Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie [6. Auflage] 3540344012, 978-3-540-34401-8, 978-3-540-34489-6 [PDF]

Zitiervorschau

Otto Benkert, Hanns Hippius Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie 6., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage

Otto Benkert • Hanns Hippius

Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie 6., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage

Unter Mitarbeit von I. Anghelescu • E. Davids • C. Fehr • G. Gründer • C. Hiemke C. Lange-Asschenfeldt • O. Möller • M.J. Müller • F. Regen Mit 8 Abbildungen und 60 Tabellen

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Professor Dr. med. Otto Benkert, Mainz Professor Dr. med. Hanns Hippius, München Professor Dr. med. Ion Anghelescu, Berlin Privatdozent Dr. med. Eugen Davids, Essen Dr. med. Christoph Fehr, Mainz Professor Dr. med. Gerhard Gründer, Aachen Professor Dr. rer. nat. Christoph Hiemke, Mainz Dr. med. Christian Lange-Asschenfeldt, Düsseldorf Dr. med. Olaf Möller, Aachen Privatdozent Dr. med. Dipl.-Psychol. Matthias J. Müller, Marburg Dr. med. Francesca Regen, Berlin Anregungen bitte unter: www.ottobenkert.de

ISBN-10 3-540-34401-2 ISBN-13 978-3-540-34401-8 6. Auflage Springer Medizin Verlag Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek. Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag springer.com © Springer Medizin Verlag Heidelberg 2000, 2001, 2002, 2003, 2005, 2007 Printed in Germany Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Renate Scheddin Projektmanagement: Renate Schulz Lektorat: Petra Rehder, München Design: deblik Berlin Satz: medionet AG, Berlin Druck: Stürtz GmbH, Würzburg Gedruckt auf säurefreiem Papier

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Vorwort

Das Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie liegt jetzt in der 6. Auflage vor. Es ist in der Nachfolge der seit 1974 in sechs Auflagen erschienenen Psychiatrischen Pharmakotherapie geschrieben worden. Demnächst wird es durch ein Handbuch der Psychiatrischen Pharmakotherapie (Herausgeber: F. Holsboer, G. Gründer und 0. Benkert) ergänzt . Das Kompendium fasst die Kenntnis der klinischen Praxis und der psychopharmakologischenWissenschaft in einem kompakten, zuverlässigen und aktuellen Leitfaden zusammen. Die Aktualität wird durch die regelmäßig, im Zwei-Jahres-Rhythmus erscheinende gründlich überarbeitete Neuauflage gesichert sowie nun zum ersten Mal durch eine parallel dazu publizierte Online-Version (s. unten). Es ist unser Ziel, das gesicherte Wissen ausgewogen in das Kompendium einzubringen. Neue Ergebnisse werden gesichtet, kritisch hinterfragt und sorgfältig aufgearbeitet. Daraus ergibt sich oft eine Wertung möglicher Therapiestrategien; sie wird in dieser Auflage noch gezielter eingesetzt. Das Wissen der psychiatrischen Pharmakotherapie nimmt stetig zu, und auch die zu unserem Fach gehörenden Themen wachsen. So ist es uns ein Anliegen, auch die Anwendung von Psychopharmaka im Alter und bei internistischen Erkrankungen oder das Thema Intoxikationen ausführlich darzustellen. Schon früh haben wir die Verordnung von Medikamenten für Indikationen, die bisher als Randgebiete unseres Fachgebietes galten, mit einbezogen, etwa die Medikamente bei sexuellen Funktionsstörungen. Mit unserem Bewertungsvorgehen stehen wir zwar zum Prinzip der evidenzbasierten Medizin, lassen uns aber nicht in ein steifes, noch längst nicht abgesichertes Kriteriengerüst zwängen. Efficacy-Studien haben für uns einen hohen Stellenwert, die klinische Erfahrung geht aber immer mit in die endgültige Empfehlung ein. In den letzten Jahren hat die Off-label-Anwendung von Psychopharmaka zugenommen. Der Leser kennt unser stetiges Bemühen, auf wissenschaftlich und klinisch bedeutsame Erkenntnisse bei der Indikation von Psychopharmaka, auch ohne BfArM-Zulassung, frühzeitig aufmerksam zu machen. Durch eine Kennzeichnung des Zulassungsstatus im Präparateteil des Kompendiums (s. Leseanweisung S. XIII) kann der Leser die Indika-

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Vorwort

tionen genau zuordnen. Auf eine noch fehlende Zulassung bei wichtigen Indikationen und auf neue Indikationen, die durch erste Studienergebnisse angedeutet oder schon begründet sind, wird jeweils hingewiesen. Auch der Zulassungsstatus der Dosierung ist ab dieser Auflage nun leicht erkennbar. Für die nunmehr 32 Jahre Psychiatrische Pharmakotherapie bedanken wir uns bei unseren treuen Lesern. Wir hoffen, dass wir mit der Ergänzung des Kompendiums durch die neue Online-Version einen notwendigen und zeitgemäßen Schritt zur optimalen Therapie mit Psychopharmaka vorlegen können. Die Symbiose aus Kompendium und Online-Version bietet maximale Arzneimittelsicherheit und Aktualität im Umgang mit Psychopharmaka. Gelingen konnte dies nur, weil das Kompendium durch das Wissen, die Erfahrung und die sorgfältige Bewertung neuer wissenschaftlicher Befunde aller Koautoren geprägt ist; ohne ihre Arbeit hätte auch diese Neuauflage nicht entstehen können. Es gilt nicht nur ihnen mein Dank, sondern auch der früheren Mitarbeit von I. Vernaleken an der 4. Auflage, von H. Wetzel an den Auflagen in den Jahren von 1986 bis 2000 und von A. Szegedi in den Jahren von 1998 bis 2006. Mainz, im Herbst 2006

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Kompendium online

Mit der neuen Online-Version wollen wir dem Kommunikationsfortschritt gerecht werden. Der Springer-Verlag bietet ab der 6. Auflage dem Benutzer auf der Basis des Kompendiums der Psychiatrischen Pharmakotherapie eine Internet-Plattform an: www.psychiatrische-pharmakotherapie.de. Die Vorteile im einzelnen sind: 5 Schnelligkeit: Eine Verknüpfung zwischen Präparateteil und wichtigen Abschnitten des Allgemeinen Teils ist auf der Grundlage einer erweiterten neuen Suchfunktion möglich. 5 Aktualität: Eine regelmäßige Aktualisierung des Präparateteils und wichtiger klinischer Kenntnisse aus dem Allgemeinen Teil wird gewährleistet. 5 Arzneimittelsicherheit: Ein Schwerpunkt der Online-Version ist die optimale Information zu Nebenwirkungen, Kontraindikationen, Routineuntersuchungen und Wechselwirkungen. 5 Link zum Interaktionsprogramm in der Psychopharmakotherapie von Hiemke, Dobmeier, Eckermann und Haen (psiac): Damit ist eine ideale Abfrage der Wechselwirkungen in psiac auf der Grundlage des Kompendiums möglich. Der Inhalt beider Systeme kann parallel genutzt werden. 5 Kommunikationsplattform: Benutzer, Industrie und Autoren können neueste klinische und wissenschaftliche Ergebnisse der psychiatrischen Pharmakotherapie diskutieren. Daraus entstehende Informationen können über die Autoren direkt in die Online-Version eingebracht werden. Wie Sie sich registrieren lassen können, erfahren Sie auf der letzten Seite – neben der PIN-Karte.

Abkürzungsverzeichnis

AAP ACE ACh AchE-I ACTH AD ADAS-Cog ADH ADHD ADHS ADL AIDS AESB AIREN AKS Amp. AP ApoE ARDS ASP ASS BfArM BLIPS BMI BPS BPSD BRA BtM BtMVV BuChE BZ CADASIL CBASP

atypische(s) Antipsychotikum(-a) angiotensin converting enzyme Azetylcholin Azetylcholinesterasehemmer /-inhibitor Adrenokortikotropin Antidepressiv(a/-um) Cognitive Section of the Alzheimer’s Disease Assessment Scale antidiuretisches Hormon attention deficit hyperactivity disorder Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitäts-Syndrom activities of daily living acquired immune deficiency syndrome Alkoholentzugssymptombogen Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences akutes koronares Syndrom Ampulle(n) Antipsychotikum(-a) Apolipoprotein adult respiratory distress syndrome Alkoholismus-spezifische Psychotherapie Azetylsalizylsäure Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte brief limited intermittend psychotic symptoms Body-Mass-Index Borderline-Persönlichkeitsstörung behavioral and psychological symptoms in dementia Benzodiazepinrezeptoragonisten Betäubungsmittel Betäubungsmittelverschreibungsverordnung Butrylcholinesterase Benzodiazepin cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy cognitive behavioral analysis system of psychotherapy

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CCK CCT CDLB CERAD cGMP CPAP CPZ CRH CYP D1-D5 DA DAR DAT DBT DD DHEA Diff.-BB DLB Drg. DSM-IV EBM EE EEG EKB EMDR EKG EMG EPS ERP FGA FI FTD GABA GAD GFR GH GHRH H1 HAMD-17 HDS HEE HHA-System

Cholezystokinin cranial computer tomography, kraniale Computertomographie Consortium on dementia with Lewy-Bodies Consortium to Establish a Registry for DAT cyclic guanosin monophosphate, zyklisches Guanosinmonophosphat continuous positive airways pressure Chlorpromazin corticotropin releasing hormone Cytochrom Dopaminrezeptor Typ 1--5 Dopamin Disulfiram-Alkohol-Reaktion Demenz vom Alzheimer-Typ dialektisch-behaviorale Therapie Differenzialdiagnose Dehydroepiandrosteron Differenzialblutbild Demenz vom Lewy-Körperchen-Typ Dragée(s) Diagnostisches und Statistisches Manual Psychischer Störungen (IV. Revision) evidenzbasierte Medizin expressed emotions Elektroenzephalogramm Elektrokrampfbehandlung eye movement desensitization and processing Elektrokardiogramm Elektromyographie extrapyramidal-motorische Störung(en)/extrapyramidalmotorische(s) Symptom(e) exposure with response prevention first generation antipsychotics Fachinformationen frontotemporale Demenz Gammaaminobuttersäure generalisierte Angststörung glomeruläre Filtrationsrate growth hormone growth hormone releasing hormone Histaminrezeptor Typ 1 Hamilton-Depressionsskala (17-Itemversion) hyperkinetisches Syndrom high expressed emotions hypothalamisch-hypophysär-adrenales System (engl.: HPASystem)

Abkürzungsverzeichnis

HHS-System HLA 5-HT 5-HTT HWZ ICD-10 INR IPT KT KVT LSD mACh MAO MAOH MCI mCPP MDA MDMA MMSE MRT NA NAT NINCDSADRDA NINDS NMDA NNT NO NYHA OROS OSAS PDD PDE PET PIP2 PLMS PMDS PT PTSD REM ROT rTMS RLS

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hypothalamisch-hypophysär-somatropes System human leucocyte antigen 5-Hydroxy-Tryptophan (Serotonin) Serotonintransporter Halbwertszeit Internationale Klassifikation Psychischer Störungen (10. Revision) International Normalized Ratio interpersonelle Psychotherapie kognitive Therapie Kognitive Verhaltenstherapie Lysergsäurediethylamid muskarinischer Azetylcholinrezeptor Monoaminooxidase MAO-Hemmer (Monoaminooxidasehemmer) mild cognitive impairment, leichte kognitive Störung meta-Chlorophenylpiperazin 3,4-Methylendioxyamphetamin, »Eve» 3,4-Methylendioxymetamphetamin, »Ecstasy» mini-mental state examination Magnetresonanztomographie Noradrenalin Noradrenalintransporter National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke – Alzheimer‘s Desease and Related Disorders Associated National Institute of Neurological Disorders and Stroke N-Methyl-D-Aspartat number needed to treat Stickstoffoxid New York Heart Association osmotic controlled release delivery system obstruktives Schlaf-Apnoe-Syndrom Demenz bei Parkinson-Syndrom Phosphodiesterase Positronenemissionstomographie Phosphatdylinositol-4,5-biphosphat periodic limb movements during sleep prämenstruell-dysphorisches Syndrom Psychotherapie posttraumatische Belastungsstörung rapid eye movement Realitätsorientierungstherapie repetitive transkranielle Magnetstimulation Restless-leg-Syndrom

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SAD SIADH SIDAM SKAT SKT SRI SSRI Susp. SVV t1/2 T3 T4

99mTc-DTPA TDM TFDD

THC Tmax TMS TRH TSH TZA UAW VD VT WPWSyndrom ZNS ZVD

seasonal affective disorder Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion strukturiertes Interview zur Diagnostik der DAT Schwellkörper-Autoinjektionstherapie Syndrom-Kurz-Test Serotoninrückaufnahmehemmer selektive(r) Serotoninrückaufnahmeinhibitor(en)/-hemmer Suspension selbstverletzendes Verhalten β-Eliminationshalbwertszeit bzw. bei Depotpräparaten: Freisetzungshalbwertszeit Trijodthyronin Thyroxin (Tetrajodthyronin) Technetium-99m-Diethylentriaminpentaantat therapeutisches Drug-Monitoring Test zur Früherkennung der Demenz mit Depressionsabgrenzung Tetrahydrocannabinol Zeit bis zum maximalen Plasmaspiegel repetitive transkranielle Magnetstimulation thyreotropin releasing hormone thyreoideastimulierendes Hormon (Thyreotropin) trizyklische(s) Antidepressiv(um/-a) unerwünschte Arzneimittelwirkung(en) vaskuläre Demenz Verhaltenstherapie Wolff-Parkinson-White-Syndrom Zentralnervensystem zentraler Venendruck

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5 Die Kapiteleinteilung richtet sich primär nach den Psychopharmaka der großen Substanzgruppen (7 Kap. 1–11). Am Ende des Buches folgen allgemein wichtige Kapitel der psychiatrischen Pharmakotherapie (7 Kap. 12–17). 5 Die ersten 6 Kapitel (Antidepressiva, Medikamente zur Behandlung bipolarer Störungen, Antipsychotika, Anxiolytika, Hypnotika, Antidementiva) sind einheitlich gegliedert: Nach Übersichtskapiteln im jeweils ersten Teil werden im zweiten Teil die einzelnen Präparate beschrieben. Kapitel 7 (Medikamente zur Behandlung von Entzugssyndromen und Abhängigkeit) ist im allgemeinen Teil nach den einzelnen Suchtmitteln geordnet. In den Kapiteln 9–11 gibt die Diagnose die Ordnungsstruktur vor. 5 Die Beschreibung der Präparate folgt immer der gleichen Systematik: − Auflistung der Handelspräparate unter Einschluss der Generika: Ist die Zahl der Generika hoch, werden die Darreichungsformen nur für das zuerst zugelassene Präparat beschrieben; ist die Zahl der Generika sehr hoch, wird für die Darreichungsformen auf die Rote Liste verwiesen. Bei wichtigen Generika werden identische Darreichungsformen in einer Fußnote angegeben. − Die Handelsnamen mit ihren Dosierungen und Darreichungsformen sowie ihrem Zulassungsstatus sind der neuesten Roten Liste oder den aktuellen Fachinformationen entnommen. Es wurden alle bis zum Sommer 2006 neu eingeführten Präparate berücksichtigt. Die Handelsnamen in Österreich und der Schweiz, soweit sie eigene Bezeichnungen haben, sind in das Pharmakaverzeichnis mit aufgenommen. Für die Angaben kann keine Gewähr übernommen werden. − Präparate, die für die Therapie wichtig, aber noch nicht zugelassen sind oder im Zulassungsprozess stehen, sind teilweise in Kurzfassung und mit einer weißen statt blauen Überschriftenhinterlegung dargestellt. − Für die Hauptindikation ist der Zielbereich der Plasmakonzentration (mittlere Plasmakonzentrationen bei therapeutischen Dosierungen

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im Steady State) dann mit einem hochgestellten p gekennzeichnet, wenn therapeutisch wirksame Konzentrationen in Studien nachgewiesen wurden. Wenn der therapeutische Bereich weniger gut belegt ist, sind die zu erwartenden mittleren Plasmakonzentrationen mit einem hochgestellten (p) hervorgehoben. Unter Indikationen ist der Zulassungsstatus beim BfArM mit einem hochgestellten z gekennzeichnet. Die Ausweisung bezieht sich immer auf das zuerst zugelassene Präparat. Der Zulassungsstatus für die Generika und für nichtpsychiatrische Indikationen wird in der Regel nicht berücksichtigt. Bei Altzulassungen ist oft die Diagnose nicht hinreichend definiert (z. B. Neurose) oder kann nicht mit einer ICD-10-Diagnose in Einklang gebracht werden; auf diese Fälle soll durch die Kennzeichnung mit einem hochgestellten (z) aufmerksam gemacht werden. Die Definition der Evidenzgrade ist in der wissenschaftlichen Literatur nicht einheitlich. Gegenwärtiger Zulassungsstatus und Ergebnisse der wissenschaftlichen Literatur spiegeln sich unter »Indikationen« in folgenden Kennzeichnungen wider: − z: In der Regel Evidenzgrad Ia,b – mindestens zwei randomisierte, kontrollierte Studien aus unabhängigen Gruppen; d. h. die Wirksamkeit ist für die Indikation gesichert, das Präparat ist für die Indikation zugelassen. − (z): es besteht zwar Zulassung für die Indikation, aber die Wirksamkeit ist nicht gesichert oder es handelt sich um eine Altzulassung. − »Hinweis« entspricht in der Regel Evidenzgrad IIa – mindestens eine randomisierte Studie weist auf die Wirksamkeit hin, aber das Präparat ist nicht zugelassen. − »Erste Hinweise« entspricht in der Regel Evidenzgrad IIb – Serie von gut angelegten Studien, Fallkontrollstudien, experimentellen Einzelfallstudien, manchmal auch Evidenzgrad III (deskriptive Studien); alle Studien reichen aber für einen Wirksamkeitsnachweis bei der betreffenden Indikation noch nicht aus. Neu in der 6. Auflage ist die Angabe der maximal zugelassenen Dosis, bezogen auf das zuerst zugelassene Präparat, auch mit einem hochgestellten z gekennzeichnet. Die Angaben zu den Dosierungen beziehen sich, wenn nicht anders erwähnt, auf alle zugelassenen Indikationen. Die Zulassungsdiagnosen, auch bei neuen Substanzen, sind für verschiedene Präparate oft nicht identisch und beziehen sich nicht unbedingt auf die ICD-10-Nomenklatur; es wird in der Regel die Zulassungsdiagnose übernommen (kursiv gedruckt). Ansonsten werden in

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der Regel ICD-10-Diagnosen verwendet; falls Studien überwiegend an Patienten mit DSM-Diagnosen durchgeführt wurden, werden auch diese benutzt. − Die wichtigen Nebenwirkungen sind der Fachinformation, auch mit der Angabe der üblichen Häufigkeitsangaben (sehr häufig (>1/10), häufig (> 1/100 bis 1/1000 bis < 1/100), selten (>1/10000 bis 80%). 5 Daher schweregradabhängig deutlich erhöhte Plasmakonzentrationen mit Akkumulation bei Leberfunktionsstörungen; erhöhtes Risiko bzgl. der Anwendung bei hepatischer Vorschädigung (bei schweren Formen der Leberinsuffizienz kontraindiziert). 5 Bei leichten und mittelgradigen Formen Dosisanpassung sowie niedrigere Einstiegsdosis; zusätzlich sollten engmaschige Laborkontrollen sowie – wenn möglich – therapeutisches Drug Monitoring (7 Kap. 1.10.1) erfolgen. 5 Bei einigen trizyklischen Antidepressiva besteht das Risiko einer intrahepatischen Cholestase als unerwünschte Wirkung auch bei lebergesunden Patienten (z. B. Amitriptylin, Nortriptylin, Imipramin). 5 Ein zusätzliches Problem bei der Anwendung anticholinerger Substanzen ist die verlängerte Verweildauer des Darminhaltes mit erhöhter Absorptionsrate toxischer Substanzen. Selektive Serotoninrückaufnahmehemmer 5 Geringere präsystemische Elimination im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva jedoch vergleichbar extensiver oxidativer (mikrosomaler) hepatischer Metabolismus.

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5 Daher bei Leberinsuffizienz schweregradabhängig verlängerte Eliminiationshalbwertszeiten. Interaktionsrisiko mit anderen (z. B. internistischen) Medikamenten, da einige SSRI über ein pharmakokinetisches Hemmpotenzial verfügen (Fluoxetin und Norfluoxetin: CYP 2D6, 3A3/4; Fluvoxamin CYP 1A2, 2C; Paroxetin CYP 2D6). 5 Bei Leberfunktionsstörungen aller Schweregrade sollte schweregradabhängig eine Dosisanpassung sowie engmaschige Laborkontrollen erfolgen. Monoaminooxidase-Hemmer 5 Moclobemid: Bei Leberzirrhose Plasmaspiegelanstieg und verlängerte Eliminationshalbwertszeit bis um das 3fache beschrieben, daher Dosisreduktion (halbe bis Dritteldosis je nach Schweregrad). 5 Tranylcypromin: Wegen Hepatotoxizität möglichst keine Anwendung bei Leberinsuffizienz, wenn unumgänglich bzw. bei leichten Formen: niedrige Dosierung, sehr langsames Einschleichen, engmaschige Laborkontrollen. Andere Antidepressiva 5 Agomelatin: Aufgrund extensiver mikrosomaler hepatischer Metabolisierung wird die Anpassung von Initial- und Zieldosis bei leichter und mäßiggradiger Leberinsuffizienz empfohlen; keine Anwendung bei schwerer Ausprägung. 5 Bupropion: Trotz extensiven hepatischen Metabolismus nur geringe Auswirkung von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik; dennoch ggf. Dosisanpassung (z. B. Maximaldosis 150 mg/Tag) und Laborkontrollen empfohlen. 5 Duloxetin: Komplexer hepatischer Metabolismus mit deutlicher Einschränkung der Plasmaclearance je nach Schweregrad der Leberfunktionsstörung. Bei schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert, bei leichter und mittelschwerer Ausprägung keine Anwendungsempfehlung, da diesbezüglich noch nicht untersucht. 5 Mianserin : Deutlich reduzierte Clearance bei Leberschaden möglich (bis ca. 30% beschrieben), daher Dosisanpassung und regelmäßige Kontrollen erforderlich; bei schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert. 5 Milnacipran: Bei überwiegend renaler Elimination kaum Einfluss von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik; Laborkontrollen empfohlen. 5 Mirtazapin: wie Mianserin.

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5 Reboxetin: Lineare Pharmakokinetik mit rascher renaler Elimination, bisher keine Komplikationen bei Leberfunktionsstörungen berichtet; Laborkontrollen, ggf. Dosisreduktion. 5 Trazodon: Wiederholt Berichte über Hepatotoxizität auch beim Gesunden, daher engmaschige Laborkontrollen; keine Anwendung bei höhergradigen Leberfunktionsstörungen. 5 Venlafaxin: Bei Hepatopathien Clearanceminderung; Dosisanpassung (Reduktion um bis zu 50%) und engmaschiges Labormonitoring empfohlen. 13.3.3 Stimmungsstabilisierer 5 Carbamazepin: Dosisanpassung bzw. Verlängerung der Dosierungsintervalle sowie Laborkontrollen einschließlich Plasmaspiegelbestimmung bei hepatischer Vorschädigung; kontraindiziert bei schwerer Leberinsuffizienz; gelegentlich Berichte von Hepatitis und Cholestase beim Lebergesunden; häufig Transaminasenanstieg unter Behandlung, v. a. bei Therapiebeginn. Entsprechendes sorgfältiges Monitoring ist indiziert. 5 Lamotrigin: Sorgfältige Kontrollen der Leberfunktion bei Hepatopathien; nach neueren Studienergebnissen bei mäßiger Leberinsuffizienz Dosisreduktion um 50%, bei schwerer Ausprägung 75%, keine Abweichung der Pharmakokinetik bei leichter Leberinsuffizienz. 5 Lithium: Aufgrund rein renaler Elimination bei Hepatopathien unbedenklich. 5 Valproinsäure: Bei mittelgradigen bis schweren Leberfunktionsstörungen sowie symptomatischen Hepatopathien kontraindiziert; bei entsprechender Eigen- oder Familienanamnese erhöhte Vorsicht; Hepatotoxizität auch beim Gesunden möglich (Häufigkeit des akuten Leberversagens ca. 1:10.000); grundsätzlich sorgfältige Überwachung laborchemischer Leber- und Gerinnungsparameter sowie des Plasmaspiegels. 13.3.4 Antipsychotika Konventionelle Antipsychotika 5 Butyrophenone: Substanzgruppe mit überwiegend guter hepatischer Verträglichkeit (v. a. Haloperidol); gelegentlich Transaminasenerhöhungen auch bei Gesunden; bei schweren Leberfunktionsstörungen bzw. persistierenden Laborwertveränderungen Dosisanpassung und regelmäßige Kontrollen empfohlen.

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5 Phenothiazine: Potenziell hepatotoxische Substanzgruppe, u. a. mögliches Risiko der intrahepatischen Choletase (Beginn meistens innerhalb von 2–4 Wochen nach Therapiebeginn); häufig (meist passagere) Transaminasenerhöhung (ca. 20%); Laborkontrollen und ggf. Dosisreduktion bei leichten bis mittelgradigen Leberfunktionsstörungen; keine Anwendung bei schwerer Leberinsuffizienz. 5 Thioxanthene und Diphenylbutylpiperidine: Vorwiegend hepatischer Metabolismus, daher ggf. Dosisreduktion bei leichter bis mittelgradiger Leberinsuffizienz, regelmäßige Laborkontrollen; keine Daten zu schwerer Leberinsuffizienz; gelegentlich passagere Transaminasenerhöhung, selten Cholestase. Atypische Antipsychotika 5 Amisulprid: Kaum hepatische Metabolisierung, daher bei Leberfunktionsstörungen keine Dosisanpassung notwendig. 5 Aripiprazol: Bisher keine Berichte über Anwendungseinschränkungen bei hepatischer Vorschädigung, jedoch bisher keine systematischen Daten. Regelmäßige klinische und laborchemische Kontrollen empfohlen, Vorsicht v. a. bei schwerer Leberfunktionsstörung. 5 Clozapin: Bei leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung engmaschige klinische und Laborkontrollen (einschließlich Plasmaspiegel) sowie je nach Ausprägung Dosisreduktion. Bei schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert; intrahepatische Cholestase sowie (nach Absetzen reversible) toxische Hepatitis auch beim Lebergesunden möglich. 5 Olanzapin: Passagere Transaminasenerhöhung möglich; engmaschige Laborkontrollen (einschließlich Plasmaspiegelkontrollen) bei hepatischer Vorschädigung trotz eher geringer Auswirkung auf die hepatische Clearance bei leicht- bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung empfohlen. Dosisanpassung und niedrigere Einstiegsdosis/langsame Aufdosierung bei schwerer Leberinsuffizienz. 5 Quetiapin: Extensiver hepatischer Metabolismus mit linearer Pharmakokinetik, daher reduzierte Clearance bei hepatischer Dysfunktion; ggf. Dosisanpassung und niedrigere Einstiegsdosis sowie langsameres Aufdosieren. Aufgrund neuerer Meldungen von Fällen fulminanten Leberversagens unter Quetiapin sollten v. a. initial regelmäßige Kontrollen der Leberenzyme erfolgen; gelegentlich auch benigne transiente Transaminasenerhöhung. 5 Risperidon: Wenig veränderte Pharmakokinetik bei Lebererkrankungen, jedoch wegen hoher Plasmaproteinbindung bei Leberinsuffizienz erhöhter Anteil der freien Substanz, daher Dosisreduktion; wenn möglich Plasmaspiegelkontrollen empfohlen.

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5 Sertindol: Aufgrund extensiver hepatischer Metabolisierung bei leichter und mittelschwerer Leberinsuffizienz langsame Dosistitration und Dosisanpassung empfohlen, keine Anwendung bei schwerer Leberinsuffizienz. 5 Sulpirid: Beinahe keine hepatische Metabolisierung; passagere reversible Transaminasenerhöhung möglich; gute hepatische Verträglichkeit, keine Dosisreduktion erforderlich. 5 Ziprasidon: Bei leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung ggf. Dosisanpassung und regelmäßige Kontrollen relevanter Leberparameter; bisher keine Daten zur Anwendung bei schwerer Leberinsuffizienz und zur Pharmakokinetik der Metaboliten bei hepatischer Funktionseinschränkung. 5 Zotepin: Bei Leberinsuffizienz erhöhte Plasmaspiegel (schweregradabhängig bis auf das 3-Fache der Norm beschrieben), daher Dosisanpassung und Laborkontrollen. 13.3.5 Benzodiazepine und Non-Benzodiazepine 5 Zum Teil relevante Veränderung der Pharmakokinetik bei eingeschränkter Leberfunktion. 5 Hohe Plasmaproteinbindung (80–99%, Ausnahmen: Bromazepam und Lorazepam), daher bei verminderter Lebersyntheseleistung hohe Plasmaspiegel der freien Substanz. 5 Komplexer hepatischer Metabolismus; im Rahmen des oxidativen Phase-I-Metabolismus entstehen häufig (z. T. mehrere) wirksame Metaboliten mit z. T. längeren Eliminationshalbwertszeiten als bei der Muttersubstanz. Funktionsstörungen infolge von Leberzirrhose oder akuter viraler Hepatitis resultieren daher in verminderter Clearance von vorwiegend durch Phase-I-Biotransformation metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Chlordiazepoxid, Diazepam, Nitrazepam), daher sollte die Anwendung dieser Substanzen dann eher vermieden bzw. schweregradabhängig in der Dosis angepasst werden. 5 Daher bei Leberfunktionsstörungen in niedriger Dosis Benzodiazepine der Wahl: hydroxylierte Benzodiazepine, die schnell und vorwiegend ohne viele Vorstufen über den Phase-II-Metabolismus (Konjugation) metabolisiert werden: Lorazepam, Oxazepam und Temazepam. 5 Zaleplon, Zolpidem, Zopiclon: Dosisreduktion bei eingeschränkter Leberfunktion, keine Anwendung bei schwerer Leberinsuffizienz.

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13.3.6 Antidementiva 5 Donepezil: In bisherigen Untersuchungen mit begrenzter Patientenzahl geringgradig veränderte Pharmakokinetik (Clearanceminderung ca. 20%) bei leichten Leberfunktionsstörungen. Keine systematischen Untersuchungen bei höhergradigen Ausprägungen, daher Überwachung und ggf. Dosisanpassung empfohlen. 5 Galantamin: Bei Leberfunktionsstörungen signifikante Clearanceminderung, daher Dosisreduktion erforderlich. Bei schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert. 5 Memantine: Kaum hepatischer Metabolismus; da aktuell keine Daten vorliegen: sorgfältige Laborkontrollen empfohlen. 5 Rivastigmin: Im Gegensatz zu Donepezil und Galantamin kaum oxidativer hepatischer Metabolismus, keine Änderung relevanter pharmakokinetischer Parameter bei Leberinsuffizienz; bisher keine berichteten Komplikationen bei vorbestehender Leberschädigung. 13.3.7 Andere Pharmaka/Psychopharmaka 5 Acamprosat: Wahrscheinlich kein hepatischer Metabolismus, da etwa die Hälfte unverändert renal und die andere Hälfte biliär ausgeschieden wird. Bei leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung keine Änderung der Pharmakokinetik, bei schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. 5 Atomoxetin: Bei Leberfunktionsstörungen aufgrund von pharmakokinetischen Studien Reduktion von Initial- und Zieldosis auf 50% (bei schwerer Ausprägung 25%) empfohlen. In kontrollierten Studien kein Hinweis auf Hepatotoxizität, jedoch sollten aufgrund vereinzelter Berichte zumindest in der Anfangsphase der Behandlung Kontrollen der Leberenzyme erfolgen. 5 Buprenorphin: In interindividuell unterschiedlichem Ausmaß Akkumulation von Muttersubstanz und Metaboliten bei Leberfunktionsstörungen, daher Dosisreduktion. Gelegentlich Berichte von Lebertoxizität mit Hepatitiden und Leberzellnekrosen. 5 Bupropion: s. andere Antidepressiva. 5 Buspiron: Bei Leberfunktionsstörungen deutliche Clearanceminderung, daher ggf. Dosisanpassung. Zur Anwendung bei schwerer Ausprägung bisher keine Daten, daher nicht empfohlen. 5 Clomethiazol: Verlängerte Eliminationshalbwertszeit bei Hepatopathien mit Risiko der Akkumulation, ggf. Dosisanpassung. 5 Disulfiram: Keine Kontraindikation bei schweren hepatischen Erkrankungen.

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5 Methadon und L-Methadon: Erhöhte Vorsicht bei Lebererkrankungen, ggf. niedrigere Einstiegsdosis und langsamere Eindosierung. 5 Methylphenidat: Bisher keine systematischen Daten zur Anwendung bei hepatischen Funktionsstörungen, daher ggf. engmaschige Überwachung und Dosisanpassung. 5 Modafinil: Aufgrund extensiver hepatischer Metabolisierung Dosisanpassung und sorgfältige Überwachung bei Leberfunktionsstörungen empfohlen. 5 Naltrexon: Keine Änderung leberbezogener Laborparameter in kontrollierten Studien; bei Leberfunktionsstörungen bisher wenig Daten, Anwendung bei schwerer Leberinsuffizienz wird nicht empfohlen. 5 Natriumoxybat: Aufgrund extensiver präsystemischer Verstoffwechslung Kumulation bei Leberinsuffizienz, daher Empfehlung der Halbierung der Anfangsdosis durch den Hersteller. Bisher keine kontrollierten Daten. 5 Orlistat: Einzelfallberichte über toxische Hepatitis; wegen nur minimaler Resorption kaum systemische Wirkungen zu erwarten. Bisher keine berichteten Komplikationen bei vorbestehender Leberschädigung. 5 Pregabalin: Keine signifikante hepatische Metabolisierung, daher Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz nicht erforderlich. 5 Sibutramin: Aufgrund vorwiegenden hepatischen Stoffwechsels bei Leberfunktionsstörungen je nach Ausprägung evtl. erhöhte Bioverfügbarkeit bzw. verzögerte Elimination, daher ggf. Dosisanpassung (z. B. 10 mg Maximaldosis). 5 Sildenafil: Neuere Untersuchungen zeigen schweregradabhängig erhöhte Plasmaspiegel durch verminderte präsystemische Elimination und reduzierte Elimination bei Leberinsuffizienz, daher Dosisreduktion (empfohlene Dosis 25 mg). Bisher keine Daten zur Anwendung bei schwerer Leberinsuffizienz. 5 Tadalafil: Bisher existieren keine Daten zur Anwendung von Dosen über 10 mg bei leichter bis mittelgradiger Leberinsuffizienz, ebenso keine Daten zur Sicherheit bei schwerer Ausprägung überhaupt. 5 Vardenafil: Bei leichten bis mittelgradigen hepatischen Funktionsstörungen proportionale Clearanceminderung, daher ggf. Dosis von 10 mg nicht überschreiten. Zu schwerer Ausprägung bisher keine Daten.

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Psychopharmaka bei Nierenerkrankungen

13.4.1 Allgemeine Gesichtspunkte Unabhängig von der Ätiologie ergeben sich bei Nierenfunktionsstörungen bzw. -insuffizienz für Auswahl und Dosierung von Psychopharmaka wichtige Konsequenzen: 5 Das Ausmaß der renalen Elimination eines Arzneimittels bzw. seiner Metaboliten bestimmt den Risikograd seiner Anwendung und die eventuelle Notwendigkeit von Dosisanpassung und Verlaufskontrollen (laborchemische Nierenparameter, v. a. Harnretentionswerte und Clearance, Plasmaspiegelbestimmung etc.; . Tab. 13.5). 5 Neben der verzögerten Elimination können Nierenerkrankungen auch negativen Einfluss auf die Plasmaprotein-Bindungskapazität haben, z. B. durch Erniedrigung des Serum-pH-Wertes bei Urämie sowie Hypoproteinämie beim nephrotischen Syndrom. 5 Bei dialysepflichtigen Patienten sind Psychopharmaka mit hoher Plasmaproteinbindungskapazität (z. B. SSRI) zu bevorzugen, da diese kaum durch die Dialyse eliminiert werden. Substanzen mit potenziell orthostatischen Nebenwirkungen sollten wegen der häufigen dialyseinduzierten Hypotonie vermieden werden. Orientierende Plasmaspiegelbestimmungen sind hilfreich bei der Dosisfindung. 13.4.2 Antidepressiva Tri-/Tetrazyklische Antidepressiva 5 Pharmakokinetische Charakteristika dieser gesamten Substanzgruppe sind komplexer hepatischer Metabolismus mit Bildung einer Vielzahl von konjugierten und nichtkonjugierten Metaboliten; geringer Anteil (25; Adipositas: BMI>30). Adipositas ist mit einem deutlich erhöhten Risiko für multiple internistische Begleiterkrankungen, besonders dem kardiovaskulären Risiko verbunden. Der beste Prädiktor für ein erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen scheint nach heutigem Kenntnisstand der absolute Bauchumfang zu sein (Cut-off-Wert: 88 cm für Frauen, 102 cm für Männer). In der psychiatrischen Pharmakotherapie hat eine Gewichtszunahme unter Psychopharmaka (. Tab. 9.2) einen großen Einfluss auf die medikamentöse Compliance. 5 Medikamentöse Therapien waren lange Zeit in der Indikation Adipositas nicht zugelassen und z. T. sehr risikoreich, wie Psychostimulanzien, Laxanzien, Diuretika, L-Thyroxin oder Nikotin. Andere zentral wirksame Präparate wie Fenfluramin und Dexfenfluramin hatten den Nachteil zentralnervöser Nebenwirkungen. Als auch pulmonale Hypertensionen und Herzklappenfehler unter der Behandlung mit

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Kapitel 9 · Medikamente zur Behandlung von Essstörungen

Dexfenfluramin beobachtet wurden, wurden die Präparate aus dem Handel genommen. Als Antiadiposita zugelassen sind heute Sibutramin, ein dem Venlafaxin ähnlicher, zumindest in der empfohlenen Dosierung nicht antidepressiv wirksamer, kombinierter Serotonin-Noradrenalin-Rückaufnahmehemmer und Orlistat, ein Lipasehemmer, der nur im Darm wirksam ist. Zur Gewichtsreduktion nicht zugelassen, aber möglicherweise wirksam sind Topiramat und Zonisamid (Antiepileptika, werden als Stimmungsstabilisierer geprüft), Metformin (Erhöhung der Insulinsensitivität) und der H2-Antagonist Nizatidin. Der Cannabinoid-1-Rezeptor-Antagonist Rimonabant (Acomplia®), der positive Effekte auf das gesamte metabolische Syndrom hat, wurde kürzlich zugelassen. Trotz Zulassung bei Patienten mit pathologischem Übergewicht und gleichzeitigem Vorliegen weiterer metabolischer Risikofaktoren kann Rimonabant bei Patienten mit schweren psychischen Störungen nicht empfohlen werden. In Einzelfällen (BMI>40) werden auch operative Maßnahmen (»gastric banding«) angewendet. Der genetische Anteil an der Entwicklung dieser Störung scheint stärker zu sein, als früher angenommen wurde. Eine medikamentöse Therapie sollte von verhaltenstherapeutischen (mit Selbsthilfemanualen) und diätetischen Maßnahmen begleitet werden. Die Nahrung sollte in erster Linie fettarm sein, wobei auch sog. Fettsimulatoren unter Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden können. Eine fragliche Alternative stellt die Atkins-Diät dar, die kohlenhydratarm bei uneingeschränktem Eiweiß- und Fettkonsum ist. Sie ist aber bisher nicht evaluiert, und ihr Einfluss auf kardiovaskuläre Erkrankungen, Schlaganfallrisiko, Karzinome u. a. ist nicht bekannt. Trotz neuer medikamentöser Behandlungsmöglichkeiten bleibt die Adipositasprävention höchstes Ziel. Zur Gewichtszunahme unter Antidepressiva 7 Kap. 1.6 und . Tab. 1.4, Spalte »Gewichtszunahme«. Zur Gewichtszunahme unter Antipsychotika 7 Kap. 3.6 und . Tab. 3.5.

9

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9.2 · Indikationen

. Tab. 9.2 Gewichtsänderung unter Psychopharmaka Medikamente

Gewichtszunahme

Antidementiva

Gewichtsneutral

Gewichtsabnahme

Donepezil, Galantamin, Memantine, Rivastigmin

Antidepressiva

Maprotilin, Mianserin, Mirtazapin, Tranylcypromin, Trazodon, TZA

Agomelatin, Duloxetin, Hypericum Extract, Moclobemid, SSRI (später auch geringe Zunahme), Venlafaxin

Antipsychotika

AAP (fast alle), Phenothiazine, Thioxanthene

Amisulprid (geringes Risiko), Aripiprazol, Butyrophenone (geringes Risiko) , Ziprasidon

Anxiolytika und Hypnotika

Pregabalin

Benzodiazepine, Buspriron, Opipramol

Bupropion, Reboxetin

Medik. zur Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

Acamprosat, Clomethiazol, Disulfiram, Levomethadon, Methadon, Naltrexon

Nikotin

Medik. zur Behandlung von sexuellen Störungen

PDE-5-Inhibitoren

Yohimbin

Psychostimulanzien Stimmungsstabilisierer

Methylphenidat, Modafinil Carbamazepin, Lithium, Valproinsäure

Gabapentin, Lamotrigin, Levetiracetam

Topiramat, Zonisamid

AAP: Atypische Antipsychotika, TZA: Trizyklische Antidepressiva, SSRI: selektive Serotonin-Rückaufnahmehemmer

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9.3

Kapitel 9 · Medikamente zur Behandlung von Essstörungen

Präparate

Orlistat Lipasehemmer Xenical (Roche) Kps. 120 mg (42, 84 Kps.)

Pharmakodynamik 5 Orlistat bindet kovalent im molaren Verhältnis 1:1 über einen Serinrest an die Pankreaslipase, die im Lumen des Dünndarms blockiert wird. Diese Bindung ist praktisch irreversibel, 30% des aufgenommenen Fetts werden somit unverdaut wieder ausgeschieden. 5 Keine Wirkung auf α-Amylase, Trypsin, Chymotrypsin und Cholinesterase. Pharmakokinetik 5 Weniger als 1% der eingenommenen Dosis wird aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Die Wirkung auf die Fettverdauung beginnt nach ca. 2 Tagen, erreicht nach 4 Tagen ein Maximum und klingt 2–3 Tage nach Absetzen wieder ab. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Symptomatische Behandlung einer Adipositasz bei gleichzeitiger Einhaltung einer milden, hypokalorischen Diät im Sinne eines »Gewichtsmanagements«. Es wird eine obst- und gemüsereiche Kost empfohlen. Die tägliche Fettaufnahme sollte 60 g nicht überschreiten, da sonst die gastrointestinalen Nebenwirkungen sehr ausgeprägt sein können und eine Stuhlinkontinenz auftreten kann. Obwohl dieses Phänomen theoretisch verhaltenstherapeutisch genutzt werden könnte, führt es bei 25% der Patienten zum Abbruch der Behandlung. 5 Die Phase der Gewichtsabnahme erstreckt sich über ca. 6 Monate, wobei es den meisten Patienten auch darüber hinaus möglich zu sein scheint, das reduzierte Gewicht zu halten. In einer Studie, bei der Patienten nach 3 Monaten eine Gewichtsreduktion von über 5% zeigten, zeigte sich der Effekt auch nach 12 Monaten.

9.3 · Präparate

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Dosierung 5 3-mal 120 mg/Tagz, wobei die Kapseln 30–60 min vor der Nahrungsaufnahme und nicht mehr als 1 h später eingenommen werden sollten. Enthält die Mahlzeit keine Fette oder wird sie sogar gänzlich ausgelassen, kann auf die Medikation verzichtet werden. Nebenwirkungen 5 Sehr häufig: Diarrhö, Steatorrhö, ölige Absonderungen am After. 5 Häufig: Völlegefühl und Blähungen, Rektumschmerzen. 5 Selten: unspezifische Nebenwirkungen mit Angstzuständen und Kopfschmerzen. 5 In Einzelfällen: Hypertonie. Kontraindikationen 5 Chronisches Malabsorptionssyndrom. 5 Cholestase. 5 Stillzeit (während der Schwangerschaft nicht empfohlen). Interaktionen 5 Bislang keine pharmakodynamischen Interaktionen bekannt, pharmakokinetisch wäre an die gestörte Resorption der fettlöslichen Vitamine zu denken. Diese ließ sich bislang jedoch nicht regelmäßig finden. Daher wird eine Substitutionstherapie als nicht unbedingt erforderlich angesehen. 5 Erhöhtes Risiko dosisabhängiger Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Pravastatin. 5 Bei gleichzeitiger Gabe von Antikoagulanzien wie Phenprocoumon sollte die INR regelmäßig kontrolliert werden. 5 Von der gleichzeitigen Einnahme von Fibraten, Acarbose und Biguaniden wird abgeraten. Bewertung Zur Therapie der Adipositas geeignet. Größter Vorteil: keine systemische, sondern lokale Wirkung. Wegen häufigen Auftretens subjektiv sehr unangenehmer Inkontinenzsymptome nur eingeschränkt anwendbar. Maximale Studiendauer bislang 4 Jahre. Kleine Fallserien deuten auf eine Wirksamkeit bei Gewichtszunahme als unerwünschter Wirkung von Psychopharmaka hin.

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Kapitel 9 · Medikamente zur Behandlung von Essstörungen

Sibutramin Serotonin-/Noradrenalinwiederaufnahmehemmer Reductil (Abbott) Kps. 10, 15 mg (28, 56, 98 Kps.)

Pharmakodynamik 5 Hemmt die Wiederaufnahme von Monoaminen (v. a. Serotonin und Noradrenalin). Wirkt wahrscheinlich über eine Appetitreduktion und Zunahme der Thermogenese. Keine Freisetzung von Monoaminen, keine MAO-Hemmung. 5 Keine Affinität zu 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT2C-, β1-, β3-, D1-, D2-, mACh-, H1- und NMDA-Rezeptoren. Pharmakokinetik 5 Gute enterale Resorption (>80%) mit ausgeprägtem First-pass-Mechanismus; Plasmaproteinbindung von Sibutramin 97%, der beiden wirksamen Metaboliten jeweils 94%; Tmax=1,2 h (der 2 wirksamen Metaboliten je 3 h); t½=1,1 h (der 2 wirksamen Metaboliten 14-16 h!). 5 Sibutramin wird hauptsächlich über CYP 3A4 metabolisiert, in geringem Umfang auch durch CYP 2C9 und auch CYP1A2. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Symptomatische Behandlung einer Adipositasz im Rahmen des Gewichtsmanagements mit diätetischen Maßnahmen, Änderung des Lebensstils (z. B. Alkoholkarenz) und sportlicher Betätigung bei einem BMI >30 oder bei einem BMI >27, falls gleichzeitig adipositasbedingte kardiovaskuläre Risikofaktoren vorliegen (z. B. Diabetes mellitus, Hyperlipoproteinämie). 5 Auch bei Binge eating wirksam. 5 Regelmäßige Kontrolle von Blutdruck und Puls mindestens alle 2 Wochen in den ersten Monaten. 5 Bei hepatischer und renaler Vorschädigung ggf. Dosisanpassung. ! Vorsicht bei Anwendung bei Patienten mit arterieller Hypertonie.

9.3 · Präparate

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Dosierung 5 10 mg/Tagz (morgens). Sollten weniger als 2 kg an Körpergewicht in den ersten 4 Wochen abgenommen und die Substanz gut vertragen worden sein, kann für weitere 4 Wochen ein Therapieversuch mit 15 mg/Tagz als Einmalgabe morgens durchgeführt werden. Die Maximaldosis ist unabhängig vom Grad der Adipositas und vom Geschlecht. Nebenwirkungen 5 Häufig: Appetitlosigkeit, Obstipation, Mundtrockenheit; Insomnie. 5 Gelegentlich: Tachykardie, Hypertonie, Übelkeit (i. Allg. zu Beginn der Therapie mit abnehmender Tendenz im Verlauf, reversibel). 5 In Einzelfällen: Hypertensive Krise; Krampfanfälle; akute interstitielle Nephritis; Thrombozytopenie; reversible Leberenzymerhöhung. Kann bei bipolarer Störung möglicherweise Manien auslösen. Kontraindikationen 5 Koronare Herzkrankheit, nicht suffizient eingestellte arterielle Hypertonie; zerebrovaskuläre Erkrankung in der Anamnese. Schwangerschaft und Stillzeit (wegen tierexperimenteller Fehlbildungen). Vorbestehende Anorexia nervosa. 5 Hyperthyreose, Phäochromozytom. 5 Engwinkelglaukom; Prostatahyperplasie. 5 Patienten unter 18 und über 65 Jahre (aufgrund fehlender Erfahrung). 5 Laut Hersteller: organisch bedingte Adipositas, bei nicht länger als 2 Wochen zurückliegender Behandlung mit einem MAO-Hemmer oder einem anderen Psychopharmakon, psychiatrische Erkrankungen. Interaktionen 5 Vorsicht bei gleichzeitiger Gabe eines Medikaments, das die QTc-Zeit verlängert. Gegenseitige Plasmaspiegelerhöhung bei gleichzeitiger Anwendung von CYP 3A4-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Ketoconazol, Erythromycin, 7 Kap. 16), gegenseitige Plasmaspiegelerniedrigung bei gleichzeitiger Gabe von CYP 3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, 7 Kap. 16). ! Auftreten eines serotonergen Syndroms, z. B. bei gleichzeitiger Gabe

von SSRI, Triptanen oder Tramadol ist möglich. Keine Kombination mit MAO-Hemmern.

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Kapitel 9 · Medikamente zur Behandlung von Essstörungen

Bewertung Zur Therapie der Adipositas (Gewichtsabnahme nach 12 Monaten im Durchschnitt ca. 6 kg gegenüber 2 kg unter Placebo) geeignet. Maximale Studiendauer bisher 2 Jahre. Es gibt wenige Studien zur Interaktion mit Psychopharmaka und zur Gewichtsreduktion bei unerwünschter Gewichtszunahme unter Psychopharmaka.

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8

Medikamente zur Behandlung von sexuellen Störungen 8.1

Übersicht

Sexuelle Störungen lassen sich bei Männern und Frauen im Wesentlichen in 3 Funktionsbereiche einteilen: 5 Sexuelles Interesse und Verlangen (Libidostörungen) 5 Sexuelle Erregungs- und Reaktionsfähigkeit (Erektionsstörungen beim Mann, Störungen der Lubrikation und sexuellen Erregung bei der Frau) 5 Sexuelles Erleben (Orgasmusstörungen, beim Mann auch Ejakulationsstörungen) Folgende Störungen sind im Rahmen der psychiatrischen Pharmakotherapie – weitgehend oder auch nur ansatzweise – zu beeinflussen: 5 Vermindertes sexuelles Verlangen (als primäre Störung) 5 Erektionsstörungen (Schwierigkeit, eine für einen befriedigenden Geschlechtsverkehr notwendige Erektion zu erlangen oder aufrecht zu erhalten) 5 Störungen der sexuellen Erregung bei der Frau (v. a. mangelnde oder fehlende Lubrikation) 5 Ejaculatio praecox (Unfähigkeit, die Ejakulation ausreichend zu kontrollieren, damit der Geschlechtsverkehr für beide Partner befriedigend ist), Ejaculatio retarda und Anejakulation 5 Substanzinduzierte, v. a. medikamentös bedingte, sexuelle Funktionsstörungen 5 Gesteigertes sexuelles Verlangen und sexuelle Paraphilien Für andere Diagnosen im Bereich sexueller Störungen sind derzeit keine pharmakotherapeutischen Ansätze bekannt. Sexuelle Funktionsstörungen sind in der Bevölkerung und insbesondere bei Patienten mit psychiatrischen Störungen (z. B. depressive Störungen, Schizophrenien, Abhängigkeitserkrankungen, Angststörungen) häufig.

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Kapitel 8 · Medikamente zur Behandlung von sexuellen Störungen

5 Altersabhängigkeit und Komorbidität mit Diabetes mellitus sowie Herz- und Kreislauf-Erkrankungen sind v. a. bei erektilen Funktionsstörungen zu beachten. 5 Etwa 50% aller Männer zwischen dem 40. und 70. Lebensjahr leiden unter einer Störung der Erektion, die häufig mit einer Beeinträchtigung der Lebens- und Partnerschaftsqualität einhergeht. 5 Nach epidemiologischen Untersuchungen kann auch davon ausgegangen werden, dass unabhängig von psychiatrischen Störungen bei 20–50% der erwachsenen Frauen im Alter zwischen 18 und 60 Jahren zumindest eine sexuelle Funktionseinschränkung besteht. 5 Während bei Männern Ejaculatio praecox und erektile Dysfunktionen deutlich überwiegen, sind es bei Frauen v. a. Libidostörungen, Schmerzen beim Geschlechtsverkehr und Orgasmusstörungen. 5 Sehr häufig führen auch Drogen und Medikamente (v. a. Psychopharmaka, aber auch internistische Medikamente, z. B. Antihypertensiva) zu sexuellen Dysfunktionen oder verschlechtern vorbestehende sexuelle Störungen. Sexuelle Funktionsstörungen erfordern immer eine eingehende interdisziplinäre Diagnostik und Therapie. Grundlage einer Therapie ist die ausführliche Sexualanamnese (z. B. Erkennen der psychosozialen und interpersonalen Situation, sexuelle Vorerfahrungen einschließlich Missbrauchserfahrungen) und der Ausschluss somatischer (z. B. Gefäßerkrankungen, Diabetes mellitus, Hypothyreose und andere endokrine Störungen, neurologische Erkrankungen, andrologische bzw. gynäkologische Erkrankungen und Operationen) und psychiatrischer Ursachen (z. B. depressive Störungen, Angststörungen). Die Behandlung besteht, indikationsabhängig mit unterschiedlicher Schwerpunktsetzung, zumeist aus einer Kombination aus Psychotherapie (in der Regel Verhaltenstherapie, Paartherapie) und medikamentösen Maßnahmen im Rahmen eines Gesamtbehandlungsplans. Es werden hier die pharmakotherapeutischen Ansätze beschrieben. Wird eine hormonelle Therapie erwogen, ist immer der Urologe bzw. Gynäkologe und ggf. der Endokrinologe einzubeziehen.

8.2 · Indikationen

8.2

Indikationen

8.2.1

Vermindertes sexuelles Verlangen

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5 Es gibt offene Studien über positive Effekte von Bupropion (7 Kap. 7.4) in niedriger Dosis (75 mg). Begründet wird die mögliche Wirksamkeit von Bupropion v. a. durch die zentrale Dopaminrückaufnahmehemmung, die für die Steigerung des sexuellen Verlangens verantwortlich gemacht wird. Positive Einzelfallberichte bestehen zum Einsatz von Amantadin und Yohimbin bei Libidostörungen von Männern und Frauen (s. unten). 5 Untersuchungen zu endokrinologischen Therapiemaßnahmen, v. a. mit der Testosteronsubstitution, zeigten keine einheitlich positiven Befunde. Auch die Dosisempfehlung ist unklar. 5 Diskutiert wird die Nutzen-Risiko-Abschätzung von DHEA (Dehydroepiandrosteron) auf der einen Seite mit einem Aktivierungspotenzial, auf der anderen Seite mit der Gefahr eines Zellwachstums, z. B. bei nicht erkanntem Prostatakarzinom bei Männern (7 Kap. 1.4.1). DHEA ist ein neuroaktives Steroid mit antiglukortikoider Wirkung. Es ist am GABAA-Rezeptor antagonistisch wirksam; die Konzentration fällt im Alter stark ab. Zum möglichen antidepressiven Effekt 7 Kap. 1.4. 5 Bei Frauen mit postmenopausaler Libidoverminderung gibt es hormonelle Therapieansätze mit Tibolon (Liviella®), einem synthetischen Steroid mit kombinierter östrogenerger, progesteronerger und androgener Aktivität (gonadomimetisch). Neben Verbesserungen postmenopausaler Beschwerden zeigen einige Untersuchungen eine Verbesserung des sexuellen Verlangens. Allerdings muss auf das erhöhte Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen und Mammakarzinom bzw. ein erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Einnahme von niedrig dosierten Östrogenen in der Menopause deutlich hingewiesen werden. 5 Auch wenn niedrig dosierte Testosterongaben bei sexuellen Appetenzund Erlebensstörungen bei Frauen positive Effekte in offenen Studien zeigen konnten, sind die Nebenwirkungen unklar. Die Therapien sollte daher Frauen mit ausgeprägter Androgendefizienz vorbehalten bleiben; mögliche Nebenwirkungen (v. a. Virilisierung) sind zu beachten (auch 7 Kap. 8.2.3).

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Kapitel 8 · Medikamente zur Behandlung von sexuellen Störungen

8.2.2

Erektionsstörungen

Die Unterscheidung in psychogene oder somatogene Ursachen erektiler Dysfunktionen ist oft nicht zielführend, in den meisten Fällen sind psychologische, somatische und soziale Aspekte beteiligt. Es besteht eine deutliche Abhängigkeit vom Alter und eine deutliche Häufung bei internistischen (v. a. arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus) und neurologischen (z. B. MS) Erkrankungen sowie nach urologischen Operationen (Prostatektomie). Die verschiedenen Faktoren sollten durch sorgfältige Anamnese, Untersuchung und interdisziplinäre Zusammenarbeit geklärt und behandelt werden. Der Therapieschwerpunkt bei den Erektionsstörungen hat sich seit der Einführung von Sildenafil und weiterer selektiver Phosphodiesterase-Typ 5Inhibitoren (PDE-5-Hemmer) sehr stark auf die orale Medikation verlagert, die von der überwiegenden Mehrheit der Patienten bevorzugt wird. Alternativen (lokale Applikation von Prostaglandinen und mechanische Hilfen wie z. B. Vakuumpumpen und Penisprothesen) haben deutlich an Bedeutung verloren. Trotz der medikamentösen Therapieerfolge ist die psychotherapeutische Führung, wenn möglich immer unter Einbeziehen der Partner, Voraussetzung für eine adäquate und längerfristig erfolgreiche Behandlung. 5 Hauptansatzpunkt der oralen Pharmakotherapie mit PDE-5-Hemmern ist die Regulation der Erektion durch die L-Arginin/Stickstoffmonoxid (NO)-Synthase/NO/zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP)/Calcium-Kaskade: Sexuelle Stimulation → penile NO-Ausschüttung durch Endothel- und nonadrenerge-noncholinerge Nervenzellen (NANC) → Aktivierung der Guanylzyklase → cGMP-vermittelte Verminderung des Ca-Einstroms in die glatte Muskulatur des Corpus cavernosum → Relaxation der glatten Muskulatur → Bluteinstrom in Cavernosum-sinusoideErektion.

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− Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil hemmen relativ selektiv die Isoform Typ 5 der Phosphodiesterase (Hauptvorkommen Corpus cavernosum, Gefäße, Thrombozyten), wodurch es bei sexueller Erregung zum verminderten Abbau von cGMP und somit zum verminderten Kalziumeinstrom und zur Erektion kommt. Tadalafil hat eine deutlich längere Halbwertszeit als Sildenafil und Vardenafil.

8.2 · Indikationen

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− Aktuelle Untersuchungen fokussieren auf die mögliche Wirksamkeit von PDE5-Inhibitoren bei pulmonaler arteriellen Hypertonie (PAH), Raynaud-Syndrom und bei Sklerodermie. Sildenafil ist zur Behandlung der PAH jetzt zugelassen (Revatio®). − Die umfangreichsten Erfahrungen liegen immer noch für Sildenafil vor; Langzeituntersuchungen (1‒2 Jahre) auch mit Vardenafil und Tadalafil ergaben im Wesentlichen die bekannten Nebenwirkungen und keinen Hinweis auf einen signifikanten Wirkungsverlust. − Es zeigte sich im Tierversuch (Ratte) auch eine günstige Wirkung der Langzeitgabe von Sildenafil und Vardenafil zur Verhinderung der Bildung von fibrösen penilen Plaques (Induratio penis plastica). − Direkte Vergleichsstudien zwischen den zugelassenen PDE-5-Inhibitoren zeigten keine großen Unterschiede bezüglich Wirksamkeit und Verträglichkeit zwischen Sildenafil (25–100 mg), Vardenafil (5–20 mg) und Tadalafil (10–20 mg). Die Bevorzugung einer Substanz hängt vom individuellen Einsatzwunsch (Wirkdauer) und den Wirkungs- und Verträglichkeitserfahrungen ab. Bei Umstellungen zeigte sich dementsprechend auch eine Änderung des Einnahmeverhaltens. Zur Präferenz von kurz oder lang wirksamen PDE-5-Inhibitoren zeigte sich bei etwa 2/3 der vorher unbehandelten Männer eine Präferenz für eine kurz wirksame Substanz, während etwa 20% eine alternierende, bedarfsabhängige Behandlung mit kurz und lang wirksamen Substanzen bevorzugten. − Sildenafil und Vardenafil zeigen neben der PDE-5-Hemmung relevante Aktivität als Inhibitoren der PDE 6 (Hauptvorkommen: Retina), Tadalafil als Inhibitor der PDE 11 (Hauptvorkommen: Hoden, Herz, Skelettmuskel, Prostata). Dadurch lassen sich teilweise Nebenwirkungen erklären, für Sildenafil und Vardenafil Störungen des Farbensehens, für Tadalafil Rückenschmerzen und Myalgien. Weitere therapeutische Ansätze Für Yohimbin gibt es insgesamt keine überzeugenden Studienergebnisse, offene Studien und Tierversuche belegen jedoch eine gewisse Effizienz bei der Verbesserung der Schwellkörper-Erektilität. Der Wirkmechanismus besteht vorrangig in einer vermehrten Noradrenalinausschüttung aufgrund präsynaptischer α2-Blockade. Yohimbin ist für die Behandlung der erektilen Dysfunktion (insbesondere bei vermuteter »psychogener« Verursachung) zugelassen, spielt insgesamt aber zur Therapie der erektilen Dysfunktion eine untergeordnete Rolle.

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Kapitel 8 · Medikamente zur Behandlung von sexuellen Störungen

5 Für den peripheren α2-Antagonisten Phentolamin (Nebenwirkungen v. a. Rhinitis, Schwindel und Kopfschmerzen) wurden bei oraler Verabreichung dosisabhängig schwach positive Ergebnisse in einer Untersuchung bei Patienten mit erektiler Dysfunktion berichtet (keine Zulassung in dieser Indikation). 5 Hormonelle Interventionen (z. B. Testosteronsubstitution) erscheinen bei nachgewiesenem Hypogonadismus empfehlenswert und stellen primär andrologische Behandlungsmethoden dar. Zufriedenstellende placebokontrollierte Untersuchungen bei Erektionsstörungen ohne Hormonmangel fehlen. 5 Vor der Einführung von Sildenafil stellten intrakavernöse Injektionen von Alprostadil (Prostaglandin E1, Schwellkörperautoinjektionstherapie [SKAT]) und Papaverin (aus Opiumpflanze; gefäßrelaxierende Wirkung, auch in Kombination mit Phentolamin) sowie deren transurethrale Applikationen (Alprostadil [MUSE]) eine zuverlässige Behandlungsstrategie dar; der Patient erlernte die Selbstapplikation vor gewünschter sexueller Aktivität. Aufgrund der Komplikationen wie Fibrosen, Hypotonien und Priapismus (über 5% bei Alprostadil) kommen diese Verfahren lediglich bei Therapieversagen bzw. Kontraindikationen der oralen Pharmakotherapie zum Einsatz. 5 Die erektionsfördernde Wirkung des zentral an D1- und D2-Dopaminrezeptoren agonistisch wirkenden Apomorphins ist Testosteron- und NO-abhängig; die Effizienz von Apomorphin ist jedoch geringer als die der PDE-5-Inhibitoren. Apomorphin-Präparate konnten die Erwartungen nicht erfüllen und wurden wieder zurückgezogen. 5 Als sichere Verfahren, die bei Therapieversagen, Kontraindikationen oder Ablehnung der medikamentösen Behandlungen immer noch zum Einsatz kommen können, gelten auch mechanische (Vakuumpumpen) und operative Verfahren (Implantation einer Penisprothese). Neue pharmakologische Ansätze 5 Im Mittelpunkt stehen die Weiterentwicklung von länger wirksamen hochselektiven PDE-5-Inhibitoren und die Erforschung anderer Angriffspunkte, die eine vermehrte Verfügbarkeit von NO zum Ziel haben: − Bereits eine frühere kleine offene Studie konnte für L-Arginin, dem Präkursor des endogen entstehenden NO, bei oraler Applikation eine schwache Wirksamkeit bei erektiler Dysfunktion nachweisen. Eine neuere Studie zeigte bei zusätzlicher Gabe von Pycnogenol, einem NO-Synthase-Aktivator, deutlich positivere Befunde.

8.2 · Indikationen

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− Aktuell werden u. a. Guanylat-Zyklase-Aktivatoren (YC-1), RhoKinase-Inihibitoren (Y-27632), zentrale Melanocortin-Rezeptoragonisten (Melanotan II), die über eine Erhöhung der NO-Konzentration wirken, und NO-freisetzende PDE-5-Inhibitoren geprüft. 5 Auf spinaler Ebene gibt es Hinweise für eine serotonerge Regulation der Erektion mit inhibitorischen Effekten von 5-HT1A/B-Rezeptoren sowie proerektogenen Effekten durch 5-HT2C-Rezeptoren. Untersuchungen mit dem Antidepressivum Trazodon (u. a. partieller 5-HT1A/2A-Antagonist, 5-HT2C-Agonist, α-Antagonist) bei erektiler Dysfunktion konnten in placebokontrollierten Studien keinen Wirksamkeitsnachweis erbringen, auch wenn Fallberichte und offene Studien positive Ergebnisse wiederholt nahe legen. 8.2.3

Störungen der sexuellen Erregung bei Frauen

5 Beim derzeitigen Kenntnisstand lässt sich ein der erektilen Dysfunktion des Mannes entsprechendes Störungsbild bei Frauen nicht abgrenzen. Neuere Studien zeigen, dass v. a. Beziehungsaspekte sowie körperliches und psychisches Wohlbefinden Prädiktoren für die sexuelle Zufriedenheit von Frauen sind und weniger physiologische, objektivierbare Sexualfunktionen oder deren Störung. 5 Bei Frauen ist Sildenafil nicht eindeutig wirksam. 5 Es gibt Hinweise für einen positiven Effekt von niedrig dosierten Androgenen (v. a. oral verabreichtes Methyl-Testosteron und Dehydroepiandrosteron [DHEA] und testosteronhaltige Cremes) (7 Kap. 1.4.1). Die Therapieoption sollte v. a. Frauen mit Androgendefizit vorbehalten bleiben (z. B. im höheren Alter oder nach Ovarektomie). Nebenwirkungen und Risiken bestehen v. a. in Virilisierung, Akne, Leberfunktionsstörungen sowie Hyperlipidämie und – bei Aromatisierung der Androgene zu Östrogenen – auch in den Risiken einer Östrogenbehandlung (7 Kap. 8.2.1). 5 Die Anwendung von anderen Pharmaka, u. a. Olanzapin, L-Arginin, Yohimbin, Phentolamin, Apomorphin, Prostaglandin E1 und Amantadin haben bei Frauen mit sexuellen Störungen in Einzelfällen Besserungen erbracht, sind seither jedoch nicht geprüft oder haben in Studien keinen Wirksamkeitsnachweis erbracht.

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8.2.4

Kapitel 8 · Medikamente zur Behandlung von sexuellen Störungen

Ejaculatio praecox und andere Ejakulationsstörungen

5 Eine Spontanremission ist nach neueren Untersuchungen eher selten zu erwarten, eine persistierende Ejaculatio praecox als recht häufige Störung wird mit serotonerger Dysfunktion (v. a. 5-HT2C/5-HT1ARezeptoren) sowie mit infektiös-urogenitalen (v. a. chronische Prostatitis) und teilweise genetischen Faktoren in Zusammenhang gebracht. 5 Neben verhaltenstherapeutischen Maßnahmen (»Squeeze-Technik«) kann die unter Serotonin-Rückaufnahmehemmern (SSRI) beobachtete Nebenwirkung der Ejakulationsverzögerung therapeutisch eingesetzt werden. In mehreren kontrollierten Studien mit SSRI (Paroxetin, Sertralin, Citalopram und eingeschränkt Fluoxetin) konnte eine Wirksamkeit nachgewiesen werden. Eine regelmäßige Einnahme ist einer »On-demand«-Verabreichung nicht sicher überlegen (Einnahme 4–6 h vor gewünschtem Koitus). Die Erfolgsraten (Ejakulations-Latenzverlängerung) liegen für SSRI zwischen 50 und 75%. Nebenwirkungen treten bei bis 35% der Patienten auf (v. a. Übelkeit), dabei auch andere sexuelle Funktionsstörungen (Anorgasmie, Libidostörungen). 5 Mehrere placebokontrollierte doppelblinde Studien haben die Wirksamkeit von Clomipramin in einer Dosis bis 50 mg (2-mal 10–15 mg oder »on demand« 2–4 h vor sexueller Aktivität) mit Erfolgsraten von 50–85% belegt. Damit liegen die Effekte teilweise noch höher als mit SSRI bei allerdings deutlich höherer, v. a. anticholinerg bedingter Nebenwirkungsrate. 5 In offenen Studien zeigte der nicht-selektive und langwirksame α1/α2Rezeptorenblocker Phenoxybenzamin eine gewisse Wirksamkeit, während β-Blocker (Propranolol) gegenüber Placebo keine Überlegenheit hatten. Prospektive klinische Studien zur Effizienz neuerer α-Rezeptorenblocker wie Terazosin, Prazosin oder Urapidil bei Ejaculatio praecox liegen nicht vor. 5 Eine Ejakulationsverzögerung bis zum kompletten Ausbleiben der Ejakulation wurde in Einzelfällen und als Nebenwirkung in bis zu 10% bei Gabe sog. prostataspezifischer α-Rezeptorenblocker Alfuzosin bzw. Tamsulosin beschrieben. Jedoch wurde seither keine gezielte Studie bei Ejaculatio praecox durchgeführt. Unter Reboxetin und anderen Antidepressiva auftretende Ejakulationsstörungen wurden in Einzelfällen durch Tamsulosin gebessert. 5 Sildenafil als PDE-5-Inhibitor zeigte in klinischen Studien keine gegenüber Placebo überlegenen Effekte bei Ejaculatio praecox (keine Zulassung); eine Studie ergab jedoch deutlich bessere Ergebnisse bei

8.2 · Indikationen

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einer Kombination von Sildenafil mit Paroxetin gegenüber ParoxetinMonotherapie in dieser Indikation bei geringer Zunahme von Nebenwirkungen. 5 Positive Berichte in Fallserien und kontrollierten Studien liegen zur Lokaltherapie mit anästhesierenden Salben (Prilocain-Lidocain-Creme, chinesische Pflanzenextrakte) vor, die 20 min vor dem Koitus auf Glans und Penisschaft aufgetragen werden. 5 Bei Ejaculatio retarda bzw. Anejakulation ohne organische Ursache werden primär psychotherapeutische Verfahren eingesetzt; bei medikamentös induzierter Ejaculatio retarda oder retrograder Ejakulation sollte ein Medikationswechsel erfolgen. Erfolgreiche medikamentöse Behandlungsversuche bei Anejakulation und retrograder Ejakulation wurden u. a. mit Imipramin beschrieben. 8.2.5

Gesteigertes sexuelles Verlangen und Paraphilien

5 Klinische Beobachtungen und Fallserien deuten darauf hin, dass SSRI ‒ analog zur Wirkung bei den verwandten obsessiven Erkrankungen ‒ in höheren Dosierungen sowohl eine Verminderung des sexuellen Verlangens bewirken als auch deviante sexuelle Phantasien und Praktiken (Paraphilien) bessern bzw. reduzieren können. 5 Es gibt Einzelfallberichte über erfolgreiche Behandlungen von gesteigert-dranghaften sexuellen Verhaltensweisen (»compulsive sexual behaviour«) mit Naltrexon. Bei Gesunden steigerte Naltrexon in einer Placebovergleichsstudie allerdings Libido und subjektive Orgasmusintensität, in einer weiteren placebokontrollierten Studie wurde eine Erhöhung der Anzahl frühmorgendlicher Erektionen gefunden, jedoch kein Einfluss auf Libido oder Geschlechtsverkehr. 5 Cyproteronacetat (Androcur®) fand sich in mehreren Studien geeignet, Hypersexualität und sexuell deviantes Verhalten zu reduzieren. Als Therapiealternative werden LHRH-Antagonisten, insbesondere Leuprorelinacetat, weiter untersucht und sind viel versprechend. Beide Präparate haben deutliche Nebenwirkungen. 5 Klinisch wurden im Einzelfall die ansonsten unerwünschten Wirkungen von Antipsychotika (v. a. hochpotenten konventionellen) in höherer Dosierung auf Libido und sexuelle Erregbarkeit bei schwerer Hypersexualität (z. B. im Rahmen von manischen oder schizophrenen Episoden) wirksam eingesetzt, ohne dass empirische Daten vorliegen.

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Kapitel 8 · Medikamente zur Behandlung von sexuellen Störungen

8.2.6

Substanzinduzierte sexuelle Funktionsstörungen

5 Folgende Medikamente können Ursache einer sexuellen Funktionsstörung mit vorwiegend erektiler Dysfunktion sein: ACE-Hemmer, β-Blocker, Cimetidin, Clonidin, Kalziumantagonisten, Kortikosteroide, Methyldopa, Metoclopramid, Reserpin, Spironolacton, Thiazide; aus dem Kreis der Psychopharmaka sind es: Antipsychotika (konventionelle und atypische Antipsychotika, s. unten), Benzodiazepine, Carbamazepin, Lithium, trizyklische Antidepressiva (TZA), SSRI (s. unten). Als Ursache für die Erektionsstörungen wird bei den trizyklischen Präparaten die anticholinerge Komponente diskutiert. 5 Alkohol und Nikotin führen bei chronisch hoher Einnahme zu erektiler Dysfunktion, unter Opiaten sind sexuelle Störungen häufig. Für Stimulanzien und Kokain sind insbesondere Libidosteigerungen beschrieben. 5 Priapismus kommt v. a. unter α-adrenolytischen Substanzen gehäuft vor, die häufigsten Fallbeschreibungen gibt es für Trazodon. Man nimmt an, dass α1-blockierende Effekte die sympathisch vermittelte Detumeszenz der Corpora cavernosa inhibieren. Dass auch andere Mechanismen bei Priapismus involviert sind, demonstrieren relativ häufige Fälle unter Alprostadil, seltener unter Sildenafil, SSRI und Antipsychotika ohne α1-blockierende Effekte. ! Bei anhaltender Erektion von über 4 h unverzüglich einen Arzt aufsu-

chen (urologischer Notfall!).

Sexuelle Funktionsstörungen unter Behandlung mit Antidepressiva 5 Große Beobachtungsstudien haben ergeben, dass sexuelle Störungen aller 3 Funktionsebenen unter Antidepressiva am häufigsten unter TZA, SSRI und Venlafaxin auftreten (50–70%), am seltensten unter Bupropion und Moclobemid (5–20%, entspricht wahrscheinlich der Prävalenz sexueller Störungen bei Patienten mit deutlich gebesserten depressiven Störungen). Seltener als unter SSRI sind sexuelle Funktionsstörungen unter Mirtazapin (20–30%) und – mit Einschränkungen – unter Reboxetin (s. unten). Die neue melatonerge Antidepressivum Agomelatin zeigte in ersten Untersuchungen ein geringes Risiko für sexuelle Funktionsstörungen. Unter Duloxetin traten in einer Kurzzeitstudie etwas seltener sexuelle Funktionsstörungen als unter Paroxetin auf. 5 Unter SSRI können dosisabhängig v. a. Ejakulationsverzögerungen, aber auch Störungen der sexuellen Appetenz sowie der Erektions- bzw. Erregungs- und Orgasmusfähigkeit auftreten.

8.2 · Indikationen

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8

5 Über schmerzhafte Ejakulationen und Spontanejakulationen wurde unter der Einnahme von Reboxetin und anderen Antidepressiva berichtet. In Einzelfällen zeigten sich positive Effekte von Tamsulosin (s. oben). 5 Priapismus wurde häufiger bei Trazodon beobachtet, aber auch bei TZA und anderen Antidepressiva mit α1-adrenolytischer Wirkung, in Einzelfällen unter Behandlung mit SSRI. Im Einzelfall sind unter α-blockierenden Substanzen (v. a. Trazodon) auch schmerzhafte Schwellungen der Klitoris (klitoraler Priapismus) aufgetreten. 5 Die angenommenen Mechanismen bei der Entstehung Antidepressivainduzierter sexueller Funktionsstörungen sind gleichzeitig Ansatzpunkte für deren Behandlung: − 5-HT2 und 5-HT3-Rezeptoren-Stimulation (SSRI und andere Antidepressiva), − anticholinerge Wirkungen (ACh-Rezeptorblockade) (TZA u. a.), − NO-Synthase-Blockade (z. B. Paroxetin, mehr als andere SSRI), − Prolaktinerhöhung (geringgradig unter SSRI und anderen Antidepressiva), − D2-antagonistische Wirkung (v. a. Trimipramin, Clomipramin). Folgende Therapiemaßnahmen können bei sexuellen Funktionsstörungen, die unter Psychopharmaka auftreten, angewendet werden (die größten Erfahrungen bestehen für den Umgang mit unter Antidepressiva auftretenden erektilen Dysfunktionen): 5 Beratung und Abwarten (»wait and see«); v. a. bei schweren sexuellen Störungen häufig nicht Erfolg versprechend. Bei unter SSRI aufgetretenen Ejakulations- und Orgasmusstörungen wurde ein Rückgang der Beschwerden bei 20–60% der Patienten nach 6 Monaten berichtet. 5 Dosisreduktion, ggf. »drug holidays« (wenn psychiatrisch vertretbar); ein Aussetzen der SSRI- Medikation über das Wochenende war für Sertralin und Paroxetin in einer kleinen Studie begrenzt erfolgreich, während für Fluoxetin entsprechend der langen HWZ kein positiver Effekt gefunden wurde. 5 Zusätzliche Gabe eines Pharmakons zur Neutralisierung oder Behandlung der pharmakogenen sexuellen Funktionsstörung (Augmentierung). − Mirtazapin oder Mianserin (5-HT2A/C-Antagonisten) in niedriger Dosis (7,5–15 mg/Tag); zu beiden Substanzen liegen positive Ergebnisse aus Fallberichten oder offenen Studien vor; v. a. eine 5-HT2C-

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Kapitel 8 · Medikamente zur Behandlung von sexuellen Störungen

Blockade scheint den günstigen Effekt zumindest bei Männern zu bewirken. − Buspiron (5-HT1A-Agonist) in einer Dosis bis 60 mg/Tag; für die Wirksamkeit bei krankheitsbedingten und SSRI-induzierten sexuellen Funktionsstörungen liegen Ergebnisse aus offenen Kurzzeitstudien vor. Ob eine Langzeitwirksamkeit besteht, ist noch offen (je eine placebokontrollierte Studie mit positiven und negativen Ergebnissen). − Amantadin (NMDA-Antagonist mit prodopaminerger Wirkung, Prolaktinhemmung) in einer Dosis von 50–100 mg/Tag; positive Wirksamkeitshinweise bei Männern; nicht aber in einer placebokontrollierten Studie bei Frauen. − Nach Ausschluss von Kontraindikationen Gabe eines PDE-5-Inhibitors bei Erektionsstörungen oder andere Therapien zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (7 Kap. 8.2.2). Für Sildenafil liegen Studien zum Wirksamkeitsnachweis auch bei medikamentös induzierter erektiler Dysfunktion vor. Darüber hinaus verbesserten sich parallel zur Besserung der erektilen Funktion auch depressive Symptomatik und Lebens- sowie Partnerschaftsqualität. 5 Experimentelle Arbeiten, Kasuistiken oder kleinere offene Studien haben positive Ergebnisse für verschiedene Substanzen ergeben, ohne dass gegenwärtig eine eindeutige Empfehlung ausgesprochen werden kann: − mACh-Agonisten (Betachenol, Carbachol) können über Steigerung der NO-Synthaseaktivität und cGMP-Erhöhung im Corpus cavernosum zu einer Verbesserung der erektilen Funktion führen. − Cyproheptadin, ein nichtselektiver 5-HT-Rezeptorantagonist und H1-Antagonist (Peritol) kann wie andere 5-HT2C-blockierende Substanzen (Mianserin, Mirtazapin) zu einer Aufhebung SSRI-induzierter sexueller Störungen führen (v. a. Orgasmusstörungen); neben den stark sedierenden Wirkungen sind auch klinische Verschlechterungen (v. a. depressiver Symptome) möglich. − Für Yohimbin (α2-Antagonist) liegen positive Fallberichte bei Anorgasmie unter SSRI-Behandlung vor, allerdings wird vom Einsatz bei Patienten mit komorbider Panikstörung, Unruhe oder arterieller Hypertonie abgeraten. − Schließlich wurden in einzelnen Fällen auch positive Wirkungen für Ginkgo-Extrakte und Stimulanzien (Methylphenidate, Pemolin) bei der Behandlung SSRI-induzierter sexueller Störungen berichtet.

8.2 · Indikationen

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8

5 Bei anhaltenden sexuellen Störungen unter Antidepressiva sollte ein Umsetzen erwogen werden, vorzugsweise auf Mirtazapin oder Moclobemid (bei einem Teil der Patienten wird dann allerdings nicht mehr der erwünschte antidepressive Effekt erreicht), ggf. auch auf Bupropion unter Beachtung der Risiken und Nebenwirkungen. Es gibt bei Antidepressiva-induzierten sexuellen Störungen keinen empirisch validierten Behandlungsalgorithmus; daher ist es besonders wichtig, im Einzelfall unter Einbeziehen psychotherapeutischer Möglichkeiten eine Behandlungsstrategie zu entwickeln. Sexuelle Funktionsstörungen unter Behandlung mit Antipsychotika 5 Unter Antipsychotika sind sexuelle Störungen häufig (40–70%), hierfür werden v. a. direkte D2-antagonistische Wirkungen (z. B. auf das Rewardsystem) und die D2-antagonistisch vermittelte Prolaktinerhöhung durch viele Antipsychotika verantwortlich gemacht. 5 Während bei unbehandelten Schizophrenien v. a. Störungen von Libido und sexuellem Erleben auftreten, werden unter Behandlung mit Antipsychotika auch Erektionsstörungen häufig berichtet. Sexuelle Funktionsstörungen sind ein wichtiger Aspekt der reduzierten Lebensqualität unter Antipsychotika und werden als ein häufiger Grund für Non-Compliance angenommen. 5 Studien zum Vergleich von konventionellen und atypischen Antipsychotika (AAP) (einschließlich Clozapin) haben bisher auch aufgrund der methodischen Probleme die zu erwartenden Vorteile für AAP nicht konsistent belegen können. In einer großen prospektiven Studie zum Vergleich von Haloperidol und Clozapin ergaben sich keine Unterschiede bei der Inzidenz sexueller Funktionsstörungen und auch keine Zusammenhänge mit der Compliance der Patienten, während andere offene Studien Vorteile für Clozapin gegenüber konventionellen Antipsychotika und Risperidon berichteten. Unterschiede zwischen verschiedenen AAP bezüglich der Inzidenz sexueller Funktionsstörungen konnten jedoch seither nicht konsistent belegt werden. 5 Während konventionelle hochpotente Antipsychotika und dosisabhängig Risperidon, selten Olanzapin, insbesondere aber Sulpirid und Amisulprid eine deutliche Prolaktinerhöhung (D2-Antagonismus) mit einer relativen Häufung von assoziierten Störungen hervorrufen (v. a. Zyklusunregelmäßigkeiten, Amenorrhö, Galaktorrhö bei Frauen, Gynäkomastie und Libidostörungen bei Männern), sind durch H1Blockade (Sedierung), anticholinerge und adrenolytische Wirkungen

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Kapitel 8 · Medikamente zur Behandlung von sexuellen Störungen

Störungen von Libido, Erektion und Erleben auch ohne Prolaktinerhöhung bei anderen Antipsychotika erklärbar. Zudem besteht allenfalls eine schwache Korrelation zwischen Prolaktinerhöhungen und dem Auftreten von sexuellen Funktionsstörungen. Unter Risperidon (2–3 mg) und Sertindol gibt es Fallbeschreibungen über Ejakulationshemmung und reduziertem Ejakulationsvolumen nach 1- bis 2-wöchiger Einnahme. Unter Thioridazin ist außer Libidoverlust und erektiler Dysfunktion auch retrograde Ejakulation möglich. Priapismus kommt selten bei Antipsychotika vor, v. a. bei α1-blockierenden Substanzen wie z. B. Chlorpromazin und Thioridazin, aber auch Clozapin (mehrere Fälle) und Olanzapin, in Einzelfällen bei Risperidon, Ziprasidon und anderen Antipsychotika. Vergleichbar mit dem Vorgehen bei sexuellen Störungen unter Antidepressiva kann folgender Algorithmus vorgeschlagen werden, ohne dass eine empirische Prüfung erfolgt wäre: − Wenn möglich, zunächst eingehende Beratung und Abwarten. − Wenn psychopathologisch vertretbar, bei Persistenz der sexuellen Störungen Versuch der Dosisreduktion. − Bei Auftreten von sexuellen Funktionsstörungen unter Antipsychotika kann die Prolaktinbestimmung im Plasma (in der Regel Mehrfachbestimmungen unter definierten Bedingungen) und ggf. eine weitere Abklärung zielführend sein. Bei Therapie mit Antipsychotika, die eine Prolaktinerhöhung bewirken, sollte bei Persistieren von sexuellen Funktionsstörungen oder bei Auftreten schwerer und v. a. subjektiv nicht tolerierbarer Störungen eine Umstellung auf ein AAP ohne Prolaktinerhöhung (z. B. Quetiapin, Aripiprazol, ggf. Clozapin) erwogen werden. Positive Effekte im Einzelfall wurden über eine Prolaktinsenkung mit niedrig-dosierten Dopamin-Agonisten (z. B. Bromocriptin, Cabergolin, Amantadin) beschrieben; sie sind u. a. wegen der potenziell psychotogenen Wirkung nicht generell zu empfehlen. − Bei nicht Prolaktin-induzierten sexuellen Funktionsstörungen kann analog zu den o. g. Maßnahmen eine Zusatzmedikation mit einem PDE-5-Inhibitor bei erektiler Dysfunktion empfohlen werden; Sildenafil hat sich bei Erektionsstörungen unter antipsychotischer Behandlung als wirksam erwiesen. Für niedrig dosiertes Mirtazapin liegen in dieser Indikation lediglich Einzelfallberichte vor. Ein generelles Vorgehen bei durch Antipsychotika induzierten sexuellen Störungen ist noch nicht etabliert, ein individuelles Vorgehen

8.3 · Präparate

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8

unter Berücksichtigung der psychosozialen Komponenten wird daher angeraten. 8.3

Präparate

PDE-5-Inhibitoren

Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Wechselwirkungen sind für die drei derzeit verfügbaren PDE-5-Inhibitoren (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil ) ähnlich und werden daher für diese Gruppe gemeinsam angegeben (spezifische Aspekte s. Präparate). Nebenwirkungen 5 Wichtigste Nebenwirkungen: . Tab. 8.1. 5 Nebenwirkungen sind in der Regel vorübergehend und leicht bis mittelgradig ausgeprägt, dosisabhängig. 5 Sehr häufig: Kopfschmerzen, Flush 5 Häufig: Schwindel, Sehstörungen (erhöhte Lichtempfindlichkeit, unscharfes Sehen), Chromatopsie (Veränderung des Farbsehens); Palpitationen; verstopfte Nase; Dyspepsie. 5 Nach Markteinführung der PDE-5-Inhibitoren im zeitlichen Zusammenhang mit dem Gebrauch gelegentlich oder selten: Überempfindlichkeitsreaktionen; Augenschmerzen und Augenrötung, nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION), Verschluss von Netzhautgefäßen, Gesichtsfeld-Defekte; Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie, Herzinfarkt, instabile Angina pectoris, plötzlicher Herztod, Hypotonie, Hypertonie, Nasenbluten, Synkope, zerebrovaskuläre Blutungen, transitorische ischämische Attacke; Erbrechen; Hautausschlag; prolongierte Erektion, Priapismus. Kontraindikationen Bei gleichzeitiger Anwendung von Nitraten (z. B. Glyceroltrinitrat) oder anderen NO-Donatoren (z. B. Molsidomin, Nitroprussid-Natrium) ist eine Potenzierung hypotensiver Effekte möglich.

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Kapitel 8 · Medikamente zur Behandlung von sexuellen Störungen

5 Patienten, denen von sexueller Aktivität abzuraten ist, v. a. mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z. B. instabile Angina pectoris, schwere Herzinsuffizienz). 5 Hypotonie (RR90% über die Fäzes ausgeschieden. 5 Um etwa 25% reduzierte renale Clearance für Vardenafil bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30 ml/min. 5 Bei Leberinsuffizienz (Child A/B) Erhöhung der Plasmaspiegel von Vardenafil proportional zur hepatischen Störung um 20–300%. Auch im höheren Alter (>65 Jahre) Anstieg der Plasmaspiegel um bis zu 50%.

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Kapitel 8 · Medikamente zur Behandlung von sexuellen Störungen

Indikationen und Behandlungshinweise 5 Erektile Dysfunktionz. 5 Vor medikamentöser Behandlung: Diagnosestellung und Ursachenklärung, Erhebung des kardiovaskulären Status (insbesondere kardiales Risiko bei sexueller Aktivität). 5 Vardenafil wirkt nur bei sexueller Stimulation, kein pharmakologischer Einfluss auf die Libido. 5 Psychotherapeutische Begleitung (bevorzugt als Paartherapie) ist anzustreben. 5 Die Kombination mit anderen Pharmaka gegen Erektionsstörungen ist nicht untersucht und sollte vermieden werden. 5 Maximale Einnahmehäufigkeit einmal täglich. Dosierung 5 Empfohlene Standarddosis 10 mg, abhängig von Wirkung und Nebenwirkungen ggf. Dosisreduktion auf 5 mg bzw. Dosissteigerung auf bis zu 20 mgz. 5 In höherem Lebensalter und bei leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion oder stark eingeschränkter Nierenfunktion: Initialdosis 5 mgz. 5 Bei gleichzeitiger Anwendung von Erythromycin: 5 mg nicht überschreiten. 5 Empfohlener Einnahmezeitpunkt ca. 25 min bis 1 h vor angestrebter sexueller Aktivität. Nebenwirkungen (s. oben PDE-5-Inhibitoren) 5 Häufigste Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Flush (Gesichtsrötung mit Wärmeempfinden), Verdauungsstörungen, verstopfte Nase. Kontraindikationen (s. oben PDE-5-Inhibitoren) 5 Zusätzlich: dialysepflichtige Niereninsuffizienz, Kombination mit starken CYP-3A4-Inhibitoren (Ritonavir, Indinavir, Itraconazol und Ketoconazol) bei Männern über 75 Jahre; bekannte erblich bedingte Retinaerkrankung (z. B. Retinitis pigmentosa). Interaktionen (s. oben PDE-5-Inhibitoren und 7 Kap. 16.5) 5 Inhibitoren von CYP3A4 vermindern die Vardenafil-Clearance; wegen der geringen oralen Bioverfügbarkeit von 15% ist der Effekt von CYP3A4-Inhibitoren bei Vardenafil am ausgeprägtesten.

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8.3 · Präparate

8

Bewertung Effektives Medikament gegen erektile Dysfunktion. Wichtig ist die Berücksichtigung von Kontraindikationen und Anwendungsbeschränkungen. Yohimbin α2-Antagonist Yohimbin Spiegel (DESMA) Tbl. 5 mg (30, 100)

Yocon-Glenwood (Glenwood) Tbl. 5 mg (50, 100)

Dosierung 5 3-mal 5–10 mg/Tagz für 6‒8 Wochen oder »on demand« 10–15 mg etwa 1 h vor der gewünschten sexuellen Aktivität. Bewertung Aufgrund der begrenzten Wirksamkeit und möglichen Nebenwirkungen (häufig Unruhe, Zittern, Palpitationen, Ängstlichkeit, Schlafstörungen) keine überzeugende Alternative zu PDE-5-Inhibitoren. Trotz Zulassung bei erektiler Dysfunktionz allenfalls bei leichtgradigen Störungen und fehlenden Alternativen empfehlenswert. ! Risiko der hypertonen Kreislaufreaktionen.

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7

Medikamente zur Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen 7.1

Übersicht

In diesem Kapitel werden die Suchtmittel mit ihren Substanzcharakteristika, Entzugssyndromen, Entwöhnungsmaßnahmen und ihrer Intoxikationssymptomatik bzw. -therapie im Hinblick auf die verschiedenen spezifischen klinischen Syndrome der Suchtkrankheiten behandelt (. Tab. 7.1). Die Gliederung erfolgt nicht nach Medikamentengruppen, sondern nach Suchtmitteln. Definitionen Riskanter Konsum Die Kriterien für Missbrauch oder Abhängigkeit werden nicht erfüllt, die Substanz wird jedoch übermäßig konsumiert. Bei einem riskanten Substanzkonsum besteht ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung eines Missbrauchs oder einer Abhängigkeit. Nach Ansicht der WHO und der Deutschen Hauptstelle gegen Suchtgefahren kann von einem riskanten Alkoholkonsum ausgegangen werden, wenn eine Frau täglich >20 g reinen Alkohols, ein Mann täglich >30 g reinen Alkohols konsumiert. Missbrauch/schädlicher Gebrauch Kriterien für Abhängigkeit werden nicht erfüllt. Jedoch besteht Konsum trotz des Wissens um ein ständiges oder wiederholtes soziales, psychisches oder körperliches Problem, das durch den Gebrauch der Substanz verursacht oder verstärkt wird, und/oder um Situationen, in denen ihr Gebrauch eine körperliche Gefährdung darstellt. Abhängigkeit Periodische oder chronische Einnahme einer psychotropen Substanz, durch die der Abhängige und/oder die Gemeinschaft geschädigt werden. Charakteristisch sind übermächtiges Verlangen nach der Substanz mit Kontrollverlust, körperliche Entzugserscheinungen (Entzugssyndrom bei sistierendem Konsum), Toleranzentwicklung (Dosissteigerung oder Wirkungsverlust), Konsum trotz nachweislicher Schädigung.

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Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

Unterschieden werden: 5 Körperliche Abhängigkeit: Toleranzentwicklung, Kontrollverlust, substanzspezifisches Entzugssyndrom. 5 Psychische Abhängigkeit: ständiges, zwanghaftes Beschäftigtsein mit dem Drogenkonsum bzw. der Sicherung der Versorgung mit der Droge; hohes Rückfallrisiko nach durchgeführtem Entzug. Polytoxikomanie Wiederholter abhängiger Konsum verschiedener psychotroper Substanzen aus wenigstens 3 Substanzkategorien über einen Zeitraum von 6 Monaten, ohne dass eine einzelne psychotrope Substanz dominiert. Sind die diagnostischen Kriterien für eine oder mehrere Substanzabhängigkeiten erfüllt, so sind aufgrund der spezifischen therapeutischen Implikationen diese (z. B. Alkoholabhängigkeit oder Opiatabhängigkeit) anstelle der Polytoxikomanie zu verwenden. Therapiephasen bei Abhängigkeit und Sucht Vier Therapiephasen werden bei Abhängigkeit und Sucht unterschieden: 1. Motivation: Beratung und Motivation zur Durchführung weitergehender Therapiemaßnahmen, wie z. B. einer Entgiftungs- und Entwöhnungsbehandlung. Primär hausärztliche Tätigkeit im Rahmen mehrerer Kurzinterventionen. 2. Entgiftung: symptomatische und protektive medikamentöse Behandlung des (körperlichen) Entzugssyndroms bis zu dessen Beendigung. Unter qualifizierter Entgiftung versteht man die zusätzliche Anwendung psychotherapeutischer, insbesondere motivationsfördernder Maßnahmen. Die Entgiftungsbehandlung wird im Regelfall unter stationären Bedingungen durchgeführt, für geeignete Patienten (absprachefähig, kein Entzugskrampfanfall oder Delir in der Vorgeschichte, keine relevanten Alkoholfolgeerkrankungen) kommt auch eine ambulante Entgiftungsbehandlung in Frage. 3. Entwöhnung: psycho- und soziotherapeutische sowie rehabilitative Maßnahmen zur Behandlung insbesondere der psychischen Abhängigkeit (z. B. stationäre oder ambulante Kurz- oder Langzeittherapie mit unterschiedlichem Behandlungsansatz, v. a. verhaltenstherapeutische Interventionsstrategien), unterstützend eventuell medikamentöse Rückfallprophylaxe bzw. Substitution (. Tab. 7.1). 4. Nachsorge: ggf. stufenweise soziale und berufliche Wiedereingliederung, Neustrukturierung des sozialen Umfelds, Teilnahme an Selbsthilfegruppen.

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7.1 · Übersicht

. Tab. 7.1 Übersicht über die Pharmakotherapie von Abhängigkeitserkrankungen (nach Wichtigkeit gelistet; s. entsprechendes Präparat oder Kapitel)

z

Suchtmittel

Medikation bei Entgiftung

Medikation bei Entwöhnung

Medikation bei Intoxikation bzw. Antidot

Alkohol

Clomethiazolz, Benzodiazepine, Clonidin, Carbamazepin, Antipsychotika

Acamprosatz, Naltrexon, ggf. Disulfiram

Antipsychotika (z. B. Haloperidol)

Benzodiazepine

Benzodiazepine

–

Flumazenil (Antidot) (7 Kap. 17, mit Einschränkungen 7 Kap. 17.5)

Opiate (z. B.Codein, Heroin, Methadon)

Buprenorphin, Methadon, Levomethadon, Clonidin + symptomatische Therapie

Naltrexonz, alternativ: Substitution mit Methadonz, Levomethadonz, Buprenorphinz

Naloxon (Antidot) (7 Kap. 17.6.1)

Kokain, Amphetamine, »synthetische Drogen« (»Ecstacy«, MDMA, MDA)

Bupropion, Desipramin, Imipramin, ggf. Benzodiazepine, Tiagabin, Topiramat

Buproprion, Desipramin, Imipramin, ggf. Tiagabin, Topiramat (7 Kap. 7.3)

Benzodiazepine, Antipsychotika, ggf. Ca-Antagonist

Psychomimetika (LSD, Meskalin, Psilocybin u. a.)

–

–

Benzodiazepine, atypische Antipsychotika

Cannabis

–

–

Benzodiazepine, Antipsychotika

Nikotin

Nikotinpflasterz, Nikotinkaugummiz, Nikotinsublingualtablettez

Nikotinpflasterz, Nikotinkaugummiz, Nikotinsublingualtablettez, Bupropionz

–

= Zulassungsstatus (7 Leseanleitung).

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Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

7.2

Suchtmittel1

7.2.1

Alkohol (Ethanol)

Substanzcharakteristika Ethanol entfaltet eine Vielzahl von Wirkungen im ZNS. Bekannt sind unter anderem: 5 Interaktion mit rezeptorgekoppelten Ionenkanälen: GABAA-Benzodiazepinrezeptorkomplex, 5-HT3-Rezeptor (stimulatorisch); NMDARezeptorkomplex (inhibitorisch). 5 Interaktion mit G-Protein-gekoppelten Rezeptoren: z. B. Dopamin-, Opioid-, 5-HT1A-Rezeptor(en). 5 Erhöhte Aktivität von CYP 2E1. Alkoholintoxikation 5 Akute Alkoholintoxikation (bei schwerer Ausprägung internistische Notfallsituation): − Enthemmung, Rededrang, Euphorisierung, bei schwerer Intoxikation auch aggressives fremd- oder eigengefährdendes Verhalten, seltener Angst oder depressive Stimmung − Konzentrations- und Merkfähigkeitsstörungen, Desorientiertheit, Bewusstseinsstörungen − Stand- und Gangunsicherheit: Nystagmus, Ataxie, Dysarthrie, Schwindel. 5 Leichte und mittelschwere Alkoholintoxikationen stellen in der Regel keine Indikation für pharmakotherapeutische Interventionen dar. Zur Behandlung fremd- oder selbstgefährdender Erregungszustände kann Haloperidol in einer Dosierung von 5–10 mg (oral, i.v., i.m.) eingesetzt werden. Der Einsatz von Benzodiazepinen ist wegen synergistischer Effekte am GABAA-Rezeptorkomplex kontraindiziert. Alkoholentzugssyndrom 5 Es wird v. a. eine sympathoadrenerge Hyperaktivität durch Disinhibition des noradrenergen Locus coeruleus postuliert. Wichtig scheint auch der plötzliche Wegfall inhibierender (GABAerger) Einflüsse, wodurch exzitatorische Einflüsse (NMDA) überwiegen.

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Es wird auf die systematische Übersicht der Drogenintoxikationen (außer Alkoholintoxikationen) in 7 Kap. 17.6 hingewiesen.

7.2 · Suchtmittel

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7

5 Symptomatik des unkomplizierten Alkoholentzugssyndroms: Blutdruckerhöhung, Tachykardie, Hyperhidrose, Tremor, Ängste, psychomotorische Unruhe, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö in unterschiedlicher Ausprägung. 5 Komplikation des Alkoholentzugssyndroms: Entwicklung eines Alkoholentzugsdelirs (Delirium tremens, s. unten) oder eines Grand-mal-Entzugskrampfanfalls, in seltenen Fällen eines Status epilepticus. Therapie 5 Clomethiazol (Mittel der ersten Wahl) ist in Deutschland für eine stationäre Entgiftungsbehandlung zugelassen. Clomethiazol vermindert sicher verschiedene Entzugssymptome wie Pulsanstieg, Blutdruckspitzen, Ängstlichkeit, psychomotorische Unruhe und besitzt eine delirverhütende und krampfanfallshemmende Wirkung. Aufgrund seiner kurzen Halbwertzeit ist es gut steuerbar und kann sowohl fest dosiert, als auch symptomorientiert verabreicht werden. Clomethiazol ist nicht für eine ambulante Anwendung geeignet. Dosierung: s. Präparat. 5 Benzodiazepine (7 Kap. 4) sind eine gleichwertige Alternative zu Clomethiazol. Zum Einsatz kommen in erster Linie Benzodiazepine mit einer langen Halbwertszeit wie z. B. Diazepam oder Chlordiazepoxid; die Kumulationsgefahr ist zu beachten. Benzodiazepine können sowohl fest- als auch symptomorientiert gegeben werden. Im Gegensatz zu Clomethiazol können sie auch parenteral verabreicht werden (z. B. Diazepam und Lorazepam). Sie sind aber in Deutschland nicht in dieser Indikation zugelassen; in den USA sind sie Mittel der ersten Wahl. Dosierung: nach Entzugsschwere; orientierend: Diazepam 40–80 mg in den ersten 24 h, über 3‒5 Tage absetzen; in Einzelfällen auch deutlich höhere Dosen. 5 Carbamazepin (7 Kap. 2, Präparat) hatte in einer Reihe von Untersuchungen an ambulanten Patienten eine gegenüber Benzodiazepinen und Clomethiazol gleichwertige Wirkung auf leichte bis mittelschwere Alkoholentzugsymptome. Es ist aber nur zur Anfallsprophylaxe im Alkoholentzug sinnvoll und zugelassen. Ausreichende kontrollierte klinische Untersuchungen an Patienten mit schwersten Alkoholentzugssymptomen sind bisher nicht im notwendigen Umfang durchgeführt worden, sodass die klinische Evidenz bezüglich einer eindeutig delirverhütenden Eigenschaft offen bleibt. Dosierung: 600–800 mg in den ersten beiden Tagen, über 5 Tage absetzen. 5 Tiaprid: Eine Wirksamkeit des selektiven D2-Antagonisten scheint nach den Befunden älterer offener klinischer Studien bei der Behand-

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Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

lung leichterer vegetativer Entzugssyndrome zu bestehen. Im direkten Vergleich zu Chlordiazepoxid war Tiaprid jedoch signifikant weniger wirksam. Dosierung: 3×100–200 mg/Tag, über 5–6 Tage ausschleichen. Carbamazepin plus Tiaprid: In mehreren kleinen offenen Therapiestudien stellte die Kombinationsbehandlung auch an stationären Patienten eine Clomethiazol oder Diazepam vergleichbar wirksame Entgiftungsbehandlung dar. Dosierung entsprechend Monotherapie (s. oben). Valproinsäure: In mehreren placebokontrollierten Untersuchungen führte die festdosierte Gabe von Valproinsäure zum zuverlässigen Rückgang verschiedener Alkoholentzugssymptome und zur deutlichen Einsparung der Benzodiazepine. Die wenigen vorliegenden Studien sprechen für eine Gleichwertigkeit gegenüber Benzodiazepinen oder Carbamazepin, lassen jedoch keine abschließende Bewertung der Wirksamkeit zu. Der Einsatz von Valproinsäure in Kombination mit einer symptomorientierten Clomethiazol- oder Diazepamgabe sollte insbesondere bei Vorliegen multipler Alkoholentzugsanfälle in der Vorgeschichte des Patienten erfolgen; auf eine ausreichende initiale Dosierung (etwa 20 mg/kgKG; orientierend: 3 x 500 mg retardiertes Divalproat-Natrium) ist zu achten. Doxepin besitzt eine (Alt)-Zulassung zur Behandlung leichter Entzugssyndrome, die Datenlage ist unklar, es handelt sich um eine Therapie zweiter Wahl. Dosierung: 3- bis 6-mal 50 mg/Tag über 3 Tage, dann schrittweise Reduktion. Supplementäre Therapien im Alkoholentzug: − Wernicke-Enzephalopathie-Prophylaxe: täglich 100 mg Vitamin B1 oral. − Chronische Alkoholeinnahme erhöht dosisabhängig den Spiegel der exzitatorischen Aminosäure Homocystein. Die auch im Alkoholentzug noch über Tage vorhandene Hyperhomocysteinämie potenziert möglicherweise die über NMDA-Rezeptoren vermittelte glutamaterge Neurotransmission; die Behandlung besteht in einer Kombinationstherapie von Vitamin B6, Vitamin B12 und Folsäure. − Clonidin als Komedikation bei hypertoner bzw. tachykarder HerzKreislauf-Situation im Alkoholentzug; Clonidin hat aber keine antikonvulsiven oder delirverhütenden Eigenschaften. − Elektrolytsubstitution, insbesondere Kalium und Magnesium. − Stressulkusprophylaxe z. B. mit Ranitidin (Ranitic®) oder Pantoprazol (Pantozol®).

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Neue pharmakologische Ansätze 5 Topiramat und Tiagabin konnten in kleineren offenen Studien eine Benzodiazepinen vergleichbare Wirksamkeit in der Behandlung des Alkoholentzugssyndroms nachweisen. Es handelt sich sehr wahrscheinlich um substanzspezifische Eigenschaften, die nicht ohne weiteres auf andere Antiepileptika übertragbar sind. Für Gabapentin existieren positive und negative Studienergebnisse. Topiramat ist von einem besonderem Interesse, da es den Ergebnissen einer doppelblinden randomisierten Studie zur Folge auch rückfallprophylaktische Eigenschaften aufweist. Alkoholentzugsdelir (Delirium tremens) Das Alkoholentzugsdelir kann sich als eine akute organische Psychose primär oder aus einem Entzugssyndrom heraus entwickeln. Klinisch ist das Alkoholentzugsdelir am gleichzeitigen Vorliegen eines Alkoholentzugssyndroms und eines deliranten Syndroms u. a. mit einer tiefgreifenden Orientierungsstörung, psychomotorischer Unruhe, Auffassungsstörungen, Wahrnehmungsstörungen, optischen Halluzinationen und einer Umkehr des Tag/Nacht-Rhythmus erkennbar. Unbehandelt endet es in einem Drittel der Fälle letal. Die Behandlung besteht aus einer Alkoholentgiftungsbehandlung nach den oben beschriebenen Richtlinien beim Alkoholentzugssyndrom und einer symptomorientierten Delirbehandlung. Die bisherigen Therapieempfehlungen beruhen nur auf Fallberichten, haben sich aber in der Klinik seit Jahrzehnten bewährt. Therapie 5 Clomethiazol, ggf. in Kombination mit einem Antipsychotikum, ist das Mittel der ersten Wahl beim Delirium tremens. Clomethiazol wird entsprechend der Vorgabe beim Alkoholentzugssyndrom verordnet (s. oben). Dosierung: s. Präparat. Als Antipsychotikum wird in der Regel Haloperidol (5–10 mg/Tag) gewählt; es gibt Hinweise, dass auch Risperidon (Dosis: 0,5–2 mg/Tag) ähnlich effektiv ist. Das Antipsychotikum wird bei Vorliegen entsprechender Zielsymptome (z. B. Halluzinationen, psychomotorischer Erregung) eingesetzt. Die Antipsychotika sollten nach Abklingen der halluzinatorischen Symptome rasch abgesetzt werden. 5 Eine Alternative ist die Kombination von einem Benzodiazepin und einem Antipsychotikum (wie beim Alkoholentzugssyndrom, s. oben).

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Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

> CAVE

Die alleinige Gabe von Haloperidol beim Alkoholentzugsdelir (nicht bei anderen Delirien, 7 Kap. 12) führt nach metanalytischer Auswertung mehrerer kontrollierter Studien im Vergleich zu einer kombinierten Gabe mit Benzodiazepinen oder auch der alleinigen Gabe von Benzodiazepinen zu einer höherer Mortalität, einer größeren Anzahl von schwerwiegenden Nebenwirkungen und einer längeren Delirdauer und ist daher nicht indiziert.

Alkoholfolgekrankheiten Alkoholhalluzinose 5 Symptomatik: akustische Halluzinationen (dialogisierende, beschimpfende Stimmen), Angst, Verfolgungswahn. 5 Therapie: bevorzugt hochpotente Antipsychotika, z. B. Haloperidol (5–10 mg/Tag); alternativ Risperidon (2–6 mg/Tag), häufig spontane Remission, dann ist die antipsychotische Pharmakotherapie zu beenden. Eifersuchtswahn 5 Symptomatik: wahnhafte Überzeugungen, vom Geschlechtspartner betrogen zu werden; fast ausschließlich bei Männern. 5 Therapie: hochpotente Antipsychotika (z. B. Haloperidol 5–10 mg/ Tag), atypische Antipsychotika sind bisher nicht ausreichend untersucht worden. Insgesamt scheint aber der alkoholbedingte Eifersuchtswahn schlechter als der Wahn bei schizophrenen Störungen auf eine antipsychotische Behandlung anzusprechen. Wernicke-Korsakow-Syndrom 5 Symptomatik: Verwirrtheit bis zur Desorientierung, Vigilanzschwankungen, Augenmuskelparesen, Ataxie (Wernicke-Enzephalopathie) bzw. Desorientiertheit, mnestische Störungen und Konfabulationen (Korsakow-Syndrom). 5 Therapie: hoch dosiert Thiamin (Vitamin B1), z. B. 2- bis 4-mal 100 mg/Tag i.m. oder langsam i.v. 5 Anaphylaktische Zwischenfälle können unter parenteraler Thiamingabe sehr selten auftreten. Der Thiaminbedarf ist bei gleichzeitiger Applikation glukosehaltiger Infusionen erhöht.

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Hepatische Enzephalopathie 5 Symptomatik: delirantes Syndrom unterschiedlicher Schwere mit Bewusstseinsstörungen bis hin zu Stupor und Koma; erhöhte Serumammoniakspiegel; psychomotorische Unruhe (jedoch auch stuporöse Zustandsbilder); zusätzlich »flapping tremor« der ausgestreckten Hände; bei schwerer Ausprägung Intensivüberwachung notwendig. 5 Therapie: − Leichtgradige bis mittelschwere hepatische Enzephalopathie: 1. Ausschluss einer gastrointestinalen Blutung oder Infektion, 2. Reduktion der Eiweißzufuhr auf 1–1,5 g/kgKG/Tag, 3. Beschleunigung der Darmentleerung durch 10–30 ml Lactulose 1- bis 4-mal/Tag, es sollten 2 weiche Stühle pro Tag angestrebt werden, 4. L-Ornithin-L-Aspartat (LOLA, HEPA Merz®) 3-mal 3–6 g/Tag p. o., 5. Bei Proteinintoleranz Proteinrestriktion auf 0,5–1 g/kgKG/Tag, zusätzlich verzweigtkettige Aminosäuren 0,25 g/kgKG/Tag p. o. − Höhergradige hepatische Enzephalopathie (Grad III—IV): Zusätzlich 1. Erhöhung der Lactulose-Dosis, 2. Strenge Einweißrestriktion auf 30 g/Tag, 3. Parenterale Ernährung, 4. LOLA i.v., 5. Darmsterilisation mit Neomycin, 6. Azidoseausgleich, 7. Flumazenil 1 mg als Therapieversuch bei klinisch relevanten Bewusstseinsstörungen, ggf. wiederholen, maximal 0,05 mg/ kgKG. Wegen sehr kurzer Halbwertszeit und Gefahr von Komplikationen (v. a. Krampfanfälle) hat diese Maßnahme eher diagnostischen Wert. − Keine Benzodiazepine. Therapieprinzipien in der Rückfallprophylaxe der Alkoholabhängigkeit 5 Voraussetzung für die Vermeidung von Alkoholrückfällen ist die Berücksichtigung neurobiologischer und psychosozialer Faktoren. Die Behandlung alkoholabhängiger Patienten sollte im Rahmen eines individuellen Gesamtbehandlungsplanes erfolgen. Dieser schließt pharmakologische, psychotherapeutische und sozialpsychiatrische Methoden ein. Gemeinsam mit dem Patienten wird ein konkret formuliertes Behandlungsziel erarbeitet.

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5 Hauptziel in der Behandlung alkoholabhängiger Patienten ist das Erreichen der Abstinenz, das aber bei Bestehens eines hohen Schweregrades zugunsten eher erreichbarer Ziele, z. B. Verhinderung von Folgeschäden (»harm reduction«), aufgeweicht werden kann. Schon die Verlängerung der Abstinenzphasen kann dann zunächst ein Therapieziel sein. Hilfreich ist eine Orientierung am Stufenmodell der Veränderung, nach welcher der Betroffene einen Kreislauf von Vorahnungsphase (Motivationsarbeit), Entscheidungsphase (Planung der Behandlung/Entgiftung), Handlungsphase (Entgiftung), Abstinenzerhaltungsphase (Rückfallprophylaxe) und möglicherweise Abstinenzbeendigungsphase (Rückfall und erneute Motivationsarbeit) durchläuft. 5 Motivationale Therapie, kognitiv-behaviorale Therapie, Vorgehen nach dem 12-Schritte Modell der anonymen Alkoholiker stellen erfolgreiche psychotherapeutische Interventionen in der Behandlung alkoholabhängiger Patienten dar. Die Kombination dieser Techniken wird unter dem Begriff der Alkoholismus-spezifischen Psychotherapie (ASP) zusammengefasst. Insbesondere die motivationale Therapie ist für die Anwendung im klinisch-psychiatrischen wie auch hausärztlichen Alltag geeignet; für alle Techniken stehen praxisnahe Manuale zur Verfügung. 5 Craving (unstillbares zwanghaftes Verlangen nach Alkohol) wird als Zeichen der psychischen Abhängigkeit mit erhöhter Auftrittswahrscheinlichkeit von Rückfällen angesehen. 5 Bei der Alkoholabhängigkeit besteht eine erhöhte Komorbidität mit anderen psychiatrischen Erkrankungen, besonders der Depression und Angststörungen. Mehr als 30% aller alkoholabhängigen Patienten leiden an einer behandlungsbedürftigen Depression; mehr als 10% aller alkoholabhängigen Patienten suizidieren sich. Eine Antidepressivatherapie bei komorbiden Depressions- oder Angststörungen senkt die Rückfallhäufigkeit. Ein großer Anteil von Alkoholabhängigen ist nikotinabhängig; auch diese Behandlung unterstützt die Alkoholabstinenzerhaltung. 5 Die Entgiftung ist i. Allg. stationär als qualifizierter Entzug mit psychoedukativen Maßnahmen und Motivationsförderung vorzunehmen. 5 Die Entwöhnungstherapie findet in anderen Ländern überwiegend ambulant, in Deutschland noch überwiegend stationär über 2– 3 Monate statt. Weniger als 3% der Alkoholabhängigen unterzog sich im Jahr 2002 einer stationären Langzeitentwöhnung, weniger als 1% beendete ein vom Rentenversicherungsträger finanziertes strukturiertes ambulantes Entwöhnungsangebot. Die Entwöhnung ist wie auch

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die Entgiftung Bestandteil im Stufenmodell der Alkoholabhängigkeit, während sich die Rückfallprophylaxe im weiteren über die Phase der Aufrechterhaltung der Abstinenz erstreckt. 5 Die aktive Teilnahme an Selbsthilfegruppen (z. B. Anonyme Alkoholiker mit einem strukturierten 12-Stufen-Programm) ist für viele Patienten in der Nachsorgephase zur Abstinenzerhaltung hilfreich. Eine aus einem 12-Stufen-Programm abgeleitete Gruppentherapie wurde in einer großen amerikanischen Studie zu psychotherapeutischen Behandlungsverfahren bei Alkoholabhängigkeit (»Projekt Match«) in seiner Wirksamkeit bestätigt. 5 In den letzten 10 Jahren hat die medikamentöse Rückfallprophylaxe zunehmend ihre Wirksamkeit erwiesen, besonders von Acamprosat und Naltrexon. Wichtig ist die pharmakologische Rückfallprophylaxe mit den anderen suchttherapeutischen Hilfen zu verbinden. Pharmakologische Ansätze zur Rückfallprophylaxe der Alkoholabhängigkeit ohne psychiatrische komorbide Störungen 5 Acamprosat als NMDA-Rezeptormodulator war in einer Reihe von Doppelblindstudien einer Placebobehandlung überlegen und ist in der Rezidivprophylaxe der Alkoholabhängigkeit zugelassen. Es ist das Mittel der ersten Wahl. Acamprosat in Kombination mit kognitiver Verhaltenstherapie (mit geübten Therapeuten) zeigte eine bessere Wirksamkeit als die Medikation allein. 5 Naltrexon ist als μ-Opiatrezeptor-Antagonist in den USA zur Rückfallprophylaxe zugelassen, in Deutschland/Europa noch nicht. Naltrexon wird in mehreren Metaanalysen positiv bewertet. 5 Disulfiram kann in speziellen Indikationen in der Rückfallprophylaxe hilfreich sein und ist hierfür zugelassen; wegen der potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen bei Trinkzwischenfällen stellt es jedoch keine Standardtherapie dar. 5 Für Tiaprid (z. B. Tiapridex®)gibt es Hinweise, dass die Gabe von 3-mal 100 mg im Anschluss an die Entgiftung günstige Effekte auf die Entwöhnungsbehandlung hatte. 5 Der 5-HT3-Rezeptorantagonist Ondansetron (z. B. Zofran; 2×4 mg/ Tag) als Zusatztherapie bei kognitiver Verhaltenstherapie war in einer großen Doppelblindstudie bei Alkoholabhängigen mit frühem Beginn einer Placebobehandlung überlegen. 5 Das Antiepileptikum Topiramat zeigte in einer Doppelblindstudie bei Alkoholabhängigen eine gegenüber Placebo überlegene Wirkung.

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5 Kombinationsbehandlungen mit Substanzen unterschiedlichen pharmakologischen Profils könnten eine Strategie zur Verbesserung des klinischen Effekts darstellen. Positive Berichte gibt es für die Kombination von Acamprosat und Naltrexon, sowie für Acamprosat und Disulfiram und Naltrexon und Ondansetron. 5 Die alleinige Behandlung mit SSRI bei Alkoholabhängigen kann nach zahlreichen doppelblinden, placebokontrollierten Studien nicht empfohlen werden, die möglicherweise wirksameren trizyklischen Antidepressiva stellen jedoch aufgrund der größeren Komplikation im Falle einer Mischintoxikation auch keine geeignete Alternative dar. Dual wirksame moderne Antidepressiva (z.B. Duloxetin, Mirtazapin oder Venlafaxin) stellen möglicherweise eine geeignete Alternative dar, sind jedoch nicht in dieser Indikation untersucht. Zur pharmakotherapeutischen Rückfallprophylaxe der Alkoholabhängigkeit – Bewertung 5 Acamprosat und Naltrexon besitzen eine abstinenzerhaltende Wirkung. Die Wirkung der Kombination ist möglicherweise additiv. Die Verträglichkeit beider Substanzen ist gut. 5 Naltrexon führt darüber hinaus bei schwerer erkrankten, nicht eindeutig abstinenzmotivierten Patienten zur Trinkmengenreduktion, zu einem Rückgang der Anzahl der Trinktage sowie zu einem Rückgang der Anzahl der schweren Trinktage (>5 alkoholische Getränke/Tag). 5 Acamprosat oder auch Naltrexon sollten unbedingt für mindestens 12 Monate nach Abschluss einer Alkoholentgiftungsbehandlung eingenommen werden. 5 Trotz der nachgewiesenen Wirksamkeit werden Acamprosat und Naltrexon sowohl von Hausärzten als auch von Fachkliniken zur Behandlung alkoholabhängiger Patienten häufig nicht weiter verordnet. Die Gründe hierfür sind vielschichtig, die Weiterbehandler (Hausarzt/Facharzt/Fachklinik) sollten deshalb aktiv in die Therapieplanung mit einbezogen werden, um einen Therapieabbruch zu vermeiden. 7.2.2

Benzodiazepine

Zur Intoxikation mit Benzodiazepinen 7 Kap. 17.5, zum Auftreten von Entzugssymptomen 7 Kap. 4.

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7.2 · Suchtmittel

7.2.3

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Opiate/Opioide

Substanzcharakteristika 5 Zur Substanzgruppe der Opiate gehören Morphin und seine synthetischen und halbsynthetischen Derivate. Wichtigster Vertreter ist das Heroin (Diacetylmorphin). 5 Opiate binden an spezifische Rezeptoren; bislang sind 4 unterschiedliche Rezeptortypen bekannt. Endogene Liganden sind z. B. Endorphine, Enkephaline und Dynorphine. 5 Den Opiaten gemeinsam sind euphorisierende, tranquilisierende und analgetische Wirkungen sowie eine Dämpfung des Atem- und Hustenzentrums, Obstipation, und ausgeprägte periphere parasympathomimetische Eigenschaften wie z. B. Miosis. 5 Durch Opiate kommt es zu einer starken physischen und psychischen Abhängigkeit. 5 Die Toleranzentwicklung bezüglich der verschiedenen Opiatwirkungen vollzieht sich unterschiedlich rasch, es besteht eine Kreuztoleranz gegen Substanzen mit Hauptwirkort am gleichen Rezeptor. Intoxikation (7 Kap. 17) Opiatentzugssyndrom und Entgiftungsbehandlung 5 Symptomatik: Das Opiatentzugssyndrom ist durch ein Spektrum verschiedener Beschwerden charakterisiert. (. Tab. 7.2) . Es tritt ca. 8 h nach der letzten Einnahme von Heroin und mengenabhängig zwischen 24‒36 h nach der letzten Einnahme von Methadon auf, erreicht nach 48 h das Maximum und klingt nach maximal 5–7 Tagen ab. In der

. Tab. 7.2 Symptome des Opiatentzugs. (Mod. nach Gossop 1990, dt. Version nach Heppekausen et al. 2003) Verlangen nach einem Opiat

Diarrhö

Rhinorrhö oder Niesen

Pupillenerweiterung

Tränenfluss

Piloerrektion oder wiederholte Schauer

Muskelschmerzen oder -krämpfe

Tachykardie oder Hypertonie

Abdominelle Spasmen

Gähnen

Übelkeit oder Erbrechen

Unruhiger Schlaf

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Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

Regel kommt es zwar subjektiv zu massiven Beeinträchtigungen durch Entzugssymptome, aber objektiv meist nicht zu vital bedrohlichen Symptomen (im Gegensatz zum Delirium tremens). 5 Therapie: Bei Entgiftungsbehandlung kommen opiat-/opioidgestützte und nichtopiat-/nichtopioidgestützte Therapieverfahren zum Einsatz. Die Auswahl des Therapieverfahrens sollte im Hinblick auf den Gesamttherapieplan des Patienten (z. B. opiatfreie Langzeitentwöhnung, Substitution, Krisenintervention etc.) und den subjektiven Präferenzen des Patienten erfolgen. Für die erfolgreiche Durchführung eines Opiatentzugs sollte ein entsprechend geschultes Behandlungsteam vorhanden sein; verbindliche Verhaltensregeln, z. B. in Form einer schriftlichen Therapievereinbarung, sollten festgelegt werden, um häufigen Behandlungsproblemen (Beikonsum, Drogenhandel etc.) zu begegnen. 5 Die opiatgestützte Entgiftungsbehandlung wird mit langwirksamen Opiatagonisten Methadon, oder Levomethadon oder dem langwirksamen partiellen Opiatagonisten Buprenorphin durchgeführt. Die Behandlung gliedert sich in zwei Abschnitte. Im ersten Teil der Behandlung wird anhand der vorhandenen Opiatentzugssymptome die Dosis des Agonisten so lange erhöht, bis die vorhandenen Opiatentzugssymptome vollständig aufgehoben sind. Im zweiten Teil der Behandlung wird dann die Opiatdosis über einen Zeitraum von 2 bis 4 Wochen schrittweise reduziert. Die Behandlung kann prinzipiell auch ambulant erfolgen, hierfür werden jedoch teilweise deutlich längere Behandlungszeiten erforderlich (7 Kap. 7.4). Bei mehrfach abhängigen Patienten sollte vor einer Opiatentgiftungsbehandlung zunächst die Alkohol- und Benzodiazepinentgiftung erfolgen. Die vorbestehende Opiatdosis muss bei begleitender Gabe von Benzodiazepinen (z. B. im Rahmen einer Alkoholentgiftungsbehandlung) ggf. reduziert werden, auf klinische Zeichen einer Opiatintoxikation/eines Opiatentzugs ist jedoch sorgfältig zu achten. Der wesentliche Vorteil der opiatgestützten Entgiftungsbehandlung ist der deutlich geringere Anteil vorzeitiger Therapieabbrüche im Vergleich zur nichtopiatgestützten Opiatentgiftungsbehandlung, sie sollte daher die Regelbehandung darstellen. Sie kann mit der nichtopiatgestützten Entgiftungsbehandlung kombiniert werden. 5 Die nichtopiatgestützte Entgiftung wird im Regelfall mit Clonidin (7 Kap. 7.4) durchgeführt. Auf eine ausreichende Dosierung ist zu achten. Clonidin hemmt v. a. Symptome der zentralen noradrenergen Hyperaktivität wie z. B. Tachykardie, Hypertonie, Rhinorrhö, Niesen,

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Pupillenerweiterung, Piloerektion und innere Unruhe. Verschiedene andere Kernsymptome des Opiatentzugs, wie ausgeprägtes Opiatverlangen, dysphorische Stimmung, Schlafstörungen, abdominelle und muskuläre Schmerzen werden jedoch nicht durch Clonidin gebessert. Diese Symptome sollten durch eine symptomatische Therapie, z. B. Ondansetron oder Metoclopramid (bei Übelkeit und abdominellen Krämpfen), nicht-steroidale Analgetika (bei Muskelschmerzen), Magnesium/Aluminium-Hydroxid, Simeticon und/oder Pantoprazol (bei Dyspepsie), Doxepin (bei Schlafstörungen), in Ausnahmefällen auch Benzodiazepinen (bei ausgeprägter innerer Unruhe) behandelt werden. Die nichtopiatgestützte Entgiftungsbehandlung besitzt gegenüber den opiatgestützten Verfahren den Vorteil einer kürzeren Behandlungsdauer (genaues Vorgehen 7 Kap. 7.4), sie sollte jedoch aufgrund der hohen Therapieabbruchrate – selbst unter Studienbedingungen – die Ausnahmebehandlung gegenüber der opiatgestützten Entgiftungsbehandlung darstellen. > CAVE

Die narkosebegleitete Kurzzeitentgiftung (»Turbo-Entzug«) mit opiatantagonistischen Substanzen (Naloxon, Naltrexon) unter begleitender Vollnarkose für 36 h sollte aufgrund mangelnder Vorteile des Verfahrens, der hohen Risiken sowie der hohen Kosten unterbleiben.

Substitutionsbehandlung bei Opiatabhängigkeit 5 Die Aufrechterhaltung der Therapieteilnahme der Patienten, die Verbesserung des Gesundheitszustandes und eine Verhinderung weiterer Folgeschäden stellen die wichtigsten unmittelbaren Ziele in der Behandlung opiatabhängiger Patienten dar. Diese Therapieziele lassen sich insbesondere für die Mehrzahl der schwerer betroffenen, noch nicht ausreichend stabilisierten Patienten am ehesten mit einer Substitutionsbehandlung erreichen. 5 Zur Substitutionsbehandlung werden die langwirksamen Opiatagonisten Methadon, Levomethadon oder der kombinierte Opiatrezeptoragonist/-antagonist Buprenorphin zusammen mit psychosozialen Begleittherapien eingesetzt. Zahlreiche kontrollierte Studien in unterschiedlichen Ländern belegen eindeutig die Wirksamkeit des Verfahrens. Eine Opiatsubstitution verbessert die Therapietreue der Patienten und vermindert den Beikonsum von Heroin und anderen Drogen. Weitere Vorteile sind die Ermöglichung einer sozialen Reintegration, die Distanzierung von der Szene sowie eine Eindämmung der Beschaffungs-

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kriminalität und ein Wegfall des Infektionsrisikos. Einzelne Studien sprechen für eine Überlegenheit einer qualifizierten Opiatsubstitution gegenüber rein abstinenzorientierten Therapieverfahren. Die Vergabe muss aber im Rahmen eines Gesamtbehandlungskonzepts stehen. In einer großen deutschen Untersuchung wird derzeit die Sicherheit und Effektivität einer ärztlich kontrollierten Heroinvergabe untersucht, die Veröffentlichung der Studienergebnisse liegt noch nicht vor, erste vorab über das BMG veröffentlichte Analysen sprechen für die Wirksamkeit und Sicherheit des Verfahrens. Die Substitutionsbehandlung sollte in der Regel durch eine entsprechend qualifizierte Einrichtung (Schwerpunktpraxis, Gesundheitsamt, Ambulanz) erfolgen, in welcher das Substitutionsmittel unter Aufsicht eingenommen wird. Die individuell verordnete Dosis des Substitutionsmittels muss nach dem Opiatverlangen des Patienten und der Verträglichkeit festgelegt werden. Unangemeldete Kontrollen des Beikonsums sollten durchgeführt werden. Bei Erfolg der Substitutionsbehandlung kann die Einleitung einer »Take-home-Vergabe« bedacht werden. Sie ist an die Einhaltung folgender Kriterien geknüpft: − Mindestens 6-monatige stabile Teilnahme an dem Substitutionsprogramm, − Kein Beigebrauch anderer abhängigkeitserzeugender Substanzen, − Abgabe in nicht injizierbarer Form, − Einzeldosen und kindersichere Verpackung, − bei Flüssigkeiten sog. Single-Dose-Konfektionierung. Seit 2002 kann die Substitutionstherapie bei mehr als 3 Patienten nur von solchen Ärzten durchgeführt werden, die über die Anerkennung der Fachkunde »Suchtmedizinische Grundversorgung« oder einen gleichwertigen Qualifikationsnachweis verfügen. Von der Bundesärztekammer sind Hinweise zur Durchführung der substitutionsgestützten Behandlung Opiatabhängiger abrufbar unter: http://www.bundesaerztekammer.de/30/Richtlinien/Richtidx/Subst/. Probleme treten häufig bei der Weitervermittlung substituierter Patienten in eine stationäre Entwöhnungstherapie auf, welche in Deutschland in der Regel das komplette Ausschleichen seiner Substitutionsbehandlung voraussetzt. Aufgrund der hohen Abbruchquoten während einer Opiatentgiftungsbehandlung sollte daher die Entscheidung zur Durchführung einer Entwöhnungsbehandlung insbesondere bei schwerkranken und erfolgreich substituierten Patienten sorgfältig geprüft werden.

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Entwöhnungsbehandlung und Rückfallprophylaxe der Opiatabhängigkeit 5 Das Abstinenzziel (»Entwöhnung«) ist für eine Mehrzahl der Patienten aufgrund der Schwere oder Dauer der Störung sowie erheblicher psychosozialer und medizinischer Komplikationen erst längerfristig erreichbar. 5 Die Durchführung einer Entwöhnungsbehandlung sollte für ausreichend motivierte, psychisch stabile opiatabhängige Patienten erwogen werden. Sie wird in der Regel unter stationären Bedingungen in einer entsprechenden Fachklinik über einen Zeitraum von 8–52 Wochen, teilweise mit einer sich anschließenden Adaption durchgeführt. Ziel einer Entwöhnungsbehandlung ist die dauerhafte Opiatabstinenz, also auch der Verzicht auf eine Substitutionsbehandlung. Während der Behandlung wird häufig ein Prinzip der therapeutischen Gemeinschaft mit definierten sozialen Grundregeln (Ersatzfamilie, Nachreifung) mit verschiedenen psychoedukativen, verhaltenstherapeutischen und rehabilitativen Maßnahmen angestrebt (z. B. Arbeitstherapie, berufliche und soziale Reintegration). Die Einleitung einer Entwöhnungsbehandlung erfolgt in der Regel über eine Drogenberatungsstelle und setzt den erfolgreichen Abschluss einer Opiatentgiftungsbehandlung (s. oben) voraus. 5 Zur Aufrechterhaltung der Opiatabstinenz kann der in dieser Behandlungsindikation zugelassene Opiatantagonist Naltrexon eingesetzt werden. Eine Zulassung von Naltrexon-Depot ist aufgrund positiver Daten in den USA beantragt. 5 Problematisch sind die hohen Abbruch- und Rückfallquoten während der Behandlung, alternative Behandlungsmöglichkeiten, z. B. die Einleitung oder Wiederaufnahme einer Substitutionsbehandlung sind insbesondere bei ausgesprochen instabilen Patienten zu prüfen. 7.2.4

Kokain, Amphetamine und andere Substanzen aus der Gruppe der Psychostimulanzien

Substanzcharakteristika 5 Diese Psychostimulanzien hemmen die neuronale Wiederaufnahme von Dopamin, Noradrenalin und Serotonin; Amphetamine führen zusätzlich zur Freisetzung neu synthetisierter Transmitter aus den synaptischen Vesikeln.

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5 Als Konsequenz tritt eine vermehrte Neurotransmission in mesolimbischen und mesokortikalen Projektionen des dopaminergen Systems (sog. Reward-System) auf. 5 Initial kommt es zu einer Stimulation mit euphorischen Zuständen, Aktivitätssteigerung, erhöhter Aufmerksamkeit, vermindertem Schlafbedürfnis und subjektiv erhöhter Leistungsfähigkeit. 5 Die rasch auftretende Toleranzentwicklung ist wahrscheinlich durch eine Empfindlichkeitsverminderung von Dopaminrezeptoren (»down regulation«) mitbedingt. Sie hängt auch von der Applikationsart (oral, nasal, geraucht) sowie dem Konsummuster ab. 5 Bei längerer Einnahme von Psychostimulanzien oder Kokain kommt es neben den Veränderungen im dopaminergen System zu Veränderungen der glutamatergen Exzitabilität v. a. in präfrontalen Hirnarealen, welche mit einer gesteigerten Aktivitierung dopaminerger Neurone im Nucleus accumbens einhergehen. 5 Therapie der Abhängigkeit: Insbesondere bei Kokainabhängigkeit kann das Entzugssyndrom über mehrere Wochen anhalten (s. unten), sodass in bisherigen Pharmakotherapiestudien keine Unterscheidung zwischen den Indikationen Entzugsbehandlung und Rückfallprophylaxe getroffen wurde. Der Effekt der bisher untersuchten Pharmakotherapien wurde anhand der Aufrechterhaltung des therapeutischen Kontakts, der Vermeidung des Drogenkonsums, der Anzahl negativer Drogentests und der Verminderung von Folgeschäden gemessen. Bislang existiert kein ausreichend untersuchter pharmakologischer Therapieansatz zur Behandlung einer Abhängigkeit von Kokain oder Psychostimulanzien. Kontrollierte klinische Studien sprechen für positive Effekte von Bupropion, Desipramin, Disulfiram, Modafinil, Tiagabin und Topiramat bei kokainabhängigen Patienten. Amphetaminabhängige Patienten profitieren möglicherweise von einer Therapie mit agonistischen Substanzen, wie z. B. retardiertem DL-Amphetamin. Von dem Einsatz von SSRI muss aufgrund negativer Studienergebnisse derzeit abgeraten werden. Intoxikation (7 Kap. 17) Kokainentzugssyndrom 5 Symptomatik: Zeichen der verminderten katecholaminergen Transmission: depressive Verstimmung, Erschöpfung; Rebound-Hypersomnie, Hyperphagie; Angst- und Erregungszustände (v. a. initial möglich). Die Symptome halten insbesondere bei Kokainabhängigkeit nicht sel-

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ten im Sinne eines protrahierten Entzugssyndroms mehrere Wochen (selten Monate) an. 5 Therapie des Entzugssyndroms: Therapeutische Effekte von Desipramin, Imipramin und Reboxetin wurden bei kokainabhängigen Patienten beschrieben, sind aber noch nicht gesichert, um eine Therapieempfehlung auszusprechen. Desipramin und Imipramin besitzen eine antidepressive Wirkung bei im Vordergrund stehenden affektiven Symptomen des Kokainentzugs. Der Einsatz der GABA-agonistischen Antiepileptika Tiagabin und Topiramat stellt möglicherweise eine weitere Behandlungsmöglichkeit des Kokainentzugs dar. 5 Bei Angst- und Erregungszuständen im Rahmen eines Entzugs können Benzodiazepine eingesetzt werden. 7.2.5

Ecstasy (MDMA, 3,4-Methylendioxymetamphetamin) und Eve (MDA, 3,4-Methylendioxyamphetamin)

Substanzcharakteristika Ecstasy und Eve sind synthetische (sog. Designer-) Drogen. Gelegentlich wird der Begriff »Entactogene« verwandt. MDMA wird im Körper u. a. zu MDA umgewandelt. 5 Es wird keine physische, aber möglicherweise eine psychische Abhängigkeit induziert. 5 Die Wirkung entsteht durch Förderung der Freisetzung von 5-HT aus präsynaptischen Vesikeln bei gleichzeitiger 5-HT-Rückaufnahmehemmung, Ausschüttung von Dopamin sowie einer reversiblen Hemmung der Monoaminooxidase Typ A. 5 Bei chronischer Anwendung zeigen sich neurotoxische Effekte mit degenerativen Veränderungen serotonerger Neuronen u. a. im Neokortex und im Hippocampus. 5 Psychotrope Akuteffekte sind zentrale Stimulation und Euphorie. Typisch sind erhöhte Kontaktbereitschaft und Empathiegefühle, verminderte Ich-Abgrenzung sowie erhöhte Emotionalität. Im Gegensatz zu Halluzinogenen sind halluzinatorische Effekte seltener, Wahrnehmungsverschärfungen häufiger. 5 Subakut treten Schlaf- und Appetitminderung, Konzentrationsstörungen, Gereiztheit sowie Erschöpfungszustände auf. 5 Im Verlauf ist das Auftreten von Depressionen, paranoiden Syndromen, Depersonalisationssyndromen und besonders Panikstörungen beschrieben.

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5 Therapie: Bei akut auftretenden Angst- und Erregungszuständen sollten Benzodiazepine verordnet werden. Eine spezifische Pharmakotherapie der Abhängigkeit ist bislang nicht bekannt. 5 SSRI können protrahierte psychotrope Effekte von MDMA wie z. B. Angststörungen und depressive Syndrome bei abstinenten Patienten mildern. Auf die Gefahr eines Serotoninsyndroms bei gleichzeitigem schädlichem Gebrauch beider Substanzen ist hinzuweisen.

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Intoxikation (7 Kap. 17)

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7.2.6

Psychotomimetika (LSD, Meskalin, Psilocybin und ähnliche Substanzen)

Substanzcharakteristika Die Substanzen dieser Gruppe charakterisiert eine vorwiegend zentralserotonerge Wirksamkeit (u. a. dorsaler Raphekern) durch einen partiellen Agonismus an 5-HT-Rezeptoren (insbesondere 5-HT2- und 5-HT1A-Rezeptoren). 5 Bereits in sehr geringen Dosen (z. B. im Fall der hochaktiven Droge Lysergsäurediethylamid: 75 µg) kommt es zur Manifestation psychotischer Phänomene: Störungen von Stimmung, Denken, Wahrnehmung, Ich-Erleben, Zeit- und Raumerleben, rauschartige Bewusstseinsveränderungen sowie insbesondere optische und akustische Illusionen bzw. Halluzinationen, wobei für die Ausgestaltung des Rauschzustandes neben Art, Dosis und Applikation die Umgebungsfaktoren (»setting«) bedeutsam sind. 5 Es resultiert eine schnelle Toleranzentwicklung (bei Kreuztoleranz gegen verwandte serotonerge Substanzen) mit rascher Rückbildung bei Absetzen; physische und psychische Abhängigkeit sind selten. 5 Gefährlich sind Horrortrips mit suizidalen bzw. fremdaggressiven Impulsen sowie Flashback-Psychosen (noch nach Monaten). 5 Therapie: Eine spezifische Pharmakotherapie der Abhängigkeit ist bislang nicht bekannt. Für die Behandlung von Flashback-Psychosen bestehen ebenfalls keine einheitlichen Leitlinien; positive Berichte existieren u. a. für Benzodiazepine, Clonidin und Naltrexon. Antipsychotika der ersten Generation (z. B. Haloperidol) verschlechtern nach den Ergebnisse einer älteren Untersuchung die Symptomatik, atypische Antipsychotika sind nicht untersucht.

7.2 · Suchtmittel

471

7

Intoxikation (7 Kap. 17) 7.2.7

Cannabis (THC, Δ-9-Tetrahydrocannabinol)

Substanzcharakteristika Cannabis ist der wichtigste psychoaktive Bestandteil von Haschisch und Marihuana (Gewinnung aus indischem Hanf; Haschisch: Harz der Pflanze, Marihuana: getrocknete Blätter und Blüten). 5 Als psychotroper Akuteffekt zeigt sich dosisabhängig eine anregende bzw. dämpfende Wirkung mit Zunahme der Dämpfung bei höheren Dosen. Verzerrung von Sinneseindrücken, Euphorie, Entspannung und verändertes Zeitgefühl sind typisch, gefolgt von Sedierung. In höheren Dosen treten auch Halluzinationen auf. Horrortrips bzw. Flashback-Psychosen sind beschrieben. 5 Die Substanz besitzt ein Abhängigkeitspotenzial; es tritt eine Toleranzentwicklung ein. 5 Bis zu 25% der regelmäßigen Cannabisnutzer berichten unangenehme psychische Nebenwirkungen. Langzeitmissbrauch kann zu schweren Persönlichkeitsveränderungen (amotivationales Syndrom mit Konzentrations- und Gedächtnisstörungen, Apathie, Desorganisiertheit) führen, die bei Abstinenz über mehrere Wochen reversibel sein können. 5 Therapie: Eine spezifische Pharmakotherapie ist bislang nicht bekannt. Die Einmalgabe des CB1-Rezeptorantagonisten Rimonabant (Accomplia®) konnte in einer ersten offenen Studie akute euphorisierend empfundene Cannabis Effekte aufheben; zur rückfallprophylaktischen Wirksamkeit dieser Substanz in der Behandlung der Cannabisabhängigkeit liegen noch keine Daten vor. Intoxikation (7 Kap. 17) 7.2.8

Nikotin

Substanzcharakteristika Nikotin besitzt eine dosisabhängige Wirkung auf nikotinische Azetylcholinrezeptoren (in niedrigen Dosen als Agonist, in höheren Dosen als Antagonist). Die Wirkungen entfalten sich sowohl über den Sympathikus als auch den Parasympathikus. 5 Charakteristische biphasische Wirkung mit initialer Stimulation sowie Dämpfung in höheren Dosen.

472

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Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

5 Psychische und physische Abhängigkeit mit Toleranzentwicklung tritt auf. Intoxikation 5 Symptomatik: Tachykardie, Blutdrucksteigerung, periphere Vasokonstriktion (in sehr hohen Dosen auch Bradykardie und Hypotonie), weiterhin Übelkeit und Erbrechen (v. a. zu Beginn). 5 Sehr hohe Dosen können zu Atemdepression führen, während niedrige Dosen zunächst eine Steigerung des Atemantriebs bewirken. Entzugssyndrom 5 Symptomatik (in der Ausprägung sehr unterschiedlich): Reizbarkeit, Nervosität, Ruhelosigkeit, Konzentrationsstörungen, Benommenheit, Müdigkeit, Schwächegefühl, Dysphorie, depressive Verstimmungen, Schlafstörungen, Angstzustände, Kopfschmerzen, Obstipation, Übelkeit und Erbrechen, Appetitsteigerung und Gewichtszunahme (u. U. für mehrere Wochen). 5 Therapie: Nikotinersatzstoffe (Nikotinpflaster, Nikotinkaugummi, Nikotinnasenspray), schrittweises Ausschleichen. Entwöhnung 5 Therapie: Neben verhaltenstherapeutischen Maßnahmen (als Selbsthilfeintervention in Einzel- oder Gruppentherapie) gibt es bei der Raucherentwöhnung eindeutige Wirksamkeitsnachweise für die verschiedenen Nikotinersatzstoffe und Bupropion, eingeschränkt auch für Nortriptylin. Die Kombinationsbehandlung von Nikotinpflastern und Bupropion wies in einer großen placebokontrollierten Studie einen additiven Effekt auf. Neue pharmakologische Ansätze 5 Mit dem Cannabinoid-1-(CB1-)Rezeptorantagonisten Rimonabant steht möglicherweise in Zukunft eine zusätzliche Therapieoption zur Verfügung, für die Substanz liegt eine positive placebokontrollierte Studie vor. 5 Der partielle Agonist am nikotinergen AcetylcholinrezeptorVareniclin, welcher über eine besondere Affinität zum α4β2 Subtyp besitzt, wird derzeit auf seine Wirksamkeit in der Raucherentwöhnung untersucht. 5 Eine Immunisierung gegen Nikotin stellt möglicherweise eine viel versprechende Zukunftsstrategie in der Behandlung der Nikotinabhängigkeit dar.

7.3 · Weitere Medikamente

7.3

473

7

Weitere Medikamente in der Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

In Ergänzung zu den Präparaten, für die in speziellen Indikationen empirische Belege für eine Wirksamkeit vorliegen (. Tab. 7.1) und die in 7 Kap. 7.4 einzeln abgehandelt werden, gibt es zu den folgenden Substanzgruppen Hinweise für einen klinischen Nutzen bei der Behandlung von Entzugssyndromen und Abhängigkeit. Die Therapieempfehlungen zu Antidepressiva und Antipsychotika basieren zumeist auf langjährigen Erfahrungen und nicht auf kontrollierten Therapieevaluationsstudien. Antidepressiva 5 Indikation für Antidepressiva bei Entzugssyndromen nach Absetzen von Stimulanzien wie Kokain und Amphetaminen mit Auftreten depressiver Verstimmung: Desipramin (100–200 mg/Tag), Imipramin (150–250 mg/Tag). 5 Doxepin findet eine weit verbreitete Anwendung bei leichten Alkoholund Opiatentzugssymptomen und soll auch bei Benzodiazepinentzügen hilfreich sein, die Wirkung ist nicht sicher belegt. 5 Antidepressiva können zur Abstinenzerhaltung bei Alkoholabhängigen mit akut behandlungsbedürftiger affektiver (depressiver) Störung oder Angststörungen eingesetzt werden. Die Datenlage für den Nutzen von SSRI bei monosymptomatischer Alkoholabhängigkeit ist allerdings negativ. Antipsychotika Es bestehen Indikationen für: 5 Erregungszustände im Rahmen einer Alkoholintoxikation und im pathologischen Rausch: z. B. Haloperidol 5–10 mg; 5 Alkoholhalluzinose, Alkohol induzierte psychotische Störung, alkoholischen Eifersuchtswahn z. B. mit Haloperidol und Risperidon. Die Therapie unter Alkoholkarenz erfolgt nach den Prinzipien der Psychosenbehandlung; 5 Drogen induzierte Psychose durch Cannabinoide, Stimulanzien oder Halluzinogene;. 5 komplizierte Alkoholentzugssyndrome mit halluzinatorischen Zustandsbildern.

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Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

Stimmungsstabilisierer Es liegen Therapieempfehlungen, aber nur wenig kontrollierte Studien vor: 5 Lithium: Rückfallprophylaxe der sekundären Alkoholabhängigkeit bei primärer affektiver Störung. 5 Carbamazepin (7 Kap. 7.2.1): Einsatz in der Behandlung von leichten bis mittelschweren vegetativen Entzugssyndromen, jedoch nicht Mittel der ersten Wahl; offenbar keine delirverhütende Wirkung. Eine rasche Aufdosierung sollte angestrebt werden, die Dosierung sollte an den ersten beiden Tagen zwischen 600 und 800 mg liegen; dann über 5 Tage absetzen. Positive Effekte von Carbamazepin im Benzodiazepinentzug sind beschrieben worden. 5 Valproinsäure (7 Kap. 7.2.1): Einzelne positive Berichte bestehen für eine Wirksamkeit von Valproinsäure in der Behandlung eines Alkoholentzugs. Die therapeutische Valproinsäuregabe verringerte die konsumierte Alkoholmenge in einer Gruppe von Patienten mit bipolarer Störung und Alkoholabhängigkeit. 5 Tiagabin und Topiramat besaßen jeweils in einer kleiner Studie eine rückfallprophylaktische Wirkung bei kokainabhängigen Patienten. Benzodiazepine 5 Beim Alkoholentzugssyndrom mit und ohne Komplikationen können langwirksame Benzodiazepine (z. B. Diazepam) symptomorientiert, fest dosiert oder auch im so genannten »Loading«-Verfahren (Verabreichung von z. B. 5 -10 mg Diazepam stündlich, ggf. auch i.v.; bei ausreichender Sedierung langsame Dosisreduktion) eingesetzt werden. Die meisten Erfahrungen wurden in den USA gesammelt, da dort Clomethiazol zur Alkoholentzugsbehandlung nicht zugelassen ist. > CAVE

Reboundphänomene bei kurz oder mittellang wirksamen Benzodiazepinen wie z. B. Alprazolam oder Lorazepam (7 Kap. 7.2.1).

5 Benzodiazepine sind bei Angst- und Erregungszuständen beim Entzug von Kokain, Amphetaminen und Psychostimulanzien indiziert. Buspiron 5 Wirkung auf Craving und Angstsymptome bei Alkoholabhängigen ist beschrieben; Wirksamkeit beim Einsatz zur Alkoholrückfallprophylaxe ist noch nicht hinreichend gesichert.

7.4 · Präparate

7.4

475

Präparate2

Acamprosat

Entwöhnungsmittel

Campral (AWD Pharma) Tbl. 333 mg (48, 84, 168 Tbl.)

Pharmakodynamik 5 Indirekter antagonistischer Effekt auf postsynaptische Wirkungen exzitatorischer Aminosäuren, besonders auf das glutamaterge System (NMDA-Rezeptorkomplex). Pharmakokinetik 5 t1/2=ca. 13 h (Steady state nach etwa 7 Tagen regelmäßiger Einnahme); orale Bioverfügbarkeit ca. 11%; langsame Resorption mit erheblichen interindividuellen Schwankungen; keine Plasmaproteinbindung. 5 Ausschließlich renale Elimination (zu etwa 50% in unveränderter Form), keine Metabolisierung durch die Leber. 5 Plasmakonzentration: 30–75 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Zur Unterstützung der Aufrechterhaltung der Abstinenz bei alkoholabhängigen Patientenz im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptsz, das auch begleitende psycho- und soziotherapeutische Maßnahmen einschließt (rückfallverhütender Effekt in Kombination mit begleitender Psychotherapie belegt). 5 Beginn der Behandlung unmittelbar nach der Entgiftung; empfohlene Behandlungsdauer 1 Jahr, wobei die Therapie im Fall eines Rezidivs nicht unterbrochen werden sollte. 5 Ein rückfallverhütender Effekt besteht in der Regel nur, solange die Substanz eingenommen wird. 5 Acamprosat ist nicht zur Behandlung des Alkoholentzugs geeignet. 5 Nach derzeitigem Kenntnisstand kein Abhängigkeitspotenzial. Nach abruptem Absetzen entstehen keine Entzugssymptome.

2

Bei Generika wurde auf die Angabe der Packungsgröße verzichtet.

7

476

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Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

Dosierung 5 Patienten mit einem Körpergewicht bis 60 kg: 4 Tbl. (1332 mg)/Tagz, über 60 kg 6 Tbl. (2 g)/Tagz; Einnahme 3-mal täglich. Nebenwirkungen 5 Häufig: Durchfall, seltener Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen; Juckreiz, selten makulopapulöse Erytheme. 5 Selten: Verwirrtheit, Schlafstörungen; sexuelle Funktionsstörungen; leicht erhöhtes Kreatinin, Harnsäure, Cholesterin und Hämatokrit. Kontraindikationen 5 Bekannte Überempfindlichkeit gegen Acamprosat. 5 Niereninsuffizienz und schwere Leberinsuffizienz. Interaktionen 5 Keine Wirkungsverstärkung von Alkohol. 5 Keine Wechselwirkungen mit Disulfiram, Diazepam, Imipramin. Bewertung Sinnvoll in der Anwendung im Rahmen eines Gesamtbehandlungsplanes mit begleitenden psycho- und soziotherapeutischen Maßnahmen, wofür der rückfallverhütende Effekt belegt ist.

10 Buprenorphin

Substitutionsmittel

11 12 13 14 15 16 17

Subutex (Essex Pharma) Tbl. 0,4, 2, 8 mg (7, 28 Tbl.)

Pharmakodynamik 5 Kombinierter Opiatrezeptoragonist/-antagonist (partieller μ-Opiatrezeptoragonist mit langsamer Rezeptorkinetik sowie κ-Opiatrezeptorantagonist); dadurch einzigartiges Wirkprofil unter den klinisch eingesetzten Opioiden. Pharmakokinetik 5 Bei sublingualer Gabe Bioverfügbarkeit von ca. 30–50%; orale Gabe ungeeignet. 5 Initiale t1/2 = ca. 2–5 h; nach Resorption rasche Verteilung in Leber, Niere, Muskel, Fettgewebe; von hier allmähliche Rückverteilung.

7.4 · Präparate

477

7

5 Effektive Wirkdauer: ca. 24 h durch rasche Umverteilung, hohe Rezeptoraffinität und langsame Rezeptorkinetik. 5 Metabolisierung in der Leber (CYP 3A4 beteiligt) durch N-Dealkylierung und Glukuronidierung. N-Dealkylbuprenorphin ist ein µ-Agonist mit schwacher intrinsischer Wirksamkeit. 5 Ausscheidung zu ca. 80% durch biliäre Sekretion des glukuronidierten Metaboliten; ca. 20% im Urin. 5 Terminale Eliminationsphase: ca. 20–25 h. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Substitutionsbehandlung bei Opiatabhängigkeitz. Diese erfolgt nach den gleichen Regeln, wie sie für die Substitutionsbehandlung mit Methadon gelten (7 Kap. 7.2.3). 5 Auch im Rahmen einer Detoxifikationsbehandlung einsetzbar (hierbei sind allmähliche Dosisreduktionen nach Möglichkeit vorzuziehen). 5 Der eindeutige Vorteil der Substanz besteht in der relativ breiten Sicherheitsspanne im Vergleich zu reinen μ-Opiatrezeptoragonisten. Untersuchungen mit Dosierungen von 32 mg an nicht opiatabhängigen Patienten zeigten keine interventionspflichtigen Atemdepressionen. Naturalistische Verlaufsbeobachtungen sprechen für eine niedrigere Rate von Komplikationen unter Buprenorphingabe im Vergleich zur Methadonsubstitution. Eine Dosisanpassung ist bei begleitender Gabe von Benzodiazepin erforderlich. Buprenorphin in ausreichender Dosierung (mindestens 8 mg/Tag) ist in der Regel einer Methadonsubstitution gleichwertig; in Einzelfällen ist eine bessere Wirkung der Methadonsubstitution beschrieben worden. 5 Eine Umstellung von Patienten, die bereits auf Methadon/Levomethadon stabil eingestellt sind, ist möglich. Die unmittelbare Verabreichung von Buprenorphin insbesondere nach der Gabe eines reinen μ-Opiatagonisten kann jedoch ein Entzugssyndrom auslösen. Vor der Umstellung sollte daher die maximale Tagesdosis Methadon auf 60 mg reduziert werden. Ferner ist eine Medikationspause von mindestens 36 h bei einer bisherigen Tagesdosis von 30–60 mg Methadon bzw. von 24 h bei einer bisherigen Tagesdosis von 8 mg/Tag wird eine wöchentliche Dosisreduktion um 4 mg, bei Dosierungen von ≤8 mg/Tag eine wöchentliche Dosisreduktion um 2 mg empfohlen. Im ambulanten Behandlungssetting werden teilweise doppelt so lange Reduktionsintervalle empfohlen. 5 Bei der Opiatdetoxifikation rein heroinabhängiger Patienten unter stationären Bedingungen kann möglicherweise ein rascheres Absetzen über einen Zeitraum von 2‒3 Wochen erwogen werden. Der Vorteil liegt in der etwas kürzeren Behandlungsdauer, der Nachteil besteht in den höheren Abbruchraten bei der kürzeren Behandlung. Bei der beschleunigten Opiatentgiftung sollte die Buprenorphindosis initial bis zum Sistieren der Entzugszeichen aufdosiert, dann täglich um 2 mg bis zu einer Tagesdosis von 8 mg reduziert, danach alle 2‒3 Tage um 2 mg bis zu einer Tagesdosis von 2 mg reduziert und anschließend abgesetzt werden. Bei Auftreten erheblicher Entzugszeichen, sind die Dosisintervalle zu strecken. Nebenwirkungen 5 Sehr häufig: Asthenie, Entzugssyndrom, Schlaflosigkeit. 5 Häufig: Abhängigkeitsentwicklung vom Opiattyp; Bauchschmerzen, Rückenschmerzen, Frösteln, Schwitzen; Obstipation, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen; Nasenfluss, Verlängerung des QT-Intervalls im EKG, Tränenfluss, Nervosität, Somnolenz. 5 Selten: Lebernekrose, Atemdepression, Ohnmacht, Blutdruckabfall, Halluzinationen. 5 In Einzelfällen: Bei ausgeprägter Verlängerung des QT-Intervalls Gefahr einer Torsade-de-Pointes-Arrhythmie, im Gegensatz zu mit Methadon behandelten Patienten sind jedoch Todesfälle bisher nicht beschrieben. Kontraindikationen 5 Akute Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika-, Psychopharmakaintoxikation. 5 Bekannte Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin. 5 Schwere Leberfunktionsstörungen; schwere respiratorische Insuffizienz; akuter Alkoholismus oder Delirium tremens. 5 Behandlung mit MAO-Hemmern und Benzodiazepinen.

480

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Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

5 Relative Kontraindikationen: Besondere Vorsicht ist geboten bei verlängertem QT-Intervall, Bradykardie, gleichzeitiger Behandlung mit Antiarrhythmika Klasse I–III, Hypokaliämie, nach Schädel-HirnTraumata, bei erhöhtem intrakraniellem Druck, Erkrankungen der Atemorgane, Erkrankungen der Nieren, Diabetes mellitus, Prostatahypertrophie, abdominalen Erkrankungen, suizidalen Patienten oder im höheren Lebensalter. Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine ausreichenden Erfahrungswerte vor. ! Buprenorphin sollte in der Schwangerschaft nur nach einer sorgfäl-

tigen Nutzen-Risiko-Analyse angewandt werden (relative Kontraindikation). Eine engmaschige Überwachung der Schwangeren und des Fetus muss durch den Arzt erfolgen. Bei korrekter Anwendung sind die Gefahren im Vergleich zu einem fortgesetzten i.v. Heroinkonsum mit rezidivierend auftretenden Entzugserscheinungen als deutlich geringer einzuschätzen. Buprenorphin sollte nicht in der Stillzeit verordnet werden. Eine eindeutige Differenzialindikation zwischen den Substituten in der Schwangerschaft besteht nicht, allerdings gibt es Hinweise auf ein geringer ausgeprägtes neonatales Entzugssyndrom nach Substitution mit Buprenorphin im Vergleich zu Methadon.

Interaktionen 5 Gleichzeitige Einnahme von psychotropen Substanzen (Medikamente, insbesondere Benzodiazepine, Alkohol, andere Drogen) kann zu wechselseitiger Wirkungsverstärkung mit dem Risiko einer letalen Überdosierung führen. 5 Kombinationen mit Antiarrythmika der Klassen I und III sollten wegen möglicher QT-Verlängerungen vermieden werden. 5 Kombinationen mit Opiatantagonisten (Ausnahme: Intoxikationstherapie), partiellen und vollen Agonisten sind zu vermeiden. 5 Erniedrigte Serumkonzentrationen möglich bei gleichzeitiger Einnahme von: Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin u. a. 5 Erhöhte Serumkonzentrationen möglich bei gleichzeitiger Einnahme von: Erythromycin, Clarithromycin, Cimetidin, Protease-Inhibitoren, Ketoconazol, Itroconazol, Fluconazol u. a. 5 Weitere Interaktionen 7 Kontraindikationen und . Tab. 17.5.

7.4 · Präparate

481

7

Bewertung Sinnvolle Alternative zur Substitution mit Methadon/Levomethadon mit breiterem Sicherheitsspektrum und guter Akzeptanz durch die Patienten; Überbrückung von Feiertagen und Wochenenden ohne tägliche Kontakte möglich. Bupropion (Synonym: Amphebutamon)

Raucherentwöhnungsmittel

Zyban (GlaxoSmithKline) Tbl. 150 mg (30, 60, 100 Tbl.)

Pharmakodynamik 5 Kombinierter NA- und DA-Rückaufnahmehemmer. Minimale Wirkung auf die Serotoninrückaufnahme, auf postsynaptische Rezeptoren des cholinergen, adrenergen, dopaminergen oder serotonergen Systems. Pharmakokinetik 5 Bei oraler Gabe rasche Resorption. 5 Extensive Metabolisierung in der Leber mit ausgeprägtem First-passEffekt im Wesentlichen durch CYP 2B6; drei bekannte Metaboliten, die pharmakologisch aktiv sind: Hydroxybupropion (Hauptmetabolit), Threo-Hydrobupropion und Erythro-Hydrobupropion. 5 Ausscheidung über Urin (85%) und Fäzes (10%). 5 Biphasische Elimination; initiale Phase ca. 1,5 h; zweite Phase ca. 20 h; die Retardpräparation (Zyban) hat eine Eliminationshalbwertszeit von ca. 20–37 h. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Hilfe bei der Raucherentwöhnung nikotinabhängiger Patiententz in Verbindung mit unterstützenden motivierenden Maßnahmen. 5 Die Behandlung sollte noch während des aktiven Rauchens begonnen werden. Ab der zweiten Behandlungswoche sollte das Rauchen beendet werden. 5 Empfohlene Behandlungsdauer: 7–9 Wochen. 5 Hinweise für antidepressive Wirksamkeit von Bupropion (7 Kap.1, Präparat).

482

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Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

5 Es gibt Berichte zur positiven Wirkung bei Libidominderung (7 Kap. 8.2). Dosierung 5 Initial 150 mg, ab dem 7. Tag 300 mg/Tag (in mindestens 8-stündigem Abstand); Tageshöchstdosis 300 mgz. 5 Als Antidepressivum: 7 Kap. 1, Präparat. 5 Bei Leberinsuffizienz, Niereninsuffizienz und älteren Personen werden 1-mal 150 mg/Tag empfohlen. Nebenwirkungen 5 Häufig: Schlafstörungen (sehr häufig); Zittern; Konzentrationsstörungen; Kopfschmerzen, Schwindel; Depression, Ruhelosigkeit, Angst; trockener Mund, gastrointestinale Störungen einschließlich Übelkeit und Erbrechen, Bauchschmerzen, Obstipation; Fieber; Hautausschlag, Juckreiz, Schwitzen. Überempfindlichkeitsreaktionen wie Urtikaria, Geschmacksstörungen. 5 Gelegentlich: Tachykardie, Blutdruckerhöhung (manchmal schwerwiegend); Gesichtsröte; Verwirrtheit; Brustschmerzen; Asthenie, Appetitlosigkeit; Tinnitus; Sehstörungen. 5 Selten: schwere Überempfindlichkeitsreaktionen; Krampfanfälle; Schwankungen des Blutzuckerwertes; Vasodilatation; orthostatische Hypotonie; Synkope; Palpitationen; Änderung in der Miktionsfrequenz und/oder Harnretention; Reizbarkeit, Halluzinationen, Depersonalisation; Dystonie, Ataxie, Parkinsonismus, Muskelzucken und Koordinationsstörungen; Albträume, Parästhesien, Exazerbation von Psoriasis. ! Es wurden Todesfälle im Zusammenhang mit der Einnahme von

Bupropion beschrieben (eine Kausalität ist nicht gesichert). Bei Überdosierungen sind epileptische Anfälle beschrieben worden (7 Kontraindikation). Drei Fälle von Rhabdomyolyse sind berichtet.

Kontraindikationen 5 Akute Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika-, Psychopharmakaintoxikation. 5 Überempfindlichkeit gegen Bupropion. 5 Abrupter Alkohol- oder Benzodiazepinentzug.

7.4 · Präparate

483

7

5 Anamnestisch bekannte Krampfanfälle jeglicher Ausprägung; bekannte bipolare affektive Störung (s. Bewertung); bekannte Diagnose einer Bulimie oder Anorexie; bekannter Tumor des ZNS. 5 Schwere Leberzirrhose; Kombination mit MAOH. Zwischen dem Ende einer Behandlung mit irreversiblen MAOH und dem Beginn einer Gabe von Bupropion müssen mindestens 14 Tage liegen. Bei reversiblen MAOH ist ein Zeitraum von 24 h ausreichend. 5 Schwangerschaft und Stillzeit. Interaktionen 5 Hemmt CYP 2D6, daher sind Interaktionen mit Substanzen zu erwarten, die hierüber metabolisiert werden (7 Kap. 16). 5 Metabolit Hydroxybupropion wird über CYP 2B6 verstoffwechselt; Interaktionen sind daher zu erwarten z. B. mit Cyclophosphamid, Efavirenz, Ifosfamid, Orphenadrin. 5 Vermehrte Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Dopaminergika (L-DOPA) möglich. 5 Die gleichzeitige Gabe von Substanzen, die die Krampfschwelle herabsetzen können (Antipsychotika, Antidepressiva, Theophyllin, systemische Steroide, Antimalariamittel, Tramadol, Chinolone, sedierende Antihistaminika), kann bei Verordnung von Bupropion das Risiko von Krampfanfällen erhöhen. 5 Weitere Interaktionen 7 Kontraindikationen und 7 Kap. 16. Bewertung In mehreren Doppelblindstudien nachgewiesene Wirksamkeit als Entwöhnungshilfe bei Nikotinabhängigkeit. Die Indikationsstellung sollte als Mittel der zweiten Wahl erfolgen, da es Präparate mit ebenfalls erwiesener Wirksamkeit und günstigerem Sicherheitsprofil gibt. Die Gefahr von Krampfanfällen, Tachykardie und Blutdruckerhöhung ist bei der Indikationsstellung besonders zu beachten. Hohes Interaktionsrisiko. Depressive Verstimmung kann ein Symptom des Nikotinentzugs sein. Allerdings konnte die Widersprüchlichkeit der geplanten Zulassung von Bupropion als Antidepressivum bei gleichzeitiger Kontraindikation »bipolare affektive Störung« nicht gelöst werden.

484

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Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

Clomethiazol

Entgiftungsmittel

Distraneurin (AstraZeneca) Kps. 192 mg (25, 100 Kps.) Tbl. 500 mg (25, 100 Tbl.) Mixtur 5 g/100 ml (300 ml)

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der Wirkung der inhibitorischen Neurotransmitter GABA und Glycin, insbesondere am GABAA-abhängigen Chloridionenkanal. Pharmakokinetik 5 t1/2= 2,3-5 h (bei Leberfunktionsstörungen 9 h); rasche und fast vollständige Metabolisierung in der Leber zu inaktiven Metaboliten; schnelle Absorption (nach Tablettengabe langsamer). 5 Renale Elimination. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Alkoholentzugssyndrom und Alkoholentzugsdelir, mit und ohne Krampfanfällez. 5 Medikamentös induziertes Delir 7 Kap. 12. 5 Clomethiazol wirkt sedierend, hypnotisch und antikonvulsiv. 5 Clomethiazol sollte in der Regel nicht als Hypnotikum eingesetzt werden, allenfalls vorübergehend bei sehr schweren, anders nicht behandelbaren Schlafstörungen unter sorgfältiger Abwägung der Nutzen-Risiko-Relation. 5 Wegen der antikonvulsiven Eigenschaften kann Clomethiazol beim Status epilepticus indiziert sein, wenn Benzodiazepine, Hydantoine, Valproinsäure und Barbiturate keine Wirkung zeigen. Dosierung 5 Verschiedene Applikationsformen, wobei Kapseln die Clomethiazolbase, Tabletten und Mixtur das Ethandisulfonatsalz enthalten; 1 Kps. (192 mg), 1 Tbl. (500 mg) und 5 ml Mixtur (250 mg) sind therapeutisch äquivalent. 5 Die Dosierung sollte nicht schematisch, sondern flexibel nach Sedierungsgrad und der Schwere der Entzugssymptome der Patienten erfolgen. Die Entzugsschwere kann mit standardisierten Befundskalen,

7.4 · Präparate

485

7

wie z. B. dem Alkoholentzugssymptombogen (AESB, . Tab. 7.4) – auch von geschultem Pflegepersonal ‒ erfasst werden: − Alkoholentgiftung mit Hilfe des AESB-Bogens (. Tab. 7.4): Innerhalb der ersten 4 Tage wird eine Überwachung in 2 h-Intervallen, am 5. Tag in 3 h-Intervallen, am 6. Tag in 4 h-Intervallen, am 7. Tag in 6 h-Intervallen, am 8. Tag in 8 h-Intervallen und am 9. Tag in 12 h-Intervallen vorgenommen. Zu den Überwachungszeitpunkten werden die 10 Alkoholentzugssymptome erfasst (. Tab. 7.4). Die jeweiligen Punktwerte werden zu einem Summenwert addiert. Für eine Gesamtpunktzahl von 0–4 Punkten wird keine Kapsel, für einen Gesamtpunktwert von 5–7 Punkten wird 1 Kps. Clomethiazol, für einen Gesamtpunktwert von 8–10 Punkten werden 2 Kps. Clomethiazol und für einen Gesamtpunktwert von ≥11 Punkten 3 Kps. Clomethiazol verabreicht. − Orientierungshilfe für eine festdosierte Behandlung: Initial 2–4 Kps. bzw. Tbl. oder 10–15 ml Mixtur, in den ersten 2 h bis zu 6–8 Kps. bzw. Tbl., dann in ca. 2-stündigem Abstand jeweils weitere 2 Kps. oder Tbl. bis zu einer Höchstdosis von ca. 24 Kps. oder Tbl. täglichz; in Ausnahmefällen auch höher; bei zu starker Sedierung Dosisreduktion, nach Plateauphase von ca. 3 Tagen dann Clomethiazol ausschleichend absetzen. 5 Eine parenterale Applikationsform steht nicht zur Verfügung. 5 Bei Leberinsuffizienz geringere Dosierung wegen längerer Halbwertszeit der Medikation. Nebenwirkungen 5 Häufig: Erhöhte Speichel- und Bronchialsekretion; starke Müdigkeit, Benommenheit; Kopfschmerzen; Herzklopfen; Missempfindungen wie Taubheit oder Kribbelgefühl; Juckreiz, Hautausschläge, Bindehautentzündung. 5 Selten: Blutdruckabfall, Exantheme, Nies- und Hustenreiz, Tränen der Augen, Magenbeschwerden; Brennen in Hals und Nase, Schnupfengefühl, Hustenreiz; Übelkeit; Erbrechen (nach einigen Behandlungstagen an Intensität abnehmend). 5 In Einzelfällen: Gesichtsödem, Blasenausschläge der Haut, Anstieg der Serumtransaminasen, Ikterus oder cholestatische Hepatitis, ! Absinken in Bewusstlosigkeit, Atemdepression und hypotone Blut-

druckreaktionen.

486

1

. Tab. 7.3 Alkoholentzugssymptombogen (AESB). (Nach Lange-Asschenfeldt et al. 2003) 1. Blutdruck [mmHg]

2 3 4 5 6

Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

bis 30 Jahre

31–50 Jahre

>50 Jahre

0

bis 120/80

bis 130/85

bis 140/90

1

bis 135/90

bis 145/95

bis 155/100

2

bis 150/95

bis 160/100

bis 170/105

3

bis 160/100

bis 170/105

bis 180/110

4

bis 160/100

>170/105

>180/110

2. Ruhepuls

7 8 9 10 11 12 13

0

128/min 3. Tremor

0

Kein Tremor

1

Fingertremor bei ausgestreckten Fingern

2

Händetremor bei ausgestreckten Armen

3

Deutlicher Ruhetremor von Fingern und Händen

4

Schwerer Ruhetremor von Armen, Beinen und Händen

14 15 16 17

4. Schwitzen 0

Kein Schwitzen

1

Warme, feuchte Haut

2

Umschriebene Schweißperlen (z. B. Gesicht, Thorax)

3

Ganzer Körper feucht und/oder sichtbares Schwitzen größerer Hautpartien

4

Massives Schwitzen

7.4 · Präparate

487

. Tab. 7.3 (Fortsetzung) 5. Übelkeit/Erbrechen/Durchfall 0

Keine Übelkeit

1

Mäßige Übelkeit, ggf. selten Brechreiz oder selten Diarrhö

2

Schwere Übelkeit verbunden mit Würgen; Erbrechen; Diarrhö 6. Ängstlichkeit/Nervosität

0

Keine Ängstlichkeit oder Nervosität

1

Leichte Ängstlichkeit oder Nervosität bzw. Angabe des Patienten nur auf Anfrage

2

Mäßige oder spontan ohne Befragen geäußerte Angst oder Nervosität

3

Schwere Angst oder Nervosität

4

Massive, schwerste panikartige Angstzustände 7. Psychomotorische Unruhe

0

Ruhige, unauffällige Bewegungen

1

Zappeligkeit, leichte Unruhe oder Anspannung

2

Mäßige Bewegungsunruhe (z. B. Nesteln der Hände)

3

Dauernde Bewegungsunruhe (z. B. ständiges Drehen im Bett), Umherlaufen

4

Massive Erregtheit, Selbst- oder Fremdgefährdung; Notwendigkeit einer Fixierung 8. Orientierung

0

Voll orientiert, evtl. leicht verzögerte Antwort

1

Zu Person und Ort voll orientiert, zur Zeit unscharf orientiert (nicht mehr als 2 Kalender- oder Wochentage)

2

Zu Person und Ort voll orientiert, zur Zeit nicht orientiert

3

Zur Person voll orientiert, zum Ort oder zur Situation nur teilweise orientiert, zur Zeit nicht orientiert

4

Zur Person orientiert, zur Situation zum Ort und zur Zeit nicht orientiert

5

Vollständig desorientiert, kein sinnvoller Kontakt möglich

7

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1

Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

. Tab. 7.3 (Fortsetzung) 9. Trugwahrnehmungen und Halluzinationen

2

0

Keine

1

Wahrnehmungsverschärfung (z. B. Töne sind lauter, Licht ist heller)

2

Vorübergehende Verkennungen (z. B. Schatten, Umrisse), fragliche Halluzinationen oder Personenverkennungen, wobei Patient noch korrigierbar ist und Irrtum erkennt

5

3

Eindeutige, aber (noch) fluktuierende Halluzinationen oder Personenverkennungen

6

4

Länger andauernde Halluzinationen oder Personenverkennungen, keine Distanzierungsfähigkeit mehr

7

5

Ständig vorhandene Halluzinationen mit starker emotionaler Beteiligung und für den Patienten handlungsweisendem Charakter

3 4

8 9

10. Krampfanfall 0

Keine Krampfanfälle in der Vorgeschichte

2

Epileptischer Krampfanfall oder fragliches Krampfereignis in der Vorgeschichte (ohne Zusammenhang mit Entzug)

3

Ein Entzugsanfall in der Vorgeschichte

4

Zwei oder mehr Entzugsanfälle in der Vorgeschichte oder ein Krampfanfall in den letzten 8 Tagen

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! Bereits nach relativ kurzfristiger Verordnung ist eine Abhängigkeits-

entwicklung möglich. Clomethiazol maximal 14 Tage und nicht ambulant verordnen.

Kontraindikationen 5 Akute Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika-, Psychopharmakaintoxikation. 5 Respiratorische Insuffizienz bzw. obstruktive Lungenerkrankungen (Gefahr einer Atemdepression).

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7.4 · Präparate

7

Interaktionen 5 Bei gleichzeitiger Einnahme von anderen psychotrop wirkenden Substanzen, besonders von Anxiolytika, Hypnotika oder Alkohol, schwer abschätzbare, u. U. massive Wirkungsverstärkung. 5 Unter Cimetidin: Wirkungsverstärkung und -verlängerung. Bewertung Wirksame und gut steuerbare Substanz zur Unterdrückung und Vorbeugung des gesamten Spektrums von Alkoholentzugssymptomen, insbesondere des Alkoholentzugsdelirs. Clomethiazol sollte wegen des Abhängigkeitspotenzials nur unter stationären Bedingungen und kurzfristig eingesetzt werden. Clonidin α2-Agonist; »Entgiftungsmittel« (Adjuvans) Catapresan (Boehringer Ingelheim) Tbl. 0,075, 0,15, 0,3 mg (20, 50, 100 Tbl.) Amp. 0,15 mg/ml (5 Amp.) Clonidin-ratiopharm (ratiopharm) Kps. 0,075, 0,15, 0,3, 0,25 mg (Clonidin retard-ratiopharm) Amp. 0,15 mg/ml (5 Amp.)

Clonistada 0,15/0,3 (Stada) Tbl. 0,15, 0,3 mg Kps. 0,25 mg (Clonistada retard) Paracefan (Boehringer Ingelheim) Tbl. 0,1 mg Amp. 0,15/0,75 mg/ml

Pharmakodynamik Zentraler α2-Agonist, dadurch v. a. Aktivitätshemmung noradrenerger Neurone im Locus coeruleus (wichtigstes noradrenerges Kerngebiet im ZNS mit hoher Opiatrezeptordichte, Dämpfung durch Opiate). Eingeführt als Antihypertensivum. Pharmakokinetik 5 Nahezu vollständige Resorption, renale Elimination. 5 t1/2=10–20 h (nach Nierenfunktion); Tmax=1,5–2 h (oral) bzw. 10– 15 min (parenteral). 5 Keine pharmakologisch aktiven Metaboliten. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Oral: Opiatentzugssyndromz

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Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

5 Komedikation (z. B. mit Chlomethiazol) beim Alkoholentzugssyndrom bei im Vordergrund stehender (hypertoner bzw. tachykarder) HerzKreislauf-Symptomatik. ! Clonidin besitzt weder antikonvulsive noch delirverhütende Eigen-

schaften und ist daher in dieser Indikation nicht zur Monotherapie geeignet und vom BfArM nicht zugelassen.

5 Parenteral: Schweres Alkoholentzugssyndrom, jedoch nur unter kontinuierlicher intensivmedizinischer Überwachung und mit antikonvulsiver und delirverhütender Komedikation. 5 Bei Intoxikation durch Clonidin: α2-Antagonisten [z. B. Tolazolin (Priscol®)], bei Bradykardien Atropin (7 Kap. 16). Dosierung 5 Oral: Zur Behandlung eines Opiatentzugssyndroms sind Behandlungsdosen von 7‒30 µg/kg KW erforderlich. Beginn mit 3- bis 4-mal 0,15 mg/ Tag; Steigerung bis 1,2 mg/Tag, in Einzelfällen auch bis 2,0 mg/Tagz. Nach Abklingen der Entzugssymptome (Heroin 4–7 Tage, Methadon bis 14 Tage) stufenweise Reduktion innerhalb von 3–5 Tagen. 5 Parenteral: initial Injektion von 0,15–0,6 mg langsam i.v. Tagesdosis nach klinischen Erfordernissen 0,3–4 mg/Tagz. Wenn notwendig: fortsetzende Applikation über Perfusor. ! Bei schlagartigem Absetzen von Clonidin überschießende Sympathi-

kusreaktionen möglich.

Nebenwirkungen 5 Häufig: Sedierung, Müdigkeit, Benommenheit; initial Blutdruckanstieg bei parenteraler Gabe, später Blutdruckabfall und Pulsverlangsamung, daher sind häufige Blutdruck- und Pulskontrollen notwendig (Dosisreduktion bei Blutdruckabfall unter 90 mm Hg systolisch bzw. 55 mm Hg diastolisch, Pulsfrequenz unter 55/min), Verstärkung vorbestehender Herzrhythmusstörungen (AV-Blockierung, AV-Dissoziation). 5 Gelegentlich: Hautrötung, Pruritus; Kopfschmerzen, Schwindel; Parästhesien; Mundtrockenheit; Obstipation, Übelkeit, Erbrechen; Raynaud-Syndrom; Potenz- und Libidominderung; allergische Reaktionen mit Hautrötung, Pruritus. 5 Selten: Schlafstörungen, depressive Verstimmung, Wahrnehmungsstörungen, Sinnestäuschungen, Alpträume, Verwirrtheitszustände;

7.4 · Präparate

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Akkommodationsstörungen; Gewichtsabnahme; Gynäkomastie; Miktionsstörungen. Interaktionen 5 Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung durch Tolazolin, TZA oder Antipsychotika möglich. 5 Erhöhte Gefahr von (bradykarden) Herzrhythmusstörungen bei gleichzeitiger Therapie mit Herzglykosiden oder β-Blockern. 5 Verstärkung der antihypertensiven Wirkung von Antihypertensiva. 5 Verstärkung der sedierenden Wirkung von zentral dämpfenden Pharmaka und Alkohol. Kontraindikationen 5 Bekannte Allergie gegen Clonidin. 5 Sick-sinus-Syndrom, ausgeprägte (auch asymptomatische) Bradykardie oder Hypotonie. 5 Schwangerschaft und Stillzeit. 5 Relative Kontraindikationen: kardiale Vorschädigung, zerebrale Durchblutungsstörungen, (insbesondere höhergradige) AV-Blockierungen. Bewertung Einsatz im Rahmen eines nichtopiat-/opioidgestützten Opiat-/Opioidentzugs; sinnvolle Komedikation bei im Vordergrund stehender Herz-Kreislauf-Symptomatik beim Alkoholentzug. Disulfiram

Entwöhnungsmittel

Antabus (Altana Pharma) Tbl. 100 mg (50 Tbl.) (Antabus 0,1 Dispergetten) Tbl. 500 mg (50 Tbl.) (Antabus 0,5 Dispergetten)

Pharmakodynamik 5 Irreversible Hemmung der Aldehyd-Dehydrogenase (weniger der Dopamin-β-Hydroxylase) durch wirksamen Metaboliten Diethyldithiocarbamat (DDC); Anstieg des Alkoholabbauprodukts Azetaldehyd auf das 10fache, dadurch im Falle eines Alkoholkonsums: sog. Disulfiram-Alkohol-Reaktion (DAR, s. unten).

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Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

Pharmakokinetik 5 Mäßig schnelle Aufnahme nach oraler Gabe (Tmax: ca. 8–10 h); i. Allg. rascher Wirkungseintritt (10–30 min) nach Einnahme eines einzigen alkoholhaltigen Getränks. 5 Plasmakonzentration (DDC): ca. 2400 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Adjuvans zur Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigenz im Sinne einer Aversivbehandlung. 5 Hinweise auch für einen Effekt in der Behandlung der Opiat- und der Kokainabhängigkeit. 5 Symptome bei der Disulfiram-Alkohol-Reaktion (DAR): Übelkeit, Erbrechen; pochender Kopfschmerz, Flush; Durst; Tachypnoe, Dyspnoe; Herzrasen; Brustschmerz; Schwindel; Angst. Intensität mit starken interindividuellen Schwankungen von der Disulfiram- und Alkoholkonzentration abhängig. In Extremfällen: Atemdepression, massive Hypotonie, Arrhythmien, Krampfanfälle, Exitus. 5 Sorgfältige Aufklärung über eine mögliche DAR; kontrollierte Einnahme. 5 Wirkdauer einer DAR ca. 60–180 min mit den oben beschriebenen Symptomen. 5 Eine DAR kann noch 1–2 Wochen nach der letzten Einnahme auftreten. 5 Bei schwerer DAR: Trendelenburg-Position, parenterale Flüssigkeitsund Sauerstoffzufuhr, Antihistaminika, z. B. 50 mg Promethazin (Atosil®) i.v. Dosierung 5 Orale Zieldosis nach Aufdosierung: 200–500 mg/Tag; individuell ist die wirksame Dosis sehr unterschiedlich, ggf. Probetrunk (2–3 Schlucke eines 40%igen alkoholhaltigen Getränks) nach 5–7 Tagen. Nebenwirkungen Ohne gleichzeitigen Alkoholkonsum: 5 Häufig: Sedierung; Blutdruckabfall; Mundgeruch, unangenehmer Körpergeruch; Bauchschmerzen; Schweregefühl im Kopf, allergische Reaktionen; Sehstörungen; sexuelle Funktionsstörungen. 5 Gelegentlich: Optikusneuropathien; Obstipation, Durchfall; Kopfschmerzen; Psychotisches Erleben; Hepatotoxizität (Kontrollen der Leberenzyme notwendig).

7.4 · Präparate

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5 Selten: schwere Ataxien, Dysathrien. In Einzelfällen: Leberversagen. Kontraindikationen 5 Akute Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika-, Psychopharmakaintoxikation. 5 Schwere Hepatopathien; floride Ulzera; kardiale Vorerkrankungen; Epilepsien; psychotische Störungen. 5 Kombination mit Metronidazol, einigen Antibiotika (Cephalosporine, Chloramphenicol), MAO-Hemmern und Isoniazid (schwere toxische ZNS-Symptomatik). Interaktionen 5 Reduzierte Clearance von Chlordiazepoxid, Diazepam, Phenytoin, Desipramin, Imipramin (nicht aber von Oxazepam und Lorazepam) mit entsprechender Wirkungsverstärkung. 5 Acetaldehydsyndrom unter Paraldehyd. 5 Weitere Interaktionen s. Kontraindikationen. Bewertung Aufgrund des Risikos möglicher Komplikationen einer DAR stellt Disulfiram keine Standardtherapie in der Alkoholrückfallprophylaxe dar. Acamprosat und Naltrexon sind vorzuziehen. Disulfiram kann im Einzelfall bei complianten, motivierten, sozial stabilen Patienten hilfreich sein; im Vergleich zu Placebo kein positiver Effekt auf Zielparameter wie durchgängige Abstinenz oder Rückfallquote, jedoch mehr alkoholfreie Tage bei nichtabstinenten Patienten. Die Erfolgsrate bei supervidierter Einnahme erscheint günstiger. Levomethadon

Substitutionsmittel

L-Polamidon (Aventis Pharma) Lsg. 5 mg/1 ml (100, 500 ml)

Pharmakodynamik 5 Synthetischer μ-Opiatrezeptoragonist. Levomethadon ist das L(–)Enantiomer von Methadon und besitzt die doppelte effektive und analgetische Potenz wie das Razemat aus Levomethadon und rechtsdrehendem D-Methadon.

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Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

Pharmakokinetik 5 rasche orale Resorption; Wirkungseintritt nach 1–2 h; absolute Bioverfügbarkeit ca. 80%; Steady state nach 4–5 Tagen, t1/2=ca. 14–55 h (Wirkdauer steigt bei regelmäßiger Einnahme). 5 Ausscheidung im Urin (ca. 60%) sowie biliär über die Fäzes. 5 Levomethadon ist nicht dialysierbar. 5 Plasmakonzentration: > 250 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Substitutionsbehandlung bei Opiatabhängigkeitz. Diese erfolgt nach den gleichen Regeln, wie sie für die Substitutionsbehandlung mit Methadon gelten (7 Kap. 7.2.3). 5 Überbrückungssubstitution z. B. bei Krankenhausaufenthalten. 5 Eine »Take-home-Vergabe« muss durch den Arzt verordnet werden (s. oben). In diesen Fällen muss die Lösung zur Vermeidung eines i.v. Missbrauchs mit einer viskositätserhöhenden Lösung vermischt, in Tagesdosen portioniert und kindersicher verpackt verordnet werden. Dosierung 5 Die zur Substitutionsbehandlung erforderliche Dosierung orientiert sich am Auftreten von Entzugssymptomen und muss individuell ermittelt werden. Ziel ist eine vollständige Reduktion der Opiatentzugssymptome und des Opiatverlangens. 5 Zur Vermeidung von Überdosierungen werden am ersten Tag morgens 15–20 mg Levomethadon (entspricht 3–4 ml Lösung) verabreicht. Bei Bedarf können am Abend des ersten Tages oder 10-12 h nach der ersten Gabe zusätzlich 10–25 mg Levomethadon (entsprechend 2–5 ml Lösung zusätzlich) gegeben werden. > CAVE

Überdosierungen bei niedriger oder unklarer Toleranzschwelle ( z. B. nach Gefängnisaufenthalten), Beikonsum von Alkohol, Bezodiazepinen, Schlafmitteln, Narkosemitteln, Phenothiazinen oder trizyklischen Antidepressiva. In diesen Fällen sollte die initale Dosis 15 mg (entsprechend 3 ml Lösung) nicht überschreiten, eine engmaschige Überwachung der Patienten muss gewährleistet sein.

7.4 · Präparate

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5 Bei weiter unzureichender Wirksamkeit kann die Dosis weiter täglich um jeweils 5–10 mg erhöht werden. 5 Nach 1–6 Tagen wird die Gesamttagesdosis einmalig morgens verabreicht. Die Umstellung auf einmalige morgendliche Gaben erfolgt in 5-mg-Schritten. 5 Die Erhaltungsdosis wird nach 1–6 Tagen erreicht und kann bis zu 60 mgz betragen. Eine effektive Substitutionsbehandlung erfordert eine ausreichende Schwellendosis, in der Regel 30-50 mg/Tagz. Eine zu niedrig dosierte Behandlung fördert den Beikonsum (insbesondere von Heroin) und führt zu vorzeitigen Behandlungsabbruch. In Einzelfällen ist die Gabe auch höherer Dosierungen (>60 mg/d) zulässigz. Aufgrund des deutlich erhöhten Intoxikationsrisikos ist jedoch der Ausschluss eines Beikonsums erforderlichz. 5 Bei Patienten im höheren Lebensalter, in reduziertem Allgemeinzustand oder mit moderaten oder schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wird eine reduzierte Dosis empfohlen. Nebenwirkungen 5 Häufig: Abhängigkeitsentwicklung vom Opiattyp; zu Beginn der Behandlung bei unzureichender Dosierung Symptome des Opiatentzugs (. Tab. 7.2). 5 Gelegentlich: Atemdepression; Sedierung; Übelkeit, Erbrechen; Bradykardie; Hyperhidrose; Appetitlosigkeit; Desorientiertheit; Sehstörungen; Mundtrockenheit, Obstipation, Gallenwegkoliken; Stimmungsschwankungen, Antriebslosigkeit; Blasenentleerungsstörungen; sexuelle Funktionsstörungen; Menstruationsstörungen; grippeartiges Gefühl, Kopfschmerzen, Asthenie, Muskel- und Gelenkschmerzen, Rhinitis. 5 Selten: orthostatische Hypotonie; Verlängerung des QT-Intervalls mit Gefahr einer Arrhythmie (Torsade de pointes); Flush; Atemstillstand; EEG-Veränderungen. 5 Herabgesetztes Reaktionsvermögen, schließt die aktive Teilnahme am Straßenverkehr aus. 5 Das genotoxische und kanzerogene Potenzial von Levomethadon ist noch nicht ausreichend beurteilbar (schwach klastogenes Potenzial, aber in Langzeitstudien bei Ratte und Maus kein karzinogenes Potenzial); zur Reproduktionstoxizität können Erkenntnisse zu D,L-Methadon herangezogen werden (Beeinträchtigung der Fertilität männlicher Ratten, vermindertes Ejakulatvolumen bei Männern).

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Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

Kontraindikationen 5 Akute Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika-, Psychopharmakaintoxikation. 5 Bekannte Überempfindlichkeit gegen Levomethadon. 5 Behandlung mit Narkotika-Antagonisten oder Agonisten/Antagonisten (Ausnahme: Behandlung einer Überdosierung). 5 Behandlung mit MAO-B-Hemmern. 5 Relative Kontraindikationen: Bewusstseinsstörung, gleichzeitige Anwendung von anderen zentral dämpfenden bzw. atemdepressiven Substanzen; Suizidalität; erhöhter intrakranieller Druck; Hypotension und Hypovolämie; moderate bis schwere Beeinträchtigung des Atemzentrums, Erkrankungen der Atemorgane; Pankreatitis; Prostatahypertrophie mit Restharnbildung; Gallenwegserkrankungen; obstruktive und entzündliche Darmerkrankungen; Hypothyreoidismus; Phäochromozytom; verlängertes QT-Intervall, Bradykardie, Hypokaliämie und Antiarrhythmika Klasse I–III. ! Das Risiko des Abbruchs einer erfolgreichen Substitutionsbehand-

lung mit möglichem Rückfall in einen i.v. Drogenkonsum ist gegenüber den Risiken des Fortführens der Substitutionsbehandlung abzuwägen. Es sind daher eine strenge Indikationsstellung und besondere ärztliche Überwachung bei Durchführung einer Substitutionsbehandlung während einer Schwangerschaft nötig. Eine erhöhte Rate kongenitaler Anomalien oder eine erhöhte Rate von Geburtskomplikationen ist bei Kindern L-Polamidon-substituierter Mütter nicht beschrieben. Allerdings besaßen die Kinder substituierter Mütter ein geringeres Geburtsgewicht und einen geringeren Kopfumfang im Vergleich zu nicht drogenexponierten Müttern. Weiter wurden häufigeres Auftreten einer Otitits media, neurologische Auffälligkeiten sowie Entwicklungsschwierigkeiten bei Kindern LPolamidon-substituierter Frauen und ein vermehrtes Auftreten eines plötzlichen Kindstods beschrieben. Es bleibt jedoch unklar, inwiefern diese Veränderungen sich kausal auf die Substitutionsmedikation und nicht auf die Opiatabhängigkeit an sich zurückführen lassen. Die Entscheidung für oder gegen eine Substitutionsbehandlung in der Schwangerschaft sollte daher eine sorgfältige Einzelentscheidung darstellen. Vom Stillen ist wegen des Übergangs von Levomethadon in die Muttermilch abzuraten.

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Interaktionen 5 Gleichzeitige Einnahme anderer psychotroper Substanzen (Alkohol, andere Drogen, Benzodiazepine, trizyklische Antidepressiva, Phenothiazine, Narkotika und andere sedierende Substanzen) kann zu wechselseitiger Wirkungsverstärkung mit dem Risiko einer letalen Überdosierung führen. 5 Kombinationen mit Opiatantagonisten, Agonisten/Antagonisten, partiellen und vollen Agonisten sind zu vermeiden. Buprenorphin darf frühestens 24 h nach Absetzen von L-Polamidon-Lösung zur Substitution angewendet werden. 5 Erniedrigte Serumkonzentrationen möglich bei gleichzeitiger Einnahme von: Rifampicin, Carbamazepin, Flunitrazepam, Phenobarbital, Spironolacton, Rifabutin, Indinavir, Saquinavir. 5 Erhöhte Serumkonzentrationen möglich bei gleichzeitiger Einnahme von: Antiarrhythmika, Cimetidin, Clarithromycin, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Itroconazol, Ketoconazol, Kontrazeptiva, Proteaseinhibitoren. Bewertung Sinnvolle Alternative zur Durchführung einer Substitutionsbehandlung mit Methadon insbesondere bei nichtvorhandener Erfahrung mit der Herstellung generischer Methadonsubstitutionslösungen; Überbrückungssubstitution möglich. ! Über- oder Unterdosierung bei zwischenzeitlicher Umstellung von

mit Methadonracemat substituierten Patienten, da substituierte Patienten häufig die Dosierung des Racemats lediglich in ml-Mengen, nicht jedoch in der mg-Menge erinnern können. In der Regel wird Methadonracemat in Deutschland in einer Konzentration von 10 mg/ml rezeptiert, sodass 1 ml einer 5 mg/ml L-Polamidon-Lösung wirkungsgleich zu 1 ml einer 10 mg/ml Methadonracemat-Lösung sind. Dieses ist jedoch sorgfältig in jedem Einzelfall zu prüfen.

Methadon Methaddict (AddiCare) Tbl. 5, 10 mg (20, 50, 100 Tbl.) Tbl. 40 mg (20, 50, 75 Tbl.)

Substitutionsmittel Methadonhydrochlorid (als Apothekenrezeptur) Lsg. 10 mg/ml

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Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

Pharmakodynamik 5 μ-Opioidrezeptoragonist. 5 Razemat aus linksdrehendem Levomethadon und rechtsdrehendem D-Methadon. 5 Levomethadon besitzt die doppelte effektive und analgetische Potenz wie das Razemat Methadon. Bei Dosierungsangaben ist stets darauf zu achten, ob diese sich auf Methadon oder Levomethadon beziehen! Pharmakokinetik 5 t1/2=ca. 24–48 h (kann bei Opiatabhängigen deutlich verlängert sein). 5 Relativ schnelle Absorption; extensive hepatische Metabolisierung, Ausscheidung sowohl renal als auch biliär. 5 Zu ca. 2% aktive Metaboliten (Methadol und Normethadol). 5 Hohe Gewebebindung (Methadon kann noch Wochen nach letzter Einnahme im Gewebe nachweisbar sein). 5 Analgetische Wirkdauer: 4–6 h; eine methadoninduzierte Atemdepression kann bis zu 75 h anhalten. 5 Plasmakonzentration: 400–800 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Substitutionsbehandlung bei Opiatabhängigkeitz. 5 Bei hohen Dosen ist auf prädisponierende Faktoren für das Auftreten von Torsades de pointes (Brachykardie, Hypokaliämie, angeborenes QT-Syndrom, Medikamente, die die Metabolisierung über CYP 3A4 beeinflussen) zu achten; EKG-Kontrollen empfohlen. Dosierung 5 Methadon muss zur Substitutionsbehandlung für jeden Patienten individuell dosiert werden: in der Regel sind 60 -100 mg/Tagz erforderlich. In Einzelfällen müssen deutlich höhere Dosierungen gewählt werdenz. Ziel einer effektiven Substitutionsbehandlung ist die vollständige Unterdrückung des Opiatverlangens. Bei Unterdosierung besteht die Gefahr eines Beigebrauchs anderer Opiate oder anderer Drogen wie z. B. von Kokain oder Benzodiazepinen. Dann ist zunächst eine Dosiserhöhung anzustreben. Bei höheren Dosen ist der Betroffene auf die Intoxikationsgefahr hinzuweisen, ein Beikonsum muss ausgeschlossen werden. 5 Zur Vermeidung von Überdosierungen werden am ersten Tag morgens 30–40 mg Methadonracemat (entspricht 3–4 ml einer 10 mg/ml Lösung) verabreicht. Bei Bedarf können am Abend des ersten Tages

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oder 10-12 h nach der ersten Gabe zusätzlich 20–50 mg Methadonracemat (entsprechend 2–5 ml Lösung) gegeben werden. ! Überdosierungen bei niedriger oder unklarer Toleranzschwelle ( z. B.

nach Gefängnisaufenthalten), Beikonsum von Alkohol, Bezodiazepinen, Schlafmitteln, Narkosemittel, Phenothiazine oder trizyklischen Antidepressiva. In diesen Fällen sollte die initiale Dosis 30 mg (entsprechend 3 ml Lösung) nicht überschritten werden. Auch in höherem Alter, reduziertem Allgemeinzustand, Leber- und Nierenschäden reduzierte Dosis!

5 Bei weiter unzureichender Wirksamkeit kann die Dosis täglich um jeweils weitere 10–20 mg erhöht werden. Nach 1–6 Tagen wird die Tagesdosis einmalig morgens verabreicht. Erhaltungsdosis bis 120 mgz. Eine zu niedrige Dosis fördert den Beikonsum (s. Levomethadon). Die Umstellung auf einmalige morgendliche Gaben erfolgt in 10-mgSchritten. 5 Im Falle einer geplanten Opiatentgiftung eines substituierten Patienten ist eine ausreichende Entgiftungszeit einzurechnen. Im Falle einer ambulanten Behandlung wird empfohlen, die tägliche Methadondosis wöchentlich um nicht mehr als 10 mg Methadon zu reduzieren. Auch unter stationären Bedingungen werden Dosisreduktionen von mehr als 20 mg Methadon pro Woche nicht gut toleriert und führen häufig zum vorzeitigen Therapieabbruch. 5 Pro Patient bzw. pro BtM-Rezept dürfen höchstens 3000 mg Methadon innerhalb von 30 Tagen verschrieben werden (je Anwendungstag nicht mehr als 300 mg Methadon)z. 5 Täglich kontrollierte Abgabe an den Patienten mit supervidierter Einnahme. 5 »Take-home-Verfahren« nur bei längerfristig stabilen Patienten ohne Beigebrauch (7 Kap. 7.2.3 und Hinweise zu L-Polamidon). Nebenwirkungen 5 Häufig: Abhängigkeitsentwicklung vom Opiattyp; zu Beginn der Behandlung bei unzureichender Dosierung Symptome des Opiatentzugs (. Tab. 7.2). 5 Gelegentlich: Desorientiertheit; Atemdepression, Sedierung; Übelkeit, Erbrechen; Bradykardie; Hyperhidrose; Appetitlosigkeit; Sehstörungen; Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Obstipation, Gallenwegkoliken; Stimmungsschwankungen, Antriebslosigkeit; Blasenentleerungs-

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störungen; sexuelle Funktionsstörungen, Menstruationsstörungen; Grippeartiges Gefühl, Kopfschmerzen, Asthenie, Muskel- und Gelenkschmerzen, Rhinitis. 5 Selten: orthostatische Hypotonie; Verlängerung des QT-Intervalls mit Gefahr einer Arrhythmie (Torsade de pointes); Flush; Atemstillstand; EEG-Veränderungen. 5 Herabgesetztes Reaktionsvermögen, schließt die aktive Teilnahme am Straßenverkehr aus. Kontraindikationen 5 Akute Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika-, Psychopharmakaintoxikation. 5 Überempfindlichkeit gegen Methadon, Bewusstseinsstörungen, insbesondere mit Atemdepression (z. B. im Rahmen von Psychopharmakaintoxikationen). 5 Behandlung mit MAO-Hemmern. 5 Behandlung mit Narkotika-Antagonisten oder Opiatagonisten/-antagonisten. 5 Polytoxikomanie mit einer Präferenz nicht-opiathaltiger Suchtmittel, Kombination mit opioidhaltigen Analgetika. 5 Relative Kontraindikationen: Bei einer Heroinabhängigkeit unter 2 Jahren Dauer sollte die Indikation zur Substitutionsbehandlung sorgsam gegenüber anderen Therapieoptionen abgewogen werden, gleiches gilt für eine intermittierende Heroinabhängigkeit mit längeren drogenfreien Intervallen. Erhöhter Hirndruck; Hypotension bei Hypovolämie; Prostatahypertrophie mit Restharnbildung; Gallenwegserkrankungen, obstruktive und entzündliche Darmerkrankungen; Phäochromozytom. Erhöhte Vorsicht bei Lebererkrankungen (Störung der Biotransformation von Methadon möglich). 5 In der Schwangerschaft Methadonabgabe nur nach sorgfältiger NutzenRisiko-Abwägung (s. Warnhinweis Levomethadon S. 496). Interaktionen 5 Erniedrigte Methadonplasmaspiegel unter Rifampizin, Phenobarbital und Phenytoin (Enzyminduktion; . Tab. 16.4 und 16.5) oder Antazida (Resorptionshemmung). 5 Erhöhung der Methadonplasmakonzentration unter Erythromycin oder Fluvoxamin. 5 Bei Kombination mit dem HIV-Proteasehemmer Efaviren sinken die Methadonplasmaspiegel durch Enzyminduktion um über 50%. Dosisanpassung von Methadon erforderlich.

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5 Erhöhte Desipraminplasmaspiegel unter Methadon. 5 Effekte einiger Antihypertensiva (z. B. Reserpin, Prazosin, Clonidin) können durch Methadon verstärkt werden. 5 Vorsicht bei Kombination mit anderen stark wirksamen Analgetika. 5 Weitere Interaktionen s. Kontraindikationen. Bewertung Eine Vielzahl von Studien belegt den Nutzen der Methadonsubstitionsbehandlung. Eine erfolgreiche Methadonsubstitution verbessert die Therapieteilnahme, reduziert den Konsum von Opiaten und verringert die Kriminalität des Betroffenen. Eine Methadonsubstitution ist vor allen Dingen für diejenigen opiatabhängigen Patienten zu erwägen, für die eine drogenfreie Behandlung aufgrund erheblicher psychischer Instabilität, mangelnder protektiver psychosozialer Faktoren nicht in Frage kommt oder mehrere Entgiftungs- oder Entwöhnungsbehandlungen abgebrochen worden sind. Bisher sind keine Leitlinien zur Dauer einer Methadonsubstitution bekannt. Das Rückfallrisiko ist nach Absetzen von Methadon hoch, sodass die Überleitung in eine Entgiftungsbehandlung sorgsam zu bedenken ist. Naltrexon

Entwöhnungsmittel

Nemexin (Bristol Myers Squibb) Tbl. 50 mg (50 Tbl.)

Pharmakodynamik 5 Kompetitiver μ-Opioidrezeptorantagonist (etwa 2fache Wirkstärke von Naloxon). 5 Keine klinisch relevante intrinsische Wirkung. Pharmakokinetik 5 t1/2=ca. 4 h (Naltrexon) bzw. 13 h (Metabolit 6β-Naltrexol) (lange anhaltende Opioidrezeptorblockade, Halbwertszeit 3–4 Tage!); orale Bioverfügbarkeit ca. 20%; hoher First-pass-Metabolismus. 5 Hauptmetabolit 6β-Naltrexol ebenfalls opiatantagonistisch wirksam, weiterer Metabolit 6α-Naltroxol mit agonistischer Wirkung. 5 Rasche Absorption nach oraler Gabe (im Gegensatz zu Naloxon). 5 Plasmakonzentration (Summe Naltrexon und 6β-Naltrexon): ca. 5–30 ng/ml(p).

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Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

Indikationen und Behandlungshinweise 5 Medikamentöse Unterstützung der psychotherapeutisch geführten Entwöhnungsbehandlung bei Opiatabhängigkeitz (nach erfolgter Entgiftung). Kein eigenes Abhängigkeitspotenzial. 5 In der Regel handelt es sich um eine sehr gut verträgliche Substanz. Die Gabe von Naltrexon kann bei jedoch bei aktiv konsumierenden opiatabhängigen Patienten Entzugssymptome auslösen. Vor Behandlungsbeginn sollte deshalb ein Intervall von 7–10 Tagen ohne Opiateinnahme gesichert sein (Drogenscreening im Urin; im Zweifel fraktionierte Testinjektion von 0,2–2 mg/Tag Naloxon (7 Kap. 17.6.1). 5 Mehrere unabhängige Metaanalysen bestätigen eindeutig die rückfallprophylaktische Wirkung von Naltrexon bei alkoholabhängigen Patienten . Naltrexon reduziert darüber hinaus die konsumierte Alkoholmenge und die Anzahl der schweren Trinkzwischenfälle. Die rückfallprophylaktischen Effekte von Naltrexon sind nach neueren Studienergebnissen (u. a. COMBINE-Studie) sowohl unter hausärztlichen als auch intensiveren psychotherapeutischen Behandlungsbedingungen nachweisbar. 5 Naltrexon ist jedoch vom BfArM in der Indikation Rückfallprophylaxe der Alkoholabhängigkeit nicht zugelassen, der Einsatz der Substanz ist jedoch im Einzelfall zu empfehlen (7 Kap. 7.2.1). 5 Der Nutzen einer Kombinationstherapie von Naltrexon und Acamprosat bleibt bei uneinheitlichen Studienergebnissen unklar. Dosierung 5 Initiale Dosis: ½ Tbl. falls nach 1 h keine Entzugssymptome auftreten, kann die restliche ½ Tbl. verabreicht werden. 5 Übliche Tagesdosis: 1 Tbl. (50 mgz), Einnahme durch Patienten selbst oder supervidiert. 5 Wegen der langen Rezeptordissoziationshalbwertszeit sind Variationen des Dosierungsschemas möglich, z. B. montags 2 Tbl., mittwochs 2 Tbl. und freitags 3 Tbl. als Einmalgabe.

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Nebenwirkungen 5 Häufig: Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen und -krämpfe; Schlafstörungen, Antriebsschwäche, Angstzustände; Gelenk- und Muskelschmerzen, Kopfschmerzen; Symptome des Opiatentzugs (s. unten), diese Begleiterscheinungen können auch bei nicht mit Nemexin behandelten Patienten während des Opiatentzugs auftreten.

7.4 · Präparate

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7

5 Gelegentlich: Müdigkeit; Veränderung des Blutdrucks, Schwindel, Hitzeflush; Herzklopfen; Hyperkinesie, Tremor; Sehstörung; Agitiertheit, Verwirrtheit, Euphorie, psychotisches Erleben, Depression; Leberfunktionsstörung (Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und/ oder Nierenfunktion); Hautausschläge. 5 In Einzelfällen: In einem Fall ideopathische trombozytopenische Purpura. Kontraindikationen 5 Akute Opiat-, Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika-, Psychopharmakaintoxikation. 5 Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Naltrexon. 5 Akute Hepatitis, schwere Leberfunktionsstörungen. 5 Noch nicht erfolgte Opiatentgiftung, Entzugssymptome im Naloxontest, gleichzeitige Behandlung mit Opiatanalgetika. Interaktionen 5 Verminderte Wirkung von opiathaltigen Medikamenten (Hustenmittel, Medikamente gegen Durchfall, opioiderge Analgetika) durch Naltrexon, daher sollte die gleichzeitige Gabe vermieden werden. 5 Bei Opiatabhängigen kann ein Entzugssyndrom ausgelöst werden. 5 Benötigt ein Patient in Notfallsituationen Opiatanalgetika, kann die zur Analgesie erforderliche Dosis höher sein. ! Initial wurden Todesfälle durch eine Selbstverabreichung ultrahoher

Dosen von Opiaten unter der Behandlung mit Naltrexon berichtet, wobei ein Durchbrechen der antagonisten Wirkung zusammen mit Beikonsum anderer Substanzen vermutet wurde. Diese Befunde konnten in einer neueren Studie nicht bestätigt werden. Eine deutlich erhöhte Intoxikations- und Todesrate ist jedoch bei der Selbstverabreichung relativ niedriger Dosen von Opiaten unmittelbar nach Beendigung einer Naltrexontherapie in umfangreicheren Verlaufsuntersuchungen mehrfach beschrieben worden. Sie ist wahrscheinlich auf supersensitive Opiatrezeptoren zurückzuführen. Eine ähnliche Situation entsteht auch bei passagerem Absetzen von Naltrexon (z. B. durch unregelmäßige Einnahme), sodass der Patient über die veränderte Opiatempfindlichkeit während und insbesondere nach Beendigung der Therapie aufzuklären ist. Dieselbe Informationspflicht besteht auch bei Entlassung aus der Behandlung in einer beschützten Umgebung (Klinik, Gefängnis etc.). Auch für diese Situation ist eine erhöhte Todesrate bekannt.

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Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

Bewertung Sinnvoll als medikamentöse Unterstützung bei der Entwöhnungsbehandlung von Opiatabhängigen nach erfolgter Opiatentgiftung bei hoch motivierten Patienten mit guter Compliance und ausreichender sozialer Integration. Für die Indikation einer Rezidivprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit ist die Datenlage ebenfalls positiv. Naltrexon ist in dieser Behandlungsindikation in den USA zugelassen, eine Zulassung in Deutschland besteht jedoch nicht. Nikotin Nicorette Pflaster 8,3mg/-16,6 mg/24,9 mg (Pfizer)

Nicotinell Lutschtabletten 1 mg Mint (Novartis)

Nicorette Kaugummi 2 mg classic/2mg freshmint/-2mg mint/-4mg freshmint/-4mg mint (Pfizer)

nikrofenon 10/-20/-30 (Sanavita)

Nicorette Microtab 2 mg (Pfizer)

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Nicotinell 17,5 mg/24 h, 35 mg/24 h, 52,5 mg/24 h Pflaster TTS (Novartis)

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Nicotinell Kaugummi 2 mg/-4 mg Fruit/-Mint (Novartis)

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Entwöhnungsmittel

NiQuitin 2 mg/-4mg Lutschtabletten (GSK) NiQuitin 7 mg/-14mg/-21mg transdermales Pflaster (GSK)

Pharmakodynamik 5 Agonist (niedrige Dosen) bzw. Antagonist (höhere Dosen) an nikotinischen ACh-Rezeptoren. Pharmakokinetik 5 t1/2=ca. 2 h, verlängert bei Poor Metabolizern von CYP2A6 5 Keine pharmakologisch aktiven Metaboliten, vorwiegend hepatische Metabolisierung über CYP 2A6 mit Bildung von Cotinin. 5 Resorption über Haut bzw. Mundschleimhaut. 5 Bei Applikationsform Kaugummi starke Schwankungen der Plasmakonzentration, bei Pflasterapplikation gleichmäßige Nikotinplasmaspiegel. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Behandlung des Nikotinentzugssyndromsz und Unterstützung der Raucherentwöhnungz im Rahmen von Raucherentwöhnungsprogrammen. Die Wirkung der Nikotinersatztherapie kann durch die Teilnahme an

7.4 · Präparate

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einem Raucherentwöhnungsprogramm (z. T. auch internetbasiert, z. B. http://www.nichtraucher.de; http://www.rauchfrei2006.de) gesteigert werden. 5 Klinische Wirkung biphasisch: zunächst stimulierend, bei höheren Dosierungen aber sedierend; niedrigere Dosen steigern den Atemantrieb, hohe Dosen können zur Atemdepression führen. 5 Die Nikotinersatztherapie kann die Symptome eines Nikotinentzugssyndroms, wie z. B. Reizbarkeit, innere Unruhe, Stimmungsschwankungen bis hin zu depressiven Syndromen, Konzentrationsstörungen, Appetitsteigerung und Gewichtszunahme mildern. Dosierung 5 Kaugummi: Raucher mit einem Konsum bis zu 20 Zigaretten täglich: ein 2-mg-Kaugummi/hz. Stärkere Raucher: ein 4-mg-Kaugummi/h, jedoch nicht mehr als 16 Kaugummi/Tagz; nach 4–6 Wochen Dosisreduktion, nach 12 Wochen Beendigung des Konsums. 5 Lutschtabletten: Raucher mit einem Konsum bis zu 20 Zigaretten oder Konsum später als 30 min nach dem Aufstehen: eine 1‒2-mg-Lutschtablette/h in Abhängigkeit vom Rauchverlangen, stärkere Raucher: eine 4-mg-Lutschtablette/h in Abhängigkeit vom Rauchverlangen, jedoch nicht mehr als 15‒Lutschtabletten/Tagz; nach 4–6 Wochen Dosisreduktion, nach 12 Wochen Beendigung des Konsums. 5 Pflaster: Raucher bis zu 20 Zigaretten täglich ein Pflaster mit mittlerer Dosisfreigabe/Tagz, stärkere Raucher: zunächst Pflaster mit größerer Wirkstofffreigabez; nach 4–6 Wochen Übergang auf ein Pflaster mit mittlerer Dosisabgabe, nach 8 Wochen auf ein Pflaster mit kleinster Dosisabgabe, nach 12 Wochen Beendigung des Konsums. 5 Kaugummi bzw. Pflaster sind abzusetzen, wenn nicht innerhalb von 4 Wochen der Anwendung das Rauchen eingestellt werden kann. Nebenwirkungen Für alle Applikationsformen: 5 Häufig: Grundsätzlich ähnliche Nikotinnebenwirkungen wie beim Rauchen: Kopfschmerz, Schwindel, Übelkeit, Tachykardie, vorübergehende leichte Hypertonie, periphere Vasokonstriktion; Erkältungsund grippeartige Symptome. 5 Gelegentlich: Schlaflosigkeit; Schwindel; Muskelschmerz; Übelkeit, Bauchschmerzen, Verstopfung, Diarrhö; Schmerzen im Thorax; Blutdruckveränderungen.

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Kapitel 7 · Behandlung von Abhängigkeit und Entzugssyndromen

5 Selten: Hitzewallungen; lokales Ödem, Gewichtszunahme; Extrasystolen, Hypertonie, Palpitationen; Magengeschwür, Mundtrockenheit, Flatulenz. 5 In Einzelfällen: allergische Reaktionen. 5 Pflaster: Hautreaktionen (Exantheme und Erytheme, Pruritus, Ödeme, Blasenbildung). 5 Kaugummi: Reizungen im Rachenraum, vermehrter Speichelfluss, gastrointestinale Störungen. Kontraindikationen 5 Instabile Angina pectoris, Zustand nach frischem Myokard- oder Hirninfarkt, schwere Herzrhythmusstörungen; Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut. 5 Relative Kontraindikationen: stabile Angina pectoris, älterer Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Arteriosklerose, Hypertonie; Nieren- und Leberinsuffizienz; Hyperthyreose; Diabetes mellitus; Gastritis und akute Magen- und Duodenalulzera. Interaktionen 5 Durch im Rauch enthaltene polyzyklische Kohlenwasserstoffe kann es durch eine Enzyminduktion (CYP 1A2, 7 Kap. 16) zu verstärktem Metabolismus verschiedener Pharmaka (z. B. Imipramin, Clomipramin, Clozapin) kommen. 5 Nach Aufgeben des Rauchens und Umstellung auf Entwöhnungsmittel ist mit einem Ansteigen der Plasmaspiegel verschiedener über CYP 1A2 verstoffwechselter Psychopharmaka (z. B. Clozapin oder Olanzapin) und vermehrten Nebenwirkungen zu rechnen. Eine Dosisreduktion dieser Medikamente, wenn möglich mit Kontrolle der Plasmakonzentration, wird empfohlen. Bewertung Der Einsatz von Nikotinersatzstoffen ist bei regelmäßigen Konsum von >15 Zigaretten am Tag zu empfehlen. Der Effekt kann durch psychosoziale Begleitung (z. B. ärztliche Beratung, Internet basiertes Coaching, verhaltenstherapeutische Entwöhnungstherapien) deutlich gesteigert werden. Bei Patienten mit besonders schweren Nikotinabhängigkeit ist eine Kombination verschiedener Nikotinersatzstoffe (Kaugummi und Pflaster) oder auch die Kombination eines Nikotinersatzstoffes mit Bupropion zu erwägen.

417

6

Antidementiva

6.1

Übersicht

Antidementiva sind zentral wirkende Substanzen, die die Hirnleistung, insbesondere Gedächtnis, Konzentrations- und Auffassungsfähigkeit, Aufmerksamkeit, Urteilsvermögen und Orientierung verbessern und die Beeinträchtigung sozialer Alltagsaktivitäten mildern können. Bei der Beurteilung der Wirksamkeit von Antidementiva ist zu berücksichtigen, dass neben einer Besserung der Symptomatik (im Durchschnitt bei 10–20%) auch eine Verlangsamung der Symptomprogression wichtig ist. Für den Wirksamkeitsnachweis sollte eine signifikante Besserung der Symptomatik auf der kognitiven Ebene, der funktionalen Ebene (Aktivitäten des täglichen Lebens) und der globalen Ebene (klinischer Gesamteindruck) gefordert werden. Beurteilt werden ferner demenzassoziierte Verhaltensstörungen, die Belastung pflegender Angehöriger sowie pharmakoökonomische Aspekte. 5 Es können nach ätiopathogenetischen Gesichtspunkten folgende Zielgruppen unterschieden werden: − Demenz vom Alzheimer-Typ (DAT), − vaskuläre Demenz (VD) und gemischte Demenz, − frontotemporale Demenz (FTD), − Demenz vom Lewy-Körperchen-Typ (DLB), − Demenz bei Parkinson-Syndrom (PDD) − leichte kognitive Störung (»mild cognitive impairment«, MCI). 5 Es stehen folgende Antidementiva zur Verfügung: − Substanzen mit nachgewiesener Wirksamkeit nach den oben genannten Kriterien: Donepezil, Galantamin, Memantine, Rivastigmin. − Substanzen, die nach BfArM nach den neuen strengeren Richtlinien zugelassen sind: Nimodipin. − »Nootropika«, die in den 80er Jahren zugelassen wurden: Ginkgo biloba, Nicergolin.

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− Substanzen ohne ausreichend nachgewiesene Wirksamkeit, aber mit »positiver Aufbereitungsmonographie« durch das BfArM: Co-dergocrin (Dihydroergotoxin), Pyritinol, Piracetam. − Substanzen, bei denen nootrope Effekte beschrieben werden: Desferrioxamin, Diclofenac, Indomethacin, Naftidrofuryl, Pentoxifyllin, (retardiertes) Physostigmin, Selegilin. Da α-Tocopherol (Vitamin E), wie neuere Studien gezeigt haben, in hohen Dosen möglicherweise mit starken Risiken verbunden ist, wird α-Tocopherol als Präparat nicht mehr aufgeführt.

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Kapitel 6 · Antidementiva

6.2

Wirkmechanismen

5 Es gibt eine Vielzahl antidementiver Wirkansätze, die auch innerhalb einer Substanzklasse vorkommen können. Die gegenwärtig therapeutisch wichtigsten sind die Hemmung der Azetylcholinesterase und der glutamaterge Antagonismus. − Donepezil, Galantamin, Rivastigmin: Azetylcholinesterasehemmer (AChE-I). Bei Rivastigmin zusätzlich Hemmung der Butyrylcholinesterase (BuChE), bei Galantamin zusätzlich Modulation nikotinischer ACh-Rezeptoren. Grundlage dieses Wirkansatzes bilden die Annahme eines cholinergen Defizits durch Untergang cholinerger Neurone als einer der ersten beschriebenen und konsistentesten neurobiologischen Befunde bei der DAT sowie Feststellungen, dass eine veränderte cholinerge Neurotransmission tierexperimentell, bei Gesunden und bei Patienten mit DAT zu Alterationen der Aufmerksamkeit und des Gedächtnisses führt. Durch die Verlangsamung des Abbaus von Acetylcholin (ACh) durch AChE-I werden die cholinerge Neurotransmission gefördert und cholinerg vermittelte kognitive Defizite günstig beeinflusst. Bei Galantamin wird eine über die zusätzliche Modulation nikotinischer ACh-Rezeptoren vermittelte möglicherweise verbesserte Wirkung auf Gedächtnis-, Lern- und Aufmerksamkeitsleistungen und ein möglicher zusätzlicher neuroprotektiver Effekt diskutiert; bei Rivastigmin ein durch die zusätzliche Hemmung der Butyrylcholinesterase vermittelter, möglicher Vorteil bei Patienten mit bestimmten Ausprägungen der BuChE. Ob AChE-I neben einer rein symptomatischen Wirkung auch (geringfügige) krankheitsmodifizierende Eigenschaften haben, ist unklar.

6.2 · Wirkmechanismen

419

6

− Memantine: unkompetitiver, niedrigaffiner NMDA-(Glutamat)Antagonist. Es wird angenommen, dass eine Fehlfunktion der glutamatergen Neurotransmission sowohl zur Symptomatik als auch zum Fortschreiten demenzieller Erkrankungen beiträgt. In mehreren präklinischen in vitro und in vivo Modellen konnte durch Blockade von NMDA-Rezeptoren ein neuroprotektiver Effekt gezeigt werden. Eine pathologische Stimulation glutamaterger Rezeptoren resultiert in einer übermäßigen Depolarisation, Kalziuminflux in Neurone und Zelluntergang (sog. exitotoxische Glutamathypothese). Über einen selektiven, »physiologischen« Antagonismus am NMDA-Rezeptor soll durch Memantine einer glutamatgetriggerten Kalziumüberladung von Neuronen bei pathologisch erhöhten Glutamatkonzentrationen entgegengewirkt werden. Obwohl sich aufgrund des Wirkmechanismus eine krankheitsmodifizierende Wirkung von Memantine erwarten ließe, erscheint diese bislang fraglich. − Nimodipin: Kalziumkanalhemmer. − Co-dergocrin, Nicergolin: Mischwirkung aus partiellem α-Adrenorezeptor- und 5-HT-Agonismus. − Desferrioxamin: Chelatbildner. − Indomethacin: Antiphlogistikum (Zyklooxygenasehemmer). − Piracetam: kein einheitlicher Wirkmechanismus; erhöht u. a. zelluläre Kalzium- und Natriumfluxe, beeinflusst GABAerges System. Modulation der zerebralen Neurotransmission. − Selegilin: MAO-B-Hemmer und Antioxidans. − Ginkgo biloba: kein einheitlicher Wirkmechanismus bekannt, u. a. Hemmung des plättchenaktivierenden Faktors durch Ginkgolid B (Inhaltsstoff von Ginkgo biloba), was sich aber bislang in vivo nicht bestätigt hat, auch antioxidative Eigenschaften der Flavoglykoside werden diskutiert. Ginkgo biloba hat Radikalfängereigenschaften. Neue pharmakologische Ansätze 5 Gegenwärtig untersuchte Wirkansätze umfassen aktive oder passive Immunisierungen gegen Amyloid-β (Aβ), Substanzen zur Verhinderung der Aggregation von Aβ, Inhibitoren der β- und γ-Sekretase, Aktivatoren der α-Sekretase sowie Substanzen zur Beeinflussung der Bildung neurofibrillärer Bündel aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein durch Inhibitoren der Glykogensynthase-Kinase 3 (GSK-3) und der zyklinabhängigen Kinase 5 (CDK-5).

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6.3

Kapitel 6 · Antidementiva

Allgemeine Therapieprinzipien

5 Nur ca. 10% der Demenzen sind teilweise kausal therapierbar (etwa durch Hormon- bzw. Vitaminsubstitution z. B. bei Hypothyreose oder Vitamin-B12-Mangel). 5 Es ist ein multimodaler individueller Behandlungsplan (s. unten) anzuwenden, da Patienten mit Demenz neben vielgestaltigen kognitiven Leistungseinbußen auch demenzassoziierte Verhaltensstörungen (Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia, BPSD), wie depressive Syndrome, paranoide Syndrome, organische Persönlichkeitsveränderungen, psychomotorische Unruhe mit Ängsten, Erregung, Aggression und hartnäckige Schlafstörungen zeigen können. 5 Mehrere Behandlungsprinzipien müssen in einen Gesamtbehandlungsplan integriert werden: Pharmakotherapie, nichtmedikamentöse (7 Kap. 6.5) sowie pflegerische Maßnahmen. Wichtig ist die Behandlung auch von chronischen und interkurrenten Begleiterkrankungen, die den Verlauf entscheidend mit beeinflussen können. 5 Als Ziele der antidementiven Behandlung werden eine Verbesserung der Symptomatik (Effekt bei den aktuell verfügbaren Antidementiva jedoch oftmals gering) sowie eine Verlangsamung der Symptomprogression angestrebt. Aufgrund des Fortschreitens der Grunderkrankung kommt es bei den degenerativen Demenzen zu einer langsamen Symptomprogression im Verlauf; die Verzögerung einer Verschlechterung ist ein wesentliches Therapieziel. Bei der VD kann der Verlauf variabler sein. 5 Die Objektivierung möglicher Therapieeffekte zur Einschätzung der Wirksamkeit einer antidementiven Behandlung gestaltet sich schwierig. Der Therapieerfolg kann im Einzelfall sehr unterschiedlich ausfallen. Eine Überprüfung des Therapieerfolgs im Sinne eines Wirksamkeitsnachweises ist im individuellen Fall aufgrund der großen Variabilität der klinischen Verläufe bisher nicht möglich. 5 Eine klinische Verlaufskontrolle sollte regelmäßig in halbjährlichen Abständen erfolgen. In die Beurteilung des Therapieverlaufs sollten die Entwicklung von kognitiven Defiziten, Beeinträchtigungen in Aktivitäten des täglichen Lebens, der klinische Gesamteindruck, die Einschätzung des Patienten selbst (subjektiv erlebte Verbesserungen), die Einschätzung von Angehörigen bzw. Pflegenden, die individuelle Verträglichkeit sowie möglicherweise hinzugekommene Begleiterkrankungen oder Kontraindikationen für eine Fortführung der Behandlung eingehen. 5 Therapiepausen sollten vermieden werden.

6.3 · Allgemeine Therapieprinzipien

421

6

Medikamentöse Therapie der Demenz VD, DAT und Mischformen Die medikamentöse Therapie dieser Demenzformen wird schematisch in . Abb. 6.1 dargestellt. Ergänzungen finden sich in 7 Kap. 6.4.1 und 6.4.2. Frontotemporale Demenz 7 Kap. 6.4.3 Demenz vom Lewy-Körperchen-Typ 7 Kap. 6.4.4 Parkinson-Demenz 7 Kap. 6.4.5 Therapie der demenzassoziierten Verhaltensstörungen Die Pharmakotherapie der demenzassoziierten Verhaltensstörungen (Behavioral and Psychological Symptoms in Dementia; BPSD) mit psychomotorischer Unruhe, Aggressivität, nächtlicher Desorientierung, desorganisiertem Verhalten oder paranoidem Erleben kann sich sehr schwierig gestalten; sie wird in . Abb. 6.2 beschrieben. 5 Zunächst sollten medizinische, situative und umgebungsbedingte Auslöser überprüft und ggf. modifiziert werden und Stressoren, wenn möglich, reduziert werden. 5 Ein erster wichtiger Therapieschritt sind nichtmedikamentöse Maßnahmen mit Zuwendung, Orientierungshilfen oder Tagesstrukturierung (7 Kap. 6.5). 5 Vor einer symptomspezifischen medikamentösen Behandlung von BPSD sollte ein Behandlungsversuch mit AChE-I oder Memantine stehen. Auf diese Weise kann bei leicht ausgeprägten BPSD teilweise bereits eine ausreichende Besserung, bei ausgeprägten BPSD eine Einsparung von Antidepressiva oder Antipsychotika erreicht werden. 5 AChE-I können demenzassoziierte Verhaltensstörungen günstig beeinflussen, wenngleich das Ausmaß der Verbesserungen insgesamt gering ist und die zugrunde liegenden Studien meist nicht an Patienten mit ausgeprägten BPSD durchgeführt wurden. Rivastigmin zeigte in einer Studie keine positiven Effekte bei Agitation im Rahmen einer Demenz. 5 Für Memantine gehen aus zwei kontrollierten Studien bei DAT Hinweise auf positive Effekte bei BPSD, insbesondere Agitiertheit, hervor, wobei die Bewertung dieser Ergebnisse unterschiedlich ausfällt. 5 Die atypischen Antipsychotika (AAP) Risperidon und Olanzapin zeigen nach bisheriger Studienlage den besten Wirksamkeitsbeleg bei BPSD. Die Wirksamkeit ist aber begrenzt. Risperidon hat als einziges AAP eine formale Zulassung in dieser Indikation (7 Kap.3.4.7 und Präparat);

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14 Bei Ansprechen Beibehaltung der Medikation

1. Präparatewechselinnerhalb der Substanzklasse der AChE-I* (s.oben) oder Wechsel der Substanzklasse (Memantine*) 2. Nimodipin(z), Nicergolin(z)

. Abb. 6.1 Therapiealgorithmus bei VD, DAT und Mischformen a = Für alle Schweregrade: Mitbehandlung chronischer und interkurrenter Begleiterkrankungen sowie Therapie vaskulärer Risikofaktoren. * = Hinweise auf Wirksamkeit, aber in dieser Indikation nicht zugelassen. ** = Therapieempfehlung noch nicht ausreichend evaluiert; es liegen aber positive Studienergebnisse vor. AChE-I = Azetylcholinesterasehemmer; z = Zulassungsstatus.

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Kein Ansprechen oder ungebremster Funktionsverlust

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1. Wechsel der Substanzklasse: Donepezil*, Rivastigmin*, Galantamin** 2. Kombinationsbehandlung**: AChE-I* + Memantinez

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1. Präparatewechsel innerhalb der Substanzklasse der AChE-Iz 2. Wechsel der Substanzklasse: Memantinez 3. Kombinationsbehandlung**: AChE-Iz+ Memantinez

5

Alle Schweregrade 1. Behandlung der zerebrovaskulären Grunderkrankung, vaskulärer Risikofaktoren, Sekundärprophylaxe vaskulärer Ereignisse 2. Donepezil*, Galantamin*, Memantine*, Rivastigmin**

1

1. Präparatewechsel innerhalb der Substanzklasse der AChE-Iz 2. Wechsel der Substanzklasse: Memantine*

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Schwer 1. Memantinez

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Mittelschwer 1. Donepezilz, Galantaminz, Rivastigminz 2. Memantinez

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Leicht 1. Donepezilz, Galantaminz, Rivastigminz

13 VD

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DATa

422 Kapitel 6 · Antidementiva

Psychomotorische Unruhe/ Agitation: • Melperon (25–200 mg/Tag) • Pipamperon (60–120 mg/Tag) • Risperidon (0,25–1 mg/Tag) • Ggf. Carbamazepin

Schlafstörungen: • Melperon (25–200 mg/Tag) • Pipamperon (60–120 mg/Tag) • Mirtazapin (7,5–15 mg/Tag) • Ggf. Melatonin

Symptomspezifische Therapie der BPSD

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. Abb. 6.2 Therapiealgorithmus der demenzassoziierten Verhaltensstörungen. Zur Antipsychotikagabe bei Patienten mit DLB und PDD: 7 Kap. 6.4.4 und 7 Kap. 6.4.5. Zur Anwendung von Antipsychotika bei älteren Patienten mit Demenz: 7 Kap. 3.4.7

Depressive Syndrome: • Antidepressiva (Kap. 1.3.1) • Keine TZA mit anticholinergen Nebenwirkungen

Bereits bestehende Behandlung mit Antidementiva oder ausgeprägte Symptome

Regelmäßige Überprüfung der Notwendigkeit der Fortführung der Behandlung (bei Antidepressiva monatlich, bei AAP wöchentlich)

Psychotische Symptome, paranoide Syndrome, Aggressivität: • RisperidonZ (0,25–1 mg/Tag) • Ggf. Carbamazepin

Keine Besserung

Keine Vorbehandlung mit Antidementiva und leicht ausgeprägte Symptome: Behandlungsversuch mit AChE-I/Memantine

Keine Besserung

Überprüfung und Behandlung medizinischer und umgebungsbedingter Ursachen; Evaluation möglicher Auslöser und Verstärker; Therapieversuch mit nichtmedikamentösen Maßnahmen

6.3 · Allgemeine Therapieprinzipien

6

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Kapitel 6 · Antidementiva

Olanzapin hingegen ist in dieser Indikation nicht zugelassen (7 Kap. 3.4.7 und Präparat). 5 Mögliche Anwendung der konventionellen Antipsychotika 7 Kap. 3.4.7. ! Bei älteren Patienten mit Demenz besteht für alle Antipsychotika ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse (7 Kap. 3.4.7).

5 Zwei Studien zu Carbamazepin bei Agitation und/oder Aggression im Rahmen einer Demenz kamen zu widersprüchlichen Ergebnissen; Valproinsäure war in vier placebokontrollierten Studien bei Agitation im Rahmen einer Demenz unwirksam. 5 Die Wirksamkeit von Melatonin (0,3–5 mg zur Nacht) bei Patienten mit Schlafstörungen im Alter und mit Demenz wird kontrovers diskutiert (7 Kap. 5.3); zur Verordnung von Benzodiazepinhypnotika 7 Kap. 5.4. 5 Die Empfehlungen zum Einsatz von Antidepressiva in der Behandlung depressiver Syndrome bei Demenz entsprechen den Empfehlungen zur Behandlung der Depression im Alter (7 Kap. 1.4.1). ! Ältere Menschen haben eine erhöhte Suszeptibilität für Sedierung,

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Parkinsonoid, anticholinerge Wirkungen und Orthostase. Oft ist die renale Clearance vermindert und der hepatische Metabolismus verzögert (7 Kap. 13).

Behandlungsdauer mit Antidementiva 5 Gesicherte, wissenschaftlich fundierte Aussagen zur Behandlungsdauer mit Antidementiva liegen derzeit nicht vor. 5 Empfohlen wird anhand der Studienlage bei der Einstellung auf ein Antidementivum eine Behandlungsdauer von mindestens 12 bis maximal 24 Wochen, sofern nicht Nebenwirkungen die Beendigung der Behandlung erfordern. Danach wird eine erste klinische Verlaufskontrolle im Sinne einer Therapiekontrolle empfohlen. Ergibt sich auf den verschiedenen Beurteilungsebenen (s. oben, Verlaufskontrollen) kein erkennbare Wirkung und/oder eine im Vergleich zum Zeitpunkt vor Beginn der Behandlung unverändert schnelle Symptomprogression, sollte ein Präparatewechsel erwogen werden. 5 Bei sprunghafter Verschlechterung im Verlauf der Behandlung sollte nach Ausschluss verursachender interkurrenter Erkrankungen und Überprüfung der Diagnose ein Präparatewechsel erwogen werden.

6.3 · Allgemeine Therapieprinzipien

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6

5 Solange die Hauptdiagnose bestehen bleibt, keine Unverträglichkeiten auftreten, sich keine Kontraindikationen für eine Behandlung ergeben und ein Nutzen zu erwarten ist, sollte eine antidementive Therapie langfristig fortgeführt werden. Prävention Es gibt zahlreiche Ansätze und Studien zum Versuch einer Primärprävention der Demenz. 5 Als mögliche protektive Faktoren hinsichtlich des Auftretens einer demenziellen Erkrankung gelten regelmäßige körperliche Aktivität, kognitiv stimulierende Freizeitaktivitäten (wie z. B. Lesen, Schreiben, Lösen von Kreuzworträtseln, Musizieren, Gesellschaftsspiele), soziale Aktivitäten und das Meiden kardiovaskulärer Risikofaktoren. 5 Daneben wurde für Vitamin B6 , B12 und Folsäure ein möglicher protektiver Effekt gezeigt, auch wurde für bestimmte Nahrungsmittel/ Diäten (regelmäßiger Verzehr von Fisch, Omega-3-Fettsäuren, mediterrane Diät) und moderaten Alkoholkonsum eine Risikoreduktion beschrieben. 5 Auf der Grundlage von Beobachtungsstudien mit positiven Ergebnissen und theoretischen Erwägungen werden verschiedene medikamentöse Strategien der Neuroprotektion diskutiert. 5 Für einen möglichen Einsatz von Östrogenen bei postmenopausalen Frauen fand sich kein Beleg. Ergebnisse randomisierter Studien zeigten bei älteren Frauen für Östrogene und für eine Östrogen-Gestagen Kombination negative Effekte auf kognitive Funktionen sowie ein größeres Risiko für MCI und Demenz. Eine kürzlich publizierte, placebokontrollierte Studie zu Raloxifen, einem selektiven Östrogenrezeptor-Modulator, hatte hingegen ein positives Ergebnis hinsichtlich des Risikos der Entwicklung einer leichten kognitiven Störung (MCI) und eines demenziellen Syndroms. 5 Für α-Tocopherol (Vitamin E) in hohen Dosen wird ein protektiver Effekt diskutiert; allerdings scheint die Zufuhr über eine Vitamin-Ereiche Nahrung (z. B. grünes Gemüse, pflanzliches Fett, Nüsse) sinnvoller zu sein. Überdosierungen sind nicht bekannt; es besteht jedoch das Risiko einer verstärkten Blutungsneigung. Daneben muss vor dem Hintergrund der unklaren Studienergebnisse die Sturzneigung sowie eine möglicherweise bei Dosierungen über 400 IU/Tag erhöhte Gesamtmortalität bei einer Verordnung berücksichtigt werden. 5 Auch für Statine wird eine mögliche Risikoreduktion für die Entwicklung einer Demenz diskutiert. Während mehrere Beobachtungsstudien

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Kapitel 6 · Antidementiva

auf eine geringere Prävalenz demenzieller Erkrankungen bei Gebrauch von Statinen hinwiesen, konnte in kürzlich publizierten prospektiven Studien kein protektiver Effekt von Statinen in Bezug auf die Inzidenz von Demenzen gezeigt werden. In kontrollierten placebokontrollierten Studien zu Statinen, in denen auch kognitive Parameter miterhoben wurden, konnte zudem kein Zusammenhang zwischen dem Einsatz von Statinen und kognitiven Funktionen gezeigt werden. Eine Gabe von Statinen zur Demenzprophylaxe unabhängig vom kardiovaskulären Risikoprofil erscheint daher gegenwärtig nicht indiziert. 5 Nach derzeitigem Wissensstand kann keine der genannten medikamentösen Therapien, auch nicht eine Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika, COX-2-Inhibitoren oder Antioxidanzien, zur Prophylaxe demenzieller Syndrome empfohlen werden. 6.4

Indikationen

Das Zielsyndrom für Antidementiva ist die Demenz. Die Differenzialdiagnose ist Voraussetzung für den Einsatz von Antidementiva. Diagnostisches Vorgehen Es muss zunächst entschieden werden, ob in der klinischen Routineuntersuchung nur eine Eingangsdiagnostik erfolgen soll oder ob das Ziel in einer Absicherung der Diagnose der Demenz liegt. Eingangsdiagnostik 5 Genaue Anamnese, Fremdanamnese und Medikamentenanamnese, auch unter besonderer Berücksichtigung der Alkohol- und Benzodiazepinanamnese. 5 Psychiatrische, neurologische und internistische Untersuchung. 5 Beurteilung einer Verschlechterung gegenüber dem früheren Leistungsniveau. 5 Beurteilung einer Beeinträchtigung in Aktivitäten des täglichen Lebens (»activities of daily living«; ADL). Ein Nachweis ist die Voraussetzung für die Diagnose Demenz. 5 Als einfachste Screeningmethode zur Erfassung der kognitiven Fähigkeiten (Gedächtnis, Aufmerksamkeit und sprachliche Leistungen) und Beurteilung des Schweregrades der Demenz hat sich der Fragebogen MMSE (Mini-Mental State Examination) bewährt. Entsprechend der Punktzahl können 3 Schweregrade erfasst werden: leicht (18–

6.4 · Indikationen

427

6

24 Punkte), mittelschwer (10–17 Punkte), schwer (90%. Steady state nach ca. 3 Wochen. 5 Metabolisierung über CYP 3A4 und CYP 2D6. Ein wirksamer Metabolit (6-O-Desmethyl-Donepezil), mehrere unwirksame Metabolite. 5 Plasmakonzentration: 30–75 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Leichte bis mittelschwere Demenz bei Alzheimer-Krankheit (DAT)z 5 Wirksam auch bei schwerer DAT und VD. 5 Für die Wirksamkeit bei DLB und PDD gibt es Hinweise. 5 Der Nutzen bei MCI hinsichtlich der Verlangsamung des kognitiven Abbaus und der Verminderung der Konversion zur DAT ist fraglich. 5 Erste Hinweise gibt es für die Wirksamkeit bei kognitiven Störungen im Rahmen von Schädel-Hirn-Traumata, Multipler Sklerose, DownSyndrom. 5 Keine klinisch signifikanten Veränderungen des EKG und der Routinelaborparameter. 5 Verträglichkeit insbesondere zu Beginn der Behandlung besser als Rivastigmin. 5 Absicherung der Diagnose durch einen in der Behandlung von Demenzen erfahrenen Arzt. ! Vorsicht vor Operationen, lange t½.

Dosierung 5 Beginn mit 5 mg/Tag, nach einem Monat ggf. Steigerung auf 10 mg/ Tagz (Einmalgabe zur Nacht). 5 Bei eingeschränkter Leberfunktion Dosisanpassung entsprechend der individuellen Verträglichkeit (Clearance bei Leberinsuffizienz um etwa 20% vermindert); bei Nierenfunktionsstörungen keine Dosisanpassung erforderlich.

14 15 16 17

Nebenwirkungen 5 Häufig: Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Schwindel; Appetitlosigkeit, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Beschwerden; Muskelkrämpfe; Harninkontinenz; Ausschlag, Juckreiz; Synkopen; Halluzinationen, Erregungszustände, aggressives Verhalten.

6.6 · Präparate

439

6

5 Gelegentlich: Bradykardie; Krampfanfälle; Magen- u. Zwölffingerdarmgeschwüre, gastrointestinale Blutungen; geringe Erhöhung der MuskelKreatin-Kinase im Serum. 5 Selten: sinoatrialer und atrioventrikulärer Block; EPS; Leberdysfunktion (einschl. Hepatitis). 5 Gastrointestinale Nebenwirkungen treten dosisabhängig insbesondere zu Beginn der Behandlung und während der Titrationsphase, andere Nebenwirkungen (z. B. zentral, kardiovaskulär, respiratorisch) häufiger während der Erhaltungstherapie und ohne Dosisabhängigkeit auf; sie sind seltener als bei Galantamin oder Rivastigmin. Kontraindikationen 5 Überempfindlichkeit gegen das Präparat oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels. 5 Relative Kontraindikationen: vorbestehende bradykarde Herzrhythmusstörungen, Sick-Sinus-Syndrom, supraventrikuläre Erregungsleitungsstörungen, Asthma bronchiale oder andere obstruktive Lungenerkrankungen. Patienten mit erhöhtem Risiko zur Bildung peptischer Ulzera. ! Vorsicht bei vorbestehenden bradykarden Herzrhythmusstörungen,

supraventrikulären Erregungsleitungsstörungen, Asthma bronchiale oder obstruktiven Lungenerkrankungen.

Interaktionen 5 Pharmakokinetische Interaktionen mit Substanzen, die über CYP 3A4 und CYP2D6 metabolisiert werden, sind möglich (7 Kap. 16). Eine klinische Relevanz ist bisher nicht nachgewiesen. Pharmakodynamische Interaktionen mit Cholinomimetika, β-Rezeptorenblockern und depolarisierenden Muskelrelaxanzien vom Succinylcholin-Typ; in seltenen Fällen Verstärkung antipsychotikainduzierter EPS möglich. Bewertung Erfüllt die Kriterien zum Wirksamkeitsnachweis bei DAT aller Schweregrade, zugelassen nur bei leichter bis mittelschwerer DAT. Verbesserung der BPSD. Aus offenen Langzeitstudien gehen Hinweise auf eine über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 4,9 Jahren anhaltende Verlangsamung der Symptomprogression hervor. Vorteil der Möglichkeit der Einmalgabe.

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Kapitel 6 · Antidementiva

Galantamin Azetylcholinesterasehemmer Reminyl (Janssen-Cilag) Tbl. 4 mg (56 Tbl.) 8, 12 mg (56, 112 Tbl.) Lsg. 4 mg=1 ml (100 ml)

Reminyl 1-mal täglich retardiert (Janssen-Cilag) Kps. 8 mg (28 Kps.) 16, 24 mg (28, 84 Kps.) ; Starterpaket 8 mg (28 Kps) + 16 mg (28 Kps.)

Pharmakodynamik 5 Reversibler Azetylcholinesterasehemmer. 5 Allosterischer Modulator präsynaptischer nikotinischer Azetylcholinrezeptoren mit Erhöhung der Affinität für Azetylcholin insbesondere mit Rezeptoren, die α4- und α7-Untereinheiten enthalten. Pharmakokinetik 5 t½=7,5 h; Tmax=1 h; Bioverfügbarkeit ca. 90%; Plasmaproteinbindung 18%. Steady state nach 2–3 Tagen. 5 N- und O-Demethylierung durch CYP 2D6 und CYP 3A4 (Norgalantamin, O-Desmethyl-Galantamin, O-Desmethyl-Norgalantamin und Glukuronidierung). 94% renale Ausscheidung. 5 Plasmakonzentration: 30–100 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Leichte bis mittelschwere Demenz bei Alzheimer-Krankheit (DAT)z. 5 Für die Wirksamkeit bei VD, DLB und PDD gibt es Hinweise. 5 Wahrscheinlich auch bei schwerer DAT wirksam. 5 Keine klinisch signifikanten Veränderungen des EKG und der Routinelaborparameter. 5 Absicherung der Diagnose durch einen in der Behandlung von Demenzen erfahrenen Arzt. Dosierung 5 Beginn mit 8 mg/Tag verteilt auf zwei Einzeldosen (vorzugsweise morgens und abends zum Essen), Retardpräparation als Einmalgabe. Langsame Dosissteigerung um 8 mg alle 4 Wochen bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis von 16 mg/Tag bzw. 24 mg/Tagz.

6.6 · Präparate

441

6

5 Dosisanpassung bei Leberfunktionsstörungen. Bei mittelschwerer Leberinsuffizienz können maximal 16 mg/Tagz, langsam aufdosiert, gegeben werden. Keine Gabe bei schwerer Leber- und Niereninsuffizienz. Nebenwirkungen 5 Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen. 5 Häufig: Appetitverlust, Diarrhö, Dyspepsie; Schlaflosigkeit, Somnolenz, Erschöpfung; Schwindel, Tremor, Muskelkrämpfe, Verwirrtheit, Depression; Anorexie; Stürze; Synkopen; Harnwegsinfektionen. 5 Selten: Bradykardie, vereinzelt AV-Blockierungen, Hypotension; Krampfanfälle; Aggression, Agitation, Halluzinationen; gastrointestinale Blutungen, Dysphagie. 5 Gastrointestinale Nebenwirkungen treten dosisabhängig insbesondere zu Beginn der Behandlung und während der Titrationsphase, andere Nebenwirkungen (z. B. zentral, kardiovaskulär, respiratorisch) häufiger während der Erhaltungstherapie und ohne Dosisabhängigkeit auf; gastrointestinale Nebenwirkungen sind etwas seltener als bei Rivastigmin. Kontraindikationen 5 Überempfindlichkeit gegen das Präparat oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels. 5 Schwere Leber- und/oder Niereninsuffizienz. 5 Relative Kontraindikationen: vorbestehende bradykarde Herzrhythmusstörungen, Sick-Sinus-Syndrom, supraventrikuläre Erregungsleitungsstörungen, Asthma bronchiale oder andere obstruktive Lungenerkrankungen. Patienten mit erhöhtem Risiko zur Bildung peptischer Ulzera. ! Vorsicht bei vorbestehenden bradykarden Herzrhythmusstörungen,

supraventrikulären Erregungsleitungsstörungen, Asthma bronchiale oder obstruktiven Lungenerkrankungen. Keine Gabe bei schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz.

Interaktionen 5 Pharmakokinetisch: Interaktionen mit Inhibitoren des CYP 2D6 wie Paroxetin oder CYP 3A4 wie Ketoconazol oder Erythromycin gehen mit geringfügig erhöhten Galantamin-Serumkonzentrationen einher (7 Kap. 16). Daher ist bei diesen Komedikationen Vorsicht geboten. Verzögerte, aber nicht verringerte Absorption durch gleichzeitige Nah-

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Kapitel 6 · Antidementiva

rungsaufnahme. Die Einnahme zu den Mahlzeiten wird empfohlen, um cholinomimetische Nebenwirkungen zu minimieren. 5 Pharmakodynamische Interaktionen mit Cholinomimetika, β-Rezeptorenblockern und depolarisierenden Muskelrelaxanzien vom Succinylcholin-Typ möglich. Bewertung Erfüllt die Kriterien zum Wirksamkeitsnachweis bei leichter bis mittelschwerer DAT. Verbesserung der BPSD. Aus offenen Langzeitstudien gehen Hinweise auf eine über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 4 Jahren anhaltende Verlangsamung der Symptomprogression hervor. Retardpräparation mit Möglichkeit der Einmalgabe. Ginkgo biloba

Nootropikum

Dougink 3000 (Duopharm)

Ginkgodilat (Sandoz)

Gingiloba (1A Pharma)

Ginkopur (Spitzner)

Gingium (Hexal)

Isoginkgo (Merck dura)

Gingobeta (betapharm)

Kaveri (Lichtwer)

Gingopret (Bionorica)

Rökan (Spitzner)

Gingko-Isis (Alpharma-Isis)

SE Ginkgo (Spitzner)

Ginkgo Stada (Stada)

Tebonin (Schwabe)

Ginkgobil ratiopharm (ratiopharm)

Dosierung Die Dosierung hängt von der Art des Präparates ab. Da die Präparate in ihrer genauen Zusammensetzung sehr unterschiedlich sind, gleichzeitig aber unklar ist, welche Einzelsubstanz der Ginkgoflavonglykoside und Terpinoide für die Wirkung verantwortlich ist, wurde auf die genaue Präparatecharakterisierung an dieser Stelle verzichtet. Das Extrakt aus Ginkgo biloba wird »Egb 761« genannt, seine über 60 Bestandteile sind zu ca. 95% bekannt, Dosierung zwischen 120 und 240 mg/Tagz. Bewertung Obwohl jetzt eine positive randomisierte Studie vorliegt, ist der Wirksamkeitsnachweis nicht ausreichend und die Verordnung von Gingko biloba als Antidementivum(z) nicht zu empfehlen.

443

6.6 · Präparate

6

! Unter Gingko-biloba-Extrakten kann es in Kombination mit Gerin-

nungshemmern zu Blutungen kommen; eine gezielte Gerinnungsanamnese erscheint sinnvoll.

Memantine N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA-) Rezeptorantagonist Axura (Merz Pharmaceuticals) Tbl. 10 mg (50, 100 Tbl.) Lsg. 10 mg/g (20 Trpf.) Lsg. (50, 100 g Lsg.)

Ebixa (Lundbeck) Tbl. 10 mg (50, 100 Tbl.) Lsg. 10 mg/g (20 Trpf.) Lsg. (50, 100 g Lsg.)

Pharmakodynamik 5 Spannungsabhängiger, nicht kompetitiver NMDA-Rezeptor-Antagonist mittlerer Affinität. Memantine blockiert die Wirkung pathologisch erhöhter tonischer Konzentrationen von Glutamat, die zu neuronalen Funktionsstörungen führen können. Pharmakokinetik 5 t½=60–100h; Tmax=3–8 h; absolute Bioverfügbarkeit von ca. 100%; Plasmaproteinbindung ca. 45%. 5 Kein durch Cytochrom P450 katalysierter Metabolismus. Hauptmetabolite (N-3,5-Dimethyl-Gludantan und 1-Nitroso-3,5-Dimethyl-Adamantan) ohne NMDA-antagonistische Wirkung. 5 Elimination fast ausschließlich renal (>99%), bei mittelschweren Nierenfunktionsstörungen Reduzierung der Dosis erforderlich. 5 Reduktion der renalen Eliminationsrate von Memantine um das 7- bis 9fache bei alkalischem Urin (pH>8). 5 Plasmakonzentration: 7–159 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Mittelschwere bis schwere Demenz bei Alzheimer-Krankheit (DAT)z. 5 Wirksam auch bei der VD; Hinweise auf Wirksamkeit bei leichter DAT. 5 Eine Studie zeigt einen zusätzlichen signifikanten Nutzen von Memantine als »Add-on«-Medikament bei mit Donepezil vorbehandelten Patienten mit mittelschwerer bis schwerer DAT. 5 Absicherung der Diagnose durch einen in der Behandlung von Demenzen erfahrenen Arzt.

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Kapitel 6 · Antidementiva

Dosierung 5 Beginn mit 5 mg/Tag als Einmalgabe am Morgen für 7 Tage, ab der 2. Behandlungswoche 10 mg/Tag verteilt auf 2 Einnahmezeitpunkte; im Folgenden wöchentliche Steigerung um 5 mg/Tag bis zum Erreichen der empfohlenen Erhaltungsdosis von 20 mg/Tagz in 2 Einzeldosen ab der 4. Behandlungswoche. 5 Dosisanpassung bei Nierenfunktionsstörungen. Nebenwirkungen 5 Insgesamt gering. 5 Häufig: Kopfschmerzen, Schläfrigkeit, Schwindel; Obstipation. 5 Gelegentlich: Müdigkeit, Erbrechen, Verwirrtheit, Halluzinationen. 5 Sehr selten: Krampfanfälle. Kontraindikationen 5 Überempfindlichkeit gegen das Präparat oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels. 5 Relative Kontraindikationen: schwere Nierenfunktionsstörungen, Patienten mit Epilepsie, Krampfanfällen in der Anamnese oder erhöhter cerebraler Anfallsbereitschaft. ! Bei Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen muss die

Dosis auf 10 mg/Tag reduziert werden; für schwere Nierenfunktionsstörungen sind keine Angaben verfügbar. Eine Alkalisierung des Urins (z. B. Einnahme größerer Mengen von Antazida, Nahrungsumstellungen) kann die renale Eliminationsrate vermindern.

Interaktionen 5 Dopaminerge Substanzen und Anticholinergika (möglicherweise verstärkte Wirkung), Barbiturate und Antipsychotika (Wirkabschwächung), Dantrolen und Baclofen (Änderung der Wirkung), ggf. Dosisanpassung erforderlich. 5 Amantadin, Ketamin (mögliche Verstärkung zentraler Nebenwirkungen durch additiven Effekt auf NMDA-Rezeptoren). 5 Arzneimittel wie Cimetidin, Ranitidin, Procainamid, die das gleiche renale Kationentransportsystem benutzen (potenzielle Erhöhung der Plasmaspiegel). 5 Hydrochlorothiazid (verringerte Ausscheidung von Hydrochlorothiazid).

445

6.6 · Präparate

6

5 Antazida, Natriumbikarbonat, Carboanhydrasehemmer: erhöhte Plasmaspiegel von Memantine aufgrund einer verminderten renalen Eliminationsrate bei Alkalisierung des Urins möglich. Bewertung Erfüllt die Kriterien zum Wirksamkeitsnachweis bei mittelschwerer bis schwerer DAT. Möglicherweise als Kombinationsbehandlung mit AChE-I bei mittelschwerer bis schwerer DAT sinnvoll. Verbesserung der BPSD. Nicergolin Ergobel (Kwizda) Nicergobeta (betapharm) nicergolin von ct (ct-Arzneimittel)

Nootropikum Nicergolin-ratiopharm (ratiopharm) Nicerium (Hexal)

Nicergolin-neuraxpharm (neuraxpharm)

Dosierung 5 20–60 mg/Tagz, bei Besserungstendenz Reduktion auf die Zieldosis von 15–20 mg/Tag. Falls Serumkreatinin >2 mg/dl, einschleichender Beginn mit 5–10 mg/Tag auf 2–3 Einnahmezeitpunkte verteilt. Parenterale Gabe möglich. Bewertung Kein überzeugender Wirksamkeitsnachweis als Antidementivum(z). Nur bei VD Mittel der zweiten Wahl (. Abb. 6.1). Nimodipin Nimodipin HEXAL (Hexal) Tbl. 30 mg (30, 60, 120 Tbl.)

Nootropikum Nimotop (Bayer Vital) Tbl. 30 mg (30, 60, 100 Tbl.)

NIMODIPIN-ISIS (Alpharma-Isis) Tbl. 30 mg (30, 60, 100 Tbl.)

Dosierung 5 Standarddosierung für psychiatrische Indikationen 3-mal 30 mg/Tagz; einschleichender Beginn.

446

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Kapitel 6 · Antidementiva

Bewertung In einer offenen Studie zur VD war die Kombination aus Nimodipin und ASS Rivastigmin unterlegen. Positive Ergebnisse zeigten sich in der Behandlung der VD in einer placebokontrollierten Studie. Kein überzeugender Wirksamkeitsnachweis als Antidementivum(z). Nur bei VD Mittel der zweiten Wahl (. Abb. 6.1). Piracetam Avigilen (Riemser)

Piracetam AL (Aliud Pharma)

Cerepar N (Merckle)

Piracetam-ELBE-MED (Schöning Berlin)

Nootrop (UCB ) Normabrain (UCB)

7 8 9

Nootropikum

Piracebral (Hexal/NeuroHexal)

Piracetam-neuraxpharm (neuraxpharm)

piracetam von ct (ct-Arzneimittel)

Piracetam-ratiopharm (ratiopharm)

Piracetam 800 Verla (Verla)

Piracetam RPh (Rodleben)

Piracetam Stada (Stada)

Piracetam Sandoz (Sandoz)

Piracetrop 1200 (Holsten Pharma)

Sinapsan (Rodleben/Vedim)

10

Piracetam AbZ (AbZ-Pharma)

11

Dosierung 5 Beginn mit 3-mal 800 mg/Tag oral, maximal 4,8 g/Tagz . Bei leichter Niereninsuffizienz (Serumkreatinin bis 3 mg/dl) Dosishalbierung, bei schwerer (Serumkreatinin >3 mg/dl) Viertelung der Dosis.

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Bewertung Aufgrund des fehlenden Wirksamkeitsnachweises ist Piracetam als Antidementivum(z) nicht zu empfehlen. Es gibt allerdings außerhalb der psychiatrischen Pharmakopsychiatrie eine Indikation bei postanoxischen hirnorganischen Syndromen; bei Myoklonien unterschiedlicher Genese ist es auch in i.v.-Dosen bis zu 16 g/Tag wirksam.

6.6 · Präparate

447

Pyritinol

6

Nootropikum

Encephabol (Merck) Drg. 100 mg, 200 mg (Encephabol-forte 200) (50, 100 Drg.)

Dosierung 5 Empfohlene Dosis 3-mal 200 mg/Tagz oral. Bewertung Aufgrund des fehlenden Wirksamkeitsnachweises ist Pyritinol als Antidementivum(z) nicht zu empfehlen. Rivastigmin Azetylcholinesterasehemmer Exelon (Novartis Pharma) Kps. 1,5; 3; 4,5; 6 mg (56, 112 Kps.) Lsg. 2 mg = 1 ml (50, 120 ml)

Pharmakodynamik 5 »Pseudoirreversibler« Azetylcholinesterasehemmer mit hirnregionaler Selektivität (Kortex und Hippokampus). Zusätzlich Hemmung der Butyrylcholinesterase. Trotz kurzer Plasmahalbwertszeit (1 h) wird die Azetylcholinesterase über einen Zeitraum von bis zu 10 h gehemmt. Pharmakokinetik 5 t½=0,6–2 h; Tmax=1 h; Wirkdauer im Gehirn ca. 10 h, Bioverfügbarkeit ca. 36%; Plasmaproteinbindung 40%. 5 Metabolisierung durch die Azetylcholinesterase. Das Enzym wird carbamyliert und mit einer t½ von mehreren Stunden wieder hydrolysiert, sodass es ohne Neusynthese regeneriert (»pseudoirreversible« Hemmung). Der decarbamylierte Metabolit des Rivastigmins wird schnell und fast vollständig über die Niere ausgeschieden (95% innerhalb von 24 h). 5 Nahezu keine Beteiligung des CYP-Systems. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Leichte bis mittelschwere Demenz bei Alzheimer-Krankheit (DAT)z.

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Kapitel 6 · Antidementiva

5 Leichte bis mittelschwere Demenz bei idiopathischer Parkinson-Krankheit (PDD) z. 5 Wirksam auch bei schwerer DAT. 5 Für die Wirksamkeit bei VD und DLB gibt es Hinweise. 5 Erste Hinweise für eine Verbesserung der BPSD bei FTD. 5 Bei Agitation im Rahmen einer DAT war Rivastigmin in einer Studie nicht wirksam. 5 Keine klinisch signifikanten Veränderungen der Routine-Laborparameter. 5 Absicherung der Diagnose durch einen in der Behandlung von Demenzen erfahrenen Arzt. Dosierung 5 Beginn mit 3 mg/Tag verteilt auf 2 Einzeldosen (2-mal 1,5 mg) zu den Mahlzeiten. Dosissteigerung alle 2 Wochen bis zu einer Erhaltungsdosis von 6–12 mg/Tagz verteilt auf zwei Einnahmezeitpunkte. 5 Wenn die Behandlung länger als einige Tage unterbrochen wurde, Wiederbeginn mit 2-mal 1,5 mg und anschließende Dosistitration. 5 Bei Leber- und Nierenfunktionsstörung Dosisanpassung erforderlich (Clearance von Rivastigmin bei eingeschränkter Leberfunktion um etwa 60%, bei eingeschränkter Nierenfunktion um etwa 65% vermindert). Nebenwirkungen 5 Sehr häufig: Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Appetitlosigkeit. 5 Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie; Gewichtsverlust; vermehrtes Schwitzen, Tremor, Unwohlsein, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Somnolenz, Agitiertheit, Verwirrtheit. 5 Gelegentlich: Synkopen; akzidentelle Stürze; Schlaflosigkeit, Depression. 5 Selten: Krampfanfälle; Angina pectoris; Magen- und Duodenalulcera; Hautausschlag. 5 Sehr selten: Halluzinationen; Herzrhythmusstörungen, Bluthochdruck, EPS, Harnwegsinfektionen, gastrointestinale Blutungen. 5 Gastrointestinale Nebenwirkungen treten dosisabhängig, insbesondere zu Beginn der Behandlung und während der Titrationsphase, andere Nebenwirkungen (z. B. zentral, kardiovaskulär, respiratorisch) häufiger während der Erhaltungstherapie und ohne klare Dosisabhängigkeit auf; sie sind häufiger als bei Donepezil.

6.6 · Präparate

449

6

Kontraindikationen 5 Überempfindlichkeit gegen das Präparat oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels. 5 schwere Leberinsuffizienz. 5 Relative Kontraindikationen: Vorbestehende bradykarde Herzrhythmusstörungen, Sick-Sinus-Syndrom, supraventrikuläre Erregungsleitungsstörungen, Asthma bronchiale oder andere obstruktive Lungenerkrankungen. Patienten mit erhöhtem Risiko zur Bildung peptischer Ulzera. ! Vorsicht bei vorbestehenden bradykarden Herzrhythmusstörungen,

supraventrikulären Erregungsleitungsstörungen, Asthma bronchiale oder obstruktiven Lungenerkrankungen. Bei Leber- und Nierenfunktionsstörung Dosisanpassung.

Interaktionen 5 Sehr geringes Interaktionspotenzial, bislang sind keine pharmakokinetischen Interaktionen bekannt. Pharmakodynamische Interaktionen mit Cholinomimetika, β-Rezeptorenblockern und depolarisierenden Muskelrelaxanzien vom Succinylcholin-Typ möglich. Bewertung Erfüllt die Kriterien zum Wirksamkeitsnachweis bei leichter bis mittelschwerer DAT und leichter bis mittelschwerer PDD. Verbesserung der BPSD. Aus offenen Langzeitstudien gehen Hinweise auf eine über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 5 Jahren anhaltende Verlangsamung der Symptomprogression bei der DAT und von bis zu 1 Jahr bei der PDD hervor. Kurze HWZ (vor Operationen wichtig), sehr geringes Interaktionspotential. Nachteil: keine Einmalgabe möglich; häufiger Übelkeit und Erbrechen, verminderte renale Clearance bei mehr als der Hälfte der gerontopsychiatrischen Patienten. Auch als Lösung erhältlich.

373

5

Hypnotika (Antiinsomnika)

5.1

Übersicht

Hypnotika sind schlaferzeugende Pharmaka (syn.: Schlafmittel, Antiinsomnika). Früher gebräuchliche Präparate wie Barbiturate wirken dosisabhängig sedativ, hypnotisch oder narkotisch. Moderne Präparate wie die Benzodiazepinhypnotika und die Non-Benzodiazepinhypnotika führen bei oraler Verabreichung auch in hoher Dosierung nicht zu einer vollständigen Narkose. Ideale Anforderungen an Hypnotika sind: keine Veränderung des physiologischen Schlafs, keine Kumulation, keine Toleranzentwicklung, kein Abhängigkeitspotenzial und keine Lähmung des Atemzentrums bei Überdosierung. Schlafmittel sollen schnell und zuverlässig resorbiert werden und rasch im ZNS anfluten. Die Gruppe der Hypnotika enthält Präparate mit unterschiedlicher Strukturchemie: 5 Benzodiazepinhypnotika, 5 Chloralhydrat (Aldehyd), 5 Diphenhydramin, Doxylamin (Dimethylamine), Promethazin (Phenothiazinderivat), 5 Non-Benzodiazepinhynotika: Zaleplon (Pyrazolopyrimidin), Zolpidem (Imidazopyridin), Zopiclon (Zyklopyrrolon). 5 Andere Substanzen, die bei Schlafstörungen angewandt oder diskutiert werden sind: − Antidepressiva, − Antipsychotika, − Clomethiazol, − Melatonin, − Tryptophan, − Phytopharmaka und Homöopathika. 5 Barbiturate oder Monoureide (Cabromal, Bromisoval) sind als Hypnotika nicht mehr gebräuchlich.

374

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Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

Diagnostisches Vorgehen 5 Die Klassifikation der Schlafstörungen nach ICD-10 erfolgt in nichtorganische und organische Schlafstörungen. Bei den nichtorganischen Schlafstörungen werden Dyssomnien (Störung des Einschlafens oder des Durchschlafens oder vermehrte Schläfrigkeit) und Parasomnien (Störungen von Arousal und Stadienwechsel) unterschieden. Zu den organischen Schlafstörungen zählen u. a. das Schlaf-Apnoe-Syndrom, die Narkolepsie und das Kleine-Levin-Syndrom (7 Kap. 10). 5 Ein Drittel der erwachsenen Bevölkerung berichtet über zumindest gelegentliche Schlafstörungen. Als überdauernd oder deutlich beeinträchtigend werden Schlafstörungen bei ca. 10% der Bevölkerung angegeben (im Alter zunehmend). Häufig bestehen Tendenzen zur Chronifizierung; damit geht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Depression einher. 5 In den letzten Jahren rückt der Terminus »nichterholsamer Schlaf« in den Vordergrund. Oft stehen neben der Schlaflosigkeit (Insomnie) auch Störungen der Tagesbefindlichkeit und der Funktionsfähigkeit im Vordergrund. Die Einführung des übergeordneten Begriffs »nichterholsamer Schlaf« hebt dann allerdings die alten Einteilungen zur Schlafstörung auf; Insomnie und Hypersomnie können nun unter einem Begriff zusammengefasst werden. 5 Vor der Hypnotikaverordnung ist eine genaue Schlafanalyse notwendig: Beschreibung der Ein- und Durchschlafstörungen, Früherwachen, Schlaflänge und Häufigkeit der Schlafunterbrechungen. Dazu können den Patienten Schlaftagebücher (z. B. visuelle Analogskalen abends/ morgens, VIS-A/VIS-M; Schlaffragebogen SF-A) mit nach Hause gegeben werden. Sie sollen über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen geführt werden. Bewährte diagnostische Instrumente zur Erhebung von Schlafstörungen in der Sprechstunde sind das strukturierte Interview für Schlafstörungen (SIS-D), das SLEEP-EVAL und der Schlaffragebogen-B (SFB). Schlafstörungen treten auf: 5 als Begleitsymptomatik von organischen Erkrankungen (z. B. neurodegenerative Erkrankungen, Herz- oder Lungenerkrankungen, maligne Erkrankungen, chronische Infektionen), 5 bei Schmerzsyndromen, 5 bei nahezu allen psychiatrischen Erkrankungen (. Tab. 5.1), 5 bei psychischen Stressoren, 5 bei umgebungsbedingten Stressoren (Lärmbelastung, Schichtarbeit, Jetlag),

5

375

5.1 · Übersicht

. Tab. 5.1 Beeinträchtigungen des Schlafs bei psychiatrischen Störungen Störungsbild

Störung der Schlafkontinuität

Tiefschlafreduktion

REM-SchlafEnthemmung

Affektive Erkrankungen

+++

++

++

Schizophrenien

+++

+++ (besonders Stadium 4)

+

Angsterkrankungen

+

–

–

Demenzen

+++

+++

–

Alkoholabhängigkeit

++

+++

+

+++ bei fast allen Patienten vorhanden; ++ bei ca. 50% aller Patienten vorhanden; + bei ca. 25% aller Patienten vorhanden; – bisher nicht berichtet.

5 bei körperlichen Belastungen, 5 durch Medikationseffekte: Sympathomimetika, Theophyllin, Schilddrüsenhormonpräparate, Steroidbehandlung, stimulierende Substanzen (Koffein und synthetische Substanzen, z. B. Amphetamine, Ecstasy), Antibiotika (z. B. Gyrasehemmer), Nootropika (z. B. Piracetam), Antihypertensiva (z. B. β-Rezeptorenblocker), Diuretika, Alkohol und andere Rauschmittel, 5 als Primäre Insomnie, u. a. auch aufgrund konstitutiver Faktoren. Neurobiologie der Schlafstörungen 5 Patienten mit Insomnien weisen zu etwa 35% eine positive Familienanamnese für Schlafstörungen auf. Auch für spezifische Störungen wie Albträume, Schlafwandeln, das Kleine-Levin-Syndrom oder die Narkolepsie gibt es klare Hinweise auf eine genetische Komponente. 5 Schlafregulierende Substanzen haben einen besonderen Einfluss auf NonREM- und REM-Schlafepisoden. Es wird angenommen, dass insbesondere monoaminerge »REM-off«- und cholinerge »REM-on«Neurone zu diesem zyklischen Verlauf beitragen. Einschlafphasen sind vermutlich an sinkende Entladungsraten sertonerger und noradrenerger Neurone gekoppelt.

376

Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

12

5 Das hyptothalamisch-hypophysär-adrenale (HHA-)System stellt das wichtigste stressadaptive System dar, welches Anforderungen, die von innen oder außen auf den Organismus einwirken, begegnet. Es unterliegt einem komplexen Regulationsgefüge, das gleichermaßen von zentralnervösen wie peripheren Faktoren beeinflusst wird. Das hypothalamische Kortikotropin-Releasinghormon (CRH) stimuliert zusammen mit Vasopressin die hypophysäre Adrenokortikotropin(ACTH)-Sekretion, welches seinerseits die Ausschüttung von Kortisol aus der Nebennierenrinde bewirkt. Relativ häufig kommen bei Schlafstörungen eine Verminderung des Tiefschlafanteils und eine verkürzte REM-Latenz vor. Da das Growth-hormone-Releasinghormon (GHRH) tiefschlaffördernd wirkt, CRH dagegen den Tiefschlaf unterdrückt, spielt möglicherweise eine Störung der Balance zwischen der Aktivität des HHS-(hyptothalamisch-hypophysär-somatrop) und des HHA-Systems mit einer Unterfunktion des HHS- und einer Überfunktion des HHA-Systems für die Genese von Schlafstörungen eine bedeutsame Rolle, insbesondere bei Schlafstörungen von Depressiven. Zudem wird angenommen, dass viele hypothalamische Neurone, an denen GHRH wirkt, GABAerg sind. Experimentelle Untersuchungen zeigen, dass die Gabe von CRH-1-Rezeptorantagonisten bei Patienten mit einer Depression zu einem Anstieg des Tiefschlafs führte. Ähnlich wie bei Patienten mit Depressionen wurden auch bei Patienten mit primären Insomnien erhöhte nächtliche Cortisolspiegel beschrieben. Die multifaktorielle Regulierung des Schlafes wird in biologischer Hinsicht weiterhin durch eine Vielzahl schlaffördernder Substanzen unterschiedlicher Natur (Prostaglandine, Cytokine, Neuropeptide, biogene Amine) beeinflusst. U.a. sind dabei Adenosin und Orexine (syn.: Hypocretine 7 Kap. 10.2.2, Narkolepsie) von besonderer Bedeutung.

13

5.2

14

Benzodiazepinhypnotika und Non-Benzodiazepinhypnotika: Pyrazolopyrimidin- (Zaleplon), Imidazopyridin- (Zolpidem) und Zyklopyrrolon-Gruppen (Zopiclon) 5 Alle Substanzen dieser Gruppe binden an eine spezifische Benzodiazepinbindungsstelle des GABAA-Rezeptors und führen zu einer Affinitätssteigerung des Rezeptors für GABA und zu einer Frequenzsteigerung der Rezeptorkanalöffnung. Die in der Regel inhibitorische Wirkung von GABA im ZNS wird verstärkt. Es existiert jedoch kein

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15 16 17

Wirkmechanismen

5.2 · Wirkmechanismen

377

5

direkter Agonismus zum Rezeptor. Die als Hypnotika gebräuchlichen Benzodiazepine vermitteln ihre Wirkung hauptsächlich über die Untereinheit-α1-enthaltenden GABAA-Rezeptoren (dazu ausführlich 7 Kap. 4.2). Klinisch wirken Benzodiazepine anxiolytisch, sedierend bis hypnotisch, muskelrelaxierend und antikonvulsiv. Eine strenge Abgrenzung zwischen den eher hypnotischen zu den eher anxiolytisch wirkenden Benzodiazepinen ist nicht immer möglich. 5 Im Vergleich zu den Benzodiazepinhypnotika sind bei den Non-Benzodiazepinhypnotika (Zaleplon, Zolpidem, Zopiclon) keine grundsätzlichen qualitativen pharmakologischen Unterschiede zu erwarten, da beide Gruppen einen ähnlichen Angriffspunkt am GABAA-Rezeptorkomplex haben. Zolpidem weist eine gewisse Präferenz für GABAARezeptoren mit α1-Untereinheiten auf. 5 Die Bezeichnung »Non-Benzodiazepinhypnotika« bezieht sich auf die strukturchemischen Charakteristika und weniger auf den Wirkmechanismus; als Gruppenbezeichnung wird auch der Begriff »Benzodiazepinrezeptoragonisten« (BRA) benutzt. Diese Substanzen lassen sich von Benzodiazepinen vom Rezeptor verdrängen und können durch Flumazenil antagonisiert werden. Chloralhydrat (Aldehyd) Wirksamer Metabolit ist 2,2,2-Trichloroethanol. Angriffspunkt ist der GABAA-Rezeptorkomplex mit Verstärkung der GABA-Wirkung; die NMDA-induzierte intrazelluläre Ca2+-Erhöhung wird inhibiert. Diphenhydramin, Doxylamin (Dimethylethylamin), Promethazin (Phenothiazinderivat) Diphenhydramin und Doxylamin mit H1-antihistaminerger und anticholinerger Wirkung. Promethazin zusätzlich mit adrenolytischen und schwach antiserotonergen Eigenschaften. Antidepressiva Vermittlung der schlafinduzierenden Wirkung vorwiegend über 5-HT2 und H1-antagonistische Eigenschaften, z. T. auch über Blockade der α1-adrenergen Rezeptoren. Antipsychotika Vermittlung der schlafinduzierenden Wirkung vorwiegend über 5-HT2 und H1-antagonistische Eigenschaften, z. T. auch über Blockade der α1-adrenergen Rezeptoren.

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Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

Clomethiazol Clomethiazol (7 Kap. 7) wirkt wie die Benzodiazepine über eine Verstärkung der inhibitorischen Neurotransmitter (GABA, Glycin). Melatonin Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytryptamin) wird in der Zirbeldrüse aus Serotonin gebildet. Die Synthese schwankt in Abhängigkeit von der Tageszeit. Im Verlauf der Nacht kommt es zu einem deutlichen Anstieg der Synthese und Ausschüttung von Melatonin. Die Tagesperiodik wird über den Lichteinfall im Auge geregelt. Im Gehirn wirkt Melatonin über Melatoninrezeptoren (MT1–MT2), G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (im Nucleus suprachiasmaticus). Tryptophan L-Tryptophan gehört zu den Aminpräkursoren des Serotonins. Die Gabe von L-Tryptophan führt zur verbesserten Aktivität des für die Serotoninsynthese unerlässlichen Enzyms L-Tryptophan-Hydroxylase. Phytopharmaka und Homöopathika Im deutschsprachigen Raum werden relativ häufig Phytopharmaka als Schlafmittel verordnet. In der Regel handelt es sich dabei um Baldrian (Valeriana officinalis), Melisse (Melissa officinalis), Hopfen (Humulus lupulus), Passionsblume (Passiflora), Hafer (Avena sativa) sowie Kombinationen dieser Stoffe. Der genaue Wirkmechanismus ist wenig untersucht. Valepotriate (chemisch: unstabile Triesterverbindungen) erscheinen als wirksamer Bestandteil vieler Baldrianpräparate. Es wird eine Interaktion mit dem GABAA-Rezeptorkomplex angenommen.

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Veränderungen von Schlaf-EEG-Parametern unter Hypnotika 5 Benzodiazepine − Einschlaflatenz verkürzt, Gesamtschlafzeit verlängert − Zunahme von Stadium 2 und Schlafspindeln, zugleich Abnahme des Tiefschlafes (Stadium 3 und 4) und des Stadiums 1 − REM-Suppression mit Abnahme des REM-Anteils und Verlängerung der REM-Latenz − Nach Absetzen oft REM-Rebound-Phänomene 6

5.3 · Allgemeine Therapieprinzipien

379

5

5 Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon − Einschlaflatenz verkürzt, Gesamtschlafzeit verlängert − Polysomnographisch wurde sowohl vermehrter als auch verminderter Tiefschlaf gefunden − REM-Schlaf ähnlich beeinflusst wie durch kurzwirksame Benzodiazepinhypnotika 5 Chloralhydrat − Kaum Beeinflussung der Schlafphasen, insbesondere der REMPhasen bei Dosen bis zu 1000 mg, bei höherer Dosierung deutliche Beeinflussung des normalen Schlafmusters

5.3

Allgemeine Therapieprinzipien

5 Hypnotika sollen prinzipiell erst nach Ausschöpfen anderer Therapiemöglichkeiten gegeben werden. Die Grunderkrankungen sollen zunächst behandelt werden (7 Kap. 5.1). 5 Bei Suizidalität oder Schlafstörungen im Rahmen von akuten Psychosen oder anderen schweren psychischen Erkrankungen sind Hypnotika vorübergehend auch in höheren Dosen indiziert. Schlafmittel sollten möglichst nicht für längere Zeiträume, d. h. für nicht mehr als 4 Wochen, verordnet werden. Bei intermittierenden Schlafstörungen ist die Einnahme von Hypnotika in 4–6 Nächten/ Monat vertretbar. Es sollte mit einer niedrigen Dosis begonnen werden. Diese Richtlinien gelten unabhängig von der Wahl des Hypnotikums. 5 Bei der sog. »low-dose dependence« (oder auch »therapeutic-dosedependence«), d. h. einer Abhängigkeit bei Langzeiteinnahme üblicher, therapeutisch verordneter Dosen, die auch bei der Verordnung von Benzodiazepinanxiolytika bekannt ist, muss nach Absetzen mit protrahiert zunehmenden Entzugserscheinungen über Wochen gerechnet werden. 5 Die Kombination verschiedener Hypnotika und/oder Benzodiazepine sollte vermieden werden.

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Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

Spezielle Therapiehinweise Benzodiazepinhypnotika 5 Verfügbar sind: Brotizolam, Flunitrazepam, Flurazepam, Loprazolam, Lormetazepam, Nitrazepam, Temazepam und Triazolam. 5 Vorteile der Benzodiazepinhypnotika: − große therapeutische Breite (als Suizidmittel untauglich), − geringe Toleranzentwicklung. 5 Nachteile der Benzodiazepinhypnotika: − Abhängigkeitsrisiko 7 Kap. 4.6.1, − Entzugsrisiko 7 Kap. 4.6.2, − Rebound-Insomnie (vermehrte Schlaflosigkeit oder durch REMRebound verursachte Albträume) nach plötzlichem Absetzen einer länger dauernden Therapie, − Beeinflussung der Schlafarchitektur (7 Kap. 5.2), − Muskelhypotonie und Ataxie, die bei älteren Menschen zu Stürzen führen können. 5 Midazolam (Dormicum®) ist ein schlafinduzierendes Benzodiazepin mit kurzer Wirkungsdauer und den Indikationen der Analgosedierung vor und während diagnostischer und therapeutischer Eingriffe sowie der Prämedikation vor Narkoseeinleitung. Eine Indikation als Hypnotikum in der psychiatrischen Pharmakotherapie besteht nicht (rasche Anflutung, Möglichkeit der i.v.-Gabe und damit potentiell höheres Risiko zur Abhängigkeitsentwicklung (vergleiche Flunitrazepam). Non-Benzodiazepinhypnotika 5 Verfügbar sind: Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon. 5 Klinisch werden bei Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon seltener als bei den Benzodiazepinhypnotika Hang-over-Effekte und Rebound-Phänomene gesehen. Toleranz- und Abhängigkeitsentwicklungen wurden sehr selten in Einzelfällen beobachtet; die Gefahr ist jedoch grundsätzlich gegeben. Tierexperimentelle Daten weisen auf eine fehlende Sensitivitätsänderung am GABAA-Rezeptor selbst nach längerer hoch dosierter Gabe hin. Möglicherweise besteht hierin eine Erklärung für die bisher beobachteten differenten Effekte gegenüber den Benzodiazepinen. Chloralhydrat (7 Kap. 5.2 und Präparat) Diphenhydramin, Doxylamin, Promethazin (7 Kap. 5.2 und Präparat)

17

5.3 · Allgemeine Therapieprinzipien

381

5

Antidepressiva 5 Antidepressiva mit sedierenden Eigenschaften (antihistaminischer und 5-HT2-antagonistischer Wirkung) wirken schlaffördernd. Die abendliche Dosierung bei primärer Insomnie (ohne depressive Störung oder Angststörung) sind: Amitriptylin (25–50 mg), Doxepin (25–100 mg), Maprotilin (25–75 mg), Mirtazapin (7,5–15 mg), Trimipramin (25–50 mg) (7 Kap. 1, Präparate). 5 Bei bestehender Therapie mit einem dieser sedierenden Antidepressiva kann die abendliche Dosis erhöht werden, bei zusätzlicher Verordnung dieser Substanzen zu anderen Antidepressiva ist besonders auf die anticholinergen Nebenwirkungen zu achten. 5 Bei abhängigkeitsgefährdeten Patienten sind Antidepressiva den Benzodiazepinen vorzuziehen, alternativ Antipsychotika. Antipsychotika 5 Initial sedierende Antipsychotika (7 Kap. 3), z. B. Melperon (25– 100 mg), Pipamperon (20–80 mg), Prothipendyl (40–80 mg) und Chlorprothixen (25–150 mg) haben eine schlafinduzierende Wirkung. 5 Auch atypische Antipsychotika (AAP), insbesondere Olanzapin (2,5– 10 mg) und Quetiapin (25–150 mg) eignen sich bei Schlafstörungen. 5 Erhalten Patienten ein Antipsychotikum nicht zur antipsychotischen Behandlung, sondern als Hypnotikum, muss immer berücksichtigt werden, dass Antipsychotika auch in niedrigen Dosen deutliche Nebenwirkungen verursachen können (7 Kap. 3 u. 6). Unter den konventionellen Antipsychotika sind Melperon und Pipamperon aufgrund ihrer geringen antidopaminergen und anticholinergen Wirkung vorzuziehen und eignen sich auch bei älteren Menschen. 5 Bei Patienten, die an einer psychotischen Störung und begleitenden Schlafstörungen leiden, soll zunächst die abendliche Gabe der Antipsychotika erhöht werden. Erst bei Nichtansprechen der Dosierungsumverteilung soll zusätzlich ein herkömmliches Hypnotikum gegeben werden. 5 Clozapin kann in Ausnahmefällen bei schweren Schlafstörungen in einer Dosierung von 12,5–50 mg als »Hypnotikum« gegeben werden, auch wenn keine schizophrene Grunderkrankung vorliegt. Innerhalb der Antipsychotika sollte jedoch, wegen des besonderen Risikoprofils von Clozapin, zunächst ein Versuch mit den o. g. Präparaten erfolgen; es besteht keine Zulassung für diese Indikation. 5 Bei abhängigkeitsgefährdeten Patienten sind Antipsychotika den Benzodiazepinen vorzuziehen, sollten aber erst nach einem Versuch mit Antidepressiva verordnet werden.

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Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

! Viele Antidepressiva und niedrigpotente Antipsychotika zeigen z. T.

ausgeprägte anticholinerge Eigenschaften, bei den AAP sind diese auch nicht auszuschließen, treten allerdings in der Regel nur selten auf. Bei älteren Patienten und Patienten mit organischen Vorerkrankungen kann dies zu erheblichen Komplikationen (u. a. Delir; Rhythmusstörungen; Blasenfunktionsstörungen) führen (7 Kap. 13.2.2 und 13.2.4).

Clomethiazol 5 Grundsätzlich soll Clomethiazol aufgrund des Abhängigkeitsrisikos nicht als Hypnotikum eingesetzt werden. Allenfalls bei schweren, anders nicht behandelbaren Schlafstörungen (z. B. bei geriatrischen Patienten) kann Clomethiazol unter strengster Indikationsabwägung gegeben werden; für diese Indikation gibt es keine Zulassung. Melatonin 5 Es wird vermutet, dass Melatonin, wie auch eine Lichtexposition, zu einer Phasenverschiebung des zirkadianen Rhythmus führt. Exogenes Melatonin verkürzt bei Gesunden die Schlaflatenz und verbessert die Schlafeffizienz. Bei Patienten mit Insomnie soll die Schlafqualität durch Melatonin verbessert werden. Zumeist werden Dosierungen von 0,3–5 mg vor dem Schlafengehen gewählt. Die Effizienz scheint mit dem Alter zu steigen, insbesondere bei niedrigem Melatoninspiegel. 5 Positive Effekte durch Melatonin werden auch bei Patienten mit Alzheimer-Demenz (2,5–10 mg) und zur Unterstützung einer Benzodiazepinentzugsbehandlung gesehen. 5 Es gibt mehrere Untersuchungen, die zeigen, dass bei Jetlag unter 0,5–5 mg Melatonin ein positiver Effekt beobachtet wurde. Einnahmeempfehlung: Erste Dosis am 1. Tag vor dem Zubettgehen in der neuen Zeitzone, dann für 2–5 Tage. Eine neue große Metaanalyse zeigt allerdings nur eine eingeschränkte Wirkung von Melatonin in dieser Indikation. Die Sicherheit in der klinischen Kurzzeitanwendung lässt einen Einzelbehandlungsversuch sinnvoll erscheinen, eine generelle Therapieempfehlung kann nach neuen Erkenntnissen nicht mehr gegeben werden. Auch bei Schichtarbeitern hat sich die anfänglich positive Beurteilung der Melatoningabe relativiert. 5 Ramelteon ist ein neuartiger Melatonin MT1/MT2-Agonist zur Behandlung der primären Insomnie, der sich zur Zeit in Europa in klinischer Phase III Prüfung befindet.

5.3 · Allgemeine Therapieprinzipien

383

5

Tryptophan 5 Die hypnotische Wirkung ist nach kritischer wissenschaftlicher Prüfung als eher gering einzustufen, soll jedoch v. a. bei chronischen Schlafstörungen hilfreich sein und hat offiziellen Zulassungsstatus bei Schlafstörungen (0,5 bis maximal 2 g/Tag, 7 Präparat). > CAVE

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Tryptophan mit MAO-Hemmern kann ein zentrales Serotoninsyndrom auftreten.

Phytopharmaka und Homöopathika 5 Baldrianpräparate haben hauptsächlich sedierende, weniger hypnotische Eigenschaften, aber kein Abhängigkeitspotenzial. Wegen geringer hypnotischer Wirkung, geringer Bioverfügbarkeit, in-vitrozytotoxischen Eigenschaften und fehlenden Therapiestudien sind diese Präparate allenfalls bei leichten Schlafstörungen zu empfehlen. Kombinationspräparate aus pflanzlichen Grundstoffen und herkömmlichen Hypnotika sind nicht empfehlenswert. Verordnung von Hypnotika – Bewertung 1. Für die Kurzzeitanwendung eignen sich Non-Benzodiazepinhypnotika, z. B. Zolpidem, als Mittel der Wahl. 2. Bei zu frühem Erwachen unter Non-Benzodiazepinhypnotika sollte ein länger wirksames Benzodiazepinhypnotikum, z. B Temazepam, gewählt werden. 3. Langwirksame Benzodiazepinhypnotika, wie Flurazepam oder Clonazepam, können zu Hang-over Effekten führen und sollten vermieden werden. 4. Bei bestehender Abhängigkeit und hartnäckigen Schlafstörungen kann ein Antidepressivum oder Antipsychotikum gewählt werden. Der Taperprozess sollte dann erst nach 2 Wochen beginnen. Zu empfehlen sind als Ersatzhypnotika: − Schlafinduzierende Antidepressiva wie z. B. Mirtazapin (ab 7,5 mg) oder Trimipramin (25‒50 mg). Die fehlende Zulassung ist zu beachten. − Ein Hypnotikum mit antihistaminischer Komponente, z. B. Diphenhydramin. 6

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Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

5. Bei lang andauernden sehr schweren Schlafstörungen, ggf. auch bei alkoholkranken Patienten oder Patienten, die langjährig schlafmittelabhängig sind, ist − der Taperprozess mit dem primären Hypnotikum äußerst langsam durchzuführen, − begleitend ein Antidepressivum oder Antipsychotikum einzusetzen, − in einem speziellen Schlafprogramm die Diagnose zu überprüfen, − der Patient einem Programm zum Erlernen von Verhaltensregeln (s. unten) zuzuführen, − eine Psychotherapie oft zwingend nötig.

6 7

5.4

8

Die Schlafstörung (syn.: Insomnie) ist die einzige Indikation für Hypnotika. Sie besteht aus einem Symptomkomplex aus Einschlafverzögerung, Durchschlafstörungen, Früherwachen mit verminderter Erholsamkeit und Störungen der Lebensqualität und Leistungsfähigkeit am Tage. Weitere spezifische Indikationen stellen Jetlag und Schichtarbeit für die Behandlung mit Melatonin dar.

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Indikationen

Benzodiazepinhypnotika und Non-Benzodiazepinhypnotika im Alter und bei organischen Erkrankungen 5 Grundsätzlich sind die gleichen Vorsichtsmaßnahmen und Einschränkungen wie bei Benzodiazepinanxiolytika gültig (7 Kap. 4). Kumulationsneigung aufgrund verschlechterter Clearance, verlangsamter Eliminationskinetik und verändertem Verteilungsvolumen sowie eine erhöhte Sturzneigung aufgrund der Muskelrelaxation und Ataxie bedürfen häufig einer Dosisanpassung. 5 Vor allem bei dementen und verwirrten Patienten sowie Patienten mit organischen Grunderkrankungen ist die Möglichkeit paradoxer Erregungszustände mit Agitiertheit, Schlaflosigkeit und Aggressivität bei der Auswahl der Präparateklasse in Betracht zu ziehen. Ebenso kann es insbesondere bei der Gabe rasch anflutender Benzodiazepine verstärkt zu anterograden Amnesien kommen.

5.5 · Hypnotika und Psychotherapie

5.5

385

5

Hypnotika und Psychotherapie

Nichtmedikamentöse Maßnahmen der Insomniebehandlung 5 Jede medikamentöse Therapie der Insomnie sollte, wenn möglich, erst nach Ausschöpfen nichtpharmakologischer Verfahren begonnen werden. Bei Kombinationsbehandlungen mit pharmakologischen Therapieverfahren besteht die Gefahr, dass die psychotherapeutische Behandlung gegenüber der Pharmakotherapie in den Hintergrund tritt, da der Erfolg im Vergleich verzögert auftritt und der Zeitaufwand für Patient und Therapeut größer ist. 5 Das Grundprinzip nichtpharmakologischer Therapieverfahren zur Verbesserung des Schlafes ist die aktive Einbeziehung des Patienten in die Behandlung. Die nichtpharmakologischen Ansätze haben den Vorteil, dass sie das Krankheitsgeschehen im Vergleich zu pharmakologischen Ansätzen kausal beeinflussen und langfristig wirksam sein können. 5 Die wichtigsten nichtpharmakologischen Therapieverfahren umfassen neben der Aufklärung und Beratung des Patienten zur Schlafhygiene allgemeine verhaltenstherapeutische Techniken und Entspannungsverfahren. 5 Der Vergleich von kombiniert verhaltentherapeutisch/pharmakologischer Behandlung gegenüber den jeweiligen Einzelverfahren kann aufgrund der wenigen vorliegenden Untersuchungen nur vorläufig beurteilt werden. In der Tendenz zeigte sich in klinischen Studien keine Erhöhung in der Effektivität bei der kombinierten Anwendung beider Verfahren, hingegen imponierten bei verhaltenstherapeutischen Maßnahmen noch 6–12 Monate nach Therapieende weiterbestehende Therapieeffekte. Verhaltenstherapeutische Techniken und Entspannungsverfahren 5 Schlafhygiene (s. unten) 5 Stimuluskontrolle (Schlaf nur im Bett) 5 Schlafrestriktion mit Schlafprotokoll 5 Progressive Muskelrelaxation 5 Autogenes Training 5 Paradoxe Intervention 5 Kognitive Fokussierung 5 Gedankenstopp 5 Biofeedback 5 Yoga, Meditation

386

1

Verhaltensregeln der Schlafhygiene 1. Einhalten der individuell notwendigen Schlafmenge: Nach dem Aufwachen nicht im Bett liegen bleiben. Wenn notwendig, Schlafzeit verkürzen. 2. Einhalten regelmäßiger Schlafzeiten: feste Zeiten, um ins Bett zu gehen und um wieder aufzustehen (auch am Wochenende und im Urlaub). 3. Verzicht auf längere Tageschlafepisoden. Eine Regeneration mit einem »Nap« (= Nickerchen) kann jedoch hilfreich sein. Dabei handelt es sich um eine Schlafphase von 15 bis 20 Minuten, die auch zum Stressabbau genutzt werden kann. 4. Angenehme Schlafbedingungen: ca. 17°C, keine Gegenstände, die an Arbeit oder Belastungen erinnern. 5. Ausgeglichene Ernährung: leicht verdauliche Speisen am frühen Abend. 6. Koffeinkarenz: kein Konsum von koffeinhaltigen Getränken (Kaffee, Tee, Cola) nach 17 Uhr. 7. Verzicht auf Appetitzügler. 8. Abendliche Alkohol-1 und Nikotinkarenz. 9. Regelmäßige sportliche Betätigung am Vor- und Nachmittag. 10. Entspannende Abendgestaltung: Keine geistig, emotional oder körperlich belastenden Betätigungen am Abend. 11. Auch am Wochenende oder im Urlaub Beibehaltung des TagNacht-Rhythmus. 12. Individuell ausgerichtete Regelanwendung: Umstellung des Alltags in den Bereichen, in denen er am weitesten von den Empfehlungen abweicht.

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Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

5.6

Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen von Benzodiazepin- und Non-Benzodiazepinhypnotika können auftreten:

15 16 17

1

Internisten weisen in der Mehrzahl auf den kardial-präventiven Effekt von 0,2 g Alkohol bei Männern und 0,1 g bei Frauen hin; der Zusammenhang zwischen diesen relativ niedrigen Dosen und einer Schlafinduktion bzw. Schlafstörung und Abhängigkeitsproblemen wurde aber bisher nicht grundlegend untersucht.

5.7 · Kontraindikationen

387

5

5 Benzodiazepinhypnotika besitzen ein Potenzial zu Toleranz und Abhängigkeit. 5 Die Non-Benzodiazepinhypnotika Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon weisen bisher ein sehr geringeres, aber nicht auszuschließendes Abhängigkeits- und Toleranzrisiko auf. 5 Bei hohen Dosen, besonders bei älteren Patienten, Hang-over-Effekte mit verminderter psychomotorischer Leistungsfähigkeit und Reaktionsbereitschaft (eingeschränkte Verkehrstüchtigkeit). 5 Häufig: Müdigkeit, Schwindel, Koordinationsstörungen (Sturzgefahr auch wegen Muskelrelaxation). 5 Selten: paradoxe Reaktionen mit gesteigerter Aktivität, Reizbarkeit und Wutreaktionen, häufiger bei älteren Patienten zu beobachten; Gewichtszunahme; Libidoverminderung. 5 Nach mehrmonatigem Gebrauch Auftreten von Ataxie, Dysarthrie und allgemeiner muskulärer Schwäche möglich. 5 Bei langfristiger Anwendung können ausgeprägte Antriebsstörungen, Initiativ- und Interesseverlust und mangelnde emotionale Spontaneität auftreten. Eine depressiogene Wirkung von Benzodiazepinen ist nicht nachgewiesen worden. 5.7

Kontraindikationen

Wichtige Kontraindikationen von Benzodiazepin- und Non-Benzodiazepinhypnotika sind: 5 Bekannte Überempfindlichkeit gegen die entsprechende chemische Substanzklasse oder auch gegen andere Inhaltsstoffe der Präparate. 5 Akute Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika- und Psychopharmakaintoxikation. 5 Myasthenia gravis. 5 Relative Kontraindikationen: − Gleichzeitiger Alkoholgenuss, Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit − Drogen-/Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit in der Anamnese − Ataxie 6

388

Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

− Schwere Leber- und Nierenschäden − Chronische Ateminsuffizienz (obstruktive Atemwegserkrankungen), Schlaf-Apnoe-Syndrom − Akutes Winkelblockglaukom ist nach Herstellerangaben für einige Präparate angegeben, jedoch (in Abwesenheit anticholinerger Eigenschaften) pharmakologisch nicht plausibel. Mehrere Untersuchungen fanden den intraokulären Druck unter Benzodiazepintherapie entweder gleich oder aber erniedrigt.

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5.8

Pharmakokinetik und Interaktionen

5.8.1

Pharmakokinetik der Benzodiazepinhypnotika

5 Alle Benzodiazepinhypnotika werden rasch im Magen-Darm-Trakt absorbiert und fluten ausreichend schnell mit wirksamen Konzentrationen im ZNS an. 5 Die Plasmaproteinbindung ist in der Regel hoch (71–99%). 5 Im Rahmen des Phase-I-Metabolismus (7 Kap. 4.8) entstehen vornehmlich durch Hydroxylierung (u. a. mit anschließender Methoxylierung) sowie Desalkylierung Metaboliten z. T. mit eigenständiger Aktivität am Benzodiazepin-Angriffspunkt des GABAA-Rezeptor (. Tab. 5.2). 5 Zum Phase-II-Metabolismus und zu Auswirkungen auf die Anwendung 7 Kap. 4.8. 5 . Tab. 5.2 teilt die Benzodiazepinhypnotika nach ihren Eliminationshalbwertszeiten und Metabolitenverhalten ein. Klinische Hinweise zu den Benzodiazepinhypnotikagruppen (. Tabelle 5.2) 5 Gruppe I und II: Bei zusätzlicher Angstsymptomatik kann ein länger wirksames Benzodiazepin mit tagsüber persistierenden Plasmaspiegeln sinnvoll sein. Entzugssymptome wie Rebound-Insomnie sind bei Benzodiazepinen mit längerer Halbwertszeit nicht direkt nach Absetzen, aber dosisabhängig später zu erwarten. > CAVE

Benzodiazepinhypnotika mit langer oder mittellanger Halbwertszeit und aktiven Metaboliten können nach abendlicher Einnahme zu Hang-over-Effekten mit Müdigkeit, Konzentrationsschwäche und Einschränkungen der Aufmerksamkeit mit verminderter Verkehrs6

389

5.8 · Pharmakokinetik und Interaktionen

. Tab. 5.2 Einteilung der Benzodiazepinhypnotika nach ihren Eliminations-Halbwertszeiten Benzodiazepinhypnotika

Metaboliten

I. Benzodiazepinhypnotika mit langer Halbwertszeit bzw. mit lang wirksamen aktiven Metaboliten: Flurazepam (1–2 h)

Desalkylflurazepam (40–250 h)

»Prodrug«

Hydroxyethylflurazepam (ca. 1–3 h)

IIa. Benzodiazepinhypnotika mit mittellanger Halbwertszeit und aktiven Metaboliten: Flunitrazepam (10–30 h)

Desmethylflunitrazepam (20–30 h) Desmethylhydroxyflunitrazepam

IIb. Benzodiazepinhypnotika mit mittellanger Halbwertszeit ohne aktiven Metaboliten: Nitrazepam (15–30 h) III. Benzodiazepinhypnotika mit kurzer Halbwertszeit und pharmakologisch aktiven, aber kaum relevanten Metaboliten: Brotizolam (4–7 h)

9-Hydroxymethylbrotizolam (ca. 4–7 h) (6-Hydroxymethylbrotizolam)

Loprazolam (6–8 h)

Loprazolam-N-Oxid (4–8 h)

Lormetazepam (8–14 h)

[Lorazepam (8–24 h)]

Temazepam (5–14 h)

[Oxazepam (4–15 h)]

IV. Benzodiazepin-Hypnotika mit ultrakurzer Halbwertszeit und ohne pharmakologisch relevante aktive Metaboliten: Triazolam (1,5–5 h)

[Hydroxytriazolam (2–4 h)]

5

390

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Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

tauglichkeit aufgrund herabgesetzter Reaktionsfähigkeit führen. Kumulationsgefahr besonders bei älteren Patienten und Patienten mit Leber- und Nierenschädigung, vermehrte Nebenwirkungen, besonders Muskelrelaxation und ataktische Störungen (Unfallgefahr mit möglichen Frakturen!).

5 Gruppe III: Hinreichend lange sedativ-hypnotische Wirkung, keine Kumulation bei einmaliger nächtlicher Verabreichung, nur geringe Überhangwirkungen, keine Rebound-Symptomatik in Form von Angstzuständen am nächsten Tag (zu Rebound-Phänomenen nach Absetzen von Benzodiazepinhypnotika 7 Kap. 5.3). 5 Gruppe IV: Für Durchschlafstörungen weniger geeignet. 5.8.2

Pharmakokinetik der Non-Benzodiazepinhypnotika

5 Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon werden schnell resorbiert und erreichen nach ca. 1 h (Zaleplon), 1,5–2 h (Zopiclon) bzw. 2 h (Zolpidem) nach Ingestion maximale Plasmaspiegel (. Tab. 5.3). 5 Mit 45–60% ist die Plasmaproteinbindung von Zaleplon und Zopiclon eher gering, Zolpidem hat eine Bindung von 92%. 5 Der Phase-I-Metabolismus verläuft hauptsächlich über CYP 3A4-Isoenzyme zu nicht (oder nur wenig) aktiven Metaboliten. 5 Die Elimination erfolgt zu 56% (Zolpidem) bis 80% (Zopiclon) renal in Form der Phase-I- und deren glukuronidierten Metaboliten. Pharmakokinetik der übrigen Hypnotika 7 Kap. 5.11, jeweiliges Präparat

12 13

. Tab. 5.3 Einteilung der Non-Benzodiazepinhypnotika nach ihren Eliminationshalbwertszeiten analog zu den Gruppen der Benzodiazepinhypnotika

14

Non-Benzodiazepinhypnotikum mit kurzer Halbwertszeit ohne pharmakologisch relevante aktive Metaboliten:

15

Zopiclon (5 h)

16 17

(Zopiclon-N-Oxid: ca. 4,5 h)

Non-Benzodiazepinhypnotikum mit ultrakurzer Halbwertszeit ohne pharmakologisch aktive Metaboliten: Zaleplon (1 h), Zolpidem (1–3,3 h)

5.8 · Pharmakokinetik und Interaktionen

5.8.3

391

5

Interaktionen

5 Interaktionen der Benzodiazepinpräparate: 7 Kap. 4. 5 Pharmakodynamische Interaktionen ergeben sich für die Gruppen der Benzodiazepin- und Non-Benzodiazepinhypnotika v. a. mit sedierenden Substanzen, insbesondere mit GABAerg wirkenden Präparaten. Weiterhin sind Interaktionen mit Substanzen zu erwarten, die entweder induktorisch (z. B. Rifampicin, Phenytoin) oder inhibierend (z. B. Fluoxetin, Fluvoxamin) auf Cytochrom P-450-Enzyme wirken. Für eine genauere Beschreibung 7 Kap. 4.8.2 und . Tab. 4.2. 5 Mögliche Resorptionsverminderungen sind bei gleichzeitigem Gebrauch von Anticholinergika zu berücksichtigen. Die gleichzeitige Gabe von Metoclopramid kann zu einer verstärkten Absorption von Zopiclon führen. 5 Interaktionen weiterer Hypnotika: . Tab. 5.4, 5.5 und 5.6.

. Tab. 5.4 Interaktionen Chloralhydrat Komedikation

Art der Interaktion

SSRI: Fluoxetin, Fluvoxamin

Verstärkte Sedierung bzw. Nebenwirkungen durch Chloralhydrat möglich

Antikoagulanzien: Warfarin, Phenprocoumon

Verstärkung der Antikoagulanzienwirkung durch Chloralhydrat möglich (Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung)

Furosemid

Bei i.v.-Gabe von Furosemid Nebenwirkungen wie Schwitzen, Hitzewallungen, in Einzelfällen auch erhöhte Blutdruckwerte unter Chloralhydrat möglich

Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe)

Verstärkung der Antidiabetikawirkung durch Chloralhydrat möglich (Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung)

392

1

Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

. Tab. 5.5 Interaktionen Diphenhydramin, Doxylamin Komedikation

Art der Interaktion

Anticholinergika

Verstärkung der anticholinergen Nebenwirkungen möglich

3

Antidepressiva

Verstärkung der anticholinergen Nebenwirkungen möglich, insbesondere Müdigkeit

4

Antipsychotika

Verstärkte Sedierung und/oder anticholinerge Nebenwirkungen bis hin zu Delir möglich (besondere Vorsicht bei Kombination mit Clozapin, Levomepromazin, Thioridazin, Chlorprothixen, Perazin)

2

5 6

. Tab. 5.6. Interaktionen Promethazin

7 8 9 10

Interaktionen Promethazin

Interaktionen Promethazin

Anticholinergika

Verstärkung der anticholinergen Nebenwirkungen möglich

Antihypertonika

Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkungen möglich

Adrenalin

Abschwächung der α-adrenergen Wirkungen von Adrenalin

11

5.9

12

Folgende Routinehinweise beziehen sich auf die Benzodiazepinhypnotika und Non-Benzodiazepinhypnotika:

13 14 15 16 17

Routinehinweise

Routineuntersuchungen von Labor, EKG, EEG sind nicht notwendig. Bei Leber- und Nierenfunktionsstörungen kann die Wirkstoffelimination reduziert sein. 5 Potenzierungsgefahr durch gleichzeitige Einnahme anderer sedierender Pharmaka und Alkohol. 5 Die Patienten sollten auf folgende Risiken hingewiesen werden: − Abhängigkeitsrisiko und mögliche Entzugssymptomatik, − mögliche Einschränkung der Fahrtüchtigkeit (7 Kap. 15), − Risiko in der Schwangerschaft und Stillzeit (7 Kap. 14).

5.11 · Präparate

5.10

393

5

Dosierung und Behandlungsdauer

5 Schlafmittel sollten nicht für längere Zeiträume, d. h. möglichst für nicht mehr als 4 Wochen, verordnet werden. Im Alter ist im Einzelfall eine niedrige Dosierung (wenn sie nicht gesteigert wird) auch über Jahre zu verantworten. 5 Bei intermittierenden Schlafstörungen ist die Einnahme von Hypnotika in 4–6 Nächten/Monat vertretbar. 5 Es sollte möglichst mit einer niedrigen Dosis begonnen werden. 5.11

Präparate2

Brotizolam Thieno-triazolo-1,4-Benzodiazepin Lendormin (Boehringer Ingelheim) Tbl. 0,25 mg (10, 20 Tbl.)

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex). Pharmakokinetik 5 Schnelle Resorption; Bioverfügbarkeit etwa 70%; Tmax=0,8–1 h; t½=4–7 h; bei älteren Patienten 6–9 h. Die Hauptmetaboliten 9-Hydroxymethyl-Brotizolam und 6-Hydroxy-Brotizolam haben der Muttersubstanz vergleichbare Affinitäten zum Rezeptor und Eliminationshalbwertszeiten. Keine Kumulationsgefahr. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Ein- und Durchschlafstörungenz. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 5.9.

2

Bei Generika wurde auf die Angabe der Packungsgröße verzichtet. ‒ Es wird auf die weiterführende und ergänzende Darstellung der Nebenwirkungen und Kontraindikationen für Benzodiazepinhypnotika in 7 Kap. 5.6 bzw. 5.7 und 13 hingewiesen.

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1 2

Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

Dosierung 5 Regeldosis 0,125‒0,25 mgz. Es können auch, v. a. bei älteren Patienten, 0,125 mg ausreichend sein. Nebenwirkungen (7 Kap. 5.6)

3

Kontraindikationen (7 Kap. 5.7)

4

Interaktionen (. Tab. 4.2)

5

Bewertung Wirksames Hypnotikum. Keine Kumulationsneigung.

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Chloralhydrat Trichlor-Ethandiol Chloraldurat 500 (Pohl-Boskamp) Kps. 500 mg (15, 30 Kps.)

Chloraldurat rot (Pohl-Boskamp) Kps. 250 mg (30 Kps.)

Pharmakodynamik 5 Angriffspunkt am GABAA-Rezeptorkomplex, evtl. auch am NMDARezeptor. Pharmakokinetik 5 Schnelle Resorption; orale Bioverfügbarkeit 95%; Tmax=30 min; rasche Umwandlung hauptsächlich in der Leber zum eigentlich aktiven Metaboliten Trichlorethanol (Trichlorethanol, t½=7–9 h); nach Glukuronidierung renale Eliminierung. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Schlafstörungenz. Das über viele Jahre verfügbare und vorwiegend bei Durchschlafstörungen eingesetzte Chloraldurat blau® ist aktuell nicht mehr marketiert. 5 Chloralhydrat hat keine muskelrelaxierende Begleitwirkung. Hierdurch gewinnt das Präparat einen besonderen Stellenwert bei älteren Patienten, die durch Stürze besonders gefährdet sind. 5 Bei wiederholter Einnahme zeigt Chloralhydrat oft schon nach etwa einer Woche u. a. aufgrund einer Enzyminduktion einen deutlichen Wirkungsverlust.

5.11 · Präparate

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5

5 Die therapeutische Breite von Chloralhydrat ist gering. Letale Dosis 6–10 g. Dosierung 5 250–1000 mg als Standarddosierung, maximale Tagesdosis 2 gz. Dosisreduzierung bei Parenchymschädigungen von Leber oder Niere. Nebenwirkungen (7 Kap. 5.6) 5 Häufig: Magen-Darm-Beschwerden (Blähungen, Druckgefühl, Übelkeit, Durchfall) 5 Selten: allergische Reaktionen. 5 Wegen der schleimhautreizenden Wirkung wird Chloralhydrat in Kapselform verabreicht. 5 Kreuztoleranz und Kreuzabhängigkeit u. a. mit Alkohol, Benzodiazepinen und Barbituraten. 5 Abhängigkeitsentwicklungen sind bekannt. Bei plötzlichem Entzug nach längerer Anwendung Auftreten typischer Entzugssyndrome wie bei Benzodiazepinen. Kontraindikationen 5 Akute Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika- und Psychopharmakaintoxikation; Lebererkrankungen, Magen-Darm-Erkrankungen (Gastritis, Ulkusleiden) sowie Nieren- und Herzinsuffizienz, da halogenierte Kohlenwasserstoffe leberschädigend wirken, bei Niereninsuffizienz kumulieren und das Herz bzw. dessen Reizleitungssystem gegen Katecholamine sensibilisieren können. Behandlung mit Antikoagulanzien vom Cumarin-Typ. 5 Abhängigkeitserkrankungen. Interaktionen (. Tab. 5.4) 5 Insbesondere zu beachten: Verstärkung von Antikoagulanzien- und Antidiabetikawirkungen durch Chloralhydrat. Bewertung Traditionell bewährtes Einschlafmittel, aber Mittel der zweiten Wahl. Bei wiederholter Einnahme nimmt die Wirksamkeit ab.

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1 2

Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

Diphenhydramin Dimethylethylamin Betadorm D3 (McNeil)

Moradorm3 (Bouhon)

Dolestan (Krewel Meuselbach)

nervo OPT N3 (Optimed) S. 83 (Chefaro)

5

Dolestan forte (Krewel Meuselbach) Tbl. 25 mg (10, 20 Tbl.) Tbl. 50 mg (10, 20 Tbl.) (Dolestan forte)

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Hevert-Dorm (Hevert) Tbl. 25 mg

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Sediat3 (Pfleger) Sedopretten3 (Schöning-Berlin) Vivinox3 (Mann)

Pharmakodynamik. 5 Vorwiegend H1-antihistaminerge Wirkkomponenten, zudem anticholinerge Eigenschaften. Pharmakokinetik 5 Gute und schnelle Resorption; orale Bioverfügbarkeit etwa 50%; Tmax=ca. 1 h, t½=4–6 h. Überwiegende Metabolisierung in der Leber, hauptsächlich renale Elimination. Längere Anflutungsdauer als bei Benzodiazepinen.

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Indikationen und Behandlungshinweise 5 Ein- und Durchschlafstörungenz. 5 Schlafinduzierende Wirkung geringer als bei Benzodiazepinhypnotika.

13

Dosierung 5 Einzeldosis 50 mg, Tageshöchstdosis 100 mgz.

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Nebenwirkungen (7 Kap. 5.6) 5 Häufig: Benommenheit, Schwindel; Konzentrationsstörungen; Muskelschwäche. 5 Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen; Änderungen des Blutbildes; cholestatischer Ikterus; paradoxe Reaktionen (Ruhelosigkeit, Nervosität, Erregung).

3

Alle Generika: Tbl. 50 mg.

5.11 · Präparate

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5

5 Anticholinerge Wirkungskomponenten (Mundtrockenheit, Obstipation) erhöhen die Toxizität und komplizieren das Vergiftungsbild. 5 Die Anwendung zusammen mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln kann zu verstärkter Müdigkeit führen. Kontraindikationen 5 Akute Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika- und Psychopharmakaintoxikation; Engwinkelglaukom, Harnverhalten; Epilepsien; angeborenes langes QT-Syndrom, koronare Herzkrankheit, Arrhythmien. Interaktionen (. Tab. 5.5) 5 Wegen seiner anticholinergen Wirkung sollte Diphenhydramin nicht mit Anticholinergika kombiniert werden. Ebenso darf es nicht mit MAO-Hemmern kombiniert werden, da sich dabei eine lebensbedrohliche Darmlähmung, Harnverhalt und eine Funktionseinschränkung der Atmung entwickeln kann. Bewertung Wirksames Schlafmittel, aber geringer wirksam als Benzodiazepinhypnotika. Hohe Nebenwirkungs- und Interaktionsrisikoquote. Keine Abhängigkeit im engeren Sinne bekannt. Freiverkäuflich im Handel. Gefahr bei Überdosierung und Intoxikationen in suizidaler Absicht. Doxylamin Dimethylethylamin Gittalun Trinktabletten (Boehringer-Ingelheim) Brausetbl. 25 mg (10, 20 Tbl.) Hoggar N (Stada) Tbl. 25 mg

Mereprine Sirup (Cassella-med) Lsg. 6,25 mg=5 ml SchlafTabs ratiopharm (ratiopharm) Tbl. 25 mg

Sedaplus Filmtabletten (Rosen Pharma) Sedaplus Saft (Rosen Pharma) Tbl. 25 mg Saft 25 mg=10 ml Saft

Pharmakodynamik 5 Vorwiegend H1-antihistaminerge Wirkkomponenten, zudem anticholinerge Eigenschaften (etwas geringer ausgeprägt als bei Diphenhydramin).

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Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

Pharmakokinetik 5 Gute und schnelle Resorption; orale Bioverfügbarkeit 100%; Tmax=ca. 1–2 h; t½=8–10 h. Überwiegende Metabolisierung in der Leber durch NDemethylierung und N-Acetylierung; hauptsächlich renale Elimination. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Ein- und Durchschlafstörungenz. Schlafinduzierende Wirkung geringer als bei Benzodiazepinhypnotika. Dosierung 5 Einzeldosis 25 mg, Tageshöchstdosis 50 mgz. Nebenwirkungen 5 Häufig: Benommenheit, Schwindel; Konzentrationsstörungen; Muskelschwäche. 5 Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen; Änderungen des Blutbildes; cholestatischer Ikterus; paradoxe Reaktionen (Ruhelosigkeit, Nervosität, Erregung). 5 Anticholinerge Wirkungskomponenten (Mundtrockenheit, Obstipation) erhöhen die Toxizität und komplizieren das Vergiftungsbild. Die anticholinerge Wirkkomponente ist etwas geringer ausgeprägt als bei Diphenhydramin. 5 Die Anwendung zusammen mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln kann zu verstärkter Müdigkeit führen. Kontraindikationen 5 Akute Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika- und Psychopharmakaintoxikation; Engwinkelglaukom, Harnverhalten; Epilepsien. Interaktionen (. Tab. 5.5) 5 Wegen seiner anticholinergen Wirkung sollte Doxylamin nicht mit Anticholinergika kombiniert werden. Risiko von paralytischem Ileus, Harnretention oder Glaukomanfall. Ebenso sollte Doxylamin nicht mit MAO-Hemmern kombiniert werden, weil diese Kombination zu einer Atemdepression führen kann.

5.11 · Präparate

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5

Bewertung Wirksames Schlafmittel, aber geringer wirksam als Benzodiazepinhypnotika. Hohes Nebenwirkungs- und Interaktionsrisiko. Keine Abhängigkeit im engeren Sinne bekannt. Freiverkäuflich im Handel. Gefahr bei Überdosierung und Intoxikationen in suizidaler Absicht. Flunitrazepam 1,4-Benzodiazepin Fluni 1–1 A Pharma4 (1 A Pharma) Flunibeta

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Fluninoc4

(Neuro Hexal)

(betapharm)

Flunitrazepam-neuraxpharm4 (neuraxpharm)

Flunitrazepam-ratiopharm4 (ratiopharm) Rohypnol (Roche) Tbl. 1 mg (10, 20 Tbl.) Amp. 2 mg/1 ml (5 Amp.) BtmVV

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex). Flunitrazepam ist die fluorierte und N-methylierte Analogsubstanz zu Nitrazepam. Durch die Substituenten wird eine Wirkungsverstärkung mittels einer erhöhten Affinität der Substanz zum Rezeptor erreicht. Pharmakokinetik 5 Rasche und fast vollständige Resorption; orale Bioverfügbarkeit 80–90%; Tmax=0,75–2h; t½=10–30 h; Metabolisierung durch CYP2C19 und CYP3A4 mit Bildung zahlreicher Metaboliten; der aktive Metabolit Desmethylflunitrazepam hat eine Eliminationshalbwertszeit von 20–30 h. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Ein- und Durchschlafstörungenz. 5 Aufgrund der langen Halbwertszeiten sind Kumulationsentwicklungen und Hang-over-Effekte insbesondere bei älteren Patienten möglich.

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Alle Generika: Tbl. 1 mg.

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Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

5 Die parenterale Applikationsform findet v. a. in der Anästhesiologie Verwendung und darf i.v. nur langsam unter Kontrolle der kardiorespirativen Funktionen injiziert werden. 5 Die parenterale Applikationsform wurde wegen Missbrauchs durch (meist Opiat-) Abhängige der BtmVV unterstellt. Gründe für den vermehrten Gebrauch von Flunitrazepam im Vergleich zu anderen Benzodiazepinhypnotika unter Opiatabhängigen gibt es nicht. Eine mögliche Erklärung liegt in der hohen und rasch eintretenden Wirksamkeit. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 5.9. Dosierung 5 Ambulant 0,5–2 mg; stationär höchstens 4 mgz. Nebenwirkungen (7 Kap. 5.6)

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Kontraindikationen (7 Kap. 5.7) Interaktionen (. Tab. 4.2) 5 Bei Kombination mit Medikamenten, die CYP 3A4 hemmen (z. B. Ketoconazol, Ritonavir oder Nefazodon), wird der Abbau von Flunitrazepam verzögert (. Tab. 16.5) und die Wirkung verlängert. Flunitrazepam und Buprenorphin sollten nicht kombiniert werden, da es Berichte über plötzliche Todesfälle unter dieser Kombination gibt. Bewertung Hochwirksames, jedoch aufgrund langer Halbwertszeit und erhöhtem Risiko für Hang-over-Effekt und Kumulationsgefahr nur eingeschränkt empfehlenswertes Hypnotikum. Hohes Interaktionsrisiko. Flurazepam 1,4-Benzodiazepin Dalmadorm (ICN) Tbl. 30 mg (20 Tbl.)

Staurodorm Neu (Dolorgiet) Tbl. 27,42 mg (20 Tbl.)

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex).

5.11 · Präparate

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5

Pharmakokinetik 5 Flurazepam ist eine Prodrug und wird nahezu vollständig resorbiert. Es wird rasch zu den aktiven Metaboliten Hydroxyethylflurazepam und Flurazepamaldehyd und mittelschnell zu Desalkylflurazepam verstoffwechselt. Hydroxyethyl- oder Aldehydmetaboliten akkumulieren nicht. Desalkylflurazepam akkumuliert jedoch entsprechend seiner langen Halbwertszeit von 40–250 h langsam und erreicht nach mehreren Tagen Steady-state-Konzentrationen. Tmax=1–3 h (Flurazepam) und 0,5–96 h (Metabolite). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Ein- und Durchschlafstörungenz. 5 Aufgrund der ausgeprägten Kumulation der aktiven Substanz Desalkylflurazepam können nach wiederholter Gabe Sedierungseffekte und andere Benzodiazepinnebenwirkungen während des Tages auftreten. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 5.9. Dosierung 5 Ambulant 15–30 mg; stationär bis zu 60 mgz. Nebenwirkungen (7 Kap. 5.6) Kontraindikationen (7 Kap. 5.7) Interaktionen (. Tab. 4.2) Bewertung Hochwirksames Hypnotikum; aufgrund langer Halbwertszeit erhöhtes Risiko für Hang-over-Effekte und Kumulationsgefahr, deshalb nur eingeschränkt empfehlenswert. Loprazolam Imidazolo-1,4-Benzodiazepin Sonin (Merck) Tbl. 1 mg (20 Tbl.)

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Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex). Pharmakokinetik 5 Orale Bioverfügbarkeit ca. 80%; Tmax=ca. 2,5 h; t½=6–8 h; bei älteren Patienten kann sie bis zu 20 h ansteigen. Piperazin-N-Oxid als Hauptmetabolit des Loprazolam hat etwa die Hälfte der pharmakologischen Aktivität der Muttersubstanz. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Ein- und Durchschlafstörungenz. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 5.9. Dosierung 5 1–2 mgz. Bei älteren Patienten Beginn mit 0,5 mg. Nebenwirkungen (7 Kap. 5.6) Kontraindikationen (7 Kap. 5.7)

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Interaktionen (. Tab. 4.2) Bewertung Wirksames Hypnotikum. Kumulationsneigung bei älteren Patienten. Lormetazepam 1,4-Benzodiazepin

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Ergocalm (Teofarma) Tbl. 1, 2 mg (Ergocalm Tabs)

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Loretam (ICN) Kps. 1, 2 mg

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Lormetazepam AL (Aliud Pharma) Tbl. 1, 2 mg

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Lormetazepam-ratiopharm (ratiopharm) Tbl. 0,5, 1, 2 mg Noctamid (Schering/Asche Chiesi) Tbl. 0,5, 1, 2 mg (10, 20 Tbl.)

5.11 · Präparate

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5

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex). Sehr hohe Affinität zum Benzodiazepinrezeptor, vergleichbar mit der von Lorazepam oder Flunitrazepam. Pharmakokinetik 5 Orale Bioverfügbarkeit 73-88%; Tmax=2 h; t½=8–15 h. Lormetazepam hat keine klinisch relevanten aktiven Metaboliten. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Ein- und Durchschlafstörungenz. 5 Aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeit kaum Kumulationsneigung, Hang-over-Effekte bei höherer Dosierung verstärkt möglich. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 5.9. Dosierung 5 Ambulant 0,5–1 mg; stationär 1–2 mgz. Nebenwirkungen (7 Kap. 5.6) Kontraindikationen (7 Kap. 5.7) Interaktionen (. Tab. 4.2) Bewertung Wirksames Hypnotikum. Keine Kumulationsneigung.

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Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

Nitrazepam 1,4-Benzodiazepin Dormalon Nitrazepam (Pharma Wernigerode) Tbl. 5 mg Trpf. 5 mg=35 Trpf.

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Dormo-Puren (Alpharma-Isis) Tbl. 5 mg

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Eatan N (Desitin) Tbl. 10 mg

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imeson (Taurus-Pharma) Tbl. 5 mg

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Mogadan (ICN) Tbl. 5 mg (20 Tbl.) Nitrazepam AL (Aliud Pharma) Tbl. 5, 10 mg Nitrazepam-neuraxpharm (neuraxpharm) Tbl. 5, 10 mg Novanox (Pfleger) Tbl. 5, 10 mg (Novanox forte) Radedorm (AWD) Tbl. 5 mg

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex). Pharmakokinetik 5 Die Bioverfügbarkeit schwankt bei oraler Gabe zwischen 54 und 98%; Tmax=0,5–2 h; t½=15–30 h; Nitrazepam ist Substrat von CYP2D6 und CYP3A4; seine beiden Metaboliten weisen keine nennenswerte pharmakologische Aktivität auf. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Ein- und Durchschlafstörungenz. 5 Aufgrund der mittellangen Halbwertszeit muss mit Hang-over-Effekten und Kumulationsneigung nach wiederholter Gabe gerechnet werden. 5 Nitrazepam wird teilweise auch als Antiepileptikum (z. B. bei BNSKrämpfen) eingesetzt. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 5.9. Dosierung 5 Ambulant 2,5–10 mg; stationär bis höchstens 20 mgz. Bei älteren Patienten sollte eine Dosis von 5 mg möglichst nicht überschritten werden.

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Nebenwirkungen (7 Kap. 5.6) Kontraindikationen (7 Kap. 5.7) Interaktionen (. Tab. 4.2) 5 Bei Kombination mit Probenecid kann es durch Hemmung der Glucuronidierung zu einer verminderten Elimination von Nitrazepam mit Wirkverstärkung kommen. Bewertung Wirksames Hypnotikum; im Vergleich zu Flunitrazepam und Flurazepam kürzere Halbwertszeit, jedoch bei höherer Dosierung Risiko von Hangover-Effekten. Promethazin Phenothiazinderivat Atosil (Bayer Vital) Tbl. 25 mg (20, 50, 100 Tbl.) Trpf. 20 mg=20 Trpf.=1 ml (30, 50, 100 ml) Amp. 50 mg/2 ml (5 Amp.) Closin (Combustin) Drg. 10, 25 mg Trpf. 5 mg=1 ml

Proneurin 25 (Hexal) Drg. 25 mg Prothazin (Rodleben) Tbl. 25 mg Amp. 50 mg/2 ml Prothazin liquidum (Pharma Wernigerode) Lsg. 20 mg=1 ml

Promethazin-neuraxpharm (neuraxpharm) Drg. 10, 25, 50, 100 mg Lsg. 20 mg=20 Trpf.=1 ml Amp. 50 mg/2 ml

Pharmakodynamik 5 Vorwiegend H1-antihistaminerge Wirkkomponenten, zusätzlich anticholinerge, adrenolytische und schwach antiserotonerge Eigenschaften. Keine antipsychotischen Eigenschaften.

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Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

Pharmakokinetik 5 Schnelle und nahezu vollständige Resorption, aber geringe Bioverfügbarkeit wegen eines ausgeprägten First-pass-Metabolismus; Tmax=1,5– 3 h; t½=10–12 h. Metabolisierung durch CYP2D6; keine pharmakologisch aktiven Metaboliten. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Zur Sedierung bei akuten Erregungs- und Unruhezuständen im Rahmen psychiatrischer Grunderkrankungenz. Bei Schlafstörungenz und Erbrechenz, wenn andere Therapiemöglichkeiten nicht durchführbar sind oder nicht erfolgreich waren. 5 Bei i.v.-Injektion sind Venenwandreizung, Thrombophlebitiden bis hin zu Nekrosen möglich. Vorsicht bei Thrombolysetherapie. 5 Da Phenothiazinderivate eine höhere Nebenwirkungsrate haben, sind Routineuntersuchungen entsprechend 7 Kap. 3 zu empfehlen. Dosierung 5 Zu Beginn 25 mg zur Nacht, bei Bedarf Dosierungserhöhung auf 2×25 bis 4×25 mg/Tag. Bei schweren Unruhe- und Erregungszuständen kurzfristige Steigerung auf 200 mg/Tagz möglich. Nebenwirkungen 5 Häufig: Mundtrockenheit; orthostatische Kreislaufprobleme. 5 Gelegentlich: Störungen der Hämatopoese; Akkommodationsstörungen; Hautreaktionen, Photosensibilisierung; sexuelle Funktionsstörungen. Kontraindikationen 5 Akute Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika- und Psychopharmakaintoxikationen, Harnverhalt, Engwinkelglaukom. 5 Relative Kontraindikationen: Prostatahypertrophie; Leber- und Nierenerkrankungen; Leukopenie und andere Erkrankungen des hämatopoetischen Systems; epileptische Anfälle. Interaktionen 5 Promethazin ist Substrat und Inhibitor von CYP 2D6. Bei Medikamenten, die Substrate von CYP 2D6 sind (7 Kap. 16), können unter Kombination mit Promethazin die Plasmakonzentrationen ansteigen. Wirkverstärkung von Antihypertonika; Abschwächung der α-adrenergen Wirkung von Adrenalin.

5.11 · Präparate

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Bewertung Wirksames Hypnotikum, schwächer wirksam als Benzodiazepinhypnotika. Therapeutische Breite geringer als bei Benzodiazepinhypnotika. Keine antipsychotische Wirksamkeit. Routineuntersuchungen entsprechend der Gruppe der Phenothiazine notwendig. Interaktionsrisiko. Temazepam 1,4-Benzodiazepin Norkotral Thema (Desitin) Kps. 20 mg

Pronervon T (Scheffer) Kps. 10 mg, 20 mg

Planum (Pharmacia) Kps. 10 mg (10, 20, 30 Kps.) Planum mite 20 mg (10, 20, 30 Kps.)

temazep von ct (ct-Arzneimittel) Kps. 10, 20 mg

Remestan (ICN) Kps. 10 mg (10, 20 Kps.) Remestan mite 20 mg (10, 20 Kps.)

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex). Pharmakokinetik 5 Orale Bioverfügbarkeit 90-100%; Tmax=ca. 1 h; t½=5–14 h. Temazepam hat keine klinisch relevanten aktiven Metaboliten. Kaum Kumulationsrisiko. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Ein- und Durchschlafstörungenz. 5 Hang-over-Effekte nur bei höherer Dosierung. 5 Temazepam kann bei mehrmaliger Gabe in geringer Dosierung auch als Anxiolytikum verwendet werden. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 5.9. Dosierung 5 Ambulant 10 bis höchstens 40 mg; stationär bis 60 mgz. Als Anxiolytikum kann Temazepam in einer Dosis von 2- bis 3-mal 10 mg gegeben werden.

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Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

Nebenwirkungen (7 Kap. 5.6) Kontraindikationen (7 Kap. 5.7)

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Interaktionen (. Tab. 4.2) 5 Keine Einschränkung des Abbaus von Temazepam bei Hepatopathien. Bewertung Wirksames Hypnotikum. Keine Kumulationsneigung. Triazolam Triazolobenzodiazepin Halcion (Pfizer) Tbl. 0,125 mg (7, 10, 14 Tbl.) (Halcion mite) 0,25 mg (7,10, 14 Tbl.)

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex). Pharmakokinetik 5 Tmax=0,7–2,4 h; t½=1,5–5 h. Metabolisierung durch CYP3A4; Metaboliten tragen kaum zur klinischen Wirkung bei. Keine Kumulationsgefahr.

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Indikationen und Behandlungshinweise 5 Einschlafstörungenz. 5 Hang-over-Effekte nur bei höheren Dosen. 5 Am Morgen kann nach abendlicher Gabe erhöhte Ängstlichkeit und Unruhe als Rebound-Phänomen beobachtet werden. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 5.9.

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Dosierung 5 0,125–0,25 mgz.

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Nebenwirkungen (7 Kap. 5.6) 5 Vorwiegend zu Beginn der Behandlung Verwirrtheit, Ataxie, Schwindel und Doppelbilder.

5.11 · Präparate

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5 Gelegentlich: Hautreaktionen, gastrointestinale Störungen und Veränderungen der Libido. 5 Selten: Schlafwandeln, Gangunsicherheit und Synkopen. 5 Nutzen-Risiko-Verhältnis daher ungünstiger als bei anderen Benzodiazepinhypnotika. Kontraindikationen (7 Kap. 5.7) Interaktionen (. Tab. 4.2) 5 Bei Kombination mit CYP-3A4-Inhibitoren (. Tab. 16.5) ist mit Wirkverlängerung zu rechnen. 5 Bei Kombination mit Ritonavir oder Clarithromycin wird der Abbau von Triazolam erheblich verzögert (Hemmung von CYP 3A4). Die Eliminationshalbwertszeit von Triazolam verlängert sich von 3 auf 41 h. Bewertung Wirksames Hypnotikum. Einschlafmittel. Als Durchschlafmittel nicht geeignet. Höhere Nebenwirkungsrate als bei anderen Benzodiazepinhypnotika, daher nur bedingt empfehlenswert. Interaktionsrisiko. Tryptophan Serotoninpräkursor Ardeytropin (Ardeypharm) Tbl. 500 mg Kalma (NIDDApharm) Tbl. 500 mg (20, 50, 100 Tbl.)

L-Tryptophan-ratiopharm (ratiopharm) Tbl. 500 mg

Pharmakodynamik 5 Die essenzielle Aminosäure L-Tryptophan wird zu Serotonin umgewandelt. Die pharmakologische Wirkung soll über eine erhöhte Serotoninverfügbarkeit erzielt werden. Pharmakokinetik 5 Tmax=1–2 h; zunächst linearer Abfall der Konzentration über 2–5 h, danach exponentieller Abfall; 85% Plasmaproteinbindung. 5 Abbau in der Leber zum renal eliminierbaren Kynurenin zu 95%. Peripherer Abbau zu Serotonin zu 2,5% sowie Permeabilität von zentralem Tryptophan über die Blut-Hirn-Schranke zu 2,5%.

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Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

Indikationen und Behandlungshinweise 5 Ein- und Durchschlafstörungenz. 5 Der Nachweis für die Wirksamkeit bei Depressionen ist nicht erbracht. Dosierung 5 Bei Schlafstörungen: 500–1000 mg (maximal 2000 mgz) am Abend. Nebenwirkungen 5 Häufig: in höherer Dosierung Schwindel, Übelkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit. 5 Gelegentlich: Blutdrucksteigerung möglich. 5 Selten: Lichtempfindlichkeit. Kontraindikationen 5 Akute Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika- und Psychopharmakaintoxikation. 5 Leber- und Nierenerkrankungen. 5 Karzinoidsyndrom; Kombination mit SSRI, MAOH, Clomipramin und Venlafaxin (Gefahr des zentralen Serotoninsyndroms, 7 Kap. 12.7.2). Interaktionen 5 Zentrales Serotoninsyndrom möglich bei Medikamenten mit serotoninrückaufnahmehemmender Wirkung (s. oben) 5 Wirkverstärkung durch Carbamazepin; Verminderung durch Phenytoin. 5 Gelegentlich gesteigertes sexuelles Verlangen, und EPS bei Komedikation mit Benzodiazepinen und Phenothiazinen. Bewertung Geringe hypnotische Potenz, kann bei Behandlung von chronischen Schlafstörungen unterstützend eingesetzt werden. Zaleplon Pyrazolopyrimidin Sonata (Wyeth) Kps. 5, 10 mg (14 Kps.)

5.11 · Präparate

411

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex). Zaleplon ist ein selektiver Agonist an GABAA-Rezeptoren, die eine α1-Untereinheit enthalten. Pharmakokinetik 5 Rasche Resorption; orale Bioverfügbarkeit etwa 30%; Tmax=1,1 h; t½=1 h. Vorwiegend hepatische Metabolisierung mit Beteiligung von CYP3A4, bei Leberinsuffizienz Verlängerung der Halbwertszeit möglich. Die beiden Hauptmetaboliten 5-Oxo-Zaleplon und 5-Oxo-Desethylzaleplon sind vermutlich pharmakologisch inaktiv. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Einschlafstörungenz. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 5.9. Dosierung 5 Empfohlene Dosis für Erwachsene 10 mgz, für ältere Patienten 5 mg/Tag. Die tägliche Gesamtdosis sollte 10 mg nicht überschreiten. Möglichst 1 h vor Einnahme keine Nahrungsaufnahme mehr, um die Schlafinduktion zu erleichtern. Nebenwirkungen 5 Unter Zaleplon können alle die den Benzodiazepinen eigenen Nebenwirkungen auftreten (7 Kap. 5.6). 5 Häufig: Amnesie, Dysmenorrhö. 5 Gelegentlich: Appetitlosigkeit; Lichtempfindlichkeit; Koordinationsstörung, Verwirrtheit, verändertes Sehvermögen. 5 Tagessedierung mit Benommenheit, Müdigkeit und eingeschränktem Reaktionsvermögen sind aufgrund der pharmakokinetischen Daten nur selten zu erwarten. 5 Mögliche Hang-over-Effekte, Rebound-Phänomene und Abhängigkeitsentwicklungen sind – ähnlich wie bei Zolpidem und Zopiclon – bisher sehr viel seltener beobachtet worden als bei den Benzodiazepinhypnotika.

5

412

1 2 3 4 5 6

Kontraindikationen (7 Kap. 5.7) Interaktionen 5 Änderungen der Plasmakonzentration sind zu erwarten bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die das Leberenyzm CYP 3A3/4 beeinflussen (7 Kap. 16). Cimetidin verursachte einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Zaleplon um 85%, Erythromycin von 34%. Bewertung Bei der Kürze der Eliminationshalbwertszeit von 1 h und einer Dauer der sedierenden Wirkung von ca. 4 h ist eine Indikation nur für Einschlafstörungen gegeben. Zolpidem Imidazopyridin

7 8 9 10

Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

zodormdura5 (Merck dura) Zoldem6

(Neuro Hexal)

Bikalm (ALTANA) Tbl. 10 mg (10, 20 Tbl.) Stilnox (Sanofi-Synthelabo) Tbl. 10 mg (10, 20 Tbl.)

Zolpidem-ratiopharm5 (ratiopharm) Zolpidem real5 (Dolorgiet) Zolpidem Stada5 (Stada) Zolpidem Sandoz5 (Sandoz) Zolpi-Q6 (Juta Pharma/Q-Pharm)

11

Zolpidem beta6 (betapharm)

12

Zolpidem-neuraxpharm5 (neuropharm)

Zolpidem von ct5 (ct-Arzneimittel)

Zolpi-Lich6 (Lichtenstein)

Zolpinox 6(Krewel-Meuselbach)

13 14 15

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex). Präferenz für Rezeptoren, die α1-Untereinheiten enthalten.

16 5

17

Zolpidem TAD6 (TAD pharma

6

Alle Generika: Tbl. 5, 10 mg. Alle Generika: Tbl. 10 mg.

5.11 · Präparate

413

5

Pharmakokinetik 5 Orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 70%; Tmax=ca. 2 h; t½=1–3,5 h, bei Leberinsuffizienz deutlich verlängert auf ca. 10 h. Extensiver Abbau mit Beteiligung von CYP3A4 zu pharmakologisch nicht aktiven Metaboliten. Kein Kumulationsrisiko. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Ein- und Durchschlafstörungenz. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 5.9. Dosierung 5 Regeldosis 10 mg, Gaben bis zu 20 mg/Tagz sind möglich. Bei eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion und bei alten Patienten 5– 10 mg. Möglichst 1 h vor Einnahme keine Nahrungsaufnahme mehr, um die Schlafinduktion zu erleichtern. Nebenwirkungen 5 Prinzipiell können unter Zolpidem alle die den Benzodiazepinen eigenen Nebenwirkungen auftreten (7 Kap. 5.6). 5 Bei hoher Dosierung: Tagessedierung, Benommenheit, eingeschränktes Reaktionsvermögen. Kopfschmerzen, Übelkeit und Schwindel. 5 Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen. 5 Selten: Hautreaktionen, Abnahme der Libido. 5 In Einzelfällen: visuelle Wahrnehmungsstörungen und in höherer Dosierung (20 mg zur Nacht) anterograde Amnesie. 5 Hang-over-Effekte, Rebound-Phänomene und Abhängigkeitsentwicklungen bisher sehr viel seltener beobachtet als bei Benzodiazepinhypnotika. Kontraindikationen (7 Kap. 5.7) Interaktionen (7 Kap. 16) Bewertung Wirksames Hypnotikum. Alternative zu Benzodiazepinhypnotika, Abhängigkeitsentwicklungen bisher sehr viel seltener beobachtet, jedoch grundsätzlich Risiko vorhanden.

414

1 2 3

Kapitel 5 · Hypnotika (Antiinsomnika)

Zopiclon Zyklopyrrolon espa-dorm7 (esparma)

Zopiclon beta7 (betapharm)

Optidorm8

ZopiclonLich7 (Lichtenstein)

(Dolorgiet)

Somnosam8 (Hormosan)

4 5 6

Ximovan (Aventis Pharma) Tbl. 7,5 mg (10, 20 Tbl.) Zodurat7

(Pohl-Boskamp)

Zop7 (Hexal) Zopicalm7 (Temmler Pharma

Zopiclon-neuraxpharm8 (neuraxpharm) Zopiclon-ratiopharm8 (ratiopharm) Zopiclon Stada7 (Stada) Zopiclon Sandoz8 (Sandoz) Zopiclon TAD7 (TAD Pharma)

7

zopiclodura7 (Merck dura)

8

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA -Rezeptorkomplex). Präferenz für Rezeptoren, die α1-Untereinheiten enthalten.

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Zopi-Puren7 (Alpharma-Isis)

Pharmakokinetik 5 Rasche Resorption; Tmax=1,5–2 h; t½=ca. 5 h, bei Leberinsuffizienz Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit auf 8–11 h möglich. Der Hauptmetabolit Zopiclon-N-Oxid ist nur wenig pharmakologisch aktiv. Keine Kumulationsneigung. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Ein- und Durchschlafstörungenz. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 5.9.

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17

8

Alle Generika: Tbl. 7,5 mg. Alle Generika: Tbl. 3,75; 7,5 mg.

5.11 · Präparate

415

5

Dosierung 5 Regeldosis 7,5 mg, bis zu 15 mg/Tagz möglich. Bei älteren Patienten mit Leberschädigung oder Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen nur bis 3,75 mg. Möglichst 1 h vor Einnahme keine Nahrungsaufnahme mehr, um die Schlafinduktion zu erleichtern. Nebenwirkungen 5 Prinzipiell können unter Zopiclon alle die den Benzodiazepinen eigenen Nebenwirkungen auftreten (7 Kap. 5.6). 5 Besonders bei hoher Dosierung kann es zu Tagessedierung mit Benommenheit, Müdigkeit, eingeschränktem Reaktionsvermögen und Gedächtnisstörungen kommen. 5 Häufig: bitterer bis metallischer Geschmack. 5 Selten: Störungen des Magen-Darm-Traktes, Hautreaktionen. 5 Sehr selten: moderat erhöhte Transaminase- und/oder alkalische Phosphatase-Serumwerte. 5 Hang-over-Effekte, Rebound-Phänomene und Abhängigkeitsentwicklungen bisher sehr viel seltener beobachtet als bei Benzodiazepinhypnotika. Kontraindikationen (7 Kap. 5.7) Interaktionen (7 Kap. 16) Bewertung Wirksames Hypnotikum. Alternative zu Benzodiazepinhypnotika. Abhängigkeitsentwicklungen sehr viel seltener beobachtet, jedoch grundsätzlich Risiko vorhanden.

327

4

Anxiolytika

4.1

Übersicht

Anxiolytika sind angstlösende Substanzen. Benzodiazepine sind darunter die wichtigste Gruppe. Sie haben einen anxiolytischen und sedierenden Effekt; deswegen werden sie auch als Tranquilizer bezeichnet. Der zusätzlich schlafinduzierende, muskelrelaxierende und antikonvulsive Effekt ist in der Psychopharmakotherapie nicht regelhaft erwünscht. Anxiolytika, wie z. B. Buspiron oder β-Rezeptorenblocker, sind in üblicher Dosierung nicht sedierend. Anxiolytika finden in der Pharmakopsychiatrie häufig Einsatz als Begleitmedikation (z. B. neben Antidepressiva oder Antipsychotika). Verschiedene Gruppen bzw. Substanzen innerhalb der Anxiolytika unterscheiden sich sowohl hinsichtlich der strukturchemischen Eigenschaften als auch des Wirkprinzips: 5 Benzodiazepine, 5 Buspiron (Gruppe der Azapirone), 5 Hydroxyzin (Gruppe der Diphenylmethanderivate), 5 Opipramol (Piperazinylderivat), 5 Pregabalin (Antiepileptikum, Derivat der Hexansäure), 5 Aus folgenden Substanzgruppen werden die anxiolytischen Eigenschaften genutzt: − β-Rezeptorenblocker, − Antidepressiva 7 Kap. 1, − Antipsychotika 7 Kap. 3. 4.2

Wirkmechanismen

Benzodiazepine Hauptwirkort der Benzodiazepine ist der GABAA-Rezeptor. Dieser ionotrope Rezeptor führt bei der weitaus überwiegenden Mehrzahl der adulten Neurone nach Aktivierung durch GABA (γ-Aminobutyrat) zu einem in die Zelle gerichteten Cl-Einstrom und somit zu einer Hyperpolarisation. Die

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Kapitel 4 · Anxiolytika

Aktivierbarkeit des Neurons ist dann vermindert. GABA ist der wichtigste, zumeist inhibitorisch wirkende Neurotransmitter im ZNS. Benzodiazepine wirken über eine spezifische Benzodiazepinbindungsstelle modulatorisch auf die Rezeptoreigenschaften. Durch die Bindung von Benzodiazepinen erhöht sich die Affinität des Rezeptors zu GABA und damit die Frequenz der Kanalöffnung. Im Gegensatz zu Barbituraten können Benzodiazepine auch in hohen Dosen nicht als direkte GABAA-Agonisten wirken, wodurch sich die hohe Anwendungs- und Intoxikationssicherheit erklärt. Die GABAA-Rezeptoren sind als Pentamer verschiedener Untereinheiten und deren Varianten (hauptsächlich: α1–6; β1–3; γ1–3; δ) zusammengesetzt, zumeist nach dem Schema 2αi2βj1γk. Daraus ergeben sich mannigfaltige Rezeptorvariationen sowohl für GABA als auch für Benzodiazepine mit verschiedenen pharmakologischen Profilen, Häufigkeiten und topographischen Verteilungen. Während γ-Einheiten für eine Benzodiazepinwirkung notwendig sind, scheinen die α-Einheiten die Potenz und Effektivität der einzelnen Benzodiazepine zu bestimmen. Es gibt tierexperimentelle Hinweise, dass die anxiolytischen Effekte primär durch α2- und/oder α3- enthaltende Rezeptoren, die sedativen Eigenschaften (und anterograden Amnesien) dagegen durch α1- und die muskelrelaxierende Wirkungen durch α2- und α3-Rezeptoren vermittelt werden. Eine differenzielle Wirkung von Benzodiazepinen an GABAA-Rezeptoren wird z. T. durch eine einzelne Aminosäure bestimmt. So ist z. B. die Aminosäure Histidin in der Position 101 in der α1Untereinheit dafür verantwortlich, dass Benzodiazepine die Wirkung von GABA verstärken können, während die Aminosäure Arginin in der Position 101 in der α6-Untereinheit dazu führt, dass Benzodiazepine an α6-enthaltenen GABAA-Rezeptoren die Wirkung von GABA abschwächen. Buspiron Buspiron gehört zur Gruppe der Azapirone und wirkt als vollständiger Agonist an präsynaptischen 5-HT1A-Autorezeptoren und somit inhibitorisch auf Ausschüttung und Synthese von Serotonin. Postsynaptisch soll Buspiron als partieller Agonist an 5-HT1A-Rezeptoren einen direkten serotonergen Effekt besitzen. Weiterhin werden antagonistische Eigenschaften am präsynaptischen D2-Rezeptor postuliert. Der aktive Metabolit 1-Phenyl-Piperazin (1-PP) beeinflusst ebenfalls das Serotonin-System und besitzt zusätzlich aufgrund eines präsynaptischen α2-antagonistischen Effekts noradrenerge Effekte (keine Wirkung am GABAA-Rezeptor). Der anxiolytische Effekt ist am ehesten durch die Summe der komplexen Wirkungen zu erklären.

4.2 · Wirkmechanismen

329

4

Hydroxyzin Das Diphenylmethanderivat Hydroxyzin hat eine H1-antihistaminerge, zudem adrenolytische und anticholinerge Wirkung. Opipramol Trotz einer trizyklischen Struktur zeigt Opipramol in therapeutischen Dosen keine Rückaufnahmehemmung für biogene Amine. Es finden sich antagonistische Effekte am 5-HT2-, H1- sowie am D2-Rezeptor bei erhöhtem Dopaminumsatz. Opipramol ist ein starker Ligand an σ1- und σ2-Rezeptoren. Die sedativen Eigenschaften sind auf die antihistaminerge Wirkung zurückzuführen, die Ursache der anxiolytischen Wirkung ist unklar. Pregabalin Pregabalin ist ein lipophiles GABA-Analog, das ursprünglich als Antikonvulsivum entwickelt wurde und jetzt bei GAD und sozialer Phobie zugelassen wurde (7 Präparat). β-Rezeptorenblocker β-Rezeptorenblocker, z. B. Propranolol oder Atenolol, vermindern β-adrenerg vermittelte somatische Symptome der Angst (Schwitzen, Tremor, kardiovaskuläre und Magen-Darm-Beschwerden). Neue pharmakologische Ansätze Neue Arzneimittel mit anxiolytischer Wirkweise kommen aus der Gruppe der Azapirone wie Gepiron, Ipsapiron und das Buspiron-Analogon MM199. Sie wirken wie Buspiron vorwiegend als 5-HT1A-Agonisten. Der vollständige 5HT1A-Agonist Flesinoxan führte bei der Panikstörung allerdings zu einer Verschlechterung. 5 Nichtselektive, partielle GABAA -Agonisten wie Pagoclon haben Teileffekte bei der Panikstörung ohne Absetzschwierigkeiten. Bretazenil und Imidazenil sind weitere Substanzen aus dieser Gruppe. 5 Für die Antikonvulsiva Gabapentin, Vigabatrin, Levetiracetam und Tiagabin gibt es erste Hinweise für eine anxiolytische Wirkung (z. B. bei GAD und sozialer Phobie). Gabapentin eignet sich möglicherweise auch zur Augmentation von SSRI bei der sozialen Phobie. Experimentelle Untersuchungen weisen darauf hin, dass eine selektive Erhöhung endogener GABA, z. B. durch selektiv GABA-erge Antiepileptika, anxiolytische Effekte zeigt. Vigabatrin hemmt selektiv das Hauptabbauenzym von GABA, die GABA-Transaminase, Tiagabin wirkt als

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5

5

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5

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4.3

Kapitel 4 · Anxiolytika

GABA-Wiederaufnahmehemmer durch Blockade des GABA-Transporters. Deramciclan ist ein 5-HT2A-Antagonist und inverser Agonist am 5-HT2C-Rezeptor. Seine Wirksamkeit bei unterschiedlichen Angststörungen wird geprüft. Ebenso hat Agomelatin eine spezifisches 5-HT2Cantagonistisches Profil (7 Kap. 1, Präparat). In verschiedenen experimentellen Modellen konnten anxiolytische Effekte für die selektiven 5HT1B-Liganden CP94253 und SB-216641 gezeigt werden. Hinreichende klinische Ergebnisse liegen für diese Substanzen noch nicht vor. Inositolphosphat dient als »second messenger« für einige SerotoninRezeptortypen, aber auch für noradrenerge Rezeptoren. Erste klinische Studien konnten eine gute Wirksamkeit von Inositol bei der Panikstörung zeigen. Substanz-P-Rezeptor-Antagonisten: Präklinische Untersuchungen legen nahe, dass das Neuropeptid Substanz P an der Pathogenese von Schmerzsyndromen, affektiven Erkrankungen und Angstsyndromen beteiligt ist. In ersten Studien wurde ein positiver Effekt des SubstanzP-Rezeptor-Antagonisten MK-869 bei depressiven und ängstlichen Patienten gezeigt. MK-869 zeichnete sich auch durch eine sehr gute Verträglichkeit aus. Das Corticotropin Releasing Hormon (CRH) moduliert neuroendokrine, autonome und behaviorale Antworten auf Stress. Möglicherweise kommt es über die Aktivierung des CRH-1-Rezeptors zu ängstlichen und depressiven Symptomen. Experimentelle und erste klinische Studien zu CRH-1-Rezeptor-Antagonisten (z. B. R121919) geben Hinweise auf anxiolytische und antidepressive Eigenschaften (7 Kap. 1.2). Vasopressin ist ebenfalls ein relevanter Modulator der neuroendokrinen Stressreaktion. SSR149415 ist ein selektiver Vasopressin V(1b) Rezeptorantagonist, der in Tiermodellen anxiolytische Effekte zeigte. Klinische Untersuchungen sind in Planung. Allgemeine Therapieprinzipien

5 Benzodiazepine sind hochwirksame Substanzen. Sie wirken schnell und zuverlässig, sind gut verträglich und haben eine große therapeutische Breite. Die Indikation für Benzodiazepine muss wegen des vorhandenen Abhängigkeitsrisikos aber stets mit Sorgfalt gestellt werden.

4.3 · Allgemeine Therapieprinzipien

331

4

5 Zielsymptome sind Angst, innere Unruhe, muskuläre Spannung, Hypervigilanz, Schlafstörungen, akute mutistische oder stuporöse Zustände, Akathisie und tardive Dyskinesien. Der therapeutische Effekt der Benzodiazepine zielt auf eine rasche Sedierung und Entspannung, ohne in niedrigen Dosierungen eine nennenswerte Schlafinduktion hervorzurufen. 5 Eine Toleranzentwicklung gegenüber der anxiolytischen Wirkung ergibt sich vergleichsweise selten, d. h. eine Dosissteigerung zur Wirkungserhaltung der Anxiolyse ist in der Regel nicht notwendig. Bekannt sind hingegen Toleranzentwicklungen gegenüber der sedierenden, muskelrelaxierenden und antikonvulsiven Wirkungskomponente. Tiermodelle bestätigen eine raschere und ausgeprägtere Toleranz gegenüber sedativen als gegenüber anxiolytischen Effekten. 5 Es besteht eine Kreuztoleranz von Benzodiazepinen zu Alkohol. Längerer Alkoholkonsum macht u. U. höhere Benzodiazepindosen notwendig. 5 Eine depressiogene Wirkung von Benzodiazepinen ist nicht nachgewiesen. Prosuizidale Effekte von Benzodiazepinen werden im Sinne einer Desinhibition diskutiert, sind aber bisher nicht bestätigt. 5 Es sollte versucht werden, stets nur ein Benzodiazepin zu verordnen. Benzodiazepine sollten in möglichst niedrigen, aber ausreichend wirksamen Dosen verabreicht werden. Die Gesamtgabe sollte auf einen möglichst kurzen Zeitraum (4–6 Wochen) beschränkt werden. Die Indikation zu einer langfristigen Benzodiazepinverordnung sollte stets durch einen Psychiater gestellt werden, z. B. bei schweren Angsterkrankungen, die durch Antidepressiva und/oder zusätzliche psychotherapeutische Maßnahmen nicht gebessert wurden. 5 β-Rezeptorenblocker wie Atenolol und Propranolol sind beim Überwiegen somatischer Symptome im Rahmen psychischer Stresssituationen (Redner- und Prüfungsangst) als Einmalgabe sinnvoll. β-Rezeptorenblocker besitzen nur geringe sedierende Eigenschaften. ! Kontraindikationen für β-Rezeptorenblocker sind obstruktive Lun-

generkrankungen, Herzinsuffizienz, AV-Überleitungsstörungen, Bradykardie, insulinpflichtiger Diabetes mellitus, Sinusknotensyndrom, Hypotonie und periphere arterielle Verschlusskrankheit.

5 Antidepressiva (7 Kap. 1) haben neben ihrer antidepressiven auch eine anxiolytische Komponente. Der Vorteil gegenüber Benzodiazepinen

332

liegt im fehlenden Abhängigkeitspotenzial, der Nachteil in der längeren Wirklatenz.

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Kapitel 4 · Anxiolytika

Konventionelle Antipsychotika (7 Kap. 3) wurden früher häufiger in niedriger Dosierung aufgrund ihrer zusätzlich vorhandenen anxiolytischen Komponente als Anxiolytika verordnet. Die hohe Nebenwirkungsrate unter Antipsychotika sollte ein solches Vorgehen verbieten. Ausnahmen: abhängigkeitsgefährdete Patienten mit Angststörungen und bestehende Kontraindikationen gegen Benzodiazepine. In solchen Situationen sollte zunächst ein Antidepressivum eingesetzt werden. Erst nach einem solchen Versuch kann z. B. Melperon oder Pipamperon vorübergehend gegeben werden. ! Hochpotente, nicht oder kaum sedierende Antipsychotika wie Fluspi-

rilen, Flupentixol oder Fluphenazin als »Minor Tranquilizer« sollten bei Angststörungen wegen der Gefahr von EPS und Spätdyskinesien nicht mehr gegeben werden.

7

11

5 Der Einsatz von atypischen Antipsychotika (AAP) bei Angststörungen ist bisher nur wenig geprüft. Erste Hinweise ergeben sich für eine Wirksamkeit von Risperidon, Quetiapin und Olanzapin bei der posttraumatischen Belastungsstörung, weiterhin von Risperidon und Olanzapin bei der GAD. Fallberichte und erste Studien gibt es zur Augmentationsbehandlung von SSRI in Kombination mit Aripiprazol, Ziprasidon und Olanzapin bei unterschiedlichen Angststörungen. Ein möglicher Nutzen muss dann gegen die oft erheblichen Nebenwirkungen der atypischen Antipsychotika abgewogen werden.

12

4.4

8 9 10

13 14 15 16 17

Indikationen

Die Indikationen für den Einsatz von Benzodiazepinen sind nosologieübergreifend und häufig symptomorientiert. In vielen Fällen erfolgt der Einsatz als Komedikation, um den Therapieeffekt zu unterstützen oder die Wirklatenz einer anderen längerfristig geplanten Medikation abzukürzen (z. B. Antidepressiva bei Angsterkrankungen und Depressionen; Antipsychotika bei schizophrenen Erkrankungen). Benzodiazepine sind bei vielen psychiatrischen und internistischen Notfallsituationen indiziert (z. B. akuter Herzinfarkt).

4.4 · Indikationen

333

4

Ein dauerhafter (monotherapeutischer) Einsatz ist in einigen Fällen v. a. bei Angsterkrankungen (Generalisierte Angststörung (GAD),, Panikstörung) nach Ausschöpfung anderer Therapiemaßnahmen indiziert. Zumeist aber werden Anxiolytika im Rahmen der Pharmakotherapie als Begleittherapie bei unten aufgeführten Diagnosen eingesetzt. Darüber hinaus ist ein vorübergehender Einsatz bei Angstsymptomen auch bei anderen, nicht aufgeführten Diagnosen möglich. Bei Abhängigkeitserkrankungen (7 Kap. 7) muss aber fast immer auf den Einsatz von Benzodiazepinen verzichtet werden. 4.4.1

Phobische Störung

5 Spezifische Phobie: Verhaltenstherapie ist die Behandlungsmethode der Wahl; Benzodiazepine sollten nur vorübergehend verordnet werden. 5 Agoraphobie tritt zumeist mit der Panikstörung auf. Das Behandlungskonzept entspricht dem der Panikstörung (7 Kap. 1.4.2 sowie 7 Kap. 4.4.2). 5 Soziale Phobie: Zur langfristigen Therapie mit Antidepressiva sowie zum Einsatz von β-Blockern 7 Kap. 1.4.4. Als Benzodiazepine konnten Alprazolam, Bromazepam und Clonazepam eine Wirksamkeit zeigen; sie sollten nur vorübergehend eingesetzt werden. 4.4.2

Panikstörung mit/ohne Agoraphobie

5 Zur schnellen Kupierung von Panikattacken sind Benzodiazepine (z. B. Alprazolam, Lorazepam, Clonazepam, Diazepam) gut geeignet, auch i.v.-Gaben sind in dieser Indikation möglich. Ein überlappender initialer Einsatz von Benzodiazepinen erscheint wegen der fehlenden initialen Wirkung anderer Verfahren oft sinnvoll. 5 Benzodiazepine sind zwar auch in der Erhaltungstherapie und zur Prophylaxe wirksam; die gut belegten Therapiemöglichkeiten durch Antidepressiva (7 Kap. 1.4.2) sind wegen der nicht vorhandenen Abhängigkeits- und Toleranzentwicklungen einer dauerhaften Benzodiazepinmedikation vorzuziehen. 5 Zur Behandlung der Panikstörung benötigt man in der Regel nicht mehr als 4 mg Alprazolam (die Dosis ist höher als bei der GAD. Die Startdosis sollte nicht mehr als 1,5 mg Alprazolam betragen. 5 Benzodiazepine können bei Panikstörung auch als Bedarfsmedikation angewandt werden.

334

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Kapitel 4 · Anxiolytika

5 Bei akuter Symptomatik sollten Benzodiazepine nicht länger als 1‒2 Wochen gegeben werden. 5 Zur Kombination von Anxiolyse und Psychotherapie 7 Kap. 4.5. 4.4.3

Generalisierte Angststörung

5 Benzodiazepine haben in der Akutbehandlung und zur Krisenintervention einen wichtigen Stellenwert (Alprazolam, Lorazepam, Oxazepam, Diazepam). Besonders hilfreich können Benzodiazepine bei im Vordergrund stehenden vegetativen Beschwerden sein, die manchmal durch Antidepressiva zu Beginn der Therapie noch verstärkt werden können. 5 Benzodiazepine sind in der Langzeittherapie wirksam und unter Berücksichtigung von Krankheitsgeschichte und Persönlichkeitsmerkmalen in dieser Form auch kontrolliert einsetzbar. 5 Wegen des Abhängigkeitspotenzials der Benzodiazepine sind für den langfristigen Einsatz Therapieversuche mit Antidepressiva (7 Kap. 1.4.3) oder Opipramol und Buspiron vorzuziehen. Es liegen mehrere positive placebokontrollierte Studien zur Wirksamkeit von Pregabalin bei der GAD vor. 5 Besteht die Angsterkrankung mehrere Monate, sollten die Benzodiazepine nach 4‒6 Wochen im Wesentlichen abgesetzt sein. Bei chronischer GAD sollte dann aber ein völliges Absetzen nach 4‒6 Monaten gelingen. 5 In der überwiegenden Mehrzahl der Patienten findet sich keine nennenswerte Dosissteigerung über die Zeit der Anwendung. 5 Therapie der GAD mit Antipsychotika 7 Kap. 3.4.6und 7 Kap. 4.3. 4.4.4

Depressive Störungen

5 Die initiale Kombination von antidepressiver Therapie mit Benzodiazepinen kann das frühe Ansprechen der Therapie beschleunigen. Vor allem ängstlich-agitierte Symptome und Schlafstörungen können in den ersten 1–2 Wochen durch eine Kombinationstherapie gelindert werden. 5 Bei Suizidalität im Rahmen depressiver Störungen sind oft hohe Dosierungen von Benzodiazepinen vorübergehend nötig. 5 Bei gehemmter Depression, Stupor und Mutismus ist Lorazepam zunächst in einmaliger oraler Dosis von 2 mg indiziert (auch i.v.Gabe möglich), bei Besserung der Symptome kann Lorazepam für die

4.4 · Indikationen

335

4

folgenden Tage in einer Dosis von 2–5 mg/Tag oral zusammen mit einem Antidepressivum verabreicht werden (7 Kap. 3.4.1, katatone Symptome). 4.4.5

Somatoforme Störungen

5 Bei begleitender Angst kann ein vorübergehender Einsatz von Benzodiazepinen indiziert sein. Auch das GABAerg wirkende Anxiolytikum Opipramol ist bei der somatoformen Störung wirksam. Therapie mit Antidepressiva 7 Kap. 1.4.7. 4.4.6

Manische Episode

5 Bei der Behandlung manischer Syndrome können Benzodiazepine als adjuvante Medikamente eingesetzt werden. Sie eignen sich nicht zur Monotherapie. Antipsychotika werden durch den Einsatz von Benzodiazepinen eingespart. In vielen Fällen kann durch die zusätzliche Gabe von Benzodiazepinen (neben Lithium, Carbamazepin oder Valproinsäure) auf Antipsychotika ganz verzichtet werden. Bisher am besten untersucht sind Clonazepam und Lorazepam; teilweise sind hohe Dosierungen bis zu 15 mg/Tag notwendig. 5 Zur Therapie der manischen Episode mit Antipsychotika und Antikonvulsiva 7 Kap. 2.4.1. 4.4.7

Schizophrene Störungen

5 Bei Ängsten und psychischer Angespanntheit im Rahmen einer akuten psychotischen Symptomatik sind Benzodiazepine in Kombination mit einer antipsychotischen Medikation wirksam, sie sollen nach erreichtem Therapieziel langsam abgesetzt werden. Eine primär antipsychotische Wirkung durch Benzodiazepine ist nicht beschrieben. 5 Während bei Mutismus und akutem katatonen Symptomen Lorazepam indiziert ist (7 Kap. 3.4.1, katatone Symptome), konnte ein positiver Einfluss von Benzodiazepinen bei chronischer Katatonie nicht gezeigt werden.

336

1 2 3 4

4.4.8

Kapitel 4 · Anxiolytika

Extrapyramidal-motorische Störungen

5 Die Möglichkeiten der Beeinflussung von medikamentös induzierten EPS mit Benzodiazepinen sind in 7 Kap. 3.6 beschrieben. Mit Benzodiazepinen (z. B. Clonazepam, 0,5–4 mg/Tag) kann eine Verminderung der Beschwerden erreicht werden. Speziell bei quälenden und auf andere Maßnahmen nicht respondierenden tardiven Dyskinesien bzw. Dystonien ist ein mittelfristiger Einsatz indiziert. Eine Toleranzentwicklung nach mehreren Monaten kann jedoch eine Unterbrechung der Therapie notwendig machen.

5

4.4.9

6

5 In der Neurologie werden Benzodiazepine als Muskelrelaxanzien und als Antiepileptika angewandt. Eine Wirksamkeit von Alprazolam beim essenziellem Tremor konnte gezeigt werden.

7

Neurologische Erkrankungen

4.4.10 Benzodiazepine im Alter und bei organischen Erkrankungen

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5 Benzodiazepine können auch im höheren Lebensalter als sicher und wirksam angesehen werden. 5 Kurzwirksame Benzodiazepine (Lorazepam, Oxazepam) sind langwirksamen Präparaten wegen der Neigung zur Akkumulation bei im Alter verlängerter Eliminationshalbwertzeit vorzuziehen; langwirksame Benzodiazepine unterliegen darüber hinaus oft einem komplexen Metabolismus (7 Kap. 4.8). 5 Wegen des verzögerten Metabolismus, veränderten Verteilungsvolumens und häufig erniedrigter Clearance sind meist niedrigere Dosierungen als bei jüngeren Patienten notwendig. 5 Bei verwirrten oder älteren Patienten oder Patienten mit organischen Veränderungen sollten wegen möglicher paradoxer Benzodiazepinwirkungen (Agitiertheit, Euphorisierung, Erregungszustände, Schlaflosigkeit) eher Antidepressiva zur Anxiolyse verordnet werden. 5 Unerwünschte Wirkungen (7 Kap. 4.6) sind im Alter prinzipiell die gleichen wie bei jüngeren Patienten mit z. T. jedoch gravierenderen Konsequenzen (z. B. Atemdepression bei kardiorespiratorischen Erkrankungen, Ataxie mit Sturzneigung und Gefahr von Schenkelhalsbrüchen und Schädel-Hirn-Trauma); zum Problem der Abhängigkeit 7 Kap. 4.6.1.

4.6 · Nebenwirkungen

337

4

5 Zur Anwendung von Psychopharmaka im Alter allgemein 7 Kap. 13.2.5. Benzodiazepine und Alkoholentzugssyndrom (7 Kap. 7) Benzodiazepine bei psychiatrischen Akutsituationen (7 Kap. 12) 4.5

Anxiolytika und Psychotherapie

5 Bei Angsterkrankungen (Panikstörung, phobische Störung, GAD) sind psychotherapeutische Interventionen wesentlicher Bestandteil der Therapie. Wie weit in einem Gesamtbehandlungsplan psychopharmakologische Strategien (v. a. Antidepressiva) eingebunden werden, wird individuell eingeschätzt. 5 Oftmals kann gerade zu Beginn einer Psychotherapie oder bei einer akuten Exazerbation auf eine Begleitmedikation mit einem Benzodiazepin nicht verzichtet werden. Bei allen akuten Angstzuständen sind Benzodiazepine Mittel der ersten Wahl. Ist die Angst leichter ausgeprägt oder handelt es sich um eine über ca. 2 Wochen hinausgehende Behandlung, sind dagegen alternative psychopharmakologische Interventionen als Begleitbehandlung zu einer Psychotherapie primär indiziert. 5 Allerdings kann bei allen Indikationen nach Ausschöpfung der anderen Therapieverfahren eine längerfristige Benzodiazepinbehandlung notwendig und hilfreich sein. 5 Es besteht in der Regel keine Kontraindikation, auch im Rahmen einer längerfristigen Verhaltenstherapie, Benzodiazepine vorübergehend zu verordnen. Es finden sich eher positive Effekte von Benzodiazepinen auf die Wirksamkeit einer Psychotherapie. Eine Ausnahme ist der Konfrontationsversuch bei Verhaltenstherapie. 4.6

Nebenwirkungen

4.6.1

Abhängigkeitsrisiko bei Benzodiazepinen

5 Bei Anwendung von Benzodiazepinen kann es zu Abhängigkeitsentwicklungen kommen. Das Abhängigkeitsrisiko steigt, wenn höhere Dosen verabreicht und wenn Benzodiazepine über längere Zeiträume

338

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Kapitel 4 · Anxiolytika

eingenommen werden. Diskutiert wird zudem, dass für kurz wirksame Substanzen wie Alprazolam oder Lorazepam ein erhöhtes Risiko der Abhängigkeitsentwicklung oder von Rebound-Phänomenen gegenüber lang wirksamen Substanzen wie Diazepam besteht. 5 Besonders hoch ist das Abhängigkeitsrisiko bei unkontrolliertem bzw. nichtmedizinischem Gebrauch (häufig im Rahmen einer bestehenden Alkoholabhängigkeit oder Polytoxikomanie). Bevorzugt werden dabei Hypnotika mit raschem Wirkeintritt (z. B. Flunitrazepam). 5 Nach etwa 4-monatiger Einnahme einer therapeutischen Benzodiazepindosis muss nach abruptem Absetzen mit Absetz- bzw. Entzugssymptomen (s. unten) gerechnet werden. Bei Einnahme kurz wirksamer Hypnotika können Rebound-Phänomene (s. unten) auch schon nach einigen Tagen beobachtet werden. ! Abhängigkeitsentwicklungen ist durch strenge Indikationsstellung,

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der Wahl der niedrigst notwendigen Dosis und einer Verordnung wenn möglich nicht über 4–6 Wochen hinaus vorzubeugen. Bei einer Verordnung über 6 Wochen hinaus sollte immer ein Psychiater hinzugezogen werden, um Therapiealternativen zu erörtern.

5 Epidemiologische Angaben zur Häufigkeit von Abhängigkeitsentwicklungen bei Benzodiazepingebrauch liefern kontroverse Ergebnisse. Zuverlässige Daten aus unselektionierten Stichproben fehlen. Vier Gruppen sind besonders gefährdet: − Drogen- und Alkoholabhängige, − chronisch körperlich Kranke, besonders diejenigen mit Schmerzsyndromen, − Patienten mit Persönlichkeitsstörungen oder Dysthymie, − Patienten mit chronischen Schlafstörungen. 5 Bei der sog. »low-dose dependence« (oder auch »therapeutic-dose dependence«), d. h. einer »Abhängigkeit« bei Langzeiteinnahme üblicher therapeutisch verordneter Dosen, sind nach Absetzen sofortige oder protrahiert auftretende Absetzeffekte (s. unten) möglich. Entzugserscheinungen sind auch möglich; sie interferieren häufig mit Rückfallsymptomen oder werden mit ihnen verwechselt. Einige – allerdings nicht unselektionierte – Stichproben zeigen bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten keine Dosissteigerung; es findet sich eher ein konstantes oder aber titrierendes Einnahmeverhalten innerhalb der therapeutischen Dosisbandbreite. In vielen Fällen sind somit die Kriterien einer Abhängigkeit nicht erfüllt.

4.6 · Nebenwirkungen

339

4

5 Im höheren Lebensalter kann eine niedrige Dosierung (wenn sie nicht gesteigert wird, s. oben) auch über Jahre indiziert sein. 4.6.2

Absetzproblematik bei Benzodiazepinen

5 Nach abruptem Absetzen von Benzodiazepinen finden sich 3 Typen von Absetzsymptomen: − Rebound-Symptome: Nach Absetzen von Benzodiazepinen kommt es als Effekt der GABAergen Gegenregulation häufig zu einem akuten und verstärkten Auftreten der ursprünglichen Krankheitssymptomatik (d. h. Unruhe, Angst, Schlaflosigkeit). Diese Symptomatik hält jedoch nur wenige Tage an. − Rückfallsymptome: Sie sind als wiederkehrende Angstsymptomatik nur schwer von der Grunderkrankung, die zu der Einnahme des Benzodiazepins geführt hat, unterscheidbar. Halten sie längere Zeit an, müssen sie als primäre Krankheitssymptome betrachtet werden. Um eine Absetzsymptomatik handelt es sich nur dann, wenn die Beschwerden einige Zeit nach Absetzen verschwinden. − Eigentliche Entzugssymptome: Sie zeichnen sich dadurch aus, dass sie vor Verordnung der Medikation nicht vorhanden waren. Je nach Halbwertszeit des eingenommenen Benzodiazepinpräparates treten sie ca. 2–10 Tage nach Absetzen der Medikation auf, erreichen schnell ein Maximum und dauern gewöhnlich 5–15 Tage an. Auch Krampfanfälle sind noch nach einem Zeitraum von 2 Wochen nach Absetzen beobachtet worden. Leichte Entzugssymptome 5 Vermehrte Angst und innere Unruhe 5 Schlaflosigkeit 5 Erhöhte Irritabilität 5 Übelkeit und Erbrechen 5 Schwitzen 5 Tremor 5 Kopfschmerzen 5 Muskelverspannungen

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Kapitel 4 · Anxiolytika

Schwere Entzugssymptome 5 Verwirrtheitszustände 5 Depersonalisation/Derealisation 5 Psychoseartige Zustände, Delirien 5 Ängstlich-depressive Syndrome 5 Krampfanfälle 5 Oszillopsien, Dysmorphopsien 5 Photophobie 5 Hyperakusis 5 Hypersomnie 5 Dysästhesien 5 Kinästhetische Störungen 5 Muskelzittern und -faszikulationen 4.6.3

Vorbeugung von Benzodiazepinentzugssymptomen und Benzodiazepinentzugsbehandlung

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! Wichtig ist die stufenweise Dosisreduktion, kein abruptes Absetzen!

Absetzen ist in der Regel über Wochen notwendig, manchmal über Monate. Die ersten 50% einer Benzodiazepindosis können relativ zügig, die nächsten 25% deutlich langsamer und die letzten 25% sehr langsam abgesetzt werden. Häufig empfiehlt sich auch eine Pause nach den ersten 50%. Jede Reduktion soll mindestens eine Woche dauern.

5 Die langsame stufenweise Dosisreduktion muss insbesondere beim Entzug von hochpotenten kurzwirksamen Benzodiazepinen eingehalten werden, da Entzugssymptome bei diesen Substanzen abrupter auftreten und stärker ausgeprägt sein können als bei Benzodiazepinen mit langer Halbwertszeit. Das häufig praktizierte vorherige Umsetzen auf eine äquivalente Dosis eines langwirksamen Benzodiazepins scheint keinen Vorteil zu bringen. 5 Für den Erfolg ist eine zuvor initiierte und erfolgreiche Therapie der Grunderkrankung wichtig. Es gibt Hinweise auf eine Wirksamkeit der KVT im fraktionierten Benzdodiazepinentzug.

4.6 · Nebenwirkungen

341

4

5 Es gibt Hinweise für eine erfolgreichere Entzugsbehandlung mit parallelem Einsatz von Antidepressiva (Imipramin, auch Doxepin und Trazodon) und Antikonvulsiva (Valproinsäure, Carbamazepin). 5 Während des Ausschleichens von Benzodiazepinen bei Patienten mit Insomnie gibt es Berichte über eine erfolgreiche adjuvante Melatoninsubstitution. Nach experimentellen Befunden inhibiert Melatonin zudem die Toleranzentwicklung über GABAerge Mechanismen. Dadurch erscheint nach ersten Ergebnissen eine Reduktion der Benzodiazepinmenge zur Angstlösung möglich. 4.6.4

Andere Nebenwirkungen von Benzodiazepinen

5 Häufige unerwünschte Wirkungen sind Tagesmüdigkeit und Schläfrigkeit mit Beeinträchtigung der Aufmerksamkeit und des Reaktionsvermögens. > CAVE

Die Fahrtüchtigkeit unter Benzodiazepinen ist eingeschränkt.

5 Bei Gabe rasch anflutender Benzodiazepine kann es zu einer anterograden Amnesie kommen. 5 Unter Benzodiazepinen sind paradoxe Disinhibitionsphänomene möglich: Agitiertheit, Euphorisierung, Erregungszustände, Schlaflosigkeit und Aggressivität. Sie treten unter höherer Dosierung und bei älteren Menschen auf. 5 Bei Gabe langwirksamer Benzodiazepine besteht die Gefahr der Kumulation (7 Kap. 4.8.1 und HWZ bei Präparaten). Kumulation kann zu verstärkten Nebenwirkungen und damit zu möglichen klinischen Komplikationen führen: Hang-over-Phänomene, Verstärkung von Müdigkeit und Sedierung, Ataxie und daraus resultierende Sturzgefahr. Dies gilt insbesondere für Patienten mit verminderter Metabolisierungsfähigkeit (ältere Patienten; Leber- und Nierenerkrankungen; Komedikation mit metabolismusinhibierenden Eigenschaften). > CAVE

Bei schneller i.v.-Verabreichung von Benzodiazepinen kann es zu vorübergehender Atemdepression, Blutdruckabfall und u. U. sogar zum Herzstillstand kommen.

342

1 2 3 4 5

5 Besondere Vorsicht ist in dieser Hinsicht auch bei der Kombination mit Clozapin (7 Kap. 3, Präparat) geboten. Nach neueren Untersuchungen stellt eine Kombination von Clozapin mit Benzodiazepinen keine absolute Kontraindikation dar, sollte jedoch weiterhin sorgfältig abgewogen werden. Klinisch dringliche Situationen wie ein malignes neuroleptisches Syndrom, katatone Zustandsbilder oder extreme Agitiertheit lassen eine solche Kombinationstherapie vertretbar erscheinen. 5 Nach i.v.-Verabreichung von Diazepam sind lokale Gefäßirritationen bis hin zu Thrombophlebitiden beschrieben worden, die unter neuen Präparationsformen (Emulsionen) nicht auftreten sollen. 4.6.5

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Kapitel 4 · Anxiolytika

Symptome bei Überdosierung von Benzodiazepinen

5 Nach höherer Dosierung oder akuter Überdosierung besteht die Gefahr von Dysarthrie, Ataxie, Schläfrigkeit, allgemeiner Apathie, Verlangsamung der motorischen Abläufe, muskulärer Schwäche, Doppelbildern, Schwindelzuständen, Übelkeit und Kopfschmerzen. Die Gefahr von anterograder Amnesie und paradoxen Benzodiazepinwirkungen steigt bei Überdosierungen an. Bei einigen Benzodiazepinen wird eine periphere kardiale Rezeptorwirkung mit Ca-Kanal-Aktivität postuliert, welche zu Reizleitungsstörungen führen kann. 5 Zur Therapieoption von Benzodiazepinintoxikationen durch Flumazenil (Anexate®, 7 Kap. 17.5). 4.6.6

Symptome bei chronischer Einnahme von Benzodiazepinen

5 Nach chronischer Einnahme hoher Benzodiazepindosen können zusätzlich auftreten: dysphorische Verstimmungszustände, Vergesslichkeit, Leistungsminderung, eingeschränkte Kritikfähigkeit und Gleichgültigkeit, extreme muskuläre Schwäche mit Reflexverlust, Appetitstörungen sowie Abnahme der Libido und Menstruationsstörungen.

4.8 · Pharmakokinetik und Interaktionen

4.7

343

Kontraindikationen

Wichtige Kontraindikationen von Benzodiazepinen sind: 5 Bekannte Überempfindlichkeit gegen die entsprechende chemische Substanzklasse oder auch gegen andere Inhaltsstoffe der Präparate. 5 Akute Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika- und Psychopharmakaintoxikation 5 Myasthenia gravis (aufgrund der muskelrelaxierenden Wirkung der Benzodiazepine) 5 Akutes Engwinkelglaukom (nach Herstellerangabe für einige Präparate, pharmakologisch aber nicht eindeutig begründbar) 5 Spinale und zerebelläre Ataxie 5 Ambulante Verschreibung bei vorbekannter Abhängigkeitsanamnese 5 Relative Kontraindikationen: − Schwere Leber- und Nierenerkrankung − Chronische Ateminsuffizienz (obstruktive Atemwegserkrankungen), Schlaf-Apnoe-Syndrom

4.8

Pharmakokinetik und Interaktionen

4.8.1

Pharmakokinetik der Benzodiazepine

5 Benzodiazepine werden bei oraler Verabreichung aufgrund ihrer lipophilen Struktur gut resorbiert: − Sehr schnell: Diazepam und Dikaliumchlorazepat − Relativ schnell: Lorazepam und Alprazolam − Relativ langsam: Oxazepam und Prazepam 5 Die Plasmaproteinbindung ist in der Regel hoch und beträgt 80–99%. Ausnahmen: Bromazepam 70% , Lorazepam ca. 60% Plasmaproteinbindung.

4

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Kapitel 4 · Anxiolytika

Metabolisierungswege Phase-I-Metabolismus Oxidativ-hepatische Biotransformation durch Demethylierung sowie Hydroxylierung. Verläuft langsam und führt pharmakologisch meist zu wirksamen Metaboliten, die wiederum lange Eliminationshalbwertszeiten haben, wie z. B. Nordazepam; Kumulationsgefahr (. Tab. 4.1)! Benzodiazepine, wie z. B. Diazepam, werden erst zu Nordazepam demethyliert, anschließend zu Oxazepam hydroxyliert und erst dann als Konjugat (PhaseII-Metabolismus) ausgeschieden. Phase-II-Metabolismus Konjugatbildung mit Glukuronsäure an einer ursprünglich vorhandenen oder an einer in einem vorhergehenden Hydroxylierungsschritt (Phase-IMetabolismus) angehängten Hydroxylgruppe. Geschieht schnell und führt unmittelbar zu renal eliminierbaren Produkten (Kumulationsgefahr gering). Benzodiazepine wie z. B. Lorazepam, Lormetazepam und Oxazepam, die bereits eine Hydroxylgruppe besitzen, können sofort glukuronidiert werden, sodass deren Eliminationshalbwertzeit mit ungefähr 10 h relativ kurz ist. Auswirkungen auf die Anwendung von Benzodiazepinen 5 Demethylierung und Hydroxylierung sind abhängig von der allgemeinen Leberfunktion und dem Alter, nicht so dagegen in der Regel die Glukuronidierung. Hohes Alter oder Leberzirrhose können die Eliminationshalbwertszeit von Phase-I-metabolisierten Benzodiazepinen verlängern. 5 Neben der Halbwertszeit ist die Dauer und das Ausmaß der Verteilung eines Benzodiazepins im Organismus wichtig: z. B. haben Diazepam und Nordazepam ein großes Verteilungsvolumen, sodass Diazepam nach einmaliger Applikation trotz relativ langer Halbwertzeit nur eine kurze Wirkungsdauer aufweist, da durch Rückdiffusion der Substanzen aus dem zentralen Kompartiment in die peripheren Gewebe wirksame Konzentrationen im Gehirn nur relativ kurze Zeit aufrechterhalten werden können. Oxazepam, Lorazepam, Clobazam und Alprazolam besitzen ein kleines Verteilungsvolumen. 4.8.2

Interaktionen der Benzodiazepine

Pharmakologische Interaktionen können grundsätzlich in pharmakodynamische und pharmakokinetische Interaktionen unterschieden werden. In pharmakodynamischer Hinsicht sind bei Benzodiazepinen Wirkverstär-

345

4.8 · Pharmakokinetik und Interaktionen

. Tab. 4.1 Einteilung der Benzodiazepine nach ihren Eliminationshalbwertszeiten Benzodiazepine

Metaboliten

Benzodiazepine mit langer Halbwertszeit und lang wirksamen aktiven Metaboliten: Diazepam (20–40 h)

Nordazepam (36–200 h) Oxazepam (4–15 h)

Chlordiazepoxid (5–30 h)

Demoxepam (ca. 45 h) Nordazepam (36–200 h) Oxazepam (4–15 h)

Dikaliumclorazepat (1–2 h)

Nordazepam (36–200 h) Oxazepam (4–15 h)

Prazepam (ca. 1,5 h)

Nordazepam (36–200 h) Oxazepam (4–15 h)

Clobazam (12–60 h)

Desmethylclobazam (50–100 h)

Benzodiazepine mit mittlerer bis kurzer Halbwertszeit und aktiven Metaboliten: Alprazolam (10–15 h)

(Hydroxylalprazolam: 12–15 h)

Bromazepam (10–20 h)

Hydroxybromazepam (kurz)

Clotiazepam (3–15 h)

Desmethylclotiazepam Hydroxyclotiazepam (ca.18 h)

Benzodiazepine mit mittlerer bis kurzer Halbwertszeit ohne aktive Metaboliten: Lorazepam (8–24 h)

Oxazepam (4–15 h)

4

346

Kapitel 4 · Anxiolytika

4

kungen in Zusammenhang mit ebenfalls sedativ wirkenden Substanzen zu beachten, insbesondere bei Substanzen mit ebenfalls GABAergem Wirkmechanismus (z. B. Barbiturate oder Antikonvulsiva). In pharmakokinetischer Hinsicht sind v. a. Beeinflussungen der Cytochrom-P450-abhängigen PhaseI-Metabolismen bei Benzodiazepinen ohne Hydroxylgruppe zu berücksichtigen (hauptsächlich CYP 3A4). Induktoren dieser Enzyme (z. B. Phenytoin, Rifampicin) vermindern die Wirkung von Benzodiazepinen; Inhibitoren (z. B. Fluoxetin, Fluvoxamin, Omeprazol, Grapefruitsaft) steigern die Wirkung bzw. verlängern die Halbwertzeit (. Tab. 4.2 und 7 Kap. 16).

5

4.9

1 2 3

6 7 8 9

Routinehinweise bei Benzodiazepingabe

Routineuntersuchungen von Leber, EKG, EEG sind nicht notwendig. Bei Leber- und Nierenfunktionsstörungen kann jedoch die Wirkstoffelimination reduziert sein (7 Kap. 13). Die Patienten sollten auf folgende Risiken hingewiesen werden: 5 Potenzierungsgefahr bei gleichzeitiger Einnahme anderer sedierender Pharmaka und Alkohol. 5 Mögliches Abhängigkeitsrisiko und Entzugssymptomatik:7 Kap. 4.6.1. 5 Mögliche eingeschränkte Fahrtüchtigkeit:7 Kap. 15. 5 Risiko in der Schwangerschaft und Stillzeit:7 Kap. 14.

10 4.10

11 12 13 14 15 16 17

Dosierung und Behandlungsdauer

5 Die Dosierung richtet sich nach dem gewünschten Grad der Anxiolyse bzw. Sedierung. 5 Benzodiazepine wirken schnell und zuverlässig und haben eine große therapeutische Breite. 5 Die Gesamtgabe sollte auf einen möglichst kurzen Zeitraum (4– 6 Wochen) beschränkt werden. 5 Bei Benzodiazepinen mit langen Halbwertzeiten sind häufig einmalige Gaben pro Tag ausreichend. Bei Substanzen mit kürzeren Halbwertszeiten sind 2–4 Dosierungen pro Tag zu wählen. Hauptdosierung bei sedierender Wirkung zur Nacht. 5 Bei älteren Patienten sind wegen des verzögerten Metabolismus, veränderten Verteilungsvolumens und häufig erniedrigter Clearance meist niedrigere Dosen als bei jüngeren Patienten notwendig (7 Kap. 16).

4.10 · Dosierung und Behandlungsdauer

347

. Tab. 4.2 Interaktionen Benzodiazepine (BZ) – nach Medikamentengruppen der Komedikation geordnet Komedikation

Art der Interaktion

Psychopharmaka Antidepressiva (allgemein): 5 Fluoxetin, Fluvoxamin

Verstärkte Sedierung möglich. 5 Geringere Verstoffwechselung von PhaseI-metabolisierten BZ, dadurch höhere Plasmaspiegel möglich

Antipsychotika

Verstärkte Sedierung möglich. Pharmakodynamische Wirkverstärkung in vielen Fällen sinnvoll und erwünscht, Besserung einer Antipsychotika-induzierten Akathisie unter BZ; in sehr seltenen Einzelfällen unter Kombination von BZ mit Clozapin Schwindelzustände bzw. Kollaps bis hin zum Atemstillstand

Carbamazepin

Stärkere Verstoffwechselung von Phase-I-metabolisierten BZ, dadurch niedrigere Plasmaspiegel und geringere Wirkung möglich

Valproinsäure

Höhere Diazepam- und Lorazepamplasmaspiegel möglich; dadurch vermehrte Nebenwirkungen, besonders vermehrte Sedierung möglich

Andere Pharmaka Antazida

Geringere Absorption der BZ

AnticholinergikaPhysostigmin

Verzögerte Absorption von BZ; starke Abschwächung bis Aufhebung der BZ-Wirkung

Cimetidin

Geringere Verstoffwechselung von Phase-Imetabolisierten BZ, dadurch höhere Plasmaspiegel möglich

Dexamethason

Stärkere Verstoffwechselung von CYP 3A3/4metabolisierten BZ, dadurch niedrigere Plasmaspiegel möglich (7 Kap. 16)

4

348

1

Kapitel 4 · Anxiolytika

. Tab. 4.2 (Fortsetzung) Komedikation

Art der Interaktion

Digoxin

Erhöhung der Digoxinplasmaspiegel unter Diazepam oder Alprazolam möglich (Vorsicht bei älteren Patienten!)

4

Erythromycin (evtl. auch andere Makrolidantibiotika)

Geringere Verstoffwechselung von CYP 3A3/4-metabolisierten BZ, dadurch höhere Plasmaspiegel möglich (7 Kap. 16)

5

HIV-Proteasehemmer

Verlangsamter Abbau durch Hemmung von CYP 3A4. Verstärkte Sedierung, z. B. durch Alprazolam oder Triazolam

Ketoconazol

Geringere Verstoffwechselung von CYP 3A3/4-metabolisierten BZ, dadurch höhere Plasmaspiegel möglich (7 Kap. 16)

Omeprazol

Evtl. geringere Verstoffwechselung von CYP 2C19-metabolisierten BZ wie Diazepam, Nordazepam und Nordazepam-Prodrugs, dadurch höhere Plasmaspiegel möglich

Probenezid

Durch verlangsamte Clearance Wirkverstärkung und -verlängerung von Lorazepam berichtet

Rifampizin

Stärkere Verstoffwechselung von Phase-I-metabolisierten BZ, dadurch niedrigere Plasmaspiegel und geringere Wirkung möglich

13

Suxamethonium

Evtl. geringere Suxamethoniumnebenwirkungen (und -wirkungen?) unter Diazepam

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Verapamil, Diltiazem

Geringere Verstoffwechselung von CYP 3A3/4-metabolisierten BZ, dadurch höhere Plasmaspiegel möglich (7 Kap. 16)

Theophyllin, Coffein

Abschwächung der BZ-Wirkung möglich

2 3

6 7 8 9 10 11 12

15 16 17

4.11 · Präparate

4.11

349

4

Präparate1

Alprazolam Triazolobenzodiazepin Alprazolam AbZ (AbZ-Pharma) Tbl. 0,25, 0,5 mg

Cassadan (Temmler Pharma) Tbl. 0,25, 0,5, 1 mg

Alprazolam AL (ALIUD PHARMA) Tbl. 0,5, 1,0 mg

Tafil (Pharmacia) Tbl. 0,5, 1,0 mg (10, 20, 50 Tbl.)

Alprazolam-ratiopharm (ratiopharm) Tbl. 0,25, 0,5, 1,0 mg

Xanax (Pharmacia) Tbl. 0,5, 1,0 mg (20, 50 Tbl.)

Alprazolam Sandoz (Sandoz) Tbl. 0,25, 0,5, 1,0 mg

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex). Pharmakokinetik 5 Mittelschnelle Resorption, orale Bioverfügbarkeit 80%, t½=10–15 h; Tmax=1–2 h; Tmax der Retardform 5–11 h. 5 Metabolisierung im Wesentlichen durch CYP 3A4, ein wirksamer Metabolit (α-Hydroxyalprazolam), und viele weitere Metaboliten sind für die klinische Wirkung kaum von Bedeutung. 5 Plasmakonzentration: 20–40 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Zur symptomatischen Behandlung von akuten und chronischen Spannungs-, Erregungs- und Angstzuständenz. 5 Panikstörung mit und ohne Agoraphobie, sofern therapeutische Alternativen nicht erfolgreich waren oder nicht geeignet sindz.

1

Bei Generika wurde auf die Angabe der Packungsgröße verzichtet. Es wird auf die weiterführende Darstellung der Nebenwirkungen und Kontraindikationen in 7 Kap. 4.6 bzw. 4.7 und 7 Kap. 13 hingewiesen.

350

1 2 3 4 5 6 7 8

Kapitel 4 · Anxiolytika

5 Vom BfArM ist aufgrund groß angelegter Studien eine spezielle Zulassung für Panikstörungen und deren langfristige Behandlung erteilt worden, allerdings mit den Auflagen: »Panikstörungen mit und ohne Agoraphobie, sofern therapeutische Alternativen nicht erfolgreich waren oder nicht geeignet sind«; »Die längerfristige Behandlung und die Verordnung höherer Dosierungen (über 4 mg täglich hinaus) darf nur durch einen Psychiater erfolgen«. 5 Eine in Europa noch nicht erhältliche Neuentwicklung ist die retardierte Form von Alprazolam (Alprazolam XR®), die sich bei lediglich einmaliger täglicher Einnahme durch ein günstigeres Nebenwirkungsprofil auszeichnet. Das Risiko einer Abhängigkeitsentwicklung ist bei dieser neuen Darreichungsform aber nicht günstiger. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 4.9. Dosierung 5 2- bis 4-mal 0,25–0,5 mg/Tag; maximal 4 mg/Tagz. Aufgrund der kurzen bis mittellangen HWZ ist eine 2- bis 4-malige Verabreichung über den Tag verteilt zu empfehlen. Nebenwirkungen (7 Kap. 4.6)

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Kontraindikationen (7 Kap. 4.7) Interaktionen (7 Kap. 4.8) 5 Der Serumspiegel von Desipramin und Imipramin erhöht sich bei gleichzeitiger Gabe von Alprazolam um 20% bzw. 31%. Unter Fluvoxamin wurde ein Anstieg des Serumspiegels von Alprazolam um ca. 100% beobachtet, die Dosis sollte entsprechend reduziert werden. 5 Bei Gabe von Dextropropoxyphen evtl. höhere Alprazolamplasmaspiegel. 5 Bei Kombination mit Ketoconazol, Nefazodon, Ritonavir oder anderen Hemmstoffen von CYP3A4 Anstieg der Plasmaspiegel von Alprazolam und evtl. verstärkte Sedierung (7 Kap. 4.8.2). 5 Bei Kombination mit Digoxin Anstieg der Plasmaspiegel von Digoxin. Kombination bei Alterspatienten (>65 Jahre) vermeiden. 5 Plasma-Cortisol-Spiegel können bei älteren Patienten bereits nach einer 3-wöchigen Behandlung mit Alprazolam erhöht sein. 5 Weitere Interaktionen . Tab. 4.2.

351

4.11 · Präparate

4

Bewertung Sicheres Anxiolytikum. Möglicherweise höheres Abhängigkeitspotenzial gegenüber Vergleichspräparaten. Langzeituntersuchungen zum Abhängigkeitsrisiko bei Panikstörungen fehlen. Bromazepam 1,4-Benzodiazepin Bromaz 6–1A2 (1A Pharma)

Bromazanil2 (Hexal)

Bromazepam AL2 (ALIUD PHARMA)

bromazep von ct2 (ct-Arzneimittel)

Bromazepam beta2 (betapharm)

Gityl2 (Krewel Meuselbach)

neuraxpharm2

Bromazepam (neuraxpharm)

Bromazepam ratiopharm2 (ratiopharm) durazanil2 (Merck dura)

Lexostad2 (STADApharm) Lexotanil (Roche) Tbl. 6 mg (10, 20, 50 Tbl.) neo OPT2 (Optimed) Normoc2 (Merckle)

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex). Pharmakokinetik 5 Schnelle Resorption, orale Bioverfügbarkeit 60%; Tmax=1 h; t½=10– 20 h. 5 Metabolisierung durch CYP3A4, pharmakologisch aktive Metaboliten klinisch nicht von Bedeutung. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Angstzuständez. Bei psychischen Angstzuständen kann Bromazepam vorübergehend als Adjuvans verordnet werden. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 4.9. Dosierung 5 3–6 mg/Tag in 2–4 Einzeldosen. In der Klinik bis 24 mg/Tagz.

2

Alle Generika: Tbl. 6 mg.

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1

Kapitel 4 · Anxiolytika

Nebenwirkungen (7 Kap. 4.6) Kontraindikationen (7 Kap. 4.7)

2 3

Interaktionen (7 Kap. 4.8) Bewertung Sicheres Anxiolytikum.

4 5

Buspiron Azapiron

6

Anxut (Eisai) Tbl. 5, 10 mg

7

Bespar (Bristol-Myers Squibb/Hormosan) Tbl. 5, 10 mg (20, 50, 100 Tbl.)

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Busp (Hexal) Tbl. 5, 10 mg

Pharmakodynamik 5 Partieller Agonist an 5-HT-1A-Rezeptoren. Pharmakokinetik 5 Rasche Resorption; orale Bioverfügbarkeit nur 4% durch ausgeprägten First-pass-Effekt; Tmax=1-1,5 h; t½=2–3 h. 5 Die Metabolisierung erfolgt bevorzugt über CYP 3A4. Anxiolytisch wirksamer Metabolit: 1-Pyrimidylpiperazin (1-PP), der im Steady state in 13fach höherer Konzentration vorkommt als die Muttersubstanz. 5 Plasmakonzentration: im Mittel 3 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Zur symptomatischen Behandlung von Angstzuständen mit der Leitsymptomatik Angst, innere Unruhe und Spannungszuständez. 5 Hinweise auf Wirksamkeit bei GAD leichter bis mittlerer Ausprägung (7 Kap. 1.4.3). 5 Hinweise zur Wirkung bei der Augmentationsbehandlung von SSRI bei schwerer Depression. 5 Erste Hinweise auf Wirksamkeit bei PTSD und zerebellärer Ataxie. 5 Buspiron hat keine sedierenden, muskelrelaxierenden oder antikonvulsiven Eigenschaften. Keine Abhängigkeitsentwicklungen. Keine

4.11 · Präparate

353

4

Interaktion mit Alkohol. Es sind keine paradoxen Disinhibitionsphänomene beschrieben. Bei sexuellen Störungen 7 Kap. 8.2.6 5 Wegen bestehender Wirklatenz von 10–14 Tagen und fehlenden sedierenden Eigenschaften als Adjuvans bei Unruhezuständen oder psychotischen Angstzuständen nicht geeignet. 5 Buspiron ist nicht in der Lage, Entzugssymptome nach Absetzen von Benzodiazepinen zu beheben. Deshalb sollte vor Beginn der Therapie mit Buspiron die Behandlung mit Benzodiazepinen ausschleichend abgesetzt sein. Dosierung 5 15–30 mg/Tag, Höchstdosis 60 mg/Tagz. Dosis langsam steigern. Verteilung der Tagesdosis auf 3–4 Einzelgaben. Nebenwirkungen 5 Häufig: Albträume; Tinnitus; Halsentzündung; Dösigkeit, Schwindel. 5 Gelegentlich: Synkopen; Augenreizung, verändertes Geruchs- und Geschmacksempfinden, Hypersalivation; Muskelverspannungen; Kurzatmigkeit. 5 Selten: EPS; Galaktorrhö, Amenorrhö. Kontraindikationen 5 Myasthenia gravis; akutes Engwinkelglaukom; schwere Leber- und Nierenfunktionsstörung; Benzodiazepinentzug (s. oben). Interaktionen 5 Bei gleichzeitiger Einnahme von Haloperidol erhöhte Plasmaspiegel des Antipsychotikums möglich. 5 Bei gleichzeitiger Einnahme von Rifampizin erniedrigte Plasmaspiegel von Buspiron möglich. 5 Bei gleichzeitiger Einnahme von MAO-Hemmern besteht das Risiko einer hypertensiven Krise. Bewertung Wirksam bei Angstzuständen mit Vorteil des fehlenden Abhängigkeitspotenzials und Nachteil der langen Wirklatenz; bisher kein Nachweis für eine Langzeitwirkung erbracht. Gleichwirksamkeit gegenüber Benzodiazepinen und Antidepressiva nicht belegt.

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Kapitel 4 · Anxiolytika

Chlordiazepoxid 1,4-Benzodiazepin Librium (ICN) Tbl. 25 mg (10, 20, 50 Tbl.)

Radepur 10 (AWD pharma) Drgs. 10 mg

Multum (Rosen Pharma) Tbl. 5, 10, 25 mg

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex). Pharmakokinetik 5 Schnelle bis mittelschnelle Resorption; orale Bioverfügbarkeit 100%; Tmax=0,5–3,3 h (altersabhängig); t½=5–30 h; Abbau der zu lang wirksamen Metaboliten Demoxepam (t½=ca. 45 h) und Nordazepam (t½=36–200 h) (Kumulationsgefahr). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Angstzuständez. Bei psychotischen Angstzuständen kann Chlordiazepoxid vorübergehend als Adjuvans verordnet werden. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 4.9.

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Dosierung 5 Ambulant 5–50 mg, stationär 15 bis maximal 150 mg/Tagz.

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Nebenwirkungen (7 Kap. 4.6)

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Kontraindikationen (7 Kap. 4.7)

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Interaktionen (7 Kap. 4.8)

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Bewertung Sicheres Anxiolytikum. Kumulationsgefahr.

4.11 · Präparate

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Clobazam 1,5-Benzodiazepin Frisium 10/20 Tabs (Aventis Pharma) Tbl. 10, 20 mg (10, 20, 50 Tbl.)

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex). Pharmakokinetik 5 Mittelschnelle Resorption; orale Bioverfügbarkeit ca. 87%; Tmax=0,254 h; t½=18 h; Eliminationshalbwertszeit des aktiven Metaboliten Desmethylclobazam liegt bei 50 h. Wirkstoffkumulation aufgrund langer Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten bei länger dauernder regelmäßiger Applikation möglich. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Angstzuständez. Adjuvante Gabe bei psychotischen Angstzuständen vorübergehend möglich. Sedierender Effekt i. Allg. nur zu Beginn der Therapie. Dosierung 5 20–30 mg/Tag, Höchstdosis 60 mgz. Nebenwirkungen (7 Kap. 4.6) Kontraindikationen (7 Kap. 4.7) Interaktionen (7 Kap. 4.8) Bewertung Sicheres Anxiolytikum. Kumulationsgefahr.

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Kapitel 4 · Anxiolytika

Clonazepam 1,4-Benzodiazepin Antelepsin (Desitin) Tbl. 0,5, 2 mg

Rivotril (Roche) Tbl. 0,5, 2 mg (50, 100 Tbl.) Trpf. 2,5 mg=25 Trpf.=1 ml (10, 50 ml) (Rivotril Lösung) Amp. 1 mg/1 ml (5 Amp.)

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex). Pharmakokinetik 5 Schnelle Resorption; orale Bioverfügbarkeit 71-76%; Tmax=2-3 h; t½=39–40 h. 5 Bevorzugte Metabolisierung durch CYP 3A3/4. Die Metaboliten tragen praktisch nicht zur pharmakologischen Wirkung bei. 5 Plasmakonzentration: 20–40 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Angstzuständez. Adjuvante Gabe bei psychotischen Angstzuständen vorübergehend möglich. Sedierender Effekt i. Allg. nur zu Beginn der Therapie. 5 Zur Anwendung beim manischen Syndrom 7 Kap. 2.4.1. 5 Erste Hinweise zur Wirksamkeit bei Zwangsstörungen. 5 Epilepsien, insbesondere altersgebundene Petit-mal-Epilepsien und fokal (partielle) Anfälle. Zur Unterbrechung bei Status epilepticus bewährt, bei Epilepsien vorwiegend im Rahmen einer Kombinationstherapie. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 4.9. Dosierung 5 Zur Anxiolyse 2–5 mg. Bei Erregungszuständen oder manischen Syndromen bis zu 15 mg/Tag möglichz. Vor i.v.-Gabe Lösung verdünnen (1 mg Wirkstoff auf 2 ml Injektionslösung). Die Injektionsgeschwindigkeit sollte 0,25–0,5 mg pro Minute nicht überschreiten.

4.11 · Präparate

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Nebenwirkungen 5 7 Kap. 4.6; zusätzlich vermehrter Speichelfluss und Bronchialhypersekretion (insbesondere bei Kindern) zu beachten. Kontraindikationen (7 Kap. 4.7) Interaktionen (7 Kap. 4.8) 5 Wirkverstärkung bei Kombination mit Inhibitoren von CYP 3A4 (7 Kap. 16). Bewertung Sicheres Anxiolytikum. Diazepam 1,4-Benzodiazepin diazep AbZ (AbZ-Pharma) Tbl. 5, 10 mg Trpf. 10 mg=20 Trpf.=1 ml Amp. 10 mg/2 ml diazep von ct (ct-Arzneimittel) Tbl. 2, 5, 10 mg Amp. 10 mg/2 ml Diazepam Desitin (Desitin) Tube 5, 10 mg/2,5 ml Amp. 10 mg/2 ml Diazepam-Lipuro (Braun Melsungen) Amp. 10 mg/2 ml Diazepam Sandoz (Sandoz) Tbl. 5 mg, 10 mg Faustan (Temmler Pharma) Tbl. 5 mg Supp. 10 mg Amp. 10 mg/2 ml Lamra (Merckle) Tbl. 10 mg

Stesolid (ALPHARMA ISIS) Tube 5, 10 mg/2,5 ml Amp. 10 mg/2 ml Diazepam-ratiopharm (ratiopharm) Tbl. 2, 5, 10 mg Trpf. 10 mg=20 Trpf.=1 ml Supp. 5, 10 mg Amp. 10 mg/2 ml Diazepam STADA (STADApharm) Tbl. 5, 10 mg Valium (Roche) Tbl. 5, 10 mg (20, 50 Tbl.) Trpf. 10 mg=30 Trpf.=1 ml (25 ml) (Valiquid 0,3) Amp. 10 mg/2 ml (5 Amp.) (Valium 10) 10 mg/2 ml (5 Amp.) (Valium MM) Valocordin-Diazepam (Krewel Meuselbach) Trpf. 10 mg=30 Trpf.=1 ml

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Kapitel 4 · Anxiolytika

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex). Pharmakokinetik 5 Schnelle Resorption (bei oraler Gabe schnellster Wirkungseintritt aller Benzodiazepine); orale Bioverfügbarkeit 75–80%; Tmax=1 h; t½=20–40 h. 5 Aufgrund des großen Verteilungsvolumens bei Einmaldosierung allerdings nur eine kurz dauernde Wirkung. 5 Rektale Resorption ähnlich schnell wie bei oraler Gabe, jedoch unzuverlässiger. 5 Metabolisierung bevorzugt durch CYP 2C19 und CYP 3A4. Pharmakologisch aktive Metaboliten: Nordazepam (t½=36–200 h), Oxazepam (t½=4–15 h) (Kumulationsgefahr!). 5 Plasmakonzentration (Summe Diazepam und aktive Metaboliten): 300–400 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Angstzuständez. 5 Erregungszuständez:7 Kap. 12.2. 5 Alkoholentzugssyndrom(z): 7 Kap. 7.2.1. 5 Einsatz als Hypnotikum möglich, jedoch Hang-over-Phänomene. 5 Einsatz in der Neurologie als Muskelrelaxans und Antikonvulsivum zur Unterbrechung eines Status epilepticus. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 4.9. Dosierung 5 Ambulant 2–15 mg oral, stationär 5–60 mg/Tag oralz. Bei Einschlafstörungen 5–20 mg abends. Bei ängstlich-agitierten Erregungszuständen 10 mg oral, i.v. oder i.m. (1- bis 2-malige Wiederholung im Abstand von jeweils 30 min möglich, allerdings sollten 40 mg in den ersten 24 h nur in Ausnahmefällen überschritten werden). Nebenwirkungen (7 Kap. 4.6) > CAVE

Bei schneller i.v.-Injektion von Diazepam kann es zu Atemdepression kommen; die i.v.-Gabe muss daher langsam erfolgen.

4.11 · Präparate

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5 Nach i.v.-Verabreichung von Diazepam sind lokale Gefäßirritationen bis hin zu Thrombophlebitiden beobachtet worden, die unter den Präparationsformen (Diazepam-Lipuro, Stesolid, Valium MM) nicht auftreten sollen. Kontraindikationen (7 Kap. 4.7) Interaktionen (7 Kap. 4.8) 5 Hemmung des Abbaus von Diazepam bei Kombination mit Fluvoxamin, Fluoxetin, Disulfiram, Cimetidin, Omeprazol und Ketoconazol, dadurch verstärkte Sedierung. 5 Phenobarbital und Phenytoin können den Metabolismus von Diazepam beschleunigen. Bewertung Sicheres Anxiolytikum mit zugleich sehr guter sedierender Eigenschaft. Kumulationsgefahr. Dikaliumclorazepat 1,4-Benzodiazepin Tranxilium (Sanofi-Synthelabo) Kps. 5, 10, 20 mg (10, 20, 50 Kps.) Tbl. 20 mg (10, 20, 50 Tbl) (Tranxilium Tabs) 50 mg (10 Tbl.) Amp. 50 mg (5, 5×5 Trockenamp. mit Lösungsmittelamp. 2,5 ml) (Tranxilium Injizierbar) 100 mg (5 Trockenamp. mit Lösungsmittelamp. 5 ml) (Tranxilium Injizierbar)

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex). Pharmakokinetik 5 Dikaliumclorazepat (t½=1–2 h) stellt eine Prodrug dar und wird im sauren Magenmilieu pH-abhängig rasch zur eigentlichen Wirksubstanz Nordazepam (t½=36–20 h) hydrolysiert. Nordazepam wird über CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Tmax=0,5-1 h für die Muttersubstanz, 1 h für den aktiven Metaboliten. Steady state ist für den aktiven Metaboliten nach 6‒11 Tagen erreicht.

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Kapitel 4 · Anxiolytika

Indikationen und Behandlungshinweise 5 Angstzuständez. Bei psychischen Angstzuständen kann Dikaliumclorazepat vorübergehend als Adjuvans verordnet werden. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 4.9. Dosierung 5 Empfohlene Höchstdosis ambulant 20 mg in abendlicher Einzelgabez. Stationär können höhere Dosen gegeben werden (bis zu 150 mg(z)). Eine i.v.-Injektion sollte langsam vorgenommen werden (nicht mehr als 100 mg pro Injektion). Zu beachten ist, dass Tranxilium Injizierbar nach Zubereitung der Lösung zur unmittelbaren Verwendung bestimmt ist, da es nicht über einen längeren Zeitraum stabil ist und es zu Ausfällungen kommen kann. Nebenwirkungen (7 Kap. 4.6)

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Kontraindikationen (7 Kap. 4.7) Interaktionen (7 Kap. 4.8) Bewertung Sicheres Anxiolytikum. Kumulationsgefahr.

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Hydroxyzin Diphenylmethanderivat

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AH 3 N Tabletten (Rodleben) Tbl. 25 mg

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Atarax (UCB) Tbl. 25 mg (20, 50, 100 Tbl.) Saft 20 mg=10 ml (200 ml) (Atarax liquidum)

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Elroquil N (Rodleben) Tbl. 25 mg

Pharmakodynamik 5 Blockierende Wirkung an H1-Histaminrezeptoren, außerdem adrenolytische und anticholinerge Aktivität. Neben anxiolytischen und sedierenden auch antiemetische Wirkungen beschrieben.

4.11 · Präparate

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Pharmakokinetik 5 Rasche und nahezu vollständige Resorption nach oraler Einnahme; Tmax=2 h; t½ bei Erwachsenen ca. 20 h, bei Kindern ca. 7 h. Pharmakologisch aktive Metaboliten. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Angst- und Spannungszustände, nicht-psychotische emotional bedingte Unruhezuständez. 5 Ein- und Durchschlafstörungenz. 5 Hinweise auf Wirksamkeit bei GAD. 5 Innere Medizin/Dermatologie: Antiallergikumz, z. B. bei Urtikaria und Neurodermitis. 5 Chirurgie: Prämedikationz. 5 Keine Hinweise auf Abhängigkeit oder Absetzphänomene. Dosierung 5 Ambulant 30–75 mgz, stationär bis zu 200 mg/Tag(z); aufgeteilt in 2–3 Einzelgaben. Nebenwirkungen 5 Schwindelgefühle, Benommenheit, Konzentrationsstörungen, verlängerte Reaktionszeit. »Paradoxe« Reaktionen wie Unruhe, Erregung und Anspannung sind möglich. Eine klar abgestufte Häufigkeit der Nebenwirkungen wird vom Arzneimittelhersteller nicht angegeben. Anticholinerge Nebenwirkungen vergleichbar denen der TZA können auftreten (7 Kap. 1.6). Kontraindikationen 5 Überempfindlichkeit gegenüber Antihistaminika; akutes Engwinkelglaukom, Prostatahypertrophie; gleichzeitige Therapie mit MAOHemmern; Einsatz bei eingeschränkter Leberfunktion und Phäochromozytom unter besonderer Vorsicht. Interaktionen 5 Absenkung von Phenytoinspiegeln bei gleichzeitiger Gabe von Hydroxyzin möglich. 5 Verstärkung anticholinerger Nebenwirkungen durch gleichzeitige Gabe von anderen Substanzen mit anticholinergen Wirkungen (z. B. Atropin, Biperiden, trizyklische Antidepressiva) möglich.

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5 Bei gleichzeitiger Gabe von MAO-Hemmern und Hydroxyzin verstärkte Hypotension möglich. Bewertung Hinweise auf Wirksamkeit bei GAD; Gleichwirksamkeit gegenüber Benzodiazepinen und Antidepressiva muss noch belegt werden. Lorazepam 1,4-Benzodiazepin

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Kapitel 4 · Anxiolytika

Lorazepam dura3 (Merck dura) Laubeel3 (Desitin) Lorazepam-neuraxpharm3 (neuraxpharm) Lorazepam-ratiopharm3 (ratiopharm)

Tavor (Wyeth) Tbl. 0,5, 1, 2,5 mg (10, 20, 50 Tbl.) Tbl. 2 mg (10, 20, 50 Tbl.) (Tavor Tabs) Plättchen 1, 2,5 mg (50 Plättchen) (Tavor Expidet) Amp. 2 mg/1 ml (10, 50 Amp.)

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Somagerol3 (RIEMSER)

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Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex). 5 Nach klinischer Beobachtung ausgeprägtere Angstlösung gegenüber Vergleichssubstanzen, in kontrollierten Untersuchungen dafür jedoch bisher kein Hinweis.

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Tolid3 (Dolorgiet)

Pharmakokinetik 5 Rasche und nahezu vollständige Resorption; Tmax=1–2,5 h; t½=8–24 h; keine aktiven Metaboliten. 5 Die Clearance von Lorazepam wird durch Lebererkrankungen (Hepatitis, Zirrhose) nicht signifikant verändert. Schwere Leberfunktionsstörungen können zu einer Verlängerung der terminalen t½ führen. 5 Plasmakonzentration: 10–15 ng/ml(p).

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Alle Generika: Tbl.1, 2, 5 mg.

4.11 · Präparate

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Indikationen und Behandlungshinweise 5 Angstzuständez. Bei psychotischen Angstzuständen kann Lorazepam vorübergehend als Adjuvans verordnet werden. 5 Lorazepam hat eine stupor- und mutismuslösende Wirkung. 5 Für psychiatrische Notfälle steht eine parenterale Applikationsform zur Verfügung (Tavor i.v.- oder i.m.-Präparat). 5 Zur Verordnung bei manischen Störungen 7 Kap. 2.4.1. 5 Für Patienten, die unzureichend schlucken können, liegen mit Tavor® Expidet lyophilisierte Plättchen vor, die sich in wenigen Sekunden auf der Zunge lösen. Die Sofortlöslichkeit von Tavor® Expidet verhindert bei Non-Compliance des Patienten ein Zurückhalten im Mund. Tavor® Expidet wird aber nicht schneller resorbiert als herkömmliche Tavor®Tabletten. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 4.9. Dosierung 5 Ambulant 0,25–5 mgz meist in 2–4 Einzeldosen, stationär bis 7,5 mg/ Tagz; vor dem Schlafengehen 1–2,5 mg. Im Vergleich zu Diazepam wird etwa 1/4 der Dosis für die gleiche Wirkung benötigt. 5 Psychiatrische Notfälle: initial 2–2,5 mg p.o. oder in parenteraler Applikationsform (wegen möglicher Atemdepression langsame i.v.Applikation, Injektionsgeschwindigkeit für die i.v.-Verabreichung soll 2 mg Lorazepam/min nicht überschreiten). Aufdosierung bis 10 mg/ Tag(z) möglich. Nebenwirkungen (7 Kap. 4.6) Kontraindikationen (7 Kap. 4.7) Interaktionen (7 Kap. 4.8) 5 Die gleichzeitige Gabe von Lorazepam und Valproinsäure kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen und zu einer verminderten Clearance von Lorazepam führen. Wenn Valproinsäure gleichzeitig angewendet wird, sollte die Lorazepamdosis um etwa 50% reduziert werden. 5 Probenecid vermindert die Clearance von Lorazepam, dadurch steigt die Plasmakonzentration von Lorazepam und die Wirkung ist verstärkt. Reduzierte Lorazepamdosis einsetzen.

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Kapitel 4 · Anxiolytika

Bewertung Hochwirksames Anxiolytikum mit stupor- und mutismuslösender Wirkung. Möglicherweise höheres Abhängigkeitspotenzial gegenüber Vergleichspräparaten. Medazepam 1,4-Benzodiazepin Rusedal (ALTANA) Tbl. 10 mg

Rudotel (AWD Pharma) Tbl. 10 mg

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex). Pharmakokinetik 5 Rasche Resorption; orale Bioverfügbarkeit 49-76%; Tmax=1–2 h; t½=2 h; rasche Verstoffwechselung u. a. zu Diazepam und Oxazepam (Kumulationsgefahr), Medazepam hat somit Prodrug-Charakter. Für die Einschätzung der Wirkdauer ist daher t½ der aktiven Metaboliten entscheidend. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Angstzuständez. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 4.9.

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Dosierung 5 10–30 mg/Tagz, verteilt auf 2–3 Einzeldosen. Höchstdosis 60 mg/Tagz.

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Nebenwirkungen (7 Kap. 4.6)

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Kontraindikationen (7 Kap. 4.7)

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Interaktionen (7 Kap. 4.8) Bewertung Sicheres Anxiolytikum. Kumulationsgefahr.

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Nordazepam 1,4-Benzodiazepin Tranxilium N (Sanofi-Synthelabo) Lsg. 5 mg=24 Trpf. 1 g Lsg. (30 g)

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex). Pharmakokinetik 5 Rasche und nahezu vollständige Resorption; Bioverfügbarkeit 100%; Tmax=1–2 h; t½=ca. 50–100 h (Kumulationsgefahr). Nach i.m.-Injektion verläuft die Absorption langsamer und die Bioverfügbarkeit scheint etwas geringer zu sein als nach oraler Gabe. 5 Nordazepam wird durch CYP2C19 in den aktiven Metaboliten Oxazepam umgewandelt. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Angstzuständez. Bei psychotischen Angstzuständen kann Nordazepam vorübergehend als Adjuvans verordnet werden. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 4.9. Dosierung 5 Empfohlen werden 2,5–15 mg/Tagz in einer abendlichen Einzelgabe. Nebenwirkungen (7 Kap. 4.6) Kontraindikationen (7 Kap. 4.7) Interaktionen (7 Kap. 4.8) 5 Orale Antikonzeptiva verlängern die Eliminationshalbwertszeit von Nordazepam beträchtlich. Bewertung Sicheres Anxiolytikum. Kumulationsgefahr.

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Kapitel 4 · Anxiolytika

Opipramol Trizyklisches Piperazinylderivat Insidon (Novartis Pharma) Drg. 50 mg (20, 50, 100 Drg.) Tbl. 100 mg (20, 50, 100 Tbl.) Trpf. 1 ml (24 Trpf.) enthält 100 mg Opipramol

Opipramol-neuraxpharm (neuraxpharm) Tbl. 50, 100, 150 mg

Pharmakodynamik 5 Opipramol ist in erster Linie ein Sigma-Ligand mit zusätzlichem Rezeptorprofil: H1-antihistaminerge Wirkkomponente, zusätzlich etwas geringere antidopaminerge und 5-HT2A-antagonistische Wirkung. Im Unterschied zu den strukturverwandten Antidepressiva besitzt Opipramol keine Hemmwirkung auf den Re-uptake von Monoaminen und nur geringe anticholinerge Aktivität. Pharmakokinetik 5 Vollständige Resorption nach oraler Gabe; t½=6–9 h; Metabolisierung zu Deshydroxyethylopipramol 5 Plasmakonzentration: 14–64 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 GADz. 5 Somatoforme Störungenz. 5 Zumeist ältere Studien zeigen Hinweise zur Wirksamkeit bei postmenopausalem Syndrom. 5 Keine Abhängigkeits- oder Absetzphänomene. Dosierung 5 50–300 mg/Tag je nach Schwere der Erkrankung, verteilt auf 1–3 Einzelgaben, Hauptdosis abends. Das BfArM hatte eine Regeldosis von 200 mg pro Tagz festgelegt. Nebenwirkungen 5 Häufig: Müdigkeit; Mundtrockenheit. 5 Gelegentlich: Schwindel, Benommenheit; allergische Hautreaktionen. 5 Selten: bei älteren Patienten Verwirrtheitszustände; Galaktorrhö; Blutbildveränderungen.

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4.11 · Präparate

5 Sehr selten: Glaukomanfälle; Haarausfall; schwere Leberfunktionsstörungen. Kontraindikationen 5 Akutes Engwinkelglaukom, Prostatahypertrophie; schwere Leber- und Nierenerkrankungen; AV-Blockierungsstörung; Kombination mit MAO-Hemmern. Interaktionen 5 Die Wirkungen von Anticholinergika können verstärkt werden. Bewertung 5 Wirksam bei GAD und Somatoformen Störungen. Oxazepam 1,4-Benzodiazepin Adumbran (Boehringer Ingelheim) Tbl. 10, 50 mg (10, 20, 50 Tbl.) (Adumbran forte)

Oxazepam AL 10 (ALIUD PHARMA) Tbl. 10 mg

durazepam (Merck dura) Tbl. 10, 50 mg (durazepam forte)

Oxazepam-neuraxpharm (neuraxpharm) Tbl. 10, 50 mg

Mirfudorm (Merckle Recordati) Tbl. 10 mg Oxa von ct (ct-Arzneimittel) Tbl. 10, 50 mg Oxazepam Sandoz (Sandoz) Tbl. 10 mg Oxazepam 10 STADA (STADApharm) Tbl. 10 mg Praxiten (TEOFARMA)) Tbl. 10, 15, 50 mg (10, 20, 50 Tbl.) (Praxiten forte)

Oxazepam-ratiopharm (ratiopharm) Tbl. 10, 50 mg Kps. 30 mg (Oxazepam retardratiopharm) Oxazepam HEXAL (HEXAL) Tbl. 10 mg Sigacalm (ALPHARMA-ISIS) Tbl. 10, 50 mg (Sigacalm forte) Uskan (Desitin) Tbl. 10, 20 mg

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex).

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Kapitel 4 · Anxiolytika

Pharmakokinetik 5 Langsame Absorption; orale Bioverfügbarkeit 80-90%; Tmax=1–3 h; t½=4–15 h; keine aktiven Metaboliten. 5 Die Ausscheidung erfolgt fast ausschließlich renal. Resorption, Metabolismus und Elimination erfolgen durch direkte Glukuronidierung, sie werden durch bestehende Lebererkrankungen (z. B. Hepatitis und Zirrhose) nicht signifikant verändert. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Angstzuständez. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 4.9. Dosierung 5 10–60 mg/Tagz oral, meist in 2–4 Einzeldosen. Stationär in Ausnahmefällen bis zu 150 mg(z). Nebenwirkungen (7 Kap. 4.6)

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Kontraindikationen (7 Kap. 4.7)

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Interaktionen (7 Kap. 4.8)

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Bewertung Sicheres Anxiolytikum. Prazepam 1,4-Benzodiazepin Demetrin (Parke-Davis) Tbl. 10 mg (10, 20, 50 Tbl.) 20 mg (10, 20, 50 Tbl.) (Mono Demetrin)

Pharmakodynamik 5 Verstärkung der GABAergen Hemmung über spezifische Benzodiazepinrezeptoren (GABAA-Rezeptorkomplex). Pharmakokinetik 5 Relativ langsame Resorption. Prazepam ist eine Prodrug und wird langsam zur eigentlichen Wirksubstanz Nordazepam umgewandelt, die mit einer Eliminationshalbwertszeit von ca. 50–100 h kumuliert.

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4.11 · Präparate

4

Metabolisierung über CYP2C19 und CYP3A4. Aufgrund des verzögerten Wirkungseintritts von ca. 3–7 h nach Einnahme ist Prazepam zur Akuttherapie und als Hypnotikum wenig geeignet. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Angstzuständez. 5 Routinehinweise: 7 Kap. 4.9. Dosierung 5 10–30 mg/Tagz; Einmaldosierung ist möglich. Nebenwirkungen (7 Kap. 4.6) Kontraindikationen (7 Kap. 4.7) Interaktionen (7 Kap. 4.8) Bewertung Sicheres Anxiolytikum. Kumulationsgefahr. Pregabalin (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexan-Säure

Antikonvulsivum

Lyrica (Pfizer) Kps. 25, 50, 70, 100, 150, 200, 300 mg (14, 21, 56, 100 Kps.)

Pharmakodynamik 5 Pregabalin ist eine GABA-Analogon, wirkt aber nicht aktiv am GABARezeptor. Pregabalin bindet an eine auxiliäre Untereinheit (α2-δ-Protein) von spannungsabhängigen Calciumkanälen. Pregabalin ist damit ein präsynaptischer Modulator bei der Freisetzung von Aminen übererregter Neurone. Pharmakokinetik 5 Rasche Resorption. Maximale Plasmakonzentration innerhalb von 1 h nach Einnahme. Orale Bioverfügbarkeit bei 90% und dosisunabhängig. Pregabalin wird nicht an Plasmaproteine gebunden. 5 Pregabalin wird beim Menschen nicht nennenswert metabolisiert.

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Kapitel 4 · Anxiolytika

5 Pregabalin wird unverändert hauptsächlich renal ausgeschieden. 5 Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 6,3 h. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Behandlung von GAD bei Erwachsenenz (7 Kap. 1.4.3). 5 Behandlung von peripheren neuropathischen Schmerzen im Erwachsenenalterz. 5 Zur Zusatztherapie von partiellen Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung im Erwachsenenalterz. 5 Pregabalin zeigte in zwei großen Untersuchungen bereits innerhalb der ersten Woche eine Besserung sowohl der psychischen als auch der somatischen Symptome bei der GAD. Eine Generalisierung eines schnellen Wirkeintritts kann zum gegenwärtigen Zeitpunkt noch nicht postuliert werden. Dosierung 5 Die Dosis liegt zwischen 150 und 600 mg täglich, verabreicht in 2 (oder 3) Einzeldosen während oder zwischen den Mahlzeiten. 5 Bei Nierenfunktionsstörungen geringere Dosis. 5 Bei Schläfrigkeit höhere Dosis am Abend. Nebenwirkungen 5 Sehr häufig: Benommenheit, Schläfrigkeit. 5 Häufig: Euphorie, Verwirrung, verringerte Libido, erektile Dysfunktion, Reizbarkeit, Gedächtnisstörungen; Tremor; verschwommenes Sehen, Diplopie; Schwindel; Mundtrockenheit, Verstopfung, Erbrechen, Flatulenzen; Ödeme; Gewichtszunahme. 5 Gelegentlich: Stimmungsschwankungen. 5 Selten: Enthemmung; Hypoglykämie. Kontraindikationen 5 Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Das potenzielle Risiko ist für den Menschen nicht bekannt. Pregabalin darf daher in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden. Es wird weiterhin empfohlen, während der Behandlung mit Pregabalin nicht zu stillen. 5 Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, Lapo-LactaseMangel oder Glukose-Galactose-Malabsorption dürfen Pregabalin nicht einnehmen.

4.11 · Präparate

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Interaktionen 5 Pregabalin wird hauptsächlich unverändert über die Nieren ausgeschieden und beim Menschen praktisch nicht metabolisiert. Pregabalin behindert in vitro nicht den Metabolismus von anderen Arzneimitteln und wird nicht an Plasmaproteine gebunden. Daher ist es unwahrscheinlich, dass es pharmakokinetische Wechselwirkungen hervorruft oder diesen unterliegt. 5 Dementsprechend wurden in den bisherigen In-vivo-Studien keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet. Bei der relativ kurzen Einführungsphase des Präparats muss dies zunächst eine vorläufige Aussage bleiben. Bewertung Neuzugelassenes Präparat zur Behandlung der GAD mit innovativem Charakter und Abgrenzung zu den bisher zur Verfügung stehenden Anxiolytika. Wirksam auch bei neuropathischem Schmerz. Die klinische Etablierung ist abzuwarten. Besonderheit der nahezu ausschließlichen renalen Elimination. Vorteil gegenüber Benzodiazepinen: Kein Abhängigkeitspotential, Nachteil gegenüber Benzodiazepinen: höhere Nebenwirkungsrate in Akutbehandlung.

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Antipsychotika

3.1

Übersicht

Antipsychotika sind eine chemisch heterogene Gruppe von Pharmaka mit antipsychotischem Wirksamkeitsschwerpunkt und unterschiedlichem Nebenwirkungsprofil. Der häufig synonym verwendete Begriff »Neuroleptikum« ist historisch bedingt und wird international immer mehr durch den Begriff Antipsychotikum ersetzt. Dieser weist auf die klinisch bedeutsame therapeutische Wirkung bei psychotischen Störungen, insbesondere schizophrenen Psychosen, hin. Eine Einteilung der Vielzahl entwickelter Substanzen ist historisch bedingt und nach verschiedenen Gesichtspunkten möglich, z. B. der chemischen Struktur, den dosisabhängig auftretenden antipsychotischen Wirkungen (»neuroleptische Potenz«) und Nebenwirkungen, insbesondere extrapyramidalmotorischen Störungen (EPS), oder der »Atypizität«. 3.1.1

Einteilung der Antipsychotika nach der chemischen Struktur

5 Trizyklische Antipsychotika: − Phenothiazine mit aliphatischer, Piperidyl- oder Piperazinyl-Seitenkette, Azaphenothiazine, − Thioxanthene (mit aliphatischer oder Piperazinyl-Seitenkette), Dibenzodiazepine, Dibenzothiazepine, Dibenzothiepine, Thienobenzodiazepine, 5 Butyrophenone, 5 Dichlorphenyl-Piperazinyl-Chiloninon, Diphenylbutylpiperidine, Benzisoxazol(-piperidine), Benzisothiazylpiperazine, Phenyl≠indol(-piperidine), 5 Substituierte Benzamide. Die chemische Substanzklasse eines Antipsychotikums ist v. a. beim Auftreten von allergischen Reaktionen oder anderen Unverträglichkeiten sowie bei Therapieversagen von klinischer Bedeutung. Des Weiteren treten

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Kapitel 3 · Antipsychotika

bestimmte Nebenwirkungen substanzklassenabhängig häufiger auf (z. B. ist das Risiko für Krampfanfälle bei Phenothiazinen mit aliphatischer Seitenkette höher als bei piperazinsubstituierten Phenothiazinen, Thioxanthenen und Butyrophenonen). 3.1.2

Einteilung der Antipsychotika nach der antipsychotischen Wirksamkeit (»neuroleptische Potenz«)

Die »neuroleptische Potenz« ist ein unscharfer, historisch begründeter Begriff, mit dessen Hilfe unter Berücksichtigung präklinischer und klinischer Daten (Blockade D2-artiger Dopaminrezeptoren, antipsychotische Wirksamkeit bezogen auf die verwendete Dosis) Antipsychotika auf einer Dimension mit Chlorpromazin (CPZ) als Bezugspunkt angeordnet werden. Bei den konventionellen Antipsychotika korreliert die neuroleptische Potenz mit dem Ausmaß der D2-Blockade. 5 Hochpotent: in niedriger bis mittlerer Dosierung gute antipsychotische Wirkung ohne Sedierung. 5 Mittelpotent: gute antipsychotische Wirkung mit mäßiger Sedierung. 5 Niedrigpotent: in niedriger bis mittlerer Dosierung geringe antipsychotische Wirkung bei deutlicher bis ausgeprägter Sedierung. Die Einteilung der Antipsychotika in hoch-, mittel- und niedrigpotent ist vereinfachend und kann auf atypische Antipsychotika (AAP) nicht angewandt werden. Stattdessen können zum Vergleich der dosisabhängigen Wirksamkeit sog. Chlorpromazin-Dosisäquivalenzeinheiten Anwendung finden (. Tab. 3.1). . Tab. 3.1 Dosisabhängige antipsychotische Wirksamkeit und EPS-Risiko

13

Antipsychotikum

14

Konventionelle Antipsychotika

15 16 17

Antipsychotische Äquivalenzdosis [mg] (CPZ = 100)

EPS-Risiko

Benperidol

1

+++

Haloperidol

2

+++

Fluphenazin

2

+++

Flupentixol

2

++

185

3.1 · Übersicht

. Tab. 3.1 (Fortsetzung) Antipsychotikum

Antipsychotische Äquivalenzdosis [mg] (CPZ = 100)

EPS-Risiko

Perphenazin

10

++

Chlorpromazin (CPZ)a

100

++

Perazin

100

+

Chlorprothixen

150–300

+

Levomepromazin

150–300

+

Risperidon

1–2

(+)

Olanzapin

2–3

(+)

Sertindol

2–3

(+)

Aripiprazol

3–5

0/(+)

Ziprasidon

5–10

(+)

Clozapin

50

0b

Zotepin

35%) als unter Risperidon (28%) und konventionellen AP (Fluphenazin 22%, Perphenazin 14%, Haloperidol 7%). 5 Die Rate an zerebralen Krampfanfällen liegt, wenn alle Antipsychotika berücksichtigt werden, bei deutlich unter 1%. Krampfanfälle kommen häufiger unter trizyklischen Antipsychotika v. a. mit aliphatischer Seitenkette (v. a. Zotepin, dosisabhängig bis über 10%) und unter Clozapin vor (etwa 1%, bei höheren Dosen bis zu 10%). Risikofaktoren: zerebrale Vorschädigung, Behandlungsbeginn mit hohen Dosen, schneller Dosisanstieg. 5 Unter Melperon keine negative Beeinflussung der Krampfbereitschaft (s. unten, Präparat). 5 Treten unter Antipsychotika-Therapie Krampfanfälle auf und ist eine Dosisreduktion und/oder Umstellung unzumutbar (insbesondere unter Clozapin-Therapie), hat sich eine Komedikation mit einem Antikonvulsivum (insbesondere Valproat) unter Plasmaspiegelkontrollen als effektiv erwiesen. Es muss an das erhöhte Risiko für Blutbildschäden bei Kombination von Clozapin mit Carbamazepin gedacht werden. Zerebrovaskuläre Ereignisse 5 Schizophrene Patienten zeigen ein gegenüber der Gesamtbevölkerung erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse. 5 Risiken unter Antipsychotika bei älteren Patienten 7 Kap. 3.4.7. Delirante Syndrome 5 Vor allem in den ersten Behandlungstagen bei schneller Aufdosierung kann es zu deliranten Syndromen kommen (trizyklische Antipsychotika haben ein erhöhtes Risiko, v. a. Clozapin; unter hochpotenten konventionellen Antipsychotika vernachlässigbares Risiko). ! Äußerste Vorsicht bei Kombination verschiedener Medikamente mit

anticholinerger Komponente; besser vermeiden (s. zentrales anticholinerges Syndrom, 7 Kap. 12.7.2; . Tab. 3.6).

224

1 2 3 4 5 6

Kapitel 3 · Antipsychotika

Depressive Syndrome 5 Einige konventionelle Antipsychotika werden als medikamentöse Ursache für eine Depression bei Patienten mit Schizophrenie diskutiert (zur Problematik der »pharmakogenen Depression« 7 Kap. 3.4.1; zum Vorgehen 7 Kap. 3.4.4). Sedierung, Müdigkeit und Konzentrationsminderung 5 Sedierung, Müdigkeit und Konzentrationsminderung treten oft nur vorübergehend auf, häufiger unter niedrigpotenten konventionellen und anticholinerg bzw. antihistaminerg wirksamen Antipsychotika. 5 Auch tritt unter manchen AAP Sedierung auf; unter Clozapin, Olanzapin, Zotepin und initial unter Quetiapin ist sie besonders stark ausgeprägt, unter Amisulprid, Aripiprazol, Risperidon und Sertindol fehlt sie weitgehend.

7

Malignes neuroleptisches Syndrom und Zentral anticholinerges Syndrom 7 Kap. 12.7.2

8

3.6.2

9

Gewichtszunahme, pathologische Glukosetoleranz, Diabetes mellitus und Hyperlipidämie (metabolisches Syndrom) 5 Gewichtszunahme unter Antipsychotika ist häufig (. Tab. 3.6); nach heute vorliegenden Erkenntnissen sind bei Behandlung mit Clozapin und Olanzapin etwa 10–40% der Patienten von deutlichen Gewichtszunahmen (über 10% des Ausgangsgewichtes) betroffen, nach etwa einem Jahr zeigt sich häufig ein Plateau der Gewichtszunahme. Eine Dosisabhängigkeit der Gewichtszunahme ist eher nicht belegbar, unter Langzeitbehandlung haben jedoch über 50% der Patienten Übergewicht mit einem Body-Mass-Index (BMI) ≥30 kg/m2 (7 Kap. 9.1). Eine 5%-ige Gewichtszunahme ist mit einer Verdopplung des Risikos für Glukoseintoleranz verbunden. 5 Es kann, über die Gewichtszunahme hinaus, noch zu weiteren Stoffwechselstörungen kommen, die als Metabolisches Syndrom zusammengefasst werden. Dann müssen drei der folgenden Kriterien erfüllt sein: Abdominelle Adipositas (Bauchumfang bei Männern >102 cm, bei Frauen >88 cm), Nüchternglukose >110 mg/dl, Triglyceride >150 mg/ dl, HDL-Cholesterin erniedrigt (Männer 600 mg/dl) wurden auch unter Behandlung mit Olanzapin oder Quetiapin berichtet. Regelmäßige Bestimmung der Blutfette 7 Kap. 3.9 und . Tab. 3.9. 5 Insgesamt besteht für schizophrene Patienten nach derzeitigem Kenntnisstand ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines metabolischen Syndroms, insbesondere für die Entwicklung eines Diabetes mellitus, auch unabhängig von der Behandlung. Dies wird v. a. mit ungünstigen »life-style«-Faktoren (Ernährung, körperliche Aktivität, Rauchen) in Verbindung gebracht; auch genetische Faktoren scheinen eine Rolle zu spielen. 5 Die Behandlung mit Antipsychotika kann dieses Risiko weiter erhöhen, wobei Unterschiede zwischen konventionellen und AAP sowie zwischen verschiedenen AAP derzeit noch intensiv untersucht werden. Zumindest für Clozapin und Olanzapin ist ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung metabolischer Syndrome gesichert. Therapie der Gewichtszunahme unter Antipsychotika 5 Diätetische Maßnahmen und allgemeine Maßnahmen zur Gewichtsreduktion sind erfolgversprechend. Der Prävention – durch Auswahl des geeigneten Antipsychotikums und regelmäßige Gewichtskontrollen – kommt eine besondere Bedeutung zu. 5 Verhaltenstherapeutisch orientierte Maßnahmen sind sowohl zur Prävention als auch zur Therapie von Gewichtszunahmen unter Antipsychotika geeignet. 5 Topiramat als Zusatztherapie mit Olanzapin oder Clozapin führte in einer Fallserie zu einer signifikanten Gewichtsabnahme, allerdings wurden auch Einzelfälle mit einer Exazerbation psychotischer Symptome unter Topiramat beschrieben. 5 In kontrollierten Studien konnten die Histamin-H2-Rezeptorantagonisten Nizatidin und Ranitidin (nicht Famotidin) sowie die Antidepressiva Reboxetin und Fluoxetin die durch Olanzapin bedingte Gewichtszunahme reduzieren. Die Clozapin-induzierte Gewichtszunahme war durch Fluvoxamin zu reduzieren.

3

227

3.6 · Nebenwirkungen

5 In Einzelfällen hat die zusätzliche Gabe von Amantadin oder Orlistat (7 Kap.9.3) zu einer Reduktion der Antipsychotika-assoziierten Gewichtszunahme geführt. Zu Rimonabant 7 Kap. 9.2.4. Endokrine Begleitwirkungen und sexuelle Funktionsstörungen 5 Dosisabhängiger Anstieg der Prolaktin-(PRL)-Sekretion. Unter konventionellen Antipsychotika sowie unter Amisulprid und Sulpirid kommt es häufig zu einem ausgeprägten PRL-Anstieg, unter Risperidon ist der PRL-Anstieg etwas geringer. Unter Clozapin, Aripiprazol und Quetiapin sind Prolaktinerhöhungen nicht zu erwarten, unter Olanzapin, Ziprasidon und Sertindol geringfügig und in der Regel transient (. Tab. 3.5). Unter Aripiprazol kommt es durch die partiell dopaminagonistische Wirkung in der Regel zur Normalisierung oder Abnahme der PRL-Spiegel, inbesondere bei Vorbehandlung mit anderen Antipsychotika. 5 Klinische Folgen hoher PRL-Spiegel können neben sexuellen Funktionsstörungen bei Frauen Amenorrhö und Galaktorrhö, bei Männern Gynäkomastie sein. 5 Langzeitig erhöhte PRL-Spiegel werden für die Entstehung oder Verstärkung von Osteoporose verantwortlich gemacht, möglicherweise verursacht durch einen sekundären Hypogonadismus aufgrund der PRL-Erhöhung. Insgesamt ist die Datenlage weiterhin unsicher. Bei symptomatischen PRL-Erhöhungen und unzumutbarer Dosisreduktion oder Umstellung kann ein vorsichtiger Therapieversuch mit Bromocriptin (Pravidel®) erwogen werden. ! Etwa ein Drittel der Mammatumoren ist prolaktinsensitiv.

5 Brustkrebsrisiko und Risiko eines Hypophysenadenoms sind nach den vorliegenden Daten unter Antipsychotika nicht erhöht.

. Tab. 3.6 Prolaktinerhöhung unter atypischen Antipsychotika Amisulpirid

Aripiprazol

Clozapin

Olanzapin

Risperidon

Sertindol

Quetiapin

Ziprasidon

++

0

0

(+)

+

(+)

0

(+)

Ausprägungsgrade: 0 = in Ausnahmefällen, (+) = in der Regel geringfügig, transient, + = häufig deutliche Erhöhung , ++ = in der Regel ausgeprägte Erhöhung

228

Kapitel 3 · Antipsychotika

3

5 Sexuelle Funktionsstörungen kommen unter konventionellen Antipsychotika bei 30–50% der Patienten vor; auch unter AAP treten sie auf (ausführlich 7 Kap. 8.2.6). Der kausale Einfluss von Antipsychotika-induzierten PRL-Spiegelerhöhungen auf sexuelle Funktionen ist weiterhin unklar. 5 Sehr selten: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH, 7 Kap. 1.6).

4

3.6.3

1 2

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Kardiale Nebenwirkungen

5 Vor allem unter trizyklischen Antipsychotika, aber auch unter Fluspirilen, Haloperidol und Pimozid und den AAP Ziprasidon und Sertindol kann es zu kardialen Nebenwirkungen kommen; eine mögliche Verstärkung durch Interaktionen ist zu beachten. 5 Das Risiko für einen plötzlichen Herztod ist unter AntipsychotikaTherapie insgesamt selten, gegenüber der Normalpopulation jedoch etwa 2fach erhöht. Sertindol wurde 1998 vom Markt genommen, da ein ungünstiges Nutzen/Risiko-Verhältnis im Zusammenhang mit kardialen Todesfällen angenommen wurde. Die Substanz wurde 2006 in Europa unter Auflagen wieder zugelassen. 5 EKG-Veränderungen: QTc-Verlängerung, Abflachung der T-Welle und ST-Streckensenkung 5 In Einzelfällen unter Clozapin: Myokarditiden, Polyserositis. QTc-Verlängerung (auch 7 Kap. 13.2) 5 Eine Vielzahl von Medikamenten, darunter neben vielen Antidepressiva auch Antipsychotika können die myokardiale Erregungsrückbildung beeinträchtigen und eine Verlängerung des QT-Intervalles bewirken; dies kann zu einer pathologisch verlängerten QTc-Zeit führen (QTc=QT/√RR nach der Formel von Bazett, Absolutwerte >480 ms). 5 Medikamenteninduzierte QTc Verlängerungen um >60 ms erhöhen das Risiko für Arrhythmien deutlich, auffällig sind bei derzeitigem Kenntnisstand QTc-Werte >440 ms für Männer und >450 ms für Frauen. Eine Dosisabhängigkeit der QTc-Verlängerung ist für viele Antipsychotika nachgewiesen. 5 Das Ausmaß von QTc-Verlängerungen durch Antipsychotika hängt offensichtlich v. a. mit dem Ausmaß der Blockade repolarisierender Kaliumströme (IKr) am Myokard zusammen. Die Erhöhung der QTcZeit ist per se nicht als Risiko zu werten, ab QTc>500 ms und insbesondere QTc>600 ms steigt jedoch das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien (v. a. Torsades de pointes) und plötzlichen Herztod deutlich an.

3.6 · Nebenwirkungen

3

229

5 Auftreten pathologischer QTc-Verlängerungen wurden unter Sertindol (>1%), Thioridazin (≤1%), Chlorpromazin, Pimozid, Ziprasidon (≤0,1%), Sulpirid, Haloperidol, Clozapin, Risperidon, Quetiapin (≤0,05%) und Olanzapin, Amisulprid (Einzelfälle, Überdosierung) beschrieben, Aripiprazol scheint in therapeutischen Dosisbereichen kein erhöhtes Risiko für QTc-Verlängerung zu haben (7 Kap. 17 und besonders 7 Kap. 13.2.4). ! 4

QTc-Verlängerungen sind v. a. für Thioridazin, Sertindol und Ziprasidon beschrieben. 5 Vor allem für Thioridazin, Pimozid, Sertindol und Droperidol sind Torsades de Pointes und/oder Fälle von plötzlichem Herztod beschrieben. 5 Es besteht kein direkter Zusammenhang zwischen QTc-Verlängerung und proarrythmogener (torsadogener) Wirkung zumindest bei Sertindol und Ziprasidon.

5 Als weitere Risikofaktoren für die Entwicklung von QTc-Verlängerung und ventrikulären Rhythmusstörungen kommen genetische Dispositionen (»long QT-syndrome«; HERG-Gen, weibliches Geschlecht), Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, Bradykardie, Herzinsuffizienz und linksventrikuläre Hypertrophie etc. hinzu. 5 Mögliche additive Effekte von Pharmaka auf die QTc-Prolongation und pharmakokinetische Interaktionen sind von großer Bedeutung (insbesondere bei Substanzen, die über CYP 3A4 abgebaut werden). 5 Sorgfältige Beachtung der Komedikation, regelmäßige EKG-Kontrollen (und Elektrolyte) vor Beginn und während einer Behandlung mit Antipsychotika und bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko für QTc-Verlängerungen und Torsades de Pointes aufweisen, Bestimmung der Serumkaliumkonzentration, ggf. Korrektur einer Hypokaliämie, Anstreben der minimalen therapeutisch wirksamen Dosis und eine medikamentöse Umstellung bei auftretenden Pathologika (QTc>480 ms, medikamenteninduzierte Verlängerung >60 ms) könnten zu einer Senkung der deutlich erhöhten kardiovaskulären Mortalität schizophrener Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, beitragen (Routineuntersuchungen . Tab. 3.8). Bei Vorliegen oder Auftreten kardialer Symptome ist immer eine kardiologische Abklärung notwendig.

6

230

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Kapitel 3 · Antipsychotika

5 Auch unter der Gabe von Haloperidol, meist bei hochdosierter intravenöser Verabreichung, sind Einzelfallberichten zufolge Torsades de Pointes und plötzlicher Herztod aufgetreten. Nach derzeitigem Kenntnisstand besteht für Haloperidol – bei oraler Gabe in niedriger bis mittlerer Dosis – kein erhöhtes kardiologisches Risiko. 3.6.4

Vegetative Nebenwirkungen

5 Vegetative Nebenwirkungen (über die kardialen Nebenwirkungen hinaus) kommen unter Antipsychotika bei Phenothiazinen am häufigsten vor (bis zu 10%), treten bevorzugt zu Beginn der Therapie auf und zeigen dann i. Allg.. eine Adaptation. Diese Nebenwirkungen sind bei älteren Patienten problematischer als bei jüngeren. Bei stark ausgeprägten anticholinergen Effekten (z. B. Miktionsstörungen, Harnverhalt, ausgeprägte Obstipation; in Einzelfällen bis zum paralytischen Ileus mit Septikämie und Peritonitis) kann therapeutisches Eingreifen erforderlich werden. Nach Ab- bzw. Umsetzversuch des Antipsychotikums, Therapie wie 7 Kap. 1.6, vegetative Nebenwirkungen. Bei schwerer Obstipation (nach Ausschluss eines Ileus) sind Therapieversuche mit Lactulose (5–10 g/Tag, nicht bei Ileus) oder Macrogol (Movicol® 1‒3 Beutel/Tag), ggf. Natriumpicosulfat (Laxoberal® 5-10 mg/Tag) bei Versagen nichtmedikamentöser Maßnahmen (ballaststoffreiche Ernährung, körperliche Aktivität) empfehlenswert. Eine weitere seltene, aber gefährliche anticholinerge Nebenwirkung ist das Auftreten von Glaukomanfällen bei entsprechender Prädisposition. Selten kann unter Therapie mit Antipsychotika (insbesondere Clozapin, Risperidon) auch eine Enuresis (v. a. nachts) auftreten, die bei Persistenz mit Desmopressin (Minirin® Nasenspray 10–40 mg/Tag) behandelt werden kann. 5 Hypotonie und orthostatische Dysregulation mit kompensatorischer Tachykardie (selten: Bradykardie) können unter allen vorwiegend niedrigpotenten konventionellen und auch AAP auftreten (α1Rezeptorblockade) und ein besonderes Risiko für Stürze bei älteren Patienten darstellen. Kreislaufregulationsstörungen erfordern eine Dosisanpassung oder einen Präparatewechsel. Alternativ kann bei Tachykardie ein β-Rezeptorenblocker (z. B. niedrige Dosen von Metoprolol oder Propranolol), bei orthostatischer Hypotonie, falls

3.6 · Nebenwirkungen

231

3

Hydrotherapie (Kneipp-Güsse) nicht ausreichend wirksam ist, Dihydroergotamin (z. B. Dihydergot®; bis zu 6 mg/Tag) gegeben werden. Bei asympathotoner Kreislaufreaktion kann auch Etilefrin (z. B. Effortil®; 20–60 mg/Tag) indiziert sein. 5 Nasale Hyperreaktivität (»vasomotorische Rhinitis«) kommt gehäuft unter Behandlung mit Sertindol vor, nasale Obstruktionen können auch bei anderen Antipsychotika v. a. mit α-Rezeptor blockierender oder anticholinerger Wirkung auftreten. 5 Temperatursteigerung (v. a. unter Clozapin: ca. 5% der Patienten), sonst durch hypothalamische Beeinflussung eher erniedrigte Temperatur unter Antipsychotika. Der Verlust der Temperaturkontrolle wird auch als eine Ursache für plötzliche Todesfälle unter hohen Dosen angenommen. 5 Häufigste vegetative Nebenwirkung unter Clozapin: Hypersalivation (bei ca. 25% der Patienten), i. Allg. folgenlos, falls Therapie notwendig, Versuch mit Pirenzepin (Gastrozepin® 50 mg/Tag, einem Anticholinergikum mit relativ selektivem Antagonismus an muskarinischen M1- und M4-Rezeptoren). Ansonsten kommt unter trizyklischen Antipsychotika eher Mundtrockenheit vor. 3.6.5

Veränderungen des hämatopoetischen Systems

5 Agranulozytose (unter Clozapin in 1–2% der Fälle; Einzelfälle unter Olanzapin und Melperon) mit dosisunabhängiger toxischer oder allergischer Genese. − Risikofaktoren für Agranulozytosen unter Clozapin: weibliches Geschlecht, höheres Lebensalter, Auftreten v. a. in der 4.–18. Behandlungswoche. − Vorgehen: sofortiges Absetzen der Medikation (dann reversibel); internistische, ggf. intensivmedizinische Therapie. − Falls unter trizyklischen Antipsychotika Agranulozytosen auftreten: Umsetzen auf ein hochpotentes Butyrophenon oder ein AAP, bei dem bisher kein erhöhtes Agranulozytoserisiko 6

232

Kapitel 3 · Antipsychotika

1

angegeben ist, z. B. Aripiprazol, Amisulprid, Ziprasidon, auch Risperidon, unter engmaschigen Blutbildkontrollen. Für Olanzapin, Risperidon und Quetiapin sind Einzelfälle mit Leukopenien beschrieben, die zum Absetzen zwangen. In einem Fall kam es bei Kombination von Clozapin und Risperidon zur Agranulozytose. − Patienten müssen angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen wie Fieber, Halsschmerzen, Infektionen der Mundschleimhaut keinen Selbstbehandlungsversuch durchzuführen, sondern den Arzt aufzusuchen.

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

5 Leukozytosen oder Leukopenien v. a. bei trizyklischen Antipsychotika und zu Behandlungsbeginn; Eosinophilie mit konsekutiver Monozytose in der 2–4. Woche: in der Regel keine Änderung der Therapie nötig. 5 Hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und Panzytopenien: sehr selten (vereinzelt unter Clozapin). 5 Es ist nicht gesichert, ob thromboembolische Ereignisse gehäuft unter oraler Antipsychotika-Medikation auftreten. Allerdings wurde in einer neueren Studie unter konventionellen Antipsychotika, besonders unter Thioridazin, ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien gefunden. Bei Immobilisierung oder weiteren Thromboserisikofaktoren ist das übliche Vorgehen zur Thromboseprophylaxe indiziert. ! Nach i.v.-Injektion von trizyklischen Antipsychotika (fast nie bei

Butyrophenonen): Thrombophlebitiden (selten Nekrosen), deshalb nur in Notfallsituationen langsame i.v.-Injektionen von trizyklischen Antipsychotika in verdünnter Form.

3.6.6

Sonstige Nebenwirkungen

Leber-Gallengangs-System 5 Nebenwirkungen v. a. unter trizyklischen Antipsychotika (auch AAP), aber auch unter Butyrophenonen . 5 Transienter Transaminasenanstieg, in der 2.–4. Woche auch Anstieg der alkalischen Phosphatase möglich; bei klinisch asymptomatischen Transaminasenanstiegen unter dem 3fachen der Norm Verlauf abwarten (seltener Absetzgrund).

3.6 · Nebenwirkungen

233

3

5 Selten Cholestase, falls Ikterus: sofortiges Absetzen des Antipsychotikums. 5 Unter Clozapin in Einzelfällen: nekrotisierende Hepatitis. Auch unter Olanzapin und Quetiapin sind Einzelfälle von Leberversagen – insbesondere bei toxischen Konzentrationen ‒ beschrieben worden. Allergische Reaktionen 5 Generalisierte Arzneimittelexantheme, Photosensibilisierung mit erhöhtem Sonnenbrandrisiko, Pigmentablagerungen (Haut, Linse, Herz) v. a. unter Phenothiazinen; unter Thioridazin (ab 800 mg/Tag) und Chlorpromazin (ab 300 mg/Tag) ist eine Retinitis pigmentosa mit Nachtblindheit zu Beginn, transienten Ringskotomen und Visusminderung beschrieben worden (sehr selten). 5 Seltene schwere allergische Reaktionen: angioneurotisches Ödem, nichtthrombozytopenische Purpura, exfoliative Dermatitis und Stevens-Johnson-Syndrom. Myalgien und Rhabdomyolysen 5 Unter AAP, insbesondere Olanzapin, können Myalgien mit Erhöhungen der Kreatinphosphokinase (CK-MM) auftreten. Trotz teilweise massiv erhöhter CK-Werte (>1000 U/l), die über die nicht selten bei schizophrenen Patienten beobachtbaren Erhöhungen im Rahmen von Muskelanspannung und katatonen Symptomen hinaus gehen, sind Rhabdomyolysen (mit Myoglobinurie) eher selten; diese sind dann jedoch wegen des drohenden Nierenversagens sehr ernst zu nehmen. 5 Der Pathomechanismus einer CK-Erhöhung unter Antipsychotika ohne Vollbild eines malignen neuroleptischen Syndroms (7 Kap. 12.7.2) ist derzeit noch unklar, wird aber mit serotonergen Wirkungen auf die Muskelzellmembranpermeabilität in Verbindung gebracht. 5 Auf CK-Erhöhungen, die auch nach i.m.-Injektionen, Immobilität, Fixierungen, Stürzen, oder generalisierten Krampfanfällen auftreten, ist ebenfalls zu achten.

234

1 2 3 4 5 6

Kapitel 3 · Antipsychotika

Eine generelle CK-Messung unter AAP-Therapie ist nach dem derzeitigen Stand nicht zwingend, bei Auftreten von Myalgien und Verdacht auf ein malignes neuroleptisches Syndrom (7 Kap. 12.7.2) jedoch immer erforderlich. Bei deutlich erhöhten CK-Konzentrationen sollte eine Umstellung erfolgen, eine Reexposition mit demselben Antipsychotikum ist zu vermeiden. Ophthalmologische Nebenwirkungen 5 Unter Quetiapin sind im Tierversuch (Beagle-Hunde) und in Einzelfällen unter Therapie schizophrener Patienten Linsentrübungen (Katarakt) beschrieben worden. Unter v. a. konventionellen (niederpotenten) Antipsychotika sind vereinzelt Pigmenteinlagerungen in verschiedenen Augenabschnitten beschrieben worden.

7 3.7

8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Kontraindikationen

Kontraindikation für alle Antipsychotika ist eine bekannte Überempfindlichkeit gegen die entsprechende chemische Substanzklasse oder auch gegen andere Inhaltsstoffe der Präparate. Die wichtigsten relativen Kontraindikationen für die Behandlung mit Antipsychotika sind: 5 Akute Intoxikationen mit Alkohol, Schlafmittel, Analgetika und Psychopharmaka (Ausnahmen: notfalltherapeutische Maßnahmen, 7 Kap. 12). 5 Schwere Bewusstseinsstörungen (insbesondere Koma, 7 Kap. 12). 5 Leukopenie und andere Erkrankungen des hämatopoetischen Systems (Clozapin, aber auch andere trizyklische Antipsychotika). 5 Störungen der Harnentleerung, Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie und Myasthenia gravis (Antipsychotika mit anticholinerger Begleitwirkung). 5 Phäochromozytom und prolaktinabhängige Tumoren (Antipsychotika mit Erhöhung des PRL-Spiegels). 5 Morbus Parkinson und andere Stammganglienerkrankungen (v. a. Antipsychotika mit hoher EPS-Wahrscheinlichkeit). 6

3.8 · Interaktionen

235

3

5 Epilepsie bzw. zerebrale Krampfanfälle in der Anamnese (Clozapin in hoher Dosis und andere Antipsychotika; in der Regel Behandlung mit Antikonvulsiva notwendig). 5 Hirnorganische Vorschädigungen. 5 Schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen (in der Regel Dosisanpassung, Kontrollen, 7 Kap. 13). 5 Kardiale Vorschädigung (Antipsychotika mit kardiovaskulären Nebenwirkungen, 7 Kap. 13). 5 Anamnestisch bekanntes malignes neuroleptisches Syndrom (alle Antipsychotika). 5 Hinweise zu Schwangerschaft und Stillzeit 7 Kap. 14. 5 Hinweise zur Fahrtüchtigkeit 7 Kap. 15. 3.8

Interaktionen

5 Kombinationen von anticholinerg wirksamen Antipsychotika mit Anticholinergika oder anticholinerg wirksamen Antidepressiva können zu Erregungszuständen bis hin zum Delir führen – besonders bei älteren Menschen – und sollten vermieden werden. 5 Kombinationen von Antipsychotika mit Sympathomimetika können zu hypertensiven Krisen führen. 5 Kombinationen von Antipsychotika mit α1-antagonistischer Wirkung können die Wirkung von Antihypertensiva verstärken (Prazosin, Doxazosin, Terazosin) oder vermindern (Clonidin). 5 Trizyklische Antipsychotika sollen nicht mit Antiarrhythmika vom Chinidin-Typ verordnet werden. 5 Generell sollten Antipsychotika und Alkohol (besonders in größeren Mengen) nicht kombiniert werden (Gefahr der wechselseitigen Wirkungsverstärkung bis hin zum Koma). 5 Rauchen: . Tab. 3.7. 5 Kombinationen von Antipsychotika mit SSRI: bei dieser Kombination, z. B. zur Behandlung von Negativsymptomen oder wahnhafter Depressionen, ist unbedingt das unterschiedliche Interaktionspotenzial der verschiedenen SSRI und Antipsychotika zu beachten (7 Kap. 16). 5 Nach neueren Untersuchungen stellt eine Kombination von Clozapin mit Benzodiazepinen keine absolute Kontraindikation dar, sollte

236

1 2 3 4 5

Kapitel 3 · Antipsychotika

jedoch weiterhin sorgfältig abgewogen werden. Klinisch dringliche Situationen wie ein malignes neuroleptisches Syndrom, katatone Zustandsbilder oder extreme Agitiertheit lassen eine solche Kombinationstherapie vertretbar erscheinen. ! Kardiovaskuläre Synkopen und/oder Atemstillstand bei gleichzeitiger

Clozapin-Einnahme und Benzodiazepin-Gabe sind beschrieben (i.v.Applikation von Benzodiazepinen unbedingt vermeiden!).

5 Die gleichzeitige Gabe von Olanzapin i.m. und einem parenteralen Benzodiazepin wurde nicht untersucht und wird daher vom Hersteller nicht empfohlen.

6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

. Tab. 3.7 Interaktionen Antipsychotika – nach Medikamentengruppen der Begleitmedikamente geordnet Komedikation

Art der Interaktion

Psychopharmaka Anticholinergika: Biperiden, Benztropin, Trihexyphenidyl, Metixen, Bornaprin

Antidepressiva: 5 MAO-Hemmer

5 SSRI: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin 5 Trizyklische Antidepressiva

Verstärkte anticholinerge Nebenwirkungen (Mundtrockenheit, Akkommodationsstörungen, Obstipation, Miktionsstörungen etc. bis hin zum Delir). Evtl. verminderte orale Resorption von AP (hier: Chlorpromazin) durch Hemmung der Darmmotilität, dadurch fragliche Abschwächung der antipsychotischen Wirkung

5 Verstärkte orthostatische Hypotonie möglich; pharmakodynamische Verringerung der antipsychotischen Wirkung möglich 5 Evtl. höhere AP-Plasmaspiegel, dadurch vermehrt Nebenwirkungen, insbesondere EPS; im Einzelfall Wirkverstärkung möglich 5 Antidepressiva- und/oder AP-Plasmaspiegel können ansteigen, vermehrte Nebenwirkungen wie Sedierung, orthostatische Hypotonie und anticholinerge Nebenwirkungen bis hin zu Harnverhalt, Ileus und Delir möglich; QTc-Verlängerung bis hin zu malignen Arrhythmien möglich

237

3.8 · Interaktionen

. Tab. 3.7 (Fortsetzung) Komedikation

Art der Interaktion

Antihistaminika: Terfenadin, Astemizol

Verstärkte QT-Verlängerung im EKG, in Einzelfällen Gefahr von Rhythmusstörungen (Torsades de pointes); Vorsicht v. a. bei trizyklischen AP (Thioridazin!), aber auch bei Fluspirilen, Haloperidol, Pimozid oder Sertindol

Diphenhydramin, Doxylamin (Promethazin)

Verstärkte Sedierung und/oder anticholinerge Nebenwirkungen bis hin zu z. B. Delir bei Kombination mit antihistaminisch und/oder anticholinerg wirksamen AP Vorsicht bei Clozapin, Levomepromazin, Thioridazin, Chlorprothixen, Prothipendyl und Perazin

Barbiturate

Verstärkte Sedierung bis hin zur Neurotoxizität möglich, verstärkte Blutdrucksenkung beschrieben; durch Enzyminduktion niedrigere AP-Plasmaspiegel, dadurch geringerer antipsychotischer Effekt möglich

Benzodiazepine

Verstärkte Sedierung möglich; pharmakodynamische Wirkverstärkung in vielen Fällen sinnvoll und erwünscht, Besserung einer AP-induzierten Akathisie unter Benzodiazepinen; in sehr seltenen Fällen unter Kombination von Benzodiazepinen mit Clozapin Schwindelzustand bzw. Kollaps bis hin um Atemstillstand

Bupropion

Höhere AP-Plasmaspiegel, dadurch vermehrte Nebenwirkungen

Carbamazepin

Verstärkte Metabolisierung durch Enzyminduktion mit niedrigeren AP-Plasmaspiegeln, verminderter antipsychotischer Effekt (Bromperidol, Clozapin, Fluphenazin, Haloperidol, Risperidon); jedoch pharmakodynamische Wirkverstärkung möglich

Lithium

Vermehrte AP- und/oder Lithiumnebenwirkungen, auch EPS, in Einzelfällen bis zur Neurotoxizität, evtl. erhöhtes Risiko für malignes neuroleptisches Syndrom unter Lithiumzugabe; in sehr seltenen Einzelfällen irreversible Bewegungsstörungen mit persistierenden EEG-Veränderungen

3

238

1 2

Kapitel 3 · Antipsychotika

. Tab. 3.7 (Fortsetzung) Komedikation

Art der Interaktion

Opiatartige Narkoanalgetika

Vermehrter sedierender und analgetischer Effekt, in Einzelfällen Verstärkung der Nebenwirkungen bis hin zu Atemdepression

Phenytoin

Verstärkte Metabolisierung durch Enzyminduktion, niedrigere AP-Plasmaspiegel, dadurch evtl. geringerer antipsychotischer Effekt

Valproinsäure

Höhere Valproinsäureplasmaspiegel unter Phenotiazin-AP beschrieben, dadurch evtl. vermehrt Nebenwirkungen, evtl. auch vermehrt EPS; bei Kombination mit Clozapin ist kurzfristig mit einem leichten Anstieg und langfristig (3 Wochen) mit einem Abfall der Clozapinplasmakonzentrationen zu rechnen

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Andere Pharmaka ACE-Hemmer: Captopril, Enalapril

Verstärkter blutdrucksenkender Effekt beschrieben

Antazida, Adsorbenzien (Kaolin, Pektin, med. Kohle), Cholestyramin

Verminderte enterale Absorption wegen Komplexbildungen, dadurch Abschwächung der antipsychotischen Wirkung möglich

Antibiotika: 5 Griseofulvin, Rifampizin 5 Chloramphenicol, Clarithromycin, Doxycyclin, Erythromycin, Ketokonazol

5 Beschleunigung der AP-Metabolisierung, dadurch Abschwächung der antipsychotischen Wirkung möglich 5 Hemmung des hepatischen Metabolismus mit Erhöhung der Plasmaspiegel und möglicher Zunahme von Nebenwirkungen

239

3.8 · Interaktionen

. Tab. 3.7 (Fortsetzung) Komedikation

Art der Interaktion

Antikoagulanzien: Warfarin, evtl. auch Phenoprocoumon

Verstärkter Antikoagulanzieneffekt mit verlängerter Blutungszeit möglich

Chinidin

Vermehrte Arrhythmien unter Thioridazin

Cimetidin

Hemmung der Metabolisierung von Clozapin, dadurch vermehrte Nebenwirkungen möglich

Clonidin

Verstärkter blutdrucksenkender Effekt

Diuretika

Verstärkter blutdrucksenkender Effekt

Guanethidin, Methyldopa

Abschwächung der antihypertensiven Wirkung unter AP möglich, unter Methyldopa jedoch auch vermehrter blutdrucksenkender Effekt sowie paradoxer hypertensiver Effekt beobachtet

Insulin, orale Antidiabetika

Verstärkter blutzuckersenkender Effekt

Lipidsenker: Lovastatin, Simvastatin

Höhere AP-Plasmaspiegel durch Hemmung von CYP 3A4 z. B. von Haloperidol oder Quetiapin, dadurch vermehrte Nebenwirkungen

Orphenadrin

Hypoglykämie bis hin zum Koma unter Kombination mit Chlorpromazin und Trifluoperazin (Einzelfall)

Ovulationshemmer, Östrogene

Durch Enzymhemmung des hepatischen Metabolismus mit möglicher Zunahme der AP-Nebenwirkungen (überproportionaler Anstieg des Prolaktins mitbedingt durch eine östrogenbedingte Synthesesteigerung möglich) Höhere Phenothiazinplasmaspiegel beschrieben, dadurch evtl. vermehrt Nebenwirkungen

Phenylbutazon, Indomethacin

Schwindel, Müdigkeit bzw. Verwirrtheit beschrieben (Einzelfälle)

3

240

1 2

Kapitel 3 · Antipsychotika

. Tab. 3.7 (Fortsetzung) Komedikation

Art der Interaktion

Propranolol

Wechselseitige Hemmung der Metabolisierung (hier: Chlorpromazin, evtl. auch Haloperidol), dadurch höhere AP- und Propranololplasmaspiegel, Verstärkung der antipsychotischen Wirkung und vermehrte AP-Nebenwirkungen möglich, Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung möglich

Proteasehemmer: Ritonavir, Indinavir

Evtl. höhere AP-Plasmaspiegel (z. B. Haloperidol, Quetiapin oder Ziprasidon) durch Hemmung von CYP 3A4, dadurch vermehrte Nebenwirkungen möglich

Rauchen, Nikotin

Rauchen induziert CYP 1A2. Dadurch sind bei Rauchern die Plasmaspiegel von Clozapin und Olanzapin um 20 bis 50% niedriger als bei Nichtrauchern; nach vermindertem Rauchen können die Plasmaspiegel ansteigen und Nebenwirkungen auftreten

Suxamethonium

Verlängerte neuromuskuläre Blockade (Apnoe) unter Chlorpromazin (Einzelfall)

3 4 5 6 7 8 9 10 3.9

11 12 13 14 15 16 17

Routineuntersuchungen und -hinweise

5 Unter allen Antipsychotika sind Routineuntersuchungen empfehlenswert. 5 Eine Übersicht der empfohlenen Kontrollen gibt . Tab. 3.8. Darüber hinaus empfehlen sich im Einzelfall Kontrollen, wann immer ein untersuchter Parameter pathologisch ausfällt oder bei bestimmten Risikokonstellationen. 5 Wegen des möglichen Auftretens von Blutbildveränderungen unter trizyklischen konventionellen und atypischen Antipsychotika (Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Zotepin) sind routinemäßige Untersuchungen des Blutbildes zur Verhütung der klinischen Manifestation einer Agranulozytose notwendig (bislang nicht unter der alleinigen Gabe von hochpotenten Butyrophenonen, Diphenylbutylpiperidinen und Benzamiden); zu den neueren AAP liegt noch keine breite Erfahrungsbasis vor, sodass zurzeit häufigere Kontrollen empfehlenswert sind.

3.9 · Routineuntersuchungen und -hinweise

241

3

5 Vor und während der Antipsychotika-Behandlung von Patienten mit bestehender pathologischer Glukosetoleranz oder einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus sollten Blutzuckermessungen (ggf. im Tagesprofil), ggf. Glukosetoleranztest und HbA1cBestimmungen durchgeführt werden (insbesondere bei Clozapin und Olanzapin, 7 Kap. 3.6.2). 5 Vor einer Antipsychotika -Behandlung werden des Weiteren Untersuchungen der Blutfette (Triglyzeride, LDL- und HDL-Cholesterine) empfohlen; während einer Behandlung sollten in Anbetracht des Risikos für kardiovaskuläre Störungen jährliche, bei Risikopatienten und unter Behandlung mit Clozapin und Olanzapin häufigere Kontrollen stattfinden. 5 Die Nieren- und Leberfunktion sollte regelmäßig geprüft werden; die Leberenzyme häufiger unter trizyklischen Antipsychotika (einschließlich Clozapin, Olanzapin, Quetiapin, Zotepin). 5 Kreislaufsituation (Hypotonie, orthostatische Dysregulation). Insbesondere unter α1-antagonistischen Antipsychotika sind regelmäßige Blutdruck- und Pulsmessungen erforderlich. 5 Möglichst vor Beginn einer Behandlung mit Antipsychotika sollte die Serumkaliumkonzentration bestimmt und ggf. korrigiert werden, ein EKG abgeleitet und die QTc-Zeit bestimmt werden (7 Kap.3.6.3). 5 Bei Präparaten, die zu PRL-Erhöhungen führen, sollte bei Jugendlichen der PRL-Spiegel regelmäßig kontrolliert werden. 5 Die Kenntnis des EEG vor Beginn der Therapie gehörte vor Einführung der bildgebenden Verfahren zur Routinediagnostik in der Psychiatrie. Abgesehen von wissenschaftlichen Fragestellungen beschränkt sich die Bedeutung des EEG im Rahmen der Antipsychotika-Behandlung heute auf Verlaufsuntersuchungen bei krampfgefährdeten Patienten und zur Abklärung des Anfalls- und Toxizitätsrisikos v. a. unter Clozapin und Zotepin. 5 Bei anticholinerg wirkenden Antipsychotika (Mundtrockenheit) sollen nach langfristiger Anwendung gehäuft Zahnkaries und Mundschleimhautveränderungen auftreten; bei älteren Patienten sollte vor Gabe eine Prostatahyperplasie und ein Engwinkelglaukom ausgeschlossen werden. 5 Vor Beginn einer Behandlung ist ggf. der Ausschluss einer Schwangerschaft wichtig, entsprechende Kontrazeptionsmaßnahmen sind ggf. zu besprechen (7 Kap. 14). 5 Die Aufklärung hat bei der Antipsychotika-Therapie einen besonderen Stellenwert. Sie wird dadurch erschwert, dass der Patient in der Akutphase nicht durch ein überforderndes Aufklärungsgespräch

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9

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17

X

X

Clozapin, Thioridazin

Andere AP

X

X

Andere AP

Kreatinin

X

Andere AP

EKG (QTc)d

X

Trizyklische APa (!)

Leberenzyme

X

Clozapin, Olanzapin

Blutzuckerk, Blutfette

XX

Trizyklische APa (!)

Blutbild

X

X

X

X

X

X

XXXX

X

X

XXXX

X

2

X

X

X

X

X

X

XXXX

X

3

XXXX

X

4

XX

X

5

7

1

X

X

X

X

X

X

X

X

6

X

Monatlich

4

Monate

Xb

X

Xb

Xb

X

Vierteljährlich

3

Vorher

X

Xc

Halbjährlich

1

Untersuchung

. Tab. 3.8 Empfehlungen für Routineuntersuchungen unter Antipsychotika

242 Kapitel 3 · Antipsychotika

2

5

6

X

X

Thioridazin, Pimozid, Sertindol

Andere APf

X

X

X

Clozapin Zotepin

RR, Puls

Körpergewicht (BMI)i

X

X

X

XX

XX

1

Monate

X

X

2

X

X

X

X

X

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X

X

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X

X

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X

X

X

X

X

6

X

X

Monatlich

X

X

Xb

X

X

Vierteljährlich

X

Xg

Halbjährlich

Achtung (!): Die AAP Olanzapin, Quetiapin und Zotepin sind strukturchemisch ebenfalls Trizyklika; b Bei unauffälligen Konstellationen bzw. stabilen Patienten können halbjährliche Kontrollen ausreichen; c Bei unauffälligen Konstellationen bzw. langfristig stabilen Patienten können jährliche Kontrollen ausreichen; d Absolutwerte von >440 ms (Männer) >450 ms (Frauen) sowie medikamenteninduzierte Zunahmen >60 ms sind nach derzeitigem Kenntnisstand auffällig; e Unter Clozapin sind toxisch-allergische Myokarditiden beschrieben; daher empfehlen sich unter Clozapin zusätzliche EKG-Kontrollen bei Auftreten von kardialen Symptomen und Fieber bzw. nach 14 Tagen Behandlungsdauer; f Beim Vorliegen oder Auftreten kardialer Symptome ist eine kardiologische Abklärung notwendig; durch sie wird auch die Häufigkeit von EKG-Untersuchungen im Verlauf festgelegt; g Kontrolle bei allen Patienten über 60 Jahre empfehlenswert sowie bei kardialen Risiken; bei Ziprasidone, Perazin, Fluspirilen und hochpotenten Butyrophenonen eher häufigere EKG-Kontrollen empfohlen; h häufigere EEG-Kontrollen auch bei zerebraler Vorschädigung, erhöhter Anfallsbereitschaft, unklaren Bewusstseinsveränderungen (DD: nicht-konvulsiver Status) vor und während einer Antipsychotika-Behandlung; i Messungen des Bauchumfangs werden empfohlen; zusätzlich monatliche Gewichtskontrollen durch den Patienten selbst; k Ggf. auch Blutzuckertagesprofil, Glukosetoleranztest und HbA1c, insbesondere bei Clozapin und Olanzapin. Die Empfehlungen entsprechen der S3-Leitlinie Schizophrenie der DGPPN (2005), gehen teilweise jedoch darüber hinaus.

a

X

Clozapine

EEGh

Vorher

Untersuchung

. Tab. 3.8 (Fortsetzung)

3.9 · Routineuntersuchungen und -hinweise 243

3

244

1 2 3

Kapitel 3 · Antipsychotika

verunsichert werden soll; in diesen Fällen empfiehlt sich ein gestuftes Vorgehen. Zum Aufklärungsmodus wegen möglicher Spätdyskinesien gibt es zur Zeit keine einheitliche Vorgehensweise. Die Darlegung der Nutzen-Risiko-Abschätzung sollte spätestens nach Einleitung der Stabilisierungsphase erfolgt sein. Auf eine mögliche eingeschränkte Fahrtüchtigkeit (7 Kap. 15) und die Gefahren durch zusätzliche Einnahme von Alkohol und sedierenden Medikamenten muss der Patient frühzeitig hingewiesen werden.

4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

3.10

Dosierung

5 Generelle Dosierungsempfehlungen sind wegen der Heterogenität der Substanzen nicht möglich. 5 Prinzipiell sollte bei Patienten >65 Jahre besonders vorsichtig aufdosiert werden. 5 Antipsychotika haben eine große therapeutische Breite. 5 Die Messung der Plasmaspiegel zur Erhöhung der therapeutischen Effizienz ist bei den konventionellen Antipsychotika im Gegensatz zu Clozapin (möglicherweise auch Amisulprid, Olanzapin, Quetiapin und Ziprasidon) und den trizyklischen Antidepressiva nur von untergeordneter Bedeutung (7 Kap. 3.12.1). 5 Aufgrund der unterschiedlichen Vorgehensweisen in den Behandlungsphasen werden die Dosierungsempfehlungen in zwei Abschnitte unterteilt. Akutphase 5 Bei Ersterkrankungen mit relativ niedriger Dosis beginnen, da sowohl ein besseres Ansprechen als auch eine größere Sensibilität für Nebenwirkungen zu erwarten ist. In einer neuen Studie war aber der anfängliche Dosisbereich 120–160 mg Ziprasidon bezüglich der Abbruchrate günstiger als eine niedrigere Dosierung. Bei akuter, schwerer Symptomatik im Rahmen von Rezidiven unverzüglich mit relativ hoher Dosis beginnen bzw. rasch aufdosieren; eine langsame, schrittweise Erhöhung der Dosis (einschleichende Dosierung) ist nur bei Antipsychotika mit anticholinerger bzw. adrenolytischer Begleitwirkung oder ausgeprägter Sedierung notwendig (zum generellen Einsatz von AAP in der Akutphase 7 Kap. 3.4.1).

3.10 · Dosierung

245

3

5 Der antipsychotische Effekt ist individuell unterschiedlich und liegt häufig innerhalb eines breiteren Dosisbereiches. Das Auftreten von Nebenwirkungen kann durch eine möglichst niedrige effektive Dosis häufig verhindert werden. Bei leichter bis mäßig schwerer Symptomatik ist daher eine Dosissteigerung, die sich neben der Wirksamkeit auch an auftretenden Nebenwirkungen orientiert, zu empfehlen. 5 Höhere Dosen verringern aufgrund des möglichen Auftretens von Nebenwirkungen, insbesondere EPS bei konventionellen Antipsychotika, die Compliance. Deshalb sind häufig niedrigere Dosen in Kombination mit Benzodiazepinen, falls Sedierung und schnellere Desaktualisierung der psychotischen Symptomatik notwendig sind, vorzuziehen. 5 AAP sollten in der Akutphase/Positivsymptomatik in der Regel innerhalb einer Woche in den Zieldosisbereich aufdosiert werden. 5 Clozapin eignet sich unter den AAP in der Regel nicht zur Therapie der Akutphase, da die therapeutische Dosis erst nach längerer Zeit erreicht werden kann und ein primärer Einsatz wegen des Agranulozytoserisikos nicht indiziert ist. Stabilisierungsphase und Langzeitmedikation 5 Die Medikation, unter der die Besserung aufgetreten ist, sollte in der niedrigsten, noch hinreichend wirksamen Dosis beibehalten werden. Eine zu früh vorgenommene Dosisreduktion führt in der Mehrzahl der Fälle zu einem Rückfall. 5 Das Konzept der niedrigsten effektiven Dosis ist umstritten und für die meisten Antipsychotika nicht empirisch belegt. Die Dosisfindung erfolgt daher unter Einbeziehung verschiedener Informationen bezüglich der Besserung der Symptomatik nach klinisch-psychopathologischem Befund, aus Sicht des Patienten, der Angehörigen und ggf. des Pflegepersonals oder Betreuers. 5 Bei einer Remission sollte das Antipsychotikum möglichst mit unveränderter Dosierung beibehalten werden. 5 Indikation zur Langzeitmedikation 7 Kap. 3.11. 3.10.1 Pharmakokinetik 5 Antipsychotika werden nach oraler Einnahme in der Regel gut absorbiert, der First-pass-Metabolismus ist für eine große interindividuelle Variabilität verantwortlich. Ausnahmen sind Amisulprid und Sulpirid,

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1

5

2 3

5

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5

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5

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5 5

Kapitel 3 · Antipsychotika

ihre Bioverfügbarkeit beträgt weniger als 50%, und sie werden zu über 90% unverändert ausgeschieden. Nach i.m.-Gabe kommt es zu einer schnelleren Absorption mit höherer Bioverfügbarkeit (Erhöhung um das 4- bis 10fache) als nach oraler Einnahme. Viele Antipsychotika sind lipophil und weisen eine hohe Plasmaeiweißbindung auf. Sie sind plazentagängig und nicht dialysierbar. Ausnahmen sind Amisulprid und Sulpirid. Sie sind hydrophil, im Blut nur zu einem geringen Anteil an Plasmaeiweiße gebunden (D4) mit überwiegender Anreicherung im mesolimbischen und tuberoinfundibulären, weniger im nigrostriatalen System. Keine nachweisbare Affinität zu D1- und nichtdopaminergen Rezeptoren. 5 Wirkung bei Negativsymptomatik und Depression unter niedriger Dosierung vermutlich durch Blockade präsynaptischer Dopaminrezeptoren mit Steigerung der dopaminergen Transmission. Pharmakokinetik 5 Tmax=ca. 2 h mit biphasischem Verlauf bei Dosen über 100 mg; t½=12– 20 h; Bioverfügbarkeit 33–45%; Plasmaproteinbindung 17%. 5 Keine pharmakologisch aktiven Metaboliten bei linearer Pharmakokinetik. 5 Der Hauptanteil der Substanz wird unverändert renal ausgeschieden, daher Dosisreduktion bei verminderter Kreatininclearance. 5 Plasmakonzentration: 100–320 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Akute und chronische schizophrene Störungenz. 5 Auch bei primärer Negativsymptomatik mit Affektverflachung, emotionalem und sozialem Rückzugz wirksam. 5 Hinweise auf Wirksamkeit bei Dysthymie und »double depression« (7 Kap.1.4.1) . 5 Nur geringe Gewichtszunahme (7 Kap. 3.5). 5 Routineuntersuchungen: . Tab. 3.8.

3.13 · Präparate

265

3

Dosierung 5 Bei produktiven Zuständen täglich 400-800 mg, maximal 1200 mg/ Tagz. Bei primär negativen Zuständen 50‒300 mg/Tagz 5 Beginn mit 400–800 mg/Tag bei Patienten mit gemischter Positiv- und Negativsymptomatik auf 2 Einnahmezeitpunkte verteilt. Zur Rezidivprophylaxe oder Symptomsuppression bei vorheriger Positivsymptomatik 400 mg/Tag; manchmal sind in der Rezidivprophylaxe auch höhere Dosen notwendig. 5 Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min Dosis halbieren; bei Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 30 ml/min Dosis auf ein Drittel reduzieren. Nebenwirkungen (7 Kap. 3.6) 5 In niedriger Dosierung geringe Nebenwirkungsrate; Akathisie; EPS bei über 400 mg/Tag möglich, aber in Frequenz und Intensität gering ausgeprägt. 5 Häufig: Schlaflosigkeit, Angst, Agitiertheit; Tremor, Rigidität, Hypokinese, Akathisie; vermehrter Speichelfluss. 5 Gelegentlich: Müdigkeit, Schwindel; gastrointestinale Störungen, Mundtrockenheit; Gewichtszunahme; durch erhöhtes Prolaktin: Galaktorrhö, Menstruationsstörungen, Gynäkomastie, Brustschmerzen/Brustvergrößerung, Prolaktinome, Orgasmusstörungen, Impotenz. 5 Selten: Dystonie, Torticollis, Augenmuskel-/Kieferkrämpfe, Krampfanfälle; Hypotension, Bradykardie, QT-Verlängerung; allergische Reaktionen; Anstieg von Leberenzymen. 5 Sehr selten: Spätdyskinesie, Torsades de pointes, malignes neuroleptisches Syndrom. Kontraindikationen (7 Kap. 3.7) 5 Nierenerkrankungen mit einer Kreatininclearance 99%. 5 Plasmakonzentration: ca. 150‒250 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Schizophreniez. 5 Wirksamkeit bei Positiv- und Negativsymptomen sowie depressiven Symptomen, Hinweise für Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten bei Schizophrenien. 5 Hinweise für antimanische Wirkung (akut und zur Rezidivprophylaxe, in USA zur Behandlung manischer und gemischter Episoden bei bipolaren Störungen zugelassen). 5 Geringes EPS-Risiko; keine Prolaktinerhöhung; allenfalls minimale Gewichtszunahme; keine bedeutsame Verlängerung des QTc-Intervalls. 5 Zum Einsatz von Antipsychotika bei älteren Patienten mit Demenz 7 Kap. 3.4.7. 5 Routineuntersuchungen: . Tab. 3.8. Dosierung 5 Anfangs- und Erhaltungsdosis 15 mg/Tag. Dosierungsbereich: 15‒ 30 mg/Tagz. 5 In Einzelfällen auch Beginn mit 5 mg, möglicherweise geringeres Risiko für Unruhe und Agitiertheit. 5 Bei Umstellung sollte die Vormedikation laut Herstellerangaben über einen längeren Zeitraum vorsichtig ausgeschlichen werden, d. h. in der Regel Weiterführen der antipsychotischen Vormedikation für etwa 2 Wochen unter einschleichender Aufdosierung von Aripiprazol. Nebenwirkungen (7 Kap. 3.6) 5 Häufig: Kopfschmerzen; Erregung, Schlaflosigkeit, Angstzustände; weiterhin: Müdigkeit, Schwäche, Benommenheit; Asthenie, Akathisie, Tremor; verschwommenes Sehen; Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung. 5 Gelegentlich: Tachykardie, orthostatische Hypotonie. 5 Selten: malignes neuroleptisches Syndrom, Spätdyskinesien, Krampfanfälle und zerebrovaskuläre Ereignisse.

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Kapitel 3 · Antipsychotika

5 Sehr selten: u. a. Hyperglykämie, Diabetes mellitus oder Verschlechterung der Stoffwechsellage bei vorbestehendem Diabetes mellitus, Hyperthermie. 5 Einzelfälle mit Verschlechterung der psychotischen Symptomatik wurden berichtet und auf den partiell dopamin-agonistischen Wirkmechanismus der Substanz zurückgeführt. Kontraindikationen (7 Kap. 3.7) 5 Bekannte Unverträglichkeit, Krampfanfälle in der Vorgeschichte oder erhöhte Anfallsbereitschaft; Vorsicht bei Patienten über 65 Jahre (keine Erfahrung). Interaktionen (7 Kap. 3.8) 5 Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP 3A4- oder CYP 2D6-Inhibitoren (z. B. Ketokonazol bzw. Chinidin, Fluoxetin oder Paroxetin) sollte die Dosis verringert werden (bis 50%), bei Verabreichung von Induktoren (z. B. Carbamazepin, Johanniskraut) sollte die Dosis erhöht werden (bis zur Verdopplung). Bewertung AAP mit zumindest partiell neuartigem Wirkmechanismus. Keine Prolaktinerhöhung. Im Vergleich zu anderen AAP geringe Sedierung; geringes Risiko für EPS und Gewichtszunahme. Benperidol Butyrophenon Benperidol-neuraxpharm (neuraxpharm) Tbl. 2, 4, 10 mg Trpf. 2 mg=20 Trpf.=1 ml (30 ml; Pipettenfl. 100 ml) Amp. 2 mg/2 ml

Glianimon (Bayer Vital) Tbl. 2 mg (20, 50 Tbl.), 5, 10 mg (50 Tbl.) Trpf. 2 mg=20 Trpf.=1 ml (30 ml; Pipettenfl. 100 ml) Amp. 2 mg/2 ml (5 Amp.)

Pharmakodynamik 5 Antagonisierung D2-artiger Rezeptoren mit hoher Affinität zu D2Rezeptoren; Blockade von 5-HT2-Rezeptoren; geringe Wirkung auf α1- und H1-Rezeptoren. 5 Keine anticholinergen Effekte.

3.13 · Präparate

269

3

Pharmakokinetik 5 Tmax=ca. 1 h (Tropfen) bzw. 3 h (Tabletten); t½=ca. 5 h , Bioverfügbarkeit ca. 40–50%; Plasmaproteinbindung >90%. 5 Reduziertes Benperidol als Metabolit klinisch vermutlich ohne Bedeutung. Die am Metabolismus beteiligten Enyzme sind nicht bekannt, wahrscheinlich ähnlich wie bei Haloperidol. 5 Plasmakonzentration: 2–10 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Akute psychotische Syndromez; katatone Syndromez; delirante und andere exogen psychotische Syndromez. 5 Symptomsuppression und Rezidivprophylaxe bei chronisch verlaufenden endogenen und exogenen Psychosenz. 5 Maniforme Syndromez. 5 Psychomotorische Erregungszustände(z). 5 Sedierung bei psychomotorischen Erregungszuständen, wenn ein hochpotentes konventionelles Antipsychotikum mit starkem D2-Rezeptorantagonismus indiziert ist. 5 Einsatz von Antipsychotika bei älteren Patienten mit Demenz 7 Kap. 3.4.7. 5 Routineuntersuchungen: . Tab. 3.8. Dosierung 5 Oral: maximal 40 mg/Tagz, Erhaltungsdosis 1–6 mg/Tag; bei älteren Patienten niedrigere Dosis (Beginn mit 0,3–3 mg/Tag). 5 Parenteral (i.v. oder i.m.) akut: 1–3 mal/Tag 0,5–4 mg (1/4‒2 Amp.); Beginn mit 1–3 mg/Tag; maximal 40 mg/24 h z. 5 2–4 Einzeldosen, Hauptdosis zur Nacht. Nebenwirkungen (7 Kap. 3.6) 5 Sehr häufig: dosisabhängig EPS (Benperidol wird meistens in schweren Akutphasen eingesetzt, daher oft hohe Dosierung): Frühdyskinesien, Parkinson-Syndrom, Akathisie; Müdigkeit insbesondere bei höherer Dosierung (Sedierung ist in Notfallsituationen meist erwünscht), nach langfristiger hochdosierter Anwendung Spätdyskinesien. 5 Häufig: initial orthostatische Hypotonie und Tachykardie, QTc-Verlängerung und/oder ventrikuläre Arrhythmien; Gewichtszunahme, Hyperglykämien, Diabetes mellitus; Menstruationsstörungen, Brustvergrößerung, Verminderung von Libido und Potenz (durch Hyperprolaktinämie).

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Kapitel 3 · Antipsychotika

5 Gelegentlich: Schwindel, Lethargie, Kopfschmerzen, depressive Verstimmungen (insbesondere bei Langzeitanwendung), Erregungszustände, delirante Symptomatik; passagere Erhöhung der Leberenzymaktivitäten; Leukopenie; allergische Hautreaktionen. 5 Sehr selten: Malignes neuroleptisches Syndrom; cholestatische Hepatose. Kontraindikationen (7 Kap. 3.7) 5 Relative Kontraindikationen: Morbus Parkinson; Leberinsuffizienz; kardiale Vorschädigung; prolaktinabhängige Tumoren; Erkrankungen des hämatopoetischen Systems; hirnorganische Erkrankungen, Epilepsie (Senkung der Krampfschwelle möglich); Hyperthyreose. Interaktionen (7 Kap. 3.8) 5 Erniedrigung der Benperidolplasmakonzentration durch Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampizin sowie durch Rauchen möglich. 5 Verstärkung der Wirkung von Antihypertensiva möglich, insbesondere von α1-Adrenozeptorantagonisten. 5 Polypeptidantibiotika (z. B. Capreomycin, Colistin, Polymyxin B): Verstärkung der Atemdepression. 5 Wirkungsabschwächung von Disulfiram bei gleichzeitigem Alkoholgenuss. 5 In Kombination mit Lithium gegenseitige Plasmaspiegelerhöhung mit der Gefahr neurotoxischer Symptome. Bewertung Hochpotentes konventionelles Antipsychotikum. Benperidol hat von allen im Handel befindlichen Antipsychotika die höchste Affinität zu D2-Dopaminrezeptoren. Bromperidol Butyrophenon Impromen (Janssen-Cilag) Trpf. 2 mg=20 Trpf.=1 ml (100 ml)

Tesoprel (UCB) Tbl. 5 mg (20, 50, 100 Tbl.) Trpf. 2 mg=20 Trpf.=1 ml (30, 100 ml)

3.13 · Präparate

271

3

Pharmakodynamik 5 Antagonisierung von D2-artigen Rezeptoren, mäßige Blockade von 5HT2-Rezeptoren, geringgradig α1-adrenolytische Eigenschaften. 5 Keine antihistaminergen oder anticholinergen Effekte. Pharmakokinetik 5 Tmax=2–4 h; t½=15–34 h; Bioverfügbarkeit ca. 30%. Plasmaproteinbindung >90%. 5 Plasmakonzentration: 1–10 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Akute, subakute und chronische Schizophrenienz. 5 Zum Einsatz von Antipsychotika bei älteren Patienten mit Demenz 7 Kap. 3.4.7. 5 Routineuntersuchungen: . Tab. 3.8. Dosierung 5 Erhaltungsdosis: 1‒10 mg (durchschnittlich 4‒6mg) einmal täglich, bei akuten Schizophrenien bis zu 50 mgz in fraktionierten Einzeldosen 5 Hauptdosis zur Nacht; bei älteren Patienten ggf. niedrigere Dosis. Nebenwirkungen (7 Kap. 3.6) 5 Häufig: am wichtigsten sind dosisabhängige EPS (wahrscheinlich genauso häufig wie unter Haloperidol); weiterhin: ventrikuläre Arrhythmien bei hohen Dosen und prädisponierten Patienten; Müdigkeit; Blutbildveränderungen; Haarausfall; Störungen der Atmung 5 Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Dysregulation, Tachykardie, periphere Ödeme; Priapismus, erektile Dysfunktion. 5 Selten: gastrointestinale Störungen; passagere Erhöhung der Leberenzymaktivitäten, vegetative Symptome (bei hoher Dosierung: z. B. Akkommodationsstörungen, Mundtrockenheit, Obstipation, Miktionsstörungen), seltener: Unruhe, Benommenheit, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen depressive Verstimmung. 5 Sehr selten: Malignes neuroleptisches Syndrom, QTc-Verlängerungen und/oder ventrikuläre Arrhythmien, lebensbedrohlicher paralytischer Ileus, Agranulozytose, plötzliche und ungeklärte Todesfälle (ein Kausalzusammenhang ist unklar). 5 Unter niedrigen Dosierungen nur geringe vegetative Nebenwirkungen aufgrund der weitgehend fehlenden anticholinergen Komponente.

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Kapitel 3 · Antipsychotika

Kontraindikationen (7 Kap. 3.7) 5 Relative Kontraindikationen: Lebererkrankungen; kardiale Vorschädigung; prolaktinabhängige Tumoren. Interaktionen (7 Kap. 3.8) 5 Verstärkte Metabolisierung von Bromperidol durch Induktion von CYP 3A4 durch Carbamazepin, erniedrigter Plasmaspiegel von Bromperidol (37%) mit möglicherweise reduzierter Wirkung. Bewertung Hochpotentes konventionelles Antipsychotikum. Angenommene bessere Verträglichkeit gegenüber Haloperidol nicht hinreichend gesichert. Chlorpromazin Trizyklisches Antipsychotikum Phenothiazin mit aliphatischer Seitenkette Propaphenin (Rodleben) Tbl. 25 mg (20, 50, 100 Tbl.) Trpf. 20 mg=1 ml (20, 100 ml) Amp. 50 mg=2 ml (10 Amp.)

Dosierung 5 Psychiatrische Indikation (Psychomotorische Unruhe- u. Erregungszustände im Rahmen psychotischer Störungen einschließlich maniformer Syndromez): Oral initial 150–400 mg/Tagz;Erhaltungsdosis 100– 300 mg/Tag, maximal stationär bis 500mg/Tagz in 3–4 Einzeldosen (Plasmakonzentration 30–300 ng/ml(p)), um eine antipsychotische Wirksamkeit zu erhalten (vom Hersteller deutlich niedrigere Dosisangabe: 50–150 mg/Tag); i.m. 75–150 mg; falls überhaupt i.v., nur sehr langsam nach Verdünnung (Thrombophlebitis-Nebenwirkung: 7 Kap. 3.6). Bewertung Niedrig- bis mittelpotentes konventionelles Antipsychotikum von historischer Bedeutung (neuroleptische Potenz wird auf Chlorpromazin bezogen); wegen der Entwicklung wirksamerer Präparate mit deutlich weniger Nebenwirkungen in der Psychiatrie nicht zu empfehlen. Spezielle Indikationen: schwerer Singultusz (Dosis 3- bis 4-mal täglich 25–50 mg oral für 10 Tage, zu Beginn der Behandlung parenterale Gabe empfohlen: 25–150 mg/Tag

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3.13 · Präparate

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in 2–3 Gaben); zentral ausgelöstes Erbrechenz(Dosis 25–150 mg/Tag in 1–4 Einzelgaben). Chlorprothixen Thioxanthen Chlorprothixen Holsten (Holsten) Filmtbl. 15, 50 mg Chlorprothixen neuraxpharm (neuraxpharm) Filmtbl. 15, 50, 100 mg

Trizyklisches Antipsychotikum

Truxal (Lundbeck) Drg. 15, 50 mg (20, 50, 100 Drg.) Saft 20 mg=1 ml (100 ml Saft)

Pharmakodynamik 5 Antipsychotikum mit mittelstarker Affinität zu D2-Rezeptoren. Starke Blockade von 5-HT2- und H1-, aber auch von mACh(M1)- und α1Rezeptoren. Pharmakokinetik 5 Tmax=2–3 h; t½=8–12 h; Bioverfügbarkeit: ca. 50% orale und parenterale Form enthalten zu fast 100% das wirksame cis-Isomer. 5 Plasmakonzentration: 20–200 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Psychomotorische Unruhe und Erregungszustände im Rahmen akuter psychotischer Syndrome und zur Behandlung von maniformen Syndromenz. 5 I. Allg. reicht die antipsychotische Potenz nicht aus, um akute Psychosen allein mit Chlorprothixen zu behandeln. 5 Zum Einsatz von Antipsychotika bei älteren Patienten mit Demenz 7 Kap. 3.4.7.

5 Routineuntersuchungen: . Tab. 3.8. Dosierung 5 Oral: einschleichend bis zur Erhaltungsdosis von ambulant 30– 150 mg/Tagz; stationär bis 400 mg/Tagz. 5 Parenteral: 50–150 mg i.mz.

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Kapitel 3 · Antipsychotika

Nebenwirkungen (7 Kap. 3.6) 5 Im unteren Dosisbereich (15–30 mg/Tag) geringe Nebenwirkungen (anticholinerg, adrenolytisch); im Vergleich zu Haloperidol weniger dosisabhängige EPS. Nach meist längerer und hochdosierter Therapie oder nach Abbrechen selten: Spätdyskinesien, sehr selten: malignes neuroleptisches Syndrom. 5 Sehr häufig: Müdigkeit (in der Regel erwünscht), Verlängerung der Reaktionszeit, Benommenheit und Schwindelgefühl; orthostatische Dysregulation und Tachykardie, v. a. bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, zu Beginn der Behandlung und bei höheren Dosierungen; häufig ist auch die Verlängerung des QTc-Intervall, insbesondere bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren, Risiko für Torsades de Pointes. 5 Häufig und gelegentlich: Leberenzymerhöhung und die unter trizyklischen Antipsychotika bekannten vegetativen Nebenwirkungen, zerebrale Krampfanfälle. 5 Selten: Blutbildveränderungen 5 Risiken zu i.v.-Injektionen: 7 Kap. 3.6. Kontraindikationen (7 Kap. 3.7) 5 Relative Kontraindikationen: Leber- und Niereninsuffizienz; kardiale Vorschädigung, schwere Hypotonie bzw. orthostatische Dysregulation; prolaktinabhängige Tumoren; Morbus Parkinson; Hyperthyreose; Glaukom, Prostatahypertrophie, Harnverhalt; Krampfanfälle; Vorsicht bei gleichzeitigem Vorliegen von Depression und Psychose. Interaktionen (7 Kap. 3.8)

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Bewertung Niedrigpotentes konventionelles Antipsychotikum mit anticholinerger und adrenolytischer Komponente.

3.13 · Präparate

Clozapin Dibenzodiazepin

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Trizyklisches Antipsychotikum

Clozapin Hexal (Neuro Hexal) Tbl. 25, 50, 100 mg

Clozapin-Pharma (1A Pharma) Tbl. 25, 50, 100 mg

Clozapin-neuraxpharm (neuraxpharm) Tbl. 25, 50, 100, 200 mg

Elcrit (Parke Davis, Pfizer) Tbl. 25, 50, 100 mg

Clozapin beta (betapharm) Tbl. 25, 50, 100 mg

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Leponex (Novartis Pharma) Tbl. 25, 50, 100 mg (20, 50, 100 Tbl.)

Clozapin dura (Merck dura) Tbl. 25, 100 mg

Die kontrollierte Anwendung von Clozapin mit regelmäßigen Blutbildkontrollen und entsprechender Aufklärung des Patienten (s. unten) ist in jedem Falle unabhängig von der Wahl des Clozapin-Präparates zu empfehlen. Pharmakodynamik 5 Antipsychotikum mit ausgeprägt initial dämpfender Wirkung und fehlenden EPS. 5 Hohe Affinität zu H1-, α1-, 5-HT2A-, 5-HT2C-, mACh- (M1 und M4) und D4-Rezeptoren. 5 Niedrige Affinität zu D1-, D2-, D3-, D5-, 5-HT1A-, 5-HT3-, α2- und mACh(M2)-Rezeptoren. Pharmakokinetik 5 Fast vollständige Resorption bei oraler Applikation; Bioverfügbarkeit: 50–60%. 5 Tmax=2–4 h; t½=12–16 h . 5 Fast ausschließlich hepatische Verstoffwechslung (bevorzugt durch CYP 1A2, daneben CYP 3A4 und – von geringer Bedeutung – CYP 2D6) mit 2 Hauptmetaboliten: N-Desmethyl-clozapin und Clozapin-N-oxid. 5 Steady state nach 6–10 Tagen. 5 Plasmakonzentration (nur Clozapin, ohne Metabolite): 350–600 ng/mlp.

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Kapitel 3 · Antipsychotika

Indikationen und Behandlungshinweise 5 Akute und chronische Formen schizophrener Psychosenz, wenn: − vor Beginn der Behandlung ein normaler Leukozyten-Befund vorliegt − regelmäßige Blutbildkontrollen durchgeführt werden können (s. unten) und − der Patient auf mindestens zwei verschiedene Antipsychotika nicht anspricht oder diese nicht verträgt (insbesondere Spätdyskinesien und nicht tolerierbare, therapierefraktäre andere EPS). 5 In niedriger Dosis bei Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinsonz nach Versagen der Standardtherapie. 5 Wirksamkeit auch bei psychotischen Symptomen im Rahmen einer Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) in niedriger Dosis; 7 Kap. 6.4.4 und 3.4.7. 5 Hinweise für antisuizidale Wirksamkeit: Clozapin scheint eine genuin antisuizidale, möglicherweise auch antiaggressive Wirkung zu besitzen; auch im Vergleich zu Olanzapin wurde eine Reduktion der Suizidalität bei schizophrenen Patienten berichtet; auf das Intoxikationsrisiko ist jedoch bei suizidalen Patienten zu achten. 5 Hinweise für Wirksamkeit u. a. auch bei therapierefraktären affektiven Störungen und schizoaffektiven Störungen, insbesondere vom bipolaren Subtyp. 5 Bei schizophrenen Störungen mit seitheriger Therapieresistenz besteht Überlegenheit gegenüber konventionellen und wahrscheinlich auch anderen AAP. 5 Ein Behandlungsversuch sollte mindestens 6–8 Wochen andauern; von einer Non-Response auf Clozapin sollte man erst nach 6 Monaten sprechen (mögliches Vorgehen 7 Kap. 3.13.3). 5 Sollte eine Indikation zum Umsetzen von Clozapin auf ein anderes AAP bestehen, ist ‒ falls möglich ‒ ein sehr langsames überlappendes Umsetzen (2–6 Monate) durchzuführen (7 Kap. 3.12.2). 5 Die Behandlung ist von einem in der Behandlung akuter und chronischer Formen schizophrener Psychosen erfahrenen Facharzt zu überwachen. Wer Clozapin verordnet, muss dem Hersteller die Kenntnisnahme der nötigen Untersuchungen mit Unterschrift bestätigen (s. oben). 5 Bei langfristiger Behandlung erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus; daher regelmäßige Blutzuckerkontrollen, bei Diabetikern ggf. Umstellung (7 Kap. 3.6.2). 5 Routineuntersuchungen: . Tab. 3.8.

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Dosierung 5 Einschleichender Beginn mit einer Testdosis von 12,5 mg/Tag oral, dann Steigerung um höchstens 25 mg täglich. Wird Clozapin mehr als 2 Tage abgesetzt, empfiehlt es sich, wieder mit 12.5 mg zu beginnen. 5 Erhaltungsdosis 100–400 mg/Tag in der Regel in mehreren Einzeldosen; Höchstdosis 600 mg, in Einzelfällen bis 900 mg/Tagz, 5 bei Morbus Parkinson Beginn mit 6,25‒12,5mg, Dosisbereich 25‒ 37,5 mg, maximal 100 mgz. 5 Bei älteren Patienten und Demenz mit Lewy-Körperchen Beginn mit 6,25 mg/Tag (bis 25, maximal 50 mg). 5 Wegen der initial häufig ausgeprägten Sedierung Beginn und Hauptdosis möglichst abends oder zur Nacht. 5 Die Dosis ist individuell – ggf. mit Hilfe von Plasmaspiegelbestimmungen – einzustellen und die niedrigste wirksame Dosis zu verabreichen. Behandlung mit Clozapin setzt – nach Vorgaben der Hersteller – voraus: 5 Vor Beginn Leukozyten >3500/µl bei normalem Diff.-BB (Kontrolle darf nicht länger als 10 Tage zurückliegen). 5 Gewährleistung von wöchentlichen Kontrollen der Leukozytenzahl in den ersten 18 Wochen, danach mindestens einmal im Monat; nach Absetzen von Clozapin Kontrolle über weitere 4 Wochen. 5 Kein Ansprechen auf andere Antipsychotika (zwei verschiedene, mindestens ein AAP). 5 Unverträglichkeit anderer Antipsychotika. 5 Diff.-BB: 2-mal pro Woche kontrollieren, wenn: − Abfall der Leukozyten um mindestens 3000/µl (zwischen 2 Messungen oder innerhalb von 3 Wochen) − Leukozytenzahl 3000–3500/µl. Clozapin muss abgesetzt werden, wenn Leukozyten auf 600 ng/ml gibt, sind keine absolute Kontraindikation gegen die Beibehaltung der Medikation; ggf. kann eine Begleittherapie mit einem Antikonvulsivum (z. B. Lamotrigin, Valproinsäure) erwogen werden. 5 Vor allem bei schnellem Dosisanstieg Gefahr eines (anticholinergen) Delirs (Therapie: Dosisreduktion oder Absetzen). 5 Sehr häufig: anfängliche Sedierung; orthostatische Dysregulation mit Tachykardie und Hypotonie, sodass in manchen Fällen vorübergehend Bettruhe indiziert ist, Temperaturanstieg (bis 39°C, Auftreten typischerweise nach ca. 10 Tagen, meist ohne Therapie reversibel, selten Absetzgrund). 5 Häufig: persistierende Hypersalivation, wahrscheinlich aufgrund des M4-Agonismus von Clozapin (Therapieversuch mit Pirenzepin 25–100 mg/Tag ist möglich; neuere Studien mit Sulpirid 150‒300 mg und Amisulprid 100‒400 mg zeigten eine deutliche Reduktion der Clozapin-induzierten, meist nächtlichen Hypersalivation neben einer Verbesserung der Negativsymptomatik; Einzelfälle wurden auch erfolgreich mit Botulinum-Injektionen in die Gl. parotis behandelt, die Wirkung hielt über etwa 12 Wochen an); deutliche Gewichtszunahme; Hyperglykämien bis zur Ketoazidose und hyperosmolarem Koma und Entwicklung eines Diabetes mellitus möglich (selten) (7 Kap. 3.6). 5 Gelegentlich: Passagerer Transaminasenanstieg; sehr selten fulminante Lebernekrose, akute Pankreatitis; Kopfschmerzen, Muskelschwäche, Schwindelgefühl; Übelkeit und Erbrechen; allergische Hautreaktionen.

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5 Selten: Kardiale Arrhythmien, Myokarditis und Perikarditis mit oder ohne Eosinophilie, Kardiomyopathie mit sehr selten tödlichem Ausgang (mögliche Myokarditis: u. a. unspezifische grippeähnliche Symptome und/oder Symptome einer Herzinsuffizienz, neu aufgetretene Ruhetachykardie, Arrhythmie, Dyspnoe, klinische, laborchemische und EKG-Zeichen eines Herzinfarktes oder einer Perikarditis). Blasenentleerungsstörungen (Harnverhalt, aber auch Harninkontinenz, insbesondere Enuresis nocturna) und Obstipation bis zum Ileus (sehr selten); Thromboembolie (Immobilisierung vermeiden); Myalgien mit CPK-Erhöhung (sehr selten mit Rhabdomyolyse), Tremor, Akathisie, Myoklonien, Rigor. 5 In Einzelfällen: Absetzdyskinesien bei vorheriger Behandlung mit anderen Antipsychotika, ansonsten wirksam bei der Behandlung von Spätdyskinesien; ausgeprägte Hyponatriämie mit Krampfanfällen (zentrale pontine Myelinolyse), malignes neuroleptisches Syndrom; interstitielle Nephritis, Priapismus; letale Gastroenteritis; Induktion eines Lupus erythematodes. ! Bei begründetem Verdacht eines kardialen Risikos Clozapin sofort

absetzen! Vor Beginn einer Therapie mit Clozapin bei Patienten mit kardialem Risiko kardiologische Abklärung!

Kontraindikationen (7 Kap. 3.7) 5 Früher aufgetretene BB-Schädigung (z. B. Clozapin, andere Antipsychotika, sonstige Arzneimittel, Ausnahme: Leukopenie durch Zytostatika). Eine neuere Untersuchung zeigte allerdings, dass eine Reexposition mit Clozapin bei einem Großteil der Patienten nicht zu erneuten signifikanten BB-Veränderungen führte. 5 Hämatologische Erkrankungen, insbesondere falls Leukozyten betroffen sind (Ausnahme: bei ethnisch bedingter benigner Neutropenie). 5 Intoxikationen mit zentralwirksamen Substanzen, Bewusstseinstrübungen. 5 Medikamentös ungenügend kontrollierte Epilepsie. 5 Schwere kardiale Erkrankungen, schwere Erkrankungen der abführenden Gallenwege und der Niere, aktive und progressive Lebererkrankungen, Leberversagen, Darmatonie. 5 Relative Kontraindikationen: Engwinkelglaukom, Prostatahypertrophie, Alter 2 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Akut- und Langzeitbehandlung schizophrener Psychosenz. 5 Hinweise für günstige Beeinflussung auch der Negativsymptomatik bei der Behandlung von Schizophrenie; zur Problematik der Langzeitbehandlung mit konventionellen Antipsychotika: 7 Kap. 3.11. 5 In niedriger Dosis (0,5 mg Drg.) Hinweise zur günstigen Beeinflussung leichter bis mittelschwerer Depression und Angststörungen. 5 Von einer Phasenprophylaxe affektiver Psychosen ist entgegen früheren Empfehlungen abzuraten, ebenso von der routinemäßigen Verordnung von Flupentixol als primärem Anxiolytikum oder Antidepressivum. 5 Günstige Wirkungen wurden bei der symptomatischen Behandlung von Persönlichkeitsstörungen beschrieben. 5 Zum Einsatz von Antipsychotika bei älteren Patienten mit Demenz 7 Kap. 3.4.7. 5 Routineuntersuchungen: . Tab. 3.8. Dosierung 5 Oral: Abhängig vom psychopathologischen Zustandsbild; für die Akutbehandlung 10–60 mg/Tagz, zur Langzeitbehandlung chronischer Schizophrenien und bei vorwiegender Negativsymptomatik 4–20 mg/Tagz. 5 Bei Persönlichkeitsstörungen Versuch mit 1–3 mg/Tag, ggf. höhere Dosis. 5 Depot: 10–60 mg i.m. (maximal 100 mg) im Abstand von 2–4 Wochenz Erhaltungsdosis 20 mg i.m. alle 3 Wochen für gute Langzeitwirkung oft ausreichend. Nebenwirkungen (7 Kap. 3.6) 5 Sehr häufig: EPS, v. a. bei hoch dosierter Depotverabreichung; orthostatische Dysregulation, Hypotonie, Tachykardie (v. a. zu Behandlungsbeginn); EKG-Veränderungen sind möglich (Störung der Erregungsausbreitung und -rückbildung). 5 Häufig: Initiale Müdigkeit, Akkommodationsstörungen, übliche vegetativen Nebenwirkungen unter trizyklischen Antipsychotika, gastrointestinale Beschwerden, Erhöhung des Augeninnendrucks. 5 Gelegentlich: Unruhe, Schlafstörungen, Benommenheit, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen; delirante Symptome (v. a. bei Kombination mit

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anticholinerg wirksamen Substanzen), zerebrale Krampfanfälle, Regulationsstörungen der Körpertemperatur; 5 Selten: allergische Hautreaktionen, Photosensibilität; passagere Leberfunktionsstörungen, Cholestase, Ikterus; malignes neuroleptisches Syndrom, Verschlechterung psychotischer Prozesse; paralytischer Ileus 5 Sehr selten: Bein- u. Beckenvenenthrombosen, Blutbildveränderungen. Kontraindikationen (7 Kap. 3.7) 5 Kreislaufschock oder Koma; Alter 90%. 5 Metabolisierung durch N-Demethlyierung und Sulfoxidbildung mit Beteiligung von CYP1A2 und CYP2D6. 5 Plasmakonzentration: 15–60 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Sedierung bei psychomotorischen Unruhe- und Erregungszuständen im Rahmen psychotischer Störungenz. 5 Akute Erregungszustände bei manischen Episoden(z). 5 Kombinationstherapie bei der Behandlung von schweren und/oder chronischen Schmerzenz. 5 Vor Behandlungsbeginn sollten kardiovaskuläre Störungen ausgeschlossen sein; bei älteren Patienten nur niedrige Dosierung. Keine Kombination mit Substanzen mit anticholinerger Komponente. 5 Zum Einsatz von Antipsychotika bei älteren Patienten mit Demenz 7 Kap. 3.4.7. 5 Routineuntersuchungen: . Tab. 3.8. Dosierung 5 In der psychiatrischen Notfallsituation: 25–50 mg i.m. (ältere Patienten: 25 mg), bei Bedarf mehrmalige Wiederholung bis maximal 150 mg/ Tag i.m z. 5 Oral: bei stationärer Behandlung einschleichend 75–100 mg/Tag, dann Steigerung auf bis zu 300 mg/Tag; maximal 600 mg/Tagz. Auch als Tropfen verfügbar. 5 Bei nicht akuter Situation einschleichend 15–30 mg/Tag oral beginnen, Erhaltungsdosis 75–150 mg/Tag. Nebenwirkungen (7 Kap. 3.6) 5 Sehr häufig: v. a. initial Müdigkeit, orthostatische Dysregulation, Tachykardie, EKG-Veränderungen (Erregungsleitungsstörungen)

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Kapitel 3 · Antipsychotika

5 Häufig: EPS; Akkommodationsstörungen, Mundtrockenheit, Erhöhung des Augeninnendrucks, Miktionsstörungen, gastrointestinale Beschwerden. 5 Gelegentlich: Unruhe, depressive Verstimmung, Exazerbation psychotischer Symptome; Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Spätdyskinesien; Photosensibilität; passagere Leberfunktionsstörungen, Abflussstörungen der Galle, Ikterus. 5 Selten: Verwirrtheit (insbesondere unter Kombination mit anderen anticholinerg wirksamen Substanzen), zerebrale Krampfanfälle; paralytischer Ileus; malignes neuroleptisches Syndrom. 5 Sehr selten: Bein- und Beckenvenenthrombosen; Gewichtszunahme; Blutzellschäden; Torsade de Pointes, Colitis. 5 i.m.-Injektionen können schmerzhafte Infiltrationen hinterlassen; zu Risiken bei i.v.-Injektionen: 7 Kap. 3.6. Kontraindikationen (7 Kap. 3.7) 5 Kreislaufschock, Störungen der Hämatopoese. 5 Relative Kontraindikationen: Leber- und Nierenerkrankungen; Prostatahypertrophie, Harnverhalt, Glaukom; kardiale Vorschädigung und bekannte orthostatische Dysregulation. Vorsicht bei Patienten mit organischen Hirnerkrankungen, Morbus Parkinson, prolaktinabhängigen Tumoren. Interaktionen (7 Kap. 3.8) 5 Bei Kombination mit anderen zentral dämpfenden Medikamenten: verstärkte Sedierung und Atemdepression. 5 Gegenseitige Wirkungsverstärkung mit Alkohol. 5 Wechselseitige Beeinflussung des hepatischen Metabolismus bei Kombination mit TZA und bestimmten SSRI (7 Kap. 16). 5 Mit Diphenhydramin, Doxylamin und Promethazin verstärkte Sedierung und anticholinerge Nebenwirkungen. Bewertung Niedrigpotentes konventionelles Antipsychotikum mit ausgeprägten vegetativen, v. a. kardiovaskulären Nebenwirkungen; zur Sedierung bei psychomotorischen Erregungszuständen geeignet. Für diese Indikation haben Benzodiazepine, niedrigpotente Butyrophenonderivate (Melperon, Pipamperon) und AAP (u. a. Olanzapin und Ziprasidon i.m.) ein günstigeres Nebenwirkungsprofil; daher Einsatz nur in Ausnahmefällen und bei Versagen geeigneter Alternativen.

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Melperon Butyrophenon Eunerpan (Abbott) Drg. 10, 25, 50, 100 mg (20, 50, 100 Drg.) Lsg. 5 mg=1 ml (200 ml) Amp. 50 mg/2 ml (5 Amp.) (nur i.m.) Harmosin (Temmler) Tbl. 25, 100 mg Lsg. 5 mg=1 ml Melneurin (Hexal/Neuro Hexal) Tbl. 25, 100 mg Lsg. 5 mg=1 ml

Melperon-ratiopharm (ratiopharm) Tbl. 25, 50, 100 mg Lsg. 5 mg=1 ml Melperon Sandoz (Sandoz) Tbl. 10, 25, 50, 100 mg Lsg. 5 mg=1 ml Melperon Stada (Stada) Tbl. 25, 100 mg Lsg. 5 mg=1 ml

Melperomerck (Merck dura) Tbl. 25, 100 mg

Melperon von ct (ct-Arzneimittel) Tbl. 25, 100 mg Lsg. 5 mg=1 ml

Melperon AL (Aliud Pharma) Tbl. 25, 100 mg Lsg. 5 mg=1 ml

Mel-Puren (Alpharma-Isis) Tbl. 25, 100 mg Lsg. 5 mg=1 ml

Melperon beta (betapharm) Tbl. 25, 100 mg Lsg. 5 mg=1 ml

Melperon AbZ (AbZ Pharma) Tbl. 50 mg

Melperon-neuraxpharm (neurax-pharm) Tbl. 10, 25, 50, 100 mg Lsg. 5 mg=1 ml Lsg. 25mg = 1ml

Melperon-RPh-Saft (Rodleben) Lsg. 5 mg=1 ml

Pharmakodynamik 5 Blockade von 5-HT2-, α1-, deutlich weniger D2-artigen Rezeptoren. 5 Kaum messbare Wirkung auf H1- und mACh-Rezeptoren. 5 Dosisabhängig zunächst affektive Entspannung, bei höherer Dosierung antipsychotisch. 5 Muskelrelaxierend, antiarrhythmisch. Pharmakokinetik 5 Rasche Resorption nach oraler Gabe mit starkem First-pass-Effekt; Bioverfügbarkeit ca. 60%.

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Kapitel 3 · Antipsychotika

5 Tmax=1–1,5 h ; t½=4–6 h , nach i.m.-Applikation und im Steady state 6–8 h; Bioverfügbarkeit ca. 60%; Plasmaproteinbindung 50%. 5 Rasche, nahezu vollständige hepatische Metabolisierung. Beteiligte Enzyme unbekannt. 5 Plasmakonzentration: ca. 50 ng/ml(p). ! Nichtlineare Pharmakokinetik von Melperon, die z. B. bei Hemmung

abbauender Enzyme zu überproportionalen Plasmakonzentrationen führen kann.

Indikationen und Behandlungshinweise 5 Schlafstörungenz, Verwirrtheitszuständez; psychomotorische Unruhez; Erregungszustände bei Psychosen, Oligophrenie, organisch bedingter Demenz oder alkoholassoziierten Störungenz. 5 Psychoneurosen(z); zugelassen für die Indikation eines Anxiolytikums, wenn dafür Unverträglichkeit oder Abhängigkeitsrisiko besteht. 5 Keine Senkung der Krampfschwelle (im Gegensatz zu den meisten anderen Antipsychotika). 5 Zum Einsatz von Antipsychotika bei älteren Patienten mit Demenz 7 Kap. 3.4.7. 5 Routineuntersuchungen: . Tab. 3.8. Dosierung 5 Oral: Einschleichender Beginn mit 50–100 mg/Tag bis zu einer Erhaltungsdosis von 2-mal 100 mg/Tag (maximal 400 mg/Tag)z. 5 Langzeitbehandlung in der Geriatrie: 50–150 mg/Tag. 5 Schlafinduktion: 25–100 mg abends. 5 Parenteral: Bei akuter Unruhe, Verwirrtheit und Erregungszuständen initial 1–2 Amp. i.m. Bei Bedarf kann die Tagesdosis auf 4 Amp.z erhöht werden. Nach einigen Tagen Injektionsbehandlung Übergang auf orale Applikation. Nebenwirkungen (7 Kap. 3.6) 5 Häufig: Müdigkeit, insbesondere initial; orthostatische Dysregulation und Tachykardie. 5 Selten: passagere Erhöhungen der Leberenzymaktivitäten, intrahepatische Cholestase, Ikterus. 5 Sehr selten: Herzrhythmusstörungen (EKG-Kontrollen), insbesondere bei hohen Dosen und individueller Reaktionsbereitschaft EPS, fraglich Spätdyskinesien; gastrointestinale Beschwerden.

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5 In Einzelfällen: Leukopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Agranulozytose; malignes neuroleptisches Syndrom; Gewichtszunahme. 5 Bei Immobilisierung, Bettlägerigkeit und/oder entsprechender Prädisposition Gefahr einer Thrombose in Bein- und Beckenvenen beachten. Kontraindikationen (7 Kap. 3.7) 5 Hochgradige Leberinsuffizienz; hereditäre Fruktose-Intoleranz (Saft). 5 Relative Kontraindikationen: kardiale Vorschädigung (wegen möglicher Hypotonie), Blutbildveränderungen, prolaktinabhängige Tumoren, schwere Hypotonie oder orthostatische Dysregulation, Morbus Parkinson. Interaktionen (7 Kap. 3.8) 5 Vom Hersteller besonderer Hinweis auf mögliche pharmakodynamische Interaktionen mit Anticholinergika, Dopaminagonisten. 5 Melperon hemmt CYP 2D6. Es sollte daher nicht mit Substraten von CYP 2D6, z. B. Venlafaxin, Nortriptylin oder Codein, kombiniert werden (. Tab. 16.4). Bewertung Niedrigpotentes Antipsychotikum mit breitem Einsatzspektrum; aufgrund der fehlenden anticholinergen Komponente und seltenen EPS zur Sedierung bei psychomotorischen Erregungszuständen und zur Schlafinduktion besonders in der Gerontopsychiatrie geeignet. Auf potenzielles Interaktionsrisiko achten! Olanzapin Thienobenzodiazepin

Trizyklisches Atypisches Antipsychotikum

Zyprexa (Lilly) Tbl. 2,5, 5 mg (28 Tbl.) 7,5 mg (56 Tbl.) 10 mg (28, 56 Tbl.) 15, 20 mg (28 Tbl.) Schmelztbl. 5, 10, 15, 20 mg (28 Schmelztbl.) (Velotab) Amp. 10 mg (nur i.m.) (5, 10 Amp.)

Pharmakodynamik 5 In erster Linie Blockade von mACh-, 5-HT2-, D1–5-Rezeptoren, außerdem von α1- und H1-Rezeptoren.

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Kapitel 3 · Antipsychotika

Pharmakokinetik 5 Tmax=5–8 h; t½=30–60 h (bei älteren Patienten verlängert); Bioverfügbarkeit ca. 80%; Plasmaproteinbindung 93%. 5 Hepatische Konjugation und Oxidation, Metabolisierung über Glucoronyltransferase, Flavinmonoxigenase, CYP 1A2 und geringfügig 2D6 (7 Kap. 16). 5 Steady state nach 5–7 Tagen. 5 Plasmakonzentration: 20–80 ng/mlp. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Schizophrenie, auch zur Aufrechterhaltung der klinischen Besserung bei Patienten, die initial auf die Behandlung angesprochen habenz. 5 Mäßig schwere bis schwere manische Episodenz (7 Kap. 2.4.1). 5 Zur Phasenprophylaxe bei Patienten mit bipolaren Störungen, deren manische Phase auf eine Behandlung mit Olanzapin angesprochen hatz (7 Kap. 2.4.1). 5 Hinweise auf Wirksamkeit auch bei Patienten mit drogeninduzierten Psychosen. 5 Hinweise auf Wirksamkeit bei Patienten mit wahnhafter Depression und therapierefraktären depressiven Störungen und therapierefraktären Zwangsstörungen. 5 Erster Hinweis auf Wirksamkeit zur symptomatischen Behandlung von Patienten mit Borderline-Persönlichkeitsstörungen. 5 Zum Einsatz von Antipsychotika bei älteren Patienten mit Demenz 7 Kap. 3.4.7. 5 Routineuntersuchungen: . Tab. 3.8. Dosierung 5 Anfangsdosis 10 mg/Tag, Dosisbereich 5-20 mg/Tagz. 5 Anfangsdosis bei älteren Patienten auch 2,5–5 mg, vorzugsweise zur Nacht. 5 In der Akutpsychiatrie werden vorübergehend manchmal höhere Dosen eingesetzt (initial 20 mg, dann auch 30–40 mg/Tag). Nebenwirkungen (7 Kap. 3.6) 5 Sehr häufig: Gewichtszunahme, Schläfrigkeit, erhöhter Plasmaprolaktinspiegel. 5 häufig: Eosinophilie; erhöhte Glukose-und Triglyceridspiegel; Hypotonie, leichte vorübergehende anticholinerge Effekte einschließlich Verstopfung und Mundtrockenheit, passagere Lebertransaminasenerhö-

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hung, Ödeme; Schwindelgefühl; Akathisie, Parkinsonismus, Dyskinesie (EPS können dosisabhängig auftreten, sind aber deutlich seltener und geringer ausgeprägt als bei konventionellen Antipsychotika). Gelegentlich: Bradykardie mit oder ohne Hypotonie, Synkopen, Photosensibilität, hohe Kreatinin-Phosphokinase-Werte (CPK), QTc-Verlängerung. Selten: Leukopenie, Krampfanfälle (EEG-Veränderungen unter hohen Dosen), Ausschlag. Sehr selten: Thrombozytopenie, Neutropenie, Entwicklung oder Verschlechterung eines Diabetes mellitus (s. aber auch bzgl. Häufigkeit im Vergleich zur Fachinformation 7 Kap. 3.6.2), Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie; Hypothermie, Thromboembolien, Rhabdomyolyse, Dystonie, tardive Dyskinesie; Schwierigkeiten beim Wasserlassen, malignes neuroleptisches Syndrom; Pankreatitis, Hepatitis; Priapismus; Absetzsymptome (bei abrupten Absetzen):Schwitzen, Schlaflosigkeit, Zittern, Angst, Übelkeit, Erbrechen. Bei Patienten mit Parkinson-Syndrom u. U. Verschlechterung der Parkinson-Symptomatik und Auftreten von Halluzinationen; bei älteren Patienten mit Demenz u. a. Gangstörungen und Stürze.

! Auf Gewichtszunahme, Dyslipidämie und Diabetesinduktion unter Olanzapin besonders achten (angemessene Kontrollen) (7 Kap. 3.6.2).

Kontraindikationen (7 Kap. 3.7) 5 Patienten mit bekanntem Risiko eines Engwinkelglaukoms. 5 Relative Kontraindikationen: Bei Patienten mit Diabetes mellitus bzw. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Diabetes mellitus geeignete ärztliche Überwachung; Prostatahypertrophie; Morbus Parkinson; Leberfunktionsstörungen oder gleichzeitige Behandlung mit möglicherweise hepatotoxischen Substanzen; Leukopenien und/oder Neutropenie jeglicher Ursache; Krampfanfälle in der Anamnese; kardiale Vorschädigung. 5 Nicht empfohlen bei älteren Patienten mit Demenz oder ParkinsonSyndrom (s. oben). Die gleichzeitige Gabe von Olanzapin i.m. und einem parenteralen Benzodiazepin wurde nicht untersucht und wird daher vom Hersteller nicht empfohlen.

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Kapitel 3 · Antipsychotika

Interaktionen (7 Kap. 3.8) 5 Verstärkter Metabolismus (CYP 1A2) bei gleichzeitiger Carbamazepineinnahme und durch Rauchen; verlangsamter Abbau und Anstieg (bis zu 3fach, im Mittel 60%) des Plasmaspiegels von Olanzapin durch Fluvoxamin. Bewertung Sedierendes AAP, auch bei Manien im Rahmen bipolarer Störungen wirksam. Geringes Risiko für EPS, breite Anwendungserfahrung bei psychotischen Störungen.

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Perazin Trizyklisches Antipsychotikum Phenothiazin mit Piperazinylseitenkette Perazin-neuraxpharm (neuraxpharm) Tbl. 25, 100, 200 mg

Taxilan (Lundbeck) Drg. 25, 100 mg (20, 50, 100 Drg.) Tbl./Drg. 100 mg (20, 50, 100 Tbl.)

Pharmakodynamik 5 Antipsychotikum aus der Reihe der Phenothiazine mit hoher Affinität zu D2-artigen Rezeptoren, H1-, α1- und mACh-Rezeptoren. Pharmakokinetik 5 Schneller Wirkungseintritt, Tmax=1–4 h; t½=ca. 35 h; Plasmaproteinbindung 94–97%, die orale Bioverfügbarkeit wird auf 3% geschätzt. 5 Metabolisierung durch N-Demethylierung, Hydroxylierung und SOxidation unter Beteiligung von CYP3A4, CYP2C9 und einer Flavinmonooxigenase. Steady state nach 7–8 Tagen. 5 Plasmakonzentration: 100–230 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Akute psychotische Syndrome mit Wahn, Halluzinationen, Denkstörungen, Ich-Störungenz. 5 Katatone Syndromez. 5 Chronisch verlaufende endogene und exogene Psychosen (zur Symptomsuppression und Rezidivprophylaxe der Schizophrenie)z. 5 Maniforme Syndromez; psychomotorische Erregungszuständez. 5 Zum Einsatz von Antipsychotika bei älteren Patienten mit Demenz 7 Kap. 3.4.7. 5 Routineuntersuchungen: . Tab. 3.8.

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Dosierung 5 Oral: Einschleichender Beginn während der ersten Tage. Erhaltungsdosis 75–600 mgz; Höchstdosis stationär 800‒1000 mgz. 5 Parenteral: bei Erregungszuständen Beginn mit 3-mal 50 mg (im Abstand von 30 min), auch i.m.-Gabe möglich (keine i.v.-Gabe); in den ersten 24 h nicht mehr als 500 mg z. Nebenwirkungen (7 Kap. 3.6) 5 Häufig: Dosisabhängige EPS; Sedierung; passagere Leberenzymerhöhung; orthostatische Dysregulation, Tachykardie, klinisch nicht bedeutsame EKG-Veränderungen. 5 Gelegentlich: Blutbildveränderungen (v. a. Neutropenie nach AMÜPErgebnissen); Störungen der Speichelsekretion, Veränderungen des Augeninnendrucks, Schwitzen, Akkommodationsstörungen, vermehrtes Durstgefühl, Mundtrockenheit; Galaktorrhö, Amenorrhö, Brustdrüsenvergrößerung, Temperaturerhöhungen, Photosensibilisierungen. 5 Selten: Störungen beim Harnlassen, Obstipation, sexuelle Funktionsstörungen, phototoxische Reaktionen; Krampfanfälle, Leberschädigungen (hohe Dosen). 5 In Einzelfällen: Amentielle Syndrome, Bewusstseinstrübungen; respiratorische Störungen; Agranulozytose; nekrotisierende Enteritis; Lupuserythematodes-ähnliche Syndrome. Kontraindikationen (7 Kap. 3.7) 5 Bekannte schwere Blutzell- oder Knochenmarksschädigung. 5 Relative Kontraindikationen: Leukopenie und andere Störungen der Hämatopoese; prolaktinabhängige Tumore; schwere Lebererkrankungen; kardiale Vorschädigung, schwere Hypertonie; Epilepsie, Morbus Parkinson; Engwinkelglaukom, Miktionsstörungen, insbesondere bei Prostatahypertrophie, Pylorusstenose. Interaktionen (7 Kap. 3.8) 5 Mit Diphenhydramin, Doxylamin und Promethazin verstärkte Sedierung und anticholinerge Nebenwirkungen.

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5 In Kombination mit Anticholinergika Delirprovokation möglich 5 Nach in vitro-Untersuchungen ist Perazin ein ähnlich starker Inhibitor von CYP1A2 wie Fluvoxamin; bisher fehlen allerdings Hinweise, die eine klinische Relevanz belegen. 5 Unter gleichzeitiger Östrogeneinnahme evtl. höhere Perazinplasmaspiegel. 5 Bei Kombination mit Arzneimitteln, die CYP 3A4 oder CYP 2C9 hemmen evtl. höhere Perazinplasmaspiegel (7 Kap. 16). Bewertung Mittelpotentes Antipsychotikum mit sedierender und ausgeprägter anticholinerger Komponente. Perphenazin Trizyklisches Antipsychotikum Phenothiazin mit Piperazinylseitenkette Decentan (Merck) Tbl. 4, 8 mg (20, 50 Tbl.) Trpf. 4 mg=20 Trpf.=1 ml (15 ml Tropffl., 100 ml Dosierpip.) Perphenazin (neuraxpharm) Tbl. 8 mg (20, 50, 100 Tbl.)

Depotpräparat (nur i.m.)

Perphenazinenanthat Decentan-Depot (Merck) Amp. 100 mg=1 ml (1,5 Amp.; 10 ml Injfl.) (=76 mg Perphenazin)

Pharmakodynamik 5 In erster Linie Blockade von D2-Rezeptoren, weitaus geringere Affinität zu 5-HT2-, H1- und α1-Rezeptoren, kaum messbare Blockade von mACh-Rezeptoren. 5 Hochpotentes Antipsychotikum mit starker antiemetischer Komponente. Pharmakokinetik 5 Oral: Tmax=1–4 h; t½=8–12 h; Bioverfügbarkeit ca. 40%; Plasmaproteinbindung 90–95%. 5 Nahezu vollständige hepatische Metabolisierung mit bevorzugter Beteiligung von CYP2D6. 5 Depot: nach Injektion rascher Anstieg mit Tmax=2–3 Tage; t½ (Freisetzungshalbwertszeit) =4–6 Tage. 5 Wirkungsdauer bei 100 mg i.m.: ca. 14 Tage. 5 Plasmakonzentration: 0,8–2,4 ng/mlp.

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Indikationen und Behandlungshinweise 5 Psychotische Störungen, z. B. akute und chronische Schizophrenien, insbesondere bei Positivsymptomen (katatone und akute paranoide Formen)z. 5 Manienz. 5 Psychomotorische Erregungszustände psychotischer Genesez. Zum Einsatz von Antipsychotika bei älteren Patienten mit Demenz 7 Kap. 3.4.7. 5 Routineuntersuchungen: . Tab. 3.8. Dosierung 5 Akute antipsychotische Symptomatik: bis zu 24 mg/Tag oral; Erhaltungsdosis 8–12 mg/Tagz. 5 Langzeitmedikation: 50–200 mg im Abstand von 2–4 Wochen i.mz. Nebenwirkungen (7 Kap. 3.6) 5 Häufig bis gelegentlich: EPS, Spätdyskinesien; Senkung der Krampfschwelle (Cave: erhöhte Krampfbereitschaft, Epilepsie, dann regelmäßige EEG-Kontrollen); vorübergehend Müdigkeit, initial auch Einschlafstörungen. 5 Gelegentlich: Akkommodationsstörungen, Erhöhung des Augeninnendrucks (Engwinkelglaukom), Mundtrockenheit, Obstipation, Miktionsstörungen; Menstruationsstörungen, sexuelle Funktionsstörungen; Gewichtszunahme; Erregungsleitungsstörungen am Herzen, Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, QTc-Verlängerungen. 5 Selten: Unruhe, depressive Verstimmungen, delirante Syndrome (v. a. in Kombination mit anticholinerg wirksamen Substanzen); Schwindel, Kopfschmerzen; Photosensibilität; Schwitzen; Anstieg der Leberenzyme, Cholestase; nach plötzlichem Absetzen: gastrointestinale Beschwerden. 5 Sehr selten: Malignes neuroleptisches Syndrom, Lupus-erythematodeslike syndrome, Pigmentablagerungen in Kornea und Linse des Auges (Dauerbehandlung mit in hohen Dosen); paralytischer Ileus; Torsade de Pointes, Kreislauflabilität; Larynxödem. 5 Insbesondere bei Langzeitbehandlung ist die Gefahr von Blutzellschäden (z. B. Agranulozytose) nicht völlig auszuschließen. Daher sind regelmäßige Blutbildkontrollen angezeigt. Kontraindikationen (7 Kap. 3.7) 5 Morbus Parkinson.

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Kapitel 3 · Antipsychotika

5 Relative Kontraindikationen: Leber- und Nierenerkrankungen; kardiale Vorschädigung, schwere organische Hirnerkrankungen; prolaktinabhängige Tumoren; Vorsicht bei depressiven Zustandsbildern. Interaktionen (7 Kap. 3.8) 5 Unter gleichzeitiger Östrogeneinnahme evtl. höhere Plasmaspiegel. 5 Erhöhte Plasmaspiegel des Antipsychotikums unter Kombination mit Paroxetin oder Fluoxetin und vermehrte Nebenwirkungen durch Hemmung von CYP2D6. Bei wahnhafter Depression jedoch Kombination mit Fluoxetin besser verträglich als mit TZA. Bewertung Hochpotentes konventionelles Antipsychotikum mit trizyklischer Struktur. Pimozid Diphenylbutylpiperidin Orap (Janssen-Cilag) Tbl. 1 mg (75 Tbl.) 4 mg (50 Tbl.) (Orap forte)

Dosierung 5 Einschleichender Beginn mit 2–4 mg, Erhaltungsdosis 2–8 mg/Tag. 5 Höchstdosis 16 mg/Tagz; nur bei höherer Dosierung zweimalige Gabe pro Tag. Bewertung Hochpotentes konventionelles Antipsychotikum zur Erhaltungstherapie bei chronischen Schizophrenienz. Wegen vorhandener risikoärmerer Alternativen ist die Verordnung nicht zu empfehlen. ! Hohes kardiotoxisches Risiko, QTc-Verlängerung und maligne

Arryhthmien (Torsade de pointes), häufige EKG-Kontrollen nötig, hohes Interaktionsrisiko (eine Kombination mit Sertralin ist wegen der geringen therapeutischen Breite von Pimozid kontraindiziert). Schwere Leberfunktionsstörungen und Parkinsonsyndrom möglich.

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Pipamperon Butyrophenon Dipiperon (Janssen-Cilag) Tbl. 40 mg (50, 100 Tbl.) Saft 4 mg=1 ml (200 ml Sirup)

Pipamperon Hexal Saft (Hexal) Saft 4 mg=1 ml (200ml, 300ml Saft)

Pipamperon-neuraxpharm (neuraxpharm) Tbl. 40 mg (20, 50, 100 Tbl.) Saft 4 mg=1 ml (200 ml, 300 ml Saft)

Pharmakodynamik 5 Antagonist am 5-HT2-Rezeptor; deutlich weniger an D2-, α1- und H1Rezeptoren. 5 Keine Wirkung auf mACh-Rezeptoren. Pharmakokinetik 5 Nach oraler Einnahme nur langsame Resorption. 5 t½=3 h. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Psychomotorische Erregungszustände und Aggressivitätz. 5 Schlafstörungen, Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmusz. 5 Verwirrtheitszustände, Stimmungslabilität, Dysphorie, Affektverarmung(z). 5 Zum Einsatz von Antipsychotika bei älteren Patienten mit Demenz 7 Kap. 3.4.7. 5 Routineuntersuchungen: . Tab. 3.8. Dosierung 5 Einschleichender Beginn mit 3-mal 40 mg; Maximaldosis 360 mg/Tagz 5 in der Geriatrie häufig schon 60–120 mg/Tag ausreichend; bei Schlafstörungen 20–80 mg zur Nacht. Nebenwirkungen (7 Kap. 3.6) 5 Häufig: Sedierung (meist erwünscht). 5 Gelegentlich: Benommenheit, Depression; Kopfschmerz, durch Senkung der Krampfschwelle kann es zu Grand-mal-Anfällen kommen; Tachykardie, Hypotonie.

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Kapitel 3 · Antipsychotika

5 Selten: Schlaflosigkeit; dosisabhängig EPS, tardive Dyskinesien (fraglich); Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit; Hyperprolaktinämie; Sehstörungen, Harnretention; Ödeme, Speichelfluss, Schwitzen, Regulationsstörungen der Körpertemperatur; Blutbildveränderungen; Leberfunktionsstörungen. 5 Sehr selten: Malignes neuroleptisches Syndrom; Hyponatriämie, QTcVerlängerung, Erregungsleitungsstörungen, Torsades de pointes nicht auszuschließen; Stevens-Johnson-Syndrom. Kontraindikationen (7 Kap. 3.7) 5 Aufgrund des Gehaltes an D-Glucitol nicht bei hereditärer Fruktoseintoleranz (Saft) verordnen. 5 Relative Kontraindikationen: Morbus Parkinson und andere Hirnstammerkrankungen, kardiale Vorschädigung, insbesondere Patienten mit verlängerter QTc-Zeit, schwere Leberfunktionsstörungen, prolaktinabhängige Tumore; Vorsicht bei Blutbildveränderungen. Interaktionen (7 Kap. 3.8) Bewertung Aufgrund der fehlenden anticholinergen Komponente und geringem EPSRisiko zur Sedierung bei psychomotorischen Erregungszuständen und zur Schlafinduktion besonders in der Geriatrie geeignet. Prothipendyl Azaphenothiazin

Trizyklisches Antipsychotikum

Dominal (AWD pharma) Drg. 40 mg (20, 50 Drg.) (Dominal forte) Tbl. 80 mg (20, 50 Tbl.) (Dominal forte) Trpf. 50 mg=20 Trpf.=1 ml (15, 100 ml) Amp. 40 mg/2 ml (5 Amp.)

Dosierung 5 Bei Erregungszuständen bis 240–320 mg/Tagz. Bei Schlafstörungen 40–80 mg abends; i.m.-Injektionen möglich.

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Bewertung Wegen schwacher antipsychotischer Wirkung als Basisantipsychotikum nicht geeignet. Stellenwert in der psychiatrischen Pharmakotherapie allenfalls als Zusatzmedikation bei hartnäckigen Einschlafstörungenz bei Versagen anderer Hypnotika. Quetiapin Dibenzothiazepin

Trizyklisches atypisches Antipsychotikum

Seroquel (AstraZeneca) Filmtbl. 25, 100, 200, 300 mg (20, 50, 100 Tbl.)

Pharmakodynamik 5 In erster Linie Blockade von 5-HT2-, D2-artigen und α1-Rezeptoren; außerdem von 5-HT1-, D1-, D3-, α2- und H1-Rezeptoren; keine Affinität zu D4- und mACh-Rezeptoren. Pharmakokinetik 5 Tmax=ca. 1,5 h ; t½=ca. 7 h (bei älteren Patienten verlängert); orale Bioverfügbarkeit nur ca. 9%; Plasmaproteinbindung 83%. 5 Extensive hepatische Metabolisierung über CYP 3A4 (7 Kap. 16) mit 20 zumeist pharmakologisch inaktiven Metaboliten (7-Hydroxyquetiapin mit möglicher Wirksamkeit). 5 Steady state nach 1–2 Tagen. 5 Plasmakonzentration: > 70 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Schizophreniez. 5 Mäßig schwere bis schwere manische Episoden im Rahmen bipolarer Störungenz. 5 Hinweise für die Wirksamkeit zur Behandlung von Depressionen bei bipolaren Störungen (7 Kap. 2.4). 5 Hinweise für die Wirksamkeit bei psychotischen Symptomen im Rahmen eines Morbus Parkinson (auch medikamenteninduziert) und einer Demenz vom Lewy-Körperchen-Typ (DLB) in niedriger Dosierung (25–150 mg/Tag). 5 Hinweise für die Wirksamkeit bei therapieresistenten Zwangsstörungen in Kombination mit Antidepressiva.

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Kapitel 3 · Antipsychotika

5 Hinweise auf günstige Wirkung bei Aggressivität und Impulskontrollstörungen im Rahmen von Persönlichkeitsstörungen; zur Anxiolyse bei Borderline-Persönlichkeitsstörungen (in der Regel in niedriger Dosierung). 5 Zum Einsatz von Antipsychotika bei älteren Patienten mit Demenz 7 Kap. 3.4.7. 5 Routineuntersuchungen: . Tab. 3.8. Dosierung 5 Bei der Behandlung von Schizophrenien: mit 50 mg/Tag beginnen, in den ersten 4 Tagen Steigerung auf 300 mg/Tag. Erhaltungsdosis (auf 2 Einnahmezeitpunkte verteilt) 300–450 mg (maximal 750 mg/Tag)z. 5 Bei der Behandlung manischer Episoden: Beginn mit 100 mg, Steigerung um 100 mg täglich in den ersten 4 Tagen (dann ggf. Steigerung um maximal 200 mg täglich bis 800 mg z); auch eine schnelle Titration in 4 × 200-mg-Schritten in 4 Tagen wird in der Regel gut vertragen. Nebenwirkungen (7 Kap. 3.6) 5 Sehr häufig: Schläfrigkeit/Sedierung, gewöhnlich nur während der ersten zwei Behandlungswochen (bei rascher Aufdosierung eher kürzer); Benommenheit, v. a. während der initialen Dosistitrationsphase; orthostatische Hypotonie, einhergehend mit Schwindelgefühl, Tachykardie und bei einigen Patienten mit Synkopen; Kopfschmerzen. Außerdem: Geringe, dosisabhängige Senkung der Schilddrüsenhormonspiegel (v. a. Gesamt-T4 und fT4) v. a. in ersten 2-4 Wochen ohne weitere Abnahme in der Langzeitbehandlung. 5 Häufig: Leukopenie; Rhinitis, Mundtrockenheit, Obstipation, Dyspepsie, milde Asthenie, periphere Ödeme; Gewichtszunahme; Erhöhung der Serumtransaminasen, bei fortgesetzter Behandlung in der Regel reversibel. 5 Gelegentlich: Eosinophilie; Hypersensibilität, Krampfanfälle; reversible Erhöhung der aGT, der Serumtriglyzeridspiegel und des Gesamtcholesterins. 5 Selten: Ikterus; Priapismus; malignes neuroleptisches Syndrom. 5 Sehr selten: Neutropenie; Hyperglykämie, Diabetes mellitus; Hepatitis; Spätdyskinesie, Angioödeme, Stevens-Johnson-Syndrom. 5 In Einzelfällen: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura; akutes Leberversagen; Rhabdomyolyse; Induktion von Zwangssymptomen.

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Kontraindikationen (7 Kap. 3.7) 5 Relative Kontraindikationen: Schwere Leber- und Nierenerkrankungen; Vorsicht bei der Behandlung von Patienten mit bekannten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen oder anderer Störungen, die für Hypotonie anfällig machen, ebenso bei der Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte. Interaktionen (7 Kap. 3.8) 5 Bei Kombination mit Lithium geringfügiger Anstieg der Lithiumspiegel. 5 Senkung des Plasmaspiegels bei gleichzeitiger Gabe eines Leberenzyminduktors, wie Carbamazepin (7 Kap. 16) oder von Thioridazin. 5 Bei gleichzeitiger Gabe von CYP 3A4-Inhibitoren, z. B. Ritonavir, Ketoconazol, Lovastatin, Simvastatin, Erythromycin oder Clarithromycin ist mit einem Anstieg der Plasmakonzentration zu rechnen, mit möglicher Zunahme von Nebenwirkungen. Bisher jedoch kein Hinweis auf klinische Relevanz. Bewertung AAP mit anfänglich sedierender Wirkung; auch bei akuten Manien im Rahmen bipolarer Störungen wirksam. Unter den AAP (außer Clozapin) derzeit wahrscheinlich geringstes Risiko für EPS, geringes Risiko für Prolaktinanstieg. Risperidon Benzisoxazol(piperidin)

Atypisches Antipsychotikum

Risperdal (Janssen-Cilag/Organon) Depotpräparat (nur i.m.) Tbl. 0,5 mg (20, 50 Tbl.) Amp. 25, 37,5, 50 mg/2 ml 1, 2, 3, 4 mg (20, 50, (1 Applikationsset) 100 Tbl.) (Risperdal Consta) Schmelztbl. 1, 2 mg (28, 56 Lingualtbl.) (Risperdal Quicklet) Lsg. 1 mg=1 ml (30, 100 ml) (Risperdal Lösung)

Pharmakodynamik 5 In erster Linie Blockade von 5-HT2A(C)-, 5-HT7-, D2-, α1-, und α2Rezeptoren; in geringerem Maße auch H1-Rezeptoren; keine anticholinergen Wirkungen.

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Kapitel 3 · Antipsychotika

Pharmakokinetik 5 Orale Medikation: Tmax=1–2 h (von 9-Hydroxy-risperidon 3 h); t½=ca. 3 h (von 9-Hydroxy-Risperidon 24 h); orale Bioverfügbarkeit 66–80%; Plasmaproteinbindung 90% (von 9-Hydroxy-risperidon 70%). 5 Depotpräparat (Risperdal Consta): Aus der Trockensubstanz wird vor der Injektion eine wässrige Suspension hergestellt, die zur Einhaltung der vorgesehenen Dosierung vollständig injiziert werden sollte. Aufgrund der besonderen Kinetik lässt sich für Risperdal Consta t½ im üblichen Sinne nicht angeben. Wirksame Plasmakonzentrationen werden ab 3 Wochen nach der ersten Injektion erreicht (daher orale Medikation in mindestens diesem Zeitraum erforderlich), Spitzenplasmakonzentrationen werden nach etwa 5 Wochen gemessen. Ein Steady-state ist nach der vierten Injektion (ab der 6. Woche) erreicht. Die Elimination endet etwa 7–8 Wochen nach der letzten Injektion. 5 Metabolisierung unter Beteiligung von CYP 2D6 und CYP 3A4. Bildung des aktiven Metaboliten 9-Hydroxyrisperidon durch CYP 2D6. Aus den Verhältnissen der Konzentrationen Risperidon zu Hydroxyrisperidon im Plasma lässt sich auf den CYP 2D6-Genotyp schließen 5 Plasmakonzentration (einschließlich Metabolit 9-Hydroxyrisperidon): 20–60 ng/ml(p). Nach wiederholter i.m.-Injektion von 25 oder 50mg Risperdal Consta alle 2 Wochen schwankte die mediane Plasmakonzentration des aktiven Anteils zwischen durchschnittlich 9,9-19,2 ng/dl bzw. maximal 17,9-45,5 ng/ml. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Chronische schizophrene Psychosen einschließlich Exazerbationenz; auch für die Erhaltungstherapie zur Rezidivprophylaxe von stabil eingestellten Patientenz. 5 Akutbehandlung mäßig schwerer bis schwerer manischer Episoden bei bipolaren Störungenz. 5 Demenz: nur bei Vorliegen schwerer chronischer Aggressivität mit Selbstoder Fremdgefährdung oder psychotischer Symptome, durch die der Patient erheblich beeinträchtigt wirdz. 5 Impulskontrollstörungen mit selbst- oder fremdaggressivem Verhalten oder behandlungsbedürftigem störendem Verhalten bei verminderter oder grenzwertiger Intelligenzz. 5 Bei bipolaren Störungen Hinweise für die Wirksamkeit auch zur Phasenprophylaxe (7 Kap. 2.4.2). 5 Hinweise für Wirksamkeit bei depressiven Störungen im Rahmen uniund bipolarer affektiver Störungen und schizoaffektiver Störungen sowie

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bei drogeninduzierten Psychosen und Patienten mit Doppeldiagnose Schizophrenie und Substanzabhängigkeit. Hinweise für Wirksamkeit auch bei Autismus und Tic-Störungen sowie bei PTSD. Hinweise für günstige Wirkungen bei psychosenahen Symptomen im Rahmen von Persönlichkeitsstörungen (in der Regel in niedriger Dosierung) und in der Prodromalphase von Schizophrenien. Erste Hinweise für Wirksamkeit zur Augmentierung einer Behandlung mit Antidepressiva bei Zwangsstörungen. Depotpräparat: Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe bei schizophrenen Psychosenz. Bei Patienten, die in der Vergangenheit noch nie mit Risperidon behandelt wurden, sollte vor Behandlungsbeginn mit Risperdal Consta die Verträglichkeit der Substanz durch Gabe von jeweils 1mg Risperidon oral an zwei aufeinanderfolgenden Tagen überprüft werden. Derzeit einziges verfügbares atypisches Depotpräparat (wässrige Suspension mit guter lokaler und systemischer Verträglichkeit). Eine Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien mit AAP einschließlich Risperidon ergab eine gegenüber Placebo erhöhte Mortalität älterer Patienten mit Demenz, die mit AAP behandelt wurden. In einer vergleichenden Analyse zwischen AAP und konventionellen Antipsychotika konnte kein Unterschied der Mortalität bei älteren Patienten gefunden werden, sodass derzeit von einem Klasseneffekt auszugehen ist. Die Indikation ist strikt zu stellen; gleichwohl ist Risperidon das einzige derzeit zugelassene AAP für Patienten mit Demenz und ausgeprägten psychotischen oder Verhaltensstörungen (s. auch 7 Kap. 3.4.7).

5 Bei Behandlung älterer Patienten mit Demenz wurde für die Kombination von Risperidon und Furosemid in 2 von 4 Studien gegenüber Patienten, die nur Risperidon oder nur Furosemid erhielten, eine erhöhte Mortalität gefunden. Daher ist die Kombination derzeit kritisch zu sehen, für andere Diuretika als Begleitmedikation zeigte sich keine erhöhte Mortalitätsinzidenz. 5 Keine erhöhte Krampfneigung. 5 Routineuntersuchungen: . Tab. 3.8.

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Kapitel 3 · Antipsychotika

Dosierung 5 Schizophrenie und Manie: wenn möglich, mit 2 mg/Tag beginnen, am 2.Tag 4 mg/Tag (Einmal- oder Zweimalgabe), bei kardiovaskulären Risiken langsam einschleichend mit 2×0,5 mg/Tag beginnen, tägliche Steigerung um 0,5–1 mgz. 5 Dosierung bei der Behandlung von Manien 3–4 mg/Tag, empfohlene Höchstdosis 6 mg/Tagz. 5 Maximaldosis 16 mg/Tagz, Dosierungen über 10 mg/Tag sind in der Regel nicht wirksamer, haben jedoch ein deutlich höheres EPS-Risiko. 5 In der Geriatrie: einschleichend 0,25–0,5 mg/Tag. Zieldosis: 1 mg/Tag. 5 Bei älteren Patienten und Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz 4 mg/Tag nicht überschreiten. 5 Depotpräparat: Empfohlene Dosis alle 2 Wochen 25 mg tief intraglutäal mit Spezialnadel (abwechselnd in beide Seiten); manche Patienten benötigen 37,5 oder 50 mg alle 2 Wochen (Maximaldosis 50 mgz). In folgenden Fällen höhere Initialdosis erwägen: anamnestisch hohes Rezidivrisiko, persistierende Positivsymptome, bei Umstellung von hoher oraler Dosis. 5 Nach der ersten Depotinjektion muss aufgrund der Pharmakokinetik für die Dauer von mindestens 3 Wochen noch eine orale Weiterbehandlung mit Risperidon erfolgen. Ab Beginn der 4. Woche Ausschleichen der oralen Vormedikation über mindestens eine Woche. Die Geschwindigkeit sollte sich nach den Eigenschaften der Vormedikation (u. a. sedierende und/oder anticholinerge Wirkungen) und dem klinischen Bild richten. Insbesondere bei Vorbehandlung mit Clozapin wird ein dosisabhängiges Ausschleichen über mehrere Wochen empfohlen. Unabhängig von der Vormedikation sollte eine Ausschleichphase von mindestens 2 Wochen bei persistierender Positivsymptomatik und bekanntem hohem Rezidivrisiko gewählt werden. 5 Eine Dosiserhöhung sollte nicht öfter als alle 4 Wochen erfolgen. Bei älteren Patienten beträgt die empfohlene Dosis 25 mg i.m. alle 2 Wochen. Nebenwirkungen (7 Kap. 3.6) 5 Häufig: Schlaflosigkeit, Unruhe, Angstzustände, Kopfschmerzen. 5 Gelegentlich: Hypotonie mit Schwindel und Tachykardie, initial Hypertonie insbesondere bei höheren Dosierungen, dosisabhängig EPS (dosisabhängige EPS, unter oral 6 mg/Tag selten, unter Depot eher noch geringer), akute Dystonie sind in der Regel gering ausgeprägt; dosisabhängig auch Prolaktinerhöhung, dadurch können Galaktorrhö,

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Gynäkomastie, Amenorrhö oder Menstruationsstörungen entstehen; Gewichtszunahme, Ödembildung, Erhöhung der Leberwerte 5 Selten: Somnolenz, Benommenheit, Konzentrationsstörungen, gastrointestinale Beschwerden, Harninkontinenz; Sehstörungen; Priapismus, erektile Dysfunktion, Ejakulationsstörungen, Orgasmusstörungen. 5 Sehr selten/Einzelfälle: tardive Dyskinesien, malignes neuroleptisches Syndrom, Krampfanfälle; akutes Nierenversagen bei Rhabdomyolyse; Hyperglykämie und Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes mellitus; SIADH; Regulationsstörungen der Körpertemperatur; Leukopenie und/oder Thrombopenie. 5 Filmtablette kann allergische Reaktionen auslösen. Kontraindikationen (7 Kap. 3.7) 5 Relative Kontraindikationen: schwere Leber- und Niereninsuffizenz (ggf. Dosisanpassung); Morbus Parkinson, Epilepsie; prolaktinahängige Tumoren: kardiale Vorschädigung; Vorsicht bei Patienten mit Blutbildveränderungen. Bei zerebrovaskulären Erkrankungen sind Nutzen und Risiken individuell sorgfältig abzuwägen (▶ Hinweis). Interaktionen (7 Kap. 3.8) 5 Das Risiko einer gleichzeitigen Anwendung von Risperidon in Verbindung mit anderen Arzneimitteln wurde nicht systematisch untersucht. 5 Einzelfallberichte über Wechselwirkungen mit Phenothiazinen, SSRI (v. a. Paroxetin und Fluoxetin), Cimetidin, Ranitidin, bestimmten TZA und verschiedenen β-Blockern; durch verminderten Metabolismus Absinken der Konzentration des länger wirksamen, aktiven Metaboliten und Anstieg der Konzentrationen der Muttersubstanz mit Risiko des vermehrten Auftretens von motorischen Nebenwirkungen. 5 Risperidon kann Clozapinplasmaspiegel steigern; Dosisanpassung von Clozapin durch Kontrolle des Plasmaspiegels. 5 Wirkungsverstärkung von Antihypertensiva (insbesondere α1-Blocker) möglich. 5 In Kombination mit Carbamazepin und anderen Enzyminduktoren verringern sich die Plasmakonzentrationen von Risperidon und 9Hydroxyrisperidon um ca. 50%, wodurch eine Dosiserhöhung von Risperidon notwendig werden kann. 5 Galantamin und Donepezil zeigen keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Risperidon und der aktiven antipsychotisch wirksamen Fraktion.

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Kapitel 3 · Antipsychotika

5 Keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen mit Amitriptylin, Lithium, Valproinsäure, Topiramat und Digoxin. 5 Die Kombination von Risperidon mit Furosemid bei älteren Patienten mit Demenz sollte vermieden werden (s. oben). Bewertung AAP, auch bei akuten Manien im Rahmen bipolarer Störungen wirksam. Bei Dosierungen von 4–6 mg/Tag selten EPS, relativ häufig Prolaktinerhöhung. Wirksamkeit auch in der Langzeitbehandlung und Rezidivprophylaxe schizophrener Störungen mit breiter Erfahrung, derzeit einziges verfügbares atypisches Depotpräparat. Sertindol Phenylindol (piperidin)

Atypisches Antipsychotikum

Serdolect (Lundbeck) Filmtbl. 4 mg (30, 50 Tbl.), 12 mg (50 Tbl.), 16, 20 mg (50, 100 Tbl.)

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Pharmakodynamik 5 In erster Linie Blockade von 5-HT2A(C)-, 5-HT6-, 5-HT7-, D2-, D3-, und α1-Rezeptoren; keine relevante Blockade von H1-Rezeptoren; keine nachweisbaren anticholinergen Wirkungen. Pharmakokinetik 5 Orale Medikation: Tmax=10h; t½=55-90 h erheblich verlängert bei Poormetabolizer-Status von CYP2D6; orale Bioverfügbarkeit etwa 74%; Plasmaproteinbindung über 99%. 5 Abbau über CYP2D6 und CYP3A4 mit Bildung eines schwach aktiven und eines inaktiven Metaboliten. 5 Erheblich reduzierte Clearance bei Leberinsuffizienz anzunehmen, im Alter und bei Niereninsuffizienz keine wesentlichen Änderungen der Clearance. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Schizophrene Psychosen; aufgrund kardiovaskulärer Sicherheitsbedenken nur bei Patienten mit Unverträglichkeit mindestens eines anderen Antipsychotikumsz. 5 1998 vom Markt genommen wegen kardialer Todesfälle und ungünstiger Nutzen-Risiko-Abwägung. Bei systematischer Nachuntersuchung

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ergab sich ein erhöhtes Risiko für QTc-Verlängerungen, nicht jedoch für das Auftreten von gefährlichen Herzrhythmusstörungen (z. B. Torsades de pointes) und dadurch bedingten Todesfällen, sodass eine Wiedereinführung 2006 ermöglicht wurde. 5 Regelmäßige EKG- und Blutdruckkontrollen sind erforderlich. 5 Erste Hinweise für überlegene Wirksamkeit gegen Negativsymptome bei höheren Dosierungen im Vergleich zu Haloperidol. ! Auflagen für Sertindol als Reservemedikation:

5 nur bei Patienten, die mindestens ein anderes AAP nicht vertragen haben, 5 nicht in Notfallsituationen zur raschen Symptomreduktion, 5 kontraindiziert bei Patienten mit kardialer Vorschädigung, Hypokaliämie, QTc-Verlängerung, 5 eine EKG-Überwachung ist vor und während der Behandlung erforderlich (7 auch Tab. 3.8) − vor Therapiebeginn, nach etwa 3 Wochen oder bei 16 mg/Tag, nach 3 Monaten − in der Erhaltungstherapie alle 3 Monate sowie vor und nach jeder Dosiserhöhung − bei Verabreichung und Dosiserhöhung von Begleitmedikation, die eine Erhöhung der Sertindol-Konzentration bewirken könnte − bei Auftreten von Palpitationen, Krämpfen oder Synkopen − Behandlungsabbruch in jedem Fall bei QTc > 500 ms 5 regelmäßige Blutdruckkontrollen während der Titrationsphase und in der frühen Erhaltungsphase (Risiko für othostatische Symptome durch α1-Rezeptor-Blockade)

5 Zum Einsatz von Antipsychotika bei älteren Patienten mit Demenz 7 Kap. 3.4.7. 5 Routineuntersuchungen: . Tab. 3.8. Dosierung 5 Einmalgabe, Beginn mit 4 mg/Tagz, schrittweise Erhöhung um 4 mg alle 4–5 Tage, bis die optimale Erhaltungsdosis von 12–20 mg/Tag erreicht ist. Maximaldosis 24 mg/Tag, nur in Ausnahmefällen. Bei Beginn mit 8 mg oder einer raschen Dosiserhöhung ist das Risiko für orthostatische Hypotonien deutlich erhöht. 5 Bei Behandlungsunterbrechungen von mehr als 7 Tagen ist erneut mit 4 mg/Tag zu beginnen (nach EKG-Ableitung). 5 Nebenwirkungen sind dosisabhängig.

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Kapitel 3 · Antipsychotika

Nebenwirkungen (7 Kap. 3.6) 5 Häufig: Rhinitis, verstopfte Nase, Schwindel, Mundtrockenheit; orthostatische Hypotonie, Tachkardie, Ödeme; Parästhesien; reduziertes Ejakulationsvolumen (ohne weitere sexuelle Funktionsstörungen); Gewichtszunahme. 5 Dosisabhängig QTc-Verlängerung (im Durchschnitt um 5%, bei 2–4% Erhöhungen über 500 ms, damit verbunden Arrhythmie-Risiko von 0,1–0,2%); bisher keine eindeutigen Arryhthmien, keine Häufung von Torsades de Pointes, jedoch kardial bedingte Todesfälle im Zusammenhang mit der Einnahme von Sertindol (s. oben). 5 Gelegentlich: kurzdauernde Bewusstseinsstörungen (Ohnmacht) 5 Selten: Krampfanfälle, EPS; Leberenzymerhöhungen. 5 Kaum oder geringe Prolaktinerhöhung 7 Kap. 3.6. Kontraindikationen (7 Kap. 3.7) 5 Schwere Leberinsuffizienz; bekannte unbehandelte Hypokaliämie und Hypomagnesiämie; bekannte klinisch relevante Herz-KreislaufErkrankung, dekompensierte Herzinsuffizienz, Herzhypertrophie, Arrhythmie oder Bradykardie (450 ms bei Männern bzw. >470 ms bei Frauen). 5 Begleitmedikationen, die eine signifikante QT-Verlängerung hervorrufen. 5 Gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten, die Cytochrom P450 3A hemmen. 5 Relative Kontraindikationen: Leichte/mittelschwere Leberfunktionsstörung, Risiko erheblicher Elektrolytstörungen (z.B. Erbrechen, Durchfall, kalium-ausscheidende Diuretika), Alter über 65 Jahre, bekannter Poor-metabolizer-Status (CYP 2D6); Morbus Parkinson, Epilepsie; prolaktinabhängige Tumoren; Vorsicht bei Patienten mit Blutbildveränderungen. Interaktionen (7 Kap. 3.8) 5 Nach vorliegenden Daten kein bedeutsamer Einfluss von Sertindol auf die Pharmakokinetik von anderen Medikamenten. 5 Erhöhung der Sertindol-Plasmaspiegel durch CYP2D6-Inhibitoren wie Fluoxetin oder Paroxetin und CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol. Der CYP3A4-Inhibitor Erythromycin hatte keinen wesentlichen Einfluss auf den Sertindolmetabolismus bei Gesunden.

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5 Unter Kombination mit Enzyminduktoren wie Carbamazepin oder Phenytoin ist mit einem beschleunigten Abbau von Sertindol zu rechnen. 5 Nach Absetzen von Paroxetin ist unter Sertindol ein ausgeprägtes Entzugssyndrom (Erregtheit, Schlaflosigkeit) beobachtet worden. Bewertung AAP mit geringer Sedierung und geringem EPS-Risiko, nach Wiederzulassung Reservemedikation. Dosisabhängige potenzielle QTc-Verlängerung, daher regelmäßige Kontrollen von EKG und Kalium, keine Kombination mit anderen QTc-verlängernden Medikamenten. Bei möglicherweise höherem kardialen Risiko als bei anderen AAP und aufwendigen EKG-Kontrollen ist ein bedeutsamer genereller Vorteil gegenüber anderen AAP bisher nicht zu erkennen. Sulpirid2 Benzamid Arminol (Krewel Meuselbach)

Sulpirid HEXAL (Hexal)

Sulpirid-neuraxpharm (neuraxpharm) Sulpirid 1A (1A Pharma) Sulpirid-ratiopharm (ratiopharm)

Sulpirid-ratiopharm (ratiopharm)

Dogmatil (Sanofi-Synthelabo)

Sulpirid RPH (Rodleben)

Kps. 50 mg (20, 50, 100 Kps.) Tbl. 200 mg (20, 50, 100 Tbl.) (Dogmatil forte) Saft 5 mg=1 ml (200 ml Lsg.) Amp. 100 mg/2 ml (5 Amp.)

Sulpirid Stada (Stada)

Meresa (Dolorgiet) neogama (Hormosam)

Sulpirid AL (Aliud) Sulpirid Sandoz (Sandoz) Sulpirid von ct (ct-Arzneimittel) Sulpivert (Hennig)

Sulpirid beta (betapharm)

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Wegen der Vielzahl der im Handel befindlichen Präparate werden die Darreichungsformen bei den Generika nicht aufgeführt.

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Kapitel 3 · Antipsychotika

Dosierung 5 Oral: Einschleichend bis zur Erhaltungsdosis von 300–1000 mg/Tag z (Plasmakonzentration 200–1000 ng/ml(p)) bei Patienten mit therapieresistenter Schizophrenie (max. 1600 mg/Tag)z. 5 Antidepressive Therapie mit 100–300 mg/Tagz. 5 Mögliche i.m.-Injektion (Dosis 200–1000mg/Tag)z. Bewertung Dosisabhängig eher niedrigpotentes Antipsychotikum mit deutlicher Prolaktinerhöhung, jedoch geringem EPS-Risiko (teilweise AAP-Eigenschaften). Primäre Indikation bei Schizophreniez seit Zulassung von Amisulprid fraglich. Trotz Zulassung für die Indikation eines depressiven Syndromsz ist aufgrund der Prolaktinerhöhung und weiterer relativer Kontraindikationen ein Einsatz von Sulpirid als primäres Antidepressivum nicht empfehlenswert. ! Es gibt keine Untersuchungen zur Beurteilung des Risikos einer

langfristigen Prolaktinerhöhung, die bei Dauertherapie unter Sulpirid auftreten kann. Das Risiko ist aber ähnlich wie bei Amisulprid einzuschätzen.

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Thioridazin Trizyklisches Antipsychotikum Phenothiazin mit Piperidylseitenkette Melleril (AWD Pharma) Thioridazin-neuraxpharm Drg. 25 mg (20, 50 Drg.) (neuraxpharm) Drg. 100 mg (20, 50 Drg.) Tbl. 25, 50, 100, 200 mg Tbl. 30 mg (20, 50, 100 Tbl.) (Melleril retard 30) Tbl. 200 mg (20, 50, 100 Tbl.) (Melleril retard 200) Trpf. 30 mg=30 Trpf.=1 ml (25, 50 ml)

Dosierung 5 Einschleichend beginnen mit 3-mal 25 mg bis ambulant 200 mgz (stationär 600 mg/Tagz); in den ersten 24 h nicht mehr als 500 mg (Plasmakonzentration 200–2000 ng/ml(p)). Es gibt eine retardierte Form.

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Bewertung Niedrigpotentes konventionelles Antipsychotikum mit starker anticholinerger Komponente. Wegen vorhandener risikoärmerer Alternativen ist ein Einsatz von Thioridazin (Indikation: chronische Formen schizophrener und anderer Psychosen, bei denen psychomotorische Unruhe und Erregungszustände im Vordergrund stehenz) nicht empfehlenswert. ! Hohes kardiotoxisches Risiko, insbesondere bei Interaktionen (7 Kap. 3.6), häufige EKG-Kontrollen nötig!

Ziprasidon Benzisothiazylpiperazin Zeldox (Pfizer) Kps. Suspension zum Einnehmen Trockensubstanz für Inj.-Lsg.

Atypisches Antipsychotikum

20, 40, 60, 80 mg (30, 60, 100 Kps.) 60 ml (10 mg/ml) 20 mg/ml (nur i.m.) (1, 2 ml Lösungsmittel)

Pharmakodynamik 5 In erster Linie Blockade von 5-HT2A-, 5-HT2C- und D2-artigen Rezeptoren (Affinität zu 5-HT-Rezeptoren viel stärker als zu DA-Rezeptoren, außerdem in wesentlich geringerem Ausmaß H1- und α1-Rezeptoren; keine Affinität zu mACh-Rezeptoren. 5 5-HT- und NA-Rückaufnahmehemmung. 5 Agonismus an 5-HT1A-Rezeptoren. Pharmakokinetik 5 Oral: T2max=6–8 h; t½=ca. 6 h ; orale Bioverfügbarkeit nur ca. 60% bei Einnahme mit den Mahlzeiten; Plasmaproteinbindung 99%. 5 Fast vollständige hepatische Metabolisierung – 2/3 über die Aldehydoxidase, 1/3 über CYP 3A4 und CYP 2D6 (7 Kap. 16). Ausscheidung zu 20% mit dem Urin, 66% mit den Fäzes. 5 Plasmakonzentration: 40–130 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Oral: Schizophreniez. 5 manische oder gemischte Episoden bis zu einem mäßigen Schweregrad bei bipolaren Störungenz.

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Kapitel 3 · Antipsychotika

5 Hinweise auf prophylaktische Wirksamkeit bei bipolaren Störungen und auf Wirksamkeit bei schizoaffektiven Störungen. 5 Erste Hinweise auf Wirksamkeit bei Tic-Störungen, Autismus und Verhaltensstörungen bei Demenz und Oligophrenie sowie psychotischen Symptomen bei Patienten mit Morbus Parkinson. 5 Erste Hinweise auf Wirksamkeit bei der Behandlung von schweren Depressionen mit psychotischen Merkmalen oder therapieresistenten Depressionen. 5 Parenteral: schnelle Beherrschung von Erregungszuständen bei Patienten mit Schizophrenie für die Dauer von bis zu 3 aufeinander folgenden Tagen, wenn eine orale Behandlung nicht angezeigt istz. 5 Minimale Gewichtszunahme und geringes Risiko für metabolische Veränderungen (. Tab. 3.5) und Prolaktinerhöhungen. 5 Zum Einsatz von Antipsychotika bei älteren Patienten mit Demenz 7 Kap. 3.4.7. 5 Routineuntersuchungen: . Tab. 3.8. Dosierung 5 Oral: Akutbehandlung bei Schizophrenien und bipolaren Störungen mit 2-mal 40 mg/Tag beginnen, je nach klinischem Ansprechen Erhöhung bis 2-mal 80 mg/Tagz; Steigerung auf maximale Dosis innerhalb von 2–3 Tagen möglich; die optimale Dosis liegt für viele Patienten nach neueren Untersuchungen bei 120-160 mg. 5 Erhaltungsdosis zur Langzeitbehandlung von schizophrenen Patienten so niedrig wie möglich halten, in vielen Fällen können 2-mal 20 mg ausreichen. 5 Niedrigere Dosen v. a .bei älteren Patienten und bei eingeschränkter Leberfunktion. 5 Parenteral (i.m.-Injektionen): Einzeldosis 10 mg i.m., alle 2 h bis maximal 40 mg/Tag; Umsetzen auf orale Medikation innerhalb von 3 Tagenz. Nebenwirkungen (7 Kap. 3.6) 5 Häufig: Unruhe, EPS-artige Symptome (Muskeltonuserhöhung, Akathisie, Tremor), Schwindel, Sedierung, Kopfschmerzen; verschwommenes Sehen; gastrointestinale Beschwerden; parenteral Brennen/ Schmerzen an Injektionsstelle. 5 Gelegentlich: Gesteigerter Appetit; Angst, Aufmerksamkeitsstörungen, Hypersomnie; Engegefühl im Hals, Albträume; generalisierte tonischklonische Krampfanfälle, Spätdyskinesie, Dysarthrie, Parästhesie,

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Frühdyskinesie, Ataxie; Tinnitus; Photophobie; Hypertonie, orthostatische Dysregulation, Tachykardie, Dyspnoe, Gefühl einer dicken Zunge, Urtikaria, Leberenzymerhöhung. Selten: Hypokalzämie; Panikattacken, depressive Verstimmung; Torticollis, Syndrom der ruhelosen Beine; Lymphopenie; Sehstörungen; Singultus; allergische Dermatitis, Alopezie, Gesichtsschwellung; Dysurie; erektile Dysfunktion, gesteigerte Erektionen, Anorgasmie, Fieber, Hitzegefühl; Torsade de Pointes; Anstieg der LDH; Eosinophilie; malignes neuroleptisches Syndrom. In Einzelfällen: Induktion einer Manie; hoher Blutdruck. Ziprasidon verursacht dosisabhängig eine leichte bis mäßige Verlängerung des QT-Intervalls; Grenzwerte 7 Kap. 3.6, bei Vorliegen oder auftreten kardialer Symptome ist eine kardiologische Abklärung notwendig. In Langzeitstudien gelegentlich erhöhte Prolaktinspiegel, meist reversibel.

Kontraindikationen (7 Kap. 3.7) 5 Bekannte potentielle QTc-Verlängerung (7 Kap. 3.6), Herzrhythmusstörungen, die mit Klasse-IA- oder III-Antiarrhythmika behandelt werden, Kombination mit QTc-verlängernden Medikamenten, z. B. Amantadin, Thioridazin, Pimozid, Sparfloxazin, Moxifloxazin, Mefloquin, Sertindol oder Cisaprid. 5 Relative Kontraindikationen: ausgeprägte Bradykardie, Krampfanfälle in der Vorgeschichte, schwere Leberinsuffizienz, Elektrolytstörungen sind vor Behandlungsbeginn zu korrigieren. 5 Parenteral: Kardiovaskuläre Erkrankungen; Vorsicht wegen Schwindelgefühl, Tachykardie, Hypertonie und orthostatischer Dysregulation. 5 Keine Behandlungsempfehlung für Patienten >65 Jahre (fehlende Daten). Interaktionen (7 Kap. 3.8) 5 Bei gleichzeitiger Gabe von CYP-3A4-Inhibitoren (7 Kap. 16), sollte auf eine zumindest theoretisch mögliche, wechselseitige Erhöhung der Plasmaspiegel mit Zunahme von Nebenwirkungen geachtet werden. Bislang wurden jedoch in vivo keine derartigen Wechselwirkungen von klinisch relevantem Ausmaß gefunden. 5 Die wiederholte Gabe von aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida scheint die Pharmakokinetik nicht zu beeinflussen.

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Kapitel 3 · Antipsychotika

5 Bei gleichzeitiger Einnahme von Carbamazepin oder anderen Enzyminduktoren in höherer Dosis könnte es zu einem beschleunigten Abbau von Ziprasidon kommen, der eine Dosisanpassung notwendig macht. 5 Weitere Interaktionen s. oben, Kontraindikationen. Bewertung Nichttrizyklisches AAP. Im Vergleich zu anderen AAP fast keine Gewichtszunahme, geringes EPS-Risiko. Als kurzwirksames i.m.-Präparat verfügbar. Ziprasidon kann das QTc-Intervall dosisabhängig verlängern. Zotepin Dibenzothiepin

Trizyklisches Atypisches Antipsychotikum

Nipolept (Aventis Pharma) Drg. 25, 50, 100 mg (20, 50, 100 Drg.)

Pharmakodynamik 5 Hauptsächlich 5-HT2A/C- und 5-HT6/7-, aber auch α1- und H1-Antagonist; geringer Antagonismus an D2-artigen, D1-artigen, und mAChRezeptoren; außerdem Noradrenalin-Rückaufnahmehemmer. Pharmakokinetik 5 Rasche Resorption, starker First-pass-Effekt mit einer Bioverfügbarkeit von nur ca. 10%. 5 Tmax=2,8–4,5 h ; t½=14–16 h . 5 Metabolisierung über CYP 1A2 und CYP 3A4 (zu möglichen Interaktionen 7 Kap. 16); Abbauprodukte teilweise pharmakologisch aktiv. 5 Plasmakonzentration: 12–120 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Schizophrene Störungenz. 5 Hinweise auf Wirksamkeit bei der Behandlung wahnhafter Depressionen in Monotherapie und in Kombination mit Antidepressiva; Hinweise für antimanische Wirkungen. 5 Bei Dosis über 300 mg/Tag und bei Kombinationstherapie mit anderen Antipsychotika EEG-Kontrolle empfohlen. 5 Zum Einsatz von Antipsychotika bei älteren Patienten mit Demenz 7 Kap. 3.4.7. 5 Routineuntersuchungen: . Tab. 3.8.

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Dosierung 5 Beginn mit 50–100 mg/Tag, bei akuten Psychosen ggf. auch höher. 5 Mittlere Dosierung im stationären Bereich 75–150 mg/Tag (Höchstdosis 450 mg/Tagz), verteilt auf mehrere Einnahmezeitpunkte. Bei Tagesdosen von 300 mg und mehr sollen Dosierungsabstände von mindestens 4 h eingehalten werden. Nebenwirkungen (7 Kap. 3.6) 5 Dosisabhängig EPS, deutlich geringeres Risiko als bei konventionellen hochpotenten Antipsychotika. 5 Häufig: Sedierung, Schwindel; orthostatische Hypotension, Tachykardie; transiente Anstiege der Leberenzyme; Gewichtszunahme. 5 Gelegentlich: v. a. initial vegetative Nebenwirkungen, u. a. Obstipation, Übelkeit, Akkommodationsstörungen, Miktionsstörungen, delirante Syndrome insbesondere in Kombination mit anticholinerg wirksamen Pharmaka möglich; Störungen des Glukosestoffwechsels; Prolaktinanstieg; EEG-Veränderungen; Abnahme des Harnsäurespiegels im Serum. 5 Selten: Auslösung epileptiformer Anfälle; Unruhe, Schlaflosigkeit, depressive Verstimmungen, Angstzustände; Störungen der Hämatopoese, Eosinophilie; Atemnot, Erregungsleitungsstörungen; malignes neuroleptisches Syndrom. Kontraindikationen (7 Kap. 3.7) 5 Beeinträchtigungen des hämatopetischen Systems. 5 Relative Kontraindikationen: kardiale Vorschädigung; schwere Leberund Nierenfunktionsstörungen; prolaktinabhängige Tumoren, Frauen mit Zyklusstörungen und Hyperprolaktinämie; orthostatische Dysregulation; hirnorganische Erkrankungen und Anfallsleiden, Morbus Parkinson; chronische Atembeschwerden und Asthma; Engwinkelglaukom, Blasenentleerungsstörungen mit Restharnbildung. Interaktionen (7 Kap. 3.8) 5 Pharmakodynamisch mit Antihypertonika (verstärkte Blutdrucksenkung), Barbituraten (verstärkte Sedierung), Opiaten (Hemmung des Atemzentrums), anderen Antipsychotika (Senkung der Krampfschwelle), Dopaminagonisten (Wirkungsabschwächung des Zotepins) und -antagonisten (gegenseitige Wirkungsverstärkung).

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Kapitel 3 · Antipsychotika

Bewertung AAP mit initial sedierenden Eigenschaften. Vorteile von Zotepin gegenüber den neueren AAP zeichnen sich ‒ bei eher höherem Nebenwirkungsrisiko ‒ nicht ab. Zuclopenthixol Thioxanthen

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Ciatyl-Z (Bayer Vital) Tbl. 2, 10, 25 mg (50, 100 Tbl.) Trpf. 20 mg=20 Trpf.=1 ml (30 ml)

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Depotpräparat (nur i.m.) Zuclopenthixoldecanoat

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Ciatyl-Z Depot (Bayer Vital) Amp. 200 mg=1 ml (1,5 Amp.)

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Trizyklisches Antipsychotikum

Depotpräparat (nur i. m.) Zuclopenthixolazetat Ciatyl-Z Acuphase (Bayer Vital) Amp. 50 mg=1 ml (1, 5 Amp.) 100 mg=2 ml (5 Amp.)

Pharmakodynamik 5 Hohe Affinität zu D1/D2- und 5-HT2A-Rezeptoren; Blockade von H1- und α1-adrenergen Rezeptoren; geringe Affinität zu mACh- und α2-Rezeptoren. 5 Zuclopenthixol besteht zu 100% aus dem cis-Isomer des Clopenthixol (Belastung durch unwirksame Substanz entfällt). 5 Zuclopenthixol soll weniger sedierend als Clopenthixol sein. 5 Plasmakonzentration: 4–50 ng/ml(p). Pharmakokinetik 5 Tmax=3–4 h,; t½ (orale Gabe) 15–25 h ; Bioverfügbarkeit: ca. 45%. 5 Metabolisierung über CYP 2D6. 5 Decanoat: Tmax=4–7 Tage; Freisetzungshalbwertszeit=19 Tage. 5 Azetat: Tmax=36 h , Freisetzungshalbwertszeit=36 h. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Akute und chronische Schizophreniez. 5 Maniez. 5 Erregungszustände bei geistiger Behinderungz. 5 Unruhe- und Verwirrtheitszustände bei seniler Demenz(z). 5 Azetat (i.m.-Injektion): Initialbehandlung von akuten Psychosen, Manien und Exazerbationen chronischer Psychosenz.

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5 Decanoat (i.m.-Injektion): Langzeitbehandlung chronischer Schizophrenien, bei denen eine adäquate orale Therapie mit Antipsychotika nicht möglich istz. 5 Zur Problematik der Langzeitbehandlung mit konventionellen Antipsychotika 7 Kap. 3.11. 5 Zum Einsatz von Antipsychotika bei älteren Patienten mit Demenz 7 Kap. 3.4.7. 5 Routineuntersuchungen: . Tab. 3.8. Dosierung 5 Oral: einschleichend bis zur Erhaltungsdosis von 25–75 mg/Tagz. 5 Azetat (i.m.-Injektion): 50–150 mgz i.m. 1- bis 2-malige Wiederholung alle 2–3 Tage. 5 Decanoat (i.m.-Injektion): 100–400 mgz alle 2–3 Wochen i.m. (200 mg Zuclopenthixol entsprechen etwa 25 mg Fluphenazin). Nebenwirkungen 5 Initial insbesondere bei i.m.-Injektionen (Azetat) Sedierung (häufig erwünscht) und orthostatische Hypotonie. 5 Sehr häufig: EPS; Akkommodationsstörungen, Mundtrockenheit; Schwindel, insbesondere initiale Müdigkeit. 5 Häufig: Orthostatische Dysregulation, Tachykardie, EKG-Veränderungen (Erregungsleitungsstörungen); Erhöhung des Augeninnendrucks, Miktionsstörungen, gastrointestinale Störungen; Unruhe, Depression, Kopfschmerzen; Gewichtszunahme; Menstruationsstörungen, sexuelle Funktionsstörungen; Photosensibilität. 5 Gelegentlich: Herabgesetzter Muskeltonus, zerebrale Krampfanfälle. 5 Selten: passagere Leberfunktionsstörung, Cholestase, Ikterus; Benommenheit, Exazerbation psychotischer Symptome, Verwirrtheit, insbesondere in Kombination mit anticholinerg wirksamen Substanzen; Regulationsstörungen der Körpertemperatur. 5 Sehr selten: malignes neuroleptisches Syndrom; paralytischer Ileus. 5 In Einzelfällen: Bein- und Beckenvenenthrombosen; Blutbildveränderungen; Priapismus; Störungen des Glukosehaushalts; Lupus-erythematodes-ähnliche Syndrome. Kontraindikationen (7 Kap. 3.7) 5 Kreislaufschock; Koma; Störungen der Hämatopoese. 5 Relative Kontraindikationen: Leber- und Niereninsuffizienz; kardiale Vorschädigung, insbesondere klinisch relevante Herzrhythmusstörun-

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Kapitel 3 · Antipsychotika

gen, Kombination mit möglicherweise QTc-verlängernden Medikamenten; prolaktinabhängige Tumore, hirnorganische Erkrankungen und Krampfanfälle in der Anamnese, Morbus Parkinson. Interaktionen (7 Kap. 3.8) Bewertung Mittelpotentes konventionelles Antipsychotikum. Als Azetat mit der Möglichkeit der Applikation eines Kurzzeitdepots mit schnellem Wirkungseintritt und besserer Steuerbarkeit, insbesondere bei hochakuten psychotischen Zuständen und Manien, wenn AAP nicht angewendet werden können.

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Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen 2.1

Übersicht

Die Komplexität der Behandlung bipolarer affektiver Störungen ergibt sich daraus, dass im Krankheitsverlauf fünf verschiedene Symptomkonstellationen auftreten können (Depression, Hypomanie, Manie, gemischte Episode, Rapid cycling), was oft zu einer polypharmazeutischen Therapie führt. Mehr als bei jeder anderen psychischen Störung muss schon bei der Behandlung der einzelnen Episode der langfristige Verlauf und dessen besondere polare Natur berücksichtigt werden. Folgende Syndrome sind voneinander abzugrenzen: 5 Die Manie (syn.: manische Episode) ist durch situationsinadäquat gehobene Stimmung, Erregung, Hyperaktivität, Rededrang und Größenideen gekennzeichnet. Bei schweren Ausprägungsformen können Wahn und Halluzinationen hinzutreten (Manie mit psychotischen Symptomen). Eine einzelne manische Episode erlaubt noch nicht die Diagnose einer bipolaren affektiven Störung (s. unten). 5 Die Hypomanie stellt eine leichtere Ausprägungsform der Manie dar. Wahn und Halluzinationen werden nicht beobachtet. 5 Eine bipolare affektive Störung ist durch mindestens zwei affektive Episoden mit mindestens einer Hypomanie oder Manie, charakterisiert (ICD-10). DSM-IV grenzt von der bipolaren Störung Typ I (syn.: bipolare I-Störung), bei der mindestens eine manische Episode diagnostiziert worden sein muss, die bipolare Störung vom Typ II (syn.: bipolare II-Störung) ab, bei der neben depressiven nur hypomanische Episoden vorkommen dürfen. 5 Die bipolare Depression ist phänomenologisch nicht von der unipolaren Depression zu unterscheiden. Treten Wahn oder Halluzinationen hinzu, liegt eine Depression mit psychotischen Merkmalen vor. 5 Werden depressive und manische Symptome gleichzeitig bzw. in raschem Wechsel beobachtet, wird von einer gemischten Episode gesprochen.

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Kapitel 2 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

5 Rapid cycling ist durch mindestens vier Episoden in einem Zeitraum von 12 Monaten gekennzeichnet. Bei der Therapie bipolarer affektiver Störungen sind Substanzklassen, die bei dem heutigen Kenntnisstand für alle Phasen der Störung gleichermaßen geeignet erscheinen (»Stimmungsstabilisierer«), von solchen, die sich nur für spezifische Syndrome eignen (»adjuvante Pharmakotherapeutika«), zu unterscheiden. Während Erstere die Basis jeder Therapie und Prophylaxe bipolarer affektiver Störungen darstellen, sind die Letztgenannten (z. B. die meisten Antipsychotika, Antidepressiva) primär als Adjuvanzien zu betrachten. Neue Studien haben gezeigt, dass auch einige atypische Antipsychotika (AAP) (für Olanzapin sicher nachgewiesen) eine phasenprophylaktische Wirkung haben. Dadurch wird die Abgrenzung der beiden Gruppen unschärfer. 2.1.1

Stimmungsstabilisierer

Die Substanzen dieser Gruppe stellen die Grundlage der Therapie dar. Sie sollen über die gesamte Dauer der Pharmakotherapie der bipolaren affektiven Störung verabreicht werden, unabhängig von der akut bestehenden Phänomenologie. Im Idealfall wird die gesamte Behandlung – unabhängig von der Krankheitsphase – nur mit einer Substanz aus dieser Gruppe (bzw. auch mit einer Kombination von Substanzen dieser Gruppe) durchgeführt. 5 Lithium: Klassische Referenzsubstanz zur Behandlung bipolar affektiver Erkrankungen. Wahrscheinlich weniger wirksam bei Vorliegen zahlreicher Vorphasen, bei gemischten Episoden und bei Rapid cycling. 5 Antikonvulsiva: Valproinsäure (und Carbamazepin) sind Substanzen mit guter antimanischer Wirksamkeit und sind auch phasenprophylaktisch wirksam. Lamotrigin wirkt prophylaktisch bei der bipolaren Depression und auch bei Rapid cycling. 5 AAP: Olanzapin und Quetiapin haben eine nachgewiesene antimanische Wirksamkeit und sind für diese Indikation zugelassen. Für Olanzapin ist die phasenprophylaktische Wirksamkeit nachgewiesen, allerdings beschränkt sich die Zulassung auf Patienten, die in der Akutbehandlung (der Manie) auf Olanzapin angesprochen haben. Die Substanz schützt zudem besser gegen manische als gegen depressive Rezidive. Olanzapin und Quetiapin sind nach der gegenwärtigen Datenlage auch bei gemischten Episoden und beim Rapid cycling wirksam. Es gibt mehrere Studien, die die Wirksamkeit von Olanzapin und Quetiapin auch bei bipolarer Depression belegen.

2.2 · Wirkmechanismen

2.1.2

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Adjuvante Pharmakotherapeutika

Substanzen aus den folgenden Gruppen sind, abhängig von der jeweiligen Symptomatologie, geeignet, die Therapie akuter Exazerbationen einer bipolaren affektiven Störung zu unterstützen. In der Regel ist die Anwendung der Substanzen der folgenden Klassen zeitlich auf die akute Episode der Störung bzw. eine gewisse Zeit der Remission beschränkt. 5 Konventionelle Antipsychotika: Substanzen mit guter antimanischer Wirksamkeit. Unter konventionellen Antipsychotika kommt es häufiger als unter Placebo zur Entwicklung depressiver Syndrome; deshalb sollten sie bei bipolaren affektiven Störungen nicht mehr gegeben werden. AAP sind auch wegen der besseren Verträglichkeit der Vorzug zu geben. 5 AAP: Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon und Aripiprazol haben eine nachgewiesene antimanische Wirksamkeit. Olanzapin, Quetiapin und Risperidon sind für diese Indikation zugelassen. Ziprasidon ist zugelassen zur Behandlung von manischen oder gemischten Episoden bis zu einem mäßigen Schweregrad bei bipolaren Störungen. Für Aripiprazol konnte die Wirksamkeit bei manischen Syndromen in zwei randomisierten, kontrollierten Studien belegt werden. 5 Antidepressiva: In der Regel Mittel der ersten Wahl in der Phasenprophylaxe unipolarer Depressionen. Antidepressiva können Manien induzieren. Nach dem gegenwärtigen Kenntnisstand könnten sie das Risiko für die Entwicklung eines Rapid cycling erhöhen. Daher muss die Indikation für die Anwendung eines Antidepressivums bei einer bipolaren Depression streng gestellt werden. Dies gilt in besonderem Maße für TZA. SSRI haben ein geringeres Risiko, eine Manie oder Hypomanie zu induzieren, nach einer neuen Studie auch geringer als Venlafaxin. 5 Benzodiazepine: Geeignet als Adjuvans in der Therapie manischer und depressiver Syndrome. 2.2

Wirkmechanismen

Lithium und Antikonvulsiva entfalten die unterschiedlichsten zentralnervösen (und peripheren) Wirkungen. Es ist unbekannt, welche der folgenden Effekte ihre Wirksamkeit bei bipolaren affektiven Störungen ausmacht. 5 Wirkungen auf Signaltransduktionssysteme: Einer der wesentlichen Wirkmechanismen des Lithiums bei affektiven Störungen scheinen

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Kapitel 2 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

dessen Wirkungen auf »Second messenger«-Systeme zu sein. Die Phospholipase C katalysiert nach Aktivierung durch Neurotransmitter die Bildung der intrazellulären Second messengers Inositoltriphosphat und Diacylglycerol. Während Diacylglycerol die Proteinkinase C aktiviert, reguliert Inositoltriphosphat wesentlich die intrazelluläre Kalziumfreisetzung aus dem endoplasmatischen Retikulum. Kalzium wiederum reguliert neben einer Vielzahl von Zellfunktionen Synthese und Freisetzung von Monoamin-Neurotransmittern. Bei bipolaren affektiven Störungen wurden die intrazellulären Kalziumkonzentrationen erhöht gefunden. Lithium hemmt die Inositolmonophosphatase, wodurch es zu einer Verarmung an freiem Inositol kommt. Inositol steht nun nicht mehr in ausreichenden Konzentrationen zur Bildung von Phosphatidylinositol zur Verfügung, aus dem wiederum Phosphatidylinositoldisphosphat (PIP2) nicht mehr in genügender Menge entsteht. PIP2 jedoch ist das Substrat der Phospholipase C, die damit nicht mehr über ausreichend Substrat verfügt. Andere durch Lithium beeinflusste Second messenger- und Transduktionssysteme sind die Adenylylzyklase, G-Proteine (für die eine Hyperaktivität bei bipolaren Störungen postuliert wurde) und die Proteinkinase C. 5 Wirkungen auf neuronale Ionenkanäle: Die meisten Antikonvulsiva (Valproinsäure, Carbamazepin, Lamotrigin) führen zu einer Inaktivierung spannungsabhängiger Natriumkanäle und damit zu einer Reduktion des Natriumeinstroms, sowie wahrscheinlich auch zu einer Erhöhung der Kaliumleitfähigkeit; dies hat eine Reduktion neuronaler Entladungsfrequenzen zur Folge. In Analogie zur »Kindling-Hypothese« epileptischer Erkrankungen, nach der ein epileptischer Anfall weitere Anfälle begünstigen kann (»kindling«), vermutet man, dass Antikonvulsiva auch bei bipolaren affektiven Störungen, bei denen es bei fehlender Behandlung zu einer Zunahme von Frequenz und Schwere der Krankheitsepisoden kommen kann, ihre Wirkung über eine Verminderung der zentralen Erregbarkeit entfalten. 5 Wirkungen auf inhibitorische und exzitatorische Transmittersysteme: Viele Antikonvulsiva (Valproinsäure, Carbamazepin, Lamotrigin, Gabapentin) und auch Lithium verstärken auf unterschiedlichste Weise die (inhibitorische) GABAerge Neurotransmission. Valproinsäure hemmt den GABA-Katabolismus, erhöht die GABA-Freisetzung und vermindert den GABA-Turnover. Gabapentin blockiert GABATransporter und erhöht auf diese Weise synaptische GABA-Konzentrationen. Alle genannten Antikonvulsiva sollen auf der anderen Seite die Freisetzung des (exzitatorischen) Glutamats hemmen.

2.3 · Allgemeine Therapieprinzipien

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2

5 Wirkungen auf die serotonerge Neurotransmission: Lithium verstärkt die serotonerge Neurotransmission auf den verschiedensten Ebenen. Es verstärkt die Synthese durch eine Erhöhung der Tryptophanaufnahme in serotonerge Neurone, führt zu einer verstärkten Serotoninfreisetzung und vermindert dessen Katabolismus. Die Wirkungen auf die Dichte von 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren sind hirnregional unterschiedlich, in den meisten Studien wird jedoch eine Abnahme der Dichte dieser Rezeptoren gezeigt. Auch Olanzapin und Quetiapin führen zu einer Abnahme von 5-HT2A-Rezeptoren. 5 Wirkungen auf die Genexpression: Lithium ist ein potenter Induktor der fos-Expression. Außerdem beeinflusst Lithium die Expression von verschiedenen G-Proteinen und Adenylylzyklasen sowie Peptidhormonen und ihren Rezeptoren. 5 Beeinflussung zirkadianer Rhythmen: Lithium bremst zirkadiane Oszillatoren in einer Vielzahl von Spezies. Chronische Behandlung verlängert zahlreiche zirkadiane Rhythmen unter freilaufenden Bedingungen. Da bei – insbesondere bipolaren – affektiven Störungen eine Phasenverschiebung (»phase advance«) biologischer Rhythmen vermutet wird, soll Lithium seine Wirkung z. T. über diese Phasenverlängerung endogener Rhythmen entfalten. 5 Ein genetischer Polymorphismus des GSK3-β-Gens scheint das Ansprechen auf Lithium zu beeinflussen. 2.3

Allgemeine Therapieprinzipien

5 Ähnlich wie bei der Therapie unipolarer Depressionen sollte auch die Pharmakotherapie bipolarer affektiver Störungen in einen Gesamtbehandlungsplan eingebettet sein (7 Kap. 1.5). Entsprechend der Behandlungsphase ist folgende Gewichtung der Therapieschwerpunkte sinnvoll: − In der Akutphase wird – v. a. bei manischen Syndromen mit geringer oder fehlender Krankheitseinsicht – die Pharmakotherapie im Vordergrund stehen. − Im weiteren Behandlungsverlauf – Erhaltungstherapie und Phasenprophylaxe – nehmen psycho- und soziotherapeutische Maßnahmen an Bedeutung zu (7 Kap. 2.5). 5 Bei bipolaren affektiven Störungen ist die möglichst frühzeitige Vermittlung eines Krankheitskonzeptes von großer Bedeutung. Dabei erscheinen die folgenden Aspekte wichtig:

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Kapitel 2 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

− Dem Patienten sollte vermittelt werden, dass er an einer Störung leidet, bei der die Behandlung der aktuellen Episode ganz wesentlich den weiteren Krankheitsverlauf bestimmen kann. − Er muss darauf hingewiesen werden, dass die Behandlung mit einem TZA das Risiko in sich birgt, eine Manie oder sogar ein Rapid cycling zu induzieren; SSRI haben ein geringeres Risiko, eine Manie oder Hypomanie zu induzieren. Der Patient sollte Verständnis dafür bekommen, dass es nach heutigem Kenntnisstand langfristig günstiger sein kann, bei leichter Depression auf ein Antidepressivum zunächst zu verzichten, auch wenn der akute Behandlungsverlauf u. U. verlängert wird. Bei leichter Depression können eine Verhaltenstherapie und die Gabe eines Stimmungsstabilisierers ausreichend sein. 5 Patienten mit schweren manischen Syndromen sind in vielen Fällen nicht einwilligungsfähig bzw. müssen manchmal auch ohne ihr Einverständnis behandelt werden. In diesen Fällen ist es problematisch, die Behandlung mit Medikamenten, die für diese Indikation nicht zugelassenen sind, durchzuführen, v. a., wenn Substanzen gegeben werden sollen, bei denen es nicht selten zu schwerwiegenden Nebenwirkungen und Komplikationen kommt. Wenn ein Patient mit einem manischen Syndrom mit einem nicht für diese Indikation zugelassenen Medikament behandelt werden soll und er der Behandlung nicht zustimmen will oder kann, so müssen Nutzen und Risiken der Behandlung sehr sorgfältig abgewogen und diese mit (zugelassenen) Behandlungsalternativen verglichen werden. Dabei wird man die Indikation zur Behandlung mit einer Substanz, deren Wirksamkeit zweifelsfrei nachgewiesen wurde, eher stellen als bei einer Substanz, deren Wirksamkeit in dieser Indikation nicht eindeutig belegt ist. Clozapin darf nur nach Zustimmung durch den Patienten (oder nach gerichtlicher Genehmigung) verabreicht werden. 5 Eine unzureichende Compliance ist häufig Grund für eine Nonresponse. Eine mangelhafte Lithiumcompliance findet sich offenbar häufiger bei schweren Manien, bei Kombination von Lithium mit anderen Stimmungsstabilisierern, Lithiumnebenwirkungen, Rapid cycling-Phänomenen, Alkohol- und/oder Drogenabhängigkeit bzw. -abusus, Persönlichkeitsstörungen, männlichen Patienten, allein lebenden Patienten, jüngeren Patienten und Patienten mit niedrigerer Schulbildung oder geringerem sozioökonomischem Status.

2.4 · Indikationen

2.4

Indikationen

2.4.1

Manische Episode

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2

Die ICD-10 grenzt die manische Episode von der bipolaren affektiven Störung ab, wenn es sich um eine einzelne manische Episode handelt. Tritt im Krankheitsverlauf mindestens eine weitere affektive (depressive, gemischte, hypomanische oder manische) Episode auf, so ist eine bipolare affektive Störung zu diagnostizieren. Auch Patienten, die ausschließlich unter manischen Episoden leiden, werden als bipolar klassifiziert. Die Behandlung der einzelnen manischen Episode und der manischen Episode im Rahmen einer bipolaren affektiven Störung ist identisch. Lithium 5 Lithiumsalze sind seit Jahrzehnten bewährte (und zugelassene) Substanzen zur Behandlung manischer Syndrome. 5 Lithium-Monotherapie ist wegen der Wirklatenz (bis zu mehreren Wochen) und fehlender Sedierung häufig nur bei leichten bis mittelschweren Manien ohne psychotische Merkmale möglich. 5 Neben verschiedenen konventionellen Antipsychotika und AAP (Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon) ist Lithium für die Behandlung manischer Syndrome zugelassen. 5 Bei schweren manischen Episoden ist die Behandlung mit einem AAP der Monotherapie mit Lithium vorzuziehen. Mehrere neuere Studien belegen, dass eine Kombination von Lithium mit einem AAP der Monotherapie mit Lithium überlegen ist. 5 Die Wirkung von Lithium bei Rapid cycling, bei gemischten Episoden, bei gereizter Manie und bei sehr vielen affektiven Phasen in der Anamnese wird heute in Frage gestellt. 5 Bei Manien mit psychotischen Merkmalen sind AAP Mittel der ersten Wahl; es gibt Hinweise, dass eine Kombination von Lithium mit einem Antipsychotikum eine bessere Wirksamkeit aufweist als eine Monotherapie. 5 Wenn eine Therapie von Beginn an mit einem Stimmungsstabilisierer plus einem konventionellen Antipsychotikum durchgeführt wird, sollte das Antipsychotikum in der Regel nach Abklingen der Manie ausschleichend abgesetzt werden (s. unten konventionelle und atypische Antipsychotika im Vergleich); dies gilt nicht für AAP.

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Kapitel 2 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

Atypische Antipsychotika Die AAP nehmen bei der Behandlung der Manie einen immer größeren Raum ein. Zum Stellenwert der antipsychotischen Therapie bei schizoaffektiven Störungen 7 Kap. 3.4.3. Olanzapin 5 Die Wirksamkeit von Olanzapin bei manischen Syndromen ist gut belegt. Olanzapin ist in dieser Indikation zugelassen. Für Olanzapin liegen doppelblinde, kontrollierte Studien gegen Placebo bei bipolarer Depression vor, die eine Wirksamkeit belegen. Olanzapin scheint auch bei Rapid cycling und bei gemischten Episoden wirksam zu sein. In einer doppelblinden Vergleichsstudie bei Manien zeigte Olanzapin eine vergleichbare Wirksamkeit wie Valproinsäure; Valproinsäure war jedoch besser verträglich. In einer anderen doppelblinden Vergleichsstudie bei Manien war Olanzapin Valproinsäure überlegen. Da die Substanz für Patienten, die in der Akutphase auf Olanzapin angesprochen haben, auch für die Phasenprophylaxe zugelassen ist, bekommt die Substanz auch innerhalb der Gruppe der AAP einen besonderen Stellenwert in der Behandlung manischer Syndrome. Quetiapin 5 Die Wirksamkeit von Quetiapin bei manischen Syndromen ist durch mehrere Studien belegt. Quetiapin ist in dieser Indikation zugelassen. Für Quetiapin liegen doppelblinde, kontrollierte Studien gegen Placebo bei bipolarer Depression vor, die eine Wirksamkeit belegen. Quetiapin scheint auch bei Rapid cycling und gemischten Episoden wirksam zu sein. Risperidon 5 Die Wirksamkeit von Risperidon bei manischen Syndromen ist durch mehrere Studien belegt. Risperidon ist in dieser Indikation zugelassen. Risperidon scheint auch bei gemischten Episoden wirksam zu sein.

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Ziprasidon 5 Die Wirksamkeit von Ziprasidon bei manischen Syndromen ist belegt. Ziprasidon ist zugelassen zur Behandlung von manischen oder gemischten Episoden bis zu einem mäßigen Schweregrad bei bipolaren Störungen. Ziprasidon führt zu keiner Gewichtszunahme.

2.4 · Indikationen

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2

Aripiprazol 5 Die Wirksamkeit von Aripiprazol bei manischen Syndromen konnte in zwei randomisierten, kontrollierten Studien belegt werden. Aripiprazol ist in der Indikation Manie bisher nicht zugelassen. Clozapin 5 Es liegen keine doppelblinden, kontrollierten Studien zur Anwendung von Clozapin bei manischen Episoden vor. Zahlreiche Berichte und mehrere prospektive, offene Studien weisen jedoch darauf hin, dass Clozapin auch bei sonst therapieresistenten Patienten mit manischen Syndromen eine Wirkung haben kann (auch bei Rapid cycling und bei affektiven Mischzuständen sowie bei erfolgloser Elektrokrampfbehandlung). Wegen der kontrollierten Anwendung (7 Kap. 3.14) muss die Behandlung mit Clozapin jedoch auf Patienten beschränkt bleiben, bei denen alle anderen Therapiemöglichkeiten ausgeschöpft wurden. Clozapin ist in der Indikation Manie nicht zugelassen. Konventionelle und atypische Antipsychotika im Vergleich 5 Wenn möglich, sollte auf konventionelle Antipsychotika zur Behandlung manischer Syndrome so weit wie möglich verzichtet werden, weil: − Patienten, denen konventionelle Antipsychotika in akuten manischen Episoden gegeben wurden, auch 6 Monate später noch signifikant häufiger mit Antipsychotika behandelt wurden als Patienten, die in der Akutphase keine Antipsychotika erhielten, − das Risiko für die Entwicklung von Spätdyskinesien bei Patienten mit affektiven Störungen höher ist als bei Patienten mit schizophrenen Störungen, − antipsychotikainduzierte EPS gerade in der Anfangsphase der Behandlung zur Non-Compliance führen, − konventionelle Antipsychotika nicht vor depressiven Syndromen schützen, deren Entstehung in einigen Fällen sogar begünstigen. 5 Neuere Studien weisen darauf hin, dass Olanzapin und Quetiapin das Risiko, ein depressives Syndrom zu induzieren, im Gegensatz zu konventionellen Antipsychotika nicht erhöhen, sondern im Gegenteil einen positiven antidepressiven Effekt haben. Dies scheint insbesondere für Quetiapin zu gelten. Möglicherweise handelt es sich um einen Gruppeneffekt; Daten für andere AAP liegen bisher jedoch noch nicht vor.

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Kapitel 2 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

5 Wenn konventionelle Antipsychotika gegeben werden, sollten Dosierungen, wie sie in der Therapie schizophrener Störungen üblich sind, gewählt werden. Antikonvulsiva Valproinsäure 5 Die retardierte Form von Valproinsäure ist in der Indikation Manie und zur Phasenprophylaxe der bipolaren Störung zugelassen. Valproinsäure hat wahrscheinlich eine dem Lithium und dem Haloperidol vergleichbare antimanische Wirksamkeit, wird aber besser vertragen. Gegenüber Lithium hat die Substanz den Vorteil des bei schneller Aufdosierung rascheren Wirkungseintritts. Valproinsäure soll bei gereizter Manie besser wirksam sein als Lithium. 5 In einer doppelblinden Vergleichsstudie bei Manien zeigte Olanzapin eine vergleichbare Wirksamkeit wie Valproinsäure; Valproinsäure war jedoch besser verträglich. In einer anderen doppelblinden Vergleichsstudie bei Manien war Olanzapin Valproinsäure überlegen. 5 Mehreren neueren Studien zufolge hat eine Kombination von Valproinsäure mit einem AAP eine bessere antimanische Wirksamkeit als Valproinsäure allein. 5 Bei intravenöser Verabreichung (1200–1800 mg/Tag) soll Valproinsäure einen besonders schnellen Wirkeintritt (1–3 Tage) bei sehr guter Verträglichkeit haben. Allerdings ist bisher lediglich die orale Gabe von retardierter Valproinsäure für die Behandlung der Manie und zur Phasenprophylaxe zugelassen. Carbamazepin 5 Carbamazepin ist in der Indikation Manie nicht zugelassen. 5 Carbamazepin hat wahrscheinlich eine dem Lithium vergleichbare antimanische Wirksamkeit. 5 Kleinere Studien zeigen, dass Kombinationen von Carbamazepin mit Lithium oder mit Antipsychotika eine bessere antimanische Wirkung haben als eine Monotherapie mit Carbamazepin. Anders als Kombinationstherapien von Valproinsäure mit AAP sind Kombinationstherapien von Carbamazepin mit anderen antimanischen Substanzen jedoch nicht systematisch untersucht; sie sind aber insbesondere bei fehlendem Ansprechen auf eine der Einzelsubstanzen möglich.

2.4 · Indikationen

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Lamotrigin 5 Die antimanische Wirksamkeit von Lamotrigin ist nicht ausreichend belegt. 5 Zur Bedeutung von Lamotrigin bei der bipolaren Depression, der Phasenprophylaxe und bei Rapid cycling 7 Kap. 2.4.2. Andere Antikonvulsiva Für Gabapentin, Levetiracetam, Oxcarbazepin (das 10-Keto-Analogon des Carbamazepin), Tiagabin, Topiramat und Zonisamid liegen zwar in unterschiedlichem Umfang positive Einzelberichte, Fallserien und kleine Studien zur Wirksamkeit bei manischen Episoden vor. Für keine der Substanzen ist die Wirksamkeit jedoch klar belegt. Auch fehlt für alle genannten Substanzen die Zulassung in dieser Indikation. Benzodiazepine 5 Benzodiazepine eignen sich nicht zur Monotherapie, aber als Adjuvans bei manischen Syndromen. 5 Am besten untersuchte Substanzen sind Clonazepam und Lorazepam. 5 Dosierungen sind teilweise sehr hoch (bis 15 mg/Tag Clonazepam bzw. Lorazepam, im Einzelfall über 20 mg/Tag). 5 Die gleichzeitige Gabe von i.m. Olanzapin und einem parenteralen Benzodiazepin wurde nicht untersucht und wird daher vom Hersteller nicht empfohlen. Andere Therapieverfahren zur Behandlung manischer Syndrome 5 Offene und nur kleine kontrollierte Studien weisen auf eine Wirksamkeit von Kalziumantagonisten (Kalziumkanalblocker) bei manischen Syndromen hin; aufgrund der begrenzten Datenbasis lassen sich Kalziumantagonisten nur empfehlen, wenn andere Therapiemöglichkeiten ausgeschöpft wurden bzw. Kontraindikationen gegen diese bestehen. 5 Offene Studien und Einzelfallberichte dokumentieren die mögliche Wirksamkeit von Schilddrüsenhormonen (Thyroxin, T4, z. B. Euthyrox®) bei lithiumresistenten Patienten und bei Rapid cycling; von einzelnen Autoren wird die Induktion einer hyperthyreoten Stoffwechsellage durch sehr hohe Dosen Thyroxin (7 Kap. 1.12) bei therapieresistentem Rapid cycling empfohlen. Insbesondere bei höheren Dosierungen ist mit Nebenwirkungen zu rechnen. 5 Bei therapieresistenten manischen Syndromen kann auch eine Elektrokrampftherapie erwogen werden.

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Kapitel 2 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

5 Auslösung von Medikamenten- (Nichtpsychopharmaka) induzierter Manie 7 Kap. 12.8.

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Behandlung von manischen Episoden – Bewertung 1. Eine klassische (euphorische) Manie kann mit Lithium, Valproinsäure (zugelassen sind nur Retardpräparate) oder AAP behandelt werden. Vorteile der AAP sind die im Vergleich zu Lithium bessere Handhabbarkeit, der schnellere Wirkungseintritt und die im Allgemeinen bessere Verträglichkeit. Allerdings ist unter den AAP bisher lediglich Olanzapin auch für die Phasenprophylaxe zugelassen. 2. Bei gereizten Manien oder bei Manien im Rahmen eines Rapid cycling sollte AAP der Vorzug gegeben werden. Alternativ kann auch retardierte Valproinsäure erwogen werden. 3. Bei schweren manischen Syndromen, insbesondere mit psychotischen Symptomen, muss oft auf eine Kombinationstherapie zurückgegriffen werden. Am besten evaluiert sind Kombinationen von Valproinsäure mit einem AAP (zugelassen: Olanzapin, Quetiapin, Risperidon) oder Lithium zusammen mit einem AAP. Mehrere Studien belegen, dass diese Kombinationen wirksamer sind als Valproinsäure, Lithium oder ein AAP allein. 4. Carbamazepin kann im Einzelfall eine Alternative zu Lithium oder Valproinsäure sein.

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2.4.2

Bipolare affektive Störung

Eine bipolare affektive Störung ist durch mindestens zwei affektive Episoden, davon mindestens eine manische Episode, charakterisiert. Während eine einzelne manische Episode nach der ICD-10 nicht als bipolare affektive Störung klassifiziert wird, gilt dies für rezidivierende manische Episoden auch dann, wenn niemals eine depressive Episode beobachtet wird. Manische Episode im Rahmen einer bipolaren affektiven Störung Die Behandlung der manischen Episode im Rahmen einer bipolaren affektiven Störung folgt den Prinzipien der Behandlung der einzelnen manischen Episode (7 Kap. 2.4.1). Allerdings ergeben sich durch die Einordnung als bipolare affektive Störung neue Konsequenzen für die Phasenprophylaxe

2.4 · Indikationen

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(s. unten). Bipolare affektive Störungen, bei denen lediglich manische Episoden auftreten (rezidivierende manische Episoden), sind nicht systematisch untersucht. Bipolare Depression (bipolare affektive Störung, depressive Episode) Die besondere Stellung der Pharmakotherapie der bipolaren Depression und die Notwendigkeit ihrer Abgrenzung von der Therapie der unipolaren Depression wird in den letzten Jahren immer wichtiger. Antidepressiva 5 Für kein Antidepressivum ist die Wirksamkeit bei bipolaren Depressionen in mindestens zwei doppelblinden, kontrollierten Studien belegt. 5 Es ist dagegen relativ gut belegt, dass eine antidepressive Pharmakotherapie mit TZA bei Patienten mit einer bipolaren affektiven Störung nicht nur das Risiko, eine Manie oder Hypomanie zu induzieren, erhöht, sondern auch zu einer Zunahme der Phasenfrequenz bis hin zum Rapid cycling führen kann (»cycling acceleration«). Das Risiko, ein Umkippen in die Manie (»switch«) zu induzieren, ist bei den neueren Antidepressiva (z. B. SSRI) geringer. Es scheint aber substanzspezifisch unterschiedlich zu sein; diesbezüglich war in einer Studie Sertralin risikoärmer als Venlafaxin. ! Der Einsatz von Antidepressiva bei bipolaren Depressionen ist daher

vorsichtig abzuwägen und das unterschiedliche Risiko der einzelnen Substanzen bei der Therapieentscheidung zu berücksichtigen.

5 Während eine Reihe von kontrollierten Studien eine Überlegenheit von Antidepressiva gegenüber Placebo bei bipolaren Depressionen belegen (aber jeweils nur Einzelstudien, s. oben), konnte ein Vergleich von Paroxetin, Imipramin und Placebo bei Patienten mit bipolarer Depression, die eine stabile Lithiumbasismedikation erhielten, keine Überlegenheit der beiden Antidepressiva gegenüber Placebo nachweisen. Eine Post-hoc-Analyse der Studie ergab, dass bei Lithiumserumkonzentrationen von über 0,8 mmol/l Paroxetin bzw. Imipramin nicht besser als Placebo waren, während sich bei niedrigeren Lithiumkon-

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Kapitel 2 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

zentrationen doch ein Vorteil für die Antidepressiva nachweisen ließ. Die Autoren der Studie schließen, dass die Therapie einer bipolaren Depression bei höheren Lithiumserumkonzentrationen mit einem Antidepressiva nicht sinnvoll ist. Der Befund sollte weiter abgesichert werden, bevor er Konsequenzen für die Routinetherapie hat. Viele, insbesondere amerikanische Autoren und die APA, empfehlen, bei leichten depressiven Syndromen auf eine Antidepressivum-Monotherapie zu verzichten, um das Risiko der Induktion einer manischen Episode oder eines Rapid cycling zu minimieren. Zunächst sollte versucht werden, leichte depressive Episoden mit Verhaltenstherapie und mit einem Stimmungsstabilisierer zu behandeln. Bei mittelschweren oder schweren Depressionen und bei Patienten mit Suizidalität in der Indexphase oder in der Anamnese ist ein Antidepressivum auch bei bipolaren Depressionen indiziert. Die vorübergehende zusätzliche Verabreichung von Benzodiazepinen ist in der Regel risikolos möglich. Depressive Episoden mit psychotischen Merkmalen erfordern in der Regel die Behandlung mit Antidepressiva und Antipsychotika. Wenn ein Antipsychotikum gegeben werden muss, sollte auf ein AAP zurückgegriffen werden. Die vorliegenden Daten deuten darauf hin, dass das Risiko, durch die Therapie mit einem Antidepressivum ein Umkippen in eine Manie zu provozieren, mit SSRI geringer als mit TZA ist. TZA sollten daher bei bipolarer Depression nicht mehr angewandt werden. SSRI haben ein geringeres Risiko, eine Manie oder Hypomanie zu induzieren. Auch unter Venlafaxin scheint das Risiko für ein Umkippen in eine Manie erhöht zu sein, während unter Bupropion das Risiko geringer erscheint als unter Venlafaxin. Zu Agomelatin, Duloxetin, Mirtazapin und Reboxetin liegen für eine Beurteilung bisher zu wenig Daten vor. Ähnlich wie bei der Therapie der unipolaren Depression ist der irreversible MAO-Hemmer Tranylcypromin auch bei einem Teil der Patienten mit bipolarer Depression, die auf andere Antidepressiva nicht angesprochen haben, noch wirksam. Allerdings muss auch unter Tranylcypromin mit der Induktion einer Manie oder Hypomanie gerechnet werden. Wenn eine Therapie bei bipolarer Depression mit einem Antidepressivum notwendig ist, sollte dieses in der Regel unter Schutz eines AAP, Lithiums oder eines Antikonvulsivums gegeben werden. Einige Autoren empfehlen, sofort nach dem Abklingen der depressiven Episode das Antidepressivum ausschleichend abzusetzen, um die mit einer antidepressiven Therapie verbundenen Risiken zu reduzieren. Diese Empfehlung ist klinisch plausibel, aber nicht empirisch abgesichert.

2.4 · Indikationen

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Dagegen gibt es jetzt Hinweise, dass die Rückfallrate sich mit einem längeren Zeitraum der Behandlung mit Antidepressiva deutlich verringert (gilt für ein Jahr). 5 Ob eine Erhaltungstherapie mit einem Antidepressivum bei der bipolaren Depression, ähnlich wie bei der unipolaren Depression, eine phasenprophylaktische Wirkung haben kann und damit einer Chronifizierung vorbeugt, ist nicht systematisch untersucht. Lithium 5 Stimmungsstabilisierer (neben Lithium auch einige Antikonvulsiva, Olanzapin und Quetiapin) haben eine antidepressive Wirkung, auch wenn diese weniger gut als für Antidepressiva belegt ist. Daher sollte die Therapie mit einer dieser Substanzen die Basis der Pharmakotherapie einer bipolaren Depression sein. 5 Auch die relativ gut belegte suizidprophylaktische Wirkung von Lithium spricht für den Einsatz bei der bipolaren Depression. 5 Eine neuere Studie weist darauf hin, dass bei höheren Lithiumserumkonzentrationen (>0,8 mmol/l) eine zusätzliche Therapie mit einem Antidepressivum nicht effektiv ist (s. oben). Antipsychotika 5 Inzwischen liegen für Olanzapin und Quetiapin doppelblinde, kontrollierte Studien gegen Placebo bei bipolarer Depression vor, die eine Wirksamkeit belegen. Dabei scheint die Wirksamkeit von Quetiapin bei bipolarer Depression besser belegt zu sein als jene von Olanzapin. Beide Substanzen sind jedoch in dieser Indikation bisher nicht zugelassen. Die fixe Kombination von Olanzapin und Fluoxetin war der Monotherapie mit Olanzapin signifikant überlegen, ohne dass unter der Kombinationsbehandlung ein erhöhtes Risiko für ein Umkippen in eine Manie bestand. Während Olanzapin den Vorteil der belegten phasenprophylaktischen Wirksamkeit hat, ist die Wirksamkeit für Quetiapin in der Akutbehandlung der bipolaren Depression besser belegt als für Olanzapin. 5 In zahlreichen Fallberichten konnte die Wirksamkeit von Clozapin auch bei bipolarer Depression wahrscheinlich gemacht werden. Wegen der Anwendungsbeschränkung der Substanz (7 Kap. 3.14) muss der Gebrauch von Clozapin in dieser Indikation, für die auch keine Zulassung besteht, dem Ausnahmefall vorbehalten sein. 5 In einer amerikanischen Übersicht wird – allerdings unter anderen Zulassungsbedingungen als bei uns – der Schluss gezogen, dass die

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Kapitel 2 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

Kombination aus einen AAP und einem SSRI oder Lamotrigin den günstigsten Effekt bei der bipolaren Depression habe. Aber auch in dieser Übersicht wird der dringende Forschungsbedarf zu dieser Frage betont. Antikonvulsiva 5 Die Wirksamkeit von Lamotrigin bei der bipolaren Depression konnte in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an 200 Patienten gezeigt werden. Lamotrigin ist für die Prophylaxe depressiver Episoden im Rahmen von bipolaren Störungen zugelassen. Die Zulassung erstreckt sich nicht auf die Akutbehandlung bipolarer Depressionen. Dennoch rechtfertigen die Datenlage und der Mangel an guten Alternativen die Behandlung von bipolaren Depressionen mit Lamotrigin. 5 Kleinere, auch placebokontrollierte Studien legen eine antidepressive Wirksamkeit von Carbamazepin bei bipolarer Depression nahe. Allerdings fehlen Vergleichsstudien gegen Antidepressiva. 5 Eine neue, allerdings nur kleine, placebokontrollierte Studie legt die Wirksamkeit von Valproinsäure bei bipolarer Depression nahe. Benzodiazepine 5 Benzodiazepine eignen sich nicht zur Monotherapie, aber als Adjuvans bei depressiven Syndromen. Andere Therapieverfahren zur Behandlung depressiver Syndrome 5 Viele der für die Behandlung der Therapieresistenz der unipolaren Depression geltenden Maßnahmen (7 Kap. 1.12) gelten grundsätzlich auch für die Behandlung der Therapieresistenz der bipolaren Depression. Es ist aber zu berücksichtigen, dass sie hier oftmals schlechter evaluiert sind. Außerdem sind die erhöhten Risiken (z. B. Umkippen in eine Manie) bei bestimmten Verfahren (z. B. MAO-Hemmer, TZA) zu bedenken.

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Behandlung von bipolaren Depressionen – Bewertung 1. Leichte depressive Episoden sollten mit Verhaltenstherapie und einem Stimmungsstabilisierer bzw. AAP (Lithium, Antikonvulsiva, Quetiapin oder Olanzapin) behandelt werden, um das Risiko, eine Manie oder ein Rapid cycling zu induzieren, gering zu halten. 6

2.4 · Indikationen

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2. Bei mittelschweren und schweren depressiven Syndromen, insbesondere solchen mit Suizidalität, kann nicht auf die Gabe eines Antidepressivums verzichtet werden. Dann sollte zunächst auf einen SSRI zurückgegriffen werden; TZA sind zu meiden. Es ist jedoch unklar, wann die antidepressive Therapie beendet werden soll, um das Risiko, eine Manie oder ein Rapid cycling zu induzieren, zu minimieren. Neuere Studien zeigen für die Behandlung mit SSRI kein erhöhtes Risiko für ein Umkippen in eine Manie. 3. Entscheidet man sich für die Gabe von Antidepressiva auch längerfristig, sollte dies unter dem Schutz eines Stimmungsstabilisierers erfolgen. 4. Die Behandlungsstrategie bei der bipolaren Depression bedarf dringend weiterer Erforschung. Gemischte Episode bei bipolarer affektiver Störung Eine gemischte Episode einer bipolaren affektiven Störung liegt dann vor, wenn der Patient eine manische, hypomanische oder gemischte Episode in der Vorgeschichte hat und gegenwärtig entweder eine Mischung oder einen raschen Wechsel von manischen, hypomanischen oder depressiven Symptomen aufweist. 5 Empfehlungen basieren auf Post-hoc-Analysen von Studien an gemischten Patientenkollektiven, offenen Studien und Fallserien; kontrollierte Studien fehlen. 5 Die wesentlichen Prinzipien der Pharmakotherapie des Rapid cycling (s. unten) scheinen auch für die Therapie gemischter Episoden Gültigkeit zu haben: Grundpfeiler der Therapie sind Antikonvulsiva (insbesondere Valproinsäure) und AAP (Lithium ist weniger wirksam) bei weitgehendem Verzicht auf Antidepressiva, da diese die Stimmungslabilität eher erhöhen. 5 Ziprasidon ist zugelassen zur Behandlung von gemischten Episoden bis zu einem mäßigen Schweregrad bei bipolaren Störungen.

Gemischte Episode – Bewertung Es fehlen prospektive, kontrollierte Studien. Die vorhandenen Daten sprechen für eine Wirksamkeit von Valproinsäure und AAP (zugelassen bisher ausschließlich Ziprasidon).

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Kapitel 2 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

Phasenprophylaxe bei bipolarer affektiver Störung In Anlehnung an die bei der unipolaren Depression gebräuchliche Terminologie (7 Kap. 1.11) kann auch bei bipolaren affektiven Störungen nach der Akutphase eine Phase der Erhaltungstherapie (zur Verhinderung eines Rückfalles derselben Episode) von einer Phasenprophylaxe (zur Vermeidung eines Rezidivs der Erkrankung) abgegrenzt werden. Beim Absetzen einer Pharmakotherapie unmittelbar nach Abklingen der akuten Krankheitssymptome ist das Rückfallrisiko erhöht (und mit der Dauer der Beschwerdefreiheit sinkt nach Abklingen der akuten Krankheitssymptome das Risiko). Weiterhin ist bekannt, dass eine Erholung von der akuten Krankheitsepisode – d. h. eine mindestens 8-wöchige Beschwerdefreiheit – nach einem manischen Syndrom im Mittel nach 20 Wochen, nach einer depressiven Episode nach 40 Wochen und nach einer gemischten Episode sogar erst nach 50 Wochen eintritt. Daraus folgt, dass nach einer Episode einer bipolaren affektiven Störung eine mindestens 12-monatige Erhaltungstherapie durchgeführt werden sollte.

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Indikation einer Phasenprophylaxe bei bipolaren affektiven Störungen 5 Schon nach einer ersten manischen Episode muss eine langfristige Phasenprophylaxe erwogen werden, weil − das Lebenszeitrückfallrisiko mit etwa 95% außerordentlich hoch ist, − einzelne Studien darauf hindeuten, dass zumindest im Falle von Lithium dessen akute und phasenprophylaktische Wirksamkeit bei spätem Einsatz, d. h. bereits nach 3 Krankheitsepisoden eher vermindert ist. 5 Gegen eine langfristige Phasenprophylaxe schon nach einem ersten manischen Syndrom spricht allerdings nach Auffassung einiger Autoren, dass − die mittlere Dauer der Remission nach der ersten Krankheitsepisode etwa 4 Jahre betragen soll (und statistisch erst dann eine zweite Episode erwartet werden kann),

6

2.4 · Indikationen

147

2

− die meisten Patienten nach einer ersten Krankheitsepisode eine medikamentöse Phasenprophylaxe innerhalb weniger Monate – und dann meist relativ abrupt – absetzen. Zumindest im Falle von Lithium wird dann vermutet, dass ein abruptes Absetzen das Rückfallrisiko erhöht (allerdings gibt es auch eine Studie mit gegensätzlichem Befund). 5 Eine langfristige Phasenprophylaxe wird nach einer zweiten Krankheitsepisode in den meisten Fällen unumgänglich sein. Lithium 5 Am besten geprüfter und seit vielen Jahrzehnten klinisch bewährter Stimmungsstabilisierer. 5 Ein voller phasenprophylaktischer Effekt ist manchmal erst nach Monaten (bis Jahren) feststellbar. 5 Die prophylaktische Wirksamkeit ist besonders gut, wenn bisher weniger als 3 Episoden der bipolaren affektiven Störung aufgetreten sind. 5 In einer neuen Studie über 12 Monate hat sich bezüglich der Prophylaxe depressiver Episoden für Lithium gegenüber Olanzapin kein Unterschied ergeben, gegenüber manischen Episoden aber ein signifikanter Vorteil für Olanzapin. Dieser Vorteil scheint jedoch lediglich in frühen Krankheitsstadien, d. h. bei wenigen Vorepisoden, zu bestehen. ! Nach Absetzen einer Lithiumprophylaxe ist das Rückfallrisiko

wahrscheinlich höher als im naturalistischen Verlauf; mit jeder Phase nimmt möglicherweise die Phasenhäufigkeit weiter zu, evtl. Einmündung in Rapid cycling.

5 Wenn eine Lithiumprophylaxe doch abgesetzt wird, sollte dies, wenn irgend möglich, langsam über viele Monate erfolgen (s. aber Problem der Schwangerschaft unter bestehender Lithiumprophylaxe 7 Kap. 14). 5 Nach Absetzen von Lithium geht, wenn es im Rahmen einer erneuten Episode einer bipolaren affektiven Störung wieder angesetzt wird, möglicherweise seine Effektivität verloren.

148

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Kapitel 2 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

Antikonvulsiva 5 Valproinsäure in retardierter Form ist für die Phasenprophylaxe zugelassen. Studien belegen die phasenprophylaktische Wirksamkeit von Valproinsäure, die eine dem Lithium mindestens vergleichbare Wirksamkeit hat, aber besser verträglich ist. 5 Lamotrigin ist für die Prophylaxe depressiver Syndrome im Rahmen einer bipolaren Störung zugelassen und kann als Monotherapie versucht werden bei Verläufen, die wesentlich durch depressive Episoden gekennzeichnet sind. Die antimanische Wirksamkeit ist vergleichsweise gering. Wenn manische Syndrome den Krankheitsverlauf wesentlich kennzeichnen, sollte daher die Kombination mit einer Substanz mit nachgewiesener antimanischer Wirksamkeit (Olanzapin, Quetiapin, ggf. auch Lithium oder Valproinsäure) erwogen werden. 5 Bei Lithiumnonrespondern oder Kontraindikationen gegen Lithium ist Carbamazepin eine Alternative für die Phasenprophylaxe (vom BfArM nur in dieser Indikation zugelassen). Die phasenprophylaktische Wirksamkeit von Carbamazepin ist durch Studien relativ schlecht belegt. 5 Bei fehlender oder nicht ausreichender Wirkung von Lithium kann Lithium mit Valproinsäure, Carbamazepin oder Lamotrigin kombiniert werden. Wenn eine Zweifachkombination nicht ausreichend wirksam ist, kann das jeweils andere Antikonvulsivum oder gleich eine Dreifachkombination versucht werden. Diese Strategien sind nicht evaluiert. Bei Kombination mehrerer Antikonvulsiva sind schwerwiegende Interaktionen (insbesondere mit Lamotrigin) unbedingt zu beachten. Eine Alternative stellt die Behandlung mit AAP dar. 5 Bei rezidivierenden manischen Episoden haben wahrscheinlich die Prinzipien für die Phasenprophylaxe bipolarer affektiver Störungen Gültigkeit; Studien dazu fehlen. Antipsychotika 5 Für Patienten, bei denen Olanzapin antimanisch wirksam war, ist die Substanz auch für die Phasenprophylaxe zugelassen. Andere AAP werden in dieser Indikation geprüft. Wegen der fehlenden Zulassung anderer AAP in dieser Indikation ist Olanzapin jedoch erste Wahl, wenn eine Substanz aus dieser Gruppe gegeben werden soll. Bezüglich der Prophylaxe manischer Episoden fand sich, v. a. bei Patienten mit wenigen Vorepisoden, ein signifikanter Vorteil für Olanzapin gegenüber Lithium.

2.4 · Indikationen

149

2

5 Wird eine Phasenprophylaxe mit konventionellen Antipsychotika durchgeführt, so werden im Verlauf häufiger depressive Syndrome beobachtet. Daher sollte in der Regel AAP der Vorzug gegeben werden. Antidepressiva 5 Wegen des hohen Risikos einer Induktion eines Rapid cycling sollte auf die Verabreichung von TZA in der Phasenprophylaxe bipolarer affektiver Störungen verzichtet werden. SSRI sind zu bevorzugen.

Phasenprophylaxe bipolarer affektiver Störungen – Bewertung 1. Valproinsäure ist v. a. bei häufigeren Vorphasen, Lithium bei wenigen Vorphasen zu bevorzugen. 2. Olanzapin kann gegeben werden, wenn manische (oder gemischte) Episoden verhütet werden sollen. Allerdings beschränkt sich die Zulassung von Olanzapin auf Patienten, die schon akut (in der Manie) auf Olanzapin angesprochen haben. Möglicherweise haben die anderen AAP den gleichen Effekt. 3. Lithium und Olanzapin sind gleich wirksam, wenn depressive Episoden verhütet werden sollen. Vorteile von Olanzapin sind die bessere Handhabbarkeit und der schnellere Wirkungseintritt. 4. Lamotrigin ist für die Prophylaxe depressiver Syndrome im Rahmen einer bipolaren Störung wirksam und zugelassen. 5. Eine bisher vermutete Überlegenheit von Valproinsäure gegenüber Lithium hinsichtlich der Prophylaxe eines Rapid cycling konnte in einer neueren prospektiven Studie nicht belegt werden (s. unten). Rapid cycling (Akute Behandlung und Phasenprophylaxe) Rapid cycling wird diagnostiziert, wenn mindestens 4 Episoden einer bipolaren affektiven Störung im Jahr auftreten; eine Differenzierung zwischen Akutbehandlung und Phasenprophylaxe, wie bei den anderen Syndromen, erfolgt beim Rapid cycling nicht. Nach neueren epidemiologischen Untersuchungen soll ein Rapid cycling bei bis zu 25% aller Patienten mit einer bipolaren affektiven Störung vorkommen. Oft ist v. a. zu Behandlungsbeginn ein Rapid cycling mit schnellen Stimmungswechseln schwer abzugrenzen von einer emotional-instabilen Persönlichkeitsstörung vom BorderlineTyp, wenn bei dieser affektive Labilität im Vordergrund steht.

150

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Kapitel 2 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

5 Lamotrigin war in einer prospektiven, kontrollierten Studie bei Rapid cycling Placebo überlegen, insbesondere bei Patienten mit bipolarer Störung vom Typ II. 5 Valproinsäure ist wahrscheinlich wirksam. Die Überlegenheit gegenüber Lithium konnte in einer neuen prospektiven Studie allerdings nicht belegt werden. 5 Es gibt Hinweise, dass Olanzapin und Quetiapin bei Rapid cycling wirksam sind. 5 Wichtigste Therapiemaßnahme bei Rapid cycling ist der möglichst vollständige Verzicht auf die Gabe von Antidepressiva. Es ist relativ gut belegt, dass Antidepressiva ein Rapid cycling triggern können.

Behandlung von Rapid cycling – Bewertung 1. Ein Rapid cycling kann meist nur durch eine Kombinationstherapie erfolgreich behandelt werden. Allerdings fehlen hierzu prospektive kontrollierte Studien. Die klarsten Hinweise für eine Wirksamkeit liegen derzeit für Valproinsäure, Olanzapin und Quetiapin vor. 2. Haben die depressiven Episoden die Behandlungspriorität, sollte zunächst Lamotrigin gewählt werden. Auch Lamotrigin kann entweder mit Olanzapin oder mit Quetiapin kombiniert werden. 3. Auf Antidepressiva sollte verzichtet werden. Phasenprophylaxe bei schizoaffektiver Störung Die Behandlung des akuten schizomanischen und schizodepressiven Syndroms wird entsprechend der ICD-10-Klassifikation unter den schizophrenen Störungen im 7 Kap. 3.4.3 abgehandelt. Hier wird die Phasenprophylaxe besprochen: 5 Es sind sehr wenige kontrollierte Studien mit kleinen Fallzahlen zur Phasenprophylaxe veröffentlicht. 5 Bisher gibt es kaum eine Absicherung der häufig geübten Praxis, prophylaktisch eine Kombination von Antidepressiva mit Antipsychotika zu geben. 5 Lithium hat bei der schizoaffektiven Störung wahrscheinlich eine geringere Wirksamkeit als bei der bipolaren affektiven Störung, insbesondere bei rein schizodepressiven Verläufen und bei im Vordergrund stehender psychotischer Symptomatik.

2.5 · Stimmungsstabilisierer und Psychotherapie

151

2

Lithium und Carbamazepin haben wahrscheinlich einen vergleichbaren phasenprophylaktischen Effekt bei der schizoaffektiven Störung; Carbamazepin hat jedoch Vorteile bei rein schizodepressiven Verläufen und bei im Vordergrund stehender psychotischer Symptomatik. 5 Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit Valproinsäure bei schizoaffektiven Störungen vor. 2.5

Stimmungsstabilisierer und Psychotherapie

Wie bei der Therapie unipolarer Depressionen (7 Kap. 1.5) sollte auch die Pharmakotherapie bipolarer affektiver Störungen in einen Gesamtbehandlungsplan eingebettet sein. Die pharmakologischen und psycho- bzw. soziotherapeutischen Behandlungsverfahren müssen integriert und entsprechend der Behandlungsphase gewichtet werden. Die Psychoedukation spielt eine entscheidende Rolle. 5 Leichte depressive Episoden sollten mit Verhaltenstherapie und einem Stimmungsstabilisierer behandelt werden. 5 Allerdings sind – anders als bei der Therapie depressiver und schizophrener Störungen – psychotherapeutische Verfahren bei bipolaren Störungen noch schlecht evaluiert. In den meisten Studien fehlt eine Kontrollgruppe, und die behandelten Patientenzahlen sind sehr klein. Daher kann die Bedeutung dieser Behandlungsverfahren gegenwärtig nur sehr zurückhaltend bewertet werden. 5 Psycho- und soziotherapeutische Maßnahmen haben bei bipolaren Störungen stützenden Charakter. Die Basis der Therapie bildet die Pharmakotherapie. 5 Die Wirksamkeit von psychotherapeutischen Maßnahmen hängt von der Krankheitsphase ab. Psychotherapeutische Verfahren sind bei bipolaren Depressionen wirksamer als bei manischen Syndromen. 5 Zu den folgenden Verfahren liegen Erfahrungen vor: − Kognitive Verhaltenstherapie: Die kognitive Verhaltenstherapie, sowohl einzeln als auch in Gruppen, erhöht die Medikamentencompliance. Ob auch die Lebensqualität und soziale Funktionen verbessert sowie depressive Symptome und Rückfallraten reduziert werden, muss noch belegt werden.

152

− Familienzentrierte Therapie: Hier stehen Aufklärung über die Erkrankung sowie Vermittlung von kommunikativen und sozialen Fertigkeiten im Vordergrund. In einer ersten kontrollierten Studie über 9 Monate konnten die Rückfallraten in der mit familienzentrierter Therapie behandelten Patientengruppe gesenkt werden. − Interpersonelle und Sozialrhythmus-Therapie: Dieses Verfahren entstand aus der interpersonellen Therapie, die für die unipolare Depression entwickelt wurde. Die Prinzipien der interpersonellen Psychotherapie wurden um verhaltenstherapeutische Komponenten erweitert, die zum Ziel haben, zirkadiane und Schlaf-Wach-Rhythmen zu stabilisieren, zwischenmenschliche Probleme zu mindern und die Medikamentencompliance zu erhöhen. Diese Therapieform wird gegenwärtig evaluiert.

1 2 3 4 5 6 7 8

Kapitel 2 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

2.6

Nebenwirkungen

Wegen der großen Heterogenität der Substanzen werden die Nebenwirkungen unter den einzelnen Präparaten im 7 Kap. 2.11 besprochen, die Nebenwirkungen der AAP im 7 Kap. 3.6.

9 10 11 12

2.7

Kontraindikationen

Absolute Kontraindikation für die in diesem Kapitel besprochenen Substanzen ist eine bekannte Überempfindlichkeit gegen die entsprechende chemische Substanzklasse oder auch gegen andere Inhaltsstoffe der Präparate. Kontraindikationen für die AAP werden im 7 Kap. 3.7 besprochen. Die wichtigsten Kontraindikationen für Phasenprophylaktika sind:

13 14 15 16 17

5 Akute Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika-, Psychopharmakaintoxikationen. 5 Schwere Störungen des Elektrolythaushaltes und Morbus Addison: Lithium. 5 Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Lithium.

6

2.9 · Routineuntersuchungen

153

2

5 Vorbestehende Knochenmarkschädigung bei Carbamazepin. Vorsicht mit Valproinsäure. Carbamazepin darf wegen der potenziellen Knochenmarkstoxizität nicht mit Clozapin kombiniert werden. Bei Gerinnungsstörungen Vorsicht mit Valproinsäure. 5 Schwerere Nierenfunktionsstörungen bzw. Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate bei Lithium. Vorsicht mit Valproinsäure und Lamotrigin. 5 Schwere Leberschädigung bei Carbamazepin und besonders bei Valproinsäure. Vorsicht mit Lamotrigin. 5 Pankreatitis bei Valproinsäure. 5 Akute intermittierende Porphyrie bei Carbamazepin und Valproinsäure. 5 Vorsicht, wenn (allergische) Hautveränderungen in der Anamnese bekannt sind. 5 Hinweise zu Schwangerschaft und Stillzeit: 7 Kap. 14; Fahrtüchtigkeit: 7 Kap. 15. 2.8

Interaktionen

Siehe die jeweiligen Auflistungen unter den einzelnen Präparaten im 7 Kap. 2.11. 2.9

Routineuntersuchungen

5 Unter Lithium und Antikonvulsiva sind spezifische Routineuntersuchungen notwendig; für Antidepressiva . Tab. 1.8, 7 Kap. 1.9; für AAP . Tab. 3.7, 7 Kap. 3.9. 5 Eine Übersicht über die empfohlenen Kontrollen gibt . Tab. 2.1. Darüber hinaus empfehlen sich Kontrollen, wann immer ein Parameter pathologisch ausfällt. 5 Unter der Therapie mit Lithium sind Kontrollen der Schilddrüsen- und der Nierenfunktion notwendig (. Tab. 2.1).

154

1

Kapitel 2 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

. Tab. 2.1 Empfehlungen für Routineuntersuchungen unter Stimmungsstabilisierern

2

Vorher

Monate

Vierteljährlich

1

2

3

4

5

6

XX

X

X

X

X

X

Xa

X

X

X

X

X

Xa

Jährlich

3

Carbamazepin

4

Plasmakonzentration

5

Blutbild

X

XXXX

Kreatinin

X

X

Serumelektrolyte

X

X

X

X

X

X

X

Xa

Leberenzyme

X

XXXX

X

X

X

X

X

Xa

EKG

X

X

EEG

(x)

RR, Puls

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

6 7 8 9 10

12 13 14 15 16 17

X

X Xb Xa

Lamotrigin Blutbild

11

X

Kreatinin

X

X

Leberenzyme

X

X

EKG

(X)

(X)

EEG

(x)

X

(X) Xb

Lithium Plasmakonzentration Kreatinin

X

24-h-Urinvolumen, Kreatininclearance

X

XXXX

Xc

Xc

Xc

Xc

Xc

Xc

XXXX

X

X

X

X

X

X

X

Xd

2

155

2.9 · Routineuntersuchungen

. Tab. 2.1 (Fortsetzung) Vorher

Monate 1

2

3

4

5

6 X

Vierteljährlich

Jährlich

X

X

Serumelektrolyte

X

X

X

T3, T4, TSH, ggf. TRH-Test

X

X

X

EKG

X

X

X

EEG

X

X

Xb

RR, Puls

X

X

Körpergewicht, Halsumfang

X

X

X

X

Xa

X

X

Xa

Valproinsäure Plasmakonzentration

XX

X

X

X

X

X

Xa

Blutbild

X

X

XXe

Xe

Xe

Xe

Xe

Xa

Kreatinin

X

X

XXe

Xe

Xe

Xe

Xe

Xa

Leberenzyme, Bilirubin, Amylase, Lipase, PTT, Quick, Fibrinogen, Faktor VIII

X

X

XXe

Xe

Xe

Xe

Xe

Xa

EKG

(X)

(X)

EEG

(x)

(X) Xb

a Bei langfristig stabilen Patienten sind halbjährliche Kontrollen ausreichend. b Bei potenziell neurotoxischen Kombinationen, z. B. mit Antipsychotika, sind ggf. auch häufiger Kontrollen ratsam; bei langfristig stabil eingestellten Patienten sind auch deutlich längere Kontrollintervalle möglich. c Unter bestimmten Umständen (z. B. Fieber, Durchfälle) sind häufigere Kontrollen ratsam. d Bei älteren Patienten sind häufigere Kontrollen ratsam. e Diese Kontrollen sind laut Hersteller nur erforderlich, wenn die 4-Wochen-Kontrolle pathologische Werte aufgewiesen hat. (x) Untersuchung optional.

156

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Kapitel 2 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

5 Das mögliche Auftreten von Blutbildveränderungen v. a. unter Carbamazepin, aber auch unter Valproinsäure und Lamotrigin, macht die regelmäßige Kontrolle des Blutbildes notwendig. 5 Wegen möglicher Gerinnungsstörungen sind unter Valproinsäure Kontrollen des Gerinnungsstatus notwendig. 5 Wegen der möglichen Hepatotoxizität (Carbamazepin, Lamotrigin, Valproinsäure) bzw. Pankreastoxizität (Valproinsäure) sind unter diesen Substanzen Kontrollen der Leberenzyme bzw. zusätzlich auch der Pankreasenzyme notwendig. Allerdings empfehlen die Hersteller v. a. zu Therapiebeginn sehr kurze Kontrollintervalle, die in der Praxis oft nicht eingehalten werden (. Tab. 2.1). 5 Wegen der unter Lithium und Carbamazepin möglichen EKG-Veränderungen sollte vor und unter der Therapie ein EKG abgeleitet werden. Eine erste Kontrolle empfiehlt sich, wenn die Therapie stabil eingestellt ist, d. h. in der Regel nach 2–4 Wochen. Ein EKG unter Lamotrigin und Valproinsäure ist optional. 5 Die Kenntnis des EEG vor Beginn der Therapie gehörte vor Einführung der bildgebenden Verfahren zur Routinediagnostik in der Psychiatrie. Heute ist diese Ausgangsuntersuchung optional. Vor der Einstellung mit Lithium sollte ein EEG aber zur Routine gehören. Auch Kontrolluntersuchungen sind empfehlenswert. Bei neurotoxischen Kombinationen sind ggf. häufigere Kontrollen nötig. 5 Bei Therapie mit Valproinsäure ist daran zu denken, dass es unter dieser Substanz sehr selten zu einer Enzephalopathie, in deren Rahmen auch Krampfanfälle auftreten, kommen kann.

5 Da Lithium und verschiedene Antikonvulsiva als teratogen zu betrachten sind, ist gerade in dieser Substanzklasse vor Behandlungsbeginn ggf. ein Schwangerschaftstest notwendig. 5 Unter einer Therapie mit Lithium, Carbamazepin oder Valproinsäure gehört die Bestimmung von Plasmakonzentrationen zu den zwingend notwendigen Routineuntersuchungen (s. unten).

2.10 · Dosierung

2.10

157

2

Dosierung

Generelle Dosierungsempfehlungen sind wegen der Heterogenität der Substanzen nicht möglich. 5 Für Lithium, Carbamazepin und Valproinsäure sind therapeutische Plasmakonzentrationen etabliert; die Dosierung dieser Substanzen sollte sich daher nach der angestrebten Plasmakonzentration richten. 5 Regelmäßige Kontrollen der Plasmakonzentrationen (12±0,5 h nach der letzten und vor der morgendlichen Einnahme) sind unter der Therapie mit Lithium, Carbamazepin oder Valproinsäure auch wegen der relativ geringen therapeutischen Breite dieser Substanzen notwendig. Diese müssen in der Phase der Neueinstellung häufiger erfolgen, bis sich ein stabiles Gleichgewicht eingestellt hat. ! Durch eine Enzyminduktion unter Carbamazepin können die Plas-

makonzentrationen dieser und anderer, gleichzeitig verabreichter Substanzen noch Wochen, nachdem sich zunächst ein Gleichgewicht eingestellt hatte, wieder abfallen.

5 Während Carbamazepin und mehr noch Lamotrigin sehr langsam aufdosiert werden müssen, können Lithium und v. a. Valproinsäure bei Bedarf – insbesondere bei manischen Syndromen – gleich von Beginn an in der Zieldosis verabreicht werden. Nach intravenöser, gelegentlich aber auch nach oraler Gabe von Valproinsäure können therapeutische Plasmakonzentrationen schon am zweiten Behandlungstag gemessen werden. 5 Gerade bei der kombinierten Verabreichung von Antikonvulsiva sind Interaktionen zwischen den Substanzen zu beachten, die zur Dosisanpassung zwingen und deren Nichtbeachtung zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen kann (z. B. kompetitive Hemmung des Lamotriginmetabolismus durch Valproinsäure mit Zunahme der Häufigkeit von Hautausschlägen).

158

1

2.11

Präparate1

Carbamazepin

2 3

Kapitel 2 · Medikamente zur Behandlung bipolarer affektiver Störungen

Carbabeta (betapharm) Carba-CT (CT Arzneimittel)

4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

carbadura (Merck dura) Carbaflux (Hennig) Carbamazepin 1A-Pharma (1 A Pharma)

Antikonvulsivum Carbamazepin-ratiopharm (ratiopharm) Carbamazepin-RPh (Rodleben) espa-lepsin (esparma) Finlepsin (AWD.pharm) Sirtal (Merck dura)

Carbamazepin AL (ALIUD PHARMA) Tegretal (Novartis Pharma) Tbl. 200, 400, 600 mg (50, 100, Carbamazepin HEXAL (HEXAL) 200 Tbl.) Carbamazepin-neuraxpharm Timonil (Desitin) (neuraxpharm) Tbl. 150, 200, 300, 400, 600 mg (50, 100, 200 Tbl.)

Pharmakodynamik 5 Antikonvulsivum, dessen antimanischer und phasenprophylaktischer Wirkungsmechanismus nicht sicher definiert ist. Pharmakokinetik 5 Langsame, fast vollständige Resorption; Bioverfügbarkeit über 70%; der Zeitpunkt des Plasmakonzentrationsmaximums ist abhängig von der galenischen Zubereitung: Suspension 2–3 h, Tablette ca. 8 h, Retardtablette ca. 14 h. Die Plasmaspiegel nach Gabe von Retardtabletten sind niedriger als bei nichtretardierten Tabletten. Die höchsten Konzentrationen werden nach Gabe der Suspension beobachtet.

14 15 1

16 17

Bei Generika wurde auf die Angabe der Packungsgröße verzichtet. ‒ Es wurden nur die Präparate berücksichtigt, die auch für die Behandlung einer Indikation dieses Kapitels eine Zulassung erhalten haben. ‒ Es wird auf die weiterführende und ergänzende Darstellung der Nebenwirkungen und Kontraindikationen in 7 Kap. 2.7 und 13 hingewiesen.

2.11 · Präparate

159

2

5 t½ nach Einmalgabe ca. 35 h, bei Dauertherapie durch Enzyminduktion kürzer, 10–20 h; t½ des wirksamen Metaboliten Carbamazepin10,11-epoxid 5–8 h. 5 Metaboliserung bevorzugt durch CYP3A4. Der aktive Metabolit wird durch Epoxidhydrolase abgebaut. 5 Carbamazepin induziert die Enzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4, ebenso Glucuronyltransferase und Epoxidhydrolase. 5 Plasmakonzentration: 6–12 mg/l(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Phasenprophylaxe bipolarer affektiver Störungenz, wenn Lithium nicht oder nicht ausreichend wirksam ist oder wenn Kontraindikationen gegen Lithium bestehen. Die phasenprophylaktische Wirksamkeit von Carbamazepin ist durch Studien relativ schlecht belegt. 5 Verhütung zerebraler Krampfanfälle im Alkoholentzugssyndromz (nur unter stationären Bedingungen)7 Kap. 7. 5 Eine antimanische Wirkung ist nachgewiesen; für diese Indikation besteht aber keine Zulassung. 5 Unter einer Langzeitbehandlung mit Carbamazepin, insbesondere zur frühzeitigen Erkennung von hepato- und hämatotoxischen Nebenwirkungen, sind Routinekontrollen notwendig (. Tab. 2.1). ! Aufklärung über Frühsymptome einer Knochenmarkschädigung

(Fieber, Halsschmerzen, Mundulzera, Hämatome) und einer Leberfunktionsstörung (Abgeschlagenheit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbfärbung der Haut); bei Leukozytenzahl CAVE

Keine TZA bei kardialer Vorschädigung; keine Kombination mit Antiarrhythmika und Arzneimitteln, die zur QTc-Verlängerung oder Erregungsleitungsstörungen führen. Es ist zu bedenken, dass das Infarktrisiko schon bei Herzgesunden unter TZA verdoppelt ist. Zur Einschätzung kardialer Risiken 7 Kap. 13.2.

Vegetative Nebenwirkungen 5 Therapie bei stark ausgeprägten anticholinergen Effekten (z. B. Miktionsstörungen, Blasenatonie, Harnverhalt, Atonie des Magen-DarmTrakts) Gabe lang wirksamer peripherer Cholinesterasehemmer: Distigmin (Ubretid®; 2,5–5 mg p.o.) oder Pyridostigmin (Kalymin®; alle 4 h 60 mg p.o. oder alle 4–6 h 1-2 mg i.m. unter internistischer Kontrolle [z. B. ggf. Katheterisierung]). Zur Therapie des zentralen anticholinergen Syndroms 7 Kap. 12.7.2. ! Paralytischer Ileus unter TZA möglich.

Sedierung 5 Eine klinisch relevante Sedierung kann bei Antidepressiva, die 5-HT2und Histamin-1-Rezeptoren antagonisieren, auftreten. Die Sedierung

40

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Kapitel 1 · Antidepressiva

wird klinisch genutzt, z. B. bei Agitation oder Schlafstörungen, sie kann aber auch störend oder gefährlich sein (bei Arbeit an Maschinen oder beim Führen von Kraftfahrzeugen). Eine Beeinträchtigung der Reaktionsfähigkeit kommt bei Antidepressiva mit sedierender Komponente meist zu Behandlungsbeginn vor und bildet sich im Verlauf von 2–4 Wochen oft zurück. Patienten müssen über die Möglichkeit einer verminderten Reaktionsfähigkeit, z. B. beim Autofahren, aufgeklärt werden. Antidepressiva mit fehlender oder geringer Sedierung . Tab. 1.4, Spalte »Sedierung«. Hämatopoetisches System 5 Leukopenien/Agranulozytose: sehr selten unter TZA, aber auch unter Mianserin. Meist muss die Substanz abgesetzt werden. Regelmäßige Blutbildkontrollen bei diesen Präparaten sind indiziert (7 Kap. 1.9). 5 Alteration der Thrombozytenfunktion: Unter SSRI kann das Risiko gastrointestinaler Blutungen aufgrund gestörter Thrombozytenfunktionen (verminderte Aggregationsfähigkeit bei herabgesetztem Serotoningehalt) erhöht sein. Dies sollte insbesondere bei der Kombination von SSRI mit Antikoagulantien und Substanzen mit Wirkung auf die Thrombozytenfunktion (z. B. Acetylsalicylsäure oder nichtsteroidale Antiphlogistika) bedacht werden. Ggf. sind initial und bei Dosisänderung der Gerinnungsstatus und die Blutungszeit (verlängerte Blutungszeit) zu überprüfen. Es ist möglich, Blutbildveränderungen entsprechend den Empfehlungen der . Tab. 1.8 frühzeitig, aber niemals sicher zu erkennen. Die Empfehlungen können daher nur ein Kompromiss aus Risikoverhütung und Praxisnähe sein. Bei risikoreichen Substanzen müssen Patienten angewiesen werden, bei Auftreten von Symptomen wie Fieber, Halsschmerzen oder Infektionen der Mundschleimhaut keinen eigenen Behandlungsversuch durchzuführen, sondern den Arzt aufzusuchen. Neurologische Störungen 5 Generalisierte zerebrale Krampfanfälle oder Myoklonien treten unter TZA gehäuft auf. Begünstigend sind zerebrale Vorschädigungen, hohe Dosen, rasches Aufdosieren oder schlagartiges Absetzen hoher Dosen.

1.6 · Nebenwirkungen

41

1

5 Tremor, sehr selten rigorartige Tonuserhöhungen der Muskulatur oder dystone Bewegungsstörungen unter Antidepressiva. Subjektiv störender Tremor besonders zu Behandlungsbeginn, der sich aber in vielen Fällen im Verlauf spontan zurückbildet. Bei Persistenz kann ein Präparatewechsel notwendig werden. 5 PLMS (7 Kap. 10.2.4) werden in Einzelfällen unter SSRI und Venlafaxin beschrieben. Sie werden auf ein Transmitterungleichgewicht (SerotoninB und Dopamin?) zurückgeführt. Allergische Reaktionen 5 Allergische Exantheme sind besonders unter TZA, aber auch bei allen anderen Antidepressiva möglich. Meist ist ein Präparatewechsel indiziert. Gewichtszunahme 5 Eine Gewichtszunahme kann besonders bei längerfristiger Therapie je nach pharmakologischem Wirkprofil eines Antidepressivums auftreten und die Compliance des Patienten gefährden. Bei Antidepressiva, die 5-HT2- und Histamin-1-Rezeptoren antagonisieren, tritt eine Gewichtszunahme häufiger auf. Da einer Gewichtszunahme oft eine Veränderung des Essverhaltens vorausgeht, können verhaltenstherapeutische Maßnahmen (z. B. Vermeiden hochkalorischer Zwischenmahlzeiten) hilfreich sein, ggf. sollte ein Wechsel zu einem Antidepressivum mit anderem Wirkprofil (. Tab. 1.4, Spalte »Gewichtszunahme«) erfolgen. Sexuelle Funktionsstörungen 5 Unter SSRI treten häufiger verzögerte Ejakulation, selten verminderte Libido und Erektionsfähigkeit auf. Sie scheinen größtenteils auf eine Erhöhung der serotoninergen Transmission an 5-HT2-Rezeptoren zurückzuführen zu sein. Substanzen mit zusätzlich antagonistischer Wirkung an 5-HT2-Rezeptoren scheinen diesen Effekt seltener zu induzieren (Mirtazapin). Unter Reboxetin können schmerzhafte Ejakulationen auftreten. Andere Antidepressiva, besonders mit anticholinerger Wirkung, führen häufiger zu Erektionsstörungen. Moclobemid scheint sexuelle Funktionsstörungen nur sehr selten zu induzieren (7 Kap. 8.2.6, dort Therapiemaßnahmen).

42

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Kapitel 1 · Antidepressiva

Absetzsyndrome 5 Absetzsyndrome sind nach schlagartigem Absetzen von Antidepressiva nach langfristiger Therapie mit TZA, Venlafaxin, Mirtazapin, SSRI (mit kurzer Halbwertszeit, besonders Paroxetin) und Duloxetin möglich. Symptome: Schwindel, Gangunsicherheit, Übelkeit, Erbrechen, grippeähnliche Symptome (Abgeschlagenheit, Gliederschmerzen), sensible Störungen (Parästhesien, elektrisierendes Gefühl), Schlafstörungen. Auch Irritabilität, gedrückte Stimmung, psychomotorische Unruhe, Konzentrations- und Gedächtnisstörungen bis hin zur Verwirrtheit können auftreten. Die Symptomatik ist meist leicht ausgeprägt und bildet sich spontan nach wenigen Tagen zurück. Ein Wiederansetzen des Antidepressivums bringt meist eine umgehende Rückbildung der Symptome. Antidepressiva sollten daher ausschleichend abgesetzt werden (. Tab. 1.10). Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) 5 In sehr seltenen Fällen kann unter Antidepressiva (meist in den ersten Behandlungswochen) ein SIADH ausgelöst werden können. Durch vermehrte ADH-Sekretion wird Flüssigkeit vermindert ausgeschieden, was sich klinisch als konzentrierte Harnausscheidung, laborchemisch in Form einer Hyponatriämie und verminderter Serumosmolarität äußert. Klinische Symptome: körperliche Schwäche, Lethargie, Gewichtszunahme, Kopfschmerz bis hin zu Verwirrtheit, Krampfanfällen und Koma. Im Verdachtsfall Absetzen des Antidepressivums, nach klinischer Besserung des SIADH Prüfung des Kausalzusammenhangs und evtl. Präparatewechsel. Immer engmaschige Kontrolle der Elektrolyte anschließen. ! Bei älteren Menschen regelmäßig Natrium, besonders unter SSRI, überprüfen, . Tab. 1.10.

Induktion einer (hypo)manischen Episode und eines häufigen Phasenwechsels 7 Kap. 2.4.2, bipolare affektive Störungen. Suizidalität 5 Während der ersten Behandlungswochen kann unter Antidepressiva besonders bei gehemmt-depressiven Patienten der Antrieb gesteigert sein, ohne dass die Stimmung bereits aufgehellt ist. Dies birgt ein Risiko erhöhter Suizidalität in sich. Ein Antidepressivum mit sedieren-

1.6 · Nebenwirkungen

43

1

den Eigenschaften kann bei suizidalen Patienten als Monotherapie Vorteile bieten. Beim geringsten Zweifel sollten begleitend passager Benzodiazepine verordnet werden. 5 Die Frage, ob SSRI bei Erwachsenen suizidale Handlungen und Suizidideen auslösen können, wird kontrovers diskutiert. Es wird angenommen, dass die bei SSRI und auch SNRI im Vergleich zu TZA ausgeprägtere psychomotorische Unruhe sowie auch in Einzelfällen die Entstehung dranghafter suizidaler Impulse eine Rolle spielen könnten. Aufgrund der Datenlage wurde für Paroxetin ein Warnhinweis ausgesprochen, dass das Risiko für suizidales Verhalten bei jungen Erwachsenen (18–29 Jahre) sowie bei Patienten mit suizidalem Verhalten oder Suizidideationen in der Vorgeschichte möglicherweise erhöht sein kann. 5 In einer kürzlich publizierten bevölkerungsbasierten Fall-KontrollStudie zeigte sich bei älteren Patienten unter SSRI im Vergleich zu anderen Antidepressiva ein erhöhtes Suizidrisiko während des ersten Behandlungsmonats. Die höchste Suizidrate allerdings fand sich hierbei bei älteren Menschen ohne antidepressive Behandlung. ! Patienten, Angehörige und behandelnde Ärzte sollten wissen, dass zu

Beginn der antidepressiven Behandlung möglicherweise ein zunehmendes oder auch neu auftretendes Risiko suizidalen Verhaltens bestehen kann. Zu Beginn einer antidepressiven Behandlung und in deren Verlauf sollten Patienten insbesondere bei Vorliegen eines hohen Risikos für suizidales Verhalten (suizidales Verhalten in der Vorgeschichte oder Suizidideationen zu Beginn der Behandlung) engmaschig überwacht werden. Unter Paroxetin sorgfältiges Monitoring auch bei Besserung.

5 Der Einsatz von SSRI und SNRI im Kindes- und Jugendalter wurde in verschiedenen Risikobewertungsverfahren von Arzneimittelbehörden hinsichtlich eines möglicherweise auftretenden erhöhten Risikos für Suizidgedanken und suizidale Verhaltensweisen beurteilt. Warnhinweise und entsprechende Änderungen der Produktinformationen ergaben sich aufgrund eines im Vergleich zu Placebo häufiger beobachteten Auftretens von suizidalem Verhalten und von aggressiven, feindseligen Verhaltenweisen; vollendete Suizide fanden sich in den beurteilten Studien nicht. Unter den SSRI wurde insbesondere für Paroxetin eine Zunahme des Suizidrisikos beschrieben. Warnhinweise und Einschränkungen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter

44

1 2 3 4 5 6

Kapitel 1 · Antidepressiva

18 Jahren ergaben sich in der Annahme eines Gruppeneffektes kürzlich jedoch für alle SSRI und SNRI und – unter der Annahme, dass es sich möglicherweise um einen Klasseneffekt handelt – auch für TZA. 5 Intoxikationen in suizidaler Absicht sind mit neueren Antidepressiva (SSRI, Mirtazapin) viel seltener mit vital bedrohlichen Komplikationen belastet als bei TZA oder MAO-Hemmern (nicht Moclobemid); für Bupropion und Venlafaxin ist das Intoxikationsrisiko höher als unter SSRI (. Tab. 1.4, Spalte »Letalität bei Überdosierungen«). Intoxikationen mit TZA können zu lebensbedrohlichen Arrhythmien führen. Diagnostisch hilfreich ist eine Plasmakonzentrationsbestimmung des TZA. Bei Anzeichen einer Intoxikation ist eine stationäre, evtl. intensivmedizinische, Überwachung, indiziert (7 Kap. 17.2). Zentrales Serotoninsyndrom 7 Kap. 12.7.2.

7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

1.7

Kontraindikationen

Kontraindikation für alle Antidepressiva ist eine bekannte Überempfindlichkeit gegen die entsprechende chemische Substanzklasse oder auch gegen andere Inhaltsstoffe der Präparate. Die wichtigsten Kontraindikationen für Antidepressiva sind: 5 Akute Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika- und Psychopharmakaintoxikation 5 Akute Manien 5 Leber- und Nierenerkrankungen 7 Kap. 13.3 und 13.4. 5 Nur für Antidepressiva mit anticholinerger Begleitwirkung: − Prostatahypertrophie, Harnverhalt, − Engwinkelglaukom, Pylorusstenose, − paralytischer Ileus, − akute Delirien. 5 Nur für TZA: kardiale Reizleitungsstörungen, zerebrale Krampfanfälle 5 Nur für Bupropion und Maprotilin: zerebrale Krampfanfälle 5 Nur für Bupropion: derzeitige oder frühere Diagnose einer Bulimie oder Anorexie 5 Risikoreiche Interaktionen 7 Kap. 1.8.

1

45

1.7 · Kontraindikationen

Anticholinerge Nebenwirkungen

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö

Sedierung

Agitation, Schlafstörungen

Sexuelle Funktionsstörungen

Orthostatische Hypotonie

Gewichtszunahme

EKG -Veränderungen

Letalität bei Überdosierung

. Tab. 1.4 Häufigkeit relevanter unerwünschter Wirkungen von Antidepressiva in der klinischen Praxis

0

0

+

0

0

0

0

0

0

Amitriptylin

+++

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+++

+++ ++

+++

Amitriptylinoxid

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+++

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++

+++ ++

+++

Bupropion**

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+

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++

0

0

0

+

+

Citalopram

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++

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++

++

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0

0

0

Clomipramin

++

+

+

+

++

++

++

++

++

Desipramin

+

0

0

++

+

+

+

+

+++

Dosulepin

++

0

+++

0

++

+++

++

++

++

Doxepin

+++

0

+++

0

++

+++

++

++

+++

Duloxetin

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++

0

++

++

0

0

0

?

Escitalopram

0

++

0

++

++

0

0

0

0

Fluoxetin

0

++

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++

++

0

0

0

0

Fluvoxamin

0

++

0

++

++

0

0

0

0

Hypericum

0

0

+

0

?

?

?

0

?

Agomelatin*

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Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö

Sedierung

Agitation, Schlafstörungen

Sexuelle Funktionsstörungen

Orthostatische Hypotonie

Gewichtszunahme

EKG-Veränderungen

Letalität bei Überdosierung

. Tab. 1.4 (Fortsetzung) Anticholinerge Nebenwirkungen

1

Kapitel 1 · Antidepressiva

Imipramin

++

0

+

++

+

++

++

++

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Maprotilin

++

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++

0

+

++

++

+

+++

Mianserin

+

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++

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0

++

+

0

+

Milnacipran

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++

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Mirtazapin

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++

0

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+

+

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Moclobemid

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0

+

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0

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Nortriptylin

+

0

0

+

+

+

+

+

+++

Paroxetin

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++

0

++

++

0

0

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0

Reboxetin

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+

0

++

+

+

0

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0

Sertralin

0

++

0

++

++

0

0

0

0

Tranylcypromin

0

0

0

++

0

+++

0

0

+++

Trazodon

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+

++

0

++

++

+

0

+

Trimipramin

+++

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+++

0

++

+++

Venlafaxin

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0

++

++

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2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

+++ ++

0

0

+++: häufig bis regelmäßig, ++: mäßig häufig, +: selten, 0: unerheblich oder nicht vorhanden. * Im Zulassungsprozess. ** In Deutschland als Antidepressivum im Zulassungsprozess

+++

0

1.8 · Interaktionen

47

1

5 Hinweise zu Schwangerschaft und Stillzeit 7 Kap. 14. 5 Hinweise zur Fahrtüchtigkeit 7 Kap. 15. 1.8

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen Die folgenden Interaktionen müssen bei jeder Therapie mit Antidepressiva bedacht werden. Werden mehrere Medikamente gleichzeitig mit Antidepressiva verabreicht, kann es zu Interaktionen mit dem Resultat einer Erhöhung oder Verminderung der Plasmakonzentration von Antidepressiva kommen. Besonders wenn Bupropion, Fluoxetin, Paroxetin oder Fluvoxamin und TZA kombiniert werden, können die Plasmakonzentrationen des TZA stark ansteigen und zu toxischen Spiegeln führen (7 Kap. 16). Das Interaktionsrisiko von Fluoxetin hält nach Absetzen von Fluoxetin wegen der langen Halbwertszeit von Norfluoxetin noch 2–8 Wochen an. Pharmakodynamische Interaktionen 5 Überwiegende oder selektive 5-HT-Rückaufnahme-Inhibitoren dürfen nicht mit MAO-Hemmern kombiniert werden, da die Gefahr eines seltenen zentralen Serotoninsyndroms besteht. Symptomatik: Tremor, Agitation, erhöhter Muskeltonus, Hyperreflexie, Myoklonien, in schweren Fällen Bewusstseinstrübung, Krampfanfälle, Hyperthermie bis hin zum Tod (7 Kap. 12.7.2). 5 Auch Kombinationen von MAO-Hemmern oder SSRI mit L-Tryptophan oder Lithium können, wenn auch seltener, wegen des synergistischen Effektes auf die serotoninerge Neurotransmission ein Serotoninsyndrom auslösen. 5 Irreversible MAO-Hemmer sollen mindestens 2 Wochen vor Beginn einer Therapie mit einem überwiegenden oder selektiven 5-HT-Rückaufnahme-Inhibitor abgesetzt werden. Umgekehrt soll nach Therapie mit einem SRI oder SSRI eine Karenzzeit von einigen Tagen (mindestens 5×t½; bei Fluoxetin mindestens 5 Wochen!) abgewartet werden, bis ein MAO-Hemmer verordnet wird. 5 Auch bei Kombination von MAO-Hemmern mit anderen Antidepressiva besteht das Risiko einer toxischen Reaktion infolge einer

48

1 2 3 4 5 6

5

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5

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5 5 5 5

Kapitel 1 · Antidepressiva

zentralen Hyperaktivierung biogener Amine mit hypertensiven Krisen bzw. einer dem zentralen Serotoninsyndrom ähnlichen Symptomatik aus Übelkeit, Erbrechen, Hyperthermie, Hyperexzitabilität, Agitation, Kreislaufdysregulation und Krampfanfällen. Diese Reaktion ist wahrscheinlicher, wenn bei bestehender MAO-Hemmerbehandlung ein TZA hinzu gegeben wird bzw. der MAO-Hemmer ohne Einhaltung der Karenzzeit durch ein anderes Antidepressivum ersetzt wird. Bei gleichzeitigem Beginn einer Kombinationstherapie von TZA und MAO-Hemmer ist das Risiko wahrscheinlich geringer (viele Hersteller warnen allerdings vor einer solchen Kombination). Bei sukzessiver Verordnung sollten entsprechende Sicherheitsabstände eingehalten werden (14 Tage nach Absetzen des irreversiblen MAO-Hemmers, mindestens 7 Tage nach absetzen eines TZA). Irreversible MAO-Hemmer sollen mindestens 2 Wochen vor geplanten Operationen abgesetzt werden, um Narkosezwischenfälle (z. B. mit Pethidin oder Dextromethorphan) zu vermeiden. Reversible MAOHemmer (Moclobemid) können bis kurz vor der Operation (2 Tage) gegeben werden. Kombinationen von anticholinerg wirkenden Antidepressiva mit Anticholinergika oder anticholinerg wirkenden Antipsychotika sollten vermieden werden, ganz besonders bei älteren Menschen (Erregungszustände bis hin zum Delir möglich). Kombinationen von Antidepressiva mit Sympathomimetika können zu hypertensiven Krisen führen. Kombination von Antidepressiva mit α1-antagonistischer Wirkung können die Wirkung von Antihypertensiva verstärken (Prazosin, Doxazosin, Terazosin) oder vermindern (Clonidin). TZA sollen nicht mit Antiarrhythmika vom Chinidintyp kombiniert werden. Generell sollten Antidepressiva und Alkohol (besonders in größeren Mengen) nicht kombiniert werden; Gefahr der wechselseitigen Wirkungsverstärkung bis hin zum Koma.

49

1.8 · Interaktionen

1.8.1

Interaktionen von TZA

. Tab.1.5 Interaktionen TZA Komedikation

Art der Interaktion

Psychopharmaka Anticholinergika, z. B. Biperiden, Benztropin, Trihexiphenidyl, Metixen

Vermehrte anticholinerge Nebenwirkungen: Gefahr von Glaukomanfall, Harnverhalt, Erregungszustände bis hin zum Delir

Antihistaminika, z. B. Diphenhydramin, Doxylamin

Vermehrte Nebenwirkungen, insbesondere Müdigkeit und evtl. anticholinerge Begleiteffekte

Antidepressiva 5 MAO-Hemmer

5 SSRI: Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin (weniger: Sertralin, Citalopram, Escitalopram) Antipsychotika

Vermehrte Nebenwirkungen wie Hypotonie, Schwitzen, Tremor, Agitiertheit, Verwirrtheit, Halluzinationen, Krampfanfälle und Fieber möglich. Kombination wird von Herstellern als kontraindiziert erachtet, unter strengen Kautelen können bei Therapieresistenz unter stationären Behandlungsbedingungen Amitriptylin, Doxepin oder Trimipramin mit MAO-Hemmern kombiniert werden; 7 Kap. 1.13, Präparate Erhöhte Plasmaspiegel von TZA, dadurch vermehrte Nebenwirkungen; z. T. Hinweise für besseren antidepressiven Effekt

AD- und/oder Antipsychotika-Plasmaspiegel können ansteigen; vermehrte Nebenwirkungen wie Sedierung, orthostatische Hypotonie und anticholinerge Nebenwirkungen bis hin zu Harnverhalt, Ileus und Delir möglich. Durch anticholinerg wirksame AD-Einsparung von Anticholinergika möglich

1

50

1 2

Kapitel 1 · Antidepressiva

. Tab.1.5 (Fortsetzung) Komedikation

Art der Interaktion

Barbiturate

Vermehrte Nebenwirkungen, insbesondere Müdigkeit und Sedierung; niedrigere AD-Plasmaspiegel, dadurch geringerer antidepressiver Effekt möglich

Benzodiazepine

Verstärkte Sedierung möglich

Bupropion

AD-Plasmaspiegel können ansteigen, dadurch vermehrte Nebenwirkungen; Risiko von Krampfanfällen

Carbamazepin

Enzyminduktion, dadurch erniedrigte Plasmaspiegel, evtl. geringere klinische Wirkung von Antidepressiva; jedoch auch Hinweise auf pharmakodynamische Wirkverstärkung

Disulfiram

Erhöhte AD-Plasmaspiegel beschrieben, vermehrte Nebenwirkungen bis hin zur Neurotoxizität möglich

Lithium

Evtl. verstärkter Tremor; evtl. bessere antidepressive Wirkung durch Lithium-Zugabe

Methadon, Morphin

Erhöhte Plasmaspiegel der Opiate (z. B. durch Desipramin), dadurch verstärkte analgetische Wirkung und Nebenwirkungen möglich; durch Methadon erhöhte Plasmaspiegel und vermehrte Nebenwirkungen von Desipramin berichtet; unter Morphin niedrigere AD-Plasmaspiegel beschrieben

Psychostimulanzien, z. B. Methylphenidat

Gegenseitige Wirkungs- und Nebenwirkungsverstärkung, in Einzelfällen bis hin zu hypertensiven Krisen. Unter Methylphenidat höhere Imipraminund Desipraminplasmaspiegel

Serotonin1B/D-Rezeptor-Agonisten,z. B. Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan

Potenzierung serotonerger Effekte möglich (besonders unter Clomipramin)

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

51

1.8 · Interaktionen

. Tab.1.5 (Fortsetzung) Komedikation

Art der Interaktion

Valproinsäure

Erhöhte Plasmaspiegel von TZA, dadurch vermehrte Nebenwirkungen möglich

Andere Pharmaka α1-Adrenozeptor-Antagonisten, z. B. Prazosin

Verstärkte Blutdrucksenkung

Anästhetika/Muskelrelaxanzien (Halothan/Pancuronium, Gallamin)

Risiko von Arrhythmien erhöht

Antazida, Adsorbenzien

Niedrigere AD-Plasmaspiegel möglich

Antiarrhythmika: Chinidin, Lidocain, Disopyramid, Procainamid, Propafenon

Verlängerung intrakardialer Leitungszeiten, verringerte Myokardkontraktilität bis hin zur Herzinsuffizienz

Antihypertensiva: Clonidin, α-Methyldopa, Guanethidin, Reserpin

Verminderte Wirkung des Antihypertensivums unter Methyldopa, jedoch auch verstärkte blutdrucksenkende Wirkung möglich

Antikoagulanzien (Warfarin, evtl. auch Phenprocoumon)

Verstärkung des Antikoagulanzieneffekts mit verlängerter Blutungszeit möglich

Antimykotika: Fluconazol, Ketoconazol

Erhöhte Plasmaspiegel von TZA, dadurch vermehrte Nebenwirkungen

β-Adrenozeptor-Antagonisten: Metoprolol, Propranolol

Verstärkte Blutdrucksenkung möglich. Anstieg der Plasmaspiegel von Propranolol und TZA, dadurch vermehrte Nebenwirkungen; unter Propranolol Verstärkung bzw. Auslösung einer depressiven Symptomatik beschrieben

Ca-Antagonisten vom Typ des Diltiazem bzw. Verapamil

Erhöhte Plasmaspiegel von z. B. Imipramin, dadurch vermehrte Nebenwirkungen möglich

Chinidin

Erhöhte Plasmaspiegel von z. B. Desipramin, dadurch vermehrte Nebenwirkungen

1

52

1

Kapitel 1 · Antidepressiva

. Tab.1.5 (Fortsetzung) Komedikation

Art der Interaktion

Cholestyramin

Erniedrigte Plasmaspiegel von TZA, dadurch geringere klinische Wirkung

Cimetidin

Erhöhte Plasmaspiegel von AD, dadurch vermehrte Nebenwirkungen möglich (Ranitidin: offenbar keine Interaktionen)

5

Cisaprid

Erhöhte Plasmaspiegel von AD mit vermehrten Nebenwirkungen möglich

6

Dextropropoxyphen

Erhöhte Plasmaspiegel der AD möglich (hier: Doxepin)

7

Diuretika

Verstärkte Blutdrucksenkung

Griseofulvin

Niedrigere AD-Plasmaspiegel, dadurch geringerer antidepressiver Effekt möglich

Insulin

Verstärkter blutzuckersenkender Effekt möglich

Omeprazol

Erhöhte Plasmaspiegel von TZA, dadurch vermehrte Nebenwirkungen möglich

Oxybutynin

Enzyminduktion, dadurch evtl. erniedrigte Plasmaspiegel und ggf. verminderter antidepressiver Effekt

12

Phenylbutazon

Verringerte analgetische Wirkung durch geringere Absorption von Phenylbutazon möglich

13

Phenytoin

Evtl. höhere Phenytoinplasmaspiegel mit vermehrten Nebenwirkungen

Rauchen

Niedrigere AD-Plasmaspiegel möglich

Rifampizin

Niedrigere AD-Plasmaspiegel, dadurch geringerer, antidepressiver Effekt möglich

2 3 4

8 9 10 11

14 15 16 17

53

1.8 · Interaktionen

1.8.2

Interaktionen von SSRI

. Tab.1.6 Interaktionen SSRI Komedikation

Art der Interaktion

Psychopharmaka Antipsychotika (AP), insbesondere trizyklische AP, aber auch Butyrophenone

Antidepressiva 5 MAO-Hemmer 5 TZA

5 Übrige Antidepressiva

Erhöhte Plasmaspiegel von AP bei Kombination mit Fluoxetin, Fluvoxamin oder Paroxetin möglich, dadurch vermehrte Nebenwirkungen, insbesondere EPS und Akathisie

Gefahr eines zentralen Serotoninsyndroms Erhöhte Plasmaspiegel von TZA durch Fluoxetin, Fluvoxamin oder Paroxetin, dadurch vermehrte Nebenwirkungen, in Einzelfällen bis hin zur Neurotoxizität Erhöhte Plasmaspiegel von Agomelatin durch Fluvoxamin, evtl. verstärkte Sedierung

Benzodiazepine: Alprazolam, Diazepam (und andere Benzodiazepine mit Phase I-Metabolismus)

Unter Fluoxetin, Paroxetin evtl. höhere Benzodiazepinplasmaspiegel, evtl. verstärkte Sedierung

Buspiron

Anstieg der Plasmakonzentration von Buspiron (Fluvoxamin) und bessere Wirkung von SSRI bei Zwangsstörungen durch Buspiron-Zugabe beschrieben; Bericht über Serotoninsyndrom bei Kombination mit Citalopram

Carbamazepin

Höhere Carbamazepinplasmaspiegel, dadurch vermehrte Carbamazepinnebenwirkungen bis hin zur Neurotoxizität

Fenfluramin, d-Fenfluramin

Potenzierung serotonerger Effekte (Kombination wird vom Hersteller für kontraindiziert erachtet)

1

54

1 2

Kapitel 1 · Antidepressiva

. Tab.1.6 (Fortsetzung) Komedikation

Art der Interaktion

Lithium

Unter anderem durch evtl. erhöhte LithiumSerumspiegel vermehrte Lithiumnebenwirkungen bis hin zur Neurotoxizität (Krampfanfälle); jedoch evtl. bessere antidepressive Wirkung durch Lithiumzugabe; in Einzelfällen auch niedrigere Lithiumserumspiegel

L-Tryptophan

Potenzierung serotonerger Effekte, dadurch vermehrt Nebenwirkungen bis hin zum zentralen Serotoninsyndrom

Methadon, Morphin

Erhöhte Plasmaspiegel der Opiate durch Fluvoxamin möglich, dadurch verstärkte analgetische Wirkung und Nebenwirkungen der Opiate möglich

Phenytoin

Erhöhte Phenytoinplasmaspiegel, dadurch vermehrte Nebenwirkungen

Selegilin

Gefahr eines zentralen Serotoninsyndroms

Serotonin1BD-Rezeptor-Agonisten, z. B. Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan

Potenzierung serotonerger Effekte möglich (daher Kombination kontraindiziert)

Valproinsäure

Höhere Valproinsäureplasmaspiegel mit vermehrten Nebenwirkungen möglich; Valproinsäure kann Fluoxetinplasmaspiegel erhöhen, dadurch evtl. vermehrt Fluoxetinnebenwirkungen

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Andere Pharmaka Antiarrhythmika: Propafenon, Flecainid

Evtl. Hemmung der Metabolisierung mit erhöhten Plasmaspiegeln der Antiarrhythmika

Antihistaminika wie Terfenadin, Astemizol, evtl. auch Loratadin

Verlängerung intrakardialer Leitungszeiten und arrhythmogene Wirkung unter SSRI (Fluvoxamin oder Fluoxetin). Letale Zwischenfälle möglich!

55

1.8 · Interaktionen

. Tab.1.6 (Fortsetzung) Komedikation

Art der Interaktion

Antikoagulanzien: Phenprocoumon, Warfarin

Wirkungsverstärkung der Antikoagulanzien bis hin zur Blutungsgefahr möglich

Cimetidin

Hemmung der Metabolisierung von Paroxetin, dadurch höhere Paroxetin-Plasmaspiegel mit evtl. vermehrten Nebenwirkungen

Cisaprid

Erhöhte Plasmaspiegel der Antidepressiva mit vermehrten Nebenwirkungen möglich

Cyproheptadin

Fraglich Verminderung der SSRI-Wirkung (Einzelfallbericht unter Fluoxetin)

Digitoxin

Evtl. niedrigere Digitoxin-Plasmaspiegel mit geringerer Herzglykosidwirkung

Metoprolol, Propanolol

Kombination mit Fluoxetin oder Paroxetin: Anstieg der Plasmaspiegel von Metropolol; Bradykardie-Risiko

Orale Antidiabetika: Sulfonylharnstoffe, z. B. Tolbutamid

Verstärkter blutzuckersenkender Effekt der oralen Antidiabetika möglich

Sibutramin

Gefahr eines zentralen Serotoninsyndroms

Theophyllin, Coffein

Hemmung der Metabolisierung von Theophyllin (und evtl. anderen Methylxanthinen) durch Fluvoxamin, dadurch vermehrte TheophyllinNebenwirkungen

Tizanidin

CAVE: Bei Kombination mit Fluvoxamin drastischer Anstieg (über 10fach) der Plasmakonzentration von Tizanidin mit ausgeprägten Nebenwirkungen (Somnolenz, verschlechterte Psychomotorik)

Tramadol

Gefahr eines zentralen Serotoninsyndroms

1

56

1

Kapitel 1 · Antidepressiva

1.8.3

Interaktionen von neuen Antidepressiva

2

. Tab.1.7 Interaktionen Agomelatin1, Bupropion2, Duloxetin, Milnacipran, Mirtazapin, Reboxetin, Venlafaxin

3

Komedikation

4 5

Psychopharmaka Antidepressiva 5 MAO-Hemmer

6 7

5 TZA

8 9 10

5 Agomelatin1

5 Bupropion2

11 12 13

16 17

Bei Kombination mit Duloxetin, Milnacipran, Mirtazapin, oder Venlafaxin serotonerge Potenzierung und damit Risiko eines zentralen Serotoninsyndroms. Kombination mit Reboxetin scheint möglich, wird aber vom Hersteller nicht empfohlen Derzeit gibt es keine systematischen Untersuchungen, ob TZA mit neuen AD kombiniert werden können. Zur Kombination von Venlafaxin und TZA gibt es einen Fallbericht über ein zentrales Serotoninsyndrom Fluvoxamin hemmt den Abbau von Agomelatin, daher sollen die beiden AD nicht kombiniert werden Bei Kombination mit Venlafaxin ist mit verlangsamtem Abbau und erhöhten Plasmaspiegeln von Venlafaxin zu rechnen

Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin

Evtl. beschleunigter Abbau von Mirtazapin, Reboxetin oder Venlafaxin durch Induktion von CYP 3A4

Fenfluramin

Bei Kombination mit Duloxetin; Milnacipran oder Venlafaxin Risiko eines zentralen Serotoninsyndroms

Lithium

Bei Kombination mit Duloxetin, Milnacipran, Mirtazapin, Reboxetin oder Venlafaxin bisher keine Interaktionsprobleme

14 15

Art der Interaktion

57

1.9 · Routineuntersuchungen

. Tab.1.7 (Fortsetzung) Komedikation

Art der Interaktion

L-Tryptophan

Bei Kombination mit Duloxetin, Milnacipran, Mirtazapin, oder Venlafaxin Risiko eines zentralen Serotoninsyndroms

Andere Pharmaka

1 2

Tramadol

Bei Kombination mit Milnacipran, Mirtazapin, oder Venlafaxin Risiko eines zentralen Serotoninsyndroms

Metroprolol, Propranolol, Protease-Inhibitoren

Bei Kombination mit Venlafaxin ist mit verlangsamtem Abbau und erhöhten Plasmaspiegeln von Venlafaxin zu rechnen. Bei Kombination von Mirtazapin, Reboxetin oder Venlafaxin mit Proteasehemmern, die CYP 3A4-Inhibitoren sind (Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Efavirenz), ist mit einer Hemmung des AD-Abbaus zu rechnen

Im Zulassungsprozess In Deutschland als Antidepressivum im Zulassungsprozess

1.9

Routineuntersuchungen

5 Routineuntersuchungen werden zur Therapieüberwachung mit allen Antidepressiva empfohlen, da es in seltenen Fällen zu Nieren- und Leberfunktionsstörungen sowie, besonders bei TZA, zu Blutbild- und EKG-Veränderungen kommen kann. Bei den anderen Antidepressiva können Routineuntersuchungen sehr viel seltener als bei den TZA durchgeführt werden. 5 Zum Ausschluss möglicherweise auftretender Hyponatriämien (SIADH, 7 Kap. 1.6) sollte vor allem bei älteren Patienten und unter SSRI oder Venlafaxin Natrium regelmäßig bestimmt werden. 5 Eine Übersicht der empfohlenen Kontrollen gibt . Tab. 1.8. Häufigere Kontrollen sind nötig, wenn ein untersuchter Parameter pathologisch ausfällt oder klinische Symptome auftreten, die einer Abklärung bedürfen. 5 Die Kenntnis des EEG vor Beginn der Therapie gehörte vor Einführung der bildgebenden Verfahren zur Routinediagnostik in der Psych-

1

58

1 2 3 4 5

Kapitel 1 · Antidepressiva

iatrie. Heute ist ein EEG nur vor Gabe eines TZA empfehlenswert; die Kontrolle nach einem Monat ist optional (. Tab. 1.8). Das EEG ist wichtig bei krampfgefährdeten Patienten und zur Abklärung des Anfalls- und Toxizitätsrisikos, allerdings sollte bei ihnen auch kein TZA verordnet werden. 5 Für anticholinerg wirkende Antidepressiva (Mundtrockenheit) sind nach langfristiger Anwendung gehäuft Zahnkaries und Mundschleimhautveränderungen beschrieben worden. Zahnärztliche Kontrollen können indiziert sein. . Tab.1.8 Empfehlungen für Routineuntersuchungen unter Antidepressiva Vorher

6 7

Monate

Vierteljährlich

1

2

3

4

5

6

××

××

××

×

×

Halbjährlich

TZA

8

Blutbild

×

××

9

Kreatinin

×

×

10

Leberenzyme

×

×

11

Natrium

×

×

EKG

×

×

EEG

×

(×)

RR, Puls

×

×

12 13 14 15 16 17

×

×

×

×

×

×

×

×

×a

×a

×a

×a ×a, d

×

×

×

×

×

Andere Antidepressiva Blutbildc

×

×

×

×e

Kreatinin

×

×

×

×e

Natrium

×

×

×a

×a

×a

×a

×a

×a

1

59

1.10 · Dosierung

. Tab.1.8 (Fortsetzung) Vorher

Monate 1

Leberenzyme

×

×

EKG

×d

×d

RRb, Puls

×

2

Vierteljährlich 3

×

4

5

6

Halbjährlich

×

×e

×

×f

× = Kontrollen; die Anzahl der notwendigen Routinekontrollen ist bisher nicht empirisch abgesichert. a Kontrolle bei allen Patienten über 60 Jahre empfehlenswert. b Unter Venlafaxin in hoher Dosierung ist der Blutdruck häufiger zu kontrollieren, weil es in seltenen Fällen zu anhaltend erhöhten Werten kommen kann. c Für Mianserin empfehlen die Hersteller in den ersten Behandlungsmonaten wöchentliche Blutbildkontrollen. d Bei Patienten mit einem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. e Bei langfristig stabilen Patienten können jährliche Kontrollen ausreichen. f Bei langfristig stabilen Patienten können halbjährliche Kontrollen ausreichen.

1.10

Dosierung

Es werden hier Dosierungsregeln zumeist bei der depressiven Störung besprochen. Detaillierte Angaben, auch für andere Indikationen, finden sich im Präparateteil. Generelle Dosisempfehlungen sind wegen der Heterogenität der Substanzen nur schwer zu erstellen. 5 Es empfiehlt sich, besonders im ambulanten Bereich, TZA schrittweise bis zur Zieldosis aufzudosieren (in der Regel innerhalb 3–7 Tagen). 5 Je nach Halbwertszeit der Substanz kann die Dosisverteilung auf täglich ein- bis dreimal erfolgen. Bei Einmalgabe ist die Compliance, wenn die Substanz gut vertragen wird, oft besser. Wenn Nebenwirkungen auftreten, kann eine Verteilung der Tagesdosis ohne Dosisreduktion bereits eine Verbesserung der Verträglichkeit bewirken (z. B. bei sedierenden Antidepressiva Gabe der Hauptdosis zur Nacht; hierdurch kann sich auch ein zusätzliches Hypnotikum bei Schlafstörungen erübrigen). 5 Zieldosis für TZA bei der Depressionsbehandlung sollte in der Regel 150 mg/Tag sein, mindestens jedoch 75–100 mg, falls höhere Dosen nicht toleriert werden. Niedrigere Dosen gehen oft mit einer geringeren Erfolgsquote einher. Bei einigen TZA gibt es die Möglichkeit, die Plasmakonzentrationen zu bestimmen und damit die Dosierung

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5

Kapitel 1 · Antidepressiva

besser zu steuern (7 Kap. 1.10.1). Eine Dosiserhöhung kann bei TZA erfolgreich sein, wenn niedrigere Dosen nicht ausreichend waren. Bei einer Mehrzahl von Antidepressiva entspricht die Startdosis der Zieldosis; sie wird in einer Einmaldosis begonnen: Citalopram 20 mg, Duloxetin 60 mg, Escitalopram 10 mg , Fluvoxamin 100 mg, Fluoxetin 20 mg, Mirtazapin 30 mg, Paroxetin 20 mg, Sertralin 50–100 mg, Agomelatin 25 mg. Bupropion: 150 mg als Einzeldosis, 300 mg verteilt auf 2 Einnahmezeitpunkte. Der Zulassungsantrag als Antidepressivum wurde für eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung gestellt (XL; «extended release«), die eine Einmalgabe ermöglicht. Bei SSRI ist ein verbesserter Therapieerfolg durch Dosiserhöhungen bei der Behandlung depressiver Störungen bisher nicht nachgewiesen. In einer Metaanalyse gibt es Hinweise, dass bei der schweren Depression 20 mg, bei der leichten dagegen 10 mg Escitalopram wirksam sind. Bei Venlafaxin und MAO-Hemmern ist dagegen damit zu rechnen, dass eine Dosiserhöhung einen Therapieerfolg zeigen kann, wenn niedrigere Dosen nicht erfolgreich waren. Bei Panikstörungen sollte die initiale Dosierung besonders vorsichtig erfolgen, da diese Patienten auf mögliche Nebenwirkungen oft empfindlich reagieren. Bei Zwangsstörungen sind in der Regel Dosen im oberen Dosierungsbereich der Substanzen erforderlich. Bei älteren Patienten und Patienten mit Risikofaktoren in Bezug auf unerwünschte Wirkungen sind meist niedrigere Dosen, besonders zu Beginn, notwendig. SSRI, Duloxetin, Mirtazapin, Reboxetin und Venlafaxin werden aber auch in den empfohlenen Zieldosen gut vertragen (7 Kap. 13.2.2). I. m.- oder i. v.-Applikation von Antidepressiva 7 Kap. 1.12.

1.10.1 Plasmakonzentrationen Zu allgemeinen pharmakokinetischen Aspekten 7 Kap. 1.8 und 7 Kap. 16. 5 Für einige Antidepressiva (insbesondere TZA) und für spezifische Indikationen ist die therapiebegleitende Kontrolle der Konzentrationen in Plasma oder Serum («Plasmaspiegel«) (therapeutisches Drug-Monitoring, TDM) zur Therapieoptimierung sinnvoll. Dies ermöglicht eine individuelle Dosisanpassung für den Patienten, da gleiche Dosierungen bei oraler Gabe in unterschiedlichem Ausmaß vom Patienten resorbiert und verstoffwechselt werden. Die Streuung der resultierenden Plasmakonzentrationen ist so hoch, dass von einer gegeben Dosis nicht zuverlässig auf

61

1.10 · Dosierung

1

die Plasmakonzentration geschlossen werden kann. Dies gilt für alte und neue Antidepressiva. Die Konzentration am Wirkort ist die entscheidende Größe für Wirksamkeit und Nebenwirkungen. Plasmakonzentrationen korrelieren mit den Wirkspiegeln im Gehirn wesentlich besser als die Dosis. Daher ist der Plasmaspiegel von Antidepressiva ein geeigneter Surrogatparameter für Konzentrationen im Gehirn. 5 Mögliche Beziehungen zwischen Plasmakonzentration und klinischer Wirkung: − Es existiert eine untere Schwellenkonzentration, die für einen Therapieeffekt überschritten werden muss. − Es existiert eine untere und obere Schwellenkonzentration, zwischen denen die Plasmakonzentration für einen optimalen Therapieerfolg eingestellt werden sollte (»therapeutisches Fenster«). − Es existiert kein unmittelbarer Zusammenhang zwischen Plasmakonzentration und klinischer Wirkung. 5 Plasmakonzentrationen sollten immer im Steady state gemessen werden. Eine Übersicht gibt . Tab. 1.9. 5 Am besten belegt ist ein »«therapeutisches Fenster« für Nortriptylin; Empfehlungen für Plasmakonzentrationen können zudem für Imipramin, Desipramin und Amitriptylin gegeben werden. Für viele TZA, SSRI und andere Antidepressiva ist die Plasmakonzentrations-Wirkungs-Beziehung noch nicht geklärt. . Tab.1.9 Therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) Indikationen

5 5 5 5 5 5 5 5 5

Durchführung des TDM

5 Im Steady state (Gleichgewicht zwischen Zufuhr und Ausscheidung des Medikaments) 5 Faustregel: nach 5 Tagen gleicher Dosierung bei vielen AD Steady state erreicht (Ausnahme Fluoxetin) 5 Letzte Medikationsgabe abends; nach 12 h morgens Blutentnahme für TDM vor Tabletteneinnahme

Complianceverbesserung Kontrolle unerwünschter Effekte Kontrolle von Interaktionen Kontrolle bei unzureichendem Ansprechen Kontrolle bei Therapieresistenz Optimierung des Therapieerfolgs Kontrolle bei Rückfall Kontrolle bei Patienten mit Begleiterkrankungen Kontrolle bei Alterspatienten (>65 Jahre)

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1 2 3

Kapitel 1 · Antidepressiva

. Tab.1.9 (Fortsetzung) Kontrolle von ausgeprägten unerwünschten Effekten

5 Bei TZA steigt bei Konzentrationen oberhalb von 350 ng/ml das Risiko für delirante Symptome, Krampfanfälle, Überleitungsstörungen des Herzens (AV-Blockierungen)

4

1.10.2 Wirkungseintritt

5

In der Regel beobachtet man unter einer Behandlung mit Antidepressiva eine graduelle Besserung im Zeitverlauf. Voraussetzung ist eine kontinuierliche antidepressive Pharmakotherapie in einer ausreichend hohen Dosierung. 5 Die graduelle Besserung lässt sich bei späteren Respondern in der Mehrzahl der Fälle bereits in den ersten 2 Behandlungswochen erkennen. Eine mindestens 20%ige Besserung der depressiven Symptomatik in den ersten 2 Wochen ist zumindest bei ambulanten Patienten ein hochsensitiver Prädiktor einer späteren stabilen klinischen Response. Dies scheint für Antidepressiva unterschiedlicher pharmakologischer Wirkprofile zu gelten. Beobachtet man in den ersten 2 Wochen der Behandlung keine graduelle Besserung, sollte die Therapiestrategie überdacht und gegebenenfalls geändert werden (z. B. Dosiserhöhung, Augmentation, Präparatewechsel, Wechsel der Therapiestrategie, 7 Kap. 1.12). 5 Bei älteren Patienten scheint nach einer neueren Studie der Wirkungseintritt eher bei 4 Wochen zu liegen. 5 Eine langsame Aufdosierung kann den Wirkeintritt eines Antidepressivums verzögern; eine zu rasche Aufdosierung, besonders bei TZA, kann zu vermehrten Nebenwirkungen und unbefriedigender Compliance führen. 5 Gut verträgliche Substanzen, bei denen ein rasches Auftitrieren möglich ist, können zu einem schnelleren Wirkeintritt führen. Für Mirtazapin und Venlafaxin wurde ein solcher Effekt in kontrollierten Studien und in Metaanalysen im Vergleich zu SSRI beschrieben. Dabei ist eine frühe Besserung keine Garantie für eine anhaltende Response. 5 Je nach dem pharmakologischen Wirkprofil des Antidepressivums können einzelne Symptomkomplexe des depressiven Syndroms unterschiedlich schnell auf die Therapie ansprechen. Unter Mirtazapin bes-

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1.11 · Behandlungsdauer

63

1

serten sich Schlafstörungen, Agitation und somatische Beschwerden im Behandlungsverlauf schneller als unter SSRI. 1.11

Behandlungsdauer

Patienten mit einer depressiven Episode entwickeln in mehr als 50% der Fälle im Verlauf weitere Episoden (unipolarer Verlauf, . Abb. 1.2; zu bipolaren Verläufen 7 Kap. 2). Bei mindestens jedem fünften Patienten klingt die depressive Symptomatik nicht vollständig ab, es persistieren subsyndromale Bilder, die den Patienten wesentlich beeinträchtigen. Etwa 15% der Patienten mit einer affektiven Störung suizidieren sich im Krankheitsverlauf. Ziel einer antidepressiven Therapie ist das Erreichen einer Remission. Depressive Residualsymptome sind ein hohes Risiko für einen Rückfall. Zur Anwendung der Psychotherapie 7 Kap. 1.5.

. Abb.1.2 Verlaufsschema bei unipolarer Depression (nach Kupfer, 1991)

64

1

Kapitel 1 · Antidepressiva

Zur Therapieplanung unipolarer Verläufe werden unterschieden: Akuttherapie, Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe . Tab. 1.10 (bipolare Verläufe 7 Kap. 2).

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

. Tab.1.10 Übersicht über die Behandlungsabschnitte zur Therapieplanung bei depressiven Episoden (unipolar) Akuttherapie

Erhaltungstherapie

Rezidivprophylaxe

Kurzfristiges Ziel

Mittelfristiges Ziel

Langfristiges Ziel

Durchführung gemäß den unten genannten Empfehlungen bis zum Erreichen einer Teilremission über 4–6 Wochen (auch 8 Wochen werden diskutiert) bzw. einer Remission (dann s. Erhaltungstherapie)

Fortführung einer Behandlung, nachdem eine Remission erzielt wurde, zur Verhinderung eines Rückfalles in der Indexepisode und zur Festigung der Remission

Fortführung einer Behandlung zur Vermeidung eines Rezidivs (Auftreten einer neuen Episode nach vollständigem Abklingen der letzten Episode und durchgeführter Erhaltungstherapie); langfristige Symptomfreiheit

(Siehe aber auch Wirkungseintritt 7 Kap. 1.10.2

Dauer: in der Regel 6–9 Monate; immer häufiger werden 12 Monate empfohlen

Dauer: mindestens 3 Jahre nach der 3. Episode, ggf. über Jahre, evtl. lebenslang

Dosis: Beibehaltung der Dosis, die zur Remission führte

Dosis: Beibehaltung der Dosis, die zur Remission führte

Indikation: nach erfolgreicher Akuttherapie

Indikation: 5 3. Episode oder 5 2 Episoden in 5 Jahren oder 5 eine weitere schwere Episode innerhalb der letzten 3 Jahre oder 5 eine weitere Episode und positive Familienanamnese einer bipolaren Störung oder rezidivierende Depression oder

65

1.11 · Behandlungsdauer

. Tab.1.10 (Fortsetzung) Akuttherapie

Erhaltungstherapie

Rezidivprophylaxe

Kurzfristiges Ziel

Mittelfristiges Ziel

Langfristiges Ziel 5 früher Beginn der Störung (vor dem 30. Lebensjahr) 5 gleichzeitig bestehende dysthyme Störung (»Doppeldepression«) oder Angststörung, Restsymptome während der Erhaltungstherapie

Vorgehen bei Beendigung: Antidepressiva nicht abrupt absetzen

Beendigung: 5 möglich, wenn keine weitere Episode anamnestisch bekannt ist 5 möglich, wenn eine leichte Episode mehr als 5 Jahre zurückliegt 5 nicht indiziert, wenn Akuttherapie nicht zur vollständigen Remission führte

Beendigung: Nach Abwägung des individuellen Risikos in Kenntnis der Vorgeschichte; bei bekannt schweren Verläufen lebenslange Behandlung erwägen

Vorgehen bei Beendigung: Dosisreduktion über 6–8 Wochen

Vorgehen bei Beendigung: Dosisreduktion über 3–6 Monate

1

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Kapitel 1 · Antidepressiva

1.11.1 Akuttherapie und Erhaltungstherapie Behandlungsdauer in der Akuttherapie 5 Die Remission sollte innerhalb von 4–6 Wochen eingetreten sein. Einige Autoren raten, 6–8 Wochen abzuwarten. Restsymptome können noch verbleiben. Manchmal tritt in diesem Zeitraum auch nur eine Teilremmission auf (7 Kap. 1.12). 5 Neu in der Bewertung der Behandlungsdauer in der Akuttherapie ist die Beurteilung des Wirkungseintritts. Wird in den ersten 2 Wochen keine Besserung von 20% beobachtet, sollte schon nach diesem Zeitraum ein Strategiewechsel der Antidepressiva-Therapie erwogen werden (7 Kap. 1.10.2). Bei älteren Patienten ist wahrscheinlich mit einer längeren Wirklatenz zu rechnen. 5 Während der Akuttherapie wird empfohlen, den Behandlungserfolg in einem 1- bis 2-wöchigem Abstand zu kontrollieren.

10

Behandlungsdauer in der Erhaltungstherapie 5 In dieser Phase, deren Länge jetzt bis zu einem Jahr diskutiert wird, soll einem Rückfall vorgebeugt werden. Restsymptome sollten nicht mehr vorhanden sein. Einzelheiten . Tab. 1.10. 5 Bei Halbierung der Dosis des Antidepressivums (Imipramin, Paroxetin) zeigte sich eine erhöhte Rezidivrate. 5 Es wird empfohlen, den Behandlungserfolg in einem 1- bis 2-monatigen Abstand zu kontrollieren.

11

1.11.2 Rezidivprophylaxe

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Die Rezidivprophylaxe und damit die Langzeitbehandlung der Depression setzt nach erfolgreicher Akut- und Erhaltungstherapie ein. Für den Erfolg sind eine gute Psychoedukation und Compliance entscheidend; diese kann durch Psychotherapie gestützt werden. Der Patient sollte die Zeichen eines Rezidivs kennen (s. unten Rezidiv bei bestehender Rezidivprophylaxe). 5 Die Weiterführung einer Pharmakotherapie mit Antidepressiva (Einzelheiten . Tab. 1.10) ist die Strategie der Wahl bei der Rezidivprophylaxe. 5 Eine Diagnosenänderung hin zu einer bipolaren Depression wird generell bei 10–20% gesehen. 5 Lithium (7 Kap. 2, Präparat) scheint bei unipolarem Verlauf den Antidepressiva ebenbürtig zu sein, daneben gibt es Hinweise, dass das Suizidrisiko unter Lithium sinkt. Aus Gründen der Verträglichkeit

1.11 · Behandlungsdauer

5

5

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1

und Praktikabilität wird Lithium im Routinefall selten angewandt. Der Lithiumspiegel sollte zwischen 0,5 und 0,8 mmol/L liegen. Da bei einer langfristigen Behandlung das Nebenwirkungsprofil für die Compliance eine große Rolle spielt, sind die Vorteile der neueren Antidepressiva gegenüber den TZA in dieser Indikation besonders zu nutzen. Der Hintergrund einer langfristigen medikamentösen Behandlung nach Abklingen der subjektiven Beschwerden muss dem Patienten sorgfältig erläutert werden, um die Compliance zu sichern. Dem Patienten muss ein tragfähiges Krankheitsmodell vermittelt werden, das ihm eine Erklärung für die Notwendigkeit langfristiger Medikamenteneinnahme bei bereits überwundenen psychischen Beschwerden gibt (7 Kap. 1.5). Der Behandlungserfolg bei Durchführung einer Rezidivprophylaxe sollte in einem 2–3monatigen Abstand kontrolliert werden. Neueste Studien weisen darauf hin, dass das Risiko für »cycling acceleration« und die Induktion von Manien (wie bei der bipolaren Depression, 7 Kap. 2.4.2) unter Langzeittherapie mit neueren Antidepressiva geringer ist, als anfangs vermutet. Für TZA wird ein solches Risiko weiterhin angenommen.

Rezidiv bei bestehender Rezidivprophylaxe 5 Vorübergehende, leichte depressive Symptome treten im Verlauf häufig auf; sie können durch psychotherapeutische Intervention i. d. R. abgefangen werden. Treten dagegen die ersten Anzeichen eines Rezidivs – oft mit dem für den Patienten typischen Symptommuster – auf, sind entweder die Strategien unter 7 Kap. 1.12 anzuwenden oder auch die folgenden zu erwägen: 5 Bei einem Rezidiv trotz einer bestehenden Rezidivprophlaxe scheinen Lithium und Lithium in Kombination mit Carbamazepin (7 Kap. 2, Präparate) nach einer Studie wirksam zu sein. 5 Carbamazepin hat eine Indikation zur Rezidivprophylaxe bei der unipolaren Depression weiterhin eher dann, wenn Antidepressiva und Lithium versagen oder nicht vertragen werden.

68

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1.12

Kapitel 1 · Antidepressiva

Therapieresistenz und unzureichende Response

Das eigentliche Ziel einer antidepressiven Therapie ist das Erreichen einer Symptomfreiheit sowie der Wiederherstellung des psychosozialen Funktionsniveaus (Remission). Patienten, die eine Remission erreicht haben, besitzen eine günstigere Langzeitprognose. In klinischen Studien wird eine Response meist als mindestens 50%Reduktion der depressiven Symptomatik, gemessen anhand einer Schweregradskala, definiert. Von einer partiellen Response spricht man, wenn die erreichte Besserung zwischen 25 und 50% nach etwa 4–6 Wochen Behandlung beträgt. Non-Response liegt also vor, wenn in diesem Zeitraum weniger als 25% Besserung eintreten (. Abb. 1.3). Für eine Therapieresistenz gibt es bislang keine unumstritten akzeptierte Definition. Als Minimalkonsens sollte von Therapieresistenz gesprochen werden, wenn zwei verschiedene Antidepressiva mit unterschiedlichen Wirkprofilen jeweils nach 4–6 Wochen Behandlung in ausreichender Dosis wirkungslos waren. Etwa 60% profitieren klinisch nicht in ausreichendem Maße von einem ersten Therapieversuch von 8 Wochen mit einem Antidepressivum; d.h. es ist nicht zu der gewünschten Remission (Hamilton-Skala ≤ 7) gekommen. Bei 30% ist auch nach einem zweiten Versuch keine Remission eingetreten. Schließlich verbleibt auch nach mehreren Therapieversuchen eine Restgruppe chronisch Depressiver von ca. 15%. Je nach erreichter Besserung und der Anzahl der erfolglosen Behandlungsversuche können unterschiedliche Strategien sinnvoll sein. Eine empirisch abgesicherte Reihenfolge der im folgenden beschriebenen Therapiestrategien gibt es aber bislang nicht. 5 Stellt sich in den ersten beiden Behandlungswochen eine partielle Response ein, kann zunächst mit der begonnenen Behandlung fortgefahren werden. Bleibt sie aus, kann schon früh im Behandlungsverlauf von einer geringen Chance, in den nächsten 2–4 Wochen noch eine Response bzw. Remission zu erreichen, ausgegangen werden (7 Kap. 1.10). 5 Bei Vorliegen einer Non-Response gilt es zunächst, die antidepressive Behandlung in verschiedener Hinsicht zu optimieren (. Abb. 1.4.). Es sollte die Compliance des Patienten (z. B. Plasmaspiegelkontrolle) sowie die Diagnose überprüft werden. Eine Vertiefung der Psychoedukation und eine konsequente Psychotherapie sind anzustreben. Als Begleittherapien sind Bewegungs- und Lichttherapie sowie ggf. Schlafentzug frühzeitig einzusetzen.

1.12 · Therapieresistenz und unzureichende Response

69

1

5 Bei weiterhin unzureichendem Therapieerfolg sollte anschließend eine der ebenfalls in . Abb. 1.4. dargelegten und im Folgenden erläuterten Strategien eingesetzt werden. Häufigste Strategien 5 Wechsel auf ein anderes Antidepressivum: Hierbei sollte ein Mittel mit anderem Angriffspunkt im ZNS gewählt werden, z. B. nach erfolgloser Gabe eines SSRI ein Antidepressivum mit überwiegender NA-Rückaufnahmehemmung. Allerdings zeigen Studien, dass nach Versagen eines SSRI bei einem Wechsel auf einen zweiten SSRI eine 25–50%ige Responsechance besteht. Eine Response kann noch nach 3-maligem Wechsel erwartet werden. 5 Dosiserhöhung (7 Kap. 1.10): Sie kann erfolgreich sein, ist aber durch Studien nur für einige Antidepressiva belegt (TZA, MAO-Hemmer, Venlafaxin). Sie scheint besonders bei partieller Response eine plausible Strategie zu sein. Bei TZA kann die Dosis bis zu 300 mg/Tag betragen (dann häufigere Kontrollen von EKG und ggf. EEG). Die Bestimmung der Plasmakonzentration des TZA kann eine relative Unterdosierung aufdecken (7 Kap. 1.10.1). Eine Dosiserhöhung unter SSRI ist i. d. R. nicht mit besseren Behandlungsergebnissen verknüpft; dies gilt auch für Bupropion. Kombinationsstrategien Darunter wird der gleichzeitige Einsatz von zwei Antidepressiva mit nachgewiesener antidepressiver Wirksamkeit in jeweiliger Monotherapie verstanden. Die komplexen pharmakologischen Wirkprofile von Antidepressiva geben heute immer früher dazu Anlass, zwei Antidepressiva zu kombinieren. Ausschlaggebend sind zwei Gründe: 1. Der oft komplementäre pharmakologische Wirkmechanismus des Antidepressivums öffnet neue Response-Chancen, z. B. verstärkte Serotonin-Rückaufnahme-Hemmung durch einen SSRI und gleichzeitigen präsynaptischen α2-Antagonismus durch Mirtazapin; durch die Blockade des 5-HT2A-Rezeptors (Mirtazapin) wird die therapeutische Wirkung der SSRI wahrscheinlich verstärkt. 2. Das Wirkspektrum zweier Antidepressiva kann eine breitere psychopathologische Symptomatik abdecken, z. B. Antriebssteigerung durch Venlafaxin und gleichzeitige Schlafförderung durch Mirtazapin.

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Kapitel 1 · Antidepressiva

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. Abb.1.3 Grade der Besserung bei der unipolaren Depression

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Auf mögliche pharmakokinetische Interaktionen ist bei allen Kombinationen zu achten. Es empfehlen sich Plasmakonzentrationsmessungen (7 Kap. 1.10.1). Bewährt haben sich: 5 Kombination zweier Antidepressiva mit unterschiedlichen Wirkprofilen: − Kombination SSRI oder Venlafaxin mit Mirtazapin (s. oben); das Risiko eines zentralen Serotoninsyndroms vergrößert sich möglicherweise. − Eine Studie zur Kombination von Citalopram mit Bupropion war mit einer Remissionsrate von ca. 25% positiv. Nicht bewährt hat sich: 5 Kombination Amitriptylin mit langsam steigenden Dosen von Tranylcypromin. Sie ist risikoreich und sollte wegen besserer Alternativen vermieden werden. Besonders sind die Kontraindikationen zu beachten (MAO-Hemmer mit Antidepressiva mit überwiegender 5-HTRückaufnahmehemmung oder SSRI/Venlafaxin).

1.12 · Therapieresistenz und unzureichende Response

71

1

Therapieerfolg unter Antidepressiva unzureichend

Optimierung der Behandlung: Konsequente Psychotherapie

Psychoedukation vertiefen

Compliance überprüfen Plasmaspiegelkontrolle Diagnose überprüfen

Bewegungstherapie Lichttherapie Schlafentzug

Wenn keine Besserung, zusätzliche Optionen:

Wechsel des AD

Kombination: SSRI/Venlafaxin + Mirtazapin

Dosiserhöhung erwägen

Augmentation: AD + Lithium AD + SD-Hormone AD + AAP

Keine Besserung

EKB

. Abb.1.4 Wichtigste Maßnahmen bei unzureichendem Therapieerfolg. AD: Antidepressivum, AAP: atypische Antipsychotika, SD-Hormone: Schilddrüsenhormone

Augmentationsstrategien Unter Augmentation versteht man die Zugabe einer Substanz, für die als Monotherapie keine regelmäßige antidepressive Wirksamkeit angenommen wird. 5 Augmentation mit Lithium: Bei der am besten belegten Augmentationsstrategie werden Lithiumkonzentrationen wie bei der Phasenprophylaxe (0,6–0,8 mmol/l) angestrebt. Es wird ein synergistischer Effekt über die serotonerge Transmission angenommen. Ein Therapieerfolg kann nach 2–4 Wochen eintreten. Die Kombination SSRI und Lithium führte bei 50% der Patienten nach 1–2 Wochen (selten nach 6 Wochen) zu einer Response. Gesicherte Prädiktoren fehlen bislang, die Wahrscheinlichkeit einer Response scheint aber mit zunehmender Dauer und Dosis der Vorbehandlung abzunehmen. Ergebnisse einer Studie sagen aus, dass eine erfolgreiche Lithiumaugmentation min-

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5

Kapitel 1 · Antidepressiva

destens 1 Jahr fortgeführt werden soll. Ob ein Absetzen des Lithiums dann allerdings sinnvoll ist, wurde nicht untersucht. Augmentation mit Schilddrüsenhormonen: In kontrollierten Studien war die Gabe von T3 (L-Trijodthyronin) in Dosen von 25–50 μg zu einem TZA, in neuen Studien auch zu SSRI, bei therapieresistenten Patienten– auch bei euthyreoter Stoffwechsellage – erfolgreich. Die Zugabe von T4 (Thyroxin, 250–400 μg) in supraphysiologischen Dosen kann ebenfalls zu einem Therapieerfolg führen. Es gibt allerdings auch Studien, in denen diese Augmentation nicht wirksam war. Augmentation mit atypischen Antipsychotika: Es gibt zunehmend positive Berichte, die für den Einsatz in Kombination mit Antidepressiva sprechen. Augmentation mit Lamotrigin : eine Augmentation mit Lamotrigin ist bei Beachtung der Vorsichtskautelen (langsame Dosissteigerung) eine mögliche Strategie, für die es erste positive Berichte gibt. In einer offenen Studie zeigte eine Augmentation mit Lamotrigin ein der Lithiumaugmentation vergleichbar gutes Ergebnis. Augmentationen von Citalopram mit Buspiron ergaben eine Remission von je 25% nach 12 Wochen. Positive Behandlungsergebnisse an kleineren Patientenkollektiven gibt es für die Augmentation mit: − Dopaminagonisten (Bromocriptin, Modafinil, Pergolid); sowie auch mit dem Psychostimulanz Methylphenidat (Risiken 7 Kap. 10). Bei älteren Patienten hat eine Kombination von Citalopram und Methylphenidat positive Ergebnisse gezeigt. Auch Amantadin wurde mit positivem Ergebnis mit Antidepressiva kombiniert. − Hormonpräparaten (Östrogenpräparaten bei Frauen, Dehydroepiandrosteron); − Kortisolsynthesehemmern (Ketoconazol, Metyrapon). Augmentationsstrategien eines Antidepressivums mit Pindolol (7,510mg/Tag) oder Buspiron haben in kontrollierten Studien nicht regelhaft zu einem schnelleren Wirkeintritt geführt. Bei schwer oder therapieresistent depressiven Patienten wurde keine Wirksamkeit gesehen.

Andere Strategien 5 Sehr hoch dosierte Gabe von MAO-Hemmern oder SSRI: Die hoch dosierte Gabe von MAO-Hemmern (Tranylcypromin in Dosen über 40 mg; bis zu 180 mg/Tag sind beschrieben) kann zu einer Remission führen. Patienten müssen über die relativ hohen Risiken aufgeklärt werden. Ein schriftliches Einverständnis wird empfohlen. Auf Diätfeh-

1.13 · Präparate

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5

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1

ler mit möglichen fatalen Folgen muss hingewiesen werden (hypertensive Krisen mit Blutungsgefahr). Zudem kommt eine orthostatische Hypotonie unter hohen Dosen von MAO-Hemmern häufiger vor. Risikoärmere Therapien verdrängen diese Strategie. Außerdem war Tranylcypramin in einer Studie nicht wirksamer als die risikoärmere Venlafax in/Mirtazapin-Kombination. Unter 100–300 mg Fluoxetin wurde bei Non-Respondern bei ca. 50% ein Therapieerfolg gesehen. Antidepressiva-Gabe als Tropfinfusion: Eine überlegene Wirkung der i.v.-Applikation gegenüber oraler Verabreichung ist nicht belegt. Die Antidepressiva-Tropfinfusion kann bei ausgewählten Patienten (orale Einnahme schwer möglich, Complianceprobleme) bereits im ersten Behandlungsschritt durchgeführt werden. Elektrokrampfbehandlung (7 Kap. 1.4.1) ist nach wie vor eine Therapiestrategie mit gut belegter Wirksamkeit bei Therapieresistenz. Neuere Untersuchungen weisen auf die Möglichkeit hin, die EKB schon frühzeitiger einzusetzen. Allerdings ist weiterhin unklar, welche Erhaltungstherapie bei Therapieerfolg nach EKB anzuwenden ist. Daher erfolgt ihr Einsatz oft erst, nachdem andere Strategien nicht erfolgreich waren. Repetitive transkranielle Magnetstimulation: 7 Kap. 1.4.1. Stimulation des N. vagus: 7 Kap. 1.4.1.

1.13

Präparate1

Agomelatin2 Melatoninrezeptor-Agonist und selektiver Serotoninrezeptor-Antagonist Valdoxan (Servier)

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Bei Generika wurde auf die Angabe der Packungsgröße verzichtet. – Es wird auf die weiterführende und ergänzende Darstellung der Nebenwirkungen und Kontraindikationen in 7 Kap. 1.6,1.7 und 13 hingewiesen. Im Zulassungsprozess. Einzelheiten zu Darreichungsformen bei Drucklegung nicht bekannt.

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Kapitel 1 · Antidepressiva

Pharmakodynamik 5 Melatoninrezeptor-Agonist (MT1 und MT2). 5 Durch selektiven Antagonismus an 5-HT2c-Rezeptoren vermittelte Verstärkung der dopaminergen und noradrenergen Neurotransmission bei fehlender Monoaminrückaufnahmehemmung. 5 Keine anticholinergen oder antihistaminergen Eigenschaften, keine Beeinflussung adrenerger und dopaminerger Rezeptoren. Pharmakokinetik 5 t½=1-2 h; Tmax= 1–2 h; orale Bioverfügbarkeit ca. 3%; Plasmaproteinbindung 95%. 5 Lineare Kinetik, Metabolisierung vorwiegend durch CYP 1A2 (90%, in geringerem Umfang auch CYP 2C9 und CYP 2C19), keine aktiven Metaboliten. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Episoden einer Major Depression. 5 Erste Hinweise auf anxiolytische Wirkung. 5 Routineuntersuchungen: 7 Kap. 1.9. Dosierung 5 25 mg in einer abendlichen Einzeldosis, ggf. im Verlauf Dosissteigerung auf 50 mg. 5 Dosisanpassung bei Leberfunktionsstörungen, bei Nierenfunktionsstörungen scheint keine Dosisanpassung erforderlich. Nebenwirkungen 5 Sehr günstiges Nebenwirkungsprofil und gute Verträglichkeit. 5 Keine sexuelle Funktionsstörungen; keine Tagesmüdigkeit bei Verbesserung des Schlafverhaltens (Verkürzung der Einschlaflatenz und der Schlafqualität) bei depressiven Patienten, keine Änderung der Schlafarchitektur bei gesunden Probanden; keine Absetzsymptome.

14 15 16 17

Kontraindikationen 5 Kombination mit Fluvoxamin oder anderen potenten Inhibitoren von CYP 1A2 wie Ciprofloxacin führen zu einer deutlichen Erhöhung der Plasmaspiegel von Agomelatin, die Kombination mit potenten CYP 1A2 Inhibitoren ist daher kontraindiziert.

1.13 · Präparate

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1

Interaktionen 5 Agomelatin wird vorwiegend durch CYP 1A2 metabolisiert. Bei Kombination eines Inhibitors dieses Cytochroms mit Agomelatin ist eine Erhöhung des Plasmaspiegels möglich, durch Induktion von CYP 1A2 kann es zu einer Verringerung kommen (verringerte Plasmaspiegel bei Rauchern). 5 Weitere Interaktionen s. Kontraindikationen. Bewertung Antidepressivum mit neuartigem pharmakologischem Profil und guter Verträglichkeit. Ob ein klinisch relevanter Vorteil gegenüber anderen Antidepressiva besteht, ist derzeit nicht beurteilbar.

Amitriptylin Trizyklisches Antidepressivum Amineurin (Hexal) Tbl. 10, 25, 50, 100 mg (Amineurin retard) Kps. 25, 50, 75 mg (Amineurin retard) Amitriptylin (Declimed) Kps. 25, 50, 75 mg (retard Desitin) Amitriptylin beta (betapharm) Tbl. 10, 25 mg Kps. 25, 50, 75 mg (Retard) Amitriptylin-CT (CT Arzneimittel) Tbl. 25, 75 mg Amitriptylin-neuraxpharm (neuraxpharm) Drg. 10, 25, 50 mg Tbl. 75, 100 mg Kps. 25, 50, 75 mg (Retard) Lsg. 40 mg=20 Trpf.=1 ml

Amitriptylin-RPh (Rodleben Pharma) Tbl. 25 mg Novoprotect (Merk dura) Tbl. 10, 25 mg Kps. 25, 75 mg (Retard) Saroten (Bayer Vital) Tbl. 50 mg (Saroten Tabs) (20, 50, 100 Tbl.) Tbl. 75 mg (Saroten retard Tabs) (20, 50, 100 Tbl.) Amp. 50 mg/2 ml (5 Amp.) Syneudon (Krewel Meuselbach) Tbl. 50 mg

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Kapitel 1 · Antidepressiva

Pharmakodynamik 5 Etwa gleich starke Hemmung der NA- und 5-HT-Rückaufnahme (pharmakologisch aktiver Metabolit Nortriptylin inhibiert bevorzugt die NA-Rückaufnahme). 5 Stark ausgeprägte antiadrenerge, aber auch anticholinerge und antihistaminerge Wirksamkeit (bei Amitriptylin, weniger beim Metaboliten Nortriptylin). Pharmakokinetik 5 t½=10–28 h nach oraler Gabe (Nortriptylin 30 h); Tmax=ca. 1–5 h; Bioverfügbarkeit ca. 45%; Plasmaproteinbindung 94–97%. 5 N-Demethylierung durch CYP2C19, CYP2C8 und CYP2C9 zum aktiven Hauptmetaboliten Nortriptylin und Hydroxylierung durch CYP2D6 und CYP3A4 5 Plasmakonzentration (Summe Amitriptylin und Nortriptylin): 80– 200 ng/mlp. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Depressive Erkrankungenz: ausgeprägter (akuter) sedierender Effekt (bei Schlafstörungen oder Suizidalität vorteilhaft). 5 Langfristige Schmerzbehandlung im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptsz. 5 Schlafstörungenz: Es empfiehlt sich bei depressiven Störungen eine Dosisverteilung (z. B. ein Drittel morgens, zwei Drittel abends); bei Schlafstörungen ohne depressive Symptomatik ist ein Versuch mit 25–50 mg Amitriptylin angezeigt. 5 Hinweise auf Wirksamkeit bei Bulimie. 5 Routineuntersuchungen: 7 Kap. 1.9. Dosierung 5 Oral: Beginn mit 2- bis 3-mal 25 mg, dann Erhaltungsdosis 3-mal 50 mg oder 2-mal 75 mg/Tag (ambulant: 150 mg/Tagz); bei älteren Patienten kann die halbe Dosis ausreichend sein. In der Klinik Erhöhung bis auf 300 mg/Tagz möglich. Bei Schlafstörungen Erhöhung der Abenddosis. 5 Zur Schmerzbehandlung: 50–150 mg/Tag verteilt auf 2-3 Einzelgaben. 5 Parenteral: als Tropfinfusion 25–100 mg in 500 ml Standardinfusionslösung in aufsteigender Dosierung (3–7 Tage über mindestens 90 min mit Tropfgeschwindigkeit von 1,5 ml/min; dann Übergang auf orale

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Medikation); auch i.m.-Injektion möglich, jedoch ohne klinischen Nutzen. Nebenwirkungen 5 Sehr häufig, insbesondere zu Beginn: Müdigkeit, vegetative Symptome wie Schwindel, Mundtrockenheit, Akkommodationsstörungen, Tachykardien. 5 Häufig: orthostatische Dysregulationen, insbesondere bei älteren Patienten; Störungen der Erregungsleitung des Herzens (Verlängerung des QT-Intervalls, Herzrhythmusstörungen); delirante Syndrome, insbesondere unter rascher Dosissteigerung; Gewichtszunahme. Kontraindikationen 5 Harnverhalt, Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie mit Harnverhalt, Delirien, Pylorusstenose, paralytischer Ileus. 5 Angeborenes langes QT-Syndrom, Hypokaliämie, Bradykardie. 5 Relative Kontraindikationen: schwere Leber- und Nierenerkrankungen; erhöhte Krampfbereitschaft; kardiale Vorschädigung (insbesondere Erregungsleitungsstörungen und koronare Herzerkrankung); Kombination mit MAOH (unter stationären Bedingungen möglich, 7 Kap. 1.12). Interaktionen ! Unter Kombination mit Fluoxetin ist über schwere Intoxikationen

berichtet worden.

5 Kombination mit Fluvoxamin oder Inhibitoren von CYP 2D6 wie Paroxetin, Bupropion oder Propranol (. Tab. 1.4) führen zur Erhöhung der Plasmaspiegel von Amitriptylin und Nortriptylin. Kombination daher unter Plasmaspiegelkontrolle. 5 Weitere Interaktionen 7 Kap. 1.8. Bewertung Gut bewährtes Antidepressivum mit sedierender Wirkung, aber starken anticholinergen Eigenschaften.

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Kapitel 1 · Antidepressiva

Amitriptylinoxid Trizyklisches Antidepressivum Amioxid-neuraxpharm (Neuraxpharm) Tbl. 30, 60, 90, 120 mg

Equilibrin (Aventis Pharma) Tbl. 30, 60, mg (20, 50, 100 Tbl.) Tbl. 90, 120 mg Tabs (20, 50, 100 Tbl.)

Pharmakodynamik (siehe Amitriptylin) 5 Geringere periphere anticholinerge Wirkungen als unter Amitriptylin bei gleich starker zentraler anticholinerger Wirksamkeit. Pharmakokinetik 5 t½=ca. 2 h; Tmax=20–80 min; Bioverfügbarkeit 77%; Plasmabindungskapazität 80%. 5 Metabolisierung zu Amitriptylin und Nortriptylin, die Metaboliten sind die eigentlichen Wirkstoffe (s. Amitriptylin). 5 Plasmakonzentration (Amitriptylin plus Nortriptylin): 80–200 ng/mlp. Indikationen und Behandlungshinweise s. Amitriptylin

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Dosierung 5 Ambulant einschleichender Beginn bis auf Tagesdosis von 180 mg (ambulant maximal 150 mg/Tagz); unter stationären Bedingungen auch Steigerung bis 300 mg/Tagz möglich (in Ausnahmefällen höher). 5 Dosisverteilung wie Amitriptylin.

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Nebenwirkungen 5 Wie Amitriptylin, vegetative Nebenwirkungen angeblich geringer.

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Kontraindikationen s. Amitriptylin

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Interaktionen s. Amitriptylin und 7 Kap. 1.8 Bewertung Wirksames Antidepressivum. Ein im Vergleich zu Amitriptylin günstigeres Nebenwirkungsprofil ist klinisch nicht abgesichert.

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1

Bupropion3 Noradrenalin-Dopamin-Rückaufnahme-Inhibitor Zyban (GlaxoSmithKlein) Tbl. 150 mg (Retardtabletten) (30, 60, 100 Tbl.)

Pharmakodynamik 5

7 Kap. 7.4

Pharmakokinetik 5 Zyban: 7 Kap. 7.4. 5 Die Angaben zur Pharmakokinetik der sich als Antidepressivum im Zulassungsprozess befindlichen Formulierung mit verzögerter Freisetzung (»Wellbutrin® XL«) sind ggf. nach Markteinführung der entsprechenden Fachinformation zu entnehmen. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Episoden einer Major Depression. Positiv geprüft bei der SAD. 5 Zur Entwöhnungsbehandlung bei Nikotinabhängigkeit in Verbindung mit unterstützenden motivierenden Maßnahmenz. 7 Kap. 7.4, Präparat. Dosierung 5 Zyban: Beginn mit 150 mg, nach 7 Tagen Dosissteigerung auf 300 mg/ Tag in 2 Einzelgaben. 5 In der Raucherentwöhnungsbehandlung 7 Kap. 7.4. Nebenwirkungen 5

7 Kap. 7.4

5 Bei Überdosierungen sind Krampfanfälle möglich. Kontraindikationen 7 Kap. 7.4 Interaktionen 7 Kap. 7.4

3

In Deutschland als Antidepressivum im Zulassungsprozess.

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Kapitel 1 · Antidepressiva

Bewertung Nichtsedierendes, neues Antidepressivum. In Deutschland als Antidepressivum bislang nicht zugelassen, in den USA seit 2003 zugelassen. Ein Zulassungsantrag als Antidepressivum in einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung und Möglichkeit der Einmalgabe (Wellbutrin® XL) wurde gestellt. Citalopram Selektiver Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitor (SSRI)

6

Cipramil (Lundbeck) Tbl. 20, 40 mg (20, 50, 100 Tbl.) Amp. 20 mg=0,5 ml Infusionslösungskonzentrat (5 Amp.)

7

Citadura (Merck dura) Tbl. 10, 20, 40 mg

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CitaLich (Winthrop) Tbl. 10, 20, 40 mg

9

Citalon (Krewel Meuselbach) Tbl. 20, 40 mg

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Citalopram-1A Pharma (1A Pharma) Tbl. 10, 20, 30, 40, 60 mg

11

Citalopram AbZ (AbZ-Pharma) Tbl. 20, 40 mg

12

Citalopram AL (ALIUD Pharma) Tbl. 10, 20, 40 mg

13

Citalopram AWD (AWD Pharma) Tbl. 10, 20, 40 mg

14

Citalopram beta (betapharm) Tbl. 20, 30, 40, 60 mg

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Citalopram-biomo (biomo) Tbl. 10, 20, 40 mg

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Citalopram-CT (CT Arzneimittel) Tbl. 20, 40 mg

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Citalopram dura (Merck dura) Tbl. 10, 20, 40 mg Citalopram HEXAL (HEXAL) Tbl. 10, 20, 30, 40, 60 mg Citalopram Hormosan (Hormosan) Tbl. 10, 20, 40 mg Citalopram-ISIS (ALPHARMA-ISIS) Tbl. 10, 20, 40 mg Citalopram-neuraxpharm (neuraxpharm) Tbl. 10, 20, 40 mg Citalopram-ratiopharm (ratiopharm) Tbl. 10, 20, 40 mg Citalopram Sandoz (Sandoz) Tbl. 10, 20, 40 mg Citalopram Stada (Stadapharm) Tbl. 10, 20, 40 mg Citalopram TAD (TAD Pharma) Tbl. 20, 40 mg Citalo-Q (Juta Pharma/Q-Pharm) Tbl. 10, 20, 40 mg Serital (Temmler Pharma) Tbl. 20, 40 mg

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Pharmakodynamik 5 Selektive Hemmung der 5-HT-Rückaufnahme. 5 Keine anticholinergen oder antihistaminergen Eigenschaften. Pharmakokinetik 5 t½=ca. 33 h; Tmax=ca. 3 h; orale Bioverfügbarkeit ca. 80%; Plasmaproteinbindung ca. 80%. 5 Metabolisierung durch CYP2C19, CYP3A4 und CYP2D6 zu zwei schwach aktiven Metaboliten: Desmethylcitalopram (t½=ca. 50 h), Didesmethylcitalopram (t½=ca. 100 h). 5 Plasmakonzentration: 30–130 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Depressive Erkrankungenz. 5 Panikstörung mit und ohne Agoraphobiez. 5 Hinweise auf Wirksamkeit bei Zwangsstörungen. 5 Erste Hinweise auf Wirksamkeit bei sozialer Phobie. 5 Routineuntersuchungen: 7 Kap. 1.9. 5 SSRI in der Schwangerschaft: 7 Kap. 14. Dosierung 5 20 mg/Tag in einer morgendlichen Einzeldosis (niedrigste wirksame Dosis und Erhaltungsdosis); im weiteren Verlauf ggf. Steigerung auf maximal 60 mg/Tagz . Bei älteren Patienten mit 10–20 mg/Tag beginnen, im weiteren Verlauf maximal Steigerung auf 40 mg/Tagz. 5 Bei Panikstörung mit 10 mg beginnen, Steigerung auf 20 mg/Tag, im weiteren Verlauf maximal Steigerung auf 60 mg/Tagz . 5 Bei eingeschränkter Leberfunktion Dosisanpassung (maximal. 30 mg/ Tagz) bzw. Verlängerung des Dosierungsintervalls; bei leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Nebenwirkungen 5 Häufig: besonders in der Anfangsphase Appetitlosigkeit, verstärkte Schweißneigung, Übelkeit, gelegentlich Erbrechen, Diarrhö. Vor allem bei höheren Dosierungen und zu Therapiebeginn innere Unruhe und Agitiertheit, Schlafstörungen; Kopfschmerzen; Tremor; Schwindel; Zwangsgähnen. 5 Gelegentlich: sexuelle Funktionsstörungen, insbesondere Ejakulationsverzögerungen, Libidominderungen, Orgasmusstörungen. 5 In Einzelfällen: SIADH (7 Kap. 1.6), dann v. a. bei älteren Patienten.

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Kapitel 1 · Antidepressiva

Kontraindikationen 5 Kombination mit MAOH: MAOH können frühestens 7 Tage nach Absetzen von Citalopram angesetzt werden; Citalopram kann 14 Tage nach Absetzen eines irreversiblen MAOH bzw. 2 Tage nach Absetzen von Moclobemid angesetzt werden. 5 Kombination mit Triptanen oder tryptophanhaltigen Arzneimitteln. 5 Relative Kontraindikationen: schwere Leber- und Nierenerkrankungen. Interaktionen 5 Sehr geringes pharmakokinetisches Interaktionspotenzial. 5 Bei Kombination mit Lithium sind pharmakodynamische Wirkungsund Nebenwirkungsverstärkungen möglich. 5 Weitere Interaktionen s. Kontraindikationen und 7 Kap. 1.8. Bewertung Wirksames nichtsedierendes Antidepressivum. Clomipramin Trizyklisches Antidepressivum Anafranil (Dolorgiet) Drg. 10, 25 mg (20, 50, 100 Drg.) Tbl. 75 mg (Anafranil retard) (20, 50, 100 Tbl.) Amp. 25 mg/2 ml (10, 100 Amp.) Clomipramin von ct (ct-Arzneimittel) Tbl. 10, 25 mg Tbl. 75 mg (retard)

Clomipramin-ratiopharm (ratiopharm) Tbl. 10, 25 mg Tbl. 75 mg (retard) Clomipramin Sandoz (Sandoz) Tbl. 10, 25 mg Tbl. 75 mg (retard)

Clomipramin-neuraxpharm (neuraxpharm) Tbl. 10, 25 mg Tbl. 75 mg (retard)

Pharmakodynamik 5 Starker, aber nicht spezifischer SRI; auch NA-Rückaufnahmehemmung v. a. durch den aktiven Metaboliten Desmethylclomipramin. 5 Leichte bis mäßige 5-HT2-, leichte DA2-Blockade. 5 Anticholinerge und α1-antagonistische Eigenschaften.

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Pharmakokinetik 5 t½=16–60 h (Clomipramin) bzw. 36 h (Desmethylclomipramin); Tmax=3–4 h (unretardierte Form) bzw. 5–8 h (retardierte Form); orale Bioverfügbarkeit ca. 50%; Plasmaproteinbindung 98%. 5 Metabolisierung zum aktiven Metaboliten Desmethylclomipramin durch CYP2C19, CYP1A2 und CYP3A4 sowie zu Hydroxymetaboliten durch CYP2D6. 5 Plasmakonzentration (Summe Clomipramin und Desmethylclomipramin): 175–450 ng/mlp. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Depressive Syndrome unabhängig von ihrer nosologischen Zuordnungz. 5 Zwangsstörungz: Die Wirkung setzt häufig später als bei einer Depression ein (gelegentlich erst nach 6–8 Wochen) und ist unabhängig vom antidepressiven Effekt. 5 Panikstörungz. 5 Phobienz. 5 Langfristige Schmerzbehandlung im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptsz. 5 Schlaflähmung, Kataplexie und hypnagoge Halluzinationen bei Narkolepsiez. 5 Enuresis nocturna (ab dem Alter von 5 Jahren und nach Ausschluss organischer Ursachen)z. 5 Routineuntersuchungen: 7 Kap. 1.9. Dosierung 5 Oral: − Depressive Störungen: initial 25–75 mg, Erhaltungsdosis: Tagesdosen um ca. 100 mg (75–150 mg als retardiertes Präparat) können für viele Patienten adäquat sein, Erhöhung auf 3-mal 75 mg/Tag möglich (unter stationären Bedingungen raschere Aufdosierung möglich, z. B. innerhalb von 3 Tagen auf 225 mg, maximal 300 mg/Tagz); bei älteren Patienten niedrigere Dosis. − Zwangsstörung: zunächst oft höhere Dosen, nach Ansprechen langsame Reduktion auf übliche Erhaltungsdosis. − Panikstörung: Beginn mit sehr niedrigen Dosen (10–25 mg/Tag), da bei Therapiebeginn auftretende Nebenwirkungen als Verschlechterung verkannt werden können; zur Erhaltungstherapie ist i. Allg. die antidepressiv wirksame Dosis ausreichend (s. oben), möglicherweise

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Kapitel 1 · Antidepressiva

auch niedrigere Dosierungen (30–100 mg/Tag), insbesondere bei längerfristiger Erhaltungstherapie. − Bei Kataplexie: 25–75 mg/Tag, bei Schmerzsyndromen 75-150 mg/ Tag. − Bei Enuresis: 10-50 mg/Tag am Abend, ggf. bei frühem Einnässen Teildosis um 16.00 Uhr. 5 Parenteral: − Tropfinfusion 25–75 mg in 250–500 ml Standardinfusion in aufsteigender Dosierung über 90–180 min; Steigerung bis 150 mg/Tagz möglich; nach Besserung Umstellung auf orale Medikation. − i.m.-Injektion möglich, jedoch ohne klinischen Nutzen. Nebenwirkungen 5 Häufig: besonders zu Therapiebeginn innere Unruhe, Agitiertheit, Schlafstörungen (ggf. Benzodiazepingabe). In den ersten Tagen anticholinerge Nebenwirkungen: Trockenheit der Schleimhäute, Akkommodationsstörungen, Obstipation, Harnverhalt. 5 Gelegentlich: Krampfanfälle in Dosen bis 250 mg/Tag bei ca. 0,5%, in Dosen ab 300 mg bei ca. 2% der Patienten; Störungen der Erregungsleitung des Herzens; sexuelle Funktionsstörungen. 5 Besonders bei Infusionstherapie Blutdrucksenkung möglich. Kontraindikationen 5 Harnverhalt, Engwinkelglaukom, Prostatahypertrophie, Pylorusstenose, paralytischer Ileus; Delir. 5 Kombination mit MAOH; sowohl vor als auch nach der Behandlung mit Clomipramin sollte ein Sicherheitsabstand von 2 Wochen zur Verordnung eines MAOH eingehalten werden; nach Absetzen des reversiblen MAOH Moclobemid ist ein Wechsel auf Clomipramin am übernächsten Tag möglich. 5 Kombination mit tryptophanhaltigen Arzneimitteln. 5 Bei Thrombosegefahr keine Infusionstherapie. 5 Relative Kontraindikationen: schwere Leber- und Nierenerkrankungen; erhöhte Krampfbereitschaft, kardiale Vorschädigung (insbesondere Erregungsleitungsstörungen und koronare Herzerkrankung).

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Interaktionen ! Kombination mit Fluvoxamin, Fluoxetin oder Paroxetin führt zur

Erhöhung der Plasmaspiegel von Clomipramin; Kombination daher ausschließlich unter Plasmaspiegelkontrolle.

5 Weitere Interaktionen s. Kontraindikationen und 7 Kap. 1.8. Bewertung Bewährtes gut wirksames Antidepressivum mit anticholinergen Eigenschaften. Referenzsubstanz bei der Behandlung von Zwangsstörungen. Psychopharmakon der ersten Wahl bei der Therapie chronischer Schmerzsyndrome. Desipramin Trizyklisches Antidepressivum Petylyl (Temmler Pharma) Drg. 25 mg (50 Drg.)

Pharmakodynamik 5 Demethylierter Hauptmetabolit von Imipramin. 5 Starker, relativ spezifischer NA-Rückaufnahme-Inhibitor. 5 Geringere anticholinerge Eigenschaften als Imipramin. Pharmakokinetik 5 t½=17–27 h (im Alter erhöht); Tmax=3–6 h; orale Bioverfügbarkeit ca. 50%; Plasmaproteinbindung ca. 90%. 5 Metabolisierung bevorzugt durch CYP 2D6, Bildung hydoxylierter Metaboliten. 5 Plasmakonzentration: 100–300 ng/mlp. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Depressive Störungenz. 5 Routineuntersuchungen: 7 Kap. 1.9.

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Kapitel 1 · Antidepressiva

Dosierung 5 In den ersten 3 Tagen Beginn mit 3-mal 25 mg, Erhaltungstherapie in der Regel mit 3-mal 50 mg/Tag, maximal 250 mg/Tagz, bei älteren Patienten niedriger dosieren. 5 Bei gleichzeitig bestehenden Schlafstörungen keine Verordnung am späten Abend. Nebenwirkungen 5 Häufig: vegetative Symptome (geringer als unter Imipramin); Unruhe, Schlafstörungen. 5 Gelegentlich: Störungen der Erregungsleitung des Herzens. Kontraindikationen 5 Harnverhalt, Engwinkelglaukom, Prostatahypertrophie mit Restharnbildung, Pylorusstenose, paralytischer Ileus; Delir. 5 Relative Kontraindikationen: Suizidalität (bei bestehender Suizidalität kann auf Desipramin zurückgegriffen werden, wenn eine vorübergehende Kombination mit Benzodiazepinen – auch in höherer Dosierung – vertretbar ist); Prostatahypertrophie; schwere Leber- und Nierenerkrankungen; erhöhte Krampfbereitschaft; kardiale Vorschädigung (insbesondere Erregungsleitungsstörungen und koronare Herzerkrankung); Kombination mit MAOH. Interaktionen 5 Kombination mit Fluoxetin, Paroxetin, Bupropion, Methadon, Metoprolol oder anderen CYP-2D6-Hemmstoffen (. Tab. 16.4) erhöht die Plasmaspiegel von Desipramin. Kombination unter Plasmaspiegelkontrolle. 5 Weitere Interaktionen s. Kontraindikationen und 7 Kap. 1.8. Bewertung Wirksames Antidepressivum mit präferenzieller NA-Rückaufnahmehemmung; geringere anticholinerge Eigenschaften als Amitriptylin oder Imipramin.

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Dosulepin Trizyklisches Antidepressivum Idom (Biokanol) Kps. 25 mg (50 Kps.) (Idom mite) Drg. 75 mg (20, 50 Drg.)

Dosierung 5 Einschleichender Beginn; Steigerung bis auf 150 mg/Tagz; unter stationären Bedingungen auch mehr. Bewertung Aufgrund der Vielzahl im Handel befindlicher Antidepressiva ist Dosulepin bei depressiven Störungenz für die psychiatrische Pharmakotherapie entbehrlich. Besondere Vorsicht bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Doxepin Trizyklisches Antidepressivum Aponal (Roche) Drg. 5 mg (100 Drg.), 10, 25 mg (50, 100 Drg.) Tbl. 50, 100 mg (50, 100 Tbl.) Trpf. 10 mg=20 Trpf.=1 ml (30 ml, 3×30 ml) Amp. 25 mg=2 ml=1 Amp. (5 Amp.)

Doxepin beta (betapharm) Kps. 10, 25, 50 mg

Doneurin (Hexal) Tbl. 10, 25, 50, 75, 100 mg Kps. 10, 25, 50, 75, 100 mg

Doxepin dura (Merck dura) Kps. 10, 25, 50 mg

Doxepia (Temmler Pharma) Tbl. 50, 100 mg Doxepin (Holsten Pharma) Tbl. 25, 50, 75, 100 mg Doxepin-1A Pharma (1A Pharma) Tbl. 25, 50, 100 mg Doxepin AL (Aliud Pharma) Tbl. 50, 100 mg

Doxepin beta T (betapharm) Tbl. 50, 100 mg doxepin-biomo (biomo) Tbl. 50, 100 mg

Doxepin dura T (Merck dura) Tbl. 50, 100 mg Doxepin-neuraxpharm (neuraxpharm) Tbl. 10, 25, 50, 75, 100 mg Trpf. 40 mg=20 Trpf.=1ml Doxepin-ratiopharm (ratiopharm) Tbl. 25, 50, 100 mg

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Kapitel 1 · Antidepressiva

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Doxepin Sandoz (Sandoz) Kps. 10, 25, 50, 75, 100 mg

Doxe TAD (TAD Pharma) Tbl. 25, 50 mg

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Doxepin Stada (Stadapharm) Tbl. 50, 100 mg

Mareen (Krewel Meuselbach) Tbl. 50, 100 mg

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Pharmakodynamik 5 Neben Amitriptylin wichtigster Vertreter der Antidepressiva mit sedierender Wirkung; auch strukturchemisch besteht Ähnlichkeit mit Amitriptylin. 5 Besonders starke antihistaminerge Wirkung. 5 NA-Rückaufnahmehemmung etwas stärker als 5-HT-Rückaufnahmehemmung. 5 Anticholinerge und α1-antagonistische Effekte. Pharmakokinetik 5 t½=15–20 h (Doxepin) bzw. das 2- bis 4fache (Desmethyldoxepin); Tmax=2–4 h (Doxepin) bzw. 2–10 h (Desmethyldoxepin), orale Bioverfügbarkeit 30%, Plasmaproteinbindung 80%. 5 N-Demethylierung bevorzugt durch CYP 2C19 zum aktiven Metaboliten Desmethyldoxepin, Hydroxylierung durch CYP2D6. 5 Plasmakonzentration: 50–150 ng/ml (Summe Doxepin und Desmethyldoxepin)(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Depressive Erkrankungenz: deutliche Sedierung nach oraler Medikation (stärkere Sedierung durch parenterale Anwendung, jedoch zeigt Dosiserhöhung bei oraler Applikation gleichen Effekt; daher i.v.- bzw. i.m.Verabreichung verzichtbar). 5 Schlafstörungenz. 5 Leichte Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Medikamenten-, Drogenabhängigkeitz. 5 Angstsyndromez. 5 chronische Schmerzsyndromez. 5 Routineuntersuchungen: 7 Kap. 1.9.

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Dosierung 5 Oral: Beginn einschleichend mit 3-mal 25 mg, Erhaltungsdosis 3-mal 50 mg bis 3-mal 75 mg/Tag, bei älteren Patienten niedrigere Dosierung; in Ausnahmefällen unter stationären Bedingungen Erhöhung bis auf 300 mg/Tagz möglich. 5 Bei Schlafstörungen im Rahmen depressiver Störungen Dosisverteilung mit Hauptdosis zum Abend; bei Schlafstörungen ohne depressive Symptomatik Versuch mit 25–100 mg am Abend. 5 Bei Entzugssyndromen ist häufig die Höchstdosis notwendig (z. B. 3-mal 50 mg bis 6-mal 50 mg/Tag in den ersten 3 Tagen, dann schrittweise Reduktion). 5 Bei chronischen Schmerzsyndromen Beginn mit 25-50 mg/Tag, ggf. Steigerung auf 150 mg/Tag. 5 Parenteral: als Tropfinfusion bis 150 mg/Tagz in steigender Dosierung in einer Standardinfusionslösung, nach Besserung Umstellung auf orale Therapie in absteigender Dosierung; i.m.-Injektion möglich, jedoch ohne klinischen Nutzen. Nebenwirkungen 5 Häufig: anticholinerge Begleitwirkungen (Mundtrockenheit, Akkommodationsstörungen, Obstipation), besonders bei höherer Dosierung; initiale Müdigkeit. 5 Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Störungen der Erregungsleitung des Herzens; daher sorgfältige Kreislaufkontrollen besonders in der initialen Therapiephase; Gewichtszunahme. Kontraindikationen 5 Harnverhalt, Engwinkelglaukom, Prostatahypertrophie. 5 Relative Kontraindikationen: schwere Leber- und Nierenerkrankungen; erhöhte Krampfbereitschaft; kardiale Vorschädigung (insbesondere Erregungsleitungsstörungen und koronare Herzerkrankung); Kombination mit MAOH (unter stationären Bedingungen u. U. möglich, 7 Kap. 1.12). Interaktionen 5 Kombination mit Fluvoxamin erhöht die Plasmaspiegel von Doxepin; daher Kontrolle der Plasmaspiegel. 5 Weitere Interaktionen s. Kontraindikationen und 7 Kap. 1.8.

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Kapitel 1 · Antidepressiva

Bewertung Wirksames Antidepressivum mit ausgeprägten sedierenden und anticholinergen Eigenschaften.

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Duloxetin Serotonin- und Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitor; duales Antidepressivum Cymbalta (Lilly/Boehringer Ingelheim) Kps. 30 mg (7, 28 Kps) Kps. 60 mg (28, 98 Kps)

Pharmakodynamik 5 Selektive Hemmung der 5-HT- und NA-Rückaufnahme. 5 Keine anticholinergen oder antihistaminergen Eigenschaften, keine Blockade dopaminerger, serotonerger oder opioiderger Rezeptoren. Pharmakokinetik 5 t½=9–19 h (im Mittel 12,5 h). 5 Lineare Kinetik, extensiver Metabolismus unter Beteiligung von CYP1A2 und CYP2D6, keine aktive Metabolite. 5 Plasmakonzentration: 20–80 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Episoden einer Major Depressionz; erste Hinweise auch auf rezidivprophylaktische Wirkung über 26 Wochen. 5 Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathiez. 5 Hinweis auf Wirkung bei Fibromyalgie. 5 Erste Hinweise auf Wirkung bei der GAD. 5 Indikation außerhalb der Psychiatrie: Frauen mit mittelschwerer und schwerer Belastungsinkontinenz (2x40 mg Yentreve®). 5 Bis auf anfängliche leichte Blutdruckerhöhung kein unterschiedliches kardiovaskuläres Profil im Vergleich zu SSRI. 5 Routineuntersuchungen: 7 Kap. 1.9. Dosierung 5 Start- und Erhaltungsdosis 60 mg/Tag, Zieldosis 60–120 mg/Tagz.

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Nebenwirkungen 5 Sehr häufig: besonders in den ersten Behandlungswochen: Übelkeit; Schlaflosigkeit; Kopfschmerzen; Mundtrockenheit, Obstipation. 5 Häufig: verminderter Appetit; Angst; Schwindel, Schläfrigkeit, Nervosität; Diarrhö, Erbrechen; vermehrtes Schwitzen; Erhöhung der Leberenzymwerte; Libidoverminderung, Anorgasmie, Ejakulationsverzögerungen, erektile Dysfunktion. 5 Gelegentlich: Agitiertheit; Tachykardie; Blutdruckanstieg; Hepatitis. 5 Absetzsymptome, besonders Übelkeit und Erbrechen, können nach abruptem Absetzen von Duloxetin auftreten (7 Kap. 1.6); Ausschleichen über 2 Wochen wird empfohlen. Kontraindikationen 5 Leber- und Nierenfunktionsstörungen; Kombination mit Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin (starke CYP-1A2-Inhibitoren), Kombination mit nichtselektiven, irreversiblen MAOH. 5 Relative Kontraindikationen: bekannte Blutungsneigung; erhöhter Augeninnendruck oder Engwinkelglaukom; Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln, Johanniskrautpräparaten. Interaktionen 5 Bei Kombination eines Inhibitors von CYP1A2 oder CYP2D6 kann es zu einer Serumspiegelerhöhung von Duloxetin kommen, durch Induktion von CYP 1A2 kann es zu einer Verringerung kommen (Raucher haben einen um 50% reduzierten Serumspiegel). Bewertung Wirksames nichtsedierendes Antidepressivum (SNRI). Zugelassen auch für die Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie. Ein möglicher Vorteil bei Schmerzsyndromen gegenüber anderen Antidepressiva ist noch nicht belegt (7 Kap. 1.4.8).

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Kapitel 1 · Antidepressiva

Escitalopram Selektiver Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitor (SSRI) Cipralex (Lundbeck) Tbl. 10, 20 mg (20, 50, 100 Tbl.) Trpf. 10 mg=1ml=20 Trpf. (28 ml Lsg.)

Pharmakodynamik 5 S-Enantiomer des razemischen Gemischs Citalopram. 5 Selektive Hemmung der 5-HT-Rückaufnahme (unter den SSRI am selektivsten). Hemmung der sekundären Bindungsstelle des Serotonintransporters. 5 Keine anticholinergen oder antihistaminergen Eigenschaften. Pharmakokinetik 5 t½=ca. 30 h; Tmax=ca. 4 h; orale Bioverfügbarkeit ca. 80%; Plasmaproteinbindung ca. 80%. 5 Metabolisierung bevorzugt durch CYP2C19 und CYP3A4 und Bildung zweier schwach aktiver Metabolite (Demethylescitalopram, Didemethylescitalopram). 5 Plasmakonzentration: 15–80 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Episoden einer Major Depressionz. 5 Panikstörung mit/ohne Agoraphobiez. 5 GADz. 5 Soziale Phobiez. 5 Routineuntersuchungen: 7 Kap. 1.9. 5 SSRI in der Schwangerschaft: 7 Kap. 14. Dosierung 5 Major Depression, GAD, soziale Phobie: Start- und Erhaltungsdosis 10 mg/Tag in einer morgendlichen Einzeldosis, ggf. Dosissteigerung auf 20 mg/Tagz, bei sozialer Phobie ggf. im Verlauf auch Dosisreduktion auf 5 mg/Tag. 5 Panikstörung mit/ohne Agoraphobie: Beginn mit 5 mg/Tag für 1 Woche, Erhaltungsdosis 10 mg/Tag, ggf. Steigerung bis auf max. 20 mg/Tagz.

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5 Bei älteren Patienten (>65 Jahre) ggf. Beginn mit 5 mg/Tag und ggf. reduzierte Erhaltungsdosis. 5 Bei eingeschränkter Leberfunktion in den ersten 2 Behandlungswochen 5 mg täglich empfohlen; im Verlauf ggf. 10 mg/Tag. Bei leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. 5 Schrittweises Absetzen wird zur Vermeidung möglicher Absetzsymptome empfohlen. Nebenwirkungen 5 Häufig: besonders in der Anfangsphase Appetitlosigkeit, Übelkeit, gelegentlich Erbrechen, Diarrhö; v. a. bei höheren Dosierungen und zu Therapiebeginn innere Unruhe und Agitiertheit; Kopfschmerzen; Tremor, Schwindel; Zwangsgähnen; sexuelle Funktionsstörungen, insbesondere Ejakulationsverzögerungen; vermehrtes Schwitzen (es gibt einen Fallbericht, dass Mirtazapin diese Nebenwirkung beheben kann). 5 Gelegentlich: gestörtes Geschmacksempfinden; Schlafstörungen. 5 In Einzelfällen: SIADH (7 Kap. 1.6), dann v. a. bei älteren Patienten; gastrointestinale Blutungen (7 Kap. 1.6, Hämatopoetisches System). Kontraindikationen 5 Kombination mit MAOH; MAOH können frühestens 7 Tage nach Absetzen von Escitalopram angesetzt werden; Escitalopram kann 14 Tage nach Absetzen eines irreversiblen MAOH bzw. 2 Tage nach Absetzen von Moclobemid angesetzt werden. 5 Relative Kontraindikationen: schwere Leber- und Nierenerkrankungen; Kombination mit tryptophanhaltigen Arzneimitteln, anderen serotonergen Arzneimitteln oder Lithium. Interaktionen 5 Escitalopram besitzt ein geringes pharmakokinetisches Interaktionspotenzial. 5 Weitere Interaktionen s. Kontraindikationen und 7 Kap. 1.8. Bewertung Selektivster SSRI; nicht sedierend. Es gibt Hinweise für Wirksamkeitsvorteile von Escitalopram im Vergleich zu Citalopram und möglicherweise anderen SSRI. 20 mg Escitalopram täglich entsprechen dabei einer Tagesdosis von 40 mg Citalopram.

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Kapitel 1 · Antidepressiva

Fluoxetin Selektiver Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitor (SSRI)

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Fluctin (Lilly) Kps. 20 mg (20, 50, 100 Kps.) Tbl. 20 mg (20, 50, 100 Tbl.) Lsg. 4 mg=20 Trpf.=1 ml (70 ml) Fluneurin (Hexal) Kps. 10, 20 mg Tbl. 10, 20, 40 mg (Tabs) Lsg. 4 mg=20 Trpf.=1 ml Fluox (AbZ-Pharma) Kps. 20 mg Fluox basics (Basics) Kps. 20 mg FluoxeLich (Winthrop) Tbl. 20 mg

Fluoxetin dura (Merck dura) Kps. 20 mg Fluoxetin-neuraxpharm (neuraxpharm) Tbl. 10, 20 mg Kps. 20 mg Fluoxetin-ratiopharm (ratiopharm) Tbl. 20 mg Kps. 20 mg Lsg. 4 mg=20 Trpf.=1 ml Fluoxetin Sandoz (Sandoz) Kps. 20 mg Tbl. 20 mg

Fluoxe-Q (Juta Pharma/Q-Pharm) Kps. 20 mg

Fluoxetin Stada (Stadapharm) Kps. 20 mg Tbl. 20 mg

Fluoxetin 1A Pharma (1A-Pharma) Tbl. 10, 20, 40 mg

Fluoxetin TAD (TAD Pharma) Kps. 20 mg

Fluoxetin AL (Aliud Pharma) Tbl. 20 mg

Fluoxgamma (Wörwag) Kps. 20 mg

Fluoxetin beta (betapharm) Kps. 20 mg Tbl. 20, 40 mg

Fluox-puren (Alpharma-Isis) Tbl. 20 mg Kps. 20 mg

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fluoxetin-biomo (biomo) Kps. 20 mg Tbl. 20 mg

Fluxet (Krewel Meuselbach) Kps. 20 mg Tbl. 20 mg

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Fluoxetin-CT (CT Arzneimittel) Kps. 20 mg

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Pharmakodynamik 5 Selektive Hemmung der 5-HT-Rückaufnahme (auch durch den Hauptmetaboliten Norfluoxetin). 5 Keine anticholinergen oder antihistaminergen Eigenschaften.

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Pharmakokinetik 5 tmax=6–8 h (nach Gabe einer Einmaldosis); t½=4–6 Tage (Norfluoxetin: t½=4–16 Tage); wegen der langen Eliminationshalbwertszeit (= längste HWZ unter den SSRI) Erreichen eines Steady state erst nach einigen Wochen (Vorteil: seltenes Auftreten von Absetzsymptomen); Bioverfügbarkeit: 85%. 5 Metabolisierung unter Beteiligung von CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 mit Bildung des aktiven Metaboliten Norfluoxetin, wegen Autoinhibition der Metabolisierung nichtlineare Pharmakokinetik. 5 Plasmakonzentration (Summe Fluoxetin plus Norfluoxetin): 120– 300 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Episoden einer Major Depressionz. 5 Zwangsstörungenz. 5 Bulimiez. 5 Hinweise auf Wirksamkeit bei Panikstörungen, prämenstruellem Syndrom, posttraumatischer Belastungsstörung. 5 Erste Hinweise auf Wirksamkeit bei Migräne. 5 Routineuntersuchungen: 7 Kap. 1.9. 5 SSRI in der Schwangerschaft: 7 Kap. 14. Dosierung 5 Depressive Störungen: 20 mg/Tag in einer morgendlichen Einzeldosis, Dosiserhöhungen bis 60 mg möglich. Tageshöchstdosis 80 mg/Tagz, bei älteren Patienten 60 mg/Tagz. 5 Panikstörung: mit 10 mg beginnen, dann 20 mg; Zwangsstörung: 20– 60 mg; Bulimie: 60 mg; prämenstruelles Syndrom: 20 mg/Tag. 5 Bei eingeschränkter Leber- bzw. Nierenfunktion Dosisanpassung bzw. Verlängerung des Dosierungsintervalls. Nebenwirkungen 5 Häufig: besonders in der Anfangsphase Appetitlosigkeit, Übelkeit, gelegentlich Erbrechen, Diarrhö, vermehrtes Schwitzen; v. a. bei höheren Dosierungen und Therapiebeginn innere Unruhe und Agitiertheit, Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Tremor, Schwindel; Zwangsgähnen. 5 Gelegentlich: sexuelle Funktionsstörungen, insbesondere Ejakulationsverzögerung.

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Kapitel 1 · Antidepressiva

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5 Selten: allergische Hauterscheinungen; da solche gelegentlich im Rahmen schwerer systemischer Reaktionen mit Beteiligung von Leber, Lunge oder Niere vorkommen, muss Fluoxetin dann abgesetzt werden; seltene systemische Reaktionen auch ohne Hautbeteiligung. 5 In Einzelfällen: SIADH (7 Kap. 1.6), dann v. a. bei älteren Patienten; Zunahme der EPS bei Patienten mit vorbestehendem Morbus Parkinson.

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! Bei Diabetikern sind häufigere Blutzuckerkontrollen anzuraten, da

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unter Fluoxetin eine Hypoglykämie möglich ist, die nach Absetzen in eine Hyperglykämie umschlagen kann.

Kontraindikationen 5 Bei Kombination mit MAOH sollten diese 14 Tage vor Behandlung mit Fluoxetin abgesetzt werden; nach Absetzen von Fluoxetin sollten wegen der langen Halbwertszeit des Metaboliten Norfluoxetin 5 Wochen verstreichen, bevor ein MAOH verordnet werden kann; nach Absetzen des reversiblen MAOH Moclobemid ist ein Wechsel auf Fluoxetin am übernächsten Tag möglich. 5 Relative Kontraindikationen: schwere Leber- und Nierenerkrankungen; erhöhte Krampfbereitschaft. Interaktionen 5 Bei Kombination mit TZA und bestimmten Antipsychotika bzw. Benzodiazepinen evtl. deutlicher Anstieg von deren vorher stabilen Plasmaspiegeln (bis auf das 2- bis 4fache), da potenter Inhibitor von CYP 2D6 (. Tab.1.6). 5 Mögliche Erhöhung der Plasmaspiegel einiger Benzodiazepine wegen verzögerter Elimination. 5 Mögliche Verstärkung von EPS bei Kombination mit Antipsychotika. 5 Wegen der langen Halbwertszeiten von Fluoxetin und besonders von Norfluoxetin kann 2–3 Wochen nach Absetzen von Fluoxetin immer noch ein Interaktionsrisiko bestehen. 5 Bei Kombination mit Lithium und Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung (Tramadol, Triptane, Tryptophan, Johanniskrautpräparate) sind pharmakodynamische Wirkungs- und Nebenwirkungsverstärkungen möglich.

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! Bei Kombination mit Amitriptylin oder Tramadol gibt es Berichte über

Intoxikationen.

5 Weitere Interaktionen s. Kontraindikationen und 7 Kap. 1.8. Bewertung Wirksames nichtsedierendes Antidepressivum mit breitem Indikationsspektrum. Fluvoxamin Selektiver Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitor (SSRI) Fevarin (Solvay Arzneimittel) Tbl. 50, 100 mg (20, 50, 100 Tbl.) Fluvohexal4 (Hexal) Fluvoxadura4 (Merck dura) Fluvoxamin AL-neuraxpharm4 (Aliud Pharma)

Fluvoxamin beta4 (betapharm) fluvoxamin-neuraxpharm4 (neuraxpharm) Fluvoxamin-ratiopharm4 (ratiopharm) Fluvoxamin Stada4 (Stadapharm)

Pharmakodynamik 5 Selektive 5-HT-Rückaufnahmehemmung. 5 Keine anticholinergen oder antihistaminergen Eigenschaften. Pharmakokinetik 5 t½=ca. 20 h; Proteinbindungskapazität 77%. 5 Metabolisierung durch CYP2D6 und CYP1A2, keine aktiven Metaboliten. 5 Plasmakonzentration: 150–300 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Depressive Erkrankungenz. 5 Zwangsstörungenz 5 Hinweise auf Wirksamkeit bei Panikstörung, sozialer Phobie, Binge Eating.

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Alle Fluvoxamin-Generika: Tbl. 50, 100 mg.

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Kapitel 1 · Antidepressiva

5 Erste Hinweise auf Wirksamkeit bei Bulimie. 5 Routineuntersuchungen: 7 Kap. 1.9. 5 SSRI in der Schwangerschaft: 7 Kap. 14. Dosierung 5 Depressive Störungen: 100 mg/Tag, später 200 mg/Tag möglich, maximal 300 mg/Tagz. 5 Bei Zwangsstörung sind wahrscheinlich höhere Dosierungen von ca. 250 mg/Tag erforderlich. 5 Bei Panikstörung 150 mg/Tag. 5 Bei eingeschränkter Leber- bzw. Nierenfunktion Dosisanpassung bzw. Verlängerung des Dosierungsintervalls. Nebenwirkungen 5 Häufig: besonders in der Anfangsphase Appetitlosigkeit, Übelkeit, gelegentlich Erbrechen; Diarrhö; v. a. bei höheren Dosierungen innere Unruhe und Agitiertheit, Schlafstörungen, Kopfschmerzen, Tremor, Schwindel, Zwangsgähnen; Schwitzen. 5 Gelegentlich: sexuelle Funktionsstörungen, insbesondere Ejakulationsverzögerung, (unter den SSRI wahrscheinlich geringste Rate). 5 In Einzelfällen: SIADH (7 Kap. 1.6), dann v. a. bei älteren Patienten. Kontraindikationen 5 Kombination mit tryptophanhaltigen Arzneimitteln. 5 Kombination mit MAOH; MAOH können frühestens 7 Tage nach Absetzen von Fluvoxamin angesetzt werden; Fluvoxamin kann 14 Tage nach Absetzen eines irreversiblen MAOH bzw. 2 Tage nach Absetzen von Moclobemid angesetzt werden. 5 Relative Kontraindikationen: schwere Leber- und Nierenstörungen, erhöhte Krampfbereitschaft. Interaktionen 5 Erhöhte Plasmakonzentrationen von Clozapin, Amitriptylin, Clomipramin, Imipramin, Carbamazepin, Phenytoin sowie einigen Benzodiazepinen, da potenter Inhibitor von CYP 1A2 und CYP 2C19 (. Tab. 16.1). Bei Kombination Kontrolle der Plasmaspiegel. 5 Weitere Interaktionen s. Kontraindikationen und 7 Kap. 1.8.

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Bewertung Wirksames nichtsedierendes Antidepressivum mit breitem Indikationsspektrum. Hypericum Extract/Johanniskraut Pflanzliches Antidepressivum Es werden nur die Präparate aufgelistet, bei denen zumindest in einer methodisch befriedigenden kontrollierten Studie die Wirksamkeit überprüft wurde: Aristo 350 (Steiner) Kps. 350 mg Trockenextrakt aus Johanniskraut (30, 60, 100 Kps.) Aristoforat (Steiner) Kps. 180 mg Trockenextrakt aus Johanniskraut (30, 60, 100 Kps.) Cesradyston (Cesra) Kps. 425 mg Trockenextrakt aus Johanniskraut (30, 60, 100 Kps.)

Jarsin 300 (Lichtwer) Tbl. 300 mg (60, 100 Tbl.), 450 mg (25, 60, 100 Tbl.), 750 mg (30, 60, 90 Tbl.) Trockenextrakt aus Johanniskraut Laif (Steigerwald) Tbl. 600, 900 mg Trockenextrakt aus Johanniskraut (20, 60, 100 Tbl.) Neuroplant (Dr. Wilmar Schwabe Arzneimittel) Tbl. 300 mg Trockenextrakt aus Johanniskraut (60, 100 Tbl.) Tbl. 600 mg (20, 60, 100 Tbl.) (Neuroplant 1×1)

Esbericum (Schaper & Brümmer) Kps. 71-84 mg Trockenextrakt aus Johanniskraut (60, 100 Kps.) Psychotonin 300 (Steigerwald) Tbl. 250 mg (Esbericum forte) Tro- Kps. 300 mg Trockenextrakt aus ckenextrakt aus Johanniskraut Johanniskraut (60, 100 Kps.) (60, 100 Drg.) Remotiv (Madaus) Tbl. 250 mg Trockenextrakt aus Johanniskraut (30, 60, 100 Tbl.)

Pharmakodynamik 5 Wirkmechanismus von Hypericum-Extrakten beruht nach bisherigen Untersuchungen auf einer Rückaufnahmehemmung von 5-HT, NA und DA, GABA und Glutamat (Hyperforin) und gleichzeitiger Steigerung der Sekretion von GABA, Aspartat und Glutamat, wobei der Hauptmechanismus in einer Modulation von Ionenkanälen besteht.

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Indikationen und Behandlungshinweise 5 Depressive Erkrankungenz. 5 Hinweise auf Wirksamkeit zur Rückfallprophylaxe der Depression. 5 Erster Hinweis auf Wirksamkeit bei somatoformen Störungen. 5 Bei Gabe von SSRI, Duloxetin und Venlafaxin sollte Hypericum 3 Tage vorher abgesetzt werden. Dosierung 5 3-mal 300–350 mg/Tag Johanniskrauttrockenextrakt; jedoch sind Dosis-Wirkungs-Beziehungen bisher kaum untersucht. Die Dosis wird meist zu niedrig gewählt. Nebenwirkungen 5 Johanniskrautpräparate können zur Photosensibilisierung führen. Sonst meist sehr gute Verträglichkeit: s. allerdings »Interaktionsrisiken«. Interaktionen 5 Induziert CYP 3A4; über die Reduktion der Serumspiegel von Digoxin, Indinavir und andere Protease-Inhibitoren, Midazolam, Amitriptylin, Theophyllin, Ciclosporin und Antikoagulanzien vom Cumarintyp (Phenprocoumon, Warfarin) wurde berichtet. In Einzelfällen kann es auch zu einer Wirkungsabschwächung von Kontrazeptiva und Zwischenblutungen kommen. 5 Bei gleichzeitiger Einnahme bestimmter Antidepressiva (insbesondere SSRI) können in Einzelfällen serotonerge Effekte (wie z. B. Übelkeit, Angst, Unruhe, Verwirrtheit) verstärkt auftreten. Unter der Kombination mit Sertralin und Paroxetin ist es zu einem Serotoninsyndrom gekommen. Bewertung Nur bei den hier genannten Präparaten ist die Zusammensetzung und Stabilität des jeweiligen Extraktes bekannt (besonders der Anteil Hyperforin: 3–5%); der Gehalt sollte bekannt gegeben werden. Zu beachten sind mögliche pharmakokinetische Interaktionen, insbesondere Wirkungsabschwächungen von gleichzeitig verabreichten Substraten von CYP3A4. Es gibt jetzt eine größere Anzahl von placebokontrollierten Studien bei leichter bis mittelschwerer Depression mit Überlegenheit für Johanniskrautpräparate. Neue Studien zeigen allerdings gegenüber Placebo und Standard-

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antidepressiva uneinheitliche Ergebnisse. Das gilt jetzt auch für die schwere depressive Störung. Bei der Verordnung von Hypericum sollte bedacht werden, dass es vom wissenschaftlichen Standpunkt z. Z. noch zuviel Unsicherheiten zur Wirksamkeit, Dosis, Präparatewahl und Interaktionen gibt. Imipramin Trizyklisches Antidepressivum Imipramin-neuraxpharm (neuraxpharm) Tbl. 10, 25, 100 mg Pryleugan (Temmler Pharma) Drg. 10, 25 mg

Tofranil (Dolorgiet) Drg. 10 mg (20, 50, 100 Drg.) (Tofranil mite) Drg. 25 mg (20, 50, 100 Drg.)

Pharmakodynamik 5 Etwa gleich starke Rückaufnahmehemmung von NA und 5-HT. 5 Anticholinerge und α1-antagonistische Effekte. Pharmakokinetik 5 t½=11–25 h; Tmax=2,2 h; orale Bioverfügbarkeit ca. 22–77%; Plasmaproteinbindung ca. 90%. 5 Metabolisierung bevorzugt durch CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4 Hauptmetabolit Desipramin (pharmakologisch aktiv). 5 Plasmakonzentration (Imipramin plus Desipramin): 175–300 ng/mlp. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Depressive Syndrome unabhängig von ihrer nosologischen Einordnungz. 5 Langfristige Schmerzbehandlung im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptesz. 5 Erste Hinweise zur Wirksamkeit bei Kataplexie bei Narkolepsie. 5 Zur Behandlung von Enuresis (ab einem Alter von 5 Jahren und Ausschluss organischer Ursachen) und Pavor nocturnus im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptesz. 5 Hinweise zur Wirksamkeit bei Panikstörung, generalisierter Angststörung, Bulimie. 5 Routineuntersuchungen: 7 Kap. 1.9.

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Dosierung 5 Depressive Störungen: an den ersten 3 Tagen 2- bis 3-mal 25 mg, Erhaltungsdosis 3-mal 50 mg bzw. 3-mal 75 mg, maximal 3-mal 100 mg/ Tagz. 5 Panikstörung: Beginn mit niedrigeren Dosen (20–25 mg/Tag), da initial auftretende Nebenwirkungen zuweilen als Verschlechterung verkannt werden können; Erhaltungsdosis wie bei antidepressiver Therapie (jedoch auch Wirksamkeit von 50–100 mg/Tag beschrieben). 5 Enuresis: Beginn mit 10 mg, dann Erhaltungsdosis bei 5- bis 7-jährigen Kindern 20 mg; bei 8- bis 14-jährigen Kindern 50 mg/Tag. 5 Kataplektische Symptomatik im Rahmen einer Narkolepsie: 25– 100 mg/Tag. Nebenwirkungen 5 Häufig: besonders in den ersten Tagen anticholinerge Nebenwirkungen: Trockenheit der Schleimhäute, Akkommodationsstörungen, Obstipation, Harnverhalt; Hypotonie und Tachykardie; Störungen der Erregungsleitung des Herzens; Gewichtszunahme. 5 Selten: innere Unruhe, Schlafstörungen, Schweißausbrüche, Schwindel, Kopfschmerzen. Kontraindikationen 5 Harnverhalt, Engwinkelglaukom, Prostatahypertrophie. 5 Relative Kontraindikationen: schwere Leber- und Nierenerkrankungen; erhöhte Krampfbereitschaft; kardiale Vorschädigung (insbesondere Erregungsleitungsstörungen und koronare Herzerkrankung); Kombination mit MAOH (unter stationären Bedingungen möglich, 7 Kap. 1.12). Interaktionen 5 Kombination mit Fluvoxamin oder Inhibitoren von CYP 2D6 erhöht die Plasmaspiegel von Imipramin und Desipramin; daher Plasmaspiegel bei Kombination kontrollieren. 5 Weitere Interaktionen 7 Kap. 1.8. Bewertung Wirksames Antidepressivum mit deutlichen anticholinergen Eigenschaften.

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Maprotilin Tetrazyklisches Antidepressivum Deprilept (Lundbeck) Tbl. 25, 50, 75 mg

Maprotilin-ratiopharm (ratiopharm) Tbl. 25, 50, 75 mg

Maprotilin-neuraxpharm Ludiomil (Dolorgiet) Tbl. 25, 50, 75 mg (20, 50, 100 Tbl.) (neuraxpharm) Tbl. 25, 50, 75 mg Amp. 25 mg/2 ml (10 Amp.) Amp. 25 mg/2 ml Maprolu (Hexal) Maprotilin von ct (CT Arzneimittel) Tbl. 10, 25, 50, 75 mg Tbl. 25, 50, 75 mg Amp. 25 mg/2 ml Maprotilin Holsten (Holsten Pharma) Tbl. 25, 50, 75 mg

Pharmakodynamik 5 Relativ selektive NA-Rückaufnahmehemmung, außerdem antihistaminerge Wirkkomponente und α1-Antagonismus. »Tetrazyklisches« Antidepressivum (strukturchemisch sehr enge Verwandtschaft zu TZA). 5 Etwas geringere anticholinerge Wirksamkeit als TZA. Pharmakokinetik 5 t½=20–58 h; Tmax=6–8 h; orale Bioverfügbarkeit 66–70%; Plasmaproteinbindung 88–89%. 5 N-Demethylierung durch CYP2D6 und CYP1A2 zum Hauptmetaboliten N-Desmethylmaprotilin (pharmakologisch aktiv). 5 Plasmakonzentration: 125–200 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Depressive Erkrankungenz. 5 Maprotilin hat sedierende Eigenschaften. 5 Routineuntersuchungen: 7 Kap. 1.9. Dosierung 5 Oral: Beginn mit 3-mal 25 mg oder 1-mal 75 mg abends, Erhaltungsdosis 1-mal 75 mg bis 2-mal 75 mg (oder 3-mal 50 mg)/Tag, auch höhere Dosen werden gut vertragen (dann jedoch erhöhtes Krampf-

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risiko); maximal 150 mg/Tagz, stationär bis 225 mg/Tagz möglich. Bei älteren Patienten geringere Dosis. 5 Parenteral: als Tropfinfusion 3–6 Amp. (75–150 mg) in 500 ml Standardinfusionslösung; Infusionsdauer 2–3 h; später Übergang auf orale Medikation. Nebenwirkungen 5 Ähnliches Nebenwirkungsspektrum wie TZA. 5 Häufig: anticholinerge Nebenwirkungen (besonders Mundtrockenheit), v. a. in höheren Dosen. 5 Gelegentlich: vorübergehende Schwindelgefühle, orthostatische Hypotonie; Störungen der Erregungsleitung des Herzens; Gewichtszunahme; Krampfauslösung dosisabhängig und häufiger als bei anderen Antidepressiva; allergische Hautreaktionen häufiger als bei anderen Antidepressiva. Kontraindikationen 5 Harnverhalt, Engwinkelglaukom, Prostatahypertrophie. 5 Relative Kontraindikationen: schwere Leber- und Nierenerkrankungen; erhöhte Krampfbereitschaft; kardiale Vorschädigung (insbesondere Erregungsleitungsstörungen und koronare Herzerkrankung); Kombination mit MAOH. Interaktionen 5 s. Kontraindikationen und 7 Kap. 1.8. Bewertung Wirksames Antidepressivum mit sedierenden und mäßig anticholinergen Eigenschaften.

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Mianserin Tetrazyklisches Antidepressivum Mianeurin (Hexal) Tbl. 10, 30 mg mianserin von ct (CT Arzneimittel) Tbl. 10, 30 mg Mianserin Holsten (Holsten Pharma) Tbl. 10, 30 mg

Mianserin-neuraxpharm (neuraxpharm) Tbl. 10, 30, 60 mg Mianserin-ratiopharm (ratiopharm) Tbl. 10, 30 mg Tolvin (Organon) Tbl. 10, 30, 60 mg

Dosierung 5 Beginn mit 3-mal 10 mg oral, bei ambulanter Behandlung älterer Patienten kann mit einer niedrigeren Dosis begonnen werden, Erhaltungsdosis 60–90 mg/Tag oral, Hauptdosis abends. 5 Plasmakonzentration: 15–70 ng/ml(p). Bewertung Wirksames Antidepressivum (NA-Rückaufnahme-Inhibitor mit zusätzlich Histamin-H1-, 5-HT2- und α1- und α2-antagonistischen Effekten) mit sedierenden Eigenschaften; aufgrund der Ähnlichkeit zu Mirtazapin, aber deutlich stärkeren Nebenwirkungsrisiken kann auf Mianserin in der psychiatrischen Pharmakotherapie bei depressiven Störungenz verzichtet werden. ! Wegen möglicher Granulozytopenien werden von den Herstellern

wöchentliche Kontrollen des weißen Blutbildes empfohlen (Aufklärung über Agranulozytose bzw. Knochenmarkdepression!). In der Anamnese sind bekannte Leukopenien Kontraindikationen.

Milnacipran5 Selektiver Serotonin- und Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitor Dalcipran (Germania Pharmaceutica Ixel (Germania Pharmaceutica Wien) Wien) Kps. 25, 50 mg Kps. 25, 50 mg

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Nur zugelassen in Österreich.

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5 Milnacipran ist ein Antidepressivum, das die Rückaufnahme von Serotonin und Noradrenalin etwa gleich stark hemmt und keine signifikante Affinität zu α1-adrenergen, H1-histaminergen, dopaminergen, serotonergen und muskarinischen cholinergen Rezeptoren besitzt. 5 Gute orale Bioverfügbarkeit (>85%); geringe Plasmaproteinbindung 13%; einfacher Metabolismus (überwiegende Glukuronidierung); überwiegend renale Elimination. 5 In kontrollierten Studien wurde eine antidepressive Wirksamkeit beschrieben, die Amitriptylin, Imipramin, Clomipramin und verschiedenen SSRI vergleichbar war. Hinweise für eine Wirksamkeit bei Fibromyalgie (4 Wochen bis zu 200mg). 5 Übliche Dosierung 100–200 mg/Tag in 2 Tagesdosen. 5 Bisher keine Absetzsymptome. 5 Häufigste unerwünschte Wirkungen sind bei insgesamt guter Verträglichkeit: Agitation, Tremor, Dysurie, Schlafstörungen, Schwitzen, Übelkeit, sexuelle Funktionsstörungen (gering). Die Substanz zeigt keine erhöhte Rate von anticholinergen Wirkungen, keine Kardiotoxizität, ist bei akzidenteller Überdosierung weniger toxisch als TZA und führt nicht zu Gewichtszunahme. 5 Kontraindiziert bei Prostatahypertrophie sowie in Kombination mit MAO-Hemmern.

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Mirtazapin Noradrenerges/spezifisch serotonerges Antidepressivum; α2-Andrenozeptor-Antagonist; Tetrazyklisches Antidepressivum; duales Antidepressivum

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Kapitel 1 · Antidepressiva

MirtaLich6 (Winthrop) Mirta

TAD6 (TAD

Pharma)

Mirtazapin-1A Pharma6 (1A Pharma) Mirtazapin AbZ6 (AbZ-Pharma)

Mirtazapin AWD6 (AWD Pharma) Mirtazapin beta6 (betapharm) Mirtazapin biomo6 (biomo) Mirtazapin-ctV6 (CT Arzneimittel) Mirtazapin dura6 (Merck dura)

Mirtazapin AL6 (Aliud Pharma)

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Alle Mirtazapin-Generika: u.a. Tbl. 15, 30, 45 mg.

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1.13 · Präparate

Mirtazapin Hexal7 (Hexal) Mirtazapin-Hormosan7

(Hormo-

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Mirtazapin Stada (Stadapharm) Tbl. 15, 30, 45 mg (Schmelz-Tbl.) Mirtazelon7 (Krewel Meuselbach)

san) Mirtazapin-Isis7 (Alpharma-Isis) Mirtazapin

Kwizda7

(Kwizda)

Mirtazapin-neuraxpharm7 (neuraxpharm) Mirtazapin-ratiopharm7 (ratiopharm) Mirtazapin Sandoz7 (Sandoz)

Mirtazza7 (Temmler Pharma) Remergil SolTab (Organon) Tbl. 15 mg (6, 48 Schmelz-Tbl.) Tbl. 30, 45 mg (18, 48, 96 SchmelzTbl.) Remergil (Organon) Amp. 6 mg/2ml (10 Amp.) 15 mg/5ml (12 Amp.) Lsg. 15 mg/ml (66 ml Flasche)

Pharmakodynamik 5 Zentral wirksamer präsynaptischer α2- (schwächer auch α1-)Antagonist, dadurch indirekte Verstärkung der noradrenergen und serotonergen Neurotransmission. 5 Postsynaptischer 5-HT2- und 5-HT3-Antagonismus führt zur vermehrten Stimulation von 5-HT1-Rezeptoren. 5 Zusätzlich potente antihistaminerge Eigenschaften. 5 Keine anticholinerge Wirkung. Pharmakokinetik 5 t½=20–40 h (Steady state nach 3–4 Tagen); Tmax=ca. 2 h, orale Bioverfügbarkeit ca. 50%; Plasmaproteinbindung 85%. 5 Extensive Metabolisierung unter Beteiligung von CYP3A4, CYP1A2 und CYP2D6, demethyliertes Derivat ist pharmakologisch schwach aktiv und zeigt das gleiche pharmakokinetische Verhalten wie die Muttersubstanz. 5 Plasmakonzentration für Depressionsbehandlung: 40–80 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Depressive Erkrankungenz (insbesondere mit Schlafstörungen). 5 Hinweis auf Wirksamkeit bei Schlafstörung ohne Depression. 5 Hinweise auf Wirksamkeit bei Kopfschmerz u. a. Schmerzsyndromen.

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Alle Mirtazapin-Generika: u.a. Tbl. 15, 30, 45 mg.

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Kapitel 1 · Antidepressiva

5 Hinweise auf Wirksamkeit bei der sozialen Phobie. 5 Erste Hinweise auf Wirksamkeit bei »Post-stroke-Depression«, 7 Kap. 1.4.1.

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5 Bei der PTSD waren zwei Jahresbeobachtungen nicht überzeugend. 5 Im Gegensatz zu TZA und SSRI kaum sexuelle Funktionsstörungen. 5 Routineuntersuchungen: 7 Kap. 1.9. Dosierung 5 Oral: Initialdosis 15–30 mg/Tag, Erhaltungstherapie 30-45 mg/Tagz; Applikation vorzugsweise abends bzw. spätabends. 5 Zur Schlafinduktion ohne depressive Störung 7,5-15 mg abends. 5 Schmerzsyndrome: 30–45 mg/Tag 5 Parenteral: Initial 6 mg/Tag; innerhalb von 14 Tagen sukzessive Steigerung bis auf 21 mg/Tag. Nebenwirkungen 5 Häufig: Müdigkeit, Benommenheit, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen; Appetit- und Gewichtszunahme (dabei scheinbar keine Beeinflussung des Glukose-Metabolismus wie bei den AAP), Ödeme. 5 Selten: orthostatische Hypotonie; Tremor; Faszikulationen; Knochenmarksdepression (reversible Granulozytopenie/Agranulozytose, Eosinophilie, Thronbozytopenie, aplastische Anämie), Erhöhung der Transaminasen; Exantheme; Parästhesien, Restless-legs-Syndrom, Krampfanfälle; Arthralgien/Myalgien; Albträume/lebhafte Träume. Kontraindikationen 5 Bekannte Leukopenien. 5 Kombination mit MAOH; aus Sicherheitsgründen sollte ein Abstand von 14 Tagen nach Absetzen von MAOH eingehalten werden. 5 Relative Kontraindikationen: schwere Leber- und Nierenfunktionserkrankungen; erhöhte Krampfbereitschaft; Vorsicht bei Harnverhalt und Engwinkelglaukom (obwohl kaum anticholinerge Wirksamkeit, s. oben). Interaktionen 5 Geringes Interaktionspotenzial. 5 Bei Kombination mit Carbamazepin ist mit beschleunigtem Abbau von Mirtazapin zu rechnen; evtl. Dosiserhöhung von Mirtazapin. 5 Bei Kombination mit Lithium sind pharmakodynamische Wirkungsund Nebenwirkungsverstärkungen möglich.

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1.13 · Präparate

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5 Weitere Interaktionen s. Kontraindikationen und 7 Kap. 1.8. Bewertung Wirksames Antidepressivum mit anfänglich sedierenden Eigenschaften. In den ersten zwei Behandlungswochen Vorteile hinsichtlich des Wirkungseintritts im Vergleich zu SSRI beschrieben. Metaanalaysen zufolge Vorteile gegenüber SSRI. Auch zur Augmentation gut geeignet (7 Kap. 1.12). Moclobemid Monoaminooxidasehemmer (MAOH) Aurorix (Roche) Tbl. 150, 300 mg (50, 100 Tbl.)

Moclobemid-ratiopharm8 (ratiopharm)

Moclobemid 1A Pharma8 (1A Pharma)

Moclobemid Sandoz8 (Sandoz)

Moclobemid AL (Aliud Pharma) Moclobemid Hexal 8 (Hexal)

Moclobemid Stada8 (Stadapharm) Moclobeta8 (betapharm) Moclodura8 (Merck dura)

Moclobemid-Puren8 (Alpharma-Isis)

Pharmakodynamik 5 Kurzwirksamer selektiver reversibler MAOH vom A-Typ. 5 Abklingen der MAO-Hemmung nach Absetzen innerhalb von 24 h (bei irreversiblen MAOH innerhalb von 7–10 Tagen). 5 Keine Rückaufnahmehemmung biogener Amine, keine Interaktionen mit Rezeptoren für Neurotransmitter. Pharmakokinetik 5 t½=2–7 h; Bioverfügbarkeit 50–80%; nach Mehrfachdosierung im Laufe einer Woche Erhöhung auf 80% (vermutlich durch ein abbauhemmendes Zwischen- oder Endprodukt). 5 Extensive und komplexe Metabolisierung bevorzugt durch CYP2C19, keine relevanten aktiven Metaboliten. 5 Pharmakokinetisch bedingte Vorteile gegenüber irreversiblen nichtselektiven MAOH im Hinblick auf gefürchtete Nebenwirkungen wie

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Alle Moclobemid-Generika: Tbl. 150, 300 mg.

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Kapitel 1 · Antidepressiva

hypertensive Krisen nach Einnahme von tyraminhaltigen Nahrungsmitteln: Aufgrund des kompetitiven Hemmmechanismus ist eine Verdrängung von Moclobemid durch Tyramin aus der Bindung an die MAO-A möglich, die dadurch für die Inaktivierung von biogenen Aminen – wie Tyramin selbst – frei wird; außerdem kann Tyramin z. T. noch über die MAO-B abgebaut werden. Vorteil: Tyraminarme Diät nicht mehr erforderlich, keine Karenzzeit bei Gabe von TZA oder operativen Eingriffen, erheblich kürzere Karenzzeit bei Gabe von SSRI. 5 Plasmakonzentration: 300–1000 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Depressive Syndromez. 5 Soziale Phobiez. 5 Keine sexuellen Funktionsstörungen. 5 Keine Kontraindikationen für Engwinkelglaukom und Prostatahypertrophie, da anticholinerge Eigenschaften fehlen. 5 Keine Hinweise auf kardiotoxische Wirkung. 5 In Dosen bis 600 mg/Tag bisher keine hypertensiven Krisen; Empfehlung einer tyraminarmen Diät nicht nötig. 5 Routineuntersuchungen: 7 Kap. 1.9. Dosierung 5 Tagesdosis 300–600 mg/Tag; initial 300–450 mg/Tag in 2–3 Einzeldosen, danach kann schnell auf 600 mg/Tag z gesteigert werden; bei sozialer Phobie 600 mg/Tag. 5 Keine altersabhängige Dosisanpassung oder Dosisverringerung bei eingeschränkter Nierenfunktion notwendig, jedoch Dosisanpassung bei schwerer chronischer Leberinsuffizienz (erheblich reduzierter First-pass-Effekt, Erhöhung der Plasmakonzentration auf das 3fache, Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit auf das 2- bis 3fache). Nebenwirkungen 5 Insgesamt gering; im Vergleich zu TZA deutlich weniger vegetative bzw. anticholinerge Nebenwirkungen. 5 Gelegentlich: Schlafstörungen; leichte Übelkeit. 5 Unter therapeutischen Moclobemid-Dosierungen bei Tyraminmengen von 100–150 mg pro Mahlzeit keine klinisch relevanten Blutdruckanstiege, jedoch sollten Nahrungsmittel mit sehr hohem Tyramingehalt sicherheitshalber vermieden werden, da entsprechende unerwünschte Wirkungen niemals gänzlich ausgeschlossen werden können; Vorsicht

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nach wie vor z. B. bei bestimmten Käsesorten (100 g Cheddar enthalten 10–100 mg Tyramin, 100 g Stilton ca. 50 mg Tyramin). Kontraindikationen 5 Phäochromozytom, Thyreotoxikose. 5 Bei Umstellung auf ein anderes Antidepressivum wegen der kurzen biologischen Wirkdauer keine Karenzzeit notwendig; Wechsel auf SSRI scheint am übernächsten Tag nach Absetzen von Moclobemid möglich; soll Moclobemid nach Absetzen eines SSRI gegeben werden, ist im Fall von Clomipramin, Fluvoxamin, Sertralin und Paroxetin eine Karenzzeit von mindestens 1–2 Wochen (je nach vorheriger Dosis) einzuhalten; nach Absetzen von Venlafaxin wird wegen dessen kürzerer Halbwertszeit eine Woche für ausreichend gehalten; bei Fluoxetin Verlängerung der Karenzzeit aufgrund der langen Halbwertszeit der Muttersubstanz und des pharmakologisch aktiven Metaboliten auf 5 Wochen. ! Bei Kombination mit 5HT1-Agonisten wie Sumatriptan, Naratriptan,

Rizatriptan oder Zolmitriptan zur Migränebehandlung Gefahr eines Serotoninsyndroms.

5 Relative Kontraindikationen: Suizidalität (bei bestehender Suizidalität kann auf Moclobemid zurückgegriffen werden, wenn eine vorübergehende Kombination mit Benzodiazepinen, auch in höheren Dosen, vertretbar ist). Interaktionen 5 Kombination mit bestimmten TZA nach Einzelfallbeobachtungen unter stationären Bedingungen möglich (Amitriptylin, Doxepin, Trimipramin, 7 Kap. 1.12); wegen unzureichender Datenlage sollten jedoch die Empfehlungen zur Kombinationsbehandlung von TZA mit irreversiblen MAOH auch auf Moclobemid angewandt werden. 5 Moclobemid hemmt CYP 2C19 und CYP 2D6; daher kann es bei Kombination mit Arzneimitteln, die über diese Enzyme abgebaut werden, zu einem Anstieg der Plasmaspiegel kommen (. Tab. 16.3 und 16.4). 5 In der Literatur mehrere Berichte über – überwiegend tödlich verlaufene – Fälle von zentralem Serotoninsyndrom unter Kombination mit Clomipramin bzw. mit Citalopram (bei allerdings meist sehr hohen bzw. Überdosen).

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Kapitel 1 · Antidepressiva

5 Weitere Interaktionen s. Kontraindikationen und 7 Kap. 1.8. Bewertung Wirksames nichtsedierendes Antidepressivum. Es gibt Hinweise, dass Patienten mit schwerer Depression Dosen über 450 mg/Tag benötigen. Nortriptylin Trizyklisches Antidepressivum Nortrilen (Lundbeck) Drg. 10 mg (20, 50 Drg.) Drg. 25 mg (20, 50, 100 Drg.)

Pharmakodynamik 5 Stärkere Hemmung der NA- als der 5-HT-Rückaufnahme. Pharmakokinetik 5 t½: ca. 30 h; Tmax=4–6 h; Plasmaproteinbindung 93–95%. 5 Metabolisierung bevorzugt über CYP 2D6, Hauptmetabolit ist 10Hydroxynortriptylin. 5 Plasmakonzentration: 70–170 ng/mlp. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Depressive Zustandsbilder jeglicher Ätiologiez. 5 Keine sedierenden Eigenschaften, Wirkungsspektrum ähnlich wie Desipramin. 5 Bei Patienten, die zu orthostatischen Dysregulationen neigen, ist bei der Wahl eines TZA Nortriptylin vorzuziehen. 5 Routineuntersuchungen: 7 Kap. 1.9. Dosierung 5 In den ersten 3 Tagen mit 3-mal 10 mg bis 3-mal 25 mg beginnen, Erhaltungsdosis 100–150 mg, Höchstdosis 225 mg/Tagz; bei älteren Patienten niedrigere Dosierung. Nebenwirkungen 5 Vegetative Symptome in geringerem Ausmaß als unter Amitriptylin.

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5 Im Vergleich zu den übrigen TZA sehr viel geringeres Ausmaß von orthostatischen Dysregulationen; grundsätzlich ist bei allen TZA an mögliche Erregungsleitungsstörung des Herzens zu denken. Kontraindikationen 5 Harnverhalt, Engwinkelglaukom, Prostatahypertrophie. 5 Relative Kontraindikationen: Suizidalität (bei bestehender Suizidalität kann auf Nortriptylin zurückgegriffen werden, wenn eine vorübergehende Kombination mit Benzodiazepinen – auch in höherer Dosierung – vertretbar ist); schwere Leber- und Nierenerkrankung; erhöhte Krampfbereitschaft; kardiale Vorschädigung; Kombination mit MAOH. Interaktionen 5 Kombination mit Fluoxetin, Paroxetin, Bupropion oder anderen Hemmstoffen von CYP 2D6 führt zum Anstieg der Plasmaspiegel von Nortriptylin; daher Kontrolle der Plasmaspiegel bei diesen Kombinationen. 5 Weitere Interaktionen s. Kontraindikationen und 7 Kap. 1.8. Bewertung Wirksames nichtsedierendes Antidepressivum; unter den TZA die geringsten Kreislaufnebenwirkungen. Paroxetin Selektiver Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitor (SSRI) Euplix (Desitin) Tbl. 20 mg

Paroxetin AbZ (AbZ Pharma) Tbl. 20 mg

ParoLich (Winthrop) Tbl. 20 mg

Paroxetin AL (Aliud Pharma) Tbl. 20 mg

Paroxat (Hexal) Tbl. 20, 40 mg

Paroxetin AWD (AWD.pharma) Tbl. 20 mg

paroxedura (Merck dura) Tbl. 20, 30 mg

Paroxetin beta (betapharm) Tbl. 20, 40 mg

Paroxetin 1A Pharma (1A Pharma) Tbl. 20, 40 mg

Paroxetin-biomo (biomo) Tbl. 20 mg

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Kapitel 1 · Antidepressiva

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Paroxetin-CT (CT Arzneimittel) Tbl. 20 mg

Paroxetin Sandoz (Sandoz) Tbl. 20, 40 mg

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Paroxetin Holsten (Holsten Pharma) Paroxetin Stada (Stadapharm) Tbl. 20 mg Tbl. 20 mg Paroxetin-Isis (Alpharma-Isis) Tbl. 20 mg

Paroxetin TAD (TAD Pharma) Tbl. 20 mg

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Paroxetin-neuraxpharm (neuraxpharm) Tbl. 20 mg

Seroxat (GlaxoSmithKline) Tbl. 20 mg (20, 50, 100 Tbl.) Susp. 2 mg=1 ml (150 ml)

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Paroxetin-ratiopharm (ratiopharm) Tbl. 20, 30 mg

Tagonis (GlaxoSmithKline) Tbl. 20 mg (20, 50, 100 Tbl.)

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Pharmakodynamik 5 Selektive 5-HT-Rückaufnahmehemmung; sehr schwache anticholinerge Potenz (unter den SSRI höchste Affinität für M-Cholinorezeptoren; Wirkung aber etwa 15-mal schwächer ausgeprägt als bei Amitriptylin).

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Pharmakokinetik 5 Rasche Resorption; hoher First-pass-Metabolismus. 5 t½=ca. 16 h (8–30 h) nach Einmalgabe, nach mehrmaliger Gabe Anstieg auf etwa 18 h (12–44 h); Plasmabindungskapazität 95%. 5 Metabolisierung zu einem instabilen Catecholintermediat unter Beteiligung von CYP3A4 und CYP2D6, keine biologisch aktiven Metaboliten. 5 Plasmakonzentration: 70-120 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Depressive Erkrankungenz. 5 Panikstörung mit/ohne Agoraphobiez. 5 Soziale Phobiez. 5 Generalisierte Angststörungz. 5 Zwangsstörungz. 5 Posttraumatische Belastungsstörungz. 5 Hinweise auf Wirksamkeit beim prämenstruellem Syndrom und klimakterischen Beschwerden. 5 Routineuntersuchungen: 7 Kap. 1.9. 5 SSRI und besonders Paroxetin in der Schwangerschaft: 7 Kap. 14.

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Dosierung 5 Depressive Störungen: 20 mg in einer morgendlichen Einzeldosis (niedrigste wirksame Dosis und Erhaltungsdosis). Dosiserhöhung auf bis zu 50 mg/Tagz möglich. 5 Panikstörung: mit 10 mg/Tag beginnen, Dosissteigerung auf 40 mg/Tag (empfehlenswerte Tagesdosis); maximal 60 mg/Tagz . 5 Generalisierte Angststörung, soziale Phobie und PTSD: empfohlene Tagesdosis 20 mg/Tag; maximal 50 mg/Tagz. 5 Zwangsstörung: Beginn mit 20 mg/Tag, empfohlene Tagesdosis 40 mg/ Tag. Oft sind höhere Dosen erforderlich, im Verlauf ggf. bis 60 mg/ Tagz. 5 Bei älteren Patienten maximal 40 mg/Tagz. 5 Bei Flushsyndrom waren 10 mg/Tag wirksam. 5 Bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion: Dosisanpassung oder Verlängerung des Dosierungsintervalls. Nebenwirkungen 5 Sehr häufig: Übelkeit; sexuelle Funktionsstörungen. 5 Häufig: besonders in der Anfangsphase gastrointestinale Beschwerden; Mundtrockenheit, Schwitzen; v. a. bei höheren Dosierungen Unruhe, Schlafstörungen; Kopfschmerzen, Tremor, Schwindel; Zwangsgähnen. 5 In Einzelfällen: SIADH (7 Kap. 1.6), Hyponatriämie, dann v. a. bei älteren Patienten in den ersten zwei Behandlungswochen; Erhöhung des LDL-Cholesterins (bei Patienten mit Herzkreislaufrisiko sollte darauf besonders geachtet werden); toxische Hepatitis (2 Fälle). 5 Absetzsyndrome (7 Kap. 1.6) sind unter Paroxetin häufiger als unter anderen SSRI beschrieben. Kontraindikationen 5 Kombination mit MAOH; MAOH können frühestens 7 Tage nach Absetzen von Paroxetin angesetzt werden; Paroxetin kann 14 Tage nach Absetzen eines irreversiblen MAOH bzw. 2 Tage nach Absetzen von Moclobemid angesetzt werden. 5 Kombination mit tryptophanhaltigen Arzneimitteln. 5 Relative Kontraindikationen: schwere Leber- und Nierenerkrankungen; erhöhte Krampfbereitschaft; wegen geringer anticholinerger Eigenschaften nur sehr geringe Kontraindikationen für Engwinkelglaukom oder Prostatahypertrophie.

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Kapitel 1 · Antidepressiva

Interaktionen 5 Bei Kombination mit TZA und bestimmten Antipsychotika und Benzodiazepinen evtl. deutlicher Anstieg von deren vorher stabilen Plasmaspiegeln (bis auf das 2- bis 4fache), da potenter Inhibitor von CYP 2D6 (. Tab. 16.4). Bei Kombination mit TZA Kontrolle der TZAPlasmaspiegel. 5 Bei Kombination mit Metoprolol 7- bis 10facher Anstieg der Plasmaspiegel von Metoprolol, kann zu Bradykardie und Verlust der Kardioselektivität führen. 5 Bei Kombination mit Lithium sind pharmakodynamische Wirkungsund Nebenwirkungsverstärkungen möglich. 5 Weitere Interaktionen s. Kontraindikationen und 7 Kap. 1.8. Bewertung Wirksames nichtsedierendes Antidepressivum mit breitem Indikationsspektrum. Absetzsyndrom unter Paroxetin häufiger als unter anderen SSRI. Zur Diskussion um ein möglicherweise erhöhtes Suizidrisiko unter Paroxetin 7 Kap. 1.6. Reboxetin Selektiver Noradrenalin- Rückaufnahme-Inhibitor Edronax (Pharmacia) Tbl. 4 mg

Solvex (Merz Pharmaceuticals) Tbl. 4 mg

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Pharmakodynamik 5 Selektiver Hemmstoff der Noradrenalinrückaufnahme. 5 Kein direkter Effekt an β1-adrenergen und muskarinischen Azetylcholinrezeptoren. 5 Vegetative Nebenwirkungen meist als sympathomimetische Effekte durch NA-Rückaufnahmehemmung möglich. Pharmakokinetik 5 Schnelle Resorption; Tmax=2 h; t½=13–30 h; Steady state nach 5 Tagen. 5 Orale Bioverfügbarkeit 60%; Bindung an Plasmaproteine >90%. 5 Bevorzugte Metabolisierung über CYP 3A4, danach teilweise oder vollständige Glukuronidierung oder Sulfokonjugation. Keine pharmakologisch aktiven Metaboliten. 5 Verlängerung der Halbwertszeit bei Leber- oder Niereninsuffizienz.

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5 Plasmakonzentration: 10–100 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Zur Behandlung akuter depressiver Erkrankungenz sowie in der Erhaltungstherapie. 5 Erste Hinweise zur Wirkung bei Fibromyalgie. Dosierung 5 Initiale Dosis: 2-mal 2 mg für 3 Tage, danach 2-mal 4 mg/Tag als empfohlene Dosierung für Patienten bis 65 Jahre (bei älteren Patienten reduzierte Tagesdosis von 4 mg/Tag). Bei Nichtansprechen Steigerung auf 10 mg/Tag möglich, Höchstdosis: 12 mg/Tagz. 5 Unter hohen Dosen von 8 mg/Tag zu Beginn zeigen sich hohe Nebenwirkungs- und Abbruchraten. ! Dosishalbierung bei Leber- oder Niereninsuffizienz (Beginn mit 2-mal

2 mg/Tag).

Nebenwirkungen 5 Häufig: Mundtrockenheit; Obstipation; Hypotonie; Übelkeit; Kopfschmerzen; vermehrtes Schwitzen; Schlafstörungen. 5 Gelegentlich: Tachykardien; innere Unruhe; Tremor; Miktionsbeschwerden, Blasenentleerungsstörungen; sexuelle Funktionsstörungen (auch Fallbeschreibungen von schmerzhafter Ejakulation, Hodenschmerz) und abgeschwächter Orgasmus (s. aber im Vergleich zu anderen Antidepressiva geringere Störungen 7 Kap. 8.2.6). ! Harnverhalt bei Männern: dann sofortiges Absetzen notwendig.

Kontraindikationen 5 Relative Kontraindikationen: Niereninsuffizienz; kardiale Vorschädigung; Prostatahypertrophie, Blasenentleerungsstörungen, Glaukom. 5 Kombination mit Arzneimitteln: Vorsicht bei der Kombination mit Antihypertensiva und ergotaminhaltigen Arzneimittel. Kombination mit MAOH. Interaktionen 5 Nach derzeitiger Kenntnis sehr geringes Interaktionspotenzial. 5 Bei Kombination mit Ketoconazol Anstieg der Plasmaspiegel von Reboxetin um 50%, scheinbar ohne klinische Bedeutung.

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5 Weitere Interaktionen s. Kontraindikationen und 7 Kap. 1.8. Bewertung Wirksames nichtsedierendes Antidepressivum mit primär noradrenerger Komponente. Nebenwirkungen seltener als unter TZA, geringere Toxizität bei Überdosierungen im Vergleich zu TZA. Sertralin Selektiver Serotonin-Rückaufnahme-Inhibitor (SSRI)

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Kapitel 1 · Antidepressiva

Gladem (Boehringer Ingelheim) Tbl. 50, 100 mg (20, 50, 100 Tbl.) Sertralin-1A Pharma9 (1A Pharma) Sertralin

AbZ9 (AbZ-Pharma)

Sertralin AL9 (Aliud Pharma) Sertralin beta9 (betapharm) Sertralin biomo9 (biomo)

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Sertralin-CT9 (CT Arzneimittel)

Sertralin-ratiopharm9 (ratiopharm) Sertralin Sandoz9 (Sandoz) Sertralin Stada9 (Stadapharm) Sertralin Winthrop9 (Winthrop) Sertralin TAD9 (TADPharma) Zoloft (Pfizer Pharma) Tbl. 50, 100 mg (20, 50, 100 Tbl.) Lsg. 20mg/ml (60 ml)

Sertralin Hormosan9 (Hormosan)

Pharmakodynamik 5 Selektive Hemmung der 5-HT-Rückaufnahme. 5 Affinität zu σ-Bindungsstellen (klinische Relevanz unklar) und schwacher Inhibitor der Dopaminaufnahme. 5 Keine anticholinergen oder antihistaminergen Eigenschaften. Pharmakokinetik 5 t½=ca. 26 h; Tmax=ca. 4–8 h; Plasmaproteinbindung 98%. 5 Ausgeprägter Metabolismus mit Beteiligung von CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4; Hauptmetabolit N-Desmethylsertralin (t½=ca. 60–100 h) 20fach schwächer als Muttersubstanz. 5 Plasmakonzentration: 10–50 ng/ml(p).

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Alle Sertralin-Generika: Tbl. 50, 100 mg.

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Indikationen und Behandlungshinweise 5 Depressive Erkrankungenz. 5 Rezidivprophylaxe depressiver Erkrankungenz. 5 Hinweise auf Wirksamkeit bei Zwangsstörung, Panikstörung, sozialer Phobie, posttraumatischer Belastungsstörung, prämenstruellem Syndrom. 5 Erste Hinweise auf Wirksamkeit bei generalisierter Angststörung. 5 Routineuntersuchungen: 7 Kap. 1.9. 5 SSRI in der Schwangerschaft: 7 Kap. 14. Dosierung 5 50 mg/Tag in einer morgendlichen Einzeldosis (niedrigste wirksame Dosis und Erhaltungsdosis), ggf. Erhöhung der Tagesdosis um 50 mg je Woche bis maximal 200 mg/Tagz. 5 Bei eingeschränkter Leberfunktion Dosisanpassung oder Verlängerung des Dosierungsintervalls; bei Niereninsuffizienz nicht nötig. Nebenwirkungen 5 Sehr häufig: besonders in der Anfangsphase Appetitlosigkeit, Übelkeit, Diarrhö; Mundtrockenheit; v. a. bei höheren Dosierungen Tremor, Schwindel; Schlafstörungen, Müdigkeit; sexuelle Funktionsstörungen, insbesondere Ejakulationsverzögerungen. 5 Häufig: Dypepsie, Erbrechen; Kopfschmerzen; Zwangsgähnen, Agitiertheit; vermehrtes Schwitzen. 5 Gelegentlich: reversible Erhöhungen der Transaminasen, die nicht regelmäßig zum Absetzen zwingen. 5 In Einzelfällen: SIADH (7 Kap. 1.6), dann v. a. bei älteren Patienten. Kontraindikationen 5 Kombination mit MAOH; MAOH können frühestens 7 Tage nach Absetzen von Sertralin angesetzt werden; Sertralin kann 14 Tage nach Absetzen eines irreversiblen MAOH bzw. 2 Tage nach Absetzen von Moclobemid angesetzt werden. 5 Kombination mit Pimozid, Serotonin-Agonisten, Disulfiram. 5 Relative Kontraindikationen: schwere Lebererkrankungen; erhöhte Krampfbereitschaft. Interaktionen 5 Geringes pharmakokinetisches Interaktionspotenzial.

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Kapitel 1 · Antidepressiva

5 Bei Kombination mit Lithium sind pharmakodynamische Wirkungsund Nebenwirkungsverstärkungen möglich. 5 Weitere Interaktionen 7 Kap. 1.8. Bewertung Wirksames nichtsedierendes Antidepressivum mit breitem Indikationsspektrum. Es gibt im Vergleich zu anderen SSRI mehr Studien zur Rezidivprophylaxe.

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Tranylcypromin Monoaminooxidasehemmer (MAOH) Jatrosom N (esparma) Tbl. 10 mg (20, 45, 90 Drg.)

Pharmakodynamik 5 Irreversibler nichtselektiver MAOH; auch Wirkung auf multiple Transmittersysteme. 5 Chemische Strukturähnlichkeit mit Amphetamin. 5 2 stereoisomere Formen: (+)-Tranylcypromin (hauptsächlich Hemmung der MAO-B), (–)-Tranylcypromin (vornehmlich Beeinflussung der Rückaufnahme und Freisetzung biogener Amine). Pharmakokinetik 5 t½=1,5–3 h; Tmax=0,5–3 h. 5 Trotz kurzer Halbwertszeit erheblich längere biologische Wirkdauer, da Tranylcypromin als irreversibler MAOH mit dem Enzym in der Nähe des aktiven Zentrums eine kovalente Bindung eingeht, sodass das Abklingen der MAO-Inhibition von der Neusyntheserate des Enzyms abhängt. Indikationen und Behandlungshinweise 5 Depressive Syndrome unabhängig ihrer nosologischen Zuordnungz; es wird über gute therapeutische Wirkung bei atypischen Depressionen berichtet (7 Kap. 1.4.1). In einigen Fällen gute antidepressive Wirkung bei unzureichender Response auf andere Antidepressiva, insbesondere in höheren Dosierungen (7 Kap. 1.12). Von der Kombination mit TZA sollte Abstand genommen werden (7 Kap. 1.12). 5 Hinweise zur Wirksamkeit bei Zwangsstörung und sozialer Phobie.

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5 Wirkungseintritt sehr unterschiedlich: dosisabhängig innerhalb weniger Tage bzw. erst nach 10–14 Tagen. 5 MAO-Hemmer sind nicht kardiotoxisch (s. aber Hypotonie und hypertensive Krisen unter Nebenwirkungen). 5 Routineuntersuchungen: 7 Kap. 1.9. Dosierung 5 Einschleichend mit 10 mg, später bis 20 mg; maximal 30 mg/Tagz. In der Klinik sind Dosen bis 40 mg/Tag möglich; unter engmaschigen Kontrollen sind – insbesondere bei therapieresistenten Patienten – auch höhere Dosen gegeben und gut toleriert worden (7 Kap. 1.12). 5 Letzte Verordnung nicht am späten Abend, bei älteren Patienten Dosisanpassung. Nebenwirkungen 5 Häufigste Nebenwirkungen: orthostatische Hypotonie (bei Auftreten von therapiebedürftiger Hypotonie Gabe von Dihydroergotamin, z. B. Dihydergot®, 4–6 mg/Tag), Schwindel, Kopfschmerzen, Palpitationen, Übelkeit. ! Hypertone Blutdruckkrisen überwiegend nach Einnahme stark

aminhaltiger Nahrungsmittel (besonders Tyramin). Die Amine werden nach Anreicherung der MAOH in der Leber nicht metabolisiert und führen zu einer hypertensiven Reaktion; tyraminunabhängig können hypertone Krisen besonders bei Vorliegen eines Phäochromozytoms und bei Thyreotoxikose auftreten.

5 Häufig: zu Beginn der Therapie innere Unruhe und Agitiertheit sowie Schlafstörungen, Tremor, Hyperhidrosis; Möglichkeit von abwechselnden Unruhezuständen und plötzlichen Apathien. 5 In Einzelfällen: Gewichtsänderungen; Obstipation bzw. Diarrhö; Leuko- bzw. Thrombozytopenie; Ödeme; SIADH (7 Kap. 1.6); in Ausnahmefällen Verwirrtheit, Halluzinationen, Krampfanfälle. Kontraindikationen ! Keine Kombination mit SSRI, Clomipramin, Venlafaxin (Gefahr eines zentralen Serotoninsyndroms, 7 Kap. 12.7.2).

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Kapitel 1 · Antidepressiva

! Keine Kombination mit 5HT1-Agonisten zur Migränebehandlung, z. B.

Sumatriptan oder Naratriptan. Gefahr eines zentralen Serotoninsyndroms (7 Kap. 12.7.2).

5 Bei Gabe von SSRI und TZA nach MAOH Übergangszeit einhalten (7 Kap. 1.8); bei nachfolgender Therapie mit Antipsychotika allenfalls leicht erhöhtes Risiko bei Anwendung von Phenothiazinen. 5 Relative Kontraindikationen: Suizidalität (bei bestehender Suizidalität kann auf Tranylcypromin zurückgegriffen werden, wenn eine vorübergehende Kombination mit Benzodiazepinen – auch in höheren Dosen – vertretbar ist), Patienten müssen vor Selbstmedikation gewarnt werden; kardiale Vorschädigung (v. a. höhergradige Herzinsuffizienz); schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen. ! Gleichzeitiger Genuss von tyraminhaltigen Lebensmitteln: Einhaltung

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einer tyraminarmen Diät erforderlich. Zu meiden sind: Käse (besonders reifer, alter Käse; Frischkäse ist erlaubt), Fischhalbkonserven, wie z. B. Salzheringe, Hefeextrakte und -hydrolysate, Pilze, Soja und -produkte, Saubohnen, gealtertes Fleisch oder Fleischextrakte (Frischfleisch ist erlaubt), Sauerkraut, Salami, fermentierte Würste, Geflügelleber, saure Sahne oder Joghurt (große Portionen), verdorbene oder getrocknete Früchte wie verdorbene Bananen, Feigen oder Rosinen, sämtliche nichtfrische bzw. konservierte Lebensmittel; möglichst Alkoholkarenz (trotz geringen Tyramingehalts der meisten Alkoholika); besonders Biere, schwere Rot- und Süßweine.

Interaktionen s. Kontraindikationen und 7 Kap. 1.8. Bewertung Wirksames Antidepressivum mit breitem Indikationsspektrum (insbesondere bei therapieresistenter Depression). Nachteil: Tyraminarme Diät notwendig (Risiko von Blutdruckkrisen) und mit stärkeren Risiken als viele andere Antidepressiva verbunden.

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1.13 · Präparate

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Trazodon Serotoninantagonistischer/-Rückaufnahme-Inhibitor Thombran (Boehringer Ingelheim) Kps. 25 mg (50 Kps.) (Thombran mite) 50 mg (20, 50 Kps.) Tbl. 100 mg (20, 50, 100 Tbl.) (Thombran Tabs)

Trazodon Hexal (HEXAL) Tbl. 100 mg Trazodon-neuraxpharm (neuraxpharm) Tbl. 100 mg

Dosierung 5 In den ersten Tagen 100 mg, Erhaltungsdosis nach einer Woche 200– 400 mg/Tagz (unter stationären Bedingungen auch schnellere Aufdosierung möglich), bei älteren Patienten 100–200 mg/Tag, in der Klinik maximal 600 mgz; Einnahme jeweils nach dem Essen. 5 Plasmakonzentration: 650–1500 ng/ml(p). Bewertung Die Entwicklung neuer Antidepressiva und ein erhöhtes Nebenwirkungsrisiko (u. a. orthostatische Hypotonie, ventrikuläre Arrhythmien) macht Trazodon in der psychiatrischen Pharmakotherapie bei depressiven Störungenz verzichtbar. Trazodon hat einen schlafinduzierenden Effekt. ! Priapismus wurde mehrfach beschrieben, daher Aufklärung über

diese ernste Komplikation (in akuten Notfall sofort urologische Intervention!).

Trimipramin Trizyklisches Antidepressivum al (Temmler Pharma) Tbl. 25, 100 mg

Trimineurin (Hexal) Tbl. 25, 100 mg

Stangyl (Aventis Pharma) Tbl. 25, 100 mg (20, 50, 100 Tbl.) (Stangyl Tabs) Lsg. 40 mg=40 Trpf.=1 ml (30, 90 ml)

Trimipramin 1A Pharma (1A Pharma) Tbl. 25, 50, 100 mg

Trimidura (Merck dura) Tbl. 100 mg

HerphonTrimipramin AL (Aliud Pharma) Tbl. 25, 100 mg Trimipramin AWD (AWD.pharma) Tbl. 100 mg

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Kapitel 1 · Antidepressiva

Trimipramin beta (betapharm) Tbl. 25, 100 mg

Trimipramin Sandoz (Sandoz) Tbl. 100 mg

Trimipramin-neuraxpharm (neuraxpharm) Tbl. 25, 50, 75, 100 mg Lsg. 40mg=40 Trpf.=1 ml

Trimipramin Stada (Stadapharm) Tbl. 100 mg Trimipramin TAD (TAD Pharma) Tbl. 100 mg

Pharmakodynamik 5 Stark sedierende Wirkung aufgrund der Histaminrezeptorblockade. 5 DA-antagonistischer Effekt. 5 Keine wesentliche Beeinflussung der NA- oder 5-HT-Rückaufnahme. 5 Im Gegensatz zu den meisten Antidepressiva keine REM-/Tiefschlafsuppression. 5 Sonst ähnliches Wirkungsspektrum wie Amitriptylin. Pharmakokinetik 5 t½=23–24 h; Tmax=ca. 2–3 h; Bioverfügbarkeit 40%; Plasmaproteinbindung 95%. 5 Metabolisierung durch CYP2D6 und CYP2C19 zu N-Desmethyltrimipramin. 5 Plasmakonzentration: 150–350 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Depressive Erkrankungen (Episoden einer Major Depression) mit den Leitsymptomen Schlafstörungen, Angst und innere Unruhez. 5 Chronische Schmerzzustände im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptsz. 5 Hinweise auf Wirkung bei primärer Schlafstörung. 5 Routineuntersuchungen: 7 Kap. 1.9. Dosierung 5 Bei depressiven Störungen einschleichender Beginn mit 25–50 mg/Tag, anschließend langsame Dosissteigerung. Bei mittelgradigen depressiven Zuständen 100–150 mg/Tag; bei schweren depressiven Episoden 300-400 mg/Tag (wegen starker Sedierung Hauptdosis spätabends), Tageshöchstdosis 400 mg/Tagz; bei älteren Patienten niedrigere Dosis. 5 Bei chronischen Schmerzzuständen Beginn mit 50 mg/Tag, danach durch langsame Dosissteigerung Erhöhung auf eine mittlere Tagesdosis bis zu 150 mg/Tag.

1.13 · Präparate

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1

5 Bei Schlafstörungen ohne begleitende depressive Symptomatik ist ein Versuch mit 25–50 mg Trimipramin angezeigt. Nebenwirkungen 5 Häufig: Müdigkeit (stärkere Sedierung als bei Amitriptylin); Schwindel; Mundtrockenheit; Akkommodationsstörungen. 5 Gelegentlich: orthostatische Regulationsstörungen, besonders bei älteren Patienten; Störungen der Erregungsleitung des Herzens. 5 Selten: delirante Syndrome, besonders bei schneller Dosissteigerung; Gewichtszunahme; Obstipation. Kontraindikationen 5 Harnverhalt, Engwinkelglaukom, Prostatahyperplasie mit Restharnbildung, akute Delirien; Pylorusstenose; paralytischer Ileus; manische Verstimmung. 5 Relative Kontraindikationen: schwere Leber- und Nierenerkrankungen; erhöhte Krampfbereitschaft; kardiale Vorschädigung (insbesondere Erregungsleitungsstörungen, koronare Herzerkrankungen); anamnestisch bekannte Störungen des hämatopoetischen Systems, chronische Obstipation; Kombination mit MAOH (unter stationären Bedingungen möglich, 7 Kap. 1.12). Interaktionen 5 Bei Kombination mit Fluvoxamin oder Hemmstoffen von CYP 2D6, wie Fluoxetin, Paroxetin oder Bupropion, Anstieg der Plasmaspiegel von Trimipramin; daher Kontrolle der Plasmaspiegel bei Kombination. 5 Weitere Interaktionen s. Kontraindikationen und 7 Kap. 1.8. Bewertung Wirksames TZA mit stark sedierenden Eigenschaften, bei fehlender REM-/ Tiefschlafsuppression auch bei chronischen Schlafstörungen einsetzbar, falls keine Kontraindikationen bestehen.

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Kapitel 1 · Antidepressiva

Venlafaxin Serotonin- und Noradrenalin-Rückaufnahme-Inhibitor; duales Antidepressivum Trevilor (Wyeth) Tbl. 37,5 mg (20, 50 Tbl.) Kps. 75, 150 mg (Trevilor retard) (20, 50, 100 Kps.)

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Pharmakodynamik 5 NA- und 5-HT-Rückaufnahmehemmung, außerdem schwache DARückaufnahmehemmung. 5 Wahrscheinlich in niedrigen Dosisbereichen präferenziell 5-HT-, in höheren Dosisbereichen zusätzlich NA-Rückaufnahmehemmung. 5 Keine Affinität zu Azetylcholin-, Histamin- oder α1-adrenergen Rezeptoren. Pharmakokinetik 5 Rasche Resorption, ausgeprägter First-pass-Metabolismus. 5 t½=5 h (O-Desmethylvenlafaxin 11 h); Tmax=2–4 h; Plasmaproteinbindung 30%. Retardpräparation: t½=14–18 h; Tmax=8–9 h. 5 Bildung des aktiven Metaboliten O-Desmethylvenlafaxin mit ähnlichem pharmakodynamischen Profil wie Muttersubstanz durch CYP2D6 und des inaktiven Metaboliten N-Desmethylvenlafaxin durch CYP3A4, CYP2C19 und CYP2C9. 5 Plasmakonzentration (Summe Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin): 195–400 ng/ml(p). Indikationen und Behandlungshinweise 5 Depressive Erkrankungen, einschließlich Depressionen mit begleitenden Angstzuständenz. 5 Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe depressiver Erkrankungenz. 5 Generalisierte Angststörungz. 5 Panikstörung mit/ohne Agoraphobiez. 5 Soziale Phobiez. 5 Hinweise zur Wirksamkeit bei chronischen Schmerzsyndromen. 5 Erste Hinweise zur Wirksamkeit bei Zwangsstörung, PTSD, bei der Prophylaxe der Migräne und bei klimakterischen Beschwerden (Flushsyndrom). 5 Routineuntersuchungen: 7 Kap. 1.9.

1.13 · Präparate

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1

Dosierung 5 Depressive Erkrankungen: Empfohlene Anfangsdosis: 75 mg/Tag in 2 Einzeldosen (Retardpräparation als Einmalgabe, Änderungen nur in 75 mg-Schritten möglich), stationär auch 150 mg/Tag in 2–3 Einzeldosen (Retardpräparation als Einmalgabe); rasche Dosissteigerung bis maximal 375 mg/Tagz . Bei mittelschwerer Depression waren auch 75 mg/Tag wirksam. Bei älteren Patienten langsame Dosiserhöhung, sonst keine Dosisanpassung erforderlich, vorzugsweise Gabe der Retardpräparation. 5 Bei Panikstörung mit/ohne Agoraphobie einschleichend über 4–7 Tage mit 37,5 mg/Tag beginnen (als Retardpräparation in Deutschland noch nicht erhältlich, die Zulassung wurde beantragt); empfohlene Tagesdosis 75 mg/Tag (Einmalgabe als Retardpräparationz); ggf. Dosissteigerung auf 225 mg/Tagz. 5 Bei sozialer Phobie und GAD: Beginn mit 75 mg/Tag (Retardpräparationz); ggf. – falls erforderlich – Dosiserhöhung bis auf 225 mg/Tag z. 5 Bei klimakterischen Beschwerden 37,5 mg/Tag, dann 75 mg/Tag; bei Schmerzsyndromen 75-150 mg/Tag. 5 Bei schweren Leber- und Nierenfunktionsstörungen Dosisanpassung. Nebenwirkungen 5 Geringfügiger Blutdruckanstieg überwiegend bei Dosierungen über 225 mg/Tag (NA-Rückaufnahmehemmung!), daher – insbesondere in der Anfangsphase der Behandlung – häufigere Blutdruckkontrollen bei höheren Dosierungen; sonst gute kardiale Verträglichkeit. In einer kürzlichen Studie wurde unter Venlafaxin im Vergleich zu Paroxetin eine verminderte Herzfrequenzvariabilität gefunden; wie weit diese auf die blockierte NA-Aufnahme zurückzuführen ist, muss, zusammen mit der Absicherung des Befundes, geprüft werden. 5 Häufig: besonders in der Anfangsphase Appetitlosigkeit, Übelkeit, gelegentlich Erbrechen, Diarrhö (bei Retardpräparaten geringer); Schwitzen (häufiger als unter SSRI); v. a. bei höheren Dosierungen innere Unruhe und Agitiertheit, Schlafstörungen; Kopfschmerzen; Zwangsgähnen. 5 Gelegentlich: sexuelle Funktionsstörungen, besonders Ejakulationsverzögerung, Libidominderung, Orgasmusstörungen; allergische Hauterscheinungen (bei 4%). 5 In Einzelfällen: SIADH (7 Kap. 1.6), dann v. a. bei älteren Patienten. 5 Venlafaxin induziert nach einer Studie häufiger Manien als Sertralin oder Bupropion.

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Kapitel 1 · Antidepressiva

Kontraindikationen 5 Kombination mit MAOH; aus Sicherheitsgründen sollte nach Behandlung mit Venlafaxin ein Abstand von einer Woche zur Verordnung eines MAOH eingehalten werden; nach Absetzen von Tranylcypromin muss eine Karenzzeit von 2 Wochen eingehalten werden, bevor mit der Behandlung mit Venlafaxin begonnen wird; nach Absetzen des reversiblen MAOH Moclobemid ist ein Wechsel auf Venlafaxin am übernächsten Tag möglich. 5 Kombination mit tryptophanhaltigen Arzneimitteln. 5 Relative Kontraindikationen: schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen; erhöhte Krampfbereitschaft; arterielle Hypertonie. Interaktionen ! Bericht einer Intoxikation bei Kombination mit Tramadol.

5 Einzelfallberichte über Serotoninsyndrom bei Kombination mit Fluoxetin oder Paroxetin. Die Hemmung der O-Demethylierung durch CYP2D6-Inhibitoren scheint klinisch nicht relevant zu sein, da Muttersubstanz und aktiver Metabolit ein ähnliches pharmakologisches Profil besitzen. 5 Weitere Interaktionen s. Kontraindikationen und 7 Kap. 1.8. Bewertung Wirksames nichtsedierendes Antidepressivum. Retardpräparation sollte wegen besserer Verträglichkeit bevorzugt werden. Es gibt Studien, die für einen schnelleren Wirkungseintritt im Vergleich zu SSRI in den ersten beiden Behandlungswochen sprechen. Es gibt Hinweise, dass in niedrigeren Dosisbereichen von 75 mg die 5-HT-Rückaufnahmehemmung vorherrscht und erst in höheren Dosisbereichen ab 225 mg eine zusätzliche NA-Rückaufnahmehemmung bewirkt wird.

Anhang

683

A–D

Diagnoseverzeichnis Für die aufgelisteten ICD-10-Diagnosen und Syndrome finden sich unter den angegebenen Seitenzahlen jeweils die Therapiedarstellungen. Für alle anderen Aspekte s. Sachverzeichnis.

D 2 3

A Absetzmanie 170 Adipositas 537 Akathisie 220 akute vorübergehende psychotische Störung 207 Akutphase/Positivsymptomatik 203 – Schizophrenie 203 Alkohol- und Droge-induzierte Psychosen 213 Alkohol- und Opiatabhängigkeit 31 Alkoholentzugsdelir 457 Alkoholentzugssyndrom 454 Alkoholhalluzinose 213, 458 Alkoholintoxikation 454 Anorexia nervosa 533 anticholinerges Syndrom 602 Atypizität 192 Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Erwachsenen 545 Autismus 575

B BDNF 193 Bewusstseinsstörungen 591 Binge-eating-Störung 536 bipolare affektive Störung 141, 146 – Phasenprophylaxe 146 bipolare Störung I 129 bipolare Störung II 129 Borderline-Persönlichkeitsstörung 571 Bulimia nervosa 535

C cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy 431 Chronic-Fatigue-Syndrom 30

D delirante Syndrome 588 Delirium tremens 457 Demenz – Alzheimer-Typ 428 – frontotemporale 432 – gemischte 431 – vom Lewy-Körperchen-Typ 432 – Parkinson-Syndrom 434 – vaskuläre 431 demenzassoziierte Verhaltensstörungen 421 Depression – atypische 12 – bipolare 129, 141 – gehemmte 334 – Morbus Parkinson 16 – postschizophrene 201 – Schizophrenie 205 – unterschwellige 11 – wahnhafte 210 depressive Episode 9, 12, 141 depressive Pseudodemenz 15 depressiver Stupor 594 Dermatozoenwahn 207 diabetische Polyneuropathie 29 dissoziativer Stupor 595 Doppeldiagnose 196

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D 2 3 4 5 6 7 8

Diagnoseverzeichnis

– Schizophrenie und Suchterkrankung 196 »double depression« 11 drogeninduzierte Psychose 213 Dysthymie 11

E Eifersuchtswahn 208, 458 Ejaculatio praecox 514 Ejakulationshemmung 520 Ejakulationsstörungen 514 Entzugssyndrom 31 Enzephalopathie – hepatische 459 – subkortikale vaskuläre 431 Erektionsstörungen 510 Erregungszustände, psychomotorische 587

F

9 10 11 12 13 14 15 16 17

febrile Katatonie 594 Fibromyalgiesyndrom 30 frontotemporale Demenz 432 Frühdyskinesie 220

G gemischte Episode – bipolare affektive Störung 145 – rapid cycling 130 generalisierte Angststörung 23 – Anxiolytika 334

H hepatische Enzephalopathie 459 Hypersomnie, primäre 552 Hypomanie 129

I induzierte wahnhafte Störung 207 Intelligenzminderung 575 – Verhaltensstörung 575

K Katatonie 207 – febrile 594 – perniziöse 594 Kleine-Levin-Syndrom 552 Kleptomanie 576 klimakterische Beschwerden 32 kognitive Störung, leichte 435

L Liebeswahn (Erotomanie) 208

M malignes neuroleptisches Syndrom 600 manische Episode 129 – rezidivierend 148 manischer Stupor 594 metabolisches Syndrom 224 MCI 435 Migräne 29 mild cognitive impairment 435 minor depression 11 Multiinfarktdemenz 431

N Narkolepsie 548 Negativsymptomatik 189, 204

O Opiatabhängigkeit 465 Opiatentzugssyndrom 463 organische dissoziative Störung 592

685

Diagnoseverzeichnis

P Panikstörung mit/ohne Agoraphobie 21, 333 Paraphilien 515 Parkinsonoid 220 pathologisches Spielen 576 »periodic limb movements in sleep« 550 perniziöse Katatonie 594 Persönlichkeitsstörungen 567 – schizoide 574 Phobie – soziale 24 – spezifische 24 phobische Störung 24 Polyneuropathien bei Diabetes mellitus 29 Positivsymptomatik 189 Post-partum-Psychose 209 Post-Stroke-Demenz 431 Post-Stroke-Depression 16 posttraumatische Belastungsstörung 26 prämenstruell-dysphorisches Syndrom 31 Priapismus 517, 520 primäre Hypersomnie 552 Prüfungsangst 331 Pseudoatrophia cerebri 533 Pseudodemenz 15, 594 psychogener Stupor 595 psychomotorische Erregungszustände 587 Pyromanie 576

R rapid cycling 149 recurrent brief depression 12 Rednerangst 331 Restless-legs-Syndrom 550 rezidivierende kurze depressive Episoden 12

D–S

S SAD 12 saisonal abhängige affektive Störung 12 schizoaffektive Störung 208 schizoide Persönlichkeitsstörungen 574 schizoide Störung 207 schizophrenes Residuum 201 Schizophrenia simplex 201 Schizophrenie – hebephrene 200 – katatone 201 – komorbide Sucht- oder Abhängigkeitserkrankung 195 – paranoide 200 – undifferenzierte 201 Schlafapnoesyndrom 549 Schlafstörung 374, 384 Schmerz – neuropathischer 29 Schmerzsyndrom 28 Serotoninsyndrom, zentrales 601 sexuelle Störungen 507, 516 – substanzinduziert 516 sexuelles Verlangen – gesteigert 515 – vermindert 509 Spannungskopfschmerz 29 Spätdyskinesie 220 Spielen, pathologisches 576 Störung – akute vorübergehende psychotische 207 – bipolare affektive 129 – depressive 334 – der Impulskontrolle 573 – induzierte wahnhafte 207 – kognitive – – Schizophrenie 189, 206 – körperdysmorphe 28 – leichte kognitive 435 – organische dissoziative 592 – schizoaffektive

D 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

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D 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Diagnoseverzeichnis

– – Phasenprophylaxe 150 – schizoide 207 – schizophrene 199, 335 – sexuelle 507 – somatoforme 28, 335 – wahnhafte 207 Stupor – bei katatoner Schizophrenie 593 – bei organischer katatoner Störung 595 – depressiver 594 – dissoziativer 595 – manischer 594 – und Mutismus 334 – psychogener 595 subkortikale vaskuläre Enzephalopathie 431 Suizidalität 596 Symptomatik – depressive 189 – schizodepressive 209 – schizomanische 209 – Schizophrenie 189 Symptome, katatone 189 Syndrom – delirantes 588 – malignes neuroleptisches 172, 220, 600

– metabolisches 224 – zentrales anticholinerges 602

T Trichotillomanie 576

V vaskuläre Demenz 431 Verhaltensstörungen, demenzassoziierte 421

W wahnhafte Störung 207 Wernicke-Korsakow-Syndrom 458 Winterdepression 12

Z zentrales anticholinerges Syndrom 602 zentrales Serotoninsyndrom 601 Zwangsstörung 25 zykloide Psychose 209

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A

Pharmakaverzeichnis In das Pharmakaverzeichnis sind die chemischen Kurzbegriffe kursiv und die Handelsnamen in gerader Schrift aufgenommen. Eine fettgedruckte Seitenzahl verweist auf die ausführliche Beschreibung im Präparateteil. Handelsnamen von Präparaten aus Österreich (A) und der Schweiz (CH) sind mit dem Verweis auf den Substanznamen aufgenommen, wenn sie von den in Deutschland gebräuchlichen Handelspräparaten abweichen.

P 2 3 4

A Abilify 266 Acamprosat 475, 621, 629, 637 Accomplia 538 Adartrel 551 Adderall 547 Adjuvin (A) s. Sertralin Adumbran 367 Agomelatin 3, 73 AH 3 N Tabletten 360 Alfuzosin 514 Allenopar (A) s. Paroxetin Allium Plus (CH) s. Ginkgo biloba Alprastad (A) s. Alprazolam Alprazolam 349, 572, 636 Alprazolam-ratiopharm 349 Alprazolam AbZ 349 Alprazolam AL 349 Alprazolam Sandoz 349 Alprostadil 512 Alutan (CH) s. Citalopram Amantadin 227, 509, 518, 601 Amineurin 75 Amioxid-neuraxpharm 78 Amirine (CH) s. Mianserin Amisulprid 11, 263, 574, 619, 627, 634 Amisulprid-neuraxpharm 264 Amisulprid-ratiopharm 264 Amisulprid AL 263 Amisulprid dura 264 Amisulprid Hexal 264

Amisulprid Hormosan 264 Amisulprid Lich 264 Amisulprid Sandoz 264 Amisulprid Stada 264 Amitriptylin 75 Amitriptylin-CT 75 Amitriptylin-neuraxpharm 75 Amitriptylin-RPh 75 Amitriptylin beta 75 Amitriptylinoxid 78 Amphebutamon s. Bupropion Amphetamin 547 Anafranil 82 Anafranil (CH) s. Clomipramin Androcur 515 Anticholum 602 Anexate 591 Antabus 491 Antelepsin 356 Anticholium 602 Anxiolit (A, CH) s. Oxazepam Anxut 352 Apertia (A) s. Citalopram Apomorphin 512 Aponal 87 Ardeytropin 409 Aricept 437 Aripiprazol 266, 574, 619, 627, 635 Aristo 350 99 Aristoforat 99 Arminol 317 Artane 222

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

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P 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Pharmakaverzeichnis

Arterosan plus (CH) s. Ginkgo biloba Atarax 360 Atarax (A, CH) s. Hydroxyzin Ativan (CH) s. Lorazepam Atomoxetin 547, 553 Atosil 405, 492 Aurorix 109 Aurorix (CH) s. Moclobemid Avigilen 446 Axura 443

B Bendorma (CH) s. Diphenhydramin Benocten (CH) s. Diphenhydramin Benperidol 268 Benperidol-neuraxpharm 268 Bespar 352 Betachenol 518 Betadorm D 396 Biperiden 222 Bromaz 6--1A 351 Bromazanil 351 Bromazepam 351 Bromazepam-neuraxpharm 351 Bromazepam AL 351 Bromazepam beta 351 Bromazepam ratiopharm 351 bromazep von ct 351 Bromocriptin 72, 551, 601 Bromperidol 213, 270 Brotizolam 393 Buprenorphin 476, 621, 629, 637 Bupropion 2, 79, 481, 509, 548, 621, 637 Buronil (A) s. Melperon Busp 352 Buspar (A, CH) s. Buspiron Buspiron 23, 72, 328, 334, 352, 474, 518, 576

C Cabergolin 551 Calmaben (A) s. Diphenhydramin Campral 475 Carba-CT 158 Carbabeta 158 Carbachol 230, 518 carbadura 158 Carbaflux 158 Carbamazepin 158, 455, 474, 572, 575, 618, 626, 634 Carbamazepin-neuraxpharm 158 Carbamazepin-ratiopharm 158 Carbamazepin-RPh 158 Carbamazepin 1A-Pharma 158 Carbamazepin AL 158 Carbamazepin HEXAL 158 Cassadan 349 Catanidin (A) s. Bupropion Catapresan 489 Cerebokan (A) s. Ginkgo biloba Cerebryl (A) s. Piracetam Ceremin (A) s. Ginkgo biloba Cerepar N 446 Cesradyston 99 Chloraldurat 500 394 Chloraldurat rot 394 Chloralhydrat 377, 379, 394 Chloralhydrat Rectiole (A, CH) s. Chloralhydrat Chlorazin (CH) s. Chlorpromazin Chlordiazepoxid 354, 455, 636 Chlorpromazin 229, 233, 272 Chlorprothixen 273 Chlorprothixen Holsten 273 Cialis 525 Ciatyl 324 Ciatyl-Z Acuphase 324 Ciatyl-Z Depot 324 Cipralex 92

689

Pharmakaverzeichnis

Cipram (A) s. Citalopram Cipramil 80 Cisordinol (A) s. Zuclopenthixol Citadura 80 CitaLich 80 Citalo-Q 80 Citalon 80 Citalopram 1, 22, 60, 80, 631 Citalopram-1A Pharma 80 Citalopram AbZ 80 Citalopram AL 80 Citalopram Arcana (A) s. Citalopram Citalopram AWD 80 Citalopram beta 80 Citalopram-biomo 80 Citalopram CT 80 Citalopram dura 80 Citalopram ecosol (CH) s. Citalopram Citalopram Genericon (A) s. Citalopram Citalopram HelvePharm (CH) s. Citalopram Citalopram HEXAL 80 Citalopram Hormosan 80 Citalopram Interpharm (A) s. Citalopram Citalopram-ISIS 80 Citalopram-Mepha (CH) s. Citalopram Citalopram-neuraxpharm 80 Citalopram-ratiopharm 80 Citalopram Sandoz 80 Citalopram Stada 80 Citalopram TAD 80 Citalopram Torrex (A) s. Citalopram Citalopram Winthrop (CH) s. Citalopram Citalostad (A) s. Citalopram Claropram (CH) s. Citalopram Clobazam 355 Clomethiazol 378, 382, 455, 457, 484, 585, 621, 629, 637 Clomipramin 2, 82, 514 Clomipramin-neuraxpharm 82 Clomipramin-ratiopharm 82 Clomipramin Sandoz 82

A–D

Clomipramin von ct 82 Clonazepam 335, 336, 356, 572 Clonidin 456, 464, 489 Clonidin-ratiopharm 489 Clonistada 489 Clopin (CH) s. Clozapin Clopixol (CH) s. Zuclopenthixol Closin 405 Clozapin 206, 209, 214, 229, 231, 249, 256, 260, 262, 275, 342, 572, 598, 619, 627, 635, 672 Clozapin-neuraxpharm 275 Clozapin-Pharma 275 Clozapin beta 275 Clozapin Hexal 275 Co-dergocrin 437 Codergocrin ratiopharm (A) s. Co-dergocrin Cogentinol 222 Concerta 555 Cymbalta 90 Cyproheptadin 518, 601 Cyproteronacetat 515

D Dalcipran 105 Dalcipran (A) s. Milnacipran Dalmadorm 400 Dantrolen 601 Dantamacrin 601 Dapotum 283 Dapotum D 284 DCCK 437 Deanxit (A, CH) s. Flupentixol Decentan 302 Decentan-Depot 302 Demetrin 368 Demetrin (A, CH) s. Prazepam Demonatur Ginkgo (CH) s. Ginkgo biloba Depakine chrono (A, CH) s. Valproinsäure

P 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

690

P 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Pharmakaverzeichnis

Depakine chronosphere (CH) s. Valproinsäure Dependex (A) s. Naltrexon Deprilept 103 Deramciclan 330 Deroxat (CH) s. Paroxetin Desipramin 2, 85, 473 Desmopressin 230 Dexantol (CH) s. Paroxetin DHEA 18, 509, 513 diazep AbZ 357 Diazepam 342, 357, 636 Diazepam-Lipuro 357 Diazepam-ratiopharm 357 Diazepam Desitin 357 diazep von ct 357 Dibondrin (A) s. Diphenhydramin Dihydergot 38, 231 Dihydroergocryptin 551 Dihydroergotamin 38, 231 Dikaliumclorazepat 359, 636 Diphenhydramin 377, 396 Dipiperon 305 Distigmin 230 Distraneurin 484 Disulfiram 461, 491, 621, 629, 637 Dogmatil 317 Dolestan 396 Dolestan forte 396 Dominal 306 Donepezil 437, 629, 636 Doneurin 87 DOPA/AADC-Präparate 551 Dorehydrin (A) s. Co-dergocrin Dormalon Nitrazepam 404 Dormicum 380 Dormo-Puren 404 Dosulepin 87 Dougink 3000 442 Doxepia 87 Doxepin 87, 456 Doxepin-1A Phama 87

doxepin-biomo 87 Doxepin-neuraxpharm 87 Doxepin-ratiopharm 87 Doxepin AL 87 Doxepin beta 87 Doxepin beta T 87 Doxepin dura 87 Doxepin dura T 87 Doxepin Sandoz 88 Doxepin Stada 88 Doxe TAD 88 Doxylamin 377, 397 Duloxetin 90 durazanil 351 durazepam 367

E Eatan N 404 Ebixa 443 Edronax 116 Edronax (CH) s. Reboxetin Efectin (A) s. Venlafaxin Efexor (CH) s. Venlafaxin Effortil 38, 231 Elcrit 275 elmendos 165 Elroquil N 360 Encephabol 447 Eostar (A) s. Citalopram Equasym 555, 556 Equilibrin 78 Ergenyl chrono 178 Ergenyl chronosphere 178 Ergobel 445 Ergocalm 402 Ergodesit 437 Ergohydrin (CH) s. Co-dergocrin Ergomed (A) s. Co-dergocrin Ergotop (A) s. Nicergolin Ergotox 2,5 437 Esbericum 99

Pharmakaverzeichnis

Escitalopram 1, 22, 23, 92, 633 espa-dorm 414 espa-lepsin 158 Etilefrin 38, 231 Eunerpan 295 Euplix 113 Euthyrox 139 Exelon 447

F Faustan 357 Felicium (A) s. Fluoxetin Fevarin 97 Finlepsin 158 Floccin (A) s. Fluoxetin Flox-ex (CH) s. Fluvoxamin Floxyfral (A, CH) s. Fluvoxamin Fluanxol 281 Fluctin 94 Fluctine (A, CH) s. Fluoxetin Fluesco (CH) s. Fluoxetin Flumazenil 377, 591 Fluneurin 94 Fluni 1–1 A Pharma 399 Flunibeta 1 399 Fluninoc 399 Flunitrazepam 399 Flunitrazepam-neuraxpharm 399 Flunitrazepam-ratiopharm 399 Fluocim (CH) s. Fluoxetin Fluox 94 fluox-basan (CH) s. Fluoxetin Fluox-puren 94 Fluox basics 94 Fluoxe-Q 94 FluoxeLich 94 Fluoxetin 1, 22, 60, 73, 94, 576, 633 Fluoxetin Arcana (A) s. Fluoxetin fluoxetin-biomo 94 Fluoxetin-CT 94 Fluoxetin Genericon (A) s. Fluoxetin

691

D–F

Fluoxetin-Mepha (CH) s. Fluoxetin Fluoxetin-neuraxpharm 94 Fluoxetin-ratiopharm 94 Fluoxetin 1A Pharma 94 Fluoxetin AL 94 Fluoxetin beta 94 Fluoxetin dura 94 Fluoxetin Helvepharm (CH) s. Fluoxetin Fluoxetin Sandoz 94 Fluoxetin Stada 94 Fluoxetin TAD 94 Fluoxgamma 94 Fluoxibene (A) s. Fluoxetin Fluoxifar (CH) s. Fluoxetin Fluoxistad (A) s. Fluoxetin Fluxomed (A) s. Fluoxetin Flupen dura 281 Flupentixo 574 Flupentixol 281 Flupentixol-neuraxpharm 281 Fluphenazin 283 Fluphenazin-neuraxpharm D 284 Fluphenazindecanoat 284 Flurazepam 400 Flusol (CH) s. Fluoxetin Fluspi 286 Fluspirilen 286 Fluspirilen beta 286 Fluvohexal 97 Fluvoxamin 1, 22, 60, 97, 633 Fluvoxamin-neuraxpharm 97 Fluvoxamin-ratiopharm 97 Fluvoxamin AL-neuraxpharm 97 Fluvoxamin beta 97 Fluvoxamin Stada 97 Flux (A) s. Fluoxetin Fluxet 94 Fluxil (A) s. Fluoxetin Frisium 10/20 Tabs 355

P 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

692

P 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Pharmakaverzeichnis

G Gabapentin 329, 572 Galantamin 440, 629, 636 Gamonil 70 (CH) s. Lofepramin Gastrozepin 231 Gepiron 329 Gincosan (CH) s. Ginkgo biloba Gingiloba 442 Gingium 442 Gingko-Isis 442 Gingobeta 442 Gingol (A) s. Ginkgo biloba Gingopret 442 Gingosol eco natura (CH) s. Ginkgo biloba Ginkgo biloba 442, 518 Ginkgobil ratiopharm 442 Ginkgodilat 442 Ginkgo Stada 442 Ginkopur 442 Gittalun Trinktabletten 397 Gityl 351 Gladem 118 Gladem (CH) s. Sertralin Glianimon 268 Guanfacin 548 Guttanotte (A) s. Flunitrazepam

12 H

13 14 15 16 17

Halcion 408 Haldol-Janssen 289 Haldol-Janssen Decanoat 289 Haloperidol 213, 229, 289, 454, 473, 572, 574, 581 Haloperidol-neuraxpharm 289 Haloperidol-ratiopharm 289 Haloperidoldecanoat 289 Haloperidol HEXAL 289 Haloperidol Stada 289 Haloper von ct 289 Harmosin 295

HEPA Merz 459 Herphonal 123 Hevert-Dorm 396 Hoggar N 397 Hydergin 437 Hydro-Cebral-ratiopharm 437 Hydroxyzin 329, 360 Hyperforin 3, 99 Hypericum 3, 99 Hypnorex retard 169

I Idom 87 Imap 286 imeson 404 Imeson (CH) s. Nitrazepam Imipramin 101, 473 Imipramin-neuraxpharm 101 Imovane (CH) s. Zopiclon Impromen 270 Insidon 366 Insidon (A, CH) s. Opipramol Isoginkgo 442 Ivadal (A, CH) s. Zolpidem Ixel 105 Ixel (A) s. Milnacipran

J Jarsin 300 99 Jatrosom N 120

K Kalymin 39 Kaveri 442 Ketalgin (CH) s. Methadon Ketoconazol 72

693

Pharmakaverzeichnis

L L-Polamidon 493 L-Tryptophan-ratiopharm 409 Lactulose 230 Laif 99 Lamotrigin 165, 262, 572, 626, 634 Lamotrigin-ratiopharm 165 Lamotrigin HEXAL 165 Lamra 357 Lanolept (A) s. Clozapin Laubeel 362 Laxoberal 230 Lendorm (A) s. Brotizolam Lendormin 393 Leponex 275 Leuprorelinacetat 515 Levanxol (A) s. Temazepam Levitra 527 Levium 292 Levomepromazin 292, 619 Levomepromazin-neuraxpharm 292 Levomethadon 493 Lexostad 351 Lexotanil 351 Lexotanil (A, CH) s. Bromazepam Librax(CH) s. Chlordiazepoxid Librium 354 Limbitrol (A, CH) s. Amitriptylin Lisurid 551 Lithium 71, 474, 572, 578, 618, 626, 634 Lithium-Aspartat 168 Lithiumacetat 168, 171 Lithium Apogepha 169 Lithiumaspartat 168, 171 Lithiumcarbonat 169, 171 Lithiumsalze 168 Liviella 509 LOLA 459 Loprazolam 401 Loramet (CH) s. Lormetazepam Lorasifar (CH) s. Lorazepam

G–M

Lorazepam 206, 207, 334, 336, 362, 577, 581, 636 Lorazepam-neuraxpharm 362 Lorazepam-ratiopharm 362 Loretam 402 Lormetazepam 402 Lormetazepam-ratiopharm 402 Lormetazepam AL 402 Ludiomil 103 Ludiomil (CH) s. Maprotilin Lyogen 283 Lyogen Depot 284 Lyorodin 283 Lyorodin-Depot 284 Lyrica 369 Lyrica (A, CH) s. Pregabalin

M Macrogol 230 Maprolu 103 Maprotilin 2, 103 Maprotilin-neuraxpharm 103 Maprotilin-ratiopharm 103 Maprotilin Holsten 103 Maprotilin von ct 103 Mareen 88 Medazepam 364 Medianox (CH) s. Chloralhydrat Medikinet 555 Medyn 456 Melatonin 341, 378, 382 Melleril 318 Melneurin 295 Melperomerck 295 Melperon 295, 576, 581 Melperon AbZ 295 Melperon AL 295 Melperon beta 295 Melperon-neuraxpharm 295 Melperon-RPh-Saft 295 Melperon Sandoz 295

P 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

694

P 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Pharmakaverzeichnis

Melperon Stada 295 Melperon von ct 295 Memantine 443, 620, 637 Merepine (CH) s. Doxylamin Mereprine Sirup 397 Meresa 317 Metadate 556 Methaddict 497 Methadon 497, 621, 630, 637 Methylphenidat 547, 549, 555, 621, 637 Metyrapon 72 Miabene (A) s. Mianserin Mianeurin 105 Mianserin 2, 105, 517, 617, 625, 633 Mianserin Arcana (A) s. Mianserin Mianserin Holsten 105 Mianserin-Mepha (CH) s. Mianserin Mianserin-neuraxpharm 105 Mianserin-ratiopharm 105 mianserin von ct 105 Midazolam 380 Milnacipran 105, 617, 625, 633 Minirin 230 Mirfudorm 367 Mirta TAD 106 Mirtabene (A) s. Mirtazapin Mirtaron (A) s. Mirtazapin Mirtazapin 2, 27, 41, 62, 106, 517, 576, 617, 625, 633 Mirtazapin-1A Pharma 106 Mirtazapin AbZ 106 Mirtazapin AL 106 Mirtazapin Alternova (A) s. Mirtazapin Mirtazapin AWD 106 Mirtazapin beta 106 Mirtazapin biomo 106 Mirtazapin-ct 106 Mirtazapin dura 106 Mirtazapin Hexal 107 Mirtazapin-Hormosan 107 Mirtazapin-Isis 107 Mirtazapin Kwizda 107

Mirtazapin-neuraxpharm 107 Mirtazapin-ratiopharm 107 Mirtazapin Sandoz 107 Mirtazapin Stada 107 Mirtazelon 107 Mirtazza 107 Mirtel (A) s. Mirtazapin Moclo A (CH) s. Moclobemid Moclobemid 2, 109, 519, 616, 625, 633 Moclobemid 1A Pharma 109 Moclobemid AL 109 Moclobemid Alternova (A) s. Moclobemid Moclobemid Hexal 109 Moclobemid-Puren 109 Moclobemid-ratiopharm 109 Moclobemid Sandoz 109 Moclobemid Stada 109 Moclobemid Torrex (A) s. Moclobemid Moclobeta 109 Moclodura 109 Modafinil 72, 548, 549, 560, 621, 630, 638 Modasomil (A, CH) s. Modafinil Mogadan 404 Mondeal (A) s. Zolpidem Moradorm 396 Movicol 230 Multum 354 Mutan (A) s. Fluoxetin

N Nalone (A) s. Naltrexon Naloxon 675 Naltrexin (A, CH) s. Naltrexon Naltrexon 467, 501, 515, 574, 579, 621, 638 Natriumoxybat 563 Natriumpicosulfat 230 Narcanti 675 Nemexin 501 neogama 317 neo OPT 351

695

Pharmakaverzeichnis

Nervifene (CH) s. Chloralhydrat nervo OPT N 396 Neurocil 292 Neuroplant 99 Neurotop retard (A, CH) s. Carbamazepin Nicergin (A) s. Nicergolin Nicergobeta 445 Nicergolin 445 Nicergolin-neuraxpharm 445 Nicergolin-ratiopharm 445 nicergolin von ct 445 Nicerium 445 Nicolan (A) s. Nikotin Nicomint (A) s. Nikotin Nicorette 504 Nicotinell 504 Nicotrol (A) s. Nikotin Nikotin 471, 504 nikrofenon 504 Nimodipin 445 NIMODIPIN-ISIS 445 Nimodipin HEXAL 445 Nimotop 445 Nipolept 322 NiQuitin 504 Nitazidin 226 Nitrazepam 404 Nitrazepam-neuraxpharm 404 Nitrazepam AL 404 Nobrium (CH) s. Medazepam Noctamid 402 Noctamid (A, CH) s. Lormetazepam Noctor (A) s. Diphenhydramin Nootrop 446 Nootropil (A, CH) s. Piracetam Nordazepam 365 Norkotral Thema 407 Normabrain 446 Normison (CH) s. Temazepam Normoc 351 Nortrilen 112 Nortrilen (CH) s. Nortriptylin

M–P

Nortriptylin 2, 112 Novanox 404 Noveril TR (CH) s. Dibenzepin Novocephal (A) s. Piracetam Novoprotect 75 Nozinan (A, CH) s. Levomepromazin Nytol (CH) s. Diphenhydramin

O Olanzapin 209, 261, 297, 572, 619, 627 Omca 283 Ondansetron 461 Opipramol 329, 366 Opipramol-neuraxpharm 366 Optidorm 414 Orahexal (A) s. Oxazepam Orap 304 Orfiril long 178 Orfiril long (CH) s. Valproinsäure Orlistat 538, 540, 622, 630, 638 Orphol 437 Östradiol 18 Oxa von ct 367 Oxazepam 336, 367, 636 Oxazepam-neuraxpharm 367 Oxazepam-ratiopharm 367 Oxazepam 10 STADA 367 Oxazepam AL 10 367 Oxazepam HEXAL 367 Oxazepam Sandoz 367 Oxcarbazepin 634 Oxycodon 552

P Paceum (CH) s. Diazepam Pantoprazol 456 Pantozol 456 Paracefan 489 Parexat (CH) s. Paroxetin Parocetan (A) s. Paroxetin

P 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

696

P 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Pharmakaverzeichnis

ParoLich 113 Paronex (CH) s. Paroxetin Paroxat 113 paroxedura 113 Paroxetin 1, 22, 23, 27, 60, 113, 616, 633 Paroxetin 1A Pharma 113 Paroxetin AbZ 113 Paroxetin AL 113 Paroxetin Arcana (A) s. Paroxetin Paroxetin AWD 113 Paroxetin beta 113 Paroxetin-biomo 113 Paroxetin-CT 114 Paroxetin HelvePharm (CH) s. Paroxetin Paroxetin Holsten 114 Paroxetin Interpharm (A) s. Paroxetin Paroxetin-Isis 114 Paroxetin-Mepha (CH) s. Paroxetin Paroxetin-neuraxpharm 114 Paroxetin-ratiopharm 114 Paroxetin Sandoz 114 Paroxetin Stada 114 Paroxetin TAD 114 Paroxetop (CH) s. Paroxetin PDE-5-Inhibitoren 521 Pemolin 547 Perazin 300 Perazin-neuraxpharm 300 Pergolid 72, 551 Peritol 601 Perphenazin 302, 574 Pertofran (A) s. Desipramin Petylyl 85 Phenergan (A, CH) s. Promethazin Phenoxybenzamin 514 Phentolamin 512 Physostigmin 602 Pimozid 229, 304 Pindolol 72 Pipamperon 305 Pipamperon-neuraxpharm 305 Pipamperon Hexal Saft 305

Pirabene (A) s. Piracetam Piracebral 446 Piracetam 446 Piracetam 800 Verla 446 Piracetam AbZ 446 Piracetam AL 446 Piracetam-ELBE-MED 446 Piracetam-neuraxpharm 446 Piracetam-ratiopharm 446 Piracetam RPh 446 Piracetam Sandoz 446 Piracetam Stada 446 piracetam von ct 446 Piracetrop 1200 446 Pirax (CH) s. Piracetam Pirenzepin 231 PK-Merz 601 Planum 407 Positivum (A) s. Fluoxetin Pram (A) s. Citalopram Pramipexol 552 Pravidel 227, 601 Praxiten 367 Prazepam 368 Pregabalin 329, 334, 369, 572 Priscol 490 Promethazin 377, 405 Promethazin-neuraxpharm 405 Proneurin 25 405 Propaphenin 272 Propranolol 37, 221, 578 Prothazin 405 Prothazin liquidum 405 Prothipendyl 306 Pryleugan 101 Psychopax (A, CH) s. Diazepam Psychotonin 300 99 Pycnogenol 512 Pyridostigmin 39 Pyritinol 447

697

Pharmakaverzeichnis

Q Quetiapin 209, 214, 229, 261, 307, 572, 619, 627, 635 Quilonorm retard (A, CH) s. Lithium(salze) Quilonum 168 Quilonum retard 169 Quomem (A) s. Bupropion

R Radedorm 404 Radepur 10 354 Ranitic 456 Ranitidin 226, 456 Reboxetin 2, 116, 617, 626, 633 Reductil 542 Remergil 107 Remergil SolTab 107 Remeron (A, CH) s. Mirtazapin Remestan 407 Reminyl 440 Reminyl 1-mal täglich 440 Remotiv 99 Restex 551 Revatio 511 Rimonabant 472, 538 Risperdal 309 Risperdal Consta 246 Risperidon 209, 229, 256, 261, 309, 572, 620, 627 Ritalin 555, 558 Ritalin LA (A, CH) s. Methylphenidat Rivastigmin 447, 629, 637 Rivotril 356 Rohypnol 399 Rökan 442 Ropinirol 551 Rudopram (CH) s. Citalopram Rudotel 364 Rusedal 364

S S. 8 396 Sanalepsi (CH) s. Doxylamin Saroten 75 Saroten Retard (CH). s. Amitriptylin SchlafTabs ratiopharm 397 Sedaplus Filmtabletten 397 Sedaplus Saft 397 Sedazin (CH) s. Lorazepam Sediat 396 Sedopretten 396 SE Ginkgo 442 Selegilin 548 Seralin-Mepha (CH) s. Sertralin Serdolect 314 Seresta (CH) s. Oxazepam Serital 80 Seropram (A, CH) s. Citalopram Seroquel 307 Seroxat 114 Serpax (CH) s. Oxazepam Sertindol 314 Sertragen (CH) s. Sertralin Sertral Spirig (CH) s. Sertralin Sertralin 1, 22, 60, 118, 576, 616, 633 Sertralin-1A Pharma 118 Sertralin AbZ 118 Sertralin AL 118 Sertralin Arcana (A) s. Sertralin Sertralin-CT 118 Sertralin-ratiopharm 118 Sertralin beta 118 Sertralin biomo 118 Sertralin HelvePharm (CH) s. Sertralin Sertralin Hormosan 118 Sertralin Interpharm (A) s. Sertralin Sertralin Ranbaxy (A) s. Sertralin Sertralin Sandoz 118 Sertralin Stada 118 Sertralin TAD 118

P–S P 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

698

P 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Pharmakaverzeichnis

Sertra-Med (CH) s. Sertralin Sibutramin 537, 538, 542, 622, 630, 638 Sifrol 552 Sigacalm 367 Sildenafil 510, 523, 622, 630, 638 Sinapsan 446 Sinquan (A, CH) s. Doxepin Sirtal 158 Sleepia (A, CH) s. Diphenhydramin Solian 263 Solvex 116 Somagerol 362 Somnal (A) s. Zopiclon Somnosam 414 Somnubene (A) s. Flunitrazepam Sonata 410 Sonin 401 Sponsin 437 Stangyl 123 Staurodorm (A) s. Flurazepam Staurodorm Neu 400 Stesolid (A, CH) s. Diazepam Stilnox (A, CH) s. Zolpidem Strattera 553 Subutex 476 Sulpirid 229, 246, 317, 619, 628, 634 Sulpirid-neuraxpharm 317 Sulpirid-ratiopharm 317 Sulpirid 1A 317 Sulpirid AL 317 Sulpirid beta 317 Sulpirid HEXAL 317 Sulpirid RPH 317 Sulpirid Sandoz 317 Sulpirid Stada 317 Sulpirid von ct 317 Sulpivert 317 Surmontil (CH) s. Trimipramin Symfona (CH) s. Ginkgo biloba Syneudon 75

T Tadalafil 510, 525, 630, 638 Tafil 349 Tagonis 114 Tamsulosin 514, 517 Tanakene (CH) s. Ginkgo biloba Tavor 362 Taxilan 300 Tebofortan (A) s. Ginkgo biloba Tebokan (CH) s. Ginkgo biloba Tebonin 442 Tegretal 158 Tegretol retard (A, CH) s. Carbamazepin Temazepam 407 temazep von ct 407 Temesta (A, CH) s. Lorazepam Tesoprel 270 Testosteron 509 Thiamin 458 Thioridazin 229, 233, 318, 619 Thioridazin-neuraxpharm 318 Thombran 123 Thyroxin 139 Tiaprid 455, 461 Tiapridex 461 Tibolon 509 Tilidin 552 Timonil 158 Tofranil 101 Tolazolin 490 Tolid 362 Tolvin 105 Tolvon (A, CH) s. Mianserin Topiramat 226, 263, 461, 536–538, 573 Tramadol 552 Tranxilium 359 Tranxilium N 365 Tranylcypromin 2, 38, 70, 72, 120, 548, 574, 616, 625, 633 Trazodon 3, 123, 513, 516, 617, 626, 633

699

Pharmakaverzeichnis

Trazodon Hexal 123 Trazodon neuraxpharm 123 Tresleen (A) s. Sertralin Trevilor 126 Triazolam 408 Trilafon (CH) s. Perphenazin Trimidura 123 Trimin (CH) s. Trimipramin Trimineurin 123 Trimipramin 123, 576 Trimipramin-neuraxpharm 124 Trimipramin 1A Pharma 123 Trimipramin AL 123 Trimipramin AWD 123 Trimipramin beta 124 Trimipramin Sandoz 124 Trimipramin Stada 124 Trimipramin TAD 124 Trittico (A, CH) s. Trazodon Truxal 273 Truxaletten (CH) s. Chlorprothixen Tryptizol (A) s. Amitriptylin Tryptizol (CH) s. Amitriptylin Tryptophan 378, 383, 409 Tymelyt (A) s. Lofepramin

U Ubretid 39, 230 Umbrium (CH) s. Diazepam Urbanyl (CH) s. Clobazam Uskan 367 Uskan (CH) s. Oxazepam

V Valdoxan 73 Valium 357 Valocordin-Diazepam 357 Valproinsäure 178, 262, 572, 618, 626, 634 Vardenafil 510, 527, 630, 638

S–Z

Venlafaxin 2, 22, 23, 27, 60, 62, 126, 547, 572, 617, 634 Viagra 523 Vigil 560 Vital-kapseln Biomed (CH) s. Ginkgo biloba Vitamin E 222 Vivinox 396

W Wellbutrin 79

X Xanax 349 Xanax (CH) s.Alprazolam Xanor (CH) s.Alprazolam Xenical 540 Xerenal (A) s. Dosulepin Ximovan 414 Xyrem 563

Y Yentrev 90 Yocon-Glenwood 529 Yohimbin 509, 511, 518, 529 Yohimbin Spiegel 529

Z Zaleplon 376, 410, 636 Zeldox 319 Zerene (A) s. Zaleplon Ziprasidon 229, 319, 574, 620, 628, 635 zodormdura 412 Zodurat 414 Zofran 461 Zoldem 412 Zoloft 118 Zolpi-Lich 412 Zolpidem 376, 412, 636

P 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

700

P 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Pharmakaverzeichnis

Zolpidem-neuraxpharm 412 Zolpidem-ratiopharm 412 Zolpidem beta 412 Zolpidem real 412 Zolpidem Stada 412 Zolpidem von ct 412 Zolpinox 412 Zop 414 Zopi-Puren 414 Zopicalm 414 zopiclodura 414 Zopiclon 376, 414, 636 Zopiclon-neuraxpharm 414 Zopiclon-ratiopharm 414 Zopiclon beta 414 ZopiclonLich 414 Zopiclon Stada 414 Zopiclon TAD 414 Zotepin 322, 620, 628, 635 Zuclopenthixol 324, 574, 585 Zyban 481 Zyprexa 297

701

Sachverzeichnis

A S 2 3

A AAP – antidepressiver Effekt 137 AAP (FGA) 186 – Charakteristika (FGA) 186 Abhängigkeit – Therapiephasen 452 Abhängigkeitserkrankungen – Übersicht 453 Absetzdyskinesien 221 Absetzsyndrome – Antidepressiva 41 ADHS – dopaminerge/noradrenerge Funktionsstörung 546 Adipositas 537 – Insulinresistenz 14 Aggression – bei Demenz 421 – impulsive 573 – Stimmungsstabilisierer 573 Agouti-related protein 532 Agranulozytose 231 Akathisie 220 Alkohol 454 Alkoholabhängigkeit – Rückfallprophylaxe 459, 462 – – Bewertung 462 Alkoholentzug – supplementäre Therapie 456 Alkoholentzugsdelir – Therapie 457 Alkoholentzugssymptombogen (AESB) 486 Alkoholentzugssyndrom – Komplikation 455

– Therapie 455 Alkoholismus – spezifische Psychotherapie 460 Allianz, therapeutische 215 Amenorrhö 227 AMPA-Rezeptoren 193 Amphetamine – Abhängigkeit 467 – ADHS 547 Androgendefizienz 509 Angst – Persönlichkeitsstörung 572 Angststörungen 211 – AAP 211 Anticholinergika 222 – Nebenwirkungen 222 Antidementiva – Behandlungsdauer 424 – Definition 417 – Wirkmechanismen 418 Antidepressiva – Absetzsyndrome 41 – Alkohol 48 – Amphetamin 547 – bipolare Depression 141, 142 – Dosisverteilung 59 – Einteilung 1 – Empfehlungen 58 – Entzugssyndrome 473 – generalisierte Angststörung (GAD) 23 – Gewichtszunahme 41 – hämatopoetisches System 40 – Interaktionen 47 – Kontraindikationen 44 – Leukopenien 40 – neurologische Störungen 40 – Panikstörung 21

4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

702

S 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Sachverzeichnis

– Persönlichkeits- und Verhaltensstörungen 576 – pharmakologische Angriffspunkte 6 – Plasmakonzentration 60 – Routineuntersuchungen 57, 58 – schlafanstoßend 381 – in Schwangerschaft und Stillzeit 643 – – Bewertung 643 – Sedierungspotenz 10 – sexuelle Funktionsstörungen 41, 516 – Suizidalität 42 – tetrazyklische 1 – Thrombozytenfunktion 40 – trizyklische 1 – Unterschiede 10 – Wirksamkeitsvorteile 10 – Wirkungseintritt 62 Antidepressiva und Psychotherapie im Vergleich, Depression 35 Antikonvulsiva – bipolare Depression 144 – Wirkmechanismus 132 Antipsychotika – Absetzversuch 252 – Anxiolytika 332 – Augmentationsstrategie 261 – bipolare Depression 143 – CK-Erhöhung 233 – Compliance 218 – Dauer der Medikation 250 – delirante Syndrome 223 – DGPPN-Leitlinie – – Therapieresistenz 253 – Einteilung 183 – Empfehlungen 242 – endokrine Begleitwirkungen 227 – Entzugssyndrome 473 – Hochdosistherapie 254 – Indikation für eine Langzeitmedikation 250 – Interaktionen 235 – kardiale Nebenwirkungen 228 – Kombinationen 258

– Kontraindikationen 234 – Krampfanfälle 223 – Langzeitmedikation – – Dosierung 245 – Leukopenien 232 – metabolische Wirkungen 224 – EKT 263 – neurologische und zentralnervöse Nebenwirkungen 219 – Non-Response 253 – Persönlichkeits- und Verhaltensstörungen 577 – Retinitis pigmentosa 233 – Rezeptorwirkungsprofile 187, 189 – Routineuntersuchungen 240, 242 – schlafanstoßend 381 – sexuelle Funktionsstörungen 227, 519 – Stabilisierungsphase – – Dosierung 245 – Tachykardie 231 – Temperatursteigerung 231 – Therapie Gewichtszunahme 226 – Therapieresistenz 253 – Therapieversagen 253 – Thrombophlebitiden 232 – Transaminasenansteig 232 – im Vergleich 137 – Vor- und Nachteile – – Tabelle 257 – Wechsel 255 – Wirkungseintritt 249 Antipsychotika-Plasmakonzentration 246 Anxiolytika – Einteilung 327 Apomorphin 512 Arryhthmie 44 Arzneimittelinteraktionen 655 Atonie des Magen-Darm-Trakts 39 Augmentationsstrategie – Depression 71 Azetylcholinesterasehemmer – Wirkmechanismen 418

703

Sachverzeichnis

B behavioral and psychological symptoms in dementia 421 Benzodiazepine – Abhängigkeitsrisiko 337 – Absetzproblematik 339 – Alkoholentzugssyndrom 455, 474 – im Alter und bei organischen Erkrankungen 336 – Behandlungsdauer 345 – chronische Einnahme – – Symptome 342 – depressiogene Wirkung 331 – Disinhibitionsphänomene 341 – Interaktionen 344 – Kontraindikatinen 343 – Panikstörung 22, 333 – Persönlichkeits- und Verhaltensstörungen 577 – Überdosierung 342 – Wirkmechanismus 327 – Zielsymptome 331 Benzodiazepinentzugsbehandlung 340 Benzodiazepinhypnotika 376 – Eliminations-Halbwertszeiten 389 – im Alter 384 Benzodiazepinrezeptoragonisten 377 Benzodiazepinwirkungen, paradoxe 336 Beta-Rezeptorenblocker 329 – Kontraindikationen 331 – somatische Symptome 331 Bewegungsstörungen, dystone 41 Bewegungstherapie 19 Biofeedback 30 Blasenatonie 39 BLIPS 199 Blutdruckanstieg – Venlafaxin 127 Blutfette 241 Blutungen, gastrointestinale 40 Botulinum-Injektion 278 BPSD 421

A–C

– Antipsychotika 212 Bulimia nervosa – Non-Purging-Typ 536 – Purging-Typ 535 Buspiron – Wirkmechanismus 328

C CADASIL 431 Cannabinoid-1-(CB1-)Rezeptorantagonist 472 Cannabis (THC, 6-9-Tetrahydrocannabinol) 471 Carbamazepin – Alkoholentzugssyndrom 455 – Depression 67 – Entzugssyndrome 474 – Rezidivprophylaxe 67 CATIE-Studie 190, 256 CBASP 35 CDLB-Kriterien 433 Chloralhydrat 377 Chlorpromazin-Dosisäquivalenzeinheiten 184 Chorea Huntington – Antipsychotika 214 Clozapin – Hypnotikum 381 – Kombination 260 – plus Benzodiazepine 342 – unzureichende Response 204 – Vergleich zu anderen AAP 256 – Vorgaben zur Verordnung 277 COMBINE-Studie 502 Corticotropin Releasing Hormon 330 Corticotropin-Releasing-Hormon-(CRH-) Rezeptor-1-Antagonist 4 CPAP-Therapie 550 Craving 460 cross-titration 256, 258 cycling acceleration 67

S 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

704

S 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Sachverzeichnis

D Dämmerzustand 592 Demenz – Parkinson-Syndrom 434 – diagnostisches Vorgehen 426 – gemischte 431 – Lewy-Körperchen-Typ 432 – – Therapie 432 – neuropathologische Befunde 429 – nichtmedikamentöse Maßnahmen 436 – Prävention 425 – Therapiealgorithmus 422 – vaskuläre 431 demenzielle Erkrankungen 212 – Antipsychotika 212 Depotpräparate 248 – im Alter und bei Demenz 15 – Übersicht 248 Depression – akinetische 206 – Akuttherapie 66 – Arteriosklerose 13 – Behandlungsdauer 63 – Benzodiazepine 33 – bipolare – – Antidepressiva 142 – – Bewertung der Behandlung 144 – dermatologische Erkrankungen 14 – Diabetes 13 – Dopamindefizit 10 – Erhaltungstherapie 35, 63, 66 – IPT 34 – kardiovaskuläre Erkrankungen 13 – körperliche Erkrankungen 13 – Krankheitsmodell 33 – KVT 11, 34 – Non-Response 68 – Osteoporose 13 – Pharmako- und Psychothrapie – – Bewertung 36 – pharmakogene 206 – Problemlösetraining 34

– psychoedukative Elemente 34 – Psychotherapie 33 – Remission 68 – Response 68 – Rezidivprophylaxe 35, 63, 66 – Therapieresistenz und unzureichende Response 68 Depressionsbehandlung – Antipsychotika 17 – Benzodiazepine 17 – Hormone 17 depressive Störung 9 – Benzodiazepine 334 Designer-Drogen 469 Detoxifikation 666 Dexfenfluramin 538 DGPPN-Leitlinie – Therapieresistenz, Antipsychotika 253 DHEA 18, 509 – Depression 18, 509 Diabetes mellitus 13, 224 Disulfiram-Alkohol-Reaktion 491 Dopaminagonisten 551 Dopamin-Systemstabilisierer 192 Doppeldiagnose – Schizophrenie und Suchterkrankung 195 Dosiserhöhung – Antidepressiva 69 Drogenintoxikation 665 Drug-Monitoring, therapeutisches 60 Dysfunktion, glutamaterge 193 – Schizophrenie 193 Dyskinesie 214 – tardive 336 – – Benzodiazepine 336 Dysregulation, orthostatische 230

E Ecstasy (MDMA, 3,4-Methylendioxymeamphetamin) 469 EEG 57 Ejakulationsverzögerung – SSRI 514

705

Sachverzeichnis

Elektrokrampfbehandlung 20, 73, 263 – Manie 139 – Schizophrenie 263 Elektrolyte 42 EMDR-Methode 27 Engwinkelglaukom 44 ENRICHD-Studie 14 Entactogene 469 Entgiftungsbehandlung, opiatgestützte 464 Entwöhnungstherapie 460 Entzug – qualifizierter 460 Entzugssymptome – Benzodiazepine 339 Entzugssyndrom 31 Enuresis 230 Episode, gemischte – Bewertung der Behandlung 145 Erregungszustände, psychomotorische – Schizophrenie 204 Eve (MDA, 3,4-Methylendioxyamphatamin) 469 Exposure with response prevention (ERP), Expositions-Reaktionsverhinderung 26 Expressed Emotions (EE) 217

F Fahrtüchtigkeit – Tabelle 653 Fehlregulation der Stresshormon-Achse 14 Fettsäuren 18 »first generation antipsychotics« (FGA) 186 – Charakteristika 186 Flashback-Psychose 470, 471 Floppy-infant-Syndrom 648 Flushsyndrom 32 Folsäure 425 Frühdyskinesie 220 Funktionsstörungen, sexuelle

– Antidepressiva 41 – Antipsychotika 219

G GABAA-Rezeptoren 328 Generalisierte Angststörung – Psychotherapie 24 Galaktorrhö 227 Gewichtsänderung – Psychopharmaka 539 Gewichtszunahme – Antidepressiva 41 – Antipsychotika 219, 224, 225 – 5-HT2-Rezeptoren 38 – Tabelle 225 Glukoseintoleranz 224 Growth-hormone-Releasinghormon (GHRH) 376

H Hämostase 14 Harnverhalt 39, 44, 230 HbA1c-Bestimmung 241 Heroinvergabe 466 Herz-Frequenz-Variabilität 14 Herzinfarkt 13 Herz-Kreislauf-Erkrankungen 13 – Risikoeinschätzung 615 Histamin-1-Rezeptoren 38 Histamin-H1-Rezeptorantagonismus 10 Homocysteinsäure 5 Homöopathika 378, 383 Horrortrip 471 Hyperhomocysteinämie 456 Hypericum – Wirkmechanismus 3 Hyperlipidämie 224, 226 Hypersalivation 231 – Clozapin 278 Hypertension, pulmonale 641 Hypnotika

D–H S 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

706

S 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Sachverzeichnis

– Bewertung 383 – Definition 373 – und Psychotherapie 385 Hypogonadismus 227 Hypokaliämie 229 Hyponatriämie 42, 57 hypothalamisch-hypophysär-adrenales System (HPA) 4 Hypotonie 230 – orthostatische 38 – – α1-adrenerge Rezeptoren 38 – – Antidepressiva 38

I Ileus, paralytischer 44 Imbalanz des Sympathikus-Parasampathikus-Systems 14 Impulsivität – Persönlichkeitsstörung 572 Induktion von Manien 67 Insulinresistenz – bei Depression 14 Intoxikation in suizidaler Absicht 44 Intoxikationssyndrome 665 Ionenkanäle 132

K Kainat-Rezeptoren 193 Kaliumkonzentration 229, 241 Katatonie, chronische – Benzodiazepine 335 Ketoazidose 226 klimakterische Beschwerden 32 Kokain 467, 468 – Abhängigkeit 467 – – Therapie 468 Kokainentzugssyndrom 468 Kombinationsstrategie – Antidepressiva 69 Konsum, riskanter 451 Kortikotropin-Releasinghormon (CRH) 376

Kortisol 5 Krampfanfälle – Antipsychotika 223 Kreatinkinase (CK) 600 Kreuztoleranz 331 Krise, okulogyre 220

L Lamotrigin 72 – Augmentation 72 Lebensmittel, tyraminhaltige 122 Leberfunktionsstörungen – Risikoeinschätzung 623 Leptin 532 Libidoverminderung 509 Lichttherapie 19 Lithium – Augmentation 71, 169 – Depression 67 – – bipolare 143 – EKB 175 – Intoxikation 174 – Messung 171 – Nierenfunktion 170 – phasenprophylaktische Wirkung 169 – Plasmakonzentration 169 – Rezidivprophylaxe 67 – serotonerge Neurotransmission 133 – Serumkonzentration 171 – – Messung 171 – suizidprotektiver Effekt 16 – Therapie 175 – – EKB 175 – zirkadiane Rhythmen 133 long QT-syndrome 229 »loose binding«/Fast-off-D2Theorie 193 low-dose dependence 338, 379 LSD 470

707

Sachverzeichnis

M Magnetstimulation, repetitive transkranielle (rTMS) 21 Mammatumoren 227 Manie – AAP 136 – Benzodiazepine 139, 335 – Bewertung der Behandlung 140 – Lithium 135 MAO-Hemmer – hypertensive Krisen 38 – Operationen 48 – pharmakodynamische Interaktionen 47 MCI 435 Melatonin 378, 382 – SAD 13 Melatoninrezeptor Antagonist 73 Meskalin 470 Metabolisierungswege – Benzodiazepine 344 Miktionsstörungen 39 Mini-Mental State Examination 426 Missbrauch/schädlicher Gebrauch 451 Modafinil – primäre Hypersomnie 552 Morbus Parkinson – Antipsychotika 214 Muskarinische Azetylcholinrezeptoren 38 Myalgie 233 Myoglobinämie 600 Myoklonien 40

N Nahrungsaufnahme – Inhibitoren und Stimulatoren 532 Naltrexon – selbstverletzendes Verhalten 579 Narkolepsie – Orexinsystem 549 – Schlaf-EEG 549 – Therapie 549

H–O

Nebenwirkungen – Antidepressiva 37, 39 – Antipsychotika 230 – kardiale 37 – vegetative 39, 230 neuroleptische Potenz 184 Neuroneogenese Neuropeptid-Y-Antagonist 5 – MCH-1-Rezeptorantagonist 5 Neurotransmission – GABAerge 132 – glutamaterge 419 – serotonerge 133 Nierenfunktion – Lithium 170 Nierenfunktionsstörungen – Risikoeinschätzung 632 Nikotin 471 Nikotinersatzstoff 472 NINCDS-ADRDA Kriterien 428 NINDS-AIREN-Kriterien 431 NK-1 Antagonist 5 NMDA(Glutamat)-Antagonist 418 Non-Benzodiazepinhypnotika 387 – Nebenwirkungen 387 Non-Compliance – Antipsychotika 219 Noradrenalin-Dopamin-RückaufnahmeInhibitor 79 Notfallsituation – Tabelle 582 »novel antipsychotics« (FGA) 186

O Obsessionen – SSRI 26 Obstipation 230 Omega-3-Fettsäuren 18 Opiatabhängigkeit – Entwöhnungsbehandlung und Rückfallprophylaxe 467 – Substitutionsbehandlung 465

S 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

708

S 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Sachverzeichnis

Opiate 463 Opiatentzug – Symptome 463 Opipramol – Wirkmechanismus 329 Orexine 376 Östrogene 425 – Depression 18

P Panikstörung – Dosis SSRI 60 – Psychotherapie 22 Parkinsonoid 220 Paroxetin – suizidales Verhalten 43 PDE-5-Hemmer 510 PDE-5-Inhibitoren – Nebenwirkungen 522 – – Tabelle 522 Pharmakokinetik 655 phase advance 133 Phasenprophylaxe bei bipolarer affektiver Störung – Bewertung der Behandlung 149 1-Phenyl-Piperazin (1-PP) 328 Phobische Störung – Anxiolytika 333 Phytopharmaka 378, 383 Placebo-Antidepressivum-Unterschied 9 Plasmakonzentrationsmessung – Antidepressiva 70 – therapeutisches Fenster 61 PLMS 41 Polytoxikomanie 452 Pregabalin 329 Priapismus 123 Prodromalstadium – Schizophrenie 199 Project Match 461 Prolaktin 227 Prolaktinerhöhung unter atypischen

Antipsychotika – Tabelle 227 Prostatahypertrophie 44 Protein p11 4 Psilocybin 470 Psychoedukation 218 Psychomimetika 470 Psychopharmaka – im Alter 611 Psychopharmakaintoxikation 665 Psychosoziale Intervention bei Schizophrenien 215 Psychostimulanzien 546 – Abhängigkeit 467 Pylorusstenose 44

Q QTc-Verlängerung 228

R Rabbit-Syndrom 221 rapid cycling – Bewertung der Behandlung 150 rapid tranquilization 204, 585 Rebound-Symptome 339 REM-Schlafepisoden 375 REM-Suppression 378 REM-Tiefschlafsuppression – Trimipramin 125 Restless-legs-Syndrom 220 – DOPA/AADC-Präparate 551 Rhabdomyolyse 233, 600 Rhinitis, vasomotorische 231

S SAD 19 S-Adenosylmethionin (SAM) 5 SADHART-Studie 14 Schilddrüsenhormone 17, 72 Schizophrenie – Alkoholabhängigkeit 196

Sachverzeichnis

– Depression 205 – EKB 207 – Frühwarnzeichen 217 – komorbide Angst- und Zwangsstörungen 197 – Langzeittherapie 216 – medikamentöse Therapieresistenz 204 – Opiatabhängigkeit 196 – primäre Prävention 201 – Prodromalstadium 199 – sekundäre Prävention 202 – Stabilisierungsphase 216 – Stupor und Mutismus 207 – Suizidalität 205 – tertiäre Prävention 202 – Zielsymptomatik 194 Schlaf, nichterholsamer 374 Schlafanalyse 374 Schlaf-EEG-Parameter – Hypnotika 378 Schlafentzug 18 Schlafhygiene – Verhaltensregeln 423 Schlafphasenvorverlagerung 19 Schlafstörungen – Antipsychotika 212 – Demenz 212 – Einteilung 374 – Neurobiologie 375 – Ursachen 374 Schlaganfall 13 Schmerzsyndrom – Antipsychotika 214 Schwellenkonzentration – Antidepressiva 61 second generation antipsychotics (SGA) (FGA) 186 Serotoninsyndrome – Lithium 172 Sedierung 39 – Antidepressiva 39 Selbstverletzungsimpulse 573 – Therapie 573, 579

709

O–S

Serotoninsyndrom 47, 601 – zentrales – – Notfalltherapie 601 SIADH 41 Signalttransduktionssysteme 131 Somnolenz 591 Sopor 592 Soziotherapie 217 Spätdyskinesie 220, 251 SSRI – Alter 15 – Behandlung in der Schwangerschaft 641 – Blutungen 40 – Dosiserhöhung 60 – Response Männer/Frauen 11 – Suizidalität 42 Statine 425 Stimmungsstabilisierer – Empfehlungen 154 – Entzugssyndrome 474 – Persönlichkeits- und Verhaltensstörungen 578 – Psychotherapie 151 – Routineuntersuchungen 154 – Übersicht 130 Stoffwechselstörung bei Depression 33 Störung – bipolare 131, 146 – – AAP 131 – – adjuvante Pharmakotherapeutika 131 – – Antidepressiva 131 – – Phasenprophylaxe 146 – depressive 334 – – Benzodiazepine 334 – extrapyramidal-motorische 336 – – Benzodiazepine 336 – phobische 26 – – Psychotherapie 26 – schizoaffektive 209 – – Akutbehandlung 209 – sexuelle 507 – – Übersicht 507

S 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

710

S 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Sachverzeichnis

Stupor – depressiver 594 – – Notfalltherapie 594 – katatoner 593 – Notfalltherapie 594 – unbekannter Genese 594 Substanz P 5, 330 Suizidalität 16 – Lithium 16 – Notfalltherapie 597 – SSRI 42 – Umgang 597 Suizidprävention 598 Syndrom – Angstsyndrom 605 – – arzneimittelinduziert 605 – delirantes 590, 605 – – arzneimittelinduziert 605 – – Notfalltherapie 590 – depressives 605 – – arzneimittelinduziert 605 – inadäquate ADH-Sekretion 41 – malignes neuroleptisches 220, 600 – manisches 605 – – arzneimittelinduziert 605 – metabolisches 224 – paranoid-halluzinatorisch 605 – – arzneimittelinduziert 605 – zentrales anticholinerges 602 – – Notfalltherapie 602 System – hypothalamisch-hypophysär-adrenales (HPA) 4 – mesokortikales 192 – mesolimbisches 192 – nigrostriatales 192 – tuberoinfundibuläres 192

T Taperprozess 383 – Benzodiazepinhypnotika 383 Tasikinesie 220 TDM 60

Testosteron 18 – Depression 18 Testosterongabe 509 Testosteronsubstitution 509, 512 «therapeutic-dose depencence” 338 Therapie, supportive 215 Therapieresistenz 254 – Antipsychotika 254 – Behandlungsoptimierung 254 Thrombophlebitiden 342 – Benzodiazepine 342 Toleranzentwicklung 331 Topiramat 226, 536, 537 – Binge eating 537 – Bulimia nervosa 536 – Gewichtsabnahme 226 Torsades de Pointes 229, 230 Tourette-Syndrom 214 – Antipsychotika 214 Tremor 41 Tropfinfusion 73 Tryptophan 378, 383 Turbo-Entzug 465 Tyramin 110

V Vagusnervstimulation (VNS) 21 Valepotriate 378 Valproinsäure – Entzugssyndrome 474 – gereizte Manie 138 Vasopressin 330 Vasopressinantagonist 5 Verhaltensstörungen, demenzassoziierte – Therapiealgorithmus 423 Verhaltensweisen, aggressive 572 – Persönlichkeitsstörung 572 Verlangen, sexuelles – Therapie 515 Vitamin E 425 Vulnerabilitäts-Stress-Modell 217

Sachverzeichnis

W Wechsel des Antipsychotikums 255 Wirkmechanismen 191 – Antipsychotika 191

Z Zahnkaries 58, 241 Zieldosis 59 Zwangsgedanken 26 Zwangshandlungen 26 Zwangsstörung – AAP 211 – Dosis SSRI 60 – Psychotherapie 26 – bei Schizophrenie 211

711

S–Z S 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17