1-LA MALADIE DE HODGKIN - Blida - 2013 [PDF]

Zitiervorschau

République Algérienne Démocratique et Populaire Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique Faculté de médecine d’Alger Département de Médecine Centre Pierre et Marie Curie-Alger Service d’Hématologie

RAPPORT DE STAGE D’INTERNAT THEME 

LA MALADIE DE HODGKIN Chef de service : Pr. R. AHMED NACER

* Encadré par : Pr. N. AIT AMER * Réalisé par les internes : KAIKAA RIDA BIOUT YASSINE

Période de stage : du 20/09/2019 au 19/12/2019

Année universitaire 2012- 2013

REMERCIEMENTS

A l’issue de mon stage d’internat effectué dans le service d’Hématologie à l’hôpital de FRANTZ FANON, CHU de Blida, je tiens à exprimer mes remerciements les plus sincères ainsi que ma profonde gratitude à tous ceux qui m’a soutenus de prés ou de loin dans l’accomplissement de ma formation durant ces trois mois. Je pense tout particulièrement au chef de service

Pr.ABAD

pour

l’encadrement que j’ais reçu. Mes remerciements vont au Dr. LAMRAOUI de bien vouloir promouvoir et diriger ce travail. Mes reconnaissances vont à l’ensemble des Médecins et des résidents qui ont mis à ma disposition leur savoir, expérience. Mes remerciements vont également à toute l’équipe paramédicale et administrative qui m’a énormément aidée. Un hommage appuie revient aussi à mes parents ; mes frères et mes sœurs pour leur soutient moral et matériel durant tout mon cursus.

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Sommaire  I. Introduction II. Histologie III. Epidémiologie IV. Physiopathologie IV.1. La cellule de Reed Sternberg IV.2. Mode évolutif et extension de la maladie V. Ethiopathogenie VI. Diagnostique VI.1. Circonstances de découverte VI. 2. Diagnostique positif VI. 3. Classification de la MH VI. 4. Diagnostiques différentiels VII. Bilan d’extension et pronostique VIII. Traitement VIII.1. Les moyens thérapeutiques VIII.2. Stratégies thérapeutiques VIII.3. Effets indésirables 2

VIII.4. Les complications IX. Conclusion Bibliographie Cas clinique I. Introduction  Les lymphomes Hodgkiniens sont des hémopathies malignes entrant dans le cadre de syndrome lympho-prolifératif caractérisées par : -

une prolifération de cellules malignes appelées cellules de Reed Sternberg au sein d’un granulome inflammatoire fait de lymphocytes, polynucléaires neutrophiles, éosinophiles, plasmocytes …etc ;

-

une destruction de l’architecture ganglionnaire.

Le lymphome Hodgkinien est une tumeur maligne du tissu lymphoïde. Exemplaire par : •

Son évolutivité clinique lente, qui semble "contrôlée" et limitée longtemps aux grands axes ganglionnaires et à la rate (diffusion lymphatique et hématogène).

•

Sa survenue, le plus souvent chez l'adulte jeune de 20 à 40 ans. Il existe un autre pic de fréquence autour de 60 ans. Elle peut se voir chez l'enfant mais elle est exceptionnelle avant 5 ans ;

•

Sa sensibilité remarquable aux traitements éradicateurs chimio-radiothérapiques permettant le plus souvent la guérison avec des agressions thérapeutiques modérées.

Originale par : •

Les cellules malignes lymphoïdes : cellules de Sternberg d'aspect caractéristique dont l'origine est située au niveau du centre germinatif des follicules secondaires.

•

L'environnement autour de ces cellules malignes : Lymphocytes T activés et réactifs, granulome (polynucléaires neutrophiles, éosinophiles, histiocytes, plasmocytes...) et fibrose.

Cette réaction pourrait expliquer le paradoxe entre les caractères dystrophiques et activés des cellules de Sternberg et le pronostic favorable de la maladie.

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II. Historique Le lymphome Hodgkinien est un cancer qui découle d’un lymphocyte B anormal. La maladie tire son nom de Thomas Hodgkin, le médecin britannique qui l’a identifié pour la première fois en 1832, bien avant que l’existence et la fonction des lymphocytes n’aient été connues. Faute d’en connaître l’origine, les médecins l’ont donc appelé la maladie de Hodgkin, puis lymphome Hodgkinien. En effet, depuis qu’il est établi que la cellule d’origine est un lymphocyte B anormal, la maladie est considérée comme étant un type de lymphome. Toutes les autres formes de lymphomes sont appelées des lymphomes non-Hodgkiniens (LNH). Le lymphome Hodgkinien a été beaucoup plus étudié que tous les autres types de lymphomes. Cela a permis d’obtenir des avancées rapides dans le diagnostic et le traitement de cette maladie, et aujourd’hui plus de 80 % des patients atteints d’un lymphome Hodgkinien guérissent. 1832 : première description clinique par Thomas Hodgkin. 1898 : identification de la cellule de Reed Sternberg par Sternberg et Reed. 1902 : radiothérapie. 1964 : poly chimiothérapie(MOPP). 1970: combinaison radio-chimiothérapie. Milieu 90’s : - biologie cellulaire, moléculaire - microdissection unicellulaire.

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III. Epidémiologie - le lymphome Hodgkinien est un cancer relativement peu fréquent, il représente 1% de la totalité des cancers et 15% de l’ensemble des lymphomes. - la MH est deux fois moins fréquent que le LNH. - la MH est plus fréquent chez l’homme que chez la femme. -l’incidence de la MH est estimée entre 20 à 30 nouveaux cas par an et par million d’habitants. - la MH touche tous les âges avec une plus grande fréquence dans la troisième décade de la vie ; en Algérie comme dans d’autre pays en voie de développement, et au contraire des pays industrialisés, sa fréquence chez l’enfant est notable. - Le taux de guérison a grandement augmenté dans les dernières décennies. On estime que 80 % des cas de LH sont curables.

Incidence maladie de Hodgkin

5

de

la

Note : des maladies de Hodgkin «secondaire» Survenant après guérison d’une leucémie aigue ou après traitement immunosuppresseurs pour une greffe d’organe ont aussi été rapportées de manière sporadique.

IV. Physiopathologie  Un lymphome est une maladie liée à la prolifération maligne de cellules du système immunitaire. Ces cellules sont situées au niveau des ganglions lymphatiques, de la lymphe, de la rate et de la moelle osseuse. C’est dans les ganglions lymphatiques que les agents pathogènes sont neutralisés par les cellules immunitaires. La survenue du lymphome Hodgkinien est liée à la multiplication incontrôlée de lymphocytes B anormaux ; présentant des caractéristiques morphologiques bien précises, ces lymphocytes anormaux sont appelés « cellules de Reed Sternberg ». Les lymphocytes sont des globules blancs qui ont notamment pour finalité la production des anticorps. Ils circulent dans les vaisseaux sanguins et lymphatiques. Lorsque l’un d’eux devient anormal, il prolifère car il se multiplie plus rapidement et vit plus longtemps que les cellules normales. L’accumulation de ces cellules malignes finit par former une ou plusieurs tumeurs. Celles-ci se développent généralement dans les ganglions lymphatiques, le plus souvent dans le cou, mais peuvent également toucher la rate, la moelle osseuse ou d’autres organes. Le lymphome Hodgkinien est caractérisé par une infiltration ganglionnaire de grandes cellules : les cellules de Reed-Sternberg au sein d’un tissu réactionnel caractéristique. On assiste à une disparition de l’architecture normale du ganglion lymphatique et à des cellules de Reed-Sternberg entourées de cellules inflammatoires. IV. 1. La cellule de Reed-Sternberg 1. La cellule de Reed Sternberg typique Enorme cellule à noyau clair avec condensation chromatinienne périphérique, monolobé ou parfois bilobé avec aspect de «noyau en miroir» ou polylobé. Les nucléoles sont multiples, très gros, acidophiles, à contours irréguliers. 6

Le cytoplasme est abondant faiblement basophiles(Giemsa). C’est une cellule maligne d’origine lymphoïde. Elle se développe le plus souvent à partir d’un précurseur lymphoïde de lignée B (qui aurait subit un réarrangement des gènes des immunoglobulines et avec absence de BCR). La production locale de cytokines par la cellule de RS expliquerait l’infiltrat inflammatoire autour de celles-ci (IL-8, MCP-1 ; monocytes, PNE, LT CD4 th2). En immunohistochimie, les CRS expriment les antigènes de cellules lymphoïdes activées (CD30, CD25, HLADR et CD71) mais aussi CD15 fréquemment, CD20 dans 30 %. Les cellules réactionnelles entourant les CRS sont des lymphocytes T CD3 positifs Note : -Dans 40% des cas ces cellules seraient infectées par l’EBV. - les cellules de Reed Sternberg peuvent s’observer : *dans certains lymphomes non Hodgkinien. *au cours de certaines maladies virales (mononucléose infectieuse). *carcinomes métastatiques. 2. Variantes de la cellule de Reed Sternberg  -

cellule de Hodgkin : c’est une cellule de très grande taille à gros noyau monolobé, non segmenté, gros nucléole à contour irrégulier, cytoplasme basophile(Giemsa).

-

cellule lacunaire.

-

cellule HRS apoptique.

-

cellule anaplasique.

Cellule lacunaire IV.2. Mode évolutif et extension de la maladie

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cellule apoptotique

1. diffusion lymphatique de proche en proche  Le concept d’un début ganglionnaire, unifocal du LH, et d’une extension de proche en proche aux territoires ganglionnaires adjacents par voies lymphatiques (en suivant le courant circulatoire) se fonde sur les études menées par Kaplan et Rosenberg à l’université de Stanford et Teillet à l’hôpital Saint-Louis, Paris. Le site initial est, par ordre de fréquence : intrathoracique, cervical haut ou moyen, inguinocrural ou lombaire, axillaire. L’extension lymphoïde se fait à partir : -

des territoires intrathoraciques vers les creux sus-claviculaires et les aisselles ;

-

d’un site initial cervical vers les creux sus-claviculaires et les aisselles ;

-

des territoires sous-diaphragmatiques vers les creux susclaviculaires, surtout à gauche par l’intermédiaire du canal thoracique, en respectant le plus souvent le médiastin ;

-

du territoire axillaire vers le territoire sus-claviculaire homolatéral.

Aussi la localisation sus-claviculaire, notamment gauche, constitue-elle plus un carrefour de diffusion qu’un site initial. Les rares formes généralisées d’emblée échappent à cette théorie. 2. La diffusion hématogène : La voie hématogène est le second mode d’extension expliquant l’atteinte splénique, osseuse et médullaire, pulmonaire, hépatique. Cette dernière peut aussi résulter d’une extension lymphoïde à partir des ganglions lomboaortiques et de la rate. Une atteinte par contiguïté, à partir d’un ganglion envahi, explique l’atteinte du péricarde, de la paroi thoracique, ou d’une vertèbre isolée. Les atteintes cutanées, thyroïdiennes, digestives, cardiaques, cérébroméningées, gonadiques sont exceptionnelles. V. Etiopathogenie : Plusieurs facteurs de risque susceptibles de favoriser la survenue d’un lymphome Hodgkinien ont été identifiés. Ainsi, les personnes infectées par le virus Epstein Barr ont plus de risque de développer un lymphome Hodgkinien (détection de gènes prouvant une infection latente par ce virus dans environ la moitié des cas de lymphome Hodgkinien). L’infection par le VIH (le virus responsable du sida) constitue également un facteur de risque.

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Certaines données semblent également suggérer que les autres membres de la famille d’une personne atteinte d’un lymphome Hodgkinien ont légèrement plus de risque que la moyenne de développer la maladie (fréquence multipliée par 100 chez le jumeau monozygote d’un malade). En fait, la plupart des personnes présentant un ou plusieurs de ces facteurs de risques ne développeront jamais cette maladie, et chez certains malades aucun facteurs de risque n’est retrouvé. Pour la majorité des patients chez lesquels un lymphome Hodgkinien a été diagnostiqué, il n’a pu être clairement établi de lien avec un facteur de risque. La maladie de Hodgkin est plus fréquente chez les sujets immunodéprimés. Sa fréquence est augmentée chez les sujets atteints de syndrome de Wiskott-Aldrich, d’ataxietélangiectasies, de syndrome de Purtillo, de Syndrome d’Immunodéficience Acquise ou de syndrome de Bloom. Des maladies de Hodgkin « secondaires » survenant après guérison d’une leucémie aiguë ou après traitement immunosuppresseur pour une greffe d’organe ont aussi été rapportées de manière sporadique. VI. Diagnostic VI.1. Circonstances de découverte  Le début est insidieux. La découverte de la maladie se fait par : -

La présence d’une Adénopathie : Superficielle : révélatrice dans 80% des cas Ou Médiastinale

-

La présence d’une fièvre prolongée avec sueurs nocturnes et amaigrissement.

-

La présence d’un prurit (signe le caractère inflammatoire).

1. Adénopathies superficielles : 80 % au moment du diagnostic -

Adénopathie isolée ou paquet ganglionnaire unique, généralement cervical médian ou susclaviculaire.

-

L'apparition est rapide.

-

Le volume est d'emblée important (> à 2 cm de diamètre).

-

L'adénopathie est ferme, élastique, indolore, non adhérente, sans signes inflammatoire.

-

S'il y a plusieurs ganglions leur volume est différent.

9

2. Adénopathies profondes (médiastinale 10-15% des cas) Souvent découverte radiologique systématique. Parfois, le cliché thoracique est motivé par une gêne rétrosternale,

des

signes

d'irritation

trachéo-

bronchique, exceptionnellement par des signes de compression médiastinale. Les adénopathies sont situées dans le médiastin antérieur et supérieur : images arrondies,asymétriques ou élargissement global. Parfois, la loge thymique est comblée. Cet aspect implique un prélèvement par médiastinoscopie, beaucoup plus rarement par thoracotomie. La fibroscopie trachéobronchique n'est d'aucun secours diagnostique si ce n'est par sa négativité. 3. Des signes généraux : Il s'agit : -

d'une fièvre isolée, prolongée, non expliquée par une cause infectieuse (souvent le signe d’une atteinte médullaire), irrégulière et parfois pseudo-palustre.

-

de sueurs profuses souvent nocturnes

-

d'un amaigrissement important significatif si > 10% du poids du corps.

Ceux-ci sont intégrés dans la classification anatomo-clinique d’Ann Arbor. Il s’agit aussi : -

d'un prurit sans lésion dermatologique

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-

Au plan biologique, il existe souvent un syndrome inflammatoire marqué, une hyperleucocytose avec polynucléose neutrophile et éosinophile.

Quand ces signes sont associés à des adénopathies superficielles ou médiastinales, ils sont un argument d'orientation diagnostique. Quand ils sont isolés ou associés à des symptômes abdominaux : splénomégalie, hépatomégalie voire une masse abdominale palpable, ils conduisent à pratiquer une échographie et un scanner qui mettront en évidence des masses ganglionnaires profondes (5% des cas), le plus souvent lomboaortiques et iliaques, parfois au niveau des pédicules hépatique, splénique et de la région céliaque, exceptionnellement mésentériques. L'abord chirurgical à visée diagnostique sera une laparotomie exploratrice ou une rétropéritonéoscopie. La ponction dirigée sous échographie est à proscrire car très peu rentable. 4. Les autres tableaux cliniques : Les autres tableaux cliniques qui conduisent à la découverte d'une tumeur viscérale primitive : tube digestif, poumon, os, …etc. Sont tout à fait exceptionnels et doivent faire reconsidérer tout diagnostic anatomo-pathologique qui ne s'appuierait pas sur une argumentation de certitude. Par contre, les atteintes viscérales associées aux adénopathies sont découvertes dans 15 à 20% des cas (définissent les stades IV) : foie, moelle, plus rarement poumon, plèvre, os, …etc. VI. 2. Diagnostic positif  La cytoponction ganglionnaire peut être utile : aspect évocateur = orientation pour organiser le prélèvement chirurgical dans les meilleures conditions. Le prélèvement chirurgical (biopsie ganglionnaire) est obligatoire pour le diagnostic. 

Etude histologique : granulome, fibrose réticulinique ;



Appositions cytologique ;



Bloc congelé : étude immunologique ;

Note : Les critères du diagnostic sont toujours histocytologiques. 1. Histologique : L’examen histologique après biopsie ganglionnaire est indispensable car en plus de la réaction granulomateuse et de la cellule de Reed Sternberg cet examen montre le 11

bouleversement de l’architecture ganglionnaire permettant de confirmer la malignité, et de préciser le type histologique en fonction de l’importance du granulome, des cellules de Reed Sternberg, et de la fibrose (voir classification de Lukes et Rye, classification OMS). 2. Cytologique : -

Identification morphologique des cellules de Sternberg : grandes cellule à noyau polylobé ou multinucléé avec gros nucléole basophile associées : à une fibrose, à un granulome (PNN, PNEO …)

-

Identification en immunohistochimie (utilisation d’anticorps monoclonaux : AC sur coupes tissulaires) du profil d’expression protéique membranaire caractéristique. °AC anti-kératine négatif (ce n’est pas un carcinome) ° CD45 AC panleucocytaire négatif (paradoxalement) ° CD30 (Ki 1) : positif ° CD15 (Leu M1) : positif ° AC Pan B (IgS, CD19, CD20) et AC Pan T : négatifs

VII. Classification de la maladie de Hodgkin  VII.1. Classification anatomopathologique de Lukes RYE 1966 La classification historique de Lukes-Rye (1966) distingue quatre types histologiques selon l’architecture et l’aspect cytologique : •

Type 1 : Forme diffuse à prédominance lymphocytaire, pe u de cellules de Sternberg

•

Type 2 : Sclérose nodulaire, fibrose collagène, composition cellulaire variable

•

Type 3: Cellularité mixte : granulome, Lymphocyte, cellules de Sternberg nombreuses.

•

Type 4: Déplétion lymphocytaire, nombreuses cellules de Sternberg, fibrose disséquant.

VII.2. Classification OMS 2008 1. Lymphome Hodgkinien nodulaire à prédominance lymphocytaire 2. Lymphome Hodgkinien classique : • Sous-type scléronodulaire ; • Sous-type riche en lymphocytes ; • Sous-type à cellularité mixte ; • Sous-type en déplétion lymphocytaire. 12

Lymphome Hodgkinien nodulaire à prédominance lymphocytaire = Paragranulome nodulaire de Poppema-Lennert Il s’agit d’un lymphome malin indolent d’origine centrogerminale qui doit être distingué de la maladie de Hodgkin classique par le phénotype cellulaire B (CD20, CD79a, BCL6 et CD45). Le CD15 n’est pas exprimé. Un réarrangement des gènes de l’immunoglobuline peut être détecté lors de l’étude des cellules lymphohistiocytaires, signant le caractère B. Il représente 5 % des lymphomes Hodgkiniens; lymphome B d’origine folliculaire. L’expression d’Oct2 et de BOB.1 peut aider à les distinguer du LH où ces marqueurs ne sont jamais doublement positifs. Ce lymphome touche plutôt une population masculine entre 30 et 50 ans, mais peut survenir avant la majorité. Cette forme est le plus souvent localisée, évolue lentement et le traitement standard d’un LH classique n’est plus recommandé. L’abstention-surveillance ou une radiothérapie localisée sont des options possibles.

Les

récidives peuvent survenir et l’évolution vers un lymphome agressif n’est pas exceptionnelle. Histologie : •

Rares cellules à noyaux lobulés dits en « pop corn », petit nucléoles multiples (plus petit que ceux de la cellule HRS) ;

•

Siègent dans les follicules lymphoïdes hyperplasiques augmentés de taille donnant des nodules ;

•

Fond lymphocytaire.

Immunophénotype : CD20 +, LCA +(CD45), EMA +/- (50% des cas), CD30 -/+, CD15 –

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Lymphome Hodgkinien classique • Scléronodulaire : Dans ce type de lymphome Hodgkinien, les ganglions lymphatiques impliqués contiennent des parties composées de cellules de ReedSternberg mélangées à des globules blancs normaux. Les ganglions lymphatiques contiennent souvent des tissus cicatriciels, d’où le nom de sclérose nodulaire (cicatrices). Ce sous-type est le plus fréquent, comptant pour 60 % à 75 % de tous les cas de lymphomes Hodgkiniens. Il est plus courant chez les femmes que chez les hommes. Il touche habituellement les adolescents et les jeunes adultes. La majorité des patients guérissent grâce aux traitements actuels. Histologie • Cellules lacunaires (variante de la cellule HRS) • Fibrose annulaire → nodules

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• Lymphome à cellularité mixte : Ce type de lymphome Hodgkinien se caractérise par la présence d’un grand nombre de cellules de Reed Sternberg dans les ganglions lymphatiques impliqués, en plus de plusieurs autres types de cellules. La présence de tissus cicatriciels n’est pas apparente. Le lymphome à cellularité mixte représente de 5 % à 15 % de l’ensemble des cas de lymphome Hodgkinien. Il touche principalement les adultes plus âgés et est souvent associé au virus Epstein Barr. La maladie est le plus souvent étendue au moment du diagnostic de ce sous-type. Histologie : •

Cellules de Reed Sternberg typiques plus nombreuses

•

Moins de lymphocytes

•

Plus de plasmocytes, PNN et PN éosinophiles

•

Fibrose intercellulaire

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• Le lymphome à déplétion lymphocytaire : Moins de 5 % des cas de lymphomes Hodgkiniens sont à déplétion lymphocytaire. Cette forme est généralement diagnostiquée lorsque la maladie est étendue. Au cours de ce soustype de lymphome Hodgkinien, les ganglions lymphatiques touchés renferment très peu de lymphocytes normaux mais, en revanche, un nombre abondant de cellules de ReedSternberg. Histologie : • • •

Nombreuses cellules de Reed Sternberg pléomorphes d’aspect sarcomateux ; Rares histiocytes + nids de plasmocytes ; Fibrose mutilante.

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• Lymphome Hodgkinien riche en lymphocytes : Dans ce type de lymphome Hodgkinien nodulaire, la plupart des lymphocytes présents dans les ganglions lymphatiques sont normaux (c’estàdire qu’ils ne sont pas cancéreux), d’où le nom donné de lymphome riche en lymphocytes. Il n’est pas retrouvé de cellules de ReedSternberg typiques dans ce soustype. En revanche, on peut observer des cellules anormales que l’on appelle parfois « cellules pop corn ». Cette forme de lymphome Hodgkinien récemment identifiée est rare, comptant pour moins de 5 % de tous les cas de lymphome hodgkiniens. Elle touche plus fréquemment les hommes que les femmes et concerne généralement des personnes âgées de moins de 35 ans. Ce soustype est le plus souvent diagnostiqué à un stade précoce et n’est pas très agressif. Cette forme de lymphome Hodgkinien ressemble à un lymphome nonHodgkinien de faible malignité.

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1. Diagnostique différentiel  : La tuberculose ganglionnaire  Il s’agit le plus souvent d’une adénopathie localisée jugulo-carotidienne, de consistance molle parfois rénitente avec périadenite. L’intradermo-réaction (IDR) à la tuberculine est positive (supérieur à 7), la ponction ganglionnaire ramène du caséum. Une association maladie de Hodgkin et tuberculose est assez fréquente (surtout dans les pays à endemie tuberculeuse). La ponction ganglionnaire confirme le diagnostique. Sarcoïdose Il s’agit d’une adénopathie médiastinale, l’IDR à la tuberculine est négatif ; la cytoponction retrouve des follicules tuberculoïde sans nécrose. Le test de Kwein et la biopsie ganglionnaire confirme le diagnostique. Métastase ganglionnaire  Ce sont des adénopathies dures, adhérentes au plan profond. La cytoponction retrouve des cellules groupées en amas extra hématopoïétique. La biopsie ganglionnaire confirme le diagnostique, avec la recherche du neo primitif. Lymphome malin non Hodgkinien Adénopathie d’évolution rapide, anarchique et parfois compressive. 18

La cytologie oriente le diagnostique et la biopsie et l’immuno-marquages le confirme. VIII. Bilan d’extension et pronostique :

 But  faire un stade de type Ann Arbor. évaluation pronostique décision thérapeutique Guider l’évaluation de la réponse thérapeutique Appréciation de l’état général : selon l’indice de l’activité de l’OMS (0 à 4) Interrogatoire et examen clinique  L’interrogatoire qui recherchera le siège exact de la première adénopathie, et sa date d’apparition, l’existence des signes généraux d‘évolutivité : fièvre supérieure à 38, sueurs nocturnes profuse mouillant le linge, amaigrissement supérieure à 10% du poids corporel dans les 6 mois précédant le diagnostic, qui sont d’importants indicateurs pronostiques. L’examen clinique précise les aires ganglionnaires atteintes, la taille du foie et de la rate. . L’examen ORL recherchant une infiltration de l’anneau de Waldeyer est recommandé en cas d’adénopathies cervicales hautes. Si des ganglions sont suspects, il est important de préciser leur nature tumorale ou non par un examen cytologique et éventuellement une biopsie si la cytologie ne permet pas de lever le doute. Imagerie  : Radiographies thoraciques standards : La radiographie thoracique de face et de profil reste indispensable. L’importance de la masse ganglionnaire médiastinale est évaluée sur le cliché standard, par la mesure de la plus grande largeur du médiastin au niveau de la masse tumorale rapportée à la largeur du thorax mesurée dans l’espace T5-T6 (rapport M/T). La masse médiastinale est définie comme volumineuse lorsque ce rapport atteint 0,35 et très volumineuse pour un rapport supérieur ou égal à 0,45. L’atteinte pulmonaire peut être évidente sur la radiographie standard quand il existe des nodules disséminés, contigus à une atteinte ganglionnaire médiastinale. Elle est parfois suspectée devant un nodule unique ou des nodules de moins d’un centimètre, mais elle doit être confirmée par l’examen histologique d’un nodule. La présence d’un infiltrat interstitiel 19

n’est pas toujours synonyme d’atteinte tumorale. Elle peut traduire une stase lymphatique consécutive à une compression ganglionnaire hilaire et/ou médiastinale.

Radiographie de thorax de face et de profil : Aspect élargi du médiastin supérieur et antéro-retro-sternal L’examen tomodensitométrique du thorax, recherche des adénopathies du médiastin antérosupérieur, hilaires, sous-carinaires, des atteintes pulmonaires, pleurales, péricardiques et de la paroi thoracique. . Il peut révéler des atteintes complètement occultes sur le cliché standard du thorax et visualise au mieux les extensions possibles au niveau des coupoles diaphragmatiques. Dans l’état actuel des connaissances, il n’apparaît pas nécessaire de remplacer le scanner par une imagerie par résonance magnétique (IRM).

Scanner thoracique : infiltration ganglionnaire dans le médiastin antero superieur et moyen paratracheal et epanchement pleural gauche

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La tomodensitométrie abdominopelvienne  : recherche des atteintes ganglionnaires portale, mésentérique, rétropéritonéale haute et iliaque, précise la taille du foie, de la rate et évalue l’homogénéité de ces parenchymes après injection de contraste. L’échographie abdominale : peut parfois contribuer à déceler des nodules spléniques au sein d’une rate de volume normal ou augmenté. La réalisation d’une lymphographie bipédieuse est devenue exceptionnelle en raison des contraintes techniques de l’examen, du développement de la tomodensitométrie, des indications désormais limitées de la radiothérapie sousdiaphragmatique.

Biopsie médullaire : La biopsie médullaire doit être systématique en présence de signes généraux, d’une forme disséminée ou d’un déficit immunitaire. La moelle osseuse étant quasiment toujours normale chez les patients jeunes, ayant une forme localisée sans signes généraux, la biopsie médullaire est devenue optionnelle dans les stades cliniques IA et IIA. Le myélogramme, insuffisant pour déceler une atteinte médullaire, est inutile dans le bilan initial. Évaluation biologique : Le bilan biologique recherche des signes inflammatoires : augmentation de la vitesse de sédimentation, hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles, hyperfibrinémie, hyper- α2-

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globulinémie, augmentation des plaquettes, et des signes d’évolutivité de la maladie : anémie, lymphopénie, augmentation des lacticodéshydrogénases sériques(LDH). D’autres anomalies ne sont pas spécifiques : une hyperéosinophilie, une cytopénie traduisant soit un envahissement médullaire, soit, exceptionnellement, une hémolyse ou une thrombopénie auto-immune, une augmentation des phosphatases alcalines traduisant une atteinte hépatique, médullaire ou osseuse. Une cholestase peut être la conséquence d’une obstruction des voies biliaires par des adénopathies compressives, ou de localisations intrahépatiques massives.

Investigations optionnelles : Certaines investigations sont indiquées en fonction du contexte. La scintigraphie osseuse oriente la recherche de localisations osseuses dans les formes disséminées avec signes généraux, en révélant d’éventuels foyers d’hyperfixation. L’imagerie par résonance magnétique est contributive pour rechercher des localisations osseuses, épidurales, musculaires parfois suspectées en présence d’une symptomatologie douloureuse et/ou neurologique. La TEP-FDG (tomographie par émission de positons au 18 Fluorodésoxyglucose) semble être une technique prometteuse dans le bilan initial ou lors des récidives des LH, mais les indications de cet examen restent optionnelles et justifient une évaluation prospective. La tomographie par émission de positons (TEP), dénommée PET ou PET scan pour « positron emission tomography » dans la terminologie anglo-saxonne, est une méthode d'imagerie médicale pratiquée par les spécialistes en médecine nucléaire qui permet de mesurer en trois dimensions l'activité métabolique d'un organe grâce aux émissions produites par les positons (ou positrons) issus de la désintégration d'un produit radioactif injecté au préalable. La TEP repose sur le principe général de la scintigraphie qui consiste à injecter un traceur dont on connaît le comportement et les propriétés biologiques pour obtenir une image du fonctionnement d'un organe. Ce traceur est marqué par un atome radioactif (carbone, fluor, azote, oxygène…) qui émet des positons dont l'annihilation produit deux photons. C'est la détection en coïncidence de ces derniers qui permet la localisation du lieu de leur émission et donc la concentration du traceur en chaque point de l'organe. C'est cette information 22

quantitative que l'on représente sous la forme d'une image faisant apparaître en couleurs les zones de forte concentration du traceur. Ainsi, la TEP permet de visualiser les activités du métabolisme des cellules : on parle d'imagerie fonctionnelle par opposition aux techniques d'imagerie dite structurelle comme celles basées sur les rayons X (radiologie ou CT-scan) qui réalisent des images de l'anatomie. Par conséquent, la tomographie par émission de positons est un outil diagnostique qui permet de déceler certaines pathologies qui se traduisent par une altération de la physiologie normale comme les cancers. La TEP est aussi utilisée en recherche biomédicale, par exemple en imagerie cérébrale où elle permet de révéler les régions actives du cerveau lors de telle ou telle activité cognitive de manière analogue à ce qui se fait avec l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRM). La fibroscopie bronchique peut être utile dans certaines formes avec atteinte médiastinale volumineuse ou en cas de localisation pulmonaire, pour rechercher une atteinte bronchique. Une biopsie transcutanée du foie peut être nécessaire en présence d’une cholestase sans atteinte spécifique au scanner, ou pour rechercher une pathologie associée. La laparotomie exploratrice comportant une splénectomie, une biopsie hépatique, la biopsie des ganglions suspects, a été largement réalisée avant 1980. L’abandon de la laparotomie/splénectomie au profit du classement clinique résulte des progrès de l’imagerie, de l’efficacité de la chimiothérapie pour éradiquer les éventuelles lésions occultes, de l’arrêt de la radiothérapie exclusive, des risques infectieux et de seconds cancers liés à la splénectomie. La scintigraphie en TEP est obtenue par injection d’un traceur faiblement radioactif par voie intraveineuse. Le marqueur est le plus souvent le fluor 18 (18F) incorporé dans une molécule de glucose formant le

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F-fluorodésoxyglucose (en abrégé

18

F-FDG). Ce traceur est semblable au

glucose : il se fixe au niveau des tissus qui consomment de grandes quantités de ce sucre, comme les tissus cancéreux, le muscle cardiaque ou encore le cerveau. Le fluor 18, dont la demi-vie est inférieure à deux heures, émet ensuite de façon temporaire des rayonnements que l’on peut suivre dans l’organisme du patient grâce à une caméra spéciale, une caméra TEP. Le fluor 18 ainsi que les autres isotopes pouvant être utilisés (oxygène 15 (15O), azote 13 (13N), carbone 11 (11C)) ont une courte demivie, jusqu’à 110 minutes pour le fluor

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Classification d’Ann Arbor additionnée des modifications de Costwold Stade I Stade II

Stade III

Stade IV

A B X

E

Envahissement d’un seul groupe ganglionnaire (I) ou envahissement localisé d’un seul organe ou d’un site extra-ganglionnaire (IE). Envahissement de deux groupes ganglionnaires ou plus du même côté du diaphragme (II); Ou envahissement localisé d’un seul organe ou d’un site extra-ganglionnaire et de ses ganglions régionaux, avec ou sans envahissement d’autres groupes ganglionnaires, du même côté du diaphragme (IIE). Envahissement de groupes ganglionnaires situés des deux côtés du diaphragme (III), pouvant être accompagné d’un envahissement : - de la rate (IIIS); - d’un organe ou d’un site extra-ganglionnaire (IIIE); - des deux (IIISE). Envahissement diffus (multifocal) d’un ou de plusieurs organes extralymphatiques, avec ou sans envahissement ganglionnaire associé, ou envahissement isolé d’un organe extra-ganglionnaire avec adénopathies à distance. Absence de symptômes systémiques. Présence de fièvre, sueurs nocturnes ou perte de poids inexpliquée de > 10 % dans les six derniers mois. Importante masse tumoral : -masse médiastinale de diamètre égal ou supérieur au tiers du diamètre transverse thoracique au niveau du disque intervertébral D5D6 (sur un cliché thoracique de face) ; -Masse ganglionnaire égal ou supérieur à 10 cm dans son diamètre maximum. Atteinte d’un site extra-ganglionnaire contigu ou à proximité du site ganglionnaire atteint

Résultats du bilan d’extension : L’analyse d’une base de données internationale a montré la répartition suivante selon le stade clinique (SC) : SC I : 21 % ; SC II : 43%; SC III: 23%; SC IV: 13%. Les formes localisées sus diaphragmatiques représentent environ deux tiers des patients, et se répartissent selon les facteurs pronostiques de l’EORTC (European Organization For Research and Treatment of Cancer) en groupe favorable (60 %), et groupe défavorable (40%). Les formes localisées sous-diaphragmatiques sont peu fréquentes (moins de 5 %). Les stades disséminés représentent environ un tiers des patients. Les localisations extra ganglionnaires les plus fréquentes sont médullaires, pulmonaires, pleuropéricardiques, hépatiques et osseuses.

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Les localisations médullaires sont décelées par la biopsie médullaire initiale dans 5 % des cas. L’atteinte est le plus souvent focale, plus rarement massive, parfois accompagnée d’une myélofibrose. Les localisations pulmonaires se rencontrent dans environ 20 % des stades IV. Il s’agit le plus souvent de nodules de condensation parenchymateuse ou d’infiltrats péribronchiques, habituellement associés à la présence d’adénopathies hilaires et/ou médiastinales. Un épanchement pleural ou péricardique peut être spécifique ou d’origine mécanique en cas d’atteinte médiastinale volumineuse. Un épaississement de la séreuse à l’examen tomodensitométrique peut traduire une atteinte spécifique. L’atteinte de la paroi thoracique est habituellement associée à une coulée tumorale sous-pleurale, au contact d’une masse médiastinale volumineuse. Les localisations hépatiques sont décrites dans environ 5 % des cas, et constamment associées à une atteinte splénique. Sur les prélèvements histologiques par ponction biopsie, biopsie guidée ou biopsie chirurgicale, la présence d’un granulome portal et de cellules de Sternberg est inconstante et le diagnostic peut être difficile devant un aspect de granulome épithélioïde. Les localisations osseuses peuvent se développer au contact d’une adénopathie, au niveau du squelette axial, et sont contact d’une adénopathie, au niveau du squelette axial, et sont rarement disséminées d’emblée. Les atteintes vertébrales justifient la recherche systématique d’une atteinte épidurale. Les atteintes leptoméningées et les localisations intracérébrales sont exceptionnelles et s’observent plutôt au cours d’une rechute évolutive. Les formes d’emblée généralisées sont observées surtout chez les sujets âgés, les signes d’évolutivité clinique et biologique sont présents et l’atteinte médullaire est fréquente.

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La distribution anatomique des territoires ganglionnaires atteints varie en fonction du stade :

Facteurs pronostiques : La présence de facteurs pronostiques aidera également à l’évaluation de l’atteinte. Pour les stades localisés, une atteinte médiastinale importante, soit la présence d’une masse de plus de 10 cm ou mesurant plus du tiers du diamètre du médiastin, est un facteur de mauvais pronostic. La présence de symptômes B, l’atteinte de plus de trois groupes ganglionnaires ou une vitesse de sédimentation supérieure à 50 mm/h constituent également des facteurs de mauvais pronostic. Un LH d’un stade I à II avec la présence d’un de ces facteurs est qualifié de LH localisé à pronostic défavorable. Le LH de stade avancé regroupe les stades III et IV. Chaque facteur pronostique associé aux stades avancés réduit la survie de 7 à 8 % par année, Il s’agit des facteurs de Hasenclover avec lesquels le score IPS (International prognostic factors project score) pourra être déterminé. Le nombre de facteurs pronostiques peut également guider le choix d’un traitement de chimiothérapie par rapport à un autre (ex. : BEACOPP [Bléomycine, Etoposide, Doxorubicine, Cyclophosphamide, Vincristine, Procarbazine et Prednisone] si IPS = 4)

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Facteurs pronostiques des stades I-II sus-diaphragmatiques : Dans les stades cliniques I-II, les facteurs défavorables pour la survie sans rechute et la survie ont été identifiés à partir des études menées en Europe et au Canada, comparant irradiation exclusive et association chimiothérapie-radiothérapie, et en Amérique du Sud, comparant chimiothérapie et association chimiothérapie radiothérapie. Les facteurs défavorables pour la survie sans rechute et la survie sont : le sexe masculin, l’âge, le nombre de territoires ganglionnaires envahis, l’augmentation de la VS, le type histologique cellularité mixte ou déplétion lymphocytaire, l’atteinte médiastinale volumineuse. Les facteurs pronostiques défavorables définis par le groupe Coopérateur Lymphome de l’EORTC sont l’âge à partir de 50 ans, le nombre de territoires ganglionnaires atteints supérieur à trois, l’atteinte médiastinale volumineuse avec rapport MT supérieur à 0,35, la présence de signes généraux et l’augmentation de la vitesse de sédimentation. Deux groupes pronostiques, favorables et défavorables, sont définis. Facteurs pronostiques des stades III-IV  : Pour les stades IIIA, en 1989, la base de données internationale a permis d’étudier 1 558 patients et d’identifier comme facteurs défavorables pour la survie : le sexe masculin, l’âge supérieur ou égal à 60 ans, le type histologique déplétion lymphocytaire, un nombre de territoires ganglionnaires envahis supérieur ou égal à cinq, la vitesse de sédimentation. La classification de Cotswolds distingue l’extension sous-diaphragmatique de la maladie (stades III1 et III2) et l’atteinte ganglionnaire volumineuse. En l’absence de modèle pronostique spécifique aux stades IIIA, le score pronostique international pour les LH disséminés ou les critères du groupe allemand définis plus loin peuvent être utilisés pour la stratification des patients et guider la stratégie thérapeutique. Pour les stades IIIB-IV, le modèle pronostique du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, est basé sur six facteurs indépendants : l’âge supérieur à 45 ans, l’anémie, l’augmentation des lacticodéshydrogénases (LDH) sériques, l’atteinte inguinale, une atteinte médiastinale très volumineuse (rapport M/T supérieur à 0,45), défavorables pour la survie et le taux de progression ; l’envahissement médullaire n’est prédictif que pour le taux de progression. Le score pronostique international (SPI) pour les lymphomes de Hodgkin disséminés résulte de l’analyse d’une base de données internationale comportant près de 5 000 patients et a permis d’identifier sept variables indépendantes : l’âge, le sexe masculin, le stade IV, l’hypoalbuminémie, l’anémie, l’hyperleucocytose, la lymphopénie.

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Le SPI est le modèle le plus largement accepté et utilisé sur le plan international pour définir la stratégie de traitement des stades disséminésen fonction des facteurs de risque. Score IPS (The International Prognostic Factors Project Score (IPS)) pour le lymphome Facteurs de risque : • • • • • • •

Albumine sérique < 40 g/L ; Hémoglobine < 105 g/L ; Sexe masculin ; Stade IV ; Âge = 45 ans ; Leucocytes = 15 x 109/L ; Lymphocytes < 0,6 x 109/L.

Nouveaux facteurs pronostiques : Plusieurs cytokines et formes solubles d’antigènes détectés dans le sérum des patients avant traitement semblent refléter le nombre total de cellules tumorales, en particulier le récepteur soluble de l’interleukine 2 (CD25),le CD8, l’interleukine 6 et le CD30 soluble dont l’augmentation dans le sérum a été décrite comme un facteur défavorable. Les nouveaux marqueurs biologiques et marqueurs d’expression du profil des gènes sont étudiés pour tenter de mieux identifier, dès le diagnostic, les groupes pronostiques. Groupes pronostiques-thérapeutiques : L’analyse des facteurs pronostiques avant traitement conduit à classer les patients selon différents groupes pronostiques thérapeutiques, pour permettre de définir la stratégie thérapeutique adaptée aux facteurs de risque. En Europe, l’attitude adoptée par de nombreuses équipes pour la stratification des patients comporte deux options. La première option, suivie par le groupe Coopérateur Lymphome de l’EORTC et le GELA (Groupe d’étude des lymphomes de l’adulte) pour les essais européens récents et en cours, distingue, pour les stades localisés sus-diaphragmatiques, les groupes favorable et défavorable définis selon les critères de l’EORTC (Tableau 2). Pour les stades disséminés, le SPI est utilisé pour définir les patients à risque élevé. Les stades localisés sous diaphragmatiques n’entrent pas dans cette stratification. La seconde option est celle du German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG) ; les facteurs de risque sont : l’atteinte médiastinale volumineuse, l’atteinte extraganglionnaire, la vitesse de sédimentation (= 50 en l’absence de signes généraux ou = 30 en présence de signes généraux), le nombre d’aires ganglionnaires envahies est supérieur ou égal à 3. Ces critères s’appliquent à tous les stades et conduisent à individualiser les formes 28

localisées I-II sans facteurs de risques, les formes intermédiaires (stades localisés avec facteurs de risque et stades III sans facteurs de risque), les stades IIIB-IV

Facteurs pronostiques et groupes thérapeutiques Facteurs pronostiques

Groupes thérapeutiques

Facteurs pronostiques défavorables de l’EORTC pour les stades I-II sus-diaphragmatiques Âge = 50 ans aucun facteur défavorable stades I-II favorables Aires ganglionnaires envahies > 3 Symptômes B et VS= 30 mm 1re heure ou absence de symptômes et VS ≥ 50 au moins un facteur défavorable stades I-II défavorables Masse ganglionnaire volumineuse (> 10 cm ou rapport MT ≥ 0,35) Score pronostique international pour les stades II-IV  : Âge = 45 ans Sexe masculin Stade IV Albuminémie < 40 g l Hémoglobine < 10,5/ l Leucocytes > 15 × 109/l Lymphopénie < 0,6 × 109/lou < 8%

0-2 facteurs

risque standard

≥3 facteurs

haut risque

Critères du German Hodgkin Lymphoma Study Group Facteurs de risque (FR) SC IA, IB, IIA, IIB sans FR «Early stages» Masse médiastinale volumineuse SC IA, IB, IIA, IIB avec FR intermédiaires Atteinte splénique massive SC III sans FR Atteinte extraganglionnaire re Symptômes B et VS= 30 mm 1 heure SC IIB avec atteinte médiastinale volumineuse et/ou ou absencede symptômes et VS ≥ 50 stades avancés extraganglionnaire SCIII avec FR Aires ganglionnaires envahies ≥ 3 SC IV

Traitement  : La maladie de Hodgkin est une maladie radiosensible et chimiosensible, le traitement repose donc sur : • une polychimiothérapie séquentielle •

suivie d’une radiothérapie curative sur les aires ganglionnaires atteintes

1. Moyens thérapeutiques : Chimiothérapie : De nombreux protocoles de polychimiothérapie ont été utilisés et sont décrits dans des revues générales. Les associations les plus courantes sont présentées sur le Tableau. Le choix du protocole de chimiothérapie est guidé par le meilleur rapport efficacité/toxicité. Les études comparant l’ABVD aux protocoles MOPP/ABVD alternés ou MOPP/ABV hybrides ont montré une équivalence pour les taux de rémission complète et de rechute, la survie sans rechute et la survie globale.

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Les protocoles incluant le MOPP, des agents alkylants ou des nitroso-urées, ont désormais des indications limitées en raison du risque leucémogène et des conséquences sur la fertilité. L’ABVD et ses dérivés ne présentent pas ces inconvénients, mais plutôt une toxicité cardiopulmonaire à partir de doses cumulatives supérieures à six cures et en combinaison avec la radiothérapie. L’ABVD est le protocole standard international de première ligne. Des protocoles de chimiothérapie hebdomadaire ont été développés avec le protocole Stanford V, administré sur 12 semaines et suivi de radiothérapie des atteintes initiales volumineuses et par le groupe de Manchester avec le protocole VAPEC-B. Le concept de dose-intensité dès la chimiothérapie initiale a été développé par le groupe allemand dans les stades IIB avec atteinte médiastinale volumineuse et les stades disséminés avec le protocole BEACOPP renforcé et sa variante BEACOPP-14. L’adjonction de gemcitabine au protocole BEACOPP s’accompagne d’une toxicité pulmonaire inacceptable. Le traitement doit être administré aux doses maximales tolérées, en se basant sur l’observation de la toxicité immédiate et en suivant le protocole prévu. L’espacement du traitement, la suppression d’un médicament réduisent le taux de rémission complète et augmentent le risque de progression. Chez les sujets âgés et en cas d’envahissement médullaire, les doses initiales peuvent être réduites d’un tiers.

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Principales association de chimiothérapie pour la maladie de Hodgkin Dose mg/m 2

MOPP Chlorméthine Vincristine Procarbazine Prednisone

6 1,4 100 40

ABVD Doxorubicine Bléomycine Vinblastine Dacarbazine

25 10 6 375

MOPP-ABVD alternés MOPP/ABV hybride Chlorméthine Vincristine Procarbazine Prednisone Doxorubicine Bléomycine Vinblastine

6 1,4 100 40 35 10 6

Stanford V Chlorméthine Doxorubicine Vinblastine Vincristine Bléomycine Étoposide Prednisone

6 25 6 1,4 10 60×2 40

ChlVPP/EVA Chlorambucil Vinblastine (total) Procarbazine (total) Prednisolone (total) Étoposide Vincristine (total) Adriamycine

10 total 6 150 50 200 2 50

BEACOPP baseline Bleomycine Étoposide Adriamycine Cyclophosphamide Vincristine Procarbazine Prednisone

10 100 25 650 1,4 100 40

BEACOPP escalated Bleomycine Étoposide Adriamycine Cyclophosphamide Vincristine Procarbazine Prednisone

10 200 35 1250 1,4 100 40

Rémission complète %

Survie sans progression % (ans)

Survie globale % (ans)

84

66

48

82

61

73

83 97

65 90,5

75 93,5

99

89

65

82

88

76

96

87

31

93

95

88

91

Radiothérapie : L’abandon de la radiothérapie exclusive dans le traitement des stades localisés susdiaphragmatiques depuis la fin des années 1990, les indications désormais réduites de la radiothérapie dans le traitement des stades disséminés, les progrès modernes des techniques d’irradiation sont les changements récents qui expliquent le développement des nouveaux concepts de la radiothérapie, premier traitement curatif de la maladie. Rayonnements utilisés : Les photons X de haute énergie des accélérateurs linéaires ont remplacé les photons du cobalt 60 et présentent plusieurs avantages : un rendement en profondeur excellent et un rayonnement diffusé latéral réduit permettant une protection des tissus sains, un sous dosage des plans superficiels par rapport aux plans profonds, une répartition de dose relativement homogène. Les électrons produits par les accélérateurs peuvent être utilisés pour délivrer des suppléments de dose limités à des localisations superficielles, comme la paroi thoracique. Volumes irradiés : L’irradiation étendue sus-diaphragmatique en mantelet (incluant les deux régions cervicosus-claviculaires et axillaires, le médiastin et les hiles pulmonaires), complétée par une irradiation de la rate et lomboaortique (irradiation lymphoïde subtotale) ou en Y inversé (irradiation lymphoïde totale), incluant en sus les chaînes ganglionnaires iliaques et les régions inguinales est abandonnée par la plupart des équipes depuis la fin des années 1990. Seuls les territoires ganglionnaires initialement atteints sont maintenant irradiés : aires cervicale, axillaire, médiastin, latéroaortique, iliaque et inguinocrurale. Cette irradiation « involved-field » est devenue le volume standard pour une association chimiothérapieradiothérapie. La qualité de l’évaluation initiale, la définition du volume irradié par le radiothérapeute avant le début de la chimiothérapie sont des conditions requises pour garantir un résultat optimal. Doses, étalement, fractionnement : L’irradiation étant délivrée après la chimiothérapie, la dose délivrée sur les territoires initialement envahis est de 30 à 36 Gy en cas de régression complète et de 36 à 40 Gy en cas de régression partielle. L’irradiation exclusive étant abandonnée, la dose classique de 40 Gy n’est donc plus recommandée et les surdosages au-delà de 40 Gy ne sont pas justifiés.

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Un étalement « classique » délivrant 9 à 10 Gy (en cinq séances) par semaine reste recommandé. Le rôle majeur de la dose par fraction dans la survenue des complications tardives de la radiothérapie étant démontré, les recommandations sont de ne dépasser en aucun cas 2 Gy par fraction. Faisceaux et techniques de l’irradiation Les volumes sont traités le même jour par deux faisceaux, antéropostérieur et postéroantérieur, sur un patient en décubitus dorsal. Les contrôles de dosimétrie et la réalisation de films de contrôle sous l’appareil doivent être systématiques. Les techniques modernes d’irradiation reposent sur l’utilisation de coupes tomodensitométriques (TDM) pour définir les champs d’irradiation et l’amélioration de la qualité de l’imagerie. Les avancées technologiques sophistiquées que représentent l’irradiation de conformation et l’irradiation avec modulation d’intensité permettent désormais de délivrer une irradiation uniquement au niveau des ganglions initialement atteints et non plus sur toute l’aire ganglionnaire. Ces deux technologies sont en cours d’application dans le LH ; elles permettent une irradiation précise des ganglions tumoraux avec une protection maximale des tissus sains, particulièrement importante chez des sujets jeunes. Stratégies thérapeutique  : Lymphome de Hodgkin de stade localisé sus diaphragmatique à pronostic favorable : L’irradiation lymphoïde subtotale (mantelet et lombosplénique) a été considérée comme le traitement de référence des stades localisés sans facteurs défavorables jusqu’à la fin des années 1990. Ce traitement permettait d’obtenir, pour les stades anatomiques IA-IIA, un taux de survie à 10 ans de l’ordre de 90 % et un taux de survie sans rechute de 70 à 80 % et donnait dans les stades cliniques IA-IIA des résultats analogues. L’irradiation lymphoïde totale n’apportait pas d’avantage en termes de survie et de survie sans rechute, par rapport à l’irradiation lymphoïde subtotale. La mise en évidence d’un excès de rechutes après irradiation étendue exclusive, par rapport à une association chimiothérapieradiothérapie, les risques potentiels de l’irradiation étendue, en particulier de second cancer et cardiovasculaires, ont conduit la plupart des groupes à abandonner l’irradiation exclusive et à définir l’association chimiothérapie-radiothérapie comme le traitement de référence. Le traitement standard comporte la chimiothérapie initiale de type ABVD en trois à quatre cycles, suivie de l’irradiation des territoires initialement atteints à la dose de 30 à 36 Gy en

33

cas de rémission complète, et d’un complément à 40 Gy en cas de réponse partielle de bonne qualité. Les résultats attendus sont un taux de survie sans rechute à 5 ans de l’ordre de 90-95 % et un taux de survie de l’ordre de 95-98 %. Les essais thérapeutiques récents et en cours ont été développés dans le but de réduire les complications tardives liées au traitement, sans compromettre les taux de guérison élevés. Dans le groupe favorable, la durée de la chimiothérapie, la dose d’irradiation sur les territoires atteints sont les principales questions posées dans les essais thérapeutiques récents et à venir. Ainsi, la réduction de l’exposition à la chimiothérapie et à la radiothérapie pourrait diminuer la survenue d’effets indésirables à long terme, tels que les tumeurs solides, les troubles cardiaques et thyroïdiens, principaux problèmes chez ce type de patients Lymphome de Hodgkin de stade localisé sus diaphragmatique à pronostic défavorable : Le traitement choisi pour ces patients s’avère un peu plus agressif afin de diminuer le risque de rechute. L’étude HD8 du GHSG a comparé le traitement par radiothérapie limitée aux régions ganglionnaires initialement atteintes à la radiothérapie appliquée aux régions ganglionnaires atteintes et contiguës chez des patients dont le statut de la maladie était défavorable. Les deux groupes recevaient aussi une chimiothérapie COPP (cyclophosphamide, vincristine, procarbazine et prednisone) en alternance avec ABVD. Après un suivi de cinq ans, aucune différence n’a été notée sur le plan de la survie globale et du taux de patients sans échec de traite ment entre les deux groupes. Cependant, le groupe ayant reçu la radiothérapie plus étendue a démontré une augmentation significative du taux d’effets indésirables. Une étude italienne a confirmé le traitement par la radiothérapie limitée aux régions ganglionnaires atteintes à la suite de l’administration de quatre cycles d’ABVD. Une étude multicentrique a comparé le régime Stanford V à six à huit cycles d’ABVD administrés à des pa tients souffrant d’un LH de stade IIB, III ou IV ou de stade I ou IIA mais avec une atteinte volumineuse ou des facteurs de mauvais pronostic. Les patients ayant une masse de plus de 5 cm ou une atteinte splénique ont également reçu de la radiothérapie (73 % du groupe Stanford V et 53 % du groupe ABVD). Au moment du diagnostic, 49 % des patients de l’étude en étaient au stade I ou II de leur maladie. Des taux de réponse comparables ont été obtenus, soit 91 % pour le groupe Stanford V et 92 % dans le groupe ABVD, après un suivi médian de 4,3 ans. Les taux de survie à cinq ans et la survie globale du groupe Stanford V, soit 74 % et 92 %, ne se sont pas démontrés statistiquement différents de 34

ceux du groupe ABVD, soit 76 % et 90 %. Les patients du groupe Stanford V ont eu davantage de toxicités de grade 3 et 4 que ceux du groupe ABVD (19 % comparativement à 8 %). Par contre, la toxicité pulmonaire était plus fréquente dans le groupe ABVD Ainsi, pour les stades localisés, une combinaison de chimiothérapie suivie de radiothérapie est le traitement standard. L’ABVD et le régime Stanford V sont les deux options. Cependant, l’expérience que nous avons avec l’ABVD ainsi que sa facilité d’administration par rapport au Stanford V en font le régime de choix. Le nombre de cycles de chimiothérapie dépendra de la présence ou non de facteurs de mauvais pronostic. De deux à quatre cycles d’ABVD ou huit semaines de Stanford V pour les maladies à pronostic favorable et de quatre à six cycles d’ABVD ou douze semaines de Stanford V pour les cas défavorables sont habituellement recommandés. Lymphome de Hodgkin de stade avancé : Les stades III et IV sont considérés comme des stades avancés. Selon les références, le stade IIB peut aussi y être inclus. Depuis l’étude de Canellos et ses collaborateurs en 1992, l’ABVD est le régime de premier choix, puisqu’il a surpassé le MOPP en termes d’efficacité tout en diminuant les toxicités aiguës et à long terme (leucémie, infertilité). Les taux de réponse étaient de 67 % pour le groupe MOPP, de 82 % pour ABVD et de 83 % pour ABVD en alternance avec MOPP. L’efficacité de l’ABVD était donc comparable à celle du régime ABVD en alternance avec MOPP mais causait moins d’effets indésirables, principalement sur le plan de la myélotoxicité. Le régime hybride MOPP-ABV n’a pas non plus démontré de supériorité par rapport à l’ABVD seul. Deux autres protocoles tentent de rivaliser avec l’ABVD : le BEACOPP et le Stanford V. L’étude HD9 comparait les protocoles BEACOPP intensifié, BEACOPP standard et une alternance entre le COPP et l’ABVD auprès de patients dont la maladie était de stade IIB, III ou IV. Après un suivi médian de 111 mois (environ dix ans), la survie globale était de 86 %, 80 % et 75 %. La différence entre les groupes est statistiquement significative. De plus, le nombre de patients sans échec au traitement, soit l’objectif principal de l’étude, est significativement supérieur dans le groupe BEACOPP intensifié par rapport aux deux autres (82 % comparativement à 70 % BEACOPP standard et à 64 % COPP-ABVD). Malgré une meilleure efficacité du régime BEACOPP intensifié, le risque de toxicités hématologiques de grade 3 et 4 (neutropénie, thrombopénie, anémie) peut limiter son utilisation. 35

Chez le même groupe de patients, un traitement de six cycles d’ABVD a été comparé au BEACOPP (quatre cycles intensifiés suivis de deux cycles standards) et au CEC (cyclophosphamide, lomustine, vindesine, melpha lan, prednisone, doxorubicine, vincristine, procarbazine, vinblastine et bléomycine). Les résultats démontrent une supériorité du régime BEACOPP en termes de survie sans progression par rapport à l’ABVD (81 % contre 68 %). Cependant, aucune différence n’est notée quant à la survie globale, mais l’objectif principal de l’étude consistait à déterminer s’il existait une différence sur le plan de la myélosupression. Le nombre de patients inclus dans l’étude étant faible (N = 307), la puissance n’était pas suffisante pour obtenir une différence de la survie globale. Le régime BEACOPP a été responsable d’un plus grand nombre de cas de neutropénie de grade 3 et 4 (54 % contre 34 % dans le groupe ABVD) et, par le fait même, de davantage d’infections que l’ABVD (14 % contre 2 %) Tel que nous l’avons vu précédemment, le régime Stanford V a directement été comparé à l’ABVD et s’est avéré aussi efficace que l’ABVD, mais avec un taux d’effets indésirables supérieur (voir LH localisé). La comparaison entre le régime BEACOPP (quatre cycles intensifiés suivis de quatre cycles standards) et l’ABVD (huit cycles) est présentement en cours d’étude clinique (EORTC2012). L’objectif principal vise à déterminer une différence de la survie sans maladie. Les résultats mériteront une attention particulière, puisqu’à ce jour, le régime BEACOPP intensifié semble démontrer une meilleure efficacité que l’ABVD pour les patients dont la maladie est de stade avancé, mais son degré de toxicité est plus élevé. À la suite de la chimiothérapie, une consolidation de la réponse avec une autogreffe de cellules souches ou une radiothérapie a été évaluée. Une étude a comparé une autogreffe de cellules souches à quatre cycles de chimiothérapie conventionnelle à la suite de quatre cycles d’ABVD auprès d’une population présentant un LH à pronostic défavorable. Sur cinq ans, aucun avantage n’a été démontré en termes de survie sans rechute (75 % dans le groupe autogreffe contre 82 %) et de survie globale (88 % contre 88 %) La place exacte de la radiothérapie est moins précise dans le LH à pronostic défavorable que dans le LH de stade localisé. En cas de réponses partielles à la suite de la chimiothérapie, la radiothérapie doit certainement être utilisée. La controverse existe plutôt lorsqu’une réponse complète a été obtenue. Dans l’étude d’Aleman et ses collaborateurs, les patients souffrant d’un LH de stade III ou IV recevaient tous initialement six à huit cycles de MOPP-ABV. Ensuite, s’ils obtenaient une 36

réponse complète, ils étaient répartis aléatoirement pour recevoir une radiothérapie de consolidation ou pour ne subir aucune intervention. S’ils obtenaient une réponse partielle après la chimiothérapie, ils recevaient automatiquement des traitements de radiothérapie. Les trois groupes ont été comparés sur le plan de la survie sans maladie et de la survie globale, et aucune différence n’est ressortie. Donc, les patients dont la chimiothérapie a mené à une réponse partielle semblent bénéficier d’une radiothérapie de consolidation alors que ceux qui ont obtenu une réponse complète ne semblent pas y trouver d’avantages Le régime ABVD combiné ou non à de la radiothérapie demeure le traitement standard pour les personnes ayant un LH de stade avancé. Six à huit cycles sont généralement nécessaires, avec une réévaluation de la maladie après quatre cycles. Le régime BEACOPP intensifié pourrait éventuellement prendre une plus grande place, selon les résultats à venir. Certains auteurs le recommandent d’emblée pour les patients âgés de moins de 60 ans ou encore le réservent aux patients ayant plusieurs facteurs de mauvais pronostic. Pour le moment, aucune étude n’a démontré sa supériorité quant à la survie globale par rapport à l’ABVD. La radiothérapie devra être envisagée pour des patients présentant une maladie volumineuse au moment du diagnostic (> 10 cm) ou qui n’ont pas obtenu de réponse complète avec la chimiothérapie Lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire (LHPL)  : Le traitement du LHPL s’inspire de celui du LHc. En fait, comme le LHPL est beaucoup moins fréquent, il est souvent inclus dans les études de LHc. Néanmoins, la compréhension de ce lymphome s’améliore graduellement, et comme sa présentation est souvent indolente, une thérapie moins agressive que le LHc peut être envisagée. Dans le cas des stades localisés à pronostic favorable, la radiothérapie seule s’avère une bonne option. Une récente étude rétrospective appuie l’utilisation de la radiation de la région ganglionnaire initialement atteinte plutôt qu’une radiothérapie plus étendue. Pour les cas ayant des facteurs de mauvais pronostic, une chimiothérapie suivie de la radiothérapie est recommandée. Comme le LHPL exprime fortement le CD20, l’utilisation du rituximab, un anticorps antiCD20, a été étudiée. Bien que nous n’ayons pas encore beaucoup de données à ce sujet, les résultats obtenus à ce jour favorisent son utilisation. Aucune étude comparative des protocoles de chimiothérapie n’est actuellement disponible pour ce sous-type de lymphome. 37

Le protocole de chimiothérapie le plus souvent employé est l’ABVD, puisque dans les études évaluant ce régime dans le traitement du LH, les LHPL étaient souvent inclus. D’autres protocoles, tels le CHOP (cyclophosphamie, doxorubicine, vincristine, prednisone), le CVP (cyclophosphamide, vincristine, prednisone), l’EPOCH (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, doxorubicine) peuvent aussi être utilisés. Toutes ces combinaisons pourraient être données en concomitance avec le rituximab Traitement des autres formes : Stades I et II sous-diaphragmatiques  : La stratégie ne peut être fondée sur des essais thérapeutiques, en raison des effectifs limités. La laparotomie ne modifie la stratégie que dans 5 % des cas et peut donc être évitée. En fonction des facteurs pronostiques défavorables (âge, signes généraux, extension sousdiaphragmatique, volume tumoral), les options possibles sont : association chimiothérapieradiothérapie, ou chimiothérapie exclusive, Pour les stades cliniques IA inguinofémoraux sans facteurs défavorables, une irradiation exclusive (Y inversé et rate) est possible. Sujet âgé  : Chez le sujet âgé de plus de 70 ans, la toxicité immédiate et les risques de complications intercurrentes justifient des précautions. Les stades localisés sus-diaphragmatiques sont traités par une chimiothérapie brève suivie d’une irradiation des territoires initiaux. Les stades disséminés sont traités par chimiothérapie exclusive. Maladie de Hodgkin au cours de la grossesse : L’évaluation de l’extension comporte les examens biologiques, l’échographie abdominale, la radiographie de face du thorax avec protection abdominale à partir du deuxième trimestre, le recours possible à l’imagerie par résonance magnétique (IRM) lorsqu’une évaluation plus précise est nécessaire. L’attitude spécifique pour chaque patiente dépend de l’âge de la grossesse, de la présentation de la maladie, et repose sur des recommandations. Le risque fœtal lié aux traitements conduit à différer le traitement au-delà du premier trimestre, excepté pour les patientes ayant une maladie symptomatique, disséminée ou une atteinte médiastinale volumineuse.

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Les options de traitement comportent une irradiation sus-diaphragmatique localisée avec protection utérine et monitorage de la dose délivrée au fœtus, une chimiothérapie par vinblastine ou ABVD. En cas d’atteinte cervicale ou axillaire isolée, une irradiation adaptée peut précéder le traitement plus complet après l’accouchement. Au cours du deuxième et du troisième trimestre, les indications d’un traitement adapté ne doivent pas être différées, et la prise en charge par l’équipe obstétricale permet d’organiser l’accouchement dans les conditions optimales. L’interruption volontaire de grossesse est envisageable avant 20 semaines, en présence de critères de gravité ou en présence d’une rechute d’une maladie antérieurement traitée. Chez la femme en âge de procréation, la réalisation d’un test de grossesse avant traitement est nécessaire et le maintien d’une contraception pendant le traitement est recommandé. Maladie de Hodgkin et infection par le virus de l’immunodéficience humaine : Le LH survenant au cours de l’infection par le VIH présente des particularités: fréquence accrue du type histologique à cellularité mixte, des stades disséminés, de l’envahissement médullaire, des signes généraux, et souvent un taux de lymphocytes CD4 très bas dès le diagnostic. Le traitement doit tenir compte de la toxicité hématologique et des complications infectieuses plus fréquentes. Les recommandations s’appuient sur l’expérience des principales séries. La radiothérapie a des indications limitées. La chimiothérapie ABVD est utilisée seule ou associée à une irradiation dans les stades localisés. L’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques pendant la chimiothérapie, les traitements antiviraux, la prévention des infections opportunistes sont recommandés. Le taux de rémission complète est de l’ordre de 60 % et atteint 79 % dans une série française rétrospective. La survie médiane est voisine de 13 à 22 mois et est influencée par le taux de CD4. Traitement des rechutes ou des cas réfractaires : La rechute se définit comme la réapparition de la maladie après une réponse complète tandis qu’une maladie réfractaire se traduit par l’absence de réponse partielle. Bien que le taux de guérison du LH soit élevé, les patients qui rechutent ou qui ne répondent pas au premier traitement voient leur survie diminuée. Une rechute est considérée rapide si elle survient dans l’année qui suit la fin du traitement. Plus la rechute arrive tôt, moins le pronostic est bon. 39

Pour la majorité des patients, la thérapie de sauvetage habituelle consiste en quelques cycles de chimiothérapie conventionnelle suivis d’une chimiothérapie à haute dose avec autogreffe de cellules souches. L’objectif du traitement initial de la rechute consiste à réduire la tumeur au maximum et également à permettre la collecte de cellules souches. Cependant, pour les rares cas de patients initialement traités avec de la radiothérapie seule, ou encore si le patient n’est pas admissible à une autogreffe, une combinaison de chimiothérapies standards s’avère un bon choix. Pour les patients qui n’au raient pas reçu de radiothérapie, celle-ci pourrait être utilisée pour le traitement de la rechute localisée, mais n’est pas un premier choix. Les protocoles utilisés va rient selon le traitement reçu antérieurement, la rechute en soi et les pratiques locales, puisqu’aucun consensus n’est disponible. Le taux de rechutes étant relativement faible, il est plus difficile d’obtenir des résultats provenant d’études de grande envergure. Ainsi, il n’existe aucune étude comparative des régimes pré autogreffes, autant pour la chimiothérapie conventionnelle initiale que pour la chimiothérapie à haute dose. ESHAP, IGEV, GDP, DHAP, ICE, GVD sont tous des protocoles ayant été étudiés comme thérapies de sauvetage et ayant tous obtenu un taux de réponse oscillant entre 65 et 89 % Pour le LHPL, la conduite peut différer. En fait, comme ce sous-type est parfois indolent, il faudra alors éviter un traitement trop agressif, qui causerait plus d’effets secondaires à court et à long terme que le lymphome en soi. Peu de données étant disponibles, l’approche devra être individualisée. Une petite étude de phase II (N = 15) a évalué l’utilisation hebdomadaire du rituximab 375 mg/m pour quatre doses à des patients ayant fait une rechute d’un LHPL. Le taux de réponse complète et partielle était de 94 %, et la médiane de la survie sans progression, de 33 mois durant un suivi médian de 63 mois. Effets indésirables  : Comme l’ABVD est le régime le plus employé en première intention pour le traitement du LH, nous aborderons principalement ses effets indésirables. Le potentiel émétique de l’ABVD est élevé. L’utilisation d’un antagoniste 5-HT3 combiné avec de la dexaméthasone avant chacun des traitements est de mise afin de diminuer le risque

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de nausées. De plus, l’administration de la dexaméthasone devrait être poursuivie par voie orale au cours des 48 heures qui suivent le traitement. Un antagoniste dopaminergique (prochlorperazine, metoclopramide, haloperidol) pourra être employé au besoin. La myélosuppression occasionnée par l’ABVD est fréquente. On rapporte des taux de neutropénie de grade 3 et de grade 4 jusqu’à 79 %. On définit une neutropénie de grade 3 quand le décompte de neutrophiles se situe entre 0,5-1,0 x 10 9/L et de grade 4 quand le décompte est inférieur à 0,5 x 109/L. Une proportion de 0,44 % à 5 % des patients développeront une neutropénie fébrile. À la suite d’un épisode de neutropénie, le filgrastim, un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF), peut être ajouté dans le but de préserver au maximum l’efficacité de la chimiothérapie et d’éviter les retards de traitement. La bléomycine est connue pour le risque de toxicité pulmonaire qu’elle engendre. Jusqu’à 46 % des patients développeront une pneumonite interstitielle secondaire à la bléomycine, la manifestation la plus fréquente de cette toxicité. Une minorité de ces cas progressent vers une fibrose. Un âge avancé (plus de 70 ans), la dose cumulative (plus de 400 UI), un antécédent de tabagisme, une radiothérapie pulmonaire ou un antécédent de maladie pulmonaire sont tous des facteurs de risque de développer une toxicité pulmonaire. Avec huit cycles d’ABVD, la dose cumulative de bléomycine est de 160 UI/m². Une controverse existe quant à l’utilisation d’un facteur de croissance granulocytaire. Certains ont rapporté une augmentation du nombre de patients ayant développé une toxicité pulmonaire à la suite de l’administration de la bléomycine en concomitance avec le G-CSF (26 % comparativement à 9 % sans G-CSF, = 0,014). De plus, Evens et ses collaborateurs ont rapporté que l’utilisation du G-CSF n’était pas nécessaire pour maintenir les niveaux de doses ou prévenir les retards de traite ment. Cependant, l’ABVD était administré sans égard pour les taux de neutrophiles absolus, mais après vérifi cation du taux de monocytes. Ainsi, plus de 50 % des patients étaient traités alors que le décompte absolu des neutrophiles était inférieur à 1,0 x 109/L sans G-CSF. Aucune différence n’a été rapportée, tant sur le plan de l’efficacité que sur celui de la toxicité, entre l’administration ou non de G-CSF. Ainsi, le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ne recommande pas l’utilisation du G-CSF en prophylaxie primaire de la neutropénie.

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Cependant, d’autres études sont nécessaires afin de confirmer les effets cliniques du G-CSF sur la toxicité pulmonaire induite par la bléomycine ainsi que sur l’utilité du G-CSF dans la prévention des neutropénies in duites par l’ABVD. La vinblastine cause des neuropathies périphériques, et cette toxicité est cumulative, mais réversible à l’arrêt de l’administration du produit. Cependant, lorsque la présence de cet effet indésirable entrave les activités de la vie quotidienne, une réduction de la dose doit être envisagée, voire même l’arrêt de la vinblastine, selon le grade de l’effet. La doxorubicine, une anthracycline, est connue pour le risque de toxicité cardiaque qu’elle entraîne. Afin de la diminuer, un suivi étroit des doses cumulatives est de mise. Une ventriculographie est généralement effectuée avant le début de la chimiothérapie. La radiothérapie cervicale et médiastinale augmenterait le risque de toxicité cardiaque. Une étude rétrospective s’étendant de 1965 à 1995 rapporte une augmentation du risque d’accident vasculaire cérébral et d’ischémie cérébrale transitoire chez les patients ayant reçu ce type de radiothérapie. De plus, une augmentation des anormalités cardiaques peut survenir surtout chez les patients diagnostiqués à un jeune âge. Un suivi étroit de la fonction cardiaque est recommandé une fois les traitements terminés. Étant donné qu’un grand nombre de patients souffrant de LH obtiennent une rémission, les toxicités à long terme de la chimiothérapie doivent être prises en considération. Les cancers secondaires apparaissant chez les patients traités pour le LH sont principalement des tumeurs solides. Ce sont surtout des cancers du sein, du poumon et gastro-intestinaux. Des leucémies ou des lymphomes non hodgkiniens sont aussi décrits dans la littérature. La dose de radiothérapie et les agents alkylants seraient les principaux facteurs de risque. La combinaison d’une radiothérapie étendue avec une chimio thérapie pourrait aussi jouer un rôle. Le risque semble diminuer avec l’ABVD, qui ne contient pas d’agent alkylant, mais il pourrait demeurer similaire avec les thérapies pouvant être utilisées en deuxième ligne (BEACOPP, Stanford V). L’incidence de lymphomes non hodgkiniens dans cette population demeure inconnue mais pourrait être l’effet du traitement ou de l’évolution de la maladie (surtout chez le sous-type à prédominance lymphocytaire, LHPL). La radiothérapie de la région du cou peut également entraîner une hypothyroïdie ou d’autres troubles thyroïdiens, tels que la maladie de Graves, la thyroïdite, la thyrotoxicose, des nodules ou cancers thyroïdiens. Un suivi annuel de la fonction thyroïdienne est recommandé. La radiothérapie et la chimiothérapie peuvent causer une infertilité temporaire ou permanente. 42

Le risque de stérilité à long terme semble moindre avec l’ABVD qu’avec les régimes contenant de la mechlorethamine, c’est entre autres une des raisons qui donne à l’ABVD son rang de traitement de première intention. Cet effet indésirable peut entraîner des répercussions considérables sur les patients, puisque souvent, ce sont des jeunes en âge de procréer qui en sont atteints. Un suivi médical étroit de ces patients doit être assuré pour détecter l’apparition de complications à long terme Évaluation de la réponse : L’évaluation de la réponse en cours et en fin de traitement est basée sur l’examen clinique, la radiographie thoracique et la tomodensitométrie qui sont habituellement suffisants pour définir une rémission complète. En cas de masse médiastinale persistante, la TDM est insuffisante pour distinguer une maladie résiduelle active d’un tissu cicatriciel. La scintigraphie au gallium 67 permet de différencier les masses résiduelles actives des fibroses, en particulier dans le thorax. La supériorité de la TEP-FDG, en termes de sensibilité et de spécificité dans le diagnostic de la maladie résiduelle en comparaison avec la TDM, est reconnue par tous les auteurs. La positivité d’une TEP-FDG après traitement constitue un élément majeur prédictif de rechute, conduisant le clinicien à un complément d’explorations, un suivi rapproché et à adapter l’attitude thérapeutique. Le terme de rémission complète incertaine, proposé lors de la conférence de Cotswolds (RCu pour RC unconfirmed/uncertain), correspond à la persistance d’une masse résiduelle, en l’absence de tout signe d’évolutivité clinique, biologique et d’imagerie. La qualité de la réponse après trois ou quatre cycles de chimiothérapie reste un facteur pronostique important pour confirmer la poursuite du traitement planifié. Surveillance après traitement : Les objectifs de la surveillance sont de contrôler le maintien de la rémission complète et de déceler de possibles complications liées au traitement. L’évaluation de la qualité de vie des patients après traitement doit désormais s’intégrer dans la surveillance. Le rythme recommandé pour la surveillance est d’un examen tous les 3 mois durant les deux premières années, tous les 4 mois durant la troisième année, tous les 6 mois jusqu’à cinq ans, puis une fois par an. La surveillance doit être prolongée toute la vie, mais ses modalités varient avec le temps. Au cours des cinq premières années, le risque de survenue d’une rechute justifie la réalisation d’examens systématiques (radiographie thoracique, numération formule sanguine, VS) ; la 43

TDM est utile chez les patients ayant des localisations thoraciques ou sous-diaphragmatiques et en cas de suspicion d’évolution. Au-delà de 5 ans, la surveillance est orientée vers la prévention et la détection de complications, en particulier cardiaques, thyroïdiennes, gonadiques et des secondes tumeurs.

Complications tardives : Bien que le taux de guérison des patients atteints de LH, tous stades confondus, soit de 75 %, l’excès de mortalité observé au-delà de 15 ans est lié essentiellement à l’apparition de seconds cancers et aux complications cardiaques. Ces données ont conduit à reconsidérer certaines stratégies thérapeutiques.

Complications non malignes : Les complications cardiovasculaires figurent parmi les complications non malignes les plus fréquentes. Le risque de décès par infarctus du myocarde a été augmenté d’un facteur de trois à dix chez les patients traités avant 1990. Le risque d’infarctus du myocarde est lié plutôt à l’irradiation du médiastin et du cœur qu’à l’utilisation des anthracyclines. Cependant, le rôle respectif de la dose totale délivrée au médiastin, de la dose par fraction et des autres facteurs de risque n’est pas univoque. Des modifications valvulaires latentes sont décelées par échocardiographie avec une incidence croissante au-delà de 10 ans. Les complications pulmonaires ont vu leur incidence et leur gravité régresser. Après irradiation médiastinale, des modifications fonctionnelles précoces sont habituellement observées de façon transitoire, la fibrose médiastinale et pulmonaire, habituellement asymptomatique, a une traduction radiologique chez environ 20 % des patients. Les altérations fonctionnelles à long terme sont très modérées et rares dans les séries qui disposent d’un recul suffisant (15 à 20 ans). L’utilisation courante de deux médicaments radiosensibilisants comme la doxorubicine et surtout la bléomycine justifie, chez certains patients, une surveillance systématique. Les complications infectieuses sévères les plus fréquentes sont les pneumonies, les bactériémies, les infections cutanées, les méningites ; les germes les plus souvent isolés sont le Streptococcus pneumoniae, leStaphylococcus aureus, leStaphylococcus epidermidis, herpès 44

sont favorisées par l’impact des traitements sur les fonctions immunitaires des patients, elles sont assez fréquentes dans les deux ou trois ans qui suivent le traitement. Le risque d’infection pneumococcique peut être réduit par une vaccination antipneumococcique. Des signes cliniques ou biologiques de dysfonctionnement thyroïdien sont observés après irradiation cervicale ; le taux d’incidence cumuléà20 ans peut atteindre 50 %. L’hypothyroïdie biologique est la plus fréquente et dépend de la dose d’irradiation, de l’âge au moment du traitement et de la surcharge en iode, liée aux examens d’imagerie avec produit de contraste. L’hyperthyroïdie, une thyroïdite auto-immune, la survenue de nodules thyroïdiens justifient également une surveillance prolongée. Les conséquences sur la fertilité sont dominées par le risque de stérilité,et résultent essentiellement des chimiothérapies contenant des alkylants. L’azoospermie est quasi constante et le plus souvent définitive après alkylants. Après ABVD, l’azoospermie survenant chez environ la moitié des patients est le plus souvent réversible. Chez la femme âgée de plus de 25 ans, le MOPP entraîne une aménorrhée dans 80 % des cas et un taux élevé de ménopause précoce ; ce risque est moindre après ABVD. Les conséquences de la radiothérapie sur la fertilité sont désormais limitées par la réduction des indications de l’irradiation sous-diaphragmatique. Les complications digestives tardives graves, favorisées par la chirurgie abdominale et des doses par fraction supérieures à 2Gy, ne devraient plus être observées. Complications malignes : Le risque de second cancer doit être pris en compte dans la stratégie initiale et justifie, pour les patients potentiellement guéris, une surveillance régulière au-delà de 10 ans. L’analyse de la base de données internationale montre que les seconds cancers représentent 10 % des causes de décès après LH, le taux cumulé d’incidence à 15 ans est de 11,2 %. Les leucémies aiguës et les myélodysplasies ont un taux cumulé d’incidence à 15 ans compris entre 1,4 et 4,1 %. L’augmentation du risque par rapport à la population générale est comprise entre 9 et 30 cas pour 10 000 habitants et par an. Le risque est maximal entre 4 et 8 ans après le traitement. Le risque augmente après chimiothérapie MOPP, paraît lié à la dose totale de caryolysine avec une augmentation significative du risque pour une dose équivalente à trois cycles de MOPP. 45

En revanche, le risque serait négligeable après ABVD seul ou après irradiation seule. Le risque de leucémies secondaires est majoré par les traitements prolongés ou itératifs, et par la splénectomie, mais le rôle d’une irradiation étendue reste controversé. Les leucémies secondaires sont souvent précédées d’une phase de myélodysplasie et sont habituellement chimiorésistantes. Les lymphomes non hodgkiniens après LH sont observés avec une fréquence accrue. Le taux cumulé d’incidence à 15 ans est compris entre 1,2 et 2,1 %. [104, 108, 109] L’augmentation du risque est comprise entre 9,2 et 14 cas pour 10 000 habitants et par an. Un âge avancé, le sexe masculin, la dépression immunitaire induite par le traitement, les anomalies de la fonction immunitaire liées au LH sont décrits comme des facteurs de risque. Les tumeurs solides secondaires représentent à long terme la menace la plus grave pour les patients guéris de leur maladie. Le taux cumulé d’incidence est compris entre 7,5 et 13 % à 15 ans, entre 8 et 13,6 % à 20 ans, et atteint 27 % à 30 ans chez les patients traités durant l’enfance. Les localisations les plus fréquentes sont le poumon, le sein chez la femme, l’estomac, la thyroïde, l’os, le mélanome, mais également les glandes salivaires, l’intestin et le côlon chez l’homme, la plèvre. L’étendue de l’irradiation, le rôle de la chimiothérapie, la splénectomie ne semblent pas les seuls facteurs de risque ; les caractéristiques biologiques de l’hôte pourraient influencer le développement d’un second cancer. Traitement futur : Comme les connaissances de la pathophysiologie du LH augmentent, on trouve de plus en plus d’études portant sur des thérapies ciblées. Le rituximab, initialement utilisé pour traiter le LHPL, est aussi étudié pour le traitement du LHc. Bien que les cellules malignes du LHc n’expriment généralement pas le CD20, le rituximab cause une déplétion des cellules B du microenvironnement, qui seraient nécessaires à la survie des cellules HRS. Younes et ses collaborateurs ont combiné le rituximab à l’ABVD pour des patients souffrant d’un LHc peu importe le stade et le statut CD20. Les résultats positifs obtenus ont mené les auteurs à développer une étude à répartition aléatoire sur des patients ayant un score IPS élevé. Le CD30 étant très exprimé par les cellules HRS, il peut sembler une très bonne cible. Cependant, à l’opposé du CD20, le CD30 est très soluble et peut se retrouver en grande 46

quantité dans la circulation sanguine, diminuant ainsi l’effet sur les cellules de HRS qui, elles, se trouvent en minorité. L’utilisation d’anticorps anti-CD30 n’était pas très concluante jusqu’à la venue de SGN-35, un anticorps anti-CD30 conjugué à un agent antimitotique, le monomethyl auristatin E, qui semble plus prometteur. Les inhibiteurs de l’histone desacétylase (HDAC) sont une nouvelle classe de thérapie ciblée qui agit au niveau intracellulaire. Le panobinostat, un agent oral, semble être celui avec le meilleur avenir dans le LH. Il est pré sentement étudié en thérapie de maintien à la suite de l’obtention d’une réponse complète après une auto greffe. Une étude est présentement en cours sur l’utilisation de la bendamustine chez les LH multitraités après une autogreffe. Les résultats provisoires laissent entrevoir une activité très efficace de la bendamustine dans cette population.

Conclusion : Plus d’un siècle et demi après sa description, la cause exacte du LH demeure inconnue et les gènes impliqués dans sa survenue restent à identifier. Les progrès thérapeutiques initiaux ont permis de développer une stratégie thérapeutique fondée sur les facteurs pronostiques, de définir pour chaque groupe pronostique-thérapeutique un traitement standard optimal. Les formes résistantes au traitement initial restent difficiles à identifier avant traitement et interpellent biologistes et cliniciens. Des études de la biologie de la tumeur et de la génétique de l’hôte, une approche épidémiologique, la poursuite d’essais thérapeutiques, demeurent des enjeux importants pour mieux comprendre et guérir le lymphome de Hodgkin.

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Bibliographie: -EMC Hématologie 2009 -le traitement du lymphome de Hodgkin chez l’adulte ; pharmacothérapie Marianne Boyer, Sophie Cuerrier (pharmactuel vol 43 n°3 juillet-Aout-Septembre 2010) -la maladie de Hodgkin.institut Gustave Roussy (Dr Ann, Pr Gilles Vassal, Dr Dominique Couanet, Dr Odile Oberlin) Novembre 2003 - La maladie de Hodgkin (164b) Docteur Remy GRESSIN Février 2005 http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/ -Le LYMPHOME HODGKINIEN Pr Nadia Cherradi.Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat. Cours d’Anatomie Pathologique Spéciale II 5ème Année Médecine

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Cas clinique : Monsieur G.Hamid âgé de 36 ans, originaire et demeurant à Tipaza, marié et père de trois enfants vivants bien portant ; employé à la direction des travaux publiques. Admis à notre niveau pour exploration et prise en charge d’un syndrome tumoral périphérique et profond. Antécédents personnel  : -

Vaccination correcte, cicatrice BCG présente sur l’avant bras gauche.

-

Pas de notion de contage tuberculeux.

-

Tabagique depuis l’âge de 14 ans (10cigarettes/jour), sevré il y à quelque mois + Tabac à chiquet.

-

Pas d’antécédents médico-chirurgicaux.

Antécédents familiaux : -

Le quatrième d’une fratrie de 09.

-

Mère diabétique, hypertendue.

-

Père : RAS

-

Sœur décédée par neoplasie non précisée.

Conditions socio-économiques : moyennes Histoire de la maladie  : Le début de la symptomatologie semble remonter à deux mois, marqué par des signes généraux à types d’asthénie, fièvre, vertige, sueurs nocturne, amaigrissement (plus de 10 kg dans une période de moins de 06 mois) ; puis le patient a découvre une adénopathie cervicale moyenne gauche qui l’a motivé à consulter. A l’examen : Patient conscient coopérant coté à 00 selon ECOG, apyrétique Examen cutaneo-muqueuse : -

discrète pâleur cutaneo-muqueuse

-

pas de sub ictère conjonctivale

-

pas de syndrome hémorragique cutaneo-muqueux

-

pas de lésions cutanées.

Examen lympho-ganglionnaire : -

micro adénopathies cervicale haute, moyenne et basse bilatérales, qui sont des adénopathies fermes, élastiques, indolores, non adhérentes, sans signes inflammatoire.

-

ADP sous axillaire droite de 1cm 49

-

micro ADP sous axillaire gauche

-

multiples micro ADP inguinales bilatérales

-

pas de splénomégalie.

Examen cardiovasculaire : -

bruits du cœur bien frappés

-

rythme régulier

-

pas de souffle ni bruits surajoutés.

Examen pleuropulmonaire : -

patient eupneique, pas de toux.

-

murmures vésiculaires et vibrations transmis aux deux champs pulmonaires

-

pas de râle ni de sibilants.

Examen digestif : -

hygiène buccale moyenne

-

pas de dysphagie

-

abdomen souple ; pas de troubles du transit

-

pas de masse abdominale palpable

-

pas d’hépatomégalie ni de splénomégalie.

Examen de l’appareil locomoteur  : -

pas de déformations osseuses

-

pas de douleurs osseuses

-

notion de gonalgie sans arthrite

Examen ORL : -

acuité auditive conservée

-

pas d’otorrhée ni d’otorragie

-

pas de rhinorrhée ni épistaxis

Examen ophtalmologique : -

acuité visuelle conservée

-

pas de flou visuel

-

pas d’hémorragie conjonctivale.

Examen neurologique : -

pas de déficit sensitivomoteur

-

ROT présents bilatérales et symétriques.

Examen endocrinien  : -

pas de signe de dysthyroidie ni d’autre signes d’endocrinopathies 50

-

pas de polyurie ni polydipsie

Examen urogénital : -

pas de brulures mictionnelles

-

pas de dysurie ni pollakiurie.

Au total : Il s’agit du patient G.Hamid âgé de 36 ans ; originaire et demeurant à Tipaza ; marié et père de trois enfants vivants bien portant ; employé à la direction des travaux publiques. Admis pour exploration et prise en charge d’un syndrome tumoral périphérique. A l’examen : -

Patient conscient coopérant coté à 00 selon ECOG ; apyrétique

-

signes généraux : sueur, fièvre, amaigrissement

-

syndrome tumoral périphérique : Micro ADP cervicales hautes, moyennes et basses bilatérales ; ADP sous axillaire droite de 1cm ; Micro ADP sous axillaire gauche ; Multiple micro ADP inguinales bilatérales.

-

syndrome anémique modéré

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pas de sub ictère conjonctivale

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pas de syndrome hémorragique cutaneomuqueux

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pas de syndrome infectieux patent.

Le reste de l’examen est sans particularité. Présentation du malade : Patient âgé de 36ans, sans antécédents particuliers, qui présente un syndrome tumoral périphérique fait d’adénopathies cervicales, axillaires et inguinales asymétrique, d’évolution chronique dans un contexte de signes généraux associé à un syndrome anémique modéré Discussion diagnostique : Devant ce tableau clinique, je discute les différentes étiologies d’adénopathies périphériques d’évolution chronique chez un sujet jeune. 1. Causes bénignes : 

Mononucléose infectieuse (MNI) : éliminée d’emblée ; en raison de la chronicité du tableau clinique.



Tuberculose ganglionnaire : évoquée devant l’endémicité de la tuberculose en Algérie, la présence de signes généraux d’imprégnation et l’évolution chronique ; 51

Malgré l’absence de notion de contage tuberculeux et de signes de periadénite Il faut pratiquer une IDR à la tuberculine, une ponction ganglionnaire (à la recherche de nécrose caséeuse) et une biopsie ganglionnaire (follicule de Koester). 

HIV dans sa forme de lymphoadénite généralisée : peu probable devant la conservation de l’état générale, la topographie des adénopathies Néanmoins il faut pratiquer une sérologie HIV.



Toxoplasmose : peu probable devant la présence de signes généraux, le siège des adénopathies qui sont occipitale dans la toxoplasmose.



Sarcoïdose : peu probable devant le sexe et le volume des ADP ; il faut faire un téléthorax à la recherche d’ADP mediastinales, le diagnostic est basé sur le test de Kwein et la biopsie ganglionnaire

2. Causes malignes : 

Extra hématologique : métastase d’un néo primitif locorégional notamment pulmonaire, thyroïdien, ORL Reste peu probable devant la conservation de l’état générale et l’absence de signes d’appel



Hématologique : →LNH de haut grade de malignité : évoqué devant l’âge, le caractère asymétrique des ADP malgré l’évolution chronique et l’absence de signes de compression Il faut pratiquer une ponction ganglionnaire (cellules lymphomateux) ; la biopsie ganglionnaire et l’immunomarquage confirme le diagnostic →HDK : très probable devant l’âge, l’évolution, l’asymétrie des adénopathies. La ponction ganglionnaire oriente vers le diagnostic et la biopsie ganglionnaire et l’immunomarquage le confirme.

Au terme de ma discussion je retins : -Maladie de Hodgkin (HDK) -Lymphome non Hodgkinien (LNH) de haut grade de malignité -Tuberculose ganglionnaire -association HDK+tuberculeuse Pour étayer mon diagnostique je demande : hémogramme, taux de réticulocytes, frottis sanguin, IDR à la tuberculine et ponction ganglionnaire. 52

1. Hémogramme : hb : 11,2

VGM : 85fl

plaquettes : 445 000/mm3

Retic : 90 000

CCMH : 30

GB : 12 000/mm3

Hyperleucocytose associé à une anémie modérée. Je confirme mes données par le frottis sanguin 2. Frottis sanguin : PN 72%(8640) lymphocyte 12%(1440) éosinophile 120 Je suis devant une hyperleucocytose modéré à PN associé à une thrombocytose modérée+anémie 3. IDR à la tuberculine : négatif (