Syllabus Physiologie Endocrinienne 2017-18 [PDF]

Zitiervorschau

UNIVERSITE DE MBUJIMAYI Faculté de Médecine

PHYSIOLOGIE ENDOCRINIENNE Deuxième Graduat Sciences Bio Médicales Professeur Dr Ghislain DISASHI Tumba

2017-2018

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Physiologie endocrinienne G2 SBM 2017-2018 Professeur Dr G. DISASHI Tumba

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PLAN DU COURS • • • • • • •

Préambule Introduction à l’Endocrinologie Chapitre I: La glande thyroïde Chapitre II : La parathormone, la calcitonine, la vitamine D et le métabolisme du calcium Chapitre III : La surrénale Chapitre IV: Le pancréas endocrine Chapitre V: L’hypothalamus et l’hypophyse

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PREAMBULE Le cours de Physiologie est une science qui étudie le fonctionnement normal des organismes vivants. Chez les organismes multicellulaires comme l’homme, divers regroupements des cellules sont spécialisés pour assurer des fonctions particulières. Ces regroupements cellulaires spécialisés forment des organes au sein des systèmes : 1. Le système gastro-intestinal digère et absorbe les nutriments et élimine les déchets d’origine alimentaire ; 2. Le système respiratoire capte l’oxygène pour les cellules de l’organisme et élimine le dioxyde de carbone issu du métabolisme cellulaire ; 3. Le système urinaire contrôle l’équilibre hydrique du corps et élimine les déchets issus de l’organisme à travers les urines ; 4. Le système cardiovasculaire, grâce à la pompe cardiaque et au réseau vasculaire qui le compose, draine le sang et tous ses composants (cellules sanguines, oxygène, nutriments, produits métaboliques, etc.) vers le reste de l’organisme ; 5. Le système de la reproduction qui assure la différentiation sexuelle et permet la perpétuation de l’espèce ; 6. Les systèmes nerveux et endocrinien qui coordonnent et intègrent les fonctions des autres systèmes. La Physiologie traite donc du fonctionnement de ces systèmes et de la manière dont chacun d’eux participe au fonctionnement de l’organisme considéré comme un tout. Au sein du programme d’enseignement en Médecine, l’étude de la Physiologie est repartie en deux parties: la Physiologie Générale et la Physiologie Spéciale. La Physiologie Générale étudie le milieu intérieur, les mécanismes de régulation du système nerveux et de contrôle hormonal, ainsi que les tissus excitables (tissus nerveux et musculaires). La Physiologie Spéciale étudie les systèmes spécialisés de l’homme, à travers différents modules vus à l’UM en deuxième et troisième graduats en Sciences Biomédicales.

Figure 1 : Les glandes endocrines (Guyton C. et al., 2006)

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La Physiologie Endocrine est donc un module de la Physiologie Spéciale qui étudie le système endocrinien avec ses mécanismes de régulation et d’intégration des fonctions de l’organisme, qui utilise des messagers chimiques appelés hormones endocrines. Le système est composé des glandes endocrines (à la différence des glandes exocrines) et leurs principaux produits métaboliques, les hormones. L’organisme humain comprend les glandes endocrines

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suivantes : l’hypothalamus, l’hypophyse, l’épiphyse (glande pinéale), la thyroïde, le thymus, les parathyroïdes et les surrénales. Quelques organes regorgent du tissu endocrinien sans être exclusivement des glandes endocrines : le pancréas, les ovaires, les testicules, les reins, l’estomac, le foie, l’intestin grêle, la peau, le cœur et le placenta. Les fonctions endocrines de certains de ces organes sont étudiées dans d’autres modules de la Physiologie Spéciale (Physiologie de la reproduction, Physiologie cardio-vasculaire, Physiologie digestive, etc.). Elles n’apparaissent pas au contenu du présent cours.

ii : Objectifs a) Objectif général : Ces notes de cours visent à doter les apprenants des bases pour la compréhension des fonctions du système endocrinien. b) Objectifs spécifiques : A la fin de ce cours chaque étudiant assidu devra être capable de : - Expliquer les principes généraux de la fonction endocrinienne dans la régulation de l’homéostasie ; - Expliquer les mécanismes généraux d’action des hormones ; - Comprendre la fonction de principales glandes endocrines et leurs hormones, exception faite du thymus, des gonades et des glandes endocrines digestives.

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INTRODUCTION A L’ENDOCRINOLOGIE 1. Objet de l’Endocrinologie Dans l’organisme humain, pour parvenir à une coordination, au sein des organes et des systèmes, des fonctions individuelles des cellules par le truchement de communications intercellulaires, il existe ainsi plusieurs modes de communication entre les cellules. Le tableau ci-dessous représente différents modes de communication intercellulaire. Table I : Différents modes de communication intercellulaire Emetteur et récepteur

Mode de transmission du message

Messager

Gap Jonction Cellules adjacentes

De cellule à cellule à travers les jonctions serrées

Syst. nerveux Cellules voisines dont l’une au moins est neuronale A travers la fente synaptique

Mode de communication Autocrine Paracrine Cellule elle-même Cellules voisines

Par la sécrétion d’une substance qui influence le métabolisme local de la cellule ellemême

Neurotransmetteur Messager autocrine

Endocrine Cellules éloignées

par la sécrétion d’une substance qui va influencer le métabolisme des cellules voisines en passant par le milieu extracellulaire

Par la sécrétion d’une substance qui va influencer le métabolisme des cellules éloignées

Messager paracrine

Hormones endocrines

Figure 2: Modes de communication intercellulaire Les deux plus grands systèmes de communication de l’organisme sont : la communication nerveuse et la communication endocrinienne. Ces deux systèmes sont en permanente communication. La communication endocrinienne, ses messagers (hormones) et les organes qui les produisent (glandes endocrines) ainsi que les mécanismes par lesquels ils agissent sur leurs cellules cibles constituent une part de l’objet de l’endocrinologie. L’endocrinologie (endo : en dedans ; krinein : sécréter ; logie : étude de) est ainsi la science qui étudie la structure et les fonctions des glandes endocrines ainsi que le diagnostic et le traitement des troubles du système endocrinien. 2. Relation entre Systèmes nerveux et Endocrinien Ensemble, les systèmes nerveux et endocrinien coordonnent les fonctions homéostatiques des cellules de l’organisme. Pour ce faire, le système nerveux utilise des influx nerveux transmis le long des axones des neurones jusqu’à la décharge au niveau synaptique des molécules de neurotransmetteurs devant modifier le métabolisme des cellules cibles. Par contre, le système Physiologie endocrinienne G2 SBM 2017-2018 Professeur Dr G. DISASHI Tumba

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endocrinien libère ses messagers (les hormones endocrines) dans la circulation sanguine pour leur transport par le sang et leur action à distance. Bien agissant différemment ces deux systèmes sont en permanente harmonie au sein d’un système d’engrenage sophistiqué appelé système neuro-endocrinien et ayant pour seule fin, l’homéostasie des fonctions cellulaires. Cette intimité entre ces deux systèmes est illustrée par plusieurs faits dont : • La relation Hypophyse-Hypothalamus: L’hypophyse est en communication étroite avec l’hypothalamus. L’hypothalamus produit des hormones très importantes qui assurent le contrôle de la production des hormones de l’hypophyse. Or les cellules de l’hypothalamus sont des cellules nerveuses de nature neuronale. Par ailleurs, l’hypothalamus produit des substances hormonales qui contrôlent la production d’autres hormones par d’autres glandes. Exemples: 1) TRH (hypothalamus) TSH (hypophyse) T3T4 (glande thyroïde); 2) CRH (hypothalamus) ACTH (hypophyse) Glucocorticoïdes (corticosurrénale) ; 3) GnRH (hypothalamus) FSH (hypophyse) Hormones sexuelles (gonades). • L’existence de substances jouant un rôle double d’hormone et de neurotransmetteur. Exemples: 1) Les catécholamines surrénaliennes (Adrénaline, noradrénaline, etc) sont à la fois des hormones produites par la médullosurrénale et des neuromédiateurs chimiques au niveau des fentes synaptiques. 2) La Dopamine (ou P.I.H = Prolactine Inhibitor Hormon) est une catécholamine jouant à la fois le rôle d’hormone régulatrice (inhibitrice) de la production de la prolactine (impliquée dans la sécrétion lactée) et de médiateur neurologique. D’où le développement de la Neuro-endocrinologie, une discipline qui traite des phénomènes conjoints aux systèmes nerveux et endocrinien. 3. Nature chimique des hormones : Les hormones sont des substances chimiques messagères de 1’organisme qui assurent la transmission d'informations dans la régulation des fonctions organiques et des processus métaboliques. Il en existe 4 principales classes chimiques : 1) Les peptides et protéines (3 à 200 acides aminés) : Ces hormones incluent celles secrétées par l’hypophyse (ex : GH, ACTH, etc.), le pancréas endocrine (ex : insuline et glucagon), les parathyroïdes (ex : PTH), les glandes du tube digestif (gastrine, sécrétine, CCK, etc.) et bien d’autres. Ces hormones sont produites à partir d’un ou de deux gènes appartenant à des exons différents. Ces derniers sont transcrits en mRNA (noyau) qui seront traduits en molécules protéiques ou peptidiques (RE Rugueux) dont la sécrétion dans le sang se fait par exocytose (vésicules de sécrétion) en cas de besoin.

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Certaines protéines sont associées à un groupement glucidique dans leur structure chimique : ce sont donc des glucoprotéines. Ex.: TSH. 2)

Les amines biogènes :

Ces hormones sont essentiellement secrétées par la thyroïde (thyroxine and triiodothyronine) et la surrénale (épinéphrine et norépinéphrine). Leur production se fait à partir d’un gène comme suit : Gène mRNA Enzyme Transformation enzymatique d’un acide aminé (Tyrosine) Amine biogène. 3) Les stéroïdes : Ces hormones sont caractérisées dans leur structure par un noyau stéroïde à 4 anneaux associé à des groupements chimiques latéraux. Ex. : cortisol, aldostérone, androgènes surrénaliens, Testostérone, oestrogènes et progestérone, Figure 3 : Sécrétion des hormones peptidiques vitamine D. (Guyton C. et al., 2006) Leur production se fait de façon schématique comme suit : Gène mRNA Enzyme Transformation enzymatique du Cholestérol Hormones stéroïdiennes (RE lisses). 4) Eicosanoïdes : Ce sont des hormones dérivant d’un acide gras. Ex. : les prostaglandines (PG) comme la PGI2 et les leucotriènes comme la thromboxane (Tx). Elles sont produites par toutes les cellules à l’exception des globules rouges. Leur production se fait schématiquement comme suit : Gène mRNA Enzyme Transformation enzymatique d’un acide gras polyinsaturé à C18, 20 ou 22 (ex: acide arachidonique) Eicosanoïdes. 5) Facteurs : lorsque la nature de la substance n’est pas encore bien connue. Ex. : ANF (Atrial Natriuretic Factor), actuellement ANP. 4. Stockage d’hormones Les hormones sont généralement stockées en petite quantité ; cependant d’autres le sont parfois en grande quantité (exemples: les hormones thyroïdiennes stockées souvent pour plusieurs semaines. La vitamine D est une substance liposoluble qui est stockée dans les tissus adipeux en grande quantité). 5. Sécrétion d’Hormones Selon les modes de sécrétion, on distingue deux grandes catégories d’hormones : • Les hormones sécrétées par le truchement des granules ou des vésicules : leur sécrétion se fait par exocytose de granules qui les contiennent. Ces hormones sont soit de nature protéique soit de nature non polypeptidique. Ex. : Insuline, GH, glucagon, prolactine, catécholamines.

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• Les hormones dont la sécrétion ne dépend pas de vésicules ou granules : leur sécrétion pourrait se faire par transport facilité ou par diffusion passive vers le milieu intérieur. Ex. : Hormones stéroïdiennes, Eicosanoïdes, hormones thyroïdiennes.

6. Rythme de Sécrétion. Le rythme de sécrétion des hormones au cours du temps, peut être de plusieurs types : • Rythme ultradien : la sécrétion hormonale varie de minute en minute ou d’heures en heures ; • Rythme circadien : la sécrétion hormonale se fait selon un cycle qui se répète toutes les 24h. Ex. : Cortisol. • Rythme infradien: la sécrétion hormonale se fait selon un cycle qui nécessite plusieurs jours, plusieurs semaines voire des mois. 7. Transport hormonal Les hormones sont transportées via la lymphe et le sang pour agir à distance et pour leur catabolisme au niveau des sites d’élimination. • Les hormones non solubles ont besoin d’un transporteur pour leur circulation dans l’organisme. Elles existent donc dans la circulation en deux fractions: 1) La fraction libre : c’est la fraction non liée aux transporteurs et métaboliquement active. Elle diffuse hors des capillaires, se lie aux récepteurs et déclenche des réactions métaboliques. Les transporteurs de ces hormones sont des protéines plasmatiques qui jouent 3 rôles : 1°) solubiliser les hormones liposolubles; 2°) réduire la perte rénale de petites molécules hormonales; 3°) constituer une réserve hormonale accessible dans la circulation même. 2) Fraction liée : c’est la fraction fixée aux protéines plasmatiques spécifiques (ex.: Albumine) et non métaboliquement active. • Les hormones solubles n’ont pas besoin d’un transporteur pour leur circulation dans l’organisme. Elles circulent à l’état libre. 8. La dégradation des hormones Le taux d’hormones dans la circulation dépend des rythmes de production et d’élimination. Ainsi, à l’équilibre, la résultante entre la production et l’élimination définie le taux de clairance. Les organes impliqués dans l’élimination des hormones sont le foie et le rein. 9. Régulation de la production hormonale La régulation ou le contrôle de la production hormonale (augmentation ou diminution) se fait par des mécanismes directs ou indirects. • Les mécanismes directs se font par le truchement de la concentration sanguine propre de l’hormone. C’est le cas du système de feedback négatif de la concentration d’hormones thyroïdienne dans la synthèse de la TSH. • Les mécanismes indirects passent par les effets tissulaires de l’hormone. Ex. : La régulation de l’ADH (hormone antidiurétique) est liée à ses effets sur l’osmolarité du milieu plasmatique. La régulation de l’insuline est liée à ses effets sur le taux de glycémie sanguine. La régulation de la PTH est liée à ses effets sur le taux de Calcium.

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10. Effets des hormones Les effets des hormones sont très variés d’une hormone à l’autre et d’une cellule cible à l’autre. L’action d’une hormone peut ainsi être : - la synthèse de nouvelles molécules; - la modification de la perméabilité de la membrane plasmatique; - la stimulation du transport d’une substance vers ou hors des cellules cibles; - la modification du taux de réactions métaboliques spécifiques; - la contraction d’un muscle lisse ou cardiaque. 11. Mécanisme d’action des hormones La première étape de l’action d’une hormone est sa fixation au niveau des récepteurs spécifiques situés sur les cellules cibles. Cette fixation se fait par affinité entre le récepteur et l’hormone et conduit à la formation d’un complexe hormone – récepteur. Ce dernier altère la fonction du récepteur lui-même et l’active. Le récepteur activé interagit avec un système effecteur responsable de l’effet hormonal. La fixation hormone – récepteur répond à la loi d’action de masse :

Les récepteurs hormonaux sont des grosses protéines structurelles des cellules cibles. Ces récepteurs peuvent être situés dans la cellule (récepteurs intracellulaires) ou sur la membrane plasmique (récepteurs membranaires). Ces récepteurs sont associés à un système effecteur responsable de la production de la réponse biologique de l’hormone. Ainsi, les récepteurs vont être à la fois l’origine de la spécificité de la réponse hormonale et un moyen pour l’activation des mécanismes effecteurs. a) Action des hormones sur les récepteurs intracellulaires Les hormones ayant une affinité pour les récepteurs intracellulaires sont celle qui par leur nature liposoluble, peuvent traverser les membranes plasmiques. Ex.: Glucocorticoïdes, hormones sexuelles, vitamine D, minéralocorticoïdes, hormones thyroïdiennes. Nous distinguons deux types de récepteurs intracellulaires : 1) les récepteurs cytoplasmiques ; 2) et les récepteurs nucléaires. Les étapes de l’action des hormones sur les récepteurs intracellulaires sont les suivantes :

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Figure 4 : Action des hormones sur les récepteurs intracellulaires (Par les auteurs)

Figure 5 : Action des hormones sur les récepteurs intracellulaires (Guyton C. et al., 2006)

b) Action des hormones sur les récepteurs membranaires Les hormones ayant une affinité pour les récepteurs membranaires sont celle qui du fait de leur nature hydrosoluble ne peuvent pas traverser les membranes plasmiques. Ex.: peptides, protéines, amines. Les principaux systèmes effecteurs associés aux récepteurs membranaires comportent la protéine G (heterotrimeric GTP-binding proteins). Les récepteurs couplés à la proteine G (plus de 1000 types connus) sont tous des protéines en forme de serpentine croisant la membrane par 7 fois. Les parties faisant protrusion dans le cytoplasme sont liées aux protéines G qui comportent toutes 3 sous-unités ( , et ).

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Figure 6 : Récepteur lié à la protéine G (Guyton C et al., 2006)

Selon le type de signal intracellulaire, nous distinguons principalement deux types de systèmes effecteurs : 1) Le système effecteur lié à la protéine Gs associée à l’adénylate cyclase : ex. les récepteurs des agonistes -adrénergiques, de la TSH, du Glucagon. 2) et le système effecteur lié à la protéine Gq associée à la phospholipase C 2 : ex. les récepteurs des agonistes -adrénergiques, de l’angiotensine II, de l’endothéline. Lorsque l’hormone (premier messager) se fixe sur la partie extracellulaire du récepteur, une modification de la conformation du récepteur survient et active la protéine G. L’activation de la protéine G induit une cascade de réactions biochimiques utilisant des seconds messagers (l’adénylate cyclase pour la protéine Gs ou la phospholipase C 2 pour la protéine Gq) qui activent à leur tour des protéines kinases. Ces protéines kinase, par des réactions de phosphorylation, induisent les dernières étapes de la traduction de l’effet biologique de l’hormone pouvant être soit l’ouverture ou la fermeture des canaux ioniques membranaires, ou soit le changement de l’activité d’une enzyme cytoplasmique. Les principales protéines kinases sont de deux grandes catégories : A. Les protéines kinases avec activité sérine/ thréonine phosphorylase: il s’agit des (i) protéines kinases calmoduline-dépendantes comme l’activité kinase de la chaîne légère de la myosine ; (ii) protéines kinases calcuim phospholipide-dépendantes comme la protéine kinase C (PKC) et (iii) protéines kinases AMPc-dépendantes comme la PKA. B. Le groupe qui possède une activité Tyrosine phosphorylase: • Ex : le récepteur d’insuline qui va avoir les sous-unités et . La sous-unité se situe sur le versant extracellulaire et la sous-unité sur le versant interne, avec une activité tyrosine-kinase. Schématiquement les étapes de l’action des hormones sur les récepteurs intracellulaires sont les suivantes :

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Figure 7 : Action des hormones sur les récepteurs liés la protéine Gs (Par les auteurs)

Figure 8 : Action des hormones sur les récepteurs liés à la protéine Gq (par les auteurs)

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Table II : Structure chimique des principales hormones Glandes endocrines, hormones et leurs fonctions majeures Glande/Tissu Hormones Hypothalamus

Fonctions majeures

TRH CRH GHRH GHIH ou Somatostatine GnRH PIF

Stimule la sécrétion de TSH et prolactine Entraine la libération de l’ACTH Entraine la libération de GH Inhibe la libération de GH Entraine la libération de FSH et LH Inhibe la libération de prolactine

GH

Stimule la synthèse des protéines et globalement la croissance de la plupart des cellules et tissus Stimule la synthèse et la sécrétion des hormones thyroïdiennes (T3 et T4) Stimule la sécrétion des hormones cortico surrénaliennes (Cortisol, androgènes et aldostérone) Favorise le développement des seins chez la femme et la sécrétion lactée Entraine la croissance des follicules dans les ovaires et la maturation du sperme dans les cellules de Sertoli des testicules. Stimule la synthèse de testostérone dans les cellules de Leydig des testicules ; stimule l’ovulation, la formation du corps lutéal ; stimule la synthèse d’œstrogènes et progestérone dans les ovaires Augmente la réabsorption de l’eau par les reins et entraine la vasoconstriction et l’élévation de la PA Stimule l’éjection du lait par les seins et les contractions utérines. Augmente les taux des réactions chimiques dans la plupart des cellules et partant l’augmentation du métabolisme de base. Favorise le dépôt de calcium au niveau de l’os et diminue la concentration de l’ion calcium dans le liquide extracellulaire. A de multiples fonctions métaboliques pour le contrôle du métabolisme des protéines, des hydrates de carbone et lipides ; a aussi des effets anti-inflammatoires. Augmente la réabsorption rénale du sodium, la sécrétion du potassium et du proton. Les mêmes effets que la stimulation sympathique. Favorise l’entrée du glucose dans beaucoup de cellules et par la même voie le contrôle du métabolisme des hydrates de carbone. Augmente la synthèse et la libération du glucose du foie vers les fluides du corps. Contrôle la concentration sérique de l’ion calcium par élévation de l’absorption du calcium par l’intestin et les reins ; et la libération du calcium de l’os. Favorise le développement du système reproducteur male et les caractères sexuels secondaires masculins. Favorise la croissance et le développement du système reproducteur féminin, des seins et les caractères sexuels secondaires féminins. Stimule la sécrétion du « mucus ou lait utérin » par les glandes endométriales utérines et favorise le développement de l’appareil sécrétoire et des seins. Favorise la croissance du corps lutéal et la sécrétion des œstrogènes et la progestérone par le corps lutéal. Favoriserait le développement aussi bien de quelques tissus fœtaux que des seins maternels. Cfr actions des œstrogènes des ovaires Cfr actions de la progestérone des ovaires Catalyse la conversion de l’angiotensinogène en angiotensine I (rôle d’enzyme) Augmente l’absorption intestinale du calcium et la minéralisation osseuse Augmente la production d’érythrocytes. Augmente l’excrétion du Na par les reins ; réduit la PA Stimule la sécrétion de HCl par les cellules pariétales Stimule les cellules acinaires pancréatiques pour libérer le bicarbonate et l’eau Stimule la contraction de la vésicule biliaire et la libération des enzymes pancréatiques Inhibe l’appétit ; stimule la thermogenèse

Structure chimique peptide peptide peptide peptide amine

Hypophyse antérieure

TSH ACTH Prolactine FSH

LH

Hypophyse postérieure

ADH ou Vasopressine Ocytocine

Thyroïde

T4 et T3

Calcitonine

Corticosurrénale

Cortisol

Aldostérone Médullosurrénale Pancréas

Noradrénaline, adrénaline Insuline (cellules B)

Glucagon (cellules A) Parathyroïde

Parathormone

Testicules

Testostérone

Ovaires

Œstrogènes

Progestérone

Placenta

HCG Somatomammotropine humaine

Rein

Œstrogènes Progestérone Rénine 1,25 dihydrocholécalciférol

Cœur Estomac Intestin grêle

EPO ANP Gastrine Sécrétine Cholécystokinine (CCK)

Adipocytes

Leptine

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peptide Peptide Peptide Peptide Peptide

Peptide

Peptide Peptide Amine

Peptide

Stéroïde

Stéroïde Amine Peptide

Peptide Peptide

Stéroïde Stéroïde

Stéroïde

Peptide Peptide Stéroïde Stéroïde Peptide Stéroïde Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide Peptide

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Chapitre I : LA GLANDE THYROIDE La glande thyroïde produit deux hormones, la thyroxine (T4) et la triiodothyronine (T3). Agissant par le truchement de récepteurs nucléaires, ces hormones jouent un rôle crucial dans la différenciation cellulaire au cours du développement embryonnaire et aide au maintien de l’homéostasie thermogénique et métabolique chez l’adulte.

Figure 9 : Les hormones thyroïdiennes 1. Anatomie a) Anatomie macroscopique: La thyroïde est l’organe le plus volumineux spécialisé dans la fonction endocrinienne, situé à la face antérieure du cou, au devant de la trachée. Elle comporte 3 lobes: le lobe gauche, le lobe droit et, au milieu, le lobe pyramidal. La partie qui relie les 2 lobes droit Figure 10 : Anatomie macroscopique de la thyroïde et gauche s’appelle l’Isthme. Cette glande mesure 2,5-4 cm de hauteur et 2-5 cm de largeur. Son poids est de 10 à 20 g chez les sujets adultes, en fonction de l’âge, du poids et de la consommation en iode. L’augmentation pathologique du volume de la glande constitue le goître. b) Anatomie microscopique: La glande thyroïde présente une organisation en follicules faits d’une monocouche cellulaire (cellules folliculaires) entourant une substance gélatineuse, la colloïde. D’autres cellules situées à coté des cellules folliculaires, sont les cellules parafolliculaires ou Cellules C.

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Figure 11 Histologie de la thyroïde (Guyton C. et al., 2006)

Cette structure histo-fonctionnelle permet à la thyroïde de produire en quantité suffisante les hormones thyroïdiennes (cellules folliculaires) grâce à l’iode, mais aussi une autre hormone

appelée calcitonine (cellules parafolliculaires). 2. Métabolisme de l’iode L’iode de notre organisme provient de l’environnement. Dans la nature, l’iode n’est pas équitablement reparti. Les régions côtières sont plus riches en iode que les montagnes. Les besoins de l’organisme en iode s’élèvent à 150 g/j. D’où, la quantité recommandée est de 150 g/j et pour certains pays comme les USA, de 240 à 740 g/j. L’iode est utilisé pour le fonctionnement métabolique de la glande thyroïde. Si la quantité d’iode consommée ne suffit pas à couvrir les besoins métaboliques, la taille de la glande va augmenter dans un but compensatoire. Ainsi, une quantité < 50 g/j entraine un goitre. Les sources habituelles de l’iode sont : le sel iodé, les médicaments contenant l’iode (antitussifs, amiodarone, etc.), les produits de contraste radiologique, etc. L’iode pénètre dans l’organisme par les aliments, le sel, les boissons, etc. et est reparti en trois pools : inorganique (150 g), hormonal (600 g) et thyroïdien (8000 g). Son élimination se fait par le foie, dans le tube digestif (selles) et par les reins dans les urines.

Figure 12 : Métabolisme de l'iode Physiologie endocrinienne G2 SBM 2017-2018 Professeur Dr G. DISASHI Tumba

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3. Synthèse des hormones thyroïdiennes

Figure 13: Synthèse des hormones thyroïdiennes (Guyton C. et al., 2006) La synthèse des hormones thyroïdiennes se fait en au moins 6 étapes suivantes : 1er. Le captage de l’iode au pôle basolatéral vers l’intérieur de la cellule thyroïdienne C’est sous la forme d’un ion (iodure) que l’iode est activement capté au pôle basolatéral des cellules folliculaires. Ce transport actif, saturable et réversible, est assuré par un symporteur sodium – iodure (NIS). Il s’agit d’une protéine membranaire glycosylée de 643 acides aminés (gène situé sur le chromosome 19) exprimée au niveau basolatéral. Grace à cette protéine, le transport de l’iodure aboutit à un gradient de concentration entre milieux intra- et extracellulaires d’environ 30. La force motrice nécessaire à ce transport actif contre gradient utilise un flux entrant concomitant de sodium selon un gradient assuré par la Na+ /K+ ATPase (dont l’inhibition par l’ouabaïne abolit le transport de l’iodure !). Le NIS est sous la dépendance de la thyréostimuline hypophysaire (TSH) qui en augmente l’expression et l’activité. Une autre particularité remarquable du NIS est son adaptabilité aux fluctuations d’apport de l’iodure : l’entrée d’iode est stable malgré un apport iodé accru ou réduit. Enfin, l’influx d’iodure dans la cellule est inhibé de façon compétitive par d’autres anions comme les ions perchlorate (ClO4), pertechnétate (99mTcO4), thiocyanate (SCN) et perrhenate (ReO4-). 2e. L’oxydation de l’I- et le transport membranaire de l’iodure au pôle apical de la cellule thyroïdienne Au sein du thyrocyte, l’iodure est oxydé en iode sous l’action de la thyréopéroxydase (TPO) en présence d’eau oxygénée. Au pôle apical, l’iode subit un transport transmembranaire pour son excrétion dans la substance colloïde. Ce transport est assuré par : - un transporteur actif, indépendant de la TSH, de la concentration en Na+ ou de l’apport iodé : la pendrine. - et un transporteur passif : l’apical iodide transporter (AIT). 3e. L’iodination des radicaux tyrosyl et le couplage des molécules d’iodotyrosine au sein de la thyroglobuline pour former le T3 et T4;

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L’iode capté par la cellule folliculaire est incorporé à la thyroglobuline (TG), qui constitue le support essentiel de la biosynthèse des hormones thyroïdiennes (HT). Cette incorporation est appelée organification de l’iode et l’iode est dit alors organique. La TG (protéine homodimérique de 660 kDa à la fois glycosylée, phosphorylée et sulfatée) est synthétisée dans la cellule folliculaire et excrétée dans la colloïde. Sous l’action de la thyroperoxydase ou TPO, l’iode est fixé sur des résidus transformés de tyrosine présents dans la TG (radicaux tyrosyl). Dans cette réaction, le peroxyde d’hydrogène H2O2 est mise à disposition par un système enzymatique : le système générateur d’H2O2. Ce système comporte une enzyme, la Thyroid OXydase (TOX) (une nicotinamide-adénine-dinucléotide phosphate oxydase) présente à la membrane apicale de la cellule folliculaire qui produit directement l’H2O2 : NADPH + O2 + H+ NADP+ + H2O2. Et l’activité catalytique de la TPO dépend strictement de l’oxydation de son hème par une molécule d’H2O2 ; la TPO passe alors d’une forme inactive à une forme active. Elle utilise de plus une molécule d’H2O2 à chaque fois qu’elle incorpore un atome d’iode sur une tyrosine (ou qu’elle réalise un couplage d’iodotyrosines en iodothyronines). Au sein de la molécule tordue de la TG, les résidus de tyrosine iodés (MIT, DIT) vont être couplés en molécules plus volumineuses (T3, T4). La thyroglobuline iodée s’accumule sous cette forme dans la colloïde, assurant ainsi un stockage des HT sous la forme d’une véritable prohormone inactive, dans un espace clos isolé des influences métaboliques non spécifiques. 4e. La protéolyse de la iodotyrosines;

thyroglobuline avec libération de T3 et T4 et libération des

La TG sera réabsorbée par la cellule folliculaire, clivée dans des vésicules lysosomiales de façon à libérer les HT. Pour ce faire, la TG stockée dans la colloïde sera recapturée par la cellule folliculaire grâce à un procédé d’endocytose, ou plus précisément d’endopinocytose (macro ou micro), non sélectif (TG non iodée ou partiellement iodée). Il y aura ainsi, la formation de pseudopodes à partir de la membrane apicale (sous stimulation par la TSH) conduisant à l’internalisation de gouttelettes de substance colloïde (endosomes). Les endosomes vont fusionner dans le cytoplasme cellulaire avec des lysosomes. Dans ces compartiments subcellulaires, la thyroglobuline entre en contact avec des enzymes du lysosome qui libèrent les résidus hormonaux de la TG. Les enzymes qui assurent alors la protéolyse de la thyroglobuline sont des endopeptidases (qui fractionnent les protéines en peptides d’au moins cinq acides aminés en coupant des liaisons peptidiques internes) et des exopeptidases (qui réduisent les peptides en dipeptides ou en acides aminés en supprimant un à un les résidus des extrémités). Il en résulte une libération des iodothyronines et iodotyrosines (MIT, DIT, T3, T4) dans le cytoplasme. 5e. La désiodination des iodotyrosines (dans le cytoplasme) avec conservation ou réutilisation de l’iode libéré. 6e. Dans certaines conditions, il y a la 5’-désiodination qui permet la transformation de T4 en T3 au sein de la glande thyroïde.

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Figure 14: Etapes de la synthèse thyroïdienne 4. Effet d’excès d’iode sur la synthèse d’hormone thyroïdienne. L’excès d’iode peut entraîner deux types de phénomènes sur la synthèse thyroïdienne : 1) L’effet Wolf-Chaikoff: Au cours de l’effet Wolf-Chaikoff, l’excès d’iode induit d’abord la Synthèse d’une grande quantité d’HT. Puis, une diminution de l’organification d’iode survient de suite d’un blocage de la pompe à iode et d’un défaut secondaire en H2O2 ; ce qui occasionne une diminution de la synthèse hormonale. Il s’agit d’un mécanisme d’adaptation normal pour une glande saine sur laquelle le blocage de la synthèse est transitoire. Mais si la glande est déjà atteinte par une inflammation chronique (thyroïdite chronique), ce phénomène peut entraîner une insuffisance permanente de la synthèse des HT (hypothyroïdie). Physiologie endocrinienne G2 SBM 2017-2018 Professeur Dr G. DISASHI Tumba

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2) Effet Jod-Basedow: Chez certains sujets malades de goitre multinodulaire et de maladie de Grave-Basedow, l’excès d’iode peut occasionner une production excessive et continuelle d’HT. Il y a alors risque d’hyperthyroïdie (crise de thyréotoxicose). 5. Le transport d’hormones thyroïdiennes Les HT sont des amines de nature liposoluble. Ainsi, après leur sécrétion, les HT sont majoritairement liées dans le sérum par des protéines transporteuses. C’est la fraction liée (HT liées). Une faible portion de ces HT se retrouve sous forme libre, soit 0,04% de T4 et 0,4% de T3. C’est la fraction libre (HT libre). Cette fraction libre, métaboliquement active, comprend les HT impliquées directement dans le feed back contrôle, l’action tissulaire, le métabolisme hormonal et l’excrétion fécale. La fraction liée implique 3 molécules transporteuses : 1) la thyroxine-binding globulin (TBG) ; 2) la thyroxine-binding prealbumin (TBPA) ou transthyrétine ; 3) et l’albumine. 6. Le métabolisme des hormones thyroïdiennes

Figure 15: Etapes des hormones thyroïdiennes Les HT sont produites principalement sous forme de T4 (100 nmol/jr). Au niveau tissulaire, ces HT subissent des réactions de monodésiodination sous l’action des désiodinases. Selon l’enzyme qui en est responsable et la position de l’atome d’iode retiré, cette monodésiodation aboutit à la production de la T3 active (action de la 5’-désiodinase) ou d’une forme inactive appelée la reverse T3 ou rT3 (action de la 5-désiodinase). Il s’agit respectivement des réactions de step up et de step down. Il existe dans l’organisme 3 types de désiodinases :

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Table III : Différentes désiodinases Désiodinase Descriptif Type I (5’) Atome d’iode ôté Substrat Rôle de l’enzyme

Localisations principales

Type II (5’)

Type III (5)

Iode 5’

Iode 5’

Iode 5

T4, T3, rT3 ou leurs métabolites successifs Livraison de T3 dans le plasma - Foie (membrane dues REL et RER) ; - Rein, thyroïde (membrane plasmique) - Autres tissus en faible quantité

T4 préférentiellement

T3 (préférentiellement), T4

Livraison intracellulaire de T3 - Neurones du SNC, cellules hypophysaires, cellules de la graisse brune (membrane des microsomes)

Inactivation de T3 et T4 - La plupart des tissus dont le placenta, le foie du fœtus et la peau (membrane des microsomes) ; et pas dans le foie, le rein, la thyroïde et l’hypophyse.

Application : La 5’DI hépatique serait l’enzyme responsable de 70 % de la quantité de T3 circulante (la principale source de T3). Son inhibition au cours du jeûne est responsable majoritairement de la diminution de la concentration sérique en T3 (et de l’augmentation relative de celle de la rT3). Des variations d’activité de cette désiodase sont également au moins partiellement responsables des variations des taux d’HT constatées dans certaines situations graves (maladies catabolisantes, infarctus myocardique, en postopératoire...) : ce sont les euthyroid sick syndrome et non thyroidal illness des auteurs anglo-saxons. Application : Le propranolol, largement utilisé dans les cardiothyréoses pour ses effets bbloquants, agit également sur la fonction thyroïdienne en inhibant spécifiquement l’activité de la désiodinase hépatique de type I. De même, les effets thyroïdiens de l’amiodarone comprennent une inhibition de la conversion de la T4 en T3. La désiodination de la T4 ne représente qu’une étape particulière du processus plus général du catabolisme des HT. Elle assure 80 % de la dégradation de la T4, les autres voies étant représentées par la glucuronoconjugaison, la sulfoconjugaison, la décarboxylation, la désamination, et le clivage du pont éther entre les deux anneaux. De ces multiples voies résultent de multiples métabolites dont certains conservent une activité biologique modérée. De la désamination, par exemple, est issu l’acide tetra-iodo-thyroacétique (TETRAC) ou l’acide tri-iodo-thyroacétique (TRIAC) . 7. Contrôle de la fonction thyroïdienne Le contrôle de la fonction thyroïdienne se fait à travers l’axe hypothalamo-hypophysaire. Cet axe subit les influences de plusieurs facteurs physiologiques (les hormones de l’axe, l’apport iodé, les désiodinases périphériques et hypophysaires) et pathologiques (auto-anticorps antirécepteurs de TSH).

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Figure 16: Contrôle de la synthèse thyroïdienne L’iodure joue plusieurs rôles dans le contrôle de la fonction thyroïdienne : – inhibition de la transduction du signal d’activation médié par le récepteur de la TSH (diminution consécutive de la sensibilité à l’action de la TSH) ; – inhibition de l’oxydation de l’iodure et du couplage oxydatif des iodotyrosines en iodothyronines par diminution de la production de l’ion peroxyde H2O2 (effet de WolffChaikoff) ; – inhibition de l’expression du symporteur de l’iodure et du captage de l’iodure; cet effet, tardif, permet un échappement à l’effet de Wolff-Chaikoff ; – inhibition de l’endocytose de la thyroglobuline et de la sécrétion des HT ; – inhibition de la prolifération des cellules thyroïdiennes. Application : En cas de carence iodée, la fonction thyroïdienne se trouve inversement directement stimulée. Il existe aussi un effet indirect : la carence iodée marquée et prolongée aboutit à une diminution du taux des HT circulantes qui stimule la production hypophysaire de TSH. La résultante est l’apparition d’un goitre par stimulation de la prolifération des cellules thyroïdiennes. C’est l’exemple du goitre endémique que l’on observe dans les régions de carence chronique en iode.

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8. Mode d’action des hormones thyroïdiennes Figure 17 : Mode d'action des hormones thyroïdiennes • Deux types de récepteurs intracellulaires (nucléaires) : TR (+++ cerveau, cœur) et TR (+++ cœur, foie) avec des gènes différents. • Une fois dans la cellule , T4 est convertie en T3 (donc finalement, l’hormone vraie est T3 et T4, une prohormone). • T3 est de 3 à 8 fois plus active que T4.

Figure 18: Étapes du mode d’action des hormones thyroïdiennes Physiologie endocrinienne G2 SBM 2017-2018 Professeur Dr G. DISASHI Tumba

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•

Sécrétée par la thyroïde, la thyroxine (T4) est véhiculée dans le sang sous la forme de complexe avec des protéines plasmatiques comme la thyroxine-binding globuline (TBG), la transthyrétine ou encore l’albumine (1).

•

Pour exercer son activité de contrôle de l’expression des gènes cibles dans le noyau (actions génomiques), la T4 doit être transportée à l’intérieur de la cellule-cible grâce à un transporteur transmembranaire (2). Une désiodase permet la transformation de la T4 en tri-iodo-thyronine (T3) (3) qui peut aussi être relarguée dans la circulation générale (4).

•

La T3 peut aussi se lier dans le cytosol à des protéines cytosoliques qui l’acheminent vers le noyau (5) ou constituent des formes de stockage et/ou de séquestration de l’hormone (6).

•

En l’absence de T3, les récepteurs thyroïdiens (TR) présents dans le noyau sous la forme de dimères (le plus souvent avec RXR, l’un des récepteurs de l’acide rétinoïque), inhibent l’expression des gènes cibles en liant un complexe multiprotéique répresseur.

•

La liaison de la T3 sur les TR chasse le complexe répresseur, autorise la fixation d’un complexe multiprotéique activateur et stimule ainsi l’expression des gènes cibles (7).

•

Les hormones thyroïdiennes ont également des actions extragénomiques. Ces actions pourraient être relayées par un récepteur membranaire (8) et intéressent les différents organites intracellulaires comme le cytosquelette, la mitochondrie ou encore le réticulum endoplasmique.

9. Effets des hormones thyroïdiennes Globalement, 2 types d’effets: •

Effets génomique passant par la transmission de gènes, nécessitant plusieurs heures avant expression. Exemples: croissance tissulaire, maturation et production des pompes Na K ATP-ase.

•

Effet non génomique sans implication directe des gènes. Exemple: la stimulation du transport de glucose au niveau intestinal et la stimulation de désiodinase de type 2 (5’)

Description des effets des hormones thyroïdiennes A - Effets sur la croissance et le développement •

Les T3T4 sont indispensables à la croissance et au développement, en particulier pour le système nerveux central et pour l'os.

A.1 – Croissance et développement du système nerveux central •

la TSH est détectable dès la 11ème semaines de la grossesse. Sur le SNC, durant les 1ers mois de vie, les T3T4 participent aux mécanismes de maturation et de mise en place des connexions neuronale ainsi qu'à la myélinisation.

•

Illustrations: Chez le nouveau-né, la carence ==> un retard mental sévère (crétinisme). Chez l'adulte, les hormones thyroïdiennes participent également au

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fonctionnement du SNC, hypothyroïdie pouvant s'accompagner d'un ralentissement et de somnolence. A.2 – Croissance et développement du squelette •

Période fœtale: les T3T4 ne sont pas nécessaires à la croissance mais à la différenciation et à la maturation osseuse, leur absence s’accompagnant d’un retard d’apparition des centres d'ossification épiphysaires.

•

Période postnatale: les T3T4 deviennent indispensables à la croissance et continuent de contrôler la maturation et la différenciation osseuses. Elles agissent en synergie avec la GH. Cette dernière favorise la chondrogénèse et la croissance du cartilage, tandis que les T3T4 accélèrent le métabolisme osseux en stimulant l’ostéogénèse mais davantage la résorption osseuse (hydroxyproline ++ dans les urines) et calciurie.

•

Illustrations: L'hypothyroïdie durant l'enfance aboutit à un nanisme dysharmonieux. Chez l'adulte, les T3T4 sont également impliquées dans les phénomènes d'ostéosynthèse et de résorption osseuse, l'hyperthyroïdie s’accompagnant d'un risque d'ostéoporose.

B - Effets métaboliques B.1 - Métabolisme basal •

Une augmentation du métabolisme de base, de la thermogenèse obligatoire et de la consommation en O2 par: - stimulation de la Na K ATP-ase dans tous les tissus sauf le cerveau, la rate et les testicules; formation des radicaux libres (anion superoxyde).

•

Illustrations: L'hypothyroïdie ==> la frilosité, et l'hyperthyroïdie ==> une thermophobie.

B.2 - Métabolisme glucidique •

Une hyperglycémie par majoration d’absorption intestinale de glucides et de la production étatique de glucose ( la néoglucogenèse et la glycogénolyse)

B.3 – Métabolisme lipidique •

Une augmentation de la synthèse de cholestérol mais aussi de sa dégradation hépatique, une plus grande expression des récepteurs pour le LDL cholestérol, une augmentation de la lipogénèse et de l'oxydation des acides gras libres.

•

Au final, un effet hypocholestérolémiant. Illustration: l’hypercholestérolémie peut être due à une hypothyroïdie.

B.4 - Métabolisme protéique •

Une augmentation de la synthèse protéique mais ont aussi un effet catabolisant, qui devient prépondérant à doses supraphysiologiques.

B.5 - Métabolisme hydro minéral •

Une augmentation de la filtration glomérulaire et du débit sanguin rénal. Illustration: L'hypothyroïdie s'accompagne ainsi d’œdème.

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C - Effets tissulaires: par leur action ubiquitaire, les T3T4 sont impliquées dans la régulation de très nombreuses fonctions tissulaires dont quelques exemples sont donnés ici : -

Au niveau cardiaque,

•

Un effet chronotrope positif , inotrope positif et lusotrope positif par: stimulation de la transcription des chaines lourdes de myosine de type et inhibition des chaines lourdes de type ; transcription des Ca ²ATP-ase dans le réticulum sarcoplasmique; récepteurs -adrénergiques et concentration des protéines G; Altération des gènes d’isoformes de la Na K ATP-ase; stimulation de la synthèse des récepteur beta adrénergiques

•

Illustration: L’hypothyroïdien est bradycarde et l’hyperthyroïdien est tachycarde.

- Au niveau musculaire, •

T3T4 Contrôlent la contraction et le métabolisme de la créatine. Illustration: L’hyperthyroïdie s’accompagne d’une hyperexcitabilité musculaire et d’une amyotrophie dans les formes sévères.

- Sur le tube digestif, •

Les T3T4 favorisent le transit.

- Sur le sang, •

Participation à la régulation de l'hématopoïèse et du métabolisme du fer

•

les T3T4 ont un effet sur l’EPO: l’ de la consommation d’O2 stimule l’EPO

•

L’

•

Illustration: l’hypothyroïdie s’accompagnant d’une anémie.

de la th de 2,3-diphosphoglycerate (2,3DPG) => affinité de l’Hb avec l’02.

ATTENTION! Pour besoin d’approfondissement de la physiologie thyroïdienne, lire l’article: Vlaeminck-Guillem V. Structure et physiologie thyroïdiennes. Encycl Méd Chir, Elsevier SAS, Paris, Endocrinologie-Nutrition, 10-002-B-10, 2003, 13 p.

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Chapitre II : LA PARATHORMONE, LA CALCITONINE, LA VITAMINE D ET LE METABOLISME DU CALCIUM

LE CALCIUM Le Ca ² joue un rôle central dans la physiologie cellulaire et dans la régulation métabolique. Exemple : Dans le processus d’excitation contraction musculaire, dans le processus de transmission de l’influx nerveux, dans l’agrégation plaquettaires, coagulation sanguine, dans le processus de sécrétion vésiculaire des hormones. Au niveau intracellulaire, le Ca ² assure le rôle de second messager dans la régulation de la division cellulaire, la contractilité musculaire, la motilité cellulaire, la sécrétion. Au niveau extracellulaire, le Ca ² se présente sous trois formes : 1) la forme liée aux protéines sériques (40%) ; 2) la forme complexée (complexes P04 et citrate : ~10%) ; 3) et la forme libre (~50%), métaboliquement active sous l’effet des influences hormonales (vit D, PTH et CCTN) et non hormonales (citrates, taux de PO4).

Figure 19: Le flux métabolique du calcium dans un état de balance minérale externe nulle

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Figure 20: Facteurs déterminant le taux sérique du calcium

2. LA PARATHORMONE (PTH) 2.1.

Anatomie des glandes parathyroïdes

Les glandes parathyroïdiennes (40 mg chacune) sont situées juste derrière la thyroïde. Elles sont au nombre de 4 mais 12 à 15% des personnes ont une 5ème glande de localisation variable. Sur le plan physiologique la glande se compose de deux types des cellules : - les cellules épithéliales ; - et les cellules du stroma adipeux. Les cellules épithéliales, responsables de la production d’hormones, sont de 2 types: - les cellules épithéliales principales; - les cellules épithéliales oxophiles. 2.2.

Sécrétion de la PTH

Figure 21: Structure de la molécule de pré-pro-PTH

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Figure 22: Sécrétion de la PTH

2.3.

Clairance et métabolisme de la PTH

Le temps de temps de ½-vie de la PTH est de 2-4 min. La PTH intacte (1-84) est essentiellement éliminée par le foie et les reins, suite à un clivage entre les positions 33-34 et 36-37 produit 2 fragments amino- et carboxyl-terminaux. Seul le fragment carboxyl terminal (35-84) est démontrable dans le sang, et s’élimine par les reins (accumulation en cas d’IRC). Tous les effets métaboliques classiques de la PTH sont encodés dans le fragment amino-terminal mais le fragment carboxyl-terminal pourrait ne pas être métaboliquement inerte. Le dosage moderne de la PTH intacte (normal: 10-60 pg/mL) utilise des techniques immunoradiométriques à double site (IRMA) ou des techniques immunochemiluminescentes (ICMA). 2.4.

Effets biologiques de la PTH

La PTH intervient dans la régulation des taux sériques de Ca ² par ses effets intégrés au niveau de ses 3 organes cibles (Os, Muqueuse intestinale, Reins) permettant l’augmentation des flux entrants du Ca ² dans le liquide extracellulaire (contre l’hypocalcémie). En effet, au niveau du TD (action indirecte), la PTH entraîne via l’augmentation rénale de la 1,25(OH) Vit D, une augmentation de l’absorption intestinale du Ca ². Au niveau des reins (actions directes), la PTH accroit le transport actif (TCD) de Ca ² avec réabsorption du Ca ². Ensuite, elle inhibe le cotransporteur spécifique Physiologie endocrinienne G2 SBM 2017-2018 Professeur Dr G. DISASHI Tumba

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Na -PO ³ (TCP) avec diminution de la réabsorption des PO ³. Enfin, elle inhibe l’échangeur Na -H induisant les conditions d’une acidose métabolique. Au niveau des os (actions directes et indirectes), la PTH entraîne l’activation des ostéoblastes.

Figure 23 : Effets de la PTH sur l'os

2.5.

Mécanisme d’action de la PTH

Figure 24: Recepteur en serpentine de la PTH

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La PTH agit via un récepteur de type serpentine qui croise 7 fois la membrane, associé à des protéines G couplés elles-mêmes à des systèmes effecteurs: soit à l’ADc (en cas de protéine Gs) avec l’AMPc comme 2nd messager, soit à la PL C (en cas de protéine Gq) avec le [Ca ²]i et la PK C comme 2nds messagers. La voie de la protéine Gq n’est pas encore clairement élucidée dans l’activité de la PTH.

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Figure 25: Mécanisme d'action de la PTH

3. LA CALCITONINE (CCTN) 3.1.

Nature et fonction de la CCTN

La CCTN est un peptide de 32 a-a dont la fonction principale est d’inhiber la résorption osseuse médiée par les ostéoclaste et permette ainsi la diminution de la concentration sérique [Ca ²]. 3.2.

Source de la CCTN

La CCTN a pour source, les cellules parafolliculaires (cellules C) de la glande thyroïdienne. Ces cellules représentent environ 0,1% de la population cellulaire de la glande thyroïdienne. Ces cellules contiennent un détecteur de [Ca ²]. Quand la [Ca ²] augmente, la sécrétion de CCTN augmente aussi et vis versa. 3.3. Actions de la CCTN • La CCTN agit via des récepteurs membranaires couplés à la protéine Gs (protéine Gs – ADC, avec AMPc). Ce récepteur est situé au niveau de l’os (ostéoclastes) et au niveau rénal (Cellules tubulaires). Au niveau des os, la CCTN en se fixant Figure 26: Actions de a CCTN Physiologie endocrinienne G2 SBM 2017-2018 Professeur Dr G. DISASHI Tumba

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sur ses récepteurs au niveau de la surface basale des ostéoclastes, inhibent directement la fonction de l’ostéoclaste en entraînant des modifications morphologiques et structurelles (rétraction des processus cytoplasmiques et internalisation des organelles de résorption) responsables d’une diminution de la résorption osseuse. Il en résulte une diminution de la [Ca ²]. Au niveau des reins (TCP), la fixation de la calcitonine entraîne une inhibition de la réabsorption du phosphate et donc une stimulation de son excrétion urinaire, une augmentation de l’excrétion urinaire du calcium et dans une moindre mesure du sodium (la natriurèse). 3.4.

Synthèse de la CCTN

Figure 27: Synthèse de la CCTN

3.5.

Importance biologique de la CCTN

Chez le poisson, qui vit dans un milieu très riche en [Ca ²], la CCTN a un rôle biologique très important. Chez l’homme, par contre, la CCTN n’a pas un rôle biologique très important. Observations illustratives : - En cas d’ablation totale de la glande thyroïde, résultats : CCTN nulle, mais toutefois pas d’ ° [Ca ²] ; - Maladies avec production excessive de CCTN (exemples: certains carcinome médullaire de la thyroïde), résultats : Taux de CCTN très élevé, mais toutefois pas de ° [Ca ²].

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4. LA VITAMINE D 4.1.

Biosynthèse de la Vitamine D Figure 28: Biosynthèse de la vitamine D

La 1,25-dihydroxyvitamine D ou 1,25(OH) D est la majeure hormone stéroïde impliquée dans la régulation de l’homéostasie des ions minéraux. La Vitamine D et ses métabolites sont des hormones et des précurseurs d’hormones pouvant être synthétisés de manière endogène. Leur anabolisme implique une voie endogène (peau), une voie exogène (aliments) et des réactions d’hydroxylation au niveau du foie et des reins.

4.2.

Régulation de la synthèse de la vitamine D Figure 29 : Régulation de la synthèse de la vitamine D

L’étape la plus importante dans la synthèse d’une Vit D active est l’étape d’hydroxylation par la 1 puis la 25 hydroxylase parmettant d’obtenir la 1,25(OH) D. L’hydroxylation est sous l’influence des facteurs suivants : la PTH ; l’apport alimentaire de PO ³ ; la 1,25(OH) D ; le taux sérique de Ca ² (Ca ² libre) ; GH ; Prolactine ; les Glucocortocoïdes.

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4.3.

Métabolisme de la Vit D

La vit D subit une dégradation hépatique grâce au phénomène de glucurono-conjugaison. 4.4.

Apport nutritionnel en vit D

Les besoins en Vit D chez l’adulte équilibré sont de 5 g/Jr ou 200 UI; chez l’enfant ou la femme allaitante ces besoins sont doublés et chez les sujets âgés de 10 à 20 g/Jr. Dans certains pays on s’arrange pour satisfaire les besoins par des supplémentations alimentaires en Vit D. Il existe aussi des préparations multivitaminées contenant en moyenne 400 UI par capsule. Quand le sujet s’expose aux rayons salaires, la production endogène de vit D augmente et diminue dans le cas contraire, entrainant un hyperparathyroïdisme secondaire (élévation de PTH). Ceci suggère le rôle important de la vit D dans l’homéostasie calcique. Ex: CANADA 4.5.

Actions de la vit D

a) Effets cellulaires de la vit D • Action via un récepteur nucléaire (VDR) qui permet l’activation des gènes qui dépendent de la Vit D ; • Action via un récepteur non génomique (suggérée). b) Absorption intestinal de Ca ² • +++ Jéjunum et iléon: absorption de Ca ² par ° de la synthèse de 2 protéines transporteuses de Ca ² vers l’entérocyte et vers le sang, les calbindines. L’étape d’excitation est enclenchée par une pompe Vit D- sensible ATP dépendante et une pompe Na - Ca ² exchanger. c) Actions sur l’os - L’ostéoblaste et ses pro géniteurs : via les VDR, la Vit D stimule la transcription d’une variété de protéines de la matrice osseuse dérivant des ostéoblastes comme l’ostéocalcine et, de façon bidimensionnelle, le collagène de type I et la phosphatase alcaline. - L’ostéoclaste : stimulation de la maturation des précurseurs monocytiques et accélération par voie indirecte de la résorption osseuse (ostéoclastes matures: défaut en VDR). d) Actions sur le rein • TCP: stimulation de la réabsorption des PO ³ et maintien de la réabsorption normale du Ca ². e) Actions sur d’autres tissus • Système immunitaire: inhibition de la prolifération des LT activés immunodépression majeure); • Peau: - stimulation de la prolifération et de la maturation des Kératinocytes épidermiques. - maturation des follicules pileux (déficience en vit D et alopécie totale). +++ tissus: effet antiprolifératif (utilisé en thérapeutique, ex.: en cas de psoriasis) Physiologie endocrinienne G2 SBM 2017-2018 Professeur Dr G. DISASHI Tumba

(sans

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5. INTEGRATION CALCINOTROPES

DES

EFFETS

DE

DIFFERENTES

HORMONES

Supposons une personne prenait 1200 mg/jr de Ca ² et prend subitement 300 mg/jr. En conséquence, il y aura une chute brusque de la réabsorption intestinale nette de calcium avec diminution du taux sérique du calcium. La réponse homéostatique se déroule comme suit : Quand le Ca++ diminue, l’inhibition est levée et à partir des parathyroïdes, on aura une stimulation de la sécrétion de PTH. La PTH va agir sur l’os avec libération accrue des phosphates et du calcium. La PTH va agir aussi au niveau rénal: il y aura une rétention accrue de Ca++ qui va se déverser dans le sang; mais une élimination rénale des phosphates. Autres effets de la PTH, c’est l’activation de la 25-(OH)Vit

Figure 30 : Equilibre phospho-calcique

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D en 1,25 di(OH) Vit D par stimulation de la 1 (OH)-ase. La forme active de la Vit D ainsi formée, va stimuler la réabsorption intestinale de Ca++. La Vit D au niveau de l’os de façon biologique va permettre la fixation de Ca++ dans la matrice osseuse. Cette Vit D activée agit au niveau du rein pour la réabsorption de Ca++. Quant le taux des Vit D augmente, le taux de Ca++ va aussi augmenter et quant le Ca++ augmente considérablement, il va y avoir une action inhibitrice

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Chapitre III : LA GLANDE SURRENALE

Anatomie de la glande surrénale Il s’agit de deux glandes abdominales pesant 8-10 g et localisée dans la région rétropéritonéale où elles coiffent les pôles supérieurs des reins. Chacune de ces glandes comporte trois parties suivantes, de dehors en dedans : une capsule fibreuse (tissu conjonctif), la corticosurrénale (90% du poids de la glande) et la médullosurrénale (10%). Ces glandes sont Figure 31 : Anatomie des surrénales richement vascularisées. Sur le plan embryologique, la corticosurrénale est d’origine mésodermique (2ème mois) et la médullosurrénale, d’origine ectodermique.

1. LA CORTICOSURRENALE La corticosurrénale est une glande productrice d’hormones stéroïdiennes dont : le cortisol, l’aldostérone et les androgènes surrénaliennes. 1.1. Histologie Sur le plan histologique, la corticosurrénale comporte 3 zones : La Zona Glomerulosa : C’est la couche externe sans structure bien définie, faite de petites cellules pauvres en lipide spécialisées dans la production d’aldostérone sous l’influence de l’angiotensine II. Cette couche ne produit pas de cortisol et d’androgène par défaut d’activité enzymatique de la 17OH-ase. La Zona Fasciculata : C’est la couche la plus épaisse, faite de cellules larges et riches en lipides appelées cellules claires, spécialisées dans la production de cortisol et d’androgène sous l’influence de l’ACTH. Cette zone est spécialisée pour une réponse rapide à l’ACTH (stimulation aigüe). La Zona Reticularis : C’est la couche à cellules compactes sans contenu significatif en lipide, mais riche en granules de lipofuscine, spécialisée dans la production de cortisol et d’androgène sous l’influence de Physiologie endocrinienne G2 SBM 2017-2018 Professeur Dr G. DISASHI Tumba

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l’ACTH. Cette zone est plutôt spécialisée pour une réponse basale à l’ACTH (stimulation prolongée). 1.2. Biosynthèse des hormones corticosurrénaliennes

Figure 32 : Biosynthèse des hormones corticosurrénaliennes

La biosynthèse des hormones corticosurrénaliennes consiste en une stéroïdogénèse réalisée sous l’influence des enzymes stéroïdogéniques de la famille des cytochromes P450 oxygénase. En fonction de la distribution des ces enzymes, la corticosurrénale est subdivisée en deux unités fonctionnelles séparée aux produits de sécrétion différentes sous différents modes de régulation. Il s’agit de :

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1) La Zona Glomerulosa munie de l’aldostérone synthase responsable de la conversion de 11-DOC en aldostérone sous l’influence du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et du potassium. 2) La Zona fasciculata et la Zona Reticularis munies de la 17 -OH-ase permettant la synthèse du cortisol, des androgènes et des oestrogènes.

Figure 33: Zonation de la coticosurrénale 1.3. Régulation de la sécrétion des hormones corticosurrénaliennes a) Régulation de la sécrétion des glucocorticoïdes

Figure 34: Secrétion des glucocorticoïdes

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Les étapes de la sécrétion des glucocorticoïdes sont les suivantes : La sécrétion de la CRH (41 a-a) par l’hypothalamus ; La sécrétion de l’ACTH (39 a-a) par l’hypophyse antérieure suivant le processus suivant : Transcription du gène mRNA Pro-Opiomélanocortine (POMC; 28500 MW) 3 fragments : - Fragment N-terminal (1-131): stress hypoglycémique, facteur

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de croissance adrénale, facteur potentialisant l’action de l’ACTH; - ACTH (1-39) avec 2 portions: MSH et CLIP stéoïdogéniques (via AMPc) ; - - LPT avec des portions : stéroïdogéniques et médiantes pour la douleur. Action de l’ACTH sur le cortex (zona fasciculata et reticulata) : - ° synthèse et sécrétion des stéroïdes. Cette sécrétion de glucocorticoïdes subit 3 mécanismes de régulation : Figure 35 : Régulation de la sécrétion des glucocorticoïdes

Régulation circadienne et les secrétions épisodiques • Le SNC ==> le nbre et la magnitude des épisodes sécrétoires du CRH ==> ACTH ==> Cortisol : pics entre 3è et 5è h de sommeil moins amples que ceux entre 6è et 8è h. • Variations intra et interindividuelles du rythme de sécrétion en fonction de l’allure de sommeil, l’exposition à la lumière, le stress, les maladies, etc. • La cyprohéptadine interfère avec cette régulation épisodique au niveau du SNC Réponse au stress: Stress ==> SNC ==> CRH ==> ACTH ==> Cortisol • Cette réponse interagit avec le système immunitaire: Il-1 ==> ACTH • Les glucocorticoïdes interfèrent avec cette réponse Les feedback négatifs aux niveaux hypophysaire et hypothalamique • Fast feedback inhibition: = La sécrétion basale et stimulée de l’ACTH est inhibée en quelques minutes par la [Glucocorticoïdes] • Delayed feedback inhibition: = Mécanisme temps et dose dépendant: administration prolongée ==> suppression d’ACTH (suppression de la réponse aux stress) ==> diminution et atrophie de zona glomerulosa et fasciculata. •

b) Régulation de la sécrétion d’aldostérone Figure 36 : Système rénine-angiotensine-aldostérone

La régulation de la sécrétion de l’aldostérone se fait le long du système rénine-angiotensinealdostérone, modulée principalement par le niveau de la pression artérielle et les facteurs hydro-électrolytiques plasmatiques (K+, Na+, H2O). Physiologie endocrinienne G2 SBM 2017-2018 Professeur Dr G. DISASHI Tumba

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1.4. Circulation des hormones surrénaliennes Glucocorticoïdes: • Cortisol : Le cortisol circule dans 10% sous forme libre (t½-vie de 70 à 90 minutes) et dans 75% sous forme liée davantage à une protéine appelée CBG (Cortisosteroid-Binding Globulin) et très peu à l’albumine (15%). Androgènes: Les androgènes circulent comme suit : • Androsténedione, DHEA et DHEA sulfate : liés, surtout à l’albumine; • Testostérone (production periphérique): liée surtout à un transporteur appelé SHBG (Sex Hormone-Binding Globulin). Minéralocorticoïdes: Les minéralocorticoïdes circulent comme suit : • L’aldostérone : 30 à 50% sous forme libre (t½-vie de 15 à 20 minutes) et sous forme liée, faiblement au CBG et surtout à l’albumine. • Le DOC : lié presque totalement au CBG et 5% sous forme libre. 1.5. Métabolisme des hormones stéroïdiennes Les organes suivants interviennent dans le métabolisme des hormones stéroïdiennes : Foie: site principal de catabolisme via l’inactivation et la solubilisation par conjugaison avec un groupe glucuronide ou sulfate. Rein: site d’élimination de 90% des métabolites conjugués inactifs. Le catabolisme de cortisol se fait par les mécanismes suivant : La conversion: Foie: Cortisol Dihydrocortisol tétrahydrocortisol … Foie et reins: Cortisol cortisone tétrahydrocortisone … La conjugaison: Foie: (95%) Cortisol, Cortisone, métabolites conjugaison (++ glucuronide et ± sulfate) sang … urines (reins) Effets biologiques des minéralocorticoïdes

Figure 37 : Actions des minéralocorticoïdes Physiologie endocrinienne G2 SBM 2017-2018 Professeur Dr G. DISASHI Tumba

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Effets biologiques des glucocorticoïdes

Figure 38 : Actions des glucocorticoïdes 2. MEDULLOSURRENALE 2.1. Anatomie Les rapports entre la médullaire et la corticale de la glande surrénale varient en fonction des espèces: soit 2 glandes séparées complètement (ex: oiseaux), soit 2 glandes en contact séparé (ex: amphibiens) ou soit 2 glandes en contact étroit (ex: mammifères). Chez les humains, la médullaire (1/10ème poids de la glande) est au centre de la corticale sans démarcation claire avec celle-ci, avec quelques îlots de cellules corticales dans la médullaire et autour de la veine centrale. 2.2. Microscopie Sur le plan microscopique, la médullosurrénale est constituée de : (i) nombreux cordons ou nœuds faits de cellules larges ovoïdes chargées de granules (APG++) appelées Cellules chromaffines ou phéochromocytes, situées autour de nombreux vaisseaux capillaires et sinusoïdes ; (ii) quelques cellules sympathiques (ganglionnaires) isolées ou groupées. 2.3. Hormones médullosurrénales A. CATECHOLAMINES (CA) 1°) Biosynthèse des catécholamines La biosynthèse des catécholamines se fait comme suit : • L'enzyme limitant est la tyrosine hydroxylase, qui catalyse la conversion de la tyrosine en 3,4-dihydroxy-phényl-éthyl-alanine (DOPA : localisée dans le cytosol). • La DOPA est transformée en dopamine dans le cytosol par la DOPA décarboxylase. • La transformation de la dopamine en noradrénaline (NA) par la dopamine -hydroxylase se fait dans le granule chromaffine. Physiologie endocrinienne G2 SBM 2017-2018 Professeur Dr G. DISASHI Tumba

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•

La NA doit quitter le granule chromaffine pour être transformée en adrénaline dans le cytosol par la Phenyl-ethanolamine-N-methyl transférase (PENMT).

2°) Mise en réserve et libération des catécholamines Les CA sont produites par la médullosurrénale (0,5 mg/g) et les organes innervés par le SNP. Les CA sont mises en réserve dans les granules électrodenses de 1 m de diamètre avec un contenu fait de CA et d’ATP selon un rapport 4/1, de Ca++, de Mg++, de neuropeptides et des protéines hydrosolubles appelées Chromograins. L'adrénaline constitue 80 à 90% des CA. L'autre constituant est la dopamine hydroxylase. La libération des CA par la médullosurrénale se fait par exocytose des contenus granulaires; celle-ci est stimulée par l’acétylcholine au niveau préganglionnaires qui déclenche la dépolarisation membranaire qui accroit les flux entrant de Ca++. 3°) Transport des catécholamines circulantes Les concentrations plasmatiques des CA sont variables et dépendent de l'état physiologique de l'individu. Une partie des CA est liée aux protéines (Albumine). Une autre partie est libre. La NA est 5 à 10 fois plus élevée que l'adrénaline dans le sang. La NA provient des terminaisons sympathiques. Il existe une adrénalinémie physiologique basale dont l'origine est due à l'activité de la médullosurrénale. Cette sécrétion basale est de 2-3 mg/j. La demi-vie plasmatique est très courte de l'ordre de quelques secondes. 4°) Métabolisme et inactivation des catécholamines L’activité brève est liée à la relative faible affinité des CA pour les récepteurs. Plusieurs mécanismes entrainent les modifications de la concentration des catécholamines libres: le reuptake au niveau des nerfs sympathiques, le métabolisme par le COMT et MAO ; la conjugaison (sulfate) et excrétion directe par les reins.

Figure 39 : Métabolisme des catécholamines

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Figure 40 : Inactivation des amines

L'adrénaline et la noradrénaline sont inactivées par transformation métabolique. Les 2 enzymes qui métabolisent les CA sont la monoamine oxydase (MAO) et la catéchol-o-methyl transférase (COMT). Les 2 enzymes sont trouvés dans la plupart des tissus. Cependant les quantités les plus élevées sont trouvées dans le foie et le rein. Au niveau cellulaire, la MAO est mitochondriale et la COMT cytoplasmique. La MAO transforme l'adrénaline et la noradrénaline en acide 3-4-dihydroxymandélique puis la COMT transforme ce métabolite en acide vanillylmandélique. La COMT peut aussi transformer l'adrénaline et la noradrénaline en métadrénaline et normétadrénaline qui vont ensuite être transformées finalement en 3 methoxy 4-hydroxy-phényl-glycol. Dans les urines on trouve surtout de l'acide vanillylmandélique et du 3 methoxy 4-hydroxy-phényl-glycol. Il y a peu d'adrénaline et de noradrénaline. 5°) Actions des catécholamines Les réponses (inhibitrice ou excitatrice) des organes à la NA et à l'adrénaline sont liées à leur interaction avec les récepteurs adrénergiques. Ces récepteurs sont de type serpentine, couplés des systèmes effecteurs comportant la Protéine G. Sur la base de critères pharmacologiques, on les subdivisent en 2 types et , eux-mêmes subdivisés en 1 et 2, et en 1 et 2. Table IV : actions des catécholamines Rcp 1

2

Localisations Post-synaptique

Actions Contraction des muscles lisses vasculaires et autres

Pré-synaptique SNS Post-synaptique tissu adipeux, muscles lisses

Système effecteur Protéine Gq

Antagoniste Prazosine, phentolamine

Protéine Gi

Yohimbine, phentolamine

1

Cœur

Contraction

Protéine Gs

2

Muscles lisses

Relaxation

Protéine Gs

3

Tissu adipeux

Lipolyse

Protéine Gs

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Agonistes E, NE

Isoprotérenol >E et NE Isoprotérenol >E >NE

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6°) Rôle des catécholamines (SNS) dans la régulation de la sécrétion hormonale 2 niveaux: Central : NE et dopamine ===> régulation de la sécrétion des hormones par l’hypophyse antérieure et l’hypothalamus (ex.: Dopamine = PIF) Périphérique : SNS et CA circulantes ===> sécrétion de la rénine ( -A+); ou insuline des cellules ( ou -A+) et du glucagon des cellules ; libération: T4, CCTN, PTH, Gastrine ( -A+) 7°) Effets physiologiques des catécholamines Table V : Effets physiologiques des catécholamines Organes Myocarde

Rcp 1

Vaisseaux sanguins 2

Rein Tube digestif

Tissu adipeux +++ tissus Peau Bronchioles Utérus

force contractile; taux des contractions Vasoconstriction Vasodilatation

,

libération de la rénine mobilité et tonus sphynctérien

,

libération insuline, libération glucagon libération insuline et glucagon glycogénolyse

Pancréas Foie

Effets

3

2

lipolyse thermogénèse; consommation en O2 transpiration Dilatation Relaxation Contraction

8°) Régulation de l’activité sympatho-adrénale La régulation de l’activité sympatho-adrénale est sous l’influence des mécanismes de contrôle suivants : taux de sécrétion de NE: les ligands des récepteurs adrénergiques présynaptiques entrainent une augmentation de la sécrétion de la NE (NE au niveau -A+, angiotensine, E) ou une diminution de la sécrétion de la NE (NE au niveau -A+, sérotonine, dopamine, PGE2, Ach). Down regulation: c’est la diminution du nombre des récepteurs à la surface de la cellule effectrice par fixation des agonistes sur les récepteurs adrénergiques. Up regulation: c’est l’augmentation du nombre des récepteurs. Exemple : T3T4 ===> nombre des rcp -A+ : myocarde Oestrogènes ===> nombre des rcp -A+ : myomètre

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B. AUTRES HORMONES Ex.: Adrenomédulline : peptide de 52 a-a avec homologie pour la CGRP, dépresseur et vasorelaxant potentiel

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Chapitre IV : LE PANCRÉAS ENDOCRINE Le pancréas est un organe retropéritonéal formé de 3 parties : la tête, le corps et la queue. Il est constitué par la fusion de deux organes différents sur le plan fonctionnel : le pancréas exocrine (99% des cellules), impliqué dans la physiologie digestive, et le pancréas endocrine (1% des cellules), impliqué dans la modulation de tous les aspects de la nutrition cellulaire grâce à sa production hormonale (insuline, glucagon, somatostatine, poplypeptide pancréatique). I. Historique Le diabète sucré, maladie connue depuis l'antiquité, a été différencié du diabète insipide par Thomas Willis en 1674. En 1869, Langherans individualise dans le pancréas les cellules du pancréas. En 1889, Van Mehring et Minkowski démontrent que l'ablation du pancréas chez l'animal entraîne un diabète sucré avec polyurie, polydipsie, hyperglycémie, acidocétose puis mort dans un tableau de collapsus cardiovasculaire. En 1922, Banting et Best isolent l'insuline et permettent ainsi la guérison des sujets présentant un diabète insulinoprive dont l'évolution aboutissait jusque là à la mort. En 1963, la synthèse de l'insuline a été réalisée. En 1923, l'existence du glucagon a été démontrée mais 30 ans plus tard, cette hormone a été purifiée et sa structure déterminée. Puis Brazeau et Guillemin ont isolé la somatostatine, puis il y a eu isolement du polypeptide pancréatique. II. Histologie des ilots de langherans Le pancréas endocrine est formé de 0,7 à 1 millions de glandes endocrines appelées Ilôts de Langhérans, représentant seulement 1 à 1,5% du poids du pancréas, soit 1 à 2 g de tissu chez l’adulte. L'unité fonctionnelle du pancréas endocrine est donc l'îlot de Langherans. Il s'agit de groupements cellulaires de 20 à 300 m de diamètre, entourés par une membrane au contact de laquelle on trouve de nombreux capillaires. De nombreuses terminaisons nerveuses appartenant aux systèmes sympathique et parasympathique entourent les îlots. Les diverses cellules des îlots de Langherans ont un aspect fonctionnel sécrétoire avec présence dans le cytoplasme d'un abondant réticulum endoplasmique associé à de nombreux polysomes, des mitochondries et surtout des granules sécrétoires. On distingue 4 Figure 41 Histologie du pancréas (Guyton C. et al., 2006) types cellulaires : - les cellules bêta ou B, situées au centre des îlots, sécrètant de l'insuline et constituant 70% des cellules des îlots de Langherans ; - les cellules alpha ou A sécrétant le glucagon et constituant 20% des cellules, situées le long des axes vasculaires ; - les cellules delta ou D, à la périphérie, les moins nombreuses, sécrétant de la somatostatine pour la plupart ou de la gastrine ; - puis les cellules F ou PP sécrétant le polypeptide pancréatique. Physiologie endocrinienne G2 SBM 2017-2018 Professeur Dr G. DISASHI Tumba

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Table VI : Types de cellules pancréatiques % de volume des ilôts de Langherans Type de Portion antérieure de la Portion Produit de secrétion cellules tête, du corps et de la postérieure de la queue tête A ou < 0,5% 10% Glucagon, proglucagon, peptides glucagon-like (GLP-1, 2) B ou 15 à 20 % 70 à 80% Insuline, peptide C, proinsuline, amyline, acide -aminobutyrique (GABA) D ou < 1% 3 à 5% Somatostatine F ou PP 80 à 85 % < 2% Polypeptide pancréatique

III. Les hormones pancréatiques : Structure et Métabolisme 1°) L'INSULINE a) Structure Elle est formée de 2 chaînes A et B, reliées par 2 ponts disulfure, le troisième pont disulfure se trouvant sur la chaîne A. La chaîne A=21AA et la chaîne B=30AA. Le précurseur de l’insuline, la proinsuline, comporte en plus un segment de 35 AA.

Figure 42 Structure de l'insuline humaine (Guyton C. et al., 2006) Il existe une spécificité d'espèce mais l'insuline animale est active chez l'homme. L'insuline est préparée maintenant par génie génétique. b) Synthèse et sécrétion Elle se fait dans les RER des cellules B des îlots de Langherans sous forme d'une préproinsuline de 110 AA (MW=11500), qui va ensuite être clivée par les enzymes mitochondriales pour donner une proinsuline de 84AA (MW=9000). On retrouve le long de cette chaîne les AA de la chaîne A et ceux de la chaîne B reliés par un peptide nommé peptide de connexion ou peptide C constitué de 31 AA. La proinsuline est ensuire traitée dans l’APG et stockée dans des granules de sécrétion enveloppées de clathrine. Elle y subira, sous l’effet de la trypsine-like protéase et de la carboxypeptidase-like protéase, un clivage protéolytique en Insuline (51 AA) et peptide C (31 AA) en plus d deux acides dibasiques Arg-Lys et ArgArg. La séquence de la molécule d'insuline varie très peu d'une espèce à l'autre mais celle du peptide intermédiaire est beaucoup plus variable. De ce fait, le peptide C confère des propriétés antigéniques importantes à la proinsuline. La transformation de la proinsuline en insuline se fait dans le réticulum endoplasmique. L'insuline est stockée dans des granules. Physiologie endocrinienne G2 SBM 2017-2018 Professeur Dr G. DISASHI Tumba

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La sécrétion se fait par exocytose. Elle libère l’insuline, le peptide C (en quantité équimolaire de l’insuline) et de la proinsuline entière ou partiellement clivée.

Figure 44 Sécrétion de l'insuline

(Guyton C. et al., 2006)

Figure 43 Sécrétion stimulée d'insuline

(Guyton C. et al., 2006)

L’insuline est secrétée à raison de 40 à 50 U/j. Une sécrétion basale, sans stimulation exogène, est observable à l’état d’inanition à glycémie =80-100 mg/dl. Une sécrétion stimulée par apport exogène de glucose donne lieu une hyperinsulinosecrétion par les cellules B comportant deus phases : une pahse précoce (pic initial) et une phase tardive (montée progressive jusqu’à 4h in vivo ou 24 h in vitro, du fait de la desensibilisation des cellules B au glucose et non aux autres stimuli). c) Dosage Le dosage se fait actuellement par radioimmunologie. Après 12 heures de jeûne, la concentration plasmatique est de 10 à 20 mU/ml. d) Catabolisme La demi-vie de l’insuline est de 3 à 5 minutes environ. L'insuline sécrétée par le pancréas passe obligatoirement par la veine porte et le foie. L'insuline est dégradée par une enzyme présente surtout dans le foie mais également dans le rein et le placenta, l'insulinase coupant en premier lieu les ponts disulfures. La destruction enzymatique de l'insuline dans l'organisme est complète et on ne retrouve pas d'insuline intacte dans les urines. e) Régulation de la sécrétion d’insuline Elle est assurée par : -

-

les stimulants : le glucose, mannose, leucine, stimulation vague, sulfonylurées les amplificateurs de la secrétion d’insuline induite par le glucose : les hormones entériques (GIP, CCK, secrétine, Gastrine, GLP-1), les AA (arginine) et la stimulation bêta-adrénergique (neurale). les inhibiteurs : effets alfa-adrénergique des catécholamines (neurales), somatostatine et des médicaments comme la phénytoïne, vinblastine et colchicine.

d) Mécanisme d’action de l’insuline et regulation Physiologie endocrinienne G2 SBM 2017-2018 Professeur Dr G. DISASHI Tumba

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L’action de l’insuline se fait par le truchement des récepteurs situés à la surface des cellules cibles : graisse, foie et muscles. Il s’agit d’une glycoprotéine membranaire formée de deux sousunités : (i) (MW=130000) faisant protrusion en extracellulaire et (ii) cytoplasmique dotée d’activité kinase.

Figure 45 Mécanisme d'action de l'insuline (Guyton C. et al., 2006)

Deux modèles de mécanisme d’action de l’insuline sont décrits : 1) L’activité kinase du récepteurs est l’origine de la phosphorylation de nombreuses molécules du compartiment intracellulaire (GLUT-4, transferrine, LDL-R, IGF II-R) qui se meuvent ainsi vers la surface membranaire pour augmenter le transport membranaire des nutriments ou pour faciliter la croissance cellulaire. 2) L’activité par couplage à la PLP C

La régulation de l’action de l’insuline au niveau des récepteurs est sujette aux mécanismes suivants : - Down regulation suite l’élévation chronique de l’insuline (obésité, consommation excessive des hydrates de carbone) ; - Up regulation suite à la diminution de l’insulinémie ; - L’excès de cortisol inhibe la fixation de l’insuline au niveau de ses récepteurs. f) effets métaboliques de l’insuline L’insuline assure globalement le stockage des nutriments ingérés (foie, muscle, adipocyte). (i) -

(ii) -

-

-

Effets paracrine de l’insuline Sur les cellules A (en périphérie des ilôts de Langhérans) : diminution de la secrétion du glucagon. Effets endocrines Foie : . Effets anaboliques : glycogénèse, synthèse des protéines, des TGL, Cholestérol et VLDL . Effets anticataboliques : inhibition de la glycogénolyse, cétogénèse et néoglycogénèse. Muscle : . synthèse des protéines : transport des AA et stimulation de la synthèse ribosomiale . synthèse glycogène : transport du glucose, activté glycogène synthétase et inhibition de l’activité glycogène phosphorylase. Graisse : . stockage des TGL

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g) Protéines transporteuses de glucose Toutes les cellules utilisent le glucose pour la production énergétique. (i) (ii)

Au niveau du TD et du rein, le transport du glucose est assuré par diffusion facilitée. Au niveau des autres cellules, 5 transporteurs interviennent avec des affinités différentes pour le glucose :

Table VII : transporteurs de glucose Transporteur GLUT 1

GLUT 2 GLUT 3 GLUT 4 GLUT 5

Site d’expression majeur Vaisseaux cérébraux GR Tous les tissus Foie Muqueuse du TD Rein Neurones Tous les tissus Muscle squelettique Cellule adipeuse Jéjunum Foie Spermatozoïdes

Affinité pour le glucose

Chromosome

Haute (Km = 1 mmol/l)

1

Basse (Km = 15-20 mmol/l)

3

Haute (Km