Inzichten in de nefrologie: Voor de huisartspraktijk [1 ed.] 978-90-368-0837-8, 978-90-368-0838-5 [PDF]

Zitiervorschau

Inzichten in de nefrologie

Prof.dr. W.J.H.M. van den Bosch Prof.dr. J.F.M. Wetzels (Redactie)

Inzichten in de nefrologie Voor de huisartspraktjk

Houten 2014

Onder redactie van W.J.H.M. van den Bosch Nijmegen Netherlands

ISBN 978-90-368-0837-8 DOI 10.1007/978-90-368-0838-5

J.F.M. Wetzels Nijmegen Netherlands

ISBN 978-90-368-0838-5 (eBook)

© 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet j° het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3060, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen. NUR 871 Ontwerp basisomslag: Studio Bassa, Culemborg Automatische opmaak: Crest Premedia Solutions (P) Ltd., Pune, India Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

Voorwoord

Binnen het geheel van aandoeningen van de urinewegen nemen urologische aandoeningen de meeste plaats in. Urineweginfecties en nierstenen zijn daarbij de meest gestelde diagnosen. Dit maakt dat huisartsen bij klachten als hematurie en pijn in de flank de neiging hebben de aandacht eerst te richten op de urologie. Dat is terug te zien in de NHG-Standaarden: onder het hoofdstuk U urinewegen vallen maar liefs vier standaarden. Naast de urineweginfectie en het steenlijden zijn dit mictieklachten bij mannen en incontinentie voor urine. Nefrologie staat veel minder in de belangstelling. Toch hebben huisartsen dagelijks met nefrologie te maken. Veel aandoeningen gaan gepaard met nierfunctiestoornissen en deze hebben niet alleen een verband met klachten maar ook met medicatiegebruik en ten slotte met de levensverwachting. In dit boek heeft de redactie getracht een min of meer compleet overzicht te geven van de nefrologie voor zover relevant voor de huisarts. Daarbij werden auteurs niet geremd om de diepte in te gaan. Dit boek over nefrologie is op een bijzondere manier tot stand gekomen. Prof. Jack Wetzels, hoogleraar nefrologie aan het Radboudumc in Nijmegen heeft samen met de internisten die op zijn afdeling in opleiding zijn voor nefroloog het raamwerk gemaakt voor de hoofdstukken. Daardoor kunnen de bijdragen beschouwd worden als een leerboek nefrologie voor de huisarts en huisarts in opleiding. Hij heeft daarbij veel hulp gehad van Nynke Scherpbier, huisarts en hoofd van de eerstelijnsopleidingen in Nijmegen. Alle auteurs zijn werkzaam in het Radboudumc. In het eerste deel starten we met een hoofdstuk van prof. Jack Wetzels en dr. Marije Baas. In dit eerste hoofdstuk wordt uitgebreid ingegaan op de begrippen en definities van de anatomie en de functie van de nier, het optreden van nierschade en nierinsufficiëntie en de epidemiologie van nierziekten. In het tweede hoofdstuk gaat Joan Doornebal, internist in opleiding, uitgebreid in op de nierfunctie en de methoden om deze te kunnen meten. Het schatten van de nierfunctie gebeurde aanvankelijk via de formule van Cockcroft en Gault. Later zijn er gemodificeerde formules gekomen, terwijl er ook andere markers voor een schatting van de nierfunctie zijn ontwikkeld.

V

VI

Voorwoord

In hoofdstuk 3 beschrijven dr. Yvonne de Waal en dr. Angèle Kerckhoffs, beiden internisten in opleiding tot nefroloog, urineafwijkingen en elektrolytstoornissen. Zij hebben een prachtige tabel toegevoegd waarin voor alle elektrolytstoornissen is beschreven welke klachten daarbij passen en hoe de huisarts in dat geval zou moeten handelen. De acute nierinsufficiëntie wordt besproken in hoofdstuk 4 van dr. Youlia Ahmet en Lies Vingerhoets, beiden internist-nefroloog. Een groot deel van de acute nierinsufficiëntie in de huisartspraktijk wordt veroorzaakt door obstructie zoals nier- en ureterstenen en prostaathypertrofie. Het is daarom minder zeldzaam dan gewoonlijk wordt aangenomen. Hoofdstuk 5 is geschreven door drs. Anne Esselink, internist in opleiding, Nynke Scherpbier, huisarts en Kees Kramers, internist-farmacoloog. Medicatie kan invloed hebben op de nierfunctie en de nierfunctie is een belangrijke parameter bij het voorschrijven van medicatie. In dit hoofdstuk worden veel praktische handvatten gegeven aan de huisarts. In het tweede deel staat de chronische nierschade centraal en wordt ingegaan op nierproblemen bij bijzondere groepen zoals zwangeren en kinderen. In hoofdstuk 6 beschrijven Chantal Bosma en Ellen van Ommen, beiden internist in opleiding tot nefroloog in Nijmegen, alles wat komt kijken bij chronische nierschade. Er wordt een risicoclassificatie voorgesteld en er wordt benadrukt dat de benadering van de patiënt met chronische nierschade multifactorieel is. In het zevende hoofdstuk benadert Nynke Scherpbier, huisarts, de chronische nierschade vanuit het perspectief van de huisarts, maar vooral vanuit een transmuraal perspectief. De zorg wordt waar mogelijk in de eerste lijn geleverd met een belangrijke rol voor praktijkondersteuners. En er wordt optimaal gebruikgemaakt van de deskundigheid van apotheker en nefroloog. Vervolgens komt in hoofdstuk 8 de nierfunctievervangende therapie aan de orde. Op dit moment zijn er in Nederland 9000 transplantatiepatiënten en 6000 patiënten die dialysebehandeling ondergaan. Harmke Korpershoek en Martijn van den Hoogen, beiden internist in opleiding tot nefroloog, benadrukken dat transplantatie met een nier van een levende donor nog steeds de beste optie is. Dialyse beschouwen zij als een intensieve behandeling met een hoge mortaliteit en morbiditeit. De keuze voor het al dan niet starten van een dialysebehandeling en de keuze voor de modaliteiten die er bij deze behandeling mogelijk zijn vergen intensieve betrokkenheid van en communicatie met de patiënt. De laatste twee hoofdstukken betreffen bijzondere groepen patiënten. Marlies Cornelissen, kinderarts-nefroloog, laat in hoofdstuk 9 zien dat aandoeningen van de nieren zich bij kinderen anders presenteren dan bij volwassenen. In deze bijdrage wordt ingegaan op de aandoeningen bij kinderen die in de huisartspraktijk het meest voorkomen. De laatste bijdrage betreft nierziekten bij zwangeren en nierziekten met een erfelijke basis. Rutger Maas, internist in opleiding tot nefroloog, laat in hoofdstuk 10 zien dat patiënten met chronische nierschade een verhoogd risico hebben op com-

Voorwoord

VII

plicaties in de zwangerschap. Dit gegeven vereist dat een zwangerschap bij een patiënte met nierschade goed wordt voorbereid. Veel nierziekten zijn erfelijk. Dit heeft consequenties voor de familieleden en mogelijke kinderen. Deze uitgave Inzichten in de nefrologie is gebaseerd op twee nummers Bijblijven: Nefrologie deel 1 en Nefrologie deel 2, onder redactie van: prof.dr. W.J.H.M. van den Bosch, mevr. dr. A.J. Berendsen, dr. P. Dieleman, mevr. drs. D.J. Mesker, prof.dr. B. Meyboom-de Jong, drs. C.J. in ‘t Veld en dr. M. van der Wel.

Inhoud

Deel I Hoofdstuk 1 Inleiding: begrippen en definities��������������������������������������������  3 Jack (F.M.) Wetzels en Marije (C.) Baas Hoofdstuk 2 De nierfunctie: glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)������������  13 Joan Doornebal Hoofdstuk 3  Urineafwijkingen en elektrolytstoornissen�����������������������������  25 Yvonne (R.D.) de Waal en Angèle (P.M.) Kerckhoffs Hoofdstuk 4 Acute nierinsufficiëntie�������������������������������������������������������������  47 Youlia (M.) Ahmed-Ousenkova en Lies (M.A.) Vingerhoets Hoofdstuk 5 Nierinsufficiëntie en medicatie�������������������������������������������������  59 Anne Esselink, Nynke (D.) Scherpbier-de Haan en Kees Kramers Deel II Hoofdstuk 6 Chronische nierschade��������������������������������������������������������������  71 Chantal (A.M.) Bosma en Ellen (M.) van Ommen Hoofdstuk 7 Chronische nierschade, implementatie richtlijnen en transmurale afstemming�����������������������������������������������������  89 N.D. (Nynke) Scherpbier Hoofdstuk 8 Nierfunctievervangende therapie��������������������������������������������  97 Harmke (W.) Korpershoek en Martijn (W.F.) van den Hoogen

IX

X

Inhoud

Hoofdstuk 9  Nierziekten bij kinderen����������������������������������������������������������� 113 Marlies (E.A.M.) Cornelissen Hoofdstuk 10 Zwangerschap en nierziekten – erfelijke nierziekten������������ 123 Rutger (J.H.) Maas

Deel I

Hoofdstuk 1

Inleiding: begrippen en definities Jack (F.M.) Wetzels en Marije (C.) Baas

Samenvatting In Nederland starten elk jaar ongeveer 2000 patiënten met een nierfunctievervangende behandeling. Lange tijd werden nieraandoeningen vooral geassocieerd met dialyse en transplantatie, en als zodanig beschouwd waren het relatief zeldzaam voorkomende ziekten. In de afgelopen tien jaar is de aandacht voor nieraandoeningen en met name nierschade sterk toegenomen, met name omdat werd aangetoond dat nierschade een onafhankelijke risicofactor is voor cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Daarnaast is de ‘nierfunctie’ natuurlijk altijd al een relevante factor geweest in de farmacotherapie. In dit hoofdstuk wordt een overzicht gegeven van de functies van de nier en de manifestaties van nieraandoeningen, worden de begrippen nierschade en nierinsufficiëntie toegelicht, en worden de incidentie en prevalentie van nierschade en nierinsufficiëntie beschreven.

1.1 De nier en zijn functies De nier heeft veel functies. Zij speelt een belangrijke rol bij het uitscheiden van afvalstoffen en reguleert het extracellulair volume, de water- en zouthuishouding en het zuur-base-evenwicht (het handhaven van het milieu intérieur). Daarnaast is zij als producent van een aantal hormonen betrokken bij het reguleren van de renale en systemische hemodynamiek (renine, prostaglandine en bradykinine), de calcium- en fosfaathuishouding en het botmetabolisme (1,25 dihydroxyvitamine D of calcitriol) en de aanmaak van rode bloedcellen (erytropoëtine). De nier handhaaft en reguleert het milieu intérieur door de hoeveelheid en de samenstelling van de geproduceerde urine te variëren; een resultante van de processen van glomerulaire filtratie, tubulaire secretie en tubulaire reabsorptie. Deze regulatie vindt plaats in het nefron, de kleinste functionele eenheid van de nier (Figuur 1.1). De ontwikkeling van het nefron vindt in utero plaats. Na de geboorte worden geen nieuwe nefronen meer aangelegd. Eenmaal beschadigde nefronen worden dan ook niet meer vervangen. Een nier bevat naar schatting zo’n J. (F.M.) Wetzels () · M. (C.) Baas internist-nefroloog, Radboudumc, Nijmegen, The Netherlands © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV W.J.H.M. van den Bosch, J.F.M. Wetzels (Red.), Inzichten in de nefrologie, DOI 10.1007/978-90-368-0838-5_1

3

4

J. (F.M.) Wetzels en M. (C.) Baas

nefron proximale tubulus

afferente arteriole efferente arteriole

glomerulus kapsel van Bowman

distale tubulus

verzamelbuis

lis van Henle glomerulaire filtratie reabsorptie van natrium en water reabsorptie van water reabsorptie van natrium secretie van afvalstoffen +

secretie van kalium en H

Figuur  1.1   Anatomie van het nefron. De glomerulus is een capillair netwerk, met een aanvoerend vat (afferente arteriole) en een afvoerend vat (efferente arteriole). In de glomerulus wordt het plasma gefiltreerd, de ruimte van Bowman bevat de voorurine, waarvan de samenstelling grotendeels overeenkomt met de samenstelling van het plasmawater (maar zonder de in het plasma aanwezige (middel)grote eiwitten en cellulaire bestanddelen). Het tubulussysteem past de hoeveelheid en samenstelling van de urine aan door processen van reabsorptie en secretie.

600.000 tot 1.000.000 nefronen. Een nefron bestaat uit een glomerulus en tubulair apparaat dat uitmondt in het verzamelsysteem. De glomerulus wordt gevormd door een kluwen van capillaire lissen die ontstaat uit een aanvoerende (of afferente) arteriole en uitmondt in een afvoerende (of efferente) arteriole. De capillaire lissen worden centraal begrensd door het mesangium. De wand van de capillaire lissen bestaat van binnen naar buiten uit gefenestreerd endotheel, de glomerulaire basaalmembraan en een laag visceraal epitheel ook wel podocyten genoemd. Het viscerale

1  Inleiding: begrippen en definities

5

epitheel gaat vanaf de in- en uittredeplaats van de afferente en efferente arteriole (de vaatpool) over in het pariëtale epitheel dat het kapsel van Bowman vormt en de gehele glomerulus omgeeft. In de ruimte van Bowman wordt het ultrafiltraat verzameld dat via de urinepool wordt afgevoerd naar het tubulair apparaat. Dit laatste bestaat achtereenvolgens uit de proximale tubulus, de lis van Henle, distale tubulus en de verzamelbuis die uiteindelijk uitmondt in het nierbekken. Het ultrafiltraat, de voorurine, bevat plasmawater met de daarin opgeloste mineralen, elektrolyten en ook kleinere eiwitten die alle het filter gemakkelijk kunnen passeren. Grotere eiwitten, zoals albumine, en cellulaire elementen, zoals erytrocyten, passeren het filter onder normale omstandigheden niet. Per dag wordt zo in een gemiddelde persoon 180 liter voorurine gevormd. In het tubulussysteem worden afvalstoffen, maar ook een overschot aan kalium en zuur (H+), aan de urine toegevoegd; tegelijkertijd worden water en natrium gereabsorbeerd. De samenstelling van de urine die het lichaam verlaat is zodanig als nodig is voor handhaving van de homeostase, met tegelijkertijd maximale verwijdering van afvalstoffen. De nier heeft dus meerdere functies. Toch wordt in de praktijk vaak gesproken over de nierfunctie, waarmee dan de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR, glomerular filtration rate) wordt bedoeld. De GFR wordt algemeen beschouwd als de belangrijkste parameter voor het functioneren van de nier. Een verlaagde GFR zal altijd gevolgen hebben voor de overige processen in de nier. Anderzijds kunnen er selectieve stoornissen in transportprocessen in de tubulus bestaan zonder enige afwijking in de GFR.

1.2 Manifestaties van nierziekten We spreken van nierziekten of nieraandoeningen bij een intrinsieke beschadiging van de nier. Vaak wordt een indeling gebruikt die gebaseerd is op de anatomie, zoals weergegeven in Figuur 1.2, en wordt gesproken van vasculaire, glomerulaire, tubulaire, of urologische nieraandoeningen. Een beschadiging in één van deze componenten kan zich op verschillende wijzen manifesteren. Dit wordt eveneens geïllustreerd in Figuur 1.2. Nierziekten kunnen gepaard gaan met hypertensie, een verminderde GFR, urineafwijkingen, stoornissen in mineralen-, elektrolyt-, en zuur-base-evenwicht, of afwijkingen in de morfologie. Omgekeerd kunnen deze manifestaties een eerste uiting zijn van een nierziekte. De genoemde stoornissen kunnen geïsoleerd voorkomen, maar naarmate de beschadiging toeneemt, zullen ook de aard en het aantal stoornissen toenemen. Zo hebben patiënten met cystenieren initieel alleen morfologische afwijkingen, maar bij toenemende groei van de cysten verdwijnt het normale nierweefsel. Dit zal leiden tot vermindering van de GFR, stijgen van de bloeddruk, en uiteindelijk ook tot afwijkingen in urine en bloed. Omdat de nier een rijk doorbloed orgaan is, zullen vaatafwijkingen (atherosclerose, sclerodermie, vasculitis) vaak aanleiding geven tot disfunctie van de nier. In dit geval spreken we meestal niet van een nierziekte of nieraandoening

6

J. (F.M.) Wetzels en M. (C.) Baas vasculair

RR

(hypertensie)

glomerulair

GFR

tubulointerstitieel

urine

proteïnurie hematurie leukocyturie

ionen

Na, K, Mg, P, Ca, H

urinewegen

anatomie

cysten, reflux, hypoplasie, tumor

Figuur  1.2   Indeling van nierziekten en overzicht van de manifestaties. De dikte van de pijlen reflecteert de sterkte van de relatie tussen de lokalisatie van de schade en de manifestatie. Zo zijn bijvoorbeeld afwijkingen in de urine in de vorm van proteïnurie en hematurie vrijwel altijd het gevolg van glomerulaire schade.

in engere zin, al is er wel sprake van betrokkenheid van de nier bij een systemische aandoening met nierschade als gevolg.

1.3 Nierinsufficiëntie en nierschade We spreken van nierinsufficiëntie als sprake is van een verlaagde GFR. Bij het opstellen van de Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI-)richtlijnen in 2002 werd als grenswaarde voor een verlaagde GFR gekozen voor het getal 60 ml/min/1,73m2. Dit is ongeveer 50% van de waarde van een gezonde 30-jarige man. Het is bekend dat de GFR met de leeftijd afneemt. In H. 2 van Doornebal en. H. 6 van Van Ommen en Bosman wordt ingegaan op de vraag of bij het opstellen van normaalwaarden geen rekening moet worden gehouden met de leeftijd. We spreken van nierschade als er sprake is van een verlaagde GFR of persisterende urineafwijkingen of afwijkende morfologie van de nier. Het begrip nierschade is ontwikkeld, omdat patiënten met nierschade een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van nierinsufficiëntie en/of het optreden van cardiovasculaire events. De indeling in verschillende stadia van nierschade en de gevolgen van nierschade worden uitgebreid besproken in H. 6 van Van Ommen en Bosman.

1.4 Vaststellen van een nieraandoening of nierschade In Tabel 1.1 worden belangrijke aspecten van de voorgeschiedenis, de anamnese en het lichamelijk onderzoek beschreven gericht op het herkennen van nierschade en nierziekten. Ook wordt een overzicht gegeven van het relatief eenvoudige

1  Inleiding: begrippen en definities

7

Tabel  1.1   Aandachtspunten in de anamnese en het onderzoek bij verdenking op nierziekten. toelichting voorgeschiedenis acute glomerulonefritis op kinderleeftijd (vaak gekenmerkt door opname met oedeem, donkere urine etc.) enuresis op kinderleeftijd urineweginfecties op kinderleeftijd proteïnurie of hypertensie bij keuringen of in de zwangerschap nierstenen bestraling

recente ingrepen of procedures anamnese mictieklachten kolieken veranderd aspect urine: • schuimend • koffiekleur/rose • portkleur gewrichtsklachten, huidafwijkingen, KNOklachten, neuropathie, hoesten, hemoptoë infecties (tonsil, cellulitis, impetigo) gebruik van geneesmiddelen nierziekten in de familie doofheid in de familie angina pectoris, claudicatieklachten, vasculair lijden lichamelijk onderzoek bloeddruk liggend

een glomerulonefritis op de kinderleeftijd kan verantwoordelijk zijn voor blijvende (tekenen van) nierschade zoals proteïnurie, hematurie, of verlaagde eGFR aanwijzing voor concentratiestoornis van de nier passend bij tubulusdefect (aangeboren of een tubulo-interstitiële nefritis) aanwijzing voor urologische problemen; leidt op latere leeftijd vaak tot progressieve nierschade (bijvoorbeeld refluxnefropathie) vaak eerste signaal voor bestaan van nierschade of nierziekte; met name afwijkingen in eerste of tweede trimester van de zwangerschap wijzen op pre-existente nierschade recidiverende nierstenen kunnen leiden tot nierschade; ook aanwijzing voor metabole stoornis bestraling van de nier kan leiden tot late schade met name van de bloedvaten (hypertensie, nierarteriestenose, nierfunctiestoornissen, obstructie door fibrose van de ureter) nierschade door contrastmiddelen, katheterisaties, operaties prostaathypertrofie met obstructie; aanwijzing voor urologisch probleem nierstenen proteïnurie hematurie hemoglobine of myoglobine wijzend op een systeemziekte (SLE, vasculitis) deze kunnen gevolgd worden door postinfectieuze glomerulonefritis vele geneesmiddelen kunnen aanleiding geven tot nierschade (zie H. 4 van Ahmed en Vingerhoets) veel nierziekten zijn erfelijk (zie H. 10 van Maas) past bij de erfelijke nierziekte M. Alport (zie H. 10 van Maas) suggestief voor vasculaire oorzaak van nierinsufficiëntie hypertensie, hypotensie

8

J. (F.M.) Wetzels en M. (C.) Baas

Tabel 1.1  (vervolg) bloeddruk staand

palpabele nieren blaasdemping bij prostaathypertrofie souffles over de nieren exantheem purpura artritis livedo reticularis

blauwe tenen oriënterend laboratoriumonderzoek bloed: ureum, creatinine natrium, kalium, bicarbonaat, chloor calcium, fosfaat, albumine, Hb

toelichting daling van staande bloeddruk is eerste teken van dehydratie, volumetekort, en past bij prerenale nierinsufficiëntie (zie H. 4 van Ahmed en Vingerhoets) bilateraal palpabele nieren past bij cystenieren denk aan postrenale nierinsufficiëntie aanwijzing voor een nierarteriestenose uiting van een allergische reactie, in combinatie met acute nierfunctiestoornis suggestief voor een tubulo-interstitiële nefritis niet-wegdrukbaar; passend bij vasculitis (maar ook bij trombopenie!) passend bij een systeemziekte cholesterolembolieën (na katheterisaties; na start acenocoumarol); kan ook optreden bij perfusiestoornissen in kader van antifosfolipidensyndroom cholesterolembolieën (zie hiervoor) informatie over: eGFR (zie H. 2 van Doornebal) elektrolytstoornissen (zie H. 3 van De Waal en Kerckhoffs) metabole complicaties (zie H. 6 van Van Ommen en Bosman)

urine: kwalitatief onderzoek op proteïnurie en hema- aanwijzing voor nierschade (met name turie, op indicatie urinesediment, en kwantita- glomerulaire schade) (zie H. 3 van De Waal en Kerckhoffs) tieve analyse urine op albumine of eiwit

laboratoriumonderzoek, waarmee de aanwezigheid van nierschade en/of metabole complicaties van nierinsufficiëntie kan worden vastgesteld. In H. 2 van Doornebal wordt meer in detail ingegaan op de verschillende methoden voor het meten of schatten van de GFR. In H. 3 van De Waal en Kerckhoffs komt het urineonderzoek nader aan bod.

1.5 Begrippen Bij de bespreking van nierziekten en nierschade worden verschillende begrippen en definities gehanteerd. In Tabel 1.2 worden de belangrijkste begrippen beschreven. Voor de dagelijkse praktijk is het met name van belang onderscheid te maken tussen acute en chronische nierinsufficiëntie. Van een acute nierinsufficiëntie is sprake als de GFR in korte tijd (dagen tot weken) daalt, waardoor de nier niet meer in

1  Inleiding: begrippen en definities

9

Tabel  1.2   Begrippenkader nierziekten. GFR

eGFR

microalbuminurie (‘moderate’, beperkte, matige) macroalbuminurie (‘overt’, sterke, manifeste) proteïnurie acute nierinsufficiëntie chronische nierinsufficiëntie chronische nierschade glomerulaire syndromen: • asymptomatische urineafwijkingen

Afkorting van ‘glomerular filtration rate’, de Engelse naam voor glomerulaire filtratiesnelheid. In sommige ziekenhuizen wordt ook wel de afkorting GFS gebruikt Maat voor hoeveelheid plasmawater die per tijdseenheid wordt gefiltreerd; uitgedrukt in ml/min of ml/min/1,73m2 Geschatte GFR (estimated) Schatting van de GFR met behulp van formules (zie H. 2 van Doornebal) Geringe toename van de uitscheiding van albumine in de urine; uitgedrukt in mg/mmol creatinine of mg/24 uur (zie H. 3 van De Waal en Kerckhoffs) Sterke toename van de uitscheiding van albumine in de urine; uitgedrukt in mg/mmol creatinine of mg/24 uur (zie H. 3 van De Waal en Kerckhoffs) Verhoogde uitscheiding van totaal eiwit in de urine; aantoonbaar met urinestrips; in de praktijk > 0,5 g/24 uur In dagen tot weken optredende vermindering van de GFR (zie H. 4 van Ahmed en Vingerhoets) Lang bestaande vermindering van de GFR (< 60 ml/ min/1,73m2) (zie H. 6 van Van Ommen en Bosman) > 3 maanden bestaande vermindering van de GFR, of microalbuminurie, of hematurie, of nierafwijkingen

Persisterende erytocyturie of albuminurie/proteïnurie. Geeft in het algemeen geen aanleiding tot nierinsufficiëntie. Wel een verhoogd risico op cardiovasculaire events Ziektebeeld veroorzaakt door forse lekkage van eiwit door de • nefrotisch syndroom glomerulaire filter; kenmerkend zijn oedeem, proteïnurie > 3,5 g/dag, verlaagd serumalbumine (< 30 g/l), en vaak verhoogd cholesterol Ziektebeeld veroorzaakt door meestal acuut ontstane • nefritisch syndroom ontstekingsprocessen in de glomeruli, kenmerkend zijn de acute vermindering van de GFR, erytrocyturie, en vaak aanwezige proteïnurie en hypertensie chronische glomerulonefritis Ziektebeeld veroorzaakt door chronische beschadiging van • de glomeruli, gekenmerkt door chronisch verminderde GFR, proteïnurie en/of hematurie, en/of hypertensie paraproteïnen Monoklonaal immunoglobuline, geproduceerd door één, abnormale kloon van plasmacellen. Paraproteïne kan zijn van de IgG-, IgM-, IgA- etc. klasse. Paraproteïnen kunnen bestaan uit de hele immunoglobulineketen, of alleen uit de lichte (kappa-, lambda-) of zware keten. Aanwezigheid van paraproteïnes zijn kenmerkend voor het multipel myeloom (ziekte van Kahler) bence-joneseiwitten Monoklonale lichteketenimmunoglobulinen, die kunnen worden gevonden in de urine bij patiënten met een multipel myeloom. Aanwezigheid van bence-joneseiwitten geeft verhoogd risico op acute nierinsufficiëntie bij gebruik van NSAID’s, röntgencontrast etc.

10

J. (F.M.) Wetzels en M. (C.) Baas

staat is de homeostase te handhaven. Dit kan leiden tot potentieel levensbedreigende situaties. Een acute nierinsufficiëntie is derhalve een ‘noodsituatie’, die direct onderzoek, diagnostiek, en therapie vereist (meestal, maar niet altijd, in het ziekenhuis) (zie H. 4 van Ahmed en Vingerhoets). Bij een chronische nierinsufficiëntie is een nieuwe evenwichtssituatie ontstaan, wat de risico’s op complicaties op de korte termijn klein maakt. Wel zijn er grotere risico’s op acute verstoring van de homeostase bij verandering van medicatie, intercurrente ziekten etc. Zie H. 6 van Van Ommen en Bosman voor meer details.

1.6 Epidemiologie van nierziekten Een goede registratie van het vóórkomen van nierziekten ontbreekt in Nederland. De meeste nierziekten komen zelden voor, en behoren tot de groep van de ‘zeldzame ziekten’. De meest voorkomende nieraandoening is waarschijnlijk de familiaire cystenieren, met een prevalentie van 1 : 500 in de Nederlands bevolking. De incidentie van de meest voorkomende glomerulaire aandoeningen is ongeveer 1-10/miljoen/jaar. De Groningse PREVEND-studie heeft inzicht gegeven in de prevalentie van nierschade in Nederland. Grofweg 5% van de volwassen Nederlandse bevolking heeft een verlaagde GFR (< 60 ml/min/1,73m2) en 5% een verhoogde uitscheiding van albumine in de urine (Tabel 1.3). De toegenomen aandacht voor nierschade en nierinsufficiëntie is terecht. Toch moeten de in  Tabel 1.3 weergegeven getallen met enige terughoudendheid worden geïnterpreteerd. De discussie hierover is niet gesloten: voorstanders van deze indeling concluderen dat ervan moet worden uitgegaan dat 10% van de bevolking nierschade heeft waarvoor aanvullende behandeling noodzakelijk is; tegenstanders wijzen op de leeftijdafhankelijke daling van de GFR, en pleiten voor aanpassing van de richtlijnen, waarbij meer rekening gehouden wordt met de leeftijd. Veel ouderen zullen in dat geval niet als ‘ziek’ worden beschouwd. In H. 6 van Van Ommen en Bosman worden de argumenten voor en tegen gewogen. We weten meer over de incidentie en prevalentie van nierfunctievervangende behandeling. Gegevens hierover worden sinds 1986 geregistreerd door RENINE (Registratie nierfunctievervanging Nederland). Hierdoor weten we dat per jaar ongeveer 2000 nieuwe patiënten starten met een vorm van nierfunctievervangende behandeling. Ook is de prevalentie bekend: op dit moment worden ongeveer 6000 patiënten behandeld met chronisch dialyse, terwijl ongeveer 9500 patiënten met een donornier worden gecontroleerd. Meer details hierover worden beschreven in H. 8 van Korpershoek en Van den Hoogen. Kernpunten  • De GFR wordt als beste maat voor de nierfunctie beschouwd. • We spreken van nierschade als er sprake is van een verlaagde GFR of persisterende urineafwijkingen of afwijkende morfologie van de nier.

1  Inleiding: begrippen en definities Tabel  1.3   Prevalentie van nierschade in Nederland.

stadium eGFR 1

11

albuminurie

prevalentie in Nederland (in %) 1,3

ja > 90 ml/min 1,73m2 2 89-60 ml/min ja 3,8 1,73m2 3 59-30 ml/min ja/nee 5,3 1,73m2 4 29-15 ml/min ja/nee 0,04 1,73m2 5 ja/nee < 15 ml/min < 0,04 1,73m2 [Tabel ontleend aan data van de PREVEND-studie.[1] Indeling van Chronische Nierschade zoals voorgesteld in de KDOQI-richtlijnen in 2002. Aanwezigheid van albuminurie is geen vereiste voor CNS-stadia 3-5. Zie H. 6 van Van Ommen en Bosman voor de nieuwe indeling.]

Literatuur 1. Zeeuw D de, et al. The kidney, a cardiovascular risk marker, and a new target for therapy. Kidney Int. 2005;68(Suppl 98):S25-9. 2. Wetzels JF. Nierziekten. In: Stehouwer CDA, Koopmans RP, Meer J van der (red). Interne geneeskunde.14e druk. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2010.

Hoofdstuk 2

De nierfunctie: glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) Joan Doornebal

Samenvatting  De nier speelt een belangrijke rol bij het handhaven van de homeostase en beschikt daarvoor over verschillende functionele eigenschappen (zie H. 1 van Wetzels en Baas). Zonder glomerulaire filtratie heeft de nier geen functie. In de dagelijkse praktijk wordt met ‘de nierfunctie’ daarom alleen de glomerulaire filtratiesnelheid (glomerular filtration rate, afgekort GFR) bedoeld. Informatie over de GFR is van groot belang bij het voorschrijven van renaal geklaarde geneesmiddelen. Daarnaast is een afname van de GFR – evenals een afwijkend urinesediment of proteïnurie – een belangrijke aanwijzing voor het bestaan van nierschade, en een onafhankelijke voorspeller van eindstadium nierfalen (end-stage renal failure, ESRD) en hart- en vaatziekten. In de dagelijkse praktijk wordt de plasmacreatinineconcentratie, een van de meest verrichte bepalingen, gebruikt als maat voor de GFR. Informatie over de GFR is voor het merendeel van de patiënten dus voorhanden. Het schatten van de GFR kent echter een aantal valkuilen. Bij het interpreteren van de geschatte GFR (estimated GFR, eGFR) moet hiermee rekening worden gehouden.

2.1 Glomerulaire filtratie In de glomerulus wordt een deel van het plasmawater gefiltreerd. De GFR is de totale hoeveelheid plasmawater die per tijdseenheid in alle functionerende glomeruli wordt gefiltreerd. Het gefiltreerde plasmawater wordt ook wel het ultrafiltraat of de voorurine genoemd. De GFR wordt niet alleen bepaald door het aantal functionerende nefronen, maar is tevens afhankelijk van de plasmastroom, het filtratieoppervlak en de waterpermeabiliteit van de glomerulaire filter, en de netto hydrostatische en colloïd-osmotische drukgradiënt over het glomerulaire filter. De GFR is onder andere afhankelijk van de lichaamsgrootte. Daarom wordt de referentiewaarde van de GFR meestal weergegeven na correctie voor het lichaamsoppervlak. Deze

J. Doornebal () internist nefroloog i.o., Radboudumc Nijmegen, The Netherlands © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV W.J.H.M. van den Bosch, J.F.M. Wetzels (Red.), Inzichten in de nefrologie, DOI 10.1007/978-90-368-0838-5_2

13

14

J. Doornebal

bedraagt voor jongvolwassenen ongeveer 125 ml/min/1,73 m2. De GFR neemt af met de leeftijd. Ook ‘gezonde’ ouderen hebben daarom soms een GFR < 60 ml/ min/1,73 m2. Bij het beoordelen van de GFR dient men eveneens rekening te houden met compensatoire hyperfiltratie. Verlies van nefronen leidt initieel tot hyperfiltratie in de nog functionerende nefronen. Zolang de reservecapaciteit van deze resterende nefronen niet wordt overschreden, kan het verlies grotendeels worden gecompenseerd. Een substantieel verlies van functionerende nefronen kan daardoor gemakkelijk onopgemerkt blijven, omdat er in eerste instantie veelal geen meetbare afname is van de GFR. Een meetbare afname van de GFR duidt daarom meestal op aanzienlijke nierschade. Bij de beoordeling van vroege nierschade dient behalve aan de GFR aandacht besteed te worden aan andere vroege aanwijzingen voor nierschade zoals hypertensie, proteïnurie en glomerulaire hematurie.

2.2 Meten van de GFR De GFR kan nauwkeurig worden bepaald door de klaring te berekenen van een ‘ideale filtratiemarker’ (IFM). Het principe van de klaring als maat voor de GFR wordt geïllustreerd in Figuur 2.1. De klaring is in feite een maat voor de hoeveelheid plasmawater die per tijdseenheid wordt ontdaan (gezuiverd) van de betreffende marker. Een ‘ideale filtratiemarker’ is niet toxisch, heeft een constante plasmaconcentratie (‘P’), is klein en niet gebonden aan albumine en wordt daarom ongehinderd gefiltreerd, wordt niet tubulair uitgescheiden of geresorbeerd en wordt niet gemetaboliseerd. De klaring van een stof die aan deze eigenschappen voldoet is een goede maat voor de GFR. De klaring kan met behulp van de volgende formule worden berekend: Klaring IFM = U IFM * V / P IFM waarbij: UIFM = de urineconcentratie van een ‘ideale filtratiemarker’ (IFM); V = het volume; en PIFM = de plasmaconcentratie van de gebruikte IFM. De klaring wordt meestal uitgedrukt in ml/min of in ml/min/1,73 m2. Exogeen toegediende stoffen zoals inuline, EDTA, DTPA en iohexol voldoen aan de genoemde criteria en kunnen daarom gebruikt worden voor een nauwkeurige bepaling van de GFR. Deze methode is echter invasief (continue infusie is noodzakelijk), tijdrovend (3-5 uur) en kostbaar en daarom niet geschikt om routinematig uit te voeren.

2  De nierfunctie: glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)

15 efferente arteriole

transport van inuline in de nier afferente arteriole

glomerulaire capillair

ruimte van Bowman

a Hoeveelheid gefiltreerd inuline = Pin x GFR

peritubulaire capillair

b Omdat inuline niet wordt gereabsorbeerd...

c en niet actief uitgescheiden.....

...is de hoeveelheid inuline in de urine (Uin x V) evenveel als de hoeveelheid die wordt gefiltreerd.

niervene

Figuur 2.1   Factoren die bijdragen aan de netto-excretie van een stof in de urine. Een ideale filtratiemarker wordt uitgescheiden door glomerulaire filtratie (a), terwijl er geen sprake is van tubulaire reabsorptie (b), excretie (c) of metabolisme (niet weergegeven).

2.3 Schatten van de GFR met behulp van de endogene creatinineklaring In de praktijk wordt de klaring van creatinine gebruikt als maat (schatting) voor de GFR. Creatinine is een afbraakproduct dat vrijkomt bij het metabolisme van creatinefosfaat uit spierweefsel. Onder normale omstandigheden is de creatinineproductie en daarom de plasmacreatinineconcentratie vrij constant. Creatinine bezit

16

J. Doornebal

een aantal van de eigenschappen die nodig zijn voor een goede filtratiemarker en is bovendien eenvoudig en goedkoop in het laboratorium te bepalen. Er is echter een aantal beperkingen: creatinine is deels afkomstig uit de voeding en wordt deels uitgescheiden door actieve tubulaire secretie (in normale omstandigheden draagt de secretie voor 10-20% bij aan de totale creatinine-uitscheiding). De plasmacreatinineconcentratie wordt daarom niet alleen bepaald door de spiermassa en GFR, maar ook deels door het dieet en de tubulaire secretie van creatinine. De klaring van creatinine (endogenous creatinine clearance, afgekort ECC) wordt meestal berekend op basis van de plasmacreatinineconcentratie en de creatinine-uitscheiding in een 24-uurs urinecollectie (Tabel 2.1). De ECC wordt uitgedrukt in ml/min. Als het lichaamsoppervlak van patiënt bekend is, kan de ECC ook uitgedrukt worden in ml/min/1,73 m2. Hoewel het berekenen van de creatinineklaring een attractieve methode lijkt voor schatting van de GFR, is er een aantal beperkingen. Allereerst kan onjuist verzamelde 24-uurs urine leiden tot een onjuiste schatting van de GFR. Patiënten moeten daarom niet alleen gemotiveerd, maar ook duidelijk geïnstrueerd worden. Voordat gestart wordt met het verzamelen van 24-uurs urine, dient de blaas volledig leeg geplast te worden. Vervolgens dient alle urine gedurende een periode van 24 uur te worden verzameld. De verzamelperiode wordt na 24 uur afgesloten door de blaas opnieuw te ledigen en deze laatste portie urine toe te voegen aan de 24-uurs urinecollectie. In de praktijk blijkt dat patiënten het verzamelen van urine lastig en vervelend vinden. De betrouwbaarheid van de ECC is daarom beperkt. De variatie tussen twee willekeurig verzamelde urineporties bedraagt in studies dan ook 27%. Daarnaast wordt de totale creatinine-uitscheiding niet alleen bepaald door glomerulaire filtratie (de werkelijke GFR), maar ook door actieve secretie van creatinine door de tubuli. De ECC overschat daarom de werkelijke GFR. Bij gezonde personen met een ‘normale’ GFR bedraagt deze overschatting ongeveer 10-20%. Bij een afname van de werkelijke GFR wordt de tubulaire secretie echter kwantitatief belangrijker en kan de overschatting zelfs toenemen tot 100%. Ondanks deze nadelen blijft de ECC een nuttige maat, vooral in situaties dat de veelgebruikte formules voor schatting van de GFR niet accuraat zijn, zoals bij patiënten met een afwijkende spiermassa (zie verder).

2.4 Plasmacreatinineconcentratie De formule ECC = (Ucreat × V) × 1000 × 1000 / (Screat × 1440) (oftewel y = c/x) laat zien dat de plasmacreatinineconcentratie omgekeerd evenredig is met de ECC. Een afname van de GFR gaat dus gepaard met een stijging van de plasmacreatinineconcentratie. Het product Ucreat × V reflecteert de creatinineproductie. Voor een individuele patiënt is de creatinineproductie binnen een redelijke termijn constant. Een verandering van de plasmacreatinineconcentratie is in dat geval een betrouwbare maat voor een verandering van de GFR en wordt daarom veelvuldig gebruikt voor de diagnostiek en follow-up van patiënten met een acute of chronische nierinsufficiëntie. Dit geldt echter niet wanneer we een eenmalig

2  De nierfunctie: glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) Tabel  2.1   Meest gebruikte formules voor schatting van de endogene creatinineklaring (ECC) en glomerulaire filtratiesnelheid (GFR).

17

klaring

U×V/P

endogene creatinineklaring (ml/min)

(Ucreat [mmol/l] × V [l/24h]) × 1000 × 1000 / (Pcreat [µmol/l] × 1440)

geschatte endogene creatinine-uitscheiding (mmol/24 h)

7,78 (indien man) + (0,11 × gewicht [kg]) – (0,05 × leeftijd [jaren]) + 0,31 (indien negroïde ras) ± 30% 4,42 (indien vrouw) + (0,11 × gewicht [kg]) – (0,05 × leeftijd [jaren]) + 0,31 (indien negroïde ras) ± 30%

formule van Cockcroft en Gault (schatting ECC in ml/min)

(140 – leeftijd [jaren]) × gewicht [kg] × 0,85 (indien vrouw) / 0,814 × Pcreat [µmol/l]

MDRD(4)-formule (schatting GFR in ml/min/1,73 m2)

175 × (Pcreat [µmol/l]/88,4)-1,154× leeftijd [jaren]-0,203 × 0,742 (indien vrouw) × 1,212 (indien negroïde ras)

CKD-EPI formule (schatting GFR in ml/min/1,73 m2)

vrouw en Pcreat ≤ 62 µmol/l: GFR = 144 × ((Pcreat/88,4)/0.7)-0,329× (0,993)leeftijd vrouw en Pcreat > 62 µmol/l: GFR = 144 × ((Pcreat/88,4)/0,7)-1,209× (0,993)leeftijd man en Pcreat ≤ 80 µmol/l: GFR = 141 × ((Pcreat/88,4)/0,9)-0,411× (0,993)leeftijd man en Pcreat > 80 µmol/l: GFR = 141 × ((Pcreat/88,4)/0,9)-1,209× (0,993)leeftijd

endogene ureumklaring (ml/min)

(Uureum [mmol/l]× V [l/24h])× 1000 / (Pureum [mmol/l] × 1440)

[U = urine, V = volume (l/24h), P = plasma, Ucreat = urinecreatinineconcentratie (mmol/l), Pcreat = plasmacreatinineconcentratie (µmol/l). Uureum = urine-ureumconcentratie (mmol/l), Pureum = plasma-ureumconcentratie (mmol/l).]

gemeten plasmacreatinineconcentratie gebruiken als absolute maat voor de GFR. De creatinineproductie (de ‘constante’ in de formule y = c/x) kan tussen individuen namelijk sterk verschillen en wordt vooral bepaald door de spiermassa. De spiermassa – en dus de creatinineproductie – varieert afhankelijk van leeftijd, geslacht, ras en lichaamsbouw. Een sterk verminderde spiermassa – zoals bij chronisch zieke, bedlegerige patiënten wordt gezien – leidt daarom tot een duidelijke afname van

18

J. Doornebal MDRD eGFR gezonde vrouwen

140 120 100 80 60 40 20 0

p97.5 p50 p2.5 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 leeftijd (jr)

eGFR (ml/min/1,73m2)

eGFR (ml/min/1,73 m2)

MDRD eGFR gezonde mannen 140 120 100 80 60 40 20 0

p97.5 p50 p2.5 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 leeftijd (jr)

Figuur 2.2   Leeftijd- en geslachtspecifieke referentiewaarden van de glomerulaire filtratiesnelheid van gezonde mannen en vrouwen geschat met de vier-variabelen MDRD-formule (MDRD-GFR) voor de IDMS-gekalibreerde plasmacreatinineconcentratie (mmol/l) (zie verderop) (ontleend aan Wetzels et al.).1

de creatinineproductie. Daarentegen zal bij een bodybuilder sprake zijn van een toegenomen creatinineproductie. De relatie tussen de plasmacreatinineconcentratie en de geschatte GFR is dus sterk afhankelijk van de spiermassa. Daarnaast kunnen andere factoren invloed hebben op de creatinineproductie. Een bekend voorbeeld is het dieet: consumptie van vlees en het gebruik van bijvoorbeeld creatinesupplementen leiden tot een toename van de creatinineproductie. Behalve de spiermassa en het dieet zijn er nog andere factoren die onafhankelijk van de GFR kunnen leiden tot een verandering in de plasmacreatinineconcentratie. Omdat creatinine deels actief wordt uitgescheiden door de tubuli (ca. 20%), zal remming van de tubulaire secretie eveneens leiden tot een stijging van de plasmacreatinineconcentratie. Dit kan onder andere optreden bij het gebruik van bepaalde geneesmiddelen (zoals acetohexamine, cimetidine en trimethoprim). Onder normale omstandigheden zal de stijging van de plasmacreatinineconcentratie niet veel meer zijn dan 10-15%. Bij patiënten met een ernstig gestoorde nierfunctie (verlaagde GFR) kan de bijdrage van de tubulaire creatininesecretie echter oplopen tot wel 100%. Toediening van een geneesmiddel zoals trimethoprim kan dan leiden tot een 50-100% stijging van de plasmacreatinineconcentratie! Voor een adequate beoordeling van de plasmacreatinineconcentratie dient men eveneens rekening te houden met de door het laboratorium gebruikte meetmethode. In de dagelijkse praktijk wordt de creatinineconcentratie nog vaak bepaald met behulp van de jaffé-methode. Deze bepaling kan worden gestoord door endogene en exogene stoffen – zoals albumine, glucose, ketonen, vitamine C, bilirubine en sommige cefalosporineantibiotica – die een foutief verhoogde of verlaagde creatinineconcentratie geven. Steeds meer laboratoria gebruiken de enzymatische methode, die preciezer en meer specifiek is, waarbij kalibratie plaatsvindt tegen een internationale referentiestandaard. In het algemeen is het goed te bedenken dat formules alleen toepasbaar zijn als de gebruikte bepalingsmethode niet verschilt van die gebruikt door de ontwikkelaars van de formule. Figuur 2.2 illustreert de valkuilen bij het gebruik van formules voor schatting van de GFR.

2  De nierfunctie: glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)

19

2.5 Formules voor schatting van de GFR op basis van creatinine De relatie tussen de plasmacreatinineconcentratie en de GFR is dus niet constant, verschilt tussen personen en wordt vooral beïnvloed door verschillen in spiermassa. De spiermassa is afhankelijk van gewicht, leeftijd en geslacht. In feite kan de creatinineproductie en dus de creatinine-uitscheiding redelijk betrouwbaar worden geschat met formules die gebaseerd zijn op deze persoonskenmerken. Een voorbeeld van een dergelijke formule staat in Tabel 2.1. Dit betekent dat de constante factor (Ucreat × V) in de formule van de ECC in feite geschat kan worden op basis van deze persoonskenmerken. De volgende stap was het ontwikkelen van formules voor schatting van de ECC, gebaseerd op de schatting van de creatinineproductie en de gemeten plasmacreatinineconcentratie. De meest gebruikte formule voor schatting van de ECC is de formule van Cockcroft en Gault. Meer recent werden formules ontwikkeld specifiek voor schatting van de GFR (de zgn. eGFR), de MDRD- (Modification of Diet in Renal Disease) en de CKD-EPI-formule (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).

2.5.1 Formule van Cockcroft en Gault De formule van Cockcroft en Gault (CG) werd in 1976 ontwikkeld en geeft een schatting van de endogene creatinineklaring. De auteurs maakten hiervoor gebruik van de gemiddelde 24-uurs creatinine-uitscheiding – gebaseerd op twee 24-uurs urinecollecties – van 249 gehospitaliseerde, blanke mannelijke patiënten. De CGformule is weergegeven in Tabel 2.1 en wordt uitgedrukt in ml/min. De CG-formule was tot voor kort de meest bekende en meest gebruikte formule voor schatting van de GFR. Inmiddels is duidelijk dat de CG-formule een aantal belangrijke valkuilen kent. In de eerste plaats is de CG-formule ontwikkeld voor schatting van de ECC en niet voor de schatting van de GFR. De CG-formule overschat, net als de ECC, de GFR en deze overschatting neemt toe naarmate de GFR afneemt (zie Endogene creatinineklaring). Belangrijker is dat de CG-formule uitgaat van een normale lichaamsbouw. In 1976 was er namelijk nog geen sprake van een obesitasepidemie. De CG-formule maakt voor de schatting van de spiermassa onder meer gebruik van het gewicht. Vetmassa draagt echter niet bij aan de creatinineproductie. Het gebruik van de CG-formule bij overgewicht zal daarom niet alleen de creatinineproductie maar ook de creatinineklaring overschatten. Voorts dient men er eveneens rekening mee te houden dat deze formule is ontwikkeld op basis van een geselecteerde onderzoekspopulatie. De CG-formule onderschat daarom bijvoorbeeld de creatinineklaring van ouderen, personen van het negroïde ras en bedlegerige patiënten. Tot slot, voor de ontwikkeling van de CG-formule werd gebruikgemaakt van niet-gevalideerde of gestandaardiseerde creatininebepalingen.

20

J. Doornebal

2.5.2 MDRD-formule De MDRD-formule werd in 1999 ontwikkeld op basis van de data van de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD-)studie. In deze studie werd bij 1628 patiënten (40% vrouwen, gemiddelde leeftijd 51 ± 13 jaar, 88% Kaukasisch ras, gemiddelde GFR 40 ± 21 ml/min/1,73 m2) de werkelijke GFR gemeten met behulp van een gouden standaard (klaring van 125I-iothalamaat). De relatie tussen de plasmacreatinineconcentratie en de GFR werd bestudeerd en beschreven aan de hand van een aantal variabelen. De oorspronkelijke MDRD-formule maakte voor een schatting van de GFR gebruik van zes variabelen: leeftijd, geslacht, ras, plasmacreatinine, ureum en albumineconcentratie. Inmiddels is een eenvoudigere MDRD-formule ontwikkeld waarmee de GFR geschat kan worden op basis van leeftijd, geslacht, ras en de (gekalibreerde) plasmacreatinineconcentratie. Deze MDRD-formule met vier variabelen staat weergegeven in Tabel 2.1 en wordt uitgedrukt in ml/min/1,73 m2. Figuur 2.3 illustreert de relatie tussen de MDRD-GFR en de leeftijd in een populatie van gezonde personen, waarbij duidelijk is te zien dat de geschatte GFR afneemt met de leeftijd. Een groot voordeel van de MDRD-formule boven de CG-formule is dat deze formule rekening houdt met verschillen in ras en geslacht. Bovendien is de MDRDformule ontwikkeld op basis van de gemeten GFR van patiënten met nierinsufficiëntie, waardoor deze formule corrigeert voor tubulaire secretie. Over het algemeen geldt daarom dat de MDRD-formule bij patiënten met een verminderde GFR een betere schatting van de GFR geeft dan de ECC- of de CG-formule. Ook de MDRDformule kent echter een aantal beperkingen. In de eerste plaats leidt het gebruik van de MDRD-formule bij patiënten met een GFR > 60 ml/min/1,73 m2 tot een onderschatting van de GFR. Daarnaast is het gebruik van de MDRD-formule niet gevalideerd voor kinderen, zwangeren en ouderen (> 70 jaar). Verder is ook de MDRDformule gebaseerd op de plasmacreatinineconcentratie en gaat deze formule uit van een voor de leeftijd en geslacht ‘normale’ creatinineproductie. Overschatting van de GFR bij patiënten met een verminderde spiermassa is dus het gevolg. Tot slot, voor elke formule geldt dat de formule ontwikkeld is door gebruik te maken van een bepaalde methode voor het meten van de plasmacreatinineconcentratie. In feite is een formule dus alleen te gebruiken indien men zich ervan vergewist dat lokaal dezelfde methode wordt gebruikt. Dit heeft geleid tot internationale afspraken, waarbij besloten is dat de formules gebruik moeten maken van een creatininewaarde die door kalibratie van de assay herleidbaar is tot een ‘gouden standaard’. In de literatuur wordt wel gesproken van ‘IDMS traceable’ creatinine.

2.5.3 CKD-EPI-formule Omdat de MDRD-formule leidt tot een systematische onderschatting van de nierfunctie bij een GFR > 60 ml/min/1,73 m2 is recent een nieuwe formule ontwikkeld: de CKD-EPI-formule. Deze formule is ontwikkeld door gegevens van een groot aantal patiënten uit verschillende studies te combineren. In feite gebruikt deze

2  De nierfunctie: glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)

21

schatting van de GFR bepaal plasmacreatinineconcentratie

CONTROLEER – gebruik van trimethoprim of cimetidine? – gebruik van creatine – abnormaal verlies van spiermassa

nee

ja

gebruik formule voor eGFR MDRD of CKD-EPI

gebruik ECC

CONTROLEER – evident klein of groot lichaamsoppervlak? – gebruik eGFR voor farmacotherapie?

nee eGFR = maat voor GFR (ml/min/1,73m2)

ja corrigeer eGFR met factor BSA/1,73 (ml/min)

Figuur 2.3   Algoritme: valkuilen bij het schatten van de GFR.

formule dezelfde parameters als de MDRD-formule, alleen wordt voor de plasmacreatinineconcentratie een niet-lineaire extrapolatie gedaan (zie Tabel 2.1). De CKD-EPI-formule geeft minder onderschatting van de werkelijke GFR bij waarden > 60 ml/min/1,73 m2. In feite zal bij schatting van de GFR voor een patiënt de CKDEPI-formule dus een iets hoger getal geven dan de MDRD-formule. Dit verschil is echter leeftijdafhankelijk. Bij oudere patiënten zijn de verschillen tussen beide formules verwaarloosbaar, en bij 80-plussers is de CKD-EPI-GFR lager dan de MDRD-GFR. De CKD-EPI-formule kent dezelfde nadelen als de MDRD-formule (zie MDRD-formule).

22

J. Doornebal

De introductie van de MDRD-formule en de automatische rapportage van de eGFR bij aanvraag van de plasmacreatinineconcentratie hebben bijgedragen aan vroegtijdige herkenning van nierschade. Elke verandering, zoals de overgang van de CG-formule naar de MDRD-formule, en vervanging van de jaffé-assay door de enzymatische methode, leidt echter tot onzekerheid (vanwege de andere uitkomsten), of nog erger onverschilligheid (de vele aanpassingen suggereren dat we het niet echt weten). Op dit moment wordt daarom gediscussieerd over de voor- en nadelen van invoering van de CKD-EPI-formule voor schatting van de GFR in de dagelijkse praktijk. Het is ontegenzeggelijk een voordeel dat de CKD-EPI-formule een iets betere en hogere schatting geeft van de GFR bij vooral jongeren en vrouwen. Het aantal patiënten dat met de ‘diagnose’ chronische nierschade stadium 3 wordt belast zal hierdoor iets kleiner worden. Op populatieniveau heeft dat zeker voordelen. De CKD-EPI-formule geeft bij ouderen echter een lagere GFR-waarde, terwijl dit juist de patiënten zijn bij wie de plasmacreatinineconcentratie vaker wordt bepaald. Daarnaast is de CKD-EPI-formule geen betere maat voor de GFR bij patiënten met een werkelijk verlaagde GFR. Er zijn daarom geen voordelen bij het voorschrijven van geneesmiddelen bij patiënten met chronische nierschade stadium 3 of hoger. Bovendien zullen naar verwachting binnen afzienbare tijd nieuwe formules worden ontwikkeld, die niet meer alleen gebaseerd zijn op de plasmacreatinineconcentratie en daardoor een nauwkeurige schatting geven van de werkelijke GFR. Ten slotte suggereren de formules dat de schatting van de GFR ‘hard’ is. Het is echter cruciaal te realiseren dat de formules slechts een schatting geven van de werkelijke GFR, waarbij de precisie beperkt is; de kans dat de geschatte waarde meer dan 30% afwijkt van de werkelijke waarde bedraagt ten minste 10-15%! Daarom bestaat er ons inziens op dit moment onvoldoende reden om de laboratoria te verplichten de momenteel gangbare MDRD-formule te vervangen door de CKD-EPI-formule.

2.6 Andere markers voor schatting van de GFR 2.6.1 Plasma-ureumconcentratie Ureum is een afvalproduct van het katabolisme van eiwitten. Ureum wordt evenals creatinine ongehinderd gefiltreerd in de glomerulus. Een afname van de GFR zal daarom een stijging van de plasma-ureumconcentratie veroorzaken. De plasmaureumconcentratie is echter niet alleen afhankelijk van de GFR, maar wordt ook beïnvloed door tal van andere factoren. Allereerst is de ureumproductie sterk afhankelijk van het eiwitaanbod en eiwitkatabolisme. Een eiwitrijk dieet, gastro-intestinale bloeding, infecties en gebruik van corticosteroïden leiden daarom tot een toename van de ureumproductie en stijging van de plasma-ureumconcentratie. Ondervoeding en leverziekten resulteren daarentegen juist in een afname van de ureumproductie en daling van de plasma-ureumconcentratie. Daarnaast wordt ureum voor ongeveer 50% in de proximale tubuli en de verzamelbuizen gereabsorbeerd. De klaring van

2  De nierfunctie: glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)

23

ureum is daarom ongeveer 50% van de creatinineklaring. De mate van reabsorptie kan echter sterk variëren (30-70%) onder invloed van water- en zoutretentie. In de praktijk is de plasma-ureumconcentratie in bepaalde omstandigheden een goed hulpmiddel bij het beoordelen van (veranderingen in) de GFR. Volumedepletie leidt via het hiervoor beschreven mechanisme tot een sterke toename van de ureumreabsorptie en een stijging van de plasma-ureumconcentratie, die voorafgaat aan daling van de GFR. Gelijktijdige bepaling van de plasma-ureum- en plasmacreatinineconcentratie maakt vroege detectie van een prerenale nierinsufficiëntie mogelijk (verhoogde ureum/creatinineratio; zie H. 4 van Ahmed en Vingerhoets). Bij patiënten met een lage GFR neemt de secretie van creatinine toe. De ECC overschat daarom in sterkere mate de werkelijke GFR. Bij patiënten met een eGFR < 20 ml/min/1,73 m2 kan de GFR betrouwbaarder worden geschat door het gemiddelde te berekenen van de endogene creatinine- en ureumklaring.

2.6.2 Plasma cystatine C Gezien de beperkingen van creatinine en ureum wordt momenteel veel onderzoek verricht naar alternatieve endogene markers waarmee de GFR nauwkeuriger kan worden geschat. De belangrijkste en meest onderzochte alternatieve marker voor de GFR is cystatine C. Cystatine C wordt geproduceerd door alle cellen die een celkern bevatten, deze productie is relatief constant en wordt niet beïnvloed door het dieet. Een formule gebaseerd op de cystatineconcentratie lijkt daarom een betere schatting van de GFR te geven. Toch is ook de plasmacystatine C-concentratie niet alleen afhankelijk van de GFR. De cystatine C-productie en -concentratie worden eveneens beïnvloed door ras, geslacht, leeftijd en lichaamsbouw. Bovendien is gebleken dat de plasmacystatine C-concentratie verhoogd is bij adipositas, inflammatie, diabetes mellitus, hyperthyreoïdie, maligniteiten en het gebruik van corticosteroïden. Dit leidt tot onnauwkeurigheid van alleen op cystatine C gebaseerde formules. Nieuwe studies suggereren dat formules gebaseerd op creatinine en cystatine C de werkelijke GFR iets nauwkeuriger schatten. Het is mogelijk dat zo’n formule in de toekomst de huidige, op plasmacreatinineconcentratie gebaseerde formules gaat vervangen. Kernpunten  • In de dagelijkse praktijk wordt met ‘de nierfunctie’ de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) bedoeld. • De plasmacreatinineconcentratie alleen is géén betrouwbare maat voor de GFR. • Formules voor schatting van de GFR zijn niet betrouwbaar bij patiënten met een abnormale lichaamsbouw. • De endogene creatinineklaring kan meerwaarde hebben bij patiënten met een verminderde spiermassa. • De eGFR op basis van de MDRD- en CKD-EPI-formule wordt uitgedrukt in ml/ min/1,73 m2. Deze uitkomst dient voor farmacokinetische doeleinden of vergelijking met de (geschatte) endogene creatinineklaring vermenigvuldigd te worden met de factor lichaamsoppervlakte/1,73 m2 (zie ook deel 2).

24

J. Doornebal

Literatuur 1. Wetzels JFM, Willems HL, Heijer M den. Age- and gender-specific reference values of estimated glomerular filtration in a Caucasian population: results of the Nijmegen Biomedical Study. Kidney Int. 2008;72(5):657–8. 2. Floege J, Johnson RJ, Feehally J. Renal anatomy, Renal physiology en Assessment of renal function. In Floege J, Johnson RJ, Feehally J. Comprehensive clinical nephrology. 4th edition. Philadelphia: Mosby, 2011:3–38. 3. Inker LA, Perrone RD. Assessment of kidney function. UptoDate. 4. Verhave JC, Wetzels JFM, Bakker SJL, Gansevoort RT. Schatting van de nierfunctie met een formule – een bijdrage aan bewustwording van het probleem van chronisch nierfalen. Huisarts Wet. 2007;50(2):50–7. 5. Zwam M van, Wetzels JFM, Willems HL. Als je creatinine laat bepalen, dan ook altijd ureum? Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:3–7.

Hoofdstuk 3

Urineafwijkingen en elektrolytstoornissen Yvonne (R.D.) de Waal en Angèle (P.M.) Kerckhoffs

Samenvatting  Kwalitatief onderzoek van de urine kan in elke praktijk eenvoudig en snel worden verricht. Dit onderzoek kan helpen bij het vaststellen van nieraandoeningen en/of nierschade. Bij afwijkende bevindingen zal meestal aanvullend onderzoek nodig zijn. Met de introductie van de term ‘microalbuminurie’ is de nadruk meer komen te liggen op het kwantitatieve urineonderzoek. In dit hoofdstuk bespreken we de meest voorkomende urineafwijkingen: proteïnurie, hematurie en leukocyturie. Elektrolytstoornissen treden vaak op bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie, maar kunnen ook geїsoleerd voorkomen (dus bij patiënten met een normale GFR) als gevolg van (vaak aangeboren) afwijkingen in tubulustransport en/of het gebruik van medicamenten zoals diuretica, ACE-remmers of protonpompremmers. In dit hoofdstuk worden de stoornissen in elektrolyt- en mineralenhuishouding kort besproken.

3.1 Urineafwijkingen Een beschadiging van de glomerulaire filter leidt vrijwel altijd tot proteïnurie en/ of erytrocyturie. Analyse van de urine is dan ook een van de meest directe en eenvoudige onderzoeken voor het vaststellen van een beschadiging van de glomerulus. Met behulp van ‘urinestrips/sticks’ kan op eenvoudige wijze kwalitatief urineonderzoek worden gedaan. De gebruikte teststrips hebben een hoge sensitiviteit voor het vaststellen van erytrocyturie (hematurie), proteïnurie en leukocyturie. Een negatieve uitslag sluit afwijkingen dus vrijwel uit (cave: fout-negatieve testresultaten, zie verderop). Een positieve uitslag vereist nader aanvullend onderzoek zoals een kwantitatieve analyse van de urine of onderzoek van het urinesediment. De meest gebruikte teststrips voor urine tonen eiwit aan in een concentratie van meer dan 100-300 mg/l. Dit betekent dat met deze conventionele strips geringe hoeveelheden albumine (microalbuminurie; zie verder) niet zullen worden gedetecteerd.

Y. (R.D.) de Waal () · A. (P.M.) Kerckhoffs internist nefroloog i.o., Radboudumc Nijmegen, The Netherlands © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV W.J.H.M. van den Bosch, J.F.M. Wetzels (Red.), Inzichten in de nefrologie, DOI 10.1007/978-90-368-0838-5_3

25

26

Y. (R.D.) de Waal en A. (P.M.) Kerckhoffs

Ook zijn de teststroken voor eiwit niet gevoelig voor zogeheten bence-joneseiwitten (zie H. 1 van Wetzels en Baas).

3.2  Valkuilen bij de interpretatie van het urineonderzoek Bij de interpretatie van het urineonderzoek is het van belang te beseffen dat de resultaten beïnvloed kunnen worden door de omstandigheden tijdens het verzamelen van de urine. Zo moet hevige lichamelijke inspanning worden vermeden in de dagen voor het inleveren van de urine. Met name van hardlopen is bekend dat dit kan leiden tot inspanningsgeïnduceerde proteïnurie, hemoglobinurie en/of hematurie. Bij vrouwen wordt het inleveren van urine tijdens de menstruatie afgeraden, omdat contaminatie met bloed gemakkelijk kan optreden. Alleen als uitstel van het urineonderzoek niet mogelijk is, kan worden overwogen urine af te nemen nadat een tampon is ingebracht. Als er sprake is van een urineweginfectie, dan dient deze eerst goed behandeld te zijn, waarna het urineonderzoek moet worden herhaald. Bij voorkeur wordt kwantitatief onderzoek gedaan met ochtendurine, dit verkleint de effecten van houding, inspanning e.d. Als het onderzoek wordt verricht bij verdenking op een urineweginfectie, dan is ‘goed poetsen’ het adagium. Voor vrouwen geldt dat, nadat zij de handen hebben gewassen, de labia gespreid dienen te worden voor het urineren. Bij mannen dient de voorhuid teruggetrokken te worden. Er dient dan ‘midstream’ urine te worden opgevangen. Ook het materiaal waarin de urine wordt opgevangen moet schoon zijn. Het is belangrijk voor de beoordeling van een urinesediment zo vers mogelijke urine te gebruiken. Een urinemonster mag niet langer dan twee uur bij kamertemperatuur en niet langer dan vier uur bij 4 °C bewaard worden. De reacties van de teststrips kunnen verstoord raken, waardoor er onder bepaalde omstandigheden sprake kan zijn van fout-negatieve of fout-positieve uitslagen (zie Tabel 3.1).

3.3  Macroscopische beoordeling van de urine De kleur van normale urine kan variëren van helder transparant tot donkergeel en is afhankelijk van de hoeveelheid water die is gedronken en de concentratie van de urine. Bilirubinemetabolieten zijn verantwoordelijk voor de gele kleur van de urine. Patiënten schrikken vaak als de urine van kleur is veranderd. Soms is dit terecht, met name als de urine rood is ten gevolge van macroscopische hematurie. De kleur van de urine kan verder veranderen als gevolg van bepaalde ziektebeelden, maar ook door het gebruik van bepaalde genees- of voedingsmiddelen. De belangrijkste kleurveranderingen en de mogelijke oorzaken worden vermeld in Tabel 3.2.

3  Urineafwijkingen en elektrolytstoornissen

27

Tabel 3.1   Kwalitatief urineonderzoek met teststrips: oorzaken van fout-positieve en foutnegatieve uitslagen. oorzaken van fout-positieve uitslagen proteïnurie aanwezigheid van lithiumzouten gebruik van penicillamine gebruik van hoge dosis salicylaat hoge dosis röntgencontrast hematurie* hemolyse (vrij hemoglobine) rabdomyolyse (myoglobine) oorzaken van fout-negatieve uitslagen hematurie aanwezigheid van hoge dosis vitamine C aanwezigheid van nitriet leukocyturie aanwezigheid van vitamine C aanwezigheid van eiwit hoge concentratie glucose hoge concentratie ketonen hoge concentratie amorf zout nitriet hoge concentratie vitamine C lage urine pH hoge concentratie bilirubinemetabolieten [* Niet echt fout-positief, de strip reageert immers op haembevattende eiwitten. Belangrijk: een positieve reactie is niet bewijzend voor de aanwezigheid van erytrocyten. Fout-positieve bevindingen komen dus niet vaak voor. Fout-negatieve uitslagen komen vaker voor. Dit betekent dat bij verdenking op aanwezigheid van ziekte, ook bij een negatieve testuitslag, onderzoek van het urinesediment moet worden verricht.]

3.4  Albuminurie en proteïnurie Onder normale omstandigheden bevat de urine weinig uit het plasma afkomstige eiwitten. Zo bevat urine van normale personen meestal minder dan 5 mg albumine per liter, en nog minder IgG en andere eiwitten. Het meest voorkomende eiwit in de urine is het tamm-horsfalleiwit (~ 50 mg/dag); een eiwit dat gemaakt wordt in de distale tubuluscellen en in het lumen wordt uitgescheiden. Onder bepaalde omstandigheden kan dit eiwit coaguleren en een soort afgietsel vormen van de distale tubuli en verzamelbuizen. Deze afgietsels zijn in het urinesediment zichtbaar als doorzichtige cilinders. Het totale eiwitverlies kan worden gekwantificeerd met chemische analysemethoden. De concentratie van eiwit in de urine (in mg/l of g/l) is afhankelijk van de diurese en dus van de vochtinname en is daarom een te beperkte maat voor de ernst van de proteïnurie. Om deze reden wordt de hoeveelheid eiwit vaak gemeten in urine die gedurende 24 uur is verzameld. Het is gemakkelijker om de concentratie van eiwit en creatinine in een willekeurige urineportie te bepalen. De hieruit te berekenen eiwit/creatinine ratio (uitgedrukt in gram/10 mmol creatinine) is een goede maat voor de proteïnurie per 24 uur.

28

Y. (R.D.) de Waal en A. (P.M.) Kerckhoffs

Tabel 3.2   Oorzaken van kleurveranderingen van de urine. door ziekte roze-rood hematurie massieve urinezuurkristallen donkerrood-zwart hematurie hemoglobinurie myoglobinurie porfyrinurie (de kleur verandert van rood naar zwart als de urine lang in het licht staat) wit (melkachtig) chylurie (door afwijkingen aan de lymfevaten rond de nier of urinewegen) donkergeel-bruin icterus door geneesmiddelen oranje rifampicine rood fenytoïne bruin chloroquine nitrofurantoïne groen-blauw triamtereen propofol blauwe kleurstoffen blauw methyleenblauw amitriptyline urine wordt donker als deze lang staat metronidazol methyldopa imipenem-cilastatine door voedingsmiddelen rood bieten geel-bruin-rood rabarber sennabladeren oranjebruin caroteen

Net als de urinestrips zijn deze chemische analysemethoden niet geschikt voor het meten van geringe hoeveelheden albumine in de urine. Voor het kwantificeren van albumine (en dus het vaststellen van microalbuminurie) wordt de urine onderzocht met gevoelige en specifieke ELISA- of RIA-technieken. We spreken van microalbuminurie als er meer dan 30 mg albumine per 24 uur in de urine wordt uitgescheiden. Neemt de albuminurie verder toe tot meer dan 300 mg albumine per 24 uur, dan spreken we van macroalbuminurie. De grenswaarde van 300 mg albumine/24 uur komt overeen met een totale hoeveelheid eiwit in de urine van meer dan 500 mg, we spreken dan ook wel van manifeste proteïnurie. Bij een nefrotisch syndroom bevat de urine meer dan 3,5 g eiwit per dag. Ook albuminurie wordt vaak bepaald in een urineportie, en uitgedrukt per 1 of 10 mmol creatinine. De bijbehorende grenswaarden staan in Tabel 3.3. De term microalbuminurie is feitelijk onjuist: er is geen sprake van een ‘kleine vorm’ van albumine. Daarom wordt in de nieuwste richtlijnen aanbevolen om te spreken over albuminurie, en dan de kwantiteit uit te drukken als normaal, ‘moderate’ (matig, licht verhoogd) of overt (manifest, sterk verhoogd).

3  Urineafwijkingen en elektrolytstoornissen Tabel 3.3   Kwantificeren van albuminurie. ernst definitie albumineconcentratie (mg/l) in een willekeurige urineportie normaal

licht verhoogd, ‘moderate’

< 20 mg/l

microalbuminurie

20- < 200 mg/l

sterk verhoogd, macroalbuminurie* > 200 mg/l ‘overt’

29

albumine (mg) per 1 mmol creatinine in een willekeurige urineportie

albumine (mg) in 24-uurs urine

< 2,5 mg/mmol bij < 30 mg mannen < 3,5 mg/mmol bij vrouwen 2,5–25 mg/mmol bij 30–300 mg mannen 3,5–35 mg/mmol bij vrouwen > 25 mg/mmol bij mannen > 35 mg/mmol bij vrouwen

> 300 mg

– – – – [In de nieuwe definitie (zie H. 6 van Van Ommen en Bosman) is het onderscheid tussen mannen en vrouwen vervallen. * Bij macroalbuminurie > 300 mg/dag is er door verlies van ook andere eiwitten dan albumine, een totale eiwituitscheiding van ten minste > 500 mg/dag. We spreken dan van manifeste proteïnurie. Bij het nefrotisch syndroom is sprake van proteïnurie met meer dan 3,5 gram per 24 uur.]

3.4.1  Ziektebeelden die gepaard gaan met proteïnurie Microalbuminurie wordt beschouwd als een van de eerste tekenen van beschadiging van de glomerulaire filter bij bijvoorbeeld diabetes mellitus of hypertensie. Ook bij patiënten zonder deze aandoeningen kan microalbuminurie voorkomen. In het algemeen wordt aangenomen dat microalbuminurie dan toch een uiting is van glomerulaire endotheelbeschadiging, en dus een uiting van vaatschade of atherosclerose. Proteïnurie (urine-eiwit > 0,5 g/dag) is meestal het gevolg van ernstiger schade aan de glomerulaire filter, zoals dat optreedt bij ‘glomerulaire nierziekten’, ziektebeelden die ook wel aangeduid worden onder de verzamelnaam ‘glomerulonefritis’ of ‘glomerulopathie’. Soms is proteïnurie het gevolg van een ander pathofysiologisch proces. Onder normale omstandigheden zal minder dan 1 gram eiwit het filter passeren en terechtkomen in de voorurine. Voor het merendeel betreft het eiwitten met een klein molecuulgewicht, al bevat de voorurine ook kleine hoeveelheden albumine. Deze eiwitten worden voor 90% of meer gereabsorbeerd in de proximale tubuli. Bij beschadiging van de tubuli (tubulo-interstitiële nefritis, tubulusnecrose of tubulopathie) zal de reabsorptie gestoord zijn, en kan tot 1 gram eiwit in de urine terechtkomen. Bij kwantitatief onderzoek blijkt dat het totale eiwit dan vooral bestaat uit kleinmoleculaire eiwitten en slechts in geringe mate uit albumine.

30

Y. (R.D.) de Waal en A. (P.M.) Kerckhoffs

Een bijzondere situatie is de ‘overloop proteïnurie’, het plasma bevat dan zoveel kleinmoleculaire eiwitten dat de reabsorptiecapaciteit van de tubuli wordt overschreden (zoals bij de uitscheiding van bence-joneseiwitten bij het multipel myeloom).

3.4.2  Wat te doen bij een patiënt met albuminurie of proteïnurie? Figuur 3.1 toont een algoritme voor de aanpak van een patiënt met asymptomatische albuminurie/proteïnurie. Microalbuminurie wordt volgens de richtlijnen onderzocht bij patiënten met diabetes mellitus of hypertensie en kan een eerste teken van nierschade zijn. Patiënten met microalbuminurie hebben een verhoogd cardiovasculair risico, en dienen indien mogelijk intensiever behandeld te worden. Patiënten met geïsoleerde microalbuminurie hebben weliswaar ook een verhoogd cardiovasculair risico, maar dit is onvoldoende reden voor behandeling (zie ook H. 6 van Van Ommen en Bosman over chronische nierschade). Omdat de albumine-uitscheiding in de urine varieert, moet een eerste hoge uitslag van de albumineconcentratie altijd worden bevestigd. We spreken van persisterende microalbuminurie indien ten minste twee van de drie onderzochte urinemonsters positief zijn, en het interval tussen de positieve monsters ten minste drie maanden bedraagt. Er is discussie over de noodzaak tot herhaalde controle bij patiënten met geïsoleerde microalbuminurie (zie Figuur 3.1). Indien sprake is van een geïsoleerde, persisterende, manifeste proteïnurie (< 1 gr/24 uur) dan kan volstaan worden met jaarlijkse controle (zie Figuur 3.1). Als de proteïnurie > 1 gr/24 uur is of samengaat met erytrocyturie, een verminderde eGFR, moeilijk te behandelen hypertensie of tekenen van een systeemziekte, dan dient aanvullend onderzoek in de tweede lijn plaats te vinden. U zult wellicht regelmatig worden geconfronteerd met patiënten bij wie in het verleden een proteïnurie van meer dan 1 gr/dag is vastgesteld, en die voor verdere controles zijn terugverwezen naar uw spreekuur. Omdat inmiddels duidelijk is dat proteïnurie de sterkste voorspeller is van progressief nierfunctieverlies en door behandeling kan worden beïnvloed, is de aanpak van patiënten met deze mate van proteïnurie tegenwoordig veel strenger. Het is van groot belang bij deze patiënten extra aandacht te besteden aan de bloeddruk. Bij patiënten met proteïnurie > 1gr/24 uur dient een bloeddruk nagestreefd te worden van < 130/80 mmHg waarbij bij voorkeur ACE-remmers of ARB’s (angiotensine II-receptorblokkers) moeten worden gebruikt.

3.5  Hematurie (erytrocyturie) Als bij kwalitatief urineonderzoek hematurie wordt vastgesteld, dan dient nader microscopisch onderzoek van het urinesediment plaats te vinden. Bij hematurie is er meestal sprake van erytrocyturie, al zal de urinestrip ook verkleuren bij aanwezigheid van vrij hemoglobine of myoglobine. Erytrocytenverlies met de urine kan

3  Urineafwijkingen en elektrolytstoornissen

31

proteïnurie

kwantificeer urine-eiwit proteïnurie < 1 gr/24 hr microalbuminurie is er sprake van diabetes mellitus en/of hypertensie nee

ja

controle na 1 jaar: – bloeddruk – eGFR – urine-eiwit indien afwijkend** indien niet afwijkend geen verdere controles nodig

proteïnurie > 1 gr/24 hr

analyseer: bloeddruk, eGFR, urine-erytrocyten, klachten passend bij systeemziekte

bekende patiënt

indien niet afwijkend indien afwijkend* jaarlijkse controle in de 1e lijn: – bloeddruk – afname eGFR – urine-eiwit

nieuwe patiënt

controleer bloeddruk: indien >130/80 mmHg intensiveer behandeling

bloeddruk en bloeddruk komt niet proteïnurie onder controle en/of onder controle proteïnurie > 1 gr/24 hr persisteert

indien afwijkingen: – ernstige hypertensie – afname eGFR – proteïnurie > 1 gr/24 hr bij adequate bloeddruk

verwijzing 2e lijn Figuur 3.1   Algoritme: benadering van een patiënt met microalbuminurie of proteïnurie. DM = diabetes mellitus. * ‘Indien afwijkend’ wil zeggen: afwijkende eGFR en/of ernstige hypertensie (onvoldoende gecontroleerde bloeddruk > 140/90 met ten minste drie antihypertensiva) en/of erytrocyturie en/of een anamnese passend bij systeemziekte of familiaire nierziekte. ** ‘Indien afwijkende controle bij microalbuminurie’ wil zeggen: duidelijke toename van microalbuminurie, ondanks goed gereguleerde bloeddruk of niet te reguleren hypertensie (onvoldoende gecontroleerde bloeddruk > 140/90 met ten minste drie antihypertensiva) en/of een afwijkende eGFR.

het gevolg zijn van een beschadiging van de glomerulaire filter, of ontstaan door afwijkingen in de nier (tumor, cyste) of afvoerende urinewegen (stenen, ontsteking, tumor). Het is belangrijk onderscheid te maken tussen deze verschillende oorzaken van hematurie. Bij verdenking op een urologische oorzaak zal vaak invasief urologisch onderzoek worden verricht, terwijl bij een niet-urologische oorzaak meestal nefrologisch onderzoek noodzakelijk is. Het urinesediment speelt een centrale rol bij het differentiëren van oorzaken van asymptomatische hematurie. Bij aanwezigheid van symptomen zullen deze meestal leidend zijn in de differentiaaldiagnose (koliekpijn bij nierstenen, systemische verschijnselen bij tumor, mictieklachten bij een ontsteking). Soms zal het lastig zijn om onderscheid te maken tussen een nefrologische en een urologische oorzaak. In dat geval speelt de leeftijd een rol: bij ouderen is de kans op een maligniteit (zoals een blaascarcinoom) groter. In een dergelijk geval zal allereerst verwijzing naar een uroloog moeten plaatsvinden.

32

Y. (R.D.) de Waal en A. (P.M.) Kerckhoffs

3.5.1  Het urinesediment De aanwezigheid van cellen in de urine kan worden beoordeeld door microscopisch onderzoek van het urinesediment. Onderzoek van een urinesediment moet alleen op indicatie worden verricht; dat wil zeggen, bij afwijkingen van het kwalitatieve urineonderzoek of bij klachten van een urineweginfectie en een negatieve nitriettest (zie NHG-richtlijn Urineweginfecties). Het urinesediment wordt gemaakt door een portie urine (ongeveer 10 ml in een puntbuis) gedurende vijf minuten bij 1500 toeren per minuut (300-400 g) te centrifugeren. De urine wordt afgeschonken en het sediment wordt geresuspendeerd in de overblijvende druppels urine. Eén druppel hiervan wordt onder een dekglaasje bekeken bij een vergroting van 100× en 400×. Bij patiënten met een positieve reactie voor hematurie moet niet alleen gelet worden op de aanwezigheid van erytrocyten, maar moeten vooral de grootte en de vorm van de erytrocyten worden beoordeeld. Bij urologische aandoeningen zijn de erytrocyten vrij uniform van grootte en vorm (isomorfe ofwel monomorfe erytrocyten). Het beeld onder de microscoop is monotoon. We spreken dan over ‘nietglomerulaire’ hematurie. Dit betekent dat de erytrocyten uit de afvoerende urinewegen afkomstig zijn zoals bij nierstenen, ontstekingen of urotheelcelcarcinomen (zie afbeelding a in Figuur 3.2). Erytrocyten die via glomerulaire lekkage de urine bereiken zijn vaak beschadigd tijdens de passage door de (hypertone) tubulussegmenten. We spreken in dat geval van ‘dysmorfe’ ofwel ‘polymorfe’ erytrocyten. Het merendeel van de erytrocyten is dan verschillend van grootte en vorm. Het beeld onder de microscoop maakt een bonte indruk. De hematurie is ‘glomerulair’ (zie afbeelding b in Figuur 3.2). Een bijzondere vorm van een dysmorfe erytrocyt is de acanthocyt. Dit is een dysmorfe erytrocyt met typische ronde uitstulpingen. Ze worden ook wel ‘Mickey Mouse’ cellen genoemd, waarbij de ronde uitstulpingen de oren van de muis voorstellen. De aanwezigheid van acanthocyten in het sediment is vrijwel pathognomonisch voor het bestaan van glomerulaire hematurie (zie afbeelding c in Figuur 3.2). Bovendien zien we in het geval van glomerulaire aandoeningen vaak erytrocytencilinders in de urine. Dit zijn coagula van het in het distale tubulussegment geproduceerde tamm-horsfalleiwit, waarin de erytrocyten tijdens hun passage door de tubuli worden gevangen. Ook de aanwezigheid van erytrocytencilinders is bewijzend voor de glomerulaire oorsprong van de erytrocyten (zie afbeeldingen d en e in Figuur 3.3). Het beoordelen van de vorm van de erytrocyten en onderzoek naar de aanwezigheid van erytrocytencilinders zijn niet altijd gemakkelijk. Dit vereist enige expertise en ervaring. Bij twijfel kan de huisarts morfologie van een sediment aanvragen bij het laboratorium van een ziekenhuis. De patiënt moet dan vaak naar het laboratorium van het ziekenhuis worden gestuurd, omdat de urine binnen korte tijd na het opvangen bekeken moet worden.

3  Urineafwijkingen en elektrolytstoornissen

33

Figuur 3.2   Sedimentsafwijkingen. Microscopie van een urinesediment: a) Monomorfe erytrocyten passend bij non-glomerulaire hematurie. De rode bloedcellen zijn uniform van grootte en vorm. b) Dysmorfe erytrocyten passend bij glomerulaire hematurie. De rode bloedcellen zijn klein, verschillend van grootte en vorm en hebben wisselende hemoglobine-inhoud. c) Acanthocyten. Dit zijn dysmorfe erytrocyten met ‘blebs’ op hun membraan, ook wel ‘Mickey Mouse oren’ genoemd. Ze passen typisch bij een glomerulaire origine van de hematurie.

Figuur 3.3   Sedimentsafwijkingen (vervolg). Microscopie van een urinesediment: d en e) Erytrocytencilinders, bestaande uit een cilinder van tamm-horsfalleiwit met ingesloten erytrocyten. Ze zijn bewijzend voor een glomerulaire origine van de hematurie.

3.5.2 Welke ziektebeelden kunnen ten grondslag liggen aan glomerulaire hematurie? Bij het merendeel van de patiënten met asymptomatische glomerulaire hematurie is sprake van ‘benigne glomerulaire hematurie’. Dit wordt meestal veroorzaakt door een IgA-nefropathie of een dunne basaalmembraan nefropathie. Er zijn dan geen begeleidende verschijnselen (zoals proteïnurie, hypertensie, verminderde eGFR, of tekenen van systeemziekte). De prognose is meestal gunstig, en minder dan 5% van deze patiënten zal uiteindelijk relevante nierschade ontwikkelen. In het eerste jaar na het ontdekken van microscopische hematurie moet er een aantal controles plaatsvinden, ten einde uit te sluiten dat er sprake is van een (vroeg ontdekte) ernstige nieraandoening. Daarna kan volstaan worden met jaarlijkse controle. Patiënten met glomerulaire hematurie en een verminderde eGFR, proteïnurie > 1 gr/dag, of

34

Y. (R.D.) de Waal en A. (P.M.) Kerckhoffs

klachten die kunnen passen bij een systeemziekte (SLE, vasculitis) dienen altijd op korte termijn verwezen te worden naar een specialist voor nader onderzoek. Een bijzondere oorzaak van microscopische hematurie is de ziekte van Alport, een erfelijke aandoening waarbij veel patiënten ook gehoorsproblemen en visusstoornissen kunnen hebben. De familieanamnese zal vaak al duidelijkheid geven (zie ook H. 10 van Maas over erfelijke nierziekten). Zie algoritme in Figuur 3.4 voor de benadering van patiënten met microscopische hematurie.

3.6 Leukocyturie Leukocyten worden met regelmaat in de urine gevonden. De leukocyten die in de urine voorkomen, zijn voornamelijk neutrofielen, herkenbaar aan het granulaire cytoplasma en de lobulaire nucleus (zie afbeelding f in Figuur 3.5). Bij microscopisch onderzoek zijn leukocyten groter dan erytrocyten (1,5-2,0× zo groot, zie afbeelding g in Figuur 3.5). Leukocytencilinders kunnen zich ook vormen in de tubuli en een karakteristiek beeld geven onder de microscoop (zie afbeelding h in Figuur 3.5). Urineweginfecties worden gekenmerkt door leukocyten in de urine en soms ook nitriet. Nitriet kan gevormd worden bij infecties met gramnegatieve bacteriën. Dit kan getest worden met een urinestrip. Een positieve nitrietreactie is bewijzend voor een urineweginfectie. De patiënt kan behandeld worden zonder verdere diagnostiek te verrichten. Bij klachten passend bij een urineweginfectie en een negatieve nitriettest dient een sediment verricht te worden, tenzij er herkenbare klachten zijn bij een eerdere geobjectiveerde urineweginfectie. Als er veel leukocyten worden gezien, past dit bij een urineweginfectie. Als er geen leukocyten gezien worden, dan is er geen sprake van een urineweginfectie. Bij aanwezigheid van veel leukocyten moet men altijd bedacht zijn op contaminatie. De aanwezigheid van plaveiselepitheelcellen past bij ‘verontreiniging’ (zie afbeelding i in Figuur 3.6). Het sediment dient nogmaals onderzocht te worden, nadat het op de juiste manier is afgenomen. Wanneer er sprake is van een urineweginfectie, worden leukocyten gezien onder de microscoop en ook met regelmaat bacteriën (zie afbeelding j in Figuur 3.6). Voor de indicatie voor het afnemen van een urinekweek bij leukocyturie en bacteriurie verwijzen wij naar de NHG-Standaard Urineweginfecties. Naast een infectie van de urinewegen, kunnen leukocyten wijzen op een nierziekte zoals glomerulonefritis en interstitiële nefritis.

3.7 Elektrolytstoornissen Stoornissen in de mineralen-, elektrolyt-, en zuur-basehuishouding komen vaak voor bij patiënten met nieraandoeningen. Deze kunnen het gevolg zijn van een bestaande nierinsufficiëntie, maar ook veroorzaakt worden door geïsoleerde defecten

3  Urineafwijkingen en elektrolytstoornissen

35

asymptomatische hematurie

bekijk urinesediment

dysmorfe erytrocyturie

> 40% polymorfe erytrocyten en/of erycylinders

monomorfe erytrocyturie

geen erytrocyten

verwijzing uroloog

denk aan: – hemoglobinurie – myoglobinurie

aanvullend onderzoek: – familieanamnese – aanwijzingen systeemziekte – bloeddruk – plasmacreatinine – urine-eiwit indien één of meer afwijkend alles normaal

herhaling aanvullend onderzoek na 3 maanden

verwijzing 2e lijn

alles normaal

diagnose: benigne hematurie*

instructie patiënt: contact bij oedeem of macroscopische hematurie met oligurie

jaarijkse controle in de 1e lijn: – bloeddruk – plasmacreatinine – urine-albumine

indien afwijkingen: – ernstige hypertensie – afwijkend plasmacreatinie – macroalbuminurie bij adequate bloeddruk

Figuur 3.4   Algoritme voor de benadering van een patiënt met asymptomatische microscopische hematurie. * Waarschijnlijk is er sprake van een IgA-nefropathie of een dunne basaalmembraan nefropathie.

36

Y. (R.D.) de Waal en A. (P.M.) Kerckhoffs

Figuur 3.5   Sedimentsafwijkingen (vervolg). Microscopie van een urinesediment: f) Neutrofiele granulocyten herkenbaar aan de gelobte nucleus en cytoplasmatische granulae. g) Leukocyten (WBC) zijn ongeveer 1,5 tot 2× zo groot ten opzichte van erytrocyten (RBC). h) Leukocytencilinder.

Figuur 3.6   Sedimentsafwijkingen (vervolg). Microscopie van een urinesediment: i) Plaveiselepitheelcellen zijn de grootste cellen die in het sediment kunnen worden gevonden. Het zijn dunne, platte cellen, met meerdere hoeken en een onregelmatige omtrek. Ze hebben één kleine ronde kern. Ze zijn vaak afkomstig uit de genitale tractus en passen bij contaminatie van de urine. j) Staafvormige bacteriën in urine.

in de tubulusfunctie, het gebruik van medicamenten, of door malabsorptie in de darm, braken en/of diarree. De klachtenpresentatie van elektrolytstoornissen kan heel divers zijn. De symptomatologie kan uiteenlopen van vrijwel geen of zeer milde tot zeer ernstige klachten. Sommige elektrolytstoornissen geven weinig symptomen, maar zijn potentieel levensbedreigend (zoals hyperkaliëmie). Een elektrolytstoornis moet worden overwogen bij patiënten met neurologische klachten, misselijkheid, obstipatie, dorst, polyurie, algehele zwakte en moeheid. Een afname van de GFR gaat meestal gepaard met een verminderde uitscheiding van natrium, kalium, fosfaat en zuur. De hierdoor optredende hypervolemie, hyperkaliëmie, hyperfosfatemie, en acidose worden meer in detail besproken in H. 4 van Ahmed en Vingerhoets en in H. 6 van Van Ommen en Bosman over chronische nierschade. In dit hoofdstuk komen aan de orde: elektrolytstoornissen bij medicatie, klachten ten gevolge van elektrolytstoornissen en hoe te handelen bij een gevonden elektrolytstoornis.

3  Urineafwijkingen en elektrolytstoornissen

37

3.7.1  Elektrolytstoornissen bij medicatie Sommige medicamenten beïnvloeden direct of indirect de uitscheiding van water, natrium en kalium in de nier. Tot deze medicamenten behoren onder andere veelgebruikte middelen zoals diuretica en ACE-remmers. Elektrolytstoornissen kunnen ontstaan bij starten van de behandeling, bij verhogen van de dosering, of bij het combineren van dergelijke middelen. In het algemeen hebben ouderen en patiënten met comorbiditeit zoals hartfalen en/of een bestaande nierinsufficiëntie een verhoogd risico. Tabel 3.4 geeft een overzicht van een aantal veel voorgeschreven geneesmiddelen waarbij de behandelaar bedacht moet zijn op het ontstaan van elektrolytstoornissen. Bij het starten van de behandeling moeten de patiënten ingelicht worden over het risico op het ontstaan van elektrolytstoornissen en geadviseerd worden bij nieuwe symptomen contact op te nemen met de behandelaar. Bij patiënten met een sterk verhoogd risico moet na het starten van de behandeling controle van het bloed op elektrolytstoornissen plaatsvinden.

3.7.2  Klachten ten gevolge van elektrolytstoornissen Sommige symptomen kunnen een aanwijzing zijn voor een onderliggende elektrolytstoornis. In tabel 3.5 beschrijven we een aantal symptomen die veroorzaakt kunnen worden door bepaalde elektrolytstoornissen. Meestal betreft het vrij aspecifieke klachten en symptomen, die ook anderszins vaak voorkomen in de huisartsenpraktijk. Als er geen alternatieve verklaring voor de klachten is en/of de klachten persisteren, is onderzoek naar een onderliggende elektrolytstoornis aan te raden. In de afgelopen jaren is er met name meer aandacht voor de hypomagnesiëmie, die kan optreden bij chronisch gebruik van de protonpompremmers (omeprazol e.d.).

3.7.3  Hoe te handelen bij afwijkende laboratoriumuitslagen Indien bij (routine)controle afwijkende waarden worden gevonden, is het altijd van belang na te gaan of er symptomen zijn, en of de elektrolytstoornissen acuut (voor natrium geldt binnen 48 uur) zijn ontstaan of chronisch zijn. In het algemeen geldt dat acute symptomatische elektrolytstoornissen snel (en meestal in het ziekenhuis) gecorrigeerd moeten worden. In tabel 3.6 is een overzicht opgenomen van de elektrolytstoornissen met een advies over het te volgen beleid. Indien overleg met de internist of nefroloog (tweede lijn) gewenst of noodzakelijk is, dan is het zinvol om geïnformeerd te zijn over alle recente laboratoriumuitslagen (met name nierfunctie en elektrolyten), de vullingstoestand, de bloeddruk, het bestaan van braken of diarree en de gebruikte medicatie. Stoornissen in de natrium- en kaliumbalans komen in de dagelijkse praktijk het meest frequent voor en worden hierna kort besproken

38

Y. (R.D.) de Waal en A. (P.M.) Kerckhoffs

Tabel 3.4   Elektrolytstoornissen bij geneesmiddelen geneesmiddel

elektrolytstoornis

risicogroep

advies

controle nierfunctie en kalium: • bij start • binnen 2 weken • na 3 maanden • na 6 maanden • jaarlijks relatieve contra-indicatie bij eGFR < 30 ml/min vrouw, ouderen controle nierfunctie, lisdiuretica hypokaliëmie kalium en natrium: hyponatriëmie • bij start zelden • binnen 2 weken hypomagnesiëmie • na 3 maanden • na 6 maanden • jaarlijks controle Mg++ alleen bij klachten controle nierfunctie, ouderen, diabetes mellitus, thiazidediuretica Hyponatriëmie kalium en natrium: ritmestoornis, coronaire hypokaliëmie • bij start hypomagnesiëmie hartziekte, comedicatie (digoxine, corticosteroïden) • binnen 2 weken hypercalciëmie • na 3 maanden • na 6 maanden • jaarlijks bij hypokaliëmie kaliumsparend diureticum toevoegen controle Mg++ alleen bij klachten, of bij ernstige hypokaliëmie Digoxine hyperkaliëmie comedicatie (laxantia en regelmatig controle nierdiuretica) functie en kalium controle nierfunctie en ACEi, ARB hyperkaliëmie nierinsufficiëntie, diabekalium: tes mellitus, hartfalen, oudere leeftijd, comedicatie • bij start • binnen 2 weken (kaliumsparende diuretica, • na 3 maanden trimethoprim) • na 6 maanden • jaarlijks natriumcontrole bij klachten fluconazol/ hyperkaliëmie geen standaard controle, itraconazol gezien veelal kortdurend gebruik NSAID hyperkaliëmie nierinsufficiëntie, comedica- controle nierfunctie en tie (ACEi, ARB) kalium: hyponatriëmie hartfalen, ouderen, comedi- • na één week bij risicogroepen catie (thiazidediuretica) controle bij langdurig gebruik kaliumsparende diuretica

hyperkaliëmie

nierinsufficiëntie, ouderen, diabetes mellitus, cardiopulmonale aandoeningen, comedicatie (ACEi, NSAID, ARB, trimethoprim)

3  Urineafwijkingen en elektrolytstoornissen

39

Tabel 3.4  (vervolg) geneesmiddel elektrolytstoornis

risicogroep

advies

bètablokker

hyperkaliëmie

nierinsufficiëntie, ouderen

trimethoprim

hyperkaliëmie

nierinsufficiëntie

controle kalium bij risicogroep: • bij start • binnen 2 weken • na 3 maanden • na 6 maanden • daarna jaarlijks terughoudendheid bij voorschrijven risicogroep, controle bij langdurig gebruik of hoge doseringen terughoudendheid bij voorschrijven risicogroep controle natrium bij langdurig gebruik en/of symptomen controle bij symptomen

natriumfosfaatk- hyperfosfatemie lysma laxantia hypernatriëmie hyponatriëmie

nierinsufficiëntie ouderen, cognitieve stoornis ouderen, vrouw

protonpomprem- hypomagnesiëmie mers ACEi: angiotensine-converting enzyme inhibitor; ARB: angiotensine II-receptorblokker; NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug; eGFR: geschatte glomerulaire filtratiesnelheid.

Hypokaliëmie Bij hypokaliëmie dient de anamnese gericht te zijn op gastrointestinale klachten (braken en diarree), intake van vocht en voeding, gebruik van drop of zoethout(thee) en medicatiegebruik. Met name (thiazide)diuretica, laxantia(misbruik) en kaliumbinders (resonium, sorbisterit) kunnen tot een hypokaliëmie leiden. Bij een persisterende hypokaliëmie, ondanks suppletie, dient men bedacht te zijn op een hypomagnesiëmie. Een kalium < 2,6 mmol/l is altijd reden om direct te overleggen met de internist of nefroloog. Hyperkaliëmie  Bij hyperkaliëmie is de anamnese gericht op risico’s voor (acute) nierinsufficiëntie en medicatiegebruik. Een combinatie van meerdere geneesmiddelen met een kaliumverhogend effect geeft een extra hoog risico op het ontwikkelen van een hyperkaliëmie. Medicamenten die een hyperkaliëmie kunnen veroorzaken zijn met name kaliumsparende diuretica, ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers (ARB’s) en trimethoprim. Ook kunnen NSAID’s en bètablokkers bijdragen aan een stijging van het kalium. Men moet altijd bedacht zijn op het (onterecht) gebruik van kaliumsuppletie (slow K of kaliumdrank). Als patiënten bekend zijn met nierinsufficiëntie dan moet tevens aandacht worden besteed aan het dieet. Mogelijk is sprake van onvoldoende compliance met betrekking tot de voorgeschreven kaliumbeperking of is er sprake van recente, onverwacht hoge kaliumintake (vruchtensap, fruit). Ook zoutvervangers bevatten veel kalium. Bij patiënten die moeizaam te prikken zijn, kan er sprake zijn van een pseudohyperkaliëmie door een

Tabel 3.5   Symptomen die kunnen ontstaan ten gevolge van een elektrolytstoornis. symptomen hypokaliëmie hyperkaliëmie hyponatriëmie hypernatriëmie algemeen polyurie polydipsie x depressie neurologisch hoofdpijn x spierzwakte x x paresthesieën x x myalgie x paralyse x x cognitieve stoornissen x verwardheid tot coma x vallen x bewustzijnsdaling x x myoklonie x delirium spierspasmen x hallucinaties ataxie dysartrie insulten x tetanie gastro-intestinaal misselijkheid, braken x x darm- en blaasatonie x x x x

x x x

x x

x

x

x x

x x x

x x

x x

x

x x x

x

x x x

hypocalciëmie hypercalciëmie hypomagnesiëmie hypofosfatemie

40 Y. (R.D.) de Waal en A. (P.M.) Kerckhoffs

hyponatriëmie (< 135 mmol/l)

hyperkaliëmie (> 5,0 mmol/l)

elektrolytstoornis hypokaliëmie (< 3,5 mmol/l)

symptomen

< 125

bekende ernstige hyperkaliëmie

5,4–6,0*

> 6,0

beleid direct overleg met tweede lijn

• weghalen oorzaak (diuretica/laxantia, braken/diarree) • kaliumverrijkt dieet • suppletie d.m.v. kaliumdrank (40–80 mmol/dag) of slow K (8 mmol/tablet, 3–4 dd 2 tabletten) • zo nodig lis/thiazidediureticum omzetten naar een kaliumsparend diureticum paralyse, slap, tintelingen, direct overleg met tweede lijn (nieuwe) ritmestoornis vermeld bij overleg eerder gemeten kaliumwaarden indien beschikbaar meestal asymptomatisch • controleer opnieuw ongestuwd • vraag naar dieet bij persisterende hyperkaliëmie: • weghalen oorzaak (medicatie zoals ACE, ARB, kaliumsparende diuretica) • controleer: glucose, creatinine • kaliumbeperkt dieet • eventueel kaliumbindende harsen acute collaps/ • direct 1 ampul calciumgluconaat 10 ml of onwelwording calciumlevulaat 10% in 3-5 minuten i.v. indien beschikbaar insulten, coma • bij ernstige klachten direct overleg met tweede lijn

< 3,5 in combinatie met paralyse of (nieuwe) hartritmestoornis ernstige symptomen ≥ 2,6 paresthesie, spierkramp, spierzwakte

< 2,6

waarde (mmol/l)

Tabel 3.6   Beleid bij elektrolytstoornissen.

met ambulance naar ziekenhuis

• controle kalium ≤ 1 week • bij persisteren of verergeren zonder duidelijke oorzaak, overleg met tweede lijn

• controle kalium ≤ 1 week • als hypokaliëmie persisteert, controleer magnesium • bij persisteren of verergeren zonder duidelijke oorzaak overleg tweede lijn

vervolg

3  Urineafwijkingen en elektrolytstoornissen 41

hypocalciëmie (< 2,2 mmol/l)*

hypernatriëmie (> 145 mmol/l)

elektrolytstoornis

Tabel 3.6  (vervolg)

< 1,8

146–155

> 155

beleid

vervolg

• controle natrium ≤ 1 week indien symptomatisch: overleg tweede lijn • bij persisterende hyponatriindien asymptomatisch: ëmie of verergeren, overleg • zoek naar een duidelijke oorzaak: medimet tweede lijn catie ((thiazide)diuretica, antidepressiva, haldol),‘tea and toast intake’, gastro-intestinaal verlies, hartfalen, levercirrose) • meet glucose • stop diuretica • pas dieet zo nodig aan, geef waterbeperking • kijk naar de vullingsstatus, meet een liggende en staande bloeddruk (orthostase) • meet TSH en kalium direct overleg met tweede lijn

insulten, coma, verminderd bewustzijn, lethargie, prikkelbaar, misselijkheid, braken chronisch en • controleer: bloeddruk, kalium, glucose, creati- • controleer natrium ≤ 1 week • bij persisterende hypernatrinine, calcium asymptomatisch ëmie of verergeren, overleg • bij tekenen van ondervulling rehydreren met tweede lijn d.m.v. water oraal/per sonde • bij gestoord dorstgevoel (ouderen!) stimuleer waterintake • bij lithiumgebruik en/of verdenking diabetes insipidus (dorst, polyurie) overleg met tweede lijn tetanie, insulten, laryngos- • direct overleg met tweede lijn pasme, bradycardie • bij ernstige symptomen overweeg: calciumgluconaat of -glubionaat 1 ampul van 10 ml bevat (2,25 mmol Ca) in 3-5 minuten i.v. en zo nodig herhalen indien beschikbaar

symptomen asymptomatisch, hoofdpijn, misselijk, braken, verward, vallen

waarde (mmol/l)

125–134

42 Y. (R.D.) de Waal en A. (P.M.) Kerckhoffs

hypofosfatemie (< 0,80 mmol/l)

< 0,40

2,7–3,0

vervolg

• controleer calcium ≤ 1 week • bij persisterende hypercalciëmie of verergeren, overleg met tweede lijn

• evt. oorzakelijke medicatie stoppen (lisdiure- • controleer calcium ≤ 1 week • bij persisterende hypocalcitica, overdosis bisfosfonaten) ëmie of verergeren, overleg • ga na of er sprake is van nierinsufficiëntie of met tweede lijn status na parathyreoïdectomie • controleer: magnesium, fosfaat, kalium, creatinine • calciumsuppletie: Calci chew of Calcium Sandoz 1-2 gr/dag in combinatie met vitamine D (bijv. colecalciferol 800 IE/dag) direct overleg met tweede lijn

overleg met tweede lijn

beleid

hyporeflexie, coma, spierzwakte, verward, suf, apathie asymptomatisch • stop calciumverhogende medicatie (calcium, vitamine A en D, thiazidediuretica) • ga na of er sprake is van ondervulling of lithiumgebruik • bepaal: fosfaat, creatinine, alkalische fosfatase • orale rehydratie minimaal 3 liter per dag direct overleg met tweede lijn insulten, coma, ataxie, spierzwakte, dysartrie, tremor, verwardheid

moeheid, spierkrampen, paresthesieën, depressie, hyperreflexie, bronchospasme asymptomatisch

1,8–2,1 + symptomen

1,8–2,1

symptomen

waarde (mmol/l)

hypercalciëmie > 2,7 + symptomen of (> 2,65 mmol/l)** > 3,0

elektrolytstoornis

Tabel 3.6  (vervolg)

3  Urineafwijkingen en elektrolytstoornissen 43

symptomen meestal asymptomatisch. soms myalgie, anorexie, paresthesie

beleid vervolg indien symptomatisch: overleg met tweede lijn • controleer fosfaat ≤ 1 week • bij persisterende hypofosfateindien asymptomatisch: mie of verergeren, overleg • stop causale medicatie (fosfaatbinders, met tweede lijn Maalox, Rennies) • bepaal: calcium, kalium, creatinine • geef fosfaatverrijkt dieet • controleer fosfaat ≤ 1 week symptomen ontstaan alleen • stop causale medicatie (supplementen, foshyperfosfatemie > 1,50 • bij persisterende hyperfaatbevattende klysma’s, vit. D) als er ten gevolge van de (> 1,50 mmol/l) fosfatemie of verergeren, hyperfosfatemie een hypo- • bepaal: calcium, creatinine overleg met tweede lijn • fosfaatbeperkt dieet calciëmie ontstaat; soms jeuk direct overleg met tweede lijn ernstige verschijnselen hypomagnesiëmie < 0,45 zijn vaak geassocieerd met (< 0,70 mmol/l) andere elektrolytstoornissen, zoals hypocalciëmie, hypokaliëmie en metabole alkalose 0,45–0,69 • stop causale medicatie (laxantia, protonpomp- • controleer magnesium ≤ 1 remmers, diuretica) week • bepaal: calcium, kalium, fosfaat • bij persisterende hypomagne• oraal suppleren met magnesiumoxidetabletsiëmie of verergeren, overleg ten 3-4 dd 250-500 mg (13-34 mmol/dag); bij met tweede lijn langdurige suppletie vormen Mg-bevattende antacida (Maalox®) een goed alternatief (minder diarree, cave echter hypofosfatemie) De tabel geldt voor nieuw vastgestelde elektrolytstoornissen. Wanneer een patiënt al bekend is met een elektrolytstoornis en onder behandeling is van een specialist, dan dient overleg plaats te vinden met de specialist. In gevallen met een evident uitlokkend moment dat onder controle te krijgen is, kan direct overleg met de tweede lijn achterwege worden gelaten. * Als er sprake is van een kalium < 5,4 mmol/l, maar bij een patiënt met voorheen altijd een kalium < 4,3 (dus > 1 punt gestegen), dan wel nagaan wat de oorzaak kan zijn en het kalium ≤ 1 week controleren. ** Het calcium dient te worden gecorrigeerd voor plasma-albumine: Ca gecorrigeerd = Ca gemeten mmol/l plus 0,25 mmol/l per 10 g/l albuminetekort (t.o.v. 40 g/l).

Tabel 3.6  (vervolg) elektrolytstoornis waarde (mmol/l) 0,41–0,79

44 Y. (R.D.) de Waal en A. (P.M.) Kerckhoffs

3  Urineafwijkingen en elektrolytstoornissen

45

gestuwde bloedafname. Door het kalium opnieuw ongestuwd te laten prikken, kan dit worden uitgesloten. Een kaliumwaarde > 6,0 mmol/l is reden om direct met de tweede lijn te overleggen. Hyponatriëmie Natrium is het belangrijkste osmotische actieve deeltje in het plasmawater. Bij veranderingen in de natriumconcentratie ontstaat een watershift van plasma naar cel (bij hyponatriëmie) of omgekeerd (bij hypernatriëmie). Kenmerkend zijn de cerebrale symptomen, een gevolg van verandering in het hersenvolume. De hersencellen zijn in zekere mate in staat tot adaptatie, waardoor het hersenvolume na enige dagen wordt aangepast aan het nieuwe evenwicht. Hyponatriëmie komt heel vaak voor, zeker de lichtere vormen, met een natriumconcentratie van 130-137 mmol/l. Kleine veranderingen in de waterintake kunnen dan al leiden tot een hyponatriëmie < 130 mmol/l. Meestal is de hyponatriëmie chronisch en bestaan er door de adaptatie weinig symptomen. Toch zijn we er inmiddels van overtuigd dat ook een lichte mate van hyponatriëmie, zelfs als deze al langer bestaat, gepaard kan gaan met subtiele cerebrale stoornissen zoals problemen met de coördinatie, een valneiging, en cognitieve stoornissen. Ook een lichte hyponatriëmie verdient daarom aandacht en behandeling. Een hyponatriëmie kan het gevolg zijn van een overmaat van andere osmotische actieve deeltjes in het bloed. Door de aantrekking van water uit de cellen zal de concentratie van natrium dalen. Er is dan echter geen sprake van echt verlaagde osmolaliteit (hypotoniciteit), waardoor cerebrale complicaties niet optreden. Een bekend voorbeeld hiervan is de hyperglykemie: een hoge glucoseconcentratie zal gepaard gaan met een lage serumnatriumconcentratie (grofweg 1 mmol natriumdaling per 3 mmol glucosestijging). Een ‘echte’ hypotone hyponatriëmie wordt meestal veroorzaakt door een overmatige productie van het antiduretisch hormoon, een hormoon dat de waterreabsorptie in de verzamelbuizen van het nefron bevordert. Het (blijven) drinken van water leidt dan tot een hyponatriëmie. De toegenomen productie van ADH kan het gevolg zijn van een aandoening die gepaard gaat met een lage bloeddruk leidend tot een ‘normale’ stimulatie van ADH zoals bij hartfalen, levercirrose, diarree, M. Addison of overmatig diureticagebruik het geval kan zijn. Een ziekte of medicament kan ook leiden tot een autonome productie van ADH (SIADH, syndrome of inappropriate ADH), bijvoorbeeld bij tumoren in long of hersenen of bij het gebruik van antidepressiva, haldol en carbamazepine. Een andere bekende oorzaak van hyponatriëmie is hypothyreoïdie. Een natriumwaarde < 125 mmol/l is reden om direct met de tweede lijn te overleggen. Hypernatriëmie  Hypernatriëmie wordt vrijwel altijd veroorzaakt door een absoluut watertekort. Dit kan ontstaan ten gevolge van verminderde inname van water of een te groot waterverlies. De anamnese moet dan ook gericht zijn op klachten als dorst (met name het ontbreken van dorstgevoel is een bekende oorzaak van hypernatriëmie), polyurie (bijv. bij diabetes insipidus, lithiumgebruik), diarree, braken en hevig transpireren (mogelijk in combinatie met het gebruik van lisdiuretica). Een natriumwaarde > 155 mmol/l is reden voor direct overleg met de tweede lijn.

46

Y. (R.D.) de Waal en A. (P.M.) Kerckhoffs

Kernpunten • Als er sprake is van eiwitverlies in de urine, dient dit altijd gekwantificeerd te worden. Bij voorkeur met behulp van 24-uurs urine of een eiwit/creatinine ratio in een urineportie. • Bij proteïnurie > 1 g/dag dient altijd analyse plaats te vinden naar een onderliggende nierziekte. • Een nefrotisch syndroom wordt gekenmerkt door proteïnurie > 3,5 gram per 24 uur en een verlaagd serumalbumine. • Bij microscopische hematurie dient onderscheid gemaakt te worden tussen monomorfe en dysmorfe erytrocyturie: patiënten met monomorfe erytrocyturie moeten worden doorverwezen naar een uroloog en patiënten met dysmorfe erytrocyturie moeten worden doorverwezen naar een nefroloog. • Het vinden van acanthocyten en/of erytrocytencilinders is bewijzend voor een nefrologische oorzaak van de hematurie. • Denk bij onbegrepen ‘vage’ klachten aan een elektrolytstoornis. • Ernstige elektrolytstoornissen kunnen worden voorkomen door gericht laboratoriumonderzoek na start van geneesmiddelen zoals diuretica, ACE-remmers, en NSIAD’s.

Literatuur 1. Floege J, Johnson RJ, Feehally J. Comprehensive clinical nephrology. 4th edition. Philadelphia: Elsevier, 2010. 2. Het acute boekje. Richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van aandoeningen op het gebied van inwendige specialismen. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden, 2009. 3. Landelijke Transmurale Afspraak (LTA) Chronische nierschade. NHG-NfN, 2009. 4. Nederlandse Internisten Vereniging. Richtlijn elektrolytstoornissen. NIV, 2012.

Hoofdstuk 4

Acute nierinsufficiëntie Youlia (M.) Ahmed-Ousenkova en Lies (M.A.) Vingerhoets

Samenvatting Acute nierinsufficiëntie wordt gedefinieerd als een binnen enkele dagen of weken optredende afname van de GFR. Bij een acute nierinsufficiëntie kan de homeostase niet gehandhaafd worden, hetgeen resulteert in afwijkingen van volume- en elektrolytbalans, en toename van ‘uremische toxines’ in het bloed. De ernst van de afwijkingen wordt bepaald door de mate van GFR-daling. De complicaties van een acute nierinsufficiëntie kunnen leiden tot overlijden van de patiënt. Een acute nierinsufficiëntie is daarom een spoedgeval en vereist snel, systematisch, en deskundig handelen om complicaties te voorkomen. Snelle herkenning van de oorzaak is eveneens nodig, omdat bij lang uitstel van adequate behandeling herstel van de GFR niet meer mogelijk is. De afgelopen tijd is duidelijk geworden dat het optreden van zelfs een zeer beperkte mate van acute nierinsufficiëntie gepaard gaat met een verhoogd risico op morbiditeit en mortaliteit, zowel tijdens als na de acute fase. In dit hoofdstuk wordt allereerst een overzicht gegeven van de meest belangrijke oorzaken van acute nierinsufficiëntie. Daarna geven we adviezen voor de dagelijkse praktijk voor de preventie en vroege diagnostiek.

4.1 Definities De beschrijving ‘een in dagen tot weken optredende achteruitgang van de GFR’ is vrij aspecifiek. In de afgelopen jaren zijn richtlijnen voor acute nierinsufficiëntie opgesteld. In deze richtlijnen worden criteria genoemd voor het stellen van de diagnose acute nierinsufficiëntie. De twee meest gebruikte, grotendeels overlappende, indelingen van acute nierinsufficiëntie worden weergegeven in tabel 4.1. Hieruit blijkt dat er al van acute nierinsufficiëntie sprake is bij een relatief geringe stijging van de plasmacreatinineconcentratie. De meest recente richtlijn hanteert als definitie een absolute stijging van de plasmacreatinineconcentratie van niet meer dan 26,5 μmol/l.

Y. (M.) Ahmed-Ousenkova () · L. (M.A.) Vingerhoets internist-nefroloog, Radboudumc Nijmegen, The Netherlands © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV W.J.H.M. van den Bosch, J.F.M. Wetzels (Red.), Inzichten in de nefrologie, DOI 10.1007/978-90-368-0838-5_4

47

48 Tabel 4.1   Criteria voor acute nierinsufficiëntie. stadium creatininecriteria 1 stijging van de plasmacreatinineconcentratie ( Risk) met meer dan 50% in enkele weken* of stijging van de plasmacreatinineconcentratie met meer dan 0,3 mg/dl (26,5 μmol/l) in 48 uur 2 stijging van de plasmacreatinineconcentratie ( Injury) met meer dan 100% (verdubbeling) stijging van de plasmacreatinineconcentratie 3 met meer dan 200% (verdrievoudiging) ( Failure)

Y. (M.) Ahmed-Ousenkova et al.

urineproductiecriteria vermindering van urineproductie < 0,5ml/kg/uur langer dan 6 uur

vermindering van urineproductie < 0,5ml/kg/uur langer dan 12 uur vermindering van urineproductie < 0,3ml/kg/uur langer dan 24 uur of anurie > 12 uur Vereenvoudigde versie van de RIFLE- en AKIN-criteria. In de RIFLE-criteria wordt de noodzaak tot dialyse nog als extra stadium toegevoegd. * In de literatuur wordt vaak gesproken over een stijging van de plasmacreatinineconcentratie in een week. Dit is vooral gebaseerd op onderzoek bij opgenomen patiënten. Ook bij een stijging van de plasmacreatinineconcentratie van meer dan 50% in de loop van enkele weken is sprake van acute nierinsufficiëntie.

4.2 Oorzaken De oorzaken van acute nierinsufficiëntie worden onderscheiden op basis van een anatomische ordening. We spreken over prerenale, renale en postrenale oorzaken van acute nierinsufficiëntie.

4.2.1 Prerenale oorzaken De GFR (glomerulaire filtratiesnelheid) is afhankelijk van de renale bloedstroom, die onder normale omstandigheden afhankelijk is van de bloeddruk. Bij daling van de bloeddruk wordt de GFR in eerste instantie gehandhaafd door de bestaande autoregulatiemechanismen, waarbij onder invloed van het RAAS-systeem (renine-angiotensine-aldosteronsysteem) en het prostaglandinesysteem de glomerulaire druk constant gehouden wordt (door afferente vasodilatatie en efferente vasoconstrictie). Prerenale nierinsufficiëntie treedt dus op in situaties met een verlaagde bloeddruk (verminderd effectief circulerend volume, verminderde cardiac output), en dan met name in situaties dat de renale autoregulatie gestoord is door gebruik van remmers van het RAAS-systeem (ACE-remmers, ARB’s) of remmers van de prostaglandinesynthese (NSAID’s). Bij deze vorm van nierinsufficiëntie blijft het nierweefsel structureel intact. Een tijdige en adequate behandeling zorgt voor snel en volledig herstel. Bij ernstige hypoperfusie of bij een langdurige periode van hypoperfusie, kan structurele schade optreden van het tubulusepitheel (zie acute tubulusnecrose bij renale oorzaken). De meest voorkomende oorzaken van prerenale nierinsufficiëntie zijn weergegeven in tabel 4.2. In de dagelijkse praktijk moet men bedacht zijn op het ontstaan van een acute nierinsufficiëntie bij patiënten die bekend zijn

4  Acute nierinsufficiëntie Tabel 4.2   Oorzaken van acute nierinsufficiëntie op basis van een prerenale oorzaak.

49 hypovolemie hartfalen systemische vasodilatatie gestoorde autoregulatie • preglomerulaire vasoconstrictie door NSAID’s,ciclosporine • postglomerulaire vasodilatatie door ACE’s, ARB’s • hepatorenaal syndroom

met hartfalen, ascites, of bestaande nierinsufficiëntie, bij wie behandeling wordt gestart of die reeds behandeld worden met ACE-remmers, ARB’s, diuretica, of een NSAID, of bij die patiënten die behandeld worden met een combinatie van de genoemde middelen en die door diarree of braken volumedepletie ontwikkelen. De in de huisartsenpraktijk meest frequent voorkomende oorzaken zijn cursief gedrukt.

4.2.2 Renale oorzaken De renale vormen van acute nierinsufficiëntie worden eveneens onderscheiden op basis van lokalisatie van de nierweefselbeschadiging (tabel 4.3). Bij de vasculaire oorzaken is er sprake van verminderde perfusie van de glomeruli door afsluiting van de kleine aanvoerende bloedvaten. Een bekende oorzaak zijn de cholesterolembolieën, die kunnen voorkomen bij de vasculair gecompromitteerde oudere patiënt (met name na katheterisatie). Een verminderde perfusie treedt ook op bij vaatafsluitingen door fibrine- of trombocytentrombi: het kenmerk van een ‘trombotische microangiopathie’ (TMA). Acute nierinsufficiëntie door een TMA is kenmerkend voor ziektebeelden zoals maligne hypertensie, sclerodermie, of het hemolytisch uremisch syndroom. Beschadigingen van de glomeruli kunnen ook leiden tot acute nierinsufficiëntie. In vrijwel alle gevallen is er dan sprake van een forse ontstekingsreactie in de glomeruli met toename van cellen in de capillaire lissen en/of de ruimte van Bowman. Bekende oorzaken zijn onder andere de poststreptokokkenglomerulonefritis en de granulomateuze polyangiitis (voorheen ziekte van Wegener). De in de huisartspraktijk meest frequent voorkomende oorzaken zijn cursief gedrukt. Er zijn verschillende vormen van beschadiging van de tubuli die gepaard kunnen gaan met acute nierinsufficiëntie. Een toxische of ischemische beschadiging van tubulusepitheelcellen leidt tot het beeld van een acute tubulusnecrose (ATN). Histologisch is er geen ontstekingsreactie, maar alleen tekenen van necrose van de tubuluscellen. Tubuluscellen hebben een groot regeneratievermogen, zodat volledig herstel vaak mogelijk is, ook na een periode van weken met volledige anurie. Bij langduriger bestaan van de tubulusnecrose kan de schade echter deels of volledig irreversibel zijn. De postischemische vorm van ATN wordt vooral gezien na langdurig hypotensieve episoden, bijvoorbeeld na grote trauma’s, openhartchirurgie en

Y. (M.) Ahmed-Ousenkova et al.

50

Tabel 4.3   Oorzaken van acute nierinsufficiëntie op basis van een renale oorzaak, ingedeeld op basis van anatomie. lokalisatie oorzaak opmerkingen arteria renalis intrarenale vaten

glomeruli tubuli

verzamelbuizen vena renalis

arteria renalis occlusie trombotische microangiopathie trombo-embolie glomerulonefritis

door embolie; door progressie nierarteriestenose hemolytisch uremisch syndroom, sclerodermie, maligne hypertensie cholesterolembolieën, grotevatenvasculitis bij systeemziekten (SLE, vasculitis) na infecties (streptokokken) acute tubulusnecrose na ischemie, shock, lang bestaande hypoperfusie; door toxische geneesmiddelen; ook bij macroscopische hematurie bij bekende IgA-nefropathie acute tubulo-interstitiële door geneesmiddelen (symptomen van allergie nefritis ontbreken meestal) obstructie kristallen, casts bij ziekte van Kahler, medicatie trombose van vena renalis bij nefrotisch syndroom bij antifosfolipidensyndroom

Tabel 4.4   Acute nierinsufficiëntie door geneesmiddelen. oorzaak geneesmiddel prerenaal acute interstitiële nefritis

acute tubulusnecrose intratubulaire obstructie

NSAID’s, ACE-remmers, ciclosporine cimetidine, pantozol (en omeprazol), furosemide allopurinol, NSAID’s (en COX-2-remmers), ciproxin (quinolonen), amoxicilline, trimethoprim-sulfamethoxazol, 5-aminosalicylaten (bijv. mesalazine) aminoglycosiden, cisplatinum, röntgencontrast, ciclosporine, pentamidine, antivirale middelen (aciclovir, tenofovir, cidofovir, foscarnet) triamtereen, methotrexaat, uricosurica

na operatie van een aneurysma aortae, maar kan ook het gevolg zijn van een lang bestaande periode van prerenale nierinsufficiëntie. ATN door toxiciteit van geneesmiddelen wordt gezien door gebruik van middelen zoals NSAID’s, aminoglycosiden, pentamidine en röntgencontrast (zie tabel 4.4). Acute tubulo-interstitiele nefritis (TIN) wordt gekenmerkt door afwijkingen in de tubuli en het interstitium en is het gevolg van een lokale ontstekingsreactie. Histologische kenmerken zijn infiltraten met lymfocyten, plasmacellen en soms neutrofiele granulocyten. De afwijkingen komen vaak focaal voor en kunnen daardoor soms gemist worden bij nierbiopsie. De belangrijkste infectieuze oorzaken zijn pyelonefritiden, leptospirose, CMV-infectie en hantavirusinfectie. Een veel belangrijker oorzaak van TIN in de huisartsenpraktijk zijn echter geneesmiddelen. Verschillende soorten antibiotica, diuretica, antivirale middelen, maar vooral NSAID’s en protonpompremmers zijn berucht (zie tabel 4.4). Als zeldzame oorzaken in de

4  Acute nierinsufficiëntie

51

Tabel 4.5   Oorzaken van acute nierinsufficiëntie, op basis van een postrenale oorzaak, ingedeeld op basis van anatomie. urethraobstructie strictuur klepafwijkingen blaasontledigingsstoornis prostaathypertrofie neurogene blaas bilaterale ureterobstructie (intra- en extra-ureteraal) of tumoren/metastasen unilaterale ureterobstructie (mononier) stenen retroperitoneale bloeding retroperitoneale fibrose schimmelinfecties endometriose

huisartsenpraktijk kunnen systeemziekten genoemd worden, bijvoorbeeld sarcoïdose, M. Sjögren, SLE en cryoglobulinemie.

4.2.3 Postrenale oorzaken Een postrenale nierinsufficiëntie is het gevolg van een afvloedbelemmering van de urinewegen. De obstructie kan ontstaan op alle niveaus van de afvoerende urinewegen zoals ureters, blaas en urethra. Een acute nierinsufficiëntie stadium 2 of 3 ontstaat alleen bij een bilaterale obstructie of bij obstructie van een functionele mononier. Een eenzijdige obstructie leidt in het algemeen slechts tot een geringe stijging van de plasmacreatinineconcentratie (AKI-stadium 0 of 1). Tabel 4.5 geeft een overzicht van de oorzaken van postrenale nierinsufficiëntie. Het is belangrijk dat een postrenaal probleem in een vroeg stadium wordt ontdekt; er is dan nog geen onherstelbare nierweefselbeschadiging opgetreden. Indien er op tijd wordt gestart met therapie, is deze vorm van acute nierinsufficiëntie dan ook vaak reversibel. De in de huisartspraktijk meest frequent voorkomende oorzaken zijn cursief gedrukt.

4.3 Epidemiologie in huisartsenpraktijk De exacte incidentie van acute nierinsufficiëntie is onbekend. Er worden verschillende criteria gebruikt,wat de inschatting lastig maakt. Buiten het ziekenhuis wordt de incidentie laag ingeschat op 2/1000/jaar in de algemene bevolking, al is de werkelijke incidentie waarschijnlijk veel hoger, zeker wanneer ook de laagste stadia van acute nierinsufficiëntie worden meegeteld. In het ziekenhuis ligt de incidentie hoger, en is er sprake van acute nierinsufficiëntie bij ongeveer 5% van de opgenomen patiënten. Op de afdelingen Intensieve zorg is de incidentie ten minste 20-25%. De meeste frequente oorzaak van acute nierinsufficiëntie in de huisartsenpraktijk is postrenale obstructie, namelijk in 35-40% van de gevallen. Het merendeel wordt

52

Y. (M.) Ahmed-Ousenkova et al.

verklaard door prostaathypertrofie (60-70%) en nierstenen (25%). Andere frequente oorzaken van acute nierinsufficiëntie buiten het ziekenhuis zijn verminderde renale perfusie, bijvoorbeeld door hartfalen of een hartinfarct (13%) en door dehydratie (9%). Verder wordt 14% van de gevallen veroorzaakt wordt door postoperatieve complicaties en 6% door complicaties van hematologische aandoeningen. Acute glomerulonefritis, tubulo-interstitiële nefritis of vasculitis zijn verantwoordelijk voor slechts 5-6% van de incidentie van acute nierinsufficiëntie. Opvallend is dat geneesmiddelen als oorzaak van acute nierinsufficiëntie in slechts 2,5% van de gevallen worden gerapporteerd. Wij denken dat dit een onderschatting is of een teken van onderrapportage.

4.4 Acute nierinsufficiëntie in de eerste lijn Een acute nierinsufficiëntie is vaak een ‘emergency’, en omvat situaties waarin de patiënt met spoed moet worden verwezen naar de tweede lijn. De huisarts heeft een belangrijke rol, niet alleen in het vroegtijdig herkennen van een patiënt met een acute nierinsufficiëntie, maar vooral in het voorkomen of vermijden van situaties die kunnen leiden tot acuut nierfalen. Voorkomen is nog altijd beter dan genezen en vroegtijdige herkenning vergroot de kans op volledig herstel van nierfunctie. In tabel 4.6 is een overzicht opgenomen van situaties waarin men bedacht moet zijn op het optreden van een acute nierinsufficiëntie. Belangrijk is altijd te vragen naar de urineproductie. Een anurie of oligurie (< 400 ml/dag) is bewijzend voor het bestaan van een acute nierinsufficiëntie. Het bepalen van de plasmacreatinineconcentratie is de eenvoudigste manier om een acute nierinsufficiëntie vast te stellen. Een aangetoonde stijging van de plasmacreatinineconcentratie is bewijzend voor een acute nierinsufficiëntie. Niet alleen vroege opsporing van acute nierinsufficiëntie is van belang, minstens zo relevant is de aandacht voor preventie. Een belangrijke vorm van acute nierinsufficiëntie is immers de prerenale nierinsufficiëntie als gevolg van verminderde perfusie van de nier. Bij lang bestaan zal dit leiden tot een ATN, waarvoor geen effectieve behandeling bestaat. Uit de literatuur is bekend dat een acute nierinsufficiëntie voorkomen kan worden door oplettendheid: in de dagelijkse praktijk lijkt 35% van de gevallen van acute nierinsufficiëntie potentieel vermijdbaar of iatrogeen. Het betreft dan situaties waarin er bijvoorbeeld sprake is van een combinatie van ondervulling, hypotensie, een verminderde cardiac output of het gebruik van RAAS-blokkers, al dan niet in combinatie met een diureticum en een NSAID. In zo’n geval zal staken van de medicatie en voldoende aanvulling van zout en water veelal leiden tot herstel van de nierfunctie. Tabel 4.6 geeft een overzicht van acties om acute nierinsufficiëntie te vermijden. Het bestaan van een chronische nierinsufficiëntie is de belangrijkste risicofactor voor het optreden van acuut nierfalen. Daarom moet er met name bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie aandacht zijn voor preventie: dit betreft gebruik van NSAID’s, andere nefrotoxische middelen, röntgencontrast, chirurgische ingrepen, katheterisaties etc.

• • • • • • •

eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 hartfalen leveraandoeningen diabetes mellitus voorgeschiedenis van AKI oligurie verminderde toegang tot water (zoals bij neurologische of cognitieve stoornissen) hypovolemie gebruik van potentieel nefrotoxische medicatie in de voorafgaande week (zie tabel 4.3) recente blootstelling aan contrastvloeistof symptomen van urologische obstructie sepsis leeftijd > 65 jaar

zieke patiënt*

controleer plasmacreatinine (en algemeen: adviseer controle kalium) bij presentatie diurese; laat waarschuwen bij afname diurese (< 800 ml/dag); controleer plasmacreatinine 1-2 acute interventie (chirurgisch, controleer dan plasmacreatinine weken na de interventie of start medicamenteus: start ACEi of medicatie ARB, NSAID’s, of diuretica) diarree zorg voor orale rehydratie, vermijd of stop NSAID’s, diuretica, ACEi of ARB; controleer • plasmacreatinine • toediening röntgencontrast prehydratie, vermijd NSAID’s en diuretica; controleer plasmakre• atinine 2-3 dagen na ingreep • • verwijderen blaaskatheter controleer of mictie optreedt; con• troleer blaasdemping; eenmalige katheterisatie AKI: acute nierinsufficiëntie; ACEi: ‘angiotensine-converting enzyme inhibitor’; ARB: angiotensine II-receptorblokker; NSAID’s: ‘non steroidal anti inflammatory drugs’. * Elke patiënt die zich presenteert met een anamnese van acuut ziek worden, hoge koorts.

Tabel 4.6   Preventie en vroegdiagnostiek van acute nierinsufficiëntie bij risicopatiënten. patiënten met een verhoogd risico op acute events die kunnen leiden tot acute advies voor preventie en/of vroegdiagnostiek van acute nierinsufficiënnierinsufficiëntie nierinsufficiëntie tie (voor zover van toepassing)

4  Acute nierinsufficiëntie 53

54

Y. (M.) Ahmed-Ousenkova et al.

Als u geconfronteerd wordt met een patiënt met oligurie, anurie of met een aangetoonde plasmacreatininestijging, dan is naast de anamnese het lichamelijk onderzoek van belang bij het opsporen van de oorzaak van de acute nierinsufficiëntie. Tabel 4.7 geeft een aantal voorbeelden van bevindingen van anamnese en lichamelijk onderzoek die een acute nierinsufficiëntie kunnen doen vermoeden. Belangrijk is de beoordeling van de liggende en staande bloeddruk als teken van dehydratie of hypoperfusie. Omdat obstructie door prostaathypertrofie de meest voorkomende oorzaak van acute nierinsufficiëntie in de algemene populatie is, dient ook de onderbuik te worden onderzocht en bij twijfel moet eenmalig katheterisatie plaatsvinden. Bij (verdenking op) een acute nierinsufficiëntie is het belangrijk aanvullend urine- en bloedonderzoek te doen, voor de verdere diagnostiek naar de oorzaken en complicaties. Bij verdenking op een acute nierinsufficiëntie is met name bepaling van de plasmakaliumconcentratie van belang, vanwege de risico’s van een hyperkaliëmie (zie H. 3 van De Waal en Kerckhoffs). In tabel 4.7 staat ook aanbevolen aanvullende diagnostiek genoemd die in de huisartsenpraktijk mogelijk is. In het algoritme (Figuur 4.1) wordt de aanpak van een patiënt met een acute nierinsufficiëntie geïllustreerd, waarbij met name wordt getoond welke maatregelen in de thuissituatie mogelijk en toepasbaar zijn.

4.5 Behandeling van acute nierinsufficiëntie in de huisartsenpraktijk De behandeling van acute nierinsufficiëntie bestaat uit het optimaliseren van de hemodynamiek (optimalisatie vullingsstatus o.a. bloeddruk) en behandeling van de onderliggende oorzaak indien mogelijk. In het geval van een acute nierinsufficiëntie stadium 1-2 kunnen sommige behandelingen (zoals staken van diuretica, ACE/ ARB’s bij ondervulling of het plaatsen van een blaaskatheter bij een retentieblaas) in de huisartsenpraktijk plaatsvinden (let op: het effect van de behandeling moet wel worden beoordeeld door controle van diurese en/of de plasmacreatinineconcentratie; zie ook H. 3 van De Waal en Kerckhoffs voor de behandeling van elektrolytstoornissen). In alle andere gevallen moet overleg met de tweede lijn plaatsvinden.

4.6 Prognose van acute nierinsufficiëntie en follow-up In het algemeen wordt ervan uitgegaan dat het merendeel van de patiënten met ATN met adequate therapie volledig herstelt, zelfs na een periode van dialyse. Toch is dit niet altijd het geval. Vaak is het herstel onvolledig, waardoor zeker bij oudere patiënten relevante nierfunctiestoornissen blijven bestaan. Recente gegevens tonen aan dat ongeveer 60% van de patiënten volledig herstel van nierfunctie laat zien, bij ongeveer 30% is er partieel herstel en 10% van de patiënten houdt er een zeer

aanknopingspunten anamnese

cardiologische voorgeschiedenis

interstitiële nefritis (TIN)

medicatiegebruik (zie tabel 4.4) exantheem, jeuk

recente start medicatie zoals NSAID’s, ACEi/ARB’s (zie ook tabel 4.4) bekend leverlijden verminderd effectief circulerend volume bij levercirrose, nefrotisch opgezette buik oedeem syndroom renaal (zie tabel 4.3) ATN medicatiegebruik (zie tabel 4.4) spierpijn, recent trauma of epileptisch insult, ischemie van ledemaat (rabdomyolyse)

gestoorde autoregulatie

verminderde cardiac output

hypovolemie (door diarree, diuretica symptomen: dorst, oligurie etc.)

prerenaal (zie tabel 4.2)

oorzaken acute nierinsufficiëntie

koorts, rash

hypotensie, verminderde capillaire refill, sepsis

ascites, leverstigmata, oedeem

urine: bruine granulaire cilinders, tubulusepitheel, (vrijwel) geen proteïnurie bij rabdomyolyse positieve stick voor erytrocyten zonder erytrocyten in sediment CK verhoogd bij rabdomyolyse urine: leukocyten, geringe proteïnurie eosinofilie

aanknopingspunten bij lichame- relevante diagnostiek in de huisartsenpraktijk lijk onderzoek urineonderzoek: • Er mag geen sprake zijn van hematurie of proteïnurie • De urine is geconcentreerd • Bloedonderzoek: plasma-ureum sterker gestegen dan plasmacreatinineconcentratie • Er kan hyperkaliëmie bestaan hypotensie of orthostase, droge slijmvliezen, afgenomen turgor, verminderd gewicht oedemen, crepitaties, hoge CVD, gewichtstoename, hypotensie

Tabel 4.7   Bevindingen bij anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullend onderzoek in relatie tot de oorzaak.

4  Acute nierinsufficiëntie 55

urine: sediment niet afwijkend, hyaliene cilinders, (vrijwel) geen proteïnurie

controleer Hb, urinezuur, totaal eiwit

controleer Hb, LDH (hemolyse) en trombocyten (trombopenie bij TMA/HUS)

blaasuitgangobstuctie of urethraobstructie

prostatismeklachten, urgency, pol- toegenomen blaasdemping, (retentieblaas), vergrote lakisurie, hesitancy, incontinenprostaat tie, flankpijn ureterobstructie nierkolieken, flankpijn massa abdomen, nierslagpijn CVD: centraal veneuze druk; ACEi: ‘angiotensine-converting enzyme inhibitor’; ARB: angiotensine II-receptorblokker; NSAID’s: non steroidal anti inflammatory drugs. ATN: acute tubulusnecrose; CK: creatinekinase; TIN: tubulo-interstitiële nefritis; HUS = hemolytisch uremisch syndroom; TMA = trombotische microangiopathie.

postrenaal (zie tabel 4.5)

tubulaire obstructie

intrarenaal vasculaire afwijkingen

Bloed bij urine, donkere urine (vleesnat, rode wijn), hemoptoë, klachten luchtweginfectie, recente keelontsteking (streptokokken), recidiverende sinusitis, purpura, exantheem bekende auto-immuunziekte (maligne) hypertensie recente angiografie recente episode bloederige diarree ‘blue toe’ syndroom, livedo reticularis familieanamnese van HUS medicatiegebruik (zie tabel 4.4) bekend multipel myeloom

glomerulonefritis

aanknopingspunten bij lichame- relevante diagnostiek in de huisartsenpraktijk lijk onderzoek rash, purpura, zadelneus urine: altijd afwijkend, hematurie, vaak proteïnurie; in sediment: glomerulaire erytrocyturie (dysmorfe erytrocyten of erytrocytencilinders)

aanknopingspunten anamnese

oorzaken acute nierinsufficiëntie

Tabel 4.7  (vervolg)

56 Y. (M.) Ahmed-Ousenkova et al.

4  Acute nierinsufficiëntie

57 verdenking AKI

geen symptomen

wel symptomen

bepaal plasmacreatinine, kalium

bepaal plasmacreatinine, natrium, kalium, calcium, fosfaat, Hb, trombocyten, LDH

parameter

ja

nee

AKI 2 of 3 urine afwijkend? ernstig ziek huidafwijkiingen, artritis hyperkaliëmie > 6,0 mmol/l afwijkingen labonderzoek alle antwoorden nee

één of meer antwoorden ja

parameter

ja

nee

verminderd bewustzijn RR < 100 mmHg; pols > 110/min; ademhaling > 20/min temp > 39 °C prerenale oorzaak of obstructie blaas onwaarschijnlijk alle antwoorden nee

één of meer antwoorden ja

stel therapie in (zoutsuppletie, staken medicatie, blaaskatheter)

verwijs naar nefroloog

herhaal creatinine na 2-7 dagen

Figuur 4.1   Algoritme voor het beleid bij patiënten met acute nierinsufficiëntie.

ernstige nierinsufficiëntie aan over. In feite zal dus bijna 40% van de patiënten chronische nierschade houden (CNS, zie H. 6 van Van Ommen en Bosman). Het is belangrijk deze patiënten te vervolgen en te behandelen volgens de richtlijnen voor CNS. Het is heel waarschijnlijk dat deze patiënten op dit moment onvoldoende worden geïdentificeerd. Veel patiënten ontwikkelen de ATN tijdens verblijf in het ziekenhuis. Omdat tijdens opname de spiermassa sterk afneemt, zal bij ontslag vaak sprake zijn van een ‘normale’ of slechts licht verhoogde plasmacreatinineconcentratie. In de herstelfase, bij toename van de spiermassa, wordt de gestoorde nierfunctie pas zichtbaar.

58

Y. (M.) Ahmed-Ousenkova et al.

Kernpunten  • Acute nierinsufficiëntie is een spoedgeval en moet zo mogelijk worden vermeden. • De meest voorkomende vorm van acute nierinsufficiëntie in de huisartsenpraktijk is postrenale obstructie • Denk bij het starten van medicatie, zoals diuretica, ACE-inhibitors, ARB’s of NSAID’s, aan het mogelijk optreden van acute nierinsufficiëntie, zeker bij risicopatiënten. • Overweeg bij patiënten met een verhoogde kans op acute nierinsufficiëntie en een intercurrente ziekte risicovolle medicatie tijdelijk te staken (antihypertensiva, diuretica, metformine, NSAID’s)

Literatuur 1. Floege J, Johnson RJ, Feehally J. Comprehensive clinical nephrology. 4th edition. Philadelphia: Elsevier, 2010. 2. Gans ROB, Hoorntje SJ, Strack van Schijndel RJM. Consultatieve inwendige geneeskunde. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2004. 3. Jong PE de, Koomans HA, Weening JJ. Klinische nefrologie. Maarssen: Elsevier Gezondheidszorg, 2005:229–42. 4. Meer J van der, Stehouwer CDA. Interne geneeskunde. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2010:403-10 en 417–29.

Hoofdstuk 5

Nierinsufficiëntie en medicatie Anne Esselink, Nynke (D.) Scherpbier-de Haan en Kees Kramers

Samenvatting  In de huisartsenpraktijk neemt het aantal patiënten met een verminderde nierfunctie toe. Veel geneesmiddelen worden renaal uitgescheiden, wat onder andere consequenties heeft voor de dosering van deze geneesmiddelen. Het is in de dagelijkse praktijk niet altijd gemakkelijk hiermee om te gaan. In dit hoofdstuk gaan we dieper in op de beoordeling van de nierfunctie en geven we vervolgens achtergrondinformatie en praktische adviezen omtrent het gebruik van antibiotica, orale antidiabetica, ACE-remmers, NSAID’s, diuretica en de nieuwe directe orale anticoagulantia (DOAC) bij nierinsufficiëntie.

5.1 Inleiding Een verminderde nierfunctie is geassocieerd met het ontwikkelen van bijwerkingen van geneesmiddelen. Dit geeft onder andere aanleiding tot potentieel vermijdbare ziekenhuisopnamen.[1,2] Excretie van bepaalde geneesmiddelen of van hun metabolieten vindt plaats via de nier. Het gevolg is dat het doseren van deze geneesmiddelen afhankelijk is van de nierfunctie. In dit hoofdstuk wordt dieper ingegaan op de nierfunctie in relatie tot het doseren van medicatie. Na een theoretische inleiding over beoordeling van de nierfunctie worden adviezen gegeven over het doseren van veelgebruikte medicijnen bij nierfunctieverlies in de huisartsenpraktijk.

A. Esselink () internist in opleiding – klinisch farmacoloog in opleiding, Radboudumc, Nijmegen, The Netherlands N. (D.) Scherpbier-de Haan huisarts en hoofd Eerstelijnsvervolgopleidingen, Radboudumc Nijmegen, The Netherlands K. Kramers internist-klinisch farmacoloog, Canisius-Wilhelmina ziekenhuis en Radboudumc, Nijmegen, The Netherlands © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV W.J.H.M. van den Bosch, J.F.M. Wetzels (Red.), Inzichten in de nefrologie, DOI 10.1007/978-90-368-0838-5_5

59

60

A. Esselink et al.

5.2 Nierfunctiebeoordeling en de pitfalls Onder ‘renale klaring’ van een geneesmiddel wordt de hoeveelheid plasma verstaan die per tijdseenheid (ml/min) door de nieren volledig van de stof wordt gezuiverd. De renale klaring bestaat uit een aantal componenten, uitscheiding vindt plaats door de glomerulaire filtratiesnelheid (GFS, of in het Engels ‘GFR = glomerular filtration rate’) plus de tubulaire secretie. Hierop moet heropname door passieve terugdiffusie en (actieve) reabsorptie ‘in mindering’ worden gebracht. Voornamelijk renaal geklaarde middelen worden gedoseerd op geleide van de glomerulaire filtratiesnelheid, wat gelijk wordt gesteld aan de ‘nierfunctie’. Hierbij wordt ervan uitgegaan dat indien de GFS daalt, de tubulaire excretie en reabsorptie evenveel dalen en dat dus de totale nierklaring parallel aan de GFS verandert. De belangrijkste uitzondering hierop is lithium. Lithium wordt na glomerulaire filtratie voor 70-80% weer geresorbeerd, er is geen tubulaire excretie of passieve terugdiffusie. Hieruit volgt dat bij een GFS van 100 ml/min, de lithiumklaring 20-30 ml/min is. Wanneer naast lithium wordt gestart met een diureticum, neemt de tubulaire reabsorptie van lithium toe en de lithiumklaring af, zonder dat er verandering is van de GFS. Verandering van lithiumklaring loopt dan dus niet parallel met verandering in de GFS. De GFS is het totale volume van voorurine dat in een gedefinieerde tijdseenheid gefilterd wordt door alle glomeruli van beide nieren. De meest nauwkeurige bepaling hiervan geschiedt met intraveneus toegediende inuline of 125I-iothalamaat. Dit zijn stoffen die alleen door glomerulaire filtratie uit het lichaam worden verwijderd. Een dergelijke bepaling is tijdrovend en belastend voor de patiënt. Om die reden maken we gebruik van formules die een schatting geven van de GFS, waarvan de bekendste zijn de ‘Modification of Diet and Renal Disease’ formule (MDRD) en de formule van Cockroft en Gault (CG-formule). In deze formules wordt gebruikgemaakt van het serumcreatinine, dat een eindproduct is van de spierstofwisseling. Creatinine wordt voornamelijk via glomerulaire filtratie uit het bloed verwijderd, maar wordt daarnaast voor een klein gedeelte actief via tubulaire secretie uitgescheiden. De hoeveelheid creatinine in het serum hangt af van de nierfunctie, maar ook van de spiermassa, die onder andere afhankelijk is van leeftijd, geslacht en ras. Inherent aan het schatten van de nierfunctie door middel van een formule is dat er zowel situaties bestaan waarin een onderschatting als situaties waarin een overschatting van de daadwerkelijke nierfunctie plaatsvindt. De CG-formule maakt gebruik van geslacht, leeftijd en gewicht, waarbij de variabele gewicht een afgeleide zou moeten zijn van de spiermassa. De CG-formule is dan ook onbetrouwbaar bij patiënten met obesitas (overschatting), patiënten met oedeem (overschatting) en patiënten met een verminderde spiermassa (overschatting).[3,4] In geval van de MDRD wordt deze berekend in ml/min/1,73 m2 en is dus gecorrigeerd voor lichaamsoppervlakte. Indien er sprake is van afwijkende lichaamsbouw, bijvoorbeeld een grote basketballer met een lichaamsoppervlakte van 2 m2, dan leidt dit tot onderschatting van de feitelijke GFS. Bij een berekende MDRD van 90 ml/min/1,73 m2 is de ongecorrigeerde werkelijke GFS 104 ml/min (90 / 1,73 m2 × 2 m2). Door de correctie voor lichaamsbouw in de MDRD-formule is het voor iedere arts snel duidelijk of er volgens de huidige CKD-definities (‘chronic kidney disease’) sprake

5  Nierinsufficiëntie en medicatie

61

is van een nierziekte en hoe deze geclassificeerd dient te worden. Voor het doseren van renaal geklaarde geneesmiddelen dient men echter de ongecorrigeerde, werkelijke GFS te gebruiken. Hoe nu om te gaan met de onzekerheden die samenhangen met schatting van de nierfunctie? Bij sommige renaal geklaarde medicatie kan heel goed gevaren worden op het klinisch effect, waarbij de geschatte GFS als ondersteuning gebruikt kan worden voor de startdosering. Een voorbeeld hiervan is atenolol, een renaal geklaarde bètablokker, waarbij de polsfrequentie als effectmaat genomen kan worden. Bij geneesmiddelen zonder duidelijke directe effectmaat zal een dosisadvies in eerste instantie op de geschatte nierfunctie gebaseerd moeten zijn. Dit is vooral relevant voor medicatie die maar een smalle therapeutische breedte heeft, die bij overdosering (potentieel) toxisch is. Voorbeelden hiervan zijn onder andere digoxine en sotalol. Het omgekeerde is ook voorstelbaar: te laag doseren bij een onderschatte nierfunctie en zodoende onderbehandeling. In geval van antibiotica, waarbij er ook geen directe effectmaat is, kan dit klinisch relevant zijn door onvoldoende behandeling van de infectie. Hierna gaan we dieper in op de relatie tussen nierfunctie, dosering en risico’s op bijwerkingen van bepaalde veelgebruikte medicijnen in de huisartsenpraktijk. Gezien de hoeveelheid aan geneesmiddelen is het onmogelijk volledig te zijn. Ook worden patiënten die hemodialyse ondergaan, of een klaring hebben van < 10 ml/ min bij doseeradviezen buiten beschouwing gelaten.

5.3 Praktisch in de huisartsenpraktijk 5.3.1 Antibiotica en nierfunctie Nitrofurantoïne is het middel van eerste keuze volgens de ‘Nederlands Huisartsen Genootschap’ (NHG-)Standaard voor urineweginfecties bij niet-zwangere vrouwen ouder dan 12 jaar, zonder tekenen van weefselinvasie. Het heeft een goede orale beschikbaarheid en wordt vervolgens snel in de urine uitgescheiden. Bij patiënten met een normale nierfunctie ontstaan door cumulatie in de urine bactericide concentraties die veel hoger zijn dan de ‘minimum inhibitory concentration’ (MIC) die benodigd is voor effectieve werking.[5] Bij verminderde nierfunctie wordt door de verminderde excretie geen bactericide concentratie in urine bereikt, met als gevolg therapeutisch falen. Bovendien kan de verminderde excretie aanleiding geven tot hogere spiegels in perifere weefsels en bloed, waardoor een ernstige perifere neuropathie kan ontstaan.[6] In een Nederlands onderzoek werd gekeken of nitrofurantoïne effectief en veilig was bij een klaring < 60 ml/min. In de patiëntencategorie met een klaring tussen 30 ml/min en 60 ml/min bleek de incidentie van ernstige bijwerkingen beperkt, zonder dat dit gepaard ging met een verlies aan effectiviteit. [7] Derhalve kan nitrofurantoïne indien nodig voorgeschreven worden als de klaring > 30 ml/min is.

62

A. Esselink et al.

Een ander middel dat gebruikt wordt voor ongecompliceerde urineweginfecties, trimethoprim, is pas werkzaam na uitscheiding in de urine door middel van glomerulaire secretie in combinatie met tubulaire excretie. De bacteriostatische werking berust op verminderde vorming van tetrahydrofoliumzuur, waardoor de bacteriële DNA-synthese tot stilstand komt. De klaring van trimethoprim neemt af door verminderde nierfunctie. Naast verminderde effectiviteit, geven hogere spiegels trimethoprim aanleiding tot potentieel ernstige bijwerkingen, zoals het ontstaan van een leuko- en trombocytopenie (door interferentie van trimethoprim in foliumzuurmetabolisme). Daarnaast kan trimethoprim aanleiding geven tot een hyperkaliëmie, vooral bij een al bestaande slechtere nierfunctie. Tot slot zorgt trimethoprim ervoor dat creatinine niet via tubulaire excretie uitgescheiden kan worden. Dit heeft tot gevolg dat de serumcreatinine stijgt en de geschatte GFS onbetrouwbaar wordt (onderschatting) en niet meer bruikbaar is. Dit alles tezamen overziend lijkt het raadzaam geen trimethoprim voor te schrijven indien de klaring < 30 ml/min is. Ook omdat er meestal goede en veiligere alternatieven bestaan, zoals amoxicilline/clavulaanzuur 625 mg 2 dd (aangepast aan de nierfunctie) in het geval van een ongecompliceerde urineweginfectie. Indien er geen alternatief bestaat en trimethoprim voorgeschreven wordt dan luidt het advies de eerste drie dagen normale doseringen te geven gevolgd door een 50% dosisreductie.[8]

5.4 Bloedglucoseverlagende medicatie en nierfunctie Ongeveer een derde van de patiënten met diabetes mellitus ontwikkelt een diabetische nefropathie. Het is de voornaamste oorzaak van eindstadium nierziekte wereldwijd.[9] Metformine wordt volledig via de nier uitgescheiden, voornamelijk via tubulaire excretie, in combinatie met glomerulaire filtratie. Indien nierfunctieverslechtering optreedt, ontstaat er door de hogere metforminespiegels een risico op het ontstaan van lactaatacidose.[10] Het precieze mechanisme van het ontstaan van lactaatacidose is niet opgehelderd. Het lijkt enerzijds te komen door verminderde omzetting van lactaat in de lever, in combinatie met remming van het ‘mitochondrial respiratory chain complex 1’ in de darm, waardoor de aanmaak van lactaat toeneemt.[11] Anderzijds vergroten factoren als excessief alcoholgebruik, leverziekte en hoge leeftijd het risico. Gezien dit risico wordt geadviseerd metformine niet voor te schrijven bij een klaring < 30 ml/min. Bij een klaring van 30-50 ml/min wordt geadviseerd te starten met een lage dosering van 2 dd 500 mg en niet meer dan maximaal driemaal 500 mg te geven.[12] Van de sulfonylureumderivaten (SU-derivaten) zijn tolbutamide en gliclazide het veiligst om te geven bij verminderde nierfunctie. Gliclazide wordt voor 99% in de lever omgezet in inactieve metabolieten en uitgescheiden met de urine. Ditzelfde geldt voor tolbutamide, waardoor het risico op hypoglykemieën door verminderde renale uitscheiding niet aanwezig is. Glibenclamide en glimepiride worden daarentegen in de lever (deels) omgezet in actieve metabolieten, die vervolgens via de

5  Nierinsufficiëntie en medicatie

63

nier en in de feces worden uitgescheiden. De eliminatiehalfwaardetijd van de metabolieten die ontstaan neemt toe bij verminderde renale klaring.[13,14] De langere werking zorgt voor een groot risico op hypoglykemieën. Gezien het feit dat er even effectieve en veiliger alternatieven zijn, worden glibenclamide en glimepiride bij voorkeur niet gegeven bij een klaring < 60 ml/min. Repaglinide, dat werkzaam is door stimulatie van de afgifte van insuline door de bètacellen, wordt vrijwel volledig in de lever via een cytochroom P450 isoform omgezet in inactieve metabolieten. Uit (beperkt) onderzoek bij patiënten met een klaring < 30 ml/min blijkt echter dat er accumulatie van repaglinide optreedt.[15] Een potentieel risico hiervan zijn hypoglykemieën. Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat ernstig verminderde nierfunctie gepaard gaat met verminderde hepatogene klaring.[15,16] Het is daarom raadzaam terughoudend te zijn met het voorschrijven van repaglinide bij een klaring < 30 ml/min en in ieder geval laag te doseren. Sinds enkele jaren zijn er nieuwe middelen op de markt voor de behandeling van diabetes mellitus, de dipeptidylpeptidase-4-remmers (DPP4-remmers) en glucagonachtig peptide-1-agonisten (GLP-1-agonisten). Deze zorgen beide voor een verhoging van incretinehormonen, waardoor de gevoeligheid van de bètacellen van het pancreas voor glucose vergroot wordt en de afgifte van insuline verbetert. Verder onderdrukken incretinehormonen de glucagonafgifte, waardoor de hepatische glucoseafgifte daalt. DPP-4-remmers voorkomen dat het enzym DPP-4-incretinehormonen hydrolyseert en daardoor wordt de concentratie van actieve incretinehormonen verhoogd. GLP-1-agonisten zijn incretinemimetica en werken direct op de receptor. De DPP-4-remmers moeten alle aangepast worden aan de nierfunctie, met uitzondering van liragliptine. Liragliptine wordt maar voor 5% renaal uitgescheiden, het overige gaat via de feces. Saxagliptine en vildagliptine worden beide voor ongeveer 23% onveranderd uitgescheiden met de urine, waarbij bij saxagliptine ook actieve metabolieten ontstaan. Er wordt geadviseerd bij een creatinineklaring van 10-50 ml/min een 50% dosisreductie toe te passen, te weten saxagliptine 2,5 mg 1 dd en bij vildagliptine maximaal 50 mg 1 dd.[17,18] Bij hogere dosering neemt het aantal bijwerkingen toe, waaronder klachten van duizeligheid of perifeer oedeem. Indien er combinatietherapie met een SU-derivaat of insuline is, wordt ook het risico op een hypoglykemie groter. Sitagliptine wordt voornamelijk via renale excretie geëlimineerd, ongeveer 80% van de orale dosis wordt onveranderd uitgescheiden. Dit betekent dat bij een creatinineklaring tussen de 30 en 50 ml/min een halve dosering (50 mg) en tussen de 10 en 30 ml/min een kwart dosering (25 mg) wordt geadviseerd.[19] Zowel bij saxa-, vilda- als sitagliptine zijn combinatiepreparaten met metformine ongewenst bij een creatinineklaring < 60 ml/min, doordat aanpassing van de afzonderlijke bestanddelen aan de nierfunctie niet mogelijk is. De GLP-1-remmers exenatide en lixisenatide zijn gecontraïndiceerd bij een klaring < 30 ml/min.[20] Liraglutide kan ongeacht de nierfunctie worden voorgeschreven.[21] Dit komt doordat klaring van lixisenatide en exenatide grotendeels afhankelijk is van de GFS en liraglutide vrijwel volledig extrarenaal geklaard wordt. Het is raadzaam lixisenatide en exenatide bij een klaring tussen de 30 en 50 ml/min zo laag mogelijk te doseren, te weten 2 dd 5 mg subcutaan. Bijwerkingen die kunnen optreden zijn gastro-intestinale klachten en hypoglykemie.

64

A. Esselink et al.

Samenvattend kunnen we de volgende adviezen geven voor de behandeling van diabetes mellitus bij nierinsufficiëntie in de huisartsenpraktijk. Bij een klaring tussen de 30 en 60 ml/min metformine niet hoger doseren dan 3 dd 500 mg; alternatieve therapie is gliclazide, tolbutamide of repaglinide. Bij een klaring < 30 ml/min wordt geadviseerd gliclazide of tolbutamide voor te schrijven, repaglinide in lage dosering is een alternatief. Indien hiermee niet uitgekomen wordt dan is de vervolgstap het starten van insulinetherapie.

5.5 ACE-remmers en nierfunctie; een paradox ACE-remmers hebben een paradoxale invloed op de nierfunctie. Aan de ene kant kunnen ze bij nefropathie de proteïnurie verbeteren en een verdere achteruitgang van de nierfunctie afremmen. Aan de andere kant kunnen ACE-remmers de nierfunctie doen afnemen, speciaal bij een al verminderde nierfunctie of stenose in een nierarterie. ACE-remmers remmen het enzym dat angiotensine-I (dat onderdeel is van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, RAAS-systeem) omzet in angiotensine-II, met als gevolg minder angiotensine-II. Door vasodilatatie van de postglomerulaire arteriolen in de nieren neemt de intraglomerulaire druk af, evenals de glomerulaire filtratie. Vooral in situaties dat de nier afhankelijk is van deze perfusiedruk (zoals bij hartfalen, nierarteriestenose of hypotensie), is er een belangrijk risico op het ontwikkelen van een acute nierinsufficiëntie, gepaard gaande met potentieel levensbedreigende elektrolytstoornissen zoals een hyperkaliëmie. Het is verder van belang zich te realiseren dat vrijwel alle ACE-remmers renaal geklaard worden. De enige uitzondering hierop is fosinopril. Dit betekent dat bij afname van GFS de werking van renaal geklaarde ACE-remmers langduriger is, met ook hogere bloedspiegels, waardoor meer er effect is bij een lagere dosering. ACE-remmers moeten dan ook aangepast worden aan de nierfunctie. Ongeacht de nierfunctie bij aanvang, dienen binnen één tot twee weken na de start van de ACE-remmer de nierfunctie en het kalium te gecontroleerd te worden. Bij een teruglopende nierfunctie kan de dosis aangepast worden, maar bij ernstige verslechtering moet de ACE-remmer gestaakt worden. Bij een aanhoudende creatinineklaring < 30 ml/min is consultatie van een nefroloog noodzakelijk. Opmerkelijk is dat uit recent Nederlands onderzoek blijkt dat bij patiënten na de start van RAAS-remmers slechts in respectievelijk 34% en 28% een creatinine- en kaliumcontrole verricht werd, waarbij dit zelfs nog lager lag bij patiënten die een hoog risico op nierfalen hadden.[22]

5.6 NSAID’s en effect op de nieren NSAID’s behoren tot de meest voorgeschreven geneesmiddelen. In Nederland gebruiken jaarlijks zo’n drie miljoen mensen een NSAID. Het merendeel gebruikt deze relatief kort (6-7 weken) en ongeveer 9% gebruikt deze chronisch (ten minste

5  Nierinsufficiëntie en medicatie

65

100 dagen achtereen). Hiervan krijgt 1-5% van de gebruikers een renale bijwerking, wat gezien de hoeveelheid patiënten die een NSAID gebruiken een aanzienlijke populatie is.[23] NSAID’s remmen in verschillende mate de isovormen van het enzym cyclo-oxygenase, COX-1 en COX-2. COX-enzymen zijn nodig voor de omzetting van arachidonzuur naar prostaglandinen. In de nier hebben prostaglandinen met name een taak in de vasodilatatie en onder normale omstandigheden spelen ze geen belangrijke rol in de nierperfusie. Dit wordt anders wanneer er sprake is van hypotensie en verminderde renale perfusie door vasoconstrictie als gevolg van activering van onder andere het RAAS-systeem. Op dat moment zijn prostaglandines nodig om nierperfusie te handhaven en ischemie te voorkomen. In de aanwezigheid van risicofactoren als hartfalen, levercirrose, nefrotisch syndroom, chronische nieraandoening, leeftijd vanaf 80 jaar, dehydratie en diureticagebruik is de kans op het ontstaan van acuut nierfalen dan ook vergroot. Naast nierfalen gerelateerd aan verminderde nierperfusie en veranderde hemodynamiek, kan er een acute interstitiële nefritis, een soort overgevoeligheidsreactie met inflammatie van het interstitium, aanleiding geven tot nierfalen. Dit ontstaat meestal binnen vijftien dagen na de start van het NSAID en geeft soms aanleiding tot het ontstaan van een nefrotisch syndroom.[24] Het mechanisme hierachter is niet geheel opgehelderd. Het Farmacotherapeutisch kompas en ook de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP) geven aan dat NSAID’s bij een klaring > 30 ml/min zonder bezwaar gebruikt kunnen worden. Bij veel (oudere) patiënten met een gestoorde GFS zal de nierperfusie echter prostanglandineafhankelijk zijn, bijvoorbeeld door comedicatie en/of vaatschade, met een groot risico op additionele schade. Daarom adviseren wij zeer terughoudend te zijn bij een klaring < 60 ml/ min en bij voorkeur te kiezen voor alternatieve behandeling van pijnklachten, zoals paracetamol en morfinomimetica.

5.7 Diuretica, dosering en nierfunctie Diuretica verhogen de uitscheiding van natriumchloride en water door vermindering van de terugresorptie in de nieren. De meest gebruikte middelen in de huisartsenpraktijk zijn lisdiuretica, thiazidediuretica en kaliumsparende diuretica. Alle diuretica, uitgezonderd spironolacton en eplerenon, zijn alleen werkzaam vanuit het lumen van de renale tubulus. Bij oedeem ten gevolge van ernstige nierinsufficiëntie hebben lisdiuretica de voorkeur boven thiaziden, omdat thiaziden bij een creatinineklaring van minder dan 30 ml/min minder of niet meer werkzaam zijn.[25,26] Doordat bij een nierfunctiestoornis echter minder lisdiureticum in de tubulus wordt uitgescheiden, is een relatief hoge dosis nodig die frequent moet worden toegediend om voldoende diuretisch effect te bewerkstelligen.[26] Het diuretisch effect treedt na orale toediening na 30 minuten op en houdt vier tot acht uur aan, bij intraveneuze toediening is er al na enkele minuten effect. Overigens is de biologische beschikbaarheid bij oraal gebruik van furosemide gemiddeld 45% en varieert sterk

66

A. Esselink et al.

(30-80%); dit in tegenstelling tot bumetanide dat een orale beschikbaarheid van 8095% heeft. Vooral bij onvoldoende diuretisch resultaat bij verminderde nierfunctie kan een dergelijke switch nut hebben.

5.8 Directe orale anticoagulantia en de nierfunctie Directe orale anticoagulantia (DOAC), zoals de directe trombineremmer dabigatran en de factor X-a-remmers apixaban en rivoraxaban, zijn in Nederland momenteel nog slechts geïndiceerd voor non-valvulair boezemfibrilleren. Het indicatiegebied zal zich echter in de nabije toekomst snel uitbreiden. Dabigatran wordt voor 80% via de nier uitgescheiden, wat betekent dat de dosering aan de nierfunctie moet worden aangepast ten einde een verhoogd bloedingsrisico te voorkomen.[27] Bij een klaring < 30 ml/min wordt daarom afgeraden dabigatran te gebruiken. Bij een klaring tussen de 30 en 50 ml/min moet een lagere dosering gegeven worden, wat in geval van non-valvulair boezemfibrilleren 2 dd 110 mg is. Bij patiënten met hartfalen wordt gebruik bij een klaring < 50 ml/min echter afgeraden, onder andere vanwege een verhoogde kans op intercurrent nierfunctieverlies. Apixaban en rivoraxaban worden respectievelijk voor 27% en 67% via de nier uitgescheiden, waarbij bij rivoraxaban voor de helft sprake is van inactieve metabolieten. Beide middelen zijn bij een klaring van < 30 ml/min gecontraïndiceerd. In vergelijking met dabigatran is het risico op accumulatie (en hierdoor verhoogde bloedingsneiging), indien de klaring < 30 ml/min is, bij rivoraxaban en apixaban echter minder groot. Bij een klaring tussen de 30 en 50 ml/min wordt voor de indicatie non-valvulair boezemfibrilleren geadviseerd rivoraxaban te verlagen naar 1 dd 15 mg (i.p.v. 20 mg). Voor apixaban geldt dat dit verlaagd moet worden naar 2 dd 2,5 mg (i.p.v. 5 mg) indien twee van de volgende criteria aanwezig zijn: het creatinine > 133 µmol/l, leeftijd > 80 jaar of gewicht < 60 kg.[28] Kernpunten  • Bekend zijn met de pitfalls van nierfunctieschatting is essentieel voor het uitoefenen van goede farmacotherapie. • Bij een slechtere renale klaring: – zijn sommige geneesmiddelen minder goed werkzaam, bijvoorbeeld nitrofurantoïne, trimethoprim en diuretica; – is er bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte risico op toxiciteit, bijvoorbeeld digoxine en sotalol; – heeft het de voorkeur (indien mogelijk) te kiezen voor niet-renaal geklaarde medicijnen, bijvoorbeeld gliclazide in plaats van glimepiride, fosinopril in plaats van lisinopril.

5  Nierinsufficiëntie en medicatie

67

Literatuur   1. Harm-rapport (Hospital Admissions Related to Medication). Utrecht: Institute for Pharmaceutical Sciences, Division of Pharmacoepidemiology & Pharmacotherapy, November 2006.   2. Leendertse AJ, Dijk EA van, Smet PA de, Egberts TC, Bemt PM van den. Contribution of renal impairment to potentially preventable medication-related hospital admissions. Ann Pharmacother. 2012 May;46(5):625–33.   3. Froissart M, Rossert J, Jacquot C, Paillard M, Houillier P. Predictive performance of the modification of diet in renal disease and Cockroft-Gault equations for estimating renal function. J Am Soc Nephrol. 2005;16:763–73.   4. Verhave JC, Kramers C, Wetzels JFM. Nieuwe formule leidt tot betere schattingen. Pharm Weekbl. 2007;142(40):18–21.   5. Felts JH, Hayes DM, Gergen JA, Toole JF. Neural, hematologic and bacteriologic effects of nitrofurantoin in renal insufficiency. Am J Med. 1971;51:331–9.   6. Thieler H, Meyer W. Nil nocere! Severe polyneuropathy during nitrofurantoin therapy of renal insufficiency. Dtsch Gesundheitsw. 1968;23:488–91.   7. Geerts AF, et al. Ineffectiveness and adverse events of nitrofurantoin in women with urinary tract infection and renal impairment in primary care. Eur J Clin Pharmacol. 2013 Sep;69(9):1701–7.   8. Siber GR, Gorham CC, Ericson JF, Smith AL. Pharmacokinetics of intravenous trimethoprim-sulfamethoxazole in children and adults with normal and impaired renal function. Rev Infect Dis. 1982 Mar-Apr;4(2):566–78.   9. Rigalleau V, et al. Estimation of renal function in patients with diabetes. Diabetes Metab. 2011;37(5):359–66. 10. Linden CMJ van der, Knol W, Marum RJ van, Jansen PA. Lactaatacidose bij een 85-jarige vrouw door behandeling met metformine. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007;151:977–80. 11. Howlett HC, Bailey CJ. A risk-benefit assessment of metformin in type 2 diabetes mellitus. Drug Saf. 1999:489–503. 12. Graham GG, et al. Clinical pharmacokinetics of metformin. Clin Pharmacokinet. 2011;50 (2):81–98. 13. Jönsson A, Rydberg T, Sterner G, Melander A. Pharmacokinetics of glibenclamide and its metabolites in diabetic patients with impaired renal function. Eur J Clin Pharmacol. 1998;53:429–35. 14. Rosenkranz B, Profozic V, Metelko Z, Mrzljak V, Lange C, Malerczyk V. Pharmacokinetics and safety of glimepiride at clinically effective doses in diabetic patients with renal impairment. Diabetologia. 1996;39:1617–24. 15. Marbury TC, et al. Pharmacokinetics of repaglinide in subjects with renal impairment. Clin Pharmacol Ther. 2000 Jan;67(1):7–15. 16. Lam FYW, Banerji S, Hatfield C, Talbert RL. Principles of drug administration in renal insufficiency. Clin Pharmocokinet. 1997 Jan;32 (1):30–57. 17. Boulton D, et al. Influence of renal or hepatic impairment on the pharmacokinetics of saxagliptin. Clin Pharmacokinet. 2011 Apr;50(4):253–65. 18. Lukashevich V, Schweizer A, Shao Q, Groop PH, Kothny W. Safety and efficacy of vildagliptin versus placebo in patients with type 2 diabetes and moderate or severe renal impairment: a prospective 24-week randomized placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2011;13:947–54. 19. Bergman AJ, et al. Effect of renal insufficiency on the pharmacokinetics of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor. Diabetes Care 2007;30:1862–4. 20. Linneberg H, et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of exenatide. Br J Clin Pharmacol. 2007;64:317–27. 21. Jacobsen LV, Hindsberger C, Robson R, Zdravkovic M. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the GLP-1 analogue liraglutide. Br J Clin Pharmacol. 2009 Dec;68(6):898–905.

68

A. Esselink et al.

22. Bootsma JE, et al. Adherence to biochemical monitoring recommendations in patients starting with renin angiotensin system inhibitors: a retrospective cohort study in the Netherlands. Drug Saf. 2011 Jul 1;34(7):605–14. 23. Whelton A. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: physiologic foundations and clinical implications. Am J Med. 1999 May 31;106(5B):13S–24S. 24. Clive DM, Stoff JS. Renal syndromes associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. New Engl J Med. 1984;310:563–72. 25. Niemeyer C, Hasenfuss G, Wais U, Knauf H, Schäfer-Korting M, Mutschler E. Pharmacokinetics of hydrochloorthiazide in relation to renal function. Eur J Clin Pharmacol. 1983;24:661–5. 26. Traeger A, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of furosemide in patients with impaired renal function. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1984;22(9):481–6. 27. Syropoulus AC, Douketis JD. How I treat anticoagulated patients undergoing an elective procedure or surgery. Blood 2012;120(15):2954–62. 28. Steffel J, Hindrick G. Apixaban in renal insufficiency: successful navigation between the Scylla and Charybdis. Eur Heart J. 2012;33:2766–8.

Deel II

Hoofdstuk 6

Chronische nierschade Chantal (A.M.) Bosma en Ellen (M.) van Ommen

Samenvatting  De introductie van de term chronische nierschade in 2002 markeert het begin van een decennium met toegenomen aandacht voor de patiënt met chronische nierschade en chronische nierinsufficiëntie. In 2012 zijn nieuwe richtlijnen voor de behandeling van patiënten met chronische nierschade gepubliceerd. In deze nieuwe richtlijnen wordt meer dan voorheen aandacht geschonken aan de rol van albuminurie en proteïnurie. In dit hoofdstuk wordt een overzicht gegeven van de nieuwe indeling van chronische nierschade, en worden de adviezen voor diagnostiek en behandeling besproken. Tot slot volgt een discussie of indelingen in stadia van nierschade en daarop gebaseerde adviezen en richtlijnen wel toepasbaar zijn voor de individuele patiënt.

6.1 Chronische nierschade In 2002 verschenen de richtlijnen van de KDOQI (Kidney Disease Outcome Quality Initiative), een Amerikaans kwaliteitsinitiatief. In deze richtlijnen werd de term chronic kidney disease (CKD) gepresenteerd. Chronic kidney disease, later veranderd in chronic kidney damage, oftewel chronische nierschade (CNS) werd hierdoor een begrip. Het belang van chronische nierschade werd onderstreept door vele studies die aantoonden dat patiënten met chronische nierschade niet alleen meer risico liepen op het ontwikkelen van een terminale nierinsufficiëntie, maar vooral meer risico op het optreden van cardiovasculaire gebeurtenissen. In navolging van KDOQI werden ook in Nederland richtlijnen ontwikkeld voor de behandeling van patiënten met chronische nierschade (NfN/NIV-richtlijn CNS) en werden er adviezen gegeven voor de diagnostiek en behandeling van deze patiënten in de eerste lijn (LTA: Landelijke Transmurale Afspraak Chronische Nierschade). Inmiddels kennen we KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes). Dit is een internationaal samenwerkingsverband met als doel het ontwikkelen van richtlijnen voor de nefrologie en daardoor kwaliteitszorg bevorderen. In 2012 werd door KDIGO een nieuwe richtlijn gepubliceerd voor de diagnostiek en therapie van chronische C. (A.M.) Bosma () · E. (M.) van Ommen internist-nefroloog i.o., Radboudumc Nijmegen, The Netherlands © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV W.J.H.M. van den Bosch, J.F.M. Wetzels (Red.), Inzichten in de nefrologie, DOI 10.1007/978-90-368-0838-5_6

71

72

C. (A.M.) Bosma en E. (M.) van Ommen

nierschade. Deze herzieningen zijn gebaseerd op de evaluatie van in het afgelopen decennium verschenen literatuur.

6.1.1 De definitie van chronische nierschade We spreken van chronische nierschade (CNS) als er gedurende ten minste drie maanden sprake is van ofwel: een eGFR < 60 ml/min/1,73m2; albuminurie > 30 mg/dag of > 3 mg/mmol creatinine; afwijkingen in het urinesediment (erytrocyturie of leukocyturie); structurele of histologische afwijkingen van de nier (zoals cystenieren, refluxnefropathie); of • stoornissen in mineralen- en/of elektrolythuishouding ten gevolge van tubulusstoornissen.

• • • •

6.1.2 Indeling in risicogroepen In de KDOQI-richtlijnen werden vijf stadia van CNS beschreven, op basis van de eGFR (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid) en het al dan niet aanwezig zijn van albuminurie (zie H. 1 van Wetzels en Baas, Tabel 1.3). In de nieuwe KDIGO-richtlijn zijn de vijf stadia van CNS vervangen door risicoklassen, gebaseerd op hoogte van eGFR en de mate van albuminurie. De auteurs van de KDIGO adviseren daarbij de eGFR te berekenen met de CKD-EPI-formule (zie H. 2 van Doornebal) en de mate van albuminurie te bepalen met behulp van de albumine/creatinine ratio in de ochtendurine, of door bepaling van het totaal albumine in een urineverzameling van 24 uur. Bij de interpretatie van de albumine/creatinine ratio in de urine wordt geen onderscheid meer gemaakt tussen mannen en vrouwen (zie H. 3 van De Waal en Kerckhoffs). De indeling in deze risicoklassen is vooral gebaseerd op het besef dat zowel eGFR als albuminurie een onafhankelijke risicofactor is voor morbiditeit en mortaliteit. Dit wordt geïllustreerd in Figuur 6.1 en Figuur 6.2, waarin de relatieve risico’s op nierfalen en cardiovasculaire sterfte worden weergegeven. Bij de initiële analyses is gekozen voor een indeling waarbij zelfs onderscheid gemaakt wordt tussen normale en hoog-normale albuminurie, en tussen een eGFR van 90-105 vs. > 105 ml/min/1,73 m2. Voor de dagelijkse praktijk is uiteindelijk gekozen voor een iets eenvoudiger indeling, waarin zes klassen van eGFR worden onderscheiden. De oude eGFR-klasse 30-60 ml/min/1,73 m2 is daarbij opgesplitst in twee klassen, respectievelijk eGFR-klasse 3a (eGFR van 45-59 ml/min/1,73 m2) en klasse 3b (eGFR van 30-44 ml/min/1,73 m2). Er worden drie klassen van albuminurie onderscheiden, namelijk normaal tot milde albuminurie (A1), licht verhoogd albuminurie (= microalbuminurie A2) en sterk verhoogde albuminurie (A3). Zo ontstaan dus achttien risicocategorieën (Figuur 6.3). De categorieën G1A1 en G2A1 vormen het referen-

6  Chronische nierschade

73 chronische nierziekten verminderde fosfaatexcretie

chronische fosfaatretentie

stimulatie PTHsecretie

calciumsupplement

remt PTHsecretie

vitamine Dsterolen

overmaat FGF 23secretie

stimulatie fosfaatexcretie

remt 1alfa-hydroxylase

verminderde 1,25(OH)2D

bijschildklierhyperplasie

stimulatie PTH-secretie

Figuur 6.1   Gecorrigeerd relatief risico op het ontwikkelen van eindstadium nierfalen, ingedeeld naar eGFR en albuminurie. N.B. 1: In de richtlijnen wordt duidelijk benoemd dat het risico op eindstadium nierfalen vaak meer nog afhankelijk is van de oorzaak van de CNS en de aanwezigheid van comorbiditeit. N.B. 2: Bedenk dat het absolute risico in de referentiegroep heel laag is. Een relatief risico van 10-20 is in absolute maat dan ook nog niet erg hoog. Bron: KDIGO-richtlijnen

tiekader van normale, gezonde personen zonder tekenen van enige nierschade. Op basis van de verhoogde risico’s worden vervolgens adviezen gegeven ten aanzien van de controlefrequentie en noodzaak tot overleg of verwijzing naar de nefroloog (zie verder).

6.1.3 Een vergelijking van de Nederlandse richtlijnen met de KDIGO-richtlijn van 2012 Nederlandse richtlijnen voor de diagnostiek, begeleiding en behandeling van patiënten met CNS werden gepubliceerd in 2009. Naar verwachting zullen deze richtlijnen en de daarop mede gebaseerde Landelijk Transmurale Afspraak in 2014 worden

74

C. (A.M.) Bosma en E. (M.) van Ommen albuminurie (mg/mmol)

GFR - categorie (ml/min/1,73 m2)

30

> 105

ref

ref

7,8

18

90-105

ref

ref

11

20

75-90

ref

ref

3,8

48

60-75

ref

ref

7,4

67

45-60

5,2

22

40

147

30-45

56

74

294

763

15-30

433

1044

1058

2286

Figuur 6.2   Cardiovasculaire mortaliteit, gecorrigeerd relatief risico, ingedeeld naar eGFR en albuminurie (overgenomen uit de KDIGO-richtlijnen en aangepast).

albuminurie (mg/mmol)

GFR - categorie (ml/min/1,73 m2)

30

> 105

0,9

1,3

2,3

2,1

90-105

ref

1,5

1,7

3,7

75-90

1,0

1,3

1,6

3,7

60-75

1,1

1,4

2,0

4,1

45-60

1,5

2,2

2,8

4,3

30-45

2,2

2,7

3,4

5,2

15-30

14

7,9

4,8

8,1

Figuur 6.3   Prognose van CNS, ingedeeld in klassen naar eGFR en albuminurie. Groen: laag risico; geel: matig verhoogd risico; oranje: hoog risico; rood: sterk verhoogd risico (naar voorbeeld van de KDIGO-richtlijnen). * Tenzij er sprake is van cystenieren.

6  Chronische nierschade

75

herzien, mede naar aanleiding van het verschijnen van de KDIGO-richtlijnen in 2012. De Nederlandse richtlijnen maken bij de beoordeling van albuminurie nog een onderscheid tussen man en vrouw, naar verwachting zal dit onderscheid in de nieuwe richtlijn niet meer worden gemaakt conform de KDIGO-adviezen. De door de KDIGO voorgestelde indeling in risicocategorieën op basis van eGFR en albuminurie is niet nieuw. Zowel in de richtlijn CNS als in de LTA werd albuminurie al als risicofactor genoemd. Het belang van albuminurie wordt terecht nog eens onderstreept in de nieuwe richtlijnen. De KDIGO-richtlijn adviseert het gebruik van de CKD-EPI-formule voor schatting van de eGFR. Alhoewel er geen grote bezwaren zijn tegen het vervangen van de MDRD-formule door de CKD-EPI-formule, zijn er ook geen grote voordelen. Wel zal toepassing van de CKD-EPI-formule ertoe leiden dat alle laboratoria de eGFR > 60 ml/min/1,73 m2 als getal gaan rapporteren. Er moet geen principiële discussie ontstaan over formules en wij pleiten voor een uniform beleid in Nederland. Volgens ons moet er vooral aandacht gegeven worden aan goede implementatie van richtlijnen, met meer nadruk op de beperkingen van de bestaande indeling. Belangrijke punten daarbij zijn de leeftijd en de gehanteerde afkappunten. In de Nederlandse richtlijnen worden leeftijdafhankelijke criteria gebruikt. In de richtlijn CNS wordt voor het inschatten van het cardiovasculaire risico onderscheid gemaakt tussen patiënten met een leeftijd onder de 65 jaar, tussen de 65 en 75, en ouder dan 75 jaar. In de LTA wordt een leeftijdsgrens van 65 jaar gehanteerd bij de adviezen voor het beleid in de eerste lijn en voor consultatie van de tweede lijn. In de KDIGO-richtlijn wordt leeftijd niet als factor meegewogen. Leeftijd was ook geen factor in de KDOQI-richtlijnen. Over leeftijd als criterium zijn heftige debatten gevoerd. Het is bekend dat de GFR afneemt met de leeftijd, en velen zien dit als een fysiologisch proces. De tegenstanders van de KDIGO-indeling wijzen er dan ook op dat een lagere eGFR (45-60 ml/min/1,73 m2) bij ouderen normaal is voor de leeftijd en niet als ziekte moet worden beschouwd. Zij voelen zich gesteund door de resultaten van een analyse waarin werd aangetoond dat het grotere relatieve risico van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij afname van de eGFR afneemt met de leeftijd. Voorstanders van de KDIGO-indeling wijzen erop dat oudere mensen een veel hoger absoluut risico hebben, waardoor een kleiner verschil in relatief risico toch relevant wordt. Wij adviseren bij de afwegingen ten aanzien van risico’s en beleid wel rekening te blijven houden met de leeftijd. Voor oudere patiënten zonder comorbiditeit en zonder albuminurie kan een eGFR van 45-60 ml/min/1,73 m2 dan ook veelal als normaal worden beschouwd (zie H. 2 van Doornebal) voor de relatie tussen leeftijd en eGFR). Bij ouderen past een eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 dus soms nog bij de leeftijd. Omgekeerd kan een eGFR van > 60 ml/min/1,73 m2 voor jonge patiënten duidelijk onder de ondergrens van normaal liggen. Hiermee moet bij de interpretatie van de eGFR-waarden rekening worden gehouden. Helaas rapporteren sommige laboratoria geen absolute getallen voor eGFR > 60 ml/min/1,73 m2. Door introductie van de CKD-EPI-formule kan deze wijze van rapporteren komen te vervallen.

76

C. (A.M.) Bosma en E. (M.) van Ommen

Indelingen in risicocategorieën berusten meestal op analyses van grote groepen patiënten. Deze indelingen en het gebruik van afkapwaarden zijn minder goed toe te passen op de individuele patiënt. Bij iedere patiënt moet worden beoordeeld of de gebruikte eGFR-formule in zijn of haar omstandigheden betrouwbaar is. Men moet altijd bedacht zijn op situaties die kunnen leiden tot over- of onderschatting van de werkelijke GFR (zie de bespreking in H. 2 van Doornebal). Weliswaar is het hanteren van een vast afkappunt vanuit logistiek oogpunt gemakkelijk, maar het is onjuist. De schatting van de eGFR is immers niet erg precies, bij 10-15% van de personen wijkt de schatting van de GFR meer dan 30% af van de werkelijk waarde. Een patiënt met een eGFR van 58 ml/min/1,73 m2 heeft een grote kans (meer dan 30%) dat zijn werkelijk GFR > 60 ml/min/1,73 m2 is, en omgekeerd. Het hanteren van een vast afkappunt voor de eGFR is dan ook niet compatibel met individuele patiëntenzorg. Ons advies is in dit soort situaties te kiezen voor een betere risicoschatting, en bij patiënten met een eGFR die ± 5-10 ml/min/1,73 m2 afwijkt van het afkappunt aanvullend onderzoek te doen naar bloeddruk, diabetes, albuminurie, en leefstijl.

6.1.4 Diagnostiek bij een patiënt met (verdenking op) CNS Het beleid bij patiënten met albuminurie of erytrocyturie is besproken in H. 3 van De Waal en Kerckhoffs. Wij bespreken hier de diagnostiek en begeleiding van patiënten met een verlaagde eGFR. Een correcte interpretatie van de eGFR is belangrijk. De formules hebben hun beperkingen (zie Figuur 2.3). In principe moet een eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 reden zijn voor aanvullend onderzoek, rekening houdend met de afwegingen die hiervoor zijn genoemd. Allereerst moet worden uitgesloten dat er sprake is van een acute nierinsufficiëntie (zie H. 4 van Ahmed en Vingerhoets. Indien er sprake is van een chronische nierinsufficiëntie, dient aanvullend onderzoek plaats te vinden ter uitsluiting van ernstige renale pathologie. Naast anamnese (inclusief familieanamnese) en lichamelijk onderzoek moet aanvullend onderzoek plaatsvinden van urine (kwalitatief, zo nodig sediment; zie H. 3 van De Waal en Kerckhoffs, eventueel aangevuld met een echografie van de nieren ter uitsluiting van obstructie of cystenieren. Meestal zal ook bepaling van Hb, calcium, fosfaat, albumine, kalium in bloed en de albumine/creatinine ratio in urine noodzakelijk zijn (zie Figuur 6.4 en Figuur 6.5). Overleg met of verwijzing naar de internist-nefroloog is aangewezen indien er sprake is van: verdenking op een onderliggende nierziekte, aanwezigheid van macroalbuminurie, of ernstig verlaagde eGFR (< 45 of 60 ml/min/1,73 m2, afhankelijk van leeftijd). In veel gevallen, zeker bij oudere patiënten met een eGFR van 45-60 ml/min/1,73 m2, is verwijzing niet nodig, en kan de controle plaatsvinden in de eerste lijn. Adviezen met betrekking tot de frequentie van de controles en het noodzakelijke onderzoek worden geïllustreerd in Figuur 6.4 en Figuur 6.5. In overeenstemming met de LTA maken we onderscheid tussen patiënten ouder dan 65 jaar en patiënten

6  Chronische nierschade

77

GFR - categorie (ml/min/1,73 m2)

albuminurie (mg/mmol) A1

A2

< 3 mg/mmol

3-30 mg/mmol

G1

> 90

*

G2

60-89

*

G3a

45-59

G3b

30-44

G4

15-29

G5

< 15

A3 > 30 mg/mmol

Figuur 6.4   Patiënten ≥ 65 jaar. Advies ten aanzien van controlefrequentie, in controles per jaar en adviezen over overleg met of verwijzing naar internist-nefroloog, zoals voorgesteld in de Landelijke Transmurale Afspraak. Categorie: G1A1 en G2A1: geen CNS; tenzij er sprake is van histologische of morfologische afwijkingen, bijvoorbeeld cystenieren; in dat geval controles cf. G1A2 of G2A2 G3aA1, G1A2, G2A2, en G3aA2: jaarlijkse controle van bloeddruk, plasmacreatinine en urine albumine/creatinine ratio. G3bA1, G3bA2, G4 (A1-2), G(1-5)A3: bij iedere controle: bloeddruk en bepaling van plasmacreatinine, hemoglobine, kalium, calcium, albumine en fosfaat; jaarlijks: bepalen van het PTH-gehalte en glucose in het plasma en de albumine/creatinine ratio in de urine. N.B. PTH-bepalingen van Roche, Siemens en Liaison worden niet beïnvloed wanneer het afgenomen bloed tot acht uur wordt bewaard bij kamertemperatuur. Dit maakt afname van PTH op ijs in veel gevallen niet noodzakelijk. * Tenzij er sprake is van cystenieren

die jonger zijn. Ook hier geldt dat de grenswaarde vrij arbitrair is; bij het beleid moet de algemene conditie van de patiënt dan ook worden meegewogen.

6.2 Behandeling van patiënten met chronische nierschade Het doel van de behandeling van patiënten met CNS is drieledig. De behandeling is gericht op het voorkómen van verdere achteruitgang van de nierfunctie, op het verminderen van de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit én op het voorkómen en herstellen van (metabole) complicaties. De belangrijkste behandelopties zijn het verlagen van de bloeddruk en het verminderen van proteïnurie. Daarnaast wordt vaak behandeling van hypercholesterolemie geadviseerd. Een verhoogd glucose dient behandeld te worden volgens de geldende richtlijnen. Leefstijlaanpas-

78

C. (A.M.) Bosma en E. (M.) van Ommen albuminurie (mg/mmol) consultatie

GFR - categorie (ml/min/1,73 m2)

verwijzing

A1

A2

A3

< 3 mg/mmol

3-30 mg/mmol

> 30 mg/mmol

G1

> 90

0*

1

2

G2

60-89

0*

1

2

G3a

45-59

1

2

3

G3b

30-44

2

2

3

G4

15-29

3

3

4+

G5

< 15

4+

4+

4+

Figuur 6.5   Patiënten< 65 jaar. Advies over controlefrequentie, in controles per jaar en adviezen over overleg met of verwijzing naar internist-nefroloog, zoals voorgesteld in de Landelijke Transmurale Afspraak. Categorie: G1A1 en G2A1: geen CNS; tenzij er sprake is van histologische of morfologische afwijkingen, bijvoorbeeld cystenieren; in dat geval controles cf. G1A2 of G2A2 G1A2, G2A2: jaarlijkse controle van bloeddruk, plasmacreatinine en urine albumine/creatinine ratio. G3aA(1-2), G3b(A1-2), G4 (A1-2), G(1-5)A3: bij iedere controle: bloeddruk en bepaling van plasmacreatinine, hemoglobine, kalium, calcium, albumine en fosfaat; jaarlijks: bepalen van het PTH-gehalte en glucose in het plasma en de albumine/creatinine ratio in de urine. N.B. PTH-bepalingen van Roche, Siemens en Liaison worden niet beïnvloed wanneer het afgenomen bloed tot acht uur wordt bewaard bij kamertemperatuur. Dit maakt afname van PTH op ijs in veel gevallen niet noodzakelijk.

singen zijn een belangrijk onderdeel van de behandeling. De behandeldoelen staan in tabel 6.1 en worden hierna toegelicht.

6.2.1 Bloeddruk Goede bloeddrukbehandeling verlaagt het cardiovasculaire risico en vertraagt de achteruitgang van de nierfunctie. Er is discussie over de streefwaarden voor de bloeddruk. De richtlijn CNS adviseert een streefwaarde van < 130/80 mmHg voor alle patiënten. In de recent verschenen KDIGO-richtlijn CKD wordt onderscheid gemaakt tussen patiënten met en zonder proteïnurie. Voor patiënten met albuminurie (A2-A3) adviseert ook deze richtlijn een streefbloeddruk van < 130/80 mmHg, bij patiënten zonder albuminurie wordt een bloeddruk tot 140/90 mmHg geaccepteerd. De afgelopen jaren zijn de risico’s van te agressieve behandeling van bloeddruk steeds duidelijker geworden. Het is aangetoond dat patiënten ouder dan 70 jaar en patiënten met coronarialijden bij een te lage bloeddruk een verhoogd risico

6  Chronische nierschade Tabel 6.1   Behandeldoelen voor patiënten met CNS.

79 parameter bloeddruk bloeddruk (bij albuminurie) natriumbeperking proteïnurie cholesterol (LDL) leefstijl

doel

< 140/90 mmHg < 130/80 mmHg < 5-6 gram NaCl/dag < 1 gram/dag < 2,5 mmol/l* natriumbeperking, stoppen met roken, BMI < 25 kg/m2 eiwitbeperking** < 0,8 gram/kg/dag * Bij eGFR < 45 ml/min/1,73 m2. ** Bij eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 of < 45 ml/min/1,73 m2 met forse proteïnurie en levensverwachting > 5 jaar.

hebben op cardiovasculaire complicaties. In het algemeen geldt dat de systolische bloeddruk niet lager dan 110 mmHg, en de diastolische bloeddruk niet lager dan 70 mmHg moet zijn. Natriumbeperking verlaagt de bloeddruk en het cardiovasculaire risico. Om deze redenen dienen patiënten met CNS en hypertensie behandeld te worden met een natriumbeperkt dieet van 5-6 gram zout/dag (= 85-100 mmol). Omdat dit in de meeste gevallen niet leidt tot een voldoende lage bloeddruk, zal ook medicamenteuze therapie noodzakelijk zijn. De bloeddruk kan met ieder antihypertensivum verlaagd worden, maar wanneer er sprake is van albuminurie hebben remmers van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) de voorkeur, vanwege het meer specifieke antiproteïnurisch effect. Na het starten van de RAAS-blokkade kan het plasmacreatinine stijgen ten gevolge van het afnemen van de intraglomerulaire druk door de vasodilatatie van de efferente arteriolen. Deze initiële verslechtering van de nierfunctie gaat uiteindelijk gepaard met een minder snelle achteruitgang van de nierfunctie; een beperkte stijging van het plasmacreatinine (< 20%) dient dan ook te worden geaccepteerd. Bij een stijging van meer dan 20% moet men bedacht zijn op de aanwezigheid van een dubbelzijdige nierarteriestenose. Maar een stijging van > 20% kan ook optreden in afwezigheid van een nierarteriestenose, met name bij patiënten met ernstige afwijkingen in de arteriolen. Om deze reden moet binnen vijf tot tien dagen na de start met of het ophogen van een ACE-remmer de plasmacreatinineconcentratie (en plasmakaliumconcentratie, zie verder) worden bepaald, zeker bij patiënten met een voorgeschiedenis met atherosclerotisch vaatlijden. Bij een stijging van meer dan 20% moet overwogen worden de RAAS-blokkade te staken. Een stijging in de plasmacreatinineconcentratie treedt overigens niet uitsluitend op bij het gebruik van RAAS-blokkers. Iedere bloeddrukdaling kan potentieel het creatinine doen stijgen, doordat er bij CNS verlies van renale autoregulatie optreedt. ACE-remmers zijn de oudste klasse van RAAS-blokkers en worden veel gebruikt. Indien ACE-remmers bijwerkingen veroorzaken, zoals een kriebelhoest, kunnen angiotensinereceptorblokkers (ARB’s) worden gebruikt. Als de streefbloeddruk met een RAAS-blokker niet wordt behaald, heeft het toevoegen van een thiazidediureticum de voorkeur. De natriumdepletie van een thiazidediureticum versterkt

80

C. (A.M.) Bosma en E. (M.) van Ommen

namelijk het antihypertensieve effect van de RAAS-blokkers (omgekeerd zijn RAAS-blokkers niet effectief bij patiënten die overmatig zout gebruiken). Let wel dat diuretica bij een verminderde nierfunctie vaak hoger gedoseerd moeten worden. In veel gevallen zal een combinatie van twee of meer middelen nodig zijn om de streefbloeddruk te behalen.

6.2.2 Proteïnurie Proteïnurie (= ‘macroalbuminurie’) is de belangrijkste risicofactor voor progressief nierfalen en verlagen van de proteïnurie kan dit proces en dus het ontstaan van eindstadium nierfalen vertragen. Hoe lager de proteïnurie hoe beter de prognose is. Er wordt daarom gestreefd naar een zo laag mogelijke proteïnurie, bij voorkeur < 0,5-1 gram/dag. RAAS-blokkers hebben naast hun antihypertensieve effect een antiproteïnurische werking en zijn derhalve de eerste keuze bij patiënten met proteïnurie. Het combineren van ACE-remmers en ARB’s wordt afgeraden. Deze combinatietherapie geeft weliswaar een sterkere daling van de proteïnurie, maar grote studies hebben gewezen op een toegenomen risico van acute nierinsufficiëntie, terwijl er geen winst is ten aanzien van cardiovasculaire morbiditeit. Indien de bloeddrukniveaus het toelaten, moeten de RAAS-blokkers opgehoogd worden tot de maximaal toegestane dosis. Dit ophogen van de RAAS-blokkers leidt namelijk nauwelijks tot een verdere daling van de bloeddruk, maar zorgt wel voor een verdere daling van de proteïnurie. Bij onvoldoende daling van de proteïnurie met RAAS-blokkers als monotherapie zal, net als bij alleen hypertensie, het toevoegen van een thiazidediureticum de eerste keuze zijn. De combinatie van deze middelen zal het antiproteïnurisch effect immers versterken.

6.2.3 Hypercholesterolemie Zoals eerder vermeld hebben patiënten met een eGFR onder de 60 ml/min/1,73 m2 of albuminurie een verhoogde kans op overlijden en cardiovasculaire mortaliteit ten opzichte van de gewone populatie. De SHARP-studie uit 2011 toonde aan dat verlagen van het LDL-gehalte met simvastatine en ezetemibe bij patiënten met een eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 veilig is en dat de kans op een cardiovasculair event met 17% daalde. Het advies is dan ook deze patiënten te behandelen met een statine om het cardiovasculaire risico te verminderen. Er is echter geen bewijs dat behandeling met een statine ook de achteruitgang van de nierfunctie vermindert. De streefwaarde voor LDL is < 2,5 mmol/l, zoals aangegeven in de CBO-richtlijn Cardiovasculair risicomanagement. De winst van de behandeling is het grootst bij patiënten met het sterkst verhoogde risico en patiënten met een voldoende lange levensverwachting. Er bestaat daarom zeker twijfel over het nut van dit advies voor oudere patiënten, of patiënten zonder andere risicofactoren met een licht verhoogd LDL-cholesterol.

6  Chronische nierschade

81

6.2.4 Leefstijladviezen Patiënten vragen vaak of zij met een dieet of verandering van hun leefstijl kunnen bijdragen aan het vertragen van de achteruitgang van hun nierfunctie. Hier geldt dat een natriumbeperkt dieet voor alle patiënten een gunstig effect kan hebben op de bloeddruk, de proteïnurie en op het verlagen van het cardiovasculaire risico. Een natriumbeperking wordt daarom altijd geadviseerd. Eiwitbeperking heeft geen invloed op bloeddruk en cardiovasculair risico. Eiwitbeperking vertraagt wel de achteruitgang van de nierfunctie. Daarom wordt eiwitbeperking alleen aangeraden voor patiënten met CNS en een grote kans op ontwikkeling van terminaal nierfalen binnen vijf jaar. In de praktijk betreft dit patiënten met een eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, of patiënten met een eGFR < 45 ml/ min/1,73 m2 en forse proteïnurie met een voldoende lange levensverwachting (> 5 jaar). Eiwitbeperking betekent vermindering van de eiwitinname tot < 0,8 g eiwit/ kg lichaamsgewicht. Vanwege het gevaar op ondervoeding is begeleiding van een diëtist in deze gevallen gewenst. Stoppen met roken vermindert het cardiovasculaire risico en vertraagt de achteruitgang van de nierfunctie en moet dus worden aangeraden aan iedere patiënt met CNS. Bij patiënten met overgewicht is gewichtsreductie aan te raden, omdat bekend is dat obesitas een onafhankelijke factor is voor het ontwikkelen van nierfalen en proteïnurie.

6.2.5 Urinezuur Patiënten met CNS hebben vaak een hoog urinezuur. Relatief nieuw in de literatuur is dat het verlagen van het urinezuur de achtergang van de nierfunctie zou kunnen vertragen. Er zijn enkele kleine studies die hebben laten zien dat behandeling met allopurinol leidt tot een verminderde linker ventrikelmassa, een verbeterde endotheel- en nierfunctie. Er zijn echter nog geen grote gerandomiseerde trials op basis waarvan kan worden verdedigd iedereen met CNS te behandelen met allopurinol. Daarom is de KDIGO-richtlijn nog terughoudend over standaardbehandeling met allopurinol. In de praktijk zullen we echter bij een patiënt met CNS die tevens aanvallen heeft van jicht laagdrempeliger starten met allopurinol dan voorheen.

6.3 Behandelen van metabole complicaties De verschillende metabole complicaties en hun behandelingen worden hierna beschreven. Tabel 6.2 geeft een samenvatting van de behandeldoelen en de te gebruiken medicamenten.

82

C. (A.M.) Bosma en E. (M.) van Ommen

Tabel 6.2   Behandeldoelen (metabole) complicaties van CNS. complicaties behandeldoelen hyperpara• voorkómen van hyperparathyreoïdie thyreoïdie • de grenswaarden van PTH staan ter discussie (was 7,7 pmol/l). • omdat een licht verhoogd PTH een maat is voor vitamine D-deficiëntie, adviseren wij laagdrempelig te starten met vitamine D, tenzij er sprake is van calcium > 2,45 mmol/l of fosfaat > 1,49 mmol/l hyperfosfosfaat < 1,50 mmol/l fatemie

hyperkaliëmie

kalium < 5,4 mmol/l

anemie

• ijzerverzadigingsfractie van > 20% • voorkomen van transfusies en verbeterde kwaliteit van leven (Hb > 6,2 mmol/l) laag-normaal uraat

hoog urinezuur*

acidose

plasmabicarbonaat > 22 mmol/l

medicatie opmerkingen • bij onvoldoende • stap 1: 3 maanden daling van het PTH wekelijks 50.000 E en ontwikkelen van colecalciferol gevolgd hypercalciëmie, is er door een maandelijkse een indicatie voor een gift parathyreoïdectomie • stap 2: toevoegen • mocht een patiënt actief vitamine inoperabel zijn, dan D-preparaat (bijv. wordt in tweede lijn alfacalcidol) soms gekozen voor een calcimimeticum (cinacalcet)

• dieet • niet-calciumhoudende fosfaatbinders (sevelamer) • calciumhoudende fosfaatbinders (calciumcarbonaat) • dieet • aanpassen kaliumverhogende medicatie • kationwisselaars (natrium- of calciumpolystyreensulfonaat) • orale of intraveneuze ijzersuppletie • erytropoëse stimulerende middelen

fosfaatbinders verminderen de opname van chinolonen, tetracyclinen, ijzer en levothyroxine en dienen dus niet samen te worden ingenomen

allopurinol

• dosering aanpassen aan de nierfunctie: startdosering 100 mg, bij eGFR< 20 ml/min maximale dosering 200 mg • niet combineren met azathioprine ernstige acidose zien we pas bij eGFR < 25 ml/ min/1,73 m2

natriumbicarbonaat 3 dd 0,5-1 gr

* Overweeg behandeling bij patiënten met CNS én jicht.

bij hypertensie of oedeem hebben calciumhoudende kationwisselaars de voorkeur boven natriumhoudende andere oorzaken van anemie dienen uitgesloten te zijn

6  Chronische nierschade

83

GFR - categorie (ml/min/1,73 m2)

albuminurie (mg/mmol) consultatie

A1

A2

A3

verwijzing

< 3 mg/mmol

3-30 mg/mmol

> 30 mg/mmol

G1

> 90

0*

1

2

G2

60-89

0*

1

2

G3a

45-59

1

2

3

G3b

30-44

2

3

3

G4

15-29

3

3

4+

G5

< 15

4+

4+

4+

Figuur 6.6   Het calcium metabolisme bij patiënten met CNS. Bij patiënten met CNS is er een verminderde uitscheiding van fosfaat. Als gevolg hiervan stijgt het serum FGF23, waardoor in eerste instantie het plasmafosfaatgehalte normaal wordt gehouden. FGF23 vermindert de productie van actief vitamine D in de nier. Door het lage vitamine D-gehalte (en ook door een direct effect van fosfaat op de bijschildklier) ontstaat een secundaire hyperparathyreoïdie. Bij verdere achteruitgang van de nierfunctie zal ondanks dit mechanisme de plasmafosfaatconcentratie en dus het PTH stijgen. Het hoge FGF23 remt weliswaar rechtstreeks de PTH-secretie, maar slaagt hier onvoldoende in. Met medicatie, zoals fosfaatbinders, vitamine D, en zo nodig calciumsuppletie kan de PTH-uitscheiding geremd worden. 1,25(OH)2D: 1,25-dihydroxyvitamine D; CaSR: calcium-sensing receptor; FGF23: fibroblast groeifactor 23; FGFR1: FGF-receptor 1c; PTH: parathyreoïd hormoon; VDR: vitamine D-receptor. Bron: H. Komaba en M. Fukagawa. FGF23-parathyroid interaction: implications in chronic kidney disease. Kidney International 2010;77:292-8

6.3.1 Calcium-fosfaathuishouding Stoornissen in de calcium- en fosfaathuishouding kunnen al worden waargenomen bij slechts geringe afname van de GFR. Een centrale rol wordt toebedeeld aan de verminderde filtratie van fosfaat, en de daardoor optredende hyperfosfatemie. Toch wordt een stijging van het plasmafosfaat pas waargenomen bij een eGFR van < 30 ml/min/1,73 m2. Lange tijd werd aangenomen dat de stijging van het plasmafosfaat werd voorkomen door compensatoire toename van de fractionele fosfaatexcretie onder invloed van een afname van de productie van actief vitamine D en een toename van de productie van PTH. Verlaagde spiegels van actief vitamine D3 en verhoogde spiegels van PTH zijn inderdaad al waarneembaar bij een eGFR van < 60 ml/min/1,73 m2. Relatief nieuw is de ontdekking van het fosfaturische hormoon FGF23, dat een centrale rol lijkt te spelen in de calcium-fosfaathuishouding. Een stijging van FGF23 is reeds bij minimale nierschade te detecteren. In Figuur 6.6 is de relatie tussen fosfaat, calcium, vitamine D, PTH en FGF23 te zien. Zowel een verhoogd FGF23, een verhoogd PTH als een verhoogd fosfaat is geassocieerd met toename van vaatcalcificaties en een verhoogd risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

84

C. (A.M.) Bosma en E. (M.) van Ommen

De huidige richtlijnen adviseren om de plasmafosfaat- en plasmacalciumspiegels binnen normale grenzen te houden. De plasmafosfaatconcentratie kan worden verlaagd door een dieet en het gebruik van fosfaatbinders. Een diëtist vervult hierin dus een belangrijke rol. Fosfaatbinders hebben als nadeel dat zij de opname van chinolonen, tetracyclinen, ijzer en levothyroxine kunnen verminderen en patiënten dienen hierop geattendeerd te worden als deze medicatie wordt voorgeschreven. Adequate suppletie van (actief) vitamine D wordt aanbevolen. Dit is niet alleen belangrijk als behandeling voor de secundaire hyperparathyreoïdie. Veel patiënten met CNS (tot wel 80%) hebben een verlaagd 25-OH vitamine D3-gehalte. Een laag vitamine D3-gehalte is geassocieerd met een verhoogd risico op mortaliteit in de algehele populatie en suppletie verlaagt dit risico. Ook bij patiënten met CNS is een relatie tussen de vitamine D-spiegel en mortaliteit (en eindstadium nierfalen) aangetoond. Hoewel het effect van suppletie bij patiënten met CNS niet is aangetoond in gerandomiseerde studies, lijkt het zinvol om de conclusies van studies in de algemene populatie te volgen. Het PTH-gehalte is een goede indicator voor een tekort aan vitamine D. Daarom adviseren wij laagdrempelig te starten met colecaliferol bij patiënten met CNS en een licht verhoogd PTH. Indien na behandeling met vitamine D3 het PTH onvoldoende daalt, kan, mits het calciumgehalte normaal is, gestart worden met actief vitamine D (zoals alfacalcidol). Recente studies suggereren dat FGF23 wel eens een toekomstig behandeldoel zou kunnen worden, maar vooralsnog ontbreekt hiervoor bewijs.

6.3.2 Botproblemen Bisfosfonaten zijn de standaardbehandeling van osteoporose en een verhoogd fractuurrisico. Het nut versus het risico van deze middelen is bij patiënten met CNS nog niet duidelijk. Bij een eGFR > 30 ml/min/1,73 m2 kunnen de adviezen voor de standaardbehandeling volgens de richtlijnen worden gevolgd. Bij patiënten met ernstige CNS (eGFR < 30 ml/min/1,73m2) gaat de standaardbehandeling en -diagnostiek echter niet op. Een DEXA-scan heeft in deze groep een slechte voorspellende waarde: een sterk verlaagde botmassa wijst op verlies van botmassa, maar een normale botmassa sluit een botprobleem niet uit. Het standaard verrichten van DEXA-scans wordt dus niet geadviseerd. Het gebruik van orale bisfosfonaten wordt vanaf een eGFR < 30 ml/min/1,73m2 afgeraden, omdat de veiligheid van deze middelen bij een verminderde nierfunctie niet gegarandeerd is. Intraveneuze behandeling met bisfosfonaten kan zelfs nefrotoxisch zijn. Het fractuurrisico is te verminderen door middel van valpreventie en behandeling van vitamine D-deficiëntie.

6.3.3 Hyperkaliëmie In het algemeen wordt aangenomen dat een verhoogd serumkalium pas optreedt bij een acute nierinsufficiëntie of bij een sterk verlaagde GFR (< 15-20 ml/min). Door de toegenomen intensiteit van medicamenteuze therapie is de situatie echter anders

6  Chronische nierschade

85

geworden. Een ernstige hyperkaliëmie kan al optreden bij patiënten met een eGFR < 60 ml/min/1,73m2, met name als er sprake is van een metabole acidose en/of het gebruik van medicamenten die het plasmakalium verhogen (zoals kaliumsparende diuretica, RAAS-blokkers, NSAID’s of cotrimoxazol) en/of bij patiënten met tubulusschade. Bij een chronisch verhoogd kalium dienen deze factoren waar mogelijk aangepast te worden. Als het plasmakalium verhoogd blijft (i.e. > 5,4 mmol/l), is behandeling aangewezen. Deze bestaat uit het verminderen van de kaliumintake (tot onder de 2400 mg of 62 mmol K+/dag) en het geven van orale kationwisselaars. Calciumhoudende kationwisselaars hebben de voorkeur boven natriumhoudende bij patiënten met oedeem of hypertensie. Voor de behandeling van een acute hyperkaliëmie wordt verwezen naar H. 3 van De Waal en Kerckhoffs en H. 4 van Ahmed en Vingerhoets.

6.3.4 Anemie Afname van de GFR gaat gepaard met de ontwikkeling van anemie, een gevolg van een verminderde aanmaak van erytrocyten. Een verminderde productie van erytropoëtine (EPO) in de nier speelt hierbij een belangrijke rol. De ontwikkeling van erytropoëtine (en andere erytropoëse stimulerende middelen (ESA)) als medicament heeft bijgedragen aan een geweldige verbetering van de kwaliteit van leven van patiënten met terminaal nierfalen. In de jaren tachtig van de vorige eeuw was een Hb-gehalte van 4,0 mmol/l bij dialysepatiënten normaal. De gedachte dat behandeling met erytropoëtine en normaliseren van het Hb-gehalte bij patiënten met CNS zou leiden tot sterke afname van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is echter niet bevestigd. Recente studies hebben zelfs gewezen op de gevaren van het gebruik van te hoge doseringen erytropoëtine (verhoogd risico op CVA’s, toename groei van maligne tumoren). Momenteel wordt geadviseerd te starten met behandeling bij een hemoglobinegehalte tussen de 5,6 en 6,2 mmol/l, met name om bloedtransfusies te voorkómen. Indien patiënten veel klachten ervaren, kan besloten worden om al eerder met behandeling te starten. Natuurlijk moeten andere oorzaken van anemie zijn uitgesloten. De behandeling bestaat uit het op peil houden van de ijzervoorraad (i.e. transferrineverzadigingsfractie van > 20%) gevolgd door het toedienen van erytropoëse stimulerende middelen. IJzersuppletie kan oraal of intraveneus gegeven worden. Men dient hierbij erop bedacht te zijn dat bij patiënten met een ernstiger nierinsufficiëntie de intestinale ijzeropname sterk kan zijn afgenomen. Dit kan een oorzaak zijn van falen van de orale therapie. Het optreden van gastro-intestinale bijwerkingen is een andere beperkende factor.

6.3.5 Metabole acidose In recente publicaties wordt steeds vaker gewezen op het belang van de behandeling van metabole acidose. Een daling van het bicarbonaat is te zien vanaf een eGFR < 25 ml/min/1,73m2 en is geassocieerd met uremische botziekten, spierver-

86

C. (A.M.) Bosma en E. (M.) van Ommen

lies, verhoogd eiwitkatabolisme, chronische inflammatie, verminderde cardiale functie, versnelde achteruitgang van de nierfunctie en mortaliteit. Behandeling met natriumbicarbonaat kan het serumbicarbonaat verhogen en de achteruitgang van de nierfunctie vertragen. Op dit moment wordt geadviseerd behandeling te starten bij een plasmabicarbonaatconcentratie < 20 mmol/l. Naar verwachting zal de grens om te starten met behandeling bij een plasmabicarbonaatconcentratie > 22 mmol/l komen te liggen. In de huisartsenpraktijk zullen zich dan meer patiënten presenteren die natriumbicarbonaat gebruiken. Bij het gebruik van natriumbicarbonaat moet men erop alert zijn dat zich oedeem en/of overvulling kan ontwikkelen ten gevolge van natriumretentie door de hoge doseringen natrium die worden toegediend. Ter compensatie kan een natriumbeperkt dieet voorgeschreven worden.

6.3.6 Overvulling Pas bij een eGFR lager dan 30 ml/min/1,73m2 kunnen patiënten vochtretentie ontwikkelen. Dit zal zich klinisch presenteren met hypertensie, oedeem en hartfalen. Tot een eGFR van 30 ml/min/1,73m2 kunnen thiazidediuretica gegeven worden. Indien dit onvoldoende werkzaam is, kan overgegaan worden op lisdiuretica. In de huisartsenpraktijk kunnen patiënten met (pre)terminaal nierfalen behandeld worden in het kader van een palliatief traject, als besloten is dat patiënten niet voor nierfunctievervangende behandeling in aanmerking komen. Ter voorkoming van pulmonaal oedeem zal vaak behandeling met lisdiuretica noodzakelijk zijn. De diuretica moeten hoog gedoseerd worden, omdat zij werkzaam zijn vanuit het lumen van de renale tubulus en er zijn vaak hoge doseringen nodig om natriurese te bereiken (zie ook H. 7 van Scherpbier): doseringen van 250 mg of 500 mg furosemide zijn dan niet ongewoon.

6.4 Voorkómen van additionele schade Patiënten met CNS hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van acute nierinsufficiëntie. Dit leidt tot een versnelde achteruitgang van de nierfunctie, dus geldt ook hier: voorkómen is beter dan genezen. Dehydratie is de belangrijkste oorzaak van acuut nierfalen in deze groep patiënten. Zij moeten geïnstrueerd worden om bij warm weer, ziekte, braken of diarree de diuretica en RAAS-blokkers te staken en voldoende te drinken en zout te gebruiken. Mocht er toch volumedepletie ontstaan, dan dient dit snel te worden gecorrigeerd. Voor de overige adviezen en het beleid ter preventie en vroegdetectie van acute nierinsufficiëntie, zie ook H. 4 van Ahmed en Vingerhoets.

6  Chronische nierschade

87

Kernpunten  • Chronische nierschade wordt ingedeeld in risicoklassen. Deze klassen zijn gebaseerd op de hoogte van de eGFR én de mate van albuminurie. • Een eGFR-waarde < 60 ml/min/1,73 m2 kan bij ouderen nog fysiologisch zijn; anderzijds kan een eGFR-waarde > 60 ml/min/1,73 m2 bij een jongere patiënt een uiting zijn van nierziekte. • Proteïnurie is de belangrijkste risicofactor voor progressief nierfalen. Verlagen van de proteïnurie door strikte bloeddrukregulatie (RR ≤ 130/80 mmHg) kan dit proces vertragen. • Behandeling van patiënten met CNS vergt een multifactoriële aanpak. Doel is vertragen van verdere achteruitgang van de nierfunctie, verminderen van het cardiovasculaire risico en behandelen van (metabole) complicaties. • De adviezen voor de begeleiding van patiënten met CNS zijn afhankelijk van de leeftijd, eGFR en mate van albuminurie.

Literatuur 1. Richtlijn voor de behandeling van patiënten met Chronische Nierschade (CNS), 2009. 2. KDIGO 2012. Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. 3. SHARP study. Lancet. 2011 Jun 25;377(9784):2181-92. 4. CBO-richtlijn Cardiovasculair risicomanagement. 5. CBO-richtlijn Voorzorgsmaatregelen bij jodiumhoudende contrastmiddelen.

Hoofdstuk 7

Chronische nierschade, implementatie richtlijnen en transmurale afstemming N.D. (Nynke) Scherpbier

Samenvatting  In H. 6 en in deel van dit boek hebt u kunnen lezen over diagnostiek en behandeling van chronische nierschade. De stijgende prevalentie van chronische nierschade noopt tot goed gestructureerde zorg om diagnostiek en behandeling op effectieve wijze vorm te geven. Dit hoofdstuk gaat in op organisatorische aspecten rond de zorg voor patiënten met chronische nierschade. Daarbij hanteren we de volgende uitgangspunten: • • • •

De zorg wordt waar mogelijk in de eerste lijn geleverd. Alleen waar nodig vindt de zorg plaats in de tweede lijn. Protocollaire zorg wordt gegeven door praktijkondersteuners. Er wordt optimaal gebruikgemaakt van de deskundigheid van betrokken disciplines: apotheker en nefroloog.

7.1 Aard van de zorg De taken in de eerste lijn betreffen vooral diagnostiek en behandeling van patiënten met chronische nierschade in stadium 3: een estimated glomerular filtration rate (eGFR) tussen 30 en 60 ml/min/1,73 m2, al dan niet in combinatie met albuminurie of proteïnurie. Zowel een verminderde nierfunctie als het bestaan van proteïnurie is een onafhankelijke risicofactor voor het ontstaan van hart- en vaatziekten en is gecorreleerd met een verhoogde sterftekans.[1-3] Het is van belang om patiënten met chronische nierschade bijtijds te ontdekken, omdat een behandeling – gericht op het verminderen van het cardiovasculair risico – bijdraagt aan een betere prognose.[4,5] Deze behandeling sluit goed aan bij het cardiovasculair risicomanagement zoals dat in de eerste lijn wordt uitgevoerd. Een klein percentage van de patiënten met chronische nierschade ontwikkelt op termijn eindstadium nierfalen. Voor hen is dialyse of een niertransplantatie noodzakelijk om in leven te blijven. Het gaat hier om kleine aantallen: een normpraktijk

N.D. (Nynke) Scherpbier () huisarts en hoofd Eerstelijnsvervolgopleidingen, Radboudumc Nijmegen The Netherlands © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV W.J.H.M. van den Bosch, J.F.M. Wetzels (Red.), Inzichten in de nefrologie, DOI 10.1007/978-90-368-0838-5_7

89

90

N.D. (Nynke) Scherpbier

heeft één à twee patiënten die aan de dialyse zijn en één à twee patiënten met een donornier (www.renine.nl/static?id=prev_years&var=dg&style=line&render=png). De begeleiding van deze patiënten is intensief en wordt voor een groot deel verzorgd vanuit de tweede lijn. Voor de huisarts ligt een belangrijke taak in de regie rond comorbiditeit en in de psychosociale begeleiding. De Landelijke Transmurale Afspraak (LTA) Chronische Nierschade geeft duidelijke adviezen over diagnostiek en behandeling van chronische nierschade (CNS). [6] De afstemming tussen eerste en tweede lijn neemt in de richtlijn een belangrijke plaats in.

7.2 Diagnostiek In de algemene bevolking heeft 5,3% van de populatie een verlaagde nierfunctie (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) en nog eens 5,1% albuminurie in combinatie met een normale nierfunctie.[7] Door de protocollaire controles van eGFR en albuminurie bij patiënten met diabetes en/of hypertensie is een groot deel van de populatie met CNS in principe bekend in de eerste lijn. Bij de jaarlijkse diabetes- en hypertensiecontroles vindt immers systematisch onderzoek plaats naar nierfunctie en albuminurie. Als deze controles volledig zijn, zal dit bij 25% van de patiënten met diabetes mellitus en bij 20% van de patiënten met hypertensie CNS aan het licht brengen, wat neerkomt op ongeveer 80 patiënten per normpraktijk.[8] Deze volledigheid is echter (nog) geen realiteit. In relatie tot het totaal aantal CNS-patiënten dat je in een praktijk zou verwachten, blijkt er op basis van de laboratoriumwaarden in het Huisartsen Informatiesysteem (HIS) bij 21% van de patiënten uit KDOQI-stadium 2 een diagnose mogelijk te zijn en bij 88% van de patiënten in stadium 3 of hoger. [9] Hieruit blijkt dat er vaak wordt gecontroleerd op nierfunctie, maar nog relatief weinig op albuminurie (of het wordt niet geregistreerd…). Het is goed zich te realiseren dat het niet nodig is op zoek te gaan naar albuminurie als de patiënt geen diabetes, hypertensie, verminderde nierfunctie of andere verdenking op proteïnurie heeft (nefrotisch syndroom, pre-eclampsie). Om zicht te krijgen op de patiënten met chronische nierschade in uw praktijk kunt u kiezen voor een systematische aanpak. Al naargelang uw HIS, kunt u een uitdraai maken van de albuminurie-uitslagen en de patiënten met eGFR < 60 ml/ min/1,73 m2. Het laboratorium kan daarbij behulpzaam zijn. Verder zijn er zorggroepen die hierbij assistentie verlenen. Ten slotte kan het dashboard ‘FIND’ (www. gezondenieren.nl, werkt alleen indien u samenwerkt met een ziekenhuis dat hiervan gebruikmaakt) de patiënten met chronische nierschade in de huisartspraktijk inzichtelijk in beeld brengen inclusief behandeladvies. Idealiter zou u ook de laboratoriumuitslagen uit de tweede lijn moeten kunnen benutten om uw populatie met CNS goed in beeld te krijgen. Daar is wel één kanttekening bij nodig: u dient geïnformeerd te zijn over de klinische omstandigheden waarin deze nierfunctiebepaling is verricht. Een verminderde nierfunctie bij een

7  Chronische nierschade, implementatie richtlijnen en transmurale afstemming

91

gedehydreerde patiënt heeft immers een andere betekenis dan een verminderde nierfunctie bij een stabiele patiënt.

7.3 Documentatie Voor het coderen van patiënten met verminderde nierfunctie is de ICPC-code U99.01 beschikbaar (verminderde nierfunctie/nierinsufficiëntie). Deze code blijkt aan slechts 32% van de patiënten met een verminderde nierfunctie te worden toegekend.[9] Een factor die hierbij een rol speelt, is dat de code U99.01 verschillend wordt geïnterpreteerd en toegepast. Er zijn praktijken die deze toekennen bij iedere eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, conform de wereldwijde definitie. Vervolgens zijn er praktijken die ervoor kiezen pas bij een eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 een code toe te kennen, omdat anders het aantal alerts voor de medicatiebewaking te hoog wordt geacht. Ten slotte zijn er praktijken die alleen de verwijs- en de consultatiegroep uit de LTA coderen. Deze verschillende wijzen van coderen bemoeilijken een gestructureerde regionale of landelijke aanpak. Is dat erg? Uit onderzoek is bekend dat een ICPC-codering is geassocieerd met betere zorg.[10] Dit zou een aanmoediging kunnen zijn om te kiezen voor een consequente ICPC-codering bij patiënten die bij minimaal twee metingen een verminderde nierfunctie hadden in een periode van minimaal drie maanden. Bij proteïnurie is U98.01 de juiste code. Voor albuminurie is geen aparte diagnosecode, terwijl dit wel een belangrijke prognostische factor is. U kunt ervoor kiezen albuminurie toe te voegen aan de episodelijst in de diagnoseregel ‘diabetes’ of ‘hypertensie’.

7.4 Organisatie binnen de eerste lijn Een groot deel van de zorg rond chronische nierschade komt overeen met de zorg bij cardiovasculair risicomanagement. Dat betreft bloeddrukbehandeling, stoppen met roken, gewichtsbeheersing, lichaamsbeweging, dieetadvies over zoutgebruik. Het is zeer goed mogelijk om deze facetten van de zorg voor patiënten met chronische nierschade door uw praktijkondersteuner te laten uitvoeren. Uw praktijkondersteuner moet goed doordrongen zijn van het belang van een goede bloeddrukbehandeling. Met behulp van extra scholing en telenefrologie blijkt de praktijkondersteuner zeer goed in staat in overleg met de patiënt de bloeddruk bij patiënten met chronische nierschade en diabetes en/of hypertensie te verlagen.[11] Er zijn steeds meer scholingen over chronische nierschade beschikbaar voor praktijkondersteuners. Ook metabole problemen (secundaire hyperparathyreoïdie, anemie) krijgen daarbij de aandacht. Een overzichtsartikel in het Tijdschrift voor praktijkondersteuning kan behulpzaam zijn om uw praktijkondersteuner in aanraking te brengen met

92

N.D. (Nynke) Scherpbier

alle facetten rond de behandeling.[12] Voor structurering van het spreekuur is de flowchart die is opgenomen in de LTA erg praktisch.[6]

7.5 Voorlichting patiënt Het is van belang dat de patiënt op de hoogte is van de diagnose chronische nierschade en van de gevolgen die dit meebrengt. Informatie over preventieve maatregelen is hetzelfde als bij cardiovasculair risicomanagement. Bovendien moet de patiënt geïnformeerd worden over een aantal aspecten van medicatiegebruik: ‘Informeer een nieuwe arts of apotheker over het feit dat u een verminderde nierfunctie hebt. Koop zelf geen NSAID’s.’

7.6 Digitaal behandeladvies NHG-doc heeft een alertsysteem voor chronische nierschade. Tijdens cardiovasculair risicomanagement en bij het voorschrijven van medicatie wordt u geattendeerd op een optimale behandeling.

7.7 Samenwerking tussen eerste en tweede lijn De LTA geeft duidelijke adviezen over welke patiënten thuishoren in de eerste lijn en welke patiënten in de tweede lijn begeleid moeten worden. Deze adviezen blijken nog niet landelijk te worden toegepast: bij sommige ziekenhuizen ligt de drempel om te verwijzen lager. Huisartsen verwijzen vaak vroeger of juist later dan in de LTA wordt geadviseerd. Nefrologen verwijzen patiënten die daarvoor in aanmerking zouden komen niet altijd terug naar de eerste lijn. De richtlijn houdt rekening met de leeftijd van de patiënt. Patiënten jonger dan 65 jaar met een eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 en patiënten ouder dan 65 jaar met een eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 moeten worden verwezen naar de nefroloog (Figuur 7.1). Er is een groep beschreven die voor consultatie in aanmerking komt: patiënten jonger dan 65 jaar met een eGFR tussen 45 en 60 ml/min/1,73 m2 en patiënten ouder dan 65 jaar met een eGFR tussen 30 en 45 ml/min/1,73 m2. Het prettige hiervan is dat de patiënt kan profiteren van kennis uit de tweede lijn, zonder dat deze daarvoor naar het ziekenhuis hoeft. Dit is plezierig uit kostenoverwegingen, maar zeker ook voor de patiënt: deze patiëntengroep kent veel comorbiditeit. Vaak zal de patiënt afhankelijk zijn van mantelzorgers om in het ziekenhuis te kunnen komen. Als een ziekenhuisbezoek vermeden kan worden, terwijl wel adequate zorg geleverd wordt,

7  Chronische nierschade, implementatie richtlijnen en transmurale afstemming

patiënten > 65 jaar eGFR > 60 ml/min/1,73 m2 eGFR 45 tot 60 ml/min/1,73 m2 eGFR 30 tot 45 ml/min/1,73 m2 eGFR < 30 ml/min/1,73 m2

normo/microalbuminurie

93

macroalbuminurie

patiënten < 65 jaar eGFR > 60 ml/min/1,73 m2 eGFR 45 tot 60 ml/min/1,73 m2 eGFR 30 tot 45 ml/min/1,73 m2 eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 begeleiding in de eerste lijn

consultatie nefroloog

verwijzing naar de tweede lijn

Figuur 7.1   Indicaties voor beleid in de eerste lijn, tweede lijn en consultatie van een nefroloog (overgenomen uit LTA).[6]

dan is dat te verkiezen boven een verwijzing. Bijkomend voordeel is dat de nefroloog zich kan toeleggen op meer gecompliceerde pathologie. Consultatie kan plaatsvinden via de telefoon. Dit heeft als bezwaar dat er veel gegevens moeten worden overgedragen. Bovendien is het lastig een goed tijdstip te vinden dat beide partijen schikt. Ten slotte is het nadeel van telefonische consultatie dat er geen goede documentatie van het consult plaatsvindt. Deze bezwaren zijn te ondervangen met een web-based consultatie (telenefrologie). Binnen een beveiligde internetomgeving kan de huisarts of praktijkondersteuner een nefroloog of nefrologisch verpleegkundige raadplegen. Dit kan op een zelf gekozen moment. De relevante gegevens (lengte, gewicht, rookgedrag, actuele medicatie, voorgeschiedenis, laboratoriumuitslagen, bloeddrukbeloop) worden automatisch uit het elektronisch medisch dossier (EMD) gehaald en getransporteerd naar een internetplatform. Daarbij kan de huisarts een gerichte vraag invullen. De nefroloog krijgt al deze gegevens te zien, nadat deze heeft ingelogd naar aanleiding van een sms- of e-mail alert. Vraag en antwoord worden gedocumenteerd. De nefroloog kan verzoeken om aanvullende informatie: bijvoorbeeld een echo-onderzoek of medicatiegegevens uit het verleden. De patiënt hoeft niet verwezen te worden, tenzij de nefroloog daartoe adviseert. In Nederland zijn er twee organisaties die telenefrologie aanbieden: ZorgDomein (www.zorgdomein.nl) en Ksyos (www.ksyos.nl).

7.8 Samenwerking met de apotheek Medicatieveiligheid is een belangrijk aspect bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Als u de ICPC-code U99.1 toevoegt aan de patiënten met een MDRD < 60 ml/min/1,73 m2, is het HIS behulpzaam bij de medicatiebewaking. De apotheker doet iets vergelijkbaars met een contra-indicatiecode in het Apotheek Informatiesysteem (AIS). Door middel van deze codes komt er een alert dat wellicht aanpassing

94

N.D. (Nynke) Scherpbier

van de medicatie noodzakelijk is. Welke aanpassing is afhankelijk van de nierfunctie en de klinische toestand van de patiënt (zie H. 5 van Esselink et al.). Een nieuwe ontwikkeling is het gebruik van medisch-farmaceutische beslisregels, die op basis van een ingevoerde eGFR de medicatiebewaking kunnen uitvoeren, zonder dat er een contra-indicatiecode aan de patiënt hangt. Een risicoschatting op basis van verschillende patiëntkenmerken is dan beter mogelijk en vermindert daarmee het aantal onterechte signalen. Zoals hiervoor vermeld, is er een discussie gaande vanaf welke MDRD-waarde een ICPC-code U99.01 moet worden ingevoerd en vanaf welke waarde de apotheker moet worden ingelicht. Volgens de definitie geldt dat bij een MDRD-waarde < 60 ml/min/1,73 m2 sprake is van chronische nierschade. Veel FTO-groepen kiezen ervoor om pas bij een MDRD < 50 ml/min/1,73 m2 te gaan bewaken op medicatieveiligheid. De meest actuele informatie met betrekking tot dosering in relatie tot nierfunctie is te vinden op de KNMP-kennisbank (http:// www.kennisbank.knmp.nl). Het boekje Verminderde nierfunctie, doseringsadviezen voor geneesmiddelen, te bestellen bij de KNMP, kan ook behulpzaam zijn. In de Geneesmiddelenwet staat beschreven dat apothekers recht hebben op inzage in laboratoriumwaarden die noodzakelijk zijn bij de medicatiebewaking. De wet geeft apothekers daarmee de bevoegdheid om, met toestemming van de patiënt, laboratoriumwaarden op te vragen. Daarnaast staat in de Regeling Geneesmiddelenwet dat artsen die laboratoriumonderzoek hebben laten uitvoeren naar de nierfunctie, verplicht zijn een afwijkende uitslag aan de apotheker van de patiënt te verstrekken. Het hangt van uw lokale situatie af hoe de organisatie hieromtrent tussen arts, apotheker en laboratorium is geregeld. Er worden hoge eisen gesteld aan de toestemming van de patiënt. Als huisarts mag u de apotheker informeren als medebehandelaar vanuit de gedachte van veronderstelde toestemming. Het is raadzaam dit op te nemen in uw patiënteninformatie. De volgende organisatorische vragen wachten nog op een antwoord. Hoe kunnen we de patiënt zoveel mogelijk zelf zijn zorg laten vormgeven? Zijn er e-health applicaties te ontwikkelen die behulpzaam zijn bij leefstijlverbetering en bij bloeddrukcontrole? Hoe kunnen we vanuit verschillende disciplines de medicatie optimaal bewaken? Is het zinvol bij complexe problematiek een farmacoloog in te schakelen? Hoe kunnen we zorgen dat patiënten die stabiel zijn worden terugverwezen vanuit de tweede lijn naar de eerste lijn? De zorg rond patiënten met chronische nierschade blijft in beweging!

Literatuur   1. Tonelli M, Muntner P, Lloyd A, Manns BJ, Klarenbach S, Pannu N, et al. Risk of coronary events in people with chronic kidney disease compared with those with diabetes: a population-level cohort study. Lancet. 2012. Epub 2012/06/22.   2. Matsushita K, Velde M van der, Astor BC, Woodward M, Levey AS, Jong PE de, et al. Association of estimated glomerular filtration rate and albuminuria with all-cause and cardiovascular mortality in general population cohorts: a collaborative meta-analysis. Lancet. 2010;375(9731):2073–81. [Epub 2010/05/21.]

7  Chronische nierschade, implementatie richtlijnen en transmurale afstemming

95

  3. Hemmelgarn BR, Manns BJ, Lloyd A, James MT, Klarenbach S, Quinn RR, et al. Relation between kidney function, proteinuria, and adverse outcomes. JAMA. 2010;303(5):423–9.   4. Baigent C, Landray MJ, Reith C, Emberson J, Wheeler DC, Tomson C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2011;377(9784):2181–92. [Epub 2011/06/15.]   5. Wright Jr JT, Bakris G, Greene T, Agodoa LY, Appel LJ, Charleston J, et al. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results from the AASK trial. JAMA. 2002;288(19):2421–31. [Epub 2002/11/21.]   6. Grauw W de, Kaasjager HAH, Bilo HJG, Faber EF, Flikweert S, Gaillard C, et al. Landelijke Transmurale Afspraak Chronische Nierschade. Huisarts Wet. 2009;52(12):586–7.   7. Zeeuw D de, Hillege HL, Jong PE de. The kidney, a cardiovascular risk marker, and a new target for therapy. Kidney Int Suppl. 2005(98):S25-S9.   8. Meer V van der, Wielders HP, Grootendorst DC, Kanter JS de, Sijpkens YW, Assendelft WJ, et al. Chronic kidney disease in patients with diabetes mellitus type 2 or hypertension in general practice. Br J Gen Pract. 2010;60(581):884–90.   9. Gelder VA van, Scherpbier-de Haan ND, Grauw WJC de, Vervoort GMM, Weel C van, Biermans MCJ, Braspenning JCC, Wetzels JFM. Quality of care for patients with chronic kidney disease in primary care: opportunities for improvement. A retrospective study. Submitted 10. Ravera M, Noberasco G, Weiss U, Re M, Gallina AM, Filippi A, et al. CKD awareness and blood pressure control in the primary care hypertensive population. Am J Kidney Dis. 2011;57(1):71–7. 11. Scherpbier-de Haan ND, Vervoort GMM, Weel C van, Braspenning JCC, Mulder J, Wetzels JFM, Grauw WJC de. Effect of shared care on blood pressure in patients with chronic kidney disease; a cluster randomised controlled trial. Br J Gen Pract. 2013;(617):798–806. 12. Grauw WJ de, Scherpbier ND. Chronische nierschade: een zorg voor de eerste lijn. Tijdschrift voor praktijkondersteuning 2013;3:66–72.

Hoofdstuk 8

Nierfunctievervangende therapie Harmke (W.) Korpershoek en Martijn (W.F.) van den Hoogen

Samenvatting  Patiënten met eindstadium nierfalen zijn aangewezen op nierfunctievervangende behandeling. Er bestaan twee verschillende vormen: dialyse of niertransplantatie. Per jaar starten in Nederland ongeveer 2000 patiënten met nierfunctievervangende behandeling. Opvallend is dat, hoewel de incidentie niet meer toeneemt, er nog wel een toename is van het aantal prevalente patiënten, een teken van betere overleving. De prevalentie bedraagt nu ruim 15.500 patiënten, van wie 9500 transplantatiepatiënten en 6000 dialysepatiënten. Iedere huisarts zal dus één of meerdere patiënten in zijn praktijk kennen. In dit hoofdstuk bespreken we de verschillende vormen van nierfunctievervangende behandeling en de voor de dagelijkse praktijk meest relevante thema’s. De klachten en verschijnselen van patiënten in de fase voor de start van nierfunctievervangende behandeling zijn besproken in H. 6 van Bosma en Van Ommen.

8.1 Predialysetraject Bij patiënten met een progressieve achteruitgang van de nierfunctie zal in principe een ‘predialysetraject’ worden gestart, zodra de eGFR < 20 ml/min/1,73 m2 bedraagt. In deze fase worden patiënt, partner, eventueel familieleden en vrienden uitgebreid voorgelicht over de verschillende vormen van nierfunctievervangende therapie. In het algemeen geldt dat een ‘pre-emptieve’ niertransplantatie, dat wil zeggen een niertransplantatie voordat dialyse noodzakelijk is, met een nier van een levende donor beschouwd wordt als de beste en meest kosteneffectieve vorm van nierfunctievervangende therapie. Indien een pre-emptieve transplantatie niet mogelijk of wenselijk is, moet met een vorm van dialyse worden gestart, hetzij peritoneale dialyse hetzij hemodialyse. De keuze voor een bepaalde techniek wordt

H. (W.) Korpershoek () internist-nefroloog i.o. Radboudumc Nijmegen, thans internist-nefroloog Medisch Centrum Alkmaar, Nijmegen, The Netherlands M. (W.F.) van den Hoogen internist-nefroloog i.o. Radboudumc Nijmegen, Nijmegen, The Netherlands © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV W.J.H.M. van den Bosch, J.F.M. Wetzels (Red.), Inzichten in de nefrologie, DOI 10.1007/978-90-368-0838-5_8

97

98

H. (W.) Korpershoek en M. (W.F.) van den Hoogen

enerzijds bepaald door de wens van de patiënt, anderzijds door comorbiditeit, contra-indicaties en risico op complicaties.

8.2 Afzien van nierfunctievervangende behandeling Soms wordt bewust afgezien van nierfunctievervangende therapie, met name bij de oudere patiënt met veel comorbiditeit. De laatste jaren wordt steeds meer onderkend dat starten van dialyse niet automatisch een behoud of verbetering van kwantiteit of kwaliteit van leven betekent. Dit is met name het geval als de nierfunctie geleidelijk achteruitgaat en patiënten weinig klachten hebben. Ook moeten we ons realiseren dat veel oudere patiënten klachten hebben van moeheid, spierzwakte etc., klachten die niet het gevolg zijn van de nierfunctiestoornis en dus ook niet zullen verbeteren met dialyse. De mortaliteit van oudere dialysepatiënten is hoog. Zo is de gemiddelde levensverwachting van dialysepatiënten van 75-84 jaar ongeveer 2,5 jaar. De gezondheidswinst van dialyse, indien al aanwezig, is dan ook vaak beperkt bij deze oudere patiënt. Ook moet rekening worden gehouden met de geestelijke conditie; in het algemeen is dementie een absolute contra-indicatie voor dialyse. Aan de andere kant is dialyse bij geselecteerde ouderen zeer goed mogelijk, soms met beperkte ziektelast. Ondersteuning vanuit thuiszorg en/of de huisartsenpraktijk maakt het zelfs mogelijk om dialysebehandelingen thuis uit te voeren. Het wel of niet starten van dialyse is altijd een moeilijke afweging en wordt bepaald door diverse factoren. Deze beslissing kan pas goed worden genomen na het in kaart brengen van de wens en verwachtingen van de patiënt, prognose en praktische haalbaarheid. Bij voorkeur vindt dit plaats in een multidisciplinair overleg met een belangrijke rol voor de huisarts. Afzien van dialyse betekent niet altijd dat een patiënt op korte termijn zal overlijden. In principe wordt de behandeling van chronische nierschade (CNS) voortgezet, specifiek gericht op het voorkómen van overhydratie en het bestrijden van uremische klachten. Verderop in dit hoofdstuk besteden we aandacht aan de palliatieve zorg bij afzien of staken van dialyse.

8.3 Starten van nierfunctievervangende behandeling 8.3.1 Moment van starten De meeste richtlijnen raden aan om te starten met nierfunctievervangende behandeling bij een eGFR < 10 ml/min /1,73 m2. Dit is zeker geen absolute grenswaarde. De algehele conditie van de patiënt en de ernst van de metabole stoornissen en klachten zijn meer doorslaggevend dan het exacte getal van de eGFR. Indien de patiënt nog in goede conditie verkeert, kan vaak enige tijd worden afgewacht. Het voordeel van wachten is dat patiënten nog niet worden blootgesteld aan dialysespecifieke complicaties of aan de risico’s van immuunsuppressieve medicatie.

8  Nierfunctievervangende therapie Tabel 8.1   Absolute en relatieve contra-indicaties voor een niertransplantatie.

99

absolute contra-indicaties • levensverwachting < 2 jaar • actieve maligniteit • actieve infectie • levercirrose • actieve verslaving aan alcohol of drugs • bewezen therapieontrouw relatieve contra-indicaties • leeftijd > 75 jaar • ernstige comorbiditeit • overgewicht (BMI > 30 kg/m2)

Het advies om te streven naar een pre-emptieve niertransplantatie geldt in principe ook voor oudere patiënten (> 65 jaar). Wel moet men zich realiseren dat de gunstige resultaten van pre-emptieve niertransplantatie bepaald worden door de gevolgde selectieprocedure: in feite zullen alleen relatief vitale ouderen het selectieproces doorkomen. Daarnaast lijkt er wel een bovengrens te zijn, waarboven de potentiële winst van transplantatie niet opweegt tegen de risico’s van infecties, vroegtijdig transplantaatverlies, en cardiovasculaire complicaties. Een strikte leeftijdsgrens is niet te geven, maar patiënten > 75 jaar hebben in het algemeen weinig winst te verwachten van een transplantatie.

8.4 Niertransplantatie Een niertransplantatie is een grote chirurgische ingreep. De transplantaatnier wordt geïmplanteerd in de fossa iliaca, met anastomosering naar de iliacale vaten (meestal arteria en vena iliaca) en de blaas. Niertransplantaties worden alleen verricht in de acht academische centra in Nederland. Een niertransplantatie vereist een grondige voorbereiding door chirurg en nefroloog, vanwege de operatierisico’s en de mogelijke complicaties van de noodzakelijk immuunsuppressieve middelen nadien. Patiënten komen alleen in aanmerking als ze een voldoende cardiopulmonale conditie hebben, geen actieve infecties of maligniteit, en beperkte comorbiditeit (zie tabel 8.1). Er moet rekening gehouden worden met de risico’s van overgewicht: bij een BMI boven de 30 kg/m2 nemen de operatierisico’s duidelijk toe. Bij de beoordeling wordt ook rekening gehouden met de kans dat de oorspronkelijke nierziekte terugkomt in de transplantaatnier en tot snel verlies van de transplantaatfunctie kan leiden. Niet altijd zal er een nier beschikbaar worden gesteld door een levende donor. De patiënten zijn dan aangewezen op een donornier van een overledene. De patiënt wordt hiertoe aangemeld bij Eurotransplant, de organisatie die de toekenning van organen regelt voor een aantal West- Europese landen zoals Nederland. Komt er een donornier beschikbaar, dan vindt de toekenning plaats op basis van de wachttijd vanaf het moment van starten van de dialyse, de mate van weefselovereenkomst,

100

H. (W.) Korpershoek en M. (W.F.) van den Hoogen

en medische urgenties. In Nederland stonden eind 2013 735 patiënten op de wachtlijst voor een donornier. De afgelopen jaren is dit aantal gedaald, vooral doordat steeds meer (pre-emptieve) niertransplantaties worden gedaan met een nier van een levende donor. Ruim 85% van de patiënten op de wachtlijst zal binnen vier jaar na starten van de dialyse een niertransplantatie ondergaan.

8.4.1 De patiënt na een niertransplantatie Elke patiënt wordt ter voorkoming van een afstotingsreactie in principe levenslang behandeld met immuunsuppressieve therapie. In de eerste periode na transplantatie wordt meestal een combinatie van een calcineurineremmer, mycofenolzuur en prednison gegeven. Afstotingsreacties blijven een van de grootste problemen in de eerste zes maanden na niertransplantatie (incidentie 15-20%) en maken dan extra immuunsuppressieve behandeling noodzakelijk. Een tweede belangrijk probleem in de vroege fase zijn infecties, een gevolg van de aspecifieke onderdrukking van het immuunsysteem. Na zes tot twaalf maanden is er meestal een evenwicht bereikt. Afstotingsreacties zijn niet langer een groot risico, mits patiënt trouw is aan de behandeling. Transplantaatfalen is vaak een langzaam optredend proces. Bij nierpatiënten die getransplanteerd zijn met een nier van een levende donor, werkt ruim 75% van de getransplanteerde nieren na tien jaar nog steeds. Bij transplantaties met een nier van een overleden donor is dat ruim 60%. De belangrijkste problemen in de late fase na niertransplantatie zijn bijwerkingen van de gebruikte medicamenten (tabel 8.2). Daarnaast is er een verhoogd risico op late infecties en op maligniteiten. De meest voorkomende problemen zijn: − Infecties. Patiënten hebben niet alleen vaker bacteriële infecties, maar veelvuldig komen ook opportunistische infecties voor. U kunt een patiënt met verdenking op een bacteriële infectie die niet acuut ziek is, zelf behandelen. Het advies is laagdrempelig antibiotica te geven, zelfs als een virale oorzaak wordt vermoed. Snel terugkerende of persisterende koorts vereist nader onderzoek. Voor vaccinaties geldt dat vaccinaties met dood vaccin zijn toegestaan, maar vaccinaties met ‘levend’ verzwakt vaccin zijn gecontra-indiceerd. Voorbeelden hiervan zijn BCG, BMR, gele koorts, rotavirus, waterpokken, gordelroos, en oraal polio- en tyfusvaccin (zie ook www.lareb.nl/vaccins). De griepvaccinatie (dood vaccin) wordt aanbevolen, al is de antilichaamrespons matig, zeker als patiënten drie immuunsuppressieve middelen gebruiken. − Maligniteiten. Transplantatiepatiënten hebben gemiddeld een twee- tot driemaal hogere kans op het krijgen van een maligniteit. Daarbij zijn er grote verschillen tussen het type maligniteit. Veruit het meest voorkomend zijn huidmaligniteiten, waarop de kans tot 200 keer verhoogd is, gevolgd door posttransplantatielymfomen (PTLD). Deze maligniteiten zijn respectievelijk met het humaan papillomavirus (HPV) en epstein-barrvirus (EBV) geassocieerd. Elke nieuwe suspecte

8  Nierfunctievervangende therapie Tabel 8.2   Bijwerkingen van de belangrijkste immuunsuppressiva.

tacrolimus (Prograft)/ ciclosporine (Neoral) • tremoren • ontwikkeling diabetes mellitus (vooral tacrolimus) • nefrotoxiciteit (bij hoge dosering) • neurotoxiciteit (hyperesthesie/ tintelingen) • hypertensie • haarverlies (tacrolimus) • overmatig haargroei (ciclosporine) • tandvleeshyperplasie (ciclosporine) mycofenolaat mofetil (CellCept of Myfortic) • gastro-intestinale klachten (diarree, rommelingen) • beenmergdepressie (anemie, leukopenie, trombopenie) azathioprine (Imuran) • beenmergdepressie (anemie, leukopenie, trombopenie) • leverenzymstoornissen • misselijkheid

101 sirolimus (Rapamune)/ everolimus (Certican) • diarree • beenmergdepressie (anemie, leukopenie, trombopenie) • hyperlipidemie • proteïnurie • afteuze zweren in mond • pneumonitis • azoöspermie • diabetes mellitus

prednison • ontwikkeling diabetes mellitus • lipodystrofie • huidatrofie • myopathie • osteoporose/ osteonecrose • cataract

huidlaesie dient u als potentieel maligne te beschouwen en te (laten) verwijderen. Ter preventie wordt vooral minimalisatie van zonlichtexpositie en bescherming met een zonnebrandcrème met hoge factor aangeraden. Meestal ontstaan de huidmaligniteiten pas na vele jaren immuunsuppressie (en dus cumulatieve zonlichtschade). Bij klachten van een patiënt moet laagdrempelig aan een maligniteit worden gedacht. Deelname aan het bevolkingsonderzoek (borst- en darmkanker) wordt sterk aanbevolen. De richtlijnen adviseren frequentere screening op cervixcarcinoom, bij voorkeur elk jaar (tot ~60e levensjaar). Hierbij zou men rekening kunnen houden met risicofactoren zoals aantal partners en gemeenschap vanaf jonge leeftijd. Het lijkt niet zinvol om screening op cervixcarcinoom na de leeftijd van 60 jaar voort te zetten. − Diabetes mellitus. Het gebruik van prednison en tacrolimus verhoogt de kans op diabetes mellitus en de incidentie stijgt ook na enkele jaren nog. Behandeling van diabetes mellitus kan in de huisartsenpraktijk gebeuren volgens de geldende NHG-Standaard, ook met metformine, mits de transplantaatnierfunctie goed is (> 30 ml/min/1,73 m2). Er is weinig ervaring met de nieuwe antidiabetica zoals GLP-1-agonisten of DPP-4-remmers. − Cardiovasculaire schade. Patiënten na niertransplantatie hebben een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Daarom moeten patiënten na niertransplantatie behandeld worden volgens de richtlijnen voor hoog-risicopatiënten, met aandacht voor de bloeddruk, glucose, cholesterol en leefstijl.

102

H. (W.) Korpershoek en M. (W.F.) van den Hoogen

Tabel 8.3   Aandachtspunten bij het voorschrijven van medicatie aan niertransplantatiepatiënten. stap 1 Is er een absolute contra-indicatie? • NSAID’s • allopurinol bij gebruik van azathioprine • metformine bij eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 stap 2 Is er een interactie met de immuunsuppressie? Zo ja, kies indien mogelijk een alternatief. Indien dit niet mogelijk is, overleg. Voorbeelden: • fluconazol/ itraconazol/ erytromycine/ claritromycine/ fenytoïne met tacrolimus/ cyclosporine of sirolimus/ everolimus • antivirale middelen (ritonavir, saquinavir, telaprevir, boceprevir) met tacrolimus/ ciclosporine NB: de combinatie nifedipine en tacrolimus/ ciclosporine levert geen problemen op stap 3 Is er een interactie met andere medicatie? stap 4 Moet de dosering worden aangepast aan de nierfunctie? stap 5 Indien potentieel nefrotoxische medicatie wordt voorgeschreven: controleer de nierfunctie

De uiteindelijke nierfunctie bij transplantatiepatiënten kan sterk wisselen en is in grote mate afhankelijk van de nierfunctie en kwaliteit van de donornier, maar ook van het wel of niet optreden van rejectie of andere complicaties. Gemiddeld is de eGFR na transplantatie ~40-50 ml/min/1,73 m2. Dit betekent dat niertransplantatie weliswaar leidt tot een flinke verbetering van de nierfunctie, maar zeker niet altijd tot een normale nierfunctie. Bij het voorschrijven van medicatie dient u dan ook rekening te houden met de actuele nierfunctie, met mogelijke interacties tussen geneesmiddelen, en met de mate van nefrotoxiciteit. In tabel 8.3 worden enkele aandachtspunten benoemd.

8.4.2 De potentiële nierdonor U zult in toenemende mate geconfronteerd worden met vaak gezonde personen die overwegen als nierdonor te fungeren. Jaarlijks staan meer dan 500 personen een nier af voor transplantatie. Ook voor de selectie van de donor gelden strikte regels. Het uitgangspunt is dat de potentiële donor gezond is, of slechts een enkele aandoening heeft (zoals hypertensie) die goed onder controle is. Daarnaast dient de donatie uit vrije wil plaats te vinden, en zonder financiële motieven. Net als de ontvanger, wordt ook de donor uitgebreid onderzocht in het transplantatiecentrum. In tabel 8.4 vindt u de meest voorkomende (relatieve) contra-indicaties voor het afstaan van een nier bij leven. In de meeste gevallen kunnen donoren zichzelf rechtstreeks aanmelden bij het centrum (zie bijvoorbeeld www.radboudumc.nl/Zorg/Afdelingen/ Nierziekten/Donatie). Bij het beoordelen van een potentiële donor wordt niet alleen gekeken naar de medische geschiktheid, er moet ook sprake zijn van een immunologische overeenkomst tussen donor en ontvanger. We kijken dan naar de AB0-bloedgroep en de HLA-weefselovereenkomst. Een transplantatie kan niet plaatsvinden als de

8  Nierfunctievervangende therapie Tabel 8.4   Belangrijkste contra-indicaties voor donatie van een nier bij leven.

103

absolute contra-indicaties: • chronische nierschade (inclusief afwijkingen bij urineonderzoek) • ongecontroleerde hypertensie • ernstig, symptomatisch cardiovasculair lijden • ernstige obesitas (BMI > 35 kg/m2) • diabetes mellitus type 1 • doorgemaakte maligniteit • actieve infecties zoals hiv, hepatitis B of C relatieve contra-indicaties: • diabetes mellitus type 2 • roken • leeftijd > 70 jaar

bloedgroep van de nierdonor en de ontvanger niet bij elkaar passen (zie tabel 8.5) of als de ontvanger antistoffen heeft tegen de cellen van de nierdonor. In dergelijke gevallen kan transplantatie soms toch plaatsvinden via deelname aan het landelijk ‘cross-over’ programma. In feite worden twee paren, die beide bestaan uit een nierdonor en een ontvanger, anoniem aan elkaar gekoppeld. Zie het schema in Figuur 8.1. In de afgelopen vijf jaar is ook niertransplantatie over de bloedgroep heen mogelijk geworden. Dit vereist wel extra intensieve, immunosuppressieve behandeling, van de ontvanger. Alleen als een cross-over donatie niet lukt, is een AB0-incompatibele transplantatie een optie. De vlakken met een kruis geven de combinaties weer die mogelijk zijn. Een ontvanger met bloedgroep 0 kan dus alleen een nier krijgen van een donor met bloedgroep 0. N.B. Resusfactor is bij niertransplantatie niet relevant (deze komt alleen op erytrocyten tot expressie en is daarom alleen bij bloedtransfusies en beenmerg/ stamceltransplantatie van belang). In de meeste transplantatiecentra vindt de uitname van de donornier plaats via een laparoscopie, omdat dit tot minder pijn en sneller herstel leidt, en cosmetisch aantrekkelijker is dan een lumbotomie. De kans op complicaties is gering, maar net als bij elke operatie kunnen infecties, bloedingen en wondpijn wel degelijk optreden. De kans op overlijden is zeer klein.

8.4.3 De donor na nierdonatie Recente studies tonen aan dat de levensverwachting na nierdonatie goed is, en zeker niet minder dan die van de algehele bevolking. Natuurlijk moeten we er wel mee rekening houden dat nierdonoren geselecteerd zijn op ontbreken van relevante morbiditeit. Na nierdonatie is de eGFR meestal > 60 ml/min/1,73 m2, met name door compensatie in de overgebleven nier. Hoewel nierdonoren niet vaker een nierziekte krijgen dan personen in de algehele bevolking, bereiken ze bij optreden van nierschade wel sneller eindstadium nierfalen. Dit probleem is gelukkig beperkt; in Nederland gaat het om één tot twee patiënten per jaar. Afgesproken is dat donoren

104

H. (W.) Korpershoek en M. (W.F.) van den Hoogen

Tabel 8.5   Bloedgroep matching bij niertransplantatie. ontvanger A B donor A X B X AB 0 X X

AB X X X X

0

X

past wel D (A)

D (B) past niet

O (B)

O (A)

O = ontvanger D = nierdonor A = bloedgroep A

paar A

paar B

B = bloedgroep B

Figuur 8.1   Schema van een cross-over transplantatie. Tussen donor A en ontvanger A bestaan verschillen, waardoor transplantatie niet mogelijk is. Hetzelfde geldt voor paar B. Als er wel overeenkomst is tussen de donor van paar A en de ontvanger van paar B, en omgekeerd, dan kan in de cross-over procedure een niertransplantatie plaatsvinden.

die op enig moment zelf zijn aangewezen op nierfunctievervangende therapie voorrang krijgen op de wachtlijst voor een niertransplantatie. Vanwege de verminderde reserve dienen donoren jaarlijks gecontroleerd te worden op bloeddruk, nierfunctie en proteïnurie. Nefrotoxische medicatie is relatief gecontra-indiceerd, maar verder zijn er bij het voorschrijven van medicatie geen restricties, mits de doseringen zo nodig worden aangepast aan de eGFR.

8.5 Dialyse Wanneer niertransplantatie niet tot de mogelijkheden behoort, is dialyse de aangewezen vorm van nierfunctievervangende behandeling. Er zijn twee vormen van dialyse, hemodialyse en peritoneale dialyse. Hoewel de prevalentie laag is, zal vrijwel iedere huisarts in zijn praktijk wel eens een patiënt tegenkomen die behandeld wordt met dialyse. Naar verwachting zullen dialysebehandelingen meer geïndividualiseerd worden en vaker thuis gaan plaatsvinden, al dan niet met hulp van gespecialiseerde thuiszorg. In deze paragraaf wordt een overzicht gegeven van de verschillende dialysetechnieken, (contra-)indicaties, en complicaties.

8  Nierfunctievervangende therapie

105

8.5.1 Hemodialyse Bij hemodialyse wordt het bloed van de patiënt door een ‘kunstnier’ geleid. Een kunstnier is opgebouwd uit kleine capillairen met een synthetische, semipermeabele membraan. Deze membraan is doorlaatbaar voor water en kleine deeltjes, maar niet voor (middel)grote eiwitten en bloed. Bij de traditionele hemodialyse kan water worden onttrokken en vindt uitwisseling van stoffen plaats tussen het bloed van de patiënt en dialysevloeistof, die langs de capillairen stroomt. Door dit proces van diffusie worden kleine afvalstoffen verwijderd en worden stoornissen in elektrolyten en de zuur-basehuishouding tijdelijk hersteld. Steeds vaker wordt gebruikgemaakt van een nieuwere techniek, de zogeheten hemofiltratie, waarbij de deeltjes worden verwijderd parallel aan watertransport. Bij dit ‘convectief’ transport kunnen ook iets grotere deeltjes worden verwijderd. Behandeling met de kunstnier heeft veel beperkingen. Allereerst neemt de kunstnier slechts een deel van de functies van de nier over. Hoewel tijdens dialyse een hoge klaring kan worden bereikt, is de berekende gemiddelde ‘creatinineklaring’ in feite slechts 8 tot 10 ml/min/1,73m2, omdat dialyse slechts drie tot vier keer per week gedurende circa vier uur plaatsvindt. Daarnaast worden door een kunstnier alleen kleinere moleculen verwijderd. Een kunstnier is niet in staat grotere afvalstoffen of eiwitgebonden afvalstoffen te verwijderen. Dit leidt tot sterke toename in het bloed van ‘uremische toxines’, die vermoedelijk bijdragen aan de complicaties van dialysebehandeling op cardiovasculair en cerebraal gebied. Ook andere functies van de nier, zoals de productie van bepaalde hormonen (erytropoëtine, 1,25-hydroxyvitamine D) worden niet overgenomen door de kunstnier. Voorgaande verklaart waarschijnlijk waarom zelfs een geringe restfunctie belangrijk is voor dialysepatiënten. Toegang Voor hemodialyse is een toegang tot de bloedbaan noodzakelijk. Als het nodig is acuut (en onverwacht) te starten met hemodialyse, gebeurt dit via een centraal veneuze katheter, bij voorkeur in de vena jugularis of vena femoralis. Een getunnelde centraal veneuze katheter in de vena jugularis kan in bijzondere situaties ook gedurende langere tijd als een permanente toegang tot de bloedbaan worden gebruikt. Bij voorkeur wordt echter een minder infectiegevoelige toegang tot de bloedbaan verkregen. Deze toegang wordt door de vaatchirurg gecreëerd, in de vorm van een verbinding tussen arterie en vene, de zogeheten shunt. Behandeling en complicaties In de afgelopen jaren is steeds duidelijker geworden dat patiënten zonder restnierfunctie voldoende lang behandeld moeten worden. De standaard dialyseduur van twee keer per week vijf tot zes uur, of drie keer per week vier uur wordt steeds vaker

106 Tabel 8.6   Belangrijkste complicaties van hemodialyse.

H. (W.) Korpershoek en M. (W.F.) van den Hoogen acute complicaties tijdens of kort na dialyse: • toeganggerelateerde problemen zoals infectie, maar ook trombose of stenose van katheter of shunt; bij een hoge bloedstroom door de shunt kan distaal ischemie optreden, met klachten van koude, pijnlijke, en dove handen • hypotensie • spierkrampen • moeheid • misselijkheid, braken • bloedingen ten gevolge van gebruik van antistolling complicaties op lange termijn: • sterk verhoogd cardiovasculair risico (hartinfarct/ herseninfarct) • ondervoeding • cognitieve stoornissen • dialysegerelateerde amyloïdose

verlaten. Dit wordt mede mogelijk gemaakt door de mogelijkheden van thuisdialyse en nachtelijke dialyse (thuis of in het ziekenhuis). Zo kunnen sommige patiënten 20 of 40 uur per week worden behandeld. Tijdens hemodialyse kunnen diverse complicaties optreden, te onderscheiden naar complicaties door de toegang of door de behandeling zelf (tabel 8.6). Omdat de toegang tot de bloedbaan cruciaal is, zijn complicaties hiervan het meest ingrijpend. Door goede katheter- en shuntzorg (waaronder ook regelmatig dotteren van shuntstenosen) kan het risico hierop verminderen. De impact van dialysebehandeling op de kwaliteit van leven moet niet worden onderschat, zeker voor de oudere patiënt die niet wordt behandeld door middel van thuisdialyse. Het dagelijks leven kan bepaald worden door frequente en langdurige ziekenhuisbezoeken (drie keer per week, per keer vijf tot zes uur inclusief reistijd). Daarnaast hebben patiënten vaak veel last van klachten op de dag van en de dag na de dialyse, met moeheid, krampen, hoofdpijn, en algemene malaise.

8.5.2 Peritoneale dialyse Bij peritoneale dialyse vindt uitwisseling van stoffen plaats tussen het bloed van de patiënt en het dialysaat dat de patiënt in de buikholte laat lopen. Het peritoneum fungeert dan als een semipermeabele membraan voor de uitwisseling van afvalstoffen en water. Peritoneale dialyse kan op verschillende manieren worden uitgevoerd. Groot verschil met hemodialyse is dat het elke dag, 365 dagen per jaar, wordt gedaan. Daarbij kan de patiënt handmatig dialysevloeistof in en uit de buikholte laten lopen (continue ambulante peritoneale dialyse, CAPD) of gebruikmaken van een machine (automatische peritoneale dialyse, APD). In beide gevallen dient de dialysevloeistof regelmatig gewisseld te worden, om maximale diffusie van (klein moleculaire) afvalstoffen te verkrijgen. Bij CAPD worden meestal vier

8  Nierfunctievervangende therapie

107

wisselingen overdag gedaan en ’s nachts blijft het dialysaat de gehele nacht in de buik. Bij APD doet de machine ’s nachts frequente wisselingen en heeft de patiënt overdag dialysaat in de buik dat niet gewisseld wordt. Alle dialysevloeistoffen zijn hyperosmolair door de aanwezigheid van hoge concentraties glucose of glucosepolymeren. Hierdoor ontstaat een osmotische gradiënt die verantwoordelijk is voor watertransport, wat zorgt voor de klaring van (middel)groot moleculaire stoffen en water. De mate van vochtonttrekking kan gevarieerd worden door te kiezen voor verschillende glucoseconcentraties. Net als hemodialyse neemt peritoneale dialyse slechts een beperkt deel van de functies van de nier over. Toegang Een katheter voor peritoneale dialyse kan zowel laparoscopisch als via een open procedure in de peritoneale holte worden geplaatst. De katheter ligt deels onder de huid. De katheterpoort wordt dagelijks door patiënt verzorgd en geïnspecteerd op tekenen van infectie. Behandeling en complicaties Peritoneale dialyse wordt thuis door patiënt zelf uitgevoerd, maar kan ook gebeuren door mantelzorger, thuiszorg of verpleegkundige van een verzorgingstehuis. Omdat bij peritoneale dialyse het proces (vooral het onttrekken van vocht) veel langer duurt en geleidelijker verloopt, is het soms meer geschikt voor patiënten die gevoelig zijn voor bloeddrukschommelingen en wisselingen in de vochthuishouding (bijv. patiënten met hartfalen). Vanwege deze en meer praktische kenmerken van peritoneale dialyse, is deze dialysevorm vaak juist geschikt voor ouderen. De meest beruchte complicatie van peritoneale dialyse is de peritonitis, meestal herkenbaar aan een troebele uitloop en/of buikpijn. In het begin ontbreken vaak de klassieke peritonitisverschijnselen. Toch moet direct gestart worden met de aangewezen behandeling die bestaat uit intraperitoneaal toegediende antibiotica. Zie voor overige complicaties tabel 8.7.

8.5.3 Keuze tussen hemodialyse en peritoneale dialyse De keuze voor een bepaalde techniek wordt enerzijds bepaald door de wens van de patiënt, anderzijds door comorbiditeit, contra-indicaties en kans op complicaties. Peritoneale dialyse biedt de patiënt zelfstandigheid en zeker wanneer voor APD gekozen wordt, geeft het de patiënt overdag veel vrijheid. Anderzijds kan dit voordeel ook verkregen worden met nachtelijke hemodialyse. Enkele andere opvallende verschillen tussen hemodialyse en peritoneale dialyse staan in tabel 8.8.

108

H. (W.) Korpershoek en M. (W.F.) van den Hoogen

Tabel 8.7   Complicaties van peritoneale dialyse.

acute complicaties: • infecties, zoals peritonitis, of infectie van huidpoort of tunnel van PD-katheter • dislocatie van de katheter • buikwandbreuk, niet alleen op plek van implantatie PDkatheter maar ook elders (door continue druk van dialysevloeistof tegen buikwand) • pijn tijdens in- of uitloop (vooral in het begin van de behandeling en bij grote volumina) complicaties op lange termijn: • sterk verhoogd cardiovasculair risico • ondervoeding • vermindering efficiëntie van dialyse door chronische inflammatie peritoneum • encapsulerende peritonitis; zeldzaam maar ernstig beeld, leidend tot passagestoornissen en in ernstige gevallen tot noodzaak voor parenterale voeding

Tabel 8.8   Enkele verschillen en overeenkomsten tussen hemodialyse en peritoneale dialyse.

hemodialyse behandeling meestal in centrum, maar kan ook thuis verpleegkundige vaak noodzakelijk intermitterend, meestal 3 maal per week 4 uur toegang tot bloedbaan nodig grote veranderingen in serumconcentraties in korte tijd

peritoneale dialyse behandeling altijd thuis

meestal geheel zelfstandig uitvoerbaar continu, elke dag, 24 uur per dag toegang tot peritoneum nodig geleidelijke veranderingen in serumconcentraties in langere tijd gemakkelijk te combineren op vakantie gaan kan lastig met vakanties (wel hygiënizijn (dialysecentrum sche ruimte nodig) regelen) niet goed mogelijk bij ernstig niet goed mogelijk na buikopevaatlijden of cardiaal lijden raties en bij forse adipositas overleving: ~35% na 5 jaar overleving ~35% na 5 jaar

8.5.4 De gevolgen van dialysebehandeling Voor alle dialysepatiënten gelden dieetaanpassingen. Vanaf het predialysetraject wordt hieraan reeds aandacht besteed. Afhankelijk van de mate van resterende nierfunctie hebben de meeste patiënten een zout- en vochtbeperking, kalium- en fosfaatbeperking. Individueel wordt een beoordeling gemaakt van de energie- en eiwitintake. De meeste patiënten hebben vooral moeite met de vochtbeperking (soms maximaal 1000 ml per dag). De afgelopen decennia is de kwaliteit van de behandeling met dialyse sterk verbeterd, hetgeen blijkt uit de toegenomen levensverwachting. Toch blijven patiënten

8  Nierfunctievervangende therapie Tabel 8.9   Palliatieve zorg na staken of afzien van starten dialyse.

109

vochtbeperking; vuistregel is 1000 ml all-in (in normale voeding zit 300-400 ml vocht). De restdiurese mag opgeteld worden bij de vochtbeperking zoutbeperking om dorst te voorkomen géén kaliumbeperking nodig (dus fruit en vruchtensappen toegestaan) bij (toenemende) jeuk Maalox forte 4 × daags 10 ml of ureumzalf bij kortademigheid of pijn zo nodig fentanylpleisters (Durogesic 25) iedere 2-3 dagen of fentanyl oromucosale zuigtabletten (Actiq lollies) 200 µg of neusspray; doseren op geleide van klachten bij slaapstoornissen clonazepam voor de nacht 0,5-1 mg zo nodig antidecubitusmatras

die behandeld worden met dialyse een grotere sterftekans hebben. De hoge mortaliteit wordt verklaard door een combinatie van factoren, zoals ‘uremische toxines’, comorbiditeit en onderliggende ziekte, versnelde atherosclerose, infecties, ondervoeding, en een verhoogd risico op maligniteiten. Ondanks verbetering van de kwaliteit van dialysebehandelingen, blijft het een zeer intensieve en zware behandeling met grote invloed op het dagelijks leven van de patiënt. Voor sommigen is het mogelijk naast de dialyse een relatief normaal sociaal leven en een baan te hebben. Anderen zijn, soms ondanks een ogenschijnlijk adequate dialyse-efficiëntie, hier niet toe in staat en ervaren dan tussen twee dialyses in slechts enkele goede uren.

8.5.5 Staken van dialysebehandeling en palliatieve zorg Bij sommige dialysepatiënten komt er een moment dat getwijfeld wordt aan de zin van de dialysebehandeling, met name bij progressieve achteruitgang van fysiek en cognitief functioneren. De huisarts kan hier een belangrijke signaalfunctie hebben. Het is belangrijk dit vooraf goed te bespreken, zodat de begeleiding in een palliatief traject optimaal kan zijn. Een aantal praktische adviezen voor palliatieve zorg na het staken van de dialysebehandeling (of na het besluit om niet te starten) zijn te vinden in tabel 8.9. Deze zorg moet in de thuissituatie gericht zijn op het voorkómen van overhydratie en bestrijden van uremische klachten.

8.5.6 De dialysepatiënt in de huisartsenpraktijk Ondanks dat dialysepatiënten intensief contact hebben met hun dialysecentrum, zullen zij ook regelmatig een beroep doen op de huisarts. Net als bij transplantatiepatiënten kan een groot deel van de problemen in de huisartsenpraktijk behandeld worden. Hierbij zijn de volgende punten van belang.

110 Tabel 8.10   Acute situaties bij dialysepatiënten en de belangrijkste oorzaken.

H. (W.) Korpershoek en M. (W.F.) van den Hoogen koorts

dyspneu

zwelling arm buikpijn

infectie, zowel een peritonitis (bij peritoneale dialyse) als bacteriëmie/ sepsis (zeker bij een centraal veneuze katheter) overhydratie; furosemide is alleen zinvol indien er nog restdiurese is! cardiale ischemie, inclusief ritmestoornissen door over- of onderhydratie trombose of bloeding indien aan de shuntarm of bij een centraal veneuze katheter bij een patiënt met buikpijn die met peritoneale dialyse wordt behandeld, moet diagnostiek ingezet worden naar het bestaan van een peritonitis

• Medicatie. Bij de meeste dialysepatiënten is er polyfarmacie. Vrijwel altijd krijgen ze fosfaatbinders tijdens de maaltijd en (actief) vitamine D, naast erytropoëtine stimulerende medicatie en ijzersuppletie. Houd bij het voorschrijven van nieuwe medicatie niet alleen rekening met de slechte nierfunctie en farmacologische interactie, maar ook met de fosfaatbinders zoals sevelamer (Renvela) of lanthaancarconaat (Fosrenol). Deze binden niet alleen fosfaat, maar ook de meeste antibiotica (vooral ciprofloxacine) en ijzer. Inname moet dan op verschillende tijdstippen plaatsvinden. • Voorschrijven van bijvoorbeeld kaliumsparende diuretica, kaliumsupplementen, en vitamine D-supplementen kan gevaarlijk zijn en dient alleen onder strenge controle plaats te vinden. • Bij dialysepatiënten moeten soms het tijdstip en de doseringsinterval worden aangepast aan het moment van dialyse. Dit kan worden overlegd met de nefroloog. • Restnierfunctie. Voor (pre)dialysepatiënten is zo lang mogelijk behoud van restnierfunctie essentieel. Daarom moet nefrotoxische medicatie zoals NSAID’s vermeden worden. Deze patiënten moeten hun diuretica en ACE-remmer staken in geval van diarree of braken. Als er geen restfunctie meer is, kunnen NSAID’s wel worden overwogen. • Venenpreservatie. Voorafgaand aan het aanleggen van een shunt en nadien voor het behoud ervan, is het van belang dat venapuncties in de voor de shunt geschikte arm worden vermeden. • Icodextrine is een glucosepolymeer die bij peritoneale dialyse wordt toegepast bij een lange dialyseduur. Er zijn POC-glucosemeters die fout-hoge uitslagen geven bij deze patiënten. In tabel 8.10 vindt u tot slot nog een opsomming van acute problemen van dialysepatiënten waarmee u geconfronteerd kunt worden.

8  Nierfunctievervangende therapie

111

Kernpunten  • Pre-emptieve niertransplantatie met een nier van een levende donor is de beste en meest kosteneffectieve nierfunctievervangende behandeling. • Immuunsuppressieve therapie is nodig ter voorkoming van afstoting, maar gaat gepaard met een groter risico op ernstige infecties, hart- en vaatziekten en maligniteiten. • Hemodialyse en peritoneale dialyse zijn intensieve behandelingen die gepaard gaan met hoge mortaliteit en morbiditeit. • De keuze voor een dialysemodaliteit wordt bepaald door wensen van de patiënt, comorbiditeit en risico op complicaties. Steeds meer behandelingen kunnen in de thuissituatie plaatsvinden, door patiënt zelf of met hulp van mantelzorg of professionele zorg.

Literatuur 1. Eurotransplant (www.eurotransplant.org). 2. Nederlandse transplantatiestichting (www.transplantatiestichting.nl/professionals/cijfers-voorprofessionals). 3. Nierstichting (www.nierstichting.nl/nieren/onzenieren/feiten-en-cijfers). 4. Jong PE de, et al. Klinische nefrologie. 4e druk. Maarssen: Elsevier Gezondheidszorg, 2005. 5. Daugirdas JT, et al. Handbook of dialysis. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007. 6. NfN-richtlijn Dialysestrategie en dialyse-efficiëntie, 2010.

Hoofdstuk 9

Nierziekten bij kinderen Marlies (E.A.M.) Cornelissen

Samenvatting Bij de geboorte is de nier nog niet uitgegroeid. Op de leeftijd van 1 jaar wordt een normaal concentrerend vermogen verkregen en op de leeftijd van 2 jaar pas een normaal filtrerend vermogen. Bij kinderen worden andere nieraandoeningen gezien dan bij volwassenen, bijvoorbeeld veel meer congenitale aandoeningen, die hier vanwege de relatieve zeldzaamheid niet verder worden besproken. Dezelfde aandoeningen kunnen zich bij kinderen anders presenteren. In dit hoofdstuk wordt ingegaan op enkele aandoeningen die in de huisartspraktijk het meest voorkomen.

9.1 Ontwikkelingen van de nierfunctie De nier van de menselijke foetus begint rond de derde levensmaand te functioneren. De foetale nierfunctie is van weinig belang voor de homeostase van de foetus, aangezien deze wordt geregeld via de placenta. De foetale urineproductie is aanzienlijk. Deze bedraagt bij het à terme pasgeboren kind ongeveer 25 milliliter per uur. Bilaterale nieragenesie leidt tot oligohydramnion, hetgeen gepaard kan gaan met een scala aan aangeboren afwijkingen, waaronder longhypoplasie. De glomerulaire filtratie bij kinderen wordt gecorrigeerd naar lichaamsoppervlakte om vergelijking op verschillende leeftijden mogelijk te maken.1 Toename van het niergewicht is goed gecorreleerd met de toename in lichaamsoppervlak. Op

De correctiefactor is 1,73 m2/lichaamsoppervlak kind (1,73 m2 is lichaamsoppervlak volwassene). Een praktische maat voor de glomerulaire filtratie is de endogene creatinineklaring. Deze kan bij kinderen worden berekend vanuit het serumcreatinine en de lichaamslengte: 40 × lengte (cm) / creatinine (μmol/l) = glomerulaire filtratie in ml/min/1,73 m2.

1 

M. (E.A.M.) Cornelissen () kinderarts-nefroloog, Radboudumc Nijmegen, The Netherlands © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV W.J.H.M. van den Bosch, J.F.M. Wetzels (Red.), Inzichten in de nefrologie, DOI 10.1007/978-90-368-0838-5_9

113

114

M. (E.A.M.) Cornelissen

deze wijze berekend, wordt op de leeftijd van 2 jaar een volwassen waarde voor de glomerulaire filtratie bereikt. Als gevolg van de toename van spiermassa neemt de serumcreatinineconcentratie met de leeftijd toe. Gedurende de eerste levensweek is het serumcreatininegehalte relatief hoog, als reflectie van het serumcreatinine van de moeder. Het is dan dus geen goede maat voor de nierfunctie van de pasgeborene. Ook de tubulaire functies maken een ontwikkeling door. Het concentrerend vermogen van de nier is bij de zuigeling beperkt, waardoor er bij waterverlies, bijvoorbeeld ten gevolge van braken of diarree, snel uitdroging kan ontstaan. Op de leeftijd van 1 jaar is reeds het concentrerend vermogen van de volwassene bereikt. Het verdunnend vermogen van de nier is bij de pasgeborene normaal. Achtereenvolgens worden de meest voorkomende ‘nierziekten bij kinderen’ in de huisartspraktijk besproken: • • • • •

urineweginfectie; hematurie; nefrotisch syndroom; postinfectieuze glomerulonefritis; hypertensie.

9.2 Urineweginfectie 9.2.1 Verschijnselen Een kind met onbegrepen koorts zou een urineweginfectie kunnen hebben. Met name bij pasgeborenen kunnen de symptomen aspecifiek zijn met voedingsstoornissen, onvoldoende gewichtstoename en prikkelbaarheid als enige verschijnselen. Een bacteriurie leidt bij pasgeborenen vaak snel tot een bacteriëmie. Ook bij zuigelingen en kleuters ontbreken de klassieke verschijnselen en vindt men prikkelbaarheid, bleekheid, buikpijn, koorts en braken als meest voorkomende symptomen. Oudere kinderen, met name meisjes, hebben vaak al wel klachten passend bij een ontsteking van de urinewegen, zoals pijn in de lendenen, dysurie, pollakisurie. Recidiverende urineweginfecties verlopen vaak zonder klachten (asymptomatische bacteriurie).

9.2.2 Diagnostiek Om de diagnose te kunnen stellen, moet verse urine worden onderzocht. Indien de teststrook positief is voor leukocyten en/of nitriet, dient een urinekweek te worden ingezet. De diagnose urineweginfectie is zeker, indien meer dan 104 bacteriën per milliliter urine aanwezig zijn. Zowel voor de behandeling als voor de verdere diagnostiek c.q. verwijzing is het gewenst een kweekuitslag te hebben. Uitgebreide

9  Nierziekten bij kinderen

115

informatie over diagnostiek, behandeling en verwijzing vindt u in de NHG-richtlijn Urineweginfecties bij kinderen tot 12 jaar.

9.2.3 Behandeling In afwachting van de uitslag van urinekweek of dip slide wordt gestart met antibiotica. Behandel urineweginfecties bij jonge kinderen altijd met antibiotica, omdat deze infecties in korte tijd aanleiding kunnen geven tot nierschade. Medicamenteuze behandeling van een cystitis: eerste keuze is een 5-daagse kuur nitrofurantoïne (5 tot 6 mg/kg lichaamsgewicht in vier giften; maximaal 400 mg/ dag). Tweede keuze is een 3-daagse kuur amoxicilline/clavulaanzuur (30/7,5 mg/ kg lichaamsgewicht in drie giften; maximaal 3 g/750 mg per dag). Bij tekenen van weefselinvasie is de eerste keuze een 10-daagse kuur amoxicilline/clavulaanzuur (50/12,5 mg/kg lichaamsgewicht in drie giften; maximaal 3 g/750 mg per dag) en de tweede keuze (en bij overgevoeligheid voor penicilline) een 10-daagse kuur cotrimoxazol (6/30 mg/kg lichaamsgewicht in 2 giften; maximaal 320/1600 mg per dag).

9.2.4 Verwijzing Het huidige advies is kinderen met een urineweginfectie laagdrempelig naar een kinderarts te verwijzen. Verwijs direct naar een kinderarts indien sprake is van kinderen jonger dan 1 maand met koorts en kinderen van 1 tot 3 maanden met koorts zonder focus. Verwijs tevens kinderen met (vermoeden van) een urineweginfectie die ernstig ziek zijn en/of braken en bij kinderen die niet binnen 48 uur verbeteren op antimicrobiële behandeling. Ook zullen de niet-zindelijke kinderen met een positieve nitriet- of leukotest van urine uit een plaszakje bij wie een clean catch niet lukt, direct verwezen moeten worden, omdat het verkrijgen van urine door middel van katheterisatie geïndiceerd is. Verwijzing naar een kinderarts binnen zes weken na de infectie is geïndiceerd in geval van tweemaal een urineweginfectie, waarvan ten minste eenmaal met koorts, ofwel in geval van driemaal een urineweginfectie zonder koorts ofwel een urineweginfectie met een andere verwekker dan E. coli. Bij een hoog percentage van deze kinderen worden anatomische afwijkingen aan de urinewegen geconstateerd. Vroegtijdige herkenning van functionele of anatomische stoornissen maakt behandeling dan wel preventie van urineweginfecties beter mogelijk, zodat nierschade zo veel mogelijk voorkómen wordt. Nierparenchymschade na een pyelonefritis kan aangetoond worden door middel van een DMSA-scan. Die wordt zes maanden na de pyelonefritis gemaakt. Bij littekenvorming is er een indicatie tot follow-up van de bloeddruk in verband met verhoogde kans op hypertensie. Vroegtijdige herkenning van deze functionele en structurele stoornissen maakt behandeling dan wel preventie van urineweginfecties beter mogelijk, zodat een (reflux)nefropathie zoveel mogelijk wordt voorkomen. Bij iedere urineweginfectie

116

M. (E.A.M.) Cornelissen

bestaat het risico op beschadiging van het nierparenchym. Een nierinsufficiëntie ten gevolge van recidiverende urineweginfecties zou niet meer voor mogen komen.

9.3 Hematurie 9.3.1 Verschijnselen Onderscheid moet worden gemaakt naar macroscopische en microscopische hematurie. Bij de eerste vorm is de urine rood tot bruin gekleurd, bij de tweede is deze normaal van kleur. Hematurie is in de meeste gevallen pijnloos. Geregistreerd dienen te worden: • (buik)pijnklachten (o.a. bij nierstenen); • gewrichtsklachten en/of rode huidverkleuringen (purpura van HenochSchönlein); • hypertensie of keelpijn (o.a. glomerulonefritis); • moeheid, algemene malaise. Daarnaast is de familieanamnese van belang.

9.3.2 Diagnostiek Wanneer een kind wordt aangemeld met rode of bruine urine, wordt verzocht deze mee te brengen, zodat de kleur kan worden beoordeeld. Voor een goed microscopisch onderzoek is verse urine nodig (< 2 uur na mictie). Een teststrook kan al snel aangeven, of er sprake is van hematurie of van iets anders, zoals een infectie, verontreiniging, medicijnen (Rifampicine®) of voeding (rode bieten). De Haemostix reageert ook positief bij hemoglobinurie en myoglobinurie. Daarbij worden echter in het urinesediment geen erytrocyten gezien.

9.3.3 Verwijzing Macroscopische hematurie is altijd een reden voor verwijzing naar de kinderarts, evenals bij herhaling aangetoonde microscopische hematurie, zeker indien deze gepaard gaat met proteïnurie, hypertensie of andere klachten. De kinderarts zal nagaan of er sprake is van blaas- of nierproblematiek (c.q. glomerulaire of niet-glomerulaire hematurie). Anders dan bij volwassenen, is er bij kinderen vrijwel altijd sprake van nierproblematiek. De meest voorkomende oorzaken van hematurie bij kinderen zijn: • nierstenen; • acute glomerulonefritis;

9  Nierziekten bij kinderen

117

• IgA-nefropathie; • dunne-basaalmembraanziekte. De kinderarts zal de eerste diagnostiek inzetten en zo nodig verwijzen naar een kindernefroloog. Een nierbiopsie kan soms noodzakelijk zijn voor het stellen van de diagnose.

9.3.4 Behandeling Behandeling en prognose zijn afhankelijk van de diagnose. Indien dunne-basaalmembraanziekte de oorzaak is van langdurig bestaande (vaak familiaire) microscopische hematurie, is er geen behandeling nodig en is de prognose goed.

9.4 Nefrotisch syndroom 9.4.1 Verschijnselen Nefrotisch syndroom wordt gedefinieerd als iedere afwijking waarbij sprake is van proteïnurie, resulterend in hypoalbuminemie en oedeem. Altijd is er sprake van een secundaire hyperlipidemie. De ‘International Study of Kidney Diseases in Childern’ hanteert de volgende criteria: een totaal albumine van 25 g/l of lager en een eiwitexcretie in de urine van meer dan 40 mg/m2/uur in een nachtportie. Dit komt overeen met 1 g/m2/dag of een eiwit/creatinine ratio van groter dan 0,2 g/mmol in een portie ochtendurine. Ten gevolge van het eiwitlek in de nier daalt de albumineconcentratie in het bloed, hetgeen leidt tot oedeemvorming en ondervulling. Bij kinderen is het oedeem het eerst zichtbaar rond de ogen en pas later aan de onderbenen en voeten. Geregistreerd dient te worden of er (buik)pijnklachten, gewrichtsklachten, rode huidverkleuringen (purpura van Henoch-Schönlein), moeheid, algemene malaise, hypertensie of keelpijn (acute glomerulonefritis) bestaan. Ook is van belang of er een positieve familieanamnese is. Bij 20% van de kinderen treedt hypertensie op. Als complicatie van het nefrotisch syndroom kan een acute nierinsufficiëntie, een trombose (bij kinderen zeldzamer dan bij volwassenen en in 50% arterieel van aard) of een infectie optreden. Berucht is de pneumokokkenperitonitis.

9.4.2 Diagnostiek Wederom biedt de urineteststrook de diagnose. Nauwkeurig is de eiwit/creatinine ratio in een ochtendportie of een kwantitatieve eiwitbepaling in 24-uurs urine. Een

118

M. (E.A.M.) Cornelissen

vers urinesediment is nodig om de aanwezigheid van erytrocyten (of erytrocytencilinders) na te gaan.

9.4.3 Verwijzing Proteïnurie is bij een kind altijd reden voor verwijzing naar de kinderarts. Zeker indien deze gepaard gaat met oedeem, hypertensie, hematurie, bleekheid, algemene malaise, enzovoort, is snelle verwijzing nodig. Meestal berust het nefrotisch syndroom bij kinderen op: • • • • •

‘minimal lesions’-nefropathie; chronische glomerulopathie; acute glomerulonefritis; IgA-nefropathie; andere nierziekte.

De meest voorkomende oorzaak bij kinderen is de ‘minimal lesions’-nefropathie. Hierbij zijn er geen afwijkingen in de nier te zien. Er is sprake van een zogeheten selectief eiwitlek; dat wil zeggen, dat alleen kleine moleculen worden uitgescheiden (zoals albumine). De kinderarts zal de eerste diagnostiek inzetten en indien nodig verwijzen naar een kindernefroloog om een nierbiopsie te laten verrichten.

9.4.4 Behandeling De oorzaak van ‘minimal lesions’-nefropathie is nog niet geheel bekend, maar er zijn sterke aanwijzingen voor een afwijkende functie van de T-lymfocyten. Deze wordt behandeld met corticosteroïden in hoge dosis prednison, zo mogelijk om de dag gegeven, om bijwerkingen als groeivertraging te verminderen. Bij frequente recidieven zal men om steroïdsparend te kunnen zijn, moeten behandelen met een onderhoudsimmuunsuppressivum, zoals ciclosporine, CellCept of Levamisol.

9.5 Postinfectieuze glomerulonefritis 9.5.1 Verschijnselen De verschijnselen van een acute postinfectieuze glomerulonefritis ziet men vooral bij het grotere kind. Deze komt zelden voor bij kinderen onder de 2 jaar. De eerste symptomen treden op één tot drie weken na een infectie, meestal een keelontsteking, roodvonk of een huidinfectie. De verwekker is meestal een bètahemolytische

9  Nierziekten bij kinderen

119

streptokok van groep A. De incidentie van dit ziektebeeld neemt af, waarschijnlijk mede door toegenomen hygiëne, waardoor pathogene stammen minder vaak voorkomen. Bijna altijd is er sprake van macroscopische hematurie, proteïnurie en oedeem. Ongeveer de helft van de kinderen heeft ook hypertensie. Vaak wordt een afname van de nierfunctie gezien. Een verhoogde AST (antistreptolysinetiter) is klassiek (maar slechts bij 60-80% aanwezig). Ongeveer 90% heeft een verlaagd gehalte aan complement C3 gedurende de eerste twee weken van de ziekte.

9.5.2 Diagnostiek De hier zo kenmerkende anamnese is van groot belang voor de diagnose. Bloeden urineonderzoek kunnen deze bevestigen en geven informatie over de mate van nierfunctievermindering.

9.5.3 Verwijzing Afhankelijk van de ernst en het herstel is verwijzing naar een kinderarts voor aanvullende diagnostiek en behandeling aan te bevelen.

9.5.4 Behandeling Ter bestrijding van de streptokok wordt penicilline voorgeschreven. Bij oedeem dient een vocht- en zoutbeperking te worden gegeven. Bij verminderde nierfunctie kan een eiwitbeperking noodzakelijk zijn. Longoedeem en een hypertensieve encefalopathie moeten worden voorkomen. Hypertensie moet daarom tijdig worden behandeld met antihypertensiva. De prognose van postinfectieuze glomerulonefritis op de kinderleeftijd is gunstig, zodat langdurig vervolgen van deze kinderen niet nodig is.

9.6 Hypertensie 9.6.1 Verschijnselen Hypertensie geeft pas zeer laat klachten en is daarom zo verraderlijk bij kinderen. Symptomen van hypertensie bij kinderen kunnen zijn: hoofdpijn, wazig zien, onrust, prikkelbaarheid, braken, eenzijdige facialisparese, enzovoort.

120

M. (E.A.M.) Cornelissen

9.6.2 Diagnostiek Een goede bloeddrukmeting bij jonge kinderen is geen sinecure en is bij het ontbreken van de juiste bloeddrukmeterband zelfs onmogelijk. De manchet dient de armomtrek volledig te omvatten en een breedte te hebben van twee derde van de bovenarmlengte. Als maat voor de diastolische druk geldt het moment waarop de tonen geheel verdwijnen. Bij de pasgeborene en de zuigeling is dit moeilijk uitvoerbaar en wordt gebruikgemaakt van oscillometrie (Dynamap). De flush-methode is een grove benadering van de systolische bloeddruk. Hierbij wordt de druk vastgesteld op het moment dat in de bloed-arm gemaakte onderarm plotseling weer doorbloeding optreedt. De referentiewaarden voor bloeddruk zijn afhankelijk van leeftijd en geslacht (zie tabel 2 en 3 in Lurbe, et al.).[1]

9.6.3 Verwijzing Een bloeddruk hoger dan het gemiddelde +2SD (de 95e percentiel) is reden voor snelle doorverwijzing naar de kinderarts. Anders dan bij volwassenen, bij wie hypertensie meestal essentieel is, wordt bij kinderen vrijwel altijd een oorzaak gevonden. Een grondig onderzoek is daarom noodzakelijk. Oorzaken van blijvende hypertensie zijn: • • • • • •

nierparenchymafwijkingen (38%); nierarteriestenose (3%); coarctatio aortae (32%); endocriene oorzaken, zoals feochromocytoom (3%); andere aandoening, bijvoorbeeld turnersyndroom (5%); geen oorzaak te vinden (18%).

9.6.4 Behandeling De behandeling is natuurlijk primair gericht op de oorzaak, wanneer deze bekend is. In het andere geval wordt de hypertensie symptomatisch behandeld. Dit dient te geschieden door iemand met ervaring met hypertensiebehandeling bij kinderen. Er wordt gebruikgemaakt van diuretica, bètablokkers, calciumblokkers, ACE-remmers en angiotensine II-receptorblokkers, al of niet in combinatie. Vaatverwijders worden nog slechts zelden gebruikt bij kinderen. Bij maligne hypertensie (bloeddruk hoger dan 50% boven de 95e percentiel) met verschijnselen die te maken hebben met het centraal zenuwstelsel zoals hoofdpijn, convulsies of visusstoornissen, dient met spoed ingegrepen te worden. Intraveneuze behandeling op een kinderintensive care kan dan nodig zijn.

9  Nierziekten bij kinderen

121

Kernpunten • • • •

Nierziekten bij kinderen zijn zeldzaam en vaak lastig te herkennen. Een kind met dikke ogen? Denk ook aan urinecontrole (nefrotisch syndroom). Hypertensie geeft pas zeer laat klachten en is daarom zo verraderlijk bij kinderen. Tijdige behandeling van urineweginfecties en hypertensie heeft tot doel de incidentie van chronisch nierfalen op latere leeftijd te verminderen. • Bij hematurie of proteïnurie is – na uitsluiting van een urineweginfectie – verwijzing naar een kinderarts geïndiceerd.

Literatuur 1. Lurbe E, Cifkova R, Cruickshank JK, Dillon MJ, Ferreira I, et al. Management of high blood pressure in children and adolescents: recommendations of the European Society of Hypertension. J Hypertens 2009;27:1719–42. 2. NHG-richtlijn Urineweginfectie bij kinderen. 3. Huisartsenbrief brochure Nefrotisch syndroom (via NHG). 4. Heijden AJ, et al. Werkboek Kindernefrologie NVK. Amsterdam: VU Uitgeverij, 2002. 5. Brande JL van den, et al. Leerboek Kindergeneeskunde. Utrecht: Uitgeverij De Tijdstroom, 2011.

Hoofdstuk 10

Zwangerschap en nierziekten – erfelijke nierziekten Rutger (J.H.) Maas

Samenvatting  Het risico op complicaties in de zwangerschap is verhoogd bij patiënten met nierziekten. Daarom moet met elke patiënte voorafgaand aan een eventuele zwangerschap een uitvoerig gesprek plaatsvinden. Voor patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie zal dit overleg veelal plaatsvinden met de behandelend nefroloog, en zal een preconceptioneel advies gevraagd worden aan de gynaecoloog-obstetricus. Patiënten met geringe nierschade of patiënten met nierziekten in de familie zullen niet onder behandeling zijn van een nefroloog. De huisarts is dan meestal de eerste die met vragen rondom een zwangerschapswens wordt geconfronteerd. Minstens zo belangrijk is een proactieve houding: wijs waar mogelijk alle vrouwen met hypertensie, nierschade of nierziekten in de familie erop dat een zwangerschap ‘gepland’ moet worden; dat wil zeggen, dat er voorafgaand aan de zwangerschap overleg geweest moet zijn. Belangrijke vragen die gesteld kunnen worden zijn: 1. Is er sprake van verminderde vruchtbaarheid, is zwangerschap mogelijk? 2. Wat zijn de risico’s van een zwangerschap voor moeder en kind? 3. Moet voorafgaand aan de zwangerschap het medicamenteuze beleid worden veranderd? 4. Is de nierziekte erfelijk, wat zijn de mogelijkheden voor preconceptioneel advies? In dit hoofdstuk zullen we de verschillende aspecten bespreken. Achtereenvolgens komen aan bod de fysiologische veranderingen van de nier in een zwangerschap, het risico op complicaties bij een patiënte met nierschade, en adviezen ten aanzien van medicamenteuze behandeling. De erfelijkheidsaspecten komen aan bod in de paragraaf over erfelijke nierziekten.

R. (J.H.) Maas () internist-nefroloog in opleiding, Radboudumc, Nijmegen, The Netherlands © 2014 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV W.J.H.M. van den Bosch, J.F.M. Wetzels (Red.), Inzichten in de nefrologie, DOI 10.1007/978-90-368-0838-5_10

123

124

R. (J.H.) Maas

10.1 Normale veranderingen en nefrologisch onderzoek in de zwangerschap Tijdens de zwangerschap verandert de anatomie van de nieren. De nieren worden iets groter en in het derde trimester is het verzamelsysteem bij de meeste vrouwen gedilateerd. Deze ‘hydronefrose van de zwangerschap’ is vooral een gevolg van druk van de baarmoeder op de ureter. Met name de rechter ureter wordt vaak afgeklemd. Bijdragende factoren zijn veranderingen in de gladde spiercel en de compliantie van het weefsel door hormonale invloeden (progesteron). In het algemeen is er geen sprake van sterke afvloedbelemmering en blijft de nierfunctie normaal. De stase van urine in het nierbekkensysteem draagt wel bij aan het verhoogde risico op pyelonefritis. Ook in de fysiologie zijn er diverse veranderingen. Er is een forse toename van het plasmavolume en het hartminuutvolume. Parallel met deze veranderingen neemt de GFR toe met 50%. Het serumcreatinine daalt dus tijdens een normale zwangerschap. De MDRD-formule is heel onbetrouwbaar, en geeft een sterke onderschatting van de GFR. Het testen van eiwit in de urine is een belangrijk onderdeel van het nefrologisch onderzoek naar nierschade (zie H. 3 van De Waal en Kerckhoffs). De hoeveelheid eiwit in de urine neemt licht toe tijdens de zwangerschap. Dit berust waarschijnlijk ten dele op een toename in de excretie van tamm-horsfalleiwit, een eiwit afkomstig uit de tubuli. In het eerste en tweede trimester van de zwangerschap is er meestal geen duidelijke toename van de albumine-excretie, dus microalbuminurie treedt dan niet op. Dit is anders in het derde trimester en rondom de bevalling. Dan is er vaak wel microalbuminurie, al is niet duidelijk of dit vooral een gevolg is van de toegenomen filtratie, een verminderde tubulaire reabsorptie of een uiting van een latente hypertensieve complicatie in de zwangerschap. Er zijn twee redenen om de aanwezigheid van eiwit in de urine te onderzoeken in de zwangerschap: controle van een bestaande nierziekte en onderzoek naar pre-eclampsie. Voor de diagnose pre-eclampsie is een proteïnurie > 300 mg/24 uur een voorwaarde. Het verzamelen van 24-uurs urine is echter lastig en vertraagt de diagnostiek. Een proteïnurie van > 30 mg/mmol creatinine in een urineportie is een redelijk betrouwbaar alternatief. Proteïnuriebepaling met de dipstick is onnauwkeurig en wordt afgeraden voor de diagnostiek van pre-eclampsie.

10.2 Zwangerschap bij vrouwen met nierschade, nierinsufficiëntie of een nierziekte 10.2.1 Is een zwangerschap mogelijk? In het algemeen zijn patiënten met geringe chronische nierschade (stadium 1 en 2) normaal vruchtbaar. Een afname van de vruchtbaarheid kan al optreden bij een afname van de GFR < 60 ml/min/1,73m2. Toch kunnen zelfs dialysepatiënten zwan-

10  Zwangerschap en nierziekten – erfelijke nierziekten

125

ger worden, en hebben advies nodig ten aanzien van anticonceptie. Problemen met de vruchtbaarheid kunnen vaker optreden indien de patiënten in het verleden behandeld zijn met cyclofosfamide of chloorambucil. Dit is meestal herkenbaar aan het bestaan van amenorrhoea.

10.2.2 Wat zijn de risico’s van een zwangerschap? Bij het bespreken van de risico’s van een zwangerschap moeten we rekening houden met: 1. de risico’s voor de moeder: dit betreft enerzijds de risico’s op het ontstaan van hypertensie en de hypertensieve complicaties van de zwangerschap (preeclampsie en eclampsie), en anderzijds de risico’s op verdere achteruitgang van de nierfunctie; 2. de risico’s voor het kind: spontane abortus, doodgeboorte, vroeggeboorte (prematuriteit), dysmaturiteit (groeivertraging), perinatale sterfte, en late ontwikkelingstoornissen.  d 1 Risico’s voor de moeder  Patiënten met chronische nierschade hebben een A verhoogd risico op het ontwikkelen van hypertensie en pre-eclampsie. In een recent gepubliceerd systematisch literatuuroverzicht [1] werden de risico’s op maternale complicaties tijdens zwangerschap bij patiënten met een chronische nierziekte vergeleken met zwangerschap bij vrouwen met een normale nierfunctie. Het risico op de gecombineerde complicaties zwangerschapshypertensie en pre-eclampsie/ eclampsie was 11%. Dit was vijfmaal zo hoog als in de controlegroep. Sterfte werd zelden gerapporteerd. Patiënten met pre-eclampsie hebben meer kans op vroeggeboorte (vijfmaal verhoogd risico), op groeivertraging, maar ook op een placentaloslating (1,6% vs. 0,6%). De genoemde risico’s gelden voor een geselecteerde groep (van patiënten die in het algemeen met toestemming zwanger zijn geworden) en zijn zeker hoger als er vóór de zwangerschap sprake is van niet goed gereguleerde hypertensie. Specifiek voor patiënten met chronische nierschade is er het risico op versneld nierfunctieverlies. Dit risico wordt bepaald door bloeddruk, mate van proteïnurie, en ernst van de pre-existente nierfunctiestoornis. Het risico is niet duidelijk verhoogd bij patiënten met een behouden nierfunctie (eGFR > 60 ml/min/1,73m2), mits de bloeddruk normaal is en er een minimale proteïnurie (< 0,5-1,0 g/dag) is bij conceptie. Het risico is daarentegen sterk verhoogd bij patiënten met pre-existente nierfunctiestoornissen. In een recente studie [2] van 49 patiënten met een gemiddeld serumcreatinine van 185 µmol/l en een gemiddelde proteïnurie van 1,2 g/dag bleek dat gedurende een gemiddelde follow-up van 37 maanden bij vijftien patiënten (30%) gestart moest worden met nierfunctievervangende behandeling. Het risico was het grootst bij patiënten met een initiële eGFR van < 40 ml/min /1,73 m2 en een proteïnurie van > 1 g/dag.

126 Tabel 10.1   Indicaties voor verwijzing voor een preconceptioneel advies.

R. (J.H.) Maas chronische nierschade stadium 1-2 en risicofactoren: • proteïnurie > 0,5 g/dag • hypertensie • systeemziekten zoals SLE of vasculitis chronische nierschade stadium 3-5 niertransplantatie erfelijke nierziekte (in de familieanamnese) SLE: systemische lupus erythematosus (naar Bramham).[5]

 d 2 Risico’s voor het kind  In publicaties uit de periode 1980-2000 [3] werd A melding gemaakt van een risico op spontane abortus van 8%, op vroeggeboorte van 10-19%, op dysmaturiteit van 5-10% en een perinatale sterfte van 3%. Het risico op deze complicaties nam toe bij slechtere nierfunctie, met 73% prematuriteit en 57% dysmaturiteit bij patiënten met een serumcreatinine van > 220 µmol/l. Bij ongeveer 60% van deze vrouwen werd een sectio verricht. De meest recente literatuur [4] toont aan dat de vooruitzichten niet sterk verbeterd zijn. Duidelijk is dat het risico op vroeggeboorte en noodzaak tot opname op een neonatale intensive care al verhoogd is bij patiënten met chronische nierschade stadium 1, en toeneemt met de ernst van de nierinsufficiëntie, hypertensie en de aanwezigheid van proteïnurie. Ter vergelijking: het percentage prematuur geboren kinderen (< 37 weken) was 28% bij patiënten met chronische nierschade stadium 1, 43% bij patiënten in stadium 2, en 82% in stadium 3.

10.2.3 Voorzorgsmaatregelen Alle patiënten met chronische nierschade moeten worden voorgelicht, waarbij de hiervoor genoemde risico’s worden besproken. In het algemeen kunnen patiënten met chronische nierschade stadium 1 en 2 behandeld worden in de eerste lijn, mits de bloeddruk normaal is en er geen proteïnurie is. Patiënten met een duidelijk verhoogd risico moeten verwezen worden voor een preconceptioneel advies (zie tabel 10.1). Patiënten met chronische nierschade gebruiken vaak meerdere medicamenten. Niet alle geneesmiddelen kunnen in de zwangerschap worden gebruikt. Sommige geneesmiddelen moeten dan ook al (ruim) voor de conceptie worden gestaakt. Voorbeelden van medicamenten die niet mogen worden gebruikt in de zwangerschap staan genoemd in tabel 10.2. Het meest voorkomende punt van zorg is de bloeddrukbehandeling voor en tijdens de zwangerschap. Patiënten met chronische nierschade worden meestal behandeld met antihypertensiva, waarbij vaak gebruikgemaakt wordt van ACE (angiotensine-converterend enzym)-remmers of ARB’s (angiotensinereceptorblokkers). Deze groepen van geneesmiddelen mogen in de zwangerschap niet worden gebruikt, en worden bij zwangerschapswens gestaakt en vervangen door een ander middel: in volgorde van veiligheid en voorkeur worden de volgende middelen aanbevolen: alfa-methyldopa, pindolol, thiazidediureticum, hydralazine, een langwerkende calciumantagonist. Er zijn steeds meer aanwijzingen

10  Zwangerschap en nierziekten – erfelijke nierziekten

127

Tabel 10.2   Veelgebruikte geneesmiddelen bij patiënten met chronische nierschade die niet mogen worden gebruikt in de zwangerschap. ACE-remmers

1e trimester: cardiale en cerebrale stoornissen 2e-3e trimester: oligohydramnion, atrofie schedel, anurie, groeistoornissen, foetale dood ARB’s idem statines potentieel verhoogd risico op congenitale afwijkingen centraal zenuwstelsel en de ledematen acenocoumarol 1e trimester: nasale hypoplasie en/of epifysaire afwijkingen, hypoplasie van de ledematen 2e-3e trimester: ‘midline’ dysplasie, hemorragie mycofenolzuur aangeboren afwijkingen hart; hypoplasie nagels, korte pink; microtie, schisis, micrognathie sirolimus geen gegevens (contra-indicatie gebaseerd op foetale toxiciteit bij dieren) cyclofosfamide chromosomale afwijkingen; cytopenie methotrexaat foetale dood; schisis, hydrocefalie, anencefalie, meningo-encefalokèle, gezichtsdeformatie, vertraagde ossificatie ACE: angiotensine-converterend enzym; ARB’s: angiotensinereceptorblokkers. Tabel 10.3   Antihypertensiva en zwangerschap.[6] geneesmiddel methyldopa labetalol pindolol

Nifedipine retard

hydralazine hydrochloorthiazide

Dosering opmerkingen 1 dd 250 mg tot 3 dd • veilig, eerste keuze • niet sterk antihypertensief 500 mg • bijwerkingen 100-1200 mg, in 2 • vaak eerste keuze • geen bewijs voor betere veiligheid dd dosering 5-10 mg • meeste andere bètablokkers zijn waarschijnlijk veilig in gebruik • atenolol is geassocieerd met groeivertraging en wordt in sommige richtlijnen ontraden 30-120 mg • veiligheid in eerste trimester wordt verondersteld, maar is niet bewezen; zeer geschikt in 2e en 3e trimester • vermijd kortwerkende preparaten in verband met risico hypotensie 50-300 mg, in 2 of 3 vroeger vaak gebruikt, inmiddels vervangen dd dosering door de calciumantagonisten (Nifedipine retard) 12,5-50 mg • vermijd volumedepletie • geschikt bij onvoldoende effect van bètablokker

voor de veiligheid van de calciumantagonisten, met name in het tweede en derde trimester; calciumantagonisten hebben dan ook de voorkeur in deze fase van de zwangerschap. Toegepaste antihypertensiva in de zwangerschap en bij borstvoeding worden genoemd in tabel 10.3 en tabel 10.4. Er zijn geen duidelijke evidence-based richtlijnen ten aanzien van het streefniveau van de bloeddruk. Voor zwangere patiënten zonder orgaanschade worden

128

R. (J.H.) Maas

Tabel 10.4   Antihypertensiva bij borstvoeding.[7] medicijn/klasse α/ β-blokkers labetolol

dosis

opmerking slechts kleine hoeveelheden in moedermelk

pindolol

100-600 mg 2-3 dd 5 mg 1-2 dd

calciumantagonisten Nifedipine retard amlodipine

30-60 mg 1 dd 5-10 mg 1 dd

• hoeveelheid in borstvoeding te klein om schade te kunnen veroorzaken • toegepast in klinische praktijk zonder schade

ACE-remmers enalapril

5-20 mg 2 dd

• kan worden toegepast bij vrouwen die voorheen een ACE-remmer gebruikten, indien nier/hartprotectie nodig is • komt in kleine hoeveelheden in borstvoeding, maar waarschijnlijk te weinig om schade te veroorzaken

• bètablokkers worden uitgescheiden in de moedermelk. De concentraties zijn bij de meeste preparaten echter zo laag, dat dit niet tot bètablokkade bij de zuigeling leidt • atenolol komt in de moedermelk en veroorzaakt mogelijk neonatale bradycardie

contra-indicatie alle andere ACEremmers en ARB’s diuretica

niet aanbevolen • beperkte gegevens • gebruik wordt ontraden door producenten niet aanbevolen • beperkte gegevens • gebruik wordt ontraden door producenten ACE: angiotensine-converterend enzym; ARB’s: angiotensinereceptorblokkers.

bloeddrukwaarden van 150/90-160/100 mmHg als acceptabel beschouwd. In de nefrologische richtlijnen worden bij proteïnurie streefwaarden van de bloeddruk < 125/75 mmHg geadviseerd. Omdat er een relatie is tussen bloeddruk en placentatie, waarbij in het begin van de zwangerschap een te lage bloeddruk moet worden voorkomen, is het advies om bij zwangere patiënten met chronische nierschade en proteïnurie te streven naar een bloeddruk van 130-140/80-90 mmHg. Dit lijkt een acceptabel en veilig compromis.

10.3 Bijzondere situaties 10.3.1 Zwangerschap bij dialysepatiënten In het verleden werd een zwangerschap bij een dialysepatiënt een onmogelijkheid beschouwd, vanwege de hoge risico’s voor de moeder en de heel kleine kans op succes. Door betere en meer intensieve dialysetechnieken zijn de resultaten van

10  Zwangerschap en nierziekten – erfelijke nierziekten

129

zwangerschappen bij dialysepatiënten sterk verbeterd. Met intensieve dialyse lijken zwangerschappen bij vrouwen die dialyseren mogelijk. In meer dan 60% van de gevallen wordt een levend kind geboren. We moeten ons wel realiseren dat dit vaak geselecteerde patiënten betreft. In 40% wordt er geen levend kind geboren, en er zijn duidelijke risico’s met ernstige prematuriteit (gemiddelde zwangerschapsduur 34 weken) en groeivertraging (geboortegewicht 1750 gram).[8] Ook moeten we afwachten wat de gevolgen voor het kind zijn op de lange termijn. Een recente, kleine studie [9] toonde aan dat drie van de negen kinderen binnen drie tot tien jaar na de geboorte microalbuminurie hadden ontwikkeld, een mogelijk teken van subtiele nierschade. Deze bevinding past bij de hypothese dat kinderen met een laag geboortegewicht minder functionerende nefronen hebben en sneller zullen neigen tot compensatoire hyperfiltratie. In principe is het advies aan vrouwelijke dialysepatiënten met zwangerschapswens om de zwangerschap uit te stellen tot een jaar na een geslaagde niertransplantatie (zie verder).

10.3.2 Zwangerschap bij transplantatiepatiënten Een niertransplantatie is, zeker met het oog op een voorgenomen zwangerschap, de beste vorm van nierfunctievervangende therapie. Er zijn al vele duizenden zwangerschappen na niertransplantatie beschreven. De resultaten zijn in het algemeen goed, al spreekt vanzelf dat ook bij transplantatiepatiënten het risico op maternale en foetale complicaties is verhoogd. Meestal is een kunstverlossing noodzakelijk. In het algemeen wordt geadviseerd dat het risico op complicaties tijdens en na de zwangerschap acceptabel is, mits minimaal één jaar na transplantatie; een serumcreatinine < 150, liefst < 130 umol/l; geen proteïnurie; geen of gemakkelijk te behandelen hypertensie. In het verleden was er een voorkeur voor immunosuppressie met azathioprine en prednison. De meest recente data zijn echter gebaseerd op studies [10] waarin meer dan 80% van de zwangeren behandeld werd met een combinatie die een calcineurineremmer bevat. Deze studies tonen een duidelijke verbetering van de resultaten aan over de afgelopen 40 jaar: een afname van het aantal door therapeutische abortus beëindigde zwangerschappen van 25% naar 3%, afname van doodgeboorte van 6,5% naar 2,2%, en een neonatale sterfte van 5%. Prematuriteit blijft een probleem, ruim 50% van de kinderen wordt geboren voor de 37e week.

10.4 Erfelijke nierziekten 10.4.1 Veelgebruikte terminologie in de klinische genetica Wellicht ten overvloede bespreken we kort enkele basisbegrippen van de genetica. Het erfelijk materiaal (DNA) van mensen ligt opgeslagen in chromosomen. Het erfelijk materiaal en dus de chromosomen zijn in tweevoud aanwezig. Zo heeft ieder

130

R. (J.H.) Maas

mens standaard 46 (23 * 2) chromosomen, waarvan de helft afkomstig van de vader en de helft van de moeder. Er zijn 22 paar autosomale chromosomen, en 1 paar geslachtschromosomen. Een man heeft als 23e paar een X- en een Y-chromosoom, een vrouw heeft twee X-chromosomen. Het DNA is opgebouwd uit basenparen, die in tripletten coderen voor een aminozuur. Een gen is een deel van het DNA dat codeert voor een eiwit, en correspondeert met een bepaalde erfelijke eigenschap. Ook elk gen is dus in tweevoud aangelegd, we spreken van de afzonderlijke allelen. Een verandering in een van de basenparen kan leiden tot een verandering in aminozuursamenstelling en dus een stoornis in de bouw van een eiwit. Zo’n verandering in de DNA-sequentie kan optreden bij de celdeling of als gevolg van beschadiging door omgevingsfactoren. Veranderingen in de DNA-sequentie komen vaak voor. We spreken van een polymorfisme als de betreffende afwijking in de DNA-sequentie bij meer dan 1% van de mensen voorkomt. Polymorfismen geven meestal geen aanleiding tot ernstige, erfelijke ziekten, al kunnen zij wel (soms sterk) geassocieerd zijn met een verhoogd risico op bepaalde ziekten. Een mutatie is een heel zeldzame DNA-verandering. We maken onderscheid tussen somatische mutaties en kiembaanmutaties. Een somatische mutatie is ontstaan na de bevruchting, en aanwezig in één of meerdere cellen. Dit soort mutaties speelt waarschijnlijk een grote rol bij de ontwikkeling van maligniteiten en de groei van cystenieren. Bij een kiembaanmutatie is de mutatie aanwezig in de geslachtscellen. Kiembaanmutaties zijn verantwoordelijk voor de erfelijke aandoeningen.

10.4.2 Het belang van de familieanamnese en patronen van overerving Een aantal nierziekten wordt sterk door een mutatie in één gen veroorzaakt (monogenetisch, tabel 10.5). Veel ziektebeelden zijn al lang bekend, maar met de verbeterde technieken voor mutatieanalyse worden nog steeds nieuwe genetische oorzaken opgehelderd. Veel monogenetische aandoeningen zijn zeldzaam en de huisarts zal er weinig mee geconfronteerd worden. Toch is er een belangrijke rol voor de huisarts weggelegd bij het herkennen van de erfelijke achtergrond van de ziekte van zijn patiënten. Het vaststellen van een erfelijke nierziekte bij één persoon kan immers consequenties hebben voor andere familieleden. De familieanamnese kan belangrijke aanknopingspunten opleveren. Komt de ziekte in verschillende generaties voor, bij eerste- of tweedegraads familieleden, komt de ziekte uitsluitend voor bij mannen, en op welke leeftijd ontstonden de ziekteverschijnselen? Op grond van deze gegevens kan worden besloten tot nadere diagnostiek en/of verwijzing voor genetisch onderzoek. De kwaliteit van de familieanamnese is uiteraard afhankelijk van de gegevens die de patiënt kan leveren. Een gemiddeld consult bij de huisarts is echter te kort om de familieanamnese gedetailleerd in kaart te kunnen brengen. Het is daarom zinvol de patiënt te vragen zelf familiegegevens te noteren. Dit kan overzichtelijk worden weergegeven in een stamboom. Op de website https:// familyhistory.hhs.gov/fhh-web/home.action ontstaat de stamboom vanzelf tijdens

10  Zwangerschap en nierziekten – erfelijke nierziekten

131

Tabel 10.5   Overzicht van een aantal nierziekten met bekende erfelijke oorzaken. betrokken eiwitten type nierziekte (genen) of klinische presentatie glomerulaire ziekten collageen IV α3 ziekte van (COL4A3) Alport (hereditaire collageen IV α4 nefritis) (COL4A4) collageen IV α5 (COL4A5) steroïd-resistent nefrine (NPHS1) nefrotisch podocine (NPHS2) syndroom wilmstumor 1 (SRNS) transcriptiefactor (WT1) alpha actinine 4 (ACTN4) transient receptor potential cation channel 6 (TRPC6) formine (INF2) CD2 associated protein (CD2AP) nierziekten met cystevorming polycystine 1 autosomaal (PKD1) dominante polycysteuze polycystine 2 nierziekte (PKD2) (ADPKD) fibrocystine/ polyautosomaal ductine (PKHD1) recessieve polycysteuze nierziekte (ARPKD) focale segmentale glomerulosclerose (FSGS)

overervings- opmerkingen patroon

associatie

AR of AD

vroege behandeling met ACE-remmers → AR of AD 15-20 jaar uitstel X gebonden van eindstadium nierfalen

lenticonus en doofheid

AR AR AR

presentatie met congenitaal nefrotisch syndroom of SRNS op leeftijd < 5 jaar

AD

heterogene expressie; onvolledige penetrantie

WT1: syndroom van Frasier resp. syndroom van Denys-Drash (pseudohermafroditisme en gonadoblastoom resp. wilmstumor) INF2: neuropathie van Charcot-MarieTooth

meest voorkomende aandoening (prevalentie 1 : 400-1 : 1000)

levercysten; cerebrale aneurysma’s met cerebrale bloedingen

AD AD AD

AD AD AR

AR o.a. nefrocystine (NPHP1), inversine (NPHP2), vele andere vormen tubulaire stoornissen fanconisyndroom (diverse oorzaken) cystinose AR cystine (CTNS)

nephronophtisis

weinig vruchtwater kan leiden tot gelaatsafwijkingen en longhypoplasie (‘pottersequentie’); leverfibrose cysten worden niet retinitis pigmentosa; leverfibrose; altijd gevonden op de echo en zijn cerebellaire stoornissen klein (1-15 mm)

vaak prenatale diagnose door weinig vruchtwater

lysosomale stapelingsziekte

fotofobie door stapelingen in cornea

132

R. (J.H.) Maas

Tabel 10.5  (vervolg) betrokken eiwitten type nierziekte (genen) of klinische presentatie tubulaire stoornissen ziekte van Dent ClC-5 chloridekanaal (CLCN5) syndroom van Ocrl1 (OCRL5) Löwe

overervingspatroon

opmerkingen

associatie

X-gebonden X-gebonden

syndroom van Bartter

Na-K-2Cl cotransporter (SCL12A1), en andere vormen

AR

syndroom van Gitelman

Na-Cl cotransporter (SCL12A3)

AR

nefrogene diabe- vasopressine X-gebonden tes insipidus receptor (AVPR2) aquaporine AR of AD 2-receptor (AQP2) AR: autosomaal recessief; AD: autosomaal dominant.

diagnose vaak prenataal gesteld (overmaat aan vruchtwater) vaak pas op latere leeftijd (na de puberteit) ontdekt

congenitaal cataract en mentale retardatie neiging tot dehydratie door polyurie; nefrocalcinose door hypercalciurie

mentale retardatie als gevolg van langdurige dehydratie

het invullen van familiegegevens. De stamboom kan op een van de patronen van erfelijkheid wijzen die hierna worden besproken.

10.4.3 Autosomaal dominant Stamboom (Figuur 10.1): de ziekte is aanwezig bij mannen en vrouwen in verschillende generaties. Overdracht van vader naar zoon is mogelijk. Genetische basis: bij autosomaal dominante ziekten zit de aanleg voor de ziekte op één van de 22 autosomale chromosomen. De aanleg is dominant: een persoon met de erfelijke aanleg op één allel krijgt de ziekte. Het allel zonder de aanleg kan de ziekte niet voorkomen. Ieder kind van een aangedane ouder heeft 50% kans om deze ziekte te erven. Nierziekte: familiaire polycysteuze nierziekten (volwassen vorm; afkorting in de literatuur ADPKD) is de meest voorkomende erfelijke nieraandoening. We onderscheiden twee typen van polycysteuze nierziekten, type I en type II. De prevalentie van ADPKD is 1 : 400-1 : 1000.[11] De ziekte wordt gekenmerkt door het ontstaan van cysten in beide nieren, soms in andere organen zoals het pancreas en de lever. De cystenieren kunnen zeer groot worden en klachten veroorzaken door compressie van andere buikorganen. Verder kunnen pijnklachten ontstaan door een bloeding of infectie van een cyste. De belangrijkste complicatie is de achteruitgang van de nierfunctie als gevolg van het verlies van normaal functionerend nierweefsel. De meeste patiënten met ADPKD ontwikkelen dan ook eindstadium nierfalen. Bij type

10  Zwangerschap en nierziekten – erfelijke nierziekten

133 niet aangedaan

aangedaan chromosoom zonder genmutatie chromosoom met genmutatie

Figuur 10.1   Stamboom bij een autosomaal dominante ziekte.

I ontstaat eindstadium nierfalen op gemiddeld 54-jarige leeftijd, bij type II op 74-jarige leeftijd. De ADPKD-genen zijn erg groot, en iedere familie heeft zijn eigen mutatie. DNA-diagnostiek is dan ook bewerkelijk, maar kan meestal achterwege blijven, omdat bij patiënten met een positieve familieanamnese de diagnose rond het 20e-30e jaar betrouwbaar kan worden gesteld met een echo van de nieren. Omdat patiënten met ADPKD vrijwel zeker nierfalen ontwikkelen, lijkt screening van familieleden op het eerste gezicht zinvol. Toch is dat niet zonder meer het geval. Screening op de aanwezigheid van ziekte kan voordelen hebben, zoals zekerheid over de diagnose, afgewogen oordeel bij gezinsplanning (zie verder), en de mogelijkheid om gevolgen van de ziekte eerder te behandelen. Dit laatste is echter niet het geval, zolang er geen sprake is van duidelijke hypertensie of frequente urineweginfecties. Nadeel van screening en het ontdekken van een asymptomatische ziekte is te verwachten problemen bij het afsluiten van verzekeringen. Het al dan niet screenen van een familielid is dus een kwestie van individuele afweging. Wel is belangrijk om mogelijke, nog asymptomatische patiënten te informeren over het risico. De ziekte kan immers plotseling symptomatisch worden door een bloeding of infectie van een cyste. Ook kan de diagnose ongevraagd en per toeval worden gesteld, als om andere redenen een echo van de buik wordt aangevraagd. De behandeling van patiënten met ADPKD is voor een deel gelijk aan de algemene behandeling van patiënten met chronische nierschade (zie H. 6 van Bosma en Van Ommen). In de afgelopen jaren zijn wel meer specifieke behandelopties geprobeerd. Studies met sirolimus of everolimus bleken niet succesvol. In een recent onderzoek [12] werd aangetoond dat behandeling met de vasopressine receptorantagonist tolvaptan de groei van de cysten remde en leidde tot minder daling van de eGFR. De winst op lange termijn is echter nog onvoldoende duidelijk, en tolvaptan kan dan ook nog

134

R. (J.H.) Maas aangedaan

XY

·

XX

draagster niet aangedaan

·

·

·

X X chromosoom met genmutatie XX

XY

XX

XY

XY

XX

X X chromosoom zonder genmutatie Y Y chromosoom

·

·

XX

XX

XY

XY

XX

Figuur 10.2   Stamboom bij een X-gebonden ziekte.

niet voor deze indicatie worden voorgeschreven. Er lopen momenteel studies met somatostatineanalogen zoals lanreotide. Patiënten met ADPKD hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van subarachnoïdale aneurysmata, en daardoor het optreden van hersenbloedingen. Dit risico is het grootst bij patiënten met in de familie al personen met een eerdere hersenbloeding. Bij het afnemen van de familieanamnese moet hier dan ook expliciet naar worden gevraagd, omdat er dan een indicatie bestaat voor het verrichten van een MRA van de hersenen om aneurysmata uit te sluiten.

10.4.4 X-gebonden Stamboom (Figuur 10.2): de ziekte komt in het bijzonder voor bij mannen. Vrouwen hebben meestal geen of minder ernstige verschijnselen. Een ernstige uitingsvorm van de ziekte bij vrouwen is echter niet onmogelijk. Overdracht van vader naar zoon is niet mogelijk. Genetische basis: de aanleg ligt op het X-chromosoom. Als een vrouw de aanleg heeft, heeft elk kind 50% kans om deze aanleg van haar te erven. Een dochter met de aanleg is draagster en een zoon krijgt de ziekte. Draagsters hebben meestal weinig ziekteverschijnselen, vanwege de aanwezigheid van het normale allel. Soms is er toch een ernstige uiting van de ziekte bij een vrouw. Dit komt door het fenomeen van X-inactivatie. In elke cel wordt één van beide X-chromosomen willekeurig inactief gemaakt. Door toeval kan in een meerderheid van de cellen van een orgaan het X-chromosoom met de normale aanleg geïnactiveerd worden. In dat geval zal de ziekte eerder tot uiting komen in dat orgaan. Een man met de ziekte geeft de

10  Zwangerschap en nierziekten – erfelijke nierziekten

135

aanleg door aan al zijn dochters, en nooit aan zijn zoons. Een zoon krijgt immers het Y-chromosoom van zijn vader. Nierziekte: het belangrijkste voorbeeld van een X-gebonden nierziekte is de ziekte van Alport. Deze nierziekte wordt gekenmerkt door een verstoorde structuur van het type IV-collageen in de glomerulaire basaalmembraan. De gevolgen zijn hematurie, proteïnurie en chronische nierschade. Hoewel 80% van de patiënten een X-gebonden vorm van de ziekte van Alport heeft, bestaan er ook autosomaal dominante en recessieve vormen. Dit heeft te maken met de samenstelling van het collageen IV in de glomerulaire basaalmembraan, dat uit de drie ketens α3, α4 en α5 bestaat. De genen voor α3 en α4 ( COL4A3 en COL4A4) liggen op chromosoom 2 en bepalen de autosomale vormen, het gen dat codeert voor α5 ( COL4A5) ligt op het X-chromosoom. Het type IV-collageen α5 komt behalve in de glomerulus ook voor in het gehoororgaan, de ooglens en de huid. Typische afwijkingen van de ooglens (lenticonus anterior) en gehoorverlies in combinatie met hematurie zijn daarom zeer suggestief voor M. Alport. De meeste mannen met de ziekte van Alport ontwikkelden voor hun 30e levensjaar eindstadium nierfalen. Ook bij vrouwen is de ziekte potentieel ernstig. Meer dan 90% van de draagsters heeft microscopische hematurie. De meeste vrouwen ontwikkelen proteïnurie en 30%-40% ontwikkelt uiteindelijk een eindstadium nierfalen. Het belang van screening en opsporing van aangedane familieleden is recent duidelijk geworden: retrospectief onderzoek [13] suggereert dat vroegtijdige start met ACE-remmers de progressie naar eindstadium nierfalen met ongeveer 20 jaar kan vertragen.

10.4.5 Autosomaal recessief Stamboom (Figuur 10.3): de ziekte kan voorkomen bij mannen en vrouwen. De ziekte kan voorkomen bij één of meerdere kinderen van een ouderpaar. De ouders hebben de ziekte niet, en ook personen van oudere generaties zijn meestal niet aangedaan. Genetische basis: de erfelijke aanleg is bij recessieve ziekten ondergeschikt aan de normale aanleg. Personen met de aanleg voor de ziekte op één allel en de normale aanleg op het andere allel krijgen de ziekte niet, maar zijn drager. Alleen personen met twee afwijkende allelen krijgen de ziekte. Elk kind van ouders die beiden drager zijn, heeft 25% kans op de ziekte.

10.4.6 De erfelijke basis van chronische nierschade De meeste vormen van chronische nierschade zijn multifactorieel bepaald; dat wil zeggen, door een combinatie van genetische aanleg en omgevingsfactoren. Uit een Amerikaans onderzoek van 1997 [14] blijkt dat 20% van de patiënten met eindstadium nierfalen eerste- of tweedegraads familieleden heeft met een ernstige nierziekte. Dit onderzoek suggereert een erfelijke basis, maar de relatieve bijdrage van

136

R. (J.H.) Maas ·

· ·

·

drager niet aangedaan

·

·

aangedaan chromosoom met genmutatie chromosoom zonder genmutatie ·

·

·

Figuur 10.3   Stamboom bij een autosomaal recessieve ziekte.

genetische en omgevingsfactoren is niet goed te onderscheiden. In de afgelopen jaren zijn inderdaad associaties gevonden tussen polymorfismen in bepaalde genen en het ontstaan van nierschade. Deze bevindingen hebben momenteel nog geen directe praktische consequenties. Routinematig genetisch onderzoek bij patiënten met chronische nierschade en hun familieleden is niet aan de orde. Wel moet een positieve familieanamnese als risicofactor worden beschouwd. Adviezen met betrekking tot screening ontbreken echter.

10.4.7 Prenatale diagnostiek en pre-implantatiediagnostiek Een erfelijke nierziekte wordt soms tijdens de zwangerschap vastgesteld. Autosomaal recessieve cystenieren kunnen bij de prenatale echo opgemerkt worden. Deze kinderen hebben in utero al slecht functionerende nieren die weinig urine produceren, met als gevolg weinig vruchtwater. Hierdoor kan longhypoplasie optreden met een hoog risico op perinatale sterfte. In de meeste gevallen is dit een onverwachte bevinding bij de ouders, die beiden drager zijn van het recessieve gen. Bij een dergelijk ernstige aandoening kan ervoor worden gekozen in een volgende zwangerschap vroeger uitsluitsel te geven over de aanwezigheid van de ziekte door middel van een vlokkentest. Deze procedure wordt meestal uitgevoerd na een zwangerschapsduur van 10-14 weken. Een voorwaarde is dat DNA-diagnostiek naar de ziekte mogelijk is. Het DNA van de foetus wordt verkregen door aspiratie van chorionvlokken uit de placenta. Indien de aanleg wordt vastgesteld, is een abortus de enig beschikbare interventie. Veel mensen willen niet voor deze keuze komen te staan. Pre-implantatiediagnostiek (PGD) is dan een alternatief. Bij PGD

10  Zwangerschap en nierziekten – erfelijke nierziekten

137

worden na in-vitrofertilisatie cellen uit de embryo’s gehaald. De cellen worden onderzocht op aanwezigheid van de erfelijke aanleg. Alleen embryo’s zonder de aanleg worden geïmplanteerd. Het aantal succesvolle zwangerschappen ligt rond de 20% per IVF-cyclus. In Nederland is het MUMC+ (Maastricht) de enige vergunninghouder voor PGD. De biopsie van het embryo kan ook plaatsvinden in de transportcentra UMCU (Utrecht), UMCG (Groningen) en AMC (Amsterdam). De cellen worden naar Maastricht gebracht voor het DNA-onderzoek. De implantatie kan vervolgens in het transportcentrum uitgevoerd worden. Er is een landelijke commissie bestaande uit gynaecologen, klinisch-genetici, ethici en vertegenwoordigers van patiëntenverenigingen die beslist over de indicaties voor PGD.[15] Een goede voorlichting over de mogelijkheden met hun voor- en nadelen is natuurlijk van groot belang. De huisarts kan paren met een verhoogd risico op een kind met een erfelijke aandoening verwijzen naar een klinisch geneticus in de regio. Deze kan vervolgens verwijzen voor PGD. Kernpunten  • Patiënten met chronische nierschade hebben een verhoogd risico op complicaties in de zwangerschap. • Een zwangerschap bij een patiënte met nierschade moet goed worden voorbereid. • Veel nierziekten zijn erfelijk. • Denk bij erfelijke nierziekten aan de consequenties voor de familieleden en mogelijke kinderen.

Literatuur   1. Nevis I, et al. Pregnancy outcomes in women with chronic kidney disease: a systematic review. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:2587.   2. Imbasciati E, et al. Pregnancy in CKD Stages 3 to 5: Fetal and maternal outcomes. Am J Kidney Dis. 2007;49:753.   3. Jungers P, Chauveau D. Pregnacy in renal disease. Kideny Int. 1997;52:871–85.   4. Picolli GB, et al. Pregnancy in CKD: whom should we follow and why? Nephrol Dial Transplant. 2012;27(Suppl 3):iii111-8.  5. Bramham K, Lightstone L. Pre-pregnancy counseling for women with chronic kidney disease. J Nephrol. 2012;25:450.   6. Seely EW, Ecker J. Chronic hypertension in pregnancy. New Engl J Med. 2011;365:439–46.   7. Bramham K, Nelson-Piercy C, Brown M, Chappell L. Postpartum management of hypertension. BMJ 2013;346:f894.   8. Jesudason S, Grace B. McDonald S. Pregnancy outcomes according to dialysis commencing before or after conception in women with ESRD. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:143.   9. Abou-Jaoude P, Dubourg L, Bessenay L, Pinçon A, Jolivot A, Guebre-Egziabher F, Cochat P, Bacchetta J. What about the renal function during childhood of children born from dialysed mothers? Nephrol Dial Transpl. 2012;27:2365–9. 10. Wyld M, Clayton P, Jesudason S, Chadban S, Alexander S. Pregnancy outcomes for kidney transplant recipients. Am J Transplant. 2013;13:3173.

138

R. (J.H.) Maas

11. Peter D, Paul L. Van gen naar ziekte; van polycystinen naar polycysteuze nierziekten. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:173. 12. Torres V, et al. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. New Engl J Med. 2012;367:2407. 13. Gross O, et al. Early angiotensin-converting enzyme inhibition in Alport syndrome delays renal failure and improves life expectancy. Kidney Int. 2012;8:494. 14. Freedman B, Soucie J, McClellan W. Family history of end-stage renal disease among incident dialysis patients. J Am Soc Nephrol. 1997;8:1942. 15. Jaarverslag PGD Nederland (www.rijksoverheid.nl/bestanden/documenten-en-publicaties/ rapporten/2013/11/28/jaarverslag-pgd-nederland-2012/jaarverslag-pgd-nederland-2012. pdf).