Dac Diem Mo Hinh Dược Động Hoc (Thầy Hải) [PDF]

Zitiervorschau

DƯỢC ĐỘNG HỌC TÍNH TOÁN Từ quá trình dược động học đến tính toán các thông số dược động học

Bộ môn Dược lâm sàng 1

THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC Quá trình

-

Thông số

A: Hấp thu

AUC, F, Cmax, Tmax

D: Phân bố

Vd

M: Chuyển hóa

T1/2 CL

E: Thải trừ 2

Ý NGHĨA CÁC THÔNG SỐ DĐH Quá trình- Thông số A: Hấp thu D: Phân bố

Propranolol bị chuyển hóa qua gan lần đầu nên chỉ một phần nhỏ vào được vòng tuần hoàn chung

M: Chuyển hóa

Sinh khả dụng đường uống F= 30%

E: Thải trừ 3

THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC Quá trình

-

Thông số

A: Hấp thu D: Phân bố M: Chuyển hóa

Amiodaron phân bố rộng khắp trong cơ thể, vào được trong tế bào và liên kết mạnh với mô

Thể tích phân bố Vd= 5000 L

E: Thải trừ 4

THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC Quá trình

-

Thông số

A: Hấp thu D: Phân bố M: Chuyển hóa

E: Thải trừ

Acyclovir thải trừ nhanh ra khỏi cơ thể, chủ yếu qua nước tiểu Mô hình hóa dữ liệu dược động học

Thời gian bán thải T1/2 =2-3 giờ Tỉ lệ thải trừ fR= CLR/CLT = 90% 5

Để có được dữ liệu trong 1 chuyên luận thuốc… Ceftriaxon không hấp thu qua đường tiêu hóa, do vậy được sử dụng qua đường tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp. Sinh khả dụng sau khi tiêm bắp là 100%. Nồng độ huyết tương tối đa đạt được do tiêm bắp liều 1,0 g ceftriaxon là khoảng 81 mg/lít sau 2 - 3 giờ. Ceftriaxon phân bố rộng khắp trong các mô và dịch cơ thể. Khoảng 85 - 90% ceftriaxon gắn với protein huyết tương và tùy thuộc vào nồng độ thuốc trong huyết tương. Thể tích phân bố của ceftriaxon là 3 - 13 lít và độ thanh thải huyết tương là 10 - 22 ml/phút, trong khi thanh thải thận bình thường là 5 - 12 ml/phút. Nửa đời trong huyết tương xấp xỉ 8 giờ. ở người bệnh trên 75 tuổi, nửa đời dài hơn, trung bình là 14 giờ. Thuốc đi qua nhau thai và bài tiết ra sữa với nồng độ thấp. Tốc độ đào thải có thể giảm ở người bệnh thẩm phân. Khoảng 40 - 65% liều thuốc tiêm vào được bài tiết dưới dạng không đổi qua thận, phần còn lại qua mật rồi cuối cùng qua phân dưới dạng không biến đổi hoặc bị chuyển hóa bởi hệ vi sinh đường ruột thành những hợp chất không còn hoạt tính kháng sinh. Trong trường hợp suy giảm chức năng gan, sự bài tiết qua thận được tăng lên và ngược lại nếu chức năng thận bị giảm thì sự bài tiết qua mật tăng lên. 6

TÍNH TOÁN CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC BẰNG CÁCH NÀO? MÔ HÌNH HÓA DƯỢC ĐỘNG HỌC

Các thông số DĐH: AUC; F; Vd; Cl; t1/2; Ke; Cmax; Tmax; Tlag; R; ; Cpeak; Ctrough.... 7

ÁP DỤNG CỦA VIỆC TÍNH TOÁN CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC Áp dụng trong nghiên cứu phát triển thuốc mới

 Tính toán các thông số dược động học (AUC, F, Vd, Cl, t1/2) từ dữ liệu nồng độ thuốc mới theo thời gian: - Đường tiêm TM đơn liều - Đường Uống đơn liều - Đường truyền đơn liều - Liều lặp lại

Áp dụng trong đánh giá TĐSH (thuốc generic)  Từ các thông số Cmax; Tmax; F tương đối, để so sánh TĐSH.

Áp dụng trên lâm sàng  Từ các thông số dược động học của thuốc đã được công bố, biện luận và giải quyết tình huống lâm sàng  Tối ưu liều (TDM)…

NỘI DUNG GIẢNG DẠY 1. Các mô hình dược động học thường gặp (1 tiết) 2. Dược động học đường tiêm tĩnh mạch (1 tiết)

2. Dược động học đường tiêm tĩnh mạch (1 tiết) 3. Dược động học đường uống (1 tiết)

4. Dược động học đường truyền tĩnh mạch (1 tiết) 5. Dược động học đường tiêm tĩnh mạch liều lặp lại (1 tiết) Mô hình hóa dữ liệu dược động học

9

NỘI DUNG THỰC TẬP 1. Tính toán các thông số dược động học đường tiêm TM và đường nước tiểu.

2. Tính toán các thông số dược động học đường uống

3. Phân tính mối liên hệ các thông số và áp dụng trong sử dụng thuốc

Mô hình hóa dữ liệu dược động học

10

Các mô hình dược động học thường gặp

11

MỤC TIÊU HỌC TẬP

Trình bày được: • Đặc điểm của mô hình dược động học một ngăn • Phương trình và đặc điểm của quá trình thải trừ bậc 1 • Đặc điểm của mô hình dược động học 1 ngăn, thải trừ bậc 1 khi sử dụng thuốc theo đường tiêm tĩnh mạch, đường uống và đường truyền liên tục

12

TÀI LIỆU HỌC TẬP

• Tài liệu giảng dạy - Bộ môn Dược lâm sàng • Handout bài giảng của giảng viên

13

TÀI LIỆU THAM KHẢO

• Hoàng Thị Kim Huyền (2011), Dược động họcNhững kiến thức cơ bản, NXB Y Học

14

Mô hình trong dược động học

Liều dùng (Dose)

Nồng độ thuốc trong máu

Thời gian

Mô tả được diễn biến nồng độ thuốc trong cơ thể bằng các thông số đại diện? Mô hình hóa dữ liệu dược động học

MÔ HÌNH 15

Mô hình trong dược động học

Ngăn Bậc

…

Mô hình hóa dữ liệu dược động học

16

MÔ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

Cấu trúc mô hình

Quá trình dịch chuyển

Bậc

Ngăn

Mô hình hóa dữ liệu dược động học

17

Khái niệm “ngăn” (compartment) trong dược động học

Mô hình hóa dữ liệu dược động học

18

Mô hình một ngăn

Trước tiêm

Ngay sau tiêm 19

Mô hình một ngăn: sơ đồ hóa

Thuốc vào

Thuốc ra

Ngăn trung tâm

20

Mô hình một ngăn: đặc điểm • Thuốc sau khi vào cơ thể sẽ được phân bố ngay vào máu, các dịch và các mô trong cơ thể (ngăn trung tâm). • Thuốc có thể phân bố trong dịch ngoại bào, mô, hoặc toàn bộ cơ thể, nhưng không khu trú riêng ở cơ quan nào cả, quá trình phân bố xảy ra ngay lập tức.

Mô hình hóa dữ liệu dược động học

21

Mô hình hai ngăn

Trước tiêm

Ngay sau tiêm

Khi đạt cân bằng trong phân bố 22

Mô hình hai ngăn Vào

Ngăn trung tâm

Ra

Ngăn ngoại vi

23

Mô hình có thể…rất nhiều ngăn

Mô hình hóa dữ liệu dược động học

24

Phổ biến nhất, đơn giản nhất:

Mô hình một ngăn Thuốc vào

Thuốc ra

Ngăn trung tâm

25

Khái niệm bậc (order) trong dược động học

26

BẬC trong dược động học

Ngăn trung tâm Thuốc vào

Nồng độ Co

Ngăn trung tâm Nồng độ Ct

Mô hình hóa dữ liệu dược động học

Thuốc ra

Tốc độ giảm nồng độ

27

BẬC trong dược động học Tốc độ giảm nồng độ

Bậc n

Dược động học bậc 0

Dược động học bậc 1

Plasma Concn (Cp)

zero 1st Mô hình hóa dữ liệu dược động học time

28

BẬC trong dược động học

zero

1st

Mô hình hóa dữ liệu dược động học

29

Dược động học bậc 1 trong thải trừ thuốc Ví dụ: Thời gian (giờ)

Nồng độ (mg/mL)

0

100

4

50

8

25

12

12,5

16

6,25

20

3,13

24

1,56 30

120

Nồng độ (mg/ml)

100

100

80 60

50 40

25

20

12.5 0 0

5

6.25

10 15 20 Thời gian (giờ)

3.13

1.56 25

30

31

120

Nồng độ (mg/ml)

100 80 60 40 20 0 0

5

10 15 20 Thời gian (giờ)

25

30

32

Khi vẽ trên đồ thị bán logarit…

Nồng độ (mg/ml)

1000

100

10

1 0

5

10 15 Thời gian (giờ)

20

25

30

33

Đặc điểm của quá trình DĐH bậc 1 • Tốc độ thay đổi theo thời gian khi nồng độ thuốc thay đổi • Trên hệ tọa độ thường: nồng độ thuốc giảm không tuyến tính theo thời gian • Trên hệ tọa độ bán logarit: nồng độ thuốc giảm tuyến tính theo thời gian

34

- Trong thực tế, khi nào gặp trường hợp thuốc thải trừ theo dược động học bậc 1?

- Khi nào gặp trường hợp thuốc thải trừ theo dược động học bậc 0 ?

Mô hình hóa dữ liệu dược động học

35

Bậc dược động học trong giai đoạn hấp thu

Ngăn trung tâm

Đường tiêm

Không có hấp thu

Thuốc vào

ka Đường uống Rã, hòa tan

Ngăn trung tâm

Hấp thu bậc ?

Thuốc vào

Mô hình hóa dữ liệu dược động học

36

Bậc dược động học trong giai đoạn hấp thu

Ngăn trung tâm

Đường tiêm

Không có hấp thu

Thuốc vào

Tốc độ truyền Q hằng định

Đường truyền tĩnh mạch

Ngăn trung tâm

Hấp thu bậc ?

Thuốc vào

Mô hình hóa dữ liệu dược động học

37

1. Một số mô hình dược động học thường gặp Mô hình dược động học 1 ngăn, thải trừ bậc 1

2. Dược động học đường tiêm tĩnh mạch 3. Dược động học đường uống 4. Dược động học đường truyền tĩnh mạch

Mô hình hóa dữ liệu dược động học

38

Đặc điểm của một số mô hình DĐH thường gặp Sự kết hợp giữa bậc, ngăn, đường dùng

Mô hình hóa dữ liệu dược động học

39

1. Dược động học đường tiêm tĩnh mạch: mô hình 1 ngăn, thải trừ bậc 1 D: liều dùng Vd: thể tích phân bố C: nồng độ thuốc trong ngăn kel: hằng số tốc độ thải trừ

Đặc điểm:

•Không có giai đoạn hấp thu. •Tất cả các thuốc tiêm tĩnh mạch đều vào được vòng tuần hoàn ngay. •Thuốc nhanh chóng phân bố vào các mô. •Trạng thái cân bằng được thiết lập ngay lập tức. • Nồng độ thuốc trong máu chỉ giảm do quá trình chuyển hóa và bài xuất (excretion).

40

1. Dược động học đường tiêm tĩnh mạch:

Log nồng độ

mô hình 1 ngăn, thải trừ bậc 1

Thời gian (giờ)

Đường biểu diễn log nồng độ - thời gian 41

2. Dược động học đường uống: mô hình 1 ngăn, hấp thu, thải trừ bậc 1 D: liều dùng f: tỉ lệ thuốc được hấp thu ka: hằng số tốc độ hấp thu Vd: thể tích phân bố C: nồng độ thuốc trong ngăn kel: hằng số tốc độ thải trừ

Đặc điểm: • Tại thời điểm ban đầu, không có thuốc trong hệ tuần hoàn chung. • Do có quá trình hấp thu, nồng độ thuốc trong máu tăng dần, đạt đỉnh và giảm dần do quá trình chuyển hóa và bài xuất. • Không phải tất cả lượng thuốc đều được hấp thu. 42

2. Dược động học đường uống:

Log nồng độ

mô hình 1 ngăn, hấp thu, thải trừ bậc 1

Thời gian (giờ)

Đường biểu diễn log nồng độ - thời gian 43

3. Dược động học đường truyền tĩnh mạch: mô hình 1 ngăn, hấp thu bậc 0, thải trừ bậc 1

Q

Vd Cp A=Cp.Vd

Q: Tốc độ truyền (ví dụ 1ml/phút)

ke

Vd: Thể tích phân bố Cp: Nồng độ thuốc trong ngăn trung tâm A: Lượng thuốc trong ngăn trung tâm ke: Hằng số tốc độ thải trừ

Đặc điểm

• Thuốc được đưa vào ngăn trung tâm với tốc độ không đổi • Thuốc được thải trừ theo dược động học bậc 1 với hằng số tốc độ ke. Mô hình hóa dữ liệu dược động học

44

CÂU HỎI 1

Quá trình khuyếch tán thụ động qua màng sinh học tuân theo dược động học bậc mấy? A. Bậc 0 B. Bậc 1 C. Bậc 2 Mô hình hóa dữ liệu dược động học

45

CÂU HỎI 2

Với mô hình dược động học 1 ngăn, thải trừ bậc 1, đường tiêm tĩnh mạch, đồ thị nào dưới đây sẽ có dạng đường thẳng: A. Nồng độ thuốc trong máu – thời gian B. LN của nồng độ thuốc trong máu – thời gian

Mô hình hóa dữ liệu dược động học

46

CÂU HỎI 3

Giả thiết thuốc được phân bố nhanh vào tất cả các mô và dịch trong cơ thể được áp dụng cho mô hình nào sau đây: A. Mô hình 1 ngăn B. Mô hình 2 ngăn C. Mô hình nhiều ngăn

Mô hình hóa dữ liệu dược động học

47

CÂU HỎI 4 Một thuốc X được tiêm tĩnh mạch và thu được nồng độ thuốc trong máu như sau: Thời gian Nồng độ (mg/L) sau khi tiêm (giờ)

0

12

1

9,8

2

7,9

3

6,4

4

5,2

5

4,2

6

3,4

7

2,8

8

2,2 Mô hình hóa dữ liệu dược động học

Thuốc thải trừ theo dược động học bậc mấy? Tại sao?

48