Niewydolność serca (1) 838951740X [PDF]

Zitiervorschau

KARDIOLOGIA PRAKTYCZNA DLA LEKARZY RODZINNYCH I STUDENTÓW MEDYCYNY

TOM V Część 1 NIEWYDOLNOŚĆ SERCA

Pod redakcją: Mirosława Dłużniewskiego Artura Mamcarza Marka Kucha Patryka Krzyżaka

AKADEMIA MEDYCZNA WARSZAWA 2004

© Copyright by Mirosław Dłużniewski, Artur Mamcarz & Patryk Krzyżak

ISBN 83-89517-40-X

Recenzent: Prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski

Druk i oprawa: For-med Sp. z o.o.

Projekt graficzny serii: Urszula Janiszewska

Korekta: Magdalena Zielonka

Katedra i Klinika Kardiologii II Wydziału Lekarskiego Akademii Medycznej w Warszawie ul. Kondratowicza 8, 03-242 Warszawa tel. (22) 326 58 24, fax (22) 326 58 26 web site: www.amkard.waw.pl e-mail: [email protected]

KARDIOLOGIA PRAKTYCZNA DLA LEKARZY RODZINNYCH I STUDENTÓW MEDYCYNY

TOM V Część 1 NIEWYDOLNOŚĆ SERCA

Autorzy: Dr n. med. Wojciech Braksator Dr n. med. Aldona Browarek1 Lek. med. Ewa Burbicka Dr n. med. Marek Chmielewski Lek. med. Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska4 Lek. med. Katarzyna Cybulska Prof. dr hab. n. med. Mirosław Dłużniewski Lek. med. Michał Drobiński Lek. med. Włodzimierz Gierlak Lek. med. Izabella Graczak Dr n. med. Iwonna Grzywanowska-Łaniewska Lek. med. Ilona Jędrzejewska Dr hab. n. med. Jacek Imiela3 Lek. med. Maciej Janiszewski Lek. med. Cezary Kępka2 Prof. dr hab. n. med. Jerzy Korewicki1 Lek. med. Agnieszka Kosieradzka Lek. med. Agnieszka Guranowska Dr n. med. Patryk Krzyżak Dr n. med. Hubert Krysztofiak6 Dr hab. n. med. Marek Kuch Lek. med. Ewa Kucharczyk-Petryka Dr n. med. Przemysław Leszek1 Lek. med. Rober Małecki3 Dr hab. n. med. Artur Mamcarz Lek. med. Michał Moszczeński Dr n. med. Jacek Sawicki Lek med. Grzegorz Suwalski5 Lek. med. Piotr Suwalski5 Dr n. med. Joanna Syska-Sumińska Dr n. med. Edmund Szczepańczyk Prof. dr hab. n. med. Ewa Szczepańska-Sadowska4 Dr n. med. Andrzej Światowiec Lek. med. Edyta Wiśniewska Dr hab. n. med. Adam Witkowski2 Lek. med. Karol Wrzosek

z Katedry i Kliniki Kardiologii II Wydziału Lekarskiego AM 1 z Kliniki Niewydolności Serca Instytutu Kardiologii w Warszawie 2

z Kliniki Choroby Wieńcowej Instytutu Kardiologii w Warszawie

3

z Oddziału Wewnętrznego o Profilu Nefrologicznym, SPZOZ CSK w Międzylesiu

4

z Katedry i Zakładu Fizjologii Doświadczalnej i Klinicznej AM

5

z Oddziału Klinicznego Kardiochirurgii I Katedry i Kliniki Kardiologii AM w Warszawie

6

z Instytutu – Centrum Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN

Szanowne Koleżanki, Szanowni Koledzy! Nasi młodsi Koledzy Studenci! Niewydolność serca – „nowe” i bardzo aktualne wyzwanie dla kardiologów, lekarzy rodzinnych, lekarzy akademickich i lekarzy POZ-ów. Jeszcze nie tak dawno rozpoznanie niewydolności serca to był wyrok i brak perspektyw dla ogromnej liczby chorych. Postęp kardiologii przede wszystkim w rozumieniu patogenezy choroby, ale także w rozpoznawaniu i leczeniu spowodował, że wielu chorych ma szansę na znacznie lepsze rokowanie i poprawę komfortu życia. W Polsce to już prawie milion osób i liczba ta będzie narastać także z powodu postępu medycyny, postępu kardiologii. Ratujemy coraz więcej chorych, których rokowanie było bardzo złe, a teraz ratując im życie, powodujemy, że powstaje dla nas i z naszych pacjentów nowe wyzwanie, jakim jest leczenie niewydolności serca. Po pierwsze, jak ją rozpoznać? Czy mamy do czynienia z niewydolnością skurczową, czy rozkurczową? Jakie są między nimi różnice? Czy obie postaci leczymy tak samo, czy inaczej? Po drugie, jaki wybrać lek, które leki są skuteczne, które zmniejszają śmiertelność, a które poprawiają komfort życia, komu wszczepić stymulator, kogo poddać rewaskularyzacji – to tylko niektóre z podstawowych, fundamentalnych pytań, przed którymi stajemy wraz z pacjentem z niewydolnością serca. Na te pytania staramy się odpowiedzieć w gronie autorów, wśród których jak dotychczas przeważają koledzy z naszego zespołu, ale są także zaproszeni eksperci. „Patogeneza niewydolności serca” – rozdział bez którego trudno sobie wyobrazić to opracowanie – napisany „gościnnie” przez Panią Profesor Ewę Szczepańską-Sadowską i Panią Doktor Agnieszkę Cudnoch-Jędrzejewską – to już niemal stały udział autorek w naszej „Kardiologii Praktycznej” – ogromnie sobie to cenimy i bardzo dziękujemy! Bardzo ciekawy rozdział dotyczący „Odpowiedzi neurohormonalnej w niewydolności serca” – to wspólne opracowanie z Panem Doktorem Hubertem Krysztofiakiem, któremu dziękujemy za stałą współpracę z naszym zespołem. Niewątpliwie mocną stroną, oprócz rozważań patofizjologicznych, są rozdziały dotyczące kardiologii zabiegowej w niewydolności serca. Rozdział dotyczący „Metod rewaskularyzacyjnych” autorstwa Pana Doktora Cezarego Kępki i Pana Docenta Adama Witkowskiego oraz „Leczenie chirurgiczne” Pana dr. Piotra Suwalskiego i Pana Doktora Grzegorza Suwalskiego. 1

Bardzo, bardzo dziękujemy naszym „zabiegowcom” – piszę „naszym”, bo udział w wykładach Szkoły Kardiologicznej w opracowaniu kolejnych tomów „Kardiologii” jest tak znaczny, że traktujemy Ich jak członków zespołu! Kolejni eksperci to Koledzy: Pan Doktor Robert Mełecki i Pan Doktor Jacek Imiela – obaj szeroko znani jako znakomici specjaliści chorób nerek. Tym razem napisali bardzo interesujący rozdział traktujący o nefrokardiologii, a konkretnie o „nerkach w niewydolności serca”. Myślę, że będzie to rozdział bardzo cenny dla wszystkich, którzy zajmują się chorymi z niewydolnością serca – unikalny ze względu na autorów – bardzo dziękujemy i liczymy na dalszą współpracę! I wreszcie rozdział mego Nauczyciela i Przyjaciela oraz Jego Zespołu. To właśnie z Profesorem Jerzym Korewickim stawiałem pierwsze kroki na erce kardiologicznej, które wspominam do dziś. Rozdział Pana Profesora Jerzego Korewickiego, Pana Doktora Przemysława Leszka i Pani Doktor Aldony Browarek to „Perspektywy i nadzieje na przyszłość” – czy znajdziemy tam więcej optymizmu, czy realnej oceny, musimy ocenić sami. Warto przeczytać! Bardzo Panu Profesorowi i Jego Zespołowi dziękujemy!

Koleżanki i Koledzy Studenci! Największą satysfakcją dla nas, starszych Kolegów i wykładowców jest moment, w którym zwracacie się do nas, do mnie kierownika kliniki z pytaniem o szanse pozostania w zespole – to znaczy, że zainteresowała Was „Kardiologia” i, że trochę się do tego przyczyniliśmy. Kolejny tom to wyzwanie, jakim jest „Niewydolność serca” i już znacznie zaawansowany stopień wtajemniczenia. Jestem pewien, że dacie sobie radę i, że znajdziecie tam dużo interesujących tematów oraz inspiracji na przyszłość. Pacjenci z niewydolnością serca to bardzo specyficzna grupa chorych – potrzebują lekarzy z ogromną wiedzą, jak również ogromnym i wrażliwym dla nich sercem. Pomaga to w trudnej, wymagającej hartu i cierpliwości przewlekłej chorobie – NAPRAWDĘ WARTO podjąć takie wyzwanie. Może ten tom Was do tego zachęci. Dobrej lektury i ciekawych przemyśleń. Prof. dr hab. n. med. Mirosław Dłużniewski

2

PS To już kolejne wyzwanie, jakim jest V tom „Kardiologii Praktycznej” wydanej przy wsparciu firmy Schwarz Pharma. Za pomoc dziękuję. Jeszcze raz dziękuję naszym gościom ekspertom za kolejny udział w uatrakcyjnieniu naszej biblioteki „Kardiologii Praktycznej” Panu Prof. dr. hab. n. med. Jerzemu Korewickiemu Panu Prof. dr. hab. n. med. Jerzemu Kuchowi Pani Prof. dr. hab. n. med. Ewie Szczepańskiej-Sadowskiej Panu Dr. n. med. Jackowi Imieli Panu Dr. hab. n. med. Adamowi Witkowskiemu Pani Dr n. med. Aldonie Browarek Pani Dr Agnieszce Cudnoch-Jędrzejewskiej Panu Dr. Cezaremu Kępce Panu Dr. Hubertowi Krysztofiakowi Panu Dr. n. med. Przemysławowi Leszkowi Panu Dr. Robertowi Małeckiemu Panu Dr. Grzegorzowi Suwalskiemu Panu Dr. Piotrowi Suwalskiemu Za bardzo konkretną pomoc i trud włożony w przygotowanie swoich rozdziałów jeszcze raz serdecznie dziękuję. Chciałbym także bardzo serdecznie podziękować Panu Prof. dr. hab. n. med. Grzegorzowi Opolskiemu za trud włożony w recenzję tego tomu. Prof. dr hab. n. med. Mirosław Dłużniewski

3

4

SPIS TREŚCI Część 1 1. Patogeneza niewydolności serca Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska, Ewa Szczepańska-Sadowska

7

2. Epidemiologia niewydolności serca Edmund Szczepańczyk, Ewa Kucharczyk-Petryka

33

3. Jak rozpoznać niewydolność serca – przydatność badań klinicznych Agnieszka Kosieradzka, Ewa Kucharczyk-Petryka, Marek Kuch

41

4. Odpowiedź neurohormonalna w niewydolności serca – implikacje terapeutyczne Hubert Krysztofiak, Artur Mamcarz, Mirosław Dłużniewski

52

5. Znaczenie cytokin prozapalnych w patogenezie przewlekłej niewydolności serca. Możliwości interwencji terapeutycznej Jacek Sawicki, Edyta Wiśniewska

64

6. Echokardiografia w niewydolności serca Izabella Graczak, Michał Drobiński, Wojciech Braksator

72

7. Elektrokardiogram spoczynkowy oraz test wysiłkowy w niewydolności serca Andrzej Światowiec, Artur Mamcarz

88

8. Wysiłkowy test metaboliczny – nowe narzędzie diagnostyczne w niewydolności serca Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska, Maciej Janiszewski, Artur Mamcarz

91

9. Farmakologiczne leczenie niewydolności serca – standardy postępowania Mirosław Dłużniewski

97

10. Miejsce naparstnicy w leczeniu niewydolności serca Andrzej Światowiec, Wojciech Braksator

108

11. Inhibitory konwertazy angiotensyny w leczeniu niewydolności serca Iwonna Grzywanowska-Łaniewska, Andrzej Światowiec

113

5

12. Miejsce antagonistów receptora AT1 dla angiotensyny w terapii niewydolności serca Maciej Janiszewski, Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska, Artur Mamcarz 123

6

13. Leki beta-adrenolityczne w przewlekłej niewydolności serca Joanna Syska-Sumińska, Marek Kuch, Mirosław Dłużniewski

127

14. Antagoniści kanałów wapniowych w niewydolności serca Ewa Burbicka, Jacek Sawicki

136

I.

PATOGENEZA NIEWYDOLNOŚCI SERCA Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska, Ewa Szczepańska-Sadowska

WSTĘP Niewydolność serca nie jest chorobą, a złożonym zespołem klinicznym związanym z wysoką chorobowością i śmiertelnością wśród ludzi. Za powyższe zjawisko wydaje się po części odpowiadać starzenie się populacji oraz wydłużenie okresu przeżycia po ostrych incydentach sercowych, takich jak na przykład zawał mięśnia sercowego. Należy pamiętać, że niewydolność serca może być spowodowana przez niemal każdą patologię mięśnia sercowego, a także przez liczne przyczyny pozasercowe, takie jak nieadekwatna perfuzja czy zwiększone zapotrzebowanie metaboliczne tkanek. Od lat powszechnie wiadomo, że wielkość serca i stopień aktywacji neurohumoralnej decydują o rokowaniu chorych z niewydolnością serca. Oba zjawiska początkowo wydawały się mieć charakter adaptacyjny do nowych warunków dla mięśnia sercowego, jednak reakcja serca na zmniejszenie wydolności, podobnie jak reakcja organizmu na zmniejszenie rzutu serca wydają się nadmierne. Ostatnie badania kliniczne wykazały, że preparaty hamujące aktywność układu neurohumoralnego są często skuteczniejsze w leczeniu niewydolności serca w porównaniu z konwencjonalnymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne. Biorąc pod uwagę wysoką śmiertelność i ciężkie inwalidztwo, do jakich dochodzi w przebiegu niewydolności serca, wydaje się, że znacznie większy nacisk powinien zostać położony na zapobieganie powstaniu, jak i na przerwanie ewolucji zespołu objawów klinicznych, co będzie możliwe jedynie po dokładnym poznaniu procesów biologicznych leżących u podstawy patofizjologii niewydolności serca. PATOMECHANIZM W warunkach fizjologicznych serce otrzymuje krew napływającą pod niskim ciśnieniem w czasie rozkurczu, a następnie tłoczy ją w czasie skurczu do krwiobiegu pod zwiększonym ciśnieniem. 7

Definicja niewydolności serca Jest to stan patofizjologiczny, w którym praca serca nie zapewnia odpowiedniego przepływu krwi przez tkanki w stosunku do zapotrzebowania metabolicznego tych tkanek. Podział I • niskopojemnościowa niewydolność (low-output heart failure). Niedostateczna objętość wyrzutowa ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. • wysokopojemnościowa niewydolność (high-output heart failure). Zbyt małe zaopatrzenie w tlen tkanek obwodowych przy zwiększonej pojemności minutowej serca, np. w niedokrwistości, nadczynności tarczycy. Cecha odróżniająca: różnica tętniczo-żylna (wartość prawidłowa: 3,5-5 ml/dl), zwiększona przy zespołach małego wyrzutu, a zmniejszona przy zwiększonym wyrzucie serca. Tabela 1: Przyczyny niskopojemnościowej niewydolności serca

PATOFIZJOLOGIA

ETIOLOGIA

1. zaburzenia skurczowej czynności komór a) osłabienie kurczliwości

• choroba niedokrwienna serca, • kardiomiopatie, • zapalenie mięśnia sercowego;

b) wzmożone napięcie ściany komory – wzrost obciążenia wstępnego

– wzrost obciążenia następczego 2. zaburzenia rozkurczowej czynności komór 3. zaburzenia rytmu serca

Podział II • lewokomorowa niewydolność serca, • prawokomorowa niewydolność serca. 8

• niedomykalność zastawek, • wady z przeciekiem; • zwężenie zastawek, • nadciśnienie tętnicze, • nadciśnienie płucne; • kardiomiopatia restrykcyjna, • zaciskające zapalenie osierdzia, • tamponada worka osierdziowego; • bradykardie, • tachykardie.

Najczęściej niewydolność prawej komory stanowi następstwo niewydolności lewej komory. Objawy kliniczne obukomorowej niewydolności serca, określa się jako zastoinową niewydolność serca. Podział III • ostra niewydolność serca, • przewlekła niewydolność serca. W ostrej niewydolności serca objawy są następstwem nagłego wzrostu ciśnienia w prawym lub lewym przedsionku, a nie wynikiem nadmiernego zatrzymania płynów, co ma miejsce znacznie później. Przewlekła niewydolność serca, narastając powoli, prowadzi do zatrzymania płynów w ustroju w następstwie zatrzymywania sodu przez nerki. Dochodzi do zalegania płynu w płucach i na obwodzie. Przewlekłą niewydolność serca ze względu na szereg zmian strukturalnych i czynnościowych zachodzących podczas jej przebiegu niektórzy badacze uznają za chorobę układową. Niskopojemnościową niewydolność serca możemy podzielić w zależności od tego, w którym momencie cyklu hemodynamicznego występuje dysfunkcja pracy serca na: • niewydolność skurczową (upośledzenie czynności skurczowej serca): serce nie może przepompować krwi do naczyń obwodowych w stopniu wystarczającym dla zaspokojenia potrzeb metabolicznych organizmu; • niewydolność rozkurczowa (upośledzony rozkurcz serca): serce dostarcza krew do naczyń obwodowych przy nieprawidłowo wysokim ciśnieniu napełniania, co potęguje pracę serca, a tym samym jego wydatek energetyczny. Najczęściej dochodzi do współistnienia obu typów zaburzeń w postaci niewydolności skurczowo-rozkurczowej. Upośledzenie czynności skurczowej W przypadku zaburzeń czynności skurczowej (upośledzenia kurczliwości mięśnia sercowego) dochodzi do wzrostu objętości późnoskurczowej. Skutkiem wzrostu objętości późnoskurczowej krew powracająca do uszkodzonej komory powoduje wzrost objętości tej komory w stopniu znacznie 9

większym niż w warunkach fizjologicznych, prowadząc do podwyższenia objętości i ciśnienia późnorozkurczowego, a tym samym pojemności minutowej serca w początkowym etapie. W zaawansowanej niewydolności serca dochodzi jednak do spadku pojemności minutowej serca i w efekcie objawów niskowyrzutowej niewydolności. W przypadku niewydolności lewokomorowej podwyższone ciśnienie późnorozkurczowe jest wstecznie przenoszone do lewego przedsionka i dalej do żył oraz naczyń włosowatych płuc, co najczęściej powoduje przesiąkanie płynu poza obręb naczyń do podścieliska, a następnie objawy zastoju w płucach. W przypadku upośledzenia czynności prawej komory podwyższone ciśnienie późnorozkurczowe ulega przeniesieniu do prawego przedsionka, prowadząc do zastoju krwi w krążeniu dużym i objawów prawokomorowej niewydolności serca. Należy pamiętać, że izolowana niewydolność prawej komory (przy zachowanej prawidłowej funkcji lewej komory) występuje rzadko. Stanowi wynik nadmiernego wzrostu obciążenia następczego w przebiegu chorób miąższu płucnego czy naczyń płucnych. Mamy wówczas do czynienia z tzw. sercem płucnym. Upośledzenie czynności skurczowej jest najczęściej wynikiem uszkodzenia kardiomiocytów, tak jak ma to miejsce w przypadku zawału serca. Jednak w przypadku kardiomiopatii rozstrzeniowej czy przewlekłej niedomykalności mitralnej lub aortalnej dochodzi do postępującego upośledzenia kurczliwości bez zmniejszenia liczby żywych kardiomiocytów, a często nawet bez istotnych zmian histologicznych. Upośledzenie czynności rozkurczowej Należy pamiętać, że u około 40% pacjentów z niewydolnością serca występuje prawidłowa czynność skurczowa mięśnia sercowego. U wielu z nich obserwuje się jednak upośledzenie czynności rozkurczowej, polegające na nieprawidłowym przebiegu fazy wczesnego rozkurczu (proces aktywny), zwiększeniu sztywności ściany serca (proces bierny) lub współistnieniu obu typów zaburzeń. Prowadzi to do napełniania komory w czasie rozkurczu pod ciśnieniem znacznie wyższym niż w warunkach fizjologicznych, powodując wzrost obciążenia wstępnego serca. W przebiegu ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego dochodzi do upośledzenia procesu rozkurczowej relaksacji serca, najczęściej o charakterze przemijającym. Przerost mięśnia sercowego lub kardiomiopatia restrykcyjna wywołują natomiast przewlekłe zaburzenia podatności ściany lewej komory. 10

Należy pamiętać, że pacjenci z rozkurczową niewydolnością serca często mają także objawy zastoju naczyniowego, z powodu przeniesienia podwyższonego ciśnienia lewej komory w kierunku żył płucnych i żył krążenia dużego. MECHANIZMY KOMPENSACYJNE Na podstawie badań eksperymentalnych i klinicznych powszechnie wiadomo, że w przebiegu niewydolności serca dochodzi do uruchomienia licznych mechanizmów wyrównawczych, które mają na celu równoważenie spadku objętości wyrzutowej i zapewnienie wystarczającego przepływu krwi dla zapewnienia prawidłowej perfuzji narządów. Stworzono liczne modele próbujące wyjaśnić patofizjologiczne podłoże niewydolności serca. Najważniejsze z nich to: • model hemodynamiczny, • model neurohumoralny, • model cytokininowy, • model endotoksynowy, • model mięśniowy. Oczywiste wydaje się, że wyodrębnienie powyższych modeli jest możliwe tylko z teoretycznego punktu widzenia, w praktyce bowiem muszą one współistnieć i co więcej – wzajemnie na siebie oddziaływać. MODEL HEMODYNAMICZNY W niewydolności serca ulega spłaszczeniu krzywa pracy serca (krzywa Franka-Starlinga), co oznacza, że maksymalna możliwa do uzyskania pojemności minutowa serca ulega zmniejszeniu, początkowo tylko przy wzroście obciążenia (niewydolność wysiłkowa), a później również w warunkach spoczynkowych. W porównaniu ze zdrowym sercem w niewydolnym mięśniu dochodzi do zmniejszenia objętości wyrzutowej, co prowadzi do niepełnego opróżnienia komory w czasie skurczu i powoduje gromadzenie większej ilości krwi w komorze podczas rozkurczu. Mechanizm kompensacyjny polega na tym, że do wzrostu objętości późnorozkurczowej (obciążenia wstępnego) dochodzi poprzez dodanie do kolejnej porcji krwi objętości zalęgającej, co zwiększa siłę skurczu i tym samym objętość wyrzutową.

11

Powyżej opisany mechanizm ma jednak ograniczenie, w ostrej niewydolności lewej komory bowiem lub zaawansowanej niewydolności zastoinowej, przy znacznym upośledzeniu siły skurczu, znaczne wypełnienie komory powoduje jedynie niewielki wzrost objętości wyrzutowej. W tych warunkach dochodzi do przeniesienia podwyższonego ciśnienia późnorozkurczowego z komory do przedsionka, a następnie naczyń, np. płucnych, prowadząc do zastoju krwi w naczyniach. Należy pamiętać, że przy zaburzeniu czynności skurczowej komór frakcja wyrzutowa maleje poniżej 50%, a objętość późnorozkurczowa się zwiększa. Przy zaburzeniu rozkurczowej czynności komór, spowodowanej zmniejszeniem ich napełniania, frakcja wyrzutowa nie ulega zmianie, ale zmniejszeniu ulega objętość wyrzutowa. Przerost mięśnia komory Do niedawna sądzono, że niewydolność serca jest jedynie stanem statycznym, który odzwierciedla uszkodzenie serca. Obecnie uważa się jednak, że jest to proces dynamiczny, polegający na ciągłych zmianach czynnościowych i strukturalnych (remodeling), do których dochodzi pod wpływem bodźców zewnętrznych. Podstawowe procesy, prowadzące do remodelingu zachodzą na poziomie molekularnym i komórkowym zarówno w kardiomiocytach, jak i w pozostałych komórkach sercowych. Na podstawie obserwacji eksperymentalnych i klinicznych stwierdzono, że zaburzenia dotyczą procesu pobudzenia, skurczu białek kurczliwych, a także białek regulacyjnych, czynników wzrostu oraz szlaków sygnalizacyjnych. Bodźcami mogącymi wywoływać powyższe zmiany mogą być naprężenia działające na ściany serca, hormony, neuroprzekaźniki oraz peptydowe czynniki wzrostu. Dużą rolę przypisuje się angiotensynie II i noradrenalinie. Przeciążenie hemodynamiczne zachodzące np. w przebiegu nadciśnienia tętniczego czy zwężeniu zastawki aortalnej stanowi najczęstszy bodziec stymulujący przerost i przebudowę mięśnia sercowego. Ostry wzrost ciśnienia skurczowego, powoduje bowiem wzrost skurczowego naprężenia ściany. W rozstrzeni komory, przy podwyższeniu ciśnienia rozkurczowego, dochodzi również do wzrostu rozkurczowego naprężenia. Zakres normalizacji naprężenia skurczowego i rozkurczowego zależy od kompensacyjnego pogrubienia ściany komory. Jeśli jednak pogrubienie jest niedostateczne, utrzyma się skurczowe czy rozkurczowe naprężenie ściany, prowadząc do dalszej rozstrzeni oraz rozwoju niewydolności hemodynamicznej serca. Morfologiczny typ reakcji w odpowiedzi na przeciążenie hemodynamiczne zależy od rodzaju bodźca. Ostra niewydolność serca prowadzi do rozszerze12

nia serca. Natomiast u chorego na przewlekłą niewydolność serca dochodzi do remodelingu mięśnia sercowego zależnie od rodzaju obciążenia serca: • obciążenie objętościowe np. niedomykalność zastawki – ekscentryczny przerost mięśnia sercowego (spowodowany poszerzeniem światła), • obciążenie ciśnieniowe np. zwężenie zastawki lub nadciśnienie tętnicze – koncentryczny przerost mięśnia sercowego (przerost z pogrubieniem ścian serca bez zmiany przekroju światła komory).

Przerost koncentryczny, w którym przyrost masy mięśnia jest nieproporcjonalnie duży w stosunku do pojemności jamy serca, szczególnie skutecznie zmniejsza skurczowe naprężenie ściany. Tymczasem w sytuacji przeciążenia objętościowego, którego głównym przejawem jest niewydolność rozkurczowa, dominującą zmianą jest znaczne powiększenie wymiarów komory, czyli jej pojemności. Chociaż także w tej sytuacji jest możliwe znaczne powiększenie masy, stosunek masy do pojemności komory pozostaje niezmieniony albo w ciężkich przypadkach nawet się zmniejsza. W zależności od rodzaju obciążenia dochodzi do różnych typów przebudowy mięśnia sercowego. Przewlekła rozstrzeń lewej komory powodowana przeciążeniem objętościowym doprowadza do wytworzenia nowych szeregowo ułożonych sarkomerów. Przewlekłe przeciążenie ciśnieniowe natomiast powoduje powstanie nowych sarkomerów ułożonych równolegle do już istniejących. Przerost komórek mięśniowych i zmiany w istocie międzykomórkowej mogą początkowo zmniejszać naprężenie ściany do wartości prawidłowych. Przy przeroście koncentrycznym dzieje się to jednak kosztem podatności ściany. Należy bowiem pamiętać, że w przebudowanym mięśniu sercowym zasadnicze cechy morfologiczne sarkomerów są prawidłowe, jednak zaburzona jest ekspresja niektórych białek ważnych pod względem funkcjonalnym. Dodatkowo dochodzi także do reekspresji płodowych białek kurczliwych i białek uczestniczących w metabolizmie wapnia, co może potęgować dodatkowo pogorszenie zdolności kurczenia i rozkurczania serca. Miocyty nieadaptujące się do nowej sytuacji mogą otrzymać sygnał uruchamiający zaprogramowany proces śmierci komórki (apoptoza). W efekcie wyżej opisanych przemian dochodzi do pogarszania się funkcji serca jako pompy i dalszego wzrostu naprężenia ściany. 13

Rycina 1: Typy remodelingu komorowego w przebiegu niewydolności serca

W regulacji procesu wzrostu komórek sercowych uczestniczy wiele szlaków działających za pośrednictwem złożonego systemu wewnątrzkomórkowych kaskad sygnalizacyjnych. Agoniści receptorów a-adrenergicznych, angiotensynowych i endotelinowych aktywują fosfolipazę C (PLC) oraz kanały napływu wapnia za pośrednictwem białka G. Aktywacja PLC prowadzi do powstania dwóch innych przekaźników: trifosforanu inozytolu (IP3) i diacyloglicerolu (DAG). IP3 powoduje uwolnienie wapnia z zapasów wewnątrzkomórkowych, a DAG aktywuje kinazę białkową C (PKC). Przesunięcia w wewnątrzkomórkowych zapasach wapnia pobudzają kinazy zależne od kompleksu wapniowo-kalmodulinowego oraz kalcyneurynę, która zmienia ekspresję genów na wiele różnych sposobów. Natomiast kinaza białkowa C może wpływać na ekspresję genów zarówno pośrednio, jak i bezpośrednio poprzez regulację wymiany sód–wodór lub aktywację kinazy białkowej zależnej od mitogenu (MAPK). Cytokiny (m.in. TNF-a i IL-6) oraz czynniki peptydowe (np. neureguliny) mogą również pobudzać lub modulować niektóre szlaki sygnalizacyjne. Jednak ich działanie jest związane z innym typem receptorów komórkowych, o działaniu zwykle wykazującym aktywność kinazy tyrozynowej (TK). 14

Rycina 2: Szlaki sygnalizacyjne biorące udział w procesie remodelingu komórek

Należy podkreślić, że pobudzenie szlaków sygnalizacyjnych może doprowadzić zarówno do uwalniania tlenku azotu, jak i nawet stresu oksydacyjnego. Stres oksydacyjny, w którym uczestniczą aniony nadtlenkowe, tlenek azotu (NO) i produkt ich reakcji – nadtleno-azotyn, może stanowić istotny wewnątrzkomórkowy przekaźnik dla bodźców wywołujących remodeling, takich jak przeciążenie mechaniczne, cytokiny zapalne czy katecholaminy. Stres oksydacyjny może bowiem modulować aktywność kaskad enzymatycznych oraz transkrypcję czynników prowadzących do zmiany fenotypu aparatu kurczliwego, a także do wzrostu albo śmierci komórek mięśniowych. 15

Rycina 3: Mechanizm stresu oksydacyjnego

MODEL NEUROHUMORALNY Stymulacja neurohumoralna stanowi istotny mechanizm kompensacyjny w przebiegu niskopojemnościowej niewydolności serca, zwłaszcza o charakterze przewlekłym. Prowadzi do podwyższenia oporu naczyniowego, łagodząc tym samym możliwe spadki ciśnienia tętniczego oraz powodując wzmożoną retencję soli i wody, co początkowo korzystnie zwiększa objętość krążącego osocza, a tym samym doprowadza do zwiększenia objętości wyrzutowej zgodnie z prawem Franka-Starlinga. Ponadto należy pamiętać, że w niewydolności serca, w krążeniu obwodowym zachodzą zmiany miejscowe o podstawowym znaczeniu dla patofizjologii całego procesu chorobowego. Należy do nich wzrost uwalniania endoteliny, prostaglandyn oraz lokalnie syntezowanej ANG II. Prawdopodobnie zmniejsza się również aktywność śródbłonkowego czynnika rozluźniającego mięśnie gładkie (EDRF), głównie tlenku azotu (NO). Oceniając prospektywnie, należy jednak uznać, że długotrwałe wpływy mechanizmów neurohumoralnych w przebiegu niewydolności serca mają charakter negatywny. 16

Układ adrenergiczny Spadek pojemności minutowej serca jest odbierany przez baroreceptory serca, płuc i wielkich naczyń, chemoreceptory kłębków szyjnych, receptory metaboliczne mięśni szkieletowych (ergoreceptory), receptory czuciowe skóry oraz różne receptory trzewi. Spośród wymienionych, baroreceptory są nadrzędnymi modulatorami napięcia współczulnego i przywspółczulnego w odpowiedzi na zmiany objętości lub ciśnienia panującego w naczyniach krwionośnych. W przypadku spadku ciśnienia tętniczego odbarczenie baroreceptorów powoduje zmniejszenie przepływu informacji w kierunku ośrodka naczynioruchowego rdzenia przedłużonego, przenoszonej przez gałązki dośrodkowe nerwów czaszkowych: błędnego i językowo-gardłowego, powodując tym samym wzrost aktywności składowej współczulnej, a zmniejszenie przywspółczulnej. Należy pamiętać, że w niewydolności serca dochodzi do osłabienia funkcji baroreceptorów, co dodatkowo wzmacnia składową współczulną układu autonomicznego. W efekcie dochodzi do wzrostu częstości rytmu serca, zwiększenia jego kurczliwości oraz skurczu naczyń żylnych i tętniczych w wyniku stymulacji receptorów a-adrenergicznych w ich ścianach. Zwiększenie częstości skurczów serca oraz jego kurczliwości prowadzi do wzrostu pojemności minutowej serca. Skurcz naczyń żylnych powoduje wzrost powrotu żylnego do serca, co wywołuje wzrost obciążenia wstępnego i objętości wyrzutowej zgodnie z prawem Franka-Starlinga. Natomiast skurcz naczyń tętniczych pomaga w utrzymaniu ciśnienia tętniczego na niezmienionym poziomie u chorych z niewydolnością serca. Rozmieszczenie receptorów a-adrenergicznych umożliwia redystrybucję krwi do najważniejszych narządów (mózg i serce), kosztem zmniejszenia perfuzji skóry, nerek oraz narządów jamy brzusznej. Jednak wraz z rozwojem niewydolności serca dochodzi do desensytyzacji (zmniejszenia reaktywności) postsynaptycznych receptorów b-adrenergicznych serca, niejednolitego zmniejszenia syntezy i wychwytu noradrenaliny, zróżnicowanego zaniku unerwienia współczulnego oraz przerostu kardiomiocytów i ich włóknienia. Dochodzi do zmniejszenia dodatniego działania inotropowego katecholamin na serce oraz zwiększenia ich działania kurczącego i stymulującego przerost naczyń tętniczych. W nerkach układ współczulny bezpośrednio i pośrednio poprzez nasilenie aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron nasila retencję sodu i wody oraz osłabia ich reakcję na czynniki natriuretyczne. Efekt końcowy wyżej opisanego łańcucha zdarzeń prowadzi do wzrostu obciążenia wstępnego i następczego serca, a tym samym wzrostu zapotrzebowania energetycznego mięśnia sercowego. 17

Rycina 4: Aktywacja układu współczulnego w przebiegu niewydolności serca

Układ renina-angiotensyna-aldosteron Układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) stanowi zintegrowany system enzymatyczno-hormonalny, odgrywający rolę w utrzymaniu hemostazy krążeniowej. Choć tradycyjnie uznano go za układ humoralny, rosnąca liczba dowodów wskazuje na istnienie funkcjonalnych lokalnych układów RAA w różnych tkankach, w tym w sercu i naczyniach. Stwierdzono, że angiotensyna II (Ang II), najważniejszy efektor układu RAA, może być syntetyzowana także na drodze niezależnej od enzymu konwertującego angiotensynę. Renina jest syntetyzowana przez aparat przykłębuszkowy nerek jako prezymogen-preprorenina. Seria reakcji proteolitycznych i glikozylacji powoduje jej przemianę do reniny. Do stymulatorów wydzielania reniny przez aparat przykłębuszkowy w niewydolności serca należą: • obniżone ciśnienie perfuzji w tętnicy nerkowej, • zmniejszenie stężenia jonu sodowego w obszarze plamki gęstej aparatu przykłębuszkowego, • stymulacja receptorów b2-adrenergicznych aparatu przykłębuszkowego, • przewlekłe stosowanie leków moczopędnych.

18

Natomiast substancje hamujące uwalnianie reniny to przede wszystkim peptydy natriuretyczne (ANP i BNP) oraz wazopresyna (AVP). Renina katalizuje konwersję krążącego angiotensynogenu (a2-globulina wątrobowa) do angiotensyny I (Ang I), która następnie ulega przekształceniu do angiotensyny II (Ang II) pod wpływem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Ang II jest następnie metabolizowana do angiotensyny III (Ang III), angiotensyny IV (Ang IV) oraz angiotensyny (1-7). Angiotensyna II wywiera wpływ na liczne tkanki i narządy. W naczyniach krwionośnych Ang II działa wazokonstrykcyjnie, powodując wzrost całkowitego oporu obwodowego, a wtórnie także ciśnienia tętniczego. Dodatkowo powoduje także rozrost tkanki naczyniowej. Zwiększa ona kurczliwość, indukuje przerost mięśnia sercowego i powoduje skurcz naczyń wieńcowych, co może wtórnie sprzyjać powstaniu komorowych zaburzeń rytmu serca w przebiegu niewydolności serca. W nerce powoduje skurcz tętniczek, najsilniejszy w naczyniach odprowadzających i promuje wchłanianie zwrotne sodu w cewkach. Z drugiej jednak strony Ang II hamuje uwalnianie reniny oraz stymuluje wydzielanie prostaglandyn o działaniu naczyniorozszerzającym i natriuretycznym. To ostatnie działanie stanowi cześć pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego i może reprezentować ważny mechanizm regulacyjny dla aktywności układu RAA. W nadnerczach Ang II pobudza uwalnianie aldosteronu, nasilając tym samym reabsorpcję zwrotną na poziomie cewki dystalnej nefronu. Ostatnie badania eksperymentalne wykazały, że aldosteron może wywoływać nieprawidłową akumulację kolagenu, tworząc barierę między miocytami, doprowadzając tym samym do pogorszenia czynności komór, progresji niewydolności serca i pojawienia się komorowych zaburzeń rytmu serca w jej przebiegu. Należy także pamiętać, że Ang II, działając ośrodkowo poprzez neurony mózgu, zwiększa napięcie układu współczulnego i ułatwia w nim transmisję synaptyczną. Ang II pobudza również bezpośrednio ośrodek pragnienia w podwzgórzu, przyczyniając się do wzrostu spożycia wody. Angiotensyna II działa przez wiązanie się do swoistych receptorów błony plazmatycznej poszczególnych tkanek. Wyróżniono dwa podtypy receptorów: typ 1 (AT1) i typ 2 (AT2). AT1 dominuje w większości naczyń i pośredniczy w większości reakcji presyjnych, troficznych i mitogennych oraz w stymulacji sekrecji aldosteronu pod wpływem Ang II. Przenoszenie sygnałów z AT1 obejmuje sprzężenie z przezbłonowym białkiem G, co aktywuje fosfolipazę C, prowadząc do powstania DAG i IP3 oraz uwolnienia wewnątrzkomórkowych zapasów wapnia. Angiotensyna II zwiększa również przecho19

dzenie wapnia przez kanały w błonie komórkowej. Wapń i DAG aktywują kinazę białkową C i kinazy wapniowo-kalmodulinowe. Enzymy te katalizują fosforylację różnych białek przez ATP, wpływając na funkcje komórek związane z działaniem Ang II. Dużo mniej wiadomo na temat mechanizmów przenoszenia sygnałów i fizjologicznego znaczenia receptora AT2. Wydaje się, że angiotensyna, działając na receptor AT2 , reguluje aktywność fosfatazy tyrozyny. Wykazano, że u osób dorosłych ekspresja powyższego receptora jest ograniczona. Wzrasta jednak w zranionej skórze, nowym śródbłonku powstającym po uszkodzeniu naczynia oraz w przebiegu zawału serca oraz jego przerostu, co wskazuje wyraźnie na ponowną zwiększoną ekspresję receptora AT2 w stanach chorobowych. W ostatnich badaniach wykazano, że aktywowane przez Ang II receptory AT1 i AT2 wywierają przeciwny wpływ na kurczliwość i wzrost tkanek.

Rycina 5: Aktywacja układu RAA w przebiegu niewydolności serca

20

Krążąca we krwi Ang II i aldosteron prawdopodobnie odgrywają pewną rolę w odpowiedzi na nagłe zmiany hemodynamiczne oraz pośredniczą w zaburzeniach hemodynamicznych obserwowanych w zaawansowanej niewydolności serca. Z drugiej strony do przebudowy lewej komory i postępów jej dysfunkcji prowadzącej do objawowej niewydolności serca przyczynia się raczej aktywacja lokalnego, sercowego, a nie układowego RAA. Tak więc wnioskuje się, że we wczesnym okresie niewydolności serca Ang II spełnia rolę kompensacyjną za pośrednictwem receptora AT1 poprzez m.in. dodatnie działanie inotropowe na serce. W późniejszym okresie Ang II może powodować progresję niewydolności serca poprzez na przykład apoptozę za pośrednictwem receptora AT2. Powyższą obserwację wydają się potwierdzać wyniki stosowania inhibitorów ACE, wykazujące korzystny wpływ tych leków na ograniczenie postępu choroby oraz śmiertelności. Niemniej jednak po kilku miesiącach stosowania inhibitora ACE, obserwuje się wzrost poziomu aldosteronu, co tłumaczy się „ucieczką” aldosteronu (w miarę upływu czasu) spod wpływu Ang II. Tabela 2: Efekty tkankowe sercowego i naczyniowego układu RAA

DZIAŁANIE TKANKOWE

sercowy układ RAA

bezpośrednie działanie na komórki,

zaburzenia czynności rozkurczowej,

torowanie pobudzenia układu adrenergicznego,

dodatnie działanie inotropowe,

skurcz naczyń wieńcowych,

działanie proarytmiczne,

ekspresja protoonkogenów;

wzrost oporu naczyń tętniczych, naczyniowy układ RAA

NASTĘPSTWA PATOFIZJOLOGICZNE

niedokrwienie podwsierdziowe, przerost i remodeling serca; wzrost obciążenia następczego,

skurcz naczyń żylnych,

wzrost obciążenia skurcz naczyń nerkowych wstępnego, i trzewnych; zmiana dystrybucji przepływu krwi (niedokrwienie obwodowe).

21

Wazopresyna – hormon antydiuretyczny (AVP) Tylny płat przysadki mózgowej zwiększa wydzielanie syntezowanej przez jądro nadwzrokowe i przykomorowe podwzgórza wazopresyny (AVP) do krwiobiegu u chorych z zaawansowaną niewydolnością serca, najprawdopodobniej w wyniku desensytyzacji baroreceptorów tętniczych oraz wskutek wzrostu stężenia Ang II w osoczu krwi docierającej do ośrodkowego układu mózgowego. AVP działa na poziomie tkankowym, wiążąc się ze specyficznymi receptorami. Za pośrednictwem receptora typu 1 powoduje skurcz naczyń, a za pośrednictwem receptora typu 2 stymuluje reabsorpcję zwrotną wody w kanaliku zbiorczym nerki, wydzielanie reniny, a także syntezę prostaglandyn w nerce. Receptory V2 wazopresyny mogą paradoksalnie uczestniczyć w rozkurczu naczyń, pobudzać produkcję i uwalnianie NO. Natomiast sama AVP może sprzyjać sensytyzacji baroreceptorów tętniczych, powodując rozkurcz naczyń poprzez wpływ na ośrodkowy układ nerwowy hamujący napięcie układu współczulnego.

Rycina 6: Aktywacja układu wazopresynergicznego w przebiegu niewydolności serca

22

Wyżej opisane mechanizmy, choć umożliwiają kompensację w początkowym okresie niewydolności serca, stanowią jednak długoterminowo poważne zagrożenie dla organizmu. W przypadku nadmiernego wypełnienia łożyska żylnego bowiem, ma miejsce nadmierny powrót żylny, a tym samym obciążenie wstępne, mogące doprowadzić do zastoju naczyniowego i objawów niewydolności serca. Ponadto zwiększony opór tętniczy prowadzi do nadmiernego wzrostu obciążenia następczego i w konsekwencji do dalszego zmniejszenia objętości wyrzutowej i pojemności minutowej serca. Istnieją jednak także hormony o działaniu przeciwstawnym do wyżej opisanych, uwalniane w przebiegu niewydolności serca. Są to m.in. tzw. peptydy natriuretyczne. Peptydy natriuretyczne Do peptydów natriuretycznych zaliczamy: • przedsionkowy peptyd natriuretyczny (ANP), • mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP), • peptyd natriuretyczny typu C (CNP), • urodylatyna. Przedsionkowy peptyd natriuretyczny jest uwalniany głównie w przedsionkach serca. Mózgowy peptyd natriuretyczny pierwotnie został wykryty w mózgu, jednak jego produkcja ma miejsce w przedsionkach i komorach serca (bardziej obfite wydzielanie komorowe). Również CNP pierwotnie wykryto w mózgu, ale znajduje się także w komórkach śródbłonka naczyniowego. Urodylatynę natomiast wykryto tylko w moczu. Peptydy natriuretyczne działają za pośrednictwem specyficznych receptorów NPR – odpowiednio NPR-A i NPR-B, będących cząsteczkami cyklazy guanylowej, których aktywacja powoduje wzrost stężenia cGMP. Komórki syntezujące i uwalniające ANP i BNP są wrażliwe na rozciąganie. Peptydy uwalniane w przebiegu niewydolności serca zwiększają objętość moczu ostatecznego i wydalanie soli z ustroju, zmniejszają opór naczyniowy oraz hamują uwalnianie reniny i wydzielanie aldosteronu, a także wazopresyny. CNP zmniejsza opór naczyniowy, ale wbrew swojej nazwie nie ma właściwości natriuretycznych. Należy pamiętać, że w przebiegu niewydolności serca wzrasta głównie uwalnianie BNP, dlatego też został on uznany jako najczulszy parametr wykrywalności wyżej opisanego zespołu.

23

Choć stężenie hormonów peptydowych w osoczu krwi jest wysokie w przebiegu zastoinowej niewydolności serca, ich działanie w narządach docelowych jest znacznie stłumione, zwłaszcza w nerkach z powodu zmniejszonej wrażliwości na nie (mechanizm down regulation) oraz znacznej przewagi działania hormonów wazokonstrykcyjnych (Ang II, noradrenalina czy AVP).

Rycina 7: Mechanizm działania peptydów natriuretycznych w przebiegu niewydolności serca

Adrenomedulina (ADM) Adrenomedulina jest hormonem o właściwościach naczyniorozszerzających i natriuretycznych. Początkowo wyizolowana z ekstraktów uzyskanych z ludzkich guzów chromochłonnych, została następnie wykryta również w sercu, nerkach, mięśniach gładkich naczyń oraz w komórkach śródbłonka. Na podstawie ostatnich badań stwierdzono, że może ona uczestniczyć w regulacji funkcji naczynioruchowych i wydalaniu sodu u chorych z niewydolnością serca. Jej osoczowe stężenie rośnie wraz ze stopniem zaawansowania niewydolności serca.

24

Mechanizmy miejscowe Stopień upośledzenia rozkurczu naczyń u osób z niewydolnością serca zależy od śródbłonka, m.in. od upośledzenia funkcji receptorów lub zaburzenia pozareceptorowego przekaźnictwa sygnałów, niedoboru L-argininy, nieprawidłowej ekspresji lub czynności syntazy tlenku azotu. Endotelina (ET) Endotelina jest hormonem peptydowym wytwarzanym przez komórki śródbłonka o działaniu naczynioskurczowym. Prekursorem endoteliny jest preproendotelina. Pierwszym produktem działania endopeptydazy jest proendotelina, która stanowi substrat dla działania enzymu konwertującego, specyficznego dla endoteliny. Pod jego wpływem powstaje aktywny substrat – endotelina 1 (ET-1).

Rycina 8: Mechanizm działania endoteliny w przebiegu niewydolności serca

ET-1 działa poprzez specyficzny receptor obecny na powierzchni błony komórkowej, sprzężony za pośrednictwem białka G z aktywacją PLC i otwieraniem kanałów wapniowych zależnych od potencjału błonowego. Bodźce mechaniczne (naprężenie ścinające) i humoralne (trombina, Ang II, wazopresyna, adrenalina) mogą spowodować uwolnienie ET-1. Endotelina wpływa na podwyższenie krążącego ANP, wazopresyny i aldosteronu. Moduluje ona także uwolnienie reniny i wywiera dodatnie działanie inotropowe na serce oraz przyczynia się do skurczu naczyń w krążeniu wieńcowym i układowym. Me-

25

chanizmy te prowadzą do podwyższenia ciśnienia tętniczego, któremu towarzyszy zwolnienie rytmu serca. ET-1 obkurcza płucne tętnice oporowe u człowieka i wykazuje silne działanie bronchospastyczne. Ponadto przyczynia się do skurczu naczyń nerkowych, co powoduje spadek filtracji kłębuszkowej i retencję wody oraz sodu. Tlenek azotu (NO) Wzrost naprężenia ścinającego, do jakiego dochodzi podczas przyśpieszenia przepływu, stanowi bodziec do wydzielania śródbłonkowego tlenku azotu ze ścian naczyń krwionośnych. Tlenek azotu pochodzi z przemiany aminokwasu L-argininy, w reakcji zachodzącej pod wpływem syntazy NO w obecności koenzymów w postaci jonów wapniowych, NADPH (fosforan dinukleotydu nikotynamidoadeninowego), BH4 (tetrahydrobiopteryna) i kalmoduliny, a uwalniany jest pod wpływem wielu różnych bodźców (acetylocholina, noradrenalina, wazopresyna, trombina, endotelina, ATP, serotonina, bradykinina). Syntazę NO mogą kompetycyjnie hamować analogi L-argininy. Tlenek azotu uwalniany jest ze śródbłonka albo jako wolny rodnik, albo w kompleksie z cząsteczką nośnika. Stymuluje on rozpuszczalną cyklazę guanylową, która wytwarza cGMP, pobudzając mięśnie gładkie naczynia do rozkurczu. MODEL CYTOKINOWY Powszechnie uważa się, że w przebiegu niewydolności serca dochodzi do wzrostu stężenia cytokin w osoczu, jako efektu wzmożonej aktywności układu immunologicznego. Istnieje wiele hipotez wyjaśniających produkcję cytokin w przebiegu niewydolności serca, m.in. zakłada się, że uszkodzenie tkanki stanowi bodziec wystarczający dla aktywacji układu immunologicznego. Inna hipoteza wskazuje na syntezę cytokin pod wpływem stresu oksydacyjnego czy endotoksyn bakteryjnych. Wszystkie modele są zgodne co do udziału cytokin w progresji niewydolności serca, ale nie wskazują na TNFa, IL-1 i IL-6 jako na czynniki przyczynowe rozwoju niewydolności serca. Czynnik nekrotyczny guzów (tumor necrosis factor, TNFa) TNFa jest cytokiną o działaniu zarówno cytostatycznym, jak i cytotoksycznym. Z drugiej strony może stymulować wzrost, różnicowanie wielu typów komórek, w tym kardiomiocytów. Pierwotnie synteza TNFa zachodzi w postaci nieglikozylowanego przezbłonowego białka. Posiada ono dwa typy receptorów o niskim powinowactwie (TNFR1) i o wysokim powinowactwie (TNFR2), różniące się domeną 26

wewnątrzkomórkową, co z kolei sugeruje odmienność ich funkcji komórkowych. Aktywność TNFa w przebiegu niewydolności serca zależy w głównej mierze jednak od TNFR1, który pośredniczy w ujemnym działaniu inotropowym oraz procesie apoptozy. Natomiast TNFR2 wydaje się mieć funkcję ochronną przed stresem oksydacyjnym i uszkodzeniem mięśnia sercowego w przebiegu niedokrwienia. Oba typy receptorów mogą ulec oderwaniu od błony komórkowej i krążyć w osoczu jako tak zwane rozpuszczalne receptory (sTNFR1 i sTNFR2), które stabilizują TNFa i przez to mogą zwiększać jego przeżywalność i wpływać na jego dezaktywację. Na podstawie ostatnich badań wykazano, że sTNF-R1 stanowi najlepszy czynnik rokowniczy w przebiegu niewydolności serca, niezależny od objawów klinicznych i follow-up. Wcześniej za taki czynnik uznawano sTNFR2. Tabela 3: Kierunki działań TNFa

TNFa człowiek

zwierzęta

dysfunkcja lewej komory

remodeling komorowy,

obrzęk płuc

promowanie procesów zakrzepowo-zatorowych,

kardiomiopatia

anoreksja i kacheksja, zaburzenia metabolizmu mięśnia sercowego,

ograniczenie przepływu przez mięśnie szkieletowe

ekspresja genów płodowych, apoptoza kardiomiocytów, dysfunkcja śródbłonka, insulinooporność.

Interleukina 1 (IL-1) Wyróżniamy trzy typy IL-1: IL-1a, IL-1b i IL-1Ra. W komórkach ssaków zarówno IL-1a, jak i IL-1b są syntetyzowane w formie prekursorowej, wymagającej obecności proteaz. Łączą się one z tym samym typem receptora, co tłumaczy podobny zakres działania obu cytokin. W większości przypadków jednak IL-a pozostaje wewnątrzkomórkowo lub ulega ekspresji na powierzchni błony komórkowej, co tłumaczy brak jej obecności w osoczu. Natomiast IL-b jest syntetyzowana w postaci prawie nieaktywnej, wymagającej 27

dla swojego dojrzewania obecności enzymu konwertującego interleukinę, co pozwala dopiero na jej sekrecję z wnętrza komórki. Istnieją dwa typy receptora IL-1 o małym powinowactwie (IL-1RI) i dużym powinowactwie (IL-1RII). Interesujące wydaje się, że tylko IL-1RI przewodzi informację, mimo możności przyłączenia IL-1 przez oba typy receptorów. Wykryto w osoczu także formy rozpuszczalne obu typów receptorów (IL-1sRI i IL-1sRII). Podobnie jak TNFa, IL-1b wydaje się być syntezowana przez uszkodzony mięsień sercowy. Interleukina 6 (IL-6) IL-6 jest obok TNFa i IL-1 kolejną wielofunkcyjną cytokiną. Jej sekrecja wydaje się zachodzić pod wpływem TNFa lub IL-1. Aktywacja receptora IL-6 (IL-6R) zachodzi za pośrednictwem białka gp130, które odpowiada za wewnątrzkomórkową transmisję informacji. Dlatego też wydaje się, że białko gp130 może odgrywać ważną rolę w prawidłowym wzroście i rozwoju serca.

Rycina 9: Model cytokinowy

28

Zainteresowanie cytokinami znacznie wzrosło w ciągu ostatnich lat w związku z ich niepodważalnym udziałem w progresji niewydolności serca. Wiadomo, że wpływają one na postęp dysfunkcji lewej komory i jej remodeling, wywołują obrzęk płuc, a także aktywują ekspresję genów płodowych. MODEL ENDOTOKSYNOWY Istnieją pewne dane eksperymentalne i kliniczne wskazujące, iż niskie stężenie cholesterolu oraz jego frakcji znacznie obniża wskaźnik przeżywalności u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. Za powyższe zjawisko wydaje się być odpowiedzialny wzrost stężenia lipopolisacharydu bakteryjnego (LPS) w przebiegu procesu zapalnego towarzyszącego niewydolności serca. Do gromadzenia LPS w ustroju dochodzi wskutek zastoju krwi w łożysku trzewnym, następowego niedokrwienia ścian jelita grubego, a także wzrostu przepuszczalności jego ścian.

Rycina 10: Model cytokinowy

29

Badania na modelach endotoksynowych u gryzoni wykazały, że lipoproteiny LDL, VLDL, HDL i TG oraz chylomikrony mogą modulować bioaktywność LPS. Lipoproteiny bowiem przyłączają LPS w sposób bezpośredni do swojej składowej cholesterolowej, a następnie tworzą micelle, co ogranicza działanie LPS. LPS może być transportowany także przez specyficzne białko wiążące LPS do HDL, co powoduje tym samym zmniejszenie jego aktywności i obniżenie odpowiedzi zapalnej. Alternatywę natomiast stanowi połączenie powyższego kompleksu z receptorem powierzchownym Tlr4 (cell surface Toll-like receptor 4) komórek jednojądrzastych bezpośrednio lub poprzez białko błony komórkowej CD14, co z kolei ułatwia uwalnianie cytokin, m.in. TNFa z kardiomiocytów. Wzrost receptora Tlr4 w surowicy zanotowano w przebiegu niewydolności serca, co wskazuje na prawdopodobny kontakt z LPS. Jednoczasowo zanotowano także obecność cząsteczek apo-B zawierających lipoproteiny w sercu, co może stanowić mechanizm obronny przed LPS. Wiadomo także, że stężenie LPS wzrasta w osoczu pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, u których dochodzi do obniżenia cholesterolu całkowitego i jego frakcji, co koreluje ze wzrostem śmiertelności w powyższej grupie. Myszy pozbawione receptora dla LDL, z bardzo wysokim stężeniem cholesterolu w osoczu, są chronione przed endotoksynemią i poważnymi infekcjami wywołanymi przez bakterie Gram (-). MODEL MIĘŚNIOWY Po zastosowaniu beta-adrenolityków i inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę w leczeniu zastoinowej niewydolności serca, udało się znacznie wydłużyć średni okres przeżycia w tej grupie pacjentów, ale proponowany komfort życia przy tym sposobie leczenia jest nadal trudny do zaakceptowania przez wielu chorych. Tradycyjnie objawy kliniczne tłumaczy się zaburzeniami hemodynamiki układu sercowo-naczyniowego, jakkolwiek ostatnie badania wykazały, że istnieje tylko niewielka korelacja pomiędzy pogorszeniem parametrów hemodynamicznych serca a stopniem redukcji tolerancji wysiłku. Dowód na to może stanowić prawie natychmiastowa poprawa parametrów hemodynamicznych po zastosowanych lekach rozszerzających naczynia krwionośne oraz lekach inotropowo dodatnich w porównaniu z odległą, trwającą tygodnie, a nawet miesiące poprawą tolerancji wysiłku. Nowe koncepcje podnoszą znaczenie zmniejszonego przepływu obwodowego w rozwoju objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca, prowadzącego do zmiany zarówno struktury, jak i funkcji mięśni szkieletowych. W powyższym zespole dochodzi bowiem do rozwoju miopatii, 30

jako efektu przewagi procesów katabolicznych nad anabolicznymi, charakteryzującej się spadkiem masy mięśniowej, ich osłabieniem oraz zmniejszeniem tolerancji wysiłku. Nieznany czynnik metaboliczny (niektórzy uważają, że kwas mlekowy), będący wynikiem przewagi procesów beztlenowych, prawdopodobnie aktywuje produkcję prostaglandyn oddziałujących na receptory mięśniowe wrażliwe na zmiany metabolizmu (ergoreceptory). Odruchy z ergoreceptorów (wzmożone w przebiegu niewydolności serca) zwiększają aktywność układu współczulnego, co w pierwszym etapie poprawia parametry hemodynamiczne serca, ale jednocześnie doprowadza do wzmożonej wentylacji oddechowej, a tym samym uczucia duszności oraz wtórnie pogarsza już upośledzoną tolerancję wysiłku. Stopień wentylacji podczas wysiłku fizycznego można ocenić w badaniu spiroergometrycznym jako stosunek wentylacji do produkcji dwutlenku węgla (VE/CO2 slope). Udowodniono, że wielkość powyższego parametru pozwala na prognozowanie w grupie pacjentów z niewydolnością serca.

Rycina 11: Model mięśniowy

31

Ostatnie badania wykazały, że istotny spadek masy ciała oraz kacheksja (wyniszczenie), które mają miejsce w dużej grupie pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca są jednymi z silniejszych negatywnie korelujących czynników rokowniczych. Zapamiętaj! 1. Niewydolność serca nie jest chorobą, a złożonym zespołem klinicznym odpowiedzialnym za wysoką śmiertelność w populacji ludzkiej. 2. Istnieją liczne mechanizmy kompensacyjne aktywowane w przebiegu niewydolności serca. 3. Stworzono liczne modele doświadczalne próbujące wyjaśnić patofizjologiczne podłoże niewydolności serca. Warto przeczytać: J.D. Hosenpud, B.H. Greenberg: Congestive heart failure. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2000. M. Rauchhaus i wsp.: The endotoxin-lipoprotein hypothesis. Lancet 2000, 9 (356), 930-933.

32

II.

EPIDEMIOLOGIA NIEWYDOLNOŚCI SERCA Edmund Szczepańczyk, Ewa Kucharczyk-Petryka

Niewydolność serca (NS) jest poważnym i narastającym problemem zdrowotnym. Właściwie mamy do czynienia z jej nieustającą epidemią. Jest jedyną chorobą układu sercowo-naczyniowego, której częstość występowania stale wzrasta. W latach 1990-2030 prognozuje się podwojenie częstości występowania niewydolności serca. Częstość hospitalizacji pacjentów z NS stanowi poważny problem ekonomiczny – rocznie hospitalizuje się około 35% pacjentów ze świeżo wykrytą NS. Jest to też najczęstsza i najbardziej kosztowna przyczyna hospitalizacji pacjentów powyżej 65. roku życia. Uważa się powszechnie, że leczenie NS pochłania 1-2% nakładów na opiekę zdrowotną w krajach rozwiniętych. Analiza występowania NS w populacji (np. wielokierunkowa ocena populacji Framingham) wykazuje, że zapadalność na niewydolność serca wzrasta wraz z wiekiem. Składa się na to kilka przyczyn: • wraz z wiekiem wzrasta progresywnie upośledzenie funkcji serca, pacjenci w zaawansowanym wieku są bardziej narażeni na skutki długotrwałego nadciśnienia tętniczego oraz chorobę niedokrwienną serca – schorzenia najczęściej prowadzące do niewydolności serca, • paradoksalnie inną przyczyną jest zwiększenie przeżywalności chorych leczonych z powodu choroby niedokrwiennej serca, a zwłaszcza jej najcięższej postaci – zawału serca. Według danych z badania Framingham odsetek chorych z NS po 60. roku życia podwaja się z każdą następną dekadą, tak że po 80. roku dotyczy już 10% populacji. Epidemiolodzy dowodzą, iż poprawa opieki medycznej i standardu życia, które prowadzą do jego wydłużenia z jednej strony, z drugiej zaś malejący przyrost naturalny sprawią, że za pół wieku około 40% populacji Europy (w Polsce około 35%) będą stanowili ludzie, którzy przekroczą 60. rok życia. Skuteczniejsze leczenie nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca może opóźnić rozwój niewydolności serca, ale paradoksalnie może nawet zwiększyć ryzyko jej rozwoju w ciągu całego życia. To samo dotyczy zwiększenia skuteczności leczenia niewydolności serca – pośrednio sprawia, że częstość jej występowania w kolejnych latach będzie wzrastać. 33

Rycina 1: Częstość występowania zastoinowej niewydolności serca w zależności od płci i wieku w badaniu z Framingham

Przyjmując więc, że współcześnie problem niewydolności serca dotyczy 0,3-2,0% ogółu społeczeństwa, nietrudno sobie wyobrazić ogrom nadchodzącego zjawiska. Powyższa rozbieżność odsetkowa wynika z niedoskonałości, a właściwie trudności metodologicznych badań epidemiologicznych w NS. Z jednej strony opierano się na informacjach uzyskiwanych od lekarzy ogólnych, rejestrach recept, zwłaszcza zapisywanych leków moczopędnych, analizie kodów hospitalizacji. Z drugiej strony ciągle jeszcze nie jest możliwe ustalenie prostej, obiektywnej definicji NS, ponieważ nie ma określonych wartości granicznych dla dysfunkcji mięśnia sercowego, zmian w przepływie, wymiarach jam serca czy też ich objętości. Z kolei rozpoznanie niewydolności serca jedynie na podstawie oceny klinicznej jest często niewystarczające, dotyczy to zwłaszcza kobiet oraz osób otyłych. Częstość schorzeń innych układów związana z podeszłym wiekiem dodatkowo zaciemnia obraz i utrudnia właściwą diagnozę. Ponadto, opierając się na nowoczesnych metodach diagnostycznych, można wyodrębnić liczną grupę chorych z bezobjawowym uszkodzeniem mięśnia sercowego. W nielicznych zresztą badaniach klinicznych dotyczących NS stosowano podobne jednolite kryteria jej rozpoznania, jednakże ograniczenie tych badań tylko do niektórych grup wiekowych nie pozwala ekstrapolować tych danych na całość populacji. 34

W brytyjskim badaniu UK General Practice Morbidity Survey częstość występowania NS wyniosła 0,1/1000 osób populacji ogólnej w przedziale wieku 25-44 lata, a wzrosła do 140,3/1000 osób w wieku 85 i więcej lat. Analizy retrospektywne (badanie Rochester) według ,,starych” kryteriów badania z Framingham wykazały istotne różnice w odniesieniu do płci. I tak częstość NS w populacji mężczyzn w przedziale wieku 0-74 lata wynosiła 3,3 przypadków/1000 osób, tymczasem u kobiet w tym samym przedziale wieku – 2,1 przypadków/1000 osób. Średni wiek chorego z rozpoznaną niewydolnością serca w krajach rozwiniętych wynosi obecnie 74 lata. W zakończonym niedawno badaniu Improvement of Heart Failure Survey uzyskano zaskakujące wyniki wskazujące, że w biedniejszych społecznie i ekonomicznie krajach Europy Wschodniej chorzy z rozpoznaną niewydolnością serca byli od 5 do 10 lat młodsi. Dane epidemiologiczne pochodzące z niektórych badań klinicznych prowadzonych dla maksymalizacji terapii czy ograniczenia śmiertelności dotyczą z reguły niejednorodnych co do etiologii NS i chorób towarzyszących grup chorych, zatem nie mogą być również przenoszone na całość populacji. ETIOLOGIA Uznanie, że niewydolność serca jest niejednorodnym zespołem wielu zaburzeń czynności serca pozwoliło na nowo zweryfikować jej etiologię. Również rozwój technik badawczych, a zwłaszcza dwu- i trójwymiarowej echokardiografii, scyntygrafii, nuklearnego rezonansu magnetycznego, umożliwił wykazanie, że u podstaw NS leży nie tylko upośledzenie funkcji kurczliwej mięśnia sercowego. Ponadto powyższe techniki w połączeniu z uznanymi od niedawna markerami NS (np. natriuretyczny peptyd BNP) czy oznakami wzmożonej aktywacji neurohumoralnej (układu adrenergicznego i renina-angiotensyna-aldosteron) pozwalają na wykrycie wczesnych, wręcz bezobjawowych stadiów NS. Niewydolność serca może być następstwem: • dysfunkcji mięśnia sercowego, • zaburzeń rytmu serca, • wad zastawkowych, • chorób osierdzia.

35

Do nasilenia niewydolności serca mogą prowadzić: • niedokrwistość, • niewydolność nerek, • niedoczynność tarczycy, • zatorowość płucna, • stany zapalne, zwłaszcza przedłużające się, • nadmierne spożywanie alkoholu, • jatrogenne działanie niektórych leków, np. trójcykliczne leki antydepresyjne, większość leków antyarytmicznych. Etiologia NS jest zależna od położenia geograficznego, wieku pacjenta, płci, a nawet jego statusu społeczno-ekonomicznego. Najczęstszą etiologicznie przyczyną NS w Europie są następstwa choroby niedokrwiennej serca i nadciśnienia tętniczego. Stanowią one łącznie ponad 70% (według niektórych prawie 90%) przyczyn NS.

Rycina 2: Etiologia niewydolności serca

36

Wiek pacjenta stanowi swoistą cezurę etiologiczną NS. W młodszych wiekowo grupach chorych dominuje etiologicznie choroba niedokrwienna serca, natomiast u starszych, zwłaszcza powyżej 75. roku życia – nadciśnienie tętnicze i zmiany zwyrodnieniowe związane ze starzeniem. Pomimo niepodważalnej roli dysfunkcji serca w rozwoju jego niewydolności, istotnym są też obserwowane w NS zaburzenia perfuzji obwodowej – zmniejszenie przepływu nerkowego i w mięśniach szkieletowych oraz dysfunkcja baroreceptorów i inne zaburzenia (np. w układzie neurohumoralnym). W niedawno zakończonym dużym wieloośrodkowym badaniu Euro Heart Failure Survey wykazano, że u pacjentów hospitalizowanych z powodu NS po raz pierwszy, aż 34% chorych miało przebyty zawał serca, 48% nadciśnienie tętnicze, a 57% objawy choroby niedokrwiennej serca. Stosunkowo nowym problemem jest rozpoznawanie niewydolności serca przy zachowanej funkcji skurczowej. Dysfunkcja rozkurczowa stanowi ponad 30% wszystkich przypadków NS. Za kliniczne objawy NS w dysfunkcji rozkurczowej są odpowiedzialne zaburzenia napełniania lewej komory, co ma miejsce w schorzeniach prowadzących do przerostu lewej komory, takich jak nadciśnienie tętnicze, kardiomiopatia przerostowa, niektóre kardiomiopatie wtórne, np. cukrzycowa.

Rycina 3: Etiologiczne przyczyny niewydolności serca

37

Epidemiologia niewydolności rozkurczowej nie została do tej pory jednoznacznie scharakteryzowana, podobnie jak nie ma do tej pory ustalonych standardów i algorytmów dla jej leczenia. ŚMIERTELNOŚĆ Poważnym problemem jest niewielka przeżywalność pacjentów z NS – 5-letnia przeżywalność (od chwili rozpoznania NS) wynosi jedynie około 30% u mężczyzn i 40% u kobiet. W badaniu z Framingham jest jeszcze mniejsza i wynosi odpowiednio 25% i 38%. Śmiertelność w niewydolności serca zależna jest od stopnia zaawansowania NS i wieku pacjentów. W najczęstszej postaci NS (IV klasa wg NYHA) śmiertelność roczna przekracza 50%. Śmiertelność pacjentów z rozpoznaną NS jest około 6-7 razy większa niż umieralność w populacji ogólnej w tym samym przedziale wieku. Zatem okresy przeżycia w NS są krótsze niż w wielu schorzeniach nowotworowych. Szokujące jest też to, iż około 50% zgonów w NS stanowią zgony nagłe, prawdopodobnie w wyniku groźnych zaburzeń rytmu serca. Zastanawiający jest brak istotnej poprawy przeżywalności chorych z NS w okresie lat 1948-1988.

Rycina 4: Przeżywalność pacjentów z niewydolnością serca według badania z Framingham

38

Dysponujemy jak na razie nielicznymi doniesieniami wskazującymi, że wprowadzenie w ostatniej dekadzie modyfikacji leczenia NS, a więc wprowadzenie beta-adrenolityków, ACE-inhibitorów oraz innych metod terapii, przynosi wyraźne zmniejszenie śmiertelności pacjentów z NS. Ostatnio opublikowane dane obejmujące lata 1988-2000 (Swedish Hospital Discharge Registry) oraz badania szkockie z lat 1986-1995 wskazują na pozytywne, aczkolwiek jeszcze niewystarczające tendencje spadkowe śmiertelności. W powyższym badaniu szwedzkim oceniana śmiertelność roczna u pacjentów hospitalizowanych po raz pierwszy z powodu NS była niższa o 9% u mężczyzn i 10% u kobiet w przedziale wieku 45-54 lata, a tylko odpowiednio u 4% i 5% w grupie wiekowej 75-84 lata (w porównaniu ze śmiertelnością z 1988 roku). PODSUMOWANIE Niewydolność serca ciągle jest poważnym problemem i wyzwaniem jednocześnie dla kardiologii i ekonomii. Obciążona jest bardzo złym rokowaniem i wysoką śmiertelnością. Wprowadzenie nowych zasad terapii NS w ostatniej dekadzie, pozwala obserwować wyraźne, aczkolwiek jeszcze niewystarczająco pozytywne efekty. Pomimo zaleceń (np. Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 1997 roku) nowe standardy terapeutyczne nie są jeszcze powszechnie wdrażane. Naturalny przebieg NS od bezobjawowej dysfunkcji lewej komory, aż do ciężkiej niewydolności serca obarczonej dużą śmiertelnością, każe poszukiwać nowych, doskonalszych metod diagnozowania wczesnej dysfunkcji serca pozwalających na szybkie wdrożenie odpowiedniej terapii, co pomoże zwiększyć szansę przeżycia tych pacjentów. Konieczne staje się też doskonalenie farmakoterapii oraz prewencja NS. Zapamiętaj! 1. Niewydolność serca to bardzo poważne rozpoznanie. 2. Niewydolność serca jest ciągle obarczona ogromną śmiertelnością (przeżywalność 5-letnia dotyczy tylko około 30-40% pacjentów). 3. Wiek i współistnienie dodatkowych schorzeń to czynniki bardzo obciążające i pogarszające rozpoznanie. 4. Wczesne rozpoznawanie dysfunkcji serca i wdrożenie adekwatnej terapii poprawia jakość życia chorych i zwykle ich szanse przeżycia.

39

Warto przeczytać: J. McMurray, S. Stewart: Epidemiology, etiology and prognosis of heart failure; Heart 2000, 83: 596-602. A.D. Tmmis, S.W. Davies: Niewydolność serca; Medical Press, Gdańsk 1998 (3-53). C.R. Gibbs, M.K. Davies, G.Y. Lip: The ABC of heart failure; BMJ Publishing Group, London 2000 (6-16). H.H. Gray, K.D. Dawkins, J.M. Morgan, I.A. Simpson: Kardiologia; VIA MEDICA, Gdańsk 2003 (78-84). K.K.L. Ho, J.L. Pinsky, W.B. Kannel, D. Levy: The epidemiology of heart failure: The Framingham Heart Study; J. Am. Coll. Cardiol. 1993, 32 (Supl. A) 6A-13A. W.J. Remme, K. Swedberg: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Task Force Report; Eur. Heart J. 2001, 22: 1527-1560.

Kliniczna klasyfikacja niewydolności serca według New York Heart Association

OBJAWY KLINICZNE I

nieobecność dolegliwości, pełna wydolność wysiłkowa

II

występowanie dolegliwości w czasie znacznego wysiłku fizycznego

III

występowanie dolegliwości w czasie niewielkiego wysiłku fizycznego

IV

występowanie dolegliwości w czasie spoczynku

40

III.

JAK ROZPOZNAĆ NIEWYDOLNOŚĆ SERCA – PRZYDATNOŚĆ BADAŃ KLINICZNYCH Agnieszka Kosieradzka, Ewa Kucharczyk-Petryka, Marek Kuch

Niewydolność serca (NS) ze względu na częstość występowania i różnorodność obrazu klinicznego jest ważnym, a zarazem trudnym problemem diagnostycznym. U części chorych przebiega ona bezobjawowo przez wiele lat od momentu zadziałania czynnika uszkadzającego a pierwszym objawem może być od razu nagły zgon sercowy. U innych natomiast jest procesem powoli postępującym. U niektórych osób NS ma dynamiczny przebieg szybko kończący się zgonem, u innych przebieg wieloletni z okresami zaostrzeń i poprawy. Trudności w postawieniu rozpoznania spowodowane są również brakiem jednoznacznej definicji niewydolności serca. W chwili obecnej musimy się raczej zadowolić ogólnym opisem tego stanu patofizjologicznego. Niewydolność serca jest więc zespołem objawów klinicznych, w którym upośledzeniu ulega funkcja serca, dając niedostateczny przepływ krwi na obwodzie w stosunku do zapotrzebowania metabolicznego tkanek. Wydaje się jednak, że dla rozpoznania niewydolności serca znacznie ważniejsze od definicji są kryteria kliniczne: • występowanie objawów niewydolności serca (w spoczynku lub w czasie wysiłku) ORAZ • obiektywne dowody dysfunkcji mięśnia sercowego (w spoczynku) ORAZ (we wszystkich przypadkach istnienia wątpliwości dotyczących rozpoznania) • odpowiedź na leczenie stosowane w niewydolności serca. (według Raportu Grupy Roboczej Sekcji Niewydolności Serca Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego – Task Force Report European Society of Cardiology)

Dla rozpoznania niewydolności serca niezbędne jest spełnienie dwóch pierwszych kryteriów. Trzecie kryterium powinno być wzięte pod uwagę w przypadkach wątpliwych. Stosując termin niewydolność serca, należy również pamiętać, że jest to pojęcie niejednorodne. Dzieli się przede wszystkim na: przewlekłą (najczęstsza postać choroby) i ostrą (precyzyjniej określając: ostry obrzęk płuc i wstrząs kardiogenny). Podział ten ma ważne znaczenie diagnostyczne, gdyż ostra i przewlekła postać niewydolności serca w znacznym stopniu różnią się objawami klinicznymi. 41

Innym podziałem niewydolności serca jest wyróżnianie jej postaci skurczowej i rozkurczowej. Podział ten, jakkolwiek nie w pełni jeszcze sprecyzowany, pozwala na zróżnicowanie tych dwóch form niedomogi serca. Niewydolność rozkurczową charakteryzuje występowanie objawów klinicznych przy zachowanej czynności skurczowej (prawidłowa frakcja wyrzutowa i objętość późnorozkurczowa serca). Jeszcze niedawno stan taki nie byłby traktowany jako niewydolność serca. Z innych podziałów warto wspomnieć o niewydolności serca: prawo-, lewo- lub obukomorowej; jawnej lub skompensowanej; nawracającej, zastoinowej; przebiegającej z objawami małego rzutu bądź zastoju krwi. Są to określenia mające znaczenie pomocnicze, niemniej jednak w niektórych przypadkach istotne klinicznie. BADANIE PODMIOTOWE I BADANIE PRZEDMIOTOWE Diagnostyka niewydolności serca rozpoczynać powinna się zawsze od badania podmiotowego i przedmiotowego. Znalezienie objawów klinicznych pozwala na postawienie wstępnego rozpoznania niewydolności serca, które jednak powinno być potwierdzone na podstawie bardziej obiektywnych badań diagnostycznych umożliwiających dokładniejszą ocenę funkcji serca (ryc. 1).

EKG – spoczynkowe badanie elektrokardiograficzne MRI – nuklearny rezonans magnetyczny (ang: magnetic resonance imaging)

Rycina 1: Algorytm postępowania diagnostycznego w niewydolności serca (według Raportu Grupy Roboczej Sekcji Niewydolności Serca Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego – Task Force Report European Society of Cardiology)

42

Ze względu na różnorodną etiologię niewydolności serca, w przypadku jej podejrzenia, wywiad zebrany od chorego powinien być bardzo szczegółowy i obejmować nie tylko dolegliwości z zakresu układu sercowo-naczyniowego, ale również z zakresu innych układów: oddechowego, pokarmowego, nerwowego i moczowego (tab. 1). Co ważne, objawy pochodzące z tych układów mogą być również powiązane z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Tabela 1: Dane z wywiadu klinicznego w ocenie chorego z niewydolnością serca (według W.S. Colucciego i E. Braunwalda: Atlas niewydolności serca)

OBJAWY sercowo-naczyniowe

ogólne

ze strony układu oddechowego

ze strony nerek

dławica piersiowa

obrzęki

duszność wysiłkowa

nykturia

ból brzucha

niepokój lub napady lękowe

nieswoisty ból w klatce piersiowej

wybroczyny krwawe lub siniaki

ortopnoe

skąpomocz

wzdęcie brzucha

depresja

zmęczenie

dieta

napadowa duszność nocna

bezmocz

zaparcia

omdlenia

słabość

stosowanie leków

zapalenie opłucnej

jadłowstręt

splątanie

omdlenie ortostatyczne

kaszel

nudności

zmniejszona sprawność umysłowa

kołatanie serca

krwioplucie

wymioty

świsty

biegunka

z przewodu neurologiczne pokarmowego

Należy także pamiętać, że część objawów występujących w chorobach serca i naczyń nie jest dla tego układu swoista. Niektóre objawy kliniczne mogą być również związane z chorobami współistniejącymi z niewydolnością serca. Objawy przedmiotowe mogą także nie dać jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, czy mamy do czynienia z niewydolnością serca (tab. 2). Ponadto nawet typowe dla niewydolności serca objawy, takie jak: duszność, obrzęki czy zmęczenie mogą budzić wątpliwości u kobiet, osób starszych czy osób otyłych. Dlatego też ocena chorego z niewydolnością serca powinna obejmować łącznie dane z wywiadu, badania przedmiotowego oraz niezbędnych dodatkowych badań diagnostycznych. Nie każdy chory z podejrzeniem, czy rozpoznaniem niewydolności serca musi mieć wykonane wysoce specjali43

styczne badania dodatkowe. Zawsze jednak powinniśmy ocenić: podstawowe badania biochemiczne, badanie elektrokardiograficzne, badanie radiologiczne klatki piersiowej oraz spoczynkowe badanie echokardiograficzne. Tabela 2: Objawy przedmiotowe w rozpoznawaniu niewydolności serca (według kryteriów Framingham). Dla rozpoznania zastoinowej niewydolności serca muszą być spełnione: przynajmniej jedno kryterium duże i dwa kryteria mniejsze

KRYTERIUM DUŻE

KRYTERIUM MNIEJSZE

napadowa duszność nocna

obrzęk kończyn

rozszerzenie żył szyjnych

kaszel nocny

trzeszczenia

duszność wysiłkowa

powiększenie sylwetki serca

powiększenie wątroby

ostry obrzęk płuc

wysięk opłucnowy

rytm cwałowy S3*

pojemność życiowa zmniejszona o 1/3

zwiększone ciśnienie żylne

tachykardia ( ‡ 120/min)

dodatni objaw wątrobowo-szyjny *S3 – trzeci ton serca

BADANIA BIOCHEMICZNE W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Badania biochemiczne u chorych z podejrzeniem niewydolności serca mają dwojakie znaczenie. Przede wszystkim mogą potwierdzić postawione rozpoznanie. Ponadto badania biochemiczne mogą pokazać etiologię NS i/lub wskazać choroby współistniejące. U każdego chorego należy oznaczyć morfologię krwi obwodowej, stężenie enzymów wskaźnikowych, bilirubiny, mocznika i kreatyniny, glukozy, elektrolitów (sód, potas, magnez, wapń) w surowicy krwi oraz wykonać badanie ogólne moczu. Niewydolność serca może być przyczyną niewielkiej niedokrwistości z rozcieńczenia. Niedokrwistość natomiast może z kolei pogłębiać cechy niewydolności serca i utrudniać jej leczenie. W skrajnych przypadkach niedokrwistość może być powodem niewydolności serca. Ma ona ponadto znaczenie rokownicze. Wzrost hematokrytu powyżej normy może wskazywać na przyczynę NS. Może również być pomocny w różnicowaniu niewydolności serca z innymi chorobami (głównie choroby płuc) dającymi bardzo podobne objawy ogólne. 44

Podwyższone wartości enzymów wątrobowych (aminotransferaza asparaginianowa, a przede wszystkim aminotransferaza alaninowa, fosfataza zasadowa, gammaglutamylotranspeptydaza) w NS mogą wskazywać na bierne przekrwienie wątroby. Nieprawidłowe wartości mogą również świadczyć o uszkodzeniu wątroby, bez klinicznych cech zastoju w niej. Ciężka postać przewlekłej niewydolności serca powoduje ponadto zmniejszenie stężenia albumin, podwyższenie stężenia bilirubiny oraz zmniejszenie aktywności czynników krzepnięcia (głównie zespołu protrombiny) w surowicy krwi. Zaburzenia krzepnięcia manifestujące się wydłużeniem czasu krzepnięcia (protrombinowego), zmniejszeniem wskaźnika protrombinowego i wzrostem wskaźnika INR, uważane są za cechę późnego i nasilonego uszkodzenia wątroby. Bardzo ważna w niewydolności serca jest także ocena funkcji nerek. Może nam ona mówić o uszkodzeniu związanym bezpośrednio z samą niewydolnością serca (lub bardziej precyzyjnie niewydolnością krążenia) bądź też odpowiedzią na leczenie farmakologiczne, głównie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę czy diuretykami. Badania mogą również stanowić ważny element różnicujący NS z pierwotnymi chorobami nerek, które dają takie same objawy kliniczne (retencja płynów, obrzęki, duszność). Wśród prostych parametrów laboratoryjnych największą wartość mają stężenia kreatyniny i mocznika w surowicy krwi. Badaniem o podstawowym znaczeniu, ze względu na dużą ilość i różnorodność uzyskiwanych informacji, jest badanie ogólne moczu. Oprócz zmian specyficznych dla chorób układu moczowego, uwiarygodniających rozpoznanie pierwotnej przyczyny nerkowej występujących objawów klinicznych, daje ono wiadomości związane z niewydolnością serca (krążenia). Pozwala przede wszystkim zróżnicować przednerkową niewydolność nerek, związaną z NS, z niewydolnością pochodzenia nerkowego. Najważniejsze parametry, z punktu widzenia niewydolności serca to: ciężar właściwy moczu, ilość i ewentualnie rodzaj białkomoczu. Wykazanie glukozy i białka (zwłaszcza mikroalbuminurii) w badaniu ogólnym moczu może sugerować cukrzycę jako tło niewydolności serca. Sam białkomocz może natomiast wskazywać na nadciśnienie tętnicze jako potencjalny czynnik rozwoju NS. Badaniem o jeszcze większej wartości diagnostycznej, jakkolwiek nienależącym do badań podstawowych, jest dobowa zbiórka moczu. Oceniane są w tym badaniu te same parametry, ale z próbki moczu pochodzącej z całodobowej zbiórki. Dobowa zbiórka pozwala również na oznaczenie całkowitej ilości moczu w ciągu doby. 45

Nieprawidłowe wartości hormonów tarczycy (zarówno podwyższone, jak i obniżone) mogą pozwolić na rozpoznanie choroby tarczycy jako przyczyny pierwszych objawów NS lub powodu nasilenia jej cechy. Stężenie elektrolitów w surowicy krwi w łagodnej lub umiarkowanej nieleczonej niewydolności serca jest zazwyczaj prawidłowe. W przypadku nieleczonej ciężkiej NS występuje często hiponatremia z rozcieńczenia. Niewydolność nerek wikłającą niewydolność serca (krążenia) cechuje natomiast hiperpotasemia. Zaburzenia jonowe są również bardzo ważnym parametrem przy kontroli leczenia farmakologicznego. Omawiając możliwości diagnostyki biochemicznej, należy wymienić mózgowy peptyd natiuretyczny (BNP). Jest to związek o uznanym znaczeniu w rozpoznawaniu NS. Niestety nadal jest on zbyt rzadko dostępny, a powinien być praktycznie stosowany jako podstawowe badanie w tak zwanej szybkiej diagnostyce przyłóżkowej lub w diagnostyce w izbie przyjęć. Wykazano bowiem korelację pomiędzy upośledzeniem czynności lewej komory a podwyższonym stężeniem BNP w surowicy krwi. Stwierdzenie prawidłowych wartości BNP z dużym prawdopodobieństwem wyklucza niewydolność serca i wskazuje na konieczność poszukiwania innej przyczyny występujących objawów klinicznych. Podwyższone wartości mózgowego peptydu natiuretycznego skłaniają natomiast do wykonania kolejnych badań diagnostycznych dla potwierdzenia rozpoznania niewydolności serca. Warto przy tym podkreślić, że stężenie BNP u pacjentów ze zdiagnozowaną już NS jest wprost proporcjonalne do zaawansowania dysfunkcji lewej komory i nasilenia objawów NS. Stężenie BNP ma ponadto znaczenie rokownicze. BADANIE ELEKTROKARDIOGRAFICZNE (SPOCZYNKOWE) W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Badanie elektrokardiograficzne (EKG) u chorych z objawami niewydolności serca praktycznie zawsze jest nieprawidłowe. Prawidłowy elektrokardiogram sugeruje natomiast konieczność postawienia innego rozpoznania. Oceniając zapis EKG, powinniśmy zwrócić uwagę przede wszystkim na rytm serca: tachykardię (częściej) lub bradykardię (rzadziej) zatokową, obecność migotania lub trzepotania przedsionków, występowanie komorowych zaburzeń rytmu serca. Arytmia może być pierwszym objawem niewydolności serca, nasilać ją lub ujawniać jej przyczynę. Przyspieszona czynność serca najczęściej występuje w nieleczonej lub w zaostrzeniu NS. Ponadto w zapisie elektrokardiograficznym mogą być obecne cechy: przerostu i przeciążenia jednej lub obu komór czy niedokrwienia mięśnia serco46

wego, a także P mitrale lub P pulmonale, zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego i/lub śródkomorowego, załamki Q, zmiany zależne od wpływu leków. Przykładowo obecność patologicznego załamka Q może sugerować nie tylko skurczową dysfunkcję lewej komory serca, ale także wskazuje na chorobę niedokrwienną i przebyty zawał serca jako przyczynę niewydolności serca. Zwiększona amplituda zespołów komorowych i zmiany odcinka ST, odzwierciedlające przerost komory, mogą wskazywać na nadciśnienie tętnicze, zwężenie zastawki aorty lub kardiomiopatię jako przyczynę NS. Dodatkowo pomocne w postawieniu rozpoznania mogą być cechy przerostu przedsionków i śródkomorowe zaburzenia przewodzenia. Trzeba jednak zaznaczyć, że wartość diagnostyczna spoczynkowego EKG nie jest wysoka. Wzrasta ona jednak znacznie przy równoczesnym występowaniu objawów klinicznych NS. Podstawową zaletą spoczynkowego badania elektrokardiograficznego jest jego dostępność i łatwość wykonania. Dodatkowych danych może dostarczyć 24-godzinne badanie elektrokardiograficzne metodą Holtera. Zwiększa szansę wykrycia przedsionkowych i komorowych zaburzeń rytmu, niedokrwienia oraz zaburzeń przewodzenia. Jest ponadto pomocne w monitorowaniu leczenia. Nie jest to jednak metoda tak powszechna i łatwo dostępna jak spoczynkowe badanie EKG. BADANIE RADIOLOGICZNE KLATKI PIERSIOWEJ W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Badanie radiologiczne klatki piersiowej (RTG) powinno być wykonane u każdego pacjenta z podejrzeniem lub zaostrzeniem niewydolności serca. Pełne badanie radiologiczne powinno obejmować ocenę w projekcji tylno-przedniej i bocznej. RTG pozwala ocenić zarówno sylwetkę serca, jak i krążenie płucne. Zwłaszcza w ocenie krążenia płucnego badanie radiologiczne jest metodą z wyboru ze względu na swoją prostotę, dokładność i powszechną dostępność. RTG umożliwia ocenę: wielkości jam serca, unaczynienia płuc, obecności i rodzaju nadciśnienia płucnego, występowania obrzęku pęcherzykowego, śródmiąższowego lub zastoju w płucach, płynu w opłucnej i/lub osierdziu, zwapnień w obrębie worka osierdziowego i dużych naczyniach oraz nieprawidłowości związanych bezpośrednio z układem oddechowym. Dostarcza więc cennych informacji zarówno w dysfunkcji skurczowej, jak i rozkurczowej serca, a ponadto w niektórych przypadkach pozwala na znalezienie przyczyny niewydolności serca. Powiększenie sylwetki serca (definiowane jako wskaźnik sercowo-płucny >0,5) wraz z obecnością zastoju 47

śródmiąższowego lub pęcherzykowego w płucach, przemawia za dysfunkcją skurczową serca. Zdarza się jednak, że w sytuacjach, w których do dysfunkcji skurczowej dochodzi w sposób gwałtowny: ostry zawał serca, ostry zator tętnicy płucnej, możemy nie obserwować powiększenia sylwetki serca. Obecność zastoju w krążeniu płucnym przy wartości wskaźnika sercowo-płucnego poniżej 0,5 powinno nasuwać podejrzenie dysfunkcji rozkurczowej. Ponadto RTG może być pomocne w ustaleniu przyczyny niewydolności serca: stenoza aortalna, anomalie rozwojowe krążenia płucnego, wrodzone wady serca, choroby aorty piersiowej, zaciskające zapalenie osierdzia. BADANIE ECHOKARDIOGRAFICZNE (SPOCZYNKOWE) W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Badanie echokardiograficzne (ECHO) jest podstawową metodą w rozpoznawaniu i ocenie niewydolności serca. Powinno być zatem wykonywane u każdego chorego z podejrzeniem NS. ECHO pozwala na ocenę morfologiczną serca oraz ilościową i jakościową ocenę stopnia upośledzenia jego czynności. Umożliwia ponadto rozróżnienie dysfunkcji skurczowej od rozkurczowej, a co z tym związane ma znaczenie w wyborze strategii leczenia. Badanie echokardiograficzne jest najlepszą z metod nieinwazyjnych w ocenie nieprawidłowości w budowie serca, wad wrodzonych i nabytych serca. W ocenie morfologicznej należy wziąć pod uwagę wielkość i kształt jam oraz grubość ścian serca. Jedną z podstawowych cech skurczowej NS jest powiększenie lewej komory oraz zmiana jej kształtu. Innym z podstawowych kryteriów rozpoznania skurczowej dysfunkcji i niewydolności serca, jest wykazanie obniżonej frakcji wyrzutowej lewej komory (ejection fraction, EF). Stosowane metody obliczenia EF są dosyć skomplikowane, zwłaszcza w przypadku komory o zmienionym kształcie i odcinkowych zaburzeniach kurczliwości. Najprostszą i często stosowaną w praktyce jest ocena wzrokowa frakcji wyrzutowej, dopuszczalna w przypadku doświadczonego echokardiografisty. Jest to metoda stosunkowo dokładna, ale subiektywna i niestety mniej powtarzalna niż pomiary ilościowe. Najczęściej stosowaną techniką ilościową pomiaru EF jest zmodyfikowana metoda Simpsona. Polega ona na próbie uproszczonej rekonstrukcji kształtu lewej komory na podstawie serii pomiarów jej długości i powierzchni w różnych płaszczyznach i projekcjach. Oszacowanie frakcji wyrzutowej lewej komory w spoczynku ‡40-45% świadczy o zachowanej czynności skurczowej lewej komory. Wartości EF 240 ms, a także czas rozkurczu izowolumetrycznego (IVRT) >100 ms.

Rycina 4B: Profil upośledzonej relaksacji (badanie techniką Dopplera spektralnego metodą fali pulsacyjnej)

2. Pseudonormalizacja spektrum napływu mitralnego W stadium tym wolniejszy spadek ciśnienia w lewej komorze we wczesnej fazie szybkiego napełniania wywołany zaburzeniami relaksacji jest kompensowany przez podwyższone ciśnienie w przedsionku, co prowadzi do normalizacji gradientu ciśnień i szybkości wczesnego napływu mitralnego. Pomimo że profil napływu mitralnego wygląda jak prawidłowy, istnieją tu istotne zaburzenia funkcji rozkurczowej lewej komory maskowane przez podwyższone ciśnienie w przedsionku. E/A = 1-2, DT – 150-240 ms, IVRT – 70-100 ms. Pseudonormalizację od profilu prawidłowego można najprościej odróżnić za pomocą zabiegów zmniejszających obciążenie wstępne, np. polecając pacjentowi wykonać próbę Valsalvy – wówczas zaobserwujemy zmianę profilu na upośledzoną relaksację (ryc. 4C).

79

Rycina 4C: Pseudonormalizacja profilu napływu mitralnego (badanie techniką Dopplera spektralnego metodą fali pulsacyjnej)

3. Stadium restrykcji Profil restrykcyjny charakteryzuje się małą prędkością fali A, zwiększoną prędkością fali E, wysoką wartością ilorazu E/A (>2), skróconym DT 92 ms (100 ms (30-50 r.ż.), >105 ms (>50 r.ż.).

• przepływ mitralny – stosunek prędkości przepływu w fazie wczesnego napełniania i po skurczu przedsionka (E/A) oraz czas deceleracji fali E (DT): E/A 220 ms (50 r.ż.); w fazie wczesnego napełniania lewej komory • przepływ w żyłach płucnych – stosunek prędkości przepływu w skurczu i rozkurczu (S/D): S/D > 1,5 (< 50 r.ż.), S/D > 2,5 (> 50 r.ż.).

zwiększona sztywność lewej komory

• przepływ w żyłach płucnych: – maksymalna prędkość fali Ar (przepływu wstecznego w skurczu przedsionka) >35 cm/s, – czas fali Ar dłuższy od czasu trwania fali przedsionkowej napływu mitralnego o >30 ms.

Kryteria ESC są skomplikowane, jednak echokardiografista praktyk potrafi rozpoznać rodzaj zaburzeń funkcji rozkurczowej i opisać w wyniku. 83

Pomiar prędkości propagacji fali wczesnego napełniania lewej komory Oceny dokonuje się w prezentacji jednowymiarowej z zastosowaniem techniki kolorowego dopplera (color M-mode) w projekcji koniuszkowej. W zdrowym sercu we wczesnej fazie rozkurczu występuje wewnątrzkomorowy gradient ciśnień między podstawą serca a koniuszkiem oraz pomiędzy koniuszkiem a drogą odpływu. Gradient ten warunkuje utrzymanie lub zwiększenie szybkości wczesnego napełniania. W sytuacji niewydolności lewej komory gradient ten zmniejsza się lub zanika, co prowadzi do postępującego zwolnienia szybkości napływu. Zjawisko to zostało wykorzystane do oceny funkcji rozkurczowej lewej komory. Ocena propagacji fali wczesnego napełniania polega na pomiarze czasu pomiędzy maksymalną szybkością przepływu mitralnego na poziomie płatków zastawki i szczytową prędkością przepływu w okolicy koniuszka lewej komory. Prędkość przepływu jest największa tuż nad płatkami zastawki mitralnej i zmniejsza się w kierunku koniuszka. U pacjentów z zaburzeniami relaksacji oraz z restrykcyjnymi chorobami serca szybkość przemieszczania się fali przepływu w komorze jest zmniejszona. Prawidłowa wartość propagacji napływu wynosi‡65 cm/s, natomiast jej skrócenie Aa. 85

Rycina 9: Upośledzenie relaksacji przerośniętego mięśnia lewej komory: zmniejszenie prędkości fali Ea, a wzrost prędkości fali Aa ruchu pierścienia mitralnego w badaniu TDI (Ea < Aa)

Zapamiętaj! 1. Echokardiografia jest niezbędną metodą diagnostyczną dla rozpoznania niewydolności serca. 2. U każdego chorego z niewydolnością serca należy wykonać pełne badanie echokardiograficzne. 3. Jednym z najważniejszych parametrów echokardiograficznych u osób z objawami lub podejrzeniem niewydolności serca jest frakcja wyrzutowa lewej komory (EF). Różnicuje ona dysfunkcję skurczową od rozkurczowej. 4. Gdy EF ‡45%, a występują objawy NS, rozpoznajemy rozkurczową niewydolność serca (heart failure with present systolic function). 5. Niewydolność serca może istnieć pomimo prawidłowej frakcji wyrzutowej lewej komory – należy ocenić parametry funkcji rozkurczowej. 6. Istnieją trzy stadia zaawansowania dysfunkcji rozkurczowej rozpoznawane za pomocą echokardiografii dopplerowskiej: zaburzenia relaksacji, pseudonormalizacja i restrykcja. 7. Najpowszechniejszą metodą dopplerowską w ocenie funkcji rozkurczowej jest analiza parametrów napływu przez zastawkę mitralną – informacje z niej płynące powinny być stałym elementem opisu badania echokardiograficznego. 8. Techniki dopplerowskie, takie jak ocena napływu z żył płucnych, TDI, color M-mode Doppler (propagacja fali E’) umożliwiają odróżnienie pseudonormalizacji od prawidłowego profilu napełniania. 86

Warto przeczytać: H. Feigenbaum: Echocardiography, Lea and Febiger, Filadelfia 1994. J.D. Kasprzak: Ocena funkcji rozkurczowej lewej komory serca. Folia Cardiol. 2001, 8: C5-C10. A. Vitarelli, M. Gheorghiade: Diastolic heart failure: standard Doppler approach and beyond. Am J Cardiol. 1998; 81: 115G-121G. R. Philips, J. Diamond: Left ventricular diastolic function in hypertension. Current Cardiology Reports 2001; 3: 485-497. M. Witkowska: Zaburzenia czynności rozkurczowej serca. PZWL Warszawa 2002. S. Dagdelen, N. Eren i wsp.: Estimation of left ventricular diastolic pressure by color. M-mode Doppler echocardiography and tissue Doppler imaging. Am Soc Echocardiogr 2002; 14: 951-958. M.R. Zile, D.L. Brutsaert: New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part I. Diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic function. Circulation 2002;105: 1387-1393. P. Hoffman, P. Pruszczyk: Echokardiografia praktyczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001. R. Bolognesi, D. Tsialtas, A.L. Barilli i wsp.: Detection of early abnormalities of left ventricular function by hemodynamic, echo-tissue Doppler imaging, and mitral Doppler flow techniques in patients with coronary artery disease and normal ejection fraction. J Am Soc Echocardiogr 2001; 14: 764-772. Th. Böhmeke, K. Weber: Echokardiografia: kompendium. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2000.

87

VII. ELEKTROKARDIOGRAM SPOCZYNKOWY ORAZ TEST WYSIŁKOWY W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Andrzej Światowiec, Artur Mamcarz W niewydolności serca (NS) zastosowanie znajduje wiele badań diagnostycznych. Jedne z nich są wykorzystywane w diagnostyce NS, inne służą do oceny zaawansowania procesu, oceny postępów leczenia, niektóre zaś do oceny rokowania. Różnorodność tych badań jest ogromna, poczynając od badań radiologicznych poprzez elektrokardiografię, echokardiografię, elektrofizjologię, badania biochemiczne aż po badania inwazyjne. Nie należy jednak zapominać o najważniejszym – badanie podmiotowe i przedmiotowe to nadal podstawowe, standardowe metody w rozpoznawaniu niewydolności serca, ocenie jej przyczyn, powikłań, a także w prognozowaniu. Wśród tych wszystkich procedur jest też miejsce dla elektrokardiografii, chociaż rola spoczynkowego badania EKG w diagnostyce niewydolności serca nie jest zbyt wielka. Przede wszystkim zapis EKG może wskazywać na chorobę niedokrwienną serca jako przyczynę niewydolności serca – obecność patologicznych załamków Q czy też zespołów QS przemawia za przebytym zawałem serca, chociaż nie przesądza o tym. Podobne zapisy EKG możemy spotkać u pacjentów z wadami serca czy też z kardiomiopatią przerostową. Spoczynkowy zapis EKG znacznie większą rolę odgrywa niewątpliwie przy właściwej ocenie pacjenta z niewydolnością serca. Zwracamy tutaj uwagę na rytm i jego częstość, co ma kapitalne znaczenie nie tylko dla oceny stanu krążenia, ale i dla dalszej farmakoterapii oraz postępowania terapeutycznego. Zupełnie inna będzie ocena pacjenta z rytmem zatokowym o prawidłowej częstości, inna pacjenta z migotaniem przedsionków lub komorowymi zaburzeniami rytmu, a jeszcze inna pacjenta z zaawansowanym blokiem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Konsekwencje terapeutyczne tych zmian są przecież diametralnie różne. W ocenie spoczynkowego zapisu EKG zwracamy ponadto uwagę na cechy przerostu lewej bądź prawej komory, P mitrale i P pulmonale oraz bloki odnóg pęczka Hisa. Wszystkie te zmiany mają ogromne znaczenie przy wyborze właściwej i bezpiecznej dla pacjenta terapii. Zapis EKG u pacjenta z niewydolnością serca niemal zawsze jest zapisem nieprawidłowym, ale często nie pozwala na jednoznaczne rozpoznanie. Wielkim sojusznikiem elektrokardiografii staje się wówczas echokardiografia – połączenie obu metod pozwala już najczęściej na bardzo precyzyjną ocenę chorego. Elektrokardiograficzny test wysiłkowy jest znakomitym uzupełnieniem obu powyższych metod. Pozwala nam na ocenę pacjenta z niewydolnością serca w warunkach dynamicznych – obiektywizuje więc naszą wiedzę o zaawanso88

waniu niewydolności serca u konkretnego chorego, pozwala ocenić skuteczność stosowanych leków oraz rokowanie. Maksymalne zużycie tlenu przez mięsień sercowy (MVO2) oznacza największą ilość tlenu, jaką chory może spożytkować podczas dynamicznego wysiłku tlenowego. Jest odzwierciedleniem zdolności do transportu tlenu oraz metabolizmu komórkowego. MVO2 wyrażane jest w mililitrach tlenu zużytego na kilogram masy ciała w ciągu jednej minuty. Wydolność podczas wysiłku wyrażana jest w równoważnikach metabolicznych (MET). 1 MET = 3,5 ml O2/kg/min i odzwierciedla ilość tlenu zużytego przez człowieka spokojnie siedzącego lub leżącego. Sportowcy są w stanie osiągnąć nawet powyżej 18 MET, czyli 60 ml O2/kg/min. Rokowanie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, którzy osiągają wydolność na poziomie 10 MET (35 ml O2/kg/min) jest dobre, a jeśli są w stanie osiągnąć maksymalnie 5 MET – złe.

Klasa NYHA

MET [ml O2/kg/min]

I – minimalna lub bezobjawowa II – łagodna do umiarkowanej III – umiarkowana do ciężkiej IV – ciężka

Tabela 1: Schematy testu wysiłkowego u chorych z niewydolnością serca

1,0 [ 3,5 ] 1,5 [ 5,3 ] 2,0 [ 7,0 ] 2,5 [ 8,8 ] 3,0 [ 10,5 ] 3,5 [ 12,3 ]

Weber-Janicki

Naughton

ETAP (min)

Szybkość [mile/h]

Nachylenie bieżni [%]

ETAP (min)

Szybkość [mile/h]

Nachylenie bieżni [%]

1 (2)

1,0

0

2 (2)

1,5

0

1 (3) 2 (3) 3 (3)

1,0 1,5 2,0

0 0 0

3 (2)

2,0

3,5

4 (3) 5 (3)

2,0 2,0

3,5 5,0

5,5 [ 19,3 ] 6,0 [ 21,0 ] 6,5 [ 22,8 ] 7,0 [ 24,5 ]

4 (2)

2,0

7,0

6 (3)

3,0

7,0

5 (2)

2,0

7,5

7 (3)

3,0

7,5

7,5 [ 26,3 ] 8,0 [ 28,0 ] 8,5 [ 29,8 ] 9,0 [ 31,5 ]

6 (2)

3,0

10,0

8 (3)

3,0

10,0

7 (2)

3,0

10,5

9 (3)

3,0

12,5

9,5 [ 33,3 ] 10,0 [ 35,0 ] 10,5 [ 36,8 ] 11,0 [ 38,5 ] 11,5 [ 40,3 ] 12,0 [ 42,0 ] 12,5 [ 43,8 ] 13,0 [ 45,5 ]

8 (2)

3,0

12,5

10 (3)

3,0

15,0

9 (2) 10 (2)

3,0 3,4

14,0 15,0

4,0 [ 14,0 ] 4,5 [ 15,8 ] 5,0 [ 17,5 ]

89

Próba wysiłkowa u pacjentów z niewydolnością serca ujawnia przede wszystkim zmniejszoną tolerancję wysiłku – u chorych ze znaczną dysfunkcją skurczową lewej komory pojemność minutowa nie wzrasta wraz z wielkością obciążenia wysiłkiem, wzrasta natomiast (nieadekwatnie do obciążenia) ciśnienie płucne. Podczas testu wysiłkowego ocenie podlegają też inne, bardzo istotne parametry, takie jak: zdolność do podwyższania się skurczowego ciśnienia tętniczego, obecność komorowych zaburzeń rytmu, niedokrwienie mięśnia lewej komory. Najlepszą ocenę MVO2 u chorego z niewydolnością serca uzyskuje się, stosując schematy, w których obciążenie wysiłkiem narasta powoli. Protokoły Naughtona, Balke’a lub Webera-Janickiego oceniane są jako najbardziej odpowiednie do ilościowej oceny czynnościowych ograniczeń wynikających najpowszechniej z dysfunkcji lewej komory. Stosowany najpowszechniej protokół Bruce’a, w którym obciążenie wysiłkiem narasta gwałtownie, wykorzystywany jest głównie w diagnostyce choroby niedokrwiennej serca. Zapamiętaj! 1. Pacjent z niewydolnością serca poddawany jest zwykle terapii przynajmniej kilkoma lekami – systematyczne powtarzanie badań EKG ma na celu monitorowanie rytmu serca, ewentualnych zaburzeń rytmu i przewodzenia, co ma ogromne znaczenie dla modyfikacji prowadzonej farmakoterapii. 2. Test wysiłkowy EKG służy przede wszystkim ocenie stopnia niewydolności serca oraz monitorowaniu postępów leczenia. Warto przeczytać: V.F. Froelicher: Exercise and the Heart; Year Book Medical Publishers, 1987. P. Kliegfield: Progress in exercise electrocardiography; Eur Heart J 1996; 17: 655. W. Colucci, E. Braunwald: Atlas niewydolności serca; VIA MEDICA 2001. Clinical Competence in Exercise Testing. A Statement for Physicians from the ACP/ACC/AHA Task Force on Clinical Privileges in Cardiology; Circulation 1997; 82: 1884.

90

VIII. WYSIŁKOWY TEST METABOLICZNY – NOWE NARZĘDZIE DIAGNOSTYCZNE W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska, Maciej Janiszewski, Artur Mamcarz WSTĘP Wraz z postępem wiedzy na temat patofizjologii schorzeń układu krążenia, zmienia się spojrzenie na pojęcie niewydolności serca (NS). Dziś już wiadomo, że pod określeniem niewydolność serca kryje się złożony zespół zaburzeń funkcji wielu narządów wewnętrznych, a nie tylko upośledzenie czynności mięśnia sercowego. Problemem pozostaje znalezienie skutecznej metody diagnostycznej, która nie tylko pozwalałaby na rozpoznanie NS, ale również umożliwiałaby ocenę zaawansowania procesu chorobowego i skuteczności leczenia, czy była przydatna w prognozowaniu dalszego postępu choroby i rokowania. Badaniem, które umożliwia dokładną ocenę wydolności serca w przebiegu przewlekłej niewydolności serca, jak również jest przydatne w wyselekcjonowaniu chorych szczególnie zagrożonych, dla których często jedyną możliwością leczenia jest przeszczep serca, jest wysiłkowy test metaboliczny – spiroergometria (cardiopulmonary exercise test, CPX). BADANIE SPIROERGOMETRYCZNE – PODSTAWY PATOFIZJOLOGICZNE Jak wspomniano wyżej, niewydolność serca jest patologią ogólnoustrojową, jednak układ sercowo-naczyniowy i oddechowy odgrywają w niej rolę szczególną. Stanowią one zintegrowaną całość czynnościową, funkcje ich są nierozerwalnie związane i powinny być oceniane wspólnie. Poniżej zostały omówione wybrane procesy narządowe zachodzące w przebiegu przewlekłej niewydolności serca. Serce Niewydolność serca jest patologią zapoczątkowującą proces ograniczenia tolerancji wysiłku. U chorych z NS dochodzi do ograniczenia dopływu tlenu do mięśni szkieletowych, a produkcja energii nawet przy niewielkim obciążeniu zachodzi głównie na drodze beztlenowej. Gromadzące się w mięśniach produkty przemiany materii, prowadzą do szybkiego uczucia zmęczenia mięśni i ograniczają zdolność do wykonywania większych wysiłków. Podczas badania spiroergometrycznego istnieje możliwość oceny momentu, w którym 91

w procesie produkcji energii zaczynają dominować przemiany beztlenowe. Im wcześniej ten moment wystąpi, tym bardziej zaawansowana jest niewydolność serca. Obwodowe naczynia krwionośne W przebiegu przewlekłej niewydolności serca dochodzi do zmian w obwodowych naczyniach krwionośnych. Zaburzenia te biorą również udział w ograniczeniu wydolności fizycznej chorych. Pacjenci z zaawansowaną niewydolnością serca charakteryzują się większą skłonnością do zmiany dystrybucji lokalnego przepływu krwi. Dla przykładu obserwuje się zmniejszenie przepływu nerkowego nawet przy niewielkim obciążeniu kosztem zwiększenia dopływu krwi do mięśni szkieletowych. Płuca Z powodu zmian w mechanice oddychania oraz wymianie gazów w pęcherzykach płucnych czynność układu oddechowego ulega istotnemu upośledzeniu w przebiegu przewlekłej niewydolności serca. Wzrost wentylacji minutowej płuc podczas wysiłku fizycznego zachodzi poprzez wzrost częstości oddechów, najprawdopodobniej wskutek odruchowej regulacji procesu oddychania (ośrodkowe i obwodowe chemoreceptory oraz obwodowe ergoreceptory). W przebiegu przewlekłej zaawansowanej NS już w warunkach spoczynkowych dochodzi do ograniczenia całkowitej pojemności dyfuzyjnej płuc poprzez wzrost procesu włóknienia błony pęcherzykowo-włośniczkowej, a także poprzez wydłużenie czasu oddysocjowania dwutlenku węgla od karbaminianów globiny oraz wodorowęglanów osocza. Jednak głównym czynnikiem decydującym o wielkości pochłaniania tlenu i oddawania dwutlenku węgla przez organizm jest przepływ płucny, czyli pojemność minutowa serca, która zmniejszona w sposób patologiczny prowadzi do zaburzenia stosunku wentylacji pęcherzykowej do płucnego przepływu krwi i w efekcie wspólnie z wyżej omówionymi nieprawidłowościami skutkuje rozwojem niewydolności oddechowej w przebiegu zaawansowanej niewydolności serca. BADANIE SPIROERGOMETRYCZNE – DIAGNOSTYKA NIEWYDOLNOŚCI SERCA Wysiłkowy test metaboliczny może być wykonany zarówno na bieżni ruchomej, jak i na cykloergometrze. Zastosowanie znajdują różne protokoły ba92

dawcze, w których pacjent obciążany jest stopniowo zwiększającym się wysiłkiem. Podczas badania poza monitorowaniem podstawowych parametrów testu wysiłkowego (częstość tętna, ciśnienie tętnicze, zmiany krzywej EKG), analizowany jest skład wdychanego i wydychanego przez pacjenta powietrza. Analiza gazów oddechowych w spoczynku i przy wysiłku fizycznym o wzrastającym obciążeniu stanowi podstawę dla oceny wydolności układu sercowo-naczyniowego oraz przemian metabolicznych na poziomie komórkowym. Jedną z istotnych zalet testu spiroergometrycznego jest możliwość ograniczenia subiektywnej, zgłaszanej przez chorego oceny zmęczenia, co skutkuje większą precyzją diagnostyczną i lepszą powtarzalnością metody w porównaniu z klasycznym testem wysiłkowym. Do podstawowych parametrów ocenianych podczas badania spiroergometrycznego należą: • maksymalne zużycie tlenu (VO2max), • szczytowe zużycie tlenu (VO2peak), • zużycie tlenu na poziomie progu beztlenowego (VO2@AT), • współczynnik oddechowy (RQ), • puls tlenowy (Puls-O2), • wentylacyjny równoważnik wytwarzania dwutlenku węgla (VE/VCO2). Szczegółowa charakterystyka kolejnych elementów analizowanych podczas testu spiroergometrycznego została zawarta w tomie I Kardiologii Praktycznej pt. „Diagnostyka Kardiologiczna”. Wpływ niewydolności serca na poszczególne parametry spiroergometryczne przedstawiono w tabeli 1. Tabela 1: Podstawowe parametry spiroergometryczne ulegające zmianie w przebiegu niewydolności serca

PARAMETR

RODZAJ REAKCJI

VO2max

↓

VO2peak

↓

VO2@AT

↓

Puls-O2

↓

VE/VCO2

↑ 93

Dla badania spiroergometrycznego charakterystyczne są podobne trudności techniczne, jakie spotyka się podczas klastycznego testu wysiłkowego. Dodatkowo większa komplikacja procedury, konieczność oddychania przez ustnik lub maskę podczas wysiłku powoduje, że dla wielu chorych badanie jest trudne do prawidłowego wykonania. Dlatego też podkreśla się wartość wykonywania próbnego wysiłkowego testu metabolicznego przed badaniem właściwym. BADANIE SPIROERGOMETRYCZNE U CHORYCH KWALIFIKOWANYCH DO PRZESZCZEPU SERCA Jednym z podstawowych celów badania spiroergometrycznego u chorych z niewydolnością serca jest wyselekcjonowanie grupy osób, u których jedyną skuteczną metodą leczenia pozostaje przeszczep serca. Podstawowym parametrem spiroergometrycznym charakteryzującym szczególnie zagrożoną grupę jest wartość szczytowego pochłaniania tlenu (VO2peak). W badaniach V-HeFT I i II zaobserwowano, że niska wartość VO2peak stanowi istotny niekorzystny czynnik rokowniczy. Mancini i wsp. zaproponowali zastosowanie wartości VO2peak jako jednego z parametrów wyznaczających optymalny czas dla przeszczepu serca. Obecnie uważa się, że wartość VO2peak 18 ml/kg/min rokowanie przy leczeniu zachowawczym jest na tyle skuteczne, że decyzja o transplantacji serca może ulec odroczeniu. Nierozstrzygnięte pozostaje pytanie, jakie postępowanie należy zaproponować chorym z niewydolnością serca i szczytowym pochłanianiem tlenu większym niż 10, ale mniejszym niż 18 ml/kg/min. BADANIE SPIROERGOMETRYCZNE – ROLA W MONITOROWANIU LECZENIA Długoterminowa analiza parametrów układu sercowo-naczyniowego oraz oddechowego podczas próby spiroergometrycznej umożliwiła potwierdzenie skuteczności różnych metod leczenia zarówno farmakologicznego, jak i pozafarmakologicznego w przebiegu przewlekłej niewydolności serca. Leczenie farmakologiczne W ocenie skuteczności różnych grup lekowych u chorych z niewydolnością serca, jednym z ocenianych elementów jest wpływ badanych preparatów na poprawę parametrów spiroergometrycznych. Poprawę taką zaobserwowano 94

wśród chorych leczonych lekami z grupy inhibitorów konwertazy i antagonistów receptora AT1. Również analizowane połączenie leków rozszerzających naczynia (hydralazyna i azotany) przyniosło wzrost wartości szczytowego pochłaniania tlenu. Wzrostu pochłaniania tlenu nie przyniosło natomiast leczenie lekami beta-adrenolitycznymi, choć korzyści kliniczne z ich stosowania u pacjentów z NS nie budzą dziś wątpliwości. Podobnie glikozydy naparstnicy i diuretyki nie zmieniały wartości podstawowych parametrów sercowo-oddechowych podczas wysiłkowej próby metabolicznej. Wpływ poszczególnych grup lekowych na parametry spiroergometryczne przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2: Wpływy różnych grup leków na parametry spiroergometryczne w przebiegu niewydolności serca Leki rozszerzające naczynia krwionośne

Antagoniści kanałów wapniowych

Inhibitory konwertazy

Antagoniści receptora AT1

Leki b-adrenolityczne

Czas trwania wysiłku

↑↑

(–)

↑

↑

(–)

VO2peak

↑↑

(–)

↑

↑

(–)

VE/VCO2

(–)

(–)

↓

(–)

↓

Puls-O2

↑

(–)

(–)

↑

(–)

Leczenie pozafarmakologiczne Wiadomo obecnie, że regularny wysiłek fizyczny zmniejsza częstość występowania objawów klinicznych oraz ogranicza postęp skurczowej dysfunkcji lewej komory u pacjentów z przewlekłą wyrównaną niewydolnością serca. Adaptacja do wysiłku mięśni szkieletowych oraz obwodowych naczyń krwionośnych wydają się pośredniczyć w poprawie wydolności fizycznej w większym zakresie niż mechanizmy kompensacyjne ze strony samego mięśnia sercowego. Wynik badania spiroergometrycznego może być przydatny w planowaniu treningu u pacjentów z niewydolnością serca. Najczęściej zalecany rodzaj treningu stanowi wysiłek fizyczny wykonywany trzy razy w tygodniu, trwający przez dwadzieścia do czterdziestu minut, prowadzony na poziomie 40-70% wartości VO2peak zmierzonego podczas wyjściowej spiroergometrii. 95

PODSUMOWANIE Badanie spiroergometryczne stanowi cenne uzupełnienie diagnostyki chorego z niewydolnością serca. Umożliwia łączną obiektywną ocenę sprawności układu sercowo-naczyniowego, oddechowego i mięśni szkieletowych. Dzięki udowodnionej wartości rokowniczej otrzymywanych wyników jest ono jednym z podstawowych elementów kwalifikacji chorych do transplantacji serca. Również w codziennej praktyce jest stosowane coraz częściej, służąc monitorowaniu efektów terapii czy planowaniu treningu rehabilitacyjnego chorych z niewydolnością serca. Podstawowym ograniczeniem metody jest stosunkowo niewielka dostępność aparatury diagnostycznej. Należy również pamiętać, że koszt wykonania jest znaczny, a wykonanie jednego badania zabiera kilkadziesiąt minut. Zapamiętaj! 1. Badanie spiroergometryczne jest rodzajem badania wysiłkowego obejmującego analizę gazów oddechowych. 2. Badanie spiroergometryczne jest ważnym elementem w diagnostyce pacjenta z niewydolnością serca. 3. Badanie spiroergometryczne jest jednym z podstawowych badań w procesie kwalifikacji chorego do transplantacji serca. Warto przeczytać: K. Wasserman, J.E. Hansen, D.Y. Sue: Principles of Exercise testing and Interpretation; Lippincott Williams & Wilkins 1999. R.J. Zeballos: Clinical Exercise Testing; Karger 2002. R.L. Johnson i wsp.: Gas Exchange Efficiency in Congestive Heart Failure; Circulation 2000, 101: 967-969. K.T. Weber i wsp.: Cardiopulmonary exercise testing for evaluation of chronic cardiac failure; Am J Cardiol 1985, 55: 22A-31A.

96

IX.

FARMAKOLOGICZNE LECZENIE NIEWYDOLNOŚCI SERCA Mirosław Dłużniewski

DEFINICJA KLINICZNA „Stan, w którym praca uszkodzonego serca nie zapewnia odpowiedniego przepływu krwi przez tkanki w stosunku do potrzeb metabolicznych tych tkanek”. Zanim omówię wytyczne Amerykańskiego i Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego mające ułatwić lekarzom praktykom podejmowanie decyzji klinicznych określających postępowanie konieczne u większości chorych i w większości sytuacji, pragnę podkreślić, że każdy chory jest wyjątkowy, nie tylko ze względu na przyczynę i przebieg niewydolności, ale także na swoje podejście do choroby. Dlatego też, co stwierdziłem wielokrotnie osobiście, ostateczne decyzje dotyczące konkretnego chorego należą do lekarza, który powinien uwzględnić wszystkie okoliczności, nie tylko zalecenia towarzystw medycznych. Co także istotne, wytyczne American College of Cardiology i American Heart Association kilka lat temu zmieniły istotnie podejście do klasyfikacji niewydolności serca (NS). Co zmieniło się w podejściu do niewydolności serca i w leczeniu tej trudnej choroby? Dotychczas towarzystwa posługiwały się klasyfikacją NYHA wyróżniającą 4 klasy. Nowa propozycja to podział NS na 4 stadia: A, B, C i D. Propozycja ta odbiega koncepcyjnie od czynnościowej i subiektywnej, ale dobrze znanej w klinice klasyfikacji NYHA (tab. 1 i ryc. 1). W nowej klasyfikacji zaskakuje najbardziej to, że w pierwszych dwóch stadiach niewydolności – nie ma niewydolności! Stadium A to zwrócenie uwagi na „istniejące ryzyko NS” bez organicznej choroby serca, obejmujące nie tylko chorych z chorobą wieńcową, nadciśnieniem tętniczym czy cukrzycą, ale też osoby zdrowe, np. palące i pijące, z obciążającym wywiadem rodzinnym. Stadium B to stadium, do którego zaliczymy chorych już z organiczną chorobą serca, ale bez objawów niewydolności, choć z dysfunkcją skurczową lewej komory. Do tej grupy zaliczymy też chorych po zawale serca, z prawidłową funkcją wyrzutową. Stadium C to stadium, do którego kwalifikujemy chorych z organiczną chorobą serca i objawami niewydolności w chwili badania lub w wywiadach. Do stadium D zaliczamy chorych z niewyrównaną i/lub oporną ma rutynowe leczenie NS. 97

STADIUM A

LECZENIE

duże ryzyko NS, ale bez organicznej choroby serca i bez objawów NS np. osoby z: – nadciśnieniem tętniczym, – chorobą wieńcową, – cukrzycą, lub – przyjmujący kardiotoksyny, – z kardiomiopatią w wywiadzie rodzinnym;

• leczyć nadciśnienie tętnicze, • zachęcać do zaprzestania palenia tytoniu, • leczyć zaburzenia lipidowe, • zachęcać do regularnych ćwiczeń fizycznych, • zniechęcać do używania alkoholu i narkotyków, • inhibitory ACE u odpowiednich chorych (p. tekst);

organiczna choroba serca

STADIUM B organiczna choroba serca, ale bez objawów NS np. osoby: – po zawale serca, – z dysfunkcją skurczową LK, – z bezobjawową zastawkową chorobą serca;

LECZENIE • wszystkie środki zaradcze zalecane w stadium A, • inhibitory ACE u odpowiednich chorych (p. tekst), • beta-adrenolityki u odpowiednich chorych;

wystąpienie objawów NS

STADIUM C organiczna choroba serca, z obecnymi lub stwierdzanymi w przeszłości objawami NS np. osoby z: – rozpoznaną organiczną chorobą serca, – zadyszką, zmęczeniem, zmniejszoną tolerancją wysiłku;

LECZENIE • wszystkie środki zaradcze zalecane w stadium A, • leki stosowane rutynowo: – diuretyki, – inhibitory ACE, – beta-adrenolityki, – glikozydy naparstnicy, • ograniczenie soli w diecie;

oporne na leczenie objawy NS w spoczynku

STADIUM D NS oporna na leczenie, wymagająca szczególnych interwencji np. osoby z nasilonymi objawami w spoczynku pomimo stosowania najbardziej intensywnego leczenia zachowawczego (np. często hospitalizowani lub tacy, których nie można bezpiecznie wypisać ze szpitala bez szczególnych interwencji).

LECZENIE • wszystkie środki zaradcze zalecane w stadiach A, B i C, • mechaniczne urządzenia wspomagające pracę serca, • przeszczep serca, • ciągły (nieprzerywany) dożylny wlew leków inotropowych w celach paliatywnych, • opieka hospicyjna.

Rycina 1: Stadia rozwoju niewydolności serca według ACC / AHA i leczenie w zależności od stadium

98

Tabela 1: Stadia niewydolności serca według ACC / AHA STADIUM

OPIS

A

Chorzy obciążeni dużym ryzykiem wystąpienia NS w związku z obecnością okoliczności silnie sprzyjających rozwojowi NS. U chorych tych nie stwierdza się organicznych ani czynnościowych nieprawidłowości osierdzia, mięśnia sercowego lub zastawek serca i nigdy dotąd nie mieli oni ani przedmiotowych, ani podmiotowych objawów NS.

• nadciśnienie tętnicze, • choroba wieńcowa, • cukrzyca, • stosowanie leków kardiotoksycznych, • nadużywanie alkoholu, • przebyta gorączka reumatyczna, • kardiomiopatia w wywiadzie rodzinnym;

B

Chorzy, u których stwierdza się organiczną chorobę serca silnie sprzyjającą rozwojowi NS, ale którzy nigdy dotąd nie mieli przedmiotowych ani podmiotowych objawów NS.

• przerost lub zwłóknienie lewej komory, • rozstrzeń lewej komory, • upośledzona kurczliwość lewej komory, • bezobjawowa zastawkowa choroba serca, • przebyty zawał serca;

Chorzy, u których stwierdza się obecnie lub stwierdzono w przeszłości podmiotowe objawy NS związanej z organiczną chorobą serca.

• duszność lub zmęczenie związane z dysfunkcją skurczową lewej komory, • chorzy bez objawów leczeni z powodu występujących w przeszłości objawów podmiotowych NS;

Chorzy z zaawansowaną organiczną chorobą serca i nasilonymi objawami podmiotowymi NS w spoczynku, pomimo intensywnego leczenia wymagający szczególnych interwencji.

• chorzy często leczeni w szpitalu z powodu NS lub których nie można bezpiecznie wypisać ze szpitala, • chorzy oczekujący w szpitalu na przeszczep serca, • chorzy przebywający w domu, u których ciągle stosuje się dożylnie leki w celu złagodzenia objawów lub mechaniczne urządzenie wspomagające krążenie, • chorzy leczeni w hospicjum z powodu NS.

C

D

PRZYKŁADY

A zatem wyraźny akcent na zapobieganie – prewencję pierwotną i wtórną, a więc coś na kształt badania przesiewowego i profilaktyki przeciwnowotworowej. Stąd nacisk na leczenie hiperlipidemii, nadciśnienia tętniczego, unikanie używek i wcześniejsze leczenie bezobjawowych chorych, np. stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego w cukrzycy. Jak wynika z przedstawionej wyżej klasyfikacji, tylko dwa ostatnie stadia pozwalają ustalić tradycyjne kliniczne rozpoznanie niewydolności serca, a osoby dotychczas uważane za zdrowe, chociaż obciążone dużym ryzykiem, są aktualnie traktowane jak osoby w stadium A niewydolności serca, a leczenie chorób będących ryzykiem NS jest leczeniem (prewencją pierwotną) niewydolności. To bardzo ważna i – zdaniem klinicysty – praktyczna zmiana podejścia do chorych zagrożonych rozwinięciem niewydolności serca. 99

ZALECENIA DLA CHORYCH O DUŻYM RYZYKU ROZWOJU NIEWYDOLNOŚCI SERCA (STADIUM A) Zalecenia dotyczą kontroli skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, leczenia zaburzeń lipidowych, unikania nawyków i używek zwiększających ryzyko NS, kontroli częstości komór u chorych z tachyarytmią nadkomorową, a także konieczności wykonywania okresowych badań oceniających stan krążenia. Jakie leki są stosowane w stadium A? Zalecane jest stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny u chorych: z miażdżycą naczyń w wywiadzie, z cukrzycą lub nadciśnieniem. Z mojego doświadczenia wynika, że już niedługo należy się spodziewać wcześniejszego stosowania w tym stadium także leków beta-adrenolitycznych – co już często dzieje się w praktyce klinicznej. ZALECENIA DLA CHORYCH Z BEZOBJAWOWĄ DYSFUNKCJĄ SKURCZOWĄ LEWEJ KOMORY (STADIUM B) Zalecenia są takie same jak dla osób z dużym ryzykiem rozwoju NS. Pomimo tego, że mówimy tu o chorych, którzy nie mają żadnych objawów podmiotowych, to stwierdzenie dysfunkcji skurczowej lewej komory (LK) powoduje konieczność włączenia leków z dwóch najważniejszych grup skutecznie stosowanych w NS. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) • u chorych po przebytym zawale serca, niezależnie od wielkości frakcji wyrzutowej, • u chorych ze zmniejszoną frakcją wyrzutową, niezależnie od tego, czy przyczyną tego jest przebyty ZS, czy też inna choroba. Leki beta-adrenolityczne • u chorych po zawale serca, • u chorych ze zmniejszoną frakcją wyrzutową. Należy podkreślić, że stosowanie zarówno ACE-I, jak i beta-blokada dotyczy chorych asymptomatycznych, ale z uszkodzoną funkcją LK. 100

ZALECENIA DOTYCZĄCE LECZENIA CHORYCH Z OBJAWOWĄ DYSFUNKCJĄ SKURCZOWĄ LEWEJ KOMORY (STADIUM C) Poprzednie stadia NS obejmowały chorych obciążonych dużym ryzykiem NS (stadium A) lub chorych z uszkodzoną LK, ale bez objawów klinicznych (stadium B). Zajmijmy się teraz leczeniem chorych, u których stwierdza się obecnie lub stwierdzono w przeszłości podmiotowe objawy niewydolności serca związane z organiczną chorobą serca. Diuretyki Powinny być zastosowane u chorych z objawami retencji wody w ustroju (przeciążenie objętościowe) manifestujące się zastojem w płucach lub/i obrzękami obwodowymi. Należy podkreślić, że strategia stosowania tych leków jako jedynych u chorych z NK jest niewystarczająca! Obecnie zaleca się ich stosowanie „tylko” z ACE-I i beta-blokerami. Dobór leku zależy od zaawansowania niewydolności serca. Zwykle w początkowym stadium leczenia rozpoczyna się od stosowania tiazydów (tab. 2). Tabela 2: Dawkowanie diuretyków w niewydolności serca

Dawka wstępna (mg/dobę)

Dawka maksymalna (mg/dobę)

25

50-75 (1-2x /dobę)

Chlortalidon

25-50

100 (1x /dobę)

Furosemid

20-40

200-500 (1-2x /dobę)

Torasemid

5-10

10-20 (1x /dobę)

LEK Hydrochlorotiazyd

Inhibitory ACE Powinny być stosowane u wszystkich (!) chorych ze skurczową lewokomorową niewydolnością, niezależnie od występowania objętościowego przeciążenia serca, jeśli tylko nie są przeciwwskazane lub nie występują objawy nietolerancji. Leczenie należy rozpocząć od małej dawki i zwiększać stopniowo do dawki optymalnej (maksymalnej tolerowanej przez chorego), ze zwróceniem uwagi na wartość ciśnienia (test pierwszej dawki), kontrolę czynności nerek i stężenia elektrolitów. Ważna uwaga praktyczna – jeżeli chorzy otrzymują diuretyk, to dawkę leku moczopędnego należy zmniejszyć lub jeżeli to możliwe odstawić na 1-2 doby. Należy także unikać stosowania niesterydowych leków przeciwzapalnych. Zalecane dawki ACE-I w niewydolności serca przedstawiono w tabeli 3. 101

Tabela 3: Dawkowanie ACE-I w niewydolności serca

LEK

DAWKA WSTĘPNA 1. doba

DAWKA DOCELOWA

¬ CZAS ® dni

Captopril

6,25 mg 1x /dobę

®

6,25 mg 3x /dobę

Enalapril

2,5 mg 1x /dobę

®

2,5 mg 2x /dobę

Lisinopril

2,5 mg 1x /dobę

®

5 mg 1x /dobę

Trandolapril

0,5 mg 1x /dobę

®

0,5 mg 2x /dobę

Ramipril

1,25 mg 1x /dobę

®

1,25 mg 2x /dobę

–

miesiące

25 mg 3x /dobę

®

50 mg 3x /dobę

®

5 mg 2x /dobę

®

10 mg 2x /dobę

®

10 mg 1x /dobę

®

20 mg 1x /dobę

®

2 mg 1x /dobę

®

4 mg 1x /dobę

®

2,5 mg 2x /dobę

®

5 mg 2x /dobę

®

12,5 mg 3x /dobę

tygodnie

®

Leki beta-adrenolityczne Blokada beta-adrenergiczna powinna być stosowana u wszystkich (!) chorych w stabilnym stanie klinicznym, jeśli tylko nie ma bezwzględnych przeciwwskazań dla tych leków. Możemy je stosować razem z inhibitorami ACE i digoksyną u pacjentów bez retencji wody w ustroju lub równocześnie przyjmujących diuretyki. Badania dotyczące skutecznego stosowania beta-adrenolityków, także w grupie chorych z najcięższą NS (IV klasa NYHA), przełamały najtrudniejszą barierę stosowania tych leków. Wymaga to oczywiście dużej ostrożności, doświadczenia, w początkowym okresie terapii rozpoczynanej w szpitalu. W badaniu COPERNICUS, które objęło chorych w IV klasie NYHA, z niską frakcją wrzutową (EF) 5,5 mEq/L i kreatyniny >2,9 mg/dL jest redukcja dawki ACE-I lub zaprzestanie jego podawania. Uważa się, że należy zrezygnować z prób włączenia ACE-I, jeśli były podejmowane dwukrotnie u danego chorego. Wówczas należy zaproponować terapię antagonistami receptora dla ang II. Leki tej grupy mogą być stosowane jednocześnie z ACE-I, choć konieczna jest bardzo duża ostrożność w ocenie możliwych działań niepożądanych. Szczególnie wnikliwie należy rozważyć stosowanie tej kombinacji w skojarzeniu z beta-adrenolitykami. W czasie terapii ACE-I chory powinien być poinformowany o: • możliwych spadkach ciśnienia tętniczego – należy wówczas zalecić zwiększone spożycie płynów, redukcję dawki diuretyku i (najczęściej przejściową) redukcję dawki ACE-I, • ograniczeniu stosowania niesterydowych leków przeciwzapalnych, • zachowaniu się w razie odwodnienia (biegunka, obfite pocenie – gorączka, klimat) – odpowiedniej podaży płynów, redukcji dawki diuretyków oraz czasowym zmniejszeniu dawki ACE-I.

119

KIEDY STOSOWAĆ INHIBITORY KONWERTAZY W NIEWYDOLNOŚCI SERCA? Kliniczną skuteczność ACE-I wykazano we wszystkich fazach rozwoju niewydolności serca (tab. 4). Zgodnie z międzynarodowymi i polskimi standardami są one lekami pierwszego rzutu we wszystkich stadiach bezobjawowej i objawowej niewydolności serca wywołanej dysfunkcją skurczową lewej komory. Najwięcej danych potwierdzających zapobieganie rozwojowi niewydolności serca przez ACE-I zgromadzono w odniesieniu do uszkodzenia lewej komory na tle niedokrwiennym. Istnieją jednak, choć już nie tak jednoznaczne przesłanki, co do korzystnego działania tych leków w niewydolności serca o innej etiologii. Właściwym wydaje się ich stosowanie u chorych z niedomykalnością mitralną i aortalną. Polecane jest również stosowanie ACE-I w wybranych przypadkach w stadium A rozwoju niewydolności serca, czyli w grupie chorych bez organicznej choroby serca, ale przy obecności czynników ryzyka rozwoju NS (badanie HOPE). Inhibitory ACE mogą być również skuteczne w leczeniu niewydolności serca związanej z zaburzeniami funkcji rozkurczowej (zapobieganie i zmniejszenie przerostu lewej komory). Mimo udokumentowanych korzystnych efektów terapeutycznych, leki te nadal stosowane są zbyt rzadko, co ma znaczenie zarówno zdrowotne, jak i ekonomiczne. Tabela 4: Stadia rozwoju niewydolności serca z uwzględnieniem roli ACE-I według ACC/AHA 2001 OCZEKIWANE DZIAŁANIA ACE-I

• redukcja obciążenia wstępnego • obecna organiczna choroba serca i następczego, (po zawale serca, bezobjawowa wada ACE-I, zastawkowa, dysfunkcja skurczowa LK), beta-adrenolityki • zmniejszenie przerostu lewej komory, • bez objawów NS, • zapobieganie remodelingowi serca, • obecna organiczna choroba serca, • objawy niewydolności serca (NYHA I, II, III),

Stadium D

Stadium A

• normalizacja ciśnienia tętniczego, • redukcja obciążenia, • zapobieganie przerostowi lewej komory i ściany naczyń,

• bez organicznej choroby serca, • występują czynniki ryzyka rozwoju niewydolności serca, np. nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa, cukrzyca,

Stadium B

LEKI

Stadium C

STADIUM ROZWOJU NS

120

• organiczna choroba serca, • NS oporna na leczenie.

często ACE-I

ACE-I, beta-adrenolityki

jw. + zniesienie objawów NS,

ACE-I, beta-adrenolityki, diuretyki, spironolakton, naparstnica.

jw.

Wykazano, że inhibitory ACE zmniejszają śmiertelność, częstość hospitalizacji, wydłużają czas do rozwoju schyłkowej niewydolności serca, poprawiają klasę czynnościową oraz jakość życia pacjentów z objawami niewydolności serca. Poprawiają rokowanie oraz spowalniają progresję dysfunkcji lewej komory, szczególnie na tle niedokrwiennym. WYBÓR INHIBITORA KONWERTAZY W LECZENIU NIEWYDOLNOŚCI SERCA Teoretycznie wszystkie preparaty ACE-I mają korzystne działanie w leczeniu niewydolności serca. Badania farmakokinetyczne potwierdzają różnice w powinowactwie inhibitorów ACE do tkankowej frakcji enzymu konwertującego, różną penetrację tkankową, różną zdolność do utrzymywania względnie stałych stężeń leku w ciągu doby oraz różny profil bezpieczeństwa. Nie dysponujemy odpowiednimi badaniami porównującymi różne inhibitory ACE. Propagowanie medycyny opartej na dowodach naukowych ma niezaprzeczalne walory. W praktyce warto zatem sięgać po leki o udowodnionej skuteczności klinicznej, opierając się na wielotysięcznych próbach lekowych. Rejestracyjne wskazania do stosowania w niewydolności serca mają: chinapril, cilazapril, enalapril, fosinopril, kaptopril, lisinopril, perindopril, ramipril, trandolapril. Udowodniony wpływ na spadek śmiertelności i chorobowości w niewydolności serca i w okresie pozawałowym mają: enalapril, kaptopril, lisinopril, ramipril i trandolapril. Zapamiętaj! 1. ACE-I to podstawowe leki w leczeniu niewydolności serca. 2. ACE-I poprawiają rokowanie i przeżycie chorych z niewydolnością serca (dowód – liczne próby kliniczne). 3. Zawsze należy rozważyć zastosowanie ACE-I w terapii niewydolnością serca, uwzględniając przeciwwskazania. Należy dążyć do stosowania maksymalnych, dobrze tolerowanych dawek tych leków. Warto przeczytać: H. Adamska-Dyniewska (red.): Leki hamujące enzym przekształcający angiotensynę – działanie i zastosowanie kliniczne. Towarzystwo Terapii Monitorowanej, Łódź 1992.

121

L.H. Opie: Inhibitory konwertazy angiotensyny. Postęp trwa. Wydanie III. Via Medica, Gdańsk 2000. G. Opolski, K.J. Filipiak: Leki hamujące układ renina-angiotensyna-aldosteron. Wydawnictwo Medyczne Urban&Partner, Wrocław 2000. E. Braunwald, D.P. Zipes, P. Libby: Heart disease – A Textbook of Cardiovascular Medicine (6th edition). W.B. Saunders Company, Philadelphia 2001, 18: 562-600. L. Giec, Z.S. Herman (red.): Farmakoterapia chorób układu sercowo-naczyniowego. PZWL, Wydanie IV, Warszawa 1998. Standardy Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (dostępne w Internecie pod adresem http://www.ptkardio.pl).

122

XII. MIEJSCE ANTAGONISTÓW RECEPTORA AT1 DLA ANGIOTENSYNY W TERAPII NIEWYDOLNOŚCI SERCA Maciej Janiszewski, Agnieszka Cudnoch-Jędrzejewska, Artur Mamcarz Konieczność hamowania nadmiernej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) u chorych z niewydolnością serca nie budzi już dziś wątpliwości. Wyniki przeprowadzonych w ostatnim dziesięcioleciu dużych badań klinicznych, w których brało udział kilkadziesiąt tysięcy pacjentów, udowodniły ponad wszelką wątpliwość, że hamowanie układu RAA wydłuża życie pacjentów w każdym stadium zaawansowania niewydolności serca. Lekami, które były stosowane we wspominanych próbach klinicznych, były głównie inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE-I). Doskonałe wyniki znalazły odbicie w aktualnych zaleceniach Europejskich i Amerykańskich Towarzystw Kardiologicznych, które zalecają podjęcie próby leczenia ACE-I, jako lekiem pierwszego rzutu u wszystkich chorych z niewydolnością serca. Spektakularne sukcesy badawcze ostatnich lat (obok korzyści ze stosowania ACE-I, od kilku lat podkreśla się nie mniejsze zalety leków beta-adrenolitycznych) nie mogą jednak przysłaniać faktu, że rokowanie w niewydolności serca pozostaje złe, a śmiertelność, szczególnie w wyższych stadiach zaawansowania choroby jest bardzo wysoka. W związku z tym wciąż trwają intensywne poszukiwania nowych grup leków mogących odwrócić to niekorzystne zjawisko. Jedna z teorii zwraca uwagę na korzyści płynące z pełniejszego blokowania układu RAA, wykraczającego poza hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę I do angiotensyny II. Wraz z coraz lepszym poznaniem patofizjologii układu RAA odkryto, że przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II może być katalizowane nie tylko przez enzym konwertujący, ale może przebiegać drogą alternatywną, z wykorzystaniem innych enzymów, takich jak np. chymaza czy katepsyna. A zatem nawet całkowite zablokowanie enzymu konwertującego przez leki z grupy ACE-I, nie zapobiega powstawaniu angiotensyny II. Wiadomo obecnie również, że angiotensyna II należy do związków o jednym z najszerszych spektrów działań biologicznych. Poprzez aktywację swoistego receptora AT1 wpływa ona nie tylko na skurcz naczyń, prowadząc do wzrostu ciśnienia tętniczego, ale również aktywuje układ adrenergiczny, przyczynia się do zmiany ekspresji genów w miocytach, co skutkuje przerostem mięśnia sercowego i naczyń, ma działanie prozapalne, promiażdżycowe i prozakrzepowe. Coraz więcej danych wskazuje, że receptor AT1 nie jest jedynym, który może być aktywowany przez angiotensynę II. 123

Istnieje również receptor AT2, AT1-7, a postuluje się istnienie kolejnych. Co ważne, aktywacja nowo odkrytych receptorów skutkuje zupełnie odmiennymi efektami biologicznymi w stosunku do aktywacji receptora AT1 (szersze omówienie tego zagadnienia zawarto w tomie II podręcznika Farmakologia Kliniczna). Opierając się na przesłankach teoretycznych, może się wydawać, że zablokowanie receptora AT1 spowoduje pełniejszą blokadę działania angiotensyny II w porównaniu z hamowaniem jej syntezy przy użyciu ACE-I. Działanie takie miałoby przynieść większe korzyści chorym z niewydolnością serca w porównaniu z leczeniem lekami z grupy inhibitorów enzymu konwertującego. Pierwsze badania kliniczne wydawały się to potwierdzać. W opublikowanym w 1997 roku badaniu ELITE, w którym porównywano skuteczność inhibitora konwertazy (kaptopril) i antagonisty receptora AT1 (losartan), zaobserwowano istotnie statystycznie mniejszą śmiertelność w grupie pacjentów otrzymujących losartan. Wyniki otrzymane w badaniu ELITE są jednak podawane w wątpliwość, ze względu na niedoskonałość metodyczną omawianej próby. Do chwili obecnej, żadne z innych zakończonych badań klinicznych nie wykazało wyższości antagonistów receptora AT1 (zwanych też sartanami) nad inhibitorami konwertazy. W badaniu ELITE II nie stwierdzano istotnych statystycznie różnic w skuteczności inhibitorów konwertazy i antagonistów receptora AT1. Warto jednak zauważyć, że w badaniu tym wykazano istotnie mniejszą ilość działań niepożądanych w grupie pacjentów otrzymujących antagonistów receptora AT1. Jest to bardzo istotna obserwacja, gdyż wielu chorych z niewydolnością serca, przerywa skuteczną terapię właśnie z powodu dokuczliwych i trudnych do zaakceptowania działań ubocznych przyjmowanych leków. Brak przewidywanej przewagi antagonistów receptora AT1 nad inhibitorami konwertazy w terapii chorych z niewydolnością serca jest tłumaczony między innymi brakiem korzystnego wpływu antagonistów receptorów AT1 na zahamowanie rozpadu bradykininy. Bradykinina jest związkiem, którego rozkład jest katalizowany przez ten sam enzym (konwertaza), biorący udział w przekształceniu angiotensyny I do angiotensyny II. Enzym ten jest hamowany przez inhibitory enzymu konwertującego, natomiast antagoniści receptora AT1 nie mają na niego istotnego wpływu. Bradykinina jest związkiem o ważnych działaniach biologicznych. Uważa się, że podwyższone stężenia bradykininy w surowicy mają korzystny wpływ na zahamowanie progresji niewydolności serca. Być może korzystnym rozwiązaniem, okaże się stosowanie terapii skojarzonej przy użyciu inhibitorów konwertazy i antagonistów receptora AT1. 124

Koncepcja ta wynika z odmiennego mechanizmu blokowania układu RAA przez te dwie grupy leków. Podczas blokowania receptora, zwiększa się stężenie angiotensyny II i tym samym zwiększa się konkurencja z lekiem o dostęp do receptora. Jednoczesne zastosowanie leków z obydwu grup, umożliwiłoby pełniejszą blokadę układu RAA, dodatkowo zostałby zachowany korzystny wpływ na stężenie bradykininy. Wyniki dużych badań klinicznych pozostają niejednoznaczne. Z jednej strony badania Val-HeFT (z valsartanem) i CHARM (z candesartanem) potwierdzały skuteczność takiego zestawienia. Z drugiej, opublikowane w ostatnich miesiącach wyniki badania VALIANT (valsartan) nie potwierdziły korzyści płynących z leczenia skojarzonego. Problem ten w dalszym ciągu pozostaje otwarty i oczekuje na ostateczne rozstrzygnięcie. O ile na dzień dzisiejszy lekami pierwszego rzutu w leczeniu chorego z niewydolnością serca pozostają inhibitory enzymu konwerujacego, o tyle w przypadku ich nietolerancji zawsze należy rozważyć podanie leku z grupy antagonistów receptora AT1. W wymienionych wyżej badaniach (Val-HeFT, CHARM) analizowano podgrupy pacjentów, którzy ze względu na objawy nietolerancji nie mogli otrzymywać ACE-I. Okazało się, że w takiej sytuacji podanie antagonisty receptora AT1 przynosi chorym istotne korzyści. Obserwacje te są o tyle istotne, że nietolerancja inhibitorów konwertazy u chorych z niewydolnością serca nie jest zjawiskiem wyjątkowym. Szacuje się, że może dotyczyć od kilku do kilkunastu procent pacjentów. Biorąc pod uwagę narastającą „epidemię niewydolności serca”, nietrudno przewidzieć, że dla wielu tysięcy pacjentów antagoniści receptora AT1 staną się podstawowymi lekami. W ostatnim czasie pojawiły się doniesienia (badanie Val-HeFT) o niekorzystnych efektach obserwowanych po dołączeniu antagonisty receptora AT1 do przyjmowanych ACE-I i leków beta-adrenolitycznych. Takie zestawienie leków powodowało zwiększone ryzyko zgonu. W badaniu VALIANT niepotwierdzono tych obserwacji, jednak z całą pewnością, do czasu ostatecznego wyjaśnienia problemu, łączne podawanie leków z tych trzech grup należy wnikliwie rozważyć. Niewątpliwą zaletą antagonistów receptora AT1 jest ich wysoki profil bezpieczeństwa. Działania niepożądane występują wyjątkowo rzadko i mają najczęściej charakter łagodny. W części prac ilość działań ubocznych w grupie chorych otrzymujących antagonistów receptora AT1 nie różniła się istotnie od grupy przyjmującej placebo. Podsumowując, wydaje się, że na dzień dzisiejszy antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny nie w pełni spełniają pokładane w nich nadzieje, a wprowadzenie ich na rynek nie spowodowało przełomu w terapii niewydolności 125

serca. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego zastosowanie leków z tej grupy powinno być rozważone u pacjentów z objawową niewydolnością serca, którzy nie tolerują inhibitorów konwertazy. Ewentualne poszerzenie tych wskazań wymaga jednoznacznych dowodów skuteczności pochodzących z badań klinicznych. Zapamiętaj! 1. Blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron jest jednym z podstawowych celów w terapii niewydolności serca. 2. Lekami pierwszego rzutu blokującymi układ renina-angiotensyna-aldosteron pozostają inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę. 3. Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny mogą być stosowane w sytuacji, gdy chory nie toleruje leków z grupy inhibitorów konwertazy. 4. Antagoniści receptora AT1 dla angiotensyny są grupą leków o wysokim profilu bezpieczeństwa, dobrze tolerowaną przez chorych. Warto przeczytać: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur. Heart J. 2001, 22, 1527-60 (dostępne w wersji polskiej z komentarzem w: Przewlekła niewydolność krążenia – rozpoznawanie i leczenie. Biblioteka Kardiologii Polskiej, Warszawa 2003. H. Adamska-Dyniewska (red.): Leki współczesne, które warto znać. Łódź 2000. G. Opolski, K.J. Filipiak (red.): Leki hamujące układ renina-angiotensyna -aldosteron. Wrocław 2000.

126

XIII. LEKI BETA-ADRENOLITYCZNE W PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI SERCA Joanna Syska-Sumińska, Marek Kuch, Mirosław Dłużniewski Niewydolność serca (NS) ze względu na skalę zjawiska stanowi jeden z najważniejszych problemów współczesnej opieki zdrowotnej. Najczęstszymi przyczynami rozwoju niewydolności serca jest choroba niedokrwienna serca oraz nadciśnienie tętnicze. Blisko 40% osób z tymi rozpoznaniami, a także chorzy z cukrzycą i migotaniem przedsionków rozwijają rozkurczową postać niewydolności serca. Nagły zgon sercowy (NZS) stanowi najczęstszą przyczynę śmierci chorych z NS, zazwyczaj dotyczy on pacjentów w niższych stadiach zaawansowania niewydolności krążenia, a parametry służące identyfikacji chorych zagrożonych są trudne do interpretacji. U podłoża NZS leżą złożone arytmie komorowe. Różnorodna patofizjologia oraz zmienne objawy kliniczne niewydolności serca sprawiały trudność w opracowaniu jednolitej klasyfikacji czynnościowej. Dotychczas w ocenie klinicznej, a także w programach badawczych posługiwaliśmy się skalą New York Heart Association (NYHA I, II, III i IV stopień), która niezbyt precyzyjnie określa stopień zaawansowania choroby. W opublikowanych ostatnio standardach American College of Cardiology oraz American Heart Association podjęto próbę stworzenia nowej, szerszej bardziej obiektywnej klasyfikacji. Wyodrębniono w niej cztery stadia kliniczne niewydolności serca A, B, C i D (tab.1). Stadium C i D odpowiada powszechnie używanej skali NYHA. Rozszerzony podział umożliwia odpowiednio wcześnie wdrożyć zalecane opcje terapeutyczne modyfikujące rokowanie pacjenta. Tabela 1: Stadia niewydolności serca i wskazania do stosowania leków beta-adrenolitycznych BETA-ADRENOLITYKI WSKAZANIA

STADIUM

OPIS

A

wysokie ryzyko NS, bez zmian strukturalnych w sercu, bez objawów klinicznych NS; osoby z CHNS, NT, cukrzycą, nadużywające alkohol;

jako uzupełnienie terapii ACE-I; wdrożyć w przypadku chorych z ChNS, po zawale, z NT,

B

obecna strukturalna choroba serca (często obniżona EF), bez objawów klinicznych NS;

u wszystkich chorych z dysfunkcją skurczową niezależnie od etiologii,

obecne objawy NS z powodu skurczowej lub rozkurczowej dysfunkcji lewej komory;

u wszystkich jako uzupełnienie leczenia ACE-I oraz w zależności od objawów – z digoksyną i diuretykami,

zaawansowane zmiany strukturalne w sercu powodujące objawy NS w spoczynku, mimo intensywnego leczenia.

u chorych, którzy nie wymagają dożylnych wlewów leków inotropowych i wazodylatatorów.

C

D

127

Leki beta-adrenolityczne należą do jednej z trzech grup leków, obok inhibitorów konwertazy oraz antagonistów aldosteronu, stosowanych w leczeniu niewydolności serca, dla których w dużych randomizowanych badaniach klinicznych udowodniono istotny wpływ na zmniejszenie śmiertelności. Dla przypomnienia przedstawiamy wyniki przełomowych badań z zastosowaniem trzech beta-adrenolityków (karwedilolu, metoprololu oraz bisoprololu) u chorych z niewydolnością serca (tab. 2). Tabela 2: Główne badania nad skutecznością beta-adrenolityków w porównaniu z placebo w leczeniu niewydolności serca

Badanie (lek)

klasa Liczba NYHA chorych

Dawka leku

Zmniejszenie śmiertelności

CIBIS II (bisoprolol)

III

2647

7,5 mg/d

34% (hospitalizacje o 20%)

MERIT-HF (metoprolol)

II/III

3991

159 mg/d

34% (hospitalizacje o 18%)

IV

2289

37 mg/d

35% (hospitalizacje o 20%)

COPERNICUS (karwedilol)

Opierając się na tzw. medycynie faktów nie ma już dziś wątpliwości, że beta-adrenolityki powinny być stosowane w jak najszerszej grupie chorych z niewydolnością serca i wysokim ryzykiem rozwoju NS. Wysiłki ekspertów i środowisk opiniotwórczych skierowane są właśnie na ten cel, poprzez szeroko zakrojone programy edukacyjne i informacyjne. TEORETYCZNE PRZESŁANKI DO STOSOWANIA LEKÓW BETA-ADRENOLITYCZNYCH W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Upośledzenie czynności lewej komory jest poprzedzone działaniem czynnika uszkadzającego, np. zawałem mięśnia sercowego, nadciśnieniem tętniczym, zapaleniem mięśnia sercowego. Inicjuje to kaskadę zjawisk neuro-endokrynnych, mających na celu utrzymanie przepływu tkankowego na pożądanym poziomie. Dochodzi do aktywacji układu współczulnego oraz układu renina-angiotensyna-aldosteron. Stężenie katecholamin wzrasta proporcjonalnie do stopnia zaawansowania choroby, a poziom noradrenaliny stanowi wskaźnik rokowniczy. Przewlekła aktywacja układu adrenergicznego ma negatywne skutki, a mechanizm kompensacyjny w pewnym momencie staje się mechanizmem uszkadzającym mięsień sercowy: 128

• pobudzenie receptorów beta1 powoduje wzrost zawartości wapnia w komórce mięśnia sercowego, co w konsekwencji może doprowadzić do martwicy kardiomiocytu; • przewlekła stymulacja adrenergiczna doprowadza do zmniejszenia gęstości receptorów beta1 w błonie komórkowej kardiomiocytów, ponadto w miocytach stwierdza się zmniejszenie mRNA odpowiedzialnego za syntezę de novo beta1 receptorów; odpowiada także za zjawisko desensytyzacji (zmniejszenie wrażliwości receptorów na stymulację katecholaminową); • noradrenalina nasila procesy przerostu i stymuluje zjawisko stresu oksydacyjnego aktywując proces apoptozy; • pobudzenie receptorów alfa1 poprzez obkurczenie łożyska naczyniowego zwiększa obciążenie następcze, a w konsekwencji prowadzi do przerostu mięśnia sercowego i rozstrzeni lewej komory; • stymulacja receptorów beta1, beta2 i alfa1 zmienia właściwości elektrofizjologiczne komórek, zwiększając zagrożenie groźnymi dla życia arytmiami; • przedłużająca się stymulacja adrenergiczna powoduje przyspieszenie częstości rytmu serca, zwiększając zapotrzebowanie na tlen i nasilając niedokrwienie mięśnia sercowego; • dochodzi do nieprawidłowych relacji między częstością rytmu a siłą skurczu – w zdrowym sercu przyspieszenie czynności serca powoduje wzrost siły skurczu (efekt Bowditcha), w sercu uszkodzonym dochodzi do zmniejszenia siły skurczu (ujemny efekt Bowditcha), co nasila objawy niewydolności.

EFEKTY DZIAŁANIA LEKÓW BETA-ADRENOLITYCZNYCH W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Pierwszym efektem działania beta-adrenolityków będzie zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego oraz spadek przepływu nerkowego, co może nasilić objawy kliniczne niewydolności. Długofalowy efekt przyniesie korzyści pod postacią poprawy funkcji lewej komory. W badaniach potwierdzono, że długotrwałe stosowanie beta-adre129

nolityków obniża ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej i prawym przedsionku, zwalnia częstość rytmu serca i obniża opór obwodowy. W trakcie terapii poprawia się rzut minutowy. Wzrasta frakcja wyrzutowa lewej komory, bardziej niż po innych stosowanych w NS lekach. Dochodzi do zmniejszenia wymiaru skurczowego i rozkurczowego lewej komory. Wczesny efekt zablokowania receptorów beta jest konsekwencją hamowania inotropowo dodatniego wpływu endogennych katecholamin na serce, natomiast odległy – korzystny, wynika z ich ochronnego wpływu w stosunku do toksycznego działania podwyższonej stymulacji współczulnej. KTÓRY LEK BETA-ADRENOLITYCZNY WYBRAĆ U CHOREGO Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA? Dotychczas opublikowane badania kliniczne potwierdzają korzyści z zastosowania trzech preparatów z grupy beta-adrenolityków w leczeniu niewydolności serca. Są to karwedilol, metoprolol oraz bisoprolol. Te trzy leki, w większości państw na świecie, mają rejestrację do leczenia niewydolności serca. Pozostałe leki beta-adrenolityczne nie zostały poddane odpowiednim badaniom u pacjentów z niewydolnością serca. Wprawdzie mają wspólny „efekt klasy”, polegający na blokowaniu receptorów beta, mogą się jednak różnić innymi właściwościami farmakologicznymi. Dotychczas opublikowane nieliczne próby kliniczne, porównujące wpływ metoprololu i karwedilolu na parametry chorych z niewydolnością serca, nie udowodniły przewagi żadnego z nich. I tak metoprolol wykazywał wpływ na zwiększenie gęstości receptorów beta1, podnosił stężenie noradrenaliny, karwedilol przeciwnie – nie wykazywał wpływu na gęstość receptorów beta1, natomiast obniżał poziom noradrenaliny w zatoce wieńcowej. Oba leki poprawiały funkcję skurczową lewej komory w czasie długotrwałego leczenia. Pierwszym badaniem porównującym head to head wpływ na śmiertelność dwóch beta-adrenolityków – metoprololu i karwedilolu u pacjentów z niewydolnością serca w klasie II-IV według NYHA jest ogłoszone w 2003 roku badanie COMET. Wykazano w nim znamienną statystycznie różnicę w śmiertelności ogólnej w badanych grupach z korzyścią dla karwedilolu (34% w grupie leczonej karwedilolem oraz 40% w grupie leczonej metoprololem). Nie wykazano istotnych różnic, jeżeli chodzi o działania niepożądane (tab. 3). Wyniki tego badania doczekały się licznych komentarzy. Przede wszystkim zarzucano mu porównanie nieadekwatnych dawek obu beta-adrenolityków (różny stopień blokowania receptorów b1) oraz stosowanie odmiennego rodzaju preparatu metoprololu niż w badaniu MERIT. 130

Tabela 3: Wyniki badania COMET

KARWEDILOL (n=1511)

METOPROLOL (n=1518)

p

Całkowita śmiertelność

512 (34%)

600 (40%)

0,002

Śmiertelność sercowa

438 (29%)

534 (35%)

0,0004

Śmiertelność pozasercowa

74 (5%)

66 (4%)

NS

1116 (74%)

1160 (76%)

0,122

Śmiertelność + hospitalizacje

ZASADY STOSOWANIA LEKÓW BETA-ADRENOLITYCZNYCH W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Zgodnie z obowiązującymi standardami leki z grupy beta-adrenolityków (metoprolol, bisoprolol oraz karwedilol) powinny być stosowane u wszystkich pacjentów z niewydolnością serca w klasie II-IV według NYHA, jeżeli nie mają przeciwwskazań do takiego leczenia. Skuteczność bisoprololu oraz metoprololu (badania CIBIS i MERIT-HF) potwierdzono dla dużej grupy chorych z niewielkim oraz średnim nasileniem cech NS (NYHA II, III). Karwedilol okazał się bardzo korzystny również w grupie pacjentów z najbardziej zaawansowaną NS (NYHA IV w badaniu COPERNICUS). Najbardziej korzystne efekty leczenia beta-adrenolitykami u chorych z niewydolnością serca uzyskamy, przestrzegając dwóch podstawowych zasad: • leczenie zaczynamy u pacjenta stabilnego, od najmniejszej zalecanej dawki wybranego leku; • dążymy do uzyskania wysokich zalecanych dawek dobowych leków. Tabela 4: Zalecane dawki beta-adrenolityków

DAWKA POCZĄTKOWA

CZAS ZWIĘKSZANIA DAWKI

DAWKA KOŃCOWA

karwedilol

2 x 3,125 mg

ok. 6 tyg.

2 x 25 mg

metoprolol CR/XL

1 x 12,5 mg

ok. 6 tyg.

1 x 200 mg

bisoprolol

1 x 1,25 mg

ok. 6-12 tyg.

1 x 10 mg

LEK

131

Jeżeli nie udaje się osiągnąć zalecanej dobowej dawki określonego leku, należy rozważyć zamianę preparatu na karwedilol. Analiza przeprowadzonych badań (MDC – metoprolol, CIBIS – bisoprolol, MOCHA – karwedilol) wykazała, że dla osiągnięcia najlepszych korzyści w przypadku beta1-selektywnych beta-adrenolityków wskazane jest stosowanie wysokich dawek leków proponowanych w opublikowanych próbach klinicznych. W przypadku karwedilolu ze względu na odmienny mechanizm działania (zablokowanie beta1, beta2, alfa-receptorów, efekt antyoksydacyjny), leczenie nawet niskimi dawkami istotnie poprawia rokowanie pacjentów. Zjawisko to tłumaczone jest odmiennym powinowactwem do receptorów adrenergicznych poszczególnych preparatów. Kardioselektywne beta-adnolityki (metoprolol, bisoprolol) – jak wspominano wcześniej – zwiększają gęstość receptorów beta1 w sercu oraz podwyższają stężenie noradrenaliny, dlatego też skuteczną blokadę receptorów uzyskujemy przy stosowaniu wysokich dawek leków. W przypadku karwedilolu efekt beta-blokady wzmacnia jednoczesne blokowanie receptorów beta2 i alfa, a także obniżanie poziomu noradrenaliny. Prawdopodobnie korzyści wynikające ze stosowania leków kardioselektywnych (metoprolol, bisoprolol), jak i karwedilolu u pacjentów z NS mają związek z różnym powinowactwem noradrenaliny do poszczególnych typów receptorów adrenergicznych. Powinowactwo noradrenaliny do receptorów beta1 jest 20 razy silniejsze niż do receptorów beta2 oraz 10-krotnie wyższe niż do receptorów alfa, a szkodliwe efekty stymulacji adrenergicznej wynikają głównie z jej wpływu na receptor beta1. Większość pacjentów z niewydolnością serca, u których rozpoczynamy terapię lekami beta-adrenolitycznymi jest już leczona inhibitorami konwertazy, a często diuretykami – pozwala to na stabilizację kliniczną chorego. Istnieją przesłanki, że pozytywny wpływ beta-blokady można uzyskać także u chorych nieleczonych inhibitorami konwertazy. Wiarygodną odpowiedź na to pytanie przyniosą wyniki prowadzonego obecnie w wielu ośrodkach na świecie badania CIBIS III z bisoprololem. Obecnie stosujemy zasadę dołączania jednego z trzech beta-adrenolityków do stosowanej terapii inhibitorem konwertazy, a w sytuacji retencji płynów – także diuretykiem. Pacjent z ciężką zastoinową niewydolnością serca w IV klasie według NYHA wymaga ostrożnego wprowadzania leków beta-adrenolitycznych. Leków tych nie należy włączać podczas terapii dożylnymi lekami inotropowododatnimi oraz dożylnymi wazodylatatorami. Należy pamiętać, że u tych chorych terapia lekami beta-arenolitycznymi może przynieść największe korzyści. 132

CHORY Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA Z CHOROBAMI WSPÓŁISTNIEJĄCYMI I W SZCZEGÓLNYCH POPULACJACH Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) W coraz szerszej grupie chorych z POChP stosowane są leki z grupy beta-adrenolityków. Jeżeli nie obserwujemy nadreaktywności oskrzeli na stosowany preparat, taka terapia jest wskazana, biorąc pod uwagę niewątpliwe długofalowe korzyści z niej wynikające. Należy zawsze rozważać włączenie leku kardioselektywnego (metoprolol, bisoprolol). Choroba naczyń obwodowych Zaobserwowano, że stosowanie leków kardioselektywnych oraz blokujących alfa-receptor (karwedilol) w nieco mniejszych dawkach niż zalecane, może u chorych z objawowym chromaniem przystankowym wydłużyć jego dystans. Cukrzyca Chorzy z cukrzycą oraz niewydolnością serca mają gorsze rokowanie niż chorzy bez cukrzycy. Analiza dotychczas przeprowadzonych badań klinicznych z zastosowaniem leków beta-arenolitycznych u chorych z NS (CIBIS, MERIT-HF, COPERNICUS) w podgrupach z cukrzycą wskazuje, że chorzy ci mogą osiągnąć znaczące korzyści ze stosowania tych leków w odniesieniu do chorobowości i umieralności. Podkreślana jest rola karwedilolu w tej populacji pacjentów, ze względu na jego wpływ na poprawę wrażliwości na insulinę oraz profil lipidowy. Wiek Analizy podgrup w najważniejszych badanich nad stosowaniem beta-adrenolityków w NS podkreślają podobne korzyści u chorych w wieku powyżej 65. r.ż. do obserwowanych w populacji ogólnej. Podeszły wiek nie jest przeciwwskazaniem do stosowania tej grupy leków. Płeć Kobiety stanowią około 20-30% badanych populacji w ramach programów klinicznych z zastosowaniem leków beta-adrenolitycznych w NS. Wydaje się, że odnoszą korzyści z takiej terapii, aczkolwiek w przypadku kobiet są one mniej jednoznaczne. 133

Rasy Mało jest informacji dotyczących różnic rasowych w odpowiedzi na leczenie beta-adrenolitykami w NS. W jednym badaniu z karwedilolem potwierdzono korzystny wpływ leku na zmniejszenie śmiertelności u osób rasy czarnej. PROBLEMY KLINICZNE ZWIĄZANE Z LECZENIEM BETA-ADRENOLITYKAMI Retencja płynów Niewydolność serca ma charakter postępujący, opisują ją okresy zaostrzeń z narastającymi obrzękami obwodowymi oraz zastojem w krążeniu płucnym oraz okresy stabilnego stanu klinicznego. Wstępne postępowanie z chorymi, u których dojdzie do retencji płynów, polega na intensyfikacji kontroli gospodarki płynami, najczęściej poprzez zwiększenie dawki leku moczopędnego bądź dołączenie diuretyku z innej grupy. Należy wydłużyć okres zwiększania dawki beta-adrenolityku. Niezwykle istotne jest codzienne ważenie chorego, bowiem przyrost wagi wyprzedza objawy podmiotowe. Hipotonia Hipotonia, która nie powoduje objawów klinicznych jest częstym objawem w populacji chorych z niewydolnością serca i nie jest przeciwwskazaniem do leczenia beta-adrenolitykami. Ważne jest potwierdzenie, że niskie wartości ciśnienia tętniczego nie są wyrazem nadmiernej terapii lekami moczopędnymi i inhibitorami konwertazy. Należy rozważyć dawkę stosowanych leków moczopędnych i ewentualnie zmienić czas ich podawania. Bradykardia Beta-adrenolityki można stosować u chorych z niewielką bezobjawową bradykardią, zwłaszcza jeżeli dochodzi do przyspieszenia rytmu w czasie wysiłku. Zawsze należy rozważyć interakcje między lekami, jako przyczynę zwolnienia częstości rytmu (szczególnie łączne stosowanie leków antyarytmicznych – amiodaron oraz glikozydów naparstnicy). Ze względu na niekwestionowane korzyści płynące z zastosowania beta-adrenolityków u chorych z NS wskazane jest rozważenie wskazań do stałej stymulacji serca oraz kontynuowanie terapii beta-adrenolitykiem. Bezobjawowa bradykardia nie jest wskazaniem do odstawienia beta-adrenolityku.

134

Decyzja o odstawieniu leku beta-adrenolitycznego musi być dobrze przemyślana. Nigdy nie należy gwałtownie przerywać terapii, grozi to powikłaniami ze strony układu krążenia. Odstawienie leku powinno się odbywać stopniowo poprzez zmniejszenie dawki. Przeszło pięć lat temu po raz pierwszy zarejestrowano beta-adrenolityki do leczenia niewydolności serca. Nasza wiedza dotycząca mechanizmów oraz efektów ich działania staje się coraz pełniejsza, a mimo to ten ratujący życie pacjentów lek jest ciągle zbyt rzadko stosowany w praktyce klinicznej. Wszelkiego rodzaju publikacje naukowe i dydaktyczne, sesje i konferencje powinny służyć poprawie tego stanu dla dobra naszych chorych. Zapamiętaj! 1. Beta-adrenolityki należą do jednej z trzech grup leków obok inhibitorów konwertazy oraz antagonistów aldosteronu zmniejszających śmiertelność pacjentów z niewydolnością serca. 2. Beta-adrenolityki zarejestrowane do leczenia pacjentów z niewydolnością serca to metoprolol, bisoprolol i karwedilol. 3. Zastosuj jeden z trzech leków beta-adrenolitycznych u każdego chorego z niewydolnością serca, jeżeli nie ma do niego przeciwwskazań. 4. Podczas leczenia staraj się osiągnąć zalecaną dawkę określonego beta-adrenolityku. 5. Nie odstawiaj nagle leków z grupy beta-adrenolityków. Warto przeczytać: Przewlekła niewydolność krążenia. Rozpoznawanie i leczenie. Standardy postępowania. Polskie Towarzystwo Kardiologiczne, Biblioteka „Kardiologii Polskiej” Warszawa 2003. E. Braunwald: Treatment of heart failure: Pharmacological methods. Heart Disease, 6th edition, 18: 562-600. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the carvedilol or Metoprolol European Trial (COMET); Lancet 2003, Vol. 362, No. 9377-13.

135

XIV. ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Ewa Burbicka, Jacek Sawicki

WSTĘP Antagoniści kanałów wapniowych (AKW) są grupą leków posiadającą obecnie 40-letnią historię. Początkowo stosowane jako leki wieńcowe, następnie przeciwnadciśnieniowe i antyarytmiczne (werapamil, diltiazem), nie były brane pod uwagę do stosowania w niewydolności serca (NS). Stale rosnąca liczba chorych z przewlekłą NS zmuszała badaczy do poszukiwania skutecznych leków zapobiegających postępowi tej choroby. Grupa AKW nie należała do zalecanych w NS. Jednak konieczność stosowania terapii skojarzonych (jednoczesne leczenie niewydolności serca i nadciśnienia tętniczego, choroby wieńcowej czy arytmii) często zmusza do sięgania po AKW. Pytanie zatem o stosowanie antagonistów kanałów wapniowych w NS dotyczy nie tyle skuteczności, co bezpieczeństwa leczenia. Od lat 90. pojawiło się zaledwie kilka badań klinicznych podejmujących ten problem, lecz ich wyniki pozwoliły zmienić dotychczasowy sposób myślenia o antagonistach kanałów wapniowych. JAK DZIAŁAJĄ ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH Podstawowym działaniem tych leków jest swoiste blokowanie zależnych od potencjału kanałów wapniowych typu L. Efektem ich działania jest zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia i w tym mechanizmie zahamowanie skurczu komórki mięśniowej (dokładny mechanizm działania opisano w tomie 2 Kardiologii Praktycznej – Farmakologia Kliniczna). AKW nie są grupą jednorodną. Pod względem chemicznym dzielą się na pochodne 1,4-dihydropirydyny oraz pochodne benzotiazepiny i pochodne fenyloalkiloaminy. Jednak z praktycznego punktu widzenia wartościowy jest podział na grupę pochodnych dihydropirydyny oraz drugą, którą stanowią razem werapamil i diltiazem. Niejednorodność zaś polega głównie na różnych miejscach działania tych grup: pochodne dihydropirydynowe wywierają wpływ na komórki mięśniowe naczyń krwionośnych, werapamil zaś i diltiazem poza działaniem w naczyniach blokują kanały wapniowe w kardiomiocytach. Efekt tych działań przedstawia tabela 1. 136

Tabela 1: Efekty działania antagonistów kanałów wapniowych na układ sercowo-naczyniowy

Pochodne dihydropirydyny EFEKT DZIAŁANIA

werapamil diltiazem

I generacja nifedypina

III generacja amlodypina, felodypina

rozszerzenie naczyń

+++

+++

++ / +

inotropizm

0/+

0/+

0/–

chronotropizm

++

0/+

–

dromotropizm

0

0

–

(+) działanie pobudzające, (–) działanie hamujące, (0) bez wpływu

POCHODNE 1,4-DIHYDROPIRYDYNY W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Jak wynika z tabeli 1, pochodne dihydropirydyny generalnie nie wpływają na inotropizm mięśnia sercowego. Uważa się, iż istotną rolę odgrywa ich działanie naczyniowe: zmniejszenie oporu obwodowego poprzez rozszerzanie tętniczek oporowych, co w efekcie zmniejsza obciążenie następcze, powodując wzrost rzutu minutowego serca. Jednak zarówno w przypadku I, jak i III generacji pochodnych dihydropirydyny istnieją prace doświadczalne na niewielkich grupach badanych donoszące o ich niekorzystnym wpływie na kurczliwość mięśnia sercowego. Stosowanie nifedypiny i nitrendypiny w niewydolności serca nie zostało udokumentowane w dużych randomizowanych badaniach klinicznych, stąd brak jednoznacznego potwierdzenia bądź zaprzeczenia wpływów inotropowych tych leków. Inaczej sytuacja przedstawia się w odniesieniu do długo działającego przedstawiciela dihydropirydyn – amlodypiny. Zarówno badania doświadczalne dotyczące stosowania amlodypiny na małych grupach, jak i duże próby kliniczne przyniosły nowe spojrzenie na AKW. W roku 1996 opublikowano wyniki badania PRAISE 1, które dotyczyło leczenia chorych z zaawansowaną niewydolnością serca w klasie NYHA III-IV. Do rutynowej terapii niewydolności serca (ACE inhibitor, diuretyk i naparstnica) dołączano amlodypinę. W obserwowanej grupie (leczonej amlodypiną) umieralność całkowita była nieznamiennie niższa. Z badania tego wyodrębniła się jednak grupa chorych z ciężką niewydolnością serca, ale o etiologii innej niż choroba niedokrwienna serca (kardiomiopatia rozstrzeniowa) i w tej grupie

137

stosowanie amlodypiny dało wymierne korzyści w postaci 31% zmniejszenia umieralności ogólnej i hospitalizacji z przyczyn kardiologicznych łącznie oraz 46% obniżenie śmiertelności ogólnej. Jako że spośród 1153 przebadanych w tym badaniu chorych, grupę, która tak korzystnie odpowiedziała na leczenie AKW, stanowiło 421 osób, badanie powtórzono (PRAISE 2) tym razem na grupie 1652 osób z niewydolnością serca o etiologii innej niż niedokrwienna. Powiększenie liczebności grupy spowodowało, iż poprzednie obserwacje nie potwierdziły się. Nie obserwowano statystycznie istotnych różnic w umieralności pomiędzy grupą placebo a grupą leczoną amlodypiną. Ostatecznie badacze uznali, że amlodypina wprawdzie nie jest lekiem zalecanym w terapii przewlekłej niewydolności serca, ale jest lekiem bezpiecznym w leczeniu chorych z zaawansowaną niewydolnością serca o etiologii innej niż niedokrwienna. Niewątpliwie ma to swoje implikacje kliniczne, gdyż pozwala nam bezpiecznie sięgać po ten lek u chorych z niewydolnością serca i leczyć u nich współistniejące ciężkie nadciśnienie tętnicze. Warto wspomnieć o jeszcze jednym badaniu dotyczącym amlodypiny, badaniu PREVENT, w którym wprawdzie ocenie poddano wpływ amlodypiny na zmiany miażdżycowe w tętnicach wieńcowych i tętnicach szyjnych, ale jednocześnie zaobserwowano u chorych otrzymujących ten lek zmniejszenie potrzeby hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Drugim lekiem z grupy pochodnych dihydropirydyny, badanym klinicznie w niewydolności serca o zaawansowaniu w klasie NYHA II-III (badanie o akronimie V-HeFT III), była felodypina w postaci długo działającej ER (extended release). Dodana do podstawowej terapii niewydolności serca, czyli ACE inhibitora i diuretyku, nie powodowała pogorszenia przebiegu choroby podstawowej. Wspomniane badania zmieniły sposób myślenia o AKW w kontekście terapii niewydolności serca. Jednak niewątpliwie konieczne wydają się dalsze badania w tej grupie leków. Spośród AKW III generacji lacydypina nie doczekała się jeszcze badań klinicznych, choć obserwacje wstępne są bardzo obiecujące, zwłaszcza w leczeniu niewydolności rozkurczowej serca (patrz niżej). Badacze stwierdzili, że lacydypina nie wykazuje ujemnego działania inotropowego w dawce 8 mg/dobę. Działanie kardiodepresyjne występuje dopiero w dawce 54-krotnie większej, niż wynosi dawka hipotensyjna. Pomimo tego zaleca się ostrożność w stosowaniu lacydypiny u chorych z niewydolnością serca, gdyż nadal nie ma obiektywnych badań klinicznych potwierdzających, tak jak w przypadku amlodypiny, bezpieczeństwo jej stosowania.

138

WERAPAMIL I DILTIAZEM W NIEWYDOLNOŚCI SERCA Werapamil oraz diltiazem wywierają wpływ inotropowo ujemny na mięsień sercowy. W przypadku werapamilu stopień upośledzenia kurczliwości mięśnia sercowego jest zależny od dawki leku. U osób z prawidłową funkcją skurczową lewej komory wpływ werapamilu nie ma znaczenia klinicznego, natomiast w uszkodzonym mięśniu sercowym werapamil zmniejsza objętość minutową serca, zwiększa ciśnienie napełniania lewej komory i w konsekwencji może powodować ujawnienie się cech niewydolności serca. Ocenie tego zjawiska służyło badanie DAVIT II, w którym werapamil podawano chorym z ostrym zawałem serca. U chorych przyjmujących werapamil, u których w czasie ostrej fazy zawału nie wystąpiły cechy niewydolności serca, obserwowano istotne zmniejszenie śmiertelności w porównaniu z grupą placebo (7,7% vs 11,8%). Z kolei w grupie, w której wystąpiły cechy niewydolności serca w czasie ostrej fazy zawału, werapamil nie spowodował zmniejszenia śmiertelności (17,5% w grupie z werapamilem vs 17,9% w grupie placebo), jak również nie miał wpływu na wystąpienie powikłań sercowych (24,9% vs 24,9%). Wspomniany wyżej mechanizm wzrostu ciśnienia napełniania lewej komory w okresie rozkurczu pod wpływem leczenia werapamilem może wywierać pozytywne działanie w przypadku kardiomiopatii przerostowej. Werapamil, zmniejszając siłę skurczu kardiomiocytów, zmniejsza gradient ciśnień w drodze odpływu lewej komory. Wykazano, że długotrwałe stosowanie werapamilu u chorych z kardiomiopatią przerostową powoduje zmniejszenie objawów klinicznych, poprawę wydolności fizycznej, zmniejszenie ilości zaburzeń rytmu serca i częstości nagłych zgonów. Dodatkowo może spowodować zmniejszenie masy lewej komory i grubości mięśnia sercowego. Dlatego werapamil jest podstawowym lekiem w leczeniu kardiomiopatii przerostowej. Należy jednak pamiętać, że wskazanie to dotyczy stabilnego okresu choroby. Gdy obserwujemy jawną niewydolność serca (duszność spoczynkowa, orthopnoe), werapamil nie powinien być stosowany, gdyż może wywołać ciężką hipotonię, obrzęk płuc, a nawet nagły zgon. Podobne obserwacje poczyniono w przypadku diltiazemu. W badaniu MDPID diltiazem, stosowany u chorych po zawale serca między 3 a 15 dobą, powodował zmniejszenie częstości ponownych zawałów w obserwacji 25miesięcznej, bez wpływu na częstość zgonów. Ale wyniki te dotyczyły chorych bez objawów niewydolności serca. W grupie chorych, którzy wcześniej mieli już objawy niewydolności serca (EF