Endocrinologie Pentru Studenti Si Rezidenti", Sub Redactia Catalina Poiana, Simona [PDF]

Zitiervorschau

Sub redacția Cătălina Poiană Simona Fica

ENDOCRINOLOGIE pentru studenți și rezidenți

București 2015

ISBN: 978-973-708-814-7

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României Endocrinologie pentru studenţi şi rezidenţi / sub red.: Cătălina Poiană, Simona Fica. - Bucureşti : Editura Universitară "Carol Davila", 2015 Bibliogr. ISBN 978-973-708-814-7 I. Poiană, Cătălina (red.) II. Fica, Simona (red.) 616.4(075.8)

Editura Universitară „Carol Davila” Bucureşti a U.M.F. „Carol Davila” Bucureşti este acreditată de Consiliul Naţional al Cercetării Ştiinţifice din Învăţământul Superior (CNCSIS), cu avizul nr. 11/23.06.2004.

În conformitate cu prevederile Deciziei Nr. 2/2009 a Consiliului Naţional din România – privind stabilirea sistemului de credite de educaţie medicală continuă, pe baza căruia se evaluează activitatea de perfectionare profesională a medicilor, a criteriilor şi normelor de acreditare a educaţiei medicale continue, precum şi a criteriilor şi normelor de acreditare a furnizorilor de educaţie medicală continuă, Colegiul Medicilor din România acreditează (recunoaşte) EDITURA UNIVERSITARĂ “CAROL DAVILA” BUCUREŞTI CA FURNIZOR EMC

Cuprins Introducere în endocrinologie....................................................................

5

Carmen Gabriela Barbu

Hipotalamusul endocrin şi diabetul insipid..............................................

26

Şerban Radian

Hipofiza.........................................................................................................

36

Mădălina Muşat

Pubertatea normală şi patologică...............................................................

60

Camelia Procopiuc

Creşterea şi tulburările de creştere............................................................

81

Monica Gheorghiu

Tiroida..........................................................................................................

107

Corin Badiu, Sorina Martin

Guşa endemică............................................................................................

151

Mihail Coculescu, Simona Fica

Glandele paratiroide.................................................................................... 160 Daniel Grigorie

Osteoporoza şi alte boli metabolice osoase................................................ 172 Daniel Grigorie

Corticosuprarenala...................................................................................... 189 Diana Loreta Păun

Medulosuprarenala...................................................................................... 238 Dan Niculescu

Hipertensiune arterială endocrină............................................................. 248 Cristina Căpăţînă

Obezitatea..................................................................................................... 262 Mihail Coculescu, Anca Sârbu

Sindromul hipoglicemic............................................................................... 273 Cristina Căpăţînă

Tulburările diferenţierii sexuale................................................................

282

Aurelian Ranetti, Alice Albu

Ovarul........................................................................................................... 294 Simona Galoiu

Contracepţia hormonală............................................................................. 316 Adina Ghemigian

Testiculul......................................................................................................

332

Constantin Cucu

Infertilitatea cuplului................................................................................... 353 Monica Gheorghiu

Menopauza................................................................................................... 363 Cătălina Poiană

Sindroamele de neoplazie endocrină multiplă.......................................... 374 Diana Loreta Păun

Sindroamele poliglandulare autoimune..................................................... 382 Raluca Trifănescu

Tumorile neuroendocrine...........................................................................

388

Simona Fica

Urgenţele endocrine..................................................................................... 397 Alina Sucaliuc

Tratamentul chirurgical în bolile endocrine............................................. 408 Bogdan Stănescu

Investigaţii în patologia endocrină............................................................. 432 Simona Galoiu

INTRODUCERE ÎN ENDOCRINOLOGIE Carmen Gabriela Barbu

Sistemul endocrin Generalități, interacțiuni cu alte sisteme Evoluţia organismelor multicelulare către organisme complexe a impus şi evoluţia sistemelor de control, astfel încât acestea să permită menţinerea funcţiilor celulelor din organism într-un mediu controlat, într-un mediu stabil. Evoluţia sistemelor de control a permis o reglare mai precisă a mediului celular, astfel încât a fost posibilă dezvoltarea şi evoluţia unor celule înalt specializate, cum sunt cele din centrii nervoşi. Funcţionarea acestor celule înalt specializate necesită, la rândul său, o menţinere foarte constantă a mediului intern, într-un interval foarte îngust, indiferent de condiţiile din mediul exterior. Practic, supravieţuirea unui individ este legată indisolubil de capacitatea de a se adapta şi ajusta diferitele funcţii ale organismului la condiţii de mediu extern ostile. De asemenea, supravieţuirea unei specii necesită coordonarea funcţiei reproductive, atât cu factorii interni cât şi cu factorii externi, pentru a asigura şanse optime de supravieţuire urmaşilor. O funcţie crucială necesară pentru supravieţuirea unui organism multicelular este capacitatea celulelor specializate în coordonarea activităţilor celulare de a comunica în moduri specifice în sensul menţinerii homeostaziei. Sistemul endocrin este unul din principalele sisteme care asigură menţinerea acestei homeostazii, datorită comunicării prin intermediul unor substanţe chimice numite hormoni. Sistemul endocrin controlează fluxul de informaţii între diferite celule şi ţesuturi, iar termenul „endocrin” reprezintă caracteristica principală, aceea de secreţie a unor substanţe biologic-active în circulaţia sanguină. Produsul unei glande endocrine, hormonul, este secretat în mod caracteristic direct în sânge, unde este transportat la nivelul ţesuturilor ţintă, sediul acţiunii sale. Practic, produsul glandelor endocrine este secretat sistemic, toate celulele organismului fiind expuse la acest produs, specificitatea acţiunii hormonilor depinzând de prezenţa receptorilor la nivelul ţesuturilor ţintă. Sistemul endocrin este subiectul unor mecanisme reglatorii complexe care coordonează producţia, eliberarea, transportul şi metabolismul hormonilor către celulele ţintă, de asemenea expresia şi activitatea receptorilor hormonali cât şi a mecanismului de semnalizare intracelulară. Sistemul endocrin exercită efecte importante asupra dezvoltării, creşterii şi metabolismului. Sistemul endocrin interacţionează cu sistemul nervos, interfaţa de corespondenţă între cele două sisteme fiind hipotalamusul. La acest nivel, semnale din cadrul sistemului nervos se regăsesc în sistemul endocrin prin intermediul neuropeptidelor secretate de hipotalamus, a căror secreţie poate fi influenţată de semnale de la nivelul sistemului nervos. Diferenţa dintre sistemul endocrin şi sistemul nervos este datorată modului de eliberare a semnalelor. Astfel, în sistemul endocrin semnalele sunt eliberate sistemic, practic tot organismul este expus la hormoni, în timp ce în sistemul nervos semnalul este eliberat strict la nivelul ţesutului ţintă prin intermediul neuronilor. Practic, semnalul hormonal este recepționat doar de către celulele care sunt înzestrate cu receptorul specific, prin contrast neuro-transmiţătorii sunt sintetizaţi la nivelul corpului neuronului şi sunt eliberaţi la nivelul sinapsei, legându-se de receptori specifici la neuronul postsinaptic. 5

Astfel, în cazul sistemului nervos, specificitatea răspunsului este dependentă de eliberarea locală, direcţionată, a moleculelor semnal şi nu este dată de specificitatea receptorilor. Există similarităţi între mecanismele de semnalizare în sistemele endocrine, respectiv cel nervos. Aceeaşi moleculă poate fi atât hormon cât şi neuro-transmiţător, cum ar fi, de exemplu, catecolaminele. Acestea sunt hormoni atunci când sunt eliberate de medulo-suprarenală, dar acţionează şi intră în categoria neuro-transmiţătorilor atunci când sunt eliberate de neuroni, la nivelul sinapselor. Hormonul de eliberare al corticotropinei (CRH - corticotropin releasing hormone) şi somatostatina, reprezintă alte exemple de hormoni care acţionează ca neuro-transmiţători, atunci când sunt eliberaţi la nivelul corpilor neuronali şi al sinapselor. Inter-relaţia cu sistemul imun. Există de asemenea similarităţi cu sistemul imun în ceea ce priveşte evenimentele ce presupun semnalizarea în sistemul endocrin. Astfel, recunoaşterea antigenului şi mecanismele care inhibă recunoașterea auto-antigenilor implică interacţiuni între liganzi şi receptori, similare cu cele ale hormonilor peptidici. Mai mult, celulele competente imunologic eliberează peptide semnal, care acţionează în mod para, auto, juxta şi intracrin. Acestea sunt reprezentate de exemplu de citochine, care se leagă de receptori specifici pe celulele ţintă şi stimulează creşterea, cito-toxicitatea sau inhibă producerea de anticorpi. Există un dialog, o interrelaţie extensivă între reglarea sistemului endocrin şi a sistemului imun. Hormonii reglează acţiuni ale sistemului imun, şi de asemenea sistemul imun, prin anumite semnale, poate influenţa afectarea sistemului endocrin. Cel mai cunoscut exemplu îl oferă reglarea proceselor imune de către cortizol, legatură utilizată intens ca aplicație terapeutică. TNF influenţează de asemenea eliberarea şi metabolismul hormonilor tiroidieni. Este cunoscut faptul că o categorie de boli endocrine foarte frecvente sunt cele reprezentate de distrugerea prin mecanisme autoimune, cum ar fi diabetul zaharat de tip 1 şi boala Addison. Hormonii şi vitaminele Prin definiţie, vitaminele sunt substanţe esenţiale pentru anumite procese celulare, care provin exclusiv din dietă. Ele nu pot fi sintetizate în întregime în interiorul organismului. În această categorie intră şi substanţe care au fost descrise iniţial ca vitamine, dar acestea au acţiuni similare hormonilor. Un asemenea exemplu este vitamina D, care poate fi produsă în întregime în interiorul organismului dacă individul are expunere suficientă la lumina solară, sursa exogenă (din dietă) fiind necesară numai atunci când expunerea nu este adecvată. Mai mult, vitamina D activă (calcitriolul) este un derivat al vitaminei ingerate sau formate endogen la nivelul pielii şi acţionează la nivelul țesuturilor țintă, având receptori şi mecanisme de reglare similare unui hormon. Glandele endocrine Sinteza hormonilor are loc la nivelul unor celule specializate, sau organe care conţin celule specializate, numite glande endocrine. Glandele endocrine recunoscute în mod clasic includ partea endocrină a hipotalamusului, hipofiza anterioară, hipofiza posterioară, glanda pineală, la nivelul sistemului nervos central, iar în periferie glanda tiroidă, glandele paratiroide, glanda suprarenală, gonadele (ovarele respectiv testiculele) şi pancreasul endocrin (Tabel 1). Tabel 1. Principalele glande endocrine și produșii lor hormonali clasici Glanda endocrină Principalii hormoni secretați Pineala Melatonina Hipotalamus Factor de eliberare a hormonului de creștere (GHRH) endocrin Gonadoliberina (GnRH) Factor de eliberarea a hormonului de stimulare tiroidiană (TRH) Factor de eliberare a hormonului de stimulare adrenocortical (CRH) 6

Hipofiza    

Tiroida

Paratiroide Pancreas Suprarenala      Gonade

Vasopresina Ocitocina Dopamina Somatostatina Hipofiza anterioară: Hormon de creștere (GH) Gonadotropi (hormon foliculostimulant -FSH și luteinizant -LH) Hormonul de stimulare tiroidiană (TSH) Hormonul de stimulare adrenocorticală (ACTH) Hipofiza intermediară: Hormonul de stimulare a melanocitelor (MSH) Hipofiza posterioară nu sintetizează hormoni, depozitează și eliberează vasopresina și ocitocina secretate de hipotalamus Triiodotironina (T3) Tiroxina (T4) Calcitonina (celule parafoliculare) Parathormon Insulina Glucagon Medulosuprarenala: Adrenalina Noradrenalina Corticosuprarenala: Cortizol Aldosteron Androgeni adrenali (dehidroepiandrosteron sulfat DHEA-S) Estradiol, progesteron (ovare) Testosteron (testicule)

În prezent sunt recunoscute ca organe cu funcție endocrină, conform datelor recente, şi alte ţesuturi sau celule care conţin celule specializate cu secreție endocrină. Un exemplu îl constituie ţesutul adipos care secretă hormoni cum ar fi leptina, un reglator important al greutăţii dar care interferă și cu alte funcții importante cum ar fi cea reproductivă. Tractul digestiv are de asemnea funcție endocrină recunoscută prin secreția de colecistokinină și grelină, iar lista poate continua cu noi exemple. La nivelul celulelor glandelor endocrine, hormonii sunt sintetizați în funcţie de structura lor, fie urmând calea sintezei de proteine standard pentru hormonii proteici, fie plecând de la compuşi de bază – cum ar fi colesterolul în cazul hormonilor steroizi, care se găsesc la nivel celular. Hormoii peptidici sau derivați de aminoacizi, odată formați, sunt depozitați în granulele secretorii din cadrul celulelor glandelor endocrine, de unde sunt eliberaţi sub efectul unor semnale specifice pentru fiecare hormon. Putem afirma astfel că celulele glandelor endocrine conţin mici cantităţi de hormoni gata sintetizaţi, pentru a fi eliberaţi la nevoie. Această cantitate este destul de mică, cu o singură excepţie – hormonii tiroidieni. Celulele foliculare de la nivelul tiroidei secretă hormonii tiroidieni, care sunt depozitaţi în cantitate mare la nivelul glandei, stocurile de hormoni tiroidieni putând acoperi necesarul pe aproape două luni de consum, indiferent de aportul de iod. Acesta reprezintă un mecanism adaptativ, pentru a evita scăderea şi afectarea sintezei de hormoni tiroidieni în cazul unui aport iodat inadecvat. Cu toate acestea, în condiţiile unei depleţii prelungite de iod, chiar şi în cazul tiroidei, rezervele de hormoni tiroidieni pot să scadă. 7

Structura chimică a hormonilor Structura chimică a hormonilor corespunde principalelor clase de molecule biologice, aceștia putând fi peptide, proteine sau derivate ale acestora, derivaţi sau analogi de aminoacizi sau derivaţi din colesterol, cum sunt hormonii steroizi, care conţin un nucleu steroid (Tabel 2). Derivați de tirozină Epinefrina Norepinefrină Dopamină Triiodotironină Tiroxină

Tabel 2. Structura chimică a principalilor hormoni Hormoni sterozi Peptide și Proteine Estradiol Progesteron Testosteron Cortizol Aldosteron Vitamina D

Insulina Glucagon Hormon de creștere (GH) Factor de eliberare a GH Gonadoliberina (GnRH) FSH, LH Hormon de stimulare a tiroidei (TSH) Factor de eliberarea a TSH Hormon de stimulare a adrenocorticalei (ACTH) Factor de eliberare a ACTH Prolactina Parathormon Calcitonina Vasopresina Ocitocina Somatostatina Factor de stimulare a melanocitelor (MSH)

Hormonii polipeptidici reprezintă produşi de translaţie ai unor ARN mesageri specifici, produşi de clivaj al unor precursori proteici mai voluminoşi sau peptide modificate. Catecolaminele şi hormonii tiroidieni reprezintă derivaţi de aminoacizi. Hormonii steroizi, acizii biliari şi vitamina D sunt sintetizați din colesterol. Pe măsură ce trece timpul sunt descoperiţi noi hormoni şi receptorii lor specifici; o contribuție majoră la aceste descoperiri o are posibilitatea secvențierii și identificării cuplurilor receptor-hormon pe baza structurilor omologe. Datorită acestor posibilități există în acest moment aşa-numiţii receptori orfani, ai căror liganzi nu au fost încă descoperiţi. Hormonii – moduri de acţiune Hormonii sistemului endocrin acţionează în mod tradiţional la distanţă, după ce au fost eliberaţi în fluxul sanguin şi activează receptorii specifici ţesuturilor ţintă. Acest mod de acţiune, numit endocrin, este caracteristic hormonilor (Fig. 1) dar pe de altă parte, nu este exclusiv: hormonii pot acţiona şi asupra celulelor din imediata vecinătate a celulei secretorii, situaţie în care acţiunea se numeşte paracrină. O variantă a acestui mecanism, valabilă pentru unii hormoni peptidici, care pot rămâne legaţi de membrana celulei secretorii şi interacţionează cu receptorul unei celule învecinate, se numeşte acțiune juxtacrină.

8

Fig. 1 Modul de acțiune al hormonilor: A intracrin, B autocrin, C juxtacrin, D paracrin, E endocrin Atunci când hormonul eliberat de o celulă acţionează asupra unor receptori localizaţi pe aceeaşi celulă, acţiunea se numeşte acţiune autocrină. Acţiunile de tip autocrin sunt implicate în oarecare măsură în reglarea eliberării hormonului propriu zis sau în reglarea unor acţiuni de genul creşterea celulelor canceroase. Hormonii pot acţiona şi în interiorul celulei, fără a fi nevoie să fie eliberaţi, de exemplu efectul intracrin. Exemple de acţiuni autocrine sunt cele ale insulinei şi somastatinei, care îşi pot inhiba propria eliberare de la nivelul celulelor pancreatice. Transportul hormonilor în sânge Hormonii proteici şi unele molecule mici cum ar fi catecolaminele, sunt hidrosolubile şi pot fi transportate şi distribuite în sistemul circulator cu mare uşurinţă. Alţi hormoni sunt aproape insolubili în apă, cum ar fi hormonii steroizi, hormonii tiroidieni și vitamina D, astfel încât distribuţia acestora în fluxul circulator ridică unele probleme. Aceste tipuri de molecule circulă în fluxul sanguin legate de glicoproteine plasmatice care pot fi albumine sau proteine de transport dedicate cum ar fi proteina de legare a tiroxinei (thyroxine binding globulin-TBG), proteina de legare a hormonilor sexuali (sex hormon binding globulin – SHBG) şi proteina de legare a corticoizilor (corticosteroid binding globulin – CBG). Deşi majoritatea hormonilor peptidici sunt prezenţi în circulaţie în concentraţii mici fără a fi legaţi de proteine de transport, există totuşi excepţii, cum ar fi: hormonul de creştere care circulă legat de o proteină de transport cu structura identică cu porţiunea care leagă hormonul din receptorul hormonului de creştere, somatomedina 1 şi 2 (IGF-1 şi IGF-2) care circulă legate de o varietate de proteină ligand, vasopresina şi ocitocina, care sunt legate de neurofizine. Eficienţa distribuirii şi livrării hormonilor de la glanda endocrină până la celula ţintă, depinde de mai mulţi factori: rata producției și eliberării, cantitatea de hormon care este liber în circulaţia sanguină în raport cu cea legată de proteina de transport şi de rata de eliminare a acestuia din circulaţie prin metabolizare. Prin legarea de proteinele de transport se asigură distribuţia uniformă a hormonilor care nu sunt solubili în apă la nivelul întregului organism, la nivelul ţesuturilor ţintă, iar prin protejarea de metabolizarea rapidă, se asigură astfel şi un rezervor de hormoni la nivelul fluxului sanguin. Cantitatea de hormon legată de proteine este în echilibru permanent cu cea care se găseşte liber în circulaţia sanguină (în mod normal, un procent mai mic din concentraţia hormonului total, vezi Fig. 2). Această fracţie liberă este rapid 9

disponibilă pentru acţiunea la nivelul receptorilor. De asemenea, tot fracţia liberă a hormonilor efectuează inhibiţia prin feedback asupra eliberării hormonale şi este eliminată din circulaţie, iar în cele mai multe situaţii este cel mai bine corelată cu situaţia clinică de exces sau deficit hormonal, considerandu-se a fi practic fracția biologic activă.

Fig. 2 Reglarea fracției libere a hormonului în sânge în cazul creșterii proteinelor de transport (A) respectiv al scăderii acestora (B) Hormonii proteici şi alte molecule mici, cum ar fi catecolaminele, îşi exercită efectele prin legarea de către receptori membranari situaţi la suprafaţa celulelor ţintă. Alţii, precum hormonii steroizi şi hormonii tiroidieni, trebuie să intre în celula ţintă pentru a se lega de receptorii nucleari sau citozolici. Conform conceptului clasic, în marea majoritate a cazurilor doar fracţia liberă este disponibilă pentru transportul în interiorul celulelor ţintă. Există însă și situaţii particulare, cum ar fi hormonii steroizi, care pot fi transportaţi în interiorul celulelor ţintă sub formă de complexe cu proteinele plasmatice, ceea ce se pare că reprezintă un avantaj care facilitează transportul intracelular la nivelul ţesuturilor ţintă. În mod similar, există studii care au arătat că, în cazul estrogenului şi testosteronului, complexul cu proteina de transport SHBG reprezintă un avantaj, acesta fiind transportat mai ușor în interiorul celulelor ţintă comparativ cu hormonul liber. În general, s-a crezut că transportul transmembranar este pasiv. Există dovezi însă că există şi transporteri specifici implicaţi în intrarea hormonilor tiroidieni, spre exemplu, în interiorul celulei ţintă. Modificările concentraţiei proteinelor de transport în diferite situaţii patologice sau fiziologice, duc la modificarea corespunzătoare a concentraţiei fracţiei totale a hormonilor, lucru de care trebuie ţinut cont în interpretarea măsurătorilor. Fracţia liberă rămâne nemodificată, deoarece este veriga de bază a mecanismelor reglatorii ale producției hormonale, ceea ce o face de multe ori preferabilă în determinările uzuale. Metabolismul hormonilor Hormonii eliberaţi în circulaţie sunt expuşi metabolizării, ceea ce duce de obicei la degradarea şi inactivarea hormonilor, ceea ce face ca expunerea ţesuturilor la hormonii activi să fie limitată. Cu toate acestea, metabolizarea în forme inactive nu este regulă, există şi situaţii în care modificarea prin metabolizare poate duce la convertirea unui precursor inactiv în hormoni activi sau în generarea unor produşi de metabolizare mai activi decât hormonul iniţial. Hormonii peptidici au timp de înjumătăţire în circulaţie foarte mic, de câteva minute, cum ar fi cazul ACTH-ului, insulinei, glucagonului, PTH şi a hormonilor de eliberare. Acest 10

timp de înjumătăţire scurt asigură o durată de răspuns relativ scurtă şi duce la evitarea pierderii răspunsului la hormoni prin fenomenul de desensibilizare (ex. „down regulation”) a receptorilor. Există și implicații practice ale acestui aspect și anume legat de prelevarea și prelucrarea probelor de sânge pentru evaluarea acestor hormoni (se impune în unele cazuri conservarea la rece și/sau prelucrarea rapidă). Principalul mecanism de degradare al hormonilor peptidici este prin legarea de receptorii membranari cu internalizarea şi degradarea intracelulară ulterioară prin metabolizare la nivelul lizozomilor. Hormonii tiroidieni au un timp de înjumătăţire relativ lung în circulaţie, aproximativ şapte zile pentru T4 – levotiroxină, şi aproximativ o zi pentru T3 – triiodotironină. Hormonii tiroidieni suferă multiple deiodinări, care sunt facilitate de trei tipuri diferite de deiodinaze, enzime specifice, a căror expresie şi prezenţă diferă în diferite ţesuturi. Deiodinarea efectuată la nivelul nucleului tironinic extern reprezintă o formă de metabolizare cu creșterea activității, deoarece transformă T4 (ce poate acționa direct pe receptorii specifici dar are un grad de activitate mai scăzut) într-o formă mai activă, şi anume T3. Printre modificările inactivatoare, hormonii tiroidieni suferă deaminarea lanţului extern sau conjugări cu acidul glucuronic sau cu grupul sulfat. Catecolaminele au un timp de înjumătăţire de aproximativ 2-3 minute, sunt degradate prin două căi principale, prin catecol-O-metil-transferază (COMT), şi mono-amin-oxidază (MAO). Datorită prezenței de scurtă durată a acestor hormoni în circulație, determinarea metaboliţilor acestora, normetanefrinele şi metanefrinele este mult mai ușor de efectuat și este folosită în practica curentă pentru evaluarea unor situaţii de exces de catecolamine. Hormonii steroizi, ca şi vitamina D, după intrarea în celula ţintă suferă multiple modificări metabolice intracelulare, care duc în final la producerea unor forme inactive hidro-solubile. Acestea sunt eliminate în urină. În cazul hormonilor steroizi, conversia de la prohormoni sau hormoni la forme mai active este destul de importantă. Testosteronul, spre exemplu, poate fi produs din androsteroni şi dehidroepiandosteron care au activitate androgenică slabă, iar testosteronul poate fi metabolizat în celulele ţintă pentru a produce estradiol (cu acțiune diferită) sau dihidrotestosteron (DHT), un androgen mult mai activ dar cu acţiuni diferite. Organele țintă și receptorii hormonali Hormonii acționează la nivelul celulelor ţintă prin legarea cu o specificitate înaltă de receptori proteici. De prezenţa şi de funcţia unor receptori specifici pentru fiecare hormon la nivel celular depinde dacă aceasta este sau nu responsivă la acel tip de hormon. Astfel, expresia acestor receptori determină ce tip de celule răspund şi, de asemenea, natura căii efectoare intracelulare, activate de către semnalul hormonal. Receptorii proteici pot fi receptori membranari (localizaţi la nivelul membranei celulare, Fig. 3), sau receptori nucleari (în interiorul celulei - a citoplasmei sau a nucleului, Fig. 4). Receptorii membranari pot fi clasificaţi în patru tipuri: - receptori cuplați cu proteina G, care mediază acţiunea catecolaminelor, prostaglandinelor, ACTH, glucagon, PTH, TSH, LH. Conţin un domeniu amino-terminal la suprafaţă, urmat de şapte domenii transmembranare şi un domeniu intracelular citoplasmic carboxiterminal. Aceşti receptori sunt cuplaţi cu proteinele G, (guanil nucleotid bindingG proteins), astfel încât legarea ligandului de către receptor activează proteinele G și ulterior calea efectoare, iniţiind astfel calea de mesager secund cu rezultate la nivel de organizare celulară, activitate enzimatică şi transcripţie. - receptori care au activitate intrinsecă enzimatică, reglată de cuplarea cu ligandul, cum ar fi factorul natriuretic şi TGF – beta, receptorii factorilor de creştere inclusiv cel pentru insulină. Aceștia au un singur domeniu transmembranar şi au activitate intrinsecă tirozin kinazică. 11

-

-

receptorii citokinelor, care fac parte dintr-o familie largă de proteine care reprezintă receptori pentru molecule semnal de tip TNF Alfa. Acest tip de receptori mediază şi acţiunea unor hormoni cum ar fi hormonii de creştere sau leptina. Ca şi alţi receptori ai factorilor de creştere, aceşti receptori funcţionează ca dimeri şi nu posedă activitate intrinsecă enzimatică. receptori tip transporteri, care sunt caracteristici pentru liganzi precum acetilcolina, şi care răspund conformaţional la activare, prin deschiderea unui canal pentru fluxul ionic, caz în care fluxul ionic activează ca mesager secund.

Fig. 3 Tipuri de receptori membranari A - cuplat cu proteina G, B - cu activitate intrinsecă tirozinkinazică, C - receptori ai citokinelor (cuplați cu tirozinkinaze) și D - transporter Receptorii nucleari sunt receptori solubili, unii la nivelul citoplasmei, citoplasmatici, pentru glucocorticoizi de exemplu, alţii nucleari cum sunt cei pentru hormonii tiroidieni, dar toți acționează în final la nivelul nucleului prin inițierea transcripției unor gene țintă. Se împart în două mari familii: - familia receptorilor sterozi include receptorul glucocorticoid (prototipul pentru familie) și receptorii pentru mineralocorticoizi, androgeni și progesteron. - familia receptorilor tiroidieni cuprinde receptorul hormonului tiroidian și receptorii pentru estrogeni, acid retinoic, vitamina D și receptorul PPAR (peroxisome proliferatoractivated receptor). Receptorii nucleari, deşi destul de diferiţi, au în general o structură formată din trei domenii (Fig. 4) care acţionează mai mult sau mai puţin independent: - domeniul amino-terminal mediază efectul pe transcripţie, - domeniul care leagă ADN-ul este destul de bine conservat între diferiții receptori şi mediază recunoaşterea elementului responsiv hormonal (HRE - hormon response element), o regiune specifică din ADN şi dimerizarea. - domeniul carboxi-terminal mediază legarea de ligand, dimerizarea şi efectele la nivelul transcripţiei.

Fig. 4 Structura schematică a unui receptor nuclear În momentul în care hormonul propriu-zis este legat de receptorul nuclear, acesta se activează, prin dimerizare şi se leagă prin domeniul de legare la ADN, la nivelul zonei promoter a genelor ţintă sau la alţi factori de transcripţie asociaţi cu genele ţintă şi iniţiază sinteza de ARN 12

specific. Receptorii nucleari recrutează mai multe complexe represoare sau activatoare, care modulează răspunsul în ceea ce priveşte sinteza de ARN. Datorită posibilităţii de explorare a genomului, există mai mulţi receptor orfani, fără ligand identificat, care au fost descrişi prin analiza genomului. Clasificarea liganzilor în funcție de tipul de acțiune declanșată. Atât hormonii, cât şi analogii acestora, pot fi clasificaţi în funcţie de receptorul prin care acţionează sau de tipul de activitate declanșată de ligandul respectiv. Liganzii unor receptori pot fi clasificaţi ca agonişti, agoniști parţiali, antagonişti parţiali, antagonişti. - Agoniştii se leagă de receptori şi au drept consecinţă un răspuns care este la fel ca al hormonului pentru care funcţionează receptorul. Astfel, un compus care produce un efect prin intermediul receptorului androgenic, este un agonist al androgenilor. - Antagoniştii se leagă de receptori şi au un efect competitiv cu agoniştii în a bloca reglarea acestora de către receptori, astfel încât previn acţiunea agonistă. În mod similar cu exemplul de mai sus, un compus care se leagă de receptorul androgenic şi îi blochează activitatea, este denumit un antagonist androgenic. Hormonii sau alți liganzi mai pot fi clasificaţi după tipul de receptori prin care acţionează, o nomenclatură folosită mai ales în domeniul farmacologiei. Un exemplu alfaagonist, beta-agonist sau alfa/beta-antagonist. Reglarea producţiei și eliberării hormonale Hormonii sunt sintetizaţi şi eliberați de glandele endocrine ca răspuns la diferite semnale interne, (inclusiv alţi hormoni), al efectului inervării glandelor endocrine sau a semnalelor din mediul înconjurător. Mulţi dintre hormonii hipofizei anterioare şi hipotalamusului sunt reglaţi prin bucle de feedback clasic. Astfel, hormonii hipofizei anterioare stimulează eliberarea altor hormoni de la nivelul glandelor endocrine periferice. Aceşti hormoni în schimb, inhibă producţia hormonilor trofici respectivi, de la nivelul hipotalamusului şi hipofizei anterioare. Astfel sunt reglate: producţia de hormoni sexuali stimulată de FSH şi de LH, producţia de hormoni tiroidieni stimulată de TSH şi producţia de corticosteroizi de la nivelul suprarenalei, stimulată de ACTH. Acest tip de mecanism reglator este menit să menţină nivelul hormonilor între limite foarte stricte, limite care reprezintă nivelul normal pentru sistemul respectiv sau așa numitul „setpoint”. Există şi sisteme independente, cum ar fi secreţia de parathormon, care este reglată direct de parametrul biochimic pe care-l reglează, şi anume de concentraţia plasmatică a calciului ionic, care exercită o inhibiţie de tip feedback asupra producţiei şi eliberării de PTH. Acest feedback este mediat de legarea CA++ de un receptor de la nivelul membranei celulelor din paratiroidă (senzorul de calciu). În mod particular, producţia de insulină scade nivelul glucozei, ceea ce duce la oprirea stimulului eliberării de insulină.

13

Fig. 5 Reglarea prin mecanism de feedback negativ Semnalele nervoase, reglează de asemenea producţia hormonală atât în sistemul nervos central cât şi în cel periferic. Informaţiile de la nivelul sistemului nervos central reglează eliberarea de hormoni hipotalamici şi, în consecinţă, afectează în cascadă şi hormonii ţintă de la nivelul hipofizei anterioare. Prin intermediul sistemului nervos periferic, al terminațiilor de la nivelul glandelor endocrine, producţia hormonală la nivelul glandelor endocrine poate fi de asemenea influenţată, cum este de exemplu eliberarea catecolaminelor legate de stres, care este coordonată de inervaţia autonomă de la nivelul medulosuprarenalei. Hormonii pot fi eliberaţi direct de semnale din mediul înconjurător, cum ar fi nivelul de nutrienţi. Creşterea nivelului glicemic stimulează eliberarea insulinei la nivelul celulelor betapancreatice. În general, producţia hormonală este reglată de mai multe tipuri de sisteme, care modulează în final acţiunea principalilor reglatori. Feedback negativ. Majoritatea secreţiei hormonale este reglată prin feedback negativ, ceea ce înseamnă că producerea și eliberarea hormonilor are un tonus intrinsec pozitiv, iar anumite consecinţe ale secreţiei hormonale acţionează direct sau indirect la nivelul celulei secretorii, într-un mod negativ, pentru a inhiba secreţia ulterioară. Un exemplu este reglarea secreţiei de glucagon. O scădere a glicemiei, detectată de celulele alfa de la nivelul insulelor Langerhans, duce la eliberarea glucagonului, care stimulează eliberarea de glucoză de la nivelul ficatului şi astfel creşterea glicemiei. Odată cu revenirea glicemiei la nivelul predeterminat, adică al setpoint-ului, secreţia ulterioară de glucagon este inhibată. În acest exemplu doar celulele secretante şi celulele care răspund la stimuli sunt implicate, însă sistemele pot fi mult mai complexe şi pot implica unul sau mai multe evenimente intermediare, dar esenţa rămâne aceeaşi: hormonii produc efecte biologice care, direct sau indirect, inhibă secreţia ulterioară a hormonilor respectivi. Mecanismul de feedback negativ acţionează practic protejând sistemul de variaţia doar într-un anume sens. Ele funcţionează foarte bine atunci când tendinţa naturală a sistemului este în sensul unei anumite devieri, faţă de care mecanismul de feedback negativ reglează acest lucru. Astfel, dacă tendinţa naturală a sistemului este de a creşte peste nivelul de setpoint (tonus intrinsec pozitiv al sistemului), printr-un sistem de feedback negativ se asigură scăderea acestor valori în limitele setpoint-ului. Astfel, reglarea secreției poate fi făcută cu o singură buclă de feedback. O reglare cu eficiență crescută presupune însă existența a două bucle care sunt activate în sensuri diferite. De exemplu, în reglarea glicemiei, a doua buclă este furnizată de secreţia de insulină. 14

Insulina inhibă producţia de glucoză la nivelul ficatului şi este secretată ca răspuns la creşterea glicemiei. Putem spune deci că în cazul reglării glicemiei ca și în majoritatea altor parametri, protecţia împotriva devierii în oricare dintre sensuri este obţinută prin acţiunile de sens opus ale unor sisteme de control antagonistice. Feedback pozitiv înseamnă că anumite consecinţe ale secreţiei hormonale acţionează asupra celulelor secretorii pentru a creşte şi mai mult secreţia hormonilor respectivi. Spre deosebire de feedback-ul negativ, care este autolimitant în timp, efectul unui feedback pozitiv este din ce în ce mai intens, se poate spune de autoamplificare. Sistemele de tip feedback pozitiv nu sunt ceva obişnuit în biologie, deoarece ele practic duc la un efect amplificat de tip exploziv. Un bun exemplu de feedback pozitiv reprezintă ocitocina şi efectul acesteia, stimularea contracţiilor uterine în timpul naşterii. Stimulul secreţiei de ocitocină este dilatarea colului uterin. La primirea acestor informaţii prin terminaţiile nervoase senzitive, eliberarea de ocitocină este crescută, ceea ce duce la stimularea dilataţiei colului cervical cu amplificarea ulterioară a contracţiilor, ceea ce duce până la urmă la expulzarea fătului din cavitatea uterină și întreruperea buclei de autoamplificare. Un alt exemplu de feedback pozitiv este secreţia de estrogen în timpul ovulaţiei, la mijlocul ciclului menstrual, creşterea nivelului plasmatic de estradiol până la un anumit punct are efecte de feedback negativ asupra secreției gonadotropilor hipofizari și GnRH (gonadoliberina hipotalamică), însă peste acel nivel secreţia de estradiol stimulează şi mai mult secreţia de gonatotropi, ceea ce duce ulterior, prin amplificare, la apariţia ovulaţiei și întreruperea buclei. Mecanisme de feedforward. Sistemele de control de tip „feedforward” pot fi considerate ca mecanisme anticipatorii care pregătesc corpul pentru o anumită situaţie, cum ar fi secreţia hormonilor din mucoasa tractului gastrointestinal după o alimentaţie bogată în glucoză, cu rol de a pregăti şi a semnaliza secreţia insulinei de la nivelul pancreasului. Spre deosebire de mecanismele de feedback, mecanismele de feedforward nu sunt afectate de consecinţele modificărilor pe care le evocă şi dispar în momentul în care dispare şi stimulul. Bioritmul Producţia şi eliberarea multor hormoni este guvernată de anumite ritmuri interne ale organismului, numite bioritmuri. Bioritmurile sunt ilustrarea unui mecanism adaptativ, determinat de expunerea organismului la condiţii variabile ale mediului extern. Mecanismul adaptativ a făcut ca anumite funcţii ale organismului să se manifeste mai ales în anumite perioade ale zilei sau ale anului, perioade propice dezvoltării şi desfăşurării acestora. De exemplu, reproducerea celulară este defavorizată de prezenţa razelor ultraviolete, care favorizează mutaţiile şi defectele în transcripția genelor. Astfel, perioadele de absenţă a expunerii la razele ultraviolete vor fi propice pentru reproducere. Ritmul circadian (care are perioada de 24 de ore) este determinat de expunerea variată la lumină, adică de alternanța zi-noapte. Acesta este cel mai important bioritm al organismului şi este determinat pe de o parte de un ceas intern, de un ritm intern, care este ajustat de expunerea periodică la lumină. Ritmul endogen este generat practic în nucleii suprachiasmatici și are o periodicitate de aproximativ 25 de ore, ceea ce ar însemna că în lipsa unui factor corector (expunerea la lumină de exemplu), în timp ar exista o defazare între ceasul intern şi condiţiile externe. Resincronizarea şi ajustarea permanentă a ceasului intern este determinată de expunerea periodică la lumină, semnale care sunt transmise şi modulate de informaţiile fotosenzitive de la nivelul retinei, transmise glandei pineale şi mediate de secreţia de melatonină. Glanda pineală este situată la baza creierului şi reprezintă o interfaţă în afara barierei hemato-encefalice, între creier, circulaţia cerebrală şi lichidul cefalo-rahidian. Primeşte informaţii foto-senzitive care influenţează producţia de melatonină; receptorii melatoninei sunt prezenţi cu precădere şi constant în partea tuberală a hipofizei şi nucleii suprachiasmatici, locurile în care melatonina acţionează pentru sincronizarea funcţiilor sezonale şi zilnice (ritmul veghe-somn, reproducerea). 15

O serie de hormoni sunt secretaţi în funcţie de ritmul circadian. Unul din cel mai importanţi este cortizolul, care este secretat maximal în primele ore ale dimineţii, imediat înainte de momentul trezirii, cu un minim de secreţie seara. Peste această secreţie se suprapun vârfurile determinate de alţi stimuli din mediul extern, dar în lipsa acestora, secreţia cortizolului are un ritm pronunţat circadian. Hormonul de creştere are de asemenea un maxim de secreţie în timpul orelor de somn, cu o secreţie mai mică în restul zilei. Prolactina are un vârf de secreţie în timpul primelor ore ale dimineţii. Toate aceste ritmuri trebuie luate în considerare în momentul măsurării concentraţiei plasmatice a hormonilor. Astfel, dozarea aleatorie a cortizolului nu are relevanţă practică, deoarece valorile normale se suprapun în foarte mare măsură cu cele patologice dacă nu ţinem cont de momentul de măsurare a hormonului. De asemenea, există o altă serie de implicaţii practice, atât în diagnostic, prin măsurarea nivelurilor plasmatice ale hormonilor, cât şi în tratament. Tratamentul substitutiv cu cortizon în insuficienţa corticosuprarenală trebuie administrat astfel încât să mimeze ritmul fiziologic al secreţiei de cortizol, cu administrarea a două treimi din doză în cursul dimineţii şi cealaltă treime în cursul după-amiezii, astfel încât cortizolul plasmatic să atingă nivelul minim seara. Ritmul ultradian, un ritm cu o periodicitate mai mică decât durata unei zile, este caracteristic hormonilor gonadotropi, mai ales hormonului luteinizant LH. Acesta este secretat pulsatoriu, cu pulsuri la fiecare 90 de minute, pulsuri care reflectă de fapt secreţia pulsatilă a GnRH de la nivelul hipotalamusului. Secreţia pulsatilă este o cerinţă a eficacităţii hormonale, deoarece secreţia în pulsuri a GnRH, pulsuri la fiecare 90 de minute, face ca un singur hormon, un singur semnal de la nivelul hipotalamusului, să moduleze secreţia a doi hormoni la nivelul hipofizei anterioare – FSH respectiv LH – cu modificarea raportului în funcţie de periodicitate și permite evitarea fenomenului de desensibilizare a receptorilor de la nivelul glandelor țintă. Afectarea acestor pulsuri ale secreţiei de GnRH poate duce la alterarea raportului de LH/ FSH şi de asemenea la dispariţia efectului de stimulare a gonadotropilor de la nivelul hipofizei. Un alt tip de bioritm este bioritmul cu o periodicitate mai lungă de 24 de ore, şi anume este secreţia hormonilor pe durata unei ciclu menstrual – ritmul circatrigintan. Este un ritm care se repetă la fiecare 28 de zile (aproximativ) şi este reprezentat de succesiunea variaţiilor particulare a hormonilor pe durata ciclului menstrual, variaţii care se repetă la fiecare 28 de zile. Reglarea la nivel tisular Acţiunea hormonilor depinde nu numai de capacitatea de producţie a acestora şi de concentraţia lor plasmatică, ci şi de o serie de alţi factori care modulează amplitudinea răspunsului la nivelul celulelor ţintă. Determinanţii amplitudinii răspunsului hormonal sunt reprezentaţi pe de o parte de nivelul expunerii celulei ţintă la hormonul respectiv (ceea ce depinde de rata de secreţie, rata de eliberare în circulaţie şi rata de degradare a hormonilor), iar pe de altă parte de sensibilitatea celulelor ţintă de a răspunde la semnalul reprezentat de hormoni și de numărul de celule ţintă funcţionale. Această sensibilitate depinde de numărul de receptori funcţionali de la nivelul celulei, afinitatea acestora pentru hormoni, capacitatea de amplificare post-receptor şi de disponibilitatea moleculelor efectoare. Modularea sensibilității. Relaţia dintre amplitudinea unui răspuns hormonal şi concentraţia hormonală care produce acest răspuns poate fi modificată prin scăderea sensibilităţii celulelor ţintă, ceea ce înseamnă mai puţină responsivitate din partea acestora, sau invers, prin creșterea sensibilităţii sistemului. Unul din mecanismele prin care hormonii sau factorii care acţionează paracrin sau autocrin pot influenţa sensibilitatea ţesuturilor ţintă, este reglarea receptorilor hormonali disponibili. Cu cât este concentraţia hormonului mai mare, cu atât probabilitatea să interacţioneze cu receptorul său este mai mare, dar în condiţiile în care nu mai sunt receptori disponibili, această creştere a concentraţiei rămâne fără efect în sensul de 16

amplificare a răspunsului. Mulţi dintre hormoni scad numărul propriilor receptori în ţesuturile ţintă, ca un mecanism de auto-limitare a efectului. Acest fenomen este numit fenomenul de down regulation, de reglare negativă, care a fost recunoscut în endocrinologia modernă ca un mecanism de scădere a sensibilităţii în anumite celule, la insulină de exemplu, în situaţiile de hiperinsulinemie, dată de scăderea numărului de receptori membranari. În mod similar, fenomenul de tahifilaxie, sau pierderea responsivităţii la un agent farmacologic după expunere constantă sau repetată, este un exemplu de reglare negativă a receptorilor. Această reglare negativă poate fi rezultatul inactivării receptorilor la nivelul suprafeţei membranei celulare sau prin modificarea ratei de degradare, de sinteză sau sechestrarea prin internalizarea acestora. Un exemplu foarte elocvent de fenomen de reglare negativă este cel determinat de secreţia GnRH. Secreţia GnRH de la nivelul nucleilor hipotalamici duce la stimularea secreţiei de FSH şi de LH la nivelul hipofizei anterioare. Acest fenomen are loc în condiţiile în care GnRH este secretat pulsatoriu, cu pulsul la aprox. 90 de minute. Expunerea la nivele constante de GnRH a celulelor hipofizare, duce la reglarea negativă a receptorilor hipofizari pentru GnRH, cu absenţa stimulării hormonilor hipofizari. În consecinţă, expunerea la nivele constante de GnRH duce la scăderea sintezei de FSH şi LH, fenomen care are ca aplicaţii practice: tratamentul cu produşi farmacologici care duc la expunerea la nivele constante de substanţe cu efect GnRH, produce reglarea negativă a receptorilor şi abolirea sintezei de FSH şi LH, aşa numita „castrare chimică”. Acest efect are loc doar pe durata expunerii la agentul farmacologic, astfel încât în momentul întreruperii tratamentului funcţia hipofizară pe linia gonadotropă este reluată. Modularea responsivităţii hormonilor este reglată de asemenea şi de influenţe postreceptor. Evenimentele post-receptor reprezentate de activarea căii mesagerului secund, după stimularea receptorilor membranari sau activarea unor co-factori în cazul receptorilor nucleari, duce la modularea răspunsului la hormoni fie prin influenţarea altor procese, fie prin stimularea sau inhibarea altor hormoni care, la rîndul său, influenţează efectul hormonilor iniţiali. Particularități în diagnosticul și tratamentul bolilor endocrine Evaluarea clinică De obicei, pacientul cu boli endocrine este trimis de către medicul de familie, în urma unor simptome sau în urma unor acţiuni de screening. Identificarea prin screening. Sunt situaţii în care bolile endocrine pot fi descoperite prin screening-ul pacienţilor asimptomatici, cum este de exemplu descoperirea unor nivele crescute ale glicemiei sau nivele crescute ale calcemiei, prin testarea în urma unor acţiuni de screening a acestor nivele plasmatice. Există situaţii în care e posibil ca pacientul să fie aproape asimptomatic. Identificarea pe baza tabloului clinic. O particularitate este aspectul cantitativ al bolilor endocrine. Practic, bolile endocrine sunt determinate de modificarea efectelor unui hormon, un hormon care este secretat în orice organism sănătos dar prin alterarea cel mai adesea a nivelului acestuia se ajunge la apariţia bolii. Tabloul clinic al bolilor endocrine este de multe ori nespecific şi este suprapus cu tabloul clinic al multor altor boli. Acesta se instalează treptat, insidios, şi de multe ori e nevoie de luni până la ani pentru a fi evident. Această combinaţie de evoluţie lentă, dar şi suprapunere cu tabloul clinic al altor boli, poate să ducă uneori la o întârziere considerabilă în diagnostic. Hormonii au de asemenea efecte mai degrabă la distanţă decât locale, datorată caracterului lor de mesageri, ceea ce face ca, de multe ori, tabloul clinic să nu fie evident legat de sursă. Bolile endocrine care afectează aparatul reproducător au de asemenea particularităţi datorită dimorfismului sexual. De exemplu, o afecțiune testiculară poate avea drept primă manifestare clinică absența sarcinii la parteneră. Examinarea cuplului ca o unitate clinică în 17

cazurile de infertilitate este obligatorie, în acest caz cuplul reprezentând unitatea şi nu individul. Anamneza este extrem de importantă în diagnosticul şi evaluarea bolilor endocrine. Un exemplu definitoriu este istoricul şi interpretarea tuburărilor de ciclu menstrual la o femeie la vârsta reproductivă. O simplă informaţie de genul neregularitatea cronică a ciclurilor menstruale duce imediat la un diagnostic prezumtiv de sindrom al ovarului polichistic, istoricul reproductiv la femei fiind de cele mai multe ori cheia unui diagnostic în cazul bolilor endocrine. Elementele istoricului bolii sunt de asemenea esențiale în stabilirea strategiei de investigare, „dozarile hormonale” fiind incapabile să înlocuiască elementele clinice. Examenul obiectiv. Clasic, bolile endocrine în forma lor extremă, au un aspect fizic particular. Trecând peste aceste lucruri, există cerinţa din ce în ce mai crescută în prezent, pentru descoperirea în faze precoce ale bolii, bazată pe evaluarea şi investigarea funcţiilor endocrine. În acest context, examenul obiectiv trebuie să se concentreze pe identificarea unor grupări de elemente clinice comune altor boli care sugerează un defect endocrin. Manifestările clinice ale bolilor endocrine sunt legate de amplitudinea defectului. Astfel, tabloul clinic clasic al unor boli endocrine corespunde unor defecte mari în secreția și acțiunea hormonilor, provocarea clinicianului constând în identificarea manifestărilor clinice în faze incipiente în care semnele clinice sunt discrete. De exemplu, recunoașterea bolii Cushing după evoluție îndelungată când pacientul a crescut mult în greutate și are aspectul tipic de „cartof pe scobitori” nu ar trebui să pună probleme, dar identificarea unui pacient similar, într-o fază precoce pe baza unor teste tip screening indicate doar de prezența unui diabet zaharat de tip 2 puțin justificat de istoricul familial și personal, reprezintă o provocare dar și un obiectiv pentru practicianul contemporan. Fiziopatologia bolilor endocrine Bolile endocrine, clasic sunt determinate de stări de exces sau de deficit de hormoni, dar există şi o a treia situaţie în care patologia de receptor joacă un rol major în boală. Hipofuncţia, practic diminuarea efectelor hormonului la nivelul țesuturilor țintă cu consecințe clinice, poate avea drept cauză: afectarea sintezei hormonale (cu diminuarea consecutivă a efectelor), afectarea concentrației plasmatice a hormonului (cu menținerea normală a sintezei), sau afectarea responsivității țesuturilor țintă (vezi Tabel 3).

       

Tabel 3. Mecanisme de producere a disfuncțiilor endocrine Hiperfuncție Hipofuncție hiperplazia glandei endocrine Afectarea sintezei  distrugerea țesutului secretor hormonale tumori ale glandei endocrine  defecte de sinteză Afectarea concentrației producție ectopică  blocarea activării hormonale precursorilor surse exogene  stimularea degradării blocarea degradării Afectarea responsivității anticorpi antireceptor  anticorpi antireceptor țesuturilor țintă stimulanți blocanți defect de receptor/  defect de receptor/ postreceptor postreceptor afectarea țesutului țintă  distrugerea țesutului țintă Distrugerea glandelor poate avea loc prin diferite mecanisme. Bolile autoimune sunt o cauză comună de distrugere a glandelor endocrine cu hipofuncţie consecutivă. Acest mecanism este foarte frecvent întâlnit în diabetul zaharat de tip 1, hipotiroidism, insuficienţa corticosuprarenală şi insuficienţa gonadală. O situaţie particulară de distrugere a glandelor endocrine prin boli autoimune este dată de simultaneitatea agresiunii imunologice asupra mai multor glande endocrine. 18

Acestea caracterizează sindroamele poliglandulare autoimune, care asociază mai multe consecinţe ale bolilor autoimune asupra diferitelor glande. Sindroamele poliglandulare autoimune. Asocierea mai multor boli endocrine autoimune a fost clasificată în două sindroame diferite: tip I şi tip II. Tipul I apare sporadic sau în familie fiind moştenit în mod autosomal recesiv, are o componentă genetică (braţul lung al cromozomului 21) legată de gena AIRE, este egal repartizat între sexe ca prevalenţă. Este caracterizată de triada candidoză muco-cutanată cronică, hipoparatiroidism autoimun şi insuficienţă corticosuprarenaliană. Debutul are loc în copilărie și mai include boală tiroidiană autoimună, diabet zaharat de tip I, insuficienţă gonadală, alte forme de dermatite autoimune. Poate să asocieze hepatita autoimună, anemie pernicioasă şi alte afectări. Pacienţii au nevoie de monitorizare pe toată durata vieţii, deoarece între apariţia diverselor componente pot să treacă chiar zeci de ani de zile. Sindromul poli-glandular autoimun de tip II este cel mai comun dintre sindroamele poliglandulare autoimune, afectează mai degrabă femeile într-un raport 3 la 1 cu bărbaţii, şi diagnosticul se pune atunci când cel puţin două din următoarele afecţiuni sunt prezente: insuficienţa corticosuprarenaliană, boală tiroidiană autoimună (cu hipo sau hiper tiroidism) şi diabet zaharat de tip 1. Cunoscut și sub numele de Sindrom Schmidt, mai poate include hipogonadism primar, miastenia gravis, boală celiacă, anemie pernicioasă, alopecia, vitiligo şi serozite. Cea mai frecventă asociere pare să fie între diabetul zaharat de tip 1 şi boala tiroidiană autoimună. Insuficienţa corticosuprarenaliană poate apărea în acelaşi timp sau poate apărea uneori cu până la 20 de ani de la debut. Cu toate că acest sindrom şi componentele sale au o agregare familială, nu există un mod de transmitere identificat. Există o susceptibilitate legată probabil de loci genetici multipli, cum ar fi HLA-ul, care interacţionează cu factori de mediu. Blocarea activării hormonilor. Există și situații în care boli determinate de defecte în afara glandelor endocrine (boli extra glandulare) pot da hipofuncţie endocrină. De exemplu, boala renală poate duce la scăderea conversiei 25-hidroxicolecalciferol în 1,25 hidroxicolecalciferol (calcitriol), forma activă a vitaminei D, cu anomalii consecutive în homeostazia fosfocalcică. Factorii care influenţează degradarea hormonală pot agrava sau iniţia deficitul hormonal când nu există rezerve suficiente la nivelul glandei endocrine, iar creșterea sintezei hormonale nu reușește să compenseze defectul. De exemplu hormonii tiroidieni cresc metabolismul cortizolului, astfel încât tratamentul hipotiroidismului poate demasca o insuficienţă corticosuprarenală latentă. Defecte în sinteza hormonală pot duce de asemenea la hipofuncţie endocrină şi se pot datora defectelor la nivelele genelor care codifică hormonii, reglează producţia acestora sau a enzimelor implicate în sinteza hormonală, sau sunt implicate în metabolismul acestora. Sindromul de hiperplazie adrenală congenitală este determinat de deficitul de 21 hidroxilază, ceea ce duce la defecte în producţia de cortizol cu consecinţe datorate scăderii acestuia. Sindroamele de rezistență la acțiunea hormonilor sunt boli în care sinteza și concentrația hormonului sunt normale sau chiar crescute dar efectele acestuia sunt diminuate sau absente. Rezistenţa la efectul hormonal poate fi datorată unor defecte diferite, de exemplu la nivelul receptorului hormonal sau la nivelul evenimentelor post-receptori sau al funcţiilor care sunt reglate de acesta. Defectele genetice la nivelul receptorilor, care au drept consecinţă sindroame de rezistenţă, le includ pe cele de la nivelul receptorilor pentru glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, androgeni, vitamina D, mineralo-corticoizi, hormoni de creştere, insulină şi TSH. Sindroamele de rezistenţă dobândite la hormoni apar atunci când există boli bine determinate, care afectează ţesutul ţintă şi interferează cu capacitatea de a răspunde la acţiunea hormonilor, cum este cazul în boala renală şi insensibilitatea la vasopresină. 19

Prezentarea clinică a acestor sindroame este extrem de polimorfă. Clasic, nivelele plasmatice hormonale sunt normale sau crescute, dar manifestările clinice sunt de deficit hormonal şi au nevoie de substituţie hormonală pentru a le corecta. Astfel, sindromul îmbracă tabloul clinic al statusului de deficit hormonal, cum este cazul în sindromul testiculului feminizant sau a rahitismului vitamino-D dependent, dar există şi variaţii foarte mari în funcţie de expresia defectului, pentru că în multe cazuri hipersecreţia hormonală, determinată de rezistenţa la acţiunea acestuia, compensează în mare măsură defectul primar, astfel încât prezentarea clinică este mult mai complexă. Aceste sindroame sunt rare și determinate genetic, cum ar fi sindromul testiculului feminizant (defect de receptor androgen care face ca un individ genetic bărbat să dezvolte fenotip feminin) sau sindromul de rezistență la hormonii tiroidieni (manifestări de hipotiroidism cu valori normale sau crescute de hormoni tiroidieni) dar existența lor a relevat importanța responsivității țesuturilor țintă la acțiunea hormonilor. Defecte genetice sau dobândite, care afectează sensibilitatea hormonilor, pot apare și ca mecanism principal al unor boli comune cum ar fi diabetul zaharat de tip II şi hipertensiunea arterială. Defecte la nivelul căilor de semnalizare post-receptor sunt mai puţin cunoscute, cu excepţia sindromului de pseudohipoparatiroidism, în care rezistența la acțiunea PTH este determinată de mutaţiile de la nivelul genei care codifică proteina G care cuplează activarea receptorului PTH de activarea mesagerului secund. Distrugerea țesutului țintă duce la manifestări de hipofuncție la nivelul organului respectiv. Un exemplu comun este absența menstruației după histerectomie cu conservarea ovarelor la o femeie tânără: în acest caz, absența menstruației poate fi interpretată în mod eronat ca un semn de menopauza când este de fapt doar consecința lezării unui țesut țintă și nu are valoare diagnostică. Hiperfuncţia, definită prin exacerbarea efectelor hormonale are mecanisme similare: creșterea sintezei, creșterea concentrației sau creșterea responsivității la nivelul țesuturilor țintă (vezi Tabel 3). Hipersecreţia hormonilor este consecinţa tumorilor, a hiperplaziei sau a stimulării autoimune. Adenoamele hipofizare pot produce în exces unul dintre hormonii hipofizari, cu producerea unor semne şi simptome specifice, şi stimularea altor glande – a glandelor ţintă – cu producţie excesivă a hormonilor acestora. Alte exemple de tumori în glande endocrine care au drept rezultat producerea în exces a hormonilor sunt glandele paratiroide cu secreţie în exces de parathormon, celulele parafoliculare tiroidiene cu secreţie în exces de calcitonină, a celulelor foliculare tiroidiene cu exces de hormoni tiroidieni, a insulelor pancreatice cu secreţie în exces de insulină sau glucagon. O situaţie particulară este reprezentată de sindroamele de neoplazie endocrină multiplă (multiple endocrine neoplasia-MEN) în care există o predispoziţie genetică în dezvoltarea de tumori în diferite glande. Sindroamele MEN sunt un grup de sindroame ereditare care sunt caracterizate de creşterea tumorilor maligne sau benigne în mai multe glande endocrine, corelate cu acelaşi factor determinant. Tumorile pot fi funcţionale, adică capabile să secrete produşi hormonali care au drept consecinţă caracteristici şi tablou clinic specific de exces hormonal, sau non-funcţionale, non-secretorii. Sunt clasificate în trei mari tipuri: MEN 1, care este caracterizat de apariţia de tumori în glandele paratiroide, pancreasul endocrin şi hipofiză, MEN 2A include carcinomul medular de la nivelul tiroidei, feocromocitomul şi hiperparatiroidismul primar, şi MEN 2b care, la fel ca şi MEN 2a, include carcinomul medular şi feocromocitomul, dar hiperparatiroidismul este de obicei absent şi asociază neurinoam mucoase. Sindromul MEN 1, cunoscut şi ca sindromul Wermer, este transmis sub formă autosomal dominantă, cu o prevalenţă estimată de 2 până la 20 pe suta de mii în populaţia generală. 20

Hiperparatiroidismul primar este cea mai frecventă caracteristică a MEN-1, apare în 95-100% din pacienţi de-a lungul vieţii. Tumorile entero-pancreatice din MEN-1 pot fi fie funcţionale, secretând hormoni biologic activi, fie nesecretante. Gastrinoamele reprezintă marea majoritate dintre aceste tumori, dar pot apare şi insulinoame. Adenoamele hipofizare apar aproximativ la 25% dintre pacienţii care poartă gena MEN-1, majoritatea secretă prolactină şi pot asocia eventual şi secreţie de hormoni de creştere. MEN-1 este determinat de un defect genetic localizat pe braţul lung al cromozomului 11q13, unde a fost evidenţiată o pierdere alelică determinată de deleţii ADN. Menina (un produs al unei gene supresoare) este afectată în această mutaţie, ceea ce duce la lipsa activităţii sale supersoare şi apariţia tumorii. Gena MEN-1 conţine mutaţii frecvent şi în alte situaţii cu tumori endocrine sporadice, cum ar fi în adenoamele paratiroidiene, gastrinoame sau insulinoame. Diagnosticul fiecărei endocrinopatii în parte nu diferă faţă de situaţia în care apare sporadic. Întotdeauna un istoric atent poate să sugereze prezenţa unui sindrom de neoplazie endocrină multiplă. Din cauza moştenirii autosomal dominante, există strategii de screening la rudele de gradul I ale probazilor şi, de asemenea, în cazul pacienților diagnosticați cu componentele sindromului. Practic, pacienţii cu hiperparatiroidism primar ar trebui supuşi screeningului pentru MEN-1, chiar şi în absenţa unor antecedente heterocolaterale pozitive de tumori endocrine multiple, dacă boala este determinată de hiperplazie. De asemenea, pacienţii cu sindrom Zollinger-Ellison trebuie supuşi screning-ului pentru MEN-1, datorită frecvenţei crescute a acestei boli la indivizii purtători ai mutaţiei genice. Tratamentul este în principal chirurgical, îndreptat către îndepărtarea tumorilor. MEN-2 este de asemenea un sindrom care se transmite autosomal dominant, cu o prevalenţă estimată de 1 – 10 la suta de mii din populaţia generală. Este clasificat în două subtipuri, MEN-2a sau sindromul Sipple, şi MEN-2b. Penetranţa sindroamelor MEN-2 este mai mare de 80% la pacienţii care poartă mutaţia genică. Pacienţii cu MEN-2a au aproape 100% carcinom medular, în jur de 40% feocromocitom şi 25% hiperparatiroidism primar. Carcinomul medular este deci o manifestare comună a sindromului MEN-2, ceea ce face ca o populaţie ţintă pentru screening să fie pacienţii diagnosticaţi cu carcinom medular. Mutaţia identificată în MEN-2a este situată la nivelul proto-oncogenei RET şi penetranţa acesteia este mare. Este singurul sindrom în care caracterizarea acestei gene este foarte bine documentată, astfel încât este admis în acest moment iniţierea unor tratamente bazate pe prezenţa mutaţiei în gena RET. Tratamentul este similar, este chirurgical, direcţionat spre înlăturarea tumorilor. Există şi situaţii de tumori la nivelul glandelor endocrine care nu produc hormoni în exces. De exemplu, majoritatea tumorilor de la nivelul glandei tiroide nu se asociază cu producţie în exces de hormoni tiroidieni şi, de asemenea, tumorile testiculare sau ovariene produc foarte rar exces de hormoni sexuali. Manifestările acestora rezidă mai ales în sindroame tumorale, sindroame compresive, determinate direct de efectul de masă. Stimularea prin mecanisme autoimune care duce la hiperfuncţie este întâlnită frecvent în hipertiroidismul din cadrul bolii Graves Basedow. În acest caz, anticorpii produşi se leagă şi activează receptorul TSH de la nivelul tirocitelor. Producţia ectopică de hormoni nu este foarte frecvent întâlnită în bolile endocrine. Hormonii produşi ectopic de obicei sunt hormoni polipeptidici şi includ ACTH, ADH şi calcitonină, iar sursa este frecvent un proces neoplazic, ceea ce face ca efectele acestora să fie grupate sub denumirea de sindroame paraneoplazice, sindroame ce pot fi uneori prima manifestare a proceselor maligne. Sindroamele de exces hormonal datorate hormonilor exogeni sunt determinate de administrarea incorectă a hormonilor exogeni. Există administrare intenţionat în cantitate crescută a glucocorticoizilor atunci când se urmăreşte supresia inflamaţiei, ceea ce poate duce la un sindrom Cushing iatrogen. 21

De asemenea, folosirea unor doze mari de hormoni tiroidieni pentru a supresa neoplazia la nivelul glandei tiroide, este o situație de exces hormonal iatrogen ce poate duce la hipertiroidism. Defecte în sensibilitatea la hormoni. Hirsutismul poate fi cauza unei sensibilități crescute a foliculului pilos la nivele normale de androgeni. Diagnosticul pozitiv în bolile endocrine Diagnosticul pozitiv al bolilor endocrine se bazează pe identificarea anomaliilor hormonale prin teste de laborator în contextul unor consecințe clinice specifice. Evaluarea paraclinică Testele de laborator, în cazul bolilor endocrine, sunt îndreptate în mod special către măsurarea nivelului hormonal în fluidele biologice şi, într-o oarecare măsură, în evaluarea efectelor hormonilor asupra celulelor ţintă. Testele şi evaluările pot fi făcute în aşa-numitele condiţii bazale ce pot reprezenta condiţii definite în mod riguros în unele cazuri, sau în condiţii de stimulare sau supresie. Testele folosite detectează hormonii activi în mostre de sânge sau de urină dar există şi situaţii în care se măsoară fie un metabolit fie un precursor al hormonului sau se măsoară concomitent o substanţă de eliberare stimulatoare. În cazul determinării nivelelor hormonale, sensibilitatea testelor folosite se referă la cea mai mică concentraţie a hormonului care poate fi detectată cu acurateţe, specificitatea reprezentând în ce măsură speciile care au reactivitate încrucişată sunt măsurate în mod inadecvat în cadrul testului. Nivelul plasmatic al hormonilor. Concentraţiile hormonilor în plasmă fluctuează de la minut la minut, şi pot să varieze foarte larg la individul normal pe parcursul unei zile, datorită ritmurilor şi stimulilor din mediul înconjurător. Secreţia hormonală poate fi episodică, pulsatilă sau să varieze în funcţie de bioritmul circadian. În majoritatea cazurilor, pentru evaluarea corectă a nivelului plasmatic al hormonilor, este nevoie de măsurători seriale multiple a concentraţiei plasmatice hormonale, pentru a pune un diagnostic de status hiper sau hipo funcţional. Practic, bolile endocrine apar atunci când concentraţia hormonilor în sânge este inadecvată pentru situaţia fiziologică, o nuanţă care nu întotdeauna este reflectată de creşterea absolută a nivelului plasmatic a hormonului la o singură evaluare. Practic, prima treaptă de disfuncţie hormonală este dată de tulburarea ritmului fiziologic. Există situaţii de sindrom Cushing în care, de multe ori, nu putem detecta decât o alterare a ritmului şi o modificare a răspunsului la teste supresive, teste de inhibiţie. Condiţiile bazale Determinarea hormonilor în mostre de sânge relevă informaţii despre concentraţia hormonilor care au timp de înjumătăţire mai lung. În cazul celor cu timp de înjumătăţire mai scurt, evaluarea lor în sânge dă informaţii limitate cu privire la expunerea țesuturilor. În consecință, pentru a evalua secreţia integrată a unor hormoni care sunt eliberaţi episodic, cum ar fi catecolaminele, se folosește determinarea unor metaboliţi sau chiar a hormonilor în probe de urină pe 24 de ore sau într-un interval limitat de timp după un episod acut. Probele de urină sunt folosite mai ales pentru măsurătoarea hormonilor steroizi şi a catecolaminelor, şi se foloseşte mai ales colectarea pe 24 de ore, tocmai pentru a oferi date despre secreţia integrată pe durata unei zile. Odată cu disponibilitatea unor metode mai sensibile de evaluare a hormonilor în sânge, s-a renunţat la măsurători în urină pentru anumiţi hormoni, a căror concentraţie era foarte mică. Determinarea fracţiei libere a hormonilor. Măsurătoarea hormonilor în sânge se poate adresa atât hormonilor totali, care includ pe cei legaţi de proteine cât şi pe cei liberi, sau se poate măsura doar fracţia liberă, metodă evident mai laborioasă decât măsurătoarea hormonului total. În acest scop se pot folosi dializa de echilibru, ultra-filtrarea, legarea competitivă şi alte metode. 22

Măsurătoarea indirectă a statusului hormonal poate fi importantă în anumite situaţii, cum este de exemplu măsurătoarea glicemiei şi a hemoglobinei glicate. Teste dinamice în endocrinologie Datorită fluctuațiilor semnificative ale nivelelor plasmatice în cazul unor hormoni, sau al unui parametru afectat de hormoni, testele dinamice reprezintă o metodă mai utilă de evaluare. Testele dinamice reprezintă o provocare la adresa secreţiei hormonale, ele sunt fie de inhibiţie (de supresie), fie de stimulare (provocare) și vizează identificarea unui profil anormal de reglare a secreției hormonale. De exemplu, în situaţii în care se bănuieşte un exces hormonal se folosesc teste de inhibiţie, iar în situaţiile în care se bănuieşte un deficit hormonal se folosesc teste de stimulare. Un exemplu foarte bun pentru a ilustra nevoia de teste dinamice este secreţia de cortizol. Secreţia de cortizol este supusă unui ritm circadian, dar de asemenea este stimulată de orice stres din mediul înconjurător, ceea ce face ca nivelele plasmatice ale cortizolului să fluctueze foarte mult pe parcursul unei zile sau relativ la situaţia în care este pus pacientul. Acest aspect este depăşit prin folosirea de teste dinamice, spre exemplu administrarea unui analog de ACTH care stimulează secreţia de cortizol de la nivelul suprarenalei, test care se numeşte test de stimulare şi se foloseşte în cazul în care se bănuieşte o insuficienţă suprarenală, iar în cazul în care este suspicionat un exces de cortizol se foloseşte un test de supresie prin administrare de dexametazonă la doze capabile să supreseze eliberarea normală de ACTH şi implicit a secreţiei de cortizol. Absența unei modificări normale a concentrației hormonale în cadrul acestor teste reprezintă de cele mai multe ori cheia unui diagnostic pozitiv. Metode de măsurare a hormonilor Iniţial au fost folosite bioteste pentru a evalua hormonii, biotestele reprezentând un efect biologic standardizat, atribuit unui anumit nivel hormonal. De exemplu, inducerea ovulaţiei la iepure, ca răspuns la injectarea urinei de la o femeie presupus gravidă, era considerat un indicator al prezenţei hormonului placentar gonadotropin corionic, şi acest test a fost folosit timp de mulţi ani ca indicator al sarcinii. În aceste condiţii hormonii au fost identificaţi chimic şi cuantificaţi în unităţi de răspuns biologic produs. De exemplu, o unitate de insulină este definită ca o treime din cantitatea necesară pentru scăderea glicemiei la un iepure de 2 kg până la nivelele ce induc convulsii în decurs de 3 ore. Biotestele sunt folosite excepţional de rar în momentul de faţă, totuşi mulţi hormoni, inclusiv insulina, sunt încă exprimați standard în unităţi biologice. Aceasta este baza şi explicaţia termenilor ca miliunităţi sau microunităţi, care sunt încă în uz. Imunotestele. Hormonii izolaţi de la o specie sunt recunoscuţi ca substanţe străine la animale de la alte specii, şi acestea produc anticorpi îndreptaţi împotriva hormonilor străini. Aceşti anticorpi sunt extrem de sensibili şi pot recunoaşte şi reacţiona cu cantităţi extrem de mici de material străin, de antigen, iar tehnicile care au fost dezvoltate pe baza acestui efect au folosit detectarea acestei reacţii anticorp-antigen ce apare chiar în prezenţa unor cantităţi extrem de mici de hormoni. Radio-imuno testarea. Reacţia unui hormon cu un anticorp dă naştere unui complex cu proprietăţi alterate, cum ar fi absorbţia pe cărbune activ. Hormonii prezenţi în fluidele biologice nu sunt radioactivi, dar pot competiţiona cu hormonii radioactivi pentru a se lega de un număr limitat de situsuri ale anticorpilor. Când se foloseşte un radio-imuno test, o probă de plasmă care conţine o cantitate necunoscută de hormoni este amestecată cu un tub de testare, care conţine o cantitate cunoscută de anticorpi şi o cantitate cunoscută de hormon ce conţine iod radioactiv. Cantitatea de hormon prezent în plasmă poate fi estimată prin compararea cu o curbă standard, construită pe baza unor calibrări cu cantităţi cunoscute de hormon nemarcat în locul probelor biologice. Această metodă de testare a fost dezvoltată iniţial pentru hormonii proteici, însă în acest moment este disponibilă pentru toţi hormonii. Principala limitare a acestor teste imuno23

radiometrice este faptul că se măsoară mai degrabă activitatea imunologică decât cea biologică, deoarece partea recunoscută de anticorp nu este neapărat partea biologică activă, astfel încât un hormon proteic ce poate fi biologic inactiv este măsurat prin aceste teste. Testele imuno-metrice au sensibilitate mai mare în detectarea hormonilor. Aceste tipuri de teste necesită folosirea a doi anticorpi diferiţi, care recunosc determinanţi imunologici diferiţi la nivelul hormonului. Acest tip de test este frecvent numit test sandvici sau „enzim linked immunosorbent assay” (ELISA), când al doilea anticorp este cuplat cu o enzimă care converteşte substratul într-un produs colorat. Explorarea imagistică și morfologică Studiile de imagistică sunt folosite în diagnosticul şi monitorizarea bolilor endocrine, însă rolul lor este mai degrabă de localizare a leziunii şi monitorizare a acesteia şi nu de diagnostic pozitiv. Sunt folosite rezonanța magnetică nucleară (RMN), tomografia computerizată (TC), care oferă vizualizarea glandelor endocrine cu o foarte bună rezoluţie. De asemenea, scintigrafia tiroidiană, scintigrafia întregului corp, bazate pe utilizarea iodului radioactiv, sunt folosite pentru evaluarea statusului nodulului tiroidian, respectiv monitorizarea cancerului tiroidian. Uneori testele imagistice au şi un aspect funcţional, astfel încât devin proceduri mai complicate de diagnostic, cum ar fi cateterizarea venoasă pentru prelevarea de probe de sânge din imediata apropiere a unor glande endocrine în scopul identificării sursei excesului hormonal. Biopsia nu este utilizată de rutină pentru bolile endocrine, cu o excepţie notabilă, şi anume biopsia cu ac fin a glandei tiroide, care are un impact major în evaluarea nodulilor tiroidieni. Tratamentul bolilor endocrine Deficitele hormonale sunt tratate în mod obişnuit cu tratament de substituţie hormonal, ceea ce duce în marea majoritate a cazurilor la simularea unei stări fiziologice prin administrarea fie a hormonului propriu-zis, fie a unui analog. Doza de tratament este doza substitutivă care este reprezentată de obicei de echivalentul producţiei pe 24 de ore sau pe o anumită perioadă de timp a producţiei endogene fiziologice. Această abordare este relativ simplă în cazul tratamentului hipotiroidismului cu tiroxină, a insuficienţei suprarenale cu hidrocortizon sau alte preparate cortizonice. În unele cazuri există anumite probleme legate de administrarea hormonilor în doză substitutivă. De exemplu, administrarea insulinei, insulinoterapia, controlează hiperglicemia şi previne cetoacidoza la pacienţii cu diabet zaharat, dar există totuşi complicaţii pe termen lung în majoritatea situaţiilor, determinate de faptul că doza substitutivă variaza in funcție de aportul de glucide si este destul de greu de atins în mod optim. De asemenea, o situaţie particulară este dată de tratamentul de substituţie hormonal pentru tratamentul simptomelor asociate menopauzei, situaţie în care nu este recomandată chiar doza substitutivă, ci o doză minimă eficace pentru controlul simptomelor, datorită efectelor pe termen lung şi a riscurilor asociate. Pentru excesul hormonal tratamentul este de obicei direcţionat către cauza acestuia, cel mai frecvent un adenom, o boală autoimună sau hiperplazie. Tumorile sunt îndepărtate atunci când este posibil. Tratamentul bolilor autoimune care duc la hipertiroidism nu este posibil, astfel încât tratamentul este direcţionat în reducerea secreţiei hormonilor tiroidieni şi eventualul tratament radical reprezentat de îndepărtarea chirurgicală sau prin radioiodoterapie a ţesutului tiroidian. Există şi situaţii în care sursa excesului hormonal nu poate fi îndepărtată și consecinţele excesului hormonal trebuie controlate prin alte modalităţi, cum ar fi folosirea antagoniştilor hormonilor, sau blocarea efectelor acestora la nivelul țesuturilor țintă cu este folosirea betablocanţilor în controlul complicaţiilor hipertiroidismului sau al inhibitorilor de steroidogeneză pentru tratamentul hipercortizolismului. 24

Utilizarea tratamentului endocrin în alte boli Înţelegerea într-o măsură din ce în ce mai mare a mecanismului de acţiune al analogilor şi antagoniştilor hormonali în tratamentul bolilor endocrine a dus la descoperirea unor aplicații ale hormonilor şi a modulatorilor selectivi ai receptorilor acestora în tratamentul bolilor neendocrine. O utilizare extensivă o au glucocorticoizii. Practic, cortizolul este cel mai folosit hormon în afara endocrinologiei, fiind administrat pe scară largă pentru supresia inflamaţiei şi a răspunsului imun. Combinaţiile de estro-progestative reprezintă un tratament de supresie a ovulației fiind larg folosite pentru contracepţie, în timp ce analogii GnRH sub formă depot realizează inhibarea secreției hipofizare de FSH și LH pe durata tratamentului inducând așa numita „castrare chimică” reversibilă, folosită ca tratament adjuvant standard în cancerele hormono-dependente, (cancerul de prostată sau cancerul de sân). Modulatorii selectivi ai receptorului estrogenic, au acțiune antagonistă pe receptorul estrogenic de la nivel mamar și parțial agonistă la nivelul osului au aplicție atât în oncologie (cum este tamoxifenul în tratamentul adjuvant al cancerului de sân- scade la jumătate rata recidivelor), cât și în tratamentul osteoporozei (cum este raloxifenul). În aceleași situații sunt folosiți și inhibitorii de aromatază, enzimă exprimată în țesutul adipos care convertește periferic precursori în estrogeni. Există şi alți modulatori selectivi ai căilor de semnalizare endocrină, care sunt pe cale să devină disponibili pe piaţa farmaceutică cu aplicații în boli considerate clasic neendocrine. Bibliografie 1. Whitehead., S.N.a.S., in Endocrinology. An Integrated Approach. 2001, Oxford: BIOS, Scientific Publishers. p. 1-50. 2. Kronenberg, M.P.L., in Williams Textbook of Endocrinology2008, Saunders. 3. Francis Sorrel Greenspan, D.G.G., 2007, Lange Medical Books/McGraw-Hill. 4. Goodman, H.M., in Basic Medical Endocrinology. 2003, Academic Press. p. 210-219. 5. Christ, E., H.W. Korf, and C. von Gall, When does it start ticking? Ontogenetic development of the mammalian circadian system. Prog Brain Res, 2012. 199: p. 105-18. 6. Chiodini, I., Clinical review: Diagnosis and treatment of subclinical hypercortisolism. J Clin Endocrinol Metab, 2011. 96(5): p. 1223-36.

25

HIPOTALAMUSUL ENDOCRIN ȘI DIABETUL INSIPID Șerban Radian Hipotalamusul are ca funcție reglarea coordonată a unor sisteme fiziologice esențiale, de tip homeostatic: echilibrul hidro-osmotic, apetit, metabolism, termoreglare, ciclu somn-veghe dar și complex: creștere și reproducere. Pentru aceasta, mecanismele endocrine și nervoase sunt integrate cu mecanisme complexe de tipul comportamentelor. Acest capitol cuprinde descrierea hipotalamusului endocrin și patologiei acestuia în general, tratând homeostazia apei și diabetul insipid în detaliu. Anatomie și fiziologie: hipotalamusul se află la baza creierului, fiind delimitat la nivelul feței superioare de ventriculul III, superior și lateral de șantul hipotalamic ce îl separă de talamus, anterior de către comisura anterioară interemisferică, lamina terminalis și chiasma optică, posterior de corpii mamilari și comisura posterioară. Hipotalamusul constituie planșeul ventricului III, ce se prelungește inferior și anterior formând infundibulul, continuat inferior cu tija hipofizară. Corpii neuronilor hipotalamici sunt grupați în nuclei, ce primesc aferențe nervoase de la variate structuri, inclusiv alți nuclei hipotalamici și trimit eferențe către hipotalamus, cortex și alte structuri nervoase. Neuronii hipotalamici neurosecretori produc neurohormoni, din care majoritatea sunt hormoni de eliberare sau de inhibare a eliberării hormonilor hipofizari, iar doi sunt hormonii neurohipofizari vasopresina și oxitocina (Tabel 1). Hormonii de control ai secreției hipofizare se eliberează din axoni la nivelul eminenței mediane hipotalamice (aflată la baza infundibulului) și sunt transportați către hipofiză prin intermediul sistemului port hipotalamo-hipofizar (Fig. 1).

Fig. 1 Hipotalamusul și hipofiza Neurohormonii hipotalamici sunt eliberați pulsatil, antrenând pulsatilitatea secreției hormonilor hipofizei anterioare, cu ciclicitate specifică fiecărui hormon (ultradiană, circadiană, lunară), iar reglarea secreției lor se face complex, prin feedback, de către hormonii periferici ai glandelor țintă ale adenohipofizei și alte influențe endocrine (de ex. leptina circulantă) și 26

nervoase (de ex. de la retină, prin intermediul nucleului suprachiasmatic). Axonii neuronilor magnocelulari din nucleii paraventricular și supraoptic se proiectează la nivelul hipofizei posterioare, constituind tractul hipotalamo-hipofizar, cu rol în transportul și eliberarea vasopresinei și oxitocinei în neurohipofiză. Prin conexiunile hipofizare vasculară și nervoasă și acțiunea neurohormonilor hipotalamici, hipotalamusul constituie o unitate anatomo-functională împreună cu hipofiza, activitațile lor fiind strâns coordonate. Tabel 1. Neurohormonii hipotalamici Abreviere Nume Hormon TRH eliberator de tirotropină SS (SST) Somatostatina

GHRH

GnRH

GnIH

DA CRH

AVP

Structura Tripeptid (pyro)Glu-HisPro-NH2 Peptidică, 2 forme: scurtă (14 aa) și lungă (28 aa). Peptidică, 44 aa.

Funcție Stimularea secreției TSH

Aria preoptică hipotalamică

Peptidică, 10 aa.

Stimularea secreției LH si FSH

Aria hipotalamică dorso-medială

Peptid RFamidic, 12 aa.

Inhibarea secreției LH și FSH Inhibarea secreției PRL Stimularea secreției ACTH

Inhibarea secreției GH

Stimularea secreției GH

Hormon eliberator al hormonului de creştere Hormon eliberator de gonadotropi Hormon inhibitor al secreţiei de gonadotropi Dopamina

Nucleul arcuat

Nucleul arcuat

Monoamină

Hormon eliberator de corticotropină Arginin vasopresina

Nucleul paraventricular

Peptidică, 41 aa.

Nucleul paraventricular – neuronii parvocelulari Nucleii paraventricular și supraoptic – neuronii magnocelulari Nucleii paraventricular și supraoptic – neuronii magnocelulari

Peptidică, 9 aa.

Stimularea secreției ACTH

Peptidică, 9 aa.

Reabsorbția renală a apei

Peptidică, 9 aa.

Contracția miometrului și a celulelor mioepiteliale ale canalelor galactofore (ejecția laptelui)

Arginin vasopresina

OXT

Nucleu de origine Neuronii mediali ai nucleului paraventricular Nucleul ventromedial

Oxitocina

27

Patologia hipotalamică este caracterizată de relația strânsă anatomică și funcțională cu hipofiza. Tumorile regiunii hipofizare, prin expansiunea suprasellară pot comprima sau invada tija hipofizară și hipotalamusul, ducând la semne endocrine (diabet insipid, hiperprolactinemie și insuficiență hipofizară) și generale: sindromul hipotalamic, cu diverse combinații de hipertermie sau hipotermie, somnolență și hipersomnie, letargie și tulburarea stării de conștiență, hiperfagie și obezitate extremă, hipodipsie sau adipsie (reducerea sau absența senzației de sete și consecutiv a ingestiei apei, ducând la deshidratare, uneori severă, în special când se asociază cu diabetul insipid – diabetul insipid adipsic). Dintre tumorile regiunii hipotalamo-hipofizare, craniofaringiomul este frecvent asociat cu afectarea hipotalamică, atât primar (compresie și invazie) cât și secundar tratamentului (chirurgie și radioterapie). Tumorile primare hipotalamice (glioame, de ex. astrocitomul pilocitic, hamartoame, etc.) sunt rare, predominând la copii. Managementul pacienților cu tumori hipotalamice primare este complex și dificil, radioterapia fiind principalul tratament, uneori asociind chimioterapie și rar chirurgie, datorită riscului lezional ridicat în această regiune esențială funcțional. Reglarea echilibrului hidro-osmotic Hipotalamusul menține homeostazia apei prin secreția hormonului antidiuretic – arginin vasopresina (AVP) și prin mecanismul setei. Ambele mecanisme sunt declanșate de creșterea osmolalității plasmatice (Fig. 2), pragul osmotic al setei (în medie 285 mOsm/ Kg) fiind egal cu cel al secreției de AVP.

Fig. 2 Corelația dintre osmolalitatea serică, nivelul seric al AVP (A) și senzația de sete (B). Ariile hașurate reprezintă intervalele de normalitate (după Ball și Baylis)

AVP, sintetizat în neuronii magnocelulari ai nucleilor hipotalamici supraoptic și paraventricular, este împachetat în vezicule de secreție, transportate activ în hipofiza posterioară prin axonii tractului hipotalamo-hipofizar, unde acestea sunt stocate și eliberate în urma stimulării osmotice sau non-osmotice (de ex. barostimulare – hipotensiune/ hipovolemie severă, greață). AVP este un hormon cu structură de nonapeptidic ciclic, sintetizat sub forma unui preprohormon, codificat de gena AVP (cromozomul 20p13). OXT are structura și biosinteza similară, peptidul hormonal diferind doar prin doi aminoacizi față de AVP (Fig. 3).

28

Fig. 3 Structura peptidică a AVP și OXT. Aminoacizii diferiți între cei doi hormoni sunt subliniați Prepro-AVP este constituit dintr-un peptid semnal, peptidul hormonal, neurofizina 2 (cu rol de protejare a AVP în veziculele secretorii) și un peptid C-terminal – copeptina (Fig. 4).

Fig. 4 Structura precursorilor AVP și OXT și a genelor lor (chr. 20p13) AVP este hormonul activ, cu timp de înjumătațire plasmatic scurt (5-15 minute), neurofizina 2 și copeptina, inactive hormonal, fiind eliberate în circulație în cantități echimolare cu AVP. Copeptina, mai stabilă și cu timp de înjumătățire mai lung decât AVP poate fi măsurată prin imunodozare, ca un surogat al secreției AVP și este studiată ca marker diagnostic și prognostic în șoc, infarctul miocardic acut, accidentul vascular cerebral. AVP eliberat în circulație acționează la nivelul organelor țintă prin legarea de receptori membranari, cuplați cu proteine G (GPCRs), producând acțiuni specifice (Tabel 2).

Receptor V1A (V1) V1B (V3) V2

Tabel 2. Receptorii vasopresinei și oxitocinei Gena Cale de semnalizare Localizare: efecte (cromozom) AVPR1A Receptor cuplat cu Mușchi neted vascular, trombocite, (chr. 12) proteina Gq (GPCR) și miometru: vasoconstricție, agregare fosfolipaza C (PLC) trombocitară, contracție uterină AVPR1B Receptor cuplat cu Hipofiza anterioară: eliberarea ACTH (chr. 1) proteina Gq și fosfolipaza C (PLC) AVPR2 Receptor cuplat cu Celulele parietale ale tubilor colectori (chr. X) proteina Gs și adenilat- renali, endoteliu și mușchi neted ciclaza vascular: reabsorbția apei prin intermediul aquaporinei 2, eliberarea factorului von Willebrand, vasodilatație 29

La nivel renal, AVP stimulează reabsorbția apei în tubii contorți distali și tubii colectori (Fig. 5 A). AVP se leagă de receptorii de tip V2 ai celulelor epiteliale tubulare, cuplați cu proteina Gs și stimulează adenilat-ciclaza (AC), crescând concentrația intracelulară a AMP ciclic (AMPc). Cresterea AMPc duce la activarea protein-kinazei AMPc-dependente (PKA), care fosforilează subunitățile homotetramerilor de aquaporina 2 (AQP2), determinând inserția acestora în membrana apicală. Prezența apicală a acestor canale de apa permite absorbția intracelulară a apei din urină și trecerea acesteia în interstițiul renal medular, prin canalele de apă AQP3 și AQP4 (exprimate constitutiv, independent de AVP) (2). Apa circulă transcelular datorită existenței unui gradient osmotic între lumenul tubular și interstițiul medular. Acesta prezintă osmolalitate ridicată în mod fiziologic, de până la 1200 mOsm/ Kg, permițând concentrarea urinii până la 800-1200 mOsm/ Kg sub acțiunea AVP (Fig. 5 B).

Fig. 5 Acțiunea renală a AVP: A) Mecanismul molecular al acţiunii AVP (AVPR2 – receptorul AVP tip 2, AQP2/3/4 – aquaporina 2/3/4, cAMP – AMP ciclic, PKA – proteinkinaza A (dependentă de AMPc)) (după Babey et al, B) Efectul AVP asupra concentrării urinii (după Ball și Bayliss) Concomitent cu stimularea secreției AVP, creșterea osmolalității plasmatice declanșează senzația de sete și comportamentul adecvat de ingestie de apă, corectând deshidratarea și inhibând atât setea cât și secreția AVP. Diabetul insipid Diabetul insipid (DI) este definit ca eliminarea de cantități crescute (poliurie) de urină diluată (hipotonă) și ingestie corespunzătoare de apă (polidipsie, prin stimularea setei). După mecanismul fiziopatologic, DI poate fi clasificat ca: DI central (hipotalamic, neurohipofizar), datorat deficitului AVP DI nefrogen, datorat lipsei de răspuns (rezistenței) renale la AVP DI gestațional, datorat degradării AVP de către vasopresinaza placentară DI dipsogenic, similar ca simptome cu DI, este secundar fie unei senzații inadecvate de sete (potofilie psihogenă, de regulă însoțind afecțiuni psihice afective) fie ingestiei voluntare de fluide (potomania, de ex. bere), care inhibă fiziologic secreția AVP, fără a exista un deficit al AVP sau al acțiunii sale (3). În funcție de gradul de afectare al secreției/ acțiunii AVP, DI poate fi clasificat ca sever (complet) sau parțial, fapt reflectat de intensitatea semnelor și simptomelor clinice. Cauze de DI central: idiopatic (într-un număr semnificativ de cazuri sunt prezenți autoanticorpi anti-neuroni magnocelulari hipotalamici). 30

tumori hipotalamice și hipofizare (craniofaringiomul, tumori ale tijei hipofizare, metastaze hipotalamo-hipofizare, rareori adenoamele hipofizare voluminoase) și tratamentul acestora (chirurgia – DI central iatrogen, poate fi reversibil postoperator, în general în primele zile). leziuni infiltrative ale hipotalamusului și tijei hipofizare (histiocitoza cu celule Langerhans, sarcoidoza, hipofizita limfocitară, leucemii și limfoame). sindromul de tija hipofizară (prin compresia înaltă a tijei/ infundibulului de către tumori – include și insuficiența hipofizară și hiperprolactinemie). traumatisme. DI hipotalamic familial (genetic, Tabel 3). Tabel 3. Cauze genetice de diabet insipid (2) Afecțiune Genă Cromozom Transmitere AVP chr. 20 Autosomal DI hipotalamic familial dominantă AVPR2 chr. X X-linkată DI nefrogen familial AQP2 chr. 12 Autosomal DI nefrogen familial dominantă chr. 4 Autosomal recesivă Sindromul Wolfram tip 1* WFS1 (Wolframin) * Cunoscut și cu acronimul DIDMOAD: diabet insipid (DI), diabet zaharat (DM), atrofie optică (OA), surditate (D - deafness)

Cauze de DI nefrogen: dobândite: boli renale (afectează funcția tubulară și gradientul osmotic medular, de ex. boala polichistică renală), medicamentos (litiul – afectarea reversibilă a funcției tubulare), hipokaliemia (de ex. hiperaldosteronismul primar – afectarea sintezei AQP2 și scăderea gradientului osmotic medular). congenitale: DI nefrogen familial (genetic). Semne și simptome: poliurie și polidipsie (obligatoriu). în funcție de etiologie (variabil): - semne de insuficiență hipofizară, simptome vizuale (amputarea câmpului vizual și scăderea acuității vizuale), cefalee, în tumorile hipotalamo-hipofizare, - semne şi simptome sistemice: febră, astenie, scădere ponderală, adenopatii, disfagie, simptome respiratorii (în sarcoidoză, histiocitoza cu celule Langerhans, leucemii, etc.). Diagnostic: Suspiciunea este clinică, bazată pe poliurie și polidipsie. Anamneza și examenul clinic detaliat sunt esențiale, putând releva elemente cheie în diagnostic, legate de tumori maligne (în antecedente sau în prezent), traumatisme, tumori hipotalamice/ hipofizare, boli infiltrative, istoric familial de diabet insipid, vârsta la debut (DI nefrogenic familial – de la naștere, DI hipotalamic familial – din copilărie, DI idiopatic – mai frecvent la adulți). Confirmarea poliuriei (> 3000 mL/ 24 ore la adult sau 80mL/Kgc/24 ore la copil) și hipoosmolalității urinare (< 300mOsm/ Kg) se face prin măsurarea osmolalității urinare bazale (în urina de dimineață, fără aport nocturn de lichid, dacă pacientul tolerează) și colectarea urinei timp de 24 ore, cu măsurarea volumului și osmolalității urinare. Concomitent, se măsoară/ calculează osmolalitatea serică (normal 280-295 mOsm/ Kg) și natremia (normal 135-145 mEq/L/mmol/L), pentru evaluarea prezenței (în diabetul insipid) sau absenței deshidratării (în DI dipsogen). Sodiul, principalul cation plasmatic, este un contribuitor major la osmolalitatea plasmatică și natremia este folosită în paralel cu osmolalitatea plasmatică pentru confirmarea deshidratării, iar uneori ca un bun surogat al osmolalității, când măsurătoarea 31

directă a acesteia nu este disponibilă. Teste de laborator suplimentare: glicemia, glicozuria, calcemia și calciuria, proteinuria, aldosteronul și renina plasmatică, ionograma serică (pentru kaliemie), sunt necesare pentru excluderea poliuriei osmotice (diabet zaharat cu glicozurie, hipercalcemia cu hipercalciurie, proteinuria – sd. nefrotic) și a hiperaldosteronismului primar. Confirmarea diagnosticului și precizarea formei fiziopatologice se face prin testul indirect de deshidratare (privare de apă) și opțional prin teste directe (măsurarea AVP sau copeptinei în plasmă). Imunodozarea AVP este disponibilă în puține centre/ laboratoare de referință și în majoritatea cazurilor nu este indispensabilă diagnosticului. Testul de deshidratare este larg folosit, fiind util în confirmarea diagnosticului și discriminarea formelor severe de diabet insipid, dar puțin sensibil în diferențierea formelor parțiale de diabet insipid. Principiul testului constă în stimularea osmotică a secreției vasopresinei, prin oprirea ingestiei de lichide, ceea ce duce în mod fiziologic la reabsorbția renală a apei, cu reducerea diurezei și creșterea osmolalității urinare la valori de peste 500-700 mOsm/ Kg, prevenind eficient deshidratarea. Acest tip de răspuns este observat la persoanele fără diabet insipid și la pacienții cu diabet insipid dipsogen. În prezența diabetului insipid (central sau nefrogen), răspunsul este fie absent - persistența hipo-osmolalității urinare ( 300 mOsm/ Kg sau scădere ponderală >3-5% din greutatea inițială, însoțită de sete intensă și semne clinice de deshidratare) fie parțial – creșterea insuficientă a osmolalității urinare (sub 500-700 mOsm/ Kg), în ciuda deshidratării. Concret, pacienții încetează ingestia de lichide și alimente dimineața, golesc vezica urinară după care sunt cantăriți inițial, și apoi golesc vezica și sunt cântăriți orar, pentru monitorizarea diurezei, a osmolalității urinare și a complianței (prin compararea diurezei cu scăderea ponderală). La începutul testului și când deshidratarea devine evidentă clinic sau scăderea în greutate este semnificativă, se recoltează probe de sânge pentru natremie și osmolalitate și opțional pentru dozarea AVP (când este disponibilă). În cazul în care s-a stabilit absența răspunsului adecvat la privarea de apă, se administrează imediat desmopresină (un comprimat de Minirin Melt de 120 micrograme sublingual la adult sau două pufuri de Minirin spray nazal, echivalent a 20 micrograme), răspunsul observat la 1/2/4 ore după administrare stabilind diagnosticul formei fiziopatologice de DI. În diabetul insipid hipotalamic sever, rinichii răspund la desmopresină prin creșterea progresivă a osmolalității urinare (de regulă cu peste 100% față de valoarea pre-desmopresină, până la valori de peste 500-700 mOsm/ Kg), pe când în diabetul insipid nefrogen sever răspunsul este absent, cu creșterea nesemnificativă a osmolalității urinare ( 300mOsm/ Kg) și măsurarea AVP plasmatic. Lipsa stimulării AVP susține diagnosticul de DI hipotalamic. La unii pacienți, cu boli severe, diselectrolitemii, convulsii, etc. testul de deshidratare este contraindicat, diagnosticul bazându-se pe celelalte semne de laborator și pe proba terapeutică. Investigații etiologice se efectuează după stabilirea diagnosticului de diabet insipid și a formei fiziopatologice: 32

Imagistica hipotalamo-hipofizară: Rezonanța magnetică nucleară este examenul de elecție. În secvențele ponderate T1, hipofiza posterioară apare hiperintensă spontan (bright spot). Examenul CT hipotalamo-hipofizar poate completa investigația, în cazuri selectate, având însă sensibilitate scăzută în cazul leziunilor infiltrative. Imagistica localizată a altor organe (ex. CT torace, mediastin pentru sarcoidoză, screening CT în limfoame, imagistica osoasă în bolile infiltrative). Examene bioptice: biopsia ganglionară (în limfoame și sarcoidoză), biopsia osoasă (în leziunile infiltrative osoase), biopsia tumorilor primare sau metastatice accesibil (DI prin metastaze). Biopsia tijei hipofizare sau a tumorilor hipotalamice este riscantă și practicată doar când leziunea respectivă este unica prezentă și rezultatul examenului poate schimba atitudinea terapeutică (ex. radioterapie pentru tumori hipotalamice). Examene hematologice, inclusiv biopsia medulară osoasă (ex. leucemii). Diagnostic molecular genetic în formele familiale de DI, prin secvențializarea genelor implicate (Tabel 2), însoțită de consilierea genetică pre- și post-testare a pacienților și rudelor la risc. Permite identificarea simptomelor și tratamentul precoce al copiilor purtători de mutații patogene, evitându-se episoadele de deshidratare severă și tulburările de creștere secundare. Copiii negativi pentru defectul genetic sunt scutiți de stresul asociat cu screening-ul clinic și de laborator. Testul terapeutic: în situațiile de incertitudine diagnostică, când testul de deshidratare este neconcluziv sau când acesta nu se poate efectua din motive de siguranță, se poate încerca un test terapeutic la desmopresină, cu creșterea progresivă a dozei de desmopresină, sub controlul atent al ingestiei de fluide de către pacient și supravegherea clinică și a osmolalității plasmatice, pentru evitarea intoxicației cu apă. Tratament: Nu se va iniția tratament cu desmopresină înaintea confirmării diagnosticului, având în vedere riscul de intoxicație cu apă (hipo-osmolalitate cu hiponatremie severă, ce duce la edem cerebral, potențial letal) la persoanele cu răspuns renal intact la AVP (DI dipsogen, dar și în DI central la pacienți obișnuiți să ingere cantități crescute de apă). DI central se tratează substitutiv cu desmopresină (ddAVP – un analog AVP cu acțiune agonistă V2-specifică și stabilitate plasmatică crescută), administrată oral/ sublingual sau intranazal, de ex. Minirin Melt comprimate sublinguale de 120 micrograme, 1 cp de 2-3 ori pe zi. Doza se individualizează, preferându-se doza minimă eficientă, pentru evitarea intoxicației cu apă. Pacientul trebuie instruit în privința aportului hidric adecvat și a evitării hiperhidratării. În DI secundar trebuie tratată și cauza: chirurgie și radioterapie pentru tumori și metastaze hipotalamo-hipofizare, chimioterapie pentru leucemii și limfoame, corticoterapie în bolile infiltrative și inflamatorii. Insuficiența hipofizară se tratează substitutiv, când e prezentă. Este obligatorie explorarea etiologică în DI hipotalamic, chiar dacă simptomele sunt prompt corectate de tratamentul substitutiv cu desmopresină, pentru a nu întârzia diagnosticul și tratamentul leziunilor cauzale în formele secundare de DI. Tratamentul DI nefrogen este mai puțin eficient. Administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene, cu efect asupra arteriolelor renale și/ sau de diuretice tiazidice (hidroclorotiazidă), cu efect de scădere a volumului efectiv circulant și deci a ultrafiltratului renal (urina primară) reduc poliuria moderat, dar semnificativ. Rezistența partială la AVP răspunde uneori la doze mari de desmopresină. În DI nefrogen indus medicamentos se întrerupe medicamentul cauzator atunci când este posibil. DI dipsogenic se tratează cu restricție lichidiană relativă (pentru menținerea diurezei în limite fiziologice), dificil de menținut și supravegheat. Se asociază tratament psihiatric al tulburărilor asociate, precum și consiliere pentru dependența de alcool, când este cazul. Administrarea desmopresinei este contraindicată, putând duce la intoxicație cu apă (hiponatremie și hipo-osmolalitate severă), potențial letală. 33

Urmărirea trebuie făcută periodic, pentru ajustarea medicației substitutive, dar și pentru diagnosticarea simptomelor noi față de prezentarea inițială, ce ar putea dezvălui etiologia în unele cazuri aparent idiopatice. Repetarea imagisticii este necesară pentru monitorizarea leziunilor inițiale și pentru supravegherea apariției de leziuni inițial nedetectabile. În DI secundar (tumori, leziuni infiltrative), se monitorizează răspunsul la tratament, eventuala recidivă, intervalele depinzând de boala cauzală și tratamentul efectuat. Formele genetice de DI genetic nu au tratament etiologic, se tratează similar celor sporadice. Oxitocina este stocată și eliberată de la nivelul hipofizei posterioare și are rol în parturiție și în ejecția laptelui. Modelele animale de deficiență a oxitocinei (șoareci KO pentru oxitocină sau receptorul acesteia) sunt viabile și fertile, dar puii mor din cauza imposibilității ejecției laptelui și alăptării. La om nu a fost descris un sindrom echivalent și nu sunt descrise mutații ale oxitocinei sau receptorului său. Oxitocina și analogi sintetici sunt utilizați larg în inducerea și menținerea travaliului. Un antagonist al receptorului de oxitocină (atosiban) este folosit ca tocolitic, în tratamentul travaliului prematur. Ca neurotransmițător/ neuromodulator, oxitocina are rol în integrarea funcțiilor olfactive și reproductive la rozătoare, influențând interacțiunile sociale și de familie, inclusiv la om (legăturile între mamă-copil și între parteneri), dar și procese cognitive și comportamente complexe, precum încrederea între indivizi. Acțiunile specifice ale oxitocinei în creier sunt studiate intens, pentru dezvoltarea a noi aplicații farmacologice în afecțiunile psihice, un număr dintre acestea fiind în prezent în faza de studii clinice. Sindromul de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) este caracterizat de producerea și eliberarea AVP în circulație în ciuda hipo-osmolalității serice. Simptomele și semnele clinice sunt secundare hiponatremiei și hipo-osmolalității, de tip neurologic, însă nespecifice și variind în funcție de severitatea și viteza instalării hiponatremiei. În cazul hiponatremiei ușoare/ moderate (131-134 mmol/ L, respectiv 126-130 mmol/ L), instalate lent (>48ore), apar tulburări de mers, senzație de amețeală, disfuncție cognitivă. În hiponatremia severă ( 1 cm și dacă se extind în afara limitelor şeii turceşti produc modificări sellare și tulburări de câmp vizual, precum şi grade variate de insuficienţe hormonale, direct proporţionale cu dimensiunile tumorii. Etiopatogenie Adenoamele hipofizare sunt în majoritatea lor apariții sporadice, care se dezvoltă dintrun singur tip celular. Studiile genetice au arătat ca majoritatea adenoamelor sunt monoclonale, rezultate din dobândirea unor mutații noi în celulele de origine, care se dezvoltă preferențial. În ciuda cercetării extensive, nu s-a identificat încă o mutație singulară sau un unic defect molecular care să fie responsabil de geneză tumorală hipofizară sau să servească drept factor predictiv pentru evoluţia tumorală ori pentru terapie genică. Unele gene nou izolate din tumorile hipofizare par să aibe un rol patogenic: - PTTG (pituitary tumor transforming gene), oncogenă cu expresie crescută în unele dintre aceste tumori, codifică securina umană ubicuitar implicată în reglarea ciclului celular. PTAG (pituitary tumor apoptosis gene), gena supresor are expresie deficitară într-o proporţie din adenoamele hipofizare. - mutaţie punctiformă în subunitatea alfa a proteinei Gs, având drept consecință activarea autonomă a creşterii și funcţiei celulelor somatotrofe a fost identificată la 30-40% din cazurile de adenoame secretante de GH și într-o proporţie mai mică în alte tipuri tumorale. - Pierderea heterozigozității la nivelul cromozomului 11q13 și 11q9 a fost demonstrată la aproximativ 20% din tumorile hipofizare secretante de GH, PRL, ACTH, mai ales la cele cu agregare familială. În afara unei mutații punctiforme din celulele de origine, există tot mai multe dovezi ale implicării unor factori de creștere care stimulează mitoza celulelor hipofizare (Tabel 2). -

Tabel 2. Factori etiopatogenici implicaţi în tumorigeneza hipofizară după Grigorie 2008 Proteine reglatoare ale ciclului celular: PTTG, p18, p16, p27, nm23, Rb, ciclina D, ciclina E Proteine apoptotice: PTAG, p53 Factori de creştere și receptori ai lor: FGF-2, ptd-FGFR4, VEGF, EGF, ERBB2, NGF& p75NGFR, TGF/ ß, IL6 Transductori de semnal: proteine G (Gs, Gi2), CREB, RAS, protein kinaze (PRKAR1A, PKB, PKC) Dereglări ale feedback-ului de secreţie hormonală: CRH-R, ACTH-R, 11betaHSD2, GHRH, GHS-R,GH-R, IGF1-R, ER, PRL-R, D2R Gene supresor tumorale: MEN 1, MEG3, DICER1 41

Majoritatea adenoamelor hipofizare sunt sporadice și doar o minoritate au un caracter ereditar. La cele din urmă etiopatogenia tumorilor hipofizare este certă sunt sindroamele familiale de neoplazii endocrine multiple: - Sindromul MEN1 (multiple endocrine neoplasia 1) are o incidența de 0.25%, transmitere autozomal dominantă și se datorează unor mutaţii germinale inactivatoare la nivelul genei supresoare tumorale MENI (11q13) care predispune la apariţia de adenoame paratiroidiene, insulare pancreatice și hipofizare la 40% din aceşti pacienţi, din care cel mai frecvent tip este prolactinomul. - Sindromul MEN4 are fenotip similar cu MEN1, dar defectul genetic este pe cromozomul 12p13 în gena CDKNIB care codifică o proteină reglatoare a progresiei ciclului celular, p27. - Sindromul Carney (tumori endocrine: testiculare, suprarenale sau hipofizare, hiperpigmentare cutanată punctată, mixoame) asociază mai frecvent acromegalie și se datorează unor mutaţii la nivelul genei PRKAR1A codante a regiunii reglatorii a proteinkinazei A generatoare de funcţie kinazică constitutiv activă. - Adenoamele hipofizare familiale izolate (FIPA) recunosc pierderea heterozigozităţii la nivelul 11q13. Recent, în această zonă de interes a fost descrisă gena AIP (arylhydrocarbon receptor interacting protein) ale cărei mutaţii au fost demonstrate la circa 15-20% din pacienţii cu tumori hipofizare familiale izolate. - Sindromul McCune Albright (displazie osoasă poliostotică, hiperpigmentare cutanată localizată, adenoame somatotrope, corticosuprarenale și autonomie funcţională ovariană) se datorează inactivării activitaţii GTP-azice a Gsα, cu producţie constitutiv activă de AMPc.

-

-

Clinica tumorilor hipofizare Se exprimă prin: Semne legate de masa tumorală Semne specifice unui exces hormonal Semne ale unor insuficienţe hormonale cauzate de compresia țesutului hipofizar normal peritumoral sau a tijei pituitare Sindromul tumoral Cefaleea frontală/retroorbitală/parietală, uneori cu caracter migrenos este relativ frecventă și este datorată tensionării durei mater care acoperă în partea superioară şaua turcă sau, mai rar, hidrocefaliei. Sindromul optochiasmatic constă în reducerea câmpului vizual. Modificarea specifică dată de adenoamele hipofizare este hemianopsia bitemporală. Aceasta poate debuta cu amputarea mai discretă a cadranelor temporale dinspre superior spre inferior, afectând iniţial percepţia luminii roşii. Uneori pacienții se pot prezenta cu scotoame sau pierderea vederii la unul dintre ochi. Orice modificare de câmp vizual sau acuitate vizuală nejustificată de alte cauze, necesită o explorare neurooftalmologică și neuroradiologică (CT, RMN) pentru evidenţierea unui posibil adenom hipofizar. Invazia sinusului cavernos în tumorile hipofizare extinse paraselar poate duce la pareza nervilor cranieni III, IV și VI cu ptoza palpebrală și diplopie, sau afectarea lobului temporal și epilepsie temporală. Extensia inferioară a tumorii în sinusul sfenoid creează o soluţie de continuitate cu spaţiul subarahnoidian, care va duce la rinoree cu LCR manifestată în mod specific la flexia capului și trunchiului. Compresia structurilor hipotalamice generate de extensia unei tumori hipofizare gigante se întâlnește rar, de obicei manifestându-se prin diabet insipid sau obezitate hipotalamică. 42

Mai rar, în alte tipuri de tumori selare pot apare tulburări de termoreglare, tulburări ale apetitului sau mecanismului setei, tulburări de somn, de comportament, disfuncții vegetative. - Extensia unei tumori selare în masa cerebrală poate fi însoțită de afectarea lobului frontal (anosmie, tulburări de personalitate) ori a altor centrii nervoși (demență, psihoză, crize epileptice gelastice). Aceste manifestări nu sunt în general prezente în tumorile benigne adenohipofizare. - Compresia ţesutului hipofizar sănătos şi asocierea insuficienţei hipofizare, cu pierderea graduală a liniilor hipofizare. - Compresia la nivelul tijei hipofizare cu insuficienţă panhipofizară, diabet insipid şi hiperprolactinemie funcţională. - Modificările radiologice ale şeii turceşti. Lărgirea diametrelor şeii turceşti, eroziuni ale pereţilor acesteia sau dezorganizarea completă a reperelor osoase ale bazei craniului se întâlnesc în adenoamele invazive localizat sau difuz. Evaluarea sindromului tumoral hipofizar se face prin investigaţii imagistice (RMN, CT, radiografie şa turcească) și examen oftalmologic (câmp vizual, acuitate vizuală, ex. fund de ochi). Hiperfuncţia hipofizară Secreția excesivă a unuia dintre hormonii adenohipofizari se întâlnește în 60-70% din tumorile hipofizare și se manifestă prin semne specifice hiperprolactinemiei sau hipersecreţiei de GH/ACTH/TSH sau gonadotropi. Insuficienţa adenohipofizară totală sau parţială poate coexista cu tumori hipofizare funcţionale sau nefuncţionale sau poate avea o etiologie distinctă de cea tumorală. Diagnosticul pozitiv: - clinica sindromului de hipersecreţie - teste paraclinice pentru evaluarea hormonală - imagistica hipotalamo-hipofizară - imunohistochimia tumorii. -

Diagnosticul diferenţial alte cauze de modificări selare (constituţionale, empty sella, anevrism), (Tabel 3) al sindromului de hipersecreţie al insuficienţei hipofizare.

Tratament Obiectivele tratamentului sunt - corectarea hipersecreţiei - prezervarea funcţiei normale hipofizare - înlăturarea sau supresia dezvoltării adenomului hipofizar. Mijloace: 1. Tratamentul chirurgical este tratamentul de primă intenţie în cazul adenoamelor hipofizare funcţionale, cu excepţia prolactinoamelor, abordul transsfenoidal fiind procedura de elecție. Abordul transfrontal este folosit mai rar, mai ales în cazul tumorilor cu extensie extrasellară. Adenoamele sunt rezecate selectiv, ţesutul normal fiind identificat și conservat. Rata de succes este de 90% pentru microadenoame în centrele neurochirurgicale cu experiență. Complicaţiile majore apar în 5% din cazuri: rinoree cu LCR, meningită, hemoragii postoperatorii, amputarea campului vizual. Diabetul insipid tranzitoriu poate apare între ziua 214 post operator la 15% din cazuri. La 10% din cazuri apare SIADH cu hiponatremie 43

simptomatică între ziua 5-14 post operator. Hipopituitarismul post operator se întâlnește rar la microadenoame, dar atinge o frecvenţă de 5-10% la macroadenoame. 2. Radioterapia hipofizei este în prezent terapie de rezervă adresată tumorilor recurente după chirurgie sau celor care nu răspund la terapia medicamentoasă. - Radioterapia convenţională cu raze X nu se mai utilizează în prezent - Radioterapia cu surse de energie înaltă (accelerator linear) doza totală de iradiere 45-50Gy (1.8 Gy/ ședință). Prezintă avantajul localizării mai bune, și instalarea mai rapidă a răspunsului (2 ani). Tabel 3. Procese înlocuitoare de spaţiu localizate în şaua turcică sau paraselar Tumori Adenoame hipofizare funcţionale/ nefuncţionale Craniofaringiom Cordom Meningiom Sarcom Gliom Germinom Schvannom Metastaze Defecte congenitale Gangliocitom Hamartom hipotalamic Hipofiza ectopică Chisturi: Rathke, arahnoide, epidermoide/ dermoide Varia Anevrisme Hipofizita Sarcoidoza Histiocitoza Granuloame cu celule gigante Infecții Incidenţa hipopituitarismului atinge 50-60% la 5-10 ani. Efecte adverse acute: greaţă, stare generală de rău, otită medie seroasă; cronice: hipopituitarism, leziuni ale nervilor optici, comiţialitate, posibilitatea apariţiei unor tumori secundare, radionecroza ţesutului cerebral. - Gamma-knife - radiaţie gamma (60Co) ghidată stereotactic prin CT: foloseşte o energie foarte mare concentrată pe o arie limitată. Are localizare foarte precisă, permiţând iradierea tumorilor hipofizare cu minima iradiere a structurilor înconjurătoare. 3. Tratamentul farmacologic este individualizat în funcţie de tipul adenomului Urmărirea după tratament: La 4-6 săptămâni după intervenţia chirurgicală pacienţii vor fi evaluaţi: - Reevaluarea sindromului de hipersecreţie (dozare de PRL, GH în OGTT, IGF1, Cortizol liber urinar și teste de supresie) - Reevaluarea funcţiei hipofizare pe liniile gonadică, tiroidiană și suprarenală - Reevaluarea anuală pentru recidive (atât în cazul intervenţiei chirurgicale cât și în cazul radioterapiei). Evoluţia naturală a adenoamelor hipofizare este lentă, insidioasă, grevată de complicaţii, rar existând posibilitatea remisiei spontane prin necroza adenomului. Uneori infarctizarea adenoamelor poate îmbrăca un tablou clinic acut (vezi urgenţe). 44

Hiperprolactinemia Este cea mai frecventă hipersecreție hormonală hipofizară. Poate fi de origine tumorală (prolactinom) sau reactivă, indusă de diverși stimuli ai lactotrofelor normale. Prolactinomul este cea mai frecventă tumoră funcţională hipofizară și se dezvoltă din celulele lactotrofe. Poate apărea sporadic sau în 20% din cazurile cu MEN1. Clinica hiperprolactinemiei variază în funcţie de vârstă și sex, durata hiperprolactinemiei și dimensiunile tumorii (când aceasta există). Hipogonadismul indus de excesul de PRL poate îmbrăca aspecte diferite în funcţie de vârsta de instalare: - Pubertate intârziată la adolescent - Sdr. amenoree secundară - galactoree- infertilitate la femeia matură - Tulburări de dinamică sexuală și infertilitate la bărbatul adult Femeile la menopauză și bărbații cu prolactinom au de obicei sindrom tumoral în momentul diagnosticului cu cefalee și hemianopsie bitemporală, aceste manifestări fiind dependente de dimensiunile tumorii care variază de la micro- la macroadenoame. Forme clinice de prezentare La femei amenoreea, oligomenoreea, anovulaţia sau infertilitatea există în 90% din cazuri. Galactoreea se întâlneşte la un procent variabil, între 30-80%. Osteoporoza sexoidoprivă poate fi în mod variabil prezentă. Bărbaţii sunt diagnosticaţi mai frecvent cu macroprolactinoame și au în momentul diagnosticului manifestările sindromului tumoral și al insuficienţei hipofizare pluritrope pe lângă hipogonadism. Anamnestic se dezvăluie prezenţa de mulţi ani a hipogonadismului manifestat prin scăderea libidoului și a potenţei, infertilitate, scăderea ritmului de creştere a părului facial. Reducerea testosteronului plasmatic la nivele prepubertale în timp îndelungat poate de asemenea induce scăderea densităţii minerale osoase/ osteoporoză. Evoluția prolactinoamelor este lentă, existând date care susţin faptul că cele mai multe microadenoame nu progresează spre macroadenoame. Diagnosticul pozitiv este pus pe: - Clinica hiperprolactinemiei - Paraclinic: dozarea bazală de PRL. Hiperprolactinemia asimptomatică descoperită întâmplător trebuie diferențiată de macroprolactinemie precum și de cauze iatrogene. Rezultate fals pozitive ale dozării de prolactină se pot datora formelor polimere în care PRL circulă legată de IgG (macroprolactinemia). Precipitarea prealabilă a serului cu polietilenglicol înlătură aceste forme. O valoare a prolactinei de peste 150 ng/ ml este sugestivă pentru un adenom hipofizar. Totuşi această valoare nu reprezintă un criteriu obligatoriu, întrucât microprolactinoamele se pot manifesta cu orice nivel de hiperprolactinemie. În prezenţa unui macroadenom hipofizar o valoare a prolactinei de peste 200 ng/ ml este diagnostică pentru prolactinom. Valori între 150 și 200 ng/ ml pot fi prezente atât în prolactinoame cât și în adenoame hipofizare nesecretatante care comprimă tija pituitară. Atunci când există o discrepanţă importantă între o valoare uşor crescută a prolactinei în prezenţa unui macroadenom hipofizar e necesară redozarea prolactinei după diluţia serului. Rezultate fals negative pot apărea la concentraţii foarte mari ale prolactinei de peste 1000 ng/ ml din cauza saturării situsurilor de legare ale anticorpilor diagnostici (efect hook). De asemenea util în diferenţierea celor două tipuri de adenoame este un test terapeutic cu agonişti dopaminergici. În cazul unui prolactinom, tratamentul ar scădea volumul tumoral la 612 saptămâni. În absenţa reducerii masei tumorale, diagnosticul cel mai probabil va fi de adenom nesecretant și indicaţia terapeutică va fi una chirurgicală. 45

-

Evaluarea statusului GH-IGF1 este importantă la pacienţii cu hiperprolactinemie pentru eventualitatea unei tumori secretante de GH și PRL, având în vedere că 50% dintre pacienţii cu acromegalie au și hiperprolactinemie. Evaluarea neuro-oftalmologică. Imagistică: IRM/ CT hipofizar Imunohistochimia tumorii pozitivă pentru PRL se obţine doar postoperator în rarele cazuri ale prolactinoamelor rezistente la tratamentul medical. Diagnosticul diferenţial al prolactinomului se face cu alte cauze de HPRL (Tabel 4). Tabel 4. Cauze de hiperprolactinemie după Grigorie 2008 Fiziologice Somn Exercițiu fizic Stres psihic Act sexual Sarcină Lactația Afecţiuni hipotalamice: Tumori (metastaze, craniofaringioame, germinoame, chisturi, glioame, hamartoame) Boli infiltrative ca sarcoidoza, tuberculoza, histiocitoza X, granulomatoze Pseudotumor cerebri Iradiere craniană Afecţiuni hipofizare: Prolactinom Acromegalie Boala Cushing Adenoamele nesecretante/ secretante de gonadotropi, Hipofizita limfocitară Secţionarea tijei hipofizare Alte afecţiuni cu compresia tijei hipofizare sd. empty sella alte tumori: metastaze intraselare, meningioame, germinoamele intraselare boli infiltrative Medicamente: Antagonişti dopaminergici (neuroleptice, medicație psihotropă, inclusiv antidepresive, metoclopramid) Antihipertensive (metildopa, rezerpina, verapamil, labetalol) Estrogenii Opiaceele: apomorfină, heroină, metadonă, morfină Cimetidină Anticonvulsivante (fenitoina) Anestezice Agoniști colinergici Alte situații patologice: Hipotiroidismul primar Insuficienţa renală cronică Ciroza hepatică Leziuni ale peretelui toracic, herpes zoster, etc. Sindromul ovarelor polichistice Crize epileptice Macroprolactinemia 46

Tratament În cazul microprolactinoamelor la care nu se ţinteste revenirea fertilității, tratamentul nu este obligatoriu, deoarece acestea arareori progresează spre macroadenoame. Totusi prevenția/ terapia osteoporozei sexoidoprive este necesară. În cazul macroprolactinoamelor, obiectivele terapeutice sunt: - Corectarea hiperprolactinemiei - Normalizarea funcţiei gonadale - Înlăturarea sau reducerea adenomului hipofizar Tratamentul de primă alegere în prolactinoamele simptomatice este cel cu agonişti dopaminergici care reuşesc să realizeze normalizarea PRL la 68%, reducerea dimensiunilor tumorale la proporţie de 62% din pacienţi, rezoluţia defectelor de câmp vizual la 67%, reversibilitatea menstruaţiei la 78%, revenirea fertilităţii la 53%, îmbunătăţirea funcţiei sexuale la 67%, dispariţia galactoreei la 86%. Pentru cazurile rezistente la agonişti dopaminergici se indică terapia chirurgicală, radioterapia sau terapia oncologică. A. Tratamentul medical Agoniştii dopaminergici acţionează prin legarea de receptorii D2 de pe membrana celulelor lactotrofe, ceea ce inhibă sinteza și secreţia PRL precum și proliferarea celulelor lactotrofe. Aproximativ 20% din pacienți sunt rezistenți la tratamentul cu agoniști dopaminergici, mai ales bărbați. În general tratamentul trebuie iniţiat cu doze mici, după mese, și crescut progresiv până la doza optimă. Scăderea PRL serice este rapidă și efectele clinice sunt vizibile în câteva săptămâni. După 2 ani de tratament, la 10-15% din microprolactinoame, se pot observa normoprolactinemii persistente și menstre ovulatorii după întreruperea tratamentului, care în acest caz poate fi oprit. Efectele secundare ale agoniștilor dopaminergici cele mai frecvente sunt: constipaţie, dureri abdominale, greaţă, vomă, hipotensiune ortostatică, vertij și congestie nazală. Rareori sunt severe și determină întreruperea tratamentului: halucinaţii, fibroză pleurală, aritmii cardiace, leucopenie, trombocitopenie. Există mai multe categorii de agonişti dopaminergici. Cei mai utilizaţi astăzi sunt derivaţii de ergot, bromocriptina și cabergolina, și agonistul non-ergot quinagolid. Bromocriptina este un alcaloid semisintetic derivat de ergotamină. Se administrează zilnic, în una sau două prize, între 2.5 mg – 20 mg, determină o reducere promptă a nivelului seric al PRL până la normalizare, urmată de reinstalarea menstrelor ovulatorii și dispariţia galactoreei după 1-3 luni de tratament. La bărbaţi, libidoul, potenţa și spermograma sunt restabilite prompt în majoritatea cazurilor. Reducerea volumului tumoral se realizează în 70-90% din cazuri. Cabergolina este un derivat natural de ergot, cu acţiune lungă. Este de obicei administrată în doză de 0,25-1 mg de două ori pe săptămână, care poate fi crescută până la 4-8 mg/ săptămână în cazurile mai puțin sensibile. Are eficacitate superioară bromocriptinei și reacţiile adverse sunt mult mai puțin frecvente și mai puțin severe. Studiile asupra pacienților cu boala Parkinson în tratament cu cabergolina în doze>3 mg/ săptămână au identificat un risc crescut de insuficiență tricuspitdiană, de aceea dozele mari de agonişti dopaminergici pe termen lung necesită supraveghere ecocardiografică. Aceasta nu pare să fie prezentă în majoritatea cazurilor în tratamentul prolactinoamelor unde dozele folosite sunt reduse. Quinagolidul, un compus non-ergot, este eficace la doze de 0,15-0,75 mg/ zi. Are eficacitate similară bromocriptinei, dar cu reacţii adverse mai reduse.

47

B. Tratamentul chirurgical Are indicație în prolactinoamele rezistente la agonişti dopaminergici sau în prezența compresiei optochiasmatice ce nu se ameliorează după tratamentul medical, ori în cazul efectelor secundare severe la agoniști dopaminergici. Hiperprolactinemia se ameliorează la 70% din microprolactinoamele operate, dar la doar 30% din macroprolactinoame. Un procent variabil între 7 și 50% din prolactinoamele rezecate chirurgical recidivează. C. Radioterapia hipofizară - este în general limitată la o minoritate de pacienţi cu macroadenoame rezistente sau maligne. Normalizarea prolactinei apare la o treime din pacienţi, iar controlul creşterii tumorale poate necesita până la 20 ani după terapie. Prolactinomul și sarcina Consilierea femeilor de vârstă fertilă în privința restabilirii fertilității ar trebui efectuată încă de la inițierea terapiei în prolactinom. După o terapie eficientă rata fertilității crește la 3781%. Pentru evitarea expunerii fătului la agoniști dopaminergici, se recomandă contracepție mecanică timp de cel puțin 3 cicluri menstruale. Deşi agoniştii dopaminergici nu au fost demonstraţi că ar avea efect teratogen sau advers asupra evoluţiei sarcinii, având în vedere că traversează placenta, se opreşte adminstrarea de agonişti dopaminergici în momentul diagnosticului sarcinii. Riscul expansiunii tumorale este mai mic de 5% în microprolactinoame, dar este semnificativ mai mare 15-30% în macroadenoame care nu au avut rezecţie chirurgicală sau radioterapie anterior sarcinii. Pe toată durata sarcinii este necesară monitorizarea clinică, iar dacă apar cefalee și redurecerea câmpului vizual, se vor efectua campimetrie computerizată și RMN hipofizar fără substanță de contrast. În situaţia unei creşteri tumorale semnificative se poate opta între reinstituirea terapiei cu agonist dopaminergic, naştere prematură sau întrerupere de sarcină, în funcţie de vârsta sarcinii la momentrul evoluţiei tumorale. Acromegalia și gigantismul Acromegalia este o boala rară, având o prevalenţă de 6 cazuri la 100.000 și o incidenţă anuală de 3-4 cazuri noi la 1 milion. Tabloul clinic este consecinţa excesului de GH care produce consecutiv creşterea IGF-I. Apariţia acestui exces înaintea finalizării procesului de creştere staturală va da naştere la gigantism, iar după închiderea cartilajelor de creştere va rezulta în mărirea extremităţilor - acromegalie. Pe lângă modificarile scheletice, excesul de GH produce tulburări metabolice și viscerale cu un impact major asupra morbidităţii și mortalităţii pacienţilor. Etiologie Acromegalia și gigantismul sunt aproape întotdeauna consecinţa unor adenoame hipofizare secretante de GH și doar rareori datorate hiperplaziei somatotrofe netumorale. 1. Adenoame hipofizare: somatotropinom pur, adenom mamosomatotrop sau mixte însumează peste 99% din cazuri. Sunt cel mai adesea sporadice, şi doar în 5% din cazuri asociate cu sindroame familiale: MEN1, sdr. Carney sau FIPA. Rareori adenomul hipofizar poate fi localizat ectopic: sfenoidal sau în sinusurile parafaringiene. 2. Tumori secretante de GHRH- ectopic (sunt rare și induc hiperplazie somatotrofă netumorală). Dintre acestea: -mai mult de jumătate sunt tumori carcinoide neuroendocrine (bronșice, gastrointestinale/ pancreatice) - 21% sunt tumori de insule pancreatice - 7% sunt carcinoame pulmonare cu celule mici - 3% sunt adenoame adrenale, carcinom medular tiroidian, feocromocitom - hamartom, ganglioneurom hipotalamic, coristom (rare) 48

3. Secreţia ectopică de GH (din tumori ale pancreasului endocrin sau limfoame) este foarte rară. Adenoamele secretante de GH sunt de obicei macroadenoame în momentul diagnosticului şi foarte puţine (20%) sunt diagnosticate ca microadenoame. Din punct de vedere imunohistochimic se deosebesc: somatotropinoame cu granule dense și cu granule rare, acestea din urmă având un comportament mai agresiv (invazive, recidivante), iar aproximativ 25% secretă atât GH cât și PRL: somatomamotropinoame, adenoame cu originea în celule stem acidofile sau tumori mixte plurihormonale, secretante de GH, ACTH, TSH sau subunități alfa. Patogenie 40% dintre adenoamele sporadice secretante de GH prezintă o mutaţie la nivelul proteinei GS cu creşterea consecutivă a AMPc. În formele de acromegalie familiale, rare, se cunosc mutaţii ale genelor: MEN1 (sdr. MEN1), CDKNIB (MEN4), PRKAR1A (sdr. Carney), AIP (acromegalia familială izolată) SDHD (acromegalie și paraganglioame familiale). Fiziopatologie Acromegalia e caracterizată de o secreție autonomă de GH cu dinamică anormală: nu răspunde la elementele de feedback negativ fiziologic (hiperglicemie, IGF1 plasmatic). Administrarea de TRH și GnRH produc eliberare de GH, ceea ce nu se întâmplă normal. Hipersecreţia de GH stimulează producţia de IGF-I cu creşterea nivelului său plasmatic. Excesul de IGF-I promovează creşterea și proliferarea (sinteza proteică, ADN, ARN) cu deformarea caracteristică a oaselor, cartilajelor și ţesuturilor moi, totodată cu visceromegalie. Acţiunile directe ale GH asupra metabolismelor intermediare produc perturbări ale acestora (hiperglicemie, hipertrigliceridemie, hipercalcemie), la randul lor generatoare de complicații: diabet zaharat, ateroscleroză, boala cardiacă ischemică, litiaza renala. Clinica În formele sporadice vârsta la debutul bolii este in jurul a 40 ani, iar evoluţia până la diagnostic e de 5-10 ani. In formele familiale vârsta medie la debut este de 25 de ani. Incidenţa pe sexe este aproximativ egală. Manifestările clinice din acromegalie, sunt cuprise in Tabel 5. Tabel 5. Manifestări clinice în acromegalie după Grigorie 2008 Groase, „cărnoase”, hiperhidroza, seboree, Tegumente pliuri tegumentare ingroşate, acantosis nigricans Lăţirea extremităţilor, artralgii, artroze, Musculoscheletal cifoză, malocluzie dentară, deformari toracice, exostoze, miopatie proximală Apnee de somn Respirator HTA, cardiomiopatie, HVS, boala cardiacă Cardiovascular ischemică Macroglosie, macrocheilie, hepatoDigestiv splenomegalie, polipi colonici Litiază renală Renal Impotentă, amenoree, infertilitate Reproductiv Sdr.de canal carpian Neurologic Guşă, galactoree, hipopituitarism Endocrin Diabet zaharat sau toleranţă alterată la Metabolic glucoză Hipertrigliceridemie Hipercalcemie/hipercalciurie 49

Sdr. compresiv tumoral

Cefalee Defecte de câmp vizual Pareze de nervi cranieni Deformarea peretilor seii turcice

Simptomatologia se instalează insidios, nespecific: cefalee, astenie fizica pana la letargie, poliartralgii, acroparestezii, sdr. de canal carpian, scăderea libidoului, oligo-amenoree. Uneori boala evoluează nediagnosticată până in momentul apariţiei complicaţiilor. In momentul diagnosticului, majoritatea pacienţilor au manifestări clinice determinate de masa tumorală, hipofuncţia hipofizară si excesul de GH. Cele mai frecvente manifestări clinice sunt datorate excesului de GH. Afectarea ţesuturilor moi produce modificări fizionomice (faciesul acromegalic): bose frontale proeminente, largirea piramidei nazale, prognatism mandibular, macrocheilie, astfel încât pacienţii ajung în timp să semene „mai mult între ei decat cu propria familie” (Fig. 3).

Fig. 3 Evolutia aspectului facial in acromegalie (colectia dr. M. Mușat) Complicaţii Dacă excesul de GH nu este controlat terapeutic, speranța de viață a pacienților se reduce cu circa 10 ani. Mortalitatea creşte de 3 ori în acromegalia netratată prin complicațiile cardiovasculare și cerebrovasculare, boli respiratorii si neoplasme. Complicaţii cardiovasculare: - Hipertensiune arteriala secundara - Boala cardiaca ischemica - Cardiomiopatie hipertrofica, cu disfunctie diastolica - Aritmii, insuficiente valvulare - Insuficientă cardiacă - Boli cerebro-vasculare Complicaţiii endocrino-metabolice: - Rezistenţa la insulină cu scăderea toleranţei la glucoză; - Diabet zaharat secundar apare la 25% din pacienti - Hipertrigliceridemie - Hipogonadism hipogonadotrop - Insuficienta tiroidiana si corticotropa se intalnesc mai rar - Asocieri MEN 1: hiperparatiroidism, tumori pancreatice Complicaţii respiratorii: - Sindromul apneei de somn obstructivă si centrală apare la 60% din pacienti. 50

Complicaţii ale metabolismul calcic si osos: - Hipercalcemie prin creştere a absorbţiei calciului si a eliminarii lui urinare ca urmare a stimularii 1-hidroxilazei renale cu creşterea consecutivă a calcitriolului. - Artropatii cu pirofosfat datorate creşterii reabsorbţiei tubulare a fosfaţilor. - Artropatii degenerative - Discopatii calcificate Complicaţii neuromusculare - Miopatie; - Compresia rădăcinilor nervilor spinali cu sd. amiotrofic consecutiv, sd. tunel carpian Polipoză colonică si neoplazii digestive. S-a raportat o incidentă crescută a polipilor si neoplaziilor colonice la pacientii cu acromegalie dar legătura cauzală nu a fost bine stabilită. Urmărirea colonoscopică a acestor pacienţi trebuie incepută la vârsta de 40 ani. Laborator - glicemie crescută a jeun/ postprandial - insulina crescută - fosfor crescut - posibil hipercalcemie cu calciurie crescută. Diagnosticul hormonal se bazează pe testul de supresie a GH la hiperglicemia provocată de administrarea a 75g glucoză: la normal hiperglicemia supresează secreţia de GH 2 ani) cu scăderea graduală a secreţiei de GH până la 10 ani postradioterapie, iar incidenţa hipopituitarismului este apreciabilă după 10 ani. Radioterapia stereotactică (gammaknife sau ciberknife) este mai rapid eficace (1-2 ani) dar nu are proba timpului suficient de îndelungată pentru aprecierea efectelor secundare la distantă. Răspunsul la tratament se apreciază prin reducerea cefaleei, a ţesuturilor moi, a hipersudoraţiei, a intolerantţei la căldură si ameliorarea/ dispariţia apneei de somn. Metabolic se ameliorează toleranţa la glucoză, hiperinsulinemia și hipercalcemia. Prognosticul este marcat de eficiența tratamentului, demonstrându-se reducerea mortalității la nivelul celei din populația generală la pacienții vindecați. Controlul evoluţiei spre complicaţii se obţine printr-un diagnostic cat mai precoce, urmat de tratamentul eficient atât al acromegaliei cât și al comorbidităţilor asociate. Adenoame secretante de ACTH pot fi silenţioase clinic, dar cel mai adesea sunt cauza bolii Cushing, care va fi discutată in capitolul Corticosuprarenala. Adenoame secretante de TSH sunt foarte rare. Se manifesta clinic prin hipertiroidism cu guşă în prezența unui TSH crescut, asociind variabil sindrom compresiv tumoral hipofizar și hipopituitarism. Pot co-secreta și GH sau prolactină, dar clinica determinată de hiperprolactinemie sau acromegalie nu este dominantă. Diagnostic: - hipertiroidism clinic manifest - fT4 si TSH crescute - creşterea raportului subunităţii alfa/ TSH>1 - RMN/ CT hipofizar Diagnostic diferenţial - insuficienţa tiroidiană primară cu hiperplazie hipofizara reactiva la stimulare prin TRH. - sd. de rezistenţă hipofizara la h. tiroidieni (test la TRH) Tratamentul este chirurgical în principal, dar rezecţia completă este rareori posibilă, deoarece majoritatea acestor adenoame sunt mari si invazive. La 66% din pacientidupa chirurgie se normalizeaza valorile hormonilor tiroidieni. La restul normalizarea TSH-ului se obtine după tratamentul cu octreotid acetat cu ameliorarea simultana a tulburarilor de camp vizual si reducerea adenomului hipofizar la 50% dintre pacienti. Iradierea postoperatorie este de asemenea folosită pentru tratamentul tumorilor reziduale. Daca hipertiroidismul persistă, este necesar tratamentul cu antitiroidiene de sinteza ablativ tiroidian cu I131 sau tiroidectomia. Adenoamele secretante de gonadotropi se prezintă cel mai adesea sub formă de adenoame clinic nesecretante, cu manifestări de tip sd. compresiv tumoral şi insuficienţă hipofizară, fiind imunohistochimic pozitive pentru subunitaţi alfa şi beta ale gonadotropilor. Rareori adenoame secretante de FSH pot genera fenomene de hiperstimulare ovariana sau macroorhitism la bărbaţi. Paraclinic, se detecteaza ocazional FSH crescut în plasmă, subunități alfa și beta FSH, rar beta LH. Testul la TRH stimulează nivelul gonadotropinelor și subunităților alfa secretate aberant. Tratamentul este chirurgical (vezi adenoamele clinic nesecretante). 53

Adenoamele clinic nesecretante se manifestă în principal prin sindrom tumoral și insuficienţă hipofizară, fiind adesea macroadenoame. Investigațiile de laborator în tumorile nesecretante se efectuează în scopul diagnosticului diferential al tipului tumoral si pentru identificarea hipopituitarismului. Valorile normale ale IGF1 exclud secretia aberanta de GH, valori ale PRL 1 cm se practică disecţia lanţului ganglionar ipsilateral; disecţia bilaterală se practică în tumori bilaterale şi adenopatii extensive de partea afectată. Disecţia laterală a gâtului trebuie să ţină cont de faptul că metastazele ganglionare ipsilaterale sunt prezente în 14-80% şi cele contralaterale in 19-49%. 2) tratament substitutiv cu levotiroxină postoperator. Se administrează levotiroxină în doze substitutive (100-125 µg/ zi), nu supresive, pentru menţinerea TSH-ului între 0,5 şi 2,5 mUI/ l (recomandare grad B). Monitorizarea substituţiei se face prin măsurarea TSH la 2-3 luni postoperator. Conduita în caz de boală recurentă/ persistentă. Calcitonina crescută = boală recurentă sau metastaze. Detectarea metastazelor se face prin CT/ RMN gât, torace, abdomen, cateterizare venoasă selectivă şi dozare de calcitonină, PET scan, scintigrama cu Techneţiu sestamibi sau cu somatostatin marcat cu Indiu, scintigrafie/ RMN osos. Principiu: orice recidivă locală se reoperează. Se ia în consideraţie riscul reintervenţiei chirurgicale. Beneficiul reintervenţiei este major cu condiţia să nu existe metastaze la distanţă. Pacienţii cu valori ale calcitoninei peste 150 pg/ ml şi recidivă locală peste 1 cm au indicaţie de reintervenţie chirurgicală locoregională, în timp ce pacienţii cu metastaze la distanţă, simptomatice, pot beneficia de trialuri clinice, embolizare, intervenţii ablative percunate (recomandare de clasă B). Se administrează radioiod numai in prezenţa concomitentă a unui carcinom derivat din epiteliul folicular (recomandare de grad E). Tratamentul cu analogi de somatostatin sau interferon, ca şi chimioterapia (dacarbazină, fluorouracil, doxorubicin), nu sunt eficiente pentru controlul creşterii tumorale şi nu trebuie administrate (recomandare de grad F). Pentru recurenţele locale inoperabile se poate încerca radioterapie externă (reomandare grad C). Principalul sediu al metastazelor în CMT este ficatul. Pentru metastaze hepatice se încearcă embolizare hepatică. Metastazele unice sau limitate au indicaţie de excizie chirurgicală. În prezenţa metastazelor multiple, se pot încerca injectarea percutanată de etanol, ablaţia cu radiofrecvenţă, chemoembolizare sau includere în trialuri clinice. Chemoembolizarea este eficientă doar dacă afectarea hepatică este sub 30% şi diametrul 147

metastazelor sub 30 mm. Pentru metastazele cerebrale se recomandă excizie chirurgicală dacă sunt izolate sau radioterapie externă (inclusiv radiochirurgie stereotactică) dacă sunt multiple (recomandare de grad C). Pentru metastazele osoase cu compresie spinală se recomandă corticoterapie, evaluare chirurgicală (dacă există fracturi) şi radiooncologică (dacă metastazele sunt dureroase) cu radioterapie externă (recomandare de grad C). Folosirea terapiei cu bisfosfonaţi în CMT cu metastaze osoase nu este încă evaluată ca eficacitate (recomandare de grad I). Metastazele pulmonare sau mediastinale unice se excizează chirurgical; dacă apar fenomene compresive se poate încerca radioterapie externă sau stentarea căilor respiratorii. Sd. Cushing paraneoplazic prin hipersecreţie de CRH sau ACTH ectopic are o supravieţuire redusă: hipercortizolismul se tratează medicamentos (ketokonazol, mifepristonă, aminoglutetimid sau mitotan) sau prin suprarenalectomie bilaterală (recomandare de grad C). Deoarece chimioterapia clasică (doxorubicină, dacarbazină, 5 fluoruracil) este ineficientă, se încearcă în prezent noi terapii cu inhibitori de RET kinază, tirozinkinază, inhibitori receptor VEGF, inhibitori de topoizomeraza 1, inhibitori de HSP90, inhibitori ai căii PI3 ca şi radioimunoterapia. Urmărire: - 2-3 luni postoperator: dozare de calcitonină, antigen carcinoembrionar (recomandare de grad B); Calcitonina nedetectabilă – repetă la 6-12 luni calcitonina, apoi anual. Când creşte calcitonina (sub 150 pg/ ml): ecografia (recomandare grad B), puncţia tiroidiană cu ac fin şi dozarea calcitoninei în lichidul de spălare de la FNAB pot detecta metastazele ganglionare. Alte investigaţii imagistice sunt de regulă negative, dar pot fi efectuate ca reper pentru explorările ulterioare. Calcitonină mult crescută (peste 150 pg/ ml): se impune o căutare extensivă a metastazelor (CT toracic şi cervical cu substanţă de contrast), RMN hepatic, RMN osos al coloanei vertebrale şi pelvisului, scintigrafie osoasă. Prognostic: în medie, supravieţuirea este de 75% la 10 ani; factorii de prognostic nefavorabil sunt prezenţa metastazelor ganglionare şi la distanţă. Supravieţuirea la 10 ani este de 100% pentru stadiul I clasificarea TNM, 93% pentru stadiul II, 71% pentru stadiul III şi 21% pentru stadiul IV. Formele familiale impun efectuarea screening-ului genetic (mutaţii ret) şi biochimic. Membrii familiilor cu mutaţii ret sunt supuşi screening-ului pentru feocromocitom şi hiperparatiroidism şi se indică tiroidectomia totală precoce profilactică. Vârsta la momentul intervenției depinde de riscul genetic: până la vârsta de 1 an în familiile cu MEN 2B sau mutaţii ale oncogenei ret de risc D conform clasificării ATA, până la 5 ani în familiile cu MEN 2A, carcinom medular tiroidian familial sau mutaţii ale oncogenei ret de risc C conform clasificării ATA şi până la 20 ani la cei cu mutaţii ale oncogenei ret de risc A şi B conform clasificării ATA. Până la vârsta tiroidectomiei, se efectuează la 1-3 ani dozarea calcitoninei după stimulare cu pentagastrină pentru un diagnostic precoce. Indicaţiile tiroidectomiei profilactice (la indivizi asimptomatici, cu mutaţie ret documentată, examen clinic tiroidian normal, fără noduli tiroidieni sau adenopatii de peste 5 mm la ecografie): copii cu mutaţii ATA de nivel D: tiroidectomie cât mai recoce, obligatoriu în primul an de viaţă, de către un chirurg experimentat, într-un centru terţiar (grad de recomandare B); copii purtători ai mutaţiei ATA nivel C: se va practica tiroidectomie profilactică până la 5 ani, într-un centru terţiar (grad de recomandare A); pentru copii purtători ai mutaţiilor ATA nivel A şi B: tiroidectomia se poate efectua şi după 5 ani, cu condiţia dozării anuale a calcitoninei serice (bazal şi după stimulare), ultrasonografie anuală negativă, istoric familial de forme mai puţin agresive şi în funcţie de 148

preferinţele familiei. Se poate recomanda tiroidectomia profilactică pentru ATA nivel B la 5 ani, într-un centru terţiar (grad de recomandare B). Înainte de efectuarea tiroidectomiei profilactice se va efectua determinarea calcitoninei bazale, stimulate şi ultrasonografie cervicală. Dacă tiroidectomia profilactică este întârziată peste 5 ani se practică anual determinarea calcitoninei bazale şi stimulate şi ultrasonografie cervicală. La copii peste 6 luni orice leziune tiroidiană > 5 mm, adenopatie sau calcitonină > 40 pg/ ml sugerează posibilitatea unei afectări extinse şi impune evaluare extensivă. Tiroidectomia profilactică impune o echipă experimentată şi maximă atenţie la conservarea paratiroidelor. 4. Carcinomul anaplazic Este o formă rară, predominentă la vârstnici, cu prognostic prost. Clinic: tumoră mare, cu creştere rapidă, cu fenomene compresive locale severe, eventual tiroidită neoplazică; tumoră necaptantă de iod, radiorezistentă, cu recidive rapide postoperatorii. Nu captează I131, dar poate capta seleniu-metionină sau galiu 67-citrat. Prognosticul este rezervat. Numai 20% supravieţuiesc la 1 an de la diagnostic. Conduita terapeutică în carcinomul anaplazic cuprinde: intervenție chirurgicală (minimăstabilirea diagnosticului prin biopsie, reducţia volumului tumoral, prevenirea compresiei traheale) radio şi chimioterapie (doxorubicin).

149

Bibliografie 1. Abraham P, Acharya S. Current and emerging treatment options for Graves' hyperthyroidism. Ther Clin Risk Manag 2010 Feb 2; 6: 29-40. 2. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS et al. Hyperthyroidism And Other Causes Of Thyrotoxicosis: Management Guidelines Of The American Thyroid Association And American Association Of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2011; 17(3):456-520. 3. Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson AJ et al. Consensus statement of the European group on Graves' orbitopathy (EUGOGO) on management of Graves' orbitopathy. Thyroid 2008 Mar;18(3):333-46. 4. Bartalena L. Diagnosis and management of Graves disease: a global overview. Nat Rev Endocrinol 2013; Dec;9(12):724-734. 5. Brent GA şi Davies TF. Hypothyroidism and Thyroiditis. In: Williams Textbook of Endocrinology. 12th edition. Meldmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM. Elsevier, Saunders Companies. 2011; section III, Chapter 13, p 406-339. 6. Brix TH, Kyvik KO, Christensen K, Hegedus L. Evidence for a major role of heredity in Graves’ disease: A population-based study of two Danish twin cohorts. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 930-934. 7. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT et al. Revised American Thyroid Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2009. 19(11): 1-48. 8. Cooper DS, Landeson PW. The Thyroid gland. In: Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology, 9th edition. Gardner DG, Shoback D. The McGraw-Hill Companies, 2011, chapter 7, p 163-214. 9. Garber JR, Cobin RH, Gharib H et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract 2012 Nov-Dec;18(6):988-1028. 10. Lytton SD, Kahaly GJ. Bioassays for TSH-receptor autoantibodies: An update. Autoimmun Rev 2010; 10, 116–22. 11. Mandel SJ, Larsen PR, Davies TF. Thyrotoxicosis. In: Meldmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM. Williams Textbook of Endocrinology. 12th edition, Elsevier, Saunders Companies. 2011; section III, Chapter 12, p 362-405. 12. Mariotti S. Physiology of the Hypothalamic-Pituitary Thyroidal System. http://www.thyroidmanager.org/chapter/physiology-of-the-hypothalmic-pituitary-thyroidalsystem/. 13. Martino E, Bartalena L, Bogazzi F et al. The Effects of Amiodarone on the Thyroid. Endocrine Reviews 2001; 22(2): 240–254. 14. Pearce SH, Brabant G, Duntas LH et al. 2013 ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013 Dec;2(4):215-28. 15. Prabhakar BS, Bahn RS, Smith TJ. Current perspective on the pathogenesis of Graves’ disease and ophthalmopathy. Endocr Rev 2003;24:802-835. 16. Schlumberger MJ, Filetti S, Hay ID. Nontoxic Diffuse and Nodular Goiter and Thyroid Neoplasia. In: Williams Textbook of Endocrinology. 12th edition. Meldmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM. Elsevier, Saunders Companies. 2011; section III, Chapter 14, p 440-470. 17. Werner SC. Classification of the eye changes of Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab. 1969; 29:782 and 1977;44:203.

150

GUȘA ENDEMICĂ Mihail Coculescu, Simona Fica Nomenclatura. Atât deficitul cât şi excesul de iod pot duce la afectarea funcţiei tiroidiene. Termenul folosit actual este de IDD (iodine deficiency disorders = afecţiuni datorate deficitului de iod) şi se referă la consecinţele pe care deficitul de iod le are asupra individului. Stefan Milcu folosea termenul DET: distrofie endemică tireopată. Importanța pentru sănătatea publică. Deficitul de iod este o problemă de sănătate publică datorită prevalenței guşii (endemia de guşă) şi a componentei neuroendocrine (întarzierea mentală). Organizația Mondială a Sănătății (OMS) și UNICEF sunt active în diminuarea și eradicarea patologiei determinate de deficitul de iod, supravegheate de comitetul internaţional ICCIDD (International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders). Din 2003, în România sunt legiferate un program național de sănătate publică pentru profilaxia gușii endemice și o lege de iodare universală a sării de uz casnic și a celei folosite în industria de panificație. Evaluarea statusului aportului de iod se face la nivelul comunităţii, folosindu-se 5 parametri recomandaţi de OMS: concentraţia iodului urinar, prevalenţa guşii (clinic şi ecografic), TSH-ul seric neonatal, tiroglobulina serică si iodul din laptele matern. Aceşti parametrii sunt complementari, ioduria fiind un indicator al aportului recent de iod (zile), în timp ce, modificările prevalenţei guşii reflectă aportul de iod pe termen lung (luni, ani). Concentraţia iodului urinar se măsoară într-un specimen de urină, la nivelul unui lot reprezentativ pentru un grup ţintă şi se exprimă ca mediană, în µg/ L. Pentru evaluarea statusului iodat al unei populaţii se utilizeaza mediana ioduriei efectuată la elevi de vârstă şcolară (Tabel 1). Tabel 1. Criterii epidemiologice pentru evaluarea statusului aportului de iod, la nivelul unei populaţii, în funcţie de mediana concentraţiei urinare a iodului Mediana iodului Aportul de iod Statusul nutriţiei iodate urinar (μg/ L) La copii de vârstă şcolară Insuficient Deficit sever de iod 300

Excesiv

Risc de efecte adverse (hipertiroidism iod indus, boală tiroidiană autoimună)

La femeia gravidă < 150 150 – 249 250 – 499 ≥ 500

Insuficient Adecvat Mai mult decât adecvat Excesiv

Conform acestor parametri, deficitul de iod poate fi sever (cu mediana ioduriilor sub 20 µg/ dl), moderat sau uşor (Tabel 1). 151

Formele clinice ale deficitului de iod. Spectrul afecţiunilor datorate deficitului de iod variază în funcţie de vârstă şi cuprinde: avortul spontan, naşterea de feţi morţi, anomalii congenitale, cretinismul endemic, guşa neonatală, hipotiroidismul neonatal, afectarea funcţiilor mentale, creşterea susceptibilităţii tiroidiene la radiaţiile nucleare, guşa la adult şi complicaţiile ei, hipotiroidismul la adult, hipertiroidismul spontan la vârstnici, hipertiroidismul iod-indus. Guşa endemică Definiție. Gușa este manifestarea obișnuită, la nivelul tiroidei, a deficitului de iod. Se exprimă inițial prin creșterea difuza, apoi nodulară a tiroidei, la indivizii predispuși, în condițiile geoclimatice ale deficitului de iod, frecvent în zonele montane, inclusiv în țara noastră. Prevalență. Guşa este endemică (GE) într-o populaţie, aflată într-o zonă geoclimatică cu deficit de iod, când >5% din copii de 6-12 ani au guşă. Deficit de iod există în zonele subcarpatice și podișul Transilvaniei din România, precum și în țările cu lanțuri muntoase din toată lumea: Europa centrală (Germania, Franța), zonele muntoase din Asia centrală, Anzii din America de Sud, zone mari din Africa şi Indonezia. Numai în populația cu deficit sever de iod apare cretinismul endemic. În zonele cu deficit sever de iod 90% din populaţie are guşă şi 5-15% din copii de vârstă şcolară sunt născuţi cu cretinism neurologic sau mixedematos. În 1990, din 5438 milioane de oameni locuitori ai Terrei, 1572 erau la risc de deficit de iod, 655 milioane aveau guşă, 2% erau cretini. Cretinismul endemic a dispărut din Alpi și din Carpați. În țara noastră deficitul de iod a fost, în zonele subcarpatice, moderat și uşor, în jurul anilor 2000. Au rămas cazuri izolate de cretinism endemic, în unele sate de munte, ca vestigii ale deficitului sever de iod din anii 1940 (Fig. 1). Un studiu efectuat pe copii de vârstă şcolară, la 10 ani după implementarea iodării universale a sării, a arătat că în zonele urbane din ţara noastră există un aport normal de iod.

Fig. 1 Cretinism neurologic sechelar din zona satelor de langă Câmpulung Muscel (Acta Endocrinologica (Buc) 2005; I (3):311-324) Etiologie. Deficitul geoclimatic de iod reprezintă etiologia principală a guşii netoxice sau endemice. Iodul este un metaloid care intră în structura hormonilor tiroidieni ca element obligatoriu, 3 atomi în fiecare moleculă de triiodotironina (T3) și patru atomi în tiroxină (T4) (vezi capitolul Fiziologie/ Hormonologie tiroidiană). Aportul de iod provine din alimente și apă. Necesarul este în funcție de vârstă: circa 90-120 µg/ zi la copii, 150 µg/ zi la adolescenţi 152

şi aduţi și 250 µg/ zi la gravidă și în lactație (Tabel 4). Folosirea casnică a sării iodate, precum şi utilizarea iodului în hrana animalelor, a conservanţilor alimentari, a dus, în ţările dezvoltate, la diminuarea deficitului de iod, care probabil că, acum, nu mai există în SUA. Nu toți locuitorii regiunii expuse fac gușă, ceea ce presupune implicarea unei predispoziţii genetice şi a altori factori de mediu. Alături de carența iodată, la dezvoltarea gușii mai pot participa şi alte substanțe goitrogene: tiocianații, produșii fenolici, nitriții și disulfidele din apele reziduale, hidrocarburile aromatice dar și substanțe naturale precum goitrina din brasicacee (varza, conopida). Alt factor favorizant este malnutriția proteică. Deficitul de seleniu, un oligoelement constitutiv al unor enzime tiroidiene, este un factor agravant care contribuie la dezvoltarea hipotiroidiei și a formei mixedematoase de cretinism. În dezvoltarea guşii pot interveni și imunoglobuline anormale de tip GSI (growth stimulating imunoglobuline) precum şi factori genetici cum ar fi gena tiroglobulinei, gena receptorului pentru TSH, gena simporterului Na+/I sau MNG1 (multinodular goitre marker 1) de pe cromozomul 14. Fiziopatologie. Deficitul de iod tinde să scadă producția de hormoni tiroidieni, ceea ce stimulează TSH-ul, iar acesta activează tireocitele. Efectul cronic al stimulării subliminale determină hipertrofia difuză a tiroidei, care asigură o nouă stare de echilibru (menține în circulație T3, T4, TSH în limite statistic normale, dar cu raportul T3/ T4 crescut). Sub efectul stimulării blânde și cronice de către TSH, foliculii tiroidieni se diferențiază în unii activi, care dezvoltă tireocite autonome funcțional și alții hipoactivi, cu tendința de fuzionare sau fibrozare. Există și alți factori de creștere, locali, implicați în tireomegalie: IGF1, FGF1 și 2. Astfel, hipertrofia tiroidiană difuză este urmată de hiperplazie focală, cu zone de necroză şi hemoragie. Hiperplazia focală sau nodulară implică clone celulare care pot sau nu să concentreze iod sau să sintetizeze tiroglobulină, astfel încât nodulii variază, scintigrafic, de la calzi la reci. Iniţial, hiperplazia este dependentă de TSH; ulterior nodulii devin autonomi (independenţi de TSH şi de reglarea prin feedback). Această masă de celule autonome expune tiroida la riscul de hipertiroidie dacă apare un aport neașteptat, exogen, de iod. În timp, guşa netoxică TSH dependentă, progresează către o guşă multinodulară toxică TSH independentă, mecanismul putând implica şi mutaţii activatoare ale proteinelor membranare Gs. Invers, confluarea și fibrozarea unor foliculi poate provoca o hipotiroidie primară. În gușile cronice, fibrozarea produce neregularități cu aspect micro și macronodular, iar confluarea unor foliculi crează formațiuni pseudochistice. Raportul dintre gușile nodulare și cele difuze crește cu vârsta, fiind 3:1 la 50 ani. Creșterea volumului tiroidei, un proces foarte lent în gusa endemica spre deosebire de creșterile tumorale care se produc relativ rapid, poate provoca compresii de vecinătate. Pe fondul deficitului de aport iodat, proliferările maligne ale tiroidei, atunci când sunt asociate, sunt mai frecvent de tip folicular; în condițiile unui aport suficient de iod, predomină tipul de carcinom papilar, mai puțin agresiv. Clinică. Semne şi simptome. Pacienţii se prezintă cu guşa difuză sau nodulară, obişnuit fermă la palpare. Debutul este insidious pre sau postnatal, inițial doar cu creșterea difuză a volumului tiroidei. Apoi, în timp şi în absența tratamentului cu iod, tireomegalia, inițial difuză, devine nodulară, creşte în dimensiuni, putându-se extinde substernal, până la nivelul arcului aortic (guşa plonjantă).

153

Fig. 2 Gușă endemică gradul 2 asociată cu tiroidită autoimună, cu compresie a traheei şi caracter familial. Numele familiei: Gușeilă. Locuiește în zona Făgărașului (Acta Endo (Buc) 2013 9: 645-646) Clasificare. Milcu clasifică GE după complicații, în 3 stadii: oligosimptomatică (doar tireomegalie), endocrinopată (cu hiper sau hipotiroidism) şi neuropată (cu sindrom neuropsihic prezent de la naștere). OMS recomandă o clasificare clinică, simplificată a guşii, in 3 categorii, conform tabelului de mai jos: Gradul guşii

Tabel 2. Clasificarea guşii (OMS 2001) Descriere

Gradul 0

Fără guşă vizibilă sau palpabilă

Gradul 1

Guşă palpabilă, dar nevizibilă cu gâtul în poziţie normală (tiroida nu este vizibil mărită). Nodulii tiroidieni într-o tiroidă de dimensiuni normale aparţin acestei categorii.

Gradul 2

Guşă vizibilă cu gâtul în poziţie normală şi palpabilă

Pacientul poate asocia manifestari clinice datorate efectelor compresive ale guşii: senzaţie de presiune la nivel cervical, mai ales la mişcările capului, dispnee (prin compresie traheală) (Fig. 2), disfagie (compresie esofagiană) şi, mai rar, disfonie (compresia realizată asupra nervului laringeu recurent). În guşile voluminoase, manevra Pemberton (ridicarea membrelor superioare deasupra capului) duce la pletora facială şi dilatarea venelor cervicale, prin obstrucţia fluxului în venele jugulare. Pot fi prezente semnele şi simptomele disfuncţiei tiroidiene asociate, hipo sau hipertiroidie. Investigațiile paraclinice. Analizele de laborator relevă, în mod obişnuit, la pacienţii cu GE, TSH şi FT4 normale. Pe acest fond, pot apare ușoare tulburări ale producției hormonale (faza endocrinopată, Milcu). Crește raportul T3/ T4 (fara valoare diagnostica). La majoritatea pacienților, GE se menține cu eutiroidie, deci fără complicații funcționale. Hipertiroidia se 154

dezvoltă mai ușor (prin apariția foliculilor tiroidieni cu funcție autonomă), spontan sau în contextul unui aport exogen, crescut, de iod. Evoluția lentă către hipotiroidie este altă alternativă. Explorările hormonale precizează complicațiile funcționale de tip hipertiroidie sau hipotiroidie; TSH seric este indicatorul cel mai sensibil, urmat de triiodotironina serica (T3) și de tiroxină serică (T4), cu forma lor liberă sau totală. Este preferată determinarea formelor libere ale hormonilor tiroidieni. La gravida din zona endemică de guşă, free T4 este indicatorul obligatoriu funcțional, nu tiroxina totală (deoarece în sarcină crește TBG seric și odată cu el tiroxina legată, inactivă). La nou născut, dupa a 3-a zi de viață, TSH și T4 se măsoară în picătura de sânge uscată, recoltată din haluce, în cadrul programelor naționale de depistare a mixedemului congenital. TSH seric ridicat indică o hipotiroidie, care poate fi tranzitorie sau permanentă, în funcţie de etiologia acesteia (vezi Capitolul Mixedemul congenital). Tratamentul substitutiv cu tiroxină se începe imediat în ambele situații și se reevaluează oportunitatea continuării lui după 6 luni de tratament. Concentraţia serica a tiroglobulinei creşte proporțional cu volumul tiroidian. Ecografia tiroidiană. Precizează volumul tiroidian (care la normal este de pana la 6 ml la copiii de vârstă școlară și de până la 15-18 ml la adulți), descrie morfologic nodulii tiroidieni, evidenţiază zonele chistice şi calcificările şi reprezintă metoda de ales în monitorizarea guşilor. Tranzitul baritat esofagian poate evidenţia compresia exercitată de guşă la nivelul esofagului. CT-ul sau RMN-ul cervical sunt rareori folosite, numai pentru a caracteriza extensia intratoracică a guşii sau raporturile anatomice în malignităţi. Scintigrafia tiroidiană relevă captare difuză, neomogenă a trasorului, cu arii de captare crescută ce corespund nodulilor calzi şi arii de captare scăzută ce corespund nodulilor reci. Este uneori necesară, în evaluarea nodulilor tiroidieni, pentru evidenţierea nodulilor calzi, dintr-o guşă polinodulară, mai ales când TSH-ul este supresat, pentru diagnosticul diferenţial al hipertioridiei. RIC poate fi normală, scăzută sau crescută în funcţie de aportul de iod şi de nivelul TSH-ului. Anatomia patologică. În gușa endemică tiroida este crescută de volum, difuz sau nodular. Tireocitele au aspect benign. Foliculii tiroidieni au aspect neuniform: unii foliculi sunt hipofuncționali (celule aplatizate, coloid mult), alții sunt hiperfuncționali (celule înalte, coloid puțin); unii foliculi confluează și formează pseudochiste sau lacuri de coloid, alții se atrofiază și se calcifică sau se fibrozează (Fig. 3). Benzi fibroase împart gușa în zone nodulare mici sau mari, care nu sunt tumori (monoclonale). Tireomegalia din gușa endemică nu este o leziune precanceroasă.

Fig. 3 Gușa endemică, microscopie optică. Se observă foliculi activi (*) și foliculi inactivi, confluenți (**). Epiteliul unistratificat (→) și coloid (→) 155

Diagnosticul pozitiv al GE este susţinut de prezența gușii (clinic sau ecografic) la un individ care trăiește într-o zona geoclimatică cu deficit de iod și care nu prezintă altă boală tiroidiană. Diagnosticul diferenţial Diagnosticul diferenţial trebuie făcut cu toate bolile tiroidei, în care volumul acesteia este crescut difuz sau nodular. Problema majoră în diagnosticul diferenţial al guşii polinodulare este excluderea cancerului. Citologia tiroidiană prin biopsie aspirativă cu ac fin (FNAB) este utilizată de rutină, cu aceleaşi indicaţiile menţionate în subcapitolul Nodulul tiroidian.

Fig. 4 Exemple de formaţiuni cervicale anterioare. a. Guşă endemică, b. Chist de tireoglos (mai sus situat). c. Carcinom papilar (manifestat ca nodul, diagnosticat prin biopsie aspirativă cu ac fin). d. Lipom anterocervical (consistenţă mai moale, aspect ecografic caracteristic) Evolutie. Gusile endemice netoxice, vechi cresc foarte lent în timp şi determină rar fenomene compresive sau tulburări ale funcţiei tiroidiene, motiv pentru care trebuiesc monitorizate periodic. Complicațiilegusii endemice sunt funcţionale (hipertiroidia sau hipotiroidia) şi compresive pe structurile învecinate (trahee, esofag, nervul laringeu). Cretinismul endemic merită o atenție deosebită, deși, în țara noastră are valoare istorică, deoarece reprezintă forma cea mai severă de expresie a deficitului de aport iodat, care perturbă grav funcțiile cerebrale. Se descrie o formă mixedematoasă și o formă neurologică, dar adesea sunt forme mixte. Debutul este intrauterin. Încă din primul trimestru de gestație, deficitul matern de iod și tiroxină, tradus în deficit la nivelul sângelui fetal, deteriorează dezvoltarea unor structuri cerebrale, care se traduc postnatal în întârziere intelectuală (IQ sub percentila 30), adesea asociată cu surditate de toate tipurile, mutitate (12%) și tulburări de mers. Dacă predomină o funcție deficitară tiroidiană, aspectul seamănă cu mixedemul congenital (vezi capitolul Mixedemul congenital); dacă predomină sindroamele neurologice, indivizii prezintă sau nu gușă, întârziere mentală de diverse grade, surdo-mutitate și sindroame neurologice cerebeloase, piramidale, extrapiramidale, diplegie spastică (Tabel 3).

156

Tabel 3. Formele clinice ale cretinismului endemic Forma mixedematoasă Forma neurologică Retardare mentală

Severă

Severă

Statură

Deficit statural sever

Cvasinormală

Guşă

De regulă absentă

Nodulară

Surdomutitate

Rară

Prezentă (hipoacuzie cu dizartrie)

Diplegie spastică

Absentă

Prezentă, tulburări de mers

ROT

Diminuate

Exagerate

Maturizare osoasă sexuală Funcţie tiroidiană

Marcat întarziate, şi epifizară a capului femural

disgenezie Normale

Hipotiroidism sever (TSH marcat Eutiroidism/ hipotiroidism subclinic crescut, T4, T3 scăzute) (TSH uşor crescut, FT4 normal)

Cretinismul endemic „minor” din zonele cu endemie severă prezintă triada hipoacuzie, hipostatură, coeficient de inteligență sub percentila 70. Dacă cretinismul endemic a dispărut din Europa și SUA, prin terapia cu iod, el persistă în zonele muntoase din Africa sau Asia și continuă să reprezinte forma cea mai ușor de prevenit dintre bolile cu întârziere mentală. De asemenea, atrage atenția că deficite intelectuale mai blânde generate de deficite mici de iod, pot fi interpretate în mod eronat, drept particularități constituționale, genetice, și să fie neglijate de autoritatea de sănătate publică. Profilaxia şi tratamentul afecţiunilor datorate deficitului de iod Obiectivele terapiei sunt: asigurarea unui aport normal iodat, normalizarea nivelelor sangvine ale hormonilor tiroidieni şi înlăturarea fenomenelor compresive în cazul gusii endemice. Principiile terapiei. Boala este, iniţial, generată geoclimatic, este în mediu, nu în individ. Profilaxia trebuie făcută cu iod anorganic. Această profilaxie este permanentă și se adresează tuturor subiecţilor din zona endemică. Profilaxia iodată este eficientă și necostisitoare. Profilaxia cu iod. Mijloacele folosite sunt: iodarea sării (de uz casnic sau folosită în industria alimentară), iodarea hranei animalelor domestice, comprimatele de iodură sau iodat de potasiu, uleiul iodat injectabil sau oral; în unele țări (Franța) s-a încercat iodarea apei potabile. Recomandările privind aportul zilnic de iod sunt redate în Tabel 4. 157

Tabel 4. Recomandările OMS şi ICCIDD pentru aportul zilnic minim de iod Aportul zilnic Concentraţia iodului urinar Grupe de vârstă recomandat de recomandată iod (μg/ zi) (μg/ L) 90 150 Nou născut

Copii 0-5 ani

90

180-220

Copii 6-12 ani

120

100-200

Adolescenţi şi adulți

150

100-200

Sarcină

250

200-300

Metoda profilactică adoptată în România a fost iodarea obligatorie a sării de uz casnic și a celei folosite în panificație. S-a elaborat legislația corespunzatoare care a intrat în vigoare în forma actuală în anul 2003 şi care prevede 40– 50 mg iodat de potasiu/ kg sare. Profilaxia deficitului de iod, prin iodarea sării în saline, a început în țara noastră încă din anii 1950, la inițiativa endocrinologilor coordonati de Șt. Milcu, însă consumul sării iodate nu era obligatoriu; profilaxia a fost continuată cu administrarea de tablete de iodură si iodat de potasiu, la copii, în școli. Efectul a fost bun și a dus la diminuarea deficitului de iod. A persistat un deficit moderat și uşor în toată zona subcarpatică. De aceea, după circa 50 de ani de experiență acumulată, s-a impus adoptarea legii iodării “universale” a sării, menționată mai sus. Riscurile asociate cu un aport excesiv de iod sunt hipertiroidia indusă de iod şi creșterea frecvenței tiroiditei cronice autoimune. Corectarea deficitului de iod scade riscul şi morbiditatea prin cancer tiroidian şi duce la cresterea raportului cancer papilar/ folicular. Beneficiile corectarii deficitului de iod depăşesc riscurile asociate. Tratamentul curativ al GE Metodele sunt medicamentoase, chirurgicale sau, mai rar utilizat, iodul radioactiv. Medicamente a. iodul (iodatul de potasiu sau iodura de potasiu, tablete singure sau împreună cu vitamine). Se recomandă pentru GE recente și alte manifestări ale deficitului de iod, mai ales la gravide b. tiroxina, în doze minimale care să mențină eutiroidia (atestată de un nivel normal de TSH seric) c. preparate cu tiroxină și iod în aceeași tabletă. Chirurgia este indicată pentru gușile compresive sau guşile care asociază alte patologii cu indicaţie chirurgicală. Iodul radioactiv (I131) în doze mari a fost folosit în guși gigante, dar experiența este limitată. Prognosticul GE. Quod ad vitam este bun. Quod ad functionem, se impune supravegherea în timp și corecții medicamentoase în caz de hipotiroidie (cu levotiroxină) și cu antitiroidiene și chirurgie în caz de hipertiroidie. Prognosticul quod ad integrum. Tratamentul guşilor difuze, recente duce la remisie. Pacientul care continuă să trăiască în 158

zona geografică cu deficit de iod, necesită tratament profilactic toată viaţa. Prognosticul formei neurologice a cretinismului endemic este rezervat, leziunile fiind ireversibile. Bibliografie 1. Brix TH, Hegedüs L. Genetic and environmental factors in the aetiology of simple goitre. Ann Med. 2000 Apr;32(3):153-6. 2. Coculescu M, Ursu H ”Boli tiroidiene” in ”Ghiduri de practica medicala” Gherasim L Coordonator, Editura Infomedica, Bucuresti 2011, vol. 2 pp 119-152 3. Cooper DS, Landeson PW. The Thyroid Gland. In: Gardner DG, Shoback D. Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology, 9th edition, The McGraw-Hill Companies, 2011, chapter 7, p 209-211. 4. Delange F, de Benoist B, Pretell E, Dunn JT. Iodine deficiency in the world: where do we stand at the turn of the century? Thyroid 2001; 11: 437-447. 5. Delange F. Iodine deficiency. In: Braverman LE and Utiger RD. The Thyroid- A Fundamental and Clinical Text, 8th ed, Lippincott, Philadelphia, USA, 2000; 795-316. 6. Eastman CJ and Zimmermann M. Chapter 20 The Iodine deficiency disorders. Thyroid disease manager, http://www.thyroidmanager.org/chapter/the-iodine-deficiency disorders/, last updated 12 feb 2014. 7. http://www.who.int/iris/handle/10665/61278 (2001). Assessment of iodine deficiency disorders and monitoring their elimination: a guide for programme managers. 8. Koutras DA. Variations in incidence of goiter within iodine-deficient populations. In: Dunn JT, Medeiros-Neto GA. Endemic Goiter and Cretinism Continuing Threats to World Health. PAHO, WHO Scient Publications No: 292, Washington DC, USA, 1974; 45-101. 9. Niculescu DA, Dumitrascu A. Endemic Goiter from the Carpathians. Acta Endo (Buc) 2013 9: 645-646. 10. Schlumberger MJ, Filetti S, Hay ID. Nontoxic Diffuse and Nodular Goiter and Thyroid Neoplasia. In: Meldmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM. Williams Textbook of Endocrinology. 12th edition, Elsevier, Saunders Companies; 2011, section III Thyroid, Chapter 14; p 440-450. 11. Toma A, Diaconu B, Gheorghiu M, Sava N, Nedelcu L, Trifanescu R, Sava M, Barbos D, Coculescu M. Persistence Of Neurological Cretinism In Old Endemic Goiter Areas Of The Carpathians, Acta Endocrinologica (Buc) 2005; I (3): 311-324. 12. Ursu HI, Podia-Igna C, Delia CE, Toma GM, Goran D, Galoiu S, Niculescu DA, Giurgiu D, Gheorghiu ML, Anca IA. Iodine Status After A Decade Of Universal Salt Iodization In Romania: A Bicentric Study In Urban Areas. Acta Endo (Buc) 2014 10(1): 9-20. 13. Vitti P. Iodine deficiency disorders, UpToDate, www.uptodate.com, last updated 4 feb 2014. 14. World Health Organization/ International Council for the Control of the Iodine Deficiency Disorders/United Nations Childrens Fund (WHO/ICCIDD/UNICEF). Assessment of the iodine deficiency disorders and monitoring their elimination. 3rdEdition Geneva: World Health Organization, 2007. 15. Zimmermann MB. Iodine deficiency. Endocr Rev 2009; 30:376.

159

GLANDELE PARATIROIDE Daniel Grigorie Rolul şi distribuţia ionilor de calciu Organismul uman adult conţine 1-2 kg de calciu, din care peste 99% în schelet, sub forma cristalelor de hidroxiapatită; restul de 1% se găseşte în ţesuturile moi şi în lichidul extracelular (LEC), inclusiv în sânge. Calciul extracelular este important pentru mineralizarea osoasă, funcţia neuromusculară şi multe alte procese fiziologice. Ca intracelular funcţionează ca un mesager secundar pentru activarea neuronală, secreţiile hormonale şi contracţia musculară. La adult, concentraţia Ca seric total este de 8,5-10,2 mg/ dl, din care Ca ionizat reprezintă aproximativ 50% (5mg/ dl sau 1,2mM); fracţia ionizată este responsabilă de acţiunile biologice şi este supusă reglării homeostatice. Deoarece o proporţie semnificativă din calciul seric total este legat de proteine, modificarea concentraţiei acestora va schimba nivelul calcemiei, deşi concentraţia Ca ionizat va fi aceeaşi. În această situaţie se calculează „calciul seric corectat” după formula: Ca seric corectat (mg/ dl) = Ca total (mg/ dl) + 0,8 (4 – albumina în g/ dl). Modificarea pH-ului sanguin alterează de asemenea raportul Ca ionizat/ Ca legat de proteine. Biologia glandelor paratiroide În mod obişnuit indivizii au 4 glande paratiroide, care au, fiecare, aproximativ 40 mg şi 5/ 0,5 mm. Localizarea preoperatorie a glandelor paratiroide anormale (adenom sau hiperplazie) poate fi o problemă extrem de dificilă, la care contribuie dimensiunile mici, numărul variabil şi mai ales localizarea variabilă. Deşi localizarea poate fi variabilă, ea este previzibilă, daca ţinem cont de datele embriologice:  Glandele paratiroide superioare, cu origine în a patra pungă branhială, sunt localizate posterior de polul superior al tiroidei;  Glandele paratiroide inferioare, derivă ca şi timusul din a treia pungă branhială şi migrează caudal împreună cu acesta până la diferite nivele: intratiroidian, polul inferior al tiroidei, în timus, mediastinal. Celula paratiroidiană Produsul ei major de secreţie, parathormonul (PTH) este reglat de concentraţia calciului ionizat plasmatic printr-o relaţie sigmoidală inversă (Fig. 1). La feed-back-ul negativ contribuie şi calcitriolul, forma activă a vitaminei D. PTH este un peptid de 84 aminoacizi sintetizat de celulele principale sub forma unui precursor, denumit preproPTH. Regiunea aminoterminală (PTH 1-34) este responsabilă de majoritatea acţiunilor biologice şi prezintă o mare omologie structurală cu PTHrp, un peptid înrudit, responsabil de hipercalcemia paraneoplazică. Reglatorul major al secreţiei PTH este Ca ionic: hipocalcemia stimulează şi hipercalcemia inhibă secreţia de PTH. Calcemia este detectată de un senzor de Ca de pe celula paratiroidiană, care inhibă secreţia de PTH. Recent au fost sintetizaţi activatori ai CaSR, denumiţi calcimimetice, utilizaţi în tratamentul hiperparatiroidismului primar.

160

Rata de secretie a PTH 6

8

10

12

14

Calcemie (mg/dl)

Fig. 1 Reglarea secreţiei de PTH prin nivelul seric al calciului Acţiunile PTH PTH este un hormon hipercalcemiant prin acţiunile sale directe pe rinichi şi os şi indirecte pe intestin. Acţiunile PTH pe rinichi PTH are trei acţiuni biologice majore care sunt esenţiale pentru homeostazia minerală:  Stimularea reabsorbţiei Ca  Inhibiţia reabsorbţiei fosfaţilor  Stimularea sintezei calcitriolului (1-alfa hidroxilarea 25hidroxi-vitaminei D) Acţiunile PTH pe os Clasic, PTH-ul este cunoscut ca un hormon resorbtiv. Date experimentale şi terapeutice demonstrează că administrarea PTH stimulează atât resorbţia cât şi formarea osoasă, efectul dominant depinzând de doza, calea şi mai ales modul de administrare: continuu sau intermitent. Hipersecreţia cronică de PTH stimulează resorbţia osoasă prin creşterea raportului RANKL/ OPG (vezi cap. Osteoporoza). În adminstrare intermitentă PTH este anabolic pentru os şi de aceea este utilizat în tratamentul multor forme de osteoporoză. Sistemul endocrin al vitaminei D Este un hormon steroid şi nu o vitamină, toate acţiunile sale fiind mediate de 1,25 (OH)2D3 = calcitriol. Există două vitamine D: ergocalciferolul (D2) – produs din ergosterolul iradiat din plante; colecalciferolul (D3) – provine din iradierea (UV) a 7 dehidrocolesterolului în tegumente. Pentru a deveni activă, vitamina D suferă 2 hidroxilări: - ficat – 25OHD, care este un indicator al depozitelor de vitamina D, dar care nu este biologic activă; masurarea concentraţiei serice a 25OHD este considerată indicatorul cel mai fidel al statusului nutriţional al vitaminei D. - rinichi - 1,25 (OH)2 D3 - care are toate acţiunile biologice dar nu reflectă depozitele de vitamina D. 1 alfa-hidroxilaza este strâns reglată homeostatic : PTH şi hipofosfatemia sunt stimulatorii majori, în timp ce Ca, calcitriolul şi FGF23 o inhibă. Enzima este exprimată şi în alte ţesuturi, inclusiv în ţesutul granulomatos, fiind mediatorul hipercalcemiei din sarcoidoză, situaţie în care nu este reglată homeostatic. Mecanism de acţiune Majoritatea acţiunilor vitaminei D implică un receptor specific nuclear (VDR) aparţinând superfamiliei receptorilor steroizi şi tiroidieni. 161

Acţiunile calcitriolului pe homeostazia minerală 1.Absorbţia intestinală a Ca Acţiunea fiziologică majoră a vitaminei D este menţinerea calcemiei la un nivel fiziologic acceptabil necesar desfăşurării unor variate funcţii metabolice, semnalizării intracelulare şi activităţii neuromusculare. Această acţiune este consecinţa interacţiunii calcitriolului cu receptorul său din intestinul subţire, având drept consecinţă stimularea absorbţiei calciului (mai ales în duoden) şi fosfaţilor (jejun şi ileon). În situaţia în care vitamina D este deficitară, absorbţia netă a calciului este de 10-15%, în timp ce atunci când concentraţia 25OHD este normală, absorbţia calciului este de 30-40%. Când aportul de calciu este scăzut, calcitriolul stimulează diferenţierea preosteoclastelor în osteoclaste mature (prin stimularea expresiei RANKL) care prin acţiunea lor rezorbtivă eliberează calciu în spaţiul extracelular. 2. Acţiuni osoase Altă acţiune fiziologică majoră a calcitriolului este menţinerea unui produs calciufosfor în circulatei suprasaturat în condiţii normale, ceea ce determină mineralizarea pasivă a osteoidului produs de osteoblaste. Calcitriolul are şi alte efecte directe pe osteoblast, care constau în stimularea sintezei fosfatazei alcaline osoase, osteocalcinei, osteoprotegerinei şi a altor peptide şi citokine (ex. RANKL). Per global, calcitriolul este un hormon mai degrabă calcemic decât osteotrop, principala intervenţie fiind stimularea absobţiei intestinale a Ca şi fosfaţilor. 3. Acţiuni pe glandele paratiroide Calcitriolul reduce transcripţia genei PTH şi inhibă proliferarea celulelor paratiroidiene. Pe această bază s-au dezvoltat analogi non-calcemici ai calcitriolului utilizaţi în tratamentul hiperparatiroidismului secundar din insuficienţa renală cronică.

Hiperparatiroidismul Primar (HPP) Definitie: Este un sindrom caracterizat prin hipersecreţia de PTH în absenţa stimulării antecedente prin hipocalcemie. Prin urmare HPP este o hipercalcemie cu PTH crescut sau nesupresat având o expresie clinică care merge de la o hipercalcemie asimptomatică până la forme clinic severe (osteitis fibrosa chistica). Incidenta: HPP este o endocrinopatie frecventă, incidenta variind între 1 la 500 femei şi 1 la 2000 barbaţi. Etiologie - adenom solitar - 80%. Adenomul paratiroidian este o colecţie de celule principale înconjurată de o margine de ţesut normal. - hiperplazia celor patru glande paratiroide – 15-20%; poate fi sporadică sau o componentă a sindroamelor de neoplazie endocrină multiplă 1 şi 2. - carcinom paratiroidian - 1%. Ca şi în cazul altor malignităţi endocrine, prezenţa mitozelor, a invaziei capsulare şi vasculare nu sunt decisive pentru diagnostic, certitudinea fiind dată de prezenţa metastazelor. Schimbarea fenotipului HPP (de la osteitis fibrosa chistica la hipercalcemie asimptomatică). Vizibilitatea crescută a HPP este consecinţa a cel putin 2 factori: a) măsurarea corectă a calcemiei totale cu analizoarele automate, la care limita superioară a normalului este 10.2-10.4 mg/ dl, în opoziţie cu metodele care aveau ca limită superioară 11 mg/ dl; de aceea HPP este cea mai frecventă cauza de hipercalcemie şi împreună cu malignităţile reprezintă 90% din toate cazurile de hipercalcemie; b) măsurarea de rutină a calcemiei, întrucât majoritatea calcemiilor (peste 80%) din HPP sunt sub 11 mg/dl şi deci asimptomatice.

162

Hiperparatiroidismul Primar clasic În urmă cu câteva decenii hiperparatiroidismul primar era considerat o boală rară dar cu morbiditate şi mortalitate semnificative, ce afecta mai ales scheletul şi rinichiul. - Afectarea osoasă clasică se numeşte osteitis fibrosa chistica şi este datorată creşterii generalizate a resorbţiei osoase osteoclastice asociată cu transformarea fibrovasculară a măduvei osoase şi cresterea activităţii osteoblastice. Aspectele radiografice includ: demineralizarea generalizată a osului cu îngroşarea paternului trabecular; resorbţia subperiostală caracteristică, mai adesea evidentă la falangele mâinii, care poate progresa până la resorbţia corticală; chistele osoase (Fig. 2), de obicei multiple, situate în regiunea medulară centrală a diafizelor metacarpienelor, coaste sau pelvis şi care respectă periostul; ostoclastoame sau “tumori brune” alcătuite din osteoclaste multinucleate (“celule gigante”) celule stromale şi matrice, localizate frecvent la nivelul mandibulei, oaselor lungi şi coastelor şi fracturi patologice. Craniul prezintă leziuni osteolitice mici care realizează aspectul de “sare şi piper” sau “craniu mâncat de molii”. Din punct de vedere clinic aceste modificări produc dureri şi deformări osoase.

Fig. 2 Osteitis fibrosa chistica – aspect radiologic (colectia Dr. Grigorie) - Manifestările renale includ: nefrolitiaza calcică, nefrocalcinoza (Fig. 3) şi anomalii funcţionale, care merg de la scăderea capacităţii de concentrare a urinii până la insuficienţa renală cronică. Simptomele asociate sunt durerea în flanc recidivantă, poliuria şi polidipsia. Nefrolitiaza poate fi recidivantă şi severă; calculii mari coraliformi, care produceau frecvent complicaţii (infecţii, hidronefroză) au devenit o raritate; astăzi atrage atenţia (pentru măsurarea calcemiei!) litiaza recidivantă.

163

Fig. 3 Aspect ecografic de nefrocalcinoză în HPP (colectia Dr. Grigorie)  Manifestări neuropsihiatrice care se corelează slab cu nivelele calcemiei: astenie, fatigabilitate, apatie, depresie şi chiar psihoză.  De asemenea, uneori este prezent un sindrom neuromuscular care constă din: deficitul muscular proximal, atrofie musculară, fasciculaţii ale limbii, hiperactivitatea reflexelor; testarea EMG arată că leziunile sunt de tip neuropatic. Alte manifestări clasice de hiperparatiroidism primar sever sunt: calcificările conjunctivale, keratopatia în bandă, hipertensiunea, simptomele gastrointestinale (anorexie, greaţă, vomă, constipaţie dureri abdominale), ulcer, pancreatită acută sau cronică. Asocierea cu ulcer, pancreatită şi HTA este considerată controversată. Hiperparatiroidismul Primar contemporan Introducerea autoanalizoarelor biochimice a schimbat tabloul clinic şi istoria naturală a hiperparatiroidismului primar. Incidenţa bolii e maximă după vârsta de 60 de ani, când atinge 1%o, reprezentând a treia endocrinopatie (ca frecventă) în SUA. Majoritatea pacienţilor sunt asimptomatici şi au o hipercalcemie uşoară care nu progresează spre hipercalcemie severă sau alte complicaţii ale HPP clasic. Din motive încă necunoscute resorbţia osoasă domină în osul cortical, în timp ce în osul trabecular se produce formare osoasă şi HPP este o cauză importantă de osteoporoză secundară. Litiaza renală apare la numai 10-25% din pacienţi, deşi un grad de disfuncţie renală (reducerea clearanceului la creatinină sau scăderea capacităţii de concentrare) se constată la o treime din pacienţii asimptomatici. Indicaţiile paratiroidectomiei în formele uşoare şi moderate ale hiperparatiroidismul primar sunt:  calcemia cu 1mg peste limita superioară a normalului;  densitate minerală osoasă scazută: scor T sub –2,5 DS (orice localizare);  fractura de fragilitate;  clearance la creatinina sub 60 ml/ min;  Ca urinar > 400 mg/ 24 ore;  nefrolitiaza/ nefrocalcinoza. Diagnostic Anamneza şi examenul clinic sunt rareori sugestive pentru diagnostic, întrucât hipercalcemiile sunt cel mai adesea moderate, iar simptomele specifice sunt puţine. De aceea diagnosticul hiperparatiroidismului primar se bazează pe teste de laborator. 164

Condiţiile cheie sunt hipercalcemia şi nivelurile crescute ale PTH. Fosforul seric este de obicei la limita inferioară a normalului sau net scazut, iar fosfataza alcalină este crescută la pacienţii cu afectare osoasă importantă. Markerii biochimici ai turn-overului osos sunt mult crescuţi. Calciuria este crescută la 30-40% din pacienţi. Concentraţiile 25OHD sunt adesea scăzute, mai frecvent decât în populaţia generală ceea ce atenuează nivelul hipercalcemiei. Contrar recomandarilor clasice, repleţia cu vitamina D nu agraveaza hipercalcemia şi ar putea limita afectarea osoasă. Densitometria osoasă (DEXA) are un rol important, atât în examinarea coloanei lombare şi şoldului, cât şi la nivelul treimii distale a radiusului (loc specific pentru efectele PTH); HPP este o cauză importantă de osteoporoză secundara. Testarea genetică are un rol tot mai important în clinica pentru identificarea formelor familiale. Localizarea preoperatorie a ţesutului paratiroidian anormal  Deşi un chirurg experimentat găseşte paratiroidele anormale mai frecvent (peste 95%) decât mijloacele imagistice, acestea se practică de rutină chiar şi inainte de prima intervenţie;  Mijloacele de localizare sunt obligatorii după ce prima explorare chirurgicală a fost ineficientă şi atunci când se planifică o paratiroidectomie minim invazivă;  Ecografie de înaltă rezoluţie 60-70%, în localizările cervicale (Fig. 4);  Scintigramă cu Tc 99 m sestamibi - 90% (MIBI + SPECT) în adenoame (Fig. 5);  CT/ RMN – de obicei utile în localizările traheoesofagiene şi mediastinale - 60-70%;  Intraoperator – PTH rapid, care orientează asupra numărului de paratiroide anormale, care trebuie scoase.

Fig. 4 Ecografie de regiune cervicală anterioară – adenom paratiroidian (colecţia Dr. Grigorie) Dacă tumora este în poziţie ectopică punctţa aspirativă cu măsurarea PTH are valoare diagnostică.

165

Fig. 5 Scintigrama cu technetiu 99m sestamibi – adenom paratiroidian (colecţia Dr.Grigorie)

Abordarea pacientului cu hipercalcemie După confirmarea biochimica a hipercalcemiei şi înlăturarea factorilor de posibilă eroare (ex. hemoconcentraţie, hiperproteinemii), diagnosticul diferenţial cel mai frecvent de făcut este între hiperparatiroidismul primar şi bolile maligne (Tabel 1). În evaluarea pacientului cu hipercalcemie sunt importante: istoricul pacientului (istoric de ingestie de vitamina D, antecedente de boală renală cu IRC sau de cancere scuamoase sau boli hematologice), examenul fizic care ne poate revela aceste tipuri de suferinţe, analize biochimice uzuale (hemoleucograma, electroliţi, uree, creatinina). Cea mai relevantă investigatie râmane determinarea PTH intact, o valoare crescută sau chiar normală (inadecvat) în prezenţa unei hipercalcemii fiiind diagnostică pentru hiperparatiroidism primar; o valoare supresată indică o hipercalcemie non-paratiroidiană. Tabel 1. Diagnosticul diferenţial al hipercalcemiei Tabel Diagnosticul diferential al hipercalcemiei Dependente de PTH (PTH crescut) Cu turnover osos crescut Hiperparatiroidism primar Hipertiroidism Hipercalcemia hipocalciurica familiala Imobilizare Independente de PTH (PTH supresat) Tumori maligne fara metastaze osoase (secretie de PTHrp) Tumori maligne cu metastaze osoase Mielom multiplu Dependente de vitamina D Intoxicatie cu vitamina D Sarcoidoza

166

Cu IRC Hiperparatiroidism tertiar

Tratament Chirurgical Paratiroidectomia este singurul tratament curativ al HPP şi se acceptă în general ca orice pacient cu HPP documentat trebuie operat, în principal datorită efectelor pe termen lung asupra masei osoase şi complicaţiilor renale. Acuratetţa localizării preoperatorii (ecografie, sestamibi) a permis explorarea chirurgicală ţintită denumită paratiroidectomie minim invazivă: chirurgul îndeparteza adenomul localizat anterior şi nu mai face efortul căutarii celorlalte 3 glande. După excizia chirurgicală, testarea rapidă intraoperatorie a PTH (dupa 10 minute) demonstrează reducerea nivelelor PTH cu mai mult de 50% la cei vindecaţi. La cei 5-10% din pacienţi, la care studiile de localizare sunt negative, este necesară explorarea clasică a celor 4 glande. Managementul postoperator Postoperator calcemia scade timp de 3-5 zile până ce glandele anterior supresate îşi reiau secreţia. Hipocalcemia simptomatică necesită administrarea de calciu iv. lent (de exemplu 1 fiolă a 10 ml calciu gluconat 10%, adică 93 mg calciu elementar), cu continuarea perfuziilor cu 100 mg/ ora cu monitorizarea calcemiei. Suplimentarea orală cu calciu 2-3g/ zi şi vitamina D activă (calcitriol 0,5-1µg/zi) este obligatorie la cei cu afectare osoasă importantă (OFC, osteoporoza) şi valori mult crescute ale fosfatazei alcaline, care dezvoltă un sindrom caracterizat prin hipocalcemie severă şi prelungită, hipofosfatemie, calciurie mica (“hungry bone syndrome”). Medical - este al hipercalcemiei acute severe, osteoporozei şi mai recent chiar al hipersecreţiei de PTH (tratament patogenic). Hipercalcemia acută severă Hipercalcemia acută, severă (calcemie mai mare de 15 mg/ dl) este o urgenţă medicală. Indicaţia pentru terapia de urgenţă este dictată mai ales de prezenţa simptomelor de hipercalcemie severă, decât de nivelul absolut al calcemiei. Simptomele hipercalcemiei severe sunt de obicei gastrointestinale, renale şi neurologice: astenie fizică, letargie, anorexie, greaţă, dureri abdominale, poliurie, polidipsie; aritmiile cardiace pot fi prezente, de obicei bradiaritmii sau blocuri. Tratament: 1. Rehidratarea bolnavului - necesară de la valori ale calcemiei peste 12 mg/ dl; - 2-4 l/ zi ser fiziologic; administrarea de sare stimulează excreţia urinară a Ca. 2. Diureza forţată este mai degrabă rezervată situaţiilor în care rehidratarea nu a ameliorat o hipercalcemie severă, ca şi pentru prevenirea apariţiei insuficienţei cardiace congestive. perfuzie salină - 2-4 litri/ 24 ore, câteva zile; furosemid 20-40 mg iv/ perfuzie salină în primele 12 ore (dupa rehidratare şi mai ales când există probabilitatea decompensării cardiace). 3. Medicamente care inhibă rezorbţia osoasă: bifosfonaţi administraţi iv (pamidronatul şi zoledronatul), care inhibă direct funcţia osteoclastică, reprezintă tratamentul de elecţie. Tratamentul farmacologic al hiperparatiroidismului primar Repleţia cu vitamina D este recomandată deoarece prevalenţa deficitului de vitamina D este mare şi asociată cu un fenotip mai sever; pe termen lung concentraţiile PTH scad şi hipercalcemia este ameliorată semnificativ. Senzorul de calciu (CaSR) de pe celulele glandelor paratiroidiene este principalul reglator al secreţiei PTH. Calcimimeticele sunt compuşi care modulează alosteric CaSR, crescându-i astfel sensibilitatea la concentraţiile calciului circulant şi reducând secreţia PTH. 167

Cinacalcetul este un calcimimetic care reduce concentraţiile PTH şi ameliorează hipercalcemia, dar nu influenţează masa osoasă. Pentru osteoporoză evidenţele cele mai bune sunt pentru bifosfonaţi (alendronat), care ameliorează DMO lombară. Denosumab, un anticorp monoclonal care blocheazaă RANKL, este un tratament de viitor pentru că reduce hipercalcemia şi creşte DMO la pacienţii cu HPP. HIPOCALCEMIA Definiţie. Hipocalcemia este o problemă clinică relativ frecventă şi este definită ca un nivel seric scăzut al calcemiei totale sau ionice. Datorită influenţelor generate de concentraţia albuminei şi pH se preferă utilizarea calcemiei totale corectate. Există patru categorii mari de cauze de hipocalcemie: hipoparatiroidismul, anomalii ale metabolismului vitamiei D, metabolism anormal al magneziului, o categorie de factori multipli (pancreatită, septicemie, boli acute severe). Clinica hipocalcemiei Este variabilă şi dependentă de durata, severitatea şi bruscheţea instalării hipocalcemiei. Simptomele sunt, cel mai adesea, consecinţa creşterii excitabilităţii neuromusculare: crampe şi spasme musculare, parestezii periorale şi ale extremităţilor, iar, mai ales la copii, manifestările pot fi severe, bronhospam, laringospasm şi convulsii. Hipocalcemia acută se manifestă în mod caracteristic la adult prin criza de tetanie (Fig. 6).

Fig. 6 Criza de tetanie (hipocalcemie acută post tiroidectomie totală) Alte manifestări sunt complicaţii ale hipocalcemiei cronice din hipoparatiroidismele congenitale:  cataractă prematură,  pseudotumor cerebri,  calcificări în ganglionii bazali,  anomalii cardiace (prelungirea intervalului QT, insuficienţa cardiacă).

168

1. Hipoparatiroidisme - Pot fi congenitale sau dobândite, dar o clasificare mai utilă din punct de vedere clinic este abordarea fiziopatologică. Hipoparatiroidisme dobândite 1. Distrucţia sau îndepartarea ţesutului paratiroidianRezerva secretorie paratiroidiană este foarte mare, o singură glandă fiind suficientă pentru. a acoperi fiziologia. • A. Îndepartarea indvertentă este mai rară decit leziunile ireversibile ale vascularizaţiei, de obicei după tiroidectomii totale, paratiroidectomii pentru . hiperplazie sau multiple reintervenţii pentru adenoame nelocalizate imagistic, disecţia radicala a gâtului pentru unele cancere cervicale. • B. Distrucţia autoimună poate fi izolată sau componentă a sindromului poliglandular autoimun tip 1. • C. Depunerea de metale grele: fier ( hemocromatoza), cupru ( boala Wilson). • D. Iradierea, rar externă şi de asemenea rar după iod radioactiv. • E. Infiltrarea metastatică, situaţie de asemenea rară. 2. Diminuarea reversibilă a secretţei şi acţiunii PTH Depleţia sau excesul de magneziu pot produce hipocalcemie prin inducerea unui hipoparatiroidism funcţional, reversibil dupa corecţia statusului magneziului. De asemenea Mg poata activa CaSR, având drept consecinţă reducerea reversibilă a secreţiei PTH. Hipoparatiroidisme congenitale • a. Agenezia paratiroidiană. Sindromul Di George (absenţa congenitală a timusului şi paratiroidelor) afectează 1 din 4000 nou-născuţi vii. • b. Disgenezii paratiroidiene, prin: mutaţii în gena pre-proPTH (hipoparatiroidism izolat); mutaţii în genomul mitocondrial şi în genele unor factori de transcripţie (hipoparatiroidism familial). • c. Activarea constitutivă a CaSR produce una din cele mai frecvente situaţii de hipoparatiroidism congenital, manifestat ca hipocalcemie autosomal dominantă. • d.Sindroamele de rezistenţă la acţiunile PTH (pseudohipoparatiroidisme) Diagnosticul se stabileşte în prezenţa hipocalcemiei cu hiperfosfatemie, PTH intact crescut şi status normal al vitaminei D (deficit şi rezistenţă excluse). 2. Deficitul de vitamina D (vezi osteomalacia) Diagnosticul pozitiv şi diferenţial al hipoparatiroidismului Anamneza poate sugera cauza hipocalcemiei: antecedente de chirurgie cervicală, istoricul familial, asocierea cu alte endocrinopatii autoimune sau imunodeficiente, etc. Examenul clinic trebuie să includă, în mod specific, evaluarea iritabilităţii neuromusculare prin căutarea semnelor Chvostek şi Trousseau. Evaluarea paraclinică trebuie să includă urmatoarele determinări: – calcemia totală corectată scazută; – fosforul seric crescut; – PTH intact scăzut sau inadecvat normal; – Magneziu seric scăzut (sub 1 mEq/ l) în situaţiile în care el este cauza hipoparatiroidismului – 25 - hidroxi vitamina D - determinare esenţiala pentru a exclude deficitul şi insuficienţa vitaminei D, situaţie în care PTH seric poate fi crescut (hiperparatiroidism secundar); în deficitul clasic (25OHD sub 10 ng/ ml) fosfatemia este scazută. – Calciurie – Teste genetice pentru etiologie 169

Tratament Obiectivul tratamentului constă în controlul simptomelor şi minimizarea complicaţiilor, ceea ce înseamnă menţinerea calcemiei la limita inferioară a normalului şi o calciurie cât mai aproape de normal. Principiile tratamentului: • - urgenţa tratamentului şi calea de administrare (iv vs oral) sunt dictate mai ales de natura şi severitatea simptomelor (convulsii, laringospasm, bronhospasm, insuficienţă cardiacă) chiar dacă calcemia este moderat redusă(7 – 8 mg/ dl). • - administrarea de Ca iv are efect tranzitor şi adesea este nevoie de perfuzii cu calciu şi cu monitorizarea frecventă a calcemiei. Mijloace Tratament de urgenţă: calciu gluconat 1g iv; sau 1-2 g în perfuzie cu glucoză 5% cu monitorizare clinică şi EKG; Ca iv se recomandă la pacienţii simptomatici (tetanie, convulsii), cei cu interval QT prelungit şi la cei cu scădere acută a calcemiei sub 7,5 mg/ dl. La pacienţii cu hipomagneziemie se corectează mai întâi aceasta prin administrarea de 2g de sulfat de magneziu soluţie 10% în 10-20 minute, până când concentraţia serică depăşeşte 0,8 mEq/ L. În caz de hipomagneziemie croniăa (malabsorbţie) se suplimentează oral cu 300-400 mg/ zi în trei prize. Tratament cronic  calciu elementar cel puţin 2-3 g/ zi, în trei prize;  vitamina D şi analogi activi; se preferă calcitriol (0,25 – 1 µg) o dată sau de două ori pe zi, sau alfacalcidol (0,5 – 2 µg). Monitorizare  calcemia, fosforemia şi creatinina se măsoară săptamânal, apoi lunar până la stabilizare;  calciuria se măsoară la 6 luni pentru a evita hipercalciuria. Revenirea la principiul substituţiei în hipoparatiroidism  Hipoparatiroidismul este una din rarele situaţii în care deficitul hormonal nu este corectat pe principiul substituţiei. Tratamentul convenţional cu analogi activi ai vitaminei D şi calciu nu corectează reabsobţia tubulară a calciului (dependentă de PTH). În consecinţă, hipercalciuria cronică produce leziuni renale ireversibile şi insuficienţa renală. Studii recente au demonstrat că utilizarea PTH recombinant, sc de două ori/ zi sau pompa, controlează calcemia şi parţial calciuria şi creşte calitatea vieţii acestor pacienţi.

170

Bibliografie 1. Grigorie D. Endocrinologie Clinică. 2 ed., Editura Universitară Carol Davila, 2008. 2. Williams Textbook of Endocrinology. 12 ed., eds Kronenberg HM, Melmed S, Polonski KS, Larsen PR, Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2011. 3. Primer on the Metabolic Bone Diseases And Disorders of Mineral Metabolism. 8 ed., CJ Rosen ed, Wiley-Blackwell, 2013. 4. Grigorie D, Sucaliuc A, Ivan M, Neacsu E et al. High prevalence of vitamin D deficiency în 1048 Romanian women with postmenopausal osteoporosis. Acta Endocrinologica, 2008, vol IV, No.1. 5. Rejnmark L, Amstrup AK, Mollerup CL. et al. Further Insights into the Pathogenesis of Primary Hyperparathyroidism: A Nested Case-Control Study. J Clin Endocrinol Metab, January 2013, 98(1):87–96. 6. Grigorie D., Sucaliuc A, Neacsu E et al. Circulating RANKL is not a reliable biomarker for bone loss în primary hyperparathyroidism, Rom. J. Intern. Med., 2013, 51, 1, 23–28. 7. Grigorie D, Sucaliuc A, Ioachim D, Stanescu B. et al. Vitamin D status and parathyroid adenoma weight în patients with primary hyperparathyroidism, Bone 2010, vol 47, Suppl 1. 8. Kunstman JW, Kirsch JD, Mahajan A, Udelsman R. Parathyroid Localization and Implications for Clinical Management. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(3):902–912. 9. Yeh MW, Ituarte P, Zhou HC et al. Incidence and Prevalence of Primary Hyperparathyroidism în a Racially Mixed Population J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(3):0000–0000. 10. Witteveen JE, vanThiel S, Hamdy NAT. Hungry bone syndrome: a systematic review of the literature. Eur J Endocrinology 2013;168:45-53. 11. Norman J, Goodman A, Politz D. Calcium, parathyroid hormone and vitamin D în patients with primary hyperparathyroidism. Endocrine Practice 2011;17:384-394. 12. Udelsman R. Approach to the Patient with Persistent or Recurrent Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(10):2950–2958. 13. Eastell R, Arnold A, Brandi ML et al. Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:340–350. 14. Wagner D, Xia Y, Hou R. Safety of vitamin D replacement în patients with primary hyperparathyroidism and concomitant vitamin D deficiency. Endocr Pract. 2013, 19(3):420-5. 15. Lewiecki EM, Miller PD. Skeletal effects of primary hyperparathyroidism: bone mineral density and fracture risk J Clin Densitom. 201316(1):28-32. 16. Udelsman R., Åkerström G., Biagini C et al. The Surgical Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 3595–3606. 17. Eastell R., Brandi ML, Costa AG.et al. Diagnosis of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 3570–3579. 18. Bilezikian JP, Brandi ML, Eastell R. et al. Guidelines for the Management of Asymptomatic Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement from the Fourth International Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99:3561–3569. 19. Marcocci C, Bollerslev J, Khan AA, Shoback DM. Medical Management of Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 3607–3618. 20. Grigorie D, Sucaliuc A. A single-dose, open-label, prospective clinical study of denosumab în patients with primary hyperparathyroidism. Acta Endocrinologica (Buc) 2014, vol X, no3, p 1-8. 21. Grigorie D, Sucaliuc A, Caragheorgheopol A. et al. Long-term replacement with vitamin D în patients with primary hyperparathyroidism and vitamin D deficiency. Osteoporos Int 2014, Suppl2, P223. 22. Grigorie D., Ioachim D., Stanescu B., Caragheorgheopol A, Sucaliuc A. Fine-needle aspiration with PTH measurement for confirmation of parathyroid adenoma. Acta Endocrinologica 2014; vol.X, No 4., 678-686.

171

OSTEOPOROZA ȘI ALTE BOLI METABOLICE OSOASE Daniel Grigorie Noțiuni de biologie osoasă Remodelarea osoasă reprezintă baza morfologică a turnoverului osos şi are două scopuri biologice: menținerea competenţei biomecanice a osului și contribuția la homeostazia minerală (calciu, fosfați). La nivelul scheletului adult, există două tipuri de os: - osul cortical (os compact) - reprezintă 80% din schelet - osul trabecular (os spongios) - reprezintă 20% din schelet Proporţia dintre osul cortical şi osul trabecular diferă în funcţie de zonele scheletului: osul trabecular predomină la nivelul corpurilor vertebrale, în timp ce în colul femural predomină osul cortical. Remodelarea osoasă este un proces de suprafață, ceea ce face ca turnoverul osos să fie mare la nivelul osului trabecular și mic la nivelul celui cortical. O altă caracteristică a remodelării osoase este caracterul secvențial și cuplat al componentelor sale: resorbția și formarea osoasă se desfășoară secvențial, limitate în timp și sunt echivalente cantitativ, ceea ce se numește că sunt cuplate. În acest fel, la sfârșitul ciclului de remodelare masa osoasă este constantă. Funcționarea remodelării osoase se bazează pe acțiunile unui cuplu celular, reprezentat de osteoblaste, care formează os și osteoclaste, care resorb. Comunicarea dintre aceste celule este de tip paracrin și asigurată de trei proteine RANK, RANKL și OPG (Fig. 1).

Fig. 1. Sistemul RANKL/RANK/OPG Reglarea remodelării osoase Remodelarea osoasă este reglată de hormoni sistemici şi de factori locali (citokine) care acţionează asupra liniilor osteoblastică şi osteoclastică.

172

Hormoni sistemici: Hormonii osteotropi și calcitropi: PTH, 1,25(OH)2-vitamina D (calcitriol), FGF 23, calcitonina dar și glucocorticoizii, estrogenii, androgenii, hormonii tiroidieni, insulina și GH. Factori locali: Sunt sintetizaţi de celulele osoase și de celulele măduvei hematogene și acționează ca: -Stimulatori ai resorbţiei osoase: M-CSF, RANKL și majoritatea citokinelor -Inhibitori ai resorbţiei osoase: OPG (osteoprotegerina) și unele citokine -Stimulatori ai formării osoase: factori de creştere insulin like (IGF I si II), BMP. -Inhibitori ai formării osoase: sclerostina PTH stimulează atât formarea cât şi resorbţia osoasă. PTH stimulează resorbţia osoasă indirect, întrucât osteoclastele (OC) nu au receptori pentru PTH. În schimb osteoblastele (OB) răspund direct la PTH şi secretă un activator (RANKL) al fuziunii pre-OC în OC mature şi al iniţierii activităţii resorbtive. Două proteine de pe suprafaţa OB sunt esenţiale pentru stimularea osteoclastogenezei: factorul de stimulare a coloniilor macrofagelor (M-CSF) şi RANKL. RANKL este un membru al familiei factorului de necroză tumorală (TNF) şi sinteza sa este stimulată şi de PTH, ca de altfel de către toţi factorii resorbtivi. RANKL se leagă de receptorul său RANK, aflat pe suprafaţa precursorilor OC şi pe OC mature și stimulează generarea de OC și resorbția osoasă; aceasta interacţiune poate fi blocată de osteoprotegerină (OPG), alt membru, dar solubil, al familiei TNF. PTH stimulează resorbţia osoasă prin creşterea raportului RANKL/ OPG. OSTEOPOROZA DE POSTMENOPAUZĂ Epidemiologie și definiție Osteoporoza reprezintă o problemă majoră de sănătate publică (OMS) cu implicaţii medicale, sociale şi financiare considerabile. Prevalența osteoporozei în România la femei și bărbați peste 50 ani este de 20, 5% și respectiv 6,2%, astfel încât aproximativ un milion de femei și bărbați peste 50 ani suferă de osteoporoza (raport 4:1). Principala manifestare clinică și totodată complicațiile osteoporozei sunt fracturile de fragilitate. Fracturile osteoporotice tipice sunt cele ale radiusului distal, vertebrale și de șold. În România se produc aproximativ 100.000 de fracturi de fragilitate anual, dintre care 15.000 de șold. Cu toate acestea, mai puţin de o treime din pacientele care au suferit deja o fractură sunt evaluate şi tratate pentru osteoporoză. Osteoporoza se defineşte ca o boală scheletică sistemică caracterizată prin rezistenţă osoasă scazută, ceea ce conferă un risc crescut de fractură. Rezistenţa osoasă reflectă atât densitatea cât şi calitatea osului. Din punct de vedere istoric, definirea osteoporozei s-a dovedit a fi dificilă şi a evoluat în paralel cu dezvoltarea tehnologiei de măsurare a masei osoase dar şi cu înţelegerea bolii ca o problematică de structură osoasă. OMS a stabilit o definiţie operaţională bazată pe densitatea minerală osoasă (DMO) măsurată cu raze X- DXA- exprimată în mod obişnuit ca scor T. Acesta reprezintă densitatea osoasă a pacientei exprimată ca număr de deviaţii standard peste sau sub media valorii DMO pentru o adultă tânără normală. Prin urmare definiţia OMS-ului nu ţine cont de degradarea microstructurală a osului, care fragilizează osul independent de DMO. De aceea, recent s-a propus o abordare mai apropiată de practica medicală, prin introducerea noţiunii de risc absolut de fractură-FRAX- pe o perioadă determinată (5-10 ani), în al cărui calcul au fost încorporaţi şi factori de risc independenţi de DMO. 173

România este o țară cu risc moderat de osteoporoză și fracturi, estimare bazată pe incidența și riscul fracturii de șold (’’barometrul osteoporozei”) care la vârsta menopauzei este de 7% în țara noastră. Patogenia osteoporozei de postmenopauză Fracturile osteoporotice sunt consecinţa scăderii rezistenţei osoase, produsă printr-o combinaţie de DMO scăzută şi o alterare a microarhitecturii osoase. O DMO scăzută poate fi consecinţa unei acumulări osoase insuficiente la sfârşitul adolescenţei sau a unei pierderi osoase excesive, sau ambele. Estrogenii sunt steroizii sexuali majori care controlează creșterea, remodelarea şi homeostazia scheletului. În urmă cu 60 de ani, Albright a legat producerea osteoporozei de postmenopauză de deficitul estrogenic şi a demonstrat că tratamentul cu estrogeni ameliorează balanţa calciului la aceste femei. I. Efectele fiziologice ale estrogenilor Estrogenii îndeplinesc un rol major în achiziția masei osose în timpul creșterii la ambele sexe și în sarcină precum și în menținerea homeostaziei calciului în țesuturile extrascheletice (intestin, rinichi). Mecanismul de acțiune este dublu: efect anabolic prin stimularea OB (diferențiere, sinteza colagemului) și efect anti-catabolic prin favorizarea apoptozei OC și inhibiția citokinelor resorbtive. II. Sinteza şi metabolismul steroizilor sexuali în postmenopauză La femeile adulte, mai mult de 95% din E2 seric şi majoritatea E1 serice sunt derivate din secreţia ovariană. După menopauză, hormonologia se modifică fundamental: concentrațiile circulante ale E2 sunt profund scăzute și provin din sinteza extragonadală în țesutul adipos și fibroblastele cutanate, care aromatizează androstendionul de origine adrenală. III. Efectele deficitului estrogenic asupra osului Deficitul estrogenic produce o pierdere accelerată a masei osoase prin următoarele mecanisme: • Creșterea duratei de viață a osteoclastelor asociată cu o reducere concomitentă a duratei de viață a osteoblastelor (balanța osoasă negativă). • Creșterea în măduva hematogenă a nivelelor citokinelor pro-resorbtive, inclusiv TNF alfa și IL 1. Aceste citokine expansionează populația de precursori OC și stimulează secreția de RANKL cu creșterea raportului RANKL/ OPG. • Reducerea formării osoase. Ca o consecinţă a acestor mecanisme, volumul cavităţii de resorbţie depăşeşte capacitatea osteoblastelor de a o umple. În osul trabecular creşterea duratei de viaţă a OC determină creşterea adâncimii cavităților de resorbţie, ceea ce duce la perforarea plăcilor trabeculare şi pierderea conectivităţii trabeculare. În osul cortical, se produce o stimulare a resorbţiei endostale şi creşterea porozităţii intracorticale.

174

Fracturile osteoporotice - Clinica osteoporozei Fracturile osteoporotice (radius distal, vertebre, şold) sunt complicaţiile şi principala manifestare clinică a osteoporozei. Acestea reprezintă fracturi de fragilitate și apar ca urmare a căderii de la propria înălțime. Fracturile şoldului sunt asociate cu cea mai mare morbiditate şi mortalitate şi produc cele mai mari costuri directe pentru serviciile de sănătate; incidenţa lor creşte exponenţial cu vârsta, la ambele sexe (Fig.2).

Fig. 2. Incidența fracturilor de șold cu vârsta în România (Grigorie D,Sucaliuc A, et al, Calcif Tissue Int, 2013)

Fracturile osteoporotice ale altor oase produc de asemenea o morbiditate semnificativă în segmentul de populaţie din prima decadă după menopauză, iar uneori chiar mortalitate crescută (fracturile vertebrale). Numai una din trei fracturi vertebrale are expresie clinică, de obicei cea severă (completă), pacienta acuzând durere localizată după cădere sau ridicarea unui obiect greu de la nivelul solului; este important de știut că fracturile vertebrale nu se însoțesc de obicei de semne neurologice. Fracturile non-vertebrale sunt evidente clinic și se confirmă radiografic: șold, humerus, radius, bazin, claviculă, coaste. Multifactorialitatea fracturilor osteoporotice face ca evaluarea pacientului cu osteoporoză să includă atât investigarea afecţiunii osoase primare cât şi identificarea factorilor adiţionali care cresc riscul de fractură. Anamneza trebuie orientată către identificarea factorilor majori de risc cum sunt: menopauza precoce, corticoterapia, tirotoxicoza, hiperparatiroidismul primar, istoric familial de fracturi de fragilitate. În plus, prin anamneză pot fi relevaţi şi alţi factori (minori) de risc cum sunt cei care ţin de modul de viaţă şi alimentaţie: aportul de calciu și vitamină D, activitate fizică, fumatul. De asemenea, este extrem de utilă identificarea situaţiilor care cresc probabilitatea de a cădea şi implicit riscul de fractură: vârsta înaintată, tulburările de echilibru, acuitatea vizuală scăzută, medicaţie hipotensoare, psihotropă, neuromusculară, mediu defavorizant. Examenul fizic trebuie orientat în scopul diferenţierii cauzelor principale de cele secundare prin evidenţierea semnelor clinice de hipercorticism, tireotoxicoză, boli genetice (osteogenesis imperfecta). Determinarea înălţimii, evaluarea cifozei dorsale, şi testele simple de performanța musculară sunt manevre utile.

175

Evaluarea paraclinică a osteoporozei

• • • • •

Obiectivele evaluării paraclinice sunt: Excluderea bolilor care pot mima osteoporoza (ex. osteomalacia, mielomatoza) Elucidarea cauzelor osteoporozei și a factorilor favorizanți Evaluarea severității osteoporozei și a prognosticului bolii (riscul de fractură) Selecția tratamentului adecvat Obținerea de măsurători bazale necesare monitorizării Investigațiile uzuale sunt prezentate în Tabel 1. Tabel 1. Investigații uzuale FRAX fără DXA Examen clinic, inclusiv înălțime și greutate Hemoleucograma, VSH, proteine totale, calcemie totală, fosfor, fosfatază alcalină, creatinină, transaminaze Radiografie dorsală de profil Densitometrie osoasă DXA, coloană și șold

Ele sunt utile pentru: Stabilirea diagnosticului de osteoporoză (DXA, radiografie cu fractură) Elucidarea cauzei (ex hormonii tiroidieni pentru hipertiroidie, cortizolul liber urinar pentru sindromul Cushing, testosteronul la bărbați) (Tabel 2, osteoporoze secundare) • Diagnosticul diferențial (ex. electroforeza proteinelor pentru mielom, fosfataza alcalină și calcemia pentru osteomalacie, investigații pentru boala celiacă). În centre specializate investigațiile adiționale sunt: PTH, 25OH-vitamina D, markerii biochimici ai metabolismului osos. • •

Tabel 2. Osteoporoze secundare OSTEOPOROZE ENDOCRINE Sindromul Cushing Hiperparatiroidismul primar Tirotoxicoze Hipogonadisme Sindromul Turner

BOLI HEMATOLOGICE Mielom multiplu Mastocitoza Leucemii. limfoame BOLI ALE COLAGENULUI Osteogeneza imperfecta

Sindromul Klinefelter Hipopituitarism Hiperprolactinemie Diabet zaharat

MEDICAMENTE Glucocorticoizi Inhibitori de aromataza Anti-androgeni

BOLI INFLAMATORII Poliartrita reumatoida Spondilita ankilopoetica Boli inflamatorii intestinale

176

Radiografia simplă Evaluarea radiologică este obligatorie pentru confirmarea fracturilor, care au valoare diagnostică în osteoporoză. În osteoporoza de postmenopauză, resorbţia crescută care afectează în special osul trabecular duce la subţierea şi chiar dispariţia trabeculelor orizontale în condiţiile prezervării celor verticale. Sunt descrise ca sugestive pentru osteoporoza vertebrală accentuarea aparentă a conturului vertebrei şi accentuarea tramelor verticale la nivelul corpilor vertebrali (aspect striat) (Fig.3). Acest aspect este caracteristic osteoporozei de postmenopauză când pierderea de masă osoasă are loc predominant pe seama trabeculelor orizontale. Un alt aspect extrem de important relevat de explorarea radiologică sunt deformarile corpilor vertebrali. Ele sunt consecinţa fracturilor sau tasărilor vertebrale din osteoporoză sau alte boli osoase. Diagnosticul fracturilor vertebrale este radiologic şi necesită radiografii de profil ale coloanei centrate pe T7 și L2 (Fig. 4).

Fig. 3. Aspect striat al vertebrelor in osteoporoza.

Fig. 4. Fracturi vertebrale multiple-aspect radiografic (colectia dr. Grigorie) 177

Utilizarea clinică a măsurării densității minerale osoase (DMO) Densitatea osoasă este determinantul major al rezistenţei osoase şi studii prospective au demonstrat soliditatea relaţiei dintre o masă osoasă scăzută şi riscul de fractură. Clasificarea diagnostică a osteoporozei se bazează pe criterii densitometrice, valorile DMO fiind exprimate în relaţie cu valoarea medie de referinţă a femeilor tinere (scorul T). Densitatea osoasă poate fi măsurată cu o serie de tehnici, dintre care cea mai acceptată în practică este absorbţiometria duală cu raze X (DXA). Explorarea standard include determinarea DMO la nivelul coloanei lombare în proiecţie antero-posterioară şi la nivelul colului femural (Fig.5).

Fig. 5. Rezultate DXA: coloana lombară şi şold Există trei aplicaţii fundamentale ale măsurării DMO în managementul osteoporozei de postmenopauză (OPM): 1) diagnosticul OPM utilizând criteriile OMS. 2) predicţia riscului de fractură. 3) monitorizarea modificărilor masei osoase sub tratament. Este important de reţinut că DMO nu este o densitate fizică ci una de suprafaţă (se exprimă în g/ cm2) şi nu trebuie confundată cu masa osoasă reală care nu se poate aprecia in vivo. Indicaţiile efectuării DXA sunt: • femei cu vârsta peste 65 ani • femei cu vârsta sub 65 ani care asociază factori de risc (deficit estrogenic, antecedente familiale de fractură de şold, deficit de vitamina D, turnover osos crescut, acuitate vizuală scăzută şi deficite neuromusculare cu risc de cădere) • pacienţi cu fracturi de fragilitate osoasă • pacienţi cu boli/ condiţii asociate cu masă osoasă scăzută sau pierdere de masă osoasă • pacienţi care urmează terapie asociată cu masă osoasă scăzută sau pierdere de masă osoasă (corticoterapie: >7,5mg/ zi prednison sau doză echivalentă pentru alte preparate cortizonice, timp de 3 luni) • pacienţi care sunt evaluaţi pentru instituirea terapiei antiosteoporotice • paciente cu risc crescut de fractură evaluate cu FRAX 178

Clasificarea diagnostică a osteoporozei (Fig. 6) Osteopenia este definită ca un scor T cuprins între -1 și -2,5 DS şi poate constitui o indicaţie pentru tratament dacă riscul absolut de fractură, calculat prin metodologia FRAX, este crescut. Osteoporoza este definită ca un scor T mai mic de -2,5 DS. Ea poate fi privită ca o indicaţie absolută pentru intervenţia terapeutică. Diagnosticul de osteoporoză severă înglobează criteriul diagnostic de osteoporoză plus prezenţa a cel puţin unei fracturi osteoporotice și este o indicație absolută de tratament.

Fig. 6. Clasificarea diagnostică a osteoporozei (OMS) Evaluarea riscului absolut de fractură – modelul FRAX Deşi masa osoasă scăzută are valoare predictivă puternică asupra riscului de fractură şi creșterea ei sub tratament se corelează cu magnitudinea efectului antifractură, totuşi DMO nu captează tot riscul de fractură. Prin urmare, în practica clinică combinarea DMO cu alţi factori de risc independenţi permite o evaluare mai adecvată a riscului de fractură şi o decizie terapeutică individualizată. De aceea s-au dezvoltat algoritme (FRAX) care estimează riscul absolut de fractură pe o perioadă de timp fezabilă de 5-10 ani (şi nu pe toată speranţa de viaţă ca în studiile epidemiologice) care înglobează DMO dar şi factori de risc ai fracturilor independenţi de masa osoasă: vârsta, fracturi de fragilitate antecedente, istoric familial de fracturi osteoporotice (contribuţia genetică la o masă osoasă scăzută), etc. În acest fel atitudinea terapeutică nu se bazează numai pe criteriile diagnostice (tratăm numai la densităţi mai mici de –2,5 DS), ci şi pe riscul absolut de fractură astfel calculat. Modelul românesc de FRAX a fost elaborat pe baza modelului originar dezvoltat de OMS, dar calibrat la epidemiologia fracturii de șold și caracteristicile demografice ale României. Rezultatele calculului sunt duble: riscul de fractură osteoporotică majoră (șold, humerus, radius, vertebrala clinică) și riscul de fractură de șold (www.shef.ac.uk/FRAX) (Fig. 7). Nivelul riscului calculat cu ajutorul algoritmului FRAX pentru un pacient poate fi folosit ca prag de diagnostic si tratament. Pragul de risc de la care se inițiază tratamentul este definit în ghidurile naționale in functie de doua criterii: riscul echivalent cu cel dat de o fractura anterioara, sau pe criterii de cost-eficienta . 179

Fig. 7. Modelul românesc de FRAX (www.shef.ac.uk/FRAX). (Grigorie D,Sucaliuc A. et al, Calcif Tissue Int, 2013)

Markerii biochimici ai turnoverului osos Turn-over-ul osos este caracterizat prin două activitaţi opuse, formarea de os nou de către osteoblaste şi degradarea/ resorbţia osului vechi de către osteoclaste. Rata formării sau degradării matricei osoase poate fi apreciată fie prin măsurarea unei activităţi enzimatice a celulelor care formează sau resorb osul, fie prin măsurarea unor componente ale matricei osoase eliberate în circulaţie în timpul formării sau resorbţiei. Markerii osoşi nu discriminează modificările locale ale turn-over-ului osos ci dimpotrivă reflectă modificările globale nete ale resorbţiei şi formării osoase. Din punct de vedere practic, se măsoară în ser un marker al formării osoase (osteocalcina sau izoenzima osoasă a fosfatazei alcaline) şi a un marker al resorbţiei osoase (N-Telopeptid sau C-Telopeptid). Măsurarea markerilor osoşi, în contextul osteoporozei este indicată în 3 situaţii: 1. Predicţia pierderii de masă osoasă; 2. Predicţia riscului de fractură; 3. Predicţia efectului antifractură Variabilitatea mare a măsurătorilor le limitează utilizarea practică, interpretarea rezultatelor făcându-se în context individualizat (DMO, fracturi, medicații, etc.).

180

TRATAMENTUL OSTEOPOROZEI DE POSTMENOPAUZĂ Managementul coerent al osteoporozei trebuie să includă: evaluarea pacientelor cu riscul cel mai crescut, excluderea cauzelor secundare de osteoporoză şi selecţia tratamentului adecvat. Tendinţa actuală este de a trata pe baza riscului absolut de fractură şi nu numai pe bază DMO. Astfel, majoritatea ghidurilor de osteoporoză includ pentru tratament următoarele categorii de paciente: • Pacientele care au suferit deja o fractură de fragilitate • Pacientele cu osteoporoză densitometrica (scor T ≤ -2,5 DS) • Pacientele cu risc crescut de fractură, calculat cu FRAX. Opţiunile terapeutice includ atât o abordare non farmacologică, cât şi o intervenţie terapeutică cu agenţi farmacologici. Nutriţia O dietă cu aport adecvat de calciu şi vitamina D este importantă în prevenţia osteoporozei. Necesarul de calciu recomandat zilnic pentru prevenţia şi tratamentul osteoporozei variază între 800 şi 1200 mg/ zi. Există şi alţi factori nutriţionali care influențează necesarul de calciu, ca: ingestia de sodiu, proteine, cafeină, fibrele, statusul vitaminei D. Necesarul de vitamina D recomandat în postmenopauză este cuprins între 800-1000 UI/ zi. În România prevalența deficitului și a insuficienței de vitamina D sunt dintre cele mai crescute, 20% și respectiv 80% (fig. 8). Exercițiile fizice regulate şi o nutriție adecvată (in special proteine) contribuie la prevenirea reducerii masei musculare cu vârsta (sarcopenie).

Fig.8. Prevalenta deficitului de vitamina D in Romania (Grigorie D, Sucaliuc A et al, Acta Endocrinologica, 2008) Terapia farmacologică Există mai multe opţiuni farmacologice care pot fi clasificate în funcţie de mecanismul de acţiune. Cele două mari clase de medicamente utilizate în tratamentul osteoporozei sunt: ▪ agenţii antiresorbtivi, care blochează resorbţia osoasă prin inhibiţia activităţii osteoclastelor şi ▪ agenţii anabolici, care stimulează formarea osoasă acţionând primar asupra osteoblastelor.

181

Agenții antiresorbtivi Terapia estro-progestativă (TEP) Femeile în postmenopauză cu şi fără osteoporoză vor fi informate asupra riscurilor şi beneficiilor terapiei estro-progestative. Simptomele de menopauză necesită prescrierea TEP, dar durata acesteia pentru rezolvarea simptomatologiei este mai scurtă (1-2 ani) decât cea necesară pentru reducerea riscului de fractură (>5 ani). Femeile histerectomizate vor primi numai estrogeni, în timp ce femeile cu uterul intact vor primi atât estrogeni, cât şi progesteron în regim combinat, ciclic sau continuu, pentru a preveni riscul carcinomului endometrial. Studiile arată că estrogenii scad riscul fracturii de şold cu cca. 30% şi al fracturilor vertebrale cu cca. 50%. Efectul este dependent de doză dar nu se menţine după oprirea terapiei, rata pierderii osoase revenind la nivelul de menopauză. Se consideră că TEP este o terapie de prevenţie de primă linie pentru femeile în post menopauză cu tulburări vasomotorii și masă osoasă scăzută precum şi la femeile cu menopauză precoce. Modulatori selectivi ai receptorului estrogenic (SERM) SERM sunt agenţi non hormonali care se leagă de receptorul estrogenic, având efecte agoniste pe os și antagoniste la nivelul sânului. Studiile cu raloxifen (60 mg/ zi) evidențiază reducerea incidenţei fracturilor vertebrale, dar fără efect semnificativ asupra fracturilor non-vertebrale și de şold. Raloxifenul reduce semnificativ (peste 50%) incidenţa cancerului de sân la femeile în postmenopauză. Efectele adverse importante sunt tromboembolismul venos și accentuarea tulburărilor vasomotorii. Raloxifenul poate fi utilizat ca terapie de primă intenție în prevenţia fracturilor vertebrale la femeile tinere în post-menopauză. Bifosfonaţii Bifosfonaţii sunt cei mai prescrişi agenţi antiosteoporotici şi sunt consideraţi ca terapie de primă intenţie în osteoporoza de postmenopauză. Bifosfonaţii utilizaţi în mod curent (alendronat, risedronat, ibandronat, zoledronat) inhibă resorbţia osoasă prin reducerea recrutării, diferenţierii şi activităţii osteoclastice. Potenţa antiresorbtivă și afinitatea față de hidroxiapatita ale bifosfonaţilor variază de la compus la compus. Biodisponibilitatea orală este scăzută (absorbţie digestivă 1-3% din doza ingerată), iar administraţi intravenos pot produce un sindrom pseudogripal și creșteri ale creatininei serice. BF se pot administra oral, fie săptămânal (alendronat, risedronat) fie lunar (ibandronat, risedronat), cele mai frecvente reacții adverse fiind digestive, până la esofagita. BF se pot administra și iv la 3 luni (ibandronat) și 1 an (zoledronat). Ca o regulă generală, DMO crește progresiv la nivelul coloanei lombare și șoldului (platou după 4 ani) ceea ce contribuie la producerea unui efect antifractură vertebrală, nonvertebrală și de șold de aproximativ 50%. Durata tratamentului este de 3-5 ani, individualizat. Recent, s-au publicat observaţii care sugerează posibilitatea apariţiei unor complicații după administrarea cronică: fracturile subtrohanteriene atipice și necroză de mandibulă. Incidența acestor complicații este rară și raportul risc-beneficiu este în favoarea BF.

182

Denosumab RANKL este mediatorul, calea finală comună a producerii de OC și a resorbției osoase osteoclastice. Denosumab este un anticorp monoclonal uman anti-RANKL, ceea ce conduce la inhibiția formării OC și la supresia profundă a resorbției osoase, mai mare decât după BF. Denosumab a redus semnificativ riscul de fracturi vertebrale cu 68%, riscul de fracturi nonvertebrale cu 20% și riscul de fracturi de șold cu 40%, în comparație cu placebo. Principalele reacții adverse sunt infecțiile, adesea localizate la nivelul injecției sc.; s-au citat și cazuri de necroză de mandibulă, asemănător BF. Calcitonina Calcitonina în doze farmacologice inhibă activitatea osteoclastică acţionând ca un agent antiresorbtiv. Poate fi administrată subcutanat sau intramuscular (toleranţă scăzută: greaţă, flush facial, diaree) şi intranazal (cu efecte secundare minime). Calcitonina are proprietăţi analgezice şi este administrată în special la pacienţii cu fractură vertebrală recentă; efectele pe fracturile non-vertebrale și de șold sunt incerte. Calcitonina este considerată ca tratament „second line” în terapia osteoporozei de postmenopauză. Recent a fost semnalată creșterea riscului apariției neoplaziilor în urma tratamentului îndelungat. Analogii sintetici ai vitaminei D (calcitriolul și alfacalcidolul) Reduc incidenţa fracturilor vertebrale şi non-vertebrale mai ales la pacienții vârstnici cu osteoporoză severă; demonstraţiile sunt considerate mai puţin riguroase decât pentru medicaţiile considerate a fi de primă intenţie. Există evidențe că acești compuși reduc riscul de cădere prin efecte musculotrope directe și ameliorarea performanței musculare a vârstnicului. Agenţii anabolici Parathormonul (PTH) În urmă cu câţiva ani, PTH sintetic 1-34 (teriparatide) a fost primul agent anabolic aprobat de FDA pentru tratamentul osteoporozei de postmenopauză. Spre deosebire de agenţii antiresorbtivi, PTH stimulează remodelarea osoasă ceea ce produce atât creşterea formării osoase cât şi a resorbției osoase. Într-un studiu clinic controlat pe femei în postmenopauză cu osteoporoză severă, administrarea sc a 20 µg de PTH/ zi a determinat creşterea substanţială a DMO (vertebrala şi femurala) şi a redus incidenţa fracturilor vertebrale şi nonvertebrale cu mai mult de 50%. Recomandarea curentă este că tratamentul cu PTH trebuie limitat persoanelor cu osteoporoză severă, iar durata tratamentului să nu depăşească 2 ani. Costul şi necesitatea administrării zilnice subcutanate sunt limite majore în utilizarea acestei terapii. Ranelatul de stronţiu Ranelatul de stronţiu este un agent terapeutic care constă din doi atomi de stronţiu stabil şi un miez organic (acidul ranelic). Studii in vivo pe modele experimentale de osteoporoză au relevat că ranelatul de stronţiu stimulează formarea osoasă şi reduce resorbţia osoasă, inducând o 183

decuplare pozitivă între formarea şi resorbţia osoasă. Studii moderne de calitate osoasă (tehnica nanoindentaţiei) argumentează calitatea normală a osului format. Aceste precauţii au fost necesare atât din perspectiva conceptului modern al calităţii osoase cât şi pentru că un alt stimulator al formării osoase, fluorura de sodiu, este bine cunoscut ca producând un os de calitate anormală, deşi DMO creşte spectaculos. Eficacitatea ranelatului de stronţiu, 2 g pe zi oral, în tratamentul osteoporozei de postmenopauză a fost demonstrată în studii clinice controlate, inclusiv pe termen lung, evidențiindu-se un efect antifractură vertebrală, non-vertebrală și de șold (la pacientele cu risc crescut). Reacțiile adverse sunt de tip tromboembolic și alergie cutanată; recent a apărut contraindicația la cei cu boală coronariană și HTA necontrolată.

OSTEOPOROZE SECUNDARE OSTEOPOROZA CORTIZONICĂ Osteoporoza cortizonică este cea mai frecventă formă de osteoporoză secundară, mai ales datorită prevalenței crescute a utilizării glucocorticoizilor orali la femeile peste 55 de ani. Utilizarea dozelor farmacologice de glucocorticoizi determină o pierdere de masă osoasă rapidă şi importantă (2-4,5% după 6 luni la subiecţii sănătoşi) şi un risc de fractură crescut şi precoce (după primele 3 luni de tratament). În consecinţă, fracturile în osteoporoza cortizonică sunt frecvente, cel mai adesea sunt fracturi vertebrale şi apar la 30-50% din pacienți. Factorii de risc sunt: doza zilnică de glucocorticoizi și DMO iniţială. În FRAX, unde corticoterapia este incorporata la osteoporoze secundare, riscul este crescut la doze mai mari de 7,5 mg prednison/ zi, timp de mai mult de 3 luni. Apariţia precoce a fracturilor şi controversele asupra pragului de fractură se explica prin alterarea calităţii osoase independentă de DMO (apoptoza osteocitară). Patogenia osteoporozei cortizonice Osteoporoza cortizonică are ca mecanism patogenic principal scăderea formării osoase. Glucocorticoizii inhibă activitatea osteoblastică prin: inhibiţia multiplicării osteoblastelor, diminuarea diferenţierii osteoblastice, reducerea sintezei colagenului de tip I şi consecutiv a matricei osoase. Stimularea inițială a resorbției osoase este consecința acțiunii directe pe OC dar și a balanței calcice negative cu hiperparatiroidism secundar. Consecinţe terapeutice Studiile clinice controlate arată că bifosfonaţii stabilizează şi chiar cresc DMO şi reduc incidenţa fracturilor vertebrale. Supresia activităţii osteoblastice în osteoporoza cortizonică sugerează că PTH reprezintă o opţiune terapeutică patogenică, iar eficacitatea antifractură a fost demonstrată. Un studiu recent arată că teriparatidul a determinat o creştere mai mare a DMO la nivel vertebral şi şold şi a asociat scăderea semnificativă a fracturilor vertebrale noi, comparativ cu pacienţii trataţi cu alendronat.

184

ALTE BOLI METABOLICE OSOASE Osteomalacia și Rahitismul Formarea osoasă şi mineralizarea necesită cantităţi adecvate de calciu şi fosfat, cei doi constituenţi majori ai hidroxiapatitei, partea cristalină a ţesutului osos. Osteomalacia şi rahitismul sunt boli metabolice osoase caracterizate printr-un deficit de mineralizare osoasă, acumulare de osteoid cu/ fără hiperparatiroidism secundar, în funcție de etiologie. Rahitismul afectează osul în creştere, transformarea cartilajului în os, cu lărgirea platourilor epifizare şi întârzierea creşterii, în timp ce osteomalacia apare la adult. Vitamina D sintetizată în tegumente, pentru a deveni activă, suferă două hidroxilări. Prima în ficat, ce produce metabolitul cel mai stabil și mai abundent al vitaminei D denumit 25hidoxivitamina D, care nu este activ metabolic dar care reflectă statusul nutrițional al vitaminei D și pe baza concentrațiilor care definesc situațiile de deficit (sub 10 ng/ ml), insuficiența (între 10–30 ng/ ml) și suficiența sau optimum (peste 30 ng/ ml) ale vitaminei D. A doua hidroxilare se desfășoară în rinichi, sub acțiunea enzimei 1 α-hidroxilază, care are rol homeostatic fiind puternic reglată hormonal: PTH stimulează și FGF-23 inhibă această enzimă și deci sinteza calcitriolului. În România, una din cinci femei cu osteoporoză asociază și deficit sever de vitamina D. Menținerea balanței fiziologice a fosfaților este o funcție biologică esențială nu numai pentru mineralizarea matricei, dar și pentru codificarea materialului genetic, semnalizarea intracelulară și utilizarea energiei celulare. Tradițional, homeostazia fosfaților a fost înțeleasă numai din perspectiva axei PTH/ calcitriol, care reglează atât homeostazia calciului cât și a fosfaților. Factorul de creștere fibroblastică 23 (FGF23) este un hormon osos nou descoperit cu rol esențial în homeostazia fosfaților. FGF23 este secretat de osteocite și osteoblaste și acționează în principal la nivel renal pentru a inhiba reabsorbția fosfaților și sinteza calcitriolului. Cauze de osteomalacie Principalele cauze de osteomalacie sunt deficitul de vitamina D și hipofosfatemia cronică. Anomalii ale sistemului hormonal al vitaminei D Expunere insuficientă la soare Deficit nutriţional Sindrom nefrotic Malabsorbţie: boala celiacă, intervenţii chirurgicale, enterită regională Metabolism anormal în boli hepatice, IRC, anticonvulsivante Defecte renale ale activării vitaminei D Rezistența congenitală la vitamina D Hipofosfatemii cronice  scăderea absorbţiei intestinale  creşterea pierderii renale

185

Clinica Clinica rahitismului este pregnantă şi include apatie, slăbiciune, hipotonie, creştere deficitară ca simptomatologie generală, precum şi semne importante pe sistemul osteo-articular: • întârzierea erupţiei dentare • lărgire suturi craniene, bose frontale proeminente, craniotabes • “mătănii costale”, şanţul Harrison • curbarea membrelor inferioare, mers legănat • fracturi patologice Semnele şi simptomele clinice ale deficitului de vitamină D la adult sunt: - dureri osoase, uneori intense - slăbiciune musculară, dureri musculare - dificultăţi la urcatul scărilor, la ridicarea în ortostatism - istoric de fracturi, eventual diagnostic de osteoporoză (densități foarte mici la DXA) Biochimie: • • • •

Spre deosebire de osteoporoză, osteomalacia are un tablou biochimic sugestiv: calcemie normală/ uşor scăzută, fosfatemie scăzută fosfataza alcalină crescută PTH – crescut (hiperparatiroidism secundar) calciurie scăzută, fosfaturie crescută

Scăderea 25(OH)D serice este cel mai bun parametru pentru diagnosticul deficitului de vitamina D. Modificările osoase pot fi vizualizate radiologic la copii: lărgirea platourilor epifizare, joncţiuni epifizo-metafizare neregulate, mineralizare deficitară, pseudofracturi, semne de hiperparatiroidism secundar. La adult nu este posibilă distincţia osteoporoză-osteomalacie prin examen radiologic sau măsurarea densităţii minerale osoase. Fracturile incomplete, bilaterale și simetrice ale diafizelor și oaselor pelvisului sunt considerate sugestive. Tratamentul osteomalaciei Se utilizează mai degrabă vitamina D decât metaboliții săi activi, deoarece metaboliții activi nu corectează deficitul vitaminei D ci scurtcircuitează această deficiență. De aceea, suplimentarea cu vitamina D se face cu ergocalciferol (vitamina D2) sau cu colecalciferol (vitamina D3). Obiectivul tratamentului este dublu: refacerea depozitelor de vitamina D cu doze mari de colecalciferol (10.000 UI/ zi x 8-12 săptămâni), urmată de suplimentarea pe termen lung (1.0002.000 UI/ zi). Se preferă calea orală de administrare (pentru rapiditate) cu excepția sindroamelor de malabsorbție. Riscurile supradozării sunt hipercalcemia și hipercalciuria, care sunt rare. Concentrațiile 25OHD serice trebuie măsurate după 3-6 luni, iar doza se ajustează pentru a atinge concentrații optime (peste 30 ng/ ml). Deficitul de fosfați se tratează cu comprimate de fosfat de sodiu sau potasiu (ex.: Neutraphos 250 mg) 2-3 g/ zi, în 4-5 prize. 186

Bibliografie 1. Grigorie D. Endocrinologie Clinică. 3 ed., 2015, Editura Universitară Carol Davila. 2. Kronenberg HM, Melmed S, Polonski KS, Larsen PR. Williams Textbook of Endocrinology. 12 ed., 2011, Philadelphia, W.B. Saunders Company. 3. CJ Rosen. Primer on the Metabolic Bone Diseases And Disorders of Mineral Metabolism. 8 ed., 2013, Wiley-Blackwell. 4. Baron R, Hesse E. Update on Bone Anabolics in Osteoporosis Treatment: Rationale, Current Status, and Perspectives. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 311–325. 5. Grigorie D, Sucaliuc A, Ivan M, Neacsu E, Popa O, Diaconescu A. High prevalence of vitamin D deficiency in 1048 Romanian women with postmenopausal osteoporosis. Acta Endocrinologica. 2008; IV, 1. 6. Grigorie D, Neacsu E, Marinescu M, Popa O. Circulating Osteoprotegerin and Leptin levels in postmenopausal women with and without osteoporosis. Romanian Journal of Internal Medicine. 2003; 41, 4, 337. 7. Bours SPG, van Geel TAC, Geusens PM et al. Contributors to Secondary Osteoporosis and Metabolic Bone Diseases in Patients Presenting with a Clinical Fracture. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 1360–1367. 8. Ivergård M, Svedbom A, Hernlund E, Compston J, Cooper C, Stenmark J, McCloskey EV, Jönsson B, Grigorie D, Kanis JA. Epidemiology and Economic Burden of Osteoporosis in Romania. Arch of Osteoporosis. 2013; 137:170-177. 9. Grigorie D, Sucaliuc A, Johansson H, Kanis JA, McCloskey E. Incidence of Hip Fracture in Romania and the Development of a Romanian FRAX Model. Calcif Tissue Int. 2013; 92:429-436. 10. Grigorie D, Sucaliuc A, Johansson H, Kanis JA, McCloskey E. FRAX-based intervention and assessment thresholds for osteoporosis in Romania. Arch of Osteoporosis. 2013; 8:164. 11. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM. Clinical Practice Guideline: Evaluation, Treatment and Prevention of Vitamin D Deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 1911-1930. 12. Grigorie D, Neacsu E, Barbu C et al. Interrelationships between serum levels of bone resorbing cytokines, bone mineral density and bone turnover in type I osteoporotic patients. Osteoporosis International. 2000; 11, Supplement 2, S138-S138. 13. Grigorie D, Sucaliuc A, Neacsu E et al. Effects of one year high vs low dose oral vitamin D3, supplementation on the vitamin D status in 100 patients with postmenopausal osteoporosis. Bone. 2011; 48, Supplement: 2, S216-S216. 14. Conaway HH, Grigorie D, Lerner UH. Stimulation of neonatal mouse calvarial bone resorbtion by the glucocorticoids, hydrocortisone and dexametasone. Journal of Bone and Mineral Research. 1996; 11, 1419. 15. Lekamwasam S, Adachi JD, Agnusdei D et al. A framework for the development of guidelines for the management of glucocorticoid-induced osteoporosis. Osteoporos Int. 2012. doi 10.1007/s00198-012-1958-1. 16. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2013; 24:23. 17. Bouillon R, Van Schoor NM, Gielen E et al. Optimal Vitamin D Status: A Critical Analysis on the Basis of Evidence-Based Medicine. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98(8):E1283–E1304. 187

18. Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS et al. Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Osteoporos Int. 2014. doi 10.1007/s00198-014-2794. 19. Reid IR, Bolland MJ. Skeletal and nonskeletal effects of vitamin D. Osteoporos Int. 2014. doi 10.1007/s00198-014-2749-7. 20. Girgis CM, Clifton-Bligh RJ, Turner N et al. Effects of vitamin D in skeletal muscle: falls, strength, athletic performance and insulin sensitivity. Clinical Endocrinology. 2014; 80: 169–181. 21. Vanderschueren D, Laurent MR, Claessens F et al. Sex steroid actions in male bone. Endocrine Reviews. 2014; doi: 10.1210/er.2014-1024. 22. Siris ES, Adler R, Bilezikian J et al. The clinical diagnosis of osteoporosis. Osteoporos Int. 2014. doi 10.1007/s00198-014-2655-z.

188

CORTICOSUPRARENALA Diana Loreta Păun Glandele suprarenale sau glandele adrenale sunt în număr de două şi se află în porţiunea anterosuperioară a celor doi rinichi la nivelul vertebrei toracice 12, măsoară circa 4/3/1 cm având o greutate de 4-8 grame şi fiind mai mari la femei decât la bărbaţi. Suprarenala dreaptă are formă piramidală, este situată sub ficat şi corespunde vertebrelor D11-D12, iar suprarenala stângă, semilunară, mai lăţită decât cea dreaptă, este situată ceva mai anterior, în dreptul vertebrei L1. Anatomie: Suprarenalele sunt situate retroperitoneal profund, relativ simetric, de o parte şi de alta a coloanei vetebrale, într-o lojă delimitată cranial de diafragm, dorsal de masa musculară a trunchiului, medial de coloana vertebrală şi vasele mari abdominale (aorta pe partea stângă şi vena cavă inferioară pe partea dreaptă), caudal de ligamentul interglandular, care le desparte de rinichi, iar ventral de peritoneul posterior (ficat pe partea dreaptă respectiv pancreas şi artera splenică pe partea stângă). Ambele glande suprarenale sunt înconjurate de grăsime şi de prelungirile fasciei renale care le fixează în poziţie, astfel că ele nu urmează mişcările respiratorii (1). Se descriu şi glande adrenale ectopice, care pot fi localizate în plexul celiac retroperitoneal, hilul splinei, vecinătatea ovarelor, în scrot (adiacent epididimului sau cordonului spermatic), rar în ficat, peretele colecistului, ovar sau în apropierea creierului. Suprarenala este constituită din două porţiuni distincte structural, embriologic, hormonologic şi funcţional: corticosuprarenala şi medulosuprarenala. Corticosuprarenala (CSR) - reprezintă cortexul glandei suprarenale constituind 5/ 6 din volumul şi 9/ 10 din greutatea acesteia. Embriologie: Corticosuprarenala derivă embriologic din epiteliul celomic al mezonefrosului. În săptămâna a 7-a, corticoadrenalele sunt formate şi diferenţiate iar din luna a 3-a de viaţă intrauterină ele devin funcţionale. Câteva gene care codifică factorii de transcripţie sunt importante în dezvoltarea şi diferenţierea glandei adrenale. Acestea includ SF-1 și DAX1. Spre exemplu, mutaţii ale genei DAX1 sunt asociate cu hipoplazia adrenală congenitală. Vascularizaţie: Vascularizaţia glandelor suprarenale este particulară, drenajul venos neacompaniind suportul arterial glandular. Vascularizaţia arterială, care alături de cea a tiroidei are cel mai mare aport de sânge pe gram de ţesut (5 ml/ minut) provine din trei sisteme arteriale: superioare, medii şi inferioare derivate din arterele diafragmatice inferioare, renale şi aortă (3). Arterele suprarenale superioare în număr de 6-8 emerg separat din arterele frenice inferioare și pot avea toate aceeași dimensiune sau una din ele poate fi mai mare; artera suprarenală medie provine din aortă proximal de originea arterei renale și uneori poate lipsi, iar arterele suprarenale inferioare provin din artera renală, din artera renală accesorie sau din artera polară superioară. Toate aceste ramuri arteriale se ramifică înainte să penetreze glanda suprarenală în așa fel încât până la 50-60 arteriole pătrund în capsula suprarenaliană. Ajunse în parenchim, unele artere se capilarizează, devin sinusoide, radiind între coloanele zonei fasciculate; altele - arterele lungi - trec prin corticală şi se capilarizează la nivelul medularei. 189

Întoarcerea venoasă este asigurată de venele suprarenale, care în dreapta se varsă în vena cavă inferioară, iar în stânga în vena renală. Limfaticele formează plexuri situate subcapsular şi medular, care drenează spre ganglionii lombari şi paraaortici. Inervaţia e asigurată de fibre ce provin din ganglionul semilunar, nervul splanhic mare şi nervul frenic, care trimit fibre mielinice preganglionare în medulară, unde fac sinapsă. La suprafaţa glandei există plexul nervos suprarenal. Histologia corticosuprarenalei (Fig. 1 și 2) este neomogenă - atât în privinţa formei şi mărimii celulelor cât şi ca aranjare a acestora într-o textură histologică - ceea ce a permis descrierea a trei zone disticte, cu individualitate morfologică, enzimatică şi hormonală (3). De la exterior spre interior aceste zone sunt: - glomerulară (secretă strict mineralocorticoizi); - fasciculată (secretă predominant glucocorticoizi); - reticulată (secretă predominant hormoni sexosteroizi).

Fig. 1 Secțiune prin suprarenală. Col. HE ob x 4 (colecția Dr. Ancuța Gherghișan)

Fig. 2 Secțiune prin corticosuprarenală. Col HE obX10 (colecția Dr. Ancuța Gherghișan) 190

Zona glomerulară – este situată imediat sub capsulă şi este cea mai subţire (reprezintă 1015% din cortexul adrenal). Celulele ei dispuse în grămezi înconjurate de fibre reticulare şi de o reţea capilară sinusoidală amintesc de glomerulii renali (ceea ce explică denumirea acestei zone). Celulele sunt mici, rotunde sau poliedrice, cu nucleu mic, ovalar, tahicromatic cu 1-2 nucleoni şi citoplasmă acidofilă, conţinând numeroase mitocondrii, puţine lipide şi un aparat Golgi juxtanuclear. Raportul citoplasmă/ nucleu este mic. Zona fasciculată - situată median, reprezintă aproximativ 70-80% din corticală. Celulele sunt aşezate în cordoane (fascicule) orientate radiar spre capsula glandei ceea ce explică numele zonei. Celulele sunt mari, clare, poligonale sau alungite, cu nucleu sferic, citoplasmă abundentă, bogată în incluziuni lipidice, colesterol şi acid ascorbic. Raportul citoplasmă/ nucleu este mare. Zona reticulată - situată profund în vecinătatea medularei, reprezintă 8-15% din cortex. Celulele sunt aşezate sub formă de reţea în ochiurile căreia sunt capilare sinusoide. Celulele sunt mici, oxifile, plate, cu nucleu picnotic şi citoplasmă încărcată cu pigment brun şi granulaţii lipidice (granule de lipofuscină şi puţine lipide). Raportul citoplasmă/ nucleu este intermediar. Hormonologie: Principalii hormoni secretați de cortexul adrenal sunt: mineralocorticoizii, glucocorticoizii şi androgenii adrenali. Sinteza steroizilor adrenali (Fig. 3) porneşte de la colesterol iar enzimele steroidogenetice aparţin familiei citocrom P450 oxigenazei. În mitocondrii, gena CYP11A, localizată pe cromozomul 15, codifică P450scc, enzima răspunzătoare pentru scindarea lanţului lateral al colesterolului (4,5,6). CYP11B1, o genă localizată pe cromozomul 8, codifică P450 c11, o altă enzimă mitocondrială care mediază 11 hidroxilarea în zona fasciculată şi reticulată. Aceasta reacţie converteşte 11-deoxicortizolul la cortizol şi 11-deoxicorticosteron (DOC) la corticosteron. În zona glomerulară, CYP11B2, de asemenea localizată la nivelul cromozomului 8, codifică enzima P450aldo cunoscută sub denumirea aldosteron sintetază. P450aldo mediază 11βhidroxilarea, 18-hidroxilarea şi 18-oxidarea pentru a converti 11 DOC la corticosteron, la 18hidroxi corticosteron, şi respectiv la aldosteron.

Fig. 3 Biosinteza steroizilor adrenali 191

În reticulul endoplasmatic, gena CYP17, localizată pe cromozomul 10, codifică o singură enzimă, P450c17 care mediază activitatea 17α-hidroxilazei şi activitatea 17, 20-liazei. Tot în reticulul endoplasmatic, gena CYP21A2 codifică enzima P450c21 care mediază 21-hidroxilarea atât a progesteronului cât şi a 17-hidroxi progesteronului. Activitatea izomerazei este mediată de o singură enzimă microzomală non-P450. Sinteza aldosteronului în zona glomerulară este reglată în principal de sistemul reninăangiotensină şi potasiu. Zona fasciculată şi zona reticulată produc cortizol, androgeni şi mici cantități de estrogeni. Aceste zone, unde sinteza hormonală este reglată în principal de ACTH, nu exprimă CYP11B2 (care codifică P450aldo) şi de aceea nu poate converti 11-DOC la aldosteron. Sinteza cortizolului începe prin 17-hidroxilarea pregnenolonului de către CYP17 în interiorul reticulului endoplasmatic pentru a forma 17α-hidroxipregnenolon care este apoi convertit la 17α-hidroxiprogesteron după conversia dublei legături 5, 6 la dubla legatură 4, 5 de către 3β-hidroxisteroid dehidrogenază tot la nivelul reticulului endoplasmatic. Următorea etapă implică 21-hidroxilarea de către CYP21A2 a 17α-hidroxiprogesteronului pentru a forma 11deoxicortizol; acest compus este mai departe hidroxilat în interiorul mitocondriei prin 11βhidroxilare (CYP11B1) pentru a forma cortizol. Producerea androgenilor adrenali din pregnenolon și progesteron necesită 17α-hidroxilare (CYP17). De la nivelul 17α-hidroxipregnenolonului se îndepartează un lanţ lateral cu 2 atomi de carbon de la C17 prin 17, 20 dezmolaza mitocondrială (CYP17) producând DHEA cu o grupare keto la C17. DHEA este apoi convertit la DHEA sulfat printr-o sulfokinază reversibilă. Celălalt androgen adrenal major, androstendionul, provine în principal din DHEA, mediat de CYP17 și posibil din 17α-hidroxiprogesteron de asemenea prin CYP17. Androstendionul poate fi convertit la testosteron deşi secreția adrenală a acestui hormon este minimă.

Circulația steroizilor adrenali: Cortizolul și androgenii adrenali circulă legaţi de proteine plasmatice. Cortizolul se leagă în principal de corticosteroid binding globulin (CBG, transcortina) şi mai puțin de albumină, în timp ce androgenii se leagă în principal de albumină. Steroizii legaţi de proteine plasmatice sunt inactivi. În condiţii bazale, aproximativ 10% din cortizolul circulant este liber, 75% este legat de CBG şi restul este legat de albumină. CBG este o proteină produsă de ficat și leagă cortizolul cu mare afinitate. Nivelele CBG sunt crescute în caz de hiperestrogenism (sarcina, contraceptive orale), hipertiroidism, diabet, anumite boli genetice. Concentrația CBG este scăzută în deficienţele familiale de CBG, hipotiroidism, stările protein-deficitare cum ar fi bolile hepatice sau sindromul nefrotic. Albumina are o capacitate mai mare pentru legarea cortizolului decât CBG dar o afinitate mai mică. În mod normal ea leagă 15% din cortizolul circulant şi această proporţie creşte atunci când nivelul cortizolului depăşeşte capacitatea de legare a CBG. Androstendionul, DHEA și DHEA sulfat circulă slab legate de albumină iar testosteronul circulă legat de o globulină specifică, SHBG. Aldosteronul se leagă slab de CBG, spre deosebire de steroizii din zona fasciculată. El circulă legat în special de albumină. Aldosteronul liber reprezintă 30-50% din concentraţia plasmatică totală (4, 5).

192

Metabolismul steroizilor adrenali: Prin metabolizare (catabolism şi conjugare cu grupările glucuronid sau sulfat) la nivelul ficatului, steroizii adrenali devin inactivi şi creşte solubilitatea lor în apă. 90% din steroizii metabolizaţi sunt apoi excretaţi de către rinichi. Cortizolul este mult modificat înainte de excreţia în urină. Mai puțin de 1% din cortizolul secretat apare în urină neschimbat. La nivelul ficatului, cortizolul este transformat în dihidrocortizol, apoi în tetracortizol. Tot la nivel hepatic cortizolul este convertit la cortizon (biologic inactiv) (sub acțiunea enzimei 11 beta hidroxisteroid dehidrogenaza1), iar acesta la rândul său este transformat în tetracortizon. Tetracortizolul şi tetracortizonul pot fi transformaţi mai departe formând acizi cortoici. Cortizolul şi cortizonul sunt de asemenea metabolizați la cortoli și cortolone şi în măsură mai mică prin alte căi. Mai mult de 95% din metaboliții cortizolului şi cortizonului sunt conjugați la nivelul ficatului cu acid glucuronic şi apoi excretați în urină. Metabolismul cortizolului este scăzut la copii şi la vârstici, alterat în bolile cronice de ficat ducând la excreţia renală scăzută a metaboliţilor cortizolului, fără a modifica însă nivelul plasmatic al cortizolului care rămâne normal. Hipotiroidismul scade metabolismul şi excreţia cortizolului în timp ce hipertiroidismul accelerează aceste procese. Clearance-ul cortizolului este redus în stările de starvaţie şi anorexia nervoasă ca de altfel şi în sarcină (datorită creșterii CBG). Metabolismul cortizolului la hidrocortizol este crescut în perioada neonatală, în sarcină, în terapia cu estrogeni şi la pacienţii cu boli de ficat sau boli cronice severe. Metabolismul cortizolului este de asemenea crescut prin administrarea unor medicamente inductoare ale enzimelor microzomale hepatice: barbiturice, fenitoină, rifampicină care deși induc modificări fiziologice minore manifestate prin scăderea 17-hidrocorticosteroizilor urinari sunt importante în metabolismul glucocorticoizilor sintetici putând determina nivele plasmatice inadecvate ale acestora datorită creşterii clearance-ului și metabolismului (4, 5, 6). Metabolismul androgenilor adrenali constă din degradare şi inactivare sau în conversia periferică a acestor androgeni slabi în derivați mai potenți: testosteron și dihidrotestosteron. DHEA este transformat în DHEAS în interiorul glandei adrenale, la nivelul ficatului și rinichiului. Deși DHEAS poate fi excretat fără alte modificări, atât DHEA cât şi DHEAS sunt metabolizaţi la derivați 7α şi 16α hidroxilați dar şi prin 17β reducere la androstendiol şi derivatul lui sulfat. Androstendionul este convertit la testosteron, la etiocolanolone sau androsteron care pot fi convertiți mai departe la etiocolandiol și respectiv androstandiol. Testosteronul este transformat în dihidrotestosteron în ţesuturi androgen sensibile (sub acțiunea 5β reductazei) care poate fi la rândul său metabolizat la androstendiol. Acești metaboliţi ai androgenilor sunt conjugaţi ca derivați glucuronici sau sulfați şi excretaţi în urină. Aldosteronul are un timp de înjumătăţire scurt (15-20 minute) şi este rapid inactivat în ficat cu formarea de tetrahidroaldosteron. Aldosteron-18-glucuronidul se formează în rinichi şi reprezintă 5-10% din aldosteronul secretat (4,5). Acţiunile hormonilor corticosuprarenali: Acţiunile glucocorticoizilor: Efectele biologice principale ale hormonilor glucocorticoizi se exercită asupra metabolismului glucidic, lipidic şi protidic. Glucocorticoizii se leagă de receptorii citosolici ai celulelor ţintă, complexul hormon-receptor pătrunzând apoi în nucleu unde activează anumite gene şi astfel stimulează sinteza unor proteine specifice. Sinteza 193

de proteine și ARN este stimulată la nivelul ficatului în timp ce acţiunile catabolice sunt manifeste la nivelul muşchilor, oaselor, ţesutului conjunctiv şi limfatic (5,6). Efectele asupra metabolismului glucidic: glucocorticoizii cresc gluconeogeneza hepatică prin stimularea enzimelor gluconeogenezei, prin creşterea răspunsului hepatic la acţiunea gluconeogenetică a glucagonului, prin creşterea substratului (din ţesuturile periferice, în special mușchi) pentru gluconeogeneză. Glucocorticoizii de asemenea cresc glicogenogeneza hepatică prin stimularea glicogensintetazei şi în măsură mai mică prin inhibiţia glicogenolizei. Aceste efecte sunt insulin dependente. În acelaşi timp, glucocorticoizii inhibă captarea glucozei în mușchi şi țesutul adipos putând determina în acest fel creşterea secreţiei de insulină în stări cu exces cronic de glucocorticoizi. Efecte asupra ţesutului adipos: glucocorticoizii determină stimularea directă a lipolizei cu eliberarea de glicerol şi acizi grași liberi dar şi o creştere indirectă a lipolizei prin scăderea captării glucozei şi creşterea acţiunii lipolitice a altor hormoni. Deşi glucocorticoizii sunt hormoni lipolitici, creşterea depozitului adipos (la nivelul feţei, regiune cervicală, trunchi, abdomen cu subţierea extremităților) apare în excesul de glucocorticoizi ca urmare a hiperinsulinemiei şi distribuţiei receptorilor insulinici. Efecte asupra ţesutului conjunctiv: excesul de glucocorticoizi inhibă fibroblastele, determină pierderea de colagen şi tesut conjunctiv. Efecte asupra ţesutului osos: rolul glucocorticoizilor în metabolismul osos și homeostazia calciului nu este complet cunoscut. Glucocorticoizii inhibă formarea osoasă prin scăderea proliferării celulare şi a sintezei de ARN, proteine, colagen, hialuronat și stimulează resorbţia osoasă prin activarea căii ligand/RANK/osteoprotegerină. Glucocorticoizii cresc de asemenea osteoliza prin potenţarea acţiunii proresorptive a PTH-ului şi 1,25 (OH)2D3 asupra osului. În mod cronic, glucocorticoizii determină deficit de masă osoasă prin scăderea formării osoase. Efecte asupra metabolismului calciului: Glucocorticoizii scad absorbţia intestinală a calciului (prin antagonismul acţiunii 1,25 (OH)2D3 la nivelul intestinului) determinând o creştere secundară a PTH pentru a menţine nivelul calcemiei în limite normale dar determină şi o stimulare directă a eliberării de PTH. Efecte asupra creşterii: Glucocorticoizii în exces inhibă creşterea la copii prin efect direct asupra osului dar şi prin scăderea concentraţiei de GH și IGF1. Efecte hematologice: Administrarea de glucocorticoizi crește numărul PMN prin stimularea eliberării lor din măduva osoasă, creşterea timpului de viaţă al PMN şi scăderea migrării PMN din compartimentul vascular. Glucocorticoizii scad numărul limfocitelor, monocitelor şi eozinofilelor prin creşterea migrării lor din circulaţie. Ei scad de asemenea producerea de limfocite și au efecte antiinflamatorii. Efecte imunologice: Glucocorticoizii inhibă fosfolipaza A2, enzima cheie implicată în sinteza prostaglandinelor. De asemenea, alterează eliberarea IL-1, procesarea antigenelor, producerea de anticorpi. Efecte cardiovasculare: glucocorticoizii cresc debitul bătaie al cordului şi tonusul vascular periferic, posibil prin creşterea efectului altor vasoconstrictoare (catecolamine). Ei reglează de asemenea expresia receptorilor adrenergici şi pot determina hipertensiune arterială independent de efectul mineralocorticoid. Glucocorticoizii reglează substratul reninei, precursorul angiotensinei 1. Efecte renale: glucocorticoizii influentează balanța hidroelectolitică fie prin acţiune pe receptorul mineralocorticoid (retenţie de Na, hipokalemie, hipertensiune arterială), fie prin acţiune pe receptorul glucocorticoid (creşterea filtrării glomerulare datorită creşterii debitului cardiac sau datorită efectelor renale directe pe retenţia de apă şi sare). 194

Efecte nervos centrale: Excesul de glucocorticoizi induce iniţial euforie iar expunerea prelungită la excesul de glucocorticoizi poate determina iritabilitate, labilitate emoţională, depresie. Mai puţin întalnite sunt comportamentul maniac sau hiperkinetic. Psihoza poate apărea în special la pacienţii cu boală bipolară coexistentă. Efecte asupra sistemului digestiv: glucocorticoizii pot determina ulcer peptic, riscul crescând considerabil atunci când sunt adăugate antiinflamatoare nonsteroidiene. Efecte oftalmologice: glucocorticoizii în exces cresc presiunea intraoculară la pacienţii cu glaucom cu unghi deschis şi pot determina cataractă şi corioretinopatie seroasă centrală. Efecte asupra altor hormoni: Excesul de glucocorticoizi inhibă sinteza, eliberarea şi răspunsul TSH la TRH. De asemenea, glucocorticoizii în exces determină o scădere a tiroxine binding globulin și T4 total este la limita inferioară a normalului cu free T4 normal. Excesul de glucocorticoizi scade conversia T4 la T3 și creşte conversia la reverse T3. În ciuda acestor modificări, manifestările de hipotiroidism nu sunt evidente. Glucocorticoizii inhibă totodată secreţia de gonadotropi determinând scăderea nivelului de testosteron la bărbaţi și anovulație cu amenoree la femeie. Acţiunile androgenilor adrenali se manifestă predominant asupra sexualizării, hormonii realizând la pubertare pubarha sau adrenarha. De asemenea, hormonii androgeni au efecte anabolice proteice stimulând sinteza proteică, osteogeneza şi dezvoltarea masei somatice precum şi glicogenogeneza hepatică. Au acţiune tonică şi stenică pe sistemul nervos central şi exercită o puternică acţiune trofică generală (5,6). Acţiunile biologice principale ale mineralocorticoizilor se exercită asupra eliminărilor urinare de apă, Na+, Cl- şi K+. Aldosteronul scade eliminarea renală de Na+ prin creşterea reabsorbţiei sale la nivelul tubului contort distal, proces însoţit de retenţia consecutivă de Cl- şi totodată creşte eliminarea urinară de K+ şi H+. Reabsorbţia crescută de NaCl determină reabsorbţia excesivă a apei, cu retenţie hidrosalină în sectorul extracelular. Mineralocorticoizii favorizează resorbţia Na+ şi schimbul cu K+ şi la nivelul epiteliului glandelor salivare, a glandelor sudoripare şi al celulelor epiteliale din tractul gastrointestinal. De asemenea, aldosteronul creşte excreţia renală şi intestinală de magneziu (5). Dintre hormonii mineralcorticoizi, 18-hidroxicorticosteronul are acţiune slabă, deoxicorticosteronul exercită acţiuni mai puternice, iar aldosteronul este cel mai activ. Reglarea secreţiei de corticosteroizi: Reglarea secreţiei de glucocorticoizi depinde strict de ACTH atât în condiţii bazale cât şi după stresuri. ACTH este hormonul trofic al zonei fasciculate şi reticulate şi reglatorul major al producției de cortizol şi androgeni adrenali, deşi alți factori produşi în interiorul glandei adrenale incluzând neurotransmițători, neuropeptide, oxidul nitric joacă de asemenea un rol. ACTH este reglat de hipotalamus şi sistemul nervos central prin neurotransmiţători, CRH, AVP (vasopresina). ACTH se leagă cu mare afinitate de receptorii membranari determinând activarea adenililciclazei și crescând adenozin monofosfatul ciclic care activează fosfoproteinkinaze intracelulare, inclusiv StAR. Se descriu trei mecanisme neuroendocrine de control: 1) secreţia episodică și ritmul circadian al ACTH-ului; 2) răspunsul la stres al axei hipotalamus-hipofiză-adrenală; 3) inhibiţia prin feedback a secreției de ACTH de către cortizol (4,5,6). Ritmul circadian este impus de secreţia episodică fiind rezultatul controlului sistemului nervos central care reglează numărul şi magnitudinea episoadelor secretorii de CRH şi ACTH. 195

Secreţia de cortizol este scăzută seara târziu şi continuă să scadă în primele ore de somn, moment în care cortizolul plasmatic poate fi nedetectabil. În timpul orelor 3-5 de somn există o creştere a secreţiei de cortizol dar episoadele secretorii majore încep în orele 6-8 de somn şi apoi încep să scadă pe măsură ce se instalează starea de trezire. Aproape jumătate din secreţia zilnică de cortizol se secretă în această perioadă. Secreţia de cortizol scade apoi gradual pe parcursul zilei. Alterările ritmului circadian sunt produse de modificări ale expunerii la lumină şi ale timpilor de alimentaţie precum şi de diverse condiţii patologice: stresuri fizice şi psihice, tulburări ale sistemului nervos central şi hipofizei, sindrom Cushing, boli hepatice, insuficienţa renală cronică, alcoolismul. Raspunsul la stres: ACTH și cortizolul cresc la câteva minute după instalarea unui stres cum ar fi chirurgia, hipoglicemia şi acest răspuns aboleşte ritmul circadian dacă stresul este prelungit. Răspunsul la stres îşi are originea în sistemul nervos central. Răspunsul la stres al ACTH-ului şi cortizolului este abolit prin administrarea unor doze mari de glucocorticoizi şi în sindromul Cushing; responsivitatea secreţiei de ACTH este de asemenea crescută după adrenalectomie. Inhibiția prin feedback: Mecanismul principal de menţinere a nivelului normal al cortizolului plasmatic este inhibiţia prin feedback exercitată de cortizol pe secreţia de ACTH şi CRH. Inhibiţia prin feedback exercitată de glucocorticoizi are loc la nivel hipotalamic şi hipofizar și este de două tipuri: rapidă și întârziată. Inhibiţia rapidă depinde de rata de creştere a glucocorticoizilor, nu şi de doza administrată. Aceasta fază este rapidă (se realizează în decurs de câteva minute) şi tranzitorie (durează mai puțin de 10 minute) sugerând mediere printr-un mecanism receptor glucocorticoid noncitosolic. Inhibiţia întarziată este dependentă de doză şi de timp. Producția de androgeni adrenali la adulţi este de asemenea reglată de ACTH; atât DHEA cât şi androstendionul au periodicitate circadiană în relaţie cu ACTH-ul şi cortizolul. Concentrațiile de DHEA și androstendion cresc rapid prin administrarea de ACTH şi sunt supresate prin administrarea de glucocorticoizi. DHEA sulfat nu are un ritm diurn datorită clearance-ului metabolic scăzut. Reglarea secreţiei de mineralocorticoizi se realizează prin mecanisme multiple, diferite de cele care controlează secreţia glucocorticoizilor. Aceste mecanisme sunt reprezentate major de sistemul renină-angiotensină şi variaţiile concentraţiei plasmatice ale Na+ şi K+ şi minor de către ACTH. Stimulii secreţiei de aldosteron sunt reprezentaţi de scăderea volumului lichidelor extracelulare şi a volemiei sau scăderea concentraţiei NaCl în lichidul tubular ajuns în nefronul distal. Aceşti stimuli acţionează pe celulele maculei densa şi determină descărcări de renină din celulele juxtaglomerulare renale. Renina acţionează asupra angiotensinogenului convertindu-l în angiotensină I iar pe aceasta acţionează enzima de conversie care generează angiotensina II. Angiotensina II este cel mai puternic vasoconstrictor natural şi stimulator al secreţiei de aldosteron. Variaţiile concentraţiilor plasmatice ale Na+ şi K+ influenţează secreţia aldosteronului. Astfel hiponatremia şi hiperpotasemia cresc secreţia de aldosteron. Rolul stimulator al ACTH-ului asupra secrecţiei de aldosteron este minim în comparaţie cu intervenţia ACTH-ului asupra secreţiei de cortizol sau androgenilor adrenali.

196

SINDROMUL CUSHING Sindromul Cushing reprezintă expresia clinică a hiperfuncţiei corticosuprarenale. În această asociere patologică, nu toate zonele sunt interesate în mod egal, în general accentul căzând asupra fasciculatei, determinând un tablou clinic explicat în special de excesul de glucocorticoizi. Sindromul Cushing este definit de totalitatea manifestărilor clinico-paraclinice, viscerometabolice şi endocrine determinate de excesul de glucocorticoizi, indiferent de etiologia sau sursa acestora. Cea mai frecventă cauză este forma iatrogenă, datorată administrării exogene de glucocorticoizi în doze farmacologice, cu scop terapeutic, date fiind efectele lor antiinflamatorii şi imunosupresoare (5). Etiopatogenic se descriu (7): 1. Forme independente de ACTH: - tumori benigne sau maligne de corticosuprarenală (sindrom Cushing) - 15-20% din cazuri. - hiperplazia adrenală ACTH-independentă, care poate fi micronodulară sau macronodulară. - formele familiale care cuprind o serie de sindroame genetice, cum ar fi:  Sindromul McCune-Albright;  Displazia adrenală nodulară primară pigmentară (PPNAD = primary pigmented nodular adrenal dysplasia) care se întâlnește în cadrul complexului Carney (8); - sindromul Cushing iatrogen prin administrare de glucocorticoizi. 2. Forme dependente de ACTH: - leziune hipofizară prin adenom hipofizar hipersecretant de ACTH (boala Cushing) 70% din cazuri; - leziune hipotalamică cu hipersecreţie de CRH şi consecutiv de ACTH (sindrom Ițenko Cushing) - foarte rar, controversat; - leziune paraneoplazică cu secreţie ectopică de ACTH în: tumori bronşice, timice, gastrice, pancreatice (15% din cazuri) sau/ şi secreţie de CRH ectopic: tumori intestinale, pancreatice, hepatice; - iatrogen prin ACTH exogen; - sindromul pseudoCushing alcoolic; - hipercortizolismul din depresiunea nervoasă endogenă; - hipercorticism reactiv. În cazul tumorii corticosuprarenale hipersecretante de glucocorticoizi, prin supresia CRH şi/ sau ACTH se produce hipoplazia până la atrofia adrenalei controlaterale. În formele dependente de ACTH, apare o hiperplazie corticosuprarenală bilaterală iniţial difuză dar care, în condiţiile unei stimulări crescute cronice cu ACTH se poate transforma în hiperplazie micronodulară apoi macronodulară, situaţie în care secreţia corticosuprarenalei devine autonomă.

197

Tabloul clinic: Manifestările clinice ale sindromului Cushing sunt reprezentate în Tabel 1: Tabel 1. Manifestări clinice în sindromul Cushing adaptat după Carroll Ty B et al, (2011) Prevalența (%)

Trăsături Generale Obezitate centripetă Hipertensiune arterială Cefalee Edeme Tegumente şi mucoase Facies pletoric Hirsutism Acnee, seboree Striuri violacei Infecţii fungice superficiale Sindrom hemoragipar Hiperpigmentaţie Neuropsihice Labilitate emoţională Euforie Depresie Psihoze Declin cognitiv, tulburări de memorie Disfuncţii gonadale Tulburări menstruale (oligomenoree, amenoree) Disfuncţie erectilă Infertilitate Musculo — scheletale Slăbiciune musculară DMO scăzută, osteoporoză, fracturi de fragilitate Dureri lombare Metabolice Toleranţă inadecvata la glucoză Diabet zaharat Litiază renală Poliurie, polidipsie Diverse Dureri abdominale Exoftalmie

79 – 97 74 – 87 0 - 47 28 - 60 50 – 94 64 – 81 26 – 80 51 – 71

31 - 86

55 – 80 55 – 80 29 – 90 40 – 80 40 - 65 30 - 90 15 - 19 10 - 44 0 - 21 0 - 33

Tabloul clinic este consecinţa acţiunilor viscero-metabolice ale cortizolului în exces. Excesul de cortizol are efecte aproape asupra fiecărui ţesut, de aceea semnele şi simptomele clinice în sindromul Cushing sunt foarte variate, manifestările clinice depinzând însă de durata de evoluţie, intensitatea hipercortizolismului și forma etiopatogenică. 198

Semnele şi simptomele caracteristice sunt (5,9):  Adipozitate cu distribuţie caracteristică facio-tronculară: facies în ―lună plină‖, panicul adipos interscapular superior (ceafă de bizon), adipomastie, gropi supra- şi infraclaviculare pline, abdomen etalat, voluminos; în contrast cu adipozitatea tronculară sunt membrele care pierzând grăsimea apar subţiate, aspectul general al bolnavului fiind de ―cartof pe scobitori‖ (Fig. 4).

Fig. 4 Aspect fenotipic de sindrom Cushing  La nivelul tegumentelor apar: - striuri roz-violacee (vergeturi), localizate pe flancuri, şolduri, fese, faţa internă a braţelor şi coapselor, sâni, axilă; la palpare dau impresia unei pierderi de substanţă (Fig. 5).

199

Fig. 5 Vergeturi în Sindromul Cushing ulceraţii atone, dermatoze trenante, cicatrici cheloide, hiperpigmentate; echimoze şi sufuziuni sangvine produse cu uşurinţă; varicozităţi ale vaselor superficiale pe pomeţi, bărbie; faţa are aspect pletoric, congestiv; - acnee, seboree, alopecie.  Pilozitatea - hirsutism, alopecie temporală.  Tulburări musculare - caracteristică este diminuarea maselor musculare interesând membrele, însoţită de scăderea forţei musculare.  Tulburările osteoarticulare - Scăderea densităţii minerale osoase şi mai ales riscul crescut de fracturi osteoporotice (care este crescut şi de miopatia proximală şi sarcopenia caracteristice excesului de cortizol) apar frecvent, în special când se asociază alţi factori de risc cum ar fi deprivarea estrogenică. Complicaţiile redutabile, cum ar fi necroza aseptică de cap femural apar rar în formele endogene, fiind mai des întâlnite în sindromului Cushing iatrogen. La tabloul clinic se pot asocia (5): - tulburări pulmonare: hemoptizie, infecții pulmonare; -tulburări cardiovasculare: hipertensiune arterială, angină pectorală, insuficienţă cardiacă, accidente vasculare, sindrom hemoragipar; excesul de cortizol se asociază şi cu o creştere a incidenţei evenimentelor tromboembolice şi cu un status de hipercoagulabilitate. - tulburări digestive: ulcer gastric sau duodenal; - tulburări renale: litiază renală, infecţii urinare; - tulburări neuro-psihice: în formele severă cu osteoporoză, cu fracturi şi tasări vertebrale, apare sindrom de compresie medulară; modificările psihice sunt variate de la labilitate emoţională şi afectivă la anxietate, depresie, suicid. Tulburările endocrine care se pot asocia hipercorticismului sunt:  insuficienţa tiroidiană (cortizolul în exces inhibă prin feed-back negativ nespecific TSH-ul).  diabet sterolic cu evoluţie spre diabet zaharat prin epuizarea rezervelor pancreatice. -

200

 tulburări de dinamică sexuală la bărbat și tulburări de ciclu menstrual până la amenoree la femeie (cortizolul în exces inhibă gonadotropii). Hipercorticismul instalat la copil determină tulburări de creştere şi sexualizare. La început creşterea se accentuează pentru ca în final aceasta să se încheie precoce, ducând la hipotrofie staturală (prin inhibarea GH şi grăbirea maturării cartilajelor de creştere). La băiat se instalează pseudopubertatea precoce izosexuală, iar la fetiţe, impregnarea cu steroizi duce la pseudopubertate precoce heterosexuală. Investigaţii paraclinice: Pentru stabilirea diagnosticului de sindrom Cushing este necesară parcurgerea mai multor etape (9): 1. Testele de screening – își propun documentarea hipersecreției de glucocorticoizi și verificarea ritmului circadian de secreție al acestora și se realizează prin:  Dozarea cortizolului liber urinar, cel puțin două măsurători;  Dozarea cortizolului salivar (cel puţin două măsurători) şi/ sau seric dimineaţa la ora 8 şi seara la ora 23. Dacă valorile sunt normale şi totuşi suspiciunea există se recomandă reevaluarea pacientului peste 6 luni. Testele de screening sunt indicate în cazul: ➢ Pacienţilor care dezvoltă anumite trăsături clinice, care sunt neobişnuite vârstei lor (HTA, osteoporoză, etc.);  Pacienţilor care prezintă semne şi simptome caracteristice hipercortizolismului, multiple şi progresive (echimoze cu uşurinţă, facies pletoric, miopatie, vergeturi);  Copiilor cu creştere în greutate şi scăderea vitezei de creştere în înălţime;  Pacienților cu incidentaloame adrenale; 2. Testul diagnostic care confirmă sau infirmă diagnosticul de sindrom Cushing este testul de inhibiție cu Dexametazonă 1mg overnight (seara la ora 23) cu interpretare similară testului de inhibiție cu Dexametazonă în doză mică: 2mg x 2 zile (acesta având o specificitate mai bună decât testul de inhibiţie cu 1mg overnight). La indivizii normali, administrarea unei doze farmacologice de dexametazonă determină supresia secreţiei de cortizol sub 1,8 µg/ d1 (50 nmo1/1). La pacienţii cu sindrom Cushing endogen, indiferent de etiologia acestuia, secreţia de cortizol nu se supresează după dozele mici (1mg overnight sau 2mg x 2 zile) de glucocorticoizi sintetici administraţi. Pentru a exclude sindromul Cushing trebuie ca valoarea cortizolului plasmatic să scadă sub 5 µg/ d1 (138 sau >NA Muşchi neted Relaxare Ficat Glicogenoliza, gluconeogeneză Β3 NA>A Ţesut adipos Lipoliză D1 D Patul vascular coronarian, Vasodilataţie, diureză, renal, mezenteric, cerebral natriureză D2 D Haloperidol Terminaţia nervoasă Scăderea eliberării de presinaptică noradrenalină Creier Scăderea eliberării de prolactină A = adrenalină; NA = noradrenalină; D = dopamină

240

Patologia sistemului cromafin Patologia endocrină a sistemului cromafin cuprinde practic o singură afecţiune: feocromocitomul (suprarenalian)/ paragangliomul (extrasuprarenalian) (vom reveni asupra terminologiei), o tumoră asociată adesea cu hipersecreţie catecolaminică. În patologia umană cazurile de hipersecreţie catecolaminică netumorală sunt extrem de rare şi controversate. Neuroblastomul (tumoră provenită din simpatoblaste, celule derivate tot din crestele neurale), deşi înrudit cu feocromocitomul din punct de vedere embriologic, ca localizare şi uneori ca secreţie, este tratat ca o afecţiune chirurgicală/ oncologică datorită particularităţilor evolutive. Nu se cunosc efectele hiposecreţiei medulosuprarenalei şi nu există terapie substitutivă.

Terminologie Orice ţesut cromafin poate suferi o transformare tumorală, benignă sau malignă. În funcţie de localizare, tumora respectivă poartă diferite denumiri. Tumora medulosuprarenalei se numeşte feocromocitom. Pentru că medulosuprarenala poate fi considerată un paraganglion tumora acesteia mai poartă numele de paragangliom adrenal, denumire rar folosită. Tumorile extrasuprarenale ale ţesutului cromafin se numesc paraganglioame. Atunci când secretă catecolamine, de obicei în abdomen, la originea arterei mezenterice inferioare sau bifurcaţia aortei, se mai numesc paraganglioame secretante sau feocromocitoame extrasuprarenale ceea ce sporeşte confuzia între diversele terminologii. Tumorile cromafine care nu secretă (dar sintetizează) catecolamine se numesc paraganglioame de cap şi gât pentru că apar în această locaţie. Termenul “paragangliom parasimpatic” înlocuieşte uneori “paragangliomul de cap şi gât” pentru că ţesutul cromafin cu această localizare are de multe ori şi inervaţie parasimpatică (de exemplu glomusul carotic prin intermediul nervului glosofaringian). Totuşi, glomusul carotic are şi inervaţie simpatică, păstrând astfel toate criteriile care îl încadrează în sistemul cromafin. Datorită funcţiei de chemoreceptor a glomusului carotic tumorile acestuia mai poartă numele de chemodectoame. Din punct de vedere clinic paraganglioamele se împart în abdominale, de regulă secretante, şi de cap şi gât, de regulă nesecretante. Orice tumoră care sintetizează, depozitează şi secretă în exces catecolamine ce produc simptome trebuie evaluată şi tratată ca un feocromocitom, indiferent de zona în care se află sau de denumire. Tumorile cromafine pot fi benigne sau maligne (19% din cazuri), sporadice sau familiale (25% din cazuri), unilaterale sau bilaterale (10% din cazuri). În general feocromocitomul este mai frecvent benign şi sporadic în timp ce paragangliomul este mai frecvent familial şi malign (mai ales cele de la nivelul capului şi gâtului). Cu cât pacientul este mai tânăr cu atât este mai probabil să fie hipertensiv iar tumora să fie familială şi multiplă sau extrasuprarenală.

FEOCROMOCITOMUL Epidemiologie Feocromocitomul este o tumoră rară, cu o incidenţă de 2-8 cazuri la un milion de persoane în populaţia generală. Chiar şi în populaţia hipertensivă feocromocitomul nu reprezintă mai mult de 1%. Vârsta medie la diagnostic este de 47 de ani, ceea ce sugerează că la tineri (până în 30 de ani) nu se justifică screening-ul feocromocitomului doar pe baza hipertensiunii.

241

Semne şi simptome Feocromocitomul asociază semne şi simptome clinice extrem de numeroase şi de variate. Majoritatea sunt cardiovasculare şi metabolice şi au la bază secreţia excesivă de catecolamine. Adesea se invocă triada clasică cefalee, palpitaţii, transpiraţii dar, ca şi celelalte semne şi simptome, nu are suficientă specificitate pentru a fi utilizată sistematic. Rareori feocromocitomul este diagnosticat prin efectul de masa tumorală. Hipertensiunea arterială este semnul cel mai constant al feocromocitomului şi care declanşează de obicei evaluarea diagnostică. Poate fi paroxistică (în 48% din cazuri) sau constant crescută (în 29% din cazuri). Aproximativ 15% din pacienţi sunt normotensivi. La pacienţii cu feocromocitom, tabloul clinic poate cuprine orice combinaţie a semnelor şi simptomelor din Tabel 2 şi de aceea s-au stabilit câteva situaţii clinice în care se impune o evaluare pentru confirmarea sau infirmarea diagnosticului: - pacienţi cu triada clasică (cefalee, palpitaţii, transpiraţii), mai ales dacă sunt paroxistice, cu sau fără hipertensiune arterială; - pacienţi cu o mutaţie cunoscută care creşte riscul de feocromocitom şi cei cu istoric familial de feocromocitom; - pacienţi cu incidentalom suprarenal, indiferent dacă au sau nu hipertensiune arterială (vezi capitolul “Cortexul adrenal”); - pacienţi cu hipertensiune arterială şi valori crescute (indiferent de grad) ale catecolaminelor/ metaboliţilor catecolaminelor; - pacienţi cu hipertensiune arterială rezistentă la tratament (TA>140/ 90 mmHg sub 3 antihipertensive dintre care unul este un diuretic); - pacienţi la care simptomele tipice de feocromocitom (hipertensiune arterială paroxistică, aritmii) au fost declanşate de o intervenţie medicală (anestezie, procedura invazivă, intervenţie chirurgicală, medicaţie).

Tabel 2. Semnele şi simptomele feocromocitomului Aparatul/ Sistemul Cardiovascular

Pulmonar Gastrointestinal

Semne HTA (paroxistică sau nu) Hipotensiune Tahicardie, aritmii Paloare Tahipnee Abdomen acut

Sistem nervos

Tremor Psihoză Convulsii

Metabolism Endocrinologic Generale

Hiperglicemie, diabet zaharat Sindrom Cushing Scădere ponderală

Simptome Palpitaţii Dispnee Dureri abdominale Greaţă, vărsături, constipaţie Tremor Anxietate Convulsii Cefalee, transpiraţii, parestezii

Astenie Intoleranţă la cald

Diagnosticul biochimic Diagnosticul biochimic îşi propune să demonstreze secreţia sangvină crescută de catecolamine caracteristică feocromocitomului. Se pot doza direct catecolaminele plasmatice şi urinare sau metaboliţii acestora.

242

Dozarea directă a catecolaminelor are 2 avantaje teoretice: demonstrarea fără intermediari (metaboliţi) a hipersecreţiei şi corelarea acesteia cu simptomatologia (direct dependentă de concentraţia catecolaminelor din plasmă). Din păcate, numeroase considerente de ordin practic fac ca această dozare să fie rareori utilizată, în principal datorită faptului că secreţia este de multe ori episodică, între episoade valorile putând fi normale. Metabolizarea catecolaminelor are loc intracelular, în celule normale sau patologice. De aceea feocromocitomul, care sintetizează o cantitate mare de catecolamine, eliberează în circulaţie metaboliţi proporţional cu producţia intracelulară de catecolamine, dar independent de secreţia sangvină a acestora. Metaboliţii principali în diagnostic sunt metanefrina şi normetanefrina care pot fi dozate sub mai multe forme: - libere, ce pot fi dozate în plasmă sau urină; - deconjugate, ce pot fi dozate în urină. Această categorie include atât fracţiunea liberă cât şi cea conjugată, separat pentru metanefrine şi normetanefrine; - totale, ce se dozează în urină şi conţine metanefrinele şi normetanefrinele libere plus conjugate. Studiile comparative au arătat că dozarea fracţiunii libere este superioară dozării după deconjugare/ totale iar dozarea plasmatică este superioară celei urinare. Concentraţiile normale de metanefrine/ normetanefrine plasmatice/ urinare exclud feocromocitomul iar concentraţiile mult crescute (peste 3-4 ori valoarea superioară a normalului) îl confirmă. Valorile intermediare (destul de numeroase) sunt adeseori cauzate de metoda de prelevare (stresul recoltării) sau medicaţie (antidepresive triciclice, inhibitori de monoaminoxidază, alfa şi betablocante). De asemenea, pacienţii dializaţi prezintă frecvent paroxisme tensionale şi valori fals crescute ale metanefrinelor şi normetanefrinelor plasmatice. În aceste condiţii, dacă se confirmă suspiciunea clinică, se repetă dozările, eventual încrucişat, după îndepărtarea posibililor factori de interferenţă. Dacă în continuare se înregistrează valori crescute ale metanefrinelor/ normetanefrinelor se poate apela la testul la clonidină (care are ca principiu supresia secreţiei de catecolamine şi normetanefrine provenite din sistemul nervos). De reţinut însă că în majoritatea cazurilor este suficientă o singură dozare a metanefrinelor/ normetanefrinelor iar testul la clonidină este rareori necesar. Testele de provocare (de ex. cu glucagon) sunt periculoase şi nu sunt recomandate. Ceilalţi metaboliţi (acidul homovanilic, acidul vanililmandelic) nu au valoare în feocromocitom fiind utilizaţi doar în diagnosticul neuroblastomului care, datorită unor defecte enzimatice, produce limitat metanefrine sau normetanefrine. Cromogranina A este o proteină solubilă depozitată şi cosecretată împreună cu catecolaminele din medulosuprarenală sau neuronii simpatici. Importanţa ei teoretică în diagnosticul feocromocitomului rezidă în faptul că nu este influenţată de medicaţia antihipertensivă. Are o bună sensibilitate dar interferenţa cu funcţia renală şi tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni îi scade mult specificitatea.

Localizarea Suspiciunea clinică de feocromocitom nu trebuie să conducă la efectuarea de teste imagistice decât după confirmarea biochimică a feocromocitomului. Incidenţa foarte redusă a feocromocitomului, combinată cu frecvenţa mare a incidentaloamelor suprarenale, poate duce la numeroase diagnostice fals pozitive dacă explorările imagistice sunt făcute doar pe criterii clinice. În condiţiile unui diagnostic biochimic cert de feocromocitom evaluările imagistice indicate sunt tomografia computerizată sau rezonanţa magnetică abdominală. Acestea evidenţiază prezenţa în loja suprarenală (dacă este vorba de un feocromocitom clasic) a unei mase abdominale bine delimitate, mai densă la periferie şi neomogenă, hipodensă central (datorită necrozei intratumorale) (vezi Fig. 3). Dacă evaluarea abdominală este negativă, investigarea imagistică se extinde în torace şi pelvis. Ecografia abdominală nu are valoare în explorarea feocromocitomului.

243

Fig. 3 Feocromocitom drept la pacientă cu sindrom MEN 2a. Se observă o tumoră suprarenală dreaptă voluminoasă (săgeata neagră) cu zone intratumorale de necroză (săgeţile albe). (Tomografie computerizată axială, timp venos; colecţia Dr. Anda Dumitraşcu, Institutul Naţional de Endocrinologie C. I. Parhon). În cazul în care dozările biochimice repetate au confirmat feocromocitomul iar explorarea imagistică de rutină (RMN, CT) nu a putut localiza tumora după examinare cervico-toracoabdomino-pelvină, dacă se suspectează un feocromocitom malign cu posibile metastaze sau dacă s-a decelat o tumoră cu localizare necaracteristică atunci se poate efectua o scintigrafie cu metaiodobenzilguanidină (MIBG). Aceasta substanţă este preluată cu foarte mare specificitate de tumorile cu provenienţa în celulele derivate din crestele neurale. De asemenea, se poate efectua şi un octreoscan (scintigrafia cu trasori radioactivi cuplaţi cu analogi de somatostatin), o explorare imagistică cu important caracter funcţional şi terapeutic şi care este pozitivă dacă tumora prezintă receptori pentru somatostatin. În special pentru depistarea paraganglioamelor se folosesc şi alte explorări imagistice cu sensibilitate crescută precum tomografia cu emisie de pozitroni cuplată cu administrarea de fluoro-deoxi-glucoză (PET-FDG) sau DOPA (DOPA-PET). Diagnosticul genetic Feocromocitomul are o o cauză genetică în peste un sfert din cazuri. De aceea, evaluarea genetică a acestuia are o importanţă deosebită în ceea ce priveşte prevenţia terţiară. Testarea genetică implică de regulă gena RET (asociată sindromului de neoplazie endocrină multiplă tip 2), NF-1 (asociată neurofibromatozei de tip 1), VHL (asociată sindromului von Hippel-Lindau) şi genele succinat dehidrogenazei (SDH). Alte gene care conferă susceptibilitate pentru apariţia feocromocitomului sunt TMEM127 şi MAX (MYC-associated factor X). Caracteristicile feocromocitomului care recomandă testarea genetică sunt istoricul familial, vârsta la debut sub 50 de ani, feocromocitomul malign sau dacă se constată prezenţa unor tumori multiple. Testarea genetică este de asemenea indicată dacă feocromocitomul asociază alte afecţiuni ce compun sindroamele mai sus menţionate.

244

Tratamentul Obiectivul terapeutic principal al feocromocitomului este îndepărtarea completă, curativă, a tumorii. Intervenţia chirurgicală este grevată de riscul de evenimente cardiovasculare precum criza hipertensivă, aritmii, edem pulmonar sau ischemie miocardică declanşate de variaţiile importante ale catecolaminelor plasmatice induse de manipularea intraoperatorie a tumorii. Pentru ca intervenţia chirurgicală să se desfăşoare în condiţii de siguranţă ea trebuie acompaniată de o premedicaţie specifică. Sunt rare situaţiile în care se apelează la alte metode terapeutice (chimioterapie, radionuclizi). Tratamentul crizei hipertensive se face clasic cu fentolamină (alfa-blocant neselectiv) sau nitroprusiat de sodiu injectabil. În condiţiile în care aceste două preparate nu sunt disponibile momentan în România tratamentul se face cu blocante de canale de calciu urmate de alfa 1blocante orale. Pregătirea medicamentoasă preoperatorie se face indiferent de prezenţa sau intensitatea simptomelor. De elecţie se administrează fenoxibenzamină (alfa-blocant neselectiv necompetitiv ireversibil) orală în doza maximă tolerată. Atunci când fenoxibenzamina nu este disponibilă se utilizează alfa 1-blocante orale urmate de propranolol. Durata tratamentului trebuie să fie de minim 7-10 zile şi se asociază cu un aport crescut de lichide şi sare. Intervenţia chirurgicală este tratamentul de elecţie, curativ în majoritatea cazurilor, pentru feocromocitom. Având în vedere dimensiunile obişnuite ale feocromocitoamelor se face de obicei laparoscopic, de preferat în centre cu experienţă. Extirparea feocromocitoamelor unilaterale nu se asociază cu insuficienţă corticosuprarenală. Situaţii speciale Feocromocitomul malign reprezintă mai puţin de o treime din cazuri iar diagnosticul nu poate fi pus decât în prezenţa metastazelor. Simptomatologia nu diferă de cea a feocromocitoamelor benigne dar concentraţiile plasmatice şi urinare ale metanefrinelor sunt mai mari datorită masei tumorale crescute. Tratamentul iniţial este chirurgia tumorii primare şi a metastazelor rezecabile urmat de chimioterapie sistemică (ciclofosfamidă, dacarbazină, vincristină, temozolomid) şi radioterapie izotopică (de ex. MIBG cuplat cu 131I) sau externă şi de tratamentul medicamentos pentru controlul simptomatologiei. La copil feocromocitomul este cea mai frecventă tumoră endocrină. Comparativ cu adultul feocromocitomul copilului este mai frecvent bilateral, extra-adrenal sau familial datorită încărcăturii genetice importante. Tratamentul este similar celui de la adult. Importanţa feocromocitomului asociat sarcinii rezidă în mortalitatea maternă şi fetală extrem de ridicate. Tratamentul este diferit în primele două trimestre (extirpare chirurgicală) faţă de ultimul trimestru în care se preferă tratament medicamentos urmat de cezariană.

PARAGANGLIOAMELE Tumorile ţesutului cromafin extra-adrenal poartă numele de paraganglioame. Apar de obicei intraabdominal, la originea arterei mezenterice inferioare, sau la nivelul capului şi gâtului. Cele intraabdominale sunt mai frecvent secretante (mai ales de noradrenalină) dar din paraganglioamele capului şi gâtului doar 1/ 3 secretă catecolamine determinând simptome. Datorită anatomiei locale paraganglioamele capului şi gâtului induc mai frecvent manifestări 245

clinice prin efectul de masă tumorală. Spre deosebire de feocromocitoame se asociază mult mai frecvent cu defecte genetice, în special în gena SDH, şi sunt mai frecvent maligne, în special cele localizate la cap şi gât. Stabilirea diagnosticului genetic este utilă pentru monitorizarea pacientului şi screening-ul familial. Tratamentul primar este tot cel chirurgical, în special pentru paraganglioamele simptomatice. Datorită încărcăturii genetice recurenţa bolii este mai frecventă.

1. 2. 3. 4. 5.

6. 7.

8. 9.

10. 11. 12.

13.

14. 15.

16.

Bibliografie Graham A, Molnar Z, O’Rahilly R. Development of the nervous system. In: Standring S, Crossman A. Gray’s Anat. 40th ed., 2008, Churchill Livingstone Elsevier. Moore L. Suprarenal (adrenal) gland. In: Standring S, Borley N. Gray’s Anat. 40th ed., 2008, Churchill Livingstone Elsevier. Pacak K, Timmers H, Eisenhofer G. Pheochromocytoma. In: De Groot L, Jameson L. Endocrinol. Adult Pediatr. 6th ed., 2010, Philadelphia: Elsevier Saunders. Wurtman RJ, Axelrod J. Control of enzymatic synthesis of adrenaline in the adrenal medulla by adrenal cortical steroids. J. Biol. Chem. 1966; 241:2301–2305. Goldstein D. Physiology of the adrenal medulla and the sympathetic nervous system. In: Becker K, Loriaux L. Princ. Pract. Endocrinol. Metab. 3rd ed., 2001, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 817–826. Coupland R. The Natural History of the Chromaffin Cell. 1st ed., 1965, Essex: Longmans Green. Keiser H. Pheochromocytoma and other diseases of the sympathetic nervous system. In: Becker K, Loriaux L. Princ. Pract. Endocrinol. Metab. 3rd ed., 2001, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 827–834. Bravo EL, Tagle R. Pheochromocytoma: state-of-the-art and future prospects. Endocr. Rev. 2013; 24:539–553. Perel Y, Schlumberger M, Marguerite G, Alos N, Revillon Y, Sommelet D et al. Pheochromocytoma and paraganglioma in children: a report of 24 cases of the French Society of Pediatric Oncology. Pediatr. Hematol. Oncol. 14:413–422. Beard CM, Sheps SG, Kurland LT, Carney JA, Lie JT. Occurrence of pheochromocytoma in Rochester, Minnesota, 1950 through 1979. Mayo Clin. Proc. 1983; 58:802–804. Stenström G, Svärdsudd K. Pheochromocytoma in Sweden 1958-1981. An analysis of the National Cancer Registry Data. Acta Med. Scand. 1986; 220:225–232. Plouin PF, Degoulet P, Tugayé A, Ducrocq MB, Ménard J. [Screening for phaeochromocytoma: in which hypertensive patients? A semiological study of 2585 patients, including 11 with phaeochromocytoma (author’s transl)]. Nouv. Presse Med. 1981; 10:869–872. Lenders JWM, Pacak K, Walther MM, Linehan WM, Mannelli M, Friberg P et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? JAMA. 2002; 287:1427–1434. Niculescu DA, Ismail G, Poiana C. Plasma free metanephrine and normetanephrine levels are increased in patients with chronic kidney disease. Endocr. Pract. 2014; 20:139–144. Eisenhofer G, Goldstein DS, Walther MM, Friberg P, Lenders JWM, Keiser HR et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish true- from false-positive test results. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88:2656–2666. Pacak K, Eisenhofer G, Ahlman H, Bornstein SR, Gimenez-Roqueplo A-P, Grossman AB et al. Pheochromocytoma: recommendations for clinical practice from the First 246

17.

18.

19. 20.

21. 22.

23.

24.

International Symposium. October 2005. Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2007; 3:92– 102. Neumann HPH, Bausch B, McWhinney SR, Bender BU, Gimm O, Franke G et al. Germline mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N. Engl. J. Med. 2002; 346:1459– 1466. Linnoila RI, Keiser HR, Steinberg SM, Lack EE. Histopathology of benign versus malignant sympathoadrenal paragangliomas: clinicopathologic study of 120 cases including unusual histologic features. Hum. Pathol. 1990; 21:1168–1180. Mundschenk J, Lehnert H. Malignant pheochromocytoma. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1998; 106:373–376. Vogel J, Atanacio AS, Prodanov T, Turkbey BI, Adams K, Martucci V et al. External beam radiation therapy in treatment of malignant pheochromocytoma and paraganglioma. Front. Oncol. 2014; 4:166. Havekes B, Romijn JA, Eisenhofer G, Adams K, Pacak K. Update on pediatric pheochromocytoma. Pediatr. Nephrol. 2009; 24:943–950. De Krijger RR, Petri B-J, Van Nederveen FH, Korpershoek E, De Herder WW, De Muinck Keizer-Schrama SMPF et al. Frequent genetic changes in childhood pheochromocytomas. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006; 1073:166–176. Erickson D, Kudva YC, Ebersold MJ, Thompson GB, Grant CS, van Heerden JA et al. Benign paragangliomas: clinical presentation and treatment outcomes in 236 patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86:5210–5216. Sajid MS, Hamilton G, Baker DM. A multicenter review of carotid body tumour management. Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2007; 34:127–130.

247

HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ ENDOCRINĂ Cristina Căpăţînă Conform clasificării JNC din 2003, actualizată în 2014, hipertensiunea arterială (HTA) este definită de prezenţa unor valori ale tensiunii arteriale (TA) care depăşesc 140/ 90 mmHg (vezi Tabel 1). Se recomandă cel puţin 3 seturi de măsurători ale TA (la diferenţă de 1 săptămână) cuprinzând câte 2 măsurători la interval de 10 minute. Excitantele (cafeaua, ţigarile, alcoolul) şi efortul fizic trebuie evitate în momentul măsurarii TA.

Categoria Normal Prehipertensiune HTA grad I HTA grad II (moderată)

Tabel 1. Clasificarea JNC a HTA TA sistolică (mmHg) TA diastolică (mmHg) 6 μU/ ml)

Diagnosticul probabil în această situație este cel de insulinom. Întrucât confirmarea imagistică a acestuia este necesară și uneori foarte dificilă, înainte de a se proceda la aceasta este obligatorie excluderea altor diagnostice diferențiale mai rare dar posibile: -hipoglicemie factitia prin ingestie de sulfonilureice (se exclude prin dozarea SU în sânge) sau administrare de insulină. - prezența de anticorpi antiinsulină sau antireceptor de insulină. În hiperinsulinismul endogen (insulinom) nivelul crescut al insulinei serice se însoțește invariabil de cosecreția altor peptide sintetizate de celula beta pancreatică: nivelul peptidului C depașește 200 pmol/ l iar al proinsulinei 5 pmol/ l – vezi Tabel 2. Administrarea de sulfonilureice mimează paraclinic tabloul întâlnit în insulinom și nu poate fi diferențiată de hiperinsulinismul endogen prin valorile peptidelor menționate mai sus. Poate fi confirmată numai prin detectarea sulfonilureicelor în ser. În schimb autoadministrarea de insulină supresează valorile peptidelor pancreatice (deoarece în condiții de hipoglicemie secreția insulinei endogene și a peptidelor cosecretate este inhibată) și poate fi astfel diferențiată de insulinom – vezi Tabel 2. Tabel 2. Interpretarea rezultatelor dozărilor efectuate la sfârșitul probei postului Hipoglicemie Simptome Insulina Peptid proinsulina Comentarii C Insulinom Da Da ↑ ↑ ↑ Hipoglicemie Da Da ↑ ↓ ↓ indusă de insulină Hipoglicemie Da Da ↑ ↑ ↑ Testare SU Indusă de SU pozitivă Hipoglicemie Da Da ↓ ↓ ↓ Indusă de IGF I Hipoglicemie Da Da ↓ ↓ ↓ nemediată de insulină Simptome Nu Da ↓ ↓ ↓ neinduse de hipoglicemie Normal ± Nu ↓ ↓ ↓

1.

Insulinomul

Definiție – tumori cu originea la nivelul celulelor beta pancreatice, în majoritate benigne, în general de mici dimensiuni. Reprezintă o afecțiune rară (incidența 1-4/ 1 mil indivizi/ an), ce poate apărea sporadic (90%) sau în cadrul sindromului de neoplazie multiplă tip I (MEN I)-10%. Frecvența cazurilor maligne sau multiple este de 5-15%.

275

Proba postului pozitivă (glicemie < 40 mg/ dl + simptome de hipoglicemie)

Insulina < 6 μU/ ml

Insulina ≥ 6 μU/ ml

Peptid C≥ 0.6 ng/ ml proinsulina > 30% Negativ pentru SU

Pozitiv pentru SU

Insulinom

Utilizare SU

Peptid C < 0.6 ng/ ml sau Peptid C ≥ 0.6 ng/ ml şi anticorpi anti-insulină+

Utilizare insulină

Boli cronice severe Malnutriție Insuficiență suprarenală

Fig. 1 Evaluarea hipoglicemiei a jeun Clinica Manifestările clinice ale insulinomului sunt reprezentate de episoade repetate de hipoglicemie caracterizate prin semnele descrise mai sus (adrenergice și neuroglicopenice). Aceste episoade apar de regulă înaintea meselor, uneori și postprandial, sunt precipitate de activitatea fizică susținută. Adeseori pacienții constată dispariția simptomelor după ingestia alimentară ceea ce duce la mese foarte frecvente, bogate în hidrați de carbon rapid absorbabili și secundar la creștere în greutate. Diagnostic Diagnosticul pozitiv se pune prin proba postului supravegheat pe parcursul căreia pacienții cu insulinom dezvoltă hipoglicemie cu hiperinsulinism. Măsurarea proporției de proinsulină cu depistarea unui nivel peste 20% este un argument în favoarea diagnosticului de insulinom. Secreţia tumorală in insulinoame constă în peste 30% proinsulină spre deosebire de situația normală în care mai puțin de 20% din insulina circulantă se află sub formă de proinsulină. Măsurarea peptidului C la momentul hipoglicemiei este testul cel mai util pentru excluderea hipoglicemiei factitia datorate administrării exogene de insulină (în acest caz secreția pancreatică, atât de insulină cât și de peptid C sunt supresate). În insulinoame se întâlnesc nivele crescute de peptid C care se secretă echimolar cu insulina din celulele beta tumorale. Diferențierea de administrarea de sulfonilureice este mai dificilă deoarece în acest caz nivelul de peptid C este crescut. Dacă suspiciunea clinică este ridicată (pacient cu acces facil la medicație, eventual cu patologie psihică cunoscută) este foarte indicată dozarea sulfonilureicelor în sânge pentru excluderea acestei posibilități.

276

Localizare Tomografia computerizată (CT) abdominală, rezonanța magnetică nucleară (RMN) sau ecografia sunt utilizate în primă instanță dar rezultatele nu sunt întotdeauna satisfăcătoare deoarece insulinoamele sunt tumori mici, în general unice (cu excepția situațiilor asociate sindroamelor moștenite genetic), localizate intrapancreatic. Rata de succes a localizării ecografice este extrem de variabilă în diverse raportări din literatură dar nu depășește, în cele mai experimentate centre, 2/ 3 din cazuri. Ecografia endoscopică este mai sensibilă, putând identifica chiar peste 90% din cazuri în centrele de referință. CT și RMN pot identifica cel mult 80% din cazuri - vezi Fig. 2.

Fig. 2 Tomografie computerizată abdominală cu substanță de contrast – secțiune transversală evidențiind la nivelul cozii pancreasului o formațiune solidă, heterogenă de 2,7/ 2,6 cm (săgeata) la un pacient cu insulinom. Imagine din colecția catedrei. În cazurile în care localizarea nu poate fi făcută prin metode imagistice convenționale se poate apela la metode imagistice invazive, dacă acestea sunt disponibile. Acestea sunt reprezentate de ERCP (colangiopacreatografie endoscopică retrogradă) și stimularea pancreatică arterială selectivă cu calciu. Arteriografia pancreatică selectivă presupune cateterizarea arterelor gastroduodenală, mezenterică superioară și a arterelor splenice și apoi injectarea intraarterială de calciu (care stimulează secreția de insulină). Un alt cateter localizat în vena hepatică colectează sângele după fiecare injectare intraarterială de calciu și în fiecare eșantion se măsoară insulinemia. În acest fel se poate localiza sursa excesului de insulină într-o anumită regiune a pancreasului. O creștere de peste 2 ori a insulinei după injectarea calciului confirmă prezența unei surse de insulină în zona pancreasului deservită de artera în care s-a facut injectarea. OctreoScan (scintigrama cu octreotid marcat radioactiv) sau scintigrama cu 111 Inpentetreotide pot identifica sub 50% din tumori (numai pe acelea care exprimă receptori de somatostatină tip 2 și mai puțin 5) fiind astfel mai puțin eficiente în localizarea insulinomului decât a altor tipuri de tumori neuroendocrine. Nici rezultatele tomografiei cu emisie de protoni (PET cu 18F FDG-fluorodeoxiglucoză) nu oferă rezultate mai bune. 277

Tratament Tratamentul de elecție este cel chirurgical. Date fiind dimensiunile în general mici chirurgia laparoscopică poate fi eficientă în condițiile unei localizări preoperatorii cât mai precise și a unei echipe chirurgicale cu mare experiență în chirurgia pancreatică. Utilizarea ecografiei intraoperatorii crește rata de succes, este esențială atunci când există suspiciunea de tumori multicentrice (de ex. la pacienții cu sindrom MEN tip 1). În condițiile dificultăților de localizare preoperatorie și a posibilității existenței de tumori multiple cel mai adesea se utilizează tehnici chirurgicale clasice – vezi Fig. 3. Postoperator se obține confirmarea histopatologică a originii neuroendocrine a tumorii precum și confirmarea imunohistochimică (IHC). Aceasta presupune demonstrarea imunoreacției pozitive intratumoral pentru markerul tumoral specific (insulina) și markeri nespecifici de tumoră neuroendocrină (cromogranina A, sinaptofizina) - vezi Fig. 4.

Fig. 3 Imagine intraoperatorie – depistarea unui insulinom localizat în capul pancreasului. Imagine din colecția catedrei.

b.

a.

c.

d.

e.

Fig. 4 Examenul anatomopatologic (a. Colorație HE) și imunohistochimic (b. insulina 10x; c. NSE 10x; d. sinaptofizina 10x; e. cromogranina 40x) al unei piese de insulinom. Imagine din colecția catedrei. 278

Pentru pacienții care nu sunt candidați la tratament chirurgical, măsurile de tratament medical ce pot fi aplicate sunt măsuri dietetice și farmacologice. Pacienții vor fi sfătuiți să aibă mese mici și frecvente (inclusiv o masă la miezul nopții dacă este posibil) pentru a evita hipoglicemia. Tratamentul medical de elecție este diazoxidul; acesta inhibă secreția de insulină și controlează simptomele la cel puțin 50% din pacienți. Se administrează în doze fracționate, doza zilnică totală fiind de 150-400 mg/ zi. Analogii de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) sunt eficienți numai la pacienții ale căror tumori au receptori pentru somatostatină – aproximativ jumătate din cazuri (evidențiabile fie prin scintigrafia cu analogi de somatostatină marcați evidențierea receptorilor de somatostatin la nivel tumoral, fie prin proba terapeutică). Eficacitate mai redusă are administrarea de fenitoină 300-600 mg/ zi, verapamil sau propranolol, glucocorticoizi. Insulinomul malign Insulinoamele maligne sunt rare (5-15% din cazuri); ca și în cazul altor tumori endocrine diagnosticul de malignitate nu poate fi pus exclusiv pe criterii histopatologice ale tumorii primare ci necesită în mod obligatoriu documentarea determinărilor secundare (fie intraoperator fie imagistic). Tratamentul constă în combinația între intervenție chirurgicală, chimioterapie, embolizare hepatică sau ablație selectivă cu radiofrecvență pentru metastazele hepatice, radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-octreotid, Ytriu90-DOTATOC şi Luteţiu177-DOTA-octreotat, PRRT (peptide-receptor radionuclide therapy), inhibitori de receptori tirozin-kinazici. 2. Nesidioblastoza (hipoglicemia pancreatogenă non-insulinomatoasă) este o situație clinică rară (afectează cca 4% din pacienții cu hipoglicemie și hiperinsulinism) ce poate mima insulinomul dar substratul anatomopatologic este reprezentat de hiperplazia insulelor pancreatice și nu de prezența unei tumori. În această situație, hipoglicemia este însă mai frecvent postprandială. Studiile radiologice sunt în general negative pentru prezența unei tumori iar arteriografia selectivă pancreatică indică un proces difuz și nu unul localizat. Tratamentul este medical în cazurile ușoare (aceleași mijloace terapeutice folosite pentru insulinom); cel chirurgical (de obicei pancreatectomie subtotală dată fiind afectarea difuză a pancreasului) este rezervat cazurilor cu hipoglicemii severe necontrolabile. Apare predominant la copii și tineri. 3. Hipoglicemia factitia rezultă din administrarea intenționată de sulfonilureice sau insulină. Se întâlnește mai frecvent la persoane cu acces facil la substanțele incriminate (diabetici, personal din domeniul sanitar) în contexte psihice speciale (intenție de suicid, personalități cu trăsături histrionice pronunțate, etc.). 4.Hipoglicemia de cauză autoimună Prezența anticorpilor antiinsulină poate fi un indicator de hipoglicemie factitia indusă de insulină în cazurile (rare) ale utilizării de insulină de origine animală. Nivelele peptidului C vor fi însă supresate, spre deosebire de insulinom.

279

B. Hipoglicemie fără hiperinsulinism (insulina < 6 μU/ ml) 1. Hipoglicemia tumorală non-insulară – situație rar întâlnită, la pacienți cu tumori de origine mezenchimală sau epitelială. În aceste situații hipoglicemia este secundară producerii intratumorale a unor forme incomplet procesate de IGF II (“big” IGF II). Acești precursori stimulează atât receptorii pentru IGF cât și pe cei insulinici, efectul final fiind hipoglicemia fără hiperinsulinism. Nivelele peptidului C sunt și ele supresate.Tratamentul constă în excizia chirurgicală a tumorii cauzale sau, atunci când aceasta nu este posibilă, adăugarea de glucocorticoizi la schema de tratament. 2. Alcoolism – ingestia acută a unor cantități mari de alcool în lipsa aportului de carbohidrați induce hipoglicemie (datorită efectului de inhibare a gluconeogenezei hepatice); în general această situație este recunoscută clinic și nu este o indicație de explorare extensivă suplimentară. 3. Deficit al hormonilor de contrareglare (deficit de GH și glucocorticoizi în hipopituitarism, deficit de glucocorticoizi în boala Addison). Hipoglicemia este mai frecvent întâlnită la copiii afectați. 4. Insuficiența severă de organ Orice insuficiență severă de organ sau stare critică (ex. sepsis) are potențialul de a induce hipoglicemie. Mecanismele sunt complexe și incomplet elucidate, implică primar afectarea gluconeogenezei hepatice. 5. Malnutriție severă Anamneza și examenul clinic, probele biochimice uzuale oferă în general elemente de suspiciune a acestor ultime situații clinice, caz în care investigația ulterioară este direcționată către confirmarea suspiciunii de boală. Dacă testele confirmă diagnosticul clinic și anamnestic nu sunt necesare investigații suplimentare pentru etiologia hipoglicemiei.

Hipoglicemia postprandială În unele cazuri manifestări simpatoadrenegice sugestive pentru hipoglicemie apar numai la câteva ore după masă. Pentru a intra în protocolul de diagnostic pentru hipoglicemie este necesar și de această dată să documentăm triada Whipple (simptome sugestive, glicemie desogestrel) - acţiune stimulatoare asupra sintezei hepatice de SHBG (desogestrel > gestoden), utilă pentru reducerea nivelului de testosteron liber la femeile cu hiperandrogenism. Drospirenona este un derivat de spironolactonă cu activitate anti-mineralocorticoidă, dar și antiandrogenică. Prin efectul antialdosteronic contracarează stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron indusă de componentul estrogenic al pilulei contraceptive şi retenţia consecutivă a apei. Prin efectul de antagonism competitiv la nivelul receptorului androgenic, drospirenona combate acneea şi seboreea şi în mai mică măsură hirsutismul. 1.2 Mecanismul de acţiune a contraceptivelor orale combinate Mecanismul principal al COc este în primul rând suprimarea ovulaţiei. Efectele progestativului: - inhibarea ovulaţiei prin supresia LH - reduce secreţia şi creşte vâscozitatea mucusului cervical, transformându-l într-o barieră împotriva penetrării spermatozoizilor prin colul uterin - scade motilitatea uterină şi tubară, alterând atât transportul spermatozoizilor, cât şi al ovocitului - supresează maturarea endometrului: reduce producţia de glicogen în glandele endometriale şi produce atrofia acestora, endometrul devenind nereceptiv pentru implantarea şi menţinerea viabilă a blastocistului Efectele estrogenilor: - supresează secreţia de FSH, prevenind astfel selecţia şi creşterea foliculului dominant - asigură stabilitatea endometrului şi controlul menstrelor, prevenind metroragiile - potenţează acţiunea progestativului prin creşterea numărului de receptori progesteronici intracelulari În doze mici (20μg) din minipilule, etinilestradiolul nu supresează foliculogeneza, dar progestativul previne peak-ul de LH necesar ovulaţiei. Chiar dacă acesta nu este inhibat, modificările mucusului cervical şi ale endometrului induse de progestativ previn sarcina. COc au fost concepute pentru a imita ciclul menstrual normal prin furnizarea combinată de estrogeni și progesteron timp de 21 de zile, urmate de o pauză de 7 zile, timp în care apare sângerarea de privare. Intervalul fără hormoni poate fi modificat sau eliminat. Acest lucru poate creşte eficienţa contraceptivă; poate îmbunătăţi tratamentul unor afecţiuni cum ar fi endometrioza, dismenoreea și anemia; și poate fi mai convenabil pentru unele femei. Contraceptivele orale mai noi oferă posibilitatea unor regimuri extinse de 31 pastile, cu tablete inerte sau comprimate ce conțin 10 μg de etinilestradiol, în loc de intervalul liber convențional. După întreruperea CO, la cele mai multe femei foliculogeneza se reia şi se produce ovulația. Se descriu însă şi cazuri la care ovulația poate fi întârziată, cu două săptămâni până la câteva luni după întreruperea contracepției orale.

320

Terminologie Dozele curente de etinilestradiol variază între 20 - 50μg. În funcţie de acestea contraceptivele orale estroprogestative se clasifică în: → CO de primă generaţie: pilule cu 50µg EE, rar folosite în prezent, → CO de a 2-a generaţie: pilule cu EE 30-35µg şi levonorgestrel, norgestimat, sau membri ai familiei noretindronului, → CO de a 3-a generaţie: pilule cu EE 20-30µg şi desogestrel, gestoden sau dienogest. Contraceptivele orale din a 2-a şi a 3-a generaţie pot avea combinaţii de estrogen şi progestativ: - egale în fiecare pilulă, numite CO monofazice - diferite într-un număr de pilule: CO bifazice, trifazice, tetrafazice Reducerea conținutului de estrogen și progesteron în pilulele de a doua şi a treia generaţie a scăzut efectele secundare și riscurile asociate cu utilizarea contraceptivelor orale. 1.3 Eficacitatea Sarcinile accidentale ce apar ȋn timpul folosirii contracepției orale se datorează nu atât omiterii a 1 – 2 pilule, ci mai ales prelungirii intervalului de 7 zile ȋntre foliile cu 21 de pilule. Aceasta permite reluarea activității ovariene și selecția unui unui folicul dominant, mai ales ȋn cazul contraceptivelor cu doze mici de hormoni. Sarcinile accidentale pot apare și ȋn caz de vărsături, diaree sau ingestia concomitentă a altor medicamente (Tabel 5). Tabel 5. Interacţiuni medicamentoase ale CO estroprogestative Grupă Denumire medicamente Risc de Risc de medicamente sarcină sângerare Analgezice Fenilbutazonă 2 2 Antipiretice Paracetamol 1 Derivaţi de pirazol 2 2 Antibiotice Amoxicilină 2 Ampicilină 2 Cloramfenicol 2 Eritromicină 2 Fenoximetil penicilină 2 Tetraciclină 2 Biseptol 2 Barbiturice şi alţi 3 compuşi înrudiţi Anticonvulsivante Carbamazepină 3 Etosuximid 3 Fenitoină 3 Psihotrope Prometazină 2 Antimicotice Griseofulvină 2 2 Sedative Meprobamat 1 2 Clordiazepoxid 2 2 Hipolipemiante Colestiramina 1 Neuroleptice Clorpromazina 2 Tuberculostatice Izoniazidă 2 Rifampicină 3 321

1.4 Efecte benefice ale CO estroprogestative  Contracepție eficientă: - scade incidența avortului - scade necesitatea sterilizării chirurgicale  Reducerea riscului de cancer ovarian, endometrial și de colon  Reducerea numărului de sarcini ectopice  Reducerea incidenței displaziei mamare și a leiomioamelor uterine  Protecție ȋmpotriva endometriozei  Tratamentul dereglărilor de ciclu menstrual: - reglarea ciclicității menstrelor - reducerea fluxului menstrual și a incidenței anemiei feriprive - ameliorarea dismenoreei  Tratamentul amenoreei hipotalamice  Tratamentul și profilaxia chisturilor ovariene (exceptând CO cu doze mici de EE)  Tratamentul seboreei, acneei, hirsutismului, alopeciei (efecte antiandrogenice)  Reducerea incidenței bolii inflamatorii pelvine, cauză de sterilitate sau sarcină extrauterină  Reducerea incidenței artritei reumatoide  Prevenirea porfiriei menstruale 1.5 Efecte secundare Deși CO sunt bine tolerate de către majoritatea pacientelor, unele pot prezenta o serie de efecte adverse ce pot afecta calitatea vieții și satisfacția pacientului, putând duce la ȋntreruperea tratamentului. Astfel se descriu: - greață (efectul steroizilor asupra SNC; dispare de obicei după 2 – 3 luni; se ameliorează prin ingestia pilulei seara, la culcare) - meteorism abdominal (urmare a retenției hidrice și a alterării evacuării bilei) - sensibilitate mamară (retenție hidrică; ameliorată prin administrarea locală de gel cu progesteron) - sângerări uterine neregulate – la ~ 25% dintre femei  de obicei ȋn primele luni de la inițiere  incidența scade cu folosirea CO  mai frecvente ȋn cazul pilulelor minidozate (20μg EE2) comparativ cu pilulele standard (30/ 35 µg EE2)  ȋntrucât pot fi manifestarea unei patologii cervicale sau endometriale (infecție, polip, neoplasm), sângerarea persistentă sau cu debut recent trebuie investigată - amenoreea secundară ȋn cazul folosirii CO pe o durată lungă de timp (proliferare endometrială scăzută, consecutiv cu sângerare menstruală de privare foarte redusă sau absentă) - creștere ponderală ~ 2 kg (creșterea apetitului, retenție hidrică, efect anabolizant al derivatului de 19 - nortestosteron) - tulburări de dispoziție: depresie (alterarea metabolismului triptofanului cu scăderea serotoninei cerebrale; ameliorată prin administrarea de piridoxină) - cefalee (modificarea tonusului vascular cerebral) – ȋn general nu necesită evaluare neurologică, excepție migrena cu simptome neurologice focale. Migrenele preexistente pot fi precipitate sau exacerbate de CO. Migrenele cu aură, care se corelează pozitiv cu riscul de accident vascular cerebral, reprezintă contraindicație pentru utilizarea CO. 322

- acnee și seboree ȋn cazul preparatelor cu progestativ de generație mai veche ce prezentau efect androgenic - cloasma RISCURILE POTENȚIALE ALE CO ESTROPROGESTATIVE Rezultatele studiilor indică faptul că pentru cele mai multe femei, utilizarea CO reprezintă o alegere contraceptivă sigură. Cu toate acestea, medicii trebui să țină cont de circumstanțele în care CO pot genera riscuri pentru sănătate. Potrivit OMS se consideră 4 categorii de siguranță privind folosirea metodelor contraceptive: - categoria 1: Condiții fără restricții privind utilizarea de metode contraceptive - categoria 2: Condiții în care avantajele metodei depășesc, de obicei, riscurile teoretice sau dovedite - categoria 3: Condițiile în care riscurile teoretice sau dovedite depășesc de obicei avantajele; (vezi contraindicații relative) - categoria 4: Condiții care prezintă un risc inacceptabil în cazul folosirii contracepției; (vezi contraindicații absolute) 1.5.1 a Accidentele cardio-vasculare  Tromboze și trombembolism venos - tromboze venoase profunde - embolii pulmonare  Tromboze arteriale: - infarct miocardic - AVC Riscul crescut de tromboembolism venos este legat de componentul estrogenic; deși preparatele cu doze mici prezintă un risc mai mic, totuși incidența se menține crescută. Estrogenii cresc coagulabilitatea sanguină prin următoarele mecanisme: → cresc sinteza unor factori de coagulare: fibrinogen, factor V, VIII, X → scad sinteza factorilor ce inhibă coagularea: AT III, proteina C, proteina S → scad fibrinoliza (scad plasminogenul, cresc PAI-1) Prezența unor tulburări genetice de coagulare, ca de exemplu:  rezistența la proteina C activată, datorată mutației factorului V Leiden (cea mai frecventă cauză a trombozelor venoase familiale – aproximativ 50% )  deficitul de antitrombină III  deficitul de proteină S cresc riscul de tromboză venoasă de 30 de ori, astfel aceste femei ar trebui încurajate să utilizeze doar contraceptive cu preparat de progesteron sau dispozitive intrauterine. În general, riscul relativ de tromboză venoasă este apreciat a fi:  1 la femeile de vârstă reproductivă fără CO  de 3 ori mai mare la femeile ce folosesc CO  de 6 ori mai mare femeile gravide sau în perioada imediat postpartum Fumatul poate crește riscul evenimentelor trombotice venoase. IM și AVC nu au o incidență crescută la femeile ce folosesc CO din a doua și a treia generație și care sunt sănătoase, nefumătoare, care nu au factori de risc, indiferent de vârsta și durata utilizării CO. Incidența IM și AVC crește însă în prezența factorilor de risc: - fumatul (risc de 25 de ori mai mare) - hipercolesterolemia 323

- HTA - diabetul zaharat IM și AVC sunt consecutive trombozei și nu aterosclerozei, estrogenii fiind dovediți a avea un rol protector împotriva aterosclerozei, printr-un mecanism independent de profilul lipoproteinelor (cresc producția și acțiunea la nivelul peretelui vascular a oxidului nitric și a prostaciclinei). 1.5.1 b HTA În 10-15% din cazuri CO cu 30 µgEE2 determină creșteri ale TA cu 10mmHg a TAS și cu 5 mmHg a TAD, mecanismul fiind creșterea sintezei hepatice și a nivelului plasmatic a angiotensinogenului ce va stimula formarea de angiotensina II (vasoconstricție) și aldosteron (retenție hidrică). Inhibiția producției de renină, ca mecanism compensator de reglare, nu poate preveni la aceste femei creșterea TA. HTA bine controlată terapeutic nu reprezintă o contraindicație absolută pentru CO cu doze mici de estrogeni. 1.5.2 Reacții metabolice → Metabolism lipidic: efect aterogen  componentul estrogenic determină: creșterea colesterolului total, a HDL-C, a apolipoproteinei A, a trigliceridelor și scăderea LDL-C  componentul progestativ (activitate androgenică, antiestrogenică): scade HDLC, colesterolul total, trigliceridele și crește LDL-C. Apariția compușilor progestativi din a treia generație, cu activitate androgenică redusă și cu acțiuni de creștere a HDL-C și scădere a LDL-C (desogestrel > norgestimat, gestoden), au determinat reducerea efectelor nefavorabile ale COc asupra profilului lipidic. → Metabolismul glucidic:  componentul progestativ determină creșterea rezistenței la insulină, insulinemia și glicemia (gonanii > estranii)  CO cu doze mici nu determină însă o incidență crescută a TIG sau DZ la femeile cu factori de risc sau la femeile cu diabet gestațional recent; nu cresc necesarul de insulină la pacientele cu DZ tip 1 și nu favorizează dezvoltarea retinopatiei sau a nefropatiei. → Metabolismul protidic:  componentul estrogenic determină la nivel hepatic creșterea sintezei de: - factori de coagulare (V, VIII, X) → crește riscul de tromboză - angiotensinogen → crește TA - CBG, TBG, SHBG, transferina, ceruloplasmina  componentul progestativ scade sinteza hepatică de SHBG, excepție ciproteron acetatul, desogestrelul și gestodenul 1.5.3 Icterul colestatic: efect estrogenic benign și reversibil, secundar scăderii transportului activ al componenților bilei. Colestaza hepatică acută sau cronică rămâne o contraindicație absolută a CO, dar nu și antecedentele de hepatită. 1.5.4 Litiaza biliară: estrogenii favorizează sau accelerează tendința preexistentă la litiaza biliară, secundar alterării compoziției bilei. 1.5.5 Efecte neoplazice ale CO  Cancerul de sân: relația dintre CO și cancerul de sân rămâne controversată. Unele studii indică o creștere a riscului de diagnostic pe perioada utilizării CO, în special în grupul de femei tinere înainte de 35-40 ani, dar riscul relativ nu a crescut 324



 





proporțional cu creșterea duratei de utilizare a CO sau pentru doze mai mari de estrogeni. În plus, cancerul mamar tinde să fie localizat şi în general, prezintă un prognostic mai bun decât tumorile extinse în afara sânului. De asemenea, istoricul familial de cancer de sân nu a fost dovedit a avea un impact semnificativ asupra riscului. Există studii ce arată că utilizarea curentă sau anterioară a CO în rândul femeilor de 35 - 64 ani nu a crescut semnificativ riscul de cancer mamar. Cancerul de col uterin: riscul de cancer de col uterin invaziv crește direct proporțional cu durata utilizării și a prezenței altor factori favorizanți asociați: parteneri sexuali multiplii, începerea precoce a vieții sexuale, infecția cu HPV, fumatul. Din acest motiv, femeile ce utilizează CO trebuie să efectueze un examen anual, iar după 5 ani de utilizare a CO, la fiecare 6 luni. Riscul scade după încetarea utilizării, iar după 10 sau mai mulți ani, acesta revine la nivelul dinaintea utilizării CO. Cancerul hepatic: nu s-a dovedit o creștere a incidenței cancerului hepatic la femeile ce utilizează CO. Pot apărea rar adenoame hepato-celulare, care regresează după oprirea CO. Cancerul ovarian: folosirea CO se asociază cu o reducere a riscului de cancer ovarian borderline și invaziv cu aproximativ 40% în cazul terapiei de scurtă durată ajungând până la 80% la femeile care au luat CO pentru mai mult de 10 ani, reducerea riscului persistând mai mult de 15 ani după întreruperea tratamentului. De asemenea, datele sugerează reducerea riscului de cancer ovarian prin utilizarea CO la femeile cu risc crescut pentru această neoplazie (nulipare, femei cu antecedente familiale de cancer ovarian). Cancerul endometrial: Riscul de adenocarcinom endometrial este redus cu 50% prin utilizarea de CO cu 20% după primul an și 60% după 4 ani. Protecția persistă timp de cel puțin 20 de ani după întreruperea contracepției orale. Efectul protector este mai mare în cazul femeilor cu risc crescut de cancer endometrial (nulipare, cu paritate redusă). Cancerul de colon: folosirea CO poate reduce riscul apariției cancerului de colon.

1.5.6 Efecte endocrine - adenomul hipofizar: nu crește incidența adenoamelor hipofizare și nu determină riscul de creștere a volumului tumoral în cazul microadenoamelor, inclusiv a microprolactinoamelor (macroprolatinoamele reprezintă o contraindicație). - corticosuprarenalele: estrogenii cresc sinteza hepatică de CBG și scad metabolizarea hepatică a cortizolului; derivații progesteronici deplasează cortizolul de pe transcortină ducând la creșterea cortizolului liber și total. Răspunsul CSR la stres nu se modifică prin terapia cu CO. - tiroida: estrogenii cresc sinteza hepatică și scad cearance-ul metabolic al TBG, cu creșterea tiroxinei totale. Simptome “semnal de alarmă” asociate terapiei cu CO: → dureri abdominale: pot indica o litiază biliară; adenom hepatic, tromboză de vena mezenterică → dureri membru inferior: poate fi semnul unei tromboze venoase profunde → icterul – semn de colestază hepatică → dureri toracice, dispnee: în cazul unei embolii pulmonare sau infarct miocardic → tulburări de vedere cu scăderea acuității vizuale, fosfene, vedere neclară: poate indică o embolie retiniană → cefalee migrenoasă neobișnuit de severă – risc de AVC 325

1.6 Contraindicații ale contraceptivelor orale ABSOLUTE: 1. Antecedente personale de: - boală trombembolică - afecțiuni vasculare cerebrale - boli cardiace cu insuficiență cardiacă, valvulopatii - CIC, IM - HTA necontrolată medicamentos - Factori de risc pentru tromboze: o tulburări de coagulare cunoscute o boli sistemice cu afectare vasculară: LES, DZ complicat cu retinopatie/ nefropatie o obezitate ≥ clasa a II a o dislipidemie severă - Antecedente familiale de tromboze și trombembolism venos (defecte de coagulare ereditare) 2. Carcinom mamar și endometrial diagnosticat sau suspectat 3. Displazii severe ale colului uterin 4. Sângerări vaginale anormale de etiologie necunoscută 5. Sarcina 6. Tumori trofoblastice (până când hCG devine nedozabil) 7. Herpesul gestațional 8. Macroprolactinomul 9. Femei peste 35 de ani și fumătoare > 20 țigări/ zi 10. Afecțiuni hepatice: - hepatita acută virală - icter colestatic recurent - antecedente de icter colestatic de sarcină - enzimopatii: sindrom Rotor, Dubin-Johnson - hepatom - porfiria 11. Colecistita acută RELATIVE - Migrenele - HTA controlată - Boala varicoasă, antecedente de tromboze, trombofeblite superficiale - Imobilizarea prelungită - Hipercolesterolemia - Antecedente familiare de litiază biliară - Diabetul gestațional, DZ tip 1 fără complicații vasculare - Anemia falciformă - Leiomiomul uterin - Icterul colestatic de sarcină - Depresia severă - Epilepsia - Boala Crohn - Intervenții chirurgicale planificate (4 săptămâni) - Femei peste 35 de ani, fumătoare 326

Contraceptive disponibile în farmaciile din România o Component estrogenic: etinilestradiol asociat cu: - Desogestrel (Laurina, Marvelon, Desorelle, Mercilon şi Novynette - minipilulă) - Dienogest (Jeanine) - Norgestimat (Cilest) - Gestoden (Karissa, Femoden, Logest, Stodette - minipilulă) - Levonorgestrel (Mycrogynn) - Cyproteron acetat (Diane 35, Melleva 35) - Drospirenona (Yasmin), (Yaz- minipilulă) - Clormadinona (Belara) o Component estrogenic: estradiol valerat asociat cu dienogest (Qlaira) o Component estrogenic: estradiol hemihidrat cu nomegestrol (Zoely)

2. CONTRACEPTIVE HORMONALE DOAR CU DERIVAT PROGESTERONIC Includ:  minipilula cu progestativ  preparate injectabile  implanturi subdermice  dispozitiv intrauterin impregnat cu progestativ 2. 1 Minipilula cu progestativ Poate avea ca derivat de progesteron: Linesterol, Levonorgestrel, Noretindron, Etinodiol acetat, Desogestrel Mecanism de acțiune - scade cantitatea și crește vâscozitatea mucusului cervical - determină modificări atrofice ale endometrului, impiedicând astfel nidarea blastocistului - scade motilitatea tubară - luteoliza prematură - inhibă inconstant ovulația, numai în 40% din cazuri Eficacitate: Indicele Pearl este de 1,4-4,3 sarcini la 100 femei pe perioada unui an. Rata cumulată de insuccese lunare, pe perioada unui an este de 3,1 la femeile tinere și sub 1% le femeile peste 40 ani. Eficacitatea poate fi influențată de greutatea corporală și de folosirea concomitentă de anticonvulsivante. Datorită dozei mici de progestativ, minipilula trebuie luată cu regularitate, zilnic, la aceeași oră. Modificarea mucusului cervical apare după 2-4 ore, dar impermeabilitatea lui scade după 22 ore. După 24 ore, el redevine complet permeabil la penetrarea spermei. Ingestia pilulelor începe din prima zi de menstră, în primele 7 zile ale ciclului menstrual fiind necesară asocierea unui alt mijloc contraceptiv, întrucât unele femei pot ovula în ziua 7 - 9 a ciclului menstrual. În caz de omisiune a unei pilule, se asociază alt mijloc contraceptiv, cel puțin două zile după reluarea pilulelor. Dacă pilula se ia cu peste 3 ore întârziere, se recomandă pentru următoarele 48 de ore asocierea unui alt mijloc contraceptiv. Avantaje: - sunt eliminate complicațiile atribuite componentului estrogenic, ca de exemplu boala cardiovasculară sau tromebolismul venos; - efecte nesemnificative pe metabolismul lipidic, glucidic și pe factorii de coagulare; - pot fi administrate imediat în perioada postpartum și la femeile ce alaptează, - recuperarea imediată a fertilității la oprirea terapiei. Astfel indicațiile specifice acestei terapii sunt: → femeile la care se contraindică estrogenii 327

→ femeile cu risc crescut de evenimente trombembolice → femeile ce alaptează Efecte adverse: - neregularități menstruale: cel mai frecvent: → metroragii → scurtarea ciclurilor menstruale (40%) → amenoreea secundară (20%) - risc crescut de chisturi ovariene foliculare (regresează de regulă spontan) - efecte androgenice în cazul preparatelor cu linesterol, levonorgestrel, noretindron, etinodiol diacetat; excepție desogestrelul - număr crescut de sarcini ectopice în caz de insucces al contracepției. 2. 2 Contraceptivele cu derivați progestativi cu durată lungă de acțiune 2.2.1 Suspensii injectabile 2.2.2 Implante subdermice 2.2.3 Inele vaginale 2.2.1 Suspensii injectabile: Medroxiprogesteron acetat depot: 150 mg/ 3 luni, Noretindron enenthat: 200 mg/ 2 luni, Combinații de estrogeni și progestative: injectii lunare Medroxiprogesteron acetat depot Oferă o contracepție foarte eficientă. Indicele Pearl: 0,2-0,5. Acționează prin:  inhibarea maturării foliculare și a ovulației consecutiv supresiei secreției de gonadotropine,  creșterea vâscozității mucusului cervical și scăderea motilității trompelor uterine, împiedicând migrația spermatozoizilor  atrofia endometrului, împiedicând nidarea blastocistului Se injectează profund în cadranul superoextern al fesei sau în mușchiul deltoid, fără a se masa pentru a se asigura eliberarea lentă a preparatului. Eficacitatea MPA nu pare să fi atenuată de utilizarea anticonvulsivantelor cu efect inductor enzimatic, ci prezintă chiar proprietăți intrinseci anticonvulsivante. Astfel, ar putea fi un contraceptiv bun pentru multe femei cu tulburări convulsive. Reacții adverse frecvente ale tratmentului includ tulburări ale ciclului menstrual (sângerări neregulate sau amenoree secundară), creștere în greutate, cefalee, dureri sau discomfort abdominale, nervozitate, amețeli, efecte metabolice - ușoară deteriorare a toleranței la glucoză, scădere HDL-colesterolului, creșterea LDL colesterolului, dar fără risc crescut de ateroscleroză. Spre deosebire de alte contraceptive cu preparat de progesteron, nivelurile medii de estradiol pot fi mai mici decât în mod normal pentru femeile în premenopauză, ceea ce poate determina scăderea DMO. Indicații: - femei care nu mai doresc copii, până la menopauză - femei cu contraindicații pentru estrogeni - dificultăți în administrarea zilnică, regulată a pilulelor: afecțiuni psihiatrice, muncă în ture 2.2.2 Implanturi subdermice: asigură contracepție continuă pe temen lung (5 ani), rapid reversibilă (amenoree secundară la 5 ani doar 10%); dezavantajul major: necesită intervenție chirurgicală pentru inserția / extragerea implantului. Exemple: Levonorgestrel (Norplant), Etonogestrel (metabolitul activ al desogestrelului) 328

2.2.3 Inele vaginale: se mențin 21 de zile cu o pauză de o săptămână pentru a permite apariția sângerării de deprivare; nu interferă cu actul sexual, totuși poate fi îndepărtat timp de 2-3 ore fără a se pierde eficacitatea contraceptivă. Pot fi impregnate doar cu progestativ (Levonorgestrel) sau pot avea o combinație estro-progestativă (EE2 și Etonogestrel: NuvaRing) 3. DISPOZITIVE INTRAUTERINE (DIU) Reprezintă o metodă contraceptivă sigură, de lungă durată, rapid reversibilă. Se descriu 2 tipuri de DIU: → Din cupru: în forma literei T pe care este înfășurat un fir de cupru, este impregnat și cu sulfat de bariu pentru a putea fi detectat radiologic. Mecanisme de acțiune: - reacția inflamatorie locală aseptică indusă de cupru, cu creșterea numărului de PMN și fagocitoza spermatozoizilor - efectul citotoxic exercitat asupra spermatozoizilor și blastocistului. Efecte adverse: - menstruații abundente - dismenoree - posibil risc crescut de boală inflamatorie pelvină → Hormonal: conține Levonorgestrel, cu eliberare graduală. Mecanism de acțiune: - acumularea progestativului în țesutul endometrial ducând la atrofia acestuia, - modificarea consistenței mucusului cervical - perturbarea motilității tubare - reacție inflamatorie determinată de prezența corpului străin intrauterin Avantaj față de DIU din cupru – reducerea semnificativă a fluxului menstrual, astfel este indicat la femeile cu: hipermenoree, menoragii, uter fibromatos. Efecte adverse ale DIU: - expulzia: mai frecvent în primele luni de utilizare cu un maxim în timpul primei menstruații postinserție, riscul scade ulterior progresiv, - perforația: situație rar întâlnită, apare la nivelul fundului uterin în momentul inserției - risc crescut de BIP - chiste ovariene in cazul DIU cu levonorgestrel în primele luni de la inserție, cu remiterea după 4 luni de utilizare Contraindicațiile DIU: - infecții genitale active - sângerare de cauză necunoscută 4. CONTRACEPȚIA POSTCOITALĂ (DE URGENȚĂ) → Pilule cu progestativ: Levonorgestrel:  Postinor: 2 cp administrate în primele 72 de ore de la contactul sexual - 1 cp la 12 ore  Escapelle sau Norlevo: 1 cp administrat în primele 72 de ore de la contactul sexual Efecte adverse: greață, vărsături - se poate administra un antiemetic cu o oră înainte. Dacă pacienta varsă în primele 1-3 ore de la administrare trebuie să-și administreze un alt comprimat → Pilula cu blocant al receptorului de progesteron:  Ellaone: 1 cp cu Ulipristal administrat în primele 5 zile 329

II. CONTRACEPȚIA MASCULINĂ 1. Prezervativ 2. Vasectomia: fie prin excizia chirurgicală a 1 cm din vasul deferent, fie infectarea de fenol în ductul spematic. Există în studii dispozitive cu inserție intravasală astfel încât se realizează o vasectomie reversibilă. Reacții adverse: tumefactie, hematom, recanalizare după 6 luni, anticorpi antispermatici, carcinom prostatic (risc relativ 1,5-1,6 la ≥ 20 ani sau vasectomie la vârste < 35 ani). După vasectomie, spematozoizii se mai pot elimina încă 6 săptămâni (~ 24 de ejaculate) 3. Medicaţie cu actiune inhibitoare la nivel hipotalamo-hipofizar: eficacitatea acestei contracepții este mai mică decât la femeie și nu apare la toți bărbații.  Testosteron enanthat sau cipionat – preparate long acting cu administrare injectabilă i.m 200 mg/ 7-10 zile. o Determină oligospermie/ azoospermie (la ½ dintre bărbați) o Reacții adverse: acnee, creștere ponderală (3-4 kg), ginecomastie, scăderea volumului testicular, agresivitate  Progestativ cu Androgeni: o MPA (150-200 mg) asociat cu Testosteron enanthat (200-500 mg) i.m. lunar determină azoospermie la ½ dintre bărbați după 2-3 luni o Levonorgestrel asociat cu Testosteron enanthat o Cyproteron acetat asociat cu Testosteron enanthat 4. Agoniști/ antagoniști de GnRH: superagoniști sau antagoniști în asociere cu Testosteron săptămânal 5. Medicație cu acțiune directă asupra spermatogenezei: Gosipol: un naftalfenol din uleiul din semințe de bumbac (China), administrat în doză de 20 mg/ zi oral ≥ 60 zile. Scade numărul și mobilitatea spermatozoizilor, dar are ca reacții adverse: scăderea libidoului, oboseala, hipopotasemie (datorită creșterii eliminării urinare de K), oligo/ azoospermie la 40% din bărbați după întreruperea tratamentului. Extract de Triptergium Wilfordii: (China) determină oligo-astenospermie; fără reacții adverse, spermatogeneza reversbilă după oprirea administrării. Sulfasalazina: preparat folosit în afecțiunile inflamatorii intestinale și rematologice. 6. Medicatie cu acţiune asupra epididimului: produc alterarea maturării spermatozoizilor. Experimental (la animale): α - clorohidrin (derivat monoclorurat de glicerol) 6 - clor - 6 deoxizaharuri 7. Metode fizice: căldura, radiații infraroșii, microunde, ultrasunete 8. Metode imunologice: anticorpi anti FSH, anticorpi anti lactatdehidrogenază.

330

Bibliografie: 1. Antoniou AC, Rookus M, Andrieu N et al. Reproductive and hormonal factors, and ovarian cancer risk for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the International BRCA 1/ 2 Carrier Cohort Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009; 18:601-610. 2. Archer DF. Menstrual-cycle-related symptoms: a review of the rationale for continuous use of oral contraceptives. Contraception. 2006; 74:359-366. 3. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Breast Cancer and Hormonal Contraceptives: Collaborative Reanalysis of Individual Data on 53,297 Women with and 100,239 Women without Breast Cancer from 54 Epidemiologic Studies. Lancet. 1996; 347:1713-1727. 4. Schreiber CA, Pentlicky S, Barnhart KT. Chapter 8. Contraception. 2012. Endotext. 5. Dan L. Longo Harrison’s Principles of Internal Medicine, 18 Edition, 2012. 6. Gardner DG, Shoback D. Greenspan’s Basic & Clinical endocrinology. Eight Edition. 2007. 7. Erkkola R, Landgren BM. Role of progestins in contraception. ActaObstet Gynecol Scand. 2005; 84:207-216. 8. ESHRE Capri Workshop Group. Hormones and cardiovascular health in women. Hum Reprod Update. 2006; 12:483-497. 9. Furlong L. Ectopic pregnancy risk when contraception fails: a review. J Reprod Med. 2002; 47:881-885. 10. Hassan MA, Killick SR. Is previous use of hormonal contraception associated with a detrimental effect on subsequent fecundity?. Hum Reprod. 2004; 19:344-351. 11. Turner HE, Wass JAH. Oxford handbook of endocrinology. Second edition. 2009. 12. International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer, Appleby P, Beral V et al. Cervical cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data for 16,573 women with cervical cancer and 35,509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies: I. Lancet. 2007; 370: 1609-1621. 13. Jain J, Jakimiuk AJ, Bode FR et al. Contraceptive efficacy and safety of DMPA-SC. Contraception. 2004; 70:269-275. 14. Krattenmacher, R. Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of a unique progestogen. Contraception. 2000; 62:29-38. 15. Lahteenmaki P, Rauramo I, Backman T. The levonorgestrel intrauterine system in contraception. Steroids. 2000; 65:693-7. 16. Lowe GD. Common risk factors for both arterial and venous thrombosis. Br J Haematol. 2008; 140:488-495. 17. Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG, Folger SG, Mandel MG, Daling JR et al. Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med. 2002; 346:2025-32. 18. Martínez F, Avecilla A. Combined hormonal contraception and venous thromboembolism. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2007; 12:97-106. 19. Organizaţia Mondială a Sănătăţii. “Criterii medicale de eligibilitate pentru utilizarea contraceptivelor”. Editia a treia, 2004. 20. Severinsen MT, Kristensen SR, Johnsen SP et al. Smoking and venous thromboembolism: a Danish follow-up study. J Thromb Haemost. 2009; 8:1297-1303. 21. Shlomo Melmed et al. Williams Textbook of Endocrinology, 12 Edition, 2011. 22. Tworoger SS, Fairfield KM, Colditz GA et al. Association of oral contraceptive use, other contraceptive methods, and infertility with ovarian cancer risk. Am J Epidemiol. 2007; 166:894-901. 331

TESTICULUL Constantin Cucu Definiţie – testiculul este gonada masculină (termenul de gonadă provine din grecescul γονή – gonē care înseamnă sămânţă şi desemnează organele sexuale în care se produc şi se maturează celulele germinale). În plus testiculul este principala sursă de androgeni a bărbatului (hormoni implicaţi în apariţia, dezvoltarea şi menţinerea caracterelor sexuale masculine precum şi în funcţionarea sexuală şi reproductivă a bărbatului). Testiculul are două compartimente morfofuncţionale: - tubii seminiferi – ce conţin celule Sertoli - de susţinere - şi celule germinale în diferite stadii de diferenţiere; sub controlul FSH hipofizar şi a testosteronului produs local (în celulele Leydig), tubii seminiferi au rolul principal de a produce, din celulele germinale primordiale (spermatogonii) celulele germinale diferenţiate, capabile de a fecunda ovulul (spermatozoizi) - celulele Leydig (interstiţiale) – care conţin echipamentul enzimatic necesar transformării colesterolului în androgeni, asigurând, sub controlul LH hipofizar, producţia şi secreţia testosteronului, principalul hormon androgen al bărbatului. Formarea testiculului Gonadele se diferenţiază în strânsă legătură cu sistemul renal, dintr-un precursor mezodermal comun – creasta urogenitală situată pe peretele posterior al cavităţii celomice, simetric, având medial partea genitală şi lateral partea renală. În jurul săptămânii 6 se formează o gonadă primitivă din care se poate dezvolta atât testiculul cât şi ovarul (gonada “indiferentă”). - Celulele germinale îşi au originea la nivelul sacului vitelin (origine endodermală), în partea sa posterioară, în apropierea alantoidei. De aici vor migra în interiorul corpului embrionar, prin mezenterul ventral, apoi prin cel dorsal până la nivelul mezodermului intermediar al crestei urogenitale unde ajung în săptămâna 5-6 a vieţii intrauterine. - Celulele Sertoli, provin din epiteliul celomic al crestei genitale (prin invaginare în mezodermul subiacent) - Celulele Leydig provin din mezenchimul crestei genitale Diferenţierea testiculară este definitivată la sfârşitul lunii a treia, perioadă în care deja exercită acţiuni fiziologice semnificative şi ireversibile în diferenţierea fenotipului masculin (promovarea dezvoltării organelor genitale interne şi externe de tip masculin, promovare care nu apare în caz de hiposecreţie a testosteronului în această perioadă). Diferenţierea gonadei indiferente în testicul necesită acţiunea mai multor gene, WT1 (Wilms-tumor related), SF-1 (steroidogenic factor-1), SOX9 (SRY-related HMG-box 9), DAX-1 (dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia congenita critical region of the X chromozome 1), dar mai ales acţiunea critică a genei SRY (sex-determining region, Y chromosome), genă aflată pe braţul scurt al cromozomului Y care induce, din săptămâna a 6a, apariţia în gonada indiferentă a unei proteine reglatoare specifice TDF (testis determining factor) cu efect primordial pe epiteliul celomic a cărui diferenţiere în cordoane seminifere (prin inducţia diferenţierii celulelor Sertoli) o determină. Celulele germinale populează această arie. Celulele Sertoli încep să producă AMH (hormon anti-mullerian) cu inducerea regresiei organelor genitale interne de tip feminin (tubii paramezonefrotici Muller) şi alţi factori, implicaţi în apariţia celulelor Leydig. 332

Ulterior diferenţierii testiculare testiculul coboară din mediul intraabdominal în scrot (funcţia spermatogenetică ulterioară fiind favorizată de temperatură mai redusă din scrot). Procesul de coborâre (descensus) (Fig. 1) este efectul fixării testiculului de inelul inghinal intern, printr-un ligament, gubernacul (până în săptămâna 15) care se extinde ulterior extraabdominal până la nivelul proeminentelor scrotale. După săptămâna 20 se formează un diverticul peritoneal ce merge anterior de gubernacul, îi urmăreşte traiectul dar nu îl străbate (processus vaginalis), în paralel cu extensia rapidă a capătului caudal al gubernaculului prin peretele abdominal spre scrot; capătul cranial al gubernaculului ancorează testicululul şi îl coboară posterior de procesul vaginal în poziţia finală, în săptămânile 33-35. După coborâre processus vaginalis se obliterează (între cavitatea abdominală şi tunica vaginală ce acoperă testiculul). Testiculul este acoperit de procesul vaginal (derivat peritoneal) dar şi de structurile peretelui abdominal pe care le străbate. Descensusul necesită secreţia de AMH de către celulele Sertoli, testosteron şi INSL3 (insulin-like hormone3) de către celulele Leydig.

Fig. 1 Descensus fiziologic Lipsa coborârii unuia sau ambelor testicule la naştere se numeşte criptorhidism. Anatomia testiculului Testiculele sunt două glande situate asimetric – testiculul stâng de obicei mai jos faţă de cel drept, palpabile în bursele scrotale. Au o formă ovoidă, cu volum de peste 20 ml (la adult). Palparea se face cu blândeţe cu ajutorul degetelor de la mâna dreaptă. Palparea bimanuală, cu blocarea canalului inghinal cu mâna stângă poate împiedica retracţia testiculului, îndeosebi la copii cu reflex cremasterian viu. Testiculele sunt egale ca mărime, netede, relative ferme, cu un diametru de peste 4 cm. Palpare în situaţii patologice: - testicule mai mici şi mai dure – sugerează hipogonadism, îndeosebi sindrom Klinefelter sau atrofie secundar consumului de alcool - nepalparea unui testicul sau a ambelor ridică problema diferenţierii între criptorhidism şi anorhie sau pseudohermafroditism feminine (situaţii în care testiculul nu se formează) - existenţa unei mase intrascrotale sau asimetrii poate fi: o o hernie inghino-scrotală dacă nu se poate palpa marginea superioară o palparea de-a lungul şanţului testiculo-epididimal poate distinge o masă epididimală de una testiculară 333

o un chist (dacă se transmite lumina aplicată cu o lanternă în porţiunea posterioară a formaţiunii palpate, pacientului aflat într-o cameră obscură); chistul poate fi:  hidrocel (colecţie lichidiană în tunica vaginală a testiculului) dacă testiculul este conţinut în interiorul chistului  varicocel (dilataţia varicoasă a venelor cordonului spermatic – percepută ca o colecţie de viermi)  spermatocel (dilataţie intraepididimală)  chist epididimal – dacă este separat de testicul o o tumoră, epididimita cronică sau o gomă sifilitică - apar opace la transiluminare Estimarea volumului testicular se face prin utilizare orhidometru Prader (Fig. 2).

Fig. 2 Orhidometrul Prader Testiculul este legat de penis prin cordonul spermatic (care conţine ductul deferent, vase şi nervi) care intră prin canalul inghinal în abdomen şi apoi se conectează cu elemente ale aparatului urinar (uretra prostatică si canal ejaculator) pentru a se continua cu uretra peniană. Arterele testiculului, numite şi arterele spermatice interne sunt ramuri directe ale aortei abdominale. Venele testiculului se varsă, printr-un plex venos, în vena cavă inferioară pe partea dreaptă şi în vena renală pe partea stângă (motiv pentru care varicocelul este mai frecvent pe partea stîngă, putînd fi uneori secundar unor tumori renale). Din punct de vedere histologic testiculul este format din tubi seminiferi (peste 95% din volumul testicular), înconjuraţi de celule myoide peritubulare (contractile, plate şi subţiri – cu rol în propulsia lichidului secretat de celulele Sertoli şi a spermatozoizilor) şi ţesutul intertubular, interstiţial ce conţine vasele de sânge, nervi şi celulele Leydig (Fig. 3). Între celulele Sertoli există joncţiuni strânse ce preîntâmpină schimbul de macromolecule (cum ar fi anticorpi sau hormone cu structură proteică) şi realizează o compartimentare intratesticulară: - compartimentul bazal, ce conţine interstiţiul şi portiunea externă a tubilor, inclusiv spermatogoniile - compartimentul adluminal ce conţine cele două treimi interne ale tubilor seminiferi, cu spermatocitele primare, secundare şi spermatidiile si spermatozoizii Porţiunea dinspre lumen a celulelor Sertoli prezintă invaginări ce conţin celulele liniei germinale Lumenul tubilor seminiferi se continuă cu o reţea de canalicule, rete testis, care continua cu canalul epididimal, un canal convolut creînd epididimul, care se continuă cu

334

canalul deferent, un tub de 30-35 cm, care se continuă (după joncţiunea cu emergenţa veziculelor seminale) cu canalul ejaculator, ce se varsă în uretra prostatică.

Fig. 3 Aspectul histologic al testiculului Evaluarea citologică a testiculului poate fi realizată cu puncţia – aspiraţie testiculară (cu ac subţire – FineNeedleAspiration sau gros LargeNeedleAspirationBiopsy). Utilizată în evaluarea potenţialului fertil al pacienţilor cu azoospermie, în verificarea diagnosticului de sindrom Klinefelter (mai ales în forme de mozaicism, uneori în procese de paternitate), în diagnosticul tumorilor testiculare şi în prelevarea de spermatozoizi în scop de fertilizare. Funcţiile testiculului I.

Spermatogeneza (Fig. 4)

Fig. 4 Spermatogeneza 335

Spermatogoniile sunt descendentele celulelor germinale care au migrat în cursul vieţii intrauterine din endodermul primitiv în crestele genitale şi care se multiplică mitotic în cursul vieţii adulte, asigurând o rezervă permanentă de celule germinale, capabile de a iniţia spermatogeneza. - La pierderea contactului cu membrana bazală spermatogoniile suferă modificări nucleare secundare iniţierii meiozei, transformându-se în spermatocite primare (perioadă în care are loc sinteză de ADN şi recombinări de material genetic între cromatide); la terminarea primei diviziuni meiotice rezultă celule haploide care sunt spermatocitele secundare. - Spermatocitele secundare intră într-a doua diviziune mitotică, rezultând spermatidele. - Spermatidiile urmează o fază de diferenţiere (fără diviziune), spermiogeneza, în care se formează acrozomul, apar modificări nucleare, se formează flagelul, se reorganizează organitele intracelulare şi, în final, după 40 de zile sunt eliminate de pe suprafaţa celulelor Sertoli în lumenul tubilor seminiferi (spermiaţie). Spermatogeneza este sub controlul: - FSH secretat pulsatil din hipofiză (care menţin troficitatea celulelor Sertoli şi prin asta numărul de celule germinale, iniţiază spermatogeneza, dar nu este necesar pentru continuarea acesteia). - a testosteronului produs local de celulele Leydig (paracrin), al cărui efect este potenţat de exprimarea la nivelul celulelor Sertoli a unei proteine de legare a androgenilor – ABP (androgen-binding protein) şi care pare implicat în diferenţierea spermatozoizilor şi eliberarea acestora de pe celule Sertoli în lumenul tubular De notat că testosteronul administrat sistemic, prin efectul feed back negativ pe secreţia de LH scade producţia de testosteron la nivelul celulelor Leydig şi prin asta disponibilitatea acestuia la nivelul celulelor Sertoli ale tubilor seminiferi, având un efect inhibitor asupra spermatogenezei. Stimularea farmacologică a spermatogenezei se poate face cu FSH recombinant şi uneori doar cu LH (hCG) care creşte nivelul testosteronului disponibil la nivel tisular. -

FSH şi testosteronul îşi exercită efectul stimulator prin celulele Sertoli, neavând receptori la nivelul celulelor germinale. Evaluarea funcţiei tubilor seminiferi se face cu ajutorul spermogramei. - tehnica prelevare - prin ejaculare în recipient, după minimum 24-36 ore repaos sexual, cu evitare în prealabil a băilor fierbinţi şi amânarea prelevării la subiecţii febrili şi la cei primind medicaţie susceptibilă a influenţa spermatogeneza. - o spermograma normală exclude în principiu infertilitatea masculină - prezenţa anomaliilor microscopice impun confirmarea prin repetarea de cel puţin 3 ori, la intervale spaţiate - aspectul macroscopic normal = volum ejaculat de 2-6 ml, cu aspect iniţial coagulat şi lichefiere în 15-30 min. Se studiază la microscop în circa o oră de la prelevare. O cantitate prea mică poate însemna că pacientul a avut activitate sexuală recentă sau poate fi cauzată de hipogonadism. O cantitate prea mare se poate datora unor boli inflamatorii ale căilor genitale. Aspectul purulent sugerează infecţie iar cel sanguinolent leziuni pe traiect. Mirosul fetid caracterizează infecţia cu anaerobi. Anejacularea apare fie prin incapacitate de a obţine erecţia şi orgasmul, fie prin drenarea retrogradă a spermei spre vezică. - aspectul microscopic normal - număr spermatozoizi >15 mil./ ejaculat.

336

- peste 40% din spermatozoizi trebuie să fie mobili (a-motilitate rapid progresivă >25 µm/ s, grad b – motilitate lentă 5-25 µm/ s, grad c-fără motilitate) - peste 4% din spermatozoizi sunt de formă normală (cap oval, 3-5/ 2-3 micrometri, simetric, cu o porţiune intermediară mai groasă inserată simetric în cap şi o coadă unică de 7-15 ori mai lungă decât capul) - 2 DS), – au fost întotdeauna mai scunzi – vârsta osoasă este întarziată, viteza de creştere se corelează cu aceasta. • va recupera statural, atingând înălţimea genetic determinată • adrenarha este de asemenea întarziată • hormonii gonadali LH, FSH sunt scăzuţi ca şi răspunsul lor la administrarea de gonadoliberină • vârsta osoasă = index precoce al intrarii în pubertate (accelerarea ei este asociată cu iminenţa declanşării spontane a pubertăţii) • Administrarea de hormoni sexuali determină declanşarea pubertăţii

349

GINECOMASTIA Ginecomastia este dezvoltarea inadecvată (accentuată) a glandei mamare la bărbat. Se datorează unui raport crescut între estrogenii (circulanţi sau generaţi local, prin aromatizare) şi androgenii disponibili la nivelul glandei mamare. Ginecomastia (Fig. 14) poate fi: - Fiziologică – tranzitorie, fără impact (altul decât cel estetic) o A nou născutului, datorată expunerii in utero la estrogenii materni) – câteva săptămâni o Pubertară, datorată unei disproporţii temporare între nivelul estrogenilor generaţi prin aromatizare periferică (atât din androgenii testiculari cât şi din cei adrenali) şi nivelul încă mic, nesusţinut al secreţiei incipiente de androgeni potenţi testiculari o A vârstnicilor (peste 60 de ani), datorată creşterii activităţii aromatazei periferice cu vârsta - Patologică se poate datora: o Excesului de estrogeni  Tumoral – germinoame, tumori testiculare sau adrenale  Non-tumoral – nivele înnăscute crescute de aromatază periferică; ciroza hepatică; tireotoxicoza o Deficitului de testosteron (hipogonadism) o Acţiunii unor medicamente sau toxice – etanolul, digitalice, marijuana, cimetidină şi ranitidină, spironolactonă, neuroleptice, inhibitori de enzimă de conversie, blocante de canale de calciu, nitrati, izoniazidă

Fig. 14 Ginecomastie 350

Tratamentul ginecomastiei idiopatice – se poate face cu Tamoxifen 10 mg x 2 pe zi, 3 luni (până la trei sferturi răspund, însă incomplet cu risc recidivă la oprire) sau Clomifen 100 mg/ zi. În cazurile neresponsive la tratamentul medicamentos se indică tratament chirurgical. ANDROPAUZA Nivelul de secreţie al testosteronului tinde să scadă treptat cu vârsta, astfel încât un procent variabil de subiecţi (între 20 şi 50% dintre bărbaţii de peste 60 de ani, în funcţie de investigatori) ajung să aibă secreţii incapabile să susţină o concentraţie serică normală. În majoritatea cazurilor se constată o tendinţă a FSH şi LH de a fi crescut la aceste persoane, dar există şi subgrupuri la care nivelul de gonadotropi este scăzut. Există argumente pro şi contra corectării acestui deficit (în contextul în care în această grupă de vârstă funcţionarea sexuală şi fertilitatea nu mai sunt prioritare): PRO – creştere masă şi forţă musculară, creştere densitate osoasă şi scădere risc de fractură, studii arătând ameliorări cognitive şi ale calităţii vieţii. CONTRA – stimulare prostată (favorizare cancer sau hiperplazie de prostată, accentuare disurie – necesită monitorizare nivel antigen prostatic), creşte riscul de cancer mamar, eritrocitoză, sleep apneea şi agravare insuficienţă cardiacă congestivă. DEFICITUL SPERMATOGENEZEI (ÎN AFARA DEFICITULUI DE SECREŢIE ANDROGENICĂ) - Aplazia înnăscută a celulelor germinale (Sdr. Sertoli cell only) – prin deficit de migrare a celulelor germinale în crestele urogenitale sau dobândită (secundar criptorhidiei necorectate, orhitei virale, adm. Ciclofosfamida sau rez. la androgeni) - Sindromul cililor imobili - boala autosomală recesivă, în care se asociază sinuzite cronice, bronsectazii - Varicocelul este cea mai frecventă dintre cauzele tratabile de infertilitate (33% infertili). Se defineşte prin existenţa unui flux retrograd prin vena spermatică (îndeosebi stânga), determinând adesea dilatarea progresivă, palpabilă a plexului pampiniform. Spermatogeneza este afectată de creşterea căldurii locale secundar încetinirii drenării sanguine, cu un aspect nespecific al spermatogramei (oligospermie). Tratamentul este chirurgical = ligatura venei spermatice în canalul inghinal. - scădere amplitudine şi viteză spermatogeneză prin deficit FSH în:  hiperandrogenisme endogene = sindrom adrenogenital la bărbat hiperplazie congenitală adrenală prin deficit de 21 sau 11 hidroxilază; testotoxicoza familială; tumori secretând androgeni/ LH sau hCG  hiperandrogenisme endogene = exces anabolizante; administrare inadecvată testosteron  deficit izolat secreţie FSH - Medicamente = agenţi alkilanti (Ciclofosfamida) precum şi alte anticanceroase (Clorambucil, Vinblastina, Doxorubicina, Cisplatinum, Procarbazina, mai ales la administrarea în combinaţii terapeutice = sulfasalazina - Agresiuni din mediu = Plumb, Cadmiu, Dibromoclorpropan = ultrasunete, microunde = căldură/ băi calde - Anticorpi antispermatoizi - Rezistenţa parţială la androgeni - deficite mici/ circumscrise ale receptivităţii la androgeni

351

40 - 60% din cazuri nu se poate preciza etiologia = INFERTILITATE IDIOPATICĂ

TUMORI TESTICULARE Tabel 1. Tumori testiculare tumori cu celule germinale (95%) tumori mixte (2-3%) monotip (60%) a) Seminom b) Carcinom embrionar c) Coriocarcinom d) Teratoame

cu cel. combinate (40%) malignitatea determinată de tipul celular cel mai agresiv

secretă - hCG -  fetoproteina - ACE răspund la radioterapie malignitate f. mare

tumori (1- 2%)

stromale

a) Gonadoblastoame Celule Leydig originând în tumori - secretă disgenetice cu androgeni, cromoz. Y produc - 25% testosteron estrogeni b) cu cel. Sertoli adesea bilaterale, la 20% dau ginecomastie 10% stromale maligne

celule sunt

Tratament: de regula chirurgical Bibliografie: 1. Besser GM, Thorner MO. Comprehensive Clinical Endocrinology. Third edition, 2002; Griffin JE, Wilson JD. The testis. 353-372. 2. Textbook of endocrine physiology, 4th edition, 2000, Oxford, Oxford University Press. 3. Kubota Y, Temelcos C, Bathgate RA et al. The role of insulin 3, testosterone, Mullerian inhibiting substance and relaxin in rat gubernacular growth. Mol Hum Reprod. 2002; 8(10): 900-5. 4. Carpi A, Fabris GF, Chiechi A, Nardini V, Romani R, Di Coscio G. Spermatogenesis in azoospermic, formerly cryptorchid men. Use of needle aspiration techniques. Acta Cytol. 2002 Sep-Oct; 46(5):848-54. 5. Roselli CF. Brain aromatase: roles in reproduction and neuroprotection. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007; 106:143-50. 6. Jones ME, Boon WC, Proietto J et al. Of mice and men: the evolving phenotype of aromatase deficiency. Trends Endocrinol Metab. 2006; 17:55-64. 7. Liu PY, Yee BJ, Wishart SM et al. The short-term effects of high dose testosterone on sleep, breathing and function in older men. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88:360513. 8. Pyorala S, Huttunen N-P, Uhari M. A review and meta-analysis of hormonal treatment of cryptorchidism. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80:2795–2799. 9. Braunstein GD. Aromatase and Gynecomastia. Endocrine-Related Cancer. 1999; 6: 315-324. 352

INFERTILITATEA CUPLULUI Monica Gheorghiu Definiţie. Infertilitatea constă în incapacitatea unui cuplu de a concepe după un an de contacte sexuale regulate, în absenţa oricăror metode de contracepţie. Unii autori propun reducerea acestui interval la 6 luni dacă femeia are peste 35 de ani. Prevalenţa infertilităţii la populaţia de vârstă fertilă este aproximată la 15% după 1 an, şi scade la 5–10% după 2 ani. Între 50–70% din cupluri obţin o sarcină în decurs de 6 luni. O analiză recentă a peste 9000 de cupluri din Europa de vest în perioada 1953–1993 a indicat o tendinţă de creştere a fertilităţii în acest interval de timp. Clasificare: a) infertilitatea primară = nici o sarcină în antecedente (prevalenţă 10-17% la 12 luni); b) infertilitatea secundară = existenţa a cel puţin unei sarcini în antecedente, diagnosticată hormonal sau histologic (prevalenţă 5% la 12 luni). Fecundabilitatea este probabilitatea de a obţine o sarcină per ciclu menstrual. Este de circa 25% la cuplurile cu fertilitate normală şi scade la 11-15% după primele 3 luni în care nu s-a obţinut sarcina. Fecundabilitatea scade cu creşterea în vârstă a partenerei, prin: - distrugerea foliculilor ovarieni (o femeie de 38 ani are un sfert din fecundabilitatea unei femei sub 30 de ani) - creşterea ratei avortului spontan (incidenţa avortului clinic creşte de la 10% la femei sub 30 ani la peste 40% la femei peste 40 ani), prin creşterea non-disjuncţiei meiotice şi a anomaliilor cromozomiale (dar şi non-cromozomiale) în foliculi cu vârsta - creşterea expunerii la toxice profesionale sau de mediu (stres oxidativ) Fecunditatea este abilitatea de a obţine o sarcină cu nou-născut viu per ciclu menstrual. Creşterea semnificativă a cererii pentru tratamentul infertilităţii în ultimele decade nu are explicaţii biologice, ci socio-economice: schimbarea valorilor culturale şi religioase referitoare la procreare, creşterea accesului la contracepţie şi la tehnicile de reproducere asistată, reducerea numărului de copii doriţi, creşterea oportunităţilor de carieră profesională pentru femei, amânarea sarcinii până la ultimele două decade de vârstă reproductivă a femeii. Etiologia infertilităţii:  factor masculin 20-40%  disfuncţia ovulaţiei 10-25%  factori pelvini (tubari sau endometrioză): 30-50%  factori cervicali 5- 10%  idiopatică 20-28%  poluanţi care acţionează ca disruptori endocrini (= substanţe exogene care alterează funcţia unui sistem endocrin şi produc efecte adverse asupra unui organism, produsului de concepţie sau populaţiei); sunt incriminaţi în infertilitate şi dezvoltarea anormală a fătului: bisfenolul A, ftalaţii, dioxina (chimicale utilizate în industria maselor plastice), pesticidele, fumatul activ şi pasiv, cadmiul, plumbul, poluanţi atmosferici. Consumul exagerat de cafeină şi alcool, precum şi obezitatea, sunt alţi factori care reduc fertilitatea. Deseori factorii se suprapun.

353

Fig 1. Spermatozoid uman penetrând un ovocit. Investigarea cuplului infertil Se efectuează în general la cuplurile care nu au obţinut o sarcină după 12 luni de contact sexual neprotejat şi sistematizat (dirijat în perioada fertilă); se recomandă evaluarea după 6 luni la femeile în vârstă de peste 35 ani. Evaluarea include: a) Anamneza: frecvenţa contactului sexual, tehnicile sexuale, tulburările de dinamică sexuală la bărbaţi, istoricul menstrual, al sarcinilor (cu acelaşi partener sau diferit), al infecţiilor pelvine sau virale (mai ales oreionul), dismenoree, dispareunie, dureri abdominale/ pelvine cronice, afecţiuni medicale şi tratamente cronice, patologie autoimună, istoric de iradiere, chimioterapie, chirurgie pelvină/ genitală, fumat, alcoolism, expunere la substanţe toxice. Istoric familial de infertilitate, defecte genetice sau congenitale, retard mental (asociat cu tulburări genetice implicate în reproducere la bărbaţi). b) Examenul clinic: talie, greutate, semne de hipoestrogenism sau hiperandrogenism la femeie, semne de hipogonadism la bărbat, ginecomastie, galactoree, semne de disfuncţie tiroidiană, cefalee, tulburări de câmp vizual; examen genital (examen ginecologic, examinarea testiculilor, penisului, epididimului şi ductului deferent, prezenţa unui varicocel, tuşeu rectal). c) Investigaţii principale: 1. Spermograma 2. Documentarea ovulaţiei 3.Investigarea permeabilităţii tractului genital feminin: histerosalpingografia/ histerosonografia/ laparoscopie pelvină exploratorie, histeroscopia, ş.a. 4. Evaluarea factorilor pelvini (echografia pelvină, laparoscopia exploratorie) d) Investigaţii suplimentare (de linia a doua) sunt: 1. Evaluarea rezervei ovariene la femeile peste 30-35 ani sau la orice vârstă dacă există suspiciuni (chirurgie ovariană, chimioterapie, boli autoimune, etc.): FSH, inhibină B şi estradiol în ser în ziua 3 a ciclului; hormonul antimüllerian (AMH) măsurat în orice zi a ciclului, numărarea ecografică a foliculilor antrali precoce, test la clomifen. 2. Alte evaluări hormonale (testosteron, gonadotropi, PRL, TSH şi hormonii tiroidieni, alţi hormoni androgeni, ş.a). 3. Evaluarea factorilor cervicali: testul postcoital - arată posibilitatea spermatozoizilor de a penetra mucusul cervical al partenerei şi viabilitatea acestora în mucus la 2-8 ore după actul sexual. Are valoare limitată, poate fi anormal şi la cupluri cu fertilitate normală (rezultate fals pozitive). 4. Teste imunologice (anticorpi antispermatici) - utilitate limitată. 5. Culturi bacteriene din colul uterin şi spermă. 354

6. Evaluare genetică: anomalii cromozomiale care afectează funcţia gonadelor, microdeleţii ale cromozomului Y care determină afectarea izolată a spermatogenezei, alte gene implicate în reproducere (gena fibrozei chistice CFTR, receptorului androgenic, 5-alfa reductazei, etc.). 7. Evaluarea defectelor de fază luteală – noţiune prost definită, entitate incertă. INFERTILITATEA MASCULINĂ









Anomalii ale partenerului masculin există la 20-40% dintre cuplurile infertile. Cauzele infertilităţii masculine se împart în patru mari categorii: patologie testiculară primară - 30-40% o congenitală: sindrom Klinefelter, sindrom de rezistenţă parţială la androgeni, microdeleţii şi substituţii în cromozomul Y asociate cu oligo/ azoospermie, disgenezie ciliară primară, criptorhidism, varicocel. o dobândită: orhita virală, tuberculoasă, iradierea (peste 6 Gy induce azoospermie ireversibilă), castrarea chirurgicală, medicamente (ciproteronul, spironolactona, flutamid, finasterid, ketoconazol, ciclofosfamida, cimetidina), fumatul, hipertermia, toxine exogene. afectarea transportului spermei (deficite post-testiculare) - 10-20% o disfuncţii ale epididimului: absenţa, obstrucţie, disfuncţie (prin expunere intrauterină la estrogeni, medicamente, toxine chimice). o anomalii ale ductelor deferente: obstrucţie (congenitală, mutaţii ale genei CFTR implicată în fibroza chistică, infecţie gonococică, chlamydia, TBC, vasectomie). o disfuncţii ejaculatorii: afectare a măduvei spinării, simpatectomie, boală autonomă (de ex. diabetul zaharat), disfuncţia erectilă, chiste prostatice sau de duct ejaculator, hipospadias, postchirurgie. insuficienţă hipotalamo-hipofizară - 1-2% o congenitală: ex. sindrom Kallmann, hemocromatoză*. o dobândită: ex. tumori sau boli infiltrative hipotalamo-hipofizare, hiperprolactinemia, postneurochirurgical sau postradioterapie craniană, polimorfisme ale genei FSH beta, boli genetice multiorgan, ca sindromul Prader-Willi, Laurance-Moon-Biedl, ataxia cerebeloasă, medicamente (testosteron, steroizi anabolizanţi, estrogeni, psihotrope, sulfasalazină, fenitoin, superagoniştii gonadoliberinei (ex. buserelin, triptorelin). o boli sistemice: insuficienţă renală cronică, ciroză, malnutriţie, obezitatea şi sindromul metabolic. *hemocromatoza şi intoxicaţia cu plumb afectează spermatogeneza atât prin infiltrarea hipofizară, cât şi prin efect toxic direct asupra celulelor Leydig. infertilitate masculină de cauză necunoscută (idiopatică) - 40-50% EVALUAREA INFERTILITĂŢII MASCULINE

1. Spermograma este obligatorie la începutul evaluării oricărui cuplu infertil. Recoltarea se face după 2-3 zile de abstinenţă sexuală, preferabil repetată de 2 ori la interval de minimum 1 lună; examinarea se face în primele 2 ore de la ejaculare (vezi Spermograma, în capitolul Testiculul). Spermatogeneza (formarea gameţilor masculini prin transformarea celulelor germinale în spermatozoizi maturi), este un proces ce durează circa 72 zile şi are loc la nivelul tubilor seminiferi, sub controlul endocrin exercitat de FSH şi testosteron, maturarea spermatozoizilor continuând şi în epididim. Deoarece tubii seminiferi constituie 90% din masa testiculară, volumul testicular va fi scăzut în special în insuficienţa gonadică primară. 355

Dacă spermograma este normală, în principiu cauza infertilităţii este feminină. Dacă nu se identifică nici o cauză feminină de infertilitate, se pot efectua teste speciale pentru evaluarea funcţiei spermatozoizilor (în centre specializate, sunt rar utilizate în practică). Spermograma anormală poate prezenta modificări cantitative ale spermatozoizilor (oligospermie = scăderea numărului, azoospermie = absenţa spermatozoizilor) sau calitatative (astenospermie, tanatospermie, aglutinare, ş.a.). În cazul azoospermiei, se recomandă repetarea examinării microscopice după centrifugarea spermei, precum şi examinarea urinii post-ejaculare, pentru identificarea cazurilor cu ejaculare retrogradă (în special la pacienţii cu nivele hormonale normale). 2. Evaluarea hormonală (la pacienţi cu oligospermie severă sub 5 milioane/ ml sau azoospermie) - FSH, LH, testosteron total sau liber La pacienţii cu testosteron scăzut se repetă evaluarea. LH şi FSH crescute sugerează insuficienţă testiculară primară, în timp ce valori normale sau scăzute ale gonadotropilor sugerează insuficienţă hipotalamo-hipofizară (vezi capitolul Testiculul). La pacienţii cu oligospermie şi LH scăzut, dar clinic bine androgenizaţi, trebuie suspectat abuzul de steroizi androgenici exogeni. Creşterea izolată a FSH indică o afectare a spermatogenezei şi impune evaluarea cariotipului şi a microdeleţiilor cromozomului Y. - Prolactina - se măsoară atunci când testosteronul este scăzut şi LH normal/ scăzut. Hiperprolactinemia este depistată la circa 3% din pacienţii care consultă o clinică de infertilitate. - Inhibina B – nivele scăzute asociate cu FSH crescut indică disfuncţie testiculară primară. - Alţi hormoni: SHBG (globulina care leagă hormonii sexuali, este crescută în hiperestrogenism, obezitate); dihidrotestosteron, estradiol, hormonii tiroidieni. Se exclud hipotiroidismul, hipertiroidismul, insuficienţa suprarenaliană primară, hiperplazia suprarenaliană congenitală, rezistenţa parţială la androgeni. 3. Evaluarea genetică - indicată la pacienţii cu azoospermie sau oligospermie severă (sub 5 milioane spermatozoizi/ ml): cariotip pentru confirmarea sindromului Klinefelter (47 XXY), microdeleţiile cromozomului Y (descrise la 8–12% din bărbaţii cu azoospermie şi la sub 1% din bărbaţii cu oligospermie peste 5 milioane/ ml, se transmit la copilul de sex masculin obţinut prin fertilizare in vitro), mutaţii ale genei CFTR (recomandată la bărbaţii cu azoospermie obstructivă sau cu absenţa unui duct deferent). 4. Anticorpii antispermatozoizi – prezenţi la 4-8% din bărbaţii subfertili, sunt sugeraţi de prezenţa aglutinării în spermogramă. 5. Evaluarea fructozei în spermă – indicată la pacienţi cu azoospermie. Absenţa fructozei din spermă indică o cauză obstructivă joasă: absenţa congenitală a ductului deferent şi veziculei seminale (asociate cu volum seminal scăzut şi pH acid) sau obstrucţia ductului ejaculator, cu dilatarea veziculei seminale. În obstrucţia epididimului, fructoza este normală. 6. Echografia scrotală şi testiculară - evaluează nodulii palpabili sau masele testiculare, poate depista hidrocel sau varicocel. Echografia transuretrală evaluează ductele ejaculatorii şi veziculele seminale. 7. Evaluarea pentru infecţii ale tractului genital. 8. Puncţia cu ac subţire sau biopsia deschisă testiculară – se pot efectua la pacienţii cu azoospermie, în scopul identificării şi recoltării unor spermatozoizi pentru fertilizarea prin injectare intracitoplasmatică (ICSI). De reţinut că la pacienţii cu evaluare hormonală normală: + oligo-, asteno- sau tanatospermie uşoare sau moderate - se recomandă căutarea infecţiilor tractului genital, varicocelului şi a anticorpilor antispermatici; + oligospermie severă - evaluarea microdeletiilor cromozomului Y; 356

+ azoospermie - fructoza seminală, echografia ductelor şi veziculelor seminale şi puncţia/ biopsia testiculară diferenţiază cauzele obstructive de cele cu spermatogeneză defectuoasă; evaluare microdeleţii cromozom Y. TRATAMENTUL INFERTILITĂŢII MASCULINE 1. Gonadotropinele umane – utile în infertilitatea determinată de deficitul de gonadotropi. Se utilizează preparate cu acţiune de tip FSH (FSH recombinant, FSH urinar purificat sau extras din urina femeii la menopauză HMG, care conţine FSH şi LH în cantitate egală) şi preparate cu acţiune de tip LH (gonadotropină corionică umană (hCG) sau LH recombinant). Tratamentul, cu durată de mai multe luni, se poate începe doar cu preparate de tip LH (ex., hCG 1500 – 2000 UI s.c. sau i.m. de 3 ori pe săptămână), cu adăugarea de FSH la cei care nu răspund doar la hCG după 6-12 luni (ex, urofollitropin sau follitropin beta 75 UI i.m. de 3 ori pe săptămână). Se recomandă evaluarea spermogramei la 1-3 luni pentru evaluarea răspunsului, precum şi dozarea testosteronului. Substituţia cu testosteron nu este necesară dacă pacientul răspunde la tratamentul cu gonadotropi, pe perioada administrării acestora. Deoarece este costisitor, tratamentul cu gonadotropi se face doar în perioada în care pacientul este interesat de fertilitate, ulterior se va administra substituţie androgenică. 2. Gonadoliberină (GnRH) – eficace doar în hipogonadismul hipogonadotrop de cauză hipotalamică fără leziuni primare în hipofiză, se administrează pulsatil cu pompe automate portabile (GnRH 100 ng/ Kgcorp iv sau sc la fiecare 90 min, minimum 3 luni). 3. Agoniştii dopaminergici – tratează hiperprolactinemia atât la cei cu prolactinoame, cât şi în hiperprolactinemii funcţionale (netumorale). La acestea din urmă se înlătură întâi factorul etiologic (când este cunoscut), de exemplu medicaţia cu efect antidopaminergic. Se utilizează doza minimă necesară pentru normalizarea prolactinei: Bromocriptină 2,5 - 10 mg/ zi (până la 30-40 mg/ zi), Cabergolină 0,5–2 mg pe săptămână (până la 6–7 mg/ săptămână). 4. Chirurgia: pentru varicocel, vasovasostomia în obstrucţia izolată de duct deferent. 5. Tehnici de reproducere asistată – sunt indicate în defectele de spermatogeneză, în deficitele de transport al spermei nerezolvabile chirurgical, în prezenţa anticorpilor antispermatici. Se pot efectua: inseminare intrauterină a spermei sau fertilizare in vitro (vezi Tratamentul infertilităţii feminine). Dacă numărul total al spermatozoizilor este sub 2 mil/ mL, sau numărul spermatozoizilor cu mobilitate şi normali morfologic este extrem de mic, există indicaţie directă de ICSI (injectare intracitoplasmatică a spermatozoidului în ovocit) (vezi Fig. 2).

Fig. 2 ICSI înainte şi după introducerea micropipetei ce conţine spermatozoidul în ovocit 357

INFERTILITATEA FEMININĂ Infertilitatea feminină este implicată în 30-50% din cuplurile infertile, vârsta femeii fiind un factor major de influenţă. Etiologie 1. Disfuncţia ovulatorie (anovulaţia) – în 25-30% din cazuri 2. Anomalii pelvine – în 30–50% din cazuri (endometrioza 15%, adeziuni pelvice 12%, obstrucţia tubară 11%, alte anomalii tubare 11%, anomalii uterine) 3. Factori cervicali - 5-10% din cazuri 4. Factori imunologici (sindromul antifosfolipidic, tiroidita cronică autoimună (controversaţi) 5. Alte cauze (stilul de viaţă, defecte de fază luteală, afecţiuni tiroidiene) 6. Idiopatică 1. Anovulaţia cronică Cauză frecventă de infertilitate feminină (25%), cu cel mai bun prognostic. Clasificarea OMS a anovulaţiei: Tabel 1. Clasificarea OMS a anovulaţiei Clasa Denumirea OMS I Hipogonadism hipogonadotrop (5–10%)

II

III

Exemple

Amenoreea hipotalamică (de stres, anorexie nervoasă, sindrom Kallmann), insuficienţa hipofizară Anovulaţie normogonadotropă – Sindromul ovarelor polichistice, normoestrogenică (70–85%) sindromul Cushing, hiperplazia adrenală congenitală, alte hiperandrogenisme Hipogonadism hipergonadotrop (10–30%) Insuficienţa ovariană primară prematură (menopauza precoce), sindrom Turner, radioterapie abdominală, chimioterapie, fumatul Hiperprolactinemia (7% din infertilitatea Funcţională sau tumorală feminină)

2. Anomalii pelvine – împiedică deplasarea ovocitului sau implantarea oului - Obstrucţii tubare –adeziuni pelvine, deseori în cadrul bolilor inflamatorii pelvine - Leiomioame intracavitare uterine sau alte anomalii uterine (sinechii, malformaţii) - Endometrioza - prezenţa ţesutului endometrial în afara cavităţii uterine – produce modificări anatomice prin aderenţe pelvine, afectarea ovarului prin formarea de endometrioame şi rezecţia chirurgicală a acestora, producţia de factori de creştere şi citokine care influenţează negativ ovulaţia, fertilizarea şi implantarea 3. Factori cervicali – impiedică deplasarea sau viabilitatea spermatozoizilor - Infecţii, chirurgie sau stenoze congenitale de col uterin 4. Cauze imunologice - sindromul antifosfolipidic - produce rejectarea imunologică precoce a sarcinii sau afectare placentară; anticorpii antifosfolipidici se măsoară la femeile cu avorturi precoce recurente - boli poliglandulare autoimune – asociază ooforita autoimună; 358

tiroidita cronică autoimună a fost asociată în unele studii cu avort spontan precoce şi infertilitate - alte boli autoimune: celiachia netratată, miastenia gravis, lupusul eritematos diseminat (asociate cu insuficienţă ovariană prematură) 5. Alte cauze: stilul de viaţă (fumat, alcool, exerciţiu fizic excesiv), excesul sau deficitul ponderal, afecţiuni tiroidiene, defect de fază luteală -

Evaluarea infertilităţii feminine 1. Demonstrarea ovulaţiei: - dozarea progesteronului seric, ideal peste 10 ng/ mL postovulator, dar şi o valoare de peste 3 ng/ mL este indice de ovulaţie (se determină la mijlocul fazei luteale, de regulă în ziua 21 a ciclului menstrual). - curba temperaturii bazale: la normal este bifazică, cu creştere susţinută câteva zile după după ovulaţie (0.2–0.5 grade Celsius), datorită progesteronului. - ecografia transvaginală: urmăreşte în dinamică creşterea foliculilor (număr şi dimensiuni), ovulaţia şi grosimea endometrului; identifică şi anomaliile uterului. - vârful de LH seric şi/ sau urinar: Excreţia masivă de LH (vârful ovulator seric depăşeşte de 8 ori nivelul bazal şi durează 2 zile) se poate depista în eşantioane de urină recoltate zilnic. Ovulaţia are loc la 34–36 ore după vârful de LH seric. - biopsia de endometru: cu modificări de tip proliferativ, estrogenic, în primele 14 zile şi secretor, progestativ după ovulaţie. O histologie endometrială întârziată cu peste 2 zile faţă de data ciclului, pe 2 biopsii endometriale consecutive, identifică un deficit de fază luteală. Depistarea anovulaţiei impune testare endocrinologică suplimentară pentru identificarea cauzelor anovulaţiei (vezi capitolul Ovarul). Vârsta este un factor important care afectează fertilitatea femeii, numărul şi calitatea ovocitelor scăzând cu vârsta, mai ales după 30 ani. 2. Determinarea rezervei ovariene de foliculi, recomandată la femeile peste 30 de ani cu infertilitate, la cele cu infertilitate idiopatică şi la femeile cu răspuns slab la stimularea ovariană, se realizează prin dozarea: - FSH seric: creşte fiziologic la menopauză şi, de asemenea, în cazul leziunilor ovariene. Dozarea FSH-ului seric la debutul ciclului (între zilele 2-5) dă informaţii despre potenţialul reproductiv al femeii. Valori sub 10 (ideal sub 5) au un prognostic bun, valori peste 20 arată că nu mai este rezervă funcţională ovariană şi sunt indicaţie de reproducere asistată cu ovocit donat. - Inhibina B serică: la debutul ciclului, valori mici (7 zile)

Regulat

FSH 

Perioade de amenoree (>60 zile)

FSH 

4 ani

Până la sfârsitul vieţii

Absent

FSH  (Adaptat după Soules, 2001)

363

MODIFICĂRILE HORMONALE CARACTERISTICE MENOPAUZEI Perioada de tranziţie menopauzală se caracterizează prin neregularităţi ale ciclurilor menstruale, care reflectă variabilităţi ale secreţiei hormonale şi ovulaţie inconstantă, făcânduse practic trecerea de la ciclurile ovulatorii, caracteristice perioadei vieţii reproductive a femeii, la statusul de menopauză. Au loc modificări atât la nivelul controlului sistemului nervos central, cât şi atrezia foliculară accentuată la nivelul ovarului, care contribuie la iniţierea şi progresia tranziţiei menopauzale. Modificările hormonale încep din perioada reproductivă tardivă când odată cu scăderea numărului de foliculi ovarieni, încep să scadă nivelele inhibinei B, continuă scăderea factorului antimüllerian (AMH, un potenţial marker al rezervei ovariene, a cărui scădere este dependentă de vârstă), iar nivelele de FSH (hormon foliculo-stimulant) cresc. O valoare serică a FSH peste 10 UI/ l, precoce în faza foliculară reprezintă primul semn de scădere a rezervei foliculare, deci de îmbătrânire reproductivă. În perioada precoce a tranziţiei menopauzale (vezi Tabel 1) continuă scăderea AMH, creşterea FSH şi a LH, scăderea inhibinei B, scăderea progesteronului în faza luteală, şi nivele variabile sau crescute ale estradiolului în faza luteală. Nivelele uneori crescute ale estradiolului în unele cicluri menstruale, se datorează unui fenomen fiziologic numit LOOP: ”luteal out-of-phase”, şi se explică prin faptul că nivelele crescute de FSH pot antrena recrutarea unui al doilea folicul în timpul fazei luteale, ceea ce antrenează o creştere a secreţiei de estradiol similară fazei foliculare, care însă se suprapune peste faza luteală a ciclului ovulator respectiv, concomitent cu un nivel scăzut al progesteronului în faza luteală. În perioada tardivă a tranziţiei menopauzale, numărul ciclurilor anovulatorii creşte asociind nivele scăzute de progesteron, nivelele de estrogeni sunt variabile, fenomenele LOOP pot continua, dar mult mai rar, iar spre sfârşitul acestei perioade se înregistrează şi o marcată scădere a secreţiei de estrogeni ovarieni. În această perioadă pot să apară simptomele vasomotorii, atrofia vaginală, uneori însoţită de durere la contactul sexual (dispareunie). FSH şi LH continuă să crească. În perioada postmenopauzală, ciclurile menstruale sunt absente, nivelele de FSH şi LH sunt mult crescute (de 10-15 ori), cu scăderi marcate ale nivelelor serice de estrogeni. Raportul dintre estronă (E1) şi estradiol (E2) se inversează, estrona devenind principalul estrogen circulant, dar cu valori serice scăzute comparativ cu perioada reproductivă. Sursa majoră a estronei în postmenopauză o reprezintă conversia periferică din androstendion. De asemenea, raportul dintre estrogeni şi testosteron scade, iar la femeile obeze nivelele circulante de estrogeni pot fi crescute uneori ca urmare a aromatizării androgenilor în ţesutul adipos. Valoarea testosteronului scade de asemenea la femeie pe măsura înaintării în vârstă, ca şi valorile dehidroepiandrosteronului (DHEA), precum şi a variantei sale sulfat (DHEA-S). MODIFICĂRILE IMEDIATE ASOCIATE MENOPAUZEI Perioada imediat următoare instalării menopauzei se însoţeşte de o serie de modificări: simptome neurovegetative (vasomotorii), atrofie urogenitală şi disfuncţie sexuală, modificări ale greutăţii şi compoziţiei corporale, ale tegumentelor, tulburări în sfera psihologică şi somatică.  Simptomele vasomotorii, cele mai frecvente simptome asociate menopauzei, cunoscute şi sub numele de valuri de căldură, bufeuri şi transpiraţii nocturne se referă la episoade tranzitorii, recurente de senzaţie de căldură intensă care interesează porţiunea superioară a corpului (faţă, gât, piept) asociate cu transpiraţii, palpitaţii, anxietate. Temperatura centrală a corpului creşte înaintea valului de căldură, fiind 364

urmată de vasodilataţie periferică, cu creşterea temperaturii tegumentelor şi a fluxului sanghin. Se pot asocia cu tulburări de somn şi dispoziţie, scăderea funcţiei cognitive şi pot determina dificultăţi sociale şi profesionale, precum şi scăderea calităţii vieţii. 5075% din femeile în tranziţia menopauzală raportează bufeuri (maxim în perioada tardivă). La 30-50% dintre femei, starea se îmbunătăţeste în câteva luni, în 85-90% din cazuri se rezolvă în 4 până la 5 ani, dar 10-15% dintre femei pot avea bufeuri timp de mulţi ani după instalarea menopauzei. Durata bufeurilor este variabilă: 1 până la 5 minute, în medie 4 minute.  Atrofia uro-genitală se întâlneşte la aproximativ o treime din femeile postmenopauzale şi se poate însoţi de uscăciune vaginală, prurit vaginal, atrofie vulvo-vaginală şi vaginite, disconfort vulvar, incontinenţă urinară. Disconfortul vaginal nu este întotdeauna datorat doar deficitului estrogenic, ci poate apărea şi în contextul unor infecţii vaginale, traumatisme, sau leziuni dermatologice. Se pot asocia uneori şi distrofii vulvare, cu degenerări ale ţesutului vulvar, cum ar fi: lichenul plan, scleros sau hiperplazia celulelor scuoamoase. Aceste modificări pot antrena frecvent şi disfuncţie sexuală sau dureri la contactul sexual.  Modificările de greutate şi menopauza. Tendinţa de a câştiga în greutate asociată menopauzei se datorează unor factori care ţin atât de menopauză, cât şi de înaintarea în vârstă (Fig. 1). Peste 70% din femeile cu vârstă între 55 şi 75 de ani şi 65% din cele cu vârstă între 45 şi 55 ani au indicele de masă corporală (IMC) peste 25 kg/ m2, şi mai mult decât atât, 40% din femeile din aceste grupe de vârstă sunt obeze (IMC peste 30 kg/ m2). Dintre factorii legaţi de menopauză care pot fi asociaţi cu creşterea în greutate amintim deprivarea estrogenică şi tulburările de somn. Menopauză  Deficit estrogenic

Creşterea adipozităţii viscerale

Scăderea cheltuielii energetice

 Hiperinsulinism Creşterea rezistenţei la insulină Dislipidemie Creşterea riscului bolilor cardiovasculare Fig. 1 Efectele tranziţiei menopauzale asupra masei grase Adaptat după Phoehlman ET, 2002  Alte manifestări care pot însoţi menopauza se referă la tulburările de somn (insomnii), în special provocate de simptomele vasomotorii nocturne, dar şi o serie întreagă de tulburări psihologice, cum ar fi: cefalee, tulburări de memorie şi dificultăţi în puterea de concentrare, tulburări ale dispoziţiei, depresie şi anxietate, iritabilitate.  Se mai pot asocia dureri articulare, modificări ale tegumentelor (ridare, scăderea elasticităţii şi a luminozităţii), mai accentuate la pacientele fumătoare.

365

RISCURI DE BOALĂ PE TERMEN LUNG ALE MENOPAUZEI Osteoporoza de postmenopauză Osteoporoza reprezintă cea mai frecventă boală metabolică osoasă, caracterizată prin scăderea masei osoase şi deteriorarea microarhitectonicii osoase, cu scăderea rezistenței osoase şi creşterea susceptibilității de a suferi fracturi. Complicațiile osteoporozei nediagnosticate şi netratate sunt fracturile osteoporotice: radius distal, coloană şi şold. Fractura osteoporotică este o fractură de fragilitate, adică se produce în urma unui traumatism care în condiţiile unui os sănătos nu s-ar solda cu fractură sau a cărui intensitate nu o depăşeşte pe cea a unui traumatism prin cădere din poziţie verticală, de la înălțimea corpului. În perioada de postmenopauză, ca urmare a deprivării estrogenice în primii 5-10 ani se înregistrează o pierdere accentuată de masă osoasă. Deficitul de estrogeni creşte rezorbția osoasă prin creşterea citokinelor osteorezorbtive, scăderea osteoprotegerinei, creşterea osteoclastogenezei, a populației şi duratei de viață a osteoclastelor, precum şi a activității acestora. Diagnosticul de osteoporoză se face prin măsurarea densităţii minerale osoase prin absorbţiometrie duală cu raze X (DXA) la nivelul scheletului central. Conform OMS, 1994 osteoporoza este definita printr-un scor T mai mic de -2,5DS, iar osteopenia (masa osoasă scăzută) de un scor T cuprins între -1 şi -2,5 DS. (vezi Cap. 9). Toate femeile în postmenopauză trebuie evaluate în ceea ce priveşte factorii de risc pentru fractura osteoporotică, cum ar fi:  fractura osteoporotică în antecedente,  indicele de masă corporală (IMC) scăzut,  utilizarea de glucocorticoizi sau a altor medicamente care pot afecta sănătatea scheletală,  diferite afecţiuni care pot antrena scăderea masei osoase (ex: artrita reumatoidă, tireotoxicoza, hiperparatiroidismul primar, sindromul Cushing, diabetul zaharat tip 1, etc.),  menopauza precoce,  antecedente heredo-colaterale (în special la mamă) de fractură de şold,  consumul excesiv de cafea sau alcool,  riscul de cădere,  aportul inadecvat de calciu şi vitamina D,  imobilizare prelungită, etc. Măsurarea densităţii minerale osoase se recomandă tuturor femeilor peste vârsta de 65 de ani, sau femeilor în tranziţia menopauzală sau postmenopauză sub 65 de ani, în condiţiile asocierii factorilor de risc pentru fractura osteoporotică menţionaţi. Se recomandă tratament antiosteoporotic:  femeilor cu un scor T (DXA) sub -2,5 DS,  pacientelor cu o fractură de fragilitate  pacientelor cu masă osoasă scăzută, dar care au un risc absolut de fractură la 10 ani (FRAX) mai mare de 3% pentru fractura de şold sau mai mare de 20% pentru fracturile osteoporotice majore (ghidul NOF 2013). Dezideratul major este prevenţia pierderii de masă osoasă în postmenopauză, care se realizează printr-un regim echilibrat de viaţă, cu exerciţii fizice şi de întărire a musculaturii, prevenirea căderilor, evitarea consumului excesiv de alcool şi cafea, precum şi o ingestie adecvată de calciu (1000mg/ zi) şi în special de vitamina D (minim 800 UI/ zi). 366

Intervenţia farmacologică presupune utilizarea de agenţi terapeutici antirezorbtivi: estrogenii (aprobaţi doar pentru prevenţie), modulatorii selectivi de receptori de estrogeni (raloxifen, bazedoxifen), bifosfonaţii (alendronat, risedronat, ibandronat, zolendronat) şi anticorpii monoclonali anti RANK ligand (denosumab), sau în cazul osteoporozei severe (existenţa fracturii de fragilitate sau a riscului crescut de fractură), terapie anabolică (teriparatid) (vezi Cap. 9). Bolile cardiovasculare Bolile cardiovasculare, incluzând boala cardiacă coronariană şi accidentul vascular cerebral constituie principala cauză de mortalitate la femei peste vârsta de 65 de ani. Bolile cardiovasculare constituie un termen larg care include multe afecţiuni:  aritmiile,  ateroscleroza,  defecte cardiovasculare congenitale,  insuficienţa cardiacă congestivă,  boala cardiacă coronariană care poate cauza angina pectorală, infarct de miocard,  hipertensiunea arterială,  accidentul vascular cerebral,  valvulopatiile. După menopauză, şi în special după vârsta de 65 de ani riscul cardiovascular şi de boală cardiacă coronariană al unei femei creşte, ceea ce sugerează efectul cardioprotector al estrogenilor. Măsura în care deficitul estrogenic antrenează un risc crescut cardiovascular însă, nu este foarte clară, în condiţiile în care mortalitatea femeilor prin boală cardiacă coronariană creşte logaritmic de-a lungul vieţii femeii, fără modificări în jurul perioadei menopauzale. Totuşi menopauza înaintea vârstei de 35 de ani, deci o deprivare estrogenică precoce, s-a asociat cu o creştere de 2-3 ori a riscului de infarct miocardic. De asemenea, s-a constatat asocierea între o instalare mai devreme a menopauzei şi un risc crescut de boală cardiovasculară la femeile care nu au utilizat niciodată terapie hormonală de substituţie. O importanţă deosebită o are, ca şi în cazul osteoporozei de postmenopauză, evaluarea unei femei aflate în tranziţia menopauzală sau în postmenopauză pentru factorii de risc pentru boala cardiovasculară, şi anume:  fumatul,  stilul sedentar de viaţă,  dieta nesănătoasă,  asocierea hipertensiunii arteriale (HTA)  diabetul zaharat,  profil lipidic modificat,  excesul ponderal/ obezitatea,  antecedentele heredocolaterale pozitive pentru debut precoce al bolii cardiovasculare,  sindromul metabolic (obezitate centrală, trigliceride crescute, HDL-colesterol scăzut, HTA, glicemie a jeune crescută),  stresul,  menopauza prematură, în special înaintea vârstei de 35 de ani, etc. Această evaluare completă a factorilor de risc cardiovasculari, precum şi o expertiză cardiologică atunci când contextul clinic o impune, sunt absolut necesare, mai ales în condiţiile în care femeia respectivă este un potenţial candidat pentru terapia hormonală de menopauză. 367

Diabetul zaharat Diabetul zaharat reprezintă o reală problemă de sănătate publică, la nivel mondial în anul 2013 fiind 382 de milioane de pacienţi diabetici, şi alţi 316 milioane cu toleranţă alterată la glucoză, care antrenează un grad ridicat de morbiditate, dar şi de mortalitate: 5,1 milioane de decese doar în anul 2013, alături de un cost enorm al îngrijirilor de sănătate. Pe lângă acestea, diabetul zaharat tip 2 rămâne încă nediagnosticat la o treime dintre femei. Toate aceste cifre sunt estimate a creşte îngrijorător în anii care urmează. Aproximativ 12,5% dintre femeile cu vârste între 50 şi 59 de ani au diabet zaharat de tip 2, prevalenţa crescând la 17% la femeile peste 60 de ani. Din aceste considerente în concordanţă cu recomandările Asociatiei Americane de Diabet, screeningul trebuie făcut la orice femeie peste 45 de ani, la femeile cu IMC peste 25kg/ m2, sau la orice vârstă la femeile cu unul sau mai mulţi factori de risc pentru diabet zaharat. Cancerele reprezintă a doua cauză de mortalitate la femeie. Menopauza ca atare nu se asociază cu un risc crescut de cancer, dar deoarece ratele de cancer cresc cu vârsta, femeile în tranziţia menopauzală şi în postmenopauză trebuie evaluate pentru riscul de cancer de sân, uter, ovare, plămân, colon, rect şi piele. EVALUAREA PACIENTEI LA MENOPAUZĂ Perioada tranziţiei menopauzale, precum şi a postmenopauzei reprezintă momente cruciale în viaţa unei femei, care necesită o evaluare amănunţită, cu o verificare a factorilor de risc pentru potenţialele boli asociate pe termen lung menopauzei, dar şi pentru posibilele candidate la terapia hormonală de menopauză. Evaluarea obligatorie înaintea iniţierii terapiei hormonale de menopauză constă în:  un istoric cuprinzător care să evalueze simptomele, caracteristicile menstrelor, antecedentele personale sau familiale de: fracturi osteoporotice, tromboză venoasă, boli cardiovasculare, cancerde sân sau alte cancere estrogen-dependente,  examen fizic complet,  examen ginecologic,  mamografie,  screening de laborator pentru sindromul metabolic. Evaluări complementare care se recomandă în cazuri selecţionate sunt reprezentate de:  examen PAP,  ecografie cu sondă endovaginală,  biopsie endometrială,  DXA. TRATAMENTUL HORMONAL AL MENOPAUZEI Calitatea vieţii femeii la menopauză poate fi negativ influenţată de: simptomele vasomotorii (valurile de căldură, transpiraţiile nocturne), tulburările de dispoziţie, uscăciunea vaginală şi dispareunia, disfuncţii sexuale asociate, modificarea compoziţiei corporale, riscul de boală cardiovasculară, osteoporoză sau cancer. O întrebare legitimă este dacă menopauza trebuie tratată. În acest sens există un lung istoric al terapiei de substituţie hormonală (TSH), în prezent denumirea recomandată fiind de terapie hormonală de menopauză (Fig. 2).

368

China: extract de urină pentru a trata “debilitatea sexuala” si a mentine tineretea Europa: extractele ovariene utilizate pentru femeile ”isterice” Germania: estrogenii descoperiti in urina femeii gravide EU/SUA: eficace pentru bufeuri si pierderea osoasa

900-1500

1890

1928

1935 - 41

1943

60’s

70’s

80’s

90’s

2002 - 04

S-au dezvoltat estrogenii conjugati Menopauza– o boală ce poate fi prevenită

HERS, WHI, MW au dus la reevaluarea THS si trecerea la doze scăzute

Estrogenii cauzează cancer de endometru

Endometrul este protejat de progestative 20-30% din femei utilizau THS in SUA si Europa

Fig. 2 Istoricul terapiei hormonale la menopauză Administrarea terapiei hormonale la menopauză a fost radical modificată şi substanţial redusă după acele studii clinice controlate, randomizate care au dovedit că terapia de substituţie hormonală nu este benefică în prevenţia secundară a bolilor cardiovasculare (Studiul HERS - the Heart and Estrogen/ Progestin Replacement Study), şi mai mult chiar poate creşte riscul bolilor cardiovasculare şi al cancerului de sân (Studiile WHI - Women’s Health Initiative, cu cele două ramuri: estrogeni echini conjugaţi cu medroxiprogesteron acetat la femeile cu uter şi ramura doar cu estrogeni echini conjugaţi la femeile histerectomizate, precum şi MWS - Million Women Study) Tabel 2. Rezultatele studiului WHI - Women’s Health Initiative (JAMA 2002) Hazard Relativ (95% Interval de confidenţă) Eveniment clinic Even. coronariene cardiace Accident vascular cerebral Trombembolism pulmonar Cancer de sân Cancer de colon Fractura de şold Deces Index global

WHI (E+P)

WHI (E)

1,29 (1,02-1,63) 1,41 (1,07-1,85) 2,13 (1,39-3,25) 1,26 (1,00-1,59) 0,63 (0,43-0,92) 0,66 (0,45-0,98) 0,98 (0,82-1,18) 1,15 (1,03-1,28)

0,91 (0,75-1,12) 1,39 (1,10-1,77) 1,34 (0,87-2,06) 0,77 (0,59-1,01) 1,08 (0,75-1,55) 0,61 (0,41-0,91) 1,04 (0,88-1,22) 1,01 (0,91-1,12)

Există însă şi multe critici care se pot aduce studiului WHI, şi anume:  Vârsta populaţiei de femei înrolate: vârsta medie a fost de 63,3 ani şi doar 10% dintre paticipante au fost între 50 şi 54 ani şi doar 16% au avut mai puţin de 5 ani de la debutul menopauzei,  36% dintre paciente au fost hipertensive,  49% au fost fumătoare curente sau în antecedente, 369

 34% au avut IMC > 30kg/ m². Din aceste considerente două concluzii sunt clare:  Rezultatele nu pot fi generalizate la femeie în menopauza precoce!  Îndepărtează profilul bolnavelor de cel din studiile observaţionale, în care estrogenii s-au dovedit benefici, fără a creşte riscul cardiovascular! În prezent următoarele recomandări sunt valabile:  Decizia clinică de iniţiere a terapiei, ca şi doza şi regimul de terapie hormonală trebuie individualizate fiecărei paciente, în funcţie de simptomele şi necesitatea prevenţiei, antecedentele ei personale şi heredocolaterale, rezultatele investigaţiilor relevante, şi nu în ultimul rând în funcţie de preferinţele şi aşteptările fiecărei femei;  Managementul modului de viaţă: exerciţiul fizic, aportul alimentar adecvat, încetarea fumatului şi a consumului intens de alcool reprezintă primul pas în abordarea femeii la menopauză. Atât US Food and Drug Administration (FDA), cât şi European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA), precum şi principalele Societăţi Profesionale din domeniu (NAMS – North American Society of Menopause, IMS – International Society of Menopause, EMAS – European Society for Menopause and Andropause) recomandă utilizarea celei mai mici doze care controlează simptomele, administrate pentru cea mai scurtă perioadă de timp. Un element important îl constituie momentul iniţierii terapiei hormonale la menopauză: se recomandă începerea terapiei în perimenopauză şi precoce în postmenopauză, pentru ameliorarea simptomelor, în aşa-numita “fereastră de oportunitate”, când: endoteliul vascular este încă intact, iar estrogenii sunt cardioprotectivi, şi THS este benefică şi pentru unele domenii cognitive. Al doilea aspect se referă la calea şi regimurile de administrare ale terapiei hormonale la menopauză. Calea de administrare este determinată de acceptabilitatea pacientei şi experienţa anterioară şi poate fi:  Orală, care presupune un prim pasaj enterohepatic, ce poate antrena sinteză crescută a trigliceridelor şi de anumite proteine (CBG, SHBG, angiotensinogen)  Transdermală, preferată la femei cu HTA, hipertrigliceridemie, risc crescut pentru colelitiază  Vaginală. Regimul de administrare presupune doar estrogeni la femeile histerectomizate, dar asocierea de progestative la estrogeni femeilor care au uter intact, şi poate fi:  Combinat ciclic (secvenţial): progestative pentru 10-14 zile în fiecare lună, şi femeile au menstre lunare  Combinat continuu: cu doza mică de progestative administrat zilnic  Terapie “Long cycle”: în care se administrează progestative pentru 14 zile la 3 luni. Indicaţiile actuale ale terapiei hormonale la menopauză sunt:  Tratamentul simptomelor vasomotorii moderate şi severe, care rămâne indicaţia primară a terapiei hormonale la menopauză şi cea mai eficace metodă de control al acestora;  Tratamentul simptomelor urogenitale (uscăciune vaginală, dispareunie, vaginită atrofică). Dacă terapia hormonală este administrată doar pentru aceasta indicaţie, în general se recomandă terapia locală. 370

 Prevenţia osteoporozei de postmenopauză la femei sub vârsta de 60 de ani şi care au mai puţin de 10 ani de la instalarea menopauzei. În efectuarea acestor recomandări trebuie să se ţină seama obligatoriu de contraindicaţiile terapiei hormonale de substituţie (FDA, 2006):  Cancer de sân diagnosticat, suspectat sau prezent în istoricul pacientei,  Alte cancere estrogen dependente cunoscute sau suspectate,  Sângerare genitală nediagnosticată,  Hiperplazie endometrială netratată,  Antecedente recente sau îndepărtate de tromboză venoasă sau accidente tromboembolice (tromboză venoasă profundă, trombembolism pulmonar - TEP),  Boală arterială tromboembolică activă sau recentă (angină, IM),  HTA netratată,  Boala hepatică activă,  Hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă din terapia hormonală sau la excipienţi.  Porphyria cutanea tarda. Terapia hormonală la menopauză şi riscul cardiovascular  Studiile epidemiologice şi observaţionale sugerează că TSH este cardioprotectivă,  Studiile clinice randomizate ulterioare care nu au demonstrat cardioprotecţia au înrolat femei cu mai mult de 10 ani postmenopauză, cu mulţi factori de risc cardiovasculari şi au utilizat o singură formă de terapie hormonală, combinată (estrogeni echini conjugaţi şi medroxiprogesteron acetat),  Terapia hormonală la menopauză nu trebuie iniţiată pentru prevenţie secundară cardiovasculară la femei vârstnice, care sunt de mai mult de 10 ani în menopauză, datorită riscului de boli coronariene în special în primii 2 ani de utilizare,  Ramura estrogenică a studiului WHI nu indică efect negativ asupra riscului cardiovascular,  Analizele secundare ale studiului WHI au demonstrat că discrepanţele între studiile observaţionale şi cele clinice controlate, sunt legate de timing-ul iniţierii terapiei în relaţie cu vârsta şi distanţa faţă de instalarea menopauzei! Terapia hormonală şi riscul de cancer de sân  Terapia hormonală creşte densitatea mamară evaluată pe mamografie: regimul combinat continuu cu 46-50%, tratamentul ciclic şi estrogenii ca monoterapie cu 10-25%, iar administrarea transdermală şi tibolonul cu 2-6%,  Riscul de cancer de sân creşte cu durata folosirii terapiei,  La terapia estro-progesteronică riscul creşte cu utilizarea terapiei peste 3-5 ani,  Riscul dispare la 5 ani de la oprirea terapiei şi este mic la cei cu cu o durată de tratament sub 5 ani,  Nivelul de risc pentru cancerul de sân asociat terapiei hormonale de menopauză este similar cu cel datorat altor factori de risc, cum ar fi: obezitatea de postmenopauză, menopauza târzie, abuzul de alcool, etc.  Deci gradul de asociere între cancerul de sân şi terapia hormonală de menopauză rămâne o problemă complexă şi controversată.

371

Terapia hormonală şi riscul tromboembolic  Analizele secundare ale studiului WHI au arătat că la femei între 50 şi 59 de ani terapia hormonală nu a avut efecte semnificative pe riscul de AVC: RR de 1,13.  Riscul maxim de eveniment tromboembolic este imediat după iniţiere (1-2 ani), cu scăderea riscului în timp. Concluzii  Iniţierea terapiei hormonale la femeile aflate în menopauză simptomatică trebuie bazată pe individualizarea evaluării în ceea ce priveste beneficiile şi riscurile, iar momentului iniţierii trebuie să respecte “fereastra de oportunitate”,  Folosirea terapiei hormonale pentru 5 ani sau mai puţin (pe timp scurt) şi în doze reduse, nu pare a fi asociată cu riscuri semnificative.  Nu se recomandă iniţierea terapiei hormonale la femeile vârstnice, cu mai mult de 10 ani postmenopauză pentru a trata patologia asociată, precum bolile cardiovasculare şi demenţa, ca prevenţie secundară. Menopauza nu trebuie privită ca un sfârşit, ci ca o fereastră deschisă spre viitor, ca un moment ideal în viaţa unei femei pentru a începe un program de promovare a sănătăţii care îi va aduce beneficii pentru tot restul vieţii.

372

Bibliografie: 1. Menopause Practice, A Clinician's Guide, 4th Edition, 2010, The North American Menopause Society, ISBN 978-0-9701251-9-4. 2. Soules MR, Sherman S, Parrot E et al. Executive summary: stages of reproductive aging workshop (STRAW). Fertil Steril. 2001; 76:874. 3. Phoehlman ET. Menopause, energy expenditure, and body composition. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002 Jul; 81(7):603-11. 4. Shifren JL, Gass MLS. The North American Menopause Society Recommendations for Clinical Care of Midlife Women. Menopause. 2014; 21(10):1-25. 5. Poiană C. Project guidelines for postmenopausal hormonal replacement therapy. Acta Endocrinologica. October – December 2007; 3(4): 505-518. 6. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women’s health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288: 321-333. 7. MacLennan AH, Taylor AW, Wilson DH. Hormone therapy use after the Women’s Health Initiative. Climacteric. 2004; 7:138-142. 8. Stuenkel CA, Gass MLS, Manson JE, Lobo RA, Pal L, Rebar RW, Hall JE. A decade after the Women's Health Initiative – the experts do agree. Menopause. 2012; 19(8). doi: 10.1097/gme.0b013e3182622612. 9. Position Statement: The 2012 Hormone Therapy Position Statement of the North American Menopause Society. Menopause. 2012; 19(3):257-271. 10. Villiers TJ, Pines A, Panay N, Gambacciani M, Archer DF, Baber RJ, Davis SR, Gompel A, Henderson VW, Langer R, Lobo RA, Plu-Bureau G, Sturdee DW. On behalf of the International Menopause Society. Updated 2013 International Menopause Society Recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. www.imsociety.org. 11. De Villiers TJ, Gass ML, Haines CJ, Hall JE, Lobo RA, Pierroz DD, Rees M. Global Consensus statement on menopausal hormone therapy. Climacteric. 2013 April; 16(2):203–4. doi: 10.3109/13697137.2013.771520. 12. Antoine C, Ameye L, Paesman M, Rozenberg S. Systematc review about breast cancer incidence in relation to hormone replacemenr therapy use. Climacteric Apr. 2014; 17(2): 133-136.

373

SINDROAMELE DE NEOPLAZIE ENDOCRINĂ MULTIPLĂ Diana Loreta Păun Sindromul de neoplazie endocrină multiplă (MEN – multiple endocrine neoplasia) reprezintă o entitate patologică caracterizată prin neoplazia a mai mult de un organ endocrin. Sindromul a fost descris pentru prima oară de Erdheim în 1903 prin asocierea unei hiperplazii paratiroidiene cu o tumoră pituitară dar natura sa ereditară a fost recunoscută doar câteva decade mai târziu (1). Clasic sindroamele MEN se clasifică în MEN 1 şi MEN 2 dar recent a fost descris şi MEN 4. Sindromul MEN 1 asociază hiperplazie sau adenomatoză/ neoplazie a paratiroidelor, insulelor pancreatice şi adenohipofizei. Trăsătura clinică specifică o constituie variabilitatea de prezentare; astfel, pot fi implicate una, două sau toate cele trei glande, la nivelul fiecăreia pot coexista diferite procese histologice iar modelele hormonale secretorii pot fi variate. Afecţiune rară dar cu potenţial letal, MEN 1 are transmitere autozomal dominantă şi penetranţă înaltă iar diagnosticul se stabileşte de multe ori tardiv. Diagnosticul de MEN 1 se bazează pe:  prezenţa tumorilor în două sau mai multe din glandele principal implicate paratiroida, pancreasul endocrin sau adenohipofiza  prezența unei singure tumori din spectrul MEN1 la rudele de gradul 1 ale pacientilor diagnosticaţi deja cu MEN1  pe detectarea unei mutaţii germinale caracteristice de MEN1 la un individ asimptomatic. Afectarea glandelor paratiroide în MEN 1 implică de obicei toate glandele, manifestându-se ca hiperplazie paratiroidiană, spre deosebire de forma sporadică de hiperparatiroidism datorată de cele mai multe ori unui adenom paratiroidian. Astăzi, majoritatea cazurilor de hiperparatiroidism asociate MEN 1 sunt asimptomatice, fiind detectate frecvent prin investigaţii biochimice de rutină (2). Atitudinea terapeutică de elecţie este paratiroidectomia totală cu autotransplant sau rezecţia subtotală a trei pătrimi din ţesutul paratiroidian (3). Asociat, se recomandă timectomia, din două motive: în primul rând se descriu frecvent glande paratiroide supranumerare în timus, iar în al doilea rând, la pacienţii cu MEN 1, în special bărbaţi, s-a descris un risc crescut de carcinoid timic, care nu beneficiază de tratament eficient şi are prognostic prost. În contrast cu hiperplazia paratiroidiană, tumorile pancreatice reprezintă cauza majoră de morbiditate şi mortalitate în MEN 1. Prezentarea clinică a tumorilor endocrine pancreatice este dependentă de tipul de polipeptide secretate, leziunile nonfuncţionale fiind frecvent detectate prin screening-ul imagistic de rutină. Gastrinoamele pancreatice şi duodenale induc ulcere peptice (sindromul Zollinger-Ellison) iar insulinoamele determină hipoglicemie. Tumori endocrine mai puţin frecvente asociate MEN 1 pot secreta glucagon (glucagonoame), somatostatină (somatostatinoame) sau polipeptid intestinal vasoactiv (VIPoame). Rezecţia chirurgicală este în general recomandată pentru toate tipurile de tumori enteropancreatice simptomatice (gastrinom, insulinom, glucagonom) sau a căror diametru este mai mare de 3 cm (4). Rezecţia acestor tumori este curativă, recurenţa fiind rar întâlnită. Pentru localizarea tumorilor, tehnicile imagistice convenţionale pot fi îmbunătăţite cu ajutorul scintigramei receptorilor pentru somatostatin sau a ultrasonografiei intraoperatorii. 374

În majoritatea cazurilor, tumorile pituitare asociate MEN 1 secretă prolactină sau sunt nonfuncţionale; au fost raportate însă şi tumori secretante de GH, ACTH şi chiar TSH. În afara efectelor hipersecreţiei hormonale de tipul sindromului amenore-galactoree sau gigantismului, leziunile pot fi suficient de importante pentru a produce sindrom de chiasmă optică. Tratamentul tumorilor pituitare asociate MEN 1 depinde de tipul şi severitatea lor și toţi pacienţii trebuie supravegheaţi. Tumorile mici sau asimptomatice nu necesită tratament specific. Pentru prolactinoame, tratamentul de elecţie este reprezentat de agoniştii de dopamină. Pentru tumorile nefuncţionale sau pentru cele secretoare de GH sau ACTH se indică tratamentul chirurgical sau radioterapic. În tumorile secretante de GH, analogii de Somatostatin s-a dovedit a fi benefici (4). În cadrul sindromului MEN 1 au fost descrise şi asocieri cu alte tipuri de tumori endocrine de tipul adenoamelor sau carcinoamelor adrenale, a tumorilor carcinoide sau cu tumori neendocrine cum sunt lipoamele, ependimoamele, angiomiolipoamele renale, leiomioamele esofagiene şi angiofibroamele cutanate. Sindromul MEN 2, în forma clasică, descrisă de către Sipple (5), asociază: – carcinom medular tiroidian (bilateral şi multicentric) - 100% cazuri – feocromocitom (uni- sau bilateral) – 50 % din cazuri – hiperplazie sau adenomatoză paratiroidiană – 10-20% din cazuri. Tabel 1. Variante de sindrom MEN 2 (adaptat după Wells S., 2015) Trăsături caracteristice

Sindrom 1. MEN 2A MEN 2A clasic

MEN 2A şi amiloidoză lichen cutanată

Carcinom medular tiroidian, feocromocitom, tumori paratiroidiene MEN 2A şi leziuni cutanate pruriginoase localizate pe toracele posterior (Fig. 1)

MEN 2A şi boala Hirschprung

MEN 2A şi boala Hirschprung

Carcinom medular tiroidian familial

Carcinom medular tiroidian

2. MEN 2B

Carcinom medular ganglioneuromatoza marfanoid.

tiroidian, feocromocitom, gastrointestinală, habitus

MEN 2 prezintă mai multe variante distincte (tabel 1), fiecare dintre ele fiind rezultatul unei mutaţii diferite a genei RET. Dintre variantele clinice de MEN 2, MEN 2A apare în 75% din cazuri iar cazurile de FMCT (familial medulary thyroid carcinoma), ca şi cele de MEN 2A asociat cu amiloidoza lichen cutanată şi cu boala Hirschprung sunt mult mai rare (6). Carcinomul medular tiroidian (CMT) reprezintă prima manifestare neoplazică în majoritatea familiilor cu MEN 2, fapt explicat prin înalta sa penetranţă. El reprezintă un neoplasm multicentric al celulelor C parafoliculare tiroidiene secretoare de calcitonină. CMT poate să apară ca o tumoră sporadică (80%), cu debut la peste 50 de ani sau ca variantă genetică (20%), în asociere cu sindroamele de neoplazie endocrină multiplă şi/ sau neuroectodermal. Forma genetică, importantă pentru implicaţiile ei familiale, apare la o vârstă mai tânără, este bilaterală şi are prognostic mai bun (7). 375

Cea mai precoce anomalie tiroidiană prezentă la indivizii cu MEN 2 este hiperplazia celulelor C parafoliculare urmată de progresia către hiperplazie nodulară, CMT microscopic şi apoi CMT franc (figura 1). Modificările sunt multicentrice cu apariţia frecventă a mai multor tipuri de leziune histologică în unul sau ambii lobi tiroidieni (8). Clinic, pacienţii cu CMT se pot prezenta cu noduli tiroidieni fermi, metastaze ganglionare locoregionale sau la distanţă. Leziunile tiroidiene sunt situate în cele două treimi superioare ale lobilor tiroidieni, zone în care este localizarea anatomică a celulelor parafoliculare C. Pacienţii cu carcinom medular tiroidian pot prezenta clinic o serie întreagă de semne şi simptome clinice generate de secreţia hormonală a tumorii. Principalul hormon secretat este calcitonina, alături de care se mai produc o varietate de peptide şi substanţe biologic active care induc sindroame paraneoplazice: serotonina (determinând clinic sindromul carcinoid), ACTH (generând sindromul Cushing), prostaglandine, kinine şi VIP (responsabile de episoadele de diaree apoasă), somatostatina, bombesina, antigenul carcinoembrionic, histamina. Tratamentul carcinomului medular tiroidian din MEN 2 este tiroidectomia totală. Sunt necesare investigaţii pentru excluderea feocromocitomului şi hiperparatiroidismului iar suspiciunea de feocromocitom trebuie îndepărtată înaintea intervenţiei chirurgicale pe tiroidă (9, 10). Feocromocitoame uni- sau bilaterale dezvoltă 50% din indivizii cu MEN 2 (11). Trăsăturile clinice induse de atingerea adrenomedulară s-au modificat în ultimele decenii. Dacă înaintea studiilor de screening genetic prospectiv pacienţii prezentau feocromocitoame mari manifestate clinic prin: hipertensiune arterială cu valori crescute, cefalee, aritmii, moarte subită prin accidente vasculare cerebrale sau cardiace, astăzi, screeningul de rutină permite identificarea precoce a indivizilor afectaţi. Modificările iniţiale pot induce simptome intermitente ca: cefalee, palpitaţii, nervozitate. Există mai multe păreri privind atitudinea terapeutică în feocromocitom (12, 13):  majoritatea chirurgilor îndepărtează doar adrenala cu tumora şi controlează intraoperator cealaltă glandă (care se scoate doar dacă este nodulară sau mărită) avantajul este că nu se induce insuficienţa corticosuprarenală iatrogenă;  deoarece 50% din adrenalele neafectate pot dezvolta în 10 ani feocromocitom, alţi autori recomandă adrenalectomia bilaterală, într-un singur timp; avantajul este că pacientul e supus unui singur risc chirurgical dar există dezavantajul insuficienţei corticosuprarenale iatrogene. Hiperparatiroidismul apare la 10-20% din pacienţii cu MEN 2A şi are trăsături histologice şi clinice asemănătoare cu hiperparatiroidismul din sindromul MEN 1. Sindromul MEN tip 4 este cel mai recent membru al familiei sindroamelor MEN. Leziunile endocrine aparţin spectrului MEN 1, cele mai frecvente trăsături fenotipice fiind adenoamele paratiroidiene şi hipofizare, diferenţa constând în faptul ca nu s-au evidenţiat mutaţii ale genei MEN1.

Genetica sindroamelor MEN: Gena MEN 1 a fost identificată în 1997 prin clonare poziţională, un proces prin care o afectare genică este detectată pe baza localizării sale cromozomiale (figura nr. 1). Aceasta codifică o proteină constituită din 610 aminoacizi, numită menină (15). Gena MEN 1 conţine 10 exoni extinşi pe o lungime de 7,2 kb iar transcriptul primar măsoară 2,8 kb. Primul exon este necodificator şi conţine 111 nucleotide. Au fost descrise două forme alternative ale transcriptului genei MEN 1.

376

Fig. 1 – Localizarea genei MEN 1 la nivelul cromozomului 11 Menina interacţionează cu factorul de transcripţie Jun D şi reprimă transcripţia activată de acesta. Sindromul MEN 1 este rezultatul unor mutaţii inactivatoare a meninei, în anumite zone fierbinţi. Până astăzi au fost raportate peste 300 de mutaţii atât somatice cât şi germinative ale genei MEN 1. Mutaţiile MEN 1 sunt greu de căutat, cu excepţia situaţiei în care într-o familie mutaţia este deja cunoscută. MEN 2 reprezintă un caz aparte printre neoplaziile moştenite, care în general sunt cauzate de inactivarea unor gene supresor tumorale, prin faptul că este datorat unei mutaţii germinative activatoare a unei oncogene – RET (REarranged in Transfection). Protooncogena RET este o genă ce codifică un receptor membranar tirozin-kinazic de 150–170 kd asemănător cu receptorul EGF şi a altor factori de creştere, care este necesar creşterii şi maturării celulelor derivate din creasta neurală (4). Domeniul structural al genei RET include domeniu extracelular cu o regiune bogată în cisteină, un domeniu transmembranar hidrofob şi un domeniu carboxi-terminal tirozin-kinazic cu un situs catalitic şi un situs de recunoaştere a substratului. RET a fost localizată în regiunea centromerică a cromozomului 10 (figura 2) iar ulterior au fost identificate mutaţii ale proto-oncogenei RET la pacienţii cu MEN 2A şi CMT familial iar ulterior la pacienţii cu celelalte variante de MEN 2 (16).

Fig. 2 – Localizarea protooncogenei RET la nivelul cromozomului 10 Sindromul MEN 2 reprezintă primul exemplu în care o mutaţie în linia germinativă a unei oncogene produce un sindrom tumoral moştenit. MEN 2 rezultă dintr-o mutaţie punctiformă a genei RET care duce la înlocuirea unui aminoacid cu altul în structura receptorului RET (4). Activarea genei determină fie: 377

–

homodimerizarea receptorului (mutaţii ale domeniului extracelular, care apar în majoritatea cazurilor MEN 2A) – activarea situsului catalitic al domeniului tirozinkinazic (mutaţii ale domeniului intracelular care apar de obicei în MEN 2B). Mutaţiile pot apare numai în anumiţi codoni vulnerabili care pot fi uşor de investigat. Secvenţializarea ADN-ului pentru depistarea mutaţiilor genei RET este extrem de eficientă pentru că majoritatea cazurilor index de MEN 2 prezintă mutaţii RET identificabile. Tipul de mutaţie genetică a genei RET se corelează cu varianta clinică de sindrom MEN 2, aceasta incluzând şi agresivitatea carcinomului medular tiroidian (17). Tiroidectomia timpurie este acceptată ca o metodă precoce de prevenţie a carcinomului medular tiroidian. De aceea, codonul RET mutant şi varianta de sindrom trebuie avute în vedere atunci când se realizează managementul afectării tiroidiene, respectiv se decide vârsta de la care trebuie efectuată tiroidectomia profilactică la purtătorii de mutaţie. Astfel, în 2001 a fost elaborat un ghid de consens care recomanda timingul tiroidectomiei în funcţie de codonul afectat iar în anul 2009 mutaţiile genei RET au fost clasificate în 4 categorii de risc. Cea mai recentă clasificare a riscului în funcţie de tipul mutaţiei (2014) restrânge clasele de risc la trei: moderat, crescut şi foarte crescut (Tabel 2) în funcţie de tipul codonului afectat. Tabel 2. Clasificarea riscului în funcţie de tipul mutaţiei (adaptat după Wells S., 2015) 2009 2014 RET A MODERAT 790, B 804, 609, 611, 618, 620 C CRESCUT 634, 883 D FOARTE CRESCUT 918 Analiza mutaţională a proto-oncogenei RET trebuie efectuată în toate familiile cu sindrom MEN 2 pentru identificarea mutaţiilor specifice şi detectarea statusul de purtător al defectului genetic (figura nr. 3). Prin tiroidectomia profilactică se realizează modificarea istoriei naturale a bolii şi prevenţia reală a unui tip redutabil de cancer endocrin.

Fig. 3 – Analiza mutațională a genei RET la un pacient cu sindrom MEN 2 (mutație la nivelul codonului 634, exonul 11)

378

Comparaţie între testele mutaţionale în MEN 1 şi MEN 2 (tabel 3): Tabel 3. Comparaţie între testele genetice efectuate în MEN 1 şi MEN Trăsături Gena MEN 1 Gena RET Informează pacientul şi medicul

Da

Da

Ghidează intervenţia chirurgicală pentru prevenţia cancerului

Nu

Da

Ghidează intervenţia chirurgicală pentru vindecarea cancerului

Nu

Da

Recomandat la copii

Posibil

Da

Locusul cromozomial al genei

11q13

10 cen

Tipul mutaţiei cauzatoare

Inactivatoare

Activatoare

Corelaţie genotip/ fenotip

Nu

Da

Rezultate fals negative

10-20%

2-5%

Diferenţele principale între cele două sindroame constau din (4): A, Urgenţa acestor teste, hotărâtoare pentru stabilirea unei intervenţii eficiente - decizia privind o intervenţie majoră (în acest caz prevenţia sau vindecarea cancerului) poate fi stabilită cu claritate prin testarea mutaţiilor genei RET dar aproape niciodată prin teste genetice pentru gena MEN 1. Aceasta se datorează proprietăţilor biologice ale cancerului medular tiroidian precum şi posibilităţii controlului evoluţiei acestuia prin intervenţia chirurgicală. B, Proprietăţile testelor mutaţionale. MEN 2 este rezultatul unei mutaţii activatoare a genei RET; acestea pot apare numai în anumiţi codoni vulnerabili care vor fi uşor de investigat. MEN 1 este rezultatul unor mutaţii inactivatoare a meninei, în anumite zone fierbinţi. Mutaţiile MEN 1 sunt greu de căutat, cu excepţia situaţiei în care într-o familie mutaţia este deja cunoscută. Categorii de pacienţi cu indicaţie de investigaţii genetice: Cunoscând rolul acestor genelor descrise în apariţia tumorilor familiale, o atenţie deosebită trebuie acordată la trei grupuri de indivizi: – membri, cunoscuţi afectaţi sau nu, ale unor familii cu sindrom MEN – pacienţi cu tumori sporadice asociate acestor sindroame şi care nu au în antecedentele familiale membri afectaţi – indivizi cu mutaţii somatice în tumori sporadice analoage celor implicate în aceste sindrome. Sindromul MEN 4 este determinat de mutaţii germline în gena Cdkn1b/ CDKN1B. Gena codifică p27Kip1, o genă supresor tumorală care se leagă şi inhibă complexul ciclină/ kinază ciclin-dependentă iar acesta stopează progresia ciclului celular. Pacienţii MEN 4 poartă mutaţii heterozigote ale diferitelor reziduuri ale p27Kip1. Deşi numărul de cazuri de sindrom MEN 4 este scăzut, descoperirea sindromului demonstrează rolul genei CDKN1B ca genă susceptibilă de a induce tumori neuroendocrine (18). 379

Concluzii: Sindroamele de neoplazie endocrină multiplă tip 1 şi 2 au aceeaşi denumire şi anumite trăsături clinice comune. În ambele, efectuarea unor teste genetice ale mutaţiilor germinative specifice stabilesc prezenţa statusului de purtător, informaţie utilă pentru pacient şi clinician. În sindromul MEN 1 testarea genetică nu poate impune o decizie terapeutică cu implicaţii curative în timp ce managementul terapeutic în MEN 2 poate fi stabilit pe baza informaţiei genetice. Testele genetice sunt mai uşor de efectuat şi au beneficii clinice mai importante în MEN 2 decât în MEN 1 şi ca urmare sunt recomandate în special în acest tip de sindrom MEN.

Bibliografie: 1. Erdheim J. Zur normalen und pathologischen Histologie der Glandula Thyroidea, Parathyroidea und Hypophysis. Beitr Pathol Anat Allg Pathol. 1903. 2. Adami S, Marcocci C, Gatti D. Epidemiology of primary hyperparathyroidism in Europe. J Bone Miner Res. 2002; 17 Suppl 2: 18-23. 3. Mallette LE. Management of hyperparathyroidism in the multiple endocrine neoplasia syndromes and other familial endocrinopathies. Endocrinology & Metabolism Clinics of North America. 1994; 23(1): 19-36. 4. Dahia PLM, Eng C. Genetic disorders of endocrine neoplasia. In Frontiers of hormone research, vol 28, 2001, ed. Grossman A., Karger. 5. Sipple JH. The association of pheochromocytoma with carcinoma of the thyroid gland. American Journal of Medicine. 1961. 6. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, Elisei R, Evans DB, Gagel RF, Lee N, Machens A, Moley JF, Pacini F, Raue F, Frank-Raue K, Robinson B, Rosenthal MS, Santoro M, Schlumberger M, Shah M, Waguespack SG; American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Thyroid. 2015 Jun;25(6):567-610 7. Brandi ML, Gagel R, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C, Conte-Devolx B, Falchetti A, Gheri RG, Libroia A, Lips CJM, Lombardi G, Mannelli M, Pacini F, Ponder BAJ, Raue F, Skogseid B, Tamburrano G, Thakker RV, Thompson NW, Tomassetti P, Tonelli F, Wells SA, Marx SJ. Guidelines for Diagnosis and Therapy of MEN Type 1 and Type 2 (Consensus). J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86(12): 565871. 8. Dunn JT. When is a thyroid nodule a sporadic medullary carcinoma? Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1994; 78(4): 824–5. 9. Calmettes C, Ponder BAJ, Fisher JA, Raue F. Early diagnosis of the multiple endocrine neoplasia type 2 syndrome: consensus statement. European Community Concerted Action: Medullary Thyroid Carcinoma. European Journal of Clinical Investigation. 1992; 22(11): 755-60. 10. Marzano LA, Porcelli A, Biondi B, Lupoli G, Delrio P, Lombardi G, Zarrilli L. Surgical management and follow – up of medullary thyroid carcinoma. Journal of Surgical Oncology. 1995; 59(3): 162–168. 11. Howe JR, Norton JA, Wells SA. Prevalence of pheochromocytoma and hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 2A: results of long-term follow–up. Surgery. 1993; 114(6): 1070. 12. Kuriansky J, Shabtai M, Ayalon A. Laparoscopic adrenalectomy for pheochromocytoma. Harefuah. 2001; 140 (3): 214-6.

380

13. Lairmore TC, Ball DW, Baylin SB, Wells SA. Management of pheochromocytomas in patients with multiple endocrine neoplasia type 2. Annals of Surgery. 1993; 217(6): 595-601. 14. Bravo E, Tagle R. Pheochromocytoma: state-of-the-art and future prospects. Endocrine Reviews. 2004; 24(4): 539-53. 15. Chandrasekharappa SC, Guru SC, Manickam P et al. Positional cloning of the gene of multiple endocrine neoplasia type 1. Science. 1997; 276: 404-7. 16. Takahashi M, Asai N, Iwashita T, Murakami H, Ito S. Molecular mechanisms of development of multiple endocrine neoplasia 2 by RET mutations. Journal of Internal Medicine. 1998; 243 (6): 509-14. 17. Kloos RT, Eng C, Evans DB et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid. 2009; 19(6):565-612. 18. Georgitsi M. MEN-4 and other multiple endocrine neoplasias due to cyclin-dependent kinase inhibitors (p27(Kip1) and p18(INK4C)) mutations. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2010 Jun; 24(3):425-37.

381

SINDROAMELE POLIGLANDULARE AUTOIMUNE Raluca Trifănescu Definiție: endocrinopatii rare, reprezentate de coexistența a minim două afecțiuni endocrine mediate autoimun. Clasificare: Tabel 1. Clasificarea sindroamelor poliglandulare autoimune Sd. Vârstă de Componente F:B Prevalență Poliglandular debut autoimun Tip I Copilărie candidoză muco-cutanată 4:3 1:600-9000 cronică 1:25000 hipoparatiroidism boală Addison Tip II Decada 2-6 Insuficiență adrenală 3:1 1:20000 Boală tiroidiană autoimună DZ tip 1 Vitiligo Gastrită croincă atrofică Anemie pernicioasă Hipogonadism hipergonadotrop Hepatită cronică autoimună Alopecie Hipofizită Miastenia gravis Artrită reumatoidă Sd. Sjogren Purpură trombocitopenică Tip III Hipotiroidism primar autoimun Anemie pernicioasă DZ tip 1 Vitiligo Alopecie Lipsa insuficienței adrenale Tip IV Insuficiență adrenală Lipsa hipotiroidismului primar autoimun Sindromul poliglandular autoimun de tip I (poliendocrinopatie autoimună juvenilă, candidoză, distrofie epidermală APECED) Componente: candidoză muco-cutanată cronică, distrofie ectodermală, urmată de multiple deficite endocrine autoimune (hipoparatiroidism dobândit, boala Addison). În cele mai multe cazuri candidoza precede apariția hipoparatiroidismului. Pentru diagnostic este necesară coexistența a minim două afecțiuni. Poate apărea sporadic sau în familii. 382

Tabel 2. Afecțiuni din componența sindromului poliglandular de tip I Sd. Componente Frecvență (%) Poliglandular autoimun Tip I Candidoză muco-cutanată cronică 70-80 Hipoparatiroidism dobândit 80-85 Insuficiență adrenală primară (boala Addison) 60-70 DZ tip 1 20 Hipogonadism primar 60% la femei, 14% la bărbați Tiroidită cronică autoimună 5-10 Hipopituitarism, diabet insipid Foarte rar Vitiligo Gastrită cronică atrofică Anemie pernicioasă Hepatită cronică autoimună Boală celiacă Alopecia areata Distrofia smalțului dentar și a unghiilor Sd. Sjogren Lupus eritematos sistemic Artrita reumatoidă Miastenia gravis Vârsta de debut: în perioada de sugar sau în copilărie, la 3-5 ani. Apare în special în familiile cu grad înalt de consangvinitate (evrei iranieni, finlandezi, populația din Sardinia). Etiopatogenie: boală monogenică cu transmitere autozomal recesivă. Au fost descrise mutații ale genei AIRE (autoimmune regulator), de pe brațul lung al cromozomului 21 (21q22.3), exprimată în țesuturi cu rol în maturarea sistemului imun (timus – celulele epiteliale prezentatoare de antigen, ganglioni limfatici, monocite, pancreas, cortex adrenal, ficat fetal). Mutațiile genei AIRE proteine alterate defecte în imunitatea mediată de limfocitele T, pierderea toleranței imune centrale distrucția autoimună a organelor țintă fază subclinică faza clinic manifestă. Nu există legatură cu sistemul HLA. Hipoparatiroidismul și candidoza muco-cutanată sunt de regulă primele manifestări în copilărie sau în adolescență. Candidoza afectează mucoasa bucală și/ sau patul unghial, pielea și mai rar esofagul, vaginul sau tractul gastrointestinal; este cronică sau recurentă și este rezistentă la terapia clasică; rar s-a descris asocierea carcinomului mucoasei orale cu celule scuamoase la pacienții cu candidoză în cadrul sindromului poliglandular de tip I. Hipoparatiroidismul apare la prezentare la 30% din pacienți; este mai frecvent la femei decât la bărbați; hipocalcemia și hipomagneziemia pot determina convulsii; se asociază cu anticorpi antiparatiroidieni direcționați împotriva senzorului de calciu (CaSR), un membru al superfamiliei receptorilor cuplati cu proteinele G, care are 7 domenii transmembranare și este implicat în reglarea secreției de PTH și reabsorbția tubulară a calciului la nivel renal. Acești autoanticorpi antiparatiroidieni au efect citotoxic mediat de calea complementului; ei inhibă CaSR cu scăderea sintezei și secreției de PTH.

383

Specifică pentru hipoparatiroidism este și prezența autoanticorpilor anti NALP5 (NACHT leucine-rich-repeat protein 5); gena NALP5 este exprimată atât în paratiroide cât și în ovar. Insuficiența adrenală apare mai tardiv, la 10-15 ani. Doar 5% din pacienți au insuficiență adrenală la debut. Apar anticorpi anti 21 hidroxilază (92%), anti 17 α hidroxilază (55%) și anticorpi anti P450scc (side-chain cleavage enzyme, 45%). Prezența anticorpilor anti 21 hidroxilază la copii este înalt predictivă pentru dezvoltarea insuficienței adrenale în viitor. Suprarenalele sunt mici, atrofice, cu capsula îngroșată. Celulele corticale sunt distruse și înconjurate de infiltrat limfocitar și o stromă fibroasă. Medulara nu este afectată. Hipogonadismul feminin apare la circa 60% din paciente, în timp ce hipogonadismul masculin este mult mai rar (14%). Diabetul zaharat de tip I este mai rar întâlnit comparativ cu sindromul poliglandular autoimun de tip II, dar apare mai precoce, la vârste sub 21 ani. Tiroidita cronică autoimună este mai rar întâlnită comparativ cu sindromul poliglandular autoimun de tip II. Hepatita cronică autoimună și vitiligo apar la un procent important de pacienți și se asociază cu AADC (autoanticorpi anti aromatic -L- amino acid decarboxylase) Pacienții cu vitiligo pot avea anticorpi antitirozinază, pacienții cu disfuncții gastrointestinale au autoanticorpi antihidroxilaza triptofanului, iar pacienții cu anemie pernicioasă prezintă autoanticorpi anti ATPaza Na+-K+ și antifactor intrinsec. SINDROMUL POLIGLANDULAR AUTOIMUN DE TIP II Componente: insuficienţă adrenală autoimună (boala Addison), boală tiroidiană autoimună şi/ sau diabet zaharat tip 1 autoimun. Afecţiunile pot apare în orice ordine, dar în 50% din cazuri insuficienţa adrenală este endocrinopatia iniţială. Se poate asocia cu vitiligo, gastrită cronică atrofică (cu sau fără anemie pernicioasă), hepatită cronică autoimună, alopecie (1-4% din cazuri), hipofizită limfocitară, miastenie gravis, artrita reumatoidă, sindrom Sjögren, purpură trombocitopenică, hipertensiune pulmonară, sindrom antifosfolipidic primar. Sindrom Schmidt: boală Addison și hipotiroidism primar autoimun. Sindrom Carpenter: boală Addison și hipotiroidism primar autoimun și/ sau diabet zaharat tip 1. Pentru diagnostic este necesară coexistența a minim două afecțiuni endocrine mediate autoimun. Vârsta de debut: de obicei la adult, între 20-60 ani, cu un vârf de incidență la 30-40 ani; femeile sunt afectate mai frecvent decât bărbaţii (3:1). Epidemiologie: Prevalenţa: 1,4-2 la 100.000 Insuficienţa adrenală autoimună reprezintă 44-94% din cauzele de insuficienţă adrenală primară. 25% din pacienţii cu afecţiuni autoimune dezvoltă şi altă afecţiune autoimună de-a lungul vieţii. Etiopatogenie: transmitere poligenică. Circa 50% din pacienţii cu PAI II au rude cu afecţiuni autoimune. Haplotipurile HLA clasa II DR3 şi DR4 - cromozomul 6 - sunt frecvent întâlnite la pacienţii cu PAI II. În etiopatogenia sindromului poliglandular autoimun de tip II sunt incriminate și gena antigenului limfocitelor T citotoxice (CTLA – cytotoxic T lymphocyte antigen gene) de pe cromozomul 2, gena proteinei tirozin-fosfatazei non receptor de pe cromozomul 1. PAI II este asociat și cu alelele HLA-A1, B8, DQA1*0501, DQB1*0201. 384

Tabel 3. Afecțiuni din componența sindromului poliglandular de tip II Sd. Componente Frecvență (%) Poliglandular autoimun Tip II Insuficiență adrenală primară (boala Addison) 70-100 Hipotiroidism primar 60-70 DZ tip 1 > 50 Hipogonadism primar 4-10 Hipofizită autoimună cu hipopituitarism Diabet insipid Rar Vitiligo Miastenia gravis Alopecia areata Anemie pernicioasă Purpură trombocitopenică autoimună Clinica: Insuficienţa adrenală primară are simptome nespecifice: fatigabilitate, anorexie, greaţă, vărsături, dureri abdominale, diaree/ constipaţie. Semne clinice: scădere ponderală, hiperpigmentare cutanată (în special la nivelul plicilor) şi a mucoaselor, hipotensiunea arterială (iniţial ortostatică). Pacienții cu insuficiență adrenală primară în cadrul sindroamelor poliglandulare autoimune sunt predominant femei (70%). Pacienții cu insuficiență adrenală autoimună izolată sunt predominant de sex masculin (71%) în decada a 2-a de viață, egali ca distribuție pe sexe în decada a 3-a și ulterior predominant de sex feminin (81%). Paraclinic: hiponatremia şi hipoglicemia apar mai târziu. Diagnosticul hormonal al insuficienţei adrenale primare are la bază cele 4 stadii ale apariției insuficienței adrenale: 1) creșterea activității reninei plasmatice cu valori normale sau scăzute ale aldosteronului (zona glomerulară este prima afectată); 2) afectarea zonei fasciculate – alterarea răspunsului cortizolului seric la stimularea cu ACTH sintetic (Cosintropin) 250 g administrat intramuscular sau intravenos, cu determinarea cortizolului seric la 30 şi 60 minute; 3) creșterea ACTH-ului seric ora 8 cu valori normale ale cortizolului; 4) scăderea valorilor cortizolului seric ora 8 sub 3 g/ dl (80 nmol/ L) este diagnostică pentru insuficiență adrenală manifestă. Un cortizol seric ora 8 peste 8 g/ dl (221 nmol/ L) în condiţii bazale infirmă insuficienţa adrenală. În condiţii de stres o valoare a cortizolului peste 30 g/ dl infirmă insuficienţa adrenală. - autoanticorpi circulanți antiadrenală (autoanticorpi anti 21 hidroxilază-CYP21A2, anti 17 α hidroxilază, autoAc anti P450scc - enzima de clivare a lanțurilor laterale - SCC side chain cleavage). Pacienţii cu autoanticorpi antiadrenali pozitivi au un risc de 25-50% de a dezvolta insuficiență adrenală în următorii 5-10 ani. Unii anticorpi blochează legarea ACTH de receptorii săi. Tiroidita cronică autoimună (Hashimoto) este caracterizată de prezența anticorpilor antitiroglobulină, antitiroperoxidază și a anticorpilor antireceptor pentru TSH de tip blocant. Hipofizita autoimună (hipofizita limfocitară) cu hipopituitarism - sunt afectate predominant secreția de ACTH, mai rar de TSH și GH. Se asociază cu alte boli autoimune (tiroidita, adrenalita, hipoparatiroidismul autoimun, gastrita atrofică), dar poate apărea și 385

izolat la sfârșitul celei de-a doua jumătăți a sarcinii și în primele 6 luni postpartum. Anticorpii antihipofizari sunt prezenți doar la o minoritate de pacienți. Diagnosticul se suspicinează clinic, dar poate fi confirmat doar histologic. Pacienții cu vitiligo pot avea anticorpi antitirozinază sau împotriva unei proteine specifice melanocitelor Pmel 17. La pacienții cu vitiligo care asociază și o boală autoimună (DZ tip 1, boala Addison, tiroidită cronică autoimună) au fost descrise anomalii ale genei NALP1 (NACHT leucine-rich-repeat protein 1), o genă implicată în reglarea imună. Insuficienţa ovariană apare la 10% din cazuri și este mai frecventă decât insuficiența testiculară. Distrucția ovariană autoimună se asociază cu prezența autoanticorpilor antiovarieni și poate determina insuficiență ovariană prematură. 20% din pacientele cu insuficiență ovariană prematură asociază și alte boli autoimune, cel mai frecvent boală tiroidiană autoimună și insuficiență adrenală (10-20% din pacientele cu insuficiență adrenală dezvoltă și insuficiență ovariană prematură și respectiv 2-10% din pacientele cu insuficiență ovariană prematură dezvoltă insuficiență adrenală). Pacientele cu insuficiență ovariană prematură idiopatică trebuie screenate pentru sindroame poliglandulare autoimune, mai ales pentru disfuncție tiroidiană și insuficiență adrenală (test de stimulare la ACTH, dozare autoanticorpi antiadrenali sau anti 21 hidroxilază). Screening: 2,4% din pacienții cu o afectare endocrină autoimună dezvoltă PAI de tip II în timpul urmăririi. Screeningul familial se face la 1-2 ani până la vârsta de 40 ani în sd. PAI de tip I și până la vârsta de 50 ani în PAI de tip II. Ulterior, screeningul se face la fiecare 3 ani, până la 75 ani. - Cortizol seric ora 8 bazal ± test de stimulare cu ACTH sintetic - glicemie - Na+, K+, Cl- seric, calciu total, fosfor, hemogramă, frotiu - TSH, FT4 (obligatoriu la rudele de gradul I ale pacienţilor cu DZ tip I) - FSH, LH și adițional estradiol la femei și testosteron la bărbaţi Dacă apar 2 endocrinopatii, atunci se dozează autoanticorpii specifici: • Anticorpi anticelulă insulară, antiGAD • ATPO, anticorpi antitiroglobulină, anticorpi anti receptor TSH (TRAb) • Anticorpi anti enzimele citocromului P450 • Anticorpi antifactor intrinsec • Anticorpi antiendomisium, anticorpi transglutaminază Totuși, screeningul prin dozarea autoanticorpilor specifici are valoare prognostică discutabilă. Diagnostic diferenţial: 1. sd. di George (hipoparatiroidism datorat ageneziei paratiroidelor, candidoză mucocutanată); 2. sd. Kearns-Sayre (hipoparatiroidism, hipogonadism primar, diabet zaharat tip I, panhipopituitarism); 3. sd. Wolfram (diabet insipid congenital și diabet zaharat); 4. sd. IPEX (imunodeficiență, poliendocrinopatie și enteropatie X linkate); debutul este în primul an de viaţă cu diaree apoasă, dermatită eczematiformă și endocrinopatii (diabet zaharat tip 1, etc.). Pot asocia anemie cu test Coombs pozitiv, trombocitopenie autoimună, neutropenie autoimună, nefropatie tubulară. Mortalitatea băiețeilor este mare în primul an de viaţă, puțini pacienți ajung în decada 2 sau 3 de viață. Etiopatogenia este reprezentată de mutații ale genei FOXP3 (mutații de tip nonsens, frameshift, splicing sau punctiforme) exprimată în țesutul limfoid (timus, splină, ganglioni limfatici), mai ales în limfocitele T 386

CD4+ CD25+ activate, cu scăderea producției de IFNγ de către LTH1 și productie excesivă de interleukine IL4, IL5, IL10 și IL1 din LTH2; 5. Rubeola congenitală (DZ tip 1, hipotiroidism). Tratament Prezența insuficiențelor endocrine (adrenală, paratiroidiană, tiroidiană, etc.) necesită tratament de substituție adecvat. Hipotiroidismul poate masca insuficiența adrenală prin prelungirea timpului de înjumătățire (T1/2) al cortizolului. Administrarea de hormoni tiroidieni la un pacient care asociază insuficiență tiroidiană și adrenală poate precipita o criză adrenală. Ca urmare, toți pacientii suspectați a avea PAI de tip II trebuie testați pentru insuficiență adrenală și în prezența acesteia se începe tratamentul cu glucocorticoizi anterior terapiei cu levotiroxină. Hipoglicemia sau scăderea necesarului de insulină la un pacient cu DZ tip 1 pot fi primele manifestări ale unei insuficiențe adrenale, deci acești pacienti trebuie investigați pentru insuficiență adrenală. Tratamentul candidozei muco-cutanate cu ketoconazol (inhibitor al P450c) la un pacient cu PAI poate induce insuficiență adrenală sau creșterea transaminazelor, făcând diagnosticul hepatitei autoimune mai dificil. Hipocalcemia în sd. PAI de tip II este mai frecvent datorată coexistenței bolii celiace decât hipoparatiroidismului și acești pacienti trebuie investigați pentru boala celiacă.

Bibliografie: 1. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J of Endocrinology. 2009; 161:11-20. 2. Dittmar M, Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes: immunogenetics and long term follow-up. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(7):2983-2992. 3. Turner HE, Wass JAH. Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes. 2009; 254255. 4. Fauci, Braumwald K, Hauser L, Jameson L. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 17th Edition, Capitol 345, Disorders affecting multiple endocrine systems, 2263; Jimenez C, Gagel RF. 2363-2364. 5. Gardner DG, Shoback D. In Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, 9th Edition, Capitol 2, Endocrine Autoimmunity, Juan Carlos Jaume, 2011, 27-45, 212, 303, 444. 6. www.uptodate.com

387

TUMORILE NEUROENDOCRINE Simona Fica

Introducere Tumorile neuroendocrine (TNE) sunt tumori derivate din celulele sistemului neuroendocrin care au rolul de a sintetiza amine biogene şi hormoni peptidici, determinând uneori sindroame clinice specifice. Aceste celule se pot gasi in toate organele. Majoritatea TNE au o creştere lentă şi în general nu prezintă simptomatologie specifică de la debut, ceea ce duce la întârzierea diagnosticului. Adesea TNE sunt descoperite întâmplător, în medie la 5-7 ani de la debutul bolii. Mai mult de 50% din pacienti au metastaze regionale sau la distanta in momentul diagnosticului, fapt ce a facut ca unele societati sa schimbe denumirea din tumora neuroendocrina in neoplasm neuroendocrin. Marea majoritate a TNE sunt sporadice, însă aproximativ 10% sunt non-sporadice, asociate cu sindroame familiale (MEN, neurofibromatoză, von Hipple –Lindau). Date epidemiologice Incidenţa TNE variază între 2,5–5 cazuri la 100.000 de locuitori, fiind mult mai rare decât adenocarcinoamele. Se estimează că aceste tumori reprezintă 0,46% din totalul neoplaziilor. Datorită simptomatologiei fruste incidenţa reală este mult mai mare. Dezvoltarea mijloacelor de explorare endoscopică şi imagistică a condus la o creştere a incidenţei şi prevalenţei tumorilor neuroendocrine, diagnosticându-se astfel în multe cazuri incidental (este notată o creştere a incidenţei de aproximativ 500% în ultimii 30 de ani). Clasificare TNE  Din punct de vedere embriologic, TNE pot fi clasificate în funcţie de originea intestinului din care au provenit:  TNE ale intestinului anterior (foregut) – localizări: bronhii, stomac, duoden I, pancreas şi timus – sintetizează: 5 hidroxitriptofan, histamină, ACTH, CRH, gastrină.  TNE ale intestinului mediu (midgut) – localizări: duoden II, intestin subţire, apendice, colon ascendent – de regulă aceste tumori sintetizează serotonină (5-hidroxitriptamină) şi determină sindromul carcinoid tipic.  TNE ale intestinului posterior (hingut) – localizare: colon transvers, descendent şi rect − nu sintetizează serotonină.  Din punct de vedere al secreţiei de substanţe biologic active, TNE se împart în:  Tumori funcţionale (insulinoame, gastrinoame, VIP-oame, glucagonoame) caracterizate printr-un nivel detectabil de hormoni, prezenţa simptomatologiei specifice tipului de hormon secretat, creştere lentă şi morbiditate dată de creşterea secreţiei hormonale.  Tumori nefuncţionale care nu asociază simptomatologie evidentă atribuită hipersecreţiei de substanţe biologic active. Analizele imunohistochimice au demonstrat că acest tip de tumoră poate totuşi secreta o cantitate de hormoni peptidici şi amine biogene, însă în cantitate insuficientă pentru a provoca simptome. De regulă aceste tumori determină simptome prin efectul de masă tumorală.  În funcţie de indicele de proliferare (Ki 67 apreciat prin imunohistochimie) şi grading-ul tumoral (apreciat în urma examenului histopatologic) TNE se clasifică în: 1. Tumori neuroendocrine, NET G1 (Ki 67 ≤ 2%) 2. Tumori neuroendocrine, NET G2 (Ki 67 3-20%) 388

3. Carcinoame neuroendocrine, NEC – cu celule mici sau cu celule mari (Ki 67 > 20%) 4. Carcinoame mixte adeno-neuroendocrine (MANEC) 5. Leziuni hiperplazice şi preneoplazice – leziuni tumor-like Tabel 1. Grading-ul TNE Grad Număr mitotic (10 HPF*) Indicele Ki-67 (%) G1 20 > 20 2 * HPF-high power field = 2mm , cel puţin 40 câmpuri evaluate în zona cu cea mai mare densitate de mitoze Ki 67: marker de proliferare celulară, indicator al gradului de malignitate (determinat prin imunohistochimie). Util în determinarea ratei de creştere tumorală. Se exprimă sub forma indexului de proliferare care semnifică procentul de celule pozitive pentru Ki 67 din secţiunea tumorală. Un Ki 67 crescut are o valoare prognostică nefavorabilă. Trebuie avut în vedere că TNE se pot asocia cu sindroame caracterizate printr-o asociere la acelaşi bolnav de leziuni hiperplazice sau tumorale (maligne sau benigne) cu punct de plecare endocrin şi non-endocrin (MEN-neoplazie endocrină multiplă). MEN 1 include tumori la nivelul paratiroidei, hipofizei, pancreasului endocrin, lipoame subcutanate, angiofibroame faciale, iar MEN 2 se imparte in MEN 2A (carcinom medular tiroidian, feocromocitom, hiperparatiroidism) şi MEN 2B (carcinom medular tiroidian, feocromocitom, anomalii scheletale cu pectus escavatum si sindrom Marfan, ganglioneuromatoza digestivă şi neurofibroame). Diagnosticul TNE 1. Tabloul clinic şi caracteristicile TNE Sindromul carcinoid este apanajul tumorilor numite funcţionale, acesta fiind întâlnit la aproximativ 10% din pacienţi. Apare de obicei cand tumora a determinat deja metastaze! De cele mai multe ori sindromul carcinoid este tipic pentru localizările ileale şi apendiculare, dar rareori poate să apară şi în TNE de rect. Semnele şi simptomele care apar în sindromul carcinoid sunt consecinţa sintezei crescute de amine biogene, hormoni peptici şi citokine. - Manifestări cardiace: aritmii, cardiopatii (secundar fibrozei endocardice), hipotensiune (prin vasodilataţia dată de secreţia de peptide vasoactive) - Manifestări respiratorii: sindrom asthma-like sau wheezing (bronhospasm) - Modificări cutanate: eritem facial brusc, exacerbat de emoţii şi consumul de alcool (flush), hiperkeratoză, pigmentare, cianoză, telangiectazii. - Tulburări gastrointestinale: diaree, dureri abdominale, caşexie. - Simptome de pelagră (rar): diaree, dermatită şi demenţă - Simptome date de efectul de masă al tumorii Hormonii secretaţi de TNE includ: - serotonina: produce diaree, flushing, bronhospasm şi leziuni cardiace - gastrina: stimulează secreţia sucului gastric de către glandele gastrice - tahikinina: stimulează vasodilataţia şi creşte debitul cardiac - bradikinina: responsabilă de flushing; implicată în procesul inflamator - ACTH: stimulează suprarenala, rezultând creşterea secreţiei de glucocorticoizi şi androgeni TNE exprimă în cantitate mare pe suprafaţa celulelor receptori de somatostatină (în proporţie de 80%). Somatostatina inhibă activitatea secretorie şi proliferativă a celulei. Au 389

fost descrise 5 tipuri de receptori de somatostatină SST1-5. SST2 este cel mai frecvent exprimat la nivelul TNE, urmat de SST5, SST1 şi SST3. SST4 este foarte rar exprimat la nivelul TNE. Prezenţa acestor receptori are implicaţii extrem de importante din punct de vedere terapeutic (tratamentul cu analogi de somatostatină) şi diagnostic. 2. Biomarkerii în TNE: Cromogranina A (CgA): cel mai fidel marker, indicând prezenţa unei TNE. De asemenea, este utilă pentru urmărirea tratamentului, servind ca factor predictiv de evoluţie a bolii la pacienţii cu TNE. Creşterea nivelului de CgA precede dovezile radiologice de evoluţie tumorală. În plus, nivelul seric de CgA este scăzut la majoritatea pacienţilor cu TNE aflaţi sub tratament cu analogi de somatostatină. Există o relaţie direct proporţională între extinderea tumorii şi nivelul seric de CgA. Rezultate fals pozitive apar la pacienţii cu gastrită atrofică tip A, insuficienţă renală, insuficienţă hepatică şi la cei care sunt sub tratament cu inhibitori de pompă de protoni. 5-HIAA (acid 5 hidroxiindolacetic): principalul metabolit urinar al serotoninei. Secreţia urinară crescută a fost observată la pacienţii cu TNE. Rezultate fals pozitive pot fi date de consumul anumitor alimente bogate în serotonină (banane, avocado, prune, vinete, roşii, ananas, kiwi) şi de diverse medicamente (paracetamol, salicilaţi, amfetamină, rezerpină). Rezultate fals negative apar la pacienţii sub tratament cu heparină, izoniazidă, metildopa, inhibitori de monoaminoxidază. Nivelul crescut al 5-HIIA are valoare prognostică. O valoare foarte mare a 5-HIIA se poate asocia cu afectare cardiacă progresivă, secundară sindromului carcinoid. Cu alte cuvinte, pacienţii cu TNE trebuie evaluaţi şi din punct de vedere cardiac (consult clinic, EKG, ecocardiografie). NSE (enolaza neuron specifică): este un marker ce se corelează cu stadiul clinic şi cu gradul de extensie al bolii. Lipsa răspunsului la tratament se corelează de cele mai multe ori cu un nivel al NSE persistent crescut. Având o valoare predictivă pozitivă de 92%, NSE este un marker de prognostic important în cazul TNE. 3. Tehnici imagistice utilizate în diagnosticul TNE  Ecografia transabdominală: - este o tehnică cu aplicabilitate mai ales în cazul tumorilor de pancreas - detecţia tumorilor primare cu ajutorul ecografiei transabdominale prezintă o sensibilitate redusă, de aproximativ 20-86% - pregătirea pacientului necesită distensia cu lichide a stomacului pentru o mai bună vizualizare - din punct de vedere ecografic, TNE se vor prezenta ca formaţiuni hipoecogene, omogene, bine delimitate şi vascularizate, cu halou hiperecogen, ce pot deforma parenchimul pancreatic adiacent - având în vedere că TNE preiau bine substanţa de contrast, în momentul de faţă există tehnici ecografice care utilizează substanţa de contrast pentru o vizualizare mai bună  Ecografia endoscopică: - Ecografia endoscopică este o tehnică ce combină endoscopia digestivă cu ecografia. Imaginile oferite în acest fel sunt de mai bună calitate şi în plus ecografia endoscopică oferă detalii legate de straturile peretelui intestinal şi de structurile învecinate (vase de sânge, noduli limfatici). - Pentru evaluarea pancreasului se utilizează sonde de frecvenţă înaltă (7,5-10 mHz), permiţând apropierea transductorului de pancreas - Plasarea transductorului în duoden permite vizualizarea acestuia şi a capului pancreasului, iar plasarea la nivel gastric ajută la examinarea corpului şi a cozii pancreasului 390

- Avantajele acestei tehnici se referă la identificarea unor formaţiuni tumorale de dimensiuni mici cu localizare la nivelul pancreasului, duodenului şi rectului, precum şi a adenopatiilor regionale şi a posibilei invazii vasculare - Dezavantajele pot fi legate de identificarea mai dificilă a formaţiunilor tumorale extrapancreatice sau de la nivelul cozii pancreasului, iar de cele mai multe ori regiunea hepatică nu poate fi examinată complet. Din punct de vedere tehnic este destul de dificil de realizat şi rezultatele depind de abilitatea operatorului. - Sensibilitatea metodei poate ajunge la 79-100% (operatori experimentaţi)  CT: - Detecţia tumorii primare este determinată de: 1. Dimensiuni:  tumorile < 1 cm – dificil de vizualizat pe CT  tumorile cu dimensiuni de 1-3 cm sunt identificabile în proporţie de 30%  tumorile cu dimensiuni > 3 cm sunt identificabile în proporţie de 95% 2. Localizare:  tumorile de cap de pancreas - 90%  corpul pancreasului - 80%  coada pancreasului - 45%  metastazele hepatice sunt mai frecvent decelabile decât tumorile primare;  Gastrinoamele extrapancreatice sau tumorile extrahepatice – 30-50% 3. Tehnica CT:  Sensibilitatea CT non-spiral în detecţia TNE pancreatice este de 29-78%  Sensibilitatea CT helicoidal şi al CT multidetector în detecţia insulinoamelor – 57-63%. Sensibilitatea creşte la 94% dacă se realizează secţiuni subţiri.  CT trifazic cu substanţă de contrast este o evaluare imagistică non-invazivă utilizată în special pentru evaluarea leziunilor hepatice. Această tehnică presupune faza arterială, venoasă şi întârziată, cu ajutorul cărora se face diferenţa între leziunile maligne şi benigne hepatice.  RMN: - Tehnică de depistare a tumorii primare şi a metastazelor. Acest tip de evaluare imagistică face diferenţa între metastazele hepatice şi hemangioame (rata de detecţie a metastazelor 8095%) - Sensibilitatea detecţiei tumorilor cu sediu pancreatic este de aproximativ 94% - Sensibilitate mai redusă în cazul localizărilor extrapancreatice - Sensibilitatea creşte cu dimensiunile tumorale  Scintigrafia receptorilor de somatostatin (Octreoscan): - Principiul acestei tehnici se bazează pe existenţa receptorilor pentru somatostatină (SST) la nivelul TNE (80-90% cazuri). - În cazul tumorilor care nu exprimă receptori pentru somatostatină tip 2 şi 5, investigaţia este negativă – acest lucru se întâmplă la aproximativ 50% din insulinoame. - Scintigrafia receptorilor de somatostatină prezintă ca avantaj posibilitatea efectuării investigaţiei “whole body”. Acest lucru semnifică examinarea întregului corp, având o imensă utilitate în detectarea situsurilor de boală neanticipate anterior. Octreoscanul este fără doar şi poate cea mai bună metodă de determinare a extensiei bolii în cazul pacienţilor cu TNE. - De asemenea, acest tip de investigaţie permite aprecierea răspunsului la tratamentul cu analogi de somatostatin. - Se utilizează analogi de somatostatin radiomarcaţi 111In-DPTA (Doza administrată – 200 MBq In111 legaţi de 10-20 μg Octreotid). 391

- În urma evaluării se pot obţine imagini planare cu scanarea întregului organism sau achiziţii statice multiple, respectiv examinare (SPECT). Sunt preferate achiziţiile statice multiple, deoarece imaginile planare şi scanarea cu o viteză mare pot rata tumorile de dimensiuni mici. - Examinarea se face la 4 ore de la administrarea trasorului (preferabil şi la 24 sau chiar la 48 ore datorită evidenţierii mai bune a tumorii). De regulă trasorul se menţine în tumoră şi se elimină din zonele normale ale organismului (- ex: tubul digestiv). - Evidenţierea exactă a formaţiunii tumorale cu excluderea zonelor normale de acumulare a trasorului în organism se poate face cu ajutorul asocierii tehnicii SPECT cu examinarea CT (tehnica SPECT este limitată de obicei pentru examinarea abdomenului). - Octreoscanul este o investigaţie utilă pentru detectarea şi localizarea TNE, a metastazelor, stadializarea tumorii, urmărirea pacienţilor şi evaluarea recurenţelor.  Tomografia cu emisie de pozitroni (PET): - Tomografia cu emisie de pozitroni este o tehnică imagistică care se bazează în principal pe metabolismul celulei tumorale. PET-CT detectează radiaţiile existente după introducerea în organism a unei substanţe radioactive ce emite pozitroni, cu obţinerea de imagini în secţiune ale organelor. - Se utilizează izotopi care emit pozitroni cu timp de înjumătăţire redus: 18F, 11C. Avantajul faptului că izotopii au timp de înjumătăţire redus este faptul că PET se poate repeta în aceeaşi zi. - De regulă se utilizează (pentru toate tipurile de cancere) 18F- deoxiglucoza (FDG-PET), însă în cazul TNE trebuie avut în vedere ca acestea nu captează intens 18F- deoxiglucoza. - Trasori alternativi:  5-hidroxitriptofan (5-HTP), precursor de serotonină, marcat cu 11C  18F –L-DOPA, precursor de catecolamine  68Ga-octreotide - 5-HTP este preluat chiar şi de celulele tumorale care nu secretă 5-hidroxitriptamină (ex. tumori pancreatice), devenind trasorul universal în TNE. - În comparaţie cu CT şi RMN, PET are o sensibilitate mai mare în detecţia tumorilor de mici dimensiuni. - Ultimele studii arată că PET cu 68Ga-octreotid (metoda ce se bazează pe prezenţa receptorilor pentru somatostatină în tumoră) reprezintă o metodă imagistică cu sensibilitate şi specificitate crescute în detecţia TNE. Este o metodă rapidă care permite obţinerea rezultatelor în câteva ore. 4. Diagnosticul histopatologic şi imunohistochimic permite: - stabilirea diagnosticului de certitudine - evaluarea gradului de proliferare (Ki 67%) - stadializarea bolii - identificarea receptorilor SST1-5 !Algoritm practic: Criterii de diagnostic: 1. Istoricul afecţiunii, examen fizic, simptomatologia clinică: • simptome caracteristice: flushing, diaree, discomfort abdominal – la 30-40% din TNE metastazate 2. Markeri biochimici: • Cg A • 5 HIAA • gastrina, glucagon, NSE 3. Examen histopatologic şi imunohistochimic (determinare index de proliferare Ki 67%) 392

4. Evaluare imagistică:  Explorarea CT sau RMN cu substanţă de contrast este de primă intenţie atunci când există suspiciunea clinică de TNE.  Endoscopia/ ecografia endoscopică se indică atunci când sediul tumorii primare pare a fi bronşic sau de tract digestiv.  Scintigrama cu In111-Octeotrid – procedură de rutină pentru stadializarea tumorii, cu excepţia insulinoamelor.  C11-5-HTP-PET – tehnică de rezervă pentru TNE pancreatice neevidenţiate prin tehnicile precedente.  FDG-PET – rezervat tumorilor slab diferenţiate. Principii de tratament în cazul TNE 1. Chirurgia Tratamentul chirurgical este fără doar şi poate tratamentul de elecţie în cazul TNE care pot fi localizate, putând fi curativ la un număr mare de pacienţi. Conduita terapeutică în cazul pacienţilor care prezintă metastaze este de multe ori dificilă. De regulă, aceşti pacienţi au prezentat un tablou clinic sărac, ceea ce a făcut ca diagnosticul să fie pus tardiv. La aceştia evoluţia clinică este extrem de variabilă (majoritatea tumorilor prezintă o creştere lentă), intervenţia chirurgicală având în acest caz un rol paliativ. Chiar şi excizia parţială a tumorii, în special dacă se înlătură tumora primară, se asociază cu o supravieţuire mai bună şi creşte eficienţa tratamentului medicamentos. Rezecţia metastazelor hepatice este asociată cu o supravieţuire la 5 ani de 80%. 2. Tratamentul sistemic  Analogii de Somatostatină: Tratamentul medicamentos al pacienţilor cu TNE implică utilizarea analogilor de somatostatină. Raţionamentul utilizării acestora se bazează pe faptul că aceste tumori exprimă în proporţie de 80-90% receptori pentru somatostatină. În urma utilizării acestor compuşi s-a putut obţine ameliorarea simptomatică (diaree, flush) la aproximativ 70% din bolnavi şi reducerea secreţiei urinare de 5-HIIA la 50-70% din pacienţi. În ceea ce priveşte efectul analogilor de somatostatină asupra volumului tumoral, s-a observat o regresie parţială după tratament şi câteva cazuri de remisiune completă. Totuşi statisticile actuale demonstrează că pacienţii cu TNE sub tratament cu analogi de somatostatină prezintă boală stabilă şi ameliorare simptomatică. Octreotidul (Sandostatin) reprezintă un analog de somatostatină utilizat frecvent în cazul pacienţilor cu TNE. Raţionamentul utilizării acestui preparat se bazează pe faptul că inhibă hipersecreţia de amine biogene, hormoni şi peptide de la nivelul tumorii. Dozele acestui compus trebuie titrate în funcţie de simptomatologia pacientului. Acesta determină răspuns clinic (ameliorarea simptomelor) la 60% din pacienţi, răspuns biochimic cu îmbunătăţirea markerilor tumorali la 70% din pacienţi şi doar 8% beneficiază de un răspuns tumoral. Variantele de analogi de somatostatină şi posologia acestora: - Lanreotid (Somatuline) 30mg i.m. de două ori pe lună, putându-se creşte doza până la 30 mg i.m de 4 ori pe lună. - Octreotid LAR (Sandostatin) 20-30 mg i.m. la 28 zile sau maxim de 2 ori pe lună în funcţie de simptomatologie. - Acetat de lanreotida (Somatuline Autogel) 60-120 mg sub formă de soluţie injectabilă s.c. profund cu eliberare prelungită – administrare la 28 zile. 393

Pentru a evalua toleranţa la tratament şi calitatea răspunsului, se recomandă începerea tratamentului prin adimistrarea analogilor de somatostatină cu acţiune scurtă (Somatostatin 100 μg x 3/ zi s.c.) timp de 4 săptămâni (timp în care se atinge o concentraţie constantă), după care se continuă fie cu Octreotid cu eliberare lentă 20 mg la 28 zile, fie cu Somatuline Autogel 60 mg la 28 de zile. În funcţie de toleranţă şi de tabloul clinic se pot reduce intervalele de administrare sau se pot creşte dozele. În clinică forma LAR este utilizată pentru a controla pe termen lung simptomatologia, pe când formele cu eliberare imediată sunt de regulă utilizate ca medicaţie de salvare în cazul pacienţilor cu simptome greu de controlat. Există pacienţi care dezvoltă rezistenţă la analogii de somatostatină, lucru care se poate întâmpla la 9-12 săptămâni de tratament. În acest context se pot creşte dozele sau se poate relua administrarea de Octreotid cu eliberare rapidă. O altă alternativă de recâştigare a sensibilităţii receptorilor tip 2 pentru somatostatină este administrarea de Interferon-alfa (IFN-α). Efectele adverse ale analogilor de somatostatină: de regulă se remit în câteva săptămâni după iniţierea terapiei. Iniţial apare disconfort abdominal, întârzierea evacuării gastrice, balonare şi steatoree prin malabsorbţia grăsimilor. După administrarea îndelungată, pacienţii pot prezenta litiază biliară, steatoree persistentă, care poate asocia deficit de vitamina D şi vitamina B12 secundar malabsorbţiei. Pacienţii cu diabet zaharat trebuie urmăriţi cu atenţie după începerea tratamentului cu analogi de somatostatină, iar dozele tratamentului antidiabetic pot necesita modificări. Pasireotida este un analog de somatostatină cu afinitate crescută pentru receptorii SST 1,2,3 şi 5, care s-a arătat eficient în controlul simptomelor specifice sindromului carcinoid (flushing, diaree).  Interferon-alfa: Interferon-alfa (IFN-α) poate fi administrat la pacienţii cu eşec după tratament cu analogi de somatostatină. S-au înregistrat rate de răspuns simptomatic şi biochimic la 40-60% din pacienţi, reducerea semnificativă a volumului tumoral în 10-15% şi boală stabilă la 35% din pacienţi. Doza de IFN-α recomandată este de 3-9 MU/ zi s.c. la fiecare 2 zile, sau, în formula pegilată cu eliberare lentă, de 100 µg/ zi s.c, săptămânal. Efectele secundare principale sesizate sunt: sindromul pseudogripal (aproape 100% din cazuri), astenia fizică moderată (~50%) şi reacţiile autoimune (~ 15%).  Chimioterapia În marea majoritate a cazurilor, chimioterapia nu este utilă în tratamentul TNE. Această formă de tratament trebuie avută în vedere la o categorie aparte de pacienţi, şi anume la cei care prezintă tumori cu creştere rapidă, ce nu pot fi rezecate, care au indice proliferativ crescut (Ki 67 > 10-15%) şi care prezintă afectare funcţională hepatică, la care se adaugă simptome şi semne de prognostic nefavorabil. Pe de altă parte, pacienţii cu tumori de intestin subţire, cu tablou clinic sugestiv pentru sindromul carcinoid şi cu un index proliferativ scăzut (Ki 67 < 2%) nu vor prezenta niciun beneficiu de pe urma chimioterapiei. Agenţii chimioterapici folosiţi în cazul pacienţilor cu TNE sunt: doxorubicina, 5-florouracilul, mitomicina C, ciclofosfamida şi streptozocinul. În cazul tumorilor slab diferenţiate (indice de proliferare Ki 67 > 15%), asocierea dintre cisplatin şi etoposid a determinat rate de răspuns de aproximativ 60% cu ameliorarea supravieţuririi. Ca terapie de linia a doua pentru carcinoamele neuroendocrine se pot folosi temozolomida si capecitabina. • Terapii biologice - Everolimus este un medicament utilizat în tratamentul cancerelor (util şi în TNE) care are efect antineoplazic prin inhibarea mTOR (factor ţintă al rapamicinei la mamifere – proteină implicată în diviziunea celulară şi angiogeneza tumorală). Acest tip de tratament este 394

recomandat TNE pancreatice, nerezecabile sau metastatice. Se poate asocia şi tratamentului cu Ocreotid LAR 30 mg la 28 zile. - Sunitinib este un inhibitor al receptorului tirozin-kinazic. Prin acest mecanism este inhibat VEGF (factor vascular de creştere endotelială) şi implicit angiogeneza. Cu alte cuvinte, acest tratament acţionează prin blocarea vascularizaţiei tumorale, stopând astfel aportul de oxigen şi substanţe nutritive către celula tumorală. Este recomandat TNE pancreatice nerezecabile sau metastatice. 3. Radioterapia  radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină Această formă de tratament este adresată pacienţilor cu tumori inoperabile sau care prezintă deja metastaze. Analogii radioactivi de somatostatină utilizaţi sunt: Ytriu90DOTATOC si Luteţiu177-DOTA-octreotid. Pentru utilizarea acestui tip de tratament este nevoie ca analogii de somatostatină cu eliberare prelungită să fie întrerupţi cu 6 săptămâni anterior efectuării radioterapiei.  radioterapia externă - se adresează metastazelor osoase şi cerebrale 4. Tratamentul locoregional al metastazelor  embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice  ablaţie prin radiofrecvenţă (RFA)  radioterapie internă selectivă (SIRT) Prognostic În cazul TNE, principalul factor prognostic de care este condiţionată supravieţuirea pacientului pe termen lung este stadiul bolii la debut şi gradul de diferenţiere al tumorii. De regulă, tumorile neuroendocrine gastro-entero-pancreatice (GEP) au un prognostic mai bun faţă de cele care au origine în alte organe. În cazul tumorilor GEP, supravieţuirea la 5 ani este de 68%, iar printre acestea cel mai bun prognostic îl au tumorile cu localizare la nivelul colonului, intestinului subţire şi apendicelui, cele pancreatice fiind mai agresive. De cele mai multe ori, tumorile cu localizare la nivelul colonului sunt descoperite în stadiu localizat, pe când cele pancreatice prezintă frecvent la diagnostic diseminare la distanţă. În ultimii ani s-a observat o creştere a supravieţuirii în cazul TNE, probabil datorită îmbunătăţirii metodelor diagnostice şi terapeutice.

Bibliografie: 1. Ardill JE, Erikkson B. The importance of the measurement of circulating markers in patients with neuroendocrine tumours of the pancreas and gut. Endocr Relat Cancer. 2003; 10(4):459-462. 2. Bosman FT, Cameiro F, Hruban RH, Thelse ND. WHO Classification of Tumors of Tumors of the Digestive System. 2010. 3. de Herder WW, O'Dorisio TM. Management of hormonal syndrome of neuroendocrine tumors. Handbook of Gastroenteropancreatic and Thoracic Neuroendocrine Tumors. 2011; 117-129. 4. de Herder WW. Biochemistry of neuroendocrine tumours. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2007; 21(1):33-41. 5. Kwekkeboom DJ, Krenning EP, Lebtahi R, Komminoth P, Kos-Kudła B, de Herder WW, Plöckinger U; Mallorca Consensus Conference participants; European 395

Neuroendocrine Tumor Society. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: Peptide Receptor Radionuclide Therapy with Radiolabeled Somatostatin Analogs. Neuroendocrinology. 2009; 90:220–226. 6. Eriksson B, Oberg K, Stridsberg M. Tumor markers in neuroendocrine tumors. Digestion. 2000; 62 Suppl, 1:33-38. 7. Kaltsas G, Grossman A. Clinical features of gastroenteropancreatic tumors. Handbook of Gastroenteropancreatic and Thoracic Neuroendocrine Tumors. 2011; 75-89. 8. Mani S, Modlin IM, Ballantyne G. Carcinoids of the rectum. J Am Coll Surg. 1994; 179(2):231-48. 9. Modlin IM, Lawrence B, Chan AK, Kidd M, Gustafsson BI. The changing face of neuroendocrine tumor epidemiology: an analysis of 51849 cases. Handbook of Gastroenteropancreatic and Thoracic Neuroendocrine Tumors. 2011; 11-27. 10. Modulin IM, Lye KD, Kidd M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer. 2003; 97:934-959. 11. Moertel CG, Weiland LH, Nagorney DM. Carcinoid tumor of the appendix: treatment and prognosis. N Engl J Med. 1987; 317(27):1699-1701. 12. Oberg K. Management of neuroendocrine tumours. Ann Oncol. 2004; 15 Suppl 4:iv293-iv298. 13. Peracchi M, Conte D, Gebbia C. Plasma chromogranin A in patients with sporadic gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors or multiple endocrine neoplasia type 1. Eur J Endocrinol. 2003; 148(1):39-43. 14. Rindi G, Klöppel G, Alhman H, Caplin M, Couvelard A, de Herder WW, Erikssson B, Falchetti A, Falconi M, Komminoth P, Körner M, Lopes JM, McNicol AM, Nilsson O, Perren A, Scarpa A, Scoazec JY, Wiedenmann B; all other Frascati Consensus Conference participants; European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS). TNM staging of foregut neuroendocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch. 2006; 449: 395-401. 15. Strosberg JR, Nasir A, Hodul P, Kvols L. Biology and treatment of metastatic gastrointestinal neuroendocrine tumors. Gastrointest Cancer Res. 2008; 2(3):113-125. 16. Susini C, Buscail L. Rationale for the use of somatostatin analogs as antitumor agents. Ann Oncol. 2006; 17(12):1733-1742. 17. Taupenot L, Harper KL, O'Connor DT. The chromogranin-secretogranin family. N Engl J Med. 2003; 348(12):1134-1149. 18. Tortora GJ, Derrickson B. The digestive system. Principles of Anatomy and Physiology. 11th ed., 2006, Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, 895-949. 19. Yao JC, Hassan M, Phan A, Dagohoy C, Leary C, Mares JE, Abdalla EK, Fleming JB, Vauthey JN, Rashid A, Evans DB. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol. 2008 Jun 20;26(18):3063-72

396

URGENŢELE ENDOCRINE Alina Sucaliuc

INSUFICIENŢA CORTICOSUPRARENALĂ ACUTĂ. CRIZA ADRENALĂ Definiţie. Fiziopatologie Criza adrenală este o urgenţă endocrină majoră, consecinţa deficitului major şi rapid de glucocorticoizi (GC) şi mineralocorticoizi (MC), care produce deshidratare masivă şi colaps/ şoc. ICSR primară (boala Addison) - deficit de glucocorticoizi, mineralocorticoizi şi androgeni adrenali prin distrucţia cortexului adrenal. ICSR secundară - consecinţa deficitului de ACTH prin distrucţie hipofizară; nu determină deficit de mineralocorticoizi. ICSR terţiară - consecinţa deficitului de CRH prin afectare hipotalamică; nu determină deficit de MC Deficitul de GC determină alterarea stării de bine, tulburări gastrointestinale, hipoglicemie, hipotensiune ortostatică, febră. Deficitul de MC determină creşterea eliminării renale de Na şi apă, cu hiponatremie, deshidratare, hipovolemie, hipotensiune arterială până la colaps şi şoc; hiperpotasemie şi retenţia ionilor de hidrogen, cu acidoză şi risc de aritmii. Condiţii de apariţie Criza adrenală apare:  ca fenomen inaugural la un pacient nediagnosticat cu ICSR primară/ secundară, în condiţii de stres;  la un pacient deja cunoscut cu ICSR, aflat în tratament de substituţie cu glucocorticoizi în următoarele condiţii: - întreruperea tratamentului de substituţie; - în condiţii de stres (infecţii, traumatisme, deshidratare - vărsături sau diaree, intervenţii chirurgicale).  în condiţiile întreruperii bruşte a tratamentului glucocorticoid administrat în doze mari şi pentru perioade lungi de timp. Tablou clinic Criza adrenală este precedată de accentuarea simptomelor de fond: anorexie, greaţă, vărsături, dureri abdominale, hipotensiune ortostatică (v. ICSR cronică).  alterarea stării generale, astenie profundă, apatie, stare confuzională;  deshidratare, hipovolemie; hipotensiune arterială severă cu colaps;  dureri abdominale intense ce mimează abdomenul acut chirurgical, greaţă şi vărsături (consecinţa diselectrolitemiei);  hipoglicemie;  febră;  hiperpigmentarea tegumentelor şi mucoaselor (sub acţiunea ACTH) în ICSR primară; uneori hipopigmentare în ICSR secundară.

397

Diagnostic. Tratament În criza adrenală diagnosticul se bazează pe clinică şi este susţinut de prezenţa hipoglicemiei şi diselectrolitemiei (hiponatremie, hiperpotasemie) şi va fi confirmat ulterior prin teste dinamice (pentru evaluarea rezervei adrenale şi a sistemului renină-angiotensinăaldosteron). Criza adrenală este o urgenţă majoră ce necesită instituirea imediată a terapiei întrucât temporizarea poate favoriza evoluţia spre comă profundă şi deces în câteva ore. Obiective:  corectarea deshidratării şi a colapsului;  reechilibrarea electrolitică;  corectarea hipoglicemiei;  substituţia cu glucocorticoizi;  tratamentul factorilor precipitanţi. Măsuri: Se stabileşte imediat un acces venos, necesar pentru recoltarea sângelui (pentru dozarea electroliţilor, glicemiei, cortizolului, ACTH, fără a aştepta rezultatele pentru instituirea terapiei) şi pentru administrarea medicaţiei; - Se administrează HHC (hemisuccinat de hidrocortizon) 100 mg în bolus, apoi în primele 24 ore se administrează 100 mg HHC la 6-8 ore (în funcţie de starea clinică); - Se administrează în perfuzie: Soluţie salină 0,9% 2-3 l rapid dacă pacientul este în colaps, cu monitorizarea TA, diurezei şi a semnelor de supraîncărcare prin măsurarea presiunii venoase central sau periferic şi ascultaţie pulmonară pentru decelarea ralurilor; în soluţia salină se adaugă glucoză sau dextroză 5-10% pentru combaterea hipoglicemiei sau se alternează soluţia salină cu soluţii glucozate; ulterior reducerea ritmului de perfuzare la 3-4 l/ 24 ore; - După ce pacientul devine stabil (de obicei apare ameliorare clinică după câteva ore până la maximum 12 ore dacă nu există alte cauze ce determină starea gravă), se reduce doza la 50 mg HHC la 6 ore a 2-a zi, iar în 4-5 zile se ajunge, scăzând progresiv doza şi crescând perioada dintre administrări, la doza de substituţie cronică orală; - Administrarea orală de mineralocorticoizi (numai în ICSR primară) este de obicei necesară când doza zilnică de HHC este de 50-60mg/ zi (la doze mari GC au şi efect MC) şi nu mai este nevoie de perfuzarea soluţiei saline: fludrocortizon 0,1-0,2 mg/ zi; - Hiperpotasemia se corectează de obicei prin tratamentul substitutiv; rar, în cazurile cu risc de a determina tulburări de ritm cardiac, necesită tratament specific; - Pentru combaterea colapsului se pot utiliza vasopresoare, dar numai în condiţii extreme. - Diagnosticul şi tratamentul factorilor precipitanţi. Dacă evoluţia nu este favorabilă, este de presupus persistenţa unui factor precipitant şi doza de HHC se menţine la 200-400mg/ zi pe toată durata acţiunii factorului respectiv. -

Prevenţia crizei adrenale la pacienţii cunoscuţi cu ICSR cronică Dezvoltarea crizei adrenale la pacienţii cu ICSR cunoscută poate fi prevenită printr-o educare corectă a pacientului şi familiei.  pacientul trebuie informat de necesitatea terapiei, despre consecinţele bolii acute;  dozele de glucocorticoizi se cresc de 2-4 ori în afecţiunile intercurente uşoare;  vărsăturile şi diareea pot precipita criza adrenală pentru că pot accentua pierderea de fluide şi electroliţi; în aceste cazuri este necesară administrarea injectabilă a terapiei;  se recomandă purtarea unei brăţări/ card de identificare cu menţiunea bolii, a 398



contraindicaţiilor pentru orice manevră invazivă în absenţa unei pregătiri prealabile prin administrare de cortizon în doze mari; pacientul ar trebui sa aibă o trusă de urgenţă (cu cortizonice injectabile) astfel încât, dacă este surprins de o decompensare sau are un accident, să-şi autoadministreze medicaţia care să-i asigure protecţia pe timpul transportului până la spital. APOPLEXIA PITUITARĂ (HIPOFIZARĂ)

Definiţie. Fiziopatologie Apoplexia pituitară este o condiţie acută ameninţătoare de viaţă cauzată de distrucţia bruscă a ţesutului hipofizar ce survine:  prin infarct sau hemoragie hipofizară într-un adenom hipofizar, fie spontan, fie consecinţa unor factori precipitanţi - medicaţia (agonişti dopaminergici, analogi de somatostatină), terapia anticoagulantă, anestezia, sarcina, intervenţia chirurgicală, meningite virale;  în absenţa unui adenom hipofizar, de ex. în: necroza hipofizară postpartum (sindromul Sheehan), traumatisme craniene, terapie anticoagulantă, radioterapie craniană, pacienţi diabetici sau cu siclemie. Hemoragia intrahipofizară induce sindrom mecanic tumoral cu apariţie acută sau subacută (1-2 zile) şi insuficienţă hipofizară globală sau parţială, obişnuit insuficienţă corticosuprarenală acută. Tablou clinic Apoplexia are debut brusc:  cefalee severă;  tulburări vizuale, hemianopsie bitemporală, cecitate;  paralizii de nervi cranieni (N III oculomotor - ptoză palpebrală, diplopie, tulburări de convergenţă; N IV - strabism divergent; NVI - strabism convergent);  confuzie, comă;  senzoriu alterat;  insuficienţă corticosuprarenală secundară acută - hipotensiune până la colaps, greaţă, vomă;  semne de iritaţie meningeală. Necroza ischemică hipofizară ce apare după o hemoragie masivă postpartum determină hipopituitarism, fie imediat, fie la câţiva ani, în funcţie de gradul de distrucţie hipofizară (clasic apar: insuficienţă CSR secundară, hipotiroidism, amenoree, agalactie, uneori diabet insipid). Imagistica CT sau RMN hipofizară relevă prezenţa hemoragiei/ necrozei intratumorale, cu devierea tijei hipotalamo-hipofizare şi extensia supra- sau paraselară. Tratament Apoplexia hipofizară este o urgenţă endocrină şi neurochirurgicală ce poate pune în pericol viaţa pacientului. Tratamentul vizează în special corecţia deficitului de ACTH (ICSR acută) şi TSH (hipotiroidism central) - vezi şi criza adrenală şi coma mixedematoasă;  dexametazona doze mari 4 mg de 2 ori/ zi oferă susţinere glucocorticoidă şi reduce edemul cerebral;  intervenţia neurochirurgicală indicată în cazurile cu tulburări vizuale; decompresia hipofizară transfenoidală ameliorează rapid tulburările vizuale şi starea de conştienţă;  după stabilizarea episodului acut se continuă tratamentul de substituţie întrucât există 399

   

insuficienţă hipofizară plurihormonală; susţinerea respiraţiei: intubare traheală, ventilaţie mecanică; încălzire pasivă; evitarea sedativelor şi a supraîncărcării volemice; diagnosticul şi tratamentul bolilor precipitante. CRIZA TIREOTOXICĂ

Criza tireotoxică (clasic „furtuna tiroidiană”) este cea mai severă complicaţie a hipertiroidismului, cu risc letal major şi constă în exacerbarea semnelor şi simptomelor de tireotoxicoză. Condiţii de apariţie  criza tireotoxică poate fi consecinţa unei pregătiri preoperatorii insuficiente pentru tiroidectomie sau a administrării de iod radioactiv la un pacient cu hipertiroidie;  este mai frecventă la bolnavii cu tireotoxicoză netratată sau neglijată în prezenţa unor factori favorizanţi: intervenţii chirurgicale de urgenţă, boli asociate grave (diabet zaharat, infarct de miocard, insuficienţă cardiacă, AVC), infecţii severe, traumatisme, naştere, substanţe de contrast iodate. Manifestări clinice. Diagnostic Simptomatologia crizei tireotoxice este consecinţa unui hipermetabolism sever şi a unui răspuns adrenergic excesiv. Semnele clinice cheie care susţin diagnosticul de criză tireotoxică, sunt:  febra peste 38,5-41oC;  cardiovascular - tahicardie (de obicei peste 140/ minut); tulburări de ritm severe; edem pulmonar acut sau insuficienţă cardiacă congestivă;  agitaţie psiho-motorie extremă, halucinaţii, delir, tremor, confuzie şi comă.  greaţă, vărsături, diaree, icter (prognostic nefavorabil). Diagnosticul este clinic, obişnuit la un pacient cunoscut cu hipertiroidie neglijată, cu guşă, eventual oftalmopatie. Diagnosticul este susţinut de prezenţa modificărilor hormonale tipice de hipertirodie - hormonii tiroidieni crescuţi (fără a avea valori semnificativ mai mari faţă de tirotoxicozele necomplicate), TSH supresat, dar tratamentul trebuie iniţiat înainte de obţinerea rezultatelor. Tratament Obiectivele tratamentului  blocarea sintezei şi secreţiei de hormoni tiroidieni;  combaterea acţiunii periferice a hormonilor tiroidieni;  susţinerea funcţiilor vitale;  tratamentul bolilor asociate şi a factorilor favorizanţi. Măsuri: Se montează linie venoasă, EKG, monitorizare TA, AV, frecvenţa respiratorie, temperatura, diureza. Se administrează: 1. antitiroidiene de sinteză în doze mari, oral, pe sonda gastrică sau intrarectal: propiltiouracil 200-400 mg la 6 ore sau metimazol 20 mg la 8 ore; propiltiouracilul este preferat pentru acţiunea sa de reducere a conversiei T4 în T3; 2. ioduri: pentru reducerea eliberării hormonilor tiroidieni din tiroida în circulaţie (oralsoluţie Lugol 20 picături pe zi, sau iv iodură de sodiu); în principiu administrarea 400

iodurilor se începe după antitiroidianul de sinteză, pentru a împiedica folosirea iodului în biosinteza tiroidiană ulterioară; 3. beta blocante – Propranolol, Metoprolol, etc., pentru combaterea manifestărilor cardiovasculare şi neuromusculare, dar şi pentru reducerea conversiei periferice a T4 în T3 (mai ales Propranololul). La pacienţii cu astm bronşic sau insuficienţă cardiacă congestivă (betablocantele sunt contraindicate) se poate administra un calciu blocant (Diltiazem). 4. HHC: 50-100mg iv la 6 ore (în medie 200mg/ zi iv) sau dexametazona 2m g la 6 ore timp de 48 de ore cu scădere progresivă. Acţiunile lor:  corectarea ICSR relative, deoarece tireotoxicoza creşte degradarea cortizolului  inhibă eliberarea hormonilor tiroidieni  scad conversia T4 în T3  favorizează gluconeogeneza  combaterea hipertermiei, consecinţă şi a ICSR. Tratamentul suportiv : • tratamentul deshidratării, reechilibrare hidroelectrolitică prin pev cu ser fiziologic sau glucozat 5%, vitamine B, C. • combaterea hipertermiei cu antipiretice (nu salicilaţi pentru că scad legarea hormonilor de proteinele plasmatice şi cresc fracţiile libere) şi împachetări umede (pungi/ cearşafuri reci). • Oxigenoterapie. • suport nutriţional. • sedare: se preferă fenobarbital pentru că stimulează metabolizarea periferică a hormonilor tiroidieni. • diuretice în insuficienţa cardiacă. • digitala în caz de fibrilaţie arterială şi insuficienţa cardiacă; alte antiaritmice. • tratamentul infecţiilor cu antibiotice cu spectru larg. • tratamentul bolilor de fond. • rar se recurge la hemodializa/dializa peritoneală/plasmafereza. Normalizarea T3 prin măsurile mai sus menţionate se obţine în aproximativ 48 de ore, cu toate acestea însă mortalitatea rămâne mare 30-40%. COMA MIXEDEMATOASĂ Coma mixedematoasă este stadiul final al unui hipotiroidism sever îndelungat, primar sau mai rar secundar, netratat sau inadecvat tratat, şi reprezintă o urgenţă majoră. Apare de obicei la vârstnici, cu precădere în lunile reci şi este asociat cu o rată mare a mortalităţii. Condiţii de apariţie  apare spontan, fiind stadiul final al evoluţiei hipotiroidismului prelungit, netratat sau la oprirea terapiei.  precipitată de: expunerea la frig, infecţii (pneumonii, infecţii urinare), sângerări gastrointestinale, boli cardiovasculare şi respiratorii, administrarea inadecvată de medicamente analgezice sau sedative care deprimă centrii respiratori, hidratarea excesivă, traumatisme.

401

Patogenia comei mixedematoase O serie de aspecte patogenice conturează tabloul complex al comei mixedematoase. Scăderea nivelului de tiroxina T4 duce la scăderea nivelului de T3 intracelular cu 4 consecinţe majore: 1. afectare directă a SNC cu alterarea statusului mental => comă 2. inhibarea termogenezei ce duce la hipotermie, aceasta prin reducerea sensibilităţii centrilor respiratori la hipoxie, va determina insuficienţa respiratorie şi anoxie cerebrală => comă 3. scăderea inotropismului şi cronotropismului cardiac, ce duce la scăderea debitului cardiac şi vasoconstricţie generalizată, scăderea volumului plasmatic cu hipotensiune şi şoc => comă 4. deteriorare hidroelectrolitică prin reducerea fluxului sangvin renal cu scăderea eliminării apei libere, generând intoxicaţie cu apă (dar volumul plasmatic este scăzut) şi cu creşterea permeabilităţii vasculare cu retenţie de apă în interstiţiu (efuziuni pleurale, pericardice şi interstiţiale); acestea favorizează hiponatremia => comă Tablou clinic Pacientul cu comă mixedematoasă prezintă semne clinice evidente de hipotiroidism:  tegumente şi mucoase infiltrate, facies „buhăit”, edeme palpebrale; macroglosie;  voce răguşită;  tegumentele uscate, reci, carotenice;  bradicardie sinusală;  bradipnee;  hipotensiune arterială. Elemente ce sugerează etiologia:  cicatrice în regiunea cervicală anterioară (tiroidectomie);  guşă fermă/ tiroidă nepalpabilă (forme de tiroidită Hashimoto);  informaţii furnizate de aparţinători despre istoricul pacientului: tiroidectomizat, tratat cu Iod radioactiv. Coma se instalează progresiv şi ca o consecinţă a hipometabolismului, majoritatea pacienţilor au hipotermie, cu severitate subestimată dacă termometrul folosit nu arată mai puţin de 34oC. Febra din infecţiile ce pot precipita coma poate fi mascată de prezenţa hipotermiei. Diagnostic Este unul clinic, completat de dozarea T4, TSH şi cortizol, bilant biochimic (ionogramă, glicemie, teste hepatice şi renale), hemoleucogramă; nu se aşteaptă rezultatele hormonale (în urgenţă ar trebui să fie furnizate în maxim o oră). Hipotiroidism primar: T4 şi FT4 scăzute şi TSH mult crescut Hipotiroidism secundar: T4 şi FT4 scăzute şi TSH normal/ scăzut. Tratament Se montează linie venoasă, EKG, monitorizare TA, AV, frecvenţă respiratorie, temperatură, diureză. După recoltarea sângelui pentru dozarea T4, TSH şi cortizolului, biochimie, hematologie - se începe imediat tratamentul, care are 2 componente la fel de importante: tratamentul hormonal şi suportiv.

402

Tratamentul hormonal Pacienţii au frecvent absorbţie digestivă scăzută şi se preferă administrarea medicaţiei intravenos. 1. levothiroxină (LT4) iv 300 - 400 g , iniţial, apoi doza va fi de 100 g/zi iv/oral  dozele mari saturează proteinele de legare şi refac nivelurile sangvine de hormoni tiroidieni.  dozele mari de LT4 cresc consumul de oxigen al inimii şi pot precipita evenimente cardiovasculare, însă terapia agresivă este totuşi justificată de mortalitatea foarte mare produsă de coma mixedematoasă (50%). În 24 de ore tratamentul determină ameliorarea AV (bradicardia), TA, bradipneei, hipotermiei, statusului mental. 2. se poate asocia sau nu liotironină (T3) - hormonul metabolic activ: 40 g iv (10g la 6 ore) sau 25 g la 12 ore în primele 24-48 de ore. Riscul complicaţiilor cardiace este crescut în acest caz. 3. glucocorticoizi iv: HHC 100 mg iv bolus, apoi 50mg la 6 ore cu scăderea dozelor în maxim 7 zile (dacă nivelul cortizolului bazal este >20 g/ dl se poate întrerupe tratamentul) Se asociază HHC deoarece pacienţii pot avea:  ICSR autoimună (asociată cu tiroidita Hashimoto) în cadrul sindroamelor poliglandulare autoimune  ICSR secundară în cadrul hipopituitarismului  ICSR ca urmare a hipotiroidismului sever Glucocorticoizii se administrează înainte de LT4 deoarece tratamentul iniţial cu LT4 la un pacient cu deficit de cortizol precipită criza adrenală (CSR nu secretă suficient cortizol ca răspuns la stresul indus de creşterea ratei metabolismului bazal).      

Tratamentul suportiv oxigenoterapie; ventilaţie mecanică în caz de hipoventilaţie alveolară; PEV cu ser glucozat pentru corecţia volemică şi a hipoglicemiei, administrată cu precauţie pentru că bolnavii pot avea hiponatremie şi intoxicaţie cu apă; dacă hiponatremia este severă se pot administra soluţii saline hipertone; împiedicarea pierderii de căldură printr-o acoperire adecvată cu pături a bolnavului, evitând reîncălzirea activă care poate duce la vasodilataţie şi colaps; diagnosticul şi tratamentul infecţiilor care au declanşat coma: antibioterapie iv, chiar şi în absenţa febrei; evitarea sedativelor. Prognosticul este sever dacă bradicardia şi hipotermia persistă în ciuda terapiei. HIPOCALCEMIA ACUTĂ

Hipocalcemia este definită de scăderea concentraţiei calciului ionic; calciul total poate fi scăzut prin scăderea proteinelor de transport (există formule de ajustare – v. Cap. Paratiroida) Severitatea simptomatologiei depinde atât de nivelul hipocalcemiei, cât şi de rapiditatea ritmului de scădere a calcemiei. Cauze frecvente de hipocalcemie acută simptomatică:  hipoparatiroidismul postchirurgical (chirurgia tiroidei)  deficitul de vitamina D  medicamente: bifosfonaţii, calcitonina, fosfaţii, etc. Tabloul clinic Descrie criza de tetanie, adică hipocalcemia acută simptomatică. 403

Semnele şi simptomele de hipocalcemie acută sunt consecinţa creşterii excitabilităţii neuromusculare, crize spontane de contractură a musculaturii striate şi netede ce apar pe fondul unei tetanii latente. Simptome:  parestezii ale degetelor şi periorale;  crampe sau contracturi musculare dureroase ce survin brusc la nivelul feţei, gâtului (torticolis), abdomenului, regiunii lombare, gambelor şi picioarelor;  spasmul carpopedal, „ mână de mamoş”;  laringospasmul şi bronhospasmul - mai ales la copii, la care pot fi grave;  spasm esofagian, gastric, biliar, intestinal (durere, poziţie antalgică, dureri colicative, diaree explozivă, colică biliară);  convulsii de toate tipurile: petit mal, grand mal, focale, de asemenea mai frecvente la copii. Semne: Chvostek (percuţia nervului facial între comisura bucală şi tragus), bradicardie, interval QT lung, aritmii cardiace. Criza durează câteva minute, cedează spontan sau după administrarea de calciu intravenos. Aceste semne se intensifică după efort fizic, hiperventilaţie (alcaloza scade calciul ionic, acidoza creşte calciul ionic), ingestia de alcaline, baie fierbinte, premenstrual. Tratamentul hipocalcemiei acute Obiective: ameliorarea simptomelor de tetanie şi normalizarea valorilor calcemiei. Principii: • tetania, care este un semn de hipocalcemie severă, trebuie tratată cu preparate de calciu i.v.; • pentru valori ale calcemiei sub 7,5 mg/ dl sau la orice valoare scăzută a calcemiei la un bolnav simptomatic se administrează calciu parenteral; • ! precauţie la bolnavii digitalizaţi, administrarea calciului poate determina aritmii, necesită monitorizare EKG. Mijloace:  administrare de Calciu gluconat (93 mg Ca elementar/ 10 ml);  iniţial: se administrează 10–20 ml de Calciu gluconat 10% diluat în 50-100ml glucoză 5%, timp de 5-10 minute, cu repetare dacă este necesar;  în funcţie de severitate se administrează o perfuzie continuă cu Ca gluconat 10% în ser fiziologic sau glucoză 5%, în doză de 40 ml/ zi (între 4 şi maxim 10 fiole/ zi);  se începe concomitent terapia orală cu calciu (1–2 g Ca elementar) şi calcitriol (0,5-1 g/ zi) sau alfacalcidol;  hipomagneziemia asociată trebuie corectată. Ţinta terapeutică este menţinerea calcemiei la limita inferioară a normalului; dacă acest lucru este posibil doar cu riscul hipercalciuriei (favorizează litiaza renală), se pot administra diuretice tiazidice; HIPERCALCEMIA ACUTĂ Hipercalcemia acuta severă, definită arbitrar ca o calcemie mai mare de 14mg/ dl, este o urgenţă medicală deoarece poate conduce la deces în absenţa unui tratament agresiv. Cauze de hipercalcemie:  hiperparatiroidism primar/ terţiar  neoplazii (mielom multiplu, leucemii, limfoame, tumori pulmonare, sân) 404

  

sarcoidoză boli endocrine: tireotoxicoză, ICSR, feocromocitom medicamente: intoxicaţie cu vitamina D, diuretice tiazidice, litiu

Manifestări clinice Pacienţii pot deveni simptomatici la calcemii mai mari de 12 mg/ dl, dar pragul creşte la pacienţii cu hipercalcemie cronică. Semnele şi simptomele sunt similare indiferent de etiologia hipercalcemiei şi reflectă afectarea mai multor organe şi sisteme.  psihiatrice: depresie; confuzie, stupor, comă  neuromusculare: astenie fizică marcată  gastrointestinale: anorexie, greaţă, vomă, constipaţie  sindrom poliuro-polidipsic, IRA  cardiace: bradicardie, aritmii atriale şi ventriculare, în special la bolnavii digitalizaţi; blocuri atrio-ventriculare.  la calcemii peste 16-18 mg/ dL cordul se opreşte în sistolă. Poliuria şi vărsăturile pot produce o deshidratare severă care accentuează hipercalcemia. Tratament Obiective:  corectarea deshidratării;  scăderea rapidă a calcemiei;  identificarea şi tratamentul cauzei. Mijloace: Se montează linie venoasă, EKG, monitorizare TA, AV, frecvenţă respiratorie, temperatură, diureză.  Rehidratarea pacientului - la calcemii peste 12mg/ dl se face cu ser fiziologic 3-4 l/ 24 ore (administrarea de sare creşte excreţia urinară de Ca);  Diureza forţată: pentru situaţiile în care rehidratarea nu a ameliorat hipercalcemia şi pentru prevenţia insuficienţei cardiace sau supraîncărcării cu lichide: perfuzie salină 2-4 l/ zi şi Furosemid asociat în primele 12 ore;  Bifosfonaţii administraţi iv sunt de elecţie în tratarea hipercalcemiei prin efectul de inhibiţiei rapide a resorbţiei osoase: 1. Pamidronat – 30-90 mg în perfuzie intravenoasă cu ser fiziologic în 2-4 ore (niciodată în bolus); – Scăderea calcemiei apare în 2 zile şi se menţine 2 săptămâni 2. Zoledronat 4 mg în pev 15-30 minute utilizat mai ales în hipercalcemie neoplazică  Calcitonina sc, im, intranazal: inhibă funcţia osteoclastelor şi efect analgezic la cei cu deformări osoase, metastaze, fracturi osoase; oferă un control mai rapid (câteva ore) al hipercalcemiei, dar efectul este limitat (câteva zile);  Glucocorticoizii iv/ oral la cei cu hipercalcemie din intoxicaţia cu vitamina D, sarcoidoză, limfoame;  Calcimimeticele, medicaţie patogenică, având efect inhibitor pe secreţia de PTH (Cinacalcet);  Epurare extrarenală (dializă fără calciu în lichidul de dializă) la cei cu IR severă (RFG < 30ml/ min) la care măsurile mai sus prezentate sunt insuficiente sau contraindicate (bifosfonaţii). 405

HIPOGLICEMIA Definiţie: stare caracterizată de scăderea glicemiei sub 45mg/ dl însoţită de simptome; nu este un diagnostic, ci un simptom sau o modalitate de manifestare a unei boli. Tablou clinic: simptomele pot fi ale: Sistemului nervos autonom: predomină în hipoglicemia acută 1. adrenergice (tremor, anxietate, palpitaţii, tahicardie) 2. colinergice: transpiraţii, foame, greaţă Sistemului nervos central (neuroglicopenice): predomină în hipoglicemia cronică  astenie, letargie, somnolenţă, confuzie  comportament bizar  dificultate în vorbire, gândire  tulburări de personalitate  deficite neurologice focale (vedere dublă) Cauze de hipoglicemie:  indusă cel mai frecvent de insulină, sulfonilureice, alcool, dar şi de alte substanţe ca pentamidina (toxică pe celula betapancreatică), propranololul (maschează simptomele adrenergice), salicilaţii la copii, chinina (la cei cu malarie)  insulinom (predomină simptomele neuroglicopenice)  tumori non pancreatice (secretă factori insulin-like)  autoimună (anticorpi antiinsulinici sau anti receptor insulinic)  insuficienţe organice severe (hepatică, renală, cardiacă); insuficienţe endocrine (ICSR, hipotiroidism, hipopituitarism)  înfometare prelungită, caşexie, exerciţiu fizic intens  defecte congenitale de metabolism  reactiv (hipoglicemia postprandială) Diagnostic Diagnosticul este susţinut de triada Whipple, care include: • glicemia plasmatică sub 45 mg/ dL; • simptome de hipoglicemie; • ameliorarea simptomatologiei la administrarea glucidelor. !Orice pacient inconştient trebuie evaluat pentru hipoglicemie. Coma hipoglicemică este caracterizată prin hipoglicemie severă cu pierderea stării de conştienţă. Glucoza este substratul energetic primar al neuronului şi singura sursă energetică imediată pentru neuron, astfel că, în absenţa glucozei, funcţia cerebrală se alterează cu apariţia de leziuni ireversibile (encefalopatie posthipoglicemică). Cele mai frecvente cauze ale comei hipoglicemice sunt: aport glucidic scăzut şi efort fizic crescut neadecvat, asociate dozelor de insulină, supradozare cu insulină, consumul de alcool, antidiabetice orale (sulfoniluree). Atitudine terapeutică Se recoltează 10-20 mL sânge pentru determinarea glicemiei plasmatice, insulina, peptidul C, sulfonilureice, ş.a. La pacientul conştient: este necesară intervenţia promptă a pacientului educat şi conştient sau a personalului din jur:  se administrează im/ sc 1 fiola glucagon 1mg  administrare orală de lichide îndulcite (apă cu zahăr, suc de fructe, compoturi) sau tablete glucoza/ 1măr; apoi 1 felie pâine sau 2 biscuiţi La pacientul inconştient: 406

     

se administrează glucoză 50% 50-100 mL în bolus, apoi se montează PEV cu glucoză 10% (sau 33%); glicemia este măsurată la intervale mici de timp (câteva minute) pentru ajustarea ritmului PEV, astfel încât glicemia să fie menţinută la valori de 200-300mg/ dl („baia de glucoză”); peste aceste valori se pot folosi doze mici de insulină 4-6 U iv se face bilanţul biochimic: Na , K, Cl, uree, creatinină, pH, bicarbonat hipopotasemia se corectează cu 1-2 g KCl în soluţie de glucoză 5-10% pentru pacienţii agitaţi se poate administra fenobarbital pentru semne de edem cerebral: oxigenoterapie, HHC sau dexametazonă, manitol 20% 500ml.

Prognostic Hipoglicemiile severe recunoscute la timp şi tratate prompt au prognostic bun. Mortalitatea este mai mare la vârstnici cu complicaţii cronice multiple şi variază între 1,5 până la 25%. Bibliografie: 1. Gardner DG, Shoback D. Greenspan's Basic and Clinical Endocrinology, 9th Edition, 2011. 2. Grigorie D. Endocrinologie Clinica, 2008, Ed Universitara „Carol Davila” Bucuresti. 3. Kronenberg HM, Melmed S, Polonski KS, Larsen PR. Williams Textbook of Endocrinology, 12th Edition, 2011, Philadelphia: W.B. Saunders Elsevier Company. 4. Ionescu Targoviste C, Lichiardopol R, Guja C. Diabetul zaharat, 2007, Ed. Ilex. 5. Savage MW, Mah PM, Weetman AP, Newell-Price J. Endocrine emergencies. Postgrad Med J. 2004; 80:506-515. 6. Wartofsky L. Myxedema coma. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006; 35:687-698. 7. Nayak B, Burman K. Thyrotoxicosis and thyroid Storm. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006; 35:663-686. 8. Carroll R, Matfinn G. Review: Endocrine and metabolic emergencies. 2013 SJR (SCImago Journal Rank) Score: 0.284 | 131/215 Endocrinology, Diabetes and Metabolism (Scopus®) | Indexed in PubMed and PubMed Central. 9. Serban V. Tratat Roman de Boli Metabolice, 2011, Ed. Brumar.

407

TRATAMENTUL CHIRURGICAL ȊN BOLILE ENDOCRINE Bogdan Stănescu

1. HIPOFIZA Tumorile hipofizare reprezintă creşteri anormale ale celulelor glandei pituitare şi reprezintă 15% din tumorile intracraniene, având o incidenţă de 2/ 10000 în populaţia generală. În ceea ce priveşte evoluţia tumorilor hipofizare, ele se pot dezvolta, pot stagna sau se pot autodistruge spontan (apoplexia). Imunohistochimia şi microscopia electronică evidenţiază, în funcţie de linia celulară de origine, tumori care exprimă:  GH (somatotropinoame)  PRL (prolactinoame)  ACTH (corticotropinoame)  FSH/ LH (gonadotropinoame)  TSH (tireotropinoame)  Adenoame plurihormonale  Adenoame cu celule nule (fără expresie imunocitochimică)  Oncocitoame După dimensiuni adenoamele se împart în:  Microadenoame (10mm),  Adenoame gigante (>40mm). După localizare, tumorile hipofizare pot fi:  intraselare cu evoluţie: necompresivă/ compresivă, fiecare cu simptomatologie specifică  extraselare/invasive intracranian/sfenoidal/în sinusul cavernos Cea mai relevantă scală de apreciere este scala Hardy reprezentată în tabelul alăturat:

Tabel 1. Scala Hardy Extensii extraselare

Clasificarea Hardy

invaziv

intraselar

Supra

408

Para

Invazivitatea tumorilor hipofizare la nivelul structurilor sinusului cavernos este exprimată prin scala Knosp, ce defineşte raportul între extensia/ invazia laterală a tumorii la nivelul sinusului cavernos şi linia intercarotidiană trasată prin centrul celor două secţiuni ale arterei carotide intracavernoase:

Fig. 1 GRADUL 0: tumora nu depăşeşte lateral tangenta la faţa medială a arterei carotide intracavernoase

Fig. 2 GRADUL 1: tumora invadează sinusul cavernos, dar nu depăşeşte linia intercarotidiană

Fig. 3 GRADUL 2: tumora invadează sinusul cavernos, dar nu depăşeşte tangenta la faţa laterală a arterei carotide intracavernoase

Fig. 4 GRADUL 3: tumora invadează sinusul cavernos, depăşeşte tangenta la faţa laterală a arterei carotide intracavernoase, dar nu înglobează complet artera carotidă intracavernoasă

409

Fig. 5 GRADUL 4: tumora înglobează complet artera carotidă intracavernoasă Diagnosticul tumorilor hipofizare este clinic, hormonal (dozări, teste dinamice) şi imagistice (RMN, CT). La nivelul lojei selare pot fi şi alte leziuni care pot mima un adenom hipofizar şi trebuie făcută diferenţierea cu aceste leziuni: Procese expansive selare şi paraselare:  craniofaringiom  chist al pungii Rathke  meningiom  gliom de chiasma  gliom de hipotalamus  germinom  limfom  metastază  chordom  condrosarcom  abces intraselar  histiocitoză  hemangiopericitom  chist epidermoid  chist dermoid  hamartom  paragangliom  neurinom  tumori granulare  chist arahnoidian  cavernom Din punct de vedere clinic adenoamele hipofizare secretante în faza necompresivă determină manifestări endocrine specifice după cum urmează:  adenoame secretante de prolactină (30–40%): o femeie: sd. amenoree – galactoree, infertilitate o bărbat: scăderea libidoului, impotenţă, ginecomastie, galactoree  adenoame secretante de GH: acromegalie o sd. dismorfic predominant la nivelul extremităţilor şi feţei, cu infiltraţia părţilor moi, în particular a limbii şi regiunii laringotraheale cu modificări ale vocii + tulburări ventilatorii (apnee de somn) o dureri articulare multiple o sindrom de canal carpian o hipertensiune arterială 410

o diabet zaharat o gigantism  adenoame secretante de ACTH: boala Cushing (70% din cauzele de hipercorticism) o tulburări de repartiţie a ţesutului subcutanat o atrofie musculară şi cutanată o vergeturi abdominale o acnee, hirsutism, eritroza feţei o hipertensiune arterială o diabet zaharat  adenoame secretante de TSH: hipertiroidie  adenoame secretante de FSH şi LH  adenoame mixte: prolactina + GH/ prolactina + ACTH  adenoamele nesecretante sunt asimptomatice în faza necompresivă. În faza compresivă intraselară, adenoamele nesecretante determină insuficienţă hipofizară anterioară completă sau incompletă:  panhipopituitarism: o paliditate, tegumente “de ceară”, ridate o scăderea pilozităţii pubiene, axilare şi a feţei la bărbaţi o anemie moderată  afectarea axului hipofizo-adrenal: o greaţă, vărsături o hipotensiune posturală – colaps o hipertermie o astenie  afectarea axului hipofizo-tiroidian: o relativă inactivitate o intoleranţă la frig o tegumente uscate, mixedem  deficienţa gonadotrofinelor: o femei: amenoree, scăderea libidoului, atrofie vaginală şi uterină o barbaţi: atrofie testiculară, scăderea libidoului şi a potenţei, tulburări ale spermatogenezei În faza compresiv invazivă, atât la adenoamele secretante cât şi la cele nesecretante se adaugă:  cefalee o sd. de hipertensiune intracraniană: cefalee, greaţă, vărsături, edem papilar  sd. optochiasmatic: o hemianopsie bitemporală o decolorare papilară o scăderea acuităţii vizuale  tulburări psihice o astenie o bradipsihie o apatie  crize epileptice  sindrom piramidal  tulburări de termoreglare 411

 tulburări de somn  tulburări de apetit  diabet insipid  comă  paralizii de nervi oculomotori  exoftalmie  tulburări de sensibilitate a feţei (V1, V2). O altă formă de evoluţie a tuturor tumorilor hipofizare este apoplexia (necroză sau hemoragie), care clinic se traduce prin debut brutal cu:  cefalee intensă  tulburări vizuale severe: o ambliopie o tulburări ale câmpului vizual  sd. de sinus cavernos: o tulburări oculomotorii (unilaterale) o afectare trigeminală Obiectivele tratamentului:  îndepărtarea sau distrugerea tumorii  prezervarea structurilor vasculonervoase adiacente  prezervarea hipofizei normale  controlarea şi corectarea disfuncţiilor endocrine Tratamentul medical - obiectiv:  scăderea secreţiei hormonale  blocarea efectului excesului hormonal  distrugerea celulelor tumorale  corectarea insuficienţelor hormonale Radioterapie - metode  convenţională  radiochirurgie stereotactică: gamma-knife surgery Tratamentul chirurgical – metode:  abord transsfenoidal  abord intracranian Tumorile nesecretante în faza necompresivă se urmăresc, în faza compresivă se operează ca prima intenţie. În prolactinoame:  terapia medicală este prima opţiune  chirurgie în caz de:  tumoră non/ slab responsivă la terapie  efecte secundare severe  deteriorare rapidă a vederii  sarcină  dorinţa pacientului  chist tumoral mare 412

Chirurgia poate fi de prima intenţie în cazul macroprolactinoamelor chistice şi hemoragice cu sindrom optochiasmatic sever.  radioterapie: tumora non/ slab responsivă la terapie şi chirurgie În somatotropinoame:  chirurgia de prima intenţie  terapia medicală în cazurile nevindecate  radioterapia stereotactică  pegvisomant În tumorile secretante de ACTH  în microadenoame o chirurgia hipofizară o adrenalectomia bilaterală (dacă nu se poate efectua chirurgia hipofizară sau ablaţia este incompletă)  în macroadenoame o chirurgia hipofizară o radioterapia hipofizară o tratament medicamentos – dacă chirurgia hipofizară este incompletă. În tireotropinoame  chirurgie  radioterapie  tratament medicamentos CHIRURGIA HIPOFIZARĂ Situația topografică specială a hipofizei, ascunsă într-o lojă osteofibroasă (șaua turcească) a bazei craniului, sub ventriculul III, chiasmă și nervii optici, înconjurată de sinusurile cavernoase, arterele carotide și poligonul Willis, au determinat diverse căi de abord chirurgical. Căi de abord chirurgical: 1. Calea endocraniană utilizează două modalităţi: a. Subfrontală  Anestezie generală cu intubaţie orotraheală.  Capul rotat în partea opusă cu 15º.  Manitol, hiperventilaţie şi drenajul LCR - pentru reducerea presiunii intracraniene.  Tumora pe linia mediană - se intră pe emisfer nedominant.  Nerv optic mai afectat - se intră pe partea respectivă.  Incizie frontală unilaterală, din motive estetice o incizie bicoronală înapoia liniei părului.  Mic volet osos în patru găuri. b. Pterională  volet fronto-temporal centrat pe aripa mare a sfenoidului  dura este incizată şi reflectată în jos  se ridică lobul frontal  eliberarea lobului temporal prin coagularea venelor emisare în parte şi retracţia lobului temporal  se expune şaua turcească şi regiunea periselară 413

 avantaj - nu sacrifică bandeleta olfactivă şi permite ablaţia prelungirilor tumorale din fosa mijlocie ventriculul III, cisterna interpendunculară şi regiunea supraselară. Odată ajuns la nivelul tumorii aceasta se ablează: o subchiasmatic (între nervii optici şi chiasma) o interoptico-carotidian o translamina terminalis o transfronto-transsfenoidal Abord endocranian - avantaje:  Dezinfecţie corectă  Vizibilitate bună  Controlul hemoragiei  Abord familiar neurochirurgilor  Abordarea extensiilor tumorale Abord endocranian - indicaţii:  Şa mică + extensii  Tumora “în clepsidra”  Compresiuni semnificative ale nervilor optici  Compresiunea hipotalamusului Abord endocranian - complicaţii şi dificultăţi:  Hemoragia în canvitatea tumorală  Deschiderea sinusului frontal  Tubercul selar proeminent  Traumatizarea nervilor optici și a chiasmei  Lezarea arterei comunicante anterioare, a arterelor cerebrale anterioare și a ramurilor lor  Tulburări vasculare ce merg până la ramolisment local traumatic  Hematoamele intracraniene postoperatorii  Lezarea sinusului cavernos  Edemul cerebral postoperator  Pareze oculare postoperatorii  Injuria arterelor pericapsulare ramuri din coroidiana anterioară, carotida internă, comunicanta posterioară, arterele cerebrale posterioare şi bazilară) poate determina scăderea funcţiei vizuale, diabet insipid, pareze ale membrelor, pierderea cunoştinţei şi chiar pierderea vieţii.  tumora trebuie disecată de nervii optici, chiasma optică, nervii oculomotori, tija pituitară, hipotalamus, pedunculii cerebrali, ventriculul III, şi de carotida internă, comunicanta posterioară, bazilară, coroidiana anterioară, cerebrala anterioară. Aici trebuie precizat că în tumora hipofizară capsula tumorală este diafragmul selar, care a fost împins de tumoră şi nu este posibil de a fi ablată în totalitate datorită ataşamentului ei la baza creierului. Abord endocranian - dezavantaje:  Mortalitate şi morbiditate crescute  Greu tolerate de tarati şi vârstnici  Manipulări ale lobului frontal 414

   

Anosmie unilaterală Traumatizarea nervilor optici şi a chiasmei Lipsa controlului sinusului sfenoidal Hemostaza dificilă

2. Calea transsfenoidală – este de elecţie pentru adenoamele hipofizare. Giordano sugerează abordul transsfenoidal în 1897. 1907 este anul în care Schloffer la Viena operează un adenom hipofizar secretant, cu acromegalie, pe cale transsfenoidală. Această cale avea meritul de a evita atât contactul “periculos’’ a structurilor vecine șeii, cât și deschiderea cutiei craniene și a spațiilor subarahnoidiene. Cushing a standardizat abordul transsfenoidal. Între 1910 și 1925 a operat 231 tumori cu o mortalitate de 5%. În 1929, CUSHING părăsește această cale de abord, datorită nu rezultatelor, ci surprizelor intraoperatorii determinate de mijloacele de investigație insuficiente. Progresele pe care le-a făcut armamentariul medico-chirurgical în ultimii 30 ani: - progresele mijloacelor de diagnostic paraclinic, (angiografie carotidiană, CT, RMN) cu reducerea consecutivă a riscului “surprizelor’’ de diagnostic intraoperator; - utilizarea controlului radiologic intraoperator, al amplificatorului de imagine și a radiofluoroscopiei televizate, permițând un control riguros al manevrelor instrumentale intraselare. Utilizarea neuronavigaţiei a făcut posibilă aplicarea abordului transsfenoidal și în unele leziuni cu depășire de diafragm selar, lărgindu-se astfel considerabil sfera indicațiilor; - utilizarea microscopului chirurgical, a endoscopului și a tehnicilor de microdisecție înlăturându-se astfel dezavantajul unui câmp operator și a unui spațiu de manevră limitate. Utilizarea acestora a permis realizarea de excizii selective ale unor microadenoame, cu prezervarea țesutului hipofizar normal, ca și realizarea de adenohipofizectomii selective cu păstrarea neurohipofizei. Se evită în acest fel panhipopituitarismul și/ sau diabetul insipid, care au facut ca această cale să fie utilizată astazi în aproape 95% din cazuri. După modalitatea de a ajunge la nivelul şeii turceşti, căile de abord sunt:  rinoseptal transoral median (canal submucos separat în două compartimente prin prezența septului)  transseptal (între septul osos/ cartilaginos şi mucoasa septului)  endonazal lateral (între septul nazal şi cornetul mijlociu) Calea transsfenoidală-indicaţii  microadenoame  extensie intrasfenoidală/ intracavernoasă  extensie supraselară - comunicare largă  adenoame paninvazive  vârsta avansată  stare biologică precară  fistula LCR  apoplexie pituitară Calea transsfenoidală-avantaje  mortalitate şi morbiditate scăzute  puţin traumatizantă  privire directă asupra şeii turceşti  nu deschide cutia craniană  evită manipularea nervilor, chiasmei şi creierului  risc minim de lezare a sinusului cavernos 415

Calea transsfenoidală-complicaţii  Regiunea rinoseptală  leziunea mucoasei nazale sau a septului  parestezii la nivelul buzei superioare  perforaţie tardivă a septului nazal  atrofie a mucoasei nazale  epistaxis recurent  deformare a regiunii nazale  Regiunea sfenoidală  fractură a bazei craniului  hemoragie profuză de la nivelul a. sfenopalatine laterale – epistaxis postoperator  leziune intrasfenoidală a a. carotide interne  mucocel, sinuzită  Regiunea selară  hemoragie arterială sau venoasă  leziuni ale a. carotide interne – pseudoanevrism, spasm carotidian, tromboză  pareza oculomotorie tranzitorie  agravarea unui sindrom optochiasmatic  diabet insipid permanent/ tranzitoriu  fistula nazală LCR = 1%  meningita bacteriană = 0.5%  rata mortalităţii = 0.3 – 1% Calea transsfenoidală-dezavantaje:  nu vizualizează structurile nervoase adiacente  trece prin câmpuri nesterile  nu se pot exciza extensiile subfrontale, temporale, retroselare RADIOTERAPIA: Radioterapia fracţionată externă este până în prezent cea mai utilizată tehnică radioterapică. Se foloseşte o doză totală de 45-55 Gy, fracţionată în doze de 1,8-2 Gy/ zi, aplicate timp de 4-5 săptămâni. Cu toate că planningul de iradiere acordă o atenţie deosebită evitării căilor optice şi ţesutului hipofizar normal, acestea intră oricum într-o oarecare măsură în câmpul de iradiere, astfel încât postiradiere se constată în majoritatea cazurilor o insuficienţă hipofizară parţială. Radioterapia focusată stereotaxică sau gamma knife (radiochirurgie) permite o mai bună delimitare a volumului ţintă şi aplicarea unei doze mai mici de radiaţii. Se utilizează 201 surse de Cobalt 60 radioactiv, dispuse pe o hemisferă, iar fasciculele se intersectează într-un punct, denumit izocentru. De regulă se utilizează mai multe izocentre, pentru a putea iradia tumora cât mai conformațional. Doza medie folosită pentru oprirea proliferării celulare este de 12 Gy, iar cea folosită pentru scăderea hipersecreţiei hormonale este de 15-17 Gy. Au indicaţie pentru terapie gamma knife tumorile inabordabile chirurgical (situate de ex. în sinusul cavernos) cu diametrul mai mic de 30 mm, situate la o distanţă mai mare de 3 mm de structurile optice (căile optice suportă maximum 8 Gy).

416

Cobalt radioactiv

Raze gamma

Tinta Casca

Fig. 6. 2.TIROIDA A. Nodulul tiroidian, deşi reprezintă principial o tumoră, nu are întotdeauna indicaţie chirurgicală. Totuşi, în faţa unui pacient cu nodul tiroidian căruia trebuie să-i dăm un sfat, nu trebuie să uităm câteva principii încă valabile: 1. nu există nicio metodă sigură de a diagnostica preoperator natura benignă/ malignă a tumorii (nici chiar ex.citopuncţie nu are valoare de 100%); excepţie face situaţia în care dozarea calcitoninei arată valori crescute, ceea ce indică cu siguranţa un carcinom medular; 2. fiecare caz de nodul tiroidian va fi trimis către consult endocrinologic care va judeca individual particularităţile fiecărui pacient. În faţa unui nodul tiroidian, atitudinea medicală impune următoarele măsuri obligatorii: -determinarea statusului funcţional tiroidian (dozare TSH, T3, FT4) şi corectarea eventualelor disfuncţii (hipo- sau hiper) -cercetarea morfologiei (nodul hipoechogen, anechogen sau mixt sau/ şi prezenţa de adenopatii – v. Fig. 7-10): un nodul hipoechogen este mult mai suspect de transformare neoplazică decât unul anechogen. De asemenea, prezenţa unei adenopatii confirmă într-o proporţie mare diagnosticul de neoplazie.

Fig. 7 Nodul hipoechogen, contur neregulat, imprecis, cu semnal Doppler moderat crescut, dezorganizat difuz

417

Fig. 8 Nodul anecogen (transonic) alături de un nodul solid hipoecogen, bine delimitat. Nodulii complet transonici nu sunt suspecţi.

Fig. 9 Nodul mixt, hipoecogen cu zone transonice în interior, bine delimitat, cu imagini ecogene flotante în interior (nodul solid cu hemoragie intranodulară)

Fig. 10 Determinare secundară ganglionară

-examinarea citologică prin puncţie aspirativă cu ac subţire (FNAB) apropie acurateţea diagnosticului de 90-95% dând totodată argumentul decisiv pentru indicaţia chirurgicală sau temporizare. În cazul intervenţiei chirurgicale, se va practica hemitiroidectomie (istm + lob) cu examen extemporaneu intraoperator (v. Fig. 11).

418

Fig. 11 Hemitiroidectomie -în cazul în care rezultatul histopatologic este benign, pacientul va rămâne cu hemitiroidectomia, urmând a fi substituit hormonal şi monitorizat endocrinologic (hormonal şi echografic) -în cazul în care rezultatul este malign, se va proceda după algoritmul terapeutic de cancer (v. următoarele subcapitole). B. Guşa polinodulară reprezintă o entitate anatomopatologică cu indicaţie chirurgicală mult mai frecventă, datorită heterogenităţii leziunilor şi volumului constant mare al guşii, care poate determina compresie şi/ sau tulburări funcţionale. Totuşi şi în cazul unei guşi polinodulare se impune a nu uita câteva principii:  nu orice guşă polinodulară are indicaţie chirurgicală  investigaţiile de bază se axează pe dozări hormonale şi imagistică (ex. echo cel mai frecvent) şi mai puţin util este ex. citopuncţie care nu poate explora toate leziunile; mai utilă ar fi dozarea calcitoninei (dozarea calcitoninei este utilă pentru diagnosticul de carcinom medular tiroidian)  orice guşă polinodulară are potenţial de creştere, de suspiciune neoplazică (clinică, cât şi statisticile arată că într-o guşă polinodulară, probabilitatea de a întâlni focare de carcinom papilar este proporţional mai mare decât într-o guşă nodulară. În statistica Institututului Parhon, incidenţa cancerului papilar ocult sau manifest în guşile polinodulare este de 3034%) şi/ sau de hipertiroidizare; de aceea un pacient căruia i se indică temporizarea operaţiei, trebuie obligatoriu monitorizat endocrinologic.    

 

Indicaţiile chirurgicale ale guşii polinodulare sunt următoarele: guşi polinodulare mari şi/ sau evolutive; valori crescute ale calcitoninei; cancer familial; guşi polinodulare compresive (disfonia trădează pareză unilaterală de nerv recurent; tiraj, cornaj exprimă pareza bilaterală de nn. recurenţi sau sindromul Gerhardt; disfagia trădează invazie esofagiană; sindrom Claude Bernardt Horner apare în invazia ganglionului stelat); prezenţa unor metastaze (ganglionare, pulmonare, osoase, hepatice, etc.); necesitatea instituirii unor tratamente (amiodarona, interferon).

419

1. Tratamentul cu amiodaronă, care conţine 30% iod, aduce cronic un surplus de iod în organism, ceea ce pe termen lung poate induce hipertiroidia. Alteori, tratamentul este început şi după o perioadă se constată că revin aritmiile, nu pentru ca medicamentul nu are efect, ci datorită inducerii unei hipertiroidii de către însuşi medicamentul antiaritmic. Se intră astfel într-un cerc vicios, din care se poate ieşi doar suprimând antiaritmicul, tratând medicamentos hipertiroidia şi ulterior apelând la radioterapie sau la rezolvare chirurgicală. 2. Tratamentul cu Interferon are, printre altele, ca efect secundar, reducerea imunităţii. În plus, acest tratament este eşalonat pe durata unui an. Dacă în acest interval se dezvoltă o hipertiroidie, se impune instituirea tratamentului cu antitiroidiene de sinteză (ATS, medicamente ce pot avea şi ele – rareori - ca efect secundar aplazia medulară până la criza agranulocitară, deci un factor suplimentar sever de scădere a imunităţii). Dacă totuşi se reuşeşte depăşirea acestui neajuns, se poate pune în discuţie operaţia, ceea ce poate crea o situaţie periculoasă la un pacient cu imunitate redusă, indusă de Interferon. De aceea, înainte de decizia de a administra Interferon, se investighează şi funcţia şi morfologia tiroidei, optându-se pentru rezolvarea acelor probleme. C. Guşile cu hipertiroidie, indiferent de forma anatomoclinică (nodul toxic, boala Basedow, guşa difuză sau polinodulară hipertiroidizată sau Hashitoxicoza) au multiple variante terapeutice, de aceea, înainte de stabilirea variantei de tratament trebuie rememorate câteva axiome de bază în abordarea lor terapeutică: -ca şi în cazul guşilor polinodulare, diagnosticul se bazează pe dozările hormonale şi imagistică. Examenul citopuncţie nu este de regulă necesar, decât în unele situaţii de excepţie (pacienţi cu guşi polinodulare relativ mici, cu calcitonina < 2 ng/ ml, care principial nu au indicaţie chirurgicală de urgenţă sau absolută, dar cu noduli echo suspecţi, cu elastogramă sugestivă de duritate, sau cu evoluţie rapidă, care în plus sunt şi indecişi în ceea ce priveşte terapia. În aceste cazuri, puncţia aduce argumentul decisiv în ceea ce priveşte indicaţia chirurgicală versus radioterapie, cât şi necesitatea de a urgenta operaţia); -incidenţa cancerului este rară, dar nu exclusă, iar asocierea atunci când e demonstrată, pare să determine un prognostic mai prost pentru evoluţia neoplaziei; -primul obiectiv în tratamentul unei hipertiroidii îl constituie echilibrarea hormonală, cardiovasculară, hidroelectrolitică, metabolică şi după caz oftalmologică concomitentă a pacientului. După diagnosticarea şi echilibrarea pacientului se va opta (în funcţie de criterii medicale, opţiuni personale, morale, religioase, etc.) pentru una din variantele terapeutice existente: tratament cu antitirodiene de sinteză (ATS), radioiod sau chirurgie, după ce pacientul a fost informat corect despre avantajele şi dezavantajele fiecărei metode, cât şi despre ce-i poate oferi sistemul sanitar unde se desfăşoară actul medical şi cu ce costuri (v. Fig. 12).

Fig. 12 Schema terapeutică în tirotoxicoze

420

Tratamentul cu ATS este obligatoriu din momentul descoperirii oricărei forme de hipertiroidii pentru echilibrarea hormonală a pacientului, iar ideal ar fi ca acest tratament să stabilizeze pacientul în scurt timp şi definitiv. În practică însă, cel mai frecvent, după echilibrarea pacientului, la reducerea dozelor de ATS sau la oprirea medicaţiei după un interval de săptămâni sau chiar ani, reapare tireotoxicoza. Se reîncepe schema cu ATS. Cu fiecare nouă schemă de tratament şi cu cât acesta este mai îndelungat riscul guşogen creşte şi o dată cu acesta toate efectele secundare ale ATS. Dacă la acestea adăugăm şi faptul că putem să avem o pacientă tânără cu dorinţa de a avea una sau mai multe sarcini, sau că la un moment dat pacientul intră rapid în hipotiroidie la instituirea ATS şi recidivează hipertiroidia în scurt timp la reducerea sau întreruperea medicamentului, reiese că tratamentul medicamentos al hipertiroidiilor nu poate fi întotdeauna instituit sine die. Pentru astfel de cazuri sau atunci când pacientul nu este cooperant sau doreşte un rezultat rapid şi stabil, pacientul trebuie îndrumat către radioiod sau chirurgie. De menţionat că, dacă se optează pentru tratament chirurgical, acesta nu se va efectua decât după echilibrare hormonală cu ATS, iar preoperator se impune administrare de soluţie Lugol 3x5 pic/ zi, timp de 14 zile. Administrarea soluţiei Lugol are rolul de a reduce vascularizaţia parenchimului tiroidian, reducând totodată şi sângerarea crescută intraoperatorie şi este obligatorie numai în formele de hipertiroidii tratate cu ATS şi numai în perioada descrisă anterior. O administrare haotică, necontrolată sau mai îndelungată a acestui preparat va duce la recidiva funcţională şi compromiterea operaţiei prin sângerări greu de stăpânit. Dimpotrivă, efectuarea unei intervenţii chirurgicale asupra unei hipertiroidii neechilibrate şi netratate conform algoritmului descris mai sus, va duce în postoperator către criza tireotoxică, una dintre cele mai de temut complicaţii anestezice, adeseori mortală şi extrem de greu de tratat. Tratamentul chirurgical al hipertiroidismelor înseamnă tiroidectomie totală cu excepţia nodulului autonom unde se practică hemitiroidectomie. Tratamentul cu radioiod se va face în secţii speciale, de regulă după ce pacientul a fost echilibrat. Eficienţa iradierii interne se va reevalua după 2 luni de la administrarea iodului, iar în cazul nereuşitei, procedeul mai poate fi reluat maximum o dată. Dacă şi în acest caz nu se obţin rezultate stabile şi eficiente, pacientul va fi îndrumat către chirurgie. Există situaţii speciale când chirurgia sau radioiodul pot deveni prima intenţie: 1. când pacientul este în precriza tireotoxică şi nu dispunem de ATS injectabil 2. când pacientul nu răspunde la ATS sau este alergic la orice tip de astfel de medicament În SUA şi Anglia radioiodul se poate administra ca primă intenţie în formele de hipertiroidie în cazuri selectate. D. Tiroiditele reprezintă o grupă de forme anatomoclinice heterogene în ceea ce priveşte indicaţia terapeutică. Tiroidita acută este boala care impune cert şi totodată de urgenţă sancţiune chirurgicală, de cele mai multe ori, chiar fără o pregătire preoperatorie. Antibioticele sunt de cele mai multe ori instituite anterior prezentării la chirurg de către medicul la care se prezintă în urgenţă (medic de familie, ORL, endocrinolog, etc.), după o schemă de acoperire largă fără o etiologie certă, sau starea pacientului este atât de severă încât evacuarea puroiului se face fără o pregătire specială prealabilă, prima doză de antibiotic fiind intraoperator (de regulă Cefalosporina iv), urmând ca antibiograma ulterioară operaţiei să stabilească antibioticul de elecţie. Tiroidita lemnoasă Riedel are indicaţie chirurgicală absolută întrucât evoluţia sa este adesea compresivă şi în plus are şi mare potenţial de degenerare limfomatoasă. Tiroidita subacută de Quervain se tratează ca primă intenţie prin administrare de antiinflamatorii cortizonice sau necortizonice, uneori impunându-se şi antibioterapie în funcţie de starea pacientului. În general această sancţiune terapeutică rezolvă problema, dar 421

uneori boala evoluează către formă acută ceea ce impune intervenţia chirurgicală. Tiroidita cronică Hashimoto se poate trata chirurgical în două situaţii: la cerere, din motive cosmetice sau atunci când guşa este mare şi compresivă. În afara acestor două situaţii, care de altfel reprezintă situaţii minoritare statistic, această formă de tiroidită necesită tratament adecvat menţinerii eutiroidiei (fie substituţie hormonală în caz de hipotiroidie, fie ATS în caz de hashitoxicoză). Tratamentul chirurgical de elecţie în caz de tiroidită este tiroidectomia totală iar urmărirea postoperatorie se va face ca şi în cazul guşilor polinodulare. E. Cancerele tiroidei reprezintă o grupă extrem de heterogenă atât în ceea ce priveşte histologia, tratamentul, markeri, evoluţie şi legat de aceasta prognosticul (v. Tabel 2).

Evoluţie Invazie

Tabel 2. Caracteristicile diferitelor tipuri de cancere Papilar Folicular Medular Limfom Lentă Relativ lentă Relativ rapidă Rapidă Hematogen

Metastaze

Limfatic contiguitate Ggl, os, pm

Markeri

Tgl (postop)

Tgl (postop)

Tratament

Chirurgie şi Iod 131 99,7%

Agresiv ggl, hep, Limfatic pm, os sistemic Ggl, hep Ggl, hep

Oriunde

Calcitonina (pre şi postop) Chirurgie şi iod Chirurgie 131 97,5% 40-50%

Nu

Anaplazic Extrem de rapidă Toate căile rapid Oriunde concomitent Nu

Chirurgie? Incert, PCT, RT ext nespecific Relativ Prost

Prognostic/ Supravieţuire la 5 ani GGL = ganglioni limfatici; PM = pulmonar; HEP = hepatic; TGL = Tireoglobulina; PCT = polichimioterapie; RT.ext = radioterapie externă

În cancerul papilar se practică de principiu tiroidectomie totală, iar dacă există adenopatii se va face şi disecţia limfatică a grupei sau grupelor interesate, după care pacientul va urma tratament cu I131. Pacientul este declarat vindecat când se obţine negativarea scintigramei, tireoglobulina mică şi imagistica (echo, CT) fără metastaze. Din acel moment, pacientul va fi monitorizat echografic şi în ceea ce priveşte valorile hormonale tiroidiene la 6 luni-1 an (doza de Euthyrox trebuie adecvată în funcţie de riscul de recidivă, astfel încât TSH să fie în jur de 0,1 uUI/ ml sau < 0,1 uUI/ ml). Tireoglobulina trebuie să fie cât mai mică (< 1 ng/ ml), uneori efectuându-se şi scintigrama de control. Monitorizarea ideală se întinde pe o perioada de încă 30-40 ani. În cancerul folicular există păreri controversate în ceea ce priveşte tratamentul cu iod radioactiv în special pentru subtipul minim invaziv (unii autori optând doar pentru hemitiroidectomie, alţii optează pentru tiroidectomie totală şi radioiod). Subtipul angioinvaziv impune tiroidectomie totală şi radioiod. Ca şi în cazul cancerului papilar, monitorizarea pacientului se face prin determinarea tireoglobulinei şi impune tot o urmărire de 30-40 ani. Cancerul medular (CMT) are numai indicaţie chirurgicală, care înseamnă tiroidectomie totală cu disecţie radicală limfatică cervicală (uneori şi mediastinală). De mentionat ca în cazul unui CMT trebuie să stabilim dacă are caracter familial (există indicaţia de tiroidectomie profilactică la purtători de mutaţii ale protooncogenei RET, chiar dacă valoarea calcitoninei este încă normală), dar mai ales să excludem sau nu un MEN. Atunci 422

când CMT se asociază în MEN IIA (sindromul Sipple) cu feocomocitom şi hiperparatiroidism operaţia tiroidei trebuie bine pregatită şi întotdeauna efectuată după extirparea tumorii/ tumorilor adrenale secretante de cathecolamine, pentru a reduce la minimum riscurile anestezice (prezenţa unui feocromocitom poate declanşa crize severe de HTA şi/ sau tulburări de ritm cardiace severe mergând până la moarte subită şi impune măsuri speciale pre- şi intraoperator; astfel de evenimente nu sunt de dorit şi pot complica sever orice intervenţie chirurgicală efectuată pentru o altă patologie care a fost programată fără a se cunoaşte existenţa feocromocitomului). Limfoamele tiroidiene sunt extrem de heterogene şi au scheme terapeutice bine definite în protocoalele hematologice (pe primul plan se situează polichimioterapia şi/ sau radioterapia), actul chirurgical având atât rol bioptic şi de determinare IHC, cât şi de reducere tumorală, nu rareori cu rol decompresiv. Cancerul anaplazic tiroidian este o boală extrem de agresivă în care de cele mai multe ori indicaţia chirurgicală se referă la traheostomie şi/ sau gastrostomie, întrucât viza oncologică este iluzorie, cu atât mai mult cu cât chimioterapia este paliativă şi ineficientă în momentul actual. F. Chistul tireoglos este o leziune care are numai indicaţie chirurgicală şi aceasta constă în extirparea chistului împreună cu corpul osului hioid (operaţia Sistrunck). Postoperator pacientul nu necesită tratament substitutiv şi dacă este bine extirpat, nici monitorizare (v. Fig. 13).

Fig. 13 Chist de duct tireoglos Chirurgia tiroidei este încadrată ca intervenţie medie, având specifice o serie de posibile incidente sau accidente care pot fi minimizate. Consecintele chirurgiei tiroidiene: complicaţii imediate (hematomul acut, disfonia, dispneea, criza de tetanie, criza tireotoxică, pneumotoraxul uni- sau bilateral, limforagie) sau tardive (hipotiroidismul, hipoparatiroidismul tranzitoriu sau cronic, recidivele cervicale, supuraţiile cervicale şi cicatricea cheloidă), care pot fi minimizate în condiţiile efectuării unei intervenţii chirurgicale cu acurateţe deosebită. 3. PARATIRODELE Tratamentul chirurgical al bolilor paratiroidelor se adresează în prezent doar stărilor hiperfuncţionale, nu este unitar, diferind în funcţie de tipul de hiperparatiroidism. A.În hiperparatiroidismul primar (HPP), boala este cauzată de una sau mai multe tumori paratiroidiene deci, implicit, tratamentul va consta din extirparea acesteia/ acestora. Paratiroidectomia este cel mai ades un gest simplu chirurgical, cu condiţia ca localizarea tumorii/ tumorilor să fie exactă, iar tumora extrasă să nu fie confundată cu un nodul tiroidian. 423

Localizarea tumorii sau a tumorilor paratiroidiene este deci cheia succesului chirurgical pentru evitarea persistenţei bolii. Acest lucru însa devine uneori dificil de realizat deşi dispunem actualmente de o gamă întreagă de metode imagistice cum ar fi scintigrama paratiroidiană, CT, RMN, echografia. O soluţie pentru rezolvarea problemei localizării ar reprezenta-o inspectarea tuturor paratiroidelor şi a zonelor unde ar putea fi ectopice, dar actul în sine înseamnă o disecţie minuţioasă şi nu poate continua intratoracic pentru o astfel de localizare ipotetică (explorarea mediastinului nu se face în scop diagnostic). Pentru a evita aceste neajunsuri, în unele spitale din Suedia, SUA, se practică dozarea PTH la 10 minute după extirparea tumorii paratiroidiene pentru care se indică actul chirurgical. Dacă valoarea obţinută reprezintă mai puţin de 50% din valoarea iniţială atunci chirurgul are garanţia că a scos unica tumoră responsabilă de hiperparatiroidism. În caz contrar, fie renunţă la continuarea operaţiei şi pacientul este reevaluat şi investigat postoperator, fie acolo unde are dotarea necesară, continuă prin administrare de Tc Sestamibi intraoperator pentru depistarea zonei unde se află tumora/ tumorile paratiroidiane suplimentare. Dozarea PTH intraoperator cât şi explorarea peroperatorie cu Sestamibi reprezintă metode avangardiste şi implică cheltuieli crescute ale actului operator. Din aceste motive ea nu este practicată la noi, dar nici în ţări precum Anglia, unde se cosideră că această operaţie trebuie făcută de către un chirurg experimentat (în varianta britanică, el trebuie să efectueze minim 6 operaţii de paratiroidă pe lună). O contravariantă terapeutică ce în prezent încearcă să înlocuiască metoda chirurgicală este tratamentul cu calcium-mimetice (Renagel, Mimpara). Acest grup de medicamente au însă dezavantajul că sunt foarte scumpe şi au destule efecte secundare (îndeosebi gastrice de tip gastalgii şi mai ales hemoragii difuze); în plus studiile pilot efectuate la astfel de pacienţi nu au convins că acest tip de terapie este de ales în cazul HPP. Hiperparatiroidismul este întâlnit şi în alte situaţii decât forma sporadică şi anume în MEN: În MEN I, boala paratiroidiana este globala (afecteaza toate paratiroidele) si se asociază cu tumora hipofizară şi pancreatică. Tot mai mulţi autori pledează pentru paratiroidectomie precoce, întrucât hipercalcemia este progresivă şi potentează boala pancreatică (şi posibil şi pe cea pituitară). În principiu se recomandă îndepărtarea tuturor paratiroidelor, aceasta şi pentru faptul că studiile au arătat că urmărirea pacienţilor între 2 şi 27 ani postoperator a dus la descoperirea persistenţei sau a recurenţei bolii în proporţie de 66% la 20% dintre aceştia, după paratiroidectomie subtotală. Din aceste considerente, operaţia indicată pentru pacienţii cu hiperparatiroidism în context de MEN I este paratiroidectomie totală cu autogrefă de ţesut paratiroidian (ţesut paratiroidian reimplantat în antebraţ, SCM, pectoral, etc.). O altă situaţie particulară o reprezintă hiperparatiroidismul din MEN II A, unde boala se asociază cu carcinom medular şi feocromocitom adrenal (uni sau bilateral). În această situaţie tumora/tumorile paratiroidiene sunt descoperite în cursul disecţiei cervicale pentru cancerul medular şi se adresează doar leziunii/ leziunilor existente (partiroidectomie simplă sau multiplă). Paratiroidele indemne pot fi păstrate, unii autori recomandând reimplantarea lor (ca şi la MEN I) în alte zone din motive oncologice (cancerul medular neavând în prezent decât sancţiune chirurgicală şi o rată ridicată de recidivă, o nouă reintervenţie pe zona cervicală pentru metastaze, ar putea lăsa pacientul fără paratiroide inutil). Şi în acest caz, de sublinat ca primă urgenţă o reprezintă intervenţia pentru feocromocitom şi apoi operaţia cervicală. B.În hiperparatiroidismul secundar (HPS), boala apare ca urmare a hipocalcemiei cronice, o situaţie particulară constituind-o deficitul de vitamina D activată (calcitriol) din insuficienţa renală cronică, agravată de către dializa cronică. Este deci firesc ca înlăturarea cauzei, adică transplantul renal, să ducă în scurt timp către dispariţia bolii. Uneori însă, durata 424

îndelungată de evoluţie a insuficienţei renale până la realizarea transplantului renal, face ca hiperplazia paratiroidelor asociată hiperparatiroidismului secundar să se transforme în hiperplazie nodulară cu hiperfuncţie autonomă, astfel încât transplantul renal nu mai rezolvă de la sine boala paratiroidiană. Vorbim în aceste cazuri despre hiperparatiroidism terţiar. C.În hiperparatiroidismul terţiar, care pe lângă situaţia mai sus descrisă mai apare destul de frecvent şi în cazuri neglijate de insuficienţa renală nemonitorizată endocrinologic, dar şi la pacienţii cu contraindicaţie pentru transplant renal, tratamentul este numai chirurgical şi constă din paratiroidectomie totală cu autoimplant de ţesut paratiroidian sau paratiroidectomie subtotală. Utilizarea formelor active de vitamina D, analogilor de vitamina D şi calcimimeticelor este deosebit de utilă în hiperparatiroidismul secundar. În ţări precum Anglia şi SUA, aceste medicamente sunt instituite pacienţilor aflaţi în dializă, până în momentul transplantului, cu scopul de a preîntâmpina hiperplazia paratiroidiană şi mai ales apariţia şi autonomizarea unor eventuali noduli în paratiroide, care după transplant să fie responsabili de persistenţa bolii şi compromiterea noului rinichi primit. Calcimimeticele se utilizează şi în cazurile de hiperparatiroidism terţiar cu status biologic precar care au contraindicaţii chirurgicale. Complicaţiile chirurgiei paratiroidiene au o serie de puncte comune cu cele ale tiroidei, zona de lucru respectând practic aceleaşi vecinătăţi anatomice, dar sunt şi unele specifice secreţiei glandelor; ele pot fi grupate în imediate şi tardive. Complicaţiile imediate sunt: hematomul acut, criza de tetanie, disfonia şi dispneea acută inspiratorie. Complicaţiile tardive sunt: hipoparatiroidismul temporar şi cronic, hiperparatiroidismul persistent (când boala nu dispare sau reapare la mai puţin de 6 luni de la operaţie), hiperparatiroidismul recurent (când boala apare după 6 luni de la operaţie), cicatricea cheloidă şi supuraţiile cervicale. 4.ADRENALELE Dintre bolile adrenale majoritatea sunt cauzate de către tumori şi deci au indicaţie chirurgicală (v. Tabel 3). Tabel 3. Clasificarea bolilor glandei suprarenale Criteriul funcţional

•      •  •  •

Hiperfuncţie Sindrom Cushing (hipercorticism endogen) Boala Cushing Sindrom Conn (hiperaldosteronism primar) Tumori virilizante Feocromocitom Hipofuncţie Boala Addison (TBC, autoimună, metastaze, etc.) Mixte Hiperplazia adrenală congenitală prin defecte enzimatice Normofuncţionale (tumori benigne, sau maligne)

Excepţie fac unele boli care evoluează cu hipofuncţie (TBC, B. Addison autoimună, etc.) şi hiperplazia adrenală congenitală prin defecte enzimatice. O menţiune specială o merită tumorile benigne care de regulă sunt descoperite întâmplător (fiind numite de aceea 425

incidentaloame) şi care nu au indicaţie chirurgicală apriori. Orice tumoră adrenală descoperită şi dovedită hormonal că nu este secretantă are indicaţie chirurgicală dacă are un diametru peste 3-4 cm. Dacă dimensiunile acesteia sunt mai mici, pacientul va fi monitorizat endocrinologic (hormonal şi imagistic) la interval de 6 luni, apoi anual. Se indică intervenţia chirurgicală dacă tumora creşte sau şi apar modificări hormonale de hiperfuncţie. Tratamentul chirurgical al tumorilor adrenale este adrenalectomia sau suprarenalectomia. Această intervenţie este considerată operaţie de risc mare, indiferent că se execută clasic sau laparoscopic, motiv pentru care stabilirea momentului operator trebuie făcută numai după o prealabilă echilibrare a pacientului. În cazul tumorilor nesecretante nu se impun măsuri deosebite. În ceea ce priveşte sindroamele Cushing, Conn sau virilizante măsurile se adresează unei corecţii a HTA, glicemiei sau/ şi a echilibrului Na/ K. O atenţie sporită trebuie acordată feocromocitomului, unde blocarea alfa şi beta-adrenergică preoperatorie este obligatorie, pentru a evita crize HTA severe şi/ sau tulburări de ritm ventricular grave intra şi postoperatorii.Exista insa clinici (la Essen- Prof.Martin Walz) care considera periculoasa aceasta dubla blocare,intrucat pensarea venei centrale a adrenalei,in cursul operatiei, care normal duce la prabusirea TA, este mult mai mare si mai greu de reechilibrat decat in cazul pacientilor care nu au fost blocati preoperator.De aceea,acesti chirurgi prefera ca valorile tensionale ale pacientului,sa fie echilibrate doar intraoperator de catre un anestezist profesionist. Până în 1992 această operaţie se făcea numai clasic (laparotomie largă, delabrantă uneori), dar de la această dată ea se face preponderent laparoscopic (v. Fig. 14 şi 15), tehnica oferind avantaje funcţionale şi cosmetice indubitabile, laparoscopia fiind indicată numai în următoarele situaţii:  sindrom/ boala Cushing (adenom corticoadrenal, hiperplazie bilaterală)  adenom hipersecretant de aldosteron (B. Conn)  feocromocitom  tumori nesecretante mai mici de 8 cm, dar mai mari de 3-4 cm  angiomiolipom  metastaze la care se cunoaşte punctul de plecare Suprarenalectomia laparoscopică este contraindicată în următoarele situaţii: -carcinom cortico adrenal (v. Fig. 16-18) -feocromocitom malign -contraindicaţie pentru anestezie generală (insuficienţa cardiacă, pulmonară severe, etc.) -coagulopatii severe Intervenţiile chirurgicale asupra adrenalelor, indiferent ca sunt clasice sau laparoscopice, sunt operaţii cu grad ridicat de dificultate putând avea complicaţii serioase. Ele pot fi grupate în: complicaţii chirurgicale generale (infecţii, hemoragii, defecte parietale, recidive), complicaţii anestezice (criza HTA, tulburări de ritm cardiac severe, moartea subită) şi complicaţii endocrine (insuficienţa corticosuprarenală cronică, criza addisoniană, sindromul Nelson).

Fig. 14 Adrenalectomie stânga laparoscopică

426

Fig. 15 Adrenalectomie dreapta laparoscopică

Fig. 16 Carcinom corticoadrenal drept invadant în ficat (plan axial)

Fig. 17 Carcinom corticoadrenal drept (plan frontal sau coronal)

427

Fig. 18 Carcinomcorticoadrenal drept (plan sagital) LEGENDA: AO = aorta; RD = rinichi drept; TM SR = tumoră suprarenală; VCI = vena cavă inferioară Mulţumiri domnilor doctori: Ciubotaru Vasile pentru revizia completă a subcapitolului de Hipofiză, precum şi Goldstein Andrei şi Horţopan Dan pentru imaginile de echografie tiroidiană şi respectiv de CT adrenal furnizate.

428

Bibliografie: 1. Ambrosi B, Faglia G. Epidemiology of pituitary tumors. Excerpta Medica Int Cong Ser. 1991; 961:159-168. 2. Attanasio R, Epaminonda P, Motti E şi colab. Gamma-knife radiosurgery in acromegaly: a 4-year follow-up study. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Jul; 88(7):310512. 3. Badiu C, Stanescu B. Chirurgie Endocrina Cervicala, 2005, Editura Academiei Romane, Bucuresti, 77-84,85-94,129-152,160-162,201-208,239-249. 4. Brander AE,Viikinkoski VP, Nickels JI, Kivisaari LM. Importance of thyroid abnormalities detected at US screening: a 5 year follow-up. Radiology. 2003; 215: 801-806. 5. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P, Bordi C, Conte-Devolx B, Falchetti A, Gheri RG, Libroia A, Lips CJ, Lombardi G, Mannelli M, Pacini F, Ponder BA, Raue F, Skogseid B, Tamburrano G, Thakker RV, Thompson NW, Tomassetti P, Tonelli F, Wells SA, Marx SJ. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2001; 79:5658-5671. 6. Buchfelder M. Hypophysenadenome. Onkologe. Springer Verlag. 1999; 5:94-102. 7. Cappabianca P, Alfieri A, Colao A şi colab. Endoscopic endonasal transsphenoidal surgery in recurrent and residual pituitary adenomas: technical note. Minim Invasuve Neurosurg. 2000; 43: 33-43. 8. Ciric I, Ragin A, Baumgartner C şi colab. Complications of transsphenoidal surgery: results of a national survey, review of the literature, and personal experience. Neurosurgery. 1997; 40: 225-237. 9. Ciubotaru V. Indicaţii şi metode de tratament neurochirurgical în tumorile hipofizare. Teză de doctorat. UMF “Carol Davila”, Bucureşti, 1998. 10. Ciubotaru V, Ogrezeanu I. Principii de diagnostic şi tratament în tumorile hipofizare în Tratat de Neurochirurgie. 11. Cushing H. The pituitary body and its disorders: clinical status produced by disorders of the hypophysis cerebri, Philadelphia, JB Lippincott. 12. Derringer GA, Thompson LD, Frommelt RA, Bijwaard KE, Heffes CS, Abbondanzo SL. Malignant limphoma of the thyroid gland: a clinicopathologic study of 108 cases. Am.J.Surg.Pathol. 2000; 24: 623-639. 13. Farndon JR. Endocrine Surgery, Second edition, 2001, London, Edinburgh, New York. 14. Fahlbusch R, Buchfelder M. The transsphnoidal approach to invasive sellar and clival lesions. În: Sekhar LN, Janecka IP (eds.): Surgery of Cranial Base Tumors, 1993, New York: Raven Press, 337-49. 15. Fahlbusch R, Honneger J, Buchfelder M. Evidence supporting surgery as treatment of choice for acromegaly. Journal of Endocrinology. 1997; 155:553-555. 16. Fahlbusch R, Keller B, Ganslandt O, Kreutzer J, Nimsky C. Transsphenoidal surgery in acromegaly investigated by intraoperative high-filed magnetic resonance imaging. Eur J Endocrinol. 2005 Aug; 153(2): 239-48. 17. Fries G, Perneczky A. Endoscope assisted brain surgery. Part 2-analysis of 380 procedure. Neurosurgery. 1998; 42(2): 226-232. 18. Greenberg MS. Pituitary adenomas. În: Handbook of neurosurgery, Thieme Medical Publishers, 2001, New York, 419-436. 19. Grifith HB, Veerapen R. A direct transnazal approach to the sphenoid sinus. Technical note. J Neurosurg. 1969; 16:185-217. 20. Guiot G. Transsphenoidal spproach in surgical treatment of pituitary adenomas: general principles and indications in nonfunctioning adenoma. În: Kohler PO, Ross 429

GT. Diagnosis and treatment of pituitary tumors. 1973, Amsterdam: Excerpta Medica, International Congress Series N 303, 159-178. 21. Guazzoni G, Montorsi F, De Angelis M, Paoletti PP, Rigatti P. Chirurgia laparoscopice del surrene, 1996, Giorgio Nada Editore, Vimorone (Milano). 22. Hay ID, McConahey WM, Goellner JR. Managing patients with papillary thyroid carcinoma: insights gained from the Mayo Clinic’s experience of treating 2,512 consecutive patients during 194 through 2000. Trans.Am.Clin.Climatol.Assoc. 2002; 113:241-260. 23. Hegedus L. Clinical practice. The thyroid nodule. N.Engl.J.Med. 2004; 351:17641771. 24. Hardy J. Transsphenoidal hypophysectomy: neurosurgical techniques. J. Neurosurg. 1971; 34: 582-594. 25. Hardy J. Transsphenoidal microsurgery of the normal and pathological pituitary. Clin Neurosurg. 1969; 16:185-217. 26. Hardy J. Transphenoidal surgery of hypersecreting pituitary tumors. În: Kohler PO, Ross GT (eds.). Diagnosis and treatment of pituitary tumors. Excerpta medica/American Elsevier, 1973, New York, 179-1994. 27. Honegger J, Buchfelder M, Fahlbusch R. Surgery for pituitary tumours. În: Sheaves R, Jenkins PJ, Wass JAHS. Clinical Endocrinology, 1997, Blackwell Science Ltd., 176184. 28. Knosp E, Steiner E, Kitz K, Matula C. Pituitary adenomas with invasion of the cvaernous sinus space: a magnetic resonance imaging classification compared with surgical findings. Neurosurg. 1993; 33(4): 610-618. 29. Jukkola A, Bloigu R, Ebeling T, Salmela P, Blanco G. Prognostic factors in differentiated thyroid carcinomas and their implications for currentstaging classiffications. Endocr.Relat.Cancer. 2001; 11:571-579. 30. Koh KB,Chang KW. Carcinoma in multinodular goiter. Br.J.Surg. 1002; 79:1-39,89137,266-267. 31. Laws ER Jr. Transsphenoidal approach to pituitary tumors. În: SchmiedeK HH, Sweet WH (eds.). Operative Neurosurgical Technique: Indications, Methods and Results, vol.1, 1995, ed. Philadelphia, WB Saunders, 283-292. 32. Mazzaferri EL. Management of a solitary thyroid nodule. N.Engl.J.Med. 1993; 328: 553-539. 33. Neyer U, Hoerandner H, Haid A, Zimmermann G, Niederle B. Total parathyroidectomy with autotransplantation in renal hyperparathyroidism: low reccurence after intra-operative tissue selection. Nephrol.Dial.Transplant. 2002; 17:625-629. 34. Proye C, Quievreux JL, Gontier A, Vincent P, Bizard JP. Lesions multi-glandulaires de l’hyperparathyroidie primaire. Devenir tardif de 86 patients cosecutifs par chirurgie conservatrice. Chirurgie. 1989; 115:723-732. 35. Proye C, Goronopoulos A, Franz C, Carnaille B, Vix M, Quivereux JL, Couplet-Lebon G, Racadot A. Usefulness and limits of quick intraoperative measurement of intact (184) parathyroid hormone in the surgical management of hyperparathyroidism: Sequential measurements in patients with multiglandular disease. Twelfth Annual meeting of the American association of endocrine Surgeons, San Jose Calif., April 1416, 1991. 36. Proye C, Carnaille B, Sautier M. Hyperparathyroidie chez l’insuffisant renal chronique: parathyroidectomie subtotale ou parathyroidectomir totale avec autotransplantation?. J.Chir.(Paris)127. 1990; 3:136-140. 37. Quadro L, Panariello L, Salvatoer D, Carlomagno F, Del Prete M, Nunziata V, 430

Colantuoni V, Di Giovani G, Brandi ML, Manneli M. Frequent RET protooncogene mutations in multiple endocine neoplasia type 2 A. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2004; 89: 163-168. 38. Saito K, Kuwayama A, Yamamoto N, Sugita K. Transsphenoidal removal of nonfunctioning pituitary adenomas with suprasellar extensions: the open sella method and intentionally staged operation. Neurosurg. April 1995; 36(4):668-676. 39. Schoffler H. Erfolgreiche Operation eines Hypophysentumors aus nasalen Wege. Weine Klin Wisch. 1909; 59:636-638. 40. Sheehan JP, Niranajan A, Sheehan JM şi colab. Stereotactic radiosurgery for pituitary adenomas: an intermediate review of its safety, efficacy, and role in the neurosurgical treatment aramamentarium. J Neurosurg. 2005; 102: 678-691. 41. Sheps SG, Jiang N, Klee CG et al. Recent developements in the diagnosis and treatement of pheochromocytoma. Mayo Clin. Proc. 1990; 65:88-95. 42. Thapar K, Kovacz K, Horvath E, Asa SL. Classification and pathology of pituitary tumors. În: Wilkins RH, Rengachary SS. eds Neurosurgery. 2nd ed., 1996, New York: McGraw-Hill, 1273-1289. 43. Voutilainen PE, Multanen M, Haapiainen RK, Leppaniemi AK, Sivula AH. Anaplastic thyroid carcinoma survival. World J.Surg. 1999; 23:975-978. 44. Turkyilmaz Z, Sonmez K, Karabulut R, Demirgoullari B, Sezer C, Basaklar AC, Kale N. Management of thyreoglossal duct cysts in children. Pediatrics International. 2004; 46:77-80. 45. Wong CK, Wheeler MH. Thyroid nodules: rational management. World.J.Surg. 2000; 24: 934-941.

431

INVESTIGAŢII ÎN PATOLOGIA ENDOCRINĂ Simona Galoiu Investigaţia

Proba

Vârsta, sex, Valori alte condiţii normale

Unitatea Sistem Particularităţi de măsură internaţional

ACTH

plasma

Dimineaţa orele 7-10

3 - 66

pg/ mL

1,55-11,1 pmol/ L

Aldosteron

ser

40 - 310

pg/ mL