Choroba niedokrwienna serca (1) 83-88559-85-0 [PDF]

Zitiervorschau

KARDIOLOGIA PRAKTYCZNA DLA LEKARZY RODZINNYCH I STUDENTÓW MEDYCYNY

TOM III Część 1 CHOROBA NIEDOKRWIENNA SERCA

Pod redakcją: Mirosława Dłużniewskiego Artura Mamcarza Patryka Krzyżaka

AKADEMIA MEDYCZNA WARSZAWA 2003

© Copyright by Mirosław Dłużniewski, Artur Mamcarz & Patryk Krzyżak

ISBN 83-88559-85-0

Recenzent: Prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski

Druk i oprawa: B-2 Sp. z o.o. Projekt graficzny serii: Urszula Janiszewska

Korekta: Magdalena Zielonka

Katedra i Klinika Kardiologii II Wydziału Lekarskiego Akademii Medycznej w Warszawie ul. Kondratowicza 8, 03-242 Warszawa tel.: (22) 326 58 24, fax: (22) 326 58 26 web site: www.amkard.waw.pl e-mail: [email protected]

KARDIOLOGIA PRAKTYCZNA DLA LEKARZY RODZINNYCH I STUDENTÓW MEDYCYNY

TOM III Część 1 CHOROBA NIEDOKRWIENNA SERCA

Autorzy: Dr n. med. Wojciech Braksator Lek. med. Ewa Burbicka Lek. med. Marek Chmielewski Lek. med. Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska1 Lek. med. Katarzyna Cybulska Prof. dr hab. n. med. Mirosław Dłużniewski Lek. med. Agnieszka Domagała Lek. med. Włodzimierz Gierlak Dr n. med. Iwonna Grzywanowska-Łaniewska Lek. med. Maciej Janiszewski Lek. med. Liliana Kostana Lek. med. Edyta Kostarska-Srokosz Dr n. med. Małgorzata Kozłowska-Wojciechowska2 Dr n. med. Jarosław Król Dr n. med. Hubert Krysztofiak3 Lek. med. Patryk Krzyżak Prof. dr hab. n. med. Jerzy Kuch Dr hab. n. med. Marek Kuch Mgr Magdalena Makarewicz-Wujec2 Dr hab. n. med. Artur Mamcarz Prof. dr hab. Marek Naruszewicz4 Lek. med. Agnieszka Petrykowska Dr n. med. Witold Pikto-Pietkiewicz Lek. med. Katarzyna Sadkowska Dr n. med. Jacek Sawicki Dr n. med. Teresa Serwecińska Prof. dr hab. n. med. Kazimierz B. Suwalski5 Lek. med. Piotr Suwalski5 Dr n. med. Joanna Syska-Sumińska Dr n. med. Edmund Szczepańczyk Prof. dr hab. n. med. Ewa Szczepańska-Sadowska1 Dr n. med. Andrzej Światowiec Lek. med. Monika Tomaszewska-Kiecana Dr hab. n. med. Adam Witkowski6 Lek. med. Karol Wrzosek

z Katedry i Kliniki Kardiologii II Wydziału Lekarskiego AM w Warszawie 1

z Katedry i Zakładu Fizjologii Doświadczalnej i Klinicznej AM w Warszawie

2

z Zakładu Upowszechniania Wiedzy o Żywności i Żywieniu Instytutu Żywności i Żywienia

3

z Zakładu Fizjologii Stosowanej Instytutu-Centrum Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN

4

z Centrum Badań nad Miażdżycą Pomorskiej AM w Szczecinie

5

z Oddziału Klinicznego Kardiochirurgii Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Kardiologii AM w Warszawie

6

z Instytutu Kardiologii w Aninie

Szanowne Koleżanki, Szanowni Koledzy! Nasi młodsi Koledzy Studenci!

To już trzeci tom „Kardiologii Praktycznej” poświęcony „Chorobie niedokrwiennej serca”. Zaczynamy od fizjologii krążenia wieńcowego, rozdziału napisanego „gościnnie” przez Panią Doktor Agnieszkę Cudnoch-Jędrzejewską i Panią Profesor Ewę Szczepańską-Sadowską, którym chciałbym w tym miejscu serdecznie podziękować za bardzo ciekawe ujęcie tematu. Kolejnym ekspertem zaproszonym do udziału w tej części „Kardiologii Praktycznej” jest Pani Doktor Małgorzata Kozłowska-Wojciechowska, a jej rozdziały o wpływie żywienia w zapobieganiu i leczeniu ChNS za pomocą diety są ogromnie cenne dla lekarzy praktyków – dziękujemy. Bardzo potrzebny pogląd fizjologa klinicznego na skuteczność i bezpieczeństwo wysiłku fizycznego w ChNS prezentuje Pan Doktor Hubert Krzysztofiak – za cenne uwagi dziękujemy. Niewątpliwie cenne rozważania na temat tej trudnej choroby są udziałem kolejnego Gościa, Pana Profesora Kazimierza Suwalskiego – „Kardiochirurgia w zasięgu ręki” – bardzo dziękujemy Panu Profesorowi nie tylko za ten rozdział, ale także, a może przede wszystkim, za wykłady w naszej Podyplomowej Szkole Kardiologicznej. Już ponad 1000 uczestników miało szansę wysłuchać świetnego, pełnego chirurgicznej ekspresji, znakomicie przyjmowanego wykładu Pana Profesora. Tajemnice dynamicznie rozwijającej się „Kardiologii inwazyjnej” przedstawia nam kolejny ulubiony Wykładowca Szkoły Kardiologicznej – Pan Docent Adam Witkowski. Wiedza o tym, jak dziś można pomóc pacjentowi z ChNS, przy pomocy talentu i doświadczenia kardiologa inwazyjnego jest obowiązkową i fascynującą lekturą dla praktyka – dziękujemy Panu Docentowi. Wreszcie, trwająca już lata próba odkrycia tajemnicy rozwoju zmian w naczyniach – wybitny Ekspert w tej dziedzinie Profesor Marek Naruszewicz – prawdziwy „Naukowiec”, próbuje przybliżyć nam – klinicznym praktykom – subtelności patogenezy miażdżycy. Temat ten jest także znakomicie przyjmowany – dzięki talentowi Wykładowcy – przez Słuchaczy Szkoły. Dziękujemy Panie Profesorze. Jakie jeszcze rozdziały przygotowaliśmy w tym wydaniu o „Chorobie niedokrwiennej serca”?

1

Od etiopatogenezy miażdżycy do patogenezy choroby niedokrwiennej serca – czy już naprawdę coś wiemy? Jeśli tak, to jak zrozumieć, rozpoznać i w końcu, co najważniejsze, jak leczyć chorobę wieńcową spowodowaną miażdżycą naczyń wieńcowych? Jak leczyć dolegliwości wieńcowe, gdy nie znajdujemy zmian w naczyniach nasierdziowych, tak jak ma to miejsce w zespole X? Jakie znaczenie ma „nieme niedokrwienie” – choroba wieńcowa bez bólu, ale z konsekwencjami!? Próbujemy wyjaśnić te ciekawe dla badacza i trudne dla klinicysty różnice. Przedstawiamy też, pomimo istniejących standardów, dyskusyjne problemy postępowania w ostrych zespołach wieńcowych – kogo leczyć jeszcze farmakologicznie, kogo już za pomocą nowoczesnych technik kardiologii interwencyjnej. Przedstawiamy odrębności choroby niedokrwiennej serca u kobiet, u osób starszych i u chorych z cukrzycą – mówimy o jednej, ale jakże różnej chorobie, u różnych osób ze zróżnicowaną diagnostyką i postępowaniem.

Koleżanki i Koledzy Studenci!

W czasie zajęć w naszej Klinice spotykacie na co dzień chorych z chorobą niedokrwienną serca: po zawale serca, po ostrym zespole wieńcowym, z bólami typowymi i bez takich dolegliwości. Mówimy o chorobie wieńcowej stabilnej i niestabilnej, o niemym niedokrwieniu i zespole X. Na pierwszy rzut oka to ta sama, a przecież nie taka sama choroba – oto kolejny dowód, że kardiologia jest ciekawa i co ważniejsze, że postęp w rozumieniu patogenezy tej choroby i, a może przede wszystkim, w leczeniu nowoczesnym i bardzo skutecznym – może być także Waszym udziałem. Powtarzam to, co pisałem już wcześniej NAPRAWDĘ WARTO – to specjalizacja fascynująca dziś i obiecująca na przyszłość dla Was i Waszych Pacjentów. Z życzeniami satysfakcji z kolejnego tomu „Kardiologii praktycznej” Prof. dr hab. n. med. Mirosław Dłużniewski

2

PS Z obowiązku, ale także z powodu dużej satysfakcji i z przyjemnością pragnę podkreślić, że kolejny, trzeci już tom tego wydania ukaże się dzięki wsparciu firmy Schwarz Pharma, Firmy świetnie i wytrwale rozumiejącej, że wspólnie działamy dla dobra naszych Pacjentów! Z nadzieją na kolejne tomy bardzo dziękujemy. Tom ten nie powstałby bez udziału naszych Gości – znakomitych ekspertów: Pani Dr Agnieszki Cudnoch-Jędrzejewskiej Pani Dr n. med. Małgorzaty Kozłowskiej-Wojciechowskiej Pani Mgr Magdaleny Makarewicz-Wujec Pani Prof. dr hab. med. Ewy Szczepańskiej-Sadowskiej Pana Dr. n. med. Huberta Krysztofiaka Pana Prof. dr. hab. med. Marka Naruszewicza Pana Prof. dr. hab. med. Kazimierza Suwalskiego Pana Dr. Piotra Suwalskiego Pana Doc. dr. hab. med. Adama Witkowskiego Za trud włożony w przygotowanie swoich rozdziałów serdecznie dziękuję,

Prof. dr hab. n. med. Mirosław Dłużniewski

3

SPIS TREŚCI Część 1 1. Krążenie wieńcowe – podstawy fizjologiczne i patofizjologiczne Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska, Ewa Szczepańska-Sadowska

4

5

2. Patogeneza miażdżycy, nowe koncepcje w świetle badań podstawowych i klinicznych Marek Naruszewicz

26

3. Epidemiologia choroby niedokrwiennej serca Andrzej Światowiec, Patryk Krzyżak

38

4. Choroba niedokrwienna serca – podstawowe mechanizmy i definicje. Implikacje dla lekarza praktyka Mirosław Dłużniewski

51

5. Co należy robić, aby uniknąć choroby niedokrwiennej serca? Prewencja pierwotna Witold Pikto-Pietkiewicz, Artur Mamcarz

61

6. Postępowanie dietetyczne w chorobie niedokrwiennej serca Małgorzata Kozłowska-Wojciechowska

89

7. Rola kwasów tłuszczowych, steroli i stanoli w zapobieganiu miażdżycy Małgorzata Kozłowska-Wojciechowska, Magdalena Makarewicz-Wujec

106

8. Aktywność fizyczna w profilaktyce choroby niedokrwiennej serca – recepta na wysiłek Hubert Krysztofiak, Artur Mamcarz

125

9. Zasady diagnostyki nieinwazyjnej w chorobie niedokrwiennej serca – standard postępowania Wojciech Braksator, Artur Mamcarz, Joanna Syska-Sumińska, Jarosław Król

151

10. Leczenie choroby niedokrwiennej serca – jak powinien wyglądać standard? Jarosław Król, Monika Tomaszewska-Kiecana, Mirosław Dłużniewski

163

11. Stabilna dusznica bolesna Joanna Syska-Sumińska, Iwonna Grzywanowska-Łaniewska, Mirosław Dłużniewski

174

I.

KRĄŻENIE WIEŃCOWE – PODSTAWY FIZJOLOGICZNE I PATOFIZJOLOGICZNE Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska, Ewa Szczepańska-Sadowska

ANATOMIA FUNKCJONALNA NACZYŃ WIEŃCOWYCH Zaopatrzenie w krew tętniczą Krew dostarczana jest do serca przez dwie główne tętnice wieńcowe, wychodzące z aorty tuż poniżej zastawki aortalnej (ryc. 1). Krew płynie przez te tętnice przez cały czas trwania cyklu hemodynamicznego serca, dzięki zawirowaniom prądów krwi, które odsuwają płatki zastawek półksiężycowatych aorty od ujścia tętnic wieńcowych.

Rycina 1: Tętnice wieńcowe i ich główne odgałęzienia

Prawa tętnica wieńcowa jest naczyniem dominującym w 50% przypadków, a lewa tylko w 20%. U pozostałych osób przepływ krwi przez obie tętnice jest jednakowy.

5

Prawa tętnica wieńcowa Prawa tętnica wieńcowa biegnie w dół i na prawo w bruździe wieńcowej, oddając odgałęzienia do prawego przedsionka i prawej komory. W 70% przypadków przebiega ona wzdłuż dolnego brzegu lewej komory oddając gałąź tylną zstępującą, zaopatrującą tylną część przegrody międzykomorowej oraz odgałęzienia do lewej komory, zaopatrujące tylną ścianę serca. Węzeł zatokowy i przedsionkowo-komorowy są zazwyczaj zaopatrywane przez prawą tętnicę wieńcową, stąd ostre niedokrwienie wywołane zmniejszeniem przepływu przez to naczynie może doprowadzić do wystąpienia bradykardii lub bloku przedsionkowo-komorowego różnego stopnia. Lewa tętnica wieńcowa Lewa tętnica wieńcowa zaopatruje w krew dolną część ściany lewej komory i tylną część przegrody. Zbudowana jest z pnia, który posiada dwie główne gałęzie: • gałąź przednia zstępująca biegnie w bruździe międzykomorowej i zaopatruje ścianę przednią lewej komory i część przegrody międzykomorowej; • gałąź okalająca przebiega w bruździe wieńcowej lewej, dostarczając krew do lewego przedsionka i lewej komory (w 30% przypadków dzieli się na gałąź zstępującą tylną, która z kolei zaopatruje w krew dolną część ściany lewej komory i tylną część przegrody międzykomorowej). Główne odgałęzienia tętnic wieńcowych wysyłają w kierunku wsierdzia liczne tętnice o przekroju 100-300 nm nazywane przeszywającymi, które przebiegają przez osierdzie, mięsień sercowy i wsierdzie prostopadle do długiej osi okrężnie ułożonych włókien mięśnia sercowego. Są to naczynia przewodzące, których rola polega na szybkim dostarczeniu krwi do głębszych warstw mięśnia sercowego. Naczynia te oddają na poziomie poszczególnych warstw mięśnia sercowego liczne mniejsze tętnice i tętniczki o średnicy 10-100 nm. Tętniczki, łączą się ze sobą za pomocą naczyń włosowatych, wytwarzających sieci tętnicze ułożone prawie równolegle do powierzchni ściany serca. Najlepiej rozwiniętą sieć naczyń włosowatych stanowi splot podwsierdziowy, położony bezpośrednio pod wsierdziem. Przepływ krwi przez łożysko naczyń wieńcowych jest głównie regulowany przez zmiany napięcia zwieraczy przedwłośniczkowych.

6

Przepływ krwi przez naczynia włosowate Jednolita dystrybucja przepływu wieńcowego między poszczególnymi częściami mięśnia sercowego jest możliwa dzięki licznym zespoleniom, łączącym naczynia włosowate, zwłaszcza w przegrodzie międzykomorowej. Tętniczki wieńcowe nie są więc tętnicami końcowymi z anatomicznego punktu widzenia. Jednak pod względem funkcji fizjologicznej należą one do naczyń końcowych, bowiem łączące je zespolenia nie mogą zapewnić dostatecznego ukrwienia obocznego mięśniowi sercowemu podczas niedostatecznego zaopatrzenia w tlen. Krew przepływająca przez splot podwsierdziowy kontaktuje się z krwią komór serca. Napływ krwi z komór serca nie przekracza 2% całkowitego zaopatrzenia serca w krew, ale mimo to odgrywa on istotną rolę w dostarczaniu krwi do włókien Purkinjego i strun ścięgnistych. Odpływ krwi żylnej Główna część krwi żylnej z mięśnia sercowego odprowadzana jest do prawego przedsionka za pośrednictwem zatoki wieńcowej. W procesie tym biorą udział zarówno drobne żyły wieńcowe, jak i naczynia tętnicze otwierające się bezpośrednio do zatoki wieńcowej lub komór serca. FIZJOLOGIA KRĄŻENIA WIEŃCOWEGO Przepływ wieńcowy w spoczynku stanowi 4-5% pojemności minutowej serca (225 ml/min). U osób zdrowych podczas wysiłku fizycznego może wzrosnąć nawet kilkakrotnie (650-900 ml/min). Podstawowym zadaniem krążenia wieńcowego jest zaopatrzenie serca w krew proporcjonalnie do jego zapotrzebowania na tlen (ryc. 2).

Rycina 2: Równowaga pomiędzy zapotrzebowaniem i zaopatrzeniem w tlen mięśnia sercowego

7

Główną siłę napędową dla przepływu krwi przez krążenie wieńcowe stanowi gradient ciśnień pomiędzy początkowym odcinkiem tętnic wieńcowych (tzn. średnim ciśnieniem w aorcie), a miejscem odpływu krwi żylnej (tzn. prawym przedsionkiem). Ze względu na bardzo niskie ciśnienie w prawym przedsionku przyjmuje się, że ciśnienie perfuzyjne krążenia wieńcowego jest zbliżone do średniego ciśnienia panującego w aorcie. Fizyczne determinanty przepływu wieńcowego Przepływ przez naczynia wieńcowe podlega prawom hydrodynamiki, podobnie jak wszystkie łożyska naczyniowe ustroju. Przepływ cieczy (Q), podobnie jak przepływ prądu elektrycznego opisywany jest przez prawo Ohma, dotyczące przepływu prądu elektrycznego, jest wprost proporcjonalny do różnicy ciśnień (DP) między początkiem i końcem odcinka układu naczyniowego i odwrotnie proporcjonalny do oporu (R) stawianego przez ten układ. Opór, jaki stawia płynąca ciecz, definiuje prawo Poiseuile'a równaniem: 8ml p r4 gdzie m = lepkość krwi, l = długość naczynia, r = promień naczynia Z równania tego wynika, że jedynym parametrem podlegającym dużej, dynamicznej zmianie w krążeniu wieńcowym jest promień naczyniowy. Zmiana średnicy tętnicy wieńcowej, spowodowana zmianą napięcia mięśni gładkich ściany tego naczynia, zwężeniem jego światła spowodowanym obecnością blaszki miażdżycowej lub działaniem obu tych czynników jednocześnie, wpływa wyraźnie na opór naczyniowy i przepływ wieńcowy. Naczynia krążenia wieńcowego wytwarzają opór dla przepływu, różny w poszczególnych segmentach naczyniowych. Tętnice nasierdziowe i odchodzące od nich tętnice przeszywające stanowią mniej niż 20% całkowitego oporu naczyniowego krążenia wieńcowego. Od nich z kolei odchodzą arteriole odpowiedzialne za 50-60% tego oporu. Pozostała cześć oporu dla przepływu wieńcowego powstaje w naczyniach włosowatych. Nierównomierny rozkład oporu naczyniowego jest spowodowany, obok przyczyn anatomicznych, dodatkowo wzrostem czynnego napięcia mięśniówki gładkiej w naczyniach mikrokrążenia. Wyróżniamy dwie składowe oporu naczyniowego determinujące spadek przepływu wieńcowego: 8

• bierny opór zewnątrznaczyniowy – spowodowany uciskiem kurczących się włókien mięśnia sercowego na sąsiadujące naczynia wieńcowe oraz dodatkowo w czasie skurczu izowolumetrycznego ciśnieniem krwi napierającej na ściany komór; opór zewnątrznaczyniowy ma największą wartość w warstwie podwsierdziowej mięśnia sercowego lewej komory (najsilniejszy ucisk kurczących się włókien i ciśnienia krwi w komorze) oraz systematycznie maleje w kierunku nasierdzia; opór zewnątrznaczyniowy podlega rytmicznym zmianom podczas cyklu hemodynamicznego serca, co z kolei pociąga za sobą fazowe zmiany przepływu wieńcowego; • aktywny opór wewnątrznaczyniowy – polega na zmianach napięcia mięśni gładkich naczyń wieńcowych pod wpływem czynników metabolicznych i neurohormonalnych. Fazowe zmiany przepływu wieńcowego Fazowość przepływu dotyczy głównie naczyń zaopatrujących mięsień lewej komory, gdzie w przeciwieństwie do innych obszarów naczyniowych krążenia dużego, przepływ osiąga najwyższą wartość w czasie rozkurczu, a najniższą w ostatnim okresie skurczu izometrycznego. Wysoka wartość przepływu wieńcowego w czasie rozkurczu spowodowana jest spadkiem oporu zewnątrznaczyniowego w tej fazie cyklu hemodynamicznego (spadek ciśnienia wewnątrzkomorowego oraz ciśnienia tkankowego w mięśniu sercowym). Przyczyną niskiej wartości przepływu w czasie skurczu izowolumetrycznego jest uciśnięcie naczyń śródmięśniowych przez wzrost ciśnienia tkankowego spowodowany skurczem mięśnia sercowego i wzrostem ciśnienia wewnątrzkomorowego (ryc. 3). Należy pamiętać, że wysokość ciśnienia tkankowego wywierającego ucisk na naczynia wieńcowe maleje w kierunku bardziej powierzchownych warstw mięśnia lewej komory. Z tego powodu przepływ w tym obszarze jest utrzymany w czasie całego cyklu hemodynamicznego serca, w przeciwieństwie do warstwy podwsierdziowej, gdzie w końcowej fazie skurczu izometrycznego maleje on do wartości bliskich zeru. U osób zdrowych ograniczenie przepływu wieńcowego, które ma miejsce podczas skurczu, zostaje całkowicie skompensowane podczas rozkurczu. Kompensacja taka występuje nawet w warunkach wysiłku fizycznego, kiedy znacznie wzrasta siła skurczu mięśnia sercowego i zapotrzebowanie serca na tlen. Najwyższy przepływ w rozkurczu występuje wówczas w warstwach pod9

wsierdziowych, w których jego upośledzenie podczas skurczu było największe. Skrócenie fazy rozkurczu podczas cyklu hemodynamicznego (tachykardia) lub obniżenie ciśnienia rozkurczowego w aorcie (niedomykalność lub stenoza zastawki aortalnej) pogarszają warunki przepływu krwi w krążeniu wieńcowym w fazie rozkurczu i mogą mieć poważne implikacje kliniczne. Czynnikiem utrudniającym kompensacyjne zwiększenie przepływu krwi w naczyniach wieńcowych podczas rozkurczu jest również podwyższenie ciśnienia wewnątrzkomorowego w końcowej fazie rozkurczu lewej komory (LVEDP). Może to mieć miejsce w niewydolności lewej komory lub wadach zastawki aortalnej. Przy braku kompensacji rozkurczowej przepływu wieńcowego najbardziej zagrożona niedokrwieniem jest podwsierdziowa warstwa mięśnia sercowego, w której warunki przepływu podczas skurczu były najgorsze. Dlatego też najczęściej w tej okolicy występuje zawał serca. W zdrowym sercu wpływ oporu zewnątrznaczyniowego na przepływ wieńcowy jest dodatkowo kompensowany czynnym rozkurczem mięśni gładkich naczyń (wyjaśnienie niżej), ale w obszarze bez rezerwy wazodylatacyjnej (w tzw. naczyniu stenotycznym) nie ma takiej możliwości.

Rycina 3: Przepływ krwi przez lewą i prawą tętnicę wieńcową podczas cyklu hemodynamicznego serca

10

Wydajność transportu wieńcowego Zdolność krążenia wieńcowego do zaopatrywania serca w składniki odżywcze i usuwania z niego produktów przemiany materii nazywana jest wydajnością transportu. Zależy on od dwóch parametrów – pojemności przepływu i pojemności wymiany: • pojemność przepływu określana jest na podstawie przepływu krwi podczas maksymalnego rozszerzenia naczyń wieńcowych. Wyznacza ona tzw. rezerwę wieńcową – różnicę pomiędzy aktualnym, ustalonym przepływem wieńcowym, a przepływem przez maksymalnie rozszerzone naczynia (potencjalna zdolność do zwiększenia przepływu krwi w danym obszarze); rezerwa wieńcowa jest znacznie mniejsza w podwsierdziowych niż w podnasierdziowych warstwach komór mięśnia sercowego; rezerwa wieńcowa może być trwale zmniejszona nie tylko przez wzrost aktualnego przepływu, ale i przez zmniejszenie przepływu maksymalnego. Powodem takiego zmniejszenia bywają zmiany patologiczne występujące w naczyniach wieńcowych, np. w przebiegu niewydolności serca, polegające na odkładaniu się tkanki łącznej w ścianie naczynia, co z kolei prowadzi do zgrubienia ścian i zmniejszenia ich podatności; • pojemność wymiany zależy od przepuszczalności i powierzchni naczyń włosowatych w mikrokrążeniu wieńcowym. REGULACJA KRĄŻENIA WIEŃCOWEGO Regulacja krótkoterminowa Stan czynny napięcia ściany naczynia, tzw. tonus naczyniowy, jest wypadkową działania czynników miogennych, metabolicznych, neurogennych, hormonalnych i humoralnych (ryc. 4). Regulacja nerwowo-humoralna odgrywa niewielką rolę w zdrowym sercu. Autoregulacja przepływu wieńcowego Regulacja miogenna zależy od właściwości komórek mięśni gładkich w ścianie naczynia, które kurczą się w odpowiedzi na rozciąganie. Skurcz jest proporcjonalny do wzrostu ciśnienia transmuralnego (działającego w poprzek ściany naczynia i rozciągającego je) i powoduje odpowiednie zmniejszenie światła naczyń i wzrost oporu naczyniowego. Dzięki temu przepływ 11

Rycina 4: Schemat krótkoterminowej regulacji przepływu wieńcowego AVP – wazopresyna; Adm – adrenomodullina; Ach – acetylocholina; BK – bradykinina; NO – tlenek azotu; V1 – receptory wazopresyny; PGI2 – prostacyklina

krwi utrzymywany jest na stałym poziomie w pewnych granicach zmian ciśnienia perfuzyjnego. Zjawisko to, które odbiega od opisywanej wcześniej (wynikającej z prawa Ohma) proporcjonalności zmian przepływu i ciśnienia tętniczego, określono pojęciem autoregulacji. Autoregulacja przepływu wieńcowego ma na celu przede wszystkim uniezależnienie mięśnia sercowego od wahań ciśnienia krwi. Nie dotyczy ona zakresu bardzo niskich i wysokich wartości ciśnienia perfuzyjnego. Autoregulacja występuje w naczyniach wieńcowych z zachowaną rezerwą wieńcową. W przypadkach, w których dochodzi do zwiększenia perfuzji wieńcowej kosztem rezerwy wieńcowej (wysiłek fizyczny, niedokrwistość, obniżenie ciśnienia parcjalnego tlenu we wdychanym powietrzu), dolna granica autoregulacji przesuwa się w kierunku wyższych wartości ciśnienia. Powoduje to wzrost ryzyka niedokrwienia warstwy podwsierdziowej, w szczególności w sytuacji zwężenia naczynia wieńcowego. Do przesunięcia granic autoregulacji w kierunku wyższych wartości dochodzi również w nadciśnieniu tętniczym. 12

Mechanizm autoregulacji nie jest do końca poznany. Starsze hipotezy zakładały, że zasadniczą przyczyną zjawiska autoregulacji jest otwarcie pod wpływem rozciągnięcia ściany miocytów kanałów wapniowych wrażliwych na rozciąganie. Wzrasta wówczas napływ jonów wapnia i zostaje zapoczątkowany skurcz. Obecnie przypisuje się również w tym procesie rolę ATP-zależnym kanałom potasowym. Zamknięcie tych kanałów przez ATP powoduje zmniejszenie wypływu jonów potasu i depolaryzuje błonę komórkową, co ułatwia z kolei napływ jonów wapnia przez kanały zależne od potencjału i skurcz mięśni gładkich. Przedłużający się skurcz naczyń i nagromadzenie ADP i adenozyny powoduje z kolei otwarcie kanałów KATP, rozkurcz mięśni gładkich i polepszenie przepływu. Regulacja metaboliczna Regulacja metaboliczna dotyczy naczyń o średnicy mniejszej niż 100 µm, tzn. mających bliski kontakt z miocytami serca. Polega ona na dostosowaniu przepływu do aktualnych potrzeb metabolicznych serca poprzez uwalniane podczas jego pracy produktów przemiany materii o działaniu wazodylatacyjnym. Zapotrzebowanie energetyczne serca Serce wykorzystuje głównie energię pochodzącą z przemian tlenowych. Ponieważ ma ono znikome możliwości magazynowania energii, wytwarzanie ATP musi nadążać za jego zużyciem. W spoczynku mięsień sercowy pochłania 6-8 ml/100 g/min O2, co stanowi 11% tlenu pobieranego przez cały organizm (przeciętne zużycie tlenu w organizmie człowieka wynosi 0,4 ml/100 g/min). Warunkiem utrzymania bilansu energetycznego, a przez to sprawności hemodynamicznej serca, jest zachowanie równowagi pomiędzy zaopatrzeniem i zużyciem tlenu przez ten narząd. Stąd pochłanianie tlenu oceniane podczas badania spiroergometrycznego stanowi obecnie najbardziej wiarygodny parametr oceny wydatku energetycznego serca, a także pośrednio jego wydolności. Większość tlenu pochłanianego przez serce jest zużywana podczas pracy związanej z hemodynamiką samego serca (tab. 1). Praca mechaniczna związana z pracą zewnętrzną tego narządu zmienia się w zależności od rytmu serca, naprężenia i kurczliwości mięśnia sercowego. Dlatego też leki działające na powyższe parametry, takie jak np. b-adrenolityki czy antagoniści kanałów wapniowych, umożliwiają zmniejszenie pochłaniania tlenu. Do największego zużycia energii dochodzi jednak podczas skurczu izowolumetrycznego (praca wewnętrzna), co z kolei – jak to przedstawiono wyżej – powoduje naj13

większe ograniczenie zapotrzebowania na tlen w warstwie podwsierdziowej (najwyższy wzrost oporu zewnątrznaczyniowego). Tabela 1: Pochłanianie tlenu przez mięsień sercowy w zależności od potrzeb energetycznych

RODZAJ CZYNNOŚCI

POCHŁANIANIE TLENU [%]

przemiana podstawowa

15

aktywacja elektryczna

5

praca mechaniczna

80

Substraty energetyczne Substratami energetycznymi mięśnia sercowego mogą być wolne kwasy tłuszczowe, glukoza, mleczany, ciała ketonowe i aminokwasy. W warunkach tlenowych dochodzi jednak do wykorzystania głównie wolnych kwasów tłuszczowych. Ich utlenianie dostarcza 60-70% energii. Pozostała część pochodzi z fosforylacji oksydatywnej i glikolizy beztlenowej glukozy i glikogenu. Serce wykorzystuje większość tlenu dostarczonego przez krążenie wieńcowe już w warunkach spoczynkowych (70%), dlatego też przy dalszym wzroście zapotrzebowania na tlen konieczne jest zwiększenie przepływu wieńcowego. W zdrowym sercu obserwuje się liniowy wzrost przepływu wieńcowego wraz ze wzrostem obciążenia serca pracą. W warunkach niedostatecznego zaopatrzenia w tlen wzrasta znaczenie glikolizy beztlenowej. Dochodzi wówczas do zwiększonego rozpadu glikogenu. Ilość energii powstającej podczas przemian beztlenowych jest jednak bardzo ograniczona i w warunkach niedokrwienia wystarcza jedynie na kilka faz cyklu hemodynamicznego. Dłuższe niedokrwienie powoduje zaburzenie przepływu wieńcowego. Dodatkowo procesy anaerobowe nasilają produkcję mleczanów, powodując obniżenie pH, co z kolei upośledza kurczliwość miocytów i nasila istniejącą już najczęściej martwicę. W tabeli 2 przedstawiono czynniki, które rozszerzają naczynia wieńcowe. W prawidłowo funkcjonującym krążeniu wieńcowym w dostosowaniu przepływu wieńcowego do zwiększonych potrzeb metabolicznych współuczestniczą prawdopodobnie jednocześnie: zwiększone wytwarzanie CO2, wzrost stężenia jonów potasu, adenozyny i obniżenie ciśnienia parcjalnego tlenu w sąsiedztwie miocytów. Potas uwalniany jest z komórek mięśnia sercowego podczas skurczu. Jego działanie naczyniorozszerzające może mieć znaczenie zwłaszcza podczas tachykardii, kiedy na skutek krótkiego okresu repolaryzacji stężenie jonów K+ 14

w przestrzeni zewnątrzkomórkowej nie może zostać wyrównane i wzrasta do 10-15 mmol/l. Niedokrwienie i uszkodzenie komórek mięśnia sercowego powoduje uwolnienie i znacznie większy wzrost stężenia jonów potasu. Niedokrwienie powoduje również zwiększenie hipoksji, wzrost stężenia adenozyny, ciśnienia parcjalnego CO2, nagromadzenie kwaśnych metabolitów i obniżenie pH. Czynniki te powodują zaburzenia przewodzenia pobudzeń w układzie przewodzącym i w mięśniu sercowym oraz zaburzenia regulacji krążenia wieńcowego. Tabela 2: Główne czynniki wpływające na metaboliczną i śródbłonkową regulację przepływu wieńcowego

CZYNNIKI ZWIĘKSZAJĄCE PRZEPŁYW WIEŃCOWY • hipoksja; • hiperkapnia; • hiperkaliemia; • kwasica; • wzrost osmolarności; • adenozyna; • tlenek azotu; • prostacyklina. Regulacja śródbłonkowa Komórki śródbłonka, które wyściełają ściany naczyń krwionośnych wytwarzają związki odgrywające ważną rolę w miejscowej regulacji przepływu wieńcowego. Najważniejsze znaczenie naczyniorozszerzające ma tlenek azotu (NO), powstający w wyniku działania syntazy śródbłonkowej (NOS 3) na L-argininę. Głównym czynnikiem zwiększającym wytwarzanie NO jest wzrost szybkości przepływu krwi w naczyniach, który łączy się ze zwiększeniem siły ścinającej (t). Siła ta jest wprost proporcjonalna do szybkości strumienia krwi i jej lepkości i odwrotnie proporcjonalna do trzeciej potęgi promienia naczynia. Rozszerzenie tętniczek przez opisane wyżej czynniki metaboliczne powoduje zwiększenie szybkości przepływu krwi i uwolnienie NO ze śródbłonka w wyższych segmentach naczyniowych. Dzięki silnemu wazodylatacyjnemu działaniu NO ułatwiony jest dopływ krwi do znajdujących się poniżej małych tętniczek i naczyń włosowatych serca. W warunkach fizjologicznych wytwarzanie tlenku azotu w sercu utrzymywane jest na niewielkim, ale stałym poziomie, co powoduje toniczny rozkurcz naczyń wień-

15

cowych. Podczas wzmożonej pracy, a tym samym w warunkach nasilonego metabolizmu mięśnia sercowego, np. podczas wysiłku fizycznego, dochodzi do zwiększenia szybkości przepływu, wzrostu siły ścinającej i zwiększenia uwalniania NO, który wpływa na sąsiadujące naczynia. W ten sposób wzrost przepływu spowodowany początkowo czynnikami metabolicznymi jest wtórnie wspomagany przez uwalniany ze śródbłonka tlenek azotu. Do związków rozszerzających naczynia wieńcowe, uwalnianych przez komórki sródbłonka pod wpływem siły ścinającej należy także prostacyklina. Inne związki naczyniorozszerzające, takie jak np. acetylocholina, bradykinina, adrenomedullina wywierają swoje działanie naczyniorozkurczowe na naczynia wieńcowe również za pośrednictwem tlenku azotu. W chorobie niedokrwiennej serca, hipercholesterolemii, nadciśnieniu tętniczym, cukrzycy czy niewydolności serca dochodzi do upośledzenia wytwarzania tlenku azotu, co umożliwia uzyskanie przewagi przez czynniki naczyniokurczące. Powoduje to ograniczenie rezerwy wieńcowej i ogranicza zdolność regulacji metabolicznej. Regulacja neurogenna Serce jest unerwione przez neurony układu autonomicznego. Wpływ tego układu na napięcie mięśni gładkich naczyń wieńcowych jest stosunkowo niewielki. • Działanie bezpośrednie Układ współczulny: W naczyniach wieńcowych występują receptory a- i ß-adrenergiczne. Pobudzenie receptorów ß odpowiada za rozszerzenie naczyń, natomiast stymulacja receptorów a, znajdujących się głównie w warstwie podnasierdziowej, wywołuje działanie naczyniozwężające i może spowodować spadek przepływu wieńcowego nawet do 30%. U osób zdrowych działanie to jest kompensowane przez działanie śródbłonkowych czynników naczyniorozszerzających. W chorobie niedokrwiennej przy uszkodzonym śródbłonku stymulacja układu współczulnego może spowodować ból wieńcowy. Układ przywspółczulny: Unerwienie przywspółczulne ogranicza się do małych naczyń, położonych obwodowo w stosunku do tętnic nasierdziowych, które rozszerzają się podczas aktywacji baroreceptorów i chemoreceptorów.

16

• Działanie pośrednie Wpływ pośredni układu autonomicznego na przepływ wieńcowy związany jest z regulacją pracy serca. Aktywacja układu współczulnego wywołuje przyśpieszenie częstości serca i wzrost kurczliwości mięśnia sercowego, co wtórnie prowadzi do wzrostu pracy serca i pochłaniania tlenu, a tym samym wzrostu przepływu wieńcowego. Pobudzenie układu przywspółczulnego zwalnia częstość pobudzeń generowanych w sercu zmniejszając jego pracę i zapotrzebowanie na tlen. Odruchowa regulacja przepływu wieńcowego • Odruchy z baroreceptorów i chemoreceptorów Pobudzenie receptorów w obrębie łuku aorty i zatoki tętnicy szyjnej powoduje rozszerzenie naczyń wieńcowych (redukcja tonicznego wpływu naczyniozwężającego układu współczulnego). • Ekspozycja na zimno U chorych z chorobą niedokrwienną serca ekspozycja na zimno powoduje wzrost wieńcowego oporu naczyniowego. Jest to spowodowane stymulacją układu współczulnego i pobudzeniem receptorów znajdujących się na naczyniach wieńcowych, co prowadzi do zmniejszenia przepływu i często do pojawienia się bólu wieńcowego. DŁUGOTERMINOWA REGULACJA PRZEPŁYWU WIEŃCOWEGO Regulacja długoterminowa polega na długotrwałych zmianach biochemicznych i strukturalnych wpływających na wydolność transportu wieńcowego. Trening fizyczny U osób zdrowych intensywny, regularny trening fizyczny prowadzi do przerostu mięśnia sercowego, któremu towarzyszą zmiany adaptacyjne w krążeniu wieńcowym umożliwiające poprawę wydolności transportu wieńcowego. Wzrost rezerwy wieńcowego przepływu krwi spowodowany treningiem wysiłkowym jest możliwy dzięki zmianom zachodzącym w budowie naczyń wieńcowych, jak również dzięki usprawnieniu mechanizmów kontrolujących

17

przepływ. Przebudowa może dotyczyć różnych segmentów naczyń krwionośnych, w zależności od okresu życia, w jakim rozpoczęto trening. W przebiegu treningu dochodzi również do aktywacji niektórych mechanizmów neurohumoralnych. Do czynników ułatwiających przystosowanie krążenia wieńcowego do wysiłków fizycznych należy wzrost aktywności układu współczulnego i zwiększenie reaktywności naczyń wieńcowych na działanie związków naczyniorozszerzających. Główną przyczyną lepszej tolerancji wysiłków fizycznych są jednak adaptacyjne zmiany obwodowe w mięśniach szkieletowych i układzie ruchowym umożliwiające wykonanie tej samej pracy fizycznej przy mniejszym koszcie energetycznym i mniejszym obciążeniu serca pracą. Dzięki temu wykonywanie wysiłków fizycznych wymaga mniejszego wzrostu przepływu wieńcowego. Patologiczny przerost mięśnia sercowego W licznych jednostkach chorobowych, takich jak nadciśnienie tętnicze czy wady zastawkowe, dochodzi do przerostu mięśnia sercowego, a tym samym również do zmian adaptacyjnych w krążeniu wieńcowym. Przy dużym przeroście mięśnia sercowego adaptacja krążenia wieńcowego może być nieadekwatna w stosunku do aktualnego zapotrzebowania na tlen. Dochodzi wówczas do zmniejszenia rezerwy wieńcowej, co w początkowym okresie objawia się jedynie w warunkach wzmożonej pracy mięśnia sercowego, np. podczas wysiłku fizycznego. Z czasem jednak prowadzi także do niedokrwienia mięśnia sercowego w spoczynku. PATOFIZJOLOGIA KRĄŻENIA WIEŃCOWEGO Niedokrwienie a hipoksja – definicje Niedokrwienie serca pojawia się przy braku równowagi między aktualnym zapotrzebowaniem serca na tlen, a dopływem utlenowanej krwi. Najczęstszą przyczyną takiego stanu są zmiany w samych naczyniach wieńcowych (przede wszystkim miażdżyca). Inną przyczyną niedokrwienia może być znaczny spadek ciśnienia perfuzyjnego w krążeniu wieńcowym spowodowany spadkiem ciśnienia układowego (krwotok, hipotonia ortostatyczna, wstrząs endotoksyczny). Obniżenie ciśnienia układowego może ujawnić istniejące już, ale bezobjawowe zaburzenia ukrwienia mięśnia sercowego spowodowane chorobą wieńcową. Pojawieniu się niedokrwienia może również sprzyjać wzrost ciśnienia końcowo-rozkurczowego w lewej komorze serca, w niewydolności lewej komory lub wadach zastawki aortalnej. Fragment mięśnia sercowego traktujemy jako fizjologicznie niedokrwiony, jeśli nie jest 18

w nim możliwe zapewnienie homeostazy tlenowej i prawidłowej funkcji skurczowej. Najlepszym wskaźnikiem wydajności przepływu krwi w krążeniu wieńcowym jest rezerwa wieńcowa. Do zmniejszenia rezerwy dochodzi już po zmniejszeniu światła naczynia o 30-40%, natomiast spoczynkowy przepływ wieńcowy zostaje zredukowany dopiero po zmniejszeniu światła naczynia wieńcowego o 85%. Rozróżniamy niedokrwienie: • względne – dopływ krwi jest prawidłowy jedynie w spoczynku, natomiast nie wzrasta adekwatnie do zapotrzebowania na tlen podczas zwiększonego obciążenia (np. podczas wysiłku fizycznego); niedokrwienie względne świadczy o braku lub ograniczeniu rezerwy wieńcowej; • bezwzględne – polegające na zmniejszeniu dopływu krwi do serca już w warunkach spoczynkowych; • całkowite – polegające na zatrzymaniu dopływu krwi do mięśnia sercowego. Hipoksja polega na niewystarczającym zaopatrzeniu w tlen w stosunku do zapotrzebowania i może wystąpić przy prawidłowej rezerwie wieńcowej. Powoduje ona zaburzenia procesów biochemicznych, elektrycznych i funkcji mechanicznej serca. Niedokrwieniu zawsze towarzyszy hipoksja. Hipoksja może jednak również występować w obecności prawidłowego przepływu wieńcowego (np. w niedokrwistości, czy na znacznych wysokościach). Niedokrwienie bardziej uszkadza mięsień sercowy niż sama hipoksja, bowiem dodatkowo prowadzi do gromadzenia powstałych podczas przemian metabolicznych szkodliwych substancji, które nie mogą być odprowadzone z mięśnia sercowego przez krew. Patogeneza niedokrwienia mięśnia sercowego • Powstanie blaszki miażdżycowej – zmiany wolno postępujące Miażdżyca stanowi najczęstszą przyczynę niedokrwienia mięśnia sercowego. Początkowo dochodzi do odłożenia w ścianie naczyniowej cholesterolu i innych związków tłuszczowych oraz związków wapnia, które wytwarzają blaszkę miażdżycową, ulegającą wtórnie zwłóknieniu. Stopniowy rozwój blaszki może zostać na każdym etapie przerwany przez rozerwanie pokrywy włóknistej, co prowadzi do powstania szczeliny w blaszce lub jej pęknięcia. Pęknięcie blaszki oznacza utratę ochronnej, działającej przeciwzakrzepowo warstwy błony wewnętrznej i kontakt krwi w świetle naczynia z trombogenną 19

zawartością blaszki. Powoduje to jej dalsze powiększanie się na skutek absorpcji na powierzchni płytek, krwinek i włóknika i w efekcie powstanie rosnącego zakrzepu. Zmiany rozrostowe w ścianie naczynia i w samej blaszce są przyspieszane przez wytwarzane w komórkach ściany naczyń, krwinkach i płytkach krwi czynniki wzrostu, takie jak czynnik płytkopochodny (PDGF), fibroblastopochodny (FGF) i czynniki transformujące (TGF). Skrzeplina może się szerzyć do światła, zamykając je całkowicie lub częściowo (ryc. 5). Wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach wskazują, że zwężenie średnicy światła przez blaszkę miażdżycową poniżej 50-60% ogranicza przepływ nawet przy maksymalnym rozkurczu, niemniej przepływ spoczynkowy nie jest upośledzony, dopóki nie wystąpi zwężenie 80-90%. Rozwój blaszki miażdżycowej powoduje najczęściej mniejsze ograniczenie rezerwy wieńcowej, niż wynikałoby to z ograniczenia przepływu przez miażdżycowo zwężone naczynie. Dochodzi bowiem do rozwoju krążenia obocznego, mogącego częściowo kompensować obniżenie przepływu wieńcowego. Rolą krążenia obocznego jest zapobieganie rozwojowi zawału lub ograniczenie jego rozmiarów. Dlatego bardziej burzliwy przebieg zawału mięśnia sercowego znacznie częściej spotyka się u ludzi młodych, u których krążenie oboczne nie zdążyło się jeszcze dobrze rozwinąć.

Rycina 5: Struktura blaszki miażdżycowej

• Nagłe zamknięcie tętnicy wieńcowej Zator tętnicy wieńcowej, powstający w wyniku oderwania się zakrzepu od położonej powyżej blaszki miażdżycowej stanowi najczęstszą przyczynę nagłego zamknięcia się naczynia. Pęknięcie blaszki miażdżycowej może zostać przyspieszone przez gwałtowny wzrost ciśnienia lub szybkości przepływu krwi. Światło tętnicy wieńcowej może być również zamknięte przez zakrzepy 20

przyścienne powstałe w lewym przedsionku lub komorze. Utrzymanie się wystarczająco długo naczyniowego skurczu tętnicy wieńcowej (tzw. wazospazm naczyniowy) także może przyczynić się do nagłego zamknięcia światła naczynia. Przebieg kliniczny nagłego zamknięcia światła tętnicy wieńcowej jest zazwyczaj bardzo dramatyczny z powodu braku czasu na rozwój krążenia obocznego. Następstwa niedokrwienia mięśnia sercowego • Zawał mięśnia sercowego Długo trwające lub bardziej nasilone niedokrwienie, niemożliwe do normalizacji podczas reperfuzji doprowadza do nieuniknionej martwicy mięśnia sercowego zwanej zawałem serca (dopływ krwi poniżej 1,3 ml/100 g/min). Proces ten może zachodzić w ciągu minut od momentu wystąpienia niedokrwienia lub pojawić się dopiero po kilku godzinach, w zależności od tempa przemian metabolicznych i rozmiaru zwężonego naczynia. Paradoksalnie nie ma jednak zależności pomiędzy stopniem zwężenia tętnicy a prawdopodobieństwem wystąpienia zawału. Poszczególne miocyty mogą wykazywać różny stopień wrażliwości na niedokrwienie. Już po 8-10 sekundach od zatrzymania dopływu krwi, dochodzi do przesunięcia procesów przemiany materii z torów tlenowych na beztlenowe. Po 15 minutach wzrasta liczba receptorów b-adrenergicznych na kardiomiocytach i ich wrażliwość na działanie b-agonistów. Stopniowo dochodzi do aktywacji procesów zapalnych i apoptozy komórek. Po upływie 40-60 minut, brak jest wiązań wysokoenergetycznych, dochodzi do obniżenia pH, obrzmienia komórek, uszkodzenia mitochondriów i sarkolemmy. Nasilenie tych odpowiedzi może być różne, w zależności od przyczyn niedokrwienia. Wydaje się, że większość miocytów przeżywa niedokrwienie do 15 minut, stąd reperfuzja w tym okresie całkowicie zapobiega wystąpieniu zawału serca, ale może prowadzić do innych rodzajów następstw niedokrwienia, przebiegających zazwyczaj w dwóch postaciach: ogłuszenia i hibernacji. W niektórych sytuacjach procesy te mogą w siebie wzajemnie przechodzić. W obszarze zawału można zawsze wyróżnić strefę całkowitego niedokrwienia i strefę brzegową, do której dopływa pewna ilość krwi drogą połączeń obocznych. W warunkach podstawowych strefa brzegowa może być wystarczająco zaopatrzona w tlen, jednak podczas zwiększenia pracy serca (np. podczas wysiłku fizycznego lub pobudzenia układu współczulnego przez stres) krew odpływa ze strefy brzegowej do innych rozszerzonych naczyń mięśnia sercowego (tzw. podkradanie krwi), co powoduje powiększenie stre21

fy bezwzględnego niedokrwienia i zwiększa zagrożenie poszerzeniem strefy zawałowej. • Ogłuszenie mięśnia sercowego Zarówno ciężkie niedokrwienie, jak i hipoksja, nie trwające na tyle długo, aby doprowadzić do nieodwracalnego uszkodzenia komórek serca, powoduje ogłuszenie (stunning) mięśnia sercowego. Ogłuszeniem nazywamy zaburzenia kurczliwości lub zdolności relaksacyjnych miocytów, występujące w następstwie nagłych pojedynczych lub powtarzających się epizodów niedokrwienia (np. w niestabilnej chorobie wieńcowej). Reperfuzja prowadzi wówczas do podjęcia czynności przez komórki serca, ich funkcja nie zostaje jednak w pełni przywrócona, a praca serca charakteryzuje się przetrwałą dysfunkcją skurczową i zmniejszonym pobieraniem tlenu. Obserwuje się wzrost przepuszczalności ścian naczyń oraz obrzęk komórek przestrzeni zewnątrzkomórkowej spowodowany działaniem wolnych rodników tlenowych, powstałych na skutek reperfuzji i ponownego dowozu tlenu. Prowadzi to do zaburzeń funkcji pompy sodowo-potasowej, wapniowej i wodorowej oraz wymiany sód/wapń. Ostatecznym wynikiem tych zaburzeń jest nadmierna akumulacja jonów wapnia i sodu w komórkach mięśnia sercowego, z jednoczasowym zmniejszeniem wrażliwości układów kurczliwych na jony wapnia. To przemijające przeładowanie komórek wapniem prowadzi do aktywacji układów enzymatycznych, uszkadzających włókna mięśnia sercowego. Ogłuszenie może ustąpić samoistnie lub może przekształcić się w zamrożenie (ryc. 6). Poddanie pacjenta wczesnej angioplastyce lub CABG (coronary artery bypass graft) stopniowo w ciągu tygodni powoduje pełne przywrócenie kurczliwości w ogłuszonym obszarze mięśnia sercowego. Uważa się, że leki inotropowo dodatnie, także mogą przezwyciężyć ogłuszenie, a przeciwutleniacze nawet zapobiec jego wystąpieniu. • Zamrożenie mięśnia sercowego (hibernacja) Zjawisko długotrwałego zaburzenia kurczliwości mięśnia sercowego, pojawiające się w postaci nie kurczących się lub słabo kurczących się niedostatecznie perfundowanych obszarów zostało nazwane zamrożeniem mięśnia sercowego. Jest ono uważane za przejaw adaptacji fizjologicznej do chronicznego niedokrwienia. Obszary „zamrożone” są trudne do różnicowania z obszarem hipo- lub akinezy pozawałowej. Dopiero rewaskularyzacja umożliwia prawidłową interpretację zmian, bowiem w jej trakcie dochodzi do poprawy kurczliwości w mięśniu zamrożonym. Należy podkreślić, że o ile w mięśniu ogłuszonym nie ma charakterystycznych zmian histopatologicz22

Rycina 6: Skutki niedokrwienia mięśnia sercowego

nych, stanowiących adaptację do zmian metabolicznych, to podczas procesu zamrożenia dochodzi m.in. do przyjęcia postaci płodowej przez białka włókien mięśniowych, zwiększonej ekspresji przedsionkowego peptydu natriuretycznego (ANP) w kardiomiocytach komór i wzmożonego gromadzenia glikogenu. Umożliwia to utrzymanie miocytów przy życiu, jednak ze znacznym ograniczeniem ich kurczliwości. W interpretacji znaczenia procesu zamrożenia to przewlekłe ograniczenie kurczliwości nie jest rozważane jako wynik długotrwałego niedoboru energii, lecz jako zjawisko regulacyjne, które pozwala uniknąć bieżącego niedoboru energii, który mógłby spowodować martwicę, i tym samym utrzymać żywotność mięśnia sercowego. Hibernacja może być bezpośrednią konsekwencją niedokrwienia lub może pojawić się w następstwie ogłuszenia (ryc. 6) Warto pamiętać, że niedokrwienie mięśnia sercowego, nie przerwane w odpowiednim momencie, doprowadza nieuchronnie do śmierci komórki, ale reperfuzja niezbędna do przeżycia komórek także niesie ze sobą pewne ryzyko związane z ogłuszeniem lub zamrożeniem i wymaga ostrożnego postępowania terapeutycznego w tym okresie.

23

KARDIOPROTEKCJA I JEJ MECHANIZMY Kardioprotekcja – polega na uruchomieniu mechanizmów wspomagających reperfuzję w celu: • zmniejszenia zakresu nieodwracalnego uszkodzenia zdolności serca do skurczu; • ograniczenia nieodwracalnego uszkodzenia miocytów – zmniejszenie strefy zawałowej; • zmniejszenia zaburzeń bioelektrycznych – ograniczenie podatności na arytmię; • poprawy przepływu wieńcowego. Rozważając mechanizmy kardioprotekcji nie można pominąć zdolności adaptacyjnych samego mięśnia sercowego do ograniczania skutków niedokrwienia, przejawiające się w postaci tzw. zjawiska hartowania (preconditioning). Polega ono na zwiększonej tolerancji niedokrwienia po powtarzających się epizodach niedokrwienia. Mechanizm tego zjawiska polega na zwiększaniu się podatności naczyń wieńcowych serca na działanie czynników naczyniorozszerzających wskutek otwarcia kanałów potasowych. W wyniku niedostatecznego dowozu tlenu w mięśniu sercowym maleje stężenie ATP, a wzrasta stężenie adenozyny, która otwiera kanały KATP. Przypuszczalnie w zjawisku hartowania odgrywa również rolę bradykinina, działająca za pośrednictwem receptorów b2. Dzięki hartowaniu, bardziej efektywne jest rozszerzenie naczyń strefy brzeżnej w trakcie długotrwałego niedokrwienia, co najczęściej prowadzi do ograniczenia obszaru zawału mięśnia sercowego lub nawet zapobiega jego wystąpieniu. Niektórzy badacze uznają także ogłuszenie i zamrożenie mięśnia sercowego za endogenne mechanizmy kardioprotekcyjne; ogłuszenie w ostrym niedokrwieniu, a zamrożenie w przewlekłym. Kardioprotekcja metaboliczna i farmakologiczna – są to działania z zewnątrz organizmu, wspomagające mechanizmy endogenne i stanowiące ukierunkowaną i w wielu przypadkach skuteczną metodę naprawczą. Powszechnie wiadomo, że zastosowanie mieszanki polaryzującej GIK (glukoza, insulina, potas) w umiarkowanym niedokrwieniu, bądź w niedokrwieniu towarzyszącym reperfuzji, umożliwia zwiększenie rezerwy energetycznej. Tradycyjne formy terapii stabilnej choroby niedokrwiennej serca czy zawału serca polegają m.in. na poprawie dostarczenia tlenu do niedokrwionego mięśnia sercowego (mechaniczne metody udrożnienia, związki naczyniorozszerzające) i obniżaniu jego zapotrzebowania na tlen (b-adrenolity24

ki). Ostatnie badania zarówno eksperymentalne, jak i kliniczne potwierdziły, że przesunięcie głównego źródła energii w niedokrwionym mięśniu sercowym z kwasów tłuszczowych w kierunku metabolizmu glukozy, może stanowić efektywne przyszłościowe postępowanie terapeutyczne. Zapamiętaj! 1. Podstawowym zadaniem krążenia wieńcowego jest zaopatrzenie mięśnia sercowego w krew proporcjonalnie do jego zapotrzebowania na tlen. 2. Rezerwa wieńcowa to potencjalna zdolność krążenia wieńcowego do zwiększenia przepływu krwi, np. podczas wysiłku fizycznego. 3. Krążenie wieńcowe podlega regulacji miogennej, metabolicznej i neurohumoralnej. 4. Niedokrwienie mięśnia sercowego to brak równowagi między aktualnym zapotrzebowaniem na tlen mięśnia serowego, a dopływem krwi utlenowanej. 5. Najczęstszą przyczyną niedokrwienia mięśnia sercowego jest powstanie blaszki miażdżycowej. 6. Zawał mięśnia sercowego stanowi następstwo długotrwałego niedokrwienia, prowadzącego do martwicy mięśnia sercowego. 7. Kardioprotekcją nazywamy reakcje ochronne ze strony mięśnia sercowego, ułatwiające jego funkcję lub przeżycie, np. w warunkach niedokrwienia. Polecane lektury: M. Berne, M. N. Levy, R. M. Koeppen, B. A. Stanton: Physiology, Mosby, Philadelphia 1998. A. Beręsewicz, M. Mączewski: Regulacja krążenia wieńcowego w normie i w chorobie wieńcowej. W: Choroba niedokrwienna serca. Fundacja dla serca. Red. M. Dłużniewski, Warszawa 1998. J. D. Hosenpud, B. H. Greenberg: Congestive Heart Failure. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2000. A. Januszewicz, W. Januszewicz, E. Szczepańska-Sadowska, M. Sznajderman: Nadciśnienie tętnicze. Medycyna Praktyczna, Kraków 2000. J. Kupersmith: Farmakoterapia chorób serca, Wrocław 1998. J. McGeown: Physiology, Belfast 2002. E. Szczepańska-Sadowska: Seminaria z fizjologii, część 2, AM Warszawa 2001. 25

II.

PATOGENEZA MIAŻDŻYCY, NOWE KONCEPCJE W ŚWIETLE BADAŃ PODSTAWOWYCH I KLINICZNYCH Marek Naruszewicz

Widoczny postęp w leczeniu chorób układu krążenia, który nastąpił w ostatniej dekadzie nie może jednak przesłaniać faktu, że w roku 2003 w USA wystąpi półtora miliona zawałów serca i siedemset tysięcy udarów mózgu. Jest to wymierny skutek starzenia się tej populacji, a także efekt braku odpowiednich działań diagnostycznych i leczniczych. Takie działania bowiem należy podejmować już w dzieciństwie, gdyż miażdżyca jest procesem powolnym i z reguły nie dającym żadnych objawów przed wystąpieniem ostrego incydentu wieńcowego. Znamy już teoretycznie ponad 200 różnych czynników, które mogą inicjować i nasilać proces aterogenezy, a więc powodować akumulację cholesterolu w tętnicach, często nawet wtedy, gdy jego poziom w osoczu nie przekracza pożądanej wartości, tj. 200 mg/dL i nie towarzyszy temu nadciśnienie tętnicze lub cukrzyca typu 2. Świadczy to o tym, że nie można już dalej ignorować tych czynników, w tym genetycznych, które w połączeniu z wadliwym sposobem żywienia zwiększają skłonność do miażdżycy. Zagadnieniami czekającymi więc na szybkie rozwiązanie są przede wszystkim te, które dadzą odpowiedź, jakimi metodami, jak wcześnie i jakim kosztem (cost effectiveness) należy je wykrywać. Na to pytanie postaram się odpowiedzieć w niniejszym rozdziale, przedstawiając pokrótce także historię badań nad miażdżycą i ich perspektywy wynikające z osiągnięć biologii molekularnej i genetyki. ZARYS HISTORII BADAŃ NAD MIAŻDŻYCĄ Wbrew ogólnie przyjętym poglądom, że miażdżyca jest atrybutem ostatniego stulecia naszej cywilizacji, zmiany charakterystyczne dla ogniska ateromatycznego wykryto u mumii egipskich. Sądząc także z opisów historycznych, wielu wielmoży i dostojników kościelnych miało objawy chorób układu krążenia i były one prawdopodobną przyczyną ich zgonów. Z dużym prawdopodobieństwem można sądzić, że powodem tego był ułatwiony dostęp do żywności, brak ruchu i związana z tym otyłość, a więc czynniki ryzyka rozpowszechnione obecnie i to niezależnie od pozycji społecznej. Na fakt, że patogeneza miażdżycy jest procesem złożonym i wieloprzyczynowym, wskazywali już pierwsi badacze tego zagadnienia w XIX stuleciu, tj. Von Rokitanski i Virchow. O wyjątkowej celności tych obserwacji świadczy

26

fakt, że zawarte w nich sugestie są wciąż aktualne i stanowią podstawę do proponowanej obecnie zunifikowanej teorii rozwoju miażdżycy. Połączyła ona dwie przeciwstawne hipotezy, tj. Rokitanskiego o udziale substancji obecnych w krążeniu w tworzeniu zmian naczyniowych i Virchova o podłożu zapalnym ogniska ateromatycznego. Dalszym kamieniem milowym na drodze wykrywania czynników etiologicznych miażdżycy były badania Anichkova i Khalatova nad patogenną rolą cholesterolu. Prawie trzydzieści pięć lat później Gofman i współpracownicy wyizolowali metodą ultrawirowania – lipoproteiny transportujące cholesterol i inne lipidy, tj. VLDL, HDL i LDL. Ich elektroforetyczny rozdział na agarozie pozwolił Fredriksonowi na początku lat sześćdziesiątych podzielić zaburzenia gospodarki lipidowej na 5 typów hiperlipidemii. W międzyczasie, tj. w roku 1949 Duquid opublikował pracę sugerującą, że agregujące płytki krwi i powstały skrzep naczyniowy powodują uszkodzenie śródbłonka naczyniowego, z dalszymi konsekwencjami dla rozwoju miażdżycy. Przygotował on w ten sposób grunt pod aktualną do dziś hipotezę „odpowiedzi na uszkodzenie” wysuniętą przez Rossa i Glomseta w połowie lat siedemdziesiątych. Należy dodać, że Ross był także odkrywcą czynnika mitogennego syntetyzowanego przez płytki krwi stymulującego proliferację komórek mięśni gładkich, czyli tzw. płytkowego czynnika wzrostu (PDGF). Jego wykrycie wyjaśniło również częściowo sens hipotezy monoklonalnej miażdżycy, którą lansował Benditt, a zakładała ona, że istnieją bliżej nieokreślone czynniki (bakterie, wirusy, chemikalia), które nasilają rozrost komórek mięśni gładkich pogrubiając ścianę naczynia. Prawdziwy przełom w badaniach nad miażdżycą rozpoczął się jednak w latach osiemdziesiątych wraz z rozwojem genetyki i biologii molekularnej. Wykrycie receptora dla lipoproteiny LDL i szlaku przemian metabolicznych cholesterolu w komórce przyniosło profesorom Goldsteinowi i Brownowi Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny w roku 1985. Ich zasługą było także zbadanie akumulacji cholesterolu w ścianie naczyniowej, która zachodzi w makrofagach posiadających tzw. scavenger receptor (wymiatający) dla zmodyfikowanych biologicznie LDL. Natomiast Henriksen i Steinberg stwierdzili, że w wyniku wzajemnej interakcji komórek ściany naczyniowej i LDL dochodzi do utlenienia tej frakcji, która dopiero wtedy staje się ligandem dla makrofagów, posiadających zdolność gromadzenia lipidów i tworzenia komórek piankowatych będących podstawą wczesnych zmian miażdżycowych. Niestety, często popełnianym błędem jest niedostrzeganie nurtu badań nad patofizjologią śródbłonka naczyniowego, a przecież jego wpływ na rozwój miażdżycy trudno przecenić. Stąd chciałbym przypomnieć wyróżnione Nagrodą Nobla badania J. Vane'a, z którym współpracował R. Gryglewski. Zba27

dali oni istotę interakcji pomiędzy płytkami krwi a ścianą naczynia, co doprowadziło do wykrycia prostacykliny i tromboksanu. Należy również wspomnieć Furchgotta i Zawadzkiego, którzy stwierdzili istnienie czynnika pochodzenia śródbłonkowego – „relaksującego” ścianę naczyniową (EDRF). Wkrótce potem wykazano, że w istocie jest to tlenek azotu (NO) syntetyzowany zarówno w ścianie naczyniowej, jak i płytkach krwi z L-argininy. Tak oto wydawało się, że byliśmy stosunkowo blisko zamknięcia historii badań nad miażdżycą i rozwiązania problemów związanych z jej zapobieganiem i leczeniem. Niestety tak się nie stało, gdyż powstały zupełnie nowe zagadnienia, jak np. restenoza naczyniowa po zabiegach PTCA, zamykanie się pomostów aortalno-wieńcowych po operacjach kardiochirurgicznych, czy niemożność zahamowania progresji miażdżycy przeciętnie u ponad 40% pacjentów, pomimo stosowanych zabiegów leczniczych. Ten katalog powyższych problemów wymaga więc nowych badań zarówno podstawowych, jak i klinicznych. Na ich podstawie wiemy już dzisiaj, że niezbędnym elementem inicjującym proces aterogenezy jest zarówno uszkodzenie śródbłonka tętnic, jak i biologiczna modyfikacja cząstek LDL zawierających cholesterol. Jednakże omawiając najnowsze osiągnięcia w zakresie molekularnych podstaw miażdżycy nie należy odbiegać od realiów związanych z poszczególnymi etapami jej rozwoju. I tak, według popularnego podziału zaproponowanego przez Stary’ego rozróżniamy obecnie VI typów zmian naczyniowych, z których typ I – initial lesion (zmiana początkowa) i typ II – fatty streak (pasmo tłuszczowe) dają podstawę do rozpoznania wczesnych zmian miażdżycowych, charakteryzujących się obecnością obładowanych lipidami komórek piankowatych w błonie wewnętrznej naczynia. Obecność tych wczesnych zmian wykazuje się autopsyjnie w naczyniach wieńcowych u prawie 45% noworodków, z tym że mają one tendencję do późniejszego zanikania. Natomiast typ II jest już rozpoznawalny u większości dzieci pomiędzy 2. a 15. rokiem życia, głównie w łuku aorty i w miejscach szczególnie podatnych na rozwój miażdżycy, tj. w obrębie rozgałęzień naczyń tętniczych. Za niezwykle istotną z punktu widzenia wczesnej profilaktyki chorób układu krążenia, należy uznać obserwację wskazującą, że zmiany typu II pojawiające się w ekscentrycznie pogrubiałej błonie wewnętrznej naczyń mogą ulegać zarówno progresji – tzw. typ IIa, jak i zahamowaniu – tj. typ IIb. Czynnikiem, który decyduje o dalszym przebiegu zmian miażdżycowych jest przewlekły stan zapalny śródbłonka. Stan ten indukowany jest przez nadmiar krążących lipoprotein, ale także przez wysoki poziom homocysteiny, 28

angiotensyny II, tlenkowej hemoglobiny. Ta ostatnia jest następstwem palenia tytoniu, czy też toksycznych lipidowych nadtlenków pochodzących z utlenionych kwasów tłuszczowych, powstających w przetworzonej termicznie żywności. Dodatkowym czynnikiem nasilającym stan zapalny mogą być wirusy, szczególnie typu Herpes oraz bakterie, np. Chlamydia pneumoniae, których obecność w ścianie naczynia stwierdza się coraz częściej u pacjentów operowanych z powodu niedrożności naczyń wieńcowych. Konsekwencją przewlekłego lokalnego stanu zapalnego jest aktywacja komórek śródbłonka i następowa adhezja mononuklearnych leukocytów, tj. limfocytów T i monocytów. Jest to proces złożony i wynika z pobudzenia i zwiększenia ekspresji specyficznych genów odpowiedzialnych za produkcję błonowych glikoprotein, tj. selektyny E, immunoglobuliny ICAM-1 i glikoproteiny VCAM-1. Obecność tych cząstek adhezyjnych stwierdza się we wczesnych stadiach miażdżycy zarówno u ludzi, jak i u zwierząt doświadczalnych, którym podaje się dietę wzbogaconą w cholesterol. Wiadomo już także, że bezpośrednim czynnikiem aktywującym produkcję adhezyn przez śródbłonek jest czynnik martwicy guza (TNF-a) i interleukina-1b (IL-1b), a więc swoiste mediatory odpowiedzi zapalnej i immunologicznej. Rolę TNF-a jako stymulatora rozwoju miażdżycy u ludzi potwierdzono obecnie w badaniach klinicznych, obserwując jej zwiększoną produkcję u pacjentów z zaostrzoną chorobą niedokrwienną serca. Podobne obserwacje dotyczą IL-1b, która indukuje komórki śródbłonka do syntezy białek macierzy pozakomórkowej, zwiększa przepuszczalność naczyń oraz ich właściwości protrombotyczne. Mając zarysowany obraz czynników indukujących stan zapalny śródbłonka, prześledzimy obecnie poszczególne fazy tworzenia się wczesnych zmian, szczególnie z punktu widzenia powstania komórek piankowatych. I tak, w wyniku pobudzenia komórek śródbłonka, wzrasta wielokrotnie ich przepuszczalność i może dochodzić do nadmiernego gromadzenia się lipoprotein LDL i Lp (a) w przestrzeni podśródbłonkowej, gdzie są wiązane przez ich nośnik białkowy, tj. apolipoproteinę B (apo B) z proteoglikanami macierzy. Wprawdzie ten proces zapobiega przechodzeniu lipoprotein do głębszych warstw naczynia, ale powoduje, że ich retencja przedłuża się z 6-7 godzin (jak to jest w normalnym naczyniu) do nawet 7 dni w miejscu miażdżycowo zmienionym. To z kolei naraża wspomniane klasy lipoprotein na działania różnych czynników aktywnych biologicznie, z których na czoło wysuwają się wolne rodniki tlenowe, enzymy proteolityczne, a także podwyższone stężenie glukozy i homocysteiny. Jednak do najlepiej poznanych modyfikacji biologicznych LDL, jak i Lp (a) należy proces ich utleniania poprzez komórki ściany naczynia, a także przez napływowe monocyty-makrofagi. Powstają 29

wtedy wysoce aterogenne cząsteczki lipoprotein, których obecność we wszystkich stadiach miażdżycy obserwowano w badaniach post mortem i ex-vivo. Wiemy już obecnie, że oksydacja LDL przebiega stopniowo, i że najpierw powstają tzw. minimalnie zmodyfikowane cząsteczki MM-LDL, które są jednak już bardzo aktywne promiażdżycowo. Stwierdzono bowiem, że MM-LDL powodują wzrost stężenia cAMP w komórkach śródbłonka, co świadczy o ich pobudzeniu i skutkuje uwalnianiem czynnika chemotoksycznego monocytów (MCP-1), czynnika stymulującego kolonie makrofagów (M-CSF), a także szeregu innych selektyn i chemokinin. To w konsekwencji prowadzi do napływu nowej generacji monocytów do ściany naczynia oraz ich następowego przenikania i gromadzenia pod warstwą śródbłonka. Tak duża koncentracja komórek stanu zapalnego powstająca lokalnie w naczyniu, skutkuje silnie zaznaczonym stresem oksydacyjnym, któremu nie jest w stanie przeciwdziałać zarówno obecność umieszczonych pozakomórkowo enzymów antyoksydacyjnych (np. dysmutazy ponadtlenkowej), jak i naturalnych antyoksydantów będących częścią składową fazy lipidowej LDL i Lp (a), tj. witaminy E, koenzymu Q10 i karotenoidów. To właśnie stopniowe, trwające nawet kilka dni, wyczerpywanie się zasobów wspomnianych antyoksydantów w tych lipoproteinach, prowadzi do całkowitego wolnorodnikowego utleniania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, będących częścią składową ich lipidów, tj. fosfolipidów i estrów cholesterolu. Powstające z nich cytotoksyczne aldehydy modyfikują apo-B-LDL, co z kolei całkowicie hamuje komórkową degradację tej frakcji na drodze fizjologicznego receptora. Natomiast tak zmodyfikowana frakcja LDL (ox-LDL) zaczyna być aktywnie pobierana poprzez receptory tzw. wymiatające (scavenger) i/lub na drodze fagocytozy, głównie poprzez monocyty i makrofagi. To one bowiem są odpowiedzialne za usuwanie ze ściany naczynia wszelkich produktów apoptozy komórkowej, ale także i patologicznie zmienionych lipoprotein. Niestety jednak w przypadku procesu aterogenezy, makrofagi przyswajając nadmiar ox-LDL tracą swoją mobilność i stają się integralną częścią ściany naczynia, transformując się do tzw. komórek piankowatych, zawierających w cytoplazmie charakterystyczne złogi estrów cholesterolu. W następnej fazie procesu miażdżycowego często dochodzi do nekrozy komórek piankowatych pod wpływem cytotoksycznych związków powstałych w wyniku utleniania LDL, np. 7a-hydroperoksycholesterolu, 7-ketocholesterolu i 4-hydroksyneonalu. Prowadzi to do powstawania pozakomórkowego rdzenia lipidowego charakteryzującego typ III i IV zmian miażdżycowych, pojawiających się w czasie trzeciej dekady życia. Ponieważ te zmiany skut30

kują pogrubieniem ekscentrycznym ściany naczynia w kierunku przydanki, to są one często niezauważalne i z reguły nie dają objawów klinicznych. Jednak przy utrzymującym się przewlekle wysokim stężeniu lipidów w osoczu, dochodzi do dalszej progresji tych zmian, a w szczególności do zmiany fenotypu miocytów w ognisku miażdżycowym. Komórki te bowiem zaczynają w stanie fazy syntetyzującej migrować w kierunku śródbłonka, gdzie są bardziej podatne na czynniki proliferacyjne, np. na płytkowy czynnik wzrostu PDGF. Zaobserwowano także, że miocyty syntetyzują zwiększone ilości IL-1 i TNF-a oraz kolagenu i elastyny. Ten proces prowadzi do generowania typu Va zmian miażdżycowych, który cechuje się pojawieniem się blaszki włóknistej – fibroatheroma, oraz lokalnej stenozy, rzadko jednak przekraczającej 30-50% światła naczynia w IV dekadzie życia. Jednak u osób posiadających kilka nakładających się na siebie czynników ryzyka, może dojść do destabilizacji blaszki miażdżycowej i jej pęknięcia na granicy z niezmienionym śródbłonkiem. Bezpośrednią przyczyną takiego powikłania jest przewlekły proces zapalny powiązany ze zwiększoną ilością LDL w krążeniu, a w przypadku hipertrójglicerydemii lub hiperlipidemii mieszanej – także z retencją w osoczu tzw. remnantów (częściowo zdegradowanych) chylomikronów i VLDL. Istotną obserwacją kliniczną ostatnich lat było stwierdzenie, że w tego typu zaburzeniach lipidowych towarzyszących często oporności tkankowej na insulinę, tj. w otyłości, cukrzycy typu 2 i zespole polimetabolicznym, występują wysoce aterogenne cząsteczki LDL o odmiennej strukturze. Są one mniejsze, wzbogacone w apoB i bardziej podatne na utlenianie, gdyż jak to wykazaliśmy w naszych badaniach, zawierają mniej witaminy E w fazie lipidowej. Coraz częściej wskazuje się także na fakt, że wysoki poziom homocysteiny może przyśpieszać pękanie blaszki miażdżycowej i tworzenie zakrzepu na jej powierzchni. Nie ulega jednak dziś wątpliwości, że to obecność makrofagów i limfocytów T w zmianach typu IV i V i uwalnianie z tych komórek enzymów proteolitycznych – metaloproteinaz, tj. kolagenazy i elastazy – jest bezpośrednią przyczyną osłabienia struktury blaszki. Stwarza to bezpośrednie zagrożenie tworzeniem się zakrzepu, gdyż w miejscu uszkodzenia obserwujemy zmniejszenie syntezy prostacykliny, inhibitorów układu krzepnięcia, np. antytrombiny III, kompleksu trombomodulina-białko C i tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA). Dodatkowym czynnikiem, który może nasilać proces trombogenezy jest podwyższony poziom fibrynogenu i Lp (a). Proces gwałtownego wykrzepiania jest bezpośrednią przyczyną ostrych incydentów wieńcowych, zawału serca i udaru mózgu. Wydaje się, że niezależnym stymulatorem stanów prozakrzepowych może być także wzrost poziomu czynnika 31

tkankowego (TF) oraz czynnika VII w śródbłonku naczynia, bezpośrednio stykającego się z pękniętą blaszką miażdżycową. Bowiem stres oksydacyjny towarzyszący stale procesom progresji miażdżycy powoduje, że w komórkach śródbłonka dochodzi do aktywacji jądrowego czynnika transkrypcyjnego, tj. NF-KB, który z kolei pobudza ekspresję wielu genów odpowiedzialnych za protrombotyczne i antyfibrynolityczne właściwości tych komórek i jest bezpośrednią przyczyną nasilonej ich apoptozy. Można więc spróbować postawić hipotezę, że czynniki, które na poziomie molekularnym hamują aktywację NF-KB, mogą również przeciwdziałać rozwojowi miażdżycy. Ostatnio okazało się, że powszechnie obecnie stosowane statyny, oprócz swojego, tzw. lipidowego punktu uchwytu, mogą poprzez kilka różnych mechanizmów pleotropowych, tj. pierwotnie niezaplanowanych, wpływać pośrednio na czynniki transkrypcyjne. Ta grupa leków bowiem, blokując syntezę wewnątrzkomórkowego cholesterolu poprzez wpływ na aktywność reduktazy HMG-CoA, oddziałuje również na system prenylacji i farnelizacji białek sygnalnych G, takich jak p21Rac, Ras i Rho. Kontrolują one zarówno funkcję wielu błonowych receptorów komórkowych, jak i aktywność enzymów, w tym na przykład oksydazy NADPH, która jest odpowiedzialna za produkcję jonów ponadtlenkowych, biorących udział w procesie utleniania LDL przez komórki ściany naczynia i to z kolei może wpływać na poziom NF-KB w komórkach śródbłonka. We wspólnych, pionierskich badaniach z grupą prof. J. Davignona z Montrealu wykazałem, że simwastatyna w stężeniu adekwatnym do obserwowanego we krwi ludzi leczonych tym lekiem, skutecznie obniża oksydację LDL przez pobudzone monocyty-makrofagi in vitro. Było to bezpośrednio związane ze zmniejszoną prenylacją białka G. Nasze obserwacje zostały potwierdzone kilka lat później w eksperymentach in vivo, gdzie wykazano, że lipofilne statyny mogą hamować aktywność oksydazy NADPH. Inny ciekawy mechanizm antyoksydacyjnego działania ma atorwastatyna. Między innymi grupa prof. Avirama z Hajfy wykazała, że metabolity atorwastatyny mają wysoką aktywność w bezpośrednim wychwytywaniu wolnych rodników tlenowych, co ma istotny wpływ na stopień oksydacji LDL przez makrofagi. Prawdopodobnie dodatkowym efektem antyoksydacyjnego działania statyn, jest ich wpływ odtwarzający zdolności rozkurczowe śródbłonka naczyniowego. Wykazano bowiem, że atorwastatyna i simwastatyna podwyższają aktywności syntazy tlenku azotu w warunkach in vitro nawet wtedy, gdy komórki śródbłonka były wcześniej inkubowane z ox-LDL. Ten sam efekt relaksacyjny statyn wykazano także w bezpośrednich badaniach klinicznych 32

i jest on obserwowany nawet po miesiącu przyjmowania leków i to w najniższych ze stosowanych powszechnie dawek. Coraz częściej wspomina się również, że przeciwmiażdżycowe, pleotropowe działanie statyn, szczególnie litofilnych, tj. lowastatyny, simwastatyny i atorwastatyny jest związane z hamowaniem procesu proliferacji komórek mięśni gładkich. Jednak trzeba stwierdzić, że przy użyciu tej grupy leków nie udało się zahamować procesu restenozy naczyniowej po zabiegach angioplastyki wieńcowej. Nie ulega jednak wątpliwości, że statyny mogą hamować procesy zapalne w blaszce miażdżycowej, co między innymi wykazano wielokrotnie w badaniach klinicznych nad prawastatyną. Ta jedyna statyna rozpuszczalna w środowisku wodnym jest bardzo skuteczna w obniżaniu poziomu fibrynogenu i białka CRP, co może mieć związek z wpływem prawastatyny na syntezę interleukiny-6 w wątrobie, a więc w organie, gdzie ten lek jest praktycznie całkowicie katabolizowany. Wymierne z punktu widzenia klinicznego są również wyniki wpływu prawastatyny na zmniejszenie ilości odrzutów po transplantacji serca. Dla środowiska kardiologów inwazyjnych, najważniejszym z mechanizmów pleotropowego działania statyn jest ich wpływ na stabilizację blaszki miażdżycowej i przeciwdziałanie tworzeniu się zakrzepu na śródbłonku naczyń. Jak już wspomniano, głównym czynnikiem destabilizacji płytki miażdżycowej jest w niej obecność makrofagów, które produkując kolagenazy i elastazy powodują osłabienie struktury blaszki, co grozi jej pękaniem. Na destabilizację płytki miażdżycowej i na tzw. nagłą śmierć sercową może wpływać także podwyższony poziom homocysteiny we krwi. Po raz pierwszy, aterogenne działanie homocysteiny wykryto u dzieci z genetycznym niedoborem syntazy cystationowej lub reduktazy metyloczterohydrofolianowej. Typowe zmiany miażdżycowe rozwijają się u nich nie tylko w naczyniach wieńcowych, ale także w nerkowych, mózgowych i obwodowych. Można więc mówić o stadium uogólnionej miażdżycy i to z wyraźnie zaznaczonymi zaburzeniami w układzie krzepnięcia. Jeśli natomiast chodzi o populację ogólną, to do wzrostu stężenia homocysteiny we krwi może dochodzić w wyniku nadmiernego spożycia w diecie mięsa i jego przetworów będących źródłem metioniny. Towarzyszy temu z reguły niedobór witamin grupy B, a w szczególności B6 i B12 oraz kwasu foliowego, wpływających na katabolizm homocysteiny poprzez jej konwersję do cystationiny. Uważa się obecnie, że homocysteina ma zdolność uszkadzania śródbłonka naczyniowego, a także zwiększania

33

degradacji elastyny w błonie wewnętrznej, co przyspiesza procesy włóknienia i kalcyfikacji. Badania własne wykazały także, że tiolakton homocysteiny ma zdolność modyfikacji lipoprotein poprzez przyłączanie się do wolnych grup lizynowych apolipoproteiny B, co powoduje zwiększoną agregację cząsteczek LDL. Bezpośrednich dowodów na aterogenne działania homocysteiny dostarczają nam jednak głównie badania prospektywne. I tak w jednym z nich stwierdzono, że wśród 15 tysięcy mężczyzn-lekarzy, wykryte przypadki hiperhomocysteinemii wiązały się z trzykrotnym wzrostem ryzyka zawału serca. Również przyspieszony rozwój miażdżycy u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek może mieć związek z przewlekłym podwyższeniem homocysteiny we krwi tych ludzi. Podsumowując należy stwierdzić, że stopień progresji miażdżycy indukowanej czy to przez cholesterol, czy też przez homocysteinę – ulega swoistej regulacji poprzez fizjologiczny proces ochronny związany ze zwrotnym transportem cholesterolu do wątroby poprzez frakcje HDL. Omawiając, z konieczności w sposób skrótowy, zwrotny transport cholesterolu z tkanek obwodowych do wątroby należy wskazać, że jest on regulowany poprzez ekspresję genu odpowiedzialnego za syntezę białka nośnikowego, tj. apolipoproteiny A-I. To bowiem dzięki temu nośnikowi i wysokiej zawartości fosfolipidów, frakcja HDL ma zdolność pobierania z cytoplazmy, czy też z błony komórkowej makrofagów i/lub komórek mięśni gładkich nadmiaru cholesterolu, aby po jego estryfikacji za pomocą enzymu lecytynowo-cholesterolowej transferazy kwasów tłuszczowych (LCAT) przekazać go wątrobie lub włączyć do wtórnego obiegu w lipoproteinach VLDL i LDL. Wykazano już, że niska ekspresja genu regulującego syntezę apo A-I jest ściśle powiązana z niską aktywnością enzymu lipazy lipoproteinowej, co z kolei wiąże się z hipertrójglicerydemią i/lub upośledzeniem katabolizmu chylomikronów podczas lipemii pokarmowej. Jest przy tym faktem powszechnie znanym, że większa część pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i z ewidentną normolipemią, podczas obciążenia tłuszczem egzogennym wykazuje ich upośledzoną eliminację z krążenia. Za ten stan w wielu przypadkach odpowiedzialna może być mutacja genu zawiadującego nie tylko syntezą lipazy, ale także jej katalityczną aktywnością. W tych wcale nierzadkich przypadkach możliwość interwencji ogranicza się tylko do eliminacji innych czynników ryzyka, np. wysokich LDL, jednakże często w populacji, za spadek poziomu HDL odpowiada niska aktywność fizyczna i otyłość, palenie tytoniu, a także niektóre leki z grupy b-adrenolityków. Należy w tym miejscu wspomnieć, że umiarkowane picie alkoholu, tj. poniżej 23 g dziennie może zwięk-

34

szyć syntezę HDL, ale wyłącznie u ludzi zdrowych, bez tendencji do hipertrójglicerydemii środowiskowej. Nie ulega dziś już żadnej wątpliwości, że niski poziom HDL podnoszą najefektywniej leki z grupy fibratów i kwas nikotynowy. I tak z badań klinicznych wynika, że wzrost stężenia cholesterolu HDL o 6% powoduje spadek śmiertelności z powodu choroby niedokrwiennej serca o 21%. Wymiernym wynikiem postępu badań nad patogenezą miażdżycy jest znaczący spadek umieralności na chorobę niedokrwienną serca w USA, Kanadzie, a także w wielu państwach Europy Zachodniej. Z pewnością niemały wpływ na te korzystne zmiany miał jakościowy postęp w opiece kardiologicznej, w tym rozwój metod inwazyjnych, jak przezskórna angioplastyka, pomostowanie naczyń wieńcowych oraz nowe generacje leków trombolitycznych. Nie można jednak ignorować faktu, że towarzyszyła temu pozytywna zmiana w stylu życia zachodnich populacji, a więc drastyczne ograniczenie palenia tytoniu i odwrót od przyzwyczajeń żywieniowych, a szczególnie zastąpienie tłuszczów pochodzenia zwierzęcego tłuszczami roślinnymi. Podobne tendencje obserwujemy od dwóch lat w naszym kraju, który wraz z innymi krajami Europy Środkowej na początku lat dziewięćdziesiątych zajmował czołowe miejsce na świecie, jeśli chodzi o epidemię chorób układu krążenia, bo przecież nie chodzi tu tylko o zawały serca, ale także o udary mózgu. Jednak ze względu na bardzo ograniczone nakłady na naszą służbę zdrowia, trzeba poważnie zastanowić się nad taktyką walki z miażdżycą w Polsce. Najbardziej realne wydaje się wyłonienie osób tzw. grupy wysokiego ryzyka oraz wdrożenie wśród nich aktywnych metod wczesnej profilaktyki, nie wyłączając z niej dzieci w wieku szkolnym. Bowiem z wielu badań wynika, że najbliższe potomstwo ludzi, u których wystąpiły objawy ChNS przed 55. rokiem życia, posiada często więcej niż jeden genetyczny czynnik ryzyka miażdżycy, który objawia się z reguły pomiędzy 7. a 11. rokiem życia. Jeśli więc u członków rodzin „wysokiego ryzyka” stwierdzimy genetycznie uwarunkowaną heterozygotyczną formę hipercholesterolemii lub wysoki poziom apoB i Lp(a), mutację genu konwertującego angiotensynę albo genu odpowiedzialnego za lipazę lipoproteinową, należy wówczas zrobić wszystko co możliwe, aby właśnie u tych osób ograniczyć inne potencjalne czynniki ryzyka pochodzenia środowiskowego. Jest to bowiem w pełni możliwe przy odpowiedniej motywacji i wiedzy, o czym świadczą doświadczenia z Finlandii. Natomiast stosowanie metod z zakresu inżynierii genetycznej, jako niezwykle kosztowne i obciążone wciąż brakiem wystarczającej wiedzy na temat konsekwencji takiego postępowania w dalszej przyszłości, należy pozostawić do dyspozycji dla wyjątkowo rzadkich przypadków homozygotycznych defektów. Jest jednak faktem godnym odnotowania, że pierwsze doświadczenia w zakresie wprowa35

dzenia do organizmu ludzkiego genu odpowiedzialnego za aktywność receptora LDL mamy już za sobą i otuchą napawają nas wyniki wskazujące, że dzięki temu w rodzinnej hipercholesterolemii udało się efektywnie obniżyć stężenie cholesterolu. Podsumowując należy stwierdzić, że dla populacji ogólnej najlepszym i najtańszym środkiem walki z miażdżycą pozostanie jeszcze na długie lata prawidłowa dieta – najlepiej typu śródziemnomorskiego, aktywność fizyczna i umiejętność pokonywania stresu związanego z dniem codziennym. Zapamiętaj! 1. Miażdżyca jest procesem wieloczynnikowym. Zwrócili już na to uwagę wybitni badacze XIX wieku – Von Rokitanski i Virchow. 2. Zasadniczą rolę w patogenezie miażdżycy odgrywa proces zapalny indukowany przez lipidy. Opinię taką przedstawił Virchow przed 150 laty – jest ona ciągle aktualna. 3. Ważnym nurtem poszukiwań patogenetycznych były i są badania nad funkcją i dysfunkcją śródbłonka naczyniowego – odkrycia z tego zakresu uhonorowano Nagrodą Nobla (tlenek azotu – EDRF – NO). 4. Wiemy już dzisiaj, że niezbędnym elementem inicjującym proces aterogenezy jest zarówno uszkodzenie śródbłonka tętnic, jak i biologiczna modyfikacja cząstek LDL zawierających cholesterol. 5. Czynnikiem, który decyduje o dalszym przebiegu zmian miażdżycowych jest przewlekły stan zapalny śródbłonka indukowany zarówno przez nadmiar krążących lipoprotein, jak i przez wysoki poziom homocysteiny, angiotensyny II, tlenkowej hemoglobiny, będącej następstwem palenia tytoniu czy też toksycznych lipidowych nadtlenków. 6. Dodatkowym czynnikiem nasilającym stan zapalny mogą być wirusy, szczególnie typu Herpes oraz bakterie np. Chlamydia pneumoniae. 7. Konsekwencją przewlekłego lokalnego stanu zapalnego jest aktywacja komórek śródbłonka i następowa adhezja mononuklearnych leukocytów, tj. limfocytów T i monocytów. W łańcuchu patogenetycznym udział biorą na różnym etapie różne związki, cząsteczki, substancje (selektyny E, immunoglobuliny ICAM-1 i glikoproteiny VCAM-1, czynnik martwicy guza – TNF-a i interleukina-1b – IL-1b). 8. Dysponujemy dziś silną bronią przeciwmiażdżycową (statyny, fibraty), wykorzystując nie tylko lipidowe, ale także pleotropowe mechanizmy ich działania (przeciwzapalne, przeciwzakrzepowe, antyproliferacyjne, antyoksydacyjne itd.). 36

9. Najsilniejszą bronią jest jednak odpowiedni styl życia – odpowiednia dieta, aktywność fizyczna, radzenie sobie ze stresem. Skuteczna modyfikacja tych elementów, to wyzwanie dla kardiologii XXI wieku. Warto przeczytać: B. Thurberg, T. Collins: The nuclear factor-kappa B/inhibitor of kappa B autoregulatory system and atherosclerosis. Curr Opin Lipidiol 1998; 9: 387396. M. de Lorgeril, P. Salen, J. L. Martin i wsp.: Mediterranean diet, traditional risk factors and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999; 99: 779-785. S. M. Grundy, T. Bazzarre, J. Cleeman i wsp.: Prevention Conference V: beyond secondary prevention: identifying the high-risk patient for primary prevention: medical office assessment: Writing Group I. Circulation 2000; 101: E3-E11. R. Ross: Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-136. L. Robbie, P. Libby: Inflammation and atherothrombosis. Ann N Y Acad Sci 2001; 947: 147-179. P. Libby, Y. J. Geng, M. Aikawa i wsp.: Macrophages and atherosclerotic plaque stability. Curr Opin Lipidol 1996; 7: 330-335. A. von Eckardstein, J. R. Nofer, G. Assmann: High density lipoprotein and arteriosclerosis. Role of cholesterol efflux and reverse cholesterol transport. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 13-27. M. Takemoto, J. K. Liao: Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 1712-1719. H. B. Rubins, S. J. Robins, D. Collins i wsp.: Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol: Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999; 341: 410-418.

37

III.

EPIDEMIOLOGIA CHOROBY NIEDOKRWIENNEJ SERCA Andrzej Światowiec, Patryk Krzyżak

Współczesna epidemiologia jest nauką zajmującą się badaniem czynników związanych z występowaniem i rozprzestrzenianiem się chorób i stanów patologicznych oraz zapobieganiem i zwalczaniem tych zjawisk. Epidemiologia chorób układu krążenia rozwinęła się w ostatnim pięćdziesięcioleciu, a choroba niedokrwienna serca (ChNS) była początkowo postrzegana jako choroba ludzi zamożnych. Obecnie dominuje pogląd, że występowanie ChNS uzależnione jest przede wszystkim od trzech czynników: żywienia, palenia papierosów oraz związanych z warunkami ekonomicznymi. Jest faktem, że choroba ta staje się główną przyczyną zgonów w krajach rozwijających się; w krajach bogatych występuje częściej wśród ludzi biednych, a regres ChNS następuje głównie w grupie ludzi o wysokim standardzie ekonomicznym. Badania epidemiologiczne możemy podzielić na trzy zasadnicze rodzaje: badania opisowe – oceniające aktualny stan zdrowia populacji na podstawie przeprowadzanych badań przekrojowych, określających częstość występowania chorób w danym społeczeństwie oraz ich zmienność w czasie, w wyniku przeprowadzanych badań długoterminowych określających zachorowalność, umieralność i śmiertelność w badanej populacji; badania analityczne – będące próbą określenia czynników wpływających na rozwój danej choroby oraz jej naturalny przebieg. Są to badania retrospektywne poszukujące różnic w występowaniu czynników mogących wpływać na rozwój choroby zarówno wśród osób chorych, jak i zdrowych oraz badania prospektywne, śledzące zachorowalność w grupie osób zdrowych obarczonych czynnikiem wpływającym prawdopodobnie na rozwój choroby. W badaniu retrospektywnym najistotniejsza jest hipoteza, że częstość występowania danego czynnika chorobotwórczego będzie większa w populacji osób chorych niż zdrowych. Z kolei w badaniu prospektywnym dominantą jest czynnik chorobotwórczy (hipotetycznie zachorowalność będzie większa w populacji osób obarczonych tym czynnikiem). Badanie retrospektywne jest prostsze i tańsze, ale obarczone większym błędem. Ideałem badania analitycznego jest badanie prospektywne, które jest jednak rozciągnięte w czasie, a co za tym idzie wymaga dużego wysiłku organizacyjnego i jest kosztowne;

38

badania eksperymentalne – weryfikujące hipotezy o skuteczności podejmowanych działań leczniczych i profilaktycznych. Dla uporządkowania podstawowych pojęć opisujących wskaźniki epidemiologiczne, przedstawiono je w kolejnych tabelach (tab. 1-4): Tabela 1: Współczynniki opisujące chorobowość

CHOROBOWOŚĆ

liczba chorych /liczba ludności

OGÓLNA

SZCZEGÓŁOWA

WSPÓŁCZYNNIKI /PRZYKŁADY

wg wieku

liczba chorych 20 g/dzień zmniejszyć spożycie tłustych mięs i pełnotłustych produktów mleczarskich, jeżeli jest wysokie

mięso i produkty mleczarskie

Rycina 2: Piramida zdrowego żywienia

83

Tabela 6: „Dekalog kardiologiczny”

1 NIE PAL – nikotyna zwiększa ryzyko miażdżycy, choroby wieńcowej, zawału serca, chorób nowotworowych. 2 UNIKAJ NADMIARU ALKOHOLU – jeśli czasem sięgniesz po kieliszek – wybierz czerwone wino. 3 ODŻYWIAJ SIĘ ZDROWO – jedz mniej tłuszczów zwierzęcych, mięsa i słodyczy, a więcej ryb, owoców i warzyw. 4 ZWIĘKSZ AKTYWNOŚĆ RUCHOWĄ – korzystaj z roweru, biegaj, graj w tenisa. Wybierz sport, który najbardziej Ci odpowiada, bądź w tym systematyczny. 5 ZWAŻ SIĘ – gdy masz nadwagę, spróbuj z nią sobie radzić. Wyznacz cele (waga należna) i terminy – nie spiesz się, ważne, by redukcja wagi była trwała, nie szybka. 6 NIE OSIĄGAJ SUKCESÓW ZA KAŻDĄ CENĘ (ZDROWIA) – rywalizuj mądrze, nie walcz, poszukaj radości także poza pracą (rodzina, hobby). 7 SPRÓBUJ RADZIĆ SOBIE ZE STRESEM – gdy masz trudności, poradź się psychologa. 8 ZBADAJ POZIOM CHOLESTEROLU I CUKRU – konsultuj wyniki z lekarzem. 9 CZĘSTO MIERZ CIŚNIENIE TĘTNICZE – skorzystaj z porady lekarza, gdy jest podwyższone. Systematycznie przyjmuj leki, nigdy nie odstawiaj ich sam. 10 SKORZYSTAJ Z BADAŃ KARDIOLOGICZNYCH – po tym „przeglądzie” lekarz poradzi Ci, co masz zmienić. krzepowej). Poza tym stanowi także element niefarmakologicznego leczenia nadciśnienia tętniczego, szczególnie jego postaci łagodnej, a więc tej, z którą spotykamy się najczęściej. Istotnym elementem w postępowaniu niefarmakologicznym, zarówno w przypadku ustalonego NT, jak również w jego prewencji, jest ograniczenie spożycia sodu, natomiast zwiększenie w diecie zawartości potasu, a także wapnia i magnezu. Należy również ograniczać spożycie alkoholu. Trzeba dążyć do ograniczenia nałogu palenia tytoniu poprzez akcje oświatowe, odpowiednią politykę cenową kształtującą sprzedaż papierosów oraz tworzenie poradni przeciwtytoniowych. 84

Szereg prospektywnych badań udowodniło, że pomimo silnych przesłanek teoretycznych i doświadczalnych, stosowanie witamin antyoksydacyjnych w postaci suplementów żywieniowych, nie przynosi żadnych korzyści i nie zmniejsza ryzyka ChW lub innych chorób naczyniowych, co więcej – stosowanie tych witamin może być w niektórych sytuacjach wręcz szkodliwe. Dlatego w chwili obecnej, jedyne zalecenie dotyczące antyoksydantów, określa potrzebę stosowania ich w postaci naturalnej, jako elementu diety (dieta bogata w warzywa i owoce, dieta śródziemnomorska). Kolejnym ważnym celem w prewencji pierwotnej jest wyselekcjonowanie grupy osób podwyższonego ryzyka ChW. W tym celu należy wykonywać badania przesiewowe, ukierunkowane na podstawowe czynniki ryzyka, przede wszystkim na wykrycie zaburzeń lipidowych i NT. NT jest bardzo powszechne (ponad połowa dorosłej populacji), ciągle jednak daleko niewystarczająca jest skuteczność jego rozpoznawania oraz leczenia. W badaniu Pol-MONICA skuteczność leczenia NT wyniosła mniej niż 10%! Należy więc pamiętać o tym, aby w trakcie rutynowej wizyty lekarskiej, dokonywać pomiaru ciśnienia tętniczego. Co 5 lat należy także dokonywać u osób dorosłych (> 20 r. ż.) pomiaru stężenia cholesterolu całkowitego. Konieczne jest oznaczenie pełnego profilu lipidowego u osób z cholesterolem całkowitym > 230 mg/dL, w przypadkach współistniejącego NT, otyłości, cukrzycy, a także palenia papierosów. W chwili obecnej rutynowo oznaczany jest cholesterol całkowity, stężenie HDL oraz TG. Tabela 7: Kategorie ryzyka epizodu wieńcowego

RYZYKO ŁAGODNE • jeden lub dwa łagodne czynniki ryzyka

RYZYKO UMIARKOWANE

RYZYKO DUŻE

• jeden • jeden silny umiarkowany czynnik czynnik ryzyka ryzyka lub

RYZYKO BARDZO DUŻE • przynajmniej jeden bardzo silny czynnik ryzyka (głównie ChNS)

lub • dwa umiarkowane • przynajmniej dwa czynniki silne czynniki ryzyka ryzyka lub • przynajmniej trzy umiarkowane czynniki ryzyka 85

Tabela 8: Podział czynników ryzyka

CZYNNIKI RYZYKA • LDL: 130-159 mg/dL (3,4-4,1 mmol/L); (TC: 200-239 mg/dL; 5,2-6,2 mmol/L); ŁAGODNE

• RRs: 140-159 mm Hg, i/lub • RRd: 90-99 mm Hg. • palenie papierosów; • LDL: 160-210 mg/dL (4,1-5,4 mmol/L), (TC: 240-300 mg/dL; 6,2-7,8 mmol/L); • HDL: £ 35 mg/dL u mężczyzn (0,9 mmol/L), £ 40 mg/dL u kobiet (1,0 mmol/L);

UMIARKOWANE

• RRs: 160-179 mm Hg, i/lub·RRd: 100-109 mm Hg, – mężczyzna ³ 45 lat, – kobieta ³ 55 lat, – przedwczesna menopauza, – przedwczesne występowanie IHD lub chorób tętnic obwodowych na tle miażdżycy u krewnych 1. stopnia, – krewni mężczyźni < 55 r. życia, – krewne kobiety < 65 r. życia. • 20 lub więcej papierosów dziennie; • LDL-chol: > 210 mg/dl (5,4 mmol/L), (TC: >300 mg/dL; 7,8 mmol/L);

SILNE

• RRs ³ 180 mm Hg, i/lub • RRd ³ 110 mm Hg. • choroba niedokrwienna serca; • klinicznie udokumentowane choroby innych tętnic;

BARDZO SILNE

• hiperlipidemia rodzinna; • cukrzyca.

RRs – ciśnienie tętnicze skurczowe; RRd – ciśnienie tętnicze rozkurczowe

86

Stężenie cholesterolu LDL obliczane jest ze wzoru Friedewalda, o ile stężenie TG nie przekracza 400 mg/dL. Do oznaczeń stężenia TG wymagane jest, aby pacjent był co najmniej 14 godzin na czczo. W przypadku oznaczania stężeń cholesterolu nie jest to konieczne, ale trzeba pamiętać, że jego stężenie obniża się w przypadku ostrych chorób zakaźnych, po operacjach i po zawale serca, powracając do stanu wyjściowego dopiero po ok. 6 tygodniach. W określonych grupach ryzyka, celowe może być także oznaczanie przygodnej glikemii lub wykonywanie testu obciążenia glukozą w celu wykrycia cukrzycy. Do niedawna o tym, na ile intensywne powinno być postępowanie zapobiegawcze, decydował fakt przebycia ostrego epizodu wieńcowego lub obecność objawów ChW. W ten sposób prewencję dzielono arbitralnie – na pierwotną (przed wystąpieniem incydentu wieńcowego) oraz wtórną (po incydencie). Podział ten do pewnego stopnia był uzasadniony, bowiem chorzy po zawale serca są grupą, w której ryzyko wystąpienia kolejnych epizodów wieńcowych jest szczególnie wysokie. Dziś jednak wiadomo, że ograniczenie intensywnych działań prewencyjnych jedynie do tej grupy pozostawia poza takim działaniem inne grupy chorych, których zagrożenie jest równie wysokie. Obecna strategia postępowania polega na indywidualnej ocenie całościowego (globalnego) ryzyka dla każdego pacjenta, w oparciu na wynikach wieloletnich prospektywnych badań populacyjnych (np. Framingham Study). Opracowane na tej podstawie algorytmy pozwalają oszacować 10-letnie ryzyko wystąpienia epizodu wieńcowego, w oparciu na szeregu obecnych (lub nieobecnych) u danego pacjenta czynników ryzyka. Istotne w tej ocenie jest uwzględnienie obecności kilku czynników, nawet o niewielkim nasileniu, gdyż ich współistnienie często powoduje podobne lub większe zagrożenie ChW, niż pojedynczy, nawet bardzo silny, czynnik ryzyka. Przydzielenie na tej podstawie pacjenta do grupy wysokiego, umiarkowanego lub niskiego ryzyka, determinuje intensywność działań prewencyjnych, a przede wszystkim wskazania do leczenia farmakologicznego (np. leczenie hipolipemizujące, farmakoterapia NT, leczenie przeciwpłytkowe) (tab. 7, 8). Określenie poziomu ryzyka ogólnego determinuje cele terapeutyczne w zakresie poszczególnych czynników ryzyka (np. docelowe stężenia lipidów), określa czas, w jakim należy wprowadzić interwencję farmakologiczną i wskazuje, jak intensywne powinno być to leczenie. Problemem w powszechnym zastosowaniu wypracowanych algorytmów oceny ryzyka (np. algorytmu Framingham) pozostaje brak możliwości odniesienia ich do każdej populacji (w szczególności dotyczy to Europy, gdzie stopień ryzyka istotnie różni poszczególne kraje). Należy także podkreślić potrzebę unifikacji standardów poszczególnych towarzystw naukowych, które w chwili obecnej różnią się stanowiskami. Wyniki nowych, dużych badań klinicznych, powodują konieczność aktualizacji dotychczasowych standardów po to, by skuteczność działań prewencyjnych była coraz większa. 87

Zapamiętaj! 1. Prewencja pierwotna to zespół działań, zmierzających do zmniejszenia ryzyka zachorowania, poprzez ograniczanie obecności lub natężenia czynników ryzyka choroby w populacji. 2. Zidentyfikowano wiele czynników ryzyka ChNS; najistotniejsze z nich to nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe, palenie tytoniu, cukrzyca, otyłość, mała aktywność fizyczna. 3. Udokumentowano ponad wszelką wątpliwość, że walka z czynnikami ryzyka ogranicza prawdopodobieństwo zachorowania na wszystkie postacie kliniczne miażdżycy. 4. Prewencja pierwotna to nie tylko działania farmakologiczne (leczenie cukrzycy, hiperlipidemii, nadciśnienia tętniczego – mamy tu wiele bardzo skutecznych leków), ale przede wszystkim działania niefarmakologiczne (walka z nałogiem palenia tytoniu, zwiększenie aktywności fizycznej, odpowiedni sposób żywienia); działania te muszą wspierać interwencję farmakologiczną. 5. Prewencja pierwotna możliwa jest wtedy, gdy współpracować będą lekarze, media, nauczyciele, działacze społeczni, politycy – tylko wówczas przyniesie to spektakularne efekty, ograniczy zachorowania i wydłuży życie naszych pacjentów. Warto przeczytać: Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recomendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. Eur. Heart J. 1998; 19: 1434-1503. Profilaktyka choroby niedokrwiennej serca. Rekomendacje Komisji Profilaktyki Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Kardiologia Polska 2000; 53 suplement. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel). JAMA 2001; 285: 2486-2497. American Diabetes Association: Management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diabetes Care 2001; 24 (supl. 1): 558. Kardiologia prewencyjna. Red. M. Naruszewicz; Warszawa, 2003.

88

VI.

POSTĘPOWANIE DIETETYCZNE W CHOROBIE NIEDOKRWIENNEJ SERCA Małgorzata Kozłowska-Wojciechowska

Prawidłowe żywienie jest jedną z najważniejszych metod profilaktyki miażdżycy i jej klinicznych powikłań. Dzięki zastosowaniu właściwie dobranej diety możliwe jest obniżenie stężenia lipidów w surowicy, ciśnienia tętniczego oraz stężenia fibrynogenu. Ponadto, dobór właściwych proporcji pomiędzy składnikami mineralnymi i witaminami zmniejsza podatność lipoprotein na oksydacyjną modyfikację oraz ułatwia utrzymanie niskich poziomów stężeń homocysteiny. Zachowanie proporcji pomiędzy podażą energii, zgodną z jej zapotrzebowaniem, a jej wydatkowaniem zapobiega nadwadze i otyłości, czyli kolejnym, istotnym czynnikom ryzyka nie tylko miażdżycy, ale i cukrzycy typu 2. Wiadome jest, że cukrzyca jest silnym czynnikiem ryzyka wczesnego rozwoju zmian miażdżycowych. W ramach profilaktyki pierwotnej skierowanej do populacji generalnej, istotne jest promowanie zasad prawidłowego żywienia, które jest szansą na zmniejszenie ryzyka nie tylko choroby niedokrwiennej serca, ale również i innych chorób dietozależnych. Natomiast w przypadku pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, po przebytym zawale czy udarze konieczne jest włączenie leczenia dietetycznego do terapii ogólnej choroby. W praktyce oznacza to, że dieta staje się jednym z istotnych elementów leczenia, oprócz farmakoterapii, rehabilitacji czy psychoterapii. Zalecenia dietetyczne dla pacjentów są często bardziej restrykcyjne, co jednak nie oznacza, iż niemożliwe do zastosowania. Właściwe postępowanie diagnostyczne, zgodne z obowiązującymi standardami Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (PTK), wymaga określenia czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca, które do niej doprowadziły i/lub jej towarzyszą. Stąd, konieczne jest ustalenie rodzaju występujących zaburzeń gospodarki lipidowej i/lub węglowodanowej, a nierzadko również stężenia fibrynogenu, homocysteiny, czy w przypadku nadwagi lub otyłości, ocena jej stopnia i rodzaju. Są to wszystko niezbędne informacje nie tylko do prawidłowego leczenia, ale również prawidłowego określenia zaleceń dietetycznych. Ponadto, nierzadko z chorobą niedokrwienną serca współistnieją inne choroby, takie jak nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, nieprawidłowy, siedzący tryb życia, palenie papierosów, czy wykonywanie stresującej pracy. To kolejne czynniki, które utrudniają skuteczną terapię oraz zagrażają progresją choroby, a nawet groźnymi dla życia powikłaniami. Dlatego też, oprócz odpowiednio dobranego leczenia farmakologicznego i dietetyczne89

go, należy sugerować pacjentom zmianę stylu życia, gdyż jest to czynnik, który jak udowodniono w licznych badaniach, przynosi wymierne korzyści oraz poprawia skuteczność terapii. Pamiętać przy tym należy, że ustalenie codziennego jadłospisu nie jest rolą lekarza, lecz jest to obowiązek dietetyka. Lekarz natomiast zobowiązany jest ustalić charakterystykę diety, jaką pacjent powinien zastosować. Kolejnym obowiązkiem lekarza jest przekonanie pacjenta o konieczności wprowadzenia zmian w dotychczasowym stylu życia, wskazanie mu korzyści, jakie ta zmiana powinna spowodować. Lekarz jest autorytetem dla pacjenta; odbierany jest jako najbardziej wiarygodne źródło informacji, dlatego tylko w gabinecie lekarskim można najlepiej pacjenta przekonać, umotywować do podjęcia przez niego działań, które pomogą w terapii i zapewnią mu poprawę komfortu życia. Lekarz powinien wskazać mu tę drogę oraz zasugerować kto, jak i gdzie, pomoże mu te zalecenia zrealizować. ZASADY OGÓLNE Zalecenia dietetyczne, które stanowią podstawę profilaktycznego leczenia pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, są w swych głównych wytycznych zgodne z zasadami prawidłowego żywienia i sprowadzają się do zalecenia: • spożywania różnorodnych produktów; • zbilansowania spożywanej żywności z aktywnością fizyczną w celu utrzymania lub redukcji nadmiaru masy ciała; • preferowania diety niskotłuszczowej, ubogiej w nasycone kwasy tłuszczowe i cholesterol pokarmowy, poprzez ograniczanie spożycia tłuszczów zwierzęcych; • wybierania diety obfitującej w warzywa i owoce oraz pełnoziarniste produkty zbożowe; • stosowania diety o umiarkowanej zawartości cukru, soli kuchennej i sodu oraz umiarkowanego picia alkoholu, jeśli są to pacjenci pijący alkohol. RODZAJ ZABURZEŃ LIPIDOWYCH Aby rozpocząć leczenie pacjenta i określić cel, jaki należy osiągnąć, konieczne jest ustalenie typu zaburzeń lipidowych, z jakimi ma się do czynienia. Jest to niezbędne nie tylko w ustaleniu farmakoterapii, ale również założeń leczenia dietetycznego. W tabeli 1 zaprezentowano klasyfikację hiperlipidemii, w zależności od wzrostu poziomów lipidów i lipoprotein. 90

Tabela 1: Klasyfikacja hiperlipidemii

PODWYŻSZONE STĘŻENIE

KLASYFIKACJA (1992 rok)

lipoprotein

lipidów

hipercholesterolemia

LDL

cholesterol

hiperlipidemia mieszana

LDL + VLDL

cholesterol i trójglicerydy

hipertrójglicerydemia

VLDL

trójglicerydy

zespół chylomikronemii

VLDL

chylomikrony (w osoczu na czczo)

Hiperlipidemia (HLP) może być zarówno pierwotna, jak i wtórna, tzn. występująca w przebiegu innych chorób, takich jak: niedoczynność tarczycy, przewlekła niewydolność nerek, zespół nerczycowy, żółtaczka zastoinowa (łącznie z pierwotną marskością wątroby), szpiczak mnogi, nadużywanie alkoholu, jadłowstręt psychiczny i lipodystrofia. Podwyższone poziomy lipidów w surowicy krwi mogą występować wtórnie – w trakcie przyjmowania leków moczopędnych, beta-adrenolityków, retinoidów, kortykosterydów, sterydów anabolicznych lub preparatów zawierających progesteron. Leczenie HLP wtórnej polega przede wszystkim na leczeniu choroby podstawowej. CELE LECZENIA Celem leczenia hiperlipidemii pierwotnej powinno być osiągnięcie stężenia cholesterolu poniżej 200 mg/dL i trójglicerydów poniżej 150 mg/dL. Jednakże, zgodnie ze stanowiskiem Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego, ustalanie celu i sposobu leczenia musi zostać określone zgodnie z indywidualnym ryzykiem pacjenta. Zależy ono od obecności lub nieobecności choroby niedokrwiennej serca, rodzinnego jej występowania lub nie, obecności choroby naczyń obwodowych lub mózgowych oraz od liczby współtowarzyszących i stopnia zaawansowania pozostałych czynników ryzyka, innych niż HLP. Jeśli stężenie cholesterolu w surowicy krwi przed leczeniem mieści się w granicach 200-300 mg/dL i nie występują inne, nielipidowe czynniki ryzyka miażdżycy, a stężenie cholesterolu HDL wynosi ponad 58 mg/dL, to wystarczającym celem leczenia jest osiągnięcie stężenia cholesterolu całkowitego 195-230 mg/dL, a cholesterolu LDL 155-175 mg/dL. Jednakże, jeśli 91

Tabela 2: Wybór metod postępowania w przypadku rozpoznania typu zaburzeń gospodarki lipidowej (wg B. Cybulskiej i wsp., zalecenia PTK)

Hipercholesterolemia

Hiperlipidemia mieszana

Hipertrójglicerydemia

• redukcja masy ciała, • redukcja masy ciała; • redukcja masy ciała; jeśli istnieje taka • „korekta” przyczyn: • „korekta” przyczyn potrzeba; – kontrola cukrzycy, (jak w hiperlipide– redukcja spożycia mii mieszanej); alkoholu, – zaprzestanie stosowania leków moczopędnych, beta-adrenolityków lub retinoidów; • dieta hipolipemiczna;

• dieta hipolipemiczna;

• inhibitory reduktazy • fibraty, jeśli HMG-CoA dominuje wzrost (statyny); TG; • leki przerywające krążenie kwasów żółciowych (żywice); • fibraty (łagodna i umiarkowana hipercholesterolemia);

• kwas nikotynowy, jeśli dominuje wzrost TG;

• dieta hipolipemiczna; • fibraty; • kwas nikotynowy; • oleje rybne bogate w wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega 3.

• statyny, jeśli dominuje wzrost cholesterolu LDL.

• kwas nikotynowy. występują inne czynniki ryzyka miażdżycy towarzyszące hipercholesterolemii i/lub hipertrójglicerydemii, należy dążyć do osiągnięcia stężenia cholesterolu całkowitego, podobnie jak i stężenia trójglicerydów poniżej 200 mg/dL, natomiast cholesterolu LDL – 115-135 mg/dL. Są to cele do osiągnięcia u ludzi w ramach prewencji pierwotnej. Według ekspertów Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego optymalne dla regresji miażdżycy i zahamowania progresji zmian są wartości cholesterolu całkowitego w granicach 155-175 mg/dL, a stężenie cholesterolu LDL nie przekraczające 95 mg/dL (2,5 mmol/l). 92

Ostatnio opublikowane zalecenia NCEP (National Cholesterol Education Program) przedstawiają jeszcze inne cele interwencji lipidowych. Jako zasadniczy cel interwencji stawiają cholesterol frakcji LDL. U osób wysokiego ryzyka (ChNS lub jej odpowiedniki) docelowym stężeniem LDL jest cholesterol tej frakcji poniżej 100 mg/dL. Wartością progową dla interwencji farmakologicznej jest stężenie przekraczające 130 mg/dL (interwencja ta jest w wybranych przypadkach możliwa przy stężeniach LDL w zakresie 100-130 mg/dL). Przy braku klinicznej manifestacji miażdżycy, ale przy obecności dwóch czynników ryzyka docelowe wartości LDL to stężenia poniżej 130 mg/dL, a przy obecności jednego czynnika ryzyka – poniżej 160 mg/dL. Wszyscy pacjenci wymagają postępowania dietetycznego lub szerzej – postępowania opartego na tzw. terapeutycznym stylu życia (dieta, aktywność fizyczna, redukcja otyłości, zaprzestanie palenia tytoniu). Drugorzędowym celem leczenia jest cholesterol frakcji HDL, którego wartość powinna przekraczać 40 mg/dL, a u chorych z cukrzycą 45 mg/dL. Wybór leku hipolipemizującego jest związany z oceną globalnego ryzyka, rodzajem zaburzeń i wyznaczeniem celów terapeutycznych. Zasady tego wyboru przedstawiono w drugim tomie Kardiologii Praktycznej (Farmakologia Kliniczna). W tabeli 2 przedstawiono zasady leczenia zaburzeń gospodarki lipidowej w zależności od typu hiperlipidemii, rekomendowane przez PTK, które niezależnie od rodzaju wybranej farmakoterapii, muszą być poprzedzone i współleczone dietą hipolipemiczną. DIETA HIPOLIPEMICZNA Podstawą diety zapobiegającej powstawaniu miażdżycy lub jej progresji, jest eliminowanie składników sprzyjających chorobie i w to miejsce zastępowanie ich produktami wykazującymi korzystne oddziaływanie. W prawidłowej diecie przeciwmiażdżycowej na szczególną uwagę zasługują źródła pokarmowe tłuszczów. Dieta ta wymaga właściwych proporcji w źródłach kwasów tłuszczowych nasyconych, jednonienasyconych, wielonienasyconych oraz trans, gdyż tłuszcze są składnikiem diety, najsilniej oddziałującym w promowaniu lub zahamowaniu rozwoju miażdżycy. Dlatego temu zagadnieniu poświęcony jest odrębny rozdział. Obecnie omówione zostaną ogólne zasady diety hipolipemicznej. Węglowodany złożone W diecie hipolipemicznej, zgodnej z zasadami prawidłowego żywienia, głównym źródłem energii muszą być węglowodany złożone, które powinny dostarczać średnio ok. 60% energii. Oznacza to, że każdy prawidłowo zesta93

wiony posiłek musi opierać się na produktach skrobiowych, czyli pieczywie z grubego przemiału, razowym, kaszach, makaronach, ziemniakach oraz roślinach strączkowych. Uważa się, iż węglowodany te oprócz tego, że są najzdrowszym źródłem energii, dostarczają zarazem błonnika pokarmowego, witamin i składników mineralnych. Ponadto, im większe ich występowanie w diecie, tym większa szansa na zmniejszenie pokarmowych źródeł nasyconych kwasów tłuszczowych, które zostają nimi zastąpione. Prowadzi to do obniżenia stężenia cholesterolu LDL, nie dzięki właściwościom hipolipemicznym węglowodanów złożonych, ale ich obecności w diecie. Zależność pomiędzy spożyciem węglowodanów złożonych, a występowaniem choroby niedokrwiennej serca nie jest zależnością prostą, odgrywa jednak zasadniczą rolę. Wielkość spożycia węglowodanów wpływa na spożycie energii, co z kolei decyduje o nadwadze lub otyłości, szczególnie otyłości typu centralnego, która wywiera wpływ na stężenie lipidów, przede wszystkim trójglicerydów oraz odpowiada za poziom glikemii. W wielu eksperymentach stwierdzono, iż wzrostowi podaży energii z węglowodanów, głównie o niskim indeksie glikemicznym, czyli wysokiej zawartości błonnika pokarmowego towarzyszy jedynie umiarkowany wzrost lipemii poposiłkowej, w pierwszych kilku tygodniach stosowania diety, która jednak ustępuje, w miarę stosowania takiego żywienia. Liczne badania epidemiologiczne z zastosowaniem diety węglowodanowej (w której znacznie przeważają węglowodany złożone) pokazują, iż towarzyszą jej niskie wartości cholesterolu w surowicy krwi. Ponadto, należy pamiętać, iż zmniejszenie udziału węglowodanów w diecie pociąga za sobą wzrost spożycia tłuszczów lub białek. U osób z hipertrójglicerydemią należy kontrolować wielkość spożycia węglowodanów, szczególnie prostych (cukru i słodyczy), gdyż dieta wysokowęglowodanowa (udział energii z węglowodanów powyżej 60%) może przyczynić się do wzrostu stężenia trójglicerydów. U tych pacjentów substytucja wysoką podażą jedno- i wielonienasyconych kwasów tłuszczowych w diecie może być korzystną alternatywą dla zmiany stężenia trójglicerydów. Dieta węglowodanowa z niskim indeksem glikemicznym, czyli bogata w produkty zbożowe z pełnego przemiału, dostarczające błonnika pokarmowego, wywołuje korzystny wpływ na stężenie glukozy (obniżający), łącznie z redukowaniem poziomu lipidów. Błonnik pokarmowy Jak już wspomniano, błonnik pokarmowy dostarczany w produktach węglowodanowych (szczególnie frakcja rozpuszczalna) powoduje redukcję stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji LDL.

94

Pierwsza definicja opisująca błonnik pokarmowy sprowadzała się do określania go, jako substancji resztkowych pochodzenia roślinnego, które nie podlegają trawieniu w przewodzie pokarmowym ssaków. Definicja ta obejmowała wszystkie, znane składniki określane mianem błonnika, czyli celulozę, hemicelulozę, pektynę i ligniny wraz z gumami i śluzami. Według przynależności chemicznej są to związki organiczne, zaliczane do nieskrobiowych polisacharydów oraz lignin. Obie definicje wskazują jednak, że błonnik pokarmowy składa się z różnorodnych elementów strukturalnych ścian komórkowych roślin. Spożywana przez człowieka żywność pochodzenia roślinnego odgrywa bardzo zróżnicowaną fizjologiczną rolę, gdyż w produktach pochodzenia roślinnego zawarte są liczne związki, oddziałujące różnorodnie na organizm człowieka. Jak pokazują badania nad składem wartości odżywczej żywności pochodzenia roślinnego, w naszym świecie występują rośliny jadalne o zróżnicowanej ilości poszczególnych frakcji błonnika; dzięki temu możliwe jest przybliżenie jego roli i znaczenia w prawidłowym odżywianiu. Pamiętać jednak należy, że spożywana przez człowieka żywność pochodzenia roślinnego poddawana jest często różnym obróbkom, czy to technologicznym, czy kulinarnym, w konsekwencji czego funkcja fizjologiczna, jak i zawartość poszczególnych frakcji błonnika, może ulegać zmianom. Z powodu fizjologicznego oddziaływania błonnika w organizmie człowieka, dokonano jeszcze jednego jego podziału – na frakcje rozpuszczalne i nierozpuszczalne w wodzie. Błonnik rozpuszczalny to pektyny, hemicelulozy, gumy (występują głównie w owocach i warzywach, w mniejszym stopniu produktach zbożowych, np. owsie), które podlegają bakteryjnej fermentacji w przewodzie pokarmowym, wykazując wpływ na przemiany metaboliczne węglowodanów i tłuszczów. Natomiast frakcję nierozpuszczalną stanowią celuloza, inne hemicelulozy i ligniny (otręby pszenne, rośliny nasion strączkowych, kasze), które wywierają wpływ na pracę jelit, zarówno jelita cienkiego, jak i jelita grubego, szczególnie okrężnicy. Rola tej frakcji przyczynia się do przyśpieszania pasażu jelitowego, zwiększania masy stolca, pochłaniania i wiązania niektórych substancji (również toksycznych) z przewodu pokarmowego, a jak pokazała metaanaliza wielu badań epidemiologicznych – istnieje ścisła korelacja pomiędzy zawartością błonnika pokarmowego w diecie, a częstością występowania raka jelita grubego. Funkcja błonnika w prawidłowym żywieniu, to nie tylko poprawa czynności jelita grubego, poprzez skrócenie czasu pasażu, wzrost masy stolca oraz regulację procesu defekacji, ale również jego rola w redukcji stężenia cholesterolu.

95

Podatność błonnika na procesy fermentacyjne pod wpływem mikroflory jelitowej decyduje o hamowaniu wątrobowej syntezy cholesterolu. Dochodzi do tego dzięki powstawaniu krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, takich jak kwas octowy, propionowy, masłowy i kapronowy. Tę zdolność wykazują przede wszystkim pektyna i guma guarowa. Na procesy fermentacyjne całkowicie oporna jest celuloza, która nie posiada zdolności wiązania kwasów żółciowych. Zdolność wiązania kwasów żółciowych, będących nośnikiem cholesterolu, sprawia, że hamowany jest ich zwrotny transport do wątroby, co wpływa na obniżenie stężenia cholesterolu w surowicy krwi. Wiązanie kwasów żółciowych przyczynia się również do zmniejszenia litogenności żółci. Obserwacje epidemiologiczne potwierdziły, że populacje odżywiające się pokarmem bogatym w błonnik pokarmowy mają zwykle mniejsze stężenie cholesterolu całkowitego, a przede wszystkim cholesterolu frakcji LDL. Stwierdzono, że warzywa, rośliny strączkowe, otręby owsiane i jęczmienne, w których przeważają frakcje rozpuszczalne w wodzie, wykazują najskuteczniejszy wpływ redukujący stężenia cholesterolu w surowicy krwi. Przyjmuje się, że zdolność obniżania cholesterolu wynosi średnio od 5-10%, jednakże istnieją doniesienia, że przy dawkach powyżej 35 g dziennie, można obniżyć wyjściowe wartości cholesterolu nawet o 25%. Nie stwierdzono natomiast istotnych zmian we frakcji HDL, pod wpływem działania błonnika. Mechanizm hipolipemicznego wpływu błonnika do końca nie został wyjaśniony. Najbardziej prawdopodobny jest mechanizm wiązania kwasów żółciowych w jelicie, jednakże są podnoszone i inne mechanizmy, jak choćby modyfikacja (hamowanie) syntezy cholesterolu w wątrobie poprzez krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe. Przypuszcza się również, że dieta bogata w węglowodany złożone i błonnik pokarmowy powstrzymuje lipogenezę. Wynika z tego, że oddziaływanie hipolipemiczne błonnika może być wieloczynnikowe, co wymaga jeszcze wielu badań. Wiele prezentowanych od lat badań wskazuje na korzystną rolę błonnika pokarmowego w redukcji poposiłkowej glikemii oraz odpowiedzi insulinowej. Takie działanie błonnika obserwowano u osób zdrowych oraz u pacjentów z różnymi typami cukrzycy. Stwierdzono, że błonnik opóźnia opróżnianie żołądka i jelita cienkiego, powodując zwolnienie odpowiedzi glikemicznej. Ponadto, przedłużając przebywanie pokarmów w jelitach, powoduje zmniejszanie wchłaniania glukozy i trójglicerydów, w efekcie zmniejszając zapotrzebowanie na insulinę oraz doustne środki hipoglikemizujące, jak np. pochodne sulfonylomocznika. Jednym z mechanizmów takiego działania jest zwiększenie lepkości treści pokarmowej, poprzez tworzenie żeli, które zwalniają pasaż w jelicie cienkim. Wykazano, że frakcje błonnika nie96

rozpuszczalne w wodzie przyśpieszają, natomiast rozpuszczalne – opóźniają pasaż treści pokarmowej przez jelito cienkie. Wynika z tego, że dla pacjentów z podwyższonymi stężeniami glukozy i cholesterolu winny być polecane przede wszystkim jarzyny liściaste, bulwiaste i korzeniowe, płatki owsiane, mąki razowe oraz kasze i owoce, które są bogatym źródłem rozpuszczalnych frakcji błonnika pokarmowego. Dla chorych na cukrzycę przyjmuje się, że dobowe spożycie błonnika pokarmowego powinno wynosić nie mniej niż 15 g na 1000 kcal. A więc pamiętajmy, że głównymi produktami, dostarczającymi węglowodanów złożonych są wyroby z pełnego ziarna oraz nasiona roślin strączkowych. Natomiast źródłem błonnika są otręby owsiane, müsli, jęczmień, owies, nasiona roślin strączkowych, produkty sojowe, jabłka, żurawiny, porzeczki i agrest i wiele innych produktów pochodzenia roślinnego. Produkty tego typu powinno się spożywać we wszystkich posiłkach codziennie, gdyż błonnika pokarmowego organizm człowieka nie kumuluje na zapas, a codziennie potrzebuje go od 30 do 40 g. Warzywa i owoce – źródło witamin Dieta hipolipemiczna musi być w dużej mierze oparta na warzywach i owocach. Jest to o tyle konieczne, że warzywa i owoce są nie tylko produktami niskokalorycznymi, ułatwiającymi utrzymanie należnej masy ciała (co w leczeniu HLP jest nieodzowne), ale są również głównymi źródłami witamin antyoksydacyjnych, beta-karotenu i witaminy C oraz flawonoidów. Pamiętać należy, że do grupy witamin antyoksydacyjnych zalicza się witaminę E (rozpuszczalną w tłuszczach), której źródłem są przede wszystkim oleje, ryby, orzechy, kiełki pszenicy. Nie można jednoznacznie stwierdzić, że witaminy te w postaci preparatów suplementujących dietę mają korzystny wpływ w profilaktyce miażdżycy. Co więcej, istnieje wiele prac, które taką opinię podważają. Niemniej jednak, istnieje coraz więcej danych badawczych, że witaminy te w postaci naturalnej (czyli pochodzące z żywności) wykazują takie działanie. Witaminy te w swym działaniu chronią przed tworzeniem się wolnych rodników tlenowych oraz ich pochodnych, jak np. nadtlenki lipidowe i dwutlenek azotu. Znajdujemy w tej chwili coraz więcej dowodów na to, iż witaminy antyoksydacyjne biorą istotny udział w mechanizmie obronnym organizmu przeciwko stresowi oksydacyjnemu. Jest to o tyle istotne, iż u pacjentów z hipercholesterolemią, podatność lipidów i lipoprotein osocza na oksydatywną modyfikację (czyli zdolność tworzenia zmodyfikowanych LDL o wysokiej aterogenności) wpływa poziom, a szczególnie niedobór witamin: C, E i karotenoidów.

97

Takie podejście do źródeł witamin antyoksydacyjnych znajduje swoje odzwierciedlenie w najnowszym stanowisku American Heart Association z 1996 roku, gdzie czytamy: „Suplementy witamin i składników mineralnych nie są substytutem pod względem odżywczym diety, w której położono nacisk na spożywanie owoców, warzyw i produktów z pełnego ziarna. Zaleca się, aby witaminy antyoksydacyjne i inne składniki pokarmowe pochodziły ze źródeł naturalnych, czyli z żywności”. W indywidualnych przypadkach pacjentów nie wyklucza się jednak podawania poszczególnych witamin w postaci suplementacji farmakologicznej. Jednakże prawidłowo zestawiona dieta powinna zawierać w każdym posiłku owoce i/lub warzywa, w ilości nie mniejszej jak 400 g dziennie, a hasło „5 razy dziennie warzywa i owoce” oznacza, że ilość posiłków dla każdego powinna wynosić pięć dziennie. Alkohol W ostatnich latach w wielu krajach prowadzone są dyskusje na temat wpływu alkoholu na redukcję ryzyka miażdżycy i częstości występowania choroby niedokrwiennej serca. W badaniach prospektywnych wykazano odwrotną zależność pomiędzy spożyciem alkoholu, a występowaniem miażdżycy zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Badania te sugerują, że spożywanie jednego-dwóch „drinków”, czyli 14-28 g etanolu dziennie, prowadzić może do redukcji ryzyka od 30 do 50%. Dowodów na tę teorię dostarczyły badania autopsyjne, w których wykazano mniejsze nasilenie zmian miażdżycowych u ludzi, którzy spożywali umiarkowane ilości alkoholu. Korzystny efekt działania alkoholu w zmniejszaniu czynników ryzyka sprowadza się do wzrostu stężenia cholesterolu HDL oraz prawdopodobnie zmniejszenia agregacji płytek czy nasilenia fibrynolizy. Trwa ciągle dyskusja, któremu rodzajowi alkoholu można przypisać tę rolę. Ponieważ udowodniono, iż flawonoidy wykazują działanie antyoksydacyjne, a występują one przede wszystkim w czerwonym winie i ciemnym piwie, to być może przede wszystkim te dwa gatunki alkoholu wykazują działanie prewencyjne. Z tego względu, iż udowodniony jest fakt szkodliwego wpływu alkoholu na zdrowie i wywoływanie wielu śmiertelnych chorób, zalecanie picia alkoholu, jako metody prewencyjnej, budzi wiele zastrzeżeń. ZALECENIA DIETETYCZNE W PREWENCJI WTÓRNEJ Działania lecznicze z zastosowaniem diety hipolipemicznej w profilaktyce pierwotnej mają za zadanie zapobiec wystąpieniu i rozwojowi choroby niedokrwiennej serca, a tym samym zawału serca, jako najgroźniejszego jej po98

wikłania. Natomiast, w przypadku pacjentów po zawale serca, stosowanie diety i leczenie zaburzeń gospodarki lipidowej oraz innych czynników ryzyka ma na celu zmniejszenie powikłań choroby podstawowej, czyli zapobieganie kolejnym zawałom. Właściwe leczenie dietetyczne pozwala zmniejszyć zapadalność i umieralność z powodu choroby niedokrwiennej serca oraz nowe przypadki zachorowań. Ponieważ w prawidłowo skomponowanej diecie hipolipemicznej, bez względu na jej kaloryczność, obowiązuje zasada ograniczania tłuszczów ogółem i tłuszczów nasyconych do określonych wartości, w tabeli 3 podano wagowe (w gramach) ilości tych składników, zależnie od kaloryczności diety. Ponieważ obecnie obowiązuje w naszym kraju konieczność umieszczania na opakowaniach produktów spożywczych informacji o zawartości tłuszczu ogółem i nasyconych kwasów tłuszczowych, jeśli w danym produkcie występują, wiedząc ile każdemu wolno ich zjeść, łatwiej obliczyć, czy wybrany produkt nie spowoduje przekroczenia dobowego zapotrzebowania. Tabela 3: Dozwolone ilości tłuszczu ogółem i nasyconych kwasów tłuszczowych w zależności od kaloryczności diety i zaleconego udziału energii z tych składników

Kaloryczność diety [kcal]

Tłuszcz ogółem