161 8 5MB
Croatian Pages 164 Year 2008
UDŽBENICI SVEUČILIŠTA U OSIJEKU, RIJECI, SPLITU I ZAGREBU Vlasta Bradamante, Marijan Klarica, Melita Šalković-Petrišić (urednici)/ FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK, 2. prošireno izdanje
MEDICINSKA NAKLADA- ZAGREB
... MEDICINSKA NAKLADA- ZAGREB BIBLIOTEKA SVEUČILIŠNI UDŽBENICI I PRIRUČNICI Vlasta Bradamante, Marijan Klarica, Melita Šalković-Petrišić (urednici) I FARMAKOLOŠKI PRIRUĆNJJ(, 2. prošireno izdanje
Urednici: BRADAMANTE, Vlasta, dr. se., dr. med., izvanredni profesor, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu KLARICA, Marijan, dr. se., dr. med., redoviti profesor, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu ŠALKOVIĆ-PETRIŠIĆ, Melita, dr. se., dr. med., izvanredni profesor, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu Recenzenti: prof. dr. se. Mira BEĆIREVIĆ-LAĆAN, Farmaceutsko-biokemijski fakultet Sveučilišta u Zagrebu prof. dr. se. Igor FRANCETIĆ, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu prof. dr. se. Milica KATIĆ, Škola narodnog zdravlja »Andrija Štampar« Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu CIP zapis dostupan u računalnom katalogu Nacionalne i sveučilišne knjižnice u Zagrebu pod brojem 660512
Korištenje naziva sveučilišni priručnik odobreno je: Odlukom Senata Sveučilišta J. J. Strossmayera u Osijeku pod brojem 4/08, Klasa: 612-10/08-01/04, Urbroj: 2158-60-01-08-02 od 3. ožujka 2008.; Odlukom Povjerenstva za izdavačku djelatnost Sveučilišta u Rijeci broj Klasa: 602-09/07-01/33, Urbroj: 2170-57-05-07-2 na sjednici održanoj 12. studenoga 2007.; Odlukom Povjerenstva za znanstveno-nastavnu literaturu Sveučilišta u Splitu broj Ol- l-23/14-4-2008. na 23. sjednici održanoj 14. veljače 2008. (Manualia universitatis studiorum Spalatensis); Odlukom Senata Sveučilišta u Zagrebu broj Klasa: 032-01/07-01/71; Ur. broj: 380-02/6-08-4 na sjednici održanoj 12. veljače 2008. godine (Manualia universitatis studiorum Zag;rabiensis). Tiskanje ove knjige novčano je pomoglo Ministarstvo znanosti, obrazovanja i športa Republike Hrvatske © Sva prava pridržana. Ova je knjiga zaštićena autorskim pravima i ne smije se ni djelomično reproducirati,
pohraniti u sustavu za reproduciranje, niti prenositi u bilo kojem obliku i na bilo koji način bez pismenoga dopuštenja autora i izdavača.
Vlasta Bradamante, Marijan Klarica, Melita Šalković-Petrišić (urednici)
FARMAKOLOSKI
PRIRUCNIK drugo, prošireno izdanje
MEDICINSKA NAKLADA Zagreb, 2008.
~
~
~
~
~
~
M M ~
~
~
~
~
~
~
~
~
~
~
~
~
~
~
~
~
~
~
I
Autori Boban, Mladen, dr. se., dr. med., redoviti profesor, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu, Split Bradamante, Vlasta, dr. se., dr. med., izvanredni profesor, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb Brizić, Ivica, dr. med., asistent, Katedra za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu, Split. Buhač, lnes, mr. ph., Ljekarna lnes Buhač, Vile Velebita 1/F, Zagreb Cerovečki-Nekić, Venija, dr. med., asistent, Katedra obiteljske medicine, Škola narodnog zdravlja »Andrija štampar«, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb Geber, Juraj, dr. se., dr. vet. med., redoviti profesor, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb t Gjuriš, Veljka, dr. se., dr. med., redoviti profesor, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb Kavur, Martina, mr. ph., Ljekarna Ljubić, Kauzlarićev prilaz 7, Zagreb Klarica, Marijan, dr. se., dr. med., redoviti profesor, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb Kocevski, Dragana, dipl. ing., zn. novakinja, Katedra za farmakologiju, Sveučilište Josipa Jurja Strossmayera u Osijeku, Medicinski fakultet, Osijek Kunec-Vajić, Estera, dr. se., mr. ph., redoviti profesor, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb Lacković, Zdravka, dr. se., dr. med., redoviti profesor, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb Macan, Marija, dr. med., znanstveni novak, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb Mandac, lnga, dr. med., znanstveni novak, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb Modun, Darko, dr. se., dr. med., docent, Katedra za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Splitu, Split Mudnić, lvana, dr. med., asistent, Katedra za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilšta u Splitu, Split Osmanović, Jelena, dr. med., znanstveni novak, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb
Predgovor
V
... Rošin-Grget, Kata, dr. se., dr. stom., izvanredni profesor, Katedra za farmakologiju, Stomatološki fakultet u Zagrebu, Zagreb Sikirić, Predrag, dr. se., dr. med., izvanredni profesor, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb Simonić, Ante, dr. se., dr. med., redoviti profesor, Katedra za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Rijeci, Rijeka Šalković-Petrišić, Melita, dr. se., dr. med., izvanredni profesor, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb Trkulja, Vladi mir, dr. se., dr. med., docent, Zavod za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, Zagreb Tvrdeić, Ante, dr. se., dr. med., izvanredni profesor, Katedra za farmakologiju, Medicinski fakultet Sveučilišta u Osijeku, Osijek
Predgovor
Farmakološki priručnik tiskan je prvi put 2007. godine. Nakon prvog izdanja pripremili srno ovo drugo, dopunjeno izdanje. Prvo izdanje napisali su nastavnici farmakologije na Katedri za farmakologiju Medicinskogfakulteca Sveučilišta u Zagrebu. Ovo drugo, novo izdanje rezultat je zajedničke suradnje nastavnika Katedre za farmakologiju Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu i nastavnika farmakologije ostalih triju Katedri Medicinskih fakulteta u Osijeku, Rijeci i Splitu, te nastavnika farmakologije Scornatološkog fakulteta u Zagrebu. Cilj zajedničke suradnje je postići sličnost u provedbi pojedinih oblika nastave. Farmakološki priručnik dopunsko je štivo udžbeniku iz farmakologije namijenjena primarno studentima medicine ali također i studentima stomatologije i farmacije. Osnovna mu je svrha upoznati studente s pojedinim vrlo značajnim i aktualnim farrnakološkirn temama koje u udžbeniku nisu obrađene, poput sličnosti i razlika između generičkog i inovacivnog lijeka, značajki pomoćnih tvari u lijekovima koje mogu bici izvor nuspojava, te problematike ljekovicog bilja. Ova su područja danas važan dio farrnakološke izobrazbe studenta medicine ali mogu biti od koristi i u trajnoj izobrazbi liječnika. Namjena Priruč nika također je i produbiti znanje o farrnakokinecici lijeka u organizmu kao neodvojivom dijelu racionalne primjene lijeka u kliničkoj medicini. Vježbe iz farmakologije na in vitro i in vivo modelima omogućuju studentima upoznavanje s osnovama eksperimentalne farmakologije i pridonose boljem razumijevanju mehanizma djelovanja te terapijskih i neželjenih učinaka lijekova u humanoj medicini. Upravo kroz vježbe iz farmakologije studenti sva četi ri medicinska fakulteta moći će upoznati različite pristupe eksperimentalnoj farmakologiji. Farrnakografija obuhvaća kratki opis farmaceutskih oblika lijekova te detaljne i zakonski usklađene informacije o pravilnom pisanju recepata za originalni lijek, magistralne i galenske pripravke. Dodatak o propisivanju magistralnih i galenskih pripravaka u praksi liječni ka primarne zdravstvene zaštite orijentir je studentima da takvi ljekoviti pripravci imaju mjesto u medicinskoj praksi. Prilozi na kraju Priručnika omogućuju lakše učenje pisanja recepata, a ukratko je prikazan i Anatomsko-terapijska-kemijski (ATK) sustav razvrstavanja lijekova uz nekoliko primjera. Zahvaljujemo prof. dr. se. M. Bećirević-Laćan, s Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta Sveučilišta u Zagrebu, na pomoći i savjetima pri pisanju dijelova Farrnakografije, koji se odnose na farmaceutske oblike lijekova. Predgovor
VI I
Nadamo se da će i drugo izdanjeFarmakološkogpriručnika ostvariti svoju svrhu i biti na korist studentima medicine, stomatologije i farmacije u daljnjem tijeku studija kao i nakon njegova završetka. Sugestije i prijedlozi vezani za moguće nedostatke dobrodošli su u svrhu unaprjeđenja budućih izdanja. Zagreb, 2008. Urednici
~.
I
~ ~
I: I:
t:
I:' ~
I! ~.
~
E ~
~
~
I! I! I! I?
li lt:
I
Sadržaj Autori Predgovor 1.
DOPUNSKO ŠTIVO ............................................................ 1 1.1. Originalni (ili inovativni) i generički lijek Vladimir Trkulja ................... 2 1.2. Pomoćne tvari u lijekovima: mogući izvor nuspojava Melita Šalković-Petrišić ........................................................... 11
1.3.
2.
Ljekovito bilje
Zdravko Lacković ............................................. 16
VJEŽBE IZ FARMAKOLOGIJE .................................................. 25 2.1. Seminarska vježba iz farmakokinetike Marijan Klarica ..................... 26 2.2. Djelovanje agonista i antagonista na glatki mišić Melita Salković-Petrišić, Milica Tućan-Foretić ...................................... 36 2.3. Analgetici Marin Bulat, Marijan Klarica ....................................... .40 2.4. Neuropsihofarmaci Marin Bulat, Marijan Klarica ............................. 43 2.5. Akutni utjecaj lijekova na krvni tlak i srce t Veljko Gjuriš, Marijan Klarica, Predrag Sikirić .................................... 46 2.6. Utjecaj kolinergičkih lijekova na širinu zjenice
t Veljko Gjuriš, Marijan Klarica, Predrag Sikirić 2.7. ~
2.8. 2.9. 2.1 O. 2.11. 2.12.
.................................... 50
Površinska lokalna anestezija sluznice oka
t Veljko Gjuriš, Marijan Klarica, Predrag Sikirić .................................... 52 Di ureza Juraj Geber, Predrag Sikirić, Marijan Klarica ............................. 54 Analgetici Ante Tvrdeić, Dragana Kocevski .................................... 58 Utjecaj adrenergika na alfa receptore - model izolirane vrpce aorte kunića. Učinci agonista i kompetitivnih antagonista Ame Simonić ....... 63 Mišićna relaksacija: periferni relaksansi. Pokus na hemidijafragmi štakora Ante Simonić ......................................................... 67 Utjecaj lijekova na značajke akcijskog potencijala u izoliranom srcu Darko Modun, Ivana Mudnić, Mladen Boban ....................................... 72
2.13.
Mehanizmi vazodilatacijskog učinka lijekova: model izoliranih vaskularnih prstenova štakorske aorte Ivana Mudnić, Ivica Brizić, Mladen Boban .......................................... 7 6
2.14.
Utjecaj adrenergičkih i kolinergičkih agonista i antagonista na parametre srčane funkcije na modelu izoliranog srca Mladen Boban, Ivica Brizić, Darko Modun ......................................... 80
Sadržaj
IX
.., ~ ~ ~I
3.
FARMAKOGRAFIJA .......................................................... 85 3.1. Oblici lijekova (farmaceutske formulacije) Vlasta Bradamante, Melita Šalković-Petrišić, Estera Kunec-Vajić ...................... 86
3.2.
Farmaceutski oblici kao sustavi za primjenu lijeka Vlasta Bradamante, Melita Šalković-Petrišić, Estera Kunec-Vajić ...................... 87
3.3.
Opće
smjernice propisivanja lijekova
Vlasta Bradamante, Melita Šalković-Petrišić, Estera Kunec-Vajić ...................... 98
3.4.
Gotovi lijekovi (primjeri za propisivanje pojedinih oblika) Vlasta Bradamante, Melita Šalković-Petrišić, Estera Kunec-Vajić ..................... 105
3.5
Magistralni pripravci Vlasta Bradamante, Melita Šalković-Petrišić, Estera Kunec-Vajić ..................... 11 O
3.6.
Propisivanje galenskih pripravaka Vlasta Bradamante, Melita Šalković-Petrišić, Estera Kunec-Vajić ..................... 119
3.7. 3.8.
4.
Propisivanje magistralnih i galenskih pripravaka u praksi liječnika primarne zdravstvene zaštite Venija Cerovečki-Nekić, Martina Kavur ........ 121 Propisivanje magistralnih i galenskih pripravaka u stomatološkoj praksi Kata Rošin-Grget. ...................... , .............................. 124
PRILOZI .................................................................... 129 4.1. Kratice koje se najčešće uporabljuju tijekom pisanja recepta 4.2. Kratice za najčešće magistralne i galenske pripravke Uredili: Marija Macan, Inga Mandac, Jelena Osmanović ............................ 132 4.3. Brojevi 4.4 Terapijske doze i terapijske koncentracije djelatnih tvari Uredili: Marija Macan, Inga Mandac,Jelena Osmanović ............................ 136 4.5. Popis odabranih galenskih pripravaka Uredila: rnr.ph. Ines Buhač ....................................................... 142 4.6. ATK sustav razvrstavanja lijekova, ATK šifre lijekova Vladimir Trkulja .... 144
~ ~ ~ ~
I
~
I! ~
I: I: ~
~ ~ ~ ~
~ ~ ~
~ ~
~
~ ~
~
e
I
I
DOPUNSKO ŠTIVO
~I
~!
I
~· 1. 1.
Originalni (ili inovativni) i generički lijek VladimirTrkulja
~!
I I e·I I!! I
~·
I
~·
~!
Uvod U industriji lijekova (farmaceutska industrija) postoje načelno dva temeljna strateška koncepta ili strateške orijentacije: proizvodnja inovativnih ili originalnih lijekova i proizvodnja tzv. generičkih lijekova. Neke su farmaceutske kompanije usmjerene prvenstveno na proizvodnju inovativnih lijekova (npr. MSD, Pfizer, Roche), neke prvenstveno na proizvodnju generičkih lijekova (npr. Pliva, Belupo, Krka, Lek), a neke pokrivaju oba područja (npr. Novartis, Teva). U javnosti, općoj ali i stručnoj medicinskoj, vrlo je često nerazumijevanje pojmova inovativni lijek, novi lijek, generički lijek, originalni lijek. Definicije i objašnjenja u tekstu koji slijedi pomoći će u prevladavanju zbrke koja bi mogla nastati zbog nerazumijevanja spomenutih pojmova.
Lijek - gotov proizvod. Kada se spomene pojam lijek, student medicine koji prati nastavu iz farmakologije vrlo vjerojatno najprije pomisli na onaj golemi niz spojeva koji su masnim slovima istaknuti u udžbeniku po tzv. generičkim nazivima - npr. alendronat, atenolol ili verapamil (i brojni drugi). No alendronat, atenolol ili verapamil i sl. zapravo su nazivi djelatnih tvari, dok se pod pojmom lijek zapravo razumijeva gotov proizvod, tj. »ono što se vidi na policama ljekarni«. A vide se kutijice koje pak u sebi sadržavaju tablete, masti, kreme, čepiće i druge farmaceutske oblike. Tako npr. gotov proizvod Fosamax sadrži djelatnu tvar alendronat, dok Ormidol sadrži djelatnu tvar atenolol itd. No, djelatna tvar nije jedina tvar koja se nalazi u gotovom proizvodu. Stoga lijek-gotov proizvod čine:
2
Djelatna tvar - ili aktivni dio nekog lijeka, tvar je koja ima određene farmakološke učinke i svojstva (farmakodinamska i farmakokinetska). Primjerice, u lijeku Fosamax FARMAKOLOŠKI
~·
I:
I
~! ~!
e!I
e:
Definicije
•
I
I:· I I
PRIRUČNIK
e e ~
~
~ ~ ~
~ ~
~ ~
I
alendronat (alendronat-natrij trihidrat, ej. natrijeva sol alendronične kiseline) smanjuje resorpciju kostiju, povećava koštanu masu i služi npr. za prevenciju i liječenje osteoporoze. Svrha primjene lijeka jest dospijeće djelatne tvari u organizam u potrebnoj količini, u potrebnom obliku i tijekom određenoga razdoblja kako bi mogla ostvariti neki terapijski učinak. Djelatne tvari same po sebi, u pravilu, imaju nepovoljna fizikalno-kemijska svojstva i kao takve ne mogu se direktno unijeti u organizam. Primjerice, kada se proizvede, alendronat je »gomila praha« koji u tom obliku nije pogodan za primjenu u medicini. Stoga se djelatna tvar u organizam unosi u kombinaciji s nekim drugim tvarima. Te su tvari •
pomoćne tvari
koje u lijekovima, tj. u gotovim proizvodima, same po sebi NEMAJU nikakvo farmakološko djelovanje, nego služe da: a) modificiraju neka svojstva djelatne tvari, npr. povećaju topljivost i prolaznost kroz membrane i tako je učine pogodnijom za apsorpciju s mjesta primjene (npr. iz probavnoga trakta); b) omoguće povezivanje određene količine djelatne tvari u neki formirani oblik, npr. tabletu; c) štite djelatnu tvar od kontaminacije, npr. infektivnim agensima; d) povećaju stabilnost djelatne tvari tako da ona može, bez razgradnje, dulje vrijeme »stajati na polici«; e) štite djelatnu tvar od nepovoljnog utjecaja okoliša koji bi joj mogao uništiti aktivnost, npr. od svjetla (za tvari koje su osjetljive na svjetlo) ili od želučanog soka (za tvari osjetljive na niski pH) itd.
Formulacija ili farmaceutski oblil.:. spoj je djelatne i pomoćnih tvari određenih fizikalnih svojstava, »paket« koji omogućuje da se djelatna tvar dostavi u organizam: npr. tablete (s trenutačnim ili produljenim otpuštanjem djelatne tvari), otopine za injekcije, masti, čepići, kreme, kapsule, losioni, otopine za oralnu upotrebu, suspenzije itd. U kojem će se farmaceutskom obliku proizvesti neka djelatna tvar, ovisi o njezinim svojstvima i o tome za koji je način primjene i svrhu namijenjena. Tako iste djelatne tvari mogu postojati u obliku otopine za injekcije, tableta ili masti, pri čemu injekcije i tablete služe za sistemnu, a mast za lokalnu primjenu lijeka, dok neke djelatne tvari uopće ne postoje, npr. u obliku tableta zato što to ili nije potrebno ili nije moguće ili nema smisla - jer, npr., djelatna tvar ne može biti apsorbirana iz probavnog sustava itd.
Prema tome, hoće li neki lijek »raditi« uspješno ili neuspješno ovisi o formulaciji npr. zna se što se očekuje od alendronata, ali, ako je formulacija alendronata»loša« (npr. nekvalitetna tableta) tada on, kada se primijeni, ili ne će djelovati (npr. tableta ima vrlo loša dezintegracijska svojstva i zapravo uopće ne otpušta alendronat u probavnom sustavu, tako da se ništa ne može niti apsorbirati) ili će imati previše nuspojava (prebrzo raspadljiva tableta može osloboditi alendronat već u jednjaku što kao posljedicu može imati oštećenje sluznice). Dopunsko štivo
3
Inovativni ili originalni lijek Glavna odlika inovativnog ili originalnog lijeka jest da sadrži djelatnu tvar KOJA DO TADA u HUMANOJ MEDICINI NIKAD NIJE RABLJENA, ili pak, da sadrži NOVU KOMBINACIJU djelatnih tvari koje se u medicini rabe svaka za sebe (ili su bile rabljene), ali NIKADA u TAKVOJ KOMBINACIJI. Primjerice, jedna je kompanija prije dvanaestak godina otkrila spoj alendronat koji do tada uopće nije bio poznat. To je novi kemijski entitet i nikada prije nije bio rabljen u humanoj medicini. Osim toga što je otkriven, novi je spoj razvijen i proizveden kao gotov lijek - tablete alendronata (10 mg i 70 mg). S druge strane, ista je kompanija napravila i lijek koji je fiksna kombinacija losartana (antagonist receptora angiotenzina II) i hidroklortijazida (tijazidski diuretik). Do tada je losartan, namijenjen za humanu medicinu, bio u tableti jedina djelatna tvar. Jednako je bilo i s hidroklorotijazidom. Prema tome, kompanija je »izmislila« kombinaciju koja do tada, kao takva, u humanoj medicini NIJE RABLJENA kao lijek. I to je inovativni ili originalni lijek. Naravno, stupanj inovativnosti ili originalnosti u takvih lijekova može biti vrlo različit. Neki su inovativni lijekovi DOISTA INOVATIVNI, tj. otvaraju posve nove mogućnosti liječenja neke bolesti. Primjerice, alendronat je, kada se pojavio, bio doista vrlo orginalan proizvod - otvorio je sasvim nove mogućnosti u liječenju osteoporoze. Neki drugi inovativni lijekovi manje su inovativni - npr. nakon pojave alendronata drugi proizvođači su načinili druge, ali posve slične djelatne tvari - bisfosfonate - koji su i kemijski i farmakološki vrlo slični alendronatu, ali su ipak »dostatno različiti« da bi se prepoznala njihova »osobnost« - i oni se ubrajaju u istu kemijsku i terapijsku skupinu kao alendronat - npr. pamindronat ili risedronat. Njihova je originalnost sigurno manja od originalnosti alendronata i mogli bi se nazvati »i-ja-isto« lijekovima. Svima vam je poznato da, slično navedenu primjeru, postoje mnoge situacije u kojima niz donekle različith molekula ima zapravo istu svrhu i namjenu, npr. postoji mnogo različitih ACE inhibitora (enalapril, lizinopril, cilazapril, prilindopril„.itd. - prvi koji se pojavio bio je, sigurno, najoriginalniji, dok su drugi »varijacije već poznate teme«), ili inhibitora protonske pumpe (omeprazol, pantoprazol), ili inhibitora angiotenzinskih receptora (losartan, valsartan), ili starina (lovastatin, simvastatin, pravastatin, atorvastatin ... ) itd. Generički lijek. Generički lijek jest lijek koji je RAZVIJEN (napravljen)
u POTPUNOSTI na neki inovativni/originalni lijek. Vrlo često se rabi i naziv »generička kopija«. Primjerice, nakon određena vremena za kompaniju koja je otkrila alendronat i proizvela gotov lijek (tablete) koje ga sadrže istekao je period tijekom kojeg je postojala zaštita njezina proizvoda (npr. patentna zaštita). Tako je stvorena mogućnost da i druge farmaceutske kuće koje nisu otkrile alendronat - počnu proizvoditi tablete koje sadrže alendronat. Primjerice, neka kompanija može sama sintetizirati (ili od nekog proizvođača kupiti) djelatnu tvar alendronat i onda se potruditi napraviti tablete koje će imati ISTA svojstva kao PO UZORU
4
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
i tablete alendronata koje proizvodi izvorni proizvođač. Dakle, generički proizvođač ne otkriva novo, nego nastoji napraviti što vjerniju kopiju već postojećeg lijeka.
Novi lijek. To je svaki novi LIJEK - GOTOV PROIZVOD koji se prvi put pojavi na nekom tržištu. Primjerice, kada su se prije određena vremena na tržištu u Hrvatskoj pojavile tablete koje sadrže alendronat, a proizvod su izvornog proizvođača - to je bio novi lijek u Hrvatskoj (novi originalni lijek). Kada je druga kompanija, nakon određena vremena, proizvela tablete koje sadrže alendronat, a po uzoru na tablete koje proizvodi inovator - i to je bio NOVI lijek - ali novi generički lijek. Ako neka druga farmaceutska kuća napravi tablete s alendronatom i želi ih pustiti u promet u Hrvatskoj - i to će biti novi lijek - novi generički lijek (drugi ili treći po redu).
Odnos originalnog i generičkog lijeka Općenito
I proizvodnja inovativnih lijekova (tzv. inovativna industrija) i proizvodnja generičkih lijekova (tzv. generička industrija) imaju svoje mjesto i važnost u sustavu zdravstvene zaštite. Inovativnoj industriji treba odati priznanje za stalan trud i napredak u pronalaženju novih ili poboljšanih mogućnosti liječenja pojedinih bolesti. Činjenica je da je glavni pokretač svake industrije zarada (profit), no činjenica je i to da su mnogi veliki pomaci u terapijskim mogućnostima u medicini omogućeni upravo zaslugom inovativne farmaceutske industrije. S druge strane, inovativni su lijekovi nerijetko vrlo skupi (ulaganja su velika, pa, da bi se održala ravnoteža i cijena često mora biti visoka) i nisu dostupni svima kojima bi bili potrebni - bilo zbog cijene (npr. »priča« o anti-HIV lijekovima i potrebama milijuna zaraženih/ oboljelih i siromašnih stanovnika u Africi), bilo zbog činjenice da pojedine zemlje NISU velikim farmaceutskim kućama zanimljive s tržišnog aspekta (npr. male zemlje, poput Hrvatske - dok se neka kompanija »sjeti« svoj lijek i nama, često prođe i više godina od trenutka pojave lijeka u SAD-u, primjerice). Važnost generičke industrije jest u tome što ona omogućuje dostupnost lijekovima svima - i rasprostranjenošću (npr. u nekoj maloj zemlji koja nije zanimljiva originalnom proizvođaču, može postojati generički proizvođač i opskrbljivati tržišite ), ali i cijenom (ulaganja za proizvodnju generičkog lijeka bitno su manja, pa je stoga i cijena konačnoga proizvoda manja). Vrlo je česta i POGREŠNA sljedeća percepcija o generičkom lijeku s obzirom na originalni lijek (uvriježeno se rabe i nazivi »generički« i »referentni« lijek): budući da je proizvodnja generičkoglijeka jeftinija, on je i MANJE KVALITETAN. I dok za automobile ili tranzistore, npr., doista može vrijediti da je JEFTINIJE = MANJE KVALITETNO/DOBRO, u slučaju lijekova, generičkih i originalnih - TO NIJE SLUČAJ. Dopunsko štivo
5
~I
~I
~I
Naime, u području proizvodnje i puštanja lijekova u promet ( i originalnih i generičkih) postoje PRECIZNO DEFINIRANA I STROGA PRAVILA DOBRE PROIZVOĐAČKE PRAKSE, KAO I PRAVILA KONTROLE GOTOVOGA PROIZVODA. Ta su pravila međunarodno ujednačena i prihvaćena. Svaka država (a EU i na razini Unije) ima ovlašteno tijelo, tzv. regulatorno tijelo, čiji je jedini zadatak da stalno NADZIRE KVALITETU I SVOJSTVA SVIH LIJEKOVA koji se u toj državi stavljaju u promet ili se nalaze u-prometu. To su tzv. regulatorne agencije. U SAD-u to je FDA (Food and Drug Administration ), u EUROPI to je EMEA (European Medicines Evaluation Agency), a u Republici Hrvatskoj to je ALMP (Agencija za lijekove i medicinske proizvode). Te agencije moraju osigurati da SVAKI lijek koji se pušta u promet (bilo originalni, bilo generički) ima: 1. dokazanu visoku, stalnu i reproducibilnu farmaceutsko-kemijsku i proizvodnu kvalitetu 2. dokazanu djelotvornost i prihvatljivu sigurnost, koja je stalna i reproducibilna. Djelovanje agencija, kao i »pravila igre« za proizvođače lijekova u svakoj su zemlji uređene odgovarajućim zakonima. Svuda u svijetu ti zakoni osiguravaju da između generičkog i originalnog lijeka NE POSTOJE NIKAKVE RAZLIKE u zahtjevima koje moraju zadovoljiti u pogledu farmaceutsko-kemijske i proizvodne kvalitete - isti kriteriji koji vrijede npr. za Pfizer ili Roche, vrijede i za Plivu ili Belupo. Koncepcijska razlika između originalnog i generičkog lijeka uvjetuje samo jednu razliku u pristupu ovim dvama tipovima proizvoda: način na koji se dokazuje klinička djelotvornost i sigurnost za originalni i generički proizvod. Odnos originalni (ili referentni lijek, R) i generički (ili testni lijek, T) shematski je prikazan na Slici 1.1.-1. Shema jasno pokazuje da u proizvodnji i originalnog i generičkog lijeka moraju biti zadovoljeni isti zahtjevi kvalitete (u praksi to znači da će mjesto proizvodnje nekog lijeka pohoditi iste inspekcije, da će se ocjenjivati isti elementi i po istim kriterijima, da će proizvod biti testiran-provjeren istim metodama i ocijenjen po istim kriterijima). To osigurava da i originalni i generički lijek zadovolje VISOKU I ISTU razinu kvalitete. U slučaju originalnog lijeka riječ je o djelatnoj tvari s kojom ne postoje prethodna iskustva u primjeni u ljudi. Stoga se taj visokokvalitetan proizvod (s kemijsko-proizvodnog stajališta) MORA, po točno propisanim metodama i u propisanom opsegu, detaljno istražiti glede mehanizma djelovanja, učinaka koje ima i eventualnih nuspojava koje izaziva. Taj je postupak dugotrajan i skup i obuhvaća niz istraživanja in vitro, na životinjama i na ljudima (klinička ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti). U slučaju generičkog lijeka riječ je o kopiji već postojećeg lijeka s kojim je skupljeno (više ili manje) opsežno iskustvo s primjenom u ljudi. U takvoj situaciji nema potrebe da se taj visokokvalitetan (s kemijsko-proizvodnog stajališta) generički proizvod ispituje u onom
6
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
l!!i!
e ~ ~ ~I
~
I!
I: ~ ~
~
~ ~
I! ~ ~
I! ~ ~ ~
~ ~
~
R
generički
originalni (R)
:~
farmaceutska-kemijska i proizvodna kvaliteta
ekstenzivna i klinička istraživanja dokazuju djelotvornost i sigurnost pretklinička
.
i
.
farmaceutska-kemijska i proizvodna kvaliteta
po istim kriterijima
.
zamjenjuje
dokaz istovrsnosti
pretklinički
.
i
klinički
(T)
dio
{
dokazuje terapijsku ekvivalenciju spram R lijeka
Slika 1.1.-1. Odnos original nag i generičkog lijeka glede uvjeta koji moraju biti zadovoljeni da bi se lijek mogao staviti u promet.
opsegu u kojem je prije toga ispitivan originalni (referentni) proizvod. Dakle, generički se lijek u pogledu djelotvornosti i sigurnosti, oslanja na znanja koja su prikupljena za originalni (referentni) lijek. No, ta se istovjetnost generičkog (ma kako kvalitetan bio u kemijskoproizvodnom smislu) u usporedbi s originalnim lijekom ne podrazumijeva a priori, nego ju je potrebno izravno empirijski dokazati po propisanim uvjetima. Istovjetnost generičkog (T) lijeka u odnosu prema originalnom (R) lijeku dokazuje se u nekoliko koraka. 1. Dokazivanje farmaceutske ekvivalencije (»istovjetnosti«) Ti RT proizvod je farmaceutski ekvivalentan R proizvodu kada: a) sadrži kvalitativno i kvantitativno istu djelatnu tvar - Proizvođač generičkog lijeka mora nedvojbeno pokazati da je djelatna tvar s kojom radi doista istovjetna onoj u referentnom proizvodu, te da se nalazi u istoj kemijskoj formi (npr. alendronat natrij trihidrat), u istoj količini/ dozi (npr. 1O mg), da po količini i tipu ima ista onečišće nja (svaka kemijska tvar ima neku dopuštenu količinu onečišćenja); b) sadrži kvalitativno iste pomoćne tvari - Proizvođač generičkoglijek mora nedvojbeno pokazati da su sve pomoćne tvari u njegovu proizvodu iste ili gotovo iste kao i u referentnom proizvodu, sve poznate i inače odobrene za primjenu u ljudi; c) dolazi u istom farmaceutskom obliku i u istoj dozi - npr. tablete od 10 mg. 2. Dokazivanje terapijske ekvivalencije (»istovjetnosti«) Ti R Budući da je »kopija«, generički je lijek namijenjen da se primjenjuje u istim indikacijama, u istim dozama, na isti način kao i originalni (referentni) lijek. Da bi to bilo moguće, potrebno je dokazati Dopunsko štivo
7
da generički lijek doista ima istu (ekvivalentnu) djelotvornost i sigurnost kao i referentni (originalni) lijek. Nameće se pitanje - ako je generički lijek sigurno jednako kvalitetan, u istom je obliku i dozi - zašto uopće treba dokazivati i da je terapijski ekvivalentan (tj. zbog čega bi uopće i bio različit). Odgovor leži u sljedećem - dok se kvalitativni i kvantitativni sastav djelatne tvari u nekom originalnom lijeku mora u detalje deklarirati u javno dostupnim dokumentima, KVANTITATIVNI sastav POMOĆNIH TVARI ne mora biti deklariran. Pomoćne tvari, iako nemaju farmakološkog učinka, mogu u različitim koncentracijama uzrokovati određe ne promjene djelatne tvari (npr. u topljivosti, stabilnosti) ili pak određene različitosti u »performansi« farmaceutskog oblika (npr. mogu utjecati na brzinu otpuštanja djelatne tvari iz tablete). Nadalje, PROIZVODNA se TEHNOLOGIJA nekog farmaceutskog oblika, npr. tablete, ne deklarira. To je tzv. tehnološki »know-how«. Zna se da su neki farmaceutski oblici, npr. tablete, s istom djelatnom tvari i kvalitativno istim pomoćnim tvarima, proizvedene različitim tehnološkim postupkom, zbog čega MOGU IMATI RAZLIČITU » performansu« (tj. različitu lomljivost/ čvrstoću, različitu brzinu otpuštanja djelatne tvari itd.). Upravo je stoga potrebno FAKTIČKI DOKAZATI da generički proizvod doista funkcionira kao i originalni (referentni). Ako se to uspije dokazati, onda se time zapravo dokazuje terapijska ekvivalencija generika i originala. Načini (postupci) kojima se dokazuje terapijska ekvivalencija generičkog i originalnog lijeka ovise o svojstvima djelatne tvari i farmaceutskog oblika i o tome postoji iznimno opsežna stručna literatura koju je nemoguće ukratko prikazati na ovome mjestu - no to i nije potrebno. Dovoljno je, ukratko, prikazati osnovni princip koji se primjenjuje za najčešći farmaceutski oblik - tablete s trenutačnim otpuštanjem djelatne tvari koje su namijenjene za sistemsku dostavu djelatne tvari. Kudikamo najveći broj generičkih lijekova spada u tu kategoriju.
Postupci za dokazivanje terapijske ekvivalencije generičkog i originalnog lijeka - tablete s trenutačnim otpuštanjem djelatne tvari Terapijska ekvivalencija doslovno znači da dva lijeka, generički i originalni imaju istu (ekvivalentnu) djelotvornost i sigurnost. U praktičnome smislu to znači da bolesnik može uzeti bilo jedan bilo drugi - i da korisni i štetni učinci, po svojem tipu, intenzitetu i učesta losti budu praktično isti. S obzirom na definiciju terapijske ekvivalencije, prva je pomisao da bi najvjerodostojnije bilo dokazivati je u kliničkom istraživanju u kojem će se izravno mjeriti i usporediti klinička djelotvornost i sigurnost generika i originala. Naoko paradoksalno - to nije slučaj. Naime, generički je lijek farmaceutski ekvivalent originalu. U takvoj situaciji, za dokaz terapijske ekvivalencije treba zapravo dokazati da »dvije formulacije ekvivalentno funkcioni-
8
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
raju«. Istraživanja koja izravno mjere djelotvornost i sigurnost NAJMANJE su OSJETLJIVA na eventualne razlike u funkcioniranju dviju formulacija, te su zapravo »zadnja« na listi tipova istraživanja koje valja primijeniti u ovu svrhu! Za farmaceutski oblik o kojem je riječ, tj. »obične« tablete namijenjene dostavi djelatne tvari u sistemnu cirkulaciju i onda dalje do mjesta djelovanja, najbolji (najosjetljiviji na moguće razlike) pokazatelji »funkcioniranja« formulacije jesu in vitro usporedbe i usporedbe temeljene na farmakokinetskim pokazateljima. Prema tome, cijeli se postupak provodi u dva koraka: 1. Dokaz usporedive funkcije formulacije in vitro. Da bi neka djelatna tvar iz tablete uopće mogla biti apsorbirana, tableta je, u probavnom sustavu, najprije mora otpustiti, a zatim se tvar mora u mediju probavnog sustava otopiti. Razvijen je niz provjerenih (validiranih) metoda, tzv. disolucijskih testova u kojima se oponašaju uvjeti u probavnom sustavu, i u kojima se u kontroliranim uvjetima može odrediti funkcioniraju li doista dvije tablete »isto«. Prema tome, potrebno je najprije dokazati usporedivu disoluciju generičke i originalne tablete. 2. Dokaz usporedive funkcije formulacije in vivo. Disolucijski su testovi prediktivni za ponašanje tableta (formulacija) u živom organizmu, ali ne u potpunosti. Stoga je, u drugom koraku, nakon dokazane usporedive disolucije, potrebno dokazati da dvije formulacije (originalna i generička) i u živom čovjeku doista usporedivo (isto, ekvivalentno) funkcioniraju. »Funkcija« znači dostavu djelatne tvari na mjesto djelovanja. To se može mjeriti na više načina. Jedan bi bio, kako je već rečeno, izravno uspoređivanje kliničke djelotvornosti i sigurnosti. No, već je rečeno, taj je pristup najmanje osjetljiv na moguće razlike dviju tableta. Stoga se, kao osjetljiviji pristup, rabi onaj u kojem se zapravo mjere koncentracije djelatne tvari na mjestu djelovanja. Budući da je za lijekove koji služe za sistemnu dostavu djelatne tvari sistemna cirkulacija surogat za mjesto djelovanja - ovaj se pristup temelji na koncentracijiama djelatne tvari u sistemnoj cirkulaciji. Drugim riječima, zaključak o terapijskoj ekvivalenciji originala i generika temelji se na zaključku o farmakokinetskoj ekvivalenciji originala i generika. U takvim se farmakokinetskim istraživanjima uspoređuje RASPOLOŽIVOST djelatne tvari na mjestu djelovanja nakon primjene originala i nakon primjene generika. Budući da je riječ o raspoloživosti djelatne tvari u biološkom sustavu, za ovaj se parametar uobičajeno rabi naziv BIORASPOLOŽIVOST. Kada se dokaže ekvivalentna bioraspoloživost, kaže se da je dokazana bioekvivalencija generičkog i originalnog lijeka (bioekvivalencija = ekvivalentna bioraspoloživost ili raspoloživost djelatne tvari na mjestu djelovanja). Za farmaceutske ekvivalente, dokaz bioekvivalencije ujedno je i dokaz terapijske ekvivalencije. Dva su farmakokinetska parametra ključna za određivanje relativne bioraspoloživosti generičkog u odnosu prema originalnom lijeku (bioekvivalencije): a) vršna koncentracija djelatne tvari u krvi (Crna,), koja odražava »vršnu bioraspoloživost« i b) Dopunsko štivo
9
površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC), koja odražava »ukupnu bioraspoloživost«. U praktičnome smislu, istim se ispitanicima, pod istim ili sličnim uvjetima i u istoj dozi, daju originalni i generički lijek, a za dokaz bioekvivalencije potrebno je dokazati da su Cmax i AUC nakon primjene generičkog lijeka ekvivalnetne vrijednostima Cmax i AUC nakon primjene originalnog lijeka. Zaključak Generički
lijek jest lijek koji je proizveden u potpunosti po uzoru na neki originalni (referentni) lijek. U svakodnevnom je životu uvriježeno mišljenje da su generički lijekovi manje vrijedna inačica originalnih lijekova. Ta predodžba umnogome proizlazi iz činjenice da su generički lijekovi u pravilu jeftiniji od originalnih. No, za razliku od npr. automobila ili računala, u slučaju generičkih lijekova manja cijena NE ZNAČI i nižu kvalitetu. Naime, za razliku od druge robe, u prometu lijekovima postoje posebna pravila i sustav nadzora. Kroz zakonodavstvo i iz njega izvedene i detaljno razrađene postupke postignut je međunaro dno više-manje usklađen sustav koji osigurava da SVI lijekovi koji se stavljaju u upotrebu u humanoj (ali i animalnoj) medicini, bilo generički bilo originalni, moraju zadovoljiti ISTE (visoke, zapravo, više nego ikada u povijesti) kriterije farmaceutsko-kemijske i proizvodne kvalitete. Praktična razlika između generičkog i originalnog lijeka jest u tome što su tip i opseg istraživanja kojima se dokazuje djelotvornost i sigurnost generičkoglijeka manji i drugačiji nego je to u slučaju originalnog lijeka - naime, generički se lijek oslanja na prethodna znanja o originalnom lijeku (po uzoru na koji je i napravljen), pa se dokaz djelotvornosti i sigurnosti svodi na dokaz farmaceutske (sastav, doza, farmaceutski oblik) i terapijske ekvivalencije u istraživanjima temeljenima na surogatnim ishodima (tipično disolucija, farmakokinetika). Izvjesno je zašto generički lijek može biti jeftiniji od originalnog lijeka - u njegov je razvoj potrebno uložiti bitno manje vremena i novca. No da bi bio puštenu promet, za njega mora biti, po validiranim i standardiziranim pravilima, dokazana farmaceutska i terapijska ekvivalencija spram originala. Stoga se, kada se nađe na tržištu, od originalnog proizvoda može razlikovati u »perifernim« značajkama, poput izgleda kutije ili tablete, zaštićenom nazivu i, što je poželjno, u cijeni, no njegova djelotvornost i sigurnost ISTE su (ne bitno različite, ekvivalentne) djelotvornosti i sigurnosti referentnog originalnog lijeka, te se generički lijek može rabiti umjesto originalnoga u istim indikacijama i dozama. Literatura 1. Bioavailabilityand bioequivalence. U: Shargel L., Yu ABC: Applied biopharmaceutics and pharmacokinetics, 4. izdanje, McGraw Hill 1999, str. 247-279. 2. US FDA: Office of generic drugs. What are generic drugs? Dostupno na URL: http://www.fda.gov/ cder/ ogd
1Q
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
, .2.
Pomoćne tvari
u lijekovima: mogući izvor
• nuspoJava Melita Šalković-Petrišić
Lijek kao gotov proizvod sadrži jednu ili više aktivnih (tzv. djelatnih) tvari kao nositelje terapijskoga djelovanja, ali je za potrebe farmaceutskog oblikovanja lijeka u otopine, tablete, masti, čepiće, injekcije i druge oblike, aktivnoj tvari nužno dodati jednu ili više različitih pomoćnih tvari. Pojedini farmaceutski oblici jednog lijeka koji sadrže istu aktivnu tvar stoga se međusobno razlikuju po pomoćnim tvarima, koje npr. sirupu daju žutu boju, dok su tablete istog lijeka bijele boje, a otapala i konzervansi koji se dodaju pri oblikovanju sirupa nisu prisutni u tabletama istog lijeka itd. Pomoćne tvari moraju zadovoljavati niz uvjeta, a prije svega moraju biti terapijski indiferentne te u primijenjenim koncentracijama ne smiju imati terapijski učinak. Nadalje, one moraju bici fiziološki podnošljive, kompatibilne s drugim tvarima u gotovu lijeku te mikrobiološki ispravne i kemijski stabilne. Osim toga što omogućuju oblikovanje gotovog lijeka, pomoćne tvari također zaštićuju aktivnu tvar, povećavaju njezinu stabilnost, bioraspoloživost i prihvatljivost za bolesnika, omogućuju identifikaciju i/ili jamče sigurnost i učinkovi tost lijeka tijekom čuvanja i uporabe. Zbog uvjeta da pomoćne tvari (ili ekscipijensi) moraju biti terapijski indiferentne, če sto se smatra da su one istodobno lišene bilo kakve vlastite farmakodinamske aktivnosti, pa stoga ne mogu imati ni neželjena djelovanja. Ova pogrešna pretpostavka vjerojatno je razlog zašto se pomoćnim tvarima u lijekovima općenito ne pridaje dovoljno pozornosti, ni u dodiplomskoj edukaciji studenata medicine, a ni poslije u trajnoj edukaciji liječnika. Namjena je ovoga kratkog teksta potaknuti studente buduće liječnike da već od prvih kontakata s lijekovima i bolesnicima koji ih uzimaju kritički razmišljaju o mogućim uzrocima nuspojava na lijekove. U tu svrhu potrebno je iznijeti najosnovnije činjenice o pomoćnim tvarima, njihovoj podjeli, ulozi, te literaturne podatke o nuspojavama vezanima upravo uz pomoćne tvari u lijekovima. Pomoćne tvari moraju biti standardizirane, obuhvaćene farmakopejskim monografijama ili nekim drugim normativima. Na temelju toga, svaka zemlja ili određeni skup zemalja, npr. u sklopu Europske unije (EU), imaju propisanu listu pomoćnih tvari dopuštenih za Dopunsko štivo
11
uporabu u proizvodnji lijekova. Takve se liste, međutim, mogu razlikovati među pojedinim zemljama. U Hrvatskoj je na snazi Lista pomoćnih tvari u lijekovima prema Pravilniku o postupku i načinu davanja odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka hrvatskog Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima. Pomoćne tvari koje se nalaze na listi EU i odgovoraju europskoj smjernici za tvari odobrene za primjenu u lijekovima obilježene su oznakom E s pripadajućim brojem. Prema postojećem hrvatskom Zakonu o lijekovima i medicinskim proizvodima, gotov lijek mora na vanjskom i unutarnjem pakiranju, odnosno ako nema vanjskog, na unutarnjem pakiranju, među ostalim imati i popis pomoćnih tvari koji je propisao ministar ovlašten za zdravstvo. Uz to, izuzetno je važno međunarodno
l:
Tablica 1.2.1. Lista pomoćnih tvari Lista pomoćnih tvari u lijekovima u Hrvatskoj
•
• • • • • • • •
• • • • • • • • •
• • •
• • • • • •
12
Umjetna sladila Azo boje Benzojeva kiselina (i soli) Benzil alkohol Forati borne kiseline Butilirani hidroksiaruzol (BHA) Butilirani hidroksitoulen (BHT) Kalcij bezoat E213 Kalcij hidrogen sulfit E227 Kalcij sorbat E203 Kalcij sulfit E226 Celuloza (mikrokristalična i alfa-celuloza) Bojila El 00 - 199 Krezol El00-199 Dekstroza Dimetil sulfoksid EDTA (i soli) Etanol Etilendiamin Etil - 4-hidroksibenzoat i natrijeva sol Fruktoza Galaktoza Galaktična kiselina (i alkil esteri) Gluten p-Hidroksibenzojeva kiselina (soli i esteri) Laktoza Lanolin
• •
• • • • • • • • • •
•
• • • • • •
• • • • • • •
2ivini konzervansi Metil - 4-hidroksibenzoat i natrijeva sol Mononatrij glutamat E621 Fenolni konzervansi Fenilalanin Polietoksilirano ricinusovo ulje Kalij benzoat E212 Kalij metabisulfit Kalij sorbat E202 Propilen glikol Propil - 4-hidroksibenzoat Salicilna kiselina Natrij benzoat E211 Natrij klorid Natrij hidrogen sulfit E222 Natrij metabisulfit Natrij sorbat E201 Natrij sulfit E221 Sorbinska kiselina (kalijeva i natrijeva sol) Sorbitol Saharoza i invertni šećer Sumporni dioksid Sumporna kiselina (kalijeva i natrijeva sol) Tiomersal Ureja Škrob
I: (: t_:1
t..
E !_ ~ ~I
e::1 ~I
~
~
[: FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
:t. :l;
I!
i
usklađivanje u pogledu nazivlja, postupaka i granica s obzirom na sigurnost (pouzdanost) glede toksičnosti, fizičkih svojstava i kemijske kakvoće.
S farmaceutskoga stajališta pomoćne tvari dijelimo na osnovne i sporedne. Osnovnim tvarima smatraju se supstancije koje omogućuju oblikovanje ljekovitih pripravaka. Tu pripadaju: otapala (pri izradbi otopina, suspenzija, emulzija), tenzidi (solubilizatori olakšavaju topljivost teško topljivih ljekovitih tvari, a emulgatori pridonose stabilnosti emulzijskih sustava), sredstva za povećanje viskoznosti (pridonose stabilnosti tekućih suspenzija), podloge i gelovi (pri izradbi masti, čepića), sredstva za dopunjavanje, vezivanje, povećanje skliskosti i raspadanje (pri izradbi tableta, kapsula). Sporedne pomoćne tvari jesu konzervansi i antioksidansi (određuju mikrobiološku i kemijsku stabilnost) u tekućim i polučvrstim oblicima lijekova, te sladila, arome i boje (kao korigensi pridonose boljem okusu, mirisu i izgledu gotovog lijeka) koje su prisutne i u čvrstim oblicima lijekova. Lista pojedinačnih pomoćnih tvari preopširna je za okvire ovog teksta i ne ulazi u katalog znanja za studente medicine, pa ovdje ne će biti navedena. pomoćnim
S farmakološkog stajališta, pomoćne tvari primarno su važne zbog mogućega neželjenog djelovanja koje može biti izvor nuspojava na lijekove. Vrlo je teško kvantitativno i kvalitativno procijeniti nuspojave na pomoćne tvari u lijekovima. Za većinu njih izvještaji o neželjenu djelovanju pojediničani su prikazi slučajeva, a tek za mali broj pomoćnih tvari postoje ciljana pretklinička toksikološka i kontrolirana klinička ispitivanja. Koncepcija Upitnika za prijavljivanje nuspojava na lijekove, kao bitan način prikupljanja podataka o nuspojavama na lijekove općenito, nedovoljno je osjetljiva za uočavanje nuspojava povezanih s pomoćnim tvarima u lijekovima. Osim toga, literatura koja daje pregled pomoćnih tvari s njihovim farmakološkim svojstvima, uključujući i moguća neželjena djelovanja, vrlo je ograničena i najvećem broju liječnika zapravo nedostupna, a svojim opsegom neprikladna za ovaj priručnik. Zbog tog razloga naveden je samo primjer nekih pomoćnih tvari čije su nuspojave ciljano istraživane i u literaturi opisane, a koje su jedne od najčešće zastupljenih pomoćnih tvari pri oblikovanju lijekova. To su bojila, koja se, osim u farmaceutskoj, rabe i u prehrambenoj industriji u proizvodnji pića i hrane, gdje se za njih često rabi naziv aditivi. Velik broj literaturnih podataka o nuspojavama povezanima s bojilima odnosi se na azo boje, napose tartrazin koji proizvodu daje žutu boju. U većem broju kliničkih istraživanja ispitivana je i opisana preosjetljivost na tartrazin koja se može očitovati pojavom urtikarije i napadaja astme, posebno u osoba s već prethodno postojećom dijagnozom, dok su angioedem, vaskulitis, purpura i atopični dermatitis zabilježeni kao sporadični slučajevi. Mehanizam nastanka tih nuspojava tartrazina nije u potpunosti poznat, a u slučaju napadaja astme povezuje se s metabolizmom tartrazina u organizmu, tijekom kojeg nastaje metabolit pirazolonske strukture, koji može inhibirati enzim ciklooksigenazu, te skrenuti metabolizam Dopunsko štivo
13
~ ~I
i! arahidonske kiselina prema enzimu 5-lipooksigenazi i pojačanom stvaranju leukotriena koji dovode do bronhokonstrikcije. Zbog te nuspojave pri primjeni lijekova koji su sadržavali tartrazin u pojedinim je zemljama zakonom regulirano obvezno navođenje tartarzina i azo-boja na vanjskom i unutarnjem pakiranju lijekova u smislu upozorenja o mogućoj reakciji preosjetljivosti u osoba koje boluju od astme, dok je u nekim zemljama tartrazin skinut s liste dopuštenih bojila u proizvodnji lijekova. U Hrvatskoj se tartrazin nalazi na Listi pomoćnih tvari u lijekovima, ali, na žalost, zakonom nije propisano obvezno upozorenje na uputi o lijeku da lijek sadržava tartrazin i u kojih se bolesnika preporučuje oprez. Osim ovih, pseudoalergijskih reakcija, tartrazinu i drugim azo-bojama pripisuju se i neke druge nuspojave. Mehanizam nastanka jednih od njih povezuje se s drugom vrstom njihovih metabolita, aromatskim aminima od kojih neki mogu imati toksičan učinak. Ilustracije radi, nakon pretkliničkih istraživanja koja su upućivala na karcinogeni učinak eritrozina u štakora, ova je azo-boja u potpunosti skinuta s liste boja dopuštenih za uporabu u lijekovima. Za ostale azo-boje provedeno je nekoliko pretkliničkih istraživanja mogućega mutagenog i karcinogenog djelovanja ovih spojeva. Premda su rezultati in vitro i in vivo pokusa nekonzistentni, oni upućuju na oprez i izbjegavanje dugotrajnog unosa velikih koncentracija, te pridržavanje tzv. dopuštenog dnevnog unosa (Acceptable Daily Intake / ADI, izražen kao masa po kilogramu tjelesne težine). Uz veliku sigurnost, ADI je ona dnevna doza uz koju je rizik od pojave štetnih učinaka izrazito mali pri izlaganju nekoj tvari tijekom cijelog života. Kod pomoćnih tvari koje se, osim u proizvodnji lijekova, rabe također u prehrambenoj industriji, npr. bojila u hrani i piću, dnevni je unos mnogo veći i ne može se procijeniti, što u slučaju tvari s potencijalnim toksičnim učinkom može imati nepredvidive posljedice. Problemi koji otežavaju povezivanje neželjenih djelovanja nastalih nakon uzimanja nekog lijeka s pomoćnim tvarima prisutnima u lijeku su različiti. Moguće je da pojedine pomoćne tvari imaju sličan metabolički put kao i neke aktivne tvari (npr. tartrazin - acetilsalicilna kiselina), te time dovode do sličnih neželjenih djelovanja, što otežava njihovo izolirano prepoznavanje. U hrani, piću i lijekovima široko upotrebljavani konzervans natrijev benzoat ima sposobnost inhibicije ciklooksigenaze, čime može dovesti do simptoma astme. Osim sličnosti farmakodinamskog učinka, važan čimbenik može biti i suprotan učinak pomoćne tvari, npr. u bronhodilatatornim lijekovima sulfiti dodani kao antioksidansi mogu izazvati bronhokonstrikciju i oslabiti učinak bronhodilatatora, što se može tumačiti samo kao smanjeni učinak dotičnog bronhodilatatora, a da se pritom previdi neželjeno djelovanje uzrokovano sulfitima. Rizik od nastajanja nuspojava na sulfitne tvari u neastmatičara i neatopičara izrazito je mali, a sulfiti se inače također široko upotrebljavaju i u prehrambenoj industriji. Kod pojedinih pripravaka za lokalnu primjenu na koži same aktivne tvari
14
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
I I
I ~I
I
:::,
mogu izravno ili posredno dovesti do iritacije kože, te se samostalno iritacijsko djelovanje dodane pomoćne tvari (otapalo propilen-glikol) ne mora uočiti, ali može imati aditivni učinak na iritacijsko djelovanje aktivne tvari. S obzirom na neželjena djelovanja pojedinih pomoćnih tvari, važno je da liječnici na gotovi lijek ne gledaju samo kao na izoliranu aktivnu supstanciju, zanemarujući pri tom moguće farmakodinamske učinke pomoćnih tvari, od kojih neki mogu biti izvor nuspojava na lijekove. Potrebno je istaknuti da su nuspojave na pomoćne tvari ipak mnogo rjeđe od nuspojava vezanih uz aktivnu tvar, te također da sve pomoćne tvari ne uzrokuju nuspojave. Ipak, spoznaja da nuspojava može biti izazvana pomoćnom, a ne aktivnom tvari, omogućuje pravilno liječenje određenog broja nuspojava pri kojima je dovoljno promijeniti samo farmaceutski oblik gotovog lijeka (npr. tablete umjesto sirupa) i time ne samo zaustaviti daljnju progresiju nuspojave nego u istog bolesnika spriječiti i neopravdano ograničavanje primjene aktivne tvari sadržane u lijeku u budućnosti. S druge strane, spoznaja o mogućim nuspojavama pomoćnih tvari važna je u prevenciji nuspojava na lijekove, jer bi propisivanje prikladnoga farmaceutskog oblika gotovog lijeka vodeći računa o izboru pomoćnih tvari, u određenih populacija bolesnika, npr. astmatičara, moglo pridonijeti smanjenju rizika od nastajanja nuspojava vezanih uz tu pomoćnu tvar. To također može biti važno kada se u terapiji originalni lijek zamjenjuje nekim generičkim lijekom koji se od originalnog lijeka neznatno razlikuje po tome što sadrži neku drugu pomoćnu tvar koja nema nikakav utjecaj na terapijski učinak lijeka i njegovu farmakokinetiku, ali može biti mogući izvor nuspojava.
Literatura 1. Šalković-Petrišić M (ur.). Pomoćne tvari u lijekovima. Zagreb, Medicinska naklada, 2002. 2. Šalković-Petrišić M. Nuspojave pomoćnih tvari u lijekovima. Pharmaca 2002;40: 177. 3. Senjković R. Osnove oblikovanja lijekova. Zagreb. Školska knjiga, 2003. 4. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Kibbe AH (ed.) American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., London, UK, 2000. S. Ministarstvo zdravstva i socijalne skrbi Republike Hrvatske. Zakon o lijekovima i medicinskim proizvodima. Narodne novine 2003;121:1712. 6. Ministarstvo zdravstva i socijalne skrbi Republike Hrvatske. Pravilnik o postupku i načinu davanja odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka na temelju Hrvatskog zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima. Narodne novine 1998;98:143. 7. Ministarstvo zdravstva i socijalne skrbi Republike Hrvatske. Pravilnik o praćenju nuspojava nad lijekovima i medicinskim proizvodima. Narodne novine 2005;29:S l 1.
Dopunsko štivo
15
~ ~
~
1 .3.
Ljekovito bilje Zdravko
Lacković
~ ~
~
I! ~ U najstarijim poznatim zapisima iz Egipta, Indije ili Kine - ima i podataka o liječenju koji, osim tajnovitih sadržaja, uključuju i navode o uporabi ljekovita bilja u liječenju pojedinih bolesti, ali i uporabu bilja kao otrova. Prema arheološkim nalazima čovjek je sakupljao različito potencijalno ljekovito bilje i mnogo prije otkrića pismenosti. Liječenje biljem dio je liječenja u suvremenoj znanstvenoj medicini, koji postupno gubi na značenju jer ga zamjenjuju pročišćene tvari bilo sintetskog bilo prirodnog, pa i biljnog podrijetla. Primjerice morfin i njegovi derivati još se uvijek dobivaju iz opijumskog maka, dok se mnogi drugi lijekovi koji su prisutni u bilju dobivaju sintetskim putem. Izolira li se neki lijek iz biljnih sirovina (droga) ili se sintetizira u laboratoriju primarno je ekonomsko pitanje - pa će se primjenjivati način dobivanja koji je jeftiniji i jednostavniji. Prema nekim starijim procjenama (oko 1980.) u SAD, oko 25% svih lijekova potrošenih od 1959. do 1980. sadržavalo je uzorke ili pročišćene tvari iz ljekovita bilja. No, broj takvih lijekova postupno se smanjuje jer se otkrivaju drukčiji, isplativiji načini pripremanja lijekova. Istodobno, mnoge nerazvijene zemlje nemaju vlastite tvornice lijekova, pa i dostatno novca za uvoz lijekova. Stoga se, prema procjenama Svjetske zdravstvene organizacije, čak četiri petine čovječanstva oslanja uglavnom na tzv. tradicionalnu medicinu u kojoj iskustvena uporaba ljekovita bilja ima posebno mjesto. Nasuprot tomu različite iscrpine biljnih droga u medicini razvijenih zemalja više nemaju posebno značajno mjesto.
Ljekovito i otrovno bilje Osnovne farmakološke spoznaje pokazuju da učinak pića, hrane, začina, lijekova, otrova ili »droge« ne ovisi samo o svojstvima same tvari nego i o količini tvari koja se uzima, ali i o našemu tjelesnom stanju. Stoga nije moguće postaviti jasnu granicu između ljekovitog i otrovnog bilja. Kamilica ili lipa, odnosno čaj od njihovih cvjetova, primjer su ljekovita bilja s blagim djelovanjem.
16
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
~
t: I: ~ ~
~
~ ~ ~
~
e ~
.I . I
~I
~I
f! !
~'~!
Iii ~
Nasuprot tomu, biljke s vrlo snažnim djelovanjem, primjerice crvena pustikara (Digitalis purpural L. *) ili velebilje (Atropa belladona), mogu biti i ljekovite i izuzetno otrovne. Nekim pak biljkama koje mogu uzrokovati smrtno otrovanje danas ne znamo kliničku uporabu (npr. sjeme ricinusa koje sadrži ricin). Opće je poznato da sve tvari oblikuju molekule i atomi, pa to vrijedi i za lijekove i otrove iz bilja. Lijekovi ili otrovi molekule su koje, unesene u tijelo, dolaze u doticaj s molekulama našeg organizma, te mijenjaju biokemijska zbivanja u tijelu i time djelovanja pojedinih tkiva i organa. Pritom lijekovi ne mogu stvoriti nove funkcije, nego samo potaknuti ili zakočiti postojeća zbivanja u čovjekovu tijelu ili u organizmu uzročnika bolesti (ako je riječ o zaraznim bolestima). Lijekovima možemo postići da srce poveća ili umanji rad, da hrana prolazi kroz crijeva brže ili sporije i sl., ali lijekovima ne možemo postići da srce probavlja hranu ili da crijeva potiskuju krv. Sve to vrijedi i za ljekovito bilje. Današnje medicinske znanosti naglo se razvijaju i svakodnevno se u svijetu objavi na tisuće znanstvenih i stručnih rasprava iz područja medicine. Istraživanja ljekovita i otrovna bilja u tome ne zaostaju pa se samo u najuglednijim međunarodnim časopisima godišnje objavi stotinjak znanstvenih i stručnih rasprava o ljekovitu bilju, ali i znatan broj nalaza o otrovanjima ljudi ili stoke pojedinim biljem, i to o akutnim otrovanjima u kojih se neželjeni učinci pojavljuju postupno, nakon dugotrajna uzimanja pojedinog bilja.
Aktivni sastojci bilja Najdjelotvornije tvari biljnog podrijetla obično se više razvrstavaju po biološkim nego po kemijskim svojstvima, pa navodimo najvažnije. Gorke tvari (amara) kemijski su različita sastava i njihovo je glavno obilježje gorak okus. Male količine tih tvari pospješuju probavu, no pojedine su i vrlo otrovne, npr. ksilostein iz kurike (Euonymus europeaus ). •
Treslovine i tanini su visokomolekularni spojevi koji djeluju skupljajući i stežući tkiva (adstringencija).
•
Glikozidi* su organski spojevi sladora (šećera) s drugim tvarima i često imaju vrlo izražene biološke učinke, pa mogu biti lijekovi ili otrovi snažna djelovanja.
•
Saponini** su vrsta glikozida koji se u vodi pjene poput sapuna. Saponini podražuju sluznice, a pojedini i razaraju krvne stanice (hemolitično djelovanje).
• Naziv glikozidi potječe od grčke riječiglykys, što znači sladak. •• Naziv saponini potječe od grčke riječi sapon (latinski sapo), a općeslavenska riječ, pa nekoć i u nas je milo
(midlo). Dopunsko stivo
17
~I
•
Sluzi su vrsta ugljičnih hidrata (npr. slador ili škrob) koji u vodi bubre pa nastaje gusta, ljepljiva (viskozna) tekućina.
• Alkaloidi*** su kemijski najrazličitija skupina tvari i najčešće su to složeni heterociklični spojevi iz bilja. Zajednička osobina alkaloida jest velika biološka učinkovitost, pa najviše otrova i lijekova sa snažnim učinkom pripada toj skupini. • Biijne kiseline pridonose okusu pojedinih jestivih biljaka (primjerice, limunska kiselina), znatno pridonose njihovoj prehrambenoj i zdravstvenoj vrijednosti (npr. askorbinska kiselina ili vitamin C), no mogu biti i uzrok otrovanja (primjerice, velika količina oksalne kiseline). • Polipeptidi i bjelančevine pridonose prehrambenoj vrijednosti bilja, ali mogu biti i razlog otrovnosti (npr. ricin iz ricinusa ili amatoksini iz pojedinih otrovnih gljiva). •
Eterična uija su lako hlapljivi spojevi koji biljkama daju miris. Eterično ulje pojedine bilj-
ke često može obuhvaćati desetak različitih spojeva. Eterična ulja najčešće podražuju kožu i katkad djeluju protuupalno, no mogu biti i vrlo otrovna (npr. eterično ulje iz tise).
Neke nedokazane postavke o ljekovitu bilju O uporabi ljekovitog bilja mišljenja javnosti često su podijeljena i postoji mnoštvo zagovornika, ali i protivnika. Razmotrit ćemo nekoliko najčešćih pretpostavki. »Liječenje je biijnim lijekovima prirodnije« i pritom se redovito govori o »prirodnoj prehrani« i ukupno o » povratku prirodi« pa se fitoterapija ili herbalizam povezuje sa zaštitom okolice (ekologijom, a takva medicinska filozofija naziva se naturopatijom) itd. Pri tome se zaboravlja da su i otrovne gljive zelene pupavke (Amanita phaloides), zmije i škorpioni također prirodni. Ta se motrišta veličanja prirode suprotstavljaju nečemu što je »umjetno« ( » artificijelno« ), dakle, proizvod ljudskog uma. No, podsjećamo kako su spoznaje o ljekovitu bilju i spoznaje o sintetskim lijekovima podjednako proizvod ljudskog uma i da te spoznaje treba procjenjivati i njima se koristiti također razumno, na temelju činjenica. »Ljekovito je biije manje štetno«, učestalo je uvjerenje čak i mnogih liječnika. To se uvjerenje temelji na općenitim spoznajama i svakidašnjem iskustvu. Nema čovjeka kojem je naškodio čaj od lipe ili kamilice, a o otrovanju lijekovima često čitamo i slušamo. Osnovna pogrješka u tim razmišljanjima potječe vjerojatno iz nepotpuna znanja i o bilju i o lijekovima, a pritom se uspoređuju tvari koje se ne smiju uspoređivati. Ne može se »čaj« od metvice uspoređivati sa citostaticima! S druge pak strane uporaba sintetskih lijekova blaga djelovanja (primjerice vitamina C) ne smije se uspoređivati s pripravcima digitalisa! ••• Naziv alkaloidi kovanica je arapske riječi al-galiy, što znači lug (cijeđ, kalijev karbonat) i grčke riječi eidos, što znači oblik.
18
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
li!
I
~I
~'
I: ~
~: I::
I I
~!
el ~
I
~I
~
Suprotne teze da je ljekovito bilje nesigurnog djelovanja vrijede kod » čajeva« kupljenih na tržnici, ali ih nije lako dokazati kad je riječ o bilju jačeg učinka koje je pripremljeno po svim pravilima ljekarničke struke. Već smo naveli da su četvrtina do polovice lijekova kojima se koristi današnja znanstvena medicina izravno ili posredno, biljnog podrijetla. Uz odgovarajuću čistoću i standardizaciju količine aktivnih tvari (ako je kemijska identifikacija složena ili nepouzdana) često se primjenjuje biološka standardizacija pa se količina aktivnih tvari isto tako često izražava u dogovorenim internacionalnim jedinicama. Istovjetan učinak na ijudski organizam može biti ijekovit, ali ako je presnažan, bit će štetan, otrovan, pa i smrtonosan. Stoga je učinak lijeka i otrova najčešće uvjetovan količinom (dozom). Pritom veliki broj biijaka može uzrokovati opasna, pa i smrtonosna otrovanja ako se uzimaju umjerene ili čak vrlo male količine.
Štoviše, i različito jestivo bilje može djelovati otrovno ako se pojede velika količina. Primjerice rajčica i špinat, te još više rabarbara, i posebice divija kiselica ili kiseljak (Rumex acetoa L) sadrže mnogo oksalne kiseline. Oksalna kiselina veže na sebe nužne ione kalcija i ne razgrađuje se u tijelu te može uzrokovati nakupljanje kristalića kalcijeva oksalata u bubrežnim kanalićima i nastanak bubrežnih kamenaca. Dapače, vjerojatno zbog velikog smanjenja količine kalcija u krvi djece zabiiježena su pogibeijna otrovanja nakon što su djeca pojela veliku količinu kiselice.
Sve navedeno za lijekove vrijedi i za ljekovito i otrovno bilje. Jednak učinak zdravu čov jeku može štetiti, a bolesnom pomoći, pa je učinak lijeka i otrova najčešće uvjetovan ispravnom primjenom za koju je potrebno veliko medicinsko znanje. Poznavanje otrovnog biija važnijeje negoli poznavanje ijekovitog biija. Zbog nepoznavanja otrovnog bilja, napose gljiva, u nas svake godine stradaju desetci ljudi. Činjenicu da samo jedna jemenka skočca (ricinusa), koja je inače razmjerno ugodna okusa, može prouzročiti smrt malog djeteta, moraju znati svi koji tu biljku kao ukras sade u vrtovima. Razmjerno je malo biljaka »samo otrovno« a da ih ne možemo (ili zasad ne znamo) rabiti u liječenju bolesti, i to ponajprije vrijedi za različite otrovne gljive (koje nisu biljke). Druga skupina su biljke kojima se možemo otrovati, ali i liječiti, premda se u liječenju njima više ne koristimo, jer postoje bolji, manje otrovni lijekovi (primjerice, podanak obič ne paprati). Treća je
skupina najprijepornija i obuhvaća biljke snažna djelovanja koje služe kao lijekovi, ali se njima mogu koristiti samo liječnici, jer pogrješka u namjeni ili dozi može prouzročiti otrovanje. Otrovnim biljem možemo nazvati bilje koje pri uporabi stvara veći stupanj štete nego što je stupanj moguće koristi (tablica). Dopunsko štivo
19
•- I
~i ~1 Pojmovi otrovno i ljekovito nisu nepromjenljivi i tvar koja je bila ljekovita postaje otrovna, jer je pronađen novi lijek koji ima znatno povoljniji omjer koristi i štete. Moguće je i obratno, za tvar koju danas smatramo otrovnom pronađemo pravu pripremu, primjenu i količinu, pa da postane ljekovita.
Neki značajniji primjeri ljekovitog bilja Gospina trava (Hypericum perforatum, engl. St. John's Wort) u prošlosti se rabila u niza poremećaja. U novije se vrijeme smatra da gospina trava posjeduje određena
liječenju
Tablica 1,3.1. Djelomičan pregled otrovnog bilja i gljiva u nas kojima je moguće smrtno otrovanje Pučki
naziv (latinski naziv)
Smrtonosna količina
GLJIVE
1 gljiva
zelena pupavka (Amanita phaloides Vail ex.Fr.) bijela pupavka (Amanita verna) smrdljiva pupavka (Amanita virosa)
1 gljiva
ZELENE BILJKE divlji krastavac (Ecba/linum e/aterinum) skočac
(Ricinus communis)
pročist (Croton
tig/ium L) Citrus colorynthis otrovna trubeljika (Cicuta virosa) pustikara (Digita/is purpurea s.lana ta) morski luk (Urginea mariatima) Anamirta cocculus L. Wight indijski duhan (Lobe/ia infanta) likovac, maslinica (Daphne mezereum) velebilje, bunika (A tropa be/ladonna) božikovina (//ex aquifolium) kurikovina (Evonymus europea) gorki badem (Prunus communis)
mrazovac (Colchicum autumnale L) tisa (Taxus baccata L)
20
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
0,6g soka 8 sjemenki odrasli 1 sjemenka djeca 4sjemenke 2g 1 podanak 2-3 g lišća 3-6g 2.4g 4g 12 bobica 10-20 bobica 20-30 bobica 40 bobica 50 g odrasli 10 g djeca 60 g lišća 10 g sjemenki 50-100 g lišća
~~
i
~i
I
~i ~i ~i ~i ~i ~i
t= i
t: ~ ~
~ ~ ~
~
antidepresivna svojstva. U pokusnih životinja ekstrakt gospine trave ima brojne učinke od kojih neki psihofarmakološki sliče učincima antidepresiva (inhibicija MAO, blokada ponovne pohrane - »reuptake« serotonina i noradrenalina itd.). Od velikoga broja biološki aktivnih tvari najvažnijim se smatraju hiperforin i glikozid hipericin koji i u pročišćenu obliku imaju brojne farmakološke učinke u eksperimentalnim modelima. U ljudi za sada na temelju desetaka dvostruko slijepih, placebo kontroliranih pokusa izgleda da je gospina trava djelotvorna u blažih oblika depresije. Od neželjenih učinaka gospine trave najvažnije je da uzrokuje fotosenzibilnost, urtikarije (ne preporučuje se upotreba te biljke prije izlaganja suncu), a mogu se pojaviti i anksioznost, suhoća usta, vrtoglavica gastrointestinalni poremećaji, seksualne disfunkcije, zabilježena su intermenstrualna krvarenja pri uzimanju zajedno s oralnim kontraceptivima, delirij i blagi serotoninski sindrom ako se uzima zajedno sa selektivnim inhibitornima unosa serotonina (fluoksetin, paroksetin i dr.) Aktivne tvari iz gospine trave djeluju na mikrosomalne enzime jetre na način da se mijenja metabolizam drugih lijekova (smanjuje se koncentracija, npr. indinavira, varfarina, ciklosporina i dr.) Ginkgo biloba je evolucijski jedna od najstarijih biljaka, lepezasta lišća i plodova koji su otrovni (zabilježene su konvulzije). Sadrži niz biološki aktivnih tvari, npr. flavonoide, diterpene gingolide (A, B i C), bilobalide. Jedan dio kliničkih pokusa pokazuje da poboljšava cirkulaciju, posebice u vratnom dijelu kralježnice i u mozgu, te da bi mogao biti koristan kod Alzheimerove demencije i sl. No, ginkgo biloba specifičnim interakcijama sprječava zgrušavanje krvi i u kombinaciji s drugim lijekovima koji imaju sličan učinak, može znatno povećati antikoagulacijski učinak. U takvim kombinacijama ginkgo biloba može uzrokovati ozbiljne nuspojave (krvarenje). To ne bi trebalo biti zabrinjavajuće ako znamo za njih i ako pacijenta na to upozorimo. Na žalost, studenti danas u nastavi medicine praktično ništa ne uče o ljekovitom bilju, osim nešto vrlo, vrlo malo iz farmakologije, tako da je to područje nepoznato i velikom broju liječnika. Liječnik bi trebao sa svojim pacijentom razgovarati i o biljnim pripravcima koje uzima, a ne samo o drugim lijekovima jer ti biljni pripravci mogu imati značajnu interakciju s lijekovima. Echinacea purpurea (grimizna rudbekija) ubraja se medu ljekovite biljke, popularnije u Americi negoli u Europi. Blokira ponajprije enzim hijaluronidazu pa joj se pripisuje više učinaka od koristi pri upalama, infekcijama pa i tumorima. Do sada je obavljen veći broj pretkliničkih laboratorijskih istraživanja i nekoliko desetaka kliničkih pokusa. No, budući da su ti pokusi na ljudima učinjeni pri različitim poremećajima, na malom broju bolesnika, a i slabo su kontrolirani, za sada nije moguće donijeti konačnu prosudbu. Dopunsko štivo
21
r
f-
Ginsengje oznaka za skupinu donekle sličnih biljaka i nije baš svejedno o kojoj je riječ jer, botanički, neke pripadaju skupini Panax (česti naziv Panax ginseng) a druge su dosta različite (npr. sibirski ili brazilski ginseng) i botanički, ali i po sadržaju aktivnih tvari. Panax ginsengtradicionalno popularna ljekovita biljka na Dalekom istoku sadrži desetke biološki aktivnih tvari i od kojih su najpoznatiji tzv. ginsegozidi. Obilje aktivnih tvari, tradicionalna uporaba u više različitih kultura dovela su do toga da se ginseng tradicionalno smatra lijekom gotovo za sve; anemiju, impotenciju, dijabetes, karcinom, depresiju itd. uključujući starenje (panaceja je oznaka za lijek koji prema vjerovanjima srednjevjekovnih mudraca liječi sve bolesti, a izraz panaks ima slično značenje) što izaziva opravdanu nevjericu, ali i istraživnja ginsega čini vrlo složenima te za njega još u većoj mjeri vrijedi praktično sve kazano za Ehinaceu. Posljedično, nakon stotina poglavito pretkliničkih i laboratorijskih istraživanja teško je bilo što odbaciti, ali i bilo što definitivno prihvatiti. Najvažnije bi nuspojave mogle biti povišeni krvni tlak, nesanica, interakcije s drugim lijekovima i sl. Iako su nuspojave najčešće blage, teško je sa stajališta »medicine temeljene na dokazima« danas preporučiti ginseng kao lijek za bilo koju određenu bolest. To su neke od ljekovitih biljaka koje se danas najviše farmakološki istražuju. Niz drugih biljaka u izvornom obliku, npr. lišće sene ili kora krkovine, prihvaćeni su lijekovi protiv konstipacije (zatvora) koji sadrže tzv. antrakinonske droge te mogu obojiti mokraću u crveno, uzrokovati hiperemiju male zdjelice pa se ne smiju uzimati za mjesečnice, pri bolestima male zdjelice i, naravno, u trudnoći. Samo je to još jedan primjer da djelotvorni lijekovi mogu imati i neželjene učinke bez obzira na to jesu li »prirodnog« ili sintetskog podrijetla. Mnoge biljke za koje se vjeruje da su ljekovite, kao što su primjerice češnjak, luk, pelin, angelika za sada su klinički nedovoljno istražene. Nasuprot tomu, npr. za popularno sredstvo gavez (Syphytium ojficinale L) u nas se uporno u knjigama ili časopisima o ljekovitom bilju prepisuje da je djelotvoran u cijelom nizu bolesti pa se preporučuje jesti ga na salatu, puniti njime palačinke i sl., a znanstveno je dokazano da sadrži pirazolidinske alkaloide koji mogu uzrokovati hemangiome jetre !
Ljekovito bilje i znanstvena medicina Primjeri navedenih ljekovitih biljaka pokazuju i neke probleme: 1. Stupanj istraženosti učinkovitosti znatno je manji negoli je stupanj istraženosti » regi-
striranih lijekova« bez obzira na podrijetlo. To i neki drugi nedostatci biljnih pripravaka mogu se pripisati jednostavnoj činjenici da je ljekovite biljke i njihove učinke teško učinkovito pravno zaštititi. Bez toga je, na žalost, teško naći nekoga tko će financirati vrlo skupa pretklinička i klinička farmakološka istraživanja. Prisjetimo se kako se tvrdi da
22
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
'
razvoj novog lijeka može stajati između 500 000 do milijarde američkih dolara! Takva ulaganja u ljekovite biljke teško da bi se ulagačima sredstava isplatila. Povezano s time: -
m:inji je stupanj istraženosti mehanizma djelovanja
-
često
-
manji je stupanj istraženosti i manje su pouzdani podatci o toksičnosti. Toksikološki podatci, u pravilu, nisu posljedica ciljanih pretkliničkih istraživanja, motrenja nuspojava u kliničkim pokusima, njihova organiziranog međunarodnog evidentiranja itd., nego su posljedica opisa pojedinačnih slučajeva. Posljedično, vrlo je teško kazati kolika je učestalost, npr. ozbiljnijih krvarenja uzrovanih Ginkgo bilobom ili interakcijom te biljke s drugim antikoagulansima (npr. acetilsalicilnom kiselinom). To se sustavno malo istražuje, a većina bolesnika ne smatra da liječnicima treba kazati kakve »čajeve« piju, a brojni liječnici nemaju potrebna znanja o biljnim lijekovima.
postoje nepoznanice o farmakokinetici
2. Biljke, u najvećem broju slučajeva vodeni ili alkoholni ekstrakti, mogu sadržavati velik broj bioloških aktivnih tvari pa je teško znati je li učinak biljke primarno posljedica učinka jedne ili više tvari. Među aktivnim tvarima može biti i takvih koje još nisu izolirane, koje su posebno korisne, ali i takvih koje su štetne. Vjerovati isključivo u njihovu korisnost nije racionalno. 3. Biljke koje rastu na različitim staništima, u različitim klimatskim uvjetima itd. mogu sadržavati različite količine aktivnih tvari (poželjnog, ali i nepoželjnog učinka), što se može riješiti analitičkim postupcima ili biološkom standardizacijom. 4. Zbog uzgoja na neprikladnim mjestima biljke mogu sadržavati toksična kemijska onečišćenja (npr. olovo iz ispušnih plinova, insekticide i sl.), ali i biološka onečišćenja (izmet pasa i sl.). Zbog svega navedenog, znanstvena medicina više cijeni čiste ljekovite tvari (supstancije) bez obzira na to jesu li biljnog podrijetla ili nisu, jer u izvornu obliku dijelovi biljaka sadrže različite tvari i učinak pojedinih može biti koristan, drugih štetan, a trećih je nepoznat. Istodobno za čiste ljekovite tvari znamo kvalitativan i kvantitativan sadržaj, pa je moguće točno odrediti doze, jednostavnije je njima rukovati i slično. Posljedično tomu, ljekovito bilje nije predmet učenja farmakologije za liječnike, no, liječnici bi ipak trebali poznavati najvažnije toksične učinke i najvažnije interakcije ljekovitog bilja te bolesnike pitati o njihovu uzimanju. Nasuprot navedenim stavovima znanstvene medicine, »pokret« za uporabu isključivo izvornih biljnih lijekova - fitoterapija ili herbalizam, često se pojavljuje ne samo kao komplementarna terapija nego često kao doista pokušaj alternativne terapije - sa svim opasnostima koje to nosi. Dopunsko štivo
23
Literatura 1. Beerhues L. Hyperforin. Phytochemistry. 2006;67:2201-7. 2. Ernst E. The risk-benefit profile of commonly used herbal therapies: Ginkgo, St. John's Wort, Ginseng, Echinacea, Saw Palmetto, and Kava. Ann Intern Med. 2002Jan 1;136(1):42-53 3. Izzo AA, Ernst E. Interactions between herbal medicines and prescribed drugs: a systematic review. Drugs. 2001;61 ( 15):2163-75. 4 Lacković Z. Ljekovito i otrovno bilje. U: Veliki zdravstveni savjetnik (Ur. P. Keros), Novi Liber, Zagreb 1995., str. 757-783. 5 Miwa H, lijima M, Tanaka S, Mizuno Y. Generalized convulsions after consuming a large amount of ginkgo nucs. Epilepsia. 2001;42:280-1. 6. Wolsko PM, Solondz DK, Phillips RS, Schachter SC, Eisenberg DM Lack ofherbal supplement characterization in published randomized concrolled trials. Am J Med. 2005; 118: 1087-93.
[: [: [: (:
[: (:
[:
l:
24
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
·!ii ·~ ·SI SI ~ ·~
~ ~ ~ ~
.~ ~
!J
VJEŽBE IZ FARMAKOLOGIJE
~
~i ~I
2. 1.
Seminarska vježba iz farmakokinetike
F- : I
Marijan Klarica
[: i (•
I
I
Najznačajniji farmakokinetski parametri s pomoću kojih
se može zaključivati o sudbini lijeka u organizmu nakon primjene lijeka na način da dospije u krvotok (sistemna dostava djelatne tvari) jesu: površina ispod krivulje (PIK; engl. area under curve - AUC), konstanta brzine eliminacije lijeka (kJ i poluvijek lijeka (t 112 ), te volumen raspodjele (Vd) i klirens (Cl). Kako bi se mogli odrediti ti parametri, u kliničkom pokusu nakon primjene lijeka u određenim se vremenskim intervalima uzimaju uzorci plazme i urina u zdravih dragovoljaca ili bolesnika. U uzorcima se izmjere koncentracije lijeka ili njihovih metabolita, te se izrade krivulje koncetracija/vrijeme (koncentracija se nalazi na osi y, a vrijeme na osi x). Iz tih se podataka potom mogu odrediti svi farmakokinetski parametri (v. niže).
[~
[: I
(: i (: i
l:
t:
Volumen raspodjele (volumen distribucije - Vd) je volumen u kojem bi se lijek raspodi-
jelio u organizmu kad bi mu u svim tjelesnim tekućinama koncentracija bila jednaka kao u krvi (mjerna jedinica je litra, a često se izražava kao L/kg tjelesne težine). Izračunava se s pomoću jednadžbe Vd = D/Cp; gdje D označuje količinu primijenjenoga lijeka ili dozu, a Cp je postignuta koncentracija lijeka u plazmi. Za lijekove kojima Vd iznosi oko 0,05 L/kg (obujam je plazme oko 0,05 L/kg tjelesne težine) pretpostavljamo da se nalaze uglavnom u plazmi. Isto tako za lijekove kojima Vd iznosi oko 0,2 L/kgpretpostavljamo da su raspodijeljeni u izvanstaničnoj tekućini, a za one kojima je Vd oko 0,55 L/kg pretpostavljamo da su raspodijeljeni u ukupnoj tjelesnoj tekućini. Izračun Vd s pomoću prije navedene jednadžbe (Vd =D/Cp) mijenja se tijekom vremena jer se mijenja koncentracija lijeka u krvi (smanjuje se koncentracija lijeka u krvi zbog raspodjele, metaboličke pretvorbe i izlučivanja - slika IA). Stoga se Vd izračunava tako da se najprije odredi Cp u vremenu O, tj. tako da se odredi koncentracija koja se postigne u krvi odmah nakon brze intravenske primjene lijeka (tzv. C 0) i zatim se primijenjena doza D podijeli s vrijednosti C 0. Zbog praktičnih razloga iz krivulje koncentracija/vrijeme obavlja se ekstrapolacija vrijednosti koncentracije lijeka na os y u vremenu O, te se tako određuje C 0 (slika lB; promjene koncentracije su prikazane s pomoću logaritamske skale). Smanjenje koncentracije lijeka nakon intravenske primjene zbiva se često u dvjema fazama (brza faza - dominira proces raspodjele i spora faza - dominira proces eliminacije, tj. metabolizam
26
FARMAKOLOŠKI
PRIRUČNIK
I
l:·
I
I I
I I
I ~I
[:
L:
l:
t.:
I
A.
100
:J'
t
90
·E~
10
::i
50
C.
"' :g ~ ~ g o
~
Slika 2.1.-1. Promjene koncentracije nekog lijeka u plazmi (mg/ml) u tijeku 11 sati nakon intravenske primjene. A. krivulja koncentracija/vrijeme prikazana normalnom skalom, B. krivulja koncentracija/vrijeme prikazana semilogaritamski, C. semilogaritamski prikaz promjene koncentracije u tijeku faze raspodjele a i faze eliminacije j3.
ao \ .\.\
60
40
\.
' ."
30 20 10
·,
.,
·-·
.,
o ...,...-.......--.----,-----,-----.·--·--,·--~•---r~=T-4 6 8 10 12 14 16 o 2 vrijeme (sati)
B.
100
o
2
6 8 10 vrijeme (sati)
4
12
14
16
100
C. :J'
ci
.s ·~
\ \faza ,aspodjele a 10
"'
C. :::l
.!!!_
·5 ~
faza eliminacije ~
.......................
c
······~·--·--·---~ --·-----·--~
-
1 mL/min (brzina nastanka urina) do 600-700 mL/min (najveća brzina protoka krvi kroz bubreg). Ako je klirens urinom 120 mL/ min pretpostavljamo kako se lijek odstranjuje uglavnom filtracijom u bubregu (naime, 120 mL/min veličina je filtracije). Ako je vrijednost klirensa urinom manja od 120 mL/min onda pretpostavljamo kako se lijek dijelom reapsorbira. Ako je vrijednost klirensa veća od 120 mL/min onda pretpostavljamo kako se lijek dijelom secernira u bubrežnim mbulima. Konstanta brzine eliminacije lijeka (k,) pokazuje kako se brzo smanjuje koncentracija lijeka u organizmu (bilo metaboliziranjem bilo izlučivanjem nepromijenjenog lijeka). U najvećem broju slučajeva može se izračunati omjerom klirensa i volumena raspodjele (k, = Cl/Va). Naime, izlučivanje (eliminacija) lijeka može se zbivati kinetikom prvog reda i kinetikom nultog reda. Pri najvećem broju lijekova koncentracija u plazmi smanjuje se eksponencijalno u tijeku vremena (kinetika prvog reda), a smanjenje koncentracije lijeka može se izraziti poluvijekom lijeka u plazmi: t½ = 0,693, Vd/Cl. Po/uvijek lijeka (vrijeme potrebno da se koncentracija lijeka smanji za polovicu - t½) omogućuje predviđanje
28
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
~
[:
E: (~
[: (:
t: ~I
t= ~
~I
l: L:
L L L L
koncentracije lijeka u plazmi nakon višekratne primjene lijeka, dužinu boravka lijeka u organizmu, a time i određivanje doze i intervala primjene lijeka pri postizanju terapijskih koncentracija lijeka. Naime, pri višekratnoj primjeni lijeka koji ima kinetiku prvog reda (ili linearna kinetika) uravnoteženo osciliranje koncentracije lijeka postiže se nakon 4-5 poluvjekova toga lijeka. Isto tako se smatra da se lijek izlučio iz organizma nakon 4-5 poluvjekova lijeka (koncentracija se smanjila oko 97%; nakon prvog poluvijeka 50%, nakon drugog poluvijeka 50%+ 25%=75%, nakon trećeg poluvijeka za 50%+ 25%+ 12,5%=87,5%, nakon četvrtog poluvijeka 50%+25%+ 12,5%+6,25%=93,75%, a nakon petog poluvijeka 50%+25%+ 12,5%+6,25%+ 3,125%=96,875% ). Stoga je logično da će brzina izlučivanja pri kinetici prvog reda u početku biti velika (to veća što se unese veća doza lijeka u organizam), a potom će se brzina izlučivanja eksponencijalno smanjivati. U iznimnim slučajevima lijek se izlučuje kinetikom nultog reda. Pri kinetici nultog reda koncentracija lijeka stalno se smanjuje jednakom brzinom (u jedankim vremenskim intervalima izluči se ista količina lijeka, te je brzina izlučivanja stalno jednaka i krivulja koncentracija/vrijeme ima oblik pravca), bez obzira na to koja je doza lijeka unesena u organizam. Ako lijek ima kinetiku nultog reda, onda nije moguće predvidjeti koja će se koncentracija lijeka u plazmi postići nakon višekratnog davanja. Nakon peroralne primjene lijeka koncentracija lijeka u plazmi najprije se povećava (prevladava proces apsorpcije), a potom se smanjuje (u kasnijoj fazi prevladava proces izlučivanja lijeka). Stoga površina ispod krivulje koncentracija/vrijeme (PIK) pokazuje količinu lijeka koja je dospjela u sistemnu cirkulaciju i koja je time bila dostupna (bioraspoloživa) za farmakološko djelovanje. Stalni porast PIK-a nakon opetovane primjene lijeka, upućuje na to kako se lijek nakuplja u organizmu. Usporedbom PIK-ova različitih preparata određu je se bioekvivalencija (važno za generičke lijekove - pretpostavlja se kako bioekvivalentni preparati postižu jednak terapijski učinak). Kod peroralne primjene PIK se izračunava s pomoću integrala. Nakon intravenske primjene moguće je jednostavno izračunati PIK iz jednadžbe: PIK = C,lke, gdje je C 0 koncentracija u plazmi odmah nakon primjene, a k. je konstanta izlučivanja, tj. omjer Cl/Vd (v. prije). Biodostupnost (bioraspoloživost) nekog preparata obično se određuje usporedbom PIK-a nakon intravenske i nakon peroralne primjene tog preparata, a izražava se u postotcima od PIK-a određenog nakon intravenske primjene. Jednažba za jednostavno izračunavanje doze i intervala primjene lijeka koji ima linearnu kinetiku jest: DIT = Cl, Css, 1/F, gdje je D doza lijeka, T je interval davanja (h), Cl je klirens, Css je koncentracija lijeka u fazi ravnoteže, F je dio doze koji je bioraspoloživ (ako je nakon peroralne primjene 80% lijeka bioraspoloživo onda F iznosi 0,8; nakon intravenske primjene F je 1,0). Vježbe iz farmakologije
29
2.1.1. Farmakokinetika prvog reda (linearna) 2.1.1.1. Osoba primi intravenski bolus od 400 mg nekog lijeka i odmah nakon aplikacije u krvi ima koncentraciju (C 0) od 0,01 g/L. Koliki je Vd tog lijeka? Ako osoba teži 100 kg možemo li pretpostaviti u kojem se odjeljku tjelesne tekućine lijek nalazi? Zašto govorimo o prividnom volumenu raspodjele? Zašto ne određujemo volumen raspodjele iz koncentracija postignutih poslije npr. 2 sata nakon primjene lijeka? Koliki bi bio izračun volumena raspodjele nakon 2 sata ako je izmjerena koncentracija u krvi bila 0,002 g/L? Vd = D/ C0 = 400 mg/ 10 mg/L =--------- L Nakon 2 sata= 400 mg/ 2mg/L =--------- L Volumen je plazme 0,05 L/kg Volumen je izvanstanične tekućine 0,2 Ukg Volumen je ukupne tjelesne tekućine 0,55 L/kg
Osoba od 100 kg ima S L plazme (0,05 x 100 = S), 20 L izvanstanične tekućine (0,2 x 100 = 20), te SS L ukupne tjelesne tekućine (0,55 x 100 = SS). Na osnovi vrijednosti Vd u osobe od 100 kg možemo pretpostaviti kako se lijek nalazi u izlučuje bubregom. Volumen mokraće koji se skupi nakon dva sata bio je 120 mL. Nakon dva sata koncentracija lijeka u plazmi bila je 0,02 g/L. Koliki je klirens toga lijeka ako je koncentracija lijeka u urinu: a) 0,02 g/L; b) 0,08 g/L i c) 1,0 g/L? Odstranjuje li se lijek brzo iz organizma? Koji proces izlučivanja prevladava?
2.1.1.2. Osoba intravenski primi 400 mg nekog lijeka koji se nepromijenjen
CI =Cu xV/Cp Cu - koncentracija u mokraći V - brzina stvaranja mokraće (u ovom slučaju 120 ml/120 min = 1 mUmin ili 0,001 L/min) Cp - koncentracija u plazmi
CI= 0,Q2 x 0,001/ 0,02 = 0,001 L/min CI= ________________ = ________ Umin CI= ________________ = ________ Umin
Lijek se odstranjuje (brzo/sporo), jer se čini kako je riječ o lijeku koji se znatno (filtrira/ reapsorbira/secernira) u bubregu (prekrižiti netočan odgovor!).
2.1.1.3. Koliki je poluvijek lijeka (izlučuje se nepromijenjen) čiji je Vd = 42 Li Cl urinom= 0,001 L/ min (lijek se raspodjeljuje u sve tjelesne tekućine, jako se reapsorbira u bubrezima pa mu je klirens jednak brzini nastajanja mokraće)? t ½ = 0,693 x 42 / 0,001 = 29106 min = 485,1 h = 20,2125 dan
30
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
~
L L L
L L
čiji je Vd = 42 L, a Cl = 0,03 L/ min (lijek se raspodjeljuje u sve tjelesne tekućine i dijelom se reapsorbira u bubrezima)?
2.1.1.4. Koliki je poluvijek lijeka (izlučuje se nepromijenjen) t½
= 0,693 x 42 /0,03 = 970,2 min = 16, 17 h
2.1.1.5. Koliki je poluvijek lijeka (izlučuje se nepromijenjen)
čiji je Vd = 12 Li Cl = 0,12
L/ min (lijek je ekstracelularno i izlučuje se filtracijom)? t½
= 0,693 x
12 /0, 12
= 69,3 min
2.1.1.6 Koliki je poluvijek lijeka (izlučuje se nepromijenjen) čiji je Vd = 12 Li Cl = 0,7 L/ min (lijek je ekstracelularno i izlučuje se dominantno sekrecijom)? t½
= 0,693 x
12/0,7 = 11,88 min
2.1.1.7. Bolesnik težak 80 kg primio je intravenski bolus nekog lijeka ( izlučuje se nepromijenjen) u dozi od 2,0 g: a) kolika je koncentracija lijeka u krvi ako se lijek raspodjeljuje u sve odjeljke tjelesne tekućine, b) ako je bubrežni klirens lijeka 80 mL/ min koliki je pol uvijek tog lijeka, c) nakon kojeg će vremena lijek biti izlučen iz organizma (izlučeno više od 97% unesene doze)? Tjelesna voda u spomenutog bolesnika iznosi 80 kg x 0,55 L/kg krvi nakon raspodjele bila bi 0,045 g/L (2 g/ 44 L = 0,045 g/L). Pol uvijek lijeka je t ½
= 44 L. Koncentracija lijeka u
= 0,693 x 44 L/ 0,08 L/min = 381, 15 min = 6,35 h
Pet je poluvjekova oko 35 sati, pa će se moći smatrati kako je lijek nakon toga vremena izlučen iz organizma.
2.1.1.8. Aciklovir je primijenjen osobi od 60 kg. Koliki je poluvijek lijeka ako je njegov Vd 0,69 L/kg, a klirens 3,4 mL/min/kg? Nakon kojeg će vremena lijek biti izlučen iz organizma? Koji su mogući mehanizmi izlučivanja lijeka? Vd = _______________ L CI =_______________ 1/min t½
= 0,693 x _______ / _______ =_________ min =_________ h
Lijek će biti izlučen iz organizma nakon pet poluvjekova, tj. nakon _________ h.
2.1.1.9. Bolesnik je primio amoksicilinkoji ima Vd 12,6 L iklirens urinom od 0,156 L/min. Koliki je pol uvijek lijeka? Koji su mogući mehanizmi izlučivanja lijeka? t½
= 0,693 x _______ I _______ = _______ min
Lijek se dominantno
izlučuje
________________ _
Vježbe iz farmakologije
31
2.1.1.10. Bolesnik od 100 kg primi neki lijek (izlučuje se nepromijenjen) čiji je Vd 0,1 S LI kg, a klirens urinom 1,2 mL/min/kg. Koliki je poluvijek tog lijeka? Bi li se lijek brže izlučio ako bi se raspodijelio u sve odjeljke tjelesnih tekućina? Vd
=_______ x _______ =_____ L
CI= _______________ = ______ L/min
t ½ = 0,693 x _____ / _____ =------- min
Ako se lijek raspodjeljuje u sve odjeljke tjelesnih tekućina onda je poluvijek: t ½ = 0,693 x _____ / _____ =------- min
2.1.1.11. Kolika je površina ispod krivulje PIK (AUC), ako je početna koncentracija nekog lijeka u plazmi 0,08 g/L, volumen raspodjele SS L, te klirens 0,05 L/min? PIK = Cof
k,.
C0 - početna koncentracija u plazmi k. - konstanta izlučivanja (ke = CINd)
=
=
PIK Cof CINd C0 xVd I CI PIK = 0,08 g/L x 55 L / 0,05 L/min = 88 g/L/min = 88 mg· min/ml
2.1. 2. Farmakokinetika nultog reda (nelinearna) Značajan
primjer tvari koja ima kinetiku nultog reda nakon primjene u organizam jest etanol. Pri koncentraciji od 10 mg/ 100 mL (0,1 %o) enzimi uključeni u metabolizam alkohola su zasićeni, te se etanol razgrađuje stalnom brzinom od 10 g/sat. Pri manjim je koncentracijama poluvijek razgradnje 1 (jedan) sat.
2.1.2.1. Tri prijatelja u restoranu slave rođendan jednog od njih. Piju vino (12%-tni alkohol). Jedan je od njih težak 100 kg, drugi ima 80 kg, a treći 60 kg. Pili su podjednako, a popili su dvije butelje vina od po 0,75 L. a) kolika je koncentracija alkohola u svake pojedine osobe, b) smije li tko od njih odmah nakon popijenog pića voziti automobil, c) koliko vremena treba proći da svakom od njih koncentracija alkohola u krvi bude unutar dopuštenih granica (po prijašnjem zakonu od 0,5 %o, te po sadašnjem od 0,0 %o), d) kad bi se alkohol izlučivao kinetikom prvog reda, nakon kojeg bi vremena pojedina osoba mogla sjesti za volan? Da bismo približno odgovorili na postavljena pitanja, moramo pretpostaviti da je vino popijeno u vrlo kratkom vremenu (ako bi se navedena količina ispijala tijekom više sati onda bi se znatan dio mogao i razgraditi) i bez prisutnosti masne hrane u probavnom sustavu
32
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
;:,
(etanol se otapa u mastima i zadržao bi se jednim dijelom u hrani). Budući da je etanol jako liposolubilan možemo pretpostaviti kako se sav etanol apsorbiran iz probavnog sustava može brzo raspodijeliti u sve odjeljke tjelesnih tekućina. Svaka je osoba popila 500 mL vina, tj. unijela je u organizam 60 mL alkohola (12% od 500 mL vina). Radi lakšeg računanja možemo smatrati kako u volumenu od 100 mL alkohola ima približno 80 g alkohola (iako ima nešto manje, tj. 78,9 g; specifična je težina etanola 0,789 g/cm 3), dakle, svaka je osoba unijela u svoj organizam 48 g etanola (60 mL x 80 g / 100 mL = 48 g). Osoba od 100 kg ima volumen od 55 L ukupne tjelesne tekućine (100 kg x 0,55 L/kg
= 55 L).
Osoba od 80 kg ima _______ L. Osoba od 60 kg ima _______ L. Ada) Koncentracija alkohola u krvi u prve je osobe 48 g/ 55 L = 0,87 g/L ili 0,87 mg/ml ili 87 mg/100 ml ili 0,87 %o. Koncentracija alkohola u krvi u druge je osobe 48 g/ _____ L = _____ g/L ili_ ____ mg/ml ili ____ _ mg/100 ml ili _____ %o Koncentracija alkohola u krvi u treće je osobe 48 g / _____ L = _____ g/Lili _____ mg/ml ili_ ___ _ mg/ 100 ml ili _____ %o Ad b) _____ (koliko?) osoba ne smije nakon uzimanja navedene mobilom.
količine
vina upravljati auto-
Ade) Ako se alkohol metabolizira srednjom brzinom od oko 1Og/60 min, onda će svima 0,0 %o u krvi biti za 288 min (48 x 60/1 O= 288) ili 4,8 sati (288/60 = 4,8). 0,5 %o prva osoba ima ako je u organizmu 27,5 g alkohola (tj 27,5 g/55 L = 0,5 g/L). Dakle ta osoba treba metabolizirati 20,5 g etanola (48-27,5 = 20,5), a to se može dogoditi za 2,05 sati. 0,5 %o druga osoba ima ako je u organizmu _____ g alkohola (tj _____ g/ _____ L = 0,5 g/L). Ta osoba trebati metabolizirati ____ g etanola (48 - _____ =_____),a to se može postići za ____ _ sati. će
0,5 %o treća osoba ima ako je u organizmu _____ g alkohola (tj _____ g/ ___ L = 0,5 g/L). Ta će osoba trebati metabolizirati_ ____ g etanola (48- _____ =_____),a to se može dogoditi za ___ _ sati. Ad d) Prva osoba ima početnu koncentraciju 0,8 g/L. Kad bi se alkohol izlučivao kinetikom prvog reda (t½ = 1 sat), onda bi nakon 1 sat u organizmu bilo _____ g/L, nakon drugog sata _____ g/L, nakon trećeg sata _____ g/L, te nakon četvrtog sata _____ g/L. Vježbe iz farmakologije
33
2.1.3.
Izračunavanje doze i intervala primjene lijeka
D/T = CI x Css x 1/F D-doza T - interval primjene CI - klirens Css - koncentracija u fazi ravnoteže F - dio doze koji je bioraspoloživ (pri intravenskoj primjeni F = 1,0)
t ½ = 0,693 xVd / CI ili CI= 0,693 xVd /t½
iz gore navedenog proizlazi: D/T = (0,693 xVd / t,,2> x Css x 1/F ili Css = 1,44 X D x t½ x F /Vd x T (1 /0,693 = 1,44)
2.1.3.1. Kolika će biti koncentracija lijeka u stadiju ravnoteže Css ako se peroralno primjenjuje doza od 400 mg (bioraspoloživost 80%) svakih 12 sati? Poluvijek lijeka je 10 sati, a volumen je raspodjele lijeka 18 litara. Css = 1,44 x D x t ½ x F / Vd x T Css = 1,44 x 0,4 g x 1O h x 0,8 / 18L x 12 h Css = 4,608/216 g/L = 0,0213 g/L = 0,0213 mg/ml
2.1.3.2. Koliki je interval davanja Tako peroralno treba primijeniti 400 mg lijeka (bioraspoloživost 90%)? Css lijeka je 18 mg/L, a klirens je 60 mL/ min. D/T = CI x Css x 1/F 400 mg!T = 18 mg/Lx 0,06 Umin x 1/0,9 T = 400 mg/ 1,2 mg/ min ""333,33 min ""5,6 sati
2.1.3.3. Kolika će biti srednja koncentracija lijeka u fazi ravnoteže ako se primjenjuje doza od 500 mg nekog lijeka svakih 8 sati čija je bio raspoloživost 85%? Poluvijek lijeka je 7,6 sati, a volumen raspodjele 28 litara. Css = 1,44 x D x t ½ x F /Vd x T Css = 1,44 x _____ h x _____ / _____ Lx_ ____ h = _____ g/L
2.1.3.4. Koliki je interval davanja Tako lijek u dozi od 300 mg treba primijeniti peroralno kako bi se postigla terapijska koncentracija u fazi ravnoteže od 15 mg/L? Bio raspoloživost je lijeka 75%, a njegov je klirens 45 mL/min. D!T = CI x Css x 1/F
_____ /T =----- L/min x _____ mg/Lx 1/ _____ = ____ _ T =-----
34
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
i~
2.1.3.5. Potrebno je bolesniku incravenski primijeniti infuziju otopine od 500 mL u tijeku 3 sata. Broj je kapi u jednom mL otopine (engl. drop factor) 1S kapi/ mL. Koliko kapi u minuti treba uspostaviti da bi se navedeni volumen infundirao u tijeku 3 sata? ? kapi/min = V (ml) x dp (kapi/ml) / T (min) V - volumen u ml koji je potrebno infundirati dp (drop factor) - broj kapi u 1 ml otopine T - vrijeme u min u kojem je potrebno infundirati potrebni volumen otopine
? (kapi/min) =500 ml x 15 kapi/ml / 180 min
=41,66 kapi/ min ""42 kapi/min
2.1.3.6. Potrebno je primijeniti infuziju od 1 000 mL u tijeku S sati (broj je kapi u 1 mL otopine 1O). Koliko se kapi u minuti treba uspostaviti da bi se infundirala navedena infuzija? ? kapi/min =----- ml x _____ kapi/min / _____ min =----- kapi/min
2.1.3.7. Određeno je kako se 1,0 gnekogancibiotika otopljenog u SO mL fiziološke otopine treba infundirati u tijeku 30 min (broj je kapi u 1 mL otopine SO). Koliko kapi u minuti treba uspostaviti kako bi se primijenio navedeni lijek? ? kapi/min =_____ ml x _____ kapi/min / _____ min =_____ kapi/min
2.1.3.8. Određeno je kako se treba primijeniti 400 mg nekog lijeka im. primjenom svakih 12 sati. Lijek u količini od 0,5 g nalazi se u bočici od 2mL. Koliki volumen treba navući u štrcaljku i primijeniti bolesniku? X ml = 2 ml x 400 mg/ 500 mg
= 1,6 ml
2.1.3.9. Lijek je potrebno primijeniti bolesniku u dozi od 60 mg svakih 6 sati. Lijek je u obliku suspenzije u bočici u koncentraciji 25 mg/S mL. Koliko je mL potrebno svakih šest sati primijeniti bolesniku? X ml = ____________ _
Literatura 1. Rowland M, Tozer TN. Clinical pharmacokinetics: concepts and applications. Third edition.Lippincott Williams & Wilkins, Philadeplphia, 1995. 2. Wilkinson GR. Pharmacokinetics. The dynamics of drug absorption. Distribution, and elimination. In: Hardman J G, Limbird LE, Goodman Gilman A (eds) The pharmacological basis of therapeutics. Tenth edition. McGraw-Hill, New York, 2001. 3. Kunec-Vajić E. Farmakokinetika. Medicinska naklada, Zagreb, 2004. 4. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moare PK. Pharmacology. Churchill Livingstone, Oxford, 2003. S. Ogden SJ. Calculation of drug dosages. Seventh edition. Mosby Ine., St. Louis, 2003.
Vježbe iz farmakologije
35
~I ~I
I~
I I
I
:~ i 2.2.
Djelovanje agonista i antagonista na glatki mišić Melita šalković-Petrišić, Milica Tućan-Foretić
:~ i
:~ i
~i
ej Pokusi na izoliranim organima pokusnih životinja vrlo su česti model farmakoloških istraživanja. Na izoliranome glatkom mišiću ileuma zamorčića možemo ispitati djelovanje i mehanizme djelovanja, odnosno vrstu receptora na koje djeluju različite fiziološke i farmakološke tvari. Na razini receptora tvari mogu djelovati kao agonisti (vežu se za receptor i potiču njegovu aktivnost) ili antagonisti (vežu se za receptor, ali ne potiču njegovu aktivnost). Agonističko djelovanje na takvom eksperimentalnom modelu tankoga crijeva kao izoliranog organa rezultira kontrakcijom glatke muskulature tankoga crijeva. U spomenutom se pokusu kao agonisti upotrebljavaju acetilkolin i histamin, tvari s izraženim spazmogenim djelovanjem na glatko mišićje probavnog sustava. Kontrakcije izazvane spomenutim tvarima posljedica su aktivacije kolinergičkih muskarinskih, odnosno histaminskih Hi-receptora. Razlike u mehanizmu djelovanja (putem različitih receptora) acetilkolina i histamina moguće je prikazati primjenom specifičnih antagonista koji ciljano blokiraju učinak samo jednog od agonista na receptoru na koji taj agonist djeluje. Riječ je o kompetitivnom (natjecateljskom) antagonizmu, gdje agonist i antagonist kompetiraju za isto vezno mjesto na receptoru. Na takvom farmakološkom modelu, u prisutnosti antagonista, učinak odgovarajućeg agonista rezultira izostankom kontrakcije. Primjenjujući različite koncentracije ispitivanih tvari, možemo prikazati odnose doza i djelovanja agonista na specifičnom receptoru.
I: 'i!! •1:
I
I :~
I
- I
ei
·e .
I I
:~' -~ I
~! I '
~: ~
~
Nakon žrtvovanja otvori se abdomen i polako izvadi terminalni dio ileuma. Odvojeni komadić crijeva vrlo se nježno odvoji od ostatka mezenterija i stavlja u posudu s posebnom vrstom fiziološke otopine, tzv. Tyrodeovom otopinom, čija temperatura iznosi 37 °C. Sadržaj crijeva vrlo se pažljivo i polako ispere pipetom, kako ne bi nastupila mehanička oštećenja stijenke.
~
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
I
I ;~
Priprema pokusa
36
i i
~
I
~
I
!!
I
Crijevo veličine 3-5 cm uronjeno u Tyrodeovu otopinu u Petrijevoj čašici na oba se kraja veže koncem, ali tako da je stegnuti uzao udaljen od crijevne stijenke barem 2-3 mm. Priređeni se preparat prenosi u komoricu aparata za izolirane organe. Jedan kraj crijeva veže se za pretvarač vlačne sile (engl.Jorce transducer) u električni signal te se na taj način može veličina kontrakcije registrirati, pohraniti i vidjeti na računalu. Drugi kraj izoliranoga crijeva spoji se s čepom na dnu komorice. Odmah nakon fiksiranja preparata komorica se ispuni Tyrodeovom otopinom, čija je temperatura regulirana ultratermostatom (37 ° C), a također je osiguran kontinuirani dovod 0 2 i C0 2. Izolirani komad crijeva potrebno je ostaviti 15 min da se prilagodi prije započinjanja pokusa.
Tijek pokusa Različite tvari (agonisti ili antagonisti) injiciraju se u komoricu u količinama (u tablici navedene doze agonista) od 0,2 do 1,0 mL. Koncentracija otopine najčešće je izražena u mikrogramima ([lg) po mililitru i iznose od ldo 10 [lg/mL, ali ih zbogvarijabilnosti biološkog pokusa ne možemo unaprijed odrediti. Mijenjajući volumen otopine određene koncentracije zapravo mijenjamo dozu tvari koju injiciramo u komoricu. Kontakt pojedine ispitivane otopine s glatkim crijevnim mišićem treba biti 30 sekunda, nakon čega komoricu treba isprati dva puta ( ispuštanjem otopine iz komorice i punjenjem sa svježom otopinom). Interval između dvaju injiciranja iznosi 5 minuta. Na početku pokusa potrebno je odrediti odnos doze i učinka agonista primjenom barem 5 različitih doza agonista s kojima dobivamo i različito velike kontrakcije. Nakon toga primjenjuju se naprije antagonisti, pa zatim odmah, bez ispiranja, i agonisti. Na temelju dobivenih rezultata prisutnosti ili odsutnosti kontrakcije nakon kombinirane primjene treba odrediti koji od primijenjenih antagonista antagonizira muskarinske, odnosno histaminske H 1-receptore. Mjerenja, opažanja, grafički prikaz odnosa doze i učinka (kontrakcija) i zaključak potrebno je upisati u priloženu tablicu 2.2.1.
Literatura 1.
Kunec-Vajić
E. i sur. Vježbe iz farmakologije. Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, 1991.
Vježbe iz farmakologije
37
~I
Tablica 2.2.1. Učinci agonista i antagonista na glatke
mišiće
~ ~ELfb!'IM(ONTRAKCIJE {cm) i~ ~I
1. ml otopine
I
~i
2. ml otopine 3. ml otopine
I-!
4. ml otopine
i
t:
5. ml otopine
HISTAMIN 1. ml otopine
I: ~I
I
2. ml otopine
~I
3. mL otopine
- I ~I
4. ml otopine
I
5. mi otopine
~I
I ~'
0,2 ml otopine
I. antagonista
+
~
mlotopine
acetilkolina·
0,2 ml otopine
I. antagonista
~
histamina·
~
li. antagonista
I!!
+ mlotopine 0,2 ml otopine
+ mlotopine
acetilkolina•
0,2 ml otopine
li. antagonista
+ mlotopine
histamina*
• Primijeniti količinu agonista koja je u prethodnim davanjima dovela do zadovoljavajuće kontrakcije.
38
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
I! ~
~
:~
ACETILKOLIN
E
HISTAMIN
E ~ -~ Tl
~ Q)
:g .;.::
.;.::
~
~C
co
o
.;.::
C
C
Q)
Q)
doza (ml otopine)
doza (ml otopine)
Slika 2.2.1. Krivulje odnosa doze i učinka
~
Opažanja i zaključak:
Određivanje antagonista Antagonist I= Antagonist li=
Datum:
Ime i prezime:
Ovjera voditelja:
Vježbe
farmakologije
39
i!!
2.3. Analgetici Marin Bulat, Marijan Klarica
I
f!' I! f!
I
Č'
f! Analgezija je stanje smanjenog osjeta bola uz održanu svijest. Analgetici su lijekovi koji dovode do analgezije bilo perifernim mehanizmom djelovanja (neopioidni analgetici) bilo učinkom na središnji živčani sustav (opioidni analgetici). Opioidni analgetici djeluju na iste receptore, kao i endogeni opioidi (endorfini i enkefalini). Morfin je glavni predstavnik opioidnih analgetika. Svrha je ove vježbe pokazati analgetsko djelovanje morfina na miševe (6 mg/kg) koristeći se metodom»vruće ploče« Na zagrijanu se ploču (SS 0 C) postavi miš i, u trenutku kada pokaže znakove da osjeća toplinu (v. niže), miš se skida s ploče. To vrijeme latencije (od stavljanja miša na vruću ploču do pojave simptoma osjeta bola) morfin produžuje. Vježba se izvodi »slijepom metodom« na dvije skupine od po tri životinje, uz napomenu da se unaprijed ne zna koji miševi primaju otopinu morfina, a koji fiziološku otopinu.
Eksperimentalni rad
(!
f!
e e,1
e' ~I
1. Po tri miša stave se u dva kaveza (kavez I i kavez II).
3. S pomoću štoperice odredi se kontrolna latencija (vrijeme od stavljanja miša na vruću ploču do pojave znakova boli). Kao vrijeme pojave bola uzima se trenutak kada se pojavi prvi od sljedećih simptoma: miš skače, miš diže, trese ili liže stražnje noge. Za svaku se životinju provedu tri takva mjerenja naizmjenice, i unesu u tablicu. Ako se simptomi bola ne pojave unutar 45 sekunda, u tablicu se unese vrijeme latencije od 45 sekunda. 4. Tjelesna težina miševa (g) očita se na vagi i unese u priloženu tablicu. S. Miševima iz skupine 1 (kavez I) potkožno se injicira otopina 1 (0,1 mL/10 g tjelesne težine), te se vrijeme injiciranja unese u tablicu. 6. Isto kao pod točkom S. ponovi se s miševima iz skupine 2 (kavez II), uz napomenu da im se injicira otopina 2 (0,1 mL/10 g tjelesne težine). FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
I
C'
2. U pojedinom se kavezu miševi označe s 1, 2 ili 3 točke (identifikacija pojedinih životinja).
40
I
t!
7. Trideset minuta nakon injiciranja otopine 1 ili otopine 2, očita se latencija (kao pod točkom 3) i unese u tablicu.
Obradba rezultata a) Za pojedinog se miša izračuna vrijednost (x) kontrolne latencije, kao i 30 min nakon injekcije, te se unese u tablicu (bez decimala). b) Za pojedinog se miša izračuna i u tablicu unese indeks analgezije. (latencija nakon inj.) - (kontrolna latencija) Indeks analgezije = - - - - - ' - - - - - ' - - - - - - - . . . . . . ; _ 45 s - (kontrolna latencija)
Indeks analgezije kreće se od O do 1,0, uz napomenu da O ili vrijednosti blizu nule znači da nema analgezije, a vrijednost od 1,0 znači da je analgezija potpuna (indeks zaokružiti na dvije decimale). c) Izračuna se srednja vrijednost (X) latencije za skupinu 1 i skupinu 2 i unese u tablicu. d) Izračuna se srednja vrijednost (X) indeksa analgezije za skupinu 1 i skupinu 2 i unese u tablicu. Koja je skupina životinja primila morfin? Kako su se ponašale te životinje?
Literatura 1.
Kunec-Vajić
E. i sur. Vježbe iz farmakologije. Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, 1991.
Vježbe iz farmakologiJe
41
~
~, ~· ~, ~
Tablica 2.3.1. Vrijeme latencije (sekunde) u kontrolnom periodu i 30 min nakon aplikacije ispitivanih otopina, te indeks analgezije u skupinama miševa br. 1 i 2 (svakom pojedinom od triju miševa po skupini odredi se težina u gramima i ip. aplicira O, 1 ml/1 O g otopine 1. ili 2.)
I I
I
~i
I
~i
Skupina 1
~ ~
2
e:
3
I::
Skupina2
t:: e! 2
!!! 3
~ Kontrolna
Srednja vrijednost (X) LATENCIJE
30min nakon injekcije
~
Skupina 1
e
Skupina 2
~
Srednja vrijednost (X) INDEKSA ANALGEZIJE
Skupina 1 _ _ _ _ _ _ _ _ _ __
~
Skupina 2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ __
e ~
Datum:
Ime i prezirne:
Ovjera voditelja:
~ ~
42
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
~
~ ~ ~
2.4.
Neuropsihofarmaci Marin Bulat, Marijan Klarica
Uvod Neuropsihofarmaci se rabe za liječenje duševnih i neuroloških bolesti. Čini se kako neuropsihofarmaci imaju specifično djelovanje na prijenos živčanih podražaja na sinapsi. Tako, intravenski anestetici, barbiturati, deprimiraju središnji živčani sustav - SŽS djelujući na kloridne kanale u staničnoj membrani vezane za GABA receptor. Sedativi-anksiolitici (benzodiazepini) imaju specifično djelovanje preko vlastitih endogenih receptora, također vezanih uz GABA receptor. Benzodiazepini pokazuju karakteristične farmakološke učin ke: sedacija, pospanost, antikonvulzivni učinak, relaksacija poprečnoprugastog mišićja. Antipsihotici blokiraju dopaminergičke receptore u SŽS-u, pa zbog toga imaju i karakteristične nuspojave (ekstrapiramidni sindrom itd.). Stimulancija SŽS-a kao što je strihnin (koji nije lijek, nego farmakološko sredstvo) blokira postsinaptičku inhibiciju, što dovodi do grčeva poprečnoprugaste muskulature (konvulzije). Neizravni simpatomimetikamfetamin povećavanjem oslobađanja noradrenalina dovodi do povećane fizičke i psihičke aktivnosti, te otklanja osjećaj umora. U ovoj ćemo vježbi pratiti učinak neuropsihofarmaka na ponašanje miševa. Te promjene ponašanja (koje mogu biti željeni učinak testiranih lijekova ili njihove nuspojave), obič no su slabo uočljive i mogu se otkriti upotrebom različitih testova. Kontrolne životinje prema kojima ćemo uspoređivati promjene ponašanja i motorike jesu miševi koji će primiti fiziološku otopinu ili netretirani miševi. Cilj je vježbe da studenti na osnovi promjene ponašanja i motorne aktivnosti zaključe koji su neuropsihofarmaci aplicirani pojedinoj grupi miševa.
Tijek vježbe Za izvođenje vježbe potrebno je imati kavez s dvadesetak miševa, šest praznih manjih kaveza, pribor za injiciranje otopina (6 igala i 6 štrcaljki), te bočice s otopinama koje su Vježbe iz farmakologije
43
~I
označene
brojevima od ldo 6. Svakom se mišu injicira 1 mL određene otopine intraperitonealno. Ista se otopina injicira po trima miševima koji se stave u manji kavez označen istim brojem kao i otopina. Tako će npr. prvim trima miševima biti injicirana otopina broj 1 i oni će biti stavljeni u kavez broj 1. U tijeku injiciranja preostalih otopina studenti promatraju ponašanje tretiranih miševa i uspoređuju ga s netretiranim miševima. Kad se završi injiciranje svih otopina, moguće je uspoređivati promjene ponašanja između pojedinih grupa, što olakšava uočavanje karakterističnih učinaka pojedinih neuropsihofarmaka.
!!!I
U bočicama s otopinama (označene brojevima od 1 do 6) nalaze se ove tvari: •
BARBITURATNI ANESTETIK (tiopenton)
•
SEDATIV- ANKSIOLITIK
•
•
- ubrzo nakon injiciranja miševi teturaju, postaju usporeni, padaju, gube refleks ustajanja, postupno se smiruju, jedva primjetno dišu, mišići postaju atonični, zapadaju u anesteziju.
(diazepam) - miševi su motorički mirni, imaju refleks ustajanja, obično su svaki u svojem kraju kaveza, nemaju znakove ekstrapiramidnih nuspojava. (haloperidol) -u miševa izaziva ekstrapiramidne nuspojave, miševi su mirni, u početku gurkanjem možemo izazvati hiperkinetske reakcije - naime, miš tada može naglo skočiti s jednoga kraja kaveza na drugi, nakon dvadesetak minuta miševi su još više mirni, postaju kataleptični - pokušavaju zadržati položaj u koji ih postavimo, npr. miš se može postaviti tako da stoji na njušci oslonjen o stijenku kaveza, može visjeti stražnjim nogama (uočiti kočenje mišića nogu) o rubu kaveza ili o olovci, mogu se naslagati jedan na drugog i sl.
ANTIPSIHOTIK
sžs-a (strihnin) - hvatanjem miša za rep i podizanjem u zrak uočit će mo mnogo više spontanih pokreta nožicama nego u drugih miševa, ako miša rotiramo, on obično dobiva napadaj grčeva (konvulzije) pojedinih udova i čitavoga tijela, katkad dobiju napadaj grčeva i na zvučne podražaje (tresenje kaveza, lupanje šakom po stolu i sl.).
STIMULANCIJA
•
(amfttamin) - miševi su nemirni, više se kreću po kavezu od kontrole, naglo pretrčavaju s jednog kraja kaveza na drugi.
•
FIZIOLOŠKA OTOPINA -
t! t!
I: I: t:: ~ ~
e1. I ~I ~I
PSIHOSTIMULANCIJA
često
miševi se ponašaju kao netretirani miševi, stalno su u pokretu, su u grupi, ližu prednje šape, češkaju se itd.
Literatura 1.
44
Kunec-Vajić
E. i sur. Vježbe iz farmakologije. Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, 1991.
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
~I
I
~!
I
~I
I!!
!S
I
I !
I
Tablica 2.4.1. Brojevi pojedinih skupina miševa (od 1 do 6), opis ponašanja pojedine skupine, te naziv neuropsihofarmaka koji je doveo do karakterističnih promjena u ponašanju ·.
Opis ponašanja životinj~ skupina životinja
Neuropsihofarmak skupina životinja
1.
1.
2.
2.
3.
3.
4.
4.
s.
s.
6.
6.
Datum:
Ime i prezime:
',
Ovjera voditelja:
Vježbe iz farmakologije
45
~I fii! i
2.5.
Akutni utjecaj lijekova na krvni tlak i srce
Uvod živčani
sustav, mogu akutno iz-
Brze promjene tlaka na intaktnoj anesteziranoj životinji najčešće su posljedice dilatacije ili konstrikcije većih područja krvnih žila (povećanje ili smanjenje otpora u žilama). Pojačani ili smanjeni rad srca, također se može očitovati na krvnom tlaku (porast ili pad minutnog volumena). Simpatomimetici mogu stimulacijom a-receptora (npr. noradrenalin, adrenalin) izazvati vazokonstrikciju gotovo svih vaskularnih područja, te tako porast perifernog otpora za cirkulaciju i posljedično porast arterijskoga tlaka. Naprotiv, stimulacija ~2-receptora u krvnim žilama skeletnih mišića (npr. izoprenalin, adrenalin) uzrokuje vazodilataciju (pad perifernog otpora) i sniženje krvnoga tlaka. Taj fenomen dolazi do izražaja samo ako nije nastupila vazokonstrikcija putem podražaja a-receptora koja je u svojem učinku na krvne žilice dominantna. Nadalje, podražaj muskarinskih receptora (npr. acetilkolin) uzrokuje vazodilataciju i sniženje tlaka. Do stimulacije rada srca (npr. tahikardija) dolazi zbog podražaja adrenergičkih ~1receptora (npr. adrenalin, izoprenalin), a do smanjenja rada (npr. bradikardija) dolazi zbog podražaja muskarinskih receptora (npr. acetilkolin). Velike doze lijekova obiju skupina mogu uzrokovati pojavu aritmija. Učinci endogenih tvari kad ih se primijeni kao lijekove (npr. noradrenalin, adrenalin,
acetilkolin) traju vrlo kratko, jer ih brzo razgrade za njih specifični enzimi (MAO, COMT, kolinesteraza). No, učinke tih, a i drugih tijelu stranih tvari koje jače mijenjaju krvni tlak, brzo kompenzira i suprotna refleksna regulacija putem baroreceptora i autonomnoga živčanog sustava. Tako npr. na izazvani porast tlaka brzo slijedi refleksna bradikardija, a na izazvani pad tlaka refleksna tahikardija.
46
FARMAKOLOŠKI PRIRUČNIK
f!
i
i! I!
i
~i
t Veljko Gjuriš, Marijan Klarica, Predrag Sikirić
Mnogi lijekovi, poglavito oni koji djeluju na autonomni razito mijenjati rad srca.
~i ~i
I
Specifični blokatori,
antagonisti na receptorima mogu spriječiti djelovanje odgovarajućih agonista. Porast krvnoga tlaka kod primjene stimulatora a-receptora može se inhibirati primjenom blokatora adrenergičkih a. 1-receptora (npr. fentolamin). Pad tlaka i stimulaciju srca izazvane podraživanjem adrenergičkih ~2, odnosno ~1-receptora (npr. adrenalinom, izoprenalinom), sprječavaju blokatori tih ~-receptora (npr. propranolol). Bradikardiju nakon parasimpatomimetika sprječavaju antimuskarinske tvari (npr. atropin). Pogodan eksperimentalni model za praćenje brzih promjena krvnoga tlaka ili rada srca veća je pokusna životinja (npr. pas, mačka, kunić) u općoj anesteziji, napose ako se lijekovi
primjenjuju intravenski. Arterijski srednji tlak registrira se izravno preko kanile (s pomoću pretvarača tlaka) uvedene u veću arteriju (karotidna arterija). Rad srca prati se elektrokardiografski.
Tijek pokusa Životinju se anestezira primjenom otopina anestetika (npr. uretan 0,9-1,75 g/kg) u venu ili intraperitonealno. Čim nastupi anestezija otvori se koža na vratu i uvedu trajne plastične kanile u traheju (lakše disanje u ležećem položaju), u karotidnu arteriju (mjerenje i registracija krvnoga tlaka) te u jugularnu venu (za intravensku primjenu). Nakon završetka kirurškog zahvata životinji se nadoknadi izgubljena tekućina (mali gubitak krvi u tijeku operacije). Na udove se priključe kablovi elektrokardiografa. Nakon toga se u intervalima od po nekoliko minuta, injiciraju otopine lijekova, te registrira arterijski tlak i elektrokardiogram. Tijekom pokusa životinji se održava tjelesna temperatura.
Literatura 1.
Kunec-Vajić E.
i sur. Vježbe iz farmakologije. Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, 1991.
VJežbe iz farmakologije
47
~
I
~ ~ Tablica 2.5.1. Učinak iv. primjene manjih i većih doza stimulatora (agonista) a, a i ~. te ~-receptora na krvni tlak (intenzitet porasta ili pada) i srce (porast ili pad frekvencije uz pojavu aritmija)
Prepafa~ ,,;..,:~
Naziv
0
f