Carte Endocrinologie 2019 Iasi PDF [PDF]

Zitiervorschau

CRISTINA PREDA

DUMITRU D. BRĂNIȘTEANU

MARIA CHRISTINA UNGUREANU

LETIȚIA LEUȘTEAN

ENDOCRINOLOGIE CLINICĂ

Editura „Gr.T.Popa” U.M.F. Iași 2019

1

Descrierea CIP a Bibliotecii Naționale a României Endocrinologie clinică / sub red.: Cristina Preda, Dumitru D. Brănişteanu, Maria Christina Ungureanu, Letiţia Elena Leuştean. - Iaşi : Editura Gr.T. Popa, 2019 Conţine bibliografie ISBN 978-606-544-577-2 I. Preda, Cristina medicină II. Brănişteanu, Dumitru D. III. Ungureanu, Maria-Christina IV. Leuştean, Letiţia Elena 616 Redactori științifici: Prof. Univ. Dr. Cipriana ȘTEFĂNESCU Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” Iași Prof. Univ. Dr. Mariana GRAUR Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa” Iași Copertă: Marius Atanasiu Tehnoredactare: Sorin Popescu

Editura „Gr. T. Popa” Universitatea de Medicină și Farmacie, Iași Str. Univerității, nr.16 Editura „Grigore T. Popa” este acreditată de CNCSIS- Consiliul Național al Cercetării Științifice din Învățământul Superior. Toate drepturile acestei lucrări aparțin autorilor și Editurii „Grigore T. Popa”, Iași. Nicio parte a acestui volum nu poate fi copiată sau transmisă prin orice mijloace, în format electronic sau mecanic, inclusiv fotocopierea, fără permisiunea scrisă a autorilor sau editorilor. Tipăritul la Tipografia Universității de Medicină și Farmacie „Gr. T. Popa " Str. Universității nr.16, 700115, Tel. 0232301678 2

CUPRINS

CAPITOL I. INTRODUCERE ÎN ENDOCRINOLOGIE…………………….. 6 ENDOCRINOLOGIE, SISTEM ENDOCRIN, HORMONI ȘI RECEPTORI, TIPURI DE INTERACȚIUNI ENDOCRINE (Dumitru D. Brănișteanu)…………………………………………………………. 6 GLANDE / ORGANE ENDOCRINE (Dumitru D. Brănișteanu)…………….... 8 STRUCTURA HORMONILOR (Dumitru D. Brănișteanu)………………........10 STRUCTURA RECEPTORILOR (Dumitru D. Brănișteanu)………………….12 TRANSPORTUL ȘI METABOLISMUL HORMONAL (Dumitru D. Brănișteanu)…………………………………………………………18 CAPITOL II. HIPOTALAMUS ȘI HIPOFIZA………………………………...24 AXA HORMONALĂ HIPOTALAMO-HIPOFIZARĂ (Dumitru D. Brănișteanu)………………………………………………………….24 AXE ENDOCRINE (Dumitru D. Brănișteanu)……………………………….….28 PATOLOGIE NEUROENDOCRINĂ (Dumitru D. Brănișteanu)……………...45 HIPOFIZA- EMBRIOLOGIE, ANATOMIE, HORMONI (Corina Găleșanu)…………………………………………………………………47 ADENOAME HIPOFIZARE- DATE GENERALE (Corina Găleșanu)………56 PROLACTINOMUL (Corina Găleșanu)……………………………………… 63 ACROMEGALIA (Alexandru Florescu)…………………………………… 74 ALTE TUMORI HIPOFIZARE (Corina Găleșanu)…………………………. 80 HIPOPITUITARISM (Corina Găleșanu)………………………………………. 91 DEFICIT DE HORMON DE CREȘTERE. NANISM HIPOFIZAR (Corina Găleșanu)………………………………………………………………...105 DIABET INSIPID (Alexandru Florescu)………………………………………..123 CAPITOL III. TIROIDA……………………………………………………… 131 EMBRIOLOGIE, ANATOMIE, HORMONI (Cristina Preda)……………. 131 EXAMEN CLINIC, TESTE FUNCȚIONALE ȘI MORFOLOGICE (Cristina Preda, Al. Grigorovici)………………………………………………… 139 TIREOTOXICOZA (Cristina Preda)………………………………………… 144 3

TIROIDITE (Voichița Mogoș)……………………………………………… 162 HIPOTIROIDISM (Voichița Mogoș, Simona Juliette Mogoș)…………… 170 GUȘA NODULARĂ (Voichița Mogoș)……………………………………. 183 CAPITOL IV. PARATIROIDA, METABOLISM OSOS…………………… 201 CALCIU, FOSFOR ȘI METABOLISM OSOS (Dumitru D. Brănișteanu)…………………………………………………... 201 HIPERPARATIROIDISM (Dumitru D. Brănișteanu)…………………… 217 HIPOPARATIROIDISM (Dumitru D. Brănișteanu)…………………….. 229 OSTEOPOROZA (Corina Găleșanu)……………………………………… 235 CAPITOL V. GLANDELE SUPRARENALE……………………………….. 257 ANATOMIE ȘI FIZIOLOGIE (Voichița Mogoș)………………………… 257 EVALUAREA FUNCȚIEI ADRENALE (Voichița Mogoș)…………….. 270 INCIDENTALOAME (Maria Christina Ungureanu)……………………. 275 HIPERPLAZIA ADRENALĂ CONGENITALĂ (Voichița Mogoș)……. 282 INSUFICIENȚA ADRENALĂ CRONICĂ (Letiția Leuștean)…….............299 SINDROMUL CUSHING (Cătălin Buzdugă)……………………………….311 HIPERALDOSTERONISMUL PRIMAR (Maria Christina Ungureanu)………………………………………………...327 FEOCROMOCITOMUL (Cătălin Buzdugă)………………………………..340 CAPITOL VI. OVARE…………………………………………………………..353 ANATOMIE, HORMONI (Voichița Mogoș)………………………………..353 SINDROMUL TURNER (Maria Christina Ungureanu)…………………...366 SINDROMUL OVARELOR POLICHISTICE (Letiția Leuștean)………..372 MENOPAUZA (Corina Găleșanu)…………………………………………..382 CAPITOL VII. TESTICUL……………………………………………………..398 ANATOMIE, HORMONI (Maria Christina Ungureanu, Simona Juliette Mogoș)…………………………………………………........398 EVALUAREA FUNCȚIEI TESTICULARE (Maria Christina Ungureanu)………………………………………………..408 HIPOGONADISM MASCULIN (Maria Christina Ungureanu, Simona Juliette Mogoș)………………………………………………………416 SINDROM DE INSENSIBILITATE LA ANDROGENI (Maria Christina Ungureanu)………………………………………………..430 INFERTILITATE MASCULINĂ (Maria Christina Ungureanu)………...432 4

CAPITOL VIII. URGENȚE ENDOCRINOLOGICE………………………..442 COMA MIXEDEMATOASĂ (Alexandru Florescu)……………………....442 HIPERCALCEMIA ACUTĂ (Letiția Leuștean)…………………………...447 HIPOCALCEMIA ACUTĂ (Simona Juliette Mogoș)……………………..455 INSUFICIENȚA ADRENALĂ ACUTĂ (Letiția Leuștean)……………….458

CAPITOL IX. ALTE PATOLOGII……………………………………………463 TUMORI NEUROENDOCRINE (Alexandru Florescu)…………………..463 SINDROAME MULTIGLANDULARE ENDOCRINE (Dumitru D. Brănișteanu)……………………………………………………469

5

CAPITOLUL I INTRODUCERE ÎN ENDOCRINOLOGIE ENDOCRINOLOGIA, SISTEMUL ENDOCRIN, HORMONI ȘI RECEPTORI, TIPURI DE INTERACȚIUNI ENDOCRINE

ENDOCRINOLOGIA- DEFINIȚIE Endocrinologia a fost definită acum aproximativ o sută de ani ca fiind știința care se ocupă cu studiul comunicării chimice intercelulare prin intermediul hormonilor. Primul hormon descris de Starling a fost secretina - o moleculă secretată de celulele intestinului, direct în fluxul sanguin, având rolul de a stimula secreția pancreatică. Termenul„endocrin” sugerează secreția internă în fluxul sanguin al moleculelor biologic active, spre deosebire de „exocrinul” care descrie secrețiile din afara corpului (transpirația pe piele, secreție pancreatică salivară, biliară sau exocrină în tractul gastro-intestinal, etc.). Starling a considerat că sistemul endocrin oferă un mecanism distinct și mai lent față de cel asigurat de sistemul nervos, care contribuie la coordonarea funcției organului.

SISTEMUL ENDOCRIN - HORMONE, GLANDE ȘI RECEPTORI HORMONII ȘI INTERACȚIILE LOR Hormonii au fost considerați molecule, având rolul de mesager în organism și care conectează diferite componente ale organismului prin fluxul sanguin, adică conectarea celulelor care pot interacționa la distanță. Hormonii sunt, în general, sintetizați de celule specializate și eliberați în fluxul sanguin, ajungând la celule țintă care exprimă proteine specializate în recunoașterea specifică a hormonului corespunzător, cunoscute sub numele de receptori. Interacțiunea dintre hormon și receptorul său duce la activarea căilor intracelulare producând un răspuns hormonal specific în celula țintă. 6

Clasic, s-a considerat că, hormonii secretați în fluxul sanguin de către celule specializate, ajung la celule țintă situate la distanță de originea secreției. Acest tip clasic de interacțiune la distanță prin transportul hormonal în fluxul sanguin este considerat ca un „efect endocrin” (Figura 1.a). Cu toate acestea, hormonii își pot exercita acțiunile asupra celulelor țintă situate în vecinătatea celulelor secretoare, fără a intra în circulația generală (efecte paracrine) (figura 1.b). De exemplu, celulele din insulele Langerhans secretă somatostatină care inhibă local secreția de insulină și glucagon. Celulele sistemului imunitar secretă citokine cu efecte paracrine exercitate asupra altor celule imune. Uneori, hormonii pot avea efecte directe asupra celulelor secretante(efecte autocrine). În anumite cazuri, hormonii nu sunt excretați în afara celulei și își exercită efectele în celulele secretoare (efecte intracrine). Deși Starling a definit sistemul endocrin și cel nervos ca fiind două entități reglatoare diferite ale funcțiilor de organ, există structuri biologice hibride. De exemplu, neuronii specializați capabili să sintetizeze substanțe cu rol hormonal, care sunt eliberate în fluxul sanguin la terminalele axonale printr-un proces numit„neurosecreție” pentru a-și exercita efectele endocrine (Figura 1.c). Acești neuroni specializați în neurosecreție sunt găsiți, de exemplu în nucleele hipotalamice (vezi capitolul următor). Contactul direct este un alt mod distinct prin care celulele pot comunica (figura 1.d). De exemplu, celulele formatoare de oase (osteoblaste) exprimă pe suprafațalor o proteină specifică numită RANK-L (receptor activator al factorului nuclear kappa-B ligand) care se leagă în mod specific la receptorul său RANK, localizat pe celule specializate în osteoliză (osteoclaste). Prin acest mecanism de contact direct, orice proces care duce la stimularea osteoblastelor va fi urmat de o cuplare între activitatea osteoblastică și osteoclastică, ceea ce duce la un echilibru între osteoliză și osteoformare (vezicapitolul IV).

7

Figura 1. Tipuri de interferențe intercelulare prin hormoni legați de molecule semnal

ORGANE ENDOCRINE/GLANDE

Celulele specializate în sintetizarea moleculelor care joacă rol de hormoni pot fi situate oriunde în corp, dar de cele mai multe ori sunt grupate anatomic în organe endocrine specializate numite glande endocrine. Cele mai importante glande endocrine sunt prezentate în figura 2. Structuri endocrine din creier. În creier, cele mai importante regiuni cu rol endocrin sunt regiunea hipotalamo-hipofizară și în plus, epifiza sau glanda pineală. Glanda hipofizară este alcătuită din două regiuni distincte: glanda pituitară anterioară sau adenohipofiza, formată din celule specializate care secretă hormonii hipofizari anterioari, cu rol în reglarea glandelor periferice (pentru detalii, vezi Capitolul II) și glanda pituitară posterioară sau neurohipofiza, formată din terminațiille axonilor neuronali, ce elibererează în circulația generală granule neurosecretorii. Hipotalamusul este format din nuclee care conțin neuroni cu capacitate neurosecretorie, care modulează activitatea hipofizei anterioare (vezi și capitolul următor), în timp ce glanda pineală secretă oxitocină. Glanda tiroidă. Glanda tiroidă, localizată în regiunea cervicală anterioară, secretă hormonii tiroidieni, cu roluri metabolice, cardiovasculare și neurologice importante, esențiali pentru creșterea și dezvoltarea anumitor țesuturi, cum ar fi sistemul nervos central (vezi Capitolul III). Glandele paratiroide. În spatele glandei tiroide sunt mai multe (de obicei patru), glande mici numite glande paratiroide. Aceste glande conțin celule care sunt specializate în sinteza hormonului paratiroidian (PTH), un regulator major al metabolismului calcic și osos (vezi Capitolul IV). Timusul. Deși este considerată „glandă”, timusul este un organ implicat mai ales în diferențierea celulelor imune în perioadele timpurii de dezvoltare. Glandele suprarenale. Glandele suprarenale sunt două glande care acoperă polii superiori ai rinichilor, fiecare fiind formată din două regiuni anatomice distincte, corticosuprarenala, localizată la periferie și care secretă glucocorticoizi, mineralocorticoizi și androgeni slabi,și medulosuprarenala, reprezentând 15% din volumul total al glandelor suprarenale și alcătuite din celule care secretă catecolaminele. Glandele suprarenale au rol important în adaptarea la 8

stres, menținând tonusul vascular și nivelurile adecvate de glucoză în circulație. (vezi capitolul V) Pancreasul. Pancreasul conține o parte exocrină, secretând enzime digestive pancreatice și insulele pancreatice Langerhans care formează 10% din volumul total al pancreasului și sunt făcute din celule endocrine care secretă insulină (principalul reglator al glucozei), dar și alți hormoni, precum glucagonul sau somatostatină. Gonadele. Gonadele – testicule pentru băieți și ovare pentru fete - sunt organe endocrine implicate în secreția hormonilor sexoizi, determinând apariția caracterelor sexuale secundare și maturizarea celulelor reproducătoare (spermatozoizi și ovule) (vezi Capitolele VI și VII).

Figura 2. Localizarea glandelor endocrine

Alte resurse hormonale. Pe lângă celulele organizate în glandele endocrine, alte celule dispersate în diferite regiuni ale corpului pot avea o funcție endocrină. De exemplu, celulele circulante ale sistemului imunitar sintetizează proteine cu rol hormonal, care acționează asupra receptorilor specifici, numiți citokine, prin care aceste celule interacționează și formează o rețea de protecție împotriva “non-self”. Alte celule endocrine sunt o componentă a organelor sau țesuturilor care dețin alte funcții, conferindu-le și un rol endocrin. De exemplu, celulele pielii au capacitatea de a sintetiza vitamina D sub influența luminii ultraviolete; rinichii secretă renină, un hormon care activează sistemul renină - angiotensină - aldosteron, 9

dar și eritropoietina, un hormon esențial pentru sinteza globulelor roșii; celulele renale activează de asemenea, vitamina D de la precursorul său printr-o hidroxilare alfa; miocitele cardiace secretă peptida natriuretică atrială, o peptidă vasodilatoare și diuretică care influențează, de asemenea, secreția de angiotensină II și setea; celulele osoase, condrocitele și fibroblastele secretă hormoni cu impact asupra creșterii, calciului, fosfatului și metabolizărilor osoase, cum ar fi FGF (factor de creștere a fibroblastului) sauPTHrp; țesutul adipos poate aromatiza androgenii în estrogeni și secretă un spectru hormonal specific țesutului adipos format din adipocitokine (leptină, adiponectină, rezistină) care ar putea juca roluri importante în reglarea achiziției osoase, a rezistenței la insulină și a apetitului; celulele tractului gastrointestinal secretă hormoni peptidici, dintre care unii sunt implicați în stimularea acidității gastrice, cum ar fi gastrina.

STRUCTURA HORMONILOR

Substanțele care joacă rolul hormonilor pot avea structuri extrem de diferite. Structura proteică. Mulți hormoni au structuri proteice sau precursori care pot fi sintetizați în mod specific de către celulele endocrine de origine (figura 3). De exemplu, anumite celule hipofizare sunt specializate în sintezarea hormonului de creștere(GH), o proteină formată din 191 aminoacizi, eliberată ca atare în circulația generală. Alte celule hipofizare secretă un precursor proteic mare, proopiomelanocortină (POMC), din 285 de aminoacizi, care este scindat în continuare în peptide mai mici, dintre care cel mai important este hormonul adrenocorticotrop (ACTH), cel mai important stimulator al glandelor suprarenale. Precursorul hormonilor tiroidieni este o proteină mare, tiroglobulina care este clivată la precursori aminoacid iodați cuplați pentru a forma moleculele simple ale hormonilor tiroidieni. Structura steroidică. O altă categorie mare de hormoni prezintă o structură steroidică, precursorul lor comun fiind colesterolul (figura 4). Celulelelor de origine sintetizează enzime specifice care transformă colesterolul în hormoni activi. De exemplu, celulele suprarenale corticale pot sintetiza glucocorticoizi, mineralocorticoizi și androgeni slabi. Celulele Leydig din testicule sunt capabile să secrete testosteronul, principalul hormon androgenic. Celulele foliculilor ovarieni secretă estrogeni, dintre care cel mai abundent este estradiolul, în timp ce, după ovulație, câștigă capacitatea de a sintetiza progesteronul. Derivații de vitamina D sunt molecule steroide particulare care ar putea fi considerate atât vitamine, cât și hormoni. Celulele pielii sunt capabile să sintetizeze vitamina D sub acțiunea luminii ultraviolete. Odată sintetizată, vitamina D este supusă la două hidroxilari consecutive,în ficat și rinichi, ceea ce duce la forma activă a receptorului, 1 alfa-25-dihidroxi-Vitamina D3 sau Calcitriol. 10

Structura simplă. Alți hormoni au structuri simple și sunt sintetizați enzimatic din diverși precursori. Precursori aminoacidici. Anumiți hormoni au precursori aminoacidici, cum ar fi, de exemplu, catecolaminele originare din medularasuprarenală sintetizate din tirozina modificată enzimatic sau hormoni hipotalamici cu structuri simple, cum ar fi hormonul eliberator de tirotropină (TRH), care este o tripeptidă. Alți precursori acizi. Alte substanțe cu rol hormonal rezultă din modificări enzimatice ale diferitelor tipuri de acizi. De exemplu, retinoizii provin din carotenoizi, în timp ce eicosanoizii (prostaglandine și prostacicline) sunt sintetizați din acizi grași. Molecule și atomi. Investigații recente au dovedit că moleculele foarte simple și chiar atomii pot juca rolul hormonilor, acționând asupra receptorilor specifici, cum ar fi oxidul nitric sau chiar ionii de Ca care reglează fin secreția de PTH la nivelul celulelor paratiroide prin intermediul receptorilor Ca senzitivi.

Figura 3. Exemple de hormoni cu structură proteică (GH hipofizar) sau cu precursori proteici mari (ACTH hipofizar, un hormon peptidic rezultat din clivarea proteinei precursoare POMC sau hormoni tiroidieni rezultați din clivarea tiroglobulinei).

11

Figura 4. Hormonii sintetizați enzimatic din colesterol.

STRUCTURA RECEPTORILOR

Hormonii interacționează cu proteine care recunosc în mod specific structura lor, numite receptori. Odată legați de receptorii lor specifici, hormonii provoacă o schimbare în configurația receptorului, activând-o și declanșând un efect specific hormonului în celula țintă care conține receptorul. În funcție de localizarea lor, pe suprafața membranei celulare sau în interiorul nucleului, receptorii pot fi în general clasificați ca receptori membranari sau receptori nucleari.

12

RECEPTORI MEMBRANARI Receptorii membranari au domeniile de legare ale hormonilor în regiunea lor extracelulară, unul sau mai multe domenii transmembranare și un domeniu intracelular situat în citoplasma celulară care declanșează activarea celui de-al doilea mesager. Există patru categorii de receptori ai membranei (figura 5).

Figura 5. Tipuri de receptori membranari

Receptori cu șapte domenii transmembranare (receptori cuplați de proteine G) Aceasta este o superfamilie a receptorilor membranari, cu un domeniu extracelular aminoterminal care leagă în mod specific hormonul, șapte domenii transmembranare și un domeniu intracelular carboxiterminal care activează un complex de proteine legate de membrană, numite proteine G. Odată activat, receptorul favorizează fosforilarea subunității alpha a complexului proteic G, eliberându-l astfel din dimerul beta-gamma și facilitând deschiderea canalelor ionice și a fluxurilor ionice sau activitatea unei enzime de membrană (de exemplu, adenilat ciclaza sau fosfolipaza), care determină un efect intracelular specific prin intermediul mesagerilor secundari (cAMP, Figura 6 sau, respectiv, diacilglicerol și fosfatidil inositol). Există mulți hormoni care acționează asupra multor receptori cu șapte domenii transmembranare și provoacă multe efecte intracelulare, dar numai un număr limitat de proteine G și mesageri secundari, ceea ce face ca procesul de activare prin proteinele G să aibă forma unei clepsidre (figura 7). 13

Figura 6. Imaginea superioară – cele trei proteine membranare implicate în efectele endocrine: de la stânga la dreapta– receptorul cu cele șapte domenii transmembrane, complexul proteic G și proteina efector (de exemplu, adenilatciclază). Imaginea inferioară – legarea hormonului (H) la receptorul său specific determină fosforilarea guanozin-difosfatului (PIB) în guanozin-trifosfat (GTP), ceea ce duce la separarea subunității alfa de dimerul betagamma al proteinei G și activarea ulterioară a adenilat ciclazei. Adenilat ciclaza activată sintetizează cel de-al doilea mesager ciclic AMP (cAMP) din adenozina trifosfat (ATP) care va activa în continuare proteinkinaza A, producând fosforilarea și activarea factorilor de transcripție (de exemplu, proteina de legare a răspunsului cAMP sau CREB) care produc un efect genomic specific.

14

Figura 7. Diverși hormoni acționează asupra diferiților receptori membranari specifici pentru a fosforila subunitatea alfa a doar trei subtipuri proteice G, ducând astfel la stimularea (liniile complete, +) sau inhibarea (linia punctată, -) unei cantități limitate de mesageri secundari, dar la o variabilitate mare a efectelor intracelulare. Receptorii factorului de creștere Aceste tipuri de receptori trec prin membrana celulară o singură dată și au o regiune intracelulară cu activitate intrinsecă a tirozin-kinazei. O dată ce acești receptori sunt activați de ligandul specific, se dimerizează și încep să exercite o activitate de fosforilare atât asupra lor, cât și asupra altor substraturi intracelulare (figura 5.b). Aceste tipuri de receptori sunt folosite de insulină, factorii de creștere insulin-like, precum și de diferiți hormoni paracrini cu proprietăți de creștere, cum ar fi factorii de creștere fibroblastică, factorii de creștere a trombocitelor sau factorii de creștere epidermică (FGF, PDGF, FEG). Receptori citokinici Similar receptorilor factorilor de creștere, receptorii citokinici au o singură regiune transmembrană, dar diferă prin faptul că le lipsește domeniul intracelular tirozinkinazic. O singură moleculă a ligandului specific (hormon) provoacă dimerizarea a doi receptori de citokine și acest proces favorizează ulterior asocierea regiunilor receptorilor intracelulari cu proteine citosolice accesorii care au activități tirozinkinazice, ducând astfel la un raspuns 15

(Figura 5.c). Hormonul de creștere (GH), prolactina (PRL), eritropoietina, factorul stimulator al coloniilor de monocite (MCSF) și diverse citokine acționează asupra acestor tipuri de receptori citokinici. Receptorii legați de guanilil-ciclaza Acești receptori, de asemenea, au o singură regiune transmembranară, în timp ce regiunea lor intracelulară fie activează împreună cu oxidul nitric (NO) guanilil-ciclaza solubilă, fie au o parte guanilil-ciclazică din regiunea lor intracelulară care se activează și duce la sinteza celui de-al doilea mesager ciclic guanozin-monofosfat (cGMP) din guanosin-monofosfat (figura 5.d). Un exemplu de hormon care acționează prin receptorii legați de guanilil-ciclază este peptidul natriuretic atrial (ANP).

RECEPTORI NUCLEARI

Față de receptorii membranari, legați de membrana celulară, receptorii nucleari sunt proteine solubile găsite în interiorul celulei sau chiar în interiorul nucleului care, odată activate de liganziilor specifici (hormoni), acționează la nivel genomic ca factori de transcripție ce interacționează cu regiunea promotoare de cromatină a genelor modulate de acestea. Receptorii nucleari au o omologie foarte importantă, fiind considerați o superfamilie de receptori. Sunt alcătuiți dintr-o regiune carboxi-terminală care conține un domeniu de legare hormonală (hormone binding domain-HBD), o regiune balama și o regiune aminoterminală, care conține un domeniu de legare la ADN (DNA binding domainDBD). DBD este format din două „degete de zinc”, fiecare conținând un atom de zinc legat non-covalent la patru radicali de cisteină. Hormonul care se leagă de HBD modifică conformația receptorului și favorizează dimerizarea a doi receptori. Complexul molecular se leagă în mod specific prin “degetele de zinc” de regiunea promotoare a genelor modulate (Figura 8), modificând configurația ADN-ului și activitatea ARN polimerazei de tip II, influențând astfel procesul de trancripție (Figura 9). Receptorii nucleari pot fi clasificați în două mari categorii: familia receptorilor steroizi (incluzând receptorii pentru glucocorticoizi, mineralocorticoizi, androgeni și progesteron) și familia receptorilor tiroidieni (incluzând receptorii pentru hormonii tiroidieni, estrogeni, acid retinoic și vitamina D, precum și receptorul activat peroxizom proliferator, PPAR). Peste 100 de alți receptori nucleari au fost descriși fără să știe hormonul ligand/activator pentru

16

aceștia. Ei sunt numiți „receptori orfani”, iar rolul lor nu este bine definit. Este posibil ca aceștia să acționeze ca factori de transcripție fără a fi nevoie de un ligand activator.

Familia receptorilor steroizi Acești receptori sunt depozitați sub formă de complexe multimerice citoplasmatice sau nucleare (pentru receptorii estrogeni), împreună cu proteinele de șoc termic (HSP). Legarea hormonilor la receptor duce la activarea receptorului prin disocierea de HSP și, dacă este necesar, transportul receptorului la nucleu. Familia receptorilor tiroidieni Receptorii acestei familii sunt deja localizați în nucleu, nu sunt conectați la GSP, ci sunt legați în mod constitutiv la cromatină.

Figura 8. Legarea androgenilor (Te) la domeniul de legare al hormonilor situat în regiunea carboxi-terminală duce la dimerizarea a doi receptori nucleari. Complexul astfel format se va lega în mod specific prin degetele de zinc localizate pe domeniul de legare la ADN al regiunii amino-terminale la regiunile promotoare ale genelor modulate de androgeni. Degetele de zinc recunosc în mod specific situsurile de legătură localizate pe cromatină.

17

Figura 9. Forma activă a vitaminei D, 1D, 25 (OH)2 D3, se leagă de receptorulvitaminei D (VDR) (1). Modificareastructurii VDR determină heterodimerizarea sa cu un receptor pentru acid retinoic (RXR) (2). Complexul trimolecular se leagă de o regiune promotoare a unei gene reglate de vitamina D (3), determinând remodelarea cromatinei printr-o legatura ADN mai strânsă, care se leagă la cromatină (4) și activarea ARN polimerazei de tip II, ceea ce duce la inițierea transcrierii (5). TRANSPORTUL ȘI METABOLISMUL HORMONAL

Pentru a-și exercita efectele, mulți hormoni trebuie transportați prin fluxul sanguin la distanță de celulele secretoare, oriunde sunt prezente celulele cu receptori specifici. Acest transport este adesea realizat de legarea hormonilor la anumite proteine, care le vor transporta în sânge. În aceste cazuri, doar o fracțiune din hormoni se găsește liberă în circulație, ea putând astfel să își exercite efectele. După răspunsul endocrin, hormonii sunt de obicei metabolizați și inactivați, pentru a fi eliminați ulterior. Amplitudinea efectului hormonal este deci, dependentă de capacitatea de secreție a glandei endocrine, dar și de echilibrul dintre fracția de hormon liber și cel legat de proteinele de transport, dar și de rapiditatea metabolizării și inactivării hormonilor.

PROTEINE DE TRANSPORT

Hormoni proteici Peptidele și hormonii proteici se găsesc de obicei în concentrații mici în sânge și circulă liber, cu două excepții notabile: hormonul de creștere (GH) care este legat de o proteină cu structură identică regiunii de legare hormonală a receptorului GH, numită proteina de legare a GH, și factorii de creștere insulinici (IGF-1 și IGF-2) care se leagă la proteinele din familia proteinelor care leagă IGF (IGF-BP, vezi capitolele următoare). Alți hormoni sunt secretați cu 18

părți proteice mai mari, care pot fi de asemenea considerate transportori plasmatici, fiind înlăturate apoi de la nivelul hormonului activ în circulația generală (de exemplu, vasopresina și oxitocina sunt co-secretate cu neurofizine sau hormonul paratiroidian, care circulă intact, poate fi scindat în fragmentul receptor activ amino-terminal și fragmentul carboxi-terminal cu durată lungă; vezi capitolele respective). Hormonii steroizi și tiroidieni. Hormonii steroizi, hormonii tiroidieni și hormonii Vitamin D-like circulă legați non-covalent de proteinele de transport specifice. Globulina care leagă corticosteroizii (corticosteroid binding globulin - CBG) leagă cortizolul și progesteronul, globulina care leagă hormonii sexuali (sex hormone binding globulin - SHBG) leagă estradiolul și testosteronul, transtiretina sau globulina de legare a tiroxinei (thyroxin binding globulin - TBG) leagă hormonii tiroidieni și proteina de legare aVitaminei D (Vitamin D binding protein - DBP) leagă metaboliții vitaminei D. Hormonii care folosesc proteine de transport sunt în mare parte legați, fracția lor liberă fiind doar un procent mic din totalul hormonilor circulanți. În același timp, proteinele de transport sunt aproape complet saturate cu hormoni legați. Variațiile cantității proteinelor de legare nu influențează, prin urmare, nivelurile circulante ale hormonilor liberi, dar pot influența foarte mult nivelul total al hormonilor circulanți (cei legați + cei liberi). Fracția de hormoni liberi este, totuși, singura care exercită efecte sau acțiuni de feedback. Măsurarea fracției circulante libere a hormonilor este, prin urmare, cea mai fidelă în determinarea statusului secretor hormonal. Rolul proteinelor de transport nu este înțeles pe deplin. Hormonii legați din circulație formează un grup hormonal suplimentar, care realizează un sistem tampon pentru funcționarea excesivă sau deficitară a glandelor endocrine și care permite o activitate economică a glandelor endocrine. Mai mult decât atât, hormonii sunt mai ușor disponibili pentru țesuturile îndepărtate atunci când sunt eliberați treptat din rezervele de hormoni legați circulanți.

METABOLISMUL HORMONILOR Odată eliberați în circulație, hormonii sunt supuși modificărilor metabolice. Aceste procese chimice conduc de obicei la inactivarea hormonilor, protejând astfel țesuturile de influența hormonală excesivă, dar și la îmbunătățirea activității hormonale în anumite cazuri.

19

INACTIVAREA HORMONALĂ Majoritatea hormonilor peptidici au timpul de înjumătățire scurt, deoarece sunt degradate în interiorul celulei țintă sub acțiunea enzimelor lizozomale, după internalizarea împreună cu receptorul membranei. Hormonii tiroidieni. Timpul de înjumătățire al hormonilor tiroidieni liberi este mai lung (peste 5 zile pentru tiroxină). Deiodinarea hormonilor tiroidieni poate duce atât la activarea sau la inactivarea lor, în funcție de enzima deiodantă (vezi capitolul III), în timp ce alte modificări chimice, cum ar fi deaminarea, decarboxilarea sau conjugarea, inactivează hormonii tiroidieni în diferite țesuturi. Catecolaminele. Timpul de înjumătățire al catecolaminelor este foarte scurt (aproximativ 2 minute), deoarece sunt degradate sub acțiunea catecol-O-metil-transferazei (COMT) și monoaminoxidazei (MAO) în metaboliți specifici (metanefrine și acid vanilmandelic, VMA) (vezi Capitolul V). Hormonii steroizi. Hormonii steroizi liberi au un timp de înjumătățire de aproximativ 24 de ore, fiind inactivați în forme solubile prin diverse modificări metabolice (vezi Capitolul V). De asemenea, inactivarea țesut-specifică este foarte importantă. De exemplu, placenta inactivează hormonii tiroidieni materni sub influența deiodinazei placentare de tip 3, rinichii inactivează cortizolul în cortizon, sub influența 11E-hidroxisteroid dehidrogenaza, protejând astfel rinichiul de acțiunile mineralocorticoid-like ale glucocorticoizilor și inactivează vitamina D prin favorizarea hidroxilarii sale în poziția 24 (a se vedea capitolele III, IV, V). ACTIVAREA HORMONALĂ Diverse modificări metabolice pot duce la mai multe produse hormonale active sau la noi hormoni care acționează în moduri diferite. De exemplu, clivarea neurofizinelor de la nivelul vasopresinei sau oxitocinei permite ca acești hormoni să devină activi (Capitolul II). Deiodinarea periferică a tiroxinei către triiodotironina receptor-activă activează hormonii tiroidieni în țesuturile țintă (capitolul III). Androgenii slabi secretați de glandele suprarenale pot fi transformați în testosteron (capitolul V). De asemenea, androgenii pot fi transformați în estrogeni prin aromatizare în diferite țesuturi, de exemplu la nivelul țesutului adipos sau osos. Testosteronul este transformat periferic sub acțiunea 5D reductazei în metabolitul sau, dihidrotestosteronul, care este mai activ la nivelul receptorului (capitolele VI și VII). Vitamina D se transformă în forma sa activă 1D, 25 (OH)2 D3 după două hidroxilări consecutive, ce au loc la nivelul ficatului și rinichiului, etc. (Capitolul IV).

20

MECANISME DE FEEDBACK Reglarea activității glandelor endocrine implică mecanisme de feedback. Acestea vor fi descrise în detaliu în fiecare secțiune. ROLUL CENTRAL AL GLANDEI HIPOFIZE Multe glande periferice (tiroidă, suprarenale și gonade), dar și organe non-endocrine capabile să secrete hormoni (ficat) au o interacțiune puternică cu produșii hormonali ai glandei hipofizare anterioare (vezi Capitolul II pentru detalii). În general, hormonii hipofizari stimulează secreția hormonală a glandelor periferice, iar secreția lor este la rândul ei modulată de neuroni hipotalamici, prin neurosecreție. Axa hipotalamo-hipofizară este integrată în sistemul nervos central, primind semnale direct de la creier. Glandele periferice își reglează propria activitate prin feedback negativ- feedback cu buclă scurtă, prin care niveluri ridicate de hormoni periferici inhibă secreția de hormoni hipofizari și feedback cu buclă lungă, prin inhibarea activității hipotalamice. Hormonii hipofizari pot regla, de asemenea, prin feedback negativ, activitatea neurosecretorie hipotalamică (Figura 10). FEEDBACK DIRECT Alte glande endocrine au nevoie de adaptarea rapidă a secreției lor la nevoile organismului; prin urmare, reglarea secreției este influențată în mod direct de celulele țintă, fără interferența hipofizară. De exemplu, secreția de PTH de la nivelul glandelor paratiroide este inhibată în mod direct de nivelul ridicat de Ca circulant prin intermediul receptorilor Casenzitivi specifici ai membranei, pentru a contracara creșterea bruscă a nivelului de Ca (vezi Capitolul IV). Secreția de insulină este stimulată direct, rapid și puternic de hiperglicemie, ducând astfel la consumului de glucoză în exces de la nivelul celulelor (Figura 11). Tensiunea arterială scăzută stimulează secreția de renină determinând creșterea aldosteronului.

21

Figura 10. Feedback-uri negative care reglează activitatea axelor hipotalamo-hipofizare periferice. 1 - feedback negativ cu buclă scurtă. 2- feedback negativ cu buclă lungă. 3 feedback negativ cu buclă ultrascurtă (vezi și textul).

Figura 11. Feedback-urile directe ale hormonilor asupra țesuturilor țintă. Imaginea stângă - o creștere a calciului circulant inhibă rapid secreția de PTH din glandele paratiroide. Imaginea dreaptă – hiperglicemia stimulează secreția de insulină din celulele E din insulele Langerhans pentru a promova consumul energetic al glucozei.

22

REFERINȚE

1. Clarke IJ. Hypothalamus as an endocrine organ. Compr Physiol. 2015 Jan;5(1):217-53 2. Gardner DG, Hoback DM. (Eds). Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology, 10th Edition, 2017, Mc Graw-Hill, ISBN: 978-1-259-58928-7 3. Hammond GL. Plasma steroid-binding proteins: primary gatekeepers of steroid hormone action. J Endocrinol. 2016 Jul;230(1):R13-25 4. Mc Graw-Hill. Harrison’s Endocrinology, 4th Edition, Jameson JL, 2017, ISBN: 978-1259-83572-8 5. Kochman K. Superfamily of G-protein coupled receptors (GPCRs)—extraordinary and outstanding success of evolution. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2014 Oct 31;68:1225-37 6. Markov GV, Laudet V. Origin and evolution of the ligand-binding ability of nuclear receptors. Mol Cell Endocrinol. 2011 Mar 1;334(1-2):21-30 7. Melmed S, Polonsky KS, Larsen R and Kronenberg HM (Eds). Williams Textbook of Endocrinology, 13th Edition, 2016, Elsevier, ISBN: 978-0-323-29738-7 8. Xiao X, Wang P, Chou KC. Recent progresses in identifying nuclear receptors and their families. Curr Top Med Chem. 2013;13(10):1192-200 9. Zhang D, Zhao Q, Wu B. Structural Studies of G Protein-Coupled Receptors. Mol Cells. 2015 Oct;38(10):836-4

23

CAPITOLUL II. HIPOTALAMUSUL ȘI HIPOFIZA UNITATEA HIPOTALAMO-HIPOFIZARĂ. AXE HORMONALE. ENDOCRINOLOGIE, SISTEMUL ENDOCRIN, HORMONI ȘI RECEPTORI, TIPURI DE INTERACȚIUNI ENDOCRINE. Hipotalamusul este o porțiune bazală, centrală a creierului, situată inferior ventriculului III și format din numeroși nuclei care conțin neuroni. Hipotalamusul este conectat cu o glandă mică numită glanda hipofizară prin tija pituitară, ceea ce face ca glanda hipofiză să atârne de structurile cerebrale. La rândul său,glanda hipofizară este înconjurată și protejată de pereții ososși situați în partea superioară a osului sfenoid, formând șeaua turcească. Spațiul virtual dintre glanda hipofizară și pereții șeii turcești este ocupat de lichidul cefalorahidian. Chiasma optică este formată din fibre optice ce primesc informațiile de la nivelul porțiunile nazale ale retinei și se localizează în partea anterioră și superioară a hipofizei. În partea laterală a glandei pituitare se găsesc două structuri venoase simetrice – sinusul cavernos drept și stâng – în care se găsesc structuri anatomice importante – artera carotidă internă și nervii cranieni (III, IV, VI și două ramuri ale n.V). Hipofiza este alcătuită din două porțiuni distincte ce sunt puternic conectate – hipofiza anterioară sau adenohipofiza, formată din celule hipofizare sau pituicite, care secretă cei 6 hormoni adenohipofizari majori (hormonul adrenocorticotrop sau ACTH, hormonul de stimulare tiroidiană sau TSH, hormonii gonadotropi – luteinizant sau LH și foliculostimulant sau FSH, hormonul de creștere sau GH și prolactina sau PRL) și hipofiza posterioară sau neurohipofiza ce conține terminații axonale ale neuronilor din nucleii hipotalamici si care secretă doi hormoni (hormonul antidiuretic, vasopresina sau ADH și oxitocina) (Figura 1-3). Detalii anatomice și embriologice suplimentare sunt prezentate în secțiunile următoare. Celulele care formează hipofiza anterioară (adenohipofiza) secretă: hormonul adrenocorticotrop(ACTH) – ce stimulează glandele suprarenale să secrete glucocorticoizi (cortizol) și androgeni slabi; hormonul de stimulare tiroidiană (TSH) – ce stimulează ganda tiroidă să secrete hormoni tiroidieni(triiodotironină și tiroxină, T3 și T4); hormoni gonadotropi – luteinizant sau LH și foliculostimulant sau FSH, care stimulează sinteza hormonilor sexuali testosteron (Te) sau estradiol (E2) de către gonade, precum și ovulația și spermatogeneza; hormonul creșterii (GH), care stimulează creșterea liniară prin IGF-1, secretat în principal de celulele hepatice, și prolactina (PRL) tce stimulează lactația. Terminațiile axonale din hipofiza posterioară (neurohipofiza) eliberează alți doi hormoni: hormonul antidiuretic (ADH) sau vasopresina, ce stimulează reabsorbția apei la nivelul tubilor contort distal și colector și oxitocina, care stimulează contractilitatea musculaturii netede (Figura 3). 24

Comunicarea dintre hipofiză și nucleii hipotalamici este facilitată de tija pituitară. Aceasta conține în porțiunea anterioară o structură vasculară cunoscută drept sistemul port hipotalamo-hipofizar, descris pentru prima dată de Grigore T. Popa din Iași în teza sa de doctorat, împreună cu promotorul său Una Fielding, iar porțiunea posterioară este alcătuită din axonii lungi ai neuronilor hipotalamici, formând tractul hipotalamo-hipofizar (Figura 4).

Figura 1. Unitatea hipotalamamo-hipofizară este localizată central, la baza craniului.

Figura 2. Unitatea hipotalamamo-hipofizară - anatomie, vedere sagitală (stânga) și vedere coronală (dreapta). 25

Figura 3. Principalii hormoni adenohipofizari

Figura 4. Comunicarea dintre neuronii hipotalamici și hipofiză. Neuronii parvocelulari din nucleul arcuat și din alte regiuni hipotalamice secretă hormoni hipotalamici în sistemul portal hipotalamamo-hipofizar, care sunt transportați la hipofiza anterioară, modulând secreția hormonilor adenohipofizari de către celulele hipofizare. Neuronii magnocelulari din nuclii supraoptic și paraventricular au axoni lungi care traversează tractul hipotalamamo-hipofizar, iar terminalele axonale ale acestora formează neurohipofiza, eliberând vasopresina și oxitocina în circulația generală (după Gardner și Shoback, Greenspan’s Basic & Clinical Endocrinology) 26

Aceste date anatomice și funcționale dovedesc că hipotalamusul și hipofiza sunt strâns interconectate și formează o unitate hipotalamamo-hipofizară, care menține relația dintre sistemul endocrin și sistemul nervos central. Prin urmare, hipotalamusul are un important efect de modulare asupra activității secretorii a glandei hipofizare, reglând de asemenea și termoreglarea, setea, ingestia alimentelor, metabolismul bazal, ritmurile circadiene prin neuronii găsiți în nuclee. La rândul său, glanda hipofiză controlează prin hormonii hipofizari activitățiile glandelor periferice importante (suprarenalele, tiroida și gonadele), dar exercită și alte roluri fiziologice importante (creștere, lactație, echilibru hidric) (Figura 3). Tabelul 1. Principalii hormoni hipotalamici și hipofizari și țintele lor periferice. De sus în jos: axa hipotalamo - hipofizo - tiroidiană, axa hipotalamo – hipofizo suprarenaliană, axa hipotalamo - hipofizo - gonadală, axa somatotropă, axa lactotropă, neurohipofiză. Aa = aminoacizi, glic-pr = glicoproteină, Te = testosteron, E2 = estradiol, Pgst = progesteron, Oxy = oxitocină, pentru alte abrevieri - vezi textul de mai sus

Neuronii parvocelulari sunt neuroni cu corpuri mai mici, localizați în nucleii arcuați, periventriculari și ventromediali și sintetizează hormoni hipotalamici (hormonul eliberator de corticotropină sau CRH, hormonul eliberator tireotropinei sau TRH, gonadoliberinele sau GnRH, hormonul eliberator al hormonului de creștere sau GHRH, somatostatină, factor eliberarator-inhibitor 27

al somatotropilor sau SRIF și dopamina, cunoscută anterior ca factor de inhibare a prolactinei sau PIF). Acești hormoni hipotalamici sunt secretați de terminațiile axonale în sistemul port hipotalamamo-hipofizar și ajung la celulele hipofizare anterioare, modulând secreția de hormoni adenohipofizari. Neuronii magnocelulari sunt localizați în nucleii supraoptic și paraventricular. Acești neuroni au corpuri celulare mai mari și axoni mai lungi, care traversează partea posterioară a tijei pituitare, formând tractul hipotalamamo-hipofizar. Neuronii magnocelulari secretă hormonul antidiuretic sau vasopresina (ADH) și oxitocina, hormoni ce sunt eliberați în circulație prin terminațiile axonale conținute de glanda pituitară posterioară (neurohipofiza) (Figurile 3 și 4). Hormonii secretați la diferite niveluri (hipotalamus – hipofiza anterioară glandele periferice) își reglează secreția reciprocă prin mecanisme de feedback, formând axe hormonale care vor fi prezentate în detaliu. Tabelul 1 prezintă detalii privind structura hormonilor la cele trei niveluri ale diferitelor axe hormonale: hipotalamus, hipofiză și glande periferice.

AXELE ENDOCRINE AXA HIPOTALAMO-HIPOFIZO-ADRENALA (AXA HHA) Glandele suprarenale, localizate la polul superior al rinichilor, contribuie major prin secreția lor hormonală la adaptarea organismului la stres. Glandele suprarenale sunt formate din corticosuprarenală, la periferie, ce secretă glucocorticoizi, mineralocorticoizi și androgeni slabi și medulosuprarenală în partea centrală. Secreția de glucocorticoizi și adrogeni este în strânsă interdependență cu hipofiza, prin secreția de ACTH, în timp ce secreția de mineralocorticoizi de către porțiunea glomerulară a corticosuprarenalei este în principal dependentă de sistemul renina-angiotensină(vezi capitolul despre glandele suprarenale pentru detalii suplimentare. ACTH-ul (hormonul adrenocorticotrop) este secretat de către celule hipofizare specializate numite corticotropi. Precursorul ACTH-ului este o proteină mare alcătuită din 256 aminoacizi, numită proopiomelanocrotină (POMC) ce este clivat în interiorul celulelor corticotrope în peptide, dintre care cea mai importantă este ACTH-ul cu 39 de aminoaicizi. Odată sintetizat, ACTH trece în circulație și stimulează imediat celulele glandei suprarenală să secrete glucocorticoizi și adrogeni slabi(vezi capitolul despre glandele suprarenale pentru detalii suplimentare). Secreția de ACTH este modulată de stimuli centrali (secreția hipotalamică de CRH și stres) și feedback negativ exercitat de cortizol (principalul glucocorticoid) (Figura 5).

28

Figura 5. Axa hipotalamo-hipofizo-adrenală. Secreția hipotalamică de CRH este stimulată de stres (1) și are un ritm circadian (2). CRH stimulează secreția de ACTH (3) care stimulează glandele suprarenale să secrete cortizol si androgeni slabi (4). Cortizolul realizează răspuns de feedback negativ scurt (5) și lung (6). De asemenea, ACTH poate inhiba direct CRH (7). Stresul semnificativ domină răspunsul de feedback negativ, cauzând activarea prelungită a axei HHA. Axa HHA are un ritm circadian (Figura 6). În condiții fiziologice și în absența unui stres major vârful de secreție al cortizolului este între 7:00 și 8:00 AM, ajungând la 8-25 pg/dl pentru o durată mai mică de o oră. Pe parcursul zilei nivelele de cortizol scad treptat până la un nivel minim la miezul nopții, atingând valori între 4-12,5 pg/dl după-amiază. Secreția ACTH-ului are o evoluție similară, cu un vârf de secreție la ora 7:00 AM, cauzată de secreția pulsatilă de CRH, urmat imediat de vârful de secreție al cortizolului. Suprapunerea dinamicii celor 2 hormoni se datorează stimulării directe și rapide a secreției de cortizol la nivelul glandelor suprarenale sub acțiunea ACTH-ului. (Figura 5) Numeroase tipuri de stres (fizic, emoțional, biochimic – ex. hipoglicemia sau hipoxia, expunerea la frig, deshidratarea cu o creștere a secreției de ADH, intervenții chirurgicale, depresie, etc.) determină creșterea ACTH-ului, indiferent de momentul zilei. Efectele stresului asupra ACTH nu sunt contracarate de creșterea bruscă a cortizolului consecutivă. Totuși, un nivel crescut de cortizol determină un răspuns de feedback negativ asupra secreției de ACTH. La rândul său, ACTH își poate scădea nivelul de secreție în mod direct prin inhibarea CRH(Figura 5).

29

Figura 6. Ritmul circadian al axei HHA. Peak-ul de ACTH este prompt urmat de peak-ul de cortizol(1,2,3,4). Cel mai mare peak al ACTH-ului apare la ora 7:00 AM, urmat imediat de peak-ul matinal de cortizol. Axa HHA poate deveni disfuncțională la diferite niveluri – leziuni ale suprarenalei, hipofizei sau hipotlamusului. Deși în cazul deficiențelor severe, de lungă durată, diagnosticul este uneori evident(ex: hiperpigmentarea pielii în insuficiența primară suprarenală sau boala Addison, din cauza excesului de ACTH; vezi capitolul dedicat), insuficiența suprarenală incipientă și insidioasă alături de etiologia ei este dificil de diagnosticat. Nivelurile bazale de ACTH și cortizol sunt încă detectate în deficiența ușoară indiferent de etiologia sa; prin urmare, secreția acestor hormoni necesită stimulare. Integritatea axei HHA, la fel ca și indetificarea leziunii care stă la baza deficienței de glucocorticoizi (periferice – la nivelul glandelor suprarenale – versus centrale – la nivelul unității hipotalamo-hipofizare pot fi detectate printr-o serie de teste dinamice(Tabel 2). Testul de stimulare rapidă a ACTH evaluează rezerva suprarenaliană, stimularea incompletă sugerând fie distrucție, fie atrofie a glandei suprarenale. Testul de provocare a hipoglicemiei la insulină determină un stres care stimulează secreția de ACTH. Stimularea insuficientă a ACTH-ului și cortizolului sugerează deficiență hipofizară de ACTH. Acest test, în mod particular, trebuie efectuat în cadrul spitalizării pentru a putea preveni o hipoglicemie severă sau chiar comă prin administrarea parenterală de glucoză sau glucagon. Testul metiraponei inhibă 11-beta-hidroxilaza, o enzimă necesară sintezei de cortizol. Scăderea cortizolului va stimula sinteza ACTH-ului, crescând secreția precursorului cortizolului, 11 deoxicortizol. Creșterea insuficientă a ACTH-ului și a deoxicortizolului sugerea o deficiență hipofizară de ACTH. 30

Testul la CRH stimulează secreția atât a ACTH-ului, cât și a cortizolului. Răspunsul insuficient este și el sugestiv pentru o deficiență hipofizară de ACTH. Ordinea efectuării acestor teste va fi detaliată în capitolul dedicat insuficienței corticosuprarenale. Se pot utiliza și alte teste dinamice pentru diagnosticul pozitiv și etiologic al hipercorticismului endogen(sindrom Cushing) ce vor fi detaliate în capitolul dedicat. Tabel 2. Teste dinamice pentru investigarea integrității axei HHA

AXA HIPOTALAMO-HIPOFIZO-TROIDIANĂ (AXA HHT) Glanda tiroidă, localizată în regiunea cervicală antero-inferioară, secretă hormonii tiroidieni (triiodotironină sau T3 și tiroxină sau T4), reglatori metabolici importanți, având și alte roluri importante asupra activității cardiovasculare, musculo-scheletice și a sistemului nervos central. La nounăscuți și sugari, hormonii tiroidieni sunt esențiali pentru maturarea sistemului nervos central și a surfactantului pulmonar, precum și pentru maturizarea și creșterea oaselor. Dezvoltarea tiroidiană și capacitatea sa de a secreta hormoni tiroidieni depind de secreția hipofizară de TSH (vezi capitolul despre glanda tiroidă pentru detalii suplimentare). TSH (hormonul stimulant al tiroidei) este secretat de celule hipofizare bazofile specializate cu granulații bazofile PAS pozitive, numite tireotrope. TSH-ul are o structură bicatenară glicopeptidică legată non-covalent, cu o subunitate alfa de 89 de aminoacizi și o subunitate beta de 112 aminoacizi (tabelul 1). Subunitatea alfa are o structură comună cu subunitățile alfa ale 31

FSH și LH, în timp ce subunitatea beta conferă specificitatea receptorului. TSH acționează asupra receptorilor specifici cu șapte regiuni transmembranare care sunt situați pe suprafața celulelor tiroidiene. TSH stimulează creșterea și vascularizarea tiroidei, precum și expresia unor proteine esențiale, cum ar fi precursorul hormonului tiroidian - molecula mare de tiroglobulină, simporterul de iod al membranei și proteina principală implicată în iodare, tirozin-peroxidaza (TPO). Figura 7 prezintă axa HHT. Secreția TSH este modulată de stimuli centrali. Tripeptidul hipotalamic, hormonul eliberator al TSH-ului sau TRH stimulează TSH. Somatostatina hipotalamică are un efect inhibitor mai puțin important asupra eliberării TSH. Hormonii tiroidieni exercită un feedback negativ direct și puternic asupra secreției de TSH. Pentru a inhiba TSH, T4 este deiodat în T3 la nivelul hipofizei. T3 are, de asemenea, capacitatea de a inhiba secreția hipotalamică de TRH. Deși stresul poate stimula secreția de TSH printr-o creștere TRH, feedback-ul negativ exercitat de hormonii tiroidieni asupra TSH este mai puternic decât efectul stresului asupra acestui hormon.

Figura 7. Axa HHT. TRH hipotalamică stimulează secreția de TSH (1) care stimulează tiroida să secrete hormoni tiroidieni - triiodotironină (T3) și tiroxină (T4) (2). Odată trecut prin bariera sânge-creier, T4 este deiodat și transformat în T3 sub acțiunea deiodinazei de tip II (3). Hormonii tiroidieni exercită răspuns de feedback negativ cu buclă hipofizară scurtă (4) și hipotalamică lungă (6). Diverse forme de stres (de exemplu, răceala, depresia etc.) stimulează secreția de TRH, dar feedback-ul negativ legat de hormonul tiroid este dominant, inhibând puternic TRH și TSH. O modificare foarte ușoară a nivelului hormonilor tiroidieni provoacă deja o modificare importantă a TSH. O creștere ușoară a hormonilor tiroidieni 32

va inhiba deja TSH sub nivelul normal, în timp ce o scădere ușoară a hormonilor tiroidieni este o consecință clară a creșterii TSH peste limita normală superioară. Aceste modificări ale TSH-ului, deși sunt foarte sensibile, au nevoie de o latență de până la câteva zile sau chiar săptămâni până când se instalează. Deoarece secreția axei HHT nu urmează un ritm circadian clar, măsurarea directă a hormonilor tiroidieni, fără teste dinamice este de obicei suficientă pentru diagnosticul clinic sau etiologic al hiper- sau hipotiroidismului. Măsurarea TSH-ului este cea mai informativă, deoarece secreția TSH este cea mai sensibilă pentru modificări chiar ușoare ale secreției de hormoni tiroidieni, cu condiția unei funcții intacte a glandei hipofizare. Doar evaluarea TSH poate pune diagnosticul disfuncției tiroidiene în peste 95% din cazuri, deoarece atât hipertiroidismul, cât și hipotiroidismul sunt boli cauzate cel mai frecvent de o boală localizată în glanda tiroidă. Un TSH ridicat corespunde hipotiroidismului primar, în timp ce un TSH scăzut inhibat corespunde hipertiroidismului primar. În hipertiroidism, TSH-ul scăzut este diagnostic chiar și în forme foarte ușoare, subclinice, iar nivelurile de hormoni tiroidieni arată severitatea bolii. Hipertiroidismul foarte ușor este însoțit de T4 normal și T3 crescut ușor (tireotoxicoza T3) sau chiar hormoni tiroidieni în intervalul normal superior. Hipertiroidismul sever se caracterizează prin niveluri ridicate atât de T3 cât și de T4. Hipertiroidismul cauzat de excesul de TSH (tirotropinom sau sindrom Refetoff) sunt extrem de rare și, prin urmare, anecdotice (vezi capitolul dedicat hipertiroidismului pentru detalii suplimentare). În cazurile mai rare de hipotiroidism central, când leziunea este localizată la nivelul unității hipotalamamo-hipofizare, măsurarea TSH nu este suficientă pentru diagnosticarea bolii, deoarece în multe cazuri, nivelurile de TSH sunt încă în intervalul normal. Acest lucru se explică prin lipsa de feedback negativ datorat nivelurilor scăzute de hormoni tiroidieni, stimulând celulele tireotrope remanente pentru a secreta TSH. Prin urmare, pentru hipotiroidismul central, nivelurile TSH-ului sunt considerate ”normale” în timp ce aceleași valori sunt „anormal normale” pentru nivelurile foarte scăzute de hormoni tiroidieni. De fiecare dată când se suspectează patologia hipotalamo-hipofizară, trebuie evaluată atât componenta centrală (TSH), cât și cea periferică (T4 sau fracția sa liberă, fT4). T3 sau fT3 nu sunt informative în hipotiroidism, deoarece sunt frecvent în limita normală, chiar și atunci când nivelurile de T4 sunt foarte scăzute. Testul de stimulare al TRH poate diferenția hipotiroidismul secundar (hipofizar) de hipotiroidismult terțiar (hipotalamic, adică deficiență de TRH), dar are o importanță foarte limitată (dacă există).

33

AXA HIPOTALAMO-HIPOFIZO-GONADALĂ

Gonadele și testiculele la barbat și ovarele la femeie devin complet funcționale la pubertate. Acestea sunt specializate în secreția hormonilor gonadali (sexuali) testosteron și, respectiv, estradiol și progesteron și, de asemenea, pentru a produce celule reproductive (spermatozoizi și ovule, vezi capitolele urmaoare pentru detalii suplimentare). Gonadele sunt influențate de doi hormoni hipofizari, cunoscuți sub denumirea de gonadotropine. Acești hormoni sunt hormonul luteinizant sau LH și hormonul foliculostimulant sau FSH. Cei doi hormoni sunt glicopeptide dublu catenare cu structura similară cu cea a TSH-ului. Subunitatea lor alfa este comună subunității alfa a TSH-ului și subunitățile beta le conferă afinitate specifică pentru receptorii lor. (vezi tabelul 1). Secreția de gonadotropine este declanșată de secreția pulsatilă de GnRH - un decapeptid secretat de neuronii parvocelulari (vezi tabelul 1 și figura 8). Secreția de GnRH este stimulată la pubertate de kisspeptina, o proteină sintetizată de neuronii hipotalamici KNDy. Trendul pulsatil al secreției de GnRH este crucial pentru stimularea LH și FSH, care, la rândul lor, sunt secretate într-un mod pulsatil (Figura 8). Administrarea continuă de GnRH va inhiba probabil secreția de LH și FSH după o creștere inițială, datorita downreglarii propriilor receptori. Analogii GnRH sunt, prin urmare, utilizați pentru inhibarea pubertății precoce, pe baza mecanismului menționat anterior (vezi capitolul dedicat).

Figura 8. La pubertate, GnRH începe să fie secretat în mod pulsatil (1), ceea ce duce la stimularea celulelor hipofizare pentru a secreta LH și FSH într-un mod pulsatil (2).

34

LH și FSH sunt co-secretate de celulele hipofizare cu multigranulatii bazofile răspândite în hipofiza anterioara. Gonadotropinele acționează asupra receptorilor specifici, promovând secreția de steroizi gonadali și inducând spermatogeneză și ovulație (vezi capitolul respectiv). La femei, FSH este responsabil pentru maturarea foliculilor ovarieni. LH și FSH stimulează secreția de estradiol (E2) de către celulele granuloase ale foliculului ovarian de la precursorii androgeni. O creștere a LH-ului la jumatatea ciclului menstrual este responsabilă pentru eliberarea ovulului (ovulația). Celulele din jurul ovulului se modifică după ovulație sub influența LH, formând corpul luteal și câștigă capacitatea de a secreta atât estradiol, cât și progesteron (vezi detalii suplimentare în capitolul respectiv) (Figura 9). E2 stimulează efectele GnRH asupra hipofizei (Figura 10), determinând creșterea LH la jumătatea ciclului. LH stimulează ovulația și celulele foliculare se transformă în corpul luteal, secretând atât estradiol cât și progesteron. De asemenea, progesteronul are efect de feedback pozitiv asupra gonadotropinelor și pregătește mucoasa uterină pentru nidație. Dacă fecundația nu a avut loc, corpul luteal involuează spre apopotoză în corpus albicans, iar mucoasa endometrială este eliminată prin menstruație, hormonii sexuali scăzând la sfârșitul ciclului (figura 9). E2 exercită, de asemenea, un feedback negativ, care dispare la menopauză, ceea ce duce la o creștere compensatorie a gonadotrofelor, în special a FSH. Un alt hormon ovarian, inhibina, exercită un feedback negativ direct în special asupra FSH-ului hipofizar, dar și asupra LH (Figura 10).

Figura 9. Ciclul gonadal la femei. Un folicul ovarian ajunge în faza foliculară (13) și secretă tot mai mult estradiol (E2) (linia punctată). E2 atinge un nivel de vârf înainte de jumătatea ciclului și stimulează o creștere a LH (linie neagră) și mai mică FSH (linia gri). Creșterea LH-ului la jumătatea ciclului stimulează 35

ovulația în ziua 14 (4). Celulele granuloase rămase se transformă în corpus luteal (5, 6) și secretă atât E2, cât și progesteron (linie punctată și fragmentata). Progesteronul stimulează vascularizarea mucoasei uterine. Dacă fecundația nu are loc, corpul luteal se transformă în corpus albicans (7) și menstruația apare la sfârșitul ciclului (la aproximativ 28 de zile).

Figura 10. Axa hipotalamo-hipofizo-gonadală la femei și feedback-urile acesteia. Sub influența LH și FSH, Estradiolul (E2) este secretat de celulele granuloase ale foliculului ovarian de la precursorii androgeni și stimulează efectele GnRH asupra hipofizei prin feedback pozitiv (+). Creșterea LH la jumătatea ciclului stimulează ovulația și schimbarea celulelor foliculare în corpus luteum sub influența LH, acestea începând să secrete atât estradiol, cât și progesteron (Pgst). E 2 exercită, de asemenea, un feedback negativ asupra hipotamusului, care dispare la menopauză, ceea ce duce la o creștere compensatorie a gonadotrofelor, în special a FSH. Un alt hormon ovarian, inhibina (Inh), exercită un feedback negativ direct în special asupra FSH-ului hipofizar, dar și a LH. Cea mai mare parte a structurii testiculare este formată din tubii seminiferi (figura 11). Testiculele conțin trei tipuri de celule majore: spermatogoniile care se diferențiază prin spermatogeneză în spermatozoizi, eliberați în lumenul tubulilor seminiferi, celulele Sertoli, care se găsesc, de asemenea, în pereții tubilor seminiferi și joacă rolul de sprijin și nutriție pentru spermatogonie și celulele Leydig, situate în interiorul tubulilor seminiferi, în spațiul interstițial, ce secretă hormonul androgenic major, testosteronul (Te) (figura 11). La bărbați, LH stimulează celulele Leydig să secrete testosteronul (principalul hormon sexual 36

masculin), iar FSH stimulează direct spermatogeneza, dar și celulele Sertoli să secrete proteine care leagă androgeni (ABP) și inhibină (Inh) (figura 12). Spermatogeneza este dependentă de FSH, dar și de testosteronul secretat local sub influența LH, care se acumulează în testicul în concentrații mari, datorită legării sale la ABP (Figura 12). Testosteronul inhibă efectele GnRH asupra hipofizei, în timp ce Inh inhibă direct secreția hipofizară de FSH. Feedback-urile implicate în axa hipotalamo-hipofizo-testiculară sunt ilustrate în figura 12.

Figura 11. Structura testiculară. Cea mai mare parte a masei testiculare este formată din tubuli seminiferi. Pereții tubulilor seminiferi conțin spermatogonia și celule Sertoli. Spermatozoizii (Stz) sunt eliberați în lumenul tubilor seminiferi. Testosteronul secretat de celulele Leydig umple spațiul interstițial, în interiorul tubuli seminiferi.

Figura 12. Axa hipotalamo-hipofizo-gonadală la bărbați și feedback-ul acesteia. LH stimulează secreția de testosteron (Te) de către celulele Leydig. FSH stimulează spermatogeneza, dar și secreția de proteine de legare a androgenilor (ABP) de către celulele Sertoli, care menține concentrația locală ridicată de Te, 37

esențiale, împreună cu FSH, pentru spermatogeneză. Testosteronul inhibă stimularea hipotalamică a secreției de gonadotrofină, în timp ce inhibina (Inh) secretată de celulele Sertoli inhibă direct secreția de FSH.

Integritatea axei hipotalamo-hipofizo-gonadala poate fi evaluată prin măsurarea atât a gonadotropelor (LH și FSH) cât și a hormonilor periferici (testosteron pentru bărbați și estradiol pentru femei). FSH ridicat și / sau LH în prezența Testosteronului / E2 scăzut sugerează insuficiență gonadală primară, în timp ce gonadotropine scăzute / „normale” în prezența unui Te / E2 scăzut pledează în favoarea hipogonadismului central (secundar sau terțiar) și necesită imagistică a zonei hipotalamamo-hipofizară. Pubertatea întârziată sau insuficiența gonadotropă poate fi, de asemenea, investigată prin testul cu GnRH sau clomifen citrat, dar aceste teste nu oferă informații suplimentare pentru evaluarea statică axei hipotalamo-hipofizo-gonadale. Informații suplimentare vor fi oferite în capitolul dedicat.

AXISUL SOMATOTROPĂ / AXA Hormonului de creștere (AXIS GH)

Hormonul de creștere uman (GH) este secretat de celulele somatotrope ale hipofizei anterioare. GH are 191 aminoacizi cu două punți disulfidice și are specificitatea speciilor, acționând asupra receptorilor citokinici specifici (vezi capitolele 1 și 3). GH este un stimulator important al creșterii liniare în perioada postnatală. Efectele GH asupra creșterii sunt mediate de factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-1), o proteină omniprezentă. Cea mai mare parte a IGF-1 circulant este secretată de celulele hepatice, dar IGF-1 este secretată și de celulele din alte țesuturi, inclusiv de condrocitele de pe plăcile de creștere. Pe lângă efectele asupra creșterii mediate IGF-1, GH exercită, de asemenea, efecte metabolice directe (rezistența la insulină și mobilizarea lipidelor, vezi capitolul următor). IGF-1 este de asemenea important, împreună cu alți factori de creștere (insulină, IGF-2 etc.) pentru creșterea intrauterină, dar în această perioadă secreția de IGF-1 nu depinde de GH. Acesta este motivul pentru care importanța GH-ului asupra creșterii în timpul vieții intrauterine este limitată, dovedit prin faptul că nou-născuții care nu au GH au o lungime și o greutate la limita inferioară a normalului.

38

GH poate fi măsurat în ser. Nivelurile de GH variază foarte mult în timpul zilei. Deși acesta prezintă un nivel scăzut al secreției bazale de sub 1 ng / ml, GH este eliberat în peak-uri de secreție multiple de până la 10 ng / ml. Peak-urile de GH sunt declanșate de exerciții fizice, stres, mese bogate în proteine și somn cu unde lente (Figura 13). Motivul acestei variații a secreției de GH este interferența diferiților factori de reglare a GH. Hipotalamusul secretă doi hormoni cu efecte antagonice. Hormonul care eliberează GH (GHRH) stimulează secreția de GH, în timp ce somatostatina hipotalamică (factorul inhibitor al eliberarii de somatotropină sau SRIF) antagonizează GHRH, inhibând secreția de GH (tabelul 1). Diverși factori declanșatori ai stresului, cum ar fi exercițiile fizice sau hipoglicemia, exercită un efect stimulator global asupra secreției de GH hipofizară. Un hormon descris mai recent, GHrelina sau Grelina, este secretat de celulele mucoasei antrale gastrice ca răspuns la o masă bogată în proteine și stimulează secreția de GH prin receptori specifici, diferiți de receptorii pentru GHRH. IGF-1 circulant are, de asemenea, un feedback negativ semnificativ asupra secreției hipofizare de GH. (Figura 14)

Figura 13. Fluctuația GH in 24 ore: nivelurile bazale joase sunt întrerupte de vârfurile de secreție.

39

Figura 14. Feedback-urile axei somatotrofe. Secreția de GH de către celulele hipofizare este stimulată de GHRH hipotalamic și inhibată de somatostatina hipotalamică (SRIF). Stresul și exercițiile fizice stimulează secreția de GH prin mecanisme centrale, în timp ce nivelurile ridicate de IGF-1 inhibă direct secreția de GH. GHrelina secretată de celulele gastrice ca răspuns la mesele bogate în proteine stimulează secreția de GH printr-un mecanism independent de GHRH. Săgeți negre - stimulare, săgeți punctate - inhibare. Atât secreția crescută, cât și cea scăzută de GH pot avea un impact semnificativ asupra creșterii. Deficitul de GH la copii duce la o întârziere severă a creșterii, în timp ce excesul de GH în copilărie provoacă gigantism. Hipersecreția de GH la vârsta adultă (acromegalie) nu influențează înălțimea pacientului, deoarece cartilajele de creștere sunt deja închise, dar determină mărirea extremităților, precum alte complicații potențial severe (insuficiență cardiacă, artroze, insuficiență respiratorie, diabet zaharat, risc crescut de malignitate, vezi capitolul următor pentru detalii suplimentare). Prin urmare, cele două condiții secretoare extreme ale axei somatotrope trebuie diagnosticate și tratate corespunzător. Deoarece nivelurile bazale de GH sunt de obicei scăzute, o determinare aleatorie a GH nu este diagnostică pentru deficiența de GH. Pentru a pune diagnosticul deficienței de GH, trebuie stimulat un vârf de GH. Sunt disponibile diverse teste de stimulare a GH (tabelul 3). Aceste teste de stimulare sunt interpretate în funcție de anumite valori cut-off. De exemplu, dacă nivelurile de GH depășesc 10 ng / ml în timpul testelor, deficiența de GH este exclusă. Dacă stimularea GH este prezentă, dar insuficientă, fiind mai mică de 10 ng / ml, pacientul ar putea fi diagnosticat cu deficit parțial de GH și dacă răspunsul este plat, atunci pacientul are deficiență completă de GH. Alți autori folosesc diferite nivele cut-off, de 40

exemplu, se consideră o stimulare normală atunci când GH depășește cu cel puțin 7 ng / ml valorile bazale. Sensibilitatea și specificitatea acestor teste nu sunt de 100%, de aceea trebuie utilizate cel puțin două teste de stimulare cu rezultate concordante pentru diagnosticul deficienței de GH la copii sau adulți. Evaluarea GH este importantă și pentru diagnosticul excesului de GH (gigantism sau acromegalie). Valorile normale ale GH variază mult (între 0 și 10 ng / ml), datorită vârfurilor de secreție. GH la persoanele sănătoase are totuși, decele mai multe ori, niveluri scăzute între vârfurile de secreție. Dacă GH bazal este în mod clar mai mare de 10 ng / ml, diagnosticul de exces de GH este stabilit și de obicei nu sunt necesare alte teste. Pacienții cu valori GH mai mari de 1, dar mai mici de 10 ng / ml prezintă o problemă de diagnostic. Poate că GH-ul a fost măsurat în timpul unui vârf de secreție sau poate fi o cauză tumorală. Secreția continuă de GH tumoral duce totuși la un exces de GH în 24 de ore, chiar dacă valorile maxime nu depășesc 10 ng / ml. Inhibarea GH-ului în timpul testului de toleranță orală la glucoză poate diferenția secreția tumorala de cea non-tumorală. Dacă secreția de GH provine de la o tumoră hipofizară, hiperglicemia nu va inhiba nivelurile bazale ale GH-ului, în timp ce secreția non-tumorală va fi puternic inhibată (vezi tabelul 3). Mai multe proteine, cum ar fi IGF-1 și transportorul sau, proteina de legare a IGF1 (IGFBP3), sunt dependente de secreția de GH, iar determinarea lor este importantă pentru evaluarea axei somatotrope. IGF -1 este informativ, dar nu diagnostic pentru deficiența de GH, deoarece mulți copii slabi cu înălțime și creștere normală au valori ale IGF-1 sub intervalul normal pentru vârstă și alți copii cu statură mică și deficiență de GH dovedită prin teste de au IGF-1 în jumătatea inferioară a intervalului normal pentru vârstă. Măsurarea IGF-1 este mai importantă în diagnosticarea excesului de GH în acromegalie sau gigantism. IGF-1 peste limita superioară a normalului sugerează hipersecreția de GH în 24 de ore, chiar dacă nivelurile individuale de GH sunt sub 10 ng / ml. Detalii suplimentare vor fi furnizate în capitolul următor.

Tabelul 3. Teste dinamice pentru evaluarea axei somatotrope. Câteva teste de stimulare a GH-ului utilizate pentru diagnosticul deficienței de GH și testul de inhibare a GH (prin glucoză). Testele trebuie efectuate în spital, deoarece pot fi însoțite de efecte secundare potențiale (alergie, hipotensiune, somnolență, greață), precum și riscul de comă hipoglicemică pentru testul la insulină. Personalul trebuie să fie pregătit să corecteze hipoglicemia prin administrare de glucoză (oral sau parenteral) sau prin injectarea glucagon în caz de semne severe de hipoglicemie. 41

Teste de stimulare a hormonului de creștere Test

Metodă

Dozări

Interpretare

Test la insulină (hipoglicemie)

-pe nemâncate

- se va doza GH

- insulină 0.10.15UI/kg iv ( sau 0.05UI/kg dacăse suspectează glicemii mai mici de 40mg/dl)

0-30-45-60-75-90 min

Normal: peak-ul de GH peste 10ng/dl sau o creștere a nivelului GH cu peste 7ng/dl față de nivelurile bazale

Testul la Arginina sau GH-RH

-pe nemâncate

-se va doza GH

GH-RH 1ug/kg iv

0-30-60-90-120 min

Arginină 0.5g/kg iv Test la Clonidină

Test la Levo-dopa

-pe nemâncate

- seva doza GH

-Clonidină 0.10.15mg/m2 suprafață corporală

0-30-60-90 min

-pe nemâncate

- se va doza GH

-Levodopa 125500mg po

0-30-60min

42

Normal: peak-ul de GH peste 610ng/dl

Normal: peak-ul de GH peste 10ng/dș sau o creștere a nivelului GH cu peste 7ng/dl față de nivelurile bazale Normal: peak-ul de GH peste 10ng/dș sau o creștere a nivelului GH cu peste 7ng/dl față de nivelurile bazale

Test de inhibiție a hormonului de creștere Test

Metodă

Dozări

Interpretare

Testul de supresie cu Glucoză

-pe nemâncate

- se vor doza GH și glicemia

Normal:

-Glucoză 75-100g po

GH sub 2ng/dl

0-30-60min

PROLACTINA

Prolactina este un hormon proteic format din 198 de aminoacizi (tabelul 1). Structura prolactinei este similară cu cea a GH, acționează asupra receptorilor citokinici similari cu receptorii pentru GH și activează alți mesageri comuni din familia JAK2 și STAT5. Prolactina și GH sunt codificate de o genă comună localizată pe cromozomul 17. Deși prolactina este secretată de celule hipofizare diferite de celulele somatotrope, până la 15% din adenoamele hipofizare secretante de GH co-secretă prolactină. Toate aceste argumente leagă GH cu prolactina, acești doi hormoni fiind numiți și somatomamotropine. Rolul principal al prolactinei este stimularea secreției lactate de către glandele mamare pregătite anterior de estrogen. Odată obținută sarcina, secreția de estrogen de la nivelul corpului luteal si de la nivel placentar favorizează proliferarea celulelor hipofizare secretante de prolactina și creșterea nivelului de prolactină. Secreția lactată nu este totuși semnificativă în timpul sarcinii, deoarece efectele prolactinei asupra glandelor mamare sunt tamponate de nivelurile ridicate de progesteron. După eliminarea placentei, nivelul progesteronului scade și glandele mamare încep să secrete lapte. Nivelurile ridicate de prolactină sunt menținute după naștere printr-un mecanism de feedback neuroreflex stimulat de supt întreaga perioadă de lactație. Prolactina este secretată atât de femei, cât și de bărbați, valorile sale normale se suprapun în mare parte la cele două sexe, cu limita superioară a normalului ușor peste 20 ng / ml. Prolactina este singurul hormon hipofizar care este inhibat în principal de hipotalamus prin dopamina secretată de neuronii hipotalamici parvicelulari, care acționează asupra receptorilor D2 găsiți pe celulele hipofizare secretante de prolactină (Figura 15). TRH hipotalamică are, mai ales la valori crescute, un efect stimulant asupra secreției de prolactină (tabelul 1). Acest efect

43

explică hiperprolactinemia observată în hipotiroidismul primar sever și de lungă durată.

Figura 15. Prolactina (PRL) este secretată de celulele hipofizare. Dopamina hipotalamică (DA) inhibă secreția de PRL, în timp ce TRH hipotalamic crescut stimulează PRL. PRL crescută stimulează lactația și inhibă secreția de LH și FSH.

Nivelurile crescute ale prolactinei stimulează lactația, dar sunt, de asemenea, un inhibitor puternic al secreției de gonadotropine printr-un mecanism direct hipofizar. În timpul alăptării, femeile au un nivel ridicat de prolactină care inhibă axa gonadotrofă. Acesta este motivul pentru care femeile rămân amenoreice și anovulatorii în timpul alăptării. Diverse afecțiuni determină secreția excesivă de prolactină (hiperprolactinemie, vezi capitolul următor). Prolactinoamele (tumori care secretă prolactina) sunt asociate cu un nivel foarte ridicat de prolactină (cel puțin 100 ng / ml), care este de obicei proporțional cu volumul tumorii. Este puțin probabil ca hiperprolactinemiile ușoare să fie cauzate de prolactinoame, dar pot avea numeroase alte cauze (stres, medicamente, estrogeni, PCOS, leziune a tijei hipofizare, etc. - vezi capitolul următor). Hiperprolactinemia cronică determină galactororee și amenoree la femei și o creștere a volumului glandei mamare din cauza lipsei de testosteron (ginecomastie) la bărbați, împreună cu impotență și infertilitate. (vezi capitolul următor).

44

HORMONII NEUROHIPOFIZARI: VASOPRESINA ȘI OXITOCINA

Hormonii eliberați de terminațiile axonale ce formează neurohipofiza sunt hormonul antidiuretic (ADH) sau vasopresina (arginina vasopresină) și oxitocina. Acești hormoni sunt secretați de neuronii magnocelulari cu corpi celulari concentrați în nucleele supraoptice și paraventriculare hipotalamice (figura 4). Cei doi hormoni sunt nonapeptide asemănătoare cu o singură punte disulfidică și sunt co-secretați cu proteine rezultate din clivajul precursorilor, numite neurofizine.

ADH este unul dintre reglatorii majori ai balanței hidrice, stimulând reabsorbția apei la nivelul tubilor distali și colectori. Absența ADH sau rezistența la acțiunea sa la nivelul rinichilor duce la un sindrom poliuro-polidipsic major cunoscut sub numele de diabet insipid. (vezi capitolul următor). Este important să se facă diagnosticul diferențial al diabetului insipid cu alte sindroame poliuropolidipsice și cu potomania. Un test dinamic important pentru diferențierea diabetului insipid de potomanie (ingestia compulsivă a unor cantități mari de apă) este proba setei. Diferența dintre diabetul insipid central (neurogen), cauzat de secreția de ADH deficitară și diabetul insipid periferic (nefrogenic), cauzată de rezistența renală la secreția de ADH, este realizată prin testul la desmopresină (analog ADH) (vezi detaliile de mai jos). Oxitocina este un stimulator al contractilității musculare netede, având un impact asupra mușchilor uterini și a contracțiilor canalului galactofor. Oxitocina este crucială în momentul nașterii la alte specii, cum ar fi oile, dar are o importanță limitată la om.

BOLI NEUROENDOCRINE

Patologia hipotalamică de diverse etiologii influențează activitatea hipofizară, dar provoacă și tulburări metabolice și de comportament. Leziunile suprapituitare (hipotalamice sau ale tijei pituitare) diferă de leziunile pituitare prin faptul că prolactina crește , fiind singurul hormon hipofizar inhibat de hipotalamus.

45

Leziunile suprapituitare se însoțesc de o incidență mai crescută a diabetului insipid din cauza deficitului de secretie al ADH, însă poate exista și o secretie exagerată de ADH, cauzănd oligurie și intoxicatie cu apă ( sindrom de secretie inadecvată a ADH, sau SIADH). În situații genetice rare, deficitul izolat al unuia sau mai multor hormoni hipotalamici sau rezistența la acțiunea lor poate duce la insuficiență hipofizară selectivă. Deficitul izolat de GnRH poate fi asociat cu anosmie sau hiposmie în sindromul Kallman (vezi capitolul dedicat). Această asociere se explică prin lipsa migrarii neuronilor care secretă GnRH din epiteliul nazal olfactiv, în viața embriologică, uneori însoțită de displazie septo-optică (sindromul de Morsier). Deficitul izolat de TRH sau rezistența receptorilor la efectele TRH determină hipotiroidism hipotalamic (terțiar). Deficitul de GHRH pare să fie cauza principală a deficitului de GH la copiii cu nanism hipofizar idiopatic. Alte afecțiuni rare (de obicei tumori hipotalamice) pot provoca secreția excesivă de hormoni hipotalamici. De exemplu, hamartoamele hipotalamice pot secreta GnRH și determină pubertate precoce, în timp ce gangliocitoamele pot secreta GHRH sau CRH, cauzând acromegalie sau sindromul Cushing. Acești doi hormoni hipotalamici pot fi secretați și ectopic, de tumori pancreatice sau pulmonare, provocând acromegalie sau sindrom Cushing ca sindroame paraneoplazice (vezi și capitolele dedicate). Ritmurile de secreție circadiană și nictemerală pot fi profund perturbate prin mecanisme centrale. De exemplu, pseudocieza (sarcină falsă), anorexia nervoasă, exerciții fizice excesive și psihoza pot cauza o oprire completă a ciclului menstrual (amenoree). Sindromul de deprivare maternă și situațiile stresante la copii pot provoca vârfuri secretoare de GH mai mici și mai puțin frecvente, provocând o întârziere severă de creștere (nanism psihosocial). Stresul cronic poate declanșa un tonus crescut al secreției corticotropului, imitând sindromul Cushing. Mai multe sindroame genetice, cum ar fi sindromul Prader Willi, pot fi însoțite de hipogonadism hipotalamic și de pubertate întârziată. Leziunile hipotalamice pot duce, de asemenea, la manifestări non-endocrine, cum ar fi comportamentul antisocial (atacuri de furie, plâns sau râs), afectarea ciclurilor de somn, modificări ale apetitului (bulimie sau anorexie), perturbarea termoreglării (hiper sau hipotermie), scăderea metabolismului bazal cu creștere în greutate, modificări ale comportamentului de ingerare a apei (polidipsie sau adipsie) etc. 46

HIPOFIZA- EMBRIOLOGIE, ANATOMIE, HORMONI

DATE GENERALE

Glanda pituitară are dimensiunile unui bob de mazăre și este situată în centrul craniului, inferior hipotalamusului și posterior de baza nasului. Reprezintă o legătură importantă între sistemul nervos și cel endocrin și eliberează mulți hormoni cu rol în creștere, dezvoltare sexuală, metabolism și reproducere umană. Glanda pituitară este cunoscută și sub denumirea de hipofiză (figura 16).

Figura 16. Glanda pituitară (hipofiza)

47

ANATOMIE

Hipofiza este adăpostită într-o structură osoasă numită șaua turcească (fosa pituitară), imediat sub hipotalamus și chiasma optică.

De obicei, hipofiza este împărțită într-o parte anterioară și una posterioară (Figura 17): hipofiza anterioară - porțiunea distală - porțiunea tuberală - porțiunea intermediară hipofiza posterioară - neurohipofiza Fosa pituitară este înconjurată de un strat de dura, care se continuă superior cu diafragma selară. Diafragma selară are o deschidere de dimensiuni variabile pentru tija infundibulară. Frecvent, diafragma selară este incompletă și LCR poate intra în foseta hipofizară provocând „șaua goală”.

Figura 17. Hipofiza anterioară și posterioară

48

Hipofiza anterioară Hipofiza anterioară (figura 1) este de departe cea mai mare parte a glandei și este responsabilă pentru sinteza și eliberarea majorității hormonilor hipofizari. Partea distală este cea mai mare parte a glandei hipofizare. Se formează din peretele anterior al pungii lui Rathke și este compusă din cordoane de celule epiteliale specializate individual pentru a secreta hormonii hipofizari care acționează asupra diferitelor organe țintă. Partea tuberală este porțiunea din adenohipofiză care înconjoară partea anterioară a tijei pituitare. Partea intermediară este slab dezvoltată la om. Este un strat subțire de celule epiteliale situate între partea distală și neurohipofiză. Această parte provine din peretele posterior al pungii lui Rathke și conține lumenul vestigial al pungii lui Rathke care apare ca niște vezicule înguste de lungime variabilă. Aceste vezicule pot da naștere chisturilor pungii lui Rathke. Hipofiza posterioară Hipofiza posterioară (neurohipofiza) (figura 1) este o extensie directă a hipotalamusului, conectată la acesta prin tija infundibulară, care este considerată, de asemenea, parte a neurohipofizei. Infundibulul se extinde din tuber cinereum și străpunge diafragma selară înainte de a fi înconjurat de partea tuberală. Oxitocina și hormonul antidiuretic sau vasopresina sunt sintetizate în hipotalamus și se deplasează de-a lungul tijei pentru a fi eliberate în hipofiza posterioară.

EMBRIOLOGIE Glanda hipofizară are o dublă origine (ectodermul cavității bucale primitive și neuroectodermul diencefalului), care reflectă cele două părți distincte din glanda adultă. La aproximativ 24 de zile de gestație, adenohipofiza începe să formeze punga lui Rathke, care se formează ca o prelungire ectodermică a stomodeumului (cavitatea orală primitivă căptușită de ectoderm) și infundibulul care se formează în podeaua diencefalului (parte a tubului neural). Punga Rathke își pierde în cele din urmă legătura cu stomodeumul și formează un sac discret care aderă la procesul infundibular. Acest sac se diferențiază pentru a forma adenohipofiza: pars distalis, pars tuberalis și pars intermedia. Partea distală a infundibulului se diferențiază pentru a forma hipofiza posterioară (neurohipofiză) și păstrează legătura cu hipotalamusul prin tijă. Până la a șasea săptămână, conexiunea cu cavitatea bucală este pierdută. Dacă persistă, structura se numește hipofiză faringiană, asociată ocazional cu cuiburi de celule hipofizare de-a lungul acestui traiect.

49

Modificări dependente de mărime și vârstă

Volumul glandei hipofizare se modifică în funcție de statusul hormonal, cel mai dramatic în timpul sarcinii, când se poate mări semnificativ și confunda cu un adenom. Mărimea hipofizei se schimbă și odată cu vârsta. În general, adulții tineri au glande mai mari decât indivizii în vârstă, iar indivizii activi hormonal (pubertate / sarcină) au glandele cele mai mari. Acestea sunt cifre maxime rezonabile pentru înălțimea glandei: 1. copii ( 50 de ani): scade treptat în dimensiuni - există o ușoară creștere a mărimii în perioada de perimenopauză pentru femei, dar rămâne tot mai mică decât hipofiza unei femei tinere. VASCULARIZAȚIE Glanda pituitară are o vascularizație bogată, atât cu circulație tip portală la nivelul hipofizei anterioare, cât si cu vascularizația arterială a hipofizei posterioare.

 Circulația portală Hipofiza anterioară primește sânge descendent, de la nivelul hipotalamusului, de-a lungul infundibulului, ca sistem portal. Arterele hipofizare superioare dau ramuri superioare care vascularizeaza infundibulul situat mai sus, care primește axoni de la un număr de nuclei hipotalamici. Acești axoni eliberează diverși factori de eliberare și inhibare, care sunt apoi transportați la infundibulum prin plexul venos portal hipofizar (Popa-Fielding) și astfel sunt livrați la hipofiza anterioară, unde controlează eliberarea numeroșilor săi hormoni. (GrigoreT.Popa a fost medic român; a lucrat înLondra alături de australianca Unna Fielding; împreună au descoperit legătura vasculară dintre hipotalamus și glanda hipofizară, publicând descoperirile lor despre sistemul port hipofizar în reviste medicale între 1930 și 1935 și prezentându-le la Royal Medical Society în 1935.).

 Circulația arterială O rețea bogată de ramuri mici vascularizează tija și hipofiza posterioară, în total un număr de șase artere descrise, trei de la nivel superior și trei de la nivel 50

inferior / lateral (din segmentul cavernos al arterei carotide interne). Aceste artere formează prin anastomoze două rețele de vase: - anastomoză circumînfundibulară - cercul arterial hipofizar inferior

 Drenajul venos Sângele venos este drenat in sinusurile cavernoase si intercavernoase.

LIMITE SI STRUCTURI VECINE ALE GLANDEI PITUITARE

Hipofiza este localizată în fosa pituitară și este delimitată de: a) inferior - osul sphenoid - sinusul sfenoid b) superior - diafragma selară - cisterna supraselară - tija hipofizară - chiasma optică (antero-superior) - cercul lui Willis - hipotalamus c) lateral - sinusuri cavernoase (și conținutul lor) d) anterior - sinusul anterior intercavernos - procesele clinoide anterioare e) posterior - sinusul posterior intercavernos - dorsumul selar Hipofiza controlează funcția majorității celorlalte glande endocrine și de aceea este uneori numită glanda principală (tabelul 4). La rândul său, hipofiza este controlată în mare parte de hipotalamus. Prin detectarea nivelurilor de hormoni produși de glande sub controlul hipofizei - glandele țintă (figura 18), hipotalamusul sau hipofiza poate determina de câtă stimulare au nevoie de glandele țintă.

51

Tabel 4. Hipofiza: Glanda Principală Organ sau țesut țintă

Hormon Hormonul adrenocorticotrop(ACTH)

Glande suprarenale

Hormonulmelanocito-stimulator

Piele

Endorfine

Creier si sistem imum

Enkefaline

Creier

Hormon de stimulare foliculară

Ovare sau testicule

Hormon de creștere

Mușchi și oase

Hormon luteinizant

Ovare sau testicule

Oxitocina*

Uter și glande mamare

Prolactina

Glande mamare

Hormon de stimulare tiroidiana

Glanda tiroidă

Vasopresină (hormon antidiuretic)*

Rinichi

Figura 18. Hipofiza și organele țintă

Fiecare dintre acești hormoni este secretat de un tip separat de celule din glanda hipofizară, cu excepția hormonului de stimulare foliculară și a hormonului luteinizant, care sunt co-secretați de aceeași celulă. Lobul anterior produce, de asemenea, câțiva alți hormoni, inclusiv unul care provoacă, împreună cu ACTH, hiperpigmentarea pielii (hormonul melanocito-stimulator) și alții care inhibă 52

senzația de durere (encefaline și endorfine) și ajută la controlul sistemului imun (endorfine). Fiecare hormon hipofizar vizează receptori specifici din organism pentru a stimula glandele și țesuturile specifice. Glanda tiroidă, ovarele, testiculele, glandele mamare și cortexul glandelor suprarenale sunt toate stimulate de hormonii hipofizei anterioare, de aceea glanda hipofizară este cunoscută istoric ca „glanda principală” pentru controlul sistemului endocrin. Studii mai recente arată acum că, deși este foarte importantă, hipofiza anterioară este subsecventă controlului hormonilor neurosecretați de nucleii hipotalamici. Hormonii eliberatori hipotalamici, cum ar fi hormonul eliberator de tirotropină (TRH) și hormonul eliberator al gonadotropinelor (GnRH), stimulează hipofiza anterioară pentru a elibera TSH, FSH și LH. CRH hipotalamică stimulează ACTH hipofizar. Hormonii inhibitori, cum ar fi hormonul inhibitor al hormonului de creștere sau somatostatina (SRIF), împiedică secreția de hormoni precum GH, dar și TSH sau ACTH, în timp ce dopamina hipotalamică inhibă secreția PRL.

STRUCTURA ȘI FUNCȚIA HORMONILOR HIPOFIZARI ANTERIORI

Hormonii hipofizei anterioare sunt proteine care constau dintr-una sau două lanțuri polipeptidice lungi. TSH, LH și FSH se numesc glicoproteine, deoarece conțin carbohidrați complecși cunoscuți sub denumirea de glicozide. Fiecare dintre acești hormoni este compus din două lanțuri glicopeptidice, dintre care unul, lanțul alfa, este identic în toți cei trei hormoni. Celălalt lanț, lanțul beta, diferă în structură pentru fiecare hormon, explicând astfel diferitele acțiuni ale TSH, LH și FSH. Așa cum este cazul tuturor hormonilor proteici, hormonii hipofizei anterioare sunt sintetizați în citoplasma celulelor sub formă de molecule mari inactive numite prohormoni. Acei prohormoni sunt depozitați în granule, în interiorul cărora sunt clivați în hormoni activi și sunt secretați în circulație. Fiecare hormon hipofizar are un rol vital în funcția endocrină. Tirotropina stimulează producerea hormonilor tiroidieni. ACTH stimulează producerea cortizolului și a hormonilor androgeni de către cortexul suprarenal. FSH stimulează producerea de estrogeni și creșterea ovocitelor în ovare, la femei și a celulelor spermatice în testicule, la bărbați. LH stimulează producerea de estrogeni și progesteron de către ovare la femei și producerea de testosteron de către testicule la bărbați. GH stimulează creșterea liniară la copii și ajută la menținerea oaselor și a altor țesuturi la adulți. Prolactina stimulează producția de lapte. 53

REGLAREA SECREȚIEI HORMONILOR HIPOFIZARI ANTERIORI Producția și secreția fiecăruia dintre hormonii hipofizei anterioare sunt reglate de peptide care sunt eliberate din neuronii eminenței mediane ahipotalamusului în veneport-hipofizare. Printre acele peptide se numără hormonul care eliberează tirotropina (TRH), hormonul care eliberează corticotropina (CRH), hormonul care eliberează gonadotropina (GnRH sau LHRH) și hormonul de eliberare a hormonului de creștere (GHRH). De asemenea, hipotalamusul produce dopamină și somatostatină, care sunt inhibitori puternici ai prolactinei și ai GH. Buclele de feedback care implică hormonii hipofizari și glandele țintă joacă un rol important în semnalizarea hormonală hipofizară. Secreția TRH, de exemplu, este inhibată de hormonul tiroidian, care de asemenea inhibă efectul TRH asupra celulelor tirotrope. Astfel de bucle de feedback negativ ajută la menținerea unui echilibru stabil între secreția hormonilor hipofizari și secreția hormonilor produși de glandele țintă.

HORMONII HIPOFIZEI POSTERIOARE Lobul posterior al glandei hipofizare este format în mare parte prin extensii ale axonilor din două perechi de grupuri mari de corpuri (nuclei) celulare nervoase din hipotalamus. Unul dintre acei nuclei, cunoscuți ca nucleul supraoptic, se află imediat deasupra tractului optic, în timp ce ceilalți nuclei, cunoscuți sub numele de nuclei paraventriculari, se află de fiecare parte a celui de-al treilea ventricul al creierului. Acei nuclei, axonii corpilor celulari ai nervilor care formează nucleii, precum și terminațiile nervoase din glanda pituitară posterioară formează sistemul neurohipofizar. Există conexiuni neuronale care pornesc de la acei nuclei la alte regiuni ale creierului, inclusiv la regiuni care decelează osmolalitatea (concentrații ale soluțiilor) și reglează setea. Hormonii majori neurohipofizari sunt vasopresina (hormonul antidiuretic) și oxitocina, care sunt sintetizați și încorporați în granulele neurosecretorii din corpurile celulare ale nucleilor. Acei hormoni sunt sintetizați ca parte a unei proteine precursoare care include unul dintre hormoni și o proteină numită neurofizină. După sinteza și încorporarea în granulele neurosecretorii, proteina precursoare este clivată, formând molecule separate de hormon și neurofizină, care rămân ușor legate unele de altele. Aceste granule sunt transportate prin axoni și sunt depozitate în lobul posterior al glandei hipofize. După stimularea celulelor nervoase prin evenimente interne sau externe, granulele fuzionează cu peretele celular al terminațiilor nervoase, hormonul și neurofizina se separă, și atât hormonul cât și neurofizina sunt eliberate în fluxul sanguin. Hormonii sunt eliberați în circulație ca răspuns la semnalele nervoase care își au originea în hipotalamus și sunt transmise lobului hipofizar posterior. Oxitocina stimulează contracția uterului, un aspect important al travaliului și expulzia laptelui în timpul alăptării. Vasopresina 54

crește tensiunea arterială și crește reabsorbția apei din rinichi, conservând astfel apa din corp și protejând împotriva deshidratării. Secreția de vasopresină este stimulată de scăderea osmolalității serice, care este un indicator al deshidratării. PATOLOGIE ASOCIATĂ Afecțiunile care afectează direct glanda pituitară pot fi împărțite în trei categorii principale:

- Afecțiuni care determină glanda hipofiză să producă prea mult din unul sau mai mulți hormoni. Exemplele includ acromegalia, boala Cushing sau prolactinomul. - Afecțiuni care determină glanda hipofiză să producă prea puțin dintr-unul sau mai mulți hormoni. Exemplele includ deficitul de hormon de creștere, diabetul insipid și hipopituitarismul. - Afecțiuni care modifică dimensiunea și / sau forma glandei hipofize. Exemplele includ sindromul de șa goală. Un tip de celulă se poate înmulți și apoi poate forma o tumoră benignă, iar pacientul poate suferi apoi din cauza efectelor secreției excesive de hormoni. Dacă tumora este foarte mare, chiar dacă este adesea benignă, aceasta poate determina hipopituitarism sau se poate dezvolta superiorși să interfereze cu vederea - un defect de câmp vizual. Ocazional, tumora se poate extinde lateral și poate provoca vederedublă, deoarece afectează nervii care controlează mișcările oculare. Trebuie subliniat faptul că, chiar și atunci când aceste tumori sunt mari, ele rămân de obicei benigne și foarte rar se răspândesc în alte părți ale corpului. Tumorile care secretă hormoni hipofizari anteriori individuali sunt uneori ușor recunoscute. Acromegalia datorată tumorilor secretante de GH și sindromul Cushing datorat tumorilor producătoare de ACTH sunt printre cele mai frecvente tulburări produse de tumorile funcționale hipofizare, chiar dacă aceste condiții sunt rare. Hipersecreția autonomă a prolactinei este o caracteristică comună a tumorilor hipofize. Prolactinoamele sunt cele mai frecvente tumori hipofizare. Mai mult decât atât, compresiunea tijei hipofizare cauzată de o tumora mare hipofizară poate interfera cu semnalele hipotalamice care 55

suprimă prolactina și astfel crește prolactina indiferent de secreția sa endogenă. Prolactina excesivă este de obicei asociată cu diferite grade de insuficiență gonadală și, în unele cazuri, cu secreție spontană de lapte (galactoree) la bărbați și femei. Tumori hipofizare posterioare care secretă în exces vasopresină sau oxitocină nu apar; cu toate acestea, au fost descrise stări funcționale cu vasopresină excesivă (secreție inadecvată de vasopresină) și deficit tranzitor de vasopresină. Scăderea secreției de hormoni ai hipofizei anterioare și posterioare este cunoscută sub numele de panhipopituitarism, o afecțiune gravă și uneori fatală. Termenul de panhipopituitarism este de asemenea utilizat frecvent atunci când numai hormonii hipofizei anterioare sunt deficienți. Pacienții cu panhipopituitarism au de obicei caracteristici de insuficiență suprarenală, hipotiroidism și insuficiență gonadală, alături de răspunsuri slabe la stres. Insuficiența vasculară hipofizară, autoimunitatea, infecțiile și neoplasmele pot provoca panhipopituitarism. Dacă diabetul insipid central este prezent, leziunea implică, în general, hipofiza posterioară, precum și hipofiza anterioară. De asemenea, pot apărea deficite izolate ale unuia sau a doi hormoni hipofizari, adesea pe o bază ereditară. Aceste condiții sunt rare. Unii pacienți pot prezenta infertilitate din cauza deficitului de LH și FSH. Deficitul de hormon de creștere este un tip predominant de deficit izolat.

ADENOAME HIPOFIZARE- DATE GENERALE

Tumorile hipofizare sunt clasificate, în mod normal, în tumori “funcționale” (tumori cu secreție hormonală hipofizară ce pot cauza sindroame clinice) și tumori “non-funcționale” (dacă sunt cu dimensiuni mari, pot determina sindrom tumoral acompaniat de insuficiență hipofizară). Majoritatea tumorilor hipofizare sunt adenoame hipofizare cu caracter benign, creștere lentă, care provin din celulele glandei hipofize (Figura 19).

56

Glanda hipofiză prezintă diferite tipuri de celule hipofizare, fiecare producând hormoni specifici eliberați în fluxul sanguin, ce pot afecta alte organe ale organismului.

Figura 19. Adenom hipofizar Tumorile hipofizare provin din aceste celule hipofizare specializate. Dacă tumorile hipofizare produc în exces unul sau mai mulți hormoni, atunci acestea se denumesc adenoame “funcționale”. Exemplele de tumori funcționale includ: tumori secretante de prolactină sau prolactinoame, tumori secretante de GH ce determină acromegalie sau gigantism, tumori secretante de ACTH ce cauzează boala Cushing (secreție excesivă de cortizol determinată de hipofiză) și tumori hipofizare care nu secretă hormoni activi (adenoame non-funcționale). Incidență Adenoamele hipofizare sunt relativ frecvente. Adenoamele hipofizare microscopice sunt regăsite la unul din cinci adulți. Cu toate acestea, majoritatea tumorilor nu cresc în dimensiuni, nu determină simptomatologie, fiind descoperite întâmplător în urma unei explorări IRM a regiunii hipotalamohipofizare pentru alte motive (incidentaloame). Tipuri Adenoamele hipofizare pot fi clasificate diferit în funcție proprietățile acestora: Dimensiune. Microadenomul prezintă dimesiuni 1 cm), acest risc poate apare în 5-10% din cazuri, dacă intervenția chirurgicală este efectuată de un medic expert în chirurgie hipofizară. Aceast lucru va necesita ulterior, inițierea tratamentului substitutiv după chirurgie, incluzând glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, hormoni de creștere în cazuri selectate precum și, estrogen sau testosteron. Afectarea porțiunii posterioare a hipofizei, poate determina diabet insipid, manifestat prin urinare frecventă și sete excesivă, deoarece rinichii nu vor mai concentra în mod adecvat urina. Acesta poate fi controlat prin utilizarea unui analog de vasopresină, DDAVP, administrat pe cale orală sau sub formă de spray nazal. Diabetul insipid permanent poate apare într-un procent de 1-2% după tratamentul chirurgical. c. Radioterapia Unele tumori un pot fi îndepărtate chirurgical și nu răspund la tratamentul medicamentos. Radioterapia poate fi eficientă în controlul creșterii acestor tumori. O metodă avansată de radioterapie este radiochirurgia stereotactică sau radiochirurgia Gamma Knife (Figura 21). Această metodă oferă o radioterapie focalizată la o serie de tumori și leziuni cerebrale, incluzând și tumorile hipofizare. Radioterapia este utilizată ca terapie adjuvantă (adițională) la pacienții care au o tumoră reziduală și/sau secreție hormonală excesivă, precum boala 62

Cushing, sindromul Nelson, acromegalie sau prolactinom. O posibilă consecință a radioterapiei poate fi insuficiența hipofizară întârziată. Acest lucru apare, de regulă, la câțiva ani după tratament. Dacă apare această complicație, pacienții au nevoie de terapie hormonală de substituție.

Figura 21. Radiochirurgie Gamma Knife

PROLACTINOAMELE

FIZIOLOGIA PROLACTINEI Prolactina este un hormon important implicat în procesul de reproducere. După naștere, nivelul prolactinei este crescut, cauzând mai multe schimbări:  Prolactina și estrogenul induc sinteza laptelui matern.  Ciclurile menstruale se stopează pe perioada alăptării.  Scade interesul sexual (libido-ul).  Odată ce alăptarea este stopată, nivelul prolactinei scade la valoarea normală și ciclurile menstruale reapar.  La femeile în premenopauză și cu prolactinom, nivelurile ridicate ale prolactinei mimează aceste schimbări, în special pierderea ciclurilor menstruale.  La bărbați, funcția prolactinei este mai puțin elucidată și pare a nu fi foarte importantă. Hiperprolactinemia reprezintă creșterea nivelului sanguin de prolactină. Principala funcție a prolactinei este de a stimula sinteza laptelui matern după naștere. Nivelul ridicat al prolactinei în perioada sarcinii și alăptării este normal. 63

În alte cazuri, nivelul prolactinei poate fi ridicat din causa unei afecțiuni sau utilizării anumitor medicamente. Prolactinomul este un adenom al hipofizei ( tumoare non-canceroasă) care produce în exces hormonul Prolactina. Este mai des întâlnit la femei decât la bărbați. Prolactinoamele se dezvoltă rar la copii și adolescenti, atunci când apar, pot cauza cefalee și creștere ponderală. Alte tumori cerebrale, de asemenea, pot induce hipersecreția de prolactină de către hipofiză. Tumorile “silențioase” secretante de prolactină apar până la 5-10% din populația adultă. Prolactinoamele, în general, au manifestări diferite la femei și bărbați. La femei, creșteri relativ mici ale prolactinei cauzează cicluri menstruale neregulate sau pierderea completă a menstruațiilor= amenoree, lipsa ovulației = anovulație și galactoree. Adițional, femeile pot avea o reducere a libido-ului. Nivelul normal al prolactinei este< 20 ng/ml. La majoritatea femeilor, tumorile sunt diagnosticate când au dimensiuni mici = microadenoame, și nivelul prolactinei este doar moderat elevat (30-300ng/ml). Majoritatea prolactinoamelor apar la femeile între 20-34 ani, dar pot apărea la ambele sexe, la orice vârstă. În contrast, la bărbați prolactinoamele sunt diagnosticate după ce ating dimensiuni mari = macroadenoame, majoritatea au nivelul prolactinei peste 500ng/ml. Majoritatea bărbaților diagnosticați cu prolactinom prezintă o reducere a sintezei hormonilor sexuali. De asemenea, pot prezenta pierderea vederii și/ sau cefalee. Un numar mic de pacienți, cu tumori mari, pot dezvolta hemoragie la nivelul tumorii = apoplexie hipofizară ( Figura 22), inducând un debut brusc al cefaleei, pierderea vederii, diplopie, și/ sau insuficiență hipofizară.

Figura 22. Apoplexie hipofizară

Fiziopatologie și statistică Dezvoltarea tumorii are loc din cauza transformării neoplazice a celulelor lactotrofe localizate în hipofiza anterioară, rezultând un exces de sinteză și 64

secreție a prolactinei (PRL). În cadrul adenoamelor pituitare cu debut în copilărie și familiilor cu prolactinom a fost stabilită legătura cu mutația genei ce codifică proteina ce interacționează cu receptorul aryl hydrocarbon. Din punct de vedere fiziologic, PRL, un hormon polipeptidic format din 199 de aminoacizi, este reglat de factori hipotalamici. Aceștia includ: factorii de eliberare a prolactinei ( PRFs) și factorii de inhibare a prolactinei (PIFs). Dopamina ( DA) este principalul PIF, iar potențialii PRFs sunt: hormonul de eliberare a tireotropinei (TRH), peptidul vasoactiv intestinal și peptidul histidine metionina. Rolul fiziologic al acestor PRFs nu este stabilit. În mod normal, balanța dintre PRFs și PIFs mențin nivelul prolactinei în limitele fiziologice. În plus, interacțiunea diferiților factori neurohormonali rezultă în secreția pulsatilă a PRL la nivelul hipofizei. Prolactinoamele sunt una dintre numeroasele cauze ale hiperprolactinemiei patologice. Prolactinomul esteunul dintre tipurile comune de tumori hipofizare. Studiile necroptice (postmortem) au relevat că aproximativ un sfert din populația Statelor Unite prezintă tumori hipofizare de dimensiuni mici. Aproximativ 40% dintre aceste tumori hipofizare secretă prolactină, dar majoritatea nu sunt considerate clinic semnificative pentru că nu prezintă simptome sau alte manifestări clinice. Tumorile hipofizare clinic semnificative au o rată de 14/100.000 ( sau 1 din 7000). Frecvența exactă cu care prolactinoamele apar în populația generală nu este bine stabilită. În seriile neselectate de pacienți chirurgicali, prolactinomul reprezintă aproximativ 25-30% din adenoamele hipofizare. Unele tumori secretante de hormoni de creștere, pot cosecreta și PRL. Microprolactinoamele sunt mult mai frecvente decât macroprolactinoamele. Un studiu de 81.449 participanți efectuat în Marea Britanie, a relevat o incidență a adenoamelor hipofizare de 77,6 cazuri/100.000 participanți. În același studiu, prolactinoamele au reprezentat majoritatea adenoamelor hipofizare la persoanele de până la 60 ani, cu o incidență de 75% a adenoamelor hipofizare apărute la persoanele de până la 20 ani și 61% a adenoamelor hipofizare la persoanele între 30-60 ani. Prolactinoamele au reprezentat 76% din adenoamele hipofizare la femei, pe de altă parte, la bărbați majoritatea adenoamelor hipofizare (57%) au fost nefuncționale. Incidența adenoamelor hipofizare nonprolactinoame a fost după cum urmeaza: 28%- adenoame hipofizare nonfunctionale, 11%-adenoame asociate cu acromegalie, 2%-adenoame corticotrope, 2%-adenoame cu funcție necunoscută. 60% din pacienții de sex masculin prezintă macroprolactinoame și 90% din pacienții de sex feminin prezintă microprolactinoame, aceasta datorâdu-se faptului că bărbații, de obicei, se prezintă mai târziu la medic (pentru hipogonadism) față de femei care se prezintă mult mai devreme pentru amenoree.

65

CAUZE Deși studiile relevă faptul că principala cauză a tumorilor hipofizare inclusiv a prolactinoamelor este creșterea aberantă a celulelor, aceasta ramâne încă neelucidată complet. Majoritatea tumorilor hipofizare apar sporadic, asta însemnând că nu există o agregare familială. Unii pacienți cu prolactinoame prezintă o boală genetică numita neoplazia endocrină multiplă de tip I ( MEN1). MEN 1 este o boală genetică cu transmitere autosomal dominantă, caracterizată printr-o frecvență înaltă de apariție a ulcerului peptic și secreție anormală de hormoni la nivelul pancreasului, paratiroidelor și hipofizei. Într-un numar mic de cazuri, membrii unei familia pot dezvolta prolactinoame, dar fără să prezinte MEN1. Genele responsabile pentru astfel de cazuri de prolactinom nu au fost complet identificate. SIMPTOME Simptomele prolactinomului depind de câțiva factori, inclusiv genul și vârsta. Simptomele hiperprolactinemiei: a. Simptomele prolactinomului la femeile în premenopauză:  Creșteri mici ale nivelului de prolactină cauzează cicluri menstruale neregulate sau pierderea completă a menstruațiilor. Datorită acestui simptom, prolactinoamele, la femeile în premenopauză, sunt diagnosticate devreme, când dimensiunile acestora sunt mici.  Sinteza laptelui de către sâni = galactoree.  Cicluri menstruale neregulate=oligomenoree.  Absența ciclurilor menstruale = amenoree.  Dispareunie din cauza lipsei lubrifierii vaginului.  Acnee și pilozitate excesivă la nivelul corpului și feței = hirsutism.  Scăderea libido-ului.  Este neobișnit ca un prolactinom mic să progreseze la dimensiuni mari la femeile aflate în perioada de premenopauză. Creșterea prolactinomului în dimensiuni poate cauza hipopituitarism, pierderea vederii și cefalee. Simptomele prolactinomului la femeile în postmenopauză și la bărbați Femeile aflate la menopauză nu au cicluri menstruale, astfel efectele nivelului ridicat de prolactină ramân nedetectabile. La bărbați, în special, prolactinaomele ramân nediagnosticate mai mulți ani. Simptomele pacienților de sex masculin includ:  Reducerea nivelului de testosteron, ce induce scăderea libido-ului și disfuncție erectilă.  Reducerea părului facial și corporal.  Mărirea în volum a sânilor = ginecomastie. 66

 Rar, poate apărea producerea laptelui de către sâni.  Prolactinoamele la bărbați sunt de dimensiuni mari și pot invada structurile adiacente. Simptomele tumorilor de dimensiuni mari (macroprolactinoame): Macroadenomul este o tumoră hipofizară de dimensiuni mari (10mm sau mai mare). Tumorile de dimensiuni mari pot compresa structurile adiacente –glanda hipofizară normală și chiasma optică. Simptomele care apar din causa compresiei sunt independente de efectele secreției excesive de prolactină. Foarte des, prolactinoamele la bărbați și femeile în menopauză sunt diagnosticate când tumora este suficient de mare cât să compreseze stucturile adiacente, cauzând simptome inclusiv pierderea vederii. Aceasta apare când macroadenoamele au o creștere în plan superior compresând chiasma optică. Pacienții dezvoltă pierderea vederii periferice, numită hemianopsie bitemporală. În cazurile severe, pacientul vede doar ceea ce este direct în fața lui. Alte tulburări de vedere includ: pierderea acuității vizuale, atunci când macroadenomul crește anterior și compresează nervul optic, culorile nu sunt percepute la aceiași intensitate. Alte simptome  Infertilitate  Cefalee  Apoplexie hipofizară, rar. Aceasta apare din cauza unei hemoragii acute la nivelul tumorii, cauzând instant cefalee, pierderea vederii, diplopie și/sau insuficiență hipofizară.  Reducerea sintezei altor hormoni hipofizari = hipopituitarism secundar invaziei tumorale.  Scăderea densității osoase. Hiperprolactinemia și riscul de osteoporoză. Hiperprolactinemia poate reduce nivelul de estrogen. Deși sinteza de estrogen poate fi restabilită după tratamentul hiperprolactinemiei, chiar și 1 an sau 2 ani fără estrogen pot compromite integritatea osoasă. Femeile tratate pentru hiperprolactinemie trebuie să efectueze periodic testul densității osoase. Diagnosticul hormonal: Diagnosticul de prolactinom este confirmat prin persistența unui nivel sanguin ridicat de prolactină. Un nivel al prolactinei de peste 150-200 ng/ml este aproape întotdeauna datorat unui adenom hipofizar secretant de prolactină. La pacienții cu suspiciune de tumori hipofizare trebuie efectuată o evaluare completă a hormonilor hipofizari. Aceste teste trebuie efectuate în special la pacienții cu suspiciune de tumori de dimensiuni mari, care prezintă riscul de a dezvolta un anumit grad de insuficiență hipofizară. Este important de menționat că o creștere 67

moderată a prolactinei (30-200) ng/ml poate apărea ca rezultat al altor cauze, ce trebuie excluse înainte de a suspecta o tumoră hipofizară. Cele mai frecvente cauze sunt:           

Sarcina sau perioada postpartum. Stresul (discomfort, efort fizic, hipoglicemie). Scăderea funcției tiroidiene (hipotiroidism). Insuficiență renală. Insuficiență hepatică. Sindomul ovarelor polichistice. Medicamente (anti-ulcer, antidepresive, antipsihotice). Estrogenii. Morfina sau alte droguri înrudite. Stimularea sânilor. Traumatismul toracic poate induce creșterea nivelului de prolactină, “stalk efect”.

“Stalk effect”: hiperprolactinemie cauzată de compresia tumorală a hipofizei și a tijei hipofizare, ce afectează eliberarea dopaminei de la nivelul hipotalamusului spre celulele secretoare de prolactină ale hipofizei. Prin urmare, alte tipuri de adenoame hipofizare, craniofaringioame și alte mase tumorale pot cauza o creștere moderată a nivelului de prolactină. Diagnosticul unui prolactinom necesită îngrijiri speciale, expertiză și echipament de laborator specializat. Dacă testul relevă un nivel ridicat de prolactină, dar imagistic nu se vizualizează o tumoră, trebuie utilizat un test special de laborator pentru detectarea macroprolactinei, ce poate induce un nivel fals ridicat al PRL. Diagnostic imagistic: majoritatea prolactinoamelor pot fi vizualizate pe un examen RMN și CT (Figura 23). Investigațiile imagistice trebuie efectuate cu substanță de contrast.

68

Figura 23. Macroprolactinom. CT- secțiune axială (băiat, 15 ani) TRATAMENT

Principiile de tratament ale prolactinomului:     

Reducerea la normal a nivelului de sinteză a PRL. Restabilirea funcției normale a hipofizei. Reducerea dimensiunii tumorii hipofizare. Înlăturarea oricărui semn sau simptom de compresie tumorală. Îmbunătățirea calității vieții.

Opțiunile de tratament sunt:  Medicamentos  Chirurgical  Radioterapie Terapia medicamentoasă

Medicamentele reprezintă prima opțiune de tratament pentru un prolactinom. Doua dintre cele mai des prescrise medicamente sunt: Cabergolin (denumire comercială - Dostinex®) este, de obicei, medicamentul de primă linie, pentru că este eficace, are cele mai puține efecte adverse și dispune de un regim de dozare ușor de gestionat, o data sau de doua ori pe săptămână. Cabergolin – este un agonist dopaminergic, cu durată lungă de acțiune și administrare orală ce a fost aprobat pentru hiperprolactinemie. Are avantajul de a fi administrat o dată sau de 69

două ori pe săptămână și în general, are mai puține reacții adverse decât bromocriptina. S-a dovedit a fi eficient la pacienții cu prolactinoame rezistente la terapia cu bromocriptină. Doza inițială obișnuită este de 0,5 mg o dată sau de două ori pe săptămână. Doza poate fi mărită până la 1mg de două ori pe săptămână. Bromocriptina (denumire comercială - Parlodel®) este un medicament mai vechi, care acum este utilizat rar din causa reacțiilor adverse, ce includ – greață, cefalee și amețeală. Bromocriptina este, în general, instituită lent pentru a minimiza reacțiile adverse. Este recomandat ca tratamentul să fie inițiat până la 2,5mg o dată pe zi cu una din mese. Aceasta va reduce la minimum efectul secundar major de greață și tulburări gastro-intestinale. Doza este crescută treptat pe parcursul a câteva zile sau săptămâni până la o doză zilnică care nu depășește, de obicei, 10mg. Doza este ajustată pentru a atinge un nivel normal de prolactină.

Aproximativ 75-80% din pacienți sunt responsivi la terapia medicamentoasă; dimensiunea prolactinomului la majoritatea pacienților se va reduce, ceea ce duce adesea la îmbunătățirea vederii și ameliorarea cefaleei. La majoritatea femeilor revin menstruațiile și multe dintre acestea devin din nou fertile cu ajutorul terapiei medicamentoase. După un an sau mai mult, de terapie medicamentoasă, aproximativ o tremie din pacienții responsivi sunt vindecați fără recidivarea tumorii. Cabergolina este terapia de elecție pentru că s-a dovedit a fi mai eficientă decât bromocriptina. De asemena, are reacții adverse mai puțin frecvente și mai puțin severe. Cu toate acestea, este mai scump decât bromocriptina și mai nou, astfel că profilul său de siguranță pe termen lung nu este la fel de bine stabilit. Managementul terapiei medicamentoase pentru fertilitate și în timpul sarcinii necesită o atenție specială. Bromocriptina este medicamentul de elecție pentru femeile care doresc să-și restabilească fertilitatea. Deși ambele medicamente sunt considerate sigure în prímele săptămâni de sarcină, siguranța lor pe toată durata sarcinii nu este cunoscută. Uneori tumora nu răspunde la terapia medicamentoasă sau medicamentul nu este tolerat din causa efectelor adverse. În acest caz, îndepărtarea chirurgicală a tumorii este o opțiune.

70

Tratament chirurgical

Dacă terapia medicamentoasă nu funcționază sau pacientul nu poate tolera medicația, îndepărtarea chirurgicală a tumorii este o opțiune. Tipul intervenției chirurgicale va depinde, în mare măsură, de dimensiunea tumorii și gradul de extindere a acesteia:  Intervenție chirurgicală transsfenoidală. Prin aceasta intervenție tumora este îndepărtată prin cavitatea nazală. Rata complicațiilor este redusă, pentru că nu sunt implicate alte zone ale creierului în timpul operației. Totodată, această tehnică nu lasă cicatrici vizibile.  Intervenție chirurgicală transcraniană. Dacă tumora este de dimensiuni mari sau s-a răspândit la nivelul țesutului cerebral adiacent, neurochirurgul poate alege o intervenție chirurgicală transcraniană prin craniotomie. Chirurgul ajunge la tumoră prin partea superioară a craniului. Femei cu microadenoame – chirurgia transsfenoidală poate fi considerată terapie de primă linie la femeile cu tumori relativ mici (microprolactinoame) care nu invadează sinusul cavernos și al căror nivel de PRL este de 200ng/ml sau mai puțin. La acești pacienți rata de vindecare de lungă durată este, în general, crescută la 80-90%. Macroadenoamele (la bărbați sau femei) – pentru tumorile de dimensiuni mari, rata de vindecare pe cale chirurgicală este, în general, considerabil mai mică. La bărbații cu macroprolactinoame invazive, rata de vindecare chirurgicală este, în mod deosebit, scăzută, cu o medie mai mică de 30%. Din acest motiv, terapia cu agoniști dopaminergici este, de obicei, încercată inițial. La pacienții care prezintă pierderi de vedere, terapia cu agoniști dopaminergici este, de asemenea, indicată mai întâi, cu excepția cazului în care pierderea vederii a avut loc relativ brusc într-o perioadă de la una până la doua săptămâni, sau mai puțin. Pentru pacienții care nu răspund bine la Cabergolină sau Bromocriptină, intervenția chirurgicală trebuie efectuată în termen de 6 luni de la inițierea terapiei cu agoniști dopaminergici. După mai mult de 6 luni de terapie medicamentoasă, tumora poate deveni mai fibroasă și mai dificil de îndepărtat. Apoplexia hipofizară asociată prolactinomului: pacienții cu macroprolactinoame pot prezenta hemoragie acută în interiorul tumorii = apoplexie hipofizară, provocând debutul brusc al cefaleei, pierderii vederii, diplopiei și/sau insuficienței hipofizare. Pentru acești pacienți este necesară chirurgia transsfenoidală urgentă. Intervenția chirurgicală corectează nivelul de prolactină la majoritatea pacienților cu tumori hipofizare de dimensiuni mici. Cu 71

toate acestea, multe tumori hipofizare recidivează în termen de 5 ani de la operație. Pentru pacienții cu tumori mari, care pot fi îndepărtate doar parțial, terapia medicamentoasă poate reduce nivelul prolactinei la normal după intervenția chirurgicală.

Radioterapia

Unele tumori nu pot fi îndepărtate chirurgical și nu întotdeauna pot răspunde la terapia medicamentoasă. Radioterapia poate fi eficientă în controlul creșterii acestor tumori. Radiația stereotactică este, în general, de elecție față de radioterapia cu fascicul extern, pentru că o doză mai mare de radiație poate fi livrată tumorii, cu menținerea unei doze mici de radiație către structurile cerebrale normale. O consecință a radioterapiei este insuficiența hipofizară tardivă. Aceasta apare, de obicei, la câțiva ani după tratament.

COMPLICAȚII

Piederea vederii – fără tratament, un prolactinom poate crește suficient de mare pentru a comprima nervul optic. Hipopituitarism – prolactinoamele mai mari pot exercita presiune sau invada glanda hipofizară normală, astfel provocând disfuncția altor hormoni secretați și reglați de hipofiză, ducând la hipotiroidism, insuficiență suprarenaliană și deficiență de hormoni de creștere. Pierderea masei osoase (osteoporoză) – un nivel ridicat de PRL poate reduce funcția axeigonadotrope și nivelul de hormoni sexuali (estrogen și testosteron), ceea ce duce la scăderea densității osoase și creșterea riscului de osteoporoză. Complicații ale sarcinii –nivelul estrogenilor cresc în timpul unei sarcinii fiziologice. Nivelul ridicat de estrogen poate provoca creșterea unui prolactinom preexistent, ducând la semne și simptome, așa ca cefaleea și tulburări de vedere. PROGNOSTIC

Pacienții cu microprolactinom, în general, au un prognostic excelent. Până la 95% din cazuri, aceste tumori nu cresc în dimensiuni pe o perioadă de 4-6 ani de 72

monitorizare. Acești pacienți, în general, sunt stabili pentru perioade îndelungate de terapie supresivă cu agoniști dopaminergici. Macroprolactinoamele au tendința de a crește în timp și necesită tratament agresiv pentru a preveni complicațiile. Rata de creștere a acestor tumori variază și nu poate fi prevăzută în mod fiabil. Monitorizarea atentă a semnelor și simptomelor clinice, însoțită de monitorizarea imagistică a hipofizei și cu măsurarea periodică a nivelului seric de PRL reprezintă piatra de temelie a urmăririi acestor pacienți.

73

ACROMEGALIA

DEFINIȚIE Acromegalia este o afecțiune rară, cauzată de secreția excesivă de GH și IGF1, care apare mai ales în intervalul de vârstă 40-60 de ani. Prevalența acromegaliei este de 38-80 cazuri /1 milion de locuitori, cu o incidență anuală de 4 cazuri/1 milion de locuitori. Netratată, acromegalia se asociază cu o morbiditate și mortalitate tardivă, ridicată (de 2-4 ori, mai mare). Această afecțiune este cauzată în principal de tumorile hipofizare, cunoscute sub denumirea de adenoame hipofizare secretante de GH și mai rar, de surse ectopice secretante de GH sau GH-RH. 15% din tumorile hipofizare sunt adenoame hipofizare secretante de GH, de obicei macroadenoame, cu diametru mai mare de 1 cm. Aceste tumori sunt împarțite în două tipuri histologice (dens sau rar granulate), fără diferențe clinice. Adenoamele hipofizare secretante de GH pot face parte și din sindromul MEN-1 autozomal dominant, la care se pot asocia tumori paratiroidiene și pancreatice. Defectele genetice ale AIP (proteina de interacțiune a receptorului aril-hidrocarbon) sunt caracteristice adenoamelor hipofizare familiale izolate și, de asemenea, s-au identificat somatotropinoame familiale la pacienții tineri cu acromegalie. Adenoamele mixte secretante de GH și PRL, descrise ca adenoame celulare monomorfe mamosomatotrope, includ o celulă ce exprimă ambii hormoni, dar adenoamele plurihormonale mai pot apare și atunci când GH-ul este secretat împreună cu PRL, TSH sau ACTH. Secreția de GH-RH produsă de tumorile hipotalamice (cum ar fi hamartoame, choristoame, glioame, gangliocistoame) sau tumorile neuroendocrine poate determina hiperplazie somatotropă și uneori, adenoame cu secreție excesivă de GH cu acromegalie. Altă sursă de GH-RH poate fi reprezentată de cancerul pulmonar cu celule mici, tumori ale celulelor pancreatice insulare, feocromocitomul, carcinomul medular tiroidian, cancerul endometrial și de sân. GH-RH poate stimula secreția de PRL, determinând hiperprolactinemie. Mecanismele implicate în apariția tumorilor hipofizare sunt neclare, dar sunt acceptate teoria proliferării monoclonale precum și, cea a mecanismelor moleculare intrinseci implicate in geneza tumorală. Oncogenele activate pot iniția geneza tumorală, iar GH-RH mediază creșterea tumorală prin intermediul semnalelor paracrine, motiv pentru care, GH-RH intra-adenomatos se corelează cu dimensiunea și activitatea tumorii. În acromegalie, secreția de GH rămâne pulsatilă, dar numărul, durata și amplitudinea fazelor secretorii sunt crescute. Există, de asemenea, un răspuns 74

anormal în supresia, stimularea și secreția de GH, întâmplător, pe parcursul zilei. Deși, TRH și GnRH, în mod normal, nu determină o creștere a secreției de GH, în caz de acromegalie, acești hormoni generează eliberare de GH. Bromocriptina și apomorfina stimulează secreția de GH în mod normal și inhibă secreția de GH într-un procent de 70% din pacienții cu acromegalie. Faza nedetectabilă de pe parcursul zilei, cât și secreția nocturnă, pot să nu mai apară. Nivelurile cronice crescute de GH determină o sinteză excesivă de IGF-1 și stimulează creșterea osului, cartilajului și a țesuturilor moi.

MANIFESTĂRI CLINICE De regulă, există o întârziere de 5-10 ani între apariția simptomatologiei și diagnosticul bolii. Hipersecreția cronică de GH, împreună cu un nivel crescut de IGF-1, principalul mediator periferic al GH, determină un tablou tipic de hipersomatotropism. Trăsăturile faciale grosiere sunt caracteristice și constau în: nas mărit de volum cu adâncirea șanțurilor nazo-labiale, prognatism, bose frontale, macroglosie, spații interdentare lărgite și malocluzie dentară progresivă (Figura 24). Uneori, mai pot fi prezente: transpirația excesivă, intoleranța la căldură, acanthosis nigricans, tegumente îngroșate cu hipersecreția glandelor sudoripare și sebacee. De asemenea, există o creștere în dimensiuni a extremitaților, determinate de marirea de volum a țesuturilor moi, motiv pentru care, apare o modificare a numărului la pantof și la inel. Hipertrofia perineurală determină compresia nervilor, precum și sindrom de tunel carpian cu parestezii. Datorită proliferării țesutului condral și sinovial, poate sa apară artrita degenerativă, cifoză (ca rezultat al lărgirii spațiilor interdiscale și creșterea diametrului vertebral antero-posterior) și miopatie generalizată. Stimularea creșterii excesive a osului, precum și absența creșterii liniare sunt caracterisice.

Figura 24. Caracteristici ale acromegaliei

75

Vocea groasă este cauzată de stenoza și îngroșarea laringei, cât și de artropatia articulară cricoaritenoidă cu fixarea corzii vocale. La acești pacienți, intubația traheală poate fi dificilă, astfel încât se utilizează traheostomia. O altă caracteristică frecvent întâlnită este apneea de somn în care sunt implicate ambele mecanisme, disfuncția centrală și obstrucția căilor respiratorii superioare, pacientul prezentându-se cu narcolepsie și sforăit. Visceromegalia implică majoritatea organelor, dar cele mai reprezentative sunt cardiomegalia, macroglosia și gușa. Polipii colonici pot fi diagnosticați la o treime din pacienți. Deși riscul de cancer de colon la acești pacienți este mai crescut, riscul general pentru dezvoltarea diferitelor neoplazii este scăzut. Totuși, se recomandă efectuarea colonoscopiei de screening, o dată la 5 ani, pentru toți pacienții. Modificările cardiovasculare apar frecvent și constituie o cauză majoră de morbiditate și mortalitate în acromegalie. Boala ischemică cardiacă, afectarea cerebrovasculară, insuficiența cardiacă congestivă și hipertrofia de ventricul stâng pot sa apară la pacienții cu acromegalie, dacă nu sunt tratate. Hipertensiunea arterială apare ca urmare a retenței de sodiu și prin expansiunea volumului extracelular. Tulburările endocrine și metabolice sunt frecvente în acromegalie. Cauzele multiple (cum ar fi creșterea și compresiunea tumorală, hiperprolactinemia și efectul PRL-like al nivelului crescut de GH) contribuie la apariția hipogonadismului, ce poate conduce spre instalarea osteoporozei secundare. Galactoreea, menstrele neregulate sau absente, sau la bărbați, scăderea libidoului sau impotență, pot fi întâlnite în acromegalie. La pacienții cu adenoame secretante mixte de GH și PRL, hipogonadismul și galactoreea, datorate hiperprolactinemiei, sunt semne mai evidente decât caracteristicile tipice, acromegalice. Efectele locale ale creșterii tumorale includ tulburări de câmp vizual și cefalee severă.

DIAGNOSTIC

Diagnosticul se bazează pe aspectul clinic, nivelurile crescute de GH și IGF1, precum și evidențierea imagistică a adenomului hipofizar.

76

Teste hormonale: evaluarea secreției crescute de GH este evaluată prin determinarea GH si IGF-1, precum și prin testul de supresie a GH la administarea de glucoză orală. La subiecții sănătoși, administrarea de glucoză orală sau iv. determină scăderea nivelului de GH, iar hipoglicemia stimulează eliberarea de GH. Pentru confirmarea diagnosticului de acromegalie, se efectuează testul de toleranță la glucoză, prin administrarea orală a 75 grame de glucoză, observându-se absența supresiei GH sub 0,1 ng/mL în 60 de minute. Nivelul de GH poate crește, rămâne neschimbat sau scăde ușor, dar lipsa de răspuns confirmă diagnosticul. Nivelul bazal de GH (normal, cu valori între 1-5ng/mL) este mai mare de 10 ng/mL la majoritatea pacienților, uneori atingându-se valori de până la 500 ng/mL. Dozări întâmplătoare a nivelului de GH nu sunt fiabile, deoarece secreția este pulsatilă și există o serie de factori care pot crește eliberarea de GH. Nivelurile de IGF-1, corespunzătoare pentru vârstă și sex, sunt crescute, ca urmare a excesului de GH, reprezentând astfel o metodă de screening, atunci când diagnosticul este suspectat. IGF-1 are un timp de înjumătațire lung, iar valoarea acestuia poate persista luni după cura chirurgicală a adenomului. Nivelul de IGF-1 poate crește în sarcină și în pubertatea întârziată. Insulina crescută, fosfatul seric crescut, renina scăzută, aldosteronul crescut și hipercalciuria sunt, de asemenea sugestive pentru acromegalie. Hipercalcemia poate fi asociată cu diagnosticul de hiperparatiroidism în cazul paciențilot cu MEN1. Rezistența la insulină indusă de GH, conduce spre hiperinsulinism, scăderea toleranței la glucoză, hipertrigliceridemie și mai rar, diabet zaharat secundar. ECG poate evidenția subdenivelare de segment ST, anomalii ale undei T, tulburări de ritm și de conducere.

Explorări imagistice Adenoamele hipofizare pot fi evaluate prin explorare IRM și sunt, de obicei, cu diametrul mai mare de 1cm. Dacă nu există nici un semn de anomalie hipofizară, ar trebui suspectată o sursă ectopică de GH. Punerea în evidență a unei măriri difuze de volum sau a hiperplaziei pituitare, ridică suspiciunea unei surse ectopice de GH-RH. Explorările radiologice din acromegalie relevă o mărire de volum a sella turcica, mandibulei, sinusurilor frontale si maxilare, precum și îngroșarea bolții craniene. Radiografiile de mână și de picior pot evidenția o lățime crescută a cartilajului 77

intra-articular, modificări chistice osoase, precum și creșterea volumului țesuturilor moi.

TRATAMENT

Metodele de terapie urmăresc managementul masei hipofizare, controlul nivelului de GH și IGF-1, ameliorarea anomaliilor asociate, cu menținerea funcției hipofizare anterioare și posterioare în limite normale. Nivelul seric de GH trebuie scăzut la cel puțin 1ng/mL, iar nivelul de IGF-1 corespunzător pentru vârstă și sex, în limite normale. Aceste obiective sunt realizabile la pacienții cu tumori de mici dimensiuni și un nivel de GH moderat crescut. Pacienții cu tumori extinse și hipersecreție semnificativă de GH necesită, de regulă, metode terapeutice combinate pentru obținerea unei secreții normale de GH. Acromegalia se consideră a fi controlată atunci când IGF-1 este în limite normale, nivelul de GH întâmplător este sub 1ng/mL și valoarea de cut-off a GH la testul de supresie cu glucoză orală este sub 0,4ng/mL. Tratament chirurgical: chirurgia transsfenoidală prin tehnică microscopică sau laparoscopică este preferată ca primă linie de tratament, deoarece s-a dovedit a avea o rată de success ridicată, cu reducerea rapidă a nivelului de GH seric, respectiv, o incidență scazută de apariție a hipopituitarismului postoperator. Excizia completă a microadenomelor hipofizare secretante de GH determină o normalizare a nivelului de GH în 1-2 ore, îmbunătățirea disfuncției metabolice și ameliorarea volumului țesuturilor, generând astfel restabilirea controlului dinamic al sintezei de GH. Alte beneficii importante ale chirurgiei microadenoamelor, pot fi reprezentate de păstrarea funcției hipotalamice intacte, cât și un risc de recurență postoperatorie scazută. Dacă tumora are dimensiuni moderate sau mici (50 ng/mL, rata de succes este de doar 30-60%. Postoperator, nivelul de GH trebuie măsurat în primele 24 de ore, cu obținerea unor valori serice adecvate ale GH și IGF-1. Reacțiile adverse postoperatorii, posibile, pot fi reprezentate de: hipopituitarism cu necesar de tratament subtitutiv hormonal de-a lungul vieții, diabet insipid, scurgeri de lichid cefalorahidian, hemoragie și meningită. Recidiva ca răspuns inițial postoperator, are o incidență scăzută, fiind definită prin creșterea nivelului de GH postoperator și de re-stimularea creșterii procesului tumoral.

78

Tratamentul medicamentos: în tratamentul acromegaliei sunt utilizați analogii de somatostatină, în special cei care se leagă de receptori multipli (SSTR2 sau SSTR5). Analogii de somatostatină pot fi utilizați ca tratament adjuvant preoperator, contribuind la reducerea în dimensiuni a macroadenoamelor invazive, precum și la ameliorarea simptomatologiei debilitante. Primul analog folosit în tratamentul acromegaliei a fost octreotide acetat, cu administrare subcutantă in doze de 100-500 μg, de 3 ori pe zi, ulterior locul acestuia fiind luat de analogii cu acțiune prelungită până la 1 lună, cum ar fi octreotide LAR, lanreotide acetat sau pasireotide diaspartat, care se administrează intramuscular la fiecare 4 săptămâni. Octreotide LAR (Sandostatin LAR) administrat în doze de 20-40mg/lună, ameliorează nivelul de GH și IGF-1 la 75% din pacienți. Acest analog, reprezintă o formă de octreotide cu eliberare prelungită, cu rol și în reducerea dimensiunii tumorii hipofizare. Pasireotide este mai eficient decât octreotide, având o afinitate crescută pentru receptorii de somatostatină, dar cu risc de apariție a diabetului zaharat secundar prin scăderea toleranței la glucoză. Lanreotide Autogel® este sub formă de depot cu eliberare prelungită, administrându-se prin injecție subcutanată lunară în doză de 60 mg, cu eficiență în reducerea valorilor GH și IGF-1. Deși majoritatea pacienților declară o ameliorare semnificativă a simptomatologiei și o îmbunătățire a stării generale, trebuie să fim atenți la efectele adverse ale analogilor de somatostatină: bradicardie, greță, flatulență, diaree și sindrom de malabsorbție. Utilizarea îndelungată a tratamentului poate conduce spre apariția de reziduu (sludge) sau calculi biliari, la unii pacienți, datorită scăderii contractilității biliare postprandial. Agoniștii dopaminergici în doze crescute, bromocriptina (20mg/zi) sau cabergolina (0,5mg/zi), sunt utilizați ca tratament de a doua linie la pacienții care prezintă rezistență la tratamentul cu analogi de somatostatină sau ca tratament adjuvant la pacienții cu adenoame celulare mamosomatotrope (adenoame cu secreție mixtă de GH și PRL). Pegvisomantul este o terapie recent utilizată în tratamentul acromegaliei, având rolul de a normaliza valorea IGF-1. Acesta este un antagonist al receptorului de GH, cu rol în blocarea legării periferice a GH la receptorul său, fiind indicat la pacienții fără răspuns la tratamentul chirurgical sau la tratamentul medicamentos cu analogi de somatostatină. Se administrează subcutanat în doze de 10-20 mg/zi. Efectele adverse frecvent întâlnite sunt reprezentate de lipodistrofie și de o creștere a enzimelor hepatice. Funcția hepatică trebuie monitorizată la fiecare 6 săptămâni timp de 6 luni, iar examenul IRM trebuie efectuat la 6 luni pentru evaluarea gradului de extensie tumorală hipofizară. 79

Radioterapia: radioterapia convențională cu sursă mare de energie un este utilizată ca primă abordare terapeutică, ea fiind indicată ca terapie adjuvantă la pacienții cu adenoame hipofizare parțial rezecate sau atunci când nu se obține răspuns la terapia medicamentoasă. Efectul complet al radioterapiei se obține în timp. La pacienții cu extensie tumorală supraselară, terapia cu fascicul de protoni este considerată o alegere terapeutică riscantă, fiind de obicei evitată, datorită expunerii inacceptabile a tractului optic la radiații. Chirurgia Gamma-knife este indicată pentru tumorile de la nivelul sella turcica. Managementul agresiv al comorbidităților sistemice este recomandat. Pacienții pot beneficia, de asemenea de chirurgia reparatorie a mandibulei. Hipertensiunea arterială se tratează atunci când excesul de GH dispare, fie prin folosirea de diuretice când nu este posibil tratamentul chirurgical. Perioada de urmărire (follow-up) include: dozarea GH și IGF-1 la fiecare 3 luni, măsurarea câmpului vizual (în cazul macroadenoamelor), testarea rezervei hipofizare la 6 luni, examen IRM anual (în special, la pacienții cu rest hipofizar), mamografie și colonoscopie la pacienții peste 50 de ani, evaluare cardiologică și reumatologică periodică. Tratamentul eficient este asociat cu o speranță de viață ridicată. Mortalitatea generală este crescută în special pe baza complicațiilor cardiovasculare, cerebrovasculare și respiratorii, pacienții netratați având un risc dublu de deces comparativ cu cei tratați. Dacă nivelul de GH nu este menținut în limite normale, supraviețuirea este scăzută în medie cu 10 ani, comparativ cu populația sănătoasă.

ALTE TUMORI HIPOFIZARE

TIROTROPINOM (ADENOM HIPOFIZAR SECRETANT DE TSH)

DEFINIȚIE Tirotropinomul este o tumoră hipofizară secretantă de TSH. Tirotropinomul reprezintă 1-2% din totalitatea adenoamelor hipofizare diagnosticate. De regulă, secreția de TSH nu este atât de semnificativă, diagnosticul adenomului stabilinându-se postoperator, după efectuarea examenului histopatologic. Foarte rar, adenoamele pot provoca un exces de hormoni tiroidieni prin hiperstimularea 80

tiroidiană determinată de un nivel crescut de TSH, conducând astfel spre instalarea hipertiroidismului.

SIMPTOME DE HIPERTIROIDISM Pacienții, rareori, pot prezenta simptome tipice hipertiroidiei, ușoare sau moderate. Simptomele hipertiroidismului pot include:             

Nervozitate Iritabilitate Hiperhidroză Tahicardie Tremurături ale extremităților Anxietate Tulburări de somn Tegumente subțiri, calde Păr moale și fin Slăbiciune musculară Tranzit intestinal accelerat Pierdere în greutate La femei, oligomenoree și spaniomenoree

MACROADENOAME Pacienții cu tirotropinoame pot prezenta efect de masă tumorală, cauzată de macroadenoamele hipofizare. Acesta este de fapt, cea mai frecventă metodă de diagnosticare, deoarece majoritatea tirotropinoamelor nu secretă cantități suficiente de TSH, pentru a provoca hipertiroidism. Diagnosticul etiologic este stabilit postoperator, prin imunohistochimie.

INSUFICIENȚĂ HIPOFIZARĂ Compresia crescută asupra glandei hipofizare, indusă de adenoame, poate conduce spre instalarea insuficienței hipofizare (hipopituitarism). Simptomele acesteia depind de axul hormonal implicat. 81

DIAGNOSTIC Metodele de diagnostic includ:  Bilanț hormonal: determinarea unui nivel crescut simultan de tiroxină (T4) și de TSH;  Explorări imagistice: examenul IRM pentru evidențierea tumorii. Ocazional, se poate utiliza și explorarea CT. TRATAMENT Abordarea terapeutică a tirotropinoamelor poate fi dificilă. Cea mai eficientă metodă de tratament, trebuie să fie expertizată de o comisie medicală multidisciplinară, cu o strânsă colaborare între neurochirurg și endocrinolog. De obicei, este necesară intervenția chirurgicală, iar o eventuală hipertiroidie trebuie gestionată cu atenție preoperator și postoperator, pentru a preveni complicațiile grave. Opțiunile terapeutice includ:  Tratament chirurgical  Tratament medicamentos  Radioterapie Atunci când, adenoamele hipofizare secretante de TSH se însoțesc de hipertiroidie, glanda tiroidă poate fi blocată prin utilizarea medicamentelor antitiroidiene (vezi capitolul respectiv). TUMORI HIPOFIZARE NON-FUNCȚIONALE DEFINIȚIE Tumorile care nu secretă hormoni de creștere (GH), ACTH, prolactină sau TSH sunt denumite tumori hipofizare non-funcționale. Aproximativ 30% dintre tumorile hipofizare sunt considerate a fi non-funcționale. Tumorile hipofizare non-funcționale, la fel ca toate tumorile hipofizare, au caracter benign. La momentul diagnosticului, aceste tumori se află în stadiul de macroadenom. Datorită caracterului nesecretant, acestea sunt detectate atunci când au ajuns la volum suficient de mare încât să producă manifestări tumorale. Retrospectiv, aceste tumori pot provoca simptome timp de 5-10 ani înainte de stabilirea diagnosticului. Tumorile hipofizare non-funcționale pot produce, de fapt, anumiți hormoni hipofizari. Cel mai frecvent hormon produs este FSH. Alți hormoni care ar putea 82

fi produși de tumorile „non-funcționale” includ LH și subunitățile alfa a FSH și LH. Există o serie de factori pentru care aceste tumori apar non-funcționale, chiar dacă uneori secretă cel puțin unul dintre hormonii hipofizari. Primul motiv este faptul că, excesul de FSH și LH, spre deosebire de alți hormoni hipofizari, nu provoacă, de obicei, simptome specifice. Al doilea factor implicat este secreția unor „subunități” ale hormonului, iar aceste subunități nu sunt active. Al treilea motiv este reprezentat de faptul că, acești hormoni sunt adesea secretați în cantități mici și, prin urmare, nivelul seric al acestora este normal. La femeile aflate în premenopauză, aceste tumori pot cauza apariția chisturilor ovariene și a tulburărilor de ciclu menstrual. SIMPTOME Pacienții cu tumori hipofizare non-funcționale prezintă simptome determinate de localizarea și dimensiunea tumorală, simptome datorate insuficienței hormonale hipofizare sau de posibilele combinații ale celor două efecte: Simptome datorate volumului și localizării tumorale.

Cefaleea poate varia de la forme ușoare la forme severe, iar severitatea nu este întotdeauna direct proporțională cu dimensiuniile tumorale. Cefaleea poate fi generalizată sau localizată retroorbitar și, uneori poate fi confundată cu cefaleea din hipertensiune sau durerile de cap ce apar în migrenă. Ținând cont de creșterea lentă a acestor tumori, adesea ele prezentându-se cu un volum destul de mare înainte sa fie diagnosticate, episoadele de cefalee ar putea fi prezente de mai mulți ani. Scăderea acuității vizuale. De regulă, apare o scădere a vederii periferice, “defecte de câmp vizual în sectorul temporal”, precum și alte tipuri de tulburări vizuale. Acest lucru apare datorită extensiei tumorale în sens cranian, determinând în acest fel compresia chiasmei optice. Scăderea vederii periferice poate fi destul de importantă, fără ca pacientul să-și dea seama, deoarece oamenii tind să se bazeze, mai degrabă, pe vederea centrală decât pe cea periferică, pentru majoritatea activităților zilnice. Altă tulburare de vedere ce ar putea apare, mai puțin frecventă, este diplopia.

Simptome datorate insuficienței hipofizare Pe măsură ce tumorile hipofizare non-funcționale cresc în dimensiuni, comprimă glanda hipofiză, alterând secreția normală de tropi hipofizari. 83

Insuficiențele produse de absența hormonală, determină simptome specifice (vezi hipopituitarismul). Prolactina este singurul hormon hipofizar ce poate să crească, în cazul compresiei hipofizare produse de adenomul non-funcțional. Nu este anormal, să se înregistreze creșteri ușoare până la moderate a nivelului seric de prolactină (până la 200 ng/mL- valori normale între 5-20 ng/mL) la pacienții cu tumori hipofizare non-funcționale mari. Sursa de prolactină în acest caz nu este tumora, ci țesutul hipofizar normal care își crește producția de prolactină, atunci când efectele inhibitorii ale creierului sunt întrerupte de volumul tumoral crescut. Pacient cu tumoră mare non-funcțională și un nivel ușor crescut de prolactină, poate fi fals diagnosticat cu o tumoră hipofizară secretantă de prolactină. Acesta este o eroare importantă, deoarece tumorile hipofizare secretante de prolactină beneficiază în primul rând de tratament medicamentos, cu o eficiență bună, comparativ cu tratamentul chirurgical. Din aceste motive, se recomandă ca pacienții ce prezintă macroadenoame hipofizare, să fie evaluați de endocrinologi cu experiență în tumorile hipofizare.

DIAGNOSTIC

Explorări imagistice. În cazul pacienților cu tumori hipofizare non-funcționale se recomandă efectuarea examenului IRM al glandei hipofizare. Examenul IRM oferă o bună vizualizare a dimensiunii, localizării și extensiei tumorale, aceste repere fiind esențiale pentru planificarea intervenției chirurgicale, precum și pentru monitorizarea tratamentului. Examenul clinic include măsurarea câmpului vizual pentru a putea aprecia gradul de afectare a chiasmei optice, cât și inspecția atentă a discului optic. Măsurarea câmpului vizual poate fi, de asemenea, utilă în urmarirea ulterioară a tumorilor, acesta fiind mai sensibil la modificările minore produse de volumul tumoral, comparativ cu examenul IRM. Investigații de laborator. În plus față de explorările imagistice menționate anterior, se recomandă evaluarea insuficienței hormonale hipofizare. Aceste teste de laborator depind de manifestările clinice specifice, caracteristicile tumorale și planul terapeutic abordat. Testele de bază includ măsurarea funcției tiroidiene, hormonii reproductivi (FSH, LH, prolactina), funcția adrenală și hormonul de creștere (GH).

84

TRATAMENT Există 4 opțiuni terapeutice pentru tumorile hipofizare non-funcționale: tratament conservator, tratament neurochirurgical, radioterapie și tratament medicamentos. Tratamentul conservator. Observația fără tratament specific poate fi, uneori, adecvată pentru tumorile hipofizare non-funcționale, dar această decizie trebuie luată cu atenție, iar pacientul trebuie urmărit îndeaproape. Observarea este potrivită pentru tumorile de mici dimensiuni, care nu determină tulburări de vedere, cefalee sau alte simptome. Tratamentul conservator poate fi indicat și la pacienții în vârstă, cu tumori mari, comorbidități importante și speranță de viață mai redusă, deoarece tumora are o creștere lentă, fără a pune în pericol viața pacientului. În majoritatea cazurilor, însă, aceste tumori trebuie tratate. Terapia de substituție hormonală poate fi indicată pe baza dozărilor hormonale. Tratamentul neurochirurgical: În majoritatea cazurilor, tratamentul neurochirurgical este ales ca tratament inițial, de primă linie pentru terapia tumorilor hipofizare non-funcționale. Metoda chirurgicală aleasă este de regulă, intervenția transsfenoidală. Abordul transsfenoidal este adecvat chiar și pentru tumorile foarte mari, deoarece aceste tumori pot fi de obicei abordate în mod corespunzător pe această cale, deoarece aceste tumori sunt, rareori, vindecate complet, chiar și cu o intervenție chirurgicală transcranială mai agresivă. Scopul principal al tratamentului chirurgical este reducerea volumului tumoral și nu eliminarea completă a formațiunii. În cazul tumorilor mici, principalul obiectiv este reprezentat de cura chirurgicală completă a tumorii. Cel mai important factor în obținerea tratamentului chirurgical favorabil este reprezentat de reducerea adecvată a volumului tumoral, fără sau cu puține efecte adverse, precum și cu menținerea adecvată a funcției hipofizare normale. Radioterapie: tumorile hipofizare beneficiază rareori de radioterapie, deoarece efectele acesteia sunt observate în cațiva ani și de obicei, duc spre insuficiență hipofizară. Totuși, în unele cazuri, radioterapia poate fi o opțiune terapeutică de primă linie pentru aceste tumori. Gamma knife reprezintă o nouă metodă de administrare a radioterapiei în tumorile hipofizare, cu rezultate mai rapide decât radiologia tradițională, dar cu același efect asupra controlului creșterii tumorale. Cum majoritatea tumorilor hipofizare non-funcționale au dimensiuni crescute și nu pot fi înlăturate complet prin intermediul chirurgiei, frecvent se ridică problema folosirii radioterapiei post-operatorii. Această decizie ține cont de particularitățile fiecărui pacient, de dimensiunea, localizarea și potențialul agresiv al restului tumoral. 85

Tratament medicamentos: din păcate, în prezent, nu există o terapie medicamentoasă eficientă pentru tumorile hipofizare non-funcționale. La unii pacienți, tratamentul chirurgical poate avea efect parțial sau este contraindicat, motiv pentru care tratamentul cu agoniști dopaminergici –cabergolină- sau analogi de somatostatină –octreotide- poate avea efect asupra supresiei volumului tumoral. Cu toate acestea, aceste medicamente nu trebuie utilizate ca terapie primară. În prezent, cea mai bună opțiune de tratament pentru tumorile hipofizare non-funcționale rămâne tratamentul neurochirurgical. CRANIOFARINGIOMUL Craniofaringiemele sunt tumori benigne care apar la baza creierului, deasupra glandei hipofizare. Craniofaringiomul implică aproape întotdeauna tija hipofizară, legătura dintre glanda pituitară și creier (Figura 25).

Figura 25. Craniofaringiom -15 ani FIZIOLOGIE Craniofaringiomul apare atât la copii, cât și la adulți. Majoritatea copiilor sunt diagnosticați între 5 și 10 ani. Craniofaringioamele sunt relativ rare. 86

Ele pot crește până la dimensiuni mari, chiar mai mari decât o minge de golf, dar la debutul bolii nu determina simptomatologie. Există două tipuri de craniofaringioame:  Craniofaringiomul adamantinomatos. Sub microscop, aceste celule arată foarte asemănător cu celulele care produc smalțul dinților. Acest tip se calcifiează în mod obișnuit, care este vizibil la scanarea CT și este util în stabilirea diagnosticului.  Craniofaringiomul papilar. Acest tip rar se calcifiează.

SIMPTOME Simptomele produse de craniofaringiom variază în funcție de localizarea tumorii și de vârsta pacientului. Simptomele depind și de ce hormoni hipofizari sunt implicati. Printre simptome se numără:  Schimbări de personalitate  Cefalee  Confuzie  Vărsături  Insuficiență hipofizară. Aceasta apare deseori, deoarece craniofaringioamele se dezvoltă în zona tijei hipofizare, ceea ce poate afecta funcția glandei hipofizare.  La copii, insuficienta de hormoni hipofizari poate duce la:  Eșecul de creștere  Pubertate întârziată  Alte simptome includ:  Diabet insipid. Acesta apare din cauza absenței unui hormon hipofizar posterior numit hormon antidiuretic. Printre simptome se numără: sete excesivă, urinare excesivă.  Insuficiență suprarenaliana. Aceasta apare din cauza reducerii secretiei de ACTH și, ulterior, a reducerii cortizolului. În cazuri grave, poate fi fatală. Printre simptome se numără: fatigabilitate, hipotensiune arteriala, dezechilibre electrolitice.

87

 Deficit de hormoni de creștere, cauzat de reducerea secretiei de GH. Printre simptome se numără: intarzierea cresterii și pubertatea întârziată la copii, fatigabilitate, pierderea masei musculare si tonusului- la adulți. d. Hipotiroidism, cauzat de o scadere a secretiei de TSH. Printre simptome se numără: pierderea poftei de mâncare, creșterea în greutate, oboseală, lentoarea funcției mentale. e. Reducerea secretiei de prolactină. Acest lucru se intalneste rar și apare odata cu insuficiența hipofizară severă. Tumorile hipofizare mari pot creste, în mod paradoxal, nivelul de prolactină din sânge, datorită „efectului tijei hipofizare”. Această creștere apare ca urmare a compresiunii tijei hipofizare, ce interferează cu controlul creierului asupra producției de prolactină. f. Reducerea hormonilor sexuali, hormonul luteinizant (LH) și hormonul stimulator foliculizant (FSH). La bărbați, poate duce la un nivel scăzut de testosteron, determinând scăderea libidoului și impotența. La femei, acest lucru poate duce la infertilitate. Dacă tumora implică traseul optic, chiasma sau nervi, poate apărea orbire. Dacă hipotalamusul, o glanda de la baza creierului, este afectat, simptomele pot include: obezitate, somnolență crescută, anomalii de reglare a temperaturii, diabet insipid. DIAGNOSTIC Procedurile de diagnostic includ:  Examen imagistic: RMN. Acest test este valoros, deoarece permite radiologului să vadă tumora din unghiuri diferite. În unele cazuri, examenul RMN poate ajuta la localizarea structurilor cerebrale critice afectate de tumoră. O tomografie computerizată (CT) este, de asemenea, un instrument de diagnostic bun, deoarece detectează calcifierea tumorii.  Testarea funcției hipofizare este necesară pentru fiecare pacient cu craniofaringiom.

TRATAMENT 

Intervenție chirurgicală

 Stabileste sau confirma diagnosticul eliminând un eșantion de țesut tumoral pentru analiză  Decompreseaza chiasma optica pentru a îmbunătăți vederea 88

 Îndepărteaza cât mai mult posibil si in siguranta tesutul tumoral Scopul operației diferă, de asemenea, pentru copii și adulți:  La copii, chirurgul va încerca să îndepărteze in siguranta întreaga tumoră, dacă este posibil. Se poare recomanda o abordare endonazală minim invazivă, care poate avea efecte minime asupra hipotalamusului și nu există cicatrici vizibile după operație.  La adulți, se folosește adesea o abordare mai conservatoare, care are ca scop stabilirea unui diagnostic și decomprimarea nervilor optici, dar nu este necesară încercarea de îndepărtare completă a tumorii. Deoarece tumora implică aproape întotdeauna tija hipofizară, încercarea de a elimina întreaga formatiune duce adesea la insuficiență hipofizară completă.  Abordări chirurgicale:  Chirurgia endoscopică endonazala este o abordare minim invazivă, folosind accesul nazal. Cu toate acestea, nu toate craniofaringioamele pot fi îndepărtate folosind aceasta abordare endoscopică endonazală.  Craniotomie: Accesul și îndepărtarea tumorii; cea mai comună abordare implică ridicarea ușoară a bazei lobului frontal al creierului, deasupra ochiului.  Posibile consecințe și complicații ale intervenției chirurgicale  La copii: Când chirurgii încearcă o rezecție completă a formatiunii tumorale, aceasta poate duce la insuficiență hipofizară completa, necesitând terapie de substitutie hormonala pe tot parcursul vieții. Deteriorarea hipotalamusului poate cauza multe probleme, inclusiv obezitatea severă.  La adulți și copii: diabet insipid. Deteriorarea nervilor optici. Dacă chirurgul a utilizat o abordare endonazală, poate duce la pierderea lichidului cefalorahidian prin nas, necesitând din nou intervenția chirurgicală.

89

 Radioterapia: Radiochirurgia stereotactică este o tehnică care folosește o doză extrem de concentrată de radiații trimise direct formatiunii tumorale. Deoarece fasciculul de radiație este format pentru a viza doar formatiunea tumorala, structurile cerebrale din jur primesc doar o doza foarte mica de radiație și pot rămâne neafectate.  Tratament medicamentos: Insuficineta hipofizară este frecventă după chirurgia și / sau radioterapia craniofaringiomului . Afectarea functiei hipotalamice pot fi deosebit de dificil de tratat. CHISTUL PUNGII RATHKE Chistul pungii Rathke este un sac anormal de lichid care se găsește de obicei între hipofiza anterioară și posterioară.

FIZIOLOGIE Hipofiza este alcătuită de fapt din două glande: glanda anterioara (adenohipofiza) și posterioara (neurohipofiza). Pe măsură ce un făt se dezvoltă:  Celulele care formează adenohipofiza migrează de pe “acoperisul gurii” (stomadeum).  Celulele care formează neurohipofiza migrează din creier.  Locul în care se întâlnesc adenohipofiza si neurohipofiza se numește punga Rathke. Această pungă se închide în mod normal la începutul dezvoltării fătului, dar o parte mica persistă adesea ca o fisură. Ocazional, acest rest dă naștere unui chist mare, numit chistul pungii Rathke. Acesta poate apărea la orice vârstă, deși majoritatea sunt identificate la adulți. Chisturile pungii Rathke apar uneori împreună cu adenoame hipofizare. SIMPTOME De cele mai multe ori, chisturile pungii Rathke nu determina simptome. Adeseori, chistul se intalneste în momentul in care unpacient este supus unei scanări imagistice prin rezonanță magnetică (RMN) pentru un alt motiv. Dacă tumora ajunge la mari dimensiuni, poate provoca simptome, prin comprimarea structurile din jur. 90

DIAGNOSTIC  Examen imagistic IRM Diagnostic diferențial - cu alte leziuni chistice:  Un chist arahnoid  Chist hipofizar  Craniofaringiom  Dozarea hormoniloe: Dacă simptomele sugerează o insuficiență hipofizară, se va face o evaluare completă a sistemului endocrin.  Evaluare oftalmologica: testarea acuității vizuale a fiecărui ochi și testarea câmpului vizual pentru a determina dacă există pierderea vederii periferice.

TRATAMENT Intervenția chirurgicală pentru chistul pungii Rathke include drenarea lichidului din chist. Îndepărtarea peretelui chistului poate fi însoțită de insuficiență hipofizară. Adesea, se dezvoltă și diabetul insipid. „Marsupializarea” chistului, ceea ce înseamnă crearea unui orificiu în partea de jos a chistului, poate preveni reapariția chistului în unele cazuri. Rata de recurență în urma tratamentului chirurgical este de aproximativ 20 %. Reevaluarea imagistica prin RMN este periodic necesara pentru a verifica dacă chistul a reapărut. INSUFICIENȚA HIPOFIZARĂ DEFINIȚIE Hipopituitarismul (insuficiența hipofizară) este definit ca pierderea totală sau parțială a funcției glandei hipofizare anterioare și posterioare, putand fi cauzată de afectiuni hipofizare sau hipotalamice. Hipopituitarismul se poate dezvolta foarte lent, pe parcursul mai multor luni sau chiar ani.

91

Hipopituitarismul poate afecta mai multe sisteme și poate cauza intarzierea creșterii la copii, producție scăzută de hormoni tiroidieni (necesară pentru metabolism), producție scăzută de cortizol (steroizi) și pierderea funcției reproductive (pierderea ciclurilor menstruale la femei, valori scazute ale testosteronului la bărbați și probleme de fertilitate) atât la bărbați, cât și la femei. Aceasta este o afecțiune rara, insa toți hormonii lipsă pot fi substituiti. Panhipopituitarismul se referă la insuficienta hipofizara completa. EPIDEMIOLOGIE Hipopituitarismul este cunoscut ca o afecțiune rară. Rata incidentei (intre 12 si 42 de pacienți noi la un milion /an) și rata prevalentei (300 - 455 pacienți pe milion) par a subestima incidența reală a acestei tulburări, având în vedere că 30% până la 70% dintre pacienții cu leziuni cerebrale prezintă simptome ale secretiei scazute de hormoni hipofizari. În plus, factori precum cauza hipopituitarismului, vârsta de debut, viteza și gradul de scadere a secreției hormonale pot afecta manifestările clinice ale hipopituitarismului.

ETIOLOGIE O varietate de afectiuni poate provoca hipopituitarism și, în consecință, această tulburare poate fi împărțită în două tipuri, în funcție de cauza acesteia:  Hipopituitarismul primar este cauzat de afecțiunile glandei hipofizare și poate fi determinat de pierderea, deteriorarea sau disfuncția celulelor secretoare de hormoni hipofizari.  Hipopituitarismul secundar este rezultatul afectiunilor hipotalamusului sau tijei hipofizare care întrerupe conexiunile nervoase sau vasculare cu glanda hipofizar reducând astfel secreția hormonilor hipofizari. Cele mai frecvente cauze ale hipopituitarismului primar sunt adenoamele hipofizare (figura 26) și complicații ale interventiei chirurgicale sau radioterapiei pentru tratamentul adenoamelor hipofizare.

92

Figura 26. Insuficiența hipofizară (adenom hipofizar)  Adenoamele hipofizare reprezinta cea mai frecventa cauza a insuficientei hipofizare la adult. Hipopituitarismul cauzat de adenoamele hipofizare apare din prin diminuarea fluxului sanguin, compresia tesutului hipofizar normale sau interferența cu transportul hormonilor hipotalamici prin sistemul port hipotalamus-hipofizia. Adenoamele hipofizare pot fi secretante sau nesecretante. Aproximativ 30% din toate macroadenomele mai mari de 10 mm secreta cel puțin un hormon.  O altă formatiune intracraniană este craniofaringianul, o tumoră cu celule scuamoase ce se formeaza din resturile pungii Rathke. O treime din aceste tumori se extind în saua turceasca, în timp ce aproximativ două treimi rămân supraselare.  Sindromul Sheehan apare in urma unei hemoragii severe postpartum. În timpul sarcinii, glanda hipofiza se mărește datorită hiperplaziei și hipertrofiei celulelor lactotrofe, care produc prolactină. Ca răspuns la scăderea volumului de sânge hipofizar, apare vasospasmul, provocând ulterior necroza glandei hipofizare. Gradul de necroză se corelează cu severitatea hemoragiei. Până la 30% dintre femeile care suferă hemoragie postpartum insotita de instabilitate hemodinamică pot dezvolta un anumit grad de hipopituitarism (Figura 27) 93

 Hipofizita limfocitară se intalneste cel mai frecvent în perioada postpartum și poate apărea ca sindrom Sheehan cu hipopituitarism postpartum.

Figura 27. Hipopituitarism postpartum (Sindrom Sheehan)  Apoplexia hipofizară inseamna distrugerea bruscă a țesutului hipofizar rezultat din infarct sau hemoragie la nivelul hipofizei. Cea mai frecventa cauză a apoplexiei este leziunea cerebrală; cu toate acestea, poate apărea si la pacienții cu diabet zaharat, sarcina, siclemie, cei cu anticoagulare orala sau creșterea presiunii intracraniene.  Traumatismele craniene cauzate de un accident auto, o cădere sau un proiectil pot provoca insuficienta hipofizara prin deteriorarea directă a hipofizei sau prin lezarea tijei hipofizare sau a hipotalamusului. Hipopituitarismul poate aparea imediat sau la cateva luni sau ani distanta. Recuperarea este dificila. Se intalneste o incidență de 15-40% in cazul hipopituitarismului posttraumatic.  Alte cauze ale hipopituitarismului includ sindromul „empty sella” și afectiunile infiltrative. Sindromul empty sella se produce atunci când arahnoidul herniează în saua turceasca printr-o diafragmă și aplatizează hipofiza, insa insuficiența hipofizară rezultată este rara. Bolile infiltrative, cum ar fi granulomatoza și sarcoidoza, pot provoca distrugerea hipofizei anterioare. Boli inflamatorii, cum sunt histiocitozaX, hemocromatoza, tuberculoza, sifilis, meningita, dar si diferite forme de hipofizita autoimuna sunt afectiuni distructive ce pot determina insuficienta hipofizara.  Cauze iatrogenice – interventiile chirurgicale sau radioterapia pentru tratamentul adenomului hipofizar.  Afectiuni congenitale - apar de obicei în copilărie, dar poate fi diagnosticat ulterior ca pubertata întârziată. Deși această cauză este rară, se poate insoti de lipsa izolată sau combinată de hormon 94

adrenocorticotrop (ACTH), hormon de stimulare a tiroidei (TSH), gonadotropină și / sau hormon de creștere (GH).  Stările fiziologice sau psihologice pot influența hipotalamusul afectând sinteza și secreția hormonilor reglatori. De exemplu, alimentația precară poate afecta secreția hipotalamică a hormonului ce eliberează gonadotropină, ceea ce duce la un deficit reversibil de gonadotropină hipofizară.  Medicamentele pot afecta secretia hormonilor hipofizari, cum ar fi opioidele care scad LH seric și testosteronul. Gradul deficientului de hormoni variază mult și depinde de întinderea procesului și de localizarea acestuia. Unele cauze fiziologice includ tulburări emoționale, modificări ale greutății corporale, exerciții fizice in exces, anorexie, bulimie, insuficiență cardiacă congestivă, insuficiență renală și anumite medicamente. SIMPTOME Simptomele hipopituitarismului depind de care sunt hormonii insuficient secretati de glanda hipofiza (tabelul 5):  Deficitul de ACTH duce la diminuarea secretiei de cortizol: Simptomele includ slăbiciune, oboseală, scădere în greutate, dureri abdominale, hipotensiune arteriala și hiponatremie. În timpul unei perioade de stres sever, cum ar fi infecție sau o interventie chirurgicala, poate avea deficitul de cortisol determina comă și deces. ACTH stimulează, de asemenea, secreția DHEA din cortexul suprarenal.  Deficientul de TSH conduce la scaderea secretiei de hormoni tiroidieni: printre simptome se numără oboseala, slăbiciune, dificultăți în pierderea în greutate, edeme generalizate, intoleranta la frig, constipație, dificultăți de memorie și concentrare. Pielea poate deveni uscată și tenul palid. În plus, poate apărea și anemie, hipercolesterolemie și afectiuni hepatice. Pacienții cu insuficienta severă sau de lungă durată pot deveni letargici. Rar, insuficienta severă de hormoni tiroidieni poate provoca comă, hipotermie și chiar deces.  Deficitul de LH și FSH la femei: poate provoca lipsa ciclurilor menstruale, infertilitate, scăderea libidoului, uscăciunea vaginală și osteoporoza, ceea ce poate duce la un risc crescut de a dezvolta fracturi osoase. 95

 Deficitul de LH și FSH la bărbați: poate provoca pierderea libidoului, dificultăți în obținerea și susținerea erecției, infertilitate, și osteoporoză, care creste riscul pentru fracturi osoase. Tabel 5. Semne si simptome ale insuficientei hipofizare Hormon hipofizar ACTH

Organele tinta

Efecte ale deficitului

Glandele suprarenale:

Fatigabilitate, hiponatremie,

cortisol si DHEA

pierdere in greutate, anemie

Glanda tiroida: hormoni

Fatigabilitate, crestere in greutate, piele uscata,

tiroidieni

intoleranta la frig, constipatie

LH si FSH la

Ovare: estrogen,

Amenoree, scaderea libidoului,

Femei

progesteron; ovulatie

infertilitate

LH si FSH la

Testicole, testosteron,

Scaderea libidoului, disfunctie

TSH

Barbati

erectila, impotenta, Infertilitate

GH la copii &

Os, muschi, tesut adipos

Cresterea masei adipoase, densitate minerala osoasa scazuta

Adolescenti

GH la Adulti

Esecul cresterii (inaltime);

Intreg organismul

Scaderea calitatii vietii, cresterea Tesutului adipos, diminuarea masei musculare si osoase

PRL

Sani

Afectarea alaptarii

Oxitocina

Sani, Uter

Insuficienta completa poate determina dificultati in alaptare

Hormonul

Rinichi

Urinare frecventa (zi &noapte),

Antidiuretic

Urina diluata, sete accentuata

(vasopresina)

96

 Deficitul de GH: La copii, deficienul de GH determină încetinirea sau lipsa creșterii și o creștere a tesutului adipos. La adulți, insuficienta GH poate provoca o scădere a energiei și a activității fizice, modificarea compoziției corporale (creșterea grăsimilor, scăderea masei musculare), tendința către creșterea factorilor / bolilor de risc cardiovascular și scăderea calității vieții (izolarea socială).  Deficit de PRL: în cazul deficitului de PRL, este posibil ca mama să nu poată alăpta după naștere.  Deficitul de hormon antidiuretic: Acest deficit hormonal are ca rezultat diabetul insipidus (DI). Printre simptomele DI se numără setea crescută și urinarea frecventă, în special noaptea. Adenomele hipofizare în sine provoacă rareori DI, mai des intalnit fiind după intervenția chirurgicală. DIAGNOSTIC Deficitul de hormon este diagnosticat pe baza simptomelor pacientului și a rezultatelor testelor de sânge și uneori de urină. Când un adenom hipofizar sau o altă formatiune este detectat în apropierea hipofizei sau când o persoană este expusă unei cauze potențiale de hipopituitarism, pacienții trebuie evaluați pentru insuficienta hipofizara. Testele necesare pentru a face un diagnostic depind de simptomele pacientului, tipul afectiunii hipofizare și tipul de tratament primit. Un singur test de sânge pentru a determina nivelurile de hormoni hipofizari și ale organelor tinta poate fi tot ceea ce este necesar. Șase hormoni hipofizari anterori (GH, prolactină, LH, FSH, TSH și ACTH), precum și hormonii glandelor țintă pot fi măsurați prin tehnici de imunotestare sensibile și fiabile. Uneori, sunt necesare testele de stimulare pentru a determina dacă există un deficit hormonal. Acest lucru este valabil în special atunci când se evaluează deficitul de cortisol sau GH, care au ritmuri nictemerale. ACTH-ul sintetic (testul la Synachten) este utilizat, de exemplu, pentru evaluarea funcției suprarenale prin măsurarea cortizolului. Pentru axa somatotropă, se poate utiliza GHRH, arginina sau clonidina, iar apoi se dozeaza nivelurile de GH. Măsurarea nivelului de hormoni bazali este suficientă pentru diferențierea hipopituitarismului de insuficienta primara de hormoni de organ țintă pentru axele gonadotrope și tirotrope. Atunci când hormonul hipofizar (de exemplu, TSH) este scăzut sau „anormal de normal” pentru nivelurile scăzute de hormoni periferici (hormoni tiroidieni), atunci insuficiența hipofizară a TSH (hipotiroidism central) poate fi diagnosticată. În schimb, există o creștere a nivelului de hormon hipofizar atunci când există o hiposecretie de hormoni de organ țintă. Astfel, 97

diferențierea unei insuficiente de organ țintă de o boală hipotalamică sau hipofizară este relativ simplă, dar poate fi necesar și un test de stimulare pentru a determina originea bolii. În mai multe cazuri, este necesar să se facă distincția între o boală hipofizară (hipopituitarism primar) și o boală hipotalamică (hipopituitarism secundar), dar acest lucru nu este ușor de realizat. În aceste situații, este recomandat de diagnosticat afectiunea hipotalamice pe baza expresiei manifestărilor clinice, ca in cazul diabetului insipid sau hipopitutitarismului însoțit de hiperprolactinemie: simptome neuro-oftalmologice, cum ar fi deficiențe de vedere, simptome neuropsihiatrice. În scopul diferențierii, se poate efectua un test de stimulare pentru hormonii secretati de hipotalamus. Cu toate acestea, RMN-ul poate distinge leziunile hipofizare de cele hipotalamice, iar tratamentul nu este diferit. Astfel, diferențierea afectiunilor hipofizare de bolile hipotalamice poate să nu fie de o necesitate absolută.  Deficitul de ACTH Insuficienta hipofizara de ACTH este dificil de diagnosticat folosind măsurători bazale de ACTH sau cortizol. Deoarece nivelurile de cortizol sunt normae in peak-ul de dimineața datorită ritmului diurn, se recomanda dozarea cortisolului la ora 8:00 - 9:00. Dacă nivelul cortizolului este foarte scăzut ( 15 până la 16 pg / dL), aceasta exclude insuficiența suprarenală. Cortizolul cu valori normale nu exclude totusi insuficienta suprarenală pe cea corticotropa, unde secreția hipofizară de ACTH nu se poate adapta la stres. Insuficiența suprarenală poate fi exclusă prin testul de stimulare la ACTH și măsurarea ulterioară a cortizolului. Într-un context clinic, testul rapid de stimulare a ACTH-ului, care măsoară nivelul cortizolului după administrarea de ACTH sintetic, arată o creștere a nivelului de cortizol (nivel normal> 18 până la 20 pg / dL). Este acceptat pe scară largă faptul că nivelurile maxime de cortizol seric pot fi observate după administrarea dozei de 250 administrat în testul rapid cu ACTH. Dacă se suspectează un deficit parțial de ACTH, sunt necesare teste de stimulare a ACTH-ului (test de stimulare cu CRH, test de stimulare cu Metyrapone sau test de hipoglicemie indusă de insulină). Testul de insulină (testul de toleranță la insulină) a fost considerat de mult timp a fi testul standard de aur pentru acest diagnostic, dar poate provoca hipoglicemie severă. Cu toate acestea, poate fi administrat în condiții de siguranță sub supravegherea atentă a medicului pentru a determina în mod eficient nivelul de secreție de GH, precum și prezența unui deficit de ACTH prin măsurarea repetată a GH-ului și cortizolului.

98

 Deficitul de TSH Este posibil diagnosticarea deficitului de TSH folosind doar un test de funcție tiroidiană. În ciuda prezenței hormonilor tiroidieni liberi redusi, concentrațiile de TSH care se situează la sau sub limita normală, implică existența unei probleme la nivelul glandei hipofizare sau a hipotalamusului. Deficitul de TSH poate fi diferențiat cu ușurință de hipotiroidismul primar în cazurile în care nivelul TSH este neobisnuit de crescut . Deși testul de stimulare cu TRH are aplicatii clinice limitate, este posibil să se distingă leziunile hipofizare, cu un răspuns TSH scazut la stimulare, fata de leziunile hipotalamice unde se observă un valori ale TSH-ului crescute, dar întârziate.  Deficitul de gonadotropine Ca și în cazul axei tirotropice, este posibilă diagnosticarea deficitului de gonadotropine folosind dozarea hormonului bazal și o evaluare a simptomelor clinice. Acest lucru este valabil în special pentru femeile aflate în postmenopauză, deoarece este posibilă diagnosticarea acestei populații pe baza lipsei creșterii concentrațiilor de gonadotropine, în ciuda absenței menstruației. Pentru bărbați, acest diagnostic poate fi pus pe baza concentrațiilor serice normale sau reduse de LH și FSH, în ciuda nivelului redus de testosteron. Pentru femei, este posibil să se facă acest diagnostic pe baza nivelurilor reduse de estradiol și a nivelurilor normale sau reduse de LH și FSH în asociere cu oligomenoree sau amenoree. Mai mult decât atât, este necesar să se distingă și deficitul de gonadotropină care se datorează hiperprolactinemiei, ce apare frecvent la pacienții cu insuficienta hipofizara, la ambele sexe, și să se stabilească dacă nivelurile reduse de testosteron la bărbați sunt datorate scăderii nivelului de SHBG (sex hormone binding globuline). Într-un context clinic, testul de stimulare a GnRH este adesea efectuat pentru a diagnostica insuficineta gonadotropa și poate fi de ajutor pentru localizarea leziunii în glanda hipofiza sau hipotalamus.  Deficitul de GH Când se suspecteaza un deficit de GH, concentrația de GH bazală nu este considerată a fi valoroasă, dar valorile factorului de creștere a insulinei (IGF-1) pot fi de folos, dacă sunt foarte scăzute; cu toate acestea IGF1 in limite normale nu exclude deficitul de GH. Astfel, testele de stimulare a GH sunt necesare pentru un diagnostic pozitiv. În plus, utilizarea rezultatelor testelor anterioare și a altor investigatii este justificată, inclusiv înregistrări medicale anterioare care detaliază deficitele de GH, afectiuni ale glandei pituitare și alte insuficiente de hormoni hipofizari din 99

copilărie. Cea mai utilizată și mai fiabilă măsură este testul de hipoglicemie cu insulină în care nivelurile de GH mai mici de 3 pg / L sunt considerate a indica o deficiență severă, nivelurile de GH între 3,0 și 4,9 pg / L indică un deficit parțial și nivelurile de GH mai mari de 5,0 µg / L sunt considerate normale. Pentru pacienții cu risc crescut de hipoglicemie, testul de toleranță la insulină este contraindicat.  Deficitul de ADH Diagnosticul deficitului de ADH poate fi făcut cu ușurință printr-o revizuire a simptomelor / semnelor clinice și a unui test de deprivare a apei. În plus, măsurare a concentrației de ADH plasmatic poate deferentia diabetul insipid central de diabetul nefrogenic, insa nu poate diferenția diabetul central insipid de consumul de apă compulsiv sau polidipsia psihogenă. REEVALUAREA FUNCȚIEI GLANDEI PITUITARE Este recomandata reevaluarea secretiei hipofizare la 2 până la 3 luni după o operație, deoarece, deși majoritatea simptomelor hipopituitarismului sunt ireversibile, un pacient poate recupera o anumită parte a secretiei hipofizare. Reevaluările sporadice ale funcției glandei hipofizare pot preveni terapia de substituție inutilă. În mod similar, copiii care prezintă o deficiență idiopatică de GH sau deficiențe severe de GH din cauza radioterapiei necesită reevaluarea secretiei de GH atunci când ajung la maturitate.

TRATAMENT Obiectivele tratamentului sunt diminuarea simptomelor și înlocuirea hormonului sau hormonilor lipsa la un nivel cât mai apropiat de valorile fiziologice în ceea ce privește creșterea, reproducerea, metabolismul și compoziția organismului. Deși înlocuirea cu hormoni hipotalamici și / sau hipofizari este mai fiziologică (cost mai ridicat, injectii repetate), se prefera de obicei se administreaza hormonilor organului țintă. Excepție fac înlocuire de GH sau ADH și recuperarea functiei reproductive. Deficitul de prolactină și oxitocină nu sunt tratate în general (tabelul 6). Cu toate acestea, pacienții au nevoie de obicei de doze diferite de înlocuire, iar nevoile lor pot varia în timp. Astfel, atunci când terapia de substituție hormonală este prescrisă, pacientul va trebui reevaluat in mod constant după initierea tratamentului pentru a evalua efectul.  Glucocorticoizi: În medie, terapia de înlocuire cu cortizol constă în administrarea a aproximativ 15 mg de echivalent cu cortizol (de exemplu acetat de hidrocortizon, care este 100

metabolizat în cortizol) zilnic în doze divizate. Aproximativ 2/3 din doză se administrează dimineața și 1/3 după-amiaza târziu sau seara. Excesul de glucocorticoizi poate provoca reacții adverse, de aceea este mai bine să utilizați înlocuirea cortizolului în doze adecvate, nu prea mari. Alți analogi glucocorticoizi precum prednisolon (2,5 până la 3,75 mg / zi) sau prednison (5 mg / zi), se administreaza în una sau două doze zilnice. Pacienții cu deficit de cortizol trebuie să-și amintească întotdeauna că, în perioadele de stres, este posibil ca organismul lor să nu poată produce nivelul crescut de cortizol necesar. Prin urmare, pacienții trebuie să poarte întotdeauna un card de urgenta medicală sau să poarte o brățară sau un colier de urgenta medicală pentru a informa medicii că urmează terapie cronica cu steroizi. Dacă pacienții au deficite multiple de hormoni hipofizari, cortizolul ar trebui să fie întotdeauna primul hormon înlocuit, deoarece medicamente precum hormonii tiroidieni sau GH pot crește nevoia organismului de cortizol. În condiții stresante, un pacient trebuie să fie tratat cu aceleași metode ca cele utilizate pentru tratarea pacienților cu insuficiență suprarenală: se crește doza de 2 - 3 ori pentru stres ușor și se administreaza o injecție intravenoasă de hidrocortizon -150 până la 200 mg-pe zi pentru stres sever. Pentru femeile însărcinate cu insuficienta corticotropa, este recomandat hidrocortizon acetat, decât prednisolon, deoarece acesta din urmă poate trece prin bariera placentară. În timpul primului trimestru de sarcină, nu este necesară creșterea dozei de glucocorticoid, dar este necesară o creștere de aproximativ 50% (2,5 până la 10,0 mg) în timpul celui de-al treilea trimestru din cauza nivelului crescut al proteinei de legare la corticosteroizilor (CBG). În momentul administrarii, trebuie injectată intravenos o cantitate mare de hidrocortizon.  Hormonii tiroidieni: Levotiroxina administrată zilnic este tratamentul pentru insuficienta de hormoni tiroidieni. Pacienții cu hipotiroidism ca urmare a bolii hipofizare au hipotiroidism secundar. Acesti de pacienți au un nivel scăzut de TSH și de hormoni tiroidieni. Deși tratamentul cu hormoni tiroidieni ar trebui să crească nivelul lor în sânge la intervalul normal, asta nu modifica nivelul de TSH. Astfel, TSH nu este utilizat pentru monitorizarea tratamentului la pacienții cu hipotiroidism secundar.

101

 Hormoni sexuali: pentru pacienții cu hipogonadism hipogonadotrop, este important să se ia în considerare atât tratamentul de înlocuire a steroizilor gonadali, cât și tratamentul infertilitatii. Principalele obiective principale ale tratamentului la bărbați sunt recuperarea completă a caracterrelor sexuale secundare precum creșterea bărbii, forța fizică, dorința sexuală și funcționalitatea sexuală. Pentru pacienții care încă nu au ajuns la pubertate, doza inițială trebuie să fie mică și apoi poate fi crescută treptat, în funcție de răspunsul clinic și de prezența efectelor secundare, până când se ajunge la o doză maximă. Înlocuirea horminilor androgeni la bărbați se poate realiza folosind testosteron; injecții intramusculare de testosteron enantat sau cipionat (200 mg per injecție) la fiecare 3 până la 4 săptămâni și pastile de undecanoat de testosteron (80 - 120 mg de două ori pe zi) in timpul sau imediat după masă. Pe langa injectii și tablete, un gel transdermic poate fi aplicat pe pielea pacientului, sau un plasture poate fi aplicat pe testiculele pacientului. O nouă injecție de testosteron undecanoat, care se administrează intramuscular o dată la 3 luni, a fost introdusă și a arătat că menține eficient concentrațiile adecvate de testosteron în sânge. Când pacienții își doresc copii, diverse tratamente pentru infertilitate pot fi utilizate în funcție de tipul de afectiune. În cazul hipogonadismului hipogonadotrop, tratamentul cu GnRH folosind o pompă de perfuzie (2 pg prin injecție subcutanată la fiecare 2 ore) va îmbunătăți numărul de spermatozoizi. În cazul hipogonadismului hipogonadotrop hipofizar, se utilizează tratamentul cu gonadotropine. Gonadotropina corionică umană (hCG) și menotropona (hMG), care sunt analogi LH și FSH, sunt disponibile comercial, precum sunt LH (rLH) și FSH (rFSH) recombinante. Gonadotropinele trebuie de obicei injectate intramuscular de 2 până la 3 ori pe săptămână, deși este disponibilă și o injecție subcutanată, iar utilizarea acesteia necesită o analiză periodică a spermei pentru a determina eficacitatea tratamentului. Aproximativ 60% dintre bărbații al căror număr de spermatozoizi a ajuns la nivel normal, prezintă o restaurare a abilităților de reproducere. Femeile aflate în premenopauză care nu au cicluri menstruale ca urmare a afectiunii hipofizare (hipogonadism secundar), ar trebui să primească terapie de substitutie cu estrogen și progesteron. Estrogenul poate fi administrat oral, prin plasture sau gel. Echivalentul cu progesteron este necesar doar la femeile care au un uter intact. Administrarea de etinil 102

estradiol (2 până la 4 mg pe zi), care este un estrogen conjugat (0,625 până la 1,25 mg pe zi), combinat cu progesteron, sau utilizarea de contraceptive orale poate restabili complet menstruația înainte de menopauză. Femeile care au suferit o histerectomie pot fi tratate numai cu estrogen. Similar cu bărbații, refacerea capacității de reproducere se poate realiza prin administrarea de hCG și hMG (sau rLH și rFSH), deoarece aceste terapii hormonale sunt cunoscute pentru a îmbunătăți posibilitățile de ovulație și concepție. În plus, în hipogonadismul hipotalamic, tratamentul pe bază de GnRH este mai eficient și are mai puține efecte secundare, dar, în situații clinice reale, tratamentul cu gonadotropină este preferat din cauza dificultatii transportării pompei de injecție și a altor dezavantaje.  Terapia GH: Este important să se facă teste pentru a demonstra că pacienții au cu adevărat deficit de GH. Dezvoltarea de GH uman recombinant a făcut posibilă utilizarea GH pentru a trata adulții cu hipopituitarism sau secreție de GH redusă. Doza inițială recomandată de GH este de 0,5 unități pe zi, dar doza crește constant după câteva săptămâni. După 20 de ani de utilizare a tratamentului cu GH pentru pacienții cu hipopituitarism, nu există încă dovezi care să demonstreze că acest tratament poate crește incidența cancerului sau poate cauza reapariția unei tumori. Recent, s-a dezvoltat auto-administrare prin injecție subcutanată de GH o data pe samtana,și este în prezent în curs de studiu clinic.  Terapia DI: Diabetul insipid care rezultă din insuficienta de ADH poate fi tratat cu ușurință cu un analog sintetic al vasopresinei cunoscut sub numele de desmopresină (1desamino-8-D-arginină vasopresină). Desmopresina se administrează de obicei pe cale orală în doze de 0,1 până la 0,2 mg de 2 până la 3 ori pe zi, nazal la doze de 10 ug / 0,1 ml 2 până la 3 ori pe zi, sau intravenos la 1 până la 2 pg de două ori pe zi. sub formă de tabletă sau spray (tub nazal sau spray nazal).

103

Tabelul 6. Opțiuni pentru substituția hormonală Deficit hormonal Medicație

hipofizar

Administrarea

ACTH

De obicei hidrocortison sau prednison

Tablete, o data sau de 2 ori pe zi, în funcție de medicament

TSH

Hormon tiroidian – de obicei T4 (tyroxină)

Tablete zilnice

LH si FSH la femei

Estrogen, progesteron

Tablete; plasturi, geluri Gel sau plasturi, zilnic;

LH si FSH la bărbați Testosteron

Injecții intramusculare la fiecare 2-4 săptămâni

GH la Copii & Adolescenți

GH

Injectii subcutanate zilnice (ac foarte mic)

GH la Adulti

GH

Injectii subcutanate zilnice (ac foarte mic)

PRL

Niciunul

Oxtocina

Niciunul

Hormon antidiuretic (vasopresina)

Tablete, o data sau de 3 ori pe zi; tub nazal sau spray nazal.

Desmopresina

Scopul tratamentului de substitutie a hormonilor este de a permite pacientului să ducă o viață normală, să se simtă bine și să nu aibă consecințele deficitului de hormoni. Cu o înlocuire adecvată a hormonilor, acest obiectiv poate fi atins. Dacă glanda hipofiza este deteriorată definitiv, înlocuirea hormonală corespunzătoare necesită, de obicei, un tratament pe tot parcursul vieții. După aceea, doza optimă este considerată doza de „întreținere” și ar trebui să devină o parte obișnuită a vieții zilnice. Când se initiaza terapia pentru substitutia hormonala, poate dura mai mult timp pentru a determina răspunsul pacientului și pentru a găsi cea mai bună doză. Astfel, pot fi necesare vizite frecvente la endocrinolog și analize de sânge repetate. După determinarea dozei optime de hormoni, pacientul trebuie monitorizat la fiecare 6 luni. În mod ideal, toate simptomele pacientului trebuie evaluate în continuare prin analize de sânge. Important: Dacă o femeie cu hipopituitarism rămâne însărcinată, trebuie monitorizată îndeaproape. Poate fi 104

necesară adaptarea dozelor de înlocuire a hormonilo tiroidieni și a steroizilor. Tratamentul cu GH nu este aprobat pentru utilizare la gravide.

PROGNOSTIC Pacienții stabili care sunt diagnosticați cu hipopituitarism au un prognostic favorabil cu terapia hormonală de substituție. Pacienții cu decompensare acută, în stare critică daca nu sunt tratati imediat, pot avea o rată mare de mortalitate. Patru studii retrospective au arătat că mortalitatea este de 1,3 până la 2,2 de ori mai mare la pacienții cu hipopituitarism, comparativ cu cohorte potrivite de vârstă și sex. Afectiunile cardiovasculare sunt semnificativ mai des intalnite în rândul pacienților cu hipopituitarism. Pacienții de sex feminin cu hipopituitarism care primesc o substituție controlată a hormonolor tiroidieni și hormonilor steroizi, dar fără înlocuire de GH, au o creștere de peste două ori a mortalității de cazua cardiovasculara în comparație cu populația generală. Pacienții cu insuficienta hipofizara au un nivel al LDL-colesterolului ridicat și valori ale HDLcolesterolului mai scazute. Există o incidență mai mare a morbidității si mortalitatii cerebrovasculare în urma radioterapiei hipofizare. Alte complicații ale hipopituitarismului includ scaderea acuitatii vizuale, și datorită unei capacități limitate a sistemului endocrin de a răspunde în mod corespunzător, susceptibilitatea la infecții și la alți stresori. Calitatea vieții scăzute a fost documentată prin chestionare standardizate.

DEFICITUL DE HORMONI DE CREȘTERE. NANISMUL HIPOFIZAR Definiție: deficitul de hormon de creștere, definit ca o secreție suboptimală de GH, include diferite etiologii. Deficiența de GH este în mod clasic definită ca o secreție insuficientă de GH care rezultă în urma unei scăderi a producerii hormonilor dependenți de GH, a factorilor de creștere, cum ar fi IGF-I, IGF-II și a proteinelor lor de legare (IGFBP). Poate fi izolat sau combinat cu alte deficiențe hormonale ale glandei hipofize anterioare sau posterioare. Deficiența hormonală hipofizară combinată este definită ca fiind deficitul a doi sau mai mulți hormoni hipofizari. Deficitul de GH poate fi congenital sau dobândit, sporadic sau familial. Deficitul de GH este o cauză rară dar tratabilă de eșec al creșterii la copii. Diagnosticul rapid și tratamentul instituit corect ajută la obținerea unei talii finale normale la majoritatea indivizilor. Tratamentul se face cu GH recombinat uman (rhGH) care este eficient și fără efecte adverse. 105

Împreună cu GH participă și alți factori la reglarea unei creșteri normale: predispoziția genetică, nutriția, secreția hormonală, starea de sănătate prenatală, talia părinților, statusul psiho-social, factori de mediu. De asemenea, și alți hormoni sunt implicați în reglarea creșterii. Unii dintre ei acționează direct la nivelul organelor țintă, iar alții acționează prin declanșarea producției altor hormoni, care activează funcții organ specifice necesare pentru creștere. Acest sistem poate malfuncționa în diverse moduri, cauzând un eșec al creșterii sau creștere anormală. Deficitul statural este definit ca o talie cu 2 DS sub media pentru sex, vârstă și etnie. Deficitul de GH este o cauză rară, dar importantă de talie mică, cu o prevalență de aproximativ 1 la 4000 de copii. DEFICITUL DE HORMON DE CREȘTERE LA COPII (NANISMUL HIPOFIZAR) Deficitul de hormon de creștere este cauzat de secreția scăzută sau absența secreției acestui hormon din glanda hipofiză. Poate fi de cauză congenitală sau dobândită. Deficitul de hormoni de creștere de cauză congenitală poate fi asociat și cu altă patologie hipofizară sau poate fi parte a altor sindroame. Hipopituitarismul congenital este prezent la naștere, deși el poate să nu devină evident pentru multe luni. Hipopituitarismul dobândit poate fi clinic evident în orice moment al copilăriei și se poate produce după traumatisme craniocerebrale severe sau boli acute cum ar fi meningita sau encefalita; chirurgia sau iradierea la nivelul capului. Deficitul de GH dobândit poate fi secundar afectării hipotalamo-hipofizare la naștere sau poate fi datorat tumorilor intracraniene (craniofaringiom), boli infiltrative (histiocitoza), boli infecțioase (tuberculoza, HIV), traumatismelor, iradierilor la nivelul capului sau la nivelul corpului și chimioterapiei. În unele cazuri nu se poate identifica cauza. FRECVENȚA Deficitul de GH a fost identificat în aproximativ 1 din 3800 de copii. Aproximativ 1 din 3500 de copii din USA sunt diagnosticați cu deficit de hormoni de creștere.  Cauze organice: doar 20% din acești copii prezintă: tumori ale sistemului nervos central, iradiere, infecții și traumatisme cranio-cerebrale.  Idiopatic: Aproximativ 80% din acești copii nu au o cauză identificabilă pentru deficitul de GH. Acești pacienți sunt clasificați cu deficit de GH idiopatic.  Cauze dobândite. Incidența cea mai frecventă a deficitului de GH la copii apare ca o cauză izolată și nu o cauză dobândită. Totuși, poate avea predispoziție familială. Au fost identificate un număr de gene care pot cauza deficit de GH. Frații și surorile sunt afectate în aproximativ 3% dintre cazuri. a. Defectele genetice în deficitul de GH izolat: Defecte ale genelor au fost asociate cu deficit de GH. Au fost găsite mutații în genele care codează GH (GH1) sau pentru GH releasing hormone receptor (GHRHR). Mutațiile GH1 pot provoca fie deficit de GH clasic (tipurile IA, IB si II), fie sindromul de GH bioinactiv, condiție 106

caracterizată prin niveluri normale sau crescute, însă nu active ale GH. Delețiile homozigote GH1 sunt o cauză comună a deficitului de GH de tip IA, iar pacienții pot dezvolta anticorpi antiGH pe timpul tratamentului cu hormoni substitutivi de creștere. Tipul IB de deficit de GH este o formă mai puțin severă și este cauzată de mutații ale GH1 sau GHRHR, în timp ce deficitul de GH de tip II este o formă dominantă cauzată de skippingul exonului 3 care rezultă într-o secreție de GH izoforma (17,5 kDa) cu un efect negativ dominant. În mod suplimentar, deficitul de GH de tip III X-legat este asociat cu agammaglobulinemie și cu mutatii in genele BTK si SOX3. Altă cauză a deficitului de GH poate fi mutația genelor care codează pentru receptorul de ghrelin (GHSR), care rezultă în scăderea secreției de GH. Multe studii au raportat deficite izolate de GH asociate cu sindroame congenitale cauzate de mutații și/sau deleții ale diferitelor gene care nu sunt implicate în mod direct în procesul de creștere. b. Genetica deficitului combinat de hormoni hipofizari. În copilărie, unii pacienți pot avea deficit de GH asociat cu deficiențe ale altor hormoni hipofizari cum ar fi prolactina, TSH, LH, FSH, iar câteodată și ACTH. Defecte genetice severe ale factorilor de transcripție au fost raportate în deficiența combinată de hormoni hipofizari. Două categorii de pacienți cu hipopituitarism sunt descriși în funcție de prezența sau absența malformațiilor extrahipofizare, pe lângă deficitul de hormoni hipofizari anteriori. Fenotipurile cu anormalități extrahipofizare heterogene sunt cauzate de mutații ale factorul de transcripție a genelor exprimat în regiuni care determină formarea părții anterioare a creierului și a structurilor de linie mediană, cum ar fi hipotalamusul și hipofiza. Defecte au fost găsite în SHH, FGFR1 și FGF8, LHX3 și LHX4, HESX1, SOX2 și SOX3, OTX2, PROK2 și PROKR2, PITX2 și multe altele. Pe de altă parte, fenotipurile cu malformații extrahipofizare sunt datorate mutațiilor factorilor de transcripție specific hipofizari, de acțiune întârziată. Mutațiile factorilor de transcripție cum ar fi POU1F-1 și PROP-1 sunt cel mai frecvent legați de deficitele de GH, TSH, LH, FSH și câteodată ACTH. Giordano și colaboratorii au descris recent deleții ale unor regiuni particulare ale cromozomilor, incluzând acele gene care conduc către sindroame frecvent asociate cu deficitul de GH sau deficitul combinat de hormoni hipofizari. SEMNE ȘI SIMPTOME Semnele și simptomele variază în funcție de severitatea defectului și vârsta copilului. Simptomele datorate unei deficiențe foarte ușoare vor fi decelate târziu în viața unui copil. Copiii născuți cu deficit de hormon de creștere au o talie normală la naștere și, în mod general, nu sunt prezente alte semne, dar pot avea hipoglicemie sau piele icterică care pot fi datorate și altor cauze, dar nu deficitului de GH. În copilărie, deficitul de hormoni de creștere este identificat 107

ca o încetinire a creșterii comparativ cu talia altor copii de aceeași vârstă. Acest lucru poate fi mai mult sau mai puțin evident. Deseori, copiii sunt supraponderali, cu talie mică și cu înfățișare mai tânără comparativ cu vârsta lor. Slaba dezvoltare a oaselor faciale este un alt semn a secreției inadecvate de GH. Proporțiile corporale și inteligența rămân normale. Deficitul de GH poate fi asociat cu deficiența unora sau mai multor hormoni hipofizari, de exemplu hormonii tiroidieni sau glucocorticoizi. Semnele și simptomele pot fi prezente și datorită acestor deficiențe hormonale adiționale și, de asemenea, multiple patologii pot fi responsabile pentru încetinirea creșterii și deficitul statural care nu sunt în legătură cu deficitul de GH. Acest lucru face ca stabilirea diagnosticului să fie o provocare.

DIAGNOSTIC Copilul cu deficit al hormonului de creștere are adesea înălțime mică, fața cu aspect imatur și corp dolofan. Rata de creștere a tuturor părților corpului este mică, astfel încât proporțiile copilului rămân în limite normale. Inteligența este normală. Diagnosticul deficienței de GH ar trebui să se bazeze pe evaluare clinică și auxologică, pe evaluare radiologică, împreună cu teste biochimice pentru axa hipofizară – IGF. În unele cazuri se solocită testarea genetică.  Evaluarea clinică și auxologică Deficiența de hormon de creștere se poate dezvolta la orice vârstă (din primele luni de viață până în adolescență), iar semnele pot varia. În general, nounăscutul cu deficiență de GH izolată prezintă hipoglicemie, icter prelungit și microfalus și/sau criptorhidie la bărbați. La copiii cu talie mică de vârstă pre-pubertară, cele mai comune simptome ale deficitului idiopatic de GH sunt statura mică și viteza de creștere redusă pentru vârsta respectivă (Figura 28). Caracteristicile fenotipice ale deficitului sever de GH sunt față cu aspect imatur, frunte proeminentă, dezvoltare încetinită a liniei mediane, incisiv central unic, hipoplazie de nerv optic, păr subțire și rar, creștere încetinită a unghiilor, voce pițigăiată, masă musculară scăzută, creșterea grăsimii subcutanate și a LDL. În cazul în care se suspectează deficit de GH la un copil cu statură mică trebuie să excludem alte cauze ale eșecului de creștere precum hipotiroidia, boli sistemice cronice, sindromul Turner, malnutriția și patologii ale scheletului, înainte de a începe evaluarea endocrinologică. Așa cum a recomandat Ghidul de Consens pentru Diagnosticul și Tratamentul Deficitului de GH în Copilărie și Adolescență, în cadrul reuniunii din 2000 a Societății de Cercetare a GH, criteriile de bază pentru a începe evaluarea deficitului de GH sunt următoarele:

108

Figura 28. Deficit de GH a. Talie mică – stadiu sever (înălțime 60 de ani) ar trebui să primească doze mai mici pentu început (100-200 ug/zi), iar creșterea lor să se facă mai lent. Adulții tineri ( 3 cm

MANIFESTĂRI CLINICE: Trăsăturile clinice precum și alte caracteristici ce pot sugera caracterul benign sau malign al nodulilor tiroidieni sunt prezentate în tabelul 11. Anamneza: din istoricul pacientului se pot desprinde următoarele elemente ce sunt asociate cu un risc crescut de malignitate: antecedente de iradiere la nivel cervical în special în copilărie, istoric familial de cancer tiroidian sau sindroame ce includ carcinomul tiroidian( MEN 2A și 2B, carcinomul tiroidian familial medular sau non-medular). Informații privind creșterea nodulului și prezența simptomelor compresive pot orienta diagnosticul, astfel încât creșterea rapidă și relatarea simptomelor ce sugerează compresie locală (disfonie, disfagie, dispnee, fixarea la structurile adiacente și paralizia corzilor vocale) sugerează malignitatea. La examenul clinic se vor evalua următoarele: consistența nodulului, mobilitatea acestuia în timpul deglutiției și pe planurile adiacente precum și prezența adenopatiilor. Tabelul 11.Elemente orientative în stabilirea benignității și malignității unui nodul tiroidian după Cooper și Ladenson 2011,Gharib 2016. Mitchell AL 2016. ISTORIC

-istoric familial de gușă benignă -zonă de endemie gușogenă

184

-istoric familial de carcinom medular tiroidian, carcinom papilar sau MEN 2A/2B sau alte sindroame asociate cu carcinomul tiroidian(sdr. Cowden) -antecedente de iradiere la nivelul capului și gâtului -dezvoltare rapidă a nodulului -disfonie, disfagie sau

EXAMEN CLINIC

-femeia învârstă -nodul moale -gușă multinodulară

EXAMEN SANGVIN

-anticorpi antitiroidieni prezenți în titruri mari -nodul “cald” -aspect chistic pur

IMAGISTICĂ (ecografie, scintigrafie, PET/CT)

FNAB TRATAMENT CU LEVOTIROXINĂ (supresia TSH-ului pentru 3-6 luni)

Citologie sugestivă pentru benignitate -regresie posibilă

obstrucție -vârstă< 14 ani sau>70 ani -sex masculin -nodul solitar, ferm, dur, clar diferit de restul parenchimului (nodul dominant), nodul fix -persistența disfoniei, disfagiei și dispneei, paralizia corzilor vocale -prezența adenopatiei latero-cervicale, metastaze la distanță -calcitonină serică crescută -nodul “rece” -nodul solid sau mixt -incidentaloamele tiroidiene descoperite în timpul examinării PET/CT au un risc mai mare de malignitate dacă îndeplinesc și criteriile ecografice “de suspiciune “ Malign sau suspect -neinfluențat

DIAGNOSTIC: Bilanț hormonal: TSH și fT4 sunt importante pentru identificarea nodulilor ce se asociază cu hipertiroidie (adenomul toxic, gușa multinodulară); acești noduli necesită scintigrafie și sunt rareori maligni. Majoritatea nodulilor se asociază cu o funcție tiroidiana normală. Conform ghidurilor, determinarea calcitoninei nu se recomandă de rutină, însă rămâne un instrument esențial în diagnosticul precoce al carcinomului medular tiroidian. Anticorpii antitiroidieni ATPO și antitiroglobulină sunt rareori utili inițial, deoarece autoimunitatea nu exclude cancerul tiroidian. 185

Imagistică: examinarea ultrasonografică reprezintă o unealtă extrem de importantă în diagnosticul și managementul nodulilor tiroidieni și al carcinomului tirodian. Ecografia cu examen Doppler color furnizează informații esențiale privind vascularizația peri- și intranodulară. Sonoelastografia poate evalua pe o scală de culoare de la 1 la 5 duritatea nodulului, iar cei cu duritate de 4 și 5 sunt suspecți pentru malignitate. Au fost dezvoltate sisteme sofisticate pentru stratificarea riscului ultrasonografic al nodulilor, ajutând astfel la selectarea celor ce necesită puncție-biopsie aspirativă cu ac subțire (FNAB). Prin intermediul sistemului de cuantificare a caracterelor ecografice (TIRADS) se stabilește riscul de malignitate, cât și valorile cut-off pentru volum de la care se indică efecuarea FNAB. În concluzie: volumul nodulului tiroidian nu este important. Nodulii care prezintă o formă ovalară, pur chistici, izoecogeni sau hiperecogeni, cu margini regulate, cu halou periferic hipoecogen, vascularizație periferică, fără flux vascular intranodular important și cu formă mai mult lată decât înaltă în secțiune transversală (“wider than tall”)prezintă un riscscăzut de malignitate. Nodulii cu caracter intens hipoecogen, cu margini neregulate, spiculate sau lobulate, cu vascularizație intranodulară accentuată, cu semne sugestive pentru extensia extracapsulară și cu microcalcificări multiple prezintă un risc crescut de malignitate. Se impune examinarea atentă ultrasonografică a grupelor ganglionare de la nivel cervical. Scintigrafia tiroidiană utilizând 99mTc sau 123I: nodulii maligni sunt necaptanți - “reci”, însă această trăsătură nu este patognomonică. Nodulii “calzi“ ce se asociază cu TSH supresat pot fi rareori maligni. Nodulii care captează 99Tc MIBI sau 201 Thallium prezintă un grad ridicat de suspiciune. Scintigrafia cu 131I (iod radioactiv) este utilă în urmărirea recurențelor sau obiectivarea metastazelor în cazul cancerelor tiroidiene diferențiate. CT-ul sau IRM-ul permit chirurgului să obțină detalii despre relația dintre nodul și țesuturile înconjurătoare. Tomografia computerizată este mai puțin indicată, întrucât substanța de contrast iodată duce la exces intratiroidian de iod și interferă cu administrarea iodului radioactiv postoperator dacă nodulul se dovedește a fi carcinom tiroidian diferențiat. Puncția-biopsie aspirativă cu ac fin (FNAB) reprezintă o “piatră de temelie” realăîn evaluarea nodulilor și stratificarea riscului. Citologia este raportată în conformitate cu Sistemul Bethesda (Tabelul 12). FNAB reprezintă cea mai fiabilă metodă de evaluare a nodulilor tiroidieni, permițând: detecția carcinomului tiroidian papilar, medular și anaplazic, planificarea intervenției chirurgicale, identificarea tumorilor pentru care poate fi benefică o altă terapie (limfoamele) și poate fi totodată un mijloc prin care se pot realiza terapiile 186

neconvenționale: evacuarea chisturilor, necrozarea adenoamelor funcționale, ablația prin radiofrecvență. Alte investigații folosind material citologic: testare moleculara din specimenul de FNAB pentru nodulii cu citologie nedeterminată. AFIRMA –GEC (Gene Expression Classifier) folosește o tehnică microarray pentru a analiza expresia ARNm a 167 de gene, mutații și rearanjări, care sunt exprimate în cancerele tiroidiene. Prezența mutațiilor BRAFE600, TERT sau tp 53 în cancerul tiroidian papilar se asociază cu un prognostic slab al evoluției. Tabelul 12. Riscul de malignitate și managementul nodulilor tiroidieni în funcție de FNAB(Biogiovani M et al 2012, Haugen 2016) Bethesda Reporting System

I.Non-diagnostic II. Benign

Riscul de malignitate estimat 1-4%

Management terapeutic

0-3%

Urmărire clinică și imagistică a nodulului la 6-12 luni Repetare FNAB, reformulare diagnostic utilizândanalizămoleculară

III. Atipii cu semnificație nedeterminată sau leziune foliculară cu semnificație nedeterminată (AUS/FLUS) IV. Neoplazie foliculară sau suspiciune de neoplasm folicular V. Suspiciune pentru malignitate

15-30%

VI. Malign

97-99%

Repetare FNAB

15-30%

Intervenție chirurgicală (lobectomie)

60-75%

Intervenție chirurgicală (tiroidectomie subtotală/ totală) ± testare moleculară ± FDG PET Intervenție chirurgicală (tiroidectomie totală)

187

Figura 17. Algoritm de explorare a nodulilor tiroidieni pornind de la FNA (adapted after Haugen 2016, Gharib H 2016, Nabhan 2017, Tessler 2017, Russ 2017). TRATAMENT În cazul nodulilor cu citologie non-diagnostică repetată, se poate opta pentru intervenție chirurgicală dacă există elemente ecografice “de suspiciune” pentru malignitate sau dacă există gușa multinodulară. Pentru nodulii cu citologie III, IV , V si VI se apelează la tratament chirurgical.

CANCERUL TIROIDIAN Cancerele tiroidiene diferențiate ce derivă din celulele foliculare își păstrează capacitatea de a capta iodul, precum și de a produce tireoglobulină, iar aceste caracteristici sunt asociate cu un prognostic favorabil și permit atât un tratament specific cât și o urmarire corespunzătoare a evoluției. Clasificarea histologică a tumorilor tiroidiene este descrisă în tabelul 13.

188

Tabelul 13. Clasificarea histologică a tumorilor tiroidiene (Cooper 2011,Schlumberger 2016) TIP CELULAR TIP TUMORAL Tumori ale celulelor foliculare: Carcinoame tiroidiene diferențiate: papilar (80%) cu variantele sale; folicular (inclusiv carcinomul cu celule Hurthle) 10%. Carcinomul tiroidian slab diferențiat Carcinomul tiroidian nediferențiat– anaplazic< 5% Tumori ale celulelor “C” parafoliculare Tumori ale celulelor foliculare și celulelor “C” parafoliculare Tumori nonepiteliale primare

Tumori secundare

Carcinomul medular tiroidian: 5% Carcinoame mixte medular - folicular Limfoame, fibrosarcoame, carcinom cu celule scuamoase, hemangioendoteliom malign, teratom METASTAZE (rinichi, plămâni, melanom)

Tendințe privind incidența cancerului tiroidian. S-a observat o incidență în creștere a cancerelor tiroidiene ce derivă din epiteliul folicular. Această creștere reprezintă un fenomen real, dar este asociată și cu o îmbunătățire a diagnosticului prin utilizarea pe scară largă a ultrasonografiei, a puncției și al numarului mare de tiroidectomii care permit descoperirea microcarcinoamelor “in situ”. Incidența: 1975 – 4.9/100.000 comparativ cu anul 2009- 14.3/100.000 subiecți. Factori de risc:  Iradierea externă la nivelul cervical crește riscul exponențial. Expunerea la radiații s-a dublat în ultimii 25 de ani, în special prin utilizarea acestora în cadrul procedurilor imagistice de diagnostic: CT, radiografii dentare. Deficitul iodat se asociază cu o incidență crescută a carcinomului folicular care evoluează mai agresiv comparativ cu carcinomul papilar, cu o incidență crescută a carcinomul anaplazic al cărui prognostic este rezervat și cu o susceptibilitate crescută la iradiere în cazul unui accident nuclear. Incidența carcinomului tiroidian papilar este mai mare în zonele cu aport iodat crescut sau în caz de profilaxie iodată. În cadrul departamentului nostru ( Clinica de Endocrinologie, Clinica I și III Chirurgie) s-a efectuat urmărirea cazurilor nou diagnosticate de 189

cancer tiroidian între 1975 și 2014 ( 2003 a fost anul în care a fost introdusă profilaxia iodată). A fost observată o creștere importantă a cazurilor la fiecare 5 ani de-a lungul acestei perioade, în principal începând cu anul 2000. De asemenea, s-a remarcat o creștere a incidenței microcarcinoamelor cu o scădere importantă a incidenței carcinoamelor foliculare și anaplazice și o creștere remarcabilă a raportului cancer papilar/cancer folicular (tabel 14, figura 18).

Tabel 14. Profilul histologic al cancerelor tiroidene diagnosticate în Iași (Clinica de Endocrinologie, Clinica I și III Chirurgie, Laborator anatomopatologie Sp. “Sf. Spiridon”, Iași, România)

Papillar y 16 Follicula r 25 Follicula r with anaplasti c areas 1 Medulla ry 2 Anaplast ic 1 Microcarcinom a All cases 45

21

50

38

60

130

254

304

20

28

37

33

26

3

10

1

15

10

6

7

2

5

2

10

14

12

11

6

21

8

3

12

5

12

182

32 275

77 337

50

104

85

190

106

400

350

300

250

Papillary Follicular 200

Follicular with anaplastic areas Medullary

150

Anaplastic Microcarcinoma

100

All cases 50

0

Figura 18. Evoluția histologică a cancerelor tiroidiene diagnosticate în perioada 1975-2014 (Clinica de Endocrinologie, Clinica I și III Chirurgie, Laborator anatomo-patologie Sp. “Sf. Spiridon”, Iași, România) Carcinomul papilar tiroidian (PTC) reprezintă forma cea mai frecventă (8085% dintre cancerele tiroidiene). Substratul molecular al oncogenezei este complex. Mutațiile genetice responsabile de inițierea carcinomului papilar sunt: BRAF 600 (40-50%), fuziunea NRAS, PAX8/PPARγ și rearanjările RET/PTC (observate în PTC indus de radiații). Gena RET reprezintă o proto-oncogenă situată pe cromozomul 10q11.2 ce codifică un receptorul de tirozinkinază pentru factorul de creștere nervoasă derivate din nevroglie(GDNF). Clinic, se poate prezenta sub forma unui nodul solitar sau noduli multipli cu caracteristici de malignitate, iar metastazele ganglionare sunt frecvente la momentul diagnosticului. Evoluția este foarte lentă cu prognostic bun, diseminează intraglandular și pe cale limfatică, mai rar apar metastaze la distanță în plămân, ficat, os și la nivelul sistemului nervos central. Carcinom folicular tirodian (FTC) reprezintă sub 15% din cancérele tiroidiene. Apare mai frecvent în zonele cu deficit iodat. Procesul de oncogeneza este produs în principal prinfuziunea PAX8/PPARγ cu activarea căii MAPK precum și a altor căi proliferative. Ca și în cazul PTC este posibilă tranziția către forme slab diferențiate, prin aceleași mecanismo genetice. Inițial evoluția este lentă cu extensie local și ulterior cu metastaze la nivel hepatic și osos (diseminează predominant hematogen). Uneori, debutul afecțiunii se poate face printr-o metastază la distanță. 191

Cancerul tiroidian nediferențiat- carcinomul anaplazic(ATC) este o formă predominantă la vârstnici și apare uneori după o evoluție îndelungată și neglijată a unui cancer tiroidian diferențiat. ATC exprimă mutații ale genei BRAF 600, TERT, FGF-R. Nu conservă simporterul Na/I și nu produce tireoglobulină, prin urmare nu captează iodul, iar dozarea Tg nu poate fi utilizată pentru monitorizare. Prognosticul este rezervat. Se prezintă clinic astfel: noduli tiroidieni cu creștere rapidă și cu apariția timpurie a fenomenelor compresive severe datorită invaziei locale. Metastazează rapid în ficat, plămâni și os cu exitus în mai puțin de 1 an prin extensia loco-regională și prin diseminările la distanță.

TRATAMENT Pentru carcinoamele tiroidiene diferențiate există următoarele mijloace terapeutice: chirurgie, terapie ablativă cu iod radioactiv și tratamentul supresiv cu hormoni tiroidieni în funcție de grupa de risc. Amploarea intervenției chirurgicale depinde de stadializarea preoperatorie a bolii. Obiectivele tratamentului chirurgical sunt: rezecție tumorală completă cu reducerea riscului de recidivă, cu posibilitatea efectuării ulterioare a radioablației cu 131I în cazurile selectate și monitorizare postoperatorie prin dozarea tireoglobulinei. Complicațiile tiroidectomiei includ: paralizia nervilor laringei recurenți 2-8%, hipoparatiroidismul 1-4%. Terapia cu iod radioactiv implică administrarea dozei de ablație, de regulă 30 mCi, cu scopul de a distruge orice rest de țesut tiroidian post-tiroidectomie. Doze mai mari se administrează în cazul pacienților cu tiroidectomie cvasitotală. Pentru administrarea eficientă a 131I este necesar ca tireocitele să fie stimulate, iar acest lucru presupune un nivel al TSH-ului de 30 mIU/L. Creșterea TSH-ului se poate realiza astfel: se oprește tratamentul cu tiroxină pe o perioadă de 3 săptămâni înainte sau pentru a evita perioada de hipotiroidie tranzitorie se poate administra TSH uman recombinat (rhTSH) 2 zile consecutiv (0,9 mg/zi i.m) anterior administrării iodului radioactiv. După administrarea dozei de ablație se efectuează scintigrama întregului corp cu sau fără SPECT/CT. Imediat după iradiere, se instituie terapia supresivă cu tiroxină cu scopul de a menține TSH-ul supresat și de a reduce riscul de recurență. Urmărirea evoluției pacienților se face prin imagistică (ultrasonografie, RAIU) și biochimic – determinarea tireoglobulinei cu stabilirea bolii active (recidivă sau metastaze) sau a remisiunii. 192

Anticorpii anti-tireoglobulină (AAT-Tg): prezența acestora interferă cu dozarea Tg, ceea ce face ca rezultatele să fie mai puțin fiabile. Dacă titrul acestora este scăzut post-terapie, indică indirect și o scădere a tireoglobulinei; în contrast, un titru crescut al acestor anticorpi sugerează o secreție crescută de Tg datorită metastazelor sau prin recidivă locală. Un nivel scăzut de Tg se ascociază cu un prognostic favorabil. Pacienții cu boală reziduală au nivelul Tg serice detectabil. Efectele adverse ale terapiei ablative cu iod 131I sunt: tiroidită de iradiere, edemul metastazelor, gastrită, sialadenită și hipospermie. Sarcina este contraindicată timp de cel puțin 6 luni – 1 an post-iradiere. Tratamentul formelor refractare la iodul radioactiv: se poate apela la iradiere externă și chimioterapie, însă rezultatele sunt slabe. Radioterapia cu fascicul extern (EBRT) poate fi încercată în cazurile cu boală local avansată. Metastazele care nu captează iodul pot fi supuse chimioterapiei cu inhibitori de tirozinkinază: sorafenib, sunitinib, levantinib, cabozantinib și vandetanib. Tratamentul carcinomului anaplazic (ATC) presupune intervenție chirurgicală cu scop de decompresie locală, urmată de radioterapie cu fascicul extern și chimioterapie cu Doxorubicină.

Carcinomul medular tiroidian (MTC/CMT) Se dezvoltă pe seama celulelor parafoliculare C care secretă calcitonină, originare din creasta neurală, reprezentând 6-8% din tumorile maligne tiroidiene. Fiind o tumoră neuroendocrină, în afară de calcitonină, celulele tumorale mai secretă o serie de mediatori și hormoni: antigenul carcinoembrionar (CEA), ACTH, MSH, cromogranină A, neurotensină, somatostatină, histamină (aze), prostaglandine, serotonină. Prezentarea clinică relevă un nodul tiroidian solitar cu metastaze ganglionare frecvent prezente la diagnostic. De asemenea, pacienții pot acuza flush-uri datorită secreției de serotonină, episode de diaree sau pot prezenta hipertensiune (asociere cu feocromocitom ) sau sindrom Cushing prin secreție ectopică de ACTH. Examenul histologic relevă un model compact de proliferare celulară cu depozite importante de amiloid în stromă ce se colorează cu roșu Congo iar imunohistochimia este pozitivă pentru calcitonină și CEA. Carcinomul medular tiroidian determină simptome compresive prin extensie loco-regională și metastazează în plămâni și os. În 80% din cazuri este sporadic, iar 20% reprezintă formele familiale. CMT familial se poate prezenta astfel:  CMT familial fără alte boli asociate (FMTC/FCMT)  Încadrul MEN 2A și MEN 2B 193

Evaluarea genetică: este implicată mutația activantă( “gain in function”) a protooncogenei RET, localizată pe cromozomul 10q11.2, ce codifică un receptor de tirozinkinază pentru GDNF (factorul de creștere nervoasă derivate din nevroglie) cu activarea căii proliferative MAPK ( Mitogen-Activated Protein kinase A). Diagnostic: ecografía cervicală descrie un nodul hipoecogen, neregulat, cu depozite liniare hiperecogene intranodular, ce corespund zonelor de amiloid. Adenopatiile sunt frecvent decelate la diagnostic. Puncția biopsie cu ac fin relevă citologie malignă iar calcitonina poate fi determinată în lichidul de spălare al acului de puncție. Atât calcitonina cât și CEA reprezintă markeri tumorali, iar nivelul acestora se corelează cu volumul tumoral și/sau cu prezența metastazelor. Tratamentul principal este chirurgical: tiroidectomie totală cu disecție cervicală ganglionară. Postoperator, se poate practica radioterapie externă (EBRT). În caz de boală local avansată și prezența metastazelor, se poate încerca utilizarea inhibitorilor de tirozinkinază. Postoperator, pacienții sunt monitorizați prin măsurarea calcitoninei și a CEA la 6 luni. Dacă nivelul calcitoninei este detectabil, dar sub 150 pg/mL se impune o căutare imagistică extensivă a metastazelor. REFERINȚE: 1. Acar Y, Dogˇan L, Güven HE, Bethesda Made It Clearer: A Review of 542 Patients in a Single Institution, Oncol Res Treat 2017;40:277–280 2. Ahmad N, Irfan A, Al Saedi SA. Congenital hypothyroidism: Screening, diagnosis, management, and outcome. J Clin Neonatol 2017;6:64-70 3. Akamizu T, Amino N. Hashimoto’s Thyroiditis. [Updated 2017 Jul 17]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors. 4. Amino N, Lazarus JH, De Groot LJ: Chronic (Hashimoto’s) thyroiditis in Jameson JL,De Groot, LJ (ed): Endocrinology (Adult and Pediatric) 7 th ed.Elsevier Saunders 2016, v.2, 1515-1527 5. Arrangoiz R, Cordera F, Caba D. Comprehensive Review of Thyroid Embryology, Anatomy, Histology, and Physiology for Surgeons, Otolaryngol Head Neck Surg. 2018, 7, 160-188

194

6. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al; American Thyroid Association; American Association of Clinical Endocrinologists. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 2011 May-Jun;17(3):456-520. Erratum in: Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):384 7. Bindra A, Braunstein GD, Thyroiditis. Am Fam Physician. 2006 May 15;73(10):1769-76 8. Bongiovanni M, Spitale A, Faquin WC, et al. The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology: a meta-analysis. Acta Cytol.2012;56(4):333-9 9. Brent GA, Weetman AP. Hypothyroidism and Thyroiditis in Shlomo Melmed, Kenneth S. Polonsky,P. Reed Larsen, Henry M. Kronenberg ( editors) Williams textbook of Endocrinology 13th Edition. Elsevier, Inc.2016, 416-440 10.Cappelli C, Pirola I, Gandossi E, et al. Ultrasound findings of subacute thyroiditis: a single institution retrospective review. Acta Radiol. 2014 May;55(4):429-33 11.Caturegli P, De Remigis A, Rose NR. Hashimoto thyroiditis: clinical and diagnostic criteria. Autoimmun Rev. 2014 Apr-May;13(4-5):391-7 12.Chaker L, Bianco AC, Jonklaas J, et al. Hypothyroidism. Lancet. 2017 Sep 23;390(10101):1550-1562 13.Chung SR, Choi YJ, Suh CH, et al. Thyroid Incidentalomas Detected on 18F Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography with Computed Tomography: Malignant Risk Stratification and Management Plan.Thyroid. 2018 Jun;28(6):762-76 14.Davies L, Welch HG. Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973-2002. JAMA. 2006 May 10;295(18):2164-7 15.De Leo S, Lee SY, Braverman LE. Hyperthyroidism. Lancet. 2016 Aug 27;388(10047):906-918 16.Diaz A, Lipman Diaz EG. Hypothyroidism. Pediatr Rev. 2014,35(8):336-347 17.Dong YH, Fu DG. Autoimmune thyroid disease: mechanism,genetics and current knowledge Eur Rev for Med. Pharmacol. Sci. 2014; 18: 3611-36

195

18.Durante C, Grani G, Lamartina L, et al. The Diagnosis and Management of Thyroid Nodules: A Review. JAMA. 2018 Mar 6;319(9):914-924 19.Elisei R, Alevizaki M, Conte-Devolx B, et al. 2012 European thyroid association guidelines for genetic testing and its clinical consequences in medullary thyroid cancer. Eur Thyroid J. 2012;1(4):216-31 20.Feller M, Snel M, Moutzouri E, et al. Association of Thyroid Hormone Therapy With Quality of Life and Thyroid-Related Symptoms in Patients With Subclinical Hypothyroidism: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2018 Oct 2;320(13):1349-1359 21.Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al; American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on Hypothyroidism in Adults. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract. 2012 Nov-Dec;18(6):988-1028. Erratum in: Endocr Pract. 2013 Jan-Feb;19(1):175 22.Ghaemi N, Sayedi J, Bagheri S. Acute suppurative thyroiditis with thyroid abscess: a case report and review of the literature. Iran J Otorhinolaryngol. 2014 Jan;26(74):51-5 23.Gharib H, Papini E, Garber JR, et al; AACE/ACE/AME Task Force on Thyroid Nodules. American Association Of Clinical Endocrinologists, American College Of Endocrinology, And Associazione Medici Endocrinologi Medical Guidelines For Clinical Practice For The Diagnosis And Management Of Thyroid Nodules--2016 Update. Endocr Pract. 2016 May;22(5):622-39 24.Ginsberg J. Diagnosis and management of Graves' disease. CMAJ. 2003 Mar 4;168(5):575-85 25.Glikson E, Alon E, Bedrin L, et al. Prognostic Factors in Differentiated Thyroid Cancer Revisited. Isr Med Assoc J. 2017 Feb;19(2):114-118 26.Guimaraes VC. Subacute and Riedel’s thyroiditis in Jameson JL,De Groot, LJ (ed): Endocrinology (Adult and Pediatric) 7 th. ed. Elsevier Saunders 2016, v.2, 1528-1539 27.Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, et al 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid 196

Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016 Jan;26(1):1-133 28.Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Thyroid. 2014;24(12):1670751. 29.Kalra S, Khandelwal SK, Goyal A. Clinical scoring scales in thyroidology: A compendium. Indian J Endocrinol Metab. 2011 Jul;15(Suppl 2):S89-94 30.Khan SH, Mahajan A, Laway BA, et al. Technetium-99, Thyroid Scintigraphy and Human Leukocyte Antigen-B35 in Sub acute Thyroiditis. Indian J Nulcear Med. 2018, 33,(4)306-311 31.Kitahara CM, Sosa JA. The changing incidence of thyroid cancer. Nat Rev Endocrinol. 2016 Nov;12(11):646-653 32.Krude H, Kühnen P, Biebermann H. Treatment of congenital thyroid dysfunction: Achievements and challenges. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015 Jun;29(3):399-413 33.Lamartina L, Grani G, Durante C, et al. Follow-up of differentiated thyroid cancer - what should (and what should not) be done. Nat Rev Endocrinol. 2018 Sep;14(9):538-551 34.Léger J, Olivieri A, Donaldson M, et al; ESPE-PES-SLEP-JSPEAPEG-APPES-ISPAE; Congenital Hypothyroidism Consensus Conference Group. European Society for Paediatric Endocrinology consensus guidelines on screening, diagnosis, and management of congenital hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Feb;99(2):363-84 35.Lim H, Devesa SS, Sosa JA, et al. Trends in Thyroid Cancer Incidence and Mortality in the United States, 1974-2013. JAMA. 2017 Apr 4;317(13):1338-1348 36.Maenhaut C, Christophe D, Vassart G, et al. Ontogeny, Anatomy, Metabolism and Physiology of the Thyroid. [Updated 2015 Jul 15]. In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com,Inc.;2000 37.McLeod DS, Cooper DS. The incidence and prevalence of thyroid autoimmunity. Endocrine. 2012 Oct;42(2):252-65 197

38.Moon WJ, Baek JH, Jung SL, et al. Korean Society of Thyroid Radiology (KSThR); Korean Society of Radiology. Ultrasonography and the ultrasound-based management of thyroid nodules: consensus statement and recommendations. Korean J Radiol. 2011 JanFeb;12(1):1-14 39.Nabhan F, Ringel MD. Thyroid nodules and cancer management guidelines: comparisons and controversies. Endocr Relat Cancer. 2017 Feb;24(2):R13-R26 40.Nagayama Y. Radiation-related thyroid autoimmunity and dysfunction. J Radiat Res. 2018 Apr 1;59(suppl_2):ii98-ii107 41.Oron T, Lazar L, Ben-Yishai S, et al. Permanent vs Transient Congenital Hypothyroidism: Assessment of Predictive Variables. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Dec1;103(12):4428-4436 42.Peeters RP. Subclinical Hypothyroidism. N Engl J Med. 2017, 29;376(26):2556-2565 43.Pellegriti G, Frasca F, Regalbuto C, et al. Worldwide increasing incidence of thyroid cancer: update on epidemiology and risk factors. J Cancer Epidemiol. 2013;2013:965212 44.Persani L, Bonomi M. The multiple genetic causes of central hypothyroidism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2017 Mar;31(2):255-263 45.Persani L, Brabant G, Dattani M, et al. 2018 European Thyroid Association (ETA) Guidelines on the Diagnosis and Management of Central Hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2018 Oct;7(5):225-237 46.Rastogi MV, LaFranchi SH. Congenital hypothyroidism. Orphanet J Rare Dis. 2010 Jun 10;5:17 47.Raue F, Frank-Raue K. Thyroid Cancer: Risk-Stratified Management and Individualized Therapy. Clin Cancer Res; 2016, 22(20); 5012–21 48.Rayman MP. Multiple nutritional factors and thyroid disease, with particular reference to autoimmune thyroid disease. Proc Nutr Soc. 2018 Sep 13:1-11 49.Ross DS, Burch HB, Cooper DS, et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid. 2016 Oct;26(10):1343-1421 198

50.Rotondi M, de Martinis L, Coperchini F, et al. Serum negative autoimmune thyroiditis displays a milder clinical picture compared with classic Hashimoto's thyroiditis. Eur J Endocrinol. 2014 Jul;171(1):31-6 51.Ruchala M, Szczepanek-Parulska E, Zybek A, et al. The role of sonoelastography in acute, subacute and chronic thyroiditis: a novel application of the method. Eur J Endocrinol. 2012 Mar;166(3):425-32 52.Russ G, Bonnema SJ, Erdogan MF, et al. European Thyroid Association Guidelines for Ultrasound Malignancy Risk Stratification of Thyroid Nodules in Adults: The EU-TIRADS. Eur Thyroid J. 2017 Sep;6(5):225-237 53.Sadowski SM, He M, Gesuwan K, Gulati N, et al. Prospective screening in familial nonmedullary thyroid cancer. Surgery. 2013 Dec,154(6):1194-8 54.Sato J, Uchida T, Komiya K, et al. Comparison of the therapeutic effects of prednisolone and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in patients with subacute thyroiditis. Endocrine. 2017 Jan;55(1):209-214 55.Schlumberger M, Bastholt L, Dralle H, et al. 2012 European thyroid association guidelines for metastatic medullary thyroid cancer. European Thyroid Association Task Force.Eur Thyroid J. 2012, 1(1):514 56.Schmidbauer B, Menhart K, Hellwig D, et al. Differentiated Thyroid Cancer-Treatment: State of the Art. Int J Mol Sci. 2017 Jun 17;18(6) 57.Shrestha RT, Hennessey J. Acute and Subacute, and Riedel’s Thyroiditis. In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, Feingold KR, Grossman A, Hershman JM, Koch C, Korbonits M, McLachlan R, New M, Purnell J, Rebar R, Singer F, Vinik A, editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-2015 58.Springer D, Jiskra J, Limanova Z, et al. Thyroid in pregnancy: From physiology to screening. Crit Rev Clin Lab Sci. 2017,54(2):102-116. 59.Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid. 2011;21(10):1081-125. 60.Suwansaksri N, Preechasuk L, Kunavisarut T, Nonthionamide Drugs for the Treatment of Hyperthyroidism: From Present to Future, Int J Endocrinol, vol. 2018, Article ID 5794054 61.Szinnai G (ed): Paediatric Thyroidology. Endocr Dev. Basel, Karger, 2014, vol 26, pp 158-170 62.Szinnai G. Clinical Genetics of Congenital Hypothyroidism in Szinnai G (ed): Paediatric Thyroidology. Endocr Dev. Basel, Karger, 2014, vol 26, pp 60–78 63.Taylor PN, Albrecht D, Scholz A, et al. Global epidemiology of hyperthyroidism and hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2018 May;14(5):301-316 199

64.Tessler FN, Middleton WD, Grant EG, et al. ACR Thyroid Imaging, Reporting and Data System (TI-RADS): White Paper of the ACR TIRADS Committee. J Am Coll Radiol. 2017 May;14(5):587-59 65.Thangaratinam S, Tan A, Knox E, et al. Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence. BMJ. 2011 May 9;342:d2616 Tng EL. The debate on treating subclinical hypothyroidism. Singapore Med J. 2016;57(10):539-545 66.Torino F, Barnabei A, Paragliola R, et al. Thyroid dysfunction as an unintended side effect of anticancer drugs. Thyroid. 2013 Nov;23(11):1345-66 67.Turck N, Eperon S, De Los Angeles Gracia M, et al. ThyroidAssociated Orbitopathy and Biomarkers: Where We Are and What We Can Hope for the Future. Dis Markers. 2018 Mar 15; 2018:7010196 68.Tuttle RM, Haugen B, Perrier ND. Updated American Joint Committee on Cancer/Tumor-Node-Metastasis Staging System for Differentiated and Anaplastic Thyroid Cancer (Eighth Edition): What Changed and Why? Thyroid. 2017 Jun;27(6):751-756 69.Vanderpump MPJ, The epidemiology of thyroid disease, British Medical Bulletin 2011; 99: 39–51 70.Wassner AJ Pediatric Hypothyroidism: Diagnosis and Treatment. Paediatr Drugs. 2017:19(4):291- 301 71.Wassner AJ, Brown RS. Hypothyroidism in the newborn period. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2013 Oct;20(5):449-54 72.Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al; American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015 Jun;25(6):567-610 73.Wémeau JL, Proust-Lemoine E, Ryndak A, et al. Thyroid autoimmunity and polyglandular endocrine syndromes. Hormones (Athens). 2013 Jan-Mar;12(1):39-45 74.Werner SC, Modification of the classification of the eye changes of Graves' disease, Am J Ophthalmol. 1977 May;83(5):725-7. 75.Wetman AP. Autoimmune thyroid disease. in Jameson JL,De Groot, LJ (ed): Endocrinology (Adult and Pediatric) 7 th. ed. Elsevier Saunders 2016, v.2, 1323-1436 76.Wiersinga WM. Advances in treatment of active, moderate-to-severe Graves' ophthalmopathy. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Feb;5(2):134-142 77.Yedla N , Pirela D, Manzano A, et al. Thyroid Abscess: Challenges in Diagnosis and Management. J Investig Med High Impact Case Rep. 2018.6, 1-3 78.Yoshida K, Yokoh H, Toriihara A, et al.18F-FDG PET/CT imaging of atypical subacute thyroiditis in thyrotoxicosis: A case report. Medicine (Baltimore). 2017 Jul;96(30)

200

CAPITOLUL IV GLANDELE PARATIROIDE, METABOLISMUL OSOS CALCIUL, FOSFAȚII ȘI METABOLISMUL OSOS Calciul este un ion important, implicat în procese biologice esențiale. Corpul uman conține aproximativ 1 kg de calciu, distribuit neuniform (Figura 1). Majoritatea se găsește în oase, acestea reprezentând un important rezervor de calciu. Împreună cu fosfații, calciul din oase formează cristale amorfe de hidroxiapatită, care conferă rezistență osoasă. Deși este într-o concentrație de o mie de ori mai mică decât calciul din oase, 1 g de calciu seric/ circulant este crucial pentru procese precum cuplarea excitației și contracției, transmiterea sinaptică sau coagularea și, prin urmare, acesta trebuie menținut într-o gamă restrânsă de valori normale. Nivelul de calciu intracelular în condiții bazale este extrem de mic. Multe procese activatoare celulare favorizează intrarea calciului în celule prin canale specializate de calciu și/sau eliberarea lui din organitele celulare, determinând creșterea tranzitorie a calciului intracelular, acesta acționând ca un mesager secund pentru multe procese intracelulare.

Figura 1. Distribuția calciului în corpul uman și rolurile sale majore Echilibrul strâns al calciului este menținut prin interacțiunea intestinului, a oaselor și a rinichilor (figura 2). Scheletul este un sistem important, cu roluri multiple. Oasele formează un suport rigid pentru diverse organe, având în același timp un rol protector. De exemplu, craniul susține și protejează creierul, coloana vertebrală protejează bulbul rahidian, toracele susține și protejează inima și plămânii. Mușchii sunt inserați pe oase, care joacă rolul de pârghii, esențiale pentru locomoție. Scheletul este un rezervor ionic important nu numai pentru calciu, ci și pentru fosfați, sodiu și magneziu. Miezul oaselor conține măduva osoasă, 201

formată din precursorii celulari pentru celulele hematopoietice, trombocite, celule mononucleare și celule imune.

Figura 2. Principalele organe implicate în homeostazia calciului Anatomia osoasă variază mult. Există oase lungi (de exemplu femur, tibie, fibulă, humerus, radius, ulnă etc.), oase plate (de exemplu, scapulă, patelă, craniu etc.), oase pneumatice (de exemplu osul maxilar) sau oase speciale (de exemplu, osul coxal sau vertebre). Oasele sunt formate prin depunerea de calciu și fosfat, care formează cristale amorfe de hidroxiapatită pe o matrice proteică formată din colagen de tip 1. Osul conține, de asemenea, multecelule (vezi mai jos), precum și proteine intra- și extracelulare necolagene (vezi figura 3).

Figura 3. Compoziția oaselor 202

Toate oasele conțin, în procente diferite, două tipuri histologice de os: os compact sau cortical și os spongios sau trabecular (figura 4). Osul compact este foarte organizat, format din tuburi paralele, care au straturi concentrice de colagen mineralizat de tip I, cunoscute sub numele de osteoni. Sinteza colagenului concentric și mineralizarea au loc în jurul unui canal central cunoscut sub numele de canal Havers. Osteonii comunică transversal și prin canalele Volkmann. Atât canalele Havers, cât și cele Volkmann conțin vase de sânge, care servesc pentru nutriția osoasă. Osul trabecular are o structură mai anarhică, formată din trabecule de colagen mineralizat de tip I, construind o rețea dependentă de forțele care acționează asupra osului. Osul compact conferă rigiditate osoasă, în timp ce osul trabecular este important pentru elasticitatea oaselor. Osul compact are un metabolism mult mai lent, în timp ce osul trabecular are un turnover de zece ori mai mare, fiind deci mai expus riscului de pierdere de masă osoasă și osteoporoză.

Figura 4. Cele două tipuri histologice de oase (vezi textul) Diafiza oaselor lungi conține un strat concentric și gros de os compact (cortical) la periferie și un strat interior mai subțire de os trabecular (spongios). Combinația dintre cele două straturi conferă oaselor lungi atât rigiditate cât și elasticitate și, prin urmare, rezistență la traume. Osul cortical este delimitat de două straturi de țesut conjunctiv: periostul în exterior și endostul în interior. Partea central a oaselor lungi este formată din măduva osoasă, care se găsește și în spațiile trabeculare ale osului spongios. Măduva osoasă conține precursori ai celulelor hematopoietice și imune circulante. Structura histologică a unui os lung este prezentată în Figura 5a. Oasele vertebrale sunt diferite de oasele lungi, deoarece sunt formate în principal din os trabecular, înconjurat de un strat subțire de os cortical (Figura 5b). 203

Osul trabecular se găsește în cantități mari și în epifiza oaselor lungi. Osul trabecular are o rată metabolică mai mare și prezintă un risc mai mare de pierdere osoasă (osteoporoză). Acesta este motivul pentru care fracturile osteoporotice sunt mai frecvente la corpurile vertebrale, colul femural și radiusul distal. Oasele plate au o structură simplă - osul trabecular este prins între două straturi de os compact (Figura 5c).

Figura 5. Histologia celor 3 tipuri majore de oase

Figura 6. Cele mai importante tipuri de celule osoase (vezi și textul) 204

Osul este un țesut viu și conține celule. Celulele osoase se găsesc atât în osul compact, cât și în cel trabecular (așa cum este ilustrat în Figura 6). Osteoblastele sunt celule formatoare de os și au origine mezenchimală, fiind așezate pe suprafața de formare osoasă nouă a osteonilor osului compact sau a trabeculelor osului spongios.Osteoclastele sunt celule mai mari, cu o margine în perie fixată ca o ventuză pe suprafața oaselor vechi care trebuie distruse și înlocuite cu os nou. Osteoclastele au origine monocitară. Osteoblastele și osteoclastele sunt celule vecine, ceea ce sugerează un fel de semnalizare prin contact direct. Osul conține, de asemenea, osteocite, acestea fiind osteoblaste vechi care devin „prizonieri” în țesutul osos calcificat. Osteocitele comunică prin canale mici (canaliculi) formând o rețea celulară. Osteocitele au rolul de senzori, declanșând funcția de remodelare osoasă a stresului mecanic sau a traumelor locale. Osteocitele au, de asemenea, un rol endocrin, secretând proteine care influențează turnover-ul osos, cum ar fi proteinele morfogenetice osoase (bonemorphogenetic proteins - BMP), care stimulează formarea osoasă, sclerostina, care blochează calea wnt de activarea osteoblastului, sau FGF23, un modulator, descris mai recent, al fosfatului, calciului și metabolismului osos. Osul este un țesut viu și este supus unei remodelări continue, prin care osul uzat, vechi este înlocuit cu os nou format. Acest proces continuu are un ritm diferit (turnover), care depinde de mai mulți factori (vârstă, sex, stres mecanic, traume, tipul histologic de os, comorbidități, medicamente etc.). Remodelarea osoasă are nevoie de o asociere între distrugerea osului vechi (osteoliză), efectuată de către osteoclaste și formarea de os nou (osteoformare), sub influența osteoblastelor. Secvența evenimentelor implicate turnover-ul osos este prezentată în figura 7.

Figura 7. Ciclul de remodelare osoasă. 1. Recrutarea, diferențierea și activarea osteoclastului, liza osului vechi, formarea unei gropi. 2. Apoptoza și îndepărtarea osteoclastului; recrutarea, diferențierea și activarea osteoblastului. 3. Sinteza matricei de către osteoblaste. 4. Mineralizarea osului nou. 205

Remodelarea osoasă începe cu liza osului vechi la nivelul marginii în perie a osteoclastelor. Resorbția acidă a cristalelor de hidroxiapatită împreună cu proteoliza colagenului de tip I formează o groapă de resorbție, care este pavată de către osteoblaste. Acestea încep să sintetizeze o nouă rețea de colagen care va deveni mineralizată. Umplerea gropii de resorbție cu os nou este urmată de o perioadă de inactivitate. Pe suprafața mineralizată a oaselor, osteoclastele sunt situate în imediata apropiere a osteoblastelor (Figura 8). Această vecinătate a celor două celule a sugerat existența unei semnalizare celulă-celulă prin contact direct (Figura 9). Într-adevăr, osteoblastele activate exprimă pe suprafața lor o proteină numită „receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand” sau RANK-L, care interacționează cu receptori specifici exprimați pe suprafața osteoclastelor (RANK), activându-i prin contactul celular. Osteoblastele secretă, de asemenea, o proteină solubilă numită osteoprotegerină (OPG), care are o structură similară cu cea a RANK și acționează ca o capcană, întrerupând interacțiunea de contact a osteoblastelor și osteoclastelor. În funcție de predominanța expresiei RANK-L sau OPG, asocierea dintre formarea oaselor și liză va fi favorizată sau inhibată.

Figura 8. Imagine histologică care prezintă o margine de remodelare osoasă, căptușită de osteoclaste și osteoblaste, care se află în imediata apropiere. Osul mineralizat conține, de asemenea, osteocite. Toți hormonii majori și citokinele care exercită efecte asupra metabolismului osos, inclusiv hormonul paratiroidian (PTH) și forma activă a vitaminei D (1α,25(OH)2D3 sau calcitriol) acționează asupra receptorilor exprimați de osteoblaste. Osteoblastele secretă, de asemenea, alte citokine, cum ar fi factorul de stimulare a coloniilor monocitare sau M-CSF (monocyte colony stimulating factor), factorul de necroză tumorală alfa sau prostaglandine care vor activa, de asemenea, direct osteoclastele prin intermediul receptorilor specifici (Figura 9). Cuplarea dintre activitatea osteoblastică și osteoclastică începe, prin urmare, cu activarea osteoblastelor, care vor activa în continuare osteoclastele. Odată ce 206

formarea și liza osoasă sunt cuplate, dacă activarea osteoclastică persistă, osteoliza va depăși osteoformarea cu până la zece ori, ducând în timp la pierdere osoasă prin turnover crescut, cum ar fi în hiperparatiroidism sau în intoxicația cu vitamina D.

Figura 9. Semnalizarea prin contact direct și cea paracrină dintre osteoblaste (Ob) și osteoclaste (Oc). Diverse produse catabolice specifice de degradare a colagenului de tip I, cum ar fi telopeptidele procolagenului de tip I, hidroxiprolina și reticulele de piridiniu (piridinolina și deoxipiridinolina) sunt markeri ai activității osteoclastice (osteoliză). Proteinele extracelulare non-colagenice secretate specific de către osteoblaste (fosfatază alcalină osoasă, osteocalcină sau osteopontină) sunt markeri ai activității osteoblastice (formareosoasă). Acești markeri biologici oferă informații cu privire la amplitudinea turnover-ului osos, precum și la predominanța efectelor osteoblastice (formatoare de os) sau osteoclastice (litice osoase). Aplicația lor clinică este, însă, în prezent destul de limitată. Metabolismul osos este strâns legat de metabolismul calciului și fosfatului. Există trei modulatori majori ai calciului, fosfatului și metabolismului osos: hormonul paratiroidian (parathormon sau PTH), forma activă a vitaminei D (1,25(OH)2D3 sau calcitriol) și, cel mai recent descris, factorul de creștere a fibroblastului 23 (FGF23). Alți hormoni au, de asemenea, un impact semnificativ asupra osului. De exemplu, hormonii sexuali împiedică pierderea osoasă prin turnover crescut. Glucocorticoizii au efecte nocive asupra oaselor, ducând la osteoporoză indusă de corticoizi, detaliată în cursurile următoare. Cortizolul crește excreția renală de calciu și antagonizează efectele calcitriolului asupra absorbției calciului, ducând la hipocalcemie. Hormonii tiroidieni cresc turnover-ul osos și, în exces, sunt factori favorizanți pentru osteoporoză, în special la femeile aflate în postmenopauză. Axa somatotropă este implicată în atingerea masei maxime osoase. GH excesiv duce la retenție de fosfați și hipercalciurie. Calcitonina, secretată de celulele C parafoliculare tiroidiene, este 207

un antagonist important al PTH la alte specii, cum ar fi peștele, dar are efecte minime asupra turnover-ului osos la om. Interesant este că, calcitonina acționează asupra receptorilor specifici de pe osteoclaști, inhibând direct activitatea lor. Calcitonina de la alte specii, cum ar fi somonul, este mult mai potentă decât calcitonina umană și poate inhiba activitatea osteoclastică și la om. REGLATORII MAJORI AI METABOLISMULUI OSOS ȘI FOSFOCALCIC HORMONUL PARATIROIDIAN (PARATHORMON, PTH) PTH este secretat de celule specializate concentrate în glandele paratiroide. De obicei, există patru glande paratiroide, situate în partea din spate a tiroidei, fiecare glandă paratiroidiană pentru unul dintre cei patru poli ai lobilor tiroidieni(Figura 10). Glandele paratiroide supranumerare și/sau ectopice pot fi, cu toate acestea, găsite la până la 15% din populația generală. Glandele paratiroide ectopice pot fi localizate în mediastin sau chiar în timus. Există două tipuri histologice de cellule paratiroide: celulele principale, care apar mai întunecate la colorația cu hematoxilină-eozină și celulele clare sau oxifile, mai mari și mai rare, cu o nuanță deschisă de roz (Figura 11). Ambele tipuri de celule au o capacitate similară de a sintetiza PTH. Celulele paratiroide, în special celulele clare, sunt bogate în depozite de lipide, permițând persistența trasorului radioactiv cu technețiu – sestamibi în glandele paratiroide.

Figura 10. Vedere posterioară a glandei tiroide, incluzând cele patru glande paratiroide Celulele paratiroide sintetizează precursorul PTH, care este codat de gena hormonului paratiroidian, situat pe cromozomul 11. Odată sintetizat prin transcripția ARNm și translație, precursorul PTH sau pre-pro-PTH este transportat în reticulul endoplasmatic neted, unde fragméntele pre- și pro sunt scindate și PTH-ul intact este încorporat în vezicule de secreție care eliberează PTH intact în circulația generală (Figura 12). Sinteza PTH se află sub influența directă a calciului circulant, care acționează la nivelul detecției calciului, receptorilor cuplati cu proteina G, aflați pe suprafata celulelor paratiroide. 208

Activarea receptorului de calciu determină o creștere a calciului intracelular, care declanșează un mecanism de blocare a expresiei genei PTH, dar și o inhibiție non-genomică a exocitozei PTH, inhibând astfel potent și rapid secreția de PTH cu potență. Promotorul genei PTH conține o regiune de legare pentru receptorul vitaminei D. Vitamina D activă inhibă, de asemenea, expresia genei PTH la nivel genomic (Figura 12). Hiperfosfatemia este, de asemenea, un declanșator puternic al secreției de PTH, în timp ce hipomagneziemia inhibă secreția de PTH.

Figura 11. Histologia glandelor paratiroide, cu cele două tipuri majore de celule paratiroide

Figura 12. Sinteza PTH în celulele paratiroidiene. (1) sinteza precursorului PTH. (2) clivarea fragmentelor pre-și pro în reticulul endoplasmatic neted (3) încorporarea și (4) eliberarea de PTH intact în circulația generală. (5) inhibarea secreției și eliberarea de PTH de către calciul circulant (6) inhibarea sintezei de PTH de către calcitriol 209

PTH intact are 84 de aminoacizi (Figura 13). Este format dintr-o regiune/ fragment aminoterminal de 28 de aminoacizi, care este activ pe receptorii PTH, o regiune balama de 5 aminoacizi și o regiune/ fragment carboxiterminal de 51 de aminoacizi, care are o perioadă de înjumătățire mai lungă și poate servi ca transportor pentru fragmentul aminoterminal. Sub acțiunea unei enzime prezente în circulația generală, PTH intact este scindat în fragmentul aminoterminal și cel carboxiterminal cu durată de viață mai lungă, ceea ce face ca detectarea nivelului de PTH circulant să fie dificil de evaluat și cuantificat. Tehnicile sandwich moderne cu imunofluorescență, enzimatice sau radiometrice permit evaluarea PTH intact, reflectând precis activitatea de secreție a glandelor paratiroide (Figura 14).

Figura 13. PTH intact circulant

Figura 14. Tehnica sandwich pentru evaluarea PTH intact. Un prim anticorp monoclonal specific pentru regiunea aminoterminală a PTH este fixat în exces pe o fază solidă (1). După spălarea fragmentului carboxiterminal, se adaugă un al doilea anticorp monoclonal specific regiunii carboxiterminale

210

(2). Al doilea anticorp declanșează o reacție care poate fi cuantificată evaluând nivelul de PTH intact în serul pacientului (3). La nivel osos, PTH acționează asupra receptorilor de membrană specifici localizați pe osteoblaste, activându-i și crescând expresia RANK-L, inhibând în același timp secreția de OPG (Figura 9). PTH inhibă, de asemenea, apoptoza osteoblastelor. Este descris un bioritm de secreție de PTH, cu două vârfuri zilnice pe un fond de bază scăzut. Dacă PTH crește pentru o perioadă scurtă, stimulează predominant activitatea osteoblastică și formarea oaselor. Pe acest principiu se bazează terapia osteoporozei folosind injecții secvențiale cu analogi de PTH (vezi mai jos). Dacă PTH este totuși crescut cronic, activarea osteoblastică duce la stimularea ulterioară a activității osteoclastice. Stimularea osteoclastică de lungă durată depășește activitatea osteoblastică și duce, dimpotrivă, la demineralizarea osoasă (vezi în continuare în acest capitol). La nivel renal, PTH inhibă reabsorbția fosfatului la nivelul tubulului contort proximal, prin reducerea expresiei co-transportatorilor de Na-P de la polul celular apical (urinar). Excesul de PTH determină, prin urmare, hiperfosfaturie și hipofosfatemie (Figura 15). La nivelul tubilor distali și colectori, PTH crește expresia și activează canalele de calciu ale membranei apicale, precum și o proteină de transport intracelular de calciu și proteine cotransportoare de sodiu-calciu ale membranei bazo-laterale, maximizând astfel reabsorbția calciului la acest nivel și contribuind, în exces, la hipercalcemie. Deși inițial excesul de PTH scade calciuria, excesul de calciu circulant forțează filtrarea glomerulară, ceea ce duce la hipercalciurie și crește riscul de litiază. Excesul de PTH primar (hiperparatiroidism primar) este, prin urmare, însoțit de hipercalcemie, hipofosfatemie, hipercalciurie și hiperfosfaturie (Figura 15, vezi și în continuare în acest capitol).

Figura 15.Efectele renale ale PTH. Excesul de PTH stimulează reabsorbția calciului (+), care duce la hipercalcemie și inhibă reabsorbția 211

fosfatului (-), care duce la hiperfosfaturie și hipofosfatemie. Calciul circulant în concentrație mare forțează filtrarea glomerulară (+),ducând la hipercalciurie. PTH stimulează transcripția genei care codează 1D hidroxilaza de către celulele tubulare proximale, favorizând astfel sinteza formei active a vitaminei D, 1D, 25(OH)2D3 sau calcitriol (vezi în continuare în acest capitol).

VITAMINA D Vitamina D3 este sintetizată la nivelul pielii din precursorul 7 dehidrocolesterol sub influența razelor ultraviolete și unei conversii termice. Vitamina D3 (sau colecalciferol, de origine animală) și vitamina D2 (ergocalciferol, din ciuperci, nucă de cocos, soia) pot fi, de asemenea, disponibile din nutrienți sau suplimente. Odată ajunsă în circulația generală, vitamina D este legată de o proteină de transport specifică, proteina de legare a vitaminei D (vitamin D binding protein sau DBP) și intră în circulația hepatică. Cea mai mare parte a vitaminei D este deja supusă la 25 hidroxilare în celulele hepatice, sub influența 25 hidroxilazei hepatice. Cel mai important metabolit al vitaminei D găsit în circulația generală este, prin urmare, precursorul activ al vitaminei D, 25OH-D3. 25OH-D3 poate fi măsurat în sânge și oferă o imagine a repleției vitaminei D. 25OH-D3 suferă o a doua hidroxilare în poziția 1D, la nivelul rinichilor, ceea ce duce la forma sa activă pe receptor, 1D,25(OH)2D3 sau calcitriol. 1D hidroxilaza este o enzimă dependentă de citocromul 450 și este activată de diverși factori, cum ar fi hipocalcemia și PTH, dar inhibată de alții, cum ar fi FGF23 și însăși 1D,25(OH)2D3, care favorizează inactivarea hidroxilării în poziția 24, rezultând 24,25(OH)2D3, un metabolit inactiv (Figura 16). 1D,25(OH)2D3 circulantă activată este de 1000 de ori mai mică decât 25OH-D3, de aceea hidroxilarea 1D este considerată o reacție limitantă, reglând fin activarea vitaminei D.

212

Figura 16. Metabolismul vitaminei D (vezi textul pentru detalii) Deși 25OH-D3 este un parametru surogat deoarece nu reflectă acțiunile directe ale calcitriolului în celulele țintă sau 1D hidroxilarea extrarenală în alte țesuturi, cum ar fi monocitele sau celulele paratiroidiene, se consideră convențional că valori mai mici de 20-30 ng/ml 25OH-D3 reflectă insuficiența sau deficiența de vitamină D. Efectele vitaminei D asupra oaselor. Macrofagele (monocitele), care sunt precursori ai osteoclastelor, posedă receptori nucleari ai vitaminei D și încep să se diferențieze în osteoclaste sub influența calcitriolului (Figura 17). Odată diferențiate, osteoclastele își pierd receptorii de vitamina D. Osteoblastele posedă receptori ai vitaminei D, iar activitatea lor este stimulată de calcitriol. Similar cu efectele PTH, calcitriolul reglează pozitiv RANK-L și reglează negativ expresia osteoprotegerinei, favorizând cuplarea osteoblast-osteoclast (Figura 9).

213

Figura 17. Efecte congruente ale PTH și calcitriol asupra celulelor osoase. Odată diferențiate în osteoclaste, celulele precursoare își pierd receptorii de vitamina D. Nivelurile normale de vitamina D contribuie la o relație optimă osteoblastosteoclast și la dezvoltarea osoasă. Concentrația foarte mare de vitamină D provoacă intoxicație cu vitamina D unde, similar hiperparatiroidismului, activitatea osteoclastică depășește formarea oaselor (osteoblastică), ceea ce duce la demineralizare osoasă agresivă și hipercalcemie. Efectele vitaminei D asupra intestinului. Rolul major al vitaminei D în reglarea calciului, fosfaților și metabolismului osos este prin stimularea absorbției active a calciului și fosfatului la nivel intestinal. Prin acest mecanism, vitamina D conferă substrat circulant pentru mineralizarea oaselor. Vitamina D stimulează intrarea rapidă a calciului în interiorul celulelor intestinale, prin efecte non-genomice, posibil mediate de un receptor membranar. Vitamina D exercită, de asemenea, efecte genomice asupra celulelor intestinale. Aceste efecte sunt mediate de receptorul său nuclear, care heterodimerizează cu receptorul pentru acidul retinoic RXR. Vitamina D crește expresia proteinei de legare a calciului 9K (CaBP), care transportă calciul de la un pol al celulei intestinale la celălalt, legarea de citoschelet și, de asemenea, de o ATPază implicată în transportul activ de calciu la polul bazal al celulei intestinale (Figura 18). 214

Figura 18.Vitamina D stimulează intrarea rapidă a calciului în interiorul celulelor intestinale, prin efecte non-genomice, posibil mediate de un receptor de membrană (1). Vitamina D exercită, de asemenea, efecte genomice, mediate de receptorul său nuclear. Vitamina D crește expresia proteinei de legare a calciului 9K (CaBP) (2) și a uneiATPaze implicate în transportul activ al calciului la polul bazal al celulei intestinale (3). O imagine general a interferenței celor doi reglatori majori ai calciului și metabolismului osos poate fi reluată după cum urmează: PTH acționează mai ales asupra oaselor și rinichilor, în timp ce 1,25(OH)2D3 (calcitriol) acționează asupra intestinului, dar și asupra oaselor. PTH activează 25OH-D3 până la 1,25(OH)2D3 prin 1D hidroxilare, în timp ce 1,25(OH)2D3 inhibă expresia genei PTH a celulelor paratiroide (Figura 19). Prin această interferență, cei doi hormoni sunt capabili să mențină calciul în circulație într-un interval restrâns de normalitate (Figura 20), ceea ce este crucial pentru sănătatea generală, deoarece hiper- și hipocalcemia sunt însoțite de tulburări majore (vezi mai târziu în acest capitol).

Figura 19. Interferența dintre PTH și forma activă a vitaminei D (a se vedea textul). Săgeată solidă - stimulare, săgeată punctată - inhibare. 215

Figura 20.Reglarea fină a nivelului de calciu circulant poate fi explicată prin interacțiunea PTH și 1,25(OH)2D3. Orice scădere ușoară a calciului circulant este urmată rapid de o creștere a secreției de PTH din causa lipsei de feedback negativ la nivelul glandelor paratiroide (2). Creșterea PTH stimulează reabsorbția calciului renal (3) și activează vitamina D prin1D hidroxilare, ceea ce duce la creșterea producției de 1,25(OH)2D3 (4) și a absorbției calciului intestinal activ(5). Atât nivelurile de PTH mai mari, cât și de 1,25(OH)2D3 accelerează turnover-ul osos și eliberează calciul din rezervele osoase (6). Prin toate aceste mecanisme, calciul circulant se normalizează (7). Normalizarea calciului seric și creșterea 1,25(OH)2D3 inhibă secreția de PTH (8) și se ajunge la un nou echilibru.

FACTORUL DE CREȘTERE FIBROBLASTIC 23 (FGF23) Factorul de creștere fibroblastic 23 (FGF23) este o glicoproteină recent descrisă de 32 kDa din familia factorilor de creștere fibroblastici. Atât excesul, cât și deficitul de FGF23 descrise în boli rare provoacă perturbări majore ale metabolismului fosfocalcic. FGF23 este secretat de osteocite și osteoblaste și acționează asupra receptorilor citokinici specifici care se dimerizează și se leagă de un co-receptor numit alfa-kloto. FGF23 are, împreună cu PTH, un efect inhibitor important asupra reabsorbției fosfatului la nivelul tubului proximal, dar stimulează, de asemenea, reabsorbția distală a calciului. Secreția de FGF23 este stimulată de hiperfosfatemie, vitamina D și PTH. Spre deosebire de PTH, FGF23 inhibă puternic 1D hidroxilaza, inhibând astfel activarea renală a vitaminei D. 216

Receptorii FGF23 sunt, de asemenea, exprimați la nivelul celulelor paratiroide. FGF23 poate de asemenea inhiba direct secreția de PTH la nivelul glandelor paratiroide, așa cum este descris la modélele animale. Prin urmare, FGF23 pare a fi un tampon în interacțiunea PTH - 1,25(OH)2D3 (Figura 21).

Figura 21. Feedback-urile care interconectează cele două reglatoare clasice ale metabolismului osos (PTH și calcitriol) cu FGF23 descris mai recent.

HIPERPARATIROIDISMUL

Secreția excesivă de PTH poate fi întâlnită în două condiții majore: hiperparatiroidismul secundar, ca o reacție la stimulii periferici (precum hiperfosfatemia, hipocalcemia sau deficiența de vitamina D, toate întâlniteîn boala cronică de rinichi-BCR) sau hiperparatiroidismul primar, care constă in hipersecreție autonomă de PTH din adenoamele, carcinoamele sau hiperplaziile paratiroidiene. Factorii de lungă durată care duc la apariția hiperparatiroidismului secundar pot duce in timp, de asemenea, la autonomizarea secreției de PTH (hiperparatiroidism terțiar). Indiferent de etiologie, nivelul crescut de PTH are un impact negativ asupra osului, ducând la demineralizare osoasă și fracturi patologice. Osteodistrofia renală reflectă complicațiile osoase ale BCR și include turnover osos crescut determinat de hiperparatiroidismul reactiv, dar și o formă de turnover osos foarte scăzut cu nivel suboptimal de PTH (boală osoasă adinamică) și osteomalacia indusă de intoxicația cu aluminiu la pacienții supuși dializei. În secțiunea următoare vom continua sa prezentăm hiperparatiroidismul primar.

217

HIPERPARATIROIDISMUL PRIMAR

DEFINIȚIE

Hiperparatiroidismul primar reprezintă o autonomizare a funcției uneia sau mai multor glande paratiroide. În această afecțiune, un grup de celule paratiroidiene nu răspunde complet la feedback-urile negative și secretă, prin urmare, niveluri de PTH mai mari decât in mod normal. FIZIOPATOLOGIE

Hiperparatiroidismul primar este o frecventă patologie endocrină de diferite grade de severitate. La nivelul rinichiului, PTH-ul în exces stimulează reabsorbția de calciu la nivelul tubilor contorți distali și inhibă reabsorbția de fosfat la nivelul tubilor proximali.PTH-ul în exces activează producția crescută de 1,25(OH)2D3, care crește absorbția intestinală activă a calciului. Nivelurile crescute de PTH și 1,25(OH)2D3 accelerează împreună turnover-ul osos, cauzând demineralizare, pierdere osoasă și fragilitate osoasă crescută, precum si eliberarea unor cantități mari de calciu din rezervele osoase. Nivelurile serice crescute de calciu și 1,25(OH)2D3 sunt incapabile să inhibe secreția de PTH din țesutul paratiroidianafectat, care este iresponsiv la feedback-ul negativ, instalându-se astfel un cerc vicios, ducând mai departe la demineralizare osoasă, calcificarea țesuturilor moi prin hipercalcemie și risc mare de litiază renală datorită hipercalciuriei (Figura 22).

Figura 22. Hiperparatiroidism primar. Cantitățile crescute de PTH secretat (1) stimulează reabsorbția calciului la nivelul rinichiului și blochează reabsorbția de fosfat (2). PTH-ul activează cantități mari de 1,25(OH)2D3 (3) care crește absorbția intestinală activă de calciu și, împreună cu nivelurile crescute de PTH, 218

accelerează turnoverul osos determinând demineralizare și eliberarea unor cantități mari de calciu din rezervele osoase (4). Concentrațiile mari de calciu si 1,25(OH)2D3 nu pot inhiba secreția de PTH datorită rezistenței la feedback-ul negativ (6), instalându-se un cerc vicios, care duce la demineralizare osoasă, calcificări ale țesuturilor moi si litiază renală.

INCIDENȚĂ. EPIDEMIOLOGIE

În urmă cu jumătate de secol, hiperparatiroidismul primar se credea a fi o afecțiune foarte rară deoarece erau diagnosticate doar formele severe, însoțite de complicații importante. În zilele noastre, hiperparatiroidismul primar este considerat, dimpotrivă, o afecțiune frecventă, implicând 0.3% din populația generală și 2% dintre femeile cu vârsta între 50 și 70 de ani (raportul femeibărbați este 3/1). Cei mai mulți dintre pacienții diagnosticați in prezent sunt pauci- sau asimptomatici la momentul diagnosticului și sunt descoperiți prin măsurarea accidentală a unui nivel crescut de calciu seric, prin găsirea întamplătoare la ecografie a unei imagini de adenom paratiroidan sau prin contrastul unei mase osoase mai scăzute, în special la nivelul radiusului, la evaluarea de rutină a densității minerale osoase prin tehnica DXA.

ETIOLOGIE

-Hiperparatiroidismul primar este mai ales sporadic și cauzat în 9/10 cazuri de unul sau mai multe (multiple) adenoame paratiroidiene. -În mai puțin de 1/10 cazuri, hiperparatiroidismul primar poate fi cauzat de hiperplazia tuturor glandelor paratiroide (Figura 23). -Carcinoamele paratiroidiene sunt rare (1% sau mai puțin din toate cazurile) (Figura 24). Tumorile sunt, de obicei, mari și însoțite de niveluri crescute de PTH și de invazie locală. Aceste tumori metastazează rar. -Adenoamele paratiroidiene multiple pot fi asociate în cadrul neoplaziilor endocrine multiple: tipul 1 (MEN1) asociind hiperparatiroidismul primar cu tumori ale tractului gastrointestinal și pancreatic endocrin și tumori pituitare, și este cauzat de o mutație inactivatoare a meninei; și tipul 2a(MEN2A) care asociază cancer tiroidian medular cu hiperparatiroidism primar și feocromocitom 219

si este determinat de o mutație activatoare a protoocongenei RET (figura 25) (vezi capitolul dedicat). -O altă formă rară de hiperparatiroidism primar familial este sindromul hiperparatiroidism-tumoră maxilară, cauzat de o mutație a parafibrominei. -O afecțiune genetică foarte rară ce imită hiperparatiroidismul primar este hipercalcemia hipocalciurică familială (FHH) în care pacienții prezintă o mutație inactivatoare a receptorului pentru calciu. Pacienții, de obicei heterozigoți, vor avea hipercalcemie ușoară, asimptomatică, „benignă” și niveluri ușor crescute de PTH, cu hipocalciurie. Aceștia nu beneficiază de paratiroidectomie, dar sfatul genetic este necesar pentru a preveni paratiroidectomiile inutile si care le pot complica viața.

Figura 24. Carcinom paratiroidian

Figura 23. Cauzele majore de hiperparatiroidism primar: transformare adenomatoasă sporadică a uneia sau mai multor glande paratiroide și hiperplazia tuturor glandelor paratiroide.

220

Figura 25. Forme rare de hiperparatiroidism familial: neoplazii endocrine multiple, sindromul hiperparatiroidism-tumoră maxilară (HPT-JT) și hipercalcemia hipocalciurică familială.

SEMNE CLINICE

La aproximativ un sfert dintre pacienții diagnosticați, hiperparatiroidismul primar poate determina complicații ușoare, moderate sau chiar severe, însoțite de semne clinice. Spectrul clinic poate fi rezumat după cum urmează (Figura 26): -„pietre”-litiază renală recidivantă și calcificări de țesuturi moi(e.g. nefrocalcinoză – Figura 27) favorizate de hipercalcemie și hipercalciurie. -„oase” - pierderea masei osoase, în special la nivel subperiostal, mai severă la nivelul radiusului (figura 28), evoluând spre osteoporoză și fracturi patologice (figura 29); și o complicație osoasă rară, dar extrem de severă, cu apariția de 221

pseudotumoricolagenice brune cu componentă chistică, cu fracturi patologice spontane, multiple, cunoscută ca osteita fibroasă chistică (Figura 30).

„PIETRE”

„OASE”

- litiază renală

- osteită fibroasă chistică

- nefrocalcinoză

- osteoporoză

- calcificări țesuturi moi

PTH

„MANIFESTĂRI ABDOMINALE”

„MANIFESTĂRI PSIHICE” -letargie, astenie, anorexie

-constipație

-depresie

-indigestie, greață, vărsături

„ALTELE”

-pierdere memorie

-ulcer peptic

-astenie musculară proximală

-psihoză-paranoia

-pancreatită

-keratită, conjunctivită, prurit

-perturbarea personalității, nevroză

-confuzie, stupoare, comă Figura 26. Semne clinice majore si complicații în hiperparatiroidsmului primar

222

Figura 27. Calcificări caliceale renale în nefrocalcinoză, așa cum sunt observate la radiografia simplă, la computer tomografie(CT) și la ultrasonografie.

Figura 28. Stânga-microarhitectură osoasă la nivelul crestei iliace observată la microscopia electronică de scanare prezentând os trabecular și os compact subperiostal; dreaptamicroarhitecutură osoasă modificată de hiperparatiroidsmul primar, cu resorbție osoasă subperiostală, dar cu prezervarea relativă a osului trabecular. (Parisien M et al. , J Clin EndocrinolMetab. 1990;70:930-938)

223

Figura 29. Modificări radiologice osoase în hiperparatiroidsmul primar. a. Demineralizarea subperiostală a falangelor. b. Demineralizarea osului pelvic. c. Demineralizarea oaselor craniale (aspect de „sare și piper”. d. tumori brune ale humerusului și fractura de cap humeral. -„manifestări abdominale”- incluzând ulcerul peptic determinat de hipersecreția de gastrină indusă de hipercalcemie și pancreatită cauzată de blocajul ductelor Wirsung sau Santorini prin microlitiază. -„manifestări psihice”-însoțesc hipercalcemia severă, împreună cu anorexia și pierderea in greutate. -alte semne clinice incomplet explicate (Figura 26).

Figura 30. Imagini radiologice de tumori brune la nivelul tibiei distale (a), humerusului proximal (b) și osului metacarpian mijlociu (c). Aspectul anatomic al unui femur cu osteită fibroasă chistică (d).

224

EXPLORARE Algoritmul investigațiilor la un pacient suspectat cu hiperparatiroidism primar este prezentat în Figura 31. -Prezența calciului crescut și a fosfatului scăzut, în prezența anormală a nivelurilor mari de PTH, face diagnosticul de hiperparatiroidism primar foarte probabil. -În situația rară când PTH-ul este foarte scăzut în prezența hipercalcemiei și a hipofosfatemiei, eventual într-un context de malignitate, trebuie măsurată proteina legată de PTH (PTHrP), nivelurile crescute ale acesteia diagnosticând hipercalcemia din malignitate (sindrom paraneoplazic). -Calciuria foarte scăzută crește supoziția de hipercalcemie hipocalciurică familială rară care trebuie confirmată de screening-ul familial biologic și genetic, urmat apoi de sfatul genetic. -Hipovitaminoza D este, în zilele noastre, frecvent asociată cu hiperparatiroidismul primar, mascând profilul ionic, dar amplificând riscurile anumitor complicații. Mai mult decât atât, hipovitaminoza D poate determina hiperparatiroidism secundar care trebuie exclus de repleția vitaminei D. Evaluarea 25OHD3 este, prin urmare, importantă în investigarea hiperparatiroidsmului primar. -Anamneza este importantă pentru a exclude forme iatrogenice (e.g. litiuinduse) sau familiale rare de hiperparatiroidism primar. -Odată ce s-a stabilit diagnosticul de hiperparatiroidism primar, evaluarea ulterioară este necesară pentru observarea amplitudinii complicațiilor și localizarea țesutului paratiroidian afectat. LOCALIZARE ȘI TERAPIE Tratamentul hiperparatiroidismului primar este chirurgical, complicațiile cronice, precum osteoporoza sau boala renală și complicațiile postoperatorii, precum sindromul oaselor flămânde (vezi mai jos) trebuie tratate după operație. Formele foarte ușoare sau asimptomatice de hiperparatiroidism primar sunt foarte frecvente. Aceste forme erau înainte ținute sub urmărire. În zilele noastre, tendința este de a opera chiar și formele ușoare, asimptomatice, deoarece a fost demonstrat faptul că hiperparatiroidismul primar, dacă nu se intervine chirugical, va duce în timp la pierdere osoasă semnificativă și la un risc crescut de osteoporoză si fracturi, pe când tratamentul este însoțit de creșterea semnificativă a masei osoase și a unui risc mai mic de osteoporoză și fractură 225

Figura 31. Schema de investigare a hiperparatiroidismului primar. PTHrPproteina legată de parathormon, FHH-hipocalciurie hipercalcemică familială.

-Localizare. Odată ce hiperparatiroidsmul primar este diagnosticat, este important ca țesutul paratiroidian afectat sa fie localizat înainte de intervenția chirurgicală. Din moment ce un adenom paratiroidian solitar este cea mai frecventă cauză de hiperparatiroidism primar, localizarea sa înainte de operație este importantă pentru alegerea adenomectomiei minim invazive pentru vindecarea pacientului. Localizarea preoperatorie poate, de asemenea, identifica prezența de adenoame paratiroidiene multiple și chiar de adenoame paratiroidiene ectopice, permițând chirurgului sa adapteze strategia chirugicală. Tehnicile utilizate în prezent pentru vizualizarea glandelor paratiroide mărite sunt ultrasonografia regiunii cervicale anterioare și scintigrafia cu Tc99Sestamibi.

a. Ultrasonografia regiunii cervicale anterioare. Adenoamele paratiroidiene pot fi localizate ecografic, ca tumori hipoecogene localizate în spatele capsulei tiroidiene (Figura 32). Principala problemă în localizarea adenoamelor paratiroidiene prin investigarea ecografică este sensibilitatea (adenoamele paratiroidiene pot fi uneori mici sau chiar ectopice și, prin urmare, dificil de localizat) și specificitatea (adenoamele 226

tiroidiene sunt frecvente și pot fi confundate uneori cu adenoamele paratiroidiene) insuficiente.

Figura 32. Imagine ecografică a unui adenom paratiroidian mare, localizat din posterior spre inferior lob tiroidian stâng. Secțiunea transversală arată un nodul subcapsular hipoecogen (a). Secțiunea longitudinală descrie aceeași leziune care are un semnal Doppler important, ce sugerează hipervascularizație (b). b. Scintigrafia cu 99Tc Sestamibi. Cealaltă metodă utilizată de rutină pentru localizarea adenoamelor paratiroidiene este scintigrafia cu 99Tc Sestamibi. Trasorul este concentrat în țesuturile tiroidan si paratiroidian, dar persistă mai mult timp in țesuturile bogate în grăsimi, precum adenoamele paratiroidene. O a doua scanare realizată un moment mai târziu va confirma localizarea adenomului prin persistența acumulării focale la nivelul său (Figura 33). Suprapunerea imaginii ecografice cu cea realizată prin scanarea cu Tc99-Sestamibi permite localizarea adenomului paratiroidian la un nivel ridicat de acuratețe. Scintigrafia cu 99TcSestamibi mai poate localiza adenoame paratiroidiene multiple și ectopice (Figura 34).

Figura 33. Scintigrafia cu 99 Tc-Sestamibi. Stânga- scanarea precoce ce arată extensie inferioară la nivelul lobului tiroidian stâng sugerând 227

prezența unui adenom paratiroidian inferior stâng. Dreapta-scanarea tardivă confirmă persistența trasorului radioactiv specific în cadrul unui adenom paratiroidian.

Figura 34. Scintigrafia cu 99Tc Sestamibi descriind scanarea precoce (stânga) și tardivă (dreapta) cu asimilarea ectopică a trasorului într-un adenom paratiroidian mediastinal. c. Alte tehnici de localizare a paratiroidelor sunt CT-ul, IRM-ul și PET scanul, care sunt utilizate pentru confirmarea adenoamelor paratiroidiene ectopice sau multiplu localizate. d. Diagnosticul și terapia formelor ereditare de hiperparatiroidism primar regăsit in familiile cu neoplazii endocrine multiple implică prezența adenoamelor paratiroidene multiple cu risc mare de recidivă. Aceste cazuri vor fi discutate in cadrul capitolului dedicat. -Chirugie. Cele doua tehnici folosite de rutină sunt: a. Paratiroidectomia minim invazivă, atunci când tumora paratiroidiană este solitară și localizată cu acuratețe înainte de intervenție, și b. Chirugia clasică, cu explorarea tuturor glandelor paratiroide. -Dozarea rapidă intraoperatorie a PTH-ului. Tratarea pacientului poate fi confirmată precoce în timpul intervenției chirurgicale prin măsurarea intraoperatorie a PTH-ului. Dacă PTH-ul scade la mai puțin de 50% din valoarea inițială dupa excizia unui adenom paratiroidian, atunci pacientul poate fi considerat tratat. Dacă PTH-ul persistă la un nivel crescut, va fi suspectată prezența afectării multiglandulare paratiroidiene , și se va trece de la chirugie 228

minim invazivă la chirugia clasică a gâtului, pentru a examina toate glandele paratiroide. Glandele paratiroide normale sunt foarte mici, apărând ca mici puncte gălbui pe fundalul roz tirodian. Țesutul paratiroidian normal trebuie prezervat și doar adenoamele paratiroidiene trebuie să fie excizate. Dacă excizia interesează toate glandele paratiroide, un fragment mic paratiroidian poate fi reimplantat la nivelul antebrațului cu excizie ulterioară facilă în caz de recidivă a hiperparatiroidsmului la nivelul țesutului implantat.

-Complicații postoperatorii. După îndepărtarea adenomului paratiroidian, o parte dintre pacienți dezvoltă hipocalcemie severă, deoarece o mare parte din calciul circulant intră la nivelul osului datorită turnoverului osos rezidual crescut. Acest fenomen este cunoscut ca „sindromul oaselor flămânde” și este o urgență medicală, necesitând tratament cu gluconat de calciu (100 mg iv în bolus lent timp de 10-20 minute, cu repetarea nivelelor de calciu sau perfuzie continuă cu calciu, 100 mg/h). Forma activă a vitaminei D, hidroxilată în poziția 1alfa, trebuie apoi adăugată în combinație cu doze mari de calciu oral (vezi mai jos).

HIPOPARATIROIDISMUL DEFINIȚIE Deficiența secreției sau a activității PTH-ului determină hipoparatiroidismo boală care este imaginea în oglindă a hiperparatiroidismului primar și care asociază hipocalcemie și hiperfosfatemie. PATOGENEZĂ, CONSECINȚE CLINICE Patogeneza hipoparatiroidismului este prezentată in Figura 35. Semnele clinice de hipoparatiroidism sunt mai mult legate de hipocalcemie, determinând hiperexcitabilitate neuromusculară. Hipocalcemia severă este periculoasă și trebuie corectată rapid, deoarece poate fi însoțită de spasme laringiene, convulsii, insuficiență cardiacă congestivă, aritmii cardiace și pseudotumori cerebrale. DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL Hipocalcemia și tetania pot fi cauzate de alte afecțiuni (hipovitaminoza D, insuficiența renală cronică, sindromul oaselor flămânde, metastaze osteoblastice, medicamente ce scad turnoverul precum bifosfonați sau denosumab, chelatori de calciu, variate forme de alcaloză, hipomagnezemie). Diagnosticul diferențial 229

între diferitele cauze de hipovitaminoza este prezentat in tabelul 1. În acest capitol vom detalia doar hipocalcemia si tetania legate de hipoparatiroidism.

Figura 35. Patogeneza hipoparatiroidismului. Scăderea secreției de PTH (1) diminuează activitatea 1alfa hidroxilazei și activarea renală a vitaminei D (2), determinând o scădere a absorbției intestinale active de calciu care contribuie la hipocalcemie. PTH-ul și 1alfa, 25(OH)2D3 scăzute scad turnoverul osos și calciul iese din oase (3). PTH-ul scăzut permite reabsorbția de fosfat la nivelul rinichiului, determinând hipofosfaturie și hiperfosfatemie, dar inhibă puternic resorbția de calciu la nivelul nefronului distal, contribuind la pierderea urinară de calciu (4). Prin aceste mecanisme, deficiența de PTH contribuie la hipocalcemie si hiperfosfatemie. ETIOLOGIE

-Iatrogen. Hipoparatiroidismul este iatrogen in cele mai multe cazuri, în special după chirurgia tiroidiană care determină ischemie paratiroidiană cu hipoparatiroidism tranzitoriu sau chiar permanent in 3-5 % dintre cazuri. -Autoimunitate. O cauză rară de hipoparatiroidism este autoimunitatea, care poate fi asociată în contextul poliimunopatiei endocrine tipul 1 (hiperparatiroidism primar cu boala Addison și candidoză generalizată , vezi capitolul dedicat poliimunipatiilor endocrine). -Genetic. Sindromul Di George (Figura 36) este o boală genetică care asociază agenezia glandelor paratiroide cu fenotip particular cu retrognatism, față triunghiulară, implantare defectuoasă a dinților, IQ scăzut și subferitilitate. Sindromul Di George este cauzat de o deleție pe cromozomul 22, regiunea q11.2. Alte forme genetice de hipoparatiroidism sunt hipoparatiroidismulautosomal recesiv, și sinteza unui PTH anormal. 230

Două condiții rare care includ secreția de PTH sau răspunsul tisular la PTH pot fi luate in considerare în ceea ce privește etiologia hipoparatiroidismului. Prima este reprezentată de mutații activatoare ale receptorului de calciu localizat la nivelul celulelor paratiroidiene. Acești pacienți rari au supra-sensibilitate la feedback-ul negativ exercitat de calciul circulant și au, prin urmare, un nivel de PTH inhibat cronic. A doua condiție rară presupune o mutație inactivatoare la nivelul genei GNAS de pe cromozomul 20q13.1 ce codează proteinele G. Aceste mutații duc la o acțiune ineficace a PTH-ului la nivelul receptorului său și la un tablou biologic de hipoparatiroidism (hipocalcemia și hiperfosfatemie) în prezența nivelelor crescute de PTH. Această boală este cunoscută ca pseudohipoparatiroidism familial și este moștenită pe cale autosomal dominantă. Pacienții cu pseudohipoparatiroidism pot avea un fenotip sugestiv (statură mică, gât scurt, picioare scurte, oasele metacarpiene 4 și 5 scurtate, obezitate, deficiență intelectuală, subfertilitate) cunoscut ca osteodistrofia Albright. (Figura 36).

Tabelul 1. Diagnosticul diferențial al variatelor forme de hipocalcemie. hypoPTH=hipoparatiroidism; hypoD= hipovitaminoza D; CKD=boala cronică de rinichi.

231

Figura 36. Sindroame genetice rare cu deficiență de PTH (sindromul Di George, stânga) sau rezistență la acțiunea PTH (pseudohipoparatiroidism tipul 1a cu osteodistrofie Albright, dreapta).

SEMNE CLINICE, COMPLICAȚII

-Tetania. Tetania reprezintă descărcarea repetitivă neuronilor motori periferici ca răspuns la un singur stimul.

a. Tetania latentă include parestezii periorale și periferice, crampe și spasme musculare, dispnee, transpirație excesivă ca semne specifice (Figura 37).

Figura 37. Semnele clinice ale tetaniei latente. Stânga- semnul Chvosteck. Când nervul facial este percutat în fața tragusului, mușchii faciali homolaterali se contractă (ticul nasului sau buzelor). Dreapta- semnul Trousseau 232

(„maind’accoucheur”). O manșetă este asezată in jurul brațului și umflată la o presiune mai mare decât presiunea sistolică și ținută pentru 3 minute, obstruând artera brahială. Prin această manevră se produce spasmul mușchilor mâinii și ai antebrațului. Încheietura și articulațiile metacarpofalangiene vor fi în flexie, articulațiile interfalangiene în extensie, iar degetele în adducție. b. Tetania acută este, în orice caz, acompaniată de semne mai severe, continue și chiar de un risc letal. Contracțiile spontane, continue ale mușchilor scheletali sunt mai evidente la nivelul mâinilor și picioarelor (spasm carpopedal) dar pot apărea uneori și la nivelul mușchilor laringelui, determinând spasme laringiene cu asfixie. Hipocalcemia profundă, rapid instalată, poate cauza criza de grand mal sau contracții ale mușchilor respiratori determinând, de asemenea, asfixie. -Alte semne și complicații. Hipocalcemia de lungă durată este acompaniată de calcificări la nivelul nucleilor bazali cu simptomatologie extrapiramidală și poate determina labilitate emoțională și episoade de psihoză, precum și retardare mentală în anumite cazuri. Deoarece calciul este un factor de coagulare, hipocalcemia severă predispune la hemoragie cerebrală.

-Complicații trofice. Hipocalcemia cronică poate determina alte complicații trofice, precum cataracta subcapsulară, fragilitatea dentară și a unghiilor (Figura 38) și calcificări ale țesuturilor moi.

Figura 38. Complicații asociate hipocalcemiei cronice

-Complicații cardiovasculare. Modificările electrocardiografice clasice asociate hipocalcemiei includ alungirea intervalului QT și unde T orizontale sau negative, mimând modificarile de ischemie (Figura 39). Mai rar, modificările 233

electrocardiografice ale hipocalcemiei cronice pot chiar imita un infarct miocardic acut. Hipocalcemia severă poate cauza, în orice caz, complicații cardiovasculare severe, precum hipotensiune/colaps, aritmii ventriculare sau insuficiență cardiacă congestivă.

Figura 39. Modificările electrocardiografice în hipocalcemie- alungirea segmentului ST și negativarea undelor T.

TERAPIE

-Terapie cronică. Terapia hipocalcemiei asociată hipoparatiroidismului include suplimente de carbonat sau citrat de calciu (1500-3000 mg de calciu elemental pe zi ) și preferabil o formă activă a vitaminei D, hidroxilată în poziția 1alfa (1alfa,25(OH)2D3-calcitriol, sau 1alfaOH-D3- 1alfa calcidiol). Precursorii vitaminei D sunt mai puțin eficienți în hipoparatiroidism deoarece 1alfa hidroxilarea este PTH dependentă. Urmărirea pacienților ar trebui făcută la fiecare 3 luni prin măsurarea calciului seric și urinar. Principiul general este de a menține calciul seric la niveluri asimptomatice- de obicei puțin peste limita normală inferioară- în absența hipercalciuriei, pentru a preveni nefrolitiaza. Doze de vitamina D activă mai mari decât necesarul pot duce la intoxicația cu vitamina D, turnover osos crescut, hipercalcemie și hipercalciurie. Formele active de vitamina D 1alfa-hidroxilate sunt rapid eliminate, contrar precursorilor de vitamina D, și oprirea terapiei pentru câteva zile reduce rapid intoxicația cu vitamina D.

-Terapia acută. Atunci când hipocalcemia devine extrem de severă (e.g. după instalarea acută a hipoparatiroidismului, după chirurgia tiroidiană, sau sindromul oaselor flămânde după chirurgia pentru hiperparatiroidismul primar, vezi mai 234

sus) administrarea parenterală a calciului devine obligatorie. Calciul intravenos ar trebui folosit oricând apar simptomele sau semnele severe de hipocalcemie acută (convulsii tonico-clonice, asfixie, interval QT alungit) sau când este detectată o scădere rapidă a calciului seric de la niveluri normale la un nivel mai mic de 7,5 mg/dl . Gluconatul sau cloratul de calciu trebuie injectat lent in bolus inițial de 100 mg peste 10-20 min și repetat la fiecare oră până la normalizarea semnelor clinice și creșterea calciului seric. Alternativ, o perfuzie lentă cu soluție de calciu (100mg/h) poate fi folosită.

-Terapia cu analogi. Chiar dacă hipocalcemia din hipoparatiroidism poate fi teoretic tratată intr-un mod mai natural cu analogi de PTH, din punct de vedere practic, acest tip de terapie este împovărător, deoarece PTH-ul trebuie injectat (bolusuri sau pompă). Această metodă terapeutică este, prin urmare, utilizată doar in trialurile clinice.

OSTEOPOROZA

INFORMAȚII GENERALE

Osul suferă permanente modificări de structură în timpul vieții. La naștere, oasele sunt dure datorită calciului și proteinelor depozitate în interiorul lor. Formarea oaselor se realizează rapid în perioada infantilă și încetinește în copilărie, înaintea formării masive din adolescență. Nivelele adulte ale masei osoase sunt atinse la vârsta de aproximativ 20 de ani, nivele ce cresc ușor până la 30 de ani. Pentru acest proces este nevoie de o cantitate suficientă de calciu. Aproximativ 99% din cantitatea de calciu prezentă în organism se află în oase, iar 1% în sânge și restul lichidelor corpului. Densitatea osoasă reprezintă cantitatea de țesut osos prezentă într-un anume volum osos. Își atinge vârful între 30 și 35 de ani și scade odată cu înaintarea în vârstă, atât la femei, cât și la bărbați. O serie de factori pot influența densitatea osoasă în orice moment al vieții. Osul reprezintă o structură dinamică, fiind în permanență format și resorbit. Acest proces este esențial pentru menținerea unui nivel normal al calciului în sânge și pentru “repararea” micilor fisuri care apar odată cu activitatea zilnică și 235

pentru remodelarea osoasă în urma stresului fizic aplicat osului. Osteoporoza apare atunci când rata resorbției o depășește pe cea a reformării.

Figura 40. Progresia conținutului osos DEFINIȚIE Osteoporoza este cea mai comună boală osoasă, reprezentând o problemă majoră de sănătate publică. Se caracterizează printr-o densitate osoasă scăzută, deteriorarea țesutului osos și distrugerea arhitecturii osoase, compromiterea rezistenței osoase și o creștere a riscului de fractură.

Figura 41. Os normal și os osteoporotic Osteoporoza este o boală silențioasă până la apariția fracturilor, survenite în urma traumatismelor minore, sau, în unele cazuri, chiar în absența traumatismelor. Fracturile sunt frecvente și reprezintă o provocare medicală și personală pentru fiecare vârstnic, cu un important impact economic. 236

Osteoporoza afectează un număr mare de persoane, la ambele sexe și toate rasele, cu prevalența în creștere pe măsură ce populația îmbătrânește. Fracturile de impact medical și complicațiile lor sunt consecințele clinice relevante ale osteoporozei.Cele mai comune fracturi sunt cele ale vertebrelor(coloana vertebrală), femurului proximal (șold) și antebraț distal (încheietura mâinii). Fracturile pot fi urmate de recuperare completă sau de durere cronică, dizabilități și moarte. Fracturile de șold sunt asociate cu 8.4-36% mortalitate într-un an. Osteoporoza poate fi prevenită, diagnosticată și tratată înaintea apariției fracturilor. Important de reținut este faptul că există tratamente eficiente ce pot fi urmate chiar și după prima fractură pentru a evita posibilele fracturi viitoare.

Articulația mâinii Coloană vertebrală

Șold

Figura 42. Locurile fracturilor comune

EPIDEMIOLOGIE Osteoporoza reprezintă o problemă importantă de sănătate publică. Odată cu înaintarea în vârstă, densitatea mineral osoasă scade și crește prevalența osteoporozei. În Statele Unite ale Americii, Europa și Japonia, osteoporoza afectează aproximativ 75 de milioane de persoane. În acord cu criteriile Organizației Mondiale a Sănătății, 30% din populația femeilor caucaziene aflate în postmenopauză, prezintă osteoporoză la nivelul șoldului, a coloanei lombare și a porțiunii distale a antebrațului. Acest lucru este comparabil cu riscul de fractură pentru o femeie în vârstă de 50 de ani pe unul dintre aceste trei localizări. La vârsta de 80 de ani, 70% dintre femei sunt osteoporotice la nivelul șoldului, a coloanei lombare și în porțiunea distală a antebrațului; în anul 2002, 8 237

milioane de femei și 2 milioane de bărbați din SUA prezentau osteoporoză. Prevalența osteoporozei diferă funcție de regiune. În Suedia, 6.3% dintre bărbați și 21.2% dintre femei cu vârste cuprinse între 50 și 80 de ani au fost clasificați ca osteoporotici, în timp ce în rândul persoanelor cu vârstă între 80 și 84 de ani, 16.6% dintre bărbați și 47.2% dintre femei erau osteoporotici. Osteoporoza cauzează aproximativ 9 milioane de fracturi anual peste tot în lume, dintre care peste 4.5 milioane în America și Europa. Riscul estimat pe timpul vieții de a se produce o fractură de șold sau la nivelul încheieturii este apropiat de cel pentru boala coronariană. Prin urmare, la o femeie caucaziană în vârstă de 50 de ani, riscul estimat de producere a unei fracturi osteoporotice este de 46-53%, iar la bărbați de 13-21%. În cazul fracturilor de șold, riscul calculat pentru populația caucaziană variază de la 17 la 23% în cazul femeilor și între 6 și 11% în rândul bărbaților. Riscul de fractură vertebrală evidențiată clinic este ușor scăzut la vârsta de 50 de ani, cu un risc de 15% la femei și de 8% la bărbați. În schimb, riscul de a dezvolta o fractură vertebrală decelabilă radiologic este mult mai mare la sexul feminin, de peste 27% și de 11% la cel masculin. Riscul de apariție a fracturilor osteoporotice crește exponențial cu vârsta datorită scăderii densității mineral osoase și apariției altor factori de risc legați de vârstă, precum creșterea incidenței căzăturilor. Aproximativ 20% dintre cei care prezintă o fractură de șold vor deceda în anul următor producerii fracturii. O treime dintre pacienții cu fracturi de șold vor fi trimiși către un centru specializat de îngrijire în anul imediat următor și doar o treime își vor recăpăta nivelul funcțional de dinaintea fracturii. Impactul socio-economic, precum și cel psihic va fi unul important. Prin urmare, creșterea speranței de viață duce la un număr tot mai mare de fracturi osteoporotice.În plus, incidența fracturilor de fragilitate raportată la vârstă a crescut în ultimele 3 decade ale secolului 20, parțial datorată unui stil de viață sedentar. FIZIOPATOLOGIE Masa osoasă înregistrată la adulții în vârstă este egală cu densitatea osoasă maximă înregistrată la vârsta de 18-25 de ani, din care se va scădea masa osoasă pierdută datorită înaintării în vârstă. Vârful maxim atins de masa osoasă este influențată de factori genetici, nutriție, stres endocrin, activitate fizică și starea de sănătate pe perioada creșterii. Procesul de remodelare osoasă ceajută la menținerea sănătății scheletului poate fi considerată o măsură de prevenție, înlocuind în permanență osul vechi cu cel nou. Pierderea osoasă apare atunci când acest echilibru estemodificat, pierderea osoasă fiind mai importantă decât înlocuirea. Odată cu debutul menopauzeirata temodelării osoase crește, cu 238

impact major pe această dezechilibru.Pierderea de țesut osos conduce la modificări ale arhitecturii osoase și o creșterea a riscului de fractură osoasă.

Figura 43. Modelare și remodelare osoasă. Curba pierderii de masă osoasă ETIOLOGIE Deși cauza exactă a osteoporozei este necunoscută, putem înțelege modul în care această patologie se dezvoltă. Până la vârsta de 30 de ani, o persoană produce mai multă masă osoasă decât pierde. După 35 de ani, distrucția osoasă se produce mai rapid decât reconstrucția, ceea ce conduce la o pierdere graduală de masă osoasă. O persoană cu osteoporoză pierde masă osoasă cu o viteză mult mai accelerată. Osteoporoza a fost împărțită în mai multe categorii funcție de etiologie și localizare. Inițial, este clasificată în osteoporoză localizată și generalizată, aceste 2 mari categorii fiind la rândul lor divizate în osteoporoză primară și secundară. Osteoporoza postmenopauzală este în principal cauzată de deficitul de estrogen. Osteoporoza senilă este datorată mai ales scheletului îmbătrânit și deficitul de calciu. a) Osteoporoza primară: Pacienții cu osteoporoză primară sunt cei la care nu a putut fi identificată o cauză secundară, incluzând osteoporoza juvenilă și idiopatică. Osteoporoza idiopatică poate fi clasificată în osteoporoza postmenopauzală (tipul I) și osteoporoză asociată vârstei (senilă – tipul II). b) Osteoporoza secundară: Apare atunci când există o boală asociată, un deficit sau o medicație care cauzează osteoporoză. Până la o treime dintre femeile aflate în postmenopauză, la fel ca și bărbații și femeile din 239

premenopauză, au o cauză comună de pierdere osoasă, hipercalciuria fiind una dintre cele mai importante cauze de osteoporoză. Cauze endocrine de osteoporoză secundară la adulți:                  

Insensibilitate la androgeni Anorexie nervoasă /bulimie nervoasă Triada femeii atlete Hiperprolactinemie Panhipopituitarism Menopauză prematură Sindromul Turner Sindromul Klinefelter Sindromul Cushing Diabet mellitus Acromegalie Insuficiență adrenală Deficit de estrogen Hiperparatiroidism Hiperthiroidism Hipogonadism Sarcina Prolactinomul

FACTORI DE RISC A) NEMODIFICABILI 1. Sexul: Femeile cu vârsta de peste 50 de ani sau aflate în postmenopauză au cel mai mare risc de a dezvolta osteoporoza (figura 44). Femeile suferă o pierdere osoasă rapidă în primii 10 ani de la intrarea la menopauză, deoarece acest eveniment încetinește producerea de estrogeni, hormon ce protejează împotriva pierderii osoase masive. 2. Vârsta: riscul de fractură osteoporotică crește odată cu înaintarea în vârstă. 3. Rasa: Femeile caucaziene si cele asiatice sunt mai predispuse la a dezvolta osteoporoză, dar și femeile afro-americane și hispanice sunt la risc. Femeile afro-americane au o rată a mortalității mai crescută decât cele caucaziene după o fractură de șold. 4. Structura osoasă și greutatea corporală: Persoanele scunde și slabe au un risc mai mare de a dezvolta osteoporoză, având mai puțină masă osoasă de pierdut față de persoanele cu greutate corporală mai mare. 240

5. Istoric familial:Pacienții cu rude de gradul I ce au prezentat orice semn de osteoporoză, precum fracturi de șold după o cădere minoră.

Figura 44. Femeile aflate la menopauză prezintă cel mai mare risc de a dezvolta osteoporoză și fracturi STIL DE VIAȚĂ Unele obiceiuri pot crește riscul de apariție al osteoporozei. a) Stil de viață sedentar Persoanele care petrec mult timp in repaos, au un risc mai mare de osteoporoză comparativ cu cei care un stil de viață activ. Orice fel de activitate fizică ce promovează o postură adecvată sunt eficiente pentru structurile osoase, în timp ce mersul pe jos, alergatul, săritul, dansul și ridicarea greutăților sunt doar parțial utile. b) Consumul excesiv de alcool Consumul regulat a mai mult de 2 băuturi alcoolice/zi crește riscul de osteoporoză. c) Consumul de tutun Rolul pe care îl joacă tutunul nu este pe deplin înțeles, dar s-a dovedit faptul că acesta contribuie la slăbirea osoasă. d) Nutriție Persoanele cu deficit de calciu și vitamină D sunt mai predispuse la a dezvolta osteoporoză. CONDIȚIE MEDICALĂ Persoanele care prezintă următoarele patologii trebuie să ia în calcul un screening precoce pentru osteoporoză.  Tiroidă, paratiroide sau glande adrenale hiperactive 241

 Istoric de chirurgie bariatrică  Tratament hormonal pentru cancerul mamar sau cancerul de prostată  Tulburări alimentare (bulimie, anorexie)  Transplant de organe  Boala celiacă  Boală inflamatorie intestinală  Cicluri neregulate  Boli hepatice și renale  Cancer  Lupus  Mielom multiplu  Artrită reumatoidă

NIVELE HORMONALE Osteoporoza este mai frecventă la persoanele cu excese sau deficite hormonale, după cum poate fi observat din exemplele următoare. Hormonii sexuali. Deficitul de hormoni sexuali tinde să conducă la fragilizarea osoasă. Reducerea nivelului estrogenilor la femeile aflate în menopauză este unul dintre cei mai puternici factori de risc pentru dezvoltarea osteoporozei. În cazul bărbaților, apare o scădere graduală a nivelului testosteronului odată cu avansarea în vârstă. Totodată, tratamentul pentru cancerul mamar și cel de prostată ce conduc la scăderea nivelului de estrogen și testosteron sunt asociate cu accelerarea demineralizării osoase. Hormonii tiroidieni. Un exces de hormoni tiroidieni poate determina demineralizare osoasă, proces ce se poate datora unei tiroide hiperactive sau în cazul unei medicații cu hormoni tiroidieni pentru tratarea unei glande tiroide nefuncționale. Alte glande. Osteoporoza a fost asociată și cu paratiroide sau glande adrenale hiperactive.

242

DIETA Osteoporoza poate să apară mai des la persoanele care prezintă următoarele:  Aport scăzut de calciu: Un stil de viață alimentar ce nu conține calciu, joacă un rol important în dezvoltarea osteoporozei. Aportul scăzut de calciu contribuie la diminuarea densității osoase, pierdere osoasă precoce și o creștere a riscului de fractură.  Tulburări alimentare: Restricțiile alimentare severe și un status subponderal fragilizează osul atât în rândul femeilor, cât și a bărbaților.  Chirurgia gastro-intestinală: Chirurgia bariatrică sau pentru îndepărtarea unor porțiuni de intestin limintează suprafața destinată absorbției alimentelor, inclusiv a calciului. STEROIZII ȘI ALTE MEDICAMENTE Consumul de lungă durată a medicației corticosteroide orale sau injectabile, precum Prednison și Cortizon, interferă cu procesul de remodelare osoasă. Osteoporoza a fost asociată și cu medicația folosită pentru combaterea sau prevenirea recăderii unor neoplazii sex-hormon dependente (cancerul mamar sau de prostată) inhibă impulsurile sexuale în delincvenții sexuali, cum ar fi inhibitori centrali ai secreției de hormoni gondotrofici sau antiandrogeni periferici, 5 alfa reductază sau inhibitori de aromatază. SIMPTOME Osteoporoza se poate prezenta fără simptome timp de decenii, aceasta neavând manifestări până la apariția fracturilor.În plus, unele fracturi osteoporotice pot scăpa detecției atunci când acestea nu determină simptome semnificative. Astfel, pacienții pot să nu cunoască diagnosticul până când nu suferă o fractură dureroasă. Simptomul principal asociat cu fractura osteoporotică este de obicei durerea. Localizarea durerii depinde de localizarea fracturii. Simptomele osteoporotice la bărbați sunt similare cele ale femeilor. Fracturile coloanei vertebrale pot cauza durere severă “în bandă”, care iradiază de la spate spre exterior. De-a lungul timpului, fracturile repetate de coloană pot conduce la durere “joasă” cronică, alături de scăderea în înălțime și/sau încurbarea coloanei vertebrale datorită prăbușirii vertebrelor. Colapsul vertebrelor confer un aspect de “cocoașă”, des întâlnit la femeile în vârstă. (Figura 45)

243

Figura 45. Prăbușirea vertebrelor coloanei vertebrale Fractura ce apare în cursul unei activități normale este numită traumatism minim sau fractură de stres. Spre exemplu, unii pacienți cu osteoporoză dezvoltă fractură de stres la nivelul piciorului în timpul mersului sau când pășesc de pe o bordură. Fracturile de șold apar de regulă în urma căzăturilor. În contextul osteoporozei, fracturile de șold pot fi urmarea unor accidente banale de alunecare și cădere.Acest tip de fractură pot fi vindicate încet sau ineficient după intervenții chirurgicale datorate unei recuperări slabe ale osului. (Figura 46)

Figura 46. Fractură de șold cu tratament chirurgical ineficient

DIAGNOSTIC Densitatea minerală osoasă Pentru diagnosticul osteoporozei, aprecierea riscului de fractură și a necesității unui tratament, este nevoie de scanare osoasă. Examinarea este folosită pentru măsurarea densității mineral osoase (BMD). Este cel mai frecvent 244

realizată folosind absorțiometria cu raze X de energie duală (DXA) sau densitometrie osoasă. Cantitatea de raze X absorbită de țesuturi și de oase este măsurată de aparatul DXA și corelată cu densitatea mineral osoasă. Aparatul DXA transformă informațiile despre densitatea brută în scoruri T și Z.Scorul T măsoară cantitatea osoasă în comparație cu populația tânără și este utilizat pentru estimarea prezenței osteoporozei. Scorul Z măsoară cantitatea osoasă în comparație cu un grup de aceeași vârstă și apreciază riscul de fractură ca și “Z pătrat”.

Figura 47. Imagine radiologică cu fractură de coloană vertebrală Areal BMD este, prin urmare, exprimat în termeni absoluți de grame de mineral per centimetru pătrat scanat (g/cm2) și ca relație la două norme: comparat la BMD de o vârstă, sex și populație de referință adaptată etnic (scor Z) sau comparativ cu un adult tânăr- populație de referință de același sex (scor T). O radiografie de rutină poate diagnostica și ea osteoporoză, deoarece oasele osteoporotice par mult mai subțiri și mai ușoare decât oasele normale. Din păcate, până când radiografiile pot detecta osteoporoza, cel puțin 30% din os s-a pierdut deja (figura 47), de aceea DXA este utilizat pentru a diagnostica osteoporoza cu debut recent asimptomatic. Razele X tradiționale nu pot măsura densitatea osoasă, dar pot identifica fracturi ale coloanei vertebrale. O serie de teste BMD diferite sunt disponibile, dar cel mai des utilizat este DXA (figura 48). Măsurarea și clasificarea densității minerale osoase la nivelul șoldului și a coloanei vertebraleeste tehnologia folosită pentru a stabili sau confirma un diagnostic de osteoporoză, a prezice riscul de fractură viitor și a monitoriza pacienții.

245

Figura 48. Scanare DXA folosită pentru a măsura BMD. DXA - măsurători ale coloanei lombare, șoldului și a unei treimi (33%) ale radiusului.

Alte tehnici omologate pentru evaluarea masei osoase:  DXA (DXA periferică) măsoară masa osoasă la antebraț, deget și călcâie  SXA (absorbțiometria cu raze X de o singură energie)- folosită pentru măsurarea la nivelul călcâiul sau la încheietură  DPA (dublu absorbțiometrie fotonică)- folosită pentru măsurarea la nivelul coloanei vertebrale, a șoldului sau întregului corp  SPA (absorbțiometria cu un singur foton) - folosită pentru măsurareala nivelul încheieturii  QCT (tomografie computerizată cantitativă)- măsurareala nivelul coloanei vertebrale sau șold  PQCT (QCT periferic) - măsoară antebrațul  QUS (ecografie cantitativă) - utilizează ultrasunete pentru a măsura densitatea călcâiului sau a degetului O scanare DXA, utilizată pentru a măsura densitatea coloanei vertebrale și a oaselor șoldului, este cea mai frecventă tehnică pentru evaluarea riscului de osteoporoză. Organizația Mondială a Sănătății a definit o serie de măsurători de prag pentru osteoporoză. Măsurarea de referință este derivată din măsurători ale densității osoase la o populație de adulți tineri sănătoși = un scor T (tabelul 2). Osteoporoza este diagnosticată atunci când BMD-ul unei persoane este egal sau sub -2,5 deviații standard comparativ cu măsurarea de referință. Osteopenia este diagnosticată atunci când măsurarea este cuprinsă între -1 și -2,5 deviații standard sub măsurarea de referință a adultului tânăr. 246

Tabelul 2. Diagnosticul osteoporozei după testarea DXA-BMD (OMS) Status

BMD

Normal

T-score90%). Aproximativ 20-30% din pacienții cu boală malignă vor dezvolta hipercalcemie, iar apariția acesteia pe tot parcursul bolii poate fi un semn de prognostic slab. Tabelul 2. Etiologia hipercalcemiei (dupa Fraser WD et al., Endocrine si urgente medicale metabolice, 2014, modificate) 1. PTH crescut Hiperparatiroidism primar Hiperparatiroidism secundar Hiperparatiroidism terțiar Hipercalcemie hipocalciurică familială 2. PTH redus A. Malignitate Hipercalcemie umorală - PTHrP (vezică urinară, sân, prostată, leucemie) Hipercalcemie osteolitică - metastaze osoase/cancer hematologic (limfom, mielom multiplu) Vitamina D - mediată (limfoame, leucemie cu celule T) B. Toxicitate a vitaminei Intoxicație cu vitamina D Intoxicație cu vitamina A C. Medicamente Suplimente cu calciu Suplimente de calciu Sindromul lapte-alcaline

448

Diuretice tiazidice Intoxicație cu litiu Estrogeni D. Disfuncție endocrină Tireotoxicoză Boala Addison Feocromocitom VIP E. Imobilizare F. Tulburări inflamatorii Boli granulomatoase ( sarcoidoză, tuberculoză, silicoză) SIDA G. Artifacturale Stază venoasă prelungită la recoltarea de sânge

Datorită faptului că hormonul paratiroidian (PTH) este un element pivot în homeostazia calciului, cauzele hipercalcemiei pot fi împărțite în cele cu PTH în exces, iar cele cu PTH suprimate (Tabelul 2), cu unele excepții, inclusiv hipercalcemia hipocalciurică familială (FHH), tratamentul cu litiu sau diuretice tiazidice. FIZIOPATOLOGIE În hiperparatiroidismul primar, hipercalcemia este cauzată de resorbția osoasă excesivă. Hiperparatiroidismul secundar este adaptarea fiziologică în multe afecțiuni hipocalcemice, cel mai frecvent în boala renală cronică avansată, dar și în deficiența severă de vitamina D sau malabsorbție (boala celiacă) (vezi capitolul Hiperparatiroidism). În hipercalcemia hipocalciurică familială, care este o afecțiune dominantă autozomală, mutația inactivatoare a genei receptorilor de detectare a calciului este responsabilă de concentrații mai mari de calciu seric care sunt necesare pentru inhibarea secreției de PTH. Hipercalcemia este persistentă, adesea asimptomatică, cu valori normale sau ridicate de PTH. 449

Peste 80% din hipercalcemia umorală a malignității este atribuită secreției de PTH-related peptide (PTHrP) care se leagă de receptorii PTH, inducând resorbția osoasă și alte efecte. Un alt mecanism de hipercalcemie în bolile maligne este distrucția directă a osului de metastazele osteolitice sau de cancerele hematologice (mielom multiplu, limfom). Mai puțin frecvent, în unele limfoame, activarea 1 a- hidroxilazei în celulele tumorale, cu producția vitaminei D active (1,25 (OH) 2 vit. D/calcitriol) va duce la hipercalcemie.

Hipercalcemia poate apărea în unele boli endocrinologice, precum hipertiroidism (turnover osos crescut), boala Addison (depleție de volum), feocromocitom (PTHrP în exces) și VIPoame(supraproducție de pelipeptid intestinal vasoactiv-VIP cu resorbție osoasă). În bolile granulomatoase, niveluri crescute de 1,25 (OH)2vit. D sunt responsabile de hipercalcemie și hipercalciurie, datorită expresiei ridicate a 1 x-hidroxilozei în celulele mononucleare din granulomul sarcoid. DIAGNOSTIC CLINIC Semnele și simptomele hipercalcemiei se datorează nivelurilor ridicate ale calciului seric, excreția crescută a calciului și a fosfatului, sau leziunilor scheletice. Cele mai frecvente manifestări sunt renale, gastrointestinale, cardiovasculare, sau neruomusculare – “pietre, oase, gemete abdominale și gemete psihice.” Manifestările clinice ale hipercalcemiei sunt legate de severitatea și de rapiditatea creșterii calciului seric. Hipercalcemia ușoară și cronică este adesea asimptomatică, dar pacientul poate prezenenta manifestări gastrointestinale precum constipație, dispepsie, ulcer gastric și uneori pancreatită. Pacientul cu un istoric cronic de hipercalcemie, mai poate prezenta manifestări renale (pietre la rinichi sau nefrocalcinoză), și probleme cardiovasculare, precum hipertensiune, aritmii și sensibilitate la digitalice. Creșterea rapidă a calciului seric, sau hipercalcemia severă poate determina letargie, confuzie, labilitate emoțională, manifestări ce pot duce la stupoare și comă. (Tabel 3) Hipercalcemia foarte severă ( >18 mg/dL ) este o urgență care poate determina insuficiența renală, șoc și deces.

450

Tabel 3. Manifestări clinice de hipercalcemie acută Renale

Poliurie, polidipsie, deshidratare, insuficență renală acută

Gaastrointestinale

Anorexie, greață, vărsături

Sistem nervos central (neuromuscular)

Confuzie, depresie, letargie, stupoare, comă

Cardiovasculare

Bradicardie, bloc atrio-ventricular de grad I, interval QTc scurtat, sincopă

În timp ce în hiperparatiroidism, hipercalcemia este adesea ușoară (rareori peste 12 mg/dL ) și asimptomatică, ocazional cu un istoric de pietre la rinichi, hipercalcemia din bolile maligne este adesea acută și severă, sugerând boala avansată. În general un istoric amănunțit și o examinare detaliată fizic poate detecta afecțiunea de bază care cauzează hipercalcemia. DIAGNOSTIC După cum am menționat anteriror, hipercalcemia severă este definită prin calciu seric peste 14 mg/ d L (3.5 mol/L). În situații de urgență când pot apărea variații ale albuminei (sepsis, infecții), determinarea calciului ionizat este mai sigur (peste 5.6 mg/d L/1.4 mol/L). Primul pas în evaluarea hipercalcemiei este determinarea PTH-ului (PTH netransformat 1-84) pentru a stabili dacă hipercalcemia este legată, sau nu de PTH. Niveluri normale sau ridicate de PTH sugerează hiperparatiroidism sau hipercalcemie hipocalciurică familială (FHH). O valoare a PTH-ului de 20 pg/ml sau mai scăzut, sugerează o cauză independentă de PTH a hipercalcemiei. (Figura 1).

451

Hipercalcemie

PTH

Ca urinar /24 h

Hiperparatiroidism

FHH

PTHrP – dacă este posibil

Malignitate

Altecauze: Granulomatoză/limfom  Creșterea 1.25 (OH) 2 vit D Mielom multiplu  Proteina Bence-Jones Intoxicație cu vit. D  Creșterea 25 (OH) vit D

Figura 1. Algoritmul de laborator pentru diagnosticul hipercalcemiei (Frasser WD. et al. Urgențe metabolice și endocrinologice, 2014, modificat)

Screeningul de laborator inițial include hemoleucograma completă (CBC), calciu ionizat și seric total, electroforeză, fosfat, electroliți, creatinină, fosfataza alcalină, 25 (OH) vitamina D. Dacă hipercalcemia este însoțită de niveluri crescute de PTH, sunt necesare explorări suplimentare pentru a determina diagnosticul și extinderea hiperparatiroidismului: calciu urinar/24h și creatinina, rata filtrării glomerulare estimată (GFR), densitometria osoasă, ecografie renală. Explorarea regiunii gâtului și scintigrafie cu Tc⁹ ⁹ -sesta MIBI poate fi necesară pentru detectarea preoperatorie a adenomului de paratiroidă. Dacă hipercalcemia este însoțită de PTH scăzut sau supresat, malignitatea este primul diagnostic de luat în considerare, în special dacă hipercalcemia este severă și cu debut acut. În această situație, explorările trebuie să se desfășoare în scopul diagnosticării bolii primare, precum și extensia acesteia (incluzând radiografie osoasă pentru 452

metastaze și electroforeza proteinelor urinare pentru a exclude sau confirma mielomul multiplu). Dacă se suspectează boala granulomatoasă, determinarea 1,25 (OH) 2 vit D și a radiografiei toracice poate stabili diagnosticul. TRATAMENT Managementul hipercalcemiei depinde de severitatea și rapiditatea debutului hipercalcemiei.  Hipercalcemia ușoară (12mg/dL) este adesea asimptomatică și nu necesită corecții. Tratamentul este specific etiologiei de bază  Hipercalcemia moderată cronică (12-14 mg/dL) este de asemenea bine tolerată și nu necesită tratament imediat  O creștere rapidă a nivelurilor de calciu, chiar și moderată, împreună cu simptome acute de hipercalcemie, va necesita intervenție rapidă  Hipercalcemia severă (>14 mg/dL) necesită corecție indiferent de simptomatologie. Strategiile majore în managementul hipercalcemiei sunt: 1. 2. 3. 4.

Hidratare Creșterea excreției calciului urinar Scăderea resorbției osoase Eliminarea calciului în exces prin dializă (insuficiență renală).

Pentru hipercalcemia ușoară și cea moderată cronică, pacienții necesită hidratare orală cu 1,5-2 L de apă pe zi, mobilizare, evitarea factorilor agravanți precum diureticele tiazidice sau dieta bogată în calciu. Cum am menționat mai devreme, hipercalcemia acută necesită intervenție promptă cu:  Reechilibrare hidroelectrolitică, cu scopul de a corecta deficitul de volum datorită poliuriei sau vărsăturilor o iv 0,9% perfuzie de clorură de sodiu, 1-2 L în primele 2-4 ore (36L/24h), cu o rată de perfuzie de 200-300 mL/h, pentru a asigura un debit urinar de 100-150 mL/h o Rata de perfuzie depinde de severitatea hipercalcemiei, vârsta pacientului, funcția cardiacă și renală ulterioară o Monitorizarea atentă pentru a evita supraîncărcarea de volum  Diuretic de ansă o Furosemid dat în perfuzie iv, 20-40 mg la 2-4 h, de a asigura o diureză de 250 ml/h 453

o Doar în caz de edem sau ascultare pulmonară după repleția de volum!! o Dezechilibrele electrolitice sunt posibile (hipokalemie, hipomagnezemie), necesitând monitorizare atentă la fiecare 4 ore, și corecție la nevoie  Calcitonina o Poate fi adăugatăla repleția de volum, pentru o corectare mai rapidă a hipercalcemiei o Mecanism de acțiune: reduce resorbția osoasă de osteoclaști și creșterea excreției renale de calciu o Debut rapid de acțiune între 4-6 ore, reducerea nivelurilor de calciu între 1-2 mg/dL o 100-200 de unități la 6 ore (4-8 unități/kg) intramuscular sau subcutanat (Miacalcic ® 50 unități/ml) o Eficacitate limitată în primele 48 h, datorită tahifilaxiei o Efecte adverse: greață, bufeuri sau hipersensibilitate  doză test de 10-50 unități înainte de tratament e obligatoriu  Bifosfonați iv pentru inhibarea resorbției osoase o Imediat după rehidratare, efect maximal în 2-4 zile după administrare o Pamidronate 30-90 mg în 250 m L 0,9% clorură de sodiu perfuzie iv peste 2-6 ore  efect asupra nivelurilor de calciu pentru cel puțin 7-14 zile o Zolendronate, mai eficient decât pamidronate  4-8 mg în 100 m L 0,9% clorură de sodiu perfuzat în 15-30 minute  efectul de scădere a calciului poate dura cel puțin 40 de zile o Ibandronate, 2-6 mg în 100 m L 0,9% ser fiziologic în 15-20 minute  efecte adverse: simptome pseudo-gripale. Regimurile de administrare ar trebui adaptate la pacienții cu insuficiență renală (doze scăzute, timp prelungit pentru perfuzie), unde acești agenți sunt relativ contraindicați.  Denosumab – inhibă resorbția osoasă o Indicații: hipercalcemie severă refractară la bifosfonați, insuficiență renală severă o 120 mg/săptămână pentru 4 săptămâni, apoi lunar, administrare subcutanată o Risc de hipocalcemie, mai mare în cazul pacienților cu boală renală cronică  Glucocorticoizi o Indicații: hipercalcemie datorată afecțiunilor maligne hematologice, boli granulomatoase sau intoxicație cu vitamin D 454

o Mecanism de acțiune: reducerea absorbției calciului intestinal și inhibarea producției de calcitriol o Prednison 40-60 mg o dată pe zi, sau hidrocortizon iv 100-300 mg/zi  Cinacalcet o Indicații: hiperparatiroidism primar, preoperator (risc de hipocalcemie postoperatorie cu utilizarea bifosfonaților) o Mecanism de acțiune: calcimimetice care activează receptorul membranar cu rol de “senzor” pentru nivelul calciului (CaSR) și scăderea secreției de PTH o 30 mg de două ori pe zi cu administrare orală, până la 90 mg x 4/zi  Hemodializă (dializă cu concentrație scăzută de calciu) sau dializă peritoneală o Indicații: hipercalcemie refractară foarte severă (>18-20 mg/dL)  Perfuzie de fosfat iv o Indicații: hipercalcemie amenințătoare de viață (aritmii, encefalopatie) și hemofializă imposibilă. o Răspuns rapid în câteva minute!! o Riscuri: insuficență renală acută și calcificări în țesuturile moi.

HIPOCALCEMIA ACUTĂ

INTRODUCERE Hipocalcemia este definită printr-o valoare totală a calciului seric