Endocrinologie s6 Dahbi.-1 [PDF]

Zitiervorschau

Les hormones : mode d’action et homéostasie hormonale I-

Généralités :

1-

Introduction :

2-

Comparaison des modes nerveux et hormonales de communication :

II-

Les hormones :

1-

Glandes endocrines :

Avec le système nerveux, le système endocrinien constitue le second pilier des systèmes de communication de l’organisme. Ces 2 systèmes assurent et coopèrent à un fonctionnement intégré des différentes parties de l’organisme permettant ainsi le maintien de la constance du milieu intérieur face à des caractéristiques changeantes du monde extérieur. Le système endocrinien comme tous système de communication met en jeu des messages chimiques (hormones) véhiculés par le sang, ces messages coordonnent l’activité des différents parties des l’organisme à travers leur action sur des cellules et organes qui leurs sont sensibles, appelés cellules ou organes cibles. Elles sont issues d’organes spécialisés, les glandes endocrines, qu’elles sont à la base de leur synthèse et leur sécrétion. Au niveau des cellules cibles les hormones agissent à de très faibles doses, elles sont continuellement sujettes à un métabolisme dégradatif essentiellement au niveau de fois et du tissu adipeux responsable de leur inactivation, ce métabolisme empêche leur accumulation dans le sang au fur et à mesure de leur sécrétion et autorise des changements de leur concentration indispensables à un fonctionnement optimal. Le système endocrinien comporte ainsi 3 composantes :  Un pourvoyeur glandulaire à la base de la synthèse et de la sécrétion des hormones. Chez l’homme, il existe plusieurs glandes réparties sur le corps qui différent notamment par leur produit de synthèse et leur rôles physiologiques respectifs.  Un système distribution, c’est le système circulatoire.  Un mécanisme de métabolisme dégradatif.  Différences :  Le système nerveux dirige le message le long des voies préétablies vers des destinations précises (facon d’un système téléphonique), en revanche le système endocrinien émet les messages qui se répondent à travers le corps pour être captés en suite par les cellules cibles qui sont pourvus de récepteurs appropriés (facon d’un système de radiodiffusion).  Les messages nerveux sont rapides et se mesurent en ms alors que les messages de nature hormonale sont plus lents de l’ordre de quelques seconds ou quelques minutes.  Les messages nerveux sont de nature numérique constitués d’influx tout ou rien tandis que les messages hormonales sont de nature analogique, c-à-d de force graduée.  La distance parcourue par les neurotransmetteurs est beaucoup plus courte que la distance parcourue par les hormones.  Similitudes : Malgré leurs différences les 2 systèmes nerveux et endocrinien présentent d’importantes similitudes :  La terminaison présynaptique d’un neurone fabrique et accumule un neurotransmetteur spécifique de la même façon qu’une glande endocrine synthétise et entrepose l’hormone.  A l’arrivé d’un influx nerveux, la terminaison présynaptique libère l’agent transmetteur dans l’espace synaptique tout comme la glande endocrine qui libère l’hormone dans la circulation sanguine sous l’effet d’une stimulation nerveuse ou hormonale.  Beaucoup de composés biochimiques jouent à la fois le rôle de neurotransmetteur et d’hormone (ex : la noradrénaline qui agit comme neurotransmetteur dans plusieurs synapses cérébrales et comme hormone sécrétée par les médullosurrénales).  Les neurotransmetteurs entrent en réaction avec des récepteurs qui leur sont spécifiques situés à la surface de la membrane post-synaptique, de même beaucoup d’hormones interagissent avec des récepteurs spécifiques logés dans la membrane de leurs cellules cibles.  En agissant avec les récepteurs, beaucoup d’hormones induisent la libération d’un second messager dans les cellules cibles à la base de l’effet biologique. Ce SM intervient également dans biens des cas suite à l’interaction des neurotransmetteurs avec son récepteur au niveau du neurone post-synaptique.

Plusieurs structures cellulaires anatomiques font partie des glandes endocrines, mais seulement un petit nombre sont des véritables glandes endocrines c-à-d des structures cellulaires spécialisés dans la synthèse et la sécrétion des

hormones. Ex : la thyroïde et l’adénohypophyse. D’autres organes sont capables d’assurer à la fois une fonction endocrine (sécrétion hormonale) et un autre rôle physiologique, ex : les gonades. Une même glande endocrine quelle que soit véritable ou non peut sécrétée plusieurs hormones, ex : la thyroide peut sécrétée les H3 et H4 et les ovaires qui libèrent les œstrogènes et les progestérones.

2-

Les différents types d’hormones et leurs biosynthèses.

3-

Sécrétion et transport des hormones dans le sang :

Une hormone et une substance élaborée par un tissu glandulaire, déversée dans le milieu intérieur, capable de déclencher le fonctionnement d’un organe éloigner on d’exercer des actions spécifiques, alors le système endocrinien intervenir plusieurs dizaines d’hormones qui peuvent se répartir en 3 groupes selon leur nature chimique : i. Les hormones peptidiques : elles constituent la majorité des hormones présentes dans l’organisme. on peut citer notamment les hormones de l’hypothalamus, de l’hypophyse, les hormones pancréatiques, les parathormones et la calcitonine. La biosynthèse de cette catégorie hormonale se fait selon les mécanismes généraux de la synthèse protéique (traduction des ARNm transcrit sur la base du gène correspondant). Une fois synthétisées, ces hormones sont empaquetées dans des vésicules au niveau de l’AG pour être libérées ultérieurement, par ailleurs il a été démontré pour certains hormones peptidiques comme l’insuline que le produit initial traduit en séquences peptidiques à partir de l’ARNm correspond à une chaine protéique plus longue que celle de l’hormone définitive ou prohormone, celle-ci n’a pas d’affinité sur le récepteur et n’est pas donc hormonalement active, il se produit ainsi un clivage enzymatique bien précis avant la sécrétion de l’hormone dans le milieu intérieur. ii. Les hormones stéroïdes : se sont des lipides synthétisés à partir du cholestérol d’origine hépatique ou alimentaire. Parmi cette catégorie hormonale on peut citer les glucocorticoïdes, mes minéralocorticoides et les hormones sexuelles (gonadocorticoides). iii. Les hormones monoaminées : se sont des petites molécules qui dérivent presque toutes d’un acide aminé ; la thyrosine. On distingue notamment les catécholamines (adrénaline et noradrénaline) et les hormones thyroïdiennes (T3 : triiodothyronine et T4 : tétraiodothyronine (thyrixine)). Remarque : certaines hormones monoaminées telles la noradrénaline existe également dans le système nerveux où elles fonctionnent comme neurotransmetteur. L’apport des atomes d’iode est indispensable à la synthèse des hormones thyroïdiennes.

a) Sécrétion La sécrétion des hormones peptidiques ainsi que des catécholamines s’effectue par un processus d’exocytose, au cours de ce processus les granules de sécrétion migrent vers la membrane cellulaire, les membranes vésiculaires et plasmiques fusionnent, puis libération du contenu vésiculaire dans le milieu intérieur. En revanche pour les hormones stéroïdes grâce à leur nature liposoluble diffusent librement à travers la membrane plasmique pour gagner la circulation sanguine, pour les hormones thyroïdiennes, les mécanismes de sécrétion n’est pas bien clair. b) Transport des hormones dans le sang  : D’une manière générale, les hormones sont entièrement dissoutes dans le plasma et y circulent en quantité extrêmement faible. Une fois libérer dans le sang, les hormones peptidiques sembles circulées librement.il n’est pas de même pour les hormones stéroïdes et les hormones thyroïdiennes qui se lient à des protéines plasmatiques de transport et dont le rôle exacte reste à déterminer. Les protéines transporteuses présentent une affinité élevée aux hormones, il s’rn suit que seule une petite fraction de l’hormone circulante (moins de 1%) et sous forme libre et donc immédiatement active. La liaison hormone-protéine plasmatique est en réversible, l’existance d’une fraction importante du complexe H-PP, constitue un réservoir tampon qui s’oppose aux variations rapide de la concentration d’hormone active. A côté du schéma général où une production hormonale est libérée et totalement diluée dans la circulation générale, il existe d’autres dispositifs de distribution régionale qui assurent un concentration hormonale élevée dans les cellules cibles, c’est le cas par exemple dans les cellules hypothalamiques qui atteignent leur cellules cibles adénohypophysaires à travers un système porte de masse sanguine limité. Ce cas de figures existe également par exemple au niveau des testicules où la testostérone issue des cellules de leydig atteint directement et à concentration élevée des tubes séminifères sans passer dans la circulation.

III- Mode d’action des hormones :

Une fois l’hormone est sécrétée par les cellules glandulaires, elle est distribuée par le réseau artériel et atteint de façon quasi-simultanée l’ensemble des cellules de l’organisme. On pourrait ainsi s’attendre à une action non sélective des hormones dans l’organisme, or une hormone n’agit pas globalement mais agit spécifiquement dans le corps puisque certaines cellules seulement répondent à une hormone donnée. Ceci à conduit à admettre l’existance au niveau des cellules des récepteurs spécifiques de l’hormone. Ainsi, la sensibilité des cellules cibles à une hormone donnée est liée à la présence des récepteurs spécifiques.

Le mécanisme d’action d’une hormone est le moyen par lequel l’hormone réagit avec son récepteur spécifique et dont le résultat déclenche une chaine de conséquences décrite comme effet hormonale. 1Les récepteurs hormonaux et propriétés de la liaison H-R : Les récepteurs hormonaux sont des macromolécules de nature protéiques capable de reconnaitre et de se lier à certains groupements chimiques de l’hormone et de déclencher la réponse. Il comporte 2 éléments fondamentaux :  Un site receveur ou de connaissance auquel ce lie l’hormone.  Un site exécutif à la base de déclenchement de la réponse. Chaque récepteur est doté d’une spécificité hormonale qui lui procure la capacité de se lier à une hormone particulière et pas d’autres (stéréocomplémentarité entre le site receveur et l’hormone). Au niveau de l’organisme, cette spécificité est d’ordre tissulaire puisque les récepteurs sont présents dans les organes cibles qui répondent à l’hormone, alors qu’ils sont absents dans ceux qu’elle n’affecte pas. Par ailleurs le nombre de sites de liaison au niveau des cellules cibles est limité. Malgré leur grande affinité, les hormones doivent parvenir suffisamment au prés des récepteurs de façon à ce que les forces d’attraction entre l’hormone et son récepteur deviennent supérieur à celle exercée par les molécules présentes dans le milieu extracellulaire ou cytoplasmique. La réponse de l’hormone se fait selon un équilibre chimique par formation d’une liaison non covalente. Ainsi après avoir atteint le récepteur et déclencher la réponse, l’hormone peut quitter le site de liaison. Une question posée est la relation quantitative entre le % des récepteurs occupés et l’effet biologique induit. On admet généralement que la réponse mesurée de l’action hormonale est fonction de la concentration du complexe H-R. dans certains cas, il semble que l’effet biologique est d’autant plus fort que le nombre des récepteurs occupés par l’hormone est élevé (les hormones thyroïdiennes), mais dans la majorité des cas cette proportionnalité n’est pas évidente, l’effet biologique maximale est obtenu avec des concentrations en hormone pour lesquelles une fraction souvent des récepteurs est occupée (environ 10%). Ceci est probablement du à l’existance de plusieurs étapes entre la réaction initiale H-R et la réponse physiologique qu’en découle. 2Mécanismes d’action des hormones : La localisation du récepteur diffère selon la nature chimique de l’hormone. Pour les hormones peptidiques et les catécholamines, les récepteurs sont situés au niveau de la membrane plasmiques de cellules cibles. Tandis que les hormones stéroïdes et thyroïdiennes se lient à des récepteurs spécifiques situés au niveau intracellulaires. A. Mécanisme d’action impliquant les récepteurs membranaires   : Le décodage de l’information hormonale est initialement extracellulaire grâce aux récepteurs situés au niveau membranaire, l’information véhiculée par l’hormone est transmise vers le cytoplasme sans que celle-ci ne pénètre à l’intérieur de la cellule cible. En effet et en règle générale, le récepteur membranaire n’est que le premier maillon d’une chaine des molécules appelée système de transduction à la base de transfère de l’information dans le milieu intracellulaire. Ce système de transduction comporte 3 composantes : le récepteur, un système protéique de couplage et une protéine effectrice (adénylcyclase). Ainsi une fois l’hormone liée au récepteur, la protéine de couplage par un processus moléculaire complexe active l’AC, cette dernière une fois stimulée catalyse la synthèse d’une molécule dénommée second messager. Puisque elle est vectrice de l’information amenée à la cellule cible par l’hormone (1 er messager). Le 2nd messager diffuse en suite dans la cellule cible et déclenche à son tour une cascade d’événements aboutissants à l’effet globale de l’hormone. C’est le même composé qui agit comme 2nd messager pour transmettre le message de la plupart sinon de toutes les hormones peptidiques. Ce 2nd messager est l’AMPc obtenu en scindant l’ATP en AMPc+PPi. Le caractère ubiquitaire et non spécifique de l’AMPc peut paraître étonnant et s’oulève la question de la spécificité hormonale, mais la spécificité de l’information est assurée plus en amont par la sélectivité des récepteurs membranaires d’une part et par l’effet spécifique plus en aval inhérent àchaque types cellulaire. L’AMPc une fois libéré dans la cellule semble avoir pour rôle principal l’activation des protéines kinases, celle-ci une fois activées vont provoquées la phosphorylation des protéines en particulier enzymatiques et modifier ainsi leur activités biologiques. Comme les cibles protéiques des protéines kinases sont des molécules préexistantes, l’activation de l’activité biologique des protéines qui constituent l’impact physiologique d’une hormone donnée se développe rapidement en quelques seconds ou quelques minutes, en dehors de cet effet rapide exercé par l’AMPc cette dernière peut intervenir en régulant la synthèse au niveau transcriptionnel. Ainsi au cours de cette cascade d’événements aboutissant à l’effet hormonale on peut avoir un système d’amplification particulièrement efficace qui potentialise le signal hormonal original. La durée de vie de l’AMPc est très courte car il est rapidement transformé catalytiquement en AMP par des enzymes de phosphodiéstérases. Ainsi la concentration intracellulaire en AMPc résulte de l’èquilibre entre une action

enzymatique, l’une régit par l’AC forme l’AMPc à partie de l’AMP existant dans la cellule, l’autre régit par PDE hydrolyse l’AMPc en AMP B. Mécanismes d’action via des récepteurs intracellulaire   : Contrairement aux hormones peptidiques et grâce à leur nature liposoluble et à leur petite taille, les hormones stéroïdes et thyroïdiennes traverses la membrane de leurs cellules cibles. Elles ne font donc pas intervenir des récepteurs membranaires pour exercer leur action. Une fois entrées dans le cellule cible, ces hormones interagissent avec le génome via des récepteurs spécifiques de nature protéiques. Cependant, une différence existe entre ces deux catégories hormonales, quand à la localisation intracellulaire de leurs récepteurs spécifiques. Les récepteurs des hormones stéroïdes en l’absence de toute influence hormonale sont localisés essentiellement au niveau du cytoplasme des cellules cibles, une fois les complexe H-R formé il y a migration dans le noyau (translocation). En revanche dans le cas des hormones thyroïdiennes, les récepteurs sont strictement nucléaires, il ne semble pas qu’il y ait de translocation du cytoplasme au noyau. En se liant à leurs récepteurs, les hormones stéroïdes et thyroïdiennes provoque une modification de leurs structures (sorte d’activation) ce qui leurs permet d’acquérir une affinité nouvelle pour des structures nucléaires acceptrices. La liaison des récepteurs aux sites accepteurs aboutit à modifier l’expression de certains gènes en favorisant en particulier la mise en route de la transcription. La nature moléculaire des sites nucléaires accepteurs n’est pas établie d’une manière exacte, mais néanmoins, ces sites semble êtres localisés dans la région promoteur des gènes, le promoteur étant la partie du gène qui régule son expression, la fixation du complexe H-R sur l’accepteur nucléaire modifie le taux de transcription du gène en ARNm. Ainsi la spécificité de l’action hormonale réside d’une part dans le fait que seules certaines cellules cibles expriment le récepteur à cette hormone et d’autre part dans l’interaction sélective entre ce récepteur et un accepteur nucléaire qui lui est propre. Il s’en suit que chaque type hormonale stéroïde ou thyroïdien stimule ou inhibe la synthèse des protéines spécifiques dans les cellules cibles. D’une manière générale, les hormones stéroïdes et thyroïdiennes sont soit des répresseurs ou des activateurs des gènes. On effet en agissant sur les gènes, ces hormones modifies en quantité et en qualité l’équipement enzymatique des cellules cibles, ce qui entraine de multiples répercutions sur le métabolisme. Contrairement aux hormones peptidiques, cet impact nécessite quelques heurs pour se développé mais l’effet est durable. Une particularité commune à ces 2 types d’hormones est que la forme circulante subit souvent une transformation dans les tissus cibles avant d’agir au niveau des récepteurs. Exemple : mécanisme d’action de la testostérone. Contrairement aux œstrogènes et progestérones qui agissent par leur seule présence, la testostérone n’agit pas directement dur l’organe cible. En effet un métabolite intracellulaire de ce stéroïde déclenche la réponse cellulaire à l’incitation hormonale. Ainsi, après avoir franchi la membrane plasmique, la testostérone se transforme sous l’influence de la 5α-réductase en 5α-dihydrotestostérone (5α-DHT). se forme par la suite un complexe 5α-DHT-récepteur qui migre vers le noyau et qui se fixe sur un récepteur nucléaire. S’en suit alors une activation nucléaire qui se traduit par une synthèse d’ARNm. Ces derniers sont ensuite transférés pour êtres traduis en protéines spécifiques qui permettent la réponse de l’organe cible à l’incitation hormonale. C. Modulation de la sensibilité hormonale des cellules cibles   : En raison de retentissement important des hormones sur la physiologie des cellules, celles-ci peuvent modulées négativement ou positivement leurs niveaux de sensibilité hormonale. Le mécanisme de modulation de plus connu concerne le récepteur, ainsi l’augmentation du nombre des récepteurs augmente la capacité de réponse de la cellule cible alors qu’une réduction du nombre de récepteurs provoque une hyposensibilité. En général, l’accroissement des récepteurs découle d’une exposition prolongée des cellules cibles à une faible concentration de l’hormone correspondant aux récepteurs, inversement une surexposition hormonale entraine une disparition de nouveaux récepteurs. Il est important de noter qu’une hormone donnée peut induire non seulement la régulation à la baisse ou à la hausse de ces récepteurs mais aussi des récepteurs d’autres hormones. on retrouve aussi une illustration de la complexité du système endocrinien ou l’efficacité d’une hormone dépond d’une autre hormone. Exemple : les hormones thyroïdiennes ont une action permissive sur l’hormone de croissance en contrôlant la synthèse des récepteurs de cette dernière. C’est pourquoi les déficiences en hormones thyroïdiennes provoquent le nanisme par défaut de récepteurs à l’hormone de croissance.

IV-

Homéostasie hormonale :

L’une de fonctions majeures du système endocrinien consiste à maintenir la stabilité du milieu intérieur et c’en assurant à toute une série de paramètres. Une certaine valeur optimale face à des conditions externes très fluctuantes. La production hormonale est en effet contrôlée de façon à ce que la concentration d’hormone produite convienne

continuellement aux besoins et aux activités de l’organisme, pour cela l’organisme dispose du système de contrôle utilisant le principe de rétrocontrôle ou feedback liant les rapports en deux variables X et X’. L’élévation de X entraine une élévation de X’ qui en retour diminue X (effet rétroactif négatif) ou au différent l’augmente (ER+). De nombreux mécanismes homéostatiques mis en jeu par le système endocrinien sont des mécanismes ER-. Le système le plus simple de rétrocontrôle endocrinien et celui représenté par la boucle reliant étroitement la sécrétion hormonale.et la variable extracellulaire sous l’influence de cette sécrétion. L’action hormonale sur les cellules cibles modifie le taux d’une substance dans le liquide extracellulaire. Cette modification régularise à son tour la libération de l’hormone par la glande. L’une des caractéristiques majeures de ce type de système est l’absence de contrôle direct hypothalamique ou hypophysaire. Il agit en effet en une boucle fermée impliquant la glande endocrine et les cellules cibles, néanmoins d’autres interférences de nature endocrinienne ou nerveuse peuvent agir au niveau des composantes de cette boucle. Exemple : le couple insuline-glycémie : l’ingestion du glucose provoque l’augmentation de la glycémie qui amène la libération de l’insuline au niveau du pancréas, l’insuline libérée facilite l’entrée du glucose dans le muscle et les tissus adipeux. La baisse qui en résulte s’accompagne d’une diminution de la sécrétion hormonale, c’est bien qu’un équilibre tend à se maintenir. A un degré de complexité supplémentaire intervient l’hypothalamus avec l’hiérarchie suivante : HPT

H ou N

GE

cellules cibles

Où l’HPT contrôle l’activité de la GE dont la sécrétion affecte des cellules cibles. Ceci à pour conséquence la modification d’un constituant plasmatique à la base d’un rétrocontrôle direct au niveau hypothalamique. HPT GHRH

adénohypophyse

HPT

neurohypophyse ADH

ADH

cellules cibles (action physiologique) rein (réabsorption d’eau)

Remarque: le signal initial originaire de l’HPT est soit hormonal soit nerveux. Le système de contrôle endocrinien le plus achevé est représenté par la hiérarchie suivante : HPT

H

adénohypophyse

GE périphérique

cellules cibles

Dans ce cas, l’activité de la glande périphérique est contrôlée par l’adénohypophyse dont la production hormonale est régulée à son tour par l’HPT. L’effet rétroactif venu ici la production hormonale de la glande périphérique à l’HPT et à l’hypophyse. HPT

TRH

adénohypophyse TSH

thyroïde

T3+T4

cellules cibles

Ex : contrôle hypothalamique de l’activité thyroïdienne. Remarque :  Chaque une des étapes de ce système de contrôle et compris le signal initial originaire de l’HPT implique une action exclusivement hormonale.  L’effet rétroactif est exercé par le produit hormonale de la GEP et non par les conséquences physiologiques qui l’induit suite à son action sur les cellules cibles.

V-

Méthodologie endocrinienne :

Quelques approches expérimentales et cliniques sont à la base de connaissances acquis sur la physiologie endocrinienne, on distingue essentiellement :  Ablation de la glande étudiée suivi de l’observation des conséquences.  Administration à l’animal opéré d’extraits glandulaires de la glande excisée ou d’hormone synthétique pure suivi de l’observation des effets provoqués. Ce procédé expérimental peut être également conduit sur un animal normal à fin de voir les conséquences de la surcharge d’une hormone donnée sur la physiologie.  Analyse de la symptomatologie recueillie chez les sujets à pathologie endocrinienne (insuffisance fonctionnelle ou hyperactivité sécrétoire d’une GE).

 Dosage des concentrations hormonales (sang et urine) dans différentes circonstances physiologiques (puberté, grossesse, effort physique, vieillissement…).  Marquage des hormones et détermination de leurs sites d’action ainsi que la cinétique de l’action hormonale.

Axe hypothalamo-hypophysaire I-

Introduction

II-

L’hypothalamus hypophysiotrope :

Le SNC dont l’HPT coordonne l’ensemble des activités des différents tissus et organes. Cette coordination met en jeu deux moyens : les signaux électriques (mode verveux) et des messages chimiques (mode hormonale). Le cerveau à travers l’HPT n’envoi pas directement ces messages chimiques aux organes périphériques. Il commande l’activité physiologique au niveau de ces organes via une glande intermédiaire (hypophyse). La région hypothalamique située à la base du cerveau est donc le véritable cerveau endocrinien de l’organisme puisqu’il commande la production hormonale des GE du corps. Le contrôle complet de l’HPT sur l’hypophyse s’exerce par l’intermédiaire d’hormones hypothalamiques issues de 2 systèmes neuro-secrétoires, l’un est constitué par des neurones sécrétant la vasopressine et l’ocytocine qui agissent directement sur les organes cibles après avoir traversé la neurohypophyse (hypophyse postérieur). L’autre plus complexe est à destiné adénohypophysaire (hypophyse antérieur). Ce 2 éme système neurosécrétoire commande de façon constante et précise l’action adénohypophysaire à travers des neurohormones appelées des hormones hypophysiotropes. Ces derniers sont transportés aux cellules cibles adénohypophysaires par le système porte hypothalamo-hypophysaire. Cette partie de l’HPT responsable de la sécrétion des hormones agissant au niveau de l’adénohypophyse porte le nom des HPT hypophysiotrope. L’HPT constitue le centre d’intégration de très nombreuses fonctions vitales pour l’organisme (T° du corps, pression sanguine, sommeil...) mais une bonne partie de cette structure nerveuse joue un rôle purement endocrinien. Au sein de cette partie, en été individualisés un certains nombre de noyaux hypothalamiques formés chaqu’un d’un groupement des corps cellulaire d’un ensemble des neurones sécréteurs. Contrairement aux noyaux dont les neurohormones sont à destiné post-hypophysaires, ceux de l’HPT hypophysiotrope (à destiné adénohypophysaire) sont peu individualisés et difficilement identifiables. Les liaisons entre l’HPT hypophysiotrope et l’adénohypophyse sont de type vasculaire. En effet les produits de sécrétion hypophysiotrope cheminent le long de l’axone qui se dirige vers l’adénohypophyse puis gagnent le réseau vasculaire du système porte hypothalamo-hypophysaire pour atteindre les cellules cibles dans l’adénohypophyse. Ainsi comme l’HPT hypophysiotropene contient que des quantités minimes d’hormones, le système porte permet le cheminement des ces substances vers l’adénohypophyse sans qu’elles ne subissent de dilution dans la circulation générale. Parmi ces hormones de hypophysiotropes on distingue 6 stimulantes et 3 inhibitrices :  CRF (corticotropin releasing factor) : c’est un peptide de 41aa par lequel l’HPT contrôle la synthèse et la sécrétion de l’hormone corticotrope (ACTH). La fixation de CRF sur les cellules cibles corticotropes adénohypophysaires active l’AC et induit une accumulation intracellulaire de l’AMPc. L’activité biologique de CRF est associée à sa portion C-terminale et la séquence minimale qui garde toute l’activité biologique est la séquence CRF 15-41. Le CRF du rat à une structure identique à celle du CRF humain.  TRH (thyrotropin releasing hormon) : c’est le facteur de libération de l’hormone thyréostimulante ou la thyrotropine (TSH). Il agit à des doses très faibles. Cette hormone reçoit des signaux stimulateurs en cas de baisse de T° corporelles. Ceci est notamment le cas chez le nouveau-né qui manifeste une élévation du taux de TRH et de TSH dans les 30 minutes qui suivent la naissance. Cette réaction semble être due au refroidissement de l’organisme lors du passage de la vie intra-utérine à la vie aérienne. La TRH stimule la libération de d’autres hormones sdénohypophysaires (la prolactine, la FSH chez l’homme et la LH chez la femme au moment du pic lutéal).  GnRH (LH-RH) (gonadotropin releasinh hormon) : c’est un décapeptide qui stimule la sécrétion des gonadostimulines (FSH/LH). Cette dernière est parfois dénommée ICSH ( interstitial cell stimulating hormon). Contrairement à ceux d’autres systèmes hypophysiotropes comme CRF et TRH, les neurones producteurs de GnRH sont assez peu nombreux dans le cerveau des mammifères (à peu prés 800 chez la sourie et 2400 chez babouin). La libération de GnRH présente un caractère pulsatile où chaque pulsation dont la durée est de quelques minutes se produit à des intervalles de temps assez régulier. Ce caractère pulsatile influence sur la sécrétion de LH qui ce manifeste généralement de manière pulsatile. Il existe un bon synchronisme entre les pulses de GnRH et ceux de la LH. Les premiers précédent ou accompagnent les sondes, de plus les amplitudes de décharges sont généralement corrélés. Ainsi, chez les animaux déficients en GnRH, l’administration de la GnRH de facon pulsatile induit une sécrétion harmonieuse des gonadostimulines. En revanche, une perfusion continue au GnRH réduit voir réprime leur sécrétion par l’adénohypophyse. Dans l’adénohypophyse, la LH sécrétée sous l’impulsion de GnRH semble prévenir de 2 pools constitués

l’un de LH stocké et rapidement mobilisable, l’autre de LH néosynthétisée dont la libération est plus tardive mais plus soutenue (durable).  GRF (grouth hormon releasing factor): c’est un polypeptide de 40aa chez l’espèce humaine qui stimule la libération de l’hormone de croissance (GH). L’HPT contrôle également la sécrétion de GH par un deuxième facteur inhibiteur ; la somatostating ou SRIF (somatotropin releasing inhibiting factor). En effet chez le rat, l’ingestion d’anticorps antisomatostating provoque une augmentation globale des niveaux plasmatiques de GH (de 30 à 60 fois). Dans les conditions normales le rythme de sécrétion de GH parait être contrôlé par l’interaction complexe de GRF et SRIF.  Pour l’hormone adénohypophysaire métanotrope qui s’appelle MSH, deux peptides d’origines hypothalamiques semblent intervenir dans le contrôle de sa sécrétion, le MRF et MIF. Ces deux peptides interviennent respectivement dans la stimulation et l’inhibition de la sécrétion de MSH.  Les facteurs de contrôle de la prolactine (PRL), il y a un facteur stimulant PRF (prolacting raleasing factor) et un facteur inhibiteur PIF. Cependant, l’HPT exerce un effet principalement inhibiteur sur la sécrétion de la PRL. En effet sur les cellules adénohypophysaires placées en culture (en absence de toute influence hypothalamique), en révèle une augmentation importante du taux de sécrétion du PRL alors que la sécrétion de toutes les autres hormones hypophysaires est inhibée.

III- La neurohypophyse : 1-

Anatomie :

2-

Synthèse et libération des hormones :

3-

Les effets biologiques majeurs des hormones posthypophysaires :

Les neurones hypothalamiques constituent les noyaux supra-optiques et para ventriculaires sont nettement de taille supérieur de celle des neurones avoisinants, elles présentent également une structure typique de cellules sécrétoires (RER abondant et AG très développé). Ces neurones envoient des axones non myélinisés qui traversent l’émunance médiane et qui se terminent dans la neurohypophyse. La neurohypophyse n’est donc qu’une partie anatomique d’un ensemble comprenant les noyaux SO et PV ainsi que le tractus neurohypophysaire formé par les axones issus de ces 2 noyaux. Les terminaisons nerveuses situées au niveau de la neurohypophyse contiennent des granules sécrétoires contenant l’ocytocine et la vasopressine et des protéines qui leur sont associées (les neurophysines). Le produit de sécrétion prend naissance au niveaudes corps cellulaires hypothalamiques, chemine dans des vésicules le long des axones pour être finalement stocké au niveau des terminaisons. Lors des stimuli appropriés, le contenu vésiculaire sera expulsé par exocytose d’abord vers les capillaires pour rejoindre ensuite la circulation générale. En plus de terminaisons des neurones hypothalamiques, la neurohypophyse comporte également des cellules étoilées appelées pituicytes. Ces dernières ont probablement un rôle de soutien aux terminaisons. L’ocytocine et la vasopressine sont des hormones neurohypophyses communes à presque tous les mammifères, leurs structures primaires sont très voisines. En revanche les neurophysines sont des protéines d’une centaine d’aa, dont le rôle semble être celui de lier les deux hormones depuis leur lieu de synthèse jusqu’à leurs sites d’action à fin d’en faciliter le transport. Cependant, il existe 2 types de neurophysines ; I et II qui diffèrent par leur association préférentielle à telle ou telle hormone. Ainsi la NPI semble être liée de façon préférentielle à l’ocytocine tandis que la NPII s’associe prioritairement à la vasopressine. Cette relation préférentielle ne semble pas être due à des différences au niveau des degrés d’affinité des molécules puisque les 2 NP ont une affinité égale pour la vasopressine et l’ocytocine. Aussi bien les neurophysines que les hormones sont synthétisées dans les corps cellulaires de neurones des noyaux SO et PV, de plus ils peuvent êtres synthétisées dans les deux noyaux mais dans des cellules distinctes. Les molécules synthétisées sont emmagasinées dans des granules sécrétoires qui cheminent le long des axones vers les terminaisons nerveuses situées dans la neurohypophyse (le délai de parcours entre le lieu de synthèse (noyaux hypothalamiques) et l’arrivée au niveau neurohypophysaire est d’une douzaine d’heurs chez l’homme). La libération du contenu granulaire s’effectue par exocytose au niveau des terminaisons nerveuses de la posthypophyse. Cette libération prend naissance suite à certains stimuli qui atteignent les corps cellulaires des noyaux hypothalamiques. Les impulsions nerveuses sont alors générées et transmises le long des axones aux terminaisons nerveuses où à lieu la sécrétion. Cependant, la libération des 2hormones est totalement indépendante. Elles sont en effet synthétisées dans des neurones différents. Chaque catégorie d’hormones répondent spécifiquement à des stimuli bien défini et dont la conséquence est la libération préférentielle de l’hormone en question.

i.

a.

La vasopressine Facteurs osmotiques :

Le concept selon lequel la sécrétion de la vasopressine dépend du milieu intérieur à vu le jour suite à les expériences de VERNEY (1947) : l’ingestion intra carotidienne d’une solution hypertonique de NaCl provoque l’apparition d’une antiduirèse. La validité de ce concept à été définitivement établie par l’observation d’une corrélation étroite entre la concentration de Vp dans la circulation et l’osmolarité plasmatique (OP) (m.osm/kg). Pour une OP inférieur à une valeur moyenne de 280 m.osm/kg (seuil plasmatique), la concentration de Vp circulante est si faible qu’elle ne peut pas être déterminée avec fiabilité. Au-delà de ce seuil la vasopressinémie augmente proportionnellement à l’OP. Quand l’OP atteint et dépasse 295m.osm/kg, la vasopressinémie est suffisante pour provoquer une antidiurèse maximale. L’élimination d’eau par les reins est de l’ordre de 0.5l/jour et l’osmolarité de l’urine atteint un maximum de 1200m.osm/kg. Chez un sujet sain, l’OP est presque toujours comprise entre 280 et 300 m.osm/kg elle varie rarement de plus de 20%. Dans des conditions normales d’alimentation, d’activité et de T° ambiante, l’OP à une valeur intermédiaire entre le seuil de sécrétion de Vp et celui qui déclenche la soif. Dès que l’OP atteint et dépasse le seuil de 290 à 295m.osm/kg, l’organisme économise au maximum l’eau endogène en éliminant une urine rare (oligurie) mais hypertonique grâce à une intense sécrétion de Vp et sollicite un apport d’eau de boisson grâce à la sensation de sensation de soif. Ces 2 réactions physiologiques se conjuguent pour stabiliser avec efficacité la pression osmotique des fluides corporels et leurs volumes. Toutes les solutés ne sont pas équipotentes pour entrainer une élévation de la vasopressinémie en réponse à un accroissement de l’OP. le NaCl est très efficace, le mannitol plus efficace que le NaCl, le glucose pas du tous efficace. Le mécanisme de cette discrimination entre solutés n’est pas bien connu. Tel que son nom l’indique, le rôle de la Vp est de contrôler les pertes rénales en provoquant la réabsorption de l’eau u niveau des tubules rénaux. Ainsi, en modulant le niveau de réabsorption rénale via la Vp, l’organisme permet le maintien constant de la pression osmotique dans le plasma. Toute variation de la PO plasmatique sera automatiquement ajustée via la modulation de la sécrétion hormonale en Vp. La Vp agit au niveau du segment distal du néphron. La Vp (ADH) se lie à des récepteurs de type V2 de la membrane basale des cellules tubulaires et via l’activation de l’AC et l’augmentation de la concentration de l’AMPc qui déclenche la cascade. L’ADh augmente ainsi la formation des aquaporines (AQP2). Celles-ci initialement présentent dans des vésicules cytoplasmiques migre vers la membrane apicale, l’eau pénètre par les AQP2 et ressort par les AQP3 et AQP4 exprimés en permanence sur la membrane basale tube collecteur. Remarque : l’alcool est un inhibiteur de la Vp. La boucle de contrôle de l’OP met en jeu les osmorécepteurs situés au niveau de l’HPT antérieur prés des noyaux PV et SO et qui sont sensibles à d’infines variation de la pression osmotique et qui peuvent selon le besoin modifie le niveau de stimulation qui émane des corps cellulaires des neurones à Vp et qui se propagent aux terminaisons situés dans la neurohypophyse. La quantité de Vp libérée sera alors proportionnelle à l’ampleur de cette stimulation. ii. Facteurs hémodynamiques La Vp provoque la contraction des muscles lisses des artérioles (vasoconstriction). La vasoconstriction est cause d’hypertention, son action s’exerce via les récepteurs de type V1. Cependant, compte tenu des faibles taux de Vp circulante il est peu probable qu’elle ait un effet clair sur l’homéostasie de pression artérielle dans des conditions normales. La sécrétion de Vp est affectée par les changements du volume sanguin et/ou la pression artérielle. Chez le rat, la teneur du plasma en Vp qu’est peu ou pas modifie par une réduction de la volémie inférieure à 10%, s’élève de façon exponentielle avec le degré d’hypovolémie (20 à 30 fois supérieur à la normale pour une réduction de 20 à 30% du volume sanguin). De même une faible réduction de la PA de l’ordre de 5 à 10% a peu d’effet sur le taux plasmatique de Vp, qu’une réduction de 20 à 30% de PA induit une sécrétion plus importante de Vp. Les taux sont alors plusieurs fois supérieurs à ceux requis pour produire une antidiurèse maximale. Chez l’homme, l’hypovolémie et/ou l’hypotension accroissent fortement la sécrétion de Vp, tandis qu’une hypervolémie et/ou hypertension la déprime (inhibe). b. L’ocytocine Bien que le développement des glandes mammaires et la sécrétion du lait fassent intervenir plusieurs hormones (telle la GH, la PRL, T4, œstrogènes, progestérones), l’excrétion du lait, quand à elle fait intervenir l’ocytocine. L’ocytocine à pour cible les cellules myoépithéliales bordant les parois des canaux lactifères. Celle-ci se contracte sous l’action de l’hormone provoquant ainsi la poussée du lait vers l’extérieur. La stimulation du mamelon est détecter au niveau des terminaisons sensorielles qui l’entour. L’information est alors transmise aux cellules hypothalamiques contenant l’ocytocine et ce via une chaine de plusieurs neurones et synapses. Ces cellules émettent en réponse des impulsions nerveuses qui atteint les terminaisons neurohypophysaires et qui induit une augmentation de la sécrétion de l’hormone. L’hormone libérée rejoint la circulation sanguine et atteint les cellules cibles au niveau des glandes mammaires où elle provoque l’excrétion du lait.

Remarque : un 2éme rôle attribué à l’ocytocine est celui de la contraction du muscle utérin. Ce dernier devient en effet plus sensible à l’action de l’hormone en fin de grossesse se qui semble jouer un rôle dans le déclenchement du travail et de l’accouchement.