Pfe Qualification de La Boucle D'eau Purifiée [PDF]

Zitiervorschau

Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique *** * *** Université Tunis el Manar *** * *** Institut Supérieur de Sciences Biologiques Appliquées de Tunis

Projet Fin d’Etudes Parcours : Contrôle et exploitation des microorganismes Sujet :

Qualification de performance de la boucle d’eau purifiée

Réalisé par :

Akremi Khadija Bahri Mariem

Entreprise d’accueil :

Soutenu le :

Encadreur : Mr Hammami Mohamed Titeur : Mr Jaouani Atef

Année universitaire : 2012-2013 Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique *** * *** Université Tunis el Manar *** * *** Institut Supérieur de Sciences Biologiques Appliquées de Tunis

Projet Fin d’Etudes Parcours : Contrôle et exploitation des microorganismes Sujet :

Qualification de performance de la boucle d’eau purifiée

Réalisé par :

Akremi Khadija Bahri Mariem

Entreprise d’accueil : Sanofi Tunisie Soutenu le :

Encadreur à l’entreprise : Monsieur : Hammami Mohamed Cachet et signature :

Titeur à l’ISSBAT : Monsieur : Jaouani Atef Signature :

Table des matières Introduction Chapitre I : ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE 1. Présentation de l’entreprise d’accueil 1.1 Sanofi Tunisie 1.2 L’historique de Sanofi 2. Gestion de la qualité dans l’industrie pharmaceutique 2.1 Principe 2.2 Assurance de la qualité 2.3 Contrôle de la qualité 3. L’eau purifiée dans l’industrie pharmaceutique 3.1 Définition selon la pharmacopée européenne (Aqua purifcata) 3.2 Domaine d’utilisation 3.3 Contaminants de l’eau 3.3.1 La contamination chimique 3.3.2 La contamination biologique 4. Méthodes de traitement d’eau dans l’industrie pharmaceutique 4.1 Traitement par osmose 4.2 Traitement par distillation 5. Gestion des spécifications des équipements et des instruments 5.1 les spécifications 5.2 qualification et validation de la boucle d’eau 5.2.1 Qualification de conception 5.2.2 Qualification d’installation 5.2.3 Qualification opérationnelle 5.2.4 Qualification de performance 6. Suivi du ‘ monitoring’ des eaux purifiées 6.1 Programme de surveillance (Monitoring) 6.2 Traitement des résultats analytiques anormaux 6.3 Programme d’entretien et de décontamination 7. Cahier de charge du central de traitement de l’eau purifiée 8. Production et distribution de l’eau dans le bâtiment de pénicilline chez SANOFI 8.1 Phase de prétraitement 8.1.1 Adoucissement 8.1.2 Filtration ou charbon actif 8.2 Phase de production et de distribution 8.2.1 Osmose 8.2.2 Traitement par l’ozone 8.2.3 Traitement par rayonnement Ultra-violet(UV) Chapitre II : MATERIELS ET METHODES 1. Qualification d’installation 1.1 Test de contrôle de réception des composants mécaniques

1.2 Test de contrôle du matériel électrique 2. Qualification opérationnelle 2.1 Test de contrôle du logiciel 2.2 Test fonctionnel 3. Qualification de performance 3.1 Echantillonnage 3.2 Contrôle de la qualité de l’eau purifiée 3.2.1 Contrôle physico-chimique de l’eau purifiée 3.2.2 Contrôle microbiologique de l’eau purifiée 3.3 Normes et réglementation

INTRODUCTION

La surface de notre planète est recouverte par 72% d’eau qui se répartie en eau superficielle et en eau souterraine. Lors de la précipitation, l’eau ruisselle ou s’infiltre et se charge en composants des sols et roches mères. Ainsi, elle peut acquérir des sels minéraux en grand quantité (Calcium, Magnésium, Sulfates…) et entrainer des éléments liés à l’activité humaine (matières organiques, métaux lourds, pesticides…). L’eau contient donc des substances, des microorganismes qui par leur nature et leur concentration, peuvent être indispensables, acceptables ou toxiques voir même dangereux [1]. Aujourd’hui, sur la totalité des eaux potables utilisées pour la consommation humaine, environ 2/3 sont fourni par des nappes souterraines (lacs, rivières, barrages d’eaux, canal…). L’eau est vendue potable jusqu’au compteur, ceci ne veut pas dire qu’elle a atteint un niveau acceptable de purification, mais néanmoins elle présente une charge limitée en bactéries totaux et l’absence de la plus part des microorganismes pathogènes. Elle contient aussi une teneur moins importante en sels minéraux. Dans l’industrie pharmaceutique, l’eau est utilisée en très grande quantité et en usage varié. En effet, elle rentre dans la formulation des nombreux produits, c’est bien souvent dans la réalisation de certaines étapes de la fabrication des médicaments (mouillage, pelliculage…). Ainsi que dans différents équipement des procédés de fabrication, tels que les fluides de refroidissement (autoclave, boucle d’eau…), dans le rinçage des verreries de laboratoire et dans le lavage des matériels de production [2]. Pour satisfaire à ces applications, l’eau doit répondre à des critères microbiologiques et physicochimiques pour ne pas être source de contamination. Le présent travail consiste à étudier l’efficacité des nouvelles technologies des traitements des eaux en apportant des informations sur la présence des concentrations acceptables des contaminants microbiologiques (germes totaux, germes spécifiques…) et physicochimiques

(conductivité, pH…) dans les eaux purifiées destinées à la production des médicaments à SANOFI AVENTIS afin d’estimer leur degré de pureté.

Chapitre I

ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE

1. Présentation de l’Entreprise d’accueil 1.1 Sanofi Tunisie ‘Sanofi’ constitue l’un des plus grands projets industriels pharmaceutiques en Tunisie. C’est une société dont son projet est : la fabrication, la transformation, promotion, commercialisation et la vente des produits pharmaceutiques, simples ou composés ainsi que tout produit destinés à la santé humaine. Elle est dotée des équipements les plus performants et qui sont à la pointe du progrès technologique. Mais ce qui a, surtout, contribuer à son formidable succès le permanent et le quotidien de la qualité. Sanofi Aventis est l’un des leaders mondiaux de l’industrie pharmaceutique, le premier en France et en Europe et le second mondial après Pfizer. Ce groupe est concentré sur 7axes thérapeutiques majeurs : cardiovasculaire, thrombose, système nerveux central, oncologie, médecine interne et vaccins. L’activité de Sanofi est entièrement dédiée aux génériques. Cette politique a pour but de s’imposer d’avantage dans la maitrise des dépenses dans le domaine de la santé, et à faciliter l’accès à ses médicaments dans les pays en développement, Sanofi a créé une activité qui regroupe l’ensemble de ses médicaments génériques et qu’elle a baptisée Winthrop. Winthrop est actuellement présent dans 14 pays, et compte opérer en concurrence des plus importants fournisseurs de génériques dans les années à venir. ‘ Sanofi’ est le premier laboratoire pharmaceutique en Tunisie avec une part de marché de 18,5%. La société accorde une grande importance à la recherche médicale. Cela se manifeste à travers l’association des médecins tunisiens à d’importantes études médicales tant nationales qu’internationales. Elle contribue également à la dynamisation de la recherche médicale en Tunisie, en instituant 3 prix :

- Le prix de Recherche Médicale. - Le prix Thrombose.

- Le prix Santé et Ramadan.

1.2 L’historique de Sanofi Le groupe ROUSSEL UCLAF est présent en TUNISIE depuis plus de quarante ans. Son activité dans notre pays a démarré par l’importation des produits pharmaceutiques par la PHARMACIE CENTRALE DE TUNISIE. Pendant ces années, ROUSSEL UCLAF a occupé une partie importante parmi les premiers laboratoires pharmaceutiques grâce à sa capacité à développer de nombreuses molécules. Ce groupe a également entrepris un programme de soutien constant tant auprès des enseignants que des étudiants par le financement de divers programmes de recherches. Par ailleurs, le Groupe s’est distingué par une forte participation aux manifestations médicales organisées en TUNISIE et par une attention particulière pour la jeune Presse Médicale et Pharmaceutique Tunisienne. En 1988, profitant d’un nouvel élan insufflé par la nouvelle Direction Politique du pays, le groupe décide la création d’une unité de production. C’est ainsi qu’est née en décembre 1989 ROUSSEL TUNISIE SA, la première filiale locale d’un groupe pharmaceutique international. Ses activités englobent : la production, la distribution, la promotion, le développement et l’exportation. L’unité de production devient fonctionnelle en 1993. A la production des produits ROUSSEL UCLAF, vient s’ajouter celle des produits de grandes multinationales telles que HOECHST, BRISTOL MEYRS SQUIBB MSD et SCHERINGPLOUGH. En 1995, HOECHST, actionnaire majoritaire de ROUSSEL UCLAF absorbe l’américain MARION et forme le 2éme Groupe pharmaceutique mondiale HOECHST MARION ROUSSEL. En décembre 1999, le Group HOECHST MARION ROUSSEL, fusionne ses activités avec le groupe RHONE-POULNEC RORER en formant le nouveau groupe mondial AVENTIS PHARMA SA. Suite au programme de protection de l’environnement insaturé en 1997 et dynamisé en 2000, AVENTIS PHARMA SA a obtenu en 2000 la certification ISO 14001 grâce à la mise en place d’un SME permettant de minimiser les

impacts de ses activités sur l’environnement, de prévenir les incidents et de fixer un plan d’action pour améliorer ses performances environnementales. En janvier 2005, le groupe AVENTIS PHARMA SA fusionne ses activités avec le groupe SANOFI-SYNTHELABO en formant le nouveau groupe français ‘ SANOFI- AVENTIS ’. Cette évolution est illustrée selon la figure 1.

2. Gestion de la qualité dans l’industrie pharmaceutique 2.1 Principe

Le titulaire d’une industrie pharmaceutique doit fabriquer des médicaments adaptés à l’emploi, répondant aux exigences du dossier d’autorisation de mise sur marche et n’exposant les patients à aucun risque lié à des carences en matière de sécurité, de qualité ou d’efficacité. Pour atteindre plus surement cet objectif, l’entreprise doit posséder un système d’assurance de la qualité bien conçu, correctement mis en œuvre et effectivement contrôlé. [3] 2.2 Assurance de la qualité

L’assurance de la qualité est un large concept qui couvre tout ce qui peut, individuellement ou collectivement, influencer la qualité d’un produit. Elle représente l’ensemble des mesures prises pour s’assurer que les médicaments fabriqués sont de la qualité requise pour l’usage auquel ils sont destinés. Un système d’assurance de la qualité approprié à la fabrication des médicaments doit pouvoir garantir que :  Les médicaments sont conçus et développés en tenant compte des exigences Bonnes Pratiques de Fabrication et de Bonnes Pratiques de Laboratoire.  Tous les contrôles nécessaires des produits intermédiaires ont bien été réalisés, de même que tous les contrôles en cours de fabrication et toutes les validations.  Le produit fini a été convenablement fabriqué et contrôlé selon, les procédures définies.  Les médicaments ne sont pas vendus ou expédiés avant que la personne qualifiée n’ait certifié que chaque lot de production a bien été fabriqué et contrôlé conformément aux exigences de l’autorisation de mise sur le marché et de toute autre réglementation portant sur la production, le contrôle et la libération des médicaments.  Une procédure d’auto-inspection exige que des audits de la qualité évaluent régulièrement l’efficacité et l’application du système et l’application du système d’assurance de la qualité. 2.3Contrôle de la qualité

Le contrôle qualité est l’ensemble de procédures et opérations qui assurent que les médicaments fabriqués sont de la qualité requise pour l’usage à laquelle ils sont destinés, néanmoins le contrôle final de la production ne suffit pas pour garantir sa qualité. Le contrôle qualité CQ est directement rattaché à l’assurance qualité. Cette constatation a donné naissance au concept de >. Au sens général, pour assurer le maintien de la qualité, l’Assurance Qualité AQ peut se résumer en une démarche qui tend vers le zéro défaut ou Qualité totale.

AQ (Mesures préventives) totale.

+ CQ (Mesures des actions correctives)= zéro défaut ou qualité

3. L’eau purifiée dans l’industrie pharmaceutique 3.1

Définition d’une eau purifiée selon la pharmacopée européenne (Aqua purifcata)

 Définition : Eau destinée à la préparation de médicaments autres que ceux qui doivent être stériles et exempts de pyrogènes, sauf exception justifiée et autorisée (Phar.Eurp 008).  Production de l’eau purifiée en vrac : L’eau purifiée en vrac est préparée par distillation, par échange d’ions, par osmose inverse ou par tout autre procédé approprié à partir d’une eau destinée à la consommation humaine comme établi par l’Autorité compétente. L’eau purifiée en vrac est conservée et distribuée dans ces conditions visant à empêcher la croissance de microorganismes et à éviter toute autre contamination. 3.2

Domaine d’utilisation 

Dans l'industrie pharmaceutique, l'eau joue un rôle dans le produit lui-même, dans le procédé de production et dans le nettoyage. Ainsi, les exigences vis-à-vis de la qualité de l'eau sont grandes. Or, la qualité de l’eau du réseau est insuffisante parce qu’elle contient des sels dissous, des matières organiques, des particules et des micro-organismes qui polluent, voire détruisent les produits ou les procédés. Les eaux utilisées par l'industrie pharmaceutique doivent être de qualité élevée et doivent en même temps répondre aux exigences réglementaires de la pharmacopée régissant les installations de traitement des eaux dans ce secteur. Dans l’industrie pharmaceutique l’eau purifiée en vrac a plusieurs utilités, qui sont essentiellement :  Fabrications des produits stériles (auriculaires, nasales et cutanés).  Fabrications des produits non stériles.  Production des principes actifs.  Procédés en cours de fabrication (pelliculage comprimés, granulation, ...).

3.3Contaminants de l’eau :

L'eau n'existe pratiquement pas sous forme de H₂O pure. Afin de pouvoir analyser les traitements de purification envisageables, il est indispensable dans un premier temps de classifier les contaminants. L'intérêt de cette classification est évidemment conditionné par son utilité pour définir les traitements de purification applicables pour éliminer ces impuretés. On distingue plusieurs types de contamination, qui peuvent avoir une origine chimique ou microbiologique.

3. 3.1 La contamination chimique 

 Les nitrates : les nitrates présents dans le sol, dans les eaux superficielles et souterraines résultent de la décomposition naturelle, par des microorganismes, de matière organique azotée telle que les protéines végétales, animales et les excréments animaux. L’ion ammonium formé en dioxyde est oxydé en nitrites et en nitrates. La présence de nitrates et nitrites dans l’environnement est une conséquence naturelle du cycle d’azote mais les nitrites n’interviennent normalement qu’à de très faible concentration [4].  Les métaux lourds : Les métaux lourds sont des éléments métalliques naturels dont la masse volumique dépasse 5 g/cm3. Ceux-ci sont présents le plus souvent dans l'environnement sous forme de traces : mercure, plomb, cadmium, cuivre, arsenic, nickel, zinc, cobalt, manganèse. Les plus toxiques d'entre eux sont le plomb, le cadmium et le mercure. Pendant de nombreuses années, les industries situées à proximité de cours d’eau y ont rejeté leurs effluents. A ce phénomène (de plus en plus limité par l’installation de stations d’épuration au sein même des sites industriels), il faut ajouter l’érosion et le ruissellement de l’eau sur les sols et chaussées. L’eau constitue un élément fondamental en matière de pollution, puisque dans le cas de métaux, comme pour d’autres composés, celle-ci va favoriser de nombreuses réactions chimiques. L’eau transporte les métaux lourds sont le plus souvent présents à l’état de trace ; ils n’en restent pas moins très dangereux, puisque leur toxicité se développe par bioaccumulation dans les organismes [5].  Chlorures  : Les chlorures (Cl-) sont présents en grande quantité dans l'eau de mer (± 19 g/l). Leur concentration dans l’eau de pluie est approximativement de 3 mg/l. La teneur en chlorures d’une eau dépend de l'origine de l'eau et de la nature du terrain qu’elle traverse. Les chlorures participent à la conductibilité électrique des cours d'eau. Le niveau guide de la concentration en chlorures des eaux destinées à la consommation humaine est 25 mg/l.  Les Sulfates : Les sulfates (SO4 ) peuvent être trouvés dans presque toutes les eaux naturelles. L’origine de la plupart des composés sulfates est l’oxydation des minerais de sulfites, la présence de schistes, ou de déchets industriels. Le sulfate est un des éléments majeurs des composés dissouts dans l’eau de pluie. Des concentrations importantes en sulfates dans l’eau qui nous buvons peuvent avoir un effet laxatif important combiné avec le calcium et le magnésium, les

deux composés de la dureté de l’eau. Le sulfate peut être attaqué par une bactérie qui le réduit en sulfure d’hydrogène (H2S ).  Le Calcium et le magnésium : l’eau est composée de nombreux éléments minéraux et organiques. Sa richesse en minéraux varie selon la composition des sols qu’elle traverse. Les terrains calcaires donneront une eau riche en calcium. Le magnésium constitue 2,5% de la croute terrestre et forme généralement des minéraux comme la giobertite (magnésite), la dolomie, l’olivine, la serpentine, le talc et l’amiante. Toutes les eaux naturelles en contiennent et il contribue largement à leur dureté. les principales sources du magnésium dans ces eaux sont les minéraux ferromagnésiens des roches ignées et les carbonates de magnésium des roches ignées et les carbonates de magnésium des roches sédimentaires.

3.3.2 La contamination biologique : L’eau purifiée en vrac est conservée et distribuée dans des conditions visant à empêcher la croissance des micro-organismes et à éviter toutes autres contaminations. Les majeurs contaminants sont :  Les virus  Les rejets provenant de l'intestin des animaux et de l'Homme sont évacués dans le sol ou déversés dans les cours d'eau. Ils y subissent une épuration naturelle. Mais s'ils parviennent trop rapidement à

une

source

d’eau,

ils

peuvent

provoquer

une

pollution

microbiologique.

La désinfection des eaux a pratiquement éliminé les incidences de la pollution  Bactéries et biofilms : Les entérobactéries : les Entérobactéries sont des bacilles Gram négatifs facultatifs, retrouvés partout dans le sol, dans l’eau, et surtout dans l’intestin de l’homme et les animaux. Elles comprennent un nombre très élèves de genres et d’espèces. Leur abondance dans l’intestin, leur mobilité, la rapidité de leur multiplication, l’acquisition fréquente de mécanismes de résistance aux antibiotiques expliquent qu’elles soient les bactéries les plus souvent impliquées en pathologie infectieuse humaine surtout en milieu hospitalier [6]. Les biofilms : un des problèmes majeurs de contamination microbienne est la formation d’un biofilm sur les surfaces solides ou la membrane filtrante.

Un biofilm est un agrégat de

microorganismes qui adhérent fortement aux surfaces, et sont protégés par une matrice de composés organiques (polymères) résultants de la croissance et de la mort des bactéries.

4. Méthodes de traitement d’eau dans l’industrie pharmaceutique [7] 4.1 Traitement par osmose Définition : l’osmose inverse est un traitement physico-chimique et antimicrobien. Il est le plus souvent mis en œuvre après un adoucissement et une ou plusieurs filtration(s) et peut constituer le dernier traitement d’une filière de traitement d’eau purifiée, d’eau pour dilution des solutions concentrées de dialyse rénale, d’eau pour le fonctionnement de certains appareils à usage hospitalier (autoclaves, laveurs désinfecteurs…). L’osmose inverse est réalisée par passage de l’eau à traiter sur une membrane semi-perméable qui assure la rétention de la majorité des composés présents dans l’eau (particules, colloïdes, ions contaminants organiques y compris endotoxines bactériennes et micro-organismes). (figure) L’osmose vise à extraire les substances inorganiques et organiques de l’eau. La conductivité de l’eau osmosée est plus faible que celle de l’eau initiale et sa corrosivité importante. Les traitements par membranes d’osmose ne doivent pas être considérés comme des traitements stérilisants car malgré leur grande efficacité de filtration, il peut se produire des fuites minimes de micro-organismes, en particulier de virus, et des biofilms peuvent coloniser les canalisations et les réservoirs en aval du traitement. 4.2 Traitement par distillation Définition : la distillation constitue le plus souvent le traitement physicochimique ultime d’une filière de production d’eau purifiée. L’eau obtenue est d’une très grande pureté physico-chimique et microbiologique, sa conductivité est extrêmement faible (jusqu’à 0,06 micro-siemens par centimètre (µS/cm). Si la distillation est pratiquée dans de bonnes conditions, l’eau distillée est exempte d’endotoxines.

5. Qualification et validation de la boucle d’eau Les protocoles de validation du matériel et des systèmes se répartissent normalement en trois parties : la qualification d’installation, opérationnelle et qualification de performance abrégées en QI, QO et QP. 5.1 Qualification de conception Cette notion n’est pas réglementairement obligatoire, mais elle est nécessaire au bon déroulement de la validation. Elle permet d’établir avec assurance que tous les principaux équipements de traitement, d’emballage et tous les systèmes accessoires sont conformes aux spécifications de l’installation, aux manuels de l’équipement, aux schémas et aux dessins techniques. Cette étape de validation comprend un examen des exigences relatives à la conception, à la détermination de l’étalonnage, à l’entretien et à l’ajustement de l’équipement.

Cette vérification avant la livraison ne remplace pas la qualification de l’installation, il est toutefois reconnu que les vérifications effectuées et documentées à cette étape peuvent faire double emploi avec un certain nombre de vérifications effectuées à l’étape de la Q.I, ce qui contribue à réduire l’ampleur des vérifications effectuées au moment de la Q .I [9 ,10]. 5.2 Qualification d’installation La qualification de l’installation nécessite une vérification officielle et systématique de tout l’équipement installé en regard des spécifications du fournisseur de l’équipement et des critères supplémentaires identifiés par l’utilisateur comme faisant partie des spécifications d’achat. Ces vérifications, essais et défis devraient être répétés à plusieurs reprises pour garantir la fiabilité et la signification des résultats. A l’étape de la Q.I, l’entreprise devrait documenter les exigences d’entretien préventif applicables à l’équipement en place, le calendrier d’entretien préventif devrait être intégré à l’entretien préventif courant. Le protocole de QI établi pour chaque élément du matériel ou des systèmes énumère le nom, la description, le modèle et les numéros d’identification, la localisation, les raccordements, les exigences d’exploitation et tout dispositif de sécurité du système. Il doit vérifier que l’objet ou matériel correspond bien aux spécifications d’achat et que tous plans, manuels, listes de pièces détachées, adresses des vendeurs, coordonnées et autres informations pertinentes sont disponibles.

5.3 Qualification opérationnelle Les plans concernant la qualification opérationnelle devraient préciser les études à entreprendre sur les variables critiques, la séquence de ces études, les instruments de mesure à utiliser et les critères d’acceptation à rencontrer. Les études sur les variables critiques devraient comprendre une condition ou une série de conditions qui englobent les limites supérieures et inférieures du traitement et du fonctionnement, que l’on désigne par le terme «  cas extrême ». Ce plan décrit les informations requises pour établir, preuves à l’appui, que tous les éléments d’un système ou tout matériel fonctionnant bien comme prévu. Cela implique de tester tous les témoins du fonctionnement normal, tous les points d’alerte, tous les interrupteurs et écrans, tous les témoins d’interaction et toute autre indiction des mécanismes de fonctionnement, il doit se référer ainsi aux instructions spécifiques du manuel pour l’exploitation, l’entretien et l’étalonnage, donner des informations sur les instructions du manuel pour l’exploitation, l’entretien et l’étalonnage, donner des informations sur les instructions à donner aux opérateurs, ainsi que les instructions pour les tests dynamiques ou statiques destinés à montrer que le matériel fonctionne comme prévu dans les conditions normales.

Au terme d’un exercice de qualification de l’installation et de qualification opérationnelle dument réalisé, on devrait pouvoir émettre une autorisation en bonne et due forme, pour que l’équipement soit soumis à l’étape suivante de l’exercice de validation du procédé, à condition que les exigences relatives à la calibration, au nettoyage, à l’entretien préventif et à la formation des opérateurs soient remplies et que les résultats de cet exercice soient documentés.[10] 5.4 Qualification de performance Cette partie de la validation du matériel et des systèmes intervient après la réalisation, l’examen et l’approbation de la qualification des installations et la qualification opérationnelle. Le document décrit la ou les méthodes utilisés pour démontrer qu’un système ou qu’un élément donne uniformément les résultats requis et répond aux normes spécifiques lors d’une utilisation habituelle dans les situations les plus défavorables. La QP doit comprendre une description des procédures préliminaires requises, le détail des tests à effectuer et les critères d’acceptation pour chacun d’eux. Alors, avant le démarrage des essais le protocole doit être approuvé par l’équipe de validation. Ainsi, une comparaison entre les résultats attendus et les résultats obtenus et faites, si des anomalies apparaissent en cours de tests, il faut établir des fiches d’anomalies, et des listes d’actions correctives à apporter. Enfin, lorsque le rapport de qualification est établie et toutes les actions correctives sont levées, une revue du rapport de QP et approbation de qualification. Au cours de ce rapport la qualification de performance, cette phase va être principalement traitée étant donné que c’est la phase la plus longue et la plus importante. [11]

6 Production et distribution de l’eau dans le bâtiment pénicilline Le central de production et de distribution de l’eau dans le bâtiment Pénicilline a été installé en Avril par le groupe italien COR. Elle alimente exclusivement le bâtiment P alimenté jusque-là par la boucle d’eau principale. Les médicaments à base de Pénicilline sont produits dans le bâtiment portant le même nom. Les Pénicillines sont des antibiotiques béta-lactamines. A la base, la pénicilline est une toxine synthétisée par certaines espèces de moisissures du genre Penicillium et qui est inoffensive pour l’homme. Les Pénicillines sont utilisées dans le traitement des infections bactériennes, principalement contre des bactéries à Gram positif. 6.3

phase de prétraitement (figure 3)

6.3.1

Adoucissement

L’adoucissement est un traitement physico-chimique dont l’objectif est de limiter l’entartrage des canalisations et des équipements de distribution de l’eau (dépôt de carbonate de calcium et de magnésium). Il constitue le plus souvent un prétraitement dans la filière des traitements nécessaires à l’obtention d’eau purifiée. Les ions de sodium remplacent les ions calcium et magnésium. La conductivité d’une eau adoucie n’est donc pas ou peu modifiée par rapport à la conductivité de l’eau arrivant à l'entrée de l'établissement. Appareillage :L’eau est traitée par un adoucisseur : résine échangeuse de cations divalents (calcium et magnésium). Les résines constituent un support favorable à la prolifération bactérienne surtout si elles fonctionnent par intermittence. On peut également constater une perte d’efficacité des résines et une usure qui conduit à la libération de particules de résines et une usure qui conduit à la libération de particules de résines. Les adoucisseurs doivent être entretenus soigneusement et régulièrement en fonction du volume et de la dureté initiale de l’eau traitée par cet appareil : régénération chimique, désinfection et changement de résines. 6.3.2

Filtration au charbon actif

Le charbon actif est un moyen d’affinage lors du traitement de l’eau. Il enlève les substances solubles (Iode, Brome, Chlore, chlorures, Hydrogène et Fluor) dans l’eau par le processus d’adsorption. 6.4

Phase de production et de distribution (figure 1 et 2)

6.4.1

Distillateur

Définition  : La distillation constitue le plus souvent le traitement physicochimique ultime d’une filière de production d’eau purifiée ou d’eau pour préparation injectable. L’eau obtenue est d’une très grande pureté physico-chimique et microbiologique, sa conductivité est extrêmement faible (jusqu’à 0,06 micro-siemens par centimètre (µS/cm) . Si la distillation est pratiquée dans de bonnes conditions, l’eau distillée est exempte d’endotoxines.

6.4.2

Stérilisation à l’ozone

Un système d’ozonisation permet de désinfecter l’eau et de prévenir la formation de bio film dans le secteur pharmaceutique. L’ozone est un gaz de formule O₃. Lors de son utilisation dans l’industrie, l’ozone se présente sous la forme d’un gaz, de forte concentration injecté dans l’eau. L’ozone est efficace sur les micro-organismes, les bactéries et les virus même à des faibles concentrations. Ce gaz est nuisible à la santé à des concentrations données dans l’air. 6.4.3

Stérilisation à l’ultraviolet UV 

Ce traitement consiste en une irradiation de l’eau par un rayonnement ultraviolet. Il appartient à la catégorie des traitements biocides de transformation, à l’opposé des traitements physiques de rétention, et il a pour objectif de transformer des microorganismes vivants en micro-organismes non viables mais certains d’entre eux peuvent, s’ils ne sont pas suffisamment inactivés, recouvrer ultérieurement leurs propriétés initiales. [13] Le rayonnement UV est utilisé afin de désinfecter l’eau. La longueur d’ondes émise de 185 nm permet de pénétrer le noyau des cellules est détruire molécules d’ADN, afin d’inactiver les micro-organismes. L’UV est efficace sur les bactéries et les virus et permet de maitriser la contamination microbienne. L’UV est aussi indispensable pour détruire la molécule O₃ générée par stérilisation par l’ozone.

Chapitre II

MATERIELS ET METHODES

1. Qualification d’installation La qualification d’installation inclut les tests de contrôle de réception des composants mécaniques et des tests de contrôle des matériels électriques. 1.1

test de contrôle de réception des composants mécaniques

Objectif  : ce test a pour but de vérifier l’opérabilité de l’installation et la conformité des composants mécaniques. Tableau 1 : validation du test de contrôle de réception des composants mécaniques [14] Inspection de configuration de la centrale Inspection des dimensions de la centrale Inspection des composants, vannes et instruments Test : réussi échoué non exécuté

Acceptabilité OUI OUI OUI Signature

NON NON NON

1.2 Test de contrôle de matériel électrique Objectif  : ce test représenté par le tableau 2 a pour but de vérifier l’installation et la configuration des composants de commandes électriques sur le distillateur à compression de vapeur avec prétraitement.. Tableau 2 : validation du test de contrôle du matériel électrique [14] acceptabilité Inspecter les composants électriques: conformité avecOui non la liste du matériel électrique défini dans le schéma électrique; tous les articles doivent être étiquetés. Inspecter les composants matériels: conformité avec laOui non liste du matériel). Voir les spécifications de conception du matériel. Vérifier les connexions: tous les appareils électriquesOui non doivent être correctement raccordés et toutes les protections thermiques doivent être réglées. Test : réussi échoué non-exécuté signature

2. Qualification opérationnelle La qualification opérationnelle se présente sous forme de tableau. L’opérateur devra vérifier et valider chaque étape. La qualification opérationnelle inclut les tests de contrôle du logiciel et le test de fonctionnel.

2.1 Test de contrôle du logiciel Objectif  : ce test s'applique à la vérification du fonctionnement du logiciel sur le distillateur à compression de vapeur assemblé avec l’unité de prétraitement.

Tableau 3 : validation du test de contrôle du logiciel [14] Acceptabilité Listes des tests entrées/sorties : les entrées/sorties de l’automate doivent Oui non être connectées en conformité avec le schéma électrique. Test de l’alarme: toutes les alarmes doivent fonctionner conformément Oui non aux spécifications techniques. Stockage de données: tous les paramètres énumérés doivent être stockés Oui non dans l’IHM (Interface Homme Machine) ou enregistrés sur un support numérique. Enregistrer toutes les informations de connexion: tous les identifiants et Oui non mots de passe doivent être enregistrés dans le ‘AS LEFT PASSWORD LOG’. Test: signature 2.2

test fonctionnel

Objectif : Le champ d'application de ce test est de vérifier la conformité du système avec les objectifs de performance des spécifications fonctionnelles. Tableau 4 : Validation du test fonctionnel [14] Paramètre de performance de Valeur cible Marge la centrale opérationnelle Température 25-80°C ± 10% Eau Conductivité