Clinica Si Tratamentul Complex Al Principalelor Boli Reumatismale C.Ancuta PDF [PDF]

Zitiervorschau

CODRINA ANCUȚA

Editura Gr. T. Popa, U.M.F. Iaşi 2009

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României CODRINA. ANCUŢA Clinica şi tratamentul complex al principalelor boli reumatismale/ Codrina Ancuţa - Iaşi: Editura Gr. T. Popa, 2009. Bibliogr. ISBN 978-973-7682-78-9 616-002.77

Referenţi ştiinţifici:

Prof. Dr. Ruxandra Ionescu - Centrul de Cercetare în Patologia și Tratamentul Bolilor Sistemice Reumatismale (RCRD), U.M.F. „Carol Davila“ București Prof. Dr. Paulina Ciurea – U.M.F. Craiova

Tehnoredactare computerizată: ing. Sorin Popescu Coperta: ing. Sorin Popescu

Editura „Gr. T. Popa” Universitatea de Medicină şi Farmacie Iaşi Str. Universităţii nr. 16

Toate drepturile asupra acestei lucrări aparţin autorului şi Editurii „Gr.T. Popa" Iaşi. Nici o parte din acest volum nu poate fi copiată sau transmisă prin nici un mijloc, electronic sau mecanic, inclusiv fotocopiere, fără permisiunea scrisă din partea autorului sau a editurii. Tiparul executat la Tipografia Universităţii de Medicină şi Farmacie "Gr. T. Popa" Iaşi str. Universităţii nr. 16, cod. 700115, Tel. 0232 267798 int. 231, Fax 0232 211820

CUVÂNT ÎNAINTE Reumatologia modernă este o specialitate în plină dezvoltare, care impresionează prin progresele înregistrate în înţelegerea mecanismelor patogenice ale bolilor reumatismale cu determinism imun, în domeniul diagnosticului (imunologic, imagistic), evaluării (validarea de scale şi indici care precizează etapa de boală, starea de agresivitate) şi mai ales al terapiei biologice. Noile concepte imunopatogenice şi terapeutice au permis pe de o parte standardizarea protocoalelor de diagnostic, terapie şi monitorizare a patologiei menţionate, dar, în acelaşi timp, au oferit o altă perspectivă pacientului, prin prisma reducerii impactului funcţional şi ameliorării calităţii vieţii. Prezenta lucrare, adresată studenţilor medicinişti din ultimul an şi tuturor acelora care sunt pe drumul cunoaşterii bolilor reumatismale, este remarcabilă prin bogaţia şi actualitatea informaţiei, claritatea expunerii, dovedind o experienţă profesională solidă, câştigată în ani de asistenţă medicală şi didactică. Sunt luate în atenţie cele mai importante boli reumatismale inflamatorii cronice şi degenerative, din perspectivă clinică şi terapeutică, conţinutul şi, mai ales, iconografia personală, reuşind să transmită date bogate, organizate didactic în perimetrul exigenţelor actuale. Mai mult, lucrarea continuă linia profesională creată în Clinica de Reumatologie şi Recuperare Medicala a Spitalului Clinic de Recuperare de Prof. Dr. Rodica Chirieac. Prof dr. Maria Suţa Universitatea de Medicină şi Farmacie Ovidius Constanţa

CUPRINS Introducere .........................................................................................................1 Capitolul I. Semiologia reumatică a aparatului locomotor ..........................3 Capitolul II. Medicaţia specifică bolilor reumatismale................................13 Capitolul III. Boli reumatice inflamatorii cronice........................................29 III.1. (Poli)artrita reumatoidǎ .........................................................................29 III.2. Sindromul Sjogren ................................................................................52 III.3. Spondilartrite.........................................................................................56 III.3.1. Spondilita anchilozantǎ .................................................................56 III.3.2. Artrita psoriazică...........................................................................68 III.3.3. Artrita reactivă ...............................................................................78 III.3.4. Artritele enteropatice......................................................................83 Capitolul IV. Bolile ţesutului conjunctiv .......................................................85 IV.1. Lupusul eritematos sistemic..................................................................85 IV.2. Sclerodermia sistemică .......................................................................102 IV.3. Polimiozita. Dermatomiozita ..............................................................109 IV.4. Boala mixtă de ţesut conjunctiv. Sindroame Overlap ......................115 Capitolul V. Artritele microcristaline ..........................................................118 V. 1. Guta .....................................................................................................118 Capitolul VI. Bolile degenerative ale cartilajului........................................124 Artroza .........................................................................................................124 Capitolul VII. Patologia mecanică şi degenerativă a coloanei vertebrale ......................................................................................136 Hernia de disc...............................................................................................138 Capitolul VIII. Boli metabolice ale osului ...................................................150 Osteoporoza .................................................................................................150 Capitolul IX. Reumatismul abarticular.......................................................162 Bibliografie selectivă ......................................................................................165

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

INTRODUCERE Bolile reumatismale sunt afecţiuni ale sistemului musculo- scheletal ce se situează printre cele mai frecvente şi dizabilitante patologii ale omului. Sunt întâlnite la orice etapă de vârstă şi de cele mai multe ori au o evoluţie cronică, progresivă care influeţează nu numai capacitatea funcţională ci şi speranţa de viaţă. Termenul de reumatism a fost introdus de Galen şi provine de la grecescul rheuma care defineşte un aspect fluxionar, migrator al evenimentelor patologice. Unele din maladiile reumatismale au o istorie îndelungată fiind menţionate şi de popoarele vechi, altora li se atribuie însă o apariţie recentă. Primele menţiuni despre bolile articulare aparţin lui Hipocrat, iar primele descrieri cu adevărat oportune încep cu anul 1800. De atunci sfera cunoaşterii s-a îmbogăţit şi în prezent sunt cunoscute peste 100 de artrite şi 300 de entităţi reumatismale. Reumatologia a devenit o disciplină medicală puternică cu numeroase descoperiri în domeniul inflamaţiei, răspunsului imun normal şi patologic, metabolismul ţesutului cartilaginos, osos, terapiei imunoreglatoare, etc. În prezent numeroase organisme internaţionale EULAR (European League Against Rheumatism), ACR (American College of Rheumatology) urmăresc şi cercetează bolile reumatismale fiind preocupate de stabilirea regulilor pentru diagnosticul precoce, pentru măsurarea agresivităţii, pentru monitorizarea răspunsului la terapie. Patologia reumatismală cuprinde manifestări articulare (artrite şi artroze), abarticulare (muşchi, tendon, bursă, capsulă, etc), vasculare, (vasculite), osoase (osteoporoză) la care se adaugă frecvent manifestări viscerale. Mecanismele patogenice angajate sunt de tip imun, autoimun, inflamator, degenerativ, ischemic, dismetabolic, ele antrenează damage tisular, mai ales leziuni distructive. Modificările articulare şi abarticulare induse (redori, anchiloze, luxaţii, poziţii vicioase, instabilităţi, amiotrofii) dereglează legile biomecanice ale fiecărei articulaţii şi segment, cu repercursiuni pe lanţurile funcţionale ce asigură dinamica, abilitatea, echilibrul, etc, limitând capacitatea de muncă şi funcţională, instalând dizabilitatea şi handicapul. 1

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Bolile reumatismale au particularităţi terapeutice care necesită o evaluare diagnostică promptă, o monitorizarea adecvată a evoluţiei şi terapiei, o remaniere permanentă a schemelor dat fiind răspunsul suboptimal şi bogăţia reacţiilor adverse. Tratamentul este complex cu numeroase obiective patogenice, simptomatice, funcţionale şi chirurgicale. Evoluţia prelungită, medicaţia costisitoare, pierderea capacităţii de muncă şi dizabilitatea ridică costurile acestor îmbolnăviri și crează un impact major familial, social şi economic.

2

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Capitolul I. SEMIOLOGIA REUMATICĂ A APARATULUI LOCOMOTOR Diagnosticul bolilor reumatismale se sprijină în egală măsură pe anamneză, pe examenul clinic general şi pe cel local, al aparatului locomotor. Cunoaşterea modalităţii de debut, acut sau insidios, a relaţiei dintre simptome şi factorii de mediu (frig, umezeală, efort fizic), a antecedentelor familiale şi personale, a condiţilor de viaţă şi muncă este un demers favorabil pentru diagnostic, evidenţiind backgraund-ul genetic, factorii de risc, precum şi grupul inflamator sau degenerativ din care face parte suferinţa. Principalele acuze ale bolnavului reumatic sunt următoarele: durerea, redoarea matinală şi redoarea articulară, tumefacţia, deformarea articulară, scăderea forţei musculare, limitarea funcţiei articulare şi deteriorarea capacităţii funcţionale, dat fiind scăderea/ pierderea toleranţei pentru statică, mers, prehensiune. 1. Durerea este simptomul dominant; are origini diferite, în toate structurile aparatului locomotor, mai puţin la nivelul cartilajului hialin (structură avasculară, aneurală) şi se poate particulariza, în funcţie de mecanismele patogenice care o generează, în: • durere de tip inflamator, care se accentuează nocturn (în a doua jumatate) şi recunoaşte ca mecanism hipernocicepţia determinată de inflamaţie; • durere de tip mecanic, ce caracterizează patologia degenerativă articulară şi vertebrală; se intensifică cu solicitarea articulară/ efotul şi cedează, în fazele iniţiale, în repaus; • durere de tip nevralgic, ce apare ca urmare a stimulării fibrelor nervoase senzitive; are caracter particular de “arsură”, este permanentă, cu intensificări nocturne; • durere de dezaferentare, în leziunile sistemelor de conducere, analiză şi control ale sistemului nervos; • durere psihogenă. De la început trebuie precizat sediul (articular, entezitic, teaca sinovială, muscular, vertebral) şi iradierea (sistematizată, metamerică, nesistematizată). 3

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Durerea aparatului locomotor poate fi directă (exprimată de structurile afectate) sau referită (durerea ulcerului de faţă posterioară a stomacului se proiectează lombar) şi înregistrează o serie de factori agravanţi (mişcarea, efortul fizic, frigul) sau sedativi (repausul). 2. Tumefacţia articulară sau a altor formaţiuni (teci sinoviale, burse) se poate asocia cu semne acute (rubor, calor şi afectare funcţională) sau poate fi cronică (evoluţie pe acelaşi teritoriu, de cel puţin 6 săptămâni). 3. Redoarea matinală: senzaţia de înţepenire dureroasă a articulaţiilor percepută dimineaţa la deşteptare, cu durată de cel puţin 30 minute. 4. Redoarea articulară este înregistrată ca o limitare dureroasă a primelor mişcări, după care durerea dispare şi mişcarea se desfăşoară cu uşurinţă. Durata este mai mică de 15 minute. 5. Restricţionarea amplitudinii de mişcare (range of motion, ROM), apare prin organizarea fibroasă a formaţiunilor peri-articulare, musculare sau tegumentare. 6. Mialgia este expresia durerii articulare referite sau a fenomenului de tip inflamator de la nivelul muşchiului (miozită). 7. Scăderea de forţă musculară apare ca urmare a proceselor inflamatorii ale muşchiului (miozită), a denervării parţiale sau totale şi cel mai frecvent, în cazul atrofiilor prin hipofuncţie articulară. 8. Deficitul funcţional îmbracă aspecte diferite (tulburări de mers, de statică, de prehensiune, chiar anularea autonomiei), apare frecvent însoţind procesele inflamatorii sau degenerative, articulare şi/sau abarticulare; poate transforma bolnavul într-un dependent familial şi social. Examenul obiectiv Apelează la mijloacele clasice (inspecţie, palpare, percuţie) dar şi la mijloace specifice (testarea mobilităţii şi a forţei musculare). Se realizează în decubit, în ortostatism, în statică şi dinamică. Inspecţia oferă informaţii utile începând cu tegumentele şi fanerele, putând evidenţia eritem, purpură, livedo reticularis, telangectazii, leziuni necrotice (fenomene vasculare), sclerodactilie şi fenomen Raynaud (sclerodermie), leziuni psoriazice, keratoză palmo-plantară (sindrom Reiter), eritem morbiliform (maladia Still), noduli subcutanaţi (poliartrita reumatoidă), onicodistrofie (psoriazis), sindrom sicca (sindrom Sjogren). 4

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Inspecţia aparatului locomotor urmăreşte: •

aliniamentul membrelor şi curburile coloanei;

•

deviaţiile de la axul mecanic (genum varum, valgum, recurvatum);

•

simetria unor puncte (omoplaţi, claviculă, trohanter);

•

lungimea membrelor;

•

amiotrofiile;

•

volumul şi forma articulaţiilor şi segmentelor;

• poziţiile vicioase şi deformările. Are mare valoare examinarea comparativă. Palparea se execută pe toate structurile musculo-scheletale, evidenţiind sensibilitatea dureroasă a acestora, căldura locală, epanşamentul articular, crepitaţiile articulare sau de tendon; tot ea descoperă punctele trigger şi punctele topografice care se activează în cazul suferinţelor. Palparea oferă informaţii importante în anumite patologii reumatismale (poliartrita reumatoidă, artropatia psoriazică), referitoare la numărul de articulaţii dureroase şi tumefiate (figurile 1-7). Numărul de articulaţii dureroase (NAD) se calculează pentru 28, 44 sau 68 de articulaţii. Palparea corectă presupune executarea de presiuni cu pulpa indexului şi policelui, până la albirea patului ungheal al examinatorului. Se notează cu “0” – absenţa durerii la palpare respectiv “1” – prezenţa durerii.

Figura 1. Palparea carpului şi a articulaţiilor metacarpofalangiene (MCF) 5

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Figura 2. Palparea articulaţiilor interfalangiene proximale (IFP)

Figura 3. Palparea cotului

Figura 4. Palparea articulaţiei scapulo-humerale

6

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Figura 5. Palparea articulaţiei genunchiului

Figura 6. Palparea articulaţiei tibio-tarsiane

Figura 7. Palparea articulaţiilor metatarsofalangiene (MTF) Numărul de articulaţii tumefiate (NAT) presupune bilanţul realizat pe 28, 44 sau 66 articulaţii; interesează tumefacţia şi nu deformarea osoasă sau edemul. Se utilizează cotarea “0” pentru absenţa tumefacţiei articulare sau “1” pentru prezenţa tumefacţiei. 7

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Percuţia se poate efectua la nivel axial (vertebral), rotulian, pe talon, pe trohanter şi exprimă, de asemenea, fenomenul dureros. Testarea mobilităţii este un moment important al examenului obiectiv al aparatului locomotor deoarece moficările morfologice de la nivelul componentelor articulare se traduc prin durere şi restricţie de amplitudine articulară, respectiv de dinamică vertebrală. Evaluarea se efectuează activ şi pasiv, pe axele de mişcare, valorile obţinute comparându-se cu goniometria normală. Examenul mobilităţii înseamnă şi aplicarea de manevre de evidenţiere a mişcărilor patologice (sertar anterior/posterior, mişcări de lateralitate, teste pentru instabilitatea articulară). Testarea musculară (testing-ul muscular) oferă date asupra tonusului şi forţei musculare, analitic sau pe grupe musculare. Cea mai folosită metodă de evaluare este scala cu cotaţiile de la 0 la 5, unde “0” reprezintă muşchiul deficient major (denervat), iar valoarea “5” se acordă muşchiului care execută mişcarea împotriva unei rezistenţe mari. Evaluarea neurologică are în atenție sensibilitatea, forţa musculară, reflexele, precum si testele de elongaţie a nervilor rahidieni; este importantă în patologia vertebro-radiculară de diferite etiologii. Prezentăm detaliat examenul obiectiv al coloanei vertebrale şi articulaţiilor sacro-iliace, examenul membrului superior şi inferior. Examenul obiectiv al coloanei vertebrale şi articulațiilor sacro-iliace Coloana vertebrală trebuie privită şi examinată ca un întreg, dar şi pe segmente (cervical, dorsal, lombar). Examenul fizic se desfăşoară în ortostatism, în decubit şi poziţie şezândă, în statică şi dinamică. Inspecţia. Examenul în ortostatism are în atenţie evaluarea curburilor fiziologice, relieful muscular şi simetria unor puncte (acromial, vârful omoplatului, creasta iliacă). Tulburările de statică, decelate atât în plan frontal (scolioze), cât şi în plan sagital (accentuarea sau pierderea curburilor fiziologice – lordoză lombară şi cervicală, cifoză dorsală), se întâlnesc în suferinţe ca spondilita anchilozantă, discopatii, discite, osteoporoză, spondilolistezis, etc. 8

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Palparea se face urmărind linia spinoaselor şi a articulaţiilor interapofizare posterioare (AIP); presiunea exercitată la 1-1.5 cm de linia mediană la nivelul discului lombar cel mai sensibil la palpare poate declanşa durerea în cazul patologiei discale (semnul soneriei). Se pot evidenţia şi puncte de fibromialgie, cele mai importante fiind la nivelul muşchiului trapez, inter-scapular şi para-sacrat. Articulaţiile sacro-iliace, integrate sistemului axial, se palpează în regiunea para-sacrată şi sunt sensibile în spondilartrite, exprimând procesul inflamator de la acest nivel. Emergenţa sciaticului (1/3 medie a fesei) este dureroasă în sindroamele radiculare joase L5 şi S1. Contractura musculară paravertebrală se evidenţiază, de asemenea, prin palpare. Explorarea mobilităţii vertebrale furnizează, pe segmente, informaţii preţioase asupra capacităţii de a efectua mişcarea de flexie-extensie, rotaţie (dreapta/ stânga), lateralitate (dreapta/ stânga). Se utilizează o serie de indici consacraţi ce apreciază mobilitatea diferitelor segmente vertebrale. Astfel, pentru coloana cervicală avem următorii indici, cu valoare normală zero cm: • menton – stern, apreciază flexia; • occiput – perete, pentru extensie; • tragus – acromion, pentru lateralitate; • menton – acromion, pentru mişcarea de rotaţie. Mobilitatea coloanei lombare este evaluată printr-o serie de manevre, între care amintim: • indicele degete-sol şi testul Schober pentru cuantificarea anteflexiei: se identifică crestele iliace care se unesc la nivelul vertebrei L5; se coboară 1 cm pentru a atinge nivelul vertebrei S1, apoi (cu banda metrică) se apreciază intervalul de 10 cm către L2; dacă, în anteflexia trunchiului, această distanţă creşte cu minim 3 cm se consideră că mişcarea este de amplitudine normală; valori sub 3 cm denotă limitarea mobilităţii în anteflexie a coloanei lombare; • manevra Schober de extensie permite aprecierea extensiei segmentului lombar; în mod normal distanţa trebuie să scadă cu 2 cm; orice abatere de la aceasta valoare semnifică limitarea miş9

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

cării de extensie; de menţionat că extensia implică segmentul lombar înalt (L2-L3); • distanţa index – genunchi (cm) executată în plan frontal apreciază lateralitatea în segmentul lombar. Pentru evaluarea mobilității coloanei dorsale cel mai frecvent se utilizeaza indicele Ott. Manevrele de producere a durerii în articulaţiile sacro-iliace sunt de mare importanţă mai ales în examinarea bărbatului tânăr. Principalele manevre pentru articulaţiile sacro-iliace sunt: (i) forfecarea verticală (pacientul în staţiune unipodală; examinatorul execută presiune pe umeri; dacă se declanşează durere în articulaţia sacroiliacă, manevra este considerată pozitivă); (ii) manevra Mennell (pacientul în decubit lateral, cu genunchiul flectat; examinatorul imprimă abducţie şi extensie membrului inferior controlateral; declanşarea durerii în articulaţia sacroiliacă este considerată pozitivă) şi (iii) semnul trepiedului. Examenul obiectiv al membrului inferior Examenul fizic la acest nivel începe tot cu inspecţia. Aliniamentul normal respectă axul mecanic care porneşte din centrul capului, trece prin mijlocul articulaţiei, spaţiul interspinos, articulaţia tibiotarsiană, compartimentul median, medius. Deviaţiile, var, valg, recurvat, talus valgus sau varus trebuie recunoscute dat fiind repercursiunile asupra biomecanicii articulare şi riscul apariţiei precoce a artrozei. Etapa inspecţie facilitează şi evidenţierea poziţilor vicioase, amiotrofiilor (cvadriceps şi mijlociu fesier în coxartroză), volumului articular (în reumatismele inflamatorii), lungimii şi circumferinţa segmentelor membrului inferior. Palparea îşi păstrează valoarea investigatorie: şocul rotulian, contractura adductorilor, inserţia ligamentelor, retracţia fasciilor sunt puse în atenţie prin această metodă. Articulaţia coxo-femurală se palpează anterior, în spaţiul inghinal, retrotrohanterian; genunchiul pe linia articulară, faţa internă (laba de gâscă), în spaţiul popliteu (posibilitatea unui chist Baker), glezna la nivelul interliniului şi vârfului maleolelor, piciorul pe linia medio-tarsiană şi metatarsofalangiană. 10

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Analiza amplitudinii articulare, comparaţia cu segmentul opus şi cu valorile normale aduc importante informaţii. O serie de manevre, Trendelenburg (în insuficienţa mijlociului fesier, bazinul basculează în sprijinul unipodal), Patrick (membrul inferior nu poate aşeza călcâiul pe genunchiul opus în coxartroză sau coxită) apreciază funcţionalitatea şoldului, în timp ce la genunchi se testează stabilitatea (sertar anterior, posterior, stabilitatea laterală) şi integritatea aparatului meniscal (manevra McMuray). Mobilizarea rotulei pe patul subiacent este limitată în suferinţele compartimentului femuro-tibial. Funcţia musculară este obligator de testat, deficitul putând fi dat de hipotrofii, miozite, pareze, paralizii; se apreciază analitic sau global, mers pe vârf, pe talon, ridicarea din genoflexiune. Evaluarea mersului aduce informaţii utile orientând către domeniul de patologie, mers stepat în paralizia de sciatic popliteu extern (SPE), mers cosit în hemiplegii, mers șchiopătat în coxopatii, mers antalgic în suferinţe radiculare. Examenul neurologic întregeşte informaţia şi asigură un diagnostic pozitiv corect şi diferenţial eficient. Examenul obiectiv al membrului superior Evaluarea membrului superior începe cu inspecţia care urmăreşte în primul rând axul, centrul capului humeral, compartimentul median al cotului, medius. Deviaţiile pot fi întâlnite la nivelul cotului (valgus), mâinii (radială în poliartrita reumatoidă) şi degetelor (cubitală în poliartrita reumatoidă). Se mai evidenţiază deformări şi poziţii vicioase, mâna în spate de cămilă, police în Z, degete în gât de lebădă, în butonieră, mâna în grifă, sclerodactilia, nodulii artrozici Heberden şi Bouchard, nodulii reumatoizi. Amiotrofia extensorilor mâinii sau tenosinovitele însoţesc frecvent mâna reumatoidă sau pe cea psoriazică. Palparea preia în atenţie fiecare articulaţie prin exercitarea de presiuni crescute pe linia articulară, pe inserţiile tendinoase şi capsulare, pe punctele topografice specifice fiecărei articulaţii (epitrohlee, epicondil, inserţia suprasinosului, culisa bicipitală, punctul coracoidian). Percuţia se execută pe canalul carpian (semnul Tinel), fapt ce declanşază parestezii în teritoriul medianului, comprimat în tunelul fibro- osos al pumnului. Evaluarea amplitudinii de mişcare în comparaţie cu partea opusă şi cu valorile goniometrice normale aduce informaţii deosebite. În special în poliartrita reumatoidă, amplitudinea este diminuată pentru articulaţiile interfalangiene 11

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

proximale, metacorpofalangiene şi pumn, fapt ce deteriorează prehensiunea şi abilitatea membrului superior pentru activitatea zilnică, profesională, casnică şi de autoîngrijire. Este important de evaluat mobilitatea şi mai ales opoziţia policelui deteriorată de lezuini ale nervului median. Forţa musculară se testează analitic sau pe grupe musculare, notarea făcându-se pe scara 0-5. Funcţia globală a membrului superior se măsoară cu o serie de manevre: prehensiunea de fineţe (pensa digito-digitală), prehensiunea de forţă (pensa digito-palmară), anteflexia şi abducţia membrului superior până la 180 grade, aplicarea palmelor în regiunea cervicală posterioară (rotaţia externă), pe regiunea lombară sau interscapulară (rotaţia internă).

12

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Capitolul II. MEDICAŢIA SPECIFICĂ BOLILOR REUMATISMALE Tratamentul afecţiunilor reumatismale este complex, medicamentos, fizicalkinetic-recuperator şi chirurgical, răspunzând următoarelor obiective generale: • ameliorarea simptomatologiei clinice (combaterea durerii şi inflamaţiei) prin administrarea tratamentului simptomatic (antalgice, AINS, corticoterapie); • menţinerea sau refacerea funcţiei articulare; • încetinirea sau chiar stoparea progresivitǎţii patologiei reumatismale, prin administrarea tratamentului patogenic; • reinserţia socio-profesionalǎ. A. TRATAMENTUL PATOGENIC Indiferent de tipul de boală reumatismală la care ne raportăm – inflamatorie cronică autoimună (poliartrita reumatoidă, PR; spondilatrite – spondilita anchilozantă, SA, artropatia psoriazică, APso; sindromul Sjogren; colagenoze – lupus, sclerodermie, polidermatomiozită), degenerativă (artroză), osoasă (osteoporoză) sau metabolică (artropatii microcristaline) – terapia patogenică reprezintă elementul esenţial. Principalele grupe de medicaţie patogenică folosită în reumatologie sunt următoarele: • medicaţia remisivă, modificatoare de boală, Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs, DMARDs, ce cuprinde medicaţia imunosupresoare, importantă pentru bolile reumatismale inflamatorii; • terapia biologică, cu adresabilitate tot pentru afecţiunile reumatismale inflamatorii autoimune, limitată însă la poliartrita reumatoidă, spondilita anchilozantă, artropatia psoriazică, artrita cronică juvenilă; • medicaţia anti-osteoporotică ce cuprinde grupa anti-rezorbtivelor, osteo-formatoarele şi medicaţia cu mecanism dual, adresată osteoporozei; 13

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

•

medicatia condroprotectoare, cu eficacitate discutabilă în boala degenerativă osteo-articulară. Medicaţia anti-osteoporotică şi cea condroprotectoare vor fi abordate strict în capitolele respective, acest capitol fiind rezervat terapiei patogenice DMARDs şi biologice, terapiei simptomatice şi corticosteroizilor administraţi în boala reumatismală. I. Medicaţia remisivă Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs (DMARDs) se clasificǎ dupǎ modul de acţiune în anti-proliferative şi imuno-supresoare. Principalele medicamente DMARDs utilizate în reumatologie sunt: methotrexat-ul (MTX), leflunomid-ul (LEF), sulfasalazina (SSZ), azatioprina (AZT), ciclofosfamida (CFM), ciclosporina A (CSA), hidroxiclorquin-ul (HCQ). 1. Metotrexat-ul (MTX), medicaţie anti-proliferativǎ considerată “gold standard-ul” terapeutic în AR, este un analog structural de acidul folic. Mod de acţiune şi efecte terapeutice: • inhibǎ dihidrofolat reductaza, enzimă ce guverneazǎ metabolismul purinelor, oprind ciclul celular într-o fazǎ precoce; • are acţiune anti-inflamatorie; • inhibǎ sinteza de citokine (IL-6, IL-1); • inhibǎ producţia de prostaglandine E2; • reduce simptomatologia clinicǎ; • încetineşte ritmul progresiei radiologice a leziunilor erozive articulare. Doze şi mod de administrare: • sunt utilizate dozele cuprinse între 10-25 mg/ sǎptǎmânǎ (MTX fiind condiţionat sub formă de tablete de 2,5 mg sau fiole de 5 sau 10 mg); • administrarea se face în doză unică săptămânală, oralǎ sau injectabilă (i.m., s.c); • rǎspunsul terapeutic se instaleazǎ în 4-6 sǎptǎmâni; • cele mai utilizate combinaţii, în dublǎ sau triplǎ asociere, sunt: MTX + SSZ, MTX + HCQ, MTX + LEF, MTX + SSZ + HCQ (utilizate în terapia PR); este permisă şi asocierea cu terapia biologicǎ: inhibitorii TNFα (infliximab, etanercept, adalimu14

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

mab), anti-IL-1 (anakinra), terapia anti-CD20 (rituximab), anticorpii anti-molecule de costimulare (abatacept) sau anti-IL6 (tocilizumab); Efecte adverse: • hepatice (citolizǎ, fibrozǎ, cirozǎ); • hematologice (anemie macrocitarǎ, neutro-, trombo- şi pancitopenie); • pulmonare (pneumonitǎ interstiţialǎ, fibrozǎ difuză, pleuritǎ, noduli); • cutanate (alergice); • digestive (stomatitǎ, greaţǎ, vǎrsǎturi, diaree); • nodulozǎ periarticularǎ; • limfoame, leucemie, teratogenezǎ; • sindrom cefalalgic; • facilitarea infecţiilor. În caz de leucopenie, trombopenie sau citolizǎ hepaticǎ, exista posibilitatea de a scădea doza de MTX, a întrerupe temporar sau chiar definitiv medicaţia. Manifestǎrile digestive (greaţǎ, vǎrsǎturi) şi cefaleea necesită doar administrare de medicaţie simptomatică. Este obligatorie administrarea acidului folic în doză de 1-5mg/sǎptămână, în afara zilelor de administrare a MTX, pentru scǎderea toxicitǎţii (în special hepatice şi hematologice). Indicaţii: PR, artropatia psoriazică, LES cu manifestări articulare şi musculare, polimiozită/dermatomiozită, sindrom Sjogren, mai rar în sclerodermia sistemică;. Contraindicaţii: alcoolici, insuficienţǎ hepaticǎ şi renalǎ, sarcinǎ, TBC. Monitorizare: hematologicǎ, hepaticǎ, pulmonarǎ, renalǎ, iniţial lunar, apoi la intervale de trei luni. 2. Leflunomid-ul (LEF, AravaR), medicaţie anti-proliferativă ce inhibǎ celula T în stadiul Go al ciclului celular. Mod de acţiune şi efecte terapeutice: • determină blocarea dihidroorotat dehidrogenazei, enzimǎ mitocondrialǎ implicatǎ în sinteza bazelor pirimidinice; 15

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

• inhibǎ proliferarea limfocitului T; • reduce simptomatologia clinicǎ; • încetineşte progresia radiologicǎ a leziunilor articulare de tip eroziv. Doze şi mod de administrare: • adminstrarea orală în doză de 20mg/zi, cu sau fără doză de încărcare (100 mg/zi, 3 zile consecutiv); se pot administra şi 10 mg/zi, de obicei în asociere cu alt DMARDs (LEF este conditionat sub formă de tablete de 100 mg, 20 mg, 10 mg); • rǎspunsul terapeutic se instaleazǎ în primele 6 sǎptǎmâni şi este maxim la 6 luni de la iniţierea terapiei; • cele mai utilizate combinaţii sunt: LEF +MTX; LEF + SSZ, LEF + HCQ; este permisă şi asocierea cu terapia biologicǎ: inhibitorii de TNFα (infliximab, etanercept, adalimumab); Efecte adverse: • hematologice (pancitopenie, dar mai ales leucopenie); • hepatice (citolizǎ); • renale; • digestive (diaree, greaţǎ, dureri abdominale); • neurologice (cefalee, parestezii, polineuropatie); • cardio-vasculare (HTA); • favorizeazǎ infecţiile; • reacţii alergice; • efect teratogen. În cazul efectelor severe bolnavii sunt supuşi unei perioade de “wash-out” rapid cu colestiramină (8g x3/zi). Indicaţii: PR, artropatia psoriazică forma poliarticulară; rar în sindromul Sjogren; Contraindicaţii: insuficienţa hepaticǎ, renalǎ, infecţii severe, hipoproteinemie. Monitorizare: hematologicǎ, hepaticǎ, renalǎ, iniţial la 1 lunǎ, apoi la 3 luni interval. 3. Sulfasalazina (SSZ, SalazopyrinNR), combinaţie de sulfapiridinǎ şi acid 5-amino salicilic cu efecte imunosupresive în diferite boli reumatismale. 16

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Mod de acţiune şi efecte terapeutice: • scade recrutarea neutrofilelor la nivel sinovial; • inhibǎ sinteza de IL-2; • creşte apoptoza limfocitelor T; • intervine în activitatea sistemelor complement, coagulare, fibrinolizǎ şi kininic. Doze şi mod de administrare: • administrare orală cu creşterea progresivă până la doza totală de 2–4/zi, condiţionarea fiind sub formă de tablete de 500 mg; • efectul apare în 6-10 sǎptǎmâni; • cele mai utilizate combinaţii terapeutice sunt: SSZ + MTX, SSZ+ HCQ; SSZ+MTX+HCQ; SSZ+LEF; este permisă de asemenea asocierea cu terapia biologicǎ: inhibitorii TNFα (infliximab, etanercept, adalimumab); Efecte adverse: • toxicitate gastro-intestinalǎ (greaţǎ, diaree, durere abdominalǎ); • reacţii alergice; • hematologice (anemie, leucopenie, trombocitopenie); • citolizǎ hepaticǎ; • sindrom lupus-like (rar); • oligospermie. Indicaţii: PR, artropatia psoriazică forma poliarticulară, SA-formă periferică şi cu manifestări oculare, artritele enteropatice, artrita reactivă; Monitorizare: hematologicǎ, hepaticǎ, renalǎ, lunar iniţial, apoi la 6 luni. 4. Antimalaricele de sintezǎ (AMS) cuprind cloroquin-ul (AralenR) şi hidroxicloroquin-ul (PlaquenilR), medicaţie imunomodulatoare ce se utilizează în practica din 1950. Mod de acţiune şi efecte terapeutice: • stabilizarea membranei lizozomale; • blocarea procesării antigenului prin modificarea pH-ului macrofagic; • inhibarea sintezei de citokine; • fotoprotecţie; 17

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

• reducerea numǎrului de receptori celulari. Doze şi mod de administrare: • Plaquenil-ul se administrează iniţial în doza de atac (400mg/zi) câteva luni până la 2 ani, apoi în doză de întreținere de 200 mg/zi; este condiţionat sub formă de tablete de 200 mg; • Cloroquin-ul se administrează în doza de 250-500mg/zi, 3-4 luni apoi se vireazǎ pe Plaquenil care este mai puţin toxic. • Acţiunea se instaleazǎ în 30 zile la clorochin şi în 3-4 luni la hidroxicloroquin; • Se poate asocia cu următoarele DMARDs: MTX, SSZ, LEF; Efecte adverse: • oculare – retinopatie pigmentarǎ ireversibilă şi tulburǎri de acomodare (se administreazǎ seara); • neuromiopatie; • pigmentare brun-violetǎ a tegumentelor. Indicaţii: PR, LES cu manifestări articulare şi cutanate, polimiozită/dermatomiozită, sindrom antifosfolipidic; Contraindicaţii: persoanele cu afecţiuni oculare de pol posterior; atenţie la vârstnici!. Monitorizare: control oftalmologic iniţial, apoi la 6 luni interval. 5. Ciclosporina A (CsA, Sandimun NeoralR) peptid produs de o ciuperca, cu acţiune imunosupresoare. Mod de acţiune şi efecte terapeutice: • inhibǎ producţia de receptori pentru IL-2 şi IL-1; • inhibǎ interacţiunea macrofag – celula T; • inhibǎ limfocitul B. Doze şi mod de administrare: • doze cuprinse între 3-5mg/kgc/zi (CsA este condiţionată sub formă de tablete de 25 şi 50 mg); obişnuit se începe cu 2.5 mg/kgc/zi în douǎ prize la 12 ore, dupǎ care se creşte cu atenţie cu 0.5-0.75 mg/kgc/zi la 4-8 sǎptămâni pânǎ la 5 mg/kgc/zi; Efecte adverse: • hepatice (citolizǎ); • renale; • cardio-vasculare (HTA); 18

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

• hiperkalemie; • limfoproliferare. Indicaţii: LES (sindrom nefrotic, manifestǎrile musculo-scheletale, hematologice), sclerodermie sistemică, dermatomiozită, PR, APso. Monitorizare: • renalǎ (determinarea creatininei serice la 2 sǎptǎmâni; creşterea cu mai mult de 30% faţǎ de valoarea anterioarǎ impune ajustarea dozei); • cardio-vascularǎ: TA se determina iniţial sǎptǎmânal; creşterea TA (TAs>140mmHg, TAd >90mmHg) impune terapie adecvatǎ, calcium blocante (isradipin, amlodipin), beta-blocante, eventual reducerea dozei. Diltiazemul interacţioneazǎ cu CsA şi creşte nivelul plasmatic. 6. Ciclofosfamida (CFM), DMARD anti-proliferativ, agent alchilant al ADN-ului nuclear. Mod de acţiune şi efecte terapeutice: • alchilarea moleculelor de ADN cu tulburarea funcţiei lor; • acţionează asupra ADN preformat afectând astfel celulele tinere în diviziune, dar şi pe cele care nu se divid ; • are puternicǎ acţiune supresivǎ asupra limfocitului Th şi B scăderea numărului ; • blochează sinteza de autoanticorpi şi proteine implicate în răspunsul imun ; Doze şi mod de administrare: • oral în doză de 1.5-2 mg/kg/zi sau i.v. (pânǎ la 900 mg/m2); calea i.v. este preferatǎ, utilizând mega-pulsuri (0.5-1g/m2, adicǎ, 500 mg -1g/perfuzie) sau micro-pulsuri (200-400mg/perfuzie), lunar timp de 6 luni, apoi la 3 luni interval, pânǎ la doza totalǎ de 10-12 g; este o metodǎ utilǎ formelor severe de afectare viscerală; Efecte adverse: sunt dependente de dozǎ, calea de administrare şi duratǎ: • urologice (cistitǎ hemoragicǎ, fibrozǎ, carcinom) (datoritǎ acroleinei; pot fi prevenite prin administrare de MESNA şi o bunǎ hidratare); • toxicitate medularǎ; 19

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

• infertilitate; • reacţii digestive; • predispoziţie la infecţii. Indicaţii: LES, sclerodermie sistemică, polimiozită/dermatomiozită, în formele severe sau în cazul complicaţiilor vasculare, pneumopatiei interstiţiale, neuropatiei periferice, PR . Monitorizare: legată de efectele secundare ale medicaţiei, în principal necesitând evaluare hematologică. La 8-12 zile de la adminstrarea sistemică intravenoasă impactul asupra funcţiei medulare este maxim: leucopenie dependentă de doză; dacă numărul leucocitelor scade sub 3000/ mmc se vor scade dozele de CFM cu peste 25%. 7. Azatioprina (AZT, ImuranR), de asemenea din grupa DMARD antiproliferativ, de fapt un prodrog ce intervine în sinteza de novo a purinelor, prin transformarea în metaboliţi activi tiopurinici. Mod de acţiune şi efecte terapeutice: • scade sinteza purinelor; • incorporare în acizii nucleioci (ADN, ARN), cu efecte citotoxice şi anti-proliferative; • scade numărul celulelor T şi B circulante ; • scade sinteza IgG şi IgM; • scade secreţia de IL-2; Doze şi mod de administrare: • doza uzuală este de 1-2.5 mg/ kg corp/zi, cale orală; se recomandă începerea cu 50 mg/zi urmartă de creşterea dozei cu 25 mg/săptămână în funcţie de tolerabillitate (este condiţionată sub formă de tablete de 50 mg); Indicaţii: LES, PR, APso, polimiozită, vasculite. Monitorizare: determinarea hemoleucogramei la 2 săptămâni iniţial, apoi la 4-6 săptămâni; testele hepatice la 6-8 săptămâni. 9. Mycophenolat mofetil (Cellcept), DMARD inhibitor al sintezei de novo a purinelor cu impact pe funcţia limfocitelor T şi B. A fost iniţial utilizat în profilaxia rejetului de organ la pacienţii cu transplant renal, apoi ca imunosupresor în terapia bolilor reumatismale. Mod de acţiune şi efecte terapeutice: 20

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

• inhibă proliferarea limfocitară cu efect pe funcţiile imune ; • scade producţia de molecule de adeziune ; • reduce recrutarea leucocitelor în locul inflamaţiei ; Doze şi mod de administrare: 2 -3 g/zi, oral; Efectele secundare sunt în principal infecţioase, citopenie pe linia albă şi stomatite, hepatice, gastrointestinale (diaree, dureri abdominale, greaţă); Indicaţii: nefrita lupică (formele rezistente la ciclofosfamidă şi doze mari de cortizon), vasculite sistemice; Monitorizare: similar AZT. 10. Sǎrurile de aur şi D-penicilamina sunt rar folosite în prezent, dat fiind gradul crescut de toxicitate şi instalarea lentǎ (>6 luni) a efectelor favorabile. II. TERAPIA BIOLOGICĂ Are drept principale ţinte terapeutice citokinele (TNFα, IL-1, IL-6) şi celulele (limfocitul B) implicate in patogenia diferitelor boli reumatismale; în consecință, principalele grupe terapeutice sunt: inhibitorii de TNFα, blocanții de IL-1 și anticorpii anti-CD20. 1. Blocanţii de TNFα Trei dintre agenţii anti-TNF sunt aprobaţi pentru terapia bolilor reumatismale inflamatorii cronice, (i) infliximab-ul (RemicadeR), anticorp chimeric monoclonal anti-TNFα, (ii) etanercept-ul (EnbrelR), receptor solubil al TNF, şi (iii) adalimumab-ul (HumiraR), anticorp monoclonal total umanizat anti-TNFα. Mecanism de acțiune şi efecte terapeutice: • blochează acţiunea TNFα şi în consecinţă, intervenţia acestuia în inflamaţie şi distrucţia tisulară prin inhibarea comunicării intercelulare; • asigurǎ ameliorare clinicǎ rapidǎ şi limitarea progresiei radiologice, în formele moderate şi severe de de boală, non-responsive la terapia clasicǎ. Doze şi mod de administrare: a. Infliximab (INF) este primul blocant de TNFα introdus în practicǎ, iniţial în terapia PR, apoi aprobat şi în celelalte boli menţionate.

21

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

•

Se administrează în doză de 3-5 mg/kgc/perfuzie, conform unei scheme standard: sǎptǎmâna 0, 2, 6 şi apoi la 8 sǎptǎmâni interval sau la 6 săptămâni, în funcţie de afecţiune. În cursul perfuziei se monitorizeazǎ funcţiile vitale. • În cazul unui răspuns parţial la INF se poate creşte doza (până la 10 mg/kg/perfuzie) sau se scurteazǎ intervalul dintre perfuzii (4-6 săptămâni). • Se asociazǎ de obicei cu MTX, dar a fost acceptată şi asocierea cu alte DMARDs. b. Etanercept (ETN) • Doza acceptată este de 25 mg x2 săptămână sau 50 mg/sǎptǎmǎnă în administrare unică subcutanată. Se asociazǎ, de obicei, cu MTX, dar eficacitatea a fost demonstrată şi în monoterapie. c. Adalimumab (ADA) • Doza standard este de 40mg/la 2 sǎptǎmâni, subcutanat. În condiţiile în care nu se obţine răspunsul terapeutic dorit, se poate creşte doza la 40 mg săptămânal. Se asociazǎ, de obicei, cu MTX, dar eficacitatea a fost demonstrată şi în monoterapie. Efecte adverse: Deşi mai puţine comparativ cu DMARDs clasice, se întâlnesc efecte secundare: • alergice (“de perfuzie” sau la administrarea subcutanată) – rash, ascensionare TA, etc; • infecţioase, reactivarea tuberculozei latente (screening-ul infecţiei TB latentă este obligatoriu înainte de începerea terapiei biologice!), infecţii oportunistice severe; • imunologice – inducerea de anticorpi ANA totali, anti-ADNdc, cu sau fără simptomatologie clinică lupus-like; • demielinizante; • proliferative. Indicaţiile terapiei anti-TNF sunt formele active severe de PR (DAS28>5.1), fără răspuns sau cu efecte secundare la terapia DMARDs clasică; spondilita anchilozantă formă axială fără răspuns la AINS sau în forma periferică dacă boala nu este controlată de DMARDs; artropatia psoriatică forma poliarticulară fără răspuns la medicaţia remisivă; artrita cronică juvenilă. 22

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

2. Alţi agenţi biologici a. Terapia anti-CD20 - rituximab (RTX, MabtheraR) a fost utilizată cu succes în neoplaziile hematologice (limfom Hodgkin) şi în diferite boli autoimune; CD20 este un antigen de pe suprafaţa celulei B, iar RTX un anticorp monoclonal ce are drept ţintă aceste moleculele CD20 de pe suprafaţa limfocitului B. Mecanism de acţiune şi efecte terapeutice Au fost descrise trei mecanisme principale prin care RTX poate interveni în depleţia de limfocite B şi anume: • citoxicitatea dependentă de anticorp; • citotoxicitatea dependentă de complement; • favorizarea apoptozei limfocitului B care are pe suprafaţa sa molecula CD20. Doza şi mod de adminstrare • se admistrează doar în combinaţie cu MTX, în cicluri terapeutice; • un ciclu de tratament cu RTX cuprinde două perfuzii, fiecare de câte 1000 mg RTX la interval de 2 săptămâni; administrarea este precedată de perfuzie cu metilprednisolon şi premedicație cu acetaminofen şi medicatie anti-alergică pentru reducerea riscului de reacţii imediate, de perfuzie; • al doilea ciclu de tratament cu RTX (dar şi următoarele) se poate realiza la 24 săptămâni de la primul, doar în condiţiile în care pacientul a răspuns la un prim ciclu terapeutic şi dacă mai are încă o formă activă de PR. Efecte secundare: legate de perfuzie (reacţii alergice imediate - rash cutanat, ascensionare TA sau hipotensiune pasageră, febră, frisoane, cefalee tranzitorie). Nu s-a semnalat creşterea numărului de infecţii, mai ales oportunistice, la tratamentul cu RTX. Indicatie: singura boală reumatismală în care RTX are indicatie este PR. Sunt candidate la terapia anti-CD20 formele active de PR, cu răspuns inadecvat la cel puţin un agent anti-TNF; RTX este considerat agent biologic de linia a doua. b. Abatacept (OrenciaR) se adresează moleculelor costimulatorii implicate în cooperarea dintre celulele T şi B. Este un agent biologic de linia a doua, fiind indicat la pacienţii cu PR în caz de eşec la agenții anti-TNF. 23

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

c. Blocanţi de IL-1. AnakinraR este un receptor uman recombinat împotriva IL-1, indicat în asociere cu MTX în formele active de PR, fără răspuns la terapia remisivă clasică. Doza este de 100mg/zi, subcutanat. B. TRATAMENT SIMPTOMATIC Medicaţia simptomaticǎ combate durerea şi inflamaţia. Se recomandǎ la debutul bolii pânǎ la intrarea în acţiune a medicaţiei patogenice sau în fazele de acutizare. 1. MEDICAŢIA ANTALGICĂ include următoarele paliere: • acetaminofen (ParacetamolR), 2-4 g/zi; atenţie la bolnavii cu insuficienţǎ renalǎ şi hepaticǎ şi la consumatorii de alcool! • opioizi uşori – codeina, dextropropoxifen: simpli sau în asociere cu acetaminofen sau aspirinǎ; • opioizi de sintezǎ – clorhidrat de tramadol (TramadolR), 100150mg/zi. 2. ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE (AINS) Mecanism de acţiune principal: deprimǎ producţia de prostaglandine (Pg) prin inhibarea ciclooxigenazei (COX), enzimǎ ce degradeazǎ acidul arahidonic (AA) de la nivelul membranei celulare; Efecte adverse: • gastro-intestinale – epigastralgii, ulceraţii, hemoragii, perforaţii, prin inhibarea COX-1 recunoscutǎ a avea rol protectiv la acest nivel; • plachetare – scad agregabilitatea trombocitarǎ prin inhibarea tromboxanului A2 (TxA2), dependentǎ de COX-1; • cardio-vasculare; • renale; • hepatice; • supresie medularǎ (anemie aplasticǎ, agranulocitozǎ). Factori de risc pentru efectele adverse ale AINS (Food and Drug Administration - FDA, 2005): • vârsta peste 65 ani; • asocierea cu anticoagulante; • asocierea cu diuretice, beta-blocante; • insuficienţa hepaticǎ sau renalǎ; • antecedente de ulcer. Precauţii în utilizarea AINS: • utilizarea dozei minim eficace, perioade scurte de timp; 24

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

• •

evitarea asocierii de AINS; asocierea inhibitorilor de pompǎ protonicǎ, inhibitorilor de H2 şi a prostaglandinelor de de sintezǎ (misoprostol). Clasificare AINS Descoperirea în 1992 a celor douǎ izoenzime, COX-1 şi COX-2, a originii şi a modului lor de acţiune a permis clasificarea actualǎ a AINS: • AINS clasice, neselective – inhibǎ în proporţii diferite atât COX-1 (constitutivǎ, cu roluri homeostatice) cât şi COX-2 (inductibilǎ în inflamaţie); sunt derivaţi salicilici (acid acetilsalicilic – Aspirina, 1500-3000mg/zi), derivaţi propionici (ketoprofen, 100-200mg/zi; ibuprofen, 1200-1600mg/zi), derivaţi de acid aril-carboxilic (naproxen, 1000mg/zi), derivaţi indolici (indometacin, 75-150mg/zi), derivaţi fenilacetici (diclofenac, 100150mg/zi), derivaţi oxicam (piroxicam, 20m/zi; tenoxicam, 20mg/zi), derivaţi pirazolonici (fenilbutazona, 400-600mg/zi – în prezent prohibită!); • AINS COX-2 selective – inhibǎ preferenţial COX-2: meloxicam (MovalisR), 7.5-15mg/zi; nimesulid (AulinR), 200mg/zi; • AINS COX-2 specifice – în doze terapeutice inhibǎ COX-2; cuprind coxibii: celecoxib (CelebrexR), 200-400mg/zi, etoricoxib (ArcoxiaR), 60, 90, 120 mg/zi; parecoxib. 3. CORTICOTERAPIA Glucocorticoizii (GC) sunt hormoni secretaţi de corticosupranelă sau analogi de sinteză, care se adminstrează în terapia bolilor reumatismale pentru efecte duale, antiinflamatorii şi imunosupresoare. Principalul hormon glucocorticoid secretat de suprarenală în cantitate medie de aproximativ 20 mg/zi, cu ritm circadian (secreţia maximă este dimineaţa, ceea ce justifică administrarea dozei de cortizon dimineaţa!), este cortizolul. Mecanismul molecular de acţiune al GC este legat de intervenţia reversibilă pe receptorii specifici intracelulari, cu implicaţii asupra sintezei de proteine şi enzime cu rol în inflamaţie, dar şi de efecte non-genomice, mediate de receptori membranari. Efectele farmacologice ale GC sunt (i) inhibarea procesului inflamator şi (ii) efectele imunosupresoare. 25

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Efectele antiinflamatorii se produc prin mai multe mecanisme ce includ: • Inhibarea sintezei de prostaglandine şi leucotriene secundar inhibării fosfolipazei A2; poate fi interceptată şi enzima COX-2, fără efecte asupra izotipului COX-1; • Inhibarea sintezei de citokine, principalii mediatori ce asigură comunicarea intercelulară (IL-1, 2, 6, 8, TNFα, IFNγ); • Scăderea migrării leucocitare în focarul inflamator; • Stabilizarea membranelor lizozomale şi inhibarea producerii radicalilor liberi de oxigen. Efectele imunosupresoare au la bază: • Scăderea numărului şi funcţiei celulelor imune (limfocite, monocite); • Blocarea celulei prezentatoare de antigen şi a expresiei HLA clasa II la nivelul acesteia; • Inhibă eliberarea de citokine de către celule activate; • Inhibă proliferarea limfocitelor T. Corticoterapia adminstrată în patologia reumatismală inflamatorie induce ameliorare clinicǎ promptǎ şi semnificativǎ, existând însǎ riscul instalǎrii corticodependenţei şi a efectelor adverse. Indicaţii, mod de administrare, doze Există trei principale căi de adminstrare a corticoterapiei în afecţiunile reumatice: orală, intravenoasă şi locală (intra-articulară, la nivelul ţesutului abarticular, paravertebrală). Se definesc şi o serie de indicaţii pentru administrarea corticoterapiei, în funcţie de patologia la care ne raportăm. a. Pentru PR – deşi boala este responsivă prompt la terapia cortizonică, posibilitatea instalării corticodependenţei şi a efectelor secundare este majoră, astfel încât au fost stabilite indicaţii obligatorii. Acestea sunt următoarele: • puseul de acutizare, cu scopul de a cupa cât mai rapid fenomenul inflamator-distructiv ce se desfăşoară la parametri înalţi; • prezenţa manifestărilor sistemice de tipul vasculitei reumatoide, afectării pulmonare, etc, elemente ce semnează prognosticul negativ al bolii şi impun terapie agresivă; • bridge-therapy, până la instalarea efectului terapiei patogenice DMARDs. 26

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

b. În LES, în funcţie de tipul şi severitatea interesării viscerale asistăm la o adminstrare diferenţiată, ca doze şi cale de adminstrare, a GC. De exemplu, în formele cutanate şi articulare se preferă dozele joase, 10-15 mg/zi prednison sau echivalent, în timp ce visceralizările severe impun doze mari, 1 mg/Kg corp/ zi, şi cale injectabilă, precedate de pulse-terapia clasică. c. Polimiozita/dermatomiozita reţin, de asemenea, posibilitatea adminstrării de primă intenţie a corticoterapiei, cu sau fără asociere de imunosupresive. d. Sclerodermia sistemică are indicaţie limitată pentru corticoterapie, doar în fazele iniţiale, edematoase şi în afectarea pulmonară; atenţie la posibilitatea de a favoriza criza renală. e. Vasculitele f. Spondilartritele nu au dovedit răspuns favorabil la adminstrarea sistemică a GC; se preferă adminstrarea locală, infiltraţii pe locul entezelor, periarticulară, paravertebrală; mai mult, leziunea cutanată din artropatia psoriazică se poate accentua în condiţiile corticoterapiei sistemice. g. În artroze, este posibilă administrarea locală a corticoterapiei, doar în puseele de reactivare, cu precauţii legate de tipul, cantitatea, frecvenţa admistrărilor şi bineînţeles, legate de asepsie. Principalele căi de adminstrare sunt ale GC: • calea orală, ce poate utiliza atât dozele mici, 7.5-15 mg/zi prednison, cât şi cele mari, 1 mg/kg corp/zi; • mini-pulse-terapia cu metil-prednisolon, 100-250 mg/zi, trei zile consecutiv, determinǎ ameliorarea semnificativǎ a simptomatologiei inflamatorii (scade TNFα, IL-1, IL-8); • pulse-terapia clasică cu metil-prednisolon, bolus de 1g zi/ perfuzie administratǎ în minimum 45 minute, trei zile consecutiv; • administrarea intra-articularǎ de produşi retard (DiprophosR, TriamhexalR) – 1-3 infiltraţii/ articulaţie/ an, în condiţii de strictǎ asepsie. Indicaţiile şi dozele în diferitele boli vor fi detaliate la capitolele respective. Atenţie la efectele adverse (legate de expunerea la doze mici, cumulate în timp sau doze mari), în special la osteoporoza cortico-indusǎ ce se asociazǎ os27

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

teoporozei indusǎ de boalǎ, de inflamaţie prin activarea sistemului implicat în osteoclastogenezǎ (RANK-RANKL-osteoprotegerina) şi care impune o linie terapeuticǎ adecvatǎ cu produşi antirezorbtivi (bisfosfonaţi, alpha D3, supliment de calciu); Deflazacort, derivat oxazolinic de prednison, are efecte mai reduse pe pierderea de masǎ osoasǎ. De asemenea, sunt de menţionat efectele secundare legate de creşterea riscului infecţios, modificări tegumentare (acnee, hirsutism, fragilitate vasculară), alte modificări musculo-scheletale (osteonecroza aseptică, miopatia cortozonică), modificările metabolice, etc.

28

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Capitolul III. BOLI REUMATICE INFLAMATORII CRONICE III.1. (POLI)ARTRITA REUMATOIDǍ DEFINIŢIE: (poli)artrita reumatoidă (AR, PR) este o boalǎ sistemică inflamatorie cronică, cu determinism imun, ce se manifestă la nivel articular (artrite cronice, distructive şi deformante ale membrelor), cu impact funcţional şi asupra calitatea vieţii, dar şi extra-articular. EPIDEMIOLOGIE: preva1enţa PR este de 1-2 % (aproximativ 3 milioane pacienţi în Europa), cu un raport de 2-3/1 pentru femei; debutul are frecvenţă maximă între 20-30 ani, dar poate afecta orice altă etapă de viaţă; caracterul dizabilitant al maladiei determină costuri mari, directe (diagnostic, spitalizare, tratament) şi indirecte (peste 50% din bolnavi se pensionează în primii 5 ani de boală). ETIOPATOGENIE Etiologia bolii este multifactorialǎ. 1. factorul genetic – argumentele sunt: agregarea familialǎ; prezenţa bolii la 30% din gemenii monozigoţi comparativ cu 9% la dizigoţi; terenul cu susceptibilitate geneticǎ reprezentat de antigenele HLA de clasa II (DR1 şi DR4); secvenţa comunǎ de aminoacizi pe lanţul β al antigenului HLA clasa II - shared epitope; 2. factorul infecţios – virusuri (Ebstein Barr), bacterii, mycoplasme; intervenţia acestora pe terenul cu susceptibilitate geneticǎ genereazǎ un rǎspuns imun aberant; 3. factorul imun – anomalii de imunoreglare şi autoimunitate. Patogenia PR este complexǎ, caracterizatǎ de un rǎspuns imun aberant, de tip hiperreactiv la nivel articular (sinovialǎ şi lichid articular) şi sistemic. 29

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Cascada evenimentelor patogenice antrenează multiple celule, mediatori şi sisteme biologice. Evenimentul iniţiator este reprezentat de activarea celulelor prezentatoare de antigen (CPA), macrofage, celule dendritice, limfocite B; în cosecinţă pe suprafaţa celulelor se exprimă HLA clasa II asociat antigenului procesat; în etapa următoare se prezintă antigenul procesat sub-populaţiei limfocitare TCD4+ cu memorie (CD45RO+) considerate celulele cheie ale procesului reumatoid. Acestea se activeazǎ, se diferenţiază, proliferează şi elibereazǎ mediatori de tipul citokinelor pro-inflamatorii şi factori de creştere, care iniţiază şi perpetuează totodată răspunsul inflamator. Interacţiunea TCD4+ activate (exprimǎ HLA-DR) cu alte celule din sistemul imun (macrofag, limfocit B), fibroblast, condrocite, sinoviocite, osteoblaste/osteoclaste se realizează prin contact direct (antigenul HLA clasa II, receptori celulari, molecule co-stimulatorii) sau indirect (prin intermediul citokinelor); se iniţiazǎ astfel şi se întreţin principalele evenimente patologice ale bolii: (i) inflamaţia, neo-angiogeneza; (ii) formarea panusului articular; şi (iii) distrucţia tisularǎ (cartilaginoasǎ şi osoasǎ). De remarcat în acest context rolul celulei B, alături de TCD4+, ca participant activ la procesul inflamator. Sediul principal al procesului patogenic este sinoviala. Aici se dezvolta sinovita reumatoidǎ (panus articular) ce se defineşte prin urmǎtoarele: •

proliferarea pseudo-tumoralǎ a sinoviocitelor;

•

prezenţa infiltratului limfo-plasmocitar;

•

neo-angiogenezǎ;

•

dezechilibrul balanţei citokinelor pro- (IL-1β, IL-6, TNFα) / anti-inflamatorii (IL-4, IL-10). Panusul articular deţine rolul esenţial în iniţierea şi derularea procesului eroziv, care distruge osul şi cartilajul articular. Hiperactivitatea celulelor implicate în răspunsul imun generează cantităţi crescute de citokine care întreţin şi amplifică evenimentele procesului reumatoid (IL-1, TNFα, IL-6, IL-12, IL-15, IL-17, IL-23); IL-1 şi TNFα sunt considerate citokine pivot care antrenează nu numai inflamaţia ci şi distrucţia tisulară (figurile 8 şi 9). 30

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

IL-1 – rol central IL-1 Activare monocite/ macrofage

Induce proliferare fibroblast

INFLAMATIE

FORMARE PANUS SINOVIAL

Activare condrocite

Activare osteoclaste

DISTRUCTIE RESORBTIE OSOASA CARTILAJ

Figura 8. Rolul IL-1 în patogenia AR

interactiunea macrofag-limfocit ly T activ monocit/macrofag IFN-gamma mediatori inflamatori

prezentare antigen

limfocit

macrofag activ

IL-1, TNF

mediatori inflamatori

Figura 9. Interacţiunea macrofag –limfocit în patogenia AR 31

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Alţi mediatori pro-inflamatori identificaţi în sinovita reumatoidǎ şi în lichidul articular sunt prostaglandinele (PgE2), leucotrienele, oxidul nitric, radicalii liberi de oxigen, matrix-metaloproteinazele. DIAGNOSTIC POZITIV TABLOU CLINIC Distingem trei etape evolutive: (i) AR precoce, early Rhematoid Arthritis, (ii) AR în perioada de stare, established rheumatoid arthritis și (iii) AR în perioada tardivă, late rheumatoid arthritis. 1. Artrita reumatoidă precoce, early rheumatoid arthritis Debutul, în general insidios şi progresiv, este caracterizat de: •

stare prodromalǎ: artralgii cu caracter inflamator, mialgii şi/sau semne generale (astenie, inapetenţǎ, scǎdere ponderalǎ, subfebrilitate);

•

afectarea articulară constă din apariţia artritelor cronice (artrită cu evoluţie fixǎ de cel puţin 6 sǎptǎmâni), obişnuit bilateral şi simetrice, care se manifestă clinic prin durere cu caracter inflamator (accentuare nocturnǎ, în a doua jumǎtate a nopţii) însoţite de redoare matinalǎ (cu durata > 30 minute); procesul inflamator este localizat în special la nivelul articulaţiilor mici ale membrelor superioare (carp, metacarpofalangiene – MCF, interfalangiene proximale – IFP; de reţinut că AR respectǎ articulaţiile interfalangiene distale) şi membrelor inferioare (metatarsofalangiene – MTF), dar poate fi şi la articulaţiile mari, genunchi, şold, cot, gleznă; Debutul poate fi: • •

tipic, prin artrite cronice ce afecteazǎ articulaţiile mici ale membrelor, bilateral şi simetric, sau

atipic, în circa 30% din cazuri, articular (de obicei monoartrită de genunchi sau a altor articulaţii mari) sau extra-articular (frecvent pleurezie). EULAR consideră primele 6 luni de la debut etapa de early rheumatoid arthritis, extrem de oportună pentru începerea tratamentului. 32

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

2. Artrita reumatoidă în perioada de stare, established rheumatoid arthritis are o evoluţie articulară progresivă, cu numeroase acutizări ale procesului inflamator; în primii 2 ani de la debut, la 75% din bolnavi apar deviaţii şi deformǎri care, ulterior, se însoţesc de luxaţii şi anchiloze articulare (adesea în poziţii vicioase); visceralizǎrile apar mai frecvent în această etapă. 3. Artrita reumatoidă în perioada tardivă, late rheumatoid arthritis prezintă o persoană cu numeroase deformări, anchiloze şi poziţii vicioase, care se deplasează cu greutate, care se autoîngrijeşte cu dificultate, care adesea are nevoie de o altă persoană ca însoţitor şi care are o serie de co-morbidităţi şi complicaţii ale bolii şi tratamentului. A. MANIFESTĂRI ARTICULARE Durerea păstrează caracter inflamator şi cuprinde un număr din ce în ce mai mare de articulaţii, se însoţeşte de redoare matinală a cărei durată este paralelă cu activitatea bolii. În etapele iniţiale examenul fizic remarcǎ aspectul fuziform al degetelor datorat artritei IFP, tumefacţia MCF (preferenţial 2 şi 3) şi carpului (aspect lărgit, evazat); articulaţiile sunt dureroase la palpare (tenderness), iar mobilitatea este redusǎ, fapt ce afecteazǎ prehensiunea (de forţǎ şi fineţe). După luni sau ani de evoluţie, caracterul distructiv al artritei conduce la apariţia deformǎrilor, luxaţiilor şi anchilozelor articulare care se asociază cu atrofii musculare, în special ale muşchilor interosoşi, fenomene care deteriorează morfologia şi prehensiunea. Deformările, deviaţiile şi poziţiile vicioase apar şi la nivelul piciorului, ceea ce tulbură major statica şi mersul. Amplitudinea deficitului funcţional depinde şi de deteriorarea anatomică şi funcţională a articulaţiilor mari, cot, umăr, şold, genunchi. În AR examenul fizic înregistrează o serie de aspecte caracteristice: •

mâna reumatoidǎ: - deviaţia cubitalǎ a degetelor şi radialǎ a carpului (mâna în “Z”); - mâna în ”spate de cǎmilǎ” (tumefacţie la nivelul carpului, atrofie interosoși, tumefacţie la nivelul MCF); - degete în “gât de lebadă” (hiperextensie IFP şi flexie IFD), “butonierǎ” (flexie accentuată la nivelul IFP), “M” police în “Z” (figura 10); 33

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Figura 10. Mâna reumatoidă

•

34

piciorul reumatoid: - halux valgus, degete în “ciocan”; - picior triunghiular (halux valgus, quintus varus); - picior rotund; - picior complex reumatoid ce reuneşte aspectele de picior complex şi picior triunghiular; - talus varus;

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

-

durioane plantare, ca rezultat al modificării punctelor de sprijin ale plantei la nivelul solului şi tulburărilor de biomecanică secundare (figura 11);

•

genunchiul reumatoid, globulos, în flexum, valg sau var, adesea instabil (figura 12);

•

şoldul în flexum prin dezvoltarea coxitei;

•

cotul fixat în diferite grade de flexie, adesea ireductibil;

•

umǎrul, în adducţie şi rotaţie internǎ cu mobilitate redusǎ.

Figura 11. Piciorul reumatoid

Figura 12. Membrul inferior în AR: flexum de genunchi, picior reumatoid

35

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

B. MANIFESTĂRI EXTRA-ARTICULARE Însoţesc frecvent expresia clinică a PR, semnând caracterul sistemic şi sever al afecţiunii. Principalele elemente sistemice sunt: • nodulii reumatoizi, subcutanaţi (20-25% cazuri), situaţi pe planul de extensie al articulaţiilor, cu evoluţie paralelă cu agresivitatea bolii; rar pot fi localizaţi la nivelul organelor interne (pulmon, seroase, cord, ochi, sistem nervos central); • manifestǎrile pulmonare, pulmon reumatoid (micro- şi macronoduli, fibrozǎ interstiţială difuză) sau pleurezie; • manifestările vasculitice, traduse clinic prin purpurǎ, livedo reticularis, infarcte ungheale, rash, etc, rezultă prin afectarea arteriolelor mici şi mijlocii; • manifestǎrile cardiace, de tipul pericarditei, aortitei, tulburărilor de ritm şi de conducere sunt secundare dezvoltării nodulilor reumatoizi la nivelul ţesutului de conducere; • ateroscleroza precoce, accelerată; • manifestările nervoase periferice, polineuropatie senzitivă (expresia vasculitei vasa nervorum) şi sindroamele de entrapment (cel mai frecvent sindromul de canal carpian); • manifestǎrile renale, definite prin amiloidoză renalǎ, secundară inflamaţiei cronice; • manifestǎrile oculare, sindromul sicca ocular secundar (keratoconjunctivita sicca) şi afectarea de pol posterior; • manifestǎrile musculare, miozita reumatoidă. EXPLORARE PARACLINICĂ Este absolut necesară, iniţial şi în evoluţie. Bilanţul iniţial cuprinde obligatoriu sindromul inflamator, imunologic, bilanţul hematologic, hepatic, renal, pulmonar şi ocular, precum şi evaluarea radiologică. În cursul evoluţiei PR, explorarea paraclinică se realizează pentru cuantificarea activităţii bolii, răspunsului la tratament şi eventualelor efecte adverse la medicaţia administrată. 1. Sindromul inflamator este definit prin:

36

•

VSH crescut (uşor/ moderat/ sever), paralel cu evoluţia bolii;

•

CRP crescut (determinare cantitativă), corelat cu potenţialul distructiv şi evolutiv al sinovitei reumatoide;

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

•

ascensiunea altor reactanţi de fazǎ acutǎ (fibrinogen, α2-globulina, α1-anti-tripsina);

•

anemie de tip inflamator, normocromǎ, normocitarǎ;

• trombocitozǎ. 2. Sindromul imunologic: •

Factorul reumatoid (FR) este un autoanticorp, de tip IgM (75% din bolnavi), IgG sau IgA, împotriva fragmentului Fc al IgG care suferă un defect de glicozilare şi devine non-self. FR are valoare diagnosticǎ relativǎ: sensibilitate ridicatǎ (75-85%), dar specificitate scǎzutǎ, fiind decelat şi în alte patologii reumatice (conectivite, sindrom Gougerot-Sjogren, artrita cronicǎ juvenilǎ – forma poliarticularǎ, guta reumatoidǎ, etc) sau non-reumatice (hepatita cronicǎ, ciroza biliarǎ primitivǎ, infecţii virale, endocardita infecţioasǎ, hemopatii maligne, sifilis, TB, lepră, etc) şi chiar la vârstnicul sănătos (5%). Apariţia FR este de obicei tardivǎ, în primii doi ani de la debut; testele de evidenţiere a FR sunt clasice – reacţia de aglutinare (Waaler-Rose şi latex) şi moderne – ELISA;

•

Anticorpii anti-peptid ciclic citrulinat (anti-CCP), cu specificitate ridicată pentru PR, dar sensibilitate comparabilă cu cea a FR. Determinarea anti-CCP este utilă la pacienţii cu tablou clinic atipic de PR şi/ sau în condiţiile în care FR nu este decelat, pentru a confirma diagnosticul;

•

alte modificǎri imunologice: prezenţa ANA (20%), anticorpi anti-perinucleari, anti-citokeratinǎ, anti-filagrinǎ, anticorpi anti-ribonucleoproteinǎ A2 (RA33); complementul total are valoare normalǎ în ser. 3. Examenul lichidului articular Este necesar doar în anumite condiţii, respectiv monoartrita de genunchi, şi are următoarele particularităţi: •

caractere fizice: lichid serocitrin, vâscos;

•

caractere biochimice: conţinut proteic ridicat (> 3.5 g/dl);

•

citologie: hipercelularitate (>10.000 celule /mm3, în special polinucleare); prezenţa de ragocite (poliucleare sau macrofage cu incluziuni), elemente nepatognomonice AR, dar cu semnificație pentru inflamaţie; 37

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

•

caractere imunologice: prezenta FR (de tip IgG), mai devreme decât în ser, nivel scăzut al complementului total. 4. Examenul histologic al sinovialei Biopsia sinovialei are mare valoare diagnosticǎ, în special în cazurile atipice de AR, evidenţiind: • hiperplazia sinoviocitelor, mai ales din stratul bordant; • infiltrat limfo-plasmocitar cu dispoziţie foliculară; • necroza fibrinoidǎ; • neo-angiogenezǎ. 5. Explorarea radiologică Este utilǎ pentru stabilirea diagnosticului pozitiv şi stadiului de boalǎ, dar nu contribuie la identificarea precoce a PR. Se efectuează radiografia de mânǎ şi antepicior bilateral, iniţial şi în evoluţie (la intervale de circa 1 an) pentru monitorizarea agresivitǎţii şi progresivitǎţii bolii (scorurile Sharp şi Larsen). Principalele leziuni radiologice demonstrate în PR sunt (i) osteoporoza juxta-articulară, “în bandă”; (ii) geodele; (iii) eroziunile osului subchondral sau “cariile” marginale; (iv) pensarea simetrică a spaţiului articular; (v) subluxaţiile şi anchilozele în poziţii vicioase. Dintre toate elementele enumerate, eroziunile marginale reprezintă leziunile caracteristice bolii (figura 13). Stadializarea radiologică a PR este urmatoarea: • stadiul I, definit prin osteoporoza juxta-articulară şi tumefacție de părţi moi; • stadiul II, adaugă geode şi pensare discretă a spaţiului articular; • stadiul III, definit prin eroziuni marginale şi pensare evidentă a spaţiului articular; • stadiul IV, cu dezaxări, subluxaţii, anchiloze în poziţii vicioase. Radiografia de antepicior este în egală măsură importantă, evidenţiind precoce eroziuni în capul metatarsianului V. Este necesară şi efectuarea de radiografii ale altor articulaţii afectate. Radiografia de coloana cervicală poate releva subluxaţia atlanto-axoidiană (fig. 14). 6. Ultrasonografia articularǎ (simplǎ, Doppler şi power Doppler) este importantă pentru diagnosticarea precoce a bolii; principalele elemente vizualizate sunt sinovita şi teno-sinovita, lichidul intra-articular, panus-ul şi eroziuni marginale. 38

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Figura 13. Radiografia de mână și antepicior în PR: carpită distructivă; eroziuni marginale; anchiloză 39

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Figura 14. Subluxație C1-C2 în PR

7. Imagistica în rezonanţǎ magneticǎ nuclearǎ (IRM) permite diagnosticul precoce (în primele 6 luni de la debut), monitorizarea progresiei şi evaluarea eficacităţii terapiei. Principalele leziuni vizibile în IRM sunt sinovita/panusul articular, eroziunile osoase şi edemul osos. 8. Scintigrafia osoasǎ cu Tc99 este o explorare sensibilǎ, folositǎ pentru a detecta inflamaţia la nivelul sinovialei încǎ din fazele iniţiale. CRITERII DE DIAGNOSTIC Diagnosticul pozitiv se bazează pe criteriile clasice de clasificare formulate de ACR în 1987 (tabelul I). Diagnosticul de AR se pune în prezenţa a minimum 4 din cele 7 criterii enumerate; criteriile 1 – 4 trebuie sǎ fie prezente de cel puţin 6 sǎptǎmâni. 40

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Tabelul I. Criterii de clasificare ale PR (ACR 1987) Criteriu

Definire

1

afectarea articulaţiilor mici ale mâinilor şi picioarelor

cel puţin o articulaţie inflamatǎ din urmǎtoarele: carp, IFP, MCF, MTF

2

afectarea a minimum 3 articulaţii

cel puţin 3 articulaţii (IFP, MCF, carp, cot, genunchi, tibio-tarsiene, MTF) tumefiate concomitent, observate de medic

3

afectare articulară bilaterală şi simetrică

afectarea simultanǎ a articulaţiilor în ariile şi în modul indicat la punctul 2, de ambele pǎrţi ale liniei mediane (af ectarea bilateralǎ a articulaţiilor IFP, MCF, MTF este acceptatǎ şi fǎrǎ simetrie absolutǎ)

4

redoare matinală cu durata peste 30 minute

redoare articularǎ sau periarticularǎ matinalǎ, cu durata mai mare de o orǎ înainte de ameliorarea maximǎ

5

prezenţa nodulilor reumatoizi noduli subcutanaţi situaţi la nivelul suprasubcutanaţi feţelor de extensie articulară sau juxtaarticular, observaţi de medic

6

prezenţa factorului

indiferent de metoda de depistare utilizată

reumatoid 7 semne radiologice

modificări radiologice caracteristice PR (osteoporoză juxta-articulară, “în bandă”, geode, eroziuni osoase subchondrale, marginale).

DIAGNOSTICUL STADIAL – criteriile Steinbrocker Se utilizează pentru încadrarea în stadiu evolutiv. Clasificarea anatomică Steinbroker, în patru stadii, are în atenţie elemente radiologice, de afectare musculară, tendinoasă, noduli, deformări articulare şi fenomene de anchiloză (tabelul II). 41

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Tabelul II. Clasificarea anatomică stadială Steinbroker Stadiul

Starea

• fǎrǎ semne radiologice de distrucţie tisularǎ* • eventual prezenţa osteoporozei juxta-articulare II (moderat) • osteoporozǎ cu sau fǎrǎ leziuni cartilaginoase sau osoase uşoare* • absenţa deformǎrilor (limitarea mobilitǎţii poate fi prezentǎ)* • atrofie muscularǎ de vecinǎtate • leziuni extra-articulare, noduli sau tenosinovitǎ III (sever) • leziuni distructive cartilaginoase sau osoase* • deformǎri axiale, fǎrǎ anchilozǎ fibroasǎ sau osoasǎ* • atrofie muscularǎ extinsǎ • la fel ca la II 4 IV (terminal) • anchilozǎ fibroasǎ sau osoasǎ* • criteriile stadiului III * trebuie sǎ fie prezente pentru a permite încadrarea bolnavului într-un anumit stadiu sau grad. I (precoce)

DIAGNOSTIC FUNCŢIONAL AR are un marcant caracter dizabilitant, cu impact negativ asupra calitǎţii vieţii, dat fiind potenţialul distructiv al artritei; afectarea funcţionalǎ apare precoce, iniţial fiind dependentǎ de durere şi inflamaţie, ulterior de distrucţia tisularǎ cu evoluţie progresivǎ. În primii doi ani de evoluţie peste 50% din bolnavi îşi pierd capacitatea de muncǎ. Clasificarea funcţionalǎ Steinbroker şi indicele HAQ (Health Assessment Questionnaire) măsoară dizabilitatea şi afectarea calitǎţii vieţii. FORME DE BOALǍ 1. AR seropozitivǎ, caracterizată de prezenţa FR; 2. AR seronegativǎ (20% din cazuri), cu absenţa FR; 3. AR activǎ definită prin următoarele elemente: • ≥ 6 articulaţii dureroase şi tumefiate 42

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

şi încǎ 2 din urmǎtoarele: • redoare matinalǎ > 45 min; • CRP > 6mg/l; • VSH > 30mm/h; 4. Sindrom Felty, caracterizat prin triada (i) AR cu evoluţie îndelungatǎ; (ii) leucopenie cu neutropenie +/- anemie, trombocitopenie; (iii) splenomegalie +/- adenopatii; 5. AR cu debut juvenil DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL a. în perioada de debut, ne interesează diferenţierea de: • conectivite (lupus eritematos sistemic, dermato/polimiozita, sclerodermie); • spondilartrite (sindrom Reiter, artrita reactivǎ, spondilita anchilozantǎ cu debut periferic, artrita enteropaticǎ); • boli infecţioase cu manifestǎri articulare (hepatita viralǎ, endocardita bacterianǎ); • sindroame paraneoplazice; • artropatii microcristaline: guta forma reumatoidǎ, condrocalcinoza forma pseudo-reumatoidǎ. b. în fazele avansate, diagnosticul diferenţial se face cu: • guta cronicǎ; • artropatia psoriazicǎ; • artroza în puseu. EVALUARE ŞI MONITORIZARE ÎN PR Evaluarea activitǎţii bolii şi a factorilor de prognostic negativ, monitorizarea răspunsului terapeutic şi a eventualelor efecte secundare legate de medicaţie se face utilizând parametri standardizaţi. Setul de parametri obligatoriu de evaluat la orice pacient cu PR a fost definit de ACR şi cuprinde următoarele: • numǎrul de articulaţii dureroase şi tumefiate (0-28 articulaţii); • durerea (scala vizualǎ analogǎ, SAV, 0-10 cm); • aprecierea globalǎ a activitǎţii bolii de cǎtre medic şi pacient (scala vizualǎ analogǎ, SAV, 0-10 cm); 43

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

• parametrii inflamatori (VSH, CRP); • modificǎrile radiologice (scorurile Sharp şi Larsen); • evaluare funcţională (HAQ). Pentru aprecierea activităţii şi răspunsului la tratament se folosesc şi o serie de indici compusi, respectiv: • scoruri de activitate a bolii: DAS28 (Disease Activity Score), CDAI (Clinical Disease Activity Index); SDAI (Simplify Disease Activity Index; • criterii de ameliorare: ACR20, ACR50, ACR70, ACR90 care înseamnă ameliorare cu 20%, 50%, 70% respectiv 90% dintr-o serie de parametri clinici, biologici şi functionali: • criteriile de răspuns la tratament EULAR care apreciază răspunsul favorabil (EULAR > 1.2), răspunsul parţial (0.6< EULAR < 1.2) şi absenţa răspunsului terapeutic: EULAR < 06 Factorii de prognostic negativ sunt: • debutul la vârstă tânǎrǎ; • debutul poliarticular (> 12 articulaţii); • prezenţa manifestǎrilor sistemice (noduli reumatoizi subcutanaţi, vasculitǎ, afectare visceralǎ); • prezenţa precoce a eroziunilor osoase; • titru crescut al FR şi anticorpilor anti-CCP; • valori crescute ale reactanţilor de faza acuta (VSH, CRP); • terenul genetic HLA DR1 şi DR4 (shared epitope); • afectarea funcţională precoce şi importantǎ. TRATAMENT Obiectivele terapiei AR sunt: • ameliorarea simptomatologiei clinice (combaterea durerii şi inflamaţiei) prin administrarea tratamentului simptomatic (AINS, corticoterapie); • menţinerea/ refacerea funcţiei articulare; • încetinirea/stoparea progresivitǎţii bolii prin administrarea tratamentului patogenic, imunosupresor si/sau biologic • obţinerea remisiunii; • reinserţia socio-profesionalǎ. 44

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Caracterele unui tratament eficient în AR sunt precocitatea (iniţierea în “fereastra de oportunitate terapeuticǎ”), agresivitatea (utilizarea medicaţiei remisiv de la debut). Monitorizarea permanentǎ (clinicǎ, biologicǎ şi radiologicǎ) permite schimbarea promptă a terapiei la care pacientul nu mai obţine răspuns. Criterii de remisiune în AR au fost definite de ACR şi EULAR (tabelul III). Tabel III. Criterii de remisiune ACR și EULAR în AR ACR • • • • •

redoare matinală < 15 min absenţa durerii articulare absenţa tumefierii articulare absenţa fatigabilităţii VSH6 luni) a efectelor favorabile. II. TERAPIA BIOLOGICĂ are drept principale ţinte terapeutice citokinele (TNFα, IL-1, IL-6) şi celulele (limfocitul B). 46

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

1. Blocanţii de TNFα. 3 agenţi anti-TNF sunt aprobaţi pentru terapia PR, doi anticorpi monoclonali anti-TNF respectiv infliximab-ul şi adalimumab-ul, şi un receptor solubil al TNF etanercept-ul. INF, primul blocant de TNFα introdus în tratamentul PR, are efect terapeutic în combinaţie cu MTX, asigurând ameliorarea clinicǎ rapidǎ şi limitarea progresiei radiologice, în formele moderate şi severe de boală fără răspuns la terapia clasicǎ. Doza este 3-5 mg/kgc/perfuzie, conform protocolului standard (sǎptǎmâna 0, 2, 6, apoi la 8 sǎptǎmâni interval), cu posibilitatea de a creşte doza (10 mg/kg/perfuzie) sau a limita intervalul dintre perfuzii (6 saptamani) dacă nu se obţine răspuns. ETN se foloseşte în doză de 25 mg x2 sau 50 mg/sǎptǎmǎnă în administrare unică subcutanată. Se asociazǎ de obicei cu MTX, dar eficacitatea a fost demonstrată şi în monoterapie. ADA este eficient în doză de 40mg/la 2 sǎptǎmâni, subcutanat. Indicaţiile terapiei anti-TNF sunt formele active severe de boalǎ (DAS28>5.1), fără răspuns sau cu efecte secundare la terapia DMARDs clasică. Efectele adverse, contraindicaţiile şi monitorizarea (vezi capitolul II). 2. Alţi agenţi biologici a. RTX – indicat în PR activă, cu răspuns inadecvat la cel puţin un agent anti-TNF. Se admistreaza doar în combinaţie cu MTX, în cicluri terapeutice, conform celor menţionate în capitolul II. b. Abatacept-ul este un agent biologic de linia a doua, ce are drept ţintă moleculele co-stimulatorii ce asigură cooperarea între celulele T şi B, fiind indicat în caz de eşec la agenţii anti-TNF. c. Blocanţi de IL-1 sunt indicaţi în asociere cu MTX în formele active de PR, fără răspuns la terapia remisivă clasică. Doza este de 100mg/zi, subcutanat. B. TRATAMENTUL SIMPTOMATIC Medicaţia simptomaticǎ combate durerea şi inflamaţia. Se recomandǎ la debutul bolii pânǎ la intrarea în acţiune a medicaţiei patogenice sau în fazele de acutizare. Actualmente, utilizarea terapiei patogenice remisive şi biologice permite administrarea limitată a tratamentului simptomatic, doar în etapele de acutizare ale PR. 47

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Se pot adminstra următoarele categorii: medicaţia antalgică (acetaminophen, opioizi uşori de tipul codeinei, dextropropoxifenului, opioizii de sintezǎ) şi AINS. Toate clasele şi grupele de AINS cunoscute pot fi administrate, eficacitatea lor fiind comparabilă. Se respectă regulile generale de administrare precizate în capitolul II. CORTICOTERAPIA Induce ameliorare clinicǎ promptǎ şi semnificativǎ, existând însǎ riscul instalǎrii corticodependenţei şi a efectelor adverse. Indicaţii, mod de administrare, doze Exista trei indicaţii principale ale corticoterapiei în PR: (i) puseul de acutizare, cu scopul de a cupa în interval scurt fenomenul inflamator-distructiv; (ii) manifestările sistemice (vasculită, etc); (iii) bridge-therapy, până la instalarea efectului terapiei remisive. Dozele mici (7.5-10 mg/zi prednison sau echivalent) administrate oral se recomandă în: • AR precoce, pânǎ la instalarea rǎspunsului adecvat la DMARDs; • formele active, agresive de boalǎ; • femeile însǎrcinate care au forme AR persistent active, în schema discontinuǎ sau zi alternă; Dozele mari (30-40 mg/zi, oral, prednison sau echivalent) sunt folosite în manifestǎrile sistemice (vasculite, mononeuritis multiplex, serozite). Mini-pulsterapia cu metil-prednisolon, 100-250 mg/zi, trei zile consecutiv, determinǎ ameliorarea semnificativǎ a simptomatologiei inflamatorii (scade TNFα, IL-1, IL-8), în timp ce pulsterapia clasică (bolus, 1g zi/ perfuzie, 3 zile consecutiv) este mai rar folositǎ. C. TRATAMENTUL LOCAL Este indicat în oligo-artritele persistente, mai ales la nivelul articulaţiilor mari și presupune: • infiltraţii cu corticoizi retard (betametazon, triamcinolon); • sinoviorteză chimicǎ (acid osmic, moruat de sodiu); • sinoviorteză radioactivǎ (erbium, ytrium); • sinovectomie chirurgicalǎ. 48

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

D. TRATAMENTUL DE RECUPERARE Caracterul dizabilitant al bolii impune menţinerea şi reeducarea funcţionalǎ şi terapie ocupaţionalǎ de abilitare a bolnavului pentru efectuarea activitǎţii cotidiene (activities of daily life, ADL). Recuperarea medicală în PR se adresează: •

prevenirii atitudinilor vicioase (posturarea articulaţiilor afectate în poziţii funcţionale, aplicarea de posturi corectoare, orteze fixe sau mobile);

•

menţinerii amplitudinii de mişcare (exerciţii pasive, pasivo-active, active, de menţinere şi/sau refacere a amplitudinii de mişcare);

•

reeducarii prehensiunii şi mersului;

• menţinerii tonusului şi forţei musculare. Se promoveaza următoarele reguli pentru programul kinetic: repaus pentru articulaţiile tumefiate; exerciţii respectând principiul non-durerii; precocitate; continuitate; progresivitate; adaptare la statutul social, economic, intelectual. Regulile generale vizează evitarea expunerii la frig, umezealǎ, eforturi fizice; evitarea stresului psihic şi factorilor trigger infecţiosi sau tratarea promptă şi corectă a episoadelor infecţioase intercurente; regim alimentar normocaloric şi vitaminizant, adaptat consumului de medicamente (cortizon, AINS, etc); consum de antioxidante, acizi graşi polinesaturaţi; educarea pacientului în sensul cunoaşterii bolii şi a caracterului dizabilitant, a rezultatelor terapeutice. E. TRATAMENTUL CHIRURGICAL În stadiile precoce, în special în formele monoarticulare sau în cele în care predomină afectarea unei articulaţii mari (cel mai frecvent genunchi), se poate efectua sinovectomie. Condiţia necesară este integritatea osului subcondral, beneficiile fiind legate de impactul asupra durerii şi funcţiei articulare, fără a avea influenta asupra procesului reumatoid. În stadii tardive se poate apela la chirurgie reparatorie (de reaxare) a mâini şi a piciorului sau endoprotezare (şold, genunchi). Chirurgia reparatorie se aplicǎ în faze de stabilizare a bolii şi este precedatǎ şi urmatǎ de programe de reeducare funcţionalǎ. 49

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

DE REŢINUT: • •

• • • • • • •

PR este o boală reumatismală cronică, inflamatorie, autoimună; Leziunea principala este sinovita proliferativă şi exudativă (panus articular) ce determina secundar distrucţie cartilaginoasă şi osoasă; Distrucţiile tisulare sunt precoce, în primii 2 ani, şi ireversibile; Pattern-ul caracteristic este bilateralitatea şi simetria afectării articulaţiilor mici ale mâinii şi piciorului; Markerii imunologici sunt anticorpii anti-CCP; Leziunea radiologica caracteristică este eroziunea marginală; Obiectivul terapeutic principal este remisiunea; Răspuns foarte bun la corticoterapie, dar corticodependenţă; Terapia patogenică cuprinde medicaţia remisivă DMARDs şi agenţii biologici (anti-TNF, anti-CD20, anti-IL-1, anti-molecule costimulatorii).

Verificarea cunoştinţelor 1. Terapia biologică în PR: a. se adresează în principal TNFα şi IL-1; b. asocierea cu un imunosupresor clasic este contraindicată; c. se indică în fome active, agresive de PR fără răspuns la terapia remisivă; d. infliximab-ul este un anticorp chimeric monoclonal anti-IL-1; e. riscul infectiei TB este crescut; 2. Următoarele afirmaţii referitoare la factorul reumatoid NU sunt adevarate: a. este caracteristic PR, făcând parte din criteriile de diagnostic; b. nu există forme seronegative de PR; c. reprezintă un anticorp (IgG), îndreptat împotriva IgM non-self prin tulburări de glicozilare; d. apare tardiv în PR, prezenţa sa fiind condiţionată de existenţa antiCCP; e. testele clasice sunt latex şi Waaler-Rose; 50

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

3. Care dintre următoarele articulaţii NU sunt afectate în PR? a. articulaţiile sacro-iliace; b. articulaţia atlanto-axoidiană; c. articulaţia acromio-claviculară; d. IFD; e. AIP lombare; 4. Care din modificările radiologice NU face parte din PR? a. sindesmofite; b. anchiloze osoase; c. apoziţie periostală; d. eroziuni marginale; e. osteoporoza juxta-articulară; 5. Asociaţi medicamentele cu dozele uzuale folosite în terapia PR: 1. 3 -5 mg/kgc/piv a. Leflunomid b. Methotrexat 2. 10-20 mg/săpt. 3. 20 mg/zi c. Adalimumab 4. 40 mg/2 săpt. d. Sulfasalazina e. Infliximab 5. 2-3 g/zi

51

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

III.2. SINDROMUL SJOGREN DEFINIŢIE: cunoscut şi sub numele de sindrom sicca, exocrinopatie autoimună sau boala Mikulicz, sindromul Gougerot-Sjoren este o boală autoimună, inflamatorie cronică, lent progresivă, caracterizată printr-un infiltrat inflamator imun mononuclear cu dispoziţie la nivelul glandelor exocrine, cu impact morfologic (distrugerea acinilor) şi funcţional (scăderea secreţiei). Sindromul poate fi (i) primitiv, neasociat altor afecţiuni autoimune, sau (ii) secundar, asociat cu entităţi autoimune reumatismale (AR, lupus, sclerodermie sistemică, polimiozită) sau non-reumatismale (hepatita virala C, hepatita autoimună, crioglobulinemie mixtă, ciroză biliară primitivă, limfom malign). PREVALENŢA este de 0.5-1%, predominant feminină (raport pe sexe de 9:1), cu debut în decada 4-5 de viaţă. ETIOPATOGENIE Etiopatogenia bolii este încă neelucidată; se consideră importantă susceptibilitatea genetică (HLA- DR3, HLA-DR4, HLA-B8), precum şi infecţia virala (virusul Epstein Barr, HIV, HTLV-1, virusul hepatitic C, citomegalovirus) posibil implicată în apariţia autoantigenelor cu semnificaţie pentru exocrinopatia imună. DIAGNOSTIC POZITIV TABLOU CLINIC Simptomele şi semnele sunt polimorfe, putând fi grupate în (i) manifestări glandulare, ce au la bază modificările morfo-funcţionale generate de dezvoltarea infiltratului inflamator şi (ii) manifestări extra-glandulare, articulare şi viscerale. 1. Sindromul sicca, dry syndrome, defineşte uscăciunea mucoaselor, în special oculară şi orală şi a tegumentului. • Afectarea oculară se caracterizează prin scăderea progresivă a secreţiei lacrimale fiziologice (xeroftalmie) care se însoţeşte adesea de keratoconjunctivită sicca, ulceraţii corneene, suprainfecţii bacteriene, ca urmare a lipsei filmului lacrimal protector; se evidenţiază prin teste specifice, simple (Schirmer) sau complexe (Rose Bengal); 52

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

•

2.

3. 4.

5. 6.

Afectarea orală, rezultat al scăderii secreţiei glandelor salivare, se traduce clinic prin xerostomie, uscăciunea mucoasei orale, disfagie pentru solide, complicaţii în sfera stomatologică (carii multiple), candidoză orală; sunt caracteristice tumefacţiile glandei parotide, bilateral (60%); explorarea secreţiei salivare include măsurarea fluxului salivar, scintigrafie şi echografie parotidiană, biopsie mucoasă labială; • Afectarea altor glande cu secreţie exocrină; Afectarea articulară, frecventă, se caracterizează prin artalgii sau poliartrite neerozive, interesând articulaţiile mici ale membrelor, cu respectarea patternului din PR; Fenomenul Raynaud este descris la un sfert din paciente, precedând manifestările specifice bolii; Afectarea viscerală cuprinde interesarea pulmonară (pleurezie, bronşită, traheită), renală (nefropatie tubulo-interstiţială, nefrocalcinoză, litiază renală), hepatică (hepatopatii cronice, hepatosplenomegalie), gastrică (gastrită atrofică), pancreatică, neurologică (neuropatie senzitivă, nevralgie trigemen); Afectarea cutanată presupune purpură palpabilă (expresia vasculitei), ulceraţii, urticarie, eritem inelar, etc; Transformarea in limfom malign non-Hodgkinian: la bolnavii cu sindrom Sjogren riscul de limfom malign este de 44 ori mai mare decât la populaţia sănătoasă.

EXPLORARE PARACLINICĂ 1. Sindromul inflamator: VSH crescut cu nivel normal al CRP. 2. Anomalii hematologice: anemie de tip inflamator, limfopenie, trombocitopenie. 3. Sindromul imunologic: activarea aberantă a limfocitului B determină sinteză crescută de autoanticorpi; reţinem (i) hipergamaglobulinemie; (ii) prezenţa anticorpilor anti- Ro (SS-A) şi anti –La (SS-B); (iii) alte anomalii imune: ANA totali, FR, crioglobulinemie mixtă tip II, C4 scăzut, anticorpi antifosfolipidici, anticorpi organ-specifici (anti-celulă parietală, anti-fibră musculară netedă, anti-duct salivar, antimitocondriali). 53

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

4. Sindromul de afectare a secreţiei endocrine: • test Schirmer (sub 5mm este pozitv); • test Rose Bengal pentru identificarea keratoconjunctivitei sicca; • sialometrie; • sialografie. 5. Biopsie de glandă salivare minoră: sialoadenită limfocitară focală când scorul este mai mare ca 1. 6. Radiografia de mâini: osteoporoză. CRITERII DE DIAGNOSTIC Au fost formulate mai multe seturi de criterii de diagnostic. Cele acceptate în prezent sunt criteriile Consensului Americano-European, 2001. Conform acestora diagnosticul pozitiv se pune în prezenta a 4 din următoarele 6 criterii, măcar unul dintre criteriile 5 sau 6 să fie îndeplinit. 1. simptome de ochi uscat, cu durată peste 3 luni; 2. teste pozitive pentru scăderea secreţiei lacrimale (Schirmer, Rose Bengal); 3. simptome ale gurii uscate, cu durată peste 3 luni; 4. teste pozitive pentru scăderea secreţiei salivare (sialometrie, sialografie, scintigrafie); 5. biopsie de glandă salivară minoră pozitivă (scor focus > 1); 6. prezenţa autoanticorpilor: SS-A, SS-B. Criteriile de excludere sunt: infecţia cu virus hepatitic C, HIV/SIDA, diagnosticul anterior de limfom, medicaţia anticolinergice. DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL Pentru a diagnostica un sindrom Sjogren primitiv trebuie eliminate o serie de boli, precum şi scăderea secreţiei salivare sau oculare indusă de medicamente: • bolile glandelor salivare: infecţii, limfom, sarcoidoză, post radioterapie; • etiologii non salivare: administrare de betablocante, miorelaxante, • antidepresive; • AR, LES. EVOLUŢIE cronică ondulantă cu disconfort articular moderat şi major ocular şi bucal; patologia viscerală întunecă prognosticul. 54

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

TRATAMENT 1. Tratament simptomatic: se adresează în principal sindromului uscat ocular (lacrimi artificiale) şi bucal (stimularea secreţiei). 2. Tratament patogenic: antimalarice de sinteză (Plaquenil, 200mg/zi), Metotrexat 15-20mg/zi, ciclofosfamidă pulsuri (mai ales în cazul vasculitei); terapia biologica potenţial benefică (Infliximab, Rituximab, Interferon α) nu are aprobare pentru tratamentul bolii primitive. Corticoterapia se poate administra în doze mari (1mg/kg/zi prednison sau echivalent) pe perioade scurte, în prezenţa manifestărilor pulmonare, vasculitice. DE REŢINUT • • • • •

Sindromul Sjogren este o boală inflamatorie autoimună, ce afectează glandele exocrine; Poate fi primitiv sau secundar (PR, LES); Sindrom sicca, dry yndrome: oral (xerostomie) şi ocular (xeroftalmie) în asociere cu manifestări articulare şi sistemice; Prezenţa anticorpilor anti-SSA, SSB; Risc crescut de evoluţie spre limfom non-Hodgkinian.

Verificarea cunoştinţelor: 1. Următoarele afirmaţii sunt adevărate despre sindromul Sjogren: a. Este o boala degenerativă autoimună ce afectează predominant glandele endocrine; b. Poate evolua spre malignizare; c. Se caracterizează prin sidrom sicca ocular şi bucal; d. Anticorpii anti-ADNdc sunt necesari pentru diagnosticul de certitudine; e. Tratamentul patogenic este ciclosporina A; 2. Următoarele teste se folosesc pentru testarea secreţiei lacrimale: a. testul Schirmer; b. testul Papanicolau; c. testul Rose-Bengal; d. testul Schober; e. nici unul dintre acestea. 55

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

III. 3. SPONDILARTRITE Grupul de boli inflamatorii cronice cunoscut sub numele de spondilartite sau spondiloartropatii a fost definit de Moll şi Wright în 1983 pe baza unor elemente comune: •

sacro-iliitǎ (radiologicǎ), cu sau fǎrǎ spondilitǎ;

•

oligoartritǎ asimetricǎ afectând preferenţial membrele inferioare;

•

absenţa nodulilor reumatoizi subcutanaţi;

•

absenţa factorului reumatoid;

•

agregare familialǎ (prezenţa antigenului HLA-B27);

•

prezenta entezitelor şi a dactilitei;

•

manifestǎri extra-articulare, oculare (de pol anterior - uveitǎ, conjunctivitǎ, iridociclită), genitale (uretritǎ, prostatitǎ), cutaneo-mucoase (leziuni psoriazice, eritem nodos, ulceraţii mucoase), digestive (diaree). Spondilartritele cuprind următoarele entităţi: (i) spondilita anchilozantă (SA), prototipul grupului; (ii) artropatia psoriazică (APso); (iii) artritele enteropatice (AE) (boala Crohn, colita ulcero-hemoragică); (iv) artrita reactivă (ARe) având ca expresie majoră sindromul Reiter; (v) spondilartrita juvenilă; (vi) spondilartrita nediferenţiată. Au fost formulate mai multe seturi de criterii pentru clasificarea (Amor 1990) şi diagnosticul (ESSG 1991) spondilartritelor ce iau în atenţie elemente clinice (atât articulare cât şi extra-articulare) şi paraclinice (radiologice), precum şi răspunsul terapeutic. Acestea nu mai sunt însă acceptate actualmente. III.3.1. SPONDILITA ANCHILOZANTǍ DEFINIŢIE: SA este o boalǎ inflamatorie cronicǎ, cu determinism imun, definită prin (i) manifestǎri la nivelul aparatului locomotor, axiale (articulaţiile sacro-iliace, coloana vertebrală) şi periferice (enteze, locul de inserţie a tendonului/ capsulei la nivelul osului, şi articulaţii periferice) şi prin (ii) numeroase manifestări sistemice. Caracteristica principală a bolii este evoluţie spre anchilozǎ prin înlocuirea inflamaţiei cu producerea de os. Prima descriere clinică aparţine lui Bechterew, în 1957. 56

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

PREVALENŢA: boala reţine procente de 0.5-1.4%, afectând predominant sexul masculin (raportul între sexe 4:1). Debutul tipic este la vârsta tânǎrǎ (18-35 ani), maladia îmbrăcând un puternic caracter dizabilitant. ETIOPATOGENIE Etiologia rămâne şi în etapa actuală necunoscută; sunt implicaţi o serie de factori între care: 1. Factorul genetic, prezenţă incontestabilǎ, exprimatǎ de antigenul HLA-B27 (90% cazuri); existǎ numeroase sub-tipuri ale HLA-B27 implicate (B 2701 - 09); agregabilitatea familialǎ (în 15-20% cazuri) susţine susceptibilitatea genetică. 2. Factorul infecţios, Klebsiella pneumoniae, E. coli şi alte bacterii Gram negative, probabil prin colonizarea asimptomatică a intestinului, au rol de factor trigger; acţiunea lor nu se exercitǎ direct, ci prin intermediul sistemului imun. Patogenie. Sunt acceptate două teorii referitoare la rolul HLA-B27 în SA: • mimetismul molecular; antigenul are epitopi similari cu bacteriile Gram negative ceea ce genereazǎ toleranţa imunologicǎ, persistenţa infecţiei şi selecţionarea de limfocite T CD8+ citotoxice faţǎ de celulele ce exprimǎ HLA-B27; • interacţiune molecularǎ; o reacţie particularǎ a limfocitului T la anumiţi agenţi microbieni. DIAGNOSTIC POZITIV TABLOU CLINIC SA este o boală cu evoluţie cronică, cu pusee de acutizare. Boala este sugerată de următoarele elemente: • bărbat tânăr, 18-35 ani; • dureri lombare joase (low back pain), iniţial cu caracter mecanic, apoi inflamator; • sciatică în “basculă” (alternanţa iradierii durerii vertebrale lombo-sacrate pe faţa posterioară a membrelor inferioare); • redoare (stiffness) matinală vertebrală; • rahialgii dorsale şi cervicale cu caracter inflamator sau mecanic (doar iniţial); 57

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

•

oligo-artrite asimetrice, cu afectare predominantă a articulaţiilor mari ale membrelor inferioare; • toracodinii difuze; • entezite (talalgii generate de tendinita achilianǎ sau aponevrozita plantară, dureri la nivelul tuberozităţii anterioare a tibiei, etc); • afectare oculară de pol anterior (conjunctivite, irite, iridociclite, adesea bilaterale, recidivante); • istoric familial. Modalitǎţi de debut • tipic, axial, (i) lombo-sacrat, definit prin low back pain şi rahialgii ce ascensioneazǎ apoi in “pată de ulei” sau (ii) cervical, cu evoluţie ulterioară spre segmentul lombar; durerile vertebrale au caracter inflamator şi sunt însoţite de redoare matinală vertebrală; • atipic, (i) periferic articular (oligo-, mono- sau poliartrite periferice, asimetrice, predomionant la nivelul articulaţiilor mari ale membrelor inferioare); (ii) entezitic (talalgii, toracodinii), sau (iii) sistemic (leziuni inflamatorii ale polului anterior ocular). Perioada de stare În primele etape boala este definită printr-un sindrom algo-funcțional tip inflamator cu expresie axială şi/sau periferică, dominant fiind fenomenul inflamator, articular şi/sau entezitic. Subiectiv, pacientul acuză: • durere lombo-sacro-fesierǎ cu accentuare nocturnǎ sau prezentă dimineaţa la trezire, persistentă; • redoare vertebrală lombarǎ ce se ameliorează cu mobilizarea; • iradiere de tip sciatic fără a depăşi genunchiul, uneori cu caracter alternant, în “basculă”; • rahialgii lombo-sacrate ce ascensioneazǎ treptat, în “pată de ulei”; • toracodinii difuze; • talalgii sau alte entezite; • artrite periferice asimetrice; • uveite, iridociclite bilaterale, recidivante. 58

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Obiectiv se înregistrează: • sensibilitate la palparea coloanei vertebrale, predominant lombosacrat, atât la nivelul spinoaselor cât şi la palparea AIP, însoţită de sensibilitate la palparea articulaţiilor sacro-iliace; treptat sunt implicate toate segmentele coloanei; • contracturǎ musculară paravertebrală bilaterală, cu semnul corzii de arc Forestier (accentuarea homolaterală a contracturii la mişcarea de lateralitate); • limitarea mobilitǎţii segmentului lombar pe toate direcţiile de mişcare: flexie (distanţa index-sol, testul Schober), extensie, lateralitate (distanţa index-genunchi) şi rotaţie; • progresiv se limiteazǎ mobilitatea tuturor segmentelor vertebrale până la blocarea/ anchiloza acestora: semnul Ott (pentru regiunea dorsalǎ) şi indicele Schober au valoarea 0 cm; distanţa menton-stern, occiput-perete, tragus-umăr şi menton-umăr măsoară 6-7 cm, exprimând nu numai rigiditatea cervicală, ci şi inadaptarea la solicitările impuse de activitate; • pozitivarea manevrelor de mobilizare a articulaţiilor sacroiliace (Menel, Eriksen, Gaensslen, presiunea pe sacrum, forfecarea verticală, etc). Etapa tardivǎ are ca expresie majoră limitarea mobilităţii vertebrale, eventual anchiloza, suportul fiind osificarea (figura 15). Subiectiv, reţinem: • algiile axiale şi periferice pot lipsi, dat fiind osificarea structurilor implicate; • menţinerea rahialgiilor cu predominanţă în segmentele dorsal superior şi cervical, entezitelor sau artritelor periferice; • simptome şi semne ale disfuncţie respiratorii de tip restrictiv. Examenul obiectiv relevă: • atitudine clasică de “schior” în stadii avansate: poziţie vicioasǎ a corpului caracterizatǎ de proiecţia anterioarǎ a capului, accentuarea cifozei dorsale, rectitudine lombarǎ, umeri în anteproiecţie, abdomen proeminent, flexia articulaţiilor coxo-femurale şi a genunchilor; 59

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Figura 15. Spondilita anchilozantă: redresare lombară, accentuarea cifozei dorsale, anteproiecţia gâtului; testul degete-sol (anteflexia); testul degete-genunchi (lateralitatea) • • • • •

rigiditatea întregului segment axial; amplianţa pulmonarǎ redusă, diferenţa inspir - expir tinzând spre 0 cm; mers dificil, limitarea perimetrului de mers; fenomene viscerale: insuficienţǎ aorticǎ, sechele uveitǎ, iridociclitǎ, etc; fenomene neurologice.

MANIFESTĂRILE SISTEMICE Afectarea oculară – este cea mai frecventă, predominant de pol anterior; conjunctivita, irita, iridociclita pot precede sau evolua odată cu suferinţa articulară, sunt recurente şi necesită terapie patogenică imunosupresoare şi/sau terapie biologică, alături de terapia specifică. Afectarea cardio-vasculară se caracterizează prin insuficienţă aortică, rezultat al aortitei specifice SA şi tulburări de conducere. Afectarea pulmonară; inflamaţia articulaţiilor costo-vertebrale şi costosternale cu osificare ulterioară conduce la limitarea amplitudinii mișcărilor res60

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

piratorii şi insuficienţă respiratorie restrictivă; fibroză pulmonară este adesea fără expresie clinică. Afectarea renală poate fi legată de nefropatia cu IgA sau amiloidozǎ secundară inflamaţiei cronice ce caracterizează SA. Manifestarile neurologice sunt de obicei rezultatul fracturilor vertebrale (coloana osificată, rigidă din SA se fracturează ca un os lung). Afectarea intestinală, inflamaţie macro- şi microscopică este prezentă în majoritatea cazurilor, susţinând implicarea intestinului în patogenia spondilartritelor. EXPLORARE PARACLINICĂ 1. Investigaţii biologice sunt necaracteristice; se înregistrează creşterea parametrilor sindromului inflamator (VSH, CRP) în formele severe şi în puseele de activitate ale SA. Bulversarea imunologică se traduce prin valori crescute ale IgA, posibil secundar afectării enterale, chiar subclinice. Ag HLAB27 este pozitiv în procent de peste 90%. 2. Investigaţii imagistice a. examenul radiologic oferǎ elemente importante pentru diagnostic, stadializare şi evidenţierea progresiei SA. Este obligatorie efectuarea următoarelor radiografii: (i) bazin pentru articulaţiile sacro-iliace (la 45 grade), (ii) vertebrală dorso-lombară (faţă şi profil), (iii) ale altor articulaţii afectate. Sacroiliita, bilaterală şi simetrică, este considerată marker de diagnostic al SA, apare precoce şi evoluează în 4 stadii. Modificarile radiologice caracteristice diferitelor stadii de sacroiliită sunt urmatoarele (clasificarea Calin): • Stadiul 0 – margine articularǎ continuă, spaţiul articular de dimensiuni normale; • Stadiul I – aspect noros, flu, incert al articulaţiei; • Stadiul II – neregularitǎţi, eroziuni ale rebordului articular, pseudo-lărgire, sclerozǎ minimǎ a versanţilor articulari; • Stadiul III – pensarea spaţiului articular, scleroza rebordurilor articulare; • Stadiul IV – fuziunea osoasǎ, anchiloza articulara, “articulaţia fantomă (figura 16). 61

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Sacriiliită stadiul II

Sacroiliită asimetrică

Sacroiliită stadiul IV

Sacroiliită stadiul IV și sindesmofit

Sacroiliită stadiul IV și coxitacoxită

Coloană bambus

Figura 16. Examen radiologic în SA

Sindesmofite, artrită AIP

62

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Spondilita: semiologia radiologicǎ se înregistreazǎ la nivelul articulaţiilor interapofizare posterioare (AIP), ligamentelor şi discului intervertebral; iniţial fenomenele apar la nivelul joncţiunii dorsolombare şi sunt caracterizate de următoarele: • alinierea corpilor vertebrali; • vertebra patrată Romanus; • sindesmofitul (semn patognomonic SA), rezultat al osificării fibrelor externe ale inelului discal ale discului intervertebral; • coloana de bambus (apare tardiv, fiind caracterizată prin prezenţa sindesmofitelor; liniei de tramvai, rezultat al osificării AIP; firului electric, rezultat al osificării ligamentelor interspinoase); • spondilodiscita; • osteoporoza. Entezita: leziuni osifiante – spiculi osoşi – la nivelul osului calcaneu, bazinului, etc. Artrita: obişnuit neerozivǎ, definită de pensarea liniară sau concentrică a spaţiului articular; are expresie particulară la nivelul articulației coxo-femurale (coxita, uni- sau bilaterală). b. examenul computer tomografic evidenţiazǎ precoce sacroiliita; c. examenul scintigrafic cu Tc99 contribuie la evidenţierea leziunilor axiale şi periferice încă de la debut, prin hiperfixarea trasorului la nivelul localizărilor procesului inflamator; d. imagistica în rezonanţă magnetică este utilă pentru diagnosticul precoce al SA, evidenţiind atât modificările articulare cât şi cele entezitice. CRITERII DE DIAGNOSTIC Cel mai frecvent sunt utilizate criteriile New York modificate, care au specificitate mare pentru diagnostic, dar sensibilitate redusă (tabelul IV). Nu pot fi utilizate pentru diagnosticul precoce al afecţiunii. Tabelul IV. Criteriile New York modificate (1984) pentru diagnosticul SA A. CRITERII 1. Clinice • durere lombară joasă şi redoare de peste 3 luni care se ameliorează cu efortul şi nu dispare în repaus; • limitarea mobilității coloanei lombare în plan sagital şi frontal; • limitarea expansiunii cutiei toracice faţă de valorile normale; 63

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

2. Radiologice • sacroiliită stadiul 2-4 bilaterală sau sacroiliită stadiul 3-4 unilaterală B. DIAGNOSTIC 1. SA definitǎ dacǎ criteriul radiologic se asociazǎ cu cel puţin un criteriu clinic 2. SA probabilǎ a. sunt prezente 3 criterii clinice sau b. criteriul radiologic este prezent fără nici un criteriu clinic DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL Este necesar mai ales în stadiile iniţiale, caracterizate prin dureri lombosacro-fesiere cu iradiere “sciatică în basculă” şi în formele de boală cu debut atipic. Principalele entităţi luate în discuţie pentru diagnosticul diferenţial al SA sunt următoarele: • Alte spondilartrite: spondilita psoriazică, enteropatică, ocronotică, brucelozică; • Hernia de disc: sciatica de origine discală recunoaşte ca factor declanşator efortul fizic, este agravată de efort şi diminuă în repaus, este de obicei unilaterală şi pe un traiect bine definit (L5 şi/sau S1), are exprimare specifică radiologică, CT, IRM; • Maladia Scheurmann (cifoza dureroasă a tânărului, fără sacroiliită şi cu prezenţa de noduli Schmorl la nivelul platourilor vertebrale); • Discita TB; • Spondiloza (maladie degenerativǎ a rahisului); • Hiperostoza vertebrală Forestier (culeu osteofitic vertebral, articulaţii sacroiliace normale); • Alte artrite de sacroiliace: infecţioase piogene, TB, sarcoidoza, etc. EVALUARE ŞI MONITORIZARE SA Evaluarea activitǎţii şi evoluţiei bolii se realizeazǎ cu ajutorul unor indici validaţi, între care cei mai importanţi sunt: • BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index); • BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index); 64

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Grupul de studiu al spondilitei anchilozante (ASAS) a introdus şi validat un indice de răspuns la tratament ce permite evaluarea eficacităţii terapiei; cuprinde durerea, funcţia fizică, inflamaţia şi aprecierea globală a pacientului asupra bolii. ASAS-20 înseamă amelioarea cu cel puţin 20% a criteriilor principale clasificând astfel starea de responder sau non responder a pacientului. EVOLUŢIE Evoluţia SA este îndelungatǎ cu exacerbǎri şi remisiuni spontane sau terapeutice; cu cât debutul bolii este mai precoce, cu atât evoluţia sa este mai severǎ şi afectarea funcţională mai semnificativă. Factorii de prognostic negativ ai SA sunt: afectarea articulaţiilor coxofemurale, irita, VSH crescut, limitarea precoce a mobilitǎţii coloanei lombare, rǎspunsul slab la AINS, oligoartrita, dactilita, debutul juvenil al bolii. TRATAMENT Obiectivele principale ale terapiei la pacienţii cu SA sunt: • reducerea inflamaţiei şi durerii; • încetinirea evoluţiei bolii; • prevenirea anchilozelor, deformǎrilor, poziţiilor vicioase, a dizabilitǎţii; • reducerea deficitului locomotor şi respirator; • recunoaşterea şi tratametul complicaţiilor extra-articulare. 1. Regimul de viaţă, articular şi dietetic Igiena articularǎ este un element de mare importanţǎ, atât pentru coloană cât şi pentru periferie: • repausul prelungit la pat se impune doar în condiţiile unui etape acute; în general, se recomandă repaus pe pat tare, cu pernă mică şi cu perioade lungi de decubit ventral pentru menţinerea rectitudinii coloanei; pentru articulaţiile periferice se recomandă repausul în poziţii funcţionale; • respectarea posturilor vertebrale şi periferice corecte în orice condiţie, ortostatism, şezând, etc; • înlăturarea focarelor de infecţie/tratarea corectă a infecţiilor intercurente ce pot constitui elemente trigger pentru episoadele de activitate ale SA; 65

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

•

regim alimentar bogat vitaminizat şi adaptat restricţiilor impuse de tratamentul medicamentos; • angajarea unui regim de viaţǎ activ fizic, evitând suprasolicitǎrile; • educaţia pacientului pentru cunoaşterea bolii sale, a agregabilităţii familiale şi mai ales, a caracterului invalidant. 2. Tratamentul medicamentos are în atenţie terapia simptomatică cu AINS, eventual corticosteroizi şi terapia patogenică, DMARDs şi biologică, anti-TNF. Se diferenţiază în funcţie de activitatea bolii şi de forma de boală, axială sau periferică. AINS se folosesc ca terapie simptomatică, antiinflamatorie şi antalgică, deşi numeroşi autori le considerǎ drept medicamente de bazǎ în SA, mai ales în formele axiale. Se folosesc atât formele clasice (Indometacin – AINS de elecţie!) cât şi cele COX-2 selective şi specifice, în dozele maximale admise, cu eficienţă similară. Glucocorticoizii au indicaţie limitatǎ în spondilartrite în general şi mai ales în SA. Administrarea sistemică se face rar, doar în uveite şi alte manifestǎri organice, sau în artrite trenante, refractare; dozele sunt în general mici, 10mg/zi, (exceptând uveitele), administrate timp limitat, de 2-3 săptămâni. Administrarea localǎ (la nivelul entezelor, peri- şi intraarticular), sau în instilaţii oculare este beneficǎ şi frecventǎ. Medicaţia remisivǎ, patogenicǎ, este mult mai redusă în spondilartrite. Sulfasalazina, în doza de 2-3g/zi; dat fiind proprietăţile sale antiinflamatoare şi imunomodulatoare, are efecte benefice reuşind sǎ influenţeze favorabil progresivitatea bolii mai ales în formele cu manifestări periferice. Numeroase studii o susţin ca tratament de fond în uveite, obtinându-se spaţierea etapelor acute. Methotrexat-ul, azathioprina, ciclosporina A au indicaţie limitatǎ, discutabilă în SA. Terapia biologicǎ anti-TNFα este indicatǎ in urmatoarele situaţii: • forme active de boalǎ (scor BASDAI > 4) de cel puţin 4 sǎptǎmâni, fără răspuns la cel puţin 2 AINS administrate la dozele maxime indicate, timp de 3 luni fiecare, sau în condiţiile în care AINS a fost întrerupt din cauza intoleranţei sau contraindicaţiilor; • la cei cu SA formǎ periferică şi fără răspuns, după cel puţin 4 luni, la dozele standard de sulfasalazină. 66

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Se utilizează cei trei agenți anti-TNF cunoscuţi din terapia PR, respectiv etanercept (doza de 25 mg x 2/ săptămână sau 50 mg s.c. săptămânal, administrare unică); infliximab (5-10 mg/kgc, intravenos, la 0, 2, 6, 8 săptămâni interval, conform schemei standard), adalimumab (40 mg s.c./săptămână). Alte terapii. Bifosfonaţii, pamidronat, administrat în doze de 30 mg lunar intravenos, timp de 3 luni, urmate de 60 mg lunar alte 3 luni; efecte adverse: artralgii, mialgii, febrǎ, limfopenie tranzitorie. 3. Tratamentul chirurgical Se adreseazǎ stadiilor avansate, invalidante ale bolii, mai ales afectării articulaţiilor portante; cele mai utilizate sunt osteotomia şi artroplastia. 4. Tratamentul fizical kinetic de recuperare Are rol important, având ca obiective prevenirea sau reducerea sechelelor funcţionale axiale şi creşterea mobilitǎţii, îmbunătăţirea calităţii vieţii. Managementul non-farmacologic este inclus în recomandările grupului de lucru ASAS şi cuprinde: • educaţia pacientului; • terapia cu agenţi fizici: electroterapie, balneoterapie, termoterapie; • kinetoterapia şi hidrokinetoterapia – exerciţii fizice cu rol de tonifiere a musculaturii paravertebrale şi abdominale, exerciţii respiratorii. DE REŢINUT • • • • • • • •

SA, boala reumatismală inflamatorie cronică, imună, prototipul spondilartritelor; Teren genetic (HLAB27) şi agregabilitate familială; Afectare articulară axială (inclusiv articulaţiile sacroiliace) şi periferică, asimetrică predominant membrul inferior; entezite; dactilită; Leziune principală inflamatorie și osificare encondrală ulterioară; Markerul SA – sacroiliita bilaterală, simetrică; Leziuni radiologice vertebrale caracteristice – sindesmofite, coloana de bambus; Terapie patogenică remisivă DMARDs în formele periferice; terapia biologică anti-TNF în formele axiale şi periferice; Non-responsivitate la corticoterapie sistemică. 67

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Verificarea cunoştintelor 1. Spondilartritele au următoarele caracteristici: a. durere lombară inflamatorie şi oligo-artrită asimetrică; b. HLAB27 pozitiv (90% cazuri); c. diareea precede manifestările articulare; d. oligo-artrită izolată frecvent; e. afectarea IFD; 2. Următoarele elemente NU sunt caracteristice afectării oculare din SA? a. este frecvent unilaterală; b. este recidivantă; c. survine la toţi pacienţii HLA-B27 negativ; d. uveita nu apare în SA; e. cel mai frecvent este raportată afectarea de pol posterior; 3. SA cu manifestări periferice se caracterizează prin: a. afectare simetrică a membrelor inferioare; b. afectare frecventă la barbaţii tineri; c. manifestările extra-articulare sunt mai frecvente la pacienţii cu artrite periferice; d. tratamentul cu Sulfasalazină este indicat; e. impune administrarea de primă intenţie a terapiei biologice; 4. Care din următoarele investigații au sensibilitate scăzută pentru SA precoce? a. radiografia sacroiliace; b. IRM; c. scintigrafie osoasă; d. ultrasonografie; e. CT. III.3.2. ARTRITA PSORIAZICĂ DEFINIŢIE: artrita psoriazică, cunoscută şi sub deumirea de psoriazis artropatic, este o maladie articulară inflamatorie cronică autoimună asociată psoriazisului. PREVALENŢA: psoriazisul cutanat afectează 1.4-4.6% din populaţie, artrita psoriazică (APso) fiind raportată la 10-30 % din pacienţii cu psoriazis cutanat şi/sau ungheal. Distribuţia generală pe sexe este aproximativ egală, iar debutul aparţine mai ales perioadei 20-40 ani. Maladia are un caracter progresiv, invalidant şi uneori mutilant. 68

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

ETIOPATOGENIE Etiologia este controversată. Se acceptă participarea următorilor factori: 1. genetici, având argumente legate de (i) agregabilitatea familială a afecţiunii; (ii) prevalenţa la gemenii monozigoţi în comparaţie cu dizigoţii; (iii) asocierea cu antigenele HLA clasa I (B13, B17, B39, B27, Cw0602), dar şi de clasa II (DR4, în special în formele poliarticulare asemănătoare PR); 2. de mediu, respectiv (i) traumatismul; (ii) stress-ul (deopotrivă psihic şi fizic); (iii) infecţiile virale (HIV) şi bacteriene (streptococ β hemoltic tip A sau B). Patogenia înlănţuie mecanisme complexe care implică celule ale sistemului imun şi numeroşi mediatori pro-inflamatori. Studii recente au precizat că la nivel cutanat, sinovial sau la nivel de enteză, procesul dominant este inflamaţia ale cărei elemente principale sunt proliferarea celulară (cutanată şi sinovială), activarea celulelor imunocompetente (celule T, B, macrofage), eliberarea de citokine (în principal TNFα, IL-1, IFNγ), angiogeneza, deterioarea cartilajului şi osului subchondral (figura 17). PSORIAZIS CUTANAT VERSUS ARTROPATIE PSORIAZICA hiperproliferare keratinocite + angiogeneza + infiltrat inflamator + raspuns imun tip Th1

hiperproliferare sinoviocite + angiogeneza + infiltrat inflamator + raspuns imun tip Th1

TNFα TNFα, ILIL-1, ILIL-6,IL6,IL-7, ILIL-15, ILIL-18, mediatori proproinflamatori

TNFα TNFα, ILIL-1, ILIL-2, ILIL-6, IFNγ IFNγ, ILIL-17, mediatori proproinflamatori 15

Figura 17. Mecanisme imuno-patogenice în psoriazis cutanat versus APso DIAGNOSTIC POZITIV TABLOU CLINIC Debutul este insidios cu fenomene articulare, periferice dar şi axiale, ce apar la un pacient cu leziuni cutanate de psoriazis (placă, gutat, eritematos, pustular); raportul de timp între leziunea cutanată şi articulară se distribuie pe trei co69

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

ordonate: succesiv (75%), concomitent (10%) şi inversat. De reţinut cercul vicios ce implică evoluţie în acelaşi sens a leziunii articulare şi cutanate sau ungheale: accentuarea componentei dermatologice anunţă accentuarea artritei şi invers. MANIFESTĂRI MUSCULO-SCHELETALE Cele mai frecvente sunt: • poliartrite simetrice, cu pattern de distribuție asemănător AR: localizare preferenţială la nivelul articulaţiilor mici ale mâinii şi piciorului, bilaterale şi simetrice, cu evoluţie progresivă spre deformare şi, uneori, mutilare; afectarea articulațiilor IFD conferă nota de specificitate a APso; • oligoartrite asimetrice, cu caracter deformant, frecvent pe articulaţiile mari ale membrelor inferioare; • dactilită, “degent în cârnat” sau sausage finger, definită prin tumefierea în întregime a unui deget; suportul etiologic îl constituie tenosinovite ale flexorilor şi extensorilor la care se adauga sinovita articulaţiilor IFP şi IFD; • durere rahidiană cu caracter inflamator acompaniată de redoare/ blocaj segmentar; • entezite, frecvent calcaneene; • tenosinovite. MANIFESTĂRI EXTRA-ARTICULARE Sunt reprezentate de leziunea dermatologică cu expresie cutanată şi/sau ungheală, şi de alte manifestări comune cu cele din spondilartrite, respectiv oculare, cardio-vasculare, etc. Reţinem următoarele: • leziuni cutanate (psoriazis cutanat vulgar tipic, cu localizare pe feţele de extensie articulare, toracic, scalp, sau atipic) şi/sau ungheale – onicopatia psoriazică (unghii înţepate, modificări de culoare, hiperkeratoză, onicoliză, etc); • afectare oculară, leziuni de pol anterior (conjunctivită, uveită anterioară) sau sindrom sicca secundar (mai rar); • afectare cardio-vasculară, cel mai frecvent exprimată prin insuficienţă aortică. • afectare renală, amiloidoza legată de inflamaţia cronică. 70

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

FORME CLINICE Cele 5 pattern-uri clinice descrise de Moll şi Wright sunt valabile şi în etapa actuală. Astfel, principalele forme clinice ale APso sunt (figura 18): 1. Forma poliarticulară simetrică, asemănătoare AR (50%);

b.

a.

c.

d.

e.

f.

Figura 18. Artropatia psoriazică. a, b, d. - Forma poliarticulară; c – artrita mutilans; e, f – dactilita; g – psoriazis cutanat g.

71

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

2. Forma poliarticulară asimetrică (35%); 3. Forma spondilitică, apanajul sexului masculin, evoluează în principal axial (vertebral, sacroiliită uni- sau bilaterală asimetrică) şi periferic (artrite asimetrice, membrele inferioare); 4. Forma mutilantă, rezultatul osteolizei masive, cu telescoparea degetelor şi afectare funcţioală majoră; 5. Artrită izolată a IFD, rară (10%), asociată frecvent psoriazisului ungheal. EXPLORARE PARACLINICĂ Este obligatorie determinarea parametrilor inflamatori şi imuologici, explorarea imagistică, pentru diagnosticare, pentru demonstrarea eficacităţii şi tolerabilităţii/toxicităţii terapiei administrate şi nu în ultimul rând, pentru urmărirea progresivităţii radiologice a leziunilor distructive şi productive caracteristice. • sindrom inflamator: VSH şi CRP crescute moderat, decelate în mod obişnuit; • anemia normocromă normocitară; • hiperuricemie, uneori, mai ales în cazurile cu leziune cutanată extensivă; • sindrom imunologic: absent în majoritatea cazurilor; în formele poliartriculare simetrice poate fi prezent FR, de obicei cu disociere între valorile latex şi Waaler–Rose; • lichid articular: caracter inflamator nespecific; • examen radiologic: există elemente caracteristice, ce deosebesc APso de AR; sunt necesare pentru diagnostic şi evaluare radiografii comparative de mâini şi antepicior, bazin pentru articulaţiile sacroiliace, coloana vertebrală dorso-lombară, calcaneu; se evidenţiază o serie de modificări (figurile 19 şi 20), şi anume: - lipsa osteoporozei juxta-articulare; - eroziuni marginale grosiere; - pensarea liniară a spaţiului articular; - osteoliza extremităţii osoase (aspect caracteristic de “toc în călimară”, pencil-in-cup); - producţie osoasă periarticulară şi periostite; - sacroiilită unilaterală sau bilaterală, asimetrică; - anchiloză în stadiile avansate; - parasindesmofite. 72

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Figura 19. Radiografie comparativa mâini şi antepicior bilateral în APso poliarticulară 73

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Figura 20. Modificări radiologice în APso: “pencil in cap”, modificări erozive (detalii)

CRITERII DE DIAGNOSTIC Au fost formulate mai multe seturi de criterii pentru diagnosticul artropatiei psoriazice, doar unele fiind valabile actualmente. Criteriile Moll şi Wright sunt: • artrita inflamatorie (periferică/ sacroiliită/ spondilită); • prezenţa psoriazisului; • absenţa factorului reumatoid. 74

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Se foloseşte în prezent clasificarea CASPAR care nu mai consideră obligatorie prezenţa criteriului cutanat şi/sau ungheal, ci ia în atenţie şi istoricul familial de psoriazis. Criterii de clasificare CASPAR 2006 • artrită (periferică + entezită, sacroiliită sau spondilită) ≥ 3 luni (3 puncte); şi minim 3 /5: • psoriazis cutanat (în prezent =2 puncte; în trecut = 1 punct; istoric familial = 1 punct); • psoriazis ungheal tipic (1 punct); • factor reumatoid seric (de regulă) absent (1 punct); • dactilită (în prezent sau antecedente personale) (1 punct); • modificări radiologice de tipul: apoziţie osoasă juxta-articulară (articulaţiile mici) (1 punct). DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL Se face cu: alte spondilartrite (SA, artrita reactivă), AR, artroza IFD (nodulii Heberden), guta. EVALUAREA ACTIVITĂŢII ŞI RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT Ne interesează deopotrivă evaluarea reumatologică, cât şi cea dermatologică, principalele domenii de evaluare fiind: (i) reumatologic cu subdomeniile articular (axial şi periferic), entezitic şi dactilitic; (ii) dermatologic cu sub-domeniile cutanat şi ungheal; (iii) funcțional şi calitatea vieții; şi nu în ultimul rând, (iv) domeniul imagistic, radiologic, ce evidenţiază leziunea articulară. Dat fiind polimorfismul clinic al bolii, au fost propuşi numeroşi indici de evaluare, simpli sau compuşi, preluaţi din alte boli reumatismale (PR, SA) sau din dermatologie. Cel mai frecvent se utilizează: • PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria) – indice specific APso, şi criteriile ACR de apreciere a răspunsului la tratament, preluate de la PR (pentru leziunea articulară); • PASI (Psoriasis Area and Severity Index), indice de apreciere a activităţii şi severităţii leziunii cutanate; se apreciază şi în di75

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

•

namică răspunsul terapeutic prin indicii PASI50, 70, 90 care reprezintă ameliorarea cutanată cu 50, 70 respectiv 90 % sub terapia administrată; HAQ pentru evaluarea funcţională, preluat de la PR şi adaptat în APso.

TRATAMENT Management-ul APso se referă atât la leziunea articulară cât şi la cea dermatologică. Principalele obiective reumatologice sunt: • Limitarea durerii şi inflamaţiei; • Ameliorarea funcţiei articulare şi a calităţii vieţii; • Încetinirea/stoparea progresiei leziunilor radiologice. I. Tratament simptomatic: AINS (cazurile cu manifestări articulare modeste), corticoterapia intra-articulară şi topică (pentru leziunile cutanate). Atenţie la corticoterapia sistemică ce are potenţial de exacerbare a leziunii cutanate (extensie, transformare buloasă). Se permite administrarea sistemică a triamcinolonului, eventual administrarea tetracosactidului (ACTH) (SynactenR) care acţionează prin stimularea sintezei endogene de cortizon şi ca urmare, nu are impact direct pe leziunea cutanată. II. Tratament patogenic (remisiv): cu eficacitate duală, pentru leziunea cutanată (şi/sau ungheală), şi cea articulară se indică DMARDs de tipul Metotrexat (10-20mg/săptămâna, doză unică; se administreaza iniţial 10 mg săptămânal, cu posibilitatea de creştere a dozei în caz de răspuns parţial), Sulfasalazina (2-3g/zi, cu creştere progresivă a dozei până la doza totală dorită), Leflunomid (10 sau 20mg/zi), Ciclosporină A (3-5 mg/kg/zi), sub strictă monitorizare hematologică, renală, hepatică, la 3 luni şi pulmonară la 6 luni. Medicaţia DMARDs se poate administra în monoterapie sau asociere. III. Pentru formele severe, agresive, fără răspuns sau cu răspuns parţial la terapia DMARDs, se recomandă terapia biologică – blocanţii de TNF cu acţiune articulară şi cutanată. 65% din cazurile tratate cu agenți biologici prezintă ameliorare clinică (cutanată şi articulară) şi a progresiei radiologice. 76

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Se pot adminstra următoarele doze: 40 mg s.c bilunar pentru adalimumab; 50 mg sc săptămânal (administrare unică sau în două prize) pentru etanercept; 5 mg/kg/ piv în schema S0, S2, S6, apoi la intervale de 8 săptămâni pentru infliximab. IV. Tratament funcţional: APso este o maladie invalidantă prin leziunile articulare cu caracter eroziv dar şi productiv pe care le determină periferic şi axial. Tratamentul fizio-kinetoterapic trebuie introdus precoce, procedurile având ca scop ameliorarea durerii, dar mai ales menţinerea sau reabilitarea funcţională (posturare, mobilizări active, tonifieri musculare); dat fiind asemănarea deficitului motor din APso cu cel din AR şi SA se aplică programele de readaptare funcţională din aceste boli. DE REŢINUT • APso este boală reumatismală cronică inflamatorie, imună, ce se asociază psoriazisului cutanat şi/ sau ungheal; aparţine grupului spondilartritelor; • Polimorfism clinic – 5 modele: forma poliartritică, spondilitică, cu afectare IFD, oligo-articulară, artrite mutilante; caracter dizabilitant semnificativ; • Leziuni distructive (sinovita proliferativă) şi productive (periostite; parasindesmofite); • Terapie complexă duală, cutanată şi articulară: remisivă – DMARDs; terapie anti-TNF; • Corticoterapia sistemică poate agrava leziunea cutanată; permis doar triamcinolonul sau ACTH (SynactenR). Verificarea cunoştinţelor 1. Criteriul obligatoriu pentru diagnosticarea APso este: a. afectarea articulaţiilor sacroiliace; b. afectarea articulaţiilor IFD; c. prezenta leziunilor cutanate şi/sau ungheale de psoriazis; d. prezenţa terenului genetic exprimată prin HLA-B27; e. prezenţa radiologică a leziunilor distructiv-erozive și productive la nivelul articulaţiilor afectate; 77

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

2. Următoarele leziuni radiologice sunt specifice artritei psoriazice: a. eroziuni cu formare de os; b. osteoliza “pencil in cup”; c. periostită; d. parasindesmofite; e. sacroiliită bilaterală şi simetrică; 3. În următoarele boli NU se administreaza infliximab: a. LES; b. spondilita anchilozantă; c. boala Crohn; d. tuberculoza ganglionară; e. artropatia psoriazică; 4. Care din următoarele medicamente are eficacitate atât asupra leziunii cutanate cât şi asupra celei articulare în APso? a. Sulfasalazină; b. Metotrexat; c. săruri de aur; d. infliximab; e. azatioprină.

III.3.3. ARTRITA REACTIVĂ DEFINIȚIE: artrita reactivă (ARe) este o afecţiune reumatismală inflamatorie ce apare pe un teren cu susceptibilitate genetică ca răspuns al organismului la o agresiune infecţioasă; manifestările articulare sunt înregistrate, de obicei, la interval de 1-4 săptămâni după un episod infecțios, cel mai frecvent cu poartă de intrare enterală sau urogenitală. PREVALENŢA: cea mai frecventă ARe a adultului tânăr care constituie, de fapt, și prototipul bolii, este triada artrita-uretrită-conjunctivită, cunoscută sub denumirea de sindrom Reiter, descris încă din 1916; afecţiunea este la fel de frecventă la ambele sexe. De menţionat riscul crescut de a dezvolta boala, precum şi particularităţile de expresie (intensitate, trenanţă) în populaţia HIV pozitivă. 78

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

ETIOPATOGENIE Etiologia artritei reactive se axează pe două elemente, susceptibilitatea genetică şi infecţia trigger. 1. Factorul genetic Este reprezentat de HLA B27 sau alt HLA de clasă I ce reacţionează încrucişat cu B27 (HLA B60); HLA clasa I intervine în răspunsul imun prezentând antigenele procesate intracelular. Mai mult, se discută şi implicarea unui factor genetic suplimentar – gena TAP, responsabilă de transportul peptidelor antigenice. 2. Factorul infecţios Două mari grupe de germeni sunt triggeri ai ARe, şi anume: • germeni cu habitat intestinal, între care Shiygella Flexneri, Enterogenic Salmonella, Yersinia Enterocolitica, Campylobacter (jejuni, fetus); • germeni cu habitat urogenital, Chlamydia Trachomatis şi Ureaplasma Urealyticum. Patogenia ARe este complexă; se pare că o mutaţie genetică alterează funcţia NO2, toll-like receptor intracelular (TLR) care leagă componentele bacteriene şi activează factorul nuclear NF-kB. Au fost propuse următoarele teorii patogenice în ARe: • mimetismul molecular – similitudinea dintre anumite secvenţe de amino-acizi ce aparţin agentului infecţios şi proteine-self favorizează reacţia încrucişată între anticorpii anti-agentul infecţios şi proteinele self; • infecţia cu germenii menţionați pe un teren cu susceptibilitate genetică favorizează expresia aberantă a HLAB7, în relaţie directă cu un răspuns imun deficitar; • teoria peptidelor artritogenice – HLAB27 poate fi sursă a „peptidelor artritogenice” şi participă la un răspuns imun T-mediat. DIAGNOSTIC POZITIV TABLOU CLINIC 1. Infecţia trigger este obişnuit identificată anamnestic, dat fiind manifestările de la poarta de intrare, care pot fi zgomotoase sau foarte estompate; în istoricul recent descoperim uretrite, prostatite, cervicite, salpingite, vaginite, sindrom diareic, etc; 79

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

2. Manifestările articulare • afectare periferică tradusă prin (i) artralgii; (ii) mono- sau oligo-artrite, frecvent la nivelul articulațiilor mari ale membrului inferior; (iii) poliartrită asimetrică; • afectare axială – dorso-lombalgia (afectare vertebrală) sau lombo-sacralgia joasă (afectare unilaterală a articulaţiei sacroiliace), cu caracter inflamator, în circa 50% cazuri; • entezita, tradusă clinic prin talalgii inflamatorii, secundară tendinitei achiliene sau aponevrozitei plantare; • dactilita, degetul în cârnat (sausage finger) reprezintă tumfierea unui deget prin tenosinovită; • mialgii. 3. Manifestările extra-articulare pot fi extrem de polimorfe. • manifestări cutaneo-mucoase: keratodermia palmo-plantară, ulceraţii bucale, eritem nodos, leziuni ungheale; • manifestări genito-urinare: uretrite (cel mai frecvent), prostatită cronică, epididimită, balanită circinată, cervicite, vaginite; • manifestări digestive: episoade enteritice recurente, de tip infectios sau sterile; • manifestări oculare: conjunctivita sterilă (60% cazuri), cu expresie bilaterală, recurentă; uveita anterioară (20% cazuri), unilaterală, cu risc de croncizare; În descrierea clasică, sindromul Reiter cuprinde evoluţia concomitentă sau eşalonată a următoarelor leziuni: conjunctivită, uretrită şi artrită. Factorii de prognostic negativ sunt: • artrita post infecţie uro-genitală; • prezenţa HLAB27; • sexul masculin. EXPLORARE PARACLINICĂ 1. Sindrom inflamator: prezent în puseele de activitate, VSH, CRP, leucocitoză cu neutrofilie, trombocitoză reactivă, complement seric crescut. 2. Sindrom imunologic: anomalii ale imunogramei (creştere IgA); titruri crescute de anticorpi anti-factor etiologic; absenţa factorului reumatoid şi a anticorpilor anti-nucleari totali; HLAB27 la 60-80% cazuri. 80

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

3. Sindrom infecţios: culturi din produsele de la poarta de intrare, rareori pozitive – urocultură, coprocultură, hemocultură, etc; 4. Analiza lichidului sinovial: exudat, cu predominanţa neutrofilelor (50.000/m3); celule Reiter (mononucleare ce au fagocitat PMN), glucoza la limita inferioară sau scăzută; coloraţia Gram şi culturi negative! 5. Examen radiologic: la nivel axial, radiografia poate evidenţia alinierea corpilor vertebrali, vertebre pătrate Romanus, para-sindesmofite caracteristice; radiografia de bazin pentru articulațiile sacroiliace relevă sacroiliită, de obicei unilaterală sau bilaterală asimetrică; la nivel periferic, pe articulaţiile afectate se constată osteoporoză, tumefiere de părţi moi, periostită, entezită, în funcție de etapa evolutivă a ARe; EVOLUŢIE Este de obicei auto-limitantă, înregistrându-se remisiune în procente ce variaza între 35% în primele 6 luni, până la 70% în primii 2 ani de la debut. In 15% din cazuri boala evoluează cu recurenţe intermitente, iar într-un procent egal spre artrita cronică sau progresivă către alte spondilartrite. TRATAMENT Obiectivele principale ale terapiei sunt: • controlul infecţiei trigger persistente la poarta de intrare, prin utilizarea antibioterapiei specifice; • ameliorarea durerii şi tumefacţiei articulare, apelând la terapia simptomatică (antalgice şi AINS); • controlul activităţii şi progresiei în artritele severe, persistente, utilizând medicaţie imunomodulatoare/ imunosupresoare şi corticoterapie. 1. Tratamentul non-farmacologic: în perioada artritei acute se impune repaus prelungit, cu articulaţia afectată în poziţie funcţională; ulterior este important de a meţine mobilitatea şi forţa musculară. 2. Tratamentul farmacologic presupune: • antibiotice cu spectrul potrivit infecţiei de la poarta de intrare; se administrează în cazul persistenţei infecției, având în atenție quinolonele, în doză standard, dar pe o perioadă de administrare ce poate ajunge până la 3 luni, în special în artritele cu poartă de in81

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

• • •

trare enterală (Ciprofloxacin 500 mg în doua prize); tetraciclinele, de tipul doxiciclinei în doză de 100 mg de două ori/zi este de preferat în condiţiile infecţiei genitale cu Chlamydia; AINS neselective, selective, specifice; Cortiticoterapia orală în doze mici (10-15 mg/zi) 10-15 zile sau locală, intra- articulară cu produşi retard; Medicaţia remisivă: Sulfasalazină (2-3g/zi), Metotrexat (10-20 mg/săptămână) sunt utile de obicei în formele periferice; Azatioprina în doza de 1-2 mg/kg/zi este rar utilizată.

DE REŢINUT: • • • • •

ARe este o spondilartrită condiționată de prezența infecţiei specifice (uro-genitală, oculară, digestivă); Terenul genetic HLA-B27; Manifestări articulare predominant periferice, la nivelul articulaţiilor mari, sau axiale; subacute, rar cronicizează; Evaluarea serologică a infecţiei şi antibioterapie specifică; Tratament simptomatic, eventual patogenic, în formele cronice.

Verificarea cunoştinţelor: 1.Sindromul Reiter este definit prin triada: a. artrita asimetrică membrele inferioare; b. conjunctivită; c. diaree; d. artrită simetrică pe articulaţiile mici; e. uretrită; 2.Următoarele bacterii pot determina artrită reactivă cu EXCEPŢIA: a. Yersinia enterocolica; b. Schigela flexneri; c. Chlamidia trachomatis; d. Salmonela typhi; e. Campylobacter fetus; 82

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

3. Lichidul sinovial din artrita reactivă se caracterizează prin: a. nivel scăzut al complementului; b. predominanţa neutrofilelor; c. prezenţa bacteriei responsabile; d. prezenţa celulelor Reiter în fazele cronice; e. prezenţa anticorpilor anti-CCP.

III.3.4. ARTRITELE ENTEROPATICE DEFINIŢIE: artritele enteropatice sau enterocolopatiile sunt manifestări clinice articulare cu localizare periferică şi axială ce apar în cursul bolilor intestinale inflamatorii cronice (maladia Crohn, colita ulceroasă). PREVALENŢA: redusă ETIOPATOGENIE Principalii factori etiologici sunt (i) terenul genetic (antigenul HLA-B27 pentru formele axiale, HLA-B35, HLA-DR1 pentru cele periferice) şi (ii) factorii triggeri de mediu, probabil agenţii infecţioşi. Patogenia. Mecanismele imuno-patogenice implică inter-relaţia dintre factorul infecţios şi inflamaţie, cresterea permeabilităţii intestinale, elemente ce facilitează pasajul antigenelor microbiene şi alimentare în circulaţie; se amorsează un răspuns imun aberant, cu formare de complexe ce se depun articular. De menţionat activarea celulelor imune prin intervenţia lipopolizaharidului de suprafaţă al bacteriilor intestinale. DIAGNOSTIC POZITIV TABLOU CLINIC Manifestările clinice sunt polimorfe, însumând elemente ale bolii de bază şi suferinţa musculo-scheletală de tip inflamator, având ca expresie majoră artritele periferice şi afectarea axială. Pattern-ul manifestărilor scheletale este cel recunoscut pentru spondilartropatii: artrite asimetrice, oligoartrite, entezite, rahialgii, blocare segmentară. 83

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

EXPLORAREA PARACLINICĂ Se adresează atât bolii de bază, cât şi suferinţei reumatismale. Se are în vedere determinarea (i) parametrilor sindromului inflamator (VSH, CRP); (ii) bilanţul hematologic ce poate semnala sindrom anemic; (iii) asocierea terenului genetic HLA-B27. Examenul radiologic identifică la nivel axial sacroiliita bilaterală asimetrică, sindesmofite tipice, chiar coloană de „bambus“, în timp ce periferic nu se înregistrează modificări. TRATAMENT 1. Tratamentul remisiv, cu medicaţie modificatoare de boală, se referă în primul rând la administrarea sulfasalazinei în doza de 2-3 g/zi, sau a mesalazinei. Se mai pot administra metotrexatul şi azatioprina. Terapia biologică antiTNF are deja aprobare pentru boala Crohn, nu şi pentru artrita enteropatică asociată acesteia. 2. Tratamentul simptomatic cu AINS în general nu este bine tolerat. Corticoterapia are rol în administrări locale, intra-articular, i.v., oral sau clismă. DE REŢINUT: •

•

84

Bolile inflamatorii intestinale – boala Crohn, colita ulceroasă – se pot asocia cu manifestări articulare (axiale şi/sau periferice) de tip spondilartrită; Necesită terapie patogenică remisivă.

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Capitolul IV. BOLILE ŢESUTULUI CONJUNCTIV Ţesutul conjunctiv este o structură biologică cu rol de suport şi protecţie pentru organe şi sisteme; are o bogată reţea extracelulară compusă din două componente majore, colagen şi elastină. Afectarea de tip inflamator a acestor structuri cauzată de activitatea aberantă a sistemului imun dă naştere unei patologii cunoscute sub numele de Conectivite/ Colagenoze/ Boli vasculo- conjunctive/ Connective tissue disease/ Collagen vascular disease. Clasic, în această categorie de afecţiuni sunt incluse: (i) lupusul eritematos sistemic (LES); (ii) sclerodermia sistemică (SSc); (iii) polimiozita/ dermatomiozita (PM/ DM); (iv) sindroamele overlap şi boala mixtă de ţesut conjunctiv (BMTC); (v) vasculitele. Sunt autori ce includ şi AR şi sindromul Sjogren. În afara bolilor cu determinism imun, în patologia ţesutului conjunctiv mai întâlnim bolile ereditare ale colagenului şi anume: sindromul Marfan, Ehler-Danlos, osteogeneza imperfecta, sindromul Stickler. IV.1. LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC DEFINIŢIE: boalǎ inflamatorie cronicǎ a ţesutului conjunctiv, de cauză autoimună, cu determinări multisistemice şi articulare. Aparţine conectivitelor majore. Sunt cunoscute 6 tipuri principale de lupus: • lupusul eritematos sistemic (LES); • lupusul eritematos cutanat cronic (discoid); • lupusul eritematos cutanat subacut; • lupusul eritematos drog-indus; • lupusul neonatal; • sindroamele overlap. PREVALENŢĂ: maladia este rarǎ, frecvent sub-diagnosticatǎ: 40-50 cazuri/100.000 persoane; afecteazǎ predominant sexul feminin, între 20-40 ani. 85

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

ETIOPATOGENIE Etiologie. Principalii factori etiologici sunt: • Factorii genetici: LES apare pe un teren cu susceptibilitate poligenicǎ, complexǎ, generatǎ de MCH clasa II (HLA-DR2, DR3, -DQ1, -DQ2), dar şi de alte gene non-HLA; concordanţă crescută la gemenii monozigoţi (50%); • Factorii de mediu: (i) radiaţiile ultraviolete (în special UV-B) alterează structura dermului şi induc apoptoza keratinocitelor; (ii) o serie de substanţe chimice (amine aromate, geluri de silicon); (iii) medicamentele inductoare de LES (hidralazina, clorpromazina, procainamida, izoniazida, metildopa, contraceptivele, etc.); (iv) agenţii virali şi bacterieni cu rol în hiperreactivitatea imună; • Factori hormonali: estrogenii sunt factori de risc pentru dezvoltarea fenomenelor autoimune, în timp ce androgenii joacă rol protectiv; • Factori psiho-emoţionali. Douǎ mecanisme sunt considerate esenţiale în patogeneza leziunilor tisulare din LES: • acţiunea directǎ a complexelor imune (LES este prototipul de boalǎ prin complexe imune - CI); procesul de formare şi depunere a CI implică activarea fracţiilor complementului şi eliberarea de componente (C3a, C5a) cu proprietăţi proinflamatorii, vasoactive şi chemotactice (reacţie imună de tip III) ; • citotoxicitatea mediatǎ de anticorpi (reacţie imună de tip II). În LES, sistemul imun este marcat de urmǎtoarele aspecte: • anomalii ale procesului apoptotic: deficit (ce conduce la insuficienta îndepărtare a limfocitelor T şi B autoreactive) sau exces (ce conduce la o superproducţie de material antigenic nuclear, citoplasmatic şi membranar); • limfocitele B şi TCD4 sunt auto-reactive faţǎ de peptide self (nucleare, citoplasmatice şi membranare); • limfocite B crescute numeric, hiperreactive; • limfocite T helper (CD4+) în exces şi în cooperare intensă cu limfocite B; 86

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

• • •

• •

pattern-ul citokinic de tip Th2 (scǎderea IL-2; creşterea interferon β); numǎr crescut de anticorpi şi CI; anticorpii au ca ţinte componente ale self-ului (structuri nucleare, citoplasmatice şi membranare, celule) sau agenţi non-self (factori infecţioşi); asocieri între tipul de anticorpi şi prezenţa anumitor manifestǎri viscerale; anomalii congenitale sau dobândite ale sistemului complementului, de exemplu, C1q ce contribuie la epurarea CI.

MORFOPATOLOGIE Modificările principale morfo-patologice sunt: • necroza fibrinoidǎ; • corpii hematoxilinici; • leziunile vasculare (tromboze arteriale, venoase, vasculită); • glomerulonefrita; • alterarea joncţiunii dermo-epidermice. DIAGNOSTIC POZITIV Diagnosticul este sugerat de următoarele elemente: • femeie tânǎrǎ; • manifestări sistemice: fatigabilitate, anorexie, scădere în greutate; • stare sub-febrilǎ sau febrilǎ; • hipersensibilitate la expunerea la soare (fotosensibilitate); • artralgii sau artrite ale articulaţiilor mici şi/sau mari ale membrelor; • manifestări viscerale şi hematologice. Simptomele pot fi tranzitorii sau prelungite, aditive sau independente unele de altele. TABLOU CLINIC LES are expresie clinică polimorfă, fiecare organ sau sistem putând fi afectate în evoluţie; manifestările cutaneo-mucoase, musculo-scheletale, renale, 87

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

cardio-vasculare, pulmonare, neuropsihice, gastro-intestinale şi hepatice, hematologice sunt cele mai frecvente, în timp ce bulversarea imună (prezenţa autoanticorpilor specifici) semnează diagnosticul şi poate caracteriza eficacitatea terapiei. 1. Manifestǎrile cutaneo-mucoase sunt prezente la 60% din bolnavi. Se împart în leziuni acute, sub-acute şi cronice, după cum urmează: Leziunile acute: • rash cutanat “sunlight” dependent de expunerea la soare; • rash malar (butterfly rash); Leziunile sub-acute: • macule, papule, leziuni psoriaziforme, plǎci policiclice; Leziunile cronice: • lupus discoid localizat sau generalizat; • ulcerații oro-nazale; • alopecie non-cicatricialǎ, generalizatǎ sau circumscrisǎ; • hiper- sau depigmentare; • paniculitǎ (lupus profundus); • leziuni urticariene. 2. Manifestǎrile musculo-scheletale apar precoce, la 90% din pacienţi şi constau din: • artralgii şi/sau artrite, bilaterale şi simetrice, afectând articulaţiile mici ale membrelor (asemănător AR), dar şi articulațiile mari; reţinem caracterul neeroziv; doar în 10% din cazuri apar eroziuni (Rupus) şi deformǎri articulare tip Jaccoud (prin leziuni tendinoase şi musculare); • tenosinovite; • necroze osoase avasculare, aseptice; • osteoporoză, secundară bulversarii imune caracteristice bolii şi corticoterapiei sistemice cronice; • miozitǎ lupică. 3. Manifestǎrile vasculare. LES este o boalǎ a vaselor mici, expresia clinică fiind: • fenomen Raynaud; • livedo reticularis; 88

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

• purpura palpabilǎ; • leziuni necrotice. 4. Manifestǎrile cardiace. Toate cele trei structuri ale cordului pot fi implicate în LES, cu următoarele caracteristici: • pericardita, relativ frecventă, prognostic bun, rar evoluţie spre forma constrictivǎ; • endocardita verucoasǎ, non-bacterianǎ Libman-Sacks; • miocardita cu tulburările de ritm secundare; • coronarita (arteritǎ inflamatorie, trombozǎ, aterosclerozǎ precoce); • disfuncţiile miocardice. 5. Manifestǎrile pulmonare sunt frecvent raportate: • pleurezie sero-fibrinoasǎ; • pneumopatie interstiţialǎ; • pneumonitǎ lupicǎ acutǎ (alveolitǎ acutǎ); • hemoragie alveolarǎ; • fibroză interstiţialǎ difuzǎ; • HTAP (aparent primitivǎ). 6. Manifestările neuro-psihice, clasificate în manifestări ale sistemului nervos central şi ale sistemului nervos periferic, semnează severitatea bolii, mai ales dacă sunt prezente la vârste tinere. Mecanismele patogenice sunt complexe, incluzând fenomene de vascularită cerebrală, prezenţa anticorpilor specifici anti-neuronali, tromboze sau hemoragii favorizate de prezenţa anticorpilor antifosfolipidici. Sunt adesea raportate: • cefalee lupică refractară, trenantă, persistentă; • convulsii generalizate sau focale; • meningitǎ asepticǎ; • stroke (AVC); • neuropatii craniene şi periferice; • sindrom Guillain-Barré • vasculite ale SNC; • disfuncţii cognitive; • “acute or chronic organic brain syndrome”; 89

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

• psihozǎ delirantǎ sau halucinatorie, demenţă; • neuropatie autonomă; • mielite; • sindroame asemănătoare sclerozei multiple. 7. Manifestǎrile gastro-intestinale şi hepatice includ: • disfagie, greaţă, vărsături; • vasculită mezenterică; • pancreatită; • hepatită autoimună; • peritonită acută sau cronică. 8. Manifestǎrile hematologice sunt marcate de prezenţa următoarelor: • anemie de diferite etiologii (inflamatorie, IR, iatrogenǎ, sângerări); caracteristică este anemia hemolitică; • trombocitopenie; • leucopenie, limfopenie; • adenopatie, splenomegalie. 9. Manifestǎrile renale cunoscute sub denumirea de nefropatie lupica sunt demonstrate în 20-50% din cazuri; pot fi elemente de debut, pot avea şi evoluţii silenţioase; mecanismul principal al glomerulonefritei (GN) este legat de depunerea de CI, anticorpi-ADN şi complement la nivel renal; redăm clasificarea OMS a GN lupice bazată pe biopsia renală. CLASIFICAREA OMS (1992) A NEFRITEI LUPICE • Clasa I – glomeruli de aspect normal în microscopie opticǎ (MO), electronicǎ (ME), imunofluorescenţǎ (IF); •

90

Clasa II – GN mezangialǎ • clasa IIA – aspect normal MO; în ME şi IF sunt definite depozite de CI în mezangiu şi pereţii capilarelor; • clasa IIB – hipercelularitate mezangialǎ sau sclerozǎ cu depozite imune limitate la mezangiu; - clinic: asimptomatic sau hematurie şi/sau proteinurie minimǎ, pasagerǎ; se poate agrava; - evoluţie: favorabilǎ sub tratament;

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

•

•

•

•

Clasa III – GN segmentarǎ focalǎ, hipercelularitate mezangialǎ şi vascularǎ, depozite imune, distrugerea membranei bazale, trombi, afectare interstiţialǎ; - clinic: asimptomatic sau/şi proteinurie, hematurie; - evoluţie; favorabilǎ sub tratament; Clasa IV – GN proliferativǎ difuzǎ; histologic asemănǎtor clasei III dar cu afectarea a 50% din aria glomerularǎ, afectare interstiţialǎ, tubularǎ; - clinic: proteinurie, sindrom nefrotic, HTA, retenţie azotatǎ; afectare interstiţialǎ, tubularǎ. - evoluţie: favorabilǎ dacǎ este corect tratatǎ; Clasa V – GN membranoasǎ difuzǎ; îngroşarea membranei glomerulare şi depozite intramembranoase “crescens”, hipercelularitate mezangialǎ, afectare interstiţialǎ şi tubularǎ; - clinic: sindrom nefrotic sever cu/fǎrǎ hematurie; - evoluţie: favorabilǎ sub tratament; Clasa VI: GN sclerozantǎ avansatǎ.

CRITERII DE DIAGNOSTIC Diagnosticul de LES presupune prezenţa simultanǎ sau succesivǎ a cel puţin 4 din cele 11 criterii (tabelul V). Tabelul V. Criteriile ACR revizuite in 1997 pentru diagnosticul LES Criteriu 1 2 3 4

rash malar lupus discoid Fotosensibilitate ulceraţii orale

5

Artritǎ

6

Serozitǎ

Explicaţii eritem facial fix plǎci eritematoase cu cruste cheratozice aderente rash cutanat apǎrut în urma expunerii la soare ulceraţii orale sau nazofaringiene nedureroase, observate de medic artritǎ neerozivǎ, afectând douǎ sau mai multe articulaţii periferice a. pleuritǎ, istoric de durere pleuralǎ sau frecǎturǎ pleuralǎ ascultatǎ de medic sau revǎrsat pleural sau b. pericarditǎ, obiectivatǎ ECG sau prin frecǎturǎ pericardicǎ sau prin identificarea lichidului pericardic 91

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

7

afectare renalǎ

8

afectare neurologicǎ

9

afectare hematologicǎ

10

anomalii imunologice

11

Anticorpi antinucleari

a. proteinurie persistentǎ > 0.5g/zi sau > 3+ dacǎ nu se poate determina cantitativ sau b. cilindrii celulari hematici, granuloşi sau mixti a. convulsii sau b. psihozǎ în absenţa unor medicamente responsabile sau a bulversărilor metabolice, hidroelectrolitice a. anemie hemoliticǎ cu reticulocitozǎ sau b. leucopenie -1.5 DS (deviaţie standard) faţă de scorul T normal; •

osteopenie când DMO este scăzută, scorul T fiind situat între 1.5 DS până la -2.5 DS;

•

osteoporoză: scorul T < -2.5 DS;

•

osteoporoză severă: scorul T < -2.5 DS plus una sau mai multe fracturi de fragilitate, vertebrale sau non-vertebrale.

PREVALENŢA: OP este o adevarată problemă de sănătate publică, ce implică costuri socio-economice mari. Una din trei femei cu vârstă peste 50 ani sunt diagnosticate cu OP; la fiecare 30 secunde o persoană în Europa suferă o fractură osteoporotică; OP afectează şi bărbatul (20%); până în 2050 se apreciaza ca prevalenţa OP va creşte cu 300%. ETIOPATOGENIE Factorii de risc pentru pierderea de masă osoasă, sunt clasificați în influenţabili şi neinfluenţabili: •

vârsta mai mare de 70 ani;

•

sexul feminin;

•

rasa caucaziană;

•

greutatea corporală redusă;

•

sedentarismul;

•

comorbidităţile: hipo-/hipertiroidia, diabetul zaharat, hiperparatiroidismul, bolile renale cronice, bolile hepatice cronice, etc;

•

medicamentele: corticoizi, anticonvulsivante, heparină, diuretice tiazidice;

•

istoricul familial de fractură osteoporotică;

•

contextul hormonal estro-progestativ particular;

•

regimul alimentar cu aport scăzut de calciu şi vitamina D;

•

consumul crescut de cafea, alcool, tutun. 151

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Patogenie. Osul normal are un metabolism activ, caracterizat de echilibrul între cele două procese fundamentale, rezorbţie şi formare. În condiţii fiziologice are loc cuplarea acestora fapt ce asigură remodelarea, mecanism prin care osul creşte şi se înnoieşte, adaptându-se permanent solicitărilor. Prin remodelare se înlocuieşte anual 2-10% din masa osoasă; rata cu care se succed cele două evenimente poartă numele de turnover osos. Creşterea ratei turnover-ului osos face imposibilă cuplarea celor două procese, ceea ce conduce la pierderea gradată de masă osoasă cu apariţia osteopeniei, osteoporozei şi fracturii de fragilitate. Pe parcursul vieţii asistăm la dinamica masei osoase: creştere treptată cu atingerea peak-lui în jurul vârstei de 30 ani (vârful de masă osoasă este condiţionat genetic şi de factori de mediu); după menopauză, masa osoasă diminuă progresiv cu un ritm accelerat în primii ani (se poate pierde până la 10% pe an). Principalele mecanisme patogenice în OP sunt legate de: -

factorul hormonal: deficienţa estrogenică este factorul major, ce acţionează direct pe celula osoasă, inhibând osteoblastul şi stimulând osteoclastul; paleta de citokine de tip pro-inflamator (IL-1, IL-6, TNFα) eliberată în cantităţi crescute contribuie la scăderea osteo-formării şi creşterea osteo-distrucţiei;

-

factorul genetic: OP este o condiţie poligenică;

-

sistemul RANK- RANKL-osteoprotegerină este elementul critic ce modulează cele două procese fundamentale, rezorbţia şi formarea osoasă. Osteoblastul (OB), încă din formele celulare premature, eliberează RANK (receptorul activator al factorului nuclear kB) care are afinitate pentru receptorul său RANKL eliberat de osteoclast încă din faza de celulă prematură; cuplarea RANK-RANKL conduce la maturarea şi activarea osteoclastului (OC) ce demarează procesul rezorbtiv. Osteoblastul eliberează încă un receptor solubil, osteoprotegerina (OPG), ce are capacitatea să blocheze cuplarea RANK-RANKL, dezamorsează procesul rezorbtiv şi menţine sub control remodelarea osoasă (figura 25).

152

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

OPG, RANK, RANKL : legatura esenţială dintre diferenţierea Osteoblastelor si Osteoclastelor

Diferenţiere si fuziune

Osteoclast Progenitor

OPG RANK RANK

Osteoclast

RANKL

Osteoblast / celulă stromală

Os Adapted from Khosla, Endocrinology, 2001, 142(12):5050.

Figura 25. Sistemul critic în reglarea resorbţiei şi formării osoase (adaptat după Khoska, Endocrinology, 2001) Clasificare etiopatogenică. OP se împarte în două categorii principale, primitivă şi secundară. I. OP idiopatică, primitivă care se sub-clasifică în: 1. OP primitivă comună, cu două forme clinice: •

OP tip I, postmenopauză ( vârsta de apariţie 50-65 ani);

• OP tip II, de involuţie, senilă (> de 65 ani); 2. OP idiopatică juvenilă; 3. OP idiopatică a adultului; II. OP secundară: în boli endocrine, digestive, metabolice, genetice, inflamatorii (reumatismale şi non-reumatismale), indusă medicamentos (corticosteroizi, MTX, heparine, etc). Exista diferenţe importante între OP tip I şi OP tip II, legate de vârsta de apariţie, raportul pe sexe, mecanismul etiopatogenic, sediul fracturilor (tabelul VIII ). 153

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Tabelul VIII. Caracteristicile OP tip I versus OP tip II Criteriu

OP postmenopauza, tip I

OP senila, tip II

Date epidemiologice • vârsta • raport sexe (F:B)

• 55-65 ani • 6/1

• 70 F, >80 B • 2/1

Parametrii osoşi • mecanism • pierderea masei osoase • rata pierderii

• creșterea rezorbției • spongioasa • rapidă

• scăderea formării • spongioasa, corticala • lentă

Sediul fracturilor • vertebral • şold • periferic

• + • • antebrat

• + • + • +

DIAGNOSTIC POZITIV TABLOU CLINIC OP este considerată maladia silenţioasă. Expresia ei clinică are loc frecvent cu momentul fracturii. 1. Simptomele şi semnele ce atrag atenţia sunt: - rahialgii frecvent dorso-lombare; debutul acut poate reflecta fractură-tasare la nivel vertebral; - scădere în înălţime; - poziţie vicioasă a trunchiului, cu cifoză (spatele de văduvă), proiecţie anterioară a capului şi abdomenului, flexia genunchilor. 2. Fractura este elementul esenţial al OP. Fracturile se împart în vertebrale şi non- vertebrale; situsurile non-vertebrale cele mai importante prin frecvenţă şi răsunetul pe calitatea şi speranţa de viaţă sunt antebraţul şi şoldul. Factori de risc fracturar sunt: • valoarea DMO; • sex feminin; • menopauza precoce; • indice masă corporală (IMC) scăzut; 154

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

• • • •

fracturile prevalente; istoric maternal de fractură de şold; fumat, alcool, cafea; medicaţie osteopeniantă.

EXPLORARE PARACLINICĂ I. Evaluare densităţii minerale osoase (DMO): 1. Osteodensitometrie DXA (absorbţiometrie duală cu raze X); evaluarea DMO prin această metodă este esenţială pentru diagnostic şi monitorizarea tratamentului, fiind considerată „standardul de aur”; DMO este determinată pe situsuri specifice (şold, coloană, antebraţ) şi este cel mai valoros predictor pentru riscul de fractură. Prin această metodă DMO a pacientului este comparată cu valoarea medie înregistrată la adultul tânăr care a atins peak-ul de masă osoasă şi cu valoarea medie a subiecţilor cu aceeaşi parametri de vârstă şi sex; se obţine scorul T care reprezintă numărul de deviaţii stard prin care DMO a pacientului diferă de media valorilor subiecţilor tineri şi scorul Z, care reprezintă numărul de deviaţii standard prin care DMO a pacientului diferă de valoarea medie a grupei sale. Indicaţiile DXA: (i) toate femeile peste 65 ani, indiferent de prezenţa sau nu a factorilor de risc pentru OP; (ii) femeile tinere în postmenopauză, cu unul sau mai mulţi factori de risc; (iii) femei în postmenopauză cu fractură. 2. Ultrasonometria osoasă (USMO)/ osteodensitometria ultrasonică cantitativă (QUS) este valoroasă pentru capacitatea de a evalua cantitativ şi calitativ osul. Cu ajutorul a doi parametri principali, viteza de propagare (SOS) şi BUA (Broadband untrasound Attenuation) determinaţi direct, se calculează stiffness- ul (QUI) şi DMO. Metoda simplă, reproductibilă, accesibilă tehnic, are ca obiectiv măsurarea calcaneului (structură trabeculară) şi este mai ales utilă în screening. Nu există o similitudine a scorurilor T si Z calculate prin DXA si QUS. 3. Radiogrametria digitală cu raze X (DXR). 155

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

4. Absorbţiometria mono- şi bifotonică (SPA, PDA) foloseşte izotopi radioactivi. 5. Tomografia computerizată cantitativă (QCT) este o metodă optimă de apreciere a DMO (gr/cm2) cu aplicaţii pe situsuri axiale şi periferice, în timp ce IRM oferă informaţii calitative. II. Evaluare transparenţei şi morfologiei osoase 1. Radiografia convenţională, metoda standard de evaluare a osului, a fost multă vreme singurul mijloc de diagnostic al OP. Astăzi ea îşi păstrează valoarea calitativă, în orientarea diagnosticului (hipertransparenţă osoasă), rolul fundamental fiind evidenţierea elementelor fracturare. Cea mai frecventă fractură osteoporotică este cea vertebrală; scăderea în înălţime, întreruperea platoului, aspectul tigrat cu vizualizare sporită a trabeculelor verticale, sunt elementele calitative ce atestă OP. Semiologia radiologică apare tardiv după ce 30% din procesul patologic s-a consumat. Evaluarea semicantitativă prin metoda Genant permite evidenţierea fracturilor prevalente (deja existente) şi a severităţii lor cu ajutorul morfometriei (scăderea înălţimii anterioare a corpului cu cel puţin 25%, vertebra biconcavă, în sabot) (figura 26). Normal (grad 0)

Fractura „wedge“

Fractura biconcava

Fractura „strivire“

Figura 26. Osteoporoza: evaluare semicantitativă Genant (adaptat după Genant, J Bone Miner Res 1993) 156

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

III. Evaluarea biologică în OP înseamnă determinarea markerilor de formare (osteocalcina, fosfataza alcalină, etc) şi de rezorbţie osoasă (hidroxiprolina urinară, piridinolinele, telopeptidul colagenului de tip I, CTX, NTX); aceştia din urmă au utilitate în studiile clinice. Deşi reflectă rapid (în câteva luni) evoluţia DMO sub tratament, nu sunt folosiţi în practica curentă pentru monitorizarea răspunsului terapeutic şi nici ca metoda de diagnostic. IV. Markerii sindromului inflamator sunt negativi. DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL Principalele afecțiuni ce trebuie luate în discuţie pentru diagnosticul diferențial al OP sunt urmatoarele: • osteomalacia; • maladia Paget; • mielomul multiplu; • hiperparatiroidia primară, secundară; • osteodistrofia renală. TRATAMENT Terapia OP este complexă, îmbinând mijloace non-farmacologice şi terapia medicamentoasă. Obiectivele terapeutice se împart în: • profilactice: vizează îndepărtarea respectiv corectarea factorilor de risc; • curative: - scăderea riscului de fractură (vertebrală şi non-vertebrală); - creştera DMO şi stabilizarea ei; - ameliorarea simptomatologiei generate de fractură; - ameliorarea calitaţii vieţii. 1. Tratamentul non-farmacologic are la bază promovarea exercițiului fizic regulat, exerciţiul aerobic; aportul alimentar bogat în lactate; diminuarea abuzului de noxe cu impact direct asupra masei osoase (cafea, tutun, alcool); expunerea la soare. 2. Tratamentul farmacologic face apel la (i) medicaţia antirezorbtivă, categorie în care includem bisfosfonaţii, modulatorii selectivi de receptori estrogenici (SERM), calcitonina, terapia de substituție hormonală, calciu/vitamina 157

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

D; (ii) medicaţia osteoformatoare (PTH, fluoruri); (iii) medicaţia cu mecanism dual de acţiune (ranelatul de stronţiu). A. Medicaţia antirezorbtivă a. Bisfosfonaţii, grupul cel mai utilizat în practică, atât în prevenţie cât şi în terapia OP (postmenopauză, senilă, OP la barbat, OP glucocorticoid-indusă), sunt analogi sintetici de pirofosfat legându-se de hidroxiapatita osoasă. Acţiunea bisfosfonaţilor se realizează prin (i) inhibarea activităţii OC; (ii) inhibarea recrutării şi diferenţierii OC; (iii) accelerarea apoptozei OC; (iv) legare avidă de cristalele de hidroxiapatită. Principalii reprezentanți ai grupului şi dozele terapeutice sunt: alendronat sodic (FosamaxR) - 70mg/săptămânal) cu varianta ce conţine şi 5600 UI sau 2800 UI vitamina D incorporat în tableta de alendronat (FosavanceR); risedronat (ActonelR) - 35mg/săptămână; ibandronat (BonvivaR) 150mg/lună, oral sau 1f la 3 luni în administrare intravenoasă; zolendronat (AclastaR) admnistrare în perfuzie unică, 5 mg/ an. Întregul grup prezintă particularităţi legate de modul de administrare (matinal, pe nemâncate, cu cantitate suficientă de apă, cu restricţie alimentară şi evitarea poziţiei de decubit dorsal în intervalul de 30 minute post-administrare) şi, în consecinţă, un profil particular de efecte secundare digestive (reflux gastroesofagian). Administrarea secvenţială permite o tolerabilitate digestivă superioară administrării zilnice, şi o complianţă mai bună. b. Terapie de substituţie hormonală (estrogeni) este acceptată actualmente doar pentru prevenţia OP postmeopauză, în primii 10 ani de la menopauză. Se impune monitorizare atentă a reacţiilor adverse, în special a cancerul de endometru şi sân. c. Modulatorii selectivi de receptori estrogenici, SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator) reprezintă o grupă de medicamente antirezorbtive indicată în special în OP postmenopauză şi senilă. Efectele sunt de tip estrogenlike (agoniste) pe os şi metabolismul lipidic, şi antagoniste estrogenilor pe sân şi uter. Sunt păstrate astfel efectele bune ale terapiei hormonale, fiind reduse foarte mult cele adverse din sfera ginecologică. Principalul reprezentant al grupului este raloxifen (EvistaR) administrat în doza de 60mg/zi, per os. 158

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

d. Calcitonina (MiacalcicR, NylexR), hormon calcitrop tiroidian cu provenienţă celulele parafoliculare C, cu acţiune de inhibare a activităţii OC, este utilizat mai ales pentru capacitatea de modulare a durerii (prin interceptarea sistemului endorfinic). Principalele efecte sunt legate de cresterea DMO la nivel vertebral şi îmbunătăţirea calităţii osului. Deşi nu este un remineralizant osos la fel de potenţial ca bisfosfonaţii, se administrează adesea în terapia durerii aferente fracturilor vertebrale sau non-vertebrale, în asociere cu alţi agenti antiosteoporotici. Calea de adminstrare este s.c. sau intranazală (spray), iar doza de 100-200 UI/zi. e. Terapia cu Ca (1000-1500mg/zi), vitamina D (600-800UI/zi) sau metaboliţii săi activi (0.5-1μg/zi) intervine în reglarea echilibrului dinamic al procesului de remodelare osoasă. Acţiunea calciului se dirijeaza spre osul trabecular şi cortical, iar vitamina D şi metaboliţii săi intervin la nivel osos în funcţie de doză. Metaboliţii activi ai vitaminei D, α-calcidolul şi calcitriolul, protejează rinichiul respectiv ficatul, evitând calea fiziologică de metabolizare a vitaminei D. Mecanismele de acţiune ale hormonului D sunt multiple: scade rezorbţia osoasă, creşte calitatea osului, scade riscul de cădere la vârstnici (intervenţie pe metabolismul muscular). B. Medicaţia osteoformatoare (osteoanabolică) Parathormon-ul (teriparatide, ForsteoR, 20 microg/zi), reprezintă porţiunea N-terminală a PTH, secvenţa 1-34 de aminoacizi. Administrarea sa intermitentă în doze mici este favorabilă procesului de formare osoasă prin acţiune directă pe OB. Scade riscul de fractură şi creşte DMO. Se adminstrează în toate formele de OP. Steroizii anabolizanţi şi fluorurile sunt mai puţin utilizaţi în etapa actuală în terapia OP. C. Medicaţia cu mecanism dual de acţiune, antirezorbtiva si osteoformatoare Ranelatul de stroţiu (OsseorR) are un mecanism particular de acţiune, bimodulat, inhibând rezorbţia crescând formarea osoasă. Intervine deopotrivă asupra OC (scade diferenţierea şi activarea OC, promovează apoptoza OC mature) şi OB (favorizează diferenţierea şi maturarea OB, sinteza matricii organice), determinând reechilibrarea turnover-ului osos. 159

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Efectele sale sunt direcţionate spre scăderea riscului de fractură/ prevenţia apariţiei primei fracturi şi spre creşterea DMO, atât la nivel vertebral cât şi nonvertebral. Se administrează în doza de de 2g/zi. D. Perspective în terapia OP: anticorpii anti-RANKL (Denosumab), inhibă interacţiunea dintre RANK şi RANKL, cu efecte directe pe inhibarea diferenţierii şi activarii OC. Se pare că doza de 30 mg administrată s.c. la 3-6 luni este cu eficacitate crescută şi profil de tolerabilitate bun în OP postmenopauză. ALEGEREA TERAPIEI este ghidată de medicina bazată pe dovezi (studiile clinice) ce demonstrează efectele diferiţilor agenţi terapeutici pe riscul de fractură şi/ sau DMO, influenţa pe coloană şi sold. Sunt luate în atenție comorbiditățtile, calea de administrare, costul terapiei. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI Monitorizarea răspunsului la tratament este obligatorie la 12-24 luni de tratament. Se realizează prin explorare DXA vertebral (L1-L4) şi/sau şold, pe acelaşi aparat, de către acelaşi tehnician. Succesul terapeutic este demonstrat de creşterea DMO sau menţinerea în dinamică. Eşecul este definit prin scăderea DMO în dinamică. DE REŢINUT OP, boală a scheletului osos, caracterizată prin scăderea masei osoase şi a calităţii osului, cu creşterea consecutivă a riscului de fractură;

•

Dezechilibru între formarea şi rezorbţia osoasă;

•

OP primitivă, idiopatică (postmenopauză şi senilă) şi secundară;

•

Standardul de aur pentru diagnosticul OP este DXA;

• •

Există multiple opţiuni terapeutice în OP; Efectele terapiei anti-osteoporotice se monitorizează la 12 luni.

160

•

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Verificarea cunoştinţelor: 1. Următorii sunt factori de risc pentru osteoporoză: a. menopauza precoce b. corticoterapia sistemica cronică; c. poliartrita reumatoidă; d. antecedentele familiale de fractură şold; e. fumatul 2. “Standardul de aur” pentru diagnosticul OP este: a. DXA (lombar, sold); b. ultrasonografia calcaneană; c. radiografia coloana lombară; d. markerilor de rezorbţie osoasă; e. IRM coloană; 3. Care din următoarele medicamente are atât efecte antirezorbtive cât şi osteoformatoare? a. Raloxifen; b. Alendronat; c. Ranelat de stronţiu; d. Calcitonina; e. Alpha calcidol; 4. Asociați următoarele medicamente anti-osteoporotice cu doza şi calea de administrare: a. Alendronat 1. 35 mg/săpt b. risendronat 2. 1 puf/zi intranazal 3. 0,5 micrograme/zi c. calcitonina d. alphacalcidol 4. 70 mg/sapt 5. 60 mg/zi e. raloxifen

161

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

Capitolul IX. REUMATISMUL ABARTICULAR DEFINIŢIE: procesele inflamatorii şi degenerative de la nivelul structurilor abarticulare, burse, tendoane, capsule, ligamente, fascii alcătuiesc reumatismul abarticular. PREVALENŢA: crescută dat fiind condiţiile biomecanice ale articulaţiilor şi factorii de risc. ETIOLOGIE Este multifactorială, însumând: factori mecanici (solicitarile repetate şi prelungite deteriorează structura colagenică); factori traumatici direct aplicaţi (micro, macrotraumatisme); factori metabolici; factori inflamatori (PR, SA, AP, etc). FORME CLINICE 1. Tenosinovita: extensorilor şi flexorilor mâinii, tenosinovită ce interesează scurt extensorul şi lung abductorul policelui (de Quervain), a flexorilor degetelor (deget în resort). 2. Tendinita: achiliană, a lungii porţiune bicepsului, a labei de gâscă, patelară, epicondilita laterală şi mediană, 3. Bursita: subacromiodeltoidiană, ischiogambieră, olecraniană, poplitee (chist Baker), calcaneană; 4. Periartrita scapulo- humerală, coxofemurală. DIAGNOSTIC POZITIV TABLOU CLINIC • durere localizată la nivelul formaţiunii afectate, uneori cu caracter hiperalgic; • tumefacţie la acelaşi nivel şi uneori semne de inflamaţie acută; • limitarea activităţii segmentului. Examenul obiectiv: palparea formaţiunii trezeşte durerea; mişcarea este dureroasă şi limitată. 162

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

UMĂRUL ABARTICULAR Umărul are cea mai bogată şi frecventă patologie abarticulară. El are o structură şi o biomecanică complexă. La nivelul ei se reunesc articulaţia scapulo-humerală, acromio--claviculară, subacromio-deltoidiană, scapulo-toracică, iar structurile tendino-capsulare sunt bogat reprezentate. MANIFESTĂRI CLINICE 1. Tendinita coifului rotatorilor. Muşchiul supraspinos, subspinos, micul rotund şi subscapularul formează coiful/manşeta rotatorilor cu rol deosebit în biomecanica umărului. Tendinita, mai ales a supraspinosului, apare frecvent la tânăr postraumatic, iar la vârstnic datorită fenomenelor degenerative. Debutul poate fi brutal, dar şi insidios cu durere şi impotenţă funcţională ce se amplifică progresiv. 2. Tendinita lungii porţiuni a bicepsului se asociază frecvent leziunilor tendoanelor coifului, dar poate fi şi entitate separată, manifestânduse cu durere spontană şi la palparea culisei bicipitale. 3. Ruptura coifului rotatorilor/umărul pseudoparalitic apare posttraumatic la tineri şi spontan la persoanele vârstnice. Breşa poate fi de dimensiuni mici, sau mari, situaţie în care se intervine chirurgical. Clinic se înregistrează durere şi impotenţă funcţională ce afectează mai ales abducţia şi rotaţia externă. Se remarcă simptomatologia care aminteşte de suferinţa neurologică; mişcarea pasivă este posibilă, cea activă nu este posibilă; semnele neurologice sunt însă absente. 4. Tendinita calcară: depuneri hidroxiapatită la inserţia muşchiului supraspinos. Depunerile de cristale de hidroxiapatită pot fi într-un context general, maladia cu microcristale, sau localizat. Conform patologiei artritelor microcristaline din când în când se declanşază un proces acut ce se manifestă cu umăr hiperalgic şi limitare funcţională. 5. Capsulita retractilă/ capsulita adezivă/umăr îngheţat. Toate fenomenele patologice descrise anterior dar mai ales cele hiperalgice pot evolua spre această entitate, caracterizată clinic de absenţa mişcării în toate planurile şi absenţa durerii. În unele forme diagnosticate ca mixte, durerea este şi ea prezentă. Diagnosticul este susţinut de examenul ecografic şi de imaginea radiologică, de reducere a spaţiului dintre acromion şi capul humeral. Tratamentul este de reeducare funcţională. Tehnicile de kinetoterapie (Codman, de facilitare propioceptivă, mobilizările pasive şi apoi active) refac unghiurile şi tonusul muscular. 163

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

EXPLORARE PARACLINICĂ 1. Sindrom biologic de inflamaţie absent. 2. Sindrom imunologic absent. 3. Examenul ecografic al regiunii aduce informaţii preţioase privind, aspectul tendonului, al fasciei sau ligamentului, prezenţa lichidului în teaca sinovială, evidenţiază breşa la nivelul tendonului, apreciază grosimea capsului. 4. Examenul radiologic nu are semiologie specifică. DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL În faţa unei suferinţe la nivelul umărului următoarele entităţi trebuie puse în discuţie şi diferenţiate de patologia abarticulară: • patologia articulară inflamatorie sau degenerativă; • sindroamele radiculare regionale; • sindroamele algoneurodistrofice. TRATAMENT Toate entităţile descrise mai sus beneficiază de scheme complexe de tratament, medicamenentos, fizical-kinetic de reeducare, dar și non-farmacologic. 1. Tratamentul non- farmacologic presupune: • punerea în repaus a regiunii interesate; • măsuri de îndepărtarea factorilor de risc generali, inflamatori, metabolici, etc; • factori fizicali: electroterapie, laserterapie, termoterapie (aplicaţii de rece) cu scop antialgic, antiedematos, antiinflamator. 2. Tratamentul farmacologic reţine terapia simptomatică, AINS sau corticoterapie; • AINS (clasice, COX-2 selective sau specifice) în administrare orală sau injectabilă; • Corticoterapie locală cu produşi retard – infiltraţii peri-articulare. 3. Tratamentul de reeducare funcţională de refacere şi/sau menţinere, are în atenție aplicarea tehnicilor de kinetoterapie.

164

Clinica și Tratamentul Complex al Principalelor Boli Reumatismale

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ 1. Barlett Sussan, Clinical Care in the Rheumatic Diseases, 3rd ed, Association of Rheumatology Health Professionals, Cadmus Communications, Baltimore, Maryland, 2006; 2. Bălănescu Andra, Poliartrita reumatoidă. De la patogenie la clinică, ed. Medicală Amaltea, București, 2007; 3. Boloșiu D. Horațiu, Osteoporoza, ed. Casa Cărții de Știință Cluj-Napoca, 2008; 4. Boloşiu D. Horaţiu, 10 Teme alese de reumatologie, ed. Medicală Univ. Iuliu Haţeganu, Cluj Napoca, 2003; 5. Buckwalter A. Joseph, Lotz Martin, Stoltz Jean-Francois, Osteoarthritis, Inflammation and Degradation: A Continuum, IOF Press, The Netherlands, 2007; 6. Chirieac Rodica, Ancuţa Codrina, Artroza, ed. Performantica, Iași, 2005; 7. Ciurea Paulina, Reumatologie, ed. Medicală Universitară, Craiova, 2007; 8. Ionescu Ruxandra, Esenţialul în Reumatologie, ed. Medicală Amaltea, Bucureşti, 2006; 9. Hochberg C. Mark, Silman J. Alan, Smolen S. Josef, Weinblatt E. Michael, Weisman H. Michael, Rheumatology, 4th ed, Mosby Elsevier, Spain, 2008; 10. Roux Christian, The living Skeleton, ed.Wolters Kluwer Health, France, 2007; 11. Schneider Clemens, Smolen S. Josef, Weyand M. Cornelia, Essentials of the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis, ed. Current Medicine Group, London, 2008; 12. Wallace J. Daniel, Lupus. The Essential Clinician’s Guide, ed. Oxford University Press, US, 2008;

165