Core Clinica Med. [PDF]

Zitiervorschau

Fisiologia  Il mantenimento della concentrazione fisiologica di ioni idrogeno nel sangue e del pH a 7,37­7,45, nonostante la  continua azione di metaboliti acidi, avviene grazie a tre meccanismi di regolazione:    1. sistemi tampone    2. eliminazione polmonare di CO2    3. eliminazione renale degli ioni idrogeno.  L’organismo dispone di due sostanze tampone extracellulari e di due sostanze tampone intracellulari:    ­ extracellulari: bicarbonato (HCO3–), proteine plasmatiche    ­ intracellulari: fosfato (HPO42–), emoglobina  Il sistema bicarbonato/acido carbonico riveste la maggiore importanza. La CO2 e eliminata dal polmone e l’escrezione  di HCO3– e regolata dal rene.  La sua funzione puo essere descritta con l’equazione di Henderson­Hasselbalch:  pH = 6,1 + log [HCO3–] / [H2CO3] = 6,1 + log 20/1 = 6,1 + 1,3 = 7,4  La regolazione renale dell’equilibrio acido­base e piu lenta di quella respiratoria e coinvolge 3 meccanismi:   ­ riassorbimento del bicarbonato: poiche il bicarbonato viene consumato per neutralizzare gli acidi ed eliminato come  CO2 dal polmone, esso deve essere continuamente rigenerato dal rene. La anidrasi carbonica gioca un ruolo  importante. (CO2 + H2O ↔ H2CO3 ↔ H+ +HCO3­). Per ogni HCO3– rigenerato viene secreto un H+ e per mantenere la  neutralita elettro­ionica viene riassorbito Na+.  ­ formazione di acido titolabile  ­ formazione di ioni ammonio, che servono per la neutralizzazione degli ioni idrogeno in eccedenza nel lume tubulare.  Acidosi respiratoria  Risulta evidente che qualsiasi fattore responsabile di una diminuzione della frequenza della ventilazione polmonare  provoca anche un aumento della PCO2 del liquido extracellulare. Questo causa l'aumento della concentrazione di  idrogenioni, provocando acidosi. L'acidosi respiratoria si verifica frequentemente  i) Centrale: farmaci (sedativi, anestetici) ictus, infezioni; ii) vie aeree (BPCO, asma) iii) parenchima (enfisema, ARDS, pneumopatie interstiziali),  iv) neuromuscolare (distrofie, miastenia, poliomielite, cifoscoliosi) v) altre (es. l'obesità si associa a ipoventilazione alveolare) Nell'acidosi respiratoria, le possibili risposte di compensazione sono (l) i tamponi dei liquidi corporei e (2) i reni, che  impiegano parecchi giorni per correggere le alterazioni prodotte.  Alcalosi respiratoria  L'alcalosi respiratoria deriva da iperventilazione polmonare. Questo evento dipende:   ­ raramente da condizioni fisiche patologiche, anche se occasionalmente stati di psiconeurosi possono provocare una  respirazione troppo frequente, fino a determinare alcalosi.   ­ Un'alcalosi respiratoria di tipo fisiologico si puo verificare anche ad alta quota; in questi casi lo scarso contenuto di  ossigeno dell'aria stimola la respirazione, provocando una eccessiva perdita di CO2 ed una conseguente leggera alcalosi.  ­ Il progesterone aumenta la ventilazione pertanto l'alcalosi respiratoria cronica e una caratteristica comune della  gravidanza. Ancora una volta, i principali strumenti di compensazione sono i tamponi dei liquidi corporei e la capacita renale di  aumentare l'escrezione di bicarbonato. L'acidosi metabolica deriva dalla diminuzione della concentrazione di bicarbonato nel liquido extracellulare  L'espressione acidosi metabolica si riferisce a tutti gli altri tipi di acidosi diversi da quelli causati dall'eccesso di CO2  nei liquidi corporei. L'acidosi metabolica puo derivare da diverse cause;  (1) insufficiente escrezione renale degli acidi metabolici prodotti normalmente dall'organismo,  (2) formazione di quantita eccessive di acidi nel metabolismo corporeo, o aggiunta di acidi metabolici nell'organismo  per ingestione o infusione di acidi, e 

(3) perdita di basi dai liquidi corporei, che equivale all'aggiunta di acidi ai liquidi corporei.  Alcune condizioni specifiche che portano all'acidosi sono elencate di seguito.  Acidosi da perdita di sostanze tampone:   ­ Diarrea. Una forte diarrea costituisce la causa piu comune dell'acidosi metabolica. La causa di questa acidosi e la  perdita di grandi quantita di bicarbonato di sodio nelle feci. La secrezione gastrointestinale normalmente contiene  grandi quantita di bicarbonato, che vengono perse dall'organismo a causa della diarrea, con effetti equivalenti a quelli  della perdita di grandi quantita di bicarbonato nell'urina. Questa forma di acidosi e particolarmente grave e puo essere  letale, specialmente nei bambini.   ­ Vomito. La sola perdita del contenuto gastrico per vomito provocherebbe perdita di acido e tendenza all'alcalosi, in  quanto le secrezioni gastriche sono fortemente acide. Tuttavia, se il materiale vomitato proviene dai tratti  gastrointestinali successivi, come accade talvolta, si ha perdita di bicarbonato e acidosi metabolica in conseguenza degli stessi effetti procurati dalla diarrea.   ­ Acidosi tubulare distale (tipo I): insufficienza del riassorbimento del bicarbonato dai tubuli renali, che provoca la  perdita di bicarbonato nell'urina; Acidosi da ritenzione:  ­ Acidosi tubulare prossimale (tipo II): insufficienza dei meccanismi tubulari renali deputati alla secrezione di H+ e  incapacita di mantenere l'urina normalmente acida, con l'escrezione di urina alcalina. In questi casi, vengono escrete  quantita insufficienti di NH4+ e di acido titolabile, con conseguente accumulo di acido nei liquidi corporei.   ­ Insufficienza renale cronica. Quando la funzionalita renale diminuisce seriamente si ha accumulo degli anioni degli  acidi deboli nei liquidi corporei, in quanto non vengono escreti dai reni. Inoltre, la velocita di filtrazione glomerulare,  riduce l'escrezione di fosfati e NH4+; e, quindi, la quantita di bicarbonato che ritorna nei liquidi corporei. Percio  l'insufficienza renale cronica puo essere associata ad acidosi metabolica severa.   Acidosi da addizione:   ­ cheto­acidosi nel diabete mellito. Il diabete mellito e causato dalla mancata secrezione di insulina dal pancreas, che  altera il normale metabolismo del glucosio. Invece, alcuni grassi vengono trasformati in acido acetoacetico, che viene  utilizzato dai tessuti come fonte di energia al posto del glucosio. Nelle forme gravi di diabete mellito i livelli ematici di  acido acetoacetico possono aumentare molto, causando una severa acidosi metabolica. Nel tentativo di compensare  questa acidosi grandi quantita di acido vengono escrete con l'urina, talvolta fino a 500 mM/giorno.   ­ acidosi lattica: eccesso di lattato nello shock, nell’ipossia, raramente quale complicanza di una terapia con biguanidi,  grave deficit di tiamina, ecc.   ­ Ingestione di acidi. Il cibo normale non contiene quantità significative di acido, si può avere acidosi metabolica grave  dopo avvelenamento per l'ingestione accidentale di sostanze tossiche acide. Tra queste sostanze vanno annoverate  l'acido acetilsalicilico (aspirina) e l'alcool metilico (dal cui metabolismo si forma acido formico).  L'alcalosi metabolica deriva dall'aumentata concentrazione del bicarbonato nel liquido extracellulare  Quando si ha eccessiva ritenzione di bicarbonato o perdita di idrogenioni dal corpo, il risultato e l'alcalosi metabolica.  Questa alterazione non e comune come l'acidosi metabolica e puo essere dovuta alle cause elencate di seguito.   ­ Alcalosi derivante da somministrazione di diuretici. Tutti i diuretici agiscono aumentando il flusso di liquido nei  tubuli del nefrone di solito nel tubulo distale e nei tubuli collettori. Cio comporta l'aumento del riassorbimento degli  ioni Na+ (per il mantenimento dell'equilibrio elettro­ionico) in questa parte del nefrone. Poiche in questo segmento il  riassorbimento del Na+ e associato alla secrezione di idrogenioni (scambiatore Na/H+), il maggiore riassorbimento del  Na+ provoca un parallelo aumento della secrezione di ioni H+ e, di conseguenza, l'aumento del riassorbimento del  bicarbonato. Queste variazioni portano percio all'alcalosi, caratterizzata dall'aumento della concentrazione del  bicarbonato nel liquido extracellulare.  ­ Quando le ghiandole surrenaliche secernono grandi quantita di aldosterone (morbo di Conn iper­aldosteronismo  primitivo), si sviluppa una moderata alcalosi metabolica. L'aldosterone promuove un massivo riassorbimento degli ioni sodio dai tubuli distali e collettori e, contemporaneamente, stimola la secrezione di idrogenioni dalle cellule intercalari 

dei tubuli collettori. L'aumento della secrezione di ioni idrogeno porta all'aumento dell'escrezione renale di ioni  idrogeno e, quindi, ad alcalosi metabolica.   ­ Il vomito del contenuto gastrico produce alcalosi metabolica.   ­ Alcalosi metabolica dovuta ad ingestione di sostanze alcaline. Una delle cause piu frequenti di alcalosi metabolica e  l'ingestione di sostanze o farmaci alcalini, come il bicarbonato di Sodio, nella terapia di gastriti o ulcera peptica.  Un'appropriata terapia dei disordini dell'equilibrio acido­ base richiede una diagnosi accurata. La diagnosi delle  alterazioni dell'equilibrio acido­base semplici descritte  finora puo essere basata sull'analisi di tre parametri  misurati nel sangue arterioso: pH, concentrazione  plasmatica di bicarbonato e Pc02. ­ L'esame del pH permette di stabilire se il disturbo  consiste in alcalosi o acidosi. Un valore di pH 7,4 indica alcalosi.  ­ Il secondo passaggio e l'esame della PCO2, e della  concentrazione di bicarbonato (HCO3­) del plasma.  Il valore normale della PCO2 = 40 mmHg mentre il  valore normale del bicarbonato = 24 mEq/1. Terapia dell'alcalosi e dell'acidosi La migliore terapia per l'acidosi o l'alcalosi e la correzione delle cause responsabili dell'alterazione. Spesso cio non e  possibile, specialmente in condizioni croniche di insufficienza renale o ridotta funzionalita polmonare.  In questi casi sono disponibili svariati composti per la neutralizzazione degli acidi o delle basi in eccesso nel liquido  extracellulare.  Per neutralizzare l'eccesso di acido si possono ingerire  per bocca abbondanti dosi di bicarbonato di sodio.  Il bicarbonato di sodio e assorbito nel sangue dal tratto  gastrointestinale e aumenta la componente bicarbonato del sistema tampone corrispondente, riportando cosi il pH alla norma. Il bicarbonato di sodio puo anche essere  somministrato per infusione endovena ma, a causa dei  pericolosi effetti potenziali di questo trattamento, si  preferisce usare altri quali il lattato di sodio e il gluconato di sodio. Le porzioni lattato e gluconato di queste vengono metabolizzate dall'organismo, lasciando il sodio nei  liquidi extracellulari in forma di sodio bicarbonato, per  cui aumentano il pH dei liquidi a valori normali. 

Il trattamento dell'alcalosi puo essere attuato mediante  assunzione per bocca di cloruro di ammonio. Quando il  cloruro di ammonio e assorbito nel sangue, la porzione  ammoniacale e trasformata dal fegato in urea; questa  reazione libera HCI, che reagisce prontamente con i  tamponi dei liquidi corporei, spostando la concentrazione  degli ioni idrogeno in direzione dell'acidita.  Eventualmente si puo somministrare cloruro di ammonio  per infusione endovena, ma lo ione e anche fortemente  tossico, e questo procedimento può essere pericoloso.  Un'altra sostanza impiegata in alcuni casi e il mono­idro­ cloruro di lisina.  ­ La somministrazione di NaCl e di solito sufficiente a  correggere l'alcalosi se e presente una contrazione del  volume dei liquidi extracellulari, come indicato da una  ridotta concentrazione di Cl nelle urine.  ­ Se la somministrazione di soluzione fisiologica e  controindicata da condizioni cliniche associate, si puo  accelerare la perdita renale di HCO3 somministrando  acetazolamide, un inibitore dell'anidrasi carbonica, che e  di solito efficace nei pazienti con funzione renale  conservata. anche se puo aggravare la perdita di K+. - Anche soluzioni diluite di acido cloridrico sono efficaci;  ma posso no causare emolisi e devono quindi essere  somministrate lentamente attraverso un accesso venoso 

centrale.  ­ Quando la funzione renale e compromessa puo essere  efficace l'emodialisi contro dialisato con bassa HCO3­ ed  elevata CI­.  Se il disturbo e stato identificato come acidosi e la PCO2 plasmatica e aumentata, l'acidosi deve avere una componente  respiratoria. Dopo compensazione renale, la concentrazione plasmatica del bicarbonato tende ad aumentare a valori  superiori alla norma. Percio, i valori attesi per una acidosi respiratoria semplice saranno un ridotto pH del plasma, un 

aumento della PCO2, e della concentrazione del bicarbonato del plasma dopo parziale compenso renale.    ­ Anche quando l'acidosi e metabolica si ha la riduzione del pH plasmatico. Tuttavia, nell'acidosi metabolica  l'alterazione primaria e la diminuzione della concentrazione plasmatica del bicarbonato. Quindi, se il basso pH e  associato ad un basso valore della concentrazione di bicarbonato, l'acidosi deve avere una componente metabolica.  Nell'acidosi metabolica semplice la PCO2 diminuisce grazie al parziale compenso respiratorio, contrariamente al caso  dell'acidosi respiratoria, nella quale la PCO2, aumenta. Percio, nell'acidosi metabolica i valori attesi saranno un basso  pH, una diminuzione della concentrazione plasmatica di bicarbonato e una diminuzione della PCO2, dopo parziale  compenso respiratorio.  ­ Il procedimento per la diagnosi del tipo di alcalosi richiede gli stessi passaggi. In primo luogo, l'alcalosi implica un  aumento del pH del plasma. Se l'aumento di pH e associato a diminuzione di PCO2, nell'alcalosi deve essere presente  una componente respiratoria. Se invece l'aumento di pH e associato ad aumento di HCO3­ l'alcalosi deve avere una  componente metabolica. Percio, nell'alcalosi respiratoria semplice gli scostamenti attesi rispetto ai valori plasmatici  fisiologici saranno aumento del pH, ridotta PCO2, e diminuzione della concentrazione plasmatica di HCO3­.  Nell'alcalosi metabolica semplice i valori attesi saranno aumento del pH, della PCO2 e della concentrazione di HCO3­.  ­ In alcuni casi, i disturbi dell'equilibrio acido­base non sono accompagnati da adeguate risposte compensatorie.  Quando cio accade l'alterazione e definita disturbo misto dell'equilibrio acido­base. In altri termini il disturbo e  provocato da due o piu cause concomitanti. Ad esempio, ad un paziente con pH basso verrebbe diagnosticata un'acidosi. Se il disturbo fosse di origine metabolica, la concentrazione plasmatica di bicarbonato e la PCO2, dopo appropriato  compenso respiratorio, sarebbero diminuiti. Invece, se il basso valore di pH e della concentrazione di bicarbonato  fossero associati ad alti valori di PCO2 e possibile che oltre alla componente metabolica l'acidosi sia dovuta anche ad  una componente respiratoria. Questo disturbo quindi sarebbe diagnosticato come acidosi mista. Cio potrebbe verificarsi, ad esempio, in pazienti con perdita acuta di bicarbonato dal tratto gastrointestinale in seguito a diarrea e affetti da  enfisema, e conseguente acidosi respiratoria aggiunta alla acidosi metabolica provocata dalla diarrea.  Un mezzo utile per la diagnosi dei disturbi dell'equilibrio acido­base e il nomogramma dell'equilibrio acido­base.  Questo diagramma puo essere usato per stabilire il tipo di acidosi o alcalosi e l'intensita del disturbo. In questo  diagramma dell'equilibrio acido­base i valori di pH, concentrazione di bicarbonato e PCO2 si intersecano secondo  l'equazione di Henderson­Hasselbalch. Il cerchio centrale corrisponde ai valori e agli scostamenti che possono ancora  essere considerati normali. Le aree scure del diagramma mostrano i limiti di confidenza del 95% per i normali compensi dei disturbi metabolici o respiratori semplici.  NB: Quando si usa il diagramma e necessario accertarsi che sia trascorso tempo sufficiente per la risposta  compensatoria, che e di 6­12 ore per la ventilazione compensatoria dei disturbi metabolici primari e da 3 a 5 giorni per  le compensazioni metaboliche di disordini respiratori primari. Se un valore rientra nell'area scura, e probabile che si  tratti di un disturbo semplice dell'equilibrio acido­base. Se invece i valori di pH, bicarbonato o PCO2 cadono all'esterno

dell'area scura e probabile che si tratti di uh disturbo dell'equilibrio acido­base di tipo misto.  E' importante capire che non sempre un valore interno all'a­ rea  scura indica la presenza di un disturbo semplice dell'equilibrio  acido­base. Con questa riserva, i diagrammi dell'equilibrio acido­ base possono essere usati come strumento per la determinazione  veloce del tipo e della severita dei disturbi dell'equilibrio acido­ base.  Ad esempio, presumiamo che il sangue arterioso di un paziente  presenti i seguenti valori: pH 7,3, concentrazione di bicarbonato  del plasma 12 mEq/litro e PCO2 plasmatica 25 mmHg. In base a  questi valori, dal diagramma si ricava la diagnosi di acidosi  metabolica semplice, con adeguata compenso respiratorio che  riduce la POC2  dal valore normale di 40 mmHg a 25 mmHg.  In un secondo esempio un paziente presenta i seguenti valori: pH  7,15, concentrazione plasmatica di bicarbonato 12 mEq/litro e  PCO2 plasmatica pari a 50 mmHg. In questo esempio il paziente  presenta acidosi, e sembra che sia presente una componente  metabolica in quanto la concentrazione plasmatica di bicarbonato  e inferiore al valore fisiologico di 24 mEq/litro. Tuttavia il  compenso respiratorio, che normalmente diminuirebbe la PCO2,  e assente e la PCO2 e leggermente superiore al valore normale di  40 mmHg. Cio e coerente con una diagnosi di disturbo misto  dell'equilibrio acido­base, con una acidosi metabolica ed una  componente respiratoria dell'acidosi.  Il diagramma dell'equilibrio acido­base e utile per la diagnosi  veloce del tipo e del grado di severita dei disturbi responsabili  delle alterazioni di pH, concentrazione plasmatica di bicarbonato e PCO2, La storia clinica del paziente ed altri dati fisici forniscono  altri indizi importanti per la diagnosi e la terapia dei disturbi  dell'equilibrio acido­base.  Utilizzazione dello scarto anionico nella diagnosi delle alterazioni dell'equilibrio acido­base  Le concentrazioni degli anioni e dei cationi nel plasma devono equivalersi per mantenere la neutralita elettrica, pertanto  non vi puo essere nessuno scarto anionico. Tuttavia soltanto alcuni cationi e anioni vengono dosati nei laboratori clinici. Il catione abitualmente misurato e il sodio, mentre i principali anioni sono il cloro e il bicarbonato. Lo scarto anionico,  che esprime solo un concetto diagnostico, e la differenza tra gli anioni e i cationi non misurati e si puo esprimere come:  Scarto anionico nel plasma = [Na+] ­ [HCO3­] ­ [CI­] = 144 ­24 ­108 = l0 mEq/L  Lo scarto anionico aumenta se gli anioni non misurati sono elevati o se i cationi non misurati diminuiscono.  Tra i cationi piu importanti non misurati troviamo il Ca2+, il Mg2+ e il K+, mentre tra gli anioni bisogna annoverare  l'albumina, i fosfati (PO43­), il solfato (SO42­) ed altri anioni organici. Abitualmente gli anioni non misurati superano i  cationi non misurati per cui lo scarto anionico si aggira tra 8 e 16 mEq/L.  Lo scarto anionico viene usato principalmente per la diagnosi differenziale delle cause dell'acidosi metabolica, nella  quale la concentrazione plasmatica del bicarbonato e ridotta. Se la sodiemia resta immutata, la concentrazione degli  anioni (Cl­ o altro anione non misurato) deve salire per poter mantenere la neutralita elettrica.   ­ Se la cloremia aumenta proporzionalmente all'abbassamento della concentrazione plasmatica del bicarbonato, lo  scarto resta costante e si parla allora di acidosi metabolica ip    ercloremica: ad es. acidosi da sottrazione.  ­ Se la diminuzione plasmatica del bicarbonato non e accompagnata da un aumento del cloro allora vi deve essere un  aumento dei livelli degli anioni non misurati e quindi si deve avere un aumento dello scarto. Si parla di acidosi 

normocloremica con gap anionico aumentato: ad es. acidosi da addizione o ritenzione.  DISIDRATAZIONE E IPONATRIEMIA La osmolalita e pari alla concentrazione di tutte le particelle osmoticamente attive per kg di acqua (osmolarita per l di  soluzione). Valori normali: 280­296 mosmol/kg H2O. E possibile valutare l’osmolarita secondo la seguente formula:  2 × (Na+ + K+) + glucosio* + urea*                           *in mmol/l per glucosio (mg/dl)/18 ; per urea (mg/dl)/6  Il mantenimento dell’isotonia o della isoosmolalita nel liquido extracellulare viene determinato principalmente dalla  concentrazione del Na+. Le variazioni degli anioni non hanno alcun effetto particolare sull’isotonia, in quanto i due  –

–

anioni principali nel liquido extracellulare, HCO3  e Cl , possono sostituirsi a vicenda per motivi di neutralita elettrica.  Alterazioni della concentrazione di K+, Ca++ e Mg++, non influiscono minimamente sull’isotonia, poiche le alterazioni a  carico di questi elettroliti non sono piu compatibili con la vita, per i loro effetti specifici (ad es. stimolazione elettrica  del cuore), prima che la loro variazione di concentrazione possa agire sull’osmolalita. Tuttavia alcune sostanze non  elettrolitiche come il glucosio e l’urea possono aumentare notevolmente l’osmolalita (coma diabetico, insufficienza  renale).  In condizioni patologiche la perdita di acqua puo aumentare notevolmente. La perdita d’acqua da cute e polmoni  (perspiratio insensibilis) corrisponde a circa 1 l/die, in condizioni di temperatura corporea e ambientale normali.  In caso di febbre la perdita d’acqua aumenta di 0,5­1,0 l per ogni grado oltre 37°C. La perdita di acqua priva di  elettroliti avviene attraverso i polmoni, sotto forma di vapore; in caso di forte sudorazione, nonostante il sudore sia  relativamente ipotonico, occorre tenere presente anche la perdita di elettroliti (NaCl) e acqua, che si fa rilevante  quando, bevendo, si assicura l’apporto esclusivamente di acqua. In caso di perdite di liquidi dal tratto gastro­intestinale  (diarrea, vomito) occorre considerare attentamente la perdita di particolari elettroliti: perdita di succo gastrico,  particolarmente Cl– e H+ ( alcalosi metabolica!), perdita di bile e succo pancreatico, particolarmente HCO–3 ( acidosi  metabolica!). Inoltre si ha perdita di K+.  Regolazione della concentrazione di sodio e della volemia ­ Scopo di tale regolazione e il mantenimento dello stato  isotonico e isovolemico a livello intravascolare. L’ADH regola il bilancio idrico corporeo: un aumento di osmolalita  plasmatica e/o un deficit di volume conducono, mediante la secrezione di ADH nella neuroipofisi, a ritenzione idrica  (antidiuresi) e a sete (assunzione orale di acqua). Altri segnali ormonali (sistema renina­angiotensina­aldosterone, ANP, BNP) modificano la eliminazione di sodio (e acqua) a livello renale. 

EQUILIBRIO IDRO­ELETTROLITICO Le variazioni della isovolemia e della isotonia sono collegate fra di loro. Le variazioni dell’isotonia sono determinate  piu frequentemente da alterazioni della concentrazione di sodio (l’osmolarita del plasma dipende principalmente dalla  concentrazione di Na+); tuttavia anche gravi iperglicemie ed aumenti dell’urea possono far aumentare sensibilmente  l’osmolarita. La regolazione del volume e prioritaria e piu rapida rispetto a quella dell’osmolarita.  A) Alterazioni del volume, che interessano prevalentemente il compartimento intravasale 

1. Ipovolemia: vedi Shock ipovolemico.  2. Ipervolemia: Eziologia: insufficienza renale + iperidratazione. Nota: l’ipervolemia acuta compare, di regola, solo  quando si verificano contemporaneamente una riduzione della funzione renale e un aumento dell’apporto di liquidi;  infatti, un rene con funzione normale e in grado di eliminare velocemente l’eccesso di liquidi.  Clinica:    ­ tosse, dispnea stasi polmonare,  edema polmonare (rantolini umidi);    ­ aumento della pressione venosa  centrale, stasi venosa (vene del collo e  della base linguale), tachicardia,  aumento della pressione arteriosa   ­ cefalea, tendenza a convulsioni   ­ rapido aumento di peso   ­ emodiluizione. 

Terapia:   ­ causale, sintomatica   ­ posizione seduta con gambe abbassate (diminuzione della pressione  idrostatica nei vasi polmonari)   ­ diuretico dell’ansa ad effetto rapido: furosemide 20­40 mg e.v.  (somministrazioni ripetute)   ­ nell’edema polmonare inoltre diminuzione del pre­carico (nitroglicerina,  salasso non cruento) e respirazione assistita (PEEP) con O2 al 100%;   ­ in caso di crisi ipertensiva: nitroglicerina ed altri anti­ipertensivi;  ­ nell’insufficienza renale e iperidratazione: dialisi, calcolo del bilancio  idrico e pesatura quotidiana. 

 B) Alterazioni del volume a carico del compartimento extracellulare: tali alterazioni determinano effetti secondari  anche sul compartimento intracellulare. Dal punto di vista dello stato di idratazione e dell’osmolalita esistono 6  possibili alterazioni: 

Disidratazione: Dipende dalla osmolalita plasmatica; in base alla concentrazione di sodio nel siero si distinguono 3  forme di disidratazione: isotonica, ipotonica, ipertonica. a) Disidratazione isotonica: perdita isotonica di sodio e acqua extracellulare.  Eziologia  Perdite renali: 

­ perdite renali primitive: fase poliurica dell’insufficienza renale acuta e cronica. ­ perdite renali secondarie: terapia con diuretici, malattia di Addison. 

Perdite extrarenali:

 ­ perdite intestinali: vomito, diarrea, fistole   ­ perdite dal comparto transcellulare1 (pancreatiti, peritoniti, occlusioni intestinali)   ­ perdite attraverso la cute: ustioni. 

Clinica : Sintomi da ipovolemia: sete intensa, tachicardia, ipotensione, shock, oliguria.  Laboratorio   ­  aumento di ematocrito, emoglobina, proteine totali   ­  osmolalita plasmatica e natriemia normali   ­  aumento del peso specifico dell’urina (con funzione renale normale).  b) Disidratazione ipotonica: perdita di sali > perdita di acqua disidratazione extracellulare, edema intracellulare.  1 Liquidi transcellulari sono: liquido cerebrospinale, liquido intraoculare, liquido sinoviale, liquido dei tubuli renali, urina, sudore.

Eziologia: Come nella disidratazione isotonica, ma con apporto eccessivo di acqua priva di sali.  Patogenesi: La diminuzione del volume extracellulare comporta, mediante secrezione di ADH, una ritenzione idrica  renale. L’iposodiemia comporta un aumento del liquido intracellulare con sintomi cerebrali.  Clinica:  ­ sintomi da ipovolemia (come nella disidratazione isotonica) con marcata tendenza al collasso   ­ sintomi cerebrali: torpore psichico, psicosi, convulsioni.  Laboratorio:  ­ emoglobina, ematocrito e proteine sieriche aumentate  ­ natriemia e osmolalita plasmatica diminuite   ­ Na+ urinario  20 mmol/l in caso di perdite renali.  c) Disidratazione ipertonica: Deficit di acqua libera con diminuzione del volume intra ed extracellulare.  Eziologia:  ­ mancato o insufficiente apporto idrico (ipodispia)   ­ perdite di di liquidi ipotonici da: cute (sudorazione, ustioni), polmoni (iperventilazione), reni (coma diabetico, diabete insipido), tratto gastro intestinale (diarrea, vomito)  ­ iatrogena (eccessivo apporto di liquidi osmoattivi).  Patogenesi: Per effetto del gradiente osmotico si verifica abitualmente un deficit di acqua intracellulare con sintomi  relativamente modesti da ipovolemia. Nella disidratazione ipertonica tutte le cellule perdono acqua, anche gli eritrociti  che quindi diminuiscono di volume; in questo caso, nonostante la disidratazione, l’ematocrito aumentera relativamente  poco.  Clinica   ­ sete intensa   ­ cute secca e grinzosa, mucose secche   ­ febbre   ­ torpore psichico, stato confusionale   ­ oliguria. Nota: circolazione stabile relativamente a lungo!  Laboratorio   ­ ematocrito, emoglobina, proteine sieriche aumentati   ­ osmolalita plasmatica e natriemia aumentate   ­ osmolalita dell’urina aumentata nei pazienti con funzionalita renale normale   ­ osmolalita dell’urina diminuita ( 4 l. I sintomi circolatori si manifestano piu precocemente nella disidratazione ipotonica (ulteriore  spostamento d’acqua da extra ad intracellulare!) Nota: non somministrare plasma expander nella  disidratazione in quanto accentuano il deficit idrico extravasale. Nell’insufficienza cardiaca o renale  cauto apporto di liquidi → controllo pressione venosa centrale + peso corporeo! (pericolo di edema  polmonare).  ii) Correzione del bilancio sodico: lievi 

         – In caso di disidratazione isotonica: 

alterazioni della sodiemia rispetto alla norma, in  un range di 125­150 mmol/l, sono generalmente  asintomatiche. Al primo posto dell’intervento  terapeutico sta l’eliminazione della causa  scatenante.  Nota: alterazioni prolungate del sodio nel siero  comportano anche alterazioni del liquor e vanno  compensate lentamente nel corso di alcuni  giorni. Un riequilibrio veloce tra liquor e liquido  extracellulare porta a gradienti osmotici  pericolosi per la vita! Questo vale sia per  l’iposodiemia che per l’ipersodiemia in atto da  un certo tempo. Nel deficit sodico andrebbero  forniti, in aggiunta all’equilibrio volemico ed al  bilanciamento, non piu di 150 mmol di sodio/die. In caso di iposodiemia grave sintomatica, la  correzione dell’iposodiemia non dovrebbe  superare le 20 mmol/l/24 ore; la sodiemia non  dovrebbe superare 125­ 130 mmol/l.  

somministrare soluzione fisiologica o altre  soluzioni isotoniche­isoioniche (ad es. soluzione di Ringer);           – In caso di disidratazione ipotonica:  apporto di soluzione fisiologica (NaCl 0,9%). In  caso di deficit di sodio, non piu di 200 mmol  Na+/24 ore, compresa la quota utile al ripristino  del bilancio attenzione: in caso di aumento troppo  veloce della osmolalita plasmatica la pressione del  liquor cade bruscamente! pericolo di danno (o  emorragia) cerebrale.           – In caso di disidratazione ipertonica:  apporto di acqua libera sotto forma di glucosata al  5%, dove tuttavia 1/3 del deficit di liquidi deve  essere ricostituito con soluzioni isotoniche.  Anche in questo caso riequilibrare lentamente nel  corso di piu giorni; in caso di equilibrio troppo  rapido vi e il pericolo di aumento di pressione del  liquor, edema cerebrale e mielinolisi pontina  centrale. 

IPERIDRATAZIONE.  Eziologia: Eccesso relativo di liquidi e/o cloruro di sodio nei seguenti casi:   i) insufficienza renale,  ii) insufficienza cardiaca (ritenzione idrosalina) iii) ipoproteinemia: 

— da perdita di proteine: sindrome nefrosica, enteropatia protido­disperdente; — da ridotto apporto: edema da denutrizione; — da ridotta sintesi dell’albumina: cirrosi epatica. 

iv) alterazione dei  meccanismi di  regolazione 

 — iperaldosteronismo secondario   — terapia con glucocorticoidi o mineralcorticoidi (fludrocortisone)  — sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH)

 P atogenesi  In base all’osmolalita o alla concentrazione plasmatica di Na+ si distingue fra iperidratazione isotonica, ipertonica e  ipotonica. Cio dipende dal rapporto con cui vengono somministrati acqua e cloruro di sodio. In caso di alterazioni della osmolalita (della sodiemia) si hanno pericolose alterazioni a carico del contenuto idrico cerebrale:   – ipoosmolalita aumento di liquidi nel cervello fino all’edema cerebrale   – iperosmolalita sottrazione di liquidi dal cervello.  Clinica   ­ aumento del peso corporeo   ­ sintomi di ipervolemia:        nel grande circolo: edema        nel piccolo circolo: dispnea, stasi polmonare, edema polmonare   ­ evtl. versamento pleurico, ascite   ­ in caso di alterazioni rispetto all’osmolalita (sodiemia) normale si hanno inoltre sintomi neurologici: cefalea, evtl.  convulsioni, coma   ­ nell’iperosmolalita (ipersodiemia) la pressione e sovente aumentata, e piuttosto bassa nell’ipoosmolalita 

(iposodiemia).  Laboratorio  ­ diminuzione di ematocrito, emoglobina, proteine sieriche. ­ iperidratazione ipertonica (> peso specifico urine), isotonica ( 6,5 mmol/l comporta un imminente pericolo di vita e richiede una veloce correzione. 

CALCIO  Lo ione calcio svolge un ruolo cruciale nelle normali funzioni cellulari e in quelle di segnale, regolando diversi processi fisiologici come la trasmissione neuromuscolare, la contrattilita cardiaca, la secrezione ormonale e la coagulazione del sangue. Le concentrazioni di calcio extracellulare sono pertanto mantenute in un intervallo molto ristretto mediante una  serie di meccanismi di feedback che coinvolgono il paratormone (PTH) e il metabolita attivo della vitamina D l,25­ diidrossivitamina.  La riduzione del calcio extracellulare  innesca un aumento della secrezione di ormone paratiroideo (PTH) attraverso  l'attivazione dei recettori sensori del calcio presenti sulle cellule paratiroidee. Il PTH a sua volta, causa l'aumentato  riassorbimento tubulare del calcio da parte del rene, il riassorbimento di calcio dall'osso, oltre a stimolare la produzione  renale di 1,25(OH)2D. A sua volta, la 1,25(OH)2D agisce principalmente a livello intestinale aumentando l'assorbimento del calcio. Nel loro insieme tali meccanismi omeostatici agiscono riportando i livelli di calcemia a valori di normalita.  Ipercalcemia ­ Calcio plasmatico totale > 2,7 mmol/l, ionizzato > 1,3 mmol/l.  Epidemiologia: Un’ipercalcemia e presente in circa l’1% dei pazienti ospedalizzati. 

Eziologia     i) tumori maligni: sono la causa piu frequente (ca. 60% dei casi), soprattutto carcinoma bronchiale, mammario e  plasmocitoma:   – ipercalcemia da osteolisi da metastasi ossee (ad es. nel carcinoma mammario) o da plasmocitoma. Le cellule  tumorali provocano indirettamente, mediante liberazione di citochine (TGF­α, TNF, IL­1, ecc.), la stimolazione degli  osteoclasti con osteolisi e ipercalcemia;  –  ipercalcemia paraneoplastica da produzione ectopica di peptidi analoghi al paratormone (PTHrP) da parte del  tumore (ad es. carcinoma bronchiale). Circa il 90% dei pazienti con ipercalcemia paraneoplastica ha livelli aumentati  di PTHrP, indipendentemente dalla presenza di metastasi ossee;   ii) L'ipercalcemia che si associa alle malattie granulomatose (per es., sarcoidosi) o ai linfomi e causata dall'aumentata conversione di 25(OH)D nella forma piu potente l,25(OH)2D. In tali alterazioni, l'l,25(OH)2D aumenta l'assorbimento  intestinale del calcio, con conseguente ipercalcemia e soppressione di PTH.   iii) cause endocrine:   ­ iperparatiroidismo primitivo (20%): adenomi, iperplasia o raramente carcinoma che si associano a un aumento della massa cellulare paratiroidea e a un alterato meccanismo inibitorio di feedback da parte del calcio.  L'ipertiroidismo aumenta la mobilizzazione di calcio dall'osso (si associa però a soppressione di PTH).  ­ L'iperparatiroidismo secondario e caratteristico non solo dei pazienti con insufficienza renale, ma anche di quelli  con osteomalacia dovuta a diverse cause, tra cui il deficit d'azione della vitamina D e lo pseudoipoparatiroidismo  (mancata risposta al PTH a livello recettoriale).   iv) immobilizzazione: è una causa rara di ipercalcemia negli adulti in assenza di malattia concomitante. Il meccanismo sembra coinvolgere uno squilibrio tra riassorbimento e neoformazione ossea.    v) da farmaci: intossicazione da vitamina D o vitamina A, trattamento con tamoxifene, diuretici tiazidici o  scambiatori di cationi contenenti calcio, ecc.  ­ La somministrazione cronica di tiazidici porta a una riduzione dell'escrezione urinaria di calcio; l'effetto  ipocalciurico sembra riflettere l'aumentato riassorbimento di sodio e calcio da parte del tubulo renale distale in risposta alla deplezione di sodio.  ­ Si ritiene che l'apporto eccessivo di vitamina A determini un aumento del riassorbimento osseo.   ­ intossicazione da alluminio (emodialisi cronica) L'alluminio si localizza nel sito di mineralizzazione dell'osteoide,  l'attivita osteoblastica e minima e l'incorporazione del calcio nello scheletro e ridotta.   vi) Un'inappropriata secrezione di PTH per determinati valori di calcemia puo verificarsi anche in presenza di stato  eterozigote per mutazioni inattivanti i recettori/sensori del calcio (calcium sensor receptor, CaSR), che alterano la  sensibilita delle paratiroidi e del rene nei confronti del calcio extracellulare, con il risultato di ipercalcemia  ipocalciurica familiare (familial hypocalciuric hypercalcemia, FHH).  vii) di PTH, così come nel sovraccarico di calcio esogeno, presente nella sindrome milk­alkali (eccessiva ingestione di calcio e antiacidi assorbibili come latte o carbonato di calcio), o in corso di nutrizione parenterale totale con eccessivo  supplemento di calcio. Clinica:  L'ipercalcemia di grado lieve (fino a 11­11,5 mg/dl) e di solito asintomatica e viene riscontrata soltanto in occasione  di esami di routine. Alcuni pazienti possono riferire vaghi sintomi di natura neuropsichiatrica, come astenia, difficolta  di concentrazione, alterazioni della personalita o depressione.  Nei casi di ipercalcemia più gravi (>l2­13 mg/dl), soprattutto se instauratisi acutamente, possono osservarsi:  ­ sintomi renali: diabete insipido renale con poliuria/polidipsia, in caso di mancato apporto idrico adeguato si giunge  a disidratazione e anuria;  ­ sintomi gastrointestinali: nausea, vomito, stipsi, raramente pancreatite;  ­ sintomi cardiaci: bradicardia, aritmie (BAV), accorciamento del QT;  ­ sintomi neuromuscolari: adinamia, debolezza muscolare sino alla pseudoparalisi;  ­ crisi ipercalcemica (pericolosa se calcemia > 3,5 mmol/l): poliuria, polidipsia, vomito, disidratazione con 

iperpiressia, manifestazioni psicotiche, sonnolenza, coma. 

Infine, se un paziente con ipercalcemia cronica e asintomatico,  presenta valori di PTH non elevati e un quadro clinico non  indicativo di neoplasia maligna, vanno ricercate altre cause di  ipercalcemia, come per esempio la sarcoidosi.  Un'attenta anamnesi alimentare o farmacologica potrebbe  suggerire la presenza di episodi d'intossicazione da vitamina D o  A o l'impiego di tiazidici.

­ I valori di PTH sono elevati in piu del 90% delle ipercalcemie correlate alla paratiroide, non  dosabili o ridotti nelle ipercalcemie associate a  neoplasie maligne e non dosabili o normali nelle  ipercalcemie correlate alla vitamina D e ad un  turnover osseo elevato.  ­ L'iperparatiroidismo e una diagnosi probabile  nei pazienti con ipercalcemia cronica.  Quando la diagnosi di ipercalcemia e recente  oppure mancano i dati sulla sua durata, e  necessario considerare la possibile presenza di  una neoplasia maligna occulta. Se i livelli di PTH non sono aumentati, si deve procedere a uno  screening approfondito per la ricerca di una  neoplasia maligna, che comprende una radiografia del torace, una TC del torace e dell'addome e una  scintigrafia ossea (metastasi ossee?). In questi  casi potrebbe essere particolarmente utile il  dosaggio immunologico del PTHrP.  I livelli di 1,25(0H)2D risultano elevati in molti  (ma non in tutti) i pazienti con iperparatiroidismo  primitivo. Nelle altre patologie associale a  ipercalcemia, le concentrazioni di 1,25(0H)2D  sono ridotte o normali. 

Diagnosi:    i) La raccolta dettagliata dell'anamnesi puo fornire importanti indizi riguardo all'eziologia dell'ipercalcemia.  L'ipercalcemia cronica e più frequentemente causala dall'iperparatiroidismo primitivo, mentre la seconda eziologia più  comune e una neoplasia maligna sottostante.   ii) Una volta diagnosticata un'ipercalcemia vera, il secondo test di laboratorio piu importante nella valutazione  diagnostica e il dosaggio del PTH. Aumentati valori di PTH sono spesso accompagnati da ipofosforemia.   iii) Dovrebbe inoltre essere valutata la creatininemia come indice di funzione renale, dal momento che l'ipercalcemia  puo deteriorarla e che la clearance renale di PTH puo essere alterata secondo i frammenti riconosciuti da tale test.  In caso di aumentati livelli di PTH (o di valori "inappropriatamente normali") in presenza di ipercalcemia e  ipofosforemia, la diagnosi e quasi sempre rappresentata da un iperparatiroidismo primitivo.   iv) Valori di PTH soppressi in presenza di ipercalcemia depongono per un'ipercalcemia non mediata dalle paratiroidi,  più spesso secondaria a una neoplasia sottostante.   v) I valori plasmatici di l,25(OH)2D sono aumentati nelle malattie granulomatose.  Terapia Un'ipercalcemia lieve e asintomatica non necessita di terapia immediata.  ­ Al contrario, un'ipercalcemia significativa, sintomatica, richiede di solito un intervento terapeutico indipendentemente dalla sua eziologia. La terapia iniziale di un'ipercalcemia significativa parte dall'espansione di volume, dal momento che l'ipercalcemia conduce invariabilmente a disidratazione; nell'arco delle prime 24 ore puo essere richiesta l'infusione di  4­6 litri di soluzione fisiologica ev e somministrazione di diuretici dell'ansa per aumentare l'escrezione di sodio e calcio. L'impiego di tali diuretici, tuttavia, non dovrebbe avere inizio fino al ripristino di una normale volemia. 

 ­ In presenza di aumentata mobilizzazione del calcio dall'osso (come nei tumori o nell'iperparatiroidismo grave)  dovrebbero essere considerati i farmaci inibenti il riassorbimento osseo: zoledronato, pamidronato ed etidronato sono  approvati dalla FDA per il trattamento dell'ipercalcemia neoplastica dell'adulto.   ­ Nei pazienti con ipercalcemia mediata dalla 1,25(OH)2D la terapia di scelta e quella con glucocorticoidi, in grado di  ridurre la sua produzione.   ­ emodialisi con soluzioni dializzanti prive di calcio, in caso di insufficienza renale. Ipocalcemia Eziologia: le cause di ipocalcemia possono essere differenziate secondo i livelli di PTH plasmatico, che possono essere  bassi (ipoparatiroidismo) o alti (iperparatiroidismo secondario). Bassi livelli di  PTH  (ipoparatiroidismo)

  i)  Agenesia delle paratiroidi: isolata, sindrome di DiGeorge   ii)  Distruzione delle paratiroidi: chirurgica12, radiazioni, infiltrazione da metastasi        malattie sistemiche Autoimmuni  iii) Ridotta funzione delle paratiroidi     ­ ipomagnesiemia (prolungata carenza alimentare come negli etilisti)    ­ Mutazioni attivanti i CaSR (recettore sensore del calcio) 13

Alti livelli di  PTH  (Iperparatiroidismo  secondario) 

L'ipoparatiroidismo e lo pseudoipoparatiroidismo sono patologie che tipicamente durano tutta la vita e che di solito (ma non sempre) si manifestano nell'adolescenza; quindi in un soggetto  adulto un'ipocalcemia di recente insorgenza e più probabilmente dovuta a un deficit  nutrizionale, a un'insufficienza renale o a patologie intestinali che determinano una riduzione  o inefficacia della vitamina D. 

3+2 +3 +3

Deficit di vitamina D o alterata produzione/azione di 1,25(OH)2D: in tali condizioni, tuttavia,  il grado di ipocalcemia non e grave come nell'ipoparatiroidismo, poiche le paratiroidi sono in  grado di produrre un aumento compensatorio della secrezione di PTH.   ­ Deficit di vitamina D su base nutrizionale (scarso apporto o ridotto assorbimento)  ­ Insufficienza renale con alterata produzione di 1,25(OH)2D  ­ Resistenza alla vitamina D, inclusi i difetti recettoriali  Sindromi da resistenza al paratormone   ­ Mutazioni dei recettore del PTH   ­ Pseudoipoparatiroidismo (mutazione proteina G)  Farmaci   ­ Chelanti del calcio   ­ lnibitori del riassorbimento osseo (bifosfonati, plicamicina)   ­ Alterato metabolismo della vitamina D (fenitoina, chetoconazolo)  Grave danno tissutale: l'ipocalcemia puo verificarsi in condizioni quali ustioni, rabdomiolisi,  lisi tumorale o pancreatite. La causa in tali situazioni puo essere dovuta anche a una  combinazione di ipoalbuminemia, iperfosforemia, deposito tissutale di calcio e alterata  secrezione di PTH.   ­ Pancreatite acuta   ­ Rabdomiolisi acuta   ­ Metastasi osteoblastiche con marcata stimolazione della formazione ossea (tumore  prostatico);

Clinica     ­ tetania da ipocalcemia: crampi muscolari spesso associati a parestesie, laringospasmo, mano da ostetrico;   ­ segno di Chvostek: la percussione del n. facciale nell’area della guancia provoca, in caso positivo, la contrazione  12 Negli adulti l'ipoparatiroidismo e piu spesso causato da un danno involontario a carico di tutte le 4 ghiandole nel corso di  interventi chirurgici sulla tiroide o sulle paratiroidi.  13 L'alterata secrezione di PTH puo essere secondaria a un deficit di magnesio o a mutazioni ad azione attivante a livello del CaSR.

dell’angolo della bocca;   ­ segno di Trousseau: dopo l’applicazione del bracciale per la misurazione della pressione – alcuni minuti al valore  della pressione arteriosa media – compare, in caso positivo, la mano da ostetrico  ­ ECG: allungamento del QT (durante ipercalcemia accade l'opposto!).  Diagnosi differenziale.  Terapia:   ­ L'ipocalcemia acuta e sintomatica va trattata inizialmente con calcio gluconato (bolo 1­2g ev in 10­20 min).  Poi 10 fiale di calcio gluconato al 10%  in l litro di glucosata al 5% o di fisiologica nell'arco delle 24 ore).    ­ l'ipocalcemia cronica richiede la somministrazione orale di elevate quantità di calcio associato a vit. D.  ­ L'ipoparatiroidismo richiede la somministrazione di calcio (1­3g/die) e calcitriolo (0.25­1ug/die) adeguati in base a  calcemia e calciuria.   ­ Nei casi di ipomagnesimia può essere necessario il ripristino dei depositi di magnesio per correggere l'ipocalcemia. L'INSUFFICIENZA RENALE ACUTA  classificazione eziologica: Le cause dell'IRA si possono raggruppare in tre categorie principali.    l. Insufficienza renale acuta risultante da ridotto afflusso di sangue ai reni; questa condizione e spesso definita  insufficienza renale acuta prerenale, per indicare il fatto che l'alterazione si verifica prima del rene. E' la causa più  comune di IRA. Cio puo accadere in conseguenza di:     (a) ipovolemia:  forte emorragia, perdite gastrointestinali (vomito, diarrea), perdita di fluido renale (diabete,  iposurrenalismo, diuretici), sequestro extravascolare (ustioni, pancreatiti), apporto ridotto.   shock anafilattico, shock settico.     (b) emodinamica renale alterata con ipoperfusione: insufficienza cardiaca (malattie miocardio, delle valvole e del  pericardio, ipertensione polmonare o embolia polmonare con insufficienza cuore destro e sinstro), vasodilatazione  sistemica (spesi, anafilassi), vasocostrizione renale (ipercalcemia, catecolamine, FANS), sindrome epato­renale.  2. Insufficienza renale acuta intrarenale derivante da alterazioni interne al rene stesso, tra cui quelle a carico del vasi  (stenosi embolia o trombosi dell'arteria renale, vasculiti), glomeruli (glomerulonefrite) o tubuli (necrosi tubulare acuta o NTA da ischemia, da tossine endogene14 o esogene, infezione), nefrite interstiziale (allergia a farmaci,  infezione:pielonefrite). 3. insufficienza renale acuta postrenale, che comporta l'ostruzione del sistema di raccolta dell'urina in qualunque  punto: ureterica (calcoli, cancro, fibrosi retroperitoneale), collo vescicale (vescica neurogena, ipertrofia prostatica,  cancro prostatico). le cause principali di ostruzione delle vie urinarie all'esterno rene sono i calcoli renali, formati da  precipitati di calcio, urato cistina.  Fisiopatologia: In presenza di una moderata insufficienza renale acuta il principale effetto fisiologico e la ritenzione nel sangue e nel liquido extracellulare di acqua, elettroliti e prodotti di scarto del metabolismo. Cio puo portare a  sovraccarico di acqua e sali e, quindi, a edema e ipertensione. Tuttavia l'eccessiva ritenzione di potassio costituisce una  minaccia molto seria per i pazienti sofferenti di insufficienza renale acuta, in quanto l'aumento della concentrazione  plasmatica del potassio (iperpotassiemia), oltre 8 mEq/litro (solo il doppio del normale), puo essere fatale.  Poiche i reni sono anche impossibilitati ad eliminare le necessarie quantita di idrogenioni, i pazienti con insufficienza  renale acuta sviluppano acidosi metabolica, che di per se puo essere letale, o peggiorare l'iperpotassiemia.  Nella maggior parte dei casi gravi di insufficienza renale acuta si ha completa anuria. Il paziente morira in 8­14 giorni  se la funzionalita del rene non viene ripristinata o, alternativamente, se non si ricorre al rene artificiale per eliminare dal  corpo l'eccesso di elettroliti, acqua e scorie metaboliche.  Clinica. Il primo passo da fare nella valutazione di un paziente con insufficienza renale consiste nel cercare di capire se la  14 Le nefrotossine endogene comprendono il calcio, l'urato, l'ossalato, la mioglobina, l'emoglobina e le catene leggere nel mieloma.  L'ipercalcemia puo compromettere la GFR, prevalentemente inducendo vasocostrizione intrarenale e deplezione di volume da perdita obbligata di acqua. Sia la rabdomiolisi sia l'emolisi possono indurre IRA. Cause comuni di rabdomiolisi possono essere trauma da  schiacciamento, ischemia muscolare acuta, crisi convulsive prolungate, esercizio muscolare eccessivo, colpo di calore o ipertermia  maligna e malattie infettive o metaboliche (per es., ipofosfatemia e ipotiroidismo grave). L'IRA dovuta a emolisi e relativamente rara  e puo essere osservata in seguito a reazioni trasfusionali. 

malattia sia acuta o cronica. Se, a partire dalle primi analisi di laboratorio, e possibile dimostrare che l'aumento  dell'azotemia e della creatinina e un fatto recente, e ipotizzabile che sia in corso un evento acuto (elementi che  depongono per IRC: rene grinzo, anemia, osteodistrofia).   ­ IRA pre­renale: sete, capogiri in ortostatismo, ipotensione ortostatica, tachicardia, riduzione della pressione venosa  giugulare, di riduzione della tonicita della cute e di secchezza delle mucose.   ­ L'IRA postrenale si puo presentare con un dolore sovrapubico o un dolore al fianco causati, rispettivamente, dalla  distensione della vescica o del sistema collettore e della capsula renale.   ­ Nella NTA ischemica il suo quadro clinico puo manifestarsi con la successione di tre fasi:  i) fase iniziale (caratterizzata per lo piu da oliguria o anuria. I sintomi e i segni dipendenti da alterazioni  dell’omeostasi dell’organismo non sono immediatamente evidenti; è possibile dimostrare un progressivo aumento  della concentrazione di urea nel plasma e della creatininemia, segno della riduzione della GFR15. ii) fase di mantenimento (espressione conclamata dei sintomi e segni, la GFR si stabilizza al nadir (5­l0 ml/min): il  volume di urina diminuisce e possono insorgere complicanze uremiche; ­ A carico dell’apparato digerente si notano anoressia, nausea, vomito, dolori addominali diffusi.   ­ A carico dell’apparato circolatorio le manifestazioni prevalenti sono dovute alla ritenzione di Na+ e K+. La ritenzione di sodio determina ipertensione e sono facili il sovraccarico ventricolare sinistro e l’edema  polmonare. Possono svilupparsi anche edemi periferici nel quadro di uno scompenso cardiaco congestizio.  ­ L’iperkalemia determina alterazioni ecg potenzialmente fatali (possono causare arresto cardiaco).    ­ A carico del SNC le manifestazioni possono essere provocate dalla ritenzione di urea e di cataboliti azotati, ma  anche dall’acidosi metabolica e dall’iponatremia in caso di eccessiva somministrazione di acqua. I pz possono  presentare sopore, confusione, disorientamento, agitazione psicomotoria, scosse muscolari di tipo mioclonico.   iii) fase di recupero (nei casi, come la necrosi tubulare acuta, nei quali la IRA sia reversibile: e caratterizzala dalla  riparazione e dalla rigenerazione delle cellule epiteliali tubulari e da un graduale ritorno della GFR ai livelli  preesistenti. La fase di recupero puo essere complicata da una fase di diuresi intensa, dovuta al ritardo del recupero  funzionale delle cellule epiteliali (in particolare della funzione di riassorbimento di acqua e soluti) rispetto al  recupero della funzione di filtrazione glomerulare.  Diagnosi: Gli esami di laboratorio dimostrano un marcato aumento dell’urea nel plasma e della creatinina nel siero.  ­ La potassiemia e comunemente aumentata, (>6­6,5 mEq/l), i bicarbonati plasmatici sono decisamente diminuiti (1­2  mEq/l); si notano inoltre iperuricemia, iperfosfatemia e ipocalcemia, ipermagnesiemia.  ­ E comune l’esistenza di un’anemia normocitica e normocromica, dovuta non a difetto di produzione di EPO, ma a  emodiluizione (a causa di ritenzione di acqua e di sodio) e a una diminuita sopravvivenza delle emazie nell’ambiente  plasmatico uremico.  ­ La biopsia renale viene solitamente riservata ai pazienti in cui l'lRA pre­renale e postrenale sono state escluse e la  causa di IRA intrinseca non e chiara. La biopsia renale e particolarmente utile quando la valutazione clinica e gli esami  di laboratorio indicano la presenza di condizioni diverse da una nefropatia tossica (es., una glomerulonefrite, una  vasculite o una nefrite interstiziale allergica), che possono eventualmente rispondere a terapie specifiche.  Diagnosi differenziale: Un primo problema puo essere la distinzione di una IRA organica (NTA ischemica o  tossica, nefrite interstiziale, glomerulonefrite) da una IRA pre­renale (funzionale).  ­ Nelle forme pre­renali il riassorbimento del Na+ è incrementato e rappresenta un meccanismo di compenso, diretto al  ripristino del volume intravascolare. L'attivazione del sistema RAA promuove il riassorbimento del Na+, scambiando  K+: ne consegue che la sodiuria > kaliuria. Nell'IRA organica (NTA, glomerulonefriti) il riassorbimento del Na+ è alterato (diminuito) e l'escrezione del Na+ è  pertanto elevata (sodiuria >20 mEq/l, spesso 40­90 mE/l). 15 i) la pressione di ultrafiltrazione glomerulare e ridotta in seguito al diminuito flusso ematico renale, 2) il passaggio del filtrato  all'interno dei tubuli e ostruito da cilindri di cellule epiteliali sfaldate e di detriti necrotici e 3) vi e una passaggio retrogrado di filtrato glomerulare attraverso l'epitelio tubulare danneggiato. 

 ­ quando la proteinuria >1g/die è molto probabile un danno primitivo della membrana filtrante glomerulare come nei  casi di glomerulonefrite (IRA organica) o in caso di mieloma. Nei casi di IRA pre­renale o post­renale la proteinuria  non è alterata ( 90 ml/min (0: fattori di rischio, 1: danno renale accertato),  (2) 60­89 ml/min, (3) 30­59 ml/min, (4) 15­29 ml/min, (5)  10  elementi per campo a 400x), emazie, proteinuria (qualora vi sia sofferenza dei tubuli, frammenti di immunoglobuline  sono, in condizioni normali, riassorbiti a livello tubulare). Il pH nella maggior parte dei casi e acido (solo nelle infezioni da Proteus le urine sono alcaline, poiche questo agente produce ureasi).  ­ Di grande importanza sono le indagini microbiologiche che consentono di verificare la presenza di batteriuria (e di  quantificarla) e di individuare il microrganismo responsabile dell’infezione. Di solito si analizzano le urine del  cosiddetto “mitto intermedio”. In queste condizioni un certo numero di microrganismi e normalmente trovato perche il  tratto terminale dell’uretra non e sterile. Si fissa percio a 105 batteri/mm la densita microbica che viene ritenuta  significativa per diagnosticare un’infezione urinaria. Si noti che questo dato deve essere interpretato nel contesto clinico per formulare una diagnosi di pielonefrite acuta, dato che donne con batteriuria asintomatica possono avere nelle urine  piu di 105 batteri/mm. L’isolamento del ceppo microbico che ha provocato l’infezione e molto utile per guidare la  terapia grazie all’esecuzione di un antibiogramma.   ­ Quando esiste una pielonefrite acuta, l’infezione e di entita sufficiente a provocare alterazioni ematologiche  cosiddette “di fase acuta”: aumento VES, leucocitosi neutrofila, positivita PCR. Nella pielonefrite cronica queste  alterazioni possono essere presenti facoltativamente e prevalgono l’anemia e l’aumento della creatininemia.  Imaging:  ­ Ecografia: evidenzia sede, forma e dimensione dei reni, dilatazione della cavita pieliche da stasi urinaria,  calcoli,   atrofia parenchimale in caso di rene grinzo pielonefritico.   ­ L'urografia endovenosa fornisce un reperto caratteristico, che e la presenza di calici con estremita convessa, in  coincidenza dei quali la corticale presenta una depressione dovuta a cicatrizzazione.  ­ Cistouretrografia minzionale25: dimostrazione di un reflusso vescico­uretero­renale.  25 L’esame è costituito da due momenti, l’uretrografia retrograda e la cistouretrografia minzionale. Il paziente viene preparato  mediante l’iniziale posizionamento di un catetere vescicale a livello della fossa navicolare dell’uretra, a pochi centimetri dall’orifizio  cutaneo. Successivamente si esegue la somministrazione di un liquido di contrasto. Si ottiene così una opacizzazione dell’uretra, che  risulta visibile all’esecuzione di una radiografia. In un secondo momento, lo stesso catetere vescicale viene utilizzato per riempire non solo l’uretra, ma anche la cavità vescicale. A  questo punto il catetere viene rimosso e il paziente invitato ad urinare. Si eseguono quindi nuove radiografie per la valutazione 

Complicanze:   ­ necrosi papillare (puo anche a seguito di processi non infettivi): il processo infiammatorio descritto a carico  dell’interstizio papillare puo provocare necrosi, che interessa in alcuni casi la porzione midollare a tutto spessore, fino  al limite con la corticale; il frammento necrotico si stacca provocando ematuria e dolori di tipo colico per ostruzione  delle vie escretrici.   ­ ascessi corticali multipli : dolori al fianco, febbre; radiografia: ombra dello psoas, la colonna vertebrale presenta  concavita dal lato affetto; da questa complicanza possono svilupparsi sepsi e ascesso perirenale.  ­ Un’altra possibile evoluzione della pielonefrite acuta è verso la cronicizzazione e in seguito eventuale insufficienza renale in caso di pielonefrite cronica. Nella pielonefrite cronica, nel 30­50% dei casi si  instaura ipertensione con le relative complicanze. Terapia:  1. Terapia causale:    ­ eliminazione o trattamento di altri fattori predisponenti. In caso di reflusso vescico­uretero­renale primitivo:      — grado I e II: chemioprofilassi a lungo termine (guarigione spontanea nel 60% dei casi a 5 anni)      — grado III e IV: plastica antireflusso.  2. Misure generali sintomatiche:    ­ riposo a letto nella pielonefrite acuta, abbondante apporto di liquidi, frequente svuotamento della vescica.   ­ evitare l’uso di analgesici nefrotossici (es. FANS).  Poiche si deve sempre tener conto delle possibili resistenze (in particolare nelle infezioni contratte in ospedale e nelle  infezioni complicate), e sempre necessario un antibiogramma. Dopo la raccolta delle urine per le indagini  batteriologiche, trattamento empirico con un antibiotico ad ampio spettro; evtl. correzione della terapia antibiotica alla  luce dell’antibiogramma. Alternative terapeutiche:       a) Fluorochinoloni26: norfloxacina (400mg BID), ofloxacina (200mg BID), ciprofloxacina (250 mg BID).     b) Trimetoprim o trimetoprim + sulfametossazolo (= cotrimossazolo)27 1cp BID. A livello extra­ospedaliero, e  resistente sino al 25% degli enterococchi e di E.coli.  Durata del trattamento: nelle infezioni delle basse vie urinarie (cistite) senza complicanze la durata del trattamento  deve essere 3gg, nella pielonefrite acuta il trattamento antibiotico deve essere proseguito per circa 1­2 settimane.  Dopo 5 giorni dal termine della terapia, eseguire un’urinocoltura di controllo.  Terapia della batteriuria asintomatica: Richiesta solo in:  ­ donna in gravidanza, efficace nel ridurre il rischio di pielonefrite e i parti pre­termine28;  ­ soggetti che si devono sottoporre a manovre invasive a livello delle vie urinarie (per la possibile disseminazione  batterica durante la procedura)  ­ persone con trapianto renale (per il rischio aumentato di complicanze severe).   ­ Nell’uomo le infezioni delle vie urinarie sono meno frequenti e di solito insorgono negli anziani con problemi  prostatici, oppure occasionalmente in caso di esecuzione di rapporti sessuali anali e in soggetti che non sono circoncisi. In tutti gli uomini con sintomi riconducibili ad infezioni delle vie urinarie e indicato eseguire l’urinocoltura.  I presidi antibiotici che vengono consigliati sono quelli visti in precedenza, ma in questo caso la terapia deve essere  protratta per sette giorni. Opportuno e inoltre valutare la presenza di una prostatite associata, perche la terapia  antibiotica in questo caso deve essere continuata per 6­12 settimane.   terapia  infezioni recidivanti delle vie urinarie  dell’uretra in fase minzionale. urografia: 5 livelli di gravita in base al reperto radiologico. 26 Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, reazioni allergiche, disturbi del sistema nervoso centrale e periferico, stato  confusionale, allucinazioni, alterazioni della crasi ematica, aumento degli enzimi epatici, allungamento del QT, evtl. disturbi del  ritmo, tenosinoviti, rotture tendinee (soprattutto in caso di terapia concomitante con corticosteroidi). Controindicazioni: eta infantile e giovanile prima del completamento della fase di accrescimento (danni alla crescita cartilaginea), gravidanza, allattamento; prudenza  in caso di epilessia e nei soggetti anziani.  27 Effetti collaterali: reazioni allergiche legate alla componente sulfamidica ( il trimetoprim puo essere sufficiente da solo), disturbi  gastrointestinali (nausea, vomito, ecc.), tossicita midollare da alterazioni del metabolismo dell’acido folico, iperpotassiemia,  raramente agranulocitosi.  28 L’antibiotico che spesso viene consigliato e l’amoxicillina, ma la crescente resistenza nei confronti di questo farmaco rende  opportuno un trattamento guidato dall’antibiogramma. 

Si definiscono recidivanti le infezioni delle vie urinarie che insorgono almeno 3 volte in un anno; di solito non sono  associate ad anomalie anatomiche quindi non e richiesto lo studio morfologico delle vie urinarie. E opportuno invece  eseguire un’urinocoltura perche consente di differenziare fra ricaduta (infezione determinata dallo stesso  microrganismo) e recidiva (infezione determinata da microrganismi differenti).   → La necessita di differenziare queste due condizioni risiede nel diverso atteggiamento terapeutico da adottare: in caso di infezioni determinate dallo stesso battere infatti e necessario impostare una prolungata terapia antibiotica e deve  essere considerata anche la possibilita di condurre accertamenti diagnostici aggiuntivi (cistografia minzionale,  urografia, ecografia vie urinarie); ovviamente la ripetizione dell’urinocoltura non e necessaria in tutte le fasi  sintomatiche.   → Nel caso di infezioni urinarie recidivanti vengono invece consigliati differenti schemi profilattici:       ­ Profilassi giornaliera continua con uno dei seguenti farmaci: Trimetoprim­ sulfametoxazolo (80/400 mg/die);  Norfloxacina (400 mg/die) (riportati meno effetti collaterali); nitrofurantoina (100 mg/die), cefacloro (250 mg/die)       ­ Profilassi post­coito con ciprofloxacina 125 mg entro un’ora dal rapporto.  Questi trattamenti, protratti per 6­12 mesi, hanno dimostrato la capacita di ridurre in maniera analogamente efficace il  numero delle recidive. Purtroppo il 40­60% delle donne accusa una recidiva nei sei mesi successivi alla cessazione della profilassi. La terapia profilattica e stata protratta fino a cinque anni senza dimostrare un incremento della resistenza  batterica agli antibiotici utilizzati.  DIABETE  ­ Il diabete di tipo l e la conseguenza di una carenza insulinica totale o pressoche totale. Gli individui con suscettibilita  genetica hanno una normale massa di cellule Beta alla nascita, ma iniziano a perdere le cellule Beta in seguito a un  processo di distruzione autoimmune che avviene nell'arco di mesi o anni. Si pensa che questo processo autoimmune sia  innescato da uno stimolo infettivo o ambientale e sia sostenuto da una molecola specifica della cellula Beta. Nella  maggioranza degli individui i marker immunologici compaiono dopo l'evento scatenante, ma prima che il diabete  diventi clinicamente manifesto. Le manifestazioni cliniche del diabete non si evidenziano fino a quando la maggioranza delle cellule beta (circa l'8O%) non viene distrutta. A questo punto esistono ancora cellule beta residue ma sono in  numero insufficiente per mantenere la tolleranza glucidica. Gli eventi che innescano il passaggio dalla ridotta tolleranza glucidica al diabete franco sono spesso associati a un aumento delle richieste di insulina, come puo verificarsi in corso  di infezioni o durante la puberta. Si puo osservare una fase di “luna di miele" nei primi 1­2 anni dall'insorgenza del  diabete, associata a una minore richiesta di insulina. Il gene principale che determina la suscettibilita al DM di tipo l e  localizzato nella regione HLA del cromosoma 6 (aplotipo DR3/DR4).  ­ Il DM di tipo 2 e un gruppo eterogeneo di alterazioni caratterizzate da gradi variabili di insulino­resistenza, alterala  secrezione insulinica e aumentata produzione di glucosio. Il DM di tipo 2 e preceduto da una fase di alterazione  dell'omeostasi glucidica classificata come alterata glicemia a digiuno o alterata tolleranza glucidica. te genetica. La concordanza del DM di tipo 2 nei gemelli monozigoti e tra il 70 e il 90%.  Il DM di tipo 2 e caratterizzato da alterata secrezione insulinica, insulino­resistenza, eccessiva produzione epatica di  glucosio e alterato metabolismo dei grassi. L'obesita, in particolare quella viscerale o centrale (come evidenziata dal  rapporto vita­fianchi), e molto comune nel DM di tipo 2. Nelle fasi precoci della patologia la tolleranza glucidica  permane nella norma, nonostante la resistenza insulinica, poiche le del pancreas attuano un compenso aumentando il  rilascio di insulina. Quando l'insulino­resislenza e l'iper­insulinismo compensatorio progrediscono, in alcuni individui le isole pancreatiche  diventano incapaci di sostenere lo stato iperinsulinemico. Compare quindi intolleranza glucidica, caratterizzata da  un'elevazione dei livelli glicemici postprandiali. Infine puo anche instaurarsi l'insufficienza della cellula.  ­ Il diabete giovanile a insorgenza nell'eta matura (MODY) e un sottotipo di DM caratterizzato da ereditarieta  autosomica dominante (MODY1/3/5 mutazioni rispettivamente a geni codificanti fattori di trascrizione come HNF­ 4alfa/HNF1alfa, HNF­1Beta, MODY2 mut. gene glucochinasi, MODY4 mut. gene promoter insulinico), insorgenza  precoce dell'iperglicemia (solitamente a meno di 25 anni di eta) e alterazione della secrezione insulinica. Mutazioni del  recettore dell'insulina causano un gruppo di rari disturbi caratterizzati da grave insulino resistenza.   ­ Il DM puo derivare da una malattia del pancreas esocrino quando la maggioranza delle isole pancreatiche viene  distrutta.   ­ Gli ormoni che antagonizzano l'azione dell'insulina possono anch'essi determinare DM che, pertanto, e spesso1a 

caratteristica di alcune endocrinopatie come l'acromegalia (GH) e la sindrome di Cushing (cortisolo).   ­ Una ridotta tolleranza glucidica si puo sviluppare durante la gravidanza. La resistenza insulinica e correlata alle  alterazioni metaboliche dell'ultimo periodo della gravidanza e l'aumentato fabbisogno di insulina puo condurre eu ad  alterata tolleranza glucidica. Il diabete mellito gestazionale (DMG) e presente in circa il 4% delle gravide negli USA;  la maggior parte delle donne recupera la normale tolleranza glucidica dopo il parto, ma conserva un rischio sostanziale  (dal 30 al 60%) di sviluppare DM successivamente. Diagnosi La tolleranza glucidica e classificata in tre categorie basate sulla glicemia a digiuno:    l) una glicemia a digiuno =  l00 mg/dl (5,6 mmol/1) e = 126 mg/cll (7 mmol/1) conferma la diagnosi di DM.   4) In base all'OGTT, l'alterata glicemia a digiuno e definita come glicemia tra 140­199 mg/dl (7,8 e 11,1 mmol/1),  il diabete come glicemia = > 200 mg/dl o piu (>11,l mmol/1) 2 ore dopo un carico orale di 75g di glucosio.  Individui con alterata glicemia a digiuno o ridotta tolleranza glucidica, una condizione recentemente definita prediabete sono sostanzialmente a rischio di sviluppare DM di tipo 2 (rischio del 25­40% nei successivi 5 anni) e patologia  cardiovascolare.   5) I nuovi criteri per la diagnosi di DM indicano la glicemia a digiuno come il test più efficace e conveniente per la  diagnosi di DM nei soggetti asintomatici. Una glicemia random >= 200 mg/dl (11,1 mmol/l), associata ai classici  sintomi del DM (poliuria, polidipsia, calo ponderale);  6) Alcuni ricercatori hanno indicato l'emoglobina Alc (HbA1c) quale test diagnostico per il DM. Anche se esiste una  forte correlazione tra l'elevazione della glicemia e l' HbA1c, la relazione tra la glicemia a digiuno e HbAlc negli  individui con normale o lieve intolleranza glucidica e meno chiara c per questo il dosaggio dell'HbA1c non e  attualmente raccomandato come test per la diagnosi del diabete.    l) molti individui che soddisfano i criteri correnti per il DM sono asintomatici e inconsapevoli di essere malati;   2) studi epidemiologici suggeriscono che il DM di tipo 2 potrebbe essere presente 10 anni prima della diagnosi;   3) il 50% degli individui affetti da DM tipo 2 ha una o più complicanze specifiche del DM al momento della diagnosi;   4) il trattamento del DM di tipo 2 puo influenzare favorevolmente la storia naturale della malattia.  Clinica delle complicanze acute La chetoacidosi diabetica (CAD) e lo stato iperosmolare iperglicemico (SII) sono complicanze acute del diabete.  La CAD era in passato considerata un segno distintivo del DM di tipo l, ma si puo osservare anche in soggetti che non  hanno i marcatori immunologici tipici del DM di tipo l e che possono pertanto essere trattati con ipoglicemizzanti orali  (questi soggetti con DM di tipo 2 sono frequentemente ispanici o afroamericani). Lo SII e principalmente osservato in  soggetti con DM di tipo 2. Entrambe le patologie sono associate a una carenza assoluta o relativa di insulina, a  deplezione di volume c alterazioni dell'equilibrio acido­base. 

Glicemia mg/dl Na mEq/L K+ mEq/L osmolarità mOsm/ml chetoni plasmatici bicarbonati sierici mEq/L pH arterioso PCO2 arteriosa mmHg Gap anionico (Na+,Cl­, HCO3­) mEq/L

CAD Caratterizzata da iperglicemia, chetosi e  acidosi metabolica (gap anionico  aumentato), associate a diverse  alterazioni metaboliche secondarie 

SII

250­600 125­135 normale h 300­320 ++++ 7,3 normale (40) normale o lieve h

creatininemia

h

h

La CAD e il risultato della combinazione di carenza insulinica  relativa o assoluta ed eccesso di ormoni contro­regolatori  (glucagone, catecolamine, cortisolo e ormone della crescita).  I ridotti livelli di insulina e l'incremento delle catecolamine e del GH, determinano un aumento della lipolisi e del rilascio di acidi  grassi liberi. In condizioni normali questi acidi grassi liberi sono convertili a trigliceridi o a VLDL nel fegato, ma  l'iper­ glucagonemia modifica il metabolismo epatico favorendo la  formazione di corpi chetonici attraverso l'attivazione dell'enzima carnitina palmitoil­transferasi I, cruciale per il trasferimento  degli acidi grassi nei mitocondri dove avviene la Beta­ ossidazione e la conversione a KB i quali oltre una certa soglia  eccedono il sistema tampone costituito dai bicarbonati. La CAD può essere scatenata da inadeguati livelli di insulinemia o in presenza di aumentata richiesta di insulina, ad es. durante  una malattia concomitante.

­ Nausea e vomito ­ dolore addominale (simula pancreatite o  perforazione intestinale) ­ L'iperglicemia determina glicosuria con  deplezione del volume plasmatico, ipotensione e  tachicardia. ­ Il respiro di Kussmaul e l'alito con odore di  acetone sono segni classici di questa patologia.  Letargia e depressione del sistema nervoso centrale  possono evolvere fino al coma nelle forme di cheto­ acidosi grave.  ­ La sodiemia e ridotta come conseguenza  dell'iperglicemia. Una sodiemia normale in presenza di CAD indica una deplezione idrica piu grave.  ­ il potassio sierico puo essere modestamente  aumentato, come effetto secondario dell'acidosi.

Il deficit relativo di insulina e l'inadeguato apporto idrico sono le cause sottostanti dello SII. La carenza insulinica aumenta la  produzione epatica di glucosio (attraverso la glicogenolisi e la  gluconeogenesi) e altera l'utilizzazione del glucosio a livello del  muscolo scheletrico (vedi la precedente discussione della CAD). L'iperglicemia induce una diuresi osmotica che determina una  profonda deplezione del volume intravascolare, il quale e  peggiorato dall'inadeguato apporlo di liquidi.  L'assenza della chetosi nello SII non e completamente compresa. Presumibilmente la carenza insulinica e solo relativa e meno  grave che nella CAD. I livelli di ormoni controregolatori o di  acidi liberi sono piu bassi nello SII rispetto alla CAD.

L'esame obiettivo mostra   ­ un'importante disidratazione e l'iperosmolarita che evidenzia ipotensione, tachicardia e alterazione  dello stato mentale.   ­ Da notare che sono assenti i sintomi di nausea,  vomito e dolore addominale e il respiro di  Kussmaul caratteristici della CAD.  ­ Di grande rilevanza sono la marcata iperglicemia  (puo essere >1000 mg/dl o 55,5 mmol/l),  l'iperosmolarita (>350 mOsm/l) e l'iperazotemia  prerenale. La determinazione della sodiemia puo  essere normale o leggermente bassa nonostante la  marcata iperglicemia. 

La terapia della CAD si basa su tre cardini: somministrazione di liquidi, insulina, elettroliti.  ­ La terapia reidratante è di fondamentale importanza e deve essere iniziata ancor prima della terapia insulinica in  quanto favorisce la distribuzione dell'insulina ai tessuti promuovendone gli effetti metabolici, migliora la filtrazione  renale e incrementa l'escrezione di glucosio e corpi chetonici.  Infondere 2­3 litri di soluzione salina allo 0,9% nelle prime 1­3 ore. Dopo il carico iniziale di fisiologica il ripristino  della carenza di sodio e di acqua libera (3­5 litri) viene effettuato nelle successive 24h sostituendo la fisiologica con una soluzione al 0.45% (150­300 ml/ora) in funzione della deplezione di volemia calcolata: tale soluzione aiuta a ridurre la  tendenza verso l'ipercloremia nelle fasi successive della CAD. sostituire con glucosata 5% e salina allo 0.45% 100­ 200ml/ora quando la glicemia raggiunge i 250 mg/dl.  ­ Somministrare insulina a breve durata d'azione: e.v (0,1 UI/kg) o i.m. (0,4 UI/kg), poi 0,1 UI/ora mediante infusione  e.v. continua: aumentare da 2 a 10 volte se non si ottiene una buona risposta entro 24 ore. Se i livelli sierici di potassio  inizialmente sono  11

Probabilità su 3  Su 2 livelli: improbabile      0­4 livelli: bassa            da 0 a 1 probabile          > 4 intermedia   da 2 a 6 alta                   >7

severità clinica dell'EP;  Valutazione rischio di mortalità ospedaliera analizzando:  i pz con EP vengono definiti ad altro rischio se in stato di instabilità emodinamica:   shock, ipotensione: l'importanza di questa distinzione risiede nel fatto che si adottano  algoritmi diagnostici*:  Indagini  Lab. diagnostiche  (3) specifiche;  (di 2° livello, attuate in  base allo  score del  rischio)

Imaging  (5)

    a ­ D­Dimero (prodotto di degradazione di fibrina stabilizzata ad opera della plasmina)   utile, quando negativo per escludere la possibilità diagnostica di EP in quanto il test  possiede un elevato valore predittivo negativo). Tuttavia un risultato positivo (> 500ng/dl)  non conferma la diagnosi (basso valore predittivo positivo): un aumento del D dimero può  dipendere anche da altre cause;     b ­ Troponine: dosabili, se aumentato indicano ingrandimento ventricolo destro: alti  livelli indicano embolia complicata da disfunzione ventricolo destro.     c ­ BNP: prodotto dai miociti atriali e ventricolari in risposta allo stiramento della  cellula. Nell’EP aumenta per disfunzione ventricolare destra. Alti livelli di BNP correlano  con la gravita dell’EP e danno informazioni addizionali alla eco.     i) ecografia venosa degli arti inferiori con compressione. bassa sensibilità          (identifica la presenza di trombosi nel 20% dei casi)    ii) ecocardiografia:        ­ Dilatazione ventricolare destra (diametro telediastolico V dx > 27 mm,           diametro telediastolico V sx  rapporto VD/ventricolo sinistro (VS)  e iv) >> velocita del jet di rigurgito  tricuspidale;   ­ negli studi TC si considera generalmente il rapporto VD/VS > 0.9;

Terapia.  Nei pazienti con EP sospetta o confermata associata a shock od ipotensione e necessario il supporto emodinamico e respiratorio:  ­ L’ipossiemia viene generalmente corretta con ossigeno in maschera nasale e solo raramente e necessaria la ventilazione meccanica.  Il consumo di ossigeno deve essere ridotto al minimo con azioni atte ad abbassare la febbre e il livello di agitazione e con l’impiego  della ventilazione meccanica nel caso di un eccessivo aumento del lavoro respiratorio.   ­ vasopressori: dobutamina, adrenalina, dopamina,   ­ antagonisti endotelina (ridurre il post­carico dato dall'ipertensione polmonare).  ­ La terapia anticoagulante riveste un ruolo centrale nella gestione dei pazienti con EP. La necessita di un’anticoagulazione  immediata in questi pazienti e stata sancita da un classico studio clinico che risale agli anni ’60, nel quale e stato dimostrato il  beneficio della somministrazione di eparina non frazionata rispetto all’assenza di trattamento. La terapia anti­coagulante iniziale ha  lo scopo di prevenire i casi di decesso e le recidive a fronte di un tasso accettabile di complicanze emorragiche.   Una rapida anticoagulazione puo essere ottenuta unicamente tramite somministrazione per via parenterale, ad esempio con eparina  non frazionata ev ed eparina a basso peso molecolare (EBPM)51 o fondaparinux52 per via sottocutanea. A causa del rischio di  trombocitopenia da eparina (heparin­induced thrombocytopenia, HIT), durante il trattamento con eparina non frazionata o EBPM e  necessario il monitoraggio della conta piastrinica. Il trattamento anticoagulante con eparina non frazionata, EBPM o fondaparinux  deve essere proseguito per almeno 5 giorni. La terapia con anticoagulanti per via parenterale viene solitamente accompagnata dalla  somministrazione orale di antagonisti della vitamina K (dose iniziale di wafarin 5­7.5 mg/die). Il trattamento concomitante con gli  AVK deve essere iniziato quanto prima possibile, preferibilmente lo stesso giorno in cui viene istituita la terapia eparinica.  La somministrazione di anticoagulanti per via parenterale deve essere interrotta al raggiungimento di un international normalized  51 bolo di 80 U/kg seguito da un’infusione di 18 U/kg/h . La misurazione dell’aPTT deve essere eseguita 4­6h dopo il bolo e 3h dopo ogni aggiustamento posologico oppure 1 volta al giorno dopo il raggiungimento dei valori terapeutici. Nei pazienti con insufficienza  renale l’EBPM deve essere somministrata con cautela e richiede l’aggiustamento del dosaggio. 52 La somministrazione sottocutanea di fondaparinux, un inibitore selettivo del fattore Xa, a dosi aggiustate senza monitoraggio di  laboratorio costituisce una valida alternativa alle EBPM. L’emivita plasmatica del fondaparinux e di 15­20h e questo rende possibile  la monosomministrazione giornaliera.

ratio (INR) tra 2 e 3 per almeno 2 giorni consecutivi.   ­ E stato ampiamente documentato in trial randomizzati che la terapia trombolitica determina una risoluzione piu rapida  dell’ostruzione tromboembolica ed esercita effetti benefici sui parametri emodinamici fatte salve pochissime controindicazioni  assolute: i_ictus emorragico,  ii_ictus ischemico nei 6 mesi precedenti,  iii_tumore o lesione al sistema nervoso centrale,  iv_Recente trauma maggiore/intervento chirurgico/danno cerebrale → nelle precedenti 3 settimane,  v_Emorragia gastrointestinale nell’ultimo mese,  vi_Emorragia nota,  La terapia trombolitica e il trattamento di scelta nei pazienti con EP a rischio elevato che presentino shock cardiogeno e/o ipotensione persistente. L’uso routinario della trombolisi non e raccomandato nei pazienti con EP a rischio non elevato, ma puo essere tenuto in  considerazione in pazienti selezionati con EP a rischio intermedio e dopo aver valutato attentamente tutte quelle condizioni che  possono comportare un aumento del rischio emorragico. La terapia trombolitica non deve essere utilizzata nei pazienti con EP a  basso rischio.  La terapia trombolitica comporta un significativo rischio emorragico, specie in presenza di condizioni predisponenti e comorbilita.  Una sintesi dei risultati derivati da studi randomizzati ha evidenziato un’incidenza cumulativa di sanguinamento maggiore del 13% e  un’incidenza di emorragie intracraniche/fatali dell’1.8%. L’eparina non deve essere somministrata in concomitanza con la  streptochinasi o l’urochinasi, ma puo essere associata all’alteplase.  ­ l’embolectomia polmonare e divenuta una valida alternativa terapeutica per i pazienti con EP a rischio elevato, nei quali la terapia  trombolitica e assolutamente controindicata o non ha avuto successo: dopo rapida induzione dell’anestesia, viene effettuata una  sternotomia mediana ed istituito un bypass cardiopolmonare in normotermia. A meno che non siano presenti trombi intracardiaci o  un forame ovale pervio, devono essere evitati il clampaggio aortico e l’arresto cardiaco mediante cardioplegia. Gli emboli sono  rimossi lungo un’incisione longitudinale del tronco dell’arteria polmonare o generalmente mediante arteriotomia dell’arteria  polmonare destra. Nei pazienti sottoposti a terapia trombolitica in fase preoperatoria l’evenienza di emorragia puo essere  problematica, anche se una pregressa trombolisi non costituisce una controindicazione all’embolectomia chirurgica.  ­ In alcuni pazienti critici con EP a rischio elevato, le tecniche percutanee impiegate per riaprire il tronco polmonare parzialmente  occluso o le arterie polmonari principali possono essere un’opzione salvavita. Queste procedure possono essere eseguite in  alternativa alla trombolisi quando questa sia assolutamente controindicata o come terapia aggiuntiva nel caso la trombolisi non abbia portato ad un miglioramento delle condizioni emodinamiche o ancora in alternativa all’intervento chirurgico quando non sia possibile istituire nell’immediato un bypass cardiopolmonare.   ­ Solitamente, i filtri vengono posizionati nel tratto infrarenale della vena cava inferiore, ma quando un trombo e situato a livello  sottorenale puo essere opportuno posizionarli nei distretti superiori. I filtri cavali permanenti possono fornire una protezione duratura  contro l’EP; tuttavia sono associati a complicanze. Le complicanze precoci, come la trombosi in sede di inserzione, si sviluppano nel  10% dei pazienti, mentre quelle tardive sono piu frequenti, in particolare le recidive di TVP si verificano nel 20% circa dei casi e la  sindrome post­trombotica nel 40%.  EP e gravidanza: L’incidenza di EP durante la gravidanza varia tra 0.3 e 1 per 1000 parti. Nei paesi sviluppati EP rappresenta la  primaria di mortalita materna correlata alla gravidanza. Il rischio di EP e piu elevato nel periodo postpartum, soprattutto dopo un  parto cesareo. L’esposizione del feto alle radiazioni ionizzanti costituisce motivo di preoccupazione ogniqualvolta si debba indagare  una sospetta EP in gravidanza. Il limite superiore considerato pericoloso per il feto e di 50 mSv e gli esami radiologici sono tutti al di sotto di questa soglia. Recenti dati sulla TC del torace indicano che la dose di radiazioni assorbita dal feto e inferiore rispetto a quella della scintigrafia polmonare perfusionale nel secondo e terzo trimestre e che, quindi, puo essere eseguita con sicurezza. Tuttavia, la  scintigrafia polmonare perfusionale puo rappresentare anch’essa un’alternativa accettabile . Il trattamento dell’EP in gravidanza si  basa principalmente sull’eparina – sia non frazionata sia EBPM – dal momento che entrambe non attraversano la barriera  placentare e non vengono rinvenute in quantita significative nel latte materno. Il fondaparinux non puo essere utilizzato, poiche non  esistono dati disponibili sul suo impiego in gravidanza. Gli AVK attraversano la placenta e possono provocare nel primo trimestre  una caratteristica embriopatia.  Dopo il parto, la terapia eparinica puo essere sostituita con gli AVK, da continuare per 3 mesi dal parto. EP e cancro: Il rapporto tra EP e cancro e ampiamente dimostrato; diversi studi clinici e di coorte indicano infatti che il 10% dei  pazienti con EP idiopatica successivamente manifestano una neoplasia maligna nell’arco di 5­10 anni di follow­up.  Il rapporto che lega il cancro con l’attivazione della coagulazione del sangue e noto fin dai tempi di Trousseau.Numerosi agenti  antitumorali, nonche i farmaci utilizzati per la terapia di supporto, sono risultati associati ad un aumentato rischio di trombosi venosa. Nei pazienti neoplastici con EP confermata, la somministrazione di EBPM deve essere prevista per i primi 3­6 mesi, dopo i quali la  terapia anticoagulante (AVK o EBPM) deve essere proseguita indefinitamente o fino a quando la neoplasia non sia stata debellata. 

Ipertensione polmonare tromboembolica cronica (CTEPH)  La CTEPH e una complicanza relativamente rara dell’EP. Nei pazienti con CTEPH, nell’arco di mesi o anni, il materiale embolico  originario si trasforma in tessuto fibroso che si incorpora nello strato intima­media delle arterie polmonari, estendendosi talvolta fino ai rami segmentari e subsegmentari. Si puo verificare un’occlusione totale o una ricanalizzazione parziale del distretto polmonare  coinvolto. L’ostruzione completa del letto vascolare polmonare e seguita da un graduale incremento delle resistenze in arteria  polmonare, che in ultimo determina insufficienza cardiaca destra. La fase iniziale della malattia e generalmente asintomatica, con  sviluppo successivo di progressiva dispnea ed ipossiemia. Nella fase piu tardiva, invece, i pazienti possono mostrare tutti i segni  tipici di insufficienza cardiaca destra avanzata. La CTEPH deve essere sospettata in tutti i pazienti con ipertensione polmonare. La diagnosi è basata sull’ecocardiografia, la scintigrafia polmonare perfusionale, la TC, il cateterismo cardiaco destro e l’angiografia  polmonare. La terapia medica ha lo scopo di trattare l’insufficienza cardiaca destra e di ridurre le resistenze arteriolari polmonari.  Dati preliminari hanno riportato un miglioramento emodinamico e/o funzionale in seguito all’utilizzo di analoghi della prostaciclina,  antagonisti recettoriali dell’endotelina ed inibitori della fosfodiesterasi­5 (PDE5). L’efficacia di ogni terapia medica e tuttavia  influenzata dal substrato morfologico dell’ostruzione polmonare e, quindi, i potenziali candidati a terapia medica cronica nella  CTEPH sono i pazienti non operabili o quelli nei quali l’intervento chirurgico non e riuscito a normalizzare lo stato emodinamico.  La tromboendarterectomia (endarterectomia) polmonare e stata introdotta per la prima volta nel 1957 e si e evoluta a tal punto da  divenire un trattamento relativamente comune per la CTEPH. I criteri di selezione comprendono:      i) sintomi di classe NYHA III­IV;     ii) resistenze vascolari polmonari preoperatorie >300 dynes cm­5 nella fase preoperatoria;    iii) trombi accessibili chirurgicamente nelle arterie polmonari principali, lobari e segmentarie; e    iv) assenza di gravi comorbilita.  La rimozione chirurgica dei trombi occlusivi richiede una vera e propria endarterectomia piuttosto che una semplice embolectomia e, di conseguenza, si rende necessario il bypass cardiopolmonare che viene eseguito in ipotermia profonda ed arresto cardiocircolatorio  completo al fine di garantire un’adeguata visibilita. 

Dissezione aortica Scollamento all'interno della parete del vaso delle componenti anatomiche della struttura della parete con formazione di 2 lumi concentrici. Rappresenta un evento drammatico nella maggior parte dei casi,  prototipo di  emergenze medico­chirurgiche in patologia cardiovascolare.  Fattori di rischio: ipertensione, aterosclerosi aortica, connettivopatie (sdr Marfan), gravidanza. Patogenesi  1) Lacerazione tonaca intima con conseguente penetrazione del flusso ematico all'interno della parete,       progressivo scollamento della stessa e creazione di un falso lume che decorre parallelo al vero lume aortico.  2) formazione di un ematoma interno alla parete (da rottura dei vasa vasorum) con successiva distruzione dello       spazio di parete e rottura dall'esterno all'interno dall'interno dell'intima. Lo scollamento e quindi il fenomeno della dissezione tende a progredire spontaneamente, potendosi propagare in modo  anterogrado e retrogrado. Fisiopatologia:   –  La progressiva distensione del falso lume può comprimere il vero lume e determinare malperfusione       degli organi toracici e addominali e del midollo spinale.   –  la dissecazione dell'aorta ascendente evolve rapidamente verso la rottura, fino all'aorta intrapericardica.       La conseguenza è l'emopericardio con tamponamento cardiaco. Mortalità 1­2%/h (non trattati). Sintomi:  Estremamente variabili. La DA è chiamata anche la grande simulatrice*, in quando il quadro clinico può assomigliare  ad altre condizioni quali: i) sindromi coronariche acute (SCA), ii) l'infarto miocardico iii) tamponamento,  iv) pericardite, iv) malattie cerebro­vascolari,. – Il dolore toracico è percepito come lacerante, con irradiazione antero­posteriore e dorso­lombare, corrispondente alla  progressione anatomica della lacerazione intimale.  ­ Il coinvolgimento nella dissezione degli osti coronarici oppure l'occlusione degli stessi da parte del flap intimale può  causare un vero e proprio infarto miocardico acuto (MI), il cui dolore si somma a quello della dissezione.   ­  insufficienza aortica acuta prodotta dal coinvolgimento delle semilunari nel processo di dissezione oppure  dall'invaginamento retrogrado del flap intimale nell'orifizio valvolare.   ­ La malperfusione può coinvolgere il midollo spinale e gli organi splancnici, provocando ampio ventaglio di sintomi:                i) paraplegia secondaria a ischemia del midollo spinale.

            ii) al dolore addominale viscerale secondario a infarto intestinale o             iii) insufficienza renale secondaria a ischemia acuta renale.  ­ In caso di rottura precoce intrapericardica dell'aorta l'esordio clinico può essere rappresentato da sincope  tamponamento cardiaco; Classificazione delle dissezioni aortiche Classificazione di Stanford:  ­ tipo A a carico dell'aorta ascendente, con sede di origine  ed estensione distale variabili;  ­ tipo B a carico dell'arco aortico e/o dell'aorta  discendente, senza interessamento dell'aorta ascendente 

Classificazione di De Bakey:  ­ tipo I. estesa dall'aorta ascendente all'aorta discendente  ­ tipo II. limitata all'aorta ascendente o all'arco aortico,  senza dell'aorta discendente; ­ tipo III. a carico della sola aorta discendente

Diagnosi: esame obiettivo:   – assenza o netta asimmetria dei polsi arteriosi (specie arti superiori)  – segni neurologici da deficit cerebrale.   – soffio diastolico da insuff. aortica  – eventuale tamponamento cardiaco.  – ipertensione severa (o preesistente o per  danneggiamento dei barocettori aortici)  – severa ipotensione legata al tamponamento o  all'emorragia ECG: reperti aspecifici, pertanto può essere un  elemento confondente. Alterazioni della  ripolarizzazione su base ischemica acuta. (25­30%  casi) Laboratorio: reperto aspecifico da valutare nel  contesto, nelle prime 6h dall'esordio si verifica un  marcato aumento del D­dimero, originato dal contatto  del sangue con la superficie non intimale della parete  lacerata.

ECO: diagnosi di certezza visualizzando il flap intimale che  separa il vero lume dal falso lume. La TTE ha sensibilità però  limitata (esplora solo aorta ascendente e arco). La TEE documenta invece in modo ottimale il flap (maggiore  sensibilità). Documentabili anche:  ­ classificazione, tamponamento, insuff. valvolare aortica. Rx­torace: aspetti di    i) congestione venosa polmonare,  ii) edema interstizio­alveolare,  iii) allargamento mediastino. TC: metodica di riferimento per la diagnosi di dissecazione e  la sua classificazione, indispensabile per decidere il tipo di  strategia terapeutica. L'elemento clue per la diagnosi è il flap  intimale che separa il vero lume dal falso lume.  RMN: Non espone il pz a radiazioni ed è quindi la metodica  ideale per il follow up.

Terapia medica  ­ Tranne che in presenza di ipotensione, la terapia deve mirare a ridurre la contrattilita miocardica e la pressione  arteriosa sistemica e, quindi le sollecitazioni a carico della parete aortica. Dovrebbero essere somministrati per via  parenterale farmaci Beta­bloccanti come il propranololo,  il metoprololo, labetalolo (alpha­beta bloccante) fino a  raggiungere una frequenza cardiaca di circa 60 battiti al minuto. Se mancano BB si possono dare CCB. Si possono  affiancare eventualmente ACE­inibitori come enalapril.  ­ In aggiunta, si deve procedere all'infusione di nitroprussiato di sodio per ridurre la pressione sistolica a valori  inferiori o uguali a 120 mmHg.  Terapia  chirurgica La correzione chirurgica d'urgenza e la terapia d'elezione per la dissezione acuta dell'aorta ascendente (tipo A) e per la  dissezione di tipo B associata a complicanze.  La sostituzione dell’aorta dissecata avviene con l’utilizzo di una protesi vascolare e deve essere il piu radicale  possibile. 

­ Se la lesione coinvolge la parte prossimale dell’aorta ascendente, causando una grave insufficienza valvolare, puo  essere necessario un intervento secondo Bentall­De Bono (sostituzione aortica con condotto valvolato e reimpianto  delle  coronarie). ­  Nei casi in cui si rende necessaria la ricostruzione dell'arco aortico l'intervento chirurgico è decisamente più  complesso poiché occorre sostituire l'arco con reimpianto dei tronchi epi­aortici, arresto del circolo e ipotermia  profonda e perfusione anterograda selettiva o retrograda della circolazione cerebrale.   La perfusione retrograda consiste nella somministrazione della cerebroplegia durante l’arresto di circolo cerebrale  dalla vena cava superiore. I vantaggi supposti del suo utilizzo sono: la riduzione del rischio di embolia gassosa del  circolo cerebrale, il lavaggio di materiale embolico dal circolo cerebrale, un flusso sufficiente per supportare il  metabolismo cerebrale e il mantenimento dell’ipotermia cerebrale.  La perfusione cerebrale anterograda selettiva consiste nella cannulazione selettiva del tronco anonimo e della arteria  carotide comune sinistra o, in caso di cannulazione della succlavia/tronco anonimo per la CEC, solo della arteria  carotide comune sinistra, attraverso cui si somministra la cerebroplegia durante l’arresto di circolo in ipotermia. Il suo  utilizzo ha permesso di aumentare il tempo dell’arresto circolatorio in ipotermia con una durata media della perfusione cerebrale maggiore di 60 minuti, con sensibile miglioramento degli esiti per cio che riguarda la mortalita e le  complicanze neurologiche.  L’intervento correttivo di una dissezione acuta o cronica di tipo B avviene per via toracotomica sinistra e prevede la  sostituzione del tratto di aorta dissecato con tecniche simili a quelle utilizzate per gli aneurismi dell’aorta discendente.  Indicazioni per il trattamento endovascolare (a meno che non occorra spontaneamente la trombosi del falso lume):  i)  malperfusione splancnica   ii) ischemia arti inferiori iii) progressiva dilatazione del falso lume iv) dolore aortico persistente  v) ipertensione arteriosa refrattaria l'impianto dell'endoprotesi ha lo scopo di    i) chiudere la breccia d'entrata (e le brecce accessorie)   ii) incanalando il flusso nel vero lume.  iii) l'endoprotesi deve essere espansa in modo tale da indurre la completa obliterazione del falso lume.

FIBRILLAZIONE ATRIALE La fibrillazione atriale (FA) e l'aritmia sostenuta piu comune. E caratterizzata da attivazione atriale irregolare, rapida e  disorganizzata; anche la risposta ventricolare all'attivazione atriale rapida e irregolare.  La fibrillazione atriale e causata dall'attivazione rapida e continua di focolai ectopici a livello atriale. Questi focolai  irritabili soffrono di un blocco di entrata (= focolai parasistolici) e quindi non possono essere soppressi da un focolaio dominante: essi emettono impulsi molto rapidi e tutti allo stesso tempo per cui nessun singolo impulso riesce a  depolarizzare completamente gli atri percio non e possibile trovare nel tracciato ECG delle onde P, ma solo una  rapida serie di picchi minuscoli e irregolari. Ne risulta un ritmo talmente irregolare e scoordinato che le camere  cardiache coinvolte non fanno altro che contorcersi spasmodicamente. Solo un'occasionale e casuale depolarizzazione  atriale raggiunge il nodo AV per effettuare la depolarizzazione dei ventricoli, quindi solo occasionalmente gli impulsi  atriali arrivano al nodo AV per dare inizio al complesso QRS. La risposta ventricolare irregolare che ne consegue puo  causare una frequenza ventricolare lenta o rapida, ma sempre irregolare. Nel paziente non trattato, anche la frequenza  ventricolare tende a essere rapida ed e interamente dipendente dalle proprieta di conduzione della giunzione AV.  Benche nelle forme tipiche la frequenza sia compresa fra 120 e 160 battiti/min. In alcuni pazienti puo superare i 200  battiti/min.  Forme sostenute di micro­rientro, innescanti l'aritmia, sono state documentate anche intorno all'orifizio delle vene  polmonari; e stata dimostrata anche la presenza di automatismi venosi non polmonari.  Epidemiologia: La FA e comune nella popolazione adulta, mentre e estremamente rara nei bambini, a meno che non sia  presente una cardiopatia strutturale o un'altra aritmia che scatena la FA. L'incidenza di FA aumenta con l'eta, cosicche  oltre il 5% della popolazione di eta superiore a 70 anni ha esperienza dell'aritmia. 

L'importanza clinica della FA e correlata a: l) risposta ventricolare rapida inappropriata; 2) perdita di contrattilita atriale con rischio di formazione di coaguli e conseguenti eventi tromboembolici.  Clinica: i sintomi della FA sono estremamente variabili.   ­ Molti pazienti sono asintomatici e non presentano conseguenze emodinamiche evidenti. Altri soggetti hanno solo  minime palpitazioni o percepiscono irregolarita del polso; molti altri, invece, hanno palpitazioni intense.   ­ dispnea da sforzo   ­ astenia, lipotimie/sincopi (bassa portata)  ­ angina (ischemia miocardica precipitata da elevate frequenze, che determinano un maggiore consumo di O2); Diagnosi:   ­ L'ECG e caratterizzato dall'assenza di attivita atriale organizzata e da una risposta ventricolare irregolare. Spesso, la  derivazione V1 puo avere l'aspetto di un'attivita atriale organizzata che simula il flutter atriale.  ­ La valutazione ECG dell'intervallo PP ( 7g o richiede risoluzione mediante cardioversione farmacologica o elettrica. - FA di lunga durata persistente che permane >1y, al momento in cui si decide di adottare una strategia di controllo del ritmo. ­ FA permanente. La presenza è accettata dal paziente e dai medici e pertanto non vengono posti interventi di controllo. Nel tempo tende a recidivare (ricorrente) e la maggioranza dei pz. presenta un'evoluzione da FA parossistica a FA persistente o  permanente, in rapporto al rimodellamento elettrofisiologico e strutturale a livello atriale. 

In assenza di una compromissione emodinamica che richieda una cardioversione urgente per porre fine alla FA.  Gli obiettivi iniziali della terapia consistono in:   l) stabilire un controllo della frequenza ventricolare;   2) affrontare il problema dell'anticoagulazione e avviare il trattamento endovenoso con eparina se la durata della FA  supera le 12 ore e sono presenti fattori di rischio per ictus. Nella FA la frequenza ventricolare viene tenuta sotto controllo efficacemente da beta­bloccanti e/o calcio­antagonisti,  verapamil o diltiazem. La via di somministrazione e il dosaggio saranno dettati dalla frequenza ventricolare e dalle  condizioni cliniche. La terapta anticoagulante e particolarmente importante nei pazienti con fattori noti di rischio per  ictus associati a FA.  C = Congestive Heart Failure. (sCompenso)  H = Hypertension  A = Age > 75  D = Diabetes  S2 = previouS ictuS (o TIA),           embolia SiStemica = 2 punti Score:   0 → TAO non raccomandata              1 → CHA2­DS2­VASc **            >1 → TAO   (max 6)

** CHA2­DS2+ VASc   V = Vascular disease (stroke, peripheral artery disease, ateroma aortico)  A = Age 65­74, >75 = 2 punti.  Sc. = “Sex Category” Sesso femminile se vi è qualche altro punto ma vale 0 preso  in isolamento. Score:  0 → no TAO              1 → possibile TAO o ASA           >1 → TAO   (max 9)

Controindicazioni assolute:   2+3+1    i) emorragie in atto, ii) ulcera peptica   iii) ictus emorragici pregressi,  iv) malattie endocraniche o spinali (tumori),  vi) recenti interventi neurochirurgici,    v) gravi malattie epatiche o renali.  

La terapia anticoagulante cronica con warfarin (obiettivo di INR fra 2 e 3) e raccomandata nei pazienti con FA  parossistica persistente o frequente e di lunga durata e fattori dr rischio. Se i pazienti non sono stati adeguatamente  scoagulati e la FA dura oltre 24­48 ore, si puo eseguire un ecocardiogramma transesofageo (ETE) per escludere la  presenza di un trombo atriale sinistro che porrebbe dislocarsi durante i tentativi di ripristino del ritmo sinusale mediante  terapia farmacologica o non farmacologica. Il trattamento anticoagulante deve essere istituito contemporaneamente alla  ETE e proseguito per almeno un mese dopo il ritorno al ritmo sinusale. L'eparina viene mantenuta di routine fino a che  I'INR di l,8, con la somministrazione di warfarin dopo ETE.  Per i pazienti che non necessitano di cardioversione  precoce la terapia anticoagulante va proseguita per almeno 3 settimane in cui I'INR rimane >1.8 in almeno due  misurazioni diverse, prima della cardioversione.  Alternative: NAO, dabigatran (inibitore diretto trombina), apixaban (inibitori Xa) ­ Puo essere necessario interrompere immediatamente la FA sulla base dei parametri clinici e/o dello stato  emodinamico. Deve essere documentato uno stato di scoagulazione adeguata, a meno che i sintomi e le condizioni  cliniche non esigano un intervento urgente. La cardioversione transtoracica diretta in corso di anestesia di breve durata è un metodo affidabile per porre fine alla FA. I tassi di conversione sono > 90% se si usa uno shock bifasico a 200 J,  somministrato in maniera sincrona al complesso QRS, mentre la terapia farmacologica è meno efficace.  La somministrazione orale e/o endovenosa di amiodarone o procainamide ha risultati modesti.  ­ Una terapia farmacologica per mantenere il ritmo sinusale puo essere istituita una volta ristabilito il ritmo. Un singolo episodio di FA puo non richiedere alcun intervento, o solo un breve ciclo di terapia beta­bloccante. Per prevenire la FA  ricorrente che non risponde ai BB puo essere necessaria una terapia antiaritmica, soprattutto se la FA e associata a  frequenze rapide e/o a sintomi significativi. La scelta degli antiaritmici deve essere dettata principalmente dalla  presenza­assenza di malattia coronarica, depressione della funzione VS non imputabile a miocardiopatia indotta da  tachicardia reversibile, e/o grave ipertensione con segni di ipertrofia del VS. ­ in presenza di cardiopatia organica il campo terapeutico si restringe all'uso di sotalolo, amiodarone o dofetilide.  ­ Nei pazienti senza segni di cardiopatia strutturale o ipertensiva senza segni di grave ipertrofia, sembrano ben tollerati  gli antiaritmici di classe IC come flecainide o propafenone. Nessun farmaco e uniformemente efficace e durante il follow­up a lungo termine e prevedibile la recidiva di aritmie in  oltre la meta dei pazienti, indipendentemente dal tipo e dal numero di farmaci somministrati.  NB: l'intenzione di sospendere gli anticoagulanti deve sempre, percio, essere accompagnata da un periodo prolungato di monitoraggio ECG per documentare l'eventuale presenza di FA asintomatica. Se si considera seriamente l'idea di  sospendere la terapia anticoagulante, e anche raccomandabile che i pazienti partecipino al monitoraggio, imparando a  rilevare le proprie pulsazioni due volte al giorno e a identificarne la regolarita.  Indicazione alla terapia Mantenimento del ritmo sinusale

Mantenimento della frequenza media

­ Giovani ­ FA recente insorgenza. ­ sintomatici con deterioramento emodinamico

­ pazienti anziani  ­ FA permanente ­ pauci­sintomatici 

­ controllo della frequenza: Nei pazienti affetti da forme piu persistenti di FA, e possibile tenere sotto controllo la  frequenza con beta­bloccanti, calcio­antagonisti, diltiazem o verapamil e/o digossina. L'uso di associazioni di farmaci  puo evitare alcuni degli effetti collaterali piu comuni osservati in caso di monoterapia ad alte dosi. Occorrerebbe  documentare l'adeguatezza del controllo della frequenza nel ridurre il rischio di miocardiopatia tachicardia­indotta.  In caso di FA persistente, frequenze >80 bpm a riposo o 100 bpm con un'attivita fisica molto modesta indicano che il  controllo della frequenza e inadeguato.  ­ Nei pazienti con sintomi derivanti da un controllo inadeguato della frequenza con la terapia farmacologica o  peggioramento della funzione VS dovuto alla tachicardia persistente, e possibile eseguire un'ablazione del fascio di  His/giunzione AV. L'ablazione va accompagnata dall'impianto di un pacemaker con sensore di attivita per mantenere la  frequenza cardiaca in un range fisiologico. Talvolta, per minimizzare l'entita della desincronizzazione che si puo  verificare con il solo pacing apicale del VD, puo essere impiegato il pacing biventricolare. le opzioni terapeutiche per il  controllo della frequenza devono essere, in tutti i casi , associate a terapia anticoagulante cronica. 

­ Terapia transcatetere e chirurgica per la prevenzione della FA ricorrente. La maggior parte delle procedure include  tecniche che isolano (procedura Cox­Maze) i lembi muscolari atriali che penetrano nelle vene polmonari; questi lembi  sono stati identificati come la fonte della maggioranza degli stimoli responsabili dell'avvio della FA.  Qui non viene indotto un BAV ma vengono bruciati i foci nella zona compresa dello sbocco delle vene polmonari.  La terapia ablativa e attualmente considerata un'alternativa alla terapia farmacologica nei pazienti con FA sintomatica  ricorrente. Si prevede l'eliminazione della FA nel 50­80% dei pazienti mediante la procedura con ablazione  transcatetere, in base alla cronicita della FA. Rischi rari ma gravi (2­4%): stenosi delle vene polmonari, fistola atrio­ esofagea, perforazione/tamponamento.  Tachicardia ventricolare È una aritmia ipercinetica ventricolare ad attività elettrica sincronizzata.  NB: Si parla di TV a partire da una successione di almeno 3 battiti ectopici a origine ventricolare (= sotto il fascio di  His), con frequenza > 100 bpm. Patogenesi: le TV possono essere in rapporto a: i) meccanismo di rientro, ii) automatismo anomalo (foci ectopici  ventricolari), iii) attività innescata (vedi torsione di punta); Eziologia (7: strutturali:3, congenite2: idipatiche2):    i) La cardiopatia ischemica post­infartuale costituisce un substrato per l'instaurarsi del rientro. Le aree cicatriziali  sono in stretta connessione con aree di vitale, presentando: ampia variabilità di periodo refrattario, aree di ritardo e  blocco di conduzione, barriera anatomiche delimitanti un circuito di rientro.   ii) la cardiopatia (dilatativa o ipertrofica), costituisce un altro frequente substranto;   iii) Nella valvulopatia una TV può essere presente in  associazione a una importante compromissione emodinamica.  iv) manifestazione clinica di malattie che non presentano alterazioni anatomiche ma che coinvolgono i canali ionici su  base congenita (sindrome Brugada, QT lungo congenito, cardiopatia aritmogena del ventricolo destro);   v) Nella sarcoidosi le TV sono in rapporto al coinvolgimento miocardico della malattia.  vi) Si riscontrano anche forme idiopatiche nel 10% (a cuore sano, non c'é una cardiopatia nota). Fisiopatologia (conseguenze emodinamiche):  ­ elevata frequenza dell'aritmia, si riduce il tempo diastolico utile al riempimento ventricolare (cala la FE) ­ l'attivazione eccentrica delle camere ventricolari riduce l'efficienza della contrazione ventricolare (cala la FE). Sintomi variabili: da TV ben tollerata a sintomi maggiori:    i) cardiopalmo e palpitazioni,   ii) dispnea di grado variabile, (congestione polmonare); iii) lipotimie e sincopi (se TV sostenuta → 30sec., non sostenuta → = 1,3 volte lo spessore della parete            libera ventricolare posteriore.           ­ Valutazione della FE, nella maggior parte dei casi normale o super­normale (> 70%).         ­ le alterazioni dell'apparato mitralico sono generalmente rilevabili.          ­ permette di ricercare e misurare il gradiente nel tratto di efflusso e di osservare un MSA della valvola mitrale,            spesso accompagnato da rigurgito.  RM cardiaca: e superiore all'ecocardiografia nel permettere misurazioni accurate dell'ipertrofia regionale e  nell'identificare le sedi locali di fibrosi.  Terapia:     i) Ostruzione dinamica all'efflusso.  Terapia medica: CCB (Verapamil) e BB, riducendo la contrattilità ventricolare (inotropo negativo) riducono anche il   gradiente all'efflusso, diminuendo l'ostruzione dinamica. Terapia chirurgica:   ­ L'ablazione alcolica del setto inter­ventricolare, mediante iniezione di alcol in un ramo settale dell'IVA determina un  infarto miocardico circoscritto con fibrosi e assottigliamento. Limiti: variabilità anatomica, effetti troppo demolitivi.  ­ miotomia. Tecnica chirurgica in circolazione extra­corporea prevede l'escissione di una limitata porzione del setto  inter­ventricolare, liberando il muscolo papillare dalle eventuali aderenze settali. Nei centri di riferimento i risultati sono gratificanti e la mortalità operatoria  80% (in assenza di circoli collaterali): Se la stenosi riduce la sezione del ramo epicardico di  oltre l’80%, si ha una riduzione del flusso anche in  condizioni basali; in questa situazione l’albero  coronarico impegna gran parte della sua “riserva” per  mantenere un apporto metabolico adeguato.  Il flusso è insufficiente anche a riposo; incapacita di  vasodilatazione dei vasi di resistenza e quindi della  riserva coronarica; ischemia interessa principalmente i  strati subendocardici. 

Angina instabile Se l'angina pectoris si  verifica  (i) a riposo o  (ii) recente insorgenza (iii) o recente  aggravamento (negli ultimi 2 mesi).

Formazione di un trombo in un ramo epicardico e  conseguente occlusione acuta del lume vasale.  In genere dovuta a rottura e successiva trombosi di  placca ateromasica vulnerabile. I fattori determinanti la rottura della placca sono:   ­ Dimensioni del Core ateromasico;  ­ Spessore del Cappuccio Fibroso;  ­ Infiammazione e rimodellamento della placca;

­ Infarto del miocardio  senza sopraslivellamento  del tratto­ ST (NSTEMI); ­ Infarto del miocardio con  sopraslivellamento del  tratto­ ST (STEMI); ­ onda Q di necrosi  miocardica.

Disfunzione   Alterazioni strutturali e/o funzionali dei vasi di resistenza Angina microvascolare microcircolo  che ne alterano la capacita di vasodilatazione e  coronarico: conseguente riduzione della riserva coronaria a anche in  assenza di stenosi dei vasi epicardici.  – La placca aterotrombotica può svilupparsi in maniera  eccentrica – inizialmente soprattutto verso l'esterno e  senza compromettere il lume vasale.  Ne consegue che il test diagnostico con coronarografia  possa risultare normale anche in presenza di fenomeni  aterotrombotici.  – Lo sviluppo del sintomo anginoso può dipendere da  gradi variabili di disfunzione endoteliale che possono  essere presenti fin dall'inizio nello sviluppo del processo  aterotrombotico. La disfunzione endoteliale connessa alla produzione deficitaria di NO può essere responsabile di  fenomeni di ridotta vasodialtazione. Spasmo  coronarico:

Vasocostrizione di un segmento di uno o piu vasi  coronarici epicardici e successiva occlusione totale o  subtotale del lume vasale. Lo spasmo è mediato da  meccanismi neurogeni o metabolici (PGEs).

Angina Variante  (o di Prinzmetal) 

Cardiopatia ischemica cronica. Spettro di malattie a diversa eziologia, in cui il fattore fisiopatologico unificante e rappresentato da uno squilibrio tra: l’apporto di O2 al miocardio e la richiesta metabolica O2. → Ne consegue che 2 possono essere i fattori che  intervengono nella genesi dell’ischemia miocardica:  1) La riduzione del flusso coronarico   (= apporto di O2 )

2) l'aumento del consumo miocardico di ossigeno (MVO2)  N.B.  >MVO2 → >(Fc)x(Pa) e Pa dipende da contrattilità e tensione. E' possibile misurare MVO2 mediante il rilevamento della Pa e della FC,   calcolando il doppio prodotto (FC x Pa).

Condizioni extravascolari per cui si  instauri ischemia per riduzione del flusso  coronarico.  In questi casi se aumentano le richieste  metaboliche, il circolo coronarico non e  piu in grado di far fronte alle richieste con comparsa di ischemia. L’ischemia  interessa inizialmente gli strati  subendocardici.

I principali determinanti del consumo miocardico di  O2 e situazioni che determinano aumento degli stessi: i) frequenza cardiaca (l'aumento della FC aumenta il  MVO2, riducendo inoltre il tempo di diastole in cui  avviene la perfusione); ii) contrattilita (quanto è maggiore tanto > è MVO2);

FC e contrattilità  aumentano in caso di esercizio e  ipertiroidismo.

  i) aumento di viscosità ematica.  (sindrome da iperviscosità, policitemia  vera)  ii) Iperaggregabilità (Trombi piastrinici) iii) Una modulazione del tono coronarico legato a fattori neuroumorali puo  modificare in modo temporaneo la  riserva coronarica; questo spiega la  variabilita della soglia ischemica che  abitualmente si osserva in clinica anche  nello stesso soggetto.   iv) autoimmuni: arteriti nell'ambito delle  vasculiti (poliarterite nodosa, sindrome di  Takayasu, malattia di Kawasaki ) v) infiltrazione miocardica (amiloidosi,  mixedema, processi granulomatosi)

La pressione sviluppata al suo interno (P) Situazioni in cui aumenta il  determinata dalle resistenze all'eiezione  postcarico:  ­ stenosi aortica del sangue (post­carico)  ­ ipertensione arteriosa

iii) tensione “T” di parete della cavità cardiaca (post­carico)  P = 2Td/r, T dipende quindi da 3 parametri: T= Pr/2d  L'aumento di tensione T della parete determina la sua ipertrofia e quindi  l'aumento della massa miocardica a cui consegue un incremento del  consumo di O2. 

Il raggio medio della cavità (r): è determinato dal riempimento delle  cavità, ed è tanto maggiore quanto più  alto è il ritorno venoso (= precarico);

Situazioni in cui aumenta il  precarico: ­ ridotta compliance aortica  (insuff. valvolare) ­ Insufficienza cardiaca ­ aumentato ritorno venoso

Lo spessore parietale (d).

Ipertrofia ventricolare. 

Segni e sintomi 1) Sede del dolore

Tipicamente si manifesta con dolore toracico retro­sternale,  irradiato anche nei seguenti distretti: (2+2+2) a) epigastrio, b) schiena.  c) spalla d) arti superiori, bilateralmente, in genere si ferma all'avambraccio. e) giugulo, f) mandibola Nella donna i dolori sono atipici quanto a localizzazione spesso riferiti all'area pre­cordiale.

2) Caratteristiche  qualitative dolore

Tipicamente aggravato da:    i) stress fisico o emotivo, ii) esposizione al freddo, iii) ad un pasto abbondante.  Descrizione qualitativa: costrittivo, gravativo, soffocante.

3) Durata dolore

3­15 minuti 

Se il dolore toracico non ha contemporaneamente tutte e tre queste caratteristiche non si tratta di dolore anginoso. Un dolore fugace o della durata di alcune ore senza alterazioni elettrocardiografiche non e probabilmente di origine  ischemica. 

DIAGNOSTICA E PROGNOSI Test di  laboratorio (8:3+2+3)

­ Hb (se 10 mmHg, ii) angina  iii) sopraslivellamento o sottoslivellamento ST (> 1mm) Controindicato se: i ) vi è stato un infarto miocardico acuto nei 2gg precedenti, ii) vi sono aritmie iii) vi è stenosi aortica  iv) vi è embolia polmonare DUKE TREADMILL SCORE SCORE Durata dell'esercizio in minuti (max 6)  + n  Sottoslivellamento ST in mm x 5           – n  Angina non limitante l'esercizio            – 4  Angina limitante l'esercizio                    – 8 Ecocardiogramma durante stress test  farmacologico  (dobutamina o  adenosina) Coronarografia  Valutazioni  (opacizzazione  cardiologiche dell'albero  invasive coronarico  mediante iniezione  di mdc).

RISCHIO  SCORE FINALE Mortalità a 1 anno Basso         > 5 0.25% intermedio da 4 a ­101.25% alto            2%/anno) in base alla valutazione  non invasiva.  ­ angina stabile ma invalidante → classe NYHA III­IV ­ pz con angina pectoris sopravvissuti a MI o aritmia maligna. Nel caso di dubbi rilevanti la coro può essere eseguita anche a scopo diagnostico.  Il 15% dei pz NSTEMI non presenta significative lesioni coronariche allo studio  angiografico. (N.B. Non è scevra di rischi! Complicanze vascolari maggiori  (atero­emboliche) in 1­2%, infarto o/ictus 1­2/1000) Prognosi a 5 anni 1 vaso    Sopravvivenza 93%                          2 vasi     Sopravvivenza 88%                         

3 vasi     Sopravvivenza 79%                          Malattia del tronco comune Sopravvivenza 57%

Sindromi Coronariche Acute (ACS):  – insieme di quadri clinici determinati da ischemia miocardica acuta quali l'angina instabile (UA) e l'infarto  miocardico (MI).  – La principale differenza fra questi due tipi di ACS risiede nel fatto che solo nell'infarto miocardico e non nella UA  si sviluppa un danno miocardico irreversibile (= necrosi miocardica ischemica). Infarto Miocardico  (prevalenza USA 4,3% uomini, 2.2% donne, incidenza USA 3/1000/y)  Età media di insorgenza: 64y uomini, 70y donne;  – La mortalità a breve termine nell'UA è bassa (1.5­2%) (NB. Anche se UA può evolvere in NSTEMI) – La mortalità ospedaliera (a breve termine) nello NSTEMI pari a 3­5%, più bassa che nello STEMI 6­7%, ma a 6  mesi gli indici di mortalità risultano sovrapponibili (12­13%). Il 70% della mortalità totale è extraospedaliera (la maggior parte dei decessi per STEMi avviene ad es. a causa di  una fibrillazione ventricolare). Al contrario la mortalità ospedaliera ha subito un progressivo decremento:  recentemente grazie all'introduzione delle procedure di riperfusione meccanica la mortalità ospedaliera è scesa  intorno al 4­6%. Nei pazienti ricoverati per NSTE­ACS la maggioranza dei decessi avviene nei mesi/anni successivi al ricovero  ospedaliero e tale dato deve motivare la metodica applicazione delle strategie di prevenzione secondaria basate  sull'evidenza. Per porre la diagnosi devo avere:   i) evidenza di necrosi miocardica (esami, laboratorio) ii) in un contesto clinico indicativo di ischemia.  Devo avere almeno 2 tra i seguenti requisiti:   – sintomi tipici,   – modificazioni all'ECG  – rilascio marcatori biochimici nel siero.  E' opportuno ribadire sin da qui che i sintomi di presentazione non consentono di distinguere fra STEMI e NSTEMI­ ACS, distinzione basata invece su caratteristiche elettrocardiografiche. NSTE­ACS: UA/NSTEMI55 incidenza: 3/1000 abitanti/y età media donne  65y età media  uomini 62y La mortalità in  pz NSTEMI (3­ 5%)

­ Transitorio o persistente sottoslivellamento del tratto ST,    o sopraslivellamento non persistente ( 20 min).  Si tratta del risultato di una occlusione trombotica di un ramo coronarico principale, innescata da: ­ rottura spontanea di una placca aterosclerotica, oppure  ­ dalla sua erosione superficiale. Il rischio di rottura della placca dipende non tanto dalla rilevanza emodinamica ma dalla  composizione o vulnerabilità della placca. Le placche vulnerabili sono ricche di LDL ossidate e  l'infiammazione ha un ruolo molto importante nel determinare la vulnerabilità. 

Ischemia silente

Sintomi

3+2.

Esame Obiettivo: segni

i) Dolore

Il sintomo fondamentale, come nel caso  dell’angina, e il dolore.  Esso e simile per qualita a quello anginoso, ma  abitualmente e piu intenso ed e di durata maggiore,  di solito alcune ore.  Quando il dolore compare durante uno sforzo,  diversamente dal dolore anginoso, non regredisce  con il riposo. 

i) Il paziente e caratteristicamente ansioso ed  agitato, alla ricerca di diverse posizioni per  alleviare il dolore. Questo comportamento e  diverso da quello dell’angina, nel qual caso il  paziente rimane fermo nel timore che il  movimento accentui il dolore.

Tipicamete localizzato nella regione retrosternale.  Si irradia verso:      i) la spalla, ii) l'arto sup. sinistro      (ma anche il destro),   iii) il collo e  iv) la mandibola.  ii)Diaforesi,  = Profusa sudorazione fredda. pallore Spesso il paziente e pallido e con sudorazione  fredda; questi fenomeni sono legati ad  un’increzione catecolaminica.  iii) Dispena Ingravescente, causata da congestione fino  all'edema polmonare.

ii) All’auscultazione si possono rilevare le aritmie  gia constatate alla palpazione del polso:      ­  Onde T positive aguzze e dal voltaggio aumentato che più tardivamente divengono negative*.  ii) onda di lesione (tratto ST­T) > Nel momento in cui la sofferenza ischemica determina un danno all'integrità elettrica della membrana cellulare,  impedendo la completa depolarizzazione dei cardiomiociti al termine dell'attivazione ventricolare, si genera un vettore centripeto diretto verso la zona del miocardio interessata, (sano → infartuato ← sano) con  comparsa nelle derivazioni  che esplorano l'area infartuale di un'onda di lesione caratterizzata da S­T sopraslivellato: l'entità del  sopraslivellamento è variabile così come la sua durata.  Una volta risolta l'ischemia il tratto S­T ritorna isoelettrico, le onde T diventano negative* e permangono tali per  giorni o mesi (la permanenza ST sopraslivellato  deve far prendere in considerazione l'evoluzione aneurismatica  dell'area infartuata); iii) necrosi:  Quando, più tardivamente, l'area diviene definitivamente necrotica e non genera più forze elettriche,  emergono unicamente i vettori generati dalle zone sane diretti in senso centrifugo rispetto all'area necrotica (sano  ←← necrosi →→ sano).   > Pertanto gli elettrodi posti in corrispondenza dell'area necrotica registrano una deflessione negativa, l' onda Q*, o la scomparsa­ riduzione dei potenziali dell'onda R.   > al contrario un elettrodo che fronteggia l'area miocardica sana, opposta alla zona necrotica registrerà un 

incremento, anziché una riduzione, dell'onda R.  N.B. Le onde Q* si sviluppano nelle prime 24h e sono un segno elettrocardiografico patognomonico di necrosi  miocardica transmurale. Esse persistono per anni o divengono permanenti dopo l'IM.  Al momento della dimissione l'infarto può essere classificato come in base allo sviluppo di onde Q. Gli infarti Q sono  decisamente più frequenti in caso di STE­ACS (71%) ma in una minoranza di casi anche in NSTE­ACS.  I criteri elettrocardiografici per la diagnosi di  ischemia miocardica     acuta sono i seguenti: A) sopraslivellamento del tratto ST di recente insorgenza:   i) in 2 derivazioni ecg contigue > 0.2 mV (2 quadratini) nei maschi e  0.15 mV nelle femmine  in V2­V3)   ii) 0.1 mV (1 quadratino) in tutte le altre derivazioni; B) sottoslivellamento ST > 0.05 mV in 2 derivazioni contigue (½ quadratino)      e/o inversione onda T, di recente insorgenza > 0.1mV (1 quadratino)        in 2 derivazioni contigue con onda R prevalente (R/S>1), Segni di infarto miocardico pregresso:   i) onda Q > 0.02s (½ quadratino) o complesso QS  (manca R) nelle derivazioni V2­V3 ii) onda Q >= 0.03s (¾ di quadratino) e profonda > 0.1 mV (1 quadratino) o complesso QS (manca R)     (der. sinistre­inferiori:     I­II, aVL­aVF, V4­V6 in almeno 2 derivazioni contigue);  iii) onda R >= 0.04s (1 quadratino) e R/S >1 con onde T positive concordanti, in assenza di difetto di conduzione          (nelle der. destre V1­V2    ) N.B.  Per convenzione il tracciato ECG è riportato su carta millimetrata con il tempo in ascissa (con scala di 1 sec.  ogni 25 mm → 1mm = 0,04sec ) e l'ampiezza in ordinata (con scala di 1 mV ogni 10 mm → 1mm = 0,1mV).

Sede dell'infarto Inferiore: D2, D3, aVF Anteriore, antero­settale: V1­V4 Laterale: V5­V6, D1­aVL Laterale alto: D1­aVL Antero­laterale: V1­V6

Terapia in corso di STEMI La riperfusione tempestiva del miocardio ischemico rappresenta il metodo più efficace per ripristinare un adeguato  bilancio tra apporto e richiesta di O2. In considerazione della tempo­dipendenza dell'efficacia della terapia  riperfusiva nello STEMI è necessario ripristinare il più precocemente possibile il flusso ematico nel ramo coronarico  occluso. Ogni 30' di ritardo determina un incremento del RR di mortalità dell'8%. LG: raccomandano nei pz con:     – presentazione di STEMI  a esordio entro 12h    – e con persistente sopraelevazione ST­T (o BBS);  di instaurare il più precocemente possibile un trattamento di riperfusione coronarica     1°) meccanico (PCI primaria) come prima scelta (specie nei pz in shock o con controindicazione alla fibrinolisi),    2°) oppure, in alternativa, la fibrinolisi (se non vi è controindicazione). La fibrinolisi è consigliata anche se sono   passate più di  12h se vi è evidenza di ischemia in atto o se è presente shock cardiogeno. ­ un segno altamente specifico di riperfusione è rappresentato dalla comparsa di onde T negative senza lo sviluppo  di onde Q.  Inoltre, una percentuale di risoluzione del sopraslivellamento del tratto ST  1mV (1 cm) o BBS   i) Streptokinasi (SK)      i.v. 1.5 x10^6  U.I. 30­60 min.  ii) Reteplasi (r­PA)       10U + 10U in bolo dopo 30'  ii) Alteplasi (t­PA)           bolo   0.75mg /kg in 30'         poi i.v. 0.50mg /kg in 60'         (mai dose > 100mg) iv) Tenecteplasi       30 mg/60 kg, 35mg/ 70 Kg       40 mg/80 kg, 45mg/ 90 kg,       50 mg/>90 kg Previene 30 decessi precoci/1000 casi trattati se  effettuata entro 1­2h dall'esordio dei sintomi.

PCI Efficace se entro 120' min dal primo contatto medico (90'  se infarto è esteso). Si può distinguere:  ­ PCI primaria (angioplastica e/o posizionamento di stent  prima di una concomitante terapia fibrinolitica.  Attualmente vi è un sostanziale accordo  sul fatto che la PCI  primaria è il trattamento di scelta dello STEMI se:          i) la procedura sia eseguita da un primo operatore e da  un team di esperti. In centri con alti volumi di pratica per  anno si osserva una mortalità perioperatoria e post­operatoria  minore e in genere migliori outcome secondari: minore re­ occlusione,  114 minuti i vantaggi della PCI rispetto alla terapia  fibrinolitica sono annullati.  ­ PCI facilitata (angioplastica e/o posizionamento di stent  combinato con terapia farmacologica per colmare il  ritardo della PCI); L'uso di GPIIb/GPIIIa non ha mostrato  un beneficio clinicamente significativo con nessuno di questi  agenti. ­ PCI di salvataggio: angioplastica e/o posizionamento di  stent dopo che la riperfusione farmacologica è fallita,  ovvero a dispetto della terapia farmacologica la coronaria è  rimasta occlusa: ST permane sopraslivellato a 60­90 min  dalla fibrinolisi. La mortalità a 6 mesi da una PCI di  salvataggio è maggiore rispetto a una ripetuta terapia  fibrinolitica. NB: la chirurgia open BPCA56 non può essere attuata in  tempi confrontabili con quelli della terapia farmacologica e  percutanea.  Può trovare indicazione in casi selezionati:   i) pz con episodi ischemici recidivanti nonostante PCI o  fibrinolisi;  ii) coronarie ad alto rischio  (coinvolgimento TC, malattia  tri­vasale);

Terapia antitrombotica aggiuntiva in corso di  fibrinolisi

Terapia anti­trombotica aggiuntiva in corso di PCI primaria.

Antiaggreganti: Aspirina – orale 150­325 mg (non protetta)  – oppure  e.v. A  250­500 mg  → mantenimento 75 mg/die  Riduce mortalità con effetto additivo rispetto alla  fibrinolisi. (usato anche in corso di PCI) 

Antiaggregante: Aspirina orale 150­325mg (non protetta) o intravascolare 250­ 500mg   L'ASA dovrebbe essere dato a tutti i pz con STEMI appena  possibile e appena la diagnosi è sospettata. (ASA –| COX2  →  Come evidenziato dal TRITON TIMI il prasugrel  somministrato per os alla dose di 60mg si è rivelato superiore al clopidogrel (300mg) nel ridurre gli eventi cardiovascolari  ( Come evidenziato dallo studio PLATO il ticagrelor, (alla  dose di carico di 180 mg/die) un inibitore diretto del P2Y12  riduce il rischio di eventi cardiovascolari (IM, stroke,  cardiovascular death ) a 12 mesi determinando però un  aumento del rischio emorragico.  Entrambi (clopidogrel e ticagrelor) presentano un rischio  sovrapponibile per quanto riguarda sanguinamenti maggiori. Inibitori GPIIb/GPIIIa ( 0.25 mg/Kg in bolo, dopo infus. continua 0.125ug/Kg/min x  12h). Quello più studiato è l'abciximab, il quale  somministrato in pz pretrattati con ASA e eparina riduce a 30 gg la mortalità del 32% senza aumentare il rischio di stroke  emorragico e sanguinamenti maggiori.*

Anticoagulanti:

Anticoagulanti indiretti:

­ Fondaparinaux bolo da 2.5mg, poi 2.5/die per un massimo di 8gg. Aumenta l'attività di inibizione del Xa da parte  dell'antitrombina di oltre 300 volte .  Le più recenti LG indicano il fondaparinaux come  l'anticoagulante di prima scelta (> efficacia nel  ridurre il rischio di morte e re­infarto) nei pz che  verranno trattati solo con terapia medica (fibrinolisi o  assenza di terapia riperfusiva). (non impiegata in corso di PCI) Eparina non frazionata (HMWH) ­ 60U/kg fino a 4000 U,  ­ poi infusione e.v. di 12 U/kg/h. sino a 1000U/h.   – Attività inibente Xa e trombina.  Indicata la somministrazione per un massimo di 48h: (anche in corso di PCI) ­ enoxieparina (e. frazionata o LMWH). bolo 30mg seguito da 1mg/kg/12h x 8gg. (se > 75y il bolo iniziale è omesso).  Il vantaggio rispetto alla eparina non frazionata è la  costanza e prevedibilità del rapporto dose­effetto.   (anche in corso di PCI)

­ Eparina non frazionata 1° bolo i.v. seguito da 2° bolo,  aggiustato in relazione alla misura di aPTT dopo 3h.  Somministrata di routine nelle PCI primarie.  L'eparina è data i.v. per bolo alla dose di 100 U/Kg  (60 U se usata in associazione a GPIIb/GPIIIa inibitori*).  Anticoagulanti diretti :  ­ Inibitori diretti della trombina (bivalirudina, dabigatran)  bolo di 0.75mg/Kg + infusione continua 1,75 mg/kg/h sino al  termine della rivascolarizzazione. Si tratta di una terapia alternativa all'eparina non frazionata  nelle procedure di PCI primaria. L'effetto anticoagulante è  dose­dipendente e prevedibile, con minori rischi di  sanguinamento rispetto al'eparina non frazionata. 

                              Terapia antitrombotica nei pz STEMI non sottoposti a riperfusione.  Nei pz con STEMI a esordio entro le 12h, non sottoposti a terapia di riperfusione (meccanica o farmacologica) Nei pz con STEMI oltre le 12h dall'esordio è indicata la somministrazione, più precocemente possibile di  antiaggreganti (ASA, clopidogrel) e terapia anticoagulante (HMWH o LMWH o  fondaparinaux → 1° scelta).  Consigliata coronarografia. TERAPIA DI SUPPORTO NELLO STEMI Analgesia morfina  4­8 mg sottocute o ev.  ripetuta ogni 15 min.

Indicati per ridurre il dolore, al bisogno.  Morfina: preferibile se STEMI associato a stati ipercinetico e iperattività adrenergica a  causa del suo effetto vagomimetico.  Se invece STEMI associato a broncospasmo,  bradicardia o BAV si preferisce meperidina. (Anche nello NSTEMI)

Ossigenoterapia  (2­4 L/min), 

Indicazioni: In pz con ipossia (SaO2  Il clopidogrel aggiunto all'ASA per 9­12 mesi (300 mg in acuto poi 75mg come  mantenimento) ha ridotto le recidive determinando un aumento rilevante dei  sanguinamenti maggiori. Una dose di carico da 600 mg determina un effetto  antiaggregante più efficace e veloce. > Ticagrelor e Prasugrel hanno ulteriormente ridotto gli eventi ischemici (riduzione  di 4 – 5.1% di mortalità) al prezzo però di sanguinamenti maggiori. Il confronto tra  Ticagrelor e Prasugrel e Clopidogrel è comunque stato fatto con una dose di quest'ultimo  di 300mg e non con 600mg. (usati anche con lo STEMI)

Gli inibitori della GPIIb /  Hanno una potente e rapida attività anti­aggregante.  Riservato in pz che vengono sottoposti a rivascolarizzazione percutanea (PCI) o  GPIIIa (abiciximab,  chirurgica (BPAC) ad alto rischio trombotico.      (usati anche nello STEMI) eptifibatide, tirofiban ) Anticoagulanti indiretti  (azione su ANT­III):

­ UFH. 60­70 UI/Kg            max 1000UI/h e 5000UI/24h                                              mantenimento 15UI/h  max 1000UI/h ­ LMWH: la più utilizzata è la enoxieparina alla dose di 1mg/Kg x2/die.  La dose si dimezza se la VFG  50%, in quanto possono continuare a stare bene per  anni. Nei pazienti asintomatici, il rischio di mortalita chirurgica e maggiore di quello di morte improvvisa. In molti  centri vengono utilizzati test da sforzo per valutare oggettivamente la capacita funzionale dei pazienti asintomatici con una storia clinica ambigua.   i) Sostituzione valvolare classica (open, a cielo aperto): sostituzione con valvola meccanica o biologica,  ii) intervento di Bentall. Contemporanea sostituzione della valvola aortica e dell'aorta ascendente con una protesi  tubulare valvolata (meccanica) e reimpianto degli osti coronarici sulla protesi tubulare.  Indicazioni: Questo intervento viene eseguito quando è presente un aneurisma nella radice aortica e/o aorta ascendente e nei casi di dissezione dell’aorta ascendente con patologia della valvola aortica. NB: la valvuloplastica aortica percutanea con palloncino rappresenta al momento un'alternativa alla terapia chirurgica soltanto nei bambini e negli adulti in giovane eta con stenosi aortica congenita. Non viene comunemente presa in  considerazione in pazienti adulti con stenosi aortica calcifica severa a causa di un tasso molto alto di ristenosi e di un  alto rischio di complicanze. Insufficienza aortica Nell’insufficienza aortica una quota del sangue espulso in sistole viene rigurgita nel ventricolo sinistro durante la  diastole.  Eziologia: Cio puo avvenire per lesioni che producono direttamente la distruzione o la retrazione delle cuspidi  semilunari, (organica) oppure per lesioni che provocano la dilatazione della radice aortica, tale da impedire la perfetta 

chiusura dei lembi valvolari (funzionale). Acuta (4):       i) Endocardite infettiva (7.5%), Tutte le lesioni valvolari predispongono all’impianto di batteri sulle cuspidi e sulle strutture adiacenti. Percio un’endocardite infettiva si puo sovrapporre a una malformazione facendo precipitare il  quadro clinico in una grave insufficienza acuta da distruzione dei lembi valvolari);      ii) dissecazione aortica (se la dissecazione aortica coinvolge la radice del vaso puo provocare anche  un’insufficienza valvolare acuta);     iii) trauma (quando un trauma comporta la lacerazione o il distacco di una cuspide valvolare);     iv) distacco protesi meccaniche. Cronica (2,2,2):      i) Alterazioni congenite (15% uni­, bi­, quadri­ cuspidia). Tutte le malformazioni congenite che facilitano il  prolasso di una cuspide in ventricolo durante la diastole possono condurre a insufficienza aortica;   ii) Connettivopatie (sindrome di Marfan, sindrome di Ehrel­Danlos);  iii) Degenerazione aterosclerotica ( 50% dilatazione anulus, radice aorta aorta ascendente);  iv) degenerazione mixomatosa (dei lembi);   v) Degenerazione reumatica 15%. Colpendo le cuspidi valvolari, il reumatismo ne provoca l’infiltrazione  infiammatoria e la retrazione. Col tempo, le turbolenze che si creano attorno alla valvola alterata ne accentuano  l’accartocciamento e la retrazione, peggiorando l’insufficienza;  vi) Malattie infiammatorie autoimmuni (LES, AR, spondilite anchilosane); – Quando i lembi valvolari aortici non chiudono perfettamente l’ostio, una parte del sangue espulso in aorta ritorna nel  ventricolo sinistro durante la diastole. Questa quota di sangue, passando attraverso le strutture valvolari  imperfettamente chiuse, produce turbolenze che danno luogo a un soffio udibile sul torace.  – Tutto il sangue che rigurgita dev’essere espulso durante la sistole successiva :il ventricolo quindi deve pompare un  maggior volume per ogni sistole, pari alla somma della normale gettata sistolica piu la quota rigurgitante.  – Il ventricolo riesce a far fronte all’aumentato carico di lavoro grazie alla dilatazione, cioe all’aumento del volume  diastolico (cioé il precarico) provocato dal  rigurgito: le fibre miocardiche iniziano la contrazione partendo da una  maggiore lunghezza e questo, per la legge di Starling, aumenta l’efficienza ventricolare.  – La dilatazione pero comporta, per la legge di Laplace, un aumento dello sforzo di parete o postcarico, che dipende dal raggio della cavita ventricolare, oltre che da altri fattori. A cio il ventricolo risponde con un’ipertrofia, cioe con un  aumento di spessore delle pareti, che controbilancia l’aumento del raggio ventricolare, riportando il postcarico a valori  quasi normali. Nella stenosi aortica, come si e visto, l’ipertrofia e concentrica, cioe senza dilatazione della cavita, in  quanto e dovuta a un sovraccarico di pressione. Nell’insufficienza aortica, invece, dove il sovraccarico e  prevalentemente di volume, si combinano ipertrofia e dilatazione.  – Durante la diastole, la pressione del ventricolo sinistro risulta maggiore rispetto al normale, anche di molto. Cio e  dovuto al sangue che rigurgita e, in parte, alla ridotta distensibilita prodotta dall’ipertrofia. L'aumento della pressione  diastolica  stimola i barocettori carotidei e ne deriva una vasodilatazione periferica riflessa che costituisce un  utile meccanismo di compenso.   In conclusione, dilatazione ventricolare con ipertrofia e vasodilatazione periferica consentono al cuore, nei casi cronici, di mantenere una normale efficienza per molti anni, nonostante il vizio valvolare. Tuttavia i meccanismi di compenso  hanno un prezzo in termini di irrorazione miocardica:  (i) l’ipertrofia comporta un aumento del consumo miocardico di  O2 mentre (ii) la vasodilatazione riduce la pressione di perfusione coronarica durante la diastole, quando normalmente  si ha la quota maggiore del flusso coronarico. La combinazione di aumentata richiesta di O2 e di ridotto apporto rende  facile l’insorgenza di ischemia miocardica.  Quando poi, col trascorrere degli anni, la funzione ventricolare comincia a deteriorarsi (per effetto della fibrosi e delle  alterazioni della funzione sistolica e diastolica che accompagnano l’ipertrofia) si assiste spesso a un rapido e quasi  catastrofico peggioramento. Cio e dovuto a un circolo vizioso che si instaura tra riduzione della portata cardiaca e  aumento delle resistenze periferiche. Quando la portata cardiaca diviene insufficiente rispetto alle richieste  dell’organismo, si instaura una vasocostrizione riflessa che tende a mantenere costante il flusso negli organi nobili. 

In presenza di un’insufficienza aortica, però, l’aumento delle resistenze periferiche comporta un aumento della quota di sangue che rigurgita in ventricolo. Ne conseguono un’ulteriore riduzione della portata sistemica, un’accentuazione  riflessa della vasocostrizione e cosi via in un circolo vizioso che puo condurre rapidamente a morte il paziente in  mancanza di un intervento terapeutico tempestivo.  Clinica: Sintomi forma acuta ­ dispnea a riposo ­ sintomi da bassa portata (astenia, sensazione di freddo). Sintomi forma cronica (4) ­ cardiopalmo  (In fase di compenso gli unici disturbi possono consistere in palpitazioni e consapevolezza del battito  cardiaco, sensazione fastidiosa che compare soprattutto in posizione sdraiata. Si tratta di un sintomo del tutto aspecifico ma che in questo caso dipende dall’aumentata gettata sistolica del ventricolo sinistro e rapido svuotamento dell’aorta in  diastole); Quando il ventricolo non riesce piu a far fronte al sovraccarico di volume cui e sottoposto, compaiono i primi sintomi  gravi: dispnea e angina.  ­ dispnea:  La dispnea da sforzo compare per prima, seguita da ortopnea e dispnea parossistica notturna, via via che  l’insufficienza cardiaca si aggrava.  ­ angina pectoris: molto frequente, sia da sforzo che a riposo, indipendentemente dalla presenza di coronaropatia:  l’ipertrofia comporta un aumento del consumo miocardico di O2, mentre la bassa pressione aortica diastolica  compromette la perfusione coronarica.  ­ vertigini  (insufficiente perfusione cerebrale, nel caso della stenosi si ha sincope); Auscultazione: diastole­ T1 – sistole – T2 diastole   i) Il soffio generato dal rigurgito di sangue dall’aorta in ventricolo si ascolta ovviamente in diastole. E un rumore ad  alta frequenza che inizia subito dopo il T2 e va in decrescendo. (In genere, quando il vizio dipende da una lesione  valvolare, l’area di massima intensita e la parasternale sinistra media (III­IV spazio); La durata del soffio, piu che la sua intensita, si correla con la gravita dell’insufficienza  ii) soffio di Austin­Flint (diastolico):  nei casi di insufficienza grave, quando la pressione ventricolare aumenta molto  durante la diastole per colpa del rigurgito, si ascolta un altro soffio nella fase meso­tele­diastolica. E un rumore a bassa  frequenza, dovuto alla parziale chiusura della mitrale per effetto dell’aumentata pressione ventricolare in diastole.  A differenza del soffio da stenosi mitralica, non si accompagna a schiocco d’apertura ne a rinforzo del I tono. iii) soffio sistolico da eiezione dovuto alla rapida eiezione sistolica di una grande quantità di sangue;  iv) T1 ridotto per chiusura precoce mitrale (a causa dall'aumento della pressione diastolica).  v) ritmo di galoppo (T3, T4) Altri segni:   ­ Nei pazienti con insufficienza aortica la pressione arteriosa sistolica e aumentata, la diastolica fortemente diminuita, in modo che la pressione differenziale risulta notevolmente piu ampia del normale. In alcuni casi la pulsazione imprime un movimento ritmico ad alcuni segmenti corporei, per esempio la testa:annuendo ritmico della testa in sincronia col  battito del cuore, per via dell'aumento di pressione differenziale (segno di De Musset) dal nome dello scrittore francese  affetto da insufficienza aortica luetica;  ­ la pressione sistolica in un arto inferiore puo essere trovata di almeno 30 mmHg piu alta che in un arto superiore  (segno di Hill): la pressione sistolica è maggiore del normale a causa dell'ampia gittata sistolica;  ­ polso carotideo imponente (segno di Corrigan);  Diagnosi:  i) Elettrocardiogramma:  ­ (se insufficienza grave) evidenti segni di ipertrofia ventricolare sinistra.   ­ depressione del tratto ST e un'inversione dell'onda T in DI, aVL, V5, V6 ("sovraccarico ventricolare sinistro").  ii) Ecocardiogramma, permette di valutare:   ­ dilatazione e ipertrofia del ventricolo sinistro, ispessimento lembi valvolari aortici e loro incompleta chiusura,

 ­ alcuni movimenti caratteristici della mitrale: vibrazioni ad alta frequenza (fluttering) del lembo anteriore mitralico in  diastole, prodotte dal getto di sangue che rigurgita dall’aorta; la precoce chiusura della valvola mitrale,  per aumento  della pressione ventricolare diastolica;  ­ La tecnica color­Doppler consente una valutazione semiquantitativa dell’entita del rigurgito; iii) Rx­Torace: (solo in forme avanzate): ombra cardiaca ingrandita, dilatazione aorta ascendente. iv) Cateterismo cardiaco ed esame angiografico: Quando necessario, il cateterismo cardiaco destro, sinistro e  l'aortografia con mezzo di contrasto possono confermare l'entita del rigurgito e valutare la funzione ventricolare sinistra. La coronarografia puo essere eseguita preoperatoriamente per evidenziare la coesistenza di un'eventuale coronaropatia.  Terapia:  Anche per i pazienti con insufficienza aortica la sopravvivenza e limitata a pochi anni dopo che siano comparse le  prime gravi manifestazioni di scompenso o di ischemia miocardica. La scelta cruciale riguarda il momento migliore per  eseguire l’intervento chirurgico, che consiste nella sostituzione della valvola con vari tipi di protesi (meccaniche o  biologiche) ed eventualmente nella riparazione, con tecniche diverse, delle lesioni della parete aortica.  Nei casi acuti spesso l’intervento si impone da solo come unica scelta, nei casi cronici, invece, si attende normalmente  che compaiano i primi segni di deterioramento ventricolare valutati con l’ecocardiografia, prima della comparsa dei  sintomi. Teoricamente, sarebbe meglio anticipare l’intervento, eseguendolo quando ancora la funzione ventricolare e  integra.  Indicazioni chirurgia  i) pz sintomatici, ii) pz asintomatici con:   ­ FE ventricolo sn 75 mm ­ diametro telesistolico ventricolo sn>55mm;

Terapia medica:  ­ La sintomatologia precoce di dispnea e intolleranza allo sforzo  risponde al trattamento con diuretici, ma possono essere utili anche i  vasodilatatori (ACE­inibitori, calcio­antagonisti diidropiridinici e  idralazina). La nitroglicerina e i nitrati a lunga durata d'azione sono  utili. Sconsigliati i BB che aumentano il tempo della diastole.  ­ Non ci sono evidenze che i vasodilatatori siano utili nei pazienti  asintomatici.

ENDOCARDITE:  Definizione: Il termine endocardite indica un’infiammazione dell’endocardio che può interessare soprattutto, ma non esclusivamente, i lembi valvolari. pur essendo i batteri gli agenti eziologici più comunemente implicati in questa malattia, il processo morboso può essere determinato anche da miceti. Una classificazione tradizionale distingue due forme di endocardite infettiva: acuta e subacuta.  ENDOCARDITE  ACUTA

ENDOCARDITE  SUBACUTA

Virulenza azione locale

l’endocardite infettiva acuta e provocata da  microrganismi virulenti, invasivi, che si  impiantano anche su valvole cardiache sane,  ove esercitano notevoli processi distruttivi. 

L’endocardite infettiva subacuta e invece provocata  da microrganismi poco virulenti e non invasivi, che  praticamente si fissano solo su valvole cardiache gia  lese da precedenti processi patologici. 

Diffusione in altre sedi

La immissione in circolo di questi  A causa della scarsa virulenza dei microrganismi, la  microrganismi provoca frequentemente focolai loro immissione in circolo difficilmente da luogo a  focolai infettivi metastatici, infettivi metastatici in varie sedi. 

Durata e prognosi. 

La durata della malattia, senza terapia, e di  giorni o settimane.  Anche con terapia appropriata la mortalita è > 50%. 

La durata della malattia, senza terapia, va da alcuni  mesi fino a 1­2 anni.  Con terapia appropriata si ha una frequenza elevata  di guarigione. 

Eziologia: Numerosi microrganismi possono provocare l’endocardite infettiva. Essi sono per lo Il loro passaggio in circolazione e  piu derivati da: favorito da manovre quali:

Batteri associati all'infezione:

cavo orale,  alte vie aeree

Interventi odontoiatrici anche  modesti (la stessa masticazione puo  provocare batteriemia in condizioni  difettose di igiene del cavo orale). 

In era pre­antibiotica gli agenti eziologici erano rappresentati  da streptococchi viridans (ossia alpha emolitici) provenienti  dal cavo orale o dal faringe.  Oggi la prevalenza di queste infezioni e diminuita e viene  stimata 38 c°,   ­ durata >48 ore senza miglioramento (persistenza), 

 ­ recente impiego di antibiotici,   ­ epidemie di nuova insorgenza in comunita,   ­ presenza di severo dolore addominale in soggetti > 50 anni  ­ soggetti non immunocompetenti.

 ­ L'aspetto centrale per la diagnosi, nei casi in cui si sospetti una grave diarrea acuta infettiva, e l'esame microbiologico  delle feci. La valutazione comprende esami colturali per patogeni batterici, ispezione diretta per la ricerca di uova e  parassiti e valutazione immunologica per alcune tossine (C. difficile), antigeni virali (rotavirus) e antigeni protozoari  (Giardia, E. Hystolytica).   ­ Se l'esame delle feci non e diagnostico, puo essere indicata l'esecuzione di una sigmoidoscopia con biopsie e di una  gastroduodenoscopia con aspirato duodenale e biopsie. Questi e altri esami (colonscopia, TC) sono indicati anche nei  pazienti con diarrea persistente di natura non definita al fine di escludere malattie infiammatorie croniche idiopatiche. Terapia ­ La reintegrazione di liquidi ed elettroliti e di fondamentale importanza in tutte le forme di diarrea acuta. Nei casi di  lieve entita puo essere sufficiente il solo ripristino del volume idrico. In caso di diarrea severa si dovrebbero  somministrare prontamente soluzioni orali di zuccheri ed elettroliti (ipoosmolari,  150 mmol/l) si corregge l'alterazione lentamente  (0.5 mmol/h per 24­48h, per evitare cadute troppo brusche della sodiemia che predispongono all'edema cerebrale),  *all'inizio con s  alina isotonica per stabilizzare l’emodinamica, poi *salina 0,45% o *glucosata 5% per correggere il  deficit di acqua. ­ terapia antibiotica: controindicata nelle forme virali pochi sono i casi in cui è necessaria:   i) dissenteria da Shigella, Campilobacter (macrolidi), Giardiasi (metronidazolo) ii) Salmonellosi nel neonato o nei primi mesi di vita (sennò è controindicata non solo perché di norma è inutile ma  perché rende più facile l'instaurarsi della condizione di portatore sano, il quale però eliminando i germi diffonde  l'infezione);  iii) sepsi (emocoltura +), localizzazione extra­intestinale (es. meningea)g iv) immunodepressi, anziani, pz con valvole cardiache meccaniche.

DIARREA CRONICA Una diarrea che dura da più di 4 settimane impone un approfondimento al fine di escludere una grave patologia  sottostante. Diversamente dalla diarrea acuta, le principali cause di diarrea cronica non sono infettive.  Classificazione. 1) Cause secretorie  i) Lassativi esogeni ed endogeni (acidi biliari deidrossilati) ii) etanolo,  iii) altri farmaci e tossine  iv) Diarrea secretoria idiopatica  v) Alcune infezioni batteriche  vi) Resezione, malattie o fistole intestinali (inadeguata  superficie per il riassorbimento delle secrezioni liquide e  degli elettroliti).  Subocclusione intestinale o fecaloma  Tumori endocrini (es. carcinode, VIPoma, gastrinoma)  Malattia di Addison  Difetti congeniti dell'assorbimento degli elettroliti  3) Cause osmotiche  i) Lassativi osmotici (Mg2+, fosfati, solfati)  ii) Deficit di lattasi o di altre disaccaridasi  iii) Carboidrati non assorbibili (sorbitolo, lattulosio,  polietilenglicole) 

2) Cause infiammatorie  i) Malattie infiammatorie idiopatiche dell'intestino  (malattia di Crohn e rettocolite ulcerosa)  ii) Malattie mucosali immunocorrelate (immunodeficienze primitive o secondarie63, allergie alimentari, gastroenterite  eosinofila64, graft­ versus­host)  iii) Infezioni (batteri invasivi, virus e parassiti)  iv) Danni da radiazioni  v) Neoplasie maligne gastrointestinali  4) Alterazioni della motilita  i) Sindrome dell'intestino irritabile  ii) Neuromiopatia viscerale  iii) lpertiroidismo  iv) Farmaci (procinetici)   5) Da steatorrea  i) Maldigestione intraluminale (insufficienza pancreatica  esocrina, malattia epatica, sovracrescita batterica65,  chirurgia bariatrica)  ii) Malassorbimento mucosa (celiachia66, malattia di  Whipple, infezioni, abetalipoproteinemia67, ischemia), iii) Ostruzione postmucosa (ostruzione linfatica primitiva  o secondaria68) 

Cause secretorie: Le diarree secretorie sono dovute alle alterazioni del trasporto di elettroliti e liquidi attraverso la  mucosa enterocolica. Sono caratterizzate clinicamente dall'emissione di feci acquose, di volume notevole, tipicamente  senza dolore, che continua nonostante il digiuno. Poiche non vi e malassorbimento di soluti, l'osmolalita delle feci e  dovuta alla presenza di elettroliti endogeni normali e non si riscontra un gap osmotico fecale.  Cause legate a steatorrea: Il malassorbimento dei grassi puo portare a diarrea con feci untuose, maleodoranti, difficili  da lavare via dal water, spesso associata a perdita di peso e deficit nutrizionali dovuti al concomitante malassorbimento  di aminoacidi e vitamine. L'aumentata quantita di feci emesse e legata agli effetti osmotici degli acidi grassi,  specialmente dopo idrossilazione batterica. Quantitativamente la steatorrea e definita come presenza di grasso fecale  che eccede i normali 7 g/die;  Cause infiammatorie: Le diarree infiammatorie sono generalmente accompagnate da dolore, febbre, sanguinamento o  da altre manifestazioni di infiammazione. Il meccanismo della diarrea puo non solo essere quello dell'essudazione ma,  in base alla sede della lesione, puo comprendere il malassorbimento dei grassi, l'alterato assorbimento di fluidi/elettroliti 63 Danno diarree prolungate di tipo infettivo. 64 Pz con storia di atopia e nel 50-70% dei casi vi è una eosinofilia periferica. 65  deconiugazione degli acidi biliari con alterazione della formazione di micelle che riduce la digestione dei grassi;  66  atrofia dei villi e iperplasia delle cripte del piccolo intestino prossimale e puo presentarsi con diarrea e steatorrea associata a  deficit nutrizionali multipli. 67 L'abetalipoproteinemia e una rara alterazione della formazione dei chilomicroni con malassorbimento dci grassi. 68 ostruzione linfatica acquisita secondaria a traumi, tumori o infezioni, conduce a malassorbimento lipidico.

e l'ipersecrezione o l'ipermotilita causate dal rilascio di citochine e altri mediatori infiammatori.  Cause legate a motilità: Un transito rapido puo accompagnare molti tipi di diarrea sia come fenomeno secondario sia  come fattore favorente.  Diagnosi: L'anamnesi (esordio, durata, fattori che accentuano o alleviano, presenza di febbre, perdita di peso, alcuni tipi di esposizione, test celiachia, masse addominali, ), l'esame obiettivo e gli esami ematochimici di routine (es. VES, PCR, Hb, formula leucocitaria, elettroliti, EGA, anticorpi anti­trasglutaminasi) dovrebbero mirare a caratterizzare il  meccanismo della diarrea, identificare le associazioni che possono essere utili per la diagnosi e valutare l'equilibrio  idro­elettrolitico e lo stato nutrizionale del paziente.  In circa due terzi dei casi, dopo la visita iniziale la causa della diarrea non viene chiarita ed e necessario richiedere  ulteriori accertamenti, ad esempio la raccolta e l'analisi quantitativa delle feci (ricerca dci leucociti, misurazione dci  grassi, Ph fecale che se basso suggerisce malassorbimento di carboidrati, approfondimenti microbiologici che  comprendono le colture batteriche fecali, la ricerca diretta di uova e parassiti e la ricerca antigenica per Giardia.  La sindrome da sovracrescita batterica del tenue puo essere esclusa mediante la coltura degli aspirati endoluminali o  con breath test al glucosio o lattulosio, che misurano idrogeno, metano o altri metaboliti (14CO2) nell'aria espirata.   ­ Per escludere la presenza di malattie infiammatorie strutturali o occulte puo essere utile l'esecuzione di un'endoscopia  del tratto intestinale superiore, di una colonscopia con biopsie e di una radiografia del tenue con bario.   ­ In caso di diarrea osmotica si dovrebbero escludere l'intolleranza al lattosio (dieta di eliminazione ed effetto di  reintroduzione) e una possibile ingestione di magnesio.

MALASSORBIMENTI L'assorbimento dei nutrienti puo essere segmentario o diffuso lungo il piccolo intestino ed e sito­specifico.   ­  il calcio, il ferro e l'acido folico sono assorbiti esclusivamente nel tenue prossimale, in particolare nel duodeno,  mediante un processo di trasporto attivo;   ­ il trasporto attivo di vitamina B12 e acidi biliari avviene solo nell'ileo.   ­ Alcuni nutrienti, come il glucosio, gli aminoacidi e i lipidi, sono assorbiti lungo tutto il piccolo intestino. Spesso risulta abbastanza difficile dimostrare la presenza di steatorrea e identificarne le cause specifiche. Il "gold  standard" nella diagnosi di steatorrea rimane la determinazione quantitativa dei grassi fecali.   ­ Malgrado questa situazione, i comuni test di laboratorio (emocromo completo, PT, elettroforesi proteica, FA) possono mettere in evidenza un deficit dei nutrienti, in particolare ferro, acido folico, vitamina b12, vitamine D e K.  L'evidenza di una malattia metabolica dell'osso con elevati livelli sierici di FA e/o con ipocalcemia suggerisce un  malassorbimento di vitamina D. Un aumento del tempo di protrombina in un soggetto senza malattia epatica che non fa  uso di anticoagulanti suggerisce l'esistenza di un deficit della vitamina K. L'anemia macrocitica puo essere dovuta a un  malassorbimento di acido folico o di cobalamina. La presenza di anemia sideropenica in assenza di sanguinamento  occulto dal tratto gastrointestinale, sia nell'uomo sia nella donna non in eta mestruale, richiede la valutazione  dell'assorbimento del ferro e l'esclusione della sprue celiaca, considerando che questo elemento viene assorbito  esclusivamente nel tenue prossimale.  ­ La presenza di steatorrea richiede poi un ulteriore approfondimento per individuare il processo fisiopatologico  responsabile del deficit di digestione­assorbimento dei lipidi. Gli altri esami includono il test di Schilling, il test al D­ xilosio, la biopsia duodenale, lo studio radiologico del tenue e i test di funzionalita pancreatica esocrina.  1) Test di Shilling: è utilizzato per valutare il deficit di Cobalamina. Un alterato assorbimento di cobalamina puo essere  riscontrato nelle seguenti condizioni:     i) L'anemia perniciosa, una malattia caratterizzata dall'atrofia su base immunologica, delle cellule parietali gastriche  che determina la mancata secrezione sia di acido gastrico che di fattore intrinseco.    ii) Pancreatite cronica, come conseguenza del deficit di proteasi che scindono il complesso cobalamina­proteina R.   iii) Acloridria o assenza di un altro fattore secreto con l'acido, responsabile della scissione della cobalamina dalle  proteine contenute negli alimenti a cui e legata. Fino a 1/3 degli individui di eta superiore a 60 anni ha un assorbimento  ridotto di vitamina B12 per l'incapacita di liberare la cobalamina dagli alimenti, mentre risulta inalterato l'assorbimento  della forma cristallina. 

 iv) Sindromi da sovraccrescita batterica, spesso secondarie alla stasi nel piccolo intestino, che conduce a un deficit di  cobalamina per l'utilizzazione di essa da parte dei batteri.   v) Disfunzione ileale (per infiammazione o pregressa resezione intestinale), in seguito ad alterata funzionalita del  meccanismo di captazione del complesso cobalamina­fattore intrinseco da parte delle cellule epiteliali ileali.  Il test di Schilling viene eseguito mediante la somministrazione orale di cobalamina  58Co­marcata, raccogliendo le urine nell'arco delle 24 ore successive ed e dipendente da una normale funzionalita biliare e renale. L'escrezione urinaria di  cobalamina ne riflette l'assorbimento, purche i siti di legame intraepatico siano tutti saturati. Per garantire la saturazione dei siti e l'escrezione di tutta la cobalamina marcata nelle urine, l ora dopo l'ingestione di cobalamina marcata viene  somministrata per via intramuscolare l mg di cobalamina. Il test di Schilling puo risultare alterato (escrezione 40 anni. Fino al 25­40% di questi pazienti  possono presentare reperti patologici del tratto superiore dell'apparato gastroenterico per cui si raccomanda anche  EGDS.

DISPEPSIA Sindrome caratterizzata dalla presenza di sintomi cronici o ricorrenti (generalmente post­prandiali ) riferiti  all'epigastrio (quindi coinvolgenti stomaco e duodeno). Avere un sintomo una volta al mese non e indicativo, e si parla  di sintomi occasionali o sporadici, ma i sintomi  della dispepsia devono durare almeno 1 mese.  Epidemiologia: in Italia il 15% della popolazione adulta soffre di dispepsia. Clinica: Vi sono 4 sintomi, i quali spesso non si presentano tutti contemporaneamente (sebbene vi siano pazienti che li  lamentano tutti), ma sono grosso modo suddivisibili in 2 forme di dispepsia funzionale:   Sindrome  epigastrica dolorosa

 i) Dolore epigastrico: che non si riduce con l’emissione di feci o di gas, se cosi fosse non si  tratterebbe di un dolore da stomaco ma da intestino.  ii) Bruciore epigastrico: non retrosternale, non irradiato verso l’alto, se si irradia verso l’alto è  retrosternale e non è dispepsia, viene dall’esofago.

Sindrome da  disturbo post­ prandiale

iii) senso di ripienezza postprandiale: il paziente si sente pieno e gonfio, il gonfiore deve essere  dovuto allo stomaco e comparire subito dopo mangiato; iv) sazieta precoce: impossibilita di finire il pasto: il paziente si sente sazio, mangia e si sente pieno  riferisce “mangio a pranzo e digerisco a cena”. 

Eziologia ­ organica: presenti lesioni del  tratto digestivo superiore.  (prevalenza relativa1/4)

­ ulcera peptica gastro­duodenale o erosione ­ farmaci (FANS, ASA, steroidi, ecc);  ­ neoplasia stomaco o esofago ­ litiasi biliare ­ pancreatiti, cancro pancreas

­ funzionale: non sono rilevabili  alterazioni strutturali all'esame  endoscopico (gastroscopia) che  giustificano i sintomi.  (prevalenza relativa ¾).

I meccanismi fisiopatologici non dovuto ad alterazioni della funzione motoria  gastro­duodenale, i) Rallentato svuotamento gastrico del pasto. (Il senso di ripienezza post­prandiale è dovuto a rallentato svuotamento dello stomaco, che anziche svuotarsi dopo 2 ore si  svuota in 4); ii) alterata accomodazione del fondo dello stomaco (Quando mangiamo, il cibo si  accumula nel fondo gastrico, che si distende fino al punto in cui dal fondo gastrico  parte lo stimolo della sazieta. Ci sono soggetti in cui, per via di una alterata  accomodazione del fondo gastrico al pasto, questo stimolo alla sazieta parte prima,  è una sensazione di sazieta precoce). iii) alterazioni della sensibilita gastro­duodenale:      ­ ipersensibilità alla distensione dello stomaco (a livelli di distensione che  normalmente non stimolano le fibre nocicettive)      ­ ipersensibilià del duodeno all’acido (forse perché il duodeno non svuota bene e 

si ha sovraccarico di acido nel duodeno); Diagnosi differenziale: Prima di dire che il paziente con dolore epigastrico ha dispepsia dobbiamo esser sicuri che il  paziente non abbia altre malattie di organi localizzati in epigastrio (cause extra­gastriche):  ­ Litiasi della colecisti/coledoco,  ­ Neoplasie epatobiliari, Pancreatite, k pancreas (sintomi di allarme: sanguinamento, ittero, massa palpabile) ­ Celiachia, ­ Cardiopatia ischemica (!) fattori di rischio: gastrite cronica, fumo, ansia, obesità. Terapia:  ­ Se il paziente è giovane senza fattori di rischio o di allarme (sanguinamento, ittero, massa palpabile), non si fa la  gastroscopia subito. Si dice di modificare il proprio stile di vita ed alimentare (fumo, alcol, dieta dimagrante, non usare  FANS). In pratica si fa prevenzione primaria sui fattori di rischio modificabili.  ­ Se il soggetto continua a non stare bene, un’altra causa è H. Pylori che può causare una gastrite, dispepsia funzionale  o ulcera. Si intraprende in caso di positività la cura eradicante. → Se proprio i sintomi persistono (e sono escluse ulcera, cancro ed esofagite), si danno:        *procinetici (agiscono sull'accomodamento del fondo gastrico) poi        *antispastici e *leggeri ansiolitici:  a questo punto la maggior parte dei soggetti sta bene.  ITTERI Con il termine ittero o itterizia si intende una colorazione giallastra dci tessuti dovuta alla deposizione di bilirubina.  Classificazione eziologica  1. Emolisi (ittero pre­epatico): 

— anemie emolitiche: ereditarie (deficit enzimatici PK, G6PDH, sferocitosi,  anemia falciforme, talassemie), acquisite (Anemia emolitica microangiopatica72, Emoglobinuria parossistica notturna, anemia da acantociti73, emolisi su base  immunologica); — eritropoiesi inefficace (carenza di cobalamina, folati e/o ferro.). 

2. Epatopatie (ittero epatocellulare,   — sindrome da iperbilirubinemia familiare    — epatite infettiva (virus, batteri, malaria)  ittero parenchimale):  — epatite cronica e cirrosi epatica di qualunque origine  — epatite tossica (alcool, tetracloruro di carbonio, amanita)   — epatite da farmaci   — fegato da stasi.  3. Colestasi: e la conseguenza di un alterato deflusso biliare per cause intra­ od extraepatiche (lungo tutto l’albero  biliare, dal fegato sino alla papilla di Vater), con possibile passaggio in circolo dei diversi componenti biliari  (bilirubina, acidi biliari, colesterolo, enzimi biliari). 

Fisiologia: La bilirubina e un pigmento tetrapirrolico derivato dal catabolismo dell'eme dei globuli rossi giunti al  termine del loro ciclo vitale, e in misura minore dal ricambio di altre emoproteine (mioglobina, citocromi). La sintesi  della bilirubina avviene nelle cellule reticoloendoteliali, soprattutto della milza e del fegato. Per essere trasportata nel  circolo sanguigno, la bilirubina deve essere solubilizzala e cio avviene mediante un legame reversibile non covalente  con l'albumina. La bilirubina non coniugata legata all'albumina viene trasportata nel fegato dove essa, ma non  l'albumina, viene inglobata negli epatociti attraverso un processo che coinvolge un meccanismo di membrana mediato  da carrier. La coniugazione dell'acido glucuronico con la bilirubina e catalizzata dalla bilirubina­uridin­difosfo (UDP)  glucuronsil­trasferasi.  72 Patologia che interessa i piccoli vasi sanguigni con perdita di globuli rossi a causa della loro distruzione, causata da fattori contenuti nei piccoli vasi. 73 Globuli rossi con superficie dentellata, si osserva nelle epatopatie come la cirrosi alcolica e nell'uremia.

I derivati idrofili della bilirubina cosi formati diffondono dal reticolo endoplasmico alla membrana canalicolare, dove la bilirubina mono­ e diglucuronide e attivamente trasportata all'interno dei canalicoli biliari mediante un meccanismo  energia­dipendente che coinvolge la proteina 2 della multiresistenza farmacologica (multiple drug resistance protein 2,  MRDP2).  La bilirubina coniugata escreta nella bile raggiunge il duodeno e passa inalterata attraverso il tratto prossimale  dell'intestino tenue. La bilirubina coniugata non viene assorbita dalla mucosa intestinale. Quando poi raggiunge l'ileo  distale e il colon viene deconiugata dalle beta­glucuronidasi batteriche, quindi la bilirubina non coniugata risultante  viene ridotta dai microrganismi simbiotici a urobilinogeni, la maggior parte dei quali è escreto con le feci.  Clinica:  i) Subittero: Un'iperbilirubinemia lieve (3mg/dl) puo essere identiticala solo osservando le sclere, che hanno una  particolare affinità per la bilirubina in ragione del loro elevato contenuto di elastina. Un'altra sede da esaminare e la  superficie inferiore della lingua.   ii) ittero franco: Quando la bilirubina sierica aumenta ulteriormente, nei pazienti con carnagione chiara anche la cute  diventa gialla o addirittura verde se l'accumulo di bilirubina dura da molto tempo; il colore verde e dovuto  all'ossidazione della bilirubina a biliverdina.   iii) bilirubinuria: Un altro sensibile indicatore dell'aumento della bilirubina sierica e l'emissione di urine scure (colore  te o della coca­cola). La bilirubina non coniugata e sempre legata     all'albumina nel siero; pertanto, non viene filtrala dal  rene e non si ritrova nelle urine. La bilirubina coniugata, invece, viene filtrata dal glomerulo e la maggior parte e  riassorbita dal tubulo prossimale; solo una piccola frazione viene escreta con le urine e tutta la bilirubina che si ritrova  nelle urine e bilirubina coniugata. La bilirubinuria, quindi, presuppone la presenza di una malattia epatica;  iv) feci chiare (acoliche); Sindrome da iperbilirubinemia famigliare  A) Con aumento della bilirubina indiretta non coniugata:    Sindrome di Gilbert Causa: disturbo da ridotta captazione della bilirubina da parte delle cellule del fegato secondario a diminuita attivita  dell’UDP­glicuronil­transferasi. Epidemiologia: e la forma piu frequente: ca. il 5% della popolazione, M > F;  ereditario autosomico dominante; generalmente si manifesta intorno al 20° anno di eta.  Clinica: disturbi soggettivi aspecifici: cefalea, astenia, depressione, disturbi dispeptici, ecc.  Laboratorio: i) aumento della bilirubina indiretta fino a 6 mg/dl; ii) esami di funzionalita epatica normali, iii) assenza  di emolisi, iv) test con acido nicotinico o con digiuno positivo (aumento della bilirubina indiretta dopo  somministrazione di acido nicotinico o digiuno); v) test al fenobarbital: diminuzione della bilirubina indiretta dopo  somministrazione dell’induttore enzimatico fenobarbital. vi) Istologia normale, diminuzione dell’attivita della UDP  glicuronil­transferasi sul campione bioptico. Nessuna terapia, prognosi buona.    Sindrome di Crigler­Najjar:   ­ tipo I: deficit di glicuronil­transferasi. Autosomico recessiva; si associa a ittero grave (bilirubinemia >20 mg/dl) e  alterazioni neurologiche dovute al kernittero (ittero nucleare), che frequentemente conduce a morte nell'infanzia o  nella puberta. La fototerapia con UV accelera il catabolismo della bilirubina; in assenza di trapianto epatico o di  terapia genica la malattia e mortale.  ­ tipo II: forte riduzione della glicuronil­transferasi. Autosomico dominante; comparsa dell’ittero nel 1° anno di vita.  Non e solitamente necessaria alcuna terapia. Prognosi: buona. B) Con aumento della bilirubina coniugata diretta (molto rara): 

— sindrome di Dubin­Johnson: autosomico­recessiva; da alterata escrezione della bilirubina (coniugazione normale): aumento della bilirubina diretta. Causa: mutazione del gene che codifica per la proteina 2 della multi resistenza  farmacologica. In questi pazienti vi e un'alterata escrezione della bilirubina all'interno dei dotti biliari. F > M; talvolta  si manifesta solo in occasione della gravidanza. Diagnosi: biopsia epatica: pigmento bruno­nerastro a livello centro­ acinare. Nessuna terapia. Prognosi buona. 

— sindrome di Rotor (senza pigmento): anche qui si hanno disturbi di escrezione con aumento della bilirubina diretta. Nessuna terapia. Prognosi buona. 

1) Quando un medico si imbatte in un paziente con ittero di natura ignota, puo ricorrere a una serie di esami che  possono essere utili nella valutazione iniziale (per distinguere tra ittero epatocellulare o colestatico e durata malattia): ­ dosaggio di bilirubina totale e diretta, AST/ALT, FA (ALT/AST>FA → ittero epatocellulare, FA >ALT/AST →  ittero colestatico) utili per distinguere tra un processo patologico epatocellulare e un processo colestatico.  ­ dosaggio di albumina e tempo di protrombina per la valutazione della funzionalità epatica complessiva74.   ­ I pazienti con epatite alcolica hanno un rapporto AST:ALT di almeno 2:1. La AST raramente supera le 300 Ul/1.   ­ I pazienti con epatite acuta virale o tossiche, sufficienti a produrre ittero, hanno tipicamente livelli di transaminasi  superiori a 500 Ul/1 con le AlT maggiore o uguale alle AST.   ­ Valori ALT/AST sono elevati fino a 8 volte la norma, valori 25 volte superiori al normale o maggiori si osservano  esclusivamente nelle malattie epatocellulari acute.   ­ Pazienti con ittero dovuto a cirrosi possono avere livelli di AST/ALT normali e solo lievemente aumentati.  ­ Una volta stabilito che il paziente ha una malattia epatocellulare, vanno richiesti esami appropriati per:     i) la diagnosi delle epatiti virali acute, come la ricerca degli anticorpi IgM per l'epatite A, degli anticorpi IgM contro  gli antigeni di superficie e del core del virus epatitico B (HBsAg) e HCV RNA75.    ii) Il dosaggio della ceruloplasmina e l'esame di prima scelta nel sospetto di malattia di Wilson;   iii) Gli esami per l'epatite autoimmune includono gli anticorpi non specifici anti­nucleo (ANA), gli anticorpi anti­ microsomi epatici o renali (anti­LKM), gli anticorpi anti­muscolo liscio (SMA) e gli anticorpi specifici SLA/LP  (soluble liver antigen, Liver pancreas)76.  2) Quando il quadro di alterazione degli esami di funzionalita epatica e suggestivo di un disturbo colestatico, il passo  successivo e determinare se si tratta di una colestasi intra­ o extraepatica. La storia clinica, l'esame obiettivo e gli esami  di laboratorio spesso non sono utili.   ­ L'esame che trova indicazione in questi casi e l'ecografia che puo evidenziare una dilatazione delle vie biliari intra­ o  extraepatiche con specificita e sensibilita elevate. L'assenza di dilatazione delle vie biliari deve far pensare a una  colestasi intraepatica. Risultati falsamente negativi si possono ottenere in pazienti con cirrosi o colangite sclerosante  primitiva (CSP) in cui la fibrosi impedisce la dilatazione dei dotti intra­epatici.   ­ Gli esami di 2° scelta che trovano indicazione in questo caso sono la TC, la colangio­pancreatografia in RM  (magnetic resonance cholangiography, MRCP), la colangio­pancreatografia retrograda endoscopica (ERCP)77.  Le scansioni TC e la MRCP hanno un potere di risoluzione superiore a quello dell'ecografia nella valutazione della testa 74 Valori di albuminemia inferiori alla norma suggeriscono la presenza di un processo patologico cronico come la cirrosi o il cancro.  Valori di albuminemia normali indicano un processo piu acuto, come un'epatite virale o una coledocolitiasi.  Un allungamento del PT indica un un malassorbimento di vitamina K dovuto a un ittero prolungato e a o una grave alterazione della  funzione epatocellulare (es. cirrosi.).  75  Posso no essere necessarie molte settimane prima che gli anticorpi anti­HCV siano evidenti nel siero; per tale motivo la ricerca  degli anticorpi specifici non e raccomandabile se si sospetta un'epatite C acuta.  76  A questi esami si aggiunge il reperto della biopsia epatica. 77  Essa viene eseguita introducendo per os un'endoscopio a visione laterale che viene fatto avanzare fino al duodeno. Quindi si  visualizza l'ampolla di Valer c si introduce un catetere al suo interno. L'iniezione di mezzo di contrasto consente la visualizzazione  del dotto biliare comune e del dotto pancreatico. Oltre alle sue possibilita diagnostiche, l'ERCP consente anche interventi terapeutici,  come la rimozione di calcoli dal dotto biliare comune e il posizionamento di stent.

del pancreas e nell'identificazione di una calcolosi del tratto distale del dotto biliare comune.  ­ Nei pazienti con colestasi intraepatica la diagnosi viene spesso posta in base agli esami sierologici e mediante  biopsia epatica percutanea. Ne è responsabile un gran numero di condizioni (epatiti da virus epatotropi, farmaci78,  cirrosi biliare primitiva, la colangite sclerosante primitiva).    i) Cirrosi biliare primitiva: malattia autoimmune che colpisce prevalentemente le donne di eta media, caratterizzata  da una progressiva distruzione dei dotti biliari interlobulari. La diagnosi si basa sulla positivita degli anticorpi anti­ mitocondrio, che si riscontrano nel 95% dei pazienti.    ii) Colangite sclerosante primitiva e caratterizzata, invece, dalla distruzione e sostituzione fibrosa dei dotti biliari di  calibro maggiore. La malattia puo coinvolgere solo i dotti intraepatici e presentarsi con una colestasi intraepatica.  Tuttavia, nel 95% dei pazienti affetti da CSP sono coinvolti sia i dotti biliari intraepatici sia quelli extraepatici.  La diagnosi di CSP viene posta mediante studio radiologico dell'albero biliare. Reperti patognomonici sono stenosi  multiple dci dotti biliari associate a dilatazioni prossimali. Circa il 75% dei pazienti con CSP ha anche una malattia  infiammatoria intestinale.   iii) Sindrome da scomparsa dei dotti biliari è una condizione rara in cui, nei campioni di fegato prelevati mediante  biopsia, si osserva un numero assai ridotto di dotti biliari. Il quadro istologico e simile a quello che si riscontra nella  CBP. Lo stesso quadro si osserva anche in pazienti sottoposti a trapianto di fegato che sviluppano rigetto cronico e in  quelli che sviluppano la malattia del trapianto contro l'ospite (graft­versus­host disease). Nei pazienti con colestasi extraepatica le cause sono:    i) La coledocolitiasi e la causa piu comune. Il quadro clinico a essa associato puo variare da un lieve senso di fastidio  all'ipocondrio destro con lieve aumento dei parametri di colestasi alla colangite ascendente con ittero, febbre di tipo  settico e shock. La CSP puo manifestarsi con stenosi clinicamente importanti a carico delle vie biliari extraepatiche.   ii) La colangite sclerosante primitiva puo manifestarsi con stenosi clinicamente importanti a carico delle vie biliari  extraepatiche.  iii) La pancreatite cronica e una causa rara di stenosi del tratto distale del dotto biliare comune, nel punto in cui esso  attraversa la lesta del pancreas. 

78 Quelli più spesso coinvolti sono gli anabolizzanti e i contracettivi, gli antibiotici.

Colestasi Definizione: ritenzione nel fegato o nel compartimento ematico di una o più sostanze normalmente secrete con la bile.  Eziologia:    i) compromissione funzionale dei meccanismi che regolano la secrezione biliare.        ­ epatocanalicolari: in cui il difetto funzionale colpisce le tappe metaboliche della formazione della bile in cui è          coinvolto l'epatocita)        ­ duttali: è compromessa la funzione secretoria del colangita.   ii) presenza di lesioni ostruttive che interessano le vie biliari, sia intra­epatiche che extra­epatiche;  Clinica: determinata dalla ritenzione nel sangue dei costituenti biliari o dal ridotto o assente deflusso si bile  nell'intestino; (2+2+2) 1) acidi biliari sierici: Il pool di acidi biliari (2­4g) circola nel distretto intra­epatico 6 volte al dì, per essere  trasportato nella bile. I livelli sierici sono in genere =8 vi è un altissimo  tasso di mortalità.  – il quadro clinico della steatoepatite alcolica non è diverso da quello della steatosi (asintomatico o epatomegalia non  dolente con margine smusso, all'eco aspetto iper­riflettente, brillante, lieve ipertransaminasemia, incremento gamma­ GT) ma la prognosi è assai diversa in quanto qui vi è un 40% di rischio di sviluppare cirrosi entro 5 anni.  – spesso i pazienti con cirrosi alcolica presentano caratteristiche cliniche sovrapponibili a quelle osservate in caso di  cirrosi da altre cause: fegato nodulare, consistenza aumentata, margine assottigliato, splenomegalia, segni di  ipertensione portale. Complicanze: ittero, ascite, encefalopatia. Diagnosi: Le alterazioni di laboratorio rilevate nei pazienti con steatosi epatica sono aspecifiche e comprendono:   i) un modesto rialzo AST/ALT e y­GT, ii) AST e ALT da 2­7 volte superiori la norma e il rapporto AST/ALT > l.   iii)  ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia, iperuricemia, iv) iperbilirubinemia, v) > MCV (effetto dell'etanolo sulla  maturazione cellulare, ridotto assorbimento di folati).  Nessun test di laboratorio è valido in assoluto al fine di definire l'eziologia alcolica del danno epatico.  ­ L'ecografia e utile per identificare la steatosi epatica e per stimare le dimensioni del fegato. La dimostrazione  ecografica di un'inversione del flusso portale, di ascite e di circoli collaterali intraddominali indica un grave danno  epatico con minore possibilita di completa reversibilita della malattia epatica.  ­ Il quadro anatomopatologico e utile per formulare la prognosi. La biopsia deve essere eseguita per confermare la  diagnosi, stabilire la potenziale reversibilita della malattia epatica e guidare le decisioni terapeutiche.  Terapia:   ­ la completa astinenza dall'assunzione di alcol e l'elemento fondamentale della terapia dell'epatopatia da alcol.   ­ I pazienti con epatite alcolica grave sono stati trattati con prednisone (40 mg/die) o prednisolone (32 mg/die) per 4  settimane, con successiva riduzione graduale della dose di steroide.   ­ Altre terapie includono la pentossifillina, che diminuisce la produzione di TNF­alfa e di altre citochine infiammatorie.  ­ Poiche il cardine della terapia e l'astensione dagli alcolici recentemente e stata sperimentata la terapia con farmaci che riducono il bisogno di assumere alcolici, ad esempio acamprosato, baclofen, naltrexone.   ­ interventi psico­socio­terapeutici e gruppi di auto­aiuto.  ­ supporto nutrizionale. Steatosi e steatoepatite non alcolica Il termina NAFLD comprende un ampio spettro di danno epatico associato ad accumulo di grasso nel fegato su base  dismetabolica, morfologicamente indistinguibile dal danno esotossico, in soggetto che consumano una quantità non  significativa di alcol. Il quadro varia dalla steatosi semplice, NAFLD, alla steatoepatite o NASH (danno  necroinfiammatorio, deg. balloniforme, corpi di Mallory, infiltrato lobulare, fibrosi peri­sinusoidale), che può 

progredire a cirrosi e HCC.   Fisiopatologia : NAFLD è considerata l'espressione epatica della sindrome metabolica, un insieme di condizioni  cliniche aventi come substrato patofisiologico: i) l'insulino­resistenza, iperglicemia (>= 110mg/dl a digiuno),  ii) obesità addominale (>102cm uomo, >98cm donna), iii) dislipidemia (basso HDL, trigliceridi >150mg/dl),  iv) ipertensione arteriosa.   Il meccanismo principale della patogenesi di NAFLD è l'insulino­resistenza, l'elemento patogenico fondamentale della  sindrome metabolica. L'insulino­resistenza causa la riduzione dell'utilizzo di glucosio da parte del muscolo e nel tessuto adiposo determina un incremento di produzione di glicerolo e di acidi grassi liberi per mancata capacità  dell'insulina di  bloccare in maniera efficace la lipolisi nonostante gli alti livelli di insulina.  Storia naturale: NAFLD era considerata benigna ma l'evidenza mostra che può evolvere a NASH. Il riconoscimento di  NASH è importante in quanto la malattia può avere un decorso asintomatico verso un'epatopatia severa.  Diagnosi NASH: L'ampia prevalenza di NASH nella popolazione controindica l'esecuzione della biopsia come routine  (se non in casi di alto rischio). Esistono degli algoritmi predittivi, tra cui NAFLD fibrosis­score. i) ipertransaminasemia (x2,5, ALT/AST>1), ii) epatomegalia, evidenza ecografica di steatosi,  iii) BMI patologico, misurazione giro­vita. NB: Nelle donne la sindrome metabolica può presentarsi cn sindrome  dell'ovaio policistico (iperandrogenismo, irsutismo, alterazione del ciclo mestruale). iv) profilo lipidico: ipertrigliceridemia, bassi valori di colesterolo HDL, v) elevati livelli basali di insulina, elevati livelli basali di glicemia (HOMA­R81, test di carico orale di glucosio alterato, emoglobina­glicata). Terapia:   ­ Calo ponderale 7­10% → modifica dei fattori di rischio, in particolare stile di vita (dieta con ridotto apporto di  carboidrati a rapido assorbimento).   ­ la chirurgia bariatrica deve essere riservata ai pz con obesità grave (bypass gastrico, bendaggio gastrico).   ­ La metformina migliora la sensibilità insulinica riducendo anche la gluconeogenesi epatica.  ­ i glitazoni (pioglitazone) sono agonisti selettivi dei PPAR e agiscono migliorando la sensibilità insulinica ed  eliminando l'accumulo di grasso dalle sedi ectopiche (fegato muscolo).  ­ la dislipidemia è una componente importante e deve essere trattata con fibrati o con statine.   ­ i farmaci anti­ipertensivi, gli ACE­inibitori/ARB hanno effetti benefici.   ­ il trapianto di fegato con NASH è seguito invariabilmente nei pazienti con NASH dalla ricomparsa della steatosi e la  NASH può recidivare nell'arco di 2­5 anni. la funzionalità dell'organo è mantenuta per 5­10 anni dal trapianto. Cirrosi biliare primitiva La cirrosi biliare primitiva colpisce circa 100­200 persone per milione, ed e fortemente associata al sesso femminile con eta di insorgenza media a circa 50 anni. La sua eziologia e ignota; a livello istologico si caratterizza con infiammazione  portale e necrosi dei colangiociti dei dotti di piccole e medie dimensioni. Il trapianto di fegato e la terapia di scelta per  la cirrosi biliare scompensata, l'unica terapia efficace e l'acido ursodesossicolico (UDCA), che e in grado di rallentare la progressione della malattia.  Clinica:   ­ astenia intensa che non appare spiegata dall'eta del paziente o dalla gravita della malattia.   ­ Il 50% circa riferisce prurito che puo anche essere debilitante.  EO:  ­ ittero, epato­splenomegalia, ascite ed edemi. l'iperpigmentazione cutanea e la presenza di xantelasmi o xantomi che  sono causati dall'alterato metabolismo del colesterolo in questi pazienti.  Diagnosi:  ­ Gli anticorpi anti­mitocondrio sono presenti in circa il 90% dei pazienti con cirrosi biliare primitiva;  ­ indici di colestasi cronicamente aumentati:  gamma­GT e fosfatasi alcalina (FA);   ­ lievi aumenti delle transaminasi (ALT e AST)  ­ Le immunoglobuline, particolarmente le lgM, sono aumentate.   ­ L'iperbilirubinemia di solito e presente solo quando il paziente e gia cirrotico.   ­ nei casi dubbi la biopsia è fondamentale: i) primo stadio, denominato colangite cronica non suppurativa, si  caratterizza per i processi necroinfiammatori degli spazi portali. ii) Con la progressione della malattia, l'infiltrato  81 Glucosio x insulina /22,5 (espresso in moli)

infiammatorio tende a diminuire, con riduzione dci dotti biliari e proliferazione dei piccoli dotti. iii) A questo stadio fa  seguito uno stadio con  setti fibrosi.  iv) Nello stadio finale si assiste a sviluppo di cirrosi micro­macronodularc.  Colangite sclerosante primitiva La colangite sclerosante e una patologia colestatica cronica caratterizzata da infiammazione e fibrosi dell'intero albero  biliare. Questo processo determina obliterazione delle vie biliari intra­ ed extraepatiche, portando a cirrosi biliare,  ipertensione portale e insufficienza epatica. Attualmente la reale eziopatogenesi della colangite sclerosante e ancora  ignota. Lentamente la malattia evolve verso una forma cirrotica e i pazienti vanno incontro alle classiche complicanze  della cirrosi. un'altra complicanza tipica della colangite sclerosante e lo sviluppo di colangiocarcinoma, che e una  controindicazione relativa al trapianto di fegato.  Clinica: i sintomi della CS sono quelli tipici delle patologie colestatiche: astenia, prurito, steatorrea c deficit di vitamine liposolubili.  Diagnosi: La diagnosidi certezza della colangite sclerosante richiede l'utilizzo di tecniche di immagine per valutare  l'albero biliare.  La tecnica di elezione e la colangio­RM. Il reperto classico nella CS e di multiple stenosi che interessano sia l'albero  biliare intraepatico che quello extraepatico con aspetto a "corona di rosario".  CIRROSI  Definizione: caratterizzata da presenza contemporanea di fibrosi e noduli di rigenerazione, risultato finale dell'azione di fattori epatolesivi di diversa natura (virus, alcol, tossici) che agendo cronicamente causano progressiva necrosi degli  epatociti, infiammazione, sviluppo di fibrosi e successivamente sovvertimento strutturale del parenchima.   Eziologia: le epatiti virali e alcoliche (consumo giornaliero > 40g alcol) costituiscono il 90% delle cirrosi. ­ Alcolismo  ­ epatite virale (B e C) ­ Epatite autoimmune ­ Steatoepatite non alcolica (NASH) ­ Cirrosi biliare primitiva ­ colangite sclerosante primitiva

­ Cirrosi cardiaca ­ malattie epatiche metaboliche     deficit alpha 1anti­tripsina     emocromatosi, morbo di Wilson     fibrosi cistica ­ cirrosi criptogenetica

Fibrosi82 ­ Il danno cronico delle cellule epatocitarie attiva la proliferazione di cellule infiammatorie (del Kuppfer) che a loro  volta liberano citochine e fattori di crescita. Le citochine attivano le cellule stellate di Ito che acquisiscono la capacità di sintetizzare actina, assumendo caratteristiche simili ai fibroblasti in grado di produrre collagene.  ­ La deposizione di collagene causa col tempo il completo sovvertimento della normale architettura parenchimale:  prima sono coinvolte le zone subendoteliali che perdono elasticità e fenestrature, poi la fibrosi forma setti porto  portali e porto­centrali.  ­ Gli epatociti che stanno tentando di rigenerarsi si ritrovano inglobati in strutture disordinate, i così detti noduli di  rigenerazione. Si ha quindi progressiva riduzione della massa epatica funzionante (l'epatocita per poter conservare la  sua funzionalità deve mantenere i propri rapporti fisiologici con il microcircolo e con il sistema biliare); Alterazioni del microcircolo Tali alterazioni inoltre sono determinanti nella patogenesi dell'ipertensione portale, alla base delle più importanti  complicanze della cirrosi. Si parla di ipertensione portale se  *la pressione della vena porta > 10 mmHg o ** se il gradiente pressorio tra vene sovra­epatiche e cava inferiore  (HVPG) > 5mmHg.  82 NB: i lobuli epatici sono aree poligonali che si osservano nelle sezioni del fegato e ne rappresentano le unità strutturali. Nelle  rappresentazioni anatomiche è mostrata la loro ricostruzione tridimensionale a forma di prisma. L'asse del lobulo epatico è occupato  dalla vena centrale, o centro­lobulare in cui sboccano tutti i sinusoidi contenuti nel lobulo epatico. La zona dove tre o più lobuli  adiacenti sono a contatto tra loro è indicata come spazio portale o porto­biliare, occupato dalla triade portale. La triade contiene  diramazioni interlobulari della vena pota dell'arteria epatica e del dotto biliare avvolte in un involucro connettivo perilobulare. 

 i) Alla genesi dell'ipertensione portale contribuisce ­ inizialmente ­ l'aumento delle resistenze intrapeatiche causate  dalle progressive modificazioni anatomo­strutturali come fibrosi e riarrangiamento vascolare. ii) Quando le suddette modificazioni morfofunzionali sono tali da determinare un gradiente (HVPG) > 10mg si  osserva la formazione di circoli vascolari collaterali e shunt porto­sistemici (passaggio da patologia locale a  sistemica). iii) con rarefazione degli epatociti funzionanti i prodotti di derivazione batterica intestinale bypassano il filtro epatico  entrando nella circolazione sistemica, determinando la liberazione di grandi quantità di mediatori infiammatori in  risposta ai quali vengono rilasciate molecole vasodilatatorie come NO, attivando il sistema RAA e il SNS. Si verifica un sequestro ematico nel reservoir splancnico o con il mantenimento dei sistemi neuro­ormonali di  compenso con il mantenimento di un sistema a basse resistenze (iperafflusso portale) e alto flusso noto come  circolazione iperdinamica, capace di perpetuare come un circolo vizioso l'ipertensione portale.  NB: Tale condizione si manifesta clinicamente solo nella fase di cirrosi scompensata.  Nella transizione verso la cirrosi scompensata la maggior parte dei correlati clinico­patologici riguarda lo sviluppo di  circoli collaterali posti tra il territorio venoso portale e quello sistemico.  In condizioni di aumentate resistenze all'afflusso solo una piccola parte di sangue portale viene drenato dal fegato, la  maggior parte viene deviata in circoli collaterali (già esistenti ma non operanti) la cui apertura è volta a diminuire la  pressione portale: anastomosi esofagee e gastriche, rettali, anastomosi tra vena splenica e vena renale ecc. Esame obiettivo  I tipici segni riscontrati all'esame obiettivo nei pazienti con malattia epatica sono:  ­ ittero, epatomegalia, dolenzia epatica, splenomegalia, angiomi a stella, eritema palmare ed escoriazioni.   ­ I segni di malattia in fase avanzata comprendono: i) la perdita della massa muscolare, ii) l'ascite, l'edema,  iii) la dilatazione delle vene della superficie addominale, iv) l'alito epatico o "fetor hepaticus",  v) il tremore a scatti, la confusione mentale e il coma.   ­ Nei soggetti di sesso maschile con cirrosi, soprattutto di tipo alcolico, si possono osservare segni clinici legati agli  elevati livelli di estrogeni, quali la ginecomastia, l'atrofia dei testicoli e la perdita dei peli.  Clinica Fase di compenso I reperti possono essere sovrapponibili a quelli di una epatite cronica 1) Assenza di sintomi (o privo di sintomi rilevanti); 2) Colestasi (>FA), prurito (può essere l'unico sintomo nelle forme colestatiche) 3) epatomegalia, alterazioni indici citonecrosi (AST/ALT); Cirrosi 1) emorragia, ridotta sintesi dei fattori della coagulazione, iperplenismo, rottura varici esofagee. scompensata incidenza 10% per 2) edemi, ipoalbuminemia per riduzione della funzionalità epatica anno dei pz in fase 3) Ipertensione portale e conseguenze: di compenso. definizione: per ipertensione portale si intende un aumento della pressione nel sistema venoso  portale sopra i valori di normalitá (> 6 mmHg). Quando il valore del gradiente pressorio a livello  (riduzione significativa delle vene sovra­epatiche (HVPG) supera i 10 mmHg si parla di ipertensione portale  massa epatica clinicamente significativa; in questa fase possono manifestarsi le complicanze correlate  funzionante e all’ipertensione portale: ipertensione portale) si hanno    – varici esofagee    – ipersplenismo e sequestro intrasplenico di globuli bianchi e piastrine, segni clinici evidenti:    – versamento ascitico    – encefalopatia epatica    – gastropatia congestizia 4) Prurito può essere l'unico sintomo nelle forme colestatiche (es. cirrosi biliare).   ­ I valori di FA aumentano notevolmente anche in alcune malattie del fegato, come in presenza di  ittero da stasi epato­biliare, calcoli, cirrosi, epatiti acute, neoplasie primitive e secondarie. 

5) aumento progressivo bilirubina forme non colestatiche Complicanze (possono essere causa di decesso)

Frequenti:   – Emorragia digestiva (nel tratto digestivo superiore di notevole entità)   – versamento ascitico   – encefalopatia epatica (e insufficienza epatica terminale)   – malnutrizione   – osteoporosi Meno frequenti:  – peritonite batterica spontanea  – sindrome epato­renale  – sindrome epato­polmonare  – trombosi portale   – epatocarcinoma (HHC): 3/100/anno.

Correlazioni anatomo cliniche  1) il sovvertimento strutturale del parenchima epatico è responsabile di alterazioni della microcircolazione  intraepatica che determinano un aumento delle resistenze intraepatiche con sviluppo di ipertensione portale le cui  conseguenze sono:       i) formazione di circoli venosi collaterali porto­sistemici, cioé a livello delle anastomosi extra­epatiche già  esistenti tra il sistema portale (confluenza di vena mesenterica inferiore, mesenterica superiore83, vena splenica) e il  sistema venoso centrale.  Le principali anastomosi si verificano a livello del plesso emorroidario, a livello del cardias, a livello peritoneale e a  livello delle vene porta accessorie. Da ricordare in particolare:  ­ nel terzo inferiore dell'esofago esistono, tra la vena gastrica sinistra (collaterale tributaria della vena porta) e le vene esofagee inferiori ( → vena azygos → vena cava superiore), tramite plessi sottomucosi e peri­esofagei. Tale plesso  venoso in caso di ipertensione portale può dilatarsi formano le varici cardio­esofagee, la cui rottura può causare  emorragie profuse, spesso mortali.  ­ le vene porta accessorie sono gruppi di vene che portano sangue al fegato indipendentemente dalla vena porta.  In caso di ostacolo allo scarico venoso la corrente può invertirsi. Particolarmente importanti sono le vene para­  ombelicali  che nascono dalla parete anteriore dell'addome a livello dell'ombelico e che si portano al fegato seguendo il legamento rotondo (residuo della vena ombelicale). Queste vene realizzano anastomosi con altre vene tributarie del  circolo cavale superiore e inferiore. Attraverso queste anastomosi nella cirrosi possono aumentare notevolmente di  calibro per inversione della corrente sanguigna, cioé in senso centrifugo    ,    dalla vena porta alle vene cave. In tali casi  si osserva la comparsa sulla superficie dell'addome di un reticolo venoso mediano detto “caput medusae”.      ii) Ascite: con il termine ascite ci si riferisce all'accumulo di liquido in eccesso nella cavità peritoneale.  Nell'85% dei casi l'ascite è provocata dalla cirrosi e diviene rilevabile nel momento in cui l'accumulo di liquido  raggiunge 500ml. É un liquido sieroso (3g/dl di proteine, soprattutto albumina) con elettroliti in concentrazione simile a quella ematica. La patogenesi coinvolge:   ­ l'ipertensione dei sinusoidi che altera le forze di Starling e convoglia il liquido nello spazio di Disse poi rimosso dai  vasi linfatici epatici; la percolazione di linfa epatica nella cavità peritoneale in quanto la portata del dotto toracico in  corso di cirrosi aumenta di 20 volte (da 1 a 20 litri/die). La linfa è ricca di proteine e ciò spiega la composizione del  liquido ascitico.   ­ l'ipertensione portale conduce alla liberazione di vasodilatatori locali che riducono il volume circolante effettivo.  Ciò provoca l'attivazione dei vasocostrittori, compreso il sistema RAA che in1crementa la produzione di aldosterone  con l'effetto della ritenzione idrosalina. Tutto ciò determina l'aumento di pressione idrostatica dei capillari  interstiziali determina uno stravaso di liquido nella cavità peritoneale e tale fenomeno è favorito dalla riduzione della  83 - la vena mesenterica inferiore raccoglie il sangue refluo dalla metà sinistra del colon e del retto, - la vena mesenterica superiore raccoglie il sangue refluo del tenue (eccetto parte del duodeno), della metà destra del colon, del pancreas e dallo stomaco.

pressione colloido­osmotica (in caso di insufficienza epatica che accompagna la cirrosi).  La peritonite batterica spontanea e una complicanza severa dell'ascite caratterizzata da infezione spontanea del  liquido peritoneale senza una fonte intra­addominale di infezione.     iii) splenomegalia: la congestione venosa di lunga durata può portare a splenomegalia con ingrandimento anche  notevole e iperplenismo, che determina conseguenze ematologiche quali trombocitopenia.  La trombocitopenia assieme ad un difetto nella produzione dei fattori di coagulazione – connesso alla insufficienza  epatica – aumenta il rischio di emorragie.    2) insufficienza epatica, una condizione potenzialmente fatale in quanto con le funzioni epatiche gravemente  danneggiate i pazienti sono particolarmente suscettibili all'insufficienza multi­organo. Può essere il risultato di una  massiva distruzione epatica (insufficienza epatica fulminante) o più spesso è il punto di arrivo di un progressivo danno epatico cronico. Affinché possa instaurarsi è necessario che la perdita di capacità funzionale del fegato sia almeno pari al 80­90%. I segni clinici sono diversi     i) ittero: una lieve tinta sub­itterica delle sclere è frequente nella cirrosi, raro è invece l'ittero conclamato, più facile da osservarsi nelle fasi terminali della malattia. E' connesso al danno epatocellulare cui può associarsi una  componente iper­emolitica (specialmente se si associa splenomegalia notevole). La colestasi assume importanza  dominante nella cirrosi biliare primitiva.    ii) ipoalbuminemia: predispone all'edema periferico;   iii) iperammoniemia: svolge un ruolo nella disfunzione cerebrale (nei soggetti sani i composti contenenti azoto  vengono trasportati dalla vena porta al fegato dove l'80­90% viene metabolizzato attraverso il ciclo dell'urea.  In caso di insufficienza epatica questo processo è ridotto perché gli epatociti non sono in grado di metabolizzare i  prodotti di scarto o a causa degli shunt porto­sistemici); l'ammoniaca bypassa la barriera emato­encefalica e viene  assorbita e metabolizzata dagli astrociti che sintentizzano glutamina a partire da glutamato. Ciò aumenta la pressione  colloido­osmotica intracellulare degli astrociti che si gonfiano. Ciò può essere pensato come un edema cerebrale  citotossico. L'ammonio in eccesso induce alterazioni della neurotrasmissione. L'eccesso di glutamato, reagendo con  NH3 in eccesso viene decarbossilato a GABA, neurotrasmettitore inibitorio delle sinapsi del SNC.    iv) alterazioni della coagulazione: il fegato è sede dei processi di sintesi dei fattori della coagulazione, sintetizza  anche gli inibitori delle proteasi che modulano la cascata coagulativa, quali l'antitrombina III e la proteinasi C. Un  altro fattore coinvolto nella coagulopatie è l'insufficiente secrezione di sali biliari nell'intestino, necessari per  l'assorbimento della vitamina K.  3) Sintomi extraepatici:      i) La sindrome epato­renale e una patologia che causa insufficienza renale in assenza di patologie renali note e si  sviluppa in circa il 10% dei pazienti con insufficienza epatica. La diagnosi viene posta in pazienti con ascite,  solitamente massiva, che sviluppano un significativo e costante incremento della creatinina (rapido nel tipo 1, più  graduale nel tipo 2).Si ritiene che il deterioramento della funzionalità epatica provochi delle alterazioni nella  circolazione splancnica, ossia dell'apporto di sangue agli organi addominali, alterando anche il flusso e il tono dei vasi  sanguigni nei reni. L'insufficienza renale è una conseguenza di questi cambiamenti, anche se i reni si presentano privi  di danni strutturali sia a livello macroscopico sia microscopico: infatti, i reni riprendono a funzionare normalmente  dopo un trapianto di fegato. La diagnosi di sindrome epatorenale si basa sugli esami di laboratorio.    ii) L'Encefalopatia porto­sistemica e una grave complicanza della cirrosi e puo essere definita come l'alterazione  delle funzioni cognitive e mentali in presenza di insufficienza epatica. Nell'epatite acuta lo sviluppo di encefalopatia e  una condizione necessaria per porre diagnosi di epatite fulminante. L'encefalopatia e molto piu comune nei pazienti  con malaltia cronica. Le neurotossine intestinali che non sono state rimosse dal fegato a causa della presenza di shunt  vascolari e di ridotta funzione epatica giungono all'encefalo dove determinano la comparsa di sintomi.    iii) Sindrome epato­polmonare (ipossiemia, vasodilatazione intra­polmonare, epatopatia cronica): la patogenesi di  questa complicanza è attribuibile a numerose sostanze vasoattive tra cui spicca l'elevata produzione di NO da parte dei vasi polmonari. Alla vasodilatazione segue un flusso rapido che non dà sufficiente tempo all'O2 per diffondere a  livello della giunzione alveolo­capillare. I pazienti presentano riduzione della SaO2 del sangue arterioso.

Storia naturale la sopravvivenza del paziente cirrotico dipende dallo stadio clinico al momento della diagnosi. Quando la malattia viene diagnosticata in uno stadio precoce e asintomatico in assenza di HCC la sopravvivenza può essere superiore a 10 anni. Sulla base del punteggio Child­Pugh è possibile prevedere la sopravvivenza media di un paziente cirrotico.  Il punteggio di Child­Pugh viene calcolato sommando i singoli punteggi di 5 variabili (bilirubina, albumina, tempo di  protrombina, ascite, encefalopatia epatica) ed è compreso tra 5­15. La sopravvivenza a 5 anni dei pz in classe A (5­6  punti) è 75%,  classe B (7­9 punti) 40%, C (> 10 punti) intorno al 20%. La cirrosi scompensata inizia con la classe B  (da 7 punti in su). Questo livello di gravità ha rappresentato uno dei criteri che consentivano di inserire il paziente nella  lista d'attesa per il trapianto epatico ma recentemente e stato rimpiazzato da uno "score" che si basa sul modello per  l'epatopatia in fase terminale (mode/ for end­slage liver disease, MELD).  Il MELD viene calcolato utilizzando tre  variabili non invasive: i) il tempo di protrombina (INR), ii) la bilirubina sierica, iii) la creatinina sierica; Terapia: a prescindere dalla rimozione/soppressione dell'agente eziologico, non esiste attualmente alcuna terapa che  consenta di far regredire la fibrosi e il sovvertimento strutturale del fegato. Quando la terapia casuale non è attuabile il  trattamento della cirrosi si fonda sulla prevenzione degli episodi di scompenso e delle complicanze. Ascite  fisiopatologia: l'ipertensione dei sinusoidi che altera le forze di Starling e convoglia il liquido nello spazio di Disse poi  rimosso dai vasi linfatici epatici; la percolazione di linfa epatica nella cavità peritoneale in quanto la portata del dotto  toracico in corso di cirrosi aumenta di 20 volte (da 1 a 20 litri/die). La linfa è ricca di proteine e ciò spiega la  composizione del liquido ascitico.   ­ L'ipertensione portale conduce alla liberazione di vasodilatatori locali che riducono il volume circolante effettivo.  Ciò provoca l'attivazione del sistema RAA che incrementa la produzione di aldosterone con l'effetto della ritenzione  idrosalina. Tutto ciò determina l'aumento di pressione idrostatica dei capillari interstiziali determina uno stravaso di  liquido nella cavità peritoneale e tale fenomeno è favorito dalla riduzione della pressione colloido­osmotica (in caso di  insufficienza epatica che accompagna la cirrosi). Diagnosi: La diagnosi viene posta mediante esame obiettivo dell'addome, anche se puo essere aiutata dalle tecniche di  immagine. l pazienti avranno un addome globoso, con il segno del fiotto presente, e con ottusita dell'addome che si  modifica a seconda del fianco su cui si fa adagiare il paziente mentre si percuote l'addome. Minime quantita di ascite  possono essere riscontrate all'ecografia o alla TC addominale. L'introduzione del gradiente di albumina siero­ascite SAAG ha soppiantato la definizione di trasudato ed essudato.  Quando questo gradiente e > l,lg/dl84 (trasudato) la causa dell'ascite e l'ipertensione portale da cirrosi epatica (anche  insufficienza cardiaca congestizia); se il gradiente e  6mm, può essere presente un  interessamento dei linfonodi peri­ciecali. ii) Rx addome diretto:   ­ in fase iniziali si può visualizzare il coprolita (feci calcifiche),   ­ se vi è stata perforazione si può notare aria libera nell'addome (segno grave). iii) Il ruolo risulta particolarmente utile nell'escludere cisti ovariche, gravidanze  ectopiche o ascessi tubo­ovarici. Numerosi studi hanno recentemente dimostralo la  superiorita della TC, con o senza mdc, rispetto all'ecografia e alla radiografia dell'addome nella diagnosi di appendicite acuta. I reperti TC includono un'appendice ispessita con  stiramento del tessuto periappendicolare e, spesso, la presenza di un coprofila.

Terapia: Se la diagnosi e dubbia, un'osservazione di 4­6 ore con periodiche valutazioni dell'addome e spesso piu utile  che dannosa. Quando si sospetta un'appendicite gli antibiotici devono essere evitati, poiche essi possono mascherare la  presenza o lo sviluppo di perforazione. La terapia della sospetta appendicite consiste nell'intervento chirurgico, cioe  nell'appendicectomia da effettuarsi nel piu breve tempo possibile, dopo una rapida preparazione del paziente.  L'appendicectomia e in genere eseguita per via laparoscopica, approccio che e associato a un minore utilizzo di oppiacei nel periodo post­operatorio e a una dimissione piu precoce. Al fine di evitare la perforazione, si ritiene accettabile un  tasso di normalita dell'appendice, al momento dell'asportazione, pari al l5­20%.  Peritonite La peritonite e un'infiammazione del peritoneo; essa puo essere localizzata o diffusa quanto a sede, acuta o cronica per  quanto concerne la storia naturale, infettiva o asettica riguardo alla patogenesi. La peritonite acuta e per lo piu infettiva  ed e comunemente correlata alla perforazione di un viscere (peritonite secondaria). Quando nessuna sorgente  intraddominale viene identificata, la peritonite infettiva e definita primaria o spontanea. La peritonite acuta e associata  a ridotta attivita motoria intestinale, con conseguente distensione idrogassosa del lume intestinale.  L'accumulo di liquidi nell'intestino, insieme alla mancanza di alimentazione orale, porta a una rapida deplezione del  volume intravascolare, con effetti sugli apparati cardiaco e renale e su altri sistemi.  Eziologia: 

 i) Generalmente gli agenti infettivi accedono  alla cavita peritoneale attraverso un viscere  perforato. I microrganismi individuali  costituiscono quasi sempre una flora mista:  predominano i batteri aerobi Gram­negativi e  quelli anaerobi, specialmente quando il  processo prende origine dal colon.  Le condizioni che piu frequentemente  comportano l'introduzione di batteri nel  peritoneo sono: 

 ­ la rottura dell'appendice o di un diverticolo,   ­ la perforazione di un'ulcera peptica,    ­ la colecistite gangrenosa,    ­ l'incarcerazione di un'ernia,   ­ il volvolo, l'infarto intestinale, l'ostruzione intestinale.   ­ una neoplasia,   ­ una malattia infiammatoria intestinale   ­ Un altro tipo di peritonite si verifica in pazienti sottoposti a dialisi  peritoneale ambulatoriale continua (DPAC) che di solito coinvolge  microrganismi cutanei.

 ii) La peritonite batterica può svilupparsi anche in assenza di una sorgente intraperitoneale di batteri identificabile  (peritonite batterica spontanea), soprattutto in presenza di ascite e cirrosi epatica (l'ascite precede sempre  l'infezione). iii) La peritonite asettica puo essere dovuta all'irritazione peritoneale derivante da:   ­ presenza nella cavita peritoneale di fluidi fisiologici (es., succo gastrico, bile, enzimi pancreatici, sangue o urine).  L'irritazione chimica del peritoneo e massima in caso di contatto con il succo gastrico acido ed enzimi pancreatici.   ­ oppure rappresentare la complicanza di rare malattie sistemiche come il LES, la porfiria o la febbre mediterranea  familiare.  Nella peritonite chimica esiste un importante rischio di infezione batterica secondaria.  Clinica: Le manifestazioni principali della peritonite sono   ­ il dolore acuto, generalmente con febbre. La localizzazione del dolore dipende dalla causa e dal fatto che  l'infiammazione sia localizzata o generalizzata.   a) Una peritonite localizzata e piu comune nell'appendicite non complicata e nella diverticolite e l'obiettivita e limitata  all'area dell'infiammazione.   b) La peritonite generalizzata e associata a un'ampia infiammazione e a diffusa dolorabilita addominale di rimbalzo.  Una volta che l'infezione si sia propagata il dolore aumenta, particolarmente quando risulta coinvolto il peritoneo  parietale, che e riccamente innervato.   ­ all'EO dell'addome, con marcata contrattura di difesa, volontaria e involontaria, della muscolatura addominale  anteriore.   ­ Frequenti tachicardia, ipotensione e segni di disidratazione. La tosse e gli starnuti, in quanto aumentano la pressione  nella cavita peritoneale, determinano un dolore acuto.  Complicanze: sepsi: Nella fase iniziale dell'infezione, quando la risposta dell'ospite e diretta verso il contenimento  dell'infezione, l'essudalo presente contiene fibrina e PMN. La mortalita nelle fasi precoci e attribuibile alla sepsi da  batteri Gram­negativi e alle potenti endotossine che circolano nel torrente sanguigno. Diagnosi:   ­ Marcata leucocitosi e acidosi marcata sono comuni reperti di laboratorio.   ­ La radiografia diretta dell'addome puo evidenziare una dilatazione del colon e dell'intestino tenue con edema della  parete intestinale. La presenza di aria libera sotto il diaframma e associata alla perforazione di un viscere.   ­ La TC e/o l'ecografia possono individuare la presenza di liquido libero nella cavita o di un ascesso.  Terapia:  Il trattamento della peritonite secondaria comprende la somministrazione precoce di antibiotici, in particolare mirati  contro i batteri aerobi Gram­negativi e contro i batteri anaerobi. In caso d1 malattia lieve o moderata possono essere  utilizzati numerosi farmaci attivi contro questi microrganismi, incluse le associazioni a largo spettro tra:   ­ penicillina e inibitore delle b­lattamasi (es. clavulanato, 3,1 g /4­6 ore ev) o cefoxitina (2g/4­6 ore ev).   ­ Ai pazienti in terapia intensiva si puo somministrare imipenem (500 mg ogni 6 ore ev), meropenem (1g/8ore ev)  ­ o una terapia combinata con l'associazione di ampicillina piu metronidazolo piu ciprofloxacina.  Malattia diverticolare del colon Epidemiologia: 5% sotto i 40 anni, oltre il 60% sopra i 65 anni. Il 20% dei portatori di diverticoli manifesta sintomi, di  questi lo 0.5% richiede intervento chirurgico. La mortalità per cause legate ai diverticoli è di 1/10K.  M/F = 1:2.

Secondo una teoria diffusamente condivisa, il cambiamento delle abitudini alimentari verificatosi proprio in Occidente,  nel corso dell’ultimo secolo, con il passaggio da una dieta ricca ad una dieta povera di fibra, e il vero responsabile del  reale, notevole aumento di questa patologia in epoca recente.  Anatomia patologica: il sigma ne e il piu colpito, isolatamente nel 90% dei casi ed in associazione con altri distretti nel  30%. La maggior parte dei diverticoli ha un diametro  72 ore;        * nuova emorragia a meno di 7gg da quella precedente.  Terapia: 

– Nella diverticolosi asintomatica e tuttora controversa l’utilita di terapie mediche specifiche.  L’adozione di lassativi o di diete a basso contenuto di fibre risulta illogica; sono al contrario indicate  diete ad alto contenuto di fibre vegetali. Nelle forme sintomatiche le diete ad alto contenuto di fibra sono raccomandate (3):  – documentata una progressiva riduzione della pressione endoluminale del colon con l'aumentare delle fibre nella dieta.  – L’uso degli antispastici sembra indicato, specialmente in condizione di ipertonicita colica.  – antiflogistici come la mesalazina. – Gli stati flogistici di lieve o modesta entita si risolvono con trattamento medico: 

* cicli di antibiotici di contatto per os,  * antispastici,  * mesalazina. Indicazioni al trattamento chirurgico:  – Dal 10 al 20% dei casi si osservano recidive ed aumenta quindi il rischio di complicanze. Molti  pongono l’indicazione, in questa condizione all’intervento chirurgico da eseguire durante un  intervallo di silenzio clinico, in modo da evitare i rischi dell’exeresi in urgenza.  – Allorquando la terapia medica fallisce ed il processo infiammatorio evolve fino a sviluppare un  ascesso o una peritonite generalizzata, da perforazione, l’intervento chirurgico d’urgenza diventa  indispensabile. – intervento in tempo unico: resezione­anastomosi senza colostomia. (stadio Hinchey I­II) – intervento in 2 tempi (intervento di Hartmann, per stadi Hinchey III­IV):  1) *resezione, *colostomia terminale e *chiusura del moncone rettale    2) *chiusura della colostomia con eventuale *ricanalizzazione;  NB: La resezione con colostomia terminale e chiusura del moncone rettale (intervento di Hartmann) e  l’intervento eseguito con maggiore frequenza in caso di diverticolite complicata. Si tratta di   ­ una colectomia totale del sigma (allargata alla porzione prossimale del retto),         ­ con colostomia terminale in fossa iliaca sinistra e   ­ chiusura e affondamento retroperitoneale nel moncone rettale,   ­ chiusura del peritoneo con applicazione di uno o più drenaggi in aspirazione.  In caso di peritonite, il cavo addominale deve essere opportunamente lavato con soluzione fisiologica  ed antibiotici.   ­ A distanza di 3 mesi per sepsi non molto gravi (o più per sepsi gravi) si può procedere all'anastomosi del moncone colico con quello rettale, eliminando la stomia e ristabilendo la continuità intestinale.  Questo primo momento, oltre all'intento curativo, è atto a garantire il "raffreddamento" del monconi  colici prima di effettuare un eventuale ristabilimento della continuità intestinale. Infatti, un unico  tempo di intervento (resezione­anastomosi) risulterebbe gravato da complicanze quali deiscenza della  anastomosi colo­rettale. Cancro Colon­rettale: Il cancro colo­rettale è una delle maggiori cause di cancro nel mondo. Di solito è preceduto da lesioni pre­maligne la  cui asportazione riduce il rischio di malattia. fattori di rischio  i) Una percentuale inferiore al 5% deo carcinomi colon­rettali (CRC) è causata ad anomalie genetiche ereditarie.   ­ Circa l’1% dei CRC insorge nel contesto di una poliposi adenomatosa familiare (FAP), una condizione autosomica  dominante, conseguente a una mutazione germinale (ereditata o de novo) del gene APC. Nella FAP classica, il colon e  sede di centinaia di polipi adenomatosi che iniziano a svilupparsi durante la tarda infanzia e nell’adolescenza.  Lo sviluppo del CRC e la regola e avviene in eta giovane­adulta (30­40 anni), a distanza di 10­15 anni dalla comparsa della poliposi. Altri segmenti gastrointestinali possono essere sede di adenomi e/o adenocarcinomi: il duodeno e la  regione peri­ampollare e lo stomaco.  ­ Sindrome del CRC ereditario non­poliposico ( HNPCC o sindrome di Lynch). E una condizione autosomica  dominante e rappresenta la causa piu frequente di CRC ereditario (2­3% di tutti i CRC). La sindrome e causata da una  mutazione germinale di almeno uno dei geni della famiglia del MMR (mismatch repair) e ha nell’instabilita dei  microsatelliti il “sintomo molecolare” patognomonico.   ii) Piu raramente, a patologia cronica infiammatoria del colon­retto (IBD). La cronicita dell’infiammazione e la  variabile piu rilevante nel determinare il rischio neoplastico, tanto che esso risulta significativamente incrementato  solo dopo 8­10 anni dall’esordio della patologia. 

iii) Nella grande maggioranza dei casi, il CRC e secondario alla  azione di agenti ambientali.  La dieta e, piu in generale, lo  stile di vita hanno un ruolo  sicuramente rilevante, ma per  molti aspetti poco chiaro: è  provata l’esistenza di fattori  favorenti e fattori protettivi:

 fattori favorenti:   i) ridotta assunzione di fibre vegetali, elevata assunzione di carboidrati raffinati  (alterazione dell'ambiente microbico che può aumentare la sintesi si prodotti  ossidativi del metabolismo batterico potenzialmente tossici che rimangono a  contatto con la mucosa più a lungo a causa della ridotta massa fecale);   ii) l'elevata assunzione di acidi grassi e colesterolo incrementa la sintesi epatica di acidi biliari che possono essere convertiti dai batteri in sostanze cancerose;   fattori protettivi:    i) dieta ricca di vitamine e composti antiossidanti;  ii) assunzione prolungata di FANS: tale effetto è mediato attraverso l'inibizione di  COX­2, notevolmente espresso nei CRC. Sembra sia necessaria la produzione di  PGE2 per promuovere la proliferazione epiteliale.

La maggioranza delle diagnosi avviene in stadio avanzato con sopravvivenza a 5 anni del 50%, 30­35k casi/anno in  Italia.  Eziopatogenesi I polipi adenomatosi si localizzano nel colon di sx e nei tratti distali del colon, che è anche la localizzazione del cancro  del colon che si presenta nel retto e nel sigma nel 50% dei casi. Cio puo farci ipotizzare che il cancro si sia evoluto a  partire da polipi adenomatosi.  Storia naturale: Si passa dall'epitelio normale → adenoma piccolo → adenoma grande → carcinoma.  Ben 3/10 pz con polipo adenomatoso svilupperanno il carcinoma del colon­retto (30% dei casi, se non si interviene).  Perché il polipo diventa cancro? Perché in alcuni soggetti ci sono mutazioni dei geni oncosopressori (che bloccano la  proliferazione cellulare indiscriminata). Venendo meno questi, le cellule possono proliferare in modo incontrollato.  I geni interessati nel passaggio da adenoma a carcinoma sono APC, k­RAS, P53:     ­ Mentre una mutazione germinale del gene APC causa la FAP, una mutazione somatica è il primo step per il  passaggio da un epitelio normale ad un polipo e infine al cancro. APC è un oncosoppressore la cui mutazione comporta  una mancata degradazione della beta­catenina e suo successivo accumulo nucleare, con alterazione dei contatti  intercellulari e anomalie nel ciclo cellulare. E l’adenoma cresce in quei soggetti in cui c’è mutazione del gene k­RAS,  poi se c’e’ mutazione di p53 si passa al cancro. Nell’85% dei soggetti che hanno un adenoma che diventa cancro,  abbiamo trovato e troveremo una mutazione del gene p53.       ­ In altri casi vi sono isole ipermetilate a livello del promotore di numerosi geni oncosoppressori (questa via è più  frequentemente associata ai CCR che si sviluppano dall'adenoma serrato).    ­ instabilità dei microsatelliti (MSI) dovuta a mutazioni o ipermetilazione dei geni della riparazione di errori  replicativi del DNA (Mismatch Repair). La mutazione germinale di tali geni è alla base della sindrome di Lynch o  HNPCC (hereditary non polyposis colorectal cancer), l'ipermetilazione somatica è alla base del cancro sporadico con  MSI. E’ importante sapere quali sono i fattori che influenzano la trasformazione carcinomatosa di un polipo, che ci metteranno in allerta. Il rischio di degenerazione maligna dipende da 3 caratteristiche: ­ Tipo istologico  dell’adenoma:

gli adenomi villosi hanno aumentato rischio di diventare cancro (tubulare rischio 4.8%,  tubulo­villoso 22,5%, villoso 40,7%)

­ dimensioni:

più il polipo è grande più aumenta la possibilita di avere mutazioni genetiche nelle cellule  adenomatose; 

­ Numero di polipi:

piu sono più aumenta il rischio, aumenta molto quando ci sono più di 3 polipi. 

Presenza di diplasia:  prima che un polipo  diventi cancro si  formano sempre aree  di displasia, classiche 

 ­ una displasia lieve (non ci preoccupa, l’architettura istologica e’ conservata, i tubuli  ghiandolari sono solo lievemente allungati o tortuosi),   ­ ad una displasia moderata (con caratteristiche intermedie)  ­ ed una displasia severa (cripte con ramificazioni e giunzioni irregolari, cellule polimorfe, 

lesioni pre­cancerose.  meno differenziate, con nuclei marcatamente ingranditi ). Secondo alcune classificazioni la  Si passa sempre da:  displasia severa è definita carcinoma in situ che non supera la membrana basale. Una displasia severa in mucosa gastrica significa che il pz ha un cancro in situ e quindi deve essere  sottoposto ad un intervento chirurgico, si fa mucosectomia endoscopica. Nel colon avere  displasia severa significa cancro superficiale, il quale e praticamente rimosso quando  rimuoviamo il colon. Eliminando il polipo si elimina il rischio che il cancro insorga in tale  area. 

Sintomi: dipendono dallo stadio e dalla sede Complicanze (4): (2/1+1+2+2+3):    ­ sanguinamento occulto o rettale    ­ anemia    ­ dolore addominale      ­ stipsi o diarrea,     ­ nausea e vomito, tenesmo     ­ anorressia e calo ponderale,

stadio

TNM

Stadio I Dukes A

T1, N0, M0

Stadio II Dukes B

  ­ Sanguinamento intestinale acuto e cronico   ­ occlusione intestinale   ­ perforazione  ­ invasione e compressione strutture adiacenti (vescica, ureteri,  vagina, nervi)  ­ metastasi locali o a distanza.

Trattamento e sopravvivenza a 5 anni Invasione mucosa, o  invasione limitata  sottomucosa 

80­100% no chemio  resezione chirurgica,  La Diagnosi precoce, e estremamente importante, perche se i LN sono  negativi, ed il cancro e limitato alla sottomucosa abbiamo quasi una  guarigione completa.

T3, N0, M0

Invasione della parete  muscolare propria

T4, N0, M0

Sottosierosa e tessuti  pericolici

Se il cancro interessa lo strato muscolare, e infiltrante e penetra la parete,  ma i LN non sono interessati, la sopravvivenza e alta, 50­75%, (in questi  casi forse si ricorre alla chemioterapia. Anche se nei pz senza metastasi  linfonodali il ruolo della CT è controverso per i possibili effetti citotossici  associati a benedici non dimostrabili. La radioterapia adiuvante si fa nel  caso di carcinoma rettale localmente avanzato, diminuisce le recidive). 

Stadio III Dukes C

T1­4, N+, M0

Stadio I o II, linfonodi

Stadio IV Dukes D

T1­4, N+, M1

Stadio III + metastasi a  5% a 5 anni distanza.

T2, N0, M0

Se i linfonodi sono positivi, la sopravvivenza si riduce a 30­50% a 5 anni.  Il trattamento è costituito dalla chemioterapia adiuvente  (la chemio quasi sempre solo se sono dimostrabili metastasi linfonodali. si  usa 5FU e folato, o levamisolo, altri farmaci usati negli schemi sono sono  irinotecan, oxiplatino: FOLFOX, FOLFIRI; * usati anche farmaci biologici, es. gli anticorpi anti­EGFR (cetuximab);  *la CT per infusione diretta nell'arteria epatica è utilizzabile nel  trattamento delle metastasi epatiche, in alternativa alla chirurgia o  all'alcolizzazione.

 Il trattamento chirurgico si basa sulla rimozione:     i) della massa, ii) dei linfonodi satelliti e delle metastasi resecabili iii) ed eventualmente degli organi contigui in blocco con il colon se interessati da un processo infiltrativo neoplastico. La resezione si fa rispettando i principi di radicalità  oncologica che prevedono la legatura dei peduncoli vascolari all'origine e un'estesa linfadenectomia.     ­ Viene definita “no touch isolation tecnique” la legatura preliminare dei peduncoli vascolari prima di passare alla         manipolazione del tumore al fine di ridurre la possibile disseminazione vascolare di cellule neoplastiche.    ­ Ogni resecazione oncologica dovrebbe essere eseguita procedendo alla legatura dei vasi colici all'origine,        in prossimità della loro emergenza dai vasi mesenterici superiori o dall'aorta. Così è possibile rimuovere oltre al 

      viscere interessato un ventaglio mesenteriale, includendo così nella resecazione sia i linfonodi pericolici,        mesenteriali satelliti del tumore.      ­ la linfadenectomia non ha un significato terapeutico ma piuttosto un importantissimo ruolo nella stadiazione.       L'interessamento metastatico o meno dei linfondi ha un forte impatto sulla sopravvivenza, e nell'indicazione o       meno della terapia chemioterapica adiuvante.    1) Colon destro: emicolectomia ds: i) mobilizzazione colon ds e flessura epatica, ii) legatura vasi colici e conseguente       linfoadenectomia, iii) resezione colica fino al trasverso ed estesa porzione di ileo terminale,       iv) solo in seguito la continuità intestinale può essere ripristinata confezionando un'anastomosi ileo­colon­trasverso;     2) Colon trasverso prossimale: si procede allo stesso modo estendendo la resezione al colon trasverso (stesso)    3) Colon sinistro: il pz deve essere sottoposto a emicolectomia sinistra. Questa procedura prevede      i) mobilizzazione del colon discendente e della flessura splenica, ii) legatura dei vasi mesenterici inferiori      iii) asportazione colon discendente e flessura splenica con iv) ripristino della continuità intestinale mediante     anastomosi colo­rettale.     4a) Retto: resezione anteriore del retto: i) mobilizzazione del colon sinistro e della flessura splenica, ii) legatura vasi        mesenterici inferiori, per assicurare una adeguata linfadenectomia, iii) proctectomia vera e propria con margine      di sicurezza oncologica distale di almeno 2cm, con asportazione di meso­retto, (tessuto adiposo perirettale in cui      sono inclusi linfonodi perirettali), prestando attenzione al risparmio dei nervi pelvici, iv) ultima fase, ripristino      della continuità intestinale, con confezionamento di anastomosi colo­anale diretto o con pouch coliche.      4b) Nei tumori del retto molto bassi è necessario i) procedere prima con RT, una volta ottenuto il down­grading si            può procedere alla ii) resezione considerando curativo il margine di almeno 1cm, iii) infine si procede con       l'anastomosi colo anale; una volta questi tumori erano trattati mediante amputazione addomino­perineale con       colostomia­definitiva. Oggi ciò è fatto solo con tumori coinvolgenti lo sfintere anale e non responsivi alle terapie       neo­adiuvanti.   La resezione effettuata con approccio laparoscopico, tecnica che ha molti vantaggi rispetto a quella tradizionale:    i) estetici, ii) minore dolore post­operatorio e uso di farmaci antalgici, iii) più rapida ripresa funzionale intestinale. prevenzione secondaria Screening diretto ai soggetti  asintomatici, a rischio generico,  correlato all'età (consistente per  il cancro a 60 anni e per  l'adenoma a 50 anni) con  l'obiettivo di identificare e di  trattare gli adenocarcinomi e/o i  cancri riconosciuti in stadi più  precoci di quanto si osserva nei  soggetti sintomatici.  Scopo di uno screening  oncologico è selezionare in una  popolazione di asintomatici i  soggetti a rischio  sufficientemente elevato da  sviluppare e morire di un  determinato cancro e tale da  giustificare l'intervento di  screening, sia in termini di spesa  sanitaria, sia in termini di 

Test  1° livello  (4)

Sangue occulto fecale: test per la diagnosi precoce del tumore, mira a rilevare la presenza di un minimo materale ematico, la cui sorgente  può essere una lesione neoplastica precoce, non ancora sintomatica.87 L'eventuale positività deve essere seguita da una colonscopia  diagnostica, completa di tutto il colon. Sigmoidoscopia flessibile: esame semplice sicuro, relativamente  indolore (dura 4­5 min. senza sedazione) che esplora il retto e la parte  distale del colon, proposta a soggetti tra 55 e 64 anni, e seguita, in  caso di presenza di polipi o CCR da colonscopia completa.  DNA fecale, rileva mutazioni associate alla neoplasia con una  sensibilità dell'87% per cancro.  Videocapsula: non richiede intubazione, insufflazione, sedazione e  non provoca dolore. Attualmente ha però accuratezza diagnostica  inferiore a coolon­scopia.

Test 2°  livello

Colonscopia. Permette una completa e accurata esplorazione del  colon, e qualora identificati, l'asportazione endoscopica degli adenomi e la conferma istologica dei CCR.  Rappresenta il test di 2° livello negli screening di popolazione.  Il beneficio è stimato in una riduzione di incidenza del CCR (53­72%)

87 Il test al guaiaco rileva l'attività perossidasica dell'eme, ma non essendo specifico del sangue umano può dare FP  (assunzione carne) o FN (assunzione vit. C). Più raccomanda il test fecale immunichimico che utilizza anticorpi  specifici per Hb­umana.

disagio indotto nei soggetti  chiamati a seguire questo  percorso di prevenzione. La sorveglianza si fa sui pz con  condizioni ad alto rischio come  le sindromi genetiche e le IBD.  In tutti questi casi la prevenzione si esegue con colon­scopia,  ripetuta a intervalli differenziati  a seconda delle condizioni di  rischio. 

e una riduzione di mortalità del 31%. Purtroppo esistono casi di  adenoma o cancro che sfuggono all'esplorazione colonscopica, a  livello del colon prossimale: sono detti cancro intervallare perché  insorgono nell'intervallo tra 2 controlli. Colonscopia virtuale (CTC). L'esame che richiede in genere una  preparazione intestinale, è meno invasivo della colonscopia ottica  poiché non richiede sedazione si svolge in poco tempo, ha un tasso di  complicanze inferiore a quello della colonscopia.  Il rilievo di adenoma tuttavia comporta una successiva colonscopia.  Il costo e l'accessibilità non lo rende idoneo come test di screening.

Pancreatite acuta Le affezioni infiammatorie del pancreas possono essere distinte sulla base di criteri clinici in:  l) pancreatite acuta; 2) pancreatite cronica.  Lo spettro anatomo­patologico della pancreatite acuta va dalla pancreatite interstiziale, che e la forma più lieve a  risoluzione spontanea, alla pancreatite necrotizzante, nella quale il grado di necrosi pancreatica e strettamente correlato  alla gravita dell'attacco e alle sue manifestazioni sistemiche.  Eziologia: Una delle teorie patogenetiche proposte e quella dell'autodigestione, secondo la quale gli enzimi proteolitici  (tripsinogeno, chimotripsinogeno, proelastasi e fosfolipasi A) verrebbero attivati nel pancreas invece che nel lume  intestinale. Si ritiene, a questo riguardo, che numerosi fattori (quali endo­ ed esotossine, infezioni virali, ischemia,  anossia e traumi diretti) siano in grado di attivare tali proenzimi. Gli enzimi proteolitici attivati, in particolare la  tripsina, non solo sono in grado di digerire i tessuti pan­creatici e peripancreatici, ma attivano anche altri enzimi, quali  l'elastasi e la fosfolipasi.  Cause comuni   ­ Calcoli (inclusa la microlitiasi). Sono la causa principale nei paesi sviluppati. Il nesso tra litiasi biliare e riattivazione enzimatica intrapancreatica può essere cercato sia nel reflusso di bile nel sistema duttale pancreatico (effetto  detergente dei sali biliari sulla membrana cellulare delle cellule acinari), sia nell'ostruzione pancreatica determinata  dall'ostacolo a livello del comune sbocco nello sfintere di Oddi (ostruzione al deflusso in duodeno del succo  pancreatico e ipertensione endoduttale. ). ­ Alcol (alcolismo acuto e cronico) è la seconda causa più frequente, spesso non si tratta di una patologia cronica  autolimitata ma di riacutizzazioni di una pancreatite cronica. É possibile l'effetto dell'alcol sul tono dello sfintere di  Oddi che consentirebbe il reflusso di bile nei dotti; inoltre l'aumento della concentrazione proteica del succo  pancreatico determinato dall'abuso alcolico costituisce un criterio meglio applicabile alla pancreatite cronica. ­ ipertrigliceridemia (nesso fisiopatologico poco chiaro) ­ Trauma (prevalentemente traumi addominali acuti)  ­ Colangiopancreatografia retrograda endoscopica (CPRE),  ­ Post­operatoria (Interventi addominali ed extraddominali)  ­ Farmaci (azatioprina, 6­mercaptopurlna, sulfonamidi, estrogeni, tetracicline, acido valproico, farmaci anti­HIV)  ­ Alterazioni dello sfintere di Oddi  Alcuni studi recenti hanno suggerito la presenza di tre differenti fasi di evoluzione alla base della pancreatite.   – 1° fase: caratterizzata dall'attivazione degli enzimi digestivi intrapancreatici e dal danno alle cellule acinari.   – 2° fase: coinvolge l'attivazione, la chemoattrazione e il sequestro dei neutrofili a livello pancreatico, con conseguente sviluppo di una reazione infiammatoria di gravita variabile. Il sequestro dei neutrofili induca l'attivazione del  tripsinogeno. Pertanto, l'attivazione del tripsinogeno acinare intrapancreatico potrebbe essere il risultato di un processo  costituito da due fasi: l'una neutrofilo­indipendente e l'altra neutrofilo­dipendente.

 – 3° fase alla base dello sviluppo della pancreatite acuta e rappresentata dagli effetti degli enzimi proteolitici e delle  citochine rilasciati dal pancreas infiammato a livello degli altri organi. Il danno cellulare e la morte sono il risultato del  rilascio di bradichinine (HMWK → chinine), in grado di produrre vasodilatazione, aumentare la permeabilita vascolare  e causare edema, con effetti devastanti su diversi organi, in particolare il polmone.  Il decorso della pancreatite acuta è influenzato da geni che possono aumentare la suscettibilità e/o modificare la gravità  del danno.   l) mutazioni del tripsinogeno cationico (PRSSlm, Rl22Hm e N29l);    2) inibitore secretorio pancreatico della tripsina (PSTI88);    3) regolatore transmembrana della conduttanza della fibrosi cistica (CFTR);   4) proteina chemiotattica dei monociti (monocyte chemotacticprotein, MCP­1).  Clinica  ­ Il dolore addominale costituisce il sintomo piu importante della pancreatite acuta. La sua intensita puo essere  esootremamente variabile. È localizzato nelle regioni epigastrica e periombelicale, spesso irradiato al dorso e al torace, ai fianchi e ai quadranti addominali inferiori;   ­ iperestesia e contrattura di difesa addominale possono essere presenti in grado variabile,  ­ febbre non elevata, tachicardia e ipotensione.   ­ Piuttosto frequente lo shock, che dipende da: l) ipovolemia secondaria a una massiva essudazione di liquidi e proteine nello spazio retroperitoneale; 2) vasodilatazione e aumento della permeabilita vascolare conseguenti all'aumentata  sintesi e liberazione di chinine; 3) effetti sistemici degli enzimi proteolitici e lipolitici immessi in circolo.   ­ Nel 10­20% dei pazienti si osservano manifestazioni polmonari che possono variare da semplici rantoli basilari ad  atelettasia e versamento pleurico. Laboratorio:     i) aumento delle amilasi sieriche, valori tre volte maggiori della norma sono diagnostici, posto che siano state escluse  patologie a carico delle ghiandole salivari e una perforazione o un infarto intestinale. le amilasi sieriche non sono pero  molto specifiche in quanto un aumento delle amilasi sieriche e urinarie puo verificarsi in molte altre patologie (es.  acidosi).   ii) l livelli sierici di lipasi aumentano parallelamente a quelli di amilasi. L'aumento di tre volte dci livelli sierici di  lipasi e solitamente diagnostico di pancreatite acuta.   iii) La leucocitosi (15000­20 000 leucociti/ul) e molto frequente. Nei casi piu gravi vi è emoconcentrazione, con  ematocrito > 44%, a causa della perdita di plasma nello spazio retroperitoncale e nella cavita peritoncale.   iv) frequente anche iperglicemia causala da molteplici fattori, tra cui una ridotta liberazione in circolo di insulina e un  aumento della secrezione di glucagone, glucocorticoidi surrenali e catecolamine.    v) nel 10% dei casi si osserva iperbilirubinemia (bilirubina sierica> 4 mg/dl); si tratta, tuttavia, di un ittero transitorio.  vi) Un marcato aumento dei livelli di lattico deidrogenasi (LDH) (> 500 U/dl) si associa a una prognosi negativa. vii) Circa il 25% dei pz presenta ipossiemia (Po arteriosa  E' costituito da un generatore di impulsi elettrici con la funzione di sentire (sensing) l'attività elettrica spontanea ed  erogare stimoli elettrici (pacing) quando necessario in rapporto a specifiche modalità di funzionamento,  programmabili. Le funzioni di sensing e pacing vengono garantite da un generatore che rileva e stimola l'attività cardiaca tramite uno o  più elettrocateteri posizionati all'interno delle cavità cardiache.  Gli elettrocateteri (1 o 2) vengono posizionati mediante procedura chirurgica in anestesia locale: sono introdotti nella  vena succlavia o cefalica e sotto controllo fluoroscopico, quindi posizionati all'apice del ventricolo destro (ed  eventualmente nell'auricola atrio ds). Il dispositivo generatore invece è posizionato in sede sottocutanea (tasca  confezionata in sede pettorale).  Per cercare di descrivere in modo semplice e immediato le caratteristiche dei vari pacemaker artificiali e entrato  nell’uso corrente un codice a piu lettere. 

Quello correntemente utilizzato e a tre lettere (camera stimolata­camera sentita­stimolo).  > La prima lettera stabilisce quale camera viene stimolata: V vuol dire ventricolo, A atrio e D sta per “Dual Chamber”  (sia atrio sia ventricolo vengono stimolati attraverso due cateteri). > La seconda lettera definisce la camera dove il catetere ha la cosiddetta funzione di “sensing” (dove, cioe, “sente”  l’eventuale impulso spontaneo). Oltre alle ricordate lettere V, A e D in questo caso si aggiunge la O che sta ad indicare  l’assenza di una funzione di sensing.  >La terza lettera definisce il tipo di stimolazione effettuata dal pacemaker in risposta al segnale di sensing.  La lettera O stabilisce che il pacemaker impiegato non prevede alcun tipo di risposta ad un eventuale segnale di sensing; la lettera I indica che il pacemaker inibisce l’elettrodo stimolatore in risposta al segnale di sensing;  la lettera T sta per “triggering”,ovvero: quando il segnale di sensing raggiunge il pacemaker questo emette (dopo un  intervallo programmato) una stimolazione che raggiunge la camera stimolata (definita dalla prima lettera).  La lettera D, infine, indica una risposta duplice: a) l’attivita spontanea atriale e ventricolare inibisce sia la stimolazione  atriale sia quella ventricolare; b) l’attivita atriale non seguita da quella ventricolare determina (secondo la modalita di  “triggering”) la stimolazione ventricolare.  Il pacemaker piu impiegati sono del tipo VVI e DDD.  – Il pacemaker DDD consente una stimolazione bicamerale; ha una funzione di sensing sia in atrio sia in ventricolo e  una risposta al segnale di sensing che e di volta in volta di inibizione bicamerale o di stimolazione ventricolare  sequenziale all’attivita atriale spontanea.  – Il pacemaker VVI viene applicato soprattutto nei casi di FA cronica a bassa frequenza ventricolare. Ha un singolo  catetere che stimola in ventricolo (prima lettera V); “sente” in ventricolo (seconda lettera V) e risponde allo stimolo di  sensing con un’inibizione (terza lettera I) della stimolazione.  Le indicazioni all'impianto di un elettrostimolatore sono semplificabili nelle seguenti condizioni:  ­ bradiaritmie (FC  3s (diurne) dovute a malattia del nodo del seno o BAV 2°­3° grado;  ­ (FA cronica vedi → )

PERICARDITI Eziologia.  i) Pericardite infettiva   ­ virale (coxsackie, influenza, EBV, adenovirus, parotite, varicella)  ­ batteri piogeni (pneumococco, stafilococco, meningococco), micobatteri,   ­ micotica, altri agenti (lue, protozoi) ii) Pericardite non Infettiva   ­ uremia e dialisi­associata,   ­ neoplasie (primitive o metastasi)  ­ dissezione aortica,   ­ sarcoidosi,   ­ terapia radiante  ­ idiopatica.  iii) Pericardite correlata a ipersensibilita o a malattie autoimmunitarie   ­ malattia reumatica, collagenopatie (LES, AR, sclerodermia), farmaci,   ­ post­infartuale (sdr Dressler), post­pericardiotomia.

Si distingue fra:   ­ pericardite acuta ( 6 mesi): sierosa, costrittiva,  adesiva.

Pericardite acuta:Data l'assenza di test specifici, la diagnosi differenziale della pericardite idiopatica acuta (o virale) e  essenzialmente basata sul criterio di esclusione;  La diagnosi di p. neoplastica o purulenta è posta con l'esame citologico del liquido pericardico o con la biopsia pericardica, nelle altre forme (associate a collagenopatie, uremia, irradiazione)  in genere occorre anche prendere in esame l'anamnesi. In caso di infarto miocardico silente o di mancato rilievo del  trauma toracico, puo essere impossibile l'inquadramento eziologico della pericardite.  clinica: il quadro clinico della pericardite acuta e caratterizzato da: 

   i) dolore, in genere molto intenso e localizzato alla zona retrosternale e precordiale sinistra, irradiato al collo, agli arti  e alla spalla sinistra. Spesso e di tipo pleurico, secondario a una pleurite concomitante, e viene esacerbato  dall'inspirazione, dalla tosse e dalla postura, mentre a volte puo assumere le caratteristiche del dolore dell'ischemia  miocardica e divenire costrittivo, irradiato a una o entrambe le braccia; in questi casi e frequente una diagnosi errata di  infarto miocardico acuto.    ii) rumore di sfregamento pericardico (sono rumori ad alta frequenza descritti come raschianti o graffianti)   iii) L'elettrocardiogmmma (ECG) in corso di pericardite acuta senza versamento evidenzia in genere alterazioni  secondarie alla flogosi acuta sub­epicardica. Nel primo stadio e presente un'elevazione diffusa del segmento ST, spesso  con una concavita superiore, riscontrabile in due o tre derivazioni periferiche e in V2­ V6. Nel secondo stadio, dopo  alcuni giorni, il segmento ST torna alla normalita e solo allora o in seguito si ha un'inversione delle onde T (terzo  stadio). Infine settimane o mesi dopo l'esordio della pericardite acuta l'ECG torna alla normalita (quarto stadio).  Nell'infarto miocardico acuto, invece, il sopralivellamento del tratto ST ha forma convessa, tra le alterazioni del QRS vi sono le onde Q, inversione dell'onda T che precedono di qualche ora il ritorno del tratto ST alla linea isoelettrica. Nella  diagnosi differenziale tra pericardite acuta e infarto miocardico e utile la ripetizione a intervalli regolari dell'ECG.  iv) versamento pericardico con possibile tamponamento cardiaco e comparsa di polso paradosso.  L'ecocardiografra rappresenta la metodica diagnostica di scelta. permette inoltre di identificare la presenza di un  eventuale tamponamento cardiaco. In caso di piccoli versamenti l'ecocardiografia bidimensionale transtoracica dimostra uno spazio ecoprivo tra il pericardio posteriore e la parete posteriore del ventricolo sinistro, mentre in caso di  versamenti maggiori si osserva uno spazio analogo tra la parete anteriore del ventricolo destro e il pericardio parietale  che e in rapporto con la parete toracica anteriore. In caso di ampi versamenti pericardici il cuore si contrae muovendosi  liberamene nel contesto del sacco pericardico. La diagnosi di versamento o ispessimento pericardico puo essere confermata dalla tomografia computerizzata (TC) e  dalla risonanza magnetica (RM). Tamponamento cardiaco  Il tamponamento cardiaco e provocato da un versamento pericardico di entita tale da determinare un'ostruzione  all'afflusso di sangue ai ventricoli. Si tratta di una grave complicanza che puo essere fatale se l'intervento terapeutico  non e tempestivo.  Eziologia: Le tre cause piu comuni sono i) malattie neoplastiche, ii) la pericardite idiopatica e iii) il versamento  pericardico secondario a insufficienza renale. Il tamponamento puo rappresentare anche la conseguenza di un  sanguinamento nello spazio pericardico in seguito a interventi chirurgici, traumi, tubercolosi ed emopericardio; clinica: Le tre principali caratteristiche del tamponamento cardiaco sono:   ­ ipotensione,   ­ toni cardiaci ipofonici o addirittura assenti,   ­ turgore delle vene giugulari.   ­ Coesistono una limitazione al riempimento ventricolare e una riduzione della portata cardiaca. La quantita di liquido necessaria per determinare questa grave complicanza puo essere anche  200 ml nelle effusioni che si formano lentamente. E frequente una progressione del tamponamento piu lenta, con quadro clinico simile a quello dell'insufficienza cardiaca, caratterizzato da dispnea, ortopnea e congestione epatica. Nella maggior parte dei casi non e evidente una patologia  pericardica; e quindi importante sospettare un tamponamento in tutti i pazienti che presentano ipotensione e aumento  della pressione venosa giugulare.   ­ polso paradosso. Un segno importante, caratteristico del tamponamento cardiaco, e rappresentato da una riduzione  inspiratoria della Pa sistolica maggiore del normale valore di 10 mmHg. In caso di tamponamento grave si osserva la  riduzione o la scomparsa dei polsi arteriosi periferici nel corso dell'inspirazione. Nel tamponamento cardiaco l'aumento  del volume del ventricolo destro che si verifica durante l'inspirazione determina una compressione del ventricolo  sinistro con notevole riduzione del suo volume, a cui contribuisce la contemporanea sporgenza del setto  interventricolare verso sinistra.   diagnosi:   ­ Quando il versamento pericardico causa tamponamento, all'esame Doppler si evidenzia un marcato aumento della  velocita del flusso attraverso le valvole tricuspide e polmonare durante l'inspirazione, mentre si riduce il flusso  attraverso la vena polmonare e le valvole mitrale e aortica. 

 ­ Spesso la cavita ventricolare destra ha un diametro ridotto e vi e un collasso telediastolico della parete libera del  ventricolo destro e dell'atrio destro.  Terapia:    ­ Tamponamento → Pericardiocentesi eco­guidata utilizzando un approccio apicale, parasternale o, piu comunemente,  sub­xifoideo, in quanto la riduzione dell'elevata pressione intrapericardica puo salvare la vita al paziente. Puo essere  somministrata della fisiologica ev durante la preparazione del paziente alla procedura. Prima di rimuovere il versamento va misurata la pressione intrapericardica e la cavita deve essere drenata nel modo piu completo possibile. In caso di  necessita si puo lasciare un piccolo catetere nello spazio pericardico per drenare il liquido eventualmente  riaccumulatosi.  li liquido ottenuto ha spesso le caratteristiche di un essudato. Tracce ematiche nel versamento sono generalmente  dovute a neoplasie e alla tbc (anche da malattia reumatica, da post­infarto miocardico, da uremia o dialisi). Il fluido pericardico va analizzato alla ricerca di emazie, leucociti, cellule neoplastiche. Altre analisi sono le indagini  microscopiche e colturali. La presenza di DNA del bacillo di Koch puo essere accertata tramite la PCR.   ­ Pericardite virale: immunoglobuline e Interferone alpha. Riposo a letto, FANS (ibuprofene 400­ 800mg/die),  colchicina (0.6mg x2/die). Corticosteroidi se la patologia è secondaria a patologie connettivali o uremia. Vanno evitati  gli anticoagulanti che possono causare emopericardio. Se avvengono recidive frequenti e debilitanti è da prendere in  considerazione la pericadiectomia. Versamento pericardico cronico Il versamento pericardico cronico si osserva non infrequentemente in pazienti che non presentano una storia  antecedente di pericardite acuta. Il versamento in genere non determina sintomi importanti e puo essere un riscontro  occasionale a una radiografia del torace richiesta per altri motivi.  Eziologia  ­ La tubercolosi e una causa comune.   ­ Il mixedema puo essere responsabile di un versamento pericardico cronico e risponde alla somministrazione di  ormone tiroideo  ­  Altre cause: neoplasie, LES, artrite reumatoide, radioterapia, infezioni piogene.  L'aspirazione e l'analisi del liquido pericardico sono utili per porre la diagnosi. In caso di versamenti ematici le cause  piu frequenti sono le neoplasie, la tubercolosi, l'insufficienza renale. Terapia: La pericardiocentesi puo risolvere versamenti anche voluminosi, in caso di recidiva si ricorre alla  pericardiectomia.  Pericardite costrittiva cronica Questa malattia e provocata dagli esiti cicatriziali di una pericardite fibrinosa o siero­fibrinosa acuta o dal  riassorbimento di un versamento pericardico cronico, che determinano l'obliterazione della cavita pericardica, con  formazione di tessuto di granulazione che lentamente si trasforma in un tessuto cicatriziale che avvolge il cuore c  interferisce con il riempimento dei ventricoli.  Eziologia: i) tubercolare (paesi in via di sviluppo), ii) pericardite acuta virale recidivante, iii) neoplasie (carcinomi della  mammella, del polmone e linfomi), iv) irradiazione mediastinica, v) interventi chirurgici. Fisiopatologia: L'essenza della fisiopatologia è costituito dalla ridotta capacità dei ventricoli di riempirsi in diastole per  colpa del guscio pericardico rigido che limita l'espansione del volume diastolico se non al prezzo di un marcato  aumento delle pressione di riempimento.  i) Il riempimento diastolico delle camere cardiache non dipende più dalla compliance della singola camera ma dallo  spazio pericardico comune, inestensibile. Ciò causa una uguaglianza delle pressioni di riempimento nelle quattro 

cavità, vero e proprio segno di pericardite costrittiva. Ne consegue che il meccanismo di Starling non è operante nella  pericardite e l'aumento o la diminuzione della pressione di riempimento modifica in modo trascurabile la gittata  sistolica dei ventricoli: la portata cardiaca dipende quindi solo dalla frequenza. ii) Il riempimento ventricolare si mantiene efficace nella prima fase della diastole (in quanto la pressione riesce a calare rapidamente) ma tende ad arrestarsi nei due terzi finali di quest'ultima, per cui si assiste ad un rapido aumento della  pressione ventricolare, caratterizzato da una forma “a radice quadra” o “dip­plateau” delle curve di pressione  ventricolari, espressione di una fase di totale assenza di flusso all'interno del cuore.  iii) la pressione venosa giugulare non si riduce in inspirazione – ossia vi è assenza di onda y, a seguito della  negativizzazione della pressione intratoracica – anzi il turgore delle giugulari addirittura aumentare (segno di  Kussmaul99) in quanto il grande ritorno venoso inspiratorio si accumula nelle vene centrali senza essere accettato dal  cuore (per via dell'effetto costrittivo esercitato dal pericardio); Clinica:  – tipicamente segni di scompenso destro. La pressione venosa giugulare è aumentata, epatomegalia congestizia100 ed  edemi declivi bilaterali sono in genere in primo piano, con possibilità di ascite o anasarca. La pericardite costrittiva è una condizione che si associa al maggior grado di ritenzione idrica e pressioni destre (20­25 mmHg di media!) e ciò perché in tale condizione alcuni sistemi neuro­ormonali non funzionano. Il sistema  neurormonale che contrasta il sistema RAA è costituito dai peptidi natriuretici (BNP, ANP): il trigger per la loro  increzione non è l'aumento di pressione dell'atrio ma lo stretching. Nello scompenso cardiaco il miocardio si dilata,  nella pericardite costrittive invece a parità dell'aumento pressorio nel cuore destro si ha che il guscio non consente lo  stretching delle pareti del miocardio e quindi  l'increzione di BNP resta ridotta, contribuendo a eclatanti sintomi di  ritenzione idrica e all'aumento della pressione venosa.   – segno di Kussmaul (vedi sopra)   – si può apprezzare un rumore diastolico subito dopo il 2° tono, un 3° tono ad alta frequenza che diventa il tono  dominante. E' un “knock” dovuto alla brusca messa in tensione del sacco pericardico che coincide con l'arresto del  riempimento.  Diagnosi:  ­ La radiografia del torace mostra un profilo cardiaco normale o leggermente ingrandito; la calcificazione pericardica e piu comune nella pericardite tubercolare.   ­ L'ecocardiografia bidimensionale transtoracica rivela un pcricardio ispessito, una dilatazione della vena cava  inferiore e delle vene sovra­epatiche, un brusco arresto del riempimento ventricolare in prolodiastole con funzione  sistolica ventricolare normale. la velocita di flusso trans­valvolare valutata con l'eco­Doppler ha un pallern caratteristico. Durante l'inspirazione si ha  una esagerata riduzione della velocita di flusso ematico nelle vene polmonari e attraverso la valvola aortica con una  dislocazione verso sinistra del setto interventricolare; durante l'espirazione accade l'opposto. Il flusso diastolico dalla  vena cava nell'atrio destro e attraverso la valvola tricuspide aumenta in modo esagerato durante l'inspirazione e  diminuisce con l'espirazione. Giacche la pericardite costrittiva puo essere curata chirurgicamente, e molto importante differenziarla dalle  miocardiopatie restrittive, che sono caratterizzate da un'alterazione fisiopatologica analoga (ostacolo al riempimento  ventricolare). In molti di questi pazienti l'esame ecocardiografico evidenzia un ispessimento della parete ventricolare.  ­ La TC e la RM cardiaca sono piu accurate dell'ecocardiografia nello stabilire la presenza di un ispessimento  pericardico o nell'escluderlo.  Terapia: La resezione pericardica e l'unico trattamento definitivo nella pericardite costrittiva. La terapia medica  consente solo di controllare i segni e i sintomi di scompenso ed è a base di diuretici, ACEi/ATB, anti­aldosteronici. NB: I farmaci da evitare sono comunque BB: un buon tono adrenergico è indispensabile al mantenimento del compenso  99 Normalmente la pressione nelle vene giugulari diminuisce durante l'inspirazione, in conseguenza della fisiologica diminuzione  della pressione della gabbia toracica in espansione e dell'aumento del volume ventricolare destro durante la diastole.Il segno di  Kussmaul suggerisce una compromissione del riempimento del ventricolo destro, conseguente alla presenza di liquido nel cavo  pericardico o per la scarsa distensibilità del miocardio. Il sangue venoso ristagna quindi all'interno delle vene, causandone la  distensione. Nel caso della vena giugulare, questa diventa quindi clinicamente visibile a livello del collo. 100 L'assenza dci consueti segni di cardiopatia (soffi e cardiomegalia), associata a epatomegalia c segni di disfunzione epatica con  ittero c ascite intrattabile, a volte indirizza verso la diagnosi errata di cirrosi epatica: e sufficiente ispezionare con attenzione le  giugulari in tutti i pazienti con ascite cd epatomegalia per evitare questo grave errore.

circolatorio nel tamponamento. 

MALATTIE CEREBROVASCOLARI Le malattie cerebrovascolari comprendono le patologie più comuni c disabilitanti: ictus ischemico, ictus emorragico e  anomalie cerebrovascolari come aneurismi intracranici c malformazioni arterovenose. Esse causano circa 200 000 morti ogni anno negli USA e costituiscono la pnncipale causa di disabilita.  Un ictus, o accidente cerebrovascolare, e indicato dall'esordio improvviso di un deficit neurologico focale, attribuibile a  una causa vascolare focale. Le manifestazioni cliniche di ictus sono estremamente variabili a causa della complessa  anatomia del cervello e della sua vascolarizzazione.  ­ L'ischemia cerebrale e causala da una riduzione del flusso ematico che dura piu di diversi secondi.  ­ Se l'interruzione del flusso persiste per piu di pochi minuti, ne deriva l'infarto o la morte del tessuto cerebrale. ­ Quando il flusso sanguigno viene ripristinato rapidamente, il tessuto cerebrale va incontro a recupero completo delle  proprie funzioni, e i sintomi del paziente sono solo transitori: questo evento prende il nome di attacco ischemico  transitorio (transient ischemic attack, TIA ).  La definizione standard di TIA richiede che tutti i segni e sintomi neurologici regrediscano entro 24 ore, anche se vi e  evidenza neuroradiologica di una nuova lesione cerebrale permanente; si parla di ictus nel caso in cui i segni e i sintomi  neurologici persistano per piu di 24 ore.  ­ Una riduzione generalizzata del flusso ematico cerebrale dovuta a ipotensione sistemica (per es., aritmia cardiaca,  infarto miocardico o shock emorragico) in genere causa una sincope. ­ Se la riduzione del flusso ematico cerebrale si protrae piu a lungo, si puo allora verificare un infarto nelle zone al  confine delle aree di distribuzione delle principali arterie cerebrali.  ­ In casi più gravi, una ipossia­ischemia globale determina una sofferenza cerebrale diffusa; la costellazione delle  sequele cognitive che ne consegue e detta encefalopatia ipossico­ischemica. L'emorragia intracranica e causata dal sanguinamento direttamente all'interno o attorno al parenchima cerebrale; essa  determina sintomi neurologici attraverso:    i) l'esercizio di un effetto massa sulle strutture nervose,   ii) attraverso gli effetti tossici del sangue stesso o  iii) per un incremento della pressione intracranica.  Clinica:  ­ perdita di sensibilita e/o funzione motoria a un emisoma (quasi 1'85% dei pazienti con ictus ischemico presenta  un'emiparesi);  ­ modificazioni della vista, della deambulazione, della capacita di produrre o comprendere il linguaggio,  ­  presenza di un'intensa, improvvisa cefalea.  Vi sono numerose frequenti cause di sintomi neurologici a esordio improvviso che possono simulare un ictus, come:   i) convulsioni epilettiche, ii) tumori intracranici, iii) emicrania iv) ed encefalopatia metabolica.  Una volta formulata la diagnosi di ictus, e necessario determinare al neuroimaging se la causa e ischemica o  emorragica. La TC dell'encefalo e la tecnica radiologica standard per rilevare la presenza o assenza di emorragia  intracranica. Se l'ictus e ischemico, la somministrazione dell'attivatore ricombinante del plasminogeno tissutale o la  trombectomia meccanica endovascolare possono essere efficaci nel ripristino della perfusione cerebrale.  Il trattamento medico per ridurre il rischio di complicanze diventa la successiva priorita, seguito dall'attuazione di  strategie per la prevenzione secondaria.  Fisiopatologia ictus: l'occlusione acuta di un vaso intracranico determina una riduzione del flusso ematico nella regione cerebrale da esso irrorata. L'entita della riduzione del flusso e funzione della vascolarizzazione collaterale e questo  dipende dall'anatomia vascolare individuale e dalla sede dell 'occlusione. Un azzeramento del flusso ematico cerebrale  causa morte del tessuto cerebrale entro 4­10 minuti. Se il flusso ematico si ristabilisce prima che si verifichi una cospicua morte neuronale, il paziente puo presentare solo  sintomi transitori, per esempio un TIA. L'area di tessuto ischemico circostante il nucleo della regione infartuata, detta  penombra ischemica, e disfunzionale in modo reversibile. La zona di penombra puo essere visualizzata attraverso la  RM di perfusione/diffusione. La penombra ischemica andra alla fine incontro a infarto se non si modifichera lo stato di  ipoperfusione tissutale e pertanto il recupero di questa area e l'obiettivo delle procedure di rivascolarizzazione. 

L'ischemia produce necrosi privando i neuroni di glucosio, evento  che a sua volta determina un calo di ATP, la cesazione di funzione  delle pompe ioniche di membrana e la depolarizzazione dei neuroni,  con conseguente incremento del calcio intracellulare. La  depolarizzazione neuronale causa anche un rilascio di glutamato  dalle terminazioni sinaptiche; il glutamato extracellulare in eccesso  esercita un effetto neurotossico attivando i recettori glutamatergi ci  postsinaptici con incremento dell'ingresso di calcio nelle cellu le  nervose.  A causa della degradazione dei lipidi di membrana e della  disfunzione mitocondriale vengono prodotti radicali liberi.  Essi determinano una distruzione catalitica delle membrane e  danneggiano altre funzioni vitali cellulari.  Gradi minori di ischemia, come quelli che si osservano nelle aree di  nombra ischemica, favoriscono la morte per apoptosi delle cellule  giorni o settimane più ltardi. Gli effetti dell'ischemia sono  drammaticamente peggiorati dalla iperpiressia e dalla iperglicemia  (200 mg/dl), che bisogna pertanto prevenire il piu possibile.  L'induzione di una moderata ipotermia per mitigare gli effetti  dell'ictus e oggetto di studi clinici in corso. 

Trattamento:  ­ Quando si verifica un ictus ischemico, l'obiettivo immediato e l'ottimizzazione della perfusione cerebrale nella  circostante area di penombra ischemica. Bisogna inoltre porre attenzione prevenzione delle comuni complicanze che  tendono a svilupparsi nei pazienti allettati ­ infezioni (polmonari, alle vie urinarie e cutanee) e trombosi venose  profonde (TVP) con secondaria possibile embolia polmonare. Molti medici fanno ricorso a calze a compressione  pneumatica per prevenire la TVP; anche l'eparina sottocute sembra sicura e puo essere impiegata in concomitanza.  ­ Dal momento che il flusso attraverso i circoli collaterali nel cervello ischemico e dipendente dai valori pressori, e  controverso se la pressione sanguigna va da ridotta acutamente. La pressione andrebbe ridotta in presenza di  ipertensione maligna o di concomitante ischemia miocardica. La febbre e dannosa e dev'essere trattata con antipiretici e impacchi freddi, la glicemia va monitorata e mantenuta sotto  6,1 mmol/1(110 mg/dl), impiegando insulina.  ­ Tra il 5 e il 10% dei pazienti sviluppa un edema cerebrale di grado tale da determinare alterazione del livello della  coscienza o erniazione cerebrale. Per aumentare l'osmolarita sierica si puo ricorrere a restrizione idrica e a infusione  endovenosa di mannitolo, ma si dovrebbe evitare l'ipovolemia dal momento che essa puo contribuire a determinare ipo∙  tensione e ulteriore peggioramento dell'infarto cerebrale. Particolare sorveglianza e necessaria per i pazienti con infarto  cerebellare. Tali ictus possono simulare una labirintite per l'intensa sintomatologia vertiginosa e il vomito; la presenza  di dolore al capo o al collo dovrebbe allertare il medico verso un possibile ictus cerebellare da dissezione dell'arteria  vertebrale. Un edema cerebellare anche di lieve entita puo determinare un acuto incremento della pressione intracranica o comprimere direttamente il tronco encefalico.  Quest'ultima evenienza puo portare a coma e arresto respiratorio e richiede una decompressione chirurgica immediata. ­ Lo studio NINDS (Neurological Disorders and stroke) ha confrontato l'rtPA per via endovenosa (0,9 mg/kg fino a un  massimo di 90 mg; il 10% in bolo, il rimanente infuso in 60 minuti) con placebo in pazienti con ictus ischemico entro 3  ore dall'esordio. Meta dei pazienti sono stati trattati entro 90 minuti. Un'emorragia cerebrale sintomatica si e verificata  nel 6,4% dei pazienti trattati con rtPA e nello 0,6% nei pazienti che ricevevano placebo. Sono stati osservati una  riduzione non significativa della mortalita del 4% nei pazienti in rtPA e un incremento assoluto significativo del 12%  nel numero di pazienti con solo minima disabilita (32% placebo e 44% rtPA). Pertanto, nonostante una maggiore  incidenza di emorragia cerebrale sintomatica, il trattamento con rtPA entro 3 ore dall'esordio dei sintomi ha migliorato 

la prognosi clinica. I risultati di altri studi sull'rtPA sono stati negativi pertanto la precisa efficacia degli agenti  trombolitici endovenosi nell'ictus ischemico acuto rimane ancora da definire. Il farmaco e attualmente approvato negli  Stati Uniti, Canada ed Europa per la somministrazione entro 3 ore dall'esordio dei sintomi. ­ L'ictus ischemico originato dall'occlusione di un grosso vaso intracranico presenta elevati tassi di mortalita e morbilità. Le occlusioni di questi vasi (arteria cerebrale media ACM, arteria carotide interna e arteria basilare) sono in genere  dovuti a trombi di volume considerevole che spesso non si sciolgono con il solo rtPA per via endovenosa.  Vi e pertanto un crescente interesse per l'impiego di agenti trombolitici per via intra­arteriosa, in modo tale da  aumentare la concentrazione del farmaco a livello del trombo e minimizzare le complicanze da sanguinamento a livello  sistemico.  ­ Di recente la trombectomia meccanica endovascolare si e rivelata una procedura promettente come trattamento  alternativo dell'ictus acuto in pazienti non eleggibili, o con controindicazioni ai trombolitici, o in quelli in cui non si e  ottenuta la ricanalizzazione del vaso con i trombolitici per via endovenosa. Tale procedura è approvata dalla FDA entro  le 8 ore dall'inizio dei sintomi. ­ Antiaggreganti piastrinici. L'aspirina e l'unica sostanza antiaggregante che si sia dimostrata efficace nel trattamento  acuto dell'ictus ischemico; parecchi altri farmaci antiaggreganti di provata efficacia sono disponibili per la prevenzione  secondaria dell'ictus. L'impiego di aspirina nel trattamento dell'ictus ischemico acuto e sicuro e produce un piccolo  beneficio netto: si avranno 13 pazienti in meno che moriranno o saranno totalmente dipendenti a 6 mesi.  ­ Gli studi pertanto non supportano l'impiego eli eparina o altri anticoagulanti nei pazienti con ictus aterotrombotico.  ­ Neuroprotezione: La neuroprotezione consiste nel prolungare la tolleranza cerebrale all'ischemia. E' stato dimostrato  che i farmaci che bloccano l'azione degli aminoacidi eccitatori proteggono i neuroni e le cellule gliali nei modelli  animali, ma nonostante vari studi clinici, non e ancora stata provata la loro efficacia nell'uomo. L'ipotermia e un potente strumento di neuroprotezione impiegato nei pazienti in arresto cardiaco e risulta avere azione neuroprotettiva in modelli animali di ictus, ma non e stata ancora mente testata in pazienti con ictus ischemico.  ­ Una riabilitazione appropriata dei pazienti con ictus prevede una precoce terapia fisica e occupazionale e la  logopedia. La riabilitazione deve mirare a educare il paziente e a informare la famiglia circa i deficit neurologici causati dall'ictus, al fine di evitare le complicanze dell'immobilita quali polmonite, trombosi venosa profonda ed embolia  polmonare, piaghe da decubito e contratture muscolari; deve inoltre educare e istruire circa l'evoluzione del deficit  neurologico. L'obiettivo della riabilitazione e di riportare il paziente a casa favorendo al massimo la guarigione,  elaborando un programma fisioterapico sicuro e adatto al singolo paziente.  Eziologia dell'ictus Cause comuni: i) Trombosi ­ ictus lacunare (piccoli vasi) ­ Trombosi dei grandi vasi    ­ Disidratazione

Cause non comuni  (1+3+2+1+1) i) Alterazioni dovute a ipercoagulabilita 5 + 3 +1+2+     ­ Deficit di proteina C, Deficit di proteina S     ­ Deficit di antitrombina III     ­ Mutazione del fattore V di Leiden ii) Occlusione embolica     ­ Sindrome antifosfolipidica  ­ Artero­arteriosa (Biforcazione carotidea, Arco aortico     ­ Omocisteinemia                                Dissezione arteriosa)       ­ Anemia falciforme, Beta talassemia  ­ Cardioembolica (Fibrillazione atriale Trombo murale       ­ Policitemia vera, Disproteinemie,                                Infarto miocardico, Miocardiopatia         ­ Patologia maligna sistemica 101                                dilatativa, Lesioni valvolari )           ­ Lupus eritematoso sistemico   ­ Embolo paradosso (difetto settale atriale, forame ovale pervio)           ­ Malattia infiammatoria intestinale       ­ Aneurisma settale atriale             ­ Porpora trombotica trombocitopenica      ­ Contrasto spontaneo ecografico             ­ Coagulazione intravascolare disseminata                  ii) Displasia fibromuscolare    iii) Vasculite (sistemica, primitiva SNC, meningite)   iv) vasospasmo da emorragia subaracnoidea    v) Cardiogene (calcificazione mitrale, endocardite, mixoma)   vi) Trombosi dei seni venosi ( Contraccettivi orali )  vii) Eclampsia 101 stenosi mitralica, valvole meccaniche, endocardite batterica

viii) droghe: cocaina, amfetamina

L'esame clinico dovrebbe focalizzarsi sul sistema vascolare periferico cervicale (auscultazione delle carotidi per rilevare eventuali soffi, misurazione della pressione arteriosa). Un esame neurologico completo permette di localizzare la sede  dell'ictus. E quasi sempre indicata l'esecuzione di uno studio neuroradiologico, che e imperativo in pazienti da valutare  per una possibile trombolisi; puo essere associato ad angio­TC o angio­RM per valutare i vasi intracranici e del collo  (vedi oltre, "Diagnostica per immagini").  i­ii) Una radiografia del torace, l'elettrocardiogramma (ECG), iii) l'esame delle urine, l'urea, la creatinina, gli elettroliti  sierici, l'emocromo completo, VES, profilo lipidico, glicemia,, PT e aPTT sono spesso utili e devono essere presi in  considerazione in tutti i pazienti.  iv) Embolia paradossa: L'ecocardiografia con mdc bolloso (iniezione endovenosa di soluzione fisiologica agitata  associata a eco­cardiografia transtoracica o transesofagea) puo evidenziare uno shunt destro­sinistro rivelando il  percorso dell'embolizzazione paradossa. In alternativa, la presenza di uno shunt destro­sinistro e suggerita se subito  dopo l'iniezione endovenosa di soluzione fisiologica agitata manualmente si osserva il passaggio di bolle d'aria al  Doppler transcranico dell'ACM. Ictus cardioembolico L'embolia cardiogena e responsabile di circa il 20% di tutti gli ictus ischemici. L'ictus causato da  una malattia cardiaca e dovuto a emboli di materiale trombotico che si e formato nell'atrio o nel ventricolo o sulle  valvole aortica o mitrale; questi trombi possono poi frammentarsi ed embolizzare nel circolo arterioso.  Gli emboli di origine cardiaca piu spesso si arrestano nell'arteria cerebrale media (ACM), nell'arteria cerebrale  posteriore (ACP) o nei loro rami; meno spesso e coinvolto il territorio dell'arteria cerebrale anteriore (ACA). Le cause principali di ictus cardioembolico sono, nella maggior parte del mondo: i) fibrillazione atriale non reumatica  (la più comune in assoluto); ii) infarto del miocardio; iii) miocardiopatia ischemica, iv) protesi valvolari; v) cardiopatia  reumatica (specialmente quando coesistono stenosi mitralica e FA);  Ictus embolico artero­arterioso La formazione trombotica sulle placche aterosclerotiche puo embolizzare alle arterie  intracraniche, dando luogo a un ictus embolico artero­arterioso. In alternativa, un vaso affetto da un processo patologico puo andare incontro a trombosi acuta e causare un ictus a seguito dell'ischemia che si viene a determinare nel letto  vascolare da esso irrorato. Qualsiasi vaso sede di un processo patologico puo essere coinvolto, come l'arco aortico, la  carotide comune, le arterie vertebrali e basilari. L'aterosclerosi della biforcazione carotidea e la causa piu comune di  emboli artero­arteriosi (10% degli ictus ischemici) ed e stato provato che un trattamento risulta efficace nel ridurre il  rischio.  Terapia: La placca ateromasica carotidea puo essere rimossa chirurgicamente (endoarteriectomia) o ridotta attraverso il  posizionamento di stent endovascolare con o senza angioplastica con palloncino.  La storia naturale di una stenosi asintomatica e correlata a un tasso di rischio di ictus del 2% per anno, mentre per i  pazienti sintomatici e del 13%.   ­ Gli studi hanno mostrato una sostanziale efficacia della chirurgia in pazienti con un grado di stenosi superiore al 70%. Nel NASCET il rischio cumulativo medio di ictus in sede omolaterale a 2 anni era del 26% nei pazienti trattati con  terapia medica e del 9% in quelli che oltre alla terapia medica venivano sottoposti a troboendoarteriectomia.  In sintesi, un paziente con una recente ischemia emisferica sintomatica, una stenosi di grado elevato nella carotide  interna omolaterale, con un tasso di morbilita e mortalita perioperatoria nel centro     6%, i  benefici di una endoarteriectomia sono invece discutibili.   ­ Nello studio ACAS i pazienti con una stenosi >=60% e asintomatici venivano randomizzati a un tratta mento medico  con aspirina o al trattamento con aspirina piu intervento di endoarteriectomia carotidea. Nel gruppo chirurgico il  rischio di ictus omolaterale (e di ictus perioperatorio o morte) nei 5anni successivi e stato del 5,1%, rispetto al rischio  nel gruppo medico dell'11%. Anche se questi dati dimostrano una riduzione del rischio relativo del 53%, la riduzione  del rischio assoluto e solo del 5,9% in 5anni, o dell'1,2% annualmente. Sia nello studio ACAS che in quello ACST il  tasso di complicanze perioperatorie era maggiore nelle donne, forse al punto tale da annullare il beneficio derivante  dalla riduzione del rischio di ictus a 5 anni. La raccomandazione o meno alla rivascolarizzazione carotidea in un  paziente asintomatico e un punto in un certo qual modo controverso. In genere nei pazienti con stenosi carotidea  asintomatica si raccomanda la terapia medica per la riduzione dei fattori di rischio per l'aterosclerosi, come l'impiego di

farmaci ipocolesterolemizzanti e antiaggreganti piastrinici.   ­ L'angioplastica con palloncino associata al posizionamento di stent viene sempre piu spesso impiegata per aprire  carotidi stenotiche e mantenerle pervie. Queste tecniche possono trattare stenosi non solo alla biforcazione, ma anche  nei tratto prossimo alla base cranica e nei segmenti intracranici. Nei pazienti ad alto rischio con una stenosi carotidea  sintomatica > al 50% o asintomatica > all'80%, lo stenting e in pratica equiparabile all'endoarteriectomia come opzione  di trattamento per questi pazienti ad alto rischio chirurgico.   ­ La tecnica chirurgica di bypass extracranico­intracranco si e dimostrata inefficace nelle stenosi aterosclerotiche  inaccessibili all'endoarteriectomia carotidea. ­ L'aterosclerosi intracranica. Causa ictus sia attraverso un meccanismo embolico, sia attraverso la trombizzazione in  situ di un vaso colpito. Lo studio WASID (Warfarin­ Aspirin Symptomatic lntracranial Disease) ha concluso sulla  superiorità della terapia con aspirina 1300mg/die rispetto a warfarin.  ­ La dissezione della carotide interna o dell'arteria vertebrale, o di qualunque altro vaso all'interno del circolo del Willis, e una causa comune di ictus embolico nei pazienti giovani (eta