Rezi 2021 [PDF]

Zitiervorschau

Sepsisul și tratamentul infecțiilor bacteriene

Competențe esențiale și cunoștințe Sepsisul este o complicație gravă a infecției în care un răspuns imun neregulat duce la disfuncție organică și în unele cazuri la moarte. Este calea fiziopatologică comună finală la pacienții care decedează din cauza infecției. Este estimat că la nivel mondial, 49 de milioane de oameni dezvoltă sepsis în fiecare an și 11 milioane de oameni decedează. Sepsisul este o urgență medicală; antibioticele trebuie prescrise empiric în decurs de 1 oră de la prezentare și apoi revizuite la 72 de ore când rezultatele culturii devin disponibile. Tot personalul medical trebuie să fie conștient de sepsis, care poate apărea prin secția de urgență a spitalului sau se poate dezvolta în secțiile de medicină generală sau de chirurgie. Asistența medicală de specialitate pentru pacienții cu complicații severe ale sepsisului poate fi furnizată într-o unitate de terapie intensivă. Medicii specialiști boli infecțioase (ID) devin implicați în gestionarea pacienților cu infecții complexe sau diseminate și pot desfășura servicii de tratament cu antibiotice în ambulatoriu (OPAT) și în clinici de specialitate. Competențele cheie în acest capitol includ: •

Identificarea sepsisului și instituirea unui sistem de gestionare a situațiilor de urgență prin intermediul unui sistem de management al sepsisului în 6 pași

•

Aprecierea complicațiilor potențiale ale sepsisului și recunoașterea necesității unei escaladări adecvate a îngrijirii la pacienții acuți sau în curs de deteriorare

•

Familiarizarea cu utilizarea adecvată a antibioticelor pentru tratarea infecțiilor întâlnite frecvent.

Oportunitățile pentru studenți de a învăța despre sepsis și infecție sunt obținute prin examinarea pacienților cu suspiciune de infecție în departamentul de urgență sau în unitățile de evaluare acută, secțiile izolatoare sau de terapie intensivă, sau a celor care se deteriorează în secțiile de medicină generală care pot fi identificate prin efectuarea gărzilor în secțiile de terapie intensivă. Observarea clinicilor cu medici specialiști boli infecțioase și celor care oferă tratament cu antibiotice în ambulator (inclusiv întâlniri de echipă multidisciplinare) oferă o perspectivă asupra urmăririi pe termen lung a pacienților cu infecție. ABILITĂȚI CLINICE PENTRU INFECȚIE ȘI SEPSIS Istoric Atunci când efectuați anamneza, aceasta ar trebui adaptată pentru a acoperi punctele din caseta 8.1, care sunt extrem de relevante pentru o prezentare cu suspiciune de sepsis sau infecție.

Managementul sepsisului Sepsisul este o urgență medicală, iar o abordare bazată pe procedura de îngrijire a sepsisului în 6 pași asigură că managementul se realizează în același timp cu investigațiile, iar pacienții sunt îngrijiți în locul cel mai potrivit pentru nevoile lor. Vezi Fig. 8.1. Simptome •

Durata

•

Simptomele răspunsului inflamator : febră, frisoane, stare de rău, confuzie, vărsături

•

Localizarea simptomelor care indică locul infecției : Piept : tuse, spută, dificultate respiratorie Tract urinar : disurie, polakiurie, durere în flanc Sistemul nervos central : dureri de cap, meningism Tract biliar : durere în partea superioară a abdomenului, icter, vărsături Piele și țesuturile moi : semne de celulită, durere

Istoric medical •

Imunosupresie (diabet, asplenism, HIV, etc)

•

Sepsis anterior

Antecedente medicamentoase •

Medicamente imunosupresoare

•

Tratament recent cu antibiotice

Factori de risc pentru tipuri specifice de patogeni •

Contacul recent cu insituții medicale

•

Infecție anterioară cu organisme rezistente la antibiotice

•

Istoricul călătoriilor

Examinarea Evidențiate cu roșu sunt locurile de infecție care sunt cauze frecvente ale sepsisului, cu semnele clinice asociate. Această listă nu este exhaustivă și, la un pacient cu sindrom de sepsis, dar fără sursă clară, examinarea atentă este vitală pentru a stabili diagnosticul de bază.

Introducere Sepsisul este o complicație rară, dar gravă a infecției. Sindromul apare atunci când răspunsul imun adaptiv la infecție devine maladaptativ, ducând la disfuncții ale organelor. Insuficiența multi-organică în șocul septic este calea comună finală pentru majoritatea pacienților care mor din cauza infecției.

Fiziopatologie Fiziopatologia sepsisului este complexă. Modelele moleculare asociate agenților patogeni (PAMP) includ componente ale agenților patogeni bacterieni, fungici și virali; acestea activează sistemul imun înnăscut, care este format în principal din macrofage, monocite, granulocite, celule ucigașe naturale (celule NK) și celule dendritice (vezi p. 43). Această activare are loc prin receptorii Toll-like (TLR) și receptorii de lectină tip C (CLR) de pe suprafețele celulare și domenii de oligomerizare care leagă nucleotidele (NOD) și receptori asemănători cu genă I inductibilă cu acid retinoic (RIG-I) în citosol. Efectele din aval ale acestor evenimente de activare, mediate prin suprareglarea mai multor gene, includ producerea de citokine proinflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală-alfa (TNF-α) și interleukinele 1 (IL-1) și 6 (IL-6). Alte efecte includ activitatea imunitară înnăscută crescută, producerea de proteine hepatice de fază acută (de exemplu: complement, fibrinogen și proteină C-reactivă (CRP)), eliberarea microparticulelor care conțin lipide și proteine inflamatorii, pro-oxidante și procoagulante și elaborarea de capcane neutrofile extracelulare (NET), care sunt schele de ADN și proteine și enzime antimicrobiene. Eliberarea de microparticule și NET, combinată cu expresia crescută a factorului tisular intravascular, duce la fenomenul „imunotrombozei”, prin care microbii sunt prinși în microtrombi, care la rândul lor atrag și activează în continuare leucocitele. Acest răspuns înnăscut extrem de conservat este de obicei foarte eficient în controlul și neutralizarea infecției locale. Atunci când răspunsul depășește un anumit prag, deteriorarea gazdei devine evidentă din punct de vedere clinic. Aceasta poate fi mediată prin disfuncție mitocondrială, ceea ce duce la producția deficitară de adenozin trifosfat (ATP), și prin imunotromboză pe scară largă ca activare a complementului crește permeabilitatea vasculară și provoacă coagularea intravasculară diseminată (CID); acest lucru duce la inflamație suplimentară, afectarea funcției microvasculare și disfuncții ulterioare a organelor. Sepsisul devine un fenomen fiziopatologic auto-susținut, asociat cu un catabolism acerb pentru al alimenta.

Disfuncție organică La nivel de organ, sepsisul reprezintă o pierdere sistemică a homeostaziei, disfuncția fiecărui sistem de organe afectând negativ funcția altor organe. Cererea fiziologică necesită o creștere a debitului cardiac, pe care majoritatea pacienților o realizează după resuscitarea cu fluide. Cu toate acestea, sindromul în sine și acidoza asociată pot exercita o influență inotropă negativă asupra inimii. Vasoplegia duce la o rezistență periferică totală redusă, iar scurgerea prin capilare de plasmă și fluid bogat în proteine determină edem tisular, care la rândul său afectează transportul de oxigen către celule. În plămâni, poate provoca leziuni pulmonare acute și sindrom de detresă respiratorie la adulți. Perturbarea epitelială a intestinului poate duce nu numai la

malabsorbție, ci și la translocarea bacteriilor în fluxul sanguin, amplificând în continuare insulta septică. Leziunile renale acute sunt frecvente și asociate cu un risc crescut de deces. Disfuncția cerebrală se manifestă ca encefalopatie septică, variind de la somnolență ușoară și confuzie la comă.

Definiția consensului (Sepsis-3) Complexitatea sindromului sepsis nu se pretează la un simplu test de diagnosticare. Au fost propuși mulți biomarkeri, dar niciunul nu este suficient de specific pentru a fi utilizat pentru a defini sepsisul. În 1991, prima conferință de consens care a convenit o definiție a sepsisului a aliat-o conceptului de sindrom de răspuns inflamator sistemic (SIRS). Această definiție a fost revizuită modest în 2001. În lumina cercetărilor intercurente și a cunoștințelor în creștere, cea mai recentă definiție a fost publicată în 2016. În așteptarea actualizărilor ulterioare pe măsură ce înțelegerea noastră a sindromului evoluează, i s-a dat numele de "Sepsis-3". Sepsisul este definit în prezent ca „disfuncție a organului care pune viața în pericol, cauzată de un răspuns neregulat al gazdei la infecție”. „SIRS” nu mai este utilizat pentru a defini sepsisul; termenul ‘sepsis’ este rezervat pentru sindromul descris mai sus, spre deosebire de infecția simplă. Clinicienii trebuie să fie clari cu privire la diagnostic. Utilizarea necorespunzătoare a termenului „urosepsis” pentru a descrie o infecție simplă a tractului urinar (ITU), de exemplu, este înșelătoare și denaturează statisticile medicale. Examinarea unui set de mare de date de înregistrări electronice ale pacienților a permis autorilor definiției Sepsis-3 să construiască criterii clinice care să prezică cel mai bine care pacienți cu infecție au dezvoltat disfuncții de organe care pun viața în pericol, pentru care a fost utilizată măsura de substituție a mortalității în spital. În terapie intensivă, aceasta a constat în modificări ale scorului secvențial de evaluare a insuficienței organice (SOFA) (Caseta 8.2). Cel mai bun predictor de deces sau o necesitate de 3 sau mai multe zile de terapie intensivă pentru pacienții din secție este reprezentat de un nou termen: „SOFA rapid” (qSOFA). Pacienții sunt considerați pozitivi pentru qSOFA dacă au două dintre: •

Scorul de Comă Glasgow 2 mmol / L), în ciuda resuscitării volemice adecvate.

RECUNOAȘTEREA SEPSISULUI Grupuri cu risc crescut Dacă o infecție simplă va evolua către sepsis sau nu, depinde de o serie de factori, inclusiv virulența agentului patogen, încărcătura microbiană, locul infecției și răspunsul gazdei. Acesta din urmă este influențat de conformația genetică, comorbidități, istoric medical și tratamentele cronice. Grupurile cu risc mai mare de a dezvolta sepsis includ: •

Persoanele în vârstă (>65 ani) și foarte tineri (nou-născuți)

•

Persoanele care au avut anterior sepsis

•

Persoanele cu afecțiuni medicale imunosupresoare (cum ar fi HIV, asplenism, ciroză, boli autoimune)

•

Persoanele care sunt imunosupresive iatrogen imunosupresoare, inclusiv corticosteroizi sistemici)

•

Pacienții cu dispozitive interioare, mai ales dacă acestea încalcă bariere normale împotriva infecției

•

Femeile însărcinate

•

Persoane care abuzează de alcool sau droguri intravenoase

(cele

care

iau

medicamente

Supravegherea în spital Pacienții internați au un risc mai mare de a dezvolta sepsis decât pacienții din comunitate. Prin urmare, spitalele ar trebui să dispună de sisteme bine pus la punct care să identifice timpuriu pacienții care se deteriorează, în asociere cu procese care permit un răspuns medical prompt. În Marea Britanie, scorul NEWS 2 (vezi mai sus) atribuie un scor numeric observațiilor pacienților, ponderat în funcție de gradul de abatere de la valorile normale. Se știe de mult că stopul cardiac este de obicei precedat de câteva ore în care fiziologia devine din ce în ce mai tulburată, reflectată de un scor în creștere al NEWS 2. Majoritatea spitalelor responsabilizează personalul secției să solicite ajutor la anumite praguri NEWS 2. În multe cazuri, acest lucru se va face pe baza unei scor total NEWS 2 de 5 sau mai mult sau pe preocupări clinice, care ar trebui să depășească întotdeauna un scor numeric.

Solicitarea de asistență (transmisă utilizând abordarea SBAR, de exemplu; vezi p. 11) ar trebui să determine o revizuire medicală urgentă, inclusiv screeningul pentru sepsis. Nu există un test binar pentru sepsis. Screeningul constă într-o evaluare a riscurilor, efectuată de un clinician experimentat și informat, cu privire la probabilitatea ca un pacient care se deteriorează să dezvolte sepsis. Această probabilitate este crescută în prezența unei tulburări fiziologice extreme, a unor elemente extrem de suspecte din istoricul medical recent, a unei leziuni renale acute sau a lactatului seric crescut, așa cum este încorporat în ghidul NICE recent (Caseta 8.3). Diagnosticul trebuie făcut pe baza observațiilor la patul pacientului și a analizelor rapide, pentru a reduce la minimum timpul până la tratament. Având în vedere că terapia antimicrobiană timpurie poate modifica istoricul natural al sindromului, așteptarea analizelor de sânge și efectuarea altor investigații pentru a confirma prezența disfuncției organelor este contraproductivă. Acolo unde este disponibilă, măsurarea rapidă a lactatului la patul pacientului poate fi în mod special utilă. Nivelul lactatului este prognostic la pacienții cu sepsis; un lactat crescut nu trebuie niciodată ignorat și este de obicei un semn de disfuncție a organelor, chiar și la pacienții care altfel ar putea părea relativ bine. Originile sepsisului Sepsisul poate fi fie dobândit în comunitate, asociat asistenței medicale sau dobândit în spital. Boala dobândită în comunitate este definită ca sepsisul care apare în 48 de ore de la internarea în spital, în timp ce în boala dobândită în spital (nosocomial) sepsisul apare după 48 de ore. Sepsiul asociat asistenței medicale, un subset de sepsis cu debut comunitar, este definit ca sepsis care apare in: • • •

pacienții externați în mai puțin de 30 de zile rezidenți ai căminelor de bătrâni, dar nu și cei care locuiesc în case rezidențiale pacienți care au acces la tratament medical în comunitate (de exemplu, pacienți aflați în hemodializă).

Infecția dobândită în comunitate (comunitară) tinde să fie severă și este probabil să fie cauzată de organisme virulente, dar mai sensibile la antibiotice. Exemplele includ Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae și Neisseria meningitidis. Cele mai frecvente locuri de infecție sunt tractul urinar, tractul biliar și tractul respirator inferior (pneumonie); rareori, poate exista endocardită infecțioasă sau meningită. În schimb, organismele care cauzează infecțiile nosocomiale sunt mai puțin virulente, dar deseori multirezistente; prin urmare sunt mai greu de tratat. Exemplele includ Stenotrophomonas maltophilia și Acinetobacter baumannii. Infecția este adesea legată de proceduri sau dispozitive medicale. Riscul de sepsis legat de procedură (de exemplu, după proceduri chirurgicale sau biopsie tisulară) poate fi redus la minimum prin profilaxie adecvată cu antibiotice și, în cazul în

care sepsisul este asociat cu un dispozitiv medical (de exemplu, un cateter urinar blocat sau un cateter intravascular infectat), acesta trebuie eliminat ( denumit „controlul sursei”). Trăsături clinice Sepsisul precoce poate fi dificil de diagnosticat. Semnele și simptomele evoluează în mod variabil de-a lungul unui continuum de la cele ale infecției localizate (de exemplu, tuse, disurie) la dovezi mai sistemice ale disfuncției organelor (de exemplu, confuzie, oligurie, hemoragie peteșială). Disfuncția organică la unii pacienți evoluează treptat, în timp ce alții pot prezenta o deteriorare precipitată de la simptome minore la insuficiență multi-organică în câteva ore. Nici un simptom nu este patognomonic, dar pacienții se plâng de obicei de frisoane, respirație îngreunată, dureri musculare, vărsături, livedo reticularis și senzația derău extrem, pe lângă simptomele legate de infecția de bază. Semnele corespund cu cele ale sursei de infecție, împreună cu cele ale inflamației sistemice, cum ar fi tahicardie, tahipnee, hipotensiune arterială, extremități calde, dilatate, oligurie, confuzie sau somnolență. Pacienții imunosupresați pot prezenta relativ puține semne și simptome de inflamație, deși cele referitoare la răspunsul fiziologic ar trebui să fie încă prezente. Investigațiile relevă dovezi nespecifice de inflamație și disfuncție a organelor, cum ar fi creșterea numărului de celule albe și a PCR, creșterea creatininei și a bilirubinei, scăderea numărului de trombocite, posibile infiltrate pe radiografie toracică și aritmii pe electrocardiogramă (ECG). Imagistica poate ajuta la identificarea locului infecției. Sepsisul în situații speciale Cei care se întorc din călătorii Este necesar un istoric detaliat, care să includă datele de călătorie, zonele vizitate și debutul simptomelor. Expunerile care pun călătorii în pericol de infecții tropicale (de exemplu, mușcături de insecte sau înot în apă dulce) ar trebui să fie solicitae și ar trebui să se investigheze dacă pacienții au luat profilaxie împotriva malariei sau au fost imunizați înainte de călătorie. Trebuie efectuate evaluări pentru febra hemoragică virală (la pacienții care au febră în decurs de 21 de zile de la revenirea dintr-o regiune endemică, vezi p. 531) și Coronavirusul Sindromului Respirator din Orientul Mijlociu (MERS-CoV) (la pacienții cu apariția simptomelor respiratorii în interval de 14 zile de la sosirea din Orientul Mijlociu, vezi p. 521). Investigațiile minime includ culturi de sânge și analize pentru malarie, pe lângă testele de sânge de rutină. Abordarea acestei categorii de pacienți este tratată mai detaliat în capitolul 20. Persoanele care injectează droguri Majoritatea episoadelor de sepsis sunt legate de tromboflebită infectată sau abcese locale la sau în jurul locurilor de injectare. Cele mai frecvente bacterii implicate sunt S. aureus sensibil la meticilină și rezistent la meticilină (MSSA și respectiv MRSA) și Streptococcus pyogenes.

Ocazional, infecțiile stafilococice se pot disemina în situsuri îndepărtate, inclusiv valvele cardiace, coloana vertebrală și articulațiile (a se vedea caseta 20.23). Dacă valva tricuspidă se infectează, poate apărea embolizarea plămânilor, rezultând multiple abcese pulmonare. În plus față de controlul sursei (de exemplu, drenajul colecțiilor paraspinale, lavajul articulațiilor periferice și, rareori, înlocuirea valvei tricuspidiene), pacienții necesită adesea săptămâni de tratament cu antibiotice. Persoanele care își injectează droguri sunt mai predispuse la pneumonie de aspirație sau empiem din cauza reflexului de tuse diminuat și a nivelurilor fluctuante de conștiență. Rareori, atunci când sucul de lămâie este utilizat ca solvent, drojdiile fungice din sânge pot provoca endoftalmită oculară. Gestionarea optimă necesită implanturi de amfotericină vitreală și tratament antifungic prelungit. Pacienții neutropenici Cel mai frecvent, sepsisul apare la pacienții cu oncologie hematologică după chimioterapie (vezi Cap. 17). Datorită riscului copleșitor de infecție cu Pseudomonas tratamentul cel mai empiric include piperacilină / tazobactam (tazocin) cu sau fără aminoglicozidă. Pacienții paralizați În mod acut, acești pacienți sunt cel mai frecvent îngrijiți într-un cadru de terapie intensivă. Cel mai mare risc este cel prezentat de dispozitive medicale (de exemplu, catetere venoase centrale, catetere urinare și tuburi endotraheale). Implementarea unui proces riguros de montare și îngrijire ulterioare a unor astfel de dispozitive minimizează riscul de infecție, care poate fi cauzat de organisme multirezistente care, în consecință, sunt adesea mai greu de tratat. Rănile de presiune pot fi prevenite prin utilizarea saltelelor adecvate și schimbarea regulată a poziției pacientului. Persoanele cu leziuni ale măduvei spinării pot prezenta semne și simptome de disreflexie autonomă, mai degrabă decât de infecție, dacă sediul infecției este sub nivelul leziunii.

MANAGEMENTUL SEPSISULUI Ghidul Campaniei de supraviețuire a pacienților cu sepsis Pietrele de temelie ale managementului sepsisului sunt tratamentul urgent al infecției și sprijinul organelor care cedează. Este posibil ca pacientul să fie internat într-o unitate de tarepie intensivă pentru a avea acces la îngrijirea specializată a organelor. Sepsisul suspectat este o urgență medicală, așa că tratamentul inițial și resuscitarea ar trebui să înceapă fără întârziere. Sepsis Six este un pachet de îngrijire sugerat, care include administrarea timpurie a antibioticelor cu spectru larg (Caseta 8.4). Campania de supraviețuire a pacienților cu sepsis (SSC) produce ghiduri internaționale actualizate în mod regulat privind gestionarea septicemiei și a șocului septic. Diferitele

recomandări și sugestii sunt clasificate în funcție de calitatea cercetărilor disponibile. Recomandările cheie sunt prezentate în caseta 8.5. Suportul colapsului vascular : resuscitare volemică Resuscitarea volemică este un prim pas în susținerea perfuziei organelor. SSC recomandă perfuzarea a cel puțin 30 ml / kg de soluție cristaloidă în decurs de 3 ore de la diagnostic. O astfel de resuscitare timpurie cu volum mare este o practică obișnuită în sistemele de asistență medicală bine dotate. Cu toate acestea, se conturează dovezi ale faptului că resuscitarea volemică în bolus nu este benefică pentru toate populațiile. Două studii de înaltă calitate efectuate în țări cu venituri reduse au demonstrat că resuscitarea volemică la pacienții cu sepsis a crescut mortalitatea, în ciuda îmbunătățirii timpurii a indicilor de perfuzie. Explicațiile propuse pentru aceste constatări neașteptate includ lipsa unui suport de îngrijire critică pentru a contracara efectele secundare dăunătoare ale resuscitării cu volum mare de lichide și leziunile excesive de reperfuzie, care pot fi mai grave la o populație care se prezintă mai târziu în istoria naturală a afecțiunii. Oprirea mecanismului microbian: antimicrobiene și controlul sursei Un studiu retrospectiv al pacienților cu sepsis a constatat că, după debutul hipotensiunii, pentru fiecare oră de întârziere în administrarea de antibiotice cu spectru larg, riscul de deces a crescut cu 7,6%. Date mai recente de la 49 331 de pacienți din departamentul de urgență din statul New York confirmă o creștere direct proporțională a mortalității cu timpul până la prima administrare de antibiotice. Această constatare este plauzibilă din punct de vedere biologic, dat fiind faptul că povara microbiană este cea care determină răspunsul imun, care, la rândul său, dă naștere sindromului sepsisului. Nu orice infecție poate fi vindecată numai cu antimicrobiene. Colecțiile infectate cu un aport inadecvat sau absent de sânge, cum ar fi abcese profunde, proteze sau dispozitive intravasculare infectate, necesită îndepărtare fizică. Acest proces, indiferent dacă necesită o intervenție chirurgicală deschisă sau drenaj percutanat, este denumit control al sursei (vezi mai târziu). Probe diagnostice utile și prelucrarea în laborator Există întotdeauna timp pentru a obține hemoculturi înainte de a începe tratamentul empiric cu antibiotice. Acest lucru este critic, chiar și la un pacient acut septic sau instabil. La adulți, un minim de 5 ml de sânge trebuie inoculate în ambele flacoane de cultură de sânge aerobe și anaerobe. Singura excepție se referă la suspiciunea de septicemie meningococică, în care administrarea de antibiotice nu trebuie întârziată niciodată. Administrarea de antibiotice înainte de recoltarea probelor poate duce la hemoculturi sterile, dar testarea reacției de polimerizare în lanț (PCR) pentru ADN-ul bacterian din sângele integral poate permite în continuare detectarea agentului patogen bacterian cauzal (Caseta 8.6).

Pentru alte infecții acute, capacitatea de a recolta probe suplimentare înainte de administrarea antibioticelor va depinde de stabilitatea pacientului. Exemplele includ urină din fluxul mediu (MSU), lichid cefalorahidian (LCR), scaun, recoltarea de sânge din linia intravenoasă și puroi. Acolo unde bacteriile sunt izolate în cultură pură, aceste probe pot ajuta la definirea sediilor de infecție. Laboratorul poate oferi, de asemenea, date de susceptibilitate pentru bacterii, în special atunci când rezistența la antibiotice utilizate în mod obișnuit este imprevizibilă. Un exemplu este o ITU asociată cu bacteriemie Gram-negativă, de obicei cu E. coli sau K. pneumoniae, în care sensibilitatea la beta-lactamine, chinolone și aminoglicozide, adesea folosită ca terapie empirică, este extrem de imprevizibilă. La pacienții stabili al căror sediu de infecție rămâne nedefinit, imagistica poate dezvălui colecții care necesită drenaj sau intervenție chirurgicală. Metodele moleculare independente de cultură pentru identificarea agenților patogeni pot îmbunătăți viteza și sensibilitatea diagnosticului microbiologic, deși utilizarea acestor tehnologii nu este încă răspândită (a se vedea caseta 8.6). De exemplu, dacă probele dintr-o colecție din țesuturi sunt negative în cultură după expunerea la antibiotice, acestea ar trebui procesate suplimentar pentru 16S PCR, un test molecular capabil să identifice ADN-ul bacterian. În infecțiile cronice stabilite (de exemplu, infecția piciorului diabetic, osteomielita și tulburările respiratorii cronice), în care pacienții prezintă rareori semne de sepsis, tratamentul empiric poate fi întârziat în timp ce se obțin probe de țesut profund, puroi sau spută. Tampoanele superficiale sunt rareori utile și pot deruta managementul. Probele trebuie întotdeauna transportate la laborator în timp util. Deoarece cele mai multe rezultate sunt disponibile în 72 de ore, acesta este momentul în care acestea pot ajuta la raționalizarea alegerii antibioticelor. Controlul sursei Gestionarea infecției necesită nu numai un tratament antibiotic adecvat, ci și o înțelegere a sediului infecției. Ocazional, sunt necesare intervenții în aceste locuri și acest lucru este denumit „controlul sursei”. De exemplu: • • • • •

Dispozitivele biomedicale sunt frecvent asociate cu infecția și controlul sursei necesită îndepărtarea cateterelor intravasculare și urinare infectate, în special atunci când acestea sunt blocate. Obstrucționarea sistemelor căilor biliare și urinare sunt cauze frecvente ale sepsisului și, în aceste condiții, poate fi necesară plasarea unui stent comun pentru ductul biliar, cateter urinar sau tub de nefrostomie. Colecțiile intra-abdominale necesită drenaj, la fel ca și empiemele și colecțiile paraspinale. Dacă o articulație periferică nativă este infectată, este necesar lavajul artroscopic, iar o articulație protetică infectată poate necesita debridare și îndepărtarea protezei. Valvectomia este utilizată din ce în ce mai mult pentru optimizarea managementului endocarditei infecțioase, în special pentru infecțiile acute cauzate de S. aureus.

•

Debridarea chirurgicală a țesutului infectat este necesară pentru gestionarea optimă a fasciitei necrotizante monomicrobiene cauzată de S. pyogenes sau gangrena Fournier.

ADMINISTRAREA ANTIMICROBIENELOR Administrarea antimicrobiemelor sau utilizarea prudentă a antibioticelor este o componentă cheie în lupta împotriva apariției organismelor multirezistente. Este o prioritate națională și internațională în domeniul sănătății publice. În termeni simpli, poate fi rezumat ca administrarea antibioticului potrivit pentru starea corectă, administrată la doza potrivită, pentru durata potrivită. Obiective din Marea Britanie În 2017, au fost introduse în Marea Britanie obiective de punere în funcțiune pentru calitate și inovare (CQUIN) pentru trusturile Serviciului Național de Sănătate (NHS) din spitale. Indicatorii cheie de performanță (KPIs) au fost o reducere a prescrierii totale a antibioticelor, în special a carbapenemelor și a tazobactam-piperacilinei (tazocin) și o revizuire documentată a antibioticelor la 72 de ore. În anii următori, reducerea numărului total de prescrieri și a obiectivelor de utilizare a carbapenemului a continuat, dar medicii din spitale sunt acum obligați să specifice diferite opțiuni de prescriere la 72 de ore (a se vedea mai târziu). În practica generală, indicatorii KPI se bazează pe reduceri ale utilizării ciprofloxacinei și amoxicilinei / clavulanatului și, pentru ITU necomplicate, prescrierea nitrofurantoinei mai degrabă decât a trimetoprimului (deoarece este mai eficientă împotriva agenților patogeni urinari obișnuiți, inclusiv a E. coli multidrog-rezistentă). Considerații înainte de a începe administrarea empirică a antibioticelor Majoritatea spitalelor vor avea o politică empirică antimicrobiană. Politicile diferă, în funcție de prevalența locală a rezistenței antimicrobiene la organismele-cheie de supraveghere. Pentru a prescrie în mod corespunzător, trebuie stabilit cel mai probabil loc de infecție, pe baza evaluării clinice și a altor investigații. Rezultatele anterioare ale microbiologiei, cum ar fi infecția / colonizarea anterioară cu Enterobacteriaceae producătoare de beta-lactamaze cu spectru extins (ESBL), pot ajuta la determinarea opțiunilor adecvate de agenți antimicrobieni: de exemplu, dacă se prescrie sau nu un carbapenem. Considerațiile care ar trebui documentate atunci când alegeți un regim inițial de antibiotice includ: • • • •

Calea de administrare Frecvența Durata tratamentului Monitorizarea toxicității potențiale

• • • •

După caz, nivelurile de medicamente (de exemplu, nivelurile de gentamicină sau amikacină pre-doză) Ajustarea dozei în insuficiența hepatică/renală Nevoie de terapie adjuvantă (de exemplu, rifampicină sau acid fusidic pentru infecție severă cu S. aureus) Antibiotice alternative pentru alergia severă sau non-severă la Peniciline

Luarea deciziilor de aministrare a antimicrobienelor la 72 de ore La 72 de ore, atunci când sunt disponibile majoritatea rezultatelor culturii, ar trebui să se ia una dintre următoarele cinci decizii: •

•

•

• •

Opriți tratamentul cu antibiotice. Simptomele sepsisului, cum ar fi confuzia, pot fi cauzate de mulți factori diferiți. După o perioadă de observare și revizuire a investigațiilor, încetarea antibioticelor este acțiunea adecvată atunci când se crede că pacienții nu au avut o infecție până la urmă. Treceți la o alternativă orală. Pentru infecții necomplicate, de ex. pneumonie sau pielonefrită, tratamentul poate fi în mod normal schimbat de la cel intravenos la unul oral după 2-3 zile dacă pacientul este clinic stabil și prezintă semne de îmbunătățire clinică. Schimbați tratamentului. Acest lucru poate fi necesar atunci când există un loc neprevăzut de infecție (de exemplu, endocardită infecțioasă care necesită tratament antibiotic intravenos prelungit) sau rezistență neprevăzută (cum ar fi urosepsis și bacteriemie cauzate de un E. coli producător de ESBL care necesită tratament intravenos cu un carbapenem) Continuați cu un tratament intravenos. Pacientul are o infecție mai complicată sau mai dificil de tratat, cum ar fi meningita sau artrita septică. Externarea pacientului și continuarea cu tratament antibiotic parenteral în ambulator. Aceasta este definită ca furnizarea de antibiotice intravenoase pacienților din afara spitalului, fie în comunitate, fie într-un cadru de îngrijire ambulatorie. Pentru afecțiuni precum infecția pielii și a țesuturilor moi, infecții ale tractului urinar și infecții ale oaselor și articulațiilor, în care pacientul este altfel bine, tratamentul poate fi continuat în comunitate, cu condiția să existe aranjamente adecvate de guvernare (vezi mai târziu).

În cazul în care se efectuează o schimbare sau o trecere la o alternativă orală, o componentă-cheie a unei bune administrări antimicrobiene este alegerea unui agent cu spectru îngust atunci când sunt disponibile rezultate ale culturii. Acest lucru reduce riscul de infecție cu Clostridium difficile și de colonizare cu organisme multidrog rezistente și, prin urmare, este atât sigur pentru pacienți, cât și rentabil. Tratamentul antimicrobian parenteral în ambulator Tratamentul antimicrobian parenteral ambulatoriu (OPAT) a fost citat ca una dintre cele cinci opțiuni de decizie de prescriere a antimicrobienelor în cadrul ghidului Departamentului

de Sănătate din Marea Britanie cu privire la administrarea antibioticelor după 72 de ore de tratament. Poate fi accesat prin mai multe rute: •

• •

Prin departamentul de urgență sau de îngrijire ambulatorie a spitalului, unde pacienții pot fi evaluați clinic, investigați și tratați cu antibiotice intravenoase pentru afecțiuni precum celulita membrelor inferioare fără internare în spital; OPAT este din ce în ce mai utilizat pentru evitarea internării După internarea în spital pentru infecții care necesită internare (cum ar fi pneumonia severă comunitară care necesită oxigen suplimentar), după ce pacientul se îmbunătățește clinic, dar necesită în continuare antibiotice intravenoase După internarea în spital necesară pentru controlul sursei (de exemplu, îndepărtarea chirurgicală a unei proteze articulare infectate); OPAT este o opțiune pentru grupuri atent selectate de pacienți, deoarece permite externarea mai devreme decât se aștepta.

OPAT este asociat cu niveluri ridicate de satisfacție a pacienților, deoarece majoritatea preferă să fie tratați în afara spitalului. Deoarece există mai puțină supraveghere clinică, aranjamentele de guvernanță în ceea ce privește îngrijirea pacientului sunt importante, iar ghidurile clinice, publicate atât în Marea Britanie, cât și în SUA, ar trebui respectate. Condiții adecvate pentru serviciile OPAT Infecțiile pielii și ale țesuturilor moi - în special celulita membrelor inferioare - sunt cele mai frecvente afecțiuni medicale menționate către serviciile OPAT. Pacienții sunt tratați în mod obișnuit timp de 3-5 zile cu antibiotice intravenoase, dar cei cu limfoedem sau afecțiuni ale pielii subiacente necesită de obicei tratamente mai lungi. Din ce în ce mai mult, ITU multirezistente pot fi tratate în comunitate cu antibiotice intravenoase, iar pacienții pot fi recrutați pentru OPAT prin trimitere directă de la laborator după ce un organism multi-rezistent a crescut. Cei cu infecție osoasă și articulară, cum ar fi osteomielita vertebrală sau infecția articulară nativă sau protetică, necesită invariabil tratamente prelungite cu antibiotice intravenoase. Alte afecțiuni adecvate pentru OPAT includ ulcerele piciorului diabetic infectate (cu sau fără osteomielită), endocardita infecțioasă, empiemul și abcesele creierului și ficatului, odată ce pacienții sunt considerați stabili clinic. Condițiile ca un pacient să primească OPAT necesită o evaluare atentă și depind de vârstă, comorbidități și severitatea infecției. OPAT necesită, de asemenea ca pacienții să fie complianți la tratament. Prin urmare, consumatorii de droguri intravenoase și pacienții cu probleme grave de sănătate mintală nu sunt, în general, potriviți. Furnizarea de servicii OPAT Antibioticele utilizate în mod obișnuit se administrează o dată pe zi și reduc timpul de îngrijire, deși unele echipe pot administra antibiotice intravenoase de patru ori pe zi. Exemple de antibiotice adecvate pentru administrarea o dată pe zi includ ceftriaxonă, ertapenem, amikacină,

teicoplanină și daptomicină. Unele servicii insistă asupra faptului că prima doză de antibiotic să fie administrată în spital atunci când există antecedente de alergie la antibiotice, dar mulți dau acum prima doză de antibiotice intravenoase în comunitate. Echipele OPAT pot avea nevoie să monitorizeze nivelurile de medicamente (de exemplu, nivelurile pre-doză de teicoplanină pentru eficacitate sau nivelurile pre-doză de amikacină pentru nefrotoxicitate). Pentru majoritatea antibioticelor intravenoase, hemoleucograma completă, urea și electroliții, PCR și funcția hepatică trebuie monitorizate cel puțin săptămânal. Antibioticele pot fi administrate printr-o canulă intravenoasă periferică, dar pentru durate mai lungi de tratament (> 7 zile) este preferabilă administrarea printr-o linie Hickman sau un cateter central inserat periferic (PICC). Inserarea de către un profesionist din domeniul sănătății sau radiolog intervenționist, instruit corespunzător, reduce riscul de infecție a liniei intravenoase. Pacienții pot fi, de asemenea, învățați să își autoadministreze singuri medicația sau să atașeze „dispozitive de perfuzie”, cunoscute în mod obișnuit sub numele de dispozitive elastomerice, care economisesc timp asistentei. Există diferite modele pentru furnizarea de servicii OPAT. Acestea se bazează pe comunitate (asistenții medicali furnizează tratament la domiciliul pacientului) sau pe bază de spital (pacienții frecventează zilnic spitalul sau un centru de îngrijire ambulatorie pentru tratamentul cu antibiotice intravenoase). În mod ideal, o echipă multidisciplinară OPAT ar trebui să fie formată din medici, asistenți medicali din spitale, asistenți medicali din comunitate și un farmacist. Monitorizarea pacienților în serviciile OPAT Pacienții trebuie monitorizați corespunzător prin evaluări clinice, teste de sânge și, după caz, imagistică la intervale adecvate. Unele trusturi NHS captează pacienți în secții virtuale, ceea ce facilitează stăpânirea și urmărirea clinică. Buna practică include reuniuni periodice ale echipei multidisciplinare (în care cazurile sunt discutate cu un specialist în infecții), efectuarea analizelor de sânge și organizarea altor investigații. În timp ce multe afecțiuni pot fi gestionate exclusiv de un microbiolog clinic sau un medic de boli infecțioase, este necesară îngrijirea articulațiilor pentru cazurile ortopedice sau neurochirurgicale. Tratamentul celulitei membrelor inferioare poate fi gestionat de asistenți medicali și necesită o implicare minimă din partea personalului medical. Datorită supravegherii clinice mai puține, există riscuri asociate cu OPAT, cu excepția cazului în care sunt instituite aranjamente stricte de conducere. Reacțiile adverse la medicament nu sunt mai puțin frecvente, iar accesul venos central poate fi asociat cu infecții la locul de acces și tromboflebită. Utilizarea excesivă a antibioticelor intravenoase cu spectru larg poate fi asociată cu infecția cu C. difficile și, în funcție de afecțiunea tratată, pot să apară recidive și readmiteri în spital. Prin urmare, ar trebui să existe căi formale de readmisie pentru îngrijirea secundară. Dovezile sugerează că OPAT este sigur, cu condiția să fie administrat printr-un serviciu formal,

conceput pentru a minimiza riscul, cu medicii și asistentele care lucrează împreună în îngrijirea primară și secundară. Serviciile OPAT vor crește probabil în Marea Britanie, determinate de date de siguranță bune, de niveluri ridicate de satisfacție a pacienților și de eficiența asistenței medicale. Evaluarea riscului de alergie Aproximativ 10% din populație raportează un istoric de alergie la penicilină, dar datele arată că adevărata cifră este de numai 1%. În unele infecții, penicilinele sunt antibioticul de primă alegere, iar alți agenți sunt asociați cu un rezultat mai rău. Anafilaxia la peniciline sau la oricare antibiotic poate fi fatală, de aceea este necesară o evaluare atentă. Momentul reacției este de o importanță capitală: •

•

Reacțiile imediate de hipersensibilitate, care includ anafilaxia, sunt mediate de imunoglobulina E (IgE) și încep în mod clasic în decurs de 1 oră de la doză și adesea în câteva minute. De obicei, acestea se caracterizează prin edem facial, rash cutanat și dificultăți severe de respirație. Reacțiile întârziate apar după mai multe doze de tratament, de obicei după zile sau săptămâni. Deși pot fi mediate imun, nu sunt asociate cu anafilaxia, chiar dacă în unele cazuri rare pot duce la afecțiuni severe sau care pun viața în pericol, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică (NET) (vezi p. 697).

Atunci când un pacient raportează o alergie la antibiotice, trebuie verificate următoarele informații: • • • • •

numele antibioticului (antibioticelor) la care raportează o alergie timpul dintre începerea antibioticului și apariția simptomele sau semnelor natura simptomelor sau semnelor, întrebând în mod specific despre erupții cutanate (rash), respirație șuierătoare (wheezing), umflături și pierderea cunoștinței timpul până la dispariția simptomelor dacă au încercat aceleași antibiotice sau similare de atunci.

Alergia severă este de obicei o reacție de hipersensibilitate, dar ocazional poate fi și o reacție întârziată. În tipul 1 de alergie (alergie mediată de IgE, p. 62) și alte alergii severe la penicilină, trebuie evitate cefalosporinele și carbapenemele. Alergia non-severă este de obicei non-IgE mediată și este descrisă în mod obișnuit ca o erupție ușoară. În aceste condiții, cefalosporinele, carbapenemele și monobactamele pot fi utilizate cu precauție. Alte clase de antibiotice sunt alternative sigure. Pacienții selectați care raportează o alergie la penicilină ar trebui să fie direcționați către serviciile de alergologie pentru testare formală. Acestea includ:

• Pacienți cu antecedente de reacție alergică când au luat mai multe medicamente, de ex. în timpul anesteziei generale • Pacienți alergici la multiple antibiotice • Pacienți pentru care nu există un antibiotic alternativ de încredere • Pacienții la care există o cerință actuală pentru o administrare prelungită de antibiotice și o alergie la tratamentul „standard de aur” • Pacienți cu o cerință absolută de penicilină, de ex. cei cu sifilis al sistemului nervos central, imunodeficiență sau tulburări ale valvei cardiace care necesită profilaxie sau post splenectomie • Pacienții care ar putea avea nevoie de cure repetate de antibiotice, de ex. cei cu afecțiuni maligne hematologice, fibroză chistică sau boli inflamatorii intestinale. Este posibilă desensibilizarea pacienților cu doze crescute treptat, introduse cu atenție, de antibiotice specifice. De exemplu, un protocol bine recunoscut pentru sensibilizarea la cotrimoxazol a fost utilizat de la sfârșitul anilor '90. Chimioprofilaxia antibiotică Valoarea chimioprofilaxiei cu antibiotice a fost pusă la îndoială, deoarece există relativ puține studii controlate care să dovedească eficacitatea. Dovezile chimioprofilaxiei împotriva endocarditei infecțioase sunt un exemplu. Ghidurile Institutului Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE) recunosc că procedurile pot provoca bacteriemie, dar fără un risc semnificativ de endocardită infecțioasă. Chiar și pacienții cu „risc ridicat”, precum cei cu endocardită infecțioasă anterioară, cu valve cardiace protetice și șunturi chirurgicale, nu necesită întotdeauna profilaxie (Caseta 8.7). Cu toate acestea, există o serie de indicații pentru care este încă recomandată utilizarea profilactică a antibioticelor. Acestea includ proceduri chirurgicale care prezintă un risc ridicat de infecție (de ex. o intervenție chirurgicală pe colon) sau cu consecințe potențial grave ale infecției (transplant de organe, sepsis post-splenectomie). Alegerea agentului (agenților) este determinată de riscul infecțios probabil și de eficacitatea și siguranța stabilită a schemei de tratament. Profilaxia antibiotică pentru marea majoritate a procedurilor chirurgicale sau radiologice nu trebuie să se extindă mai mult de 24 de ore după procedură și, pentru majoritatea operațiilor, este necesară o singură doză la inducție. TERAPII CU ANTIBIOTICE Administrarea în timp util a antibioticelor active împotriva agentului patogen infectant este esențială în gestionarea eficientă a sepsisului. Întârzierile în administrarea terapiei antimicrobiene sunt bine documentate ca având un impact asupra supraviețuirii și rezultatului pacienților cu șoc septic.

Selectarea unui antibiotic, fie empiric, fie ca terapie definitivă, necesită cunoașterea considerațiilor farmacocinetice standard de absorbție, distribuție, metabolism și excreție (vezi p. 253). Administrarea parenterală este de obicei indicată la pacientul grav bolnav pentru a asigura o concentrație rapidă, ridicată și constantă în sânge și țesuturi. Dacă un antibiotic este capabil să omoare bacteriile (bactericid) sau poate doar inhiba creșterea organismului (bacteriostatic) la locul infecției este un alt factor utilizat pentru selectarea antibioticelor. Terapia trebuie administrată conform unei scheme de dozare optime pe baza indicilor farmacocinetici / farmacodinamici, rezumat pentru medicamentele utilizate în mod obișnuit pentru tratarea sepsisului în caseta 8.8. Antibiotice utilizate în mod obișnuit în tratamentul sepsisului Beta-lactaminele (peniciline, cefalosporine, monobactam) și carbapeneme Beta-lactaminele sunt cele mai utilizate antimicrobiene în medicina umană. Sunt compuși derivați în mod natural care au o structură comună a inelului. Modificările aduse inelului β-lactamic și / sau lanțului lateral pot extinde spectrul antimicrobian pentru a include multe organisme Gram-negative și pozitive. După descoperirea penicilinei, s-au dezvoltat zeci de medicamente pe bază de β-lactamază (prima până la a cincea generație) pentru uz clinic, fie din surse bacteriene sau fungice (de exemplu, cefalosporine, carbapeneme), fie prin inginerie chimică a inelului β-lactamic. Toate β-lactaminele blochează sinteza bacteriană a peretelui celular prin legarea și inactivarea proteinelor specifice de legare a penicilinei, peptidaze, care sunt implicate în etapele finale ale asamblării și divizării peretelui celular. În general, acestea sunt bactericide împotriva celulelor bacteriene sensibile într-o manieră dependentă de timp. Multe bacterii produc enzime β-lactamazice, care inactivează antibioticele din această clasă. Apariția organismelor Gram-negative care produc β-lactamaze cu spectru extins (ESBL) și carbapenemaze (vezi mai jos) a făcut ca unele bacterii să fie rezistente la toate β-lactaminele. Peniciline Benzilpenicilina poate fi administrată numai parenteral și este în continuare medicamentul de elecție pentru unele infecții grave. Cu toate acestea, datorită creșterii rezistenței antimicrobiene, nu trebuie utilizată empiric în infecții grave fără confirmarea de laborator a faptului că organismul este sensibil la penicilină. Poate fi utilizată în infecții streptococice severe (inclusiv endocardita infecțioasă), în infecții cu streptococul de grup A (Streptococcus pyogenes) în fasciita necrozantă și gangrena gazoasă (de obicei combinată cu alte antibiotice). Flucloxacilina este utilizată în infecțiile cauzate de stafilococi producători de penicilinază și rămâne medicamentul ales pentru infecțiile grave cauzate de MSSA. Amoxicilina este susceptibilă la β-lactamază, dar activitatea sa antimicrobiană include streptococi, pneumococi și enterococi, precum și organisme gram-negative, cum ar fi Salmonella

spp., Shigella spp., E. coli, Haemophilus influenzae și Proteus spp. Penicilina cu spectru extins Ticarcilina este activă împotriva infecțiilor cu Pseudomonas, la fel ca acilureidopenicilina Piperacilina în combinație cu tazobactam (tazocin). Pivmecilinamul este utilizat pentru tratamentul ITU și are activitate împotriva bacteriilor Gram-negative, inclusiv E. coli, Klebsiella, Enterobacter și Salmonella spp producătoare de ESBL, dar nu și Pseudomonas aeruginosa. Temocilina este activă numai împotriva bacteriilor Gram-negative, incluzând multe bacterii producătoare de ESBL. Se pare că este mai puțin probabil să declanșeze infecția cu C. difficile și este din ce în ce mai utilizată din cauza rezistenței, dar și ca agent de economisire a carbapenemului. Nu este activă împotriva Pseudomonas sau Acinetobacter spp. În general, penicilinele sunt sigure. Poate să apară hipersensibilitate (erupție cutanată, urticarie și anafilaxie), encefalopatie și nefrită tubulointerstițială. Amoxicilina și Ampicilina produc o erupție de hipersensibilitate la aproximativ 90% dintre pacienții cu mononucleoză infecțioasă (febră glandulară) care primesc acest medicament. Amoxicilina / clavulanatul (coamoxiclav) (vezi mai jos) provoacă icter colestatic de șase ori mai frecvent decât amoxicilina, la fel ca și flucloxacilina. Cefalosporine Cefalosporinele (Fig. 8.2) au un avantaj față de peniciline prin faptul că nu sunt inactivate de penicilinazele stafilococice. Cu excepția cefalosporinelor mai noi de generația a cincea: ceftarolinei și ceftobiprolului, acestea nu sunt active împotriva MRSA. Activitatea se extinde la multe organisme Gram-negative și pozitive, cu excepția enterococilor și a bacteriilor anaerobe Gram-negative. Doar anumite cefalosporine (de exemplu ceftazidima și cefepima) sunt active împotriva P. aeruginosa. Cefalosporinele de a doua și a treia generație sunt rezervate pentru tratamentul infecțiilor specifice grave, deoarece utilizarea empirică împotriva infecțiilor cu organisme Gram negative poate fi ineficientă din cauza producției ESBL și a fost asociată cu un risc crescut de infecție cu C. difficile. Toxicitatea este similară cu cea a penicilinelor, dar este mai puțin întâlnită. Aproximativ 10% dintre pacienții alergici la un grup sunt, de asemenea, alergici la celălalt. Cefalosporinele timpurii au cauzat leziuni ale tubilor proximali, deși derivații mai noi au mai puține efecte nefrotoxice. Monobactamii Aztreonam este singurul membru disponibil al acestei clase. Este un β-lactam sintetic și, spre deosebire de peniciline și cefalosporine, nu are alt inel decât cel β-lactamic: de aici și descrierea sa ca monobactam. Spectrul de activitate al Aztreonam este limitat la bacilii gram

negativi aerobi. Este o alternativă utilă la aminoglicozide în terapia combinată, în mare parte pentru tratamentul sepsisului intraabdominal, deoarece are activitate împotriva unor tulpini rezistente la carbapenem care produc metalo-β-lactamaze. Este, de asemenea, utilizat în infecția cu P. aeruginosa (inclusiv infecția pulmonară în fibroza chistică). Carbapenemele Carbapenemele sunt β-lactamine semi-sintetice și includ imipenem, meropenem, doripenem și ertapenem. În prezent, acestea au cel mai larg spectru de antibiotice, fiind active împotriva majorității agenților patogeni bacterieni Gram-pozitivi, Gram-negativi și anaerobi (dar nu împotriva MRSA). Ertapenem, spre deosebire de celelalte, nu este activ împotriva Pseudomonas sau Acinetobacter spp. Ele diferă în ceea ce privește doza și frecvența de administrare. Imipenemul este parțial inactivat în rinichi prin inactivare enzimatică și, prin urmare, este administrat în asociere cu cilastatina. Carbapenemele sunt pilonul principal al tratamentului pentru infecțiile Gram negative producătoare de ESBL (de exemplu, sepsisul tractului urinar sau al tractului biliar) și sunt, de asemenea, utilizate pentru infecții severe dobândite în spital atunci când sunt suspectați bacili gram negativi multirezistenți sau infecții mixte aerobe și anaerobe. Profilul lor de efecte secundare este similar cu cel al antibioticelor β-lactamice. Greața, vărsăturile și diareea apar în mai puțin de 5% din cazuri. Imipenem și ertapenem pot provoca convulsii și nu trebuie utilizate pentru tratarea meningitei. Meropenem este sigur pentru această indicație. Combinații de β-lactamă / inhibitori de β-lactamază O abordare a problemei rezistenței mediate de β-lactamază este combinarea βlactamelor cu molecule „inhibitoare” (BLIs). „Inhibitorii” clasici includ acid clavulanic, sulbactam și tazobactam administrat în asociere cu amoxicilină (amoxicilină / clavulanat), ticarcilină (ticarcilină / clavulanat), ampicilină (ampicilină / sulbactam), piperacilină (piperacilină / tazobactam) și ceftolozan (ceftolozan / tazobactam). Aceste BLI sunt ele însele βlactame și acționează ca inhibitori protejând molecula parteneră ca și compuși sinucigași care sunt mai ușor hidrolizați decât compusul activ, păstrându-i activitatea antimicrobiană. Avibactam este primul inhibitor non-β-lactamic al enzimelor β-lactamazice; a fost dezvoltat recent și combinat cu ceftazidimă (ceftazidimă / avibactam). Combinația pare a fi stabilă pentru majoritatea ESBL-urilor și a unor enzime carbapenemaze (KPC, OXA-48) din Enterobacteriaceae.

Chinolone Grupul de medicamente chinolone inhibă sinteza ADN-ului bacterian prin inhibarea topoizomerazei IV și ADN-girazei, enzimele responsabile de menținerea răsucirilor superelicoidale din ADN. Chinolonele cu spectru extins, cum ar fi ciprofloxacina, au activitate împotriva bacteriilor Gram-negative, inclusiv P. aeruginosa, și a unor bacterii Gram-pozitive. Acestea sunt utile în infecțiile sangvine Gram-negative, infecțiile oaselor și articulațiilor, infecțiile urinare și ale căilor respiratorii, infecții meningococice, unele boli cu transmitere sexuală precum gonoreea și uretrita nespecifică datorată Chlamydia trachomatis, precum și în cazurile severe de diareea „călătorilor”. Noile chinolone orale (de exemplu levofloxacină, moxifloxacină) oferă o alternativă la β-lactame în tratamentul infecțiilor tractului respirator inferior dobândite în comunitate și sunt eficiente împotriva S. pneumoniae, H. influenzae și a agenților patogeni respiratori ‘atipici’. Pot fi deasemenea utilizate în tratamentul tuberculozei. În multe țări, o proporție mare de E. coli și Klebsiella spp. sunt acum rezistente (> 80%). Rezistența este, de asemenea, o problemă emergentă în rândul Salmonella, Vibrio cholerae, S. pneumoniae și S. aureus. Pot apărea tulburări gastro-intestinale, erupții fotosensibile și neurotoxicitate ocazională. Utilizarea trebuie evitată în timpul sarcinii și copilăriei și la pacienții care iau corticosteroizi, cu excepția cazului în care beneficiul depășește riscul. Deteriorarea tendonului, inclusiv ruperea, poate apărea în 48 de ore de la utilizare. Infecțiile cu MRSA și C. difficile din spitale au fost corelate cu rate mari de prescriere a chinolonelor, în special atunci când tulpina hipervirulentă O27 de C. difficile a fost endemică în majoritatea spitalelor din Marea Britanie. Utilizarea este descurajată atunci când este disponibilă o alternativă eficientă. Există îngrijorare cu privire la prelungirea intervalului QTc și prescrierea concomitentă cu alte medicamente pentru prelungirea QTc trebuie evitată ori de câte ori este posibil. Aminoglicozide Aminoglicozidele (Fig. 8.3) întrerup sinteza proteinelor bacteriene prin inhibarea funcției ribozomale (citirea ARN-ului mesager și legarea ARN-ului de transfer). Gentamicina și Tobramicina se administrează parenteral. Acestea sunt extrem de eficiente împotriva multor organisme Gram-negative, inclusiv Pseudomonas spp. Au efecte sinergice administrate în doze mici cu peniciline împotriva Enterococcus spp. și Streptococcus viridans și, prin urmare, sunt adesea utilizate în endocardită. Amikacina are un spectru similar, dar este mai rezistentă la enzimele modificatoare de aminoglicozide (fosforilare, adenilare sau acetilare) produse de unele bacterii, în special Enterobacteriaceae producătoare de ESBL. Utilizarea acestuia trebuie limitată la organismele rezistente la gentamicină.

Poate să apară nefrotoxicitate și ototoxicitate (vestibulară și auditivă) legate de doză, în special la vârstnici. Nefrotoxicitatea sporită apare atunci când se administrează și alte medicamente nefrotoxice și ototoxicitatea sporită când administrarea are loc împreună cu unele diuretice. Mutația m.1555A> G a fost asociată cu ototoxicitatea gentamicinei, dar pare să apară la mai puțin de 1% din populația generală. Monitorizarea este necesară pentru a asigura concentrații terapeutice și non-toxice ale medicamentelor. Administrarea unei singure doze o dată pe zi este utilizată pentru majoritatea indicațiilor, cu un nivel seric al medicamentului luat la 6-14 ore după doză, urmat de aplicarea unei nomograme adecvate pentru a determina frecvența ulterioară a dozării (de exemplu, la fiecare 24 sau 48 de ore). Când aminoglicozidele sunt utilizate pentru endocardită, doze mici sunt prescrise la fiecare 12 ore cu diferite intervale de nivel țintă pre și post-doză față de o singură doză pe zi. Alternativ, și mai simplu, un nivel predoză poate fi verificat înainte de administrarea medicamentului și se pot face ajustări adecvate ale medicamentului cu dozele ulterioare. Blocada neuromusculară poate apărea la medicamentele curariforme și aminoglicozidele trebuie evitate la pacienții cu miastenie gravis. Glicopeptide Glicopeptidele sunt active împotriva bacteriilor Gram-pozitive și acționează prin inhibarea sintezei peretelui celular. Vancomicina se administrează intravenos pentru MRSA și alte organisme Grampozitive multi-rezistente. Este doar lent bactericid (spre deosebire de β-lactame). Este, de asemenea, utilizat pentru tratamentul și profilaxia împotriva infecțiilor Gram-pozitive la pacienții alergici la penicilină. Se administrează în meningita cu S. pneumoniae, în combinație cu alte antibiotice eficiente, atunci când boala este cauzată de tulpini rezistente la penicilină. Vancomicina poate provoca ototoxicitate și nefrotoxicitate și, prin urmare, nivelurile serice pre-doză (minimă) trebuie monitorizate în mod regulat. Nivelurile serice la 1 oră după doză (vârf) sunt, de asemenea, monitorizate pentru a optimiza eficacitatea medicamentului. Trebuie avut grijă să se evite extravazarea la locul injectării, deoarece aceasta cauzează necroză și tromboflebită. Perfuzia prea rapidă poate produce eliberarea simptomatică a histaminei (sindromul omului roșu). Teicoplanina este mai puțin nefrotoxică decât vancomicina. Are proprietăți farmacocinetice mai favorabile, permițând administrarea unei doze o dată pe zi sau de trei ori pe săptămână. Se administrează intravenos și nivelurile serice pre-doză (minimă) sunt monitorizate pentru a optimiza eficacitatea. Lipopeptide Daptomicina este o lipopeptidă cu un spectru similar cu cel al vancomicinei și este administrată pe cale intravenoasă. Este utilizată în special pentru infecțiile complicate ale pielii și ale țesuturilor moi, inclusiv cele cauzate de MRSA, și este, de asemenea, un agent alternativ util

pentru endocardită, infecții osoase și articulare și infecții sangvine Gram-pozitive. Lipopeptidele cu timpi de eliminare foarte lungi, cum ar fi dalbavancina, sunt utilizate ca terapii cu doză unică pentru infecții ale pielii și ale țesuturilor moi. Oxazolidinone Linezolidul a fost primul agent antibacterian din clasa oxazolidinonelor dezvoltat. Tedizolid a fost recent aprobat pentru utilizare în infecții ale pielii și ale structurii pielii. Aceste medicamente acționează prin inhibarea sintezei proteinelor care se leagă de ARN ribozomal bacterian 23S al subunității 59S, prevenind astfel formarea unui complex funcțional 70S care este esențial pentru translația bacteriană. Oxazolidinonele sunt active împotriva unei varietăți de agenți patogeni Gram-pozitivi, inclusiv Enterococcus faecium rezistent la vancomicină (deși au fost raportate organisme rezistente), MRSA și S. pneumoniae rezistente la penicilină. Aceștia sunt, de asemenea, activi împotriva streptococilor de grup A și grup B. Experiența clinică cu linezolid a demonstrat eficacitatea la o varietate de pacienți spitalizați cu infecții severe până la cele care pun viața în pericol, inclusiv bacteriemie, pneumonie nosocomială, infecții ale pielii și țesuturilor moi și infecții osoase și articulare. Aceste medicamente pot fi administrate atât intravenos, cât și pe cale orală și sunt aproape 100% biodisponibile pe cale orală la pacienții cu absorbție gastrointestinală normală. Oxazolidinonele interacționează reversibil ca inhibitori neselectivi ai monoaminooxidazei și au potențialul de a interacționa cu agenți serotoninergici și adrenergici. Efectele secundare includ tulburări gastro-intestinale, cefalee, erupții cutanate, hipertensiune arterială, citopenii reversibile, dar potențial severe și raportări ocazionale de neuropatie optică și periferică la pacienții cărora li se administrează linezolid mai mult de 28 de zile. Tedizolidul este mai puțin mielotoxic și poate fi administrat o dată pe zi (spre deosebire de linezolid care se administrează de două ori pe zi). Monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei pentru citopenii și pentru alte efecte adverse grave este obligatorie. Siguranța nu a fost încă demonstrată în timpul sarcinii, dar linezolidul a fost utilizat cu succes pentru infecții grave la copii. Tetracicline Acestea sunt medicamente bacteriostatice care posedă un nucleu hidro-naftacen cu patru inele (Fig. 8.4). Printre tetracicline se numără tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina și minociclina. Tigeciclina este o glicilciclină injectabilă care este legată structural de tetracicline. Tetraciclinele inhibă sinteza proteinelor bacteriene prin întreruperea funcției ribozomale (legarea ARN-ului de transfer) și sunt active împotriva bacteriilor Gram-pozitive și Gram-negative. Tigeciclina este activă împotriva multor organisme rezistente la tetraciclină, deoarece evită sistemele comune de pompare a efluxului bacterian. Aceasta include enterococi

rezistenți la vancomicină, MRSA și bacili Gram-negativi, cum ar fi Acinetobacter baumannii, dar nu Pseudomonas sau Proteus spp. Tigeciclina este utilizată din ce în ce mai mult în combinație cu alte antibiotice (de exemplu, polimixine) pentru tratarea infecțiilor cauzate de bacterii Gram-negative foarte rezistente, producătoare de carbapenemaze. Indicațiile autorizate sunt infecții complicate ale pielii și țesuturilor moi și sepsis intraabdominal. Tigeciclina este, de asemenea, utilizată pentru tratarea infecțiilor cu spirochete și cu rickettsii și are, de asemenea, un rol de profilaxie a malariei. Cu toate acestea, o alertă din 2010 a Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a ridicat îngrijorări cu privire la eficacitatea tigeciclinei în unele infecții grave (în special pneumonia asociată cu ventilația mecanică) și ar trebui utilizată numai la sfatul experților. Eficacitatea tetraciclinelor este redusă de antiacide și de terapia orală de substituție a fierului. Tetraciclinele sunt, în general, medicamente sigure, dar acestea pot spori insuficiența renală stabilită sau incipientă, deși doxiciclina este mai sigură decât altele din acest grup. Acestea provoacă decolorarea maro a dinților în creștere și, prin urmare, nu se administrează copiilor sau femeilor însărcinate. Fotosensibilitatea apare la aproximativ 1 din 20 de pacienți. Greața și vărsăturile sunt cele mai frecvente efecte adverse ale tigeciclinei. Macrolide Macrolidele inhibă sinteza proteinelor prin întreruperea funcției ribozomale. Eritromicina are un spectru antibacterian similar (dar nu identic) cu cel al penicilinei și poate fi util la persoanele cu alergie la penicilină, în special în gestionarea infecțiilor respiratorii bacteriene. Poate fi administrat pe cale orală sau parenterală, dar aportul oral este asociat cu efecte secundare gastrointestinale semnificative, în timp ce administrarea intravenoasă este foarte iritantă și provoacă flebită. Din aceste motive, claritromicina (care are proprietăți antimicrobiene similare, dar mai puține efecte secundare) este adesea preferată. Aceste medicamente sunt utile în tratamentul pneumoniilor cauzate de Legionella și Mycoplasma spp. Sunt eficiente și în tratamentul infecțiilor cauzate de Bordetella pertussis (tuse convulsivă), Campylobacter și Chlamydia spp. Macrolidele nu sunt de obicei folosite pentru infecții grave sau care pun viața în pericol, cum ar fi endocardita și meningita. Alte macrolide includ azitromicina și telitromicina. Au un spectru larg de activitate care acoperă organisme gram-negative selective (Salmonella, Shigella). În comparație cu eritromicina, acestea au proprietăți farmacocinetice superioare cu penetrare tisulară și intracelulară îmbunătățită și un timp de înjumătățire mai lung care permite administrarea unei singure doze pe zi. S-a exprimat îngrijorarea cu privire la utilizarea azitromicinei în infecțiile sangvine (bacteriemie) din cauza biodisponibilității serice scăzute. Azitromicina este, de asemenea, utilizată pentru trahom, holeră și unele infecții cu transmitere sexuală. Eritromicina și alte macrolide interacționează cu teofilinele, carbamazepina, digoxina și ciclosporina, necesitând ocazional ajustarea dozei acestor agenți. Diareea, vărsăturile și durerile

abdominale sunt principalele efecte secundare ale eritromicinei (mai puțin cu claritromicina și azitromicina) ca o consecință a proprietăților prokinetice intestinale ale macrolidelor. Prelungirea QTc este un efect cardiac recunoscut al macrolidelor și poate duce la sindromul care poate pune viața în pericol al „torsadei vârfurilor” (vezi p. 1064). Utilizarea concomitentă a altor medicamente care determină prelungirea QTc trebuie evitată, cu excepția cazului în care este absolut esențială. Polimixine (polimixina B, colistimetat de sodiu (polimixina E)) Aceasta este o clasă veche de antibiotice care, până de curând, era rar utilizată în practica clinică din cauza preocupărilor legate de neuro și nefrotoxicitate. Apariția bacteriilor gram-negative multidrogrezistente, în special a Enterobacteriaceae producătoare de carbapenemaze, a dus la utilizarea crescută a medicamentelor din această clasă ca agent de ultimă instanță, adesea în combinație cu alte antibiotice. Colistimetatul de sodiu (CMS) este un promedicament inactiv, metabolizat in vivo în componenta activă colistină. Acest lucru complică strategiile de dozare și crește potențialul de toxicitate. Se consideră că mecanismul bactericid al polimixinelor este perturbarea membranei celulare bacteriene după legarea de componenta lipopolizaharidică (LPS). Sunt activi împotriva majorității bacililor Gram negativi (cu excepția Proteus și Providencia spp.) și sunt administrați intravenos pentru infecții grave. Recent a fost descrisă rezistența mediată de plasmidă, datorită enzimei fosfoetanolamină MCR-1 care modifică LPS bacteriană, deși în cea mai mare parte la tulpinile veterinare din Asia de Sud și de Sud-Est. Fusidat de sodiu Fusidatul de sodiu are o structură asemănătoare cu cea a sărurilor biliare și este un inhibitor puternic al sintezei proteinelor bacteriene. Intrarea sa în celule este facilitată de proprietăți de detergent inerente structurii sale. Este utilizat în principal pentru infecțiile cu S. aureus producător de penicilinază, cum ar fi osteomielita (este bine concentrată în os) sau endocardita, și ca agent adjuvant pentru alte infecții stafilococice însoțite de septicemie. Medicamentul este bine absorbit pe cale orală, dar trebuie administrat în combinație cu un alt agent stafilococ pentru a preveni rezistența, care poate apărea rapid. Fusidatul de sodiu cauzează frecvent efecte adverse gastrointestinale și poate fi ocazional hepatotoxic; cu toate acestea, este, în general, un medicament sigur și poate fi administrat în timpul sarcinii, dacă este necesar. Se evită utilizarea concomitentă a statinelor. Fusidatul de sodiu este, de asemenea, disponibil în preparate topice pentru utilizare în afecțiuni minore ale pielii (impetigo), dar acestea ar trebui evitate pentru a limita riscul apariției rezistenței.

Sulfonamide și Trimetoprim Sulfonamidele sunt toate derivate ale prototipului sulfanilamidei și acționează prin blocarea sintezei timidinei și purinelor prin inhibarea sintezei acidului folic microbian. Trimetoprimul este o 2,4-diaminopirimidină, care previne reducerea bacteriană a dihidrofolatului în tetrahidrofolat. Sulfametoxazolul este utilizat în principal în asociere cu trimetoprim (cotrimoxazol). Datorită profilului său de efecte adverse, utilizarea în țările dezvoltate a fost în mare parte limitată la tratamentul și prevenirea infecției cu Pneumocystis jiroveci și a listeriozei; cu toate acestea, este din ce în ce mai prescris în spitale din nou pentru alte infecții, cum ar fi exacerbările acute ale bronșitei cronice și ITU, deoarece pare să prezinte un risc relativ mai scăzut de declanșare a infecției cu C. difficile și rămâne util pentru unele infecții Gram-negative rezistente. Poate fi administrat și pentru toxoplasmoză și nocardioză. Trimetoprimul singur este adesea utilizat pentru tratamentul empiric al ITU. Rezistența la sulfonamide este adesea mediată de plasmidă și rezultă din producerea unei dihidropteroat sintetază rezistente la sulfonamide. Sulfonamidele potențează acțiunea anticoagulantelor orale și a unilor agenți hipoglicemici. Efectele adverse ale cotrimoxazolului se datorează cel mai frecvent componentei sulfonamidice. Sulfonamidele provoacă prin utilizare prelungită o varietate de erupții cutanate, inclusiv necroliză epidermică toxică, sindromul Stevens-Johnson, trombocitopenie, deficit de folat și anemie megaloblastică. Ele pot provoca hemoliză la persoanele cu deficit de glucoză-6fosfat dehidrogenază și, prin urmare, nu ar trebui utilizate la aceste de persoane. Trimetoprimul este similar ca structură moleculară cu amiloridul diuretic care economisește potasiul; monitorizarea funcției renale este necesară atunci când se utilizează trimetoprim sau cotrimoxazol, în special atunci când pacientului i se prescriu alte medicamente care economisesc potasiu (de exemplu, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA)) și în timpul tratamentului prelungit pentru a evita hiperkaliemia. Nitroimidazoli Acești agenți sunt activi împotriva bacteriilor anaerobe și a unor protozoare patogene. Cel mai utilizat medicament este metronidazolul (Fig. 8.5). Altele includ tinidazol și nimorazol. După reducerea grupării lor „nitro” la o grupare nitrohidroxil amino de către enzimele microbiene, nitroimidazolii provoacă rupturi de catenă în ADN-ul microbian. Metronidazolul joacă un rol major în tratamentul infecțiilor bacteriene anaerobe, în special a celor datorate Bacteroides spp. Este, de asemenea, utilizat profilactic în chirurgia colonului. Poate fi administrat oral, sub formă de supozitor (bine absorbit și ieftin) sau intravenos (mai scump). Este, de asemenea, tratamentul de primă intenție pentru infecția ușoară cu C. difficile, amoebiază, giardioză și infecția cu Trichomonas vaginalis.

Nitroimidazolii pot produce o reacție disulfiram-like administrați împreună cu consumul de etanol și pot spori efectul anticoagulant al warfarinei; pacienții trebuie avertizați să nu bea alcool în timpul tratamentului. Acestea sunt tumorigene la animale și mutagene pentru bacterii, deși carcinogenitatea nu a fost descrisă la om. Utilizarea prelungită provoacă un gust metalic și polineuropatie. Tratamentele cu doze mari trebuie evitate în timpul sarcinii și în timpul alăptării, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc riscurile.

ALTE ANTIBIOTICE Clindamicina Clindamicina nu este utilizată pe scară largă datorită asocierii sale puternice cu infecția cu C. difficile. Este activă împotriva cocilor Gram-pozitivi, inclusiv împotriva unor stafilococi rezistenți la penicilină și este un agent util pentru celulita severă streptococică sau stafilococică. Are efectul suplimentar de inhibare a toxinei 1 (TSTS- 12) care produce sindromul de șoc toxic stafilococic și a producției de toxină alfa, și are un rol în infecțiile cauzate de S. aureus-secretor de leucocidină Panton Valentine (PVL). Este activă și împotriva anaerobilor, în special a speciilor Bacteroides. Se concentrează bine în os și este utilizată pentru osteomielită. Nitrofurantoin Nitrofurantoinul este un agent vechi care este încă utilizat pe scară largă ca tratament oral pentru ITU necomplicată. Este activ pe aproape toți agenții patogeni urinari comuni, cu excepția Proteus spp., iar rezistența rămâne rară. Este metabolizat pe scară largă, cu o excreție în urină de doar 20% a componentei active, ceea ce îl face nepotrivit pentru ITU complicată sau pielonefrită. Greața este principalul efect secundar și există raportări rare de neuropatie periferică, de obicei la pacienții cu insuficiență renală preexistentă. Poate provoca hemoliză la pacienții cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază și trebuie evitată la aceste categorii de pacienți. Mupirocina Mupirocina previne sinteza ARNului și a proteinelor bacteriene. Este utilizat numai în administrarea topică, în principal pentru eradicarea nazală a S. aureus, inclusiv MRSA, dar poate fi utilizat și pentru infecții cutanate minore și pentru tratamentul infecției cateterulului de dializă peritoneală. Rezistența la nivel înalt la mupirocină în MRSA datorită MupA codificată cu plasmidă poate duce la eșecul terapiilor topice. Fosfomicina Acesta este un antibiotic relativ vechi care a fost utilizat în unele țări europene timp de mulți ani. Inhibă biosinteza bacteriană a peptidoglicanului. Necesită un sistem funcțional de transport al zahărului (glucoză-6-fosfat) pentru absorbția de către Enterobacteriaceae, necesitând astfel modificări a metodelor standard de testare a susceptibilității. Este activă împotriva multor

organisme Gram-pozitive și E. coli, dar multe alte bacterii Gram-negative produc lent o enzimă (FosA) care este capabilă să distrugă medicamentul. Semnificația clinică a rezistenței mediate de FosA este neclară. Fosfomicina își păstrează activitatea împotriva multor E. coli producătoare de ESBL și, prin urmare, face obiectul unui interes reînnoit. Este din ce în ce mai utilizată în Marea Britanie, în special pentru ITU rezistente, și este disponibilă sub formă orală și intravenoasă. Rifaximina Aceasta este o rifamicină cu absorbție gastro-intestinală slabă. Este utilizată în encefalopatia portosistemică (vezi p. 1297) și în prevenirea diareei călătorilor; poate avea beneficii pe termen scurt în sindromul intestinului iritabil.

TRATAMENTUL INFECȚIILOR MULTIDROGREZISTENTE

CAUZATE

DE

ORGANISME

Staphylococcus aureus rezistent la meticilină Rezistența la meticilină este mediată prin modificări ale proteinei 2a de legare a penicilinei de peretele celular, o enzimă care catalizează reticularea peretelui celular, pe care meticilina sau flucloxacilina nu le poate inhiba. În Marea Britanie, majoritatea infecțiilor cu MRSA sunt asociate asistenței medicale. Infecțiile necomplicate sunt de obicei asociate cu catetere sau dispozitive intravasculare; în aceste cazuri, eliminarea liniei venoase (controlul sursei) ar trebui să facă parte din management. În aproximativ 5% din cazuri, infecția se poate disemina, cu răspândire pe cale hematogenă la oase, articulații și valve cardiace. Timp de decenii, medicamentul de primă intenție a fost vancomicina intravenoasă; pentru eficacitate terapeutică maximă sunt necesare pre-niveluri de 15-20 mg / L. Funcția renală trebuie atent monitorizată, deoarece vancomicina este nefrotoxică. Tratamentul este de minimum 2 săptămâni și, pentru infecția complicată, trebuie luată în considerare adăugarea unui al doilea agent (de exemplu acid fusidic, rifampicină, gentamicină sau ciprofloxacină). Cu toate acestea, nu există dovezi că acest lucru îmbunătățește rezultatele clinice: recent, un mare studiu din Marea Britanie cu rifampicină adjuvantă nu a demonstrat niciun beneficiu clinic în infecția bacteriană stafilococică. O alternativă la vancomicina intravenoasă este linezolidul, care face parte din clasa oxazolidanonelor. Avantajul major este că poate fi administrat pe cale orală și nu este nefrotoxic. Cu toate acestea, poate provoca mielosupresie reversibilă, în special trombocitopenie și, prin urmare, este necesară monitorizarea săptămânală a hemoleucogramei. Pe termen mai lung, există un risc mai mic de neuropatie periferică sau nevrită optică.

În timp ce MRSA este observat în principal în Marea Britanie în asociere cu dispozitive intravasculare, în SUA a fost descris ca determinând frecvent infecții severe ale pielii și ale țesuturilor moi. Tratamentul empiric include, prin urmare, antibiotice, cum ar fi linezolid, clindamicină sau cotrimoxazol. Enterococci rezistenți la Vancomicină Rezistența la vancomicină a enterococilor este mediată prin modificări ale precursorului peptidoglicanului de la D-Ala-D-Ala la D-Ala-D-Lac, prevenind legarea glicopeptidelor (vancomicină și teicoplanină) de acești precursori ai peretelui celular și inhibând sinteza peretelui celular. Majoritatea infecțiilor cauzate de enterococi rezistenți la vancomicină (VRE) sunt asociați asistenței medicale. Acest organism are o virulență scăzută, dar este dificil de tratat și, cu excepția endocarditei infecțioase, infecția cu VRE are în general consecințe reduse. Locurile mai frecvente de infecție sunt căile urinare și biliare. Singurul tratament oral este linezolid; opțiunile intravenoase sunt reprezentate de daptomicină și tigeciclină. Pseudomonas rezistentă la Carbapeneme Cea mai frecventă cauză a rezistenței la carbapeneme a Pseudomonas este expresia crescută a sistemelor de eflux sau impermeabilitatea crescută datorită scăderii expresiei porinei. Cel mai frecvent, Pseudomonas rezistent la carbapenem provoacă infecții legate de dispozitive sau infecții ale tractului respirator inferior. Dacă boala este monorezistentă, opțiunile de tratament includ ciprofloxacină, gentamicină, ceftazidină și piperacilină / tazobactam (tazocin). Cu toate acestea, adesea, izolatele sunt multidrogrezistente, cu excepția colistinului intravenos. Acesta trebuie dozat în mod corespunzător și trebuie recoltate niveluri premedicamentoase, pentru a reduce la minimum riscul de nefrotoxicitate și neurotoxicitate. Mai recent, ceftolazonă / tazobactam a devenit disponibilă și este eficientă împotriva Pseudomonas multidrogrezistente, fiind de asemenea și mai puțin toxică decât colistina. Enterobacteriacee care produc β-lactamază cu spectru extins ESBL sunt enzime inactivate care conferă rezistență la majoritatea antibioticelor βlactamice, inclusiv peniciline, cefalosporine și aztreonam. În Marea Britanie, E. coli producătoare de ESBL de tip CTX-M-15 a apărut brusc în 2004 și aproximativ 15% din toate izolatele bacteriene de E. coli sunt acum producătoare de ESBL. Alte Enterobacteriaceae, cel mai frecvent K. pneumoniae, pot fi, de asemenea, producătoare de ESBL. Cele mai frecvente locuri de infecție pentru Enterobacteriaceaele producătoare de ESBL sunt tractul urinar și, mai rar, tractul gastro-intestinal sau hepatobiliar. Pentru ambele organisme, aceste izolate sunt adesea multirezistente și pot exprima rezistență la antibiotice precum ciprofloxacina, cotrimoxazolul și gentamicina. Pilonul principal al tratamentului este un carbapenem, fie meropenem intravenos de trei ori pe zi, fie, dacă se ia în considerare OPAT, ertapenem intravenos o dată pe zi. Opțiunile potențiale de economisire a carbapenemului includ amikacină intravenoasă sau temocilină intravenoasă, dar potrivirea acestor alegeri depinde de locurile de infecție. Chiar și

atunci când organismul infectant se dovedește a fi susceptibil la peniciline prin concentrația minimă inhibitoare (CMI), trebuie utilizat un carbapenem, deoarece piperacilina / tazobactamul s-a dovedit a fi inferior carbapenemelor într-un studiu recent. Enterobacteriaceae rezistente la Carbapenem Rezistența la carbapeneme este mediată prin producerea de enzime care inactivează carbapenemele, împreună cu majoritatea beta-lactamicelor, și de aceea se numesc carbapenemaze. La fel ca Enterobacteriaceaele producătoare de ESBL, Enterobacteriaceaele (CRE) rezistente la carbapeneme cauzează cel mai frecvent ITU. La nivel mondial, cele mai frecvente cinci tipuri de carbapenemaze sunt K. pneumoniae carbapenemaza (KPC), New Delhi metallo-β-lactamaza (NDM), Verona integron-codificată metallo-β-lactamaza (VIM), imipenemaza metallo-β-lactamaza (IMP) și oxacilina carbapenemaza (OXA). În Marea Britanie, cele mai comune tipuri de CRE sunt OXA-48, NDM și KPC. Izolatele rezistente la carbapeneme cu producție de OXA-48 sau KPC pot fi sensibile la chinolone și aminoglicozide, astfel încât alte opțiuni terapeutice utilizate în mod obișnuit sunt disponibile pentru tratament. A fost raportată rezistență la ceftazidină / avibactam cele care produc KPC și OXA-48, dar rămâne rară. Izolatele care produc NDM-uri tind să fie panrezistente, cu excepția colistinei, fosfomicinei și tigeciclinei. Testarea sensibilității pentru fiecare dintre aceste medicamente împotriva izolatelor CRE nu este bine standardizată. Analiza genetică sugerează că Klebsiella este intrinsec rezistentă la fosfomicină și că heterorezistența la colistin și tigeciclină pot apărea în timpul terapiei. În aceste circumstanțe, colistina este pilonul principal al tratamentului, cu tigeciclina și uneori fosfomicina utilizate ca terapie adjuvantă, în funcție de datele de susceptibilitate. Meropenemul, administrat în bolus sau perfuzie, este, de asemenea, benefic ca terapie țintită atunci când organismele demonstrează sensibilitate intermediară, după cum reiese dintr-un CMI de 8-16 mg / L. Prin urmare, înțelegerea mecanismelor de producție a CRE este utilă atunci când alegeți diferite opțiuni de tratament.

Echilibrul hidro-electrolitic și acido-bazic Competențe esențiale și cunoștințe Învățarea despre dezechilibrele hidro-electrolitice și fiziologia acido-bazică poate fi o experiență descurajantă atât pentru studenții la medicină, cât și pentru medicii practicanți. Cu toate acestea, aceste tulburări formează unele dintre cele mai frecvente prezentări la spital și pot complica o gamă largă de alte afecțiuni, astfel încât toți medicii trebuie să aibă încredere atunci când se adresează acestora. Acest capitol trece în revistă fiziologia care stă la baza echilibrului normal al fluidelor, electroliților și acido-bazic și discută tulburările chimiei sângelui cauzate de factori dietetici, afecțiuni medicale subiacente și tratamente medicale. Aceste dezechilibre pot fi acute sau

cronice, pot avea diferite grade de severitate și pot fi sau nu parțial compensate de mecanismele de reglare ale organismului. Abilitățile cheie pe care trebuie să le stăpânească studenții includ: • • •

evaluarea cuprinzătoare a echilibrului hidric al pacientului și câștigarea încrederii în prescrierea adecvată a fluidelor intravenoase și a diureticelor dezvoltarea unei abordări diagnostice adecvate a anomaliilor electroliților obișnuiți, inclusiv sodiu și potasiu înțelegerea implicațiilor unui pH sanguin anormal și diagnosticarea cauzelor comune ale acidozei și alcalozei.

Aceste abilități pot fi cel mai bine învățate prin experiență - în special prin evaluarea pacienților care se prezintă la secția de urgență a spitalului sau care au fost internați în unitățile de terapie intensivă. Profitați de ocazie pentru a revizui fișele pacienților în care se pot citi date despre echilibrul fluidelor pacienților în gărzi și încercați (cu supraveghere) să exersați prescrierea adecvată a fluidelor intravenoase. Revedeți rezultatele analizelor gazelor din sânge și rezolvați orice anomalii arătate. ABILITĂȚI CLINICE PENTRU ECHILIBRUL HIDRO-ELECTROLITIC ȘI ACIDO-BAZIC Evaluarea echilibrului hidric al unui pacient este o abilitate cheie pentru toți medicii, care necesită abilități clinice în luarea istoricului (Caseta 9.1), examinarea (figura de la baza acestei pagini) și interpretarea datelor (Caseta 9.2). Mulți pacienți sunt hipovolemici la internarea în spital ca urmare a unei boli acute. Algoritmul de la pagina 182 ajută la luarea deciziilor cu privire la terapia intravenoasă cu lichide la acești de pacienți. Alții vor prezenta semne ale volumului extracelular crescut și necesită terapie diuretică (vezi p. 173). Evaluarea tulburărilor echilibrului acido-bazic Analiza gazelor arteriale sau venoase se efectuează cu ușurință în majoritatea spitalelor folosind analizoare de masă pentru sânge (Fig. 9.1), care măsoară: • • • • •

PH-ul sângelui Presiunea parțială a dioxidului de carbon (PCO2) și a oxigenului (O2) Excesul de bază calculat (BE) și bicarbonatul (HCO3) Electroliții sangvini inclusiv concentrațiile de sodiu și potasiu Alte molecule care includ glucoza și lactatul

Aceste informații sunt vitale în evaluarea insuficienței respiratorii, a bolilor critice (eșecul de a menține pH-ul sanguin în intervalul normal este adesea un marker prognostic slab), precum și a tulburărilor cronice care afectează homeostazia acido-bazică. O abordare treptată a interpretării analizelor gazelor din sânge este prezentată în Fig. 9.2. Întotdeauna merită să parcurgeți complet un raport de analiză a gazelor din sânge, care să

descrie toate anomaliile prezente, înainte de a cuprinde diferitele anomalii împreună într-o descriere completă. APA ȘI ELECTROLIȚII La persoanele sănătoase normale, apa corporală totală constituie 50-60% din greutatea corporală la bărbați și 45-50% la femei. La un bărbat sănătos de 70 kg, apa totală din corp este de aproximativ 42 L. Aceasta este conținută în trei compartimente majore: • • •

Lichid intracelular (28 L, aproximativ 35% din greutatea corporală) Lichid extracelular - lichidul interstițial care scaldă celulele (9,4 L, aproximativ 12%) Plasmă (tot extracelulară) (4,6 L, aproximativ 4-5%).

În plus, cantități mici de apă sunt conținute în os, în țesutul conjunctiv dens și în secreții epiteliale, cum ar fi secrețiile digestive și lichidul cefalorahidian (LCR). Fluidele intracelulare și interstițiale sunt separate de membrana celulară; lichidul interstițial și plasma sunt separate de peretele capilar (Fig. 9.3). În absența solvitului, moleculele de apă se mișcă aleatoriu și în număr egal în ambele direcții pe o membrană semipermeabilă. Cu toate acestea, dacă este adăugat solvit pe o parte a membranei, forțele de coeziune intermoleculare reduc activitatea moleculelor de apă. Ca urmare, apa tinde să rămână în compartimentul care conține solviți, deoarece există o mai mică difuzie liberă pe membrană. Această capacitate de a reține apa în compartiment poate fi măsurată ca presiune osmotică. Presiunea osmotică Presiunea osmotică este principalul determinant al distribuției apei între cele trei compartimente majore. Concentrațiile principalelor substanțe dizolvate în compartimente diferă, fiecare având un singur solvit care este limitat în primul rând la compartimentul respectiv și, prin urmare, determină presiunea osmotică: • •

Lichidul intracelular conține în principal potasiu (K+) (majoritatea Mg2 + intracelular este legat și inactiv din punct de vedere osmotic). În compartimentul extracelular, sărurile de Na+ predomină în fluidul interstițial, iar proteinele în plasmă.

Reglarea volumului plasmatic este oarecum mai complicată din cauza tendinței proteinelor plasmatice de a reține apa în spațiul vascular printr-un efect oncotic care este parțial contrabalansat de presiunea hidrostatică din capilare generată de contracția cardiacă (vezi Fig. 9.3). Compoziția fluidelor intracelulare și extracelulare este prezentată în Caseta 9.3. Solviții activi din punct de vedere osmotic nu pot părăsi liber compartimentul lor. Peretele capilar, de exemplu, este relativ impermeabil la proteinele plasmatice, iar membrana celulară este „impermeabilă” la Na+ și K+ deoarece pompa Na+ / K+ -adenozin trifosfatază (ATPază) restricționează în mare măsură Na+ la fluidul extracelular și K+ la fluidul intracelular.

Prin contrast, Na+ traversează liber peretele capilar și atinge concentrații similare în interstițiu și plasmă; ca urmare, nu contribuie la distribuția fluidelor între aceste compartimente. În mod similar, ureea traversează atât peretele capilar, cât și membrana celulară și este inactivă din punct de vedere osmotic. Astfel, reținerea ureei în insuficiența renală nu modifică distribuția apei totale din corp. Depozitele de Na+ din corp sunt determinantul principal al volumului de lichid extracelular. Astfel, volumul extracelular - și, prin urmare, perfuzia tisulară - sunt menținute prin modificări adecvate ale excreției de Na+. De exemplu, dacă aportul de Na+ este crescut, Na+ suplimentar va fi inițial adăugat la fluidul extracelular. Creșterea asociată a osmolalității extracelulare va face ca apa să iasă din celule, ducând la expansiunea volumului extracelular. Echilibrul se restabilește prin excreția excesului de Na+ în urină. Distribuirea diferitelor tipuri de lichid de înlocuire Figura 9.4 prezintă efectele relative asupra compartimentelor prin adăugarea de volume identice de apă, soluție salină și soluții coloidale. Un litru de apă administrat intravenos sub formă de glucoză 5% (care este metabolizat rapid pentru a genera energie, apă și dioxid de carbon) este distribuit în mod egal în toate compartimentele, în timp ce aceeași cantitate de 0,9% soluție salină rămâne în compartimentul extracelular. Acesta din urmă este astfel tratamentul corect pentru depleția extracelulară a apei - sodiul păstrând apa în acest compartiment. Adăugarea a 1 L de coloid cu presiunea sa oncotică ridicată rămâne în compartimentul vascular și a fost un tratament pentru hipovolemie, deși în general se folosește 0,9% soluție salină. Reglarea volumului extracelular Volumul extracelular este determinat de concentrația de sodiu. Reglarea volumului extracelular depinde de un control strict al echilibrului de sodiu, care este exercitat de rinichii normali (Fig. 9.5). Excreția renală de Na+ variază direct în funcție de volumul circulant efectiv. La un om de 70 kg, fluidul plasmatic constituie o treime din volumul extracelular (4,6 L); din aceasta, 85% (3,9 L) se află în circulația venoasă și doar 15% (0,7 L) se află în artere. Plenitudinea compartimentului vascular arterial (volumul sanguin arterial efectiv, EABV) este determinantul principal al excreției renale de sodiu și apă: adică volumul circulator efectiv în scopul menținerii homeostaziei fluidelor corporale. Plenitudinea compartimentului arterial depinde de o relație între debitul cardiac și rezistența arterială periferică. Astfel, diminuarea EABV este inițiată de o scădere a debitului cardiac sau o scădere a rezistenței arteriale periferice (o creștere a capacității de susținere a arborelui vascular arterial). Când EABV este extins, excreția urinară de Na+ este crescută și poate depăși 100 mmol / L. Prin contrast, urina poate fi practic fără Na+ în prezența depleției EABV și a unei funcții renale normale.

Aceste modificări ale excreției de Na+ pot rezulta din alterări atât a sarcinii filtrate, determinată în primul rând de rata de filtrare glomerulară (RFG), cât și a reabsorbției tubulare, care este afectată de mai mulți factori. În general, modificările reabsorbției tubulare constituie principalul răspuns adaptiv la fluctuațiile volumului circulant efectiv. Cum se întâmplă acest lucru poate fi apreciat din Caseta 9.4 și Fig. 9.6 și din Fig. 36.3, care descrie locurile și factorii determinanți ai reabsorbției segmentare de Na+. Deși ansa Henle și tubii distali aduc o contribuție generală majoră la manipularea netă a Na+, transportul în aceste segmente variază în principal cu cantitatea de Na+ livrată; adică reabsorbția este dependentă de flux. În comparație, reglarea neurohumorală a reabsorbției Na+ în funcție de nevoile corpului are loc în primul rând în tubii proximali și canalele colectoare. Bolile asociate cu funcționarea defectuoasă a fiecărei secțiuni a tubului sunt prezentate în Caseta 9.5. Reglarea neurohormonală a volumului extracelular Aceasta este mediată de receptori de volum care simt modificări ale EABV, mai degrabă decât modificări ale concentrației de sodiu. Acești receptori sunt distribuiți atât în țesuturile renale, cât și în cele cardiovasculare. •

Receptori intrarenali. Receptorii din pereții arteriolelor glomerulare aferente răspund, prin intermediul aparatului juxtaglomerular, la modificări ale perfuziei renale și controlează activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (vezi p. 1347). În plus, concentrația de sodiu în tubul distal și activitatea nervoasă simpatică modifică eliberarea reninei din celulele juxtaglomerulare. Prostaglandinele I2 și E2 sunt, de asemenea, generate în rinichi ca răspuns la angiotensina II, acționând pentru menținerea RFG și a excreției de sodiu și apă și modulând efectul acestui hormon de reținere a sodiului.

•

Receptori extrarenali. Aceștia sunt situați în arborele vascular din atriul stâng și în venele toracice majore, precum și în sinusul carotidian și arcada aortică. Acești receptori de volum răspund la o ușoară reducere a volumului circulant efectiv și acest lucru are ca rezultat creșterea activității nervoase simpatice și o creștere a catecolaminelor. În plus, receptorii de volum din atrii controlează eliberarea unui puternic hormon natriuretic peptidul natriuretic atrială (ANP) - din granule situate în pereții atriali (vezi p. 1346).

Receptorii arteriali de înaltă presiune (carotidă, arc aortic, aparat juxtaglomerular) predomină asupra receptorilor de volum cu presiune scăzută în controlul volumului la mamifere. Aldosteronul și eventual ANP sunt responsabile de variațiile zilnice ale excreției de Na+, prin capacitatea lor respectivă de a crește și diminua reabsorbția Na+ în canalele colectoare. •

Un exces de sare, de exemplu, duce la o creștere a volumului circulator și extracelular efectiv, crescând atât presiunea de perfuzie renală, cât și presiunea de umplere atrială și arterială. Creșterea presiunii de perfuzie renală reduce secreția de renină și ulterior cea de angiotensină II și aldosteron (vezi Fig. 36.6), în timp ce creșterea presiunii de umplere

atrială și arterială crește eliberarea de ANP. Acești factori se combină pentru a reduce reabsorbția Na+ în canalul colector, favorizând astfel excreția excesului de Na+. •

În contrast, la pacienții cu un aport scăzut de Na+ sau la cei care au depleție de volum ca urmare a vărsăturilor sau diareei, scăderea consecutivă a volumului eficient crește activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron și reduce secreția de ANP. Efectul net este reabsorbția sporită a Na+ în canalele colectoare, ducând la o scădere a excreției de Na+. Aceasta crește volumul extracelular spre normal.

În prezența unei hipovolemii mai accentuate, o scădere a RFG duce la o creștere a reabsorbției Na+ în tubul proximal și în ramura ascendentă subțire a ansei Henle, ceea ce contribuie la retenția Na+. Acest lucru este cauzat de o activitate simpatică îmbunătățită care acționează direct asupra rinichilor și indirect, stimulând secreția de renină / angiotensină II (vezi Fig. 9.5B) și eliberarea non-osmotică a hormonului antidiuretic (ADH), numit și vasopresină. Fenomenul de natriureză de presiune poate fi apărarea finală împotriva modificărilor volumului circulant efectiv. Hipovolemia persistentă marcată duce la hipotensiune arterială sistemică și absorbția crescută a sării și a apei în tubii proximali și ramura ascendentă a ansei Henle. Acest proces este parțial mediat de modificări ale presiunii hidrostatice interstițiale renale și de producția locală de prostaglandine și oxid nitric. Episoadele recurente de hipovolemie pot duce, în timp, la boli renale cronice (BCR), cum ar fi în sindromul descris recent nefropatie mezoamericană, în care episoadele recurente de stres termic sunt considerate a fi o cauză pentru această patologie la muncitorii agricoli de sex masculin tineri până la vârsta mijlocie, de-a lungul coastei Pacificului în America Centrală. Reglarea volumului în condiții de edem Sodiul și apa sunt reținute în ciuda volumului extracelular crescut în condiții edematoase, cum ar fi insuficiența cardiacă, ciroza hepatică și hipoalbuminemia. În acest context principalul mediator al retenției de sare și apă este conceptul de subumplere arterială datorită fie scăderii debitului cardiac, fie a rezistenței arteriale periferice reduse. Subumplerea arterială în aceste condiții duce la reducerea presiunii sau întinderii (adică „descărcarea” receptorilor de volum arterial), care are ca rezultat activarea sistemului nervos simpatic, activarea sistemului reninăangiotensină-aldosteron și eliberarea non-osmotică a ADH. Acești mediatori neurohumorali promovează retenția de sare și apă în fața volumului extracelular crescut (vezi Fig. 9.5A). Mecanismul scăderii afectate de acțiunile aldosteronului și rezistența la ANP Activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron nu numai că este crescută în afecțiuni edematoase, cum ar fi insuficiența cardiacă, ciroză hepatică și hipoalbuminemie, dar și acțiunea aldosteronului este mai persistentă decât la subiecții normali și la pacienții cu hiperaldosteronism primar (sindromul Conn), care au secreție crescută de aldosteron (vezi p. 606).

La subiecții normali, dozele mari de mineralocorticoizi cresc inițial retenția renală de sodiu, astfel încât volumul extracelular este crescut cu 1,5-2 L. Cu toate acestea, retenția renală de sodiu încetează, echilibrul de sodiu este restabilit și nu există un edem detectabil. Această evadare din retenția de sodiu mediată de mineralocorticoizi explică de ce edemul nu este o trăsătură caracteristică a hiperaldosteronismului primar. Evadarea este dependentă de o expunere crescută la sodiu la locul de acțiune al aldosteronului în canalele colectoare. Expunerea crescută la sodiu la nivel distal se realizează prin supraumplere arterială mediată de volum extracelular ridicat. Acest lucru suprimă activitatea simpatică și generarea de angiotensină II și crește eliberarea cardiacă a ANP rezultând creșterea presiunii de perfuzie renală și a RFG. Rezultatul net al acestor evenimente este reducerea absorbției de sodiu în tubii proximali și creșterea livrării distale de sodiu, care copleșește acțiunile de reținere a sodiului ale aldosteronului. La pacienții cu afecțiunile edematoase descrise, cum ar fi insuficiența cardiacă, evadarea din acțiunile de reținere a sodiului ale aldosteronului nu are loc și, prin urmare, continuă să rețină sodiul ca răspuns la aldosteron. În consecință, au natriureză substanțială atunci când li se administrează spironolactonă, care blochează receptorii mineralocorticoizi. Stimularea alfaadrenergică și creșterea angiotensinei II cresc transportul de sodiu în tubul proximal, iar perfuzia renală și RFG reduse cresc și mai mult absorbția de sodiu din tubii proximali, prezentând mai puțin sodiu și apă în fluidul tubular. Expunerea la sodiu în porțiunea distală a nefronului și, prin urmare, în canalul colector, este redusă. În mod similar, eliberarea crescută de ANP cardiac în aceste condiții necesită o concentrație optimă de sodiu la locul acțiunii sale în canalul colector pentru efectele sale natriuretice dorite. Scăderea livrării de sodiu în canalul colector este, prin urmare, explicația cea mai probabilă pentru retenția persistentă de sodiu mediată de aldosteron, absența fenomenului de evacuare și rezistența la peptidele natriuretice la acești pacienți (vezi Fig. 9.5B). Reglarea excreției apei Homeostazia apei corpului este afectată de sete și de funcțiile de concentrare și de diluare a urinei a rinichiului. Acestea, la rândul lor, sunt controlate de osmoreceptori intracelulari, în principal în hipotalamus, într-o oarecare măsură de receptori de volum în vasele de capacitanță aproape de inimă și prin sistemul renină-angiotensină. Dintre acestea, controlul major și cel mai bine înțeles este prin osmoreceptori. Modificări ale concentrației plasmatice de Na+ și ale osmolalității sunt resimțite de osmoreceptori care influențează atât setea, cât și eliberarea ADH (vasopresina) din nucleii supraoptici și paraventriculari ai hipotalamusului anterior. ADH joacă un rol central în concentrarea urinară prin creșterea permeabilității la apă a canalelor colectoare corticale și medulare normal impermeabile. Există trei receptori majori cuplați cu proteina G pentru vasopresină (ADH): •

V1A găsit în celulele musculare netede vasculare: activarea induce vasoconstricție.

•

V1B în hipofiza anterioară și la nivelul întregului creier: aceasta mediază efectul ADH asupra hipofizei, ducând la eliberarea hormonului adrenocorticotrop (ACTH).

•

Receptorii V2 din celulele principale ale tubului contort distal al rinichiului și canalele colectoare: acestea mediază răspunsul ADH.

Capacitatea ADH de a crește osmolalitatea urinei este legată indirect de transportul în ramura ascendentă a ansei Henle, care reabsorbe NaCl fără apă. Acest proces, care este pasul principal în mecanismul de contracurent, are două efecte: face ca fluidul tubular să se dilueze și să se concentreze interstițiul medular. În absența ADH, o cantitate mică de apă este reabsorbită în canalele colectoare și se elimină o urină diluată. Prin contrast, prezența ADH favorizează reabsorbția apei în canalele colectoare în prezența gradientului osmotic favorabil dintre lichidul tubular și interstițiul mai concentrat. Ca urmare, există o creștere a osmolalității urinei și o scădere a volumului de urină. Canalul colector cortical are două tipuri de celule (vezi și p. 1343) cu funcții foarte diferite: •

Celulele principale (aproximativ 65%) au canale de sodiu și potasiu în membrana apicală și, ca în toate celulele care reabsorb sodiu, au și pompele de Na+ / K+ -ATPaze în membrana basolaterală.

•

În comparație, celulele intercalate nu transportă NaCl (deoarece au un nivel mai scăzut al activității Na+ / K+ -ATPazei), dar joacă un rol în manipularea hidrogenului și a bicarbonatului și în reabsorbția potasiului în stările de epuizare a potasiului.

Creșterea permeabilității apei în canalele colectoare indusă de ADH are loc în principal în celulele principale. ADH acționează asupra receptorilor V2 (vasopresină) localizați pe suprafața bazolaterală a celulelor principale, rezultând activarea adenilat ciclazei. Acest lucru duce la activarea protein kinazei și la vezicule citoplasmatice pre-formate care conțin canale de apă unice (numite acqaporine) care se deplasează către și apoi sunt introduse în membrana luminală. Canalele de apă se întind pe membrana luminală și permit mișcarea apei în celule în prezența unui gradient osmotic favorabil (Fig. 9.7). Această apă este apoi readusă rapid în circulația sistemică prin membrana basolaterală. Când efectul ADH s-a terminat, canalele de apă sunt îndepărtate din membrana luminală prin endocitoză și returnate în citoplasmă. Un defect în orice etapă a acestei căi, cum ar fi atașarea ADH la receptorul său sau funcția canalului de apă, poate provoca rezistență la acțiunea ADH și o creștere a debitului de urină. Această tulburare se numește diabet insipid nefrogen. Osmolalitatea plasmei Pe lângă influențarea ratei de excreție a apei, ADH joacă un rol central în osmoreglare, deoarece eliberarea sa este direct afectată de osmolalitatea plasmatică. La o osmolalitate

plasmatică de < 275 mosmol / kg, care reprezintă de obicei o concentrație plasmatică de Na+ < 135-137 mmol / L, în esență nu există ADH circulant. Cu toate că osmolalitatea plasmatică crește peste acest prag, secreția de ADH crește progresiv. Două exemple simple vor ilustra mecanismele de bază ale osmoreglării, care este atât de eficientă încât concentrația plasmatică de Na+ este menținută în mod normal la 1-2% din valoarea sa inițială. •

Ingerarea unei cantități de apă duce la o reducere inițială a osmolalității plasmatice, diminuând astfel eliberarea de ADH. Reducerea care rezultă din reabsorbția apei în ductele colectoare permite excesului de apă să fie excretat într-o urină diluată.

•

Pierderea de apă rezultată din transpirație este urmată, în ordine, de o creștere atât a osmolalității plasmatice, cât și a secreției de ADH, reabsorbție sporită a apei și excreția adecvată a unui volum mic de urină concentrată. Acest efect renal al ADH minimizează pierderile suplimentare de apă, dar nu înlocuiește deficitul de apă existent. Astfel, osmoregularea optimă necesită o creștere a aportului de apă, care este mediată de o stimulare simultană a setei. Importanța setei poate fi ilustrată și prin studii efectuate la pacienți cu diabet insipid central, care au deficit de ADH. Acești pacienți se plâng adesea de poliurie marcată, care este cauzată de scăderea reabsorbției apei în canalele colectoare. Cu toate acestea, ei nu devin de obicei hipernatremici, deoarece pierderea de apă pe cale urinară este compensată de mecanismul setei.

Osmoreglarea versus reglarea volumică O concepție greșită obișnuită este că reglarea concentrației plasmatice de Na+ este strâns corelată cu reglarea excreției de Na+. Este, totuși, legată de reglarea volumului, care are senzori și efectori diferiți (receptori de volum) față de cei implicați în echilibrul apei și osmoreglare (osmoreceptori). Rolurile acestor două căi ar trebui luate în considerare separat în momentul evaluării pacienților. •

O cantitate de apă este excretată rapid (în 4-6 ore) prin inhibarea eliberării de ADH, astfel încât să existe o reabsorbție scăzută sau nici o reabsorbție a apei în canalele colectoare. Acest proces este în mod normal atât de eficient încât reglarea volumului nu este afectată și nu există nicio modificare în eliberarea ANP sau în activitatea sistemului reninăangiotensină-aldosteron. Astfel, o urină diluată este excretată și există puține modificări în excreția de Na+.

•

În schimb, administrarea de soluție salină 0,9%, determină o creștere a volumului, dar nicio modificare a osmolalității plasmatice. În acest context, secreția de ANP este crescută, secreția de aldosteron este redusă și secreția de ADH nu se modifică. Efectul net este excreția adecvată a excesului de Na+ într-o urină relativ izo-osmotică.

În unele cazuri, atât volumul, cât și osmolalitatea sunt modificate și ambele căi sunt activate. De exemplu, dacă o persoană cu funcție renală normală mănâncă chipsuri sau alune sărate fără să bea apă, excesul de Na+ va crește osmolalitatea plasmatică, ducând la mișcarea osmotică a apei din celule și la creșterea volumului extracelular. Creșterea osmolalității va stimula atât eliberarea de ADH, cât și setea (principalul motiv pentru care multe restaurante și baruri furnizează alimente sărate gratuite), în timp ce hipervolemia va spori secreția de ANP și o va suprima pe cea de aldosteron. Efectul net este excreția crescută de Na+ fără apă. Acest principiu al căilor separate ale volumului și osmoreglării este, de asemenea, evident în sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH). Pacienții cu SIADH (vezi p. 643) au excreția de apă afectată și hiponatremie (de diluție) cauzată de prezența persistentă a ADH. Cu toate acestea, eliberarea de ANP și aldosteron nu este afectată și, prin urmare, manipularea Na+ rămâne intactă. Aceste descoperiri au implicații în corectarea hiponatremiei în acest context, care necesită inițial restricționarea aportului de apă. ADH este, de asemenea, secretat de stimuli non-osmotici, cum ar fi stresul (de exemplu, intervenții chirurgicale, traume), volumul circulator efectiv redus semnificativ (de exemplu, insuficiență cardiacă, ciroză hepatică), tulburări psihiatrice și greață, indiferent de osmolalitatea plasmatică. Acesta este mediat de efectele hiperactivității simpatice asupra nucleilor supraoptici și paraventriculari. În plus față de retenția de apă, eliberarea de ADH în aceste condiții promovează vasoconstricția datorită activării receptorilor V1A (vasopresină) distribuiți în celulele musculare netede vasculare. Volum extracelular crescut Creșterea volumului extracelular apare în numeroase stări de boală. Semnele fizice depind de distribuția volumului în exces și de creșterea la nivel local sau sistemic. Conform principiilor Starling, distribuția depinde de: •

Complianța venoasă, care determină capacitanța compartimentului sanguin și astfel presiunea hidrostatică

•

Permeabilitatea capilară

•

Presiunea oncotică – dependentă în principal de albumina serică

•

Drenajul limfatic

În funcție de acești factori, acumularea de lichide poate duce la extinderea volumului interstițial, a volumului de sânge sau a ambelor.

Trăsături clinice Edemul periferic este cauzat de expansiunea volumului extracelular cu cel puțin 2 L (15%). Gleznele sunt în mod normal prima parte a corpului afectată. Edemul poate fi observat la nivelul feței, în special dimineața, sau dacă pacientul este în pat, edemul se poate acumula în zona sacrală. Extinderea volumului interstițial determină, de asemenea, edem pulmonar, efuziuni pleurale, revărsat pericardic și ascită. Extinderea volumului sanguin determină o presiune venoasă jugulară crescută, cardiomegalie, sunete cardiace supradăugate și cracmente bazale, precum și o tensiune arterială crescută.

Etiologie Extinderea volumului extracelular se datorează retenției renale de NaCl. Consumul crescut de sare nu determină în mod normal expansiunea volumului datorită mecanismelor homeostatice rapide care măresc excreția de sare. Cu toate acestea, o perfuzie intravenoasă rapidă cu un volum mare de soluție salină va determina expansiunea volumului. Insuficiența cardiacă Reducerea debitului cardiac și scăderea consecutivă a volumului circulator efectiv și a umplerii arteriale duc la activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, eliberarea nonosmotică a ADH și creșterea activității nervilor simpatici renali prin receptorii de volum și baroreceptori (vezi Fig. 9.5B). Suprasolicitarea simpatică crește, de asemenea, indirect, ADH și răspunsul sistemului renină-angiotensină-aldosteron în aceste condiții. Efectul cumulativ al acestor mediatori are ca rezultat creșterea rezistenței arteriolare periferice și renale și a retenției de apă și sodiu. Acești factori duc la expansiunea volumului extracelular și la creșterea presiunii venoase, provocând formarea edemului. Ciroza hepatică Mecanismul este complex, dar implică vasodilatație periferică, datorită creșterii generării de oxid nitric, rezultând reducerea EABV și umplerea arterială. Aceasta duce la activarea unui lanț de evenimente comune și la alte afecțiuni cu vasodilatație periferică marcată și insuficiență cardiacă (vezi Fig. 9.5). Efectul cumulativ are ca rezultat creșterea retenției de apă și sodiu și formarea edemului. Sindromul nefrotic Edemul interstițial este o descoperire clinică obișnuită prin hipoalbuminemie, în special în sindromul nefrotic. Extinderea compartimentului interstițial este secundară acumulării de sodiu în compartimentul extracelular. Acest lucru se datorează unui dezechilibru între aportul de

sodiu pe cale orală (sau parenterală) și pierderea de sodiu urinară, precum și modificări ale transferului de lichid între pereții capilari. La nivel intrarenal retenția sodiului se face la nivelul ductului de colectare cortical (CCD), unde expresia și activitatea Na + / K + -ATPazei sunt crescute de trei ori de-a lungul suprafeței bazolaterale (vezi Fig. 9.6). În plus, activitatea canalului de sodiu epitelial sensibil la amiloride este, de asemenea, crescută în CCD. Retenția renală de sodiu ar trebui, în mod normal, să fie contrabalansată de secreția crescută de sodiu în ductul colector medular intern, determinată de eliberarea ANP. Această cale de reglare este modificată la pacienții cu sindrom nefrotic prin catabolismul renal specific sporit al guanozin monofosfatului ciclic (cGMP, al doilea mesager pentru ANP) după activarea fosfodiesterazei. Apariția edemului a fost atribuită în mod clasic scăderii presiunii oncotice plasmatice și creșterii ulterioare a gradientului oncotic transcapilar. Cu toate acestea, presiunea oncotică și gradientul oncotic transcapilar rămân neschimbate și gradientul de presiune hidrostatică transcapilară nu este modificat. Mecanismul edemului observat în sindromul nefrotic este creșterea conductivității hidraulice capilare (o măsură a permeabilității). În plus, ANP circulant crescut poate crește conductivitatea hidraulică capilară prin modificarea permeabilității complexelor de joncțiune intercelulare. Mai mult, reducerea volumului circulator efectiv și scăderea consecutivă a debitului cardiac și a umplerii arteriale pot duce la un lanț de evenimente, ca și în insuficiența cardiacă și ciroză (vezi mai devreme și Fig. 9.2). Acești factori au ca rezultat expansiunea volumului extracelular și formarea edemului. Retenția de sodiu O scădere a RFG scade capacitatea renală de a excreta sodiu. Acest lucru poate fi acut, ca și în sindromul nefritic acut (vezi p. 1360), sau poate fi o prezentare a BCR. În insuficiența renală în stadiul final, volumul extracelular este controlat de echilibrul dintre aportul de sare și îndepărtarea acestuia prin dializă. Numeroase medicamente provoacă retenție renală de sodiu, în special la pacienții a căror funcție renală este deja afectată: •

Estrogenii determină retenție ușoară de sodiu, datorită unui efect slab asemănător aldosteronului. Acesta este motivul creșterii în greutate în faza premenstruală.

•

Mineralocorticoizii și lemnul dulce (acesta din urmă potențează acțiunea cortizolului de retenție a sodiului) au acțiuni asemănătoare aldosteronului.

•

Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) determină retenție de sodiu în prezența activării sistemului renină – angiotensină– aldosteron în insuficiență cardiacă, în ciroză și în stenoza arterei renale.

•

Tiazolidindionele (TZD; vezi p. 718) sunt utilizate pe scară largă pentru tratarea diabetului de tip 2. Mecanismul lor de acțiune este atribuit legării și activării sistemului receptorului- γ activat de proliferatorul de peroxizom (PPAR-γ). PPAR sunt factori de transcripție nucleară, esențiali pentru controlul metabolismului energetic, care sunt modulați prin legare cu metaboliții specifici ai acizilor grași tisulari. Dintre cele trei izoforme PPAR, γ a fost extensiv studiat și este exprimat la niveluri ridicate în țesuturile adipoase și hepatice, macrofage, celulele β pancreatice și celulele principale ale ductului colector. Aceste medicamente au fost asociate cu retenția de sare și apă și sunt contraindicate la pacienții cu insuficiență cardiacă. Edemul indus de TZD este cauzat, de asemenea, de suprareglarea canalului epitelial transportor de Na (ENaC), dar pe căi diferite. Diureticele de primă intenție pentru edemul indus de TZD sunt amilorida și triamterenul.

Cantități substanțiale de sodiu și apă se pot acumula în organism fără edem evident clinic sau dovezi ale creșterii presiunii venoase. În special, mai mulți litri se pot acumula în spațiul pleural sau ca și ascită; aceste spații sunt denumite „spațiul trei”. Osul poate acționa și ca „chiuvetă” pentru sodiu și apă. Alte cauze ale edemului •

Inițierea tratamentului cu insulină pentru diabetul de tip 1 și reluarea alimentării după malnutriție sunt ambele asociate cu dezvoltarea edemului tranzitoriu. Mecanismul este complex, dar implică suprareglarea ENaC în celulele principale ale ductului colector. Acest transportor este sensibil la amilorid, ceea ce face din amiloridă sau triamteren diureticul ales în edemul indus de insulină.

•

Edemul poate rezulta din creșterea presiunii capilare datorită relaxării arteriolelor precapilare. Cel mai bun exemplu este edemul periferic cauzat de blocantele canalelor de calciu dihidropiridinice, cum ar fi amlodipina, care afectează până la 10% dintre pacienți. Edemul se rezolvă, de obicei, prin oprirea medicamentului cauzator.

•

Edemul este, de asemenea, cauzat de creșterea presiunii oncotice interstițiale, ca urmare a creșterii permeabilității capilare la proteine. Acest lucru poate apărea ca parte a unui sindrom rar de deficit de complement; cu utilizarea terapeutică a interleukinei 2 în chimioterapia cancerului; sau în sindromul de hiperstimulare ovariană (vezi p. 632).

Edemul idiopatic Acesta tinde să apară la femeile fără insuficiență cardiacă, hipoalbuminemie, boli renale sau endocrine. Edemul este intermitent și adesea mai grav în faza premenstruală. Condiția se remite după menopauză. Pacienții se plâng de umflarea feței, a mâinilor, a sânilor și a coapselor și de senzația de balonare. Retenția de sodiu pe timpul zilei și creșterea excreției de sodiu în

poziția de decubit sunt caracteristice; o scădere anormală a volumului plasmatic în picioare, cauzată de permeabilitatea capilară crescută la proteine, poate fi cauza acestui fapt. Edemul poate răspunde la diuretice, dar revine atunci când administrarea este întreruptă. Un sindrom similar al retenției de sodiu dependent de diuretic poate fi cauzat de abuzul de diuretice - de exemplu, ca parte a unei încercări de a pierde în greutate; sindromul a fost descris înainte ca diureticele să fie introduse pentru uz clinic, deci cauza rămâne neclară. Creșterea locală a edemului Acest lucru nu reflectă perturbarea controlului volumului extracelular în sine, dar poate provoca confuzie clinică. Exemple sunt edemul gleznei cauzat de leziuni venoase sau limfatice în urma trombozei sau intervențiilor chirurgicale, edemul gleznei sau picioarelor datorat imobilității, edemul brațului datorat trombozei subclaviculare și edemul facial datorită obstrucției venei cave superioare.

Management

Cauza de bază ar trebui tratată acolo unde este posibil. Insuficiența cardiacă, de exemplu, ar trebui tratată și trebuie retrase medicamentele dăunătoare, cum ar fi AINS. Restricția de sodiu are doar un rol limitat, dar este utilă la pacienții care sunt rezistenți la diuretice. Aportul de sodiu poate fi redus cu ușurință la aproximativ 100 mmol (2 g) pe zi; reducerile sub acest prag sunt adesea dificil de realizat fără a afecta gustul alimentelor. Manevrele care măresc întoarcerea venoasă (de exemplu repaus strict la pat sau imersie în apă) stimulează excreția de sare și apă prin efecte asupra debitului cardiac și eliberării de ANP, dar rareori au valoare practică. Principala bază a tratamentului este utilizarea agenților diuretici, care cresc excreția de sodiu, clor și apă în rinichi (caseta 9.6). Acești agenți acționează prin interferența cu pompele ionice membranare care sunt prezente pe numeroase tipuri de celule; acestea ating în special specificitatea rinichilor prin faptul că sunt secretate în tubul proximal, rezultând concentrații mult mai mari în lichidul tubular decât în alte părți ale corpului. Utilizarea clinică a diureticelor Diuretice de ansă Aceste diuretice puternice sunt utile în tratamentul oricărei cauze de supraîncărcare sistemică a volumului extracelular. Stimulează excreția atât a clorurii de sodiu, cât și a apei prin blocarea canalului de clorură de sodiu – potasiu-2 (NKCC2) din ramura ascendentă groasă a

ansei Henle (Fig. 9.8) și sunt utile în stimularea excreției apei în stări de supraîncărcare relativă a apei. De asemenea, acționează prin creșterea capacitanței venoase, rezultând o îmbunătățire clinică rapidă la pacienții cu insuficiență ventriculară stângă, care precede diureza. Efectele nedorite includ: • • • • • • • • •

Retenția de urat, cauzând guta Hipokaliemie Hipercalciurie ducând la un risc crescut de calculi renali pe bază de calciu Hipomagnezemie Scăderea toleranței la glucoză Nefrită tubulointerstițială alergică și alte reacții alergice Mialgie – în special la doze mari de Bumetanidă Ototoxicitate (datorită unei acțiuni asupra activității pompei de sodiu în urechea internă) în special la Furosemid Interferență cu excreția litiului – rezultând toxicitate

Există puține opțiuni între drogurile din această clasă. Bumetanida are o biodisponibilitate orală mai bună decât Furosemidul, în special la pacienții cu edem periferic sever și are efecte mai benefice decât Furosemidul asupra capacității venoase în insuficiența ventriculară stângă. Diuretice tiazidice Diureticele tiazidice (vezi p. 1073) sunt mai puțin puternice decât diureticele de ansă. Acestea acționează prin blocarea unui canal de NaCl în tubul contort distal (producând o formă indusă de sindrom Gitelman, care este asociată cu funcția redusă a acestui canal; vezi p. 188) (Fig. 9.9). Acestea determină o retenție relativ mai mare de urat, intoleranță la glucoză și hipokaliemie decât diureticele de ansă. Diureticele tiazidice interferează cu excreția apei și pot provoca hiponatremie, în special dacă sunt combinate cu amiloridă sau triamteren. Acest efect este util din punct de vedere clinic în diabetul insipid. Tiazidele reduc rezistența vasculară periferică prin mecanisme care nu sunt complet înțelese, dar nu par să depindă de acțiunea lor diuretică și sunt utilizate pe scară largă în tratamentul hipertensiunii esențiale. De asemenea, sunt utilizate pe scară largă în insuficiența cardiacă ușoară până la moderată. Tiazidele reduc excreția de calciu. Acest efect este util la pacienții cu hipercalciurie idiopatică, dar poate provoca hipercalcemie. Sunt disponibili numeroși agenți, cu timp de înjumătățire diferit, dar puțini pot fi aleși. Metolazona nu este dependentă de acțiunea sa asupra filtrării glomerulare și, prin urmare, își păstrează potența în insuficiența renală. Diuretice economisitoare de potasiu Diureticele care economisesc potasiul (Fig. 9.10) sunt de două tipuri: •

Antagoniștii aldosteronului, care concurează cu aldosteronul în canalele colectoare și reduc absorbția de sodiu, de ex. spironolactonă și eplerenonă (care are un timp de

înjumătățire mai scurt). Spironolactona este utilizată la pacienții cu insuficiență cardiacă, deoarece reduce semnificativ mortalitatea la acești indivizi prin antagonizarea efectului fibrotic al aldosteronului asupra inimii. Eplerenona poate fi preferată deoarece este lipsită de proprietăți antiandrogenice sau antiprogesteronice. •

Amilorid și triamteren, care inhibă absorbția de sodiu prin blocarea canalelor epiteliale de sodiu din canalul colector și reduc excreția renală de potasiu prin reducerea tensiunii transepiteliale negative din lumen. Acestea sunt utilizate în principal ca agenți de economisire a potasiului împreună cu diuretice tiazidice sau de ansă.

Inhibitori de anhidrază carbonică Sunt diuretice relativ slabe și sunt rareori folosite, cu excepția tratamentului glaucomului. Provoacă acidoză metabolică și hipokaliemie. Diuretice aquaretice (antagoniști ai vasopresinei sau ADH) Antagoniștii receptorilor vasopresinei V2 sunt agenți foarte utili în tratamentul afecțiunilor asociate cu niveluri crescute de vasopresină, cum ar fi insuficiența cardiacă, ciroza și SIADH (vezi p. 643). Antagoniștii non-peptidici ai receptorului vasopresinei V2 sunt eficienți în producerea diurezei libere la om. Studiile efectuate la pacienți cu insuficiență cardiacă și ciroză sugerează că astfel de agenți vor permite normalizarea osmolalității serice cu o restricție mai redusă a apei (vezi p. 186). Inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2) Această clasă de medicamente pentru diabetul de tip 2 recent dezvoltată a demonstrat protecție cardiacă și renală semnificativă în studiile clinice mari și acționează prin blocarea reabsorbției glucozei și sodiului în tubul proximal, ducând la o diureză osmotică și natriureză. Inhibitorii SGLT2 duc, prin urmare, la glicozurie (cu un deficit caloric modest) și la o îmbunătățire a controlului diabetului, împreună cu un efect diuretic și antihipertensiv modest, care poate fi parțial responsabil pentru datele lor favorabile de protecție cardiovasculară. Rezistența la diuretice Rezistența poate apărea ca urmare a: • • •

Biodisponibilitate scăzută RFG redusă, care se poate datora scăderii volumului circulant în ciuda edemului (de exemplu, sindrom nefrotic, ciroză cu ascită) sau boală renală intrinsecă Activarea mecanismelor de reținere a sodiului, în special a aldosteronului.

Administrarea intravenoasă de diuretice poate fi necesară pentru a stabili o diureză și sunt necesare doze mari de diuretice de ansă pentru a obține concentrații adecvate în tubi dacă GFR

este scăzut. Cu toate acestea, doza zilnică de furosemid trebuie limitată la maximum 2 g pentru un adult din cauza ototoxicității. Soluțiile de albumină intravenoasă refac temporar presiunea oncotică plasmatică în sindromul nefrotic și permit mobilizarea edemului, dar nu măresc efectul natriuretic al diureticelor de ansă. Combinațiile diferitelor clase de diuretice sunt extrem de utile la pacienții cu edem rezistent. Un diuretic de ansă plus o tiazidă inhibă două locuri majore de reabsorbție a sodiului; acest efect poate fi în continuare potențat prin adăugarea unui agent de economisire a potasiului. Metolazona în combinație cu un diuretic de ansă este în mod particular utilă în insuficiența cardiacă congestivă refractară, deoarece acțiunea sa este mai puțin dependentă de filtrarea glomerulară. Cu toate acestea, această combinație puternică poate provoca un dezechilibru sever al electroliților. Efecte asupra funcției renale Toate diureticele pot crește concentrațiile plasmatice de uree prin creșterea reabsorbției ureei în medulară. Tiazidele pot favoriza, de asemenea, descompunerea proteinelor. În anumite situații, diureticele scad GFR: • • •

Diureza excesivă determină depleția volumului și insuficiența pre-renală. Diureticele pot cauza nefrită alergică tubulointerstițială Tiazidele pot provoca direct o scădere a GFR; mecanismul este complex și nu este pe deplin înțeles.

VOLUM EXTRACELULAR SCĂZUT Deficitul de sodiu și apă determină micșorarea atât a spațiului interstițial, cât și a volumului sanguin și poate avea efecte profunde asupra funcției organelor. Trăsături clinice Simptome Sete, apar crampe musculare, greață și vărsături și amețeli posturale. Epuizarea severă a volumului circulant cauzează hipotensiune și afectează perfuzia cerebrală, provocând confuzie și eventuală comă. Semne Semnele pot fi împărțite în cele datorate pierderii de lichid interstițial și cele datorate pierderii volumului circulant. •

Pierderea lichidului interstițial duce la pierderea elasticității pielii („turgor”) rapiditatea cu care pielea revine la normal după ce a fost ciupită. Turgorul cutanat scade

odată cu înaintarea în vârstă, în special la extremitățile periferice. Turgorul triunghiului anterior al gâtului sau pe frunte depinde mai puțin de vârstă și poate fi mai utilă. •

Pierderea volumului circulant duce la scăderea presiunii în compartimentele venoase și (dacă este severă) arteriale. Pierderea de până la 1 L de lichid extracelular la un adult poate fi compensată prin venoconstricție și nu poate provoca semne fizice. Pierderea mai mare de 1L cauzează următoarele: Hipotensiune posturală: În mod normal, tensiunea arterială crește dacă un subiect se ridică în picioare, ca rezultat al reîntoarcerii venoase crescute datorită venoconstricției (aceasta menține perfuzia cerebrală). Pierderea de lichid extracelular (subumplere) previne acest lucru și provoacă o scădere a tensiunii arteriale. Acesta este unul dintre cele mai timpurii și mai fiabile semne ale depleției de volum, atâta timp cât sunt excluse celelalte cauze ale hipotensiunii posturale (Caseta 9.7). Presiune venoasă jugulară scăzută: La pacienții hipovolemici, pulsația venei jugulare poate fi observată numai cu pacientul complet întins sau chiar cu capul în jos, deoarece presiunea atrială dreaptă este mai mică de 5 cmH2O. Venoconstricție periferică: Aceasta cauzează piele rece cu vene periferice goale (care sunt dificil de canulat chiar atunci când pacientul are cel mai mult nevoie de terapie intravenoasă!) Acest semn este adesea absent în sepsis, unde vasodilatația periferică contribuie la o hipovolemie efectivă. Tahicardie: Acesta nu este întotdeauna un semn de încredere. Beta-blocantele și alte antiaritmice pot preveni tahicardia, iar hipovolemia poate activa mecanismele vagale și de fapt provoacă bradicardie.

Etiologie Sarea și apa se pot pierde din rinichi, tractul gastro-intestinal sau piele (Caseta 9.8). În plus, există o serie de situații în care apar semne de diminuare a volumului, în ciuda unui conținut normal sau crescut de sodiu și apă din corp: •

Septicemia provoacă vasodilatație atât a arteriolelor, cât și a venelor, rezultând o capacitanță mult crescută a spațiului vascular. În plus, permeabilitatea crescută a capilarelor la proteinele plasmatice duce la pierderea de lichid din spațiul vascular către interstițiu.

•

•

Tratamentul diuretic al insuficienței cardiace sau al sindromului nefrotic poate duce la reducerea rapidă a volumului plasmatic. Mobilizarea edemului poate dura mult mai mult. Poate exista un tratament diuretic inadecvat al edemului (de exemplu, atunci când cauza este mai degrabă locală decât sistemică), provocând hipovolemie sistemică.

Investigații Testele de sânge nu sunt, în general, utile în evaluarea volumului extracelular. Ureea plasmatică poate fi crescută datorită reabsorbției crescute a ureei și, mai târziu, a insuficienței pre-renale (când crește și creatinina), dar aceasta este foarte nespecifică. Sodiul urinar este scăzut dacă rinichii funcționează normal, dar este înșelător dacă această cauză a epuizării volumului implică rinichii (de exemplu, diuretice, boli renale intrinseci). Osmolalitatea urinei este mare atunci când volumul este epuizat (din cauza reabsorbției crescute a apei), dar poate, de asemenea, să inducă în eroare adesea. Evaluarea stării volumului este prezentată în caseta 9.9. Management Principiul suprem este de a înlocui ceea ce lipsește. Hemoragie Tratamentul rațional al hemoragiei acute este perfuzia unei combinații de hematii și un substituent plasmatic sau (dacă nu este disponibil) sânge integral. (Anemia cronică determină mai degrabă retenția de sare și apă decât epuizarea volumului printr-un mecanism comun afecțiunilor cu vasodilatație periferică). Pierderea plasmei Pierderea plasmei, ca în cazul arsurilor sau al peritonitei severe, trebuie tratată cu plasmă umană sau cu un substituent de plasmă (vezi p. 221). Pierderea apei și electroliților Pierderea de apă și electroliți, ca în cazul vărsăturilor, diareei sau pierderilor renale excesive, trebuie tratată prin înlocuirea pierderii. Dacă este posibil, acest lucru ar trebui să fie prin aport oral de apă și săruri de sodiu. Acestea sunt disponibile sub formă de sodiu lent (600 mg, aproximativ 10 mmol fiecare de Na+ și Cl- pe comprimat), a căror doză uzuală este de 6-12 comprimate / zi luate împreună cu 2-3 l de apă. Acestea sunt utilizate în depleția ușoară sau cronică a sării și a apei, cum ar fi cea asociată cu pierderea renală de sare. Bicarbonatul de sodiu (500 mg, 6 mmol Na+ și HCO3 fiecare - pe comprimat) se administrează în doze de 6-12 comprimate / zi, cu 2-3 l de apă. Acesta este utilizat în epuizarea cronică mai ușoară a sodiului cu acidoză (de exemplu BCR, insuficiență renală post-obstructivă,

acidoză tubulară renală). Bicarbonatul de sodiu este mai puțin eficient decât clorura de sodiu în determinarea echilibrului pozitiv al sodiului. Soluțiile de rehidratare orală sunt descrise în caseta 20.36. Uneori sunt necesare fluide intravenoase (Caseta 9.10, Fig 9.11). Perfuzia rapidă (de exemplu, 1000 ml pe oră sau chiar mai rapidă) de NaCI 0,9% este necesară dacă există hipotensiune și dovezi ale unei perfuzii a organelor afectată (de exemplu, oligurie, confuzie). Cu toate acestea, la pacienții critici, utilizarea cristaloidelor echilibrate (soluția Hartmann sau Plasma-Lyte, care au concentrații mai mici de clorură decât soluția salină) s-a dovedit a avea o rată mai scăzută a decesului din orice cauză, a unei noi terapii de substituție renală sau disfuncției renale persistente decât utilizarea soluției saline, în special dacă se administrează volume mari de lichide de substituție. Evaluările clinice repetate sunt vitale în această situație. Hipovolemia severă induce venoconstricție, care menține întoarcerea venoasă; corecția prea rapidă nu dă timp pentru ca aceasta să se inverseze, rezultând semne de supraîncărcare circulatorie (de exemplu, edem pulmonar), chiar dacă rămâne un deficit total de lichid extracelular. În cazul depleției mai puțin severe a lichidului extracelular, lichidul trebuie înlocuit cu o rată de 1000 ml la fiecare 4-6 ore, din nou cu o evaluare clinică repetată. Dacă tot ceea ce este necesar este evitarea epuizării lichidelor în timpul intervenției chirurgicale, se pot administra 1-2 litri în 24 de ore, amintind că intervenția chirurgicală este un stimul pentru retenția de sodiu și apă și că supraînlocuirea poate fi la fel de periculoasă ca și subînlocuirea. Monitorizarea regulată prin diagrame de echilibrare a fluidelor, greutate corporală și biochimia plasmei este crucială. Pierderea doar de apă Acest lucru determină epuizarea volumului extracelular numai în cazuri severe, deoarece pierderea este răspândită uniform între toate compartimentele de apă din corp. În situațiile rare în care există o adevărată deficiență a apei singure, ca în cazul diabetului insipid sau la un pacient care nu poate bea (de exemplu, după intervenția chirurgicală), tratamentul corect este de a da apă. Dacă este necesar un tratament intravenos, apa se administrează sub formă de glucoză 5% cu K + deoarece apa pură ar duce la liza osmotică a celulelor sanguine.

TULBURĂRILE CONCENTRAȚIEI DE SODIU Acestea sunt, în general, cel mai bine gândite ca tulburări ale conținutului de apă corporală. După cum s-a discutat mai sus, conținutul de sodiu este reglementat de receptorii de volum; conținutul de apă este ajustat pentru a menține, în starea de sănătate, o osmolalitate normală și (în absența unor solviți activi osmotici anormali) o concentrație normală de sodiu. Perturbările concentrației de sodiu sunt cauzate de perturbările echilibrului apei.

Cu toate acestea, recent, studiile de imagistică prin rezonanță magnetică neinvazivă de măsurare cantitativă a sodiului (Na-RMN) au arătat că: • • •

Cantități remarcabile de Na fără apă sunt stocate în mușchi, oase și piele Fluidele din interstițiul cutanat sunt hipertonice în comparație cu plasma Stresul osmotic interstițial induce mecanisme la nivelul celulor imune locale și la nivelul capilarelor limfatice în vederea eliminării electroliților și menținerii mediului intern, sugerând că homeostazia Na necesită mecanisme de reglare extrarenale suplimentare.

Hiponatremia Hiponatremia (Na 150 mmol / L), tratamentul este glucoză 5% sau soluție salină 0,45%; aceasta din urmă este în mod evident preferată în coma diabetică hiperosmolară. În diabetul insipid poate fi necesar să se administreze volume foarte mari - 5 L / zi sau mai mult. Dacă există dovezi clinice ale epuizării volumului (vezi p. 181), aceasta implică faptul că există un deficit de sodiu, precum și un deficit de apă. Tratamentul acestuia este discutat la pagina 185.

TULBURĂRILE CONCENTRAȚIEI DE POTASIU Reglarea concentrației potasiului seric Organizația Mondială a Sănătății (OMS) recomandă un aport alimentar de 90 mmol / zi de K+ pentru a reduce tensiunea arterială; majoritatea oamenilor au un aport alimentar între 80 și 150 mmol zilnic, în funcție de aportul de fructe și legume. Majoritatea potasiului din organism (3500 mmol la un adult) este intracelular. Nivelurile serice de potasiu sunt controlate de: • • •

Absorbția K+ în celule Excreția renală Pierderi extrarenale (de ex: gastrointestinale)

Pătrunderea potasiului în celule este guvernată de activitatea Na+ / K+ -ATPazei din membrana celulară și de concentrația de H+. Absorbția este stimulată de: • • •

Insulină Stimularea β-adrenergică Teofiline Absorbția se reduce prin:

• • •

Stimularea α-adrenergică Acidoză : K+ schimbat cu H+ între membranele celulare Deteriorarea sau moartea celulelor - rezultând o eliberare masivă de K +.

Rinichiul joacă rolul esențial în menținerea echilibrului de potasiu, variind secreția acestuia în funcție de modificările aportului alimentar. Peste 90% din potasiul filtrat este reabsorbit în tubul proximal și în ansa Henle și doar < 10% din cantitatea filtrată ajunge în tubul distal. Absorbția potasiului în tubul proximal este în întregime pasivă și o urmează pe cea a sodiului și a apei, în timp ce reabsorbția sa în ramura ascendentă groasă a ansei Henle este mediată de cotransportorul sodiu-potasiu-2-clor. Cu toate acestea, potasiul este secretat de celulele principale din tubul colector cortical și din medulara externă. Secreția K+ în aceste segmente este foarte bine reglementată la persoanele sănătoase și poate varia în funcție de nevoile individuale; este responsabilă pentru majoritatea excreției urinare de potasiu. Excreția renală de potasiu este crescută de aldosteron, care stimulează secreția de K+ și H+ în schimbul Na+ în celulele principale ale ductului colector (vezi Fig. 9.10). Deoarece H+ și K+ sunt interschimbabile în acest mecanism de schimb, acidoza scade și alcaloza crește secreția de K+. Secreția de aldosteron este stimulată de hiperkaliemie și de nivelurile crescute de angiotensină II, precum și de unele medicamente, iar acest lucru acționează pentru a proteja

organismul împotriva hiperkaliemiei și împotriva depleției volumului extracelular. Organismul se adaptează la deficitul alimentar de potasiu prin reducerea secreției de aldosteron. Cu toate acestea, deoarece aldosteronul este, de asemenea, influențat de starea volumului, conservarea potasiului este relativ ineficientă și, prin urmare, un deficit semnificativ de potasiu poate rezulta din deficiența alimentară prelungită. Un număr de medicamente alterează homeostazia K+ prin afectarea eliberării de aldosteron (de exemplu heparină, AINS) sau prin afectarea directă a gestionării renale a potasiului (de exemplu diuretice). Alte proteine endogene și metaboliți afectează, de asemenea, homeostazia potasiului. Klotho, o proteină anti-îmbătrânire exprimată în tubul distal (și în alte organe), crește excreția de potasiu. CD63, o proteină membranară, inhibă excreția sa. Mai mult, fosforilarea mediată de proteinkinaza A și C inhibă conductanța canalelor de K+ în celulele principale ale ductului colector, dar metabolitul mediat de citocromul P450-epoxigenază al acidului arahidonic (acidul 11-12epoxieicosatrienoic) activează aceste canale și joacă un rol în homeostazia generală a potasiului. În mod normal, doar aproximativ 10% din aportul zilnic de potasiu ajunge în tractul gastrointestinal. Lichidul de vărsătură conține aproximativ 5-10 mmol / L de K+, dar vărsăturile prelungite provoacă hipokaliemie prin inducerea depleției de sodiu, stimulând aldosteronul, care crește excreția renală de potasiu. Potasiul este secretat de colon, iar lichidul diareic conține 10-30 mmol / L de K+; prin urmare diareea abundentă poate induce hipokaliemie marcată. Adenoamele viloase colorectale pot produce rareori diaree abundentă și pierderi marcate de K+.

HIPOKALIEMIA Etiologie Cauze comune Cele mai frecvente cauze ale hipokaliemiei cronice sunt tratamentul diuretic (în special tiazidele) și hiperaldosteronismul. La pacienții spitalizați, hipokaliemia acută este cel mai adesea cauzată de utilizarea diureticelor (tiazidice sau de ansă) și a fluidelor intravenoase fără potasiu și redistribuirea în celule, în special în cazul cetoacidozei diabetice (vezi p. 722), unde utilizarea fluidelor fără potasiu combinată cu tratamentul cu insulină poate provoca o scădere rapidă a potasiului seric. Cauzele comune sunt prezentate în Caseta 9.17. Cauze rare Aceste cauze rare sunt discutate în detaliu deoarece arată mecanismele prin care diureticele pot afecta rinichiul.

Sindromul Bartter Sindromul Bartter (similar din punct de vedere clinic cu efectele tratamentului cu diuretice de ansă) constă în alcaloză metabolică, hipokaliemie, hipercalciurie, ocazional hipomagneziemie (vezi p. 191), tensiune arterială normală, creșterea reninei plasmatice și a aldosteronului. Defectul primar al acestei tulburări este o afectare a reabsorbției de sodiu și clor în segmentul gros ascendent al ansei Henle (vezi Fig. 9.8). Mutația genelor care codifică fie cotransportorul de sodiu-potasiu-2-clorură (NKCC2), canalul de potasiu dependent de ATP din medulara externă (ROMK) sau canalele de clor bazolaterale specifice rinichilor (CLC-Kb) sindrom Bartter de tip I, respectiv II și III - cauzează pierderea funcției acestor canale, cu consecința afectării reabsorbției de sodiu și clor. Mutațiile care determină pierderea funcției proteinei Barttin cauzează sindromul Bartter de tip IV, care este asociat cu surditate neurosenzorială și insuficiență renală. Pe scurt, aceste defecte în transportul clorurii de sodiu inițiază următoarea secvență, care este aproape identică cu cea observată la ingestia cronică a unui diuretic de ansă: pierderea inițială a sării duce la depleția ușoară a volumului, rezultând activarea sistemului reninăangiotensină-aldosteron; combinația de hiperaldosteronism și debit distal crescut (datorită defectului reabsorptiv) mărește secreția de potasiu și hidrogen la locurile secretoare din tubii colectori, ducând la hipokaliemie și alcaloză metabolică. Indiciile de diagnostic includ potasiu și clor urinare crescute în ciuda valorilor serice scăzute, precum și creșterea reninei plasmatice. (N.B. În aldosteronismul primar, nivelurile de renină sunt scăzute.) Hiperplazia aparatului juxtaglomerular se observă la biopsia renală (este necesară excluderea abuzului de diuretice). Hipercalciuria este o caracteristică comună, iar pierderea magneziului, deși rară, apare și ea. Tratamentul se realizează cu combinații de suplimente de potasiu, amilorid și rareori indometacină pentru a bloca prostaglandina, care apoi restabilește vasoresponsivitatea la angiotensină II și potasiu. Sindromul Gitelman Sindromul Gitelman (similar efectelor tratamentului cu diuretice tiazidice) este o variantă fenotipică a sindromului Bartter caracterizată prin hipokaliemie, alcaloză metabolică, hipocalciurie, hipomagnezemie, tensiune arterială normală și creșterea reninei plasmatice și a aldosteronului. Există asemănări izbitoare între sindromul Gitelman și anomaliile biochimice induse de administrarea cronică a diureticului tiazidic. Tiazidele acționează la nivelul tubului contort distal pentru a inhiba funcția co-transportorului sodiu-clor de la nivel apical (NCCT) (vezi Fig. 9.9). Analiza genei care codifică NCCT a identificat mutații care determină pierderea funcției în sindromul Gitelman.

La fel ca în sindromul Bartter, alterarea funcției NCCT duce la o livrare crescută a solvitului către canalul colector, rezultând o pierdere a solvitului, contracția volumului și o creștere mediată de aldosteron în secreția de potasiu și hidrogen. Funcția afectată a NCCT cauzează hipocalciurie, la fel ca și administrarea tiazidelor. Afectarea reabsorbției de sodiu la nivelul membranei apicale și continuarea efluxului de clor intracelular prin membrana bazolaterală, determină hiperpolarizarea celulei. La rândul său, aceasta stimulează reabsorbția calciului prin canalele de calciu apicale, activate de tensiune. Scăderea sodiului intracelular facilitează, de asemenea, efluxul de calciu prin intermediul schimbătorului de sodiu-calciu bazolateral. Mecanismul pentru pierderile urinare de magneziu este descris la paginile 190–192. Tratamentul constă în suplimentarea cu potasiu și magneziu (MgCl2) și un diuretic care economisește potasiul. Refacerea volumului nu este de obicei necesară, deoarece pacienții nu sunt deshidratați. Sindormul Liddle Acesta se caracterizează prin pierderea potasiului, hipokaliemie și alcaloză, dar este asociat cu producție scăzută de renină și aldosteron și tensiune arterială ridicată. Există o mutație în gena care codifică canalul de sodiu epitelial sensibil la amilorid din tubul distal / canalul colector. Această activare constitutivă a canalului epitelial de sodiu are ca rezultat o reabsorbție excesivă de sodiu cuplată cu secreție de potasiu și hidrogen. Reabsorbția neregulată de sodiu în tubul colector determină expansiunea volumului, inhibarea secreției de renină și aldosteron și dezvoltarea hipertensiunii arteriale cu renină scăzută (vezi Fig. 9.10). Tratamentul constă în restricție de sodiu și administrarea de amiloridă sau triamteren. Ambele sunt diuretice care economisesc potasiul și care închid direct canalele de sodiu. Antagonistul mineralocorticoizilor Spironolactona este ineficientă, deoarece creșterea activității canalelor de sodiu nu este mediată de aldosteron. Trăsături clinice Hipokaliemia este de obicei asimptomatică, dar hipokaliemia severă (< 2,5 mmol) determină slăbiciune musculară. Depleția de potasiu poate provoca, de asemenea, hiponatremie simptomatică (vezi p. 184). Hipopoptasemia este asociată cu o frecvență crescută a bătăilor ectopice atriale și ventriculare. Este posibil ca această asociere să nu fie întotdeauna cauzală, deoarece activarea adrenergică (de exemplu, după infarctul miocardic) are ca rezultat atât hipokaliemie, cât și creșterea iritabilității cardiace. Hipokaliemia la pacienții fără boli cardiace este puțin probabil să conducă la aritmii grave. Hipokaliemia crește seminificativ riscul de toxicitate al digoxinei prin creșterea legării digoxinei de celulele cardiace, potențând acțiunea acesteia și scăzându-i clearance-ul.

Hipokaliemia cronică este asociată cu boala renală interstițială, dar patogeneza nu este complet înțeleasă. Management Cauza de bază ar trebui identificată și tratată acolo unde este posibil. Caseta 9.18 prezintă câteva exemple. Hipokaliemia acută se poate corecta spontan. În cele mai multe cazuri, este necesară înlăturarea diureticelor orale sau a purgativelor, însoțită de administrarea orală de suplimente de potasiu sub formă de potasiu cu eliberare lentă sau potasiu efervescent. Înlocuirea intravenoasă a potasiului este necesară numai în condiții precum aritmii cardiace, slăbiciune musculară sau cetoacidoză diabetică severă. Atunci când terapia intravenoasă este utilizată în prezența unei funcții renale slabe, trebuie utilizate numai rate de înlocuire < 2 mmol pe oră, cu monitorizarea orară a modificărilor potasiului seric și ale electrocardiogramei. Fiolele de potasiu trebuie bine amestecate în soluție salină 0,9%; nu utilizați o soluție de glucoză, deoarece acest lucru ar înrăutăți hipokaliemia. Tratamentul tulburărilor glandei suprarenale este descris în capitolul 21. Eșecul corecției hipokaliemiei poate fi cauzat de hipomagneziemia concomitentă. Magneziul seric trebuie măsurat și orice deficiență trebuie corectată.

HIPERKALIEMIA Etiologie Cauze comune Hiperpotasemia acută autolimitată apare în mod normal după exerciții fizice viguroase și nu are nicio semnificație patologică. Hiperpotasemia în toate celelalte situații se datorează fie eliberării crescute din celule, fie eșecului excreției (Caseta 9.19). Cele mai frecvente cauze sunt insuficiența renală și interferența medicamentului cu excreția de potasiu. Combinația dintre inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) cu diuretice care economisesc potasiu sau AINS este deosebit de periculoasă. Cauze rare Hipoaldosteronism hiporeninemic Acesta este cunoscut și sub numele de acidoză tubulară renală de tip 4 (vezi p. 199). Hiperpotasemia apare din cauza acidozei și a hipoaldosteronismului.

Pseudohipoaldosteronism tip 1 (tipuri autozomal recesive și dominante) Aceasta este o boală a copilăriei, aparent datorită rezistenței la acțiunea aldosteronului. Se caracterizează prin hiperkaliemie și dovezi ale pierderii de sodiu (hiponatremie, depleție de volum extracelular). Formele autozomal recesive rezultă din pierderea funcției din cauza mutațiilor genei responsabile de activitatea canalului de sodiu epitelial (opusul sindromului Liddle). Pseudohipoaldosteronismul de tip 1 implică mai multe sisteme de organe și apare în special în perioada neonatală. Odată cu înlocuirea agresivă a sării și controlul hiperkaliemiei, acești copii pot supraviețui și tulburarea pare să devină mai puțin severă odată cu înaintarea în vârstă. Tipul autozomal dominant se datorează mutațiilor care afectează receptorul mineralocorticoid (vezi Fig. 9.10). Acești pacienți prezintă risipă de sare și hiperkaliemie, dar nu au alte organe implicate. Paralizie periodică hiperkaliemică Paralizia periodică hiperkaliemică (vezi p. 897) este precipitată de exerciții și este cauzată de o mutație autozomal dominantă a genei canalului de sodiu din mușchiului scheletic. Sindromul Gordon (hipertensiune familială hiperpotasemică, pseudohipoldosteronism tip 2) Sindromul Gordon pare a fi o imagine în oglindă a sindromului Gitelman (vezi p. 188), în care retenția renală primară de sodiu provoacă hipertensiune, expansiune volumică, renină/ aldosteron scăzut, hiperkaliemie și acidoză metabolică. Există, de asemenea, o sensibilitate crescută a reabsorbției de sodiu la diuretice tiazidice, sugerând implicarea co-transportorului de sodiu-clor (NCCT) sensibil la tiazidă (vezi Fig. 9.9). Cu toate acestea, analizele genetice au exclus anomalii ale NCCT. De asemenea, s-a constatat implicarea a doi loci de pe cromozomii 1 și 12 și a fost descoperită o heterogenitate genetică suplimentară. Aceste gene nu corespund transportatorilor ionici, ci proteinelor neașteptate, WNK (fără lizin kinază) 1 și WNK 4, care sunt doi membri strâns înrudiți ai unei noi familii serin-treonin kinază. WNK 4 inhibă în mod normal NCCT prin prevenirea translocării membranei sale din citoplasmă. Mutația cu pierderea funcției WNK 4 are ca rezultat scăparea NCCT inhibiției normale și supraactivitatea acesteia, după cum se vede din fenotipul pacientului. WNK 1 este un inhibitor al WNK 4 și, la unii pacienți cu sindrom Gordon, mutația care determină câștigul funcțional al WNK 1 are ca rezultat deficiența funcțională a WNK 4 și supraactivitatea NCCT. Utilizarea inhibitorilor de calcineurină poate provoca hipertensiune arterială din cauza fenotipului de tip sindrom Gordon dobândit și poate răspunde la diuretice tiazidice. Suxametoniu și alți relaxanți musculari depolarizanti Acestea determină eliberarea de potasiu din celule. Inducerea paraliziei musculare în timpul anesteziei generale poate duce la o creștere a potasiului plasmatic de până la 1 mmol / L. Aceasta nu este de obicei o problemă decât dacă există hiperkaliemie preexistentă.

Trăsături clinice Potasiul seric > 7,0 mmol / L este o urgență medicală și este asociat cu modificări pe ECG (Fig. 9.12). Hiperpotasemia severă poate fi asimptomatică și poate predispune la moarte subită prin stop cardiac asistolic. Slăbiciunea musculară este adesea singurul simptom, cu excepția cazului în care (așa cum se întâmplă în mod obișnuit) hiperkaliemia este asociată cu acidoză metabolică, provocând respirația Kussmaul. Hiperpotasemia determină depolarizarea membranelor celulare, ducând la scăderea excitabilității cardiace, hipotensiune arterială, bradicardie și eventual asistolie. Management Hiperpotasemia este o urgență care poate pune viața în pericol, întâlnită prea frecvent în practica de spital. Tratamentul pentru hiperkaliemie severă necesită măsuri urgente, acute și subacute pentru a preveni stopul cardiac și pentru a menține potasiul scăzut, așa cum este rezumat în caseta 9.20. Cauza hiperkaliemiei trebuie găsită și tratată. Nivelurile ridicate de potasiu sunt cardiotoxice, deoarece inactivează canalele de sodiu. Cationii bivalenți, de ex. calciu, restabilesc dependența de tensiune a canalelor. Ionii de calciu protejează membranele celulare de efectele hiperkaliemiei, dar nu modifică concentrația de potasiu. Insulina intravenoasă administrată în doze suprafiziologice (10–20 unități) determină intrarea potasiului în celulă și scade potasiul plasmatic cu 1 mmol în 60 de minute, dar trebuie să fie însoțit de glucoză intravenoasă pentru a evita hipoglicemia. Trebuie efectuate măsurători periodice ale glicemiei timp de cel puțin 6 ore după utilizarea insulinei și trebuie să fie disponibile perfuzii suplimentare de glucoză pentru utilizare imediată. Utilizarea glucozei în monoterapie la pacienții non-diabetici, pentru a stimula eliberarea de insulină endogenă, nu produce niveluri ridicate necesare de insulină și, prin urmare, nu este recomandată. Salbutamolul intravenos sau nebulizat (10-20 mg) nu este acceptat pe scară largă și poate provoca tremurături musculare supărătoare la dozele necesare. Corectarea acidozei cu bicarbonat de sodiu hipertonic (8,4%) determină expansiunea volumului datorită concentrației ridicate de sodiu și trebuie utilizat numai în situații de urgență; o concentrație de 1,26% este utilizată în acidoza severă (pH 800 μg pe zi). La copii, corticosteroizii inhalatori la doze peste 400 μg pe zi s-au dovedit a întârzia creșterea pe termen scurt, dar înălțimea finală nu este afectată. Utilizarea corticosteroizilor prin inhalare trebuie redusă după ce astmul este controlat.

Corticosteroizi orali și agenți de economisire a steroizilor Corticosteroizii orali sunt necesari atât pentru exacerbările acute, cât și pentru utilizarea pe termen lung, atunci când alte regimuri medicamentoase nu au controlat simptomele. Doza trebuie menținută cât mai mică posibil pentru a minimiza efectele secundare. Efectul tratamentului pe termen scurt cu prednisolon 30 mg pe zi este prezentat în Fig. 28.14. Unii pacienți necesită tratamentul continuu cu corticosteroizi orali. Ocazional, doze mici de metotrexat sau ciclosporină sunt utilizate ca agenți de economisire a steroizilor la unii astmatici dependenți de steroizi, dar anticorpii monoclonali biologici sunt acum utilizați în mod preferențial la acești pacienți. Antagonisti ai receptorilor pentru leucotriene Această clasă de terapie a astmului vizează receptorul cisteinil LT1. Montelukast, pranlukast (disponibil numai în Asia de Sud-Est) și zafirlukast se administrează pe cale orală și sunt eficiente într-o subpopulație de pacienți cu astm. Cu toate acestea, nu este posibil să se prezică ce indivizi vor beneficia de acest tratament; este recomandat un studiu de 4 săptămâni cu terapia antagonistiștilor de receptori leucotrienici (LTRA) înainte de a se lua decizia de a continua sau de a opri. LTRA trebuie încercate la orice pacient care nu este controlat cu doze mici sau medii de steroizi inhalatori; acțiunea lor este aditivă la cea a BADLA-urilor. LTRA sunt deosebit de utile la pacienții cu astm intolerant la aspirină. Deoarece aceste medicamente sunt active pe cale orală, acestea sunt utile la pacienții cu astm bronșic combinat cu rinită și la copiii mici cu astm și / sau respirație șuierătoare asociată cu virus. Bronhodilatatori antimuscarinici Receptorii muscarinici se găsesc în căile respiratorii; căile respiratorii mari conțin în principal receptori M3, în timp ce țesutul pulmonar periferic conține receptori M3 și M1 (vezi p. 931). Un agent antimuscarinic nebulizat cu acțiune scurtă, ipratropium, este utilizat în exacerbările acute severe ale astmului (Caseta 28.21). S-a dovedit că agenții antimuscarinici inhalatori cu durată scurtă de acțiune nu prezintă niciun beneficiu la pacienții cu astm bronșic care nu este controlat cu terapia standard. Antimuscarinicele cu durată lungă de acțiune (tiotropium, aclidinium) pot fi încercate în cazuri mai severe. Medicamente anti-inflamatorii Cromoglicatul de sodiu și nedocromilul de sodiu împiedică activarea multor celule inflamatorii, în special mastocite, eozinofile și celule epiteliale, dar nu și limfocite, prin blocarea unui canal specific de clorură, care la rândul său previne influxul de calciu. Aceste medicamente sunt eficiente la pacienții cu astm moderat, dar nu sunt utilizate în mod obișnuit.

Anticorpi monoclonali Omalizumab, un anticorp monoclonal umanizat recombinat îndreptat împotriva IgE, chelează IgE liber și determină subreglarea numărului și activitatea mastocitelor și bazofilelor. Se administrează subcutanat la fiecare 2-4 săptămâni, în funcție de nivelul total de IgE serică și de greutatea corporală. Deși costisitor, este cost-eficient la pacienții cu exacerbări frecvente care necesită corticosteroizi orali. Mepolizumab, reslizumab și benralizumab sunt anticorpi monoclonali mai noi împotriva interleukinei-5 (IL-5) sau a receptorului său. S-a dovedit a fi eficient în astmul eozinofilic și, asemănător omalizumabului, sunt cost-eficiente la pacienții care au exacerbări recurente, în ciuda administrării unor doze mari de corticosteroizi inhalatori. În prezent, se dezvoltă o gamă largă de alte terapii cu anticorpi monoclonali împotriva țintei citokinei Th2, cum ar fi limfopoietina timică stromală (TSLP), considerată importantă în patologia astmului. Antibiotice Există puține dovezi că antibioticele sunt utile în gestionarea pacienților cu astm acut. În timpul exacerbărilor acute, sputa galbenă sau verde care conține eozinofile și celule epiteliale bronșice poate fi eliminată prin efortul de tuse. Acest lucru se datorează, de obicei, unei infecții virale mai degrabă decât unei infecții bacteriene, iar antibioticele nu sunt necesare. Există dovezi mixte în astmul sever cu privire la tratamentul pe termen lung cu antibioticul macrolid azitromicină, care are acțiuni atât antiinflamatorii, cât și antibacteriene. Termoplastie bronșică Termoplastia bronșică este o abordare nouă pentru astmul persistent moderat până la sever. Această procedură bronhoscopică utilizează radiații de radiofrecvență pentru a încălzi peretele bronșic și a reduce masa mușchiului neted al căilor respiratorii, scăzând bronhoconstricția. În prezent este evaluat. Atacurile astmatice Deși acestea pot apărea spontan, exacerbările astmului bronșic sunt cel mai frecvent cauzate de lipsa aderenței la tratament, infecțiile cu virus respirator asociate cu răceala obișnuită și expunerea la un alergen sau un medicament declanșator, de ex. un AINS. Ori de câte ori este posibil, pacienții ar trebui să aibă un plan scris personalizat pe care să-l poată implementa în anticiparea sau la începutul unei exacerbări care include utilizarea timpurie a unui regim scurt de corticosteroizi orali. Dacă PEF este > 150 L / min, pacienții se pot îmbunătăți dramatic cu terapia nebulizată și este posibil să nu necesite internarea în spital. Tratamentul lor regulat trebuie crescut, pentru a include timp de 2 săptămâni 30-60 mg de prednisolonă, urmat de înlocuirea cu un corticosteroid inhalator. Regimurile scurte de prednisolon pe cale orală pot fi oprite brusc fără necesitatea reducerii dozei.

Astmul acut sever Termenul de astm acut sever înseamnă o exacerbare a astmului care nu a fost controlat prin utilizarea medicamentelor standard. Pacienții cu astm acut sever prezintă de obicei: • • • •

O incapacitate de a completa o propoziție dintr-o singură respirație O frecvență respiratorie de ≥ 25 respirații / min O tahicardie de ≥ 110 bpm (pulsus paradoxus nu este util, deoarece este prezent doar în 45% din cazuri) Un PEF de 33-50% din normal/prezis

Gazele arteriale trebuie măsurate întotdeauna la pacienții astmatici care necesită internare în spital, cu o atenție deosebită acordată PaCO2. Pulsoximetria este utilă în monitorizarea saturației oxigenului în timpul internării și poate reduce necesitatea puncției arteriale repetate. Caracteristicile care sugerează atacuri foarte grave care pun viața în pericol sunt: • • •

Un PaCO2 ridicat de > 6 kPa Hipoxemie severă: PaO2