Leerboek medische fysiologie [4th ed.] 978-90-368-2007-3, 978-90-368-2008-0 [PDF]

Zitiervorschau

Leerboek medische fysiologie Vierde, herziene druk

L.N. Bouman J.H.J. Muntinga R. Bakels

L.N. Bouman J.H.J. Muntinga R. Bakels Leerboek medische fysiologie

L.N. Bouman J.H.J. Muntinga R. Bakels

Leerboek medische fysiologie Vierde, herziene druk

ISBN 978-90-368-2007-3 ISBN 978-90-368-2008-0 (eBook) https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0 © Bohn Stafleu van Loghum is een imprint van Springer Media B.V., onderdeel van Springer Nature 2018 Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet j° het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3060, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen. NUR 871 Basisontwerp omslag: Studio Bassa, Culemborg Automatische opmaak: Scientific Publishing Services (P) Ltd., Chennai, India Tekeningen: Hans Brik, Callantsoog Eerste druk 2002 Tweede druk 2008 Derde druk 2014 Vierde druk 2018 Bohn Stafleu van Loghum Walmolen 1 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

V

Utopia

Het eiland waar alles wordt opgehelderd. Hier kan men op vaste bewijsgrond staan. Er zijn geen andere wegen dan de toegangsweg. De struiken buigen door van alle antwoorden. Hier groeit de boom van het Juiste Vermoeden met eeuwig ontwarde takken. De verblindend simpele boom van het Begrijpen bij de bron die Ah Dus Zo Zit Het heet. Hoe dieper het bos in, des te breder het Dal der Vanzelfsprekendheden. Rijzen er twijfels, dan verjaagt de wind ze. De Echo neemt ongeroepen het woord en verheldert graag de geheimen van de werelden. Rechts de grot waar de Betekenis ligt. Links het meer van de Diepe Overtuiging. De waarheid maakt zich los van de bodem en drijft zachtjes omhoog. Boven het torent de Onwankelbare Zekerheid op. Vanaf haar top strekt zich het Wezen der Dingen uit. Ondanks al deze verlokkingen is het eiland onbewoond en de vage voetsporen die je op de kusten ziet wijzen zonder uitzondering in de richting van de zee. Alsof men hiervandaan alleen vertrekt en onherroepelijk in het diepe onderzinkt. In een leven dat niet te doorgronden is. Wislawa Szymborska © 1976 Wislawa Szymborska 1976 © 1999 Nederlandse vertaling erven Gerard Rasch en J.M. Meulenhoff bv, Amsterdam Met toestemming van de uitgever overgenomen uit de bundel Einde en begin

VII

Voorwoord bij de vierde druk Het verzoek van de uitgever eind vorig jaar aan de auteurs van dit boek om aan een vierde druk te gaan werken werd door ons met verbazing en ook wel enige twijfel ontvangen. Immers, de derde druk, waarin ingrijpende wijzigingen waren ingevoerd, was nog maar een paar jaar oud en een dringende reden voor nog zo’n exercitie hadden we niet. Ter verklaring werd ons de verheugende mededeling gedaan dat er een evidente groei in de belangstelling voor ons boek als leerboek was vastgesteld, in het bijzonder ook van de kant van onze Vlaamstalige zuiderburen. We heten deze nieuwe gebruikers hier heel hartelijk welkom en horen graag hun mogelijk specifieke wensen en behoeften. Helaas liet onze gewaardeerde collega Erik Boddeke, die de delen I en II van dit boek onder zijn hoede had, ons weten dat hij door verandering van zijn universitaire taken niet aan de werkzaamheden voor deze vierde editie kon deelnemen. Het verheugt ons zeer dat onze collega dr. Rob Bakels, medisch fysioloog en werkzaam als universitair docent bij de afdeling Neurowetenschappen, sectie Medische Fysiologie, UMCG, bereid was op korte termijn de herziening van deze delen voor zijn rekening te nemen. Net als bij de vorige edities zijn we te rade gegaan bij een aantal in het onderwijs en/of de medische praktijk werkzame collegae met de vraag welke veranderingen of aanpassingen zij gewenst vonden. Hieronder noemen wij onder grote dankzegging de collegae die aan deze nieuwe druk een bijdrage hebben geleverd: prof. dr. J.G.G. Borst, deel II dr. H. van Duinen, deel III en V prof. dr. D.J. Duncker, deel IV prof. dr. E.M. Hol, deel I prof. dr. P.L. Hordijk, deel IV prof. dr. T.P. Links, deel III dr. M.A. Nolte, deel IV prof. dr. M.G.M. Olde Rikkert, deel VI dr. G.E.C. Slager, deel I en II dr. C.A.T. Zijdewind, deel I en II We zijn bij de voorbereiding van deze nieuwe editie uitgegaan van een beperkte herziening waarbij opzet, hoofdstukindeling en indeling in paragrafen zo veel mogelijk ongewijzigd bleven. Dat heeft ertoe geleid dat wij in veel hoofdstukken hebben volstaan met het herstel van verschrijvingen, herziening van onduidelijke formuleringen, veranderingen in volgorde en meer van dergelijke aanpassingen. Ingrijpender inhoudelijke veranderingen zijn maar op twee plaatsen uitgevoerd: in 7  hoofdstuk 11 over hogere cerebrale functies is de 7  par. 11.1 over leren en geheugen volledig herschreven en in overeenstemming gebracht met de nieuwe inzichten in de werking van het cognitieve geheugen. In 7  hoofdstuk 17 over de samenstelling en de functies van het bloed is eenzelfde ingreep toegepast op de tekst van 7  par. 17.4 over immuniteit. Hierbij is ook de tekst van het bijbehorende intermezzo aangepast. Vanaf de derde editie kent dit boek een ver strekkende interactieve relatie met internet. Bij de aankoop van dit boek hebt u toegang gekregen tot de onlineversie via de website. Deze biedt de mogelijkheid de gehele inhoud van het boek per hoofdstuk te benaderen en snel en eenvoudig te doorzoeken. De website bevat verder een groot aantal illustratieve en verdiepende intermezzo’s plus veel toetsvragen. Daar kan de student zich verder in de stof verdiepen en op interactieve wijze de eigen kennis testen. In het boek wordt op talloze plaatsen verwezen naar een aanvulling van de stof in een van deze intermezzo’s. Ook is een aantal hoofdstukken verrijkt met video’s en met relevante weblinks. Docenten en studenten werken graag met illustraties uit het boek en deze zijn via de site te downloaden. De productie van een boek van deze omvang en inhoud vereist naast de activiteit van schrijvers, IT-deskundigen en uitgevers de inzet van nog tal van andere mensen die hun werk met veel toewijding, maar anoniem en grotendeels voor ons verborgen doen. Hen bedanken wij graag collectief. Wij leverden slechts de ingrediënten, de geur en smaak van dit gerecht komt uit de keuken van de uitgeverij. Wij willen daarom het team van BSL graag wederom hartelijk danken voor hun niet-aflatende creatieve en behulpzame inzet bij het persklaar maken van het manuscript en het zorg dragen voor de uitvoering van het boek in gedrukte en digitale vorm.

VIII

Voorwoord bij de vierde druk

Rest ons om u, dierbare lezer, veel vruchtbare en hopelijk ook aangename studie-uren met dit boek toe te wensen. Fysiologie geldt als een moeilijk vak en wij realiseren ons dat u soms, wellicht ondanks onze poging optimaal didactisch bezig te zijn, het gevoel krijgt naar een gang door een doolhof te zijn gevoerd waar u zich grommend doorheen moet zien te werken. Soms is opnieuw beginnen de beste remedie, maar de uitgang is altijd veelbelovend en voert naar nieuwe vergezichten die zo weergaloos beschreven zijn in het gedicht ‘Utopia’ van Nobelprijswinnares Wisława Szymborska (bladzijde V). Wie de fysiologie goed bestudeert, kan niet anders dan diep onder de indruk komen van de perfecte samenhang in de natuur waar dagelijks wonderen plaatsvinden die bij nader inzien toch logisch en verklaarbaar blijken te zijn. En ten slotte herhalen we graag onze steevaste oproep om uw suggesties voor verbetering van het boek via de website aan de uitgever door te geven. We maken daar zeker gebruik van. Veel succes! De auteurs: Lennart Bouman, Jaap Muntinga, Rob Bakels

IX

Inhoud Deel I Cellen en hun omgeving 1 1.1 1.2 1.3

Van eencellige naar meercellige organismen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

2 2.1 2.2

Celstofwisseling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Opbouwprocessen in de cel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Afbraakprocessen in de cel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

3 3.1 3.2

Interactie tussen cellen en hun omgeving. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

4 4.1 4.2 4.3 4.4

Membraanpotentiaal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rustpotentiaal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Actiepotentiaal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Variabele potentialen: sensorpotentiaal en pacemakerpotentiaal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Voortgeleiding van de actiepotentiaal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

43 44 50 55 57

5 5.1 5.2 5.3

Intercellulaire communicatie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mechanismen van intercellulaire interactie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Signaalstoffen: mediatoren, transmitters en hormonen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Algemene eigenschappen van klieren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

61 62 70 71

6 6.1 6.2 6.3 6.4

Neuronale impulsoverdracht. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

7 7.1 7.2 7.3 7.4

Het eencellige organisme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 Van uitwendig naar inwendig milieu: homeostase. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Meercellige organismen, celdifferentiatie en weefsels. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Structuur van de plasmamembraan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Membraanpermeabiliteit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

Elektrische en chemische voortgeleiding in zenuwcellen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemische interactie tussen neuronen: transmitters en receptoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Transmissie in synapsen en daarbuiten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neuromusculaire transmissie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

76 79 83 88

Spiercontractie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 Functionele opbouw en organisatie van spieren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Het mechanisme van de spiercontractie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regeling van kracht en snelheid van de contractie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aanpassing van spieren op lange termijn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

93 100 105 113

Deel II Informatieverwerkende systemen 8 8.1 8.2 8.3 8.4

Bouwplan en hoofdfuncties van het zenuwstelsel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119

9 9.1 9.2 9.3

Opvang van informatie: de sensoriek. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139

Functioneel bouwplan en metabole activiteit van het zenuwstelsel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . De cellen van het zenuwstelsel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . De liquor cerebrospinalis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bouw en functie van perifere zenuwen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

120 124 129 132

Inleiding . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142 Sensibiliteit of somatosensoriek. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147 Reuk en smaak. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152

X

Inhoud

9.4 9.5 9.6 9.7

Het gezichtsvermogen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Het gehoor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Het evenwichtsorgaan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pijn. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

10 10.1 10.2 10.3 10.4 10.5

Beweging en bewegingscontrole . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179

11 11.1 11.2 11.3 11.4 11.5

Hogere cerebrale functies. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211

Bouw en organisatie van het motorische systeem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Het commandoniveau. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Het coördinatieniveau. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Het uitvoeringssysteem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bewegingspatronen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Leren en geheugen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bewustwording van sensorische informatie op de hersenschors. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Motivatie en emotie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . De hogere cerebrale functies en de links-rechtsintegratie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Spreken en verstaan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

154 164 170 172

181 189 192 198 207

213 217 221 223 225

Deel III Bioregulatie 12 12.1 12.2 12.3

Biologische regelsystemen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231

13 13.1

Vegetatieve integratie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239

13.2 13.3

Inleiding . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232 Regelsystemen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233 Van theorie naar praktijk. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236

De hypothalamus vormt het centrum voor de neurovegetatieve en hormonale sturing van de homeostase. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240 De hypothalamus staat langs twee verschillende wegen in verbinding met de hypofyse: het hypothalamus-hypofysesysteem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241 Verschillen tussen hormonale en neurale sturing. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241

14 14.1 14.2 14.3 14.4

Vegetatief zenuwstelsel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243

15 15.1 15.2

Hormonale regulaties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255

15.3 15.4 15.5 16 16.1 16.2 16.3 16.4 16.5 16.6 16.7

Functies van het vegetatieve zenuwstelsel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Het parasympathische systeem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Het orthosympathische systeem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Functionele relatie tussen het animale en vegetatieve zenuwstelsel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Inleiding. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regelingen door de hormonen van de neurohypofyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regelingen door de hormonen van de schildklier en de bijschildklieren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bijdrage van de bijnierschorshormonen aan de regeling van de glucose- en mineraalhuishouding. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regeling van de plasmaglucoseconcentratie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

244 244 247 252

257 262 263 266 269

Stofwisseling en thermoregulatie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273 Warmtetransport in het lichaam. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Warmteproductie in het lichaam: stofwisseling. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Warmte-uitwisseling met de omgeving . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . De huid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Temperatuurregulatie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stofwisseling en warmtehuishouding bij lichamelijke inspanning. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hyperthermie, hypothermie en koorts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

275 277 281 283 286 290 296

XI Inhoud

Deel IV Bloed en bloedsomloop 17 17.1 17.2 17.3 17.4

Bloed: samenstelling en functies. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301

18 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5

Hart . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319

19 19.1 19.2 19.3 19.4 19.5 19.6

Vaatstelsel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 357

Inleiding . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vorming en afbraak van bloedcellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bloeding en stolling. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Immuniteit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Functie van het hart in de bloedsomloop. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Elektrische eigenschappen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . De pompfunctie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regeling van de hartprestatie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Centrale sturing van de hartprestatie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

302 305 310 314

321 324 331 340 349

Het bouwplan van het vaatstelsel en de hoofdfuncties. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359 Algemene werkingsprincipes van de macrocirculatie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362 De microcirculatie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369 De regeling van de bloedsomloop. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 378 Specifieke eigenschappen van de bloedtoevoer naar verschillende organen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 386 Bloeddrukregeling onder specifieke omstandigheden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392

Deel V Opname en afgifte van stoffen 20 20.1 20.2 20.3 20.4 20.5 20.6 20.7 20.8 21 21.1 21.2 21.3 21.4 21.5 21.6 21.7 21.8 22 22.1 22.2 22.3 22.4 22.5 22.6 22.7 22.8 22.9

Gasuitwisseling. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399 Het begrip ademhaling. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . De verversing van de longenlucht: de longventilatie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . De mechanica van de longventilatie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . De ademhalingsmusculatuur. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Transport van zuurstof door het bloed . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Transport van kooldioxide door het bloed. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alveolaire ventilatie en gasuitwisseling tussen alveolaire lucht en bloed en tussen bloed en weefselvloeistof . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regulatie van de ademhaling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

402 404 408 415 417 421 422 428

Voeding en spijsvertering . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439 Voeding. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regulering van de voedselinname . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hoofdfuncties en bouwplan van het spijsverteringskanaal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Spijsverteringsfuncties van de mond. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Functies van de maag . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Functies van de dunne darm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Functies van de dikke darm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Functies van de lever. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

442 448 450 452 457 462 472 475

Water- en zouthuishouding. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479 Het water in het lichaam . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bouw en functies van de nier: een inleiding . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . De glomerulus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Functies van het tubulaire apparaat. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . De osmoregulatie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regulering van het extracellulaire vochtvolume en de arteriële bloeddruk. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regulering van het zuur-base-evenwicht. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regulering van de extracellulaire concentraties van K+-, Ca2+- en Mg2+-ionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . De urinelozing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

482 483 487 492 498 503 509 513 517

XII

Inhoud

Deel VI Levensfasen 23 23.1 23.2 23.3 23.4 23.5 23.6

Geslachtelijke ontwikkeling en voortplanting. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 523

24 24.1 24.2 24.3 24.4 24.5

Groei en ontwikkeling. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 549

25 25.1

Veroudering. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569

25.2 25.3 25.4

Inleiding . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Functies van de testis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Functies van het ovarium en de menstruele cyclus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bevruchting en innesteling van de eicel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zwangerschap en baring. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . De postnatale periode van de moeder. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Inleiding . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Groeihormoon en de somatomedinen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Embryonale en foetale periode. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Overgang van de prenatale naar de postnatale fase. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Groei en ontwikkeling in de kindertijd en tijdens de adolescentie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

De biologische achtergrond van verouderingsverschijnselen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Moleculaire en cellulaire verouderingsverschijnselen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Veroudering van orgaansystemen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Het fysieke prestatievermogen van senioren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

525 528 532 537 541 545

551 552 554 556 563

571 574 577 590

Bijlagen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593 Eenheden. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gebruikte afkortingen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bibliografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Register. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

594 597 600 602

1

Deel I Cellen en hun omgeving Hoofdstuk 1

Van eencellige naar meercellige organismen – 3

Hoofdstuk 2

Celstofwisseling – 15

Hoofdstuk 3

Interactie tussen cellen en hun omgeving – 31

Hoofdstuk 4

Membraanpotentiaal – 43

Hoofdstuk 5

Intercellulaire communicatie – 61

Hoofdstuk 6

Neuronale impulsoverdracht – 75

Hoofdstuk 7

Spiercontractie – 91

I

3

Van eencellige naar meercellige organismen 1.1 Het eencellige organisme – 4 1.1.1 De cel is de kleinste leefeenheid – 4 1.1.2 De celmembraan vormt een doorgankelijke scheiding van binnen en buiten de cel – 4 1.1.3 De organellen vormen het instrumentarium van de cel – 4 1.1.4 Cellen leiden een eigen leven: de celcyclus – 7 1.1.5 De lichaamscellen vermeerderen door klonale groei – 7 1.1.6 Stamcellen vormen de basis voor weefselgroei – 7

1.2 Van uitwendig naar inwendig milieu: homeostase – 9 1.2.1 Uitwisseling van stoffen tussen de intra- en extracellulaire ruimte gebeurt zowel passief als actief – 9 1.2.2 De betekenis van water als leefmilieu – 9 1.2.3 De interstitiële vloeistof van de mens lijkt in samenstelling op prehistorisch zeewater – 10 1.2.4 De samenstelling van de extracellulaire vloeistof wordt gehandhaafd door een voortdurende uitwisseling met het bloed: homeostase – 10

1.3 Meercellige organismen, celdifferentiatie en weefsels – 11 1.3.1 Uit kolonies van eencellige organismen zijn meercellige organismen ontstaan – 11 1.3.2 In meercellige organismen verschillen de cellen van elkaar in vorm en functie: differentiatie – 11 1.3.3 Differentiatie maakt specialisatie mogelijk – 11 1.3.4 Het eencellige organisme toont ons de celfuncties in primitieve vorm – 12 1.3.5 De weefsels van het meercellige organisme zijn in een of meer celfuncties gespecialiseerd – 12

 igitaal aanvullende content D De online versie van dit artikel (7https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_1) bevat aanvullend materiaal, toegankelijk voor daartoe geautoriseerde gebruikers. © Bohn Stafleu van Loghum is een imprint van Springer Media B.V., onderdeel van Springer Nature 2018 L. N. Bouman, J. H. J. Muntinga en R. Bakels, Leerboek medische fysiologie, https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_1

1

4

1

Hoofdstuk 1 · Van eencellige naar meercellige organismen

Leerdoelen Na bestudering van dit hoofdstuk en de bijbehorende leerstof op de website kan men de volgende vragen beantwoorden. 1. Hoe is een cel opgebouwd en waarom beschouwt men deze als de kleinste leefeenheid? 2. Hoe verloopt de celcyclus en welke functie hebben de mitose en meiose hierbij? 3. Hoe is de samenstelling van de weefselvloeistof? Wat is de relatie tussen bloed en weefselvloeistof? 4. Welke factoren zorgen voor weefselintegriteit en bepalen de eigenschappen van verschillende weefsels?

1.1

Het eencellige organisme

1.1.1

De cel is de kleinste leefeenheid

Wij noemen iets een levend organisme als het in staat is zichzelf in stand te houden en zich voort te planten. Enkele eigenschappen zijn daarvoor onmisbaar. Dat is in de eerste plaats stofwisseling, het vermogen door middel van chemische reacties stoffen om te vormen, en in de tweede plaats is dat het vermogen tot groei en voortplanting. In de natuur bestaat een enorme variatie in vorm en grootte van levende organismen: van een nietig mosplantje tot een gigantische boom zoals de metasequoia in de plantenwereld en van een mug tot een olifant in het dierenrijk. Net als bij een klein of een groot bouwwerk zijn de bouwstenen van deze uiteenlopende organismen in grootte en vorm echter helemaal niet zo verschillend. Het verschil in omvang en complexiteit van organismen wordt vrijwel uitsluitend veroorzaakt door het aantal bouwstenen en niet door hun grootte. Deze bouwsteen wordt een cel genoemd en heeft als regel een doorsnede van minder dan 0,1 mm (100 µm), zodat hij alleen met behulp van een microscoop zichtbaar is. Als wij ons beperken tot een dierlijke cel, kan deze worden voorgesteld als een plastic zakje (de celmembraan) gevuld met cytoplasma, een geleiachtige vloeistof (cytosol), waarin grotere en kleinere structuren (de organellen) ronddrijven (.  figuur 1.1). Om de celmembraan of de organellen nauwkeurig te bekijken, kunnen wij gebruikmaken van een elektronenmicroscoop (EM), waarmee vergrotingen mogelijk zijn van méér dan een miljoen maal. De omhulling van de cel bestaat uit een vliesdun vetlaagje, de celmembraan ofwel plasmamembraan, en ook de organellen zijn door een vergelijkbare dunne membraan omgeven. 1.1.2

 e celmembraan vormt een D doorgankelijke scheiding van binnen en buiten de cel

De celmembraan vormt de scheiding tussen twee zeer verschillend samengestelde waterige oplossingen: het intra- en extracellulaire compartiment. Het intracellulaire compartiment bevat een eiwitrijke vloeistof, met een hoge concentratie van de kat­ ionen K+ en Mg2+, en negatief geladen eiwitten die samen met fosfaatgroepen de belangrijkste anionen zijn. De extracellulaire

vloeistof bevat slechts weinig eiwit: van de kationen zijn Na+ionen in relatief hoge concentratie aanwezig, en van de anionen Cl–- en HCO3–-ionen (.  figuur 1.2). Het lijkt alsof de membraan een ondoordringbare barrière vormt rond het intracellulaire compartiment. Er vindt echter een intensief inwaarts verkeer plaats (import) van brandstoffen, in het bijzonder glucose en vetzuren, en van bouwstoffen, in het bijzonder aminozuren en vitaminen, en export van signaalstoffen en afvalproducten. Bovendien is de membraan de plaats waar signalen vanuit het milieu worden opgevangen en aan de intracellulaire machine worden doorgegeven, zodat er naast een materiële uitwisseling met het uitwendige milieu ook een immateriële uitwisseling is. Het basismateriaal van de plasmamembraan is een dubbellaag van vetachtige stoffen (lipiden, 7  par. 2.1.6) die voor de bovengenoemde stoffen vrijwel ondoordringbaar is. De noodzakelijke toegang tot de cel wordt gevormd door eiwitmoleculen die zich in de membraan bevinden en daar gedeeltelijk zelfs doorheen steken (transporteiwitten). Deze eiwitten vormen de weg voor verschillende vormen van transmembraantransport. De mechanismen die het membraantransport tot stand brengen, komen in 7 H. 3 aan de orde. Eiwitten in de cel zijn vaak verbonden met een stelsel van stevige eiwitdraden (de intracellulaire filamenten), dat het cytoskelet vormt. Door de aanwezigheid van deze filamenten wordt de vorm van de cel gehandhaafd (7 intermezzo 1.1). Toch heeft de cel geen star skelet, want de cel is door druk van buitenaf of door beweging van binnenuit wel vervormbaar. Bovendien kunnen cellen door samentrekking van hun cytoskelet actief van vorm veranderen. 1.1.3

 e organellen vormen het D instrumentarium van de cel

Het cytosol van de dierlijke cel bevat de volgende organellen (.  figuur 1.1). De kern ofwel nucleus: deze is de grootste van de organellen. Hij is rond of eivormig, met een diameter van 5–10 µm. In principe hebben alle dierlijke cellen ten minste één kern; sommige celtypen bevatten er meer. In een enkel geval (rode bloedcel) is het mogelijk dat tijdens de rijping van de cel de kern verloren gaat. De kern is omgeven door een dubbele membraan waarin relatief grote poriën aanwezig zijn. Binnen in de kern zijn met behulp van elektronenmicroscopie verschillende structuren te zien: een compact bolletje, de nucleolus, en talrijke korrels van verschillende grootte, het chromatine. Dit bestaat uit desoxyribonucleïnezuur (DNA, Eng.: deoxyribonucleic acid) dat de chemische basis vormt voor de erfelijke (= genetische) eigenschappen en dat in strengen rond eiwitten, de histonen, is gewonden, waardoor het nucleosomen vormt (.  figuur 1.3). Uit het chromatine vormen zich tijdens een celdeling de chromosomen, die na verdubbeling en overlangse splitsing aan de twee nieuw gevormde dochtercellen worden doorgegeven. Chromatine en nucleolus produceren gezamenlijk het aan DNA verwante ribonucleïnezuur (RNA, Eng.: ribonucleic acid) dat vanuit de kern naar het cytoplasma wordt getransporteerd

5 1.1 · Het eencellige organisme

celmembraan actinefilamenten

centriool met microtubuli

ruw endoplasmatisch reticulum

peroxisoom nucleolus poriën

kern vesikel

ruw endoplasmatisch reticulum golgi-complex

glad endoplasmatisch reticulum

mitochondriën

lysosoom

intermediaire filamenten

. Figuur 1.1  Schematische voorstelling van een cel met daarin de algemeen voorkomende organellen.

plasmamembraan intracellulair eiwitporiën (kanalen)

transporteiwitten

+

Na + K 2+ Ca 2+ Mg CI – HCO 3– fosfaat-/2eiwit –

extracellulair 10 140 PNa> PCa. Hierdoor zal de rustpotentiaal het dichtst bij de K-evenwichtspotentiaal (EK) liggen en intracellulair dus negatief zijn. Wanneer, zoals in zenuwcellen bij prikkeling het geval is, PNa plotseling wordt verhoogd (actieve permeabiliteitsverhoging), dan treedt een instroom van Na+-ionen op. De membraanpotentiaal gaat nu in de richting van de Na-evenwichtspotentiaal (ENa), dat wil zeggen naar ongeveer +40 mV. Dit houdt in dat als de permeabiliteitsverhoging voldoende sterk is en voldoende lang aanhoudt, de cel niet alleen depolariseert maar zelfs ompoolt,

waarbij de binnenkant positief wordt ten opzichte van de buitenkant. Ditzelfde, maar dan nog sterker, zal het geval zijn als de PCa plotseling sterk toeneemt. Omgekeerd betekent een afname van de permeabiliteit dat de membraanpotentiaal zich juist van de betreffende evenwichtspotentiaal voor dat ion zal verwijderen door een optredend overwicht van de andere ionen. Een vermindering van de permeabiliteit voor K+ionen heeft dus hetzelfde effect als een verhoging voor Na+- of Ca2+-ionen, namelijk een depolarisatie of eventueel zelfs een ompoling, waarbij de membraanpotentiaal zelfs positief wordt. 4.1.6

 et effect van opening van ionenkanalen H op de membraanpotentiaal hangt af van de aanwezigheid van actief transport

In het algemeen kunnen wij op grond van de vorige paragraaf vaststellen dat een verhoging van de membraanpermeabiliteit voor een actief getransporteerd ion de membraanpotentiaal in de richting van de evenwichtspotentiaal van dat ion zal brengen. Dat is niet het geval met ionen die alleen passief getransporteerd worden, waardoor hun intracellulaire concentratie niet constant wordt gehouden. Voor deze ionen geldt dat de concentratieverdeling over de membraan in evenwicht is met de membraanpotentiaal en daar ook door wordt bepaald. Wanneer in de rustsituatie de membraanpermeabiliteit voor deze ionen wordt verhoogd, verandert de membraanpotentiaal niet. Wanneer echter ook de permeabiliteit voor een wel actief getransporteerd ion verandert, zal blijken dat de daardoor opgewekte potentiaalverandering nu minder sterk is. Vergelijk bijvoorbeeld het effect van een verhoging van uitsluitend de Na+-permeabiliteit met een verhoging waarbij ook Cl–ionen kunnen meebewegen. Als de rustpotentiaal enige tijd constant is geweest, zal de verhouding [Cl–]i/[Cl–]e daarmee in evenwicht zijn; de evenwichtspotentiaal voor Cl–-ionen (ECl) is dan gelijk aan de rustpotentiaal. Zodra door een Na+-instroom de membraanpotentiaal aan de binnenkant minder negatief wordt (depolarisatie), gaan Cl–-ionen mee naar binnen omdat hun chemische gradiënt nu sterker is dan de elektrische tegenkracht. Daardoor wordt het depolariserende effect van de Na+-instroom tegengegaan. In het algemeen kunnen wij daarom zeggen dat verhoging van de membraanpermeabiliteit voor een ion dat alleen passief wordt getransporteerd, de rustpotentiaal stabiliseert zodat die minder gemakkelijk wordt veranderd. 4.1.7

I onenkanalen in de membraan gedragen zich als een draaideur

Tot nu toe stelden wij de kanalen voor als tamelijk rigide eiwitcomplexen, maar dat is niet in overeenstemming met de werkelijkheid. Uit meting van het ionenstroompje door één enkel ionenkanaal (7 intermezzo 4.3) is gebleken dat dit bestaat uit series korte stroompulsjes (flitsen), doordat het kanaaltje voortdurend open- en dichtgaat. Het kanaal kent daarbij

4

48

Hoofdstuk 4 · Membraanpotentiaal

1

worden of als stimulerende stoffen op de membraan inwerken, neemt de stroom toe doordat meer kanalen open- en dichtgaan en per kanaal de frequentie en de duur van de openingsperiodes stijgen. Daardoor neemt de totale stroomsterkte door de membraan toe. Het gedrag van kanalen met betrekking tot ongeladen deeltjes kan op deze wijze niet worden bestudeerd, maar er is geen reden om te veronderstellen dat hun openings- en sluitingsgedrag anders zou zijn.

2

4.1.8

Vm gesloten toestand

4

open toestand

a ic

3

4

5

6 b

Gm

c . Figuur 4.3  Activiteit van zes ionenkanalen in een membraanfragment. A De spanning over de membraan wordt plotseling gewijzigd. B De zes kanalen openen en sluiten zich ieder in eigen tempo. C Het verloop van het totale iongeleidingsvermogen van het fragment.

slechts twee toestanden, open en dicht, zodat de stroomsterkte per puls steeds dezelfde en altijd buitengewoon klein is, in de orde van picoampère (10–12 A). In .  figuur 4.3 wordt de reactie getoond van zes hypothetische kanalen in één membraanfragment op een opgelegde verandering van de membraanpotentiaal (Vm); de stroom is voor ieder kanaal even groot, maar het openingsmoment en de openingsduur variëren per kanaal. Het totale iongeleidingsvermogen (Gm) is de som van de kanalen die op dat moment openstaan (7 intermezzo 4.4). Op het niveau van het eiwitcomplex dat dit kanaal vormt, stelt men zich voor dat vooral aan de einden van het molecuul zich voortdurend conformatieveranderingen voordoen, die ervoor zorgen dat de doorgankelijkheid wisselt, zoals van een draaideur, tussen 0 en 1. Als de doorgankelijkheid van een ion toeneemt, zoals het geval is als prikkelbare weefsels geprikkeld

I onenkanalen kunnen elektrisch of chemisch geopend worden

Prikkelbare cellen vormen tezamen een grote groep cellen waarvan de celmembranen een veel gevarieerder en functioneel belangrijker pakket ionenkanalen bevatten dan in de andere cellen wordt gevonden. Niet alleen zijn er voor eenzelfde ion vaak verschillende typen kanalen aanwezig, maar als antwoord (= respons) op een verandering in de omgeving (= prikkel) kan ook de doorgankelijkheid van een kanaal in korte tijd worden vergroot. De verandering in ionenconcentratie of membraanpotentiaal die hiervan het gevolg is, vormt vaak het signaal voor het starten van een intracellulair proces. Tot de prikkelbare cellen rekenen we alle zenuw-, zintuig-, spier- en kliercellen. Net als de andere lichaamscellen vertonen deze cellen in niet-geprikkelde toestand een min of meer constante rustpotentiaal. In prikkelbare cellen kan als reactie op een elektrisch of chemisch startsignaal echter een snelle (verdere) verandering van de rustpotentiaal ontstaan. Dat kan een afname van het potentiaalverschil zijn, depolarisatie (membraanpotentiaal wordt minder negatief), of een toename van het potentiaalverschil, hyperpolarisatie (membraanpotentiaal wordt negatiever). Deze potentiaalverandering komt tot stand doordat één of meer typen ionenkanalen meer of minder doorgankelijk worden. De daardoor optredende verandering in de ionenstroom door de membraan veroorzaakt de verandering in membraanpotentiaal. De kanalen waarover wij nu spreken, zijn in nietgeprikkelde toestand gesloten. Men neemt aan dat het eiwitcomplex dat het ionenkanaal vormt, een poortmechanisme (Eng.: gating mechanism) bevat dat de doorgankelijkheid van het kanaal regelt. Er zijn twee wezenlijk verschillende ‘sleutels’ voor deze poort, die chemisch of elektrisch van aard zijn, zodat de poortmechanismen in twee groepen kunnen worden onderverdeeld. 1. Ligandgevoelige kanalen, ook wel receptorgestuurde kanalen genoemd (ROC’s, Eng.: ligand-gated of receptor-operated channels). Een ligand is een door het lichaam geproduceerde of van buiten afkomstige signaalstof; men spreekt hier van een agonist (7  H. 3). De term ligand geeft aan dat het een stof betreft die zich aan een receptoreiwit (een eiwit in de membraan) moet binden om effect te hebben. Het is ook mogelijk dat er binding van het ligand optreedt, maar dat het effect uitblijft. In dat geval wordt de receptor juist geblokkeerd en spreekt men van een antagonist. De werking van vele geneesmiddelen berust op deze principes.

4

49 4.1 · Rustpotentiaal

A gesloten ligand

B open ionen

receptor

. Figuur 4.4  Schematische voorstelling van de opening van een receptorgestuurd ionenkanaal.



gesloten in geactiveerde toestand

ie

stimulus

ris la po

ie

at

ie

tiv

de

3

at

ac

ris

re

1

la

po

at

re

Het fysiologische effect van de ligand-receptorbinding in het geval van een ligandgevoelig kanaal is dat de binding een verandering in de ruimtelijke structuur van het kanaaleiwit bewerkstelligt (.  figuur 4.4). Meestal heeft deze verandering een opening van het kanaal tot gevolg (d.w.z. een verhoging van de frequentie en de duur van de open periodes), maar het effect kan ook een vermindering van de doorgankelijkheid zijn. Hoe het ook zij, de ligandreceptorbinding leidt direct tot een verandering van de membraanpotentiaal. De ligandgevoelige kanalen blijven open of gesloten zolang de ligand-receptorbinding blijft bestaan. Doorgaans is deze binding van korte duur omdat het ligand snel wordt afgebroken of op andere wijze onwerkzaam wordt gemaakt door in de nabijheid van de receptor gelegen enzymen. 2. Spanningsafhankelijke kanalen (VGC’s, Eng.: voltage-gated channels). De doorgankelijkheid van deze kanalen is afhankelijk van de membraanpotentiaal. Er bestaat een bepaalde kritische potentiaal die overschreden moet worden om het kanaal te openen. Men spreekt van activering van het kanaal. Meestal ligt de activeringspotentiaal bij een minder negatieve potentiaal (dichter bij 0 mV) dan de rustpotentiaal en moet eerst een depolarisatie tot stand worden gebracht om het kanaal te openen (.  figuur 4.5), maar er zijn ook kanalen die door hyperpolarisatie (negatief t.o.v. de rustmembraanpotentiaal, dus van de 0-waarde af) worden geactiveerd. Er zijn kanalen die geopend blijven zolang de drempel is overschreden, maar er zijn ook kanalen die spontaan inactiveren, onafhankelijk van de hoogte van de membraanpotentiaal. Deze toestand van inactivatie van een kanaal in aansluiting op een prikkel noemt men refractoriteit. Om het kanaal weer activeerbaar te krijgen moet de oorspronkelijke potentiaal worden hersteld (repolarisatie). Spanningsgevoelige kanalen ondergaan vaak ook invloeden van een of meer liganden die zich aan het kanaaleiwit zelf binden. Het effect van de interactie tussen ligand en kanaal kan een verschuiving van de drempelpotentiaal zijn naar een waarde die dichter bij de rustpotentiaal ligt of verder

tijdsafhankelijke inactivatie open

2

geïnactiveerd

. Figuur 4.5  Schematische voorstelling van de opening van een spanningsafhankelijk ionenkanaal met tijdsafhankelijke inactivering. Het kanaal wordt door een depolarisatie geopend en sluit zich door inactivering zonder ingrijpen van buitenaf. Door de repolarisatie herstelt het kanaal van de inactivatie, maar het blijft gesloten.

daarvan af. In het eerste geval wordt de cel gevoeliger voor prikkeling, in het tweede geval juist minder gevoelig. Daarnaast is het mogelijk dat de sterkte van de kanaalstroom wordt vergroot of verkleind. Samenvatting 1. De membraanpotentiaal ontstaat ten gevolge van een concentratieverschil voor ionen over de membraan en een verschillende permeabiliteit voor die ionen. 2. Wanneer de membraan doorgankelijk is voor slechts één ionsoort, ontstaat een rustpotentiaal die gelijk is aan de evenwichtspotentiaal van het betreffende ion.

Hoofdstuk 4 · Membraanpotentiaal

50

3.

4.

4

5.

6.

7.

De evenwichtspotentiaal kan worden berekend met de vergelijking van Nernst. Wanneer de membraan doorgankelijk is voor meer dan één ionsoort, is actief transport nodig om een concentratieverschil te handhaven. Een concentratieverschil over de membraan kan ook door een potentiaalverschil worden gehandhaafd. Een verhoging van het geleidingsvermogen van de membraan voor Na+- en Ca2+-ionen werkt depolariserend; een verhoging van het geleidingsvermogen voor K+-ionen werkt hyperpolariserend. De permeabiliteit van de membraan van een ion wordt bepaald door enerzijds de dichtheid en anderzijds de duur en frequentie van de open toestand van de als kanaal fungerende membraaneiwitten. Er zijn ligandgevoelige kanalen, die langs chemische weg geopend worden, spanningsafhankelijke kanalen, die geopend worden door een potentiaalverandering, en kanalen die via beide wegen worden beïnvloed.

4.2

Actiepotentiaal

4.2.1

 e actiepotentiaal is de specifieke reactie D van de membraan van zenuw-, spier- en kliercellen op een prikkel

Een actiepotentiaal is een plotselinge kortdurende depolarisatie of eventueel zelfs een omkering van de membraanpotentiaal in reactie op een prikkel. Deze depolarisatie is eerst lokaal, maar wordt aan de omliggende membraan doorgegeven en zo voortgeleidt. Actiepotentialen ontstaan in zenuwcellen, waar ze de voortgeleide zenuwimpuls vormen, in alle typen spiercellen, waar ze leiden tot contractie, en in kliercellen, waar ze het signaal voor de afgifte van het secretieproduct geven. Wij zullen het verloop van de membraanpotentiaal tijdens een actiepotentiaal volgen aan de hand van de gebeurtenissen in een zenuwvezel (axon), indien deze elektrisch geprikkeld (gedepolariseerd) wordt (.  figuur 4.6). Getoond wordt een ‘reuzenvezel’ (giant axon) van een inktvis, een preparaat dat vaak voor dit soort onderzoek werd gebruikt. De rustpotentiaal (–70 mV) wordt in .  figuur 4.6A gemeten door een micropipet in de lengterichting in de vezel op te schuiven. In .  figuur 4.6B wordt de vezel elektrisch geprikkeld door twee elektroden die met een spanningsbron zijn verbonden (7 intermezzo 4.5). Door de prikkelstroom wordt de membraan aan de kathode (= de negatieve pool) gedepolariseerd doordat de stroom tegen de membraanpotentiaal in loopt. Het effect op de membraanpotentiaal is te zien in .  figuur 4.7. Door de geringe lokale depolarisatie die door de prikkelstroom ontstaat, worden spanningsafhankelijke Na+-kanalen geopend. De sterke instroom van Na+-ionen die daarvan het gevolg is, veroorzaakt een snelle verdere depolarisatie, waarbij de membraanpotentiaal

zich in de richting van de Na+-evenwichtspotentiaal beweegt (ENa ≈ +55 mV). Deze waarde haalt de membraanpotentiaal echter niet, om twee redenen. 1. Het effect van de activering door de prikkelstroom is slechts van zeer korte duur. Door tijdsafhankelijke inactivering (.  figuur 4.5) sluiten de Na+-kanalen zich vanzelf, waardoor de depolarisatie niet verder gaat (.  figuur 4.7). De kanalen kunnen pas opnieuw worden geopend als de rustpotentiaal hersteld is. 2. Door de depolarisatie worden met enige vertraging meer spanningsafhankelijke K+-kanalen geopend die een versterkte uitstroom van K+-ionen mogelijk maken, waardoor de membraan snel repolariseert, dat wil zeggen: terugkeert naar de oorspronkelijke rustwaarde. Deze K+-kanalen vertonen geen tijdsafhankelijke inactivering, zodat ze openblijven tot de membraanpotentiaal zijn rustwaarde weer heeft bereikt. De actiepotentiaal kan worden opgevat als een geprogrammeerde serie veranderingen in de membraaneigenschappen, die door de depolariserende stroomtoediening worden opgewekt. Deze stroom moet een zekere sterkte en duur hebben om de drempel te overschrijden. Is de toegevoerde energie niet toereikend, dan is de prikkel (= stimulus) onderdrempelig (subliminaal) en gebeurt er niets. De dan opgeroepen Na+instroom kan voldoende worden gecompenseerd door een versterkte K+-uitstroom. Wordt de drempel wel overschreden, dan noemt men de prikkelbovendrempelig (supraliminaal). Nu overtreft de Na+-instroom de K+-uitstroom, zodat netto positieve lading de cel binnenkomt en deze verder depolariseert. Door de voortgaande depolarisatie worden steeds meer spanningsafhankelijke Na+-kanalen geopend, waardoor de Na+influx sterk toeneemt. Dit is de eerste fase van de actiepotentiaal, die in amplitude en duur onafhankelijk is van de sterkte van de prikkel. Men noemt de actiepotentiaal daarom een regeneratief of alles-of-niets-verschijnsel. Dit verschijnsel beperkt zich niet tot de plaats van prikkeling, want in .  figuur 4.6D is te zien dat de omkering van de potentiaal zich verbreidt over de zenuwvezel, naar beide zijden van de plaats van prikkeling. Het mechanisme van deze voortgeleiding bespreken wij later in dit hoofdstuk (7  par. 4.4 en intermezzo 4.6). 4.2.2

 e depolarisatiefase wordt in het D algemeen veroorzaakt door een toename van de Na+- of Ca2+-permeabiliteit

In zenuw- en skeletspierweefsel komt de depolarisatiefase van de actiepotentiaal volledig tot stand door activiteit van spanningsafhankelijke Na+-kanalen. In cellen van de hartspier en van gladdespierweefsel en in kliercellen komen daar nog Ca2+-kanalen bij; in de twee laatstgenoemde soorten cellen is de rol van de Na+-kanalen zelfs gering tot afwezig. Het gedrag van deze twee soorten kanalen in reactie op een prikkel is kwalitatief gelijk. Als door een uitwendige oorzaak – dat kan een

51 4.2 · Actiepotentiaal

A

rustsituatie anode

kathode -0+

prikkelelektrode

extracullaire elektrode

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

intracellulaire elektrode KCI

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

tijdens prikkeling mV +30

B

+ + + + + ++ + + + ++ + + + + + + - + + + + + + + + + +

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

0

KCI

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

-70

C

depolarisatiefase mV +30

+ + + + + + + + + +

- - - - - - - - - -

- - - - + + + + +

0

+ + + + + + + +

- - - - - - -

- - - - - - - - - - -+ -+ -+ -+ -+ - - - - - - + + + + + + + + + + +- +- + - +- +- + + + + + + +

KCI +

-70

voortgeleiding

D mV +30 + + + + - - - +-- ++-- ++-- +-+- +-+- +- +- +- +- -+ -+ -+ -+ -+ +--+ +--+ +--+ +--+ +--+ +

- - - +- +- +- +- +- - - - - - - - - - +- +- +- +- ++ + + + - +- +- -+ -+ + + + + + + + + + -+ -+ -+ -+ -+ +

0 KCI

-70

. Figuur 4.6  Het opwekken van een actiepotentiaal in een zenuwvezel door een elektrische prikkel.

elektrische stroom zijn, maar ook een mechanische of chemische invloed – het spanningsverschil over de membraan lokaal tot op de drempelwaarde wordt verlaagd, treden in de eiwitmoleculen die het kanaal vormen, veranderingen in de ruimtelijke structuur op, waardoor hun doorgankelijkheid voor het betreffende ion in korte tijd aanzienlijk toeneemt. Voor het Na+-kanaal ligt de activeringsdrempel bij circa –60 mV. Voor de Ca2+-kanalen is dat minder eenduidig, omdat er veel verschillende typen Ca2+-kanalen zijn met verschillende niveaus van de activeringsdrempel. Voor het type Ca2+-kanalen dat bijdraagt aan de actiepotentiaal in hartspier of gladdespiercel geldt dat de activeringsdrempel ligt bij ongeveer –40 mV.

Een tweede verschil tussen Na+- en Ca2+-kanalen is dat het Na+-kanaal in ongeveer 0,5 ms zijn maximale geleidingsvermogen heeft bereikt en dat dit bij het Ca2+-kanaal ongeveer 2 ms duurt. Het Na+-kanaal is dus sneller dan het Ca2+kanaal. Dit verklaart waarom in cellen met relatief weinig of geen inbreng van Na+-ionen, zoals gladdespiercellen en kliercellen, de depolarisatie trager is dan in zenuw- of skeletspiercellen, waarin de instroom van Na+-ionen de hoofdrol vervult. De depolarisatiefase verloopt als een regeneratief proces, ofwel een proces met positieve terugkoppeling (7  par. 12.2.6). Door de initiële depolarisatie onder invloed van de prikkel wordt een verandering van de membraanpermeabiliteit opgeroepen die een instroom van kationen toelaat. Daardoor treedt

4

52

Hoofdstuk 4 · Membraanpotentiaal

stimulus

ompoling

+10 0 sat ie

laris atie

dep ola ri

-10

-30

repo

4

membraanpotentiaal (mV)

+30

-60

vuurdrempel

-70

rustpotentiaal

refractaire periode Na+-kanaal

gesloten geactiveerd

open

gesloten inactief

gesloten geactiveerd

geleidelijk geopend

gesloten

+ K - kanaal

gesloten

. Figuur 4.7  Schema van het ontstaan van een actiepotentiaal in een zenuwvezel door opening en sluiting van Na+- en K+-kanalen.

een verdere depolarisatie op die de permeabiliteit weer verder laat stijgen (.  figuur 4.8). Aan deze positieve terugkoppeling komt een einde door een tweede kanaaleigenschap, het optreden van een tijdsafhankelijke inactivering. Dit is het verschijnsel waarbij het kanaal uit zichzelf weer sluit. De gebruikelijke voorstelling is dat de stimulus niet alleen een openingsmechanisme in gang zet, maar ook een sluitingsmechanisme, dat echter langzamer in werking treedt. Hierdoor is het kanaal gedurende een korte periode open. Doordat de inactivering van het Na+-kanaal sneller in werking treedt dan die van het Ca2+-kanaal, houdt de door het Ca2+-kanaal veroorzaakte depolarisatie langer aan. Ten slotte geldt voor beide kanalen dat, om terug te komen in de toestand waarin ze weer geactiveerd kunnen worden (dus weer prikkelbaar zijn), de membraanpotentiaal moet terugkeren naar de oorspronkelijke waarde. Zolang dat niet gebeurt, blijft het sluitingsmechanisme effectief, de cel is refractair.

G Na

stimulus depolarisatie

+

Na -influx

. Figuur 4.8  Regeneratieve depolarisatie. Depolarisatie opent het Na+-kanaal.

De repolarisatie is voltooid indien de membraanpotentiaal weer naar de rustwaarde is teruggekeerd. Binnen de cel heerst nu een zeer gering overschot aan Na+-ionen en een tekort aan K+-ionen. Er kunnen vele duizenden actiepotentialen worden opgewekt voordat dit tot een effectieve verandering in de

53 4.2 · Actiepotentiaal

membraalpotentiaal

A zenuwvezel inktvis mV +50

B motorisch neuron kat mV +50

0

-100

0

0

2

4

6

8

-100

ms

membraanpotentiaal

C skeletspiervezel hond mV +50

2

4

6

8

10 ms

0

0

-100

0

D ventrikelspiercel hond mV +50

0

2

4

6

8

-100

0

ms

100

200

ms

. Figuur 4.9  Vergelijking van actiepotentialen uit enkele weefsels: zenuwvezel (A), motorisch neuron (B), skeletspier (C) en hartkamer (D). Let op de verschillende tijdschaal in D.

ionenconcentraties leidt. Toch is voor het functioneren op langere termijn de werking van de Na+/K+-pomp nodig om de concentraties door actief transport weer op peil te brengen. Als dat niet gebeurt, zoals het geval is bij zuurstoftekort, verliest de membraan zijn potentiaal geleidelijk en zal de vezel onprikkelbaar worden door een aanhoudende inactivering van de Na+-kanalen. 4.2.3

I n de repolarisatiefase worden verschillende typen K+-kanalen geactiveerd

Om te repolariseren moet het depolariserende effect van het overschot aan positieve lading dat tijdens de depolarisatie de cel is binnengekomen, weer teniet worden gedaan. Dat zou bewerkstelligd kunnen worden door de Na+/K+-pomp, maar deze werkt traag. Daarom komt in alle prikkelbare weefsels de repolarisatie vooral tot stand doordat tijdens de depolarisatie de permeabiliteit van spanningsafhankelijke K+-kanalen toeneemt. Het resultaat daarvan is dat er een versnelde uitstroom van K+-ionen optreedt, zodat de membraanpotentiaal direct

verandert in de richting van de K-evenwichtspotentiaal. Anders dan de Na+-kanalen, die uit zichzelf inactiveren, ondergaan de meeste K+-kanalen een negatieve feedback, dat wil zeggen dat ze sluiten naarmate de repolarisatie verder vordert. De snelheid van repolarisatie varieert sterk in verschillende weefsels (.  figuur 4.9). Dat wordt veroorzaakt door een grote diversiteit van K+-kanalen in verschillende weefsels, zowel in dichtheid als in geleidingseigenschappen. Bij enkele organen zullen wij later nog weer op deze regionale verschillen terugkomen. 4.2.4

I n een experiment kunnen de ionenstromen afzonderlijk worden gemeten

Voor een nadere beschouwing van de bij de actiepotentiaal betrokken ionenstromen gaan we uit van de eenvoudige situatie waarin een actiepotentiaal alleen wordt veroorzaakt door een natrium- en kaliumstroom. Het verloop van deze stromen in de tijd wordt bepaald door de veranderingen die in de betrokken ionenkanalen optreden in reactie op de depolarisatie. Deze kunnen bestudeerd worden in een meetopstelling

4

Hoofdstuk 4 · Membraanpotentiaal

54

membraanspanning 60 mV

potentiaalsprong

mS/cm2

4

10

Na+

20 GK

K+

10

geleidingsvermogen

G Na

20

tijd in ms . Figuur 4.10  Effect van een opgelegde depolarisatie (‘voltage clamp’) op het geleidingsvermogen van een Na+-kanaal (GNa) en een K+-kanaal (GK). mS/m2 = millisiemens/m2.

E Na

mS/cm2

Em

spanningsafhankelijke inactivering, want zodra de oorspronkelijke potentiaal wordt hersteld, treedt ook de sluiting van het kanaal op. In het bovenbeschreven experiment werd de membraanpotentiaal kunstmatig constant gehouden doordat het effect van de veranderingen in geleidingsvermogen via de stroominjectie werd gecompenseerd. Dit noemt men de voltage clamp-methode. De hiervoor besproken effecten van depolarisatie op Na+en K+-kanalen kunnen we gebruiken om het ionenmechanisme van de actiepotentiaal te begrijpen. In .  figuur 4.11 is zowel het verloop van de membraanpotentiaal (Em) als van het geleidingsvermogen voor Na+- en K+-ionen tijdens een actiepotentiaal weergegeven. De snelle toename van GNa in reactie op de prikkel laat een instroom van Na+-ionen toe die de membraanpotentiaal in de richting van de Na-evenwichtspotentiaal brengt. De membraanpotentiaal zal deze waarde niet bereiken, omdat de tijdsafhankelijke inactivering van de Na+-kanalen al snel inzet en omdat de op gang komende uitstroom van K+ionen het effect op de membraanpotentiaal beperkt. De combinatie van vermindering van de Na+-instroom en vergroting van de K+-uitstroom veroorzaakt een snelle repolarisatie en brengt de membraanpotentiaal zelfs gedurende korte tijd voorbij de rustpotentiaal en dichter bij de K-evenwichtspotentiaal. Deze nahyperpolarisatie wordt overigens niet in alle zenuwcellen gevonden.

30 130 mV

20

G Na

10

GK

prikkel

EK

12 mV 1 ms

. Figuur 4.11  Verandering in de membraanpotentiaal (Em), het natriumgeleidingsvermogen (GNa) en het kaliumgeleidingsvermogen (GK) tijdens een actiepotentiaal. Deze meting werd door de fysiologen Hodgkin en Huxley uitgevoerd in een zenuwvezel van een inktvis.

waarin bij een opgelegde membraanspanning in een cel de membraanstroom kan worden gemeten. In .  figuur 4.10 wordt een resultaat van zo’n meting weergegeven. Een zenuwvezel wordt gedurende een korte tijd een constante depolarisatie van 60 mV opgelegd. Daaronder is het verloop van het geleidingsvermogen van de membraan voor Na+-ionen (GNa) en K+-ionen (GK) afgebeeld. Het Na+-kanaal wordt door de depolarisatie snel geopend (activering), maar binnen 1 ms neemt het geleidingsvermogen alweer af, omdat het kanaal spontaan sluit (inactivering). De opening van de K+-kanalen laat langer op zich wachten, maar houdt dan ook aan zolang de depolarisatie voortduurt. Dit kanaal vertoont dus geentijdsafhankelijke inactivering, zoals het Na+-kanaal, maar wel een

4.2.5

 e refractaire periode verloopt in twee D fasen: de absoluut en de relatief refractaire periode

De al eerder genoemde refractaire periode is de periode na een bovendrempelige prikkel, waarin de cel niet of verminderd prikkelbaar is, zodat een nieuwe actiepotentiaal niet of alleen door een sterke prikkel kan worden opgewekt. In de absoluut refractaire periode is de cel in het geheel niet prikkelbaar; de repolarisatie is nog niet voldoende ver voortgeschreden om de inactivering van voldoende Na+- of Ca2+-kanalen te beëindigen. Daarna volgt een periode waarin een actiepotentiaal alleen op te wekken is met een sterkere of langere prikkel dan normaal: relatief refractaire periode (.  figuur 4.12). Deze laatste fase schrijft men toe aan een diversiteit van eigenschappen van de totale populatie Na+- of Ca2+-kanalen. Enerzijds worden sommige kanalen eerder activeerbaar dan andere, terwijl anderzijds de activeringspotentiaal van verschillende kanalen niet even hoog is. Tijdens en kort na de repolarisatie neemt het aantal activeerbare kanalen weer snel toe, zodat de depolarisatie die nodig is om voldoende kanalen te openen om de regeneratieve depolarisatie te starten, kleiner wordt. De actiepotentiaal die tijdens de relatief refractaire periode kan worden opgewekt, heeft een iets lagere amplitude dan normaal (.  figuur 4.12A). Dit wordt veroorzaakt doordat in deze fase nog slechts een deel van de kanalen weer activeerbaar is. Dit deel neemt in de tijd geleidelijk toe, zodat ook de amplitude van de dan op te wekken actiepotentiaal weer stijgt.

55 4.3 · Variabele potentialen: sensorpotentiaal en pacemakerpotentiaal

de prikkeling dichter bij de drempelpotentiaal wordt gebracht, zoals bij een onvoldoende werking van de Na+/K+-pomp het geval kan zijn (.  figuur 4.13). De cel wordt dan wel verhoogd prikkelbaar, want er is minder prikkelstroom nodig om de membraanpotentiaal tot aan de drempel te verlagen, maar de dan optredende depolarisatie is minder snel en kleiner. Dit komt doordat onder deze omstandigheden de drijvende kracht voor de Na+-instroom (= ENa – Em) wat kleiner is dan bij de normale rustpotentiaal.

A membraanpotentiaal (mV) drempelpotentiaal

+25

Samenvatting

-70

B

absoluut refractaire periode

minimale prikkelsterkte (µA)

relatief refractaire periode

1

2

tijd (ms)

. Figuur 4.12  Absoluut- en relatief-refractaire periode. A Registratie van actiepotentialen van een zenuwvezel. Tijdens de actiepotentiaal is de cel niet opnieuw prikkelbaar: absoluut refractair. Daarna keert de prikkelbaarheid geleidelijk terug, hoewel de amplitude van de actiepotentiaal aanvankelijk nog verlaagd is: relatief refractair. B Prikkeldrempel tijdens de refractaire periode. De minimaal benodigde stimulussterkte keert geleidelijk terug tot de normale waarde.

4.2.6

 e actiepotentiaal volgt de ‘alles-of-niets’D wet, maar is niet altijd even hoog

Een belangrijk kenmerk van de spanningsafhankelijke kanalen die in zenuw- en spiercellen de depolarisatiefase verzorgen, is dat de snelheid en de amplitude van de depolarisatie onafhankelijk zijn van sterkte en duur van de prikkel; de enige voorwaarde is dat deze de drempel overschrijdt. Dat betekent overigens niet dat deze parameters altijd hetzelfde zijn. Zo zijn er grote verschillen tussen cellen van verschillende weefsels, maar ook in één cel kunnen deze veranderen. Een vermindering van snelheid en amplitude van de depolarisatie is uiteraard het gevolg van een daling van het concentratieverschil van het betreffende ion (doorgaans Na+) over de membraan, waardoor de depolariserende ionenstroom trager is en minder sterk. Een vermindering van snelheid en amplitude van de depolarisatie treedt echter ook op indien de rustpotentiaal voorafgaande aan

1. Een actiepotentiaal is een voortgeleide snelle depolarisatie, soms zelfs tot een omkering van de membraanpotentiaal, die optreedt in reactie op een voldoende sterke prikkel. Het directe effect van die prikkel is een depolarisatie van de membraan tot voorbij de drempelpotentiaal. 2. Men onderscheidt achtereenvolgens de depolarisatiefase waarin de membraan van de negatieve rustpotentiaal depolariseert tot of voorbij 0 mV, en een repolarisatiefase waarin de oorspronkelijke potentiaal wordt hersteld. 3. De depolarisatiefase berust op een toename van de permeabiliteit van de membraan voor Na+- en/of Ca2+-ionen. Dit is universeel in alle prikkelbare weefsels. De repolarisatie komt primair tot stand door een spontane daling (tijdsafhankelijke inactivering) van de permeabiliteit voor Na+- en Ca2+-ionen. In de meeste weefsels treedt daarbij ook een vergroting van de permeabiliteit voor K+-ionen op, veroorzaakt door de depolarisatiefase. 4. De opening van de Na+- en/of Ca2+-kanalen is een regeneratief proces. Indien dit proces is begonnen door het overschrijden van de drempel, verlopen de permeabiliteitsverhoging en de daarop aansluitende verlaging zonder ingrijpen van buitenaf. Dit wordt aangegeven met de alles-of-niets-wet, die bepaalt dat de grootte van het effect onafhankelijk is van de sterkte of duur van de prikkel.

4.3

 ariabele potentialen: sensorpotentiaal V en pacemakerpotentiaal

4.3.1

 ellen met variabele potentialen volgen C de ‘alles-of-niets’-wet niet

De actiepotentiaal van zenuw- en spierweefsel is slechts een van de reacties van een prikkelbare membraan op een invloed van buiten en deze is uitsluitend te vinden in weefsels waarvan de membraan beschikt over spanningsafhankelijke Na+of Ca2+-kanalen. Voor de ligandgevoelige kanalen en de vrij ­zeldzame kanalen in zintuigen die op andere prikkelsoorten reageren, is de mate van opening of sluiting afhankelijk van de mate en duur van binding met het ligand of van de sterkte en duur van de prikkel. Hier geldt de alles-of-niets-wet dan ook niet. De potentiaalverandering die dan optreedt, is in hoogte en duur variabel (Eng.: graded potential) en er is geen refractaire

4

56

Hoofdstuk 4 · Membraanpotentiaal

A

B

0 mV

4

drempelpotentiaal MP (-60 mV) MP (-70 mV)

prikkel 0,5 µA

1 ms

0,2 µA

. Figuur 4.13  Relatie tussen de membraanpotentiaal voorafgaande aan de actiepotentiaal en de amplitude daarvan. A Normale situatie in een zenuwvezel. B Actiepotentiaal bij een van –70 naar –60 mV verminderde membraanpotentiaal.

periode. Deze potentiaalverandering is essentieel bij de indirecte impulsoverdracht die wij in het volgende hoofdstuk bespreken. Hieronder beschrijven wij alleen de elektrische activiteit van zintuigcellen wat gedetailleerder. 4.3.2

 e sensorpotentiaal is een variabele D potentiaal

Zintuigen (= sensoren), zoals oog, oor enzovoort, bevatten gespecialiseerde sensorcellen die in staat zijn een verandering in de omgeving om te zetten in een elektrisch signaal dat in sterkte en duur gerelateerd is aan het signaal uit de buitenwereld. Naast de specifieke zintuigen voor licht (oog), geluid (oor), ruimtelijke stand (evenwicht), reuk (neus) en smaak (tong) waarin een groot aantal sensorcellen is geconcentreerd, komen, zowel in de huid als verspreid in het inwendige, sensoren voor die gezamenlijk zorgen voor de algemene lichaamssensibiliteit. Hieronder valt de perceptie (= waarneming) van verschillende mechanische stimuli zoals vervorming, druk of rek, thermische stimuli als koude en warmte, chemische veranderingen zoals zuurstoftekort of verhoogd kooldioxide, pH-veranderingen of osmotische prikkels. Een bijzondere plaats wordt ingenomen door de pijnsensatie die gedeeltelijk via specifieke ‘pijn’sensoren verloopt, maar die ook door overprikkeling van andere sensoren kan ontstaan. Al deze sensoren hebben gemeen dat de inwerking van de stimulus tot een verandering van de membraanpotentiaal in de sensorcel voert: de sensorpotentiaal of receptorpotentiaal. Doorgaans betreft dit een depolarisatie, maar het kan ook om

een hyperpolarisatie gaan. Dat geeft al aan dat het een wezenlijk ander verschijnsel is dan de actiepotentiaal. Belangrijker is echter dat de hoogte van de sensorpotentiaal (uitgedrukt in mV verschil ten opzichte van de rustpotentiaal) niet constant is, maar afhangt van de sterkte van de uitwendige prikkel. Het verband tussen de sterkte van de zintuigprikkel en de grootte van de sensorpotentiaal (stimulus-responsrelatie ofwel karakteristiek) varieert voor verschillende sensoren en hangt van een aantal factoren af. 4 Het soort uitwendige prikkel. Elke zintuigcel is voor één soort prikkel veel gevoeliger dan voor alle andere; deze prikkel noemt men de adequate prikkel. Deze prikkel veroorzaakt veruit de hoogste potentiaalverandering. Voor de lichtgevoelige cellen in het netvlies van het oog is de adequate prikkel dus licht. Zou men het oog blootstellen aan geluid met een zelfde energie-inhoud als licht, dan zal de membraanpotentiaal nauwelijks veranderen. Door sterke mechanische of elektrische prikkeling van het oog treedt wel een zintuigpotentiaal op die dan een lichtsensatie opwekt (sterretjes zien). Hieruit blijkt dat de perceptie op zintuigniveau niet specifiek is maar wel selectief. 4 De duur van de uitwendige prikkel. In de meeste zintuigen neemt de amplitude van de sensorpotentiaal af bij een aanhoudende uitwendige prikkel: adaptatie. Adaptatie kan snel optreden, bijvoorbeeld bij reuksensoren, of langzaam, bijvoorbeeld bij drukgevoelige sensoren (barosensoren) in de bloedsomloop; kan sterk zijn, zoals in tastgevoelige sensoren in de huid, of gering, zoals bij pijnsensoren. Als de adaptatie zeer snel is, reageert het zintuig alleen op het begin van de prikkel (on-respons) en dan vaak ook weer op het stoppen van de prikkel (off-respons).

57 4.4 · Voortgeleiding van de actiepotentiaal

De verschillen tussen de diverse sensorpotentialen berusten hoofdzakelijk op de zeer uiteenlopende eigenschappen van de ionenkanalen in de membraan van de zintuigcellen die de uitwendige prikkel moeten omzetten in een verandering in de membraanpermeabiliteit en daardoor in een elektrische respons. Deze omzetting heet transductie. Op moleculair niveau is daarover nog veel onzeker, maar wel duidelijk is dat bij verschillende sensoren zeer verschillende mechanismen een rol spelen. Bij mechanosensoren, die gevoelig zijn voor druk of vervorming, gaat het om een rechtstreeks effect van de mechanische stimulus op rekgevoelige Na+-kanalen (Eng.: stretchactivated channels). In de lichtsensoren van het oog daarentegen is er tussen lichtimpuls en elektrisch effect een ingewikkelde chemische tussenschakel. Deze specifieke reacties bespreken wij bij het betreffende zintuig. 4.3.3

 acemakercellen genereren een P actiepotentiaal zonder voorafgaande prikkel: automatie

Voor alle tot nu toe besproken prikkelbare weefsels is een bovendrempelige stimulus onmisbaar voor het optreden van een actiepotentiaal, omdat deze de membraanpotentiaal naar de drempelpotentiaal moet brengen voor de opening van voldoende kanalen die de depolariserende stroom moeten genereren. Er zijn echter weefsels waarin deze potentiaaldaling spontaan optreedt, dat wil zeggen: zonder invloed van buitenaf. De cellen van deze weefsels zullen zich dan spontaan ontladen: automatie ofwel pacemakereigenschap. De geleidelijke depolarisatie noemt men pacemakerpotentiaal. De snelheid waarmee de pacemakerpotentiaal ontstaat, staat onder invloed van verschillende stoffen, zoals hormonen of neurotransmitters, en varieert hierdoor in snelheid. Als de membraanpotentiaal sneller daalt, bereikt deze ook eerder de drempel voor de actiepotentiaal; de frequentie van de opeenvolgende actiepotentialen neemt daardoor toe. Een vertraging van de potentiaaldaling heeft uiteraard het omgekeerde effect. Het vermogen tot automatie is onder andere te vinden in bepaalde cellen van het hart, in de gladde spier van de darmwand en bloedvaten, en in bepaalde zenuwcellen. In al deze cellen zal de membraanpotentiaal tussen de actiepotentialen in een geleidelijke depolarisatie vertonen die de potentiaal over de drempel brengt voor de opening van de kanalen voor de volgende depolarisatiefase. De spontane depolarisatie wordt opgewekt door kanalen die op het niveau van de rustpotentiaal een geleidelijke opening of sluiting ondergaan. Bijvoorbeeld in de pacemakercellen die de bron vormen voor de impuls voor de hartcontractie, wordt de basis van de automatie gevormd door een geleidelijke daling van de verhouding PK/PCa, doordat in een tijd van minder dan 1 s K+kanalen zich sluiten en Ca2+-kanalen geleidelijk opengaan. De rustpotentiaal beweegt zich daardoor af van de K+evenwichtspotentiaal (–90 mV) in de richting van de Ca2+-evenwichtspotentiaal (+100 mV); dat wil zeggen dat er een depolarisatie optreedt.

Samenvatting 1. Van de ligandgestuurde potentiaalveranderingen is de sterkte van de verandering gerelateerd aan de hoeveelheid werkzaam ligand. Deze potentiaalveranderingen, die optreden bij indirecte impulsoverdracht (7  H.  5), volgen de alles-of-niets-wet niet. 2. Ditzelfde geldt voor de in zintuigcellen optredende sensorpotentiaal en de spontane depolarisaties die optreden in pacemakercellen in het zenuwstelsel, hart en gladde spier, de pacemakerpotentiaal. 3. Een sensorpotentiaal ontstaat door omvorming (transductie) van een prikkel uit de omgeving in een elektrisch signaal. Dit kan worden opgeroepen door verschillende soorten prikkels, maar er is in één zintuig een groot verschil in de hoogte van de sensorpotentiaal die bij verschillende prikkels optreedt. Deze is het hoogst indien geprikkeld wordt met de adequate prikkel, dat wil zeggen: met de energievorm die behoort bij de functie van het zintuig. 4. Bij aanhoudende prikkeling van het zintuig neemt de amplitude van de sensorpotentiaal vaak af: adaptatie. Bij snel adapterende sensoren gebeurt dat reeds kort na het begin van de stimulus, bij langzaam adapterende (vrijwel) niet. 5. Een pacemakerpotentiaal (spontane potentiaaldaling) treedt op zonder stimulus van buitenaf als gevolg van instabiliteit van een combinatie van ionenkanalen die tot een oscillerende membraanpotentiaal voert. Een actiepotentiaal treedt op als de oscillatie de drempelpotentiaal overschrijdt.

4.4

Voortgeleiding van de actiepotentiaal

4.4.1

I n langgerekte neuronen en spiercellen wordt de actiepotentiaal doorgegeven door lokale kringstroompjes

Voortgeleiding (= conductie) is een belangrijk kenmerk van de actiepotentiaal. Dit houdt in dat als ergens in de membraan van een cel door een bovendrempelige prikkel een actiepotentiaal is opgewekt, deze zich over de omliggende membraan uitbreidt. Het hangt van het type weefsel af of de uitbreiding van de actiepotentiaal zich tot de geprikkelde cel beperkt of aan naburige cellen wordt doorgegeven. Dit proces en zijn mechanismen worden uitvoerig besproken in 7  H. 5. Hier bespreken wij alleen de mechanismen die in neuronen en spiercellen de uitbreiding van de actiepotentiaal over de membraan tot stand brengen. Eenvoudig gezegd werkt de door een externe prikkel op een bepaalde plek opgewekte actiepotentiaal als prikkelelektrode voor het volgende gedeelte van de membraan (.  figuur 4.14A en B). Ter plaatse van de actiepotentiaal is de membraanpotentiaal aan de binnenkant positief. De naastgelegen membraan vertoont nog de aan de binnenzijde negatieve rustpotentiaal, zodat er zowel aan de buiten- als aan de binnenkant van

4

58

Hoofdstuk 4 · Membraanpotentiaal

A d e p o l a r i s a t i e d o o r p rik k e l

B voor tgeleiding van depolarisatie

prikkelelektrode + + + + + +

- -

plasmamembraan

4

+++ + + + + +

Na + + + + +

C passief voor tgeleide potentiaaldaling membraanpotentiaal (mV)

+

-- - -

++ + + + + +

actieve zone (plaats van initiële depolarisatie)

- - - - - -

- - - - - -

drempel voor actiepotentiaal

axon

gedepolariseerde zone

- - - - - + + + + + +

- -

+++ + + + + +

+ + + + +

-- - -

- - - - - + + + + + + +

Na+

-70

rustpotentiaal afstand in mm

. Figuur 4.14  Impulsvoortgeleiding langs een vezel. A Als gevolg van een bovendrempelige (supraliminale) depolarisatie door een externe prikkel ontstaat een actiepotentiaal. B Daardoor wordt een (passieve) lokale kringstroom naar het naastgelegen membraandeel opgewekt die in het deel waar de depolarisatie bovendrempelig is een actiepotentiaal oproept. C Spanningsprofiel aan weerszijden van de actiepotentiaal ter plaatse van de prikkelelektrode. Slechts in een klein deel van de membraan is de depolarisatie bovendrempelig.

de membraan een potentiaalverschil bestaat tussen naburige membraangebieden. Omdat de vloeistoffen aan beide kanten van de membraan geleidend zijn, zullen er kleine stroompjes gaan lopen: lokale kringstromen. De richting van deze stromen is (van + naar – gerekend) aan de buitenkant naar de geactiveerde plaats toe, en inwendig juist daarvan af. Er is niet één stroomweg, zoals in een stroomdraad, maar vele, omdat het hier gaat om geleiding door een rondom aanwezige geleider (volumegeleider). De meeste stroom loopt langs de kortste weg, omdat die de minste weerstand heeft; dat is dus naar het deel vlak naast het reeds geactiveerde membraandeel (.  figuur 4.14B). Hier treedt ook de sterkste depolarisatie van de membraan op (.  figuur 4.14C). Zodra als gevolg van de kringstroom de membraanpotentiaal in de omgeving van het geactiveerde deel de drempel overschrijdt, treedt ook daar een actiepotentiaal op. Deze verbreidt zich, indien hij niet aan het begin van een vezel gestart is, in alle richtingen over het celoppervlak. Teruggeleiding wordt voorkomen door de refractaire periode, waardoor een membraandeel pas weer activeerbaar is als de actiepotentiaal al verder weg is. 4.4.2

Er is passieve en actieve voortgeleiding

Een langgerekte cel kan worden voorgesteld als een geïsoleerde kabel in een zoutoplossing. De kabel wordt gevormd door de intracellulaire vloeistof, de membraan kan worden beschouwd als een door zijn lekkage voor ionen niet al te beste isolatiemantel. Was de isolatie wel optimaal, dan zou, zodra er aan het begin van de draad een spanningsverschil wordt aangelegd tussen binnen- en buitenkant, dit zich met zeer hoge snelheid door de geleider voortbewegen zodat het spanningsverschil vrijwel tegelijk overal even groot is. Het spanningsverschil dat ontstaat, wordt bepaald door de elektrische eigenschappen van de kabel. Deze vorm van voortgeleiding noemt men passieve ofwel elektrotone voortgeleiding (7 intermezzi 4.2 en 4.6). Een belangrijk kenmerk hiervan is dat een signaal dat door de kabel wordt voortgeleid door verlies aan spanning zwakker wordt. Wij noemen dat voortgeleiding met decrement (= verlies).

Over het algemeen zal dit verlies groter zijn naarmate de kabel dunner is, omdat dan de elektrische weerstand groter is. Wanneer de kabel zich in een geleidend medium bevindt, bijvoorbeeld water, is ook de kwaliteit van de isolatie van belang. Maarmate deze minder goed isoleert, neemt het spanningsverlies toe omdat dan stroomverlies aan de omgeving optreedt. De maat voor dit verlies is de lengteconstante (λ), die te berekenen is uit de membraanweerstand (Rm), de weerstand van het cytoplasma (Ri) en de weerstand van de extracelulaire vloeistof (Re). De berekening van de lengteconstante wordt uitgewerkt in 7 intermezzo 4.6. Als wij dit model toepassen op bijvoorbeeld een zenuwcel, moeten wij vaststellen dat de membraan geen optimale isolatiemantel vormt. Er lekt onderweg dus veel stroom door de membraan naar buiten, waardoor de spanning reeds over korte afstand daalt en slechts een klein membraandeel over de drempel voor de actiepotentiaal wordt gebracht (.  figuur 4.14C). Dat de actiepotentiaal zelf niet in amplitude daalt tijdens zijn voortgeleiding, of daarin zelfs nog kan winnen, komt omdat er hier sprake is van actieve voortgeleiding. Daar waar de membraanpotentiaal de drempel voor de actiepotentiaal passeert, wordt opnieuw lokaal een actiepotentiaal opgewekt. Hoe hoog deze is en hoe lang deze duurt, hangt meer af van de ionenconcentraties en van de permeabiliteit van de membraan dan van de (passieve) elektrische eigenschappen. Deze spelen wel een rol bij de voortgeleidingssnelheid van de actiepotentiaal over de zenuw- of spiervezel. Naast de actieve factoren amplitude en stijgsnelheid van de depolarisatiefase is ook de lengteconstante van invloed hierop (7 intermezzo 4.6). Samenvatting 1. De actiepotentiaal wordt langs een zenuw- of spiervezel voortgeleid door een combinatie van passieve en actieve geleiding, waardoor er tussen het reeds geëxciteerde en het nog rustende deel van de vezel een potentiaalverschil ontstaat. De kringstroom die tussen deze twee gebieden gaat lopen, depolariseert het rustende deel van de membraanpotentiaal. Waar deze over de drempel komt, ontstaat een actiepotentiaal.

59 4.4 · Voortgeleiding van de actiepotentiaal

2. Voor de passieve geleiding fungeert het cytoplasma van de vezel als geleider en de membraan als isolerende mantel (= kabel). Het spanningsverlies tijdens de voortgeleiding over de kabel is afhankelijk van de lengteconstante (λ), die te berekenen is uit de verhouding van de membraanweerstand (Rm), de weerstand van het cytoplasma (Ri) en de weerstand van de extracellulaire vloeistof (Re). 3. De actieve geleiding betreft de depolarisatiefase van de actiepotentiaal. Hoe sneller deze depolarisatie is en hoe groter de amplitude, des te eerder komt het volgende deel van de vezel over de drempel. De snelheid en amplitude worden bepaald door de dichtheid van de geactiveerde Na+-kanalen en het verschil tussen de intraen extracellulaire Na+-concentratie. De amplitude van de actiepotentiaal neemt niet af tijdens de voortgeleiding.

Online studieondersteuning Intermezzo 7 intermezzo 4.1 De rustpotentiaal in formules 7 intermezzo 4.2 De membraan als elektrisch circuit 7 intermezzo 4.3 Meting van de membraanpotentiaal en van de kanaalstroom in individuele cellen 7 intermezzo 4.4 Enkele kanaalstroom en totale membraanstroom 7 intermezzo 4.5 Iets over prikkels en prikkelbaarheid 7 intermezzo 4.6 Passieve en actieve voortgeleiding in detail bekeken De rustmembraanpotentiaal 7 www.wiley.com/college/jenkins/0470227583/animations/ ch12/index_12_05_06.html Actiepotentialen 7 www.wiley.com/college/jenkins/0470227583/animations/ ch12/index_12_07_01.html Toets H4 Membraanpotentiaal

4

61

Intercellulaire communicatie 5.1 Mechanismen van intercellulaire interactie – 62 5.1.1 In een meercellig organisme is intercellulaire interactie onmisbaar – 62 5.1.2 Elektrische interactie is voortgeleiding van cel op cel – 62 5.1.3 Chemische interactie tussen cellen verloopt in zes stappen – 64

5.2 Signaalstoffen: mediatoren, transmitters en hormonen – 70 5.2.1 De signaalstoffen worden ingedeeld naar plaats en aard van werking – 70 5.2.2 Ontstekingsmediatoren werken vooral vaatverwijdend – 70

5.3 Algemene eigenschappen van klieren – 71 5.3.1 Er zijn klieren met interne en externe secretie – 71 5.3.2 De afgifte van een klierproduct is nauwkeurig gereguleerd – 71 5.3.3 In de afvoerbuis kan het secretieproduct verder worden bewerkt – 71

 igitaal aanvullende content D De online versie van dit artikel (7https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_5) bevat aanvullend materiaal, toegankelijk voor daartoe geautoriseerde gebruikers. © Bohn Stafleu van Loghum is een imprint van Springer Media B.V., onderdeel van Springer Nature 2018 L. N. Bouman, J. H. J. Muntinga en R. Bakels, Leerboek medische fysiologie, https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_5

5

62

Hoofdstuk 5 · Intercellulaire communicatie

Leerdoelen

5

Na bestudering van dit hoofdstuk en de bijbehorende leerstof op de website kan men de volgende vragen beantwoorden. 1. Waarom verloopt de geleiding door de celovergang tussen twee hartcellen twee kanten op en waarom is dat tussen zenuwcellen niet zo? 2. Vermoeidheid kan wel optreden bij de impulsoverdracht tussen twee zenuwcellen maar niet tussen hartcellen. Waarop berust dit verschil? 3. Chemische prikkeloverdracht heeft voor- en nadelen ten opzichte van elektrische prikkeloverdracht. Noem er drie van elk en noem een omstandigheid waaronder dit de overdrachtsfunctie in positieve of negatieve zin kan beïnvloeden. 4. Wat zijn G-eiwitten en hoe werken deze? 5. Hoe komen de verschijnselen van een ontsteking tot stand en op welke moleculaire processen berusten ze? 6. Wat zijn second messengers en wat is hun functie? Geef twee voorbeelden met een functie van elk. 7. Wat zijn transmitters en hoe kunnen deze hun doelcel bereiken? Geef van elke genoemde weg een concreet voorbeeld. Benodigde voorkennis 7 Hoofdstuk 1, 7 paragrafen 2.1 en 2.2, 7 hoofdstukken 3 en 4.

5.1

Mechanismen van intercellulaire interactie

5.1.1

I n een meercellig organisme is intercellulaire interactie onmisbaar

In een meercellig organisme is onderlinge afstemming van de activiteit van de individuele cellen een voorwaarde om als één organisme te kunnen functioneren. Het kenmerk van specialisatie en differentiatie (7  par. 1.3) in een meercellig organisme is dat cellen activiteiten uitvoeren ten behoeve van andere cellen in het organisme. Hoe sterker specialisatie en differentiatie zijn voortgeschreden, des te meer behoefte er is aan een sturing van de celfunctie, zodat deze bij wisselende eisen aangepast blijft aan de behoefte. De voor deze sturing noodzakelijke intercellulaire contacten vinden via chemische boodschapperstoffen (transmitters) op verschillende niveaus plaats. 4 Tussen aangrenzende cellen: hierbij gaat het om cellen met rechtstreeks onderling contact via intercellulaire kanaalverbindingen, de gap junctions (7  H. 1; ▶ intermezzo 5.1). Een gap junction is een plaatselijke vernauwing van de ruimte tussen de membranen van twee buurcellen tot een minuscule, alleen met de elektronenmicroscoop zichtbare spleet (Eng.: gap) van circa 2 nm. Deze wordt overbrugd door een bundel van soms vele honderden kanaaltjes die van de ene naar de andere cel lopen (.  figuur 5.1A). De diameter van één kanaal bedraagt circa 1,5 nm; het laat moleculen met een molecuulmassa tot 1 kDa ongehinderd door. Een gap junction-kanaal wordt gevormd door twee tegenover elkaar gelegen en met elkaar verbonden connexons in de

membranen van de aangrenzende cellen. Ieder connexon bestaat uit zes rond een centraal kanaal gerangschikte eiwitmoleculen van de connexinefamilie. Het kanaal laat zowel geladen als ongeladen deeltjes door, waardoor het zowel een chemische als elektrische interactie tussen de cellen mogelijk maakt. De eerstgenoemde betreft de uitwisseling van intracellulair geproduceerde stoffen zoals groeifactoren en boodschapperstoffen. De tweede speelt vooral in hartspier en gladde spier een belangrijke rol bij de elektrische impulsoverdracht van cel op cel. 4 Tussen neuronen: hier vindt de prikkelgeleiding plaats via synaptische verbindingen. Dit zijn gespecialiseerde contactpunten (synapsen) tussen naburige zenuwcellen (neuronen); hier vindt chemische transmissie plaats. De synaps wordt gevormd door de membranen van de aangrenzende zenuwcellen, die zijn gescheiden door een synaptische spleet van 20-40 nm (7  figuur 6.4). In de synapsen wordt een overdrachtsstof (transmitter) afgegeven die via diffusie de overkant van de spleet bereikt en hier, door binding aan postsynaptische membraanreceptoren, de ionenkanalen kan beïnvloeden en daardoor de membraanpotentiaal moduleert. 4 Tussen naburige cellen: deze cellen hoeven niet tegen elkaar te liggen, maar delen wel hun weefselvloeistof doordat ze op ‘diffusieafstand’ van elkaar liggen. Deze sturing vindt uitsluitend chemisch plaats doordat de transmitter wordt afgescheiden en via de weefselvloeistof naar omliggende cellen diffundeert (.  figuur 5.1B). Men noemt deze functie paracrien. Wanneer de membraan van de producerende cel aan de buitenzijde reageert met de door de cel zelf geproduceerde stof, noemt men dat autocrien. Ook in dit geval bereikt de transmitter de cel via de weefselvloeistof. De hydrofiele natuur van de meeste transmitters zorgt ervoor dat ze de cel niet binnendringen, maar een reactie aangaan met een specifiek receptormolecuul in de celmembraan. De gebeurtenissen die daarop kunnen volgen, bespreken wij later in dit hoofdstuk. 4 Tussen (ver) verwijderde cellen: de afstand tussen de cellen is groter dan in korte tijd door diffusie kan worden overbrugd. Het inschakelen van de bloedstroom als transportmiddel is daarom onmisbaar. De stoffen die aldus worden vervoerd, worden hormonen genoemd. Meestal vindt hun productie plaats in specifieke klieren die als een clustering van paracriene cellen beschouwd kunnen worden; wij noemen deze functie endocrien (.  figuur 5.1C). Hierbij gaat het om een invloed die een cel of een groep cellen uitoefent op andere, waardoor afstemming van hun functies (= regulatie) plaatsvindt. Veel pathologische stoornissen berusten op falen van een hormonale regulatie. 5.1.2

 lektrische interactie is voortgeleiding E van cel op cel

Het contact tussen buurcellen door middel van gap junc­ tions heeft behalve als doorgeefluik voor kleinmoleculaire stoffen vooral betekenis omdat het aan prikkelbare weefsels de

63 5.1 · Mechanismen van intercellulaire interactie

A aangrenzende cellen linker- en rechterconnexon gap junction-kanaal gap junction

4 nm

2 nm

4 nm

B naburige cellen autocrien

doelcel

paracrien receptor

8 nm

ligand neuronaal

doelcel neurotransmitter cytoplasma

cytoplasma intercellulaire ruimte (gap)

synaps

C cellen op afstand endocriene cel

neuron

hormoon

bloedstroom neurohormoon

doelcel

doelcel

bloedstroom . Figuur 5.1  Mechanismen van intercellulaire communicatie. A Directe impulsoverdracht tussen twee aangrenzende cellen via gap junctions (inzet: twee gap junction-kanalen, ieder bestaande uit twee connexons). B Autocriene terugkoppeling, synaptische en paracriene interactie met naburige cellen, zoals tussen zenuwcel en doelcel. De doelcel bevat een receptor die specifiek is voor de betreffende transmitter en daarmee verwante stoffen. C Hormonale interactie tussen ver verwijderde cellen met de bloedsomloop als tussenschakel.

mogelijkheid biedt dat de actiepotentiaal van de ene naar de andere cel wordt doorgegeven. Deze directe of elektrische transmissie, ook wel elektrotone transmissie genoemd, speelt bij de mens een rol in hartspier- en gladdespierweefsel, in het endotheel, in sommige zintuigen (zeker in het oog en het oor), en ook verspreid in het centrale zenuwstelsel. Het principe van deze interactie is gelijk aan de manier waarop de actiepotentiaal zich voortplant langs de prikkelbare membraan (7  par. 4.4). Wanneer de actiepotentiaal het einde van de cel heeft bereikt, loopt op dezelfde wijze als dat eerder in de cel zelf gebeurde, een kringstroom tussen het geactiveerde gebied (in cel A, .  figuur 5.2) via de gap junctions naar de nog

rustende cel (B). Deze wordt daardoor voldoende gedepolariseerd om in de buurt van de gap junctions een actiepotentiaal te laten ontstaan, die zich vervolgens op de gebruikelijke wijze over de celmembraan verspreidt. Voorwaarde is dat de elektrische weerstand van de gap junctions zoveel lager is dan de gewone membraanweerstand, dat bij het potentiaalverschil dat door de actiepotentiaal ontstaat voldoende stroom loopt om een bovendrempelige depolarisatie van cel B tot stand te brengen. Afhankelijk van de celgrootte blijken hiervoor soms slechts enkele parallelle kanaaltjes nodig te zijn, zodat zelfs kleine gap junctions al een effectief geleidende verbinding kunnen vormen.

5

64

Hoofdstuk 5 · Intercellulaire communicatie

A actiepotentiaal

- - - - - -

B rustpotentiaal

+ + + + + +

+ + + + + +

- - - - - -

5

+

-

+ + + + + +

- - - - - -

- - - - - + + + + + +

directe overdracht . Figuur 5.2  Directe impulsoverdracht van cel op cel door middel van een kringstroom via gap junctions. Cel A is al geactiveerd, cel B verkeert nog in rust.

5.1.3

 hemische interactie tussen cellen C verloopt in zes stappen

De chemische interactie tussen cellen maakt gebruik van biologisch actieve transmitters(liganden) die van cel naar cel gaan. Chemisch gezien is er een grote variëteit aan stoffen die als ligand werken. Een functioneel belangrijke indeling van hormonen en neurotransmitters is die in hydrofiele en hydrofobe stoffen (7  par. 1.2.2). De hydrofiele transmitters vormen veruit de grootste groep, in grootte variërend van kleinmoleculaire stoffen zoals noradrenaline of acetylcholine, tot middelgrote peptiden, opgebouwd uit enkele honderden aminozuurmoleculen. De stoffen uit deze groep kunnen slecht of in het geheel niet door de membraan diffunderen, maar dat is ook niet nodig, omdat de receptor voor de binding met het ligand

bestaat uit een in de membraan gelegen eiwit dat van buitenaf toegankelijk is. De groep van hydrofobe liganden omvat stoffen, met als belangrijke representanten de steroïdhormonen (bijv. uit de bijnierschors; ▶ intermezzo 5.2) en de prostaglandinen. Deze stoffen passeren moeiteloos de celmembraan; hun receptoren liggen in de membraan (prostaglandinen) of intracellulair (steroïden). Tot deze groep behoort ook het kleinste ligand, NO (stikstofmonoxide), dat zich echter niet bindt aan een receptor, maar intracellulair een enzym activeert (7  H. 19). Wanneer een ligand betrokken is bij het overbrengen van een stimulus van de ene cel naar de andere, functioneert hij als transmitter ofwel overdrachtsstof. Dit speelt zich vooral af tussen neuronen onderling en tussen neuronen en geïnnerveerde spieren of klieren. In het proces van chemische interactie door middel van een transmitter zijn zes stappen te onderscheiden; elke stap heeft zijn eigen regels en mechanismen. Wij bespreken deze aan de hand van de nummering in .  figuur 5.3. 1. Vorming van de transmitter. Voor kleinmoleculaire stoffen is dit vaak uit een afsplitsing van een groter molecuul, zoals NO uit het aminozuurarginine door het enzym stikstof­ oxidesynthase (NOS; Eng.: nitric oxide synthase). Grote moleculen worden opgebouwd uit meerdere kleine. Zo is groeihormoon een polypeptide dat bestaat uit 191 aminozuurmoleculen. De vorming van de transmitter vindt doorgaans continu plaats in het ER en in het golgi-complex. 2. Opslag van de transmitter. De hydrofiele stoffen worden verpakt in met een membraan omgeven blaasjes, ook wel vesikels genoemd. De hydrofobe stoffen worden gebonden aan een hydrofiele component, bijvoorbeeld een eiwit, en op die manier door het cytoplasma vervoerd. 3. Afgifte (Eng.: release) van de transmitter. Via een vorm van exocytose wordt de inhoud van de blaasjes aan het interstitium afgegeven. Tussen zenuwcellen onderling en tussen zenuwcellen en andere cellen is dat een afgegrensde ruimte waarin de membranen van de buurcellen elkaar tot op minimaal 20 nm naderen: de synaps. Tussen andere cellen is de afstand veel groter, bijvoorbeeld in het geval van hormonen die door hormoonklieren worden afgegeven en vervolgens via het bloed door het lichaam getransporteerd worden. Het optreden van de exocytose is afhankelijk van de aanwezigheid van voldoende Ca2+-ionen. Bij een cel in rust wordt de [Ca2+]i beneden een waarde van 1 × 10–7 mol/l gehouden. Tijdens activering stijgt deze. Aan het einde van een zenuwvezel gebeurt dat doordat de actiepotentiaal spanningsafhankelijke Ca2+-kanalen opent. In kliercellen gebeurt dit via membraanreceptoren. 4. Transport van de transmitter naar de doelcel(len). Op de zeer korte afstand binnen een synaps is diffusie mogelijk zonder veel tijdverlies. In één neuronale synaps bedraagt het oponthoud slechts 1 ms; toch is het vooral de totale duur van de impulsoverdracht in duizenden synapsen na elkaar die maakt dat ons denken en handelen traag is vergeleken met dat van een machine. Naarmate de afstand tot de doelcellen groter wordt, neemt de vertragingstijd (­latentietijd ofwel latentie) evenredig toe. Voor doelcellen buiten de directe omgeving van de cellen zal het bloed als carrier moeten optreden.

65 5.1 · Mechanismen van intercellulaire interactie

golgi-complex

1

2

3

Ca+-instroom

4

6

5 buurcel

doelcel

5 bloedstroom

6

. Figuur 5.3  De zes stappen van de chemische impulsoverdracht. Zie tekst voor de betekenis van de nummering.

5. Interactie met de receptor. Een receptor in de plasmamembraan bestaat uit een lange eiwitketen die soms een aantal malen door de membraan gaat. De binding van het ligand aan de receptor vindt plaats aan de extracellulaire zijde (.  figuur 5.4). De interactie van het ligand met de receptor is van het ‘sleutelslot’-type, waarbij zowel de chemische structuur als de ruimtelijke configuratie van het ligand bepalend is voor de ‘affiniteit’ van de binding aan de receptor. In .  figuur 5.5 worden de voornaamste procesroutes voor de signaaltransductie, het omzetten van een ligand-receptorbinding in een cellulair effect, schematisch weergegeven: 5 rechtstreekse opening of sluiting van een ionenkanaal. De receptor is onderdeel van het kanaaleiwit; door een conformatieverandering kan de ligand-receptorbinding de permeabiliteit van het kanaal beïnvloeden; 5 directe interactie met een in de membraan gelegen enzym dat een intracellulair omzettingsproces start (▶ intermezzo 5.3 over de werking van tyrosinekinasereceptoren); 5 vorming van intracellulaire second messengersdooractivering van specifieke membraaneiwitten, de G-eiwitten (Eng.: G-proteins of GTP binding proteins). Dit zijn

hydrofobe membraangebonden eiwitten die worden geactiveerd door de ligand-receptorbinding. Het Geiwitmolecuul is een heterotrimeer, dat wil zeggen dat het uit drie verschillende subeenheden is opgebouwd, aangeduid met α, β en γ. In rust, als er geen agonist aan de receptor is gebonden, vormen deze drie subeenheden één molecuul, waarin de α-eenheid is gebonden aan de γβ-eenheid. Als gevolg van de ligand-receptorbinding ruilt de α-eenheid GDP voor GTP in, waardoor de verbinding met de γβ-eenheid wordt verbroken (.  figuur 5.4). De beide eenheden diffunderen afzonderlijk langs de plasmamembraan, waar ze een werking uitoefenen op membraankanalen zoals opening van Ca2+-kanalen of op in de membraan gelegen enzymen voor de productie van een tweede signaalstof ofwel second messenger die door het cytoplasma kan diffunderen. Doordat de α-eenheid GTP-ase activiteit heeft, wordt vervolgens het daaraan gebonden GTP gesplitst in GDP en fosfaat, waarna de binding van de α-eenheid met de γβ-eenheid weer wordt hersteld en de afzonderlijke activiteiten van de subeenheden worden beëindigd.

5

66

Hoofdstuk 5 · Intercellulaire communicatie

ligand

extracellulair

vrije receptor in membraan γ β

α

G-eiwitcomplex

intracellulair

GDP

5 geactiveerde receptor bindt G-eiwit γ β

γ β

α dissociatie

GTP

α GTP

GDP Ca 2 +

effecten van G-eiwit op enzymen en kanalen

enzym

DAG

α

α

GTP

PLC

GTP ATP

kanaal α

IP3

GTP

cAMP

. Figuur 5.4  Schematische voorstelling van de tussenschakeling van een G-eiwit in de signaaltransductie. GDP = guaninedifosfaat; GTP = guaninetrifosfaat; ATP = adenosinetrifosfaat; cAMP = cyclisch adenosinemonofosfaat; PLC = fosfolipase C; DAG = diacylglycerol; IP3= inositoltrifosfaat.

De receptoren waaraan de G-eiwitten binden/koppelen, hebben een globaal gelijke eiwitstructuur. Ze bestaan uit een lange keten van aminozuren die zevenmaal de membraan doorkruist. In .  figuur 5.6 is als voorbeeld de structuur van een β2-adrenerge receptor weergegeven; alle andere receptoren waaraan G-eiwitten binden, vertonen een vergelijkbare structuur. Het NH2-einde bevindt zich extracellulair, het COOH-einde ligt in het cytoplasma. De liganden binden op verschillende plaatsen aan de receptor: kleine liganden binden zich aan aminozuren die in de membraan liggen, polypeptide- en eiwitliganden hechten zich aan de extracellulaire staart. In de membraan bevinden zich veel verschillende Geiwitten, ieder gekoppeld aan een specifieke receptor. Het aantal second messengers dat in reactie op een ligandreceptorbinding wordt gevormd, is echter beperkt. Enkele daarvan bespreken wij hieronder in detail. De meest universele second messenger is cyclisch AMP (cAMP), dat wordt gevormd door het enzym adenylaatcyclase dat in de membraan geactiveerd wordt door de α-eenheid van het G-eiwit Gs. Het cAMP is een klein

molecuul dat gemakkelijk door de intracellulaire ruimte diffundeert. Zijn belangrijkste werking is het activeren van enzymen uit de groep van de proteïnekinasen, eiwitten die door het fosforyleren van verschillende eiwitten de eigenschappen daarvan ingrijpend kunnen veranderen. De functionele betekenis van dit systeem is dat één geactiveerd cyclasemolecuul vele moleculen cAMP kan vormen, die ieder op zichzelf weer vele proteïnekinasemoleculen kunnen activeren. Hierdoor ontstaat een enorme versterking, zodat met slechts enkele receptoren in de membraan intracellulair massale reacties kunnen worden opgewekt. Voor een goede controle van dit proces is het belangrijk dat de second messenger ook weer snel wordt afgebroken. In het geval van cAMP gebeurt dat door het enzym fosfodiësterase. Een schematische voorstelling van de zojuist beschreven cascade van reacties is te vinden in .  figuur 5.7. Hierin wordt getoond hoe de binding van het hormoon adrenaline aan de celmembraan uiteindelijk glucose vrijmaakt uit glycogeen. De laatste stap daarin is de enige

67 5.1 · Mechanismen van intercellulaire interactie

voorbeeld ionen A directe controle van ionkanaal

hyperpolarisatie of depolarisatie

cellulaire effecten

spierinnervatie

fosforylering van eiwit

cellulaire effecten

insulinewerking

cellulaire effecten

adrenerge receptoren

cellulaire effecten

steroïden

R

B directe controle van effectorenzym R/E

verandering van membraanpotentiaal

ionen + of G

C indirecte (G-eiwit) koppeling via second messengers/ionenkanalen

R Ca 2+ loslating

+ of G second messengers

eiwitfosforylering

E ander effect

nucleus D controle van DNA-transcriptie

eiwitsynthese mRNAsynthese

R = receptor E = enzym G = G-eiwit + = verhoogde activiteit - = verlaagde activiteit . Figuur 5.5  A De belangrijkste wegen voor signaaltransductie: de transmitter beïnvloedt een kanaal rechtstreeks. B De transmitter beïnvloedt de activiteit van een enzym (R/E) rechtstreeks. C Receptoractivering door de transmitter stimuleert verschillende G-eiwitten waardoor ionenkanalen en biochemische processen beïnvloed worden. D Intracellulaire receptoren voor hydrofobe transmitters die de membraan passief kunnen passeren.

specifieke, en wel de fosforylering van het enzym glycogeenfosforylase dat de splitsing van glycogeen katalyseert. Het G-eiwit Gs (van stimuleren) dat de hierboven beschreven werking in gang zet, wordt tegengewerkt door een ander G-eiwit, Gi (van inhiberen), dat de werking van adenylaatcyclase juist afremt. Dit systeem wordt bijvoorbeeld in gang gezet door binding van acetylcholine aan zijn membraanreceptor.

Een tweede belangrijke second-messenger-cascade, die door acetylcholine in gang wordt gezet, is de vorming van twee second messengers, het inositoltrifosfaat (IP3) en het inositoldiacylglycerol (DAG). Beide stoffen ontstaan in de membraan door splitsing van een bepaald fosfolipide (fosfatidylinositol-4,5-difosfaat). Dit proces wordt gestart doordat een geactiveerd en gesplitst G-eiwit in de

5

68

Hoofdstuk 5 · Intercellulaire communicatie

NH2 β2-adrenerge receptor extracellulair

5

α

β

γ

G-eiwit

COOH cytoplasma . Figuur 5.6  Moleculaire structuur van een β2-adrenerge receptor. Het G-eiwit is gebonden aan de eerste intracellulaire lus (van rechts).

chemisch signaal

adrenaline

receptoractivatie

β-adrenoceptor

dissociatie van G-eiwit signaaltransductie activatie van adenylaatcyclase

vorming van second messenger

cyclisch AMP

activatie van proteïnekinase A enzymactivatie activatie van glycogeenfosforylase

cellulair effect

splitsing van glycogeen

. Figuur 5.7  Vereenvoudigd schema van de signaaltransductiecascade van adrenaline die leidt tot de splitsing van glycogeen in skeletspieren tijdens inspanning.

membraan fosfolipase C (PLC) activeert (.  figuur 5.8). IP3 en DAG verspreiden zich op verschillende manieren. De eerstgenoemde stof is hydrofiel en verspreidt zich in het cytosol, terwijl het hydrofobe DAG in de membraan blijft. Het belangrijkste effect van IP3 is vrijmaking van Ca2+-ionen uit intracellulaire opslagplaatsen zoals ER en mitochondriën. Het is vooral werkzaam in secretoire cellen die in reactie op de toename van de [Ca2+]i een versterkte exocytose vertonen. Het DAG activeert in de membraan proteïnekinase C, dat bepaalde eiwitten fosforyleert, waarvan sommige de transcriptie van DNA regelen. Ten slotte kan DAG worden omgezet in prostaglandinen die de cel kunnen verlaten om zelf als signaalstof naar andere cellen te fungeren (▶ intermezzo 5.4); 5 binding aan een intracellulaire receptor (alleen voor hydrofobe liganden, .  figuur 5.5D). Deze receptor heeft vaak een directe invloed op de transcriptie van bepaalde genen (7  par. 2.1.4), waardoor de synthese van bepaalde eiwitten kan toenemen. Dit is bijvoorbeeld de weg die het mannelijke hormoon testosteron neemt om groei van bepaalde delen van het lichaam aan te zetten. 6. Opheffen van de werking van de transmitter. De werking kan worden opgeheven door splitsing van de transmitter ter plaatse van de receptor. Zo wordt acetylcholine onwerkzaam gemaakt door het ter plaatse aanwezige enzym acetylcholineesterase. Een andere mogelijkheid is reabsorptie door de cel waaruit de transmitter afkomstig was (de presynaptische cel). Dit is een van de manieren waarop noradrenaline onwerkzaam wordt gemaakt. Andere transmitters worden opgenomen door astrocyten (glutamaat, GABA). Ten slotte is het mogelijk dat het ligand geleidelijk uit zijn binding wordt ‘weggewassen’ en via het bloed wordt afgevoerd voor afbraak of uitscheiding. Het eerstgenoemde mechanisme werkt het snelst en zal dus slechts kortdurend een transmittereffect laten zien. Het laatste mechanisme duurt het langst en dat zien wij dan ook alleen bij traag werkende hormonale regulatieprocessen. Receptor-desensitisatie (ongevoelig worden) is een bijzondere vorm van beëindiging van het transmittereffect. Hierbij wordt de receptor door langdurige stimulatie ongevoelig voor het ligand. Vaak komt dit door ontkoppeling van de receptor van zijn signaalcascade, waardoor het effect van de receptor sterk vermindert. Het komt erop neer dat zich door de langdurige ligand-receptorbinding in het receptormolecuul structurele veranderingen voordoen; dit proces wordt homologe desensitisatie genoemd. Heterologe desensitisatie wordt veroorzaakt door de signaalcascade van een andere receptor (waardoor de receptor bijv. gefosforyleerd wordt) en is onafhankelijk van de binding van het ligand. Op deze wijze kan de activering van één receptor de gevoeligheid van verschillende andere typen receptoren in een cel reduceren. Op nog langere termijn dan die waarop desensitisatie werkt, kan de gevoeligheid voor de transmitter afnemen door vermindering van het aantal receptoren in de membraan (down regulation). Deze receptoren worden dan naar de intracellulaire ruimte teruggehaald (internalisatie) en daar bewaard of afgebroken. Omgekeerd kan – na een periode

69 5.1 · Mechanismen van intercellulaire interactie

chemisch signaal

acetylcholine

receptoractivatie

muscarinereceptor

dissociatie van G-eiwit signaaltransductie activatie van fosfolipase C

second messenger

DAG

IP3

activatie van proteïnekinase C vrijmaking van Ca2+ uit intracellulaire opslag

enzymactivatie fosforylering van eiwitten

biologische respons

DNA-transcriptie of receptoractivatie

activatie van Ca2+-afhankelijke gebeurtenissen, bijv. secretie

. Figuur 5.8  Schematische voorstelling van de signaaltransductiecascade van acetylcholine in bijvoorbeeld darmcellen, waardoor secretie of een versterkte resorptie tot stand kan worden gebracht.

van juist geen ligand-receptorbinding – de membraan ook gevoeliger worden gemaakt door de dichtheid van de receptoren in de membraan te vergroten (upregulation). Samenvatting 1. Wij onderscheiden elektrische en chemische transmissie. 2. Elektrische transmissie komt tot stand door een lokale kringstroom tussen naburige cellen via intercellulaire verbindingen met een lage elektrische weerstand, gap junctions. Deze bestaan uit een ophoping van tientallen uit het eiwit connexine opgebouwde intercellulaire kanaaltjes (connexons). 3. Chemische transmissie komt tot stand via een overdrachtsstof: transmitter genoemd bij werking op korte afstand en hormoon bij verspreiding via het bloed. De overdrachtsstof wordt in het ER of in het cytoplasma gevormd en via het golgi-complex opgeslagen in vesikels. 4. Afgifte van de overdrachtsstof gebeurt door exocytose, waarbij de vesikels met de plasmamembraan vervloeien. Exocytose wordt in gang gezet door een lokale verhoging van [Ca2+]i bij de membraan als gevolg van een Ca2+-instroom wanneer de overdragende cel wordt geprikkeld.

5. De transmitter bereikt door diffusie de doelcel; dit is een paracriene interactie. Het is ook mogelijk dat de overdragende cel zelf reageert; dat is een autocriene reactie. 6. Hydrofiele overdrachtsstoffen (peptiden en andere) reageren met een als receptor fungerend eiwitmolecuul in de membraan. Hydrofobe overdrachtsstoffen (prostaglandinen, steroïd- en schildklierhormonen) kunnen voor een deel ook met intracellulaire receptoren reageren. 7. De ligand-receptorinteractie kan rechtstreeks effect hebben op een ionenkanaal, maar meestal is er een tussenschakel van een cascade van reacties die begint met de koppeling van een G-eiwit aan GTP en het uiteenvallen van dit eiwit in twee subeenheden die op een of meer kanalen inwerken of de productie van een second messenger in gang zetten. Belangrijke second messengers zijn cAMP, IP3 en DAG. 8. De ligand-receptorinteractie wordt meestal opgeheven doordat de transmitter ter plaatse wordt afgebroken door een in de membraan gelegen splitsend enzym, of doordat de transmitter weer wordt geresorbeerd in de overdragende cel. Daarnaast is het mogelijk dat de ligand-receptorbinding door desensitisatie wordt geremd of geblokkeerd of dat de dichtheid van de desminereceptoren in de membraan door internalisatie minder wordt.

5

5

70

Hoofdstuk 5 · Intercellulaire communicatie

5.2

 ignaalstoffen: mediatoren, transmitters S en hormonen

5.2.1

 e signaalstoffen worden ingedeeld naar D plaats en aard van werking

De meeste lichaamscellen zijn in staat stoffen te vormen die naar de extracellulaire ruimte worden afgegeven en een effect op andere cellen hebben. Dit kunnen in hun eenvoudigste vorm producten van de katabole stofwisseling zijn (= metabolieten), bijvoorbeeld melkzuur, kooldioxide en stikstofmonoxide, die vaatverwijdend werken. Bij sommige cellen gaat het om producten van specifieke anabole processen, stoffen die andere cellen tot een bepaalde actie aanzetten of ze hierin juist afremmen. De hieronder gegeven indeling omvat de meeste bij intercellulaire interactie betrokken stoffen. Deze indeling onderscheidt naar functie drie groepen stoffen. 4 Mediatoren: zoals de naam aangeeft zijn dit ‘bemiddelaars’, stoffen die in de omgeving van cellen veranderingen tot stand brengen die het functioneren van cellen onder vaak ongunstige omstandigheden ondersteunen. Een belangrijke groep binnen de mediatoren wordt gevormd door de ontstekingsmediatoren, die een ontstekingsreactie opwekken. Hun effecten zijn overwegend lokaal, maar door verspreiding via het bloed kunnen ze ook algemene reacties oproepen zoals koorts. 4 Transmitters: letterlijk vertaald overdragers. Het gaat hierbij om contact tussen prikkelbare cellen, waarbij langs chemische weg een prikkel wordt overgedragen naar de volgende cel. Omdat dit zich vooral voordoet tussen zenuwcellen onderling en tussen zenuwcellen en de daardoor geïnnerveerde effectorcellen in spier- en klierweefsel, spreekt men in dat geval ook wel van neurotransmitters. Wij onderscheiden exciterende transmitters, die hun doelcel (target cell) prikkelen, en inhiberende transmitters, die de prikkelbaarheid van de doelcel juist verlagen. Deze verschillende neurotransmitters bespreken wij in detail in het volgende hoofdstuk. 4 Hormonen: signaalstoffen die door in endocriene klieren geclusterde of verspreid liggende endocriene cellen worden geproduceerd en die via het bloed worden vervoerd en daardoor hun werking over grote afstand kunnen uitoefenen. De grootste groep wordt gevormd door de hydrofiele peptidehormonen, die opgebouwd zijn uit aminozuren. Zoals in de vorige paragraaf is besproken, werken ze uitsluitend via binding aan membraanreceptoren. De aanwezigheid van deze receptoren bepaalt de gevoeligheid van een cel voor het betreffende hormoon. De tweede belangrijke groep wordt gevormd door de steroïdhormonen en de schildklierhormonen, die door hun hydrofobe structuur moeiteloos cellen kunnen binnengaan en zich ophopen in membraanstructuren. De aanwezigheid van intracellulaire receptoren bepaalt in dit geval of een cel hiervoor als doelcel fungeert. De werking van het intracellulaire hormoonreceptorcomplex is vooral gericht op de eiwitsynthese, door reeds actieve genen tot verdere vorming van messenger-RNA aan te zetten (▶ intermezzo 5.2).

De specifieke transmitters en hormonen komen aan de orde in de hoofdstukken waarin de werking van specifieke organen besproken wordt. Wij beperken ons hier tot de algemener werkende ontstekingsmediatoren. 5.2.2

 ntstekingsmediatoren werken vooral O vaatverwijdend

Het begrip ontsteking omvat een complexe reeks van veranderingen die kunnen optreden als reactie op de aanwezigheid van binnengedrongen micro-organismen (septische ontsteking), maar ook als reactie op veranderingen in het lichaam zelf (aseptische ontsteking). De klassieke verschijnselen, roodheid, lokale warmte, zwelling, pijn en verstoorde functie, zijn voor een groot deel het gevolg van een sterke verwijding van de kleine bloedvaatjes in het getroffen gebied, met daarbij een verhoogde doorgankelijkheid van de wand van de haarvaatjes voor eiwit. Het betreft een lokale respons die wordt opgeroepen door het vrijkomen van een aantal stoffen die ontstekingsmediatoren worden genoemd, hoewel ze ook tal van andere functies in het lichaam kunnen vervullen. De belangrijkste ontstekingsmediatoren zijn de volgende. 4 Histamine: behorend tot de biogene aminen die worden gevormd uit aminozuren. De stof is daardoor verwant aan verschillende neurotransmitters, zoals adrenaline en serotonine (= 5-hydroxytryptamine, 5-HT), die wij later bespreken. Histamine wordt gevormd uit het aminozuur histidine, in het zenuwstelsel en in het spijsverteringsstelsel en door verschillende bloedcellen. De werking hangt af van de plaats en het type receptor; er zijn receptoren in het centrale zenuwstelsel, waar histamine als neurotransmitter werkt, in de maagwand, waar het de maagsapsecretie aanzet, en in de gladde spieren in de wand van kleine arteriën en venen. Door de kleine toevoerende arteriën te verwijden en de afvoerende venen te vernauwen vergroot het de hoeveelheid bloed in een weefsel, waardoor dit sterk rood gekleurd wordt. Door vergroting van de permeabiliteit van de haarvaten voor eiwit is histamine ook een belangrijke oorzaak van de bij ontsteking optredende lokale zwelling. De hinder die men ondervindt van een insectenbeet of van een lokale allergische reactie, berust eveneens op het vrijkomen van histamine. 4 Cytokinen: een groep polypeptiden die belangrijke regulerende functies in het afweersysteem (immuniteit) vervullen. Ze worden onder andere in witte bloedcellen gevormd en daarom werden ze vroeger aangeduid als lymfokinen. In 7  H. 17 bespreken we de functie van verschillende van deze stoffen. 4 Prostaglandinen: lipiden die behoren tot de groep van eicosanoïden, die alle gevormd worden uit het onverzadigde vetzuur arachidonzuur. Prostaglandinen danken hun naam aan de prostaat, de klier voor de zaadvloeistof, waarin ze het eerst gevonden werden. Inmiddels is hun productie in tal van andere weefsels aangetoond. De groep is divers, met onderling soms tegengestelde werkingen. De belangrijkste functies zijn vaatverwijding of -vernauwing, effecten op de bloedstolling en verwijding of vernauwing van de luchtwegen (▶ intermezzo 5.4).

71 5.3 · Algemene eigenschappen van klieren

4 Leukotriënen: eveneens behorend tot de eicosanoïden. Ze vertonen, afgezien van hun moleculaire structuur, grote overeenkomst met de vaatverwijdende prostaglandinen E1 en E2. Samen versterken ze het effect van histamine. Ook de pijn bij een ontsteking wordt aan deze stoffen toegeschreven, omdat ze de prikkeldrempel van de pijngevoelige zenuwuiteinden zouden verlagen. Samenvatting 1. Signaalstoffen worden door cellen geproduceerd om in andere cellen bepaalde reacties op te roepen. 2. Ze worden onderverdeeld in: (1) mediatoren, die een aantal veranderingen in het milieu rond de producerende cel tot stand brengen; (2) transmitters, die de activiteit van een dichtbij gelegen doelcel aanzetten (excitatie) of afremmen (inhibitie); en (3) hormonen, die opgevat kunnen worden als via het bloed verspreide transmitters. 3. Ontstekingsmediatoren zijn signaalstoffen die gezamenlijk de verschijnselen van een ontsteking (roodheid, warmte, zwelling en pijn) oproepen. Hiertoe behoren histamine, cytokinen, prostaglandinen en leukotriënen. De laatste twee zijn eicosanoïden, producten van arachidonzuur. De werking van deze stoffen is niet specifiek; ze induceren een reeks veranderingen die de weerstand tegen binnengedrongen schadelijke stoffen verhoogt.

5.3

Algemene eigenschappen van klieren

5.3.1

 r zijn klieren met interne en externe E secretie

Een klier bestaat uit een of meer cellen die een specifiek product maken en afgeven aan de omgeving. De aanmaak en afgifte van het product vat men samen met de term secretie. Indien het hormoon zijn effect binnen het milieu intérieur heeft, spreken wij van interne secretie; deze vindt plaats in endocriene kliercellen. De afgifte van het hormoon verloopt via het interstitium naar het bloed. Is het product werkzaam buiten het milieu intérieur, bijvoorbeeld aan de huid of in het spijsverteringskanaal, dan spreken wij van externe secretie door een exocriene klier. Kliercellen kunnen als unicellulaire klieren verspreid voorkomen, zoals de exocriene kliercellen, die gelokaliseerd zijn in het slijmvlies dat de darm en luchtweg bekleedt, waar ze slijm vormen. De meeste kliercellen zijn echter geclusterd tot afzonderlijke organen. Exocriene klieren hebben een afvoerbuis waarin het secretieproduct wordt opgevangen, bewerkt en naar buiten gevoerd. Endocriene klieren hebben geen afvoergang, maar worden zeer rijk gevasculariseerd door bloedvaten met een verhoogde permeabiliteit om de opname in het bloed te bevorderen. 5.3.2

 e afgifte van een klierproduct is D nauwkeurig gereguleerd

De secretie van het klierproduct vindt op cellulair niveau op dezelfde wijze plaats als de eerder beschreven afgifte van

transmitters in het algemeen (.  figuur 5.3). In .  figuur 5.9 worden deze stappen nogmaals afgebeeld. Wij bespreken deze stappen aan de hand van de nummering in deze figuur. Klierproducten zijn voor het merendeel hydrofiele polypeptiden of eiwitten. Ze worden gevormd in het endoplasmatisch reticulum (1) en worden vervolgens in het golgi-complex voorzien van een membraneuze omhulling, zodat ze als vesikels door het cytoplasma naar de plasmamembraan kunnen worden getransporteerd (2). Dit is een continu proces waarvoor geen stimulatie van de kliercel nodig is. Vanaf het golgicomplex bewegen de vesikels zich naar de plasmamembraan. Als de afstand kort is, kan dat door simpele diffusie. Als de weg lang is, zoals in zenuwcellen, wordt er actief getransporteerd door motoreiwitten langs microtubuli (7  par. 6.1.2). Komt een vesikel in de buurt van de plasmamembraan, dan is het mogelijk dat de eiwitten in de membraan van het blaasje zich hechten aan die van de binnenzijde van de plasmamembraan; dit proces noemt men docking (3). Dit gebeurt echter alleen op specifieke plaatsen, die per soort vesikel kunnen verschillen. De specificiteit van dit docking-proces berust op de noodzakelijke aanwezigheid van bepaalde eiwitten, snares (Engels voor valstrik) genoemd, die in de membraan van de vesikel en ook op de plasmamembraan aanwezig moeten zijn. Er zijn vermoedelijk veel verschillende snare-eiwitten, zodat de vesikels hun plaats voor docking gemakkelijk kunnen herkennen. Hetzelfde mechanisme speelt een belangrijke rol bij neurotransmissie door zenuwcellen. De afgifte van het klierproduct (5) komt pas op gang als er een signaal aan de kliercel wordt gegeven. Het signaal voor deze exocytose (7  par. 1.1.3) is een verhoging van de intracellulaire Ca2+-concentratie. De stijging kan een gevolg zijn van opening van spanningsafhankelijke Ca2+-kanalen door depolarisatie (4a) of van activering van receptorgestuurde G-eiwitten (4b). De second messengers die dan gevormd worden, brengen een Ca2+-afgifte uit intracellulaire opslagplaatsen tot stand, vooral uit het ER. Door de ongelijke verdeling van snaremoleculen in de membraan is de exocytose (5) vaak beperkt tot het deel van de cel dat aan de afvoerbuis grenst, zodat de inhoud van de blaasjes daarin terechtkomt en niet in het bloed (6). Ten slotte blijven in de cel de lege blaasjes achter (7), waarvan het materiaal, nadat het door lysosomen is afgebroken, voor hergebruik in het golgi-complex in aanmerking komt. 5.3.3

I n de afvoerbuis kan het secretieproduct verder worden bewerkt

Op cellulair niveau wijken de productie en de afgifte van een klierproduct niet essentieel af van die van mediatoren en transmitters. Bij hormonen is het verschil in feite alleen het transport door het bloed, reden waarom men de mediatoren ook wel weefselhormonen noemt. Bij exocriene klieren ligt dit anders, omdat het klierproduct in osmolariteit (bijv. het sterk verdunde zweet) of zuurgraad (bijv. het sterk zure maagsap) vaak sterk afwijkt van de intra- of extracellulaire vloeistof. Dit verschil is nog niet aanwezig in de vloeistof die zich binnen de vesikels in de cel bevindt, zodat een isotone vloeistof met een vrijwel neutrale pH wordt uitgestort. Dit noemt men het primaire secreet. De omzetting tot

5

72

Hoofdstuk 5 · Intercellulaire communicatie

golgi-complex

ER

4b

Ca2+-opslag

1

second messenger

Ca 2+

5

gevulde vesikel

lege vesikel opgenomen door endocytose

2 ‘docked’ vesikel 3

7

secretie

5

it

eiw

G-

R

+

kanaal depolarisatie

+

Ca2+

transmitter

4a

6

afvoerbuis secretieproduct . Figuur 5.9  Schematische voorstelling van de stappen in het proces van secretie door een kliercel. Zie tekst voor de betekenis van de nummers.

het gewenste eindproduct vindt plaats door een combinatie van actief en passief transport. Tijdens de passage door de afvoerbuis (.  figuur 5.10) worden stoffen, waaronder door osmose ook water, aan het secreet toegevoegd of juist daaruit verwijderd. Deze bewerking heeft tot gevolg dat het eindproduct geen constante samenstelling heeft. De samenstelling is afhankelijk van de stroomsnelheid door de buis en daardoor dus van de productiesnelheid. Door actief transport kunnen de samenstelling van het eindproduct en de osmolariteit afwijken van de weefselvloeistof, doordat het transport tegen een concentratiegradiënt kan ingaan. Door passief transport zullen door diffusie met de concentratiegradiënt de verschillen juist verdwijnen. Doordat de bijdrage van passief en actief transport in verschillende klieren nogal uiteenloopt, bestaat er een onvoorspelbaar verband tussen de samenstelling van het klierproduct en de snelheid waarmee het wordt gevormd. In het algemeen geldt dat bij een hoge productie, als er weinig tijd is voor transport door de wand van de afvoerbuis, het eindproduct sterk zal lijken op het primaire secreet. Bij een trage stroming hangt de samenstelling af van het soort transport dat de overhand heeft. Is dat actief transport, dan zal de samenstelling van het eindproduct sterker verschillen van die van weefselvocht dan bij een snelle stroming. Als passief transport overheerst, dan zal het verschil door diffusie juist kleiner worden gemaakt. Dit doet zich vooral voor bij zweetklieren en bij de klieren in het spijsverteringskanaal. Bij een geringe zweetproductie is het zoutgehalte van het zweet zeer laag door

actief primair secreet bloed

actief

passief

resorptie secretie

diffusie

verkleining van verschil met plasmasamenstelling

vergroting van verschil met plasmasamenstelling

eindproduct . Figuur 5.10  Schematische voorstelling van de bewerking van het klierproduct in de afvoerbuis. Passief en actief transport kunnen een tegengesteld effect op de samenstelling van het eindproduct hebben.

73 5.3 · Algemene eigenschappen van klieren

resorptie in de klierbuisjes. Naarmate de zweetproductie toeneemt, stijgt door de verminderde resorptietijd ook het zoutgehalte, zodat bij langdurig zweten het gevaar van een zouttekort toeneemt. Dat wordt minder als men langer in een warme omgeving verblijft. Door toename van de resorptiecapaciteit voor zout neemt het zoutgehalte geleidelijk weer af, ook als de hoeveelheid geproduceerd zweet hoog blijft. Men spreekt dan van hitteacclimatisatie. Door langdurige training kan hetzelfde effect worden bereikt, vandaar dat een zouttekort vooral optreedt indien ongetrainden zware inspanningen gaan verrichten in een warme omgeving. Samenvatting 1. Klieren met externe secretie brengen hun klierproduct naar buiten; ze zijn onder andere te vinden in het spijsverteringskanaal, de luchtwegen en de huid. Klieren met interne secretie geven hun hormoon af aan het bloed. 2. Kliersecretie is een gestuurd proces dat pas op gang komt als er een prikkel aan de kliercellen wordt gegeven. Door opening van ligand- of spanningsgestuurde Ca2+-kanalen wordt de exocytose in gang gezet. 3. Klieren met externe secretie hebben vaak een systeem van afvoerbuisjes waarin de samenstelling van het secretieproduct door passief en actief transport kan worden gewijzigd. Daardoor is de samenstelling van het eindproduct afhankelijk van de uitstroomsnelheid.

Online studieondersteuning Intermezzo 7intermezzo 5.1 De variabele weerstand van gap junctions 7intermezzo 5.2 Intracellulaire binding en werking van steroïdhormonen 7intermezzo 5.3 Tyrosinekinasereceptoren 7intermezzo 5.4 Prostaglandinen maken ziek én beter Toets H5 Intercellulaire communicatie

5

75

Neuronale impulsoverdracht 6.1 Elektrische en chemische voortgeleiding in zenuwcellen – 76 6.1.1 Verschillende delen van het neuron zijn gespecialiseerd in verschillende functies – 76 6.1.2 In het axon vindt elektrische impulsgeleiding en chemisch transport van stoffen plaats – 77

6.2 Chemische interactie tussen neuronen: transmitters en receptoren – 79 6.2.1 Door hun talrijke synaptische verbindingen vormen neuronen complexe netwerken – 79 6.2.2 Exciterende en inhiberende neuronen zijn wat vorm betreft aan elkaar gelijk – 79 6.2.3 Neuronen gebruiken verschillende neurotransmitters voor neuronale communicatie – 80 6.2.4 Er zijn zeer veel verschillende receptoren, veel transmitters, maar slechts weinig second messengers – 82

6.3 Transmissie in synapsen en daarbuiten – 83 6.3.1 Er is snelle en langzame transmissie – 83 6.3.2 Facilitatie is de opstap naar excitatie – 84 6.3.3 Er zijn verschillende mogelijkheden voor inhibitie: pre- en postsynaptisch, snel of langzaam – 86 6.3.4 Presynaptische inhibitie is het middel om een specifieke weg in het zenuwstelsel te blokkeren – 86 6.3.5 Postsynaptische inhibitie remt de facilitatie – 86

6.4 Neuromusculaire transmissie – 88 6.4.1 De neuromusculaire overgang kan worden opgevat als een verzameling van synapsen – 88 6.4.2 De neuromusculaire overgang is een eenvoudig werkende exciterende synaps – 89 6.4.3 Neuronen houden spieren in stand, en omgekeerd: de trofische functie van neuronen – 89

 igitaal aanvullende content D De online versie van dit artikel (7https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_6) bevat aanvullend materiaal, toegankelijk voor daartoe geautoriseerde gebruikers. © Bohn Stafleu van Loghum is een imprint van Springer Media B.V., onderdeel van Springer Nature 2018 L. N. Bouman, J. H. J. Muntinga en R. Bakels, Leerboek medische fysiologie, https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_6

6

76

Hoofdstuk 6 · Neuronale impulsoverdracht

Leerdoelen

6

Na bestudering van dit hoofdstuk en de bijbehorende leerstof op de website kan men de volgende vragen beantwoorden. 1. Waarvan is de voortgeleidingssnelheid van zenuwvezels afhankelijk? 2. Welk onderdeel van het neuron ontvangt neuronale input? Hoe wordt deze informatie geïntegreerd en hoe bepaalt dit de ontladingsfrequentie van dat neuron? 3. Hoe komt presynaptische inhibitie tot stand en wat is de specifieke betekenis van dit mechanisme? 4. Hoe komt postsynaptische inhibitie tot stand en wat is de functionele betekenis daarvan? 5. Welke vormen van summatie treden op in interneuronale synapsen en wat is de functie hiervan? 6. Welke verschillen zijn er in de impulsoverdracht tussen neuronen en in een neuromusculaire overgang? 7. Wat verstaat men onder de trofische functie van neuronen? Op welk mechanisme berust die en wat is het gevolg van het verlies van deze functie? Benodigde voorkennis 7 Hoofdstukken 3, 4 en 5.

6.1

 lektrische en chemische voortgeleiding E in zenuwcellen

6.1.1

 erschillende delen van het neuron zijn V gespecialiseerd in verschillende functies

Het zenuwstelsel is een orgaan dat zich over het gehele lichaam uitstrekt; het is bij uitstek geschikt voor snel transport van informatie. Men onderscheidt het centrale zenuwstelsel (CZS), de compacte weefselmassa binnen schedel en wervelkolom, en het uit talloze draadvormige zenuwvezels opgebouwde perifere zenuwstelsel (PZS). Beide delen bevatten prikkelbare cellen, de neuronen, en gespecialiseerde gliacellen. De neuronen zijn de prikkelbare elementen van het zenuwstelsel die zorgen voor opname, transport, opslag en afgifte van informatie. De gliacellen vervullen daarbij essentiële ondersteunende taken. De werking van de neuronen kan worden onderverdeeld in vier basisfuncties die worden uitgevoerd door verschillende structuren in het neuron (.  figuur 6.1). Deze functies zijn: 4 receptie, het ontvangen van een elektrische of chemische invloed vanuit zintuig- of zenuwcellen. Het deel van het neuron dat daarin gespecialiseerd is, vormt het receptieve deel; 4 integratie, het combineren van verschillende invloeden van buitenaf die gezamenlijk bepalen of het neuron wel of niet tot ontlading zal komen; 4 conductie, voortgeleiding van de impuls over soms grote afstand; 4 transmissie, elektrische of chemische beïnvloeding van een of meer naburige zenuw-, spier- of kliercel(len).

Receptie en integratie vinden plaats aan de uitlopers van het cellichaam, de dendrieten, en in mindere mate op het cellichaam zelf (= soma), waar zich de kern en de meeste organellen bevinden, zoals een sterk ontwikkeld ruw endoplasmatisch reticulum (= nissl-substantie), golgi-complex en mitochondriën (.  figuur 6.1). Op submicroscopisch niveau is het dendrietoppervlak vaak weer vergroot door de aanwezigheid van uitsteeksels, de spinae (Eng.: spines). Daardoor overtreft het oppervlak van de dendrietmembraan dat van het cellichaam aanzienlijk, zodat de dendrieten doorgaans het grootste deel van de neuronale receptie verzorgen. Er zijn echter ook neuronen met geen of slechts weinig dendrieten. In de membraan van de dendrieten en het cellichaam bevinden zich de eiwitmoleculen die fungeren als receptoren en kanalen die door binding met liganden de membraanpotentiaal kunnen veranderen. Voor een snelle conductie, het voortgeleiden van een actiepotentiaal, heeft de membraan slechts enkele soorten spanningsgestuurde kanalen nodig, in het bijzonder Na+- en K+-kanalen en een goed ontwikkelde Na+/K+-pomp. Per neuron is er slechts één uitloper die door een grote dichtheid van deze kanalen daarin is gespecialiseerd: het axon, dat tot meer dan 1 m lang kan zijn. De plaats waar het axon uit het cellichaam ontspringt, noemt men de axonheuvel of het initiële segment. Het axon bevat weinig organellen; via een hoogontwikkeld systeem van microtubuli worden anabole producten van het cellichaam naar het einde van het axon vervoerd. Om de voortgeleidingssnelheid van de actiepotentiaal te verhogen, zijn de axonen van veel neuronen omgeven door een isolerende laag, de myelineschede, die op regelmatige afstanden wordt onderbroken in de knopen van Ranvier (7 intermezzo 6.1). De wijze waarop deze myelineschede de conductiesnelheid verhoogt, bespreken wij later in dit hoofdstuk. Het axon geeft in zijn verloop soms zijtakken af, de collateralen, die naar ver verwijderde delen van het zenuwstelsel kunnen lopen. Het in transmissie gespecialiseerde deel bevindt zich aan het einde van het neuron, bij de synaps, de contactplaats met een volgend neuron of een effectorcel. Hier gaat het axon over in een bundeltje submicroscopisch kleine takjes, dat het eindboompje (telodendrion) wordt genoemd. Elk takje heeft een blaasvormig einde, de synapsknop, waarmee de presynaptische membraan contact maakt met de synaptische membraan van de volgende (=postsynaptische) cel. Er zijn enkele plaatsen in het zenuwstelsel waar de interactie elektrisch verloopt, in dat geval bevat de synaps gap junction-kanalen (7  par. 5.1.1), maar in veruit het grootste deel van de synapsen gebeurt de prikkeloverdracht chemisch. Daartoe bevatten de synapsknopjes een groot aantal met overdrachtsstof (neurotransmitter) gevulde vesikels die wachten op een signaal voor exocytose. Zoals wij reeds bij de bespreking van de klierwerking (7  par. 5.3) aangaven, is depolarisatie en hierdoor een stijging van [Ca2+]i noodzakelijk voor het vrijkomen van de transmitter. Het transmissiedeel van het neuron bevat daartoe spanningsafhankelijke Ca2+-kanalen.

6

77 6.1 · Elektrische en chemische voortgeleiding in zenuwcellen

axon dendriet knopen van Ranvier

myelineschede

dendrietuitsteeksel (spina) synapsen

initieel segment (axonheuvel)

soma (cellichaam) mergsegment (internodium)

transmissief deel

conductief deel

receptief deel

. Figuur 6.1  De verschillende functionele onderdelen van een neuron. +

Na

a

b

internodium

c

knoop van Ranvier

+ + + +

- -

- -

- -

+ +

- -

axon

+ +

+ +

- -

- -

+ +

impulsvoortgeleidingsrichting

. Figuur 6.2  Schematische voorstelling van de sprongsgewijze voortgeleiding van de impuls over een gemyeliniseerde zenuwvezel. De actiepotentiaal heeft punt a bereikt, waardoor een kringstroom naar punt b ontstaat. Bij voldoende depolarisatie ter plaatse van b zal ook daar een actiepotentiaal optreden.

6.1.2

I n het axon vindt elektrische impulsgeleiding en chemisch transport van stoffen plaats

De elektrische voortgeleiding betreft de voortgeleiding van de actiepotentiaal. Het transport van stoffen die gedeeltelijk in vesikels zijn opgeslagen, verloopt in twee richtingen in de lengte van het axon. Beide processen vereisen energie van de cel. De voortgeleiding van de actiepotentiaal vindt plaats via een lokale kringstroom die de membraanpotentiaal van de aangrenzende, nog rustende, axonale membraan exciteert. Dit mechanisme is beschreven in 7  par. 4.4 (7 ook intermezzo 6.2). In ongemyeliniseerde vezels, waarvan de axonen in groepen zijn ingebed in een cel van Schwann, verloopt deze voortgeleiding niet anders dan in skeletspiervezels; wij spreken hier van continue voortgeleiding. In gemyeliniseerde vezels die tussen de knopen van Ranvier omgeven zijn door een isolerende laag van mye­line

(7 intermezzo 6.1), verloopt de voortgeleiding totaal anders, waardoor de voortgeleidingssnelheid aanzienlijk groter kan zijn (.  figuur 6.2). In beide soorten vezels blijft de amplitude van de actiepotentiaal ongewijzigd tijdens de voortgeleiding! In de gemyeliniseerde vezels is de membraan alleen ter plaatse van de insnoering of knoop van Ranvier doorgankelijk voor ionen, daarbuiten werkt de myelineschede als een isolator. Dit leidt ertoe dat de passieve depolarisatie die via een kringstroom door de naderende actiepotentiaal wordt opgewekt, plaatsvindt op de afstand van de eerstvolgende knoop, dat is 1-2 mm verder. De actiepotentiaal slaat dus steeds 1-2 mm over en daarom spreken wij van sprongsgewijze (=saltatoire) voortgeleiding. Dit verklaart de veel grotere snelheid, omdat de impuls over het axon ‘springt’. Voorwaarde is wel dat de sterkte van de kringstroom voldoende is om over de afstand van één internodium een onderdrempelig depolarisatie in de volgende knoop van Ranvier tot stand te brengen. Dit vereist een lage

78

Hoofdstuk 6 · Neuronale impulsoverdracht

synthese en assemblage in ER en golgi-complex

nucleus

6

recycling vesikel

kinesine microtubulus

anterograad transport

retrograad transport

opslag en exocytose endocytose . Figuur 6.3  Anterograad en retrograad axonaal transport. In de inzet wordt getoond hoe kinesine een vesikel langs een microtubulus beweegt.

weerstand van het axon, dus een relatief grote diameter, en een hoge amplitude van de actiepotentiaal, waarin moet worden voorzien door een voldoende dichtheid van Na+-kanalen ter plaatse van de insnoeringen. Bovendien moet de elektrische capaciteit van de vezel voldoende laag zijn. Ook hierin wordt voorzien door de myelineschede, die door zijn werking als di­­ elektricum de capaciteit van de membraan aanzienlijk verlaagt. Als vuistregel kan gelden dat de snelheid van voortgeleiding in m/s gelijk is aan zesmaal de dikte van de vezel in μm. Doordat er veel variatie is in de dikte van axon en myelineschede en in de afstand tussen de knopen van Ranvier, is er een grote verscheidenheid in voortgeleidingssnelheid, hetgeen heeft geleid tot verschillende indelingen van zenuwvezels (.  tabel 8.3). Het axonale transport is het transport van materiaal langs het axon (.  figuur 6.3). Vanuit het cellichaam gezien verloopt het transport heen en terug; het gaat dus om tweerichtingstransport.

Men spreekt van anterograad (= naar het axoneinde) en retrograad (= terug) transport. Het axonale transport verloopt in beide richtingen sneller dan simpele diffusie, doordat een axonaal transportsysteem voor een continue actieve voortstuwing zorgt. Bij het anterograde transport gaat het om twee vormen: een snel transport waardoor stoffen met een snelheid van circa 40 cm/dag worden getransporteerd, en een veel langzamer transport met een snelheid van ongeveer 1 mm/dag. Het snelle anterograde transport verzorgt een stroom van synapsblaasjes en voorlopers van transmitterstoffen die gedeeltelijk door het golgi-complex in vesikels zijn verpakt. Deze worden gebonden aan eiwit, het kinesine, dat vervolgens via een actief mechanisme het te transporteren materiaal in de lengterichting van het axon langs de microtubuli voort schuift. Het mechanisme lijkt op het mechanisme van de spiercontractie – dat wij in het volgende hoofdstuk zullen bespreken – inclusief de afhankelijkheid van de aanwezigheid van Ca2+-ionen. Het langzame anterograde transport zorgt voor het axonale vervoer van structurele componenten van de cel. Ook dit transport verloopt sneller dan diffusie en kost energie. Niet alle details van dit transportmechanisme zijn bekend. De lagere snelheid wordt veroorzaakt doordat snelle verplaatsingen afgewisseld worden met pauzes (‘stop-and-go’). Het retrograde transport verloopt eveneens via het microtubulaire systeem en brengt stoffen die aan het eind van het axon na vrijzetting weer zijn geresorbeerd, terug naar het cellichaam. De te transporteren materie bestaat uit overblijfselen van de synapsblaasjes die in het cellichaam opnieuw worden gebruikt (recycling) en stoffen die door het axoneinde zijn opgenomen. Dit laatste betreft onder andere verschillende groeifactoren die uit het interstitium worden gehaald en retrograad naar het cellichaam worden getransporteerd, waar ze de eiwitsynthese stimuleren. Samenvatting 1. De functies van een neuron omvatten: 5 receptie: door binding aan receptormoleculen in de membraan van dendrieten en cellichaam kunnen liganden de membraanpotentiaal verlagen of verhogen; 5 integratie: in dendrieten en soma wordt de membraanpotentiaal van talloze synapsen bij elkaar opgeteld; 5 conductie: in gemyeliniseerde zenuwvezels vindt de voortgeleiding sprongsgewijs plaats, van knoop naar knoop. Daardoor is de voortgeleidingssnelheid tot honderdmaal hoger dan in ongemyeliniseerde vezels; 5 transmissie: door exocytose wordt de neurotransmitter in de synapsspleet afgegeven. Daarna bereikt deze door diffusie de postsynaptische membraan waar zich de bijpassende receptoren en ionenkanalen bevinden. 2. Naast de elektrische voortgeleiding is er in het axon ook chemisch transport. De axonale stroming vanaf het soma (anterograad) omvat een snel transport van voornamelijk transmitters en een traag transport van structuurelementen. Het retrograde transport vervoert voor hergebruik restanten van synapsblaasjes en geresorbeerde neurotransmitters en groeifactoren terug naar het cellichaam van het neuron.

79 6.2 · Chemische interactie tussen neuronen: transmitters en receptoren

6.2

 hemische interactie tussen neuronen: C transmitters en receptoren

6.2.2

6.2.1

 oor hun talrijke synaptische D verbindingen vormen neuronen complexe netwerken

Het verschil in werking tussen exciterende en inhiberende neuronen berust op een verschil in transmitters die zich in de membraan van het postsynaptische neuron uiteraard ook aan verschillende receptoren zullen hechten. De structuur van deze neuronen en hun synapsen is echter grotendeels gelijk, zodat morfologisch nauwelijks onderscheid kan worden gemaakt. Wel is het als regel zo dat een neuron in al zijn synapsen dezelfde transmitter(s) afgeeft, zodat een neuron ofwel een exciterende ofwel een inhiberende invloed op de postsynaptische neuronen zal uitoefenen. Een synaps is het contact tussen een synapsknopje aan het einde van een tak van het axonale eindboompje en de postsynaptische membraan van de volgende cel (.  figuur 6.4). In de synapsknop bevinden zich naast mitochondriën veel synapsblaasjes: ronde tot ovale door een membraan begrensde vesikels met een diameter van 40-65 nm. Deze blaasjes zijn met hun inhoud, die hoofdzakelijk uit transmitter bestaat, door het axonale transportsysteem naar het zenuwuiteinde gevoerd. Het synapsknopje ligt tegen de membraan van het postsynaptische neuron, maar er blijft tussen de membraan van het knopje en die van de doelwitcel een synapsspleet van ten minste 20 nm die door de transmitter moet worden overbrugd. Afhankelijk van de locatie van de synaps op het postsynaptische neuron onderscheidt men de volgende typen synapsen: axodendritische synapsen, met de synaps op de membraan van een dendriet gehecht, axosomatische synapsen, met de synaps op het cellichaam, en axoaxonale synapsen, waarbij de synapsknop aan het zenuwuiteinde is gehecht, vlak voor de synapsknop (.  figuur 6.4). Deze laatste structuur is de basis voor de presynaptische inhibitie die wij later zullen bespreken. Ter plaatse van de synaps is de membraan van het postsynaptische neuron verdikt door de aanwezigheid van specifieke receptoreiwitten, kanaaleiwitten en enzymen voor de afbraak van de transmitters. De werking van chemische synapsen werd reeds in 7  H. 5 (7  par. 5.1.3) in zes stappen besproken. Kort samengevat gaat het om: 4 vorming van de transmitter en opslag in vesikels in het cellichaam; 4 transport van de vesikels door het axonale transportsysteem naar het zenuweinde; 4 exocytose, na influx van Ca2+-ionen en versmelting (fusie) van vesikels met de celmembraan; 4 diffusie van de transmitter door de synapsspleet; 4 binding aan de receptor en inductie van een postsynaptisch effect; 4 afbraak of resorptie van de transmitter.

Het axon van de meeste neuronen vertoont aan zijn einde een intensieve vertakking. Het aldus gevormde eindboompje kan meer dan duizend takjes bevatten, met aan elk einde een synapsknop. Deze synapsknopjes zijn verspreid over meerdere, soms vele volgende neuronen, zodat de invloed van het neuron vóór de synapsovergang, dat wij aanduiden als het presynaptische neuron, zich verdeelt over vele doelwitcellen: de postsynaptische neuronen. Dit noemt men divergentie. Omgekeerd zijn op dendrieten en soma van elk neuron in het CZS synapsknopjes gehecht van meerdere, soms honderden presynaptische neuronen. Dit samenkomen van invloeden op één postsynaptisch neuron heet convergentie. Door deze schakelingen gedraagt een neuronaal systeem zich als een netwerk waarin een impuls een groot aantal verschillende wegen kan volgen. Welke weg op een bepaald moment wordt genomen, hangt af van de momentane toestand van de synapsen in het neuronale netwerk. Om ons de gebeurtenissen in een neuronaal netwerk enigszins voor te stellen, kunnen wij gebruikmaken van het volgende model. De informatie die het netwerk moet verwerken en doorgeven, bestaat uit reeksen actiepotentialen, waarvan wel de frequentie maar niet de amplitude kan worden gevarieerd. Men neemt overigens aan dat naast de frequentie van de impulsen ook het ritme, dus het patroon van intervalwisselingen in de tijd, informatie kan bevatten. Hoe het ook zij, de door te geven informatie is eenvoudig en het neuron kan worden voorgesteld als een schakelaar die maar twee standen kent: aan (= 1) en uit (= 0). Dat met deze eenvoudige elementen het netwerk toch zulke complexe waarnemingen kan doen en moeilijke handelingen kan besturen, berust op het feit dat de hoeveelheid informatie die per neuron wordt overgedragen, nauwkeurig kan worden geregeld. Dat is mogelijk doordat er exciterende synapsen zijn die het postsynaptische neuron tot ontlading kunnen brengen (0 → 1), en inhiberende die het postsynaptische neuron daar juist van afhouden. Bovendien zijn er korte- en langetermijninvloeden die de effectiviteit van de synapsoverdracht kunnen moduleren, eigenschappen die aan de interactie van neuronen een geheugenfunctie geven. Voor de korte termijn betreft dit een verandering in de overdrachtsfunctie van de synaps, waardoor zijn gevoeligheid voor inkomende impulsen wordt vergroot: potentiëring. Voor de lange termijn gaat het om meer structurele veranderingen die resulteren in specifieke eiwitvorming en nieuwvorming van synapsovergangen: neuronale plasticiteit. De synapsactiviteit die op een bepaald moment plaatsvindt, kan daardoor de weg banen voor daarna komende informatie. Bij de bespreking van leren en geheugen komen wij hierop terug (7  H. 11). Het omgekeerde, blokkering van een weg na een periode van activiteit, komt eveneens voor. Dit alles zorgt ervoor dat de synaps het meest flexibele deel van het neuronale netwerk is, dat bovendien meer dan andere delen toegankelijk is voor beïnvloeding door geneesmiddelen.

 xciterende en inhiberende neuronen zijn E wat vorm betreft aan elkaar gelijk

De aard van het effect wordt bepaald door het type transmitter en de bijpassende receptor. Deze kan rechtstreeks gekoppeld zijn aan een ionenkanaal, zoals dat bij snel werkende exciterende en inhiberende transmitters het geval is, of effectief zijn via G-eiwitactivering en de vorming van een second messenger, hetgeen als regel een wat trager en langduriger effect oplevert.

6

Hoofdstuk 6 · Neuronale impulsoverdracht

80

spina

axospinaal axoaxonaal

soma

axosomatisch

6

vesikels

axodendritisch

microtubuli

mitochondrion postsynaptische verdikking . Figuur 6.4  Verschillende typen synapsen op één neuron.

6.2.3

 euronen gebruiken verschillende N neurotransmitters voor neuronale communicatie

In het CZS en PZS komen tientallen neurotransmitters voor die meer dan honderd verschillende soorten neurotransmitterreceptoren activeren. De combinaties van neurotransmitters en hun bijbehorende receptoren worden neurotransmittersystemen genoemd. Het merendeel van de neurotransmitters bestaat uit organische stoffen die dienst doen als intermediair bij het celmetabolisme. Voorts blijkt steeds vaker dat stoffen die in het verleden werden ontdekt als perifeer geproduceerd hormoon, ook in het zenuwstelsel worden gemaakt en daar de rol van transmitter vervullen. De neurotransmitters kunnen gegroepeerd worden naar hun chemische aard (.  tabel 6.1). 4 Esters. Hiertoe behoort als enige acetylcholine (ACh), een ester (= verbinding) van choline met azijnzuur. Het is de meest universele transmitter, die, afhankelijk van de receptor, exciterend of inhiberend werkt. Acetylcholine wordt snel onwerkzaam gemaakt door splitsing door het enzym acetylcholinesterase (AChE), dat dicht bij de receptor in de membraan van de doelwitcel aanwezig is, maar ook in het bloed voorkomt (= pseudo-AChE). Daardoor wordt de verspreiding door het lichaam tegengegaan. Het enzym wordt geblokkeerd door AChE-remmers die in veel insecticiden voorkomen. Acetylcholine werkt op verschillende receptortypen die later in dit hoofdstuk besproken worden (7  par. 6.2.4).

4 Biogene aminen, die één of twee aminogroepen bevatten. Als monoaminen onderscheidt men binnen deze groep noradrenaline en dopamine, die men samen met adrenaline, het hormoon uit het bijniermerg, aanduidt als catecholaminen. Deze worden vooral onwerkzaam gemaakt door resorptie uit de synapsspleet voor hergebruik. Dit mechanisme, dat ook effectief is voor verschillende van de hierna te bespreken transmitters, komt tot stand door verschillende membraangebonden transporteiwitten. Voor de catecholaminen en sommige van de hierna te bespreken transmitters is dat een cotransporter met Na+- en Cl–-ionen. Bovendien kan de werking van catecholaminen chemisch worden opgeheven door oxidatie door het enzym monoamino-oxidase (MAO) of methylering door het enzym catechol-O-methyltransferase (COMT). Tot de biogene aminen behoren voorts serotonine, dat twee aminogroepen bevat, en histamine, dat er drie heeft. Serotonine wordt op dezelfde wijze als de catecholaminen onwerkzaam gemaakt. Histamine verliest zijn werking door de inwerking van verschillende andere enzymen. De biogene aminen werken hoofdzakelijk op een grote groep verschillende G-eiwit gekoppelde receptoren. Alleen serotonine kan ook rechtstreeks een receptorkanaal activeren. 4 Aminozuren. Er zijn twee exciterende en twee inhiberende aminozuren. Van de exciterende aminozuren is glutamaat veruit het belangrijkste, omdat hiervoor in vele delen van het zenuwstelsel receptoren te vinden zijn. Men schat dat 75% van de prikkeloverdracht in neuronale synapsen via deze transmitter verloopt. In de motorische en visuele schors van de grote hersenen werkt ook het aminozuur

81 6.2 · Chemische interactie tussen neuronen: transmitters en receptoren

. Tabel 6.1 Neurotransmitters neurotransmitter

receptor

functie

productieplaats

klinische eigenschappen

acetylcholine

nicotine (N)

snel exciterend, direct op niet-specifieke kationen­kanalen

CZS, neuromusculaire verbinding, ganglia van vegetatief zenuwstelsel

blokkering door curare veroorzaakt spierverlamming

muscarine (M)

langzaam exciterend of inhiberend, indirect via G-eiwitten

parasympathische postganglionaire vezels

blokkering door atropine veroorzaakt o.a. hartversnellingen en verlies van spijsverteringsfuncties

noradrenaline

α- en β-adrenoceptoren

langzaam exciterend of inhiberend, indirect via G-eiwitten

CZS, i.h.b. formatio reticularis limbisch systeem, cortex orthosympathische postganglionaire vezels

versterkte afgifte bij geestelijke of lichamelijke activiteit blokkering door specifieke αen β-blokkers

dopamine

verschillende dopamine(D-)receptoren

langzaam exciterend in CZS, mogelijk inhiberend in orthosympathische ganglia indirect via G-eiwitten

CZS, i.h.b. hypothalamus en extrapiramidale motorische banen

tekort veroorzaakt ziekte van Parkinson, blokkering van resorptie en hergebruik door cocaïne

serotonine (5-hydroxytryptamine = 5-HT)

verschillende 5-HT-receptoren

langzame transmissie, indirect via G-eiwit

verspreid in CZS, en vegetatief zenuwstelsel

van invloed op slaap, eetlust en stemmingen

snel exciterend via 5-HT3-receptorkanalen

spijsverteringskanaal

blokkering (bijv. door LSD) kan angstgevoel verminderen

langzaam exciterend, indirect via G-eiwitten

CZS, neuronen waaieren uit vanuit hypothalamus

van invloed op o.a. pijngevoel, seksuele opwinding, bloeddruk

mestcellen

ontstekingsmediator

biogene aminen

histamine

histamine-(H1-3-) receptoren

aminozuren glutamaat

gamma-aminoboterzuur (GABA)

ionotrope receptoren – AMPA-receptor

snel exciterend, direct op niet-specifieke kationen kanalen

algemene exciterende transmitter in CZS

verzorgt 75% van de transmissie in de hersenen

– NMDA-receptor

langzaam exciterend, direct op Ca2+-kanalen

hersenen, basale ganglia, vooral in hippocampus

belangrijke functie bij geheugenvorming

metabotrope receptoren

langzame transmissie, indirect via G-eiwitten

hippocampus, cerebellum

trage veranderingen van synapsfunctie (plasticiteit)

snel inhiberend rechtstreeks op Cl-kanalen

algemene inhiberende transmitter in CZS

werking wordt versterkt door benzodiazepinen (valium); blokkering door strychnine dat convulsies veroorzaakt

– GABAB-receptor

langzaam inhiberend, indirect via G-eiwitten opening van K+-kanalen

algemene inhiberende werking in CZS

idem

glycinereceptor

snel inhiberend, direct effect op Cl-kanalen

algemene inhiberende transmitter in CZS

werking versterkt die van GABA

NMDA-receptor

langzaam exciterend op Ca2+-kanalen

hersenen, basale ganglia, hippocampus

binding aan receptor opent weg voor glutamaat

substance-P-receptor

langzame excitatie, indirect via G-eiwitten

sensorische neuronen in perifere zenuwen, delen van hersenstam

transmitter in zenuwbaan voor pijnsensatie

ionotrope receptoren – GABAA-receptor

metabotrope receptoren

glycine

peptiden (kleine selectie) substance-P

6

82

Hoofdstuk 6 · Neuronale impulsoverdracht

. Tabel 6.1 Vervolg

6

neurotransmitter

receptor

functie

productieplaats

klinische eigenschappen

opioïde peptiden (endorfinen, enkefalinen)

opiaatreceptoren type µ

langzame inhibitie, indirecte opening van K-kanalen via G-eiwitten

verspreid in centraal en perifeer zenuwstelsel

opium imiteert de werking van deze transmitters door zich aan dezelfde receptor te binden

type δ en κ

langzame inhibitie, indirecte sluiting van Ca2+kanalen via G-eiwitten

specifieke receptoren

functie onbekend

verspreid in CZS, i.h.b. in de hypothalamus

deze hormonen zijn eerst gevonden in het spijsverteringskanaal, waar ze specifieke functies uitoefenen; inmiddels zijn ze ook aangetroffen in weefsel van hersenen en hersenstam

‘spijsverteringshormonen’ – cholecystokinine-octapeptide (CCK) – vasoactive intestinal polypeptide (VIP) – gastrine – secretine – motiline

aspartaat als exciterende transmitter. Glutamaat wordt voor een groot deel geresorbeerd door de gliacellen, met name astrocyten met behulp van een Na+/K+-afhankelijk secundair actief transportsysteem. Wanneer de Na+-concentratiegradiënt minder wordt, zoals bij een zuurstoftekort in de hersenen gebeurt, hoopt glutaminezuur zich op in de extracellulaire ruimte. De sterke excitatie van neuronen die daarvan het gevolg is, kan deze neuronen onherstelbaar beschadigen. Een belangrijk deel van de exciterende werking van glutamaat wordt veroorzaakt door de activering van kanaalreceptoren. Daarnaast activeert glutamaat ook een grote familie van aan G-eiwit gekoppelde (metabotrope) glumaatreceptoren. De belangrijkste inhiberende transmitter in de hersenen is het aminozuur gamma-aminoboterzuur (GABA); voor de lagere delen van het CZS, hersenstam en ruggenmerg, vervult het aminozuur glycine deze rol. GABA wordt uit glutamaat gevormd door het enzym glutamaatdecarboxylase (GAD). Het enzym GABA-transaminase (GABA-T) zorgt voor afbraak. Bovendien vindt er resorptie plaats via Na+/ Cl–-cotransport. Door activering van GABA-receptorkanalen veroorzaakt GABA hyperpolarisatie door instroom van negatief geladen chloride-ionen. Daarnaast activeert GABA ook G-eiwitgekoppelde receptoren, die eveneens een remmende werking op de neuronale activiteit hebben. Glycine is het kleinste aminozuur en daardoor uitstekend geschikt als snel diffunderende transmitter. Ook hiervan vindt resorptie plaats door de Na+/Cl–-afhankelijke transportcarrier. 4 Peptiden zijn ketens van een beperkt aantal aminozuren; daarom spreekt men ook wel van oligopeptiden. Het gaat hier om tientallen verschillende stoffen die op specifieke plaatsen in het zenuwstelsel worden gevonden. In .  tabel 6.1 staan enkele voorbeelden, waaronder een aantal peptiden die reeds lang als spijsverteringshormonen bekend waren. Inmiddels is duidelijk dat een en dezelfde stof als transmitter compleet andere effecten kan hebben dan als

hormoon. In het algemeen geldt dat niet de stof zelf, maar de receptor en het daaraan gekoppelde signaaltransductiesysteem bepalen welk effect de afgifte van de transmitter zal hebben. Naast de neurotransmitters die actief via neuronale synapsen worden afgegeven, zijn er signaalstoffen die tijdens metabole processen vrijkomen. 4 Purinen. Een belangrijke groep neurotransmitters wordt gevormd door de purinederivaten. Dit zijn ATP en zijn metabolieten zoals adenosine, die samen het purinerge systeem vormen. Terwijl de belangrijkste functie van ATP de intracellulaire overdracht van energie is, dient deze stof ook als neurotransmitter. ATP activeert zowel receptorkanalen als G-eiwitgekoppelde receptoren. Adenosine, een van de metabolieten van ATP, komt vrij tijdens intensief energieverbruik en heeft via adenosinereceptoren een belangrijke beschermende werking op neuronen. Adenosine wordt echter niet specifiek in synapsen vrijgezet en mag daarom als zodanig niet als neurotransmitter beschouwd worden. 4 Stikstofmonoxide (NO). Eén van de opmerkelijkste neuro­ transmitters is het gas NO, dat door neuronen bij de omzetting van het aminozuur L-arginine naar citrulline gevormd wordt. NO wordt zowel door pre- als postsynaptische neuronen gesynthetiseerd en werkt na vrijzetting door diffusie zowel aan het pre- als het postsynaptische deel van de synaps. Na vrijzetting wordt NO zeer snel omgezet en is daardoor letterlijk een zeer vluchtige neurotransmitter. 6.2.4

 r zijn zeer veel verschillende receptoren, E veel transmitters, maar slechts weinig second messengers

In .  tabel 6.1 zijn van enkele van de hierboven genoemde transmitters meer in detail de receptoren, second messengers en kanaaleffecten weergegeven. Hieruit blijkt dat er voor de meeste

83 6.3 · Transmissie in synapsen en daarbuiten

transmitters verschillende typen receptoren bestaan, vaak verspreid over verschillende weefsels, maar soms ook in hetzelfde weefsel gelokaliseerd. Een belangrijk voorbeeld hiervan zijn de receptoren voor acetylcholine, waarvan twee hoofdtypen bestaan: de N- en M-receptoren, die ieder weer een aantal subtypen omvatten. De typeaanduiding is afkomstig van twee stoffen waarmee ze kunnen worden onderscheiden, nicotine voor de N-receptoren en muscarine, een paddenstoelengif, voor de M-receptoren. De N-receptoren maken deel uit van acetylcholinegestuurde kanalen die te vinden zijn in de motorische eindplaat van skeletspieren, in de membraan van de postganglionaire neuronen in vegetatieve ganglia en in cholinerge neuronen in het CZS. Deze kanalen laten verschillende kationen door, wat leidt tot membraandepolarisatie. Acetylcholine werkt rechtstreeks op het receptorkanaalcomplex; de werking is daardoor snel en altijd exciterend. De werking wordt geblokkeerd door curare (7 intermezzo 6.3). De M-receptoren bevinden zich in de membraan van spier- en kliercellen die door ACh worden aangezet of geremd. Het effect wordt indirect bereikt, via G-eiwitten met de daaraan gekoppelde signaaltransductie, het treedt langzamer op dan het kanaaleffect en het kan zowel exciterend als inhiberend zijn. Gezien het brede scala van receptoren in het organisme is het verwonderlijk dat slechts een klein aantal second messengers van belang is. Naast de reeds genoemde c(yclisch) AMP, IP3 en DAG (.  figuur 5.8) kunnen nog cGMP, PIP, IP4 en Ca2+-ionen worden vermeld, die eveneens vaak als second messenger optreden. De reden van dit ogenschijnlijk overmatig complexe systeem is dat door de selectieve expressie van receptoren in bepaalde weefsels de vorming van een second messenger zeer nauwkeurig kan worden beperkt tot die cellen die over de betrokken receptormoleculen beschikken. Zo kunnen bijvoorbeeld een vergroting van het geleidingsvermogen voor Na+-ionen en de daardoor veroorzaakte depolarisatie door acetylcholine worden beperkt tot de cellen die over de juiste receptoren beschikken voor de betreffende transmitter. Hoe groter het aantal typen receptoren, hoe fijner de afstemming kan zijn. Deze veelvuldigheid van receptortypen maakt het ook mogelijk dat geneesmiddelen die op de receptorfunctie aangrijpen, hun werking uitsluitend richten op een bepaald weefsel of op een bepaald celtype. Samenvatting 1. Er bestaat een groot aantal neurotransmitters die verspreid over het zenuwstelsel de interneuronale interactie tot stand brengen. Ze kunnen worden onderverdeeld in: 5 esters, met als enige representant acetylcholine dat onwerkzaam wordt gemaakt door splitsing via acetylcholinesterase; 5 biogene aminen, waaronder de monoaminen noradrenaline en dopamine, serotonine en histamine. Deze transmitters worden voornamelijk onwerkzaam gemaakt door reabsorptie in het presynaptische neuron; sommige ook door enzymatische splitsing; 5 aminozuren, met als belangrijkste exciterende transmitter glutaminezuur en inhiberende transmitters

gamma-aminoboterzuur (GABA) en glycine. Ze worden onwerkzaam door resorptie of enzymatische splitsing; 5 peptiden, met meestal relatief weinig aminozuren om snelle diffusie mogelijk te maken. Er zijn tientallen verschillende peptide transmitters; sommige zijn ook als hormoon bekend. 2. Behalve de transmitters die specifiek via synapsen worden overgedragen, zijn er signaalstoffen die buiten de synapsspleet worden afgegeven en de activiteit van aangrenzende cellen beïnvloeden. De belangrijkste zijn de purinen waaronder ATP en adenosine, en stikstofmonoxide (NO). 3. Het aantal receptortypen is nog groter dan het aantal neurotransmitters, zodat er voor sommige transmitters een aantal verschillende receptoren is met een verschillend effect. Voorbeelden zijn acetylcholine met de nicotine(N-) en muscarine- (M-)receptoren en noradrenaline met de α- en β-receptoren die men nog verder onderverdeelt in subtypen. Er bestaan per receptortype specifieke blokkerende stoffen.

6.3

Transmissie in synapsen en daarbuiten

6.3.1

Er is snelle en langzame transmissie

Transmissie betekent eigenlijk overdragen. Tussen neuronen betekent dit dat een neuron zijn actiepotentialen overdraagt op andere neuronen en hierdoor de activiteit van deze neuronen beïnvloedt. Het effect van deze beïnvloeding is dat dit volgende neuron ontlaadt (= excitatie) of dat deze juist moeilijker tot ontlading kan worden gebracht (= inhibitie). Vaak werkt de transmissie zeer snel en zeer lokaal, alleen van het ene, presynaptische neuron op het aangrenzende, postsynaptische. Dit is snelle transmissie met een latentietijd (= overdrachtstijd) van slechts één tot enkele milliseconden, waarbij de transmitter ook weer snel onwerkzaam wordt gemaakt. In de meeste gevallen zal de transmitter een receptorkanaal activeren. Veel minder vaak vindt neurotransmissie plaats door activatie van een Geiwit gekoppelde receptor. Het directe gevolg van de syna­ pstransmissie is een potentiaalverandering in het postsynaptische neuron ter plaatse van de geactiveerde synaps. Dit kan zowel een de- als hyperpolarisatie zijn. Depolariserende potentialen bereiken eventueel de drempel voor het optreden van de actiepotentiaal in het postsynaptische neuron, zodat ze de impuls kunnen overdragen; deze synapspotentiaal noemen wij daarom exciterend. Er is ook een tegengestelde potentiaalverandering mogelijk die een impulsoverdracht juist tegenwerkt. Deze noemen wij daarom remmend ofwel inhiberend. Dit betreft echter slechts een beperkt deel van de interactie tussen neuronen. Complexer, maar minstens even belangrijk is de trager opkomende en langer aanhoudende inwerking van neuronen op elkaar en op effectorweefsels, die wij samenvatten met de term langzame transmissie. De effecten daarvan noemt men ook wel neuromodulatie; de stoffen die deze effecten tot stand brengen, zijn neuromodulatoren. Het vermogen van het zenuwstelsel zijn eigenschappen aan te passen aan een veranderende

6

84

6

Hoofdstuk 6 · Neuronale impulsoverdracht

omgeving noemt men plasticiteit; in dit complexe proces neemt de werking van deze neuromodulatoren een belangrijke plaats in. Langzame transmissie heeft de volgende kenmerken. 4 Het proces is van langere duur, de latentietijd bedraagt enkele seconden of langer. Datzelfde geldt voor de duur van het effect, dat van enkele tienden van een seconde tot vele minuten kan aanhouden. 4 Het effect komt indirect tot stand, vaak via een door een G-eiwit gestuurd second-messenger-cascadesysteem. 4 De transmitter, doorgaans een peptide, wordt niet ter plaatse afgebroken maar wordt onwerkzaam door resorptie door de producerende cel, of door wegwassen uit de extracellulaire ruimte en afbraak of resorptie elders in het lichaam. 4 De transmitter treedt soms op als cotransmitter die tegelijk met een transmitter die snelle transmissie tot stand brengt, wordt afgegeven. Een bekend voorbeeld is de gelijktijdige afgifte van het vasoactive intestinal peptide (VIP) en acetylcholine door parasympathische zenuweinden. 4 De receptoren liggen in dendrieten en cellichamen ook buiten de subsynaptische membraan (= membraan onder synapsknopjes), zodat deze ook bereikt kunnen worden vanuit de extracellulaire vloeistof. 4 Snelle transmissie beperkt zich tot het openen van kanalen; door langzame transmissie kunnen ook kanalen gesloten worden. Zo kan een langdurige depolarisatie worden opgewekt door gedeeltelijke sluiting van de K+-kanalen die normaliter de rustpotentiaal dicht bij de K+-evenwichtspotentiaal houden. Het optreden van langzame transmissie die de prikkelbaarheid van het cellichaam van een zenuwcel langdurig verhoogt of verlaagt, verklaart de werking van vele transmitters en hormonen als neuromodulatoren. In het cellichaam vindt de integratie van de synaptische en buiten-synaptische invloeden plaats. De verandering die de membraanpotentiaal in het initiële segment van het neuron ondergaat, bepaalt uiteindelijk of het neuron tot ontlading komt. 6.3.2

Facilitatie is de opstap naar excitatie

Synapsen die in het postsynaptische neuron een depolarisatie veroorzaken, noemden wij hierboven exciterende synapsen. Hun synapsblaasjes bevatten een exciterende transmitter. Binnen het CZS is dat in de eerste plaats glutaminezuur; in het perifere zenuwstelsel is dat vooral acetylcholine. Beide transmitters werken snel doordat hun receptoren rechtstreeks niet-selectieve kationenkanalen openen (7 intermezzo 6.4). Het gevolg van dit effect is dat er een versterkte membraanstroom ontstaat van alle belangrijke kationen. Vergeleken met de situatie in rust, waarbij de permeabiliteit voor K+-ionen sterk overheerst, betekent dit vooral een toename van de instroom van Na+ en Ca2+, dus van depolariserende ionen, die de versterkte uitstroom van K+-ionen overvleugelen. Deze depolarisatie treedt lokaal op, alleen daar waar de transmitter zich kan binden aan de kanaalreceptoren. Deze lokale depolarisatie noemt men de exciterende postsynaptische potentiaal (EPSP)

(.  figuur 6.5). Dit is de algemene respons in een postsynaptisch neuron op prikkeling van exciterende presynaptische zenuw­ einden. De EPSP heeft de volgende kenmerken. 4 De mate van depolarisatie is afhankelijk van het aantal receptormoleculen dat tegelijkertijd een binding heeft met een transmittermolecuul. De hoeveelheid transmitter die bij één actiepotentiaal uit één synapsknop vrijkomt, is zeer gering. De daardoor veroorzaakte EPSP is slechts circa 0,4 mV hoog en bereikt de top enkele milliseconden na de vrijmaking van transmittersubstantie. De potentiaaldaling verdwijnt geleidelijk in de loop van circa 15 ms, de tijd die nodig is om de transmitter onwerkzaam te maken. 4 De EPSP wordt alleen passief door een lokale kringstroom naar de omliggende celmembraan voortgeleid (7  par. 4.4.2). Dat betekent voortgeleiding met verlies, waarbij vanaf de geactiveerde synapsknop het potentiaaleffect snel minder wordt. 4 De EPSP brengt de membraanpotentiaal dichter bij de drempel voor het optreden van een actiepotentiaal en heeft daardoor een prikkelbaarheidverhogende invloed. Anders gezegd: tijdens een EPSP is de hoeveelheid energie die nodig is om een actiepotentiaal op te wekken minder. Deze prikkelbaarheidverhogende werking noemt men facilitatie (= vergemakkelijking). 4 De EPSP is een variabele potentiaal omdat de mate van depolarisatie rechtstreeks wordt bepaald door het aantal gebonden receptoren, dat weer afhangt van de transmitterconcentratie in de synapsspleet. Daarvan maakt het zenuwstelsel veelvuldig gebruik door deze concentratie te variëren. Als het depolariserende effect van een EPSP toeneemt, noemt men dat summatie (= optelling), waarvan twee typen bestaan: 5 summatie in tijd: temporele summatie. Hierbij komt de concentratieverhoging tot stand doordat de transmitter sneller wordt vrijgemaakt dan afgebroken, zodat hij zich in de synapsspleet ophoopt. Dit wordt bereikt doordat het presynaptische neuron snel achter elkaar vuurt (.  figuur 6.5A). Omdat de werking van de transmitter ongeveer 15 ms aanhoudt en de refractaire periode van het zenuweinde slechts 2 ms duurt, kan aldus de transmitterconcentratie in de synapsspleet worden verhoogd; 5 summatie op afstand: spatiële summatie, waarmee men het effect bedoelt dat optreedt als een aantal bij elkaar liggende synapsknopjes tegelijk wordt geactiveerd (.  figuur 6.5B). De transmitterconcentratie wordt ook dan verhoogd en dus ook het depolariserende effect. Deze laatste vorm van summatie treedt voor een deel vanzelf op omdat één presynaptisch neuron als regel met een aantal synapsknopjes contact maakt met één postsynaptisch neuron. Temporele en spatiële summatie treden tegelijk op als zo’n presynaptisch neuron een aantal keren snel achter elkaar vuurt. 4 Als er voldoende summatie is, zal de EPSP de drempel voor het optreden van een actiepotentiaal overschrijden. Dan worden, zoals wij eerder beschreven (7  par. 4.2), voldoende spanningsafhankelijke Na+-kanalen geopend om een

85 6.3 · Transmissie in synapsen en daarbuiten

A temporele summatie soma

initieel segment

membraanpotentiaal soma

1 herhaalde 2 activatie 3 initieel segment drempel voor actiepotentiaal EPSP

tijd 1

2

3

B spatiële summatie membraanpotentiaal

1 2 synchrone activatie

EPSP

tijd alleen 1

alleen 2

1 en 2 tegelijk

. Figuur 6.5  Postsynaptische temporele (A) en spatiële (B) summatie. De EPSP wordt vergroot door optelling van respectievelijk snel na elkaar aan dezelfde exciterende synapsknopjes gegeven prikkels (A), of van tegelijk aan verschillende dicht bij elkaar gelegen knopjes gegeven prikkels (B). Het initiële segment ontlaadt zich het eerst en dan pas het cellichaam van het neuron.

regeneratieve depolarisatie te starten. Deze kanalen zijn in de membraan van soma en dendrieten evenwel schaars aanwezig. Pas in het eerste stuk van het axon, het initiële segment (= axonheuvel) is de dichtheid groot. Dit heeft tot gevolg dat op deze plaats de drempel voor het ontstaan van de actiepotentiaal dichter bij de rustpotentiaal ligt dan in het soma. Dit valt te begrijpen indien men zich realiseert dat voor een voldoende inwaartse stroom er een aantal Na+-kanalen tegelijk geopend moet worden. Niet alle kanalen hebben

exact dezelfde drempel; de kanalen met de laagste drempel zullen bij een geleidelijke potentiaaldaling het eerst worden geopend. Hoe meer kanalen de membraan op een bepaalde plaats bevat, hoe groter ook de fractie kanalen met een relatief lage drempel, zodat dáár de actiepotentiaal ontstaat; in het neuron is dat in het initiële segment. Van daaruit gaat de actiepotentiaal zowel verder langs het axon (anterograde geleiding) als terug naar soma en dendrieten (retrograde geleiding). De actiepotentiaal gemeten in het soma vertoont

6

Hoofdstuk 6 · Neuronale impulsoverdracht

86

daardoor drie toppen (trifasisch verloop). De eerste top aan de voet is de EPSP, de tweede snelle opslag is de ontlading van het initiële segment, de derde en laatste top is de ontlading van de somamembraan zelf (.  figuur 6.5B). Spatiële summatie speelt vermoedelijk een belangrijke rol bij de geheugenvorming. Men veronderstelt dat dit onder meer tot stand komt doordat facilitatie door lang werkende exciterende synapsen voor andere synapsen de weg vrijmaakt om tot excitatie te komen. Dit wordt voor een combinatie van twee glutamaatreceptoren, de AMPA- en NMDA-receptoren, uitgewerkt in 7 intermezzo 6.4.

6 6.3.3

 r zijn verschillende mogelijkheden voor E inhibitie: pre- en postsynaptisch, snel of langzaam

Het zenuwstelsel beschikt over uitgebreide mogelijkheden om exciterende invloeden onwerkzaam te maken. Dat dit nodig is, blijkt indien dit systeem onvoldoende functioneert. Op het sensibele vlak treden dan allerlei ongewenste (en onaangename) sensaties op; op het motorisch vlak kunnen spierverstijving en verschillende vormen van onwillekeurige bewegingen het gevolg zijn. Blijkbaar komt het op grote schaal voor dat in het zenuwstelsel ongewenste exciterende impulsen binnenkomen of ontstaan die door inhibitie moeten worden onderdrukt. Dat kan alleen op het niveau van de synaps. Als een neuron eenmaal is geëxciteerd, en actiepotentialen in het initiële segment zijn ontstaan, worden deze over de gehele vezel voortgeleid. Er bestaat geen mogelijkheid de actiepotentiaal nog tijdens zijn loop te onderdrukken. Ook hier geldt dat voorkomen beter is dan genezen, zodat ervoor gezorgd moet worden dat de excitatie van het neuron de drempel voor de actiepotentiaal niet haalt. Wij spreken van presynaptische inhibitie als op een of andere manier de afgifte van transmittersubstantie in de exciterende synapsen wordt verminderd. Hiervoor zijn zowel snel- als traag werkende mechanismen aanwezig, die gemeen hebben dat ze selectief een van de binnenkomende impulsen voor een neuron minder effectief kunnen maken. De werkzaamheid van andere synapscontacten wordt er niet door beïnvloed. Dat is wel zo bij de postsynaptische inhibitie, waardoor de gevoeligheid van een neuron voor alle inkomende exciterende invloeden wordt verminderd. Ook deze invloed kan snel en kortdurend, of trager maar dan langer, worden uitgeoefend. Deze zeer verschillende vormen van inhibitie worden door slechts enkele transmitters tot stand gebracht. Hiervan is γ-aminoboterzuur (GABA) de belangrijkste in de hersenen en het bovenste deel van de hersenstam. In de lagere delen van het zenuwstelsel is glycine de belangrijkste inhiberende transmitter. 6.3.4

 resynaptische inhibitie is het middel om P een specifieke weg in het zenuwstelsel te blokkeren

Snelle presynaptische inhibitie maakt gebruik van axoaxonale synapsen (.  figuur 6.4) waarbij de eindknopjes van het

remmende neuron gehecht zijn op de eindtakjes van een exciterend neuron, vlak voor het contact met de subsynaptische membraan. Het is zeker dat deze synapsen de afgifte van transmitter via dit eindtakje verminderen, maar over het mechanisme bestaat nog enige onzekerheid. Waarschijnlijk gaat het om een depolariserende, dus in wezen exciterende transmitter, die via het presynaptische contact de membraanpotentiaal in het eindtakje enigermate verlaagt. Daardoor wordt een deel van de Na+-kanalen al geïnactiveerd, zodat wanneer het betreffende neuron wordt geactiveerd, stijgsnelheid en amplitude van de actiepotentialen minder hoog zijn dan normaal. Hierdoor worden aan het zenuweinde ook minder Ca2+-kanalen geopend en zullen er minder synapsblaasjes met de membraan fuseren. De geringere hoeveelheid transmitter die nu vrijkomt, zal een lagere EPSP tot gevolg hebben. Op deze wijze kan de invloed van één bepaald presynaptisch neuron worden onderdrukt, terwijl de weg voor andere inkomende exciterende invloeden ongehinderd openblijft. Langzame presynaptische inhibitie berust op de aanwezigheid van autoreceptoren in de membraan van de synapsknopjes. Deze presynaptische receptoren zijn gevoelig voor de door de knopjes afgescheiden transmitter, zodat terugkoppeling kan optreden. In dit geval is deze negatief; de initieel afgegeven transmitter remt de vrijmaking van nog meer transmitter. Een belangrijk voorbeeld hiervan is de aanwezigheid van GABAB-receptoren (.  tabel 6.1) in de presynaptische membraan. Dit zijn metabotrope receptoren die na binding met GABA een reeks door G-eiwit gemedieerde reacties oproepen die sluiting van Ca2+-kanalen in de synapsknop tot gevolg hebben. Door de daling van de Ca2+-instroom vermindert het aantal afgegeven vesikels. 6.3.5

 ostsynaptische inhibitie remt de P facilitatie

Het effect van de postsynaptische inhibitie is dat alle exciterende invloeden die op dendrieten en cellichaam van een neuron worden uitgeoefend, minder effectief worden. Voor de snelle postsynaptische inhibitie zijn wederom GABA en glycine de belangrijkste transmitters. Voor GABA gaat het nu om de GABAA-receptoren (.  tabel 6.1). Deze en de glycinereceptoren verhogen beide het geleidingsvermogen van de membraan voor Cl–-ionen. Mogelijk als gevolg van secundair actief transport is de intracellulaire Cl–-ionenconcentratie lager dan bij een uitsluitend passieve verdeling van ionen (7 intermezzo 4.1) zou horen. Opening van deze kanalen brengt dus een geringe Cl–instroom op gang, waardoor de membraan een lichte hyperpolarisatie vertoont, de inhiberende postsynaptische potentiaal (IPSP) (.  figuur 6.6). Naar analogie van de EPSP, die de membraanpotentiaal dichter bij de drempel voor de actiepotentiaal brengt, zou men het remmende effect van de IPSP volledig kunnen toeschrijven aan de hyperpolarisatie die de membraanpotentiaal nu verder van de drempel afbrengt. Maar belangrijker dan de geringe hyperpolarisatie is het feit dat het geleidingsvermogen van de membraan voor anionen toeneemt. Dit leidt ertoe dat het potentiaalverlagende effect van een exciterende transmitter, dat berust op een instroom van overwegend Na+-ionen,

87 6.3 · Transmissie in synapsen en daarbuiten

postsynaptische excitatie en inhibitie

1 exciterende synaps

drempel voor actiepotentiaal

2 inhiberende synaps IPSP

EPSP a

alleen 1

b

alleen 2

EPSP+IPSP c

1 en 2

. Figuur 6.6  Postsynaptische excitatie en inhibitie. Herhaalde prikkeling met temporele summatie van alleen de exciterende synaps (A), herhaalde ­prikkeling met temporele summatie van alleen de inhiberende synaps (B), en prikkeling van beide synapsen tegelijk (C).

door de instroom van Cl–-ionen teniet wordt gedaan. Het vereist dus veel méér exciterende transmitter om tot een bovendrempelige EPSP te komen. Bovendien wordt door de verlaagde elektrische weerstand van de membraan ook de passieve uitbreiding van de EPSP verminderd. Hiervoor gelden dezelfde regels als voor de passieve geleiding langs de zenuwvezel die wij eerder bespraken (7 intermezzo 4.6). De verminderde membraanweerstand maakt dat al veel stroom door de membraan loopt vlak bij de geactiveerde synapsen; daardoor neemt het depolariserende effect op afstand sneller af als het neuron onder inhiberende invloed staat. Of het neuron ontlaadt of niet, hangt af van de potentiaaldaling aan het initiële segment. Om daar de drempel voor opening van de snelle Na+-kanalen op te wekken, moet nu door de inhibitie de hoogte van de EPSP ter plaatse van de geprikkelde synapsknopjes hoger zijn. Het belang van een IPSP is dat de depolariserende werking van exciterende transmitters wordt tegengegaan, zodat het moeilijker wordt, dat wil zeggen méér summatie vereist, om een neuron tot ontlading te brengen. Het neuron wordt dus minder prikkelbaar. De langzame postsynaptische inhibitie is weer een taak voor de metabotrope GABAB-receptoren. Hun activering heeft via G-eiwitactivering een langdurige opening van K+-kanalen tot gevolg, zodat er nu wel een duidelijke hyperpolarisatie optreedt die de membraanpotentiaal afhoudt van de drempel voor de actiepotentiaal.

2.

3.

4.

5.

Samenvatting 1. Exciterende synapsen werken doordat ze in dendrieten of het cellichaam van het postsynaptische neuron een geringe lokale depolarisatie oproepen, de exciterende postsynaptische potentiaal (EPSP), die wordt veroorzaakt door opening van niet-specifieke kationenkanalen. Door het presynaptische neuron een trein van voldoende frequente prikkels te geven (temporele summatie) of méér presynaptische neuronen synchroon te prikkelen (spatiële summatie) kan in het postsynaptische neuron een zodanige EPSP worden opgeroepen dat de membraanpotentiaal in het eerste

6.

7.

stuk van het axon (het initiële segment) over de drempel voor de actiepotentiaal komt. Vanuit dit segment wordt de actiepotentiaal in twee richtingen voortgeleid, anterograad langs het gehele axon en retrograad naar soma en dendrieten. Men onderscheidt snelle transmissie, waarbij de latentietijd hooguit enkele milliseconden bedraagt, en langzame transmissie, waarbij de latentietijd seconden tot minuten duurt. Onder snelle transmissie valt de klassieke synapstransmissie. Langzame transmissie betreft ligand-receptorinteractie, zowel binnen als buiten de synapsen. De transmitters hierbij noemt men neuromodulatoren. Snelle presynaptische inhibitie werkt door middel van axoaxonale synapsen en onderdrukt één bepaald exciterend neuron. De werking berust op een geringe depolarisatie van het transmissie-einde van een presynaptisch neuron waardoor een deel van de Na+-kanalen wordt geïnactiveerd. De tragere en kleinere depolarisatie die dan optreedt, opent minder Ca2+-kanalen, zodat ook minder synapsblaasjes met de membraan fuseren en er minder neurotransmitter afgegeven wordt. De resulterende EPSP is daardoor ook kleiner en dus minder effectief. Langzame presynaptische inhibitie is een vorm van negatieve terugkoppeling door de aanwezigheid van metabotrope receptoren in de presynaptische membraan voor de transmitter die daar wordt afgegeven; deze receptoren remmen de Ca2+-instroom. Snelle postsynaptisch inhiberende synapsen werken doordat ze de membraan vastzetten op een waarde in de buurt van de rustpotentiaal, waardoor het optreden van een EPSP wordt tegengegaan. Het mechanisme is een opening van Cl–-ionen die als regel een evenwichtspotentiaal hebben gelijk aan de rustpotentiaal. Postsynaptische inhibitie is niet specifiek. Langzame postsynaptische inhibitie komt tot stand doordat K+-kanalen zich langdurig openen, hetgeen een hyperpolarisatie veroorzaakt. Synapsen hebben een belangrijke functie bij de geheugenvorming. Aangenomen wordt dat tijdens het

6

Hoofdstuk 6 · Neuronale impulsoverdracht

88

6

aanleren op neuronaal niveau specifieke synaptische contacten worden versterkt, waardoor ze met een relatief zwakke presynaptische input kunnen worden geactiveerd. Hierbij heeft de combinatie van twee verschillende typen glutamaatreceptoren, de NMDA- en de AMPA-receptor, mogelijk een belangrijke functie. De NMDA-receptor, die een Ca2+-kanaal kan openen, is alleen in staat een EPSP op te roepen indien het postsynaptische neuron al enigszins gedepolariseerd is, wat bijvoorbeeld kan gebeuren door tussenkomst van de AMPA-receptor, die een Na+-kanaal bestuurt. Het gevolg is dat na een eerste excitatie de volgende met minder synapsinput kunnen plaatsvinden, waardoor dit pad door het neuronale netwerk gemakkelijker begaanbaar is geworden.

A

motorisch neuron

terminale vertakking motorische eindplaat spiervezel

B

6.4

Neuromusculaire transmissie

6.4.1

 e neuromusculaire overgang kan worden D opgevat als een verzameling van synapsen

Onder de neuromusculaire overgang verstaat men de contactplaats tussen motoneuronen, de cellen die de prikkel afvoeren vanuit het CZS, en de spiervezels van de skeletspieren. De combinatie van één neuron met de, soms vele, spiervezels die door deze cel worden geïnnerveerd, noemt men een motorische eenheid (Eng.: motor unit); het aantal spiervezels per eenheid verschilt per spier en varieert van 4 tot 1800. Deze hechte relatie tussen een zenuwcel en de bijbehorende spiervezels vinden wij niet bij de door het vegetatieve zenuwstelsel geïnnerveerde gladde spierweefsels; de transmitter verspreidt zich daar dif­ fuus tussen de cellen. Het begrip neuromusculaire overgang is daarom beperkt tot de innervatie van skeletspieren. De cellichamen van de motoneuronen voor alle spieren, met uitzondering van die van het hoofd, liggen in het ruggenmerg (motorische voorhoorncellen). Hun axonen worden na uittreden uit het ruggenmerg tezamen met sensorische (= gevoels)zenuwen gebundeld in perifere zenuwen. In de spier valt de zenuw uiteen in individuele vezels die zich vervolgens in een eindboompje splitsen tot een aantal takjes dat gelijk is aan het aantal spiervezels dat door één neuron wordt geïnnerveerd (.  figuur 6.7). Aan het eind van elk takje bevinden zich meerdere synapsknopjes die op een afstand van 30-50 nm (synapsspleet) tegen een gespecialiseerd deel van het oppervlak van de spiervezel liggen. Het zenuwuiteinde en de gespecialiseerde spiermembraan vormen de neuromusculaire overgang ofwel motorische eindplaat. De membraan van de spiervezel is ter plaatse van de eindplaat sterk geplooid, zodat een groot membraanoppervlak in contact staat met het zenuweinde. Door deze plooiing is er plaats voor een groot aantal receptoren voor binding met de transmitter en voor enzymmoleculen voor een snelle afbraak daarvan. Deze transmitter is bij alle skeletspieren acetylcholine (ACh), dat in het zenuwuiteinde in een groot aantal synapsblaasjes is opgeslagen. De synthese van acetylcholine vindt plaats doordat in de mitochondriën acetaat wordt gekoppeld aan co-enzym-A, waarna in het cytoplasma ACh wordt

myelineschede axon synapsknopjes

eindplaat

synapsspleet

C

mitochondriën synapsblaasjes (ACh) actieve zone presynaptische membraan synapsspleet postsynaptische membraan ACh-receptoren Na+-kanalen . Figuur 6.7  De neuromusculaire overgang bij toenemende vergroting. Per spiervezel is er een groot aantal synapsknopjes, zodat altijd voldoende acetylcholine wordt vrijgemaakt voor een bovendrempelige EPP. De receptoren hiervoor liggen oppervlakkig in de plooien van de subsynaptische spiermembraan. In de diepte van de plooien liggen de Na+-kanalen die de depolarisatie van de vroegste actiepotentiaal zullen genereren. Van hieruit treedt een kringstroom op naar het omliggende sarcolemma.

gevormd (.  figuur 6.8). Zoals eerder werd beschreven voor kliercellen (7  par. 5.3.2), vindt uitstorting van de transmitter plaats doordat bij activering van de zenuwmembraan Ca2+-ionen naar binnen stromen. Daarna vindt de exocytose plaats die het acetylcholine in de synapsspleet brengt. Door de plooiing is de synapsspleet wisselend in dikte, van 30 nm op de top van de plooi tot 50 nm in de diepte. Daar bevinden zich overigens geen ACh-receptoren, maar spanningsgestuurde Na+-kanalen

89 6.4 · Neuromusculaire transmissie

(acetylkinase)

coA

H 2O

choline-acetylase

acetyl-coA + choline

acetylcholine afbraak van blaasje retrograad transport

acetaat H2O

presynaptische membraan

acetylcholine acetylcholine-cholinesterase acetylcholinereceptorcomplex Na+

K+

Na+

K+

postsynaptische membraan

. Figuur 6.8  Schematische voorstelling van de vorming, werking en afbraak van acetylcholine in de neuromusculaire overgang.

die ook buiten de eindplaat in ruime mate te vinden zijn en die voor de voortgeleiding van de actiepotentiaal zorgen. 6.4.2

 e neuromusculaire overgang is een D eenvoudig werkende exciterende synaps

Acetylcholine werkt als snelle exciterende transmitter door activering van een als receptor werkend kanaal dat doorgankelijk is voor verschillende kationen. Dit kanaal is net als de exciterende kanalen in neuronen niet-specifiek, zodat opening een versterkte membraanstroom van alle belangrijke kationen teweegbrengt. Doordat van de membraan in rust de permeabiliteit voor K+-ionen al hoog is, zijn het vooral Na+- en Ca2+-ionen die nu versterkt gaan stromen en daardoor een depolarisatie veroorzaken: de eindplaatpotentiaal (EPP, Eng.: end-plate potential). Hoewel de vorming van de EPP gelijk is aan die van de eerder besproken EPSP en in dezelfde stappen verloopt, zijn er toch belangrijke verschillen in effect, te weten (ook 7 intermezzo 6.5): 4 door de grote hoeveelheid ACh die vrijkomt indien één actiepotentiaal aan het einde van de zenuwvezel aankomt, is de EPP tientallen millivolt hoog; 4 de EPP-hoogte is ruim voldoende om de snelle Na+-kanalen in de motorische eindplaat te activeren, zodat daar een actiepotentiaal optreedt; 4 summatie in de eindplaat is niet nodig omdat de EPP altijd bovendrempelig is; in feite berust de hoge EPP op een vorm van natuurlijke spatiële summatie, omdat op het oppervlak van de motorische eindplaat een aantal synapsknopjes is gehecht die tegelijk ACh loslaten (7 intermezzo 6.5). Om ervoor te zorgen dat één actiepotentiaal in het zenuwuiteinde ook slechts één actiepotentiaal in de spiervezels oproept, is het nodig dat de ACh-receptorbinding weer snel wordt opgeheven, zodat de ACh-gestuurde kanalen zich weer sluiten. Zolang deze kanalen geopend zijn, blijft de eindplaatmembraan

gedepolariseerd. Dat kan in de omgevende membraan tot een serie actiepotentialen voeren en bij verdere depolarisatie uiteindelijk tot inactivering van de Na+-kanalen in de membraan, waardoor de spiervezel verlamd wordt. Het enzym acetylcholinesterase dat het ACh onwerkzaam maakt, is in hoge concentratie in de membraan van de eindplaat aanwezig, zodat een zeer snelle hydrolyse van de transmitter mogelijk is (.  figuur 6.8). De afbraakproducten worden weer door de neuronen opgenomen om te worden hergebruikt voor synthese van nieuw ACh. 6.4.3

 euronen houden spieren in stand, en N omgekeerd: de trofische functie van neuronen

Wanneer een perifere zenuw wordt doorgesneden of wanneer door een ziekte (7 intermezzo 6.3) motorische voorhoorncellen afsterven, treedt niet alleen verlamming van de door deze neuronen geïnnerveerde spieren op, maar vertonen ze ook specifieke denervatieverschijnselen. Dit zijn achtereenvolgens: 4 verlamming doordat impulsen vanuit het zenuwstelsel niet langer de getroffen skeletspier bereiken; 4 verschuiving van de gevoeligheid voor acetylcholine van de eindplaat naar de gewone spiermembraan. De ACh-receptoren in de eindplaatmembraan worden afgebroken en niet meer door nieuwe vervangen. Er komen echter wel nieuw gevormde receptoren in de gewone membraan, waardoor de gehele membraan een depolarisatie vertoont bij contact met ACh: denervatiehypersensitiviteit. Ditzelfde verschijnsel doet zich in nog sterkere mate voor in vegetatief geïnnerveerde organen. Deze verhoogde productie van receptor­ eiwit noemt men upregulation (soms vernederlandst tot up-regulatie) en is het gevolg van het ontbreken van de normale toevoer van transmitter; 4 de spiervezels vertonen spontane contracties. Deze contracties zijn niet gecoördineerd, zodat geen waarneembare beweging optreedt, met uitzondering van een vorm van trilling die men aanduidt als fibrillaire contracties. De basis van deze spontane activiteit is niet bekend, maar vermoedelijk gaat het om een spontane opening van de nieuw aangelegde ACh-receptorkanalen; 4 de spier raakt sterk in verval door eiwitafbraak die niet meer door aanmaak wordt gecompenseerd: denervatieatrofie. Ten slotte verdwijnt het spierweefsel vrijwel volledig en blijft alleen bindweefsel achter. Blijkbaar is dus een normale neuromusculaire interactie noodzakelijk om de spier te laten voortbestaan. Deze functie van motorische zenuwvezels is hun trofische functie. Dit lijkt een combinatie van een mechanische prikkel, door het regelmatig oproepen van spieractiviteit, en een chemische prikkel, door de continue toediening van acetylcholine op de eindplaat, waardoor daar wel en elders geen expressie van kanalen plaatsvindt. Het is evenwel niet uitgesloten dat ook groeifactoren hierbij een rol spelen. Deze factoren worden in zenuw- of spiercel gevormd en aan de andere cellen doorgegeven.

6

90

6

Hoofdstuk 6 · Neuronale impulsoverdracht

Tijdens de groei en ontwikkeling van het zenuwstelsel sterven neuronen die niet tijdig contact maken met een volgend neuron of met een effectorcel, vroegtijdig af. Dit wijst erop dat vanuit neuronen en effectorcellen stoffen worden afgegeven zoals de zenuwgroeifactor (nerve growth factor, NGF) die door de zenuwuiteinden wordt opgenomen en via retrograad axonaal transport (7  par. 6.1.2) naar het soma wordt gebracht. De factor stimuleert daar de synthese van transmitters en van verschillende celeiwitten. Veel hiervan is evenwel nog onduidelijk en zeker is dat niet alleen NGF, die vooral van belang is tijdens de ontwikkeling van het individu, maar ook andere stoffen bij de trofische functie van zenuw- en spiercellen betrokken moeten zijn. Men vat deze groep stoffen samen onder de naam neurotrofinen, waarvan naast NGF de brain-derived neurotrophic factor (BDNF) en de neurotrofinen NT3 en NT4 belangrijke groeibevorderende stoffen zijn. Bij de ontwikkeling van het jonge zenuwstelsel hebben ze een grote invloed op de vorming van synapsknopjes en hun verdeling bepaalt in hoge mate de vorming van neuronale netwerken. Ook in het volwassen zenuwstelsel hebben ze belangrijke, maar nog grotendeels onverklaarde functies. Zo wordt door lokale injectie van deze stoffen in het CZS het neuronenverval bij verschillende degeneratieve ziekten beperkt. Voorts is de ongelijkmatige productie en verspreiding van deze stoffen mede oorzaak van het feit dat na doorsnijding van een axon dit in het perifere zenuwstelsel wel en in het CZS niet opnieuw kan uitgroeien. Samenvatting 1. De neuromusculaire overgang, ofwel motorische eindplaat, is een bundeling van een aantal exciterende zenuwuiteinden. Tijdens een actiepotentiaal gaan circa 125 synapsblaasjes open die een zo grote hoeveelheid acetylcholine in vrijheid stellen dat een eindplaatpotentiaal ontstaat van meer dan 50 mV. Dit is ruimschoots toereikend om voldoende snelle Na+-kanalen, die zich in de diepte van de plooien van de spiermembraan bevinden, te openen. 2. Zonder excitatie van het motoneuron komt acetylcholine spontaan in kleine hoeveelheden vrij, waardoor de rustpotentiaal in de eindplaat kleine variaties vertoont: de miniatuureindplaatpotentialen (MEPP). 3. Acetylcholine wordt in de eindplaat snel afgebroken door het enzym acetylcholinesterase. De brokstukken worden weer in het motoneuron opgenomen voor hergebruik. 4. Zenuw- en spiercellen produceren neurotrofinen, groeibevorderende stoffen die wederzijds nodig zijn voor de groei en instandhouding van zenuwcellen en spiercellen.

Online studieondersteuning Intermezzo 7 intermezzo 6.1 Vorming van de myelineschede 7 intermezzo 6.2 Meting van de elektrische activiteit van neuronen en de voortgeleidingssnelheid van de actiepotentiaal 7 intermezzo 6.3 Stoornissen in de neuromusculaire overdracht en wat daaraan te doen 7 intermezzo 6.4 Het NMDA-receptorkanaal is zowel spanningsafhankelijk als ligandgestuurd 7 intermezzo 6.5 Neuromusculaire transmissie in getallen Transmissie in synaps 7 http://highered.mheducation.com/sites/dl/ free/0072495855/291136/transmission_across_synapse.swf De zenuwimpuls 7 http://highered.mheducation.com/sites/dl/ free/0072943696/291136/nerveImpulse.swf De neuromusculaire overgang 7 www.wiley.com/college/jenkins/0470227583/animations/ index_10_05_01.html Toets H6 Neuronale impulsoverdracht

91

Spiercontractie 7.1 Functionele opbouw en organisatie van spieren – 93 7.1.1 De motorische eenheid is de functionele eenheid van de skeletspier – 93 7.1.2 De functionele eenheid van de hartspier is het gehele hart – 93 7.1.3 Een deel van het gladdespierweefsel is georganiseerd als skeletspier, een deel als hartspier – 94 7.1.4 In alle spiertypen bevat het contractiele apparaat actine en myosine, maar de activatie is verschillend – 96 7.1.5 De gedetailleerde structuur van dunne en dikke filamenten, de basis voor de contractie in skelet- en hartspier – 97 7.1.6 Het contractieproces wordt in gang gezet door een actiepotentiaal – 97 7.1.7 Het sarcoplasmatisch reticulum draagt bij aan de excitatiecontractiekoppeling in skelet- en hartspier – 98

7.2 Het mechanisme van de spiercontractie – 100 7.2.1 De spiercontractie komt in alle gevallen tot stand doordat actine door myosine wordt aangetrokken – 100 7.2.2 Bij de excitatie-contractiekoppeling vervullen Ca2+-ionen een hoofdrol – 100 7.2.3 Door stijging van [Ca2+]i ontstaan actieve kruisbruggen (cross bridges) tussen myosine en actine – 101 7.2.4 De hartspier heeft geen zenuwimpuls nodig om the contraheren – 103 7.2.5 In gladde spier is alles anders dan in skeletspier – 104

7.3 Regeling van kracht en snelheid van de contractie – 105 7.3.1 Er zijn verschillende vormen van spiercontracties: isometrische, concentrische en excentrische – 105 7.3.2 Niet alle variatie in spierkracht is regelbaar – 106 7.3.3 [Ca2+]i is de primaire bepalende factor voor de krachtproductie van een spiercel – 107 7.3.4 De uitgangslengte van de spiercel is de tweede factor bij de regeling van de contractiekracht – 107 7.3.5 De maximale contractiesnelheid wordt vooral door chemische en anatomische factoren bepaald – 108 7.3.6 Er zijn verschillende typen spiervezels die kunnen worden ingedeeld op fysiologische, chemische of morfologische gronden – 109 7.3.7 Wij bewegen ons in tetanische contracties – 110

 igitaal aanvullende content D De online versie van dit artikel (7https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_7) bevat aanvullend materiaal, toegankelijk voor daartoe geautoriseerde gebruikers. © Bohn Stafleu van Loghum is een imprint van Springer Media B.V., onderdeel van Springer Nature 2018 L. N. Bouman, J. H. J. Muntinga en R. Bakels, Leerboek medische fysiologie, https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_7

7

7.3.8 De contractiekracht of -snelheid van een skeletspier wordt geregeld door het zenuwstelsel – 111 7.3.9 Bij de regeling van de hartprestatie is autoregulatie even belangrijk als regeling via het zenuwstelsel – 111 7.3.10 Van gladdespiercellen is slechts een deel van de mechanische activiteit aan een elektrische activiteit gekoppeld – 112

7.4 Aanpassing van spieren op lange termijn – 113 7.4.1 Een langdurige of steeds terugkerende zware belasting veroorzaakt een toename van de spierweefselmassa – 113 7.4.2 Door specifieke training kunnen gerichte veranderingen in de skeletspieren worden bewerkstelligd – 113 7.4.3 Anaerobe training heeft specifieke effecten op skeletspieren – 114 7.4.4 Aerobe training heeft effect op zowel de spier als daarbuiten – 114

93 7.1 · Functionele opbouw en organisatie van spieren

Leerdoelen Na bestudering van dit hoofdstuk en de bijbehorende leerstof op de website kan men de volgende vragen beantwoorden. 1. Hoe komt op cellulair en moleculair niveau de contractie van een skeletspiervezel tot stand? 2. Op welke wijze verschillen hartspier, gladde spier en skeletspier van elkaar en wat zijn daarvan de functionele consequenties? 3. Op welke wijze verschilt het effect van een zenuwprikkel op een vezel van een skeletspier, de hartspier en een gladde spier? 4. Hoe wordt op moleculair niveau de contractiekracht van een skeletspiervezel gevarieerd en hoe gebeurt dit bij de hartspier? 5. Wat is het verband tussen de kracht en de snelheid van een spiercontractie? 6. Welke typen spiercontractie doen zich voor wanneer men gaat fietsen? Verklaar het antwoord. 7. Wat zijn de verschillen tussen langzame en snelle spiervezels? 8. Waarom voeren skeletspieren en gladde spieren meestal tetanische contracties uit? Waarom treedt een tetanische contractie nooit op in de hartspier? 9. Wanneer spreekt men van anaerobe training en wat zijn daarvan de effecten? Beantwoord dezelfde vragen voor aerobe training. Benodigde voorkennis 7 Hoofdstukken 2, 3, 4 en 5.

7.1

 unctionele opbouw en organisatie van F spieren

7.1.1

 e motorische eenheid is de functionele D eenheid van de skeletspier

Een motorische eenheid bestaat uit een motoneuron (= motorisch neuron) met alle daardoor geïnnerveerde spiervezels (7  par. 6.4.1). Als in een motorisch neuron een actiepotentiaal het einde van het axon bereikt, zullen alle spiervezels waarmee het neuron synaptisch contact heeft, tegelijk contraheren. Dus de geringste krachtstoename van een spier is die van één motorische eenheid. De kleinste eenheden vinden wij in de oogspiertjes die de stand van de oogbol bepalen; het aantal spiervezels bedraagt hier per eenheid slechts drie tot zes. Als alle motorische eenheden zo klein waren, zouden er veel motoneuronen een complexe coördinatie en zeer dikke zenuwen nodig zijn om alle spieren te besturen. Daarom is het begrijpelijk dat spieren die deze nauwkeurige regeling niet behoeven, méér vezels per eenheid bevatten, met als grootste aantal circa 2000 spiervezels in een motorische eenheid van de m. gastrocnemius (kuitspier). Elke individuele vezel van de skeletspier (.  figuur 7.1A en .  figuur 7.2) is zelf ook een soort eenheid, omdat er tussen de vezels geen geleidende verbindingen zijn. Men kan zich een skeletspiervezel voorstellen als een uiterst dunne haar die door zijn geringe diameter van 50-60 μm net niet met het blote oog

te zien is (ondergrens 0,1 mm). De lengte van de vezel varieert met de lengte van de spier en kan tot 10 cm bedragen. De vezel ontstaat tijdens de ontwikkeling uit een reeks met elkaar versmeltende cellen, wat in de volwassen vorm nog te zien is doordat één vezel tientallen kernen bevat. De kernen liggen tegen het sarcolemma, de plasmamembraan van de spiercel. De ruimte in de vezel wordt grotendeels ingenomen door langgerekte contractiele elementen, de myofibrillen, waarvan de structuur later in detail beschreven wordt. Myofibrillen hebben een regelmatige opbouw uit lichte en donkere banden, wat een streeppatroon teweegbrengt (dwarsgestreept spierweefsel). Naast de myofibrillen die door de gehele spiervezel heen lopen, bevat het cytoplasma van de vezel veel mitochondriën en een uitzonderlijk sterk ontwikkeld endoplasmatisch reticulum, hier sarcoplasmatisch reticulum (SR) genoemd (. figuur 7.3A). Iedere vezel is omgeven door een kleine hoeveelheid bindweefsel, het endomysium. Fasciculi, bundels van spiervezels, worden omsloten door het perimysium. Tenslotte houdt een stevig bindweefselvlies, de fascie of epimysium, de spier als geheel bijeen. De uiteinden van de spiervezels zijn stevig gehecht aan bindweefselstrengen die gezamenlijk de pees vormen waarmee een skeletspier (met uitzondering van de gezichtsspieren en de anale sfincter) aan het bot is verankerd. 7.1.2

 e functionele eenheid van de hartspier is D het gehele hart

De organisatiestructuur van de hartspier verschilt van andere spieren doordat vezels met elkaar verbonden zijn door gap junctions (7  H. 5) in de intercalaire schijven, waar de spiercellen contact maken (.  figuur 7.1B). De individuele hartspiercel bevat slechts één of twee kernen die in het centrum van de cel liggen. De afmeting van de vezels varieert in de verschillende delen van het hart. De grotere cellen hebben een lengte tot 100 μm en een diameter van 15 tot 30 μm. De cellen zijn vertakt en vormen een complex netwerk van vezels die gezamenlijk de wand van de holten in het hart vormen. De ruimte tussen de vezels is opgevuld met bindweefsel waarin bloedvaten, lymfevaten en zenuwvezels lopen. Deze laatste behoren tot het vegetatieve zenuwstelsel en vormen een eigen neuronaal netwerk waarin op plaatsen van lokale verdikkingen (varicositeiten) de neurotransmitters worden afgegeven. Deze bereiken door diffusie de omliggende spiervezels. Er bestaat dus geen directe relatie tussen zenuwvezels en spiervezels. Bovendien zorgt de aanwezigheid van gap junctions tussen de hartspiercellen ervoor dat een actiepotentiaal ongehinderd van cel naar cel kan doorlopen. Het hart contraheert daarom altijd als één geheel, zodat het functioneel kan worden opgevat als één grote ‘motorische eenheid’. Deze eenheid is spontaan actief: automatie. De impuls voor de hartcontractie ontstaat spontaan in een bepaald deel van de hartspier en wordt vervolgens via gap junctions van vezel op vezel doorgegeven. In 7  par. 18.2 beschrijven wij op welke manier deze impuls ontstaat. De functie van het zenuwstelsel is hier dan ook niet om de prikkel van zenuw naar spier door te geven, maar om de frequentie van de ontladingen en de kracht van de contractie te moduleren. Morfologisch heeft de hartspier

7

94

Hoofdstuk 7 · Spiercontractie

A skeletspier

kernen

dwarse streping

spier 1x

spierbundel 5x

B hartspier spiercellen

intercalaire schijven

spiervezel 500x

7 myofibril 10.000x kernen dwarse streping C gladde spier kernen

gladde spiercellen

sarcomeren 50.000x myofilamenten 1.000.000x dun filament . Figuur 7.1  Microscopisch beeld van skeletspierweefsel (A), hartspierweefsel (B) en gladdespierweefsel (C).

veel overeenkomst met de skeletspier. De myofibrillen hebben een zelfde opbouw, zodat ook hartspiervezels dwarse strepen vertonen. Het sarcoplasmatisch reticulum, een membraanstructuur waarin het calcium dat nodig is voor de spiercontractie wordt opgeslagen, is in hartspiervezels minder sterk ontwikkeld; de dichtheid van de mitochondriën is er echter groter. 7.1.3

 en deel van het gladdespierweefsel is E georganiseerd als skeletspier, een deel als hartspier

Bij het gladdespierweefsel ontbreken de dwarse strepen, hoewel er wel myofibrillen zijn. Het vormt als weefsel echter geen eenheid, omdat in verschillende gladdespierweefsels verschillende organisatievormen voorkomen. Dit uit zich ook in een verschillende functie. Het type gladde spier dat op de skeletspier lijkt, noemt men multipel (Eng.: multi unit). Dit weefsel is opgebouwd uit afzonderlijke spoelvormige cellen, met een lengte van circa 200 μm en een dikte van minder dan 10 μm

dik filament . Figuur 7.2  Het contractiele apparaat van een skeletspier bij toenemende vergroting.

(.  figuur 7.1C), die niet elektrisch verbonden zijn door gap junctions, maar wel via structuren voor mechanische hechting. Het vegetatieve zenuwstelsel vormt ook hier varicositeiten, die net als neuromusculaire overgangen in skeletspieren met iedere vezel afzonderlijk contact maken. De spiervezels zijn niet spontaan actief, maar moeten net als skeletspiervezels geactiveerd worden door afgifte van een neurotransmitter vanuit de varicositeiten. Echte motorische eenheden zijn er niet, omdat de vegetatieve neuronen een netwerk vormen waarin het effect van individuele neuronen niet meer te herkennen is. Voorbeelden van aldus georganiseerde gladde spieren vindt men in de iris van het oog en in de spiertjes die de haren overeind zetten bij kou (pilo-erectoren).

7

95 7.1 · Functionele opbouw en organisatie van spieren

A

sarcoplasmatisch reticulum sarcolemma

terminale cisternen

mitochondrion T-tubuli

triade

T-tubulus

M-lijn

Z-lijn

H

I

myofibrillen

A

1 µm sarcomeer

sarcomeer

B

myosine titine

cytoskelet

actine + tropomyosine

cytoskelet

C

actine

myosine

myosine

titine dun filament 1 µm

overlap

centrum van sarcomeer (M-lijn)

dik filament

. Figuur 7.3  De spierstructuren die rechtstreeks bij de contractie zijn betrokken. A Ruimtelijke voorstelling van de T-tubuli en het sarcoplasmatisch reticulum (SR) tussen de myofibrillen. In de inzet een triade, de contactplaats tussen een T-tubulus en de terminale cisternen van het SR. B Schets van één sarcomeer met de myofilamenten en onderdelen van het cytoskelet. C Verschillende dwarsdoorsneden door het sarcomeer.

Geheel anders zijn de organisatie en de functie van gladde spieren in de wand van holle organen zoals maag-darmkanaal en blaas. Ook hier bestaat het weefsel uit spoelvormige cellen, maar zijn er veel kleine gap junctions tussen deze cellen aanwezig. Ook hier vormt het zenuwstelsel een netwerk met

varicositeiten, maar deze liggen niet direct tegen de spiervezels aan. Gladdespierweefsel van dit type noemt men unitair (Eng.: single unit), omdat de vezels gezamenlijk een functionele eenheid vormen. Functioneel lijkt dit type meer op de hartspier. Net als het hartspierweefsel is dit type gladdespierweefsel spontaan actief

96

Hoofdstuk 7 · Spiercontractie

en wordt de impuls van vezel op vezel doorgegeven. De gladdespiervezels in de wand van bloedvaten onttrekken zich aan de indeling in multipel en unitair. Ze zijn spontaan actief en er zijn gap junctions, waardoor ze tot het unitaire type behoren, maar toch reageren de meesten met een contractie op prikkeling van de orthosympathische zenuwvezels die naar het betreffende vat lopen. 7.1.4

7

I n alle spiertypen bevat het contractiele apparaat actine en myosine, maar de activatie is verschillend

De contractie gaat in alle spiertypen uit van de myofibrillen, 1,5-3,5 μm dikke draden die in de skelet- en hartspier over de volle lengte van de vezel lopen en in de gladde spier schuin in de lengterichting. Ook op een aantal andere punten verschillen bouw en functie van de gladde spier essentieel van die van skelet- en hartspier, die juist veel gemeen hebben. Daarom bespreken wij eerst de eigenschappen van het contractiele apparaat van de skelet- en hartspier en komen die van de gladde spier aan het einde van deze paragraaf aan bod. De myofibrillen van skelet- en hartspier zijn opgebouwd uit honderden tot duizenden eenheden, sarcomeren genoemd, van ieder circa 2 μm lengte (bij een niet-gerekte spier in rust) (.  figuur 7.3). De myofibrillen zijn net zo lang als de spiervezel, dus in skeletspiervezels veel langer dan in hartspiervezels Elke sarcomeer vertoont dwarse strepen doordat hij afwisselend lichte en donkere banden bevat. Deze strepen worden vooral duidelijk in gepolariseerd licht, omdat de donkere banden veel minder licht doorlaten dan de lichte. De lichte banden bevinden zich aan de twee uiteinden, zodat twee aangrenzende sarcomeren één lichte band vormen, de I-band (van isotroop = gelijke lichtbreking in alle richtingen, alleen dunne filamenten). Op de grens van de sarcomeren loopt door de I-band een donkere lijn: de Z-lijn (.  figuur 7.3A en 7.8). Het middelste deel van een sarcomeer laat weinig licht door: de A-band (van anisotroop = ongelijke lichtbreking in verschillende richtingen, d.w.z. lichtbreking afhankelijk van polarisatie). In het midden van de A-band loopt een lichtere zone, de H-zone (van ‘helder’, alleen dikke filamenten), die door een donkere lijn, de M-lijn, in tweeën wordt gedeeld. Ter plaatse van de Z-lijn zijn de naast elkaar liggende sarcomeren van alle myofibrillen van een spiervezel met elkaar verbonden door een Z-membraan, zodat lichte en donkere banden op precies dezelfde hoogte liggen. Deze rangschikking verklaart de dwarse strepen van de gehele spiervezel. De oorzaak van het bandenpatroon is een specifieke rangschikking van elkaar overlappende strengen eiwit, de myofilamenten, in de lengterichting van de myofibril. Wij onderscheiden daarbij dunne filamenten (dikte 8 nm), die in de I-band en in de A-band tot aan de H-zone liggen, en dikke filamenten (dikte 20-40 nm), die in de gehele A-band liggen (.  figuur 7.3B). In het donkere deel van de A-band, dus aan weerszijden van de H-zone, is er een overlap van de twee soorten myofilamenten, die een primaire rol spelen bij het contractieproces. De gedeeltelijke overlap verklaart de verschillen in configuratie op verschillende dwarsdoorsneden van de

myofibril (.  figuur 7.3C). De mate van overlap is variabel. Als een spier gerekt wordt, waarbij de sarcomeren langer worden, verbreden de I-banden zich wel, net als de H-zone, maar de breedte van de A-banden blijft ongewijzigd. Tijdens een contractie gebeurt het omgekeerde: de I-band wordt nu aanzienlijk smaller, de H-zone verdwijnt, maar de A-band blijft weer ongewijzigd. Deze eigenschappen zijn te verklaren doordat de dunne filamenten meer of minder tussen de dikke worden geschoven. Bij rek van de spiervezel worden ze er tussenuit getrokken, bij contractie schuiven ze er juist verder tussenin. Het contractiemechanisme berust op processen die de dunne filamenten tussen de dikke filamenten intrekken (Eng.: sliding-filament model). Dit gebeurt doordat er tussen de twee typen myofilamenten in de zone van overlap dwarsverbindingen bestaan, de kruisbruggen (Eng.: cross bridges), die tijdens de contractie de dunne filamenten naar het centrum van de sarcomeer trekken. Hoe dat verloopt, bespreken wij later in dit hoofdstuk. De dunne en dikke myofilamenten hebben een verschillende samenstelling. Het hoofdbestanddeel van het dunne filament is actine, een klein bolvormig eiwit (globulair actine ofwel G-vorm). Door koppeling van een aantal van deze bolletjes ontstaat het langgerekte fibrillaire actine (F-vorm, .  figuur 7.4). Actine komt voor in vrijwel alle cellen, waar het betrokken is bij allerlei vormen van beweging, zowel intracellulair (bijv. de beweging van chromosomen bij de celdeling) als extracellulair (bijv. de migratie van immuuncellen naar ontstoken weefsel). Het skelet van het dunne filament wordt gevormd door tropomyosine, een langgerekt molecuul waartegen zich aan weerskanten actinemoleculen hebben gelegd zodat het beeld van een dubbel kralensnoer ontstaat. Dit snoer is om zijn as gedraaid. Ongeveer op de helft van deze slaglengte bevindt zich de derde component van het dunne filament, het troponine, dat is opgebouwd uit drie subeenheden, troponine I, T en C, met verschillende eigenschappen (.  figuur 7.4). Samen met tropomyosine vormt troponine het regulatoire (= sturende) eiwitcomplex van het dunne filament. De dikke filamenten bevatten slechts één soort eiwit, het grote spiereiwit myosine, waarvan het molecuul een bijzondere vorm heeft die vergelijkbaar is met die van een golfclub, maar dan een met twee koppen. Het dikke filament bestaat uit 200 of meer myosinemoleculen die met de ‘stelen’ bij elkaar gepakt zijn en waaruit kransen van koppen steken (.  figuur 7.5). Vanuit het midden van de sarcomeer wijzen de koppen naar links en rechts van het midden van het filament en daardoor bevat het dikke filament in het midden over een afstand van 0,2 μm geen koppen. De totale lengte van het dikke filament is 1,6 μm. In gladdespiercellen bevinden zich myofibrillen die ogenschijnlijk identiek zijn aan die van skelet- en hartspiercellen. Het verschil is dat ze schuin op de lange as van de cel verlopen en aan het sarcolemma aanhechten via speciale aanhechtingsstructuren (Eng.: dense bands, .  figuur 7.6). De dwarse strepen ontbreken omdat er geen Z-membranen zijn, zodat de myofibrillen niet met hun A- en I-banden op dezelfde hoogte worden gehouden. Ook op moleculair niveau is er een onderscheid, omdat de dunne filamenten wel actine en tropomyosine bevatten, maar geen troponine. Dit wijst erop dat er in het verloop

97 7.1 · Functionele opbouw en organisatie van spieren

A

D Tnl

TnT

troponine

TnC

tropomyosine

globulair (G) actine 77 nm

B

regulatoir eiwitcomplex

fibrillair (F) actine

+

C

functioneel actinefilament

. Figuur 7.4  De componenten van het dunne filament.

van het contractieproces belangrijke verschillen zijn, die wij in de volgende paragraaf beschrijven. 7.1.5

 e gedetailleerde structuur van dunne D en dikke filamenten, de basis voor de contractie in skelet- en hartspier

Actine vormt veruit het grootste deel van het dunne filament; daarom noemt men dit ook wel het actinefilament. Dertien paren van G-actinemonomeren vormen een streng met een lengte van 1 μm, die per 77 nm een complete slag draait (. figuur 7.4B). Het polymeer F-actine bestaat uit meerdere van deze strengen. In een rustende spiervezel is elk actinemolecuul gebonden aan een ADP-molecuul. Deze bindingsplaatsen worden beschouwd als de actieve plaatsen voor een reactie met myosine tijdens de contractie. Het tropomyosine, zelf een langgerekt molecuul met een lengte van 40 nm, vormt door aaneenkoppeling een snoer dat los om de actinehelix is gewonden, over de actieve plaatsen heen. Tropomyosine voorkomt in de rustende spiervezel een reactie tussen actine en myosine. Tussen de opeenvolgende tropomyosinemoleculen in, dat is om de zeven actinemoleculen, ligt de derde component van het dunne filament, het troponine (. figuur 7.4C). Van de drie subeenheden van troponine heeft troponine I de sterkste affiniteit (= bindingsneiging) voor actine, troponine T voor tropomyosine, en troponine C voor Ca2+-ionen die een belangrijke rol vervullen als starters van het contractieproces. De eerstgenoemde subeenheden houden de tropomyosinedraad rond de actinestrengen. Door de verhouding van dertien G-actinemoleculen per winding en één troponinecomplex per zeven G-actinemoleculen wordt bereikt dat de plaatsen van de opeenvolgende troponinecomplexen in

de lengterichting van het filament geleidelijk om de as van het filament draaien. Het dikke filament bestaat uit myosine. Elk myosinemolecuul is opgebouwd uit twee zware ketens (MHC) en twee paar lichte ketens (MLC). De twee zware ketens staan in zodanige wisselwerking met elkaar dat hierop twee gebieden kunnen worden onderscheiden: een paar bolvormige koppen en een lange staart van twee om elkaar heen gewonden (dubbele helix) ketens (. figuur 7.5). Een deel van de zware ketens steekt uit het filament. Daaraan kunnen een nek (S2) en twee koppen (S1) worden onderscheiden (. figuur 7.5). Rondom elke S1 zijn twee verschillende lichte ketens, een essential light chain (ELC) en een regulatory light chain (RLC), gewonden die op de overgang van nek naar kop liggen, waardoor ze een sturende functie op de koppen en dus de contractie vervullen. Met behulp van proteolytische enzymen (zoals trypsine) kan het myosine in verschillende gewichtsfragmenten worden opgesplitst. Het blijkt dan dat het S1 deel, dat ATPase activiteit heeft, aan actine kan binden en omgeven wordt door de lichte ketens, geheel uit heavy meromyosine (HMM) bestaat. Dat geldt ook voor het S2-deel. De staart bestaat verder uit light meromyosine (LMM). 7.1.6

 et contractieproces wordt in gang gezet H door een actiepotentiaal

Voor alle soorten spieren geldt dat contractie alleen kan optreden nadat de membraan gedepolariseerd is. In de cellen van de skelet- en hartspier gebeurt dit alleen tijdens een actiepotentiaal. In de gladde spier is dat complexer, omdat in dit

7

98

Hoofdstuk 7 · Spiercontractie

A

centrale zone zonder koppen (M-lijn) 43 nm

B

120º

7

C

14,3 nm koppen (S1) van HMM

staart van LMM

nek (S2) van HMM

gebundelde staarten

. Figuur 7.5  De structuur van het dikke filament. A Enkele myosinemoleculen. B De uit het filament stekende koppen liggen in vlakken en zijn ten opzichte van elkaar verschoven. C Detail van kop en nek van het myosinemolecuul; het HMM vormt de koppen en nek van de zware keten, het LMM de staart. De vier LMM-delen liggen in twee paren op de overgang van nek en koppen.

spierweefsel langdurige (= tonische) contracties kunnen optreden zonder begeleidend elektrisch effect. Bovendien bestaan er twee vormen van depolarisatie, een trage en een snelle, die gezamenlijk tot contractiegolven (= fasische contracties) kunnen leiden. Hieronder geven wij een korte beschrijving van de elektrische activiteit van elk van de spiersoorten. De actiepotentiaal die over het sarcolemma van de skeletspier wordt voortgeleid (.  figuur 7.7A), lijkt het meest op die van een zenuwvezel, zowel in potentiaalverloop als in het onderliggende ionenmechanisme. Na een snelle depolarisatie, veroorzaakt door de opening van spanningsafhankelijke Na+-kanalen, volgt een iets tragere repolarisatie die wordt veroorzaakt door een combinatie van inactivering van de Na+-kanalen en opening van spanningsafhankelijke K+-kanalen.

De skeletspiervezel heeft geen Ca2+-kanalen in zijn sarcolemma. De duur van de gehele actiepotentiaal is korter dan 10 ms. De elektrische activiteit van spieren kan gemeten worden met extracellulaire elektroden. Dit heet een EMG (elektromyogram) en bestaat uit het afleiden van de actiepotentialen die over de spiervezels voortgeleid worden. Het meest opvallende verschil tussen de actiepotentiaal van hartspiercellen en die van skeletspiervezels is de aanzienlijk langere duur van de eerstgenoemde, namelijk 200-300 ms (.  figuur 7.7B). Dit is vooral een gevolg van de repolarisatie, die na een betrekkelijk snelle start (fase 1) enige tijd op een waarde in de buurt van 0 mV blijft hangen (fase 2 ofwel plateaufase) en dan pas doorgaat naar de rustpotentiaal (fase 3). Het fasische verloop van de repolarisatie wordt veroorzaakt doordat er niet alleen na elkaar verschillende typen spanningsafhankelijke K+-kanalen worden geopend, maar ook langzame spanningsafhankelijke Ca2+-kanalen (het L-type), die voor de calciuminstroom en de plateaufase zorgen. Ook de depolarisatie verloopt trager omdat er behalve de snelle Na+-kanalen ook bepaalde spanningsafhankelijke Ca2+-kanalen geopend worden. Wij zullen later zien dat de calciuminstroom die dan optreedt (en die ontbreekt in de skeletspier!), van grote betekenis is voor de regeling van de hartspiercontractie. In de gladde spier vinden wij de meest complexe elektrische activiteit, omdat in dit weefsel zowel langzame als snelle depolarisaties voorkomen. Bovendien vormt het weefsel elektrofysiologisch geen eenheid en zijn er tussen gladdespiercellen uit verschillende organen grote verschillen in elektrische activiteit. Globaal geldt het volgende. De rustpotentiaal bedraagt slechts ongeveer –50 mV door een relatief grote rustpermeabiliteit voor Na+-ionen. Deze gedepolariseerde waarde van de membraanpotentiaal zorgt ervoor dat een groot deel van de spanningsafhankelijke Na+-kanalen zich in de geïnactiveerde toestand bevindt (7  par. 4.2.6). Onder invloed van verschillende stimuli (rek, neurotransmitters, hormonen, en in het unitaire type ook depolarisatie door naastliggende cellen) openen zich trage Ca2+-kanalen, hetgeen tot een langzame depolarisatie van 20-30 mV (Eng.: slow wave) voert (.  figuur 7.7C). In gladde spier van het multipele type blijft het hierbij. In het unitaire type worden bij een voldoende sterke depolarisatie relatief snelle Ca2+-kanalen geopend, zodat een of meer korte actiepotentialen (Eng.: spikes) ontstaan. Naarmate de frequentie van de actiepotentialen toeneemt, stijgt ook de contractiekracht; via gap junctions kunnen de spikes naar aangrenzende cellen worden overgedragen. 7.1.7

 et sarcoplasmatisch reticulum draagt H bij aan de excitatie-contractiekoppeling in skelet- en hartspier

Het sarcoplasmatisch reticulum (SR) is, naast de myofibrillen, het tweede organel dat specifiek is voor spiercellen, ook al is het in gladdespiercellen minder sterk ontwikkeld dan in skeletspier en hartspier. In de twee laatstgenoemde weefsels vormt het SR samen met T-tubuli het sarcotubulaire systeem. Deze T-tubuli (T staat voor transversaal) zijn submicroscopische instulpingen van de plasmamembraan, in hartspier veel wijder dan in skeletspier,

7

99 7.1 · Functionele opbouw en organisatie van spieren

A

B gap junction hechtingsstructuur mitochondrion ontspannen

kern sarcoplasmatisch reticulum

samengetrokken

dun filament dik filament . Figuur 7.6  In gladdespiervezels liggen de myofibrillen schuin overlangs. Tijdens de contractie (B) worden de vezels korter en boller.

die opgevat kunnen worden als kleine kanaaltjes gevuld met extracellulair vocht, die tussen de myofibrillen door diep in de cel binnendringen. Dit gebeurt in skeletspieren op het vlak waar de A- naar de I-banden overgaan (aan het einde van de myosinefilamenten, .  figuur 7.3), zodat per sarcomeer op twee plaatsen T-tubuli voorkomen. In de hartspier, waarin het SR veel minder sterk ontwikkeld is, liggen de T-tubuli alleen ter hoogte van de Z-lijn, dus op de grens van twee sarcomeren. Het SR ligt volledig intracellulair. Het bestaat uit een complex systeem van buisjes die zich rond de myofibrillen vertakken. Er bestaat geen open verbinding met de T-tubuli, maar er is wel een intensief contact, dat een sleutelrol vervult bij het nog onbekende mechanisme waarbij de actiepotentiaal fungeert als een startsignaal voor de contractie en dat de excitatie-contractiekoppeling wordt genoemd. Langs de T-tubuli is het SR verwijd tot terminale cisternen die in de skeletspiervezel aan de kant van zowel de Aals de I-band tegen de T-tubuli liggen. Op een dwarsdoorsnede levert dit een kenmerkende combinatie op van drie blaasjes, de triade (.  figuur 7.3A). In hartspier ligt steeds maar één cisterne tegen de T-tubuli aan, zodat men daar spreekt van dyaden. In de volgende paragraaf bespreken wij de functie van deze structuur bij de excitatie-contractiekoppeling in skelet- en hartspier.

A skeletspier +50

10 ms mV

–50

B hartspier (ventrikel) +50

1

300 ms

mV 2

Samenvatting 1. De functionele eenheid van de skeletspier is de motorische eenheid die bestaat uit een motorisch neuron met alle daardoor geïnnerveerde spiervezels. De spiervezels hebben onderling geen elektrisch geleidende verbindingen. De vezels van één motorische eenheid contraheren alle tegelijk. De cellen van de hartspier en van het unitaire gladdespierweefsel zijn door gap junctions met elkaar verbonden; daardoor vormt de gehele spier één eenheid. Het multipele gladdespierweefsel bevat geen gap junctions en het contact tussen zenuwvezels en spiervezels is directer, zodat dit type meer op skeletspierweefsel lijkt. 2. Alle spiervezeltypen bevatten myofibrillen. Dit zijn intracellulaire vezelstructuren die het contractiele apparaat van de vezels vormen en die zijn opgebouwd uit een zich voortdurend herhalende eenheid (sarcomeer) van naast elkaar gelegen dikke en dunne myofilamenten. De dikke bevatten uitsluitend myosine, de dunne in alle spiertypen actine, en in skelet- en hartspier ook tropomyosine en troponine. Het mechanisme dat de contractie in gang zet, is gelijk in skelet- en hartspierweefsel, maar is in gladdespierweefsel essentieel anders.

3 –50

C glad spierweefsel (unitair) +50

60 s

mV

–50

. Figuur 7.7  Actiepotentiaal van verschillende typen spiervezels. De horizontale tijdas in de drie registraties is verschillend.

100

Hoofdstuk 7 · Spiercontractie

A

3. Het startsignaal voor de contractie is een verandering van de membraanpotentiaal. In skelet- en hartspier is dat altijd een actiepotentiaal, in gladde spier kunnen dit ook langzame potentiaalschommelingen zijn (slow waves).

2,2 µm

Z-lijn

Z-lijn H-band

7

I-band

I-band

A-band

B

Z-lijn

Z-lijn

I-band

I-band

A-band

C

7.2

Het mechanisme van de spiercontractie

7.2.1

 e spiercontractie komt in alle gevallen D tot stand doordat actine door myosine wordt aangetrokken

In een vezel in rustlengte bedraagt de lengte van de sarcomeer 2,2 μm (.  figuur 7.8A). Als de spiervezel contraheert, worden de actinefilamenten tussen de myosinefilamenten ingetrokken (Eng.: sliding-filament model). Daardoor worden de I-banden steeds kleiner (.  figuur 7.8B), terwijl de A-band zijn normale breedte behoudt, namelijk de lengte van de myosinefilamenten. De H-zone in het midden, die bestond uit het deel van de myosinefilamenten dat in rust niet door de actinefilamenten werd bereikt, verdwijnt nu geleidelijk. De maximale verkorting wordt bereikt indien de Z-membranen de uiteinden van de myosinefilamenten raken; de lengte van het sarcomeer bedraagt dan circa 1,6 μm (.  figuur 7.8C). Aan het eind van de contractie verdwijnt de door myosine op actine uitgeoefende kracht, maar de filamenten schuiven niet op eigen kracht weer uit elkaar. Daarvoor is een uitwendige kracht nodig, die geleverd kan worden door antagonisten of door de uitwendige belasting. Dit mechanisme van sliding filaments vormt ook in hartspier en gladde spier de basis van de contractie. De kracht die de actine-myosine-interactie oplevert, moet worden overgedragen op de extracellulaire matrix en op de oorsprong van de pees. Dit gebeurt doordat vezelvormige eiwitmoleculen een verbinding vormen tussen actine en sarcolemma en vervolgens tussen het sarcolemma en de pees (7 intermezzo 7.1). 7.2.2

Z I-band

Z A-band

I-band

. Figuur 7.8  De contractie komt tot stand doordat de actinefilamenten tussen de myosinefilamenten worden getrokken.

 ij de excitatie-contractiekoppeling B vervullen Ca2+-ionen een hoofdrol

De excitatie-contractiekoppeling bestaat uit de reeks processen tussen het optreden van een actiepotentiaal aan de membraan van de spiercel en de verkorting van de myofibrillen. Hierbij treden belangrijke verschillen tussen skelet-, hart- en gladde spier op. Gemeenschappelijk is echter de sleutelrol die een stijging van de intracellulaire Ca2+-ionenconcentratie ([Ca2+]i) daarbij vervult. Voor elke spiercel geldt dat als deze concentratie de waarde van 10–7 mol/l (de contractiedrempel) overschrijdt, de interactie tussen myosine- en actinefilamenten aanvangt. De excitatie van een skeletspiervezel begint bij de eindplaat als door de eindplaatpotentiaal snelle Na+-kanalen zijn geopend. Nu treedt een reeks van processen op die wij bespreken aan de hand van .  figuur 7.9; de nummers in de figuur komen overeen met de nummers in de tekst.

101 7.2 · Het mechanisme van de spiercontractie

1. Voortgeleiding van de actiepotentiaal over het sarcolemma. Dit gebeurt op dezelfde wijze als in ongemyeliniseerde zenuwvezels. 2. Voortgeleiding van de actiepotentiaal over de T-tubuli. De depolarisatiegolf wordt hierdoor ook tot het inwendige van de vezel voortgeleid. De depolarisatie activeert specifieke receptoren in de membraan van de T-tubuli (DHP-receptoren). 3. Excitatie van het SR.De DHP-receptoren in de wand van de T-tubuli zijn rechtstreeks gekoppeld aan Ca2+-kanalen, die in het SR zijn gelegen, de Ca-release channels ofwel SR-kanalen. 4. Verhoging van [Ca2+]i. De opening van de SR-kanalen veroorzaakt een snelle uitstroom van Ca2+-ionen uit het SR, waardoor [Ca2+]i van het sarcoplasma toeneemt van de rustwaarde van onder 10–7 M tot ongeveer 10–4 M. 5. Verkorting van de sarcomeer. Door de stijging van [Ca2+]i wordt een reactie tussen actine- en myosinefilamenten teweeggebracht, waardoor de sarcomeer korter wordt. De contractie wordt sterker naarmate [Ca2+]i toeneemt en bereikt een maximum bij een concentratie van meer dan 10–5 mol/l. 6. Ontspanning (= relaxatie) van de skeletspiervezel. Deze komt tot stand doordat Ca2+-ionen weer in het SR worden opgenomen. Dit gebeurt actief, tegen een concentratieverschil in. De membraan van het SR bevat een hiervoor ATP-verbruikend pompsysteem dat het [Ca2+]i weer terugpompt in het SR. 7.2.3

 oor stijging van [Ca2+]i ontstaan actieve D kruisbruggen (cross bridges) tussen myosine en actine

Wanneer de [Ca2+]i de contractiedrempel heeft overschreden, start een cyclus van reacties waarin actine en myosine een binding met elkaar aangaan. Hierdoor wordt een actine-myosinecomplex gevormd dat ATP kan splitsen en een beweging van de actinefilamenten ten opzichte van de myosinefilamenten kan opwekken. Dit is de basis van de contractie die in alle spiertypen plaatsvindt. De manier waarop deze contractiecyclus (Eng.: cross-bridge cycle) in gang wordt gezet, verschilt tussen skelet- en hartspier enerzijds en gladde spier anderzijds. Als de skeletspier ontspannen is en de intracellulaire [Ca2+]i lager is dan 10–7 mol/l, bestaat er slechts een zwakke binding tussen het actine in het dunne filament en de myosinekop die daar het dichtste bij ligt. De spier kan dan met weinig kracht worden gerekt, waarbij de bindingen worden verbroken zodat de actinefilamenten tussen de myosinefilamenten kunnen uitschuiven. Deze toestand van relaxatie dankt de spiercel aan het troponine, dat zich tussen actine en myosine bevindt (.  figuur 7.10A). Een stijging van [Ca2+]i zet de contractie in gang doordat dit ion zich bindt aan troponine C (TnC) (.  figuur 7.10B), waardoor tropomyosine en troponine wegschuiven en de weg vrijkomt voor een interactie tussen actine en de nabije myosinekoppen (.  figuur 7.10C). Deze koppen

actiepotentiaal

1

2 plasmamembraan

3

3

SR

4

6 Ca2+

2+

Ca

T-tubulus

5

sarcomeer . Figuur 7.9  Schematische voorstelling van de excitatie-contractiekoppeling in de skeletspier. In dit weefsel is de koppeling tussen T-tubuli en SR elektrisch. Zie tekst voor de betekenis van de nummers.

hebben twee actieve plaatsen, één voor de vorming van een hechte binding met actine, en één voor de binding en splitsing van ATP (.  figuur 7.11). De energie die noodzakelijk is voor de spiercontractie, wordt geleverd door ATP. Het verbruik van ATP door myosine tijdens de contractiecyclus vindt plaats in de volgende stappen: 4 door binding van ATP aan de myosinekop wordt de interactie tussen myosine en actine van de voorgaande contractiecyclus opgeheven; 4 het ATP wordt gehydrolyseerd, waarbij zowel ADP als de vrijgekomen organische fosfaatgroep (P) aan myosine gebonden worden; 4 door de energie die bij de hydrolyse vrijkomt, ondergaat myosine een rotatie en kan een zwakke binding met actine aangaan (Eng.: cross bridge); door de rotatie is het myosine gespannen als een veer; 4 P wordt nu losgelaten en het myosine verandert door de opgebouwde veerkracht van vorm, waarbij een scherpe knik in de nek van het myosinemolecuul optreedt. Hierdoor wordt het actinefilament een klein stukje tussen de myosinefilamenten naar het midden van de sarcomeer getrokken. Deze vormverandering van myosine zorgt voor

7

Hoofdstuk 7 · Spiercontractie

102

A

B

C

myosinekop TnI TnI TnT (TnC)

tropomyosine

TnI

calciumionen binden aan (TnC)

myosinebindingsplaatsen

actine

binding van actine met myosine

rotatie van troponine

+ Ca2+ actine calciumionen binden aan (TnC)

troponinecomplex

myosinekop

myosinekop

7

. Figuur 7.10  Schematische voorstelling van de manier waarop Ca2+-ionen de ruimtelijke structuur van het actinefilamenten laten veranderen waardoor actine en myosine kunnen reageren. A Relaxatie. B Begin van contractie; Ca2+ bindt aan TnC. C Actine-myosine-interactie.

dun filament (actine)

p p

A

myosinekop ADP wordt losgelaten

1 gekoppelde fase dik filament (myosine)

5

A

nieuw ATP bindt aan myosinekop RELAXATIE

p p

A

p

p

p p

p wordt losgelaten

kruisbrug wordt losgekoppeld als nieuw ATP bindt aan myosinekop

arbeidsslag: myosinekop beweegt 4 CONTRACTIE

2

Ca2+

A

p p

A

p

kruisbrugkoppeling

ATP hydrolyse

p p

p

3

myosinekop veert terug EXCITATIE

. Figuur 7.11  Verondersteld verloop van de contractiecyclus op moleculair niveau. 1 ATP bindt aan de myosinekop en veroorzaakt dissociatie van het actine-myosinecomplex. 2 ATP wordt gehydrolyseerd. 3 Er wordt een verbinding tussen actine en myosine gevormd. 4 P wordt losgekoppeld, de ‘power stroke’ vindt plaats. 5 ADP wordt vrijgezet; er ontstaat een sterke (rigide) binding tussen myosine en actine. Appp = adenosinetrifosfaat; App = adenosine­ difosfaat; P = fosfaat.

7

103 7.2 · Het mechanisme van de spiercontractie

Ca2+-uitstroom

Ca2+-instroom

+

catecholaminen β

Ca -pomp 2+ Ca -kanaal

R

+ + Na /K pomp

1Ca2+

Ca2+

sarcolemma

3Na+ ATP

ATP

cAMP

Ca2+

3Na+

2K+

Ca2+

cAMP-proteïnekinase

SR ryanodinereceptorkanaal Ca2+

Ca2+pomp

Ca2+

Ca2+

T-tubulus

ATP adenylcyclase

2+

Na /Ca wisselaar

2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+-troponinecomplex

myofilamenten . Figuur 7.12  Schematische voorstelling van de excitatie-contractiekoppeling en de calciumhuishouding in hartspier. In dit weefsel wordt het SR niet geëxciteerd vanuit de T-tubuli, maar door de instroom van Ca2+-ionen.

een verplaatsing van actine van ongeveer 10 nm en wordt de power stroke genoemd; 4 ten slotte wordt het ADP losgelaten en is de myosinekop rigide aan het actine gebonden. De volgende contractiecyclus kan beginnen zodra een nieuw ATP-molecuul aan myosine bindt. De asynchrone activiteit van vele duizenden moleculen zorgt ervoor dat op het moment dat een kruisbrug verbroken is, de filamenten niet terugschuiven. De discrete knikjes van de afzonderlijke kruisbruggen worden gesommeerd tot een continue verplaatsing van de actinefilamenten naar het midden van de myosinefilamenten. Als er onvoldoende ATP beschikbaar is om weer aan de myosinekoppen te worden gebonden, blijft de rigide actine-myosineverbinding bestaan, zonder evenwel nog kracht uit te oefenen; men spreekt van rigor mortis (= lijkstijfheid).

7.2.4

 e hartspier heeft geen zenuwimpuls D nodig om the contraheren

Hoewel de hartspier door het vegetatieve zenuwstelsel geïnnerveerd wordt, is de rol hiervan anders dan bij de skeletspieren. De contractie van de hartspier begint in gespecialiseerde cellen, de pacemakercellen, zonder invloed van buitenaf (automatie). Het vegetatieve zenuwstelsel heeft er slechts een stimulerende of remmende werking op. In hartspiercellen wijkt de reeks gebeurtenissen die de basis vormt voor de contractie op een aantal punten af van die in skeletspier. In de eerste plaats is er geen motorische eindplaat. Met uitzondering van de pacemakercellen, die spontaan een actiepotentiaal genereren, wordt de hartspiercel geëxciteerd door zijn eerder geactiveerde buurcellen, via de verbindende gap junctions. De voortgeleiding van de actiepotentiaal en de activering van de T-tubuli vinden op gelijke wijze plaats als in skeletspier. In de hartspiercel is het echter niet de depolarisatie die de vrijmaking van Ca2+-ionen in gang zet, maar de opening van L-type Ca2+-kanalen in het sarcolemma en de daardoor veroorzaakte instroom van Ca2+-ionen. Deze verhoging van [Ca2+] veroorzaakt via een mechanisme dat bekend staat als calcium induced calcium release, vrijmaking van calcium vanuit het SR (.  figuur 7.12). Over de functie van het SR in hartspier kan

Hoofdstuk 7 · Spiercontractie

104

2+

Ca - instroom

2+

Ca -uitstroom

ligandgestuurd kanaal agonist receptor Ca

2+

Ca

Ca-ATP-ase

2+

2+

+

Ca /Na wisselaar

spanninggestuurd kanaal Ca

+

2+

3Na

Ca Ca

7 IP3

2+

ryanodinereceptorkanaal

2+

2+

SR

Ca

Ca-ATP-ase Ca

2+

+

Na

2+

Ca

G-eiwit receptor agonist 2+

Ca

-loslating uit SR

+

Na+/K+-ATP-ase

K

via second messengers . Figuur 7.13  De wegen van Ca2+-ionen in gladde spier. Naast de instroom via Ca2+-kanalen is er de ligandgestuurde afgifte uit het SR.

men zeggen dat dit de calciuminstroom door de celmembraan ongeveer tienmaal versterkt. De hoeveelheid Ca2+-ionen die het SR daarbij loslaat, is evenredig met de hoeveelheid die binnenstroomt. Als de instroom wordt vergroot, zoals het geval is onder invloed van catecholaminen, neemt de hoeveelheid Ca2+ die uit het SR wordt losgelaten evenredig toe. Daardoor stijgt de contractiekracht aanzienlijk. De contractiedrempel (de calciumconcentratie benodigd voor contractie) is in hartspier gelijk aan die in skeletspier. De relaxatie van de hartspiercel komt tot stand doordat Ca2+ionen voor het grootste deel actief (kost ATP) worden terugge­ pompt in het SR. De fractie die was binnengekomen via het sarcolemma, verlaat de cel grotendeels via de Na+/Ca2+uitwisselaar, een secundair actief transport dat gekoppeld is aan de Na+-concentratiegradiënt (7  par. 3.2.3); een klein deel gaat via een ATP-gebruikende pomp dezelfde weg. 7.2.5

I n gladde spier is alles anders dan in skeletspier

In gladde spier verloopt zowel de excitatie als de contractie anders dan in skeletspier. Wij beginnen met het mechanisme voor de excitatie-contractiekoppeling. Er zijn twee manieren waarop [Ca2+]i boven de contractiedrempel van 10–7 mol/l kan worden gebracht (.  figuur 7.13): instroom via twee

verschillende typen Ca2+-kanalen in het sarcolemma en afgifte uit het SR. Vrijmaken van calcium uit het SR gebeurt zowel via calcium-induced calcium release als via de second messenger IP3 (7  H. 5) die gevormd wordt na activering van G-eiwitten in de membraan door binding van verschillende neurotransmitters (bijv. noradrenaline) aan membraanreceptoren. De langdurige stijging van [Ca2+]i door activering van neurotransmitterreceptoren, zoals α-adrenerge receptoren, veroorzaakt een langdurige contractie (= tonus) die zonder noemenswaardige verandering van de membraanpotentiaal plaatsvindt. Behalve de contractie geïnduceerd door liganden zoals noradrenaline, is er een excitatie-contractiekoppeling, waarbij een verandering van de membraanpotentiaal voorafgaat aan een verandering van de contractietoestand. De verhoging van [Ca2+]i wordt in dit geval volledig tot stand gebracht door een instroom via Ca2+-kanalen in de celmembraan. Het gaat hierbij zowel om ligandgestuurde als om spanningsafhankelijke calciumkanalen. Gladdespiercellen bevatten in de membraan verder nog een type calciumkanaal dat geactiveerd wordt zodra het calcium in het SR opraakt. Dit kanaal wordt het store operated Ca2+channel (SOCC) genoemd en draagt zowel bij aan de aanvulling van calciumionen in het SR als aan de excitatie-contractiekoppeling. Bekijken wij nu de start van de contractiecyclus, dan zien wij dat deze in gladde spier essentieel anders verloopt dan in skeleten hartspier. Deze laatste duidt men wel aan met actinegebonden,

105 7.3 · Regeling van kracht en snelheid van de contractie

plasmamembraan

Samenvatting 2+

2+

Ca -efflux

Ca -uit SR 2+

[Ca ]

Ca2+-uit SR

R calmoduline

+

Ca2+

Ca-calmoduline + myosinekinase (inactief)

myosine - 'light chain' - kinase (actief)

+Pi myosine - Pi

myosine -Pi

myosine - 'light chain' fosfatase

ATP

+

actine

ADP+Pi actomyosine 'kruisbruggen'

contractie

R receptor . Figuur 7.14  Schematische voorstelling van de processen die in gladdespiervezels de excitatie-contractiekoppeling tot stand brengen.

omdat na een stijging van [Ca2+]i als eerste een deblokkering van actine tot stand komt, waarna de reactie met myosine optreedt. In gladde spier verloopt de activering myosinegebonden. Hier geldt dat wanneer [Ca2+]i boven 10–7 mol/l uitkomt, myosine rechtstreeks wordt geactiveerd (.  figuur 7.14) en fosforzuur bindt. Dit gebeurt door het enzym myosin light-chain kinase (MLCK), waarvan de activiteit afhankelijk is van de [Ca2+]i. Als deze de contractiedrempel overschrijdt, bindt Ca2+ zich aan calmoduline (een eiwit dat verwantschap heeft met het troponine C in skelet- en hartspier). Het Ca-calmodulinecomplex activeert het MLCK, met de bovenbeschreven reactie als gevolg. Wanneer myosine fosfaat heeft gebonden, kan de contractiecyclus in principe op de voor hart- en skeletspierweefsel beschreven wijze worden afgewerkt. Relaxatie komt tot stand doordat de reacties in omgekeerde richting verlopen wanneer er door een afname in [Ca2+]i minder geactiveerd MLCK aanwezig is.

1. De verkorting van een sarcomeer komt tot stand doordat de actinefilamenten tussen de myosinefilamenten in worden getrokken. Het gevolg is dat de I-banden smaller worden of zelfs geheel verdwijnen, terwijl de dikte van de A-banden ongewijzigd blijft. De reeks van processen die dit mogelijk maken, begint zodra in het cytoplasma de Ca2+-concentratie stijgt boven 10–7 mol/l: de contractiedrempel. 2. In de skeletspier wordt de depolarisatie in de triaden tussen T-tubuli en terminale cisternen van het SR rechtstreeks aan deze laatste structuur overgedragen. Het gevolg hiervan is een toegenomen permeabiliteit voor Ca2+-ionen die vanuit het SR het sarcoplasma instromen. In hartspier wordt een zelfde reactie van het SR opgeroepen door een calciuminstroom door de membraan tijdens de langdurige actiepotentiaal die dit weefsel kenmerkt. De Ca2+-uitstroom uit het SR is proportioneel met de instroom door de membraan. In gladde spier levert het SR alleen Ca2+-ionen indien de contractie door liganden in gang wordt gezet. Bij een elektrische inductie van het contractieproces stijgt [Ca2+]i uitsluitend door de Ca2+-ionen die via de plasmamembraan zijn binnengekomen. 3. In skelet- en hartspiervezels binden Ca2+-ionen zich aan troponine C, waardoor het tropomyosine een conformatieverandering ondergaat en actine dicht tegen een myosinekop komt te liggen. Nu is de weg vrij voor de vorming van een kruisbrug tussen actine en myosine. 4. In gladde spier activeren Ca2+-ionen het contractieproces door binding aan calmoduline, een eiwit dat gelijkenis vertoont met troponine C. Deze binding activeert het enzym myosin light-chain kinase, dat vervolgens de regulatorketens van het myosine fosforyleert. Dit zet de vorming van kruisbruggen met actine in gang. 5. Tijdens de vorming van de kruisbrug wordt ATP gesplitst, wat tot gevolg heeft dat het myosinemolecuul op de grens van kop en nek een knik vertoont naar het midden van het filament. Hierdoor wordt via actine aan het dunne filament getrokken. 6. Na de knik van de myosinekop laat het actine los en bindt een ATP-molecuul zich weer aan de myosinekop. Als er onvoldoende ATP beschikbaar is, blijft de koppeling bestaan. Men spreekt dan van rigor mortis (= lijkstijfheid).

7.3

 egeling van kracht en snelheid van de R contractie

7.3.1

 r zijn verschillende vormen van E spiercontracties: isometrische, concentrische en excentrische

In de spiervezel zijn de myofibrillen de enige structuren die energie uit ATP kunnen vrijmaken en omzetten in kracht. In de mechanica noemen wij dat het leveren van een moment (kracht × lastarm) Of dit proces alleen kracht levert of tot een daadwerkelijke verkorting van de spier voert, hangt af van de uitwendige

7

106

A

Hoofdstuk 7 · Spiercontractie

B

C

. Figuur 7.15  Concentrische (A), isometrische (B) en excentrische (C) contractie van de buigers van het ellebooggewricht.

7

belasting, dat wil zeggen het gewicht of de tegenkracht waartegen een spier moet werken. Als deze tegenkracht even groot is als de kracht die een spier opbrengt, zal de spier wel kracht leveren maar niet tot verplaatsing van het uitwendige object komen. Deze contractie noemt men isometrisch ofwel statisch, en wordt gedefinieerd als een contractie waarbij de spanning in de spier (= ontwikkelde kracht) toeneemt en de lengte van de spier niet verandert (.  figuur 7.15B). Daar staat een contractie tegenover waarbij de lengte van de spier wel verandert, de dynamische contractie. Er wordt onderscheid gemaakt tussen een concentrische contractie, waarbij de lengte van de gehele spier korter wordt, en een excentrische contractie, waarbij de spier juist langer wordt als gevolg van een tegenkracht, bijvoorbeeld door antagonisten of wanneer de uitwendige belasting groter is dan de geleverde kracht van de spier. Blijft de ontwikkelde kracht gelijk, dan is er een isotonische contractie. Dat geldt niet alleen voor een onbelaste spier. Stel dat men een gewicht van 1 kilo wil optillen. De spier die dat moet doen, zal eerst door een isometrische contractie de kracht van 1 kilo moeten leveren. Zodra de spierkracht deze waarde overschrijdt, wordt het gewicht opgetild en verkort de spier zich (concentrische contractie). Voor alle spiertypen geldt dat zuiver isometrische of isotonische contracties niet veel voorkomen, omdat de belasting tijdens de beweging meestal toe- of afneemt. Bij skeletspieren is dat zo omdat een belangrijke tegenkracht geleverd wordt door de antagonisten, de spieren die inwerken tegen de spieren die de beweging moeten uitvoeren (agonisten), teneinde de beweging vloeiend te laten verlopen. In het hart is dat zo omdat tijdens het uitpompen van bloed de druk in het uitstroomvat en daarmee de tegendruk stijgt, en ook bij gladde spier rond een hol orgaan zal de weerstand tegen de verplaatsing van de inhoud tijdens de contractie vaak niet constant zijn. 7.3.2

 iet alle variatie in spierkracht is N regelbaar

De kracht die wij met onze skeletspieren kunnen leveren, is zeer variabel en loopt van 0 tot soms meer dan 1000 N. Wij hebben dat grotendeels zelf in de hand door regeling via het zenuwstelsel. Het zenuwstelsel heeft echter niet alles voor het zeggen: er zijn ook andere factoren die bepalen hoeveel kracht

een spier uiteindelijk produceert. Als voorbeeld nemen wij het losdraaien van een stevig vastzittende schroef. Voordat de schroevendraaier in de schroef wordt gezet, draaien wij eerst onze hand zo ver mogelijk naar rechts. Dat is niet om de slag te vergroten, want zolang de schroef vastzit, valt er niets te draaien, maar om de kracht zo groot mogelijk te maken. Dat doen wij door de spieren die de draaibeweging moeten uitvoeren in een grote uitgangslengte te brengen (zie .  figuur 7.18). Nu gaan wij via het zenuwstelsel input voor de spieren leveren. Dat is aanvankelijk niet veel, omdat eerst beoordeeld moet worden hoe vast de schroef eigenlijk zit. De kracht wordt snel groter en dat verloopt volledig onder controle van het zenuwstelsel. Dit is een mooi voorbeeld van een zuiver isometrische contractie. Als de schroef goed vastzit, is het mogelijk dat onze maximale kracht niet groot genoeg is om de roestverbinding te verbreken. Maar misschien kan een huisgenoot die sterker is dat wel. Waarom? Wij zeggen omdat hij ‘sterker’ is, maar wat precies de oorzaak is, is moeilijk te zeggen. Er kunnen aangeboren anatomische verschillen zijn, de spieren kunnen dikker zijn, zodat meer kracht geleverd kan worden. Iemands spiermassa kan ook door training toenemen, waardoor hij meer kracht kan ontwikkelen. Maar motivatie speelt ook een rol: het is ook mogelijk dat deze persoon ‘wilskrachtiger’ is en vanuit het zenuwstelsel de spieren krachtiger weet aan te sturen. Hieronder zullen wij proberen deze complexe situatie te ontrafelen in factoren die de krachtproductie bepalen en de manier waarop de geleverde kracht via het zenuwstelsel wordt aangepast aan de behoefte. Als belangrijkste factoren voor de variatie in productie op de korte termijn zullen wij kennismaken met de intracellulaire calciumconcentratie [Ca2+]i, de uitgangslengte en het soort contractie dat moet worden uitgevoerd. Op lange termijn zijn dat anatomische en chemische eigenschappen die door training kunnen veranderen. Bovendien stuurt het zenuwstelsel de spieren zodanig aan dat van de maximaal te produceren kracht naar behoefte maar een fractie wordt ingezet.

7

107 7.3 · Regeling van kracht en snelheid van de contractie

7.3.3

[ Ca2+]i is de primaire bepalende factor voor de krachtproductie van een spiercel

Ondanks de essentiële verschillen in activering van het actinemyosinesysteem in de verschillende soorten spiercellen is er een gemeenschappelijke drempelwaarde van de intracellulaire [Ca2+] van 10–7 mol/l, de minimale concentratie waarboven het contractiele apparaat wordt geactiveerd. Naar analogie van de pH als maat voor de concentratie van waterstofionen gebruikt men de pCa als maat voor de [Ca2+]i, die voor de drempelwaarde van de contractie dus 7 bedraagt. In het traject van pCa = 7 naar pCa = 5 loopt de contractiekracht van een spiercel vrijwel lineair op met de concentratie (.  figuur 7.16). Daarna vlakt hij af en bij pCa = 4 is de maximale kracht bereikt. Wat betekent dit nu op moleculair niveau? In de modelvoorstelling van de contractiecyclus die wij eerder vereenvoudigd weergaven (7  par. 7.2.3), gaan wij ervan uit dat er altijd genoeg bewegingsmogelijkheid is, zodat de myosinekoppen de beschreven knikbeweging kunnen uitvoeren. Als de vezel onbelast is, kunnen de myofilamenten in de geactiveerde sarcomeren ongehinderd in elkaar schuiven en wordt de sarcomeer korter. Is de vezel wel belast, doordat de spier tegen een kracht moet inwerken, dan zullen de geactiveerde sarcomeren enigszins verkorten om de (nog) niet-geactiveerde sarcomeren en bindweefselscheden en pezen onder spanning te brengen. Dit laatste wil zeggen dat deze passieve elementen enigszins gerekt worden; ze zijn alle enigermate elastisch zodat een lengtevergroting een verhoging van mechanische spanning veroorzaakt. Naarmate het materiaal stijver is (zoals bij een weinig rekbare veer), zal een bepaalde lengtevergroting een hogere spanning opleveren. Waardoor wordt nu de kracht op celniveau bepaald? De totale kracht is de kracht van alle kruisbruggen bij elkaar opgeteld. Naarmate méér kruisbruggen tegelijk actief zijn, zal de totale kracht dus groter zijn. Dit is in de eerste plaats afhankelijk van pCa. Bij een hoge waarde (= een lage concentratie) is de kans dat een brug wordt gevormd klein, omdat er in de buurt van de te activeren plaats slechts weinig Ca2+-ionen aanwezig zijn. Naarmate pCa daalt, neemt die kans toe, zodat meer kruisbruggen gevormd zullen worden. Bij een waarde van pCa = 4 zijn alle bruggen in actie en is de maximale kracht bereikt. Wat geldt op het niveau van myofilamenten, geldt ook op het niveau van myofibrillen: de kracht van de myofibril is de som van de kracht van de parallel liggende myofilamenten. Deze optelling kunnen wij doortrekken naar de spiervezel, waarvan de kracht weer de som is van alle myofibrillen, en naar de gehele spier, waarbij parallel liggende vezels hun kracht sommeren. In het algemeen geldt dus dat de maximale kracht van een dikke spier groter is dan van een dunnere (.  figuur 7.17, links).

relatieve contractiekracht F max

1

0,5

0

8

7

6

5

4 pCa

. Figuur 7.16  Verband tussen de contractiekracht van een skeletspiervezel en de intracellulaire Ca2+-concentratie tijdens de contractie. De eenheid voor de X-as is de negatieve logaritme van de Ca2+-concentratie in mol/l.

hypertrofie

verlenging (groei)

hyperplasie

meer sarcomeren in serie

meer sarcomeren parallel verdubbeld

kracht

gelijk

gelijk

snelheid

verdubbeld

gelijk

verkorting

verdubbeld

. Figuur 7.17  Structurele aanpassingsmogelijkheden van een spier aan een chronisch toegenomen belasting in de vorm van een verdikking of verlenging.

7.3.4

 e uitgangslengte van de spiercel is D de tweede factor bij de regeling van de contractiekracht

Naast pCa is de positie van de myofilamenten ten opzichte van elkaar van groot belang voor het aantal gelijktijdig actieve kruisbruggen. Dat blijkt indien de kracht wordt uitgezet tegen de sarcomeerlengte op het moment van de activering (.  figuur 7.18A). De kleinste lengte die een sarcomeer kan

108

Hoofdstuk 7 · Spiercontractie

A actieve kracht (kg/cm2 ) 4

B kracht (kg/cm2) 4

3

normale positie

3 totaal

2

2

actief passief

7

1

1 Lo

0

0

0

1

2

3

4

gemiddelde sarcomeerlengte

0

1

2 lengte (fractie van rustlengte)

. Figuur 7.18  Lengte-krachtrelatie van een skeletspier. A De actief ontwikkelde kracht hangt af van de momentane overlap tussen de actine- en myosinefilamenten. B Van een gehele spier is de uitwendige kracht de som van actief ontwikkelde kracht en de elastische spanning die optreedt door de rekking van rekbare elementen.

bereiken, is 1,6 μm, waarbij de Z-membranen de koppen van de myosinefilamenten raken. Wordt nu de sarcomeer vóór de contractie iets gerekt, zodat de myofilamenten iets uit elkaar schuiven, dan neemt de contractiekracht snel toe omdat nu méér actinemoleculen tegenover myosinekoppen komen te liggen. De optimale overlap ziet men bij een sarcomeerlengte van ongeveer 2,2 μm (L0 in .  figuur 7.18B). Bij verdere rekking schuift het actinefilament steeds verder tussen de myosinefilamenten uit, zodat het aantal actieve kruisbruggen geleidelijk afneemt. Bij een lengte van circa 3,6 μm, dat is bijna tweemaal de rustlengte, is de kracht tot nul gedaald omdat de filamenten nu te ver van elkaar af geschoven zijn. Wel oefent de spier nog een tegenkracht uit, maar deze is puur passief door rekking van passieve elastische componenten zoals titine en het bindweefsel (7 intermezzo 7.1). Deze componenten zorgen ervoor dat de spier terugveert naar de rustlengte als hij wordt losgelaten. Ook wanneer de spier korter wordt, kan de kracht afnemen: bij een relatieve lengte van 0,4 L0 en korter raken de myosine­ filamenten de Z-schijven en kunnen er niet meer kruisbruggen gevormd worden en zal de kracht snel afnemen. 7.3.5

 e maximale contractiesnelheid wordt D vooral door chemische en anatomische factoren bepaald

De snelheid waarmee de contractiekracht maximaal kan stijgen, wordt voornamelijk bepaald door de chemische eigenschappen van de betreffende spier. Er zijn verschillende soorten actine en myosine en er is ook variatie in de eigenschappen van enzymen

die bij de vorming van de kruisbruggen en bij de energielevering betrokken zijn. Dit leidt ertoe dat er snelle en langzame spiervezels zijn. Bij de bespreking van de functie van de skeletspier als geheel komt dit aan bod. Blijft de vraag waardoor de contractiesnelheid van één spier wordt bepaald. Die snelheid wordt uiteraard in de eerste plaats bepaald door de uitwendige belasting; dit komt tot uiting in het kracht-snelheidsdiagram, waarin de contractiesnelheid als functie van de uitwendige belasting is afgebeeld (.  figuur 7.19). De snijpunten geven de kracht aan bij een zuiver isometrische contractie (Fmax op X-as) en de maximale snelheid bij een onbelaste verkorting (Vmax op Y-as). In de figuur is ook het geleverde vermogen (Eng.: power) van de spier uitgezet. Dit is het product van kracht en snelheid, dat voortdurend verandert. Uit de curve is af te lezen dat de spier zijn grootste vermogen levert bij een snelheid van ongeveer eenderde van de maximale kracht. Dit geldt voor een concentrische beweging, op ongeveer de helft van de maximale snelheid. In het figuur is te zien dat een spier de meeste kracht kan leveren bij een excentrische contractie (spier wordt verlengd). Kijken wij naar de snelheid van de onbelaste spier (Vmax), dan geldt per activering dat hoe meer achter elkaar gelegen kruisbruggen tegelijk geactiveerd worden, des te groter de verkorting per myofibril is. Dus ook hier is de activiteit van de gehele myofibril de som van de activiteit van de kruisbruggen, maar nu in serie gerekend. Wat bij de contractiekracht gold voor parallelle kruisbruggen, geldt nu voor in serie liggende kruisbruggen, zodat ook hier de actuele pCa een belangrijke factor is, en wel om dezelfde reden. Hoe hoger [Ca2+]i, hoe groter de kans dat achter elkaar gelegen bruggen gelijktijdig ontstaan. Daarnaast is echter de totale lengte van de myofibril bepalend, omdat elke

7

109 7.3 · Regeling van kracht en snelheid van de contractie

V max

isotonische contractie

relatieve contractiekracht

Vo = maximum snelheid (onbelast) verkorting

oogspier m.gastrocnemius

kracht

1 vermogen = arbeid/tijd = kracht x snelheid

snelheid m/s

m.soleus

verlenging

0

F max

kracht (N)

0

isometrische contractie overbelast (rekking van spier)

. Figuur 7.19  Kracht-snelheidsrelatie van een skeletspier. Naarmate de belasting toeneemt, neemt de snelheid af. In de figuur is ook het ontwikkelde vermogen weergegeven, dat het grootst is bij een kracht van ongeveer eenderde van de maximale kracht.

volgende sarcomeer bijdraagt aan de verkorting. Wanneer twee naast elkaar gelegen sarcomeren tegelijk samentrekken, zullen ze zich in dezelfde tijd en in dezelfde mate als één sarcomeer verkorten; de verkortingssnelheid is dus niet veranderd, maar de kracht is verdubbeld. Als daarentegen twee sarcomeren die achter elkaar liggen tegelijk samentrekken, wordt in dezelfde tijd een dubbele verkorting bereikt vergeleken met de verkorting van één sarcomeer. De snelheid van verkorting is nu dus verdubbeld, maar de kracht is onveranderd (.  figuur  7.17, rechts). Daarom geldt de regel dat de dikte van een spier zijn maximale kracht bepaalt, en dat de lengte van een spier zijn maximale verkorting en verkortingssnelheid bepaalt. Bij bewegen veranderen de lengte en de snelheid van een spier continu. Het berekenen van de geleverde kracht op elk moment is dan ook complex. 7.3.6

 r zijn verschillende typen spiervezels die E kunnen worden ingedeeld op fysiologische, chemische of morfologische gronden

De vezels in een skeletspier vormen geen eenheid; zowel naar kleureigenschappen en stofwisseling als naar kracht en snelheid van de contractie verschillen ze van elkaar. Er bestaat een gedeeltelijke overlap tussen deze criteria, maar die is niet volledig, zodat een vrij complexe indelingssystematiek is ontstaan. Hieronder geven wij de hoofdindeling op ieder van de genoemde eigenschappen. Fysiologische indeling in snelle en langzame spiervezels. Een actiepotentiaal van één motorisch neuron wordt in de skeletspier gevolgd door een enkelvoudige contractie (Eng.: twitch)

20

40

60

80

100 ms

. Figuur 7.20  Duur van de enkelvoudige isometrische contractie van spieren met veel snelle (oogspier) en veel langzame spiervezels (soleus). De m. gastrocnemius bevindt zich tussen deze uitersten.

van alle bij de motorische eenheid behorende spiervezels. Dit is een zeer korte contractie die van nature slechts bij hoge uitzondering voorkomt, omdat de motoneuronen vrijwel altijd een reeks van impulsen geven. Twitches kunnen experimenteel worden opgewekt door een zenuw elektrisch te prikkelen met een enkele stimulus. De contractie die dan volgt, is kort van duur. Men onderscheidt twee fasen: een opstijgende fase, die circa 10 ms na de actiepotentiaal begint (dit is de latentietijd waarin de excitatie-contractiekoppeling plaatsvindt), en de relaxatie (= ontspanning) van de spier. De gehele contractie duurt slechts een fractie van een seconde, maar is in verschillende motorische eenheden toch nog zó anders dat wij een onderscheid maken tussen snelle en langzame spiervezels. Deze vezels zijn per motorische eenheid gegroepeerd, en niet per spier, zodat in vrijwel alle spieren in de mens motorische eenheden van verschillende snelheid voorkomen. In .  figuur 7.20 wordt het verloop van enkelvoudige contracties weergegeven van enkele spieren die overwegend snelle (oogspier) of langzame (soleus) motorische eenheden bevatten. De kortste contractietijd (tijd tussen start contractie en het tijdstip dat de maximale kracht wordt bereikt) is 5 ms, de langste 40 ms. Als naast de contractietijd ook de vermoeibaarheid bij de indeling wordt betrokken, blijkt dat de langzame spiervezels het meest tot een langdurige prestatie in staat zijn. Van de snelle vezels raken sommige zeer snel uitgeput, andere verdragen de inspanning langer. Deze variatie wordt hieronder verklaard door verschillen in stofwisselingspatroon. Chemische indeling in glycolytische en oxidatieve spiervezels. De combinatie van contractiesnelheid en vermoeibaarheid hangt samen met verschillende biochemische en histologische verschillen die in .  tabel 7.1 op een rij zijn gezet. Hieruit is af te lezen dat wij in feite drie typen spiervezels onderscheiden: het snelle glycolytische en snelle oxidatieve-glycolytische type enerzijds, en het langzame oxidatieve type anderzijds. Dit onderscheid berust op de wijze waarop de energielevering voor de contractie hoofdzakelijk plaatsvindt.

110

Hoofdstuk 7 · Spiercontractie

. Tabel 7.1  Indelingen van skeletspiervezels snel glycolytisch

langzaam oxidatief

snel oxidatief/ glycolytisch

fast-glycolytic (FG-vezels)

slow-oxidative (SO-vezels)

fast-oxidative/glycolytic (FOG-vezels)

fast-fatiguable (FF-vezels)

slow-fatigue resistant (S-vezels)

fast-fatigue resistant (FR-vezels)

fast-twitch (FT-vezels)

slow-twitch (ST-vezels)

(FT-vezels)

wit

rood

wit-rood

IIB

I

IIA

mitochondriën

weinig

veel

middel

sarcoplasmatisch reticulum

dicht

middel

dicht

vezeldiameter

groot

klein

middel

dichtheid capillairen

laag

hoog

matig

motorisch neuron

groot

klein

groot

oxidatieve enzymen

weinig

hoog

hoog/middel

glycolytische activiteit

hoog

laag

hoog

myoglobinegehalte

laag

hoog

hoog

glycogeengehalte

middel

laag

hoog

myosine-ATP-ase-activiteit

hoog

laag

hoog

contractiesnelheid

hoog

laag

hoog

kracht

groot

klein

middel

vermoeibaarheid

snel

langzaam

middel

grootte cellichaam

klein

groot

middel tot groot

ingangsweerstand

hoog

laag

laag tot middel

andere benamingen

morfologie

7

histochemie

functie

motoneuron

Zoals eerder beschreven (7  par. 2.2), wordt ATP gevormd tijdens de glycolyse in het cytosol (7 intermezzo 7.2), waarbij glucose anaeroob wordt omgezet in pyrodruivenzuur, en tijdens de oxidatieve fosforylering in de mitochondriën, waarbij pyrodruivenzuur en vetzuur aeroob worden afgebroken tot CO2 en water. Morfologische indeling in witte en rode spiervezels. De snelle glycolytische vezels (FG-vezels = fast glycolytic) hebben een hoge dichtheid aan myofibrillen. Ze bevatten relatief weinig mitochondriën en in het sarcoplasma is veel glycogeen opgeslagen. Door de grote dichtheid aan myofibrillen kunnen deze vezels snel veel kracht leveren. Ze houden dat slechts korte tijd vol, omdat de energievoorziening grotendeels anaeroob verloopt. Het zijn dus uitgesproken sprintvezels. Doordat ook het gehalte aan zuurstofdragend myoglobine laag is, zijn ze licht van kleur, zodat ze ook wel witte spiervezels worden genoemd. De langzame oxidatieve vezels (SO-vezels = slow oxidative) bevatten minder myofibrillen maar méér mitochondriën en myoglobine; door dit laatste worden ze ook wel met rode spiervezels aangeduid. De rode kleur wordt overigens mede veroorzaakt door een grotere dichtheid aan bloedcapillairen in spieren met overwegend oxidatieve spiervezels. Door al deze

voorzieningen zijn deze vezels in staat zeer langdurig arbeid te verrichten. De energievoorziening verloopt aeroob, waarvoor zowel glucose als vetzuur als substraat kan dienen. Dit soort spiervezels komt vooral veel voor in houdingsspieren, die langdurig actief moeten zijn. Er is nog een tussenvorm die wordt aangeduid als de snelle oxidatief-glycolytische vezels (FOG-vezels). Ze zijn zowel functioneel als morfologisch verwant aan de beide eerdergenoemde typen. Omdat ze op zichzelf ook geen uniforme groep vormen, is een verdere indeling in subtypen mogelijk. 7.3.7

Wij bewegen ons in tetanische contracties

In het normale bewegingspatroon komen enkelvoudige contracties niet voor. Er gaat altijd een trein van impulsen naar de spier die tot een fusie van contracties leidt. De refractaire periode van de motoneuronen bedraagt slechts 2 ms, terwijl de duur van de contractie van de snelste spiervezels reeds 10 ms duurt. Op moleculair niveau betekent dit dat het minstens 10 ms duurt alvorens [Ca2+]i weer onder de contractiedrempel is gebracht. Binnen die tijd kunnen de spiervezels dus al

111 7.3 · Regeling van kracht en snelheid van de contractie

A membraanpotentiaal (mV) +30 0

–70 B kracht (arbitraire eenheid) 4 getande tetanus spierschok

3 2

gladde tetanus

1 0 0

100

200

300 tijd (ms)

. Figuur 7.21  Fusie van enkelvoudige contracties tot een gladde tetanus bij een toenemende prikkelfrequentie. A Actiepotentialen. B De hierbij ontwikkelde kracht tijdens een isometrische contractie.

meermalen opnieuw geactiveerd zijn, waardoor [Ca2+]i verder is gestegen. De verlengde contractie die daarvan het gevolg is, noemt men een tetanische contractie. Deze contractie duurt door de toegenomen [Ca2+]i niet alleen langer, maar is ook krachtiger dan de enkelvoudige. Vooral bij snelle spiervezels is het mogelijk dat de actiepotentiaalfrequentie net te laag is om een volledige fusie van contracties te bewerkstelligen. De wisseling in contractiekracht die dan optreedt, noemt men een getande ofwel onvolkomen tetanus (.  figuur 7.21). De frequentie van actiepotentialen waarbij een volkomen ofwel gladde tetanus wordt bereikt, is de tetanische fusiefrequentie voor SO-vezels veel lager dan voor FG-vezels. 7.3.8

 e contractiekracht of -snelheid van D een skeletspier wordt geregeld door het zenuwstelsel

Wanneer de frequentie van impulsen toeneemt, neemt de kracht van de contractie ook toe. De verhoging van de contractiekracht die bij een verhoging van de prikkelfrequentie optreedt, is het gevolg van een door summatie verder stijgende [Ca2+]i. Bij iedere activering laat het SR een hoeveelheid Ca2+ los die niet meteen naar het SR wordt teruggepompt. Tussen de contractiedrempel bij een [Ca2+]i van 10–7 mol/l en een maximale contractiekracht bij een [Ca2+]i van 10–4 mol/l ligt het traject waarbinnen de kracht kan worden ingesteld door variatie van de frequentie. Van dit mechanisme wordt voortdurend gebruikgemaakt om onze bewegingen te sturen, omdat die altijd door tetanische contracties teweeg worden gebracht. Het is daarom juist om vast te stellen dat de kracht van de motorische eenheden uitsluitend wordt geregeld door variatie in de ontladingsfrequentie van het motoneuron. Dat geldt echter niet voor de kracht van de gehele spier.

Een minstens even belangrijk tweede mechanisme dat de spierkracht regelt, is variatie van het aantal motorische eenheden dat tegelijk in actie is. Dat gebeurt door meer of minder motoneuronen te exciteren. Het activeren van meer motor units (= rekrutering) gebeurt in een vaste volgorde, volgens het ‘size principle’. De rekrutering hangt samen met de grootte van het cellichaam van de innerverende motorische neuronen, waarbij de kleinste de hoogste ingangsweerstand heeft en daardoor het eerst zijn ontladingsdrempel zal bereiken. Uit .  tabel 7.1 blijkt dat dit motoneuron SO-vezels innerveert, die een relatief zwakke maar lang vol te houden contractiekracht leveren. Als de synaptische input naar de motorische neuronen sterker wordt, gaan de (motoneuronen van) FOG-vezels meedoen en in de laatste plaats pas de snelle, sterke, maar snel vermoeibare FG-vezels. Daardoor wordt uitputting van de spier als geheel voorkomen. Alleen bij een grote krachtsinspanning komen de meeste eenheden tegelijk in actie. Dit voert dan ook snel tot uitputting, waarbij de kracht afneemt ondanks aanhoudende activering. Een skeletspier werkt in het lichaam nooit geïsoleerd, maar altijd als deel van een spiergroep waarvan de spieren gezamenlijk een beweging uitvoeren. Dit biedt nog een derde mogelijkheid om de kracht of snelheid van een beweging te regelen. Door inschakeling van synergisten wordt een spier geholpen, zodat de totaal ontwikkelde kracht, bij naast elkaar liggende spieren, of de uitslag van de beweging, bij spieren die in elkaars verlengde liggen, groter kan zijn. Activering van antagonisten heeft het tegengestelde effect, omdat ze als een uitwendige belasting werken. Samenvattend kunnen wij voor de regeling van de spierfunctie als onderdeel van ons bewegingspatroon drie niveaus onderscheiden: 4 op vezelniveau zijn twee mechanismen actief. Het eerste betreft de regeling van [Ca2+]i door de frequentie van de actiepotentialen te veranderen. Het tweede betreft een verandering in de uitgangslengte van de vezels; deze kan met behulp van synergisten of antagonisten worden veranderd; 4 op het niveau van de motorische eenheden kan door het inschakelen van meer motorische eenheden de prestatie worden verhoogd. Dit gebeurt in de volgorde van zwak maar onvermoeibaar naar sterk maar snel uitgeput; 4 op spierniveau kan door inschakeling van synergisten of antagonisten het effect van een spiercontractie worden versterkt of juist verzwakt. 7.3.9

 ij de regeling van de hartprestatie is B autoregulatie even belangrijk als regeling via het zenuwstelsel

Het hart kan worden opgevat als één grote motorische eenheid, omdat via gap junctions alle hartcellen met elkaar verbonden zijn (7  par. 7.1.2). Aan elke hartcontractie doen dan ook altijd alle cellen mee, zodat een regeling door het inschakelen van méér hartcellen niet mogelijk is. Om verschillende redenen is ook het tweede regelmechanisme van skeletspier, namelijk verhoging van [Ca2+]i, door een verhoogde prikkelfrequentie niet

7

112

7

Hoofdstuk 7 · Spiercontractie

uitvoerbaar. Door de lange duur van de actiepotentiaal, die oorzaak is van een lange refractaire periode, kan geen volledige fusie van opeenvolgende contracties tot stand worden gebracht. Functioneel zou dat ook zeer ongewenst zijn, omdat het hart voor zijn vulling een fase van ontspanning behoeft. Daarom contraheert het hart uitsluitend in de vorm van enkelvoudige contracties. Als wij een skeletspier zouden transplanteren, zou dat een zinloze handeling zijn: deze spier zou verlamd blijven en volledig atrofiëren door het verlies aan trofische invloed (7  par. 6.4.3) vanuit het zenuwstelsel. Het grote succes van de harttransplantatie maakt al duidelijk dat voor dit orgaan contact met het vegetatieve zenuwstelsel niet noodzakelijk is. Een getransplanteerd hart blijft immers zonder innervatie, omdat de zenuwvezels niet meer ingroeien. Toch zou het onjuist zijn te menen dat het vegetatieve zenuwstelsel geen betekenis heeft voor de werking van het hart. In feite bestaan er twee geheel verschillende regelmechanismen die normaliter goed samenwerken. Het eerste is de regeling op celniveau, waarbij het hart zich rechtstreeks aanpast aan de omstandigheden; dit noemen wij de autoregulatie. Dit mechanisme blijft ook na transplantatie bestaan. Het tweede is de invloed van buitenaf, via het zenuwstelsel of via hormonen; dit is de extracardiale regulatie, waarvan na transplantatie alleen de humorale component overblijft (7  par. 18.4.2 e.v.). Deze van de skeletspier afwijkende regeling is het gevolg van een geheel andere Ca2+-huishouding in de hartspier. In de eerste plaats komt bij de contractie ongeveer 10% van de verhoging van [Ca2+]i tot stand door een instroom van Ca2+ionen door de celmembraan. De betekenis van deze instroom wordt echter nog aanzienlijk vergroot doordat de loslating van Ca2+-ionen uit het SR door dit instromende calcium proportioneel wordt opgewekt, dus in een mate die afhangt van de instroom ( figuur 7.13). Daardoor is variatie van de instroom, die verloopt via spannings- of ligandgestuurde Ca2+-kanalen, van grote invloed op de hartprestatie. De details van deze autoregulatie en van de extracardiale regeling worden besproken in 7  H. 18. 7.3.10 Van gladdespiercellen is slechts een deel

van de mechanische activiteit aan een elektrische activiteit gekoppeld

Het verschil in regeling tussen gladde spieren en skeletspieren is nog veel groter dan tussen hart- en skeletspier. Deze verschillen komen tot stand door de volgende zaken. 4 De contractie geïnduceerd door liganden (7  par. 7.2.5). Hierdoor kan de spier zonder elektrische activering een langdurige contractietoestand (tonus) handhaven en die naar behoefte variëren. Bovendien kunnen er tijdens de chronische contractie ritmische contracties plaatsvinden. Deze activiteiten worden veroorzaakt door autonome neurotransmitters zoals noradrenaline en acetylcholine en door tal van hormonen. 4 Het ontbreken van een rustlengte. Gladde spieren vertonen als enig spiertype stressrelaxatie (plastische tonus). Dit is

het fenomeen dat de gladde spier zijn lengte aanpast aan de belasting; ook dit gebeurt zonder begeleidende elektrische en mechanische activiteiten in de gladde spier. Als aan een gladde spier wordt getrokken, neemt eerst de spanning in de spier toe, maar daarna verslapt de spier zodat hij wat langer wordt en keert de rustspanning terug. Omgekeerd zal een vermindering van de uitwendige spanning eerst een daling van de contractiekracht tot gevolg hebben, maar daarna verkort de vezel zich tot weer dezelfde spanning als daarvoor is bereikt. Dit is van groot belang voor de spanning in de wand van een hol orgaan, zoals maag of blaas, waar de meeste gladdespiercellen worden gevonden. Het resultaat hiervan is dat de druk in de holte van het orgaan onafhankelijk is van de vullingstoestand omdat, eenvoudig gezegd, de spierlengte meeloopt met de vullingsgraad. 4 De mate van verkorting. Gladdespiercellen kunnen zich veel sterker verkorten, tot wel 70% van hun uitgangslengte, terwijl een skeletspiervezel bij maximale rekking nog niet tot 50% komt. Dit verschil komt tot stand doordat er in gladde spier geen indeling in sarcomeren bestaat, zodat de actinefilamenten veel verder tussen de myosinemoleculen kunnen schuiven. Ook dit is weer van groot belang voor de spanning in de wand van een hol orgaan, dat door deze eigenschap veel verder kan worden geledigd. 4 De snelheid van de contractie. Doordat Ca2+-ionen door diffusie via het sarcoplasma de myofibrillen moeten bereiken, verloopt de stijgfase van de contractie veel trager. Bij verwijdering van Ca2+-ionen door actief uitpompen of uitwisseling met Na+-ionen gaan ze dezelfde lange weg terug, zodat ook de decrescente fase (= relaxatie) traag verloopt. Hierdoor komen in gladde spier geen enkelvoudige contracties voor. Samenvatting 1. De vorm waarin een spiercontractie zich manifesteert, hangt af van de belasting. Wanneer deze groter is dan de kracht van de spier, zal deze niet verkorten maar alleen zijn spanning verhogen; deze contractie is isometrisch. Als de spier kan verkorten en daarbij de last verplaatst, is de contractie concentrisch (bij verkorting). Als de spier langer wordt tijdens de contractie, is de contractie excentrisch. Men noemt de contractie isotonisch als de ontwikkelde kracht daarbij niet verandert. Is dat wel het geval, bijvoorbeeld doordat de antagonisten in wisselende mate tegenkracht leveren, dan is de contractie auxotonisch. Op niveau van de myofibrillen verloopt de contractie echter altijd op dezelfde wijze. 2. Een motorische eenheid van een skeletspier vertoont in reactie op een enkele prikkel een kortdurende contractie: de enkelvoudige contractie (twitch). Deze komt in het normale bewegingspatroon niet voor, omdat er vanuit het centrale zenuwstelsel altijd een trein van actiepotentialen naar de spier wordt gezonden. Wanneer de frequentie hoog genoeg is, zal fusie van opeenvolgende spierschokken optreden tot er bij opklimmende frequentie via een getande tetanus een volkomen ofwel gladde tetanus optreedt.

113 7.4 · Aanpassing van spieren op lange termijn

3. In hartspier komen uitsluitend enkelvoudige contracties voor, omdat de refractaire periode te lang is om fusie van contracties toe te laten. 4. Gladde spier vertoont naast tetanische contracties ook langzame wisselingen in spanning (tonusveranderingen), die door ligandinteractie worden bestuurd. 5. De kracht van een spiercontractie wordt in de eerste plaats bepaald door de hoogte van [Ca2+]i, die wordt uitgedrukt als pCa. De contractie begint bij pCa = 7 en is maximaal bij pCa = 4, doordat het aantal synchroon trekkende kruisbruggen evenredig met de concentratie toeneemt. 6. In skeletspier wordt de momentane pCa bepaald door de frequentie van de inkomende actiepotentialen, omdat die voor de [Ca2+]i temporele summatie vertonen. De sterkte van de tetanische contractie is daardoor regelbaar. 7. De hoeveelheid kracht die geleverd wordt, is mede afhankelijk van de lengte. Optimale kracht wordt geleverd bij een optimale overlap van de myofilamenten, bij een sarcomeerlengte van 2,2 nm. Bij een grotere of kleinere uitgangslengte is de contractiekracht minder. 8. De contractiesnelheid verschilt per spier, zodat de spieren ingedeeld kunnen worden in snelle en langzame spieren. Deze indeling is het gevolg van de spiervezelsamenstelling en loopt gedeeltelijk parallel met verschillen in de energieleverende processen. Van snelle spieren verwerven sommige spiervezels hun ATP voornamelijk anaeroob via de glycolyse. Dit zijn ‘sprint’spiervezels die door weinig myoglobine en een geringe dichtheid van bloedcapillairen licht van kleur zijn: witte spierspiervezels. Er zijn ook snelle spiervezels die net als alle langzame spiervezels hun ATP voornamelijk ontlenen aan de oxidatieve fosforylering. Deze spiervezels bevatten meer myoglobine, waardoor ze donkerder gekleurd zijn: rode spiervezels. 9. Per spier kan de contractiekracht worden geregeld door variatie van het aantal synchroon werkende motorische eenheden. De rekrutering van meer motorische eenheden verloopt volgens een vaste volgorde, van zwak naar sterk en van niet-vermoeibaar naar snel vermoeibaar. Deze rangorde berust op een verschil in in elektrische ingangsweerstand, samenhangend met de grootte van het cellichaam van de motoneuronen. 10. Naast de regeling op vezelniveau door prikkelfrequentie en op het niveau van de motorische eenheid door inschakeling van méér eenheden, heeft het zenuwstelsel de mogelijkheid synergisten in te schakelen. Synergisten zijn spieren die met elkaar samenwerken om de kracht, snelheid of mate van verkorting te vergroten. Antagonisten doen het omgekeerde. 11. In hartspier kan pCa worden verlaagd, zowel intrinsiek door autoregulatie als extrinsiek door ingrijpen van buitenaf. Extrinsiek wordt [Ca2+]i vooral verhoogd door noradrenaline. 12. In gladde spier is de contractieregeling voornamelijk extrinsiek via neurotransmitters van het vegetatieve zenuwstelsel. Deze beïnvloeden rechtstreeks de functie van het SR.

7.4

Aanpassing van spieren op lange termijn

7.4.1

 en langdurige of steeds terugkerende E zware belasting veroorzaakt een toename van de spierweefselmassa

Van skeletspieren is algemeen bekend dat ze onder invloed van herhaalde belasting in omvang en gewicht toenemen; wij noemen dat een trainingseffect. Ook de hartspier kan in gewicht en omvang toenemen, waarbij het echter de vraag is of het dan een fysiologische aanpassing betreft of een uiting van een stoornis. Dat laatste geldt ook bij een abnormale vergroting van de massa gladde spier in een orgaan. Toename van de massa van een weefsel kan theoretisch op verschillende manieren tot stand komen. De cellen kunnen in dikte toenemen (=hypertrofie) of in aantal (=hyperplasie) (7  par. 1.1.4 en .  figuur 7.17). Een volumevergroting van een spiercel kan het gevolg zijn van een toename van de dichtheid van de myofibrillen, van de mitochondriën of van cytoplasmatische enzymen. Welke manier gekozen wordt, hangt af van de aard van de belasting. Over het optreden van hyperplasie bij volwassenen is men minder zeker. Er zou sprake kunnen zijn van een toename van het aantal cellen als gevolg van celdeling door splijting overlangs van spiervezels of van het tot ontwikkeling komen van stamcellen in de spier (satellietcellen). Als dit al optreedt, is dat alleen het geval na extreme krachttraining waarbij de spier frequent aan zware belasting en zuurstoftekort is blootgesteld. Een voorbeeld hiervan is de training bij bodybuilding. Bij beoefenaars van deze hobby is inderdaad vastgesteld dat de toename van de spierdikte groter is dan uit de verdikking van de spiervezels kan worden verklaard. In zo’n geval moet het aantal vezels zijn toegenomen, maar het blijft onzeker of dit door splijting of door rijping van satellietcellen is gebeurd. In het algemeen geldt dat de veranderingen door training in veruit de meeste gevallen het gevolg zijn van hypertrofie. 7.4.2

 oor specifieke training kunnen gerichte D veranderingen in de skeletspieren worden bewerkstelligd

Het is mogelijk de ontwikkeling van de skeletspieren te sturen door een bepaald trainingsprogramma te kiezen. Het gaat daarbij om de volgende aspecten. 4 Bewegingstype. Voor een deel worden hier voor het type beweging dezelfde termen gebruikt als eerder voor de spiercontractie en men zou dus kunnen concluderen dat bijvoorbeeld een isotonische beweging ook door een isotonische spiercontractie tot stand zou komen. Wij wezen er echter al eerder op dat voor stabiliteit in de gewrichten en voor een goed verloop van de beweging de antagonisten altijd ‘tegengas’ geven en daardoor een variabele belasting vormen. Wij onderscheiden de volgende bewegingen: 5 isometrische ofwel statische beweging, gedefinieerd als een beweging waarbij de lengte van de gehele spier niet verandert bij toe- of afnemende spanning. Een

7

114

7

Hoofdstuk 7 · Spiercontractie

voorbeeld is een poging een te zware last van de grond te tillen, maar feitelijk begint elke belaste beweging met een isometrische fase. In deze contractie wordt door het uitblijven van een verplaatsing geen uitwendige arbeid verricht; 5 isotonische ofwel dynamische beweging, gedefinieerd als een beweging waarbij de lengte van de spier af- of toeneemt bij gelijkblijvende spanning. Het duidelijkste voorbeeld is een onbelaste beweging, maar bij elke beweging met een last die minder is dan de maximale contractiekracht zal de isometrische fase door een isotonische worden gevolgd. Als de spier daarbij korter wordt, noemen wij de beweging concentrisch. Het is echter ook mogelijk dat een verlenging die door een uitwendige oorzaak optreedt, wordt afgeremd. Wij spreken dan van een excentrische beweging; 5 isokinetische beweging, gedefinieerd als een beweging die met een constante snelheid wordt uitgevoerd. Een onbelaste beweging benadert dit wel, maar voor de uitoefening van belaste isokinetische bewegingen bestaat speciale trainingsapparatuur waarin de belasting wordt aangepast aan de ontwikkelde kracht, zodat de snelheid constant is. 4 Energievoorziening. Hier gaat het om de vraag of de energie vooral geleverd wordt vanuit de glycolyse of vanuit de oxidatieve fosforylering. Wij onderscheiden daarom: 5 anaerobe arbeid, gedefinieerd als een vorm van arbeid waarin de oxidatieve fosforylering niet in staat is aan de energiebehoefte te voldoen. De beperking kan liggen in de capaciteit van het mitochondriale enzymcomplex van de oxidatieve fosforylering zelf, maar doorgaans ligt deze in de zuurstoftoevoer. Dit is dan ook de reden waarom statische bewegingen met veel isometrische componenten veel eerder anaeroob verlopen dan dynamische bewegingen, waarin aanspanning en ontspanning elkaar doorgaans snel afwisselen, waardoor bloedtoevoer en O2-voorziening behouden blijven. Wanneer bij een statische contractie de kracht meer dan 20% van de maximale kracht bedraagt, wordt de bloedstroom door de spier al aanzienlijk gehinderd; 5 aerobe arbeid, gedefinieerd als een vorm van arbeid waarbij de energielevering plaatsvindt door de oxidatieve fosforylering. Behalve door het type beweging wordt het maximale aerobe vermogen bepaald door de conditie, waarbij niet alleen de kwaliteit van de spieren maar ook bloedsomloop en ademhaling een belangrijke rol spelen. 7.4.3

 naerobe training heeft specifieke A effecten op skeletspieren

Door enkele keren per week aan een trainingssessie deel te nemen met veel zware belastingen, zoals training met halters of verend weerstandsmateriaal, treedt een aantal specifieke veranderingen op in de spier. Een vergelijkbaar effect bereikt men door frequent aan intensieve korteduuractiviteiten deel

te nemen. Het kenmerk van alle anaerobe trainingen is dat ze zwaar zijn en tot op de grens van uitputting moeten worden volgehouden. Daarom is anaerobe training alleen wenselijk indien de voorgenomen sportprestatie dat werkelijk vereist. De veranderingen die door deze trainingsvorm optreden, kunnen als volgt worden onderverdeeld: 4 veranderingen in het contractiele apparaat. De snelle spieren ondergaan de sterkste veranderingen: toename van het aantal myofibrillen, waardoor de spiervezels dikker worden (fast-twitch vezels in .  tabel 7.1). Er zijn geen aanwijzingen dat langzame motorische eenheden in snelle worden omgezet; 4 veranderingen in het energieleverende complex. Het betreft een aantal veranderingen die er alle op gericht zijn de anaerobe fase (7  par. 16.6.3 aangeduid als de alactische fase van de O2-schuld) te verlengen. De concentratie van de belangrijkste componenten van de alactische fase van de anaerobe arbeid, myoglobine en creatinefosfaat, neemt toe, waardoor de duur van deze fase met bijna een kwart wordt verlengd. Ook de concentraties van de eiwitten van de enzymsystemen die bij de anaerobe energievrijmaking betrokken zijn, nemen toe. De duur van de lactische fase, die op de alactische fase volgt, neemt door training eveneens toe. De enzymen van de glycolyse komen in grotere concentraties voor, zodat de splitsing van de grotere voorraad glycogeen sneller kan plaatsvinden. Ten slotte stijgt ook de melkzuurtolerantie, zodat de lactaatconcentratie in het bloed veel hoger kan worden dan bij ongetrainden, alvorens uitputting optreedt. 7.4.4

 erobe training heeft effect op zowel de A spier als daarbuiten

Aerobe training bestaat uit duurtraining waarbij enkele keren per week met een matig zware belasting gedurende circa een half uur arbeid wordt verricht zonder dat uitputting wordt beoogd. Wat de aard van de arbeid precies is, maakt voor de algemene effecten niet zoveel uit. Dat geldt echter niet voor de skeletspieren, omdat alleen de spieren die werkelijk worden belast de onderstaande veranderingen optimaal zullen ondergaan. Terwijl de vorm en massa van fast- en slow-twitch vezels niet wezenlijk verandert, treden veranderingen voornamelijk op in het energieleverende complex. Deze veranderingen zijn uitgebreider en sterker dan na anaerobe training. Er is een verdubbeling in de dichtheid van enzymen van de ademhalingsketen en de oxidatieve fosforylering (7  par. 2.2.4), wat zichtbaar is doordat de mitochondriën in aantal en omvang beduidend toenemen. De onderlinge verhouding van deze enzymen verandert ook, waardoor relatief meer vetzuur en minder glucose wordt verbrand. Dit spaart het glycogeen voor eventueel latere anaerobe inspanning. Ten slotte neemt ook het gehalte aan myoglobine toe, waardoor de zuurstofvoorraad in de spieren eveneens stijgt. Een ­belangrijk gevolg van al deze veranderingen is dat de spiervezels aeroob kunnen blijven werken bij een lagere intracellulaire

115 7.4 · Aanpassing van spieren op lange termijn

. Tabel 7.2  Enkele metabole en functionele veranderingen als gevolg van zware training (uit: McArdle WD, Katch FI, Katch VL. Exercise Physiology. 4th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1996) parameter

ongetraind

getraind

% verschil

glycogeen (mmol/g nat weefsel)

85,0

120

41

mitochondriaal vol. (% spiercel)

2,15

8,0

272

ATP in rust (mmol/g nat weefsel)

3,0

6,0

100

CP in rust (mmol/g nat weefsel)

11,0

18,0

64

glycolytisch enzym fosforylase (mmol/g nat weefsel)

4–6

6–9

60

aeroob enzym SDH (mmol/kg nat weefsel)

5–10

15–20

130

max. melkzuur (mmol/kg nat weefsel)

110

150

36

max. slagvolume (l/ slag)

120

180

50

max. minuutvolume (l/min)

20

30–40

75

hartfrequentie in rust

70

40

–43

max. hartfrequentie

190

180

–5

Vo2-max (ml/kg/min)

30–40

65–80

107

O2-spanning dan vóór de training. Doordat de O2-spanning zo laag wordt, kan de vezel meer zuurstof aan het bloed onttrekken, met andere woorden: het O2 (7  par. 20.5.2) neemt toe. Door al deze veranderingen neemt de aerobe capaciteit van de spieren, het vermogen om langs aerobe weg ATP te vormen, aanzienlijk toe. Snelle spiervezels veranderen in de richting van langzame. Dit kan echter alleen effectief zijn indien ook de capaciteit van de toevoer van zuurstof via het bloed wordt verhoogd, dat wil zeggen dat de conditie moet verbeteren, de conditie als uitgedrukt in de maximale hoeveelheid zuurstof die per minuut door het bloed kan worden vervoerd, de Vo2max, die door zware conditietraining zelfs kan verdubbelen (.  tabel 7.2). Dit is het gevolg van veranderingen in het hart (7 intermezzo 7.3), in de ademhaling en in de weefselcirculatie. Samenvatting 1. Spieren passen zich aan langdurige belasting aan. Hiervan maakt men gebruik in trainingen waarbij met grote regelmaat een bepaalde zware taak aan het spierstelsel wordt opgelegd. De aanpassing bestaat uit een verdikking van de spiervezels (hypertrofie) door toename van het contractiele apparaat of van de componenten voor de energielevering, of door een vermeerdering van het aantal

2.

3.

4.

5.

6.

spiervezels (hyperplasie), door celdeling of rijping van reeds aanwezige primitieve cellen. De aard van de aanpassing wordt bepaald door de aard van de trainingsprikkels, afhankelijk van het bewegingstype en de zwaarte van de inspanning. Wij onderscheiden naar bewegingstype: 5 isometrische ofwel statische bewegingen, waarbij de lengte van de spier niet verandert, terwijl de spanning toeneemt; 5 isotonische ofwel dynamische bewegingen, waarbij de spier korter (concentrisch) of langer (excentrisch) wordt bij gelijkblijvende spanning; 5 isokinetische bewegingen, waarbij de snelheid van de beweging constant is. Naar zwaarte en de daarbij behorende weg van de energievoorziening kan men een onderscheid maken tussen: 5 anaerobe arbeid, waarbij de oxidatieve fosforylering niet aan de energiebehoefte kan voldoen. Dit is vooral het geval bij statische bewegingen waarbij de bloedstroom vrijwel stilstaat. 5 aerobe arbeid, waarbij de energielevering volledig oxidatief verloopt. Behalve het type beweging bepaalt ook de maximale aerobe capaciteit (= conditie) hoeveel vermogen maximaal aeroob kan worden geleverd. Anaerobe training leidt vooral tot een toename van het aantal snelle (= witte) spiervezels en het aantal myofibrillen per spiervezel. Aerobe training veroorzaakt veranderingen op het niveau van de energieleverende processen. Er ontstaat een toename van de oxidatieve fosforylering en de ademhalingsketen, en ook het gehalte aan myoglobine neemt toe. Buiten de spier treden belangrijke aanpassingen op in de hartfunctie. Een vergroting van het hart kan op verschillende manieren ontstaan, afhankelijk van het soort belasting die aan het hart wordt opgelegd. Zware aerobe training zal tot een vergroting van het hart leiden waarbij de verhouding van hartholte en wanddikte gehandhaafd blijft; dit wordt een sporthart genoemd. Wordt er langdurig te veel veneus bloed naar het hart gevoerd, dan zal het buiten proportie verwijden en ontstaat er een dilatatie. Ten slotte zal een langdurig verhoogde uitstroomweerstand juist tot een abnormaal dikke wand leiden; dit is hypertrofie. Deze laatste vorm van aanpassing kan ook in gladde spier optreden.

7

116

Hoofdstuk 7 · Spiercontractie

Online studieondersteuning Intermezzo 7intermezzo 7.1 Bindingseiwitten in de spiercel en spierdystrofie 7intermezzo 7.2 Katabole en anabole reacties in de mitochondriën van werkende spiervezels 5.2 Intracellulaire binding en werking van steroïdhormonen 7intermezzo 7.3 Aanpassing van hart- en gladdespierweefsel aan overbelasting; hypertrofie en dilatatie Excitatie-contractiekoppeling 7 http://highered.mheducation.com/sites/dl/ free/0072495855/291136/actnptnmsclcntrctn.swf Toets H7 Spiercontractie

7

117

Deel II Informatieverwerkende systemen Hoofdstuk 8

Bouwplan en hoofdfuncties van het zenuwstelsel – 119

Hoofdstuk 9

Opvang van informatie: de sensoriek – 139

Hoofdstuk 10 Beweging en bewegingscontrole – 179 Hoofdstuk 11 Hogere cerebrale functies – 211

II

119

Bouwplan en hoofdfuncties van het zenuwstelsel 8.1 Functioneel bouwplan en metabole activiteit van het zenuwstelsel – 120 8.1.1 De betekenis van het zenuwstelsel voor de functie van het individu – 120 8.1.2 Het zenuwstelsel is naar bouw en ligging onder te verdelen in een centraal en een perifeer zenuwstelsel – 120 8.1.3 Het CZS integreert de inkomende en uitgaande zenuwimpulsen – 122 8.1.4 Neuronen zijn voor hun functie afhankelijk van een continue toevoer van zuurstof en glucose – 123

8.2 De cellen van het zenuwstelsel – 124 8.2.1 Neuronen zijn er in soorten en maten – 124 8.2.2 De schors van de grote hersenen kan naar type neuronen en hun dichtheid worden verdeeld in 52 gebieden – 125 8.2.3 Steuncellen zijn een onmisbare hulp voor de neuronen – 127 8.2.4 Perifere zenuwen kunnen zich na een letsel herstellen – 128

8.3 De liquor cerebrospinalis – 129 8.3.1 De bloedvaten van de hersenen hebben een aantal specifieke eigenschappen – 129 8.3.2 Het CZS wordt omgeven door hersenvliezen waartussen zich een ruimte met vocht bevindt – 130

8.4 Bouw en functie van perifere zenuwen – 132 8.4.1 Een perifere zenuw bevat van de neuronen alleen de axonen en geen cellichamen – 132 8.4.2 Zenuwvezels kunnen worden ingedeeld naar de snelheid van hun prikkelvoortgeleiding – 134 8.4.3 De elektrische activiteit van een perifere zenuw lijkt niet op die van een enkele zenuwvezel – 134

 igitaal aanvullende content D De online versie van dit artikel (7https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_8) bevat aanvullend materiaal, toegankelijk voor daartoe geautoriseerde gebruikers. © Bohn Stafleu van Loghum is een imprint van Springer Media B.V., onderdeel van Springer Nature 2018 L. N. Bouman, J. H. J. Muntinga en R. Bakels, Leerboek medische fysiologie, https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_8

8

120

Hoofdstuk 8 · Bouwplan en hoofdfuncties van het zenuwstelsel

Leerdoelen

8

Na bestudering van dit hoofdstuk en de bijbehorende leerstof op de website kan men de volgende vragen beantwoorden. 1. Welke bijzondere rol vervult het zenuwstelsel voor het functioneren van de orgaanstelsels? 2. Er bestaat binnen het CZS een verdeling van functies die gedeeltelijk plaatsgebonden is. Is er een verband te leggen tussen verschillende functionele niveaus en de anatomische niveaus waarop deze worden uitgevoerd? 3. Waarin verschillen de steuncellen in het centrale zenuwstelsel en het perifere zenuwstelsel? Welke consequenties heeft dit voor de normale functie van de neuronen en voor het herstel na beschadiging? 4. Wat is de bloed-hersenbarrière en door welke structuren wordt hij gevormd? Welke nuttige functie heeft deze barrière en welke beperking stelt hij aan het toedienen van geneesmiddelen? 5. Welke veranderingen treden op in een skeletspier na denervatie en waardoor komen deze tot stand? Benodigde voorkennis 7 Hoofdstukken 4 en 6.

8.1

 unctioneel bouwplan en metabole F activiteit van het zenuwstelsel

8.1.1

 e betekenis van het zenuwstelsel voor de D functie van het individu

Het zenuwstelsel vormt de integrerende factor van de organen onderling, zodat die gezamenlijk als één organisme kunnen functioneren. Het zenuwstelsel is ook verantwoordelijk voor de communicatie met de buitenwereld, zodat het organisme kan reageren op prikkels van buiten. Naast de vele fysiologische functies die het zenuwstelsel in een complex organisme als dat van de mens vervult, vormt het brein ook de organische basis van veel psychologische en sociale verrichtingen. In dit boek beperken wij ons tot de fysiologische functies, die in deze sectie in vogelvlucht worden bekeken. Wij zullen het zenuwstelsel onder meer leren kennen als: 4 coördinatieorgaan voor alle andere organen. Het zenuwstelsel treedt regelend op naar de afzonderlijke organen, waarvan de functie wordt afgestemd op de eisen die vanuit het organisme of vanuit de buitenwereld worden gesteld; 4 zetel van het bewustzijn. Men omschrijft bewustzijn wel als de toestand waarin de mens beschikt over besef en inzicht omtrent zijn buiten- en binnenwereld; 4 plaats van het geheugen. Een deel van de signalen die voortdurend binnenkomen, wordt opgeslagen en kan later weer worden opgeroepen; 4 besturingsorgaan voor de bewegingen. Het zenuwstelsel initieert en richt de bewegingen en bepaalt hierdoor de motoriek en het gedrag; 4 interne klok. Vanuit het zenuwstelsel wordt van cyclische processen het verloop in de tijd bepaald.

Door al deze functies is het zenuwstelsel zo belangrijk voor het functioneren van het individu, dat een mens als ‘klinisch dood’ wordt beschouwd als het zenuwstelsel niet meer functioneert, ook als andere organen dat nog wel doen. Wij zullen eerst de opbouw van het zenuwstelsel bespreken en dan de functies van de verschillende onderdelen. 8.1.2

 et zenuwstelsel is naar bouw en ligging H onder te verdelen in een centraal en een perifeer zenuwstelsel

Het zenuwstelsel wordt anatomisch onderverdeeld in een centraal zenuwstelsel (CZS) dat binnen de schedel en de wervelkolom ligt, en een perifeer zenuwstelsel (PZS) dat via neuronen het CZS verbindt met alle gebieden van het lichaam. Binnen het CZS liggen de cellichamen van deze neuronen in het ruggenmerg en in de hersenstam, buiten het CZS in ganglia. Het CZS bestaat uit een aaneengesloten massa van zenuwcellen en steuncellen, opgesloten binnen de holte van de schedel en in de wervelkolom, die een stevige bescherming vormen voor het kwetsbare zenuwweefsel. De grote hersenen ofwel het cerebrum vormen veruit de grootste massa van dit weefsel. Ze bestaan uit twee met elkaar via de hersenbalk (corpus callosum) verbonden hemisferen. In beide hemisferen worden vier kwabben onderscheiden; van voor naar achter zijn dat de frontale, pariëtale, temporale en occipitale kwab (. figuur 8.1). Achter de twee hemisferen liggen de kleine hersenen ofwel het cerebellum, en aan de onderzijde, tussen de hemisferen en daar nauw mee vergroeid, bevindt zich de hersenstam die zich naar beneden voortzet in het ruggenmerg. De hersenstam omvat van boven naar beneden de tussenhersenen (diencephalon), de middenhersenen (mesencephalon), de brug (pons) en het verlengde merg (medulla oblongata). Het ruggenmerg begint bij de schedelbasis en eindigt ter hoogte van de tweede lumbale wervel. Het zenuwweefsel van het CZS kan op het oog worden onderverdeeld in grijze stof (substantia grisea) en witte stof (substantia alba). De grijze stof bevat de cellichamen van de neuronen, de ongemyeliniseerde uitlopers en de synapsen. De witte stof bevat overwegend gemyeliniseerde axonen. In de grote hersenen ligt de grijze stof als een schil (hersenschors = cortex cerebri) over de witte stof heen. Diep in de witte stof van de hemisferen liggen enkele belangrijke met elkaar samenhangende kernen van grijze stof, de basale ganglia. Een vergelijkbare opbouw heeft ook het cerebellum. In de hersenstam daarentegen liggen grijze en witte stof schijnbaar ongeordend door elkaar; de grijze stof vormt daar ‘kernen’ (= nuclei) in de witte stof. Het ruggenmerg heeft een duidelijke ordening; hier ligt de grijze stof centraal en heeft op dwarsdoorsnede de vorm van de hoofdletter H, ook wel aangeduid als ‘vlinderfiguur’ (. figuur 8.14). Het PZS bestaat uit perifere zenuwen die opgevat kunnen worden als bundels van axonen met daartussen steuncellen. De perifere zenuwen bevatten naar functie twee soorten zenuwvezels: 4 vezels die impulsen naar het CZS voeren en die men afferent, sensibel of sensorisch noemt (termen worden door

121 8.1 · Functioneel bouwplan en metabole activiteit van het zenuwstelsel

sulcus centralis

frontale kwab

pariëtale kwab

corpus callosum (aan mediale zijde)

occipitale kwab

temporale kwab diencephalon (achter temporale kwab)

cerebellum

mesencephalon hersenstam pons schedelbasis medulla oblongata

cervicaal deel

thoracaal deel ruggenmerg lumbaal deel

sacraal deel . Figuur 8.1  De onderdelen van het centrale zenuwstelsel. Door de hemisfeer heen is het begin van de hersenstam te zien (blauw gestippeld) en het corpus callosum (grijs) tussen de twee hemisferen in.

elkaar gebruikt). De sensorische impulsen zijn per definitie afkomstig van zintuigen; 4 vezels die impulsen vanaf het CZS geleiden en die men efferent of motorisch noemt. De impulsen gaan naar verschillende soorten spierweefsel of klierweefsel en ze zijn afkomstig van verschillende delen van het zenuwstelsel. De meeste zenuwen zijn gemengd doordat beide soorten vezels erin voorkomen, maar er bestaan ook zuiver sensibele of motorische zenuwen. Anatomisch verdeelt men het PZS in twaalf paar hersenzenuwen en dertig paar spinale of ruggenmergszenuwen (. figuur 8.2). De hersenzenuwen staan in verbinding met de hersenen en de hersenstam en doorboren op verschillende plaatsen de schedel. De spinale zenuwen gaan uit van het ruggenmerg en verlaten het wervelkanaal tussen de wervelbogen door (foramen intervertebrale). Hoewel het ruggenmerg in feite een doorlopende structuur vormt, verdeelt men het in segmenten waarvan het aantal

overeenkomt met het aantal uittredende spinale zenuwen. Ze worden benoemd naar de wervels waaronder de spinale zenuwen uittreden: Th(oracaal)1 tot en met Th12, L(umbaal)1 tot en met L5, S(acraal)1 tot en met S5, met uitzondering van de cervicale segmenten waarvan C1 behoort bij de zenuw die uittreedt tussen de schedel en de eerste halswervel en C8 bij de zenuw die tussen de zevende (= laatste) halswervel en de eerste thoracale wervel uittreedt. De spinale zenuwen treden per segment gescheiden uit het ruggenmerg, maar vormen daarbuiten gedeeltelijk een netwerk (plexus) waaruit perifere zenuwen ontspringen. Wij zien dit vooral bij de zenuwen die de ledematen innerveren, de plexus brachialis voor de arm en de plexus lumbosacralis voor het been. Het ruggenmerg eindigt ter hoogte van de tweede lumbale wervel. Onder dit niveau bevat het wervelkanaal alleen nog ruggenmergswortels (cauda equina) die doorlopen tot de uittredeplaats tussen de bijpassende wervels is bereikt.

8

122

Hoofdstuk 8 · Bouwplan en hoofdfuncties van het zenuwstelsel

linkerhemisfeer

rechterhemisfeer

cerebellum 1 2 3 4 5 6 7 8

8

Cervicaal

1 2 3 4

ruggenmerg

5 6 Thoracaal

7 8 9 10 11 12 1 2 3

cauda equina

Lumbaal

4 5 1 2 3

Sacraal

4 5

. Figuur 8.2  Halfschematische voorstelling van het CZS en de ruggenmergswortels.

8.1.3

 et CZS integreert de inkomende en H uitgaande zenuwimpulsen

Het CZS bestaat voor een belangrijk deel uit miljarden schakelneuronen, die synaptische input ontvangen van presynaptische neuronen en deze verwerken en vervolgens al dan niet

doorgeven aan een volgend. Zoals wij later in dit hoofdstuk bespreken, verandert er bij het doorgeven van de impulsen vaak iets in de frequentie of in het patroon van de doorgegeven actiepotentialen. Impulsen die tegelijkertijd vanuit andere bronnen het CZS binnenkomen, worden geïntegreerd in generatie van nieuwe actiepotentialen. Daardoor is het mogelijk dat als reactie op een waarneming of op een wens de juiste spieren in actie komen om een bepaalde handeling met grote precisie te kunnen uitvoeren. In deze paragraaf bespreken wij enkele principes van deze integratie. In de hierna volgende hoofdstukken wordt een aantal mechanismen besproken die de integratie mogelijk maken. In . figuur 8.3A is het sterk vereenvoudigde basisschema weergegeven van de impulsstroom door het CZS volgens het ‘input-output’-model zoals dat ook geldt voor een computer. In dit model wordt het CZS voorgesteld als een black box waarin inkomende impulsen door een processor worden verwerkt en opgeslagen. De output zijn de signalen die de processor afgeeft op basis van de momentaan inkomende informatie en van hetgeen daarover in het geheugen ligt opgeslagen. In . figuur 8.3B is dit model uitgewerkt voor de werkingswijze van het zenuwstelsel. De impulsen komen binnen via sensorische zenuwvezels, die hun oorsprong hebben bij een zintuig. Deze sensorische impulsen kunnen aanleiding geven tot een reflex of worden verwerkt in de hersenen. Bij een reflex, zoals in . figuur 8.3B aangegeven op het onderste niveau, wordt de sensorische impuls via het ruggenmerg doorgeschakeld naar motoneuronen die specifieke spieren innerveren. De respons is meestal een contractie van een of meer skeletspieren, maar het kan ook gaan om een ontspanning van een skeletspier of een reactie van een vegetatief orgaan zoals het hart of een klier. De eigenschappen van de spinale reflexen waarvan de reflexweg zich beperkt tot het ruggenmerg of de hersenstam worden bij de motoriek in 7 H. 10 besproken. Meestal worden echter de sensorische impulsen via opstijgende banen in het ruggenmerg doorgegeven aan de hersenstam en aan de thalamus. Na het doorlopen van feedback loops door het cerebellum en de basale ganglia worden de impulsen in de cerebrale cortex verwerkt en via het ruggenmerg doorgegeven aan motoneuronen. Deze situatie is vereenvoudigd weergegeven in de naar boven lopende lus in . figuur 8.3B. De hersenschors heeft een duidelijke topologie: er is een taakverdeling waarbij specifieke gebieden van de hersenschors specifieke functies vervullen voor een bepaald deel van het lichaam. In de eerste plaats is het lichaam grotendeels gespiegeld gerepresenteerd, waardoor de linkerhemisfeer voornamelijk betrokken is bij sensorische en motorische functies van de rechterlichaamshelft en omgekeerd. Dat komt omdat zowel ingaande als uitgaande impulsen tijdens hun geleiding voor een belangrijk deel de middenlijn van de hersenen passeren. Deze kruising vindt grotendeels plaats in het ruggenmerg en de hersenstam. In de tweede plaats is er een verdeling naar functie, waarbij in het algemeen gezegd kan worden dat het deel achter de sulcus centralis (centrale groeve) betrokken is bij inkomende (sensorische) impulsen en het voorste deel bij uitgaande (motorische) impulsen. De pariëtale kwab (. figuur 8.1) is het primaire gebied voor de aankomst van impulsen voor het lichaamsgevoel (sensorische impulsen), waaronder verstaan worden gevoel voor pijn, tast, aanraking, temperatuur, houding

8

123 8.1 · Functioneel bouwplan en metabole activiteit van het zenuwstelsel

A

B opslag

CC input

output

verwerking thalamus

BG

CB

HS motorische uitvoering

sensorische prikkels

RM

spier

. Figuur 8.3  Het functionele bouwplan van het zenuwstelsel. A Input-output-model voor de impulsstroom door het zenuwstelsel. B Schema van de hoofdwegen voor de impulsgeleding door het centrale en perifere zenuwstelsel. Cerebrale cortex (CC); basale ganglia (BG); cerebellum (CB); hersenstam (HS); ruggenmerg (RM).

en beweging, alsmede van de smaak, de occipitale kwab voor het gezichtsvermogen en de temporale kwab voor het gehoor. Van het voorste deel is de frontale kwab betrokken bij psychische processen en het initiëren van motorische activiteit. Aan de binnenzijde van de hemisfeer vinden wij verspreid enkele velden waar de reuk bewust wordt, en de limbische schors die men wel de zetel van de emoties noemt. De van de zintuigen afkomstige impulsen roepen bij hun aankomst in de hersenschors een waarneming (perceptie) op die met behulp van het geheugen wordt herkend, opgeslagen of gebruikt voor een gerichte impulsvorming in een motorisch gebied, waarvandaan impulsen via een dalend baansysteem naar de motoneuronen kunnen worden gevoerd. Dit levert een willekeurige beweging op, die overigens voortdurend bijsturing behoeft door lager gelegen niveaus van het CZS. 8.1.4

 euronen zijn voor hun functie N afhankelijk van een continue toevoer van zuurstof en glucose

De stofwisselingsactiviteit van het zenuwstelsel bedraagt ongeveer 15% van de totale ruststofwisseling, terwijl de hersenmassa slechts 2% van het totale lichaamsgewicht vormt. Dit houdt in dat bij een mens in rust de stofwisseling van het zenuwstelsel ruim zevenmaal zo hoog is als gemiddeld van elk ander orgaan. Ruim 75% van de vrijgemaakte energie wordt door de moleculaire ionpompen in de celmembranen verbruikt om de intracellulaire ionenconcentraties op de juiste waarde te houden; hiervan is de Na+/K+-pomp veruit de belangrijkste. Daarnaast is er belangrijk secundair actief transport, dat eveneens afhankelijk is van de concentratiegradiënt voor Na+ionen. De energie voor deze arbeid wordt maar voor een klein deel betrokken uit glucose; het grootste deel wordt geleverd

door naastgelegen astrocyten in de vorm van lactaat dat in neuronen omgezet wordt in pyruvaat. Omdat het zenuwstelsel vrijwel geen glycogeenvoorraad heeft, is het zeer afhankelijk van de directe toevoer van glucose door het bloed. Wanneer de bloedstroom daalt tot onder 450 ml/min, treedt door verstoring van het ionenevenwicht reeds binnen 10 s een verlies van functie op (flauwvallen) en kan na verloop van enkele minuten onherstelbare schade zijn ontstaan. De opname van glucose vindt plaats door ondersteunde diffusie die niet afhankelijk is van de aanwezigheid van insuline. Het proces is passief en daardoor sterk afhankelijk van een voldoende hoge glucoseconcentratie in het bloed. Als deze daalt, zoals het geval is bij lijders aan suikerziekte die zichzelf te veel insuline toedienen, zal zeer snel verlies van functie optreden, met als gevolg gedragsstoornissen tot uiteindelijk bewusteloosheid (hypoglykemisch coma). Samenvatting 1. Het zenuwstelsel vormt in het organisme het leidende orgaanstelsel dat zowel naar binnen als naar buiten allerlei processen in gang zet, regelt en coördineert. 2. Het zenuwstelsel wordt anatomisch verdeeld in het centrale zenuwstelsel (CZS) en het perifere zenuwstelsel (PZS). Het CZS ligt binnen de schedel en het wervelkanaal. 3. Impulsen die het CZS via het PZS bereiken, worden overgeschakeld op talloze schakelneuronen. Globaal kan dit verkeer worden verdeeld in een horizontale richting, om en nabij het niveau van binnenkomst, en een verticale richting, naar hoger gelegen delen. Het horizontale verkeer dient primair voor reflexen, het verticale ook voor gevoelswaarneming, willekeurig bewegen en geheugen. 4. Zenuwcellen zijn gevoelig voor de glucosespiegel in het bloed, omdat er slechts een geringe glycogeenvoorraad is.

124

Hoofdstuk 8 · Bouwplan en hoofdfuncties van het zenuwstelsel

dendrieten perineurale eindvoeten astrocyt nucleus presynaptische eindiging

perivasculaire trompetvoeten capillair

synapsblaasje synapsspleet axonheuvel

microgliacel

collateraal myelineschede oligodendrocyt

8

axon

. Figuur 8.4  Halfschematische voorstelling van het cellichaam van een multipolair neuron met verschillende typen gliacellen daaromheen.

8.2

De cellen van het zenuwstelsel

8.2.1

Neuronen zijn er in soorten en maten

Het zenuwstelsel is opgebouwd uit prikkelbare cellen, de neuronen, en gespecialiseerde niet-prikkelbare steuncellen, de gliacellen. In 7 H. 4 en 6 werden de specifieke functies van de neuronen al gedetailleerd besproken. Deze functies zijn in het kort: 4 receptie, het overnemen van een elektrische of chemische prikkel vanuit een zintuig- of zenuwcel. Het deel van het neuron dat daarin gespecialiseerd is, vormt het receptieve deel, waar zich de receptormoleculen voor de transmitter of de stimulus van buiten bevinden; 4 integratie, het combineren van verschillende invloeden van buitenaf die gezamenlijk bepalen of het neuron wel of niet tot ontlading zal komen. Dit gebeurt hoofdzakelijk in de dendrieten en het cellichaam; 4 conductie, voortgeleiding van de impuls over soms grote afstand via soms zeer lange uitlopers (axonen); 4 transmissie, elektrische of chemische synaptische beïnvloeding van een of meer zenuw-, spier- of kliercellen via uiteinden van een deel van de uitlopers. Ieder van deze functies vereist een gespecialiseerd deel van het neuron, zodat de hoofdfunctie uit de vorm kan worden afgeleid. Alle neuronen hebben een cellichaam, het soma, dat het biochemische centrum van het neuron vormt (. figuur 8.4). Daarin zijn alle belangrijke organellen van de cel terug te vinden. Er is een relatief grote kern en een zo sterk ontwikkeld ruw ER dat dit oorspronkelijk als specifieke korrels, de nissl-substantie, is beschreven; ook het golgi-complex en de mitochondriën zijn rijkelijk aanwezig. Dit duidt op een actieve anabole en katabole stofwisseling. Anabool gaat het om vorming van overdrachtsstoffen en vervangende celcomponenten, katabool gaat het vooral om energievrijmaking voor de ionpompen.

Receptie en integratie vinden plaats bij de synapsen op dendrieten en soms aan het soma-oppervlak, doordat zich daar de receptoren en kanalen bevinden voor de signaalverwerking. Voor een snelle conductie, het voortgeleiden van een actiepotentiaal, heeft de membraan slechts enkele soorten spanningsafhankelijke kanalen nodig, in het bijzonder Na+- en K+-kanalen, en een goed ontwikkelde Na+/K+-pomp (7 H. 3). Per neuron is er slechts één uitloper die daarin is gespecialiseerd: het axon, dat tot meer dan 1 m lang kan zijn. De plaats waar het axon in het cellichaam ontspringt, noemt men de axonheuvel. Het axon bevat weinig organellen; via een hoogontwikkeld systeem van microtubuli worden anabole producten van het cellichaam naar het einde van het axon vervoerd (7 par. 6.1.2). Om de voortgeleidingssnelheid van de elektrische impuls te verhogen, zijn van veel neuronen de axonen omgeven door een discontinue laag van vetachtig membraanmateriaal, het myeline; de wijze waarop deze myelineschede de conductiesnelheid verhoogt, werd besproken in 7 par. 6.1.2. Het in transmissie gespecialiseerde deel van het neuron wordt gevormd door de synapsknopjes (boutons) die zich doorgaans bevinden aan het einde van het neuron tegenover het receptieve deel van het postsynaptische neuron of de effectorcel. Het axon vertoont in zijn verloop soms al afsplitsingen, de collateralen, maar afsplitsingen zijn er altijd aan het transmissieve einde, waar de vezel overgaat in een bundeltje submicroscopisch kleine takjes. Deze bundel is het eindboompje (telodendrion); elk takje heeft een blaasvormig einde, de synapsknop, die aangehecht is aan de volgende (= postsynaptische) cel (7 H. 5). Samenvattend kunnen wij de neuronen naar hun vorm als volgt indelen (. figuur 8.5): 4 unipolaire neuronen: hebben slechts één uitloper vanaf het cellichaam, die zich vertakt in zowel enkele dendrieten als één axon. Dit type neuronen komt bij zoogdieren slechts sporadisch voor; 4 bipolaire neuronen: het cellichaam ligt midden in het conductieve deel dat dus zowel de dendriet als het axon omvat. Een variant hierop vormen de perifere sensorische neuronen (pseudo-unipolair) die zintuiglijke impulsen uit bijvoorbeeld huid en spieren naar het centrale zenuwstelsel vervoeren. De gemyeliniseerde dendriet loopt vanaf de perifere sensor langs het cellichaam, zodat de impulsgeleiding daardoor geen vertraging ondervindt. De cellichamen liggen vrijwel alle, met slechts een enkele uitzondering, in perifere ganglia vlak bij het ruggenmerg (spinale ganglia) of de hersenstam. Het receptieve deel beperkt zich tot het begin, waar de celmembraan gevoelig is voor bepaalde prikkels of de vezel contact heeft met een zintuigcel; het transmissieve deel, aan het einde van het neuron, bevindt zich in het CZS; 4 multipolaire neuronen: hebben een sterk ontwikkeld receptief deel, in de vorm van een soms groot aantal dendrieten waarop tal van synapsknopjes van verschillende neuronen zijn aangehecht. Tot deze groep behoren de motoneuronen die de skeletspieren innerveren.

125 8.2 · De cellen van het zenuwstelsel

unipolair

pseudounipolair

bipolair

multipolair

. Figuur 8.5  Verschillende morfologische typen neuronen.

8.2.2

 e schors van de grote hersenen kan naar D type neuronen en hun dichtheid worden verdeeld in 52 gebieden

De schors van de grote hersenen kan in een groot aantal gebieden onderverdeeld worden, maar heeft een uniforme opbouw. De hersenschors is opgebouwd uit verschillende lagen die corticale neuronen bevatten. Deze lagen lopen parallel met de oppervlakte van het brein. De buitenste laag van de schors (laag I; Engl. molecular layer) bevat geen neuronen en ligt tegen het zachte binnenste hersenvlies, de pia mater. De volgende vijf lagen die binnen de molecular layer liggen, bevatten verschillende typen neuronen (. figuur 8.6). De lagen 2 en 3 bestaan voornamelijk uit korte verbindingsvezels en de bijbehorende cellichamen. Verbindingen met delen van het zenuwstelsel buiten de schors worden alleen in de lagen 4, 5 en 6 gevonden. Er zijn twee typen cellen te onderscheiden: 4 piramidale cellen, die zo heten vanwege hun driehoekig cellichaam. Dit zijn efferente neuronen; hun axonen verlaten de hersenschors en via de witte stof lopen ze naar lager gelegen delen van het zenuwstelsel. De grote descenderende banen die wij later zullen tegenkomen, zijn afkomstig van dit soort cellen in laag 5. De piramidale cellen van laag 6 leveren axonen die naar het dichtbij gelegen diencephalon lopen; 4 niet-piramidale cellen, een weinig homogene groep, gelegen in laag 4, die impulsen ontvangt van andere delen van het zenuwstelsel. De dikte van de lagen en de verdeling van de cellen varieert sterk over de gehele cortex. Zo is laag 5 dik in motorische gebieden die betrokken zijn bij de besturing van spieren, en dun in sensorische gebieden waar impulsen uit zintuigen worden verwerkt. Daar is laag 4 juist sterk ontwikkeld.

laag nr. 1

2 en 3 axon

4

5

niet-piramidale cel

piramidale cel

axon 6

. Figuur 8.6  Schematische voorstelling van de gelaagde opbouw van de cortex cerebri.

Door Brodmann is deze cyto-architectuur van de grote hersenen nauwkeurig in kaart gebracht, waarbij hij 52 verschillende gebieden heeft onderscheiden, de area’s van Brodmann, die ieder een eigen nummer hebben gekregen (. figuur 8.7). Bij

8

126

Hoofdstuk 8 · Bouwplan en hoofdfuncties van het zenuwstelsel

A lateraal aanzicht linkerhemisfeer 4

6

3

8

1

2

9

5 7

46

19 40

10 45

39

44

18

43 41

4

42

22

8

17

11 21

38

37 20 B mediaal aanzicht rechterhemisfeer 6 8

4

3 2 1 5

9 7 24 31

32 10

33

11

12

19

23

25

27

26 29 30 18

35

34

17

28 38 36 19

18

37 20 . Figuur 8.7  De area’s van Brodmann. A Zijaanzicht van de linkerhemisfeer. B Mediale zijde van de rechterhemisfeer, zichtbaar na longitudinale doorsnijding van de hersenstam.

deze nummering ging hij uit van een willekeurige plek boven op de hemisferen, zodat de nummering van voor naar achter verspringt. In de loop van dit hoofdstuk zullen wij een aantal van deze gebieden beter leren kennen, omdat gebleken is dat deze indeling bruikbaar is bij het afgrenzen van gebieden met

een specifieke functie. Zo is de combinatie van de area’s 1-3 het gebied waar de impulsen uit de zintuigen voor het lichaamsgevoel aankomen, terwijl de daarvóór liggende area 4 de oorsprong is van motorische vezels voor de bediening van de skeletspieren.

8

127 8.2 · De cellen van het zenuwstelsel

liquor cerebrospinalis

subpiale eindvoet hersenvlies: pia mater

basale membraan

astrocyt myeline

perivasculaire trompetvoet pericapillaire macrofaag

oligodendrocyt

bloedcapillair neuron

microgliacel

perineurale eindvoet astrocyt microgliacel axon

ependymcel liquor cerebrospinalis

hersenholte

. Figuur 8.8  Schematische voorstelling van de verschillende typen gliacellen en hun relaties met andere structuren.

A astrocyten

B oligodendrocyten

bloedcapillair trompetvoetjes

C cel van Schwann

axon knopen van Ranvier

neuron

astrocyt eindvoetjes

cel van Schwann kern

neuron

myeline axon

. Figuur 8.9  Gliacellen in het CZS en een schwann-cel in het PZS. A CZS: astrocyt tussen bloedcapillair en neuron. B CZS: oligodendrocyt vormt myeline. C PZS: cel van Schwann vormt myeline.

8.2.3

 teuncellen zijn een onmisbare hulp voor S de neuronen

In het centrale zenuwstelsel bevinden zich om de neuronen verschillende typen niet-geleidende cellen, neuroglia of gliacellen genoemd, met ieder hun eigen functie (. figuur 8.4 en . figuur 8.8), die hieronder besproken worden. 4 Astrogliacellen ofwel astrocyten worden zo genoemd wegens de vele uitlopers vanuit een centraal cellichaam. Van alle gliacellen komt dit type het meest voor in het CZS. Tijdens de ontwikkeling van het zenuwstelsel vormen langgerekte astrocyten een netwerk dat de weg aangeeft voor uitgroeiende neuronen. In het volwassen zenuwstelsel geven ze steun

aan de neuronen. Bovendien hebben ze een uitwisselingsfunctie tussen bloed, weefselvloeistof en neuronen. Uitlopers van deze cellen zijn via brede eindvoetjes (perivasculaire trompetvoetjes) gehecht aan het endotheel van de haarvaten van de bloedsomloop in de hersenen (. figuur 8.9A en 8.12). Het is waarschijnlijk dat door de aanwezigheid van deze eindvoetjes de doorlaatbaarheid van de capillairen wordt beperkt, waardoor ze een complete scheiding vormen tussen bloed en hersenweefsel, de bloed-hersenbarrière (7 par. 8.3). Daardoor is een uitwisseling door diffusie tussen bloed en weefselvocht – zoals elders in het lichaam in de haarvaten plaatsvindt – uitgesloten voor hydrofiele stoffen en moet die plaatsvinden door transport via de astrocyten. Hiervan

128

8

Hoofdstuk 8 · Bouwplan en hoofdfuncties van het zenuwstelsel

is glucose, dat grotendeels gebruikt wordt voor het metabolisme van de zenuwcellen, het meest bekende voorbeeld. Over de wijze waarop de astrocyten de capillaire permeabiliteit beperken, is nog geen duidelijkheid. Het lijkt erop dat dit zowel kan gebeuren door vorming van een amorfe huls rond de capillairen, als door het stimuleren van de vorming van hechte tight junctions tussen de endotheelcellen. Ook de oppervlakken van de hersenen worden door een complete laag van trompetvoetjes van deze cellen bedekt, waardoor ook hier de doorlaatbaarheid voor uitwisseling van opgeloste stoffen zeer beperkt is. De andere uitlopers van de astrocyten eindigen vrij in het interstitium of via perineurale eindvoetjes op het oppervlak van de neuronen (. figuur 8.8 en . figuur 8.9A). De astrocyten verzorgen een transport vanuit het interstitium naar de capillairen. Ze transporteren een overschot aan ionen naar het bloed en dragen bij aan de afvoer en opname van transmitterstoffen uit de synapsspleet (vooral glutamaat en GABA). Dit transport is selectief en beschermt de hersenen tegen schadelijke stoffen die in het bloed kunnen circuleren. 4 Oligodendrogliacellen ofwel oligodendrocyten zijn kleine cellen die verspreid in het centrale zenuwstelsel voorkomen (. figuur 8.9B). Ze hebben slechts een paar uitlopers, die rondom op een groot deel van de neuronale axonen myeline gaan vormen. Zo ontstaat de witte stof van het CZS. De oligodendrocyt vormt myeline, een mengsel van eiwit en lipiden, door zich een aantal keren rond enkele dicht bij elkaar liggende axonen te winden. Als daarna het cytoplasma verdwijnt, blijft een aantal lagen membraanmateriaal over. De aldus gevormde myelineschede wordt op regelmatige afstanden van 1-2 mm onderbroken door de knopen van Ranvier (7 par. 6.1.2), waar de oorspronkelijke plasmamembraan nog in contact is met de weefselvloeistof. Eén oligodendrocyt vormt het myelinesegment tussen twee knopen (het internodium) om verscheidene axonen. 4 Ependymcellen, kubische trilhaarcellen die alleen te vinden zijn als binnenbekleding van het weefsel rond de hersenholten en het centrale kanaal van het ruggenmerg. Tussen de cellen zijn ruime intercellulaire spleten aanwezig, die een vrije uitwisseling door diffusie tussen liquor en interstitiële vloeistof van de hersenen toelaten. Bovendien zijn ze via uitlopers verbonden met astrocyten en hebben daardoor mogelijk een voedende functie voor de neuronen. Een deel van deze cellen vormt in de plexus choroideus in het dak van de hersenventrikels het hersenvocht, de liquor cerebrospinalis (▶ intermezzo 8.1). 4 Microgliacellen, gespecialiseerde immuuncellen die micro-organismen en resten van afgestorven cellen snel opruimen door fagocytose. In het perifere zenuwstelsel (PZS) komen naast de neuronen slechts twee typen steuncellen voor: de cellen van de schede van Schwann en de satellietcellen. De cellen van Schwann combineren de functies van de eerdergenoemde verschillende gliacellen: 4 vorming van myeline, waarbij één cel van Schwann echter de myeline vormt van één internodium van slechts één axon (. figuur 8.9C). Er zijn daarnaast zowel in het CZS als

in het PZS tal van niet-gemyeliniseerde axonen; de schede van Schwann omgeeft ook deze axonen, mogelijk ten behoeve van uitwisselingsprocessen; 4 herstel van perifere zenuwen. Wanneer door een beschadiging een deel van het axon van het cellichaam wordt gescheiden, sterft dit deel af. De cellen van de schede van Schwann zijn onmisbaar om een goede uitgroei vanuit het intacte deel mogelijk te maken. Het tweede type perifere steuncellen, de satellietcellen, wordt alleen in de ganglia van de achterwortels van het ruggenmerg en van de hersenzenuwen gevonden. Ze omgeven daar de neuronen en hebben vergelijkbare functies als de astrocyten. 8.2.4

 erifere zenuwen kunnen zich na een P letsel herstellen

In het perifere zenuwstelsel is het mogelijk dat een zenuwcel zich na een doorsnijding herstelt. Dat kan alleen indien het cellichaam intact is gebleven. Bij dit herstel vervult de schede van Schwann een essentiële rol. Wij merkten reeds op dat de cellen van de schede van Schwann functies van verschillende neurogliacellen combineren. Daarboven hebben de cellen van Schwann een belangrijke functie bij het herstel van beschadigde neuronen, doordat zij door hun aanwezigheid de uitgroei van nieuwe neuronale uitlopers in goede banen leiden. Dit verklaart dat terwijl doorsnijding van neuronen in het CZS een onherstelbaar verlies aan geleiding veroorzaakt, zoals het geval is bij een dwarslaesie, dit in het PZS mede dankzij de aanwezigheid van schwanncellen wel herstel mogelijk is. Een en ander gaat als volgt in zijn werk. Wanneer een axon van zijn cellichaam wordt gescheiden, sterft het gescheiden axonale deel af doordat de in het soma geproduceerde componenten het afgescheiden axon nu niet meer kunnen bereiken. De stoffen die bij het afsterven van het afgescheiden axon vrijkomen, worden door de cellen van Schwann en macrofagen opgenomen en verteerd. Het cellichaam van het beschadigde neuron neemt in volume toe, mogelijk doordat onder andere het ER zich sterk ontwikkelt. Intussen vermenigvuldigen de cellen van Schwann zich, die het nu zeer langzaam (2-5 mm/ dag) uitgroeiende nieuwe axon van het zich herstellende neuron naar zijn oorspronkelijke plaats geleiden. Wanneer het axon zijn oorspronkelijke doel weer heeft bereikt, wordt het, eveneens door de cellen van Schwann, weer van myeline voorzien en herstelt de functie zich volledig. Samenvatting 1. De hoofdfuncties van zenuwcellen (neuronen) zijn receptie, integratie, conductie, en transmissie. 2. Neuronen kunnen naar het aantal uitlopers worden onderverdeeld in unipolaire, bipolaire en multipolaire zenuwcellen. 3. In de hersenschors vormen de neuronen vijf tot zes verschillende lagen; regionale verschillen daartussen vormen de basis van de indeling in de schorsvelden volgens Brodmann. De buitenste laag bevat geen neuronen.

129 8.3 · De liquor cerebrospinalis

meningeale venen

liquorstroom sinus sagittalis superior

hoofdhuid periost schedelbot dura mater arachnoidea pia mater oppervlakkige hersenvene cortex cerebri arachnoïdale villi

(sub)arachnoïdale ruimte falx cerebri

. Figuur 8.10  Schematische dwarsdoorsnede van het schedeldak en de daaronder liggende structuren. De pijlen markeren de stroom van de liquor cerebrospinalis.

4. Naast neuronen vormen gliacellen de belangrijkste componenten van het zenuwstelsel. Deze steuncellen hebben een belangrijke metabole functie waardoor de neuronen in stand worden gehouden. 5. In het CZS onderscheiden wij: 5 astrocyten. Deze cellen vormen trompetvoetjes rond de bloedcapillairen en verzorgen selectief de beperkte uitwisseling tussen capillairen en hersenvocht, de bloed-hersenbarrière; 5 oligodendrocyten. Deze cellen vormen de myelineschede; 5 ependymcellen. Ze vormen de binnenbekleding van de hersenholten en staan een vrije diffusie tussen extracellulaire vloeistof en liquor toe. Een gespecialiseerde vorm is aanwezig in de plexus choroideus, die door actief transport de liquor cerebrospinalis produceert; 5 microgliacellen. Deze cellen behoren tot het immuunsysteem. 6. In het PZS komen twee typen steuncellen voor: 5 de cellen van Schwann die rondom de zenuwvezels liggen en de functies van de hierboven genoemde gliacellen combineren; bovendien verzorgen ze het herstel van beschadigde neuronen; 5 satellietcellen die in de spinale ganglia de functie van de astrocyten vervullen.

8.3

De liquor cerebrospinalis

8.3.1

 e bloedvaten van de hersenen hebben D een aantal specifieke eigenschappen

Met hun massa van ruim 1300 g weefsel met een hoge graad van stofwisseling, eisen de hersenen per minuut 750 ml bloed op; in rust is dat 1/6 van het hartminuutvolume. Omdat de zenuwcellen absoluut niet anaeroob kunnen werken en de

cellen niet over enige zuurstofvoorraad beschikken, zijn de hersenen voor hun stofwisseling aangewezen op een continu voldoende bloedaanbod. Anderzijds is de lokalisatie van de hersenen niet gunstig voor een optimale bloedtoevoer. Ze bevinden zich tot 40 cm of meer boven het hart en binnen een benige omhulling, zodat er geen ruimte voor expansie is en pulsaties van de slagaders alleen mogelijk zijn door het gelijktijdig leegdrukken van de aders. Bovendien kunnen positieveranderingen van het hoofd de toestroom van bloed bemoeilijken. Dit heeft in de evolutie tot een aantal specifieke voorzieningen geleid. Wij beperken ons hier tot de structurele voorzieningen die een voldoende doorstroming mogelijk maken; de regulatie van de doorstroming wordt in 7 H. 19 besproken. Aan de arteriële kant (toevoerende slagaders) is er een tweezijdige bloedvoorziening. Aan weerszijden van het hoofd verzorgen twee grote opstijgende takken van de halsslagader, de linker en rechter a. carotis interna, ieder 40% van de totale doorstroming. De resterende 20% komt binnen via de a. basilaris, een ongepaarde arterie die in het hoofd ontstaat door samenvoeging van twee via de wervelkolom verlopende aa. vertebrales. De beide carotiden en de a. basilaris staan aan de onderkant van de hersenen via een vaatring rond de hypofyse (circulus arteriosus cerebri, beter bekend als de cirkel van Willis) met elkaar in verbinding. Vanuit deze cirkel ontspringen aan iedere kant drie grote arteriën: de a. cerebri anterior en media in het verlengde van de a. carotis interna, en de a. cerebri posterior. De veneuze afvoer wordt verzorgd door een complex systeem van venen (aders) die uitmonden in brede vaten ­ (veneuze sinussen) die zich in het harde hersenvlies bevinden (zie hieronder) waardoor ze niet kunnen worden samengedrukt, zoals de sinus sagittalis superior in . figuur 8.10. Er zijn twee paar venen die het bloed vanuit de hersenen naar de veneuze sinussen voeren: de diepe venen die stabiel ingebed zijn in het hersenweefsel, en de oppervlakkige venen die over het zachte hersenvlies lopen en wel samendrukbaar zijn. Beide systemen monden uit in de veneuze sinussen die het bloed afvoeren naar de aders van de hals

8

130

Hoofdstuk 8 · Bouwplan en hoofdfuncties van het zenuwstelsel

A plexus choroideus in lateraal ventrikel plexus choroideus in derde ventrikel

laterale ventrikel interventriculair foramen

aqueductus mesencephali

derde ventrikel

vierde ventrikel

8

B

laterale ventrikels

derde ventrikel

aqueductus mesencephali

apertura lateralis (rechts en links) apertura mediana

vierde ventrikel

. Figuur 8.11  Het samenhangende systeem van de hersenventrikels en de liquorstroom daardoorheen.

waarin, bij de staande of zittende mens, normaliter een subatmosferische druk heerst. Het aderlijke systeem van de hersenen heeft geen kleppen zoals de aders in de extremiteiten, zodat bij een drukverhoging doordat iemand bijvoorbeeld op zijn handen gaat staan, de druk in de hersenen meteen aanzienlijk oploopt. Via deze aders wordt met het bloed ook het hersenvocht (liquor cerebrospinalis) afgevoerd. 8.3.2

 et CZS wordt omgeven door H hersenvliezen waartussen zich een ruimte met vocht bevindt

De organen die gezamenlijk het CZS vormen, de grote en kleine hersenen, de hersenstam en het ruggenmerg, drijven in vloeistof die ze afhoudt van de benige omgeving die wordt gevormd door schedel en wervelkolom. Ook de holten binnen hersenen en hersenstam (. figuur 8.11) zijn gevuld met deze vloeistof, het hersenvocht ofwel de liquor cerebrospinalis. De liquor heeft verschillende functies:

4 doordat het CZS in de vloeistof ‘drijft’, wordt het effectieve gewicht met 97% gereduceerd tot minder dan 50 g; 4 de vloeistoflaag vormt een stootkussen waardoor schade bij trauma’s wordt beperkt; 4 het weefsel aan het hersenoppervlak, in het bijzonder de schors van grote en kleine hersenen, wordt vanuit de liquor gevoed. Doordat de liquor steeds nieuw wordt gevormd en naar de veneuze circulatie terugstroomt, is deze vloeistof ook een belangrijk hulpmiddel voor de afvoer van stofwisselingsproducten van de hersenen; 4 hormonen die in verschillende hersendelen worden gemaakt, kunnen zich langs het hersenoppervlak uitbreiden; 4 de liquorcirculatie komt overeen met het lymfesysteem elders in het lichaam om overtollig vocht af te voeren. Het totale volume van de liquor bedraagt circa 135 ml, waarvan zich 35 ml in de ventrikels bevindt en 100 ml aan de buitenkant van de hersenmassa in de subarachnoïdale ruimte (. figuur 8.10), binnen de drie hersenvliezen (meningen) die hersenen en ruggenmerg omhullen.

131 8.3 · De liquor cerebrospinalis

A lichaamscapillair

llulair ace r t ex

B hersencapillair

e vloeisto f

naar neuron

hydrofobe stoffen

extracellulaire matrix

naar extracellulaire ruimte

hydrofobe stoffen

hydrofiele stoffen

carriertransport van hydrofiele stoffen

pinocytose

tight junction

mitochondrion

trompetvoetjes van astrocyten

. Figuur 8.12  Schematische voorstelling van de capillaire uitwisseling in een lichaamscapillair (links) en een hersencapillair (rechts). De uitwisseling verloopt in de hersencapillairen via de astrocyten.

Het buitenste vlies, de dura (mater), is dik en stug en is vergroeid met het periost van de schedel; het volgt de contour ervan. De dura vormt ruimten waarbinnen de veneuze sinussen lopen die het hersenvocht en aderlijk bloed van de hersenen afvoeren. Binnen het wervelkanaal omhult de dura mater het ruggenmerg als een losse hoes die maar hier en daar aan de wervels is gefixeerd. Bij uittredende zenuwen vormt de dura een soort mouwen die de zenuwen over korte afstand volgen. Het binnenste vlies, de pia (mater), is zacht en kwetsbaar en bestaat uit astrocyten die met de neuronen van hersenen en ruggenmerg verbonden zijn. De pia volgt de contouren van de onderdelen van het zenuwstelsel en dringt samen met de bloedvaten het zenuwweefsel in. De ruimte tussen deze twee vliezen wordt gevuld met een sponsachtige structuur van losmazige trabekels (steunbalkjes) die afkomstig zijn van de arachnoidea, het middelste vlies, dat tegen de dura aanligt (. figuur 8.10). In de ruimte onder het vlies, de subarachnoïdale ruimte, liggen de grote bloedvaten van waaruit takken de hersenmassa binnentreden. Kenmerkend voor de capillairen in het hersenweefsel is hun zeer beperkte doorlaatbaarheid vergeleken met de capillairen elders. In de cerebrale capillairen wordt de ruimte tussen de endotheelcellen volledig afgesloten door tight junctions; hier zijn dus geen poriën aanwezig die elders passief transport van hydrofiele stoffen mogelijk maken (. figuur 19.13). Ook de dichtheid van transcytoseblaasjes, het middel voor transport van grotere moleculen, is in de cerebrale capillairen veel lager dan elders in het lichaam. De enige uitwisselingsweg van betekenis lijken daardoor de astrocyten te zijn (. figuur 8.12), hoewel over het mechanisme van dit transport nog niet veel bekend is. Het weefselvocht tussen de cellen in het CZS staat wel in open verbinding met de liquor rond het CZS, en beide zijn dus door endotheelcellen en astrocyten volledig van het bloed gescheiden.

Doordat de uitwisseling tussen bloed en weefselvocht in de hersenen veel trager en beperkter plaatsvindt dan elders in het lichaam, spreekt men van de bloed-hersenbarrière (. figuur 8.12 en ▶ intermezzo 8.1). De vorming van liquor is een actief proces dat zich met een snelheid van 0,35 ml/minuut afspeelt in gespecialiseerde ependymcellen in de plexus choroideus. Hiervan zijn er drie: in het eerste, tweede en derde ventrikel ieder één. De ependymcellen van de plexus zijn hecht door tight junctions verbonden. Het transport over deze cellen is selectief, waardoor de liquor een iets andere samenstelling heeft dan bloedplasma (. tabel 8.1), in het bijzonder door het vrijwel volledig ontbreken van eiwit. Water volgt het actief deeltjestransport osmotisch, waardoor liquor en bloed osmotisch met elkaar in evenwicht zijn. De productiesnelheid is hoog genoeg om de totale hoeveelheid liquor drie- tot viermaal per etmaal volledig te verversen. Met dezelfde snelheid als waarmee ze wordt gevormd, wordt de vloeistof ook weer teruggevoerd vanuit de arachnoïdale ruimte naar de cerebrale veneuze sinus. Dit gebeurt door uitsteeksels vanuit de arachnoïdale ruimte, de villi arachnoidales, in de veneuze bloedstroom van de durale sinussen (. figuur 8.10). De resorptie van het hersenvocht verloopt grotendeels passief, aangezogen door de lage druk in de sinus en door de osmotische werking van de eiwitten in het bloed. Hoe de cellen van de arachnoidea die de villi vormen bij dit transport bemiddelen, is niet duidelijk. In deze cellen worden grote holten gevormd die mogelijk als transcellulair kanaal kunnen werken. De liquor die het ruggenmerg omgeeft, wordt afgevoerd door de lymfevaten van de wervelkolom. Door de resorptie van het hersenvocht in de venen van de dura mater is er een continue liquorstroom vanuit de hersenholten, waar de liquor ontstaat, via enkele open verbindingen in de hersenstam tussen het vierde ventrikel en de arachnoïdale ruimte (mediale en laterale aperturae in . figuur 8.11), terug naar het veneuze bloed. Er zijn enkele ‘gaten’ in de bloed-hersenbarrière waar stoffen

8

Hoofdstuk 8 · Bouwplan en hoofdfuncties van het zenuwstelsel

132

. Tabel 8.1  Concentraties van verschillende stoffen in menselijke liquor cerebrospinalis en bloedplasma in mmol/l

8

stof

liquor

plasma (arterieel)

Na+

147

150

K+

2,9

4,5

Ca2+

1,2

2,5

Mg2+

1,1

0,8

Cl–

120

100

HCO3-

25

25

fosfaat

0,5

1

glucose

3,5

5

eiwit

150-350 mg/l

64-77 g/l

uit de bloedvaten gemakkelijk neuronen kunnen bereiken. In enkele delen van de hypothalamus en de hersenstam bevindt zich vrij doorgankelijk endotheel, soms zelfs van het gefenestreerde type met een verhoogde doorlaatbaarheid voor grotere moleculen. In de hypothalamus gaat het om als sensor werkende neuronen die de samenstelling van het bloed bewaken; hiervoor is rechtstreeks contact nodig. Van de gefenestreerde haarvaten neemt men aan dat het gaat om het doorlaten van peptidehormonen, waarvan de spiegel door de hypothalamus wordt geregeld. Wanneer de balans tussen de productie van liquor in de plexus choroideus en de afvoer verstoord is, kan hydrocefalie ontstaan (▶ intermezzo 8.2). Bij vermoeden van bepaalde ziekten van het zenuwstelsel wordt de samenstelling van de liquor onderzocht door een geringe hoeveelheid vocht af te nemen via een lumbale punctie (‘ruggenprik’) waarbij onder de derde lumbale wervel tussen de vezels van de cauda equina (. figuur 8.2) een naald in het wervelkanaal wordt gestoken. Men kan hiermee ook de druk in de arachnoïdale ruimte bepalen, die bij de liggende mens 0,5-1,5 kP (4-12 mmHg) bedraagt. Bij de staande mens is deze druk aanzienlijk hoger. De ruggenprik wordt tevens toegepast voor lokale anesthesie. Het anestheticum kan eenmalig worden ingebracht in de subarachnoïdale ruimte (in de liquor) of, voor langere operaties, via een katheter in de epidurale ruimte (buiten de dura). Deze vormen van verdoving voorkomen veel nadelige bijwerkingen van een totale narcose. Samenvatting 1. Het CZS wordt omgeven door een hoeveelheid vocht die continu wordt gevormd door actief transport in de plexus choroideus in de eerste drie hersenventrikels. Via het vierde ventrikel stroomt de liquor naar de subarachnoïdale ruimte, van waaruit hij weer wordt geresorbeerd naar het veneuze bloed. De liquor heeft mechanische en biologische functies. 2. Het CZS wordt omgeven door drie hersenvliezen, de meningen. Het buitenste, de dura mater, is vergroeid met het periost van de schedel. Rond het ruggenmerg is het maar gedeeltelijk aan de binnenzijde van het wervelkanaal gefixeerd. Het binnenste, de pia mater, volgt het oppervlak van hersenen en ruggenmerg en omhult de grotere vaten binnen het zenuwstelsel. Tussen deze twee bevindt zich de

arachnoidea, die als een binnenvlies de dura volgt, maar via trabekels verbonden is met de pia mater. Deze trabekels doorkruisen de subarachnoïdale ruimte, waarin zich ruim 100 ml liquor cerebrospinalis bevindt. 3. De liquor wordt gevormd in de plexus choroideus in de eerste drie ventrikels. Via drie foramina (gaten) in het dak van het vierde ventrikel stroomt de liquor naar de arachnoïdale ruimte. Hieruit wordt via de villi arachnoidales de liquor overwegend passief geresorbeerd naar het veneuze bloed in de durale sinussen. Per etmaal wordt de liquor drie- tot viermaal ververst.

8.4

Bouw en functie van perifere zenuwen

8.4.1

 en perifere zenuw bevat van de neuronen E alleen de axonen en geen cellichamen

Perifere zenuwen vormen de verbinding tussen enerzijds het CZS en anderzijds de perifeer liggende zintuigen, spieren en klieren. Ze bestaan uit bundels van honderden axonen die bij elkaar worden gehouden door schwann-cellen en fibroblaststeuncellen. De zenuwen worden via kleine bloedvaatjes van bloed voorzien. Tussen de schwann-cellen bevinden zich de spoelvormige fibroblaststeuncellen die fibrocollageen steunweefsel produceren en zo verschillende bindweefselvliezen in de zenuw vormen, waardoor deze in compartimenten worden opgedeeld. Het kleinste compartiment wordt omgeven door het endoneurium, dat een dun laagje extracellulaire matrix (vooral glycosaminoglycanen) met collagene vezels vormt rondom de individuele axonen en de capillairen die ze van bloed voorzien. Het volgende vlies is het perineurium, een laag van collageen en platte cellen, die axonen samenbindt tot bundels. De gehele zenuw wordt omgeven door het epineurium, dat ook grotere bloedvaten kan herbergen (. figuur 8.13). De perifere zenuw bevat celkernen van verschillende celtypen, maar deze behoren nooit tot de zenuwcellen zelf. In het geval van de motorische zenuwbanen liggen de celkernen daarvan centraal in ruggenmerg of hersenstam. In sensorische vezels zijn er wel perifeer liggende cellichamen. Alle sensorische vezels in de perifere zenuwen zijn in feite dendrieten, omdat ze de impulsen die ontstaan zijn, in een zintuig naar hun cellichaam toevoeren. Ze hebben echter een structuur en eigenschappen die lijken op die van axonen. Het cellichaam ligt voor de sensorische neuronen van een ruggenmergszenuw in een spinaal ganglion (. figuur 8.13 en . figuur 8.14), dat bestaat uit een aantal cellichamen die bij elkaar worden gehouden door schwanncellen, fibroblaststeuncellen en het daardoor gevormde bindweefsel. Het spinale ganglion ligt tussen de bogen van twee aangrenzende wervels. Daar gaat de dendriet over op het axon. Hier is dus reeds een verdeling naar ruggenmergssegmenten (dermatomen, 7 par. 9.4.2). Deze segmentale oriëntatie bestaat niet in de perifere zenuwen, die veel meer per orgaan zijn verdeeld. Daardoor bevat een perifere zenuw motorische en/ of sensibele vezels die bij verschillende ruggenmergssegmenten behoren. De omzetting van een gesegmenteerde naar een orgaangerichte verdeling vindt plaats in een bij het ruggenmerg

8

133 8.4 · Bouw en functie van perifere zenuwen

endoneurium

perineurium epineurium

dorsale wortel ruggenmerg

spinaal ganglion cel van Schwann

sensorische vezel

myeline ventrale wortel

huid

cellichaam van motorisch neuron sensor

knoop van Ranvier

skeletspier motorische vezel

. Figuur 8.13  Schematische voorstelling van de bouw van een gemengde zenuw.

A

B C5

Th2

L3

S1

grijze stof witte stof dorsale wortel spinaal ganglion ventrale wortel

. Figuur 8.14  Halfschematische voorstelling van de bouw van het ruggenmerg. A Een segment van het ruggenmerg met de voor- en achterwortels. B Dwarsdoorsneden op vier niveaus. De vlinderfiguur in het centrum is de grijze stof; deze is het breedst op de niveaus van waaruit de extremiteiten worden bestuurd.

gelegen complex vlechtwerk van zenuwvezels, een plexus. De belangrijkste zijn de plexus brachialis, die uit vezels van de onderste cervicale segmenten en het bovenste thoracale segment zenuwen vormt voor de arm, en de plexus lumbosacralis voor de vorming van de zenuwen voor het been uit lumbale en sacrale wortels. Niet alle perifere zenuwen komen uit een plexus. Vooral voor de innervatie van thorax en abdomen zijn er perifere zenuwen die rechtstreeks uit slechts één segment afkomstig zijn. Voor de innervatie van het hoofd, via perifere zenuwen die verbonden zijn met de hersenstam of het cerebrum, is de situatie wezenlijk anders dan voor de vanuit het ruggenmerg (= spinaal) geïnnerveerde organen. Er zijn voor iedere helft van het hoofd

twaalf hersenzenuwen (nervi craniales), waarvan er tien op verschillende niveaus uit de hersenstam ontspringen (. figuur 8.15). De eerste hersenzenuw, de n. olfactorius, maakt via de tractus olfactorius rechtstreeks contact met de onderzijde van de grote hersenen, en de elfde hersenzenuw, de n. accessorius, heeft naast een craniale ook een spinale wortel. In . tabel 8.2 zijn globaal de functies van de hersenzenuwen aangegeven. De cellichamen van de motoneuronen in deze zenuwen liggen in kernen (= nuclei) van de hersenstam. Van de sensibele zenuwcellen ligt het cellichaam in ganglia vlak bij de hersenstam.

134

Hoofdstuk 8 · Bouwplan en hoofdfuncties van het zenuwstelsel

n. olfactorius (I) n. opticus (II) chiasma opticum tractus opticus n. trochlearis (IV) mesencephalon

n. oculomotorius (III)

n. abducens (VI) n. trigeminus (V)

n. facialis (VII)

pons

8

n. vestibulocochlearis (VIII) n. glossopharyngeus (IX) n. vagus (X) craniale wortel van de n. accessorius (XI) medulla oblongata

n. hypoglossus (XII) spinale wortel van de n. accessorius

. Figuur 8.15  Halfschematische voorstelling van de hersenstam en de daaruit ontspringende hersenzenuwen.

Voor de motoneuronen naar de vegetatieve organen, die gezamenlijk het vegetatieve of autonome zenuwstelsel vormen, gelden bovenbeschreven regels niet. Die situatie is zodanig anders, dat wij die afzonderlijk bespreken in 7 H. 14. 8.4.2

 enuwvezels kunnen worden Z ingedeeld naar de snelheid van hun prikkelvoortgeleiding

Een perifere zenuw bevat zenuwvezels van verschillende oorsprong en met verschillende eigenschappen. Er bestaan verschillende indelingen om ordening in deze variabiliteit aan te brengen; in . tabel 8.3 is een combinatie van twee indelingen opgenomen. In de linkerkolom staat een indeling in drie hoofdgroepen A, B en C, die vervolgens gedeeltelijk verder worden onderverdeeld. Deze verdeling is gebaseerd op de verdeling van vezels in de voorwortels van het ruggenmerg, en heeft daardoor voornamelijk betrekking op efferente vezels. De tweede kolom betreft een indeling in vier klassen, die gebaseerd is op de vezeltypen in de achterwortels en daardoor alleen betrekking heeft op afferente vezels. De typen A en B zijn gemyeliniseerd; de opgegeven diameter is inclusief de myelineschede. De saltatoire geleiding in deze vezels maakt de relatief grote geleidingssnelheid mogelijk. Hoe dunner de vezel is, des te korter moeten ook de internodia zijn, omdat de hogere inwendige weerstand de effectiviteit van de lokale kringstroom

verkleint. Een dunnere vezel geleidt daarom aanzienlijk trager dan een dikke. Het C-type is niet gemyeliniseerd. Door de verschillen in bouw en eigenschappen van de perifere zenuwvezels reageren ze ook zeer verschillend op schadelijke invloeden. Lokaal werkende anesthetica hebben de sterkste invloed op de dunne type-IV-vezels; dat wil zeggen dat ze bij de laagste concentratie van het anestheticum al een geleidingsblok zullen vertonen. Dan volgen de type-III- en -II-vezels en ten slotte de type-I-vezels. Daardoor verdwijnt na toediening van een middel voor lokale verdoving eerst slechts een deel van het pijngevoel (de ‘doffe pijn’), waarvan de impulsen worden geleid via de type-IV-vezels, en pas later ook het ‘scherpe’ pijngevoel, waarvan de impulsen lopen via de type-III-vezels. Het tastgevoel valt het laatst uit, waarna het betrokken lichaamsdeel geheel gevoelloos is. Het effect van druk werkt juist in omgekeerde volgorde, terwijl zuurstoftekort het eerst de type-II-vezels treft, dan de type-I- en dan pas de type-IV-vezels. 8.4.3

 e elektrische activiteit van een perifere D zenuw lijkt niet op die van een enkele zenuwvezel

Met extracellulaire elektrodes kan elektrische activiteit van zenuwen worden afgeleid, zoals dat ook van skeletspieren kan. Deze elektrische afleiding toont de som van de extracellulaire activiteit van de op hetzelfde ogenblik in de zenuw geactiveerde

135 8.4 · Bouw en functie van perifere zenuwen

. Tabel 8.2  De belangrijkste sensorische, motorische en vegetatieve functies van de hersenzenuwen (n. = nervus; m. = musculus; r. = ramus; gl. = glandula) nr.

naam

functie sensorisch

motorisch

vegetatief

inwendige oogspieren: – m. constrictor pupillae – m. ciliaris

I

n. olfactorius

reukorgaan

II

n. opticus

oog (netvlies)

III

n. oculomotorius

m. levator palpebrae uitwendige oogspieren: – m. rectus superior – m. rectus inferior – m. rectus medialis – m. obliquus inferior

IV

n. trochlearis

m. obliquus superior

V

n. trigeminus: – r. ophthalmicus – r. maxillaris – r. mandibularis

VI

n. abducens

VII

n. facialis

smaak voorste 2/3 deel van de tong

VIII

n. vestibulocochlearis – n. vestibularis – n. cochlearis

evenwichtsorgaan gehoororgaan

IX

n. glossopharyngeus

smaak achterste 1/3 deel van de tong

kauwspieren: – m. masseter – m. temporalis – m. pterygoideus int. en ext.

sensibiliteit van gelaat, neusholte, mondholte, voorste 2/3 deel van de tong

m. rectus lateralis gelaatsspieren m. tensor tympani m. stapedius

sensibiliteit:

traanklier speekselklieren: – gl. submandibularis – gl. sublingualis

gl. parotidea

– achterste deel van de tong – keelholte sinus caroticus glomus caroticum X

n. vagus

XI

n. accessorius

inwendige organen

slikspieren

zie vegetatief zenuwstelsel

m. trapezius m. sternocleidomastoideus

XII

n. hypoglossus

axonen en wordt daarom samengestelde actiepotentiaal (Eng.: compound action potential) genoemd. Het is een bifasisch signaal dat schijnbaar afwijkt van de alles-of-niets-wet, omdat het in amplitude toeneemt naarmate sterker wordt geprikkeld. Dit berust evenwel op een toename van het aantal tegelijk geactiveerde vezels die ieder voor zich de alles-of-niets-wet wel volgen. Als de prikkelsterkte wordt verhoogd, nemen meer vezels deel aan de activiteit.

tongspieren

Een tweede opvallend verschil met de actiepotentiaal van de individuele zenuwvezels is dat het signaal tijdens de voortgeleiding van vorm verandert. Dit wordt verklaard in . figuur 8.16, waarin de unipolaire of monofasische afleiding van een samengestelde actiepotentiaal wordt gedemonstreerd, waarbij slechts één elektrode tegen de zenuw aanligt en de

8

Hoofdstuk 8 · Bouwplan en hoofdfuncties van het zenuwstelsel

136

. Tabel 8.3  Indeling van zenuwvezels in humane perifere zenuwen vezeltype

nummer

diameter (μm)

voortgeleidings-snelheid (m/s)

functie*

sensor

Aα

Ia

12–20

50–70

sensor. spierlengte

spierspoel

Ib

12–20

50–70

sensor. peesspanning

peessensor

12–20

50–70

motor. skeletspier

5–12

50–70

als Aβ + sensor. tast en beweging

3–6

15–25

motor. spierspoel

2–5

12–25

sensor. pijn, tast, koude

>

---

+

-

++ ++

+ kringstroom

A

zwakke prikkel

drempel actiepotentialen laagfrequent

B sterke prikkel drempel generatorpotentiaal

9

actiepotentialen hoogfrequent

. Figuur 9.3  Van amplitude- naar frequentiemodulatie bij de prikkeloverdracht van de sensor op de afferente zenuwvezel.

Variabele potentialen, zoals de generatorpotentiaal, worden alleen passsief (‘elektrotonisch’) voortgeleid en doven daardoor op korte afstand uit. Voor een voortgeleiding over grote afstand moeten ze daarom worden vertaald (= geconverteerd) in actiepotentialen, met behoud van de informatie over de sterkte van de zintuigprikkel (. figuur 9.3A). Dit gebeurt in het initiële deel van de afferente vezel door de depolarisatie van de generatorpotentiaal; het gaat hierbij om het begin van het axon, de trigger zone, waar voldoende spanningsafhankelijke Na+ kanalen aanwezig zijn. Wanneer de generatorpotentiaal groot genoeg is (bovendrempelig), ontstaat een trein van actiepotentialen met een bepaalde frequentie die vervolgens verder over de vezel naar het CZS wordt voortgeleid. De sterkte van de zintuigprikkel wordt als volgt vertaald (. figuur 9.3A en B): naarmate de prikkel sterker is, zal ook de kringstroom sterker zijn, waardoor de depolarisatie van de membraan in de eerste knoop des te sneller de ontladingsdrempel bereikt en de volgende generatorpotentiaal eerder ontstaat; zo wordt een hogere amplitude van de zintuigprikkel omgezet in een hogere frequentie van de voortgeleide actiepotentialen (van amplitude- naar frequentiemodulatie). 9.1.3

 ok het aantal geprikkelde sensoren O bevat informatie over de sterkte van de zintuigprikkel

Naast de impulsfrequentie is ook het aantal geprikkelde sensoren van belang voor de intensiteit van de waarneming. In . figuur 9.4 wordt dat schematisch gedemonstreerd voor de perceptie van een toenemende druk op de huid. Bij geringe druk (. figuur 9.4A) worden relatief laagfrequente actiepotentialen voortgeleid over slechts enkele afferenten. Als de

uitgeoefende druk toeneemt (. figuur 9.4B), neemt in de reeds actieve vezels de frequentie toe, terwijl er ook meer vezels worden gerekruteerd. Hieruit kan het zenuwstelsel informatie putten over zowel de sterkte als de uitgebreidheid van het prikkelveld. Op grond van . figuur 9.4 zou men de indruk kunnen krijgen dat slechts één sensorcel contact maakt met één afferent neuron. Dat komt inderdaad wel voor, zoals bij de kegeltjes op de gele vlek van het netvlies in het oog, maar is meestal niet het geval. Vaak maken vele, soms honderden sensoren contact met dunne takjes van één zenuwvezel, zodat de inkomende receptorpotentialen worden geïntegreerd tot één generatorpotentiaal. Men spreekt hier van een receptief veld (Eng.: receptive field), het gebiedje waarin zich de sensoren van één afferent neuron bevinden. Hierbij doet zich het hierboven beschreven mechanisme van spatiële informatiewinning (= door uitgebreidheid) al voor op het niveau van het afferente neuron, waarvan de ontladingsfrequentie zal toenemen als meer sensoren bijdragen aan de generatorpotentiaal. 9.1.4

 ij veel zintuigen neemt de activiteit af bij B aanhoudende prikkeling: adaptatie

Betreedt u een ruimte waarin uw neus geplaagd wordt door onaangename luchtjes, dan blijkt dat die gewaarwording na enige tijd vanzelf verdwijnt. Zo went men ook aan koude of warmte. Dit verschijnsel van ‘gewenning’ is complex en berust op verschillende fysiologische processen. Een deel daarvan speelt zich af in de zintuigcellen zelf; we spreken dan van perifere adaptatie. Maar ook op hogere (centrale) niveaus kan de perceptie worden gemoduleerd, zowel positief door er bijvoorbeeld de aandacht op te richten, als negatief door de impulsstroom te onderdrukken. Dit noemen we centrale adaptatie. Zo hoort men doorgaans het tikken van de klok niet, maar zodra men erop let, hoort men de klok direct. Deze centrale verwerking komt later in dit hoofdstuk ter sprake. Perifere adaptatie is het verschijnsel dat bij aanhoudende, constante zintuigprikkeling de ontladingsfrequentie in het afferente neuron daalt (. figuur 9.5A). In . figuur 9.5B is te zien dat er grote verschillen zijn in de snelheid en mate van adaptatie, zelfs binnen de hier getoonde groep van uitsluitend mechanosensoren. De in de huid liggende sensoren rond de haarwortels, of de dieper gelegen pacinilichaampjes, adapteren snel. Deze sensoren reageren kortdurend, vooral op veranderingen in de prikkel(intensiteit), waarmee ze een belangrijke waarschuwende functie hebben. Aan de andere kant adapteren bepaalde spier- en gewrichtssensoren vrijwel niet. Ze registreren continu de in het volgende hoofdstuk te bespreken lichaamshouding en standen van het gewricht, zodat een snelle adaptatie bijzonder ongelukkig zou zijn. Bij langzaam adapterende sensoren spreekt men wel van een statische of tonische functie, bij snel adapterende van een fasische of dynamische functie. Er zijn echter sensoren, zoals bij de proprioceptie, die zowel een fasisch als tonisch gedrag vertonen (ook ▶ intermezzo 9.1).

145 9.1 · Inleiding

A

B

ontlading

ontlading

tijd

tijd

. Figuur 9.4  Schematische voorstelling van het verschil tussen de respons van druksensoren in de huid bij lichte (A) en sterke (B) druk.

B

A prikkelintensiteit

impulsen/s 300 gewrichtssensor

0 rustrespons

imp/s

actiepotentialen

200

spierspoel haarfollikelsensor

100

lichaampje van Pacini 0

0

1

2

3

4 tijd (s)

. Figuur 9.5  Adaptatie van sensoren. A Fasische respons bij toename en afname van de prikkelintensiteit in arbitraire eenheden. B Voorbeelden van snelle en langzame adaptatie.

Het mechanisme van de adaptatie verschilt per zintuig; het betreft in ieder geval geen vermoeidheid van de sensoren, want op een verandering (versterking of verzwakking) van de prikkel reageren ze weer onmiddellijk. Waar relevant komen wij hierop terug bij de bespreking van de specifieke zintuigfuncties. 9.1.5

 ensoren zijn zeer gevoelig voor één S soort prikkel en zeer weinig gevoelig voor andere

De prikkeling van een zintuig leidt tot waarneming; bijvoorbeeld prikkeling van het gehoororgaan, leidt tot de waarneming van geluid. De ‘wet’ van Müller zegt dat een sensor slechts gevoelig is voor één soort (specifieke) prikkelenergie, namelijk die van de bijbehorende waarneming, dus bijvoorbeeld de retina voor licht en het gehoororgaan voor geluid. Deze regel gaat niet volledig op, bij een klap op het oog, wat een zuiver mechanische prikkel is, ziet men sterretjes. De hoeveelheid

energie die echter nodig is om een sensor met een niet-specifieke energievorm te stimuleren, is bijzonder hoog. Daarom kan men terecht zeggen dat een sensor gespecialiseerd is in het opnemen van één bepaalde energievorm; deze prikkel noemt men de adequate prikkel waarbij sprake is van een effectieve zintuigspecificiteit. Ieder zintuig zendt zijn impulsen naar een eigen schorsgebied (‘labelled line principe’). Ook een kunstmatige prikkeling van zo’n gebied, bijvoorbeeld tijdens een hersenoperatie zonder algemene narcose, veroorzaakt een gewaarwording alsof het bijbehorende zintuig wordt geprikkeld. 9.1.6

 ijdens de voortgeleiding door het CZS T wordt de impulsstroom verder bewerkt

De impuls die door het eerste neuron (primaire afferent) naar het CZS wordt geleid, passeert in het verdere verloop enkele of meerdere (exciterende en/of inhiberende) schakelneuronen. Bij

9

146

Hoofdstuk 9 · Opvang van informatie: de sensoriek

A I

A

B

B laterale

reciproke innervatie

inhibitie

III

II

divergentie

convergentie

+

+

+

+

-

-

. Figuur 9.6  Voorbeelden van neuronale schakelingen. Voor gedetailleerde bespreking zie tekst. -

-

9

ieder neuron vindt integratie plaats van exciterende en inhiberende synaptische input en wordt de impulsstroom bewerkt. Ook zonder invloeden van buiten de neuronenketen kan de impulsstroom veranderingen ondergaan. In . figuur 9.6 en . figuur 9.7 geven wij hiervan enkele voorbeelden. Het eerste dat in het CZS gebeurt, is dat het axon zich een of meermalen vertakt (collaterale vezels), waardoor de impuls zich over een aantal wegen kan verspreiden: divergentie (. figuur 9.6A). Het omgekeerde gebeurt ook: eindtakjes van verschillende neuronen komen samen op één volgend neuron: convergentie (. figuur 9.6B). In . figuur 9.7 worden twee voorbeelden gegeven van de effecten van de aanwezigheid van inhiberende neuronen in de schakeling. De inkomende afferenten zijn alle exciterend, maar van de schakelneuronen in het CZS is een groot aantal inhiberend; zij wekken dus een IPSP (7 par. 6.3.5) op in de postsynaptische neuronen, wat de kans op actiepotentialen in het postsynaptische neuron vermindert. In . figuur 9.7A treedt herhaalde divergentie op, met in de tweede synaps overschakeling naar twee exciterende schakelneuronen en één inhiberend schakelneuron. De hier getekende impulsstroom in het inhiberende schakelneuron III kan een reeds lopende impulsstroom in een andere neuronale schakeling onderbreken. In . figuur 9.7B is een schakeling weergegeven die divergentie van sensorische impulsen tegengaat. De zwart getekende schakelneuronen zijn inhiberend. Excitatie van de twee inkomende afferenten leidt ertoe dat de afbuiging naar rechts en links wordt geïnhibeerd, zodat alleen het middelste schakelneuron ontlaadt; dit heet laterale inhibitie. Hiermee wordt het contrast tussen wel en niet ontladende sensoren en daardoor de lokalisatie van de sensorische prikkel verscherpt. 9.1.7

I n het sensorische systeem kan men drie functionele niveaus onderscheiden

Vanaf de opvang van prikkels uit de buitenwereld tot aan de bewustwording in de hersenschors kan men functioneel drie niveaus onderscheiden. 1. Op het eerste niveau, het perifere ingangsniveau, worden de prikkels uit de omgeving door de zintuigcellen, de sensoren, opgevangen en omgezet in actiepotentialen die naar het ruggenmerg worden geleid. Hier vindt overschakeling plaats op een tweede neuron.

+ +

+

+

+

+

stimulerend +

remmend -

. Figuur 9.7  Reciproke remming (A) en laterale inhibitie (B) bij schakelingen in ketens van neuronen.

2. Op het tweede niveau, het centrale verwerkingsniveau, wordt de binnenkomende informatie overgedragen op secundaireneuronen. Dit kan: 5 aanleiding geven tot het optreden van bepaalde reflectoire activiteiten; 5 vanuit het ruggenmerg of de hersenstam geprogrammeerde bewegingspatronen oproepen; 5 impulsgeleiding naar een hoger gelegen schakelplaats in het diencephalon, in het bijzonder in het kerncomplex van de thalamus, tot gevolg hebben, om van daaruit projectiegebieden in de hersenschors te bereiken; 5 door aftakkingen (collaterale vezels) van secundaire neuronen die eindigen in de formatio reticularis en via de thalamus een bijdrage leveren aan de regeling van het bewustzijnsniveau van de hersenen. Een belangrijk gegeven is dat op dit tweede niveau de naar de thalamus verlopende banen geheel of voor een deel het mediane vlak kruisen, zodat de sensorische informatie naar de contralaterale hersenhelft wordt geleid. Bij een gedeeltelijke kruising wordt de informatie op beide hersenhelften geprojecteerd.

9

147 9.2 · Sensibiliteit of somatosensoriek

3. Op het derde niveau, dat van de bewustwording, wordt in de meeste gevallen via tertiaire neuronen de informatie vanuit de thalamus doorgeleid naar de hersenschors. Dit verloopt langs twee verschillende wegen: 5 via neuronen van het specifieke thalamocorticale systeem die de actiepotentialen naar specifieke projectiegebieden zenden, waar de informatie tot bewustzijn komt. Voor visuele informatie is dit het occipitale deel, voor de auditieve informatie op het temporale deel en voor de somatosensorische informatie op het pariëtale deel van de cortex cerebri. Deze gebieden liggen achter de sulcus centralis (7  figuur 8.1); 5 via het aspecifieke thalamocorticale systeem, waarvan de neuronen uitwaaieren naar alle delen van de cortex om van daaruit, op basis van informatie vanuit de formatio reticularis, het bewustzijnsniveau te regelen (7  H. 11). Op dit derde niveau vindt verder een interactie plaats tussen de sensorische, de frontale en de motorische schorsgebieden, hetgeen kan leiden tot willekeurige of automatische handelingen, de sensomotorische integratie. Bovendien bestaat er een interactie met het limbische systeem, waar in het algemeen de appreciatie van de binnenkomende informatie plaatsvindt (7 par. 11.3.2). In . figuur 9.8 wordt deze indeling schematisch weergegeven.

III

cortex cerebri

R.S.

thalamus V

hersenstam A

formatio reticularis S.S.

ruggenmerg

Samenvatting 1. Naar hun ligging onderscheidt men exteroceptoren, die prikkels uit de omgeving opvangen, interoceptoren, die in de inwendige organen liggen, en proprioceptoren, die deel uitmaken van het bewegingsapparaat. 2. Energetisch gezien onderscheidt men mechanosensoren, chemosensoren en fotosensoren. 3. Bij prikkeling van sensorcellen ontstaat een receptorpotentiaal die in de afferente zenuw een generatorpotentiaal opwekt. Bij zintuigzenuwcellen is de sensor deel van het afferente neuron en is de receptorpotentiaal tevens de generatorpotentiaal. Sensorische neuronen zijn zelf gevoelig voor bepaalde prikkels aan hun zenuwuiteinde. 4. Bij de signaaloverdracht van sensor op neuron vindt een ‘vertaling’ van prikkelsterkte naar frequentie van actiepotentialen plaats. 5. Het aantal geactiveerde sensoren in een receptief veld geeft ook informatie over de prikkelsterkte. 6. Sensoren zijn het gevoeligst voor de adequate prikkel. Bij adaptatie van sensoren neemt bij aanhoudende prikkeling de generatorpotentiaal af. 7. Bij de verwerking van sensorische impulsen in het centrale zenuwstelsel kan onder meer sprake zijn van convergentie, divergentie, laterale inhibitie of reciproke remming. 8. In het sensorische systeem kan men drie niveaus onderscheiden: een perifeer ingangsniveau, een centraal verwerkingsniveau en een bewustwordingsniveau. Doorgaans bestaat hierbij een aaneenschakeling van drie opeenvolgende neuronen.

motor unit

I

II

. Figuur 9.8  Schematische indeling van het sensorische systeem. I = perifeer ingangsniveau; II = centraal verwerkingsniveau; III = bewustwordingsniveau (R.S. = reuk en smaak; V = visueel; A = auditief; S.S. = somatosensorisch).

9.2

Sensibiliteit of somatosensoriek

9.2.1

 omatosensoriek leidt tot bewustwording S van onze lichamelijkheid

De somatosensoriek omvat alle informatie uit oppervlakkige en dieper gelegen structuren die bijdraagt aan de bewustwording van het lichaam, zowel in rust als tijdens beweging in de ruimte. Hiertoe behoren de sensibiliteit van de huid en subcutane structuren (somesthesie), wat doorgaans met ‘het gevoel’ wordt aangeduid, alsook het houdings- en bewegingsgevoel (statesthesie en kinesthesie). Voor deze laatste modaliteiten bevinden de sensoren zich in spieren, pezen en gewrichten; ze worden tot de proprioceptoren gerekend en komen in 7 H. 10 over de motoriek aan de orde. De huid bevat een groot aantal verschillende sensoren (. figuur 9.9 en ▶ intermezzo 9.1). Op grond van hun specifieke gevoeligheid worden bij de sensibiliteit van de huid onderscheiden:

148

Hoofdstuk 9 · Opvang van informatie: de sensoriek

vrije zenuwuiteinden

haar

lichaampje van Meissner lichaampjes van Merkel lichaampje van Ruffini lichaampje van Pacini

lichaampje van Krause

vrij zenuwuiteinde

zweetklier

. Figuur 9.9  Ligging van de verschillende sensortypen in de huid.

9

4 mechanosensoren die gevoelig zijn voor verschillende vormen van mechanische prikkeling; 4 thermosensoren, zowel warmte- als koudesensoren; 4 nociceptoren (noxa = schade) die deels een signaal afgeven bij het optreden van een beschadiging of waarschuwen voor een dreigende beschadiging (Aδ-vezels), en deels informatie geven over de ontstane schade (C-vezels). 9.2.2

 ouw en ligging bepalen de functie van de B verschillende mechanosensoren in de huid

ontlading die overgaat in tonische ontladingen passend bij de verhoogde spanning; 4 lichaampjes van Pacini: het zenuwuiteinde van deze lichaampjes is omgeven door een aantal schilvormige lamellen, zoals bij een ui. Ze registreren drukveranderingen en adapteren snel (voor de wijze van activering van de sensoren zie ▶ intermezzo 9.1); 4 lichaampjes van Krause: aan deze lichaampjes wordt een rol als mechanosensor toegeschreven. 9.2.3

Naast zeer vele vrije zenuwuiteinden, zijn er in de huid verschillende gestructureerde sensoren (. figuur 9.9). We onderscheiden: 4 lichaampjes van Merkel: deze komen in groten getale voor vlak onder de epidermis, vooral aan de vingertoppen. Ze worden al bij puntvormige aanraking van de huid geactiveerd en adapteren langzaam; 4 lichaampjes van Meissner: deze komen vooral voor in de niet-behaarde huid en liggen in de plooien van de epidermis. Ze dragen bij aan de tastzin en adapteren zeer snel. Legt men een muntje op de onbehaarde huid, dan voelt men dat onmiddellijk, maar dit gevoel ebt zeer snel weg. Bij lichte aanraking wordt men de aanwezigheid echter weer direct gewaar; 4 haarfollikelsensoren: bij deze sensoren zijn de zenuwuiteinden spiraalsgewijs om de haarschacht gewikkeld. Ze registreren de geringste beweging van de haar en hebben daardoor een functie bij de aanraking. Ze adapteren snel; 4 lichaampjes van Ruffini: deze hebben een enigszins langgerekte vorm. Door hun ligging min of meer evenwijdig aan het huidoppervlak zijn ze gevoelig voor de spanning (rek) en spanningsveranderingen in de huid; dat wil zeggen dat ze bij een spanningstoename reageren met een fasische

 e thermosensoren vertonen spontane D activiteit

Thermosensoren komen over de gehele huid verspreid voor. Er zijn aparte warmte- en koudesensoren. De dichtheid van de koudesensoren is drie- tot tienmaal groter dan die van de warmtesensoren. Hun aantal neemt echter af met het toenemen van de leeftijd. De warmtesensoren zijn vrije zenuwuiteinden van ongemyeliniseerde C-vezels. Ze vertonen tussen 30 en 45 °C een spontaan tonisch ontladingsgedrag, waarbij de ontladingsfrequentie vanaf 30 °C steeds meer toeneemt (. figuur 9.10). Boven 45 °C – de pijngrens voor warmteprikkels – neemt de frequentie van de warmtesensoren onmiddellijk af tot nul. De warmtesensoren kunnen dus niet de pijnsensatie veroorzaken; daarvoor zijn blijkbaar temperatuurgevoelige nociceptoren verantwoordelijk, of mogelijk een niet-adequate stimulering van koudesensoren. De koudeceptoren zijn verbonden met sneller geleidende Aδ-vezels. Ook zij vertonen een spontane activiteit, die reeds begint bij ongeveer 45 °C en geleidelijk toeneemt tot bij circa 30 °C. Beneden 30 °C is er weinig verandering in activiteit. Bij een zeer lage temperatuur (tussen 10 en 15 °C) neemt de stofwisseling van de sensorcellen sterk af, waardoor de ontladingsfrequentie snel afneemt en de huid ‘dood’ aanvoelt.

149 9.2 · Sensibiliteit of somatosensoriek

impulsfrequentie

imp/s

40 warmtesensoren 30

20

10

koudesensoren

0 20

25

30

35

40

45

50ºC

huidtemperatuur . Figuur 9.10  Statische respons van warmte- en koudesensoren bij ­verschillende huidtemperaturen.

Tussen circa 30 en 45 °C is er dus een overlap in de activiteit van beide typen sensoren. Bij afname van de huidtemperatuur binnen dit bereik neemt de ontladingsfrequentie van de warmtesensoren af en die van de koudesensoren toe, en omgekeerd. De thermosensoren zijn bij plotselinge temperatuurveranderingen fasisch actief. Bij plotselinge afkoeling ontladen de koudesensoren in eerste instantie hoogfrequent en stoppen kortdurend de ontladingen van de warmtesensoren (. figuur 9.11). Bij een plotselinge stijging van de huidtemperatuur gebeurt het omgekeerde. Ze signaleren op deze wijze zeer duidelijk de acute temperatuurverandering. Merkwaardig is dat wanneer een relatief warme hand met een relatief koud onderbeen in aanraking komt, de koudesensatie aan de hand eerder tot stand komt dan de warmtesensatie aan het been. Dit houdt verband met het grotere aantal koudesensoren en de snellere geleiding van hun impulsen via de Aδ-vezels. 9.2.4

Dermatomen overlappen elkaar

In 7 par. 9.1.3 spraken wij van receptieve velden, daar waarin vele sensoren verbonden zijn met één sensorische zenuwvezel. Zo heeft elke zenuwvezel een kleiner of groter receptief veld. Deze receptieve velden overlappen elkaar ten dele. De afferente vezels van aangrenzende velden van de huid van romp en ledematen verenigen zich samen met de efferente motorische vezels tot bundeltjes die samenkomen en uiteindelijk als een spinale zenuw het ruggenmerg bereiken. In het foramen intervertebrale gaan de sensorische en motorische vezels uiteen; de sensorische vezels vormen de achterwortel, de motorische de

voorwortel van het ruggenmerg. De cellichamen van de sensorische vezels liggen net buiten het ruggenmerg in het spinale ganglion. De skeletdelen die op deze wijze, via spinale zenuwen in verbinding staan met bepaalde ruggenmergssegmenten, noemt men sclerotomen, de spieren en spiergroepen de myotomen en de huidarealen de dermatomen. Men spreekt hier van een segmentale innervatie. . Figuur 9.12 laat zien dat de dermatomen ordelijk zijn gerangschikt in volgorde van de opeenvolgende ruggenmergssegmenten en dat ze zijn aangeduid met letter en cijfer van het bijbehorende segment. Bij de groei van de ledematen zijn de dermatomen als het ware in distale richting meegetrokken. Huid en slijmvliezen van het hoofdgebied worden door de drie takken van de n. trigeminus verzorgd. Het orthosympathische zenuwstelsel, waarvan de perifere vezels ontspringen in het thoracolumbale deel van het ruggenmerg, kent ook een segmentatie (7 H. 14). De scheiding tussen de opeenvolgende dermatomen vertoont enige overlap. De grootte van de receptieve velden is medebepalend voor de nauwkeurigheid waarmee twee nabijgelegen prikkels op de huid als twee afzonderlijke stimuli kunnen worden herkend. Men noemt dit het discriminatievermogen. Men kan dit onderzoeken met de punten van een passer. Op de rughuid is de minimaal te onderscheiden afstand circa 2,5 cm; op de vingertoppen minder dan 1 mm. Daardoor kan een blinde het brailleschrift met de vingertoppen lezen. Het letterpatroon van brailleschrift bestaat uit verhevenheden in stug papier, die in een bepaalde rangschikking zijn aangebracht en die een onderlinge afstand hebben van één of meer millimeter. 9.2.5

 ij het herkennen van een voorwerp in de B hand zonder het te zien, zijn vele sensoren betrokken

Het ruimtelijk herkennen van een voorwerp dat men in de hand houdt zonder het te zien, heet stereognosie. Hierbij komen vrijwel alle, zowel somesthetische, statesthetische als kinesthetische gevoelsaspecten aan de orde: 4 de aard van het oppervlak herkent men gnostisch (zie hieronder), met de tastzin, eventuele scherpte vitaal, mogelijk zelfs nociceptief; 4 met de temperatuurzin van de huid herkent men vitaal (zie hieronder) het soort materiaal (hout, steen, metaal, rubber) door het warmtegeleidingsvermogen van het materiaal; 4 de drukzin in de huid draagt eveneens bij aan de herkenning van het soort materiaal; 4 met de gewrichtszin (proprioceptief), door de stand van de gewrichten, schat men de grootte van het voorwerp; 4 met de proprioceptieve informatie vanuit de spieren krijgt men een indruk van het gewicht van het voorwerp. Een intacte stereognosie wijst op een goed functionerende sensibiliteit en het controleren van de stereognosie maakt dan ook deel uit van het klinisch onderzoek van de sensoriek.

9

Hoofdstuk 9 · Opvang van informatie: de sensoriek

150

imp/s 20

ontladingsfrequentie (imp/s)

15

huidtemperatuur ºC koudesensoren

15

warmtesensoren

10

10

35

5

5

30

0

0

5

10

15

0

20 tijd (s)

0

5

10

15

20 tijd (s)

25

0

5

10

15

20 tijd (s)

. Figuur 9.11  Ontladingsgedrag van warmte- en koudesensoren bij plotselinge afkoeling van de huid. C

L Th 12 11 10 3 2 1 S3 S4

9

C2

9 8 7 6 5 4 3 2 1

87

6 54

3

Tr3 Tr2

C3

S1

Tr1

C4

S5 C5 S2

L2 C6 L3

Th1

L3

C5

C6 L4

C7

L4 C7

S2 C8 S1 S1 L5 S2

S1

L5

. Figuur 9.12  Segmentale verdeling van dermatomen behorende tot de n. trigeminus en het cervicale, thoracale, lumbale en sacrale niveau van het ruggenmerg.

9.2.6

 p grond van functionele betekenis O en gescheiden baanverloop in het ruggenmerg maakt men onderscheid tussen vitale en gnostische sensibiliteit

Men onderscheidt grove of vitale sensibiliteit en fijne of gnostische sensibiliteit. Tot de vitale sensibiliteit behoren de grove tastzin, de temperatuurzin en de pijnzin; tot de gnostische sensibiliteit de fijnere tastzin, het diepe gevoel, het houdings- en bewegingsgevoel en het bewegingsrichtingsgevoel. Alle somatosensorische informatie uit hals, romp en ledematen komt via afferente perifere zenuwvezels via de achterwortels het ruggenmerg binnen. Dit zijn uitlopers van neuronen, waarvan het cellichaam buiten het ruggenmerg ligt, in het spinale of intervertebrale ganglion. De axonen die het

ruggenmerg binnengaan, vertakken zich daar. Sommige van deze takken hebben direct, of indirect via een of meer schakelneuronen, contact met de motorische voorhoorncellen ten behoeve van reflexactiviteiten. Andere hebben een verbinding met neuronencircuits die de basis vormen van allerlei samengestelde bewegingspatronen, zoals het looppatroon. Een belangrijk contingent takken zoekt verbinding met hogere centra van het centrale zenuwstelsel. Een deel hiervan, in het bijzonder dat voor de vitale sensibiliteit, schakelt in het segment van binnenkomst, of een of meer segmenten hoger, over op de in het ruggenmerg opstijgende banen (. figuur 9.13). Deze secundaire neuronen kruisen, op het schakelniveau, naar de contralaterale zijde van het ruggenmerg en stijgen als tractus spinothalamicus aan de ventrolaterale zijde op naar de medulla oblongata. Er is een tractus spinothalamicus ventralis voor de grove tast en een tractus spinothalamicus lateralis voor de pijnen temperatuurzin. Hoog in de medulla oblongata voegen ze zich bij de lemniscus medialis (zie hieronder) naar de nucleus ventralis posterolateralis van de thalamus. Daar vindt overschakeling plaats op een derde neuron, dat eindigt op het somatosensorische deel van de hersenschors (7  figuur 11.2). De afferente vezels voor de gnostische sensibiliteit geven op het niveau van binnenkomst in het ruggenmerg ook collaterale vezels af voor reflexactiviteit, maar de opstijgende takken gaan aan de zijde van binnenkomst in de achterstrengen van het ruggenmerg omhoog en schakelen pas over op secundaire neuronen in het onderste deel van de medulla oblongata. Uit de onderste lichaamshelft afkomstig is de tractus spinobulbaris medialis (tractus gracilis van Goll), die eindigt bij de nucleus gracilis, en uit de bovenste lichaamshelft komt de tractus spinobulbaris lateralis (tractus cuneatus van Burdach), die eindigt bij de nucleus cuneatus. De hier beginnende axonen kruisen het mediane vlak en vormen zo een lintvormige baan, de lemniscus medialis, waarvan de vezels eveneens eindigen in de nucleus ventralis posterolateralis van de thalamus. Ook zij schakelen hier over op een derde neuron, dat in hetzelfde gebied in de hersenschors eindigt als de weg voor de vitale sensibiliteit. Grofweg kan men stellen dat de vitale (letterlijk: eerst gevoelde) sensibiliteit het organisme waarschuwt tegen mogelijk schadelijke invloeden van buiten die het leven zouden kunnen bedreigen (vita= leven), terwijl de gnostische sensibiliteit het mogelijk maakt de aard van deze invloeden nader te analyseren (gnosis= (her)kennen). De eerste deelt mee ‘dat er iets is’, de tweede ‘wat er is’.

151 9.2 · Sensibiliteit of somatosensoriek

9.2.7

cortex cerebri

thalamus

lemniscus medialis

hersenstam

nucleus gracilis nucleus cuneatus

formatio reticularis tr. spinothalamicus

tr. gracilis tr. cuneatus

tr. spinoreticularis

ruggenmerg (cervicaal)

spinaal ganglion

. Figuur 9.13  Vitale en gnostische banen (donkerblauw is vitaal, lichtblauw is gnostisch). Het ruggenmergssegment is genomen uit het cervicale deel.

De somatosensorische informatie uit het hoofdgebied verloopt voornamelijk via de vijfde hersenzenuw: de drielingszenuw of n. trigeminus. De vezels van de drie takken, de n. ophthalmicus, n. maxillaris en n. mandibularis, komen samen in het ganglion semilunare, vergelijkbaar met een spinaal ganglion. De vitale en gnostische vezels schakelen in gescheiden kernen in de hersenstam. De secundaire neuronen kruisen het mediane vlak en voegen zich bij de lemniscus medialis om te eindigen in de thalamus. De somatosensorische informatie uit spieren en bewegingsapparaat bereikt de hersenstam voor een deel via een derde baansysteem naar het cerebellum; 7 H. 10. De secundaire neuronen van zowel de vitale als de gnostische zenuwbanen uit hoofd, romp en ledematen hebben via collaterale vezels een verbinding met de formatio reticularis voor de regulering van het bewustzijn (7 par. 11.2.3).

 ensoren van het gebit spelen onder S andere een rol bij het kauwen

De gebitselementen zijn door middel van zeer stevige vezelverbindingen (de zogenoemde parodontale membraan) in de tandkassen (alveoli) verankerd. Deze verbindingen laten een geringe beweeglijkheid van de elementen toe. De parodontale membraan is rijk aan mechanosensoren die informatie geven over de grootte en richting van de druk tegen het element. Ze spelen mede een rol bij de activiteit van de kauwspieren, waardoor ze tevens als proprioceptoren kunnen worden beschouwd. Vanuit de pulpa in de gebitselementen ontspringen enkele honderden afferente vezels; het aantal eindvertakkingen is vermoedelijk vijf- tot tienmaal zo groot. Duidelijke sensorstructuren ontbreken; de zenuwuiteinden zijn blijkbaar zelf gevoelig voor prikkels. De sensoren bezitten geen specifieke gevoeligheid. Koudesensoren zijn tevens gevoelig voor aanraking; warmtesensoren reageren ook op chemische prikkels, met name op acetylcholine. Het zijn hoogstwaarschijnlijk voornamelijk nociceptoren waardoor elke prikkelvorm pijn kan veroorzaken. Samenvatting 1. Aan de huid onderscheidt men mechanosensoren voor aanraking, tast, spanning en druk, thermosensoren voor warmte en koude, en nociceptoren die beschadiging van weefsels signaleren. 2. Er zijn snel adapterende mechanosensoren (Meissner, haarfollikel, Pacini) en langzaam adapterende (Ruffini en Merkel); ze zijn verbonden met afferente Aβ-vezels. Voorts zijn er veel vrije zenuwuiteinden van Aδ- en C-vezels. De sensorische vezels naar het ruggenmerg hebben hun cellichaam in het spinale ganglion. 3. De receptorpotentiaal van de mechanosensoren wordt opgewekt door het openen van rekkingsgevoelige ionenkanalen. 4. Koudesensoren zijn veelvuldiger aanwezig dan warmtesensoren. De eerste zijn verbonden met Aδ-vezels, de tweede met C-vezels. Ze vertonen een spontane activiteit; bij afkoeling van de huid neemt de ontladingsfrequentie van de koudesensoren toe en die van de warmtesensoren af, en bij verwarming omgekeerd. 5. De verbinding van de sensoren uit huid, skelet en spieren door middel van spinale zenuwen, die tussen de wervels door het ruggenmerg bereiken, leidt tot een segmentale innervatie van dermatomen, sclerotomen en myotomen. Receptieve velden van aangrenzende dermatomen overlappen elkaar. 6. De grootte van receptieve velden is bepalend voor het discriminatievermogen. Dat is het grootst aan de vingertoppen. 7. De vitale en gnostische sensibiliteit hebben een gescheiden baanverloop in het ruggenmerg. De eerste kruist naar de contralaterale zijde op het niveau van binnenkomst in het ruggenmerg, de tweede onder in de medulla oblongata. 8. De somatosensorische impulsen van de secundaire neuronen schakelen in de nucleus ventralis posterolateralis van de thalamus over op tertiaire neuronen die eindigen in het somatosensorische gebied van de hersenschors.

9

152

Hoofdstuk 9 · Opvang van informatie: de sensoriek

A

bulbus olfactorius

B

zenuwvezel

zeefbeen reukepitheel

neusschelpen

basale cellen steuncel

sensorcel

cilia . Figuur 9.14  A Doorsnede van de neusholte met ligging van het reukepitheel. B Reuksensoren en steuncellen.

9

9.3

Reuk en smaak

9.3.1

 euk en smaak hebben een beoordelende R en beschermende functie

Reuk en smaak hebben met elkaar gemeen dat ze berusten op chemische prikkeling. Beide spelen een rol bij het beoordelen van het op te nemen voedsel: is dat al of niet geschikt voor de stofwisseling van het organisme? Daarbij worden schadelijke stoffen zo mogelijk geweerd. De beschermende functie wordt echter niet alleen door de smaak- en reuksensoren vervuld, ook de tast- en temperatuurzin van het mond- en tongslijmvlies spelen hierbij een belangrijke rol (▶ intermezzo 9.2). Bij de reuk moeten gasvormige stoffen de reuksensoren kunnen bereiken; bovendien moeten ze min of meer vetoplosbaar zijn. Bij de smaak worden de sensoren daarentegen door wateroplosbare stoffen geprikkeld. Er zijn slechts vijf verschillende smaakkwaliteiten, namelijk zout, zuur, zoet, bitter en umami (‘hartige’ smaak). Daarentegen loopt bij de reuk het aantal waar te nemen geuren tot in de duizenden. Ondanks vele pogingen daartoe heeft men nooit sensoren voor specifieke reukkwaliteiten kunnen aantonen. Waarschijnlijk bestaat er een grote verscheidenheid aan receptoreiwitten, elk met een verschillende gevoeligheid voor één of enkele reukstoffen. Voor sommige stoffen, zoals methylmercaptaan dat in knoflook voorkomt, is de gevoeligheid zo groot dat 0,4 ng van deze stof in 1 l lucht kan worden waargenomen. Deze stof wordt daarom aan aardgas toegevoegd om lekkages in leidingen snel te kunnen opmerken. Doordat gassen zich gemakkelijk door de lucht verspreiden, is ruiken op enige afstand mogelijk en heeft het reukorgaan, evenals het oog en het oor, een telesensorische functie. Het reukorgaan speelt ook een rol bij de verwerking van feromonen, stoffen die invloed hebben op het seksuele gedrag van dier en mens. Muskus (van het muskushert) en civet (van de civetkat) zijn dierlijke afscheidingsproducten die de functie hebben van ‘lokstof ’ (afrodisiacum); ze vormen de basis voor parfums en geurstoffen. In uiterst geringe concentratie prikkelen ze reukcellen waarvan de vezelbanen via de bulbus olfactorius in verbinding staan met het limbische systeem en met de hypothalamus.

Bij het proeven gaat het in de meeste gevallen niet uitsluitend om prikkeling van smaaksensoren, maar neemt de reuk een minstens zo belangrijk deel voor zijn rekening. Knijpt men bijvoorbeeld voordat men op wat uisnippers gaat kauwen, de neus dicht, dan proeft men slechts een zoete smaak en mist men de karakteristieke ‘smaak’ van ui. Dit gaat op voor talloze andere zogeheten smaakstoffen. De gasvormige reukstoffen passeren het reukepitheel niet alleen met de ademhalingsluchtstroom, ze bereiken de reuksensoren ook door diffusie: ook zonder te ademen ‘ruikt’ men de smaakstoffen. In vergelijking met die van de meeste dieren speelt de reuk bij de mens een veel geringere rol in de waarneming van prikkels van buiten. De oppervlakte van het reukepitheel, dat boven in de neusholte ligt, is links en rechts samen dan ook niet meer dan circa 5 cm2; bijvoorbeeld bij een kat is dit vijfmaal zo groot (. figuur 9.14A). Het reukepitheel in de neusholte bevat kliertjes van Bowman die een lipiderijk secreet afscheiden dat de reuksensoren overdekt, zodat alleen de min of meer vetoplosbare gassen het receptieve deel van de reuksensoren kunnen bereiken. Een ander type epi­ theelcel bevat pigmentkorrels die de cellen een bepaalde geelachtige kleur geven. Hun functie is niet duidelijk. De intensiteit van de kleur lijkt in relatie te staan tot de reukgevoeligheid; bij de mens is de kleur lichtgeel, bij de hond donkergeel tot bijna bruin. Ten slotte zijn er de sensorcellen zelf, waarvan er bij de mens ongeveer 10 miljoen aanwezig zijn. Het apicale deel van de cellen steekt enigszins buiten het epitheel uit en heeft een aantal (8-20) microvilli, of cilia, die baden in het bedekkende slijmlaagje (.  figuur 9.14B). De reuksensoren zijn zintuigzenuwcellen (. figuur 9.1; ▶ intermezzo 9.3). Ze gaan over in dunne zenuwvezels die zich verenigen in bundeltjes, de zogenoemde fila olfactoria. De zenuwcellen van het reukepitheel blijken een relatief kort leven te hebben en worden continu vervangen door nieuwe. Tussen de steuncellen bevinden zich stamcellen: basale cellen (▶ intermezzo 9.3). Hoewel het slechts ten dele een functie van het reukorgaan betreft – er zijn zeker ook andere sensoren in het slijmvlies bij betrokken – worden longen en luchtwegen beschermd tegen schadelijke dampen die, zodra ze in contact komen met het neusepitheel, de ademhaling reflectoir doen stoppen.

153 9.3 · Reuk en smaak

A smaakbeker

naar tractus olfactorius

B

granulaire cel

mitraalcel papilla circumvallata met smaakbekers

B.O.

glomerulus

. Figuur 9.16  Smaaksensoren op de tong. A Smaakbeker. B Papilla circumvallata met smaakbekers.

slijmvlies

sensorcellen

lamina cribrosa

. Figuur 9.15  Schakeling van reuksensoren in de bulbus olfactorius (B.O.).

De waarschuwende functie van reuksensoren blijkt ook uit het feit dat ze eerst zeer snel (50 % in de eerste seconde) en daarna langzaam adapteren. Algemeen bekend is dat men na het binnenkomen in een ruimte waarin een onaangename geur heerst, daar vrij snel niets meer van merkt. Zo ruikt men na het gebruik van knoflook de geur hiervan zelf niet en merkt men ook zelf niet de ‘eigen’ onaangename ‘mondgeur’ bij ontstekingen in de mondholte. Vermoedelijk speelt centrale adaptatie hierbij ook een rol (7 par. 9.1.4). De reuk heeft dus primair een signaleringsfunctie. De snelle reukadaptatie is zeer eenvoudig aan te tonen met een mengsel van twee verschillende reukstoffen, A en B. Ruikt men eerst aan een flesje dat stof A bevat, dan ruikt men daarna aan het mengsel uitsluitend stof B. Ruikt men eerst aan het flesje met stof B, dan ruikt men daarna aan het mengsel uitsluitend stof A. 9.3.2

 e axonen van de reukcellen vormen D samen de n. olfactorius

De axonen van de reukcellen, die samen de fila olfactoria vormen, bereiken via een twintigtal kanaaltjes in de lamina cribrosa van het zeefbeen (os ethmoidale) de schedelholte. Ze vormen gezamenlijk de reukzenuw, de eerste hersenzenuw of n.

olfactorius. De reuksensoren zijn dus in feite de cellichamen van de primaire olfactorische neuronen. Ze eindigen in de bulbus olfactorius (. figuur 9.15). Daar synapteren ze in de zogenoemde glomeruli met dendrieten van de grote mitraalcellen (die lijken op een bisschopsmijter) en pluimcellen. In de bulbus olfactorius treedt een grote mate van convergentie op: ongeveer 1000 sensorcellen, die allemaal dezelfde reukreceptor tot expressie brengen, synapteren met één mitraalcel. De vezels zijn afkomstig uit een breed gebied van het reukepitheel, zodat van specifieke gevoeligheid van delen van het epitheel voor bepaalde geuren geen sprake kan zijn. In de bulbus bevinden zich ook granulaire cellen, die hoogstwaarschijnlijk een functie hebben bij laterale inhibitie (7 par. 9.1.6) en een negatieve feedbackcontrole op afferente informatie uitoefenen. De axonen van de mitraalcellen en de pluimcellen vormen de tractus olfactorius. 9.3.3

 e tong is gevoelig voor vijf D smaakmodaliteiten

De smaaksensoren bevinden zich hoofdzakelijk op de tong, maar ze komen ook verspreid voor op het zachte gehemelte en de gehemeltebogen, op delen van de keelwand en op het strotklepje. De sensoren bevinden zich in zogeheten smaakbekers, die het dichtst opeen worden aangetroffen op de smaakpapillen: op de tongpunt en de tongranden de papillae fungiformes, en meer naar achteren op de tong de papillae circumvallatae (. figuur 9.16). De smaakbekers kunnen ook verspreid op de tong voorkomen. De papillae filiformes, midden op de tong, bevatten geen smaakbekers. In de smaakbekers liggen, tussen steuncellen, de langwerpige smaakcellen die aan de apicale zijde hun microvilli naar buiten uitsteken. De sensorcellen hebben een nog korter leven dan de reukcellen; na ongeveer 10 dagen worden ze vervangen door nieuwe, die ontstaan uit onder in de beker gelegen basale cellen. Morfologisch is er geen verschil tussen de verschillende sensorcellen; ze zijn gevoelig voor alle vijf aanwezige smaakmodaliteiten: zout, zuur, zoet, bitter en umami. De laatste modaliteit werd als afzonderlijke smaak pas onlangs toegevoegd en betreft de hartige smaak van onder andere

9

154

9

Hoofdstuk 9 · Opvang van informatie: de sensoriek

oosterse gerechten. De smaaksensoren vertonen onderling verschillen in gevoeligheid voor de verschillende smaakprikkels, maar er is geen sprake van een strikte verdeling van ‘smaakspecifieke’ gebieden op het tongoppervlak (gustatopie). Bij prikkeling door in het speeksel opgeloste stoffen treedt een depolarisatie op van de sensorcellen (receptorpotentiaal), die daarop een neurotransmitter vrijgeven die in de uiteinden van de afferente smaakzenuwvezels actiepotentialen opwekken. De depolarisatie van de sensorcellen door zout, zuur en umami vindt plaats door een rechtstreekse invloed op ionenkanalen in de membraan van de microvilli; zoet en bitter activeren receptormoleculen in de membraan die via G-proteïnen indirect tot een depolarisatie van de cel voeren (▶ intermezzo 9.4). De smaakmodaliteiten hebben een fysiologische betekenis voor de spijsvertering en stofwisseling: zoet staat in relatie tot de behoefte aan energie, zout tot een behoefte aan natriumionen, zoals dat bij dieren duidelijk aantoonbaar is, en bitter is geassocieerd met giftigheid. Ook de smaakzin vertoont een grote mate van adaptatie: eet men bijvoorbeeld iets zoets, dan proeft men daarna de suiker in de thee niet meer. 9.3.4

 et slijmvlies van de tong staat door H middel van de hersenzenuwen V, VII en IX in verbinding met het centrale zenuwstelsel

De smaaksensoren hebben geen eigen uitloper zoals de reuksensoren, maar zijn synaptisch verbonden met afferente vezels van de hersenzenuwen VII (n. facialis) voor het voorste tweederde deel en IX (n. glossopharyngeus) voor het achterste eenderde deel van de tong. Voor het tast- en temperatuurgevoel, evenals voor de nociceptie, wordt de tong afferent geïnnerveerd door de hersenzenuwen V (n. trigeminus) voor het voorste tweederde deel en IX (n. glos­ sopharyngeus) voor het achterste eenderde deel (.  figuur 9.17). De afferente smaakvezels komen samen in de tractus solitarius en eindigen in het rostrale deel van de nucleus tractus solitarius. Van hieruit vindt doorschakeling plaats naar het ventrobasale complex (nucleus arcuatus) van de thalamus. De hiervan uitgaande tertiaire neuronen eindigen in het smaakprojectiegebied onder op de gyrus postcentralis van de hersenschors (area 43 in 7  figuur 8.7A). Samenvatting 1. Reuk en smaak hebben een beoordelende en beschermende functie met betrekking tot de voedselinname. 2. Reuksensoren in de neusholte worden geprikkeld door gasvormige vetoplosbare stoffen; smaaksensoren in de mond door wateroplosbare stoffen. 3. De smaak is beperkt tot zoet, zuur, zout, bitter en umami; ‘proeven’ berust op prikkeling van zowel smaak- als reuksensoren. 4. De receptoren van de reukcellen bevinden zich in de membraan van microvilli die in het slijm van het reukepitheel uitsteken. De sensorcellen worden geactiveerd via een G-eiwit en cAMP.

epiglottis

IX

VII

smaakinnervatie

IX

V

sensibele innervatie

. Figuur 9.17  Gustatorische en somatosensorische innervatie van de tong door de verschillende hersenzenuwen.

5. De reuksensoren zijn zintuigzenuwcellen; hun axonen komen samen in de fila olfactoria die de lamina cribrosa van het os ethmoidale passeren en samen de eerste hersenzenuw, de n. olfactorius vormen. 6. Reuksensoren adapteren eerst snel, daarna langzaam; ze hebben een signalerende functie. 7. De zoute smaak berust op depolarisatie van de sensormembraan door instroom van Na+-ionen, de zure smaak op blokkering van K+-kanalen waardoor een verminderde K+-uitstroom ontstaat, de zoete smaak via receptormoleculen, G-eiwit en cAMP, bitter waarschijnlijk door intracellulaire vrijmaking van Ca2+-ionen en umami door het openen van Na+- en Ca2+-kanalen. 8. De innervatie van de tong voor smaak- en andere prikkels wordt verzorgd door de hersenzenuwen V, VII en IX. De smaakvezels eindigen in de nucleus tractus solitarius.

9.4

Het gezichtsvermogen

9.4.1

 et oog vormt de toegangspoort tot het H visuele systeem

Het visuele systeem maakt het mogelijk lichtsignalen uit de omgeving op te nemen en die om te zetten in bewuste waarnemingen. Tot het visuele systeem behoren naast het oog de

155 9.4 · Het gezichtsvermogen

optische as

gezichtsas

iris

cornea voorste oogkamer

lens

kanaal van Schlemm

corpus ciliare

achterste oogkamer

conjunctiva zonula Zinnii

uitwendige oogspier

sclera

corpus vitreum

choroidea retina papilla nervi optici

fovea centralis retinae

n. opticus

. Figuur 9.18  Bovenaanzicht van een schematische horizontale doorsnede van het rechteroog.

beide oogzenuwen (nn. optici), die na kruising in het chiasma opticum overgaan in de tractus optici, waarvan de vezels eindigen in de corpora geniculata lateralia (die behoren tot het thalamische kerncomplex); van hieruit zijn er verbindingen met de optische schors op de occipitale kwab van de grote hersenen, de radiatio optica. Tot het visuele systeem behoren ook de van de n. opticus aftakkende verbindingen met de hersenstam en de kleine hersenen. Het oog kan als een optisch instrument worden beschouwd, dat in staat is de omgeving in al zijn details op het netvlies af te beelden, waar zich de lichtgevoelige fotosensoren bevinden. Deze sensoren genereren receptorpotentialen die uiteindelijk in de ganglioncellen worden omgezet in actiepotentialen die naar de hersenen voortgeleid worden. Daarbij kunnen de ogen worden bewogen en zodanig worden gericht en ingesteld dat ze bepaalde details in de omgeving nader kunnen observeren. De dubbelzijdige aanleg vergroot de mogelijkheid van het driedimensionale, ruimtelijke zien. Het bewust waarnemen van wat men ziet, komt tot stand door de verwerking van de optische impulsen vanuit het oog door de cortex cerebri. Verbindingen in de hersenstam vormen de wegen voor allerlei reflexen, enerzijds voor de besturing van de inwendige en uitwendige spiertjes van het oog zelf, anderzijds voor de regulering van houding en beweging van het hoofd en de overige delen van het bewegingsapparaat. De ogen ondersteunen hierbij de proprioceptie (7 par. 10.4.4) in de besturing van onze bewegingen in de ruimte. In deze paragraaf besteden wij achtereenvolgens aandacht aan de lichtgeleiding door het oog naar het netvlies, de oogbewegingen en de verwerking van de lichtsignalen door de fotosensoren op het netvlies.

9.4.2

 e bouw van het oog is vergelijkbaar met D de bouw van een camera

De oogbol (bulbus oculi) bestaat uit de witte harde oogrok (sclera), met aan de voorzijde het doorzichtige hoornvlies (cornea) dat een iets kleinere krommingsstraal heeft dan de sclera (. figuur 9.18). Achter de cornea bevindt zich de voorste oogkamer, gevuld met een heldere vloeistof, het kamerwater. De voorste oogkamer is door het regenboogvlies (iris) gedeeltelijk van de achterste oogkamer gescheiden. Het pigment in de iris bepaalt de ‘kleur’ van het oog. De grootte van de ronde centrale uitsparing in de iris, de pupil, kan worden veranderd door in de iris aanwezige (inwendige) oogspiertjes: de m. constrictor pupillae voor vernauwing en de m. dilator pupillae voor verwijding. Zo vormt de iris een diafragma als bij een fotocamera, waardoor de hoeveelheid invallend licht kan worden gereguleerd. Achter de pupil ligt de ooglens, die is opgebouwd uit lange doorzichtige cellen die als uiringen rondom de lenskern zijn gerangschikt. Bij een jong individu is de ooglens van nature bolvormig. In rust, dat wil zeggen bij een in de verte kijkend oog, wordt de lens echter in een afgeplatte toestand gehouden, doordat ze omgeven is door een kapsel dat door fijne bindweefseldraden (zonula ciliaris of zonula Zinnii) bevestigd is aan het corpus ciliare. Dit ligt als een ring om de lens en is stevig bevestigd aan de binnenzijde van de sclera. Passieve elastische krachten van het corpus ciliare en de sclera houden de lens in afgeplatte toestand. In het corpus ciliare bevindt zich een gladde spier, de m. ciliaris, waarvan de vezels een zodanig verloop hebben dat ze bij contractie de ring die het corpus ciliare vormt verkleinen, waardoor het lenskapsel wordt ontspannen en de lens naar haar natuurlijke bolvorm toegaat. De epitheelcellen die het corpus ciliare en de achterzijde van de iris bekleden, produceren het kamerwater, waarop wij

9

156

Hoofdstuk 9 · Opvang van informatie: de sensoriek

. Figuur 9.19  Waarneming van de blinde vlek. Sluit het rechteroog en fixeer met het linkeroog op het kruisje. Op leesafstand verdwijnt de ronde vlek. Op andere afstanden wordt hij weer zichtbaar.

9

later terugkomen. De ruimte achter de lens wordt opgevuld door het glasachtig lichaam (corpus vitreum) dat bestaat uit een heldere, geleiachtige vloeistof. De binnenzijde van de sclera is van buiten naar binnen bekleed met het vaatvlies (choroidea), dat rijk is aan bloedvaten, de pigmentlaag en het netvlies (retina), dat de lichtgevoelige sensoren bevat. Aan de retina kunnen histologisch negen lagen worden onderscheiden, waarvan van buiten naar binnen de drie belangrijkste zijn: 4 de laag van sensoren, de staafjes en kegeltjes; 4 de laag van bipolaire ganglioncellen; 4 de laag van ganglioncellen van de oogzenuw (n. opticus). Om de fotosensoren te bereiken, moeten de lichtstralen dus eerst de beide laatste lagen passeren. Dat is echter niet het geval op de zogenoemde gele vlek (macula lutea), de plaats waar de gezichtsas van het oog de retina snijdt. Hier liggen uitsluitend kegeltjes, waarvan de verbindingen met de bipolaire ganglioncellen van hieruit radiair afbuigen, waardoor als het ware een putje (fovea centralis) ontstaat (ook . figuur 9.26). De vezels van de n. opticus begeven zich over het netvlies naar de zogenoemde blinde vlek (discus nervi optici), gelegen aan de nasale zijde van de fovea centralis (. figuur 9.18). Hier verlaten de vezels van de n. opticus de oogbol en treden ook de bloedvaten (de a. en v. centralis retinae) in en uit. Op de blinde vlek ontbreken de fotosensoren. De blinde vlekken van beide ogen liggen echter op niet-identieke punten (7 par. 9.4.12) waardoor geen gat in het gezichtsveld ontstaat. Met behulp van . figuur 9.19 kan men de blinde vlek eenvoudig aantonen. De voorzijde van de oogbol wordt overdekt door een zeer dun vlies, de conjunctiva. Bij een ontsteking hiervan (conjunctivitis) verwijden de haarvaatjes in het vlies zich, waardoor het wit van de sclera schuilgaat achter de rode kleur van de verwijde bloedvaatjes. 9.4.3

 e druk in het kamerwater verleent D stevigheid aan de oogbol

In verband met de optische functie moet het oog een zekere stevigheid hebben: om een scherp beeld op de retina te kunnen vormen, is een vaste afstand tussen het voorvlak van de cornea en het netvlies noodzakelijk. Deze stevigheid wordt bereikt doordat in het kamerwater een druk van gemiddeld 2,0 ± 0,2 kPa (15 ± 2 mmHg) gehandhaafd blijft. Per minuut wordt 2 à 3 µl kamerwater geproduceerd; het epitheel van het corpus ciliare en van de achterzijde van de iris is hierbij actief betrokken. De productie berust op actief transport van Na+-ionen

cornea voorste oogkamer iris kanaal van Schlemm sclera

lens ciliaire zonula ciliair epitheel corpus ciliare . Figuur 9.20  Afvoerweg van het door het ciliaire epitheel geproduceerde kamerwater.

dat, onder invloed van de ontstane elektrische gradiënt, passief gevolgd wordt door Cl– en HCO3–. Het hierdoor ontstane osmotisch drukverschil zorgt voor transport van water. Het kamerwater stroomt vanuit de achterste oogkamer tussen de ligamenten van de lensophanging door, via de pupilopening naar de voorste oogkamer (. figuur 9.20). Het verlaat de voorste oogkamer in de hoek die wordt gevormd door de voorzijde van de iris en de achterzijde van de cornea, waar het door een netwerk van trabeculae draineert naar het kanaal van Schlemm, een dunwandige vene. Via het kanaal van Schlemm wordt het lymfeachtige vocht afgevoerd naar de bloedbaan. Bij een stoornis in de afvoer kan een overdruk ontstaan (glaucoom, ▶ intermezzo 9.5). Behalve voor het handhaven van de oogboldruk, is het kamerwater tevens van functioneel belang voor de voeding van de lens en de cornea, aangezien geen van beide is voorzien van bloedvaatjes. In het kamerwater, aan de binnenzijde van de cornea, heerst een Po2 van circa 6 kPa (50 mmHg). Aan de buitenzijde van de cornea zorgt, bij geopende ogen, de zuurstofspanning van de buitenlucht (20 kPa, of 150 mmHg) voor een ruim voldoende zuurstofaanbod. Bij gesloten ogen, zoals in de slaap, is de zuurstofvoorziening van de buitenzijde van de

157 9.4 · Het gezichtsvermogen

cornea afhankelijk van diffusie via de binnenzijde van de oogleden. Het is daarom zaak contactlenzen, die de diffusie van zuurstof belemmeren, ’s nachts te verwijderen. Bij een constante kamerwaterproductie wordt de druk bepaald door de uitstroomweerstand van de trabeculae en het kanaal van Schlemm. Bij de bovengenoemde gemiddelde druk is de uitstroom gelijk aan de productie. Neemt de productie enigszins toe, dan stijgt de druk, maar neemt ook de afvloed toe (▶ intermezzo 9.5). De stevigheid van de oogbol kan men duidelijk constateren wanneer men bij het gesloten oog met de vingers even op de oogbol drukt. Houdt men dit langere tijd vol, dan zal men bij loslaten eerst enige tijd wazig zien. Door de druk op het oog wordt namelijk de productie geremd en de afvloed vergroot. Uitdroging van de cornea gaat gepaard met vervorming van het oppervlak, waardoor de lichtbreking ernstig wordt verstoord. Om dat te voorkomen wordt de cornea voortdurend vochtig gehouden door het traanvocht afkomstig van de traanklieren. Deze klieren liggen zijdelings boven de oogbollen. Door het regelmatig sluiten van het bovenste ooglid (lidslag) wordt het traanvocht over de oogbol verdeeld. Het traanvocht wordt afgevoerd via het traankanaal tussen de binnenste ooghoek en de neusholte. De traanklieren worden parasympathisch geïnnerveerd. Zowel de traansecretie als de lidslagbeweging komen reflectoir tot stand. Door verdamping neemt de osmolariteit van het traanvocht toe en daardoor worden in de conjunctiva aanwezige zenuwuiteinden van de n. ophthalmicus geprikkeld. Dit leidt tot een toename van de traansecretie en tot de lidslagreflex: een korte contractie van de sluitspier (m. orbicularis oculi) van het oog, die geïnnerveerd wordt door de n. facialis. De lidslagreflex treedt ook op bij lichte aanraking van de oogbol. 9.4.4

 cherpe beeldvorming op de retina S van voorwerpen in de omgeving wordt reflectoir geregeld

Licht is een vorm van energie die zich met een snelheid van circa 300 km/s (in vacuüm 299.792.458 ± 1,2 m/s) als elektromagnetische golven voortplant, verpakt in zogenoemde quanten of fotonen. Slechts een klein deel van het elektromagnetisch spectrum is met het oog zichtbaar (. figuur 9.21). Voor het donkergeadapteerde oog is dit tussen een golflengte van 360 nm (violet) en 610 nm (rood) en voor het lichtgeadapteerde oog tussen de 430 en 780 nm. De langste golven die we nog juist kunnen waarnemen, grenzen aan het infrarode deel, de kortste aan het ultraviolette deel van het spectrum. In de natuur is het grootste deel van de elektromagnetische straling afkomstig van warme lichamen: hoe hoger hun temperatuur, des te meer energie geven ze af met een kortere golflengte. De straling van de zon komt op ons over als ‘wit licht’; het bestaat echter uit een mengsel van stralen met verschillende golflengte. Met een prisma kan men dit mengsel ontleden: hierdoor verschijnen de kleuren van de regenboog: rood, oranje, geel, groen, blauw, indigo en violet. Kunstmatige lichtbronnen kunnen monochromatisch licht uitzenden, zoals het gele licht van natriumlampen, dat wordt gebruikt voor straatverlichting.

. Tabel 9.1 Brekingsindices vacuüm

1

lucht

1,0003

cornea

1,376

kamerwater

1,336

lens

1,41*

corpus vitreum

1,336

* Wisselend van plaats tot plaats.

Verschillende media, zoals helder glas en water, kunnen het zichtbare licht volledig doorlaten. Sommige laten slechts licht van bepaalde golflengten door. Een roodfilter bijvoorbeeld laat uitsluitend het langgolvige rode licht door. Bij passage van licht door verschillende media verandert de golflengte van het licht, afhankelijk van de voortplantingssnelheid in de verschillende media, maar blijft de frequentie onveranderd. Het gevolg hiervan is dat lichtstralen die bijvoorbeeld schuin door een glasplaat vallen, aan het grensvlak lucht-glas worden afgebogen, of zoals men zegt gebroken, om aan het grensvlak glas-lucht weer te worden teruggebroken (. figuur 9.22). Is het medium een bolle lens, dan treedt voor paraxiale stralen (die buiten de as van de lens invallen), afhankelijk van de bolling van de lens, aan beide grensvlakken lichtbreking op. Evenwijdig invallende stralen worden daardoor geconvergeerd naar een bepaald punt (focus). Bij een holle lens divergeren de stralen alsof ze uit een vóór de lens gelegen focus afkomstig zijn. De met de voortplantingssnelheid samenhangende mate van breking van de lichtstralen wordt aangeduid met de zogenoemde brekingsindex. Dit is de verhouding van de lichtsnelheid in een medium ten opzichte van die in een vacuüm (praktisch gelijk te stellen aan lucht). De lichtstralen die het oog binnentreden, passeren verschillende media-cornea, kamerwater, lens en corpus vitreum- telkens met een andere brekingsindex (. tabel 9.1). De grootste breking van de invallende lichtstralen vindt plaats aan het voorvlak van de cornea. Kijkt men naar een voorwerp op een afstand van minder dan 6 m, dan komen de stralen min of meer divergerend op het oog en treedt de lens corrigerend op. Naarmate het voorwerp dichterbij komt, zal de lens boller moeten worden door een sterkere contractie van de m. ciliaris. Het onscherp worden van de beeldvorming leidt reflectoir tot deze contractie. De gladde spier wordt geactiveerd via parasympathische zenuwvezels die het oog bereiken met de derde hersenzenuw, de n. oculomotorius; de preganglionaire vezels schakelen in het achter het oog gelegen ganglion ciliare over op de postganglionaire neuronen. Deze aanpassing van de lensbolling aan de kijkafstand noemt men accommodatie. Gemiddeld rond het 45e jaar verliest de lens steeds meer de eigenschap om passief de bolvorm aan te nemen, waardoor bij het emmetrope oog het nabijheidspunt (het dichtst bij het oog gelegen punt waarop een voorwerp scherp kan worden gezien) steeds verder van het oog af komt te liggen en men een leesbril nodig heeft om dichtbij scherp te kunnen zien.

9

158

Hoofdstuk 9 · Opvang van informatie: de sensoriek

A

rö-stralen

warmte

γ-stralen 1 nm 10

infrarood

ultraviolet

microgolven 1 mm

1 µm

-4

10

-2

radiogolven

1

10

2

1m 4

10

6

10 golflengte (µm)

B donkergeadapteerd

lichtgeadapteerd

log gevoeligheid 10 1

0,1 400

9 C

500

600

700 golflengte (nm)

relatieve lichtgevoeligheid 1,0 staafjes 0,8 kegeltjes

0,6

M

L

0,4 S

0,2

0

400

500

600

700 golflengte (nm)

. Figuur 9.21  Elektromagnetisch spectrum. A Ligging van het zichtbare deel tussen ultraviolet en infrarood. B Gevoeligheid voor de verschillende golflengten bij het licht- en donkergeadapteerde oog. C Absorptiespectra van staafjes en kegeltjes.

focus

. Figuur 9.22  Lichtbreking door plat glas, en door een bolle en holle lens.

focus

159 9.4 · Het gezichtsvermogen

Bij het normale (emmetrope), in rust verkerende, dat wil zeggen in de verte kijkende oog, wordt van de evenwijdig aan de oogas invallende stralen van een voorwerp in de ruimte een omgekeerd beeld gevormd op de retina. Door verdere verwerking in het centrale zenuwstelsel wordt voorkomen dat het voorwerp op zijn kop wordt gezien. Microscopische trillingen van het oog en de niet-optimale brekingseigenschappen maken dat de scherpte van de afbeelding op de retina te wensen overlaat, zodat de beeldvorming moet worden aangescherpt door neuronale bewerking van de impulsen, zoals door laterale inhibitie. Om een uit de verte naderend voorwerp met beide ogen scherp te kunnen blijven zien, draaien beide ogen naar elkaar toe. Bij het zien in de verte kijken beide ogen recht vooruit. De beide gezichtsassen lopen dan evenwijdig aan elkaar. Bij het dichterbij zien, draaien beide ogen naar elkaar toe, waardoor de gezichtsassen convergeren en elkaar snijden in het vlak van het te bekijken voorwerp. Deze convergentie wordt eveneens reflectoir geregeld door contractie van dwarsgestreepte spiervezels van de binnenste rechte oogspiertjes (m. rectus internus) en een reciproke relaxatie van de buitenste rechte spiertjes (m. rectus externus). Bij het normale, emmetrope oog wordt van een zich in de verte bevindend voorwerp een scherp beeld gevormd op de retina. Is het oog bijziend (myoop), dan valt de beeldvorming vóór het vlak van de retina. Dit is veelal het gevolg van een afwijking van de bolvorm doordat het oog enigszins langwerpig is (. figuur 9.23). Deze afwijking kan worden gecorrigeerd met een bril met een negatieve (holle) lens. Bij een verziend (hypermetroop) oog is het oog voor-achterwaarts enigszins afgeplat en vindt de beeldvorming achter het netvlies plaats. Men merkt dit niet omdat het oog dit zelf corrigeert door de lens wat boller te maken. Daardoor is bij hypermetropie het nabijheidspunt (punctum proximum, kortste afstand tot het oog waarop men nog scherp kan zien) verder van het oog verwijderd. Hypermetropie gaat meestal gepaard met vermoeidheidsverschijnselen. Correctie met een bril met een positieve (bolle) lens biedt meestal uitkomst. Astigmatisme is een afwijking waarbij de krommingsstralen van de cornea in twee loodrecht op elkaar staande richtingen niet aan elkaar gelijk zijn. Een punt in de ruimte zal dan als een streepje op de retina worden afgebeeld. Dit kan worden verholpen met een cilindrisch glas, waarbij de as van de cilinder in de juiste richting in de bril wordt gemonteerd. Bij de reeds besproken ouderdomsafwijking (presbyopie) verliest de lens de eigenschap om de bolvorm aan te nemen. Bij het emmetrope oog gebeurt dat rond het 45e jaar, bij het hypermetrope oog reeds eerder. Myopen daarentegen kunnen nog lang zonder bril lezen. 9.4.5

 e wijdte van de pupil beïnvloedt de D hoeveelheid invallend licht en ook de gezichtsscherpte

Wanneer in een relatief donkere ruimte het oog wordt belicht, ziet men de pupil kleiner worden. Door de pupilvernauwing neemt de hoeveelheid invallend licht enigszins af. De pupilvernauwing komt tot stand door contractie van de

A emmetroop

B hypermetroop

ongecorrigeerd

gecorrigeerd

C myoop

ongecorrigeerd

gecorrigeerd

. Figuur 9.23  Beeldvorming bij een emmetroop, een hypermetroop en een myoop oog met lenscorrecties.

parasympathisch geïnnerveerde gladde m. constrictor pupillae; de pupilverwijding is het gevolg van de contractie van de orthosympathisch geïnnerveerde gladde m. dilator pupillae (7 H. 14). Wanneer men het oog observeert van iemand die eerst in de verte kijkt en daarna naar een dichtbij gelegen punt, dan valt op dat de pupil zich ook verkleint. Dit verscherpt de beeldvorming doordat een lens in het midden altijd beter functioneert dan aan de randen. De pupilvernauwing is reflectoir gekoppeld aan de convergentie van de oogassen en niet aan de accommodatie van de lens. Wat bovendien opvalt, is dat de pupillen van beide ogen altijd tegelijkertijd dezelfde verandering ondergaan. Wanneer één oog wordt belicht, vernauwen de pupillen van beide ogen zich.

9

9

160

Hoofdstuk 9 · Opvang van informatie: de sensoriek

9.4.6

 e breedte van het gezichtsveld voor D beide ogen samen is ruim 180°

Het netvlies ligt langs de binnenzijde van de wand van de oogbol tot ver aan de voorzijde van het oog. Hierdoor kunnen lichtstralen die van ver opzij invallen nog worden waargenomen, mede door de sterke lichtbreking van de cornea. Dit betekent dat het gezichtsveld voor de beide ogen samen in het horizontale vlak meer dan 180° bestrijkt. Voor elk oog apart wordt het gezichtsveld in het horizontale vlak aan de mediale kant beperkt door de neus. In verticale richting wordt het gezichtsveld beperkt door de onder- en bovenranden van de oogkassen (orbitae). Het gezichtsveld van het oog kan met behulp van een perimeter worden bepaald. Met het hoofd op een kinsteun kijkt de proefpersoon naar een punt midden op een gradenboog die in alle richtingen kan draaien. Hierbij wordt een klein wit of een gekleurd vlakje langs de gradenboog bewogen en wordt het punt bepaald waarop dit uit het gezichtsveld verdwijnt of erin binnenkomt (. figuur 9.24); dit wordt uitgevoerd in verschillende standen van de gradenboog. Daarbij blijkt dat het gezichtsveld voor wit licht groter is dan voor gekleurd licht, omdat de retina aan de voorzijde geen kleurgevoelige kegeltjes bevat. 9.4.7

as

A 15

15

30

30 0

45 60 75

45 60 75

90

90

105º

105º

B

 e ogen worden door middel van D oogspiertjes gezamenlijk gedraaid

De ogen kunnen in alle richtingen draaien, waardoor een aanzienlijk groter deel van de omgeving kan worden bekeken. De ogen worden daartoe beteugeld door een zestal uitwendige oogspiertjes: een bovenste en een onderste rechte spier, een binnenste en een buitenste rechte spier en een onderste en een bovenste schuine spier. De innervatie van de bovenste schuine spier wordt verzorgd door de vierde hersenzenuw, de n. trochlearis, die van de buitenste rechte spier door de zesde hersenzenuw, de n. abducens, en die van de overige spiertjes door de derde hersenzenuw, de n. oculomotorius. Het zijn snelle spiertjes met de allerkleinste motoreenheden (acht tot tien vezels per motorisch neuron); dit maakt een uiterst nauwkeurige instelling van de blikrichting mogelijk. De genoemde hersenzenuwen zijn daardoor relatief dik. Door middel van de uitwendige oogspiertjes kunnen de ogen in alle richtingen worden gedraaid; deze oogbewegingen kunnen eenvoudig worden geregistreerd. Ze bevinden zich allemaal, op één uitzondering na, achter in de oogkas (orbita) en zijn verbonden via een lintvormig peeseinde aan de oogbol (. figuur 9.25A). In het horizontale vlak draait het oog naar binnen door contractie van de aan de nasale kant van het oog aangrijpende m. rectus medialis, en naar buiten door contractie van de aan de temporale kant aangrijpende m. rectus lateralis. De draaiing in verticale richting is gecompliceerder, omdat de oorsprong van de oogspiertjes in de orbita niet recht achter het oog ligt. Contracties van de m. rectus superior en m. rectus inferior veroorzaken daardoor mede een zekere raddraaiing van het oog (. figuur 9.25B). Dit wordt voorkomen door de simultane activiteit van de schuine oogspieren. De m. obliquus superior, die tegelijk met de onderste rechte spier samentrekt, komt aan de nasale zijde van achter uit de orbita naar voren. De pees loopt

105º 90 75 60 45 30 15 0

15 30 45 60 75 90 105º

. Figuur 9.24  Bepaling van het gezichtsveld (B) met behulp van een perimeter (A). Voor beschrijving zie tekst.

vervolgens over een kraakbeenring als over een katrol (trochlea) en loopt dan schuin en enigszins achterwaarts naar de bovenzijde van de oogbol (. figuur 9.25). De m. obliquus inferior, die tegelijk met de bovenste rechte spier samentrekt, komt van de nasale orbitarand en loopt schuin onder de oogbol door om aan de laterale zijde aan te hechten. Hoewel het gezichtsveld groot is, kan men niet met alle delen van het netvlies even scherp waarnemen. Het scherp zien, dat wil zeggen: het grootste onderscheidingsvermogen, is gelokaliseerd in de fovea centralis van het netvlies. Hier liggen de fotosensoren dicht opeen, met name de hier zeer slanke kegeltjes, terwijl elk kegeltje via één bipolaire ganglioncel verbonden is met één enkele afferente zenuwvezel van de n. opticus. Men kan de ogen uiteraard altijd bewust op een bepaald punt in de ruimte richten. Wanneer echter een bepaald punt in het blikveld de aandacht trekt, dat wil zeggen dat een bepaald

161 9.4 · Het gezichtsvermogen

A

bovenste orbitarand trochlea m. obliquus superior m. rectus superior n. opticus m. rectus medialis

zich zeer snel, dan blijven de volgbewegingen hierbij achter en treden er corrigerende saccadische bewegingen op. De volgbewegingen van de ogen gaan echter vrijwel altijd gepaard met volgbewegingen van het hoofd, zoals bij het volgen van een vogel in de lucht. Bovendien blijkt dat, wanneer de ogen gesloten zijn, ogen en hoofd dezelfde volgbewegingen maken bij het luisteren naar een in de ruimte bewegende geluidsbron (▶ intermezzo 9.5).

m. rectus lateralis m. rectus inferior m. obliquus inferior onderste orbitarand B m. obliquus superior

m. rectus superior

m. rectus medialis

m. rectus lateralis

m. obliquus inferior

m. rectus inferior

. Figuur 9.25  A De zes uitwendige oogspiertjes van het linkeroog, van links gezien. B Vooraanzicht van hetzelfde oog. Let op het schuine verloop van de onderste en bovenste rechte spier naar mediaal achter.

punt van de retina daardoor wordt geprikkeld, bewegen beide ogen zich reflectoir naar dit punt toe, zodat het beeld ervan op de fovea centralis van het netvlies van beide ogen komt te vallen. Dit noemt men de instelreflex. Dat beide ogen altijd tegelijkertijd in dezelfde richting bewegen, is te danken aan het fijne samenspel van de uitwendige oogspiertjes, die daartoe worden gestuurd vanuit de kernen van de hierboven genoemde hersenzenuwen (III, IV en VI). We spreken hierbij van geconjugeerde oogbewegingen. Er is daarbij een voortdurend samenspel tussen instelreflex, convergentie, accommodatie en irismusculatuur (pupilwerking). Wanneer er een afwijking in de stand van de oogbollen is, meestal kruisen de beide oogassen elkaar, kunnen beide ogen niet op één punt worden gericht, waardoor er dubbelbeelden ontstaan; dit wordt scheelzien genoemd (▶ intermezzo 9.6). Het is niet mogelijk de ogen met een vloeiende beweging door de ruimte te laten bewegen. Wanneer men bijvoorbeeld leest, verspringen de gezichtsassen als gevolg van de instelreflex van woord naar woord, of als we een schilderij bekijken, van het ene onderdeel naar het andere. In het algemeen zal de blik het frequentst en langdurigst worden gericht op die onderdelen uit het geheel die het sterkst de aandacht trekken. De ogen maken dus snelle stapvormige, zogeheten saccadische bewegingen. Het is wel mogelijk een bewegend voorwerp in de ruimte met een vloeiende beweging van de ogen te volgen, zoals duidelijk wordt wanneer het hoofd niet beweegt. De ogen blijven bij deze volgbewegingen op het voorwerp gefixeerd: de fixatiereflex. Beweegt het voorwerp

9.4.8

 e retina bevat twee typen fotosensoren: D staafjes en kegeltjes

De retina van één oog bevat circa 120 miljoen staafjes en 5 miljoen kegeltjes. Staafjes en kegeltjes zijn, door bipolaire ganglioncellen, verbonden met de afferente vezels van de tweede hersenzenuw, de oogzenuw of n. opticus, die slechts ongeveer 1 miljoen zenuwvezels bevat. Er bestaat dus een duidelijke convergentie, die vrijwel uitsluitend berust op convergente innervatie van de staafjes. De meeste kegeltjes, in het bijzonder in de fovea centralis, zijn via één bipolaire ganglioncel verbonden met één vezel van de n. opticus. Gemiddeld hebben meer dan 120 staafjes, door tussenkomst van meerdere bipolaire ganglioncellen, verbinding met één opticusneuron. De staafjes hebben de hoogste lichtgevoeligheid, maar zijn slechts gevoelig voor 1 golflengte (450 nm). Ze vormen het zogenoemde schemerzintuig (het scotopisch zien), omdat in het schemerdonker alleen de prikkeldrempel van de staafjes wordt overschreden. Men ziet wel vormen en contouren en grijsnuances, zoals bij een zwart-witfoto, maar geen kleuren. Bovendien kan men met de staafjes niet scherp zien vanwege de eerdergenoemde convergentie van vele staafjes naar één opticusneuron. Door de daardoor optredende summatie bestaat wel een grote gevoeligheid, maar dat gaat ten koste van het (onder)scheidend vermogen. In de fovea centralis ontbreken staafjes (. figuur 9.26). De kegeltjes hebben een hogere prikkeldrempel dan de staafjes en worden slechts bij voldoende licht geprikkeld (het fotopisch zien). In de fovea centralis zijn ze zeer slank en liggen ze dicht opeen. Daardoor en doordat elk kegeltje verbonden is met één opticusvezel, is het onderscheidend vermogen hier het grootst. Bovendien worden door het ontbreken van de laag-bipolaire cellen en cellen van de n. opticus de invallende lichtstralen hier vrijwel niet verstrooid. Op het overige deel van de retina liggen de kegeltjes verspreid tussen de staafjes, waarbij hun dichtheid naar de periferie steeds meer afneemt. Bovendien wordt de scherpte verminderd door de lagen van neuronen en bloedvaten die vóór de fotosensoren liggen. In de uiterste zone van de retina komen geen kegeltjes meer voor, zodat het gezichtsveld voor gekleurd licht iets kleiner is dan voor wit licht. Staafjes en kegeltjes bestaan uit een binnensegment (naar het middelpunt van de oogbol gekeerd) en een buitensegment (. figuur 9.27). In het binnensegment bevinden zich de kern en vele mitochondriën, terwijl het uiteinde wordt gevormd door een synapsknopje waarin de overschakeling op de bipolaire cellen plaatsvindt. Het buitensegment is het fotosensitieve deel, dat wordt gevormd door verschillende membraangebonden lichtgevoelige stoffen. In de staafjes zijn deze stoffen gelokaliseerd in ongeveer 1000 intracellulaire schijfjes

9

162

Hoofdstuk 9 · Opvang van informatie: de sensoriek

zenuwvezels

horizontale cel

amacriene cel

bipolaire cellen

binnen gezichtsas

fovea centralis

pigmentepitheel

9

kegeltjes

staafjes

buiten

. Figuur 9.26  Ligging en verloop van de verschillende elementen in en rond de fovea centralis van de retina.

staafje

licht

kegeltje

die opgebouwd zijn uit samengestelde membraanfragmenten. In de kegeltjes die hun naam danken aan de kegelvorm van het buitensegment, vormen de schijfjes doordat zij nog samenhangen met de plasmamembraan een soort plooien van de plasmamembraan. 9.4.9

buitensegment membraanschijfjes

binnensegment

transmissieve uiteinden . Figuur 9.27  Schematische voorstelling van de doorsnede van een staafje en een kegeltje.

 oor afbraak van een lichtgevoelig D pigment worden de fotosensoren geprikkeld

Staafjes en kegeltjes bezitten een lichtgevoelig pigment dat een belangrijke rol speelt bij de activering van de fotosensoren. De staafjes bevatten de kleurstof rodopsine, die bij belichting verbleekt (Eng.: bleaching). Dit leidt tot een verminderde doorgankelijkheid van de membraan voor Na+-ionen, hetgeen gepaard gaat met hyperpolarisatie van de staafjesmembraan (▶ intermezzo 9.7). De prikkeling van de kegeltjes komt tot stand door een soortgelijk mechanisme. Er zijn drie verschillende typen kegeltjes, respectievelijk S-kegeltjes voor blauw licht, optimaal gevoelig bij 430 nm, M-kegeltjes voor groen licht, optimaal gevoelig bij 530 nm, en L-kegeltjes voor geelrood licht, optimaal gevoelig bij 560 nm (. figuur 9.21C). De gevoeligheid van de kegeltjes voor verschillende golflengten berust op het bestaan van drie verschillende opsinen die aan een uit vitamine A gevormde prothetische groep retinal zijn gebonden. De kegeltjespigmenten dragen de verzamelnaam iodopsinen. Het minder goed kunnen onderscheiden van kleuren (kleurenblindheid) wordt meestal veroorzaakt door minder goed werkende ‘rode’ of ‘groene’ kegeltjes. Deze afwijkingen worden respectievelijk protanomalie en deuteranomalie genoemd en leiden tot rood-groenkleurenblindheid (▶ intermezzo 9.8).

9

163 9.4 · Het gezichtsvermogen

9.4.10 De fotosensoren hebben een zeer

groot vermogen zich aan de heersende lichtintensiteit te adapteren, de licht- en donkeradaptatie

Aangezien men bij het kijken een voorwerp continu blijft waarnemen, lijkt het alsof fotosensoren geen adaptatie vertonen. Deze veronderstelling is echter onjuist. Wanneer men in een experiment een kleine puntvormige lichtbron op de cornea vastzet, blijkt dat na aansteking van de lichtbron de lichtgewaarwording zeer snel verdwijnt. Is de lichtbron echter los van de cornea, dan blijft de lichtgewaarwording bestaan zolang het licht aan blijft. In het eerste geval wordt een groepje fotosensoren continu geprikkeld en verdwijnt door adaptatie de lichtgewaarwording. In het tweede geval worden niet steeds dezelfde sensoren geprikkeld, omdat de oogbol zich voortdurend in een microscopische trilling bevindt. Komt men vanuit een lichte omgeving plotseling in een donkere ruimte, dan ziet men aanvankelijk bijna niets. Na enkele minuten beginnen zich geleidelijk vormen en contouren af te tekenen en na enige tijd kan men alles vrij goed zien. Het oog is nu donkergeadapteerd. In een verlichte omgeving hebben de staafjes een bepaalde concentratie aan rodopsine en een daarmee samenhangende transmitter release, waardoor een aan de lichtomgeving aangepaste sensorgevoeligheid bestaat. Komt men in het donker, dan is de lichtgevoeligheid van de staafjes veel te klein en duurt het enige tijd alvorens voldoende rodopsine is aangemaakt om de lichtgevoeligheid te verhogen. Komt men van een donkere ruimte plotseling in het licht, dan is men aanvankelijk verblind, maar na enkele seconden begint men alweer behoorlijk te zien, hoewel een al te fel licht onaangenaam kan zijn. Het oog is dan lichtgeadapteerd. Dit komt doordat de afbraak van rodopsine aanzienlijk sneller gaat dan de terugvorming (▶ intermezzo 9.7). 9.4.11 De activiteit van de fotosensoren wordt

via bipolaire ganglioncellen in de retina doorgegeven aan ganglioncellen van vezels van de n. opticus

Reeds in de retina vindt verwerking plaats van de visuele informatie uit de buitenwereld. Fluctuaties in de membraanpotentiaal van de fotosensoren worden vertaald in veranderingen in de afgifte van de neurotransmitter glutamaat aan de bipolaire ganglioncellen. Deze staan in verbinding met de ganglioncellen van de n. opticus. Aangezien de afstanden hier zo klein zijn, vindt de voortgeleiding over de bipolaire cellen elektrotonisch plaats en niet door middel van actiepotentialen. De neuronen van de n. opticus geven de informatie wel door in de vorm van actiepotentialen. Ze ontladen, ook in rust, continu (tonisch) met een frequentie van circa 5/s. De bipolaire ganglioncellen kunnen depolariseren en dan de opticusneuronen elektrotonisch faciliteren, of hyperpolariseren en de opticusneuronen elektrotonisch remmen, waardoor hun ontladingsfrequentie respectievelijk toe- of afneemt. De opticusneuronen geven op

a

n. opticus b c

chiasma opticum tractus opticus

d

corpus geniculatum laterale radiatio optica

a

b

c

d

. Figuur 9.28  De optische zenuwbanen in hun verloop van het oog naar de hersenschors en de gezichtsveldstoornissen bij verschillende laesieplaatsen.

deze wijze informatie door aan de hersenschors over kleur, helderheid, contrast enzovoort. Horizontale cellen in de retina worden ook geactiveerd door de fotosensoren. Door laterale inhibitie van nabijgelegen bipolaire ganglioncellen remmen ze de invloed van naburige fotosensoren en dragen daardoor bij aan de contrastwerking. De informatieoverdracht van de bipolaire ganglioncellen naar de ganglioncellen van de n. opticus wordt beïnvloed door verschillende typen schakelneuronen. Zoals reeds eerder vermeld, vindt vanuit de staafjes een sterke convergentie plaats, die bijdraagt aan de grote gevoeligheid bij het scotopisch zien. Bij de kegeltjes is deze convergentie veel kleiner: in de fovea centralis bestaat er zelfs een 1:1-relatie tussen de kegeltjes en de opticusneuronen, hetgeen – zoals wij zagen – van belang is bij het scherpe fotopisch zien.

164

Hoofdstuk 9 · Opvang van informatie: de sensoriek

9.4.12 De informatie vanuit het

rechtergezichtsveld wordt geprojecteerd op de linkerschorshelft, en omgekeerd

9

De vezels van de n. opticus verlaten het oog in de blinde vlek. Deze uittredeplaats ligt nasaal van de fovea centralis. De nn. optici transporteren ieder informatie vanuit één oog. In het chiasma opticum (. figuur 9.28) komen de beide nn. optici bijeen. Hier kruisen de vezels die vanuit de nasale retinahelften van beide ogen komen en vervolgen hun weg in de tractus opticus aan de contralaterale zijde. De vezels uit de temporale retinahelften zetten hun weg ongekruist voort in de ipsilaterale tractus opticus. Het gevolg hiervan is dat van beide ogen de informatie uit het linkergezichtsveld naar de rechterhersenhelft wordt vervoerd en die uit het rechtergezichtsveld naar de linkerhersenhelft. De punten op de netvliezen van beide ogen waarop dezelfde delen van het gezichtsveld worden geprojecteerd, worden identieke punten genoemd. De identieke punten van de beide retinae hebben hun gezamenlijke projectiepunt op de hersenschors. De vezels van de n. opticus eindigen in het corpus geniculatum laterale, een onderdeel van de thalamus. Hier schakelen ze over op neuronen die uitwaaieren in de radiatio optica naar de projectievelden van de visuele cortex (. figuur 9.28). In de rangschikking van de vezels van de n. opticus en de tractus opticus, en ook in het schakelstation van de thalamus, blijft de topografische rangschikking van de punten op de retina bewaard. Er bestaat daardoor een duidelijke relatie tussen de punten op de retina en die op de visuele schors (retinotopie). Het projectieveld voor de fovea centralis is veruit het grootst; het projectieoppervlak wordt relatief kleiner naarmate dit met meer perifere delen van de retina in verbinding staat. De fovea centralis heeft de grootste innervatiedichtheid en een dubbelzijdige projectie; dat wil zeggen dat de informatie uit de fovea centralis over beide hersenhelften verdeeld is. Beschadigingen van de vezelbanen naar de visuele schors veroorzaken specifieke uitvalsverschijnselen van het gezichtsveld (▶ intermezzo 9.9). Samenvatting 1. Het visuele systeem bestaat uit: het oog, de nervus en tractus opticus, het corpus geniculatum laterale, de radiatio optica en de visuele cortex cerebri. 2. Het oog heeft een lichtgeleidend deel, bestaande uit cornea, kamerwater, lens en corpus vitreum, en een lichtrecipiërend deel, bestaande uit de retina met de fotosensoren (staafjes en kegeltjes). 3. De druk van het kamerwater verleent stevigheid aan het oog. Er is een constante productie door het epitheel van het corpus ciliare; de afvloed verloopt met een zekere weerstand via het kanaal van Schlemm naar het veneuze systeem. 4. De cornea wordt voor uitdroging behoed door de lidslagreflex die het traanvocht over de cornea verspreidt. De zuurstofvoorziening van de buitenkant van de cornea geschiedt vanuit de buitenlucht of vanuit de binnenkant van de oogleden; de voeding via het kamerwater. 5. De grootste lichtbreking vindt plaats aan het voorvlak van de cornea; de lens zorgt automatisch voor scherpstelling (accommodatie).

6. Bij het emmetrope oog valt het beeld scherp op de retina, bij het hypermetrope oog achter de retina en bij het myope oog vóór de retina. 7. Beide ogen richten zich reflectoir op voorwerpen in de ruimte. Hierbij convergeren de ogen als ze gericht zijn op voorwerpen binnen een afstand van zes meter. 8. De pupilwijdte regelt de hoeveelheid invallend licht en wordt beïnvloed door gladde spiertjes in de iris. De pupil vernauwt zich bij invallend licht en bij convergentie. 9. De breedte van het gezichtsveld voor beide ogen samen is ruim 180°. 10. De oogbewegingen berusten op samenwerking tussen zes uitwendige oogspiertjes die worden geïnnerveerd door de hersenzenuwen III, IV en VI. 11. De retina bevat 120 miljoen staafjes en 5 miljoen kegeltjes. De kegeltjes zijn kleurgevoelig, hebben een hoge prikkeldrempel (fotopisch zien) en zorgen voor het scherpe zien. De staafjes zijn zeer lichtgevoelig (scotopisch zien), maar kunnen geen kleuren onderscheiden. Op de fovea centralis komen uitsluitend kegeltjes voor. 12. Prikkeling van de fotosensoren komt tot stand door afbraak van een lichtgevoelig pigment (bij de staafjes rodopsine) waardoor de cel hyperpolariseert. Daardoor vermindert de afgifte van een neurotransmitter die een inhiberende impulsstroom onderhoudt. 13. Het signaal wordt in de retina, door tussenkomst van bipolaire ganglioncellen, doorgegeven aan de afferente vezels van de tweede hersenzenuw, de n. opticus, die de oogbol verlaat ter plaatse van de blinde vlek. 14. De vezels vanuit de nasale retinahelften kruisen in het chiasma opticum, zodat het linkergezichtsveld voor beide ogen via het rechtercorpus geniculatum laterale wordt geprojecteerd op de rechterhersenhelft en omgekeerd.

9.5

Het gehoor

9.5.1

 et oor vormt de toegang tot het H auditieve systeem

Onder het gehoor verstaan wij het vermogen geluid waar te nemen. Het auditieve systeem bestaat uit het buitenoor, het middenoor, de cochlea in het binnenoor, de gehoorzenuw of n. cochlearis die deel uitmaakt van de n. vestibulocochlearis (achtste hersenzenuw), de nuclei cochlearis ventralis en dorsalis, het corpus geniculatum mediale van de thalamus en het auditieve projectiegebied op de temporale schors van de cortex cerebri. Het menselijk gehoororgaan is in staat geluiden op te vangen waarvan de toonhoogten liggen tussen 10 en 16.000 Herz (▶ intermezzo 9.10). Met het ouder worden neemt het vermogen om de hogere frequenties waar te nemen af. Men is niet voor alle frequenties even gevoelig. De grootste gevoeligheid ligt tussen 2000 en 4000 Hz; in dit frequentiebereik is de gehoordrempel het laagst (. figuur 9.29A).

9

165 9.5 · Het gehoor

B

92 81

96 40

48 20

24 10

2 51

6 25

12

dB (HL)

8

audiogram (gehoorverlies in dB)

64

A

Hz

geluidsintensiteit (dB SPL)

80 –10

gehoordrempel 60

L

0

40 30 R

20

60

0 0

60

250

1000

4000

16000 Hz

. Figuur 9.29  A Gevoeligheidsdrempel van het normale gehoororgaan voor tonen van verschillende hoogte, vergeleken met die voor een toon van 1000 Hz, uitgedrukt in dB SPL (sound pressure level, de absolute intensiteit). B Audiogram van een patiënt; het rechteroor heeft een verlies voor alle frequenties van circa 40 dB HL (hearing level, relatief, ten opzichte van de normale populatie, die op 0 dB wordt gesteld).

malleus

oorschelp

incus stapes n. vestibulocochlearis halfcirkelvormige kanalen rotsbeen cochlea trommelholte trommelvlies buis van Eustachius

uitwendige gehoorgang

. Figuur 9.30  Doorsnede door de uitwendige gehoorgang, het trommelvlies en het middenoor – met aanduiding van de ligging van de gehoorbeentjes – en de plaats van het binnenoor (cochlea) en labyrint in uitsparingen van het rotsbeen (het benig labyrint; hierbinnen bevindt zich het vliezig labyrint).

De gevoeligheid van het gehoororgaan blijkt per individu weinig te verschillen. Bij het testen van het gehoor in de kliniek wordt in een zogenoemd toondrempelaudiogram niet de drempel voor de verschillende frequenties bepaald, maar wordt weergegeven in hoeverre de gevoeligheid (in decibels) voor de verschillende toonhoogten (frequenties) afwijkt van de referentiewaarden (. figuur 9.29B).

9.5.2

 et gehoororgaan bestaat uit H een geluidsgeleidend en een geluidsverwerkend deel

Aan het gehoororgaan kunnen wij onderscheiden (. figuur 9.30):

166

Hoofdstuk 9 · Opvang van informatie: de sensoriek

4 een buitenoor bestaande uit de oorschelp, de uitwendige gehoorgang en het trommelvlies dat door het geluid in trilling wordt gebracht; 4 het middenoor of de trommelholte, een met lucht gevulde uitsparing in het rotsbeen waarin zich een keten van gehoorbeentjes bevindt: hamer (malleus), aambeeld (incus) en stijgbeugel (stapes). De gehoorbeentjes brengen de trillingen van het trommelvlies over op het ovale venster, dat met het ronde venster de scheiding vormt tussen het middenoor en het binnenoor; het buitenoor en het middenoor vormen samen het geluidsgeleidende deel; 4 het binnenoor of slakkenhuis (cochlea), een spiraalvormig gebouwde ruimte die deel uitmaakt van de doolhof (labyrint, de uitsparingen in het rotsbeen), waarin ook het evenwichtsorgaan ligt. De cochlea bevat het eigenlijke zintuigorgaan: het orgaan van Corti; dit is het geluidsverwerkende deel.

9

membraan van Reissner

stria vascularis

scala vestibuli

scala media

scala tympani

Elk natuurlijkgeluid is samengesteld uit een groot aantal tonen (frequenties), waarvan voor elke frequentie de geluidsgolven sinusvormig zijn. 9.5.3

 et buitenoor heeft in hoofdzaak een H geleidende functie

De geluidstrillingen die het oor bereiken, worden door luchtgeleiding via de uitwendige gehoorgang naar het trommelvlies geleid, dat daardoor in trilling wordt gebracht. De oorschelpen hebben enige betekenis voor de geluidsopvang en daarbij voor het richtinghoren. De uitwendige gehoorgang heeft geen harde wanden en loopt van buiten naar binnen conisch toe. Daardoor heeft de buis geen eigen resonantiepiek, zodat het geluid nauwelijks wordt vervormd. Door de geleidelijke vernauwing neemt de energie van de geluidsgolven per eenheid van oppervlak van de doorsnede toe. Binnen het frequentiebereik van 200 tot 5500 Hz wordt het geluid daardoor met ongeveer een factor 3 versterkt. De door de geluidstrillingen optredende spanningswisselingen van het trommelvlies en de daarmee samenhangende uitwijkmogelijkheid worden in de mens begrensd door de m. stapedius, een klein spiertje dat de stijgbeugel met het rotsbeen verbindt. Bij een hard geluid worden de motoneuronen van de m. stapedius geactiveerd vanuit nucleus cochlearis (zie verder) en andere kernen in de hersenstam. Hierdoor contraheert het spiertje (in beide oren!) en worden de uitslagen van het trommelvlies gedempt. 9.5.4

 e gehoorbeentjes brengen de D geluidstrillingen over van het trommelvlies op het ovale venster

. Figuur 9.30 geeft schematisch weer dat de steel van de hamer aan het trommelvlies is bevestigd en de zoolplaat van de stijgbeugel aan de membraan van het ovale venster. De gehoorbeentjes worden op hun plaats gehouden door een aantal ligamenten. De verbinding van de malleus met de incus en die van de incus

basilaire membraan

. Figuur 9.31  Doorsnede door een van de gangen van de cochlea.

met de stapes is flexibel en zodanig geconstrueerd dat er een soort hefboomwerking optreedt. Daardoor worden de drukvariaties die door de zoolplaat van de stijgbeugel op het ovale venster worden uitgeoefend, ongeveer tweemaal versterkt. Dit effect wordt nog groter doordat de oppervlakte van het trommelvlies veel groter is dan dat van het ovale venster. Achter het ovale venster bevindt zich een vloeistof, de perilymfe, die niet samendrukbaar is. De uitwijkingen van het ovale venster zijn dan ook slechts mogelijk door de aanwezigheid van het ronde venster tussen perilymfe en middenoor aan het einde van de rondgang door het slakkenhuis. Wijkt het ovale venster uit in de richting van het binnenoor, dan wijkt het ronde venster uit in de richting van het middenoor. Door het oppervlak van het ronde venster (ca. 4 mm2), dat klein is in vergelijking met dat van het ovale venster (ca. 80 mm2), wordt de grootte (amplitude) van de uitwijkingen van het ovale venster en daarmee die van de vloeistofverplaatsingen verkleind, maar worden de daarmee gepaard gaande drukvariaties evenredig vergroot. Bij een gelijke energie is immers het product van kracht × weg constant. Zoals later zal blijken, liggen de optredende bewegingen (trillingen) in de perilymfe ten grondslag aan de prikkeling van de audiosensoren. De middenoorholte is een afgesloten ruimte gevuld met lucht. Er bestaat echter een verbinding tussen de middenoorholte en de keelholte, namelijk via de buis van Eustachius, die bij slikken en bij geeuwen wordt geopend. Hierdoor worden optredende verschillen tussen de druk in de buitenlucht en die in het middenoor telkens gecorrigeerd. Dit merkt men duidelijk bij het stijgen en dalen in een vliegtuig, of bij het rijden in de bergen. Optredende drukverschillen verlagen de beweeglijkheid van het trommelvlies, waardoor het gehoor wordt verstoord. Niet alleen het trommelvlies, maar ook het ovale venster is door de m. stapedius beschermd tegen al te grote uitslagen.

9

167 9.5 · Het gehoor

binnenste haarcellen limbus

tectoriale membraan

buitenste haarcellen

tunnel van Corti basilaire membraan

zenuwvezels van de haarcellen . Figuur 9.32  Doorsnede door het orgaan van Corti.

9.5.5

 e trillingen van het ovale venster worden D overgedragen op de vloeistof in de cochlea

Het circa 35 mm lange, spiraalsgewijze gebouwde kanaal van de cochlea, dat is uitgespaard in het rotsbeen, is verdeeld in drie parallelle compartimenten: de scala vestibuli, de scala media en de scala tympani (. figuur 9.31). De scala vestibuli en de scala tympani staan in de punt van de cochlea, in het zogeheten helicotrema, met elkaar in verbinding. Beide ruimten zijn gevuld met perilymfe. De scala vestibuli begint bij het ovale venster, de scala tympani eindigt bij het ronde venster. De scala media ligt tussen de beide andere kanalen in. Ze is gescheiden van de scala vestibuli door de membraan van Reissner en van de scala tympani door de basilaire membraan. Deze membraan is uitgespannen tussen de benige spil (modiolus) en de tegenoverliggende wand van de cochlea. De scala media is gevuld met endolymfe. De perilymfe is rijk aan natrium en arm aan kalium en lijkt op cerebrospinale vloeistof; de endolymfe is rijk aan kalium en arm aan natrium en lijkt op intracellulaire vloeistof. De endolymfe wordt afgescheiden door cellen van de stria vascularis in de zijwand van de scala media tegenover de modiolus en wordt afgevoerd via de ductus endolymphaticus naar de veneuze sinus in de dura mater. De perilymfe circuleert met de cerebrospinale vloeistof. In de scala media rust op de basilaire membraan het sensorische deel van het gehoororgaan: het orgaan van Corti (. figuur 9.32). Dit bestaat uit de sensorcellen (haarcellen) en steuncellen. Een rij van binnenste haarcellen wordt van drie rijen buitenste haarcellen gescheiden door een door pijlercellen gevormde tunnel. De uitstekende haren van de cellen, de stereocilia, staan in contact met de membrana tectoria, die als een dak over de haarcellen heen ligt. Komt het ovale venster in trilling, dan wordt daardoor de gehele inhoud van de cochlea mede in trilling gebracht. In ‘slow motion’ bezien zal door een

limbus

m. tectoria

basilaire membraan

scharnierpunten

. Figuur 9.33  Prikkelingsmechanisme van de haarcellen in het orgaan van Corti bij trillingen van de basilaire membraan.

verplaatsing van de stapes naar het ovale venster toe de druk in de scala vestibuli toenemen. Daardoor verplaatst zich over de lengte van de scala media een lopende golf en hierdoor zal de basilaire membraan met het orgaan van Corti op en neer bewegen. Zoals uit de schematische voorstelling in . figuur 9.33 blijkt, zal door de verschillende ligging van het draaipunt van de basilaire membraan en dat van de tectoriale membraan een horizontale verschuiving ten opzichte van elkaar optreden, waardoor de sensorharen worden afgebogen. Hierdoor worden de audiosensoren geprikkeld (▶ intermezzo 9.11).

168

Hoofdstuk 9 · Opvang van informatie: de sensoriek

2000

afgesloten, kan toch nog geluid worden waargenomen. Deze waarneming komt voor een groot deel tot stand door overdracht van de geluidstrillingen via het bot op het orgaan van Corti. Men spreekt daarom van ‘beengeleiding’.

3000 500

9.5.7 4000 1500

120

300

700 ovaal venster

5000 1000

10000

9

7000

. Figuur 9.34  Plaatsen van maximale trillingsamplitude voor verschillende frequenties van de basilaire membraan.

9.5.6

 e lokalisatie van een geluidsbron in de D ruimte berust op uitwendige en inwendige factoren

I n het orgaan van Corti vindt een analyse van het geluid plaats

De trilling van het ovale venster plant zich als een golf voort over de basilaire membraan, van de basis naar de top van de cochlea. De mechanische eigenschappen van de basilaire membraan veranderen echter geleidelijk van de basis naar de top. De membraan heeft een lengte van 35 mm. Aan de basis is de membraan smal (40 μm) en stijf; aan de top is de membraan breed (500 μm), de stijfheid is gering. Hierdoor hebben de bewegingsuitslagen van de lopende golf over de basilaire membraan voor een bepaalde toonhoogte niet op alle plaatsen van de membraan een zelfde amplitude. Voor hoge tonen is de bewegingsuitslag het grootst aan de basis. Voor tonen met een afnemende hoogte zal de grootste bewegingsuitslag steeds verder naar de top toe liggen. Bij een samengesteld geluid van verschillende tonen zal de membraan op verschillende plaatsen uitslagpieken vertonen en worden de hier gelegen haarcellen geprikkeld. Het geluid wordt op deze wijze door de basilaire membraan geanalyseerd en ontleed in zijn sinusvormige componenten (Fourier-analyse). . Figuur 9.34 toont de lokalisatie van de punten van maximale uitslag van de basilaire membraan voor de verschillende frequenties. In het gebied van de maximale uitslag van de membraan, zeker bij sterke tonen, worden ook naburige haarcellen geprikkeld. Door laterale inhibitie (7 par. 9.1.6) treedt echter een onderdrukking op van de activiteit in de gebieden die het punt van sterkste prikkeling flankeren. De luidheid van een toon wordt waargenomen doordat in het betreffende frequentiegebied meerdere sensoren liggen die niet allemaal gelijktijdig geactiveerd worden. Naarmate een toon sterker wordt, neemt de amplitude van de membraanuitslag toe en wordt meer neurotransmitter afgegeven (en worden meer haarcellen gerekruteerd). Wanneer de gehoorgangen zijn

Het lokaliseren in het horizontale vlak van een geluid vanuit de ruimte berust vooral op (a) het tijdsverschil tussen het bereiken van het ene en het andere oor (voor korte geluiden); voor een langer aangehouden toon betekent een tijdsverschil voor de lage frequenties (b) een faseverschil waarmee de geluidsgolven het ene en het andere oor treffen. Voor de hoge frequenties werkt de schedel als een geluidsschild, waardoor er (c) een intensiteitsverschil ontstaat in het geluid dat de beide oren treft. Bij de verwerking van de auditieve impulsen op weg naar de hersenschors worden verschillende schakelstations in de middenhersenen gepasseerd. Het belangrijkste station met betrekking tot geluidslokalisatie is het corpus trapezoideum. Het bevat vezels zowel voor de linker als voor de rechter nucleus olivaris superior. Het mediale deel van deze kern is betrokken bij de lokalisatie op basis van interaurale tijdsverschillen, terwijl het laterale gedeelte betrokken is bij de lokalisatie op basis van intensiteitsverschillen. 9.5.8

 uditieve zenuwvezelbanen geleiden de A impulsen naar de hersenschors

De primaire bipolaire afferente neuronen, die in verbinding staan met de haarcellen van het orgaan van Corti, hebben hun cellichamen in het ganglion spirale dat in de modiolus van de cochlea ligt. De axonen vormen de n. cochlearis die deel uitmaakt van de achtste hersenzenuw, de n. vestibulocochlearis (▶ intermezzo 9.12). Nadat de neuronen zijn binnengetreden in de hersenstam, vertakken ze zich in afdalende takjes die eindigen in de nucleus cochlearis dorsalis, en in opstijgende takjes die eindigen in de nucleus cochlearis ventralis (. figuur 9.35). De secundaire neuronen die ontspringen in de nucleus cochlearis dorsalis kruisen het mediane vlak en stijgen in de lemniscus lateralis op naar de colliculus inferior. De secundaire neuronen die ontspringen in de nucleus cochlearis ventralis, kruisen voor een deel het mediane vlak via het corpus trapezoideum en lopen eveneens via de lemniscus lateralis rechtstreeks door naar de contralaterale colliculus inferior. Een ander deel heeft een multisynaptische verbinding met de contralaterale colliculus inferior: (a) via de ipsilaterale oliva superior, nucleus lateralis; (b) via de contralaterale oliva superior, nucleus medialis; of (c) via de nucleus lemnisci lateralis. In de colliculus inferior schakelen de vezels door naar het corpus geniculatum mediale van de thalamus en van daar naar het auditieve of akoestische deel van de hersenschors op de gyrus temporalis (7  figuur 11.2).

169 9.5 · Het gehoor

naar hersenschors

naar hersenschors thalamus

corpus geniculatum mediale

colliculus superior

corpus geniculatum laterale colliculus inferior lemniscus lateralis formatio reticularis

naar cerebellum

vierde ventrikel nucleus cochlearis dorsalis et ventralis

corpus trapezoideum oliva superior

ganglion spirale medulla

van de cochlea . Figuur 9.35  Auditieve zenuwbanen.

9.5.9

 ehoorstoornis kan het gevolg zijn van G verschillende afwijkingen in het auditieve systeem

Slechthorendheid kan berusten op een stoornis in het prikkelgeleidende (geleidingsdoofheid) of in het prikkelverwerkende (perceptiedoofheid) deel van het gehoororgaan. Omdat de beengeleiding buiten de luchtgeleidingsweg het orgaan van Corti bereikt, kan men met behulp van een stemvork geleidingsstoornissen van perceptiestoornissen onderscheiden. De aangeslagen stemvork wordt voor de uitwendige gehoorgang gehouden totdat de patiënt het geluid niet meer hoort. Daarna plaatst men de stemvork op het mastoïd. Hoort de patiënt het geluid (via de beengeleiding) nu weer wel, dan is er duidelijk sprake van een geleidingsverlies (onderdeel van de proef van Rinne). Plaatst men de aangeslagen stemvork midden op het voorhoofd, dan wordt het geluid normaliter door beide oren even sterk waargenomen, waardoor het geluid in het mediale vlak wordt gelokaliseerd. Bij perceptiedoofheid aan één oor zal het geluid naar de gezonde zijde lateraliseren. Is er sprake van geleidingsdoofheid, dan hoort de patiënt het geluid aan de aangedane zijde (proef van Weber), omdat aan die kant minder verlies van geluid naar buiten plaatsvindt. Samenvatting 1. Het auditieve systeem bestaat uit het buitenoor, het trommelvies, het middenoor met gehoorbeentjes, het ovale en ronde venster, de cochlea met het orgaan van Corti, de n. (vestibulo)cochlearis, de nucleus cochlearis ventralis en dorsalis, het corpus geniculatum mediale en de auditieve cortex cerebri.

2. Er is een geluidsgeleidend deel (buitenoor en middenoor) en een geluidsverwerkend deel (het binnenoor met het orgaan van Corti). 3. De oorschelp ondersteunt de geluidsopvang en is van belang bij het richtinghoren; de uitwendige gehoorgang geeft geen vervorming, wel een geringe versterking. 4. De geluidstrillingen worden opgevangen door het trommelvlies en door de keten van gehoorbeentjes doorgegeven aan het ovale venster. De m. tensor tympani beschermt het trommelvlies tegen te grote uitslagen; de m. stapedius beschermt op gelijke wijze het ovale venster. 5. De cochlea is verdeeld in de scala vestibuli en scala tympani, beide gevuld met perilymfe. Tussen de beide structuren bevindt zich de scala media, gevuld met endolymfe. De scala media wordt aan de bovenzijde begrensd door de membraan van Reissner en aan de onderzijde door de basilaire membraan. Hierop bevinden zich de sensorhaarcellen van het orgaan van Corti. 6. Over de haarcellen heen en daarmee in contact ligt de membrana tectoria. Door uitwijkingen van de basilaire membraan als gevolg van de geluidstrillingen bewegen de cilia van de haarcellen ten opzichte van de membrana tectoria, waardoor de receptorpotentiaal wordt opgewekt. 7. Waar de voortlopende golf over de basilaire membraan voor een bepaalde toon zijn resonantiepiek heeft, worden de sensorcellen het sterkst geprikkeld. Hierdoor wordt het geluid opgesplitst in de samenstellende tonen (Fourieranalyse); de scherpte van het geluid neemt onder meer toe door laterale inhibitie.

9

170

Hoofdstuk 9 · Opvang van informatie: de sensoriek

8. De receptorpotentiaal wordt opgewekt door opening of sluiting van rekkingsgevoelige ionenkanalen in de apicale membraan. 9. De receptorpotentiaal wordt synaptisch overgedragen op afferente vezels van de n. cochlearis en de hierdoor opgewekte impulsstroom loopt vervolgens naar de nucleus cochlearis ventralis en dorsalis in de hersenstam en vandaaruit naar het corpus geniculatum mediale van de thalamus.

dura mater ductus endolymphaticus utriculus ductus perilymphaticus sacculus

crista ampullaris

cochlea

ovaal venster

rond venster

stapes

9.6

Het evenwichtsorgaan

9.6.1

 et evenwichtsorgaan levert een H belangrijke bijdrage aan de proprioceptie

lucht

bot

perilymfe

. Figuur 9.36  Schematische voorstelling van de ligging van het evenwichtsorgaan in uitsparingen van het rotsbeen.

lateraal

9

Het evenwichtsorgaan of vestibulair apparaat, het labyrint, bevindt zich, met het gehoororgaan, in uitsparingen van het rotsbeen van de schedel. Het geeft informatie over de stand en standsveranderingen van het hoofd, en daarmee van het lichaam in de ruimte. Daardoor is het evenwichtsorgaan van groot belang voor de houdingsregulatie. Dit geldt vooral wanneer het contact van het lichaam met de vaste ondergrond is verbroken en de visuele informatie over de buitenwereld gebrekkig is, zoals bij zwemmen onder water. De uitsparingen in het rotsbeen (. figuur 9.36) noemt men het benig labyrint. Hierbinnen bevindt zich het vliezig labyrint. De geringe ruimte tussen bot en vliezig labyrint staat in contact met de scala vestibuli en scala tympani van het gehoororgaan en is gevuld met perilymfe. Het vliezig labyrint staat in verbinding met de scala media van het gehoororgaan en is gevuld met endolymfe. De perilymfatische ruimte staat via de ductus perilymphaticus in open verbinding met de arachnoïdale ruimte binnen de schedel. De endolymfatische ruimte staat via de ductus endolymphaticus in verbinding met een blinde zak, de saccus endolymphaticus, gelegen in de extradurale ruimte. Dat deel van het labyrint waarin het evenwichtsorgaan ligt, bestaat uit twee holten, de utriculus en sacculus, samen het vestibulum geheten, en drie loodrecht op elkaar staande halfcirkelvormige kanalen, die in open verbinding staan met de utriculus. Elk van deze kanalen heeft aan één einde een verwijding, de ampulla (. figuur 9.36). Binnen de utriculus, de sacculus en de drie ampullae bevinden zich de zintuigelementen van het evenwichtsorgaan. 9.6.2

 ensoren binnen de utriculus en sacculus S geven informatie over de stand en rechtlijnige standsveranderingen van het hoofd in de ruimte

In de bodem van de utriculus liggen de zintuigcellen ingebed tussen steunweefsel (▶ intermezzo 9.13). Het geheel vormt de macula utriculi. De apicale kant van de sensorcellen bevat de stereocilia; dit zijn microscopisch dunne uitsteeksels die van de ene naar de andere zijde in lengte toenemen. Naast het langste stereocilium bevindt zich, anders dan in de cochlea, nog een

endolymfe

anterior

mediaal

posterior striola

. Figuur 9.37  Oriëntatie van de haarcellen op de macula utriculi. De pijltjes geven aan hoe de kinocilia naar een denkbeeldige lijn (striola) zijn gericht.

kinocilium, dat een enigszins verdikt topje heeft (figuur 9.13.1 in ▶ intermezzo 9.13). De cellen liggen ter weerszijden van een denkbeeldige lijn (striola, . figuur 9.37), met hun kinocilium naar deze lijn gericht. Wanneer het hoofd rechtop staat, ligt de macula utriculi praktisch horizontaal. Boven de macula utriculi drijft in de endolymfe een gelatineuze massa waarin een neerslag van calciumcarbonaat voorkomt, de statolieten (ook wel otolieten of oorsteentjes genoemd). De uiteinden van de cilia zijn min of meer aan een statoliet verankerd (. figuur 9.38). Wanneer het hoofd in horizontale richting wordt verplaatst, blijft de statoliet door de massatraagheid achter bij de beweging van het hoofd en worden de cilia afgebogen, waardoor de sensorcellen worden geprikkeld. Dit gebeurt bijvoorbeeld wanneer men in een trein zit en deze op gang komt of afremt. De zintuigcellen worden geprikkeld wanneer de cilia afbuigen in de richting van het kinocilium of tegengesteld hieraan (▶ intermezzo 9.13). Gezien de oriëntatie van de cellen (. figuur 9.37) zal dit bij elke horizontale verplaatsing van het hoofd voor een aantal sensorcellen het geval zijn. De macula utriculi detecteert dus standsveranderingen in het horizontale vlak in de ruimte. Evenals de utriculus bevat de sacculus een macula sacculi en hiermee verbonden statolieten. Het vlak van de macula sacculi staat echter loodrecht op dat van de macula utriculi. Daardoor zullen de cilia worden afgebogen wanneer het hoofd in verticale richting wordt verplaatst, zoals in een lift wanneer die op gang of tot stilstand komt. De macula sacculi detecteert derhalve verticale standsveranderingen van het hoofd in de ruimte.

171 9.6 · Het evenwichtsorgaan

hyperpolarisatie

depolarisatie

statolieten

gelatineuze massa stereocilia

haarcel steuncel

afferent neuron

. Figuur 9.38  De macula utriculi en sacculi bestaan uit sensorisch epitheel dat haarcellen bevat. De haarbundels liggen in een gelatineuze laag waarop calciumcarbonaatkristallen liggen (otolieten).

De sensoren uit de utriculus en sacculus hebben zowel een statische als dynamische functie. Ze geven op elk moment statisch informatie over de stand van het hoofd in de ruimte en daarmee indirect over de lichaamshouding. Dynamisch detecteren ze standsveranderingen, zowel in het horizontale (utriculus) als in het verticale vlak (sacculus), waardoor ze een belangrijke ondersteuning geven aan de proprioceptie. Daartoe staan de vezels van de n. vestibulocochlearis in verbinding met het vestibulaire kerncomplex. 9.6.3

 e zintuigcellen in de ampullae D detecteren alleen draaiversnellingen en -vertragingen van het hoofd

De zintuighaarcellen van de ampullae liggen als een verheven richel dwars in de ampulla en vormen de crista ampullaris (. figuur 9.38). Ook hier steken de cilia uit in een gelatineuze massa, die hier de vorm heeft van een beweegbaar schotje zoals het roer van een schip, de cupula, dat tot aan de overzijde van de ampulla reikt. De oriëntatie van de cilia is zodanig dat van alle cellen in het horizontale kanaal het kinocilium in de richting van de utriculus wijst. In de beide verticale kanalen is dit juist andersom. De halfcirkelvormige kanalen liggen in drie loodrecht ten opzichte van elkaar staande vlakken. Het horizontale kanaal ligt exact horizontaal wanneer het hoofd 30° voorovergebogen is. Beide einden monden uit in de utriculus. Het voorste en achterste verticale kanaal hebben een gemeenschappelijke oorsprong in de utriculus en monden elk afzonderlijk met hun ampulla ook weer uit in de utriculus. De hoek van 90° die de vlakken waarin ze liggen met elkaar maken, opent naar lateraal,

zodanig dat het vlak van het rechter voorste verticale kanaal ongeveer evenwijdig ligt aan het linker achterste kanaal. Zo ligt ook het vlak van het linker voorste kanaal evenwijdig aan dat van het rechter achterste kanaal. Dit is van belang voor de interactie tussen de beide evenwichtsorganen. Bij draaiing van het hoofd blijft, door de massatraagheid, de endolymfe in de kanalen achter, waardoor ten opzichte van het kanaal een stroming ontstaat die druk of trek uitoefent op de cupula van de crista ampullaris (wanneer men bijv. een bord soep draait, blijft de inhoud ervan achter). Daardoor worden de zintuigharen afgebogen, waardoor de cel wordt geprikkeld. In de ruststand vertonen de cellen een basisontladingsfrequentie die kan toe- of afnemen, al naargelang de richting van de afbuiging. De verandering in de ontladingsfrequentie is groter naarmate de afbuiging sterker is, dat wil zeggen: naarmate de versnelling groter is. Blijft het hoofd in de veranderde stand, dan neemt de cupula zijn ruststand weer in en herwint de ontladingsfrequentie haar uitgangswaarde. De ontladingsfrequentie neemt toe als de haren in de richting van het kinocilium worden afgebogen, dus als de stroming in het horizontale kanaal ampullopetaal is; door een ampullofugale stroming vermindert de ontladingsfrequentie hier. In de beide andere kanalen is het omgekeerde het geval. Bij draaiing van het hoofd zal de endolymfe in de aan elkaar evenwijdige vlakken weliswaar in dezelfde richting stromen, maar als die stroming aan de ene kant ampullopetaal is, is ze aan de andere zijde ampullofugaal. De afferente vezels vanuit de ampullae van de halfcirkelvormige kanalen vertonen een continue laagfrequente impulsstroom. Men veronderstelt dat bij de sensor in rust de draden tussen de stereocilia onder een zekere spanning staan, doordat het kinocilium scheef is ingeplant, en dat deze spanning op de

9

172

9

Hoofdstuk 9 · Opvang van informatie: de sensoriek

stereocilia wordt overgebracht. Hierdoor zijn in deze ruststand reeds enkele rekkingsgevoelige ionenkanalen in de membraan van de stereocilia geopend. De daardoor veroorzaakte receptorpotentiaal onderhoudt een ononderbroken zintuigprikkel in het begin van de afferente vezel. Wanneer de stereocilia door de vloeistofstroom naar de ampulla in de richting van het kinocilium worden gebogen, wordt het aantal geopende ionenkanalen groter en neemt de depolarisatie toe. Door een buiging in tegengestelde richting zal de mechanische spanning in de membraan verminderen, waardoor de depolarisatie verdwijnt en overgaat in een hyperpolarisatie. In het horizontale halfcirkelvormige kanaal is de polariteit van de sensorcellen naar de utriculus gericht, in de beide andere juist van de utriculus af. In de utriculus en de sacculus vertonen de sensorcellen een zelfde polariteit, maar doordat die niet in alle cellen dezelfde kant op gericht is (. figuur 9.37), zal een afbuiging in een bepaalde richting in een aantal cellen een depolarisatie en in andere een hyperpolarisatie teweegbrengen. De sensoren uit de ampullae van de semicirculaire kanalen hebben een uitsluitend dynamische functie. Als de draaibeweging nog wel doorgaat, maar niet meer versnelt of vertraagt, keren de sensoren terug naar hun ruststand. Zij komen pas weer in actie bij het stoppen van de draaiing. Wanneer men met de ogen een bepaald punt in de ruimte fixeert en met het hoofd bewegingen maakt, blijven de ogen reflectoir gericht op het fixatiepunt. Dit komt als volgt tot stand. Bij draaibewegingen van het hoofd blijft de endolymfe in de semicirculaire kanalen achter, waardoor de cupula van een of meer ampullae een standsverandering ondergaat en hun sensoren worden geprikkeld. Afferente vezels, die met de n. vestibulocochlearis de hersenstam bereiken, eindigen in de vestibulaire kernen. Van hieruit zijn er verbindingen met de kernen van de hersenzenuwen die de oogspieren innerveren, de n. oculomotorius (III), de n. trochlearis (IV) en de n. abducens (VI). De lengte van de oogspieren wordt zodanig door deze zenuwen geregeld dat het oog op het fixatiepunt gericht blijft. Samenvatting 1. Het evenwichtsorgaan bevindt zich in het benige labyrint, een uitsparing in het rotsbeen, en bestaat uit een utriculus en sacculus en drie loodrecht op elkaar staande halfcirkelvormige kanalen. 2. Sensoren in de macula utriculi en sacculi detecteren stand en standsveranderingen van het hoofd en hebben dus een statische en dynamische functie. 3. Sensoren in de ampullae van de semicirculaire kanalen hebben een uitsluitend dynamische functie en detecteren draaiversnellingen en vertragingen van het hoofd. 4. Afferente vezels vanuit het evenwichtsorgaan bereiken in de n. vestibulocochlearis de hersenstam en eindigen in het vestibulaire kerncomplex. 5. De sensoren in de ampullae volgen de bewegingen van het hoofd en bewaken reflectoir de stand van de ogen. 6. De sensoren van de utriculus en sacculus leveren een bijdrage aan de proprioceptie met betrekking tot de houdingsregulatie.

9.7

Pijn

9.7.1

 ijn is als regel het gevolg van een P beschadiging of een dreigende beschadiging van weefsels

Pijn is een onaangename sensorische en emotionele ervaring die in de meeste gevallen wordt veroorzaakt door feitelijke of mogelijke beschadiging van weefsels. Dat kan gebeuren door mechanisch geweld, door hitte of koude, of door chemische prikkels zoals insectenbeten of stoffen van micro-organismen bij infecties. Omdat pijn het resultaat is van de beschadigende prikkels en pas na verwerking in het centrale zenuwstelsel waargenomen wordt, worden de sensoren nociceptoren (noxa = schade) genoemd. Nociceptoren worden in alle weefsels in het lichaam aangetroffen, met uitzondering van botweefsel, waarbij het beenvlies niet is inbegrepen, en van hersenweefsel. Soms kan pijn niet uitsluitend langs fysiologische weg worden verklaard; er zijn dan veelal psychologische factoren in het spel die tot de pijngewaarwording aanleiding geven en die de pijnbestrijding dan ook zeer kunnen bemoeilijken. Men spreekt in dit verband van ‘psycho-somatische pijn’. In deze paragraaf beperken wij ons tot de fysiologische aspecten van pijn. 9.7.2

 ociceptoren zijn vrije zenuwuiteinden N van perifere afferente neuronen

Nociceptoren behoren tot de minst gedifferentieerde sensoren van het lichaam; het zijn in feite de uiteinden van de veelal rijkelijk vertakte nociceptieve neuronen zonder een specifieke sen­ sorstructuur (.  figuur 9.1). Deze zenuwuiteinden zijn rechtstreeks gevoelig voor de nociceptieve prikkels. De gezamenlijke sensoren van één neuron vormen hierdoor (naar analogie van de motorische eenheid) een sensoreenheid. De spreiding van de eindvertakkingen van de nociceptieve vezels in de huid levert voor elk neuron een omschreven receptief veld. Deze velden overlappen elkaar ten dele. Prikkeling op een klein punt van de huid kan daardoor tot excitatie van verscheidene neuronen leiden. Er zijn twee, naar bouw en functie, verschillende nociceptieve neuronen: 4 de mechanisch en thermisch gevoelige Aδ-neuronen. Ze veroorzaken bij prikkeling een kortdurende scherpe, stekende pijn; 4 de voor veel verschillende typen nociceptieve prikkels (zoals noxische temperatuur en chemische prikkels) gevoelige polymodale C-neuronen. Ze geven bij prikkeling een aanhoudende zeurende, brandende pijn. (Hoewel hier sprake is van perifere afferente neuronen, worden in de literatuur toch de aanduidingen A en C gebruikt zoals die gangbaar zijn voor de efferente neuronen.) De gemyeliniseerde axonen van de Aδ-neuronen hebben een dikte van 2-5 μm en geleiden de impulsen met een snelheid van 12-25 m/s. Ze zijn voor mechanische prikkels

173 9.7 · Pijn

gevoeliger dan voor thermische prikkels. Ze signaleren dus vooral het moment van optredende of dreigende schade en geven dit snel door aan het centrale zenuwstelsel. De ongemyeliniseerde axonen van de C-vezels hebben een dikte van 0,4-1,2 μm en een voortgeleidingssnelheid van 0,5-2 m/s. Deze polymodale sensoren nemen weefselschade waar en adapteren niet, zodat aanhoudende prikkeling leidt tot een constante impulsstroom via de afferente neuronen naar het CZS. Wanneer men zich per ongeluk in een vinger prikt, voelt men een kortdurende scherpe pijn die echter vrij snel wegebt: de mechanische prikkel beschadigt het weefsel en activeert de Aδ-neuronen. Afgezien van de snelle adaptatie van de sensoren is de prikkelduur zeer kort. Deze kortdurende scherpe pijn wordt gevolgd door een veel minder hevige, aanhoudende, zeurende pijn: de bij de weefselbeschadiging vrijkomende stoffen zorgen voor een continue prikkeling van de niet-adapterende C-neuronen. Verstuikt men een voet, dan voelt men terstond een hevige pijn die geleidelijk afneemt doordat de prikkeling van de Aδ-sensoren verdwijnt. Door de geringste beweging van de voet keert de scherpe pijn echter onmiddellijk in alle hevigheid terug. De Aδ-neuronen hebben dus een waarschuwende, maar ook een beschermende functie. Door de pijn bij beweging zal het enkelgewricht zoveel mogelijk met rust gelaten worden, wat uiteraard van belang is voor het herstel van het weefsel. Doordat ze gemyeliniseerd zijn, geleiden de Aδ-neuronen hun impulsen relatief snel naar ruggenmerg of hersenstam. Zij kunnen daar onder andere reflexen oproepen, zoals het terugtrekken van de hand bij het aanraken van een heet voorwerp (terugtrekreflex). De vezels van de Aδ-neuronen uit romp en ledematen komen met de spinale zenuwen het ruggenmerg binnen, hebben hun cellichaam in het spinale ganglion en scheiden in het ruggenmerg de neurotransmitter glutamaat af. De uiteinden van de polymodale C-neuronen worden geactiveerd door sterke mechanische prikkels, door warmte (boven 45 °C) en koude, en door chemische prikkels. De wijze waarop de depolarisatie van de neuroneinden door al deze verschillende prikkelvormen tot stand komt, is niet precies bekend. De vezels van de C-neuronen uit romp en ledematen komen, evenals de Aδ-vezels, met de spinale zenuwen het ruggenmerg binnen, hebben ook hun cellichaam in het spinale ganglion, maar scheiden in het ruggenmerg naast de neurotransmitter glutamaat ook vaak het neuropeptide substance-P af. De inwendige organen bevatten uitsluitend polymodale C-neuronen; hun vezels volgen de weg van de efferente orthosympathische zenuwen die het betreffende orgaan innerveren. Een uitzondering hierop vormen het bovenste deel van de slokdarm, de luchtwegen en de bekkenorganen. Het bovenste deel van de slokdarm wordt geïnnerveerd door de n. laryngeus van de n. X. De luchtwegen en de vliezen in borst- en buikholte worden nociceptief geïnnerveerd door de n. phrenicus en nociceptieve zenuwvezels uit de organen in het bekken bereiken het sacrale ruggenmerg samen met parasympathische zenuwen. Het grootste deel van de uit de viscerale organen binnenkomende vezels komt het ruggenmerg aan de dorsale zijde binnen; een klein contingent bereikt het ruggenmerg bij uitzondering met de motorische wortels aan de ventrale zijde.

Celmembranen van beschadigde weefsels worden onder invloed van fosfolipase-A2 afgebroken tot arachidonzuur. Dit proces wordt tegengewerkt door bepaalde perifere pijnstillers, de zogenoemde NSAID’s (non-steroidal anti-inflammatory drugs, waaronder aspirine en ibuprofen). Uit arachidonzuur ontstaat via een keten van reacties prostaglandine-E. Deze stof verhoogt zeer sterk de gevoeligheid voor alle andere ontstekingsmediatoren. Een van de reacties in deze keten komt tot stand onder invloed van het enzym cyclo-oxygenase. De NSAID’s blokkeren de werking van dit enzym, waardoor de prostaglandinesynthese stopt en de pijn sterk vermindert. 9.7.3

 ij ieder mens ligt de pijndrempel voor B de verschillende prikkels nagenoeg op gelijke hoogte

Pijn wordt niet veroorzaakt door overprikkeling van voor specifieke prikkels gevoelige sensoren. De warmtesensoren bijvoorbeeld geven boven 45 °C geen actiepotentialen meer af, terwijl daar juist de pijngrens voor warmteprikkels ligt. Warmtesensoren zijn dus niet verantwoordelijk voor het optreden van de pijn. Zoals wij zagen, kan pijn echter door veel soorten prikkels worden opgewekt. Bij overschrijding van een bepaalde prikkelsterkte ontstaat de pijngewaarwording die sterker wordt naarmate de prikkelsterkte toeneemt. Het blijkt dat voor elke prikkelsoort de pijn­ drempel – dat is de grenswaarde van de prikkel waarboven het pijngevoel optreedt – voor iedereen nagenoeg gelijk is. Onder bepaalde omstandigheden, zoals bij ontsteking en chronische pijn (▶ intermezzo 9.14), kan de pijngevoeligheid verhoogd zijn; dit verschijnsel wordt hyperalgesie genoemd (▶ intermezzo 9.15). Voor warmteprikkels ligt de pijndrempel, zoals gezegd, bij een huidtemperatuur van 45 °C. Boven deze drempel loopt de pijnbeleving individueel echter sterk uiteen. Daardoor verschilt de pijntolerantiedrempel – dat is de grenswaarde waarboven de pijn niet meer wordt verdragen – sterk van persoon tot persoon. Dit hangt ongetwijfeld samen met de centrale verwerking van de nociceptieve impulsen (zie hieronder) en is sterk afhankelijk van culturele invloeden, onder andere in verband met de betekenis die de pijn kan hebben voor het welzijn van het individu. 9.7.4

 fferente nociceptieve neuronen A schakelen in de achterhoorn van het ruggenmerg over op opstijgende secundaire neuronen

De perifere afferente nociceptieve vezels eindigen in de achterhoorn van het ruggenmerg. De C-vezels komen aan de laterale zijde van de achterwortel binnen en eindigen voor het grootste deel in de meest oppervlakkige cellagen van de achterhoorn (lamina I en II van Rexed; . figuur 9.39). De Aδ-vezels komen meer mediaal in de achterwortel binnen en eindigen met de overige polymodale C-vezels in een veel dieper gelegen cellaag (lamina V) van de achterhoorn. In de genoemde cellagen vindt

9

174

Hoofdstuk 9 · Opvang van informatie: de sensoriek

achterstrengen

achterwortel Ia Aβ Aδ C primaire neuronen SG-cel I II III IV achterhoorn

V VI

9

VII zijstreng

secundaire neuronen van de tractus spinothalamicus . Figuur 9.39  Schakelplaatsen voor de dunne en dikke afferente vezels in de achterhoorn van het ruggenmerg. De Romeinse cijfers duiden de lamina van Rexed aan.

overschakeling plaats op opstijgende secundaire neuronen, de projectieneuronen. Er zijn verschillende wegen waarlangs de impulsen via de secundaire neuronen worden voortgeleid. Het grootste deel van de secundaire zenuwvezels loopt na kruising van het mediane vlak mee met de tractus spinothalamicus (. figuur 9.39) in het venterolaterale deel van de witte stof; deze vezels eindigen in de thalamus. Een deel loopt na kruising echter mee met de tractus spinoreticularis; deze vezels eindigen in de formatio reticularis van de hersenstam. Ook lopen er vezels mee met de tractus spinocervicalis in de dorsolaterale witte stof en vormen synapsen met cellen hoog cervicaal in het ruggenmerg. Ten slotte is aangetoond dat via in het centrum van het ruggenmerg gelegen propriospinale multisynaptische verbindingen nociceptieve impulsen tot in de hersenstam opstijgen. De nociceptieve impulsen bereiken zo voor een deel de thalamus, en voor een deel de formatio reticularis. 9.7.5

 ijn laat zich niet overal nauwkeurig P lokaliseren: ‘referred pain’

Nociceptieve prikkeling van oppervlakkige en ook van sommige dieper gelegen structuren van romp en ledematen is

als regel vrij nauwkeurig te lokaliseren, mede omdat ze altijd gepaard gaat met prikkeling van andere somatosensoren die een nauwkeurige lokalisatie mogelijk maken. Dit gaat echter niet op voor nociceptieve prikkeling van weefsels van inwendige organen. Dikwijls wordt de pijn ervaren alsof hij uitgaat van het lichaamsoppervlak. De pijn wordt dan meestal gevoeld in dat deel van het lichaamsoppervlak dat in het ruggenmerg segmentaal samenhangt met de innervatie van het betrokken orgaan. Pijn uitgaande van het hart bijvoorbeeld wordt meestal gevoeld aan de binnenzijde van de linkerarm tot in de pink, doordat de viscerosensorische vezels van het hart in hetzelfde ruggenmergsegment binnenkomen als de somatosensorische vezels uit het genoemde gebied van de arm. Er moet dus op neuronaal niveau een interactie bestaan tussen beide systemen. Voor de meeste inwendige organen bestaat zo’n oppervlakkig gebied waar deze afgeleide pijn (Eng.: referred pain) wordt gevoeld. Deze gebieden worden aangeduid met ‘head-zones’ (naar de neuroloog Head). Pijn aan inwendige organen kan het gevolg zijn van mechanische prikkeling (overrekking van bijv. de darmwand of stuwing van de urine in het nierbekken bij afsluiting van de ureter door een niersteen), van onvoldoende zuurstofvoorziening (ischemische pijn, zoals bij angina pectoris van het hart), of van chemische prikkeling (bijv. bij ontstekingsprocessen of een darmperforatie). Referred pain komt niet alleen voor bij nociceptieve prikkeling van de inwendige organen. Ook nociceptieve prikkeling van delen van het bewegingsapparaat kunnen aanleiding geven tot het ontstaan van referred pain. 9.7.6

 rikkeling van dikke afferente neuronen P remt de nociceptieve schakeling in de achterhoorn van het ruggenmerg

Reeds lang is bekend dat pijn kan worden onderdrukt door zacht over de pijnlijke plek te wrijven. Het is inderdaad vastgesteld dat selectieve prikkeling van perifere dikke zenuwvezels (type I en II) pijn kan onderdrukken. Er zijn duidelijke aanwijzingen voor het bestaan van een soort poortmechanisme waarbij de toegang tot de secundaire opstijgende neuronen wordt ‘geopend’ bij prikkeling van dunne nociceptieve afferenten, en wordt ‘gesloten’ bij prikkeling van dikke afferente vezels. Neurofysiologisch onderzoek heeft aangetoond dat prikkeling van perifere laagdrempelige I(Aβ)- en II(Aδ)-vezels de respons van secundaire, zogenoemde nociceptieve projectieneuronen op pijnlijke prikkels onderdrukt door activering van inhiberende interneuronen, en dat blokkering van deze gemyeliniseerde afferente vezels de respons verhoogt. De activiteit van nociceptieve projectieneuronen (P-neuronen die voornamelijk contact maken met de thalamus) is dus niet alleen het gevolg van nociceptieve prikkeling, maar van een balans tussen de activiteit van dunne mergloze en dikke merghoudende perifere afferente neuronen. De door Melzack en Wall gepostuleerde gate control theory of pain (poorttheorie) berust op dit gegeven. . Figuur 9.40 geeft een beschrijving van dit fenomeen. Aangenomen wordt dat de op zich exciterende dunne nociceptieve C-vezels als bijzonderheid inhiberend werkende collateralen afgeven naar een inhiberend interneuron de SG-cel. Bij

175 9.7 · Pijn

sterk signaal naar thalamus

A

zwak signaal naar thalamus

B

secundair neuron (P-neuron)

secundair neuron (P-neuron)

-

interneuron (SG-cel)

oorsprong nociceptoren

interneuron (SG-cel)

+

+ -

centraal perifeer

C-vezel

dorsale kolommen

-

centraal perifeer

oorsprong nociceptoren

C-vezel

+ oorsprong huid mechanoreceptoren

Aβ-vezel

. Figuur 9.40  Regelmodel voor de ‘gate control theory of pain’ volgens Melzack en Wall. A Alléén de C-vezels worden geprikkeld. B Ook de Aβ-vezels worden geprikkeld en daardoor ook de SG-cellen.

nociceptieve prikkeling van de dunne C-vezels (. figuur 9.40A) worden deze remmende SG-neuronen zelf door deze collaterales geïnhibeerd, zodat de secundaire P-neuronen kunnen worden geactiveerd en de pijn wordt gevoeld (de poort is geopend). Synchrone prikkeling van de dikke Aβ-vezels (. figuur 9.40B) daarentegen activeert de SG-cellen, waardoor de remming van de P-neuronen sterker wordt en de impulsstroom vermindert. De pijn wordt minder. Via vanuit het verlengde merg in het ruggenmerg afdalende vezels kan ook invloed worden uitgeoefend op dit poortmechanisme. Aangezien bij kunstmatige prikkeling van een zenuwvezel de actiepotentialen in twee richtingen worden voortgeleid, heeft prikkeling van de opstijgende dikke vezelstructuren in de achterstrengen van het ruggenmerg eenzelfde effect. Dit principe wordt in ernstige gevallen ook therapeutisch toegepast bij pijnbestrijding in de kliniek (TENS, transcutaneous electrical nerve stimulation). 9.7.7

 e nociceptieve schakeling in de D achterhoorn kan ook vanuit het verlengde merg worden onderdrukt

De rol die het verlengde merg speelt bij de onderdrukking van pijn is gebaseerd op vijf belangrijke onderzoeksbevindingen. 1. Uit dierexperimenteel onderzoek is gebleken dat elektrische prikkeling van de grijze stof direct rond het derde ventrikel, de aqueductus en het vierde ventrikel de reacties op pijnlijke prikkels sterk onderdrukt. Ook bij mensen is het mogelijk gebleken door prikkeling van de periventriculaire grijze stof de pijn te onderdrukken (SPA =stimulus-produced analgesia). De waarneming van mechanische en

thermische prikkeling wordt hierdoor niet aangetast. Het neurale systeem dat dit tot stand brengt, vormt het endogene analgesiesysteem. 2. Deze pijnonderdrukking blijkt tot stand te komen via vanuit de medulla oblongata afdalende remmende vezelbanen die eindigen in lamina I, II en V van de achterhoorn. Deze vezels gaan voornamelijk uit van de serotonerge raphekernen die onder controle staan van afdalende vezels uit de periventriculaire en periaqueductale grijze materie (. figuur 9.41). De afdalende vezels projecteren op dezelfde plaatsen in de achterhoorn als waar de perifere afferente vezels synapsen vormen met de secundaire neuronen. 3. Pijnonderdrukking door morfine (opiaatanalgesie) blijkt op ditzelfde baansysteem te werken. Directe inspuiting van zeer lage doses morfine in bovengenoemde gebieden rond de aqueductus en ventrikels geeft een krachtige analgesie. Naloxon, een antagonist van morfine, ingebracht in de grijze stof rond de ventrikels en aqueductus, heft de analgetische werking van morfine volledig op. 4. Morfine blijkt een verbinding aan te gaan met membraangebonden opiaatreceptoren, waarvan drie klassen worden onderscheiden: de µ-, κ- en δ-receptoren. Vermoedelijk zijn de verschillende typen opiaatreceptoren betrokken bij de onderdrukking van verschillende nociceptieve prikkels. Activering van opiaatreceptoren zorgt voor blokkade van pijnwaarneming door remming van neurotransmitterafgifte en door postsynaptische inhibitie van sensorische neuronen. Zo blijken µ-receptoren vooral betrokken te zijn bij analgesie op supraspinaal niveau, terwijl κ- en δ-receptoren overwegend op spinaal niveau werken.

9

176

Hoofdstuk 9 · Opvang van informatie: de sensoriek

periaqueductale grijze stof

middenhersenen

locus ceruleus

Dit complexe pijnonderdrukkende systeem heeft voor het lichaam een belangrijke functie. Wanneer in de natuur een dier in een stressvolle situatie komt te verkeren, doordat het bijvoorbeeld wordt aangevallen en zich moet verdedigen, mag het bij verwondingen niet in zijn activiteit worden gehinderd door pijn. Onder die omstandigheden wordt de doorschakeling van nociceptieve impulsen centraal krachtig geremd door vrijmaking van endorfinen op cruciale plaatsen in de nociceptieve baansystemen (▶ intermezzo 19.16). Ook bij de mens zien wij dat in bijzonder stressvolle omstandigheden de endorfineproductie toeneemt en eventuele pijn wordt onderdrukt (stress-induced analgesia). Het is bekend dat soldaten aan het front ernstige verwondingen opliepen zonder daarvan de pijn te ervaren; na beëindiging van de stressvolle omstandigheden werd de pijn echter in alle hevigheid gevoeld.

pons

9.7.8

9 raphe nucleus

medulla

dorsaal sensorisch neuron ruggenmerg

 e pijngewaarwording vindt op D subcorticaal niveau plaats

Er zijn tal van aanwijzingen dat sensorische prikkels kunnen worden waargenomen bij afwezigheid van de hersenschors. Dit geldt in hoge mate voor de gewaarwording van pijn. Er zijn weliswaar vele thalamocorticale verbindingen, maar ze spelen blijkbaar slechts een rol bij het herkennen en bij de interpretatie van de pijn en de emotionele betekenis ervan. De bewuste waarneming blijkt zich veel meer op limbisch en thalamisch niveau af te spelen. De spinoreticulaire verbindingen hebben ongetwijfeld via de aspecifieke thalamocorticale projectie betekenis voor de verhoging van de alertheid en van het bewustzijnsniveau. Onder de verschillende sensorische modaliteiten is de nociceptie uniek in het feit dat de gewaarwording gepaard gaat met een ingebouwd onaangenaam tot soms ondraaglijk gevoel. De activiteit van de gyrus cinguli van de cortex cerebri is hier nauw bij betrokken. Samenvatting

. Figuur 9.41  Afdalende vezelbanen die betrokken zijn bij de onderdrukking van pijn.

5. Het lichaam blijkt zelf morfineachtige stoffen te produceren, de zogenoemde endorfinen (▶ intermezzo 9.16). Er zijn drie klassen endorfinen: 5 enkefalinen (encephalon = hersenen), twee korte peptiden, het met-enkefaline en leu-enkefaline (tabel 9.16.1 in ▶ intermezzo 9.16), afkomstig uit het moedermolecuul pro-enkefaline; 5 β-endorfine, afgeleid van hetzelfde moedermolecuul als waaruit ACTH ontstaat, het pro-opiomelanocortine (7  figuur 15.8); 5 dynorfine en alfaneo-endorfine, afkomstig uit het moedermolecuul pro-dynorfine.

1. Nociceptoren komen in nagenoeg alle weefsels van het lichaam voor. Ze detecteren effectieve of dreigende schade aan cellen en organen. 2. Nociceptoren zijn vrije zenuwuiteinden van langzaam geleidende polymodale C-vezels die gevoelig zijn voor alle vormen van energie, en van sneller geleidende thermisch en mechanisch gevoelige Aδ-vezels. 3. De Aδ-vezels geven bij prikkeling een kortdurende scherpe pijn en adapteren snel; ze hebben een acute waarschuwende functie. 4. De C-vezels veroorzaken een aanhoudende zeurende pijn en adapteren vrijwel niet. 5. De primaire nociceptieve vezels schakelen in lamina I, II en V van de achterhoorn van het ruggenmerg over op secundaire neuronen van de tractus spinothalamicus, de tractus spinoreticularis en enkele andere opstijgende banen.

177 9.7 · Pijn

6. Prikkeling van dikke afferente vezels onderdrukt de schakeling tussen de primaire en secundaire nociceptieve vezels (gate control theory of pain). 7. Prikkeling van grijze stof rond het derde en vierde ventrikel en de aqueductus remt deze doorschakeling via afdalende banen die uitgaan van de raphekernen in de medulla oblongata, en blokkeert de pijn. 8. De genoemde gebieden zijn rijk aan opiaatreceptoren die gevoelig zijn voor morfinen en endorfinen. Prikkeling van deze receptoren veroorzaakt analgesie via hetzelfde afdalende baansysteem. 9. De synaps tussen primaire en secundaire nociceptieve neuronen in de achterhoorn bevat zowel pre- als postsynaptisch opiaatreceptoren. Ook hier kunnen endorfinen de doorschakeling inhiberen. 10. De pijngewaarwording vindt voornamelijk op subcorticaal niveau plaats. De hersenschors draagt bij aan de lokalisatie, appreciatie en emotionele beleving van de pijn.

Online studieondersteuning Intermezzo 7intermezzo 9.1 Cellulaire activiteit van sensoren in de huid 7intermezzo 9.2 Innervatie van het gebied van het hoofd 7intermezzo 9.3 Cellulaire activiteit van reuksensoren 7intermezzo 9.4 Cellulaire activiteit van smaaksensoren 7intermezzo 9.5 Glaucoom 7intermezzo 9.6 Scheelzien 7intermezzo 9.7 Cellulaire activiteit van staafjes en kegeltjes 7intermezzo 9.8 Kleurenblindheid (dyschromatopsia) 7intermezzo 9.9 Geleidingsstoornissen met uitvalsverschijnselen van het gezichtsveld 7intermezzo 9.10 Geluid 7intermezzo 9.11 Cellulaire activiteit van de haarcellen in de cochlea 7intermezzo 9.12 Innervatie van het orgaan van Corti 7intermezzo 9.13 Cellulaire activiteit van haarcellen in het evenwichtsorgaan 7intermezzo 9.14 Chronische pijn 7intermezzo 9.15 Sensibilisering van nocisensorische vezels 7intermezzo 9.16 Endorfinen Video 7video 9-1 Onderzoek vitale sensibiliteit 7video 9-2 Onderzoek gnostische sensibiliteit Toets H9 Opvang van informatie - de sensoriek

9

179

Beweging en bewegingscontrole 10.1 Bouw en organisatie van het motorische systeem – 181 10.1.1 Er is willekeurige en onwillekeurige motoriek – 181 10.1.2 In het centrale zenuwstelsel kunnen drie organisatieniveaus worden onderscheiden – 182 10.1.3 De motoriek wordt van bovenaf bestuurd door descenderende systemen – 183 10.1.4 De α-motoneuronen van het ruggenmerg kunnen worden onderverdeeld in een mediale en een laterale groep – 185 10.1.5 De descenderende banen zijn te verdelen in een lateraal systeem voor de innervatie van distale extremiteitsspieren en een mediaal systeem voor de proximale extremiteitsspieren en de rompmusculatuur – 185

10.2 Het commandoniveau – 189 10.2.1 Het commandoniveau omvat enkele delen van de cortex cerebri: de motorische velden – 189 10.2.2 De primaire motorische schors coördineert de contractie – 189 10.2.3 Via de supplementaire motorische schors worden complexe bewegingen gestuurd – 191 10.2.4 De premotorische schors stuurt bewegingen van de axiale spiergroepen – 191

10.3 Het coördinatieniveau – 192 10.3.1 Een vloeiende beweging vereist de samenwerking van een aantal verspreid in het zenuwstelsel liggende centra – 192 10.3.2 Het cerebellum is de verkeerstoren van de motoriek – 192 10.3.3 De basale ganglia vormen een interne controle voor de motorische velden van de hersenschors – 194 10.3.4 In de hersenstam ontspringen alle naar het ruggenmerg afdalende banen, met uitzondering van de corticospinale banen – 195

10.4 Het uitvoeringssysteem – 198 10.4.1 De reflex is de bouwsteen van de motoriek – 198 10.4.2 De reflexkring bestaat uit enkele vaste onderdelen die op zichzelf echter een grote verscheidenheid laten zien – 198 10.4.3 Door de aanwezigheid van een of meer synapsovergangen kan in het centrale deel de impulstransmissie verschillende bewerkingen ondergaan – 199 10.4.4 De proprioceptieve reflexen vormen de basis van het perifere sturingssysteem – 201

 igitaal aanvullende content D De online versie van dit artikel (7https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_10) bevat aanvullend materiaal, toegankelijk voor daartoe geautoriseerde gebruikers. © Bohn Stafleu van Loghum is een imprint van Springer Media B.V., onderdeel van Springer Nature 2018 L. N. Bouman, J. H. J. Muntinga en R. Bakels, Leerboek medische fysiologie, https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_10

10

10.4.5 De spierspoeltjes bevatten verschillende typen sensoren en een eigen spierstelsel – 203 10.4.6 Rekking van spierspoelsensoren is mogelijk ‘van buitenaf’ en ‘van binnenuit’ – 204 10.4.7 De golgi-peessensoren vullen de informatie uit de spierspoeltjes aan – 205 10.4.8 Bij een willekeurige beweging worden α- en γ-motoneuronen beide geëxciteerd – 206

10.5 Bewegingspatronen – 207 10.5.1 Aan de sturing van massale bewegingen wordt via de γ-innervatie vanuit alle niveaus bijgedragen – 207 10.5.2 De lichaamshouding wordt gehandhaafd door een samenspel van posturale reflexen – 208 10.5.3 Tijdens het lopen maakt men gebruik van een combinatie van buig- en strekreflexen – 209 10.5.4 Bij veel bewegingen is een groot deel van het CZS betrokken – 210

10

181 10.1 · Bouw en organisatie van het motorische systeem

ruggenmerg

Leerdoelen Na bestudering van dit hoofdstuk en de bijbehorende leerstof op de website kan men de volgende vragen beantwoorden. 1. In de functionele organisatie van het CZS kan men drie organisatieniveaus onderscheiden. Welke zijn dat en tot welk niveau behoren de bij de motoriek betrokken structuren? Noem van elk niveau ten minste één motorische functie. 2. Welke bijdrage wordt op elk van deze niveaus geleverd aan het tot stand komen van een willekeurige beweging, bijvoorbeeld het vangen van een bal? 3. Hoe zijn het laterale en mediale descenderende baansysteem opgebouwd en wat is hun functie? Noem enkele kenmerkende verschillen. 4. Welke delen van de hersenschors zijn betrokken bij het initiëren en sturen van een willekeurige beweging? Bespreek hun functionele relatie. 5. Welke afwijkingen worden verwacht na een beschadiging van de motorische schors in de linker- of rechterhemisfeer? Verklaar de verschillen. 6. Welke plaats heeft het cerebellum in de organisatie van het bewegen? Welke afferente verbindingen zijn noodzakelijk voor het functioneren van het cerebellum? 7. Welke plaats hebben de basale ganglia in de organisatie van het bewegen? Noem enkele ziekten die door een verstoorde functie van de basale ganglia worden veroorzaakt en verklaar de verschijnselen. 8. Beschrijf de exciterende en inhiberende effecten op een motorische voorhoorncel. Deel deze effecten in naar reflexpaden en descenderende baansystemen. 9. Beschrijf de ligging en de functie van spierspoeltjes en peessensoren. Benodigde voorkennis 7 Hoofdstukken 3, 4, 6, 7 en 8.

10.1

 ouw en organisatie van het motorische B systeem

10.1.1 Er is willekeurige en onwillekeurige

motoriek

Motoriek is het geheel van bewegingsprocessen dat door de werking van skeletspieren wordt uitgevoerd. Bewegingen die op een andere wijze tot stand komen, zoals door werking van gladde spieren, duiden wij aan met beweeglijkheid of motiliteit. Motoriek wordt vaak onderverdeeld in de volgende categorieen: automatische, stereotypische, en willekeurige motoriek. De automatische motoriek zijn de reflexen, stereotype motoriek zijn de herhaalde gecoördineerde bewegingen zoals het lopen. De willekeurige bewegingen zijn bewust gepland. Willekeurige motoriek kan onderverdeeld worden in grove en fijne motoriek. Voorbeelden van grove motoriek zijn rennen, springen, werpen enzovoort. Voorbeelden van fijne motoriek zijn met name fijne handbewegingen, zoals schrijven en tekenen. Normale

II b

a

III α

I

α-motoneuron (final common path)

motorische eenheid van skeletspier . Figuur 10.1  Schematische voorstelling van het ‘final common path’ en de toevoerende neuronen. I afferente input, direct of via interneuronen; II input van hogere centra, vrijwel altijd via interneuronen; III input van lokale en propriospinale interneuronen. De laatste groep verbindt meerdere ruggenmergsegmenten.

skeletspieren zijn niet spontaan actief, maar hebben voor hun contractie zenuwimpulsen nodig. Elke vorm van motoriek wordt daarom vanuit het CZS gestuurd via de α-motoneuronen, waarvan de cellichamen in de voorhoorn van het ruggenmerg liggen (motorische voorhoorncellen) en in de hersenstam (in motorische kernen). Deze neuronen vormen de enige weg waarlangs prikkels naar de skeletspier kunnen worden vervoerd; gebruikelijk is om ze daarom met het Engelse begrip final common path (letterlijk: laatste gemeenschappelijke route) aan te duiden. De impulsstroom over deze neuronen is het product van convergentie (7 par. 6.2.1) op het niveau van de dendrieten en het cellichaam, waar via duizenden synapsknopjes impulsen van neuronen van velerlei oorsprong op het motoneuron kunnen overgaan. In . figuur 10.1 is dit principe geschematiseerd. Op een α-motoneuron in het ruggenmerg zijn drie groepen invloeden getekend. Groep I stelt de afferente input voor die via spinale zenuwen binnenkomt en mono- of multisynaptisch op het motoneuron overschakelt. Groep II representeert de input die van hogere centra naar beneden komt. Groep III representeert het lokale netwerk van interneuronen. Al deze impulsen convergeren op het motoneuron. In het cellichaam worden de postsynaptische potentialen die hiervan het gevolg zijn, opgeteld en de mate van depolarisatie boven de drempel bepaalt de frequentie van de actiepotentialen van het motoneuron en dus van alle bij de motorische eenheid behorende spiervezels. Uitval van een α-motoneuron heeft een volledige slappe verlamming van zijn spiervezels tot gevolg.

182

10

Hoofdstuk 10 · Beweging en bewegingscontrole

Een deel van alle lichamelijke bewegingen staat onder bewuste controle. Deze categorie bewegingen wordt samengevat met de term willekeurige motoriek; wanneer deze uitvalt, spreekt men van een verlamming. Een dergelijke verlamming kan volledig zijn (paralyse) met een totaal verlies van willekeurig bewegen, of onvolledig (parese), waarbij alleen van een verminderde kracht van de willekeurige contracties sprake is. Een aanzienlijk deel van de contracties van skeletspieren is zodanig geautomatiseerd dat er niet veel aandacht aan besteed hoeft te worden. Andere motoriek treedt op zonder dat het individu dat wil of zich dat zelfs maar bewust is. Deze onwillekeurige motoriek vervult een groot aantal verschillende functies; de belangrijkste daarvan zetten wij op een rij. 4 Bescherming en afweer. Ook dit gebeurt op reflexniveau, waarbij ter voorkoming van schade op een onaangename prikkel wordt gereageerd met een snelle beweging, bijvoorbeeld terugtrekken. Deze beweging is zo snel dat deze vaak al is begonnen voordat de oorzakelijke zintuigprikkel waargenomen wordt. Een voorbeeld hiervan is het branden van de hand aan een heet voorwerp, waarbij de hand snel wordt teruggetrokken. 4 Regeling van de lichaamshouding. Welke houding men ook aanneemt, dit vereist altijd een vaak complexe instelling van spanning en ontspanning van spieren of spiergroepen. Dit proces verloopt onwillekeurig en vaak ook onbewust. 4 Handhaving van het evenwicht. Dit is een uitbreiding van de houdingsregeling die is afgestemd op de eisen die de zwaartekracht stelt. De staande mens bevindt zich in een wankel evenwicht dat alleen gehandhaafd kan worden doordat de spieren door voortdurend wisselende contracties voorkomen dat de persoon omvalt. Dat gebeurt op geleide van het evenwichtsorgaan (= vestibulair apparaat) in het rotsbeen, van visuele impulsen die vanuit het netvlies de hersenstam binnenkomen, van de al eerdergenoemde lengtedetectoren in spieren (de spierspoelen) en van drukssensoren in de voetzool (proprioceptie; zie 7 par. 10.4.4) Ook tijdens het bewegen is dit complexe mechanisme onmisbaar; het zwaartepunt van het lichaam wordt door vrijwel elke beweging in de ruimte verplaatst, waardoor het evenwicht wordt verstoord. Onderdeel van willekeurig bewegen is dan ook een onwillekeurig verlopende handhaving van het evenwicht. Deze vormen van onwillekeurig bewegen behoren tot de animale functies, die gericht zijn op de relatie van het individu met de buitenwereld. Er worden door skeletspieren echter ook onwillekeurige bewegingen uitgevoerd, die ten dienste staan van het handhaven van het individu zelf en daardoor in feite onder de vegetatieve functies vallen. Dat zijn: 4 ademhalingsbewegingen. De spieren die de ademhaling onderhouden, zijn skeletspieren. Dit blijkt uit het feit dat de ademhaling willekeurig kan worden ingezet of gestopt. Dat dit betrekkelijk is, blijkt uit het feit dat men de adem slechts gedurende korte tijd kan inhouden. De ademprikkel doorbreekt ten slotte de willekeurige rem;

4 handhaving van de lichaamstemperatuur. In de kou zal door een verhoging van de rusttonus, waardoor de spieren stijver aanvoelen, en door afwisselend aan- en ontspannen van agonisten en antagonisten (rillen) de warmteproductie in de spieren worden verhoogd. Hoewel bij veel van deze bewegingen steeds een groot deel van het centrale en perifere zenuwstelsel betrokken is, zijn hierin doorgaans toch bepaalde gebieden aan te wijzen die bij een bepaalde categorie bewegingen een hoofdrol vervullen. Dat blijkt uit het verlies van juist dié beweging bij beschadiging van dát gebied. 10.1.2 In het centrale zenuwstelsel kunnen drie

organisatieniveaus worden onderscheiden

Bij het tot stand komen van een willekeurige beweging zoals het oppakken van een voorwerp van een tafel, kan een aantal stappen worden onderscheiden die berusten op basisprocessen in verschillende delen van het CZS. Dit zijn achtereenvolgens: 4 het initiëren van de beweging: het besluit tot bewegen en het vaststellen van richting, snelheid en doel van de beweging; 4 het programmeren van de beweging: het in actie brengen van de juiste spiergroepen, agonisten, synergisten én antagonisten in de juiste contractieverhouding, het tijdig versnellen en op het juiste moment stoppen, en dat alles in de juiste volgorde; 4 het uitvoeren van de beweging: bediening van de motorische eenheden met de juiste frequentie van actiepotentialen, zodat de bewegingen worden uitgevoerd volgens het programma, in de bedoelde richting en met de bedoelde snelheid. Deze drie basisprocessen verlopen op verschillende niveaus in het CZS (. figuur 10.2). Het hoogste, het commandoniveau wordt gevormd door de cerebrale cortex, in het bijzonder het frontale deel daarvan (. figuur 10.3A). Vanuit dit deel wordt de beweging gestart en wordt het programma voor de bediening van de andere centra verstuurd. Belangrijke input voor dit gebied zijn de zintuiglijke impulsen die in de erachter gelegen gebieden tot bewustzijn en herkenning komen, en het geheugen, dat nieuwe impulsen kan vergelijken met eerder ingekomen stimuli. Meestal zal het bewegingen betreffen die al in de kindertijd zijn aangeleerd en waarvoor het programma in het motorische geheugen klaarligt. Activatie van het juiste programma is voldoende om de beweging in gang te zetten. Het tweede niveau is het coördinatieniveau (. figuur 10.2). Hierbij zijn meerdere delen van het CZS betrokken. Naast de motorische schors in het frontale gebied, waar het programma vandaan komt, zijn dat verschillende subcorticale structuren. De belangrijkste daarvan zijn de basale ganglia (= basale kernen) in de diepte van de hemisfeer (. figuur 10.3B), het cerebellum (kleine hersenen), kernen in het tectum (= dak) van het mesencephalon en de vestibulaire kernen in de pons (. figuur 10.4).

183 10.1 · Bouw en organisatie van het motorische systeem

anatomisch niveau

functioneel niveau centraal commando

basale ganglia

subcorticaal

spinaal

ruggenmerg

hersenstam

mediaal systeem

lateraal systeem

cerebellum

coördinatieniveau

secundair: programma

primair: doel + start

corticaal

uitvoeringsniveau

spier . Figuur 10.2  Schema van de belangrijkste verbindingen binnen en tussen de drie organisatieniveaus voor de centrale bewegingssturing.

Het derde niveau, het uitvoeringsniveau, bevindt zich op het niveau van het ruggenmerg, waar door lokale netwerken van interneuronen en motorneuronen de uitvoering van de beweging wordt bestuurd. 10.1.3 De motoriek wordt van bovenaf bestuurd

door descenderende systemen

In het zenuwstelsel heerst een duidelijke hiërarchie, met een overwicht van de schors van de grote hersenen. Deze hiërarchie uit zich op het vlak van zowel de willekeurige als de onwillekeurige motoriek. Voor de willekeurige motoriek brengt een omvangrijk baansysteem impulsen vanuit de motorische cortex naar de motoneuronen in hersenstam en ruggenmerg. Dit systeem bestaat links en rechts uit twee banen: de tractus corticobulbaris naar de motorische kernen van mesencephalon, pons en medulla oblongata en de tractus corticospinalis naar alle segmenten van het ruggenmerg. Deze twee banen vormen tezamen het piramidale systeem, een naam die voortkomt uit de piramidevormige kruising in de medulla (piramidebaankruising = decussatio pyramidum; zie . figuur 10.5), waar de meeste vezels van deze baan de middenlijn oversteken. Dit piramidale systeem is onmisbaar voor de sturing van de

willekeurige motoriek. Uitval, bijvoorbeeld na een herseninfarct of dwarslaesie, veroorzaakt verlamming of verstijving van de spieren (spastische paralyse, ▶ intermezzo 10.1). Er is een duidelijk verband tussen oorsprongsplaats op de gyrus precentralis en de te besturen motorneuronen. In de eerste plaats valt op dat deze relatie grotendeels gekruist is; de rechterhemisfeer bestuurt dus overwegend de linkerlichaamshelft, en omgekeerd. In de tweede plaats blijkt er een nauwkeurige projectie van de lichaamsmusculatuur op de hersenschors te bestaan, doordat de spieren van een bepaald lichaamsdeel vanuit een aaneengesloten veld van de hersenschors worden bestuurd. Men noemt dit een somatotopische oriëntatie. De lichaamsdelen die de nauwkeurigste sturing behoeven, zoals de handen, de lippen en tong, zijn het uitvoerigst in de schors gerepresenteerd, omdat daar de meeste vezels vandaan komen. In . figuur 10.5 is de somatotopie als een lichaamsprojectie op de gyrus precentralis afgebeeld; de vervormde menselijke figuur noemt men de motorische homunculus (Latijn voor ‘mensje’). Vanuit de hemisfeer komen de vezels samen in een brede bundel, de capsula interna, die tussen de basale ganglia (motorische kernen in de witte stof van de hemisfeer) door, buiten langs het diencephalon loopt en ten slotte als pedunculus cerebri het mesencephalon binnenkomt. Van daaruit lopen de banen van het piramidale stelsel naar de pons, de medulla oblongata en het ruggenmerg (. figuur 10.5).

10

184

Hoofdstuk 10 · Beweging en bewegingscontrole

A zijaanzicht linkerhemisfeer cerebrale hemisfeer sulcus centralis voor

achter pariëtale kwab

frontale kwab

occipitale kwab temporale kwab pons

cerebellum

hersenstam ruggenmerg B doorsnede door middendeel hemisfeer links

10

capsula interna linkerventrikel derde ventrikel thalamus nucleus subthalamicus

rechts rechterventrikel basale ganglia nucleus caudatus putamen globus pallidus

extern segment intern segment

amygdala substantia nigra C mediale kant rechterhemisfeer

fornix derde ventrikel corpus callosum hypothalamus (bodem van derde ventrikel) chiasma opticum hypofyse thalamus (wand van derde ventrikel) mesencephalon

fissura calcarina gl. pinealis

cerebellum vierde ventrikel medulla oblongata pons

. Figuur 10.3  Globale anatomie van het cerebrum en het cerebellum. A Zijaanzicht van de linkerhemisfeer. B Doorsnede door de hemisferen, de basale ganglia en het diencephalon. C Mediale kant van de rechterhemisfeer en een lengtedoorsnede door de hersenstam en het cerebellum.

De tractus corticospinalis en tractus corticobulbaris vormen tot in de hersenstam één systeem, totdat de vezels van de laatstgenoemde zich afsplitsen op het niveau van de motorische kernen die geïnnerveerd moeten worden. In het mesencephalon zijn dit de kernen voor de uitwendige oogspieren, die dubbelzijdig worden geïnnerveerd. Alle kernen ontvangen daarom prikkels

van elke tractus corticobulbaris. Daartoe kruist dus een deel van de vezels eerst de middenlijn en eindigt gedeeltelijk rechtstreeks en gedeeltelijk indirect via een netwerk van interneuronen op de α-motoneuronen. Deze dubbelzijdige innervatie is er op het niveau van de medulla oblongata ook voor de motorische kernen van de nn. V, IX, X en XI, maar niet voor die van de n. facialis

185 10.1 · Bouw en organisatie van het motorische systeem

10.1.4 De α-motoneuronen van het ruggenmerg

kunnen worden onderverdeeld in een mediale en een laterale groep

diencephalon

mesencephalon

nucleus ruber colliculus superior (tectum)

hypofyse pons vestibulaire kernen

cerebellaire kernen cerebellum

medulla oblongata

formatio reticularis

ruggenmerg . Figuur 10.4  De voor de bewegingssturing belangrijkste structuren in de hersenstam.

(VII) en de n. hypoglossus (XII); deze kernen ontvangen uitsluitend impulsen uit de baan aan de andere (= contralaterale) zijde. Van de tractus corticospinalis kruist 90% van de vezels in de ‘decussatio pyramidum’ de middenlijn. Deze vezels vormen daarna de tractus corticospinalis lateralis (= piramidezijstrengbaan) die in de zijstreng van het ruggenmerg afdaalt (. figuur 10.5) tot aan de α-motoneuronen, die voor een zeer klein deel rechtstreeks (alleen de motoneuronen van de handspiertjes), en gedeeltelijk via interneuronen worden bereikt (alle andere motoneuronen). De andere vezels kruisen niet, maar lopen door in de voorstreng van het ruggenmerg en vormen daar de tractus corticospinalis ventralis (= piramidevoorstrengbaan). Naast het corticobulbaire en corticospinale baansysteem zijn er enkele andere descenderende systemen die essentieel zijn voor bewegen. Deze worden wel samengevat met de term extrapiramidaal systeem. Deze naam is eigenlijk onjuist, omdat de betreffende banen wel buiten de piramidekruising omgaan, maar geen samenhangend systeem vormen. De banen waar het hier om gaat, ontspringen in een aantal structuren, meestal kernen, van mesencephalon en medulla oblongata. Deze kernen zijn schakelstations voor impulsen van zeer verschillende origine (. figuur 10.8). De belangrijkste van deze baansystemen zijn: 4 tractus rubrospinalis, uit de nucleus ruber, vervoert hoofdzakelijk impulsen uit het cerebellum; 4 tractus vestibulospinalis, uit de vestibulaire kernen, vervoert hoofdzakelijk impulsen uit het evenwichtsorgaan; 4 tractus reticulospinalis, uit verschillende delen van de hersenstam, vervoert impulsen uit het centrum (formatioreticularis) van de hersenstam; 4 tractus tectospinalis, uit het mesencephalon (colliculus superior), vervoert onder andere impulsen uit het oog, maar niet verder dan het cervicale deel van het ruggenmerg.

In het ruggenmerg bevinden zich de cellichamen van de motoneuronen die de skeletspieren innerveren in de voorhoorn van de grijze stof, daarom worden ze motorische voorhoorncellen (Eng.: motoneurons) genoemd. De grootste, met een diameter tot 80 μm, behoren tot het Aδ-type (. tabel 8.3) en worden de α-motorische voorhoorncellen genoemd. Ze innerveren de gewone motorische eenheden van de skeletspieren van extremiteiten, hals, romp en bekken. De rangschikking van deze neuronen in het ruggenmerg hangt samen met de plaats van de motorische eenheden die ze innerveren. In de eerste plaats zijn de neuronen voor de spieren van de extremiteiten geconcentreerd in de cervicale en lumbo­ sacrale segmenten, waardoor het ruggenmerg op deze niveaus wat dikker is dan elders (. figuur 8.2 en 8.15). In de tweede plaats kan men een laterale en een mediale groep neuronen onderscheiden (. figuur 10.6). De laterale motorische voorhoorncellen besturen de spieren van de extremiteiten. Deze motoneuronen liggen samen met een netwerk van interneuronen aan de buitenkant van de voorhoorn, vlak voor het overgangsgebied tussen achter- en voorhoorn. De mediale motorische voorhoorncellen innerveren de spieren van de schoudergordel, de romp (‘axiale’ spieren) en de bekkengordel (. figuur 10.6). 10.1.5 De descenderende banen zijn te

verdelen in een lateraal systeem voor de innervatie van distale extremiteitsspieren en een mediaal systeem voor de proximale extremiteitsspieren en de rompmusculatuur

De descenderende banen bestaan uit twee neuronale groepen: een lateraal en een mediaal systeem. Het laterale systeem (. figuur 10.7 links) omvat een deel van de tractus corticobulbaris, de tractus corticospinalis lateralis en de tractus rubrospinalis. Deze laatste tractus, die tot de extrapiramidale banen behoort, begint in een roodgekleurde kern (nucleus ruber) in het mesencephalon en loopt in het ruggenmerg in de zijstreng naar beneden naast de tractus corticospinalis lateralis (. figuur 10.8). De nucleus ruber is het belangrijkste schakelstation voor impulsen uit het cerebellum die naar lagere niveaus moeten worden vervoerd, zodat de tractus rubrospinalis beschouwd kan worden als de descenderende baan van het cerebellum. Op medullair niveau worden motoneuronen in de kernen van de n. facialis (VII) en de n. hypoglossus (XII) door dit systeem geïnnerveerd, en op spinaal niveau de laterale groep neuronen en de korte interneuronen. Dit systeem is volledig gekruist. Via het laterale systeem worden de spieren van het gezicht en de distale delen van de armen en de benen bestuurd tijdens willekeurig bewegen.

10

Hoofdstuk 10 · Beweging en bewegingscontrole

elleboog pols

d

han

schouder rom p he up e n kn ke ie l

186

tenen

pi

nk g vin mi d g wi den er jsv vin ing ge du er r ne im k voo rho ofd oogl id en oog gezic ht rin

lippen ak

erka

10

ond

tong l e ke

capsula interna III IV

hersenstam

V VI VII X XI XII

piramidebaankruising ruggenmerg tractus corticospinalis ventralis tractus corticospinalis lateralis . Figuur 10.5  Tractus corticospinalis lateralis en ventralis. Op de dwarsdoorsnede van de hemisfeer is de projectie getekend van het lichaamsoppervlak (motorische homunculus). Neuronen die bijdragen aan veel voorkomende bewegingen, liggen vaak bij elkaar. De van de motorcortex vertrekkende vezels komen samen in de capsula interna en lopen van daaruit als één baansysteem tot aan de piramidale kruising. De daar kruisende vezels vormen de tr. corticospinalis lateralis. De fractie niet-kruisende vezels vormt de tr. corticospinalis ventralis.

187 10.1 · Bouw en organisatie van het motorische systeem

A cervicaal dorsale hoorn

overgangsgebied laterale groep

mediale groep

armflexoren armextensoren

ventrale hoorn

spieren van schoudergordel rompspieren

B lumbaal dorsale hoorn

overgangsgebied laterale groep

beenflexoren beenextensoren

mediale groep

spieren van bekkengordel

ventrale hoorn

buik- en rugspieren . Figuur 10.6  Laterale en mediale groepen motoneuronen in het ruggenmerg op cervicaal (A) en lumbaal (B) niveau.

Het mediale systeem (. figuur 10.7 rechts) omvat eveneens een deel van de tractus corticobulbaris, de tractus corticospinalis ventralis, en van de extrapiramidale banen de tractus reticulospinalis lateralis en medialis, de tractus vestibulospinalis lateralis en medialis en de tractus tectospinalis. De motorische kernen op medullair niveau, die niet door het laterale systeem (zie boven) worden bereikt, worden door het mediale systeem geïnnerveerd. Op spinaal niveau geldt dit voor de mediale groep α-neuronen en de lange interneuronen. Dit systeem is gedeeltelijk gekruist omdat slechts een deel van de tractus corticobulbaris en van de tractus reticulospinalis samen met de volledige tractus tectospinalis de middenlijn kruisen. Bovendien bestaan er tussen de mediale groepen van neuronen aan weerszijden talrijke verbindingen die niet voorkomen tussen de laterale groepen. Daardoor heeft een eenzijdige beschadiging van het centrale zenuwstelsel veel ernstiger gevolgen voor de distale spieren van de contralaterale extremiteit (hand of voet) dan voor de proximale delen van de extremiteit en de spieren van romp en bekken.

Samenvatting 1. Bewegingen kunnen worden onderscheiden in willekeurige en onwillekeurige. Willekeurige bewegingen komen bewust tot stand met een bedoelde richting en snelheid. Onwillekeurige treden op als reflex, als aangeleerde gewoontehandeling of ter ondersteuning van een willekeurige beweging. 2. Voor elke beweging is de excitatie van α-motorische voorhoorncellen nodig. De excitatie kan rechtstreeks vanuit een zintuig via afferente neuronen tot stand worden gebracht. Dit is een reflex. Daarnaast kunnen via descenderende banen impulsen van hogere delen van het CZS op de motorische voorhoorncellen worden overgebracht. 3. De motorische voorhoorncellen kunnen worden verdeeld in een mediale groep die de axiale en proximale extremiteitsspieren bestuurt, en een laterale groep die de distale delen van de extremiteiten innerveert. 4. De descenderende banen kunnen worden onderverdeeld in een lateraal en een mediaal systeem. De belangrijkste banen voor de willekeurige bewegingen via het laterale systeem worden gevormd door een deel van de tractus corticobulbaris en de tractus corticospinalis lateralis (piramidezijstrengbaan). Van het mediale systeem zijn

10

188

Hoofdstuk 10 · Beweging en bewegingscontrole

A lateraal systeem

B

mediaal systeem

6 cortex cerebri

4 3,1,2

tractus corticospinalis lateralis

10

tractus corticospinalis ventralis

nucleus ruber

tractus rubrospinalis

piramidebaankruising

tractus corticospinalis lateralis

laterale neuronengroep

hersenstamkernen

mediale hersenstambanen

tractus corticospinalis ventralis

mediale neuronengroep

. Figuur 10.7  Descenderende motorische banen. A Lateraal systeem. B Mediaal systeem.

de belangrijkste banen een ander deel van de tractus corticobulbaris en de tractus corticospinalis ventralis (piramidevoorstrengbaan). Voor de onbewuste bewegingen zijn dat de tractus rubrospinalis van het laterale systeem en de tractus reticulospinalis, vestibulospinalis en tectospinalis van het mediale systeem.

5. Een willekeurige beweging komt tot stand door samenwerking van een aantal verschillende gebieden in het CZS, met ieder een eigen functie. Naar hun belangrijkste rol in het geheel kunnen wij deze gebieden onderbrengen in drie niveaus: 5 het commandoniveau, waar het signaal voor de start van de beweging vandaan komt en het doel van de beweging wordt vastgesteld;

189 10.2 · Het commandoniveau

tractus corticospinalis lateralis lateraal systeem tractus rubrospinalis tractus vestibulospinalis medialis tractus reticulospinalis lateralis tractus vestibulospinalis lateralis

mediaal systeem

tractus tectospinalis tractus reticulospinalis medialis . Figuur 10.8  Lokalisatie van descenderende banen in het ruggenmerg.

5 het coördinatieniveau, van waaruit de beweging uit een juiste excitatie en inhibitie van synergisten en antagonisten wordt opgebouwd; 5 het perifere systeem, dat ervoor zorgt dat de beweging correct wordt uitgevoerd, waarbij gebruik wordt gemaakt van reflexkringen.

10.2

Het commandoniveau

10.2.1 Het commandoniveau omvat enkele delen

van de cortex cerebri: de motorische velden

Vanuit het commandoniveau worden willekeurige bewegingen aangezet en gestuurd. Dat blijkt uit het optreden van (spastische) parese (= verlies van kracht bij willekeurig bewegen) na uitval van dit gebied en ook uit experimenten waarbij elektrische prikkeling van dit deel van het hersenoppervlak juist spiercontracties tot gevolg heeft. De gebieden waar de commando’s tot stand komen, vormen gezamenlijk de motorische hersenschors. Deze bevindt zich grotendeels in de gyrus precentralis die achter in de frontale kwab vóór de sulcus centralis ligt (. figuur 10.9). Wij onderscheiden: 4 de primaire motorische schors (MI), gelegen in het achterste deel van de gyrus precentralis. De microscopische bouw van de primaire motorische schors onderscheidt dit gebied van de omliggende schors; in de daarop gebaseerde indeling van Brodmann (7 par. 8.2.2) heeft deze area nummer 4. Hierin bestaat de somatotopie zoals wij die al eerder bespraken (. figuur 10.5), met een projectie van de contralaterale lichaamshelft. Deze zone levert ongeveer 40% van de miljoen vezels die gezamenlijk de tractus corticobulbaris en tractus corticospinalis vormen. De vezels zijn de gedeeltelijk gemyeliniseerde axonen van cellen in de diepste lagen van de schors van area 4. In laag 5 hiervan liggen de zeer grote piramidecellen van Betz, met een doorsnede van 50-80 μm de grootste corticale neuronen;

4 supplementaire motorische schors, ook wel aangeduid als secundaire motorische schors (MII). Dit gedeelte van de hersenschors ligt in de gyrus precentralis in area 6 van Brodmann, die vóór het primaire motorische gebied op de top van de hemisfeer ligt (. figuur 10.9). De supplementaire motorische schors levert de meeste van de resterende vezels van de tractus corticobulbaris en tractus corticospinalis (30%). De resterende 30% kom uit velden achter de sulcus centralis; 4 premotorische schors, eveneens gelegen in area 6 en histologisch niet van het vorige te onderscheiden, zodat men deze gezamenlijk aanduidt als premotorische velden. De premotorische schors vormt het onderste deel van area 6 dat voorin de gyrus precentralis ligt. Het onderscheid met het vorige gebied is zuiver functioneel. De bijdrage van dit gebied aan de tractus corticobulbaris en tractus corticospinalis is in vezeldichtheid relatief gering. 10.2.2 De primaire motorische schors

coördineert de contractie

Wanneer we het axon van één enkele cel in de primaire motorische schors volgen tot op het niveau van de te innerveren α-motoneuronen, blijkt er een divergentie op te treden. Eén cel in de primaire motorische schors innerveert diverse α-motoneuronen die spiervezels in verschillende spieren kunnen activeren. Hierdoor is het mogelijk om verschillende spieren te laten contraheren door prikkeling van slechts een kleine groep primaire schorsneuronen. De divergentie is des te omvangrijker naarmate het meer axiaal liggende spiergroepen betreft; bijvoorbeeld bij rugspieren is het belangrijk dat spieren aan beide zijden van de rug gecoördineerd geactiveerd worden. Voor de spieren die nauwkeurige, onafhankelijke bewegingen moeten kunnen uitvoeren, bijvoorbeeld handspieren is de mate van divergentie zeer beperkt.

10

190

Hoofdstuk 10 · Beweging en bewegingscontrole

rechterhemisfeer (mediaal aanzicht) sulcus centralis primaire motorische schors primaire somatosensorische schors supplementair motorisch gebied been primaire motorische schors

frontaal

6

4

sensorisch associatieveld 3,1,2

5

7 7

arm gezicht occipitaal

prefrontale schors

10

premotorische schors linkerhemisfeer (lateraal aanzicht) . Figuur 10.9  De twee hemisferen gezien vanaf de linkerzijde, met daarop aangegeven de gebieden die rechtstreeks betrokken zijn bij de sturing van willekeurige bewegingen. De nummers corresponderen met de indeling van Brodmann (7 par.  8.2.2).

Omgekeerd is er ook convergentie, want eenzelfde spier kan tot contractie worden gebracht vanaf verschillende groepjes corticale neuronen. Er is dus géén projectie van individuele motorische eenheden op de cortex, maar wel van lichaamsdelen waarin een overlap van de spierconnecties bestaat. Bij getrainde apen is het mogelijk gebleken van een enkel neuron de elektrische activiteit af te leiden tijdens het uitvoeren van bepaalde aangeleerde bewegingen. Deze metingen hebben tot de volgende conclusies geleid. 4 Sommige corticale neuronen worden geactiveerd vóórdat de beweging begint, waaruit mag worden afgeleid dat ze de beweging inderdaad initiëren. 4 De ontladingsfrequentie van het neuron is gerelateerd aan de kracht of de snelheid die wordt uitgeoefend. Het gaat hierbij om verschillende neuronen. Neuronen die de kracht regelen, nemen in ontladingsfrequentie toe als de belasting wordt verhoogd, terwijl neuronen die de snelheid regelen hun frequentie laten afhangen van de snelheid waarmee de kracht stijgt. 4 Als bij een isometrische contractie de gewenste kracht is bereikt, daalt de ontladingsfrequentie van de corticale neuronen tot een constant niveau. Blijkbaar wordt handhaving van de kracht aan lagere systemen overgelaten. 4 Als een voorwerp moet worden opgetild tot een bepaalde hoogte, neemt eerst de ontladingsfrequentie toe in de corticale neuronen die de agonisten (spieren die hoofdzakelijk de beweging uitvoeren) en de synergisten (spieren die de beweging ondersteunen) besturen. Is de massa van de extremiteit en de uitwendige last eenmaal in beweging, dan neemt de ontladingsfrequentie snel af. Om de beweging

tijdig af te remmen, neemt bij een geringe uitwendige belasting de ontladingsfrequentie toe in de neuronen die de antagonisten (spieren die de agonisten tegenwerken) aansturen. Bij een uitwendige belasting die door zijn gewicht zelf voldoende tegenkracht kan leveren, blijft deze frequentieverhoging uit. 4 De relatie tussen de geactiveerde neuronen en de richting van de beweging is complex. Door de sterke divergentie kan één enkel neuron spiervezels in verschillende spieren laten contraheren, die allemaal ongeveer dezelfde bewegingsrichting hebben. Door de activiteit van een populatie neuronen ontstaat een hoofdrichting die de som is van de verschillende samenwerkende krachten (= som van de vectoren). Het lijkt erop dat in de motorische schors een zodanige combinatie van neuronen in actie komt dat de resultante van de contractie van verschillende spieren of spiervezels een beweging in de gewenste richting is. Hoe worden de corticale neuronen geïnformeerd over het resultaat van hun actie? Naar de primaire motorische schors is er een voortdurende feedback in de vorm van sensorische informatie over de stand van bijvoorbeeld een extremiteit en over de snelheid van bewegen. De sensoren bevinden zich in de spieren, in de gewrichten en in de huid over de gewrichten. Impulsen uit deze sensoren bereiken de motorische schors via aftakkingen uit de ventrolaterale thalamuskern, waar de specifieke gevoelsbanen overschakelen. Een tweede weg wordt gevormd door de cortico-corticale verbindingen tussen de sensibele schors van de gyrus postcentralis in de pariëtale kwab (area’s 1, 2, 3) en het daarvóór gelegen motorische gebied (area’s 4 en 6; . figuur 10.9). Daarnaast ontvangt het primaire

191 10.2 · Het commandoniveau

supplementaire motorische schors

premotorische schors

primaire motorische schors

thalamuskernen

striatum

basale ganglia

globus pallidus

mesencephalon

cerebellum

. Figuur 10.10  Relatieschema van de corticale motorische velden met subcorticale structuren die tot het coördinatieniveau behoren.

motorische gebied ook impulsen vanuit de andere motorische gebieden en de subcorticale centra (. figuur 10.10), die een onderdeel vormen van het coördinatieniveau. Samenvattend kunnen wij vaststellen dat de primaire motorische schors de oorsprong is van de corticale impulsen die afdalen in het laterale systeem naar interneuronen en de αmotoneuronen van de gezichtsmusculatuur en van de spieren in de distale delen van extremiteiten, zodat die nauwkeurig naar wens kunnen worden bestuurd. Het initiatief voor de beweging wordt echter niet in de primaire motorische schors genomen, maar in de frontale schors, die rostraal van de motorische velden ligt. Dit gebied, dat verbindingen heeft met vrijwel alle andere schorsdelen, is nauw betrokken bij de beoordeling van een situatie en bij de planning van handelingen. Van hieruit wordt de activiteit van de motorische velden geïnitieerd. De bewegingen die alleen via het primaire motorische veld worden bestuurd, zijn nauwkeurige bewegingen die tot stand komen onder geleide van zintuiglijke prikkels – in het bijzonder visuele – die in de andere schorsgebieden bewust worden, zoals schrijven, tekenen, pianospelen. In het algemeen dus fijne bewegingen die (nog) niet zijn aangeleerd en daardoor nog niet ‘blindelings’ zouden kunnen worden uitgevoerd. 10.2.3 Via de supplementaire motorische schors

worden complexe bewegingen gestuurd

Ook in de supplementaire motorische schors is er een somatotopie; het gaat hier om de projectie van gehele spiergroepen. Bij elektrische prikkeling van deze schorsvelden treedt contractie of relaxatie van spiergroepen op, waardoor massale en soms complexe bewegingen worden opgeroepen. Vanuit dit gebied bereiken impulsen langs twee wegen de motorische voorhoorncellen: rechtstreeks langs de tractus corticobulbaris en

de tractus corticospinalis ventralis, en via de primaire motorische schors. De rechtstreekse weg behoort tot het mediale systeem (7 par. 10.3.4), waarvan reeds eerder werd vastgesteld dat het slechts gedeeltelijk gekruist is, waardoor een tweezijdige invloed kan worden uitgeoefend. Dit deel van de cortex zendt impulsen naar de basale ganglia en krijgt via de thalamus daarvan ook weer impulsen terug (. figuur 10.10). Het is onmisbaar voor de volgende motorische functies. 4 In gang brengen van een beweging. Uit meting van de bloedtoevoer naar de verschillende hersendelen is gebleken dat die in dit gebied reeds toeneemt bij het denken over een beweging. In de primaire motorische schors neemt de doorbloeding alleen toe wanneer de beweging daadwerkelijk wordt uitgevoerd. Deze toegenomen doorbloeding weerspiegelt een verhoogde elektrische activiteit van de neuronen en astrocyten. De supplementaire motorische schors is dus blijkbaar betrokken bij het ontwerpen van een beweging. 4 Uitvoeren van complexe bewegingen. Hiervoor komen vastgelegde programma’s tot ontwikkeling die het mogelijk maken complexe bewegingen die een serie van aan- en ontspanningen van verschillende spiergroepen vereisen, gaandeweg sneller en zonder bijvoorbeeld visuele controle uit te voeren. 4 Afstemming van gecombineerde rechts-linksbewegingen. 10.2.4 De premotorische schors stuurt

bewegingen van de axiale spiergroepen

Ook voor de premotorische schors geldt dat de doorbloeding reeds toeneemt bij planning van een beweging. Dat betreft dan bewegingen die worden gestuurd via het mediale systeem, dus van de spieren van de schoudergordel, bekkengordel en romp. Deze spieren worden dubbelzijdig geïnnerveerd.

10

192

Hoofdstuk 10 · Beweging en bewegingscontrole

De efferente weg voor de impulsen uit dit gebied verloopt voornamelijk langs de extrapiramidale banen van het mediale systeem. Samenvatting

10

1. Het commandoniveau van waaruit elke willekeurige beweging wordt geïnitieerd, bevindt zich in de frontale kwab van de hemisferen. Het omvat de primaire motorische schors (MI), de supplementaire motorische schors (MII) en de premotorische schors. 2. Vanuit de primaire motorische schors lopen impulsen via een deel van de tractus corticobulbaris en de tractus corticospinalis lateralis naar de motorische voorhoorncellen van vooral de laterale groep. Deze innerveren volledig gekruist de gezichtsmusculatuur en de distale extremiteiten. De impulsen dienen voor de precieze bewegingen. 3. Vanaf de andere motorische velden van de hersenschors lopen impulsen vooral via het mediale baansysteem naar de α-motoneuronen van de hersenstam en de mediale groep van het ruggenmerg. Deze weg is slechts gedeeltelijk gekruist, zodat één hemisfeer de proximale extremiteitsdelen en de axiale spieren beiderzijds innerveert. De functie van deze velden is het uitvoeren van massale bewegingen, gedeeltelijk als toevoeging aan de door het primaire veld geïnitieerde bewegingen.

10.3

Het coördinatieniveau

10.3.1 Een vloeiende beweging vereist de

samenwerking van een aantal verspreid in het zenuwstelsel liggende centra

De tot nu toe besproken motorische velden van de hersenschors bepalen wel het begin, het verloop en het doel van een beweging, maar daarmee komt nog geen vloeiende beweging tot stand. Wanneer een beweging alleen door de twee descenderende banen van de cortex zou worden gestuurd, zou die verlopen als de beweging van een primitieve robot: traag en houterig. Aan de informatie die uit de hersenschors komt, moet dus nog heel wat worden toegevoegd en bijgestuurd om vloeiende bewegingen uit te voeren. De centra die hiervoor nodig zijn, vormen tezamen het coördinatieniveau. Ze brengen door een juiste afstemming van aanspanning en ontspanning van synergisten en antagonisten de extremiteit zonder hapering in de gewenste tijd op de gewenste plaats. Dit vereist uit allerlei zintuigen meer informatie dan waarover de motorische schors kan beschikken. Bovendien vereist het aanleren van complexe bewegingspatronen meer leervermogen dan de motorische velden kunnen opbrengen. De structuren die dit wel kunnen, zijn de kleine hersenen (= cerebellum), de basale ganglia en een aantal structuren in de hersenstam, in het bijzonder de reticulaire formatie, de evenwichtskernen en een aantal kernen in het mesencephalon. In deze verschillende onderdelen van het coördinatieniveau bestaat een specialisatie, die blijkt uit de specifieke stoornissen die optreden bij beschadiging van een van deze structuren.

10.3.2 Het cerebellum is de verkeerstoren van de

motoriek

Het cerebellum vergelijkt motorische informatie over een geplande beweging met sensorische informatie over hoe de beweging daadwerkelijk wordt uitgevoerd en kan door het detecteren van afwijkingen in de uitvoering helpen om de fijncoördinatie te verbeteren. Het belang voor de coördinatie blijkt wanneer een beschadiging in het cerebellum is opgetreden. De uitvoering van elke willekeurige beweging vertoont dan afwijkingen. De correctie die op geleide van het zien van de beweging plaatsvindt, is te sterk. Daardoor treedt alleen tijdens de beweging van een extremiteit onregelmatige activiteit op die men een intentietremor noemt. In rust is daar niets van te merken. Deze intentietremor berust op een onvoldoende afstemming van synergisten, waardoor de spierkracht onjuist wordt ingesteld (dysmetrie), en van de afwisseling van de aanspanning van synergisten en antagonisten (dysdiadochokinese). Het gevolg van deze stoornis is onder andere dat de patiënt moeilijk spreekt (dysartrie), onleesbaar schrijft (agrafie), zich moeizaam voortbeweegt (ataxie) en moeite heeft zijn evenwicht te bewaren. Het cerebellum wordt in drie delen verdeeld, die naar de ontwikkeling in de evolutie archicerebellum, paleocerebellum en neocerebellum worden genoemd (. figuur 10.11; ▶ intermezzo 10.2). Elk van deze onderdelen vormt een centrale schakel in een regelkring (. figuur 10.12). Het archicerebellum vormt een regelkring met de evenwichtskernen in de medulla oblongata; en wordt ook wel vestibulocerebellum genoemd. Dit deel ontvangt via de vestibulaire kernen prikkels uit het evenwichtsorgaan. Bovendien ontvangt het visuele prikkels die bij de bewegingscoördinatie een belangrijke rol vervullen. Door de output van het cerebellum naar de vestibulaire kernen wordt de activiteit van de tractus vestibulospinalis aangepast. Hierdoor wordt coördinatie tot stand gebracht tussen de spieren voor de beweging en de spieren die het evenwicht moeten handhaven. Bovendien worden hierdoor volgbewegingen van de ogen bijgestuurd en aan de bewegingen aangepast. Het paleocerebellum (ook wel spinocerebellum genoemd) ontvangt signalen van proprioceptieve sensoren (informatie over spierlengte, spierspanning, stand enz.). De impulsen uit deze sensoren stijgen op in de zijstrengen van het ruggenmerg, de ventrale en dorsale tractus spinocerebellaris. Naast impulsen over spierspanning en lichaamshouding ontvangt het paleocerebellum akoestische, visuele en vestibulaire impulsen. Al deze informatie komt samen met informatie uit de motorische schorsvelden. Via descenderende wegen bereikt de sturing van het paleocerebellum de extrapiramidale banen en hiermee het laterale en mediale baansysteem. Zo regelt het paleocerebellum zowel de spiertonus, als de afstemming van de spiercontracties op het door de primaire schors aangeboden bewegingsplan. Het neocerebellum ontvangt vooral impulsen uit verschillende delen van de hersenschors en wordt ook cerebrocerebellum genoemd. Deze impulsen bereiken het cerebellum via kernen in de pons. Daarnaast komen impulsen van verschillende sensorische oorsprong het neocerebellum binnen via

193 10.3 · Het coördinatieniveau

A output cerebellum

cerebellumkernen

efferente weg

functie

paleocerebellum vermis

nucleus fastigii

naar mediaal baansysteem

nucleus emboliformis nucleus globosus

naar lateraal baansysteem

nucleus dentatus

naar motorische en premotorische velden van cortex cerebri

naar nuclei vestibulares neocerebellum

uitvoering van beweging

planning en programmering van beweging evenwicht en oogbewegingen

archicerebellum

B input

corticopontiene input spinale en trigeminale input visuele en auditieve input vestibulaire input . Figuur 10.11  Output (A) en input (B) van het cerebellum.

cortex cerebri neocerebellum hersenstam paleocerebellum

archicerebellum

nucleus ruber

vestibulaire kernen

ruggenmerg . Figuur 10.12  De drie regelkringen van het cerebellum.

de oliva inferior, een kerngebied in de medulla oblongata. De output van het neocerebellum gaat terug naar de hersenschors, via de ventrolaterale thalamuskernen. De belangrijkste functies van het neocerebellum betreffen massieve bewegingen waarin

verschillende gewrichten zijn opgenomen, zoals lopen en grijpen. Het lijkt erop dat het cerebellum de programma’s bevat die nodig zijn om de juiste spieren in de juiste volgorde te activeren. Daarnaast gaat het ook om het afmeten van de beweging door snelle acties van synergisten en antagonisten mogelijk te maken. Ten slotte is dit deel van het cerebellum ook voor de fijne motoriek van de vingers onmisbaar. Het is bekend dat in de neuronale netwerken van de schors van het cerebellum synapsen aanwezig zijn die een langlopend effect op de prikkelbaarheid van hun postsynaptisch neuron hebben, waardoor eenmaal geëxciteerde schakelingen langdurig verhoogd prikkelbaar blijven. Daardoor kan het neocerebellum de hersenschors ondersteunen bij het automatisch uitvoeren van aangeleerde bewegingen. De output van het cerebellum verloopt via de vier cerebellaire kernen (▶ intermezzo 10.2 en 10.3). De bron van de output wordt gevormd door purkinje-cellen in de schors van het cerebellum. Deze werken door middel van GABA-erge neuro­ transmissie inhiberend op de neuronen in de kernen. Dit lijkt vreemd, want dat betekent dat het cerebellum in feite dus alleen zou kunnen remmen. De cerebellaire kernen ontvangen echter ook voortdurend een stroom van exciterende impulsen

10

194

Hoofdstuk 10 · Beweging en bewegingscontrole

cortex cerebri putamen

nucleus caudatus capsula interna striatum

ventrolaterale thalamuskern centromediale kern thalamus

globus pallidus

nucleus subthalamicus

(extern deel) globus pallidus

substantia nigra

(intern deel) piramidebaan

10

. Figuur 10.13  De basale ganglia en de daarmee verbonden kerngebieden.

uit collaterale aftakkingen van alle input naar het cerebellum. Door een selectieve onderdrukking kan het cerebellum de stroom van impulsen regelen die afkomstig is uit de kernen. Datzelfde geldt voor de efferente invloed van het archicerebellum op de vestibulaire kernen. 10.3.3 De basale ganglia vormen een interne

controle voor de motorische velden van de hersenschors

Diep in de hemisfeer liggen enkele grote kerngebieden die samen met enkele kerngebieden in de aangrenzende delen van de hersenstam, de thalamus en het mesencephalon, de basale ganglia (basale kernen) vormen. De basale ganglia vormen een neuronaal circuit dat informatie ontvangt en verstuurt naar de hersenschors. Zij functioneren als geheugen voor automatische motorische programma’s en zijn als zodanig van groot belang voor geautomatiseerde bewegingen. Tot de basale kernen behoren (. figuur 10.13): 4 het striatum. Dit is het deel van de basale ganglia dat tot de hemisfeer behoort. Het bestaat uit twee afzonderlijke kernen, de nucleus caudatus en het putamen, die gescheiden zijn door de capsula interna; 4 de uit twee delen bestaande globus pallidus. De lateraal daarvan gelegen kernen (putamen en globus pallidus) noemt men gezamenlijk de nucleus lentiformis; 4 de centromediane en ventrolaterale thalamuskernen en de nucleus subthalamicus. Dit zijn de thalamische structuren die deel uitmaken van de basale ganglia; 4 de substantia nigra (pars compacta en pars reticularis) is het mesencefale deel van de basale ganglia. De eerstgenoemde

ligt in het dak (= tectum) van de middenhersenen, de tweede ligt meer ventraal en dankt zijn naam aan de aanwezigheid van cellen die donker gekleurd zijn doordat ze melanine bevatten. Net als het cerebellum vormen de basale ganglia een regelkring met verschillende delen van de hersenschors (. figuur 10.14). Een essentieel verschil met het cerebellum is echter dat ze geen rechtstreekse sensorische input ontvangen. De basale ganglia krijgen uitsluitend impulsen uit motorische en somatosensorische schorsdelen in de frontale en pariëtale kwabben. De naar de schors terugkerende output gaat alleen naar de motorische velden, in het bijzonder het supplementair motorische veld en de premotorische schors. De neuronen in dit circuit ontladen pas nadat de primaire motorische schors het startsignaal heeft gegeven; ze ondersteunen dan de output van de andere velden naar de bijsturende spiergroepen. Net als bij het cerebellum voert inhibitie de boventoon, waarbij verschillende inhiberende transmitters een rol spelen. In . figuur 10.15 worden de deels nog hypothetische interacties schematisch weergegeven. Het doel van het systeem is besturing van de activiteit van vooral het supplementaire motorische veld, op commando van verschillende delen van de hersenschors. Tussen deze twee gebieden bestaat een directe en een indirecte verbindingsweg door de basale ganglia, die beide van belang zijn voor de functie. Bij aandoeningen van de basale ganglia ontstaan bewegingsstoornissen (▶ intermezzo 10.4). De directe weg loopt via het striatum, door het interne deel van de globus pallidus of de substantia nigra, en vervolgens via de centromediale of ventrolaterale thalamuskernen terug naar het secundaire motorische veld. Glutamaat en acetylcholine zijn in dit veld de exciterende transmitters, GABA, substance-P en

195 10.3 · Het coördinatieniveau

CORTEX CEREBRI

motorische schors sulcus centralis

supplementair motorisch gebied

somatosensorische schors pariëtale kwab

premotorische schors

corticostriate verbindingen THALAMUS

corticale efferenten

BASALE GANGLIA

ventrolaterale kern centromediale kern corpus striatum

nucleus subthalamicus

extern deel intern deel

substantia nigra

globus pallidus

tractus corticobulbaris tractus corticospinalis . Figuur 10.14  De regelkring via de basale ganglia. De indirecte weg is in zwart aangegeven.

enkefaline de inhiberende. Het opvallende is dat de overdracht naar de globus pallidus of de substantia nigra en de thalamuskernen inhiberend is; dat wil zeggen dat ze alleen effectief is indien deze kernen uit een andere bron exciterende impulsen ontvangen. Voor de globus pallidus geldt dat dit het deel is van de ganglia met een sterke achtergrondactiviteit, die dus vanuit het striatum kan worden onderdrukt. Het gevolg is dat een versterkte impulsstroom uit de hersenschors de inhibitie van de thalamus zal verminderen. Aangezien de beide thalamuskernen sensorische prikkels uit vele delen van het lichaam ontvangen, verkeren ze daardoor vaak in een geëxciteerde toestand. Door de verminderde inhibitie vanuit het actieve interne deel van de globus pallidus kan de impulsstroom vanuit de thalamus toenemen. Hierdoor ontstaat een facilitatie van de supplementaire schorsgebieden. Naast de directe verbinding bestaat er een indirecte verbinding, die op bijzondere wijze aan deze regulatie bijdraagt. Ze loopt (linksaf in . figuur 10.15) van het striatum, via het externe deel van de globus pallidus en de nucleus subthalamicus naar het interne deel van de globus pallidus, waar via de exciterende transmitter glutamaat de achtergrondactiviteit juist wordt versterkt, met als gevolg een versterkte inhibitie van de thalamische kernen, waardoor juist een inhibitie van

de supplementaire schorsgebieden ontstaat. Door deze twee wegen heeft de cortex twee tegengestelde mogelijkheden om de mate van inhibitie van de thalamuskernen te veranderen. Ten slotte bestaat er in het systeem nog een tweede indirecte weg, die langs een ander deel (het pars compacta) van de substantia nigra loopt (rechts in . figuur 10.15). De neuronen uit dit gebied produceren dopamine als transmitter, die afhankelijk van de receptor exciterend of inhiberend kan werken. Men vermoedt dat dopamine exciterend werkt op het directe pad en inhiberend op het indirecte. Het gevolg is dat vanuit deze kring de rem op de globus pallidus wordt versterkt, zodat de inhibitie van de thalamus wordt verminderd. 10.3.4 In de hersenstam ontspringen alle naar

het ruggenmerg afdalende banen, met uitzondering van de corticospinale banen

De schakelstations die in de hersenstam de impulsen afgeven aan de tractus rubrospinalis, tractus vestibulospinalis, tractus reticulospinalis en tractus tectospinalis rekenen wij tot het coördinatieniveau, omdat een deel van de onbewuste motoriek al vanuit deze kerngebieden wordt gestuurd.

10

Hoofdstuk 10 · Beweging en bewegingscontrole

196

hersenschors

GABA / enkefaline

globus pallidus extern deel

glutamaat dopamine corpus striatum (acetylcholine)

dopamine

GABA / substance-P glutamaat

GABA

nucleus subthalamicus

glutamaat

globus pallidus intern deel

substantia nigra pars compacta

substantia nigra pars reticularis GABA

thalamus

10

supplementaire motorische schors

exciterend inhiberend

. Figuur 10.15  Exciterende en inhiberende verbindingen van de basale ganglia met omliggende structuren.

De tractus rubrospinalis ontstaat in de nucleus ruber (. figuur 10.16), die aan beide zijden in het midden van het mesencephalon ligt, op hetzelfde niveau als de colliculus superior aan de bovenkant en de substantia nigra aan de onderkant. De nucleus ruber ontvangt via cerebellaire kernen een hoofdstroom van exciterende impulsen uit het paleocerebellum (7 par. 10.3.2). Daarnaast komen er prikkels aan uit alle motorische schorsvelden. De vezels van de tractus rubrospinalis, die een onderdeel is van het laterale systeem, kruisen op het niveau van het mesencephalon. In het ruggenmerg lopen ze in de zijstreng en eindigen in de neuronengroep rondom de motorische voorhoorncellen van de distale spieren. De overdracht verloopt grotendeels multisynaptisch via interneuronen, maar er zijn ook monosynaptische overgangen. De flexoren worden sterker geïnnerveerd dan de extensoren. De belangrijkste functie van deze vezels is het bijsturen van bewegingen van de hand, zoals grijpbewegingen, en bewegingen van de voet tijdens lopen, en daarmee ondersteunen ze de werking van de tractus corticospinalis lateralis. De tractus vestibulospinalis kan worden onderverdeeld in een laterale en een mediale baan. De laterale baan vindt zijn oorsprong in de laterale kern van de vier vestibulaire kernen (voorste, achterste, mediale en laterale), ook wel kern van Deiters genoemd, die in het centrum van de hersenstam ligt (. figuur 10.16). De mediale baan ontspringt in de daarnaast gelegen nucleus vestibularis medialis. De belangrijkste inkomende impulsen komen via de n. vestibulocochlearis uit het evenwichtsorgaan. Belangrijk is de wederzijdse verbinding met

de colliculus superior in het mesencephalon (. figuur 10.16), waar de visuele prikkels uit de n. opticus aankomen. Ten slotte is er ook input vanaf de cortex en van andere delen van de hersenstam. De banen kruisen niet en eindigen in de mediale neuronengroep, waar ze voornamelijk polysynaptisch contact maken met de motorische voorhoorncellen. De hoofdfunctie is het handhaven van het evenwicht bij allerlei soorten bewegingen. Daarbij gaat het vooral om contractie van de extensoren van de axiale en proximale spiergroepen, die tegen de zwaartekracht in werken. De verbinding met de colliculus maakt het mogelijk de oogbewegingen te koppelen aan de bewegingen van het hoofd (= nystagmus) die optreden bij het kijken naar snel bewegende voorwerpen (zoals bij het uit het raam van een rijdende trein kijken, ▶ intermezzo 9.6). De tractus reticulospinalis, eveneens behorend tot het mediale systeem, ontstaat in een diffuse structuur, de reticulaire formatie, die zich rondom de centrale holte uitstrekt over de volle lengte van de hersenstam. Vanuit deze structuur gaan verschillende banen naar uiteenlopende delen van het CZS, globaal onder te verdelen in een opstijgend (= ascenderend) en afdalend (= descenderend) reticulair systeem. Het ascenderende deel heeft een overwegend sensorische functie (7 par. 11.2). Hier beperken wij ons tot het descenderende systeem, dat een overwegend motorische functie heeft. De descenderende banen uit dit gebied hebben hun oorsprong in twee kerngebieden van de hersenstam. Het hoogst gelegen is de pontiene kerngroep, die in de reticulaire formatie op het niveau van de pons ligt (. figuur 10.16). De axonen uit deze kernen worden ongekruist

197 10.3 · Het coördinatieniveau

rostraal capsula interna diencephalon

thalamus

mesencephalon

colliculi n. trochlearis (IV)

pons pedunculi cerebellares medulla oblongata ruggenmerg

achterstrengen caudaal dorsaal

aqueductus mesencephali

colliculus superior

lemniscus medialis

nucleus oculomotorius (III)

pedunculus cerebri

nucleus ruber

tractus corticobulbaris/ corticospinalis

substantia nigra n. oculomotorius (III)

vierde ventrikel

formatio reticularis

ventraal

vestibulaire kernen

lemniscus medialis tractus corticobulbaris/ corticospinalis

n. trigeminus (V) pontiene kernen

achterstrengkernen

formatio reticularis lemniscus medialis tractus corticospinalis

nucleus tr. solitarii (VII, IX, X)

nucleus tr. n. trigemini (V) nucleus hypoglossus (XII)

. Figuur 10.16  Hersenstam met doorsneden op drie niveaus. De mediale lemniscus (ascenderend) en de tractus corticobulbaris/spinalis (descenderend) zijn hierin goed te volgen.

10

198

10

Hoofdstuk 10 · Beweging en bewegingscontrole

via de tractus reticulospinalis medialis in de voorstreng van het ruggenmerg naar de neuronen van de axiale spieren en van de extensoren van de extremiteiten geleid, die ze exciteren. De lager gelegen kerngroep zijn de medullaire kernen, waarvan de axonen de tractus reticulospinalis lateralis vormen die voorin de zijstreng van het ruggenmerg verloopt en eveneens ongekruist is. De werking van deze kernen is wat complexer dan van de mediale baan. Ze inhiberen monosynaptisch motoneuronen van nek en rugspieren en multisynaptisch extensoren van andere spieren. Daarentegen worden de flexoren via deze baan gefaciliteerd. Het overalleffect van beide banen is dat de spinale reflexen vanuit de kernen in de pons worden versterkt, en dat de reflexen vanuit de medullaire oorsprong worden verminderd. Een bijzondere functie van deze baan is het sturen van het lopen. Dat gebeurt vanuit een afzonderlijk locomotiecentrum in het mesencephalon. Van hieruit worden via de tractus reticulospinalis reflexen aangestuurd die plaatsvinden in de beenspieren, zodat een looppatroon ontstaat. De tractus tectospinalis is vooral van belang voor de coördinatie van hoofd- en oogbewegingen; de baan reikt dan ook niet verder dan de nekspieren. De oorsprong ligt hoog in het mesencephalon in de colliculus superior (. figuur 10.16), waar alle visuele impulsen uit het oog samenkomen. De uitgaande vezels kruisen alle de mediaanlijn, waardoor deze baan de enige volledig gekruiste baan van het mediale systeem is. Samenvatting 1. Op het coördinatieniveau worden aan een willekeurige beweging onwillekeurig componenten toegevoegd om de beweging vloeiend en doelgericht te kunnen uitvoeren. Dit vereist een nauwkeurige afstemming van synergistisch en antagonistisch werkende spiergroepen. 2. De coördinatie wordt uitgevoerd door het cerebellum, de basale ganglia en delen van de hersenstam. 3. Het cerebellum werkt corrigerend op de willekeurige motoriek door middel van drie regelkringen. Het archicerebellum heeft een regelkring met de vestibulaire kernen en is betrokken bij de handhaving van het evenwicht. Het paleocerebellum heeft een regelkring met de perifere proprioceptieve en exteroceptieve sensoren. Het verzorgt de juiste programmering van additionele bij de beweging betrokken spiergroepen en van de spiertonus. Het neocerebellum heeft een wederzijdse verbinding met de hersenschors en kan daardoor de programmering van de bewegingen in de cortex bijsturen. 4. De output van de cerebellaire cortex via de purkinje-cellen is uitsluitend inhiberend. Deze werking wordt uitgeoefend op de cerebellaire en de vestibulaire kernen. In beide kerngroepen wordt daardoor de doorgifte van impulsen beperkt. 5. De basale ganglia vormen een groep van subcorticale structuren die in de hemisfeer zelf liggen (corpus striatum) en in thalamus, mesencephalon en pons. In een gesloten regelkring met de hersenschors brengen ze vloeiende bewegingen tot stand. Stoornissen in deze gebieden kunnen spierverstijving veroorzaken, maar ook juist het optreden van ongewenste bewegingen.

6. In de hersenstam ontspringen enkele banen, die men samenvat onder de naam ‘extrapiramidale’ banen omdat ze naast de tractus corticobulbaris en de tractus corticospinalis de enige andere descenderende banen zijn en niet in de piramidekruising de middenlijn oversteken. De belangrijkste zijn de tractus rubrospinalis, tractus vestibulospinalis, tractus reticulospinalis en tractus tectospinalis. De eerste behoort tot het laterale systeem, de andere tot het mediale; alleen de eerste en de laatste zijn volledig gekruist. Hun functie is coördinatie van spiergroepen die tijdens beweging de houding en het evenwicht moeten bewaren, en uitvoering van het door het cerebellum gedicteerde programma.

10.4

Het uitvoeringssysteem

10.4.1 De reflex is de bouwsteen van de motoriek

Een reflex is een onwillekeurige activiteit van een effector die het gevolg is van een instroom van impulsen uit een of meer sensoren. Daarmee is zo ongeveer alles gezegd wat reflexen gemeen hebben, want er is zeer veel variatie in sensoren, reflexwegen en effectoren. Wij beperken ons hier tot de animale reflexen; deze hebben een skeletspier als effector. Reflexinnervatie van hartspier-, glad spier- en klierweefsel loopt via het vegetatieve zenuwstelsel. Deze reflexen bespreken wij in 7 H. 14. Animale reflexen zijn volgens een vast patroon geprogrammeerde bewegingen, die ieder keer op dezelfde wijze worden uitgevoerd, zonder ingrijpen van hogere centra. Veel reflexen ontstaan zeer vroeg tijdens de aanleg van het zenuwstelsel bij de embryonale ontwikkeling. Bovendien maken voorwaardelijke (= geconditioneerde) reflexen het mogelijk dat zintuiglijke prikkels die vaak voorkomen, reflexen gaan opwekken waartoe ze eerst geen mogelijkheid hadden. Wanneer de prikkels onvoldoende herhaald worden, verdwijnen de geconditioneerde reflexen weer, zodat ze een vorm van aanpassing aan de omgeving zijn. Reflexen vormen vast geprogrammeerde onderdelen van het totale bewegingspatroon. Een goed voorbeeld is het automatisch strekken van het standbeen tijdens struikelen. Wij zullen zien dat deze reflexen ingebouwd worden in de totale beweging. Zij behoeven daarbij weinig sturing van bovenaf, maar zijn ondergeschikt aan de hogere centra, die dan ook in de reflexfuncties kunnen ingrijpen. 10.4.2 De reflexkring bestaat uit enkele vaste

onderdelen die op zichzelf echter een grote verscheidenheid laten zien

De weg die de impulsen afleggen van sensor naar effector, is de reflexkring of reflexboog (Eng.: reflex arc). Deze is opgebouwd uit de volgende onderdelen (. figuur 10.17).

199 10.4 · Het uitvoeringssysteem

sensor centripetaal deel = afferent deel

CZS centrum

motorische eenheid centrifugaal deel = efferent deel . Figuur 10.17  Onderdelen van een reflexkring. naar achterstrengen mechanosensoren

lamina I II III IV V VI

Aα-vezels (Ia en b)

mechanosensoren pijnsensoren koude sensoren

Aδ-vezels (III)

pijnsensoren thermosensoren mechanosensoren

C-vezels (IV)

VII

voorhoorn

. Figuur 10.18  De zeven zones (laminae) in de dorsale hoorn van het ruggenmerg en de daarin eindigende afferente vezels.

4 Sensor: deze kan op vrijwel elke plaats in het lichaam liggen. Men onderscheidt specifieke sensoren (oog, oor, smaak, reuk, gehoor en evenwicht) die binnen één orgaan zijn verzameld, en algemene sensoren die verspreid in het lichaam liggen. Deze worden naar hun plaats onderverdeeld in: 5 exteroceptieve sensoren ofwel exterosensoren, die in de huid gelegen zijn; 5 interoceptieve sensoren ofwel interosensoren, in het inwendige van het lichaam; 5 proprioceptieve sensoren ofwel propriosensoren, in het voortbewegingsapparaat. 4 De reflexen die van de algemene sensoren uitgaan, worden op gelijke wijze onderverdeeld in: 5 exteroceptieve reflexen. Voorbeelden zijn het wegtrekken van de hand bij aanraken van een heet voorwerp, heffen van de voet wanneer men op iets scherps stapt; 5 interoceptieve reflexen. Voorbeelden zijn de kokhalsreflex bij aanraken van de keelholte, hoesten nadat iets in de luchtweg is gekomen;

5 proprioceptieve reflexen. Voorbeelden zijn het aanspannen van kniestrekkers na een tik op de kniepees, sluiting van de mond na een tik(je) op de onderkaak. 4 Afferent deel. Dit is het aanvoerende deel van de reflexkring, dat gevormd wordt door het afferente neuron dat de sensor verbindt met het CZS. Het cellichaam van dit neuron ligt in het spinale ganglion of, bij craniale zenuwen, in een ganglion naast of in de hersenstam. De neuronen zijn voor een deel van het A-type en dus gemyeliniseerd (. figuur 10.18), en voor een deel ongemyeliniseerd, van het type C. Alleen een deel van de mechanosensorische prikkels uit de spieren loopt rechtstreeks door naar de voorhoorn en schakelt daar direct (= monosynaptisch) over op een motorische voorhoorncel; de andere schakelen alle over op interneuronen. 4 Centraal deel ofwel reflexcentrum. Dit deel van de reflexkring ligt geheel binnen het CZS. Van de verschillende onderdelen van de reflexkring heeft het centrale deel de grootste variatie in bouw en uitgebreidheid, die loopt van één enkele synapsovergang (monosynaptische reflex) naar uitgebreide netwerken van soms duizenden interneuronen (multisynaptische reflex). In . figuur 10.19 en . figuur 10.20 worden enkele voorbeelden van schakelwegen gegeven. Van elk daarvan bespreken wij na deze opsomming van de onderdelen van de reflexkring de kenmerkende eigenschappen. 4 Efferent deel. Hierlangs worden de impulsen uit het CZS naar de effector gevoerd. In het animale zenuwstelsel zijn dit de motoneuronen uit de kernen van de hersenstam en de voorhoorn van het ruggenmerg. De vegetatieve motoneuronen liggen in de hersenstam en in de zijhoorn van het ruggenmerg (7 par. 14.2 en 14.3). 4 Effector. In het animale zenuwstelsel betreft dit de spiervezels van de skeletspieren (extrafusale spiervezels). Van deze verschillende onderdelen is het centrale deel het meest complex; daarom besteden wij daaraan meer aandacht. 10.4.3 Door de aanwezigheid van een of meer

synapsovergangen kan in het centrale deel de impulstransmissie verschillende bewerkingen ondergaan

Wanneer een impuls een synaps bereikt, kan dat tot zeer verschillende effecten leiden. Deze effecten vereisen specifieke schakelingen; hieronder bespreken wij daarvan enkele voorbeelden. Wij zullen deze vereenvoudigd voorstellen, alsof ze uit slechts enkele neuronen zijn opgebouwd, maar men moet zich realiseren dat het in werkelijkheid populaties van neuronen betreft en dat het aantal schakelingen na elkaar veel groter kan zijn.

10

200

Hoofdstuk 10 · Beweging en bewegingscontrole

A

divergentie

motorische voorhoorncellen afferent neuron

B convergentie

C

onderdrempelige

spatiële summatie

1 2 3

onderdrempelige

zone van summatie

2 1

. Figuur 10.19  Enkele voorbeelden van polysynaptische schakelingen.

10

. Figuur 10.19 toont voorbeelden van monosynaptische schakelingen omdat de impuls op weg van sensor naar effector maar één synaps passeert. De impuls komt binnen via de dorsale wortel als het een spinale reflex betreft. In het voorbeeld van . figuur 10.19A splitst het axon van de afferente vezel zich in een opstijgende tak, bijvoorbeeld voor bewustwording in de hersenen, en in een reflextak die overschakelt op het niveau van binnentreden. Ook hier vindt nog een splitsing plaats, namelijk in collateralen die zich over verschillende motoneuronen verspreiden. Dit proces van uitbreiding noemden wij al eerder divergentie (7 par. 6.2.1). In . figuur 10.19B treedt het omgekeerde op. Van verschillende neuronen komen takken van axonen samen op één motorische voorhoorncel: convergentie. Het nut werd eerder onder spatiële summatie (7 par. 6.3.2) beschreven. Door integratie van de verspreid op het oppervlak optredende EPSP’s kan de cel tot ontlading komen. In . figuur 10.19C ten slotte worden deze twee gecombineerd. Het functionele belang is dat er door deze combinatie een verschillende mate van facilitatie in de motoneuronen optreedt. Hiermee wordt bedoeld dat er depolarisatie optreedt, waardoor ze meer of minder in de richting van de drempel gaan, maar deze nog niet bereiken. Het middelste neuron ontvangt in dit voorbeeld drie synapsen (in werkelijkheid gaat het eerder om 3000 synapsen), het neuron daarnaast twee, en het buitenste slechts één synaps. Stel dat synchrone activering van drie synapsen nodig is om de drempel van het initiële segment te halen, dan zal bij gelijktijdige ontlading van de drie inkomende afferenten alleen het middelste neuron ontladen. Bij de andere treedt alleen facilitatie op. Wordt de prikkeling herhaald, zodat nu ook temporele summatie gaat optreden, dan zal die bij lage frequentie al effectief zijn in de motoneuronen met twee synapsen, en bij een hogere frequentie ook in de buitenste. Dit houdt in dat als de zintuigprikkel sterker is, hetgeen zich uit in een verhoogde frequentie van actiepotentialen in de afferente neuronen, dit het motorisch effect zal versterken en meer motorische eenheden in actie zal brengen. In . figuur 10.20 wordt een aantal voorbeelden gegeven van polysynaptische schakelingen, die van de monosynaptische verschillen omdat er minstens één, maar doorgaans vele interneuronen tussen inkomende afferenten en motorische

voorhoorncellen geschakeld zijn. Het belangrijkste gevolg daarvan is dat er nu inhibitie kan optreden. De afferenten die het ruggenmerg binnenkomen, zijn alle exciterend, zodat in monosynaptische schakelingen geen inhibitie kan voorkomen. Door over te schakelen op inhiberende interneuronen kan dat in di- en polysynaptische schakelingen wel. De andere verschillen zijn gradueel. De divergentie kan veel uitgebreider zijn en nu ook verscheidene ruggenmergssegmenten betreffen (multisegmentair) of naar de andere zijde oversteken, zodat het reflexeffect dubbelzijdig optreedt. De effecten van spatiële en temporele summatie kunnen veel groter zijn en omdat iedere synapsovergang tijd kost, zal de centrale reflextijd, de tijd tussen het binnentreden van de impuls in het ruggenmerg en het weer uittreden in de voorwortel, bij multisynaptische reflexen veel langer zijn dan bij monosynaptische. Doordat verschillende parallelle wegen niet hetzelfde aantal synapsovergangen hoeven te hebben, kunnen in de aankomst van de impulsen bij verschillende motoneuronen grote tijdsverschillen optreden. Dit kan ertoe leiden dat het reflexeffect geleidelijk aanzwelt (rekrutering) en nog enige tijd aanhoudt nadat de sensorprikkeling is gestopt (na-ontlading). In .  figuur 10.20A wordt door de schakeling zowel spatiële als temporele summatie opgewekt. Impulsen komen van verschillende locaties en op verschillende tijden aan bij het postsynaptisch neuron. . Figuur 10.20B demonstreert een circuit dat, nadat het gestart is door één korte stimulus, langer kan doorgaan met het afgeven van impulsen. Het betreft hier een positieve feedback, waarbij de twee exciterende interneuronen een continue impulsstroom kunnen onderhouden door de impuls steeds naar de eerste synapsovergang terug te voeren. Een dergelijk systeem noemt men een reverberating circuit, dat alleen gestopt kan worden door inwerking van inhiberende interneuronen. . Figuur 10.20C is een voorbeeld van negatieve feedback door terugschakeling via een inhiberend neuron. Als er slechts één stimulus afgegeven zou worden, zou dit zonder effect zijn omdat de IPSP pas optreedt als de impuls al door de eerste synaps heen is. Als regel gaat het in het zenuwstelsel echter om impulstreinen, en na het eerste begin ondervinden die wel de inhiberende invloed. Hoe frequenter de input, des te sterker

201 10.4 · Het uitvoeringssysteem

A

spatiële en temporele summatie

eenheden synergistisch werkende spieren innerveren en de onderste twee eenheden van antagonisten. Doordat deze laatste in dit geval geïnhibeerd worden, zullen op het moment dat de synergisten contraheren, de antagonisten verslappen omdat de van de andere kant in deze motoneuronen binnenkomende stimuli nu worden onderdrukt. Dit is reciproke innervatie (7 par. 9.1.6). Ten slotte is er een combinatie van schakelingen zoals die in hogere centra te vinden zijn (. figuur 10.20E). Wij laten het aan de lezer over de mogelijke veranderingen die de impulsdoorgang door deze schakeling kan ondergaan, vast te stellen.

B

10.4.4 De proprioceptieve reflexen vormen de

basis van het perifere sturingssysteem

reverberating circuit C

recurrente inhibitie D

reciproke remming E

exciterend inhiberend

combinatieschakeling

. Figuur 10.20  Enkele voorbeelden van multisynaptische schakelingen.

de rem, zodat deze schakelingen een frequentiedempend effect hebben. Men spreekt van recurrente (= teruglopende) inhibitie en deze komt zeer algemeen voor. Elk motoneuron ondergaat een dergelijk recurrente inhibitie, die naar de ontdekker Renshaw-inhibitie genoemd wordt. Ook de schakeling in . figuur 10.20D is gebaseerd op de werkelijkheid. Hier gaat het om een innervatiepatroon van een aantal motoneuronen, waarvan de bovenste vier motorische

Voor de lichaamshouding zijn proprioceptieve reflexen bijzonder belangrijk. Hierdoor kunnen de lengte en de kracht van een spier worden gehandhaafd, zonder dat de hogere centra voortdurend corrigerend moeten optreden. Zo kan men op basis van deze reflexen langdurig blijven staan, waarbij de noodzakelijke correcties van de spierspanning van de spieren van been en voet vanuit de spieren zelf worden aangegeven. Het evenwichtsorgaan en de sturing daaruit zijn pas nodig als het zwaartepunt wordt verplaatst, bijvoorbeeld door heffing van een arm, waardoor een andere instelling van de been- en voetspieren noodzakelijk wordt om niet om te vallen. De belangrijkste proprioceptieve reflexen zijn de myotatische reflex, die uitgaat van de spierspoelen, en de omgekeerde myotatische reflex uit de peessensoren (. figuur 10.21). De myotatische reflex, bijvoorbeeld de spierrekreflex (kniepeesreflex), is een contractie van een skeletspier als reactie op rekking van de spier. Om bij de kniepees te blijven: een tikje op de kniepees leidt tot een geringe rek van de strekspier van de knie (m. quadriceps femoris). Dat is voldoende om in spierspoeltjes in deze spier, die als lengtesensoren optreden, actiepotentialen te laten ontstaan. Deze worden via dikke Ia-afferente vezels monosynaptisch overgeschakeld op α-motoneuronen van de spier en zijn synergisten (. figuur 10.22); men noemt dit ook wel de spiereigen reflex. Deze reflex is de enige monosynaptische reflex in het lichaam, en daarmee de reflex met de kortste reflextijd. De zojuist beschreven actie wordt ondersteund door een polysynaptische component van de reflex, die bestaat uit een inhibitie (reciproke innervatie) van antagonisten. De omgekeerde myotatische reflex werkt schijnbaar tegengesteld aan de myotatische reflex, omdat hij de contractie van de agonisten remt (. figuur 10.23). De reflex ontstaat in de rekkingsgevoelige peeslichaampjes van Golgi, die bestaan uit een aantal zenuwvezeltjes die plaatselijk door een vlechtwerk van peesdraadjes worden samengedrukt indien aan de pees wordt getrokken (. figuur 10.24). Door de stugheid van de pezen werken de peeslichaampjes als krachtsensoren. Bij voldoende rek van de pees ontladen de sensoren en hebben hun impulsen multisynaptisch een inhiberende invloed op de α-motoneuronen van de agonist en zijn synergisten, en een exciterende invloed op de antagonisten.

10

202

Hoofdstuk 10 · Beweging en bewegingscontrole

γ-motorisch neuron α-motorisch neuron intrafusale spiervezels extrafusale spiervezel

afferente vezels van spierspoel (Ia en II)

spierspoel

afferente vezel van peeslichaampje (Ib) intrafusale spiervezels golgi-peeslichaampje

pees . Figuur 10.21  Schematische voorstelling van een spierspoel en een golgi-peeslichaampje in het uiteinde van een skeletspier.

10

Ia-vezel

Ib-vezel

spierspoel

α-motorische neuronen

m. rectus femoris

m. semitendinosus

femur

m.rectus

α-motoneuronen

femoris femur

m. semitendinosus

golgi-peestibia

lichaampje tibia exciterend motorisch neuron inhiberend schakelneuron afferent neuron

. Figuur 10.22  Reflexkring van een myotatische reflex.

exciterend motoneuron inhiberend schakelneuron afferent neuron . Figuur 10.23  Reflexkring van een omgekeerde myotatische reflex.

203 10.4 · Het uitvoeringssysteem

spiervezels kapsel van peeslichaampjes

Ib-afferente vezel

axon

axon

collagene vezel pees . Figuur 10.24  Schematische voorstelling van het receptieve deel van het axon van een golgi-peeslichaampje. De takjes van het axon worden ingeklemd in een netwerk van collagene vezels.

10.4.5 De spierspoeltjes bevatten verschillende

typen sensoren en een eigen spierstelsel

In de myotatische of spierrekkingsreflexen, die men met een verwarrende naam ook wel peesreflexen noemt, spelen de spierspoeltjes (. figuur 10.25) de hoofdrol. Spierspoeltjes zijn 4-10 mm lange, in bindweefsel ingekapselde structuren die in vrijwel alle skeletpieren (niet in middenrif en kaakopeners) te vinden zijn, parallel aan de extrafusale (= de gewone) spiervezels. Hun belangrijkste onderdelen zijn: twee verschillende typen zenuwuiteinden, die als rekkingsgevoelige sensoren werken, en enkele dunne dwarsgestreepte spiervezels, de intra­ fusale spiervezels. Door de aanwezigheid van sensoren én effectoren in één orgaantje is er ook een afferente én een efferente innervatie nodig. Voor beide vormen van innervatie zijn er twee typen neuronen die wij hieronder beschrijven. De spierspoel dankt zijn naam aan een verdikking van het middendeel, dat naast (intrafusale) spiervezels een gelatineuze massa bevat waardoor de spiervezels makkelijker langs elkaar kunnen glijden. Deze spiervezels zijn dunne skeletspier­ vezels die weinig kracht kunnen leveren. Hun middendeel, waar zich het merendeel van de sensoren bevindt, bevat vrijwel geen myofibrillen, zodat het als niet-contractiel kan worden beschouwd. Als de intrafusale spiervezels contraheren, trekken ze dus van weerskanten aan dit middendeel waardoor dit gerekt wordt. Naar uiterlijk zijn twee typen spiervezels te onderscheiden, die men onderverdeelt naar de

rangschikking van de kernen in een kernzakvezel (Eng.: nuclear bag) en kernkettingvezel (Eng.: nuclear chain; . figuur 10.25). De motorische innervatie van deze vezels vindt plaats in de polaire einden, dus buiten het centrale deel. Deze wordt verzorgd door kleine motoneuronen, de γ-motoneuronen. Ook hiervan zijn er twee typen: statische γs-motoneuronen en dynamische γd-motoneuronen. Op elke vezel ligt een aantal motorische eindplaatjes die door één γ-neuron worden geïnnerveerd. De kernkettingvezels worden uitsluitend door statische γs-neuronen geïnnerveerd. Voor de kernzakvezels geldt echter dat die verder verdeeld kunnen worden in statische vezels die door γs-neuronen worden geïnnerveerd, en dynamische vezels met een innervatie door γd-neuronen. Daardoor zijn uiteindelijk functioneel drie typen te onderscheiden, waarvan wij de eigenschappen later bespreken. De sensorische innervatie geleidt impulsen die bij rekking in de sensoren van de spierspoel ontstaan. Deze sensoren zijn niet anders dan gespecialiseerde einden van de afferente neuronen, die rekkingsgevoelige Na+-kanalen bevatten. Dit sensorische einde bestaat meestal uit een spiraalvormige winding van het axon om de spiervezel (annulospirale winding), maar er komen ook op eindplaatjes lijkende verbredingen voor. Er komen twee typen afferenten uit de spierspoel. Het type Ia is het dikst en snelst geleidende type; daarom noemt men dit ook wel de primaire afferent. Deze afferent geleidt impulsen uit sensoren van alle drie de typen spiervezels; de takjes komen binnen de spierspoel samen in één gemyeliniseerde dendriet, die de spierspoel verlaat op weg naar het CZS. Het secundaire afferente neuron van een spierspoel is een dunnere dendriet, type II, die alleen contact maakt met de kernkettingvezels en de statisch geïnnerveerde kernzakvezels. Beide sensorische neuronen ontladen bij rekking van het centrale deel van de spierspoel. De primaire afferent reageert echter meer op verandering van de rekkingstoestand (dynamische respons), terwijl de secundaire afferent meer reageert op een lang aangehouden rekking (statische respons). Met een statische ofwel tonische reactie van een sensor of een effector bedoelt men een lang aangehouden reactie die bij voortdurende activatie niet snel in output (actiepotentiaalfrequentie of contractiekracht) zal afnemen. De output is evenredig met de sterkte van de input. Een dynamische ofwel fasische reactie is daarentegen een reactie waarvan de output evenredig is met de snelheid van de verandering van de input. Wanneer de input een constante waarde bereikt, neemt de dynamische reactie in principe tot 0 af. Zelden is evenwel een systeem zuiver dynamisch, zodat bij het bereiken van een constante waarde wel een statische output overblijft, maar één die veel geringer is dan tijdens de stijging van de input. Dit algemene onderscheid is ook van toepassing op de afferente en efferente innervatie van de spierspoelcomponenten. Van de afferente zenuwvezels zijn de primaire afferenten, de Ia-vezels, te karakteriseren als overwegend dynamische (= fasische) vezels; afgaande op het effect van prikkeling zijn de II-vezels statisch (= tonisch). Dit blijkt indien verschillende soorten

10

204

Hoofdstuk 10 · Beweging en bewegingscontrole

A

B

intrafusale spiervezels

dynamische kernzakvezel

statische kernzakvezel

dynamische γ-motoneuron

kapsel

statische γ-motoneuron

sensoren

afferente axonen

afferente axonen

kernkettingvezels

Ia II

efferente axonen

motorische zenuweinden kernzakvezel

10

kernkettingvezels

. Figuur 10.25  Schematische voorstelling van de bouw van een spierspoel (A) en van de verschillende typen intrafusale spiervezels (B).

rek aan een spierspoel worden opgelegd (. figuur 10.26) en actiepotentialen worden afgeleid van twee typen afferenten. Bij een geleidelijke rek (. figuur 10.26 links) ontlaadt de primaire afferent veel sterker dan de secundaire, die traag op gang komt. Wanneer de rekking niet meer toeneemt, neemt de activiteit van de primaire afferent af, hoewel de activiteit wel iets boven het basisniveau blijft. Dan verdwijnt de dynamische component en blijft de statische over. De secundaire activiteit blijft vrijwel op peil, maar neemt wel iets af, een teken dat er ook in de reactie van de sensoren van deze statische afferenten een geringe dynamische component schuilt. De reactie op een tik is verrassend. De rek duurt zo kort dat de statische vezels alleen de ontspanning voelen die optreedt door de reflexmatige spieraanspanning en dus verkorting van de spier. De reactie op een sinusvormig veranderde rekking is begrijpelijk: beide vezelsoorten volgen deze rekking, maar de dynamische primaire veel sterker dan de statische secundaire vezels. Tijdens de ontspanning zal ten slotte de ontlading van de primaire afferenten volledig ophouden, terwijl de secundaire afferenten de geleidelijke vermindering van de spanning nauwgezet volgen. De γ-innervatie omvat beide typen motoneuronen, maar doordat de dynamische of statische neuronen vanuit het coördinatieniveau afzonderlijk kunnen worden geëxciteerd, is het mogelijk de spierspoel afzonderlijk in te stellen op de mate of de snelheid van de verkorting. Dit maakt het perifere servosysteem geschikt voor de sturing van allerlei, soms complexe bewegingen.

10.4.6 Rekking van spierspoelsensoren is

mogelijk ‘van buitenaf’ en ‘van binnenuit’

Als een skeletspier langer wordt, bijvoorbeeld doordat de anta­­ gonisten contraheren, zal aan het uiteinde van spierspoelen worden getrokken zodat ze meeverlengen. Deze verlenging rekt de mechanosensorische zenuwuiteinden in de spierspoel en er komt een actiepotentiaaltrein op gang over de afferenten die reflexmatig een snelle contractie van de gerekte spier tot stand kunnen brengen. Zonder ingreep van bovenaf betekent dit dat de contractie van de antagonisten wordt tegengegaan: de motoneuronen van de antagonisten worden vanuit de gerekte spierspoeltjes via interneuronen geïnhibeerd (. figuur 10.22). Op deze manier zou er nooit een beweging tot stand kunnen komen, omdat iedere spiercontractie een tegengesteld gerichte spierrekreflex zou oproepen. Daarom is het essentieel dat het effect van de reflex gemoduleerd kan worden. Supraspinale invloeden bepalen het uiteindelijke effect van een reflex. De gevoeligheid van spierspoeltjes is bijvoorbeeld veel groter wanneer we over een smalle balk een rivier proberen over te steken dan wanneer we over een brede brug lopen. De spanning op het sensorische deel van de spierspoel kan worden geregeld door de γinnervatie. Het gevolg is een verkorting of verslapping van de intrafusale vezels, waardoor de lengte waarop de spierspoel bij rekking gaat ontladen kleiner of groter wordt (. figuur 10.27). De activering van de intrafusale spiervezels is ook noodzakelijk voor het behouden van de functie van spierspoeltjes bij een korte spierlengte. Indien intrafusale spiervezels niet zouden mee contraheren, zouden de spierspoeltjes bij een

205 10.4 · Het uitvoeringssysteem

lineaire rekking

tik

sinusoïdale rekking

ontspanning

stimulus primaire afferente output secundaire afferente output . Figuur 10.26  Respons van primaire en secundaire afferenten van een spierspoel op verschillende vormen van rekking van de spier.

spierverkorting slap hangen en geen lengteverandering meer kunnen detecteren. Om dit te voorkomen, worden α- en γmotoneuronen vaak tegelijk geactiveerd (zie onder). Als de activiteit van de γ-vezels toeneemt, contraheren de uiteinden van de spierspoel zodat de spierspoel wordt ingesteld op een kortere lengte van de spier.

γ extrafusale vezel

α

10.4.7 De golgi-peessensoren vullen de

α

informatie uit de spierspoeltjes aan

intrafusale vezel

spierspoel

extrafusale vezel

femur

tibia

exciterend motoneuron inhiberend schakelneuron afferent neuron . Figuur 10.27  Excitatie en inhibitie in de myotatische reflex.

De afferenten uit de golgi-peeslichaampjes zijn de Ib-vezels, die iets minder dik en snel zijn dan de Ia-vezels uit de spierspoeltjes. Via een inhiberend interneuron remmen ze de αmotoneuronen van de eigen spier en van de synergisten; ze exciteren (eveneens polysynaptisch) de motoneuronen van de antagonisten. Dat lijkt een beschermende reflex, om overmatige belasting van spier, pees en bot te voorkomen. Bij een sterke passieve rek of bij een snelle sterke krachtsontwikkeling van alle spiervezels gezamenlijk zal dat inderdaad het geval kunnen zijn. Dit soort contracties zal evenwel alleen bij uitzondering optreden, omdat elk motorisch neuron via recurrente inhibitie (7 par. 10.4.3) door een terugkoppelend inhiberend interneuron een limiet stelt aan zijn eigen ontladingsfrequentie. Alleen bij extreme excitatie is het denkbaar dat deze grens overschreden wordt en dat scheuring van pees of spier dreigt. In dat geval zal inhibitie vanuit de peessensoren reddend kunnen werken. Hun betekenis ligt echter meer in het feit dat ze – als krachtsensor in de pees opgenomen – op spinaal en supraspinaal niveau informatie kunnen geven over de ontwikkelde kracht. Omdat de ontlading van de peessensoren de krachtsontwikkeling op het niveau van de motorische eenheden representeert, vervullen ze op dat niveau al een regelende rol. De spierspoelen op hun beurt geven aan wanneer de spier wordt verlengd. De spier contraheert dan reflexmatig. Overschrijdt een spiercontractie de gewenste waarde, dan reduceren de spierspoelen hun output (. figuur 10.28B1). De peessensoren blijven evenwel de ontwikkelde kracht signaleren en koppelen negatief terug naar de betrokken motorische eenheden, zodat ze de ontlading van de motoneuronen daadwerkelijk kunnen afremmen. In dat opzicht zijn spierspoelen en peessensoren dus complementair aan elkaar: de spierspoel voor te weinig contractie en de peessensor voor te veel.

10

206

Hoofdstuk 10 · Beweging en bewegingscontrole

spierrekking

spiercontractie

A1

B1 intrafusale spiervezel

rek

stimulus α-motorneuron verkorting

extrafusale spiervezels spierspoelafferent

gewicht A2

rek

stimulus α-motorneuron

B2

verkorting

peesafferent

10 . Figuur 10.28  Functie van spierspoel en peessensor tijdens passieve rek (A) en tijdens contractie (B). B1 Tijdens de contractie van een spier verliest een spierspoel zijn spanning. B2 De golgi-peessensor blijft in staat de ontwikkelde kracht te registreren.

10.4.8 Bij een willekeurige beweging worden α-

en γ-motoneuronen beide geëxciteerd

Het is belangrijk dat tijdens de beweging de lengte van de spierspoeltjes voortdurend wordt bijgesteld om een afwijking van de willekeurige beweging continu te kunnen signaleren en corrigeren. Tegelijk met de activatie van de α-motoneuronen vindt daarom een coactivering van de γ-neuronen plaats, zodat de spierspoelen in dezelfde mate verkorten als de gehele spier. In . figuur 10.29 wordt het principe daarvan zeer schematisch weergegeven. In . figuur 10.29A wordt de spier passief gerekt door het toenemen van de uitwendige belasting of door contractie van een antagonist. Dit veroorzaakt een continue (dus statische) ontlading van spierspoelafferenten. In . figuur 10.29B trekt de spier willekeurig samen en verkort bij voldoende kracht. De niet-geactiveerde spierspoel verslapt en de ontlading in zijn afferenten stopt. In . figuur 10.29C wordt getoond wat er gebeurt bij een α/γ-coactivatie. Doordat nu vanuit het coördinatieniveau, in het bijzonder vanuit het cerebellum, via de tractus rubrospinalis en de tractus reticulospinalis de intrafusale spiervezels tegelijk met de extrafusale vezels contraheren, behoudt de spierspoel zijn rekgevoeligheid. Door het instellen van de lengte van de spierspoel op de gewenste lengte, werkt de spier daardoor als een progressief veersysteem. Denk bijvoorbeeld aan het opvangen van de bal bij honkbal. De opgestoken hand vangt de met kracht aanvliegende bal in de handschoen,

zodat de hand en arm met kracht naar achteren worden gedrukt. Doordat dit een rekking van de al aangespannen buigers van de arm betekent, wordt de contractie in deze spieren door de rekking van de bijgestelde spierspoelen snel gecompenseerd, zodat de arm nauwelijks achteruit veert. Samenvatting 1. Reflexen zijn vast geprogrammeerde bewegingspatronen die van nature zijn ontwikkeld of door aanleren (conditionering) zijn verkregen. Wij onderscheiden exteroceptieve, interoceptieve en proprioceptieve reflexen. 2. Een reflexkring bestaat uit een sensor, centripetaal deel (= afferent neuron), centraal deel (ten minste één synapsovergang, meestal één of meer interneuronen), centrifugaal deel (= efferent neuron) en effector. Animale reflexen hebben altijd een skeletspier als effector. Voor autonome reflexen zijn dit de hartspier, gladde spier of klieren. 3. Multisynaptische synapsen verschillen van monosynaptische door een (veel) sterkere divergentie over verschillende segmenten en ook naar de contralaterale zijde, langere reflextijd, rekrutering en na-ontlading, sterkere spatiële en temporele summatie, inhibitie, reverberatie en negatieve terugkoppeling. Daardoor ondergaat de impulsstroom in een multisynaptisch circuit een veel uitgebreidere bewerking dan in een monosynaptisch circuit.

207 10.5 · Bewegingspatronen

A

intrafusale spiervezel extrafusale spiervezel

Ia-ontlading

Ia-vezel

spanning gewicht

B

mechanische spanningsmeter

belasting

α-motoneuron

tractus corticobulbaris/spinalis

contractie

C

α-motoneuron Ia-respons blijft gehandhaafd

tractus corticobulbaris/spinalis γ-motoneuron tractus rubrospinalis/reticulospinalis

contractie . Figuur 10.29  Het principe van de α/γ-coactivatie. A Spier wordt met een gewicht belast. B Extrafusale vezels contraheren door α-innervatie uit de tractus corticospinalis. Door de verkorting verliest de spierspoel spanning. C Door de γ-innervatie wordt de spanning in de spierspoel op peil gehouden.

4. In de motoriek nemen proprioceptieve reflexen een belangrijke plaats in. Ze gaan uit van spierspoelen, peeslichaampjes, mechanosensoren in gewrichtskapsels en huid. Ook de vestibulaire reflexen die van het evenwichtsorgaan uitgaan, vallen hieronder. 5. Spierspoelen zijn mechanosensoren voor lengte en lengteverandering; zij exciteren de eigen spier en zijn synergisten, en inhiberen de antagonisten. Peessensoren zijn mechanosensoren voor kracht. Ze zijn complementair aan de spierspoelen bij de regeling van de spiercontractie en inhiberen de eigen spier en zijn synergisten, en exciteren de antagonisten. 6. Door de γ-innervatie kan de lengte van een spierspoel worden gevarieerd; daardoor kan de gewenste contractietoestand van een spier worden ingesteld en reflexmatig worden onderhouden. 7. Bij een willekeurige beweging worden zowel de α- als γ-motoneuronen in werking gezet. Deze α/γ-coactivatie wordt gereguleerd vanuit het coördinatieniveau.

10.5

Bewegingspatronen

10.5.1 Aan de sturing van massale bewegingen

wordt via de γ-innervatie vanuit alle niveaus bijgedragen

Onder massale bewegingen verstaan wij bewegingen waaraan door een groot aantal spieren geprogrammeerd wordt deelgenomen. Voor dit soort bewegingen, die zowel willekeurige als onwillekeurige componenten bevatten, wordt vanuit de drie sturingsniveaus een bijdrage geleverd. Wij zullen dit demonstreren door een bespreking van de manier waarop de lichaamshouding wordt gereguleerd. Ook als een spier niet betrokken is bij een willekeurige beweging, verkeert hij in een lichte tot matige contractietoestand die wordt onderhouden doordat een klein, steeds wisselend deel van de motorische eenheden in contractie verkeert. Deze contractietoestand noemen wij de rusttonus, die reflexmatig wordt onderhouden via de myotatische reflex. De rusttonus bij een mens in slaap is zeer

10

208

Hoofdstuk 10 · Beweging en bewegingscontrole

sulcus centralis

motorische schorsvelden

basale ganglia

formatio reticularis (faciliterend deel)

vestibulaire kernen

+ +

cerebellum

+

formatio reticularis (inhiberend deel)

cerebellaire kernen

tractus vestibulospinalis

10

tractus reticulospinalis . Figuur 10.30  Centra voor de regeling van de reflextonus. Het faciliterende (+) deel van de formatio reticularis is spontaan actief, het inhiberende (–) deel wordt gestimuleerd vanuit de cortex cerebri, de basale ganglia en het cerebellum.

laag, waardoor men in staat is houdingen aan te nemen die in wakkere toestand niet mogelijk zijn. Bij het ontwaken neemt de spierspanning toe doordat de γ-innervatie wordt aangezet en de spierspoelen zich verkorten. Daardoor worden de myotatische reflexen als het ware op scherp gezet. Deze tonusverhoging is het sterkst in de spieren van romp en proximale extremiteitsdelen en is in de spieren die tegen de zwaartekracht in werken, sterker dan in de andere. De sturing van deze tonusverhoging is afkomstig van het coördinatieniveau. De activiteit van de γ-motoneuronen wordt verhoogd door exciterende impulsen uit het deel van de formatio reticularis dat in het mesencephalon en in het voorste deel van de medulla oblongata ligt (. figuur 10.30), en door impulsen vanuit de vestibulaire kernen. Tegelijkertijd komen er remmende impulsen uit de motorische velden van de hersenschors, de basale ganglia, het cerebellum en het caudale deel van de formatio reticularis. Deze inhiberende impulsen bereiken de γ-motoneuronen eveneens via de tractus reticulospinalis. Bij het ontwaken neemt de activiteit van het stimulerende deel sterk toe, zodat de spiertonus stijgt; bij het opstaan wordt dit effect nog versterkt vanuit de evenwichtskernen. De remmende impulsen zijn nodig om de reflextonus tijdelijk te kunnen doorbreken, bijvoorbeeld ten behoeve van een willekeurige beweging. Als dat onvoldoende gebeurt, blijven de spieren verstijfd en spreekt men van spasticiteit (▶ intermezzo 10.1).

10.5.2 De lichaamshouding wordt gehandhaafd

door een samenspel van posturale reflexen

Als we vooroverbuigen, schuift het zwaartepunt van het lichaam naar voren. Zonder een compenserende korte contractie van de kuit-, bil- en rugspieren zouden we ogenblikkelijk voorovervallen. Zodra het zwaartepunt buiten het steunvlak valt, in dit geval de voeten, valt men immers. Dit kan worden gecompenseerd door plantairflexie van de enkels. Dit is slechts één voorbeeld van de voortdurende bijsturing die nodig is voor het handhaven van de lichaamshouding. Dat gebeurt door een aantal verschillende houdingsreflexen (Eng.: postural reflexes) die van verschillende sensoren uitgaan. 4 Vanuit drukgevoelige sensoren in de huid en proprioceptoren in de spieren: 5 positieve steunreflex: druk op één voetzool veroorzaakt een aanspanning van de strekkers in dat been en van de buigers in het andere been om aldus de stand in de ruimte te handhaven; 5 oprichtreflex: verschil in druk op sensoren aan de rechter- en linkerzijde van het lichaam wekt contracties op in de spieren aan de vrije kant om aldus weer een verticale positie in te nemen. 4 Vanuit het evenwichtsorgaan, de vestibulaire reflexen: 5 tonische vestibulaire reflexen: verandering van de stand in de ruimte veroorzaakt aanspanning in de extensoren die deze verandering tegengaan;

10

209 10.5 · Bewegingspatronen

5 dynamische vestibulaire reflexen: complexe bewegingen die optreden in reactie op een draaiing van het lichaam; 5 labyrintaire oprichtreflex: hoofdbewegingen die optreden na een standsverandering van het lichaam teneinde de oorspronkelijke stand te herstellen. Deze reflexen worden gevolgd door de hieronder te bespreken halsreflexen. 4 Vanuit spierspoelen in de nekspieren. Deze spieren hebben een relatief groot aantal spierspoelen die bij draaiing van de hals ten opzichte van het lichaam bijdragen aan het handhaven van de stand in de ruimte: 5 tonische halsreflexen: compenserende spieraanspanningen bij een dreigende verandering van het zwaartepunt. Wordt bijvoorbeeld de nek naar links gebogen, dan neemt de spanning in de extensoren van het linkerbeen en in de flexoren van het rechterbeen toe om weerstand te bieden tegen omvallen. Dat gebeurt dus al voordat van werkelijk vallen sprake is (anticiperende reactie); 5 oprichtreflexen: een verhoogde spanning in de nekspieren roept achtereenvolgens een aanspanning op van spieren in de schoudergordel en in de bekkengordel, met het doel een oprichting tot stand te brengen. 4 Vanuit het oog: visuele richtreflexen. Informatie over de omgeving stuurt reflexmatig de stand van hoofd en lichaam. Een bewegend voorwerp wordt reflexmatig met beide ogen gevolgd, zoals bij het naar buiten kijken vanuit een rijdende trein. De relatief langzame volgbeweging van het oog, gevolgd door een snelle slag terug, noemt men een nystagmus. Als de nystagmus wordt opgeroepen door een bewegend voorwerp, noemt men dit een optokinetische nystagmus. Deze laatste moet worden onderscheiden van de vestibulaire nystagmus die optreedt bij sterke prikkeling van het evenwichtsorgaan. Deze en andere reflexen vormen de basis waarop tijdens het bewegen het evenwicht wordt bewaard. Hiervoor is een goed werkend evenwichtsorgaan onmisbaar; de additionele functie die de ogen hebben, blijkt uit het feit dat men met geopende ogen veel gemakkelijker in een rechte lijn kan lopen dan met gesloten ogen. Zelfs een lichte afwijking in het evenwichtsorgaan, zoals al optreedt na een plotselinge draaiing van het hoofd, zal dan een afwijking van het rechte pad laten zien. 10.5.3 Tijdens het lopen maakt men gebruik van

een combinatie van buig- en strekreflexen

Tijdens het lopen maakt men gebruik van een aantal buig- en strekreflexen die zich in het eerste levensjaar ontwikkelen. De eenvoudigste van deze exteroceptieve reflexen is de onttrekkingsreflex, die optreedt als reactie op een pijnprikkel. Daarbij wordt een extremiteit door een polysynaptische excitatie van de buigers aan de bron van een pijnprikkel onttrokken, bijvoorbeeld het buigen van de arm bij het aanraken van een heet voorwerp. Om geen tegenwerking van de myotatische reflex in de antagonisten te ondervinden, worden deze tegelijkertijd geïnhibeerd (reciproke innervatie).

nociceptor m. rectus femoris

m. semitendinosus extensie flexie

exciterend motorisch neuron inhiberend schakelneuron afferent neuron . Figuur 10.31  Reflexkring van de gekruiste strekreflex.

Specifiek voor de onderste extremiteiten en de basis voor de loopbeweging is de complexe gekruiste strekreflex (. figuur 10.31), die kan worden opgevat als een uitbreiding van de terugtrekreflex. Deze reflex wordt opgewekt door een pijnprikkel op de voetzool. Naast de terugtrekreflex worden de impulsen nu ook naar motoneuronen van het been van de andere lichaamshelft geleid. Daar worden de motoneuronen van de strekkers geëxciteerd en die van de buigers geremd, zoals bij een loopbeweging. Het ruggenmerg bevat een neuronaal netwerk dat zorgt voor het looppatroon voor de voortbeweging (locomotie). Voor elk van de ledematen die betrokken zijn bij het lopen (arm- en beenbewegingen), bestaan bewegingspatronen. Deze maken individuele bewegingen van deze ledematen mogelijk. Bij het lopen zijn deze patronen met elkaar verweven om de coördinatie van de loopbewegingen mogelijk te maken. Dit netwerk wordt geactiveerd vanuit het coördinatieniveau, waarbij een locomotiecentrum in de middenhersenen een grote rol speelt. Dit centrum kan willekeurig vanuit de cortex cerebri worden getriggerd. De locomotie staat ook onder invloed van afferente informatie uit de omgeving, zodat het lopen voortdurend kan worden aangepast aan de uitwendige omstandigheden. Uiteraard speelt een goede houdingsregulatie hierbij een grote rol. Het laagste niveau waarop deze en verwante reflexen worden gemodificeerd en onderhouden zodat een primitieve vorm van lopen ontstaat, is de spinale generator van het looppatroon (Eng.: central spinal pattern generator), die in de lumbale segmenten van het ruggenmerg is gelokaliseerd. Dit netwerk van interneuronen genereert specifieke neuronale ritmische

210

10

Hoofdstuk 10 · Beweging en bewegingscontrole

activiteit waardoor alternerende contractie en relaxatie van spieren, die betrokken zijn bij de loopbeweging, ontstaat. Hierbij spelen NMDA-receptoren (▶ intermezzo 6.4) een belangrijke rol. In 7 H. 6 vermeldden wij als bijzondere eigenschap van deze receptoren dat ze, als ze eenmaal door een uitwendige stimulus op gang zijn gebracht, de exciterende transmissie kunnen onderhouden. Dit verklaart mede de automatische voortgang van het lopen nadat het willekeurig is gestart. Voor een normale loopbeweging is echter meer nodig dan alleen dit spinale ‘loopcentrum’. In het mesencephalon, ter hoogte van de colliculus inferior, bevindt zich het mesencefale locomotore gebied, dat bij prikkeling een geheel normale loopbeweging tot stand kan brengen. Hoe sterker dit gebied gestimuleerd wordt, des te sneller wordt ook het lopen, tot uiteindelijk een vorm van rennen ontstaat. De verbinding van dit mesencefale centrum met het spinale centrum wordt onderhouden door een baansysteem dat dopamine als transmitter heeft. Behalve vanuit dit centrum kan een loopbeweging ook worden gestuurd vanuit gebieden in de thalamus (subthalamisch centrum) en gebieden ter hoogte van de pons (pontien centrum). Geen van deze gebieden is echter in staat de loopbeweging te initiëren en doelgericht naar een bepaald einddoel te sturen. Daarvoor zijn impulsen uit het commandoniveau en de componenten van het coördinatieniveau onmisbaar. Stoornissen in één van deze gebieden zullen dan ook altijd een verstoring van het normale looppatroon veroorzaken. 10.5.4 Bij veel bewegingen is een groot deel van

het CZS betrokken

Hier zullen wij het fysiologische mechanisme van een willekeurige beweging analyseren en alle processen bespreken die nodig zijn om de beweging succesvol te laten verlopen. Wij nemen een voorbeeld uit de sportwereld: het nemen van een strafschop op het voetbalveld. Wij volgen dit proces vanaf het moment dat de bal op de befaamde stip ligt en de speler zich opstelt om aan zijn aanloop te beginnen. Hij begint met het schatten van de afstand van bal tot het doel en dat doet hij door zijn hoofd en ogen een aantal keren van bal naar doel te bewegen, en terug. De visuele informatie komt in de occipitale kwab en de proprioceptieve impulsen uit nekspieren en halsgewrichten in de pariëtale kwab. Door een combinatie van beide is de afstand van bal tot doel nauwkeurig te schatten. Deze informatie wordt doorgegeven naar de motorische schorsvelden. Bij het neerleggen van de bal is al informatie verkregen over het gewicht van de bal, en ook deze informatie is via de pariëtale velden aan de motorische velden doorgegeven. Nu moet de aanloop beginnen. Daartoe wordt vanuit de frontale schors het commandosignaal gegeven en van daaruit wordt ook de omweg bepaald die bedoeld is om de keeper te misleiden. De loopbeweging zelf wordt gestuurd vanuit de subcorticale centra en het spinale loopcentrum. Wanneer de speler de bal nadert, heeft zich inmiddels in de motorische schorsvelden met behulp van de basale ganglia en het cerebellum een bewegingsprogramma gevormd waarin richting en kracht van de te geven trap zijn vastgelegd. Training in het verleden en de daardoor in het geheugen vastgelegde

bewegingsprogramma’s zijn daarbij van groot belang. Aldus treedt een vorm van anticipatie op. Op commando van frontale schorsvelden, die nog vóór de motorische velden liggen en die onder andere betrokken zijn bij het ontwikkelen van initiatief, wordt het motorische programma losgelaten en gaan via de tractus corticospinalis en de van de subcorticale centra afdalende banen de juiste impulsen in de juiste volgorde naar de motoneuronen van de betrokken spieren, zodat na een uithaal de juiste schop wordt gegeven en de bal met een grote vaart… in de handen van de keeper belandt. Welke processen in zijn brein hem ertoe brachten om op het juiste moment op de juiste plaats te staan, laten wij graag ter overdenking aan de lezer over. Samenvatting 1. Via de γ-innervatie en de myotatische reflex die hierdoor wordt opgeroepen, wordt de (reflex)tonus van de skeletspieren gereguleerd. Exciterende impulsen zijn via de tractus reticulospinalis afkomstig uit het deel van de formatio reticularis dat ligt in het mesencephalon, de pons en het rostrale deel van medulla oblongata, alsmede van de vestibulaire kernen. Inhiberende impulsen zijn via het medullaire deel van de formatio reticularis afkomstig van de motorische schorsvelden en de basale ganglia en het cerebellum. 2. Wanneer een deel van de inhiberende impulsen wordt onderbroken door schade in het mesencephalon, treedt een tonusverhoging op in alle spieren, maar vooral in de houdingsspieren die tegen de zwaartekracht in werken: decerebratiestijfheid. 3. Aan de houdingsregeling wordt een bijdrage geleverd door posturale reflexen die uitgaan van drukgevoelige sensoren in huid en gewrichten, spierspoelen en peeslichaampjes in de nekspieren, evenwichtsorgaan en netvlies. 4. De loopbeweging wordt gegenereerd op ruggenmergsniveau door de spinale generator, en wordt gestuurd vanuit het mesencefale locomotore gebied. 5. Bij veel bewegingen is een groot deel van het CZS betrokken, omdat elke wat grotere beweging plaatsvindt onder controle van het oog, het evenwichtsorgaan en de lichaamssensibiliteit. Bovendien moeten de bijpassende bewegingspatronen die in het geheugen zijn opgeslagen, daaruit worden opgeroepen.

Online studieondersteuning Intermezzo 7intermezzo 10.1 Ontregeling van de activiteit van de γ-motoneuronen: spasticiteit en decerebratiestijfheid 7intermezzo 10.2 Macro- en microanatomie van het cerebellum 7intermezzo 10.3 De elektrische activiteit van de cerebellaire neuronen 7intermezzo 10.4 Ongewenste bewegingen door ziekten van de basale ganglia Video 7video 10-1 Inspectie motoriek 7video 10-2 Proprioceptieve reflexen Toets H10 Beweging en bewegingscontrole

211

Hogere cerebrale functies 11.1 Leren en geheugen – 213 11.1.1 Geheugen is een algemene celeigenschap – 213 11.1.2 Geconditioneerde reflexen komen voort uit een eenvoudige vorm van leren – 213 11.1.3 Het geheugen wordt opgebouwd gedacht uit ten minste drie capaciteiten verspreid over verschillende delen van de hersenen – 213 11.1.4 Het kortetermijngeheugen berust op synapseigenschappen – 214 11.1.5 Het langetermijngeheugen heeft een structurele basis – 215

11.2 Bewustwording van sensorische informatie op de hersenschors – 217 11.2.1 Sensorische informatie uit de zintuigen komt samen in de thalamus – 217 11.2.2 De verschillende zintuigen hebben hun specifieke projectiegebieden op de hersenschors, waar de sensorische informatie een perceptie wordt – 217 11.2.3 Het bewustzijn wordt geregeld vanuit de reticulaire formatie in de hersenstam – 219 11.2.4 De wakkere toestand wordt onderhouden door een terugkoppeling vanuit de hersenschors naar de formatio reticularis – 219 11.2.5 De corticale verwerking van sensorische informatie gaat gepaard met een specifieke elektrische activiteit – 220

11.3 Motivatie en emotie – 221 11.3.1 De motivatie tot het menselijk handelen vloeit voort uit interne en externe stimuli – 221 11.3.2 De appreciatie van uitwendige prikkels vindt plaats in het limbische deel van de hersenen – 221 11.3.3 Het limbische systeem is betrokken bij het emotionele gedrag – 221

11.4 De hogere cerebrale functies en de links-rechtsintegratie – 223 11.4.1 In de associatievelden wordt recente sensorische informatie samengebracht met gegevens uit het geheugen ter voorbereiding van actie – 223 11.4.2 Het prefrontale associatieveld heeft een functie bij het ontwikkelen van initiatief – 223 11.4.3 Het limbische associatieveld koppelt emoties en motorisch gedrag; daarnaast levert het een belangrijke bijdrage aan de functie van het langetermijngeheugen – 224

 igitaal aanvullende content D De online versie van dit artikel (7https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_11) bevat aanvullend materiaal, toegankelijk voor daartoe geautoriseerde gebruikers. © Bohn Stafleu van Loghum is een imprint van Springer Media B.V., onderdeel van Springer Nature 2018 L. N. Bouman, J. H. J. Muntinga en R. Bakels, Leerboek medische fysiologie, https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_11

11

11.4.4 Het pariëtale associatieveld integreert informatie van de zintuigen tot lichaamsbeleving en communicatie – 225 11.4.5 De rechter- en linkerhemisfeer zijn structureel en functioneel niet identiek – 225

11.5 Spreken en verstaan – 225 11.5.1 De hersenschors bevat specifieke centra voor communicatie – 225 11.5.2 Cross-talk tussen de hemisferen – 226 11.5.3 Spraak wordt gestuurd als een willekeurige beweging – 226

213 11.1 · Leren en geheugen

Leerdoelen Na bestudering van dit hoofdstuk en de bijbehorende leerstof op de website kan men de volgende vragen beantwoorden. 1. Welke gebieden van de hersenen dragen in het zenuwstelsel bij aan het kortetermijngeheugen en hoe stelt men zich de werking daarvan voor? 2. Welke processen zouden kunnen bijdragen aan het langetermijngeheugen en in welke hersengebieden spelen die zich voornamelijk af? 3. Welke weg gaan de impulsen van een groep huidsensoren van huid tot hersenschors? Verklaar de functie van de onderdelen die ze op hun weg passeren. 4. Wat kan men met behulp van het EEG over de toestand van de hersenen te weten komen? 5. Emoties worden gekenmerkt door intense beleving van een situatie die vergezeld gaat van bijbehorende lichamelijke verschijnselen. Welk deel van het zenuwstelsel vormt het centrum van waaruit deze activiteiten in gang worden gezet? 6. Welke functionele verschillen bestaan er tussen de rechteren linkerhemisfeer van de grote hersenen? 7. Welke communicatiecentra zijn in de grote hersenen te vinden en waar liggen ze? 8. Hoe komt spraak tot stand, zowel op het niveau van het zenuwstelsel als in het strottenhoofd? Benodigde voorkennis 7 Hoofdstukken 8, 9 en 10.

11.1

Leren en geheugen

11.1.1 Geheugen is een algemene celeigenschap

Onder de hogere cerebrale functies rekenen wij de processen die niet rechtstreeks onder de sensorische of motorische functies vallen, en dat zijn in feite de meeste functies van de grote hersenen. In de eerste plaats denken wij dan natuurlijk aan begrippen zoals creativiteit, intelligentie, communicatievermogen en het geheugen. Tot geheugen (voor een cel ook plasticiteit genoemd) rekenen wij elk vermogen van een cel of organisme om een doelgerichte verandering in eigenschappen te ondergaan (‘informatie verwerven’) als reactie op een stimulus van buiten, en deze op te slaan en weer op te kunnen halen. Volgens deze definitie komt het vermogen van geheugen in het dierenrijk ruim voor, van eencelligen tot en met de mens. Het is dan ook zeker niet zo dat geheugen alleen in zenuwcellen te vinden is, want het basale vermogen om invloeden vast te leggen behoort tot de fundamentele eigenschappen van iedere cel. De geheugenfunctie van zenuwcellen is functioneel echter wél bijzonder, omdat die de basis vormt van leerprocessen en onmisbaar is voor waarnemen en handelen, de twee hoofdfuncties van het zenuwstelsel. Voor de motoriek geldt dat veruit het grootste deel van ons bewegingspatroon bestaat uit handelingen die wij jong hebben geleerd, soms met veel moeite, bijvoorbeeld pianospelen.

Een groot deel van de leerprocessen verloopt onwillekeurig en onbewust, vooral in de kinderjaren. Wij zullen zien dat de basis van dit leren voor een deel wordt gevormd door reflexen. Geleidelijk ontwikkelen zich tijdens de jeugd vormen van leren die complexere eisen stellen aan leervermogen en geheugen. Later in het leven zal het vermogen voor deze leerprocessen weer afnemen. De achtergrond daarvan bespreken wij in 7 H. 25. 11.1.2 Geconditioneerde reflexen komen voort

uit een eenvoudige vorm van leren

Naast de natuurlijke reflexen, die aangeboren zijn of zich van nature in de eerste levensjaren ontwikkelen, kunnen geconditioneerde reflexen ontstaan indien de voorwaarden (‘condities’) daarvoor voldoende aanwezig zijn. Omdat deze condities per mens verschillend zijn, zal ook het pakket aan geconditioneerde reflexen dat zich tijdens het leven ontwikkelt, per individu anders zijn. Het vermogen om geconditioneerde reflexen te ontwikkelen werd door Pavlov ontdekt in een experiment waarbij aan een hond voedsel werd aangeboden en tegelijkertijd een geluidssignaal werd gegeven. De verhoogde speekselsecretie (kwijlen) die deze hond van nature vertoonde bij het ruiken van voedsel, trad na enige tijd ook op bij alleen het geluidssignaal, hoewel deze prikkel natuurlijk geen enkele digestieve waarde heeft. Aan de reflexkring (zie 7 par. 10.4.2) van de aangeboren speekselreflex was nu een niet natuurlijk centripetaal deel toegevoegd. Wordt het geluidssignaal lange tijd gegeven zonder voedsel, dan dooft de geconditioneerde reflex weer uit (‘extinction’). De reflex moet regelmatig worden bevestigd om te blijven bestaan. Het optreden van een geconditioneerde reflex is een van de eenvoudigste uitingen van het vermogen tot plasticiteit van het zenuwstelsel, waardoor het in staat is tijdens het leven het patroon van onwillekeurige reacties aan de omstandigheden aan te passen. 11.1.3 Het geheugen wordt opgebouwd gedacht

uit ten minste drie capaciteiten verspreid over verschillende delen van de hersenen

In de neuronen van zowel de hersenschors als de dieper liggende kernen wordt voortdurend informatie (engrammen) opgeslagen die voor een groot deel in de loop van korte of langere tijd ook weer verloren gaat. Dit geheel vormt het geheugen waarvan maar een deel kan worden opgeroepen als herinnering. Het meeste blijft daarvoor verborgen, maar is wel van grote onwillekeurige invloed op het bewustzijn en het willekeurig gedrag. Op grond van zowel neuropsychologisch onderzoek als op waarnemingen bij patiënten met hersenletsel is men ertoe gekomen om de totale geheugencapaciteit onder te verdelen in subcapaciteiten. Over de benaming en eigenschappen van twee van deze capaciteiten is men het in de wetenschappelijke literatuur wel eens, het kortetermijngeheugen (Eng.: short-term memory) en het langetermijngeheugen (Eng.: long-term memory), maar over de aanwezigheid en functie van een derde capaciteit wordt nog getwist.

11

214

11

Hoofdstuk 11 · Hogere cerebrale functies

Nadat men aanvankelijk een afzonderlijk werkgeheugen (Eng.: working memory) onderscheidde, wordt dat nu doorgaans weer beschouwd als onderdeel van de beide andere en is men een afzonderlijke zeer snel en zeer kort werkende capaciteit voor inkomende informatie gaan onderscheiden, het sensorisch of wel waarnemingsgeheugen (Eng.: sensory memory), voor een primaire, zeer kort durende opslag van zintuigelijke impulsen. Deze onderverdeling zullen we hieronder uitwerken: 1. Het sensorisch geheugen is de capaciteit voor de eerste, kortdurende opslag van een grote hoeveelheid informatie die dagelijks via de zintuigen binnenkomt. De opslagduur is zeer kort, maar wel voldoende voor een beperkte selectie voor doorgifte aan het kortetermijngeheugen waar de echte verwerking plaatsvindt. De werking verloopt geheel of grotendeels onbewust, maar attentie versterkt de opslag wel. Er zijn verschillende neurale paden voor visuele, auditieve en tactiele informatie. 2. Het kortetermijngeheugen levert het vermogen om een beperkte hoeveelheid informatie gedurende een beperkte tijd op te staan en te bewerken. Vanwege deze laatste eigenschap wordt het ook wel aangeduid als werkgeheugen hoewel het gebruikelijker is om dit als een afzonderlijk deel van het kortetermijngeheugen te beschouwen. De verwerking in het werkgeheugen dat doet denken aan het gelijknamige onderdeel van een computergeheugen, betreft het geschikt maken van de informatie voor complexe cognitieve taken zoals taalbegrip, leerprocessen en redenering. Dit geheugen stuurt ook de aandacht waardoor een selectie kan worden gemaakt van de verder te verwerken informatie. Het stuurt de spraak aan en bepaalt welke informatie zal worden opgeslagen. Voor deze laatste functie is maar een beperkte capaciteit beschikbaar zodat de informatie om te worden behouden snel door moet naar het langetermijngeheugen (‘consolidatie’). 3. Het langetermijngeheugen geeft onbeperkte opslag aan velerlei informatie voor een lange periode, soms zelfs levenslang. Naar functie onderscheidt men twee onderdelen het impliciete ofwel niet-declaratieve geheugen (implicit, non-declarative memory) en het declaratieve ofwel expliciete geheugen (explicit, declarative memory). 1. Het impliciete, niet-declaratieve geheugen werkt geheel buiten het bewustzijn om en het omvat alle onbewuste geheugeninhoud en onwillekeurige doelgerichte bewegingen. De reacties vertonen een gelijkenis met reflexen, maar wezenlijk is dat het niet gaat om aangeboren eigenschappen maar tijdens het leven aangeleerde. Het belangrijkste kenmerk van dit leren is dat het veelvuldig herhaald moet worden. De eenvoudigste vorm van impliciet leren is de al hierboven beschreven conditionering, die in de vorm zoals Pavlov die beschreef, een reflexmatige reactie op basis van een natuurlijke reflex, aangeduid wordt als klassieke conditionering. Dit ter onderscheid van de later ontdekte ‘operant conditioning’. Deze vorm van impliciet leren vormt tezamen met de klassieke conditionering het associatieve geheugen (Eng.: associative memory), een van de onderdelen van het niet-declaratieve geheugen. Dit omvat alle door positieve of negatieve prikkels aan- of afgeleerde reacties. Daarop berust een groot deel van de vroege ontwikkeling waarin het kind

door straf of beloning leert welke reacties wel en welke juist niet nuttig of gewenst zijn. Naast het associatieve geheugen geeft het impliciete niet-declaratieve geheugen ook nog ruimte aan drie andere vormen van aanleren, aangeduid als procedureel, niet-associatief en ‘priming’ (Eng.). Het domein van het procedurele geheugen betreft de opslag van de door herhaalde oefening aangeleerde commando’s voor complete bewegingen. Het niet-associatieve geheugen is betrokken bij het aanleren van een bepaald gedrag als gevolg van herhaalde blootstelling aan een bepaalde stimulus. Als de opgeroepen reactie tijdens als gevolg van herhaling geleidelijk in sterkte toeneemt, noemen we dat sensitisatie (sensitization), als de sterkte van de reactie bij herhaling juist afneemt is dat gewenning (habituation). Onder priming (Eng) verstaat men het effect dat de verwerking van een woord of begrip sneller verloopt indien daar al eerder mee kennis gemaakt is. 2. Het expliciete of declaratieve geheugen is voor informatie die bewust kan worden opgeroepen en is de basis van wat we herinnering noemen. Bij deze vorm van leren gaat het om een intellectuele functie waarbij ook inzicht en beoordelingsvermogen van belang zijn. Als voorbeeld van niet-declaratief leren kan men denken aan het ‘woordjes leren’ in het kader van taalonderwijs, terwijl men bij declaratief leren moet denken aan het daarbij leren toepassen van grammaticaregels. Men onderscheidt in het declaratieve geheugen een episodisch geheugen voor feitelijke gebeurtenissen die iemand heeft doorgemaakt, en semantische geheugen voor in woorden vastgelegde begrippen die men heeft bestudeerd. Vooral door observaties aan patiënten met een gelokaliseerd hersenletsel is men in staat gekomen om aan te geven welke hersendelen vooral betrokken zijn bij deze verschillende geheugens. Het niet-declaratieve geheugen plaatst men in specifieke associatievelden van de hersenschors en de daarmee verbonden subcorticale centra. Zo worden motorische engrammen gelokaliseerd in de motorische associatievelden en in het cerebellum, terwijl specifieke sensorische engrammen zich bevinden in de nabijheid van de hersengebieden waar de betreffende sensor op projecteert. De sturing van het impliciete geheugen vindt plaats vanuit de prefrontale schors. Het declaratieve geheugen wordt door meerdere hersengebieden gedragen, corticaal vooral door de temporale kwabben en subcorticaal door de hippocampus aan de mediale zijde van de hemisfeer en door andere delen van het limbische systeem. 11.1.4 Het kortetermijngeheugen berust op

synapseigenschappen

Aangenomen wordt dat ervaringen op korte termijn worden opgeslagen als tijdelijke veranderingen van de transmissieeigenschappen van neuronale synapsen. Deze veranderingen van synaptische transmissie worden deels toegeschreven aan een ophoping van Ca2+-ionen in de presynaptische eindknopjes, waardoor de vrijzetting van neurotransmitter versterkt of verzwakt kan worden. Tevens is er sprake van een verandering

215 11.1 · Leren en geheugen

in gevoeligheid van de postsynaptische glutamaatreceptoren (▶ intermezzo 6.4), waardoor de gevoeligheid van het postsynaptische neuron voor vrijgezet glutamaat kan variëren. Globaal zijn er drie verschillende mechanismen bekend die de effectiviteit van de synaptische transmissie moduleren en dus een rol zouden kunnen spelen bij geheugenvorming. 1. Posttetanische potentiëring (PTT): na een korte periode van hoogfrequente, tetanische stimulering van de presynaptische input zijn de postsynaptische potentialen (EPSP’s) gedurende enkele minuten tot een uur verhoogd. Men schrijft de PTT, die in tal van neuronen kan optreden, toe aan een tijdelijke verhoging van de [Ca2+]i in de synapsknopjes, doordat de intracellulaire mogelijkheden voor Ca2+-opslag zijn verzadigd en het overtollige Ca2+ naar buiten moet worden gepompt. De presynaptisch verhoogde [Ca2+]i leidt ertoe dat per actiepotentiaal meer synapsblaasjes dan anders fuseren (of ‘met de membraan versmelten’). 2. Langetermijnpotentiëring (LTP): na een herhaalde hoogfrequente synaptische input kan de effectiviteit van de presynaptische input gedurende vele uren tot weken verhoogd blijven. Ook bij LTP ontstaat er presynaptisch een ophoping van Ca2+-ionen die de synapsrespons versterkt. De duur van LTP is echter veel langer dan die van PTT en komt veel minder algemeen voor en vereist de aanwezigheid van specifieke receptoren. Bij LTP vindt een cascade van biochemische processen in excitatoire synapsen plaats. Hierbij stimuleert calcium de postsynaptische enzymen proteïnekinase C en het calciumafhankelijke calmodulinekinase II, die door fosforylering ervoor zorgen dat de postsynaptische glutamaatreceptoren gevoeliger worden voor glutamaat. Dit leidt tot langdurig versterkte transmissie in deze synapsen en hierdoor verhoogde EPSP’s. LTP kan met name bestudeerd worden in synaptische verbindingen van de hippocampus, een aan de binnenzijde van de grote hersenen gelegen gebied van de hersenschors dat een centrale plaats in het leervermogen inneemt. De best bestudeerde synaptische schakeling in de hippocampus is wellicht de verbinding tussen de schaffer-collateralen (= axonen) in de ammonshoorn (cornu ammonis, CA) van CA3-piramidale neuronen en de postsynaptische CA1piramidale neuronen. De sterkte van deze synapsen kan in geprepareerde plakjes van de hippocampus (. figuur 11.1) getest worden door stimuli toe te dienen aan de ‘presynaptische’ CA3-schaffer-collateralen, wat resulteert in EPSP’s in de CA1-piramidale neuronen. Na een hoogfrequente stimulus, zoals bij leergedrag in het EEG wordt waargenomen, neemt zoals boven al aangeduid de amplitude van de EPSP in het postsynaptische CA1-neuron toe (. figuur 11.1). 3. Langetermijndepressie (LTD): naast versterking van synaptische transmissie door LTP kan er bij informatieverwerking ook lokale verzwakking van synaptische transmissie plaatsvinden. Dit effect wordt langetermijndepressie van synaptische transmissie ofwel LTD genoemd. De presynaptische stimulusfrequenties waarmee LTD geïnduceerd wordt, zijn veel lager (~1 Hz) dan die voor LTP (> 50 Hz). Hierdoor is de postsynaptische calciumconcentratie bij de inductie van LTD lager dan die van LTP. Door deze lagere calciumconcentraties worden preferentieel proteïnefosfatasen in plaats

van kinasen geactiveerd, waardoor het aantal postsynaptische receptoren afneemt. LTD speelt een belangrijke rol bij de informatieopslag in het cerebellum, een hersenstructuur die een belangrijke rol speelt bij het aanleren van motoriek en bij de motorische controle. LTD in het cerebellum wordt gevonden in purkinje-cellen, de efferente weg van het cerebellum (7 par. 10.3.2). 11.1.5 Het langetermijngeheugen heeft een

structurele basis

Met psychologisch onderzoek is aangetoond dat gedurende ongeveer 10 minuten tot 1 uur na opslag van informatie in het kortetermijngeheugen, deze informatie kan worden opgenomen in het langetermijngeheugen. Dat gebeurt op basis van selectie waarin de hippocampus een essentiële rol speelt. Door beschadiging van dit hersendeel verdwijnt het vermogen nieuwe elementen in het langetermijngeheugen op te slaan. De hippocampus is ook nodig om later een gegeven uit het langetermijngeheugen terug te roepen. Om nieuwe informatie in het langetermijngeheugen op te laten nemen, moet de informatie herhaalde keren opnieuw worden aangeboden aan specifieke gebieden in de associatieve cortex die aanvankelijk de sensorische informatie verwerkten. Dit proces noemt men consolidatie. Het proces dat bij consolidatie van langetermijngeheugen in gang wordt gezet, is afhankelijk van eiwitsynthese. Toediening van stoffen die de eiwitsynthese remmen interfereert met de geheugenvorming. Op grond van elektronenmicroscopisch onderzoek neemt men aan dat er met behulp van eiwitsynthese vooral structuren in de synapsovergang worden aangemaakt. Dit kan de volgende processen betreffen: 4 toename van het aantal ‘release sites’ ter plaatse van het contact tussen pre- en postsynaptisch neuron. Er zijn meestal slechts enkele membraangebieden waar de presynaptische blaasjes voor de exocytose met de plasmamembraan kunnen versmelten. Als dit aantal zich uitbreidt, wordt de kans dat een blaasje zijn inhoud afgeeft, hoger; 4 toename van het aantal synapsknopjes enerzijds en groei van het aantal spines op de dendrieten van het postsynaptische neuron anderzijds. Vooral dit laatste maakt duidelijk dat de ontwikkeling van het zenuwstelsel en het geheugen voortdurend wordt gestuurd door de inkomende impulsen. Vandaar de uitspraak: use it or lose it. Het is bekend dat tijdens de vroege embryonale ontwikkeling van het individu een groot aantal in aanleg aanwezige neuronen dat niet tijdig een verbinding met andere neuronen weet te maken door apoptose weer verdwijnt, op sommige plaatsen tot 50% van de neuronen. Ook in het volwassen zenuwstelsel vinden continu veranderingen in de synaptische contacten tussen neuronen plaats. Het zenuwstelsel behoudt dus het vermogen om de verbindingen tussen neuronen aan te passen op basis van gebruik en ervaring. Deze eigenschap wordt synaptische plasticiteit genoemd.

11

216

Hoofdstuk 11 · Hogere cerebrale functies

A hersenen van de rat

hippocampus

mV stimulatie van de schaffercollateralen

CA1-piramidaal neuron

CA3-piramidaal neuron

11 B

inductie LTP

EPSP-amplitude (mV) in het CA1-neuron

5 4 3 2 1 0

0

10

20

30

40

50 tijd (s)

. Figuur 11.1  Schematische weergave van een LTP-meting in de hippocampus. A De onderste figuur stelt een hippocampusplakje voor dat geprepareerd is uit daarboven schematisch getekende hersenen van een rat. CA3-neuronen in de hippocampus projecteren hun axonen (schaffer-collateralen) naar CA1-neuronen en maken synaptisch contact. B Herhaalde hoogfrequente stimulatie van de schaffer-collateralen leidt tot een verhoging van de postsynaptische potentiaal (EPSP) in CA1-neuronen (B).

Samenvatting 1. Geconditioneerde reflexen zijn natuurlijke reflexen waarvan het afferente deel is uitgebreid naar andere sensoren dan de natuurlijke. 2. Bij declaratief leren zijn vooral de temporale kwabben en de hippocampus betrokken. 3. Het kortetermijngeheugen duurt enkele minuten tot uren en berust op synapseigenschappen, waarbij presynaptische

inhibitie en facilitatie een rol spelen. Langetermijnpotentiatie (LTP) en langetermijndepressie (LTD) van synaptische transmissie worden verondersteld een rol te spelen. 4. Het langetermijngeheugen komt bewust tot stand door herhaald gemotiveerd en geconcentreerd leren, en onbewust bij opmerkelijk aangename of onaangename ervaringen. 5. De geheugenvorming gaat structureel gepaard met een toename van neurotransmitter ‘release sites’, dichtheid van synapsblaasjes en toename van dendrieten en synapsknopjes.

217 11.2 · Bewustwording van sensorische informatie op de hersenschors

sulcus centralis primair en secundair motorisch

primair en secundair somatosensorisch pariëtotemporaal associatieveld

frontaal associatieveld

primair visueel secundair akoestisch primair akoestisch

secundair visueel

. Figuur 11.2  De lokalisatie van de sensorische velden op de hersenschors.

11.2

 ewustwording van sensorische B informatie op de hersenschors

11.2.1 Sensorische informatie uit de zintuigen

komt samen in de thalamus

De informatie uit de buitenwereld, die via de verschillende zintuigen tot ons komt, moet op het bewustwordingsniveau uiteindelijk voeren tot één geïntegreerd totaalbeeld van die wereld in onze hersenen. In 7 H. 9 zagen wij dat bij de centrale verwerking van de informatie uit de buitenwereld de sensorische baansystemen van de verschillende zintuigen alle convergeren naar één groot schakelstation, de thalamus. De activiteit van de thalamische neuronen wordt daarnaast sterk beïnvloed door feedback vanuit de cortex. In de thalamus kan men functioneel vijf groepen kernen onderscheiden: 4 specifieke sensorische schakelkernen die de sensorische informatie uit de verschillende zintuigen ontvangen. Hier ontspringen de specifieke thalamocorticale baansystemen die de sensorische informatie uit de verschillende zintuigen naar hun specifieke projectiegebieden op de hersenschors voeren: het specifieke thalamocorticale baansysteem; 4 niet-specifieke sensorische projectiekernen die impulsen ontvangen uit de formatio reticularis, die op zijn beurt geactiveerd wordt door signalen uit de zintuigen. Van hieruit vindt de regulering plaats van het bewustzijn, dat nodig is voor de bewustwording van de sensorische informatie in de hersenen. Deze regulering gebeurt via het aspecifieke thalamocorticale baansysteem; 4 efferente motorische regelkernen die impulsen ontvangen uit de basale kernen en vanuit andere delen van het zenuwstelsel, en die projecteren naar de motorische gebieden van de hersenschors. Deze kwamen in 7 H. 10 reeds ter sprake;

4 emotionele en integratieve regelkernen, twee afzonderlijke groepen van kernen die een rol spelen bij de emotionaliteit en de geheugenvorming en bij complexe integratieve functies zoals de taal. Er bestaat hiervoor een relatie tussen deze kernen, de associatieve schorsgebieden en het limbische systeem (zie hieronder). 11.2.2 De verschillende zintuigen hebben

hun specifieke projectiegebieden op de hersenschors, waar de sensorische informatie een perceptie wordt

Alle sensorische informatie projecteert vanuit de thalamus naar het achterste deel van de hersenschors, dat wil zeggen achter de sulcus centralis (. figuur 11.2), via de specifieke thalamocorticale verbindingen. De projectie van de somatosensorische informatie vindt plaats op het pariëtale deel van de hersenschors, de gyrus postcentralis, de hersenwinding die direct achter de sulcus centralis ligt. Zowel in de kernen van de thalamus als op de hersenschors is een somatotopie (kaart van het lichaam) bewaard gebleven, zodat elk deel van het lichaamsoppervlak in volgorde van top tot teen op de hersenschors gerepresenteerd is. De grootte van deze deelgebieden loopt onderling zeer sterk uiteen en is gerelateerd aan de dichtheid van de sensoren in de verschillende gebieden. Wanneer men dit in herkenbare delen van het lichaam rond een doorsnede van de somatosensorische schors schetst, ontstaat een patroon, aangeduid als de sensorische homunculus (. figuur 11.3). Uit de verschillende lichaamsdelen komen hier zowel de vitale als de gnostische sensibiliteit samen. Bovendien vindt ook de projectie van de smaak plaats op de postcentrale gyrus in het gebied van het gelaat. De linkerlichaamshelft is hierbij geprojecteerd op de rechterhersenschors en omgekeerd.

11

Hoofdstuk 11 · Hogere cerebrale functies

ha

hoofd r schoude arm g boo elle rm era ond ls po nd

nek rom p he be up en

218

pi

nk

rin g idd ving e wi nv er jsv ing ing er du er im

m

t voe tenen

genitaliën

oog neus gezic

ht

bovenlip

ne

en

inw

11

dig

e

or

ga

onderlip kaak tanden, tong el ke

n

lippen

. Figuur 11.3  Somatotopie in de gyrus postcentralis. De figuur (sensorische homunculus) geeft de relatieve omvang van de projectie van de verschillende lichaamsdelen weer.

De projectie van de visuele informatie vindt plaats vanuit het corpus geniculatum laterale van de thalamus via de vezels van de radiatio optica naar de visuele schors op het occipitale deel van de hersenschors, rond de fissura calcarina (7 figuur 9.28). Door de kruising van de vezels uit de nasale retinahelften van beide ogen wordt het rechtergezichtsveld geprojecteerd op de linkerhersenhelft en omgekeerd. Ook hier vindt een nauwkeurige projectie van het gezichtsveld plaats op de cortex. De impulsen uit de fovea centralis gaan zowel gekruist als ongekruist naar beide hersenhelften. De projectie van de auditieve informatie vanuit het corpus geniculatum mediale van de thalamus vindt plaats op het temporale deel van de hersenschors (7  figuur 9.35). In het orgaan van Corti vindt een frequentieanalyse van het geluid plaats, die op de schors gerepresenteerd is; dat wil zeggen: neuronen die aangesproken worden door een zelfde frequentie liggen bij elkaar. Door de gedifferentieerde activiteit van deze verschillende neuronpopulaties worden in de cortex klankpatronen en lokalisatie van de geluidsbron geanalyseerd.

De eveneens uit het oor afkomstige informatie van het vestibulaire systeem (evenwichtsorgaan) wordt via de nervus vestibularis geprojecteerd op de vestibulaire nucleus in de hersenstam en op het cerebellum, waar de informatie gebruikt wordt voor de motorische coördinatie van het evenwicht. De projectie van de olfactorische informatie vanuit de bulbus olfactorius is complex. Voor een deel worden de impulsen via de thalamus naar een gebied op de orbitofrontale cortex geleid, waar de bewustwording plaatsvindt, en voor een deel gaan de impulsen rechtstreeks naar het limbische systeem voor waarneming van de affectieve componenten van de reuk. De projectiegebieden voor de verschillende zintuiglijke informatie staan in neuronaal contact met naburig gelegen associatiegebieden, waarin de geheugenvorming en de herkenning van de sensorische informatie plaatsvinden.

219 11.2 · Bewustwording van sensorische informatie op de hersenschors

A

B

. Figuur 11.4  De wederzijdse relatie van reticulaire formatie (RF) en hersenschors. A Diffuse thalamocorticale verbindingen van de RF naar de schors. B Corticoreticulaire verbindingen zorgen voor een input naar de RF vanuit de hersenschors.

11.2.3 Het bewustzijn wordt geregeld vanuit de

reticulaire formatie in de hersenstam

De hersenstam bevat: 4 de motorische en sensorische schakelkernen van de meeste hersenzenuwen; 4 opstijgende sensorische en afdalende motorische baansystemen en brugverbindingen tussen de linker- en rechterhelft; 4 een diffuus netwerk van korte, functioneel met elkaar samenhangende neuronen, dat zich over de gehele hersenstam uitbreidt, de zogenoemde reticulaire formatie (RF) (reticulum= netwerk). Hoewel in de RF anatomisch geen duidelijke celgroeperingen of kernen kunnen worden onderscheiden, bevat ze functioneel wel degelijk celgroeperingen die bij allerlei regulerende functies zijn betrokken, zoals bij de bloedsomloop en de ademhaling. Het caudale deel van de RF speelt een essentiële rol bij de verlaging van de tonus van skeletspieren (7 par. 10.5.2). Vanuit het meer rostraal gelegen, mesencefale deel van de RF worden de waakzaamheid en het bewustzijn van de hersenen gereguleerd en de tonus van de skeletspieren verhoogd. Voor de regulering van zowel de spiertonus als het bewustzijn ontvangt de RF collaterale vezels van secundaire of tertiaire neuronen van alle zintuiglijke baansystemen die de hersenstam passeren. Vanuit het mesencefale gebied zijn er neuronale verbindingen met het mediale deel van de thalamus. Van hieruit divergeren vezels naar alle delen van de hersenschors, vooral naar de frontale gebieden (. figuur 11.4A). Vanwege de uitgebreide beïnvloeding van de cortex, onafhankelijk van welk zintuig de prikkeling uitgaat, spreekt men van aspecifieke sensorische thalamocorticale verbindingen. Treedt tijdens de slaap een sterke zintuiglijke prikkeling op, bijvoorbeeld van het gehoororgaan door het geluid van de wekker, dan wordt de RF hierdoor geactiveerd, waardoor de spiertonus wordt opgevoerd en de hersenschors wordt ‘gewekt’ vanuit het mesencefale gebied, via de mediale thalamuskernen

en de aspecifieke thalamocorticale verbindingen. Het betrokken mesencefale gebied van de RF wordt daarom wel het wekcentrum genoemd. Het opstijgende bewustzijnsbevorderende systeem staat bekend als het ARAS (ascenderend reticulair activerend systeem). Hoewel het ARAS zijn invloed over de gehele schors verspreidt, bestaat er voor de verschillende zintuigen toch een zekere specifieke relatie tussen delen van de RF en de hersenschors, waardoor bijvoorbeeld het visuele schorsgebied bij visuele prikkeling sterker wordt geactiveerd dan andere projectiegebieden. Er is dus sprake van een meer algemeen bewustzijn en van een partieel bewustzijn. Dit laatste speelt vermoedelijk een rol bij het zich concentreren op bepaalde zintuiglijke waarnemingen. 11.2.4 De wakkere toestand wordt onderhouden

door een terugkoppeling vanuit de hersenschors naar de formatio reticularis

Vanuit de gehele hersenschors lopen er vezels naar het reticulaire activerende systeem (. figuur 11.4B), waarschijnlijk in de vorm van een reverberating circuit (7 par. 10.4.3). Vooral vanuit het motorische gebied vindt een sterke activering plaats. Na het ontwaken zal de motorische activiteit een stroom van ascenderende impulsen uit het bewegingsapparaat naar de RF zenden die de activiteit ervan mede onderhouden. Tijdens waakzaamheid wordt de noodzakelijke corticale activiteit in stand gehouden door het ‘ascending arousal system’ (AAS), subcorticale exciterende input. Het betreft hier onder andere serotonine uit de raphekernen in het ventrale deel van de medulla oblongata, noradrenaline uit de locus coeruleus in de pons, dopamine vanuit het mesencephalon en orexine uit de hypothalamus. Bij inslapen wordt de activiteit van het AAS onderdrukt door inhiberende neuronen vanuit de VLPO (ventrolaterale preoptische kern) in de hypothalamus. Op zijn beurt wordt

11

220

Hoofdstuk 11 · Hogere cerebrale functies

mV II

-0,5

0

I +0,5

0

20

40

60

80

tijd na prikkeling (ms) . Figuur 11.5  Van de hersenschors afgeleide evoked potential.

11

de activiteit van deze kern gemoduleerd door de suprachiasmatische kern (onze ‘biologische klok’) wat een belangrijke rol speelt in het dag-nachtritme. Daarnaast ontvangt de VLPO zelf ook (monoaminerge) input vanuit het AAS, waardoor zijn activiteit geremd wordt en hierdoor een soort ‘schakelaar’ ontstaat van slaap naar waakzaamheid. 11.2.5 De corticale verwerking van sensorische

informatie gaat gepaard met een specifieke elektrische activiteit

De relatie tussen een zintuig en zijn projectie op de hersenschors kan men nagaan door het zintuig te prikkelen en de elektrische activiteit in specifieke gebieden van de hersenschors te onderzoeken, bijvoorbeeld bij huidprikkels in het somatosensorisch gebied, bij geluidsprikkels in het akoestische gebied en bij lichtprikkels in het visuele gebied. Plaatst men bijvoorbeeld bij huidprikkels een elektrode op het betrokken gebied van de hersenschors en een tweede elektrode op een andere willekeurig plaats, en meet men het potentiaalverschil, dan verschijnt er bij prikkeling een reactiepotentiaal (Meestal wordt de Engelse term evoked potential gebruikt). . Figuur 11.5 toont een dergelijke potentiaal als gevolg van prikkeling van de huid; de potentiaal werd rechtstreeks afgeleid van de operatief blootgelegde hersenschors. De curve is ontstaan door de evoked potentials van een reeks opeenvolgende prikkels te middelen, waardoor de achtergrondpotentialen van het normale elektroencefalogram uit het beeld verdwijnen. De evoked potential bestaat in het algemeen uit een snelle positieve uitslag van circa 10 ms (primaire potentiaal), onmiddellijk gevolgd door een langzamere negatieve uitslag van 20-60 ms (secundaire potentiaal). De primaire potentiaal verschijnt slechts in een klein, wel omschreven veld, terwijl de secundaire potentiaal van een veel groter gebied kan worden afgeleid. Bij prikkeling van verschillende huidgebieden is de primaire potentiaal telkens het

duidelijkst op een bepaald, bij het betrokken huidgebied behorend punt van de schors. De gebieden waarvan de secundaire potentiaal is af te leiden, overlappen elkaar grotendeels. In diepe narcose blijven de primaire potentialen bestaan, maar verdwijnen de secundaire. De lokalisatie van de primaire potentialen hangt samen met de plaats van de eindigingen van de specifieke thalamocorticale vezels in het projectiegebied; die van de secundaire potentialen hangt samen met de gespreide signalen vanuit het aspecifieke thalamocorticale systeem. Elektro-encefalografie is een methode waarmee via de hoofdhuid, met behulp van elektroden, elektrische potentiaalverschillen van de hersenen geregistreerd kunnen worden. Het elektro-encefalogram (EEG), dat veroorzaakt wordt door de elektrische activiteit van een grote groep corticale neuronen in de omgeving van de elektrode, geeft informatie over de activiteit van neuronen tijdens hersenfuncties en levert informatie over mogelijke ziekteprocessen van de hersenen. In diepe slaap verschijnt in het EEG een gesynchroniseerd ritme met een lage frequentie van minder dan 3,5 Hz en een relatief hoog voltage, het δ-ritme (deltaritme). Deze slaaptoestand heet daarom slow wave sleep. Het begin van de slaap wordt gekenmerkt door een vrij lange periode van slow wave sleep. Deze wordt daarna afgewisseld met korte periodes van veel minder diepe slaap, aangeduid met REM-slaap (REM =rapid eye movement), die gepaard gaat met veranderingen in de algemene toestand van de slapende. Hartslag en ademhaling zijn versneld en opvallend is het optreden van snelle oogbewegingen onder de gesloten oogleden. In tegenstelling tot wat men zou verwachten, zijn de spieren volkomen ontspannen; daarom noemt men dit type slaap ook wel paradoxale slaap. Wekt men de slapende op zo’n moment, dan blijkt dat hij juist droomde. Gedurende de nacht worden de periodes van diepe slaap steeds korter en die van de REM-slaap langer. In het EEG ziet men bij de overgang van diepe slaap naar lichte slaap ook een geleidelijke verandering in het frequentiepatroon (▶ intermezzo 11.1). In ondiepe slaap worden de langzame golven onderbroken door zogenoemde ‘slaapspindels’ met een geringer voltage en een frequentie van circa 14 Hz. Bij kinderen wordt normaal een ritme van 4-7 Hz gezien, het zogenoemde θ-ritme (thètaritme). Samenvatting 1. Alle sensorische informatie uit de zintuigen komt samen in schakelkernen van de thalamus en wordt via specifieke thalamocorticale banen naar de hersenschors geleid, waar ze bewust wordt waargenomen. 2. De somatosensorische informatie en de smaak projecteren op de somatosensorische schors pariëtaal achter de sulcus centralis. 3. De visuele projectie vindt plaats op de visuele cortex in het occipitale gebied van de cortex. 4. De auditieve projectie vindt plaats in de akoestische schors in het temporale gebied van de cortex. 5. De reuk projecteert voor de bewuste waarneming naar de cortex en voor de affectieve appreciatie naar het limbische systeem.

221 11.3 · Motivatie en emotie

6. De waakzame toestand wordt onderhouden vanuit het mesencefale deel van de formatio reticularis via het aspecifieke thalamocorticale systeem. 7. Uit het EEG zijn de verschillende bewustzijnstoestanden op te maken.

11.3

Motivatie en emotie

11.3.1 De motivatie tot het menselijk handelen

vloeit voort uit interne en externe stimuli

Onder motivatie verstaan wij de drijfveren die onder allerlei omstandigheden het menselijk gedrag bepalen. De prikkels die tot een bepaald gedrag of gedragsverandering leiden, kunnen voortkomen uit het eigen lichaam, interne stimuli, of zich voordoen in onze omgeving, externe stimuli. De belangrijkste interne stimuli vloeien voort uit een verstoring van de homeostase. Daling van het glucosegehalte veroorzaakt een hongergevoel en leidt tot eten, toename van de lichaamsosmolariteit veroorzaakt een dorstgevoel en leidt tot drinken, daling van de lichaamstemperatuur leidt – afgezien van de inwendige regelmechanismen – tot bewegingsactiviteit en het aantrekken van warmere kleding. Al deze voorbeelden hebben met elkaar gemeen dat de verstoring van de homeostase gepaard gaat met een min of meer onaangename beleving – honger, dorst, het koud krijgen – die door de adequate gedragsverandering – eten, drinken, bewegen en zich kleden – verdwijnen. Ook de stoelgang leidt, bij sterke aandrang tot ontlasting, tot een gevoel van opluchting en bevrediging. De positieve reacties op de drijvende stimuli worden blijkbaar beloond met aangename gevoelens. Met externe stimuli gaat het in feite niet anders. Bij een eenvoudig organisme zoals een amoebe zien wij reeds dat het zich op geleide van chemische prikkels vanuit zijn omgeving beweegt, óf naar de prikkel toe, bijvoorbeeld naar voedseldeeltjes (positief tropisme), of juist van de prikkel af, in geval van schadelijke prikkels (negatief tropisme). Bij hogere organismen en bij de mens verloopt dit uiteraard veel complexer, maar de fundamentele achtergrond is dezelfde. Ze zullen positief reageren op prikkels uit de omgeving die tot aangename gevoelens leiden en negatief als de prikkels onaangename gevoelens opwekken. Deze complexiteit heeft twee redenen. In de eerste plaats zijn er veel meer attractieve en niet-attractieve prikkels waarop kan worden gereageerd. Vele ervan – waarschijnlijk de meeste – zijn door ervaring aangeleerd, zoals het luisteren naar muziek, het kijken naar een film of het streven naar het bezit van veel geld. Je zou deze, naast de van nature bestaande primaire drijfveren, de secundaire motiverende prikkels kunnen noemen. Elk individu zal zo zijn eigen classificatie van wenselijke en niet-wenselijke prikkels hebben. In de tweede plaats zal de behoefte aan wenselijke prikkels van moment tot moment wisselen, afhankelijk van de situatie en van de gemoedstoestand. Uit de vele mogelijkheden zal een keuze gemaakt moeten worden.

11.3.2 De appreciatie van uitwendige prikkels

vindt plaats in het limbische deel van de hersenen

De bevrediging die voortvloeit uit de gedragsverandering op prikkels die aangename gevoelens opwekken, heeft haar morfologisch substraat in de prefrontale cortex (voorste deel van de hemisfeer; . figuur 11.6), de hypothalamus en het limbische systeem (▶ intermezzo 11.2). In de hypothalamus komen uiteindelijk alle interne en externe prikkels die tot een gedragsverandering leiden samen en van hieruit worden de interne regelmechanismen bestuurd en wordt het gedrag bepaald. De betekenis van de hypothalamus bij de inwendige reacties op verstoringen van de homeostase komt uitvoerig aan de orde in deel III, bij het vegetatieve zenuwstelsel en de hormonale regelingen. De hypothalamus heeft anatomisch een zeer nauwe relatie met het limbische systeem en is er functioneel praktisch mee verweven. Dit systeem omvat enkele schorsgebieden aan de mediale zijde van de hemisfeer rond het corpus callosum (. figuur 11.6A), en subcorticale structuren in de hemisferen en in de thalamus (▶ intermezzo 11.3). De afferente informatie vanuit de zintuigen wordt via de thalamus geprojecteerd op de neocortex (▶ intermezzo 11.3), waar ze tot bewustzijn komt en al dan niet wordt herkend. Via deze verbindingen en via de formatio reticularis gaan er ook impulsen naar het limbische systeem, waar de appreciatie van de stimuli plaatsvindt. Via deze omweg bereiken de impulsen daarna eveneens de cortex, waardoor de aard van het eventuele motorisch handelen op de prikkel wordt bepaald. 11.3.3 Het limbische systeem is betrokken bij het

emotionele gedrag

Bij de meeste mensen bestaat er een evenwicht tussen enerzijds angst en vrees, en anderzijds woede en agressie, een evenwicht dat bepalend is voor het humeur (Eng.: temper). Het temperament bepaalt of dit evenwicht al of niet gemakkelijk wordt verstoord, of iemand gemakkelijk uit zijn humeur kan worden gebracht. Deze emotionele kanten van het gedrag berusten ook op het functioneren van delen van het limbische systeem. Angst en vrees berusten in belangrijke mate op activiteit van de amandelkern (amygdala), het diep in de hemisfeer gelegen limbische deel van de temporale kwab. De amygdala speelt vooral een belangrijke rol in het herkennen van bedreigende visuele input (bijv. slangen, spinnen maar ook gelaatsuitdrukkingen). Daarnaast is de amygdala belangrijk voor aangeleerde of geconditioneerde angstreacties. Een bekend voorbeeld is dat van ratten die een elektrische schok op hun voetzolen krijgen toegediend terwijl gelijktijdig een toon hoorbaar is. Na slechts enkele keren geeft het geluid zonder schok al een angstreactie. De amygdala bevindt zich als het ware tussen de gebieden die betrokken zijn bij somatische emotionele reacties zoals veranderingen in hartslag, bloeddruk (hypothalamus, kernen in de hersenstam) en de corticale gebieden waar gevoelens van angst en vrees worden opgewekt (prefrontale cortex, associatie

11

Hoofdstuk 11 · Hogere cerebrale functies

222

A sulcus centralis

pariëtale kwab

gyrus cinguli

occipitale kwab

frontale kwab fornix hersenstam

gyrus subcallosus temporale kwab

gyrus parahippocampalis reukhersenen

B

prefrontale schors geheugenvorming

11

associatieschors

gyrus cinguli

thalamus anterior

tr. mammillothalamicus

hippocampus

corpus mammillare

fornix

hypothalamus

formatio reticularis . Figuur 11.6  Structuur en verbindingen van het limbische systeem. A Mediale kant van de rechterhemisfeer. Het corticale deel van het limbische systeem (blauw) vormt een bijna gesloten ring om het corpus callosum en de hersenstam. B De belangrijkste corticale en subcorticale onderdelen van het limbische systeem en hun onderlinge verbindingen. De dikke lijn markeert het circuit van Papez.

223 11.4 · De hogere cerebrale functies en de links-rechtsintegratie

cortex, hippocampus en cingula). Elektrische prikkeling van de amygdala leidt tot gevoelens van angst. Bij beschadigingen van de temporale kwab is de angst voor bedreigende prikkels vaak sterk afgenomen. Treffend is de reactie van apen op de aanwezigheid van slangen, waarvoor ze normaal gesproken erg bang zijn. Na een bilaterale temporale lobectomie wordt de slang zonder vrees benaderd en zelfs opgegeten. Reacties van woede en agressie verergeren bij beschadigingen in delen van de limbische cortex en de ventromediale hypothalamuskernen. De geringste prikkels kunnen dan tot woedeaanvallen leiden. Bij dieren kennen we de ‘fight or flight’-reacties. Ze gaan gepaard met allerlei vegetatieve reacties en intensieve motorische activiteit. Bij de mens treden vergelijkbare vegetatieve reacties op wanneer hij met ernstige prikkels wordt bedreigd, of wanneer, op basis van herinneringsbeelden, de prikkels als bedreigend worden ervaren. Een geheel tegengestelde reactie ziet men als het dier in een volkomen bewegingloze toestand raakt (stupor), als het zich als het ware dood houdt. Bij de mens kennen wij deze uitersten ook. De een ontsteekt in woede, de ander klapt volledig dicht. Samenvatting 1. Motivatie tot gedragsveranderingen kan voortvloeien uit interne prikkels (verstoringen in de homeostase) of uit externe prikkels, afkomstig uit de omgeving. 2. Verstoringen in de homeostase gaan als regel gepaard met negatieve gevoelens, de gemotiveerde reacties hierop met aangename, bevredigende gevoelens. 3. Externe prikkels kunnen, op grond van ervaring, positief of negatief worden beleefd. Hierbij speelt het limbische systeem een essentiële rol. 4. Het gedrag zal meestal bepaald worden door de positieve beleving die ermee gepaard gaat. Gedrag dat met een negatieve beleving gepaard, gaat zal zoveel mogelijk worden gemeden. 5. De appreciatie van prikkels vindt plaats in het limbische systeem; de positieve beleving vooral in de nucleus accumbens, die tevens het aangrijpingspunt is voor verslavende middelen. 6. Emotionele reacties zoals droefheid, woede en agressie komen eveneens onder invloed van het limbische systeem tot stand en kunnen van daaruit worden beïnvloed.

11.4

 e hogere cerebrale functies en de D links-rechtsintegratie

maar dat is niet zo. Met behulp van beeldvormende technieken zoals PET en fMRI kan bepaald worden welke hersendelen het meest actief zijn bij allerlei verschillende activiteiten (▶ intermezzo 11.4). Er kunnen drie categorieën functiegebieden worden onderscheiden. 4 Primaire sensorische en motorische schorsvelden. Deze gebieden zijn via de grote baansystemen rechtstreeks verbonden met de periferie. Prikkeling van een van deze gebieden heeft een scherp gelokaliseerd motorisch of sensorisch effect tot gevolg. Bijvoorbeeld prikkeling van een deel van de visuele schors veroorzaakt lichtflitsen in een deel van het gezichtsveld. Omgekeerd zal een laesie op een bepaalde plaats een scherp gelokaliseerd verlies van één bepaalde functie tot gevolg hebben. 4 Hogere (secundaire en tertiaire) motorische en sensorische schorsvelden. Deze velden grenzen aan de primaire functievelden. De input in de secundaire sensorische schorsvelden is overwegend afkomstig van de primaire functievelden. Prikkeling van de hogere schorsvelden veroorzaakt een sensatie die niet meer gelokaliseerd is op een bepaalde plaats in het lichaam, maar zich wel beperkt tot één soort zintuig. Bijvoorbeeld prikkeling van een deel van de hogere visuele velden veroorzaakt een visuele hallucinatie. Voor de motorische velden geldt het omgekeerde. De input van de primaire motorische velden is overwegend afkomstig van de secundaire schorsvelden. 4 Associatievelden. Deze gebieden vullen de ruimte van de hersenschors tussen de hierboven genoemde velden volledig op. Men noemt dit ook wel stille velden, omdat er geen specifieke elektrische activiteit (evoked potentials, zie boven) van kan worden afgeleid. Er zijn drie min of meer aaneengesloten gebieden: 5 het prefrontale associatieveld, vooraan in de frontale kwab (. figuur 11.7); 5 het limbische associatieveld, verspreid over het voorste deel van het mediale oppervlak van de frontale kwab, het mediale deel van de pariëtale kwab, de gyrus cinguli en de voorste punt van de temporale kwab (. figuur 11.6); 5 het pariëtale associatieveld, gelegen in de pariëtale kwab tussen de specifieke somatosensorische functievelden in de gyrus postcentralis en de visuele schors in de occipitale kwab. Van elk van deze velden bespreken wij hier in het kort de functie.

11.4.1 In de associatievelden wordt recente

11.4.2 Het prefrontale associatieveld heeft een

Geschreven en gesproken taal, emotionele handelingen en allerlei andere vormen van gedrag zijn het resultaat van een complexe verwerking van signalen in grote delen van de hersenschors. Men zou hieruit de conclusie kunnen trekken dat bij elke cerebrale activiteit de gehele hersenschors betrokken is,

Het prefrontale associatieveld bedekt, samen met het premotorische gebied, de laterale zijde van de voorkwab van de hemisfeer volledig. Het heeft verbindingen met alle hogere functievelden elders op de cortex. De oorsprong van de vezels naar dit gebied ligt in de diverse velden relatief ver van de primaire functievelden af. De geïntegreerde sensorische input naar het prefrontale associatieveld maakt het mogelijk dat in

sensorische informatie samengebracht met gegevens uit het geheugen ter voorbereiding van actie

functie bij het ontwikkelen van initiatief

11

224

Hoofdstuk 11 · Hogere cerebrale functies

sulcus centralis secundaire motorische schors

primaire motorische schors pariëtale kwab

frontale kwab area van Broca (motorisch spraakcentrum) primaire akoestische schors

fasciculus arcuatus occipitale kwab primaire visuele schors

temporale kwab area van Wernicke (sensorisch spraakcentrum)

. Figuur 11.7  Schematische voorstelling van de linkerhemisfeer in zijaanzicht, met daarop aangegeven de gebieden die betrokken zijn bij de spraak, bij het lezen en bij het schrijven.

11

dit gebied een meer doordachte en beter afgewogen handeling wordt ‘gepland’, waarvoor zowel de actuele zintuiglijke informatie als de noodzakelijke geheugenelementen onmisbaar zijn. Men zegt daarom wel dat het frontale gebied de zetel is van het intellect en dat een hoog voorhoofd, waarachter de frontale schors schuilgaat, een teken is van grote wijsheid. Noch het een, noch het ander is juist. Voor intellectuele prestaties zijn alle associatievelden onmisbaar en de grootte van de hersenmassa is niet uit de vorm van het hoofd af te leiden. Bovendien is bij normale mensen een direct verband tussen hersenmassa en intelligentie niet aantoonbaar. Het is echter inderdaad zo dat het frontale associatieveld onmisbaar is voor intellectuele activiteiten zoals abstract denken, cognitieve prestatie, planning van complexe handelingen en ontwikkelen van kennis en inzicht. Dit gebied is dus van belang voor de persoonlijkheid. Bij een CVA in het gebied van de frontale kwab is er soms sprake van decorumverlies en afname in sociaal aangeleerd gedrag. Daarnaast vervult het ook de rol van werkgeheugen, zowel voor informatie die zojuist is verworven, als voor informatie die uit het langetermijngeheugen is opgehaald. Op grond van overwegend visuele informatie behoort hiertoe ook een ruimtelijke voorstelling van de omgeving, waardoor handelingen in het juiste perspectief kunnen worden uitgevoerd. 11.4.3 Het limbische associatieveld koppelt

emoties en motorisch gedrag; daarnaast levert het een belangrijke bijdrage aan de functie van het langetermijngeheugen

Het limbische associatieveld bestaat uit meerdere afzonderlijke hersengebieden. Het grootste gebied is de orbitofrontale schors, die onder en mediaal van het prefrontale associatieveld ligt. De orbitofrontale schors vormt een functionele eenheid met

de mediaal gelegen gyrus cinguli. Net als de prefrontale schors krijgt ook dit veld zijn informatie voornamelijk uit de secundaire en tertiaire sensorische velden. Behalve de output naar het premotorische gebied gaat er ook informatie naar het limbische systeem, waardoor een integratie tussen emotie, vegetatieve en animale reacties tot stand wordt gebracht. Prikkeling van dit gebied wekt een staat van emotionele opwinding op: de bloeddruk neemt toe, het spijsverteringsstelsel wordt geremd, het EEG vertoont een gegeneraliseerd β-ritme en het cortisolgehalte van het plasma neemt toe. Beschadiging van het limbische associatieveld vermindert de agressie. In het verleden heeft men daarom bij ernstig gestoorde psychiatrische patiënten operatief de verbindingen van de orbitofrontale schors met andere schorsvelden verbroken (lobotomie), vooral wanneer agressief crimineel gedrag onderdeel van hun ziekte vormde. De stoornissen in gedrag en persoonlijkheid na deze ingreep zijn toch zo ernstig dat deze behandeling tegenwoordig ethisch niet meer aanvaardbaar is. Een tweede onderdeel van de limbische associatievelden is het voorste deel van de temporale schors. De belangrijkste functie van dit temporale schorsgebied is het integreren van elementen uit het langetermijngeheugen in de totale belevingswereld. Prikkeling van dit gebied roept herbeleving van eerdere ervaringen op. Beschadiging van dit gebied heeft effect op het langetermijngeheugen. Schade in de dominante hemisfeer (zie hieronder) tast vooral het verwerken van verbale informatie aan, bijvoorbeeld het vermogen tot het aanleren van woordenlijsten. De andere hemisfeer is meer betrokken bij de verwerking en opslag van non-verbale zintuiglijke informatie, bijvoorbeeld het herkennen van een gezicht op een foto. Door de structurele samenhang van het temporale deel met de andere limbische associatievelden is dit eveneens betrokken bij het emotionele gedrag. De activiteit van de frontale polen van de temporale schors neemt toe tijdens emotionele belevingen.

225 11.5 · Spreken en verstaan

11.4.4 Het pariëtale associatieveld integreert

informatie van de zintuigen tot lichaamsbeleving en communicatie

Ook het pariëtale veld omvat verschillende schorsgebieden; de volledige benaming luidt dan ook het pariëto-occipitotemporale associatieveld. De samenstellende gebieden liggen verspreid tussen de secundaire en tertiaire sensorische velden en zijn daarmee sterk verbonden. Doordat het veld informatie ontvangt uit zowel de visuele hogere schors als van de lichaamssensibiliteit uit de gyrus postcentralis, vervult het een essentiële rol in het herkennen door zien en voelen van de wereld om ons heen, inclusief het eigen lichaam en het onderscheid tussen links en rechts. Men zegt daarom wel dat dit gebied het lichaamsschema bevat en verantwoordelijk is voor de gewaarwording van ruimtelijke relaties. Beschadiging van dit gebied in de dominante hemisfeer (zie hieronder) veroorzaakt stoornissen in de gesproken (afasie, ▶ intermezzo 11.5) en geschreven (agrafie) communicatie. Bovendien is de patiënt niet meer in staat een voorwerp te herkennen (agnosie). Wanneer iemand een voorwerp ziet maar het niet herkent, wordt dit visuele agnosie genoemd; het niet kunnen herkennen op de tast heet (astereognosie). Beschadiging van de niet-dominante hemisfeer veroorzaakt geen communicatiestoornis, maar kan leiden tot verlies van besef van de aanwezigheid van de andere lichaamshelft, die de patiënt bijvoorbeeld vergeet te wassen of te kleden. Deze lichaamshelft is dan schijnbaar gevoel- en bewegingloos (neglect). 11.4.5 De rechter- en linkerhemisfeer zijn

2. Er zijn drie min of meer aaneengesloten associatievelden: het prefrontale veld, het limbische veld, en het pariëtale veld. 3. Het frontale veld is onmisbaar voor vele intellectuele functies zoals abstract denken, cognitieve prestaties en het ontwikkelen en plannen van gecompliceerde acties. Het vervult voor deze acties ook de rol van werkgeheugen waarin informatie voor korte tijd wordt opgeslagen. 4. Het limbische associatieveld omvat onder andere de orbitofrontale schors, de gyrus cinguli en het frontale deel van de temporale kwab. De eerste twee delen zijn sterk betrokken bij het oproepen en uitvoeren van emotionele reacties, zowel van animale als van vegetatieve aard. Het laatste deel is onderdeel van het langetermijngeheugen. In de dominante hemisfeer gaat het om het vastleggen van verbale informatie, in de andere hemisfeer om non-verbale informatie. 5. Het pariëtale associatieveld zorgt voor het lichaamsschema en de ruimtelijke oriëntatie. In de dominante hemisfeer is het betrokken bij verschillende vormen van verbale communicatie. 6. Het corpus callosum verzorgt de verbinding tussen de twee hemisferen. Bij waarneming van patiënten bij wie deze verbinding is verbroken, blijkt dat het hier vooral gaat om het contact tussen de verschillende sensorische velden voor de twee lichaamshelften met de spraakcentra. Uit gerichte tests blijkt dat de dominante hemisfeer meer dan de andere hemisfeer betrokken is bij de spraak, maar ook bij logische processen zoals deduceren en concluderen, abstract denken en wiskundig vermogen.

structureel en functioneel niet identiek 11.5

De overwegende rechtshandigheid van de meeste mensen suggereert een functionele ongelijkheid van de twee hersenhelften, met een overwicht van de linkerhelft omdat die de rechterlichaamshelft aanstuurt. Ook structureel is er verschil, want bij rechtshandigen is de linkerhemisfeer wat groter dan de rechter; terecht dat men daarom spreekt van de dominante hemisfeer. Omdat bij de meeste mensen de communicatiecentra unilateraal gelokaliseerd zijn, is een intensieve informatiewisseling tussen de twee cerebrale hemisferen noodzakelijk. Dat gebeurt via de hersenbalk (corpus callosum), die de mediale zijde van de beide hemisferen verbindt. In 7 intermezzo 11.6 geven wij kort de uitkomsten weer van onderzoek bij patiënten bij wie deze verbinding is verbroken. Samenvatting 1. Met behulp van MRI- en PET-beeldvorming heeft men kunnen vaststellen dat er in de hersenen een duidelijke lokalisatie van functies bestaat. Dit blijkt uit het feit dat de stofwisseling van een bepaald hersengebied alleen toeneemt indien een bepaalde functie wordt uitgeoefend. De hersenschors kan functioneel worden ingedeeld in primaire sensorische en motorische schorsvelden, hogere (secundaire en tertiaire) schorsvelden, en associatievelden.

Spreken en verstaan

11.5.1 De hersenschors bevat specifieke centra

voor communicatie

Spraak is wellicht de meest gecompliceerde handeling, waarbij voor een juiste uitspraak een uiterst nauwkeurige programmering van spieren die de lippen en tong bewegen, alsmede van de ademhalingsspieren noodzakelijk is. De geringste stoornis daarin zal tot een hoorbare spraakafwijking leiden. De verwerking van spraak door het zenuwstelsel heeft een sensorische en een motorische kant. Het sensorische deel omvat het decoderen van de actiepotentialen die door het gesproken woord in het auditieve systeem zijn opgeroepen, en betekenis geven aan het woord. Dit laatste betreft zowel de feitelijke betekenis, de mededeling zelf, alsook de gevoelswaarde van het gezegde, waardoor het gesprokene inhoud en achtergrond krijgt. De motorische kant betreft de vorming van een gedachte die moet worden uitgesproken, het vinden van de juiste in het geheugen opgeslagen woorden en de programmering van de spieren om de juiste klinkers en medeklinkers in de juiste volgorde te vormen. Reeds in het midden van de negentiende eeuw werd vastgesteld dat bij elk van deze functies een specifiek corticaal veld betrokken is. Dit was de vroegste demonstratie van het nu algemeen aanvaarde principe van de

11

226

11

Hoofdstuk 11 · Hogere cerebrale functies

specialisatie van schorsvelden in specifieke functies. Bovendien werd aangetoond dat de twee hemisferen functioneel niet aan elkaar gelijk zijn. Uit waarnemingen bij patiënten werd afgeleid dat het veld voor de sensorische functie bij veruit de meeste mensen boven in de linker temporale kwab ligt (. figuur 11.7), vlak bij de plaats waar de impulsen uit het orgaan van Corti aankomen. Dit is het sensorische spraakcentrum (area van Wernicke). Niet ver daarvandaan, laag in de frontale kwab, ligt het motorische spraakcentrum (area van Broca), vlak vóór het gebied in de secundaire motorische schorsvelden, waarin de programmering van mond en aangezicht tot stand komt. Van de area van Wernicke loopt een zenuwbundel naar de area van Broca, de fasciculus arcuatus, die het mogelijk maakt dat men reageert op iets wat is gezegd. Deze beide centra, het motorische en het sensorische, liggen bij 96% van de rechtshandige personen in de linkerhemisfeer, de dominante hemisfeer, die door de volledige kruising van het laterale systeem ook de rechterhand en voet bestuurt. Maar ook bij 70% van linkshandigen is de linkerhemisfeer de dominante hemisfeer, en slechts bij 15% van hen is de rechterhemisfeer duidelijk dominant en zijn de beide spraakvelden daarin gelokaliseerd; bij de resterende 15% zijn spraakcentra in beide hemisferen ontwikkeld. De dominantie van de linkerhemisfeer is niet absoluut. Bij kinderen bij wie op jonge leeftijd de linkerhemisfeer ernstig wordt beschadigd, ontwikkelen zich de spraakcentra alsnog aan de rechterkant. Als de velden van Wernicke en Broca, ook wel communicatiecentra genoemd, in de linkerhemisfeer liggen, heeft de rechterhemisfeer op diezelfde plaats een gebied dat non-verbaal bij de communicatie is betrokken en dat men wel de interpretatiecentra noemt. In de temporale kwab wordt betekenis aan het gesprokene gegeven doordat er een gevoelswaarde aan toegekend wordt. Vanuit dit gebied in de rechter frontale kwab worden ondersteunende gebaren geprogrammeerd of accenten gelegd op het gesprokene. 11.5.2 Cross-talk tussen de hemisferen

Bij de reeds eerder besproken patiënten die een ‘split brain’-operatie ondergingen (▶ intermezzo 11.6), bleek er ook in de communicatie een groot verschil tussen de hemisferen te bestaan. Het opvallendst zijn stoornissen die het gevolg zijn van de merkwaardige cerebrale representatie van het gezichtsveld (7 par. 9.4.12). De linkerhelft van de retina van beide ogen, die door de omkering van het beeld in de lens de rechterhelft van het gezichtsveld ziet, zendt zijn impulsen naar de rechterhemisfeer, waar ook de motoriek van de linkerhand is geprojecteerd. Daardoor kan de linkerhand snel opereren in het linkerdeel van het gezichtsveld. Voor de rechterhand geldt het omgekeerde. De communicatiecentra zijn echter eenzijdig aangelegd, zodat alleen de linkerhemisfeer in staat is een voorwerp dat zich in het gezichtsveld vertoont, te benoemen. Bij een intact corpus callosum wordt de informatie uit de rechterhelften van de retina van de rechter- naar de linkerhemisfeer gezonden, alwaar de benaming plaatsvindt. De ‘split

brain’-patiënten konden een voorwerp dat zich links in het gezichtsveld bevond echter niet benoemen, omdat de signalen aankomen in de rechterhemisfeer. Werd het voorwerp naar rechts verschoven, dan was er geen probleem. Men dient zich te beseffen dat het hier om experimenten gaat waarbij de proefpersoon geïnstrueerd wordt uitsluitend recht naar voren te kijken. Normaal gesproken bewegen de ogen continu, zodat beelden op beide hersenhelften geprojecteerd worden. Indien bij het aftasten van een voorwerp dit met de rechterhand werd afgetast, was dat geen probleem, maar wanneer het links gebeurde, was benoeming onmogelijk. Het voorwerp werd echter wel herkend en de patiënten konden door aftasten met dezelfde hand een gelijksoortig voorwerp uitzoeken of de kwaliteiten van het voorwerp, zoals hard, koud enzovoort, aangeven. Merkwaardig zijn ook de resultaten van hybride figuren, tekeningen van een gezicht dat half mannelijk en half vrouwelijk is (. figuur 11.8). Stel dat de linkerhelft vrouwelijk is, dan wordt deze helft gezien door de rechterhemisfeer, terwijl de tekening van de man door de linkerhemisfeer wordt gezien. De patiënt zal aangeven dat dit een afbeelding is van een man, omdat alleen de voor spraak dominante linkerhemisfeer dit kan benoemen. Vraagt men echter uit een serie portretten een portret aan te wijzen dat er het meest op lijkt, dan wordt steevast naar een vrouwelijk portret gewezen, omdat bij het aanwijzen de rechterhemisfeer domineert. Daarom is het feitelijk ook niet juist te spreken van de ‘dominante’ hemisfeer, omdat de dominantie per functie wisselt. 11.5.3 Spraak wordt gestuurd als een

willekeurige beweging

Wanneer vanuit het motorische spraakcentrum het aangeleerde bewegingsprogramma eenmaal in de secundaire motorische schors is aangeslagen, volgen de impulsen de gebruikelijke wegen voor een willekeurige beweging, maar in plaats van de visuele en proprioceptieve controle bestaat er nu terugkoppeling vanuit het gehoor. Aan de spraak neemt een groot aantal spieren deel. Hieronder volgt een opsomming van de basisprocessen die de spraak mogelijk maken, en van de spieren die daarbij betrokken zijn. 4 Toonvorming. Deze komt tot stand door de twee stembanden in het strottenhoofd (. figuur 11.9). De stemspleet, de ruimte tussen de twee stembanden, kan door draaiing van de kraakbeentjes waaraan de stembanden gehecht zijn en door spierwerking worden verkleind tot de stembanden in trilling geraken door de langsstromende lucht. Ook als niet gesproken wordt, verandert de wijdte van de stemspleet voortdurend. Tijdens de inspiratie is de stemspleet wijder dan tijdens expiratie, en tijdens slikken is hij volledig gesloten. De impulsen uit de hersenschors bereiken de spiertjes voor de stemspleet via de tractus corticospinalis lateralis, die overschakelt op de motoneuronen van de n. laryngeus recurrens in de nucleus ambiguus in de medulla oblongata. De synchrone sturing van de ademhaling vindt plaats via de

11

227 11.5 · Spreken en verstaan

A

schildkraakbeen (linkerhelft)

bekerkraakbeentjes linkerstemband

gewrichtsvlak met het schildkraakbeen

ringkraakbeen

luchtpijp voor B

achter schildkraakbeen

oog spier ringkraakbeen C

benoemt 'man'

wijst aan 'vrouw'

linkerhemisfeer

rechterhemisfeer

'split brain' . Figuur 11.8  Hybride testfiguur voor patiënten bij wie een ‘split brain’-operatie is uitgevoerd. De getoonde figuur is half man, half vrouw. Het plaatje van de vrouw komt aan in de rechterhemisfeer, het plaatje van de man in de linkerhemisfeer.

tractus reticulospinalis van het mediale systeem. De sterkte van de ademstroom bepaalt de luidheid van de stem; de anatomie van het strottenhoofd en de mate van aanspanning van de stembanden bepalen de toonhoogte.

ruststand

ademstand

fluisterstand

spreekstand

. Figuur 11.9  Strottenhoofd en stemspleet. A Strottenhoofd in linkerzijaanzicht. B Spiertje voor de positieverandering van een stemband. C Schema van posities van de stembanden.

4 Klankvorming. Deze komt tot stand door de vorm van de mond- en keelholte, die als klankkast dienstdoen. Een ‘aa’ wordt een ‘oe’ door de mond anders te vormen. Ook deze activiteit wordt vanuit de primaire schors geïnitieerd en wordt gecoördineerd vanuit het coördinatieniveau, via de bijbehorende banen.

228

Hoofdstuk 11 · Hogere cerebrale functies

4 Articulatie, vorming van medeklinkers. Dit gebeurt door op bepaalde punten in het spraakkanaal de luchtstroom te belemmeren. De spieren die daarbij betrokken zijn, worden geïnnerveerd door de n. facialis en de n. hypoglossus, die hun impulsen ontvangen van het laterale systeem via de tractus corticobulbaris. De belangrijke cerebellaire controle wordt uitgeoefend via de tractus rubrospinalis.

11

Samenvatting 1. Voor het verstaan en uitvoeren van spraak bestaan specifieke schorsvelden, meestal gelokaliseerd in de linkerhemisfeer. In de frontale kwab ligt het motorische spraakcentrum van Broca, in de temporale kwab het sensorische spraakcentrum van Wernicke. 2. De contralaterale hemisfeer draagt aan de communicatie bij in de vorm van non-verbale expressiemiddelen. Voor een normale communicatie zijn daarom beide hemisferen, verbonden door het corpus callosum, noodzakelijk. 3. Stoornissen in de spraak zijn verschillende vormen van afasie, die zowel motorisch als sensorisch van aard kunnen zijn. 4. Het spreken wordt geïnitieerd vanuit het motorische spraakcentrum, dat de motorische schors aanstuurt. Via het commando- en coördinatieniveau vinden in de larynx en mond-keelholte de toonvorming, de klankvorming en de articulatie plaats. Controle via het gehoororgaan is een belangrijk sturingsmechanisme.

Online studieondersteuning Intermezzo 7intermezzo 11.1 De activiteitstoestand van de cortex cerebri kan worden afgeleid uit het elektro-encefalogram 7intermezzo 11.2 Het ‘reward’-systeem van de hersenen 7intermezzo 11.3 De anatomie van het limbische systeem 7intermezzo 11.4 Niet-invasieve beeldvorming van structuur en functie van de hersenen bij de mens: MRI en PET 7intermezzo 11.5 Afasie, een communicatieprobleem 7intermezzo 11.6 Het gespleten brein (‘split brain’) Toets H11 Hogere cerebrale functies

229

Deel III Bioregulatie Hoofdstuk 12 Biologische regelsystemen – 231 Hoofdstuk 13 Vegetatieve integratie – 239 Hoofdstuk 14 Vegetatief zenuwstelsel – 243 Hoofdstuk 15 Hormonale regulaties – 255 Hoofdstuk 16 Stofwisseling en thermoregulatie – 273

III

231

Biologische regelsystemen 12.1 Inleiding – 232 12.1.1 Eencellige organismen hebben een groot vermogen tot aanpassing aan hun omgeving – 232 12.1.2 Voor het functioneren van meercellige organismen zijn complexe regelmechanismen noodzakelijk – 232

12.2 Regelsystemen – 233 12.2.1 Overeenkomsten tussen biologische en technische besturingssystemen – 233 12.2.2 In een open regelsysteem heeft de uitgangsgrootheid geen invloed op het regelproces – 233 12.2.3 In een gesloten regelsysteem wordt van de uitgangsgrootheid een signaal teruggekoppeld naar de ingang van het regelproces – 233 12.2.4 Ook in een gesloten regelsysteem kan de uitgangsgrootheid proportioneel worden gestuurd – 234 12.2.5 Vooruitmelding (feedforward control) anticipeert op een te verwachten afwijking van de uitgangsgrootheid – 234 12.2.6 Positieve terugkoppeling leidt tot een min of meer explosieve activiteit – 235 12.2.7 Bij servosystemen volgt de uitgangsgrootheid nauwkeurig het ingangssignaal – 236

12.3 Van theorie naar praktijk – 236 12.3.1 Homeostatische regelsystemen zijn gesloten systemen met negatieve terugkoppeling – 236 12.3.2 Homeostatische regelsystemen hebben niet altijd een vaste streefwaarde – 236 12.3.3 Verstoringen in de homeostase worden meestal via het bloed door specifieke sensoren geregistreerd – 237 12.3.4 De vegetatieve regelcentra bevinden zich in de tussenhersenen en in de hersenstam – 238 12.3.5 De signalering vanuit de vegetatieve regelcentra naar de vegetatieve organen geschiedt via zenuwvezels of door middel van hormonen – 238 12.3.6 Er is een onderscheid tussen intrinsieke en extrinsieke regulatie – 238 12.3.7 Opzichzelfstaande regelsystemen kunnen een onderdeel zijn van een groter regelsysteem – 238

 igitaal aanvullende content D De online versie van dit artikel (7https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_12) bevat aanvullend materiaal, toegankelijk voor daartoe geautoriseerde gebruikers. © Bohn Stafleu van Loghum is een imprint van Springer Media B.V., onderdeel van Springer Nature 2018 L. N. Bouman, J. H. J. Muntinga en R. Bakels, Leerboek medische fysiologie, https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_12

12

232

Hoofdstuk 12 · Biologische regelsystemen

Leerdoelen Na bestudering van dit hoofdstuk en de bijbehorende leerstof op de website kan men de volgende vragen beantwoorden. 1. Aan welke voorwaarden moet de omgeving van een cel voldoen voor een normale celfunctie? 2. Waarin onderscheidt een open regelsysteem zich van een gesloten regelsysteem? Welk effect heeft een positieve terugkoppeling? En welk effect heeft een negatieve terugkoppeling? Geef van beide een fysiologisch voorbeeld. 3. Wat is het doel van vooruitmelding (feedforward) in een gesloten regelsysteem met negatieve terugkoppeling? Wat zou het gevolg kunnen zijn van het falen daarvan? 4. Welke kenmerken heeft een servosysteem? Bespreek deze in een biologisch voorbeeld. 5. Schets het grondmodel van een homeostatisch regelsysteem aan de hand van de regeling van een van de bestanddelen van het weefselvocht. 6. Waar liggen de vegetatieve regelcentra in het menselijk lichaam en langs welke twee wegen worden van daaruit de vegetatieve organen bestuurd? Welke zijn hiervan de functionele verschillen? 7. Hoe kan men verklaren dat een gesloten regelsysteem gaat oscilleren? Wat is hiervan het effect op de gereguleerde grootheid? Zijn er in het lichaam systemen denkbaar waarvan het optreden van oscillaties juist het doel is?

12

Benodigde voorkennis 7 Hoofdstukken 1 tot en met 7.

12.1

Inleiding

12.1.1 Eencellige organismen hebben een

groot vermogen tot aanpassing aan hun omgeving

Zoals wij in 7  H. 1 reeds beschreven, leven eencellige organismen in een waterige omgeving van waaruit ze hun voedingsstoffen opnemen en waaraan ze hun afvalstoffen afgeven. Binnen de cel, die door de plasmamembraan van het buitenwater is gescheiden, worden de biochemische stofwisselingsprocessen op moleculair niveau door tal van regelmechanismen gecontroleerd. Deze eencelligen staan echter voortdurend bloot aan veranderingen in het uitwendige milieu, waardoor de voortgang van hun stofwisselingsprocessen wordt bedreigd. Het soort kan echter voortbestaan doordat deze organismen een relatief grote tolerantie hebben voor de wisselingen in het uitwendige milieu en in staat zijn zo nodig hun stofwisseling aan veranderende uitwendige omstandigheden aan te passen. Een bekend voorbeeld is het resistent worden van bacteriële stammen tegen een bepaald antibioticum. Behalve dat eencelligen vegetatieve functies vervullen in dienst van de stofwisseling, reageren ze ook op prikkels uit de buitenwereld en kunnen ze zich daarin bewegen. Deze bewegingen zijn doelgericht, waaruit geconcludeerd moet worden dat aan dit animale gedrag ook primitieve regelmechanismen ten grondslag liggen.

12.1.2 Voor het functioneren van

meercellige organismen zijn complexe regelmechanismen noodzakelijk

Bij meercellige organismen, zo ook bij de mens, hebben de meeste cellen het directe contact met de buitenwereld verloren. In 7  H. 1 beschreven wij hoe de cellen zijn omgeven door een uiterst dun laagje extracellulaire vloeistof – het milieu intérieur vormend – waarmee de cellen een uitwisseling onderhouden. Doordat de cellen voedingsstoffen aan het extracellulaire water onttrekken en er afvalstoffen aan afgeven, staat dit inwendige milieu voortdurend bloot aan uitputting en verontreiniging. Het organisme is echter in staat, door middel van vele regelmechanismen, de samenstelling van de extracellulaire vloeistof binnen zekere grenzen gelijk te houden. In deel I maakten wij in dit verband kennis met het begrip homeostase. Dat wil niet zeggen dat elke homeostatische grootheid – zoals de concentratie van een bepaalde stof – exact op een bepaalde waarde gehandhaafd blijft, maar dat deze binnen bepaalde, soms nauwe grenzen kan variëren. Dat betekent dat er voor elke homeostatische grootheid een normale biologische spreiding bestaat. Door de grote mate van differentiatie en specialisatie zijn de meeste cellen van het meercellig organisme het oorspronkelijke vermogen zich aan te passen aan veranderingen in hun omgeving kwijtgeraakt. De homeostase biedt echter een voldoende waarborg voor het ongestoord functioneren van de cellen. De grenzen waarbinnen de verschillende homeostatische grootheden, vaak niet geheel terecht bioconstanten genoemd, normaal fluctueren, lopen bij de mens zeer uiteen. Daarnaast zijn er ook van mens tot mens kleine interindividuele verschillen. Bovendien zien we dat de tolerantiebreedte, dat wil zeggen de uiterste grenzen waarbinnen leven voor kortere tijd nog mogelijk is, voor de verschillende grootheden sterk varieert. In de bijlage ‘Eenheden’ worden in de tabel ‘Genormaliseerde eenheden zoals gebruikt in de klinische chemie’ de normale waarden van een aantal homeostatisch geregelde grootheden in bloed of bloedplasma gegeven, met hun biologische spreiding. Uit de grootte hiervan valt af te lezen dat de nauwkeurigheid waarmee een bepaalde waarde wordt geregeld zeer verschillend is. Tegen de nauwe tolerantiebreedte van bijvoorbeeld [Na+] van circa 5% van de gemiddelde waarde staan een spreiding van [K+] van circa 30% en van [Fe2+] van bijna 100%. Wat geldt voor de nauwkeurigheid van de regeling, geldt ook voor de tolerantiebreedte: hoe geringer de spreiding, des te ernstiger is doorgaans een stoornis in het desbetreffende regelsysteem. Samenvatting 1. Eencelligen staan voortdurend bloot aan veranderingen in het externe milieu, maar hebben in hun stofwisseling een groot aanpassingsvermogen. 2. Cellen van meercellige organismen hebben veel van dit aanpassingsvermogen verloren, maar kunnen rekenen op de homeostase van het inwendige milieu, waardoor hun leefomgeving weinig afhankelijk is van het uitwendige milieu. 3. Homeostase komt tot stand door een groot aantal vegetatieve en animale regelmechanismen en een zich aan veranderende omstandigheden aanpassende bloedcirculatie.

233 12.2 · Regelsystemen

4. Homeostatische grootheden of bioconstanten vertonen een biologische spreiding waarbinnen de waarden van de meeste mensen vallen. De uiterste grenzen die nog met het leven verenigbaar zijn, vormen de tolerantiebreedte.

12.2

Regelsystemen

ingangssignaal

proces

12.2.1 Overeenkomsten tussen biologische en

technische besturingssystemen

Veel kennis en inzicht in biologische regelsystemen danken wij aan de meet- en regeltechniek. Deze wetenschap houdt zich bezig met de studie van regel- of besturingsprocessen die zich in de techniek, maar ook in de levende natuur, voordoen. Onder een systeem verstaan wij een complex van verschillende met elkaar samenhangende delen die samen een eenheid vormen. Regelsystemen hebben, zoals de naam al aanduidt, tot doel bepaalde processen in hun activiteit te sturen. Bij biologische regelsystemen betreft dit onder meer de besturing van fysiologische processen. Daarbij gaat het erom de activiteit van een orgaan of orgaansysteem naar behoefte te activeren of juist te remmen, zoals de spieractiviteit bij het maken van bewegingen. Het kan ook betekenen dat verstoringen van een bepaalde grootheid juist grotendeels teniet worden gedaan, zoals bij het handhaven van de homeostase. Men maakt onderscheid tussen open en gesloten regelsystemen. 12.2.2 In een open regelsysteem heeft de

uitgangsgrootheid geen invloed op het regelproces

In een regelsysteem leidt een verandering aan de ingang van het systeem tot een verandering aan de uitgang ervan. In zijn eenvoudigste vorm bestaat een open regelsysteem (Eng.: open-loop system) uit een geregeld proces dat wordt gestuurd door een ingangssignaal (Eng.: input), waarbij het proces een geregelde uitgangsgrootheid oplevert. Bij een open systeem heeft deze uitgangsgrootheid geen invloed op het ingangssignaal van het systeem. Men kan een open regelsysteem schematisch weergeven zoals in het blokdiagram van . figuur 12.1 is voorgesteld. In een zogenoemde aan-uitregeling wordt het proces door een ingangssignaal zowel in- als uitgeschakeld. Als men bijvoorbeeld de motor van een auto wil starten en daartoe de contactsleutel omdraait, begint de motor stationair te draaien; de motor stopt weer zodra het contact wordt verbroken. De lediging van de urineblaas bij een nog niet- zindelijke peuter of bij volwassenen na een dwarslaesie van het ruggenmerg is een fysiologisch voorbeeld van zo’n aan-uitregeling. Heeft de blaas een bepaalde vullingsgraad bereikt, dan schakelen rekgevoelige zintuigcellen in de blaaswand het ontledigingsproces in (ontspanning van de inwendige sluitspier en contractie van de wandspieren). Het proces wordt uitgeschakeld als de blaas geledigd is (7  par. 22.9). In een zogenoemde proportionele regeling neemt de activiteit van het regelproces toe naarmate het ingangssignaal sterker wordt. In het voorbeeld van de auto zal de motor meer

uitgangsgrootheid . Figuur 12.1  Blokdiagram van een open regelsysteem.

toeren maken of gaat de auto sneller rijden naarmate men het gaspedaal verder intrapt. Een voorbeeld uit de fysiologie is de pupilreactie van het oog op invallend licht. Naarmate de licht­ intensiteit toeneemt, wordt de pupil, die het licht doorlaat, nauwer. Naarmate het donkerder wordt, wordt de pupil wijder. 12.2.3 In een gesloten regelsysteem wordt

van de uitgangsgrootheid een signaal teruggekoppeld naar de ingang van het regelproces

Bij gesloten regelsystemen (Eng.: closed-loop systems) moet een onderscheid worden gemaakt tussen systemen met positieve en negatieve terugkoppeling. Eerst bespreken wij het grondmodel van een regelsysteem met negatieve terugkoppeling (Eng.: negative feedback). Het doel van een gesloten regelsysteem met negatieve terugkoppeling is dat elke verstoring van de geregelde grootheid automatisch wordt gecorrigeerd. Vanuit het geregelde proces wordt daartoe door bepaalde (zintuig)cellen of sensoren een signaal, dat de actuele waarde van de geregelde grootheid vertegenwoordigt, teruggekoppeld naar de ingang van het systeem. Dit terugkoppelsignaal (Eng.: feedback signal) wordt nu in een comparator (Eng.: integrator) vergeleken met een referentiesignaal dat de waarde vertegenwoordigt van de beoogde uitgangsgrootheid, de streefwaarde (Eng.: setpoint). Doordat aan het terugkoppelsignaal het negatieve teken wordt gegeven, levert de eenvoudige optelling met het referentiesignaal het resultaat van de vergelijking, dat dus positief of negatief kan zijn. Is de waarde van de uitgangsgrootheid door storingen van buiten kleiner dan de streefwaarde, dan betekent dit dat een positief correctiesignaal (Eng.: error signal) de activiteit van het proces, de effector, zal opvoeren om de afwijking te corrigeren. Is het omgekeerde het geval, dan zal het proces worden geremd. Het setpoint is geen constante; het kan verschuiven als dat de aanpassing aan gewijzigde omstandigheden bevordert, zoals de lichaamstemperatuur bij lichamelijke inspanning of bij koorts. .  Figuur 12.2A is een schematische voorstelling van een gesloten regelsysteem met negatieve terugkoppeling, waaruit

12

234

Hoofdstuk 12 · Biologische regelsystemen

A

a. In de eerste plaats is dat de tijd die het terugkoppelsignaal nodig heeft om de comparator te bereiken en de tijd die het correctiesignaal vervolgens nodig heeft om het proces bij te stellen, de zogenoemde looptijd (Eng.: time-lag). Als de looptijd lang is, werkt dat naar twee kanten: het duurt lang voordat de correctie begint, en de correctie gaat lang door. Hoe groter de looptijd, des te groter zal de amplitude van de oscillaties zijn. Een voorbeeld hiervan is de Cheyne-Stokes-ademhaling (7  par. 20.8.10). In fysiologische regelsystemen hangt het er bijvoorbeeld van af of de signaaloverdracht plaatsvindt door middel van hormonen, of dat dit via zenuwvezels gebeurt. b. In de tweede plaats hangt de amplitude af van de kracht waarmee de effector erin slaagt de correctie uit te voeren, de versterking of gain van het systeem. . Figuur 12.2B laat het effect zien van looptijd en versterking op de uitgangsgrootheid. Naast een verlengde looptijd kan ook een te geringe gain leiden tot het optreden van sterke oscillaties. Een grote versterking is echter ook niet zonder risico. Een te sterke correctie kan tot gevolg hebben dat de geregelde waarde nu doorslaat naar de andere kant (Eng.: overshoot). Men zegt dan dat het systeem ‘genereert’.

streefwaarde

+

terugkoppelsignaal

–

Σ

sensor +/

comparator

correctiesignaal –

proces

verstoring

geregelde grootheid

Er zijn ook situaties waarin het optreden en voortduren van oscillaties juist doel is van het systeem. De processen die voorzien in de automatische impulsvorming in het hart (7  par. 18.2.2) behoren hiertoe. De oscillerende veranderingen in de membraanpotentiaal die voor een ritmisch ontladingspatroon zorgen, zijn het gevolg van een combinatie van enkele relatief traag werkende regelsystemen op het niveau van de plasmamembraan.

B regeleffect

12

a

b

12.2.4 Ook in een gesloten regelsysteem kan de

uitgangsgrootheid proportioneel worden gestuurd

tijd . Figuur 12.2  A Blokdiagram van een gesloten regelsysteem met negatieve terugkoppeling. B Effect van negatieve terugkoppeling op de geregelde grootheid: a met krachtige gain (= versterking) en korte looptijd; b met geringe gain en lange looptijd.

blijkt dat stabilisatie van de uitgangsgrootheid het resultaat is. Zoals wij hierna zullen bespreken, komen negatief teruggekoppelde regelsystemen veelvuldig voor, zowel in de vegetatieve als de animale fysiologie. In 7  H. 10 maakten wij bijvoorbeeld kennis met de regeling van de spierlengte door de myotatische reflex ten behoeve van de houdingsregulatie (7  par. 10.4.4). De nauwkeurigheid van een regelsysteem met negatieve terugkoppeling hangt af van tijd- en versterkingsfactoren. Inherent aan een negatief teruggekoppeld regelsysteem is dat de uitgangsgrootheid van de streefwaarde moet afwijken voordat het systeem corrigerend kan optreden. Dit houdt in dat de uitgangsgrootheid altijd min of meer zal oscilleren rond de streefwaarde. De grootte (amplitude) van deze oscillaties hangt in belangrijke mate af van twee factoren.

Wij zagen dat in een open systeem de uitgangsgrootheid in een proportionele relatie kan staan met het ingangssignaal. Ook bij een gesloten systeem met negatieve terugkoppeling kan de uitgangsgrootheid proportioneel worden ingesteld. Naarmate door storende factoren de uitgangsgrootheid meer van de streefwaarde gaat afwijken, zal het regelproces een grotere activiteit ontwikkelen om de storing te compenseren. Dat is mogelijk doordat, naarmate de uitgangsgrootheid sterker van de streefwaarde afwijkt, het correctiesignaal dat het proces bijstuurt steeds krachtiger wordt. In het voorbeeld van de myotatische reflex (7  par. 10.4.4) zien wij dat de ontladingsfrequentie van de spierspoeltjes en daarmee de reflectoire contractiekracht toeneemt naarmate de rekking sterker wordt (▶ intermezzo 12.1). 12.2.5 Vooruitmelding (feedforward control)

anticipeert op een te verwachten afwijking van de uitgangsgrootheid

In een negatief teruggekoppeld regelsysteem kunnen pas corrigerende maatregelen worden getroffen nadat de uitgangsgrootheid

12

235 12.2 · Regelsystemen

streefwaarde

ingangssignaal

A

+ –

+

Σ

+

comparator

Σ

sensor

sensor +/

++

–

+

feedforward control proces

proces

sensor

uitgangsgrootheid

verstoring

geregelde grootheid

B uitgangsgrootheid

. Figuur 12.3  Blokdiagram van een negatief teruggekoppeld regelsysteem met een open (feedforward) systeem dat rechtstreeks op het geregelde proces aangrijpt.

van de streefwaarde gaat afwijken. In veel biologische regelsystemen ziet men dan ook dat van optredende verstoringen eerst via een snelle afferente weg een vooruitmelding (Eng.: feedforward control) plaatsvindt naar het regelcentrum. De lichaamstemperatuur bijvoorbeeld zal gaan dalen wanneer wij plotseling aan kou worden blootgesteld. Het duurt echter geruime tijd voordat de bloedtemperatuur als gevolg daarvan tot beneden de streefwaarde daalt en er corrigerende maatregelen worden getroffen. Thermosensoren in de huid melden de plotselinge overgang echter onmiddellijk aan het regelcentrum, zodat al vooraf maatregelen kunnen worden getroffen, zoals het stoppen van eventuele zweetsecretie en vernauwing van de huidvaten (7  par. 16.5.3). In . figuur 12.3 is de ‘feedforward control’ aan het model toegevoegd. De vooruitmelding is uiteraard een open systeem en is aan het gesloten systeem toegevoegd.

tijd . Figuur 12.4  A Blokdiagram van een gesloten regelsysteem met positieve terugkoppeling. B Effect van positieve terugkoppeling op de uitgangsgrootheid.

12.2.6 Positieve terugkoppeling leidt tot een min

of meer explosieve activiteit

Bij positieve terugkoppeling (Eng.: positive feedback) wordt aan het teruggekoppelde signaal het positieve teken toegekend, waardoor de waarde ervan wordt opgeteld bij die van het referentiesignaal. Het gevolg hiervan is uiteraard dat de activiteit van het proces toeneemt, de uitgangswaarde groter wordt en daarmee het teruggekoppelde signaal sterker enzovoort.

Dit leidt tot een min of meer explosieve reactie. Een bekend voorbeeld is het ‘rondzingen’ van geluid wanneer de microfoon van een geluidsinstallatie het geluid uit de luidsprekers opvangt. .  Figuur 12.4 geeft een schematische voorstelling van een positief teruggekoppeld systeem en het effect ervan op de uitgangsgrootheid. De actiepotentiaal in een spier- of zenuwcel kan men beschouwen als het product van een gesloten regelsysteem met

236

Hoofdstuk 12 · Biologische regelsystemen

positieve terugkoppeling. Het openen van een aantal Na+-­ kanalen leidt door de daardoor veroorzaakte depolarisatie tot het openen van steeds meer kanalen, waardoor binnen 1 μs een ompoling van de membraanpotentiaal van –70 naar +10 mV plaatsvindt (7  par. 4.2.1). Andere voorbeelden zijn: de oestrogeenproductie door het ovarium die leidt tot de eirijping en ovulatie, en tijdens de baring de druk van de foetusschedel op de cervixring die de contractie van de baarmoederwand opvoert (uitdrijvingsweeën). Een verschijnsel dat zichzelf door positieve terugkoppeling versterkt, noemt men een regeneratief proces. 12.2.7 Bij servosystemen volgt de

uitgangsgrootheid nauwkeurig het ingangssignaal

12

Bij een negatief teruggekoppeld regelsysteem gaat het erom dat de uitgangsgrootheid een bepaalde constante waarde houdt. Servosystemen (Lat.: servus= dienaar) vormen een klasse regelsystemen waarbij de uitgangsgrootheid nauwkeurig een telkens veranderend ingangssignaal volgt. Kenmerkend voor deze systemen is het grote verschil in sterkte van in- en uitgangssignaal. Meestal vindt een zodanige versterking plaats dat een zwak ingangssignaal gevolgd kan worden door een sterke corrigerende output. Voorbeelden uit de techniek zijn het besturen van grote astronomische kijkers of het besturen van een zeeschip, maar ook het besturen van een auto met stuurbekrachtiging is een goed voorbeeld: een met geringe kracht uitgevoerde beweging van het stuur wordt versterkt overgebracht naar de voorwielen. Een fraai voorbeeld uit de fysiologie is het besturen van de musculatuur bij het uitvoeren van bewegingen. De energie van de actiepotentialen die de spier tot contractie brengen, is bijna verwaarloosbaar in vergelijking met de energie die de spier levert, terwijl de kracht of snelheid van de spier nauwkeurig de sterkte van het ingangssignaal volgt. Ook het omgekeerde komt voor: servosystemen waarbij het uitgangsvermogen juist kleiner is dan het ingangsvermogen. Dit zijn bijvoorbeeld micromanipulatoren die bedoeld zijn om zeer kleine kwetsbare voorwerpen te hanteren, bijvoorbeeld bij het inbrengen van stoffen of deeltjes zoals een celkern in een cel, of het inbrengen van een micro-elektrode voor een intracellulaire spanningsmeting. Een voorbeeld uit de fysiologie is de bediening van de kleine handspieren via optische controle bij het uitvoeren van fijne bewegingen. Samenvatting 1. In een open regelsysteem heeft de uitgangsgrootheid geen invloed op het regelproces; men onderscheidt ‘aan-uit’ en proportionele regelingen. 2. In een gesloten regelsysteem wordt van de uitgangsgrootheid een signaal teruggekoppeld naar de ingang van het regelproces. 3. Een negatief teruggekoppeld regelsysteem tendeert naar een min of meer stabiele waarde van de uitgangsgrootheid; een positief teruggekoppeld systeem leidt tot een min of meer explosieve toename van de waarde van de uitgangsgrootheid.

4. De nauwkeurigheid van een negatief teruggekoppeld regelsysteem hangt af van tijd- en versterkingsfactoren. 5. Vooruitmelding (feedforward) anticipeert op een te verwachten afwijking van de uitgangsgrootheid. 6. Bij servosystemen volgt de uitgangsgrootheid nauwkeurig het ingangssignaal.

12.3

Van theorie naar praktijk

12.3.1 Homeostatische regelsystemen zijn

gesloten systemen met negatieve terugkoppeling

Bij de homeostase gaat het erom de verschillende grootheden in het milieu intérieur zo goed mogelijk constant te houden; daarom zijn homeostatische regelsystemen altijd gesloten systemen met negatieve terugkoppeling. . Figuur 12.5 geeft het grondmodel voor homeostatische regelsystemen. De sensoren – meestal gespecialiseerde zintuigcellen – die de homeostatische uitgangsgrootheden bewaken, zenden een terugkoppelsignaal naar de comparator. De waarde van het terugkoppelsignaal wordt hier vergeleken met die van het setpoint, de streefwaarde. Dit leidt tot een correctiesignaal (Eng.: error signal) dat via een regelorgaan (regelcentrum) het regelproces bijstuurt. In het levende organisme is de comparator meestal in het regelcentrum opgenomen. Is het correctiesignaal positief, dan zal de activiteit van het proces toenemen. Is het correctiesignaal negatief, dan is het omgekeerde het geval. In de figuur is tevens de eventuele aanwezigheid van een vooruitmelding aangegeven. Voorts is te zien dat het regelsysteem functioneel kan worden verdeeld in een regelend deel (Eng.: controlling system) en een geregeld deel (Eng.: controlled system). 12.3.2 Homeostatische regelsystemen hebben

niet altijd een vaste streefwaarde

Van verschillende homeostatische grootheden is bekend dat hun streefwaarde verandert onder invloed van interne of externe omstandigheden (Eng.: resetting). Veel van deze grootheden, waaronder die van verschillende hormoonconcentraties in het bloed, vertonen een dag-nachtritme (Eng.: circadian rhythm). Een treffend voorbeeld is de regeling van de lichaamstemperatuur. Tussen de dag- en nachttemperatuur kan een verschil bestaan van ongeveer 1 °C, waarbij de nachttemperatuur lager is dan de dagtemperatuur (7  figuur 16.8). Bij lichamelijke inspanning wordt het setpoint tijdelijk naar een hogere waarde verschoven, waardoor de kerntemperatuur tot 39 °C kan oplopen. Zo berust ook het optreden van koorts op het verschuiven van de streefwaarde naar een hogere temperatuur (7  par. 16.7.2). Ook fysieke of psychische omstandigheden kunnen het setpoint van een regelsysteem bijstellen. Dat kan bijvoorbeeld het geval zijn bij bepaalde vormen van verhoogde bloeddruk.

237 12.3 · Van theorie naar praktijk

streefwaarde

+ +

Σ

comparator

_ + +

sensoren

feedforward

regelcentrum regelend systeem

sensoren

feedback

geregeld systeem

fysiologisch proces

–

verstoring +

homeostatische grootheid . Figuur 12.5  Blokdiagram van een regelsysteem ten behoeve van de homeostase. De comparator is meestal in het regelcentrum opgenomen.

12.3.3 Verstoringen in de homeostase worden

meestal via het bloed door specifieke sensoren geregistreerd

Sensoren die specifiek gevoelig zijn voor een geregelde homeo­ statische grootheid, delen een verstoring hiervan aan het regelcentrum mee. Eigenlijk zouden deze sensoren verspreid over het hele lichaam de toestand van het interstitium moe­ ten aftasten. Bij de regulatie van de lichaamstemperatuur is dat inderdaad op sommige plaatsen in het lichaam het geval. Meestal echter maakt het organisme gebruik van het feit dat het circulerende bloed overal in aanraking komt met het inter­ stitium. De hoedanigheid hiervan is echter niet op alle plaat­ sen exact dezelfde. Het uit de weefsels afkomstige bloed, dat op zijn terugweg hart en longen is gepasseerd, is echter vol­ doende gemengd om informatie te geven over de gemiddelde

samenstelling van het interstitium en over de gemiddelde tem­ peratuur van het inwendige milieu. Via het arteriële bloed wor­ den de sensoren van de verschillende regelsystemen daardoor geïnformeerd over de toestand in het milieu intérieur. In sommige gevallen liggen de sensorcellen vlak bij of in het regelcentrum in het centrale zenuwstelsel, soms echter op een zekere afstand ervan. Ze zijn dan veelal door middel van zenuwvezels met het regelcentrum verbonden. Liggen de sen­ soren buiten het centrale zenuwstelsel, dan spreekt men van perifere sensoren liggen ze erbinnen, dan spreekt men van cen­ trale sensoren. Voor de regulering van de ademhaling bijvoor­ beeld (▶ intermezzo 12.2) liggen perifere chemosensoren, die gevoelig zijn voor de bloedgasspanningen, links en rechts bij de bifurcatie van de a. carotis in de halsstreek (glomus caroti­ cum), terwijl centrale chemosensoren gelegen zijn aan het ven­ trale oppervlak van de medulla oblongata van de hersenstam (7  par. 20.8.3).

12

238

Hoofdstuk 12 · Biologische regelsystemen

12.3.4 De vegetatieve regelcentra bevinden zich

in de tussenhersenen en in de hersenstam

De vegetatieve regelcentra bevinden zich in de hypothalamus van de tussenhersenen en in de formatio reticularis van de hersenstam. Opmerkelijk is dat de met fysiologische methoden goed traceerbare gebieden, waarin bepaalde vegetatieve regelcentra liggen, zich moeilijk scherp anatomisch laten afgrenzen. De hypothalamus wordt door tal van vezelbanen doorkruist, waartussen zich celgroepen met een specifieke functie bevinden. Hier vindt men onder meer de centra voor de regeling van de lichaamstemperatuur, de lichaamsosmolariteit, de voedsel­ inname en de glucosehuishouding. De formatio reticularis (de centraal gelegen netvormige formatie) bestaat uit een groot netwerk van korte, met elkaar samenhangende en communicerende neuronen, dat zich over de gehele hoogte van de hersenstam uitstrekt. Hierin bevinden zich onder meer de regelcentra voor hart en bloedsomloop en voor de ademhaling. 12.3.5 De signalering vanuit de vegetatieve

regelcentra naar de vegetatieve organen geschiedt via zenuwvezels of door middel van hormonen

12

Zoals wij in de volgende hoofdstukken zullen bespreken, wordt de activiteit van de vegetatieve organen vanuit regelcentra in de hypothalamus en hersenstam gereguleerd door middel van snelle efferente zenuwen of door middel van langzaam werkende hormonen. Met uitzondering van de innervatie van de ademhalings-, kauw- en slikspieren en van de uitwendige sluitspieren bij de afvoer van feces en urine – deze staan alle onder willekeurige controle – komt de neurale regeling van de vegetatieve organen tot stand door middel van efferente zenuwvezels van het vegetatieve zenuwstelsel (7  H. 14). De hormonale reguleringen vinden in belangrijke mate plaats vanuit de hypofyse, die functioneel-anatomisch verbonden is met de hypothalamus (7  H. 15). 12.3.6 Er is een onderscheid tussen intrinsieke en

extrinsieke regulatie

Wanneer een orgaan wordt gereguleerd via het zenuwstelsel of door hormonen, spreken we van een extrinsieke regulatie. Vrijwel alle vegetatieve organen worden door hormonen of andere signaalstoffen en/of door zenuwactiviteit in hun functioneren beïnvloed. Van een intrinsieke of autoregulatie is sprake wanneer een orgaan ook zonder beïnvloeding door zenuwen of hormonen in staat is zich aan te passen aan de momentaan aan het orgaan te stellen functionele eisen. In 7  H. 18 zullen wij zien dat de contractiekracht van het hart zonder neurale of hormonale beïnvloeding groter wordt naarmate de aanvoer van bloed via de holle aders toeneemt (7  par. 18.4.3). Dit is een duidelijk voorbeeld van een intrinsieke of autoregulatie met een open proportionele regeling.

12.3.7 Opzichzelfstaande regelsystemen

kunnen een onderdeel zijn van een groter regelsysteem

In complexe regelsystemen kunnen soms kleinere subsystemen zijn opgenomen. Bij de regulering van de bloeddruk zien wij bijvoorbeeld dat het hart daartoe vanuit de hersenstam wordt bestuurd door efferente vegetatieve zenuwvezels (7  par. 18.5.1). Zoals we hierboven zagen, heeft het hart zelf echter een eigen autoregulatie. Die kan dus als een subsysteem in het grotere complexe systeem van de bloeddrukregulatie worden beschouwd. Een ander voorbeeld van een subsysteem vinden wij bij de regeling van de basale of grondstofwisseling van het lichaam (7  par. 16.2.2). Deze is vrijwel constant en staat onder controle van het schildklierhormoon. Vanuit de hypothalamus wordt de hypofyse aangezet tot de productie van het schildklierstimulerend hormoon (TSH), dat op zijn beurt de afgifte van het schildklierhormoon regelt. Het schildklierhormoon kan via een subsysteem zijn eigen concentratie regelen doordat de TSH-productie van de hypofyse onder invloed staat van de concentratie van het schildklierhormoon. Wanneer de concentratie van het schildklierhormoon te hoog wordt, neemt de productie van het TSH af. Een negatieve terugkoppeling dus (7  par. 15.3). Een vergelijkbare situatie doet zich voor bij de regeling van de productie van cortisol door de bijnierschors onder invloed van het adrenocorticotrope hormoon (ACTH) van de hypofyse. Samenvatting 1. Homeostatische regelsystemen zijn gesloten systemen met een negatieve terugkoppeling. Ze hebben niet altijd een vaste streefwaarde; de uitgangsgrootheid heeft van nature de neiging te oscilleren. 2. Verstoringen in de homeostase worden meestal via veranderingen in de bloedsamenstelling door specifieke sensoren geregistreerd. 3. De vegetatieve regelcentra bevinden zich in de tussenhersenen (hypothalamus) en in de hersenstam (formatio reticularis). 4. De signalering vanuit de vegetatieve regelcentra naar de vegetatieve organen gebeurt relatief snel via vegetatieve zenuwvezels en relatief langzaam via hormonen. 5. Extrinsieke regulaties komen tot stand door middel van het vegetatieve zenuwstelsel en hormonen. Intrinsieke of autoregulaties vinden plaats buiten de invloed van het vegetatieve zenuwstelsel en hormonen om door het orgaan zelf. 6. Een regelsysteem kan bestaan uit een aaneenkoppeling van opzichzelfstaande subsystemen.

Online studieondersteuning Intermezzo 7intermezzo 12.1 Effectiviteit van een regelsysteem 7intermezzo 12.2 Lokalisatie van regelcentra Toets H12 Biologische regelsystemen

239

Vegetatieve integratie 13.1 De hypothalamus vormt het centrum voor de neurovegetatieve en hormonale sturing van de homeostase – 240 13.2 De hypothalamus staat langs twee verschillende wegen in verbinding met de hypofyse: het hypothalamushypofysesysteem – 241 13.3 Verschillen tussen hormonale en neurale sturing – 241

© Bohn Stafleu van Loghum is een imprint van Springer Media B.V., onderdeel van Springer Nature 2018 L. N. Bouman, J. H. J. Muntinga en R. Bakels, Leerboek medische fysiologie, https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_13

13

240

Hoofdstuk 13 · Vegetatieve integratie

Leerdoelen Na bestudering van dit hoofdstuk en de bijbehorende leerstof op de website kan men de volgende vragen beantwoorden 1. Wat wordt verstaan onder het begrip vegetatieve integratie en wat is hiervan de functionele betekenis? 2. Het vegetatieve zenuwstelsel en het hormonale stelsel zijn aan elkaar gekoppeld. Waar en hoe vindt deze koppeling plaats en wat is hiervan de functionele betekenis? Laat dit zien aan de hand van de regeling van een willekeurig orgaan. 3. Bespreek de belangrijkste functionele verschillen tussen hormonale en neurale regelingen. Hoe zou men langs experimentele weg de aard van de regeling van een fysiologisch proces kunnen opsporen? Benodigde voorkennis 7 Hoofdstukken 1 tot en met 6 en 8.

13.1

13

 e hypothalamus vormt het centrum D voor de neurovegetatieve en hormonale sturing van de homeostase

Het onderhouden van een zo goed als constante samenstelling van de extracellulaire vloeistof, de homeostase, is te danken aan een aantal organen en orgaansystemen, waaronder longen, spijsverteringsstelsel, lever, nieren, huid en bloedsomloop. Met uitzondering van de laatstgenoemde is elk van deze organen of orgaansystemen betrokken bij de handhaving van één of meer homeostatische grootheden. De bloedsomloop speelt hierbij een bemiddelende rol. De wisselende stofwisselingsactiviteit van het lichaam vormt een voortdurende bedreiging voor de homeostase. Door zware lichamelijke inspanning of andere bijzondere activiteiten, bijvoorbeeld stressvolle omstandigheden, aanzienlijke verwondingen of operaties, kan de homeostase ernstig verstoord raken. Het is vanzelfsprekend dat alle vegetatieve organen in een georganiseerd verband moeten samenwerken. Wij spreken daarom van vegetatieve integratie. In het vorige hoofdstuk maakten wij kennis met regelsystemen die de verschillende homeostatische grootheden in het ‘milieu intérieur’ bewaken. Veranderingen in het inwendige milieu worden voortdurend door specifieke sensoren aan regelcentra gemeld, zodat vanuit deze regelcentra de werking van de effectororganen kan worden gestuurd. De vegetatieve sturing is evenwel geen proces op zichzelf, maar vindt plaats in samenhang met de hogere cerebrale functies, terwijl omgekeerd vegetatieve functies van invloed zijn op het emotionele gedrag. Vrijwel geen enkele vegetatieve functie is vrij van emotionele invloeden. Denk bijvoorbeeld aan het hongergevoel (7  par. 21.2.1) dat, vanuit vegetatieve organen opgeroepen, een gedragsprikkel vormt om te gaan eten, wat vervolgens een verhoogde activiteit vraagt van een aantal vegetatieve organen. Of bijvoorbeeld de onrustbarende stijging van de bloeddruk die menig mens bij woede of frustratie ondergaat, of het uitblijven van de menstruatie na een sterke emotionele schok. De hypothalamus vervult een sleutelrol in de centrale handhaving van de homeostase en beschikt daartoe over een

tweezijdige verbinding tussen de grote hersenen en de vegetatieve organen. De verbinding met de grote hersenen verloopt via het circuit van Papez (7  figuur 11.6), dat een onderdeel vormt van het limbische systeem. De informatie over de hoedanigheid van het inwendige milieu krijgt de hypothalamus langs zowel humorale als neurale weg. De humorale weg loopt via het bloed, waarvan sommige veranderingen, bijvoorbeeld in temperatuur of osmolariteit, rechtstreeks door in de hypothalamus gelegen sensorische neuronen worden waargenomen. De neurale weg wordt gevormd door afferente zenuwen uit tal van sensoren buiten de hypothalamus in verschillende perifere organen, zoals de bloedsomloop, en in het centrale zenuwstelsel. Voor de regulering van de vegetatieve organen maakt de hypothalamus gebruik van dezelfde twee wegen: 4 de humorale weg bestaat uit chemische boodschappers die via de extracellulaire ruimte (autacoïden) of via de bloedbaan (hormonen) de activiteit van bepaalde cellen kunnen aanzetten of remmen. Voor deze hormonale reguleringen onderhoudt de hypothalamus een intensief contact met de naburig gelegen hypofyse, een belangrijke endocriene klier van het lichaam. Vanuit de hypofyse vinden de meeste hormonale reguleringen plaats, hetzij direct, hetzij door tussenkomst van andere endocriene klieren. De hypofyse (Eng.: pituitary gland) wordt daarom wel de ‘master gland’ van het hormonale stelsel genoemd (7  H. 15). Wij zullen later echter zien dat niet alle hormonale reguleringen onder controle staan van de hypofyse; 4 de neurale weg naar het cerebrum is het circuit van Papez; naar de vegetatieve organen is dat het vegetatieve zenuwstelsel, ook wel het autonome zenuwstelsel genoemd, dat via efferente zenuwvezels de vegetatieve organen activeert of remt. Vanuit primaire centra in de hypothalamus zijn er afdalende zenuwverbindingen met secundaire centra en met tertiaire centra van het vegetatieve zenuwstelsel. Dit bestaat uit twee min of meer antagonistisch werkende systemen, het (ortho)sympathische en het parasympathische systeem, van waaruit de neurale besturing van de vegetatieve organen plaatsvindt (verder 7  H. 14). In de hypothalamus wordt de uitgaande activiteit afgestemd op de inkomende informatie. De primaire centra in de hypothalamus zijn echter meer dan alleen schakelstations. Dat blijkt uit het feit dat veel uitgaande neurale of humorale impulsen een ritme vertonen met een grote verscheidenheid aan periodeduur. Deze kan slechts 1-2 uur bedragen, zoals de afgifte van de gonadotropin-releasing factor GnRH (7  par. 23.2.4), precies één etmaal, zoals de regeling van de lichaamstemperatuur, ongeveer een maand, zoals geldt voor de regeling van de menstruele cyclus (7  figuur 23.9), of enkele jaren, zoals geldt voor de regeling van de spurts in lengtegroei (7  par. 24.5.1). In al deze gevallen kan een verstoorde hypothalamusfunctie de ritmiek van het proces verstoren. Deze ritmiek wordt aangestuurd door de aanwezigheid van als klok fungerende neuronen. Het 24-uursritme, dat in dit opzicht het beste is bestudeerd, gaat uit van een van de kernen van de hypothalamus, de nucleus suprachiasmaticus. De neuronen van deze kern vertonen een

241 13.3 · Verschillen tussen hormonale en neurale sturing

hypothalamus

hypofysesteel

arterie

portale vene hypofysecellen

neurohypofyse secernerend neuron adenohypofyse

afvoerende vene . Figuur 13.1  Functioneel-anatomische samenhang tussen hypothalamus en hypofyse.

endogeen ritme in ontladingsfrequentie met een periodeduur van ongeveer 24 uur. Deze wordt exogeen bijgesteld (‘gereset’) tot exact 24 uur door de wisseling in licht en donker. De ritmische output van deze kern betreft de transmitter γ-aminoboterzuur (GABA) en enkele hormonen. Door de werking van deze ‘biologische klok’ vertonen vele processen een 24-uursfluctuatie, het circadiane ritme, met één hoogste (optimum) en één laagste (pessimum) waarde. 13.2

 e hypothalamus staat langs D twee verschillende wegen in verbinding met de hypofyse: het hypothalamus-hypofysesysteem

De hypofyse is een klein orgaantje, van nauwelijks meer dan 0,5 g, dat zwaar beveiligd ligt ingebouwd in een instulping van de schedelbasis, de sella turcica, en via een klein steeltje verbonden is met de bodem van de vlak erboven gelegen hypothalamus (.  figuur 13.1). De hypofyse bestaat uit twee delen die ieder een verschillend pakket hormonen afscheiden: 4 de achterkwab of neurohypofyse; deze is ontstaan uit een uitstulping van het in aanleg zijnde zenuwstelsel, de primitieve neurale buis. Door axonen, uitlopers van neuronen gelegen in de hypothalamus, is de verbinding tussen hypothalamus en hypofyseachterkwab, de hypofysesteel, blijven bestaan. De hormonen van de hypofyseachterkwab zijn in feite secretieproducten (neurosecreten of neurotransmitters) van varicositeiten van de uiteinden van deze axonen, die in een netwerk van capillairen worden afgescheiden naar het bloed;

4 de voorkwab of adenohypofyse; deze is embryologisch ontstaan uit een uitstulping van het epitheel van het monddak, dat naar de achterkwab is gemigreerd en daarmee is vergroeid. De voorkwab bestaat uit verschillende soorten endocriene cellen met een netwerk van wijde en goed toegankelijke capillairen eromheen. De functionele verbinding van de voorkwab met de hypothalamus is van humorale aard. Tussen beide bestaat een zogenoemd portaal vaatsysteem, een aderlijke verbinding tussen twee capillaire stelsels. Het bloed dat het capillaire netwerk van de hypothalamus is gepasseerd, komt samen in vaatjes die zich weer opsplitsen in het capillaire netwerk van de hypofysevoorkwab (.  figuur 13.1). Neurosecretoire cellen van de hypothalamus geven stoffen mee met het bloed, de releasing en inhibiting factors, die in de cellen van de hypofyse de afgifte van bepaalde hormonen stimuleren of remmen. Hoewel deze producten van de hypothalamus met het bloed slechts een korte afstand behoeven af te leggen, zijn zij door hun vervoer via de bloedbaan per definitie op te vatten als hormonen (7  par. 5.1.1 en 15.1.1). Bij veel diersoorten bestaat er ook nog een tussenkwab met een specifieke productie van melanotropinen, hormonen die de vorming van pigment in de pigmentcellen (melanocyten) in de huid stimuleren. Bij de mens is deze tussenkwab slechts rudimentair aanwezig. De mens heeft geen melanotropinen in het bloed; de stimulering van de melanocyten vindt plaats door ACTH, een der hormonen uit de hypofysevoorkwab. 13.3

 erschillen tussen hormonale en neurale V sturing

Tussen de hormonale en neurale reguleringen bestaat een aantal duidelijke verschillen die functionele consequenties met zich meebrengen. 4 Specificiteit van de aansturing: Hormonen bereiken hun doelwitorganen (Eng.: target organs) via de bloedsomloop. Omdat het bloed alle weefsels passeert, kunnen ook alle cellen van het lichaam door een hormoon worden beïnvloed; denk bijvoorbeeld aan de regeling van het basale stofwisselingsniveau van de cellen door het schildklierhormoon. Is een hormoon echter op een specifiek orgaan gericht, dan is het afhankelijk van de aanwezigheid van celgebonden receptormoleculen waarmee het hormoon een verbinding kan aangaan (ter vergelijking: huis-aan-huispost en poststukken die aan een bepaald adres zijn gericht). Zenuwverbindingen zijn altijd weefselspecifiek gericht en oefenen daardoor uitsluitend een lokale werking uit. 4 Snelheid en werkingsduur: Een ander duidelijk verschil is de snelheid waarmee hormonale en neurale reguleringen kunnen plaatsvinden. Door de snelle voortgeleiding van zenuwimpulsen kunnen neurale reguleringen acuut, dat wil zeggen binnen seconden of onderdelen daarvan, optreden. Hormonale reguleringen zijn in het algemeen veel trager. Een hormoon wordt voortdurend – meestal in de lever – afgebroken en ook voortdurend – door een endocriene

13

242

13

Hoofdstuk 13 · Vegetatieve integratie

klier – afgescheiden. De snelheid van afbraak komt tot uiting in de biologische halveringstijd; dit is de tijdsduur die nodig is om, bij het stoppen van de aanmaak van het hormoon, de concentratie tot de helft te laten afnemen. Om een bepaalde hormoonconcentratie te handhaven, zal de snelheid van aanmaak in evenwicht moeten zijn met de snelheid van afbraak. Voor hormonale reguleringen geldt dat de snelheid afhankelijk is van de snelheid van zowel afbraak als aanmaak. Hormonen van reguleringen die snel moeten kunnen plaatsvinden, hebben een korte halveringstijd en kunnen snel worden afgescheiden (bijv. de regeling van de wateruitscheiding door het antidiuretisch hormoon (ADH), met een halveringstijd van enkele minuten). Hormonen van reguleringen waarbij een vrij constante concentratie van het hormoon vereist is, hebben een lange halveringstijd en hoeven derhalve niet snel te worden aangemaakt (bijv. de regeling van de basale stofwisseling door het schildklierhormoon, met een halveringstijd van enkele dagen). Uit het bovenstaande zal duidelijk zijn dat reguleringen die binnen een heel kort tijdsbestek (seconden) moeten kunnen optreden als regel langs neurale weg tot stand komen en dat reguleringen waarbij de tijdsfactor van minder belang is hormonaal geschieden. 4 Variatie in overdrachtsstoffen: Ten slotte is er het verschil tussen de benodigde overdrachtsstoffen. Bij neurale reguleringen, waarbij de perifere zenuwvezels uitsluitend met een bepaald orgaan of weefsel in contact staan, kan aan de uiteinden van de zenuwvezels worden volstaan met een beperkt aantal neurotransmitters. Dit zijn – behoudens een enkele uitzondering en afgezien van mogelijke cotransmitters – voor het parasympathische systeem acetylcholine en voor het orthosympathische systeem noradrenaline. Voor hormonale reguleringen daarentegen is het aantal hormonen bijna even groot als het aantal activiteiten dat moet worden gereguleerd. Samenvatting 1. De vegetatieve integratie vindt plaats in de hypothalamus. 2. Informatie over de homeostase bereikt de hypothalamus via zenuwen en het bloed. 3. Via afferente zenuwvezels wordt de hypothalamus geïnformeerd over het gedrag van de vegetatieve organen. 4. De output van de hypothalamus is zowel neuraal als humoraal van aard. De neurale weg naar de vegetatieve organen wordt gevormd door de vezels van het vegetatieve zenuwstelsel; bovendien is er een verbinding met de limbische hersenschors. De humorale weg loopt via hormonen van de hypofyse. 5. De hypothalamus herbergt de ‘biologische klok’, waardoor de regeling van verschillende processen per etmaal één optimum en één pessimum vertoont. Er zijn ook processen waarvan het ritme een hogere of lagere frequentie heeft. 6. De functioneel-anatomische samenhang tussen hypothalamus en hypofyse maakt de reguleringen via het vegetatieve zenuwstelsel en het hormonale stelsel mogelijk.

7. De neurohypofyse staat neuraal met de hypothalamus in verbinding; de adenohypofyse heeft, via een portaal vaatsysteem, een humorale verbinding daarmee. 8. Hormonen kunnen alle lichaamscellen bereiken; neurale reguleringen beperken zich tot het geïnnerveerde orgaan. 9. Neuronale reguleringen vinden sneller plaats dan hormonale. 10. Neurale reguleringen kunnen volstaan met een beperkt aantal transmitters, waarvan acetylcholine en noradrenaline de belangrijkste zijn. Vrijwel alle hormonale reguleringen vereisen een apart hormoon.

Online studieondersteuning Toets H13 Vegetatieve integratie

243

Vegetatief zenuwstelsel 14.1 Functies van het vegetatieve zenuwstelsel – 244 14.2 Het parasympathische systeem – 244 14.2.1 De craniale parasympathische vezels bereiken de perifere organen met de hersenzenuwen, de sacrale vezels met de spinale zenuwen – 244 14.2.2 De cholinerge receptoren worden farmacologisch in verschillende typen onderverdeeld – 245

14.3 Het orthosympathische systeem – 247 14.3.1 In het orthosympathische systeem vindt de overschakeling van pre- op postganglionaire neuronen plaats in para- en prevertebrale ganglia – 247 14.3.2 De postganglionaire orthosympathische vezeluiteinden bevatten varicositeiten van waaruit noradrenaline wordt afgescheiden – 248 14.3.3 Het effect van adrenaline en noradrenaline hangt af van het type receptor waarmee een reactie tot stand komt – 249 14.3.4 De bloedvaten van skeletspieren bevatten zowel α- als β-receptoren – 251

14.4 Functionele relatie tussen het animale en vegetatieve zenuwstelsel – 252 14.4.1 Het limbische systeem is de schakel tussen animale en vegetatieve reactiepatronen – 252 14.4.2 Bedreigende situaties roepen specifieke reacties op; stressreacties – 252

 igitaal aanvullende content D De online versie van dit artikel (7https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_14) bevat aanvullend materiaal, toegankelijk voor daartoe geautoriseerde gebruikers. © Bohn Stafleu van Loghum is een imprint van Springer Media B.V., onderdeel van Springer Nature 2018 L. N. Bouman, J. H. J. Muntinga en R. Bakels, Leerboek medische fysiologie, https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_14

14

244

Hoofdstuk 14 · Vegetatief zenuwstelsel

Leerdoelen

14

Na bestudering van dit hoofdstuk en de bijbehorende leerstof op de website kan men de volgende vragen beantwoorden. 1. Uit welke twee systemen bestaat het vegetatieve zenuwstelsel? Kies voorbeelden van de regeling van een orgaan waaraan de werking van beide systemen kan worden gedemonstreerd. 2. Noem enkele organen die door beide systemen worden gereguleerd en enkele die slechts door één van beide worden verzorgd. 3. De verbinding tussen het centrale deel van beide systemen en de vegetatieve organen bestaat als regel uit een keten van drie neuronen. Waar zijn de schakelplaatsen voor beide systemen gelokaliseerd en welke neurotransmitters zorgen in deze centra voor de signaaloverdracht? 4. Welke neurotransmitters zorgen in de beide systemen voor de signaaloverdracht op het te innerveren orgaan? Met welke receptoren gaan de transmitters een verbinding aan en wat is hiervan het gevolg? Hoe vindt de eliminatie van de transmitters plaats en welke consequenties heeft dit voor de tijdsduur van hun werking? 5. Langs welke afferente wegen worden de vegetatieve centra voorzien van informatie uit de vegetatieve organen? 6. Welk verband bestaat er op centraal niveau tussen het vegetatieve en het somatische zenuwstelsel? Wat is hiervan de functionele betekenis? 7. Welke veranderingen treden er op in de vegetatief neurale activiteit bij de overgang van rust naar inspanning en welke rol speelt het vegetatieve zenuwstelsel onder omstandigheden van stress? 8. Door welke van de in vraag 1 bedoelde systemen worden de volgende reacties opgewekt? a Verbleken van schrik; b watertanden bij het ruiken van lekker eten; c vernauwing van de pupil van het oog bij lichtinval; d kippenvel krijgen van de kou; e hartversnelling bij emotie; f zweten bij lichamelijke inspanning. Benodigde voorkennis 7 Hoofdstukken 1 tot en met 8, 12 en 13.

14.1

Functies van het vegetatieve zenuwstelsel

Het vegetatieve zenuwstelsel regelt, samen met het hormonale stelsel, de vegetatieve functies van het lichaam Het vegetatieve zenuwstelsel beïnvloedt vrijwel alle weefsels en organen van ons lichaam. Het onderscheidt zich daarbij van het somatische zenuwstelsel doordat het grotendeels buiten de invloed staat van onze wil. Het wordt daarom ook wel het autonome zenuwstelsel (Eng.: autonomic nervous system) genoemd. Enerzijds draagt het bij aan het in stand houden van de homeostase, waardoor het de voorwaarden schept voor het in optimale conditie houden van de cellen en het ondersteunt daarbij de functies voor groei en herstel van weefsels; dit gaat veelal gepaard met een anabole stofwisselingsactiviteit. Anderzijds kan het autonome zenuwstelsel het organisme in grote paraatheid brengen wanneer dit zich moet verdedigen tegen schadelijke, soms levensbedreigende externe of interne invloeden. Dit

gaat dikwijls gepaard met intensieve lichamelijke inspanning en met katabole stofwisselingsactiviteit. Het vegetatieve zenuwstelsel bestaat uit twee subsystemen: het parasympathische systeem (PS, Eng.: parasympathetic autonomic system), dat een belangrijke rol speelt bij de regeling van de anabole functies, en het orthosympathische systeem (OS, Eng.: (ortho)sympathetic autonomic system), dat vooral de katabole functies ondersteunt en soms eenvoudigweg als ‘de sympathicus’ wordt aangeduid. Evenals in het somatische zenuwstelsel onderscheidt men in het vegetatieve zenuwstelsel een centraal deel en een perifeer deel. Het centrale deel is structureel min of meer verweven met het somatische zenuwstelsel. Tot het perifere deel behoren uitsluitend de efferente verbindingen met de perifere weefsels en organen; de afferente verbindingen, de visceroafferente vezels, worden als een onderdeel van het somatische zenuwstelsel beschouwd. Zoals wij in het vorige hoofdstuk vermeldden, bevinden de primaire vegetatieve centra zich in de hypothalamus. Hier is anatomisch geen onderscheid tussen beide systemen mogelijk. Dat is wel het geval vanaf de secundaire vegetatieve centra. De secundaire centra van het parasympathische systeem liggen deels in de hersenstam, deels in het sacrale ruggenmerg (Eng.: craniosacral system). De secundaire centra van het orthosympathische systeem bevinden zich in de zijhoorns van het thoracale en bovenste deel van het lumbale ruggenmerg (Eng.: thoracolumbar system). Vanuit de secundaire centra ontspringen de perifere neuronen. Anders dan het somatische zenuwstelsel, waarbij de verbinding met de motoreenheden van de skeletspieren slechts uit één motorisch neuron bestaat, telt het vegetatieve zenuwstelsel twee in serie geschakelde perifere neuronen. In de perifere (dat wil zeggen buiten het centrale zenuwstelsel gelegen) ganglia vindt een overschakeling plaats van zogeheten preganglionaire op postganglionaire neuronen (.  figuur 14.1). Samenvatting 1. Het vegetatieve zenuwstelsel regelt, samen met het hormonale stelsel, de vegetatieve functies van het lichaam. Het bestaat uit een orthosympathisch en een parasympathisch systeem. 2. Het parasympathische systeem staat in dienst van de anabole functies van het lichaam; het orthosympathische systeem ondersteunt de katabole functies. 3. De primaire vegetatieve centra zijn gelokaliseerd in de hypothalamus. De secundaire orthosympathische centra bevinden zich in de zijhoorns van het thoracale en lumbale ruggenmerg. De secundaire parasympathische centra bevinden zich in de hersenstam en het sacrale ruggenmerg.

14.2

Het parasympathische systeem

14.2.1 De craniale parasympathische vezels

bereiken de perifere organen met de hersenzenuwen, de sacrale vezels met de spinale zenuwen

De efferente parasympathische vezels vanuit de secundaire centra in de hersenstam verlaten deze met de n. oculomotorius (III)

245 14.2 · Het parasympathische systeem

CZS

perifeer zenuwstelsel

effectororgaan perifere neurotransmitter:

somatisch zenuwstelsel acetylcholine (nicotinereceptoren)

motorisch neuron

orthosympathisch systeem noradrenaline (C-vezel)

(B-vezel)

(α- en β-receptoren)

acetylcholine (nicotinereceptoren) parasympathisch systeem acetylcholine (B- en C-vezel)

(C-vezel)

(muscarinereceptoren)

acetylcholine (nicotinereceptoren) . Figuur 14.1  Verschillen tussen de somatische, orthosympathische en parasympathische verbindingen in de weg van de secundaire vegetatieve centra in het centrale zenuwstelsel (CZS) naar de effectororganen.

voor de innervatie van de inwendige oogspiertjes, de n. glossopharyngeus (IX) voor de glandula parotidea, de n. facialis (VII) voor de andere speekselklieren en de traanklier, en de n. vagus (X) voor het grootste deel van de borst- en buikorganen, met uitzondering van het laatste deel van de dikke darm. De vezels zijn deels wel (B-vezels), deels niet gemyeliniseerd (C-vezels). De preganglionaire vezels zijn lang; dat wil zeggen dat ze vlak bij of zelfs in het te innerveren orgaan eindigen. Hier schakelen ze in een bij het orgaan behorend ganglion over op korte postganglionaire vezels (.  figuur 14.2, rechterdeel). Deze ganglia vormen de tertiaire centra van het vegetatieve zenuwstelsel. Hierin is sprake van convergentie en divergentie; dat wil zeggen dat verscheidene preganglionaire vezels synapteren met één postganglionair neuron, terwijl één preganglionaire vezel zich vertakt en synapteert met verschillende postganglionaire neuronen. De getalsverhouding van pre- en postganglionaire neuronen is daardoor toch praktisch 1:1. Vanuit het sacrale deel van het parasympathische systeem worden de blaas, de geslachtsorganen, het laatste deel van de dikke darm en het rectum verzorgd. Ook hier zijn de preganglionaire vezels lang en de postganglionaire zeer kort. De impulsoverdracht van zowel de preganglionaire op de postganglionaire neuronen als van de postganglionaire vezels op de cellen van de doelorganen vindt plaats door middel van acetylcholine: cholinerge innervatie (.  figuur 14.1). Acetylcholine (ACh) werkt exciterend op de overgang van pre- naar postganglionaire neuronen in de perifere ganglia, en exciterend of remmend op door het parasympathische systeem geïnnerveerde effectororganen; deze neuronen zijn dus cholinerg (.  figuur 14.1). Zoals wij al eerder zagen, geldt dat ook voor de α-motoneuronen van het

somatische zenuwstelsel (7  par. 6.4) die in de eindplaat ACh als transmitter hebben. Tussen de cholinerge receptoren in de membraan van enerzijds skeletspiervezels en anderzijds hartspier-, gladdespier- en kliercellen zijn er echter wel verschillen in farmacologische eigenschappen, zodat zij op grond van reacties op specifieke prikkelende stoffen kunnen worden onderverdeeld. 14.2.2 De cholinerge receptoren worden

farmacologisch in verschillende typen onderverdeeld

Er worden twee hoofdgroepen cholinerge receptoren onderscheiden. 4 Receptoren type N. Deze receptoren worden geëxciteerd door nicotine; zij zijn te vinden in de subsynaptische membraan van postganglionaire cellen in perifere ganglia en in de membraan van de motorische eindplaat. Dit is echter ook weer geen homogene groep, wat blijkt uit een verschillend effect van specifieke remmers. De N-receptoren van de motorische eindplaat (subtype N1) worden geblokkeerd door curare (7 intermezzo 6.3). De receptoren in de perifere synapsen (subtype N2) reageren daar niet op, maar worden geblokkeerd door hexamethonium. Alle N-receptoren hebben met elkaar gemeen dat zij ionotroop zijn; dat wil zeggen dat de receptor rechtstreeks een ionenkanaal bestuurt, in dit geval een niet-specifiek kationenkanaal, dat bij opening een overwegende Na+-instroom levert. De lokale depolarisatie die daardoor optreedt, leerden wij al eerder kennen als een EPSP (7  par. 6.3.2) en EPP (7  par. 6.4.2).

14

246

Hoofdstuk 14 · Vegetatief zenuwstelsel

orthosympathische innervatie

parasympathische innervatie ganglion ciliare

oog

ganglion pterygopalatinum

traanklier

ganglion submandibulare

glandula submandibularis en sublingualis glandula parotidea

III

middenhersenen

ganglion oticum VII IX

hart luchtpijp

A

X

verlengde merg

B cervicaal merg

longen

C n. splanchnicus major

Th1

lever galblaas maag dunne darm thoracaal merg

bijnier

14

L1

n. splanchnicus minor

nier

dikke darm

lumbaal merg

S1 sacraal merg blaas

genitaliën A = bovenste cervicale ganglion B = middelste cervicale ganglion C = onderste cervicale ganglion . Figuur 14.2  Overzicht van (links) de orthosympathische en (rechts) de parasympathische innervatie van de vegetatieve organen. Preganglionaire vezels zijn met getrokken lijnen weergegeven, postganglionaire met gestippelde lijnen.

4 Receptoren type M. Deze receptoren worden geprikkeld door het paddenstoelengif muscarine. Zij zijn verspreid te vinden in de effectorcellen van klieren en gladde spieren; zij worden geblokkeerd door atropine. Hun werkwijze is anders dan van de N-receptoren, want zij zijn metabotroop;

dat wil zeggen: niet gekoppeld aan een kanaal maar aan een transductiesysteem via G-proteïne en cyclisch AMP. Het elektrische effect hangt af van het effectororgaan, maar treedt altijd trager op en houdt langer aan dan het potentiaaleffect van de N-receptoren. Inmiddels heeft men de

247 14.3 · Het orthosympathische systeem

M-receptoren alweer onderverdeeld in vier subtypen met verschillende effecten op de receptieve membraan en met verschillende blokkers. Het M2-type komt vooral in hartweefsel voor, M3 is vooral in klierweefsel te vinden. In de perifere ganglia van zowel het ortho- als parasympathische systeem zijn N- en M-receptoren naast elkaar aanwezig, zodat bij activering van het presynaptische neuron een complexe respons optreedt. De M-receptoren onderhouden een trage maar langdurige depolarisatie, waardoor betrekkelijk geringe EPSP’s vanuit de N-receptoren toch de ontladingsdrempel halen. Naast de klassieke transmitter ACh scheiden de meeste parasympathische neuronen enkele andere transmitters af, die eerder al als lokale hormonen bekend waren. Van deze cotransmitters is het vasoactive intestinal polypeptide (VIP) het meest verbreid. Naast zijn relaxerende werking op het maagdarmkanaal wekt deze stof een lokale vaatverwijding op (bijv. in speekselklieren) en een verwijding van de bronchiën. Naast VIP zijn ook NO en ATP belangrijke cotransmitters met uiteenlopende invloeden op verschillende effectorcellen die het effect van ACh versterken of juist tegengaan. Er zijn in dit opzicht grote lokale verschillen; op verschillende plaatsen komt het voor dat specifiek gevoelige neuronen zich tussen de gewone cholinerge bevinden. Er bestaat een direct contact tussen de parasympathische zenuwuiteinden en de doelcellen. Bovendien bevindt zich hier, evenals in de perifere ganglia en de motorische eindplaatjes, het enzym acetylcholinesterase dat acetylcholine onmiddellijk splitst in acetaat en choline. De werking van het acetylcholine is daardoor lokaal en zeer doelgericht en houdt op zodra de impulsstroom in de postganglionaire vezel eindigt. Bovendien wordt zo voorkomen dat acetylcholine vanuit de synapsspleten naar het weefselvocht diffundeert (Eng.: spill over). Samenvatting 1. Het gebied van het hoofd wordt via een aantal hersenzenuwen parasympathisch verzorgd door preganglionaire vezels uit de hersenstam. 2. De n. vagus verzorgt het grootste deel van de borst- en buikorganen zonder het laatste deel van de dikke darm. De bekkenorganen worden vanuit het sacrale ruggenmerg verzorgd. 3. Preganglionaire parasympathische zenuwvezels eindigen vlak bij of in het te innerveren orgaan en activeren door middel van acetylcholine nicotinereceptoren van postganglionaire neuronen. 4. Postganglionaire parasympathische neuronen activeren door middel van acetylcholine muscarinereceptoren van het te innerveren orgaan. 5. Door snelle afbraak van acetylcholine kan een parasympathische (rust)toestand snel worden beëindigd. 6. Naast acetylcholine worden in parasympathische synapsen cotransmitters afgegeven, waaronder VIP, NO en ATP; dit verschilt per vezel.

14.3

Het orthosympathische systeem

14.3.1 In het orthosympathische systeem

vindt de overschakeling van pre- op postganglionaire neuronen plaats in paraen prevertebrale ganglia

Het orthosympathische systeem is vanaf het niveau van de secundaire centra anatomisch gescheiden van het parasympathische. Deze centra bevinden zich in een aaneengesloten kolom van de grijze stof van het ruggenmerg, op doorsnede herkenbaar als de zijhoorn. Deze kolom breidt zich uit vanaf het eerste thoracale tot het derde lumbale ruggenmergssegment. De uit de secundaire centra in de zijhoorns van het thoracolumbale ruggenmerg ontspringende vezels verlaten dit met de voorwortels van het ruggenmergssegment waarin de cellichamen liggen. Dit zijn dunne, merghoudende B-vezels (7  par. 8.4.2). Zodra ze het ruggenmerg hebben verlaten, splitsen ze zich af van de voorwortel van de spinale zenuw en bereiken via de ramus communicans albus (albus = wit; de mergscheden hebben een witte kleur) de orthosympathische grensstreng (truncus sympathicus). Dit is een aan weerszijden van de wervelkolom gelegen keten van orthosympathische paravertebrale ganglia (.  figuur 14.3). Hier schakelen de meeste preganglionaire B-vezels over op postganglionaire, dunne, mergloze C-vezels. Deze vezels verlaten de grensstreng als ramus communicans griseus (griseus = grijs; de mergloze vezels hebben een grijze kleur), die zich weer bij de spinale zenuw voegt. Vervolgens splitsen ze zich van deze zenuw af naar de verschillende effectororganen. Anders dan bij het parasympathische systeem zijn hier de preganglionaire vezels kort en de postganglionaire lang. De overschakeling in de grensstreng kan plaatsvinden in het ganglion van binnenkomst, in een hoger of lager gelegen ganglion. Daardoor is de grensstreng aanzienlijk langer dan met de uittreedplaatsen uit het ruggenmerg overeenkomt. In totaal bevat de grensstreng drie cervicale, twaalf thoracale, vijf lumbale en vier sacrale ganglia. Het laatste ganglion vormt vaak een geheel met het eerste thoracale ganglion en deze worden tezamen dan ganglion stellatum genoemd. Niet alle preganglionaire vezels schakelen over in de grensstreng. Het deel dat de buikorganen verzorgt, passeert zonder overschakeling de grensstreng en schakelt dan pas in ongepaarde, vóór de aorta descendens gelegen prevertebrale ganglia (ganglion coeliacum, ganglion mesentericum superius en ganglion mesentericum inferius) over op de postganglionaire vezels. Zowel in de para- als in de prevertebrale ganglia vindt de overschakeling van pre- op postganglionaire neuronen plaats door middel van acetylcholine. Zij vormen gezamenlijk de tertiaire centra van het OS. Het bijniermerg is een onderdeel van het orthosympathische zenuwstelsel. Ook hiernaartoe passeren de preganglionaire vezels de grensstreng zonder over te schakelen, zodat de innerverende vezels preganglionair zijn. De prikkeling van de cellen van het bijniermerg vindt dan ook plaats door middel van acetylcholine. Het bijniermerg zelf is te beschouwen als een bijzonder orthosympathisch ganglion, waarvan de postganglionaire neuronen gemodificeerd zijn tot kliercellen. Het linkerdeel van .  figuur 14.2 toont de orthosympathische verbindingswegen met de verschillende organen. Hierbij

14

248

Hoofdstuk 14 · Vegetatief zenuwstelsel

ruggenmerg dorsale wortel

spinaal ganglion

grensstreng

ventrale wortel ramus communicans albus

spinale zenuw vegetatief afferente vezel vegetatief efferente vezel

prevertebraal ganglion

ramus communicans griseus paravertebraal ganglion

. Figuur 14.3  Schematische voorstelling van een orthosympathische reflexkring en de schakelmogelijkheden van de preganglionaire op de postganglionaire vezels.

is in de pre- en paravertebrale ganglia, net als in de perifere ganglia van de PS, sprake van een uitgebreide convergentie en divergentie (7 intermezzo 14.1).

14

14.3.2 De postganglionaire orthosympathische

vezeluiteinden bevatten varicositeiten van waaruit noradrenaline wordt afgescheiden

Veruit de meeste postganglionaire orthosympathische vezels hebben als transmitter naar het doelorgaan noradrenaline (NA); daarom noemt men dit een adrenerge innervatie. De kliercellen van het bijniermerg scheiden voor 80 tot 90% het chemisch aan noradrenaline zeer verwante hormoon adrenaline af en voor 10 tot 20% noradrenaline. De neurotransmitters adrenaline (A) en noradrenaline (NA) behoren met dopamine tot de zogeheten catecholaminen. Ze komen ook voor in het centrale zenuwstelsel. Hun vorming, de biosynthese, is afhankelijk van de aanwezigheid van de daartoe benodigde enzymen (7 intermezzo 14.2). Een belangrijke uitzondering op deze adrenerge innervatie vormt de innervatie van de eccriene zweetklieren. Hoewel de vezels uit de orthosympathische grensstreng afkomstig zijn en functioneel ook tot het orthosympathische systeem behoren, scheiden ze geen noradrenaline maar acetylcholine af. Men spreekt daarom van een orthosympathische cholinerge innervatie. De achtergrond hiervan is begrijpelijk, want als de transmitter noradrenaline zou zijn, zou dit in de huid een vaatvernauwing teweegbrengen, de huiddoorbloeding stopzetten en daardoor de zweetproductie onmogelijk maken. Bij verschillende diersoorten zijn cholinerge OS-vezels ook in

skeletspieren gevonden, waar zij een vaatverwijding tot stand kunnen brengen. Bij de mens lijken zij echter in skeletspieren niet aanwezig. Anders dan bij de parasympathische postganglionaire neuronen is het contact tussen de vezeluiteinden van de postganglionaire orthosympathische neuronen en de doelcellen veel minder direct. De rijkelijk vertakte uiteinden van deze vezels bevatten een reeks van verdikkingen, zogenoemde varicositeiten, waaruit noradrenaline wordt afgescheiden .  figuur 14.1). In deze varicositeiten vinden de biosynthese, de opslag en de afgifte van noradrenaline plaats. De celmembraan van de varicositeiten bevat presynaptische (bijvoorbeeld α2-)receptoren die affiniteit vertonen voor noradrenaline. Binding aan deze receptoren remt de verdere afscheiding van noradrenaline, een vorm van regulering met negatieve terugkoppeling, waardoor een overvloedige werking wordt tegengegaan. Anders dan voor ACh is er voor noradrenaline geen uniek mechanisme om de transmitter onwerkzaam te maken. Het belangrijkste middel is resorptie (Eng.: re-uptake) door het producerende neuron. Daarnaast zijn er twee splitsende enzymen die intracellulair gelokaliseerd zijn: het monoamineoxidase (MAO) in de membraan van mitochondriën in adrenerge zenuwuiteinden en het catechol-O-methyltransferase (COMT), dat te vinden is in het cytoplasma van onder andere gladdespiercellen en levercellen. Het eindproduct van de splitsing, vanillylamandelzuur, wordt door het bloed naar de nieren gevoerd en met de urine uitgescheiden. De varicositeiten bevatten zelf de splitsende enzymen niet. Resorptie of afbraak verloopt beide niet snel, zodat noradrenaline zich geleidelijk door het effectorweefsel kan verspreiden en

249 14.3 · Het orthosympathische systeem

. Tabel 14.1  Anatomische en functionele verschillen tussen het ortho- en parasympathische systeem orthosympathisch systeem

parasympathisch systeem

ligging primaire centra

hypothalamus

hypothalamus

ligging secundaire centra

ruggenmerg T1 t/m L2

a hersenstam b sacraal ruggenmerg

ligging perifere ganglia

a paravertebraal (grensstreng) b prevertebraal

vlak bij of in het effectororgaan

preganglionaire vezels

a merghoudend (B-vezels) b kort

a al of niet merghoudend b lang

postganglionaire vezels

a mergloos b lang

a mergloos b kort

overdrachtsstof in ganglia

acetylcholine

acetylcholine

acetylcholinereceptoren in ganglia

nicotinereceptoren

nicotinereceptoren

overdrachtsstof op effectororgaan

noradrenaline (uitz. eccriene zweetklieren: acetylcholine)

acetylcholine

receptoren

adrenerge receptoren (uitz. muscarinereceptoren)

muscarinereceptoren

werking

a katabool activerend b anabool remmend c alertheid verhogend

a anabool activerend b katabool remmend c sederend

afbraak

langzaam

snel

werkingsduur

lang

kort

zijn werking kan blijven uitoefenen zolang het ter plaatse aanwezig is. De werking neemt af door resorptie van de transmitter en door afvoer via de weefselcapillairen naar lever of spier voor afbraak. Door de trage eliminatie van de catecholaminen kan het effect van orthosympathische prikkeling zich verspreiden en relatief lang aanhouden, terwijl parasympathische prikkeling alleen lokaal optreedt en eindigt zodra de impulsstroom langs de postganglionaire vezel stopt. De functionele betekenis hiervan is dat wanneer mens of dier plotseling in een levensbedreigende situatie komt, onmiddellijk van een parasympathische op een gegeneraliseerde orthosympathische toestand kan worden overgeschakeld; het omgekeerde is niet mogelijk. .  Tabel 14.1 vat de verschillen tussen het ortho- en parasympathische systeem overzichtelijk samen. 14.3.3 Het effect van adrenaline en

noradrenaline hangt af van het type receptor waarmee een reactie tot stand komt

De receptoren voor noradrenaline en adrenaline zijn metabotrope receptoren; dat wil zeggen dat de interactie met de specifieke ligand een reeks van intracellulaire reacties in gang zet. In het geval van de adrenerge receptoren heeft binding met noradrenaline een reactie met een G-eiwit tot gevolg, waardoor

een signaaltransductiecascade op gang komt. Hun structuur en werkwijze zijn gedetailleerd beschreven in ▶ intermezzo 5.2. Wij zullen ons hier beperken tot de fysiologische en farmacologische eigenschappen. Het effect van adrenaline en noradrenaline op de effectororganen, in het bijzonder op het gedrag van het gladdespierweefsel, is niet overal gelijk. In sommige organen treedt een contractie van het gladdespierweefsel op, zoals in veel bloedvaten; in andere daarentegen ontstaat een verslapping van de gladde spieren, zoals in bronchiën en darmen. Zelfs binnen het vaatstelsel zijn de reacties verschillend. In de (krans)vaten van het hart en in die van de skeletspieren veroorzaakt adrenaline in fysiologische concentraties een vaatverwijding, terwijl in de meeste organen een vasoconstrictie het gevolg is. Een en ander hangt samen met het feit dat er verschillende typen van adrenerge receptoren (Eng.: adrenoceptors) zijn waarmee adrenaline en noradrenaline een verbinding kunnen aangaan. Men onderscheidt α-receptoren en β-receptoren. Beide zijn weer onderverdeeld in subtypen, respectievelijk α1- en α2- en β1-, β2- en β3-receptoren (.  tabel 14.2): 4 α1-adrenerge receptoren: binding van een catecholamine aan deze receptoren activeert fosfolipase-C en IP3, waardoor [Ca2+]i stijgt als gevolg van loslating uit het SR en door opening van Ca2+-kanalen in de membraan. Afhankelijk van het soort weefsel waarin dit gebeurt, is de respons contractie van gladde spier of klierwerking door een versterkte exocytose;

14

Hoofdstuk 14 · Vegetatief zenuwstelsel

250

. Tabel 14.2  Effecten van parasympathische en orthosympathische prikkeling effectororgaan

parasympathische prikkeling

orthosympathische prikkeling

adrenerge receptoren

frequentiedaling

frequentietoename

β1

toename contractiekracht

β1

toename geleidingssnelheid

β1

toename contractiekracht

β1

hart: – SA-knoop – atria – AV-knoop

afname geleidingssnelheid

– ventrikels arteriële vaten: – huid en slijmvliezen

constrictie

α1

constrictie

α1

– viscerale organen

constrictie

α1

– nieren

constrictie

α1

– hart (kransvaten)

constrictie

α1

dilatatie

β2

– speekselklieren

(indirect) vasodilatatie

– skeletspieren

constrictie

α1

dilatatie

β2

dilatatie

chol.

veneuze vaten

constrictie

α1

miltkapsel

contractie

α1

bronchiën

vernauwing

verwijding

β2

speekselklieren

veel dun enzymrijk secreet

weinig viskeus secreet

α1 en β2

– wandmusculatuur

toename motiliteit

afname motiliteit

α1 en β1

– sfincters

verslapping

vernauwing

α1

– secretie

secretie (enzymrijk, ionen)

secretie (mucus)

α1 en α2

pancreas

externe secretie

remming secretie

α1

galblaas en galgangen

vernauwing

verwijding

α1 en β1

reninesecretie

α1 en β1

maag en darmen:

14

nieren blaas trigonum en sfincter

verslapping

contractie

α1

m. detrusor

contractie

relaxatie

β2

– mm. arrectores pilorum

contractie, kippenvel

α1

– eccriene zweetklieren

secretie

chol.

contractie

α1

adrenalinesecretie

chol.

huid:

oog: – m. sphincter pupillae

contractie

– m. dilatator pupillae – m. ciliaris

contractie (dichtbij zien) relaxatie (in de verte zien)

– traanklieren bijniermerg

secretie

251 14.3 · Het orthosympathische systeem

. Tabel 14.2 Vervolg effectororgaan

parasympathische prikkeling

orthosympathische prikkeling

adrenerge receptoren

lever

glycogenolyse

β2

vetweefsel

lipolyse

β1 en β3

ejaculatie

α1

– prostaat

contractie

α1

– zaadblaasjes en vas deferens

contractie

α1

genitale organen: – penis

– clitoris

erectie

erectie

– uterus (afhankelijk van hormonale status)

4 α2-adrenerge receptoren: reageren op binding met een catecholamine met een vermindering van de vorming van cAMP, waardoor relaxatie van gladdespiervezels optreedt of een verminderde secretie; 4 β1-, β2- en β3-adrenerge receptoren: voor al deze subtypen geldt dat binding met een catecholamine de vorming van cAMP en de fosforylering van intracellulaire eiwitten activeert. De aard van de reactie die dan optreedt, hangt van het weefsel af. Over het algemeen is de reactie op β1-receptoractivering positief, bijvoorbeeld verhoging van geleidingssnelheid en contractiekracht van hartspier, en op β2-receptoractivering negatief, bijvoorbeeld relaxatie van gladde spier (.  tabel 14.2). Het derde subtype, β3, wordt alleen in vetcellen gevonden, waar zij bij activering de vetsplitsing stimuleren. Er bestaat een duidelijk verschil in affiniteit van adrenaline en noradrenaline voor deze receptoren. Noradrenaline heeft een grotere affiniteit voor α-receptoren dan voor β-receptoren. Voor adrenaline is het verschil in gevoeligheid complexer en hangt het van het subtype receptor af of er een verschil in gevoeligheid is. Globaal kan men het echter wel zo stellen: noradrenaline heeft een sterkere α-werking en adrenaline doorgaans een sterkere β-werking. Farmacologen zijn erin geslaagd stoffen te bereiden die uitsluitend β-receptoren stimuleren en stoffen die uitsluitend α-receptoren stimuleren. Men spreekt hier van α- en β-sympathicomimetica. Daarnaast zijn er stoffen beschikbaar die deze receptoren selectief blokkeren, zogenoemde α- en β-sympathicolytica, ofwel α- en β-blokkers. Ook voor deze stoffen geldt dat hun werking verschilt per subtype adrenoreceptor. 14.3.4 De bloedvaten van skeletspieren bevatten

zowel α- als β-receptoren

Wat het gladdespierweefsel in de verschillende organen betreft, veroorzaakt excitatie van de α-receptoren als regel een contractie, die van de β-receptoren een relaxatie. Bezit een orgaan zowel α- als β-receptoren, dan is in de eerste plaats het aantal

contractie

α1

relaxatie

β2

van beide belangrijk, maar ook hun verschil in affiniteit voor adrenaline en noradrenaline. Bovendien wordt adrenaline met het bloed aangevoerd, terwijl noradrenaline door de zenuwuiteinden wordt afgescheiden, waardoor de α-receptoren selectiever kunnen worden geactiveerd. Een belangrijk voorbeeld hiervan zijn de bloedvaten van skeletspieren die zowel α- als β-receptoren bevatten; de laatste overwegen echter verre in aantal. Bij de mens vindt in de rustende spier een laagfrequente orthosympathische prikkeling plaats (gemiddeld 2 Hz), waardoor via de α-receptoren een zekere mate van vasoconstrictie wordt onderhouden. Bij lichamelijke inspanning treedt vasodilatatie op door adrenerge prikkeling van β2-receptoren en tegelijkertijd bij de spiercontractie vrijkomende metabole factoren (7  par. 19.4.4). Reeds voor het begin van lichamelijke arbeid kan er vasodilatatie in de musculatuur optreden wanneer er een grote inspanning moet worden verricht, zoals bij een sportprestatie. De vasodilatatie komt mogelijk tot stand doordat onder die omstandigheden een adrenaline-uitstoot aan de inspanning voorafgaat. .  Tabel 14.2 geeft een overzicht van zowel de parasympathische als de orthosympathische effecten op de werking van de meeste organen. Samenvatting 1. In het orthosympathische systeem vindt de overschakeling van pre- op postganglionaire neuronen plaats in paravertebrale ganglia van de grensstreng; voor de buikorganen gebeurt dat in prevertebrale ganglia. De overschakeling vindt plaats door middel van acetylcholine op nicotinereceptoren. 2. Preganglionaire neuronen kunnen in de grensstreng opstijgen of afdalen voordat ze overschakelen. De grensstreng is daardoor langer en bevat veel meer ganglia dan met het aantal segmenten van de zijhoorn van het ruggenmerg overeenkomt. 3. Het bijniermerg wordt door preganglionaire orthosympathische (= OS-)vezels geïnnerveerd. Ze bereiken de kliercellen zonder over te schakelen in de grensstreng, en scheiden acetylcholine af. De bijniermergcellen produceren hoofdzakelijk adrenaline en komen overeen met gemodificeerde postganlionaire OS-cellen.

14

252

Hoofdstuk 14 · Vegetatief zenuwstelsel

4. De postganglionaire OS-neuronen scheiden vanuit varicositeiten aan hun uiteinden noradrenaline af. De zweetklieren worden orthosympathisch-cholinergisch geïnnerveerd. 5. Adrenaline en noradrenaline behoren met dopamine tot de catecholaminen en worden via DOPA gesynthetiseerd uit het aminozuur fenylalanine. 6. De effecten van adrenaline en noradrenaline hangen af van het type receptor waarmee de stof een verbinding aangaat. Noradrenaline heeft een sterkere α-werking, adrenaline een sterkere β-werking. 7. Skeletspiervaten bevatten zowel α- als β-receptoren. In rust houdt de α-werking de vaten vernauwd; bij spieractiviteit worden de vaten verwijd door β-werking en gelijktijdig vrijkomende metabole factoren.

14.4

 unctionele relatie tussen het animale en F vegetatieve zenuwstelsel

emotionele gebeurtenis

waarneming van de stimuli

impulsen naar de thalamus

limbisch systeem

cortex cerebri

vegetatief zenuwstelsel

cognitieve interpretatie

perifere reacties

14.4.1 Het limbische systeem is de schakel tussen

animale en vegetatieve reactiepatronen

14

De animale functies stonden in de evolutie oorspronkelijk geheel in dienst van het vegetatieve leven: zowel zintuiglijk als motorisch waren de activiteiten gericht op het opsporen en bemachtigen van voedsel, op afweer- en vluchtreacties ter bescherming van het organisme, op het seksuele gedrag in relatie tot de voortplanting en het in stand houden van het soort. Het gedrag van de mens, het samenstel van reactiepatronen in relatie tot de omgeving, is doorgaans noch zuiver animaal noch zuiver vegetatief. Vrijwel altijd gaat het om een combinatie van animale en vegetatieve functies die gezamenlijk worden opgeroepen en elkaar wederkerig beïnvloeden. Veranderingen in het gedrag zijn in de meeste gevallen reacties op prikkels; de aard van deze veranderingen is afhankelijk van de betekenis die aan de prikkels wordt gegeven. In een sterk vereenvoudigd schema kan de relatie van animaal en vegetatief zenuwstelsel in het ontstaan van emoties als volgt worden weergegeven (.  figuur 14.4). Een emotionerende gebeurtenis in de omgeving of in het lichaam zelf levert een scala van prikkels op die langs sensorische vezels van het animale zenuwstelsel naar de thalamus worden gevoerd, waar van bijna alle gevoelskwaliteiten verwerkingsstations gelokaliseerd zijn. Van hieruit gaan de impulsen op weg door het limbische systeem, in het bijzonder via het eerder beschreven circuit van Papez (7  figuur 11.6B). Dit circuit vormt een verbinding tussen onder meer de associatieschors van de grote hersenen en de hypothalamus. In het limbische systeem worden in specifieke centra aan de stimuli waarden zoals ‘aangenaam’ of ‘onaangenaam’ en ‘beloning’ of ‘straf ’ toegekend (▶ intermezzo 11.2). De vegetatieve reactie die vanuit de hypothalamus wordt opgewekt, is hiermee in overeenstemming. Cognitieve interpretatie en vegetatieve reacties bepalen gezamenlijk de emotionele ervaring die de oorspronkelijke gebeurtenis bij de mens oproept en die bepalend is voor zijn reactieve gedrag. In het

emotionele ervaring . Figuur 14.4  Hypothetisch schema van de neurale verwerking van een emotionele gebeurtenis.

geheugen worden vooral stimuli vastgelegd die een zeer positieve of zeer negatieve waardering hebben gekregen, en die aldus van invloed zijn op het gedrag in de toekomst. De relatie tussen de hypothalamus en overige delen van het limbische systeem vormt naar men aanneemt ook de basis voor het ontstaan van zogenoemde psychosomatische stoornissen, waarbij lichamelijke klachten veroorzaakt of in stand gehouden worden door emotionele problemen. 14.4.2 Bedreigende situaties roepen specifieke

reacties op; stressreacties

Plotselinge hevige pijn, zoals bij een nier- of galsteenaanval, of hevige uitwendige prikkels, zoals een blikseminslag of een verkeersongeval, brengen het lichaam in een alarm- of stresstoestand (.  figuur 14.5). De alarmerende uitwendige prikkels komen via de zintuigen tot bewustzijn in de grote hersenen en worden in het limbische systeem als levensbedreigend geïnterpreteerd; men noemt dit acute stress. Hierop reageert zowel het animale als het vegetatieve zenuwstelsel. 4 De animale reactie komt onder meer uit de formatio reticularis, waardoor de waakzaamheid wordt verhoogd en de paraatheid van het motorische apparaat wordt opgevoerd (7  par. 11.2.3). 4 De vegetatieve reacties vormen gezamenlijk de ‘alarmreactie’ (Eng.: fight and flight reaction).

253 14.4 · Functionele relatie tussen het animale en vegetatieve zenuwstelsel

Samenvatting

hersenschors

1. De functionele relatie tussen het animale en vegetatieve zenuwstelsel is gerealiseerd in het limbische systeem. 2. In het limbische systeem vindt de appreciatie van prikkels plaats; van hieruit wordt via de hypothalamus en de hypofyse het vegetatieve gedrag beïnvloed. 3. Hevige, stresserende inwendige en uitwendige prikkels brengen het lichaam in een alarmtoestand. Men onderscheidt acute stress, die vooral een neurovegetatieve reactie oproept, en chronische stress die, een voornamelijk endocriene respons veroorzaakt.

zintuigen

limbisch systeem

hypofyse

hypothalamus F.R.

P.S.

O.S.

ACTH

noradrenaline

anabole functies

Online studieondersteuning

α katabole functies

adrenaline

β

bijniermerg schors

lever cortisol

glycogenolyse gluconeogenese

γ

spiertonus F.R. = formatio reticularis P.S. = parasympathisch systeem O.S. = orthosympathisch systeem stimulerend remmend

. Figuur 14.5  Alarmreacties op hevige uitwendige prikkels.

Deze alarmreactie komt hoofdzakelijk tot stand via het vegetatieve zenuwstelsel en wordt geïnitieerd vanuit de hypothalamus: anabole functies worden geremd en katabole functies geactiveerd, doordat de activiteit van het parasympathische systeem wordt onderdrukt en die van het orthosympathische systeem wordt verhoogd. Het bijniermerg scheidt onmiddellijk een stoot adrenaline af. Deze bevordert de glycogenolyse en de lipolyse ten behoeve van de energievrijmaking. De doorbloeding van de spieren neemt toe door β-adrenerge prikkeling, de hartactiviteit wordt verhoogd door remming van de n. vagus en β-adrenerge stimulatie en er vindt een verwijding van de bronchiën plaats. Wanneer de bedreigende situatie minder heftig is maar wel langdurig aanhoudt, spreekt men van chronische stress. Deze roept een andere, tragere respons op, de chronische stressreactie, die overwegend endocrien verloopt via de as hypothalamus, hypofyse, bijnierschors. De hypothalamus scheidt meer CRH af, wat de hypofysevoorkwab aanzet tot een verhoogde afgifte van ACTH. Dit stimuleert de bijnierschors in de vorming van cortisol (ook wel het stresshormoon genoemd). Samen met adrenaline uit het bijniermerg zorgt cortisol onder andere voor aanpassingen in de suikerhuishouding om bij langdurig aanhoudende stress de motorische activiteit in stand te kunnen houden (7  par. 15.4).

Intermezzo 7intermezzo 14.1 Verbindingswegen vanuit de secundaire orthosympathische centra naar de verschillende lichaamsdelen 7intermezzo 14.2 De biosynthese van catecholaminen Toets H14 Vegetatief zenuwstelsel

14

255

Hormonale regulaties 15.1 Inleiding – 257 15.1.1 Een hormoon brengt signalen over via de bloedsomloop – 257 15.1.2 Peptidehormonen en steroïdhormonen binden aan verschillende cellulaire structuren – 257 15.1.3 De productie van een hormoon kan op verschillende wijzen worden gestimuleerd – 258 15.1.4 Hormonen worden voortdurend aangemaakt en afgebroken – 261 15.1.5 De hypothalamus is het regelcentrum voor de secretie van hormonen – 261 15.1.6 De productie van de hypofysehormonen vertoont een dag- en nachtvariatie – 261

15.2 Regelingen door de hormonen van de neurohypofyse – 262 15.2.1 De neurohypofyse secerneert oxytocine en vasopressine – 262 15.2.2 Vasopressine speelt een rol bij het handhaven van de osmotische druk van de extracellulaire vloeistof op geleide van centrale osmosensoren – 262 15.2.3 Oxytocine stimuleert de weeënactiviteit tijdens de baring en de melkuitdrijving bij het zogen – 263

15.3 Regelingen door de hormonen van de schildklier en de bijschildklieren – 263 15.3.1 De basale stofwisseling wordt gereguleerd door de schildklierhormonen – 263 15.3.2 De hormoonproductie van de schildklier wordt door een negatief terugkoppelend systeem geregeld – 263 15.3.3 De receptoren voor de schildklierhormonen beïnvloeden de genexpressie in het DNA – 264 15.3.4 Calcitonine wordt gevormd in de parafolliculaire cellen van de schildklier en is onafhankelijk van TSH – 265 15.3.5 De bijschildkliertjes produceren het parathyroïdhormoon – 265

15.4 Bijdrage van de bijnierschorshormonen aan de regeling van de glucose- en mineraalhuishouding – 266 15.4.1 De bijnierschors produceert drie groepen steroïdhormonen – 266 15.4.2 De productie van de glucocorticoïden wordt geregeld door het ACTH van de adenohypofyse – 266 15.4.3 Cortisol is een belangrijk verdedigingshormoon in het lichaam en verhoogt de glucosespiegel van het bloed – 267 15.4.4 Aldosteron regelt de zoutuitscheiding in de nier – 268 15.4.5 De secretie van geslachtshormonen door de bijnierschors is van secundair belang – 269  igitaal aanvullende content D De online versie van dit artikel (7https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_15) bevat aanvullend materiaal, toegankelijk voor daartoe geautoriseerde gebruikers. © Bohn Stafleu van Loghum is een imprint van Springer Media B.V., onderdeel van Springer Nature 2018 L. N. Bouman, J. H. J. Muntinga en R. Bakels, Leerboek medische fysiologie, https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_15

15

15.5 Regeling van de plasmaglucoseconcentratie – 269 15.5.1 Het pancreas is een gemengd exocriene-endocriene klier – 269 15.5.2 De afscheiding van insuline en glucagon is afhankelijk van het glucosegehalte van het bloedplasma – 271 15.5.3 Insuline en glucagon hebben een tegengestelde werking – 271

257 15.1 · Inleiding

Leerdoelen Na bestudering van dit hoofdstuk en de bijbehorende leerstof op de website kan men de volgende vragen beantwoorden. 1. Op welke twee manieren kunnen cellen in het algemeen op een hormoon reageren? Waarop berust dit verschil? Geef van beide een voorbeeld. 2. Wat wordt verstaan onder de halveringstijd van een hormoon en wat is hiervan de betekenis voor een hormonale regeling? 3. Men noemt de hypofyse wel de ‘mastergland’ (meesterklier, of leidinggevende klier). In hoeverre is deze benaming onjuist? Wat verstaat men in dit verband onder trope hormonen? 4. Waaruit ontstaan tijdens de embryonale ontwikkeling de hypofysevoor- en -achterkwab? Welke consequenties heeft dit voor de functionele relatie met het zenuwstelsel? 5. Wat zijn mogelijke oorzaken van overproductie van schildklierhormoon en wat zijn hiervan de gevolgen? 6. De hormonen van de bijnierschors kunnen naar structuur en functie worden onderverdeeld in drie groepen. Hoe worden deze genoemd en wat is globaal hun functie? Welke verschijnselen verwacht men bij overproductie van elk van deze groepen? 7. Welke hormonen spelen een belangrijke rol bij het handhaven van de homeostase? Noem bij elke gereguleerde component het betreffende hormoon. 8. Welke betekenis heeft het hormonale stelsel bij stress? Benodigde voorkennis 7 Hoofdstukken 1, 2, 3, 5, 12 en 13.

15.1

Inleiding

15.1.1 Een hormoon brengt signalen over via de

bloedsomloop

Hormonen zijn stoffen die door specifieke cellen worden gemaakt en die door bepaalde prikkels in zeer kleine hoeveelheden aan het bloed worden afgegeven. Via het bloed bereiken de hormonen de cellen van doelwitorganen (Eng.: target organs) en activeren hier specifiek gevoelige hormoonreceptoren. Deze hormonale activering is meestal stimulerend, maar kan in bepaalde gevallen ook remmend zijn. Sommige hormonen hebben een onderling vergelijkbaar effect en versterken elkaars werking (synergisme). Een bekend voorbeeld hiervan is het effect van de hormonen glucagon, adrenaline en cortisol, die alle drie de glucosespiegel van het bloed verhogen. Anderzijds kunnen hormonen ook een tegengesteld fysiologisch effect hebben en elkaar, als antagonist, tegenwerken. De hormonen glucagon, dat de glucosespiegel in het bloed verhoogt, en insuline, dat de tegenovergestelde werking heeft, zijn hiervan een bekend voorbeeld. Wanneer men spreekt van het hormonale stelsel, ofwel het endocriene systeem, doelt men op het stelsel van de klassieke endocriene klieren (hypofyse, schildklier en bijschildkliertjes, bijnieren, pancreas, ovaria en testes) en de hormonen die ze afscheiden. Er zijn echter tal van stoffen die niet door deze bekende

endocriene klieren worden afgescheiden, maar toch de naam hormoon verdienen omdat ze ook als boodschappers via de bloedbaan de functie van een orgaan reguleren. Enkele voorbeelden zijn gastrine, cholecystokinine en renine. Gastrine wordt door cellen van de maagwand aan het bloed afgegeven en zal via de circulatie terugkeren in de maag en de maagklieren aanzetten tot de productie van zoutzuur. Cholecystokinine wordt in de darmwand gevormd en regelt de motoriek van de galblaas (7   par. 21.6.8). Renine wordt in de nier gevormd en speelt een rol bij de volumeregulatie van het lichaam (7   par. 22.6). Deze niet in endocriene klieren gevormde hormonen noemt men weefselhormonen. Stoffen, afgescheiden door neuronen, die via het bloed hun doelwitorganen bereiken, worden neurohormonen genoemd. Hiertoe behoren de neurosecreten van de neuronen van de hypothalamus die de activiteit van de adenohypofyse reguleren, alsook het oxytocine en het antidiuretisch hormoon (ADH of vasopressine) van de neurohypofyse (7   par. 15.2.1). In .  tabel 15.1 is een overzicht opgenomen van een aantal bekende weefsel- en neurohormonen. In de pathologie kunnen hormonen op verschillende wijze een belangrijke rol spelen. In de eerste plaats is het mogelijk dat tumoren hormonen produceren zodat er een teveel van in het bloed blijft circuleren en verschijnselen van hyperfunctie ontstaan die mede het ziektebeeld kunnen bepalen. Anderzijds is juist de groei van tumoren soms te beïnvloeden door hormonen toe te dienen. 15.1.2 Peptidehormonen en steroïdhormonen

binden aan verschillende cellulaire structuren

Naar hun structuur kan men drie groepen hormonen onderscheiden: 4 peptidehormonen. Deze zijn opgebouwd uit aminozuren en hebben dus een eiwitstructuur. Ze vormen de grootste groep. Het aantal aminozuren kan variëren van één (melatonine), slechts enkele (het schildklierstimulerend hormoon, TSH, 3), tot bijna tweehonderd (het humane groeihormoon, hGH, 198); 4 steroïdhormonen. Dit zijn derivaten van cholesterol. Tot deze groep behoren de hormonen van de bijnierschors, van de geslachtsklieren (7  H. 23) en de actieve van vitamine D3 afgeleide stoffen; 4 tyrosinehormonen. Dit zijn derivaten van het aminozuur tyrosine: catecholaminen en schildklier(=thyroïd)hormonen. De peptidehormonen en de catecholaminen vinden als regel vrij opgelost in het bloedplasma hun weg naar het doelwitorgaan; de steroïd- en thyroïdhormonen daarentegen zijn hydrofoob en worden, gebonden aan een dragereiwit, in het bloedplasma getransporteerd. De binding aan een dragereiwit voorkomt dat deze hormonen snel uit de circulatie verdwijnen. Hun halveringstijd is daardoor in het algemeen veel langer dan van de peptidehormonen en mede daardoor kan langdurig een constante concentratie van de hormonen in het bloed worden gehandhaafd (7   intermezzo 15.1).

15

Hoofdstuk 15 · Hormonale regulaties

258

. Tabel 15.1  Overzicht van de belangrijkste weefsel- en neurohormonen orgaan of weefsel hersenen (hypothalamus)

afgescheiden hormoon

Engelse benaming

afkorting

corticotropinevormend hormoon

corticotropin-releasing hormone

CRH

thyreotropinevormend hormoon

thyrotropin-releasing hormone

TRH

LH- en FSH-vormend hormoon

luteinizing hormone-releasing hormone

LH-RH

gonadotrophin-releasing hormone

GnRH

groeihormoonvormend hormoon

growth hormone-releasing hormone

GH-RH

groeihormoonremmend hormoon

growth hormone-inhibiting hormone of somatostatine

GH-IH

pijnappelklier

melatonine

hart

atriale natriuretische peptide (factor)

nieren

erytropoëtine

ML atrial natriuretic peptide

ANP (= ANF) EPO

renine 1,25-dihydroxycholecalciferol lever

insulineachtige groeifactoren

spijsverteringskanaal

gastrine

insuline-like growth factor

IGF-1, IGF-2

secretine cholecystokinine

CCK

pancreaspolypeptide maagremmend polypeptide

PP gastric inhibitory polypeptide = glucose-dependent insulinotropic polypeptide

GIP

motiline enteroglucagon bloedplaatjes

15

plaatjesgroeifactor

platelet-derived growth factor

PDGF

omzettingsgroeifactor-β

transforming growth factor-β

TGF-β

transforming growth factor-α

TGF-α

lymfocyten

interleukinen

vetweefsel

leptine

diverse plaatsen

epidermale groeifactor omzettingsgroeifactor-α

De hormonale effecten in de doelwitorganen vinden plaats doordat hormonen zich binden aan een specifiek receptormolecuul (7   par. 5.1.1). De vetoplosbare steroïd- en thyroïdhormonen diffunderen gemakkelijk door de celmembraan en binden zich aan een intracellulaire receptor. De hydrofiele peptidehormonen en de catecholaminen kunnen de celmembraan niet passeren, maar binden zich aan een specifieke membraangebonden receptor. 15.1.3 De productie van een hormoon kan op

verschillende wijzen worden gestimuleerd

In 7   H. 13 zagen wij dat een groot deel van de hormonale regulaties uitgaat van het hypothalamus-hypofysesysteem (7   figuur 13.1). De relatie tussen hypothalamus en hypofyse is verschillend voor de neurohypofyse en de adenohypofyse. De hormonen van de neurohypofyse zijn in feite neurohormonen afkomstig van neuronen in de hypothalamus. Deze hormonen beïnvloeden het doelorgaan rechtstreeks (.  figuur 15.1: a).

Zo stimuleert het antidiuretisch hormoon terugresorptie van water door de nieren ten behoeve van de regeling van de osmolariteit. Een stijging van de lichaamsosmolariteit vormt de prikkel voor de neuronen in de hypothalamus om ADH via de hypofyseachterkwab (= neurohypofyse) aan het bloed af te geven. De activiteit van de adenohypofyse staat eveneens volledig onder controle van neurohormonen uit de hypothalamus, maar het mechanisme is anders omdat de cellen van de hypofysevoorkwab (= adenohypofyse) zelf hormonen produceren op geleide van stimuli uit de hypothalamus. Ook hier kan in een aantal gevallen het hypofysehormoon de doelwitorganen rechtstreeks sturen (.  figuur 15.1: b). De productie en afgifte van het groeihormoon bijvoorbeeld, dat de groei van de individuele cellen beïnvloedt, wordt vanuit de hypothalamus gestimuleerd door een releasing hormone (GR-RH) of geremd door een inhiberend hormoon (GR-IH), ook wel somatostatine genoemd (zie ook het overzicht in .  figuur 15.2).

15

259 15.1 · Inleiding

limbische schors e -

a hypothalamus

cortisol via neurohypofyse

adenohypofyse ACTH

ADH

hGH

c endocriene klier

endocriene klier

cortisol

PTH

b doelwitorgaan

doelwitorgaan

+ –

d doelwitorgaan

doelwitorgaan

homeostatische grootheid

homeostatische grootheid

. Figuur 15.1  Principes van activeringswegen binnen het endocriene systeem: a) rechtstreeks vanuit de neurohypofyse; b) rechtstreeks vanuit de ­adenohypofyse; c) via een hypofysehormoon dat werkt op een andere endocriene klier; en d) geheel onafhankelijk van de hypofyse.

hypothalamus:

TRH

CRH

hypofyse:

TSH

ACTH

FSH

schildklier

bijnierschors

ovarium

T3 - T4

cortisol

intermediaire basale stofwisseling stofwisseling

LH - RH

GH - RH

LH (ICSH)

testis

oögenese spermatogenese

GH - IH

PIF

hGH

PRL

OT

ADH

weefsels

melkklieren

uterus

nieren

celgroei

melkafscheiding

weeënactie

waterhuishouding

oestradiol testosteron progesteron

= stimulerend = remmend . Figuur 15.2  Productie en effecten van enkele belangrijke hormonen van de hypothalamus en hypofyse. Voor afkortingen zie .   tabel  15.2.

260

Hoofdstuk 15 · Hormonale regulaties

. Tabel 15.2  Hormonen van hypothalamus en hypofyse met hun belangrijkste effecten hypothalamus

15

hypofyse

regulering van

hormoon

afkorting

aantal a.z.

effect

hormoon

afkorting

aantal a.z.

thyrotropine-releasing hormoon

TRH

3

+

thyroïdstimulerend hormoon

TSH

201

schildklier: productie van T4 (= thyroxine) en T3 (= trijodothyronine)

corticotropine-releasing hormoon

CRH

41

+

adrenocorticotroop hormoon

ACTH

39

bijnierschors: productie van cortisol

β-LPH

91

vetstofwisseling

31

o.m. pijnonderdrukking

+

β-lipotropine

+

β-endorfine

+

α-melanocytenstimulerend hormoon

α-MSH

13

pigmentvorming

groeihormoon-releasing hormoon

GH-RH

44

+

humaan groeihormoon (= somatotropine)

hGH (STH)

191

groei van cellen

groeihormoon-inhibiting hormoon (= somatostatine)

GH-IH

14

–

humaan groeihormoon (= somatotropine)

hGH (STH)

191

groei van cellen

luteinizing hormone-­ releasing hormoon

LH-RH

10

+

follikelstimulerend hormoon

FSH

201

♂ ovarium: oögenese ♀ testis: spermatogenese

gonadotrophin-releasing hormone

GnRh

10

+

luteïniseringshormoon

LH

201

prolactin inhibiting hormone/factor (= dopamine)

PIH (PIF)

–

prolactine

PRL

198

melkproductie

vasopressine = antidiuretisch hormoon

secretie van antidiuretisch hormoon

ADH

9

perifere vasoconstrictie nieren: waterresorptie

productie van oxytocine

secretie van oxytocine

OT

9

melkklier: melkuitschei­ ding baarmoeder: vruchtuitdrijving

♂ ovarium: groei van corpus luteum ♀ testis: testosteronproductie

a.z. = aminozuren; + = stimulering; – = remming.

Een andere mogelijkheid is dat het hypofysehormoon de hormoonproductie van een andere endocriene klier stuurt, de zogenoemde glandulotrope hormonen (.   figuur 15.1: c). Dat is onder meer het geval met het adrenocorticotrope hormoon (ACTH) dat de bijnierschors activeert. Hormonen hebben doorgaans een remmende werking op hun eigen secretie, een vorm van negatieve terugkoppeling (negative feedback) (7   par. 12.2.3). Zo remt een product van de bijnierschors, het cortisol, de ACTH-productie. Hetzelfde geldt voor het schildklierstimulerende hormoon (TSH), waarvan de productie wordt geremd door de schildklierhormonen (het overzicht in .  figuur 15.2).

Er zijn ook endocriene klieren die onafhankelijk van de hypofyse kunnen functioneren (.  figuur 15.1: d). Dit geldt voor het pancreas dat insuline en glucagon afscheidt om de suikerhuishouding te regelen; de activiteit van het pancreas wordt gestuurd door het glucosegehalte van het bloedplasma. Hetzelfde geldt voor de bijschildkliertjes die het parathyroïd- of parathormoon (PTH) afscheiden voor de calciumhuishouding; de hormoonproductie vindt hier plaats op controle van het calciumgehalte van het bloedplasma. De afscheiding van neurohormonen door de zenuwcellen van de hypothalamus staat onder controle van informatie uit het organisme omtrent de homeostase en wordt mede beïnvloed door het limbische systeem van de grote hersenen (.   figuur 15.1: e). De hormonale regulatie is daardoor gevoelig

261 15.1 · Inleiding

voor veranderingen in de psychische toestand van het individu. Bovendien ondergaat de hypothalamus de invloeden van onze biologische klok, waardoor de meeste hormoonconcentraties in het bloed een dag-nachtritme vertonen. Weefselhormonen, zoals secretine en gastrine van het spijsverteringskanaal, kunnen onder invloed van mechanische of chemische prikkels vanuit de darmwand worden vrijgemaakt. 15.1.4 Hormonen worden voortdurend

aangemaakt en afgebroken

De concentratie van een hormoon in het bloed is afhankelijk van de aanmaak en afbraak van het hormoon. Van peptidehormonen verloopt de synthese in een aantal stappen. Het aanvankelijke peptide dat gesynthetiseerd wordt, is een groot, inactief proteïne dat het preprohormoon genoemd wordt. Dit molecuul bevat naast het peptidehormoon een signaalpeptide dat zorgt voor transport en verwerking in het endoplasmatisch reticulum (7   figuur 1.4). In het endoplasmatisch reticulum en golgi-apparaat wordt het signaalpeptide afgesplitst, waarbij het prohormoon ontstaat. Het prohormoon wordt samen met proteolytische enzymen in het golgi-apparaat in secretievesikels verpakt. De proteolytische enzymen zorgen voor verdere splitsing van het prohormoon, waarbij het uiteindelijke hormoon wordt gevormd en door exocytose wordt afgegeven. De synthese van de andere typen hormonen bespreken we bij het producerend orgaan. Hormonen kunnen in geringe mate via de nier het lichaam verlaten, maar de meeste hormonen zijn daartegen beschermd doordat ze voor het grootste deel gebonden aan een transporteiwit in het bloed worden vervoerd. Er vindt echter wel een voortdurende afbraak plaats. Voor de meeste hormonen gebeurt dit in de lever. De snelheid waarmee dat gebeurt, wordt afgemeten aan de halveringstijd. Dat is de tijd die nodig is om de concentratie van het hormoon tot 50% van zijn uitgangswaarde te laten dalen wanneer de aanmaak van het hormoon is geblokkeerd. Deze halveringstijd loopt voor de verschillende hormonen sterk uiteen en kan variëren van enkele minuten tot verschillende dagen. Daartegenover staat de snelheid waarmee een hormoon door de endocriene cellen kan worden aangemaakt en vrijgegeven. Zowel de snelheid van aanmaak als die van afbraak zijn van belang voor de snelheid waarmee een hormoongestuurd proces kan worden geregeld. Van het antidiuretisch hormoon (ADH) bijvoorbeeld, dat de wateruitscheiding in de nieren regelt, is de halveringstijd ongeveer 3 minuten. Dat betekent dat wanneer men in korte tijd veel water drinkt, waardoor de osmolariteit van bloed en lichaamsvloeistoffen daalt, de hypofyse onmiddellijk de uitscheiding van ADH stopt, terwijl het circulerende ADH snel afgebroken wordt. De terugresorptie van water in de nieren zal binnen enkele minuten tot zijn minimum dalen, zodat het overtollige water snel kan worden uitgescheiden. Zodra de osmolariteit van bloed en lichaamsvochten hierdoor zijn normale waarde bereikt, komt de ADH-secretie weer op gang (voor een uitvoerige bespreking hiervan 7  par. 15.3.1 en 22.6.2).

Van de schildklierhormonen, die de basale stofwisseling van de lichaamscellen regelen, is de halveringstijd enkele dagen. Dit draagt ertoe bij dat de concentratie van het hormoon niet snel zal wisselen, hetgeen van belang is voor de stabiliteit van de stofwisseling van de cellen (7  par. 15.3.1). 15.1.5 De hypothalamus is het regelcentrum voor

de secretie van hormonen

In het vorige hoofdstuk zagen wij op welke wijze de hypothalamus in verbinding staat met de neuro- en adenohypofyse. .   Figuur 15.2 laat zien hoe de productie van de hypofysehormonen vanuit de hypothalamus wordt beïnvloed. .   Tabel 15.1 geeft nadere details over de verschillende hormonen en hun effecten. De secretie van neurohormonen door de adenohypofyse staat onder invloed van hormonen uit de hypothalamus; de hormonen van de neurohypofyse zijn neurosecreten van de axonuiteinden van neuronen van de hypothalamus. Met uitzondering van de hormonen die met de regulering van de voortplanting en de groei te maken hebben – die komen in deel VI ter sprake – worden de regelingen door de andere hypofysehormonen in dit hoofdstuk besproken. 15.1.6 De productie van de hypofysehormonen

vertoont een dag- en nachtvariatie

Allerlei lichaamsprocessen, zoals de regeling van de lichaams­ temperatuur, de urineproductie of de regeling van de arteriële bloeddruk, vertonen een dag- en nachtschommeling met een vast tijdstip in het etmaal van de hoogste en laagste waarde. Deze variatie noemt men een diurnaal of circadiaan ritme en in de handhaving daarvan vervullen de hypothalamus en de daardoor gestuurde endocriene klieren een hoofdrol. De biologische klok die zorgt voor de juiste ritmiek, wordt gevormd door een kern van de hypothalamus, de nucleus suprachiasmaticus (Eng.: SCN), waarvan de graad van activiteit varieert met het etmaal. Deze langzame oscillatie wordt vanuit de kern zelf dus endogeen opgewekt, met een periodeduur van iets minder dan 24 uur. Door de wisseling van licht en donker wordt hij evenwel bijgestuurd (Eng.: entrainment), waardoor de biologische klok precies gelijk loopt met de duur van het etmaal. Het verzetten van de klok is mogelijk als men naar een andere tijdzone verhuist, maar dat duurt enkele dagen: de welbekende jetlag. De wisseling van licht en donker wordt waargenomen door specifieke cellen in de retina, die deze informatie rechtstreeks aan de nucleus. suprachiasmaticus doorgeven. Van daaruit worden de regelcentra in de hypothalamus en de kernen die de releasing hormones afgeven ritmisch geactiveerd, waardoor ook alle hormonen van de hypofyse een 24-uursritme vertonen. Voor de uitvoering van deze functie bedient de hypothalamus zich voorts van de epifyse of pijnappelklier (glandula pinealis), een lichaampje ter grootte van een erwt in het dak van het derde ventrikel gelegen, dat het hormoon melatonine afgeeft. Dit is van invloed op de graad van stofwisseling van vele lichaamscellen (7   intermezzo 15.2).

15

262

Hoofdstuk 15 · Hormonale regulaties

Samenvatting

15

1. Hormonen zijn stoffen die door specifieke cellen of organen worden geproduceerd om via de bloedbaan de functie van doelwitcellen te sturen; doelwitcellen zijn cellen die specifieke receptoren voor het hormoon hebben. 2. Naast hormonen uit endocriene klieren bestaan er ook weefselhormonen en door zenuwcellen geproduceerde neurohormonen. 3. Peptidehormonen hebben een eiwitstructuur, bewegen zich meestal vrij in het bloed, zijn hydrofiel en beïnvloeden de doelwitcellen via membraangebonden receptoren. 4. Steroïd- en thyroïdhormonen zijn hydrofoob, worden getransporteerd aan een dragereiwit, kunnen gemakkelijk de celwand passeren en binden zich aan intracellulaire receptoren. 5. Hormoonproductie kan worden beïnvloed door het hormoon zelf, door andere hormonen, door neurohormonen, door de concentratie van de door het hormoon gereguleerde homeostatische grootheid, of door andere chemische of mechanische prikkels. 6. Als onderdeel van de vegetatieve integratie staat de hormoonproductie door de hypofyse volledig onder controle van de hypothalamus. 7. De neurohormonen van de hypothalamus die de hormoonproductie in de adenohypofyse sturen, zijn TRH, CRH, LH-RH, GH-RH, GH-IH en PIH. 8. De adenohypofyse produceert de glandulotrope hormonen TSH voor de schildklier, ACTH voor de bijnierschors en FSH en LH voor de geslachtsklieren; voorts het groeihormoon (hGH) en het prolactine (PRL). De neurohypofyse scheidt ADH (= vasopressine) af en oxytocine die al in de hypothalamus worden aangemaakt en daarom onder de hypothalamische neurohormonen vallen. 9. De activiteit van de hypothalamus vertoont een regelmatige wisseling met een periodeduur van exact 24 uur. Dit ritme wordt endogeen gegenereerd in de nucleus suprachiasmaticus en extern bijgestuurd vanuit de retina.

15.2

 egelingen door de hormonen van de R neurohypofyse

15.2.1 De neurohypofyse secerneert oxytocine

en vasopressine

De neurohypofyse scheidt twee neurohormonen af: oxytocine en vasopressine. Dit laatste wordt vaak naar zijn belangrijkste functie het antidiuretisch hormoon genoemd, kortweg ADH. De hormonen worden geproduceerd in magnocellulaire neuronen van de hypothalamus, waarvan de cellichamen in de supraoptische en paraventriculaire kernen (nuclei) liggen. De hormonen worden – gebonden aan een dragereiwit (neurofysine) – aangemaakt en in secretiegranula door de axonale neurotubuli naar de hypofyse-achterkwab getransporteerd. Onderweg vindt reeds een scheiding plaats tussen de werkzame

hormonen en de neurofysinen. De secretiegranula worden opgeslagen in varicositeiten aan het einde van het axon. Zowel oxytocine als vasopressine zijn nonapeptiden die in bouw op elkaar lijken. Ze verschillen slechts in het derde en achtste aminozuur; hun werking is niettemin verschillend. Wanneer actiepotentialen vanuit de hypothalamus de axonuiteinden bereiken, vindt er een Ca2+-afhankelijke exocytose plaats waarbij de vrije hormonen en het neurofysine vrijkomen. De beide hormonen worden snel in circulatie gebracht, maar doordat ze vrij in oplossing zijn, worden ze ook snel geëlimineerd. De halveringstijd is daardoor minder dan 1-3 minuten. 15.2.2 Vasopressine speelt een rol bij het

handhaven van de osmotische druk van de extracellulaire vloeistof op geleide van centrale osmosensoren

De normale osmolariteit van de lichaamsvloeistoffen waaronder het bloed bedraagt 290-300 mosm/l. Beneden ongeveer 280 mosm/l zijn de in de achterkwab afdalende neuronen in rust en vindt geen secretie van vasopressine plaats. Boven deze waarde neemt met de stijging van de osmolariteit de ontladingsfrequentie van de neuronen lineair toe en daarmee de plasmavasopressineconcentratie. De voor de osmolariteit gevoelige cellen, de centrale osmosensoren, zijn gelokaliseerd in de hypothalamus. Het zijn vermoedelijk neuronen die deel uitmaken van het organum vasculosum van de lamina terminalis en het organum subfornicale, in de wand van het derde ventrikel. Hier ontbreekt de bloed-hersenbarrière (7  par. 8.3.2). Op welke wijze de osmosensoren veranderingen in de osmolariteit detecteren, is niet bekend. Mogelijk heeft een toename van de osmolariteit van de extracellulaire vloeistof door wateronttrekking een schrompeling van de cellen tot gevolg, hetgeen een depolarisatie van de membraanpotentiaal veroorzaakt. Bij toename van de extracellulaire osmolariteit activeren ze de magnocellulaire cellen in de nuclei supraopticus en paraventricularis. Het organum vasculosum is ook betrokken bij het opwekken van het dorstgevoel. Vanuit specifieke sensoren gaan er impulsen naar verschillende gebieden van de hersenschors, waar de perceptie van dorst ontstaat en de behoefte tot drinken van vocht. Vasopressine of ADH regelt de wateropname vanuit de distale tubuli en de verzamelbuizen in de nieren. Ziekteprocessen die de functie van de nuclei supraopticus en paraventricularis of de ervan uitgaande axonen aantasten, kunnen leiden tot een tekort of zelfs tot het staken van de ADH-secretie. Het hieruit voortvloeiende ziektebeeld is bekend als diabetes insipidus (7   intermezzo 15.3). De naam vasopressine is te danken aan het feit dat het hormoon ook een geringe vasoconstrictie in de perifere vaten teweegbrengt, hetgeen werd vastgesteld voordat de werking op de nier bekend was. De naam vasopressine is echter misleidend, omdat de wel aanwezige vasoconstrictie normaliter niet tot een bloeddrukverhoging voert, doordat er tegelijkertijd reflexmatig een daling van de hartfrequentie optreedt.

263 15.3 · Regelingen door de hormonen van de schildklier en de bijschildklieren

15.2.3 Oxytocine stimuleert de weeënactiviteit

tijdens de baring en de melkuitdrijving bij het zogen

Oxytocine veroorzaakt contracties van de gladdespierwand van de baarmoeder die leiden tot de uitdrijving van de foetus bij de baring (7  par. 23.5.3) en het stimuleert de zogsecretie. De groei en secretieactiviteit van de melkklieren wordt door verschillende hormonen gereguleerd (7   par. 23.6). Voor de reflectoire uitdrijving van de melk is het oxytocine verantwoordelijk. Prikkels vanuit tastsensoren in de huid van de mammae, vooral rond de tepel, worden via afferente zenuwvezels naar de nuclei supraopticus en paraventricularis van de hypothalamus geleid. Daardoor wordt de afscheiding van oxytocine in gang gezet. Dat veroorzaakt in de melkklieren contractie van myo-epitheliale cellen, waardoor de melk in sinusvormige ruimten wordt gedreven van waaruit ze via de melkgangen gemakkelijk kan worden opgezogen. Het zuigen van de baby leidt op deze wijze reflectoir tot melkafscheiding. Kort na de baring kan het zogen, door het effect van oxytocine op de baarmoeder, tot pijnlijke contracties van de baarmoederwand leiden (naweeën). Samenvatting 1. Vasopressine of ADH speelt een rol bij de osmoregulatie van de extracellulaire vloeistof. 2. ADH regelt de terugresorptie van water in de nieren. 3. Gebrek aan ADH veroorzaakt diabetes insipidus, een ziektebeeld dat wordt gekenmerkt door de productie van grote hoeveelheden verdunde urine en het drinken van navenant grote hoeveelheden water. 4. Oxytocine regelt de baarmoedermotiliteit en de melkuitdrijving.

15.3

 egelingen door de hormonen van de R schildklier en de bijschildklieren

15.3.1 De basale stofwisseling wordt gereguleerd

door de schildklierhormonen

De schildklier (glandula thyroidea) bestaat uit twee platte lobben die ter weerszijden van het strottenhoofd liggen en die met elkaar verbonden zijn door een smalle steel (isthmus). De klier heeft een gewicht van 15-20 g. Vanuit het kapsel binnendringende septa verdelen de klier in lobjes, waarin zich door epitheelcellen omgeven follikels bevinden. Zowel in deze membraan als verspreid tussen de follikels liggen zogenoemde C-cellen, die het hormoon calcitonine produceren dat betrokken is bij de regeling van de Ca2+-huishouding (7   par. 22.8). De schildklier is sterk gevasculariseerd, waarvan de rijkelijke doorbloeding (gemiddeld 5 ml/g/min) onder controle staat van orthosympathische innervatie. De belangrijkste functie van de schildklier is de regeling van de basale stofwisseling (basaal metabolisme (BM) = grondstofwisseling). Er vindt in het in rust verkerende lichaam altijd een bepaalde minimale stofwisseling plaats (7  par. 16.2.3). Deze

is bijzonder stabiel en wordt geregeld door de hormonen van de schildklier, het thyroxine (T4) en het trijood- of trijodothyronine (T3). Het schildklierweefsel bestaat uit een aaneenschakeling van follikels, holtes omgeven door epitheelcellen. In deze cellen vindt de synthese plaats van de precursor thyreoglobuline, een groot glycoproteïne dat rijk is aan tyrosine en dat in de holtes van de follikels wordt opgeslagen. Deze bevatten het thyreoglobuline in een zo hoge concentratie dat het geheel een geleiachtige massa vormt en daarom colloïd wordt genoemd. De grootte van de follikels, variërend van 20-900 µm, is afhankelijk van de activiteit van de klier. Bij een geringe activiteit hoopt het thyreoglobuline zich op en zijn de follikels groot en de epitheelcellen afgeplat; bij een grote activiteit van de klier zijn de follikels klein en hebben de epitheelcellen een kolomstructuur. De follikels zijn omgeven door een basale membraan. Door het tyrosine met jodium te combineren, worden de schildklierhormonen gevormd. Het benodigde sporenelement jodium wordt door actief membraantransport uit het bloed opgenomen. De secretie van T4 en T3 vindt plaats onder invloed van het hormoon TSH (thyroïdstimulerend hormoon) van de adenohypofyse. Hierbij nemen de epitheelcellen door middel van endocytose thyreoglobuline uit de follikelholte op. De hierbij gevormde vesikels versmelten met lysosomen, waarvan de enzymen door hydrolyse het thyreoglobuline afbreken en zo de vrijmaking van thyroxine en trijodothyronine mogelijk maken. T3 en T4 verlaten de cel en worden opgenomen in de omgevende capillairen. Hierbij wordt het merendeel (ca. 97%) als T4 vrijgelaten, dat perifeer weer tot T3 kan worden omgevormd. Vanwege het laatste wordt T4 ook wel een prohormoon van T3 genoemd. Hoe de beide hormonen de basale membraan van de cel passeren, is niet precies bekend. .   Figuur 15.3 laat schematisch de processen zien die zich in de follikelcellen afspelen. T4 en T3 zijn betrekkelijk kleine moleculen. Ze worden in het bloedplasma grotendeels gebonden aan transporteiwitten of dragereiwitten vervoerd. T4 is voor ongeveer 70% aan thyroxinebindende globuline (TBG) gebonden, voor ongeveer 20% aan thyroxinebindende prealbumine, en voor de rest aan albumine. Het T3 is vrijwel volledig gebonden aan TBG. Van het trijodothyronine is ongeveer 0,5% vrij in oplossing, van het thyroxine slechts ongeveer 0,05%. Alleen de vrije fractie is biologisch actief. De gebonden en vrije fractie zijn echter met elkaar in evenwicht; dat wil zeggen dat zodra vrij T3 uit het bloed verdwijnt er onmiddellijk weer T3 uit de gebonden fractie vrijkomt. Door de grotere affiniteit van T4 met het dragereiwit is de halveringstijd van thyroxine (ca. 7 dagen) beduidend langer dan van T3 (ca. 1 dag). 15.3.2 De hormoonproductie van de schildklier

wordt door een negatief terugkoppelend systeem geregeld

In verspreid liggende cellen in het mediale deel van de paraventriculaire nucleus van de hypothalamus vindt een voortdurende productie van het thyrotropin-releasing hormone (TRH) plaats. Langs de portale vaatweg bereikt dit de adenohypofyse, waar

15

Hoofdstuk 15 · Hormonale regulaties

264

A follikelholte

folliculaire epitheelcel

interstitium

haarvat

lysosoom proteolyse

T3 T4

endocytose

secretie

dejodering I

I HO

O I

I

I thyreoglobuline in secretiegranula

thyreoglobuline

-

jodiumtransport

ribosomen tight junction endotheel

B I HO

I

H H C C COOH

O I

H NH2

T3 = trijoodthyronine I

I HO

15

I

H H C C COOH

O I

H NH2

T4 = thyroxine . Figuur 15.3  Schematische voorstelling van de productie van thyroxine (T4) en trijodothyronine (T3) door de epitheelcellen van de schildklierfollikels.

het basofiele cellen aanzet tot de afscheiding van het thyreotrope hormoon (TSH). Dit hormoon is een tripeptide waarvan de halveringstijd ongeveer 15 min bedraagt. Per 24 uur wordt 50-150 ng afgescheiden. TSH activeert de epitheelcellen van de schildklierfollikels tot de afscheiding van het T4 en T3. Deze afscheiding wordt gestabiliseerd door een negatieve terugkoppeling: het T4 en T3 remmen in de hypofyse de afscheiding van het TSH en in de hypothalamus vermoedelijk ook de productie van het TRH (.  figuur 15.4). Neemt de afscheiding van T4 en T3 toe, dan neemt de productie van TSH af en omgekeerd. Daardoor en mede door de lange halveringstijden van de schildklierhormonen wordt de basale stofwisseling op het gewenste niveau gehouden. Er zijn slechts geringe dag-nachtschommelingen. Naast de activering van de TSH-afscheiding stimuleert TRH ook de afgifte van het hormoon prolactine (.  figuur 15.2).

15.3.3 De receptoren voor de

schildklierhormonen beïnvloeden de genexpressie in het DNA

Na passage van de celmembranen van de doelwitcellen wordt van het T4 dat de cel binnenkomt, een groot deel gedejodeerd en dat gaat dan over in T3. De receptoren voor het T3 liggen binnen de celkern, gebonden aan het DNA van het chromatine. Het zijn eiwitmoleculen met een molecuulmassa van circa 50 kDa. T3 bindt zich sneller en sterker aan de receptoren dan T4. Dit tezamen met een lossere binding aan het dragereiwit maakt dat T3 drie- tot vijfmaal sterker werkt dan T4. De werkwijze van beide is gelijk. Binding van het hormoon aan de receptoren beïnvloedt de genexpressie, waardoor de aanmaak van veel enzymen en structurele eiwitten wordt gestimuleerd of geremd. Dit verklaart ook waarom het zo lang duurt – vele uren – alvorens toediening van het hormoon uitwerking heeft; eerst

265 15.3 · Regelingen door de hormonen van de schildklier en de bijschildklieren

limbisch systeem

+ _ warmteregulatiecentrum _ hypothalamus

thyreotropine-releasing hormoon (TRH) + _ adenohypofyse

thyreoïd-stimulerend hormoon (TSH) + schildklier

thyroxine (T4) en trijodothyronine (T3) + celstofwisseling . Figuur 15.4  Regelmodel voor het handhaven van een constante concentratie aan schildklierhormonen in het bloed.

moeten de benodigde enzymen worden aangemaakt. Daartoe behoren onder meer cytochromen en cytochroomoxidasen, die de capaciteit van de ademhalingsketen binnen de cel bepalen (7   intermezzo 2.7). Daarnaast neemt ook de productie van het Na+/K+-ATP-ase toe; dit enzym is indirect betrokken bij vele energieafhankelijke (7  par. 3.2.3) membraantransportprocessen. Het hierbij uit het ATP vrijkomende ADP activeert de fosforyleringsprocessen in de ademhalingsketen, zodat de katabole stofwisseling toeneemt (7   intermezzo 15.4). Hoewel vrijwel alle weefsels onder invloed staan van de schildklierhormonen, bestaat er wel een duidelijk verschil in receptordichtheid en daarmee in de hormoongevoeligheid. Bovendien bestaan er verschillende activerende en inactiverende dejodasen, de enzymen die T4 in T3 omzetten, zodat ook preferentieel de T3- beschikbaarheid en dus de stofwisseling gestuurd kan worden. Een grote receptordichtheid treffen wij aan in skeletspieren, hart, lever en nier; een geringe dichtheid daarentegen in huid, lymfoïde weefsels en gonaden. De hersencellen hebben wel een grote receptordichtheid, maar hun stofwisselingsgedrag is, om onduidelijke redenen, extern weinig beïnvloedbaar. Hun receptoren spelen wel een essentiële rol bij de groei en ontwikkeling van de hersenen in de foetale fase. Ook de genexpressie voor het groeihormoon in cellen van de adenohypofyse staat mede onder controle van het schildklierhormoon.

15.3.4 Calcitonine wordt gevormd in de

parafolliculaire cellen van de schildklier en is onafhankelijk van TSH

Calcitonine is schijnbaar het derde hormoon van de schildklier. Het is een polypeptide van 32 aminozuren met een molecuulmassa van 3,5 kDa. Het wordt geproduceerd door aparte cellen van de schildklier, de parafolliculaire of C-cellen die bij zoogdieren tijdens hun embryologische ontwikkeling in de schildklier terechtkomen. Embryologisch hebben ze echter een andere oorsprong dan de folliculaire cellen en vormen ze bij de meeste andere gewervelden (zoals vissen, reptielen en vogels) een veel meer ontwikkelde aparte klier die buiten de schildklier gelegen is (glandula ultimobranchialis). Bij de mens maken deze C-cellen hooguit 0,1% van de schildklier uit en lijken daarmee een soort overblijfsel van deze ultimobranchiale klieren. De secretie van calcitonine komt op gang als de Ca2+concentratie in het bloedplasma boven 2,2 mmol/l uitstijgt (.  figuur 15.5). De halveringstijd is minder dan 10 minuten. In zijn werking is calcitonine de antagonist van het parathyroïdhormoon van de bijschildkliertjes (zie onder). Het verlaagt het Ca2+-gehalte van het bloedplasma doordat het de botafbrekende werking van de osteoclasten en ook de Ca2+terugresorptie in de nier remt (ook 7   par. 22.8). Bij de mens is de betekenis van het hormoon waarschijnlijk betrekkelijk gering, omdat verwijdering van de schildklier, waarbij de bijschildkliertjes intact blijven, nauwelijks invloed heeft op de calciumhuishouding en ook tumoren van de C-cellen de calciumhuishouding niet storen. 15.3.5 De bijschildkliertjes produceren het

parathyroïdhormoon

De bijschildklieren (glandulae parathyroïdeae) zijn kleine, boonvormige orgaantjes, met een afmeting van ongeveer 6 × 3 mm, die paarsgewijze achter tegen de schildklier aanliggen en daarmee functioneel niets te maken hebben. Hun aantal is wisselend; de meeste mensen hebben er vier van. De hoofdcellen van deze kliertjes produceren het parathyroïdhormoon (PTH) (meestal kortweg aangeduid als parathormoon), dat net als het bovengenoemde calcitonine de Ca2+-huishouding bestuurt (7   par. 22.8).Het is een polypeptide dat bestaat uit 84 aminozuren met een molecuulmassa van 9,5 kDa. De productie en afscheiding ervan worden geregeld door de concentratie van het geïoniseerde calcium in het bloedplasma. Onder normale omstandigheden vindt er een constante geringe afscheiding van PTH plaats. Stijging van [Ca2+] remt de afscheiding van het hormoon; door een daling neemt de afscheiding toe (een omgekeerd proportionele regelkring; 7  par. 12.2.4 en .  figuur 15.5). Het PTH wordt afgebroken in de lever; de halveringstijd is minder dan 20 minuten. Het PTH stimuleert de terugresorptie van Ca2+ en remt de terugresorptie van fosfaat in de nieren (7   par. 22.8); PTH kan bovendien het calciumfosfaat in de botten versterkt laten afbreken. Beide effecten verhogen de concentratie van het

15

266

Hoofdstuk 15 · Hormonale regulaties

15.4

relatieve plasmaconcentratie van PTH of calcitonine

normale spreiding

 ijdrage van de bijnierschorshormonen B aan de regeling van de glucose- en mineraalhuishouding

15.4.1 De bijnierschors produceert drie groepen

steroïdhormonen

1,0

0,5

plasma-PTHconcentratie

plasmacalcitonineconcentratie

0 1,5

2,0

2,5

3,0

plasmacalciumconcentratie (mmol/l) . Figuur 15.5  Relatie tussen de plasmacalciumconcentratie en de concentratie van parathyroïdhormoon (PTH) en calcitonine.

geïoniseerde calcium in het bloedplasma. Calcitonine heeft een tegengestelde werking. De concentratieverhouding tussen de beide hormonen wordt bepaald door de calciumconcentratie in het bloed (.  figuur 15.5). Samenvatting

15

1. Thyroxine (T4) en trijodothyronine (T3) van de schildklier regelen de basale stofwisseling in de cellen. 2. Het schildklierweefsel bestaat uit follikels waarin de precursor thyreoglobuline, dat door de follikelcellen wordt gemaakt, ligt opgeslagen. 3. Onder invloed van TSH uit de adenohypofyse wordt door endocytose het thyreoglobuline in de follikelcellen opgenomen, waaruit vervolgens T3 en T4 worden gevormd. 4. De concentratie van TSH in het bloed wordt constant gehouden door een negatieve terugkoppeling naar de adenohypofyse en hypothalamus. 5. T3 en T4 worden, gebonden aan dragereiwitten, door het bloed vervoerd. De kleine werkzame vrije fractie is in evenwicht met de gebonden fractie. 6. T3 en T4 passeren gemakkelijk de celwand; T4 gaat grotendeels over in T3 dat zich bindt aan receptoren in de celkern, waardoor de genexpressie voor de vorming van enzymen die de stofwisseling van de cel beïnvloeden, wordt geregeld. 7. Het parathyroïdhormoon PTH van de bijschildkliertjes regelt de calciumuitscheiding door de nieren en de calciumuitwisseling met het botweefsel. 8. Calcitonine uit de C-cellen in de schildklier heeft de tegenovergestelde werking van PTH.

De bijnier ligt als het ware als een klein hoedje boven op de nier. Hij bestaat uit het bijniermerg, dat adrenaline produceert (7   par. 14.3.2), en de eromheen gelegen bijnierschors. De hormonen van de bijnierschors zijn afgeleid van cholesterol, hebben een steroïdstructuur en zijn lipofiel van karakter. Histologisch vertoont de bijnierschors drie lagen; in elke laag worden andere hormonen geproduceerd. Van buiten naar binnen zijn dat: 4 een smalle zona glomerulosa die mineralocorticoïden afscheidt; 4 een brede zona fasciculata die glucocorticoïden produceert; 4 wederom een smalle zona reticularis die grenst aan het niermerg en geslachtshormonen vormt. De mineralocorticoïden hebben, zoals de naam al aangeeft, een regelende invloed op de zouthuishouding, terwijl de glucocorticoïden de suikerhuishouding beïnvloeden. De geslachtshormonen staan in dienst van de voortplanting en komen in deel VI ter sprake. .   Figuur 15.6 geeft een overzicht van de biosynthese van de verschillende steroïdhormonen (7   intermezzo 15.5). 15.4.2 De productie van de glucocorticoïden

wordt geregeld door het ACTH van de adenohypofyse

Het adrenocorticotrope hormoon (ACTH), ofwel corticotropine, is een polypeptide en telt 39 aminozuren. Het regelt de afscheiding van cortisol in de zona fasciculata van de bijnierschors. Cortisol heeft een teruggekoppelde, remmende werking op de productie van ACTH (.   figuur 15.7). Het ACTH wordt vrijgemaakt uit een groot moedermolecuul dat in basofiele cellen van de adenohypofyse wordt gevormd onder invloed van het corticotropin-releasing hormone (CRH) van de hypothalamus, dat ook rechtstreeks verhogend werkt op de algemene weerstand, onder andere door het aanzetten van het orthosympathische systeem, de vorming van cytokinen en een algemene arousal in het CZS. Het moedermolecuul van ACTH is het pro-opiome­ lanocortine (POMC), waaruit verschillende actieve stoffen vrijkomen, waaronder het ACTH (.  figuur 15.8). Vooral in stresssituaties neemt via CRH de secretie van ACTH sterk toe, waardoor de cortisolproductie stijgt. Zoals wij hieronder zullen zien, heeft cortisol een belangrijke invloed op het handhaven van de glucosespiegel in het bloed, zoals dat in stresssituaties van essentieel belang is. Interessant is dat uit het pro-opiomelanocortine ook andere hormonen vrijkomen die in stressomstandigheden een rol spelen, zoals het β-lipotropine dat de lipolyse zou stimuleren, het β-endorfine dat in ‘fight or flight’-situaties het pijngevoel

267 15.4 · Bijdrage van de bijnierschorshormonen aan de regeling van de glucose- en mineraalhuishouding

H3C

CH2

CH

CH2

CH2

CH

CH3 CH3

HO CH3

CH3

CH2OH

C

C

C

O

O

O

HO

O

CH3

CH3

C

C

O

CH2OH

O

C

OH

O

HO

O

HO

O CH2OH

O

C

CH2OH HO

O HO

OH

HO

O

O

C CH2

O

O

CH2OH C HO

CH2OH O

O HO

OH

O

CH

C

O

O

. Figuur 15.6  Synthese van steroïdhormonen.

onderdrukt (7   par. 9.7.7), en het α-MSH (melanocytenstimulerend hormoon) dat bij bepaalde dieren de pigmentvorming in de huid activeert. Van het daarbij eveneens gevormde cotricotropinlike intermediate lobe peptide (CLIP) is geen specifieke biologische functie bekend. De activering van de bijnierschorscellen door het peptidehormoon ACTH geschiedt door prikkeling van receptoren aan de plasmamembraan zoals beschreven in 7  H. 5.

15.4.3 Cortisol is een belangrijk

verdedigingshormoon in het lichaam en verhoogt de glucosespiegel van het bloed

De bijnierschors produceert in de zona fasciculata in feite twee glucocorticoïden: cortisol en corticosteron (.  figuur 15.6). Aldosteron, dat in de zona glomerulosa wordt gemaakt, heeft

15

268

Hoofdstuk 15 · Hormonale regulaties

limbisch systeem + _ hypothalamus

corticotropine-releasing hormoon (CRH) + _ adenohypofyse

adrenocorticotroop hormoon (ACTH) + bijnierschors

cortisol + glucosehuishouding . Figuur 15.7  Regelkring voor het handhaven van de cortisolconcentratie in het bloed.

15

ook een geringe glucocorticoïde activiteit. Cortisol is vijfmaal zo actief als corticosteron en tienmaal zo actief als aldosteron, en is daarmee het belangrijkste glucocorticoïd. Per dag wordt ongeveer 25-30 mg cortisol geproduceerd. Bij fysieke en psychische belasting (stress) kan de productie sterk toenemen. Het grootste deel van het cortisol bevindt zich in het bloedplasma, gebonden aan een dragereiwit, het transcortine, of cortisolbindend globuline (CBG). Van 5 tot 10% is het gebonden aan het oppervlak van erytrocyten. Slechts een kleine fractie is in de vrije, actieve vorm aanwezig. De afbraak van cortisol vindt plaats in de lever. De restproducten (17-hydroxycorticoïden) worden met de urine uitgescheiden. De gebonden hormoonfractie zelf kan de glomerulusmembraan van de nier niet passeren. In rustsituaties is de hormoonconcentratie in het bloed vrij stabiel doordat ook het cortisol een negatief teruggekoppelde invloed heeft, zowel op de afgifte van CRH door de hypothalamus als op de ACTH-afgifte door de hypofyse (dubbele negatieve terugkoppeling; .   figuur 15.7). Toch is de plasmaconcentratie van ACTH niet constant, omdat snel gereageerd wordt op wisselende omstandigheden. Bij zware lichamelijke of psychische belasting wordt het setpoint van de regelkring naar een hogere waarde versteld, waardoor de

plasmacortisolconcentratie hoge waarden kan bereiken. Met de ACTH-concentratie vertoont het plasmacortisolgehalte een 24-uursritme. ’s Morgens vroeg is de concentratie het hoogst, rond middernacht het laagst. Cortisol speelt een belangrijke rol bij de verdediging van het lichaam en heeft als zodanig een grote invloed op allerlei stofwisselingsprocessen die invloed op het glucosegehalte in het bloed hebben. Dit is vooral van belang voor het functioneren van de hersenen, omdat die uitsluitend glucose als brandstof kunnen verwerken. Cortisol wordt daarom ook wel het ‘stresshormoon’ genoemd. Cortisol heeft de volgende effecten: 4 stimulatie van de gluconeogenese; dat wil zeggen de omzetting van aminozuren in glucose, waardoor de glycogeenvoorraden in lever en spieren niet uitgeput raken (.  figuur 15.9); 4 stimulatie van de afbraak van eiwitten in de weefsels om aminozuren voor de gluconeogenese te mobiliseren; 4 blokkering van de opname van aminozuren in de cellen, behalve in de lever, waar de gluconeogenese plaatsvindt. Daardoor stopt de eiwitsynthese in de cellen, terwijl de normale afbraak voortgaat en aminozuren vrijkomen. De synthese van vitaal belangrijke plasma-eiwitten in de lever kan echter normaal doorgaan; 4 toename van de desaminering en transaminering in de lever (7  par. 2.2.2 en 7  intermezzo 21.12); 4 remming van de opname van glucose door de celwanden, behalve in zenuwweefsel (anti-insuline-effect). Daardoor wordt ook de vetvorming uit glucose (lipogenese) in vetweefsel geblokkeerd; 4 mobilisatie van vetzuren uit de vetdepots om de energie­ levering uit vetzuren mogelijk te maken (verschuiving van het RQ naar 0,7; 7   intermezzo 16.2). Cortisol verhoogt hierbij de lipolytische werking van het groeihormoon en adrenaline in vetweefsel. In hoge concentraties remt cortisol ontstekingsreacties en de vorming van antilichamen. Vandaar dat cortisol en verwante producten in de klinische praktijk veelvuldig worden toegepast om ontstekingsreacties tegen te gaan en allergische reacties te behandelen. 15.4.4 Aldosteron regelt de zoutuitscheiding

in de nier

In de zona glomerulosa vindt de omzetting plaats van cholesterol in aldosteron (7   intermezzo 15.5). Aldosteron is slechts voor een klein deel gebonden aan een dragereiwit. De productie per 24 uur is afhankelijk van de Na+/K+-balans (zie hieronder) en van het lichaamsvochtvolume. Het normale plasma-aldosterongehalte is slechts ongeveer 0,06 μg/l (0,17 nmol/l). Minder dan 1% van het geproduceerde aldosteron wordt in vrije vorm uitgescheiden in de nieren; de rest wordt afgebroken in de lever. De halveringstijd is ongeveer 20 minuten.

269 15.5 · Regeling van de plasmaglucoseconcentratie

pro-opiomelanocortine 26

265 β-lipotropine 146

N-eindst.peptide 76

γ-lipotropine

ACTH +

91

+

39

+

13

58

β-endorfine +

31

+

α-MSH

CLIP

. Figuur 15.8  Ontstaan van ACTH, β-endorfine, α-MSH en andere producten uit het pro-opiomelanocortine.

Aldosteron is het belangrijkste mineralocorticoïd. Het regelt het zoutgehalte in het lichaam door in het distale convoluut van de niertubuli en in het distale colon de Na+-resorptie te stimuleren in uitwisseling tegen K+. De belangrijkste factoren die de productie bevorderen, zijn: 4 een directe invloed van een daling van de Na+-concentratie; 4 maar meer nog van een stijging van de K+-concentratie in het bloedplasma; 4 het angiotensine II dat, via angiotensine I, uit het bloedplasma wordt vrijgemaakt door renine. De reninesecretie door de nieren neemt toe bij een verminderde nierdoorbloeding. Het ACTH van de adenohypofyse heeft een sterke, maar voorbijgaande invloed op de aldosteronsecretie. Op korte termijn kan het daardoor wel een verhoging van de aldosteronconcentraten in het bloed veroorzaken, maar deze verdwijnt ondanks een verhoogde ACTHconcentratie in verloop van 1-2 dagen. Het stimulerende effect op de afgifte van cortisol blijft wel langdurig bestaan. Naast aldosteron hebben cortisol en de andere corticosteroïden ook een geringe mineralocorticoïdenactiviteit. De werking van aldosteron in relatie tot de zouthuishouding wordt uitvoerig besproken in 7   par. 22.5 over de regulering van het extracellulaire vochtvolume. 15.4.5 De secretie van geslachtshormonen door

de bijnierschors is van secundair belang

De productie van geslachtshormonen – androgenen bij de man en oestrogenen en progesteron bij de vrouw – vindt in hoofdzaak plaats door de geslachtsklieren: de testes en de ovaria. In vergelijking hiermee is de productie van de geslachtshormonen door de bijnierschors van minder belang. Ze spelen waarschijnlijk een rol bij de ontwikkeling van bepaalde secundaire geslachtskenmerken bij de vrouw, vooral bij de vrouwelijke haargroei in de schaamstreek en in de oksels, en bij de groeispurt in het midden van de kindertijd (7  H. 24).

Samenvatting 1. De bijnierschors produceert mineralocorticoïden, glucocorticoïden en geslachtshormonen; het zijn steroïdhormonen die gesynthetiseerd worden uit cholesterol. 2. ACTH uit de adenohypofyse regelt de productie van glucocorticoïden. Door negatieve terugkoppeling naar de hypofyse en hypothalamus fluctueert de cortisolproductie normaliter niet sterk. 3. ACTH komt uit het moedermolecuul pro-opiomelanocortine, waaruit ook andere stressgerelateerde hormonen voortkomen: het β-lipotropine, β-endorfine en α-MSH. 4. Cortisolafgifte leidt tot een reeks effecten die alle invloed hebben op het glucosegehalte van het bloed. 5. Aldosteron is het belangrijkste mineralocorticoïd. Het regelt de zoutuitscheiding door de nier. De belangrijkste prikkels tot afscheiding vormen het angiotensine II, een daling van [Na+] of een stijging van [K+] in het bloedplasma. 6. De productie van geslachtshormonen door de bijnierschors is van ondergeschikt belang.

15.5

 egeling van de R plasmaglucoseconcentratie

15.5.1 Het pancreas is een gemengd exocriene-

endocriene klier

Het pancreas is een langgerekte klier, gelegen in de buikholte, vlak onder de maag. Het grootste deel heeft een exocriene functie en scheidt het pancreassap af naar het duodenum ten behoeve van de spijsvertering (7   par. 21.6). Het endocriene deel wordt gevormd door verspreid liggende eilandjes van Langerhans. Deze ongeveer 1 miljoen eilandjes vormen 1 tot 2% van het totale pancreas; ze variëren in grootte van 50-300 µm. In de eilandjes komen vier belangrijke typen cellen voor. De in het centrum van de eilandjes gelegen β-cellen zijn met circa 70 tot 80% het grootst in aantal; rondom de β-cellen liggen de α-cellen, circa 15 tot 20%. Tussen de α-cellen liggen verspreide δ-cellen. Vrijwel alle cellen staan in contact met een

15

270

Hoofdstuk 15 · Hormonale regulaties

KATABOOL

ANABOOL cortex cerebri

hypothalamus

hypofyse

O.S.

ACTH

PANCREAS streefwaarde + +

adrenaline

Σ

+

+

BIJNIER schors

α-cel

merg

cortisol

β-cel

insuline

glucagon

GIP

regelend deel

LEVER geregeld deel

glycogeen gluconeogenese glucose

koolhydraatopname

O2

stofwisseling

15

-

plasmaglucosegehalte

+

CO2 + H2O . Figuur 15.9  Regelmodel voor het handhaven van de plasmaglucoseconcentratie.

dicht capillair netwerk met gefenestreerd epitheel. De eilandjes bevatten zowel para- als orthosympathische vezels die direct contact maken met een klein percentage van de cellen. Tussen naburige cellen zitten echter goed ontwikkelde gap junctions waarlangs de neurale stimulus snel kan worden doorgegeven. De α-cellen scheiden het hormoon glucagon af en de βcellen het hormoon insuline. Glucagon zorgt voor een stijging van het plasmaglucosegehalte, insuline verlaagt het. Na een maaltijd, wanneer vanuit de dunne darm veel monosachariden in het bloed worden opgenomen, zorgt insuline ervoor dat die in de vorm van het grootmoleculaire polysacharide glycogeen (ook wel dierlijk zetmeel genoemd), dat gevormd wordt uit vele honderden moleculen glucose, als brandstofvoorraad in lever en spieren worden opgeslagen. De omzetting van glucose in glycogeen voorkomt dat de kristalloïdosmotische druk van bloed en weefselvloeistoffen een ontoelaatbare hoogte

zou bereiken. Zodra de koolhydraatvertering en de daarmee gepaard gaande opslag in lever en spieren is beëindigd, zal door het voortgaande gebruik van glucose door de cellen het plasmaglucosegehalte gaan dalen. Dit wordt voorkomen doordat glucagon weer glucose uit de depots mobiliseert (zie het regelmodel van .  figuur 15.9). Tussen de α-cellen komen verspreide δ-cellen voor die het hormoon somatostatine vormen, dat identiek is aan het door de hypothalamus gevormde GH-IH, het hormoon dat de productie van het groeihormoon in de hypofyse remt. Het somatostatine werkt verder onder andere remmend op de secretie van insuline, glucagon en thyreotroophormoon. Ook remt het de maagzuurproductie en vertraagt het de maagontlediging. Voorts liggen er in de kop van het pancreas PP-cellen, die het hormoon pancreaspolypeptide secerneren. Dit hormoon remt de pancreassapsecretie. De afscheiding ervan wordt gestimuleerd bij hypoglykemie en geremd bij toediening van glucose.

271 15.5 · Regeling van de plasmaglucoseconcentratie

. Tabel 15.3  Enkele factoren die de secretie van insuline en glucagon beïnvloeden insuline

glucagon

stimulering

remming

stimulering

remming

glucose

somatostatine

glucogene aminozuren

glucose

leucine, arginine

α-adrenerge prikkeling

CCK

somatostatine

intestinale hormonen: GIP, gastrine, secretine, CCK, glucagon

K+-depletie

gastrine

secretine

β-adrenerge prikkeling

cortisol

insuline

parasympathische prikkeling

β-adrenerge prikkeling

α-adrenerge stoffen

acetylcholine

lichamelijke arbeid

FFA’s

infecties

ketonlichamen

stress

15.5.2 De afscheiding van insuline en glucagon

is afhankelijk van het glucosegehalte van het bloedplasma

Insuline is een polypeptide, bestaande uit 51 aminozuren, met een molecuulmassa van 5,8 kDa. Het wordt gesynthetiseerd in de β-cellen van de eilandjes van Langerhans (7   intermezzo 15.6). Hierin ligt het hormoon opgeslagen in blaasjes (granula). Insuline wordt door exocytose uit de cel vrijgemaakt en via capillairwanden met een gefenestreerd endotheel komt het hormoon vervolgens in de bloedbaan. Insuline bevordert de omzetting van glucose in glycogeen in de lever en is noodzakelijk voor een voldoende opname van glucose in de spieren en andere weefsels, door vergroting van de dichtheid van glucosetransporteurs in de celmembraan. Insuline wordt voornamelijk afgebroken in de lever en nieren en heeft een halveringstijd van ongeveer 5 minuten. De insulineafscheiding wordt door een groot aantal factoren beïnvloed. De belangrijkste regulerende factor is het glucosegehalte van het bloedplasma. Kort na het begin van de voedselinname wordt de insulinesecretie echter reeds aangezet door het weefselhormoon GIP, het glucose-dependent insulinotropic polypeptide, dat wordt geproduceerd door de darmwand zodra de voedselbrij het duodenum bereikt. Al vrij snel na het begin van de maaltijd (Eng.: absorptive state) stijgt de glucosespiegel boven 5,5 mmol/l en neemt de insulineafscheiding sterk toe teneinde het teveel aan glucose op te slaan. Wanneer alle voedsel is verteerd en de voedingsstoffen zijn geresorbeerd (Eng.: post-absorptive state), zal het plasmaglucosegehalte onder 5 mmol/l dalen en neemt de insulineproductie af. Dan begint de afscheiding van glucagon op gang te komen om weer glucose uit de depots vrij te maken (zie het regelmodel van .   figuur 15.9). Komt de glucosespiegel na het begin van een maaltijd weer boven de normale waarde, dan stopt de glucagonafscheiding, mits ook de insulinesecretie op gang komt; dit is derhalve een insulineafhankelijk proces. Glucagon is een eenvoudig polypeptide, bestaande uit 29 aminozuren, met een molecuulmassa van 3,5 kDa. Het wordt als een onwerkzaam 179 aminozuren tellend prohormoon

gevormd. Evenals insuline wordt het in granula opgeslagen. Hierin wordt het werkzame glucagon uit het precursormolecuul vrijgemaakt. Vervolgens komt het door exocytose in de bloedbaan terecht. Behalve dat glucagon door de α-cellen wordt gesecerneerd, wordt het ook als weefselhormoon afgegeven door cellen in het slijmvlies van de maag en de dunne darm. Glucagon activeert de vrijmaking van glucose uit glycogeen (glycogenolyse) en bevordert de gluconeogenese in de lever. Ook activeert het de vetafbraak (lipolyse) in vetweefsel. Glucagon wordt voornamelijk afgebroken in de lever en heeft een halveringstijd van ongeveer 5 minuten. De afscheiding van insuline en glucagon wordt, behalve door het plasmaglucosegehalte, door tal van andere factoren beïnvloed; deze zijn in .   tabel 15.3 samengevat. Van belang hierbij is de invloed van de para- en orthosympathische innervatie. Prikkeling van de rechter n. vagus activeert de insulineafscheiding; orthosympathische prikkeling remt de secretie van insuline en activeert de glucagonafscheiding. 15.5.3 Insuline en glucagon hebben een

tegengestelde werking

Zoals uit het bovenstaande blijkt, bevordert insuline de vorming van brandstofvoorraden in het lichaam, in het bijzonder de opslag van glycogeen in lever en spieren en de vorming van vet (lipogenese) in de vetdepots; glucagon daarentegen brengt de brandstof uit de voorraden weer in circulatie. De belangrijkste effecten van insuline en glucagon zijn in .   tabel 15.4 samengevat. Van belang is op te merken dat in noodsituaties, wanneer de glycogeendepots dreigen leeg te raken, het hormoon cortisol van de bijnierschors de gluconeogenese krachtig ondersteunt (7  par. 15.4.3). De regulering van de plasmaglucoseconcentratie is schematisch voorgesteld in het regelmodel van .  figuur 15.9. Links van de verticale stippellijn bevinden zich de katabole processen, rechts de anabole processen. Boven de horizontale gestreepte lijn zijn de regelende organen weergegeven, onder de lijn de geregelde processen.

15

272

Hoofdstuk 15 · Hormonale regulaties

. Tabel 15.4  De belangrijkste effecten van insuline en glucagon

15

insuline

glucagon

–b  evordert de omzetting van glucose in glycogeen in lever- en ­spiercellen en de vetvorming (lipogenese) – remt de afbraak van triglyceriden in vetdepots (lipolyse) – remt de gluconeogenese uit aminozuren in de lever – maakt de passage van glucose door de celmembranen mogelijk

–b  evordert de terugvorming van glucose uit glycogeen in lever en spiercellen (glycogenolyse) – bevordert de lipolyse in de vetdepots – stimuleert de gluconeogenese uit aminozuren in de lever

Stoornissen in de glucosehuishouding komen frequent voor. Dit kan getest worden door de bloedspiegel en glucoseuitscheiding in de urine te meten na intraveneuze toediening van glucose. Normaliter zal na de toediening van glucose, dankzij het snel op gang komen van de insulinesecretie en de daaropvolgende snelle opname van glucose in lever en spieren, de bloedsuikerspiegel slechts kortdurend stijgen (7   intermezzo 15.7). Het effect van glucosebelasting op de secretie van insuline kan ook worden nagegaan met behulp van een orale glucosetolerantietest. Normaal is binnen 2 uur na de belasting (glucosedrank van 75 g) de bloedglucoseconcenratie weer normaal. Duurt dit wat langer, dan wordt van een verstoorde glucosehuishouding gesproken. Dat kan het gevolg zijn van insulineresistentie dat op den duur kan leiden tot diabetes mellitustype 2. Is de concentratie van het bloedglucose sterk verhoogd, dan is er sprake van diabetes. In de klinische praktijk is het niet nodig om de tolerantietest te gebruiken in de diagnostiek van diabetes mellitus. Bij aanwezigheid van klachten kan de diagnose gesteld worden op een enkele (nuchtere of nietnuchtere) glucosespiegel. Diabetes mellitus wordt gekenmerkt door een verminderde glucosetolerantie, waardoor het glucosegehalte van het bloed is verhoogd en er vaak glucose met de urine wordt uitgescheiden. Er worden twee typen onderscheiden met geheel verschillende etiologie. 4 Type 1. De vorm die ontstaat als de insulineproductie tekortschiet of geheel ontbreekt en die zich al op jonge leeftijd kan openbaren. 4 Type 2. Een vorm die ontstaat als zich resistentie tegen insuline ontwikkelt en die zich eerder meestal pas op hogere leeftijd ontwikkelde, maar zich tegenwoordig als gevolg van overgewicht ook al vaak op jongere leeftijd manifesteert. Tussen deze twee typen bestaan zowel overeenkomsten als ­verschillen (7   intermezzo 15.8). Samenvatting 1. Het pancreas is een gemengd exo-endocriene klier. De endocriene cellen liggen in de eilandjes van Langerhans. De α-cellen scheiden glucagon af; de β-cellen insuline. 2. Insuline voorkomt een stijging van het plasmaglucosegehalte tijdens de spijsvertering; glucagon voorkomt een daling na de spijsvertering. 3. Insuline is een polypeptide dat voortkomt uit een groter pro-insuline; de activering vindt plaats door afsplitsing van een connecting peptide.

4. De afscheiding van insuline en glucagon wordt door een groot aantal factoren bepaald; de belangrijkste voor beide is het plasmaglucosegehalte. 5. De belangrijkste effecten van insuline zijn: de opname van glucose in de cellen, de omzetting van glucose in glycogeen in lever en spieren, de stimulering van de vetopslag, de remming van de lipolyse en gluconeogenese. 6. De belangrijkste effecten van glucagon zijn: de stimulering van de glycogenolyse, de lipolyse in de vetdepots en de gluconeogenese.

Online studieondersteuning Intermezzo 7 intermezzo 15.1 Hormoonbepalingen 7 intermezzo 15.2 Melatonine speelt een rol bij het dag-nachtritme 7 intermezzo 15.3 Diabetes insipidus 7 intermezzo 15.4 Hyper- en hypothyreoïdie 7 intermezzo 15.5 Biosynthese van steroïdhormonen 7 intermezzo 15.6 Biosynthese en uitscheiding van insuline 7 intermezzo 15.7 De glucosetolerantietest 7 intermezzo 15.8 Suikerziekte of diabetes mellitus Werking steroïd hormonen 7 http://highered.mheducation.com/sites/dl/ free/0072943696/291136/steroid_hormone_action.swf Diabetes mellitus type 1 7 http://anatomy.mheducation.com/html/human/Endocrine/ animation/Type1diabetes(3D).mp4 Diabetes mellitus type 2 7 http://anatomy.mheducation.com/html/human/Endocrine/ animation/Type2diabetes(3D).mp4 Schildklierfunctie 7 http://anatomy.mheducation.com/html/human/Endocrine/ animation/ThyroidfunctionHyperthyroidism(3D).mp4 Toets H15 Hormonale regulaties

273

Stofwisseling en thermoregulatie 16.1 Warmtetransport in het lichaam – 275 16.1.1 Energie verlaat het lichaam alleen in de vorm van uitwendige arbeid of warmte – 275 16.1.2 Men onderscheidt een kern en een schil van het lichaam – 275 16.1.3 Er vindt passief warmtetransport plaats van kern naar schil – 276 16.1.4 Het circulerende bloed verdeelt de warmte over het lichaam en zorgt voor het warmtetransport van kern naar schil – 276

16.2 Warmteproductie in het lichaam: stofwisseling – 277 16.2.1 De stofwisselingsbalans geeft de verhouding aan tussen de opname en afgifte van energie – 277 16.2.2 De hoogte van de stofwisseling varieert met de mate van celactiviteit – 278 16.2.3 De hoogte van de grondstofwisseling wordt voornamelijk bepaald door het anabolisme – 278 16.2.4 De hoogte van de ruststofwisseling wordt bepaald door verschillende uitwendige omstandigheden – 279

16.3 Warmte-uitwisseling met de omgeving – 281 16.3.1 Warmtetransport door straling (= radiatie) is warmte-uitwisseling met voorwerpen op afstand van het lichaam – 281 16.3.2 Warmtetransport door geleiding (= conductie) betekent overdracht door contact met een stilstaand medium – 281 16.3.3 Warmtetransport door stroming (= convectie) is transport door contact met een bewegend medium – 281 16.3.4 Warmtetransport door verdamping (= evaporatie) gaat maar één kant op en berust op de onttrekking van verdampingswarmte aan de huid – 282 16.3.5 De warmteafgifte door verdamping is ten dele een passief, ten dele een actief proces – 282 16.3.6 De warmteafgifte door verdamping wordt ook beïnvloed door stroming – 282

16.4 De huid – 283 16.4.1 De huid heeft naast beschermende ook zintuiglijke functies: de huid als sensor – 283 16.4.2 De doorbloeding van de huid varieert met de omgevingstemperatuur en de stofwisselingsactiviteit – 284 16.4.3 De zweetklieren produceren een sterk hypotone vloeistof – 285 16.4.4 Haren hebben bij de mens vrijwel geen functie meer in de warmtehuishouding, maar wel bij de tastzin – 285  igitaal aanvullende content D De online versie van dit artikel (7https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_16) bevat aanvullend materiaal, toegankelijk voor daartoe geautoriseerde gebruikers. © Bohn Stafleu van Loghum is een imprint van Springer Media B.V., onderdeel van Springer Nature 2018 L. N. Bouman, J. H. J. Muntinga en R. Bakels, Leerboek medische fysiologie, https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_16

16

16.5 Temperatuurregulatie – 286 16.5.1 De normale kerntemperatuur ligt rond de 37 °C maar vertoont biologische schommelingen – 286 16.5.2 De lichaamstemperatuur wordt bepaald door de warmte-inhoud van het lichaam – 286 16.5.3 De fysische warmteregulatie houdt een stijging van de kerntemperatuur tegen – 287 16.5.4 De chemische warmteregulatie houdt een daling van de kerntemperatuur tegen – 287 16.5.5 Het centrum voor de temperatuurregulatie bevindt zich in de hypothalamus – 287 16.5.6 Perifere thermosensoren geven informatie over de temperatuur van de huid – 288 16.5.7 De behaaglijkheidstemperatuur van de omgeving ligt voor de ongeklede mens bij 28-29 °C – 288 16.5.8 De temperatuurregeling komt door een complex van samenhangende regelfactoren tot stand – 289

16.6 Stofwisseling en warmtehuishouding bij lichamelijke inspanning – 290 16.6.1 De hoogte van de arbeidsstofwisseling wordt bepaald door de grootte van het geleverde vermogen en de hoogte van het rendement – 290 16.6.2 De vergroting van de O2-opname komt bij het begin van inspanning traag op gang en houdt na afloop nog enige tijd aan – 292 16.6.3 De anaerobe energielevering aan het begin van een inspanning kent een alactische en een lactische component – 293 16.6.4 Bij lichamelijke inspanning breidt de warmteproductie zich uit naar de periferie – 294 16.6.5 Het setpoint van de temperatuurregeling wordt tijdens inspanning vermoedelijk versteld – 294 16.6.6 Het lichaam verliest veel vocht tijdens inspanning – 296

16.7 Hyperthermie, hypothermie en koorts – 296 16.7.1 Bij hyperthermie en hypothermie is de balans tussen warmteproductie en warmteafgifte verstoord – 296 16.7.2 Bij koorts is de streefwaarde van het temperatuurregulerende centrum schijnbaar verschoven naar een hogere waarde – 297

275 16.1 · Warmtetransport in het lichaam

Leerdoelen Na bestudering van dit hoofdstuk en de bijbehorende leerstof op de website kan men de volgende vragen beantwoorden. 1. Wat wordt voor de lichaamstemperatuur verstaan onder kern en schil? Waardoor wordt hun omvang bepaald en hoe gedraagt de temperatuur zich van beide? 2. Aan welke voorwaarden moet men voldoen om in de toestand van grondstofwisseling te geraken en waarom is dat zo? 3. Hoe vindt het warmtetransport van kern naar schil plaats en hoe van de schil naar de buitenwereld? Waarvan zijn deze transporten afhankelijk? 4. Waardoor krijgt men in de kou snel koude vingers en tenen? Wat is in dit verband het nut van handschoenen en waarvan is hun effectiviteit afhankelijk? Welke effecten heeft kleding in het algemeen op de warmtehuishouding? 5. De impulsoverdracht van de orthosympathische postganglionaire neuronen op de zweetklieren is anders dan men zou verwachten. Is daar een reden voor aan te geven? 6. Op welke grond maakt men onderscheid tussen fysische en chemische warmteregulatie? Onder welke uitwendige omstandigheden treedt elk van beide op de voorgrond? 7. Welke rol spelen de centrale en perifere thermosensoren bij de thermoregulatie? 8. Wanneer treedt een zuurstoftekort op en waarvan is de hoogte afhankelijk? Welke factoren bepalen de maximaal bereikbare hoogte? 9. Wat verstaat men onder het rendement (= efficiëntie) van spierarbeid en waarvan is deze afhankelijk? 10. Welk voordeel heeft de verbranding van koolhydraten tijdens lichamelijke inspanning boven die van vet? Hoe kan men de verhouding tussen de verbranding van koolhydraten en vet meten? 11. Wat wordt verstaan onder hypothermie, hyperthermie en koorts? Waardoor kan elk van deze drie ontstaan en hoe kan men ze logischerwijs bestrijden? 12. Waardoor stijgt de kerntemperatuur tijdens inspanning? Wat is het verschil met koorts? Benodigde voorkennis 7 Hoofdstukken 2, 12 tot en met 15.

16.1

Warmtetransport in het lichaam

16.1.1 Energie verlaat het lichaam alleen in de

vorm van uitwendige arbeid of warmte

Is het lichaam in volledige rust, dan eindigen vrijwel alle energieomzettingen bij de stofwisseling uiteindelijk in warmte, een vorm van energie die het lichaam tot op zekere hoogte moet zien kwijt te raken. Zo gaat de kinetische energie die het hart levert om het bloed door het lichaam te pompen, door wrijving in het vaatstelsel of door inwendige wrijving (viscositeit van het bloed) grotendeels over in warmte. Bij lichamelijke arbeid komt

een hoeveelheid kinetische energie vrij met een maximumrendement van circa 25% (7 par. 16.6.1); ook hierbij gaat dus altijd minstens circa 75% van de energie over in warmte. Wordt er bij de spieractiviteit geen uitwendige arbeid geleverd, dat wil zeggen: er worden uitsluitend isometrische contracties uitgevoerd, dan gaat alle energie in warmte over. De temperatuur van het inwendige van het lichaam wordt, als onderdeel van de homeostase, op ongeveer 37 °C gehandhaafd. Een constante temperatuur betekent dat de hoeveelheid in het lichaam aanwezige warmte, de zogeheten warmteinhoud van het lichaam, niet verandert. Warmte speelt in het lichaam een dubbelrol. Boven een bepaalde omgevingstemperatuur, of wanneer intensieve arbeid wordt verricht, kan de vrijkomende warmte worden beschouwd als een schadelijk afvalproduct dat het lichaam zo snel mogelijk moet verlaten. Staat het lichaam aan hoge omgevingstemperaturen bloot, dan wordt van buiten warmte opgenomen die extra zal moeten worden afgegeven. In een koude omgeving daarentegen, waarin niet kan worden voorkomen dat het lichaam warmte verliest, is de warmte een onmisbaar product om de lichaamstemperatuur op peil te houden. De stofwisseling moet dan ten behoeve van de warmteproductie extra worden aangezet. De warmteafgifte naar de omgeving gebeurt hoofdzakelijk aan het lichaamsoppervlak, via de huid. Een klein deel van de warmte wordt via de slijmvliezen van de bovenste luchtwegen afgegeven. Bij het urineren of defeceren vermindert weliswaar de warmte-inhoud, maar neemt ook de massa af; dit heeft daarom geen invloed op de lichaamstemperatuur. Omgekeerd neemt, bij het opnemen van voedsel en drank, de massa toe, maar zal de lichaamstemperatuur stijgen of dalen afhankelijk van de temperatuur van het opgenomen voedsel of de opgenomen drank. 16.1.2 Men onderscheidt een kern en een schil

van het lichaam

Bij de warmteafgifte naar de omgeving fungeert de huid als een koelpaneel, vergelijkbaar met de radiateur van een auto: de warmte die in het lichaam geproduceerd wordt, bereikt via de bloedsomloop de huid, alwaar ze het lichaam kan verlaten. Men maakt onderscheid tussen de lichaamskern, die op ongeveer 37 °C wordt gehouden, en de lichaamsschil, die de kern omgeeft. De dikte en de temperatuur van de schil zijn niet constant, maar wisselen met de omgevingstemperatuur en de stofwisselingsactiviteit van het lichaam. Bij een lage omgevingstemperatuur is de huidtemperatuur betrekkelijk laag en de schildikte relatief groot, waarbij de extremiteiten in hun geheel een lagere temperatuur hebben dan de kern. Bij hogere omgevingstemperaturen, evenals bij flinke lichamelijke inspanning, is de schildikte gering en de huidtemperatuur relatief hoog (. figuur 16.1). Om de warmte aan de huid te kunnen afgeven, blijft de huidtemperatuur in een gematigd klimaat normaliter altijd lager dan de kerntemperatuur.

16

276

Hoofdstuk 16 · Stofwisseling en thermoregulatie

A

B

31° kern

36°

kern

huidtemperatuur (°C)

schil

omgevingstemperatuur

36

32°

30°C

32

28°

18°C

28 24

30° 20

31°

16 en te

l ke en

ie kn

he

a

cm 100

50 up

0

b

. Figuur 16.1  A Schematische voorstelling van de kern en de schil bij een lage (a) en hoge (b) omgevingstemperatuur of bij lichamelijke inspanning. B Verloop van de huidtemperatuur van heup naar voet bij een omgevingstemperatuur van 30 °C en 18 °C.

16.1.3 Er vindt passief warmtetransport plaats

van kern naar schil

16

De warmte die in het lichaam vrijkomt, kan eenvoudig door geleiding het lichaamsoppervlak bereiken (. figuur 16.5). Op deze vorm van passief transport is de geleidingswet, die overeenkomt met de diffusiewet, van toepassing. De mate van dit passieve transport is afhankelijk van: 4 de stofwisselingsactiviteit van de individuele weefsels en organen; die is zeer wisselend; 4 de afstand die moet worden afgelegd; in de extremiteiten is die zeer kort; 4 het warmtegeleidingsvermogen van de weefsels die de warmte moet passeren. Het warmtegeleidingsvermogen van het onderhuidse vetweefsel is twee- à driemaal zo klein als van de andere weke delen, waardoor er een natuurlijke barrière voor het passieve warmtetransport bestaat. Bij vasoconstrictie in de huid, zoals in de kou, is deze barrière het grootst. Bij vasodilatatie neemt het vochtgehalte van de huid en daarmee het warmtegeleidingsvermogen toe, waardoor de barrière kleiner wordt. Hoewel dit passieve transport voortdurend aanwezig is, heeft het als nadeel dat het niet gereguleerd kan worden. Mede daardoor is dit transport, vergeleken met het warmtetransport via de bloedbaan, van minder belang. Na de dood staat de circulatie echter stil en vindt de afkoeling uitsluitend door passief transport plaats. Daardoor kan in de forensische geneeskunde de lichaamstemperatuur worden gebruikt om het tijdstip van intreden van de dood vast te stellen.

16.1.4 Het circulerende bloed verdeelt de

warmte over het lichaam en zorgt voor het warmtetransport van kern naar schil

Het circulerende bloed heeft drie belangrijke functies voor de warmtehuishouding. Doordat het stromende bloed alle delen van het lichaam bereikt, kan men de bloedsomloop tot op zekere hoogte vergelijken met het centraleverwarmingssysteem van een woning. In lichaamsdelen met een grote stofwisselingsactiviteit, bijvoorbeeld de lever en de actieve spieren, neemt het bloed door geleiding warmte op om die weer af te geven aan delen met een geringe stofwisselingsactiviteit of aan delen die aan sterke afkoeling blootstaan. Daardoor wordt de warmte gelijkmatig over het lichaam verdeeld. Een belangrijk effect van de bloedsomloop in dit kader van de warmtehuishouding is echter het vervoer van de warmte van de kern naar de schil (. figuur 16.5). Het bloed neemt door geleiding warmte op in de weefsels en staat het ook weer door geleiding af aan de huid. Voor de warmteoverdracht van bloed (kern) naar huid (schil) is het nodig dat de schiltemperatuur lager is dan de kerntemperatuur. Een andere belangrijke functie van het circulerende bloed is het doorgeven van informatie aan het temperatuurregulerende centrum in de tussenhersenen over de temperatuur van het inwendige van het lichaam. De daar aanwezige thermosensoren reageren op de temperatuur van het bloed. Door hun grote oppervlakte-volumeratio staan de extremiteiten bij lagere omgevingstemperaturen veel meer aan afkoeling bloot dan de romp. Daar waar aanvoerende arteriën en afvoerende venen over een zekere lengte vlak naast elkaar

277 16.2 · Warmteproductie in het lichaam: stofwisseling

lopen (aa. en vv. comitantes), zoals het geval is in grote delen van de extremiteiten, wordt in rust aan het naar perifeer stromende arteriële bloed warmte onttrokken door het afgekoelde naar centraal stromende veneuze bloed (tegenstroomuitwisselingsprincipe) (▶ intermezzo 22.4). De warmtestroom wordt als het ware kortgesloten en het arteriële bloed bereikt met een verlaagde temperatuur de periferie. Tijdens lichamelijke inspanning, waarbij de beenspieren actief zijn en veel warmte produceren, kan – omgekeerd – het veneuze bloed warmte afstaan aan het arteriële bloed, waardoor perifere delen juist worden opgewarmd.

lichaamsgewicht +

-

Samenvatting 1. Alle in het lichaam vrijgemaakte energie verlaat het lichaam in de vorm van uitwendige arbeid of warmte. 2. Men onderscheidt een kern en een schil van het lichaam. De dikte van de schil is afhankelijk van de omgevingstemperatuur en de lichamelijke activiteit. 3. De temperatuur van de kern wordt op ongeveer 37 °C gehouden; de temperatuur van de schil varieert met de omgevingstemperatuur mee. 4. Er is een matig passief warmtetransport van kern naar schil. 5. Het circulerende bloed verdeelt de warmte over het lichaam en transporteert actief de warmte van kern naar schil. 6. Het bloed informeert het temperatuurregulerende centrum in de hypothalamus over de gemiddelde lichaamstemperatuur.

16.2

 armteproductie in het lichaam: W stofwisseling

16.2.1 De stofwisselingsbalans geeft de

verhouding aan tussen de opname en afgifte van energie

Onder de stofwisseling (= metabolisme) verstaat men het complex van chemische en fysische processen dat betrokken is bij de opbouw (anabolisme), de afbraak (= katabolisme) en de instandhouding van de weefsels, alsmede bij de productie van energie. Daartoe behoort dus zowel de anabole als de katabole activiteit, waarbij de tweede groep processen als regel de energie levert voor de eerste. De vrijgemaakte energie zal echter slechts voor een deel in de anabole processen kunnen worden verwerkt, omdat altijd meer dan de helft van de vrijkomende energie de cel in de vorm van warmte verlaat. Andere wegen voor energieverlies zijn de afgifte van energierijke producten zoals celverlies van de huid en het verrichten van uitwendige arbeid. De dierlijke cel kent dus verschillende wegen om energie af te staan, maar daarentegen slechts één weg om deze in verwerkbare vorm op te nemen, namelijk in de vorm van chemische energie, die in voedingsmiddelen wordt aangeboden. Plantencellen beschikken over de mogelijkheid de energie van licht om te zetten in een chemische binding; organismen die over dit vermogen beschikken, noemt men autotroof. Dierlijke cellen zijn voor hun energietoevoer aangewezen op andere organismen; organismen die op deze wijze afhankelijk zijn van andere organismen noemt men heterotroof.

groei voedselopname invoer

arbeid secretie warmte afgifte

. Figuur 16.2  Stofwisselingsbalans. Links bevinden zich groei en voedselopname als de hoofdoorzaken van de toename van de potentiële energie, rechts bevinden zich de wegen waarlangs energie in potentiële of kinetische vorm door het lichaam kan worden afgegeven.

De energie die het lichaam opneemt, kan twee wegen inslaan: 1 opslag in enigerlei vorm, en 2 afgifte in de vorm van energierijke producten, bijvoorbeeld in de vorm van afgestoten cellen aan huid of maag-darmkanaal, in de vorm van uitwendige arbeid of als warmte die vrijkomt bij energievragende processen in de cellen. Als een cel niet groeit of slinkt, geen energierijke producten afgeeft, noch uitwendige arbeid verricht, zal alle energie die in chemische vorm door de cel wordt opgenomen in de vorm van warmte de cel verlaten. De stofwisselingsbalans, een theoretisch model om het evenwicht tussen opname en afgifte van energie uit te drukken, bestaat dan aan de opnamekant alleen uit voedingsstoffen en aan de afgiftekant alleen uit warmte (. figuur 16.2). De balans is nu neutraal: wat erin gaat, komt er ook weer uit. Groeien cellen, dan is de balans positief: de opname van energie overtreft de afgifte. Omgekeerd is het mogelijk dat cellen meer producten afgeven dan in die tijd kunnen worden gemaakt, of meer arbeid verrichten dan in die tijd aan energie wordt opgenomen. In beide gevallen is er energieverlies, de balans is negatief. Intracellulair zijn er echter tal van regelmechanismen die het evenwicht trachten te handhaven. De snelheid van opname van aminozuren, glucose en vetzuren wordt bepaald door de mate waarin deze bouw- en brandstoffen worden gebruikt. Het verbruik van brandstof houdt gelijke tred met de intensiteit van de energievragende processen en de uitwendige arbeid. Om de hoogte van de stofwisseling uit te drukken als een hoeveelheid energie die per tijd wordt vrijgemaakt, worden verschillende maten en eenheden voor energie (= arbeid) en arbeidsvermogen gebruikt. De universele eenheid voor energie is de joule (J), maar de verouderde maat calorie (cal) wordt daarnaast nog veel gebruikt. Als maat voor de hoogte van de

16

278

Hoofdstuk 16 · Stofwisseling en thermoregulatie

verbrand: aerobearbeid. Als de belasting de capaciteit van het mitochondriale stelsel of de toevoercapaciteit van bloed en bloedsomloop voor zuurstof overschrijdt, kan de arbeid nog wel doorgaan, maar nu ten koste van een ophoping van melkzuur (lactaat = zuurrest van melkzuur): anaerobe arbeid. Deze lactaatophoping zal er ten slotte voor zorgen dat deze piekarbeid slechts korte tijd kan worden volgehouden, waarna uitputting optreedt.

kJ(m2.h) 220

200

180

16.2.3 De hoogte van de grondstofwisseling 160 vrouwen

140

120

wordt voornamelijk bepaald door het anabolisme

mannen

10

20

30

40

50

60 70 80 leeftijd in jaren

. Figuur 16.3  De normale waarde van de basale stofwisseling in KJ, per uur, per m2 lichaamsoppervlak uitgedrukt als functie van de leeftijd.

stofwisseling, wordt de eenheid watt (W) gebruikt; dit komt overeen met 1 joule/s (J·s-1) (▶ intermezzo 16.1). 16.2.2 De hoogte van de stofwisseling varieert

met de mate van celactiviteit

16

Een verhoging van de stofwisseling treedt op indien de activiteit van een cel toeneemt. Dat kan primair een verhoging van anabole activiteit zijn, synthese van grote moleculen, die een toevoer van energie een toename van het katabolisme vraagt. Deze verandering vindt relatief traag plaats. Kleine variaties in deze stofwisseling kunnen in verloop van minuten optreden, grote alleen in verloop van maanden tot jaren. Het is evenwel ook mogelijk dat er een verhoging van het katabolisme ontstaat om energie voor arbeid te leveren. Dat kan explosief beginnen, zodat de energiebehoefte plotseling sterk stijgt. De stofwisseling die nodig is voor deze verhoogde energiebehoefte wordt gesuperponeerd op de katabole activiteit die de anabole activiteit ondersteunt. De minimale stofwisseling wordt bereikt bij volledige lichamelijke en geestelijke rust en bij een minimale anabole activiteit; deze toestand is de grondstofwisseling (= basaal metabolisme, BM). Zou de stofwisseling lager worden dan het BM, dan kunnen de noodzakelijke vervangingsprocessen in de cel niet meer plaatsvinden en zullen er functiestoornissen en weefselverval (hypotrofie) optreden. De toestand van grondstofwisseling is uitzonderlijk. In de volgende paragraaf bespreken wij de omstandigheden waaronder deze kan worden bereikt, maar de stofwisseling die een mens bij gewone lichamelijke rust heeft, is al hoger; dit wordt de ruststofwisseling genoemd. Elke vorm van uitwendige arbeid zal een verdere verhoging van de stofwisseling tot gevolg hebben, arbeidsstofwisseling, tot de maximale belasting wordt bereikt. Bij matig zware inspanning is het mogelijk dat glucose en vetzuur via de citroenzuurcyclus en de bijbe­horende oxidatieve fosforylering in de mitochondriën volledig worden

Om in de basale stofwisselingstoestand te komen, moet aan de volgende voorwaarden zijn voldaan. 4 De persoon moet al ten minste 30 minuten liggend in lichamelijke en geestelijke rust verkeren. Deze tijd is nodig om effecten van eerdere lichamelijke activiteit voor een belangrijk deel te laten wegebben. De persoon mag niet slapen of in narcose zijn. 4 De persoon moet normaal gekleed in een omgevingstemperatuur van 22 °C verkeren. Voor een in totale rust verkerende persoon is dit een temperatuur waarbij geen extra warmte behoeft te worden geproduceerd om de lichaams­ temperatuur te handhaven. 4 De persoon moet gedurende acht uur geen voedsel tot zich hebben genomen; water is wel toegestaan. Door deze beperking is de activiteit van het maag-darmkanaal tot een minimum teruggebracht. 4 De persoon heeft gedurende 48 uur een eiwitarm dieet gevolgd. Eiwit in de voeding heeft een stofwisselingsverhogende werking, het specifiek dynamische effect (7 par. 16.2.4). Onder bovengenoemde omstandigheden kan de hoogte van de stofwisseling als minimaal worden beschouwd. Omdat op korte termijn opbouw- en afbraakprocessen elkaar vrijwel in evenwicht zullen houden, komt de vrijkomende energie uiteindelijk volledig in de vorm van warmte vrij. Een nauwkeurige meting van deze hoeveelheid warmte (calorimetrie) is dan ook een betrouwbare methode voor het bepalen van de hoogte van stofwisseling. Omdat onder deze omstandigheden het katabolisme volledig aeroob verloopt, is een indirecte meting in de vorm van een bepaling van de O2-opname een eenvoudiger uitvoerbaar alternatief (▶ intermezzo 16.2). De referentiewaarde voor de hoogte van de basale stofwisseling is afhankelijk van verschillende persoonsgebonden kenmerken zo als lichaamslengte en -gewicht, die grotendeels zijn terug te voeren op variaties in de mate van anabole activiteit en het totale aantal actieve cellen. De intensiteit van de anabole activiteit is daarnaast sterk afhankelijk van de mate van groei en celdeling. Dit verklaart waarom het niveau van de stofwisseling tijdens de kinderjaren met de leeftijd een sterke daling vertoont, die na de puberteit veel minder wordt (. figuur 16.3). Dat het stofwisselingsniveau daarna geleidelijk nog verder daalt, is het gevolg van de toenemende hoeveelheid vet in het lichaam. Vetcellen hebben een zeer laag stofwisselingsniveau, zodat de grondstofwisseling lager zal zijn naarmate het lichaam meer vet

279 16.2 · Warmteproductie in het lichaam: stofwisseling

bevat. Wil men deze variabele uitschakelen, dan dient het vetvrije lichaamsgewicht (Eng.: fat-free body mass) te worden bepaald. De body mass index (BMI) is een veelgebruikte maat om eventueel overgewicht met bijbehorend gezondheidsrisico mee te bepalen (▶ intermezzo 16.3). Twee andere variabelen die de hoogte van de basale stofwisseling beïnvloeden, zijn de lichaamsgrootte en het geslacht. De variabele lichaamsgrootte kan worden uitgesloten door het lichaamsoppervlak te bepalen en de stofwisseling uit te drukken per m2 lichaamsoppervlak. Voor de berekening hiervan bestaan formules, waarmee op basis van lengte en lichaamsgewicht het oppervlak kan worden geschat. Gebruikmakend van deze formules heeft men nomogrammen gemaakt waarmee uit lengte en gewicht het bijbehorende oppervlak rechtstreeks kan worden afgelezen. . Figuur 16.4 is daarvan een voorbeeld. Als men een liniaal legt tussen lengte en gewicht van een proefpersoon is diens lichaamsoppervlak met een redelijke betrouwbaarheid op de middelste schaal af te lezen. Bijvoorbeeld bij een lengte van 1,70 m en een gewicht van 70 kg wordt dan een oppervlak van 1,8 m2 gevonden, voor een persoon met een lengte van 1,80 m en een gewicht van 90 kg is dat 2,1 m2. Het geslachtsverschil, waardoor de grondstofwisseling bij vrouwen tot 10% lager kan liggen dan bij op basis van de andere variabele vergelijkbare mannen, is volledig toe te schrijven aan het hogere vetpercentage bij vrouwen. Bepaalt men het vetvrije lichaamsgewicht, dan is het geslachtseffect verdwenen. Door deze variabele factoren is het niet mogelijk één bepaalde waarde voor de hoogte van de grondstofwisseling te geven. Als richtgetal kan voor een volwassen mens een gemiddelde energieomzet dienen van 4 kJ (~1 kcal) per kg lichaamsgewicht per uur, hetgeen overeenkomt met 150 kJ (~36 kcal) per m2 lichaamsoppervlak. Hoewel van minder gewicht dan de bovengenoemde per­ soonsgebonden factoren, zijn er ook nog enkele tijdgebonden variabelen van invloed. Voor iedereen is dat het dag-nachtritme, en voor vrouwen ook het verloop van de menstruele cyclus (. figuur 16.8). Het dag-nachtritme is een vanuit het centrale zenuwstelsel gestuurde schommeling in activiteit van tal van regelsystemen, die in fase is met de dag-nachtwisseling. Eén daarvan is de hormonale regeling van de lichaamstemperatuur, die als gevolg van een verminderde warmteproductie ’s morgens vroeg het laagst is; de stofwisseling kan op dat moment tot meer dan 10% lager zijn dan midden op de dag. Dit is een reden om de grondstofwisseling vroeg in de ochtend te meten. Naast deze dagschommeling vertonen de grondstofwisseling en de lichaamstemperatuur bij vrouwen in de vruchtbare periode ook een maandschommeling; na de menstruatie is de grondstofwisseling tot 20% lager dan daarvoor. Mede daardoor daalt de lichaamstemperatuur ongeveer 0,5 °C. Na de ovulatie nemen beide weer toe (7 par. 16.5.1 en 7 figuur 23.9). 16.2.4 De hoogte van de ruststofwisseling wordt

bepaald door verschillende uitwendige omstandigheden

Onder omstandigheden van lichamelijke rust is de stofwisseling in de regel wat hoger dan onder de specifieke basale

condities. Dit verschil wordt veroorzaakt doordat meestal een of meer van onderstaande stofwisselingsverhogende factoren aanwezig zijn. Deze factoren zijn bij een normaal geklede persoon de volgende. 4 Omgevingstemperatuur. Bij een temperatuur van minder dan 20 °C geeft het lichaam door straling meer warmte af dan onder basale condities wordt geproduceerd. Daardoor dreigt afkoeling en is extra stofwisseling nodig om zoveel meer warmte te produceren dat de lichaamstemperatuur toch gehandhaafd blijft. In 7 par. 16.5 over temperatuur­ regulatie gaan wij op dit regelmechanisme in. Bij een temperatuur van meer dan 30 °C ontstaat het tegenovergestelde probleem: het lichaam kan nu onvoldoende warmte door straling kwijt en bij een nog hogere temperatuur wordt zelfs warmte opgenomen. De mechanismen die dan in actie komen, zijn de productie van zweet en een verhoging van de bloedstroom door de huid, maar dat zijn vormen van arbeid die energie kosten. Bij een temperatuur tussen 20 en 30 °C ondervindt de stofwisseling weinig invloed. 4 Thermogeen effect van voeding. Dit werd al eerder genoemd als de specifiek dynamische werking. Deze werking is van eiwit aanzienlijk hoger dan van de andere voedingsmiddelen, waardoor voor de vertering en verwerking van het voedsel arbeid wordt verricht die de stofwisseling aanzet. Voor sommige eiwitten betekent dit dat 35% van hun energieinhoud bij de verwerking reeds wordt verbruikt, reden waarom eiwitrijke voeding wel wordt aanbevolen bij een vermageringsdieet. 4 Zwangerschap. De snelgroeiende foetus heeft een sterke anabole stofwisseling die onderdeel vormt van de totale moederlijke stofwisseling. Daardoor is de grondstofwisseling tijdens de zwangerschap verhoogd. 4 Weefselnieuwvorming tijdens training of herstel van ziekte. In beide gevallen bestaat er, net als tijdens zwangerschap, een verhoogde anabole activiteit. Van deze vier factoren is het effect normaliter gering; daarom worden bij de bepaling van de grondstofwisseling alleen de eerste twee factoren standaard expliciet uitgesloten. Samenvatting 1. De stofwisselingsbalans geeft de verhouding aan tussen de energie-inhoud van het opgenomen voedsel en de in de vorm van arbeid of warmte afgegeven hoeveelheid. Bij een positieve balans groeit de cel, bij een negatieve balans zal het gewicht van het weefsel afnemen. 2. De eenheid van energie is de joule (J); men maakt vaak nog gebruik van de oude maat calorie (cal). De eenheid van arbeidsvermogen (arbeid/tijd, J/s) is watt (W). 3. De minimale stofwisseling is de grondstofwisseling, die alleen wordt bereikt in absolute rust. Daarnaast kent men de ruststofwisseling en de arbeidsstofwisseling. Voor deze laatste kan men een onderscheid maken tussen aerobe arbeid ofwel duurarbeid, en anaerobe arbeid ofwel piekarbeid. Anaerobe arbeid voert tot uitputting. 4. De hoogte van de grondstofwisseling wordt voornamelijk bepaald door de hoogte van het anabolisme.

16

Hoofdstuk 16 · Stofwisseling en thermoregulatie

300 215

280

210

270

205

260

200

250

195

240

190

230

185

165 160 155 150 145

110 105

95 90 85 80 75 70

150

lengte (cm)

145 140 135 130 125 120 115

65

lichaamsoppervlak (m2)

115

100

155

140

120

110

200 195 190 185 180 175 170 165 160

170

125

120

210

175

130

130

220

180

135

140

290

220

60 55 50

45

lichaamsgewicht (kg)

280

110 105 100

40

95 100 95 90

16

90

35

85 80

30

75 85 70

25

80 65 75

60 20 55

50

. Figuur 16.4  Nomogram voor de schatting van het totale lichaamsoppervlak in m2 uit lichaamslengte (cm) en lichaamsgewicht (kg). Uit: Fox EL, Bowers PE. (Ned. editie: J. de Bruyne), Fysiologie voor lichamelijke opvoeding, sport en revalidatie. Maarssen: Elsevier Gezondheidszorg, 1997.

5. Voor een juiste beoordeling van de hoogte van de grondstofwisseling is het van belang de hoeveelheid vetweefsel in het lichaam te kennen. Er zijn verschillende methoden om de vetvrije massa te schatten. Hiervan afgeleid is de body-

mass index (BMI), die een maat is voor mogelijk overgewicht met een gezondheidsrisico. 6. De hoogte van de ruststofwisseling hangt naast de grondstofwisseling af van onder andere de omgevingstemperatuur, de voeding, zwangerschap en ziekte.

281 16.3 · Warmte-uitwisseling met de omgeving

16.3

Warmte-uitwisseling met de omgeving

16.3.1 Warmtetransport door straling (= radiatie)

is warmte-uitwisseling met voorwerpen op afstand van het lichaam

Elk voorwerp met een temperatuur boven het absolute nulpunt (–273 °C) geeft warmte af in de vorm van infraroodstraling. Hoe warmer het voorwerp, des te sterker ook deze straling. Deze vorm van warmtetransport berust op energieoverdracht door middel van elektromagnetische golven. Zo geeft ons lichaam in een besloten ruimte – bijvoorbeeld in een kamer – normaliter warmte af aan vloer, wanden en plafond en aan voorwerpen in die ruimte. Daardoor is het verklaarbaar dat men in een ruimte met een luchttemperatuur van 20 °C ’s zomers minder warmte verliest dan ’s winters, aangenomen dat de temperatuur van vloer, wanden en plafond in de winter lager is dan in de zomer. In de regel is de straling van de huid af gericht. In de zon of in de nabijheid van andere warmtebronnen is de stralingsrichting echter omgekeerd en neemt de huid warmte op. Deze warmte moet weer extra worden afgegeven. Bij een behaaglijke omgevingstemperatuur – ongekleed is dat circa 28 °C, normaal gekleed ongeveer 20 °C – wordt in rust ongeveer 60% van de warmte afgegeven door straling. De hoeveelheid overgedragen warmte is afhankelijk van: 4 de grootte van het stralende oppervlak; 4 het temperatuurverschil tussen het huidoppervlak en voorwerpen in de omgeving; men merkt dit bijvoorbeeld als men in een verwarmde ruimte bij een koude muur zit. Kleding vormt weliswaar een barrière tussen huid en omgeving (▶ intermezzo 16.4), maar geeft op haar beurt de warmte die de kledinglaag passeert, ook weer door straling af aan de omgeving. 16.3.2 Warmtetransport door geleiding (=

conductie) betekent overdracht door contact met een stilstaand medium

Door geleiding of conductie geeft de huid warmte af aan de stof waarmee de huid direct contact maakt. Afgifte door alleen geleiding vindt vrijwel uitsluitend plaats aan een vaste stof waarmee men in aanraking is (bijv. zitten op een koude stenen bank). Water en lucht zijn praktisch altijd min of meer in beweging, waarbij de stroming mede een rol speelt (zie hieronder). De hoeveelheid warmte die de huid per tijdseenheid door geleiding afgeeft, is afhankelijk van: 4 de grootte van het huidoppervlak dat in contact staat met de stof; 4 het verschil in temperatuur tussen huid en stof; 4 het warmtegeleidingsvermogen van de stof; 4 de specifieke warmte of warmtecapaciteit van de stof; dit is de hoeveelheid warmte die nodig is om 1 g van de stof één graad in temperatuur te laten stijgen.

Metalen (vooral koper en zilver) en zouten (steensoorten) zijn goede warmtegeleiders. Organische stoffen (hout, kunststoffen) zijn als regel slechte geleiders en worden als isolatiemateriaal gebruikt. Ook lucht, en gassen in het algemeen, geleiden de warmte slecht. Lucht heeft bovendien een zeer geringe warmtecapaciteit. Van deze eigenschappen van lucht maakt men gebruik bij isolatie (glaswol, schuimplastics, winterkleding). Door een vacuüm kan geen geleiding plaatsvinden (thermoskan). Water en ook andere vloeistoffen zijn relatief goede geleiders. Water heeft ook een grote warmtecapaciteit. In stilstaand water koelt men dan ook sneller af dan in lucht van dezelfde temperatuur. Door geleiding kan ook warmte door het lichaam worden opgenomen (denk aan een beddenkruik). Dit wordt onder meer toegepast in de fysiotherapie, waar men vervormbaar materiaal met een grote warmtecapaciteit en een gering warmtegeleidingsvermogen gebruikt (‘pakkingen’). 16.3.3 Warmtetransport door stroming

(= convectie) is transport door contact met een bewegend medium

Wanneer de niet-geklede mens in stilstaande lucht of in stilstaand water verblijft, bevindt zich aan het huidoppervlak een dunne, in rust verkerende grenslaag waarin warmtetransport door geleiding en verdamping plaatsvindt. In lucht – een slecht geleidend medium – betekent dit dat men over een effectieve isolatielaag beschikt. Dat wordt anders wanneer de lucht in beweging komt; de isolatielaag wordt dan uiterst dun. De aan het huidoppervlak verwarmde lucht maakt dan onmiddellijk plaats voor nog niet verwarmde drogere lucht. Dit gebeurt in geringe mate al in ‘stilstaande’ lucht – en ook in water – doordat verwarmde lucht of water lichter is dan koude en daardoor opstijgt. Dit effect wordt uiteraard des te sterker naarmate de stroomsterkte toeneemt. Zo kan men aan stromende lucht (wind) toch veel warmte kwijtraken. In water vindt door geleiding en stroming een veel sterkere warmteafgifte plaats dan in lucht; bij dezelfde temperatuurverhoudingen is de warmteafgifte meer dan 200 maal zo groot. Dit komt slechts voor een deel door het grotere warmtegeleidingsvermogen en de grotere warmtecapaciteit van water. Dat ook hier de stroming in belangrijke mate aan het warmteverlies bijdraagt, blijkt bijvoorbeeld uit het gebruik van een sponsrubberen (‘nat’) pak bij duiken. Net als de luchtlaag in kleding vormt de stilstaande waterlaag in het pak een effectieve bescherming tegen te grote afkoeling. Dat een dik iemand in water minder snel afkoelt dan een mager mens, is te danken aan de tragere warmtegeleiding door de onderhuidse vetlaag. De warmteafgifte door stroming is vooral afhankelijk van: 4 de snelheid van het medium; 4 het warmtegeleidingsvermogen van het medium; 4 het temperatuurverschil tussen het huidoppervlak en het medium; 4 de viscositeit en dichtheid van het medium; 4 de vochtigheidsgraad van het medium.

16

282

Hoofdstuk 16 · Stofwisseling en thermoregulatie

16.3.4 Warmtetransport door verdamping

(= evaporatie) gaat maar één kant op en berust op de onttrekking van verdampingswarmte aan de huid

16

De warmteafgifte door verdamping is de enige mogelijkheid om de lichaamstemperatuur in een warme omgeving of bij flinke lichamelijke inspanning op peil te houden. Wanneer de omgevingstemperatuur en de luchttemperatuur de lichaamstemperatuur benaderen of overstijgen, is warmteafgifte door straling, geleiding en stroming niet meer mogelijk. Bij een omgevingstemperatuur hoger dan de huidtemperatuur neemt het lichaam door straling en geleiding zelfs warmte op. Wil de huid als koelpaneel voor het bloed blijven functioneren, dan moet de huid op een andere manier haar warmte naar buiten kwijt kunnen. Dat is mogelijk door verdamping. Om water in damp om te zetten, is warmte nodig (verdampingswarmte). De overgang van 1 l water in waterdamp vraagt bij een temperatuur van 37 °C ongeveer 2450 kJ (586 kcal) aan warmte. Dit is ruim eenderde van de gemiddelde warmteproductie van een volwassene per 24 uur in rust. De omgevende lucht kan echter maar een beperkte hoeveelheid waterdamp opnemen: totdat deze hiermee verzadigd is. Men spreekt daarom van de vochtigheidsgraad van de lucht. Men maakt onderscheid tussen de absolute vochtigheidsgraad, het totale percentage waterdamp dat de lucht bevat, en de relatieve vochtigheidsgraad, de hoeveelheid waterdamp als percentage van de hoeveelheid die de lucht bij de heersende temperatuur maximaal kan bevatten; bij koude lucht is die hoeveelheid aanzienlijk kleiner dan bij warme lucht. In de praktijk werkt men meestal met de relatieve vochtigheidsgraad. Komt warme lucht met een bepaalde waterdampspanning in een koele ruimte, dan kan de maximaal mogelijke hoeveelheid waterdamp die de lucht kan bevatten (100% relatieve vochtigheid) worden overschreden en condenseert een deel van de waterdamp. In een koele kelder kan het daarom ’s zomers erg vochtig zijn. Wordt lucht verwarmd, dan vermindert daardoor de relatieve vochtigheidsgraad. Dit verklaart de ‘droge’ lucht in een centraal verwarmd vertrek. 16.3.5 De warmteafgifte door verdamping is ten

dele een passief, ten dele een actief proces

Hoewel een van de belangrijkste functies van de huid is het vocht binnen het lichaam te houden, is de huid niet geheel waterdicht, zodat als het ware voortdurend vocht door de huid heen lekt. Per dag is dat bij een volwassene ongeveer 350 ml. Omdat dit vocht onmiddellijk verdampt, merkt men het niet (perspiratio insensibilis). Ook aan de slijmvliezen van de luchtwegen vindt voortdurend verdamping van water plaats. Het hiermee gepaard gaande warmteverlies is afhankelijk van het gemiddelde ademminuutvolume en van het waterdampgehalte van de ingeademde lucht. De uitgeademde lucht is altijd bij 37 °C met waterdamp verzadigd (Ph2o =  47 mmHg). De hoeveelheid water die met de ademhaling verdampt, kan eveneens op ongeveer 350 ml/dag worden gesteld.

Naast deze passieve warmteafgifte door verdamping, die niet regelbaar is, kan de afgifte door verdamping actief worden vergroot door middel van de zweetsecretie. Doordat de zweet­ secretie regelbaar is, is de afgifte door verdamping dat ook. De omgevingslucht bevat altijd een bepaald percentage waterdamp. Een lage vochtigheidsgraad van de lucht vormt geen belemmering voor de verdamping van het zweet. Bij een hoge vochtigheidsgraad wordt de warmteafgifte door verdamping problematisch. Het geproduceerde vocht kan niet in damp overgaan en verzamelt zich op de huid in de vorm van zweetdruppels die ervan afdruipen. Het zweet heeft dan geen betekenis gehad voor de warmteafgifte. Een relatieve vochtigheidsgraad van 50 tot 60% wordt in de regel als aangenaam ervaren. In ons klimaat heeft warme lucht ’s zomers vaak een hoge vochtigheidsgraad, waardoor de verdamping wordt bemoeilijkt en de lucht onaangenaam aanvoelt. Veel warmere maar vaak extreem droge woestijnlucht wordt veel beter verdragen. Droge lucht veroorzaakt echter uitdroging van de slijmvliezen, wat tot ongemakken kan leiden. 16.3.6 De warmteafgifte door verdamping wordt

ook beïnvloed door stroming

Een zelfde verschijnsel als bij warmteafgifte door geleiding doet zich voor bij verdamping. In stilstaande lucht vormt zich een grenslaag lucht rond de huid, die verzadigd raakt met waterdamp. De verdamping aan het huidoppervlak wordt daardoor ernstig belemmerd. Is de lucht echter in beweging, dan maakt de vochtige lucht telkens plaats voor relatief drogere lucht en kan de verdamping doorgaan. Voor een goede verdamping is derhalve ook voldoende stroming noodzakelijk. Is men in beweging, dan is er geen probleem. Moet men echter stilzitten, dan is het prettig de lucht in beweging te brengen met een waaier of met een ventilator. Alleen dankzij de verdamping kan een mens overleven in een omgevingstemperatuur die hoger is dan de lichaamstemperatuur. Rechts in . figuur 16.5 zijn de verschillende mogelijkheden van warmtetransport naar de omgeving weergegeven. Samenvatting 1. De warmteoverdracht via de huid vindt plaats door straling, geleiding, stroming en verdamping aan huid en slijmvliezen van de luchtwegen. 2. Warmteoverdracht door straling vindt plaats met voorwerpen op afstand door elektromagnetische golven en is afhankelijk van de grootte van het stralende oppervlak en van het temperatuurverschil tussen de huid en voorwerpen in de omgeving. 3. Overdracht door geleiding gebeurt door direct contact met een stilstaand medium en is afhankelijk van het temperatuurverschil tussen huid en medium, van de grootte van het contactoppervlak, het warmtegeleidingsvermogen en de warmtecapaciteit van het medium. 4. Overdracht door stroming vindt plaats in een bewegend medium en wordt bepaald door een aantal variabelen, het meest door de bewegingssnelheid en het warmtegelei-

283 16.4 · De huid

T = constant

kern (± 37 °C)

schil (T = variabel)

omgeving (T = variabel)

bloedstroom straling (actief transport)

inwendige geleiding geleiding

(passief transport)

verdamping

stroming huid onderhuids vet . Figuur 16.5  Schematische voorstelling van het passieve en actieve warmtetransport van kern naar schil en van schil naar omgeving. De dikke pijl geeft de situatie aan in een koele omgeving.

dingsvermogen van het medium en door het temperatuurverschil tussen huidoppervlak en medium. 5. Bij warmteafgifte door verdamping wordt verdampingswarmte onttrokken aan de huid. Dit gebeurt ten dele passief, ten dele actief door zweetsecretie. Bij een hoge omgevingstemperatuur is het de enige mogelijkheid van warmteafgifte, mits de vochtigheidsgraad van de lucht niet te hoog is.

16.4

De huid

16.4.1 De huid heeft naast beschermende ook

zintuiglijke functies: de huid als sensor

De huid omhult, als grootste orgaan van het lichaam, het gehele organisme en heeft als zodanig vele beschermende functies. De huid beschermt het lichaam onder meer tegen uitdroging en – door haar elastische vervormbaarheid – tegen mechanische invloeden. Ze vormt voorts een barrière tegen schadelijke stoffen en micro-organismen. Door het contact met de buitenwereld heeft de huid ook een belangrijke animale functie bij de sensoriek (ook 7 H. 9). De warmte- en koudesensoren in de huid vervullen een functie bij de temperatuurregulatie. Naast de slijmvliezen van mond en luchtwegen is de huid de overdrachtsplaats voor de warmteafgifte.

De huid bestaat uit drie lagen (. figuur 16.6): 1. de opperhuid (epidermis) die de afscherming naar de buitenwereld verzorgt. De cellen ontstaan in de onderste laag; tijdens hun reis naar de oppervlakte verhoornen zij. De opperhuid wordt dus voortdurend vernieuwd, waarbij oude cellen worden afgestoten; 2. de lederhuid (dermis of cutis), een flinke laag bindweefsel waarin zich de hieronder afzonderlijk te bespreken structuren bevinden; 3. de onderhuid (subcutis of hypodermis); deze bestaat voorna­ melijk uit vetweefsel en is bij vrouwen dikker dan bij mannen. In de dermis bevinden zich de volgende structuren: 1. zintuiglichaampjes, in een grote variëteit (. figuur 16.6), die vrijwel alle bijdragen aan de tast- en druksensatie (▶ intermezzo 9.1). Alleen aan de lichaampjes van Krause wordt een koudegevoeligheid toegeschreven; 2. vrije zenuwuiteinden, voor druk-, temperatuur- en pijngewaarwordingen; 3. zweetklieren; 4. talgklieren. Deze scheiden een vetachtige stof af die de opperhuid soepel houdt; 5. haarwortels, die een sensorische innervatie hebben; 6. bloedvaten en lymfevaten.

16

284

Hoofdstuk 16 · Stofwisseling en thermoregulatie

lichaampje van Meissner vrije sensibele zenuwuiteinden talgklier epidermis

uitmonding zweetklierbuisje lichaampjes van Merkel m. arrector pili haarschacht lichaampjes van Krause

dermis (cutis)

lichaampjes van Ruffini zweetklier

lichaampje van Pacini hypodermis (subcutis) vetweefsel

. Figuur 16.6  Doorsnede door de drie lagen van de huid met hun verschillende structuren. De vaatvoorziening is achterwege gelaten.

16

16.4.2 De doorbloeding van de huid varieert

met de omgevingstemperatuur en de stofwisselingsactiviteit

Voor de warmteregulatie functioneert de huid als een groot koelpaneel. Dit is mogelijk doordat de bloedsomloop in de huid bijzonder vaatrijk is. Het veneuze deel bestaat uit een netwerk van kleine aders, de veneuze plexus. De lichaamsuiteinden zoals handen en voeten, oren en neus – die aan sterke afkoeling blootstaan – zijn rijkelijk voorzien van arterioveneuze anastomosen (AVA’s), korte vaatjes met een dikke spierwand, die een rechtstreekse verbinding vormen tussen de arteriolen en de veneuze plexus (. figuur 16.7). Doordat het bloed in de veneuze plexus traag stroomt, vindt hier de sterkste uitwisseling van warmte plaats. Het grootste deel van de bloedstroom is de non-nutritieve shuntstroom (7 par. 19.3.1), die in andere weefsels meestal heel klein is. Deze loopt via de AVA’s die in koude worden afgesloten en in warmte juist wijd open staan. De AVA’s houden ook neus- en oorschelpen warm.

Moet er veel warmte worden afgegeven, dan worden de vaten maximaal geopend (de huid wordt warm en ziet rood). Mag er zo weinig mogelijk warmte verloren gaan, dan vindt er een vrijwel complete afsluiting plaats door de sterke spierlaag in de wand die de bloedstroom door de AVA’s volledig kan stoppen (de huid koelt af en ziet bleek). Deze contractie wordt gestuurd vanuit het thermoregulatoire centrum via orthosympathische zenuwvezels die aan hun uiteinden noradrenaline afscheiden. Noradrenaline veroorzaakt vasoconstrictie van de huidvaten en een vrijwel volledige sluiting van de AVA’s. Dit gebeurt bij een daling van de kerntemperatuur. Bij een temperatuurstijging neemt de orthosympathische invloed af, zodat door de bloeddruk de vaatjes kunnen worden opengeduwd en de veneuze plexus zich buiten de capillairen om snel vult. De doorbloeding is ook van belang voor de verzorging van de zweetklieren, de talgklieren en de zintuigelementen.

285 16.4 · De huid

epidermis

huidpapil capillaire lus (veneus deel) veneuze plexus arterioveneuze anastomose (AVA)

dermis

arteriole vene

. Figuur 16.7  Schematische voorstelling van de vascularisatie van de huid.

16.4.3 De zweetklieren produceren een sterk

hypotone vloeistof

Er zijn twee soorten zweetklieren: de eccriene die net als bijvoorbeeld speekselklieren een helder waterrijk secreet afscheiden, en de apocriene waarvan het secretieproduct ontstaat door afsnoering van een deel van het cytoplasma en daarvan dan ook componenten bevat. De eccriene zweetklieren zijn over het gehele lichaamsoppervlak verspreid. In totaal heeft een mens 2-3 miljoen zweetklieren die gezamenlijk per uur maximaal 1,5 l zweet kunnen afgeven. Na een langdurig verblijf in de hitte (warmteacclimatisatie) kan dit oplopen tot circa 5 l. Ze bestaan uit een klierlichaam en een afvoerende klierbuis (. figuur 16.6). Het klierlichaam is in feite het begin van de klierbuis, die in een kluwen diep in de dermis ligt. De secretie vindt plaats in het klierlichaam. Het secretieproduct is isotoon met het bloedplasma. Tijdens de passage door de klierbuis, die via dermis en epidermis aan het huidoppervlak uitmondt, wordt veel NaCl uit het secreet teruggeresorbeerd. Bij matige secretie bevat het zweet van de 0,9% die in het plasma aanwezig is nog slechts ongeveer 0,1% NaCl. Bij een zeer sterke zweetsecretie is de passage door de klierbuis aanzienlijk versneld. Er is dan onvoldoende tijd voor de terugresorptie en het zoutgehalte van het zweet kan wel tot 0,4% oplopen. Bij langdurig intensief zweten gaat op deze wijze veel zout verloren en is het nodig bijvoorbeeld aan het drinkwater wat zout toe te voegen. De NaCl-terugresorptie staat onder invloed van het hormoon aldosteron. Bij warmteacclimatisatie, die na langdurig verblijf in hoge temperaturen optreedt, neemt het vermogen om NaCl terug te resorberen toe, zodat ook bij een sterke zweetsecretie het zoutverlies beperkt blijft en extra zouttoediening dan dus minder nodig is. De zweetklieren worden vanuit de grensstreng postganglionair geïnnerveerd. De innervatie is hier echter bij uitzondering cholinerg, zodat de elders gebruikelijke orthosympathische transmitter noradrenaline door zijn vasoconstrictoire werking de warmteafgifte en de zweetproductie niet hindert. De voor de werking van de zweetklieren benodigde extra vaatverwijding wordt lokaal opgeroepen door de vrijmaking van kallikreïne uit de kliercellen, dat een kinine vormt met een vasodilaterende werking. Apocriene zweetklieren bevinden zich in de oksels, rond de tepels, de anus en de vulva. Het enigszins viskeuze, melkachtige secreet hoopt zich in de cellen aan de top (apex) van de klier

op, die met secreet en al worden afgestoten. Deze klieren staan niet onder neuronale controle, maar worden gestimuleerd door het in de bloedbaan circulerende adrenaline. Zij vervullen geen rol in de warmtehuishouding. Hun lokalisatie op plaatsen waar huiddelen langs elkaar wrijven, alsmede de viskeuze samenstelling van het product, suggereren dat het hier gaat om de afgifte van een glijmiddel. Onder stresserende omstandigheden neemt de afscheiding toe. Het secreet is weliswaar reukloos, maar verspreidt door bacteriële omzettingen een sterke, typerende reuk. Deodorants bevatten aluminium- of zinkverbindingen die de klieractiviteit remmen en de bacteriegroei tegengaan. 16.4.4 Haren hebben bij de mens vrijwel geen

functie meer in de warmtehuishouding, maar wel bij de tastzin

Bij behaarde zoogdieren speelt de vacht een belangrijke rol in de warmtehuishouding. De vacht bevat tussen de haren veel lucht en biedt daardoor een goede warmte-isolatie. Het luchtgehalte van de vacht, en daarmee het isolerende vermogen, is regelbaar en neemt toe doordat de haren overeind gezet kunnen worden. Bij de mens is deze functie nog slechts rudimentair aanwezig. Een groot deel van de huid is nog wel behaard, bij mannen meestal sterker dan bij vrouwen, maar de haren zijn kort en minder dik ‘gezaaid’ dan bijvoorbeeld bij apen. Bij vrouwen zijn de haren zo dun en kort dat ze met het blote oog soms nauwelijks kunnen worden waargenomen. De haren zijn schuin ingeplant (. figuur 16.6). De epidermis is plaatselijk naar binnen gestulpt en vormt zo de haarzak of -follikel. Op het diepste punt bevindt zich de haarpapil van waaruit de haar groeit. Aan de zijde waaraan de haarzak de grootste hoek maakt met het huidoppervlak, bevindt zich een glad spiertje, de m. arrector pilorum. Deze is enerzijds onder aan de haarzak aangehecht, en anderzijds, in de richting van het huidoppervlak verlopend, in de dermis verankerd. Bij contractie van de m. arrector pilorum wordt de haarzak opgelicht, waardoor de haar recht overeind komt te staan. Bij de mens is deze pilo-erectie, die door het ontbreken van een vacht voor de warmtehuishouding geen nut heeft, bij koude nog te zien als kippenvel doordat de epidermis rond de haar enigszins wordt opgelicht. In de haarfollikel mondt ook de uitvoergang van de talgklier uit. Talg is een mengsel van triglyceriden en lipiden dat de huid soepel houdt.

16

286

Hoofdstuk 16 · Stofwisseling en thermoregulatie

slaap

kerntemperatuur (°C)

6. De warmte-isolerende functie van de haren is bij de mens nog slechts rudimentair aanwezig. Door pilo-erectie treedt in de kou kippenvel op.

37,4

37,2

16.5

16.5.1 De normale kerntemperatuur ligt rond

postovulatoir

37,0

36,8

de 37 °C maar vertoont biologische schommelingen

preovulatoir

36,6

36,4

36,2 12

18

24

6 12 uur van de dag

. Figuur 16.8  24-uursvariaties in de lichaamstemperatuur, gemeten bij acht vrouwen in de pre- en postovulatoire fase. De onderbroken horizontale lijnen geven de gemiddelde dagtemperatuur weer.

Rondom de haarfollikels bevinden zich uiteinden van sensorische zenuwvezels en daardoor wordt de geringste beweging van een haar onmiddellijk gevoeld. Samenvatting

16

Temperatuurregulatie

1. De huid heeft zowel animale als vegetatieve functies: animaal als zintuigorgaan, vegetatief bij de thermoregulatie. Bovendien voorkomt ze vochtverlies, vormt een barrière tegen binnendringende lichaamsvreemde stoffen en micro-organismen en beschermt het lichaam enigszins tegen mechanisch geweld. 2. De huid bestaat uit een epidermis, dermis en hypodermis. De epidermis verliest aan zijn oppervlak voortdurend cellen, die door een continue celgroei onderin weer worden aangevuld. 3. In de dermis liggen de zintuigelementen en de zweet- en talgklieren. Het product van de talgklier houdt de huid soepel. 4. Ten behoeve van de thermoregulatie is de huid rijkelijk voorzien van bloedvaten, waarvan de wijdte orthosympathisch wordt gereguleerd. In de warmte is de huid rood door vasodilatatie, in de kou bleek door vasoconstrictie. 5. De eccriene zweetklieren produceren een sterk hypotoon zweet doordat in de afvoerbuis, onder invloed van aldosteron, aan het isotoon geproduceerde secreet NaCl wordt onttrokken. De klieren worden orthosympathischcholinergisch geïnnerveerd.

Het handhaven van de lichaamstemperatuur vormt een belangrijk onderdeel van de homeostase. Bij de mens ligt de inwendige of kerntemperatuur, zoals die normaal wordt gemeten, rond 37 °C (▶ intermezzo 16.5). Bij deze temperatuur functioneren de meeste enzymen die een rol spelen bij de celfuncties optimaal. De kerntemperatuur vertoont biologische schommelingen (. figuur 16.8). Allereerst is er een dag-nachtritme. ’s Morgens vroeg is de temperatuur het laagst en in de vooravond het hoogst. De overgang gebeurt zeer geleidelijk. Het verschil is meestal minder dan 1 °C. Bij vrouwen treden maandelijks temperatuurwisselingen op in verband met de menstruele cyclus (. figuur 23.9). Bij de ovulatie stijgt de temperatuur ongeveer 0,5 °C, om tijdens de menstruatie weer geleidelijk te dalen. Men wijt dit aan een abrupte stijging van het LH-releasing hormoon in de hypothalamus, dat rechtstreeks prikkelend inwerkt op het nabij gelegen temperatuurregulerende centrum. Tijdens lichamelijke inspanning is er een fysiologische toename van de kerntemperatuur, evenredig met de mate van inspanning (7 par. 16.6). De temperatuurverhoging bij koorts is van een geheel andere orde. Koorts gaat gepaard met een algemeen ziektegevoel, vermoeidheid, gebrek aan eetlust enzovoort (7 par. 16.7.2). Dit berust op een verschuiving van het setpoint van het temperatuurregulerende centrum naar een hogere waarde (7 par. 16.7). 16.5.2 De lichaamstemperatuur wordt bepaald

door de warmte-inhoud van het lichaam

De warmte-inhoud van het lichaam (Eng.: body heat content), de totale hoeveelheid warmte-energie in het lichaam, is enerzijds afhankelijk van de warmteproductie, anderzijds van de warmteafgifte. Men spreekt daarom van de warmtebalans (. figuur 16.9). Als productie en afgifte aan elkaar gelijk zijn, is de balans in evenwicht en blijft de temperatuur onveranderd. De warmtebalans kan in twee richtingen worden verstoord. 1. De lichaamstemperatuur kan te hoog worden: 5 indien de warmteproductie stijgt en de warmteafgifte niet onmiddellijk in gelijke mate toeneemt (begin van lichamelijke inspanning); 5 indien de warmteafgifte is bemoeilijkt, doorgaans door uitwendige omstandigheden; 5 bij een combinatie van beide, bijvoorbeeld bij zware arbeid in een zeer warme, vochtige omgeving;

287 16.5 · Temperatuurregulatie

5 bij koorts, waardoor de warmteproductie in het lichaam wordt opgevoerd en de warmteafgifte doelgericht wordt geremd. 2. De lichaamstemperatuur kan te laag worden doordat in een koude omgeving het warmteverlies zo groot is dat dit niet door de warmteproductie kan worden gecompenseerd. Dit zal in rust eerder het geval zijn dan tijdens inspanning. 16.5.3 De fysische warmteregulatie houdt een

warmteafgifte

warmteproductie

stijging van de kerntemperatuur tegen

Indien de lichaamstemperatuur stijgt, of wanneer een stijging te verwachten is door lichamelijke inspanning of door verblijf in een warme omgeving, probeert het lichaam die stijging tegen te gaan door een toename van de warmteafgifte. Dat gebeurt enerzijds door een vasodilatatie in de huid, waardoor de huidtemperatuur en daardoor de afgifte door straling en geleiding toenemen, anderzijds door het aanzetten van de zweetsecretie. Dreigt de temperatuur te dalen, dan zal door vasoconstrictie in de schil de huidtemperatuur dalen, zodat het warmteverlies zo veel mogelijk wordt beperkt. Aangezien de mechanismen van warmteafgifte en de regulering daarvan op louter fysische processen berusten, spreekt men van de fysische warmteregulatie. De keuze van de juiste kleding in een warme of koude omgeving behoort hier ook toe. 16.5.4 De chemische warmteregulatie houdt een

daling van de kerntemperatuur tegen

Indien ondanks een maximale vaatvernauwing in de schil de lichaamstemperatuur daalt, zal het lichaam dit zoveel mogelijk tegengaan door de warmteproductie op te voeren en de stofwisseling te verhogen. Het lichaam heeft hiervoor verschillende mogelijkheden: 4 verhoging van de spiertonus: vanuit de formatio reticularis wordt via het fusimotorische systeem (7 par. 11.2.3) de gehele skeletmusculatuur in isometrische contractie (spierverstijving) gebracht, waarbij alle energie overgaat in warmte; 4 rillen (Eng.: shivering) en klappertanden: een snel afwisselende activiteit van agonisten en antagonisten; 4 bij een pasgeborene verbranding van het bruine vetweefsel (Eng.: non-shivering thermogenesis); deze vetcellen zijn zeer rijk aan mitochondriën; de verbranding van vetzuren vindt erin plaats, waarbij 100% van de energie in warmte overgaat; 4 willekeurig bewegen, waartoe men in de kou altijd geneigd is. Aangezien het hier in alle gevallen gaat om vrijmaking van inwendige energie door chemische processen, spreekt men van de chemische warmteregulatie.

35°

37°

39°

. Figuur 16.9 Warmtebalans.

16.5.5 Het centrum voor de temperatuurregulatie

bevindt zich in de hypothalamus

Zowel de fysische als de chemische regulatie van de lichaamstemperatuur staat onder controle van het temperatuurregulerende centrum in de hypothalamus. Dit deel van de hersenstam bevat neuronen, de centrale thermosensoren, die op een temperatuurverandering reageren met een verandering in hun ontladingspatroon. Daarnaast bevat het complexe schakelingen van waaruit impulsen gaan naar de organen die bij de temperatuurregeling betrokken zijn. Dit ‘temperatuurregulerend centrum’ als geheel omvat een groot deel van de hypothalamus. Het voorste, rostrale deel reageert op een stijging van de kerntemperatuur met afkoelende maatregelen. Het wordt daarom wel het afkoelingscentrum genoemd. Het achterste deel, het caudale, gelegen in de hypothalamus posterior, zorgt juist voor een vermindering van de warmteafgifte en eventueel zelfs een versterkte warmteproductie bij verdergaande afkoeling; dit is het verwarmingscentrum. Er zijn aanwijzingen dat er verschillende typen centrale thermosensoren zijn met een verschillend temperatuurtraject waarin zij reageren, zodat men ‘koude-’ en ‘warmtesensoren’ onderscheidt, maar zeker is dat niet. Informatie vanuit deze thermosensoren gaat naar verschillende kerngebieden waarin ook informatie van de perifere sensoren aankomt. Lokale verwarming van een gebied dat voorin ligt, niet ver van de thermosensoren, lokt typische warmtereacties uit, zoals vasodilatatie in de huid, eventueel zweetsecretie, en bij sommige zoogdieren thermisch hijgen. Elektrische prikkeling van dit deel van de hypothalamus veroorzaakt soortgelijke effecten als verwarming ervan; de lichaamstemperatuur zal dan ook dalen. Uitschakeling van het rostrale gebied heeft tot gevolg dat de afweermaatregelen tegen een stijging van de lichaamstemperatuur wegvallen, zodat hyperthermie kan optreden (7 par. 16.7.1). Elektrische prikkeling van het meer caudaal gelegen deel, de hypothalamus posterior, veroorzaakt een vermindering van de zweetsecretie, perifere vasoconstrictie en pilo-erectie. Als de

16

288

Hoofdstuk 16 · Stofwisseling en thermoregulatie

impulsfrequentie

imp/s

40 warmtesensoren 30

20

10

koudesensoren pijn

0 20

25

30

35

40

45

50°C

huidtemperatuur . Figuur 16.10  Ontladingsfrequenties van warmte- en koudesensoren van de huid bij verschillende temperaturen.

16

bloedtemperatuur verder daalt, worden vanuit dit deel van het regelcentrum impulsen uitgestuurd die de spiertonus verhogen en de hersenen aanzetten tot willekeurige bewegingen, twee manieren om de warmteproductie in de spieren te verhogen. Een algemene stofwisselingsverhoging wordt opgeroepen via adrenaline uit het bijniermerg. De informatie over de heersende kerntemperatuur ontvangt het regelcentrum via het arteriële bloed. Het veneuze bloed, dat afkomstig is uit verschillende delen van het lichaam, zal een verschillende temperatuur hebben. In hart en longen wordt het echter gemengd, zodat het arteriële bloed ongeveer de gemiddelde temperatuur zal hebben van alle weefsels. Informatie over de temperatuur in de omgeving van het lichaam ontvangt het regelcentrum via in de huid gelegen perifere thermosensoren (▶ intermezzo 16.6). Veranderingen in de omgevingstemperatuur kunnen daardoor, bij vooruitmelding, aan het regelcentrum worden doorgegeven. Vanuit de hypothalamus worden via het orthosympathische systeem huidvaten en zweetklieren bestuurd en wordt indien nodig de stofwisselingsactiviteit opgevoerd. 16.5.6 Perifere thermosensoren geven informatie

over de temperatuur van de huid

Over het gehele huidoppervlak verspreid en waarschijnlijk ook in de spieren treffen wij twee typen thermosensoren aan: warmtesensoren die bij hogere huidtemperaturen, en koudesensoren die bij lagere huidtemperaturen worden geprikkeld. Enerzijds informeren ze de hersenen over de huidtemperatuur, waardoor wij warmte of koude kunnen voelen, anderzijds staan ze in dienst van de warmtehuishouding. . Figuur 16.10 toont het ontladingsgedrag van koude- en warmtesensoren bij verschillende

huidtemperaturen. Er is een overgangsgebied waarin beide typen sensoren actief zijn. Bij een stijging van de huidtemperatuur neemt de vuurfrequentie van de warmtesensoren toe en staken de koudesensoren tijdelijk het vuren. Bij een daling van de huidtemperatuur gebeurt het omgekeerde. Het grote belang van deze perifere sensoren is dat bij een overgang naar een omgeving met een hogere of lagere temperatuur een vooruitmelding (7 par. 12.2.5) over een te verwachten verandering in de kerntemperatuur naar het regelcentrum wordt gestuurd. Bij een plotselinge toename van de huidtemperatuur boven 45 °C komen de koudesensoren ook tot ontlading, waardoor een paradoxale koudereactie wordt uitgelokt. Dit gebeurt bijvoorbeeld wanneer men de hand in een zeer heet bad steekt. Deze prikkeling leidt reflectoir tot vasoconstrictie en pilo-erectie (kippenvel), waarbij door de vasoconstrictie het warmtetransport van buiten naar binnen wordt tegengaan. Vanuit de perifere sensoren kunnen lokaal reflectoire vaatreacties in de huid worden opgewekt: in de warmte ontstaat vasodilatatie, in de kou vasoconstrictie en tevens pilo-erectie. Deze verschijnselen kunnen bij een lichte prikkeling tot een klein huidgebied beperkt blijven, bij een sterke prikkeling breidt het gebied zich uit, ook naar de andere lichaamshelft (gekruiste reflex). Zeer sterke prikkeling, bijvoorbeeld van de hand, heeft een onmiddellijke terugtrekreflex tot gevolg. Zich bewust worden van de koude- of warmteprikkels kan ook tot gedragsmaatregelen leiden die verdere afkoeling of verwarming voorkomen: het opzoeken van een andere omgeving of het aantrekken van aan de temperatuur aangepaste kleding (▶ intermezzo 16.4). 16.5.7 De behaaglijkheidstemperatuur van de

omgeving ligt voor de ongeklede mens bij 28-29 °C

Iedereen kent de ervaring dat het in de wind veel kouder aanvoelt dan de werkelijke buitentemperatuur. Men spreekt in dat geval van de gevoelstemperatuur (Eng.: wind chill temperature). De langsstromende lucht blaast het dunne warme en enigszins vochtige laagje lucht rond de huid weg en vervangt dit voortdurend door drogere en koelere lucht. In principe kan de huid door straling en geleiding niet verder afkoelen dan tot de buitentemperatuur. Aangezien de huid echter niet waterdicht is, blijft de afgifte door verdamping doorgaan. De hiervoor benodigde verdampingswarmte wordt aan de huid onttrokken. . Figuur 16.11 geeft een samenvatting van de effecten van de fysische en chemische regelingen en de daarbij behorende huid- en lichaamstemperatuur in relatie tot de omgevingstemperatuur. De blauwe zone is de thermoneutrale zone die bij de ongeklede mens tussen 28 en 31 °C ligt; hierin ligt ook het gebied waarin men zich (thermisch gezien) behaaglijk voelt. In deze zone vindt de regulering vrijwel uitsluitend plaats door huidvaatreacties. Komt de omgevingstemperatuur onder deze behaaglijkheidstemperatuur, dan treedt vasoconstrictie op en neemt de warmteproductie toe (chemische regulatie) om de toenemende warmteafgifte door straling en geleiding te compenseren. De huid­ temperatuur zal daardoor dalen. Bij een omgevingstempe­ratuur

16

289 16.5 · Temperatuurregulatie

kJ (m2/h) 250

neutrale zone

. Tabel 16.1  Gevoelstemperatuur in stilstaande droge lucht

warmteproductie

200 straling en geleiding

150 100 50

verdamping

0 (°C) 38 rectale temperatuur 36 34

huidtemperatuur vasodilatatie

32

50

vasoconstrictie

30 20

24

28

% 100

32

36 40 omgevingstemperatuur (°C)

. Figuur 16.11  Overzicht van de effecten van de fysische en chemische regulatie bij verschillende omgevingstemperaturen. Verloop van de verschillende mechanismen van warmteafgifte bij stijgende omgevingstemperatuur (boven) en (onder) effect van de omgevingstemperatuur op schil- en kerntemperatuur en de bloedsomloop.

van meer dan 30 °C moet de afnemende warmteafgifte door straling en geleiding worden aangevuld door zweetsecretie en verdamping. Bij circa 35 °C is de omgevingstemperatuur praktisch gelijk aan de huidtemperatuur. Daarboven wordt door straling en geleiding warmte opgenomen die door verdamping extra moet worden afgegeven. Daardoor ligt de lijn voor warmteafgifte door verdamping bij een temperatuur lager dan 35 °C onder de lijn die de warmteproductie aangeeft; het verschil is gelijk aan de afgifte door straling en geleiding. Boven 35 °C moet via verdamping niet alleen de geproduceerde warmte maar ook de uit de omgeving opgenomen warmte worden afgeven; daardoor ligt de verdampingslijn in dat geval boven de productielijn. De gevoelstemperatuur is moeilijk vast te stellen. Hiertoe zijn, ook door het KNMI in De Bilt, uitgebreide metingen gedaan. In . tabel 16.1 zijn berekende gevoelstemperaturen weergegeven bij verschillende snelheden op de fiets in droge stilstaande lucht: bij flink doortrappen (6 m/s), bij een gemiddelde snelheid in de Tour de France (12 m/s) en bij een snelle afdaling (18 m/s). Hetzelfde effect is uiteraard te bereiken indien een persoon stilstaat in een winderige omgeving. 16.5.8 De temperatuurregeling komt door

een complex van samenhangende regelfactoren tot stand

Koude brengt, als een fysische bedreiging, het lichaam in een zekere stresstoestand. Dit gaat gepaard met een verhoogde activiteit van het orthosympathische zenuwstelsel die vanuit

windsnelheid

6 m/s

luchttemperatuur

gevoelstemperatuur

12 m/s

18 m/s

0 °C

–10 °C

–16 °C

–18 °C

–5 °C

–16 °C

–23 °C

–26 °C

–10 °C

–23 °C

–31 °C

–34 °C

de hypothalamus tot stand komt. Daardoor worden katabole functies van het organisme aangezet en worden anabole functies geremd (7 par. 14.1.1). De eveneens orthosympathisch gestimuleerde afscheiding van adrenaline door het bijniermerg en de glucagonproductie door het pancreas nemen toe, waardoor de glycogenolyse en de gluconeogenese worden geactiveerd. Bovendien stimuleren orthosympathische prikkeling en adrenaline de afbraak van het bruine vetweefsel (7 par. 16.5.4), waarbij alle energie als warmte vrijkomt. Vanuit de hypothalamus worden ook centra in de formatio reticularis gefaciliteerd: de waakzaamheid neemt toe en het slapen wordt bemoeilijkt. Vanuit de formatio reticularis wordt via het fusimotorische systeem (7 par. 11.2.3) de spiertonus opgevoerd. Hierbij wordt geen uitwendige arbeid geleverd, zodat alle energie overgaat in warmte. Specifieke warmteleverende reacties, zoals rillen, huiveren, klappertanden en pilo-erectie, kunnen zowel van centraal als reflectoir vanuit perifere koudesensoren worden opgewekt. De sensatie van kou geeft een impuls tot het verrichten van willekeurige spieractiviteit (stampen met de voeten, slaan met de handen enz.). Zo mogelijk zal men zich echter liever warmer kleden. Een toename van de schildklieractiviteit om zo het stofwisselingsniveau te verhogen, is op de korte termijn niet te verwachten, terwijl bij een langdurig verblijf in zeer lage omgevingstemperaturen de TSH bij volwassenen niet of slechts weinig is verhoogd. In . figuur 16.12 is de regulering van de lichaamstemperatuur vereenvoudigd weergegeven in een regelmodel zoals in 7 H. 12 is beschreven. Het regelende deel is boven de stippellijn weergegeven en omvat de hypothalamus met het regelcentrum en de centrale koude- en warmtesensoren, die de ingang voor het gesloten systeem vormen, en de perifere thermosensoren die het begin zijn van het open systeem voor de vooruitmelding. Het geregelde deel bevindt zich onder de stippellijn en omvat enerzijds huidvaten en zweetklieren voor de warmteafgifte en anderzijds de spieren en de stofwisseling voor de warmteproductie. De warmteinhoud van het lichaam bepaalt de lichaamstemperatuur. Samenvatting 1. De normale kerntemperatuur is 37 °C, met een dag-nachtschommeling van ongeveer 1 °C. Bij vrouwen stijgt de temperatuur ongeveer een halve graad bij de ovulatie, om bij de menstruatie weer te dalen. 2. De fysische regulatie regelt de warmteafgifte; de chemische regulatie regelt de warmteproductie.

290

Hoofdstuk 16 · Stofwisseling en thermoregulatie

KERN

SCHIL

OMGEVING

cortex cerebri streefwaarde hypothalamus

+

feedback

Σ regelcentrum

centrale sensoren

klimaatbeheersing

feedforward

perifere sensoren

huidtemperatuur

regelend systeem

geregeld systeem stofwisseling

skeletspieren

16

zweetklieren

huidvaten

warmteproductie

warmteinhoud

ar ter ieel bloed

kerntemperatuur

warmteafgifte

kleding

straling geleiding stroming verdamping

. Figuur 16.12  Regelmodel van de warmtehuishouding van het lichaam.

3. Het temperatuurregulerende centrum ligt in de hypothalamus; hierin bevinden zich ook de centrale thermosensoren. 4. De perifere thermosensoren liggen in de huid; ze geven bij vooruitmelding informatie over de huidtemperatuur naar het regelcentrum en kunnen reflectoire reacties uitlokken. 5. De behaaglijkheidstemperatuur ligt voor de ongeklede mens bij 28 à 29 °C. Tussen 28 en 31 °C ligt de zogenoemde thermoneutrale zone waarbinnen alleen al door variatie in de huiddoorbloeding de lichaamstemperatuur kan worden geregeld. 6. Bij een omgevingstemperatuur boven de thermoneutrale zone moet de zweetsecretie worden ingeschakeld; beneden de thermoneutrale zone moet de stofwisseling worden opgevoerd ten behoeve van de warmteproductie. 7. De huidvaatregulatie en zweetsecretie worden gestuurd via orthosympathische innervatie.

8. De chemische regulering verloopt ook via het orthosympathische systeem (aanzetten van koolhydraat- en vetstofwisseling) en de formatio reticularis (verhoogde spieractiviteit).

16.6

 tofwisseling en warmtehuishouding bij S lichamelijke inspanning

16.6.1 De hoogte van de arbeidsstofwisseling

wordt bepaald door de grootte van het geleverde vermogen en de hoogte van het rendement

Zodra iemand lichamelijke inspanning verricht, neemt het zuurstofverbruik toe door het vergrote ATP-verbruik in de spiercellen, dat een verhoogde aanmaak van ATP en dus een versterkt

16

291 16.6 · Stofwisseling en warmtehuishouding bij lichamelijke inspanning

katabolisme noodzakelijk maakt. Om aan het verhoogde O2verbruik te kunnen voldoen, wordt de ademhaling versneld en verdiept, gaat het bloed door een verhoogde hartwerking sneller stromen en wordt – door een vaatverwijding in de arbeidende spieren – meer bloed dichter bij de spiercellen gebracht. Zolang de toevoer van zuurstof gelijke tred kan houden met het energieverbruik, verloopt de arbeid aeroob; de energielevering geschiedt door een volledige oxidatie van glucose en vetzuren tot CO2 en water. Bij nog zwaardere eisen zal de zuurstoftoevoer tekortschieten, zodat geen volledige verbranding meer mogelijk is. Door omzetting van pyrodruivenzuur in melkzuur is dan nog een beperkte hoeveelheid energie anaeroob leverbaar, totdat uitputting als gevolg van melkzuurophoping optreedt. Van de hoeveelheid energie die tijdens inspanning wordt vrijgemaakt, kan slechts een deel worden benut voor de uitwendige arbeid (kracht × weg, kg·m). Het grootste deel komt onmiddellijk vrij in de vorm van warmte (1 kJ = ~100 kg·m). De grootte van de fractie die nuttig wordt besteed, duidt men aan met het begrip rendement ofwel (mechanische) efficiëntie. Hiervoor geldt de volgende relatie:

mechanische efficiëntie = uitwendig vermogen(kJ/min) × 100% arbeidsstofwisseling − ruststofwisseling(kJ/min) Het rendement van spierarbeid ligt bij aerobe prestaties tussen 20 en 30%. Een rendement van bijvoorbeeld 25% houdt in dat voor een uitwendig geleverd vermogen van 200 W de stofwisseling stijgt met een waarde die overeenkomt met 800 W; dat is ruim 11 kJ/min. Bij een ruststofwisseling van 4 kJ/min komt dit neer op een totaal van 15 kJ, waarvoor dan een zuurstofopname van circa 0,75 l/min nodig zal zijn. Men kan de zwaarte van arbeid in vier vermogensniveaus indelen (. tabel 16.2). 4 Lichte arbeid: tot driemaal de energieomzetting in rust. Als globale waarde van de stofwisseling in rust kan een waarde van 4 kJ/min (~1 kcal/min = ~70 watt) dienen, waarbij een zuurstofopname behoort van circa 0,2 l/min. Lichte arbeid loopt dus tot 12 kJ/min. De zuurstofopname bedraagt dan ongeveer 0,6 l/min. Onder deze categorie valt licht huishoudelijk en administratief werk. 4 Matig zware arbeid: vier- tot zesmaal de ruststofwisseling, oplopend dus tot ~25 kJ/min. Onder deze arbeidscategorie vallen zwaardere huishoudelijke en industriële werkzaamheden. Ook recreatieve sportbeoefening heeft doorgaans deze zwaarte. De zuurstofopname bedraagt dan maximaal 1,2 l/min. 4 Zware arbeid: zes- tot negenmaal de ruststofwisseling, oplopend tot ~40 kJ/min. Dit treft men aan bij zware industriële arbeidsvormen zoals grondwerk of houthakken. Op sportniveau omvat deze categorie de zware takken van duursport zoals roeien, cross-countrysporten en wielrennen. Naarmate men beter is getraind, is het arbeidsniveau dat langdurig kan worden volgehouden hoger. De benodigde zuurstof neemt dan toe tot bijna 2 l/min, een waarde die voor menig ongetrainde de maximale aerobe capaciteit (Vo2-max) vormt.

. Tabel 16.2  Hoogte van de stofwisseling bij verschillende activiteiten, uitgevoerd door een volwassen man van 70 kg activiteit

kcal/min

kJ/min

lichte arbeid:

MET’s 10

– karate

13,8

57,7

– boksen

15,5

65,0

– hardlopen (15 km/u)

17,5

73,0

– skilopen (snel omhoog)

19,0

79,4

4 Piekarbeid: méér dan tienmaal de ruststofwisseling. Voor ongetrainden, zonder bijzondere aanleg voor zware sportprestaties, is dit arbeidsniveau alleen anaeroob te bereiken; dat wil zeggen alleen tijdens een kortdurende inspanning zoals een sprint, die tot uitputting voert. Om een vergelijking tussen verschillende personen mogelijk te maken, heeft men in de inspanningsfysiologie de relatieve maat MET (metabool equivalent) ingevoerd, waarme de hoogte van de stofwisseling tijdens een bepaalde inspanning wordt uitgedrukt ten opzichte van de ruststofwisseling. De hoogte van de stofwisseling wordt hierbij gemeten door de O2- opname per minuut per kg lichaamsgewicht te bepalen en deze te delen door de rustwaarde, waarvoor men overigens vaak een standaardwaarde van 3,5 ml O2·min-1·kg-1 aanneemt. Hierdoor kan de regel worden gehanteerd dat 1 MET overeenkomt met een O2-verbruik van ongeveer 3,5 ml·min-1·kg-1, wat hoort bij een arbeidsvermogen van 1 kcal·kg licht gewicht1·uur-1. Door de vele aannames en afrondingen levert deze berekening in een individueel geval niet meer dan een globale waarde op; voor een exacte waarde dient het reële zuurstofverbruik zowel in rust als tijdens de inspanning rechtstreeks te worden gemeten.

292

Hoofdstuk 16 · Stofwisseling en thermoregulatie

A lichte arbeid

anaerobe energievoorziening

O2-opname in evenwicht met arbeid O2tekort

ATP 5 kJ

creatinefosfaat 15 kJ

glycogeen 360 kJ

aerobe energievoorziening O2-verbruik tijdens arbeid

rust

O2-verbruik tijdens herstel

arbeid

herstel

B middelzware arbeid

O2-opname in evenwicht met arbeid O2tekort O2verbruik tijdens arbeid rust

arbeid

snelle component langzame component

O2-verbruik tijdens herstel herstel

glycogeen 5000 kJ

vetzuren 200.000 kJ

. Figuur 16.14  Voorstelling op schaal van de energiedepots voor anaerobe (boven) en aerobe (onder) energievoorziening.

C piekarbeid vereiste O2-opname

O2tekort

maximale O2-opname

O2verbruik tijdens arbeid

16 rust

arbeid

snelle component langzame component O2-verbruik tijdens herstel herstel

. Figuur 16.13 O2-opname tijdens arbeid en de daaropvolgende herstelperiode. A Lichte arbeid. Na een korte aanpassingsperiode, waarin de O2-opname tekortschiet om de benodigde energie aeroob te kunnen leveren, ontstaat er evenwicht tussen O2-opname en -verbruik: steady state. B Zware duurarbeid. Ook hier ontstaat een evenwicht. Het herstel duurt nu veel langer en verloopt in twee fasen. C Piekarbeid. Er komt geen ­evenwicht. De O2-opname blijft achterlopen op het O2-verbruik dat nodig zou zijn om de benodigde energie aeroob te kunnen leveren zodat uitputting optreedt. Het herstel duurt nu zeer lang.

16.6.2 De vergroting van de O2-opname komt bij

het begin van inspanning traag op gang en houdt na afloop nog enige tijd aan

Wanneer, zoals bij beginnende inspanning, het energieverbruik plotseling sterk toeneemt, komt niet onmiddellijk ook de zuurstoftoevoer op volle sterkte. Het duurt enkele minuten voordat ademhaling en bloedsomloop zodanig zijn ingesteld dat langs aerobe weg aan de veelvoudig gestegen energiebehoefte wordt voldaan. In die tijd worden andere energiebronnen aangesproken die tijdens of na afloop van de inspanning worden aangevuld. Dit is schematisch weergegeven in . figuur 16.13A, waarin wordt voorgesteld dat bij elke inspanning van betekenis eerst energie wordt verkregen langs anaerobe weg. Als de gestegen energiebehoefte de maximale aerobe leveringscapaciteit niet overschrijdt, zal na enkele minuten de energielevering geheel langs aerobe weg kunnen plaatsvinden (. figuur 16.13B). Er is dan sprake van een schijnbare evenwichtstoestand (Eng.: steady state) omdat de afvalstoffen CO2 en water worden afgevoerd en er dus geen ophoping van afvalstoffen ontstaat. Uitputting van de energievoorraad zal zich niet gauw voordoen, omdat het lichaam vooral in de vetdepots over grote voorraden beschikt (. figuur 16.14). Daarom kan deze arbeid zeer lang worden volgehouden: duurarbeid. Na het staken van de arbeid

293 16.6 · Stofwisseling en warmtehuishouding bij lichamelijke inspanning

. Tabel 16.3  Componenten van het O2-tekort van een ongetrainde man met een totaal spiergewicht van 20 kg (naar Shephard RJ. Physiology and biochemistry of exercise. New York: Praeger, 1982) component

weefsel­ gewicht

maximale bijdrage

bijdrage tot zuurstoftekort in liter O2

20 kg

40 mmol/kg

800 mmol = * 5,38 l

benutte capaciteit van energiesystemen bij maximale inspanning 100%

lactisch melkzuur­ ophoping in spier alactisch uitputting O2voorraad: veneus bloed

4 kg

100 ml O2/l

0,4 l

myoglobine

20 kg

10 ml/kg

0,2 l

lichaamswater

38 kg

0,5 ml/l

0,02 l

creatinefosfaat

20 kg

30 mmol/kg

600 mmol = ** 2,18 l

instantaan energiesysteem (ATP + CP)

totaal

8,18 l

kortetermijnenergiesysteem (glycolyse)

maximale O2tekort

* De hier aangegeven hoeveelheid O2 is voldoende om het lactaat weer te verwijderen. Daarbij wordt aangenomen dat de volledige verbranding van 10% van het lactaat voldoende energie levert om 90% terug te vormen tot glycogeen. ** De hier aangegeven hoeveelheid zuurstof is nodig om via de oxidatieve afbraak van glycogeen voldoende energie vrij te maken voor de resynthese van creatinefosfaat.

blijft de zuurstofopname nog geruime tijd verhoogd, zodat de aan het begin van de inspanning ontstane tekorten kunnen worden aangevuld. Van deze voorstelling van zaken is de lange tijd heersende opvatting afkomstig dat er aan het begin van de arbeid een ‘zuurstofschuld’ zou ontstaan die na de inspanning pas wordt ingelost. Dit is echter onjuist gebleken. Het verhoogd aeroob metabolisme na het stoppen van de inspanning heeft niets van doen met het inlossen van een schuld, maar wordt gebruikt om het lichaam weer in rusttoestand te brengen door het repareren van cellen, herstel van de hormonenbalans, herstel van de lichaamstemperatuur, het aanvullen van energievoorraden, neurotransmitters enzovoort. Het aanhoudende zuurstofverbruik na afloop van een inspanning wordt daarom vaak excess post-exercise oxygen consumption (EPOC) genoemd. De situatie is wezenlijk anders indien bij piekarbeid de energiebehoefte de maximale aerobe leveringscapaciteit overschrijdt (. figuur 16.13C). Nu komt er geen steady state; de arbeid blijft overwegend anaeroob, waardoor zich melkzuur (lactaationen) gaat ophopen. Wanneer de concentratie melkzuur in de spiercellen een waarde van circa 40 mmol/l bereikt, treedt een zodanige verzuring op dat de mechanismen die de spiercontractie tot stand brengen falen. De spier is niet meer tot krachtig bewegen in staat.

10 s

30 s

2 min

5 min arbeidsduur

langetermijnenergiesysteem (aeroob) . Figuur 16.15  Drie achtereenvolgens in werking komende systemen van energielevering tijdens inspanning. Op de Y-as staat de fractie van de totale capaciteit van elk systeem die momentaan wordt benut.

16.6.3 De anaerobe energielevering aan het

begin van een inspanning kent een alactische en een lactische component

Voor de anaerobe energielevering aan het begin van een inspanning zijn verschillende bronnen beschikbaar, die in . tabel 16.3 worden opgesomd en die zijn verdeeld in alactisch en lactisch. De alactische bronnen komen eerst aan bod; zij maken anaerobe energielevering mogelijk zonder vorming van melkzuur. Creatinefosfaat (CrP) is chemisch verwant aan ATP en vormt de snelst bruikbare vorm van energiereserve (. figuur 16.15). Zodra de concentratie ATP daalt, draagt het CrP zijn energierijke fosforgroep aan ADP over zodat weer ATP wordt gevormd. Voorts horen bij deze bronnen enkele zuurstofreserves die de oxidatieve processen kunnen onderhouden zonder toevoer van zuurstof van buitenaf, zoals het myoglobine (. tabel 16.3). Hun bijdrage is echter gering. De lactische component is de vorming van lactaat uit pyrodruivenzuur als anaeroob einde van de glycolyse. Men veronderstelt dat ook bij aerobe arbeid het herstellen van de voorraden en het opruimen van het lactaat voornamelijk na de arbeid plaatsvindt. De voorraad CrP wordt aangevuld via de oxidatieve fosforylering in de mitochondriën; het lactaat wordt geoxideerd tot pyrodruivenzuur zodat het alsnog de citroenzuurcyclus in kan. Men veronderstelt dat in de lever, en mogelijk ook elders, met de energie die vrijkomt bij de splitsing van een deel van het pyruvaat, de rest weer kan worden omgezet in glycogeen. Bij lichte tot matig zware arbeid wordt het zuurstoftekort per 30 seconden gehalveerd (snelle component in . figuur 16.13) tot het opnieuw de rustwaarde bereikt. Hoe groter het zuurstoftekort, des te langer duurt het herstel. Bij zeer zware inspanning kan het zelfs enkele dagen duren (langzame component in . figuur 16.13).

16

Hoofdstuk 16 · Stofwisseling en thermoregulatie

294

geleverde energie groter dan de energie die door de uitwendige arbeid wordt gevraagd. De herstelwarmte volgt op de contractie. Onder anaerobe omstandigheden is dit slechts 5% van de herstelwarmte die onder aerobe omstandigheden wordt geproduceerd. De resterende 95% komt pas vrij als er weer voldoende zuurstof beschikbaar is. Dit wijst erop dat het hier gaat om een warmteproductie die samenhangt met de oxidatieve fosforylering, zodat de warmteproductie nog tot lang na afloop van de arbeid verhoogd kan zijn.

rectale temperatuur (°C) 39,0

38,5

38,0

37,5

16.6.5 Het setpoint van de temperatuurregeling

wordt tijdens inspanning vermoedelijk versteld

37,0

0

20

40

60

80

100% .

relatieve V02 . Figuur 16.16  Verband tussen de rectale temperatuur en de relatieve zuurstofopname.

16.6.4 Bij lichamelijke inspanning breidt de

warmteproductie zich uit naar de periferie

16

Vindt in rust de warmteproductie hoofdzakelijk plaats in het centrum van het lichaam (romp, hals en hoofd), bij lichamelijke inspanning kan die verre worden overtroffen door de warm­ teproductie in de periferie (het spierstelsel) (. figuur 16.1). Als men bijvoorbeeld tijdens matig zware arbeid per minuut zo’n 20 kJ (= 4,8 kcal) produceert, is daarvan slechts 4,2 kJ (= 1 kcal) afkomstig uit de oorspronkelijke kern. Men kan zeggen dat de kern zich zodanig heeft uitgebreid dat alleen de huid en de uiteinden van de extremiteiten nog als schil overblijven. De warmteproductie in een dwarsgestreepte spier verloopt in twee fasen: de initiële warmte en de herstelwarmte. De initiële warmte komt vrij tijdens de aanspanning en ontspanning van de spier. Ze kan als volgt worden onderverdeeld: 4 de activeringswarmte, die vrijkomt bij een enkelvoudige isometrische contractie. Deze contractie begint al voordat de spanning in de spier toeneemt, vermoedelijk als gevolg van de eerste ATP-splitsing; 4 de aanspanningswarmte, die vrijkomt bij een isometrische tetanische contractie, waarbij de hoeveelheid warmte lineair toeneemt met de tijdsduur van de contractie. De aanspanningswarmte kan worden beschouwd als de som van de bij iedere stimulus vrijkomende activeringswarmte; 4 de verkortingswarmte, die extra vrijkomt wanneer de spier zich kan verkorten. Hierbij speelt de inwendige wrijving een rol. De hoeveelheid warmte is afhankelijk van de mate van verkorting en van de zwaarte van de last, dus van de hoeveelheid verrichte arbeid; 4 de relaxatiewarmte, die vrijkomt bij de ontspanning van de spier. Deze warmteproductie berust uitsluitend op wrijving van de spierstructuren ten opzichte van elkaar. Ook de arbeid van de ademmusculatuur en van de hartactie zal aan de extra warmteproductie bijdragen. Alles bij elkaar is de

Wanneer in een inspanningsfysiologisch experiment de uitwendige belasting geleidelijk wordt opgevoerd, blijkt dat de kerntemperatuur eveneens geleidelijk omhooggaat (7 figuur 18.29). Bij de maximaal mogelijke prestatie kan de kerntemperatuur rond 39 °C liggen (. figuur 16.16). Dit is geen gevolg van een tekortschietend warmteafgevend systeem en te begrijpen als men zich realiseert dat een tegenkoppelend systeem alléén sterker gaat werken als de te regelen grootheid ook sterker wordt verstoord. Bij het begin van de inspanning zal de warmteproductie, die meteen toeneemt, de warmteafgifte, die met een zekere vertraging uit de ruststand op gang komt, overtreffen (. figuur 16.17). Daardoor neemt de warmte-inhoud van het lichaam toe en stijgt de kerntemperatuur. Geleidelijk komen nu de mechanismen op gang die een grotere warmteafgifte mogelijk moeten maken. Omdat als regel de huidtemperatuur weinig toeneemt, zal ook het warmteverlies door straling niet belangrijk bijdragen aan de verhoogde afgifte. Dat geldt in principe ook voor stroming, want ook deze is alleen effectief indien de huidtemperatuur hoger is dan de temperatuur van de langsstromende lucht. Deze luchtbeweging is echter wel belangrijk om de verdamping aan te zetten, doordat steeds droge lucht in contact met de huid wordt gebracht. Voor een massale verdamping is echter een sterke zweetsecretie nodig en deze komt pas in de loop van ongeveer 25 minuten goed op gang. Het gevolg is dat gedurende deze periode er voortdurend warmte achterblijft die de kerntemperatuur opdrijft. Pas na deze aanpassingsperiode zal een nieuw evenwicht tussen warmteproductie en warmteafgifte worden bereikt. Dan stijgt ook de kerntemperatuur niet meer, maar zal op hetzelfde niveau blijven tot de warmteproductie afneemt. Volgens deze verklaring is een verstelling van het setpoint naar een hogere waarde niet nodig en zelfs ongewenst om de versterkte afgifte te handhaven. Toch zijn er sterke aanwijzingen dat een verstelling wél optreedt. Het belangrijkste argument daarvoor is dat bij vergelijking van getrainde en ongetrainde atleten de getrainde groep bij gelijke prestatie een veel lagere rectale temperatuur heeft dan de ongetrainde groep. Wanneer men in een steady state de rectale temperatuur meet tijdens lichamelijke inspanning met een toenemende belasting, blijkt er een lineair verband te bestaan tussen de relatieve zuurstofopname (de zuurstofopname als percentage van de maximale opname) en de rectale temperatuur. Bij een relatieveV˙ O2van respectievelijk

295 16.6 · Stofwisseling en warmtehuishouding bij lichamelijke inspanning

warmtestroom (kcal/uur)

inspanning (300W)

rust

herstel

1200 warmteproductie

1000

800

verdamping

600

400 stroming

200

straling 0

kerntemperatuur (°C) 40

39 STEADY STATE 38

37

gemiddelde huidtemperatuur (°C) 31

30

29

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

110

120

tijd (min.) . Figuur 16.17  Verloop van (onder) huid- en (midden) kerntemperatuur en (boven) de verschillende mechanismen van warmtetransport tijdens 60 min van zware arbeid; 25 min na het begin van de arbeid wordt een steady state bereikt. Warmteproductie = som van verdamping + stroming + straling.

25, 50 en 70% is de rectale temperatuur 37,3, 38,0 en 38,5 °C (. figuur 16.16). Omdat de kerntemperatuur evenredig stijgt met de relatieve zuurstofopname, mag verondersteld worden dat personen met een maximale zuurstofopname van 5 l/ min beter in staat zijn de geproduceerde warmte af te geven dan personen bij wie de maximale zuurstofopname 3 l/min bedraagt; de warmteproductie is immers evenredig met de absolute zuurstofopname. Wanneer beide personen arbeid leveren met een relatieve zuurstofopname van 50%, is in het eerste geval de geproduceerde warmte ongeveer 42 kJ (10 kcal) en in het tweede geval slechts 25 kJ (6 kcal). Toch stijgt bij beide

de rectale temperatuur tot 38 °C. De grotere warmteafgifte van personen met een hoge maximale zuurstofopname is vooral mogelijk dankzij een sterkere zweetsecretie. Deze onafhankelijkheid van de kerntemperatuur van de warmteproductie, samen met de geringe invloed van de omgevingstemperatuur, heeft geleid tot de veronderstelling dat de nieuwe steady state temperatuur een verhoogde homeostatisch geregelde waarde krijgt die vanuit het regelcentrum op dat peil wordt gehouden tot de inspanning daalt. Het fysiologisch nut van deze verstelling kan zijn dat enzymatische processen meestal sneller verlopen bij een iets hogere temperatuur dan de normale.

16

296

Hoofdstuk 16 · Stofwisseling en thermoregulatie

16.6.6 Het lichaam verliest veel vocht tijdens

inspanning

16

Bij een omgevingstemperatuur van 21 °C kan het lichaam ongeveer 8,4 kJ/min (2 kcal/min) afgeven door middel van straling en geleiding. Bij toenemende arbeid, waarbij ook de warmteproductie stijgt, wordt zoveel warmte naar de huid getransporteerd dat afgifte door straling en geleiding tekortschiet en de huidtemperatuur de kerntemperatuur gaat benaderen. Het bloed kan dan geen warmte meer aan de huid afstaan, tenzij de huidtemperatuur door verdamping omlaag wordt gebracht. De noodzakelijke vergroting van de warmteafgifte komt dan ook voornamelijk tot stand door verdamping ten gevolge van een toenemende zweetsecretie. Bij zware arbeid en een normale omgevingstemperatuur en vochtigheidsgraad van de lucht wordt ruim 70% van de geproduceerde warmte door verdamping afgegeven. Bij hogere omgevingstemperaturen dan de huidtemperatuur is er geen afgifte door straling en geleiding meer mogelijk en vindt alle warmteafgifte plaats door verdamping. De eccriene zweetklieren kunnen bij jonge mensen tot 1,5 l zweet per uur produceren, maar bij aan hitte of inspanning aangepaste personen kan dit piekwaarden van 4 l of meer bereiken. Dan dreigt zowel een tekort aan water (dehydratie) als op den duur ook aan zout. Het probleem van het watertekort doet zich acuut voor bij langdurige inspanning in een warm klimaat, omdat door de ondervulling van het vaatstelsel ook het hartminuutvolume gaat afnemen. Het is voor de sporter dan ook bijzonder belangrijk om tijdens de wedstrijdtraining regelmatig te drinken; de piekwaarden van de zweetsecretie zijn evenwel veel hoger dan de maximale opnamesnelheid van vocht in de darm, zodat watertekort in feite onder die omstandigheden onvermijdelijk is. Onder minder extreme omstandigheden is doorgaans een opname van 0,5-1 l per uur ruimschoots voldoende. Het zouttekort doet zich voor als de zweetklieren zoveel vocht produceren dat de klierbuizen niet bij machte zijn het zout voldoende te resorberen. Daarom wordt aan sportdranken zout toegevoegd dat met eventuele andere toevoegingen bovendien de glucoseopname in de darm (7 par. 21.6.6) bevordert. Samenvatting 1. Bij lichamelijke inspanning kan maximaal een kwart van de vrijgemaakte energie als uitwendige arbeid worden geleverd; bij overwegend isometrische arbeid is dat nog veel minder. De rest komt vrij als warmte. Deze verhouding wordt aangegeven door het rendement. Naast de zwaarte van de inspanning bepaalt dit de hoogte van de stofwisseling. 2. De hoogte van de stofwisseling kan rechtstreeks worden gemeten door bepaling van de warmteafgifte of door meting van de hoeveelheid opgenomen zuurstof (directe en indirecte calorimetrie). Men kan deze echter ook schatten door de energie-inhoud van het opgenomen voedsel te berekenen en rekening te houden met een eventuele gewichtsverandering. 3. Bij elke arbeid wordt bij het begin een deel van de energie vrijgemaakt langs anaerobe weg doordat de verhoging van de zuurstoftoevoer enige tijd kost. De chemische

4.

5.

6.

7. 8.

9.

processen die dan de energie vrijmaken, verdeelt men in alactische (= zonder melkzuurvorming) en lactische (= met melkzuurvorming) componenten van het O2-tekort. Bij piekarbeid ontstaat geen evenwicht tussen energieverbruik en aerobe vrijmaking. De lactaatconcentratie blijft dan stijgen tot uitputting optreedt. De verhoogde zuurstofopname na afloop van een inspanning wordt excess post-exercise oxygen consumption (EPOC) genoemd. Bij lichamelijke inspanning neemt de lichaamskern in omvang toe en blijven slechts de huid en de uiteinden van de extremiteiten als schil over. De warmte die de spier produceert, bestaat uit initiële warmte tijdens de contractie en herstelwarmte na afloop van de contractie. In het begin van lichamelijke inspanning schiet de warmteafgifte tekort doordat de noodzakelijk zweetsecretie geleidelijk op gang komt. Pas na ongeveer 25 min wordt een nieuw evenwicht bereikt. De warmteafgifte bij lichamelijke inspanning en in een zeer warme omgeving vindt hoofdzakelijk door verdamping plaats. Er is bij opklimmende inspanning een lineair verband tussen de rectale temperatuurstijging en de relatieve zuurstofopname. Tijdens inspanning wordt het setpoint van het regelcentrum vermoedelijk verschoven naar een hogere waarde.

16.7

Hyperthermie, hypothermie en koorts

16.7.1 Bij hyperthermie en hypothermie is

de balans tussen warmteproductie en warmteafgifte verstoord

Hyperthermie treedt op wanneer minder warmte wordt afgegeven dan door het lichaam wordt geproduceerd. De warmtebalans is dan verstoord. Dit wordt vaak gezien bij zware arbeid in een warme en vochtige omgeving. Bij hyperthermie is er geen sprake van pathologie in de zin van koorts. Matige hyperthermie gaat niet, zoals koorts, gepaard met een gevoel van malaise, en koortswerende middelen zoals aspirine helpen niet. Er bestaat echter wel een reëel gevaar. Indien de kerntemperatuur boven 42 °C komt (hyperpyrexie), kunnen ernstige beschadigingen ontstaan aan bloed en weefselstructuren, omdat bepaalde eiwitten niet bestand zijn tegen deze hoge temperaturen. Door extreem transpireren bestaat bovendien gevaar voor dehydratie en verstoring van de mineralenbalans als gevolg van een groot zoutverlies. In de volksmond spreekt men van een zonnesteek, ofwel hitteberoerte (Eng.: heat stroke). In een sauna bijvoorbeeld mag de opwarmfase daarom ook niet te lang duren. Van hypothermie spreekt men als de kerntemperatuur daalt beneden 35 °C. Ook dan is de warmtebalans verstoord. Dit gebeurt bij een groot warmteverlies in een koude omgeving (bijv. drenkelingen). Bij zuigelingen, zeker bij prematuren, kan zo’n situatie gemakkelijk ontstaan, doordat zij in verhouding tot de lichaamsmassa een groot lichaamsoppervlak hebben en doordat hun temperatuurregeling nog onvoldoende is ontwikkeld. Bij bejaarden treedt ook gemakkelijk hypothermie

297 16.7 · Hyperthermie, hypothermie en koorts

op, enerzijds vanwege geringe lichamelijke inspanning bij een gereduceerd spiergewicht en daardoor een geringere warmteproductie, anderzijds door een afgenomen effectiviteit van het temperatuurregulerende systeem. Bejaarden hebben daarom als regel behoefte aan een wat hogere omgevingstemperatuur. Beneden een kerntemperatuur van 34 °C dreigt verlies van bewustzijn en onder 29 °C treden hartritmestoornissen op, leidend tot kamerfibrilleren en hartstilstand. Bij ernstige hypothermie is de stofwisseling van de weefsels zeer sterk gedaald. Een compleet herstel is mogelijk door zeer langzame opwarming, het liefst van binnenuit, bijvoorbeeld door peritoneale lavage of extracorporale verwarming van het circulerende bloed. Alcoholtoediening is uit den boze, want dit veroorzaakt een sterke vasodilatatie waardoor het warmteverlies nog sterker wordt. 16.7.2 Bij koorts is de streefwaarde van het

temperatuurregulerende centrum schijnbaar verschoven naar een hogere waarde

Koorts is een kenmerkende combinatie van een aantal ongemakken waarvan de stijging van de lichaamstemperatuur het meest opvalt. Daar hoort een aantal gewaarwordingen bij, zoals koudegevoel, hangerigheid en vermoeidheid, en enkele objectief vaststelbare afwijkingen, zoals een snelle pols, een versnelde ademhaling en bleekheid. Deze combinatie van verschijnselen maakt koorts een pathologisch verschijnsel dat wezenlijk verschilt van de hierboven besproken fysiologisch optredende hyperthermie. Koorts doet zich voor als onderdeel van een breed scala van aandoeningen en wordt daarom beschouwd als een onderdeel van de algemene niet-specifieke afweerreacties van het lichaam op een lichaamsvreemde stof. Dat kan een component zijn van een bacterie of een daardoor geproduceerde gifstof (toxine), een virus of een component van een abnormale lichaamscel of afbraakproducten daarvan. Tijdens de acute fase van de ontstekingsreactie (▶ intermezzo 17.4) geven macrofagen en lymfocyten verschillende cytokinen af aan de bloedsomloop (tabel 17.2.1 in ▶ intermezzo 17.2), die naast verschillende immuunreacties ook ontstekingsverschijnselen en koorts veroorzaken. Zij doen dit mogelijk deels door een rechtstreekse inwerking op het temperatuurregulerend centrum en worden daarom endogene pyrogenen (= koortsverwekkers) genoemd, maar er zijn sterke aanwijzingen dat dit vooral indirect gebeurt door het vrijmaken van prostaglandine E uit endotheelcellen in de hypothalamus. Deze stof vermindert de gevoeligheid van de centrale thermosensoren voor warmte, zodat bij dezelfde kerntemperatuur nu minder prikkels naar het temperatuurregulerende centrum gaan. Dit wordt geïnterpreteerd als een daling van de kerntemperatuur, zodat alle zeilen bijgezet worden om deze temperatuur te doen stijgen: vasoconstrictie (bleekheid), stoppen van de zweetsecretie en verhoging van de stofwisseling onder meer door rillen. Hoe lager de omgevingstemperatuur, des te erger zijn deze verschijnselen. Als door de gestegen kerntemperatuur de ontlading van de warmtesensoren weer op het normale peil is gebracht, verdwijnt het gevoel van koude. De

stofwisseling gaat weer omlaag, het rillen verdwijnt en vanuit de inmiddels opgewarmde huid worden signalen afgegeven die een vergrote doorbloeding en een versterkte zweetsecretie tot gevolg hebben. Het algemene ziektegevoel, mogelijk eveneens door prostaglandine E veroorzaakt, blijft echter bestaan. Deze stof behoort tot de eicosanoïden (7 par. 5.2.2), omzettingsproducten van arachidonzuur. De omzetting gebeurt door het enzym cyclo-oxygenase (COX), waarvan de werking sterk wordt geremd door salicylverbindingen zoals aspirine, dat naast de koorts ook de andere ziekteverschijnselen bestrijdt. Het is overigens mogelijk dat koorts net als de temperatuurstijging bij inspanning beschouwd kan worden als een doelgerichte reactie tegen de te bevechten schadelijkheid. Zeker is dat bij een hogere lichaamstemperatuur allerlei reacties sneller verlopen, zodat het verloop van de ziekte niet gebaat hoeft te zijn bij een bestrijding van de koorts en andere ontstekingsreacties. Samenvatting 1. Bij hyperthermie blijft de warmteafgifte door uitwendige omstandigheden achter bij de warmteproductie. Bij een temperatuur van meer dan 42 °C (hyperpyrexie) ontstaat schade aan het organisme (hitteberoerte of zonnesteek). 2. Bij hypothermie blijft de warmteproductie achter bij een groot warmteverlies aan de omgeving. Bij een kerntemperatuur van minder dan 29 °C ontstaan fatale stoornissen in de hartfunctie. 3. Bij koorts is het setpoint van het regelsysteem door verschillende cytokinen schijnbaar op een hogere waarde ingesteld door een vermindering van de gevoeligheid van de centrale thermosensoren. 4. Koorts begint met remming van de warmteafgifte en opvoering van de warmteproductie en eindigt met vermindering van de warmteproductie en toename van de warmteafgifte. De initiële vasoconstrictie doet de huid afkoelen, waardoor de koudesensoren worden geprikkeld, wat het gevoel van koude doet ontstaan.

Online studieondersteuning Intermezzo 7 intermezzo 16.1 Calorieën, joules en watts 7 intermezzo 16.2 Meting van de stofwisselingshoogte 7 intermezzo 16.3 Lichaamssamenstelling: bepaling van het vetvrije gewicht 7 intermezzo 16.4 Kleding en temperatuurregulatie 7 intermezzo 16.5 Meting van de lichaamstemperatuur 7 intermezzo 16.6 Gedrag van perifere thermosensoren Temperatuurregulatie 7 www.johnwiley.net.au/highered/interactions/media/ Foundations/content/Foundations/homeo3a/bot.htm Toets H16 Stofwisseling en thermoregulatie

16

299

Deel IV Bloed en bloedsomloop Hoofdstuk 17 Bloed: samenstelling en functies – 301 Hoofdstuk 18 Hart – 319 Hoofdstuk 19 Vaatstelsel – 357

IV

301

Bloed: samenstelling en functies 17.1 Inleiding – 302 17.1.1 Bloed is een vloeibaar weefsel voor transport en afweer – 302 17.1.2 Het bloedplasma bestaat voor ruim 90% uit water, waarin groot- en kleinmoleculaire stoffen zijn opgelost – 302 17.1.3 Er zijn drie soorten bloedcellen – 302 17.1.4 Het bloed verzorgt zowel de aanvoer van nuttige stoffen als de afvoer van afvalstoffen – 303 17.1.5 Het bloed vormt een belangrijke afweer tegen schadelijke invloeden – 304

17.2 Vorming en afbraak van bloedcellen – 305 17.2.1 De vorming van bloedcellen in het beenmerg wordt gestimuleerd door cytokinen en hormonen – 305 17.2.2 De levensduur van een erytrocyt bedraagt 80-120 dagen; hemoglobine wordt voor een deel hergebruikt – 305 17.2.3 Granulocyten vormen de grootste groep van leukocyten – 307 17.2.4 De lymfocyten worden verdeeld in T-, B- en NK-lymfocyten – 308 17.2.5 Bloedplaatjes zijn stukjes van een grote cel en hebben een functie bij de bloedstolling – 309

17.3 Bloeding en stolling – 310 17.3.1 De wijze waarop een bloeding stopt, hangt af van de ernst en de aard van de bloeding – 310 17.3.2 Fase 1 van de bloedstelping is vasoconstrictie – 310 17.3.3 Fase 2 van de bloedstelping is propvorming door plaatjesaggregatie – 310 17.3.4 De slotfase van de bloedstelping is bloedstolling door de vorming van fibrine – 311 17.3.5 De fibrinevorming komt tot stand door een cascade van opeenvolgende reacties – 311 17.3.6 Antistollingsfactoren houden intravasale stolling tegen – 313

17.4 Immuniteit – 314 17.4.1 Er is een algemene natuurlijke en een specifieke verworven afweer tegen schadelijke agentia – 314 17.4.2 De natuurlijke immuniteit is gericht tegen alles wat niet in het lichaam thuishoort – 314 17.4.3 De verworven immuniteit komt tot stand door activering van T- en B-lymfocyten – 315 17.4.4 Bloedgroepantagonisme is een vorm van natuurlijke immuniteit met kenmerken van verworven immuniteit – 316  igitaal aanvullende content D De online versie van dit artikel (7https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_17) bevat aanvullend materiaal, toegankelijk voor daartoe geautoriseerde gebruikers. © Bohn Stafleu van Loghum is een imprint van Springer Media B.V., onderdeel van Springer Nature 2018 L. N. Bouman, J. H. J. Muntinga en R. Bakels, Leerboek medische fysiologie, https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_17

17

302

Hoofdstuk 17 · Bloed: samenstelling en functies

Leerdoelen Na bestudering van dit hoofdstuk en de bijbehorende leerstof op de website kan men de volgende vragen beantwoorden. 1. Waardoor veroorzaakt ijzergebrek een vermindering van het aantal rode bloedcellen en toediening van EPO juist een toename? Op welke fysiologische mechanismen zijn deze effecten gebaseerd? 2. Hoe komt het dat iemand die regelmatig als donor optreedt, toch geen bloedarmoede krijgt? Wanneer kan dat wel het geval zijn? 3. Welke verschijnselen zal iemand met bloedarmoede vertonen en waarop berusten die? 4. Bij welk type bloedingen kan een nabloeding ontstaan en waarop berust die? 5. De bloedplaatjes bevatten verschillende stoffen die een functie hebben bij de stelping van bloedingen. Welke stoffen zijn dat en wat is hun functie? 6. Het optreden van stolling wordt tegenwoordig gezien als het effect van een verstoring van de balans tussen stolling bevorderende en stolling remmende factoren. Welke zijn die factoren? 7. Waarop berust de indeling van lymfocyten in T-cellen en B-cellen en waarin verschillen deze celtypen? 8. Welke reacties kunnen optreden na een bacteriële of virale infectie en hoe komen deze tot stand? 9. Waarom is een transfusie van bloed van een bepaalde donor bij sommige mensen wel mogelijk en bij anderen niet? Benodigde voorkennis 7 Hoofdstukken 1, 2 en 5.

17.1

Inleiding

17.1.1 Bloed is een vloeibaar weefsel voor

transport en afweer

17

Bloed kan worden beschouwd als een vloeibaar weefsel dat gespecialiseerd is in het transport van stoffen in opgeloste of gebonden vorm en in de afweer tegen schadelijke agentia die vanuit het lichaam zelf of van buiten afkomstig kunnen zijn. Het bestaat uit cellen of delen daarvan, de corpusculaire elementen, en vloeistof, het bloedplasma, in een volumeverhouding van circa 45:55. Het percentage corpusculaire elementen noemt men de hematocriet. Het totale bloedvolume bedraagt bij vrouwen 4,5-5,5 liter, bij mannen 5-6 liter; bij benadering maakt de hoeveelheid bloed 7-8% (= ±1/13) van het lichaamsgewicht uit. 17.1.2 Het bloedplasma bestaat voor ruim

90% uit water, waarin groot- en kleinmoleculaire stoffen zijn opgelost

De grootmoleculaire stoffen (.  tabel 17.1) zijn de plasmaeiwitten, die in een concentratie van 70-80 g/l aanwezig zijn. Ongeveer de helft hiervan bestaat uit albumine, een relatief klein eiwit (molecuulmassa 68 kDa) dat in de lever wordt gevormd. De belangrijkste functie van albumine is het leveren

van de colloïd-osmotische (= oncotische) druk, die belangrijk is voor de vochtuitwisseling in de weefsels (7  par. 19.3.4). Daarnaast is de bufferfunctie van belang, omdat albumine helpt de pH van het bloed rond 7,4 te handhaven. Ten slotte vervult albumine een bescheiden transportfunctie, omdat het verschillende stoffen bindt en als carrier vervoert. De tweede groep plasma-eiwitten wordt gevormd door de globulinen, die in een vrijwel gelijk gewicht aanwezig zijn; molair is hun concentratie echter veel lager, omdat hun molecuulmassa die van albumine aanzienlijk overtreft. Hun bijdrage aan de colloïdosmotische druk is daardoor veel geringer. De globulinen omvatten een grote verscheidenheid aan moleculen, die naar opklimmende molecuulmassa worden onderverdeeld in α-, β- en γ-globulinen. De α- en β-globulinen hebben in de eerste plaats een transportfunctie. Ze binden onder andere hydrofobe stoffen, die in plasma in onvoldoende mate kunnen oplossen, en schaarse kleinmoleculaire stoffen zoals ijzer, waarvan voorkomen moet worden dat ze in de nier worden uitgescheiden of zich via diffusie door de wand van de haarvaten vrijelijk door de extracellulaire ruimte gaan verspreiden. Tot de β-globulinen behoren daarnaast ook eiwitten die betrokken zijn bij de bloedstolling en bij de immuniteit. De γ-globulinen verzorgen in belangrijke mate de immuniteit tegen ziekten in de vorm van de specifieke antistoffen, die wij later in detail zullen bespreken. De α- en β-globulinen worden in de lever gevormd, de γ-globulinen door gespecialiseerde bloedcellen, de plasmacellen. De in het bloedplasma opgeloste kleinmoleculaire stoffen, ook wel aangeduid als kristalloïden, zijn velerlei en hun concentraties verschillen niet sterk van die in de weefselvloeistof. Ook voor deze stoffen geldt dat ze zowel een gemeenschappelijke functie hebben, de handhaving van de kristalloïdosmotische druk die het watertransport over de celmembraan bepaalt (7  par. 3.1.5 en 19.3.4), als een per stof verschillende specifieke functie. Voor onderzoek dat uitsluitend betrekking heeft op de samenstelling van het bloedplasma, maakt men doorgaans gebruik van serum; hieronder verstaat men plasma waaruit het stollingseiwit fibrinogeen is verwijderd, zodat geen stolling meer kan optreden. De samenstelling van het plasma varieert bij gezonde mensen weinig (zie spreiding van concentratie in tabel 17.1), zodat een afwijkende concentratie van een of meer componenten een aanwijzing is voor een mogelijke stoornis in de functie van organen die betrokken zijn bij de handhaving van de samenstelling van het bloed. 17.1.3 Er zijn drie soorten bloedcellen

In het bloed circuleren twee complete celtypen: de rode bloedcellen (erytrocyten) en de witte bloedcellen (leukocyten). Het derde type, de bloedplaatjes (trombocyten), zijn afgesplitste brokstukken van grote cellen in het beenmerg (.  figuur 17.1 en .  tabel 17.2). In tegenstelling tot andere weefsels zijn de bloedcellen niet gegroepeerd in een weefselverband, doordat er geen intercellulaire verbindingen worden gevormd. Daardoor blijven de cellen vrij beweeglijk. Zolang het bloed blijft stromen, gaan de cellen met de bloedstroom mee. Wanneer het bloed tot stilstand

303 17.1 · Inleiding

. Tabel 17.1  Samenstelling van het bloedplasma en de hoofdfuncties van de componenten (ook 7 bijlage eenheden, p. 585) bestanddeel

concentratie

hoofdfunctie

water

91% van plasmagewicht

oplosmiddel

elektrolyten

totaal < 1% van plasmagewicht

kristalloïd-osmotische druk

Na+

137–144 mM

prikkelbaarheid

K+

3,4–4,6 mM

prikkelbaarheid

Ca2+

2,2–2,6 mM

spiercontractie, bloedstolling

Mg2+

0,75–1,25 mM

component van enzymen

Cl–

98–107 mM

prikkelbaarheid

HCO3

–

17–21 mM

buffering

fosfaat

0,8–1,3 mM

botvorming

eiwitten

totaal 70–80 g/l

oncotische (= coll.osm.) druk

albumine

35–50 g/l

buffering

globulinen

20–40 g/l

transport, bloedstolling, immuniteit

fibrinogeen

1,7–4,0 g/l

bloedstolling

voedingsstoffen

brandstof en bouwstof

koolhydraten

1 g/l = 5,6 mM (nuchtere waarde)

brandstof

aminozuren

0,4 g/l = 2 mM

bouwstof voor eiwitten

lipiden (vetten)

5 g/l = 7,5 mM

brandstof, bouwstof voor membranen

vitaminen

0,001–25 mg/l

bouwstof voor enzymen

spoorelementen

0,01–3 mg/l

bouwstof voor enzymen

afvalproducten

eindproducten van de stofwisseling

ureum

3–7 mM

afbraakproduct van eiwit

creatinine

0,05–0,11 mM

afbraakproduct van creatine

urinezuur

0,2–0,4 mM

afbraakproduct van nucleïnezuur

bilirubine

0,003–0,017 mM

afbraakproduct van hemoglobine

hormonen

1 ng–5 mg/l

stimulering van het doelorgaan

komt, bijvoorbeeld in een glazen buis, zullen de cellen, voor het grootste deel erytrocyten, geleidelijk bezinken met de rode bloedcellen als eerste; dit noemt men de bezinkingssnelheid van de erytrocyten (BSE). Voor de bepaling daarvan wordt wat bloed uit een ader afgenomen en onstolbaar gemaakt. Vervolgens wordt hiervan wat opgezogen in een dunne glazen buis met een kalibratie in millimeters. De buis wordt rechtop gezet en na één uur wordt het aantal millimeter plasma afgelezen dat

is vrijgekomen van de erytrocyten die langzaam naar de bodem zijn gezakt. Bij gezonde mannen bedraagt de BSE minder dan 8 mm/uur, bij vrouwen ligt de bovengrens bij 10 mm/uur. Een versnelde bezinking kan vele oorzaken hebben en berust op een verandering in de concentratie van één of meer eiwitten van het plasma, zoals dit bijvoorbeeld optreedt bij ontstekingsprocessen of zwangerschap. Laat men de buis 24 uur staan, dan slaan alle cellen neer en kan de hematocriet worden afgelezen, het volumepercentage van samengepakte cellen. Deze laatste waarde bepaalt men echter sneller door wat onstolbaar bloed in een glazen buisje enige tijd te centrifugeren, waardoor de cellen naar de bodem van het buisje worden geslingerd. Ieder van de corpusculaire elementen vervult een of meer afzonderlijke taken, die wij verder in dit hoofdstuk of elders in detail bespreken. De belangrijkste zijn: 4 erytrocyten: gastransport in het bloed en regeling van de vaatwijdte; 4 leukocyten: allerlei vormen van afweer tegen lichaamsvreemde eiwitten die van buiten zijn gekomen of als gevolg van een ziekte in het lichaam zijn ontstaan en pathogenen zoals bacteriën en virussen; 4 trombocyten: bloedstolling. Voor het correct kunnen uitoefenen van deze functies moet er een voldoende aantal goed gevormde cellen aanwezig zijn, zodat bij ziekte microscopisch en chemisch onderzoek van het bloed een belangrijk middel is om tot een juiste diagnose te komen. Daarbij kijkt men niet alleen naar de dichtheid (= het aantal cellen per liter bloed) en de grootte van de cellen, maar ook naar hun vorm en andere eigenschappen (7 intermezzo 17.1). 17.1.4 Het bloed verzorgt zowel de aanvoer

van nuttige stoffen als de afvoer van afvalstoffen

Het bloed vervoert stoffen die uit het uitwendige milieu zijn opgenomen naar de kleinste bloedvaatjes in de weefsels waar ze, voornamelijk door diffusie, naar het weefselvocht overgaan. In omgekeerde richting bewegen zich stoffen die door de weefselcellen zijn geproduceerd en elders een functie hebben. In dat geval is het bloed intermediair tussen verschillende organen. De grootste stroom van producten uit cellen wordt echter gevormd door afvalproducten van de stofwisseling, de metabolieten, zoals kooldioxide en water. Deze afvalproducten worden naar uitscheidingsorganen gevoerd die ze afgeven aan het uitwendige milieu. Door deze transportfunctie van het bloed wordt de samenstelling van de extracellulaire vloeistof en daarmee van het milieu intérieur zoveel mogelijk constant gehouden (homeostase, par. 1.2.4 en par. 12.3.1). Tot de transportfunctie behoort ook de afvoer van bij de stofwisseling vrijkomende warmte naar de huid of eventueel andere koudere organen. Hoe belangrijk de homeostatische functie van het bloed is, blijkt uit de gebeurtenissen die zich voordoen na afsluiting van een bloedvat. De onderbreking van de bloedstroom die daarvan het gevolg is, wordt aangeduid als ischemie. Deze leidt snel tot ernstige, vaak onherstelbare veranderingen in het weefsel dat voor zijn doorstroming van dat vat afhankelijk is. Gebeurt dit

17

304

Hoofdstuk 17 · Bloed: samenstelling en functies

granulocyten basofiele cel en mestcel

neutrofiele cel

eosinofiele cel

monocyt en macrofaag

lymfocyt en plasmacel

. Figuur 17.1  Verschillende typen witte bloedcellen zoals die in een uitstrijkje van perifeer bloed met de microscoop zichtbaar kunnen zijn.

. Tabel 17.2  Bloedcellen van het in de periferie circulerende bloed celtype

vorm

dichtheid

functie

levensduur

erytrocyten

kernloze schijf

M: 5,4 × 1012/l V: 4,8 × 1012/l

gastransport

80–120 dagen

3,5-11,0 × 109/l

leukocyten - granulocyten:

gesegmenteerde kern

● neutrofiel

lichte granulatie

50–70%

fagocytose

2–5 dagen

● eosinofiel

dichte granulatie

1–4%

allergische reacties

2–5 dagen

● basofiel

dichte granulatie

< 1%

ontsteking en antistolling

onbekend

mononucleair

20–30%

immuniteit

dagen tot jaren

- agranulocyten ● lymfocyten ● monocyten trombocyten

17

groot, mononucleair

3–7%

immuniteit

maanden tot jaren (als macrofagen)

onregelmatige celfragmenten

2–5 × 1011/l

bloedstelping en stolling

8–11 dagen

bijvoorbeeld in het hart, dan ontstaat in korte tijd een ernstig tekort aan zuurstof en voedingsstoffen en hopen afvalstoffen zich op, waardoor celdood (necrose) dreigt. Wanneer dat optreedt, spreekt men van een infarct. 17.1.5 Het bloed vormt een belangrijke afweer

tegen schadelijke invloeden

Naast de transportfunctie heeft het bloed een belangrijke afweerfunctie tegen schadelijke invloeden zowel van buitenaf als van binnenuit. Dat gebeurt op twee manieren. In de eerste plaats zal de bloedstolling die optreedt na een verwonding voorkomen dat schadelijke agentia van buitenaf, die niet door de intacte huid kunnen binnendringen, nu wel binnenkomen. Daarnaast voorkomt de stolling een overmatig verlies van bloed. Naast deze mechanische vorm van afweer beschikt het bloed over een breed pakket van cellulaire en chemische afweermogelijkheden, samengevat als immuniteit. De afweer berust op het feit dat lichaamsvreemde stoffen (antigenen) en binnengedrongen

micro-organismen onwerkzaam worden gemaakt door een reactie met door het lichaam gevormde afweerstoffen (antistoffen) of door opname in gespecialiseerde cellen (fagocyten). Samenvatting 1. Het bloedplasma bestaat voor ruim 90% uit water. De tweede component zijn de plasma-eiwitten, waaronder albumine, dat het grootste deel van de oncotische druk levert en aan de buffering bijdraagt, en de globulinen, die naast een transportfunctie een belangrijke bijdrage leveren aan de immuniteit. 2. In de capillairen is er een intensieve uitwisseling van stoffen tussen bloedplasma en weefselvocht; hierdoor wordt de samenstelling van het milieu intérieur op peil gehouden. 3. Door bloedonderzoek kunnen afmeting en hemoglobinegehalte van de erytrocyten kwantitatief worden bepaald. Hiermee kan de oorzaak van een tekort aan hemoglobine (bloedarmoede = anemie) meestal worden opgespoord.

305 17.2 · Vorming en afbraak van bloedcellen

17.2

Vorming en afbraak van bloedcellen

17.2.1 De vorming van bloedcellen in het

beenmerg wordt gestimuleerd door cytokinen en hormonen

Rode en witte bloedcellen en bloedplaatjes worden alle gevormd in het beenmerg, een losmazig weefsel dat de holten in de botten opvult. Zolang dit actief aan de bloedcelvorming deelneemt, is het zeer bloedrijk en daardoor rood van kleur. Bij pasgeborenen is dit rode beenmerg in alle botten te vinden. Met het stijgen van de leeftijd beperkt de bloedvorming zich tot de platte en onregelmatig gevormde botten zoals schedel, wervelkolom en bekken; het merg in de pijpbeenderen vervet tot geel beenmerg. Er blijven echter bloedvormende stamcellen in dit merg aanwezig, zodat bij een bloedtekort dit gele merg kan worden gereactiveerd. Vóór de geboorte wordt ook bloed gevormd in lever en milt. Het proces van bloedcelvorming wordt hematopoëse genoemd: alle typen bloedcellen ontwikkelen zich in het beenmerg uit dezelfde soort pluripotente hematopoëtische stamcellen, waaruit door een reeks van delingen en differentiatieprocessen verschillende soorten cellen ontstaan die aan het bloed worden afgegeven. Bij elke volgende deling krijgen de zich ontwikkelende cellen steeds meer eigenschappen van het uiteindelijk te vormen type, zodat in het beenmerg tal van tussenstadia tussen stamcel en volwassen bloedcel te vinden zijn. Deze laatste verlaten het beenmerg en komen in de bloedstroom, maar bij een verhoogde bloedaanmaak kunnen ook cellen in een jonger stadium het beenmerg al verlaten. De dichtheid van de bloedcellen in het perifere bloed is weinig veranderlijk, doordat vorming en afgifte nauwkeurig worden geregeld door een groot aantal samenwerkende hemopoëtische groeifactoren. Deze behoren voornamelijk tot de cytokinen: polypeptiden of kleine eiwitten die door verschillende cellen in het lichaam kunnen worden gemaakt en de activiteit of groei van andere cellen aanzetten. Zij lijken in structuur en werking op peptidehormonen, maar verschillen daarvan doordat zij niet in specifieke klieren worden gevormd maar in verschillende typen cellen die verspreid in het lichaam voorkomen. Hun werking is vaak uitsluitend lokaal, waarbij naburige cellen via de weefselvloeistof (= paracrien) worden bereikt. De groep van cytokinen die door leukocyten worden gevormd en andere leukocyten beïnvloeden, worden interleukinen genoemd, doorgaans aangeduid met de letters IL en een nummer. Deze stoffen hebben vooral betekenis voor de immuniteit (7 intermezzo 17.2). De cytokinen en hormonen die de bloedvorming stimuleren (de hemopoëtische groeifactoren) zijn: a. voor de erytrocyten: hoofdzakelijk erytropoëtine (EPO); dit hormoon wordt in de nieren gemaakt, de afgifte neemt toe wanneer onvoldoende zuurstof naar de nieren wordt gevoerd. De normale concentratie in het bloed bedraagt ongeveer 10 picomol (= 10–12 mol/l), de halveringstijd is 5 uur. Het hormoon wordt in de sportwereld als doping toegepast om de hematocrietwaarde kunstmatig te verhogen, zodat het bloed meer zuurstof kan transporteren.

Hoewel het effect op de hematocriet in de orde van slechts enkele procenten ligt, kan dit vooral bij zware duursporten voor het resultaat toch van grote betekenis zijn. Omdat ook na verwijdering van de nieren nog ongeveer 10% van de normale hoeveelheid erytropoëtine in het bloed wordt gevonden, vermoedt men dat ook de lever een geringe hoeveelheid kan vormen. Behalve EPO stimuleren verschillende andere hormonen, zoals corticosteroïden, androgenen, groeihormoon en thyroxine, de erytrocytenvorming; b. voor de leukocyten: de koloniestimulerende factoren (CSF), gemaakt in het beenmerg, en verschillende interleukinen; de vorming van deze laatste is onderdeel van de immuunrespons die wij in 7 par. 17.4.3 uitvoerig bespreken; c. voor de trombocyten: trombopoëtine (TPO), in hoofdzaak gevormd in lever en nieren; stimuleert de groei van megakaryocyten in het beenmerg, waaruit de trombocyten ontstaan. 17.2.2 De levensduur van een erytrocyt bedraagt

80-120 dagen; hemoglobine wordt voor een deel hergebruikt

De erytrocyten in het perifere bloed vormen het einde van een reeks delings- en ontwikkelingsprocessen waarin de cellen hun kern geheel of grotendeels zijn kwijtgeraakt. De cellen die nog een kernrest bevatten, noemt men reticulocyten. Door het kernverlies zijn de gerijpte erytrocyten niet meer in staat tot groei en deling. De cellen zijn klein (4-7 μm in doorsnede) en plat, in het midden dunner dan aan de rand, zodat ze soms ringvormig lijken (.  figuur 17.3). Deze biconcave structuur is gunstig voor de gasuitwisseling: de diffusieafstand naar het binnenste van de cel is geringer en het membraanoppervlak is groter dan bij een bolvorm. Voorts zijn ze daardoor zeer vervormbaar, hetgeen van pas komt bij de passage van de kleinste bloedvaa tjes; bij voldoende ruimte nemen ze weer snel hun oorspronkelijke vorm aan. Tijdens de ontwikkeling in het beenmerg krijgen de cellen hun rode kleur door de opstapeling van het ijzerhoudende eiwit hemoglobine (Hb), dat van belang is voor het transport van zuurstof en, in mindere mate, ook van CO2. Hemoglobine (Hb) is een globulair (= bolvormig) eiwit met een molecuulmassa van 64,5 kDa, dat is opgebouwd uit twee paren van subeenheden. Elke subeenheid bevat naast het eiwitdeel een niet uit aminozuren opgebouwd ijzerhoudend haemdeel, dat de rode kleur geeft aan hemoglobine. Een tweewaardig ijzeratoom (‘ferro’-staat = Fe2+) wordt omgeven door vier pyrrolgroepen die samen het protoporfyrine vormen (.  figuur 17.2). Het ijzeratoom kan een losse binding aangaan met een zuurstofmolecuul; dit is geen oxidatie, want het ijzer blijft tweewaardig en de zuurstof kan ook weer gemakkelijk worden losgelaten. Door de aanwezigheid van de vier subeenheden kan elk Hb-molecuul vier moleculen zuurstof binden (7 intermezzo 17.3). Een volwassen man heeft per liter bloed 140-180 g Hb (= 8,1-10,7 mmol/l), voor een vrouw is 120-160 g/l (= 7,3-9,7 mmol/l) normaal. Alle Hb bevindt zich in de erytrocyten.

17

306

Hoofdstuk 17 · Bloed: samenstelling en functies

A

B

CH2 H3C

HC

H3C

CH

CH3

N Fe2+

N H2C HOOC

CH

CH2

N CH2

N HC

CH

CH

H2C

CH3 CH2

COOH

. Figuur 17.2  A Schematische driedimensionale voorstelling van één subeenheid van het hemoglobinemolecuul. De bolletjes stellen de aminozuren van het globinedeel voor. Deze vormen gezamenlijk een α-helix (7 intermezzo 2.2), die plaatselijk wordt onderbroken door ongeordende delen. De pijl geeft de plaats van de haemgroep aan. B Structuurformule van het haemdeel met daarin centraal het Fe2+-atoom, omgeven door vier pyrrolringen waarmee het los verbonden is.

opname van vrij bilirubinealbuminecomplex

conjunctie door glucuronyltransferase 2

1

BEENMERG

LEVER

excretie van bilirubine en glucuronide

17

NIER

erytrocyten

bacteriële omzetting in urobilinogeen

3

enterohepatische kringloop van urobilinogeen

vrij bilirubinealbuminecomplex

vrij bilirubine

DARM porfyrine

renale excretie van urobilinogeen (4 mg/dag)

2+

haemdeel feces

erytrocytenafbraak

Fe

aminozuren globine MACROFAAG in milt, lever en beenmerg

verouderde of beschadigde erytrocyten . Figuur 17.3  Schematische voorstelling van de afbraak van erytrocyten, de splitsing van hemoglobine en de vorming en uitscheiding van bilirubine.

307 17.2 · Vorming en afbraak van bloedcellen

ferritine/hemosiderine

Fe2+-transferrine

Fe2+-gebruik voor synthese van Hb

direct gebruik

MILT ferritineopslag BEENMERG

LEVER

Fe2+transferrine

ferritineopslag

ijzer

bilirubine

erytrocyten

haem uitscheiding in gal

hemoglobine globine MACROFAAG in milt, lever en beenmerg

bloedstroom

verouderde of beschadigde erytrocyten . Figuur 17.4  Schematische voorstelling van de ijzerkringloop in het lichaam.

Door het ontbreken van een kern is de volwassen erytrocyt niet meer in staat tot eiwitsynthese, waardoor irreparabele slijtage optreedt en de cel niet langer dan 80-120 dagen blijft bestaan. Daarom is het nodig dat per dag bijna 1% van alle erytrocyten wordt vervangen (dat is 2,6 × 106/s). De verouderde erytrocyten worden uit het bloed gehaald door macrofagen in milt, lever en beenmerg. Het hemoglobine wordt gesplitst in enkele opbouwende onderdelen. De eiwitcomponent wordt gesplitst in aminozuren die weer kunnen worden hergebruikt voor eiwitsynthese. Het overblijvende haemdeel bestaat uit een ijzeratoom, dat meteen opnieuw gebruikt wordt bij de nieuwvorming van hemoglobine of tijdelijk wordt opgeslagen in een ijzerdepot. De derde component is een niet meer bruikbare rest, bilirubine (.  figuur 17.3). Dit is een giftige stof. Om te voorkomen dat die zich door het lichaam verspreidt, wordt het bilirubine gebonden aan albumine getransporteerd. De cellen van de lever nemen dit bilirubine-albuminecomplex op, breken de verbinding open en binden het bilirubine aan glucuronzuur, zodat geconjugeerd bilirubine ontstaat. Deze wordt vervolgens in de gal uitgescheiden, en zo naar het spijsverteringskanaal afgevoerd. Veruit het grootste deel verdwijnt met de feces. Een klein deel wordt als onderdeel van de enterohepatische kringloop na bacteriële omzetting in urobilogeen weer opgenomen en via de nieren als urobiline uitgescheiden. Deze stof geeft de gele kleur aan de urine. Deze resynthese van hemoglobine voor de aanmaak van nieuwe erytrocyten vindt plaats in het rode beenmerg. Het ijzer wordt in het beenmerg op voorraad gehouden in de

ijzerdepots, gevormd door ijzerhoudende eiwitten ferritine en hemosiderine, die ook in lever en milt te vinden zijn. Als in milt, lever en beenmerg de oude erytrocyten zijn afgebroken tot de samenstellende componenten, wordt het ijzer opgeslagen in de hierboven genoemde opslageiwitten of gebonden aan een klein eiwit, transferrine, en aan het bloed afgegeven. Het beenmerg neemt het transferrine op en slaat het alsnog op of verwerkt het in het nieuw gevormde Hb (.  figuur 17.4). Eveneens met behulp van transferrine kan via opname vanuit de darm een verlies aan ijzer door fysiologisch celverlies, zoals in huid of darm door afstoting van oppervlakkige cellen, of door bloedverlies, worden gecompenseerd. Aangezien echter de opnamecapaciteit van de darm voor ijzer maar zeer beperkt is, is er altijd een dreigend ijzertekort, vooral bij chronisch bloedverlies (▶ intermezzo 17.1). 17.2.3 Granulocyten vormen de grootste groep

van leukocyten

Leukocyten of witte bloedcellen zijn de primaire cellen van het immuunsysteem, die zich zowel binnen als buiten de bloedsomloop kunnen bevinden. Het totale aantal witte bloedcellen vertoont tussen mensen een grote spreiding en bedraagt per liter 3,5-11 × 109. Belangrijker echter dan het totale aantal is de onderlinge verhouding (leukodifferentiatie; .  figuur 17.1 en .  tabel 17.2). Door verschillende ziekteprocessen, zoals

17

308

Hoofdstuk 17 · Bloed: samenstelling en functies

ontstekingen of bloedziekten, ontstaat een verandering van deze differentiatie. De verschillende typen leukocyten hebben naar vorm en functie weinig met elkaar gemeen. Van deze heterogene groep cellen verblijven de meest voorkomende, de granulocyten, het langst in het beenmerg en ondergaan daar ook de verste rijping; om die reden noemt men deze cellen ook wel myeloïde cellen. De andere typen leukocyten zijn lymfocyten en monocyten. De granulocyten kunnen in drie subtypen worden onderscheiden: de neutrofiele, de basofiele en de eosinofiele. 4 De neutrofiele granulocyten verblijven maar kort in het perifere bloed. Binnen één etmaal verlaten ze de bloedsomloop en nestelen ze zich in het weefsel waar zij door middel van fagocytose organisch afval zoals celresten en lichaamsvreemde eiwitten zoals bacteriën en virus opnemen en afbreken. Indien ze door hun fagocyterende vermogen niet zoveel schadelijk agens hebben opgenomen dat ze meteen afsterven, worden ze na 2 tot 5 dagen door macrofagen afgevoerd. De andere twee typen, de basofiele en eosinofiele granulocyten, verlaten de bloedbaan ook, maar hun functie in de periferie is verschillend. 4 De basofiele granulocyten vormen, nadat ze de bloedbaan hebben verlaten mestcellen, die hun naam danken aan de kleuringseigenschappen van hun zeer korrelrijke cyto­ plasma. Deze korrels bevatten verschillende met basische kleurstoffen kleurbare stoffen, waaronder het stolling remmende heparine en de neurotransmitter histamine, die naast zijn functie als overdrachtsstof in het zenuwstelsel ook een rol speelt bij allergische reacties. De basofielen kunnen lang in het weefsel blijven voortbestaan. 4 De eosinofiele granulocyten bevatten met eosine kleurbare korrels en zij spelen eveneens een rol bij allergische reacties. Zij bevatten onder andere enzymen om cellen af te breken (lysozymen). De levensduur van deze granulocyten is ongeveer gelijk aan die van de neutrofiele. Beide celtypen zijn in staat tot fagocytose (7 intermezzo 17.4).

17

De vorming van de neutrofiele granulocyten in het beenmerg wordt gestimuleerd door specifieke koloniestimulerende factoren (CSF) die de deling en rijping van stamcellen in het beenmerg bevorderen Daarnaast staat dit proces onder controle van een reeks van andere stoffen, waarbinnen de cytokinen een belangrijke groep vormen (7 intermezzo 17.2). Deze cytokinen worden op hun beurt afgegeven door endotheelcellen, bindweefselcellen in het beenmerg en volwassen leukocyten, maar het is niet bekend welke regelfactoren deze afgifte bepalen. De in aantal tweede groep van witte bloedcellen zijn de lymfocyten, zo genoemd omdat zij het eerst in de lymfe werden gevonden. Zij ontstaan evenwel net als de granulocyten in het beenmerg, maar volgen dan een geheel andere weg. Zij vormen de hoeksteen van de verworven ofwel adaptieve immuniteit en worden hieronder in detail besproken (7  par. 17.2.4). De leukocyten die in de geringste dichtheid voorkomen, zijn de monocyten, de grootste van alle witte bloedcellen. Na een korte rijping, die eveneens wordt gestimuleerd door bepaalde cytokinen, verlaten de cellen het beenmerg en verblijven dan enkele dagen in het bloed. Daarna vestigen ze zich als macrofagen verspreid over de weefsels, waar ze door

fago­cytose als schoonmakers fungeren. In de immuniteit vervullen zij een belangrijke rol doordat zij werken als antigeen-presenterende cellen. Dit houdt in dat van een gefagocyteerd micro-organisme delen als antigeen aan het oppervlak van de macrofaag worden gepresenteerd, waardoor lymfocyten worden aangetrokken en geactiveerd (7 intermezzo 17.5). 17.2.4 De lymfocyten worden verdeeld in T-, B-

en NK-lymfocyten

Van de in aantal en volume tweede groep leukocyten, de lymfocyten, vindt de vroegste ontwikkeling eveneens in het beenmerg plaats. Maar al vroeg in hun ontwikkeling splitsen zij zich op in drie groepen, de T-, B- en NK-cellen, die ieder op hun eigen wijze bijdragen aan de immuniteit, het totaal van afweerreacties tegen schadelijke micro-organismen van buitenaf en tegen de vorming van afwijkende lichaamscellen (.  figuur 17.5). De lymfocyten die T-cellen zullen worden, verlaten het beenmerg reeds in een vroeg stadium. Hun verdere rijping vindt plaats in de thymus (= zwezerik), een klein orgaan dat boven in de borstholte ligt, vlak onder de schildklier. Dit lymfoïde orgaan is relatief groot bij kinderen, maar bij volwassenen is het sterk geschrompeld en daardoor nauwelijks terug te vinden. Toch behoudt het gedurende het gehele leven zijn functie als ontwikkelingsplaats voor T-lymfocyten. Deze verblijven daar 2-3 dagen, delen massaal en ontwikkelen zich door de inwerking van hormonen uit de thymus tot volwassen immuuncompetente cellen. In hun membraan verschijnen de T-celreceptoren (TCR), eiwitten die gelijken op immuno­ globulines (7 intermezzo 17.6) en in staat zijn één bepaalde als schadelijk beschouwde stof (antigeen) te binden. Opmerkelijk is dat alle TCR van één lymfocyt aan elkaar gelijk zijn, maar zeer verschillend van die van andere lymfocyten. Men schat dat er meer dan 104 verschillende TCR zijn voor evenzoveel antigenen. Na het verblijf in de thymus gaan de cellen nu als T-cellen naar lymfeklieren en andere lymfoïde weefsels, zoals in de wand van het spijsverteringskanaal. In het verloop van hun ontwikkeling splitsen de T-cellen zich in vier subtypen die op grond van hun vorm niet te onderscheiden zijn, maar als zij worden geactiveerd door een antigeen-presenterende cel (7 intermezzo 17.5), blijken deze wel over verschillende immunologische eigenschappen te beschikken die berusten op de aanwezigheid van voor het celtype specifieke eiwitten: 1. de celdodende (= cytotoxische) TC-lymfocyten, ook wel killer T-cel genoemd. Deze cellen produceren stoffen die een door een virus geïnfecteerde lichaamscel of een door mutatie van een eigen cel ontstane kankercel doen afsterven. Wegens de specifieke aanwezigheid van het CD8-eiwit in hun membraan worden zij ook CD8+-cytotoxische cellen genoemd; 2. de cytokine producerende TH-lymfocyten, ook wel helpercellen genoemd. Deze cellen zijn onmisbaar voor de immuniteitsfunctie van de B-cellen (zie hieronder in deze paragraaf). Omdat zij het specifieke membraaneiwit CD4 bevatten, worden zij ook wel CD4+-helpercellen genoemd; 3. de memory TM-lymfocyten, ook wel geheugencellen genoemd. Dit zijn zowel CD4- als CD8-lymfocyten die

309 17.2 · Vorming en afbraak van bloedcellen

THYMUS BEENMERG cellulaire immuniteit pluripotente stamcel

T-lymfocyten geactiveerde T-lymfocyten

LYMFEKLIER plasmacellen B-lymfocyten antilichamen humorale immuniteit antigeen . Figuur 17.5  Vorming van T- en B-lymfocyten.

na hun activering niet ten onder gaan, maar langdurig blijven bestaan. Zij kunnen bij een herhaalde activatie veel sneller en massaler in actie komen dan bij het eerste activeringscontact; 4. de immuunrespons regulerende Treg-cellen, ook wel bekend als suppressorcellen. Deze kunnen een ongewenste afweerreactie onderdrukken, wat van belang is om allergische reacties te voorkomen of in geval van een weefseltransplantatie dit te accepteren. De jonge lymfocyten die B-cellen zullen worden, verblijven langer in het beenmerg dan de toekomstige T-cellen, zodat zij verder kunnen rijpen tot immuuncompetente cellen. Daarna migreren zij naar verschillende perifere lymfoïde organen zoals de lymfeklieren, de tonsillen of de darmwand. De B-lymfocyten worden geactiveerd door een binding met een specifiek antigeen. Daarvoor bevat de membraan eiwitmoleculen, die als receptor fungeren voor een bepaald antigeen en die net als bij de T-cellen structureel sterk lijken op antilichamen (7 intermezzo 17.6). Die eiwitten zijn per lymfocyt verschillend van elkaar. Door een voortdurende verandering van de structuur van deze eiwitten bij de aanmaak van nieuwe lymfocyten zijn er B-lymfocyten die gevoelig zijn voor elk denkbaar antigeen, zonder dat daarmee al een contact behoeft te zijn geweest. Wanneer een bepaald antigeen binnenkomt, kan de B-lymfocyt die over het bijpassende eiwit beschikt dat antigeen meteen binden, waardoor activatie kan plaatsvinden. Maar de lymfocyt heeft ook nog complement en een tot helpercel geactiveerde T-cel (TH-lymfocyt, zie boven) nodig om tot een effectieve immuunrespons te kunnen komen (7 verder intermezzo 17.5). De derde fractie, de natural killer lymfocyten (NK-cellen), ondergaat in het beenmerg geen specifieke rijping en vertoont

uiteindelijk ook niet meer de histologische kenmerken van een lymfocyt. Zij vormen een kleine groep van grote cellen die een bijdrage leveren aan de immuniteit door de productie van celdodende (= cytotoxische) stoffen die gericht zijn op gemuteerde cellen zoals tumorcellen en op door een virus geïnfecteerde cellen. Anders dan voor de ontwikkeling van actieve T- en B-lymfocyten nodig is, behoeven de NK-cellen geen primair contact met een antigeen en reageren zij meteen op een ontmoeting met een als vreemd geïdentificeerde cel. Daardoor behoren zij tot de aangeboren niet-specifieke immuniteit en niet tot de verworven immuniteit waartoe de T- en B-lymfocyten hun bijdrage leveren (7  par. 17.4.2). De afweerreactie door de NK-cellen gaat aan die van de TC-cellen vooraf. De NK-cellen produceren enzymen die de permeabiliteit van de membraan van de zieke cel verhogen, waardoor het celinwendige wordt verstoord en de cel in apoptose komt. 17.2.5 Bloedplaatjes zijn stukjes van een

grote cel en hebben een functie bij de bloedstolling

Bloedplaatjes (= trombocyten) zijn met een diameter van 1,53 μm de kleinste van de corpusculaire elementen. Ze zijn net als de erytrocyten kernloos, maar de oorzaak daarvan is totaal verschillend. Erytrocyten hebben tijdens hun ontwikkeling nog wel een kern gehad, maar die is tijdens de rijping verdwenen, terwijl bloedplaatjes ontstaan door afbrokkeling van delen van grote in het beenmerg liggende veelkernige stamcellen, de megakaryocyten. In het cytoplasma van de plaatjes bevinden zich naast de gebruikelijke intracellulaire enzymen zoals lysosomen, specifieke granula waarin stolling bevorderende stoffen zoals

17

310

Hoofdstuk 17 · Bloed: samenstelling en functies

ADP, de plaatjesactiveringsfactor (PAF) en het vasoactieve serotonine liggen opgeslagen (7  par. 17.3.2 en 17.3.3). De bloedplaa tjes blijven na hun loslating uit het beenmerg circa 10 dagen in de circulatie. Een deel van de plaatjes wordt opgeslagen in de milt, waar ook de afbraak plaatsvindt, voor zover ze niet eerder bij stollingsprocessen betrokken zijn geraakt. Samenvatting 1. De bloedcellen worden gevormd in het rode beenmerg, dat zich bij volwassenen alleen nog in de platte en onregelmatig gevormde botten bevindt. Het gele beenmerg in de andere botten kan bij een bloedtekort weer in rood beenmerg worden omgezet. 2. De vorming van de rode bloedcellen (erytrocyten), erytropoëse, wordt gestimuleerd door het hormoon erytropoëtine (EPO) uit de nier en de lever. De productie neemt toe bij een zuurstoftekort (= hypoxie). De levensduur van een erytrocyt is maximaal 120 dagen. 3. Van het bij de afbraak van erytrocyten vrijkomende Hb worden aminozuren en ijzer opnieuw gebruikt; de rest wordt als de galkleurstof bilirubine met de feces uitgescheiden. De grootste ijzervoorraad buiten het hemoglobine bevindt zich in het beenmerg in de vorm van ferritine en hemosiderine. 4. De leukocyten (= witte bloedcellen) worden op grond van hun histologische beeld onderverdeeld in granulocyten, lymfocyten en monocyten. 5. De granulocyten worden op grond van verschillen in kleuringseigenschappen onderverdeeld in neutrofiele, basofiele en eosinofiele granulocyten. 6. De lymfocyten worden verdeeld in de T-lymfocyten, die een rijping hebben doorgemaakt in de thymus, de B-lymfocyten, die in het beenmerg verder zijn gerijpt, en de NK-cellen. De T-cellen worden onderverdeeld in drie subtypen: TC-, TH- en Treg-cellen. Een klein deel van de TC- en TH-cellen blijft voortbestaan als memorycellen (TM-lymfocyten). 7. Monocyten vormen verspreid in de weefsels voorkomende macrofagen.

17 17.3

Bloeding en stolling

17.3.1 De wijze waarop een bloeding stopt,

hangt af van de ernst en de aard van de bloeding

Na een verwonding waarbij een of meer bloedvaten zijn geopend, ontstaat een bloeding waarbij plasma en bloedcellen naar buiten komen. Enerzijds leidt dit tot min of meer ernstig bloedverlies, anderzijds kunnen via de zo ontstane toegangsweg (= porte d’entrée) micro-organismen de bloedsomloop binnendringen. Beide risico’s maken het noodzakelijk dat de bloeding zo snel mogelijk tot staan wordt gebracht, waarbij de eerste prioriteit (= fase 1) is de geopende vaatjes af te sluiten. Daarna kan door het optreden van een plaatjesprop (= fase 2) en vervolgens door bloedstolling en de vorming van een korst (= fase 3) een duurzamer afsluiting tot stand worden gebracht.

Hoe effectief een en ander zal zijn, hangt af van het soort bloeding. Wij onderscheiden: 4 capillaire bloedingen. Bij een dergelijke bloeding is de schade beperkt tot de kleine bloedvaten, zoals bij een schaafwond of vingerprik. Het bloed welt op en drupt langzaam af. Deze bloedingen stoppen snel door een lokale vaatvernauwing, gevolgd door bloedstolling. De bloedingstijd, de tijd tussen begin en einde van de bloeding, is korter dan 5 minuten; 4 veneuze bloedingen. Hierbij zijn naast de kleine vaatjes ook venen geopend, zodat het bloed nu continu afstroomt. Het is donker van kleur. Dit soort bloedingen treedt bijvoorbeeld op bij een snijwond. De bloedingstijd is langer omdat de vaatvernauwing niet afdoende is en gewacht moet worden tot de bloedstolling het lek heeft gedicht; 4 arteriële bloedingen. Bij een arteriële bloeding is een slagader geopend, zodat het bloed er pulserend uitspuit. Het is helderrood van kleur. De bloeding stopt niet zonder ingrijpen van buitenaf, bijvoorbeeld het dichtdrukken van het vat of het afbinden van het bloedende lichaamsdeel met behulp van een tourniquet. Vasoconstrictie kan het bloedverlies wel tijdelijk beperken. 17.3.2 Fase 1 van de bloedstelping is

vasoconstrictie

De vaatvernauwing (vasoconstrictie) komt reeds na enkele minuten tot stand en is zo sterk dat kleine vaatjes volledig worden afgesloten. De oorzaken van de vasoconstrictie zijn een depolarisatie van beschadigde gladdespiercellen in het getroffen gebied, het vrijkomen van neurotransmitters uit beschadigde zenuwcellen en de afgifte van vasoconstrictoire stoffen zoals endotheline, serotonine en tromboxaan A2 uit beschadigd endotheel, bloedplaatjes en ander weefsel. Deze vasoconstrictie houdt 20 tot 30 minuten aan en kan de bloeding volledig laten ophouden. In die tussentijd wordt het vat normaliter waterdicht afgesloten door de hieronder te bespreken vorming van een plaatjesprop en door bloedstolling. Als dat niet tijdig gebeurt, treedt door het afnemen van de vasoconstrictie een nabloeding op die dan niet meer door een tweede vasoconstrictie wordt gestopt. 17.3.3 Fase 2 van de bloedstelping is

propvorming door plaatjesaggregatie

De vorming van een plaatjesprop is het tweede gevolg van de beschadiging van de vaatwand. De endotheelcellen bevatten aan hun oppervlak sterk negatief geladen polysacharidemoleculen, de glycosaminoglycanen, die normaliter de eveneens negatief geladen bloedplaatjes afstoten. Als het endotheel beschadigd wordt, komt het bloed in contact met het subendotheliaal gelegen collageen. Met een in het bloed aanwezig stollingseiwit, de von-willebrandfactor, afkomstig uit endotheelcellen en megakaryocyten, en Ca2+-ionen als bindende factoren, kleven de bloedplaatjes aan het subendotheliale weefsel

311 17.3 · Bloeding en stolling

en aan elkaar, plaatjesaggregatie (.  figuur 17.6). Dit is een zichzelf versnellend proces doordat de geaggregeerde bloedplaatjes een uitstotingsreactie vertonen, waardoor verschillende voor de bloedstelping actieve stoffen vrijkomen. Dat zijn ADP, dat ook vrijkomt uit andere beschadigde cellen en de aggregatie sterk bevordert, vasoactieve stoffen zoals serotonine en tromboxaan-A2 die na endotheelbeschadiging de vasoconstrictie onderhouden, en de plaatjesactiveringsfactor die tot verdergaande aggregatie en uitstoting aanzet. De combinatie van vasoconstrictie en de vorming van een plaatjesprop leidt tot een tijdelijke afsluiting van capillairen en kleine venen. De vorming van de plaatjesprop blijft beperkt tot de plaats van de endotheelbeschadiging, omdat intact endotheel door afgifte van prostacycline en stikstofmonoxide (NO) de aanhechting van plaatjes blokkeert en vasodilatatie teweegbrengt.

verwonding

begin van aanhechting van bloedplaatjes

plaatjesaggregatie

17.3.4 De slotfase van de bloedstelping is

bloedstolling door de vorming van fibrine

Het op de vorming van een plaatjesprop aansluitende proces van bloedstolling en korstvorming moet voor een langduriger afsluiting zorgen die ook micro-organismen buitensluit. Bloedstolling bestaat uit de vorming van een fibrinenetwerk door omzetting en polymerisatie (= chemische koppeling) van fibrinogeenmoleculen, een plasma-eiwit dat in een concentratie van circa 3 g/l in het bloed aanwezig is. Het netwerk van fibrinedraden versterkt de plaatjesprop en vangt additionele plaatjes, zodat de prop nog groeit (.  figuur 17.6). Ten slotte zal door samentrekking van de fibrinedraden bloedserum (= plasma zonder fibrinogeen) worden uitgeperst en ontstaat een vast stolsel (= trombus). Voor zover het stolsel zich aan het lichaamsoppervlak bevindt, droogt het uit aan de lucht en ontstaat een stevige korst die vanzelf loslaat als het onderliggende weefsel zich heeft hersteld. 17.3.5 De fibrinevorming komt tot stand door

een cascade van opeenvolgende reacties

De polymerisatie van fibrinogeen tot fibrine is de eindfase van een ingewikkelde en nog niet geheel bekende cascade van reacties waarin uit plasma-eiwitten, fosfolipiden uit weefsel of bloedplaatjes, en calciumionen het enzym trombine ontstaat, dat de polymerisatie in gang zet. Wij zullen hier alleen de hoofdzaken bespreken. Er zijn twee verschillende wegen die beide tot deze eindfase voeren: een eenvoudige korte weg, het extrinsieke pad, en een complexere lange weg, het intrinsieke pad (.  figuur 17.7 en .  tabel 17.3). Het extrinsieke pad wordt gevolgd na een beschadiging van endotheel of ander weefsel. Daardoor komt een lipoproteïne (verbinding van eiwit en fosfolipide) vrij, het weefseltrombo­ plastine (= weefselfactor, factor III). In een paar chemische stappen, waarin met behulp van Ca2+-ionen reacties van enkele plasma-eiwitten (factoren VII, X en V) met fosfolipiden uit de bloedplaatjes (de plaatjesfactoren) plaatsvinden, wordt trombine

propvorming bloeding stopt

vorming van fibrinedraden

vorming van stabiel stolsel

samentrekking van stolsel

. Figuur 17.6  Stelping van een bloeding door de vorming van achtereenvolgens een plaatjesprop en een stolsel.

gevormd uit protrombine (factor II). Trombine katalyseert de omzetting van fibrinogeen in fibrine, en samen met een plasmafactor (fibrinestabiliserende factor, factor XIII) de vorming van fibrinedraden. Voor het openen van het intrinsieke pad is geen weefselbeschadiging van betekenis nodig. Het is voldoende als plasma in contact komt met subendotheliaal weefsel zoals collageen, of met vreemde voorwerpen zoals glas. Door contactactivering wordt een reactie gestart van enkele plasma-eiwitten (factoren XI en XII en prekallikreïne), waardoor de lange cascade van het intrinsieke pad (.  figuur 17.7) in werking treedt. Deze activiteit leidt binnen 10 minuten eveneens tot de vorming van trombine.

17

Hoofdstuk 17 · Bloed: samenstelling en functies

312

intrinsiek systeem negatief geladen oppervlak factor XII geactiveerde factor XII (collageen; glas) kallikreïne kininogeen geactiveerde factor XI factor XI

Ca2+ factor IX factor VIII

extrinsiek systeem

geactiveerde factor IX geactiveerde factor VIII Ca2+ fosfolipide (plaatjes)

weefseltromboplastine (weefselfactor) factor VII

Ca2+ geactiveerde factor X geactiveerde factor V Ca2+ fosfolipide (plaatjes)

factor X factor V

trombine

protrombine fibrinogeen factor XIII

trombine geactiveerde Ca2+ factor XIII

fibrinemonomeer (oplosbaar)

fibrinepolymeer (onoplosbaar) . Figuur 17.7  Vereenvoudigd schema van de intrinsieke en extrinsieke paden voor de bloedstolling (. tabel  17.3 voor de verschillende stollingsfactoren).

. Tabel 17.3  Stollingsfactoren en hun halveringstijd in uren

17

factor

halveringstijd (uren)

naam

I

72−120

fibrinogeen

II

60−70

protrombine

III

–

weefseltromboplastine

IV

–

calciumionen

V

15

proaccelerine = labiele factor = AC-globuline (ac-G)

VII

3−6

proconvertine = stabiele factor

VIII

8−12

antihemofiliefactor (AHF) = antihemofilieglobuline (AHG)

IX

18−24

plasmatromboplastinecomponent (PTC) = christmas-factor

X

30−40

stuart-factor = stuart-prower-factor = prower-factor

XI

52

plasmatromboplastineantecedent (PTA)

XII

60

hageman-factor

XIII

200

fibrinestabiliserende factor

313 17.3 · Bloeding en stolling

ANTISTOLLING

STOLLING protrombine

-

heparine + antitrombine III

-

prostacycline (PGI2) proteïne C +

intrinsiek pad

+

-

extrinsiek pad

trombine polymerisatie fibrine

fibrinogeen fibrinolyse + plasminogeen

plasmine

weefselplasminogeenactivator . Figuur 17.8  Schema van enkele mechanismen waardoor bloedstolling tot stand komt (blauwe pijlen) of wordt tegengegaan (zwarte lijnen).

Het laatste deel van de beide cascades is identiek en wordt daarom wel het gemeenschappelijke eindpad (Eng.: final common pathway) genoemd. Er bestaan echter meer dwarsverbanden tussen het extrinsieke en het intrinsieke pad; de door de weefselfactor geactiveerde factor VII stimuleert in het intrinsieke pad de activering van de factoren VIII en IX. Bovendien activeert trombine de bloedplaatjes tot een uitstoting van onder andere fosfolipide, dat in beide paden stolling bevorderende werkt. De scheiding tussen extrinsiek en intrinsiek is dan ook niet absoluut. Er zijn goede aanwijzingen dat bij verwondingen de stolling via het extrinsieke pad zo snel tot stand komt dat het intrinsieke pad goeddeels overbodig is. Deze weg wordt wel geheel gevolgd bij de stolling van bloed buiten het lichaam. 17.3.6 Antistollingsfactoren houden intravasale

stolling tegen

Stolling kan ook optreden zonder manifeste vaatbeschadiging, hetgeen wordt aangeduid als intravasale stolling ofwel trombose (7 intermezzo 17.7). Een belemmering van de bloedstroom is soms al voldoende om dit proces in gang te zetten. Dat trombose zich bij een gezond mens niet voordoet, is daarom primair te danken aan de voortdurende beweging van het bloed. Bovendien bevat het plasma antistollingsfactoren (anticoagulantia, .  figuur 17.8). De belangrijkste hiervan is antitrombine

III, dat in zijn werking wordt versterkt door heparine uit mestcellen. Antitrombine III gaat de vorming van trombine tegen. Dat gebeurt overigens in beperkte mate ook door trombine zelf (negatieve terugkoppeling) door activering van het proteïne C, dat de activering van de factoren V en VIII tegengaat. De activiteit van de bloedplaatjes bij de stolling wordt verder beperkt door prostacycline PGI2 en NO uit endotheelcellen. Is eenmaal fibrine gevormd, dan is het mogelijk dit weer op te splitsen in afzonderlijke fibrinogeenmoleculen: fibrinolyse. De belangrijkste factor daarvoor is het plasmine, dat uit het plasma-eiwit plasminogeen wordt gevormd door de eveneens uit endotheelcellen afkomstige weefselplasminogeenactivator (TPA). In het bloed is er dus een balans tussen stollings- en antistollingsfactoren. Zolang het bloed binnen intacte vaten blijft stromen, hebben de antistollingsfactoren de overhand en blijft het bloed vloeibaar. Stolling treedt op als door een vaatof weefselbeschadiging stollingsfactoren worden geactiveerd of wanneer de bloedstroom wordt verstoord. Samenvatting 1. Capillaire bloedingen worden gestopt door een vasoconstrictie die wordt veroorzaakt door depolarisatie van beschadigde gladdespiercellen, vrijgekomen neurotransmitters en vasoconstrictoire stoffen. 2. Kleine veneuze bloedingen worden gestopt door de vorming van een plaatjesprop, doordat plaatjes aggregeren aan de beschadigde vaatwand. De uitstotingsreactie bevordert via ADP een verdere aggregatie en onderhoudt via vasoactieve stoffen de vasoconstrictie. Als daarna geen bloedstolling plaatsvindt, zal een nabloeding ontstaan. 3. Voor het stoppen van grote bloedingen is stolling onmisbaar, waarbij zich een netwerk van fibrinedraden vormt waaruit een korst ontstaat. Aan de vorming van fibrine gaat een reeks van reacties vooraf, de stollingscascade. Hiervan zijn er twee verschillende: het extrinsieke en het intrinsieke pad. 4. Het extrinsieke pad treedt snel op en begint met het vrijkomen van weefseltromboplastine uit beschadigde endotheelcellen, dat met een plaatjesfactor trombine vormt uit protrombine. Trombine katalyseert de omzetting van fibrinogeen in fibrine. 5. Het intrinsieke pad wordt gevolgd als bloed in contact komt met collageen of glas. Contactactivering van enkele plasmafactoren leidt binnen 10 minuten eveneens tot de vorming van trombine. 6. Er bestaan verschillende dwarsverbindingen tussen het extrinsieke en het intrinsieke pad. Bij verwondingen loopt de stolling voornamelijk via het extrinsieke pad. 7. Intravasculaire stolling (trombose) kan optreden zonder vaatbeschadiging door stilstand van bloed. Massale intravasculaire stolling wordt voorkomen door verschillende antistollingsfactoren, antitrombine III, proteïne C, en via fibrinolyse door plasmine en door stoffen vrijgemaakt uit gezonde endotheelcellen, waaronder PGl2 en NO.

17

314

Hoofdstuk 17 · Bloed: samenstelling en functies

17.4

Immuniteit

17.4.1 Er is een algemene natuurlijke en een

specifieke verworven afweer tegen schadelijke agentia

Het lichaam beschermt zichzelf tegen schadelijke externe en interne factoren en maakt hiervoor gebruik van zowel fysieke als chemische barrières. De fysieke barrière wordt gevormd door de intacte huid en slijmvliezen waarvan de cellen beschikken over speciale afweermogelijkheden. Als deze bescherming wegvalt (bijv. door een verwonding), hebben pathogene micro-organismen (protozoën, bacteriën en virussen) en schadelijke stoffen vrij toegang tot het weefsel (porte d’entrée). In dit geval komt het immuunsysteem in actie. Het immuunsysteem heeft drie belangrijke functies: 1. het maakt een onderscheid tussen lichaamseigen en vreemde biomaterialen, identificeert lichaamsvreemde stoffen en micro-organismen en levert hiertegen een afweerreactie; 2. het ruimt beschadigd weefsel en weefselresten op; 3. het kan ook tegen lichaamseigen factoren in actie komen wanneer deze zich in een schadelijke richting ontwikkelen. Zo herkent het immuunsysteem tumorcellen in een zeer vroeg stadium en biedt doorgaans een effectieve natuurlijke bescherming tegen kanker.

17

Voor deze verschillende functies zijn in het immuunsysteem verschillende soorten cellen aanwezig die ieder een deel van de taak vervullen. De reacties ofwel immuunresponsen die in het kader van de immuniteit optreden, vereisen dan ook een samenspel van een aantal verschillende cellen met lokale hormonen en andere werkstoffen (7 intermezzo 17.5). Het immuunsysteem is een bijzonder complex systeem dat in alle levende organismen in een of andere vorm aanwezig is en in de evolutie is gevormd door reeds bestaande systemen aan te passen en daar nieuwe aan toe te voegen. Wij zullen in dit boek alleen de werkingsprincipes bespreken en enige hoofdwegen in de doolhof van interactieve processen aangeven. Het basisprincipe van de afweer is dat een voor het lichaam niet als eigen materiaal herkenbare stof of micro-organisme onschadelijk wordt gemaakt en afgebroken. Elke afweerreactie begint dan ook met de signalering van een vreemde stof, het antigeen; meestal is dit een eiwit of een deel daarvan, maar ook andere macromoleculen zoals bepaalde polysachariden kunnen als antigeen worden geïdentificeerd. Daarna volgt mogelijk een herkenning als lichaamsvreemd en wellicht schadelijk en treden reacties in werking die de waargenomen schadelijkheid afbreken en opruimen. Het afweersysteem kan worden onderverdeeld in twee subsystemen, één dat bij iedereen gelijk is en zorgt voor de niet-specifieke immuniteit tegen een reeks van lichaamsvreemde componenten, en één dat gericht is op een bepaalde schadelijkheid, de specifieke immuniteit. De werkzaamheid hiervan verschilt per individu en is onder andere afhankelijk van eerder doorgemaakte ziekten. De niet-specifieke immuniteit berust op afweermechanismen die vanaf de geboorte aanwezig zijn, zodat

men ook wel spreekt van aangeboren of natuurlijke immuniteit (Eng.: innate immunity). Hiervoor is het niet van belang of er al een eerder contact met het antigeen is geweest. Dit deel van het immuunsysteem vormt de eerste verdedigingslinie die meteen actief wordt zodra de schadelijkheid wordt waargenomen. Daarboven wordt tijdens het leven door blootstelling aan steeds verschillende antigenen een toenemend arsenaal aan afweermechanismen opgebouwd, waarvan elk specifiek gericht is op één bepaald micro-organisme. Men spreekt daarom van verworven of adaptieve immuniteit (Eng.: adaptive immunity). De activering van dit subsysteem kost enkele dagen zodat de respons daarvan de tweede verdedigingslinie vormt. Wanneer zich het contact daarna weer voordoet, kan door de geheugenfunctie van het adaptieve systeem deze tweede verdediging meteen in gang komen. Hoeveel tijd tussen eerste en tweede contact kan verlopen, varieert per antigeen; blijkbaar ‘onthoudt’ het systeem niet alle antigenen even goed. Er zijn er, zoals antigenen van de meeste kinderziekten, waartegen de immuniteit levenslang is, maar er zijn er ook waartegen deze slechts enkele dagen tot weken aanwezig blijft. Beide vormen van immuniteit hebben zowel een cellulaire als een humorale component. Cellulaire immuniteit berust op een directe aanpak van de schadelijke factor door leukocyten, bij de humorale immuniteit wordt het schadelijke micro-­ organisme onwerkzaam gemaakt door afweerstoffen. Zowel het type uitvoerende cellen als het soort werkzame stoffen is in de natuurlijke en verworven immuniteit geheel verschillend. Daar staat echter tegenover dat er veel dwarsverbanden zijn tussen deze twee subsystemen, waar cellen en eiwitten van de twee delen van het immuniteitssysteem elkaar versterken en aanvullen. 17.4.2 De natuurlijke immuniteit is gericht tegen

alles wat niet in het lichaam thuishoort

De cellulaire component van de natuurlijke immuniteit wordt gevormd door de neutrofiele granulocyten en de monocyten, celtypen die gespecialiseerd zijn in fagocytose, het opnemen en verteren van een schadelijk agens (= een pathogeen) in het inwendige van de cel. Deze fagocytose vindt op grote schaal plaats tijdens een ontsteking, een complexe reactie van het lichaam op een binnengedrongen micro-organisme of op een verontreiniging van andere aard die de belangrijkst immuunrespons van het natuurlijke systeem vormt (7 intermezzo 17.4). Van de lymfocytenpopulatie neemt een kleine groep, de al eerder genoemde cytotoxinen producerende NK-cellen (Eng.: natural killer cells) (7  par. 17.2.4), eveneens aan de cellulaire natuurlijke immuniteit deel. Deze eerste cellulaire verdedigingslinie komt enkele uren na de invasie van een micro-organisme al op gang en heeft na 3-4 dagen zijn hoogtepunt bereikt. Daarna kan indien nodig de specifieke immuniteit de taak overnemen. De cellen die aan deze eerste respons deelnemen, hebben in hun membraan receptoren die moleculen met patronen kunnen ontdekken die niet in menselijke cellen voorkomen, de patroonherkenningsreceptoren (Eng. pattern recognition receptors, PRRs). Wanneer een eigen

315 17.4 · Immuniteit

lichaamscel beschadigd wordt door infectie of een verwonding, of als gevolg van een mutatie, kan er ook in die cel vorming van afwijkend samengestelde moleculen optreden, zodat ook deze door prikkeling van de PRR van leukocyten een primaire afweerrespons kunnen oproepen (7 voor verloop van de nietspecifieke immuunrespons 7 intermezzo 17.5). De humorale component van de natuurlijke immuniteit wordt gevormd door verschillende in het bloedplasma circulerende eiwitten. 1. Interleukinen (.tabel 17.2.1 in 7intermezzo 17.2), door leukocyten geproduceerde cytokinen. 2. Interferonen (α, β en γ) kleine, tot de cytokinen behorende antivirale eiwitten die de weerstand van cellen vergroten en de groei van virussen afremmen. 3. Complementbindingssysteem, een groep van ongeveer twintig plasma-eiwitten, in molecuulmassa variërend van 24 tot 220 kDa. Om actief te kunnen zijn in de afweer tegen schadelijkheden, moeten onderdelen van het complementbindingssysteem aan elkaar gekoppeld worden door een reeks van reacties, gelijkend op de stollingscascade die wij eerder beschreven. En eveneens vergelijkbaar met de stolling zijn er hier ook twee onderscheiden paden: het klassieke en het alternatieve pad. Via het alternatieve pad, ook wel properdinepad genoemd naar een van de componenten van de cascade, levert het complementbindingssysteem een bijdrage aan de natuurlijke immuniteit doordat componenten ervan reageren met polysacharidemoleculen in de membraan van bepaalde micro-organismen. Een aanval op eigen cellen wordt voorkomen door de aanwezigheid van specifieke factoren in de membraan van gezonde cellen. 4. Tumornecrosefactoren α en β (TNF-α en -β); naast een celdodend effect op tumorcellen dragen deze bij aan de totstandkoming van de ontstekingsreactie. Het klassieke pad van het complementbindingssysteem behoort tot het domein van de specifieke immuniteit, omdat hierbij binding van complement optreedt aan antistoffen, wat essentieel is om deze actief te maken (7 intermezzo 17.6). De belangrijkste mechanismen waarmee geactiveerde verbindingen van het klassieke pad het doel aantasten, zijn: 5 vrijmaking van ontsteking bevorderende peptiden (= ontstekingsmediatoren, 7 intermezzo 17.4); 5 opsonisatie, door het aanhechten van een bepaald type complement (C3b) aan het doel waardoor dit fagocyterende cellen aantrekt en de fagocytose van het doelorganisme of onderdelen daarvan vergemakkelijkt; 5 lysis, het doorlaatbaar maken van de membraan van doelorganismen waardoor de inhoud vrijkomt en kan worden opgeruimd door fagocytose. 17.4.3 De verworven immuniteit komt tot stand

door activering van T- en B-lymfocyten

In het adaptieve immuunsysteem onderscheiden we actieve en passieve immuniteit. Actieve immuunreacties treden op wanneer het lichaam blootgesteld wordt aan pathogenen en hier

zelf afweerstoffen (= antilichamen) tegen produceert. Passieve immuniteit wordt verkregen door toediening van antilichamen van buiten het eigen lichaam. Voorbeelden van dit laatste zijn de passieve immuniteit die optreedt doordat de foetus tijdens de zwangerschap via de placenta antilichamen van de moeder krijgt of de passieve immunisatie met gammaglobulinen die geëxtraheerd worden uit donorplasma om snel maar kortdurend, bijvoorbeeld bij een reis, de weerstand te verhogen. Inenten (= vaccinatie) met verzwakt of gedood virus is een vorm van actieve immunisatie, omdat deze optreedt door eigen afweermechanismen te activeren. De tijdens het leven verworven actieve adaptieve immuniteit verandert voortdurend van hoedanigheid en effectiviteit, afhankelijk van de antigenen die zich aandienen. Een antigeen is een niet door het lichaam als ‘eigen’ herkend molecuul of complex, vaak een polysacharide of een (deel van) een eiwit, waarop het specifieke afweersysteem kan reageren. De reactie betreft steeds een verhoogde activiteit van zowel de cellulaire als de humorale component, maar het hangt van het antigeen af welke van de twee de grootste activiteit moet ontplooien. De cellulaire component van de adaptieve immuniteit wordt gevormd door de T-lymfocyten. Deze komen in actie indien ze door een antigeen zijn geactiveerd. Het antigeen, een brokstuk van een abnormaal eiwit, wordt aan de nog niet-ontwikkelde lymfocyt aangeboden door een ‘antigeen-presenterende cel’ die het antigeen heeft gevormd uit een groter lichaamsvreemd peptide of rechtstreeks van buiten opgenomen (▶ voor het verdere verloop 7 intermezzo 17.5). Afhankelijk van het soort antigeen wordt de lymfocyt nu omgevormd tot één van twee subtypen (7  par. 17.2.4). Het eerste type is de celdodende cytotoxische T-lymfocyt (TC-lymfocyt ofwel killercel), die specifiek is gericht tegen lichaamscellen waarin door een virusinfectie (DNA of RNA) of door een mutatie een stoornis in de eiwitvorming is opgetreden. De TC-lymfocyt zet de zieke cel aan tot een geprogrammeerd verlopende celdood (apoptose, par. 1.1.6 en 25.1.4). Het tweede subtype is de helperlymfocyt (THlymfocyt of helpercel). Deze reageert op de aanwezigheid van bacteriële componenten of producten. Na activering door het antigeen gaan deze cellen verschillende cytokinen produceren die deling en rijping van T- en B-lymfocyten sterk stimuleren. De humorale component van de adaptieve immuniteit is de primaire taak van de B-lymfocyten. Deze kunnen zich rechtstreeks binden aan allerlei antigenen, en zich in reactie daarop ontwikkelen tot een plasmacel die als afweerstof een immuno­ globuline produceert (7 intermezzo 17.6) dat specifiek gericht is tegen het antigeen waaraan de lymfocyt zich had gebonden. Om zover te komen, is evenwel een binding aan complement en stimulatie door cytokinen van de TH-lymfocyten noodzakelijk (7 intermezzo 17.5). Hierdoor grijpen cellulaire en humorale immuniteit in elkaar. Over het derde type actieve T-cellen, de regulerende Treg-lymfocyt,bestaat nog veel onzekerheid. Het gaat om een kleine fractie van de totale T-celpopulatie, ten hoogste 10%. De functie ervan omvat het tegengaan van ongewenste immuniteitsreacties tegen eigen lichaamscellen (auto-immuunresponsen) en mogelijk ook het tot staan brengen van een immuunrespons als deze voldoende effectief is.

17

316

Hoofdstuk 17 · Bloed: samenstelling en functies

Cytotoxische en T-helperlymfocyten en geactiveerde B-lymfocyten noemt men de effectorcellen omdat ze het antigeen effectief bestrijden. Daarnaast zijn er geheugencellen, eveneens afstammelingen (klonen) van geactiveerde T- en B-lymfocyten, die langdurig aanwezig blijven en bij een hernieuwd contact met het antigeen een veel snellere en sterkere respons kunnen oproepen. Op dit vermogen berust het principe van inenting (= vaccinatie): een verzwakt antigeen wordt in het lichaam gebracht zodat reeds vóór het contact met het actieve micro-organisme een effectieve afweer wordt opgebouwd. 17.4.4 Bloedgroepantagonisme is een vorm van

natuurlijke immuniteit met kenmerken van verworven immuniteit

17

Een bijzondere vorm van immuniteit, die tussen natuurlijke en verworven immuniteit in ligt, is het bloedgroepantagonisme, waardoor bloed van de ene mens niet aan iedere willekeurige andere mens kan worden gegeven. Bij een onjuiste keuze kan een sterke afweerreactie ontstaan. De oorzaak is dat erytrocyten aan hun membraanoppervlak polysachariden kunnen bevatten die als antigeen werken. Indien deze erytrocyten in contact komen met het bloedplasma dat antilichamen tegen dat antigeen bevat, ontstaat een reactie waardoor de erytrocyten openbarsten (hemolyse), of eerst aan elkaar klonteren (agglutinatie), gevolgd door hemolyse. Sommige van deze antistoffen zijn reeds bij de geboorte aanwezig bij mensen die niet over het betreffende antigeen beschikken, als een vorm van natuurlijke immuniteit. Andere antistoffen ontstaan pas gedurende het leven na contact met het betreffende antigeen; dit proces is dus vergelijkbaar met verworven immuniteit. De belangrijkste antigenen uit de groep met een natuurlijke immuniteit zijn die van het AB0-systeem; de belangrijkste representant van de groep met een verworven immuniteit is de resusfactor. De verdeling van bloedgroepen van het AB0systeem berust op de aanwezigheid van twee antigenen, A en B, in verschillende combinaties: alleen A of B, beide (AB), of geen (0, spreek uit: nul). Deze antigenen zijn niet specifiek voor erytrocyten, maar worden ook aangetroffen in tal van andere lichaamscellen, zoals leukocyten, bloedplaatjes, endotheelen huidcellen. Bovendien kunnen ze worden uitgescheiden in verschillende klierproducten. De verspreiding van de verschillende bloedgroepen over de wereld is zeer verschillend; in West-Europa komen de groepen A en 0 het meest voor (.  tabel 17.4). In het bloedplasma vinden wij vanaf de geboorte de antilichamen tegen de antigenen van het AB0-systeem die niet tot het betreffende genotype behoren. Dus iemand met het A-antigeen zal in het bloedplasma anti-B hebben, en iemand met het antigeen B, anti-A. Wanneer er geen antigeen (0) in het bloed aanwezig is, zal men zowel anti-A als anti-B in het plasma vinden. Op deze aanwezigheid van antigenen en antilichamen berusten de beperkingen die aan een bloedtransfusie verbonden zijn. Het is levensgevaarlijk als iemand met bloedgroep A

. Tabel 17.4  Distributie van de bloedgroepen van het AB0systeem in verschillende werelddelen bloedgroep

Europa en Noord-Amerika

Verre Oosten

Afrika

A

41%

28%

28%

B

10%

23%

20%

AB

4%

13%

5%

0

45%

36%

47%

bloed ontvangt van een donor met bloedgroep B, omdat diens erytrocyten massaal door anti-B in het plasma van de ontvanger worden geagglutineerd en tot hemolyse worden gebracht. Zo’n transfusie noemt men incompatibel. Ter voorkoming van een dergelijke reactie moet het bloed voorafgaande aan de transfusie worden getypeerd; dat wil zeggen dat door een gerichte test de bloedgroepen van donor en acceptor worden bepaald. Wanneer men niet over bloed van een donor met dezelfde bloedgroep kan beschikken, kan men voor een beperkte hoeveelheid bloed gebruikmaken van de verdunning die het bloedplasma van de donor in het bloed van de acceptor ondergaat. Op basis hiervan wordt bloedgroep 0 wel aangeduid als de universele donor, omdat de erytrocyten door het ontbreken van antigeen ongevoelig zijn voor de antistoffen van de acceptor, ongeacht de bloedgroep waartoe hij behoort, en de antistoffen van de donor te zeer worden verdund om de erytrocyten van de acceptor massaal aan te tasten. Volgens dezelfde regel is bloedgroep AB de universele acceptor, want door het ontbreken van antistoffen in het plasma kan van elke donor een beperkte hoeveelheid bloed worden getransfundeerd (.  figuur 17.9). Geheel anders is de situatie rond de immuniteit tegen de resusfactor, waarbij hoofdzakelijk van een combinatie van drie antigenen (C, D en E) sprake is. Resuspositief (Rh+) noemt men personen bij wie een of meer van deze antigenen aanwezig zijn; bij een resusnegatief persoon (Rh–) zijn alle antigenen afwezig. Het grote verschil met het AB0-systeem en andere systemen van de natuurlijke bloedgroepen is dat in het plasma van een Rh–-persoon bij de geboorte geen antistoffen tegen de genoemde antigenen aanwezig zijn. Deze kunnen echter, zoals gebruikelijk bij verworven immuniteit, tijdens het leven wel ontstaan na contact met het antigeen. Men spreekt dan van resussensibilisatie, die kan optreden als gevolg van een bloedtransfusie waarbij een Rh–-persoon bloed van een Rh+-donor krijgt toegediend, of tijdens een zwangerschap wanneer de moeder Rh– is en het kind Rh+. In beide gevallen geldt dat er bij het eerste contact geen andere gevolgen zijn dan de vorming van de antilichamen. Bij een tweede contact, dus na een herhaalde transfusie of tijdens een volgende zwangerschap, kunnen afweerreacties ontstaan. Bij een zwangerschap zullen die vooral schadelijk zijn voor het kind, doordat massaal bloedafbraak kan plaatsvinden. Wanneer de aanwezigheid van een resusantagonisme vroegtijdig bekend is, kan door toediening van immunoglobulinen de vorming van resusantilichamen worden onderdrukt; ook voor na de geboorte

17

317 17.4 · Immuniteit

A

B

O (universele donor)

donor acceptor

A

A

B

AB

O

-

+

+

A

B

+

-

+

-

AB

-

-

-

-

O

+

+

+

-

B

AB (universele acceptor)

(+ = agglutinatie) . Figuur 17.9  A Het al of niet optreden van agglutinatie als gevolg van een bloedtransfusie. B Bij transfusie van een geringe hoeveelheid bloed is er meer vrijheid in de combinatie van bloedgroepen.

bestaan er verschillende therapeutische mogelijkheden om de schade te beperken. Naast dit resussysteem zijn er nog meer bloedgroepantigenen maar deze zijn van mindere betekenis. Soms kunnen zij de oorzaak zijn van een onbegrepen bloedgroepantagonisme.

6.

Samenvatting 1. De cellulaire component van de natuurlijke immuniteit wordt gevormd door de fagocyterende witte bloedcellen, de neutrofiele granulocyten en de monocyten, met daarnaast de NK-lymfocyten die cytotoxische stoffen produceren. 2. De humorale component van de natuurlijke immuniteit bestaat uit verschillende in het bloed circulerende eiwitten, waaronder cytokinen en eiwitten van het complementbindingssysteem. 3. De ontstekingsreactie is het belangrijkste proces voor niet-specifieke afweer. De reactie wordt in gang gezet doordat mestcellen, bloedplaatjes en basofiele granulocyten prostaglandinen afgeven die verschillende vaatreacties teweegbrengen. Geactiveerde leukocyten produceren cytokinen die bloedvorming en koorts oproepen. In de tweede fase bewegen leukocyten zich naar het schadelijke agens en fagocyteren dat. 4. De cellulaire component van de adaptieve immuniteit bestaat uit geactiveerde T-lymfocyten. Activering vindt plaats door tussenschakeling van antigeen-presenterende cellen. De TC-lymfocyten brengen door middel van cytotoxische stoffen gemuteerde of door virus geïnfecteerde cellen tot apoptose. De TH-lymfocyten produceren cytokinen die de vorming van antilichamen stimuleren. 5. De humorale component van de adaptieve immuniteit wordt gevormd door de immunoglobulinen die worden afgescheiden door geactiveerde plasmacellen. Deze

7.

8.

9.

ontstaan uit B-lymfocyten als het antigeen zich bindt aan in de membraan gelegen als receptor fungerende immunoglobulinen. Geheugencellen zijn T- en B-lymfocyten afkomstig van klonen van geactiveerde cellen. Ze blijven langdurig bestaan en kunnen bij een hernieuwd contact met een antigeen snel een sterke respons oproepen. Hierop berust de langdurige immuniteit na een kinderziekte of vaccinatie. Het bloedgroepensysteem komt voort uit een natuurlijke of verworven afweer tegen het bloed van bepaalde groepen mensen. De belangrijkste zijn het AB0-systeem en het resussysteem. Het eerstgenoemde berust op de aan- of afwezigheid van twee specifieke antigenen in de erytrocytenmembraan, A en B. Wanneer het antigeen niet aanwezig is, bevat het plasma antistoffen tegen dat antigeen, anti-A en/of anti-B. Deze antistoffen reageren met het antigeen en veroorzaken agglutinatie van de erytrocyten en vervolgens hemolyse. De resusfactor is een combinatie van drie al of niet in de erytrocytenmembraan aanwezige antigenen. Bij een resusnegatief persoon zijn al deze antigenen afwezig. Anders dan bij het AB0-systeem zijn de antistoffen niet van nature aanwezig, maar worden gevormd als Rh+-bloed in de circulatie komt. Dat kan het gevolg zijn van een zwangerschap of een bloedtransfusie. Wanneer antiresusantistoffen zijn gevormd (resussensibilisatie), veroorzaken die stoornissen tijdens de zwangerschap of bij de pasgeborene.

318

Hoofdstuk 17 · Bloed: samenstelling en functies

Online studieondersteuning Intermezzo 7intermezzo 17.1 Bloedarmoede: afwijkingen van de erytrocyten in dichtheid of vorm 7intermezzo 17.2 Normale en abnormale vorming van granulocyten; de rol van cytokinen 7intermezzo 17.3 Structuur en eigenschappen van het hemoglobinemolecuul 7intermezzo 17.4 Acute ontsteking 7intermezzo 17.5 Natuurlijke en adaptieve immuunresponsen 7intermezzo 17.6 Antilichamen 7intermezzo 17.7 Trombose en embolie Bloedstolling 7 www.hopkinsmedicine.org/hematology/coagulation.swf Toets H17 Bloed: samenstelling en functies

17

319

Hart 18.1 Functie van het hart in de bloedsomloop – 321 18.1.1 Het hart is de motor van de bloedsomloop – 321 18.1.2 Het hart is een dubbele pomp – 321 18.1.3 Het hart bestaat uit boezems en kamers – 322 18.1.4 De kleppen bepalen de stroomrichting – 323

18.2 Elektrische eigenschappen – 324 18.2.1 De hartspier bevat twee soorten spierweefsel: contraherend myocard en gespecialiseerd weefsel – 324 18.2.2 De elektrische activiteit van de verschillende hartceltypen vertoont kenmerkende verschillen – 325 18.2.3 De impuls voor de hartcontractie ontstaat normaliter in de SA-knoop en volgt een vast pad – 328 18.2.4 De AV-knoop vertraagt de impulsgeleiding en beschermt tegen een te hoge frequentie – 328 18.2.5 De impulsgeleiding verloopt van cel op cel via gap junctions – 328 18.2.6 Het elektrocardiogram brengt de totale impulsgeleiding door het hart in  beeld – 329 18.2.7 Het ECG is een weergave van de elektrische veranderingen die de activatie van het hart teweegbrengt aan het lichaamsoppervlak – 330

18.3 De pompfunctie – 331 18.3.1 De hartcontractie is een enkelvoudige contractie – 331 18.3.2 De duur van de actiepotentiaal bepaalt de momentane intracellulaire Ca2+-concentratie en daardoor de kracht en de duur van de contractie – 332 18.3.3 Tijdens de diastole wordt het hart passief gevuld – 333 18.3.4 Het hart gedraagt zich in de diastole als een slappe ballon: verband tussen vulling, wandspanning en druk – 334 18.3.5 De diastolische vulling van het hart wordt bepaald door een combinatie van krachten – 334 18.3.6 De atriumcontractie vult het ventrikel bij; de bijdrage is afhankelijk van leeftijd – 335 18.3.7 De atriumcontractie stelt de AV-kleppen – 336 18.3.8 De terugstroom vanuit de atria naar de instroomvaten wordt beperkt – 336 18.3.9 Tijdens de isovolumetrische aanspanningfase zijn alle kleppen gesloten – 336 18.3.10 Tijdens de ejectiefase wordt het bloed in de uitstroomvaten gespoten – 337 18.3.11 Tijdens de isovolumetrische relaxatiefase daalt de druk in de ventrikels snel; de atria raken overvol – 337  igitaal aanvullende content D De online versie van dit artikel (7https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_18) bevat aanvullend materiaal, toegankelijk voor daartoe geautoriseerde gebruikers. © Bohn Stafleu van Loghum is een imprint van Springer Media B.V., onderdeel van Springer Nature 2018 L. N. Bouman, J. H. J. Muntinga en R. Bakels, Leerboek medische fysiologie, https://doi.org/10.1007/978-90-368-2008-0_18

18

18.3.12 Ook tijdens de systole zuigt het hart bloed aan – 337 18.3.13 Het hart produceert kenmerkende geluiden: de harttonen – 338 18.3.14 Veelgebruikte maten voor de hartprestatie zijn het slagvolume, de ejectiefractie en het hartminuutvolume – 338 18.3.15 De pompactiviteit van het hart wordt aangepast aan de vraag – 338 18.3.16 De hartspier is zuinig met bloed – 339

18.4 Regeling van de hartprestatie – 340 18.4.1 Het hart wordt bestuurd door een combinatie van regelsystemen – 340 18.4.2 Regeling van de hartfrequentie: de sinoatriale knoop wordt door het vegetatieve zenuwstelsel voortdurend in toom gehouden – 340 18.4.3 Regeling van de contractiekracht: een samenspel van intrinsieke en extrinsieke regeling – 341 18.4.4 De drie variabelen die de hartprestatie bepalen, zijn voorbelasting, nabelasting en contractiliteit – 343 18.4.5 De relatie tussen voorbelasting, nabelasting en slagvolume wordt weergegeven in het druk-volumediagram – 344 18.4.6 De pompwerking van het hart is nauw verweven met de veneuze instroom en de arteriële uitstroom – 345

18.5 Centrale sturing van de hartprestatie – 349 18.5.1 Voor de extrinsieke regeling bestaan twee wegen – 349 18.5.2 De centrale sturing vindt plaats op geleide van afferente impulsen uit perifeer gelegen sensoren – 349 18.5.3 De arteriële hogedruksensoren stemmen de hartprestatie af op de arteriële bloeddruk – 349 18.5.4 De lagedruksensoren reageren op overvulling van de atria – 350 18.5.5 Secundaire sensoren komen in actie tijdens specifieke omstandigheden – 350 18.5.6 Een verandering van het hartminuutvolume komt tot stand door interactie van intrinsieke en extrinsieke mechanismen – 351 18.5.7 Tijdens inspanning neemt het hartminuutvolume evenredig toe met het uitwendig geleverde vermogen – 352 18.5.8 De initiële aanpassing is een vooruitregeling vanuit het zenuwstelsel – 354 18.5.9 Tijdens voortgaande inspanning nemen andere sensoren de aansturing van de regelcentra over – 354 18.5.10 De vergroting van het HMV tijdens inspanning komt tot stand door zowel intrinsieke als extrinsieke regulatie – 354

18

321 18.1 · Functie van het hart in de bloedsomloop

hoofd

Leerdoelen

Benodigde voorkennis 7 Hoofdstukken 3, 4, 7, 13 en 14.

18.1

Functie van het hart in de bloedsomloop

18.1.1 Het hart is de motor van de bloedsomloop

De hoofdfunctie van het hart in de bloedsomloop is vergelijkbaar met die van de motor van een transportband. Deze transportband wordt gevormd door het bloed dat zuurstof uit de longen, voedingsstoffen uit de darm of uit depots en door het lichaam zelf geproduceerde stoffen voor regeling van de celfunctie of voor afweer naar de organen transporteert en afgeeft aan de weefselvloeistof. Door de weefsels geproduceerde stoffen, zowel nuttige producten als afvalstoffen, worden eruit afgevoerd. Door het transport van warmte is de bloedsomloop ook onmisbaar voor de regeling van de lichaamstemperatuur. Voor al deze functies is het noodzakelijk dat het bloed blijft stromen; de energie die daarvoor nodig is, wordt grotendeels door het hart geleverd. Het doet dat door bloed stootsgewijs in

armen

luchtpijptakken longen

vv. cavae

kransvaten

hoge druk

aorta

lage druk

Na bestudering van dit hoofdstuk en de bijbehorende leerstof op de website kan men de volgende vragen beantwoorden. 1. Hoe komt de hartslag tot stand? Welke functies vervullen de afzonderlijke delen van het hart tijdens de contractie en hoe komt de volgorde van hun activiteit tot stand? 2. Hoe ontstaat het ECG en waartoe dient dit in de geneeskunde? 3. Door welke krachten wordt het hart tijdens de diastole bijgevuld? Welke daarvan nemen toe bij inspanning en waardoor gebeurt dat? 4. Hoe ziet een normale curve van het drukverloop tijdens één complete hartcyclus eruit en hoe indien de tricuspidalisklep niet voldoende sluit? 5. Zijn er omstandigheden denkbaar dat de rechterhelft van het hart meer bloed uitpompt dan de linkerhelft? Kan het omgekeerde ook het geval zijn? 6. Zijn er stoornissen in de hartfunctie te bedenken waardoor de isovolumetrische aanspanningsfase langer zal gaan duren dan de ejectiefase? Wat zou daarvan het gevolg kunnen zijn en wat zou men hieraan kunnen doen? 7. Wat is het frank-starling-mechanisme? Waarop berust het en onder welke omstandigheden is het van groot belang voor het handhaven van een normale hartfunctie? 8. Welke effecten heeft een versterkte orthosympathische prikkeling op het verloop van druk en volume van zowel de rechter- als de linkerhelft van het hart tijdens een complete hartcyclus? 9. Hoe is het mogelijk dat een vergroting van de nabelasting van het hart tot een toename van de voorbelasting leidt? Geef een praktisch voorbeeld van zo’n situatie en breng het verloop van druk en volume grafisch in beeld. 10. Hoe komt tijdens inspanning de vergroting van het hartminuutvolume tot stand? Welke invloed heeft training daarop?

lever milt v. portae darm nier tubulus

glomerulus

benen . Figuur 18.1  Schematische voorstelling van de bloedsomloop. Het ­arteriële deel is met dikkere lijnen aangegeven dan het veneuze deel.

het vaatstelsel te persen. Omdat het hart ook een, zij het kleinere, zuigkracht op het bloed uitoefent, beschouwt men het doorgaans als een zuig-perspomp. De pompwerking wordt uitgeoefend doordat het hart samentrekt, waardoor een druk wordt opgebouwd waardoor een deel van het bloed (de ejectiefractie) uit de hartkamers in de uitstroomvaten wordt geïnjecteerd. Deze contractiefase noemt men de systole (contractie- of aanspanningsfase). De daaropvolgende rustfase, waarin de hartkamers weer ontspannen en worden bijgevuld, noemt men de diastole (relaxatie- of ontspanningsfase). 18.1.2 Het hart is een dubbele pomp

Het hart bestaat uit twee delen, een rechter- en een linkerhelft, die als afzonderlijke pompen kunnen worden beschouwd, die met elkaar in serie staan. In het volwassen hart zijn deze twee ruimten volledig gescheiden en beide voorzien van een eigen stel in- en uitstroomvaten (.  figuur 18.1). De instroomvaten zijn de aders (venen), die het bloed uit de organen terugvoeren naar het hart. De uitstroomvaten zijn de slagaders (arteriën), die het bloed

322

Hoofdstuk 18 · Hart

rechteratrium vene cava superior

aorta

v.v. pulmonalis linkeratrium

mitraalklep

ingang kransarteriën a. pulmonalis aorta rechterhartoor

aortakleppen

vene cava inferior tricuspidaalkleppen

papillair spieren rechterventrikel

linkerventrikel

ventrikel septum linkerventrikel

rechterventrikel

. Figuur 18.2  Functionele anatomie van het hart. Halfschematische tekening van een hart dat loodrecht op het interventriculaire septum is ingesneden en vervolgens is opengeklapt. De blauwe pijlen geven de richting van de in- en uitstroom van het bloed aan.

18

naar de organen vervoeren. De rechterhelft ontvangt het bloed dat terugkomt uit het lichaam en pompt dit door naar de longen. De longen staan ‘in serie’ met de twee harthelften, zodat al het bloed na een rondreis door het lichaam steeds eerst de longen passeert. Na de longpassage keert het bloed terug naar de linkerharthelft, die het doorpompt naar de grote lichaamsslagader, de aorta. Van hieruit gaat het bloed weer naar de organen. Anders dan de longen staan de organen voor het grootste deel parallel geschakeld ten opzichte van elkaar, zodat elk orgaan slechts een deel van het door het hart uitgepompte bloed ontvangt. Deze lichaamsdoorstroming noemt men wel de grote circulatie. De weg door de long noemt men de kleine circulatie, omdat de weg korter en het stroombed kleiner is dan dat van de grote circulatie. 18.1.3 Het hart bestaat uit boezems en kamers

Men kan zich de beide harthelften voorstellen als een stel van ieder twee in elkaar overlopende holten waarvan de wanden grotendeels bestaan uit een mengsel van spier- en bindweefsel (elastisch en collageen), het myocard. Aan de binnenzijde is dit bedekt met één laag platte cellen, met daaronder een dun laagje

bindweefsel, het endocard, aan de buitenzijde een vetrijke bindweefsellaag, het epicard, waarin ook de bloedvaten voor de hartwand zelf (de coronairvaten) gelegen zijn. De hartholten worden van elkaar gescheiden door de atrioventriculaire (AV-)kleppen (.  figuur 18.2). De bovenste holte heet boezem of atrium, met een wand die voor ongeveer de helft uit elastisch bindweefsel bestaat en daardoor zeer rekbaar is. De onderste holte is de kamer of het ventrikel, waarvan de wand grotendeels uit spierweefsel bestaat. Links is de wand 8-10 mm dik, rechts ongeveer 4 mm. Het myocard van de kamers wordt verdeeld in lagen In de rechterventrikel zijn dat er twee, het subendocard dat de binnenste laag vormt, grenzend aan de hartholte, en het subepicard dat de buitenlaag van het myocard vormt. In beide lagen lopen de vezels in schuine richting tussen hartpunt en AV-opening. In de veel dikkere wand van de linkerventrikel is er een stevige intermediaire spierlaag die tot 60% van de totale hartwand kan innemen, bestaande uit circulair om de hartholte verlopende vezels. De beide atria en de beide ventrikels grenzen aan elkaar. De tussenwand is het interatriële respectievelijk interventriculaire septum. Laatstgenoemde is onderdeel van de linkerventrikel en bevat dan ook dezelfde dikke intermediaire laag aan circulaire spiervezels. In de hartwand bevindt zich, daar waar

323 18.1 · Functie van het hart in de bloedsomloop

naar bovenste lichaamshelft

aortaboog a. pulmonalis

naar en van longen v. cava superior v. pulmonalis linkeratrium aortaklep mitralisklep

pulmonalisklep rechteratrium

linkerventrikel

tricuspidalisklep

interventriculair septum

rechterventrikel v. cava inferior aorta

naar onderste lichaamshelft . Figuur 18.3  Schematische tekening van de bloedstroom door het hart in vooraanzicht. De pijlen geven de stroomrichting weer. De a. pulmonalis loopt vanuit het rechterventrikel voorlangs de aortawortel omhoog. Van de aortaklep is in de tekening slechts één slip te zien.

atrium en ventrikel aan elkaar grenzen, een strook vezelig bindweefsel, de anulus fibrosus. Deze anulus kan worden opgevat als een stevige plaat, ook wel aangeduid als hartskelet, waarin zich vier openingen bevinden: twee tussen de atria en ventrikels, de AV-ostia, en twee voor de uitstroomvaten, de longslagader (a. pulmonalis) rechtsachter en de grote lichaamsslagader (aorta) links voor. In deze openingen bevinden zich kleppen. De instroomvaten monden uit in de atria. Rechts zijn dit uit de grote circulatie de v. cava superior (bovenste holle ader) en de v. cava inferior (onderste holle ader) die gezamenlijk via de sinus venosus achter in het rechteratrium uitmonden. Een derde bron voor terugstromend bloed is de onder in het rechteratrium uitstromende sinus coronarius, die het bloed uit de hartwand zelf terugvoert. Links komt uit de kleine circulatie het bloed terug via twee tot vier longvenen (vv. pulmonales), die achter in het linkeratrium uitmonden (.  figuur 18.3). Het hart ligt enigszins schuin in de borstkas, met de punt van de ventrikels linksonder en de top van de atria, de hartbasis, rechtsboven. Het septum ligt vrijwel frontaal, zodat de

voorwand van het hart grotendeels door het rechterventrikel wordt gevormd en de achterwand door het linkerventrikel. Het hart wordt omgeven door het hartzakje (pericard), een zakvormig vlies dat een voortzetting vormt van de buitenste laag van het epicard en dat vergroeid is met het vlies dat de long omgeeft (pleura parietalis). 18.1.4 De kleppen bepalen de stroomrichting

In het volgroeide hart bevinden zich kleppen tussen atria en ventrikels (atrioventriculaire (AV-)kleppen) en in de uitstroomvaten. Deze laatste worden, omdat de samenstellende klepbladen de vorm van een halve maan hebben, semilunaire (SL-)kleppen genoemd. Alle kleppen zijn opgehangen in bindweefselringen van de anulus fibrosus, waardoor ze een grote druk kunnen weerstaan zonder uit te wijken. De AV-kleppen bestaan uit vrij in de ventrikelholte hangende vliezen, de klepslippen (Eng.: cusps), waarvan er rechts drie zijn

18

324

Hoofdstuk 18 · Hart

A diastole

aortaklep (gesloten)

mitralisklep (geopend)

pulmonalisklep (gesloten) anulus fibrosis

tricuspidalisklep (geopend)

B systole

pulmonalisklep (geopend)

aortaklep (geopend)

mitralisklep (gesloten)

anulus fibrosis

tricuspidalisklep (gesloten)

. Figuur 18.4  De hartkleppen in diastole (A) en systole (B) in de ventrikels in bovenaanzicht vanaf de atriale kant.

(valvula tricuspidalis = tricuspidalisklep) en links slechts twee (valvula bicuspidalis, om zijn vorm die lijkt op een omgekeerde bisschopsmijter doorgaans valvula mitralis of mitralisklep genoemd). De vrije randen van de slippen zijn via peesdraadjes, de chordae tendineae, verbonden aan uitsteeksels van de ventrikelspier, de papillaire spieren, die de klepslippen tijdens de contractiefase op hun plaats kunnen houden. De AV-kleppen zorgen ervoor dat er geen terugstroming vanuit de ventrikels naar de atria optreedt. Als de stroom omkeert, slaan deze kleppen dicht; de samentrekkende papillaire spieren voorkomen dat de kleppen doorslaan. De SL-kleppen zijn geheel anders van bouw. Ze bestaan aan weerszijden uit drie vliezige zakjes die als zwaluwnestjes aan de wand van de uitstroomvaten zijn gehecht. Ze richten de stroom vanuit het ventrikel naar het uitstroomvat en slaan dicht als de druk in het ventrikel onder die in het uitstroomvat komt, waardoor de stroom omkeert (.  figuur 18.4). Samenvatting

18

1. Het hart bestaat uit twee volledig gescheiden delen, een rechter- en een linkerhelft. Beide bestaan uit een instroomdeel, boezem of atrium, en een uitstroomdeel, kamer of ventrikel. In de boezems monden venen uit, rechts vanuit de lichaamscirculatie, links vanuit de longen. Uit de kamers vertrekt een uitstroomvat, rechts de longslagader of a. pulmonalis naar de longen, links de aorta voor de lichaamscirculatie. De bloedstroom door de longen vormt de kleine circulatie, die in serie staat met de grote circulatie, zodat al het bloed na passage door het lichaam de longen zal passeren. 2. Tussen de atria en ventrikels en in de uitstroomvaten bevinden zich kleppen die een stroming in slechts één richting toelaten. De atrioventriculaire kleppen zijn vliezige slippen; de rechter tricuspidalisklep bestaat uit drie slippen, de linker mitralisklep slechts uit twee. Hun buitenrand is gefixeerd aan de anulus fibrosus, hun vrije binnenrand is via de chordae tendineae met papillaire spieren verbonden die het doorslaan van de kleppen tijdens de pompwerking verhinderen. De semilunaire kleppen in aorta en a. pulmonalis bestaan ieder uit drie vliezige zakjes aangehecht aan de vaatwand aan het begin van het vat, eveneens op het niveau van de anulus fibrosus. Zij blokkeren de terugstroom van bloed tijdens de rustfase van het hart.

18.2

Elektrische eigenschappen

18.2.1 De hartspier bevat twee soorten

spierweefsel: contraherend myocard en gespecialiseerd weefsel

Hartspiercellen zijn prikkelbare cellen, in elektrische activiteit vergelijkbaar met zenuwcellen en spiercellen. Ze vormen geen homogene groep en worden onderverdeeld in het contraherende myocard (Eng.: working myocardium), dat de grootste massa van de spierlaag van het hart vormt en de arbeid levert voor de pompwerking, en het gespecialiseerde weefsel, dat voor de impulsvorming en impulsverspreiding over het hart zorgt en daarvan het geleidingssysteem vormt. Het contraherende myocard ofwel arbeidsmyocard bestaat uit een netwerk van langwerpige vertakte cellen (cardiomyocyten), circa 100 μm lang en 15 μm dik. In de lengterichting zijn de cellen met elkaar verbonden door hechtstructuren zoals desmosomen en via elektrisch geleidende gap junctions die van de hartspier een functioneel syncytium maken (7  par. 7.1.2). De spleten in het netwerk worden gevuld door bundels collageen en elastisch bindweefsel, talrijke bloed- en lymfecapillairen en zenuwcellen. Het inwendige van de spiercellen wordt grotendeels ingenomen door myofibrillen, met een dwarsgestreepte structuur die gelijk is aan die in skeletspierweefsel. In afwijking daarvan bevatten de cardiomyocyten doorgaans één centraal gelegen kern en talrijke mitochondriën. De cellen van de atriumspier bevatten kenmerkende korrels, atriale granula, die het hormoon atriaal natriuretisch peptide (ANP) bevatten. Het gespecialiseerde weefsel bestaat uit de sinoatriale (SA-) knoop, de atrioventriculaire (AV-)knoop, de bundel van His met zijn twee bundeltakken, en het netwerk van Purkinje (.  figuur 18.5). De SA-knoop is een klompje weefsel met een lengte van 1,5 cm en een dikte van 0,1-0,2 cm, gelegen boven in het rechteratrium naast de uitmonding van de v. cava superior. De AV-knoop ligt onder in het rechteratrium naast de uitmonding van de sinus coronarius en heeft bij benadering dezelfde structuur en omvang als de SA-knoop. De SA- en AV-knoop bestaan uit door bindweefsel in clusters samengepakte kleine spoelvormige cellen met een lengte van maximaal 30 μm en een

325 18.2 · Elektrische eigenschappen

200 ms SA-knoop < 1 cm/s atrium 0,5-1 m/s

100 mV

AV-knoop 1-5 cm/s bundel van His 1-2 m/s bundeltak 1-2 m/s purkinje-vezel 2-4 m/s

ventrikelmyocard 1 m/s . Figuur 18.5  Overzicht van de elektrische activiteit van cellen in verschillende delen van het hart (rechts), de weg voor de impulsgeleiding (links) en de geleidingsnelheid (midden).

dikte van 4 μm, met relatief weinig, ongeordend verlopende, myofibrillen en maar enkele gap junctions tussen de cellen. Vanuit de AV-knoop vertrekt een kleine bundel, de bundel van His, die door de anulus fibrosus heen gaat en daardoor een geleidende verbinding vormt met de ventrikelspier. De bundel die niet langer is dan 0,7 cm en slechts 0,1 cm in diameter, loopt in het interventriculaire septum, dat eerst uit bindweefsel bestaat (pars membranacea), maar snel overgaat in het musculeuze septum, waar de bundel zich splitst in twee subendocardiaal verlopende bundeltakken. De vertakkingen zetten zich massaal voort in het netwerk van Purkinje. Aan het uiteinde daarvan maakt iedere cel contact met een klein cluster ventrikelcellen. De bundel van His bestaat net als de SA- en AV-knoop uit kleine cellen, maar naar de ventrikels toe worden de cellen steeds groter en gaan over in purkinje-cellen, met eveneens weinig myofibrillen maar veel glycogeen, en veel opvallend grote gap junctions tussen de in bundels gerangschikte cellen. 18.2.2 De elektrische activiteit van de

verschillende hartceltypen vertoont kenmerkende verschillen

Arbeidsmyocard De actiepotentiaal van de cardiomyocyten van atrium en ventrikel duurt 200-300 ms en is daarmee een stuk langer dan die van skeletspier- of zenuwcellen; ook onderling bestaan er opmerkelijke verschillen in duur (.  figuur 18.5). De oorzaak van deze verschillen ligt in een zeer verschillend verloop van de repolarisatie, die in hartspier gecompliceerder tot stand komt dan in zenuw- of skeletspiercellen. Het verloop van de actiepotentiaal in een cel van het arbeidsmyocard kan in vijf fasen worden onderverdeeld (.  figuur 18.6). 4 Fase 0, depolarisatiefase. De snelle depolarisatie komt tot stand door opening van spanningsafhankelijke

Na+-kanalen (.  tabel 18.1). Om tot ontlading te komen, moet de cel vanaf de rustpotentiaal van –80 mV worden gedepolariseerd tot op de drempel van het snelle natriumsysteem, ongeveer –65 mV. Dit gebeurt in het arbeidsmyocard door een kringstroom vanuit eerder geactiveerde cellen. Zodra de drempel is overschreden, start de natriuminstroom INa, die een snel stijgende depolarisatie veroorzaakt. 4 Fase 1, initiële repolarisatie. De repolarisatie start doordat het snelle Na+-kanaal uit zichzelf geïnactiveerd wordt. Dit moment valt samen met het openen van het eerste type van een reeks verschillende K+-kanalen door de depolarisatie; vanwege de korte duur van deze opening wordt deze initiële K+-uitstroom transient outward (TO) genoemd (.  tabel 18.1). De stroom door dit kanaal, ITO, veroorzaakt de initiële fase (fase 1) van de repolarisatie. Net als het natriumkanaal sluit ook dit kanaal zich vanzelf. 4 Fase 2, plateaufase. Wanneer de membraanpotentiaal tijdens de depolarisatie de waarde van –40 mV passeert, wordt een tweede depolariserend kanaaltype geopend, het (langzame) L-type Ca2+-kanaal dat de ionenstroom ICa draagt. Doordat het L-type Ca2+-kanaal veel trager reageert dan het Na+-kanaal, duurt het even voordat het depolariserende effect ervan merkbaar is. Dit kanaal heeft net als het Na+- en het TO-kanaal een dubbel gating-mechanisme, waardoor het zichzelf na opening weer inactiveert. Ook de sluiting verloopt echter aanzienlijk trager dan die van het natriumkanaal, hetgeen de belangrijkste oorzaak is van de in hartspier zo lang voortdurende depolarisatietoestand in fase 2 van de actiepotentiaal. Zolang deze calciuminstroom loopt, onderhoudt deze het plateau in fase 2 (.  tabel 18.1). Er is ook een sneller reagerend T-type Ca2+-kanaal, dat echter alleen in nodaal weefsel van belang is (zie hieronder). 4 Fase 3, vertraagde repolarisatie. Tijdens fase 2 opent zich na enige tijd een tweede K+-kanaal, het vertraagde (delayed) kanaal, dat de uitwaartse stroom IK draagt. De combinatie van een toenemende kaliumstroom en een inactiverende

18

Hoofdstuk 18 · Hart

326

1

2

3

0

4

fase

0

1

2

-- - - -- - - -

++ + ++ + + K+ + + ++ + +

++ + ++ + + + + + + + + +K ++ + ++

Na+

K+-kanaal (ITO)

snel Na+-kanaal

3

4

-- - - - K+ -- - - -

-- - - - K+ -- - - -

K+-kanalen (IK, IK1)

K+-kanaal (IK1)

Ca2+

Ca2+-kanaal (ICa) + K -kanalen (IK, ITO)

. Figuur 18.6  Schematische voorstelling van de fasen in het verloop van de actiepotentiaal van een ventrikelcel, de belangrijkste ionenstromen en de kanalen die deze stromen geleiden.

. Tabel 18.1  Belangrijkste ionenkanalen in hartspierweefsel en de sturing door de membraanspanning (S) of door een ligand (L) type kanaal

Engelse benaming

sturing

functionele aspecten

Na+–kanaal

fast channel

S

depolarisatiefase van actiepotentiaal

Ca2+–kanaal

T–type L–type

S S/L

depolarisatie in nodale cellen fase 0 depolarisatie in nodale cellen fase 2 van repolarisatie wordt versterkt door catecholaminen wordt geremd door acetylcholine

K+–kanaal (IK1)

inward rectifier

S

handhaving rustpotentiaal (fase 4); niet in nodale pacemakercellen

K+–kanaal

(ITO)

transient outward rectifier

S

initiële repolarisatie (fase 1)

K+–kanaal

(IK)

delayed outward rectifier

S

late repolarisatie (fase 3)

pacemaker channel

S/L

diastolische depolarisatie in nodale cellen

ACh sensitive channel

L

vertraging diastolische depolarisatie in nodale cellen hyperpolarisatie verkorting van duur van actiepotentiaal

If –kanaal ACh-gevoelig

18

K+–kanaal

calciumstroom veroorzaakt een versterking van de repolarisatie in fase 3. Nu voegt zich een derde kaliumkanaal bij het pakket, dat de stroom IK1 draagt. Dit kunnen wij beschouwen als het diastolische K+-kanaal (IK1 in .  tabel 18.1), omdat het effectief is bij een negatieve intracellulaire potentiaal. 4 Fase 4, diastolische rustpotentiaal. Het hierboven al genoemde diastolische K+-kanaal voltooit de repolarisatie en houdt de membraanpotentiaal gedurende de diastole (fase 4) op een waarde die dicht bij die van de kaliumevenwichtspotentiaal ligt. Door de elektrogene activiteit van de Na+/K+-pomp, die in de diastole de ionenconcentraties weer herstelt door drie Na+-ionen uit te wisselen tegen twee K+-ionen, repolariseert de membraan vaak geleidelijk nog enkele millivolts verder.

De kortere duur van de actiepotentiaal van atriumcellen ten opzichte van die van ventrikelcellen wordt veroorzaakt door een veel snellere initiële repolarisatie doordat ITO in deze cellen sterker is ontwikkeld; bovendien is door een schaarste aan Ca2+-kanalen de Ca2+-instroom kleiner, waardoor er geen plateau optreedt.

Sinoatriale (SA-) en atrioventriculaire (AV-)knoop Het belangrijkste verschil tussen de nodale cellen en die van het arbeidsmyocard is hun vermogen tot automatie (pacemaker­ eigenschap) waardoor ze spontaan kunnen ontladen. Dit is een gevolg van een geleidelijk verlies van lading van de membraan in de diastole (diastolische depolarisatie), waardoor zij als vanzelf de ontladingsdrempel overschrijden. Maar ook de andere fasen van de actiepotentiaal verlopen anders dan in het arbeidsmyocard (.  figuur 18.7).

327 18.2 · Elektrische eigenschappen

2

0

3 4

3 4

fase

3

4

- K+ -

-- - - -- - - -

K+-kanaal (IK)

pacemakerkanaal (If)

2

0

+

Na Ca2+

++ + ++ + + + ++ + ++

Ca2+-kanaal (ICa)

Ca2+ Ca2+ K+

2+ Ca -kanaal (ICa)

K+-kanaal (IK)

. Figuur 18.7  Schematische voorstelling van de fasen in het verloop van een actiepotentiaal van een nodale cel, de belangrijkste ionenstromen en de kanalen die deze stromen geleiden.

4 Fase 0, systolische depolarisatie. De systolische depolarisatie verloopt veel trager dan in het arbeidsmyocard, doordat er geen of nauwelijks Na+-ionen aan meedoen en de depolarisatie geheel door Ca2+-ionen moet worden gedragen. Hiervoor zijn twee redenen: de dichtheid van Na+-kanalen is in deze cellen veel minder en de kanalen die er zijn, blijven grotendeels geïnactiveerd door de lage diastolische potentiaal (7 par. 4.2.6). Maar er is ook een instroomkanaal méér. Voor de instroming van Ca2+-ionen is er in alle hartcellen het L-type Ca2+-kanaal aanwezig dat zijn naam dankt aan een relatief trage inactivatie (L is van longlasting). Nodale cellen beschikken over tweede type, dat men het T-type noemt (T van transitional). Dit type lijkt in zijn gedrag op het L-type, maar opent al bij een iets sterkere negativiteit van het celinwendige en inactiveert iets sneller. Het gevolg is dat het T-type Ca2+-kanaal bijdraagt aan het einde van de diastolische depolarisatie en het begin van de fase-0depolarisatie. Deze wordt dan voortgezet door het L-type Ca2+-kanaal. 4 Fase 1, 2 en 3, repolarisatiefase. Deze fasen gaan vloeiend in elkaar over omdat slechts een van de bij het arbeidsmyocard genoemde K+-kanalen meedoet: het vertraagde (delayed) kanaal dat de stroom IK draagt. Samen met een geleidelijke vermindering van de Ca2+-instroom zorgt dit kanaal voor een betrekkelijk trage en geleidelijke repolarisatie. 4 Fase 4, diastolische depolarisatie. Door het ontbreken van het IK1 -kanaal voor de diastolische K+-stroom komt de repolarisatie minder ver, zodat de maximale diastolische potentiaal slechts –60 mV bedraagt. Daardoor blijven de Na+-kanalen geïnactiveerd (refractair) en doen niet mee. Wel is hier nu een ander soort kationenkanaal bij betrokken, dat specifiek is voor nodale cellen en purkinje-cellen. Dit

‘pacemaker’-kanaal draagt de stroom If (f van funny) die gaat stromen als de cel maximaal gerepolariseerd is. Het kanaal laat zowel Na+-ionen als Ca2+-ionen door. In combinatie met de afnemende kaliumstroom Ik leidt dit tot de diastolische depolarisatie die de membraanpotentiaal naar de drempel van het langzame calciumkanaal voert voor de volgende actiepotentiaal. Essentieel in dit proces is het ontbreken van het IK1-kanaal dat in het contraherende myocard voor een stabiele rustpotentiaal in de diastole zorgt. Daardoor is er in pacemakercellen in de diastole geen periode van een betrekkelijk weinig veranderende potentiaal, de diastolische rustpotentiaal zoals in het arbeidsmyocard. Na de repolarisatie zet de diastolische depolarisatie meteen al weer langzaam in, op weg naar de volgende actiepotentiaal. Hoewel bij deze langzame depolarisatie stromen betrokken zijn die in de cellen van het arbeidsmyocard niet voorkomen, is door de geringe dichtheid van de kanalen hiervoor de totale diastolische stroomsterkte gering en kan ook een meetbare bijdrage geleverd worden door stromen die in arbeidsmyocard wel aanwezig maar niet van functionele betekenis zijn. Dat geldt vooral voor elektrogene uitwisselingsmechanismen die door een ongelijke wisseling van ionlading bijdragen aan de membraanpotentiaal: de Na+/K+-pomp en de Na+/Ca2+-uitwisselaar. De eerste brengt netto positieve lading naar buiten en draagt daardoor bij aan de repolarisatie, de tweede doet het omgekeerde en wordt daardoor mede verantwoordelijk gehouden voor de diastolische depolarisatie.

Purkinje-cellen De cellen in de bundel van His lijken sterk op die van de SA- en de AV-knoop, maar in de bundeltakken en in het netwerk van Purkinje zijn de cellen zowel in structuur als activiteit anders.

18

328

Hoofdstuk 18 · Hart

Deze purkinje-cellen hebben, in hun elektrische activiteit, eigenschappen gemeen met zowel nodale als ventrikelcellen. Ze hebben het pacemakerkanaal voor If, maar ook het diastolische kaliumkanaal voor IK1, reden waarom de diastolische depolarisatie zeer gering is of geheel afwezig. Hun sterk negatieve rustpotentiaal maakt dat in dit weefsel de talrijke Na+-kanalen tijdens de repolarisatie volledig reactiveren, zodat zij gewoon kunnen meedoen met de eerst daaropvolgende fase-0-depolarisatie, waardoor deze sneller en sterker is dan in het nodale weefsel. 18.2.3 De impuls voor de hartcontractie ontstaat

normaliter in de SA-knoop en volgt een vast pad

18

Alle nodale cellen in de SA-knoop vertonen de hierboven beschreven automatie, zodat ze in staat zijn tot een actiepotentiaal te komen zonder prikkel van buitenaf. Deze eigenschap, die berust op een spontane diastolische depolarisatie (zie boven), is ook aanwezig in de rest van het gespecialiseerde weefsel, maar hoe verder dat van het centrum van de SA-knoop af ligt, des te lager is de snelheid van diastolische depolarisatie en daarmee van de spontane ontladingsfrequentie. Men spreekt wel van een pacemakerhiërarchie, met de snelst ontladende als hoogste in rang. Deze hiërarchie begint al binnen in de SA-knoop waar, vanaf het centrum gerekend, de eigen frequentie afneemt. Het gevolg hiervan is dat slechts een klein groepje van een paar duizend cellen, de primaire pacemakers, daadwerkelijk spontaan tot ontlading komt. De andere cellen met automatie, de secundaire pacemakers, worden in hun proces van impulsvorming ‘onderschept’ door de excitatie die hen inmiddels door voortgeleiding vanuit de primaire pacemakers bereikt. Wanneer om welke reden dan ook de activering vanuit de primaire pacemakers uitblijft, kunnen de secundaire pacemakers de automatie overnemen, maar dan met een lagere ontladingsfrequentie. Daarom worden ze ook wel latente pacemakers genoemd. Deze daling in automatie zet zich voort in het verloop van het geleidingssysteem. De AV-knoop, op de grens van atria en ventrikels, heeft een eigen ritme van ongeveer 40/ min, en de purkinje-vezels komen niet verder dan circa 30 spontane ontladingen/min. Aan het begin van een normale hartslag ontstaat een actiepotentiaal in het centrum van de SA knoop in een groepje van enkele duizenden pacemakercellen die gezamenlijk de drempel voor de systolische depolaris