Carte Oncologie Generala Lucian Miron PDF [PDF]

Zitiervorschau

Lucian Miron Mihai Marinca

ONCOLOGIE GENERALĂ Ediţia a II-a

Editura Gr. T. Popa 2012

INTRODUCERE Omenirea se găseşte în faţa unei probleme critice de sănătate publică: în următoarele decade, cancerul va deveni cea mai importantă boală mondială. Dimensiunea acestei probleme în societatea modernă este doar parţial reflectată de statisticile de mortalitate şi morbiditate. Cuvântul cancer precipită reacţii emoţionale negative şi şoc, şi multe persoane (inclusiv profesioniştii din sănătate) îl găsesc dificil de utilizat, preferând să utilizeze eufemisme precum neoplasm, masă tumorală sau malignitate. Creşterea incidenţei globale a cancerelor este datorată atât frecvenţei crescute a tumorilor asociate stilului de viaţă în ţările sărace (ex. cancerele de col uterin şi hepatocarcinoame) dar şi în Occident (ex. cancerele mamare, de plămân, colon şi prostată), cât şi absenţei prevenţiei primare şi secundare, indisponibilităţii sau folosirii inadecvate a resurselor de diagnostic şi tratament. Astfel, se estimează că spre anul 2020 incidenţa cancerelor va creşte de 2,5 ori în ţările puţin dezvoltate, deşi va rămâne stabilă sau chiar va scădea uşor în cele industrializate. Presupunând o creştere constantă a incidenţei şi o mortalitate anuală de 1% la nivel global, la momentul respectiv ar putea exista anual 26,4 milioane de noi pacienţi, 17,1 milioane de decese şi 80 de milioane de persoane cu cancer în viaţă după cinci ani de la diagnostic. Către anul 2020, se estimează că mortalitatea prin cancer o va depăşi pe cea prin bolile cardio-vasculare, dublându-se până în anul 2030. Actual, cancerul omoară mai multe persoane decât SIDA, tuberculoza şi malaria la un loc, fiind responsabil de 12,5% din toate decesele pretutindeni în lume (7,9 decese la 100.000 locuitori în anul 2007, dintre care 72% în ţările mediu şi în curs de dezvoltare, unde ratele de supravieţuire sunt adesea cu până la 50% mai reduse decât cele înregistrate în ţările dezvoltate). Un concept frecvent enunţat, deşi nu în totalitate exact, este acela că problema cancerului ar fi aproape exclusiv legată de costuri. Cancerul este într-adevăr o boală „scumpă”, care reclamă resurse importante pentru depistare, prevenţie, diagnostic, tratament şi urmărire, iar acest concept se bazează pe diferenţele de incidenţă, mortalitate, curabilitate şi supravieţuire între ţările cu resurse reduse, medii şi foarte crescute. De exemplu, în Europa şi Statele Unite, o femeie prezintă 70% şanse de supravieţuire după un cancer de col uterin, în timp ce acestea sunt de numai 58% în Tailanda, 42% în India sau 21% în Africa sudsahariană; în ţările cu resurse limitate, doar 41% din femeile diagnosticate cu cancer de col uterin au şansa accesului la un tratament adecvat. Cu toate acestea, din ce în ce mai multe persoane sunt vindecate actual de cancer. De exemplu, în 1940, una din patru persoane supravieţuia după 5 ani de la tratament, pentru ca în prezent supravieţuirea să crească la 40-50% (cu alte cuvinte, peste 100.000 de pacienţi astăzi în viaţă ar fi murit de cancer în mai puţin de 5 ani în anii ’40). Când speranţa de viaţă în populaţie este normală, rata de supravieţuire relativă la 5 ani este de circa de 64% pentru toate cancerele luate împreună.

Aceste progrese se datorează unor tehnici de diagnostic mai bune şi unor mijloace noi de tratament, dintre care multe au apărut odată cu creşterea volumului de cunoştinţe asupra biologiei celulei maligne. Oncologia (gr. ονκος [onkos] = masă, tumoră; logos = ştiinţă) este ramura medicinei care se ocupă cu studiul şi tratamentul tumorilor maligne (bolii canceroase). Este o specialitate tânără, dinamică şi progresistă care abandonează rapid legăturile cu dogmele trecutului, cancerul fiind considerat o entitate din ce în ce mai complexă pe măsura înţelegerii unor aspecte biologice fundamentale. În ciuda faptului că este patologia cea mai extensiv studiată din toate timpurile şi a progreselor spectaculoase în descifrarea mecanismelor sale celulare şi moleculare, patologia transformării maligne rămâne însă incomplet elucidată. Oncologul este un clinician care se ocupă de managementul pacienţilor pe toată durata timpului său de activitate. Acesta se poate forma în domeniul oncologiei medicale, radioterapiei sau chirurgiei oncologice, şi va continua să-şi reînnoiască permanent cunoştinţele pentru beneficiul optim al pacienţilor cu cancer, luând în considerare necesităţile medicale, psihologice şi sociale ale acestora şi ale familiilor acestora. Oncologul medical este un medic specializat în evaluarea şi investigarea pacienţilor cu cancer, în administrarea şi evaluarea rezultatelor tratamentelor sistemice active (incluzând chimioterapia, terapiile endocrine şi biologice), şi ale celor suportive şi paliative (după definiţia Royal College of Physicians, UK). Volumul de cunoştinţe în studiul cancerului creşte foarte rapid în comparaţie cu oricare altă disciplină medicală, schimbând dramatic orizontul posibilităţilor terapeutice. Siguranţa administrării şi eficacitatea tratamentelor sistemice antineoplazice reclamă de la oncologi o înţelegere aprofundată a biologiei tumorale, interacţiunilor dintre tumoră şi pacient şi a celor medicamentoase, pentru a putea anticipa, adapta şi monitoriza atât efectele benefice cât şi cele adverse ale medicaţiei, ceea ce îi constrânge la o necesitate de informare permanentă. Cu toate acestea (sau tocmai din aceste motive) munca în domeniul oncologiei este o carieră promiţătoare, devenind în mod special satisfăcătoare datorită posibilităţii de a ajuta oamenii într-o perioadă critică a existenţei lor. Şi din acest punct de vedere, inaugurarea în anul 2012 a multaşteptatului Institut Regional de Oncologie Iaşi reprezintă cu certitudine o victorie în lupta contra cancerului, deschizând un drum mai luminos oncologei naţionale. Lucrarea actuală este şi un omagiu adus învăţătorilor noştri din trecut şi colegilor din prezent, fără de care munca în domeniul oncologiei ar avea valoare limitată, iar progresul ar fi dificil. Autorii

INTRODUCERE Omenirea se găseşte în faţa unei probleme critice de sănătate publică: în următoarele decade, cancerul va deveni cea mai importantă boală mondială. Dimensiunea acestei probleme în societatea modernă este doar parţial reflectată de statisticile de mortalitate şi morbiditate. Cuvântul cancer precipită reacţii emoţionale negative şi şoc, şi multe persoane (inclusiv profesioniştii din sănătate) îl găsesc dificil de utilizat, preferând să utilizeze eufemisme precum neoplasm, masă tumorală sau malignitate. Creşterea incidenţei globale a cancerelor este datorată atât frecvenţei crescute a tumorilor asociate stilului de viaţă în ţările sărace (ex. cancerele de col uterin şi hepatocarcinoame) dar şi în Occident (ex. cancerele mamare, de plămân, colon şi prostată), cât şi absenţei prevenţiei primare şi secundare, indisponibilităţii sau folosirii inadecvate a resurselor de diagnostic şi tratament. Astfel, se estimează că spre anul 2020 incidenţa cancerelor va creşte de 2,5 ori în ţările puţin dezvoltate, deşi va rămâne stabilă sau chiar va scădea uşor în cele industrializate. Presupunând o creştere constantă a incidenţei şi o mortalitate anuală de 1% la nivel global, la momentul respectiv ar putea exista anual 26,4 milioane de noi pacienţi, 17,1 milioane de decese şi 80 de milioane de persoane cu cancer în viaţă după cinci ani de la diagnostic. Către anul 2020, se estimează că mortalitatea prin cancer o va depăşi pe cea prin bolile cardio-vasculare, dublându-se până în anul 2030. Actual, cancerul omoară mai multe persoane decât SIDA, tuberculoza şi malaria la un loc, fiind responsabil de 12,5% din toate decesele pretutindeni în lume (7,9 decese la 100.000 locuitori în anul 2007, dintre care 72% în ţările mediu şi în curs de dezvoltare, unde ratele de supravieţuire sunt adesea cu până la 50% mai reduse decât cele înregistrate în ţările dezvoltate). Un concept frecvent enunţat, deşi nu în totalitate exact, este acela că problema cancerului ar fi aproape exclusiv legată de costuri. Cancerul este într-adevăr o boală „scumpă”, care reclamă resurse importante pentru depistare, prevenţie, diagnostic, tratament şi urmărire, iar acest concept se bazează pe diferenţele de incidenţă, mortalitate, curabilitate şi supravieţuire între ţările cu resurse reduse, medii şi foarte crescute. De exemplu, în Europa şi Statele Unite, o femeie prezintă 70% şanse de supravieţuire după un cancer de col uterin, în timp ce acestea sunt de numai 58% în Tailanda, 42% în India sau 21% în Africa sudsahariană; în ţările cu resurse limitate, doar 41% din femeile diagnosticate cu cancer de col uterin au şansa accesului la un tratament adecvat. Cu toate acestea, din ce în ce mai multe persoane sunt vindecate actual de cancer. De exemplu, în 1940, una din patru persoane supravieţuia după 5 ani de la tratament, pentru ca în prezent supravieţuirea să crească la 40-50% (cu alte cuvinte, peste 100.000 de pacienţi astăzi în viaţă ar fi murit de cancer în mai puţin de 5 ani în anii ’40). Când speranţa de viaţă în populaţie este normală, rata de supravieţuire relativă la 5 ani este de circa de 64% pentru toate cancerele luate împreună.

Aceste progrese se datorează unor tehnici de diagnostic mai bune şi unor mijloace noi de tratament, dintre care multe au apărut odată cu creşterea volumului de cunoştinţe asupra biologiei celulei maligne. Oncologia (gr. ονκος [onkos] = masă, tumoră; logos = ştiinţă) este ramura medicinei care se ocupă cu studiul şi tratamentul tumorilor maligne (bolii canceroase). Este o specialitate tânără, dinamică şi progresistă care abandonează rapid legăturile cu dogmele trecutului, cancerul fiind considerat o entitate din ce în ce mai complexă pe măsura înţelegerii unor aspecte biologice fundamentale. În ciuda faptului că este patologia cea mai extensiv studiată din toate timpurile şi a progreselor spectaculoase în descifrarea mecanismelor sale celulare şi moleculare, patologia transformării maligne rămâne însă incomplet elucidată. Oncologul este un clinician care se ocupă de managementul pacienţilor pe toată durata timpului său de activitate. Acesta se poate forma în domeniul oncologiei medicale, radioterapiei sau chirurgiei oncologice, şi va continua să-şi reînnoiască permanent cunoştinţele pentru beneficiul optim al pacienţilor cu cancer, luând în considerare necesităţile medicale, psihologice şi sociale ale acestora şi ale familiilor acestora. Oncologul medical este un medic specializat în evaluarea şi investigarea pacienţilor cu cancer, în administrarea şi evaluarea rezultatelor tratamentelor sistemice active (incluzând chimioterapia, terapiile endocrine şi biologice), şi ale celor suportive şi paliative (după definiţia Royal College of Physicians, UK). Volumul de cunoştinţe în studiul cancerului creşte foarte rapid în comparaţie cu oricare altă disciplină medicală, schimbând dramatic orizontul posibilităţilor terapeutice. Siguranţa administrării şi eficacitatea tratamentelor sistemice antineoplazice reclamă de la oncologi o înţelegere aprofundată a biologiei tumorale, interacţiunilor dintre tumoră şi pacient şi a celor medicamentoase, pentru a putea anticipa, adapta şi monitoriza atât efectele benefice cât şi cele adverse ale medicaţiei, ceea ce îi constrânge la o necesitate de informare permanentă. Cu toate acestea (sau tocmai din aceste motive) munca în domeniul oncologiei este o carieră promiţătoare, devenind în mod special satisfăcătoare datorită posibilităţii de a ajuta oamenii într-o perioadă critică a existenţei lor. Şi din acest punct de vedere, inaugurarea în anul 2012 a multaşteptatului Institut Regional de Oncologie Iaşi reprezintă cu certitudine o victorie în lupta contra cancerului, deschizând un drum mai luminos oncologei naţionale. Lucrarea actuală este şi un omagiu adus învăţătorilor noştri din trecut şi colegilor din prezent, fără de care munca în domeniul oncologiei ar avea valoare limitată, iar progresul ar fi dificil. Autorii

CAPITOLUL 1 CELULA NEOPLAZICĂ. FENOTIPUL MALIGN La începutul secolului XXI, cancerul continuă să rămână o problemă globală de sănătate. În întreaga lume, cancerul reprezintă principală cauză de deces, după bolile cardio-vasculare. INSERT 1.1. INCIDENŢA CANCERULUI O persoană din trei a fost, este sau va fi diagnosticată cu cancer pe parcursul vieţii. În anul 2000 au f ost înregistrate 10,4 milioane de cazuri noi de cancer pe an, 6,5 milioane de decese anuale prin cancer şi peste 25 d e milioane de persoane cu cancer în viaţă. Luând în considerare o creştere anuală a incidenţei şi mortalităţii de 1%, se apreciază că în anul 2030 vor fi 25.4 milioane de cazuri noi, 16.4 milioane de decese anual şi 75 milioane persoane cu cancer în viaţă. În România, conform datelor agenţiei internaţionale GLOBOCAN, în 2005 au fost înregistrate 59.899 de cazuri noi (275,6%ooo) faţă de 40.317 (177,37%ooo), şi 41.502 decese prin cancer (199,37%ooo) faţă de 36.519 (160,66%ooo) în 1994.

Circa 50% dintre cancere survin în ţările cu nivel economic mediu şi scăzut, în care declararea cazurilor de cancer nu este efectuată cu regularitate. Odată cu creşterea duratei medii de viaţă se estimează că peste jumătate din populaţie ar putea fi diagnosticată cu o formă de cancer într-un anumit moment al vieţii [1].

I.

Ce este cancerul ?

În termeni descriptivi, cancer este un termen-umbrelă utilizat pentru a desemna un mare grup de boli (mai mult de 200) cu caracteristici comune, care pot apare la orice vârstă şi pot interesa orice ţesut sau organ, determinând o varietate de forme clinice şi histologice, foarte diferite ca modalitate de debut, posibilităţi de detectare precoce şi diagnostic, stadiu de diferenţiere celulară, rată de creştere, potenţial de invazie şi metastazare, prognostic, opţiuni terapeutice, evoluţie şi complicaţii. Dificultatea utilizării acestui termen rezidă astfel în încărcătura sa complexă de semnificaţii, inevitabil negative. Pentru clinician, cuvântul cancer sugerează evoluţia unei tumori ce invadează local şi poate disemina la distanţă (metastaza) în orice sediu din corpul uman, determinând o varietate enormă de aspecte clinice. Pentru anatomopatolog cancerul evocă un ţesut de neoformaţie, cu caracteristici morfologice particulare, ce infiltrează structurile normale din care ia naştere. Pentru biolog, cancerul reprezintă un grup relativ redus de boli determinate de defecte moleculare similare în funcţionarea celulară, rezultând defecte comune prin alterări ale genelor celulare. Datorită acestor sensuri multiple, o definiţie ideală, comprehensivă, a cancerului este în continuare dificil de formulat [2].

1

Celula neoplazică. Fenotipul m align

II. Trăsături definitorii ale neoplaziei. Fenotipul malign Ca şi condiţie patologică şi fiziopatologică, noţiunea de tumoră malignă pune problema definirii criteriilor ce caracterizează orice proliferare anormală, indiferent de ţesutul de origine. Una dintre cele mai populare definiţii ale cancerului a fost formulată în 1951 de oncologul britanic R. A. Willis: „O masă anormală de ţesut a cărei creştere se produce în exces faţă de normal, este necontrolată şi neconcordantă cu cea a ţesuturilor normale, şi care continuă în acelaşi mod progresiv chiar după încetarea stimulului care a determinat-o”. Definiţia pune accentul pe una din caracteristicile esenţiale ale fenotipului malign, autonomia (independenţa faţă de stimulii fiziologici de creştere), deşi tumorile rămân totuşi dependente de organismul-gazdă prin nutriţie şi aport sangvin. Tabel 1.1. Caracteristici celulare în cancerele umane (fenotipul malign) [2,3] Instabilitatea genomică şi susceptibilitate crescută la mutaţii spontane Proliferarea intensificată (şi frecvent autonomă, prin semnalizare proliferativă susţinută şi insensibilitatea la supresorii creşterii) şi diferenţiere alterată Imortalizarea (replicare nelimitată, prin absenţa senescenţei şi apoptoză insuficientă) Inducţia angiogenezei Invazia locală, în diferite straturi celulare şi alte ţesuturi (cu perturbarea arhitecturii celulare) Metastazarea în ganglionii limfatici regionali şi în organe/ţesuturi la distanţă Reprogramarea metabolismului energetic Eludarea distrugerii imune şi promovarea creşterii tumorale de către răspunsul inflamator

Progresele explozive în domeniul biologiei celulare şi moleculare au condus la ideea că – la nivel biologic şi molecular – cancerul este un termen generic care defineşte o gamă extrem de largă de boli caracterizate prin alterarea proceselor de creştere şi proliferare celulară. Comună tuturor cancerelor este capacitatea acestor alterări de a induce la nivel celular fenotipul malign, ale cărui trăsături includ: • tendinţa de a se manifesta similar cu celula progenitorie stem (capacitate de autoreînnoire, diferenţiere, organogenicitate, diviziune asimetrică); • răspuns accentuat la factorii stimulatori ai creşterii; • rezistenţa relativă la stimulii inhibitori ai creşterii; • capacitate de diviziune nelimitată; • capacitate de a creşte în organe diverse, într-un micromediu foarte diferit faţă de cel de provenienţă; • creştere rapidă a ratei mutaţiilor, care permit generarea rapidă a unor noi variante de celule-fiice; • nerespectarea barierelor tisulare, fapt care permite invazia în ţesuturile înconjurătoare şi organe, vase de sânge şi limfatice; • capacitate de a atrage şi sintetiza o reţea vasculară proprie (angiogeneza); • capacitate de a minimaliza un răspuns imun şi/sau evita distrugerea de către celulele efectorii ale sistemului imun. 2

ONCOLOGIE GENERALĂ Aceste criterii sunt larg utilizate în cercetarea experimentală şi dezvoltarea preclinică a terapiilor antineoplazice, fiecare dintre aceste trăsături devenind o potenţială „ţintă” terapeutică. Aceste proprietăţi pot fi dobândite treptat, devenind mai evidente în stadii variate ale progresiei cancerului. Privite separat, nici una dintre acestea nu este specifică cancerului, şi sunt exprimate în proporţii diferite în tumori diferite. Majoritatea acestor procese pot fi de asemenea identificate individual în boli non-neoplazice, iar unele pot fi exprimate în cursul răspunsurilor normale (fiziologice) adaptative, având un corespondent în ţesutul normal, cum ar fi: • Alterarea mecanismelor de control al creşterii este un fenomen central în formarea de cicatrici cheloide, sau în tumori benigne (ex. fibrom uterin). • Fenomenul precoce de implantare a embrionului în peretele uterin şi dezvoltarea placentei sunt similare invaziei tumorale locale. • Motilitatea celulară permite celulelor neurale să migreze de la nivelul crestei neurale de origine pentru a forma sistemul nervos. • Migrarea la distanţă prin circulaţia în vasele sangvine şi limfatice, extravazarea şi colonizarea neutrofilelor, monocitelor şi limfocitelor în diverse leziuni este unul dintre evenimentele critice ale inflamaţiei, oferind un model de metastazare. Numai asocierea dintre proliferarea celulară necontrolată, alterarea diferenţierii şi metabolismelor, instabilitatea genomică şi invazivitatea locală – şi eventual metastazarea – defineşte în ansamblu cancerul. Fiecare localizare neoplazică prezintă istoria sa naturală (numită şi progresie biologică), ce depinde de sediul anatomic al tumorii primare, căile anatomice de răspândire, de viteza cu care celulele canceroase diseminează în organism, de mecanismele de apărare ale gazdei şi de alţi factori coexistenţi. În acelaşi timp, în lumina progreselor actuale în studiul biologiei tumorale, cancerul poate fi privit ca o boală rezultată prin dereglarea sistemelor de control al celulei, care acţionează la nivelul transducţiei, reglării proliferării şi a diferenţierii. Celulele tumorale prezintă numeroase defecte la nivelul căilor de semnalizare (transducţie), ce comandă în mod normal întreruperea proliferării, repararea defectelor genetice şi iniţierea apoptozei atunci când alterările celulare devin periculoase pentru organism. Celulele neoplazice, considerate imature funcţional, nu mai răspund la semnalele biologice într-o manieră adaptată la necesităţile şi variaţiile micromediului în care supravieţuiesc, rezultatul fiind autonomia celulară. O tentativă de definiţie completă ar putea fi următoarea: Cancerul este un grup de boli ale organismelor înalt pluricelulare, care reprezintă o creştere anormală de celule cauzată de modificări în expresia a multiple gene, conducând la dereglarea balanţei dintre proliferarea şi moartea celulară, evoluând în final spre o populaţie de celule cu defecte genetice, care invadează ţesuturile şi metastazează în sedii la distanţă, cauzând o morbiditate semnificativă şi – în absenţa tratamentului – moartea gazdei [3]. 3

Celula neoplazică. Fenotipul m align

III. Elemente descriptive ale cancerului Cancerul caracterizat de alterări în expresia a multiple gene, care conduc la dereglarea programului normal de diviziune celulară şi diferenţiere, cu un dezechilibru între replicarea şi moartea celulară care favorizează creşterea unei populaţii celulare cu defecte genetice. Principalele caracteristici ce diferenţiază o tumoră malignă de una benignă sunt: capacitatea de a invada local, de a disemina în ganglionii limfatici regionali şi de a migra şi coloniza organe şi ţesuturi la distanţă în organism. Carcinogeneza desemnează procesul de transformare a unei celule normale din organism într-una canceroasă, ca un proces complex pluristadial. Pe măsură ce tumora evoluează, populaţia celulară care proliferează exprimă o heterogenitate crescândă în caracteristici cum ar fi: antigenicitatea, invazivitatea, potenţialul metastatic, rata de proliferare celulară, statusul de diferenţiere şi răspunsul la agenţii citotoxici. Neoplasmele maligne au trăsături morfologice particulare, care permit anatomopatologului sau biologului să le caracterizeze ca anormale. Cancerele cu origini diferite prezintă caracteristici distincte. De exemplu, factorii majori implicaţi în producerea lor la nivelul ţestului de origine sunt diferiţi: radiaţiile ultraviolete (RUV) pentru cancerele cutanate, fumul de ţigară pentru cancerul bronho-pulmonar. Sunt de asemenea diferenţe în mecanismul molecular implicat în carcinogeneza fiecărui tip de cancer, în modalitatea de diseminare de la nivelul tumorii primare etc. Tratamentul va fi aplicat diferenţiat; de exemplu, rezecţia chirurgicală a tumorii maligne este posibilă mai frecvent pentru cancerele de piele decât pentru tumorile pulmonare.

Tumorile sunt clasificate şi denumite în funcţie de ţesutul din care se formează (localizare), comportament, histologie şi grad de stimulare a celulelor normale (diferenţiere), tipurile principale fiind: • carcinoame (derivate din epiteliile de înveliş), cele mai frecvente (85-90%); de exemplu, cancerele cu originea în ţesutul glandular (mamar, colo-rectal, prostată etc.) sunt denumite adenocarcinoame. • sarcoame (derivate din ţesuturile conjunctive, muşchi, oase) • limfoame şi leucemii (derivate din ţesuturile hematopoietice) • astrocitoame/glioblastoame (derivate din celulele ţesutului nervos) Perspectiva iniţială, mai generală, asupra neoplaziilor, prezintă astfel nivele de complexitate care pot deveni insurmontabile [4,5].

IV. Proprietăţi caracteristice celulei maligne Se desemnează sub termenul de transformare celulară malignă ansamblul de evenimente care fac ca celula normală să treacă la un status malign. Acesta se poate manifesta în principal prin diverse modificări: • morfologice (pierderea asemănărilor cu ţesutul de origine) • biochimice (dereglarea proliferării şi a apoptozei) • biologice (dobândirea unui fenotip transformat) • imunologice (inducerea in vitro de tumori la animale imunocompetente) 4

ONCOLOGIE GENERALĂ Celulele maligne prezintă următoarele trăsături: 1. Provin dintr-o singură celulă care conţin o acumulare de mutaţii cu rol iniţiator, cu alte cuvinte cancerul are origine şi dezvoltare clonală. Majoritatea tipurilor celulare maligne par să aibă originea într-o singură celulă anormală, care a acumulat o serie de mutaţii cu rol iniţiator; se acceptă în general că este suficientă transformarea uneia dintre cele 1014 celule ale organismului. Clona neoplazică în formare continuă să acumuleze alterări genetice şi epigenetice ce conduc la modificări fenotipice, este supusă selecţiei, pentru ca, în final, teritoriul tisular respectiv să devină un cancer. Unele cancere provin din clone maligne multiple, fie ca efect al aşa-numitei „cancerizări în câmp”, în care mai multe celule ale ţesutului sunt expuse la acţiunea unui carcinogen (ex. mucoasa căilor aeriene la fumători), fie ca rezultat al defectelor moştenite la nivelul anumitor gene [6]. INSERT 1.2. EVALUAREA CLONALITĂŢII TUMORILOR MALIGNE Originea clonală a unei tumori poate fi confirmată prin studiul mutaţiilor oncogenelor specifice, al mutaţiilor genelor supresor tumorale, sau al unor markeri genetici (anomalii cromosomiale). De exemplu, clonalitatea poate fi evaluată la femeile heterozigote pentru markeri genetici localizaţi pe cromosomul X, cum ar fi gena glucozo-6-fosfat-dehidrogenazei (G6PD), iduronat-2-sulfatazei sau gliceratkinazei. Cea mai frecventă metodă pentru a determina clonalitatea tumorală implică analiza tipului de metilare adiacentă locusului înalt polimorfic al genei receptorului androgenic (HUMARA). Frecvenţa polimorfismului HUMARA în populaţia generală este mai mare de 90%, astfel încât devine uşor de stabilit clonalitatea dacă toate celulele într-o tumoră exprimă aceleaşi alele. Pentru neoplaziile cu anomalii cromosomiale specifice (deleţii, translocaţii), cum ar fi cromosomul Philadelphia în leucemia mieloidă cronică (LMC), analiza cariotipică poate fi utilizată pentru a investiga clonalitatea. De asemenea, rearanjarea genelor receptorului imunoglobulinic şi a genei receptorului celulei T poate servi ca marker de clonalitate a limfoamelor maligne B şi T.

2. Sunt instabile genetic datorită defectelor în repararea leziunilor ADN, conducând la heterogenitatea populaţiei celulare de la nivelul tumorii. Celulele maligne produc clone active care devin din ce în ce mai puţin responsive la mecanismele de control ale proliferării şi prezintă o capacitate crescută de a supravieţui în mediu străin, precum în cazul metastazelor.

3. Pot fi identificate prin morfologia lor anormală, de obicei diferită de celula corespondentă normală a ţesutului de origine. Celulele tind să fie variabile ca dimensiuni şi formă, au nuclei mari, cu nucleoli mai mulţi şi proeminenţi, şi cromatină cu un aspect mai „hipercromatic”; citoplasma este mai redusă cantitativ decât în celula normală, raportul nucleu/citoplasmă fiind frecvent supraunitar.

4. Tind să fie mai puţin diferenţiate decât ţesuturile înconjurătoare, cu care pot prezenta unele asemănări, dar pot fi şi nediferenţiate, făcând dificilă identificarea ţesutului de origine. 5. Sunt dezorganizate în relaţie cu celelalte celule şi pierd capacitatea de aşi îndeplini funcţiile normale, dar câştigă funcţii diferite – capacitate de migrare, sinteză de molecule biologic active (enzime, hormoni etc.) care amplifică activităţi organice specifice. 5

Celula neoplazică. Fenotipul m align 6. Pierd capacitatea de recunoaştere şi aderenţă la celulele aceluiaşi ţesut, permiţând migrarea spre alte sedii ale organismului. Faptul că sunt capabile să crească fără să fie ataşate de un substrat exprimă independenţa celulelor maligne de ancorarea la ţesutul similar.

7. Pierd sau îşi alterează markeri şi receptori de pe suprafaţa membranei, modificându-şi activităţile normale şi devenind de nerecunoscut de către sistemul imun, care nu le percepe ca anormale (non-self). 8. Devin nemuritoare ca urmare a alterării susceptibilităţii la apoptoză (moartea celulară programată) prin pierderea funcţiilor genelor supresor. Apoptoza are rolul de a limita numărul diviziunilor pe care le suferă o celulă normală, prevenind replicarea ulterioară a unor eventuale defecte genetice/structurale.

9. Prezintă un potenţial replicativ nelimitat. Celulele normale prezintă un program autonom de control a numărului de diviziuni (finit) după care devin senescente. Acest mecanism de control implică regiunile terminale de la capetele cromozomilor numite telomere, care se scurtează cu ocazia fiecărei diviziuni. În celula malignă, acest mecanism lipseşte, ducând la menţinerea lungimii telomerelor.

10. Numărul total şi procentul de celule care proliferează (fracţia sau rata de proliferare) într-o tumoră este mult mai crescut decât cel al celulelor normale cu aceeaşi origine tisulară. Numărul de celule în mitoză este frecvent mai crescut faţă de celulele normale; astfel, frecvent se pot identifica ≥20 mitoze la 1000 de celule maligne, în timp ce în ţesutul benign sau normal, numărul mitozelor este 1019 Hz).

Câmpurile electromagnetice sunt considerate un potenţial carcinogen uman datorită asocierii cu leucemia acută infantilă; totuşi, numai 1% dintre copii din Europa sunt expuşi la câmpuri electromagnetice, la un nivel mediu de 0,01-0,2 μTHz. Studii recente continuă să exploreze posibila asociere între telefonia mobilă (semnale de radiofrecvenţă de 800-2000 MHz, cu potenţial ionizant şi efect termic slab – maxim 0,1ºC) şi riscul de apariţie a tumorilor cerebrale, dar nivelul de evidenţă actual nu susţine această ipoteză.

C. Factori de risc asociaţi locului de muncă (ocupaţionali) Substanţele rezultate din procese chimice industriale sunt cunoscute/suspectate ca având un rol etiologic în dezvoltarea anumitor cancere; factorul ocupaţional ar fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer. Cancerele în relaţie cu locul de muncă (ocupaţionale) pot fi prevenite prin adoptarea de măsuri adecvate de prevenţie primară şi educaţie a celor implicaţi (a se vedea capitolul „Profilaxia cancerului”). O menţiune specială este necesară în ceea ce priveşte sângele, produsele de sânge şi alte lichide biologice infectate – medicii şi personalul sanitar mediu au un risc crescut de infecţie cu virusurile hepatitice B şi C; acestea pot determina ciroză hepatică, insuficienţă hepatică şi cresc riscul de carcinom hepatocelular. De asemenea, virusul imunodeficienţei umane (HIV) poate determina sindromul imunodeficienţei umane dobândite (SIDA), asociat cu o creştere a riscului la o varietate de tumori maligne. Din acest punct de vedere, aceste tumori pot fi incluse în categoria cancerelor ocupaţionale la personalul din domeniul sanitar. 94

ONCOLOGIE GENERALĂ Tabel 7.2.

Factori de risc şi cancere ocupaţionale

Agent

Ocupaţie

Sediu tumoral

4-aminodifenil

industria chimică

vezică urinară

Arsenic

mineri (aur)

bronşii, ficat, vezică

Azbest

construcţii, materiale ignifuge bronşii, pleură, peritoneu

Azot-iperită

gaze toxice

Benzen

fabrici de lipici

bronşii, laringe măduvă osoasă (leucemii)

Bis-clorometil-eter

răşini schimbătoare de ioni

bronşii (small cell)

Clorură de vinil

mase plastice (PVC)

ficat (angiosarcom)

Crom

placaj, carton, metalurgie

bronşii

Dioxină

hârtie, celuloză, incineratoare bronşii, LMNH

Formaldehidă

fixator tisular, sterilizare

nazofaringe

Hidrocarburi policiclice aromatice

cărbune, gudron, vaselină

piele, bronşii, vezică urinară

Naftilamină

coloranţi, gaze de sondă

vezică urinară

Pesticide, erbicide organo-clorurate

silvi-/agricultură, grădinărit

bronşii, ovar, prostată, colon,

Praf de lemn

cherestea, tâmplărie

nazofaringe (adenocarcinom)

Radiaţii X

radiologi

piele

faringe; leucemii, LMNH, MM laringe, bronşii, BH Radiaţiile ultraviolete (UV)

marinari, fermieri

piele

Radiu, mezothoriu

reclame fluorescente

os (osteosarcom), piele

Radon

mineri (uraniu, fluoraţi)

bronşii

LMNH, limfom malign non-Hodgkin; BH, boală Hodgkin; MM, mielom multiplu.

D. Factorii biologici Cancerele datorate factorilor biologici (infecţioşi) reprezintă 28% din cazurile înregistrate în ţările puţin dezvoltate, şi mai puţin de 8% în restul lumii. Cancerul nu este o boală infecţioasă în adevăratul sens al cuvântului, însă unele cancere sunt asociate cu infecţii (predominant virale, dar şi de alte etiologii). Sunt cunoscute asocierile existente între infecţia cu virusul Epstein-Barr (EBV) şi limfomul Burkitt sau cancerul de rinofaringe, între virusurile hepatitice B/C şi cancerele de ficat, între HTLV-1 şi leucemie sau între virusurile Papilloma (HPV) şi cancerul cervical. Mai multe neoplazii (sarcomul Kaposi, limfoamele non-hodgkiniene cerebrale, boala Hodgkin) sunt asociate cu infecţia cu HIV, survenind frecvent la bolnavii aflaţi în stadiul SIDA. Dintre infecţiile bacteriene, trebuie amintită asocierea între Helicobacter pylori şi riscul crescut de cancer gastric. Infestările cu anumiţi paraziţi par să fie capabile să iniţieze o serie de evenimente celulare care culminează cu dezvoltarea unei neoplazii. Cele mai cunoscute asocieri sunt cele dintre cancerul de vezică urinară şi Schistosoma haematobium, sau între cancerul de colecist/căi biliare (colangiocarcinom) şi Clonorchis sinensis, Opistorchis felineus sau O. viverinii (frecvente în China). Alte infestări schistosomiale (S. mansoni şi S. japonicum) au fost asociate cu un risc crescut de cancer rectal, fără ca această relaţie să fie însă clar demonstrată. 95

Etiopatogenia cancer ului. Factori de risc Virusurile oncogenice Virusurile implicate în carcinogeneză se împart în două mari grupe: • virusuri ADN (oncodnavirusuri): HVB, HPV, unele virusuri herpetice (al căror prototip este EBV) • virusuri ARN (retrovirusuri oncogene): HVC, virusurile leucemiei umane cu celule T (HTLV-1 şi -2). Dintre virusurile ADN, cel mai important este virusul hepatitei epidemice (HBV), membru a familiei Hepadnaviridae, principal factor cancerigen pentru ficat (75-90% dintre cazurile de hepatocarcinom). Papilloma virusurile umane (HPV) prezintă un rol în producerea de tumori benigne şi maligne localizate în regiunile ano-genitale. Două subtipuri ale HPV (16 şi 18) au fost asociate puternic cu cancerul cervical (70% din cazuri), alte tulpini (HPV-31, -33, -45, -52 etc.) fiind însă de asemenea implicate în apariţia acestuia (până la 85-90% dintre cazuri au etiologie virală). Infecţia cu HPV-16 a fost identificată şi în peste 25% dintre cancerele peniene şi vulvare. Dovezile privind rolului etiopatogenic al HPV în etiologia cancerului de col uterin includ identificarea unei porţiuni de ADN viral al HPV (integrat în genomul gazdei) în circa 90% din aceste tumori, şi expresia în celulele maligne a două gene de transcripţie virală (E6 şi E7); mai mult, s-a demonstrat că inocularea unui retrovirus recombinant purtător al acestor două gene poate induce leziuni premaligne (displazie cervicală).

E. Cancere induse iatrogen Radiaţiile ionizante Radiaţiile ionizante intervin în producerea a circa 3% din cancerele umane. Bombardamentele atomice de la Hiroshima şi Nagasaki (1945) au demonstrat că radiaţiile ionizante sunt „carcinogeni universali” (induc cancere în majoritatea ţesuturilor). În urma accidentului nuclear de la Cernobîl (1986) s-a observat o creştere (minoră) a incidenţei leucemiei şi cancerului tiroidian.

Efectul cancerigen şi tipul de neoplasm apărut la indivizii expuşi radiaţiilor ionizante depinde de tipul de radiaţie, doza absorbită (cumulativă), fracţionare şi câmpul de iradiere; de asemenea, sunt corelate cu caracteristicile intrinseci ale organismului iradiat (vârstă, sex, factori genetici etc.). Experienţa actuală privind cancerele produse de radiaţii este ilustrată prin cazuri datorate expunerii profesionale sau accidentale, dar mai ales prin cele survenite după expuneri medicale, în contextul: • radiologiei diagnostice/intervenţionale – explorările repetate pot induce (rar) leucemii, cancere de piele sau alte tumori solide; unele substanţe de contrast (Thorotrast® – emite particule α) asociază un risc crescut de cancer hepatic. • radioterapiei (radiaţii X, γ, electroni etc.) pentru afecţiuni oncologice (mai ales la vârste tinere: limfoame, sarcoame etc.) şi non-oncologice (spondilită anchilopoietică, mastită algică postpartum, hipertrofie timică sau micoze ale scalpului la copil) – induce, tardiv, neoplazii secundare în teritoriul iradiat: leucemii şi limfoame, cancere de tract digestiv (stomac, rect), vezică urinară, vagin, sân, plămân, glande salivare, cavitate bucală, nazofaringe, tiroidă, creier, os, piele etc. 96

ONCOLOGIE GENERALĂ Caracteristica cancerelor radioinduse este perioada de latenţă lungă (până la 2530 de ani) între expunerea la radiaţii şi apariţia tumorii, interval ce depinde însă de momentul iradierii, de tipul de radiaţii şi de mărimea suprafeţei iradiate. Tumorile solide şi leucemiile asociate cu iradierea prenatală devin evidente în primii 2-3 ani după naştere, în timp ce perioada de latenţă postiradiere în cazul unei expuneri postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii şi peste 20 ani pentru tumorile solide. Datele actuale (creşterea mai rapidă şi evidentă a incidenţei leucemiilor şi tumorilor solide după iradierea prenatală) sugerează că riscul variază invers proporţional cu vârsta în momentul iradierii.

Terapii medicamentoase Un număr de substanţe chimice medicamentoase au un rol bine stabilit, deşi redus, în etiopatogenia cancerelor. Cancerele secundare (metacrone) survin rar, şi după o lungă perioadă de latenţă, în special în urma tratamentelor citostatice efectuate în perioada copilăriei. S-a estimat că 3-12% din copiii chimiotrataţi vor dezvolta un nou cancer într-un interval de 20 de ani de la momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori mai mare faţă de persoanele fără un asemenea tratament. Chiar dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile, pacienţii trebuie informaţi întotdeauna asupra acestora înainte de a lua o decizie (consimţământ informat). Medicaţiile potenţial carcinogene includ, în principal (Tabel 7.3): • citostatice citotoxice − agenţii alchilanţi (ciclofosfamida, nitrozuree, melfalan, busulfan etc.) − derivaţii de platină (cisplatin) şi antraciclinele (doxorubicin, epirubicin) au efecte mutagenice la animalele de experienţă, dar nedemonstrate la om • preparate hormonale sau modulatori ai activităţii hormonale − steroizii sexuali (estrogeni, progesteron, androgeni); tamoxifen • substanţe imunosupresive − ciclosporina, azatioprina (în transplantul de organe, afecţiuni autoimune) Un efect carcinogen a fost demonstrat şi pentru terapia PUVA (metoxipsoralen în asociaţie cu lumină ultravioletă – utilizată pentru eczeme, psoriazis, vitiligo şi mycosis fungoides), care poate induce carcinoame scuamoase cutanate. Mai mulţi autori indică faptul că abuzul de analgezice conţinând fenacetină determină necroză papilară renală; s-a sugerat că aceasta este în legătură cu dezvoltarea ulterioară a carcinomului renal într-un număr de cazuri. Studiile epidemiologice au urmărit stabilirea unei relaţii între chemoprevenţia prin vitamine şi antioxidanţi şi incidenţa neoplaziilor. În unele studii, incidenţa neoplaziilor a fost chiar mai mare în grupul ce utiliza vitamine sau suplimente nutritive (β-caroten, acid retinoic, isotretinoin etc.), astfel încât se recomandă ca suplimentele vitaminice să utilizate cu prudenţă în chemoprevenţie. Dintre clasele de medicamente suspectate, medicaţia citotoxică antineoplazică (citostaticele) implică probabil cel mai crescut risc de cancer secundar. Circa 25% dintre pacienţii chimiotrataţi ce dezvoltă un al doilea cancer pot prezenta şi un sindrom de susceptibilitate genetică (Li-Fraumeni, neurofibromatoza etc.). Malignitatea asociată cel mai frecvent cu alte cancere secundare (osteosarcoame şi sarcoame de părţi moi) pare să fie retinoblastomul. 97

Etiopatogenia cancer ului. Factori de risc Tabel 7.3. Carcinogeni umani cunoscuţi Clasă farmacologică

Medicament

Neoplazii induse

Chimioterapice

Agenţii alchilanţi (ciclofosfamidă,

Leucemie şi limfom, vezică

clorambucil, busulfan, melfalan,

urinară, alte tumori solide

lomustin [CCNU], procarbazină, mecloretamină [nitrogen muştar]) Cisplatin Antracicline (doxorubicin, epirubicin) Streptozotocin Hormoni sau precursori

Dietilstilbestrol

Col uterin, vagin

Terapia de substituţie hormonală

Sân, uter

Contraceptive orale

Ficat, uter

Tamoxifen

Uter

Progesteron Imunosupresoare Analgezice

Steroizi androgenici (oximetolon)

Ficat

Azatioprina

Limfom, ficat, piele, sarcom

Ciclosporina A

Limfom, piele, sarcom Kaposi

Fenacetina

Urotelii

Fenazopiridină HCl Antiepileptice

Fenitoin

Antibiotice

Cloramfenicol, metronidazol

Diverse

Cloroform , rezerpină, fier-dextran, fenoxibenzamină, lindan etc.

II. Factorii endogeni Factorii endogeni sunt reprezentaţi de terenul genetic, statusul imunologic şi factorii endocrini. Factorii genetici şi epigenetici Cancerul este o boală cu mecanism genetic la nivel celular. Un anumit tip de cancer provine dintr-o singură celulă, care suferă mutaţii ce conduc în final la fenotipul malign, acesta conferind un avantaj de creştere şi supravieţuire faţă de celulele normale. Progresia de la un ţesut normal spre un cancer invaziv are loc în decurs de 5-20 de ani şi este influenţată de factori genetici, ereditari sau nu (modificările genetice germinale/somatice), dar şi de mecanisme epigenetice. Factorii genetici sunt reprezentaţi de: 1. Mutaţiile somatice – non-familiale (leziuni genetice datorate factorilor de mediu care, rămase nereparate, permit modificarea funcţiilor celulare). 2. Mutaţiile germinale – moştenite (ereditare), manifestă tendinţă pregnantă de agregare familială. Sunt necesare mutaţii multiple (uneori moştenite, sau mai frecvent survenind după expunerea la variaţi agenţi cancerigeni) ale unor tipuri specifice de gene celulare (dar nu într-o anumită ordine) pentru a da naştere unui cancer; riscul de a dezvolta o neoplazie creşte pe măsură ce persoana înaintează în vârstă. 98

ONCOLOGIE GENERALĂ Terenul genetic (ereditatea) intervine în etiologia cancerelor umane în circa 510% din cazuri, în aproximativ 50 de tipuri tumorale putând fi distinse forme ereditare sau cu predispoziţie genetică. Astfel, pentru unele cancere există dovezi concludente ale participării factorului familial, iar altele survin la indivizi cu anumite defecte genetice ce îi fac susceptibili la agenţi carcinogeni. Informaţiile genetice ajută la identificarea persoanelor cu risc crescut de cancere ereditare şi oferă posibilitatea strategiilor de screening/prevenţie (sfat genetic). Singurele cancere cu adevărat ereditare sunt cele caracteristice vârstei copilăriei, la care a fost identificată localizarea cromozomială a genelor cu mutaţii, a căror transmitere conduce la apariţia tumorii la descendenţi: neuroblastomul (tumoră cerebrală) şi nefroblastomul (tumoră renală embrionară, tumora Wilms) – transmitere autosomal dominantă în 20-40% din cazuri; retinoblastomul (tumoră oculară) – transmitere autosomal dominantă în circa 40% din cazuri. Un alt exemplu de boală ereditară cu transmitere mendeliană dominantă (cu rată de penetranţă de 80% la membrii familiei), considerată o afecţiune premalignă, este polipoza adenomatoasă familială (PAF); cancerele colo-rectale pot surveni la aproape toţi pacienţii cu PAF netrataţi, care prezintă o predispoziţie marcată şi pentru dezvoltarea de sarcoame de părţi moi şi os. Cancerul de sân a fost mult timp considerat un cancer familial, mai ales la purtătorii de mutaţii ale genelor BRCA1 şi 2. Studiile genetice au relevat asocierea cancerului mamar cu alte neoplazii (ovar, endometru, colon, sarcoame de părţi moi, tumori cerebrale, leucemii). Sindromul Li-Fraumeni constă în asocierea familială a unor cancere de sân, tumori cerebrale, sarcoame de părţi moi, leucemii – legate de deleţia genei supresor p53 (17q21–q22), numită „gardianul genomului” datorită rolului în semnalarea defectelor ADN şi inducerea apoptozei. Un alt sindrom predispozant familial cunoscut este cel al neoplaziei endocrine multiple tip II (MEN II), implicând moştenirea unei gene mutate numită RET care conduce la un risc crescut de cancer tiroidian de tip medular.

Modificările epigenetice (ex. metilarea ADN, acetilarea histonelor, imprintarea genelor) se referă la alterări ale funcţiei genelor (ce nu implică însă modificarea secvenţei ADN), contribuind la creşterea necontrolată. Susceptibilitatea pentru un cancer este modificată şi de variabilitatea (polimorfismul) genelor implicate în metabolizarea xenobioticelor, repararea ADN şi supresia tumorală. Ex. Genele glutation S-transferazei sunt implicate în metabolismul unor substanţe xenobiotice precum pesticidele şi solvenţii.

Factorii imunologici Răspunsul imun poate inhiba sau, dimpotrivă, promova dezvoltarea cancerului (vezi capitolul 5, „Rolul sistemului imun în cancer”). Frecvenţa anumitor tumori este mai mare în cursul diferitelor situaţii clinice asociate unui deficit imunitar de tip celular, care poate fi: • primar, cu origine genetică (sindrom ataxie-telangiectazie, sindrom WiskottAldrich etc.) – asociază în special hemopatii maligne; sindromul Down (trisomia 21) reprezintă o situaţie particulară, deoarece asociază o incidenţă redusă a tuturor neoplaziilor, cu excepţia leucemiei şi cancerului testicular. • dobândit (sindromul imunodeficienţei imune dobândite [SIDA], tratamentele imunosupresoare) – este mai frecvent, şi asociază incidenţa crescută a unor neoplazii (LMNH, cancere cervicale, cancere cutanate); rolul acestor deficite este atestat de frecvenţa ridicată a tumorilor şi/sau prezenţa localizărilor multiple, de exemplu în cazurile cu SIDA sau la persoanele în vârstă. 99

Etiopatogenia cancer ului. Factori de risc Factorii endocrini şi reproductivi Hormonii pot juca un rol în stimularea şi creşterea tumorilor hormono-sensibile (care exprimă receptori hormonali – sân, prostată, endometru). Estrogenii Sunt recunoscuţi ca factor etiopatogenic al cancerului mamar şi endometrial. Rolul terapiei de substituţie hormonală (TSH), utilizată extensiv pentru tratarea simptomelor postmenopauzale şi profilaxia osteoporozei, este controversat în prezent. Astfel, riscul asociat utilizării estrogenilor pe termen scurt (mai puţin de 9 ani) ar fi minim, crescând însă de 1,5-2 ori după tratamente continui timp de 15-20 ani. Există o asociere evidentă între terapia estrogenică „netamponată” cu progesteron şi creşterea riscului de cancer endometrial, însă unele date sugerează că tratamentul ciclic – preparate estrogenice în doze reduse, urmate de progestine – la femeile în postmenopauză, nu ar creşte acest risc. Factorii de risc care au fost asociaţi cancerului de sân în studiile clinice includ vârsta în momentul menarhăi, la prima sarcină şi la menopauză; aceste date sugerează de asemenea rolul estrogenilor şi prolactinei în apariţia cancerului mamar, dar şi a celor de endometru sau ovar (prin expunerea mai îndelungată a organului-ţintă la acţiunea hormonilor). Producţia hormonală creşte treptat în apropierea menarhăi şi va începe să descrească după prima sarcină, ceea ce probează un efect protector al sarcinii. Mai multe studii epidemiologice au indicat că utilizarea contraceptivelor orale nu influenţează semnificativ riscul de cancer mamar. Totuşi, se menţionează o uşoară creştere a acestui risc la unele subgrupe de femei: cele care au utilizat contraceptive timp îndelungat înaintea vârstei de 25 de ani / primei sarcini, sau continuă să le utilizeze la vârste de peste 45 ani, precum şi femeile cu menarhă precoce şi cele cu istoric familial de cancer mamar. Administrarea de dietilstilbestrol (DES) în cursul perioadei precoce a sarcinii (cu intenţia de a preveni avortul spontan) se asociază cu un risc de aproximativ 1,5 ori mai mare pentru dezvoltarea de cancere mamare, sau adenocarcinoame vaginale la descendente. Medicaţia antiestrogenică (tamoxifen, raloxifen) a demonstrat capacitatea de a scădea riscul de dezvoltare a cancerului mamar, însă reprezintă un risc crescut pentru carcinoamele endometriale. Testosteronii Testosteronul şi dihidrotestosteronul sunt implicaţi în dezvoltarea cancerului de prostată. De asemenea, incidenţa crescută a tumorilor germinale testiculare la rasa neagră a fost asociată cu nivele mai crescute ale testosteronului la mame în timpul sarcinii. Criptorhidia (necoborârea testiculului în scrot în cursul dezvoltării intrauterine, sau în primele 3 luni după naştere) este asociată cu un risc foarte crescut pentru cancere testiculare. Corecţia chirurgicală a criptorhidiei (orhiopexie în primii 2 ani după naştere, sau orhiectomie ulterior) determină scăderea acestui risc într-o mică măsură. 100

ONCOLOGIE GENERALĂ Factorul metabolic O explicaţie a creşterii incidenţei cancerului în paralel cu înaintarea în vârstă este acumularea mutaţiilor şi scăderea capacităţi de reparare a ADN; o alta, mai puţin probabilă, dar nu mai puţin importantă, este cea legată de leziuni celulare endogene, produse de substanţele oxidante acumulate prin procesele catabolice. Metabolismul normal al xenobioticelor generează carcinogeni: amine aromatice, nitrozamine, quinone, aldehide şi mai ales radicali liberi de oxigen (RLO), a căror concentraţie variază cu dieta, activitatea fizică, activitatea metabolică. Dintre RLO (apă oxigenată [H2O2], superoxid [O2–], hidroxil [OH–], ozonid [O3−], peroxid [O22−], dioxigenil [O2+] etc.), radicalii OH– sunt cel mai frecvent implicaţi în lezarea ADN şi mutageneză, însă au o semiviaţă scurtă. Anionul superoxid (O2–), produs prin peroxidarea lipidelor sau prin procesele de ardere respiratorie din neutrofile, poate de asemenea juca un rol mutagen şi prezintă o semiviaţă mai lungă decât radicalii OH–.

Unele condiţii fiziopatologice pot creşte riscul de dezvoltare a unui cancer. În particular, inflamaţia cronică implică mai mulţi factori procarcinogeni, cum ar fi creşterea sintezei de RLO de către celulele inflamatorii, sau a celei de proteaze, citokine şi factori de creştere de către alte tipuri de celule. În acest context, se discută riscul de cancer legat de procesele de reparare şi regenerare tisulară (ex. procesul de remodelare din ciroza hepatică sau din rinichiul polichistic). Celulele prezintă mecanisme multiple de a se proteja faţă de leziunile oxidative, inclusiv enzimele superoxid-dismutaza, catalaza, glutation-peroxidaza, glutation S-transferaza. Totuşi, s-a apreciat că genomul uman suferă aproximativ 10.000 de „leziuni oxidative” pe zi; unele dintre acestea pot persista, ca şi defectele mecanismelor de reparare a ADN, şi se vor acumula în timp. O dietă cu restricţii calorice şi/sau proteice poate încetini leziunile oxidative ale ADN şi reduce rata formării neoplasmelor la rozătoare, rezultate similare fiind obţinute prin suplimentarea dietei acestora cu antioxidanţi (vitamina E, vitamina C) şi carotenoizi (ß-caroten), de unde şi ipoteza conform căreia un anumit tip de dietă ar putea scădea şi riscul de cancere umane. Rezumat

• În general, numărul de persoane care mor prin cancer pretutindeni în lume va creşte continuu, datorită creşterii speranţei globale de viaţă şi adoptării de către ţările mai puţin dezvoltate a “stilului de viaţă occidental”. • Studiile epidemiologice au demonstrat că factorii de mediu concretizaţi în aşa-numitul „stil de viaţă” sunt implicaţi în etiologia a 80% din totalitatea cancerelor umane – de aici ipoteza că acestea ar putea fi prevenite. • În cazul a numeroase cancere, factorii exogeni şi endogeni interacţionează atât de strâns, încât contribuţia fiecăruia este dificil de individualizat. În unele cazuri, implicarea anumitor carcinogeni determină mutaţii caracteristice; în altele, absenţa acestor „markeri genetici” şi dovezilor epidemiologice conduc către preponderenţa proceselor endogene. • Fumatul rămâne cauza numărul unu a cancerelor umane (30% din toate neoplaziile; rolul alimentaţiei în riscul de cancer este substanţial, iar infecţiile sunt de asemenea componente importante ale acestui risc (10-15%).

101

Etiopatogenia cancer ului. Factori de risc

Bibliografie 1. Schrijvers D, Senn HJ, Mellstedt H, Zakotnik B, eds. ESMO Handbook of Cancer prevention. Geneva: Informa Healthcare 2008: 31-37. 2. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag, 2009: 3-16. 3. Schultz AW. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New York, Springer 2007: 5-10. 4. Ruddon RW, ed. Cancer biology. 4th edition. New York: Oxford University Press, 2007: 1755. 5. Pecorino L. Molecular biology of cancer: Mechanisms, targets and therapeutics. New York: Oxford University Press, 2005: 1-20. 6. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology. 8th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins 2008: 239-244. 7. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 27-40. 8. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 125-138. 9. Nagy V, ed. Principii de cancerologie. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 24-36. 10. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext, 2005: 293-303. 11. Chang AE, ed. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 214-32.

102

CAPITOLUL 8 PROFILAXIA CANCERULUI Conform datelor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), din totalul mondial de 58 de milioane de decese în anul 2005, cancerul a determinat 7,6 milioane (13%). Se estimează că acest număr va continua să crească până la 9 milioane în 2015 şi 11,4 milioane în 2030, cancerul devenind prima cauză de deces şi, prin morbiditatea semnificativă asociată, o uriaşă problemă economică. Prevenţia cancerului semnifică totalitatea metodelor de prevenire a apariţiei, evoluţiei şi complicaţiilor bolii şi este un concept în continuă schimbare în ultimii ani, datorită progreselor biologiei tumorale şi noilor date rezultate din identificarea mecanismelor genetice şi epigenetice implicate în carcinogeneză. Se apreciază că 40% dintre cancere ar putea fi prevenite prin intermediul mai multor factori de risc (FR) modificabili (radiaţii UV, fumat, dietă, infecţii etc.). Abordarea preventivă a unui cancer necesită luarea în considerare a cauzelor acestuia, a particularităţilor sale epidemiologice, ca şi a modului în care tumora progresează, pornind de la un stadiu precoce, neinvaziv, indolent, la formele local invazive şi metastatice. Nivelele de prevenţie identificate corespund diferitelor faze ale istoriei naturale a bolii neoplazice (la fel ca şi în cazul altor afecţiuni): 1. Prevenţia primară (profilaxie, sau prevenţie „completă”) se adresează persoanelor fără tumori sau leziuni premaligne, dar cu unul sau mai mulţi FR modificabili pentru acestea; scopul principal al prevenţiei primare este reducerea frecvenţei cancerelor prin identificarea şi îndepărtarea acestor FR, sau eventual prevenirea (imunizare, chemoprevenţie) acţiunii lor. 2. Prevenţia secundară presupune identificarea (şi tratarea) unor leziuni premaligne (depistare precoce, sau screening) sau unor cancere în stadii iniţiale, fără expresie clinică sau cu simptomatologie minimă (diagnostic precoce), a căror eradicare ar putea suprima evoluţia invazivă şi/sau metastatică a bolii. Scopul screening-ului este, de asemenea, scăderea morbidităţii şi/sau a mortalităţii prin cancer într-o populaţie. Acţiunea de depistare se poate face prin prevenţie individuală (în cadrul căreia medicul de familie joacă un rol foarte important), sau prin control colectiv („depistarea de masă”) ce implică intervenţia guvernamentală – este mai eficace pentru că exclude, în parte, opţiunea individuală şi implică o modificare a comportamentelor. Eficienţa acţiunilor de informare a publicului se bazează pe puterea de convingere a instanţelor implicate în asistenţa şi politica sanitară (fumat, alimentaţie).

3. Prevenţia terţiară se adresează pacienţilor cu cancere manifeste, fiind definită uzual ca acţiune ce urmăreşte prevenirea recidivei loco-regionale şi/sau a bolii metastatice, dar şi diminuarea frecvenţei şi/sau severităţii sechelelor post-terapeutice sau complicaţiilor, şi reducerea nivelelor de mortalitate a bolii. Practic, în oncologie, termenul este similar cu terapia activă a neoplaziei (chirurgie, chimio-/radio- şi/sau hormonoterapie etc.) 103

Profilaxia cancerul ui Epidemiologia descriptivă permite conturarea unui „tablou” al cancerelor şi formularea unor ipoteze etiologice (diferenţe de expunere la factorii de mediu, variabilitate genetică etc.). Aceste ipoteze pot fi testate în studii epidemiologice analitice (de tip caz-control şi cohortă), pentru a cuantifica asocierea eventuală dintre un cancer şi factorul (factorii) săi de risc. Studiile epidemiologice au devenit instrumente de evaluare a impactului a numeroase cancere pretutindeni în lume, având ca finalitate propunerea de acţiuni de prevenţie şi depistare, sau noi modalităţi de supraveghere a pacienţilor cu cancer. Rezultatele studiilor actuale confirmă marea variabilitate în supravieţuirea pacienţilor cu cancer, datorate mai ales diferenţelor în screening, timpul până la diagnostic şi calitatea tratamentelor. Toate aceste date susţin necesitatea unor programe naţionale comprehensive, ale căror obiective să se extindă de la prevenţia primară şi screening la tratamentul activ sau suportiv al neoplaziilor, incluzând reabilitarea fizică şi socio-economică a pacienţilor.

I.

Clasificarea factorilor de risc

Principali FR care modulează dezvoltarea cancerelor pot fi clasificaţi ca: • FR modificabili – comportamentali sau ambientali (de mediu) − la nivel individual: tabagismul, alcoolismul, alimentaţia dezechilibrată, expunerea solară, obezitatea, absenţa exerciţiului fizic, expunerea la hormoni exogeni, elemente de risc din viaţa sexuală şi reproductivă şi/sau unele infecţii virale/bacteriene sau infestaţii parazitare − la nivel colectiv: expunerea la agenţi cancerigeni la locul de muncă sau în mediul general (substanţe chimice, radiaţii ionizante sau ultraviolete, câmpuri electromagnetice etc.) • FR nemodificabili (în stadiul actual al cunoştinţelor medicale) − genetici (predispoziţia genetică, mutaţiile dobândite; ereditatea) − constituţionali (sexul, rasa, înaintarea în vârstă) − biologici (statusul imunitar, metabolic sau cel hormonal endogen) Tabel 8.1. Proporţiile deceselor prin cancer ce pot fi atribuite diferiţilor factori de risc Factori sau clase de factori de risc

Procentul deceselor prin cancer (estimare)

Tutun Alcool Dietă (inclusiv obezitate)

25 – 40% 2 – 4% 10 – 70%

Comportament reproductiv şi sexual

1 – 13%

Ocupaţie

1 – 8%

Poluare Factori iatrogeni (medicamente) Factori geofizici

1 – 5% 0,5 – 3% 2 – 4%

Efectele acestor FR asupra carcinogenezei umane, foarte frecvent cumulative şi sinergice, sunt în relaţie directă cu durata şi extensia cantitativă a expunerii. 104

ONCOLOGIE GENERALĂ Susceptibilitatea individuală Susceptibilitatea la FR poate fi definită ca: • Riscul relativ de a dezvolta cancer la persoanele expuse la un anumit FR, comparativ cu cele neexpuse. • Factorul de hazard care induce acelaşi nivel de răspuns carcinogen la grupuri populaţionale sau experimentale diferite, expuse la acelaşi FR. • Perioada de timp în care se dezvoltă efectul (neoplazia) în diferite grupuri expuse în mod egal la aceiaşi FR. În acest caz, un subgrup populaţional este mai susceptibil decât altul, dacă debutul este semnificativ mai precoce în primul subgrup faţă de al doilea. Factorii care influenţează riscul individual de cancer includ: • Variabilitatea individuală a expresiei enzimelor ce metabolizează substanţele chimice implicate în carcinogeneză. • Lezarea ADN şi a sistemelor genetice de reparare a acestor leziuni, care afectează capacitatea de a induce apoptoza şi de a reduce rata mutaţiilor. • Prezenţa unor modificări specifice, moştenite, ale genelor ce codifică diverse proteine reglatorii implicate în creşterea, diferenţierea şi senescenţa celulară. • Susceptibilitatea „dobândită” ca o consecinţă a unor evenimente patologice cunoscute a creşte riscul de cancer – diverse infecţii (EBV, HPV, HVB etc.), antecedente neoplazice, boli inflamatorii cronice (colita ulceroasă).

II. Metodologia profilaxiei Studiile epidemiologice au demonstrat că aşa-numitul „stil de viaţă” al fiecărui individ este implicat în până la 80% din totalitatea cancerelor. Scopul prevenţiei primare este reducerea incidenţei cancerelor (teoretic, cu un procent similar) prin controlul sau îndepărtarea FR respectivi, sau prin creşterea rezistenţei individuale la aceştia (imunizare sau chemoprevenţie). Prima etapă în prevenţia primară este identificarea expunerilor relevante şi evaluarea impactului acestora asupra riscului de boală, atât la nivel individual cât şi populaţional. Odată stabilită legătura sa cauzală cu neoplazia respectivă, este importantă identificarea unor metode de a reduce/elimina această expunere. Datele asupra FR derivă din: - Studii epidemiologice observaţionale, pentru a identifica FR şi/sau relaţia între expunerea la aceşti factori şi cancerele specifice, utilizând variate metode statistice. - Studii experimentale (pe animale sau modele biologice in vitro), pentru a evalua potenţialul carcinogenic al unui FR. - Studii de genetică moleculară, pentru a identifica factorii genetici sau biologici care pot modula dezvoltarea cancerului. - Studii randomizate controlate, pentru a testa dacă îndepărtarea FR modificabili sugeraţi sau cunoscuţi actual pot determina reducerea incidenţei şi mortalităţii cancerelor. În plus, înaintea implementării, o strategie de prevenţie primară trebuie evaluată prin studii intervenţionale, care să răspundă la două întrebări fundamentale: este atins obiectivul primar al profilaxiei (reducerea expunerii), şi dacă da, conduce aceasta şi la o reducere a riscului de cancer în populaţia vizată?

105

Profilaxia cancerul ui Prevenţia primară se poate concentra pe întreaga populaţie a zonei geografice respective (strategii populaţionale) ca şi spre subpopulaţiile sau indivizii cu risc crescut (strategii de grup sau individuale). • Strategiile individuale sau de grup sunt orientate spre protecţia indivizilor mai susceptibili la FR. În general, campaniile de prevenţie primară ţintesc populaţiile de risc (ex. pacienţii cu transplant de organ sunt susceptibili la cancere cutanate non-melanice, ceea ce implică necesitatea de a reduce expunerea acestora la radiaţiile solare). Deşi pot aduce mari beneficii, aceste strategii au deseori un impact minor asupra reducerii frecvenţei absolute a bolii (în populaţia generală), datorită faptului că indivizii/subgrupurile cu risc crescut reprezintă adesea doar o fracţiune redusă din întreaga populaţie. • Strategiile populaţionale nu necesită identificarea indivizilor cu risc crescut, având astfel avantaje mai mari la nivel global. Deoarece implică evaluarea unor grupuri populaţionale mari, această strategie poate necesita însă fonduri substanţiale (în mare majoritate din surse publice), aducând beneficii relativ puţine în comparaţie cu costurile sociale şi economice. Acţiunile de prevenţie urmăresc reducerea mortalităţii prin neoplazii, via reducerea incidenţei acestora, şi în acest sens reprezintă o componentă esenţială care trebuie integrată în orice plan regional/naţional de control al cancerului, făcând necesară implicarea activă a mai multor factori de decizie.

Organizaţiile guvernamentale

Guvernele au obligaţia de a promova un stil de viaţă sănătos şi de a reduce riscul de carcinogeneză prin dezvoltarea de programe naţionale de control al cancerelor, susţinând prevenţia cancerului prin măsuri legislative care să: • protejeze mediul înconjurător împotriva deversării de agenţi carcinogeni • restricţioneze temporo-spaţial consumul de substanţe toxice şi expunerea la carcinogeni în locurile publice şi la locul de muncă (ex. limitarea/interzicerea fumatului), precum şi publicitatea pentru astfel de factori carcinogeni (ex. interzicerea reclamelor la ţigări); de asemenea, să crească gradul de alertă a consumatorului, prin diseminarea informaţiilor ştiinţifice • regleze manipularea şi utilizarea substanţelor carcinogene şi drogurilor • creeze măsuri financiare şi facilităţi fiscale pentru a promova un mod de viaţă sănătos (ex. consumul de fructe şi vegetale) şi pentru a descuraja comportamentele de risc (ex. consumul de alcool şi tutun) • reglementeze dezvoltarea de programe de screening pentru cancere cum ar fi cele cervicale, mamare, prostatice sau colo-rectale, cu condiţia existenţei infrastructurii, dar şi a culturii preventive, precum şi a unor posibilităţi adecvate de diagnostic şi de tratament subsecvent al pacientului.

Organizaţiile ştiinţifice şi corpul medical

Oamenii de ştiinţă şi medicii trebuie implicaţi în crearea unui fond de cunoştinţe de bază asupra riscului carcinogenic şi evaluării măsurilor preventive, care urmează a fi avizate şi utilizate de către organizaţiile guvernamentale, în cadrul strategiilor de prevenţie. 106

ONCOLOGIE GENERALĂ Profesioniştii din domeniul sanitar vor participa activ la identificarea şi îndepărtarea factorilor de risc exogeni şi comportamentali; aceştia trebuie să cunoască beneficiile şi riscurile prevenţiei primare şi secundare, întrucât joacă un rol important în informarea pacienţilor şi promovarea strategiilor preventive (ex. programe de screening, campanii anti-fumat).

Societatea civilă

Fiecare individ trebuie să acţioneze responsabil pentru prevenirea cancerelor. INSERT 8.1. „CODUL ANTICANCER” AL ORGANIZAŢIEI EUROPE AGAINST CANCER 1. Nu fumaţi. Dacă sunteţi fumător(fumătoare), întrerupeţi fumatul cât mai repede. Dacă nu puteţi opri fumatul, nu fumaţi în prezenţa nefumătorilor. 2. Evitaţi obezitatea. 3. Întreprindeţi activitate fizică în fiecare zi. 4. Creşteţi consumul zilnic de l egume, fructe proaspete; mâncaţi frecvent cereale; limitaţi consumul de alimente conţinând grăsimi din sursă animală. Dacă consumaţi alcool (bere, vin, băuturi tari) limitaţi consumul la două băuturi pe zi dacă sunt sunteţi bărbat şi una pe zi dacă sunteţi femeie; mâncaţi de cel puţin cinci ori pe zi. 5. Evitaţi expunerea excesivă la radiaţiile solare (important în special la copii şi adolescenţi. Indivizii care au tendinţa de a se arde la soare mai curând decât a se bronza vor întreprinde măsuri active de protecţie pe tot parcursul vieţii. 6. Aplicaţi cu stricteţe măsurile de protecţie şi reglementările de evitare a expunerii la substanţele carcinogene cunoscute. Urmaţi toate măsurile de igienă şi securitate privind substanţele care ar putea cauza cancere. 7. Consultaţi un medic dacă remarcaţi prezenţa unui nodul, unei plăgi care nu se vindecă (inclusiv la nivelul cavităţii orale), unui nev pigmentar care îşi schimbă forma/dimensiunile/culoarea, oricărei hemoragii anormale. 8. Consultaţi un medic în prezenţa unor simptome precum: persistenţa unei tuse, unei modificări a vocii (disfonie), unei tulburări de tranzit intestinal sau urinar, a unei pierderi ponderale susţinute inexplicabile. 9. După vârsta de 50 ani trebuie să participaţi la screening-ul cancerului colo-rectal, în cadrul unor programe cu asigurarea procedurilor de calitate. 10. Participaţi la programele de vaccinare împotriva hepatitei B. În particular pentru femei: 11. După începerea vieţii sexuale, efectuaţi regulat (cel puţin anual) un control ginecologic, cu efectuarea de frotiuri cito-vaginale Babeş-Papanicolau. Participaţi la campaniile de depistare în masă a cancerului de col uterin; după vârsta de 25 ani trebuie să participaţi obligatoriu la screening-ul cancerului cervical, conform European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Screening. 12. După vârsta de 50 ani trebuie să participaţi la screening-ul cancerului mamar, conform European Guidelines for Quality Assurance in Mamography Screening.

Ideal, bărbaţii nu trebuie să bea şi să fumeze, trebuie să aibă o dietă hipolipidică dar bogată în fibre vegetale, să evite consumul neraţional de medicamente şi examenele radiologice prea dese, precum şi expunerea excesivă la soare. Femeile ar trebui să urmeze aceleaşi recomandări, dar şi sugestiile de a avea măcar o sarcină la vârstă tânără (sub 30 ani) şi de a nu întreţine relaţii sexuale cu parteneri multipli. 107

Profilaxia cancerul ui

III. Cauzele de cancer evitabile prin profilaxie Factorii majori de risc care pot fi evitaţi aparţin de patru mari categorii: fumatul, infecţiile, substanţele chimice (inclusiv hormonii) şi alimentaţia. Fumatul Mortalitatea şi morbiditatea indusă de fumat (nu numai prin cancer) este uriaşă. Se apreciază că peste 500 milioane de fumători trăiesc actual cu boli datorate fumatului, printr-o varietate largă de leziuni moleculare şi la nivelul unui număr mare de organe-ţintă. Fumatul determină instabilitate genică şi facilitează carcinogeneza la diferite nivele (iniţiere, promoţie, progresie), reprezentând de departe cel mai important carcinogen la care este expus organismul uman. Fumatul contribuie la etiologia unei multitudini de cancere. În afară de cancerele bronho-pulmonare, de sferă ORL (75%) şi vezică urinară (50%), fumatul este implicat şi în cancerele de esofag (50%), pancreas (25%), col uterin (20%), rinichi (15%) şi măduvă osoasă (10%); afectează inclusiv evoluţia ulterioară a cancerelor diagnosticate în stadii precoce, rezecabile. Au fost dezvoltate intervenţii care să reducă amploarea fenomenului fumatului, incluzând: • creşterea accesului la terapiile de sistare a fumatului – forme diverse de preparate ce conţin nicotină (gumă, patch, inhalatoare, spray nazal) şi terapii comportamentale şi-au demonstrat eficacitatea, la costuri reduse. • diseminarea informaţiilor privind riscurile fumatului pentru sănătate • restricţiile privind fumatul în locurile publice şi la locul de muncă • anunţuri şi avertismente, mesaje penetrante imprimate pe pachetele de ţigări • legislaţie şi regulamente care limitează accesul tinerilor la produsele din tutun şi expunerea acestora la fumul de ţigară. • campanii anti-fumat (inclusiv conferinţe ştiinţifice, grupuri de suport, sfaturi din partea personalului medical, promovarea mijloacelor farmacologice de combatere a addicţiei la nicotină). Infecţiile Numărul dovezilor privind implicarea factorului infecţios în etiologia cancerelor au crescut spectaculos în ultimii 15 ani. Au fost întreprinse eforturi considerabile, utilizând componente variate ca ţinte moleculare, pentru a dezvolta vaccinuri în scopul prevenirii infecţiilor cu agenţi infecţioşi oncogeni specifici (HPV, HBV) sau al creşterii răspunsului imun faţă de epitopi specifici. În prezent, numeroase ţări – între care şi România – desfăşoară campanii de vaccinare anti-HPV la fetele şi femeile tinere. Totuşi, dat fiind costul actual al vaccinărilor, raportul cost/beneficiu al acestor strategii de prevenţie este încă nefavorabil, în special pentru că eventualele beneficii ale vaccinării vor deveni evidente doar după o lungă durată de timp, eficacitatea acesteia în prevenţia cancerului de col uterin fiind deocamdată incertă. 108

ONCOLOGIE GENERALĂ Alimentaţia Se estimează că nutriţia, lipsa activităţii fizice şi obezitatea sunt responsabile pentru 30% din cancere. În ţările cu statut economic precar, la carcinogeneză contribuie deficienţele alimentare, în timp ce dezechilibrul dintre activitatea fizică şi aportul energetic, expunerea la carcinogeni şi creşterea cantităţii de zaharuri şi grăsimi din dietă sunt implicate etiologic în ţările dezvoltate. Un număr de studii susţin ipoteza că dietele hipercalorice, cu conţinut crescut de grăsimi şi conţinut scăzut de fructe şi legume cresc riscul de cancer de colon, dar şi de alte neoplazii. De asemenea, un număr de ingrediente alimentare cu rol potenţial carcinogen pot acţiona în stadii variate ale iniţierii şi promoţiei. Pe de altă parte, restricţia calorică şi efortul fizic au demonstrat scăderea riscului de apariţie a cancerelor pielii, pancreasului şi colonului.

Aceste informaţii, precum şi alte date suplimentare, privind de exemplu rolul constituenţilor naturali alimentari şi vitaminelor, au condus la ideea conform căreia modificarea dietei ar putea fi o modalitate de a preveni cancerul. INSERT 8.2. RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE PENTRU PREVENŢIA CANCERULUI 1. Activitate fizică constantă (18-27 ore/săptămână); poate fi definită şi în termeni de echivalente metabolice (Metabolic Equivalent of Task, MET), concept fiziologic care exprimă raportul între consumul energetic în timpul unei activităţi fizice şi rata metabolismului bazal. 2. Menţinerea indexului de masă corporală (IMC) la valori între 18,5-25; fluctuaţiile greutăţii corporale nu trebuie să depăşească 5 kg. 3. Consumul a 400-800g/zi de vegetale crude sau uşor preparate şi două fructe; consumul a 600-800g/zi de cereale integrale, rădăcinoase, seminţe. 4. Evitarea cărnii roşii şi zahărului rafinat; înlocuirea sării cu alte condimente. 5. Limitarea consumului de grăsimi la 15% din aportul energetic, şi preferarea grăsimilor polinesaturate.

Elemente de dietă şi „stil de viaţă” care ar reduce riscul de cancer sunt: • conţinutul bogat în fibre vegetale din legume, fructe proaspete şi cereale integrale (cancer de colon), sau în soia (mai ales seminţele) (cancer mamar) • conţinut crescut în calciu (cancer de colon), seleniu (cancer de prostată), vitaminele A, C şi E (cancer oral, bronho-pulmonar, colo-rectal, mamar, de faringe, esofag, pancreas şi vezică urinară) Suplimentarea cu o doză zilnică modestă de vitamina A (25.000UI/zi) poate scădea apariţia cancerelor cutanate epidermoide pe leziuni de keratoză actinică. O doză zilnică redusă de calciu poate scădea prevalenţa polipilor colonici maligni cu 20%; de asemenea, administrarea zilnică de doze reduse (325 mg/zi) de aspirină reduce riscul de cancer de colon.

• legumele bogate în indol, numite şi crucifere (ex. varză, conopidă, broccoli), scad riscul de cancer de colon, dar ar putea creşte riscul de cancer gastric • exerciţiul fizic regulat (cancer de colon); obezitatea este asociată cu un risc crescut de cancer mamar la femeile cu vârste de peste 40 de ani. Căile de semnal asociat insulin-like growth factor (IGF) ar juca un rol în numeroase aspecte ale modificării unui „stil de viaţă” caracterizat de un index metabolic bazal crescut.

În ciuda acestor date, problema rolului specific pe care unele componente ale dietei l-ar putea avea în prevenţia cancerelor rămâne subiect de dezbatere. 109

Profilaxia cancerul ui Recomandarea generală de a reduce cantitatea totală de calorii şi de grăsimi ingerată este, în orice caz, favorabilă pentru profilaxia bolilor cardio-vasculare, chiar dacă această strategie nu influenţează clar incidenţa cancerelor. Medicamentele Un număr de substanţe chimice din medicamente sunt cunoscute a juca un rol în etiologia cancerelor, însă acest rol este foarte redus şi riscul este în general depăşit de beneficiile tratamentului. Pacienţii trebuie totuşi informaţi despre aceste riscuri, decizia lor (consimţământul informat) în privinţa tratamentului (ex. citostatice citotoxice) fiind foarte importantă. Aceste medicaţii includ: • Majoritatea citostaticelor (mai ales din clasa agenţilor alchilanţi) – o a doua malignitate hematologică (ex. leucemie), dar şi tumori solide. • Hormonii – cancer mamar (anticoncepţionale orale, terapii de substituţie hormonală) şi cancer endometrial (estrogeni, tamoxifen). Reducerea utilizării terapiei de substituţie hormonală şi a contraceptivelor orale implică scăderea ratei de incidenţă a cancerului mamar. Două studii au raportat o legătură între scăderea recentă a incidenţei cancerului mamar şi reducerea utilizării terapiei de substituţie hormonală la femeile aflate la menopauză. De asemenea, în 2007, rezultatele unui studiu amplu au arătat scăderea ratelor incidenţei cancerului mamar cu 13% din 2001 până în 2003, din această cauză. In toate studiile, scăderea incidenţei s-a produs însă doar la femeile cu vârsta peste 50 de ani şi a fost semnificativă în cazul tumorilor cu receptori pentru estrogeni pozitivi, adică acel tip de tumoră a cărei creştere poate fi stimulată prin folosirea adiţională de hormoni estrogeni.

• Substanţele imunosupresive – limfoame, cancere cutanate (ciclosporina), hepatocarcinoame şi tumori mezenchimale (azatioprina). • Dietilstilbestrol (cancer vaginal), săruri de arsenic (cancere de piele, ficat, tub digestiv, plămân, vezică urinară, rinichi, sistem limfo-hematopoietic), metoxipsoralen în asociaţie cu lumina ultravioletă (carcinoamele scuamoase cutanate), fenacetina (tumori uroteliale) etc. Au fost dezvoltate mai multe strategii pentru a limita expunerea la carcinogenii din medicamente: • Precauţii în procesul de producţie pentru a limita expunerea muncitorilor la componentele active. • Reglementări de manipulare a substanţelor citotoxice de către personalul medical şi sanitar mediu. • Informarea şi educarea pacienţilor şi medicilor despre riscurile medicaţiilor (potenţial) carcinogene. • Respectarea cu stricteţe a indicaţiilor terapeutice şi prescrierea riguroasă a medicamentelor; evaluarea, urmărirea şi tratarea efectelor secundare; prescrierea de medicaţii alternative. Riscul carcinogenic al medicamentelor depinde de doză, calea de administrare şi durata de expunere; pacienţii pot răspunde diferenţiat la expuneri similare, în funcţie de vârstă, sex, particularităţi genetice, status nutriţional, starea generală de sănătate etc. 110

ONCOLOGIE GENERALĂ Factorii de risc ocupaţionali Expunerea la carcinogenii ocupaţionali este o cauză bine stabilită pentru unele cancere, care ar putea fi prevenite dacă se aplică regulile de protecţia muncii. Cei mai cunoscuţi dintre aceşti carcinogeni sunt anilina (colorant implicat în geneza cancerelor de vezică urinară, piele, laringe, cavitate nazală, ficat, precum în sarcoame de părţi moi, leucemii, limfoame) şi azbestul (utilizat în trecut ca material de construcţie, determină mezotelioame maligne pleurale, peritoneale, şi cancere bronho-pulmonare). Alţi carcinogeni ocupaţionali dovediţi sunt dioxina, radonul, fumatul, formaldehida, siliciul, aditivii alimentari, coloranţii, erbicidele şi pesticidele, sângele infectat, câmpurile electro-magnetice etc. În anumite circumstanţe este dificil de probat că un anumit factor de la locul de muncă are rol cauzal pentru dezvoltarea cancerului. The International Agency for Research on Cancer (IARC) a evaluat expunerea potenţială la agenţii exogeni, stabilind clasificarea lor în carcinogeni sau noncarcinogeni umani (pe baza datelor chimice şi fizice), această încadrare în una dintre cele 5 grupe de mai jos fiind actualizată periodic: • Grupa 1: carcinogeni umani definiţi (101) • Grupa 2A: carcinogeni umani probabili (69) • Grupa 2B: carcinogeni umani posibili (245) • Grupa 3: neclasificabili ca şi carcinogeni umani (516) • Grupa 4: probabil non-carcinogeni umani (1). Reglementarea expunerii la factorii ocupaţionali este o strategie eficace ce poate fi implementată prin înlocuirea carcinogenilor în diverse materiale şi procese, obligativitatea purtării echipamentelor de protecţie, şi/sau monitorizarea clinicobiologică periodică a muncitorilor.

IV. Chemoprevenţia Observaţia că anumite substanţe (unele dintre ele constituenţi naturali ai dietei) ar scădea sau bloca carcinogeneza la animale au condus la ideea conform căreia administrarea anumitor substanţe chimice ar putea fie preveni, fie încetini progresia cancerului; acestea sunt testate in vitro şi pe animalele de experienţă, iar studii clinice la om sunt în curs. Teoretic, blocarea fazelor de iniţiere, promoţie sau progresie tumorală ar putea fi obţinută cu agenţi ce scad activarea metabolică a xenobioticelor, ameliorează detoxifierea acestora sau previn legarea carcinogenilor de ţintele lor celulare. Aceşti agenţi pot include: suplimente de dietă, vitamine, hormoni/antihormoni, şi alţi agenţi sintetici utilizaţi în scop terapeutic (aspirină, oltipraz etc). Chemoprevenţia cancerului poate fi definită ca orice intervenţie farmacologică cu nutrienţi specifici sau diferite categorii de substanţe chimice în scopul de a inhiba/reversa carcinogeneza, a reduce incidenţa anumitor cancere sau preveni dezvoltarea unei tumori invazive sau a metastazelor. În unele situaţii, agenţii de chemoprevenţie sunt de asemenea utilizaţi în cancere deja manifeste, în asociere cu chimioterapia sau chirurgia. 111

Profilaxia cancerul ui Chemoprevenţia cancerului se bazează pe două concepte fundamentale, derivate din studiile experimentale şi epidemiologice: 1. Carcinogeneza este un proces biologic „cronic”, multistadial, caracterizat prin acumularea şi evoluţia alterărilor genetice, epigenetice şi fenotipice pe parcursul unei perioade lungi de timp (10 până la 20 de ani).. 2. Expunerea la carcinogeni este difuză, afectând suprafeţe mari de epiteliu; leziuni similare, însă în etape diferite de dezvoltare, predispun întreaga regiune anatomică la dezvoltarea unor cancere multiple independente (conceptul „carcinogenezei în câmp”, descris iniţial în 1950 în cancerele sferei ORL). Aceste modificări pot fi detectate la nivel macroscopic (leucoplakie orală, polipi colonici), microscopic (metaplazie, displazie) şi/sau genetic şi molecular (pierdere sau amplificare genică, hiper- sau hipoexpresie de receptori membranari). Studii recente au depistat alterări genetice profunde în ţesuturi normale histologic la indivizi cu risc crescut de cancerizare (ex. marii fumători), aducând dovezi puternice în favoarea cancerizării în câmp.

Clasificarea agenţilor de chemoprevenţie În prezent, sunt utilizate – mai mult sau mai puţin curent – şapte clase de agenţi de chemoprevenţie (clasificare inexactă, deoarece unii aparţin mai multor clase, având mecanism mixt de acţiune): 1. Antimutageni şi blocanţi de carcinogeni: acid elagic, izocianaţi organici, compuşi organo-sulfuraţi, oltipraz, dihidroepiandrosteron (DHEA) etc. O parte dintre aceşti compuşi sunt organici (conţinuţi, de exemplu, în plantele crucifere), alţii sunt semisintetici sau sintetici. Mecanismul de acţiune implică proprietăţile lor antioxidante, inhibarea activităţii CYP450-2E1, inhibarea formării de adducţi cu ADN etc.

2. Agenţi antiproliferativi: retinoizi, ß-caroten Retinoizii sunt analogi sintetici sau naturali de vitamina A, substanţă liposolubilă care joacă un rol cheie în reglarea diferenţierii şi proliferării epiteliilor şi ţesutului conjunctiv normal, dar şi a ţesuturilor neoplazice. Activitatea retinoizilor este intens studiată datorită capacităţii lor de a reversa/încetini in vitro creşterea celulelor preneoplazice şi neoplazice (cancerele de sferă ORL, plămân, col uterin, prostată, vezică urinară, sân, piele, leucemia acută promielocitară).

3. Agenţii hormonali şi antihormonali: - contraceptive orale Scad riscul de cancere endometriale şi ovariene.

- modulatori selectivi de receptor estrogen (SERM), blocanţi estrogenici puri (tamoxifen, raloxifen) Scad riscul de apariţie a cancerului mamar controlateral.

- inhibitorii de aromatază (anastrazol, exemestan, letrozol) Pot preveni cancerul mamar la femeile în postmenopauză.

- antiandrogeni (finasterid) Inhibă enzima testosteron-5α-reductaza, scăzând astfel producţia de dihidrotestosteron (DHT) şi prevenind hiperplazia stromei prostatei.

- analogii de hormoni tropi hipofizari (GnRH) (goserelin, buserelin) Inhibă ovulaţia şi reduc producţia de hormoni steroizi; ar putea reduce riscul de cancer de sân, ovar şi endometru.

112

ONCOLOGIE GENERALĂ 4. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): aspirina, piroxicam, celecoxib, sulindac Ciclooxigenaza-2 (COX2) este supraexprimată în polipii colonici, dar şi în leziunile hiperplazice de sân, carcinomul ductal in situ şi cancerele mamare invazive. Inhibitorii de COX2 sunt studiaţi, singuri sau în asociere cu alte substanţe, în chemoprevenţia cancerului de colon la persoanele cu istoric de polipoză adenomatoasă familială (PAF).

5. Inhibitorii histon-deacetilazei (HDI): benzamide, valproat, vorinostat etc. Histon-acetilarea reprezintă un moment important al organizării structurii spaţiale a ADN şi a expresiei genice, determinat de către două clase de enzime: histon-acetiltransferaza (HAT) şi histon-deacetilaza (HDAC). Alterarea procesului de acetilare a histonelor a fost implicată în dezvoltarea mai multor neoplazii (gastrice, colo-rectale, hepatice, glioblastoame multiforme, leucemii, sindroame mielodisplazice). S-a demonstrat că HDI determină re-exprimarea genelor inactivate prin procesul de acetilare şi induc blocajul creşterii celulare, diferenţierii şi apoptozei pe celulele de cancer de colon în cultură.

6. Statinele: atorvastatin, simvastatin Sunt o clasă de substanţe utilizate mai ales în cardiologie, pentru a reduce nivelele lipidice via inhibiţia 3-OH-3-metilglutaril-coenzimă A (HMG-CoA) reductazei. S-a demonstrat însă, pe celule în cultură, că inhibiţia acestei enzime reduce şi proliferarea celulară şi induce apoptoza. Utilizarea statinelor a fost asociată cu reducerea cu 47% a riscului de cancer colo-rectal.

7. Antioxidanţii: compuşi organo-sulfuraţi, unele vitamine (A - retinol, C, E) şi minerale (seleniu, zinc, cupru, fier, magneziu), ß-caroten, acid elagic, oltipraz, anumiţi agenţi antiinflamatori etc. Un număr de agenţi discutaţi deja mai sus prezintă capacitatea de a „curăţa” radicalii oxidativi (RLO) cu potenţial mutagen, acţionând ca antioxidanţi. Retinoizii (derivaţii naturali/sintetici de vitamină A) şi ß-carotenul (un membru a clasei carotenoizilor) sunt cei mai bine studiaţi agenţi în chemoprevenţia umană, dar şi alte substanţe au dovedit activitate împotriva RLO. De exemplu, unii micronutrienţi minerali sunt cofactori esenţiali pentru enzimele antioxidante. Vitamina C inhibă nitrozilarea aminelor secundare implicate etiologic în cancerele de stomac, esofag şi nazofaringe. Dietele bogate în vitamina E ar putea contribui la scăderea riscului de cancer de colon, mai ales la femeile cu vârste mai mici de 65 de ani. Până în prezent, studiile intervenţionale prospective nu au confirmat însă aceste date. Tabel 2. Clasificarea chimică şi farmacologică a principalilor agenţi de chemoprevenţie Antimutageni şi agenţi blocanţi: N-acetil-L-cisteină, S-alchil-L-cisteină, oltipraz, fenacetil izocianat, acid elagic, DHEA, fluasteron Antiproliferative: Retinoizi/carotenoizi: ß-caroten, acid13-cis-retinoic, vitaminaA, all-trans-N-(OH-fenil)-retinamid(4HPR) Antihormoni: finasterid, tamoxifen Antiinflamatoare: aspirina, carbenoxolon, curcumin, ibuprofen, piroxicam, sulindac Inhibitori de proteinkinaze C: carbenoxolon, tamoxifen, acid 18-ß-glicerrhetinic, 4HPR Alţii: calciu Antioxidanţi: Antiinflamatoare (a se vedea mai sus) Antioxidanţi: N-acetil-L-cisteină, ß-caroten, curcumin, acid elagic, acid fumaric Enzime metabolice de fază II (a se vedea antimutagenii şi agenţii blocanţi) Thioli: N-acetil-L-cisteină, S-alchil-L-cisteină, oltipraz. Alţii: Retinol, vitamina C, vitamina E

113

Profilaxia cancerul ui Cele mai importante rezultate publicate în studiile de chemoprevenţie implică: • Cancerele sferei ORL Cercetarea chemoprevenţiei cancerelor epidermoide de sferă ORL a folosit în primul rând micronutrimentele. Retinoizii şi ß-carotenul par să prezinte efecte preventive asupra leziunilor premaligne de cavitate orală sau căi aero-digestive, dar studiile randomizate fie nu au demonstrat o eficacitate semnificativă, fie au ridicat probleme semnificative cu privire la efectele secundare; din aceste motive, nu sunt utilizaţi în practica clinică curentă.

• Cancerele bronho-pulmonare Unii cercetători au demonstrat o reducere a metaplaziei epiteliului bronşic la marii fumători şi diminuarea recidivelor în cancerul bronho-pulmonar după administrarea de carotenoizi. În alte studii, administrarea de beta-caroten (30 mg/zi) plus retinol (25.000 UI/zi) la muncitorii expuşi la azbest şi fumători nu a demonstrat avantaje, unele date sugerând chiar un risc crescut de carcinogeneză pulmonară pentru această combinaţie. Chemoprevenţia cu retinoizi şi carotenoizi la fumători rămâne un subiect controversat.

• Cancerul mamar Chemoprevenţia cu tamoxifen 20 mg/zi, timp de 5 ani, a fost asociată cu reducerea riscului de cancer mamar primar (controlateral) cu 47% la pacientele cu cancer mamar în antecedente, şi cu 49% la femeile sănătoase de peste 35 ani din grupa de risc crescut. Potenţialul retinoizilor în prevenirea tumorilor receptor estrogen (RE)-negative prezintă implicaţii clinice importante în managementul cancerului mamar.

• Cancerele cutanate Datele actuale sugerează rolul acizilor trans-retinoici (ATRA) administraţi topic în reversarea leziunile cutanate premaligne (ex. keratoza actinică, care prezintă o rată de transformare de 5%). Seleniul şi beta-carotenul sunt evaluate în prevenţia cancerelor cutanate secundare.

• Cancerele de col uterin Rezultatele studiilor randomizate privind reducerea gradului de displazie cervicală după administrarea de retinoizi (10-30 mg/zi) nu sunt concludente.

• Cancerul colo-rectal Numărul de polipi la pacienţii cu PAF s-a redus după administrarea de celecoxib, fără o reducere consecutivă a mortalităţii; beta-carotenul nu a redus incidenţa adenoamelor colonice. A fost evidenţiat şi rolul protector al calciului şi vitaminei D asupra mucoasei digestive, cu reducerea riscului de cancer colo-rectal. Folaţii, vitamina B6 (piridoxina) şi vitamina B12 par a reprezenta un important factor de reducere a riscului cancerului de colon şi, posibil, al altor cancere (ex. sân, pancreas). O meta-analiză recentă a arătat că folaţii din alimente (dar nu şi cei din suplimentele nutritive) asociază scăderea riscului de cancer colo-rectal.

• Cancerul de prostată Dovezi recente sugerează că stresul oxidativ ar putea juca un rol în etiologia cancerului de prostată. Mai mulţi antioxidanţi alimentari (lycopen, vitamina E, seleniu) sunt în curs de cercetare în chemoprevenţia cancerului de prostată. Utilizarea sosului de roşii (ce conţine lycopen şi alte fitochimicale), dar nu şi de lycopen singur, este susţinută de rezultatele studiilor pe animale indicând inhibarea carcinogenezei prostatice.

Studiile clinice privind efectele de chemoprevenţie ale unor substanţe chimice au obţinut rezultate contradictorii. În acelaşi timp, în paralel cu continuarea acestor cercetări, cea mai prudentă atitudine (şi singura susţinută de date clinice certe) referitor la utilizarea acestor agenţi pentru prevenţia cancerelor este de a se recomanda consumul alimentelor bogate în microelemente şi fibre vegetale (legume, fructe şi cereale). 114

ONCOLOGIE GENERALĂ Rezumat

• Scopul principal al epidemiologiei este furnizarea de informaţii necesare unei prevenţii eficace. Pentru cancerele asociate „stilului de viaţă”, factorii de risc, deşi cunoscuţi, nu sunt întotdeauna suficient de bine caracterizaţi pentru a permite măsuri preventive eficace la nivel populaţional. Educaţia publicului larg, asociată cu eforturi susţinute de profilaxie primară şi screening, sunt însă măsuri recomandate chiar şi în cazurile când cauza cancerului nu este bine cunoscută (până la 66% din cazuri). • Datele actuale susţin necesitatea unor programe naţionale comprehensive care să se extindă de la prevenţia primară şi screening la tratamentul bolii canceroase, reabilitare şi terapie suportivă. Este necesar un sistem fiabil de supraveghere a cancerelor, care să furnizeze date de incidenţă şi mortalitate studiate pe o perioadă de lungă durată pentru aceeaşi regiune. • Profilaxia cancerului este bazată pe înţelegerea etiologiei şi patogenezei neoplaziilor specifice de organ. • Prevenţia primară activă a cancerelor a determinat rezultate convingătoare în cancerul mamar (chemoprevenţia cu tamoxifen şi raloxifen), de col uterin (vaccinarea anti-HPV) şi carcinomul hepatocelular (vaccinarea anti-HVB). • Chemoprevenţia a demonstrat, de asemenea, unele rezultate în: keratoza actinică (diclofenac), leucoplakia orală şi neoplaziile intraepiteliale cervicale (retinoizi), polipii adenomatoşi colonici (calciu, aspirina, celecoxib), displazia gastrică (terapia anti-H. pylori, antioxidanţii).

Bibliografie 1. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 361-395. 2. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and practice of oncology, 8th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 609-625. 3. Ruddon RW. Cancer biology. New York: Oxford University Press, 2007: 487-505. 4. Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 301-316. 5. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală – Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 204- 219. 6. Schultz WA. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New York: Springer 2007: 403-426. 7. Schrijvers D, Senn H-J, Mellsted H, Zakotnik B. eds. ESMO Handbook of Cancer prevention. Geneva: Informa Health Care, 2008: 19-30.

115

Screening-ul neoplazi ilor

CAPITOLUL 9 SCREENING-UL NEOPLAZIILOR Începând din secolul XX, a existat o preocupare constantă pentru identificarea mijloacelor de prevenţie a cancerului. În acelaşi timp, a fost recunoscută şi importanţa particulară a precocităţii diagnosticului şi instituirii tratamentului în ameliorarea supravieţuirii pacienţilor cu cancer. Se apreciază că circa 1/3 dintre cancere ar putea fi vindecate dacă ar fi identificate precoce. Screening-ul cancerului (engl. to screen = a căuta) este oarecum sinonim cu prevenţia secundară, şi presupune depistarea unor leziuni preneoplazice (sau a unui cancer) într-o populaţie asimptomatică, într-un stadiu mai precoce de boală decât în absenţa acestor intervenţii. Se realizează prin aplicarea sistematică, repetată, la nivelul unei întregi populaţii aparent sănătoase, a unor teste clinice, imagistice şi/sau biologice, ale căror rezultate pot fi normale, pot indica leziuni premaligne (displazii) sau chiar diagnostica un cancer in situ sau invaziv [1,2]. Lupta împotriva cancerului se face la trei nivele: • Prevenţia (trebuie să fie prioritară!) impune evitarea factorilor de risc pentru cancer, măsuri educative pentru populaţie, intervenţii active în mediu sau la locul de muncă etc. • Diagnosticarea precoce ar permite vindecarea în majoritatea localizărilor neoplazice, prin strategii terapeutice corecte; impune educarea populaţiei pentru recunoaşterea semnelor precoce ale bolii, instruirea oncologică corespunzătoare a medicilor, indiferent de specialitate, precum şi acţiuni de screening pentru anumite localizări neoplazice şi categorii de pacienţi. • Tratamentul are ca principale obiective vindecarea pacientului, prelungirea supravieţuirii, sau asigurarea calităţii vieţii sale – în funcţie de stadiul bolii, vârstă, comorbidităţi, şi alţi factori clinici şi paraclinici individuali. Corespunzător fazelor istoriei naturale a cancerelor, sunt identificare trei nivele de prevenţie: primară, secundară şi terţiară. 1. Prevenţia primară are ca scop principal reducerea frecvenţei cancerelor prin identificarea şi, eventual, suprimarea unor factori de risc extrem de diverşi, incluzând stilul de viaţă, obiceiuri alimentare, factori de mediu, profesionali, hormonali şi genetici, cu pondere diferită de la un individ la altul şi de la o neoplazie la alta (vezi capitolul 8, „Profilaxia cancerului”). 2. Prevenţia secundară presupune identificarea şi tratamentul unor leziuni precanceroase sau cancere în stadii precoce, fără expresie clinică, a căror eradicare poate suprima evoluţia spre neoplazie invazivă şi metastazantă. Prevenţia secundară detectează boala după debutul patogenezei sale şi include, pe de o parte, screening-ul sau depistarea precoce (căutarea unor leziuni premaligne), şi pe de altă parte diagnosticul precoce (diagnosticul bolii în faza asimptomatică sau cu simptome minime, inclus parţial şi în prevenţia terţiară). 116

ONCOLOGIE GENERALĂ 3. Prevenţia terţiară se poate aplica tumorilor invazive, şi este definită uzual ca prevenţia recidivei loco-regionale şi/sau a bolii metastatice după terapia iniţială cu intenţie curativă, sau ca şi tratamentul cancerelor deja avansate (invazive), dar asimptomatice sau fără complicaţii. Aceasta ar permite o diminuare a sechelelor post-terapeutice şi scăderea mortalităte. Particular în oncologie, prevenţia terţiară include intervenţia chirurgicală, dar şi terapii adjuvante (chimio-, radio-, hormonoterapia), cu scopul prelungirii intervalului liber de boală şi eventual, a supravieţuirii. Unii autori includ în termenul de prevenţie terţiară şi măsurile de reabilitare care pot conduce la ameliorarea calităţii vieţii.

Experţii OMS promovează menţinerea calităţii vieţii pacienţilor ca obiectiv al prevenţiei suferinţei (combaterea durerii, a manifestărilor şi complicaţiilor bolii, şi a efectelor secundare ale tratamentului oncologic), concepute ca „nivelul 4” al prevenţiei cancerului („prevenţia cuaternară”).

I.

Principiile screening-ului în cancere

Din punct de vedere practic, activitatea de screening al unui cancer corespunde în general fie prevenţiei secundare (leziune premalignă) fie celei terţiare (cancer invaziv asimptomatic). Conceptul de screening se bazează deci pe două ipoteze: • Prevenţia secundară este posibilă datorită faptului că neoplaziile evoluează după un model liniar pluristadial, de la o celulă iniţiată (cu anomalii ADN) la cancerul invaziv; astfel, în general, intervalul dintre apariţia displaziei şi cea a carcinomului in situ ar fi de 5-6 ani, iar cel până la invazia membranei bazale (cancer invaziv) de alţi 7-10 ani. Acest model presupune existenţa unei faze preclinice iniţiale: astfel, cu cât această fază este mai lungă, cu atât posibilitatea de depistare este mai mare. • Prevenţia terţiară este posibilă deoarece în cursul evoluţiei cancerelor există o fază localizată, de durată suficient de lungă pentru a permite diagnosticarea precoce şi un tratament mai eficace; astfel, de exemplu, şansele de vindecare a cancerului de col uterin sunt de 80-100% în stadiul I, scăzând însă la 1015% în stadiul IV. Acest concept este discutabil pentru unele cancere, al căror diagnostic coincide practic cu descoperirea metastazelor [3].

II. Condiţiile de depistare În acţiunile ce vizează anumite cancere pentru depistare trebuie avute în vedere 3 categorii de condiţii, care privesc caracteristicile cancerului, testele de screening disponibile, şi evaluarea programelor de screening.

A. Caracteristicile unui cancer propus pentru screening Deşi majoritatea cancerelor prezintă un prognostic mai bun atunci când sunt diagnosticate precoce în istoria lor naturală, această observaţie nu este suficientă pentru a justifica screening-ul pentru orice cancer la o populaţie asimptomatică. Mai mult, din nefericire, nu toate cancerele pot fi supuse screening-ului datorită, în principal, absenţei unor teste eficiente. 117

Screening-ul neoplazi ilor Cum se poate decide dacă un anumit cancer trebuie, sau poate fi, depistat printro activitate de screening? În 1968, J. Wilson şi G. Jungner au publicat 10 criterii pentru un program de screening eficace, adoptate ulterior de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) şi revizuite în anul 2003: 1. Neoplazia căutată trebuie să reprezinte o problemă importantă de sănătate publică (prin incidenţă şi consecinţe) la populaţia vizată. Mortalitatea este cea mai frecventă şi mai serioasă consecinţă a unei boli (mai ales în neoplazii), eficienţa screening-ului măsurându-se în general în termenii beneficiului în aniviaţă salvaţi. Dacă boala are o evoluţie lentă, sau survine numai la populaţia vârstnică, rata de mortalitate este o măsură mai puţin relevantă a gravităţii sale.

2. Etapele istoriei naturale a cancerului respectiv trebuie să fie bine studiate şi clar identificate. 3. Neoplazia trebuie să aibă o perioadă de latenţă asimptomatică (preclinică) recognoscibilă, sau un stadiu simptomatic de boală precoce detectabil. Oportunitatea de „fereastră” pentru depistarea precoce implică testarea populaţiei la risc la intervale de timp mai scurte decât perioada preclinică detectabilă (PPD) a bolii.

4. Trebuie să existe un tratament acceptabil şi eficace pentru pacienţii cu boală precoce, iar rezultatele acestui tratament trebuie să le depăşească pe cele obţinute în boala avansată. Depistarea precoce este eficace din acest punct de vedere în cancerele de sân, col uterin, colon, melanom malign, şi mai puţin adecvată pentru cancerele de plămân, prostată, tiroidă, vezică urinară, stomac, uter, ovar, sferă ORL, testicul, limfoame maligne.

5. Trebuie să fie disponibile teste sau metode de examinare corespunzătoare inclusiv pentru leziunile premaligne sau borderline 6. Testul sau examinarea utilizată trebuie să fie acceptabile atât pentru populaţie (sigure, non-invazive) cât şi pentru profesioniştii din domeniul sanitar implicaţi în activitatea de screening (simple, reproductibile). 7. Trebuie să existe o strategie unitară de screening (metodologie, vârstă de debut, intervale de testare) al populaţiei vizate. 8. Trebuie să fie alocate resurse umane/financiare adecvate la nivel naţional. Sunt necesare facilităţi diagnostice (şi de tratament) şi o compensare a timpului şi volumului de muncă depus. Pentru a se respecta calitatea metodelor/testelor de depistare, medicii trebuie să fie informaţi asupra condiţiilor de aplicare, precum şi a performanţelor şi limitelor acestora.

9. Riscurile şi incovenientele derivate din activitatea de screening, atât cele fizice cât şi cele psihologice, trebuie să fie depăşite de beneficiile testării. 10. Costurile screening-ului, atât cele sociale cât şi cele financiare (incluzând însă şi costurile diagnosticului cert de boală şi tratamentului pacienţilor diagnosticaţi) trebuie să fie cât mai reduse. Mai exact, costurile depistării precoce a unor pacienţi oncologici ar trebui echilibrate din punct de vedere economic în relaţie cu costurile posibile ale îngrijirii medicale, în cazul în care pacienţii respectivi ar fi diagnosticaţi după apariţia simptomelor (în stadii mai avansate de boală) [3].

118

ONCOLOGIE GENERALĂ INSERT 9.1. CONDIŢIILE DE SCREENING ALE UNUI CANCER Prevalenţă mare, morbiditate şi mortalitate crescută; Frecvenţă crescută a formelor cu istorie naturală lungă (în special etapa preclinică); Etapă premalignă/asimptomatică/non-metastatică detectabilă; Existenţa unor teste de screening fezabile, sensibile, specifice şi cost-eficiente; Posibilităţi de ameliorare a rezultatelor terapeutice (cel puţin pentru stadiile iniţiale).

Recomandările şi programele de screening trebuie să fie bazate pe dovezi ştiinţifice solide (rezultate ale unor studii clinice randomizate) şi să fie fezabile atât din punct de vedere practic, cât şi economic: • să permită o rată crescută de participare din partea populaţiei eligibile. • trebuie să fie cost-eficiente, regiunea geografică implicată trebuind să poată asigura resurse suficiente pentru a aplica recomandările optime de screening (şi inclusiv pentru urmărirea, diagnosticul şi tratamentul cazurilor depistate). • trebuie să fie monitorizate extern şi evaluate regulat. • modul de organizare a programelor de screening trebuie să fie sensibil la necesităţilor logistice, ale pacienţilor, dar şi la cele ale profesioniştilor din domeniul sanitar implicaţi în activitatea de depistare [4].

B. Validitatea testelor de screening Posibilitatea de depistare precoce presupune existenţa unor teste evaluate prin intermediul următoarelor proprietăţi (Tabel 9.1): • acceptabilitate de către pacient Gradul de invazivitate a unui test, şi în general orice disconfort este un obstacol major în repetarea examinării.

• sensibilitate – reprezintă procentul de indivizi cu un examen pozitiv (numiţi „adevăraţi pozitivi”) dintr-o populaţie de adevăraţi bolnavi. Se consideră că un test are sensibilitate bună când numărul de „adevăraţi pozitivi” este mare, şi respectiv „falşii negativi” sunt puţini, într-o populaţie care are boala ce ar trebui depistată.

• specificitate − semnifică probabilitatea ca un test să fie negativ într-o populaţie fără boală. Într-o populaţie, indivizii sănătoşi al căror test este negativ reprezintă „adevăraţii negativi”, iar cei cu teste pozitive reprezintă „falşi pozitivi”. Un examen este caracterizat printr-o bună specificitate când nivelul de „adevăraţi negativi” este crescut, şi acela de „falşi pozitivi” este scăzut, într-o populaţie fără boală. În practică, ameliorarea sensibilităţii unui anumit test este de obicei obţinută în detrimentul specificităţii testului respectiv, şi invers.

• valoare predictivă (pozitivă sau negativă) – reprezintă estimarea procentului de indivizi bolnavi dintre cei cu teste pozitive (respectiv fără boală şi cu teste negative). În timp ce sensibilitatea şi specificitatea sunt fixe, deoarece evaluează o populaţie de bolnavi sau sănătoşi, valorile predictive depind de prevalenţa bolii în populaţia supusă investigaţiei.

• randament − depistarea trebuie să atingă un raport satisfăcător între numărul leziunilor descoperite şi cel al pacienţilor examinaţi. • fezabilitate – posibilitatea de a implementa un program planificat [4]. 119

Screening-ul neoplazi ilor Tabel 9.1. Parametrii standard de performanţă a unui test de screening Status de boala preclinică Total

Sensibilitate = A / AB

B

SP

Specificitate = A / BN

C

D

SN

AB

BN

Prezent Absent Depistare pozitivă Depistare negativ

A

Valoare predictivă pozitivă = A / SP Valoare predictivă negativă = D / SN

A, adevăraţi pozitivi; B, falşi pozitivi; C, falşi negativi; D, adevăraţi negativi. AB, adevăraţi bolnavi; BN, indivizi fără boală; SP, bolnavi cu depistare pozitivă; SN, bolnavi cu depistare negativă.

INSERT 9.2. CARACTERISTICILE UNUI TEST DE SCREENING „IDEAL” Sensibilitate şi specificitate crescută; Invazivitate minimă, absenţa riscurilor, simplitate, reproductibilitate; „Costuri” convenabile (psiho-social şi financiar); Posibilitatea utilizării ca test „de masă” (număr mare de persoane); Conducerea la un tratament precoce, reducând mortalitatea specifică prin cancer.

Factori de eroare în programe de depistare Evaluarea ameliorării supravieţuirii prin intermediul programelor de depistare precoce trebuie să ţină cont de mai multe tipuri de erori, printre care cele: • legate de timpul de avans-diagnostic (lead-time bias) • legate de viteza creşterii tumorale (length bias) • de selecţie a subiecţilor (selection bias) • de supradiagnostic (overdiagnosis bias) Timpul de avans-diagnostic Pacienţii diagnosticaţi cu cancer în urma unui test de screening par să trăiască mai mult decât cei diagnosticaţi în faza simptomatică a bolii. În unele cazuri, această aparentă creştere a supravieţuirii se datorează pur şi simplu depistării mai precoce a cancerului (devansării diagnosticului) decât posibilităţii de a aplica un tratament mai eficace pentru stadiile iniţiale ale neoplaziei respective. Interval de detecţie

Naştere

Deces

Detecţie prin screening

Simptome Supravieţuire ”normală” Supravieţuire după screening

Figura 1. Influenţa timpului de „avans–diagnostic”

Dacă decesul survine la acelaşi moment în timp la care ar fi survenit oricum, atunci depistarea nu face decât să crească timpul în care pacienţii şi medicii cunosc diagnosticul de cancer (pacientul trăieşte aceeaşi perioadă de timp, ştiind însă că are cancer!), mortalitatea generală rămânând de fapt neschimbată. 120

ONCOLOGIE GENERALĂ Viteza creşterii tumorale Influenţa vitezei de creştere tumorală se reflectă în tendinţa testelor de screening disponibile actual de a depista precoce mai ales cancerele mai puţin agresive, cu creştere lentă şi deci cu un prognostic oricum mai favorabil; acestea nu sunt însă reprezentative pentru toate cancerele ce survin în populaţia studiată. Pe de altă parte, cancerele diagnosticate în faza clinică (între acţiunile de screening sau în afara acestora) sunt cele susceptibile de evoluţie rapidă şi mortalitate ridicată. Selecţia subiecţilor Indivizii care participă voluntar la screening sunt în general diferiţi de cei care nu aderă la aceste acţiuni, şi aceste diferenţe pot afecta rezultatele în termenii eficacităţii testării, ai tratamentului şi ai supravieţuirii pacienţilor. Compararea celor două populaţii relevă că subiecţii complianţi la screening sunt mai grijulii şi mai conştiincioşi cu privire la starea lor de sănătate, mai atenţi la apariţia semnelor şi simptomelor de alarmă, au de obicei acces la o îngrijire medicală mai bună şi sunt mult mai complianţi la tratament. Creşterea incidenţei cancerelor (supradiagnosticarea) Una dintre consecinţele ”negative” ale screening-ului este supradiagnosticarea, concept teoretic şi statistic care reprezintă depistarea unui cancer ce nu va progresa – în cursul vieţii subiectului – către stadiul simptomatic (ex. cancerul de prostată), dar va fi astfel diagnosticat şi tratat în aceeaşi manieră şi urgenţă ca un cancer agresiv. Consecinţele pot fi serioase, incluzând toxicitatea secundară a terapiei (imediată şi tardivă), costurile inutile etc. La aceşti pacienţi, beneficiul real al screening-ului în termenii calităţii vieţii rămâne incert, deşi se poate presupune o evoluţie favorabilă în termenii supravieţuirii [5].

C. Evaluarea eficacităţii programelor de screening Rezultatele pozitive ale depistării precoce se translează în: • reducerea nivelelor de mortalitate • ameliorarea calităţii vieţii supravieţuirilor Cancerele diagnosticate în stadii localizate necesită tratamente mai puţin agresive, mutilante şi costisitoare faţă de tumorile avansate, diagnosticate tardiv.

• identificarea leziunilor premaligne (tratabile profilactic) sau tumorilor in situ (operabile conservator), cu scăderea incidenţei cancerelor invazive. Tabel 9.2. Teste de screening frecvent utilizate (în cadrul unor programe naţionale) Neoplazie Cancer mamar

Test de screening Autoexaminare şi examen obiectiv medical al sânilor Mamografie [echografie mamară] [examen IRM al sânilor]

Cancer de prostată

Tuşeu rectal Ecografie transrectală (TRUS) Dozarea antigenului prostatic specific (PSA)

Cancere colo-rectale

[Identificarea de hemoragii oculte în materiile fecale (Hemoccult®)] Colonoscopie [recto-sigmoidoscopie]

Cancer de col uterin

Frotiu citodiagnostic cervico-vaginal (testul Babeş-Papanicolau)

121

Screening-ul neoplazi ilor Depistarea precoce poate fi efectuată ca: • depistare de masă (screening polivalent populaţional), care poate fi inclusă într-o evaluare generală a stării de sănătate; comportă obligatoriu un examen clinic general, ca acţiune ţintită pe localizări (sân, col uterin, prostată). • depistare individuală de către medicul de familie, în cadrul unei consultaţii motivate; prezintă dezavantajul imposibilităţii desfăşurării de metode şi teste caracteristice unei acţiuni sistematizate, şi rezultatele nu trebuie generalizate. Metode de optimizare a testelor de screening Unele metode de maximalizare a beneficiului programelor de screening sunt: • aplicarea optimă a testelor de depistare; sensibilitatea unui test clinic depinde de priceperea cu care acesta este efectuat (manualitate, experienţă). • focalizarea programelor de screening pe grupele de mare risc (ex.: bărbaţi în vârstă de 50-60 ani, fumători, pentru cancerele bronho-pulmonare; femei cu antecedente familiale, pentru cancerele mamare). • stabilirea unui interval optim între testări, în funcţie de istoria naturală a neoplaziei respective. • identificarea dificultăţilor şi pregătirea acţiunii de screening, ce presupune o bună informare a publicului (prin mass-media sau prin campanii naţionale); participarea slabă a populaţiei-ţintă este datorată: − fricii de boală sau de o eventuală intervenţie chirurgicală consecutivă diagnosticării acesteia − blocajelor psihologice şi comportamentale faţă de anumite examinări (palparea sânilor, examen ginecologic, tuşeu rectal, radiografii etc.) − obstacolelor socio-economice (populaţia din medii defavorizate este mai puţin accesibilă, în condiţiile în care reprezintă adesea grupul cu riscul cel mai crescut). Progresele în acest domeniu sunt încă insuficiente deoarece informaţia nu a fost bine adaptată, fiind bazată numai pe noţiunea de risc, în loc să fie focalizată pe valorizarea individului; mesajul mass-media nu este bazat pe aspectul educativ, util publicului, ci spre subiectele de senzaţie, considerate mai spectaculoase [6].

III. Tehnicile şi rezultatele depistării precoce în unele cancere Cancerul de sân Cancerul mamar este principala cauză oncologică de deces la sexul feminin. Detecţia sa precoce este esenţială deoarece este capabilă să modifice progresia naturală a bolii şi, mai mult, permite intervenţii chirurgicale conservatorii. Procedurile actuale de screening în cancerul mamar includ: 1. Autoexaminarea sânilor Este cea mai simplă, dar şi cea mai controversată metodă. Mai multe studii sugerează că femeile care îşi autoexaminează atent sânii pot descoperi tumori de mici dimensiuni. Problema majoră este aceea că autoexaminarea este practicată corect de numai 2-3% dintre femei, chiar după un instructaj corespunzător. 122

ONCOLOGIE GENERALĂ Factorii cu impact negativ asupra autoexaminării sânilor includ: teama de boală, subiectivismul, natura intimă a gestului, disconfortul produs, frica de amputaţia sânului. Instruirea în vederea autoexaminării trebuie să prevadă aceste obstacole şi să familiarizeze femeia cu propria anatomie. Se recomandă ca acest examen să aibă loc la sfârşitul fiecărui ciclu menstrual, şi medicul de familie / specialist trebuie consultaţi în privinţa oricărei anomalii. Se vor identifica modificările de ansamblu ale sânului (simetrie, formă, dimensiuni etc., în relaţie cu reperele anatomice normale – marginile coastelor, aria glandulară, şanţul submamar şi vârful axilei), şi de asemenea modificările tegumentelor şi/sau regiunii mamelonare (culoare, infiltraţie, retracţie, secreţii anormale). Se va insista asupra principiilor şi tehnicii execuţiei (bilateralitatea, examinarea tuturor celor 5 cadrane ale glandei, presiuni adecvate, evidenţierea anomaliilor ţesuturilor subjacente şi regiunilor ganglionare) şi a necesităţii de a se aloca un timp adecvat acestui examen. 2. Examenul clinic al sânilor Examinarea de către personalul medical antrenat are un rol important în cancerul mamar datorită eficacităţii şi simplităţii sale, fiind fiabilă şi fezabilă cu condiţia ca regulile inspecţiei şi palpării să fie bine cunoscute şi corect aplicate. Examinarea clinică a sânilor va fi însoţită de obţinerea unei anamneze detaliate şi va consta din inspecţia şi palparea sânilor şi ariilor ganglionare regionale (axilară, supraclaviculară). Examinarea clinică corectă şi atentă poate depista între 14 şi 21% dintre tumori, datele actuale pledând pentru impactul său pozitiv asupra mortalităţii prin cancer mamar.

3. Examenul mamografic Examinarea sânului cu raze X este o metodă de screening bine stabilită, cu o fiabilitate şi eficacitate excelentă, capabilă să depisteze cancere mamare oculte, cu circa 2 ani înainte de a deveni simptomatice sau detectabile la palpare. Mamografia poate diagnostica un cancer în 85-90% din cazurile când acesta este prezent, şi are o specificitate de 91-95% la femeile sănătoase. Aceasta înseamnă că examinarea va rata 10-15% dintre tumorile mamare, în timp ce 5-9% dintre femeile ce efectuează o mamografie vor avea un rezultat pozitiv fără a avea în realitate un cancer mamar.

Atât sensibilitatea cât şi specificitatea mamografiei cresc direct proporţional cu vârsta pacientei, pentru că sânul capătă un caracter mai fluid (radiotransparent) pe măsură ce se încarcă cu grăsime şi ţesutul glandular se atrofiază. Screeningul mamografic al femeilor cu vârste cuprinse între 30-35 şi 50 de ani a fost mult timp controversat, datorită aspectului radiologic de „sân dens” la femeile tinere. La acestea, ecografia mamară poate de multe ori oferi date mai complete decât mamografia, deşi sensibilitatea şi specificitatea sa sunt net inferioare. Deşi majoritatea studiilor au confirmat reducerea mortalităţii prin cancer mamar cu circa 15% la grupa de vârstă de 40-49 de ani prin mamografia de screening, acestea au identificat şi o rată crescută de rezultate mamografice fals-pozitive (20-50%) ce au condus la mai multe proceduri invazive şi au crescut gradul de anxietate la acest grup de femei (care nu au prezentat cancer mamar). Mai mult, în trecut, repetarea exagerată a mamografiei la femeile tinere a fost acuzată a predispune la cancer (datorită expunerii la radiaţii); tehnicile actuale (mamografia digitală) fac această suspiciune nejustificată.

123

Screening-ul neoplazi ilor 4. Examinarea sânilor prin imagistică în rezonanţă magnetică (IRM) Examenul IRM al sânilor este o metodă sensibilă (75%) în depistarea cancerelor mamare oculte, în curs de evaluare (ca metodă de screening) la femeile cu risc crescut de a dezvolta cancer mamar. Pare să prezinte o specificitate de 95%, în special la femeile purtătoare de mutaţii BRCA, la care poate depista de două ori mai multe cancere decât mamografia (deşi unele cancere care sunt depistate prin mamografie nu sunt identificabile pe IRM). Datorită limitelor de accesibilitate şi costului crescut, examenul IRM al sânilor nu este un instrument de screening uzual la femeile cu risc mediu de cancer mamar. În prezent, examenul IRM şi mamografia sunt privite ca metode complementare de screening (cu o sensibilitate combinată de circa 95%) la femeile tinere cu risc crescut. În acest context, ghidurile American Cancer Society (ACS) recomandă efectuarea anuală a IRM la femeile care: • au mutaţii la nivelul genelor BRCA-1, sau BRCA-2 (în special subgrupul cu aspect de „sân dens” mamografic) • au rude de gradul I cu mutaţii BRCA-1 sau -2, dar care nu au fost testate • au un risc cu 20-25% mai mare de a dezvolta un cancer de sân, folosind modelele standard de stabilire a riscului • au efectuat radioterapie la nivelul toracelui, între vârstele de 10-30 ani (ex. pentru boala Hodgkin) • sunt purtătoare sau au o rudă purtătoare a unei mutaţii a genelor TP53 sau PTEN (sindroamele Li-Fraumeni, Cowden, Bannayan-Riley-Ruvalcaba). De asemenea, IRM ar putea detecta precoce un proces neoplazic la nivelul sânului controlateral (la pacientele cu cancer mamar în antecedente), care scapă examenului fizic sau mamografiei. Într-un alt studiu, IRM a fost superioară mamografiei în detecţia carcinomului ductal in situ, în mod special a tumorilor mai agresive din punct de vedere biologic [7]. Recomandările actuale de screening în cancerul mamar prevăd ca periodicitatea examenelor să fie următoarea: • în absenţa factorilor de risc, şi între vârstele de 20-40 de ani: autoexaminare lunară, examen clinic anual, mamografie şi/sau ecografie mamară la 2-3 ani. • în prezenţa factorilor de risc, sau după vârsta de 50 de ani: examen clinic şi mamografie anual. Nu există o limită superioară de vârstă pentru practicarea mamografiei. Beneficiile scontate prin aplicarea măsurilor de depistare precoce în cancerul mamar sunt cel puţin trei: • creşterea probabilităţii de vindecare; Screening-ul determină creşterea probabilităţii de vindecare în special la femeile cu vârste de peste 50 ani, 40% din cancerele mamare putând fi identificate mamografic în acest subgrup.

• liniştirea pacientelor (confort psihic); • un posibil beneficiu în termeni economici, prin depistarea bolii în stadiile ce necesită proceduri terapeutice şi îngrijiri postoperatorii limitate, cu costuri minime pentru sistemul sanitar. 124

ONCOLOGIE GENERALĂ Cancerul de col uterin Rolul depistării precoce este bine stabilit în cancerul de col uterin, mortalitatea prin acest tip de cancer scăzând cu circa 70% în ultimii 30 de ani în ţările cu programe de screening eficiente. Screening-ul cancerului de col uterin constă din examinarea de rutină a frotiului citologic cervico-vaginal Babeş-Papanicolau (Pap-test). Aceasta trebuie iniţiată la maximum 3 ani după debutul activităţii sexuale, dar nu mai târziu de vârsta de 21 ani, şi se va efectua la fiecare 2 ani (prin citologie cervicală convenţională sau pe lichid) până la vârsta de 30 de ani. Ulterior, femeile care au avut trei frotiuri negative consecutive pot fi retestate la fiecare 3 ani prin oricare dintre aceste două metode, opţional asociată cu testarea ADN pentru HPV. Persoanele cu anumiţi factori de risc (infecţie cu HIV, imunosupresie, expunerea in utero la dietilstilbestrol, tratament prealabil pentru o displazie – neoplazie intraepitelială cervicală [CIN] – de grad 2/3, sau pentru cancer cervical) trebuie screenate la intervale mai reduse. Nu există date actuale care să demonstreze utilitatea unor controale mai frecvente. Vârsta maximă pentru screening-ul cancerului de col uterin nu este clar definită. Aspectele citologice (normal, displazie/CIN, malign) sunt clasificate actual după sistemul Bethesda. Dacă rezultatele unui test Papanicolau sunt pozitive, se va recomanda colposcopia, eventual cu utilizare de acid acetic glacial. Leziunile epiteliului cervical (displaziile) cu grad redus de risc vor fi urmărite periodic, până la remisiune/progresie, iar cele cu risc crescut trebuie tratate prin proceduri loco-regionale ablative/excizionale. Cea mai importantă problemă în depistarea precoce a cancerelor de col uterin rămâne aceea legată de atragerea unui număr cât mai mare de femei în acţiunea de screening, mai cu seamă din categoria celor cu factori de risc crescut [8]. Cancerele colo-rectale În cea mai mare parte a lumii, cancerele colo-rectale (CCR) reprezintă cea de-a doua cauză de deces prin neoplazii la ambele sexe, absenţa unor semne clinice specifice conducând frecvent la diagnosticarea în faze avansate/metastatice. Cunoaşterea distribuţiei topografice tumorală este utilă în alegerea opţiunii de screening, 75% din CCR fiind situate deasupra unghiului splenic, 60% deasupra joncţiunii recto-sigmoidiene (vizibile prin sigmoidoscopie), şi doar 10% dintre tumori fiind accesibile la tuşeul rectal. Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colo-rectale: • persoanele cu istoric personal şi/sau familial de CCR; • persoanele cu sindroame genetice (polipoza adenomatoasă familială [PAF], cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic [HNPCC]), care în absenţa tratamentului chirurgical profilactic prezintă un risc foarte crescut de cancer; • persoanele cu boli inflamatorii intestinale (colită ulcerativă, boală Crohn), mai ales dacă au fost diagnosticate la vârste tinere; • persoanele cu polipi adenomatoşi şi viloşi sporadici; polipii viloşi se pot transforma malign în 1/3 din cazuri. 125

Screening-ul neoplazi ilor Opţiunile potenţiale de screening pentru CCR includ: • evidenţierea hemoragiei oculte în materiile fecale (fecal occult blood testing, FOBT) • [recto-/sigmoido-/]colonoscopia • colonografia tomografică computerizată (colonoscopia virtuală) • examinarea digitală rectală (tuşeul rectal) • irigoscopia cu bariu în dublu contrast • testarea ADN în celulele descuamate în materiile fecale Alegerea unei strategii specifice de screening va fi bazată pe preferinţa pacientului, categoria de risc, contraindicaţiile medicale, cooperarea pacientului şi resursele disponibile. Cele mai larg acceptate sunt FOBT şi/sau colonoscopia, însă fiecare opţiune prezintă avantaje şi dezavantaje care pot varia în funcţie de localizarea leziunii, factori individuali ce ţin de pacient, şi experienţa practică. Se poate utiliza FOBT cu guaiac (Hemoccult, metoda clasică), însă actual sunt disponibile teste de generaţie nouă (Hemoccult-sensa) sau imunohistochimice (Heme-select, utilizând anticorpi mono-/policlonali care detectează porţiunea de globină intactă din hemoglobina umană), care par să aibă o mai bună sensibilitate, fără ca aceasta să fie în dauna specificităţii.

Practicarea anuală a FOBT a demonstrat reducerea riscului de CCR cu 16% şi o reducere a mortalităţii, dar determină şi mai multe rezultate fals-pozitive faţă de testarea bianuală. De asemenea, testul înregistrează şi o proporţie mare de rezultate fals-negative, întrucât aproape toţi polipii de colon şi peste 50% din cancerele colo-rectale nu sângerează. Mai ales la grupele de risc crescut, FOBT trebuie asociat altor teste de screening cum ar fi tuşeul rectal sau examenul baritat cu insuflare de aer (beneficii limitate), dar mai ales sigmoido-/colonoscopia. De asemenea, este posibilă identificarea mutaţiilor ADN specific asociate carcinogenezei (ex. mutaţiile protooncogenei K-ras) în celulele descuamate în materiile fecale, prin reacţii de polimerizare în lanţ (PCR). Colonografia computerizată (colonoscopia virtuală) este o nouă tehnologie considerată extrem de promiţătoare, dar nu a fost încă studiată ca tehnică de screening în populaţie.

În Uniunea Europeană se preconizează actual ca programele de screening implementate să utilizeze testele de depistare a hemoragiilor oculte în materiile fecale, şi colonoscopia ca metodă de urmărire a cazurilor pozitive. Alte metode de screening (teste imunologice, recto- şi/sau sigmoidoscopia flexibilă nu sunt recomandate în prezent pentru screening-ul populaţional [9]. La persoane fără factori de risc, screening-ul CCR va debuta de la vârsta de 50 ani, prin examen rectal anual, FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 10 ani. La persoane cu risc mediu (istoric familial/personal de CCR sau adenoame colo-rectale, diagnosticate înainte de 60 ani), screening-ul CCR va fi iniţiat mai precoce, constând în tuşeu rectal şi FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 5 ani. La persoanele cu risc crescut (istoric de PAF/HNPCC, sau boală inflamatorie intestinală) screening-ul se va începe foarte precoce, de la 30-35 de ani sau la o vârstă cu circa 5-10 ani mai mică decât cea la care a fost diagnosticată cel mai recent o rudă de gradul I, prin FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 1-2 ani; consultaţia poate include şi consiliere genetică (la cei cu sindroame genetice). 126

ONCOLOGIE GENERALĂ Cancerul de prostată Cancerul de prostată (CP) este foarte frecvent (11%), şi a doua cauză de deces prin cancer (9%) la sexul masculin (2,6 milioane cazuri noi pe an în Europa). Screening-ul CP se efectuează prin dozarea antigenului prostatic specific (PSA), tuşeu rectal (TR) şi ecografie endorectală (TRUS). PSA este o serinprotează sintetizată de epiteliul prostatic şi secretată în lichidul seminal. Nivelul PSA seric poate fi crescut şi în inflamaţii/infecţii ale prostatei, retenţie urinară, hiperplazia benignă de prostată (adenom periuretral, HBP) şi după tuşeu prostatic. Pragul optim de la care se recomandă efectuarea biopsiei este controversat: utilizând valoarea-limită „standard” – de 4,1 ng/ml – a PSA total, pot fi diagnosticate prin biopsie 30% dintre tumori; dacă se utilizează fracţiunea liberă (free PSA) sau se adaugă şi TR, se pot diagnostica 50-60% dintre CP. Actual se consideră că, la o valoare serică a PSA total de 0-2 g/l, probabilitatea de a avea CP este de 1%; dacǎ PSA >10µg/l, această probabilitate creşte până la 50%.

La bărbaţii de rasă albă, cu istoric familial de CP negativ şi o speranţă de viaţă >10 ani, depistarea precoce va începe de la vârsta de 50 ani, prin dozarea anuală a PSA, TR şi/sau TRUS. Pentru cei ce prezintă un risc crescut, precum negrii americani sau cei cu o rudă de gradul I cu CP, vârsta de iniţiere a supravegherii este de 40-45 ani, prin examinări anuale ale PSA, TR şi TRUS. Puncţia-biopsie prostatică după creşterea PSA sau identificarea de modificări la TR (noduli sau induraţia prostatei) a condus la diagnostic în 15-25% din cazuri, comparativ cu 5% la bărbaţii cu vârste similare fără modificări la TR. Totuşi, eficacitatea şi metodologia screening-ului este departe de a fi clar definită: circa 20% dintre bărbaţii cu CP pot fi diagnosticaţi prin TR singur, 45% vor avea TR normal, dar valori ale PSA crescute, şi restul vor prezenta anomalii ale ambelor teste. Triplul screening (PSA+TR+TRUS) are însă o sensibilitate şi specificitate de peste 90%. Mai mult, screening-ul pentru CP nu a demonstrat o ameliorare a supravieţuirii specifice de boală (obiectivul esenţial al oricărei acţiuni de screening). Dozarea PSA la bărbatul sănătos a condus la creşterea incidenţei CP (supradiagnostic), însă efectul screening-ului şi intervenţiei terapeutice precoce asupra mortalităţii prin CP rămâne incert [2]. Cancerele cutanate şi melanomul malign Biologia particulară a melanomului malign (MM) implică existenţa unei lungi perioade premaligne/preclinice (mai ales în tumori superficiale – 70% din MM), caracterizată de modificări ce pot fi uşor recunoscute de un clinician antrenat. Aceste caracteristici, ca şi prognosticul bun după excizia chirurgicală (în stadii localizate), sunt argumente puternice în favoarea acţiunii de depistare precoce în MM, care prezintă un impact favorabil asupra mortalităţii prin această boală. Recomandările actuale de screening în MM stipulează o examinare completă a tegumentelor şi mucoaselor la fiecare 3 ani; la persoanele cu risc (antecedente familiale, leziuni precanceroase sau cancere cutanate în antecedente, expuneri intense şi prelungite la soare) examinarea va fi efectuată mai frecvent (anual). Până în prezent un singur studiu clinic a evidenţiat valoarea autoexaminării ca metodă de depistare precoce. Pentru alte cancere cutanate (spino-/bazocelulare), experţii nu au căzut până în prezent de acord asupra unui ghid de screening. 127

Screening-ul neoplazi ilor Tabel 9.3. Caracteristicile MM şi leziunilor cutanate benigne (nevi pigmentari etc.) Melanom malign

Leziuni benigne

Mărimea:

peste 1 cm, cu creştere în dimensiuni

sub 1 cm, cu dimensiuni stabile

Culoarea:

variabilă, aspect de frunză de toamnă

cafenie, palidă (cu înaintarea în vârstă)

Suprafaţa:

dură, rugoasă, supradenivelată, ulcerată

netedă, aspect moale, catifelat

Conturul:

neregulat

rotund, ovalar

Pielea din jur: prelungiri pigmentare, aspect eritematos

limita netă, halou alb

Senzaţie:

prurit, apăsare

absente

Localizarea:

în special torace posterior, scalp

întreg corpul (zone expuse la soare)

Precursori:

nevi displazici, nevi congenitali, nevi păroşi giganţi, leziuni actinice, aspect de predispoziţie la „arsuri de soare”

exces de expunere la soare a pielii de tinereţe şi istoric familial de leziuni şi imagini simetrice

Ţinând cont de faptul că evoluţia în dinamică a leziunilor cutanate este mult mai importantă decât aspectul acestora la un moment dat, elementele esenţiale ale screening-ului MM au fost sintetizate în „regula ABCDE”. INSERT 9.3. DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL AL MM: REGULA „ABCDE” A – asymmetry – formă asimetrică, suprafaţă neregulată, cruste, ulceraţii, sângerări B – border – margini neregulate C – color – culoare neomogenă, brun-maronie închisă, cu zone depigmentate D – dimension – diametru > 1 cm, creştere recentă > 5 mm E – elevation – supradenivelare > 1 mm

Cancerul testicular Recomandările de screening al cancerului testicular prevăd ca toţi bărbaţii cu vârste > 15 ani (şi în special între 25-35 de ani) să practice autoexaminarea testiculară în fiecare lună, în timpul sau imediat după un duş cald, urmărindu-se eventualele modificări sau noduli la nivelul scrotului, testiculului, epididimului şi cordonului spermatic; în aceste cazuri, trebuie consultat un medic specialist. Raritatea bolii pune în discuţie valoarea altor proceduri mai agresive (precum biopsia testiculară) în practica clinică [10]. Cancerul bronho-pulmonar Cancerul bronho-pulmonar (CBP) este actual cea mai frecventă neoplazie la nivel mondial. Teoretic, prevenţia primară (neiniţierea/abandonarea fumatului) poate conduce la eliminarea CBP; deşi eficiente, aceste măsuri prezintă însă probleme semnificative de implementare.

La marii fumători (>10 pachete-an), de la vârste peste 45 de ani, este raţională efectuarea unei radiografii toracice anual, în absenţa altor investigaţii/markeri specifici. Cu toate acestea nu există date care să susţină că o asemenea conduită ar putea determina o reducere a mortalităţii prin CBP. Deşi screening-ul nu este recomandat la indivizii asimptomatici, chiar cu risc crescut (fumat, antecedente patologice sau expunere ocupaţională), aceştia pot solicita să fie supuşi unor investigaţii în scop de diagnosticare precoce a CBP, de către o echipă multidisciplinară, inclusiv prin utilizarea computer tomografiei (CT) spirale de mare rezoluţie [11].

128

ONCOLOGIE GENERALĂ Cancerul ovarian Cancerul ovarian (CO) este o neoplazie frecventă, ale cărei rate de supravieţuire sunt determinate de stadiul bolii la momentul diagnosticului (circa 80% din CO fiind diagnosticate în stadii avansate, cu prognostic nefavorabil), până în prezent nu sunt disponibile metode de screening populaţional pentru această neoplazie. Tehnicile imagistice, incluzând ecografia abdominală/endovaginală, au fost studiate extensiv, ca şi markerul seric CA125 (inclusiv rata sa de modificare în timp). Nici una din aceste metode, singure sau în asociaţie, nu este suficient de specifică pentru a servi ca test de screening, chiar şi la o populaţie selecţionată în funcţie de vârstă. Studii recente, utilizând proteomica serică pentru screening-ul CO, au obţinut însă rezultate promiţătoare în acest sens.

Ca prevenţie primară, majoritatea experţilor recomandă ovarectomia profilactică după vârsta de 35 de ani la femeile cu risc familial crescut de CO (deleţii ale genelor BRCA1/2, sindrom Lynch etc.), care au născut deja sau nu doresc copii. Cancerul gastric Depistarea precoce a cancerului gastric nu este preconizată în Europa, deoarece nu mai este o afecţiune frecventă în aceste zone. Screening-ul prin studii radiologice şi endoscopice este utilizat însă în Japonia la persoanele cu risc crescut, dovedind un beneficiu în depistarea neoplaziei gastrice în stadii curabile.

Cancerul hepatic La persoanele cu risc crescut de hepatocarcinom (ciroză hepatică, purtători de virus hepatitic tip B/C) se recomandă o supraveghere periodică a valorilor AFP, însă această abordare nu este larg acceptată ca test de screening şi nu modifică supravieţuirea.

Cancerul de tiroidă La persoanele cu istoric de iradiere a regiunii cervicale în copilărie/tinereţe (ex. pentru boală Hodgkin) trebuie întreprinse controale clinice periodice ale glandei tiroide. Nu se recomandă scintigrafia tiroidiană sistematică în scop de screening.

Rezumat

• Screening-ul (depistarea precoce) oferă cel mai mare potenţial de reducere a deceselor prin cancer (în special de sân, col uterin, colon şi rect), însă nu poate fi aplicat eficient tuturor subiecţilor şi în orice neoplazie. • Într-o campanie de depistare a unui cancer este util a se defini populaţiile cu risc crescut, vârstele cele mai expuse, localizările tumorale cele mai frecvente şi accesibile la examene de depistare simple şi puţin costisitoare. • Metodele de screening disponibile actual includ: examenul clinic (cancer de piele, col uterin, cavitate orală), citologia (cancer de col uterin), mamografia (cancer mamar), testul de depistare a hemoragiilor oculte în materiile fecale, sigmoido-/colonoscopia (cancer colo-rectal), dozarea de markeri tumorali (ex. PSA pentru cancerul de prostată). Nu a fost încă identificată o metodă eficace de screening în cancerul bronho-pulmonar. • Eforturile de prevenţie trebuie dirijate spre cancerele pentru care există şi mijloace terapeutice mai eficace, ducând la o creştere a supravieţuirii. • Este esenţial ca personalul sanitar (şi în primul rând medicii de familie) să-şi ajute pacienţii să înţeleagă importanţa depistării precoce şi să contribuie prin educaţie sanitară la acţiunile de prevenţie primară.

129

Screening-ul neoplazi ilor

Bibliografie 1. Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s Clinical oncology, 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 361-395. 2. Miron L, Bild E, Miron I, Curescu S. Elemente de nursing în cancer. Iaşi: Editura Gr.T.Popa 2006:34-43. 3. Schrijvers D, Senn HJ, Mellstedt H, Zaktnik B, eds. ESMO Handbook of cancer prevention. Geneva: Informa Healthcare, 2008: 111-150. 4. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer – Principles and practice of oncology, 8th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 659-663. 5. Ruddon RW. Cancer biology. New York: Oxford University Press, 2007: 487-505. 6. Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 317-340. 7. Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne KC, eds. Disease of the breast, 4th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams &Wilkins, 2010: 87-116. 8. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu 2007: 70-78. 9. Schultz WA. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New York: Springer 2007: 403-426. 10. Kaplan RM. The significance of quality of life in health care. Qual Life Res 2003;12(suppl.1):3. 11. Goldie SJ, Kuntz KM. A potential error in evaluating cancer screening: a comparison of 2 approaches for modeling underlying disease progression. Med Decis Making 2003;23:232.

130

CAPITOLUL 10 DIAGNOSTIC. STADIALIZARE. MARKERII TUMORALI Plecând de la o singură celulă, transformarea malignă parcurge mai multe etape, dintre care cele mai multe nu prezintă o expresie clinică (perioada de latenţă sau asimptomatică). Deşi cea mai mare parte a creşterii tumorale (circa două treimi) este clinic inaparentă, la un moment dat, aceasta determină semne şi simptome care conduc la suspiciunea diagnostică.

I.

Diagnosticul de malignitate

Diagnosticul este procesul prin care se stabileşte certitudinea prezenţei bolii, element de bază ce permite tratamentul şi evaluarea prognostică a pacienţilor. Istoricul bolii, examinarea fizică, formularea ipotezelor, examenele de laborator, studiile imagistice pe localizări, diagnosticul anatomo-patologic, stadializarea şi evaluarea factorilor prognostici reprezintă etapele (teoretic consecutive) ale procesului diagnostic în oncologie. În clinica oncologică, importanţa diagnosticului are o dimensiune particulară: orice eroare/întârziere în stabilirea acestuia prezintă repercusiuni nefavorabile pentru pacienţi; în majoritatea cazurilor, viaţa acestora depinde de precocitatea diagnosticului şi de corectitudinea acestuia. Aceste deziderate sunt condiţionate atât de comportamentul bolnavului, cât şi de gradul de instruire a medicului. Pe de o parte, pacientul trebuie să fie conştient că prezenţa unor simptome „de alarmă” (ex. tulburări funcţionale, sângerări, noduli), nu trebuie ignorate, iar medicul trebuie să aibă cunoştinţe suficiente pentru a suspecta existenţa unui proces neoplazic şi poartă direct responsabilitatea de a declanşa procedurile utile unui diagnostic cât mai precoce [1,2].

A. Principiile diagnosticului în oncologie Diagnosticul de cancer trebuie să îndeplinească următoarele condiţii esenţiale: • precocitate; • certitudine; • formulare completă. Precocitatea diagnosticului de cancer Conceptul de „precocitate” diagnostică (deşi propriu şi altor boli) se datorează evoluţiei aparent stadiale a neoplaziilor, în cursul căreia există o fază localizată, suficient de lungă pentru a permite diagnosticul şi tratamentul precoce, potenţial curativ (rezecţia chirurgicală radicală, asociată sau nu altor metode terapeutice – radio-, chimio-, hormonoterapie etc.). Medicul poate influenţa prognosticul pacientului prin stabilirea cât mai rapidă a diagnosticului de neoplazie (dacă este posibil, în perioada preclinică, sau cel puţin într-un stadiu iniţial al bolii, la apariţia primelor simptome), ceea ce oferă cea mai bună şansă de vindecare în marea majoritate a tumorilor solide. Ex.: Şansele de vindecare ale unui cancer de col uterin tratat în stadiul I sunt de 80-90%, în timp ce în stadiul IVA (extensie la vezică şi rect) supravieţuirea este de doar 10-15%.

131

Diagnostic. Stadializare. Markerii tum orali Certitudinea diagnosticului de cancer Tratamentele specifice cancerului (chirurgia, chimioterapia, radioterapia) sunt agresive şi însoţite de numeroase efecte secundare de ordin funcţional, estetic şi psihologic. Administrarea unor astfel de secvenţe terapeutice unor pacienţi pentru care nu există confirmarea histologică a bolii maligne, şi care în realitate prezintă o altă entitate patologică, implică riscuri şi consecinţe severe de ordin medical şi juridic. Din contra, la pacienţii diagnosticaţi cu leziuni benigne, care în realitate sunt cancere şi nu au efectuat tratamentul specific, boala va continua să evolueze până la stadiile tardive. În consecinţă, diagnosticul de cancer trebuie să fie sugerat prin anamneză (antecedente, date despre debutul şi evoluţia bolii), susţinut de mijloacele de explorare imagistică (radiografii, ecografii, computer tomografie, imagistică în rezonanţă magnetică, scintigrafie etc.) şi confirmat de examenul histopatologic. Diagnosticul definitiv de tumoră malignă (respectiv benignă) va depinde deci de examinarea macro- şi microscopică (şi eventual imunohistochimică etc.) a unui specimen de ţesut (tumoră, adenopatie, metastază). Excepţiile de la această regulă sunt reprezentate de unele tumori solide cu localizări dificil de abordat bioptic/chirurgical şi/sau în stadii avansate, necesitând iniţierea rapidă a terapiei. În aceste situaţii se impune cel puţin practicarea unei puncţii aspirative cu ac subţire (fine needle aspiration biopsy, FNAB); dacă examenul citologic evidenţiază celule cu caractere certe de malignitate, coroborate cu elementele sugestive furnizate de examenul clinic şi paraclinic, se poate decide tratamentul antineoplazic.

Formularea completă a diagnosticului În oncologie, nu este suficientă stabilirea cu certitudine a prezenţei bolii pentru luarea unei decizii terapeutice corecte. Evaluarea extensiei bolii (stadializarea) este o etapă obligatorie a diagnosticului, fiind de asemenea necesară precizarea tipului histologic şi altor factori cu valoare prognostică: statusul ganglionilor limfatici regionali şi juxtaregionali, invazia intravasculară, gradul de invazie în profunzime (melanom malign, cancere de tub digestiv, vezică urinară, uter etc.), gradul de diferenţiere tumorală (G), markerii tumorali etc. De asemenea, identificarea complicaţiilor bolii, a antecedentelor patologice şi a comorbidităţilor pacientului prezintă o mare importanţă în decizia terapeutică.

B. Etapele diagnosticului de cancer În faţa suspiciunii clinice de cancer, etapele ulterioare ale diagnosticului sunt: • susţinerea şi confirmarea diagnosticului de neoplazie (examene imagistice, şi respectiv anatomo-patologice); • aprecierea extensiei reale (stadializarea) şi a agresivităţii bolii; • evaluarea statusului şi reactivităţii pacientului (funcţionalitatea diferitelor aparate şi sisteme); • încadrarea cazului într-o grupă prognostică; • formularea unei strategii terapeutice; • stabilirea principiilor de monitorizare, a frecvenţei controalelor periodice, diagnosticarea unor posibile recidive şi revenirea la tratament. 132

ONCOLOGIE GENERALĂ Diagnosticul clinic Un simptom este, în mare, o senzaţie sau un eveniment patologic raportat de către pacient. Un semn este un element clinic ce poate fi observat, măsurat sau demonstrat de o altă persoană.

Nu există semne sau simptome patognomonice, sau cel puţin particulare unei anumite neoplazii. Semnele şi simptomele „oncologice” pot rezulta ca urmare a două categorii de efecte ale cancerului: • locale, ale formaţiunii în sine (tumoră, adenopatie, metastază) • generale, ale bolii neoplazice – afectează întregul organism (sistemice) [1,2]. Simptomele şi semnele (de suspiciune) prin care o tumoră malignă se poate manifesta iniţial pot fi clasificate şi ca directe sau indirecte. Semnele de suspiciune locale 1. Semnele directe sunt expresia unei creşteri tumorale anormale care poate fi tumora primară, o adenopatie regională sau o metastază. Sunt frecvent primele care apar, dar şi cele mai sugestive; pot fi depistate întâmplător sau în contextul altor afecţiuni (traumatisme minore, durere nespecifică). Principalele semne directe sunt: un nodul (tumoră, induraţie, tumefacţie); o ulceraţie/plagă fără tendinţă de vindecare; o leziune cutanată ce creşte rapid în dimensiuni, îşi schimbă culoarea sau ulcerează [2,3]. Palparea tumorii primare este o circumstanţă de diagnostic relativ rară, cu excepţia tumorilor în stadiile avansate sau a organelor accesibile examenului clinic: sânul, testiculul, părţile moi ale trunchiului sau extremităţilor, sistemul osos, tegumentele şi mucoasele. Adenopatia regională tumorală reprezintă cel mai frecvent semn direct, întâlnit la 60-70% dintre pacienţii cu cancer, reprezentând motivul principal de prezentare la medic. De exemplu, limfoamele maligne, cancerele de sferă ORL, melanomul malign sau cancerul mamar sunt frecvent diagnosticate pornind de la apariţia unei adenopatii periferice.

Un element important – care trebuie bine cunoscut de către medici şi pacienţi – este caracterul indolor, în stadiile iniţiale, al leziunii maligne (tumora primară şi adenopatii, indiferent de sediu), aceasta fiind una din cauzele principale de întârziere a diagnosticului, alături de frica pacienţilor de a fi diagnosticaţi cu cancer şi de speranţa de (auto)vindecare. 2. Semnele indirecte ale unui cancer sunt mai frecvente decât cele directe şi au caracter funcţional. Se pot manifesta prin: secreţii anormale (seroase, hemoragice, purulente) la nivelul mamelonului, vaginului, foselor nazale, rectului, cavităţii bucale etc.; semne de compresiune (ex. sindromul de compresiune a venei cave inferioare, hipertensiunea intracraniană, sindroamele de paralizie a unor nervi cranieni, pareze/paralizii, nevralgii rebele, limfedem, tulburări de tranzit intestinal, diverse tulburări sfincteriene, icter mecanic, disfagie, disfonie, dispnee, polakiurie, nicturie etc.) [3]. Dinte acestea, hemoragiile (ex. metroragii postmenopauză, hemoragii digestive, hematurie, hemoptizii, epistaxis) sunt „patognomonice”, neliniştind pacientul şi determinându-l să se prezinte la consultaţie.

133

Diagnostic. Stadializare. Markerii tum orali Semnele şi simptomele de suspiciune sistemice Efectele generale principale notate cel mai frecvent de pacientul cu cancer sunt: senzaţia generală de rău, astenia, oboseala, stările febrile/subfebrile prelungite, transpiraţiile profuze, anorexia şi scăderea în greutate. În limfoamele maligne, aşa-numitele „simptome tip B” (febră, transpiraţii nocturne, scădere ponderală, prurit) sunt expresia unei boli maligne agresive. De asemenea, o mare varietate de semne şi simptome sistemice se pot datora unui sindrom paraneoplazic, în funcţie de organul/sistemul afectat de către acesta. Pierderea ponderală importantă şi/sau rapidă (frecvent asociată cu anorexia – senzaţia de saţietate prematură / lipsa apetitului – mai ales în cancerele bronho-pulmonare, esofagiene, pancreatice) este prezentă la circa 2/3 din pacienţii oncologici în diferite stadii ale evoluţiei bolii, şi, deşi în general survine tardiv, în multe cazuri este primul simptom ce determină prezentarea la medic. O pierdere involuntară mai mare de 5% din greutatea iniţială în decurs de 6 luni este şi un indicator prognostic pentru evoluţia cancerului.

Dintre toate acestea, American Cancer Society a identificat 7 semne/simptome numite „de alarmă” care (deşi nu sunt nici caracteristice unei anumite neoplazii, şi nici nu apar neapărat în stadiile iniţiale ale evoluţiei acesteia) trebuie să ridice suspiciunea de apariţie/progresie a unui cancer (mai ales dacă sunt progresive sau repetitive) şi să declanşeze investigaţii diagnostice centrate pe simptom (ex. durerile osoase într-un cancer mamar vor indica efectuarea scintigrafiei). INSERT 10.1. CELE 7 SEMNE ŞI SIMPTOME „DE ALARMĂ” ALE CANCERULUI 1. noduli sau induraţii palpabile la nivelul părţilor moi; 2. plăgi care nu se vindecă, tumefacţii care nu dispar; 3. modificări ale aspectului unei leziuni cutanate preexistente (nev pigmentar etc.); 4. modificări ale tranzitului intestinal sau urinar; 5. pierderi de sânge (hemoragii) non-fiziologice; 6. tulburări progresive/permanente de deglutiţie/alimemtaţie (disfagie); 7. persistenţa disfoniei sau tusei, modificarea caracterului tusei la un fumător

Examenul fizic trebuie executat complet, sistematic şi metodic. Deşi este necesară o anamneză minuţioasă, indiferent de acuzele pacientului, se vor evalua toate aparatele şi sistemele, inclusiv tegumentele şi mucoasele, statusul psihic şi neurologic etc. Iniţial se consemnează curba termică, tensiunea arterială, diureza, tranzitul intestinal, curba ponderală, înălţimea, greutatea, suprafaţa corporală (pentru calcularea corectă a dozei de citostatic), şi se va preciza statusul de performanţă (starea generală a pacientului) apreciat fie pe scala Karnofsky, fie pe cea ECOG/OMS (Tabel 10.1). Pentru fiecare localizare oncologică abordabilă, examenul local se va orienta asupra leziunilor primare şi va urma anumite reguli particulare de execuţie, respectând etapele clasice: inspecţia, palparea, percuţia şi (rar) auscultaţia. Examenul local (al leziunii tumorale) va urmări realizarea condiţiei unei „ţinte” terapeutice, măsurabile (aprecierea celor două diametre maxime), ce va fi urmărită în vederea evaluării răspunsului la tratament [4]. 134

ONCOLOGIE GENERALĂ Tabel 10.1. Indicii de performanţă conform scalelor Karnofsky şi OMS (ECOG, Zubrod) Indicele Karnofsky

Indicele ECOG/OMS/Zubrod

100% = normal; fără simptome, fără semne de boală

0 = activitate normală, capabil de

90% = capabil de activitate normală şi muncă activă,

performante fizice similare perioadei

dar cu semne minore de boală

dinainte de îmbolnăvire, fără restricţii

80% = activitate normală, cu efort; unele semne de

1 = simptome uşoare, activitatea

boală prezente

fizică restricţionată la cea sedentară:

70% = capabil să se îngrijească singur, incapabil de

casnică, de birou

activitate normală, cu semne tolerabile de boală 60% = ambulator; reclamă asistenţă ocazională

2 = activitate de autoîngrijire posibilă,

în activităţile zilnice şi în îngrijirea proprie

< 50% din perioada activă a zilei în pat

50% = necesită frecvent asistenţă medicală 40% = invalid; necesită îngrijiri speciale şi asistenţă

3 = simptome severe, > 50% din

permanentă 30% = invaliditate severă; este indicată spitalizarea,

perioada activă a zilei în pat, incapabil de activitate fizică

totuşi decesul nu este iminent 20% = foarte bolnav; necesită spitalizare şi tratament

4 = simptome extrem de severe, nu se

de susţinere activ 10% = muribund (proces fatal cu evoluţie rapidă)

poate îngriji, petrece întreaga perioada activă a zilei în pat

0% = decedat

5 = decedat

Examenul clinic este finalizat prin formularea unui (sau mai multor) diagnostice clinice de supoziţie (diagnostic diferenţial) care au rolul de a orienta explorările ulterioare.

II. Stadializarea cancerelor Stadializarea (aprecierea extensiei anatomice loco-regionale şi la distanţă a unui cancer) urmăreşte: • precizarea localizării şi dimensiunilor tumorii (proliferarea) • relaţia tumorii cu ţesuturile şi organele învecinate (invazia locală) • interesarea ganglionară loco-regională (adenopatii) • interesarea altor organe la distanţă (metastazare pe cale limfatică, hematogenă sau prin contiguitate). Clasificarea corectă pe stadii (uzual, de la I la IV) a unui cancer este esenţială, deoarece stadiul bolii la momentul diagnosticului este cel mai important factor prognostic (supravieţuire) şi predictiv (decizia terapeutică, rezultatele terapiei). Un sistem de clasificare stadială bazat pe extensia anatomică a bolii este util pentru a crea grupe de boală cu similitudini clinice. Actual sunt disponibile mai multe metode de stadializare, dar se recomandă a fi utilizate numai cele relevante. 135

Diagnostic. Stadializare. Markerii tum orali

A. Metode de stadializare Stadializarea defineşte extensia unei tumori, creşterea şi progresia acesteia la un moment dat în timp; în acest scop sunt utilizate trei metode diferite: Stadializarea clinico-imagistică Reprezintă aprecierea extensiei şi progresiei bolii bazată pe examinarea fizică şi datele de laborator, explorări imagistice şi/sau evaluare endoscopică. Anamneza şi examenul obiectiv pot furniza informaţii asupra localizării şi dimensiunii unei tumori palpabile, ca şi asupra posibilei diseminări în ganglionii limfatici regionali şi/sau în alte organe la distanţă. În unele neoplazii (ex. cancerul testicular), valorile anumitor teste de laborator (markeri tumorali) sunt incluse între criteriile de stadializare a bolii neoplazice. Studiile imagistice cu radiaţii X (radiografii, computer tomografie), ecografia, imagistica în rezonanţă magnetică (IRM) şi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) – sau mai rar scintigrafia, urografia, arteriografia, limfografia etc. – pot preciza prezenţa, localizarea, dimensiunea tumorii, precum şi rapoartele acesteia cu organele din jur şi la distanţă. De asemenea, tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjugă cu explorările imagistice pentru efectuarea de prelevări tisulare ghidate din organele profunde, greu accesibile, în vederea certificării malignităţii. În sfârşit, odată ce cancerul a fost confirmat histologic, imagistica joacă un rol important în urmărirea şi identificarea eventualei recidive tumorale locale, regionale şi/sau la distanţă; anomaliile identificate fiind în general foarte sugestive în contextul neoplaziei preexistente, nu necesită biopsierea obligatorie a fiecărei leziuni. Totuşi, o anumită explorare imagistică nu trebuie în general recomandată de rutină, ci numai în funcţie de acuzele pacientului. Evaluarea endoscopică (rinoscopie, cistoscopie, histeroscopie, rectosigmoido-/ colonoscopie, endoscopie digestivă superioară, etc.) oferă, pe lângă vizualizarea directă a formaţiunii tumorale, avantajul posibilităţii de biopsiere a acesteia [6]. Stadializarea chirurgicală Reprezintă explorarea directă a extensiei bolii prin diverse proceduri/intervenţii chirurgicale. Protocolul operator va trebui să descrie atât tipul de intervenţie, cât şi mărimea tumorii, invazia de organ, vas, trunchi nervos etc., observaţii despre ganglionii limfatici, ca şi opinia chirurgului privind radicalitatea intervenţiei (dacă rezecţia nu este completă, trebuie precizată dimensiunea tumorii restante). Stadializarea patologică Se realizează prin intermediul procedurilor de biopsie/rezecţie chirurgicală şi subsecvent a examenului histologic, imunohistochimic etc. Buletinele histopatologice trebuie să includă informaţii despre aspectul şi dimensiunile tumorii, limitele de siguranţă oncologică (marginile de rezecţie ale piesei operatorii libere, distanţa de la tumoră la marginile cele mai apropiate), tipul histologic, gradul de diferenţiere, agresivitatea neoplaziei (profunzimea invaziei, afectarea ganglionilor limfatici, diseminarea la distanţă), precum şi alte caracteristici cu rol prognostic/predictiv specifice fiecărui tip tumoral. 136

ONCOLOGIE GENERALĂ

B. Tipuri de stadializare În decursul timpului au fost elaborate diferite sisteme de stadializare, a căror perfecţionare continuă şi astăzi. Clasificarea TNM (utilizată pentru majoritatea tumorilor solide) se bazează pe descripţia tumorii primare (Tumor, T0-T4), diseminării la ganglionii regionali (Node, N0-3) şi a diseminării la distanţă (Metastasis, M0-1). Sisteme de stadializare complementare (sau diferite) sunt utilizate pentru sarcoame, tumorile sistemului nervos central, cancerele colo-rectale (Dukes sau Astler-Coller), melanoame (Clark), limfoame (Ann Arbor, Cotswolds), leucemii (Rai, Binet), mielomul multiplu (Durie-Salmon, sau International Multiple Myeloma Staging System), cancerele ginecologice (International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO). Sistemul de clasificare TNM a tumorilor maligne a evoluat din studiile întreprinse de Pierre Denoix (Franţa, 1943-1952), pentru ca în 1950 să fie adoptat în definirea generală a extensiei anatomice a tumorilor maligne; acest sistem de stadializare a devenit cel mai important factor prognostic în managementul cancerului. Sistemul TNM a fost reevaluat periodic (cea mai recentă revizie, a şaptea, apărând în 2009), pentru a încorpora noile evidenţe şi a corecta deficienţele identificate în practica clinică. Procesul de revizie însuşi a fost modificat în sensul colectării sistematice a datelor din literatură şi al dezvoltării unei reţele de comitete naţionale, asigurând consensul între cele 2 mari organizaţii ce administrează sistemul TNM: American Joint Committee on Cancer (AJCC) şi Union Internationale Contre le Cancer (UICC) [6,7].

Orice localizare neoplazică poate, teoretic, beneficia de două tipuri (sau etape) de stadializare TNM: Stadializarea clinică Clasificarea clinică (preterapeutică, cTNM) se bazează pe evidenţe rezultate în urma examenului clinic şi explorărilor imagistice, endoscopice sau chirurgicale asupra localizării, dimensiunilor şi extensiei tumorii primare, adenopatiilor şi/sau metastazelor decelabile prin aceste metode („vizibile”, macroscopice). Stadializarea patologică Clasificarea patologică (postintervenţională, histo-/anatomo-patologică, pTNM) este bazată pe datele achiziţionate înaintea tratamentului (cTNM), suplimentate sau modificate în funcţie de datele obţinute prin biopsierea/rezecţia chirurgicală a formaţiunii(lor) tumorale şi examinarea microscopică a acesteia(acestora).

C. Scopurile stadializării Furnizarea unei descrieri precise a extensiei macro- şi microscopice a bolii maligne poate servi următoarelor obiective: • completează diagnosticul de boală • furnizează informaţii asupra evoluţiei (naturale) a tumorii (rol prognostic) • asistă clinicianul în decizia şi planificarea terapeutică şi ajută la anticiparea şi evaluarea rezultatelor tratamentului (rol predictiv) • înlesneşte schimbul de informaţii (dintre centrele de tratament) asupra unor gupe de pacienţi similari, dar trataţi cu metode diferite, şi contribuie astfel la cercetarea oncologică şi comunicarea rezultatelor acesteia [8,9]. 137

Diagnostic. Stadializare. Markerii tum orali

D. Grupe de stadializare (gruparea pe stadii) Utilitatea clasificării tumorilor în diverse grupe derivă din observaţia în practică a unei supravieţuiri mai crescute în cazul bolii localizate, faţă de cea extinsă. Prin această clasificare se urmăreşte în primul rând o descriere cât mai precisă a extensiei bolii, dar stabilirea stadiului bolii este necesară atât pentru definirea ratei de creştere şi extensie tumorală cât şi a relaţiei gazdă-tumoră. Stadializarea TNM joacă un rol important în studiile de eficacitate a metodelor terapeutice oncologice, în evaluarea eficacităţii programelor de combatere a cancerului ca şi în studiile epidemiologice şi de istorie naturală. În clasificarea TNM intervin mai mulţi factori, cum ar fi sediul anatomic (inclusiv rapoartele acestuia cu organele din jur), particularităţile de extensie clinică (vascularizaţie, drenaj limfatic), tipul histologic (clasificarea TNM se aplică numai carcinoamelor!) Din cele 4 categorii T, 3 categorii N şi 2 categorii M rezultă 24 de combinaţii care sunt sintetizate în cadrul stadiilor TNM. Deşi criteriile exacte variază cu fiecare localizare de organ, tumorile invazive pot fi în general clasificate (didactic) în patru stadii, carcinomul in situ fiind catalogat ca stadiu 0. Stadiul I (ex. T0N0M0): tumora primară este limitată la organul de origine (cancer precoce); nu sunt dovezi de extensie ganglionară sau vasculară. Tumora poate fi uzual extirpată chirurgical; supravieţuirea pe termen lung este 70-90%. Stadiul II (ex. T1-2N1M0): tumora primară a invadat ţesuturile din jur şi ganglionii regionali din aria de drenaj a tumorii („staţia I” ganglionară). Tumora este operabilă, dar datorită extensiei locale nu poate fi întotdeauna complet rezecată, păstrează un risc crescut de metastazare la distanţă, iar supravieţuirea este de 45-55%. Stadiul III (ex. T3N2M0): tumora primară este de mari dimensiuni, invadează structurile profunde. Adenopatiile regionale sunt mai mari de 3 cm în diametru şi/sau fixate la structurile înconjurătoare. Tumora nu este de obicei rezecabilă în totalitate, iar supravieţuirea pe termen lung este de 15-25%. Stadiul IV (ex. T4N3M1): tumora primară este extinsă (>5-10 cm în diametru); invazia în ţesuturile subjacente, ganglionii limfatici şi uneori organele din jur este prezentă, şi există o evidenţă a metastazelor la distanţă de tumora primară. Supravieţuirea este de mai puţin de 5% [9].

E. Principii de stadializare Sistemul TNM se bazează pe un set de reguli generale, care se aplică tuturor localizărilor tumorale: 1. Toate cazurile trebuie să fie confirmate microscopic (histologic, sau cel puţin citologic); cazurile nedemonstrate astfel trebuie raportate separat. 2. Pentru fiecare localizare tumorală trebuie descrise, dacă este posibil, cele două clasificări: clinică (cTNM) şi anatomo-patologică (pTNM). Odată stabilite, stadializarea şi clasificarea TNM trebuie să rămână nemodificate în toate înregistrările medicale referitoare la pacientul respectiv. 138

ONCOLOGIE GENERALĂ 3. Gruparea pe stadii se face după desemnarea categoriilor cT, cN şi cM şi/sau pT, pN şi pM. Stadiul clinic este esenţial în alegerea şi evaluarea tratamentului în timp ce stadiul patologic furnizează cele mai precise date pentru evaluarea prognosticului şi eventual alegerea terapiei adjuvante. 4. Dacă există dubii privind încadrarea un caz anume în categoria T, N sau M, se va alege categoria cea mai joasă (adică forma mai puţin avansată). 5. În cazul tumorilor multiple simultane în acelaşi organ, se va atribui cea mai înaltă categorie dintre acestea pentru T, iar numărul tumorilor va fi indicat în paranteze [ex. T2(m) sau T(5)]; multiplicitatea este un criteriu de clasificare T. În cazul tumorile bilaterale în organe pereche (ovar, sâni), sau bilobate (tiroidă, ficat), fiecare trebuie clasificată independent. 6. Definirea categoriilor TNM şi stadializarea pot fi restrânse sau extinse în scopuri clinice sau de cercetare, atâta timp cât nu sunt schimbate definiţiile de bază recomandate. De exemplu, orice categorie T, N sau M poate fi divizată în subgrupuri (ex. T1a, T1b etc.) [6,7]. Pentru clasificarea TNM sunt folosite următoarele notaţii: • T – tumora primară − Tx – tumora primară nu poate fi evaluată; − T0 – nu există dovada existenţei tumorii primare; − Tis – carcinom in situ; − T1, T2, T3, T4 – stadii consecutive de creştere şi invazie a tumorii primare. • N – ganglionii regionali − Nx – ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi; − N0 – nu există metastaze ganglionare regionale; − N1, N2, N3 – invadarea ganglionilor regionali în diferite grade. Notă: extensia tumorii primare în primele staţii de drenaj limfatic este numită adenopatie regională; interesarea oricărui alt ganglion se consideră însă metastază la distanţă.

• M – metastazele la distanţă − Mx – metastazele nu pot fi evaluate; − M0 – nu există metastaze; − M1 – metastaze la distanţă prezente. Notă: Categoriile M1 pot fi adnotate după cum urmează: pulmon – PUL; măduva osoasă – MAR; os – OSS; pleură – PLE; ficat – HEP; peritoneu – PER; creier – BRA; suprarenale – ADR; ganglioni limfatici – LYM; piele – SKI; alte – OTH.

Rolul şi semnificaţia stadializării TNM În practică, stadializarea implică 3 momente separate: evaluarea, clasificarea şi înregistrarea datelor asupra extensiei anatomice a neoplaziei. Evaluarea implică colectarea datelor despre extensia bolii din datele anamnestice, examenul fizic, investigaţiile endoscopice şi/sau imagistice şi a datelor de evaluare histologică. Clasificarea impune analiza informaţiei şi reconcilierea datelor conflictuale. Înregistrarea datelor trebuie să ţină cont de regulile TNM, ceea ce încurajează un abord multimodal şi disciplinat al evaluării pacienţilor. 139

Diagnostic. Stadializare. Markerii tum orali Stadializarea este un instrument principal (deşi nu unicul) în decizia terapeutică, în primul rând referitor la intenţia curativă sau paliativă a tratamentului; astfel, se exclude expunerea inutilă a pacienţilor la morbiditatea secundară unor acte terapeutice ce nu oferă şanse reale de vindecare. În al doilea rând, stadializarea clinică este un element de decizie în alegerea secvenţei terapeutice (tratament local/sistemic, adjuvant/neoadjuvant/definitiv/concomitent etc.). Pe lângă rolul său predictiv, stadiul bolii este şi un important factor prognostic în aproape toate tipurile de cancer. Procesul de stadializare reprezintă un mijloc de a rezuma statusul pacienţilor, ceea ce facilitează abordul multidisciplinar prin dezvoltarea unui limbaj de comunicare (medic-medic, medic-pacient) şi de învăţare, cu condiţia asigurării unei utilizări uniforme a sistemului TNM. Mai mult, stadializarea permite proiectarea resurselor destinate prevenţiei şi terapiei cancerului, alături de evaluarea şi ameliorarea programelor de control ale cancerului [8,9,10].

III. Diagnosticul biologic Examinările paraclinice non-invazive vor fi selecţionate în ordinea informaţiilor pe care le aduc: examinările „uzuale” (hemoleucograma, VSH, fibrinogen, etc.), markerii tumorali (ex.: AFP, CEA, HCG, CA125, CA15.3, CA19.9, NSE, fosfataza acidă, PSA etc.), explorările radiologice „de rutină” (radiografia, ecografia) şi „speciale” (CT, IRM, PET), examinări endoscopice şi izotopice.

A. Biomarkerii tumorali Markerii tumorali, numiţi în anumite circumstanţe antigene asociate cancerului, sunt substanţe – prezente în mod normal în organism, sintetizate de tumora însăşi sau produse de gazdă ca răspuns la agresiunea tumorală – care pot fi măsurate în sânge sau secreţii şi utilizate în principal pentru monitorizarea evoluţiei bolii (rolul prognostic) şi a răspunsului la tratament (rolul predictiv), dar şi pentru a asista în determinarea prezenţei tumorii [8,9]. INSERT 10.2. DEFINIŢIA MARKERILOR TUMORALI Un biomarker reprezintă o caracteristică care poate fi măsurată obiectiv şi evaluată ca indicator a unui proces biologic normal, proces patologic sau ca răspuns farmacologic la o intervenţie terapeutică [11].

Primul marker tumoral recunoscut ca atare a fost proteina Bence-Jones (1847). Descoperirea rolului hormonilor ca markeri tumorali datează din 1930, când Zondek a pus în evidenţă prezenţa gonadotrofinei corionice umane în urina unei femei cu coriocarcinom placentar. În 1938, E.R. şi A.B. Gutman au evidenţiat prezenţa unei fosfataze acide în ţesuturile pacienţilor cu cancere de prostată. Descoperirea alfa-fetoproteinei (AFP) şi antigenului carcinoembrionar (CEA) în anii ’60 a condus la utilizarea markerilor tumorali pentru monitorizarea şi introducerea termenului de oncoproteine fetale, deoarece aceşti doi markeri sunt produşi atât de ţesutul fetal cât şi de tumori. În anii ’70 dezvoltarea tehnicilor imunohistochimice, de immunoadsorbed assay (ELISA), şi descoperirea anticorpilor monoclonali a condus la creşterea acurateţei detectării şi măsurării de noi markeri, cum ar fi antigenele de suprafaţă celulare (ex. CA125, CA15.3).

140

ONCOLOGIE GENERALĂ Recent, studiile genetice ce au identificat oncogene şi gene supresor tumorale, şi dezvoltarea tehnicilor moleculare (recombinarea ADN, reacţia de polimerizare în lanţ a polimerazei [RTPCR], secvenţierea automată etc.) au contribui la înţelegerea utilizării markerilor tumorali la nivel molecular. Noile metode de genomică şi proteomică precum microarray, matrix assisted laser desorption/ionisation – time of flight (MALDI-TOF), mass spectroscopy vor contribui nu numai la descoperirea de noi markeri dar şi a noi metode de cuantificare a acestora [12].

Termenul de marker tumoral a fost utilizat pentru prima dată în 1975 de Heberman, care a definit caracterele ideale ale unei astfel de substanţe: • aplicare facilă: dozaj simplu, reproductibilitate a rezultatelor, cost redus • detectabilitate (existenţa unei metode de dozaj): permite evidenţierea unei diferenţe cantitative semnificative între subiecţii normali şi cei cu neoplazii • sensibilitate: permite recunoaşterea tuturor pacienţilor cu neoplazii (există un număr redus de „fals negativi”) • specificitate: permite excluderea cazurilor negative şi indică localizarea primară (specificitate de organ) • corelare cu masa de celule tumorale: permite „cuantificarea” eficienţei terapiei, monitorizarea bolii reziduale (dozări repetate) şi detecţia precoce a recidivei sau metastazării. Astfel, deşi se poate vorbi de o adevărată revoluţie a markerilor tumorali în ultimele decade, şi în ciuda progreselor impresionante în biologia tumorală, utilitatea clinică a markerilor este dezamăgitoare [11].

B. Caracteristicile markerului tumoral ideal Caracteristicile principale ale unui marker ideal sunt: • să prezintă o acurateţe de 100% în diferenţierea dintre celulele normale ale organismului şi cele maligne; • din punct de vedere biologic, testul de depistare a markerului nu trebuie să dea nici un rezultat fals pozitiv şi/sau fals negativ, cu alte cuvinte să posede o valoare predictivă pozitivă şi o valoare predictivă negativă egale cu 100%; • să posede capacitatea de a depista toate tumorile în stadiile microscopice; • să aibă valoare prognostică (să permită anticiparea evoluţiei naturale a bolii) şi predictivă (să indice capacitatea de răspuns a pacientului la tratament); • să prezinte specificitate de organ; • să fie eliberat de către celulele maligne într-un mediu uşor accesibil precum serul sau urina (fără să necesite o prelucrare laborioasă); • să aibă un preţ de cost accesibil. Aşa cum s-a arătat, validitatea markerului tumoral depinde de o serie de parametri pe care acesta trebuie să-i prezinte, precum: 1. Sensibilitatea – desemnează raportul dintre numărul de pacienţi cu rezultat pozitiv şi numărul de pacienţi la care a fost efectuat testul (acest număr cuprinde pe cei cu rezultate adevărat pozitive şi cele fals negative); număr de rezultate adevărat pozitive Sensibilitate =  × 100 număr de rezultate (adevărat pozitive + fals negative)

141

Diagnostic. Stadializare. Markerii tum orali 2. Specificitatea - reprezintă raportul dintre numărul de subiecţi sănătoşi, cu rezultat negativ, şi numărul de subiecţi sănătoşi la care s-a efectuat testul pentru markeri (rezultatele cu adevărat negative plus rezultatele fals pozitive). număr rezultate adevărat negative Specificitate =  × 100 număr de rezultate (adevărat negative + fals pozitive)

Valoarea predictivă pozitivă reprezintă probabilitatea prezenţei bolii maligne la cei cu teste pozitive. Valoarea predictivă negativă reprezintă probabilitatea ca valori negative ale testului să corespundă absenţei tumorii. Aceste caracteristici sunt importante pentru că permit o alegere optimă a testelor disponibile, în funcţie de patologie. De exemplu, pentru a se susţine (din punct de vedere biologic) un diagnostic clinic se procedează la alegerea unui marker cu sensibilitate ridicată. Pentru un diagnostic de excludere, se preferă un test cu specificitate crescută [13]. INSERT 10.3. LIMITELE MARKERILOR TUMORALI În practică se atrage atenţia asupra prezenţei anumitor limite în impactul clinic şi utilizarea markerilor tumorali: – absenţa specificităţii absolute (asociaţi frecvent şi cu patologii non-neoplazice) – absenţa unui paralelism real între valoarea serică şi volumul masei tumorale Nici o moleculă cunoscută actual nu are toate caracteristicile unui marker tumoral ideal.

C. Clasificarea markerilor tumorali Markerii tumorali serici pot fi împărţiţi în numeroase clase în funcţie de natura lor biochimică; evident, această listă (Tabel 10.2) nu poate fi exhaustivă, pentru că permanent sunt propuşi noi markeri pentru practica clinică. Tabel 10.2. Clasificarea markerilor tumorali serici “clasici” Produşii celulari „specifici” (proteine tisulare): 1. Proteine oncofetale: - alfa-fetoproteina (AFP): hepatom, teratoame, adenocarcinoame; - antigenul carcinoembrionar (CEA) – tumori germinale, embrionare, adenocarcinoame mamare, digestive, plămân, ficat, vezică, genitale; - proteina S-100 – tumori melanice, salivare, histiocitoza X, condrom; - factorul VIII – hemangiom, sarcom Kaposi; - alfa-1/beta-1-antitripsină – hepatom; - gonadotropina corionică (HCG) – tumori trofoblastice, testicul. 2. Hormoni cu secreţie normală non-ectopică: - tiroglobulina – cancer tiroidă, mielom, sân; - tirocalcitonina – neoplaziile multiple endocrine; - mioglobuline – sarcoame; - SP1 – placenta; - transferina – hepatom; - antigenul specific prostatic (PSA) − cancer de prostată; - beta2-microglobuline – mielom, limfoame; - surfactant – cancer bronşiolo-alveolar.

142

ONCOLOGIE GENERALĂ Tabel 10.2. Clasificarea markerilor tumorali serici “clasici” (continuare) 3. Imunoglobulinele – limfoame, mielom. 4. Enzime specifice de ţesut: - fosfataza acidă prostatică; - neuron-specific-enolaza (NSE) – neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici, melanom,; - izoenzima Reagan (fosfataza alcalină placentară – PLAP) – cancer de sân, ovar, seminom; - gamma-glutamil-transpeptidaza (γGTP) – metastaze hepatice, obstrucţii biliare. Alte antigene asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau ai unor tumori individualizate): - CA.15-3 – sân, plămân, ficat, ovar; - CA.19-9 – adenocarcinoame digestive; - CA.72-4 (TAG-72) – stomac, colon, plămân, sân, ovar, prostată; - CA 125 – ovar, sân, plămân, pancreas; - NKI/C3 sau MIB-5 – melanom. Oncogene şi produşii lor finali: 1. Factori de creştere: - sis cu omologul lanţului β PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) în sarcomul simian, leucemia mieloidă cronică; - int-2 cu EGF (Epidermal Growth Factor) – în tumori mamare la şoarece. 2. Receptori celulari: - erb-A cu receptor al hormonului tiroidian în eritroblastoza aviară, hepatom; - erb-B cu receptor EGF în boli mieloproliferative; - HER 1-2 cu receptori EGF în cancerul mamar; - frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) în sarcoamele feline. 3. Proteinkinaze: - src cu tirozinkinaza în sarcomul Rous; - abl cu tirozinkinaza în limfom cu celule B, leucemie mieloidă cronică; - mos cu tirozinkinaze în sarcom murin Moloney. 4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat la: - H-ras cu treoninkinaza – sarcoame, carcinoame, leucemii; - K-ras – limfoame, leucemii, carcinoame; - N-ras – neuroblastom.

D. Rolul markerilor tumorali serici Succesul terapiei antitumorale depinde cel mai mult de precocitatea diagnosticului. Prin urmare, este necesară dezvoltarea unor metode fiabile şi simple pentru a identifica tumorile în stadiile incipiente, ceea ce reprezintă fundamentul cercetării markerilor tumorali biologici. Utilizarea markerilor în clinică are câteva aplicaţii foarte importante: • depistarea precoce (screening) (ex. PSA în cancerul de prostată, calcitonina în carcinomul medular tiroidian forma familială) • diagnostic – foarte rar (ex. AFP în hepatocarcinom, HCG în coriocarcinom) • stadializare (ex. AFP, HCG şi LDH în tumorile germinale testiculare) − selectarea proceselor patologice “cu risc înalt” care produc markeri tumorali tisulari, în stadiile precoce • prognostic şi predicţia răspunsului la tratament, supravegherea eficacităţii terapeutice, monitorizarea clinică a evoluţiei bolii • măsurarea ţintelor terapeutice intratumorale (nouă abordare a farmacologiei clinice) [11]. 143

Diagnostic. Stadializare. Markerii tum orali

E. Cinetica markerilor tumorali Adeseori, cinetica concentraţiilor markerilor tumorali este mai importantă decât valoarea absolută. Prin urmare, o creştere rapidă a concentraţiilor serice, într-un anumit interval de timp, poate avea valoare clinică superioară unei valori unice, chiar mult crescute. În anumite situaţii creşterea unui concentraţiei unui marker poate diferenţia o patologie benignă, caracterizată de augmentări tranzitorii şi limitate, de boala malignă, caracterizată de o creştere rapidă sau lentă, dar în orice caz persistentă, a concentraţiei markerului respectiv. Valoarea prognostică a unui marker depinde şi de componenţa antigenică a celulelor tumorale. De exemplu, anumite metastaze ale aceleiaşi tumori primare nu secretă antigenele tumorale datorită pierderii unor caracteristici iniţiale. Prin urmare, expresia markerilor tumorali depinde de producţia, secreţia, eliberarea sau timpul de înjumătăţire al antigenelor tumorale, vascularizaţia tumorii etc.

F. Interferenţe în dozarea markerilor serici Dozarea anumitor markeri poate fi influenţată de anumiţi factori, precum: • disfuncţii hepatice şi renale care modifică formarea urinei sau bilei; • momentul chirurgical (eliberare acută în timpul manipulării chirurgicale) sau chimio- şi/sau radioterapia (liză celulară); • anumite medicamente (ex. antiandrogenii pot inhiba sinteza de PSA în cancerul de prostată); • anumite manevre medicale (tuşeul rectal, biopsiile) pot induce eliberarea tranzitorie a markerului prin microleziuni ale organului respectiv; • dificultăţi tehnice (ex. existenţa în ser a anticorpilor împotriva reactivilor specifici utilizaţi la dozare, proasta conservare a eşantioanelor).

IV. Abordarea „-omică” Tehnologiile “omice” implică genomica (studiul genomului), transcriptomica (studiului ARNm) şi proteomica (studiul tuturor proteinelor organismului). Dintre acestea, transcriptomica (determinarea profilului expresiei genetice) este cea mai utilă în practică. Această abordare implică măsurarea multiplelor specii de ARNm, prin două tehnici: microarray (cipuri genetice) sau reverse transcriptase–polymerase chain reaction (RT-PCR) multiplex. Principala utilitate clinică o reprezintă determinarea prognosticului la pacienţii care sunt diagnosticaţi cu neoplazii. Deşi au fost raportate “semnături genetice” pentru câteva tipuri de neoplazii, cancerul mamar este cel mai studiat, două profiluri fiind incluse în practica clinică în această neoplazie [11,13]. MammaPrint® este un profil alcătuit din 70 gene cunoscute ca factori predictori la pacientele cu cancer mamar fără interesare ganglionară (N0), cu vârste sub 55 ani. OncotypeDX® măsoară expresia a 21 gene (16 în relaţie cu neoplazia şi 5 de control) în ţesuturile tumorale fixate la parafină sau formaldehidă. În prezent, principalul rol al testului este reprezentat de predicţia recurenţei la pacientele cu cancer mamar nou diagnosticat cu N0 şi RE+ tratate cu tamoxifen în adjuvanţă.

144

ONCOLOGIE GENERALĂ În concluzie, markerii tumorali sunt cel mai utili în urmărirea postoperatorie şi monitorizarea tratamentului la pacienţii cu boală avansată. Totuşi, atunci când utilizăm markerii tumorali, trebuie amintite anumite aspecte particulare: • Cu excepţia bolii trofoblastice (HCG), nici un marker nu este crescut în ser la toţi pacienţii, chiar şi în prezenţa bolii avansate. Prin urmare, în anumite situaţii trebuie utilizaţi şi markeri „de linia a doua”. • Decizia de schimbare/reintroducere a terapiei nu va fi bazată numai pe modificarea singulară a valorii unui marker tumoral, ci şi pe o nouă determinare, precum şi criterii clinice şi/sau imagistice suplimentare. • Creşteri tranzitorii ale concentraţiilor pot fi observate după introducerea unei noi metode terapeutice (datorită apoptozei sau necrozei induse de terapie şi nu progresiei bolii). • Bolile benigne pot induce creşteri ale valorilor markerilor tumorali. Aceste creşteri pot fi trecătoare sau persistente, dar sunt rareori de magnitudinea celor observate în contextul bolii maligne.

• Impactul determinat de măsurarea seriată a markerilor tumorali (precum şi intervalele de dozare) în ceea ce priveşte rezultatul terapiei nu este clar, însă această abordare rămâne un standard în multe neoplazii. • Mulţi dintre markerii disponibili în prezent nu satisfac criteriile bazate pe dovezi ale utilităţii clinice. Printre aceştia sunt incluşi CA 19-9 în cancerul de pancreas, SCC în carcinoamele scuamocelulare, NSE, cromogranina şi calcitonina în tumorile neuroendocrine şi citokeratinele specifice în diferite tipuri de carcinoame [11,14]. Rezumat

• Istoricul bolii, examinarea fizică, formularea ipotezelor, examenele de laborator şi imagistice, diagnosticul histologic de certitudine, stadializarea şi evaluarea factorilor prognostici compun procesul diagnostic în oncologie. • Diagnosticul de c ancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente, istoricul ce include date despre debut şi evoluţie), susţinut de mijloacele de explorare imagistică şi confirmat de examenul histopatologic. • În oncologie, diagnosticul trebuie să fie precoce (semne „de alarmă”), cert (histologie) şi complet (caracteristicile bolii neoplazice, comorbidităţi). • Stadializarea cancerului joacă un rol esenţial în practica oncologică, prin anticiparea evoluţiei bolii şi/sau selectarea metodelor de tratament. În ciuda deficienţelor inerente, sistemul TNM realizează o legătură esenţială între cercetarea ştiinţifică şi practica medicală. • Markerii tumorali sunt substanţe cu concentraţii crescute în unele cancere, care pot fi măsurate în sânge sau secreţii şi utilizate pentru a diferenţia o tumoră de ţesutul normal sau pentru a urmări evoluţia bolii. • Deoarece sunt în esenţă nespecifici, diagnosticul sau decizia de schimbare a protocolului terapeutic nu vor fi niciodată bazate numai pe m odificarea singulară a valorii unui marker tumoral.

145

Diagnostic. Stadializare. Markerii tum orali

Bibliografie

1. Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007:37-47. 2. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Egal, 2000:132-147. 3. Stephens FO, Aigner KR. Basics of oncology. Heidelberg-New York: Springer, 2009:49-64. 4. Casciato DA, ed. Manual of Clinical Oncology. 6th edition. Philadelphia: WoltersKluwer/Lippincott Williams&Wilkins, 2009:3-19. 5. Geraghty J.G., Wobst A. Cancer diagnosis. In: Pollock RE, ed. UICC Manual of Clinical Oncology. 7th edition. New York: Wiley-Liss, 1999:201-214. 6. Daniil C, ed. Metode si tehnici uzuale în roengendiodiagnostic. Iasi: Polirom, 1999. 7. Sobin LH, Wittekind C.H, ed. International Union Against Cancer (UICC) – TNM Classification of Malignant Tumors. 6th edition. New York: John Willey & Sons, 2002:1-15. 8. AJCC Cancer Staging Handbook, 6th edition. New York: Springer-Verlag, 2002: 1-26. 9. Mackillop WJ, et al. The role of cancer staging in evidence-based medicine. In Pollock RE, ed. UICC Manual of Clinical Oncology. 8th edition. New York: Willey-Liss, 2008:215-223. 10. Gospodarowicz MK, Grome PA, O’Sullivan B, et al. Staging of cancer. EJC 2007;5(5):7-14. 11. Duffy MJ, Demir A, Bonfrer JMG. Biomarkers in oncology. In: Schmoll HJ et al, eds. ESMO Handbook of cancer diagnosis and treatment evaluation. Geneva: Informa, 2009:13-20. 12. Hayes DF. Evaluation of tumor markers. In Chang AE et al, eds. Oncology – An evidencebased approach. New York: Springer, 2006:106-111. 13. Martin PM, Muracciole X. Biomarquers tumoraux seriques dans les tumeurs solides humaines. In: Lacave R, Larsen Ch-J, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey Eurotext, 2005: 355-380. 14. Liotta LA. Genomics and proteomics. In: DeVita, VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, et al, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer – Principles and practice of oncology. 8th edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams&Wilkins, 2008:13-34. 15. Sokoll LJ, Chan DW. Biomarkers for cancer diagnostics. In: Abeloff MD et al, eds. Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008:277-282.

146

CAPITOLUL 11 CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICĂ A TUMORILOR MALIGNE Histopatologia este studiul anomaliilor structurale şi funcţionale ale ţesuturilor exprimate ca boli ale celulelor, organelor sau sistemelor; citopatologia este studiul acestor anomalii la nivelul celulelor recoltate prin biopsie cu ac fin sau prin aspirare/periaj, sau eliminate spontan în fluidele corpului (ex. urină, lichid de ascită, LCR).

I.

Noţiuni de patologie tumorală

Histopatologia clinică integrează datele clinice, macro- şi (sub)microscopice, şi – uneori – din studii genetice, pentru a formula un diagnostic corect, complet şi individualizat al bolii la fiecare pacient. Toate tumorile benigne şi maligne prezintă două componente de bază: a) celulele neoplazice proliferante care constituie parenchimul tumoral şi b) stroma cu rol de susţinere şi nutriţie, formată din ţesutul conjunctiv şi respectiv vasele de sânge. Deşi parenchimul celular reprezintă compartimentul proliferant al neoplasmelor şi în consecinţă determină comportamentul lor patologic, creşterea şi evoluţia tumorală este critic dependentă de stroma acestora [1]. Histopatologia Examinarea histopatologică a unei probe de ţesut biopsiat/rezecat chirurgical reprezintă piatra de temelie a diagnosticului oncologic. Actual, posibilităţile acestei metode au fost ameliorate prin utilizarea ghidurilor şi protocoalelor standardizate pentru analiza patologică a majorităţii tipurilor de tumori, a unei palete largi de coloraţii suplimentare faţă de cea de rutină cu hematoxilin-eozină (H&E), sau a tehnicilor de procesare rapidă a ţesuturilor (ce pot oferi un diagnostic de certitudine în 1-24 ore). De asemenea, imunohistochimia şi patologia moleculară sunt folosite pe scară din ce în ce mai largă pentru clasificarea detaliată a tumorilor. Citopatologia Cel mai important avantaj al citologiei este minimalizarea invazivităţii, păstrând confortul pacientului, iar cea mai importantă aplicaţie clinică este în detecţia precoce a cancerului de col uterin (dar şi al celui de vezică urinară, bronhopulmonar sau endometru); în plus, în anumite situaţii, citopatologia este cea mai fezabilă tehnică de diagnostic a recurenţei tumorale, de exemplu la nivelul tractului urinar. Virtual, orice organ este accesibil aspiraţiei cu ac fin, ce poate fi efectuată şi sub ghidaj radiologic sau ecografic. În plus, este posibilă obţinerea rapidă a unui diagnostic, şi rata de detecţie a neoplaziilor creşte atunci când citologia se asociază biopsiei (de exemplu, în cancerul bronho-pulmonar).

147

Clasificarea histopatologică a tum orilor m aligne Comparativ cu examinarea unui ţesut, dezavantajele principale sunt posibilitatea limitată de încadrare histologică şi clasificare în detaliu a tumorii, precum şi de diferenţiere a cancerului in situ de cel invaziv. Majoritatea probelor citologice (frotiuri sau blocuri celulare – cele din urmă oferind avantajul posibilităţii efectuării coloraţiilor imunohistochimice) sunt colorate fie prin metoda May-Grunwald-Giemsa, fie prin tehnica Papanicolau. Criteriile citologice care permit histopatologului să afirme diagnosticul, sau cel puţin să suspecteze prezenţa cancerului, sunt următoarele: – Morfologia celulelor canceroase prezintă o mare variabilitate şi este diferită (dimensiune, formă) faţă de corespondentul celular normal. – Nucleul celulelor maligne este frecvent mai mare decât cel al celulelor normale, cu cromatina mai aparentă (hipercromatic) şi nucleoli mai mari; raportul nucleo-citoplasmatic este aproape unitar, sau chiar supraunitar. – Numărul celulelor aflate în mitoză este frecvent mai mare în populaţia malignă decât în celulele benigne sau normale (20 mitoze per 1000 de celule vs. 1 la 1000 de celule), cu posibila excepţie a ţesuturilor cu rată crescută de creştere (măduvă osoasă şi celulele din criptele mucoasei gastro-intestinale). – Mitozele anormale, aspectul de „celule gigante, monstruoase” cu trăsături polimorfice (variabilitate în formă şi mărime) sau nucleii multipli reprezintă aspecte mai frecvent întâlnite în ţesutul malign. – Prezenţa invaziei ţesutului normal de către neoplasm reprezintă o trăsătură certă de malignitate, indicând şi posibilitatea crescută de metastazare [2].

Imunohistochimia

Ţinta imunohistochimiei (IHC) este detectarea antigenelor (Ag) celulare/tisulare specifice prin aplicarea unor anticorpi (Ac) marcaţi care pot fi vizualizaţi prin microscopie optică sau cu fluorescenţă. În ultimii 20 de ani, acest domeniu s-a dezvoltat rapid şi a devenit de o mare importanţă în practica zilnică, în mod particular din momentul în care această metodă a devenit disponibilă pe scară largă pentru ţesuturile fixate cu formalină şi incluse în parafină. Majoritatea histopatologilor folosesc o abordare în trepte, începând cu un set de markeri generici incluzând citokeratine (diferenţiere epitelială), markeri melanocitici, CD45 (antigen comun leucocitar – diferenţiere hematopoietică) şi vimentină (diferenţiere mezenchimală). Ulterior, se acordă atenţie unor Ac specifici aleşi pe baza rezultatelor anterioare. Imunohistochimia prezintă o aplicaţie importantă în diagnosticul tumorilor prin stabilirea liniei de diferenţiere în tumorile anaplazice şi a originii metastazelor cu punct de plecare neprecizat (Tabel 11.1). De exemplu, factorul de transcripţie tiroidian (TTF1) este exprimat de celulele normale ale plămânului şi tiroidei, dar şi de celulele tumorale derivate din aceste organe. IHC este importantă şi în evaluarea prognosticului şi a predicţiei răspunsului la terapie (ex. statusul receptorilor estrogenici în cancerul mamar); mai mult, având în prezent la dispoziţie terapia moleculară ţintită, determinarea prezenţei unei proteine prin IHC poate modifica secvenţa terapeutică – un exemplu deja clasic fiind evaluarea expresiei Her2/neu în acelaşi cancer mamar.

148

ONCOLOGIE GENERALĂ Tabel 11.1. Exemple de markeri tumorali utilizaţi în imunohistochimie Antigen detectabil

Neoplazia asociată

Alfa-fetoproteina (AFP)

Tumori germinale, carcinom hepatocelular

Calretinina

Mezoteliom, tumori stromale, corticosuprarenaliene, sarcoame sinoviale

Antigenul carcinoembrionar (CEA)

Tumori de intestin, pancreas, col uterin, plămân, ovar, sân, tract urinar

CD34

Hemangiopericitom, lipom pleomorfic, tumori gastro-intestinale stromale (GIST), dermatofibrosarcoma protuberans

CD99

Sarcom Ewing, PNET (tumori neuroendocrine primitive), tumori fibroase solitare/ hemangiopericitom, sarcom sinovial, limfoame, leucemii, tumori stromale

CD117 (c-Kit)

GIST, mastocitoză, seminoame

Cromogranina

Tumori neuroendocrine (neuroblastice, cu celule Merkel, tumori carcinoide, feocromocitom, carcinom microcelular)

Citokeratinele (CK)

Carcinoame, unele sarcoame

Desmina

Sarcoame (muşchi neted sau striat, sarcom stromal endometrial)

Antigenul de membrană epitelială (EMA)

Carcinoame, meningioame, unele sarcoame

Factorul VIII, CD31, CD 34, FL1

Sarcoame (vasculare)

Proteina acidă glială fibrilară (GFAP)

Glioame (astrocitoame, ependimoame)

GCDFP-15 (gross cystic disease fluid protein 15) Cancer de sân, ovar, glandă salivară Hormoni

Glande endocrine, tumori intestinale, pancreatice

Gonadotropina corionică umană (hCG)

Celule germinale şi trofoblastice, carcinoame

Neuron specific enolaza (NSE)

Tumori neuroendocrine, carcinom bronhopulmonar microcelular, sân

Antigenul prostatic specific (PSA)

Cancer de prostată

Proteina S100

Melanom, sarcoame

Tiroglobulină

Cancer de tiroidă

Vimentină

Sarcoame, tumori renale, endometriale, pulmonare, limfoame, leucemii, melanoame.

Avantajul acestei metode constă în sensibilitatea şi specificitatea ridicată, corelaţia cu parametrii morfologici clasici, posibilitatea utilizării retrospective şi adaptării la preparate cito-/histologice disponibile şi la microscopia electronică. Contribuţiile majore ale imunohistochimiei la diagnosticul histopatologic sunt reprezentate de: • Identificarea originii tisulare a unor tumori nediferenţiate, şi stabilirea unei conduite terapeutice; • Identificarea unor factori prognostici şi predictivi moleculari (Ki-67, p53, Her-2/neu); • Identificarea unor ţinte moleculare (erbB2, CD20), etapă obligatorie în indicarea unei terapii moleculare ţintite; • Evidenţierea unor factori infecţioşi asociaţi cancerului, cu valoare prognostică/predictivă relevantă (ex. virusul HPV) [3]. 149

Clasificarea histopatologică a tum orilor m aligne

Patologie moleculară

Determinarea prezenţei anomaliilor genetice (ADN şi/sau ARN) în ţesuturile tumorale, metodă cunoscută şi sub numele de diagnostic molecular, devine din ce în ce mai indispensabilă în oncologie. Metodele disponibile actual pot fi clasificate în două categorii: care folosesc secţiuni tisulare (ex. hibridizare in situ) şi care folosesc extracte de acizi nucleici (ex. RT-PCR, microarray). Hibridizarea in situ (FISH, CISH) a devenit o tehnică folosită de rutină în detecţia amplificărilor genetice, precum Her2/neu în cancerul mamar, sau translocaţii cromosomiale, precum t(8;14) în limfomul Burkitt. Acizii nucleici extraşi pot fi utilizaţi în determinarea unor alterări genetice specifice, cum ar fi mutaţiile BRAF în tumorile melanocitice/spitzoide, sau în determinarea unor alterări genomice de ansamblu şi a profilului expresiei ARN. Această tehnică este folosită, în principal, în cercetare, dar capătă din ce în ce mai multă importanţă şi în practica clinică.

II. Nomenclatura tumorilor maligne În practica clinică, pentru tumorile maligne (cancere) se folosesc (ca sinonime) şi termenii de neoplazie sau neoplasm (gr. neos, nou şi plaseo, formaţiune), justificaţi de dezvoltarea unui ţesut cu caractere noi. INSERT 11.1. NOMENCLATURA TUMORILOR MALIGNE Tumorile maligne de origine mezenchimală sunt desemnate cu termenul de sarcom (gr. sarcos, carne, muşchi şi -oma, tumefacţie, umflătură), cuvânt introdus de Galen (131-201 e.n.); au un aspect „cărnos”, întrucât parenchimul tumoral este mult dezvoltat în comparaţie cu stroma conjunctivă. Tumorile dezvoltate din epitelii sunt desemnate cu termenul de carcinom (gr. karkinos, cancer) cu excepţia şcolii franceze ce utilizează termenul de epiteliom. Termenul de blastom (gr. blastos, germene) a fost folosit pentru a desemna toate tumorile maligne nediferenţiate, dar astăzi este utilizat doar pentru denumirea unor neoplazii pediatrice (neuroblastom, retinoblastom, hepatoblastom, nefroblastom), şi unor tumori ale sistemului nervos central (glioblastom).

Cele mai multe tumori benigne sunt denumite după criteriul histogenetic la care se adăuga sufixul „-om“ (osteom, fibrom, adenom). În cazul tumorilor maligne de origine mezenchimală, la denumirea ţesutului de origine se asociază sufixul „-sarcom” (fibrosarcom, condrosarcom); în alte cazuri, la denumirea tipului tumoral se asociază şi cuvântul „malign” (hemangiopericitom malign, limfom malign). Alteori, la termenul de sarcom se adaugă cel care desemnează tipul celulelor proliferate (sarcom histiocitar). Pe de altă parte, denumirile tumorilor maligne epiteliale (carcinoame) sunt variate şi inconstant bazate pe criteriul histogenetic, şi mai frecvent pe criterii clinice, macroscopice şi/sau histologice (carcinom epidermoid, tranziţional, adenocarcinom). În legătură cu cancerele sunt utilizaţi frecvent termeni ca hiperplazie, displazie, metaplazie şi anaplazie, şi de asemenea carcinom in situ sau microinvaziv, care reflectă şi stadiile comune ale dezvoltării unei neoplazii. 150

ONCOLOGIE GENERALĂ Hiperplazia este o proliferare celulară excesivă indusă de stimuli cunoscuţi, însă este un proces controlat, care încetează după dispariţia stimulilor declanşatori. Poate fi fiziologică (sarcină, alăptare, efort), compensatorie (procese reparatorii în plăgi, fracturi osoase etc.) sau patologică (când creşterea celulară depăşeşte limitele fiziologice). Deşi modificările neoplazice pot eventual surveni într-un ţesut hiperplazic, aceasta nu este considerată o leziune premalignă propriu-zisă. Metaplazia reprezintă înlocuirea unui ţesut normal cu altul, ectopic, care poate constitui o leziune preneoplazică (ex. esofagul Barrett). Displazia semnifică o modificare în mărimea, forma şi organizarea celulelor şi ţesuturilor, ca urmare a perturbării creşterii şi diferenţierii datorită unor factori iritativi, inflamatori sau hormonali. Displazia este anormală, dar nu este echivalentă cu malignitatea. Deoarece hiper-, meta- şi displazia preced adesea cu luni şi ani dezvoltarea cancerului, recunoaşterea şi tratamentul lor adecvat contribuie la prevenirea neoplasmelor (profilaxie secundară). De exemplu, frotiul citovaginal Papanicolau permite diferenţierea celulelor normale de cele displazice şi neoplazice, fiind o metodă preţioasă în depistarea precoce a cancerelor de col uterin. Diferenţierea se referă la caracterele prin care celulele neoplazice se aseamănă cu celulele normale, atât morfologic cât şi funcţional; prezenţa şi nivelul de abatere a celulelor neoplazice de la tipologia ţesuturilor de origine este reflectată de noţiunea morfologică de grad de diferenţiere („grading” tumoral), element prognostic extrem de semnificativ. Absenţa diferenţierii (pierderea completă a organizării structurale şi funcţionale a celulelor şi ţesuturilor, uneori cu monstruozităţi celulare foarte evidente la microscopul optic, întâlnită în mod particular în unele procese tumorale maligne) se numeşte anaplazie. În general, celulele anaplazice au aspecte nediferenţiate sau primitive, prezintă atipii şi nu îşi mai dezvoltă structurile specializate caracteristice ţesutului de origine [4]. Carcinomul in situ este prima formă histologică demonstrabilă de cancer, în care celulele maligne – indiferent de numărul acestora (dimensiunea tumorii) – sunt aglomerate la suprafaţa epiteliului, membrana bazală fiind însă intactă. În cazul carcinomului microinvaziv, deşi acesta este de asemenea un stadiu precoce, celule tumorale au trecut (prin membrana bazală) în ţesuturile din vecinătate, ceea ce semnifică începerea creşterii tumorale propriu-zise. Se recomandă ca în terminologia utilizată să se precizeze aspectul diferenţiat sau nediferenţiat al tumorii, în raport cu ţesutul de origine. De asemenea, descrierea histoarhitecturii tumorale (carcinom folicular, trabecular, papilar etc.) are importanţă practică deosebită. Neoplaziile constând în proliferări simultane cu mai multe origini vor fi descrise ca tumori mixte, iar pentru cele dezvoltate din celule omnipotente se utilizează termenul de tumori disembrioplazice; acestea au o nomenclatură diferită în funcţie de structura histologică sau gradul de diferenţiere. În literatură se întâlnesc frecvent tumori benigne sau maligne cunoscute sub numele proprii ale celor ce le-au descris iniţial (tumora Grawitz, tumora Wilms, boala Hodgkin, histiocitoza Langerhans etc.) [5]. 151

Clasificarea histopatologică a tum orilor m aligne

III. Clasificarea tumorilor În domeniul oncologiei au fost elaborate multiple clasificări ale tumorilor, pe criterii topografice (localizare anatomică), clinice (extensie, evolutivitate), histo-/citologice (aspect macro-/microscopic, grad de diferenţiere etc.), etiopatogenice, embrio- şi/sau histogenetice. Multe din aceste criterii conduc însă la categorii limitate, fără valoare practică. În clasificarea internaţională a bolilor (ICD-O), fiecare localizare a cancerului are două numere de cod (anatomoclinic şi histopatologic) care trebuie precizate în diagnostic, pentru o mai bună comunicare şi urmărire epidemiologică.

A. Clasificarea topografică Localizarea tumorii este prima etapă a clasificării unei tumori, însă încadrarea acestora doar pe criterii topografice este improprie, sau în orice caz insuficientă deoarece: a) o masă tumorală poate fi metastaza sau extensia unui cancer cu originea în ţesuturile vecine; b) toate organele sunt constituite din mai multe ţesuturi diferite; c) mai multe tipuri tumorale, adesea cu proprietăţi biologice, evoluţie clinică şi opţiuni terapeutice diferite, se pot dezvolta în acelaşi ţesut; d) ţesutul de origine (mai frecvent decât organul de care aparţine acesta) imprimă comportamentul biologic al unei tumori. Totuşi, organul afectat are o anumită influenţă, în ansamblul său, asupra naturii diferitelor tipuri tumorale. Frecvenţa diferitelor forme anatomo-patologice este de asemenea caracteristică atât organului, cât şi tipului tisular în cauză (de exemplu, epiteliul mucoaselor căilor aero-digestive superioare dă naştere preponderent [80%] la carcinoame epidermoide, deşi la acest nivel pot exista şi adenocarcinoame, melanoame sau limfoame). Această noţiune de frecvenţă relativă poate orienta explorările şi în cadrul diagnosticului unei localizări secundare, atunci când tumora primară rămâne necunoscută [6,7].

B. Clasificarea clinică În funcţie de extensia tumorală (anatomo-patologică)

Extensia macroscopică (clinică)

Este adaptată fiecărui organ. Se utilizează clasificarea pe stadii sau, când este posibil, clasificarea TNM (a se vedea capitolul „Stadializarea cancerului”) [8].

Extensia microscopică (histologică)

• tumori neinvazive (intraepiteliale, carcinoame in situ) – se aplică tumorilor fără invazia membranei bazale (exemplul clasic este cel al colului uterin); • tumori microinvazive, cu invazie incipientă dincolo de membrana bazală – se aplică carcinoamelor cu invazie limitată a corionului; • tumori invazive (franc invazive) – sunt cancerele cu invazie evidentă dincolo de membrana bazală, în ţesuturile învecinate.

152

ONCOLOGIE GENERALĂ În funcţie de evolutivitate (biologică) În funcţie de caracterele evolutive tumorale, tumorile se pot grupa în două mari categorii: benigne şi maligne. Caracterul specific de malignitate al unei tumori este dat fără îndoială de capacitatea sa de a forma metastaze. INSERT 11.2. DIFERENŢE BENIGN – MALIGN Tumorile benigne sunt bine diferenţiate, cu creştere lentă, neinvazive, încapsulate, rar recidivante, fără să determine metastaze, şi rareori letale. Tumorile maligne sunt puţin diferenţiate, cu creştere rapidă, neîncapsulate, invazive, recidivante şi metastazante, fiind responsabile de tulburări din ce în ce mai importante ce culminează cu decesul gazdei.

Deşi este de interes major, practic şi teoretic, în realitate, această distincţie este artificială, nici unul din caracterele enunţate nefiind absolute şi suficiente pentru a caracteriza o tumoră ca fiind benignă sau malignă. Uneori, trebuie să se admită că nu se poate întotdeauna separa cu certitudine o tumoră benignă de una malignă câtă vreme există şi forme ce nu se pot încadra strict într-una din cele două categorii. Acestea sunt considerate ca tumori cu malignitate „de graniţă” sau cu potenţial scăzut de malignitate (tumori borderline). De asemenea, toate tumorile maligne prezintă (teoretic) o etapă de prognostic favorabil în cazul în care diagnosticul coincide cu debutul evoluţiei acestora (cancerele in situ). Aceste anomalii (frecvent depistate în practică doar la nivelul colului uterin sau vezicii urinare), posedă caracteristicile celulare de malignitate dar sunt lipsite de elementul major de agresivitate: invazia locală şi la distanţă [6].

C. Clasificarea cito-/histologică Macroscopie Tumorile situate la nivelul învelişurilor ecto- sau endodermice pot prezenta forme vegetante, ulcerate, infiltrative sau mixte (ulcero-vegetante sau ulceroinfiltrative). Tumorile viscerelor şi ale organelor parenchimatoase pot fi de aspect nodular, chistic, cavitar, schiros, encefaloid, masiv (compact). Microscopie Elementele de microscopie optică şi electronică completează cu precizie criteriile clasificărilor anterioare, stabilind tipul şi subtipul tumoral, gradul de diferenţiere şi/sau alte particularităţi morfologice ale ţesutului sau celulei neoplazice. Aceste precizări sunt utile atât pentru aprecierea prognostică cât şi a răspunsului la tratament. Diferenţierea tumorală În general, rata de creştere a tumorilor se corelează cu nivelul lor de diferenţiere şi, de aceea, majoritatea tumorilor maligne cresc mai repede decât cele benigne. Noţiunea de diferenţiere adaugă parametrilor sus-menţionaţi un element de prognostic important, fundamental în aprecierea riscului de metastazare; cel mai frecvent este evaluată prin grading-ul tumoral (G), măsură semicantitativă a diferenţierii tisulare a tumorii comparativ cu aceea a ţesuturilor normale din care provine, ca rezultat al unui scor al anumitor trăsături histologice. 153

Clasificarea histopatologică a tum orilor m aligne Clasificarea OMS cuprinde 4 grade de diferenţiere a tumorilor: • G1 – bine diferenţiate (foarte similare ţesutului de origine, cu rate de creştere mai lente, evoluţie preponderent locală şi risc redus de metastazare) • G2 – moderat diferenţiate • G3 – puţin diferenţiate • G4 – nediferenţiate (anaplazice, complet diferite de ţesutul de origine, agresive) Absenţa diferenţierii (anaplazia) este marcată de un număr de modificări morfologice: – pleomorfism marcat (variaţii de mărime, formă şi configuraţie, pattern de colorare): prezent atât la nivel celular, cât şi nuclear. – morfologie nucleară anormală: ADN abundent, coloraţie intensă, în negru (hipercromatic), disproporţionat de mare pentru celulă, raportul nucleu/citoplasmă se apropie de 1:1 (faţă de valoarea normală de 1:4 sau 1:6). – mitoze multiple şi atipice: alături de numărul de nuclei pleomorfici, cel al figurilor mitotice (indicând celulele aflate în diviziune) oferă indicaţii adiţionale în privinţa potenţialului agresiv al tumorilor; totuşi, prezenţa mitozelor nu indică obligatoriu faptul că o tumoră este malignă sau că ţesutul este neoplazic, mult mai importantă fiind atipia unor astfel de mitoze. – infiltratul limfocitar: uneori înconjură tumorile maligne, fiind expresia reacţiei naturale de apărare a organismului; interpretarea calitativă şi cantitativă a semnificaţiei acestui parametru este însă controversată. – pierderea polarităţii celulare: orientarea celulelor anaplazice este perturbată profund [9,10].

Recapitulând, histopatologul poate indica agresivitatea comportamentului unei neoplazii analizând: • prezenţa sau absenţa celulelor tumorale detaşate de tumora primară • infiltrarea ţesutului înconjurător • gradul de pleomorfism nuclear • numărul de mitoze • reacţia limfocitică Atunci când se observă diferite grade de diferenţiere pe aceeaşi probă, cel mai probabil, tumora va avea o evoluţie clinico-biologică conformă cu cel mai mare grad identificat (componenta tisulară cea mai puţin diferenţiată). Deşi în general îl include, stadializarea tumorală este independentă de grading, fiind mult mai obiectivă în stabilirea extensiei locale a bolii şi la distanţă [10].

D. Clasificarea etio-patogenică Clasificarea tumorilor pe baze etiologice şi patogenetice nu este aplicabilă în stadiul actual al cunoştinţelor medicale.

E. Clasificarea histogenetică Histologia este criteriul fundamental în clasificarea tumorilor şi reprezintă elementul de bază pentru majoritatea clasificărilor actuale. Teoretic, tumorile pot proveni din toate structurile tisulare ale organismului, şi se admit în general două mari categorii: tumorile solide şi hemopatiile maligne. Histogeneza neoplaziilor este stabilită în funcţie de caracterele lor histopatologice, tumorile fiind grupate în raport cu originea lor tisulară (care le conferă, până la un punct, forma histopatologică). 154

ONCOLOGIE GENERALĂ Trebuie făcută însă distincţia între clasificarea histogenetică şi cea histologică: prima raportează morfologia tumorii la ţesutul din care tumora îşi are originea, în timp ce cea de-a doua rezultă din gradul de similitudine a tumorii cu acesta. Clasificarea histogenetică a tumorilor maligne se bazează pe originea embrionară a organelor de origine, din cele trei straturi germinale: Endoderm → tract gastrointestinal, plămâni; Mezoderm → sistem hematopoietic; sistem genito-urinar; cord; ţesut conjunctiv; muşchi neted visceral; pleură, peritoneu, pericard, endoteliu vascular; os, cartilaj, muşchi striat. Ectoderm → piele; glanda mamară; SNC, celule Schwann, glande suprarenale etc.

Astfel, apar patru categorii de neoplasme (detaliate în Tabelul 2): • ectoderm şi endoderm: tumorile epiteliale (carcinoamele); • neuroectoderm: tumorile sistemului nervos şi cele ale sistemului APUD; • mezoderm: tumorile sistemului hematopoietic, sarcoame osoase/de părţi moi. Pentru alte situaţii, absenţa completă a unei filogenii dintr-un ţesut normal obligă la clasificări particulare. Tabel 11.2. Clasificarea histogenetică a tumorilor Ţesutul de origine

Tumorile maligne

Ţesut epitelial

Carcinom

Epiteliu scuamos

Carcinom scuamos

Epiteliu glandular

Adenocarcinom

Epiteliu tranziţional

Carcinom tranziţional

Celula epitelială Ţesut conjunctiv

Carcinom nediferenţiat Sarcom

Ţesut adipos

Liposarcom

Ţesut conjunctiv

Fibrosarcom

Ţesut muscular striat

Rabdomiosarcom

Ţesut muscular neted

Leiomiosarcom

Ţesut sinovial

Sinoviosarcom

Endoteliu vascular

Hemangiosarcom, sarcom Kaposi,

Vase limfatice

Limfangiosarcom

Pleură

Mezoteliom

Celula Schwann

Schwannom malign

Ţesut ganglionar

Ganglioblastom, ganglioneuroblastom

Structuri paraganglionare

Paragangliom malign

Cartilaj

Condrosarcom

hemangiopericitom malign

Os

Osteosarcom

Ţesut mezenchimal

Mezenchimom malign

Ţesuturi hematopoietice

Leucemii limfo- şi mielocitare (acute sau cronice) Boala Hodgkin, limfoame maligne non-Hodgkin Hemopatii plasmocitare (mielom multiplu, boala lanţurilor grele, macroglobulinemia Waldenstrom etc.)

155

Clasificarea histopatologică a tum orilor m aligne Tabel 11.2. Clasificarea histogenetică a tumorilor (continuare) Ţesut germinal

Tumori maligne germinale seminomatoase sau non-seminomatoase

Ţesut nervos

Tumori maligne nervoase

Astrocit

Astrocitom, glioblastom multiform

Ependimocit

Ependimom, ependimoblastom

Oligodendrocit

Oligodendrogliom

Fibroblaşti arahnoidieni

Meningiom

Celula nervoasă

Ganglioneurom, neuroblastom

Celula granulară externă

Meduloblastom

Epiteliu choroid

Carcinom choroidian

Parenchim pineal

Pineacitom malign

Resturi notocord

Chordoma

Celule MSR

Feocromocitom

Tumori mixte

Carcinosarcom

Ţesut embrionar

Teratom matur (chist dermoid) sau imatur, teratocarcinom

Variante particulare 1. coristoame = ţesuturi normale cu localizare ectopică (ex: suprarenala situată sub capsula rinichiului, pancreas situat în intestinul subţire). 2. hamartoame = o dereglare a diferenţierii cu proliferarea excesivă a ţesutului, la nivelul în care se găseşte în mod normal (ex: proliferarea vaselor sangvine la nivel pulmonar).

IV. Utilitatea practică a stabilirii patologiei tumorale Diagnostic şi tratament Histopatologii au devenit parteneri ai clinicienilor în echipele multidisciplinare, (într-o poziţie unică, deoarece secţiunile din ţesuturi pot fi conservate şi revăzute ulterior), având un rol important în alegerea tratamentului, anticiparea şi evaluarea rezultatelor acestuia. În anumite situaţii, cazurile se discută în grupuri de experţi [11]. Patologia clinică urmăreşte diagnosticarea şi clasificarea bolii unui pacient pe baza analizei celulelor sau ţesuturilor, recurgând în general la o evaluare în etape a acestora. Atunci când un histopatolog evaluează o biopsie tumorală, trebuie să stabilească originea formaţiunii respective: reactivă (inflamatorie) sau tumorală. Dacă aceasta este tumorală, trebuie făcută distincţia între ţesutul benign şi cel malign, şi ulterior trebuie stabilită linia de diferenţiere, cu stabilirea cu acurateţe a subtipului, pentru a ghida tratamentul. În cele mai multe cazuri, examinarea în coloraţie standard H&E este suficientă (de exemplu în diagnosticarea unui carcinom scuamocelular sau adenocarcinom); totuşi, 20% dintre cazuri necesită tehnici adiţionale. În anumite situaţii, atunci când aceste proceduri sunt relevante pentru diagnostic sau terapia ţintită, este necesară testarea moleculară sau a expresiei unor proteine (ex. analiza mutaţiilor c-Kit în tumorile stromale gastro-intestinale). 156

ONCOLOGIE GENERALĂ Screening şi prevenţie În această situaţie, rolul cito-/histopatologiei este definirea şi diagnosticarea leziunilor precursoare (premaligne), care pot fi eradicate înainte de evoluţia către neoplazie. Cele mai cunoscute (şi eficiente) exemple sunt detecţia precoce a cancerului de col uterin (prin citopatologie) şi evaluarea regulată a biopsiilor endo-/colonoscopice la pacienţi cu esofag Barrett, şi respectiv cu boli intestinale inflamatorii cronice. Prognostic Alegerea celei mai bune metode de tratament al unui cancer depinde de factori care ţin de pacient (vârstă, comorbidităţi, suport familial, consideraţii sociale şi emoţionale), de facilităţile de tratament, dar şi de factori care ţin de tumoră, dintre care cei trei mai importanţi sunt determinaţi de histopatologi: tipul histologic, grading-ul tumoral şi stadializarea tumorii (TNM). Rezumat •

Examenul histopatologic reprezintă baza diagnosticului în cancer.

•

Studiul histologic al tumorilor maligne are ca obiective: stabilirea diagnosticul de malignitate, identificarea variantelor histopatologice, determinarea extensiei bolii şi a probabilităţii sale de metastazare, şi evaluarea răspunsului la tratament.

•

Clasificarea histologică a tumorilor maligne se bazează pe originea lor embriologică.

•

Imunohistochimia şi tehnicile moleculare sunt un instrument important, permiţând o mai mare precizie în diagnosticul, clasificarea şi stabilirea prognosticului neoplaziilor.

Bibliografie 1. Kumar V et al. Neoplasia - Metastasis. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, ed. Robbins and Cotran Pathologic basis of disease. 7th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2005: 279-281. 2. Diaconu I, Reiga L, Ghilezan N, Olinici CD. Noţiuni teoretice şi practice de imunohistochimie. Radiologie & Oncologie Medicală 2006;12(1):27-32. 3. Schmoll HJ, Vant’Veer L, Vermorken J, Schrijvers D, eds. ESMO Handbook of cancer diagnosis and treatment evaluation. Informa Healthcare 2009:21-29. 4. Stephens FO, Aigner KR, ed. Basics of oncology. Berlin: Springer-Verlag 2009: 3-16. 5. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 126-131. 6. Coza O. Noţiuni de imunohistochimie. In: Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară I. Haţeganu, 2007: 61-69. 7. Schultz AW. Molecular Biology of Human Cancers- An Advanced Student’s Textbook, New York: Springer 2007: 1-23. 8. Rosenthal N. Molecular tools in cancer research. In: Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, ed. Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 3-20. 9. Thannock IF, Hill PR, Bristow RG, Harrington F. The Basic Science of Oncology, 4th edition. New York: McGraw Hill, 2005: 1-249. 10. Pecolino L. Molecular Biology of Cancer-mechanisms,targets and therapeutics. Oxford: Oxford University Press, 2005: 1-20. 11. Song Y, Samulski D, Van Dyke TA. Cancer: a conceptual framework. In: DeVita VT Jr , Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman and Rosenberg’s Cancer - Principles and practice of oncology. 8th edition, Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, 2008: 3-12.

157

Sindroam ele paraneoplazice

CAPITOLUL 12 SINDROAMELE PARANEOPLAZICE Sindroamele paraneoplazice (gr. syn, acelaşi; dromos, cale, para, alături) sunt un grup heterogen de semne şi simptome asociate cu evoluţia bolii maligne care nu sunt datorate efectelor fizice (mecanice) directe ale formaţiunii(lor) tumorale (tumoră primară, adenopatii sau metastaze). În ciuda frecvenţei lor relativ reduse, recunoaşterea sindroamelor paraneoplazice (SP) este importantă deoarece [1]: • pot reprezenta manifestările precoce a unui neoplasm ocult, identificarea lor permiţând diagnosticul neoplaziei într-un stadiu iniţial (SP nu sunt dependente de stadiul evolutiv al bolii); • pot evolua în paralel cu boala neoplazică, tratamentul eficace al malignităţii putând conduce la dispariţia simptomatologiei paraneoplazice; totuşi, multe SP (în special cele cu etiologie imună sau neurologică) nu se rezolvă predictibil după tratamentul neoplaziei; • pot fi utilizate ca markeri tumorali, pentru a urmări evoluţia cancerului sub tratament sau pentru a detecta mai precoce o recidivă a acestuia; • pot mima boala metastatică, descurajând astfel aplicarea unui tratament curativ pentru un cancer în realitate localizat; • pot fi confundate cu complicaţiile unui cancer (metastaze, infecţii) contribuind la întârzierea tratamentului; • pot reprezenta uneori o problemă clinică semnificativă, chiar potenţial letală.

I.

Etiologie şi patogeneză

Sindroamele paraneoplazice pot avea următoarele mecanisme: • Producerea şi eliberarea de către tumoră (sau de către gazdă, ca reacţie la prezenţa tumorii) a unor substanţe (în general proteine sau polipeptide) biologic active: precursori hormonali, factori de creştere, citokine, proteine fetale (CEA, AFP), imunoglobuline, enzime; • Producţia de receptori ectopici sau sinteza de hormoni biologic inactivi; • Inducerea unor fenomene autoimune sau producerea de complexe imune şi supresie imunologică; • Realizarea unor contacte „interzise” prin ruperea unor structuri sau bariere anatomice, permiţând reacţii antigenice neadecvate; • Cauze necunoscute. Diagnosticul de SP este unul de excludere. Pentru a obţine certitudinea, este necesară demonstrarea a cel puţin trei dintre următoarele condiţii: 1. existenţa concomitentă a unei neoplazii active, indiferent de stadiu; 2. scăderea nivelului mediatorului biologic secretat după îndepărtarea sau tratamentul activ al tumorii respective; 158

ONCOLOGIE GENERALĂ 3. existenţa unui gradient arterio-venos al concentraţiei serice de mediator de-a lungul patului tumoral şi concentraţia sa crescută în tumoră; 4. sinteza şi secreţia mediatorului sau precursorului său de către ţesutul tumoral in vitro; 5. existenţa unei corelaţii temporale între variaţia dimensiunilor tumorii şi cea a nivelelor serice ale mediatorului [2]. În general, SP trebuie diferenţiate de: • o afecţiune propriu-zisă (simultană, dar independentă) a glandei sau organului aparent implicat; • invazia/compresiunea directă a unor structuri anatomice de către tumora primară, adenopatii sau metastazele sale; • distrucţii determinate de tumoră sau produşii săi de secreţie; • anomalii vasculare sau hemodinamice; • infecţii sau tulburări intercurente ale echilibrului hidro-electrolitic; • toxicitatea terapiei antineoplazice (radio-, chimioterapia etc.) [3].

II. Manifestările sindroamelor paraneoplazice A. Sindroame paraneoplazice endocrine şi metabolice Cancerele pot determina sindroame endocrine sau asociate eliberării de hormoni „ectopici” prin sinteza şi eliberarea de citokine, proteine, hormoni sau precursori de către tumoră sau, rareori, prin metabolizarea steroizilor la forme biologic active care determină SP. În general, tratamentul neoplaziei poate determina rezoluţia SP (Tabel 12.1). Studiile pe culturi celulare au evidenţiat secreţia in vitro a mai multor hormoni de către celulele tumorale, susţinând ipoteza unei diferenţieri glandulare a clonei celulare maligne.

Manifestările determinate de hipersecreţia hormonală a anumitor cancere ale glandelor endocrine (cum ar fi hipoglicemia, în cursul evoluţiei unui insulinom) trebuie excluse, conform definiţiei SP. Tabel 12.1. Sindroame endocrine (frecvent) paraneoplazice Sindrom

Hormon

Neoplazii (frecvente)

Sindrom Schwartz-Bartter

ADH

Carcinom bronho-pulmonar (cu celule mici) (70%)

Sindrom Cushing ACTH (evoluţie rapidă, melanodermie)

Carcinom bronho-pulmonar (cu celule mici) (50%)

Hipoglicemie

NSILA

Tumori mezenchimatoase (40-60%) abdominale (2/3) sau toracice (1/3)

Pubertate precoce (numai la băieţi)

HCG

Hepatoblastom

Ginecomastie (moderată, uni-/bilaterală)

HCG/HCS Carcinom bronho-pulmonar

Galactoree (rar paraneoplazică)

PRL

Carcinom bronho-pulmonar, renal

ADH, hormon antidiuretic; ACTH, hormon adreno-corticotrop; NSILA, non-suppressive insulin-like activity; HCG, gonatrotropină corionică umană;.HCS, hormon corionic somatotrop; PRL, prolactină.

159

Sindroam ele paraneoplazice Sindromul Schwartz-Bartter (secreţia inadecvată de hormon antidiuretic [ADH]) Sindromul Schwartz-Bartter este datorat secreţiei paraneoplazice inadecvate de ADH (SIADH). ADH (arginin-vasopresina) este un polipeptid (9 aminoacizi) secretat de hipotalamus, cu rol în menţinerea osmolarităţii plasmatice (valori normale 286-294 mOsm/l). În practică, acest sindrom este cu mult mai frecvent decât numărul de cazuri citate în literatură, însă majoritatea pacienţilor sunt asimptomatici, hiponatremia fiind descoperită la evaluarea biochimică de rutină. Criteriile de diagnostic ale SIADH sunt: • sodiu seric redus < 135mEq/l (hiponatremie de diluţie, constantă); • osmolaritate plasmatică < 280mOsm/l; • osmolaritate urinară > 100mOsm/l; • natriureză crescută (Na+u > 20mEq/l). Clinic, se traduce prin tabloul intoxicaţiei cu apă, asociind tulburări digestive (anorexie, greţuri, vărsături) şi manifestări neuropsihice (euforie, agresivitate, confuzie mentală, delir); crizele comiţiale pot completa tabloul clinic atunci când sodiul plasmatic scade drastic (Na+ < 120mEq/l), culminând prin comă, datorită edemului cerebral. Diagnosticul diferenţial al SIADH include: hiponatremia de laborator (erori de măsurare); hiponatremia asociată cu depleţia volemică (vărsături, sechestrare de lichide, diaree şi transpiraţii excesive); natriureza crescută asociată cu depleţie volemică (diuretice, corticoizi, pierdere nefrogenă de sare, deficite minerale, diureză osmotică, alcaloză metabolică, acidoză tubulară renală); hiponatremia asociată expansiunii volemice cu natriureză normală (insuficienţa renală acută sau cronică). Principala malignitate asociată cu SIADH este cancerul bronho-pulmonar (CBP) microcelular (small cell), deşi a fost descris şi în alte malignităţi, cum ar fi CBP non-microcelulare, cancerele sferei ORL, pancreatice sau duodenale, sarcoamele Ewing, timoame. În unele cazuri rare, chimioterapia poate evidenţia, contribui la, sau agrava acest sindrom. Tratamentul simptomatic se bazează în primul rând pe restricţie hidrică; în caz de eşec, se recurge la diuretice de ansă (furosemid) [1,2]. Sindromul Cushing (secreţia ectopică de hormon adrenocorticotrop [ACTH]) Frecvenţa sa este de asemenea subestimată, deoarece sindromul este frust în 95% din cazuri. Apare cu frecvenţă egală la bărbaţi şi la femei, la vârste de 4060 ani (mai tardiv decât boala Cushing propriu-zisă). În forma sa tipică, sindromul Cushing prezintă o evoluţie clinică rapidă (HTA, anomalii SNC cu psihoză, intoleranţă la glucoză, distribuţie anormală a ţesutului adipos, catabolism proteic, striuri cutanate, atrofie musculară proximală, echimoze). Simptomele frecvente în boala Cushing pituitar-dependentă (obezitatea facio-tronculară, osteoporoza, prezenţa vergeturilor), sunt adesea absente în sindromul paraneoplazic. În unele cazuri SP este recunoscut numai pe baza datelor biologice: alcaloza metabolică, hipokaliemia, kaliureza crescută, diabet precoce şi intens. 160

ONCOLOGIE GENERALĂ Distincţia dintre adenomul pituitar cu producţie de ACTH şi adenomul primar suprarenalian este prima problemă diagnostică. Diagnosticul se bazează pe bilanţul hormonal: hipersecreţia de mineralo- şi glucocorticoizi (cortizolemie, 17-OH-steroizi urinari, cortizol liber urinar, 17cetosteroizi urinari) şi creşterea nivelelor de ACTH. Măsurarea secreţiei de cortizol liber urinar pe 24 ore reprezintă standardul de aur pentru verificarea existenţei unei hipercortizolemii endogene. Tehnicile de radioimunodiagnostic (RIA) au permis identificarea specifică şi rapidă a ACTH biologic activ, fracţiune diferită de molecula de ACTH normal, cu greutate moleculară înaltă (big ACTH), provenită din degradarea enzimatică a precursorului ACTH numit proopiomelanocortină (POMC). Aproape toate neoplaziile produc cantităţi crescute de POMC. Sindromul Cushing clinic se observă însă doar în acele tumori cu histologie distinctă, care sunt capabile să convertească enzimatic POMC în ACTH biologic activ, cum ar fi cancerele bronho-pulmonare (50%, în special cele cu celule mici), cele timice (15%) şi cele pancreatice (10-15%). Evoluţia hipercorticismului paraneoplazic este paralelă cu cea a cancerului: când acesta este vindecabil (şi uneori chiar în formele metastatice), tratamentul antineoplazic antrenează dispariţia completă, clinică şi biologică a secreţiei hormonale şi sindromului clinic. Tratamentul sindromului ACTH ectopic include tratamentul anomaliilor metabolice care, adesea, sunt cauzele dominante ale morbidităţii clinice. Tratamentul chirurgical (adrenalectomia laparoscopică) este tratamentul de elecţie la pacienţii în stadii localizate de boală asociate cu sindromul Cushing determinând o paliaţie eficace a simptomelor. Terapia medicală pentru producţia ectopică de ACTH implică controlul excesului de glucocorticoizi şi simptomele determinate de acesta (metopironă, ketoconazol, aminoglutetimid, octreotid, bromocriptină). Valorile ACTH sunt de un interes limitat în urmărirea pacienţilor (creşterea valorilor este inconstantă în prezenţa recidivei) [1]. Hipercalcemia Hipercalcemia datorată metastazelor osoase nu este un sindrom paraneoplazic! Dacă se respectă definiţia acestor sindroame, hipercalcemia poate fi considerată paraneoplazică doar dacă survine într-un cancer, prin secreţia unui analog al parathormonului (PTH), numit parathormon-related protein (PTH-rP), cu semne biologice de hiperparatiroidism care regresează după tratamentul tumorii şi reapare în cazul recidivei. Hipercalcemia tumorală se diferenţiază de cea datorată hiperparatiroidiei (adenom) prin patru elemente principale: • alcaloza metabolică; • diminuarea nivelului seric de 1,25-(OH)2-vitamina D (vitamina D3); • diminuarea osteocalcinei serice; • nivele normale/scăzute de PTH (măsurate prin RIA) în contrast cu creşterea cAMP; dozarea PTH-rP ar facilita diagnosticul diferenţial. 161

Sindroam ele paraneoplazice Alţi factori osteolitici cunoscuţi sunt prostaglandinele (PGE-1, PGE-2), factorul de creştere tumoral (TGF), vitamina D3, interleukinele (IL-1β, IL-6). Hipercalcemia paraneoplazică este întâlnită în majoritatea neoplaziilor, mai ales în hemopatii maligne, carcinoame epidermoide de plămân şi sfera ORL, cancere ovariene, mamare, tiroidiene şi de prostată. Tratamentul hipercalcemiilor neoplazice a beneficiat de progresul important reprezentat de introducerea bisfosfonaţilor de generaţia I, II şi III (clodronat; pamidronat, zoledronat; ibandronat), care administraţi singuri sau în asociaţie cu calcitonina oferă cel mai eficient tratament al hipercalcemiei în situaţiile clinice de urgenţă; tratamentul cu octreotid este de asemenea eficace. Hipocalcemia Deşi tumorile asociate cu metastaze osoase osteoblastice precum (mamare, prostatice, renale, bronho-pulmonare) conduc de asemenea la hipocalcemie prin depunerea calciului în oase, aceasta nu este paraneoplazică în situaţiile descrise. Hipocalcemia paraneoplazică poate avea mecanisme multiple (malnutriţie cu deficit subsecvent de vitamina D, hipomagneziemie, tratamentele citostatice, sepsis, dezechilibrele hormonului paratiroidian). În neoplazii, hipoglicemia apare ca o manifestare clinică rară, diagnosticul este mai frecvent biologic (calciu mai mic de 2,25-2,65 mmol/l; se poate asocia frecvent cu hipomagneziemie). Simptomatologia clinică constă în: iritabilitate, tetanos, aritmii, insuficienţă cardiacă, hipotensiune arterială, manifestări EKG (creşterea intervalului ST). Scăderea semnificativă a calciului seric este asociată şi cu fenomenul de liză tumorală care survine uneori după tratamentul hemopatiilor maligne (limfomul Burkitt, leucemia cu celule T şi diferite alte malignităţi cu celule B) sau al tumorilor cu celule germinale, şi prezintă un tablou de azotemie, acidoză, hiperpotasemie, hiperfosfatemie şi hiperuricemie). Terapia sindromului se face cu soluţii perfuzabile (dextroză în soluţii saline 4-6l/zi) şi alopurinol. Osteomalacia Osteomalacia este asociată foarte rar cu tumori benigne şi maligne: la tineri, apare la 90% din tumorile capului şi gâtului şi la 50% din tumorile osului; la adulţi se întâlneşte în: mielom, neurofibromatoză şi cancer al prostatei. Se datorează factorilor osteolitici tumorali circulanţi şi se caracterizează prin hipofosfatemie, hipocalcemie asimptomatică, nivele scăzute de vitamina D3. Terapia definitivă constă din excizia tumorii (dacă este posibilă), care conduce la vindecare clinică şi biochimică. În restul cazurilor este necesară administrarea orală a unor doze crescute de vitamina D şi fosfaţi. Hipoglicemia Insulinoamele (tumori neuroendocrine ale celulelor insulare pancreatice) determină hipoglicemie, însă aceasta nu este considerată un SP adevărat. De obicei survine (sub forma sindromului Doege-Potler) la cei cu tumori de origine mezenchimală, în 80% din tumorile voluminoase retroperitoneale (40% din pacienţi), intratoracice (30%) şi mai rar intraperitoneale (29%). 162

ONCOLOGIE GENERALĂ Aceste tumori secretă un factor de creştere insulin-like II (IGF-II); creşterea raportului plasmatic IGF-II/IGF-I determină hipoglicemie, asociată cu o scădere a insulinei plasmatice, a peptidului C plasmatic şi a proinsulinei. Alte cauze ale hipoglicemiei paraneoplazice sunt hipermetabolismul glucozei, producţia unor hormoni ectopici insulinici, producţia de inhibitori ai sintezei hepatice de glucoză şi, rareori, producţia de insulină ectopică. Simptomatologia clinică este aceea a unei hipoglicemii clasice (hipotensiune, transpiraţii, tremurături), dar fără modificările neurologice şi psihice. Tratamentul este paliativ (perfuzie de glucoză în urgenţă) şi chirurgical, deşi efectul pe termen lung al debulking-ului nu este cunoscut. Dacă tratamentul chirurgical nu este posibil se va utiliza administrarea intramusculară sau subcutană de glucagon cu acţiune lungă, doze crescute de corticoizi sau analogi de somatostatină (octreotid).

B. Sindroame paraneoplazice neurologice SP neurologice sunt numeroase, variate şi se întâlnesc în 4-14% din cancere. Pot afecta orice structură nervoasă (periferică sau centrală) (Tabel 12.2). Fiziopatologia acestora nu este deplin cunoscută, fiind discutate mecanisme autoimune şi/sau infecţii virale. Însuşi caracterul paraneoplazic al manifestărilor neurologice în sensul strict al definiţiei este adesea discutabil, pentru diagnostic avându-se în vedere criteriile definiţiei SP: 1. frecvenţa asociaţiei sindrom-neoplazie (dificil de apreciat); 2. excluderea altor cauze: localizările metastatice (responsabile de >75% din semnele neurologice la neoplazici), complicaţii iatrogene (ex. după chimio- şi/sau radioterapie), infecţioase (leucoencefalopatia multifocală progresivă, considerată înainte de 1965 un SP, este astăzi definită ca encefalită virală), metabolice şi carenţiale, boli non-oncologice (diabet, HTA, etilism cronic, ateroscleroză); 3. paralelismul evolutiv relativ; SP neurologice nu regresează decât rar după terapia neoplaziei datorită caracterului definitiv al leziunilor; 4. evidenţierea de autoanticorpi antinucleari neuronali (anticorpi anti-HU) în ser şi LCR al pacienţilor cu encefalomielită (foarte specifici). Tabel 12.2. Sindroame neurologice (frecvent) paraneoplazice Sindrom paraneoplazic

Neoplazii (frecvente) Comentarii

Pseudomiastenia (Eaton-Lambert)

CBP cu celule mici

blocaj neuromuscular ameliorat prin guanină

Neuropatia senzitivă subacută (Denny-Brown)

CBP cu celule mici

rar asociată cu alte afecţiuni SNC

Encefalomielita subacută

CBP cu celule mici

sindroame neurologice multifocale

Degenerescenţa cerebeloasă subacută

Cancere de ovar, sân, uter

sindroame cerebeloase bilaterale survenite rapid

Retinopatie paraneoplazică

CBP cu celule mici

cecitatea, rapid instalată, precede apariţia cancerului

periferic

163

Sindroam ele paraneoplazice Manifestările neurologice se pot clasifica în: • Neuropatii senzitive subacute, encefalomieloneurite – mai frecvent asociate cu CBP microcelulare, pot afecta sedii multiple ale SNC şi SNP. • Encefalita limbică – majoritatea cazurilor în CBP microcelulare; perturbări de memorie, agitaţie, convulsii (diagnostic diferenţial: encefalita herpetică). • Neuropatia autonomă – tulburări urinare/intestinale, hipotensiune posturală. • Degenerarea cerebeloasă progresivă – dificultate progresivă la mers, diplopie, vertij. • Pierderea de vedere paraneoplazică – hiperpigmentare retiniană asociată cu melanoame sau adenocarcinoame de intestin subţire. • Opistotonus-mioclonus – perturbare de motilitate oculară şi mioclonus focal, descrisă iniţial la copii cu neuroblastom. • Tulburări de neuron motor periferic – în boala Hodgkin (BH) şi limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH). • Neuropatii senzitivo-motorii periferice – pierderea progresivă a sensibilităţii distale la nivelul membrelor inferioare (CBP microcelulare, carcinom renal, de prostată, endometru, şi limfoame). • Dezordini ale joncţiunii neuro-musculare – sindromul pseudomiastenic Eaton-Lambert, frecvent în CBP microcelulare. • Sindroame asociate cu rigiditate musculară – neuromiotonia paraneoplazică (contracturi spontane şi continue cu origine periferică). • Sindroame dermatomiozitice – asociate cu cancere mamare la femei, şi cu CBP şi cancere gastro-intestinale la bărbaţi. • Tulburări de mişcare – sindroame predominant hiperkinetice, coree (CBP microcelulare, carcinom renal, LLC, BH). Neuropatia senzitivă Denny-Brown Este o formă rară de encefalomielită paraneoplazică (cauzată de atingerea ganglionilor şi cordoanelor posterioare medulare), cu prezenţa de autoanticorpi antineuronali (anti-HU) în serul pacienţilor, şi reprezintă un SP autentic. Tabloul clinic este marcat de tulburări senzitive progresive la nivelul membrelor inferioare cu caracter pseudotabetic (sensibilitate superficială perturbată, cu topografie metamerică, reflexe osteotendinoase [ROT] abolite), care tind să se stabilizeze în decurs de câteva luni. Sindromul este asociat frecvent unui CBP cu celule mici. Corticoterapia este ineficace, tratamentul fiind exclusiv simptomatic (antalgice majore, sedative, terapie de suport). Sindromul pseudomiastenic Eaton-Lambert Este un sindrom rar ce se datorează unui bloc neuromuscular presinaptic cu mecanism autoimun, frecvent paraneoplazic (în special în CBP cu celule mici). Se manifestă pe un fond de astenie generală, prin dureri musculare predominant la nivelul porţiunii proximale a membrelor, ptoză palpebrală, diplopie şi tulburări de deglutiţie. Semnele neurologice constă în abolirea ROT, parestezii distale şi peribucale, tulburări vegetative şi uscăciunea gurii. 164

ONCOLOGIE GENERALĂ Evoluţia sa este dominată de prognosticul neoplaziei: rareori, blocajul neuromuscular poate dispărea. Tratamentul esenţial este reprezentat de guanidină. Degenerescenţa cerebeloasă subacută Degenerescenţa cerebeloasă subacută apare datorită pierderii celulelor Purkinje din cortexul cerebelos şi se manifestă prin pierderea acuităţii vizuale, vertij, ataxie tronculară. Este asociată cu adenocarcinomul glandei mamare, mai rar cu cancerele endometriale sau de ovar, şi excepţional cu CBP microcelular (dar în acest caz există frecvent semne de encefalită sau neuropatii periferice).

C. Sindroamele paraneoplazice dermatologice Sunt cele mai autentice SP; apariţia lor precoce permite descoperirea neoplaziei într-un stadiu precoce, limitat de boală. Caracterul paraneoplazic al unor dermatoze ca lupusul, sclerodermia şi unele boli buloase, este însă discutabil. Biopsia cutanată este utilă pentru a exclude prezenţa unei infiltraţii tumorale sau a unei etiologii non-maligne. Evoluţia este paralelă cu aceea a neoplaziei, simptomatologia diminuând odată cu tratamentul curativ al procesului tumoral şi reapărând în caz de recidivă sau metastază. Mecanismele etiopatogenice ale acestor dermatoze în cursul procesului neoplazic rămân puţin cunoscute, putând fi în relaţie cu un produs de secreţie a tumorii (hormoni, enzime), martor al unei reacţii imune legate de prezenţa tumorii, de origine carenţială, sau în relaţie cu o tulburare neuro-vasculară. Acanthosis nigricans Acanthosis nigricans (AN) apare aproape numai la adulţi şi aspectul său clinic este foarte caracteristic: hiperpigmentare cutanată (culoare gri murdară) sub forma unor pete confluente în placarde, rugoase, ce apar progresiv şi simetric în axile, pliurile mari, gât, ombilic, şanţul submamar. Uneori se asociază şi leziuni papilomatoase ale regiunilor periorificiale şi mucoaselor, sau o keratodermită palmo-plantară cu pahidermatoglifie. Deşi nespecifică (hiperplazia epidermului), biopsia este utilă pentru a exclude o infiltraţie tumorală. Trebuie făcută diferenţa între bolile benigne, endocrinopatii (ex. acromegalie, diabet insulino-rezistent, distiroidie), AN familială, benignă (înainte de adolescenţă), sau pseudo-acanthosis nigricans survenită la obezi sau după administrarea de corticoizi sau androgeni, şi AN malignă, cel mai frecvent asociată unui neoplasm gastric (64%) sau CBP (5%). Precede rareori neoplazia (17%), cel mai frecvent apărând în acelaşi timp cu tumora primară (61%), şi pare să constituie un element prognostic peiorativ. Frecvent se poate asocia dermatoglifia exofitică (îngroşare a dermului, „sindromul palmelor mozaicate”); izolată, aceasta este frecventă în carcinoamele scuamoase ale limbii şi mai rar, în carcinomul gastric şi pulmonar. Keratoza seboreică eruptivă Keratoza seboreică eruptivă (semnul Leser-Trélat) este asociată cu cancerele gastro-intestinale în 43% din cazuri, dar se poate întâlni şi în cancere cutanate (acrocordoame asociate cu cancerele şi polipii colici), în asociere cu AN. 165

Sindroam ele paraneoplazice Ihtioza paraneoplazică (IP) Aspectul clinic al IP este adesea foarte asemănător cu acel al ihtiozelor vulgare congenitale: piele uscată, cu eroziuni şi acoperită cu descuamaţii fine, localizată particular la nivelul pliurilor mari de flexie (diagnostic diferenţial cu ihtioza vulgară, care survine de altfel înainte de 20 ani), asociind frecvent hiperkeratoză palmo-plantară. Trebuie diferenţiată şi de sindromul de ihtioză întâlnit în SIDA, pielea uscată din caşexia neoplazică, pelagră, lepră sau sarcoidoză (mai rare). În general precede apariţia clinică a tumorii, iar formele localizate sunt rare. Neoplaziile asociate frecvent sunt BH (70%), mai rar LMNH. Acrokeratoza paraneoplazică Bazex (AB) Survine la bărbaţi de rasă albă, la vârste > 50 de ani. Caracterul său obligatoriu paraneoplazic permite diagnosticul cancerului (în 90% din cazuri un CBP epidermoid) într-un stadiu precoce (precede descoperirea tumorii la 60% din pacienţi), iar evoluţia AB este constant paralelă cu cea a bolii neoplazice. Tabloul clinic este dominat de leziuni eritemato-scuamoase (psoriaziforme), indolore, nepruriginoase ce apar pe extremităţile membrelor bilateral, rădăcina nasului, a pavilionului urechilor, coate, unghii, genunchi; localizarea ungveală (onicoliza şi koilonikia) este frecventă. Histologia nu este specifică dar permite eliminarea altor afecţiuni dermatologice (psoriazis, lupus eritematos, eczeme, onicomicoză). Evoluţia spontană este cronică, cu progresia lentă a leziunilor. Sindroamele pemfigus-like Sunt afecţiuni paraneoplazice frecvente, care se caracterizează prin eroziuni ale mucoaselor, erupţii cutanate polimorfe cu pustule localizate pe tegumentele trunchiului şi ale extremităţilor (frecvent la nivelul palmelor) conferind aspectul de lichen plan sau eritem multiform. Histologic, se remarcă o vacuolizare epidermoidă la interfaţa epiderm-derm, acantoză, keratoacantoză şi detaşarea celulară intradermică. Pemfigusul paraneoplazic se asociază cu: BH, LMNH, timoame, sarcoame, leucemie limfatică cronică (LLC) şi, rar, tumori benigne. Tabel 13.3. Sindroame dermatologice (frecvent) paraneoplazice Sindrom paraneoplazic

Neoplazii (frecvente)

Comentarii

Acanthosis nigricans

Cancere gastrice (60%) şi carcinoame intestinale

hiperkeratoză şi pete hiperpigmentare în axile/pliuri

Sindromul Bazex

Carcinoame scuamoase de sferă ORL leziuni papulo-pruriginoase predominant pe palme/plante

Dermatomiozita

Carcinoame gastro-intestinale şi alte carcinoame

papule Gottron, rash heliotrop şi miopatie proximală

Erythema gyratum repens

Carcinoame mamare, CBP

pete eritematoase sub forma unor„seminţe de lemn”

Amiloidoza cutanată

Mielom multiplu

purpura periorbitală, noduli albicioşi subcutanaţi

Hipertrichosis lanuginosa dobândită

CBP, cancere de colon

peri lungi, albi, crescuţi în urechi şi pe faţă

166

ONCOLOGIE GENERALĂ Tabel 13.3. Sindroame dermatologice (frecvent) paraneoplazice (continuare) Sindrom paraneoplazic

Neoplazii (frecvente)

Comentarii

Melanoza generalizată

Limfoame, hepatoame, metastaze hepatice de melanom

pete pigmentare cenuşii

Semnul Leser-Trélat

Limfoame, cancere gastro-intestinale

debutul rapid al unui număr mare de veruci seboreice

Sindromul Torre

Cancere viscerale

excepţional; tumori multiple sebacee benigne/maligne

Sindromul Sweet

Hemopatii maligne (85%),mielom multiplu IgA secretant

papule roşii, dureroase pe faţă/membre/gât, febră

Sindromul Trousseau

Cancer pancreatic, CBP

tromboflebită migratorie şi vasculită

Sindromul Weber-Christian

Adenocarcinom pancreatic

noduli subcutanaţi pe faţa de extensie a membrelor, cu ramolisment sau fistulizare

Sindromul unghiilor galbene CBP Pemfigus paraneoplazic

Limfoame

Vasculite (leucocitoclastice) Leucemie hairy cell, carcinoame

coloraţie galbenă a unghiilor, limfedem al membrelor inferioare, leziuni pulmonare vezicule dureroase (mucoase) papule/noduli eritematoşi în ţesutul adipos

D. Sindroamele paraneoplazice cardio-vasculare Sunt reprezentate în special de tromboflebitele paraneoplazice şi sindroamele carcinoide (în general foarte rare, dar întotdeauna paraneoplazice). Ansamblul acestor sindroame sunt prezentate în tabelul următor: Tabel 13.4. Sindroame cardiovasculare (frecvent) paraneoplazice Sindrom paraneoplazic

Neoplazii (frecvente)

Comentarii

Tromboflebite Sindromul Trousseau

CBP (26%) Cancer pancreatic (17%)

multiple şi recidivante

Sindromul carcinoid

Tumori carcinoide digestive (95%) (intestin subţire)

atingere cardiacă atingere cardiacă (stângă)

Sindromul Raynaud

Adenocarcinom bronho-pulmonar

Endocardita marastică sau trombozantă nebacteriană

Cancer gastric, pancreatic

Hipotensiunea ortostatică

Carcinoame intratoracice

rar

Hipertensiunea arterială

CBP Cancer renal Tumora Wilms

HTA şi hipokaliemie hiperproducţie de renină regresie după cura neoplaziei

Sindromul carcinoid Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor (descris iniţial de Bjorck şi Thorson în 1952) este datorat hipersecreţiei de serotonină şi/sau a metaboliţilor săi. Survine în 95% din cazuri în tumori carcinoide digestive (în special de intestin subţire, şi mai ales în prezenţa metastazelor hepatice), rareori în alte tumori carcinoide (plămân – în special CBP microcelular; stomac), carcinomul medular tiroidian şi anumite teratoame ovariene. Se pare că numai carcinoidele bronşice şi ovariene determină un sindrom carcinoid în absenţa metastazelor. 167

Sindroam ele paraneoplazice Tabloul clinic asociază fenomene diverse, dintre care rash-ul cutanat (bufeuri vasomotorii, paroxistice ale feţei şi gâtului) şi diareea sunt cele mai frecvente; diareea este cronică şi de tip motor, imperioasă şi independentă de bufeuri. Atingerea cardiacă este tardivă, prin insuficienţă valvulară (tricuspidiană, inima stângă), alte simptome mai rare fiind eritemul cronic, telangiectazia feţei, bronhospasmul, tulburările psihice, manifestările articulare (foarte rar). Diagnosticul este confirmat de prezenţa nivelelor crescute de acid 5-OH-indol acetic (5-HIAA) urinar, metabolitul principal al serotoninei, precum şi a celor serice de serotonină (5-HT3) şi cromogranină A (ChgA). Prognosticul depinde de evoluţia tumorii primare şi de atingerea cardiacă (mortalitate 50% la 3 ani); în absenţa acesteia, evoluţia este lentă, cu supravieţuiri de 80% la 5 ani şi de 36% la 15 ani. Tromboflebitele paraneoplazice (TP) În anumite circumstanţe, reprezintă una dintre manifestările foarte sugestive pentru cancer, a cărui descoperire o preced în 50% din cazuri. Survin după vârsta de 50 de ani, fără cauze favorizante cunoscute; Pot fi superficiale şi profunde, şi/sau cu caracter migrator (semnul Trousseau). Patogenia rămâne incertă, dar pentru a evoca un mecanism paraneoplazic într-o tromboflebită trebuie eliminat o influenţă tumoral direct (compresie extrinsecă, invazie venoasă) şi alte circumstanţe (radioterapia, CID). Originea cea mai frecventă este CBP (26%) sau cancerul pancreatic (17%), mai rar cel de colon, prostată, uter şi hemopatiile maligne. Terapia face apel la anticoagulante (deşi eficacitatea acestora este inconstantă), în timp ce tratamentul neoplaziei determină prevenirea eventualelor recidive.

E. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare Interesul pentru evidenţierea SP osteo-articulare (reumatologice) derivă din faptul că, survenind precoce, pot releva o tumoră ocultă. Cele mai importante sunt osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre-Marie Bamberger şi hipercalcemia paraneoplazică (Tabel 13.5). Tabel 13.5. Sindroame osteo-articulare (frecvent) paraneoplazice Sindrom paraneoplazic

Neoplazii (frecvente)

Comentarii

Osteoartropatia hipertrofică pneumică (Pierre-Marie Bamberger)

CBP non-microcelular

periostoza (Rx) este indispensabilă pentru diagnostic

Hipercalcemia

CBP, cancere de sferă ORL DD: MTS osoase, adenom paratiroidian

Algodistrofia

CBP, cancere de sferă ORL rezistenţă la tratamentele uzuale

Fasceita palmară

Cancer de ovar, pancreas, colon

inflamaţia mâinilor, retracţia flexorilor palmari

Sindromul Weber-Christian Artropatia amiloidă

Cancer de pancreas Mielom multiplu

artrită, noduli subcutanaţi, febră, osteomalacie vitamino-rezistentă

Osteomalacia hipofosforemică

Cancer de prostată, tumori mezenchimatoase maligne

hipofosforemie

168

ONCOLOGIE GENERALĂ Osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre-Marie Bamberger Osteoartropatia hipertrofică pneumică (OHP) este frecventă şi caracteristică, afectând sexul masculin (85%), după vârstele de 40 de ani (75%); caracterul paraneoplazic este unanim recunoscut. Se asociază în 80% din cazuri cu un CBP primitiv, cel mai frecvent epidermoid. În forma sa clinic completă, OHP asociază: • manifestări articulare polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator), artrite subacute şi cronice (simulează o poliartrită reumatoidă); • un sindrom morfologic disacromelic: hipocratism digital (uneori absent la debut, este constant după o perioadă de evoluţie), hipertrofie pseudoacromegaloidă a extremităţilor; • tulburări vasomotorii, hiperplazie cutanată (frecvent) • periostoză (evidenţierea sa radiologică, deşi nu este întotdeauna evidentă, este considerată indispensabilă pentru diagnostic): aspect radiografic de manşon osos fin la nivelul corticalei, de care îl separă un lizereu clar. După eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, în timp ce hipocratismul digital persistă mai mult timp. Diagnosticul diferenţial se face cu hipocratismul digital simplu (fără artralgii şi periostoză) secundar unor afecţiuni benigne bronho-pulmonare cronice, cardiopatiilor cianogene sau reumatismului inflamator cronic.

F. Sindroamele paraneoplazice hematologice Manifestările hematologice survenite în cursul patologiei neoplazice sunt mai curând datorate efectului direct al tumorii şi al metastazelor, infecţiei, sau toxicităţii medicamentoase, decât unui adevărat sindrom paraneoplazic. SP hematologice se întâlnesc cel mai frecvent în cursul limfoproliferărilor maligne ale limfocitelor B şi mult mai rar în unele tumori solide (2%). Cele mai caracteristice SP hematologice „adevărate” sunt: anemia hemolitică autoimună (AHAI), hipereozinofilia, coagularea intravasculară diseminată (CID), poliglobulia paraneoplazică şi trombocitozele (Tabel 13.6). Anemia Cea mai frecventă formă de SP la pacienţii cu cancer este anemia normocitară, normocromă din bolile cronice (secundară invaziei medulare, chimio- şi/sau radioterapiei), caracterizată prin nivele scăzute de fier, feritină normală sau crescută şi nivele serice reduse de eritropoietină. O cauză rară de anemie la pacienţii cu cancer este aplazia medulară, asociată cu o varietate de malignităţi limfoide, inclusiv leucemia limfatică cronică (LLC). Mecanismul anemiei hemolitice autoimune (AHAI) rămâne necunoscut; se pare că imunoglobulinele monoclonale produse de limfocitele B pe suprafaţa lor nu sunt responsabile de hemoliză. Aceasta, în principal cu sediu splenic, determină o anemie periferică cronică cu reticuloză şi splenomegalie, cu test Coombs direct pozitiv. AHAI este rareori asociată tumorilor solide de ovar, tract gastrointestinal, mamare şi renale. 169

Sindroam ele paraneoplazice Tratamentul principal al AHAI este reprezentat de cura neoplaziei, putând reapărea odată cu recidiva tumorală. Corticoterapia pare să fie mai puţin eficace în AHAI asociată carcinoamelor faţă de cea idiopatică asociată limfoamelor. Testul Coombs poate vira la negativitate odată cu controlul tumorii. Tabel 13.6. Sindroame hematologice (frecvent) paraneoplazice Sindrom paraneoplazic

Neoplazii (frecvente)

A. Anomalii de linie roşie Anemii hemolitice autoimune (AHAI)

Limfoproliferări B

Eritroblastopenie

Timom 50%

Anemie hemolitică microangiopatică

Adenocarcinoame (gastric 55%)

Poliglobulie

Hemangioblastom cerebelos, hemangiocarcinom, carcinom primitiv renal

B. Anomalii de linie albă Hiperleucocitoza

Cancere de stomac, CBP, pancreas, sân, melanom; BH, LMNH

Neutropenie

CBP

Hipereozinofilie

Adenocarcinoame, hemopatii maligne

C. Anomalii de hemostază Trombocitemie

Carcinoame, leucemii, limfoame

Trombocitopenie

LMNH, CBP, cancer de sân, rect, testicul

Anomalii de coagulare

CBP (26%), pancreas (17%)

Coagulare intravasculară diseminată (CID)

Leucemia acută promielocitară, cancer de prostată, pancreas, CBP

Anticoagulante circulante

Hemopatii, uneori tumori solide

Eritrocitoza (poliglobulia) Eritrocitoza este caracterizată de creşterea masei eritrocitare secundară celei a nivelului eritropoietinei serice. În cadrul patologiei neoplazice, mai mulţi factori concură la hipersecreţia de eritropoietină, printre care: hipoxia locală, secreţia unui factor stimulator (hypoxia-inducible factor, HIF) sau chiar a eritropoietinei de către tumoră, modificarea tumorală a metabolismului eritropoietinei. Uneori se identifică prezenţa de nivele crescute de eritropoietină fără poliglobulie. Tabloul clinico-biologic este reprezentat de creşterea masei eritrocitare, în absenţa splenomegaliei, trombocitozei sau reacţiei leucocitare (spre deosebire de policitemia vera). Cea mai frecventă tumoră solidă care conduce la eritrocitoză este carcinomul renal, care asociază frecvent nivele crescute de eritropoietină, mai rar fiind asociată cu hemangioblastomul cerebelos, hepatocarcinomul (prin producţia eritropoietină), tumora Wilms, sarcom uterin, tumori adrenale, feocromocitom, tumori ovariene virilizante şi CBP. Eritrocitoza paraneoplazică necesită rareori alt tratament specific decât controlul neoplasmului asociat (duce la regresia policitemiei în peste 95% din cazuri), şi ocazional flebotomia, atunci când este necesar. 170

ONCOLOGIE GENERALĂ Granulocitoza Granulocitoza (creşterea valorilor globulelor albe >15*109/L, fără infecţie sau leucemie) este frecventă în neoplazii (BH, LMNH şi diverse tumori solide, inclusiv cancerul gastric, plămân, pancreas, tumori cerebrale şi melanomul malign). Granulocitoza paraneoplazică constă din neutrofile mature, în contrast cu leucemia mieloidă cronică în care se observă forme imature cu bazofile, eozinofilie şi creşterea nivelelor de fosfatază alcalină. Mecanismul frecvent al granulocitozei paraneoplazice este producţia tumorală de factori de creştere. Granulocitopenia Granulocitopenia este tipic secundară chimioterapiei, radioterapiei sau infiltrării tumorale a măduvei osoase. Rareori, tumorile pot produce un factor supresor al granulopoiezei interferând acţiunea factorilor de creştere; rareori, apar anticorpi antigranulocite la pacienţii cu BH. Terapia de elecţie a granulocitopeniei severe este stimularea directă a măduvei hematogene cu factori stimulatori ai creşterii coloniilor granulocitare (G-CSF) şi granulocitar-macrofagice (GM-CSF). Eozinofilia şi bazofilia Hipereozinofilia paraneoplazică se poate observa rareori în adenocarcinoame în stadiul metastatic (mai ales pulmonare, intestinale, de pancreas, corp uterin) şi în hemopatii maligne (unele leucemii, BH, LMNH şi mycosis fungoides). Incidenţa reală a eozinofiliei nu este cunoscută. Aceasta nu relevă practic neoplazia (survenind când volumul tumoral este crescut) şi reprezintă în general un factor de prognostic nefavorabil. Celulele tumorale pot sintetiza unele peptide specifice (GM-CSF, IL-3 sau IL-5) care acţionează ca „eozinopoietine”. Nivelele foarte crescute de eozinofile sunt asociate cu simptome similare cu cele din sindromul Löffler (infiltrate pulmonare cu tuse şi febră). Tratarea neoplaziei de bază poate normaliza valorile eozinofilelor; pe de altă parte, eozinofilia poate apărea sau se poate accentua după radioterapie (datorită fenomenului de liză tumorală). Bazofilia este asociată cu leucemia mieloidă cronică (LMC) şi o varietate de boli mieloproliferative; nu determină simptome. Trombocitoza Trombocitoza poate surveni în cursul evoluţiei limfoamelor maligne (mai ales Hodgkin), a CBP, cancerelor gastrice, de colon, ovar, sân, retinoblastoame şi uneori poate preceda diagnosticarea tumorii primare (ex.: cancerul esofagian). Orice trombocitoză inexplicabilă trebuie să conducă la căutarea unui cancer! Trombocitozele paraneoplazice sunt moderate (Tr ~ 300.000/mm3); apariţia lor se datorează unui factor de creştere megacariocitar secretat de către tumoră (trombopoietina sau IL-6), care poate fi sau nu asociat proliferării altor elemente din măduva osoasă. Tromboza şi/sau hemoragia sunt rareori asociate cu sindromul paraneoplazic, şi tratamentul nu este în general indicat.

171

Sindroam ele paraneoplazice Trombocitopenia Trombocitopenia la pacienţii cu cancer este tipic secundară terapiei oncologice, infiltrării măduvei osoase sau sindromului de coagulare diseminată (CID). Un sindrom similar cu purpura trombocitopenică idiopatică (PTI) este frecvent observat în neoplaziile limfoide (LLC, BH, LMNH), şi mult mai rar în tumori solide precum cancerele mamare, gastro-intestinale şi CBP. Trebuie excluse alte cauze de trombocitopenie (tratamentul cu heparine, diuretice tiazidice etc.). Tipic pentru PTI, pacienţii prezintă megacariocite crescute în măduva osoasă şi nu răspund la transfuzia de concentrat plachetar. Clinic, prezintă sângerări, peteşii, echimoze şi purpură, care răspund bine la tratamentul cu doze crescute de prednison şi/sau splenectomie. Coagulopatiile Coagularea intravasculară diseminată (CID) poate apare în cursul tuturor afecţiunilor maligne, dar este mai frecvent întâlnită în leucemia acută (în special cea promielocitară, LAM3), cancerul de prostată, pancreas sau CBP, alte cauze neoplazice de CID fiind mai rare. Trebuie căutaţi alţi factori asociaţi (infecţii, accidente transfuzionale); CID este în mod particular asociată intervenţiilor chirurgicale asupra prostatei, indiferent de indicaţia acestora. Tabloul clinico-biologic este variabil: a) manifestări hemoragice acute (în cursul leucemiei acute, chirurgiei prostatei) sau b) forme cronice, simptomatice (trombocitopenie) sau relevate de testele biologice (activarea coagulării). Terapia se bazează pe tratamentele de substituţie (plasmă proaspătă, concentrate leuco-plachetare) şi heparinoterapie (1000 UI/h) cu controlul timpilor de coagulare la fiecare 8 ore.

G. Sindroamele paraneoplazice digestive Sunt cele mai frecvente SP întâlnite în practica curentă. Tulburările de gust, anorexia şi caşexia Anomaliile de gust, anorexia, scăderea ponderală, caşexia sunt frecvent prezente la pacienţii cu cancer. Caracterul paraneoplazic al acestor simptome/sindroame este evident, deoarece apar înaintea descoperirii neoplaziei şi dispar odată cu exereza tumorii, însă acestea pot rezulta şi ca urmare a acţiunii tumorale directe. Tulburările de gust sunt în general reprezentate de aversiunea faţă de carne sau alte alimente proteice. Anumite date experimentale sugerează faptul că malnutriţia singură (a cărei consecinţă fiziologică constă în reducerea metabolismului bazal şi a consumului caloric) nu poate explica caşexia (în realitate un complex de manifestări clinicobiologice denumit sindromul anorexie-caşexie) la pacienţii oncologici, reglarea senzaţiei de foame/saţietate, gustului şi metabolismelor prin substanţe biologic active eliberate de tumoră şi intestin implicând mecanisme complexe, ce sunt perturbate la aceşti pacienţi. Tratamentul cel mai eficace rămâne cel etiologic, reprezentat de cura neoplaziei primare. 172

ONCOLOGIE GENERALĂ Sindroamele de malabsorbţie Survin frecvent în cancer, dar sunt rar paraneoplazice, având în general cauze: a) iatrogene: chirurgie digestivă, radio-/chimioterapie, sau b) tumorale (directe): insuficienţă biliară (cancer hepatic, biliar, compresiuni tumorale ale căilor biliare), hiposecreţie gastrică (cancer gastric, de pancreas exocrin), infiltraţie intestinală (limfoame) sau obstacol limfatic (cancer de pancreas, adenopatii tumorale abdominale, carcinomatoză peritoneală). Adevăratele SP de malabsorbţie pot surveni în cancerele renale pielo-caliceale, CBP, cancere prostatice, pancreatice şi limfoame. Etiologiile paraneoplazice cele mai bine individualizate sunt reprezentate în: – amiloidoza pancreatică – sindromul carcinoid (vezi subcapitolul „D. Sindroamele paraneoplazice cardio-vasculare”) – sindromul Zollinger-Ellison: diminuarea pH-ului intestinal în prezenţa unui ulcer duodenal (datorat secreţiei autonome de gastrină) dar şi a unui cancer pancreatic (gastrinom), intestinal sau a metastazelor hepatice; tratamentul presupune exereza chirurgicală a gastrinomului (când este posibil), medicaţie antisecretorie şi chimioterapie pentru neoplazia subjacentă.

Anomalia histologică cea mai frecventă este o atrofie vilozitară parţială (mai rar totală), uneori asociată cu leziuni ale submucoasei. Gravitatea malabsorbţiei nu este corelată cu severitatea atingerii histologice. Mecanismele fiziopatologice nu sunt cunoscute. Tratamentul cuprinde, pe lângă cura neoplaziei şi administrarea de vitamine, oligoelemente şi substanţe nutritive. Tabel 13.7. Sindroame digestive (frecvent) paraneoplazice Sindrom paraneoplazic

Neoplazii (frecvente)

Comentarii

Sindrom Zollinger-Ellison

Gastrinom pancreatic

ulcere multiple, sediu atipic, evoluţie severă şi recidivantă; frecvent malign

Sindromul carcinoid

Tumoră carcinoidă digestivă >95% (intestin subţire)

Metastaze hepatice, diaree cronică motorie, atingere cardiacă (determină prognosticul), 5-HIAA urinar, 5-HT3 şi ChgA serice crescute

H. Sindroamele paraneoplazice renale Afectarea renală paraneoplazică este rară la pacienţii cu cancer. Mai frecvent, se datorează acţiunii tumorale directe (obstrucţie de căi urinare, invazie renală), dezechilibrelor electrolitice (calciu, potasiu), metabolice (acid uric) şi volemice legate de tumoră sau de tratamentele oncologice. Afecţiuni glomerulare SP sunt reprezentate în special de leziuni glomerulare, manifestate cel mai frecvent printr-un sindrom nefrotic (proteinurie >3g/24h) care precede de obicei descoperirea neoplaziei (trebuie obligatoriu suspectată şi căutată în prezenţa unui sindrom nefrotic ce survine la vârste de 50-60 ani, mai avansate decât cele de apariţie a sindroamelor nefrotice idiopatice). Diagnosticul SP nefrologice este unul de excludere; nu poate fi afirmat decât după eliminarea altor cauze, cum ar fi sindromul nefrotic non-neoplazic, metastazele, tulburările venoase renale. 173

Sindroam ele paraneoplazice Nefropatiile membranoase sunt evident asociate cu neoplaziile pulmonare (mai ales microcelulare), de colon, stomac, uroteliale, mamare, ovariene şi uterine, dar şi BH sau LMNH. Deşi majoritatea cazurilor sunt totuşi idiopatice, mai ales vârstnicii cu cancer asociază nefropatii glomerulare cu frecvenţă de circa 22%. Leziunile glomerulare din tumorile solide (80-90%) se prezintă clinic ca o glomerulonefrită extramembranoasă caracterizată prin îngroşarea membranei bazale şi evidenţierea (prin imunofluorescenţă directă, IFD) a depozitelor granulomatoase extramembranoase de IgG şi complement (C3’). În alte cazuri, leziunile glomerulare pot fi de scleroză focală sau de glomerulonefrită membrano-proliferativă, aspecte histologice mai rar întâlnite fiind nefroza lipidică şi glomerulonefrita membrano-proliferativă. Sindromul nefrotic se poate rezolva după tratamentul cu succes a malignităţii de bază; proteinuria tinde să reapară când boala recidivează şi se remite odată cu reluarea tratamentului. Tratamentul curativ a BH este urmat de asemenea de remisiunea bolii renale (poate exista un paralelism între activitatea limfomului şi gradul de proteinurie), iar rezecţia chirurgicală a tumorilor solide poate duce la rezoluţia hematuriei. Monitorizarea atentă pentru dezvoltarea trombozei (mai ales a celei de venă renală) este necesară, mai ales în pierderile proteice severe. Alte manifestări paraneoplazice nefrologice sunt amiloidoza renală (mielom multiplu), nefropatiile cu pierdere de potasiu şi calciu (leucemiile monocitare şi mielo-monocitare), obstrucţiile intrarenale prin mucoproteine (în cancerele pancreatice), sau diabetul insipid nefrogen (leiomiosarcom).

I. Manifestări paraneoplazice generale SP sistemice, asociate cancerului sunt reprezentate de: scădere ponderală şi caşexie, febră, amiloidoză, prurit, transpiraţii (Tabel 13.8). Sindromul anorexie-caşexie (SAC) Frecvenţa SAC este inegală; sindromul sistemic paraneoplazic nu trebuie confundat cu cel determinat de acţiunea directă a tumorii sau de toxicitatea tratamentelor (vezi subcapitolul „G. Sindroamele paraneoplazice digestive”). Acest sindrom pare datorat modificărilor metabolice/răspunsului inflamator al tumorii, determinate de efectul direct al citokinelor (IL-1 şi TNFα [caşexina]), altor mediatori ai procesului inflamator sau proteinelor de fază acută; este accentuat de procedurile chirurgicale sau de radioterapie. SAC este dificil de tratat – şi chiar de ameliorat – deoarece nu survine (doar) ca rezultat al privării nutritive, ci şi al: • creşterii consumului energetic, sintezei de proteine de fază acută (datorită consumului proteinelor musculare), proteolizei, lipolizei (secreţia de către tumoră a factorilor inductor al lipolizei – PIF, de mobilizare lipidică – FML, etc.) şi turn-over-ului glucozei (glicogenoliză şi creşterea corpilor cetonici) • disfuncţiei autonome (gastropareză, sindrom pseudo-obstructiv, diaree sau constipaţie). Neoplaziile care asociază frecvent SAC, în stadii avansate, includ cancerul pancreatic (80%), cel esofagian sau cele ale sferei ORL. 174

ONCOLOGIE GENERALĂ Febra Febra este un simptom frecvent la pacienţii cu cancer, însă cauza este adesea infecţioasă sau medicamentoasă. Febra paraneoplazică este definită ca o creştere a temperaturii corporale (~3839ºC) fără o cauză aparentă, în cursul unei neoplazii evolutive; apare uneori cu orar „fix” (în special după-amiaza). Fiziopatologia presupune posibilitatea intervenţiei unor substanţe pirogene eliberate de celulele tumorale, leucocite şi alte celule (în special celulele Küpffer în hepatoame sau metastaze hepatice). Cancerele cel mai frecvent responsabile pentru inducerea febrei sunt: BH (existenţa febrei constituie un semn de evolutivitate), leucemiile acute, sarcoamele osoase, tumorile renale, în unele cazuri şi cancerele viscerale (gastrice şi hepatice primitive sau secundare); în mod particular, febra cu aceste caracteristici poate apărea în mixoamele atriale. Tratamentul este etiologic, febra paraneoplazică fiind rebelă la tratamentele antitermice şi antiinfecţioase; dispare rapid după tratarea neoplaziei, reapărând în cazul recidivelor (remisiunile cele mai spectaculoase sunt observate după tratamentul BH şi al tumorilor renale). Tabel 13.8. Manifestări generale paraneoplazice Sindrom paraneoplazic

Neoplazii (frecvente)

Febră

BH, LMNH, leucemii acute Sarcoame osteogenice, carcinom renal

Amiloidoză

BH, LMNH, mielom multiplu, boala Waldeström Carcinom renal, de col uterin, de căi biliare

Sindromul POEMS

Mielom multiplu Plasmocitom solitar (50%)

Prurit

BH, LMNH, leucemii Tumori cerebrale, abdominale

Amiloidoza Amiloidoza reprezintă acumularea în ţesuturi a amiloidului (proteine de compoziţie variabilă în funcţie de etiologie). Amiloidoza recunoaşte numeroase cauze non-neoplazice (TBC, sifilis, infecţii cronice, colagenoze), în doar 15% din cazuri putând surveni în cursul evoluţiei unor neoplazii (Tabel 8). Tabloul clinic este marcat de atingerea poliviscerală: purpură cutanată, noduli subcutanaţi, macroglosie, alopecie, neuropatie periferică şi diverse tulburări neuro-vegetative. Diagnosticul este bazat pe punerea în evidenţă a depozitelor de amiloid (coloraţie în roşu de Congo) pe biopsiile de mucoasă rectală şi/sau mucoasă gingivală. Apariţia unei amiloidoze în cursul unei neoplazii influenţează prognosticul acesteia. Tratamentul ameliorează în mod inconstant tabloul clinic, încetinind (probabil) evoluţia leziunilor. 175

Sindroam ele paraneoplazice Sindromul POEMS (sindromul Crow-Fukase) Sindromul POEMS defineşte asocierea dintre neuropatie (poliradiculonevrită cronică predominantă la nivelul membrelor inferioare cu progresie simetrică şi ascendentă, care domină tabloul clinic), organomegalie (afectează ficatul, splina şi ganglionii limfatici), modificări cutanate (hiperpigmentare, infiltrare difuză tegumentară, hipocratism digital şi angioame cutanate); alte manifestări posibile sunt: febra, transpiraţiile, sindromul Raynaud şi ischemia arterială. Tabloul hematologic asociază frecvent AHAI, hiperleucocitoză şi trombocitoză (uneori poliglobulie). Imunoglobulina monoclonală este întotdeauna prezentă. Acest sindrom este asociat unei proliferări plasmocitare monoclonale cu leziuni osoase frecvent osteocondensante (plasmocitom solitar sau mielom multiplu). Tratamentul este în principal etiologic (radioterapia în plasmocitomul solitar, chimioterapia în mielomul multiplu), asociind corticoizi în caz de neuropatie.

III. Concluzii practice Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase şi variate, prezentarea de mai sus nefiind nici pe departe exhaustivă. Cel mai frecvent, apariţia unui SP este independentă de stadiul evolutiv al bolii. Din punct de vedere practic, este de multe ori dificilă afirmarea caracterului paraneoplazic al unui anumit sindrom, dar unele dintre acestea sunt întotdeauna sau foarte frecvent paraneoplazice (Tabel 13.9). Tabel 13.9. Sindroamele paraneoplazice cele mai frecvente în tumorile solide Sindrom paraneoplazic

Neoplazie (frecventă)

Acrokeratoza Bazex

Carcinoame epidermoide pulmonare (90%)

Erithema gyratum repens (Gammel)

Cancere gastrice (41%)

Eritemul necrotic migrator

Cancere de vezică urinară, limfoame

Sindromul Eaton-Lambert

CBP cu celule mici

Neuropatia senzitivă subacută (Denny-Brown)

CBP cu celule mici

Encefalomielita subacută

CBP cu celule mici

Degenerescenţa cerebeloasă subacută

CBP cu celule mici

Osteoartropatia hipertrofică pneumică

CBP epidermoid (80%)

Sindromul carcinoid

Carcinoid digestiv (>95% intestin subţire)

Sindromul Zollinger-Ellison

Gastrinom pancreatic

Sindromul POEMS (Crow-Fukase)

Proliferare plasmocitară malignă:

O modalitate practică de stabilire a diagnosticului de SP este următoarea: • se reiau criteriile de definiţie ale SP: - prezenţa unui cancer; - simptome fără legătură cu acţiunea directă (invazie, obstrucţie, anomalii vasculare) a tumorii sau a metastazelor; Este singurul criteriu indispensabil pentru diagnosticul SP!

- absenţa unei alte cauze non-neoplazice; - paralelism evolutiv. 176

ONCOLOGIE GENERALĂ •

se atribuie fiecăruia câte un punct, stabilindu-se, astfel un scor diagnostic: - dacă sunt prezente toate cele patru criterii de mai sus (scor maxim), diagnosticul de SP este cert; - dacă sunt prezente trei criterii (scor 3), diagnosticul este probabil (în absenţa criteriului de acţiune directă a tumorii); Un sindrom asociat unui cancer poate fi considerat ca fiind paraneoplazic chiar şi în absenţa paralelismului evolutiv sindrom-tumoră (ex. sindroamele neurologice, amiloidoza), dacă se exclud ca şi etiologie efectul direct al tumorii sau alte cauze non-maligne concomitente.

- dacă sunt prezente unul sau două criterii (scor 1-2) ipoteza unui SP va fi considerată ca posibilă; - dacă toate criteriile sunt absente (scor 0) etiologia paraneoplazică este improbabilă. Rezumat • Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase şi variate; frecvent, apariţia unui asemenea sindrom este independentă de stadiul evolutiv al bolii; din punct de vedere practic, este de m ulte ori dificil a se afirma caracterul paraneoplazic al unui sindrom. • Sindroamele paraneoplazice sunt dificil de diagnosticat dar prezintă un interes practic major deoarece permit: depistarea unui cancer într-un stadiu precoce, deci curabil; urmărirea evoluţiei bolii sub tratament; detectarea eventualelor recidive. • În cazul tumorilor maligne incurabile, tratamentul simptomatic al acestor sindroame paraneoplazice reprezintă cea mai bună alternativă.

Bibliografie 1. Boziadyis M, Liberman FS, Geskin LJ, Foon KA. Paraneoplastic syndromes. In DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, ed. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: principles & practice of oncology. 8th ed. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 2343-2362. 2. Miron L. Sindroamele paraneoplazice. In: Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 9-132. 3. Gherman G. Paraneoplaziile. Cluj-Napoca: Editura Dacia, 1986. 4. Căinap C. Sindroamele paraneoplazice. In Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală, ediţia II. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 89-97. 5. Lotholary A, Cossee M, Gamelin E, Larra F. Les syndromes paraneoplasiques (1ére et 2éme partie). Bull Cancer 1993;80: 280-293,177-191. 6. Richardson GE, Johansson BE. Paraneoplastic sindrom in lung cancer. Oppinion Oncol 1992, 4: 323-333. 7. Galuşca B. Sindroamele endocrine paraneoplazice. In: Zbranca E, ed. Endocrinologie - Ghid de diagnostic si tratament. Iasi: Editura Polirom, 2007: 433-438. 8. Stephens FO, Aigner KR, ed. Basics of oncology. Belin-Heidelberg: Springer-Verlag, 2009: 55-58.

177

Factori prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică

CAPITOLUL 13 FACTORI PROGNOSTICI ŞI PREDICTIVI ÎN ONCOLOGIE Practica clinică oncologică este bazată pe triada prevenţie, diagnostic, terapie, care depinde în mare măsură de anticiparea rezultatelor, adică de prognostic. Termenul de prognostic în oncologie acoperă un domeniu foarte vast, ce implică analiza complexă a unor parametri (variabile) clinici, biologici, terapeutici susceptibili să influenţeze evoluţia bolii, decizia terapeutică sau interpretarea rezultatelor unor studii clinice. Evaluarea prognosticului pacientului reprezintă un moment important în practica curentă – după stabilirea diagnosticului cert de malignitate şi a extensiei bolii (stadializare), studiul factorilor prognostici fiind integrat şi în cercetarea ştiinţifică. Un factor (test) prognostic reprezintă o condiţie, o caracteristică a pacientului sau a bolii, disponibilă la momentul diagnosticului (sau al iniţierii terapiei), care se corelează cu intervalul liber de boală, supravieţuirea generală, şi în general istoria naturală a bolii. Practic, aceste variabile sunt utilizate pentru a estima şansa de recuperare (sau chiar vindecare) sau riscul de recurenţă a bolii. Spre deosebire de acesta, un factor predictiv este definit ca orice variabilă asociată cu răspunsul sau absenţa răspunsului după o anumită terapie (cu alte cuvinte, exprimă posibilitatea de răspuns la acel tratament). INSERT 13.1. ROLUL FACTORILOR PROGNOSTICI ŞI PREDICTIVI ÎN ONCOLOGIE stabilirea unei prognoze de supravieţuire a pacienţilor şi de anticipare a răspunsului lor la tratament; identificarea unor subgrupe de pacienţi cu evoluţie particulară care să beneficieze de o anumită terapie („individualizarea” tratamentului); interpretarea critică a studiilor clinice, prin identificarea unor factori ce pot influenţa rezultatele finale în termenii răspunsului terapeutic şi supravieţuirii; compararea eficacităţii a două tratamente între grupuri de pacienţi cu risc similar de recurenţă sau deces; diminuarea efectelor secundare, prin aplicarea unor tratamente oncologice minimale la pacienţii cu prognostic favorabil.

Distincţia dintre factorii prognostici şi predictivi este necesară în managementul pacientului oncologic, însă în multe neoplazii există variabile care pot fi în acelaşi timp factori prognostici şi predictivi. Un exemplu de factor prognostic „pur” (non-predictiv), în cancerele mamare, este numărul de ganglioni limfatici axilari invadaţi; un număr mare de ganglioni invadaţi este asociat cu o supravieţuire mai redusă şi va dicta în mare măsură alegerea opţiunilor terapeutice, dar are un impact minim asupra răspunsului la tratament. Un exemplu de factor cu rol în principal predictiv, dar şi prognostic, este prezenţa receptorilor estrogenici şi progesteronici la nivelul unei tumori mamare, ca indicator al răspunsului său la terapia hormonală, dar şi al agresivităţii sale biologice. De asemenea, în aceste tumori (şi, mai recent, în cancerele gastrice) s-a demonstrat că supraexpresia Her2/neu (receptorul factorului de creştere epidermal) are semnificaţie prognostică nefavorabilă, dar este şi predictivă pentru răspunsul la terapia moleculară ţintită cu blocanţi ai Her2/neu.

178

ONCOLOGIE GENERALĂ

I.

Clasificarea factorilor prognostici

Un factor (marker) prognostic ar trebui să fie accesibil, măsurabil printr-o metodă standardizată, reproductibil şi independent de alţi factori.

Există factori prognostici comuni majorităţii pacienţilor şi/sau neoplaziilor (ex. vârsta, statusul de performanţă, extensia anatomică, gradul de diferenţiere tumorală etc.), reprezentativi pentru anumite tipuri de tumori (ex. histologia, localizarea, gradul de rezecabilitate) sau absolut specifici unei singure (sau unui grup restrâns de) leziuni maligne (ex. majoritatea markerilor tumorali, tipul de imunoglobulină secretată în mielomul malign etc.). În managementul pacienţilor cu cancer, este necesară determinarea repetată a prognosticului, în multiple situaţii, pe tot parcursul evoluţiei bolii (ex. recidivă, metastaze). Unii factori generali, precum stadiul bolii sau gradul de diferenţiere tumorală, pot avea o importanţă variabilă în funcţie de tipul histologic sau sediul tumorii. Teoretic, rezultatele unei terapii vor fi întotdeauna mai bune la pacienţii cu factori prognostici favorabili. Din acest motiv, factorii prognostici trebuie cunoscuţi, şi ierarhizaţi ca putere de a influenţa supravieţuirea. În plan practic, diversitatea factorilor prognostici face însă dificilă stabilirea ponderii, a gradului de in- sau interdependenţă a factorilor prognostici. Trebuie făcută distincţia între factorii prognostici identificabili la momentul primului contact cu pacientul (sexul, vârsta, factorii de risc etc.), cei relevaţi prin explorarea chirurgicală (dimensiuni, stadiul clinic, limitele de rezecabilitate etc.) sau prin examenul histopatologic al tumorii (invazia vasculară, numărul ganglionilor invadaţi etc.), şi factorii care se vor verifica la finalul terapiei (modificările clinice şi/sau histologice după chimio-/radioterapie, răspunsul la tratament etc.). Rezultă astfel o constelaţie variabilă şi heterogenă de factori prognostici care caracterizează fiecare neoplazie. Grupul larg al factorilor prognostici include mai multe categorii: • factori asociaţi bolii neoplazice (tumorii); • factori legaţi de organismul pacientului (gazdă); • factori în relaţie cu terapia (iatrogeni). Fiecare din aceste categorii poate fi subdivizată în mai multe subgrupe, deşi nici o clasificare nu poate fi definitivă. Nici unul din factorii prognostici menţionaţi nu influenţează tratamentul independent, ci numai în contextul unor interacţiuni concomitente, anulându-şi reciproc efectele sau prin sumarea lor, acţionând direct sau indirect.

A. Factori prognostici în relaţie cu tumora Factorii în relaţie cu prezenţa tumorii (Tabel 13.1) includ histologia, stadiul sau biologia tumorală. Dacă histologia şi stadializarea formează baza clasificărilor actuale, progresele medicinei moleculare au condus la redefinirea a numeroase cancere şi la crearea în cadrul acestora a mai multe subtipuri, în funcţie de caracteristicile moleculare şi genetice tumorale. 179

Factori prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică Tabel 13.1. Exemple de factori prognostici în relaţie cu tumora Histopatologie Clasificarea morfologică (ex. adenocarcinom, carcinom epidermoid, sarcom

)

Gradul histologic (G) Caracteristici moleculare tumorale; pattern-ul expresiei genice Pattern de creştere tumorală (ex. papilar vs. solid, cribriform vs. tubular vs. solid) Pattern de invazie (ex. perineurală, în vasele mici etc.) Extensie anatomică Volum/dimensiune tumorală Stadiul TNM Formaţiune unică versus multifocală Numărul sediilor regionale sau la distanţă invadate Markerii tumorali (ex. PSA, AFP, ACE LDH etc.) Biologie tumorală Markeri tumorali (ex. Her-2/neu, CD20

etc.)

Indici de proliferare (ex. Ki67 (MiB-1), faza S etc.) Markeri moleculari (ex. p53, K-ras, Bcl-2, c-kit etc.) Simptome asociate prezenţei tumorii Paloare (anemie), scădere ponderală, alterarea statusului de performanţă etc.

Tipul histologic Varietatea morfologică reprezintă cu siguranţă unul din factorii prognostici cei mai importanţi pentru numeroase neoplazii, independent de stadiul clinic şi localizare. Anumite tipuri tumorale prezintă un prognostic negativ (neoplasm bronho-pulmonar microcelular) spre deosebire de altele (carcinom bazocelular). Totuşi, în unele neoplazii ponderea prognostică a histotipului este minoră, fiind devansată de alţi factori, precum gradul de diferenţiere tumorală (ex. sarcoame de părţi moi ale adultului, carcinoame mamare, de tub digestiv). Gradul de diferenţiere histologică (G) În unele localizări, în ciuda diversităţii histopatologice, elementul prognostic principal îl reprezintă gradul de diferenţiere tumorală (G); în general, tumorile bine diferenţiate au un prognostic mai bun decât cele nediferenţiate. Relevanţa sa prognostică poate să-şi asume însă o valoare diferită, de la o neoplazie la alta. Astfel, de exemplu, în cancerele mamare stadiul I cu axilă negativă, analizele multifactoriale au indicat că G este un factor prognostic independent şi un element de decizie terapeutică, ca şi în sarcoamele de părţi moi. Mai mult, au fost identificate caracteristici histo- sau citologice a căror grupare în grade prezintă o valoare prognostică. Astfel, în cancerele mamare, grading-ul Scarff-Bloom-Richardson (ce reuneşte gradul de diferenţiere, gradul de activitate mitotică şi pleomorfismul nuclear celular) sau scorul histologic Gleason (suma gradelor primelor două pattern-uri glandulare tumorale ca frecvenţă) din cancerele de prostată sunt factori de mare importanţă prognostică.

180

ONCOLOGIE GENERALĂ Markerii tumorali Nivelele crescute ale markerilor tumorali semnifică caracterul progresiv al bolii şi poartă o semnificaţie prognostică peiorativă (de exemplu în coriocarcinom, cancerul de testicul, limfoame maligne etc.). Trebuie însă subliniat că valoarea prognostică a majorităţii markerilor tumorali este inconstantă şi nedemonstrată. După modul de dozare şi implicaţiile lor funcţionale, markerii tumorali pot fi clasificaţi ca serici şi moleculari (tisulari). Anumiţi markeri tumorali serici (ex. albumina, lactatdehidrogenaza [LDH], β2-microglobulina [β2m], interleukina-6 [IL-6], antigenul carcinoembrionar [ACE], gonadotropina corionică umană [HCG], alfa-fetoproteina [AFP] etc.), se corelează cu prognosticul unor neoplazii solide şi hemopatii maligne. În prezent, utilitatea clinică a markerilor tumorali moleculari în stabilirea prognosticului este limitată, dar pot fi utilizaţi în stabilirea conduitei terapeutice (ex. expresia receptorilor estrogenici şi progesteronici [RE, RP], şi a Her2/neu). Principalii markeri tumorali cu valoare prognostică sunt: - imunoglobulinele monoclonale în mielomul multiplu; - LDH, AFP şi HCG în cancerele testiculare germinale nonseminomatoase; - antigenul specific prostatic (PSA) în cancerele prostatice; - catepsina D (endoglicozidaza) în cancerele mamare; - RE şi RP, mai ales la pacientele cu cancere mamare în postmenopauză; - procentul de celule în faza S (de sinteză a ADN) şi conţinutul de ADN al celulelor (ploidia) pot fi evaluate prin citometrie de flux (flow citometry) în numeroase tipuri de tumori;

Interesul prognostic al dozării expresiei cantitative/calitative a unor oncogene celulare (c-erb, c-myc, c-raf etc.) sau a produşilor acestora (ex. receptorii factorilor epidermali de creştere, EGFR) este în curs de evaluare. Una dintre oncogenele cu rol prognostic mai bine studiat este c-erbB2. Amplificarea genică şi supraexpresia acestei proteine sunt asociate cu un prognostic nefavorabil în cancerul mamar; pe de altă parte, date experimentale relativ recente sugerează că expresia joasă a proteinei c-erbB2 este, de asemenea, un puternic factor prognostic negativ în cancerele mamare care nu exprimă receptori estrogenici. Clasificarea TNM

Dimensiunea tumorii

Invazia masivă a tumorii primare reprezintă un factor de prognostic negativ, însă interesarea tumorală a unui număr mare de ganglioni limfatici şi prezenţa bolii metastatice sunt mult mai sugestive în acest sens.

Extensia ganglionară

Reprezintă un factor prognostic de mare importanţă. Astfel, în cancerul mamar, prezenţa metastazelor ganglionare este semnificativ corelată cu diseminarea metastatică la distanţă – mai ales în premenopauză – tratamentele adjuvante (chimio-/radio-/hormonoterapie) fiind administrate sau nu în funcţie de acest parametru. Pentru melanoamele maligne cutanate, supravieţuirea la 5 ani este de 52% când ganglionii limfatici sunt negativi, de 36% când sunt microscopic pozitivi şi de doar 13% când sunt clinic invadaţi. 181

Factori prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică

Diseminarea la distanţă

Descoperirea metastazelor la momentul bilanţului preterapeutic (circa 30% din toate cazurile) reprezintă un factor prognostic nefavorabil, care poate anula semnificaţia majorităţii celorlalţi, traducându-se în absenţa posibilităţii de vindecare. Totuşi, anumite cancere metastatice (nefroblastom, coriocarcinom placentar, tumori germinale testiculare) pot fi vindecate şi în stadii metastatice. În funcţie de localizarea lor, metastazele nu au întotdeauna aceeaşi semnificaţie. Astfel (în cancerul mamar, de exemplu), metastazele cutanate şi osoase sunt hormono-responsive şi prezintă un prognostic mai bun faţă de cele viscerale (pulmon, ficat, creier). Numărul metastazelor agravează prognosticul, ca şi descoperirea unei a doua neoplazii – deşi aceasta nu semnifică neapărat o localizare metastatică (ex. cancerul mamar sau ovarian asociat cu cancer de colon).

B. Factori prognostici în relaţie cu pacientul Factorii în relaţie cu pacientul (gazda) pot prezenta un impact semnificativ asupra rezultatelor finale ale tratamentului. Aceştia includ factori demografici (vârsta, sexul, apartenenţa rasială), comorbidităţile, statusul mental şi social, complianţa la terapie etc. (Tabel 13.2). Istoricul prealabil de cancer (şi tratament oncologic) plasează supravieţuitorii la risc pentru alte evenimente similare. Tabel 13.2. Factori prognostici în relaţie cu pacientul (gazda) Status de performanţă (scala Karnofsky, ECOG/OMS) Demografici

Vârsta Sexul Nivel de educaţie Status socio-economic Religie

Comorbidităţi

Status pe aparate şi organe (respirator, cardio-vascular, hepatic, renal etc.) Boli coexistente Greutate Deficienţe imune moştenite, dobândite Infecţii Status mental

Complianţă

Reacţie socială la boală Obiceiuri, droguri, alcool, fumat Credinţa în terapii complementare/alternative

Statusul de performanţă Starea generală a pacientului este unul dintre cele mai importante elemente prognostice. Există cel puţin două scale de apreciere a stării generale (numită, în oncologie, status de performanţă): scala Karnofsky şi cea OMS/Zubrod/ECOG. Statusul de performanţă s-a demonstrat a fi un factor prognostic important mai ales în neoplaziile diagnosticate în stadii local avansate sau diseminate, de exemplu în limfoamele non-hodgkiniene sau carcinoamele bronho-pulmonare, ce necesită tratamente agresive (chimioterapie, radioterapie pe câmpuri largi sau pe zone critice), însă pacienţii cu un status de performanţă alterat prezintă un prognostic nefavorabil, indiferent de tipul de tratament. 182

ONCOLOGIE GENERALĂ Prezenţa simptomelor şi comorbidităţile Prezenţa unor simptome de boală este dovada afectării unor organe uneori vitale, în unele cazuri existând semne de importanţă prognostică, precum febra, transpiraţiile şi pierderea ponderală („sindromul B”) în limfoame. Comorbidităţile afectează negativ în primul rând posibilităţile de tratament, dar şi prognosticul anumitor tumori (ex. diabet zaharat, obezitate, hiperinsulinemie cu insulino-rezistenţă). Anemia este în primul rând un factor predictiv al răspunsului la radioterapie (cancer de col uterin sau de sferă ORL), dar poate fi şi un factor prognostic independent (de exemplu, în cancerele renale). Activitatea fizică Pacienţii cu activitate fizică susţinută au un prognostic mai bun, având de obicei o stare generală de sănătate mai bună. Statusul nutriţional Un indice de masă corporală (IMC) mare se asociază cu un prognostic negativ în anumite tipuri de tumori (ex. cancerul mamar, colorectal). Statusul imun La pacienţii cu deficienţă imună datorată infecţiei HIV, prognosticul limfomului Hodgkin şi a cancerelor pulmonare, laringiene şi de prostată este negativ, comparativ cu pacienţii cu un sistem imun competent. Vârsta Influenţa vârstei asupra prognosticului neoplaziilor este mai mică decât este obişnuit presupus, în practică vârstele avansate fiind, de fapt, mai frecvent asociate cu alte boli cronice, care limitează posibilitatea administrării unui tratament agresiv. Totuşi, pentru numeroase cancere (ex. leucemiile acute, limfoamele maligne non-Hodgkin etc.) vârsta înaintată constituie un factor de prognostic negativ independent faţă de alte variabile; în altele (ex. cancerele bronho-pulmonare sau cele mamare receptor-negative fără ganglioni axilari invadaţi), prognosticul pare să varieze invers proporţional cu vârsta. Sexul Exceptând tumorile sex-dependente (ovar, uter, prostată, testicul), majoritatea celorlalte neoplazii demonstrează de asemenea un comportament diferenţiat în funcţie de sex. În linii generale, prognosticul tumorilor solide la femei pare să fie mai puţin sever faţă de bărbat; fac excepţie anumite localizări ca stomacul sau căile biliare, unde semnificaţia prognostică este inversă. În alte neoplazii, precum limfoamele non-Hodgkin, mielomul multiplu, carcinoamele pulmonare sau pancreatice, nu se observă o diferenţă substanţială între sexe. Sarcina La o pacientă cu cancer mamar, prezenţa sarcinii poate influenţa negativ prognosticul prin limitarea posibilităţilor terapeutice optime, mai ales când neoplazia este diagnosticată în ultimul trimestru sau în perioada de alăptare. Sarcina determină o influenţă nefavorabilă asupra evoluţiei cancerelor avansate de col uterin şi a melanoamelor maligne. 183

Factori prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică Fumatul Pacienţii diagnosticaţi cu neoplasm bronho-pulmonar în stadii incipiente care nu au fumat niciodată prezintă o supravieţuire semnificativ mai bună decât cea a fumătorilor; fumatul a ≥20 pachete-an (PA) se asociază cu un prognostic negativ. Nu în cele din urmă, fumatul se asociază cu un status de performanţă precar şi cu deprecierea calităţii vieţii. Continuarea fumatului după diagnosticarea unei neoplazii induce scăderea eficienţei tuturor tipurilor de tratament antineoplazic (chirurgie, radioterapie, chimioterapie, etc.) şi creşte riscul complicaţiilor acestora, fiind un important predictor al recidivei, supravieţuirii specifice bolii şi supravieţuirii generale, dar şi al riscului de dezvoltare a unei a doua neoplazii. Statutul socio-economic Un statut socio-economic precar se corelează de obicei cu un prognostic negativ, reprezentând frecvent o cauză de întârziere a diagnosticului, şi implicit a accesului la tratament. Factorii psihologici şi nivelul socio-cultural Factorii psihologici condiţionează acceptarea tratamentului şi complianţa pacientului la programul terapeutic, cooperarea cu medicul curant depinzând adesea de calitatea dialogului medic-pacient.

Nivelul socio-cultural şi de educaţie condiţionează gradul de înţelegere a necesităţii terapiei propuse şi a urmăririi pacienţilor, putând fi o barieră la mai multe nivele în aplicarea unor tratamente. C. Factorii în relaţie cu tratamentul (iatrogeni)

Prima secvenţă terapeutică Corectitudinea primei secvenţe terapeutice (respectarea principiul oncologic al triadei indicaţie, oportunitate, intenţie curativă) prezintă o mare importanţă în stabilirea evoluţiei ulterioare a pacienţilor. Un protocol terapeutic neadecvat sau incomplet poate determina nu numai creşterea posibilităţilor de recidivă, dar împiedică posibilitatea ulterioară de a administra tratamentul optim. Aplicarea principiului depistării sau diagnosticului precoce poate influenţa semnificativ prognosticul, însă trebuie amintit că anumite cancere cu evoluţie lentă îşi conservă un bun prognostic chiar şi după un diagnostic tardiv, în timp ce altele, chiar descoperite precoce, au un prognostic nefavorabil (cancerele bronho-pulmonare). Tratamentele anterioare În linii generale, terapia unei recidive tumorale determină rezultate inferioare celor obţinute după tratamentul iniţial al tumorii primare, şi posibil o toxicitate crescută. Acest factor include implicit şi corectitudinea tratamentelor precedente (doze, interval de timp, experienţa echipei terapeutice).

184

ONCOLOGIE GENERALĂ Abordarea multidisciplinară, experienţa medicală şi dotarea tehnică Abordarea multidisciplinară are un aport esenţial pentru definirea secvenţelor terapeutice cele mai eficace şi pentru limitarea sechelelor unui tratament neadecvat. Experienţa dobândită de o echipă medicală care a tratat un număr mare de neoplasme (de un anumit tip) poate conferi o competenţă care influenţează prognosticul. Capacitatea de a lua o anamneză detaliată, de a executa un examen clinic competent, instrucţia adecvată a medicului curant conduc la o mai bună respectare a protocolului de tratament propus şi facilitează urmărirea periodică (supravegherea) pacientului. Dacă un centru de tratament oncologic nu dispune de dotările necesare pentru un abord diagnostic şi terapeutic adecvat, probabilitatea introducerii unui element prognostic nefavorabil este crescută. Condiţiile terapeutice Prognosticul unui neoplasm depinde foarte mult de tratamentul aplicat. Astfel, în actul chirurgical calitatea exerezei în ţesutul sănătos, intenţia curativă sau paliativă, acurateţea examenului histopatologic al piesei de exereză sunt factori prognostici determinanţi. În radioterapie, posibilitatea de sterilizare loco-regională depinde de factori precum tipul histologic (radiosensibilitate tisulară), calitatea planului terapeutic, doza şi fracţionarea acesteia. Pentru chimioterapie, factori precum chimiosensibilitatea, efectul dozei, ritmul de administrare, protocoalele utilizate, toleranţa la citostatice sunt factori ce condiţionează rezultatele terapeutice. Posibilităţile de control a rezultatelor Controlul rezultatelor (al răspunsului la tratament) şi urmărirea pacienţilor pe termen lung constituie premiza diagnosticului şi tratamentului precoce ale unei recidive, devenind un factor prognostic foarte important care depinde de centrul oncologic respectiv (accesibilitatea la instituţiile sanitare în funcţie de teritoriul geografic, nivelul cultural şi posibilităţile economice ale pacientului). Tabel 13.3. Factorii în relaţie cu tratamentul Timpul de la debutul simptomelor până la tratament Prima secvenţă de tratament Răspunsul la prima linie de tratament Intervalul liber de boală (simptom) Intervalul până la recidivă (chimioresponsivă vs. chimiorefractară) Experienţa echipei de tratament pluridisciplinar Dotarea centrului de tratament

În concluzie, factorii prognostici constituie un ansamblu de elemente adesea independente şi de complexitate variabilă în funcţie de tipul de neoplazie. Aplicarea modelelor de analiză multifactorială a permis identificarea unor aşa numite grupe de risc. 185

Factori prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică

DECIZIA TERAPEUTICĂ Lupta împotriva cancerului se face la trei nivele: 1. Prevenţia (trebuie să fie prioritară!): • întreruperea fumatului (responsabil de circa 30% din decesele prin cancer) • evitarea excesului alimentar de grăsimi, aport crescut de fibre • reducerea consumului de alcool • evitarea expunerii excesive la ultraviolete şi alte radiaţii • evitarea expunerii la toxice (azbest, coloranţi de anilină, benzen, etc.) 2. Diagnosticarea precoce Asociată cu o strategie terapeutică corectă, permite vindecarea în majoritatea localizărilor. Aceasta impune, însă, educarea populaţiei pentru cunoaşterea semnelor precoce ale bolii, o instruire oncologică corespunzătoare a medicului de familie şi a specialistului de organ, precum şi acţiuni de screening pentru anumite localizări neoplazice şi categorii de pacienţi. 3. Terapia oncologică – urmăreşte în principal unul sau mai multe dintre următoarele obiective: • vindecarea • prelungirea supravieţuirii • asigurarea calităţii vieţii. Asigurarea asistenţei medicale a pacientului cu cancer se face prin reţeaua oncologică, structurată pe 3 nivele: 1. Primară – medicul de familie are obligaţia de a efectua o consultaţie cu scop profilactic gratuită, anual; suspiciunea diagnostică va fi confirmată în reţeaua de asistenţă oncologică prin examen histopatologic. 2. De specialitate – specialistul de organ, chirurgul, oncologul medical şi/sau radioterapeutul vor acţiona în conformitate cu recomandările Comisiei de diagnostic şi tratament oncologic. 3. De înaltă specializare – institut/centru oncologic comprehensiv. Managementul general al pacientului oncologic presupune următoarele etape: • stabilirea şi confirmarea diagnosticului de neoplazie • stabilirea extensiei bolii (stadializarea) • bilanţul preterapeutic şi încadrarea prognostică • decizia şi strategia terapeutică. În terapia cancerului, deciziile sunt luate după evaluarea pacientului şi tumorii utilizând numeroase metode, care includ frecvent proceduri tehnice sofisticate. Pentru majoritatea cancerelor, extensia anatomică a bolii reprezintă probabil cel mai important factor în determinarea prognosticului şi pentru evaluarea şi compararea diferitelor regimuri terapeutice. Pentru anumite tipuri de cancer, determinările biochimice, moleculare, genetice, imunohistochimice sau imunologice au devenit elemente importante (şi chiar de rutină, în ultimii ani) în caracterizarea tumorilor şi comportamentului acestora. 186

ONCOLOGIE GENERALĂ Decizia terapeutică necesită competenţă, experienţă şi informare permanentă. Factorii de care depinde alegerea terapiei oncologice sunt multipli (Tabel 13.4). Îngrijirea optimă a pacientului cu cancer necesită o colaborare interdisciplinară strânsă, atât în procesul diagnosticului cât şi al stabilirii strategiilor terapeutice. Tabel 13.4. Factori de decizie în alegerea tratamentului Neoplazie Gradul de certitudine diagnostică Varietatea histologică Stadiul clinic şi patologic Viteza de creştere tumorală Rezultatul testelor de laborator cu semnificaţie prognostică Prezenţa complicaţiilor (ex. fractura patologică, obstrucţia viscerală, metastaze SNC) Răspunsul tumoral efectiv preconizat la chimio-, hormono- şi/sau radioterapie Pacient Vârsta (65-70 ani) Statusul funcţional Statusul psihologic, gradul de cunoaştere şi acceptare a diagnosticului şi prognosticului Patologia concomitentă (examen diabetologic, cardiologic, boli infecţioase) Funcţia medulară şi a altor organe vitale (ex. rinichi, ficat) Prezenţa toxicităţii la tratamentele citostatice prealabile Tratament Sensibilitatea generală a neoplaziei la chimio-, hormono- şi/sau radioterapie Sensibilitatea specifică a tipului de neoplazie la un anumit citostatic / asociaţie de citostatice Indicele terapeutic: raportul între posibilităţile de ameliorare clinică şi toxicitatea secundară severă Stadiul neoplaziei la care se administrează tratamentul: - CHT primară/paliativă în prezenţa neoplaziei în fază local-avansată sau clinic diseminată - CHT în asociaţie cu RT sau cu chirurgia în stadiile intermediare - CHT şi/sau RT adjuvantă la pacienţii din grupele cu risc crescut etc.

În formularea strategiei terapeutică sunt utilizate trei nivele de decizie: • decizia a trata sau nu • precizarea intenţiei terapeutice, dacă tratamentul este radical sau paliativ • aspectele specifice ale strategiei terapeutice privind tratamentul local sau sistemic şi introducerea tratamentului suportiv.

I.

A trata sau a nu trata

Nu fiecare pacient diagnosticat cu cancer va beneficia de un tratament „activ” (chirurgie, radioterapie, chimioterapie) cu intenţie curativă. De exemplu, tratamentul activ loco-regional în unele cancere local-avansate (ex. radioterapia într-un cancer bronho-pulmonar local-avansat) nu va avea un impact asupra supravieţuirii pacientului.

Decizia propriu-zisă de a trata pacientul se va baza nu numai pe statusul clinic, cât şi pe disponibilitatea facilităţilor terapeutice şi răspunsul emoţional al pacienţilor şi familiilor acestora.

187

Factori prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică Pentru a propune obiective corecte în boala neoplazică, terapeutul trebuie să: • cunoască istoria naturală şi responsivitatea cancerului la terapia propusă; • aibă cunoştinţe despre principiile şi utilizarea practică a fiecărei modalităţi terapeutice posibil eficace în cancerul respectiv; • fie familiarizat cu teoria şi practica utilizării chimio- şi/sau a radioterapiei; • fie informat cu privire la strategia terapeutică şi particularităţile de răspuns al cancerului tratat; • obţină datele esenţiale cu privire la histologia, stadiul bolii, statusul de performanţă, comorbidităţile asociate şi chiar situaţia socio-economică a pacientului; • ţină cont de opţiunile pacientului, să aplice tratamentul unui pacient informat şi responsabilizat referitor la efectele secundare ale terapiei.

II. Precizarea scopurilor terapeutice Managementul pacientului cu cancer este un proces complex care implică numeroşi profesionişti şi o varietate de funcţiuni interconectate. Tratamentul trebuie să aibă totdeauna un impact pozitiv asupra pacientului dar rezultatele tratamentului nu sunt totdeauna previzibile. Este important pentru terapeut să ştie ce tip de tratament administrat pacientului respectiv ar avea ca rezultat o supravieţuire mai lungă şi o calitate a vieţii mai bună. Aceste informaţii ajută în alegerea programului terapeutic şi acceptarea acestuia de către un pacient informat cu privire la scopul (realist!) al terapiei, la posibilităţile şi efectele sale secundare, la faptul că se ţine cont de dorinţele sale, ceea ce ar contribui la evitarea neplăcerilor şi anxietăţii. Scopul terapiei, definit la momentul bilanţului preterapeutic, poate fi: 1. Curativ – când pacientul prezintă o probabilitate crescută de supravieţuire pe termen lung comparabilă cu supravieţuirea unui subiect normal după terapia adecvată, oncologii trebuie să fie capabili să cântărească riscurile complicaţiilor acute şi cronice cu scopul de eradica boala malignă. În acest context, unele efecte secundare, deşi indezirabile, sunt acceptabile. 2. Paliativ – în absenţa speranţei de vindecare, de supravieţuire pe termen lung; tratamentul se va concentra pe combaterea simptomelor bolii sau a unor condiţii independente care provoacă disconfort, scopul rezonabil al terapiei fiind de a permite pacientului să supravieţuiască cât mai mult, cu o calitate a vieţii convenabilă. În tratamentul paliativ nu sunt acceptabile efecte secundare majore, însă, uneori, în paliaţia tumorilor solide este necesară utilizarea unor mijloace terapeutice mai agresive pentru a obţine controlul tumorii şi chiar o supravieţuire mai lungă. 3. Suportiv – pacienţii cu o stare generală afectată (status de performanţă depreciat, alterări ale funcţiei unor organe vitale) datorită bolii de bază sau comorbidităţilor trebuie să beneficieze de un tratament simptomatic eficient, însă nu sunt în general eligibili pentru terapia oncologică activă. 188

ONCOLOGIE GENERALĂ

III. Aspectele specifice ale strategiei terapeutice Componentele unui plan terapeutic se bazează pe următoarele întrebări: • Trebuie tratat cancerul respectiv? Dacă da, scopul terapiei este vindecarea, prelungirea supravieţuirii sau paliaţia simptomelor? • Cât de agresivă trebuie să fie terapia pentru atingerea obiectivului propus? • Care vor fi modalităţile terapeutice utilizate şi în ce secvenţă? • Cum şi când va fi evaluată eficacitatea tratamentului? • Care vor fi criteriile de decizie asupra duratei şi întreruperii terapiei? Abordul raţional al pacientului cu cancer este unul pluridisciplinar. Deşi pacientul reprezintă arbitrul final, familia şi medicii trebuie să participe la, şi să comunice permanent în cursul procesului decizional terapeutic. În prezenţa neoplaziei netratate în prealabil, înalt chimio-/radiosensibilă (chiar dacă nu întotdeauna potenţial curabilă), tratamentul iniţial ales trebuie să aibă intenţie curativă. În cazurile pretratate, la pacienţii vârstnici, cu comorbidităţi asociate, cu speranţă de viaţă limitată, terapia aleasă trebuie să ofere o paliaţie consistentă (un bun control al simptomelor), fără efecte secundare debilitante. Deşi vindecarea este posibilă pentru câteva neoplazii, intenţia chimioterapiei şi noilor terapii moleculare rămâne paliativă în marea majoritate a cazurilor. Supraevaluarea rolului acestora, administrarea lor în „cure” nenumărate sau „la cerere” reflectă de obicei cedarea oncologului medical în faţa presiunii pacientului şi a anturajului, şi reprezintă frecvent un pericol. De exemplu, în cazul chimioterapiei adjuvante, majoritatea pacienţilor vor accepta toxicitatea secundară ca preţ al unei posibile vindecări a cancerului, deşi această atitudine depinde totuşi şi de severitatea şi durata simptomelor, afectarea funcţională sau percepţia bolii în faza acută. Când chimioterapia este administrată cu intenţie paliativă, atât pacienţii, cât şi terapeuţii sunt însă mai puţin dispuşi să tolereze efectele secundare asociate anumitor protocoale. Practic, chiar în această situaţie se pot obţine însă ameliorări obiective, asociate celor subiective.

Gradul de tolerabilitate a efectelor secundare variază, fiind necesară o evaluare continuă a oportunităţii continuării programului terapeutic. În asemenea situaţii, se va ţine cont de dorinţa pacientului şi de condiţiile economice, psihologice şi sociale ale acestuia, decizia fiind bazată şi pe experienţa medicului oncolog. În circa 50% dintre cazurile nevindecabile, decizia de întrerupere a terapiei active este la fel de importantă ca şi selectarea tratamentului iniţial.

Rezumat

• Factorii prognostici sunt în relaţie cu tumora, pacientul şi tratamentul. • Importanţa factorilor prognostici în relaţie cu decizia terapeutică este majoră; unii au intrat în practica clinică curentă, alţii sunt utilizaţi doar în studii clinice. • În oncologie, studiul factorilor prognostici încadrează pacienţii în diverse subgrupe terapeutice, unele cu potenţial curativ şi altele unde tratamentul agresiv, greu tolerat de pacient, nu este necesar. • Factorii de care depinde alegerea terapiei oncologice sunt multipli, îngrijirea optimă a pacientului necesitând o colaborare interdisciplinară strânsă, atât în procesul diagnosticului cât şi al stabilirii strategiilor terapeutice şi urmăririi rezultatelor acestora.

189

Factori prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică

Bibliografie 1. Schrijvers D. Prognostic factors. In: Schmoll HJ, Van’t Veer L, Vermorken J, Schrijvers D, ed. European Society for Medical Oncology Handbook of cancer diagnosis and treatment evaluation. New York: Informa Healthcare, 2009:49-55. 2. Harrington L, Bristow RG, Hill PR, et al. Introduction to cancer biology. In: Tannock IF, ed. The basic science of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2005:1-4. 3. Chang JC, Hilsenbeck SG. Prognostic and predictive factors. In: Harris JR, Lippman ME, Morrow M, Osborne CK, ed. Diseases of the breast. Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2010:443- 457. 4. Hahn WC, Weinberg RA. Rules for making human tumor cells. N Engl J Med 2002; 347: 1593-1603. 5. Boyer MJ, Tannock IF. Cellular and molecular basis of drug treatment for cancer. In: Tannock IF, ed. The basic science of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:34975. 6. Wagman LD. Principles of surgical oncology. In: Pazdur R, Coia LR, Wagman LD, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:1-8. 7. Parker RG. Radiation oncology. In: Casciato DA. Manual of clinical oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:44-49. 8. Coza O. Urmărirea bolnavului oncologic. Examinarea rezultatelor terapeutice. In: Nagy V, ed. Principii de oncologie general. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţeganu, 2007: 155-166. 9. Miron L. Principiile chimioterapiei antineoplazice. In: Miron L, Miron I, ed. Chimioterapia cancerului: principii şi practică. Iaşi: Kolos 2005:3-37. 10. Chu E. Drug delivery. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, ed. Cancer - principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:307-317. 11. Bădulescu F, Voicu V, Pop L. Vademecum de chimioterapie antineoplazică. Bucureşti: Editura Medicală, 1999. 12. Johnston SRD, Chua S, Swanton CH. Principles of targeted and biological therapies. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, ed. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006: 73-90. 13. Miron L. Factorii prognostici în oncologie. In: Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal 2000: 205-215. 14. Bentzen SM. A user guide to evidence-based oncology. Eur J Cancer 2003;1(6):77-91. 15. Miron L. Evaluarea pacientului cu cancer şi alegerea unui tratament chimioterapic. In: Miron L, Miron I, ed. Chimioterapia cancerului: principii şi practică. Iaşi: Kolos 2005:75-88. 16. Ubel PA. Patient decision making. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:177-183. 17. Tannock IF. From evidence-based medicine to clinical practice: not always straightforward. Eur J Cancer 2003;1(6):93-101. 18. Therasse P. From clinical trials to evidence based medicine: how to build the evidence. Eur J Cancer 2003;1(6):55-65. 19. American Society of Clinical Oncology. Outcomes of cancer treatment for technology assessment and cancer treatment guidelines. J Clin Oncol 1996;14:671-679. 20. Hortobagyi GN. Foreword. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:VII-IX.

190

CAPITOLUL 14 PRINCIPIILE CHIRURGIEI ONCOLOGICE Istoric, chirurgia este cel mai vechi tratament şi, până relativ recent, singurul cu şanse de vindecare a pacienţilor cu cancer. Tratamentul chirurgical al cancerelor a evoluat considerabil în ultimele decade de la o terapie curativă unică la o secvenţă esenţială în panoplia terapiilor oncologice. Prima excizie a unei tumori este menţionată în papirusul Edwin Smith (circa 1600 Î.Ch., dar se crede a fi bazată pe o menţiune din anul 3000 Î.Ch.). Înainte de introducerea asepsiei şi anesteziei, chirurgia a fost rezervată pentru tratamentul abceselor şi traumatismelor. Cele câteva intervenţii practicate în tumori erau în general amputaţii. Modalităţi mai moderne de abord chirurgical au fost descrise începând cu secolul XIX: de exemplu, în 1809 a fost excizată cu succes o tumoră ovariană de foarte mari dimensiuni, iar în 1890 William Halsted a dezvoltat mastectomia radicală, care a devenit prima procedură chirurgicală utilizată frecvent în cancer.

În ultimele decade ale secolului XX, progresele tehnice şi mai buna înţelegere a diseminării tumorale au schimbat rapid terapia chirurgicală a cancerului. Odată cu introducerea şi dezvoltarea radioterapiei, tratamentelor sistemice, radiologiei intervenţionale, endoscopiei terapeutice şi altor metode de tratament, chirurgul a devenit o parte componentă a unei echipe pluridisciplinare implicate atât în tratamentul marii majorităţi a tumorilor solide, cât şi în cercetarea clinică, trebuind să fie antrenat atât în procedurile tehnice oncologice necesare pentru diagnosticul şi rezecţia tumorilor, cât şi în domeniul geneticii, biologiei moleculare şi imunologiei tumorale. Chirurgul continuă să joace un rol central în prevenţia, diagnosticul, terapia, paliaţia şi reabilitarea pacienţilor cu cancer. Tratamentul chirurgical continuă să ofere singura speranţă de vindecare la majoritatea pacienţilor cu tumori solide maligne. De asemenea, intervenţia chirurgicală poate oferi o paliaţie optimă la pacienţii cu boală malignă avansată. Se apreciază că mai mult de 90% dintre pacienţii cu cancer au urmat sau vor urma o procedură chirurgicală pentru diagnostic, tratament sau managementul complicaţiilor bolii. În lumina acestor date, chirurgia prezintă patru roluri în managementul pacienţilor cu cancer: • profilactic: tratarea unor leziuni cu înalt potenţial de transformare malignă; • diagnostic: stabilirea diagnosticului de certitudine a bolii şi tipului histologic; • de stadializare: determinarea extensiei reale a bolii; • terapeutic: - cu intenţie de radicalitate oncologică (curativă), în boala localizată sau cu extensie loco-regională, recidive tumorale sau oligometastaze; - în scop citoreductiv, în formele avansate; - în scop paliativ, pentru combaterea unor simptome grave ce periclitează viaţa pacienţilor, vizând ameliorarea calităţii vieţii; - cu intenţie de control (second look) sau de screening terapeutic; - în scop de reconstrucţie a defectelor anatomice după terapia curativă. 191

Principiile chirurgiei oncologice Tratamentul chirurgical prezintă o singură contraindicaţie absolută: neoplasmele în puseu evolutiv, în care trebuie aplicate metode terapeutice capabile să diminueze faza acută a bolii maligne, intervenţia chirurgicală urmând să fie realizată ulterior [1,2].

I.

Rolul profilactic al chirurgiei

Chirurgia prezintă un rol bine definit în prevenirea cancerului la anumiţi pacienţi selectaţi (Tabel 14.1). Astfel, într-un număr de condiţii dobândite sau moştenite chirurgia poate preveni cancerul iar chirurgul trebuie să fie educaţi în spiritul recunoaşterii leziunilor cu risc crescut de evolutivitate către malignitate. Mai puţin de 5% dintre pacienţi prezintă o componentă genetică (moştenită) a cancerului lor, înţelegerea acestui mod de dezvoltare conducând la indicaţiile actuale ale chirurgiei profilactice, care se bazează pe testarea genetică, ancheta familială şi dorinţa pacientului. Tabel 14.1. Indicaţii potenţiale ale chirurgiei profilactice Intervenţie chirurgicală

Indicaţie

Mastectomie bilaterală

Mutaţii BRCA1, BRCA2 Cancer mamar familial Cancer mamar unilateral la femei cu vârste < 40 ani

Ovarectomie bilaterală

Mutaţii BRCA1, BRCA2 Cancer ovarian familial

Proctocolectomie totală

Mutaţii FAP sau APC HNPCC (mutaţii germinale)

Tiroidectomie

Sindromul MEN2 (oncogena RET)

Tehnici chirurgicale profilactice Chirurgia profilactică pentru prevenţia cancerului la anumiţi pacienţi este benefică în următoarele situaţii: • Pacienţii cu polipoză colică sau, ocazional, cei cu risc familial de cancer de colon non-polipozic (Hereditary Non-Poliposic Colorectal Cancer, HNPCC – sindromul Lynch II) necesită colectomia profilactică. Colectomia totală prin procedura pouch este actual acceptată în practică pentru a preveni dezvoltarea inevitabilă a carcinoamelor colorectale după diagnosticul de polipoză adenomatoasă familială colică (PAF) (peste 100 de adenoame); pacienţii cu colită ulcerativă a întregului colon, cu evoluţie de peste 10 ani, ce prezintă displazie de mucoasă, ar putea de asemenea beneficia de această intervenţie. • La pacienţii cu esofag Barett, în special la cei cu displazie de grad crescut se poate practica rezecţia esofagiană profilactică. • La pacienţii cu antecedente familiale de cancer gastric difuz (cu mutaţii ale genei CDH1), poate fi recomandată gastrectomia totală profilactică. Pacienţii trebuie preveniţi asupra complicaţiilor gastrectomiei totale (diaree, dumping, pierdere ponderală şi dificultăţi de nutriţie).

192

ONCOLOGIE GENERALĂ • Pacienţii cu sindromul neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip 2 (sindrom endocrin autosomal dominant) şi rudele acestora, prezintă un risc crescut de carcinom tiroidian medular (şi de asemenea de feocromocitom şi hiperplazie paratiroidiană), ce poate fi prevenit prin tiroidectomie totală profilactică la pacienţii cu mutaţia oncogenei RET la vârste de mai mult de 5 ani. • Chirurgia profilactică (ovarectomie sau mastectomie bilaterală) reduce riscul de cancer mamar şi ovarian la femeile cu mutaţii moştenite ale genelor BRCA1 şi 2 (BReast CAncer), risc care poate ajunge în cursul vieţii la 84% pentru cancerul mamar şi la 46% pentru cele ovariene şi de trompă uterină. Salpingo-ovarectomia bilaterală (eventual laparoscopică) reduce riscul de cancer mamar (cu 51%) şi ovarian (cu 79%) la femeile cu mutaţii BRCA sau cu risc familial crescut, având în vedere şi absenţa unei strategii eficace de screening pentru cancerul ovarian în prezent. Pacientele cu cancer mamar cu tumori care prezintă mutaţii ale genei BRCA1 pot necesita mastectomie profilactică bilaterală (eventual cu reconstrucţie ulterioară a glandelor mamare).

• Circa 10% dintre tumorile germinale testiculare survin pe un testicul ectopic. Orhiopexia (coborârea chirurgicală a testiculului în scrot) este în general recomandată în primul sau al doilea an de viaţă; totuşi, această procedură nu va aboli complet riscul de cancer testicular. Orhiectomia este de asemenea agreată la băiatul în postpubertate cu testicul nepalpabil, necoborât [3].

II. Rolul diagnostic al chirurgiei Obţinerea diagnosticului histologic este esenţială în managementul unui cancer. În acest sens, rolul diagnostic al chirurgiei este major şi constă din obţinerea de ţesut tumoral în vederea examenului histopatologic, singurul care conferă certitudinea diagnostică de malignitate. Tehnici chirurgicale diagnostice Există patru tehnici utilizate curent în prezent prin care se pot obţine ţesuturi suspecte pentru examenul histopatologic.

Puncţia aspirativă (fine needle aspiration biopsy, FNAB)

Puncţia aspirativă cu ac fin este cea mai simplă metodă diagnostică. Acest procedeu nu necesită întotdeauna intervenţia unui chirurg sau anestezie locală, presupunând aspirarea de celule şi fragmente tisulare prin intermediul unui ac cu lumen fin (calibru de la 22 la 25G), eventual ghidat imagistic în aria suspectă. Această tehnică poate fi utilă în puncţia unui nodul tiroidian, mamar, pulmonar, unei formaţiuni tumorale de părţi moi, sau a unui ganglion limfatic. De exemplu, FNAB ghidată computer tomografic a unei leziuni pulmonare mici prezintă o sensibilitate de 82% şi o specificitate de 100%. Alte metode de recoltare a celulelor suspecte sunt raclarea, periajul sau lavajul (de la nivel cutanat, cervical, bronşic etc.) Diagnosticul este bazat pe trăsăturile citologice, incluzând coeziunea celulară, morfologia nucleară şi citoplasmatică şi numărul de celule atipice; permite obţinerea de suspensii de celule necesare pentru citologie sau examenul în citometrie de flux. 193

Principiile chirurgiei oncologice Avantajele FNAB sunt: • absenţa cicatricii • absenţa necesităţii anesteziei • toleranţa bună a pacienţilor • timpul rapid de obţinere a rezultatului. Dezavantajele FNAB includ: • cantitatea mică de celule obţinută • absenţa informaţiilor cu privire la histoarhitectonie (nu poate distinge între carcinomul in situ şi tumorile invazive), subtip histologic şi grading tumoral • imposibilitatea identificării anumitor markeri imunohistochimici, receptori şi molecule de suprafaţă • marja largă de eroare (examenul histologic detaliat este de obicei necesar). Analiza citologică a materialului poate reprezenta o tentativă diagnostică rapidă, accesibilă, ieftină şi nu împiedică efectuarea unei biopsii excizionale în cazurile cu rezultat negativ. Deşi anomaliile celulare şi malignitatea pot fi apreciate, examenul citologic nu este suficient pentru diagnosticul definitiv al neoplasmului primar, cu excepţia posibilă a maselor tumorale bronşice (periaj/lavaj), pancreatice sau de tub digestiv (puncţie cu ac fin). De asemenea, datorită posibilităţii de rezultate fals pozitive, citologia nu este considerată suficientă pentru decizia în favoarea unei rezecţii chirurgicale majore (ex. mastectomie). În aceste situaţii se impune obţinerea de material tumoral mai consistent în vedere histologiei definitive. Examenul citologic prezintă o valoare diagnostică dacă rezultatul său este pozitiv, dar nu exclude prezenţa malignităţii în cazul unui rezultat negativ.

Puncţia-biopsie (core-needle biopsy, CNB)

Este tehnica prin se extrage un fragment de ţesut tumoral utilizând un ac special cu lumen mai mare (14-16G), prevăzut cu dispozitiv de tăiere (core-cutting, ex. Bioptry®, Vim-Silverman®, TruCut®, High Speed Drill®) care permite evaluarea histoarhitectoniei tumorale, fiind suficient pentru diagnosticul histopatologic a majorităţii tumorilor solide. Puncţia poate fi efectuată percutan (prin palparea unei mase tumorale/adenopatii, sau prin ghidaj imagistic), sau endoscopic (la nivelul cavităţilor). Această tehnică de prelevare tisulară este, de asemenea, cost-eficientă şi poate fi de obicei practicată doar cu anestezie locală. Core biopsy se poate utiliza pentru diagnosticul tumorilor suspecte ale sânului, prostatei, uterului, sfera ORL, ficatului, osului şi ţesuturilor moi, vezicii urinare, cavităţii peritoneale. Permite obţinerea unui diagnostic histologic complet (tipul histologic, gradul de diferenţiere, examene imunohistochimice şi moleculare etc.), precum şi diagnosticul diferenţial, dar şi planificarea terapeutică (terapie neoadjuvantă, sau rezecţie chirurgicală cu/fără terapie adjuvantă). Pentru tumorile de părţi moi de dimensiuni mari şi leziunile osoase, CNB va fi prima metodă considerată pentru obţinerea diagnosticului. Sângerarea este cea mai frecventă complicaţie, procedura nefiind recomandată la pacienţii cu tumori intens vascularizate, coagulopatii, şi la nivelul organelor cavitare şi al SNC. 194

ONCOLOGIE GENERALĂ

Biopsia incizională

Implică prelevarea chirurgicală a unui fragment dintr-o tumoră mare în scop pur diagnostic, utilizând în general anestezia locală; este efectuată de obicei când puncţia aspirativă sau core biopsy sunt non-diagnostice sau tehnic nefezabile. În practică, este utilizată cel mai frecvent în cadrul examenului extemporaneu, pentru a se putea stabili extensia rezecţiei chirurgicale (în funcţie de caracterul benign/malign, sau chiar histologia formaţiunii tumorale). Biopsia incizională este particular utilă pentru diagnosticul tumorilor de părţi moi, al sarcoamelor osoase şi al tumorilor voluminoase şi nerezecabile, sau când tratamentul chirurgical iniţial nu este preferat. Exemplul tipic este biopsia unei mase tumorale pancreatice pentru care puncţiile biopsie nu au fost relevante sau cea a unei mase tumorale retroperitoneale care poate fi un limfom. Se vor lua măsuri de precauţie speciale pentru evitarea contaminării ţesuturilor înconjurătoare în momentul prelevării biopsiei. Incizia trebuie efectuată astfel încât o intervenţie chirurgicală ulterioară să ridice „în bloc” cicatricea restantă, datorită riscului de diseminare tumorală de-a lungul traiectului incizional; hemostaza este frecvent necesară. Biopsia incizională suferă acelaşi dezavantaj ca şi puncţia aspirativă cu ac fin sau puncţiile bioptice: porţiunea extirpată poate să nu fie reprezentativă pentru întreg ţesutul implicat, astfel încât biopsia nu exclude prezenţa cancerului în masa tumorală restantă.

Biopsia excizională

Presupune îndepărtarea completă a întregului ţesut suspect, astfel încât marginile de rezecţie să fie situate în ţesut sănătos (este echivalentă rezecţiei chirurgicale radicale, cu viză curativă, ca procedeu terapeutic pentru tumori mici). Este de preferat celei incizionale, când este posibilă, fiind metoda optimă pentru diagnosticul definitiv, din cele 4 descrise. Biopsia excizională se realizează în sala de operaţie şi oferă material suficient pentru diagnosticul histopatologic şi evaluarea markerilor tisulari, dacă este cazul. Circumstanţele acestei proceduri fac necesară utilizarea anesteziei locale sau generale. Precauţiile în ceea ce priveşte orientarea inciziei, neviolarea planurilor tisulare şi hemostaza sunt aceleaşi ca la biopsia incizională. Când sunt biopsiate mai multe leziuni la acelaşi pacient se va utiliza instrumentar chirurgical separat, pentru a se evita contaminarea încrucişată cu celule maligne între sediile lezionale. Dezavantajele includ: prezenţa cicatricii postoperatorii, necesitatea anesteziei şi necesitatea potenţială a reexciziei marginilor, limitarea la formaţiuni tumorale mici (ex. ganglioni limfatici), şi faptul că implică planuri mai profunde de disecţie, ce necesită margini largi de excizie. Este important ca excizia să fie orientată în trei dimensiuni (prin marcarea cu tuş/fire a piesei de rezecţie) pentru ca histopatologul să poată aprecia pozitivitatea marginilor de rezecţie, dacă reexcizia chirurgicală este necesară. Este un tratament pentru tumorile nonmaligne şi implică un traumatism minim pentru pacienţii cu cancer. 195

Principiile chirurgiei oncologice Alegerea procedeului diagnostic este dictată de: • condiţiile anatomice; • biologia tumorii; • necesităţile examenului anatomo-patologic. Următoarele principii stau la baza tuturor biopsiilor chirurgicale: • Localizarea optimă a sediului biopsiei este vitală, plasarea sa defectuoasă putând compromite procedura chirurgicală ulterioară deoarece intervenţia definitivă va trebui să includă locul biopsiei incizionale sau excizionale (cicatricea). Locul biopsiei trebuie orientat longitudinal pentru a se obţine o sutură optimă. • Ţesutul extirpat trebuie să fie reprezentativ pentru întreaga leziune, ceea ce implică şi prelevarea mai multor mostre atunci când se impune. • În abordarea tumorii trebuie evitate zonele hemoragice, necrotice sau cert infectate. • Manipularea atentă a formaţiunii tumorale este importantă pentru evitarea contaminării ţesuturilor sănătoase (pensarea pediculilor vasculari, schimbarea câmpurilor), se va evita zdrobirea sau fragmentarea fragmentului bioptic. • Fragmentele bioptice trebuie să includă o zonă de ţesut sănătos peritumoral, margini negative sau ţesutul de la baza leziunii (în cazul biopsierii unor leziuni polipoide sau vegetante). • Biopsia unei tumori profunde impune evitarea posibilităţii de implantare directă a celulelor maligne eliberate din ţesutul tumoral. • Se vor evita biopsiile repetate la nivelul aceleaşi leziuni; prima prelevare bioptică trebuie să obţină o cantitate optimă de material tisular adecvat. • Drenajul cu tuburi a plăgii de biopsie trebuie evitat pe cât posibil, iar efectuarea acestuia prin contraincizie este interzisă. Chirurgia poate juca de asemenea un rol diagnostic şi pentru alte formaţiuni suspecte, la pacienţii cu cancer (biopsierea unor leziuni non-canceroase) [1,4].

III. Rolul chirurgiei în stadializare (bilanţ preterapeutic) Definirea precisă a extensiei reale a bolii constituie a doua etapă obligatorie, după cea de diagnostic al malignităţii. Stadializarea realizează o clasificare a extensiei anatomice a unui cancer la un individ, grupând în acelaşi timp pacienţii pe categorii în funcţie de aceasta. Stadializarea este esenţială pentru tratament şi necesită cunoştinţe temeinice atât de anatomie, cât şi de imagistică sau biologie tumorală. Diferite metode de biopsie sunt utile pentru confirmarea diagnosticului şi pentru stadializarea bolii neoplazice şi se pot realiza în neoplaziile viscerelor toracice sau abdomino-pelvine, atât prin tehnicile clasice (ex. biopsie in-/excizională, toracotomie, laparotomie) cât şi prin cele minim-invazive (toracoscopie, laparoscopie etc.).

196

ONCOLOGIE GENERALĂ Tehnici chirurgicale de stadializare Actul chirurgical deţine un rol important în stadializarea bolii neoplazice:

Limfadenectomia selectivă

• Biopsierea ganglionilor loco-regionali Se efectuează de rutină în cancerele de sân, colon, testicul, vezică urinară, având o intenţie în primul rând prognostică. De exemplu, statusul ganglionilor axilari în cancerul mamar reprezintă cel mai important factor prognostic (împreună cu stadiul tumorii primare), la femeile în premenopauză. • Biopsia ganglionului-santinelă Biopsia ganglionului-santinelă este utilizată actual în stadializarea cancerelor mamare şi melanomul malign, datorită morbidităţii subsecvente mai reduse, şi este în curs de studiu şi în alte neoplazii, inclusiv cancerul gastric şi cel de colon [1,2,5]. Principiul care stă la baza acestei proceduri se bazează ideea că un cancer va metastaza către unul sau mai mulţi ganglioni numiţi „santinelă”, ce reprezintă prima staţie în bazinul de drenaj regional; acesta(aceştia) va(vor) fi definit(ţi) prin evidenţierea distribuţiei anatomice a vaselor limfatice, în urma injectării unui colorant vital (blue-dye) şi/sau a unui radioizotop (99Tc) în dermul adiacent tumorii. Se poate aprecia dacă ganglionul limfatic marcat astfel este invadat tumoral prin excizia şi examinarea sa de către histopatolog [6]. • Laparotomia exploratorie Laparotomia exploratorie face parte dintre protocoalele de stadializare ale cancerelor eso-gastrice, pancreatice, hepato-biliare, ginecologice, urologice, pentru identificarea şi inventarierea leziunilor ganglionare/metastatice. Exemplul cel mai bun îl reprezintă cancerul ovarian, unde chirurgia iniţială (ca mijloc de stadializare) este structurată în timpi bine codificaţi, incluzând recoltarea de biopsii multiple de pe faţa abdominală a diafragmului şi din spaţiile parieto-colice. Biopsierea ganglionilor celiaci este utilă în stadializarea cancerului esofagian şi implicit în stabilirea oportunităţii esofagectomiei. De asemenea, laparotomia exploratorie face parte din bilanţul limfoamelor şi permite marcarea zonelor care trebuie iradiate. Leziunile < 1 cm pot fi identificate, biopsiate şi chiar tratate laparoscopic, prin diverse tehnici ablative. Asocierea ecografiei Doppler permite identificarea intraoperatorie a structurilor vascularizate (mai probabil maligne). Un alt beneficiu al laparoscopiei este faptul că poate utiliza ultrasonografia intraoperatorie (via laparoscop), ce permite depistarea şi biopsia (stadializarea) leziunilor din organele solide (ex. ficatul), imposibilă anterior. Sunt necesare precauţii având în vedere posibilitatea de recidivă chiar la sediul de intrare a laparoscopului, în cazul ascitei sau carcinomatozei peritoneale. Progresele imagisticii (CT, IRM, PET) şi a FNAB ghidate preoperatorii au condus la tendinţa actuală de a evita efectuarea unor proceduri chirurgicale nonnecesare la pacienţii cu cancer. 197

Principiile chirurgiei oncologice

IV. Rolul terapeutic al chirurgiei Decizia asupra modalităţii şi intenţiei abordului chirurgical va fi luată după evaluarea caracteristicilor asociate tumorii şi pacientului. Chirurgia joacă un rol important în obţinerea vindecării când cancerul este localizat la nivelul organului de origine, rămânând metoda principală de tratament a majorităţii tumorilor solide. Din nefericire, circa 70% din pacienţi se prezintă cu micrometastaze la diagnostic, afectarea ganglionară loco-regională fiind un factor de risc pentru boala metastatică. În aceste situaţii, chirurgia nu mai poate obţine singură vindecarea, fiind necesară asocierea altor proceduri terapeutice (adjuvante, paliative etc.). Ca atare, rolul chirurgiei în oncologie (singură sau integrată cu alte modalităţi adjuvante) poate fi împărţit în şase arii: • Chirurgia curativă (definitivă) – radicală sau conservatorie • Chirurgia de reducere a volumului tumoral (citoreducţie) • Chirurgia metastazelor (metastazectomie) cu intenţie curativă • Chirurgia urgenţelor oncologice • Chirurgia paliativă (a tumorii primare/adenopatiilor/metastazelor) • Chirurgia de reconstrucţie şi reabilitare Chirurgia curativă (definitivă)

Operabilitatea

Operabilitatea rezultă din determinarea riscului operator versus beneficiul aşteptat după chirurgia oncologică. Un pacient este operabil când condiţia sa fizică şi capacitatea funcţională permit intervenţia cu un risc vital moderat sau nul. Operabilitatea este apreciată de către chirurg şi anestezist după un bilanţ al stării generale şi comorbidităţilor pacientului. Datorită progreselor înregistrate în anestezie, îngrijirea postoperatorie şi procedurile reconstructive, intervenţii chirurgicale extinse pot fi practicate actual chiar şi la pacienţi vârstnici sau cu multiple afecţiuni asociate.

Rezecabilitatea

Noţiunea de rezecabilitate defineşte capacitatea tehnică de a realiza o exereză cu intenţie radicală. În anumite situaţii, o exereză radicală nu este indicată în prima linie de tratament, dacă intervenţia comportă un risc vital sau probabilitatea unei recidive locale precoce: cancerul de sân în puseu inflamator şi/sau cu noduli de permeaţie, cancerul bronho-pulmonar cu sindrom Pancoast-Tobias, adenopatiile fixate la marile vase, carcinomatoza peritoneală, cancerele cu sediu pelvin fixate la perete sau invadând plexul sacrat, tumorile de trunchi cerebral etc.

Radicalitatea

Obiectivul major al chirurgiei tumorii primare în cancer este obţinerea unui control local optim al leziunii, definit ca eliminarea procesului neoplazic cu margini de rezecţie în ţesut sănătos (rezecţia “R0”), realizând un micromediu în care posibilitatea de recidivă tumorală este minimă (eliminarea celulelor hipoxice chimio- şi radiorezistente) şi conservând, dacă este posibil, funcţia organului afectat. 198

ONCOLOGIE GENERALĂ Termenul de „chirurgie radicală” se bazează pe principiul exerezei extinse a unui organ în întregime şi a ganglionilor loco-regionali, având în vedere conceptul evoluţiei centrifuge, ordonate a bolii maligne, în etape succesive, ce îi conferă posibilitatea teoretică de a fi controlată prin excizii largi, care trebuie să includă căile limfatice aferente (chirurgie de organ şi de teritoriu limfatic). Radicalitatea este inoportună în situaţiile în care (în ciuda unei mutilări severe) intervenţia chirurgicală nu asigură vindecarea; în particular, fiind o metodă terapeutică prin excelenţă loco-regională, chirurgia radicală nu poate preveni dezvoltarea unor metastaze la distanţă deja existente. Principiul radicalităţii s-a impus treptat, de manieră empirică, ca urmare a multiplelor observaţii (datând chiar din antichitate) referitoare la apariţia recidivelor locale în patul operator, în cazurile în care exereza tumorii nu este totală (efectuată în ţesut sănătos), fără efracţia tumorii. Acest concept, preconizat iniţial de către W. Halsted în cancerul mamar (deoarece determina controlul local a tumorii la 90% dintre paciente, deşi supravieţuirea generală nu era ameliorată în toate cazurile) a fost ulterior larg acceptat şi extins – ca procedură standard – la majoritatea tumorilor solide.

Marginile de siguranţă oncologică definesc distanţa dintre ţesutul canceros şi tranşa de secţiune. Lărgimea adecvată a acestor margini poate fi variabilă, în funcţie de sediul şi histologia tumorii şi de specificul diseminării locale a acesteia. În majoritatea cazurilor, o margine de cel puţin 1 cm este suficientă. De exemplu, margini de rezecţie de 5 cm sunt adecvate pentru cancerele de colon primare, în timp ce pentru cancerele rectale acestea se pot situa la 2 cm distal, iar în unele melanoame maligne (în funcţie de stadiu) se acceptă margini de siguranţă de doar 0.5 mm. În practică, obţinerea acestor margini depinde însă şi de experienţa echipei operatorii. Calitatea exerezei (negativitate marinilor de siguranţă) este controlată prin examenul histopatologic al piesei operatorii, incluzând secţiunile “la gheaţă” în cazul în care există dubii. Prezenţa invaziei tumorale în tranşele de rezecţie reprezintă un factor de risc pentru recidiva locală şi justifică indicarea unei reintervenţii mai largi şi/sau a chimio- sau radioterapiei postoperatorii. Pe baza extensiei extirpării tumorii maligne, rezecţiile sunt clasificate (ca parte a stadializării TNM) în următoarele tipuri: • R0 – margini de rezecţie microscopic negative – reprezintă dezideratul oricărei intervenţii cu rol curativ; • R1 – margini de rezecţie macroscopic negative, dar microscopic pozitive; • R2 – margini de rezecţie macroscopic pozitive. În afară de obţinerea marginilor de rezecţie negative, principiul radicalităţii poate presupune şi rezecţia în bloc a traiectului unei biopsii anterioare, rezecţia organelor adiacente invadate, limfadenectomia regională completă sau rezecţia oligometastazelor (1-3 leziuni, rezecabile complet), în funcţie de caz. Recidiva locală şi/sau însămânţarea tumorală în cursul actului operator pot fi teoretic minimalizate şi prin manipularea cu grijă a tumorii, verificarea disecţiei în ţesut sănătos şi ligatura precoce a pediculilor vasculari la originea acestora. 199

Principiile chirurgiei oncologice

Intervenţiile chirurgicale lărgite (extinse)

Conform concepţiei halstediene, au fost preconizate intervenţii chirurgicale lărgite, cu intenţia de a creşte controlul local şi de a ameliora supravieţuirea. În cancerele avansate sau recidivate (dar extirpabile în limite de ţesut sănătos), exereza chirurgicală poate fi extinsă la organele vecine, cu sechele variabile în funcţie de sacrificiile anatomice; intenţia acestor intervenţii rămâne curativă, cu condiţia absenţei metastazelor la distanţă. Progresele tehnicilor chirurgicale au făcut posibile intervenţii radicale lărgite care uneori pot oferi o şansă de vindecare, imposibilă prin alte mijloace terapeutice. Un exemplu este exenteraţia pelvină, ce constă în extirparea organelor pelvine (vezică, uter, rect) şi a întregului ţesut moale pelvin. Tranzitul intestinal este restabilit prin colostomie; continuitatea tractului urinar va fi asigurat prin anastomoza ureterelor la nivel intestinal (ileon sau sigmoid) sau tegumentar. Cu toate acestea, în cancerele avansate, supravieţuirea la 5 ani fără recidive după intervenţiile chirurgicale extinse (supraradicale), nu o depăşeşte pe aceea a intervenţiilor radicale obişnuite, adică 20-25% (legea „tot sau nimic”). Astfel, treptat, aceste exereze largi au fost înlocuite de intervenţii limitate cu păstrarea (cel puţin minimală) a anatomiei şi funcţiei organului respectiv. Trebuie făcută distincţia între aceste intervenţii „eroice”, rezecţia cu margini de siguranţă negative, exereza largă cu intenţie curativă (macroscopic completă, R1) şi exereza paliativă care lasă pe loc ţesut tumoral nerezecabil. În realitate, prezenţa bolii microscopice decide evoluţia pacientului.

Chirurgia conservatorie

Conceptul de tratament pluridisciplinar a influenţat modul de abord chirurgical în numeroase cancere. Utilizarea radio- şi/sau chimioterapiei adjuvante au condus la proceduri mai puţin radicale cu ameliorarea calităţii vieţii. Intervenţiile conservatorii (ex. sectorectomie, gastrectomie parţială, lobectomie etc.) utilizează tehnici chirurgicale care asigură atât controlul loco-regional, cât şi conservarea anatomică sau funcţională a organului. Alegerea unei intervenţii conservatorii va ţine cont (pe lângă obţinerea limitelor de siguranţă oncologice) de posibilităţile altor modalităţi terapeutice disponibile după actul chirurgical, susceptibile să amelioreze supravieţuirile pe termen lung. urmează criterii precise, susţinute de rezultatele unor studii comparative cu chirurgia radicală, care au demonstrat că: • supravieţuirea fără recidivă şi supravieţuirea globală sunt echivalente la acelaşi stadiu de boală; • chirurgia conservatorie obţine un control loco-regional echivalent; • conservarea organului (sau funcţiei sale) are un impact real asupra imaginii corporale, confortului şi calităţii vieţii pacienţilor; • în cazul recidivei locale, reintervenţia (radicală, de această dată) este de obicei posibilă, cu rezultate echivalente.

200

ONCOLOGIE GENERALĂ Intervenţiile limitate sau „conservatorii” se bazează pe o mai bună cunoaştere a evoluţiei naturale a bolii şi factorilor prognostici. De exemplu, operaţia Halsted a fost mai întâi înlocuită de mastectomiile radicale tip Patey sau Madden (cu conservarea muşchiului mic pectoral) şi, mai recent, de intervenţii chirurgicale conservatorii (tumorectomie, sectorectomie) cu rezultate de supravieţuire identice pe termen lung (10-20 ani), dacă se respectă indicaţiile operatorii; amputaţia abdomino-perineală (pentru cancerul rectal) este în declin faţă de tehnicile conservatoare (fără colostomie), lobectomia este preferată în locul pneumectomiei în cancerele bronho-pulmonare rezecabile etc.

Chirurgul care se angajează în tratamentul unei tumori solide va trebui să aibă în vedere următoarele etape de decizie, care vor fi discutate ulterior în cadrul unei comisii multidisciplinare: • identificarea pacienţilor care pot fi vindecaţi numai prin tratament local; • alegerea şi planificarea unui tratament local care să reprezinte opţiunea cea mai echilibrată între rata de vindecare şi impactul morbidităţii postoperatorii; • posibilitatea de administrare şi eficacitatea unui tratament adjuvant care să amelioreze controlul local, diminuând invazivitatea şi riscul de metastazare. Chirurgia ganglionilor regionali Ganglionii loco-regionali reprezintă cel mai frecvent sediu de diseminare al tumorilor solide. Deoarece invazia ganglionară reprezintă un important factor prognostic în stadializare (categoria „N”), excizia acestora (limfadenectomia) este frecvent efectuată la momentul rezecţiei tumorii primare. Din punct de vedere clinic, adenopatiile care au depăşit 2 cm în diametru, mai ales la un pacient suspectat de cancer, sunt considerate pozitive. Cu toate acestea, ganglionii limfatici pot fi sediul unor micrometastaze („cuiburi” de celule neoplazice cu dimensiuni milimetrice) care nu determină mărirea lor de volum (adenopatie clinic decelabilă), însă au practic aceeaşi semnificaţie prognostică – boală local avansată. Din acest motiv, se diferenţiază evidarea ganglionară de necesitate (extirparea ganglionilor regionali clinic invadaţi), cu rol curativ, de evidarea ganglionară de principiu (extirparea ganglionilor regionali deşi aceştia nu prezintă semne evidente de invazie), cu rol prognostic. Când boala malignă este considerată localizată, scopul rezecţiei chirurgicale este curativ şi radical: îndepărtarea completă a tumorii locale şi ganglionilor loco-regionali, deoarece, pe lângă informaţiile de stadializare pe care le oferă (rol diagnostic şi prognostic), limfadenectomia loco-regională poate aparent determina şi un control local crescut al cancerului (rol terapeutic). Un exemplu în acest sens este melanomul malign extins la ganglionii loco-regionali; este bine documentat faptul că înlăturarea acestora poate determina un beneficiu de supravieţuire pe termen lung de 20-40%, în funcţie de extensia ganglionară. În orice caz, prezenţa invaziei tumorale a ganglionilor regionali (documentată histopatologic) reprezintă o indicaţie majoră pentru radio- şi/sau chimioterapia sistemică adjuvantă. Există controverse cu privire la rolul limfadenectomiei în chirurgia tumorilor solide, care privesc atât momentul, cât mai ales extensia acestei proceduri. 201

Principiile chirurgiei oncologice În unele tumori, diseminarea ganglionară apare într-o manieră predictibilă. În asemenea situaţii, ganglionii regionali sunt rezecaţi de-a lungul tumorii primare prin tehnica disecţiei “en bloc” (preconizată de Halsted în cancerul mamar). Această tehnică, ce a constituit un principiu care a dominat chirurgia oncologică în trecut, a rămas actual cea mai frecvent utilizată în cancerele cu diseminare predominant limfatică, mai ales când se decelează clinic interesarea ganglionilor de către tumoră; este cel mai bine dezvoltată în cancerele de cap-gât şi ale tubului digestiv superior. Cu cât limfadenectomia este mai extinsă, cu atât este posibilă o stadializare mai precisă, dar cu preţul unei morbidităţi crescute. În alte tumori solide, disecţia ganglionară radicală nu are totuşi un caracter atât de extensiv. Un bun exemplu în acest sens este cancerul mamar, în care limfodisecţia nu depăşeşte nivelul II al axilei decât în anumite cazuri la risc. În cazul în care afectarea ganglionară limfatică este uneori inaparentă, dar are un risc prognostic important (ex. melanom, cancere mamare şi ale sferei ORL) sau în care această afectare este mai puţin probabilă (ex. carcinoame bazocelulare) pot fi utilizate diferite metode pentru depistarea invaziei patologice înaintea disecţiei ganglionare extensive. Acestea sunt fie bioptice (FNAB, biopsie in-/excizională), fie bazate pe conceptul limfadenectomiei selective: • Sampling ganglionar – implică disecţia a 4-5 ganglioni regionali aleşi aleator (ex. cancerul de corp uterin) • Biopsia ganglionului-santinelă (vezi „Rolul chirurgiei în stadializare”) – bazată pe supoziţia că diseminarea ganglionară are loc în manieră ordonată. Introducerea acestui concept a ameliorat spectaculos stadializarea ganglionilor limfatici regionali în unele cancere, păstrând totodată o calitate a vieţii optimă şi reducând atât riscurile imediate, cât şi cele tardive ale intervenţiilor mai largi – având în vedere că excizia iniţială a ganglionilor regionali este mai importantă pentru stadializare decât pentru efectul terapeutic. Condiţiile optime pentru acest tip de intervenţie sunt îndeplinite când ganglionii limfatici sunt situaţi adiacent de tumora primară, sau când există o cale de drenaj limfatic ce poate fi extirpată fără afectarea organelor vitale. Chirurgia citoreductivă (debulking surgery) Rezecţia chirurgicală parţială a tumorilor voluminoase (ex. cancerul de ovar, unele tumori ale copilului şi fazele avansate ale unor neoplazii) poate ameliora capacitatea altor terapii de a combate boala reziduală nerezecabilă la pacienţi selectaţi. Chirurgia citoreductivă nu urmăreşte eradicarea tumorii, ci reducerea optimă a volumului tumoral, pentru a obţine statusul de „boală minimă reziduală” (absenţa tumorilor restante macroscopic evidente). Definiţia citoreducţiei optime s-a schimbat în timp, trecând de la „absenţa nodulilor tumorali cu diametru > 2 cm” la „absenţa nodulilor tumorali cu diametru > 1 cm”.

Entuziasmul pentru chirurgia citoreductivă nu trebuie să conducă în nici o circumstanţă la utilizarea sa inadecvată pentru controlul bolii voluminoase: cu excepţia unor rare situaţii de paliaţie, chirurgia citoreductivă nu are un rol la pacienţii pentru care nu există alte terapii eficace ulterioare. 202

ONCOLOGIE GENERALĂ Chirurgia paliativă Chirurgia paliativă urmăreşte asigurarea calităţii vieţii pacientului, permiţând ameliorarea stării generale, simptomelor (durere, hemoragii, infecţii, sindroame ocluzive) sau complicaţiile şi tulburările funcţionale determinate de neoplazie. în absenţa şansei de vindecare a acesteia. Deşi în unele situaţii (ex. ocluzia intestinală) se poate obţine o prelungire a supravieţuirii, aceasta nu reprezintă un scop în sine pentru nici o intervenţie cu scop paliativ. Exemple de simptome sau complicaţii care pot fi paliate chirurgical sunt: • Sindroamele ocluzive – colostomia, gastro-entero-anastomoza etc. • Icterul – coledoco-/colecisto-enterostomie, bypass bilio-enteric, drenaj extern • Ulceraţia, hemoragia şi/sau suprainfecţia – cistectomia (tumori vezicale); mastectomia simplă „de toaletă” (tumori mamare) – se pot practica şi în prezenţa metastazelor la distanţă; • Ascita – montarea de şunturi peritoneo-venoase (Leveen) • Durerea – citoreducţia tumorilor voluminoase (ex. sarcoame de părţi moi, tumori intraabdominale); fixarea profilactică a metastazelor osoase medulare şi stabilizarea fracturilor patologice ; amputaţia toracică sau pelvină (tumori dureroase ale extremităţilor); abordul neurochirurgical al durerii (inclusiv cordotomia), splanchnectomia toracoscopică pentru durerea intratabilă secundară cancerului pancreatic. • Hemoragiile digestive – o varietate de tehnici endoscopice şi de radiologie intervenţională (ex. scleroterapia, coagularea laser etc.) Chirurgia metastazelor (metastazectomia) Atunci când se decelează prezenţa unei singure sau a unui număr mic (2-3) de leziuni metastatice (oligometastaze), rezecţia lor chirurgicală (mai ales când este susţinută de chimioterapia sistemică) poate rezulta în supravieţuiri prelungite cu 25-30% – sau chiar o şansă de vindecare – la unii pacienţi selectaţi cu anumite cancere (ex. metastaze hepatice în cancerul colorectal, metastaze pulmonare în sarcoamele de os sau părţi moi, metastaze cerebrale în melanomul malign etc.). Localizarea metastazei(lor) şi sechelele funcţionale (mai ales în cazul leziunilor cerebrale) vor fi luate în considerare în decizia terapeutică. Ca principiu general, pacienţii cu un singur sediu metastatic, care poate fi rezecat fără o morbiditate semnificativă, trebuie supuşi metastazectomiei. Acest tip de intervenţie este recomandabil mai ales la pacienţii cu status de performanţă bun, cu boală metastatică rezecabilă, limitată care nu a răspuns favorabil la tratamentul sistemic sau despre care se ştie că este refractară la tratament (ex. melanomul malign), sau care a survenit după o perioadă lungă de timp (minim 12 luni) de la terapia eficientă a tumorii primare. Chirurgia urgenţelor oncologice Intervenţia chirurgicală este necesară în multe situaţii de urgenţă la pacienţii oncologici: hemoragii, perforaţii, abcese, obstrucţia sau comprimarea organelor vitale, insuficienţă respiratorie etc. 203

Principiile chirurgiei oncologice Deşi nu orice simptomatologie survenită acut la un pacient cu cancer reprezintă o urgenţă oncologică, fiecare categorie de urgenţă reală în aceste cazuri este unică şi reclamă un abord terapeutic individualizat. Pacientul oncologic (mai ales chimiotratat) este frecvent neutropenic şi trombocitopenic, cu risc crescut de hemoragie sau sepsis. Invazia directă sau liza tumorală post-tratament sistemic pot determina perforaţii de organ (de exemplu, perforaţia tractului digestiv după terapia eficace a limfoamelor intestinale). Chirurgia decompresivă după invazia tumorii la nivelul SNC reprezintă o altă procedură chirurgicală de urgenţă care poate conduce la conservarea funcţiilor cerebro-medulare. Chirurgia de reconstrucţie şi reabilitare Calitatea vieţii este un obiectiv important în îngrijirea pacienţilor cu cancer. Tehnicile chirurgicale de reconstrucţie au progresat, astfel încât pot fi actual propuse şi pacienţilor cu cancer ce au suferit mutilări şi amputări datorită evoluţiei tumorii, dar mai ales datorită terapiei definitive a acesteia. Astfel, chirurgia reparatorie a devenit o parte integrantă a chirurgiei oncologice. Capacitatea de reconstrucţie a defectelor anatomice poate ameliora substanţial funcţia şi aparenţa cosmetică. Restaurarea unei funcţii pierdute (mai ales la extremităţi) poate fi adesea realizată prin abord chirurgical (ex. protetica pentru amputaţii, liza contracturilor sau transpoziţii musculare pentru restaurarea funcţiei musculare lezate chirurgical sau prin radioterapie). Diversele plastii utilizează lambouri cutanate sau marele epiplon. Reconstrucţia sânului după mastectomie, închiderea fistulelor vezico-vaginale, reconstrucţiile cervicofaciale în chirurgia ORL, reconstrucţiile osoase sunt alte exemple ale acestui domeniu. Accesul vascular. Montarea unor catetere centrale (în special pe căile vasculare venoase) a devenit o procedură frecventă la pacienţii cu cancer, oferind un acces venos permanent pentru administrarea chimioterapiei şi recoltarea probelor de sânge. În ultimul timp au evoluat şi tehnicile de implantare, dar şi design-ul cateterelor, ceea ce le face extrem de atractive ca instrument în managementul pacientului oncologic [4,5,7].

V. Locul chirurgiei în strategia terapeutică. Pluridisciplinaritatea Chirurgia este o modalitate esenţială de tratament a cancerului, care la începutul secolului reprezenta încă singurul mijloc de vindecare a pacienţilor cu tumori benigne şi maligne. Astăzi, rolul chirurgiei rămâne considerabil (încă din 1983, un studiu cuantifica procentul de vindecări a cancerelor la 5 ani prin chirurgie singură la 60%), însă elaborarea strategiei terapeutice globale se face împreună cu specialiştii de radio-/chimioterapie, şi eventual alte specialităţi de organ. Morbiditatea actelor chirurgicale s-a redus considerabil datorită progreselor mijloacelor diagnostice şi terapeutice, deşi uneori numai o intervenţie mutilantă poate asigura controlul local sau chiar vindecarea pentru tumorile voluminoase. Chirurgia cancerelor poate fi curativă, paliativă, diagnostică (exploratorie), reconstructivă şi hormonosupresivă. 204

ONCOLOGIE GENERALĂ Datorită multiplelor implicaţii ale profilaxiei, diagnosticului şi tratamentului cancerelor, chirurgia oncologică se constituie ca o specialitate distinctă de chirurgia generală, necesitând cunoştinţe suplimentare, care trebuie permanent actualizate şi integrate în cadrul unui program pluridisciplinar. Gestul chirurgical necesită o precizare iniţială a unei strategii globale, urmat ulterior de o supraveghere oncologică riguroasă. În multe situaţii, chirurgul se găseşte însă în situaţia de a decide şi acţiona singur, fie datorită caracterului imprevizibil al unei tumori descoperite intraoperator (situaţia intervenţiilor efectuate în urgenţă), fie datorită indicaţiei efective a chirurgiei ca modalitate consacrată de tratament a cancerului. Cu toate acestea, conceptele noi în ceea ce priveşte istoria naturală a formelor majore de cancer, principiile şi posibilităţile chirurgiei, radio-, chimio-, hormono- şi imunoterapiei tind permanent să impună noi strategii, care le înlocuiesc pe cele considerate clasice şi cu care chirurgul ce tratează cancerul trebuie să fie familiarizat. Tumori considerate anterior fie incurabile, fie cu risc crescut de recidivă după chirurgie, beneficiază azi de avantajele tratamentului multimodal. Deoarece 70% dintre pacienţii cu cancer prezintă la momentul diagnosticului micrometastaze şi/sau extensie loco-regională ce face ineficace actul chirurgical izolat, acesta nu trebuie să rămână singura modalitate terapeutică ci trebuie integrat într-o strategie multimodală, cu asocierea tratamentelor adjuvante. Orice tratament chirurgical al unei formaţiuni tumorale trebuie însoţit de un examen histopatologic, existenţa unui astfel de compartiment experimentat în diagnosticul tumorilor maligne fiind fundamentală. Chirurgul trebuie să cunoască metodologia prelevării bioptice (atât a tumorii, cât şi a ganglionilor din staţiile anatomice loco-regionale), precum şi o serie de indici de agresivitate tumorală semnalaţi în buletinul histopatologic. Prezenţa invaziei tumorale în vase (emboli tumorali), absenţa marginilor de rezecţie tumorală indemne, prezenţa metastazelor ganglionare etc. sunt indicatori cerţi că tratamentul oncologic nu trebuie limitat la simpla rezecţie chirurgicală, chiar dacă aceasta a fost executată în cele mai bune condiţii de „securitate oncologică”. Intervenţiile asupra tumorilor situate în ţesuturi nemodificate de alte tratamente anterioare sunt de preferat, deoarece recunoaşterea planurilor anatomice şi a limitelor macroscopice ale neoplaziei este mai puţin dificilă la nivelul tuturor compartimentelor, iar procesele de cicatrizare şi evoluţia postoperatorie sunt optime. Cu toate acestea, în funcţie de stadiul bolii maligne, localizarea anatomică şi tipul histologic, gestul chirurgical poate să nu fie primul în succesiunea modalităţilor terapeutice preconizate. În multe situaţii (ex. cancerele mamare, esofagiene, ale sferei ORL etc.), tumorile local avansate trebuie „convertite” la rezecabilitate, radio-/chimioterapia neoadjuvantă putând ameliora considerabil rezultatele pe termen lung.

205

Principiile chirurgiei oncologice La nivel european, ghidul pentru formarea unui chirurg oncolog presupune: • o pregătire de nivel tehnic crescut care să permită abilităţile necesare pentru managementul complex al majorităţii cancerelor; • cunoştinţe care să permită înţelegerea biologiei tumorale, mecanismelor necesare diseminării bolii şi altor principii oncologice de bază; • înţelegerea principiilor, scopurilor şi limitelor diferitelor forme de radioterapie; • familiarizarea cu aplicaţiile teoretice şi practice ale chimioterapiei citotoxice; • evaluarea critică a rezultatelor studiilor clinice şi noilor tehnologii, şi aplicarea acestora în cercetarea şi tratamentul cancerului; • implicarea, ca membru a echipei de tratament, în fiecare pas al procesului de decizie şi planificare terapeutică la pacienţii cu cancer [8]. Rezumat

• Chirurgia este o modalitate esenţială de tratament loco-regional a tumorilor solide, parte integrată a terapiei multidisciplinare a majorităţii pacienţilor. • Abordul chirurgical poate fi utilizat în managementul pacienţilor cu cancer cu patru scopuri: a) diagnostic, b) stadializare, c) intenţie curativă şi d) paliaţie. Există şi un rol profilactic al chirurgiei: de exemplu la pacienţii cu poliposis coli (cancerul de colon), mutaţii ale genei BRCA1 (cancerul mamar), unele sindroame de neoplazie endocrină multiplă (MEN) (cancerul tiroidian). • În general, scopul chirurgiei cu intenţie curativă include rezecţia completă a neoplaziei (margini negative), dar şi stadializarea intraoperatorie adecvată a tumorii primare şi ganglionilor regionali, în funcţie de tipul tumoral.

Bibliografie 1. Rosenberg SA. Principles of surgical oncology. In DeVita,Jr VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, eds. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer - Principles and practice of oncology. 8th edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 283-293. 2. Rancea CA. Principiile chirurgiei oncologice. In Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Iuliu Haţeganu, 2007: 98-105. 3. Ajithkumar T, Barett A, Hatcher H, Cook N, eds. Oxford Desk references in oncology. Oxford: Oxford University Press 2011:38-40. 4. Kuo EY, Finkelstein SE, Aft R. Principles and practice of surgery in cancer therapy. In Govindan R, ed. The Washington Manual of Oncology. 2nd edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008:1-14. 5. Sabel SM, Diehl KM, Chang AE. Principles of surgical therapy in oncology. In Chang AE et al, eds. Oncology - an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:58-72. 6. Niederhuber JE. Surgical interventions in cancer. In Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, eds. Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 407-416. 7. Miron L. Principiile tratamentului chirurgical oncologic. In Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2002: 226-236. 8. Cassidy J. Surgical oncology. In Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M, eds. Oxford Handbook of Oncology , 3rd edition. Oxford: Oxford University Press, 2009: 63-78. 9. De Samblanx H, Schrijvers D. Monoclonal antibodies. In Melstedt H, Schrijvers D, Bakaloukos D, Greil R, eds. European Society for Medical Oncology Handbook of principles of translational research. New York: Informa Healthcare, 2007: 115-120.

206

CAPITOLUL 15 PRINCIPIILE ŞI INDICAŢIILE RADIOTERAPIEI Radioterapia (RT) este o disciplină specializată în utilizarea radiaţiilor ionizante în scopuri terapeutice, în principal la pacienţii cu cancer, dar şi în unele afecţiuni non-maligne. Ca şi chirurgia, RT este o metodă terapeutică majoră în oncologie, care are ca obiectiv asigurarea controlului tumoral loco-regional, în timp ce chimio-, hormonoterapia sau alte tratamente sistemice se adresează bolii diseminate (celule maligne circulante şi/sau metastaze propriu-zise). Deşi RT poate fi utilizată ca metodă terapeutică unică în anumite circumstanţe, cel mai frecvent reprezintă o parte a tratamentului multidisciplinar al pacienţilor oncologici, în diverse secvenţe de asociere cu chirurgia şi/sau chimioterapia. INSERT 15.1. SCOPURILE RADIOTERAPIEI Radioterapia poate fi indicată în scop curativ sau paliativ. Aproximativ 60% dintre pacienţii oncologici beneficiază de RT în timpul bolii, 40-50% fiind curabili prin această metodă (în condiţiile în care tratamentul sistemic este ineficace, în acest sens, în majoritatea tumorilor solide), datorită relaţiei strânse între supravieţuire şi controlul local al bolii; deşi nu întotdeauna acesta din urmă conduce la vindecare, se pot obţine supravieţuiri pe termen lung la un număr important de pacienţi. Radioterapia cu viză curativă poate fi neoadjuvantă (utilizată fie anterior unei intervenţii chirurgicale radicale, fie în cazul unor tumori iniţial nerezecabile, pentru a permite rezecţia chirurgicală radicală, fie în cazul unor tumori rezecabile per primam, pentru a permite o intervenţie conservatoare), adjuvantă (utilizată după intervenţia chirurgicală radicală, în cazul unui risc crescut de recidivă locoregională) sau exclusivă, „definitivă” (utilizată pentru tumori de v olum mic, radiosensibile sau inoperabile). Radioterapia cu viză paliativă poate fi utilizată eficient în scop antalgic (ex. în metastazele osoase), decompresiv (ex. metastaze cerebrale sau medulare), pentru restaurarea funcţiei unor organe cavitare (dezobstrucţie), în scop hemostatic etc.

I.

Istoric

Prima menţiune asupra utilizării radiaţiilor în scop terapeutic datează din 1896, aproape imediat după descoperirea radiaţiilor X. În 1895, Wilhelm Röntgen (1845-1923) anunţa descoperirea unui nou tip de radiaţii, care ar fi permis „fotografierea invizibilului”. Acestea (denumite ulterior Röntgen sau X) au fost primele radiaţii aplicate în practica clinică (mai întâi în diagnostic şi apoi în terapie). Astfel, la doar câteva luni după descrierea radiaţiilor X (1896), Emil Grubbe a propus folosirea lor în tratamentul cancerului şi a iradiat o pacientă cu cancer mamar recidivat. Radioterapia a fost, astfel, cea de-a doua metodă de tratament a tumorilor maligne, după chirurgie. În primele sale decade de dezvoltare, rezultatele au fost modeste şi marcate de numeroase efecte secundare severe, în special cutanate. Timp de mai mult de un secol, RT a continuat însă să joace un rol semnificativ în tratamentul cancerelor, beneficiind de considerabile progrese tehnice. Ameliorarea rezultatelor RT şi diminuarea efectelor sale secundare s-a produs treptat, după descoperirea tubului Coolidge în 1920 şi mai ales după apariţia instalaţiilor de radioterapie cu radiaţii de mare intensitate (aparate de cobaltoterapie, acceleratoare liniare) după 1950, şi prin progresele rapide ulterioare ale tehnicilor de iradiere şi acumularea datelor asupra fracţionării şi calculului dozei în volumele tumorale ţintă.

207

Radioterapia INSERT 15.2. REPERE ISTORICE ÎN RADIOTERAPIE 1895

Descoperirea radiaţiilor X de către Wilhelm Röntgen;

1898

Descoperirea radiumului şi a poloniului de către Marie Curie;

1899

Tratarea cu succes a cancerelor de piele utilizând radiaţiile X;

1915

Tratarea cancerelor de col uterin utilizând implante de radium;

1922

Tratarea curativă a cancerului laringian utilizând radiaţii X;

1928

Definirea unităţii de expunere la radiaţii (roentgen);

1934

Principiile fracţionării dozei;

1950... Teleterapia cu cobalt radioactiv (energie de 1 MeV); 1960... Producţia radiaţiilor X de megavoltaj cu ajutorul acceleratorului liniar; 1990... RTE conformaţională tridimensională (3D-CRT); 2000... RTE cu modularea intensităţii (IMRT) şi RTE ghidată imagistic (IGRT).

II. Bazele fizico-chimice ale acţiunii radiaţiilor Radiaţiile ionizante sunt fluxuri de particule în mişcare, care au o energie suficient de mare pentru ca, în urma interacţiunii cu materia, să inducă ionizarea atomilor şi a moleculelor din care este compusă aceasta, determinând astfel efecte biologice (atât asupra ţesuturilor sănătoase cât şi a celor tumorale). Tipuri de radiaţii ionizante Radiaţile ionizante utilizate în radioterapie se pot împărţi în două mari categorii: electromagnetice şi corpusculare.

Radiaţiile electromagnetice (fotonii)

Sunt asemănătoare ca proprietăţi; în funcţie de modul de obţinere, se împart în: • radiaţii X – produse artificial, în instalaţii speciale (aparate Röntgen, acceleratoare liniare, betatroane, ciclotroane) • radiaţii gamma (γ) – emise de elemente radioactive naturale (Radiu, Radon, Poloniu) sau artificiale (izotopi: Cobalt-60 [60Co], Cesiu-137 [137Cs] etc.), în cursul procesului de dezintegrare.

Radiaţiile corpusculare Radiaţiile corpusculare utilizate în radioterapie sunt electroni, protoni, neutroni şi particule grele încărcate (particule α, mezonii π, ionii grei ai unor elemente precum carbon, neon, argon). Electronii sunt singurii care se folosesc în practica de rutină, restul fiind utilizaţi în numai câteva centre specializate din lume. Fasciculele de electroni îşi cedează energia rapid, de la pătrunderea în ţesut. Au o profunzime de penetrare relativ redusă (dependentă de energia fasciculului), şi determină ionizări rare, astfel încât sunt utilizate pentru tratamentul leziunilor relativ superficiale. Orice accelerator liniar modern poate produce unul sau două nivele de energie pentru fotoni, şi mai multe pentru electroni. Protonii, neutronii, particulele grele încărcate au un transfer liniar de energie (eng. linear energy transfer, LET: măsoară rata pierderii de energie pe unitatea de lungime a traiectoriei) mare, astfel încât determină ionizări frecvente. 208

ONCOLOGIE GENERALĂ

III. Bazele biologice ale radioterapiei A. Interacţiunea radiaţiilor cu materia În cadrul radioterapiei (RT), radiaţia este administrată în celule sub formă fie de fotoni (ex. raze X sau γ), fie de particule (ex. protoni, neutroni, electroni). Radiaţiile X reprezintă tipul de radiaţie cel mai utilizat actual în radioterapie, astfel încât în cele ce urmează ne vom referi în special la acţiunile biologice ale acestora, care însă pot fi extrapolate la toate tipurile de radiaţii ionizante. INSERT 15.3. INTERACŢIUNEA RADIAŢIILOR X CU MATERIA Radiaţiile X interacţionează cu materia în cadrul mai multor procese diferite. Probabilitatea fiecărui tip de interacţiune depinde de c ompoziţia materiei şi de energia radiaţiilor X utilizate. Aceste interacţiuni pot determina ca înlăturarea unor fotoni (radiaţii X) din fasciculul în mişcare rapidă, determinând un efect de atenuare care în termeni fizici înseamnă scăderea intensităţii depozitării dozei. Sunt descrise 5 posibile tipuri de interacţiuni ale radiaţiilor X cu materia: 1) schimbarea coerentă a direcţiei fasciculului, 2) efectul fotoelectric, 3) efectul Compton, 4) producerea de perechi de baze/nucleotide, 5) fotodezintegrarea.

B. Mecanisme şi consecinţe biologice ale acţiunii radiaţiilor ionizante În oricare dintre formele sale de administrare, RT reprezintă radiaţie ionizantă deoarece energia transferată ţesuturilor este suficientă pentru a determina smulgerea unui (sau mai multor) electroni din câmpul orbital al nucleului unui atom, rezultând electron(i) liber(i) şi un atom (moleculă) ionizat(ă) (încărcată electric). Ambele sunt specii reactive, instabile, agresive, ce vor forma legături chimice cu diverşi atomi sau molecule (inclusiv ADN) (mecanism direct) şi/sau vor genera radicali liberi care vor ataca ADN sau alte structuri-cheie celulare (mecanism indirect), determinând leziuni radioinduse letale: rupturi ADN unisau bicatenare, alterări ale permeabilităţii membranei celulare, ale reticulului endoplasmatic sau ale ribozomilor. 1. Deoarece lungimea ADN este relativ redusă (numai 1-4 nm), lezarea sa directă reprezintă un eveniment relativ rar, indus mai ales de către protoni şi neutroni (radiaţii cu LET înalt), concretizat prin rupturi simple, unicatenare (eng. single strand breaks, SSB) sau duble, bicatenare (eng. double strand breaks, DSB) ale lanţurilor de ADN. 2. Mecanismul indirect de lezare a ADN (indus de radiaţiile X, cu LET redus) este mai frecvent, deoarece 80% din compoziţia celulei este reprezentată de apă. Ionizarea acesteia determină reacţii în lanţ finalizate cu producerea unor intermediari multiplu-reactivi şi apariţia de radicali liberi de oxigen (RLO: hidroxil, anion superoxid, hidrogen peroxid, electroni hidrataţi etc.). Aceste specii înalt reactive au o semiviaţă suficient de lungă ca să interacţioneze cu ADN cromozomial, dar şi cu ARN sau proteinele şi lipidele intracelulare. Cele mai frecvente efecte celulare nocive ale RLO sunt: lezarea ADN; oxidarea acizilor graşi polinesaturaţi la lipide (lipid-peroxidare); oxidarea aminoacizilor la proteine; inactivarea unor enzime specifice prin oxidarea co-factorilor. 209

Radioterapia INSERT 15.4. MECANISMELE DE REPARARE A ADN Mecanismele directe şi indirecte de lezare a ADN determină fie pierderea unei baze sau a unui întreg nucleotid, fie ruperea completă a uneia/ambelor catene de ADN (SSB/DSB). Dacă primele sunt relativ uşor de reparat, utilizând ca matrice catena ADN complementară, DSB conduc de obicei la moartea celulei, dacă nu sunt corect şi prompt reparate. În plus faţă de controlul exercitat la iniţierea replicării ADN de către exonucleaza ADN-polimerază 3’→5’, celulele eucariote pot utiliza 5 mecanisme majore de reparare: recombinarea omologă (eng. Homologous Recombination Repair, HRR); alipirea terminaţiilor non-omologe (eng. Non-Homologous End Joining, NHEJ); excizia nucleotidelor (eng. Nucleotide Excision Repair, NER); excizia bazelor (eng. Base Excision Repair, BER); şi repararea neconcordanţelor de replicare (eng. Mismatch Repair, MMR). Mecanismele MMR, NER şi BER sunt procese de reparare prin excizie, care depind de catena complementară de ADN pentru a le coordona în înlocuirea bazei(lor) îndepărtate. Ca atare, sunt utilizate mai ales în repararea leziunilor monocatenare. • Calea MMR repară neconcordanţele şi „buclele” apărute în urma unor inserţii sau deleţii; defectele acestei căi au fost considerate la originea cancerelor de colon ereditare non-polipozice (eng. Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer, HNPCC). • Calea BER recunoaşte şi îndepărtează bazele incorecte/lezate prin 2 mecanisme distincte (eng. Single Nucleotide Repair, SNR, şi Long-Patch Repair, LPR) – dependente de m embrii unei familii de ADN N-glicozilaze – care au ca rezultat formarea unui situs apurinic/apirimidinic (abazic), reparat ulterior prin MMR. • Calea NER este principala modalitate de reparare a leziunilor ADN voluminoase (bulky), inclusiv cele induse de radiaţiile UV. Recunoaşterea structurilor chimice şi biologice anormale, excizarea defectului (ca parte a unui oligonucleotid format din circa 30 de baz e) şi replicarea secvenţei normale implică heterodimeri ce au în componenţă până la 20 de proteine specifice. Aberaţiile cromozomiale (şi distrugerea subsecventă a celulei) rezultă prin defectul mecanismelor de r eparare ale DSB. În celulele eucariote, aceste mecanisme sunt reprezentate în general de primele două procese citate mai sus: • Calea HRR este un mecanism predominant la organismele inferioare, dar prezent şi la mamifere, ce necesită participarea unei catene ADN complementare intacte (fie prin copierea unei alte molecule de ADN bicatenar [reformare dependentă de sinteza catenei: eng. Synthesis-Dependent Strand Annealing, SDSA], fie prin asociere simplă [reformare monocatenară: eng. Single-Strand Annealing, SSA]); este utilizat primar în faza S/G2 a ciclului celular şi este considerat fără erori. • Calea NHEJ mediază modificarea directă şi alipirea termino-terminală a capetelor DSB, independent de catena complementară; este utilizat în principal în faza G1 a ciclului celular (mai ales la mamifere), însă generează erori şi contribuie la formarea leziunilor mutagene.

În concluzie, în afara rupturilor catenare ale ADN, acţiunea radiaţiilor la nivel celular determină şi modificări ale glucidelor şi legăturilor ADN-proteină şi ADN-ADN; în plus, iradierea perturbă funcţii celulare importante, cum ar fi apoptoza, semnalele de transducţie şi sistemul lipid-peroxidazelor. Dacă leziunile ADN induse de radiaţii sunt reparate cu succes, procesul de proliferare se reia. În caz contrar, celulele sunt distruse prin trei mecanisme: 1. Inducerea apoptozei pe calea intrinsecă (p53-dependentă) sau extrinsecă. 2. Blocarea permanentă a ciclului celular sau diferenţierea terminală. 3. Determinarea de mitoze aberante, rezultând în „catastrofa mitotică” (moartea celulară mitotică). 210

ONCOLOGIE GENERALĂ

C. Radiosensibilitatea Radiosensibilitatea unui ţesut este proporţională cu numărul celulelor aflate în fazele active ale ciclului de diviziune (în particular faza G2). Din acest motiv, radioterapia acţionează mai eficace împotriva tumorilor cu creştere rapidă, de dimensiuni reduse şi bine oxigenate, dar şi asupra ţesuturilor sănătoase cu rată crescută de multiplicare (ex. piele, mucoasă gastro-intestinală, folicul pilos). Radiosensibilizarea se referă la creşterea răspunsului clinic a unei tumori prin administrarea unor combinaţii de agenţi (radiosensibilizatori) concomitent cu RT. Aproape toate citostaticele citotoxice – dar nu şi noii agenţi moleculari (terapia biologică ţintită) sau hormonoterapicele – prezintă această capacitate. Cele mai potente citostatice cu efect de radiosensibilizare sunt antraciclinele, sărurile de platină, posibil taxanii şi gemcitabina. Chimioterapia (CHT) se poate asocia cu RT în două modalităţi (secvenţială şi concomitentă), şi poate creşte eficacitatea acesteia prin 3 tipuri de efecte: • radiopotenţializare – împiedicarea reparării leziunilor celulare induse de RT şi reducerea selectării de clone rezistente; aceste mecanisme de interacţiune independente de moartea celulară (eng. cell-kill independent) – aditive şi/sau sinergice, sau diferite – urmăresc reducerea apariţiei celulelor rezistente la fiecare modalitate terapeutică aplicată separat, teoretic fără creşterea paralelă a efectelor toxice ale acestora asupra ţesuturilor normale. • radiosensibilizare – creşterea indicelui terapeutic al RT prin ameliorarea sensibilităţii celulelor hipoxice (cunoscute ca fiind radiorezistente) prin CHT, fracţionare, oxigenare tisulară; • cooperare spaţială – în puncte de atac diferite, local sau la distanţă (controlul heterotopic: citostaticul distruge celulele tumorale din afara volumului iradiat), şi respectiv în acelaşi situs, concomitent (controlul idiotopic: radiaţiile sterilizează celulele tumorale din focarele „sanctuar”, unde citostaticul nu ajunge în cantitate suficientă). Mecanismul prin care chimioterapia (CHT) ar induce sensibilizarea la RT este încorporarea pirimidinelor halogenate în ADN tumoral, ceea ce ar împiedica repararea injuriilor induse de RT. Studiile experimentale au indicat că numai substituţii succesive la nivelul ADN pot induce acest tip de injurii, astfel că radiosensibilizarea este optimă atunci când agentul sistemic este administrat concomitent cu RT şi/sau timp de mai multe cicluri înaintea RT. Localizări neoplazice în care asocierea CHT-RT a obţinut rezultate promiţătoare sunt cancerele de col uterin, de sferă ORL, rectale şi anale, gastrice, pancreatice, esofagiene, de vezică urinară, bronho-pulmonare microcelulare (stadii limitate la torace) şi non-microcelulare local avansate. Administrarea concomitentă a CHT-RT se asociază însă şi cu efecte toxice secundare asupra ţesuturilor normale, mai multe studii demonstrând creşterea morbidităţii fără un beneficiu clinic evident în alte localizări neoplazice.

211

Radioterapia

IV. Tipuri de radioterapie În tratamentul tumorilor benigne şi maligne sunt utilizate numeroase tipuri de radiaţii. În practica clinică, iradierea externă cu fotoni sau electroni este cea mai frecventă formă de radioterapie.

A. Radioterapia externă (RTE, teleterapia) Reprezintă iradierea unui ţesut cu un fascicul de radiaţie emis de o sursă aflată la o distanţă oarecare de acesta (exterioară bolnavului), administrată ca: • radioterapie de contact şi superficială – radiaţii X de energie mică (40-50, respectiv 50-150 kilo-electron volţi, keV), produse de aparate de tip Chaoul; • radioterapie de ortovoltaj (convenţională) – radiaţii X de energie medie (150-500keV), produse de aparate Röntgen clasice; • radioterapie de megavoltaj: 1. telegammaterapie (60Co, 137Cs) – radiaţii γ de energie înaltă (1,17-1,20 megaelectron-volţi, MeV); 2. accelerator liniar (LINAC) – radiaţii X (4-40 MeV); electroni (6-30MeV). 3. ciclotron – radiaţii corpusculare (protoni, deuteroni, nuclee de heliu etc.). Aplicaţii clinice În prezent, în clinică, se folosesc radiaţii de diferite energii în funcţie de profunzimea la care se găseşte volumul-ţintă (tumora). Deoarece cea mai mare parte a energiei lor este cedată la o profunzime mică, fasciculele de electroni şi cele de fotoni cu energie joasă (50-150keV) sau medie (125-500keV) se utilizează în cazul formaţiunilor tumorale localizate superficial (1-6 cm): cancere de piele sau de mucoase, cancere mamare după lumpectomie, adenopatiile loco-regionale superficiale. Controlul profunzimii prin reglarea energiei fasciculului permite diminuarea efectelor secundare (ex. evitarea iradierii măduvei spinării). Principalul tip de radiaţie utilizat în tratamentul tumorilor profunde este reprezentat de fasciculele de fotoni cu energie înaltă (>1MeV), al căror avantaj major este acela că, pe măsură ce energia fascicolului creşte, penetranţa sa este mai mare iar doza la nivelul pielii este mai mică (skin sparing). Dispozitive de producere a radiaţiilor Radioterapia de contact, superficială şi de ortovoltaj Utilizarea energiilor de ordinul keV este în scădere în ultimii 20 de ani, puţine unităţi de RT menţinând actual în activitate dispozitivele cu radiaţii X superficiale sau de ortovoltaj. Telegammaterapia Cobaltroanele (aparate ce produc radiaţii γ generate prin descompunerea izotopului 60Co) sunt primele dispozitive de RT care au generat energii de megavoltaj (~1,2 MeV), revoluţionând practica RT; simple ca design şi foarte robuste, au fost utilizate timp de decade. Cobaltroanele sunt înlocuite în prezent de acceleratoarele liniare de particule, datorită dificultăţilor legate de depozitarea deşeurilor radioactive şi necesitatea recalculării dozei pe măsura epuizării sursei (în funcţie de timpul de înjumătăţire al radioizotopului). Actual, 60Co mai este utilizat pentru paliaţia leziunilor cerebrale mici (radiochirurgia stereotaxică, gamma-knife) şi în brahiterapie.

212

ONCOLOGIE GENERALĂ Acceleratorul liniar de particule (LINAC) Principalul mijloc terapeutic în RT modernă, acest dispozitiv complex se bazează pe principul accelerării multiple, succesive (în trei etape) a electronilor emişi de un filament conductor electric, în cavităţi rezonante, prin intermediul microundelor cu frecvenţe de ~3000MHz (efect termoelectric). Acceleraţi astfel până aproape de viteza luminii, electronii pot fi utilizaţi ca atare pentru iradiere superficială sau semiprofundă, sau pot fi convertiţi în fotoni X, prin direcţionarea lor către o „ţintă” de tungsten. Electronii acceleraţi (încărcaţi negativ) vor fi respinşi de către electronii orbitali ai „ţintei”, schimbarea direcţiei (deflecţia) determinând (prin efectul de frânare a radiaţiei, ger. Bremsstrahlung) şi o pierdere de energie; aceasta va fi convertită (conform legii lui Newton) într-o altă formă de energie – radiaţia (fotonii) X. În ambele cazuri, fascicolul de radiaţii va fi uniformizat (eng. flattened) prin intermediul unui filtru şi modelat cu ajutorul mai multor tipuri de colimatori (wedges, compensatori, blocuri de plumb) plasaţi între LINAC şi pacient, delimitarea exactă a câmpului de iradiere având scopul (principal) de a evita în cât mai mare măsură afectarea ţesuturilor normale. Radioterapia conformaţională (eng. 3D conformal radiation therapy, 3D-CRT) Deoarece structurile de interes (formaţiunile tumorale) sunt volume mai mult sau mai puţin neregulate, pentru includerea lor cât mai completă în câmpul de iradiere (şi excluderea maximală a ţesuturilor normale) au fost imaginate diferite moduri de alterare a formei fasciculului de radiaţii. Iniţial au fost utilizate blocuri de plumb adaptate manual conformaţiei pacientului, planul de tratament (relativ rudimentar) şi dozimetria (calculul distribuţiei dozelor în volumul iradiat) extrapolând imagini bidimensionale (2D) la volume tridimensionale (3D). Apariţia tehnologiei CT a permis realizarea unui plan terapeutic 3D foarte precis; mai mult, fasciculul de radiaţii poate fi conformat (sub control computerizat) prin secţiuni în serie de 0,5cm lăţime, utilizând un dispozitiv al acceleratorului liniar numit colimator multi-lamă (eng. multi-leaf collimator, MLC). Progresele tehnice moderne fac astfel posibilă ameliorarea controlului tumorii prin administrarea de doze mari în volumul-ţintă fără a afecta suplimentar organele la risc, deci fără o creştere a morbidităţii (optimizarea indexului terapeutic). Radioterapia cu intensitate modulată (eng. intensity-modulated radiation therapy, IMRT) Tehnica IMRT este o variantă ameliorată a 3D-CRT, care permite o modulare a fluctuenţei (intensităţii) dozei în volumul-ţintă iradiat utilizând multiple fascicule cu intensităţi diferite. În centrul metodei IMRT este colimatorul multilamelar (MLC) şi conceptul planning-ului invers, ce presupune realizarea computerizată a planului de iradiere pornind de la informaţiile anatomice existente referitor la fiecare structură/organ de interes, pentru a obţine o distribuţie heterogenă a dozei, adaptată la configuraţiile neregulate ale tumorii şi organelor normale. Radioterapia cu particule grele Fascicule de protoni şi ioni grei prezintă caracteristici dozimetrice (peak Bragg – depozitarea energiei cu o rată constantă pe tot parcursul fasciculului, cu un maxim la sfârşitul distanţei, adică în volumul-ţintă) care pot fi exploatate pentru un tratament de precizie cu intensitate modulată („dose painting”). În afara unei serii de detalii tehnice încă nestandardizate, cel mai important dezavantaj al acestei sofisticate forme de iradiere este costul extrem de crescut. Radiochirurgia stereotactică (eng. stereotactic radiosurgery, SRS) Unele tumori de mici dimensiuni (< 3cm, şi în număr ≤3) pot fi „excizate” cu precizie utilizând fascicule de radiaţii de energie foarte mare. Actual sunt disponibile 2 modalităţi de administrare a SRS: a) sistemele gamma-knife (radioizotopi 60Co ce emit radiaţii γ orientate în manieră hemisferică sau alte variante geometrice, fasciculele de iradiere fiind concentrate într-un punct central; b) un accelerator liniar care generează radiaţii X şi care se poate roti sau mişca în jurul unui punct central. SRS a câştigat popularitate în tratamentul tumorilor SNC (atât maligne cât şi benigne) precum şi al altor boli neurologice (ex. nevralgia trigeminală). Utilizarea sa în alte tumori (cum ar fi cele ale sferei ORL) este uzual limitată la necesitatea administrării unui „supliment” (eng. boost) după radioterapia convenţională, sau la terapia de salvare în caz de recidivă.

213

Radioterapia Radioterapia ghidată imagistic (eng. image-guided radiation therapy, IGRT) Noile mijloace imagistice (CT spirală, IRM spectroscopică) permit trasarea dinamică, cu precizie, a ţintei de iradiere, compensând incertitudinea determinată de mişcările fiziologice ale organelor (ex. respiratory gating în tumorile pulmonare – sincronizarea fiecărei fracţiuni de iradiere cu mişcările toracice, pentru a administra fasciculul în aceeaşi poziţie a ţintei care se mişcă cu respiraţia, pe distanţe variind între 1 şi 7cm!).

B. Brahiterapia (curieterapie) Brahiterapia (gr. brachys, distanţă scurtă) este o formă de radioterapie în care sursele de iradiere sunt plasate în interiorul sau în imediata vecinătate a tumorii. În funcţie de modalitatea de plasare a surselor, distingem trei tipuri de brahiterapie: • endocavitară/endoluminală: sursele sunt amplasate în diferite cavităţi sau lumene ale organismului (ex. vagin, uter, trahee, esofag), prin intermediul unor dispozitive special concepute, denumite aplicatoare. • interstiţială: sursele (cel mai frecvent Iridiu-192, 192Ir) sunt ace rigide sau fire flexibile implantate direct în ţesutul tumoral (ex. prostată, sân, sarcoame, tumori ale cavităţii bucale) aranjate după diverse sisteme (ex. Paris [mai avantajos în ceea ce priveşte distribuţia dozei], Manchester). • de contact sau de suprafaţă: sursele (montate într-un mulaj) se aplică direct pe leziune (ex. neoplazii cutanate). Aplicaţii clinice Sursele (radionuclizii) frecvent utilizate în brahiterapie emit prin dezintegrare radiaţii γ cu energii cuprinse între 20-30keV (Palladium-103, 103Pd; Iod-125, 125I), 0,38 MeV (192Ir), 0,661,17MeV (137Cs, 60Co) şi 3,54 MeV (Ruthenium-106, 106Ru).

Implantele radioactive pot fi permanente (ex. în brahiterapia interstiţială cu 125I a cancerului de prostată) sau temporare (brahiterapia endocavitară/interstiţială); sunt administrate ca metodă unică sau în asociere cu radioterapia externă. Avantajul brahiterapiei constă în scăderea rapidă a dozei de radiaţii în profunzime (proporţional cu pătratul distanţei de la sursă), astfel încât pot fi administrate doze mai crescute în tumoră decât prin radioterapia externă, protejând în acelaşi timp organele învecinate. Dezavantajele includ disconfortul creat de sursele plasate în corpul pacientului, şi faptul că doza administrată în tumoră este relativ heterogenă.

C. Radioterapia metabolică (radioterapia izotopică sistemică) Utilizează izotopi radioactivi, administraţi intravenos sau prin ingestie orală, pentru terapia tumorilor care prezintă afinitate selectivă de legare a acestora. Dezintegrarea subsecventă a acestor izotopi (şi eliberarea de radiaţii) determină efectele clinice terapeutice scontate. Aplicaţii clinice Cele mai frecvente exemple de terapie izotopică includ administrarea orală de Iod-131 (131I) în cancerele tiroidiene diferenţiate şi a hipertiroidii, administrarea intravenoasă de Stronţiu-89 (89Sr) pentru metastazele osoase din cancerul de prostată, sau cea de Fosfor-32 (32P) în policitemia vera. 214

ONCOLOGIE GENERALĂ INSERT 15.5. ETAPELE PRESCRIERII ŞI PLANIFICĂRII RADIOTERAPIEI Evaluare: 1. Evaluarea clinică şi a extensiei tumorale (stadializarea TNM); 2. Cunoaşterea caracteristicilor patologice ale bolii; 3. Definirea scopurilor terapiei (curativ versus paliativ); 4. Alegerea modalităţii terapeutice adecvate (radioterapie singură sau în asociere concomitentă/secvenţială cu chirurgia, chimioterapia sau ambele); 5. Determinarea dozei optime de iradiere şi a volumului tisular care va fi tratat în funcţie de: localizarea anatomică, tipul histologic, stadiul tumoral (inclusiv gradul potenţial de af ectare ganglionară) şi alte caracteristici tumorale, precum şi de structurile anatomice normale radiosensibile prezente în regiunea care va fi iradiată. Planificare: 1. Descrierea modalităţii de administrare a tratamentului; 2. Stabilirea poziţiei de tratament şi a metodei de imobilizare a pacientului; 3. Achiziţia computerizată a imaginilor volumului-ţintă tumoral (VT) şi a datelor despre pacient; 4. Delimitarea la simulator a v olumelor-ţintă (VT clinic, VT brut, volumul planificat, volumul tratat); 5. Alegerea tehnicii de iradiere şi setarea parametrilor de iradiere (colimare, gantry); 6. Calcularea şi trasarea izodozelor (de către fizicienii medicali). Administrare: 1. Prescrierea dozei; 2. Implementarea planului pe masa de tratament; 3. Verificări: efectuarea de imagini de control, suprapunerea câmpurilor (simulatoraparat de radioterapie), dozimetrie clinică pentru determinarea distribuţiei reale a dozei în volumul-ţintă. 4. Asigurarea reproductibilităţii administrării zilnice a tratamentului. 5. Monitorizarea săptămânală a tratamentului: evaluarea condiţiei generale a pacienţilor, evaluarea toleranţei la terapie (efectele secundare acute), a răspunsului tumoral şi a statusului ţesuturilor normale iradiate; 6. Înregistrarea şi raportarea tratamentului administrat; 7. Asigurarea şi controlul calităţii pe tot parcursul procesului; 8. Evaluarea supravieţuirii generale şi/sau fără semne de boală şi a apariţiei recidivei loco-regionale; urmărirea efectelor secundare tardive.

V. Scopurile şi rezultatele radioterapiei A. Indicaţia şi intenţia terapeutică Utilizarea clinică a radioterapiei este un proces complex care implică numeroşi profesionişti şi o varietate de funcţiuni interconectate, ale cărui beneficii potenţiale şi riscuri posibile trebuie să fie întotdeauna reciproc echilibrate. Radioterapia este un tratament indicat pentru controlul loco-regional al bolii neoplazice (sau simptomelor acesteia), al cărui scop trebuie definit de la bun început, ca fiind: 215

Radioterapia • Curativ – pentru a maximaliza şansa de control tumoral, fără a determina efecte secundare inacceptabile (un anumit grad de toxicitate, deşi indezirabil, poate fi totuşi asumat). RT este frecvent utilizată cu intenţie curativă pentru tumorile maligne localizate; decizia de a utiliza fie chirurgia, fie RT, sau ambele, implică factori care depind de tumoră (ex. rezecabilă fără un compromis serios al funcţiei de organ?) şi de pacient (ex. bun candidat pentru intervenţia chirurgicală?). RT poate contribui la vindecarea pacienţilor şi când este utilizată ca adjuvanţă, atunci când riscul de recidivă după chirurgia curativă (radicală sau conservatorie) este crescut (tumori mari, cu invazie ganglionară).

• Paliativ – în absenţa speranţei de vindecare sau supravieţuire pe termen lung, tratamentul se va concentra pe combaterea simptomelor sau a unor condiţii independente care pot afecta calitatea vieţii sau posibilitatea de autoîngrijire a pacientului (ex. metastaze osoase dureroase şi/sau cu risc de fractură). În tratamentul paliativ nu sunt acceptate efecte secundare majore. Uneori, în paliaţia tumorilor solide sunt necesare doze crescute de iradiere (75-80% din cele curative) pentru ameliorarea simptomelor (ex. hemoragii la nivelul colului uterin, limfoame, mielom multiplu) sau obţinerea controlului tumorii/citoreducţiei şi unei supravieţuiri mai lungi, însă acestea din urmă nu reprezintă scopul principal al terapiei.

A. Locul radioterapiei în tratamentul multimodal al cancerului Radioterapia singură Cele mai frecvente indicaţii ale RT ca tratament unic (în anumite situaţii clinice şi stadii de boală) sunt: boala Hodgkin, cancerele laringelui, de col uterin, de prostată, rectale/anale, cutanate (cu excepţia melanomului malign), tumorile testiculare seminomatoase. Radioterapia preoperatorie (neoadjuvantă) Avantajele teoretice ale RT preoperatorii sunt: • sterilizarea celulelor tumorale de la periferia tumorii, cele mai susceptibile de a fi dislocate/însămânţate local şi/sau diseminate la distanţă cu ocazia intervenţiei chirurgicale. • reducerea de volum a unor tumori voluminoase, pentru a permite o rezecţie radicală iniţial imposibilă, sau o rezecţie mai conservatoare, cu prezervarea funcţiei de organ. Dezavantajele RT preoperatorii sunt: • modificarea extensiei reale a tumorii sub aspect anatomo-patologic şi aprecierea mai dificilă a factorilor prognostici, deoarece pacientul este iradiat înaintea unei stadializări posibile la momentul explorării chirurgicale. • întârzierea intervenţiei chirurgicale, cu riscul ca o leziune tumorală nedetectată iniţial şi aflată în afara câmpurilor de iradiere să evolueze. • creşterea riscului complicaţiilor postoperatorii: întârzierea cicatrizării plăgilor, fibroza, limforagie postradică (este demonstrat însă că o doză preoperatorie de 40-45Gy nu împiedică mult gestul chirurgical, deşi poate implica întârzierea cicatrizării); dacă intervalul de timp între RT şi chirurgie depăşeşte 2 luni, modificările vasculare (fibroza postradică) sunt definitive. 216

ONCOLOGIE GENERALĂ Radioterapia postoperatorie (adjuvantă) Avantajele teoretice ale RT postoperatorii sunt: • indicaţie mai precisă, în funcţie de datele obţinute în urma explorării chirurgicale şi morfopatologice (exclude unui grup de pacienţi ce nu ar prezenta un beneficiu datorită absenţei radiosensibilităţii tumorii, sau chiar a indicaţiei de RT postoperatorie în sine); • volum tumoral de iradiat mai bine definit prin descrierea chirurgicală şi uneori de către unele repere intraoperatorii (clipsuri metalice); • se poate administra după cicatrizarea plăgii. Dezavantajele RT postoperatorii sunt: • absenţa efectului asupra însămânţării celulelor maligne cu ocazia gestului chirurgical; • alterarea vascularizaţiei tumorale şi creşterea riscului de radiorezistenţă; • creşterea riscului complicaţiilor postradioterapie pelvină şi abdominală (alterări sclerotice cicatriciale cu blocarea circulaţiei venoase şi limfatice; tulburări de tranzit/ocluzie intestinală pe bridă). Radioterapia intraoperatorie Radioterapia intraoperatorie constă în iradierea după expunerea chirurgicală (cu abdomenul deschis, pe masa de operaţie) a unor tumori profunde. Necesită un echipament particular (sală de operaţie apropiată de sala de iradiere, condiţii speciale de sterilitate, echipe antrenate de chirurgi, anestezişti, radioterapeuţi), iar indicaţiile sale rămân încă experimentale pentru cancerele de stomac şi rect. Radio-chimioterapia Asocierea chimio-radioterapiei în tumorile solide poate fi: • secvenţială (creşte atât controlul local, cât şi cel sistemic): neoplasm mamar, carcinom pulmonar cu celule mici, tumori pediatrice, limfoame etc. • concomitentă (creşte radiosensibilitatea tumorală): cancerul anal, cancerul vezical, localizările neoplazice din sfera ORL şi sarcoamele de părţi moi.

B. Evaluarea răspunsului la terapie (radio-sensibilitate/curabilitate) Eficacitatea distrugerii celulare induse de radiaţii nu este în relaţie directă cu rata de regresie tumorală datorită heterogenicităţii cinetice a subpopulaţiilor tumorale. Ca atare, diminuarea (sau nu) a diametrelor tumorale în timpul sau după terminarea RT nu este întotdeauna un indicator fidel al răspunsului. Termenul de radiosensibilitate semnifică sensibilitatea nativă a celulelor la RT. Radioresponsivitatea desemnează efectul de regresie clinică rapidă a tumorii după doze moderate de RT; aceasta poate fi în funcţie de radiosensibilitatea celulelor, dar şi de cinetica tumorală (existenţa relaţiei dintre rata de proliferare şi răspunsul ţesuturilor tumorale la radioterapie). Radiocurabilitatea presupune existenţa unei relaţii tumoră-ţesut normal care să permită aplicarea unor doze curative de RT fără a determina leziuni importante ale ţesuturilor normale (ex. boala Hodgkin şi seminoamele testiculare faţă de cancerele de laringe, col uterin, sân sau prostată). 217

Radioterapia Doza necesară pentru controlul clinic al unei tumori este considerată cea care va obţine în 90% din cazuri sterilizarea definitivă a tumorii. Aceasta este stabilită de către medicul radioterapeut în funcţie de mai mulţi factori, dintre care cei mai importanţi sunt: • Tipul histologic, gradul de diferenţiere (G): determină radiosensibilitatea intrinsecă a ţesuturilor – diversele tipuri histologice tumorale răspund în general în mod diferit la RT, iar cu cât tumora este mai nediferenţiată cu atât doza utilă necesară va fi mai scăzută, şi invers – ceea ce va modifica implicit dozele de iradiere administrate cu intenţie curativă (Tabel 15.1); • Aspectul macroscopic: leziunile vegetante răspund la doze mai reduse decât tumorile infiltrative sau ulcerate; • Volumul tumoral, nivelul de oxigenare tisulară: cu cât formaţiunea este mai voluminoasă (şi/sau respectiv mai slab oxigenată), cu atât doza tumoricidă necesară este mai mare, chiar pentru tumori cu aceeaşi origine histologică; • Organele critice: prezenţa în apropierea tumorii a unor organe mai sensibile la acţiunea radiaţiilor decât aceasta limitează dozele aplicate. INSERT 15.6. UNITĂŢI DE MĂSURĂ ÎN RADIOTERAPIE Cantitatea de energie cedată de către un fascicul de radiaţie unui ţesut se apreciază prin calculul dozei absorbite, care reprezintă cantitatea de energie absorbită de unitatea de masă, şi este măsurată în unitatea denumită Gray (1Gy=1Joule/Kg sau 2x1014 ionizări/gram apă). Vechea unitate de măsură denumită rad este echivalentă cu 1 centigray (cGy).

Tabel 15.1. Doze de iradiere necesare pentru sterilizarea în 90% din cazuri a tumorilor Tip histologic

Doza medie de control tumoral (Gy

Leucemii acute

15-25

Boala Hodgkin

25-35

Seminoame

25-35

Limfoame maligne non-Hodgkin

35-45

Carcinoame bronho-pulmonare microcelulare, sarcoame Ewing

50-60

Carcinoame epidermoide cutanate, de sferă ORL, genitale, uroteliale etc.

50-75

Carcinoame bronho-pulmonare non-microcelulare

65-70

Adenocarcinoame (endometru, sân, tub digestiv, glande endocrine)

50-80

Sarcoame de părţi moi şi osteosarcoame

55-80

Glioblastoame

60-80

Melanoame maligne

60-85

Din nefericire, rezultatele RT în termenii controlului local pe termen lung sunt uneori dezamăgitoare, chiar în ciuda unei reputaţii de relativă radiosensibilitate a neoplaziei respective (ex. tumorile cerebrale, cancerul esofagian, cancerul pulmonar microcelular). Pe de altă parte, se pot obţine ocazional sterilizări locale şi în tumorile considerate radiorezistente (adenocarcinoamele digestive, cancerele bronşice non-microcelulare, glioblastoamele, sarcoamele adultului, melanomul, tumorile testiculare nonseminomatoase), chiar şi atunci când iradierea este administrată în scop paliativ. 218

ONCOLOGIE GENERALĂ

C. Efectele secundare ale radioterapiei Ţesuturile organismului sunt structuri complexe alcătuite din mai multe tipuri de celule interdependente din punct de vedere funcţional, al căror număr este menţinut relativ constant prin intermediul unor mecanisme complexe care reglează moartea şi regenerarea celulară. Sensibilitatea unui ţesut la iradiere depinde de histoarhitectonie, cinetica celulară şi gradul său de diferenţiere. În funcţie de aceşti parametri, ţesuturile se clasifică în trei categorii: • Ţesuturi de clasă I – leziunile lor produc moartea sau sechele severe; • Ţesuturi de clasă II – asociate cu morbiditate moderată; • Ţesuturi de clasă III – leziunile sunt rapid reparate, sechelele fiind minime. Probabilitatea de distrugere a unui ţesut (normal sau tumoral) creşte odată cu doza aplicată, iar pentru doze egale radiosensibilitatea unui ţesut şi efectele secundare variază în funcţie de tipurile celulare din care este format acesta. Celulele tumorale radiosensibile sunt (teoretic) distruse la doze mai mici decât cele normale, datorită ratei de multiplicare crescute şi ineficienţei mijloacelor de reparare celulară. Toleranţa la iradiere a ţesuturilor normale se defineşte ca doza de radiaţie care determină o probabilitate acceptabilă a complicaţiilor terapiei, şi depinde de proprietăţile cinetice ale celulelor (refacere rapidă sau lentă). Rezultatele RT depind de indexul terapeutic (diferenţa dintre efectul letal al radiaţiei la nivelul tumorii şi toleranţa tisulară normală, adică diferenţa dintre probabilitatea de control a tumorii şi complicaţiile terapiei). Cronologic, în funcţie de momentul în care acestea devin manifeste, efectele secundare ale RT au fost împărţite în: acute (în timpul tratamentului şi în prima lună ulterior), subacute (1-6 luni după tratament) sau tardive (luni-ani). Efectele secundare acute Efectele acute apar în timpul iradierii sau imediat după tratament, în special prin afectarea ţesuturilor cu multiplicare rapidă: epiderm şi fanere (radiodermită, alopecie), mucoasa oro-faringiană (mucozită) sau cea digestivă (diaree, dureri abdominale, vărsături), măduva hematopoietică (anemie, neutropenie, trombopenie sau pancitopenie) (Tabel 15.2). Deşi în prezent, prin utilizarea noilor mijloace de RT, reacţiile acute cutanate şi mucoase sunt mai rare şi mai puţin severe, în multe cazuri vindecarea lor este incompletă, fiind urmate de sechele permanente. Două efecte secundare (relativ frecvente) ale RT nu survin conform modelului asociat distrucţiei celulare: greţurile şi astenia. Exemple: Radio-dermita/mucozita. Apar ca urmare a distrugerii celulelor din stratul bazal al epidermului şi/sau mucoasei aero-digestive, începând din săptămâna a doua de iradiere. Se manifestă clinic prin eritem, edem, ulceraţii acoperite de membrane (care determină durere), şi chiar necroză (rar, în cazul unor erori medicale), interferând de obicei cu activitatea şi nutriţia pacientului. Efectele mucozitei pot fi amplificate prin suprainfecţii fungice (Candida albicans) sau bacteriene. Tratamentul acestei complicaţii este dificil şi trebuie asociat unei igiene corespunzătoare a pielii şi mucoaselor iradiate. Alopecia. Apare întotdeauna la nivelul zonei iradiate, de obicei în timpul primelor săptămâni de iradiere, şi este definitivă.

219

Radioterapia Inflamaţia glandelor salivare. În timpul terapiei pot apărea sialadenite sau parotidite radice, care se remit în câteva zile (însă se pot solda cu xerostomie). Pot fi tratate cu aspirină sau antiinflamatoare nesteroidiene. Disgeuzia. Tulburările sau pierderea completă/parţială a percepţiei gustului alimentelor apare ca urmare a distrugerii papilelor gustative linguale. Se remite spontan după o lună de la încetarea tratamentului, prin regenerarea celulelor gustative. Esofagita acută. Apare consecutiv iradierii mediastinului cu doze mai mari de 50 Gy, mai ales în cazul asocierii chimioterapiei. Debutează la două săptămâni de la debutul iradierii, prin dureri retrosternale, pirozis, disfagie progresivă. Opţiunile terapeutice sunt limitate şi constă în administrare de sucralfat, blocante H2, omeprazol, antiacide şi metoclopramid. Tabel 15.2. Efectele secundare acute ale radioterapiei şi tratamentul acestora Ţesut normal

Efecte acute

Simptome şi semne

Tratament

Piele/fanere

Eritem

eritem

talc

Descuamare uscată/ umedă

prurit

steroizi topici

durere

antibiotice topice (suprainfecţii) igiena orală

Epilare Mucoasa oro-

Mucozită

odinofagie, disfagie

faringiană

Disgeuzie

hipersecreţie

xilocaină gel, analgezice

halitoză (suprainfecţii)

antibiotice

Esofag Plămân

Esofagită Pneumonită

disfagie

xilocaină, analgezice

odinofagie

antibiotice

tuse

observaţie

dispnee

oxigenoterapie şi corticosteroizi

durere pleurală

în cazuri grave

Intestin

Gastroenterită

greţuri, vărsături

antiemetice, dieta

crampe, diaree

antidiareice, dieta

Vezica urinară

Cistită

disurie, polakiurie

analgezice locale

Rect

Proctită

tenesme

anticonstipante analgezice

Măduvă osoasă (Pan)citopenie

astenie

transfuzii

hemoragii

reducerea timpului şi volumului

neutropenie febrilă

de iradiere

Efectele secundare subacute şi tardive Efectele intermediare şi tardive survin la câteva săptămâni (în general în primele 3 luni) şi respectiv după 6 luni până la 15-20 de ani după iradiere – în relaţie cu doza totală de radiaţii primită, modul de fracţionare şi volumul tisular iradiat – şi sunt în general permanente. Se datorează distrugerii celulelor funcţionale cu multiplicare lentă, patogenia acestor modificări pornind de la alterările stromei conjunctivo-vasculare, urmate de perturbări trofice şi scăderea numărului celulelor parenchimatoase (funcţionale), care vor fi înlocuite cu ţesut conjunctiv fibros. Urmează unor reacţii acute/subacute specifice fiecărui organ sau ţesut, uneori lipsite de simptomatologie clinică, şi se manifestă prin necroză, fibroză, ulceraţie, formare de fistule sau insuficienţe de organ (Tabel 15.3). Tratamentele disponibile pentru complicaţiile tardive postradice sunt puţin eficace. 220

ONCOLOGIE GENERALĂ Sechelele pe termen lung după RT sunt mai severe la copil şi se manifestă prin tulburări de creştere care au la bază modificări osoase, cartilaginoase, endocrine şi ale sistemului nervos central. O clasă particulară de efecte tardive sunt cele mutagene, teratogene şi/sau cancerigene, RT fiind încriminată în producerea unor cancere secundare ce survin după un interval liber lung (10-15 ani) de la iradiere: leucemii acute, mielodisplazii, limfoame, sarcoame sau alte tumori solide. Exemple: Xerostomia. Este urmarea iradierii glandelor salivare, în special a glandei parotide, şi se manifestă prin secreţia unei salive vâscoase, aderente. Tratamentul constă în prevenirea suprainfecţiilor fungice sau bacteriene, administrarea preparatelor de „salivă artificială” (Salivart®, Xero-LubeMoi-stir®) şi substanţelor stimulante ale glandelor salivare (bromhexin, pilocarpină). Osteoradionecroza. Este o complicaţie severă, care apare după trei luni de la terminarea tratamentului, datorită tulburărilor de vascularizaţie ale osului iradiat. Se manifestă prin durere, eritem şi edem local iar diagnosticul se precizează imagistic. Fibroza articulaţiei temporo-mandibulare. Fibroza muşchilor masticatori se manifestă prin trismus de diferite grade. Nu există un tratament eficient, dar exerciţiile de întindere a masticatorilor pot preveni această complicaţie. Pneumonita de iradiere. Se manifestă ca un proces pneumonic (febră, tuse cu expectoraţie, dispnee şi hemoptizie), în absenţa unui proces infecţios (ce se poate însă supraasocia ulterior). Apare la 1-3 luni după RT cu doze mai mari de 20 Gy aplicate unui întreg plămân sau doze de peste 40 Gy aplicate în volume mai mici, şi este accentuată în cazul asocierii concomitente a chimioterapiei. Tratamentul constă în administrarea de corticosteroizi şi antibiotice pentru prevenirea suprainfecţiei bacteriene. Stricturile esofagiene. Reprezintă remanieri fibroase ale leziunilor de esofagită acută, ce apar la peste 6 luni de la tratament. Tratamentul se adresează cazurilor severe şi constă în dilatarea endoscopică, cu sau fără stent. Fibroza pulmonară. Se dezvoltă insidios la nivelul volumului pulmonar iradiat, devenind manifestă clinic după 1-2 ani de evoluţie. Simptomatologia este proporţională cu extinderea fibrozei, fiind minimă dacă aceasta afectează mai puţin de 50% din parenchimul unui pulmon. Nu există un tratament specific, deosebit de importantă fiind evitarea suprainfecţiilor. Tabel 15.3. Efectele intermediare şi tardive ale radioterapiei. Organe critice (la risc) Ţesut normal

Efecte tardive

Ochi (cristalin)

Cataractă

Doza maximă tolerată (Gy) 10

Plămân

Pneumonită/ fibroză

17

Rinichi

Nefrită

25

Ficat

Hepatită

30

Glande salivare

Xerostomie

32

Cord

Pericardită

40

Intestin subţire

Stricturi

45

Măduva spinării

Paralizie

50

Creier

Necroză

50

Ochi (retină)

Retinopatie

50

Esofag

Strictură

55

Mandibulă

Osteoradionecroză

60

221

Radioterapia Asocierea radioterapiei cu chimioterapia (mai ales concomitentă) creşte întotdeauna riscul complicaţiilor precoce şi tardive. De asemenea, efectele secundare ale RT (în particular cele digestive) apar cu o frecvenţă mai mare dacă pacientul a suferit una sau mai multe intervenţii chirurgicale anterioare.

VI. Organizarea serviciilor de radioterapie Serviciile de radioterapie sunt centre specializate, care au în structură saloane cu paturi, cabinete pentru consultaţii clinice şi spaţii special amenajate în care sunt amplasate aparatele de radioterapie. Aceste instalaţii sunt montate în încăperi construite în funcţie de caracteristicile surselor de radiaţii, astfel încât acestea să nu se poată răspândii în afara lor. Sunt considerate zone controlate, aflate sub incidenţa unor legi speciale şi sub supravegherea autorităţilor de control în domeniul energiei nucleare. În aceste incinte nu pot lucra decât medici radioterapeuţi, fizicieni medicali şi asistenţi operatori special pregătiţi în domeniul radioterapiei şi radioprotecţiei. Personalul este considerat expus profesional la radiaţii ionizante, iar doza de radiaţie la care este expus este măsurată lunar cu ajutorul unor fotodozimetre individuale, pentru a se putea evita depăşirea limitelor admise. De asemenea, personalul acestor laboratoare va fi rotat periodic pentru a limita riscul de expunere la radiaţii, iar timpul de lucru legal va fi mai redus decât pentru alte categorii de personal medical sau sanitar mediu. Rezumat

• Radioterapia (RT) este disciplina specializată în utilizarea radiaţiilor în scopuri terapeutice, ca modalitate de control loco-regional al cancerului (şi altor boli non-maligne). • Principiul de bază al RT este administrarea unei doză tumoricide de radiaţii într-un volum-ţintă foarte bine precizat, protejând ţesuturile normale adiacente tumorii. • RT este utilizată la mai mult de 50% din pacienţii cu cancer, fie ca tratament definitiv sau (neo)adjuvant, în asociere cu chimioterapia sau/şi chirurgia, în scop curativ, pentru conservarea organului, sau ca paliaţie a unor simptome. • Leziunile directe/indirecte ale ADN, în special rupturile dublu-catenare (DSB) sunt considerate forma dominantă de distrugere celulară indusă de radiaţii. • Efectele secundare ale tratamentului (în special cele tardive) pot fi severe şi necesită o supraveghere atentă pe termen lung. • Brahiterapia şi noile modalităţi tehnice (RT conformaţională, IMRT, IGRT, RT cu protoni) permit utilizarea unor doze mari de radiaţii cu protecţia crescută a ţesuturilor sănătoase, cu efecte radiobiologice şi clinice pozitive. • Procesul de planificare a tratamentului şi controlul calităţii sunt esenţiale pentru siguranţa şi eficacitatea RT.

222

ONCOLOGIE GENERALĂ

Bibliografie

1. Kacso G. Principiile şi indicaţiile radioterapiei. In Nagy V, ed. Principii de cancerologie generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară Iuliu Haţieganu, 2007: 106-117. 2. Bradley JD, Roti RJ, Mutic S. Principles and practice of radiation therapy. In Govindan R, ed. The Washington Manual of Oncology. 2nd edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 15-29. 3. Kinsella TJ, Sohn J, Wessels B. Principles of radiation oncology. In Chang AE, ed. Oncology - an evidence-based approach. New York: Springer, 2006: 41-57. 4. Sharma RA, Vallis KA, McKenna G. Basics of radiation therapy. In Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG, ed. Abeloff’s Clinical Oncology. 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2008: 417-448. 5. Bild E. Principiile şi locul radioterapiei în tratamentul cancerelor. In Bild E, Miron L, ed. Oncologie generală. Curs pentru studenţi. Iaşi: Editura Gr. T. Popa: 190-222. 6. Koontz BF, Willett CT. Principles of radiation oncology. In Lymann GH, ed. Oxford American Handbook of Oncology. 2nd edition. Oxford: Oxford University Press, 2009: 79-97. 7. Lawrence TS, Ten Haken RK, Giaccia A. Principles of radiation oncology. In DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA, ed. DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer – Principles and practice of oncology. 8th edition. Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2008: 307-337. 8. Hill RP, Bristow RG. The scientific basis of radiotherapy. In Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L, ed. The basic science of oncology. 4th edition, New York: McGraw-Hill Medical Publishing Divison, 2005: 261-288. 9. Lee SP. Radiation oncology. In Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 6th edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2009: 35-45. 10. Hansen EK, Roach M III. Handbook of evidence-based radiation oncology. San Francisco: Springer, 2007: 1-472. 11. Gazda MJ, Coia LR. Principles of radiation therapy. In Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagan LD, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. New York: CMP Medica, 2007: 11-22. 12. Pollock J. Basic principles of radiation oncology. In Abraham J, Gulley JL, Allegra CJ, ed. The Bethesda Handbook of clinical oncology. 3rd edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins, 2010: 554-558.

223

Chim ioterapia. Hormonoterapia

CAPITOLUL 16 PRINCIPIILE ŞI INDICAŢIILE CHIMIOTERAPIEI ANTINEOPLAZICE Tratamentele sistemice, ce pot afecta supravieţuirea celulelor canceroase din întregul organism, includ actual citostaticele citotoxice (chimioterapia), agenţii hormonali (hormonoterapia), agenţii moleculari ţintiţi (terapiile biologice), citokinele şi vaccinurile tumorale (imunoterapia). Chimioterapia reprezintă tratamentul sistemic medicamentos al cancerului care se bazează pe utilizarea unor substanţe care interferă metabolismul şi ciclul celular, determinând moartea celulei. INSERT 16.1. ÎNCEPUTURILE CHIMIOTERAPIEI Termenul a fost introdus la începutul secolului XX de către Erlich, care observă că unele coloraţii histologice se concentrau selectiv în microorganisme, şi avansează ideea că această proprietate ar putea fi utilă terapeutic ca toxină antibacteriană. Iniţial, în oncologie, chimioterapia a fost tratamentul de elecţie al metastazelor. Prima clasă de chimioterapice, agenţii alchilanţi, a apărut consecutiv observaţiei că gazul toxic azot iperită (utilizat ca armă de luptă în primul război mondial) determină modificări ale ţesutului limfoid şi scăderea globulelor albe, ca şi alte efecte. În 1942, la Universitatea Yale, Goodman şi Gilmandar au introdus nitrogen muştarul (un derivat de azot iperită) în tratamentul limfoamelor maligne non-hodgkiniene avansate . Răspunsul spectaculos al acestora, şi dezvoltarea antifolaţilor de către Sidney Faber în tratamentul leucemiei la copil la mijlocul anilor 1940 au deschis era chimioterapiei „moderne”.

Scopul principal al tratamentelor cu agenţi chimioterapici este de a preveni ca celulele canceroase să se multiplice, să invadeze, să metastazeze şi în final să ucidă gazda. Majoritatea citostaticelor îşi exercită efectele asupra proliferării celulare şi creşterii tumorale. Chimioterapia cancerului se bazează pe principiul toxicităţii selective, conform căruia o substanţă anti-tumorală ucide selectiv celulele maligne, fără a afecta celulele normale, însă acest principiu nu este respectat în totalitate de nici unul dintre citostaticele citotoxice disponibile până în prezent. Deoarece multiplicarea celulară este o caracteristică a majorităţii celulelor normale şi canceroase, citostaticele îşi exercită efectele toxice asupra tuturor celulelor cu o rată rapidă de diviziune, inclusiv măduva osoasă, celulele germinale sau celulele mucoaselor. O caracteristică esenţială a chimioterapiei clasice este de fapt absenţa specificităţii absolute asupra celulei maligne [1].

I.

Clasificarea citostaticelor

Agenţii chimioterapici pot fi clasificaţi după următoarele criterii: • proprietăţile chimice sau mecanismul de acţiune; • sursa (ex. produse naturale sau de sinteză); • mecanismul diviziunii celulare. 224

ONCOLOGIE GENERALĂ

A. Clasificarea citostaticelor după sursă şi mecanismul de acţiune În funcţie de modul de obţinere, de mecanismul de acţiune şi de structura lor biochimică, agenţii chimioterapici sunt împărţiţi în mai multe clase. Agenţi alchilanţi Aceşti compuşi organici acţionează prin eliberarea de componente electronofile ce se vor lega covalent de sedii nucleofile, inclusiv de bazele ADN, şi formează astfel monoadducţi sau punţi (crosslinks) între două catene/puncte ale unei catene de ADN, blocând procesul de replicare ADN. Alchilanţii (Tabel 16.1) acţionează asupra celulelor aflate în toate fazele ciclului celular, inclusiv în G0. Antimetaboliţi Sunt analogi structurali ai metaboliţilor implicaţi în sinteza ADN şi ARN, ce acţionează prin competiţie cu aceşti metaboliţi normali pentru un sediu catalitic sau regulator al unor enzime-cheie, sau prin substituirea lor şi încorporarea în ADN sau ARN, în faza de sinteză (S) a ciclului celular (Tabel 16.1). Antibiotice şi intercalante Antibioticele antitumorale sunt derivate din microorganisme şi acţionează prin: a) intercalarea între bazele ADN perechi, împiedicând replicarea şi/sau transcrierea ADN; b) formarea de radicali liberi de oxigen ulterior peroxidării lipidelor membranare; şi c) inhibarea topoizomerazelor (enzime cu rol în menţinerea configuraţiei spaţiale a ADN în cursul replicării) cu care realizează un complex clivabil cu perturbarea transcrierii şi replicării ADN (Tabel 16.1). Produşi naturali vegetali Includ antimitoticele (acţionează asupra fusului de diviziune prin legarea de proteinele microtubulilor, împiedicând diviziunea celulară în faza M a ciclului celular) şi antitopoizomerazele I (acţionează la nivelul unei singure catene de ADN) şi II (derivaţii din epipodofilotoxine, dar şi antraciclinele) (Tabel 16.1). Enzime, retinoizi şi alţi compuşi Acestea sunt reprezentate, de exemplu, de L-asparaginază (care degradează Lasparagina din sânge împiedicând astfel proliferarea limfoblaştilor), retinoizi (ex. bexaroten, isotretinoin) şi alţi compuşi cu mecanisme de acţiune diverse (mitotan – inhibitor steroidian adrenocortical, procarbazină etc.) (Tabel 16.1). Tabel 16.1. Clasificarea principalelor citostatice utilizate în oncologie [4,6] 1. Agenţi alchilanţi - Nitrogen muştari

Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin

- Oxazofosforine

Ciclofosfamida, Ifosfamida

- Derivaţi de etile-amine

Trietilenthiofosfamidă (Thiotepa)

- Alchilsulfonaţi

Busulfan

- Triazene

Dacarbazină (DTIC), Temozolomid

- Derivaţi de nitrozuree

Carmustin, Lomustin, Streptozotocin

- Săruri metalice

Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Satraplatin, Picoplatin

225

Chim ioterapia. Hormonoterapia Tabel 16.1. Clasificarea principalelor citostatice utilizate în oncologie [4,6] (continuare) 2. Antimetaboliţi - Antagonişti de acid folic

Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat, Piritrexim, Lometroxol

- Analogi purinici

6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Allopurinol, Fludarabin

- Analogi adenozinici

Cladribină, Pentostatin

- Analogi pirimidinici

Citozinarabinozin, 5-Azacitidină

- Fluoropirimidine

5-Fluorouracil, Uracil-ftorafur, Floxuridină, Gemcitabină

- Uree substituită

Hidroxiuree

3. Antineoplazice de origine vegetală (produşi naturali) A) Antibiotice antineoplazice - Antibiotice ce interferă cu transcripţia

Dactinomicina (Actinomicina D)

- Antracicline şi analogii antraciclinelor

Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Amrubicin, Valrubicin, Mitoxantron

- Antibiotice cu acţiune parţial alchilantă

Mitomicina C

- Antibiotice radiomimetice

Bleomicina

Idarubicin,

B) Compuşi cu acţiune pe microtubulii fusului de diviziune - Inhibitorii mitotici - alcaloizi de Vinca

Vincristină, Vinblastină, Vindesină, Vinorelbină, Vinzolidină

- Eribulin, Ixabepilone - Stabilizatori ai polimerilor microtubulari - taxani

Paclitaxel, Docetaxel, Cabazitaxel

C) Inhibitori de topoizomerază - Inhibitori de topoizomerază I - derivaţi de Camptothecin

Irinotecan, Topotecan

- Inhibitori de topoizomerază II - derivaţi din epipodofilotoxină

Etoposid, Teniposid

4. Enzime, retinoizi şi agenţi anti-tumorali diverşi - L-Asparaginază; Isotretionoin, Bexaroten; Hexametilmelamină; Mitotan (Op’-DDP); Procarbazină

B. Clasificarea citostaticelor în raport cu acţiunea în ciclul celular Agenţii chimioterapici pot fi grupaţi în funcţie de acţiunea asupra celulelor aflate sau nu în ciclul celular (nu în G0); dacă celulele sunt în cursul parcurgerii ciclului celular, activitatea lor este mai crescută în anumite faze ale ciclului. Majoritatea citostaticelor nu aparţin exclusiv unei singure categorii, totuşi această clasificare (în 3 clase) poate fi utilă pentru înţelegerea activităţii lor: • Clasa I: ciclo-nespecifice (ciclo-independente) (ex. agenţii alchilanţi) – acţionează în toate fazele ciclului celular, inclusiv pe celulele care nu sunt în diviziune (faza G0). • Clasa II: ciclo-specifice, fazo-nespecifice – sunt eficace numai dacă celulele sunt în cursul parcurgerii fazelor active ale ciclului mitotic, dar induc leziuni celulare indiferent de punctul din ciclu în care se găseşte celula la momentul respectiv (ex. antibioticele antitumorale, cu excepţia bleomicinei). • Clasa III: ciclo-specifice, fazo-specifice – eficacitatea lor depinde de starea proliferativă a celulei (nu şi în faza G0), şi în plus sunt eficace numai dacă sunt prezente într-o anumită fază a ciclului celular (ex. G1 [L-asparaginaza], S [antimetaboliţii], G2 [bleomicina] sau M [alcaloizii de Vinca, taxanii]). 226

ONCOLOGIE GENERALĂ Pentru citostaticele fazo-nespecifice (clasele I şi II) există o curbă doză-răspuns liniară: cu cât este mai mare cantitatea de citostatic administrată, cu atât creşte fracţia de celule distrusă. Pentru citostaticele fazo-specifice (clasa III), creşterea dozei peste anumite limite nu va ameliora efectul antitumoral, dar expunerea prelungită poate creşte eficacitatea (un număr mai mare de celule va intra, în timp, în faza în care sunt sensibile la citostaticul respectiv). Astfel, din punct de vedere al practicii clinice, în tumorile rapid proliferative este justificată utilizarea chimioterapicelor ciclo- şi fazo-dependente, în timp ce în cele lent proliferative este mai avantajoasă utilizarea citostaticelor ciclo-nespecifice [5].

II. Principiile biologice ale chimioterapiei antineoplazice Celulele aflate în diviziune (atât cele normale, cât şi cele maligne) parcurg mai multe etape (faze) până la apariţia celulelor-fiică. Efectele antineoplazice ale chimioterapiei se datorează în principal faptului că tumorile maligne tind să se dividă mai rapid decât ţesuturile normale şi prezintă o fracţie mai mare de celule aflate în fazele active ale ciclului celular (G1, S, G0 şi M). Principiile-cheie ale chimioterapiei citotoxice au fost iniţial definite de H.E. Skipper în 1967, utilizând celulele murine de leucemie L1210 (o leucemie cu un procentaj crescut de celule ce sintetizează ADN). Experimentele sale clasice au stabilit un set de reguli privind acţiunea citostaticelor, numite legile lui Skipper: • toate celulele unei populaţii tumorale se găsesc în ciclul celular şi sunt egal sensibile la citostaticul citotoxic; • accesibilitatea citostaticului şi sensibilitatea celulelor sunt independente de localizarea lor în organism şi de factorii locali ai gazdei, cum ar fi aportul sangvin sau fibroza micromediului; • sensibilitatea celulară nu se schimbă în cursul chimioterapiei. Deşi aceste postulate sunt rareori valabile în cazul tumorilor solide, au contribuit la impunerea unor concepte importante pentru chimioterapia actuală: 1. Legea fundamentală a chimioterapiei presupune o corelaţie inversă între volumul tumoral şi curabilitatea prin acţiunea substanţelor citostatice citotoxice, care este dependentă de cinetica creşterii tumorale (mai eficace în tumorile cu fracţie de creştere crescută). Spre deosebire de leucemii, tumorile solide nu sunt caracterizate printr-o curbă de creştere de tip logaritmic, ci gompertzian (de aspect grafic sigmoid, faza iniţială de creştere exponenţială corespunzând tumorilor de dimensiuni mici). Coeficientul de creştere variază cu volumul tumoral, fiind maxim la 37% din valoarea maximă posibilă a acestuia (situat în partea exponenţială a curbei), când eficacitatea chimioterapiei este mai mare. Această situaţie survine în fazele iniţiale şi cele subclinice de dezvoltare a unei tumori, în leziunile reziduale după chirurgie şi în micrometastaze, justificând chimioterapia adjuvantă şi neoadjuvantă. Coeficientul de creştere diminuă pe măsură ce tumora creşte în volum, şi chimioterapia devine tot mai puţin eficace. Fracţia de celule distruse (log-cell kill) va fi astfel mai mare pentru tumorile mici, decât pentru cele de mari dimensiuni. 227

Chim ioterapia. Hormonoterapia 2. Citostaticele acţionează printr-o cinetică celulară de ordinul I (moarte celulară logaritmică, log-cell kill). Aceasta presupune că o anumită doză de citostatic determină la fiecare administrare distrugerea aceleiaşi fracţii (şi nu a aceluiaşi număr) de celule tumorale. Cu alte cuvinte, procentul de celule ucise de o anumită doză de citostatic este constant, independent de creşterea tumorală. Astfel, un citostatic care are capacitatea de a omorî 99% din celulele tumorale (ceea ce înseamnă uciderea unui număr cu logaritm 2-4), omoară această fracţie de celule indiferent de mărimea tumorii. De exemplu, dacă volumul tumoral poate fi aproximat (de exemplu, o tumoră de 1 cm/1g – mărimea minimă diagnosticabilă – conţine circa 109 celule), şi se cunoaşte eficienţa teoretică a citostaticului (ce procent de celule ar fi distrus la fiecare ciclu de chimioterapie), devine posibil a se calcula câte cicluri de chimioterapie sunt necesare pentru distrugerea tuturor celulelor tumorale.

3. Fracţiunea de celule tumorale distruse este independentă de numărul iniţial de celule şi nu este niciodată de 100% (ipoteza Goldie-Coldman). Un important corolar al creşterii tumorale este dezvoltarea rezistenţei la medicaţie (ca urmare a mutaţiilor spontane ce survin odată cu proliferarea celulară), independentă de rezistenţa datorată heterogenicităţii cineticii tumorale descrisă anterior. De exemplu, dacă tumora de 1g exemplificată mai sus conţine 109 celule, şi dacă 10-5 este rata de mutaţie per genă, atunci o asemenea tumoră ar conţine 104 clone celulare rezistente la orice citostatic administrat.

4. O singură celulă malignă poate da naştere prin diviziune unui număr de celule tumorale letal pentru gazda tumorii [1,3].

III. Doza şi ritmul de administrare Intensitatea dozei Studiile experimentale au stabilit că acţiunea log-kill este mai mare pentru regimurile de chimioterapie cu o intensitate superioară a dozei (creşterea dozei administrate într-un interval standard de timp). De asemenea, „umărul” curbei doză-răspuns (porţiunea convexă) este adesea mai ridicat pentru tumorile cu o fracţie de creştere mai mare. Aceste observaţii subliniază unul din principiile fundamentale ale chimioterapiei: administrarea dozelor maxime posibile, în intervale cât mai scurte posibil de timp. Astfel, pentru cancerele sensibile la chimioterapie, factorul ce limitează capacitatea de vindecare în condiţii cinetice favorabile (creştere rapidă) este intensitatea dozei. Acest concept a fost definit, în anii ’80, de către W. Hryniuk, ca fiind nivelul de citostatic administrat în unitatea de timp, exprimat în mg/m2/săptămână, în funcţie de calea de administrare; şi este o funcţie a mărimii nivelului dozei, fiind influenţată atât de doza cât şi de intervalul de timp dintre administrări. Conceptul de intensitate a dozei stă la baza terapiilor cu doze foarte mari de chimioterapice (high dose) asociate cu transplantul autolog de măduvă osoasă hematogenă. 228

ONCOLOGIE GENERALĂ Posibilitatea aplicării relaţiei doză-răspuns la majoritatea citostaticelor rămâne însă un subiect controversat. Deşi în practica clinică există tendinţa de a reduce toxicitatea citostaticelor prin diminuarea dozelor sau creşterea intervalelor dintre ciclurile de tratament, se cunoaşte că o reducere (chiar minimă) a dozelor determină o reducere substanţială a distrugerii celulelor tumorale, dar acest fapt nu este dovedit în toate neoplaziile, chiar dacă au o rată de proliferare înaltă. Densitatea dozei În contrast, densitatea dozei se referă la nivelul total de medicament administrat pe o perioadă de timp variabilă. Această strategie, ca şi utilizarea (secvenţială sau concomitentă) a citostaticelor fără rezistenţă încrucişată, sunt derivate logice ale ipotezei Norton-Simon, opusă modelului log-cell kill (presupunând existenţa concomitentă în orice tumoră a două populaţii celulare, una sensibilă, cu creştere rapidă, şi o alta rezistentă, cu creştere lentă, chimioterapia determină o rată de regresie a volumului tumoral proporţională cu rata de creştere a unei tumori netratate de aceeaşi dimensiune). Teoretic, densitatea dozei poate inhiba reluarea creşterii tumorale între cicluri şi limitează apariţia populaţiilor celulare rezistente la chimioterapie. Practic, densităţi mari de doză se obţin în regimurile chimioterapice în care se doreşte şi atingerea unei intensităţi a dozei, prin reducerea intervalului dintre doze. Acest deziderat a devenit posibil, fără a implica şi o creştere semnificativă a toxicităţii, prin disponibilitatea factorilor de creştere hematopoietici. Regimurile doză-dense au fost testate cu un beneficiu potenţial în chimioterapia cancerelor mamare (ex. administrarea săptămânală de paclitaxel). De asemenea, studiile preclinice au demonstrat că administrarea frecventă in vivo de doze mici de chimioterapie, aşa-numita terapie metronomică, determină afectarea endoteliului vaselor tumorale şi inhibarea angiogenezei, rezultând un index terapeutic mai bun şi o reducere semnificativă a efectelor secundare [4].

IV. Toxicitatea Chimioterapia este un tratament sistemic, care determină un număr mare de efecte secundare variate asupra organismului, toxicitate inerentă datorită insuficientei specificităţi a citostaticelor pentru celulele tumorale. Aceste efecte toxice limitează atât doza, cât şi ritmul de administrare al citostaticelor, şi le pot compromite eficacitatea. Efectele secundare ale chimioterapiei pot fi divizate în trei categorii, în funcţie de momentul de debut: • efecte toxice imediate, care pot surveni în decurs de 30 de minute de la iniţierea chimioterapiei; • efecte toxice pe termen scurt, care survin între 3 şi 7 zile după debutul terapiei citotoxice; • efecte toxice pe termen lung, care survin după mai mult de 7 zile de la administrarea citostaticului şi sunt adesea cumulative. 229

Chim ioterapia. Hormonoterapia

A. Toxicitatea acută Toxicitatea hematologică Mielosupresia asociată chimioterapiei a reprezentat efectul secundar limitant major al toleranţei la tratament. Cu excepţia bleomicinei, asparaginazei sau vincristinei, marea majoritate a citostaticelor sunt mielosupresive. Consecinţele mielosupresiei (anemia, neutropenia, trombocitopenia) sunt reducerea dozelor de citostatice sau creşterea intervalelor de administrare a chimioterapiei, cu efect negativ asupra calităţii vieţii pacienţilor şi chiar a răspunsului la tratament. Cel mai frecvent se constată apariţia leucopeniei cu neutropenie, mai rar a trombopeniei şi anemiei. Mielosupresia comportă un risc vital în cazul instalării trombopeniei 50-75% dintre pacienţi): citarabină, carboplatin, oxaliplatin, ifosfamidă, doxorubicin, ciclofosfamidă; - c) risc emetogen redus (emeză la 25-50% dintre pacienţi): topotecan, irinotecan, procarbazină, mitoxantron, paclitaxel, etoposid, metotrexat), şi fără potenţial emetogen: bleomicină, busulfan, vincristină, hidroxiuree. Această încadrare este utilă pentru a stabili un regim antiemetic la pacienţii care primesc chimioterapie pentru prima oară sau în tratamente subsecvente [6,7]. Diareea (definită prin creşterea frecvenţei actelor de defecaţie şi/sau a fluidităţii materiilor fecale, manifestată în cazuri foarte severe ca incontinenţă fecală) şi, mai rar, constipaţia, sunt alte forme de toxicitate digestivă postchimioterapie. Principalele cauze ale diareii în cancerul avansat sunt numeroase, dar chimioterapicele ca 5-fluorouracil, mitomicina C, metotrexat, doxorubicina, citozin-arabinozida, etoposid, L-asparaginaza pot fi responsabile de sindroame diareice care pun adesea în pericol administrarea şi rezultatele terapiei. Reacţiile de hipersensibilizare şi anafilactice Anumite citostatice pot induce reacţii de hipersensibilizare cu/fără răspuns anafilactic, de obicei cu debut imediat, motiv pentru care trebuie administrate de un personal sanitar mediu antrenat, în permanent contact cu oncologul medical, de preferinţă în timpul zilei. Anamneza este importantă, însă un istoric prealabil de alergie nu este obligatoriu predictiv pentru reacţia alergică la chimioterapie. Citostatice ca paclitaxel sau asparaginaza, dar şi unii anticorpi monoclonali (ibritumomab tiuxetan) au riscul cel mai crescut de reacţii de hipersensibilizare. Antraciclinele, bleomicina, cisplatin, carboplatin, docetaxel, melfalan, sau anticorpii monoclonali umanizaţi (trastuzumab, rituximab) prezintă un risc scăzut/moderat de apariţie a unor reacţii alergice la momentul administrării sau ulterior acesteia. Toxicitatea cutanată Administrată în doze terapeutice, medicaţia antineoplazică determină în mod excepţional efecte toxice la nivelul pielii. Reacţiile de fotosensibilizare reprezintă aspectul unor injurii chimice a tegumentelor şi se manifestă prin eritem, vezicule, hiperpigmentare şi descuamare. Pot surveni după administrarea de dacarbazină, 5-FU, metotrexat, vinorelbină, procarbazină; bleomicina poate fi asociată cu hiperpigmentare cutanată, ca şi busulfan. Alopecia (totală după antracicline sau etoposid, parţială după taxani etc., dar reversibilă) rămâne un motiv de suferinţă mai puţin fizică, cât mai curând psihologică, în special pentru femei. 231

Chim ioterapia. Hormonoterapia Sindromul mână-picior (eritrodisestezia palmo-plantară, EPP) a fost semnalat în trecut după perfuzia continuă cu 5-fluorouracil, dar apare relativ frecvent şi după citostatice mai noi, cum ar fi capecitabina, doxorubicina clasică sau liposomală. EPP este o reacţie toxică medicamentoasă care debutează ca o erupţie cutanată descuamativă a palmelor şi suprafeţei plantare a tălpilor, asociată cu parestezii, putând ajunge în situaţii severe până la eroziuni şi ulceraţii profunde cu impotenţă funcţională totală. Toxicităţi cutanate mai rar observate după administrarea de doxorubicină liposomală includ: rash, ulceraţii, dermatită, depigmentare, eritem multiform, psoriazis, urticarie şi necroză.

Extravazarea citostaticului (în special doxorubicină, actinomicină D, melfalan, paclitaxel) la locul administrării determină necroză atonă, a cărei severitate şi extensie depinde de cantitatea extravazată, dar necesită de cele mai multe ori grefă cutanată. Toxicitatea vasculară Tromboembolismul este o complicaţie frecventă la pacienţii cu cancer. Riscul crescut de tromboză este datorat eliberării de către tumoră a unui factor tisular cu efect procoagulant, responsabil pentru declanşarea cascadei de coagulare extrinsecă. De la manifestarea cea mai frecventă (tromboza venoasă acută, TVA) până la cele mai severe (tromboza venoasă profundă, TVP, şi embolia pulmonară, EP), boala tromboembolică reprezintă o problemă asociată în primul rând bolii neoplazice, dar şi administrării chimioterapiei (risc de TVP de 2-30%). Alţi factori particular favorizanţi la pacientul oncologic sunt: repausul la pat prelungit, utilizarea cateterelor centrale intravenoase sau intra-arteriale, intervenţiile chirurgicale prelungite (TVP 10-50%, EP 1-15%), radioterapia (TVP 3-8%), hormonoterapia. Astfel, numeroşi agenţi chimioterapici determină frecvent flebită chimică şi TVA: mecloretamina, antraciclinele, nitrozureele, mitomicina C, 5-fluorouracil, dacarbazina şi epipodofilotoxinele; L-asparaginaza inhibă sinteza proteică (inclusiv a factorilor de coagulare sau a antitrombinei III), determinând fie hemoragie fie tromboză, în special la pacienţii cu tulburări ale hemostazei. Tratamentul empiric cu heparine scade riscul de tromboză, fără a induce un risc de hemoragie suplimentar, în absenţa altor factori de risc; nu este necesară monitorizarea timpilor de sângerare şi de coagulare în cursul tratamentului. Toxicitatea specifică de agent Pentru diferiţi agenţi, calea de detoxifiere şi eliminare (hepatică, renală) sau o afinitate particulară pentru un anumit ţesut determină o toxicitate (în general cronică) dependentă de doza-cumulativă (totală) de citostatic: - hepatică (metotrexat în doze mari); - renală (cisplatin, metotrexat în doze mari); - cardiacă (antracicline: cardiomiopatie; 5-fluorouracil: spasm coronarian); - pulmonară (bleomicin); - neurologică (vincristină, cisplatin, oxaliplatin, taxani); - otică (cisplatin) etc. 232

ONCOLOGIE GENERALĂ Tabel 16.2. Efectele secundare ale chimioterapiei Efecte secundare imediate Durerea la locul perfuziei Durerea venoasă Senzaţia de rece de-a lungul venei Eritem cutanat de-a lungul şi adiacent venei Eritem facial Eritem generalizat Hipotensiune Reacţii de hipersensibilizare Anafilaxia Gust şi miros anormal Efecte secundare pe termen scurt Anorexia Greaţa şi vărsăturile Stomatita, mucozita Posibila recidivă a reacţiilor cutanate la radioterapie Durere la nivelul tumorii sau a articulaţiilor vecine Senzaţie de rău Sindrom gripal incluzând febra Cistita chimică Hematuria Urina roşi/ urina verde Constipaţia Diareea Efecte secundare pe termen lung (cumulative) Supresia măduvei osoase hematogene Alopecia Reacţiile cutanate: rash, inflamaţie, pigmentare, fotosensibilitate Modificări ale unghiilor Fibroza pulmonară Tromboflebita Insuficienţa cardiacă congestivă Disfuncţia hepatică Toxicitatea renală Tulburările sexuale: amenoreea, sterilitatea, posibile leziuni cromozomiale Probleme neurologice: neuropatia periferică, astenia musculară, diminuarea auzului, ileus paralitic, atonia vezicii urinare Toxicitatea SNC: astenia, letargia, depresia, cefaleea.

Efectele toxice tardive ale chimioterapiei pot fi, în general, diminuate prin limitarea dozei totale de citostatic, acolo unde pragul toxicităţii tardive este cunoscut (ex. doxorubicina are o doză-prag pe viaţă de 450 mg/m2, în timp ce pentru epirubicină aceasta este dublă) [6,7,8]. 233

Chim ioterapia. Hormonoterapia

B. Toxicitatea tardivă Carcinogeneza secundară (apariţia celui de-al doilea cancer) Leucemia mieloidă acută poate apare după chimio-radioterapie concomitentă, sau ca urmare a chimioterapiei cu agenţi alchilanţi (ex. mielomul multiplu); administrarea de epipodofilotoxine (etoposid) a fost asociată de asemenea cu apariţia leucemiei acute non-limfocitare, refractare chiar şi la un tratament intensiv. Acest eveniment advers este mai evident, după intervale de timp variabile (5-30 ani) la supravieţuitorii unui cancer diagnosticat la vârste tinere (ex. limfoame, tumori germinale). De exemplu, incidenţa maximă a leucemiei acute la pacienţii vindecaţi de boală Hodgkin se regăseşte la 5-7 ani după tratament, cu un risc actuarial de 6-12% în decurs de 15 ani. Prezenţa unui sindrom anemic cronic la aceşti pacienţi trebuie să atragă atenţia asupra posibilităţii evoluţiei unui sindrom mielodisplazic sau unei leucemii.

Toxicitatea cardiacă Este frecvent cronică (alterări cronice ale fibrei miocardice, asociate cu insuficienţă cardiacă congestivă) şi, mai rar, acută (injurii directe, cu disritmii). Cele mai cardiotoxice citostatice sunt antraciclinele (doxorubicin, epirubicin, daunorubicin), a căror patogeneză este parţial mediată de radicalii liberi, prin perturbarea funcţiilor mitocondriale. Toxicitatea antraciclinelor se poate manifesta ca disfuncţie cardiacă acută, particular supraventriculară, sau tahiaritmii (administrarea în bolus), inclusiv la pacienţi asimptomatici. Aritmiile pot fi asociate cu alte modificări ECG, inclusiv modificări ale segmentului ST, microvoltaj, unde T de flutter, ectopie ventriculară şi atrială. Aceste efecte acute pot surveni la peste 40% dintre pacienţii ce primesc doxorubicin şi sunt frecvent tranzitorii. Riscul de a dezvolta cardiomiopatie este în relaţie cu doza totală cumulativă de antracicline, astfel, riscul de a dezvolta cardiomiopatie clinic semnificativă este de 7% la doze de 550 mg/m2, de 15% la 600 mg/m2 şi de 30-40% la 700 mg/m2 de doxorubicin. Alţi factori de risc includ iradierea mediastinală (reduce dozele-prag totale acceptabile şi poate, de asemenea, accelera procesul de aterogeneză, conducând prematur la cardiopatie ischemică cronică dureroasă) şi vârsta avansată.

Dozele foarte mari de ciclofosfamidă şi ifosfamid utilizate în protocoalele de transplant pot contribui la cardiomiopatia dilatativă; 5-fluorouracil este asociat cu apariţia durerilor precordiale prin mecanism coronarotoxic (spasm) [7,8]. Disfuncţia gonadică Unele citostatice (în special alchilanţii) determină (mai ales la bărbaţi) alterarea funcţiilor de reproducere, cu: • azoospermie (frecvenţă până la 100% din cazuri, uneori reversibilă după terminarea terapiei; impune prelevarea şi conservarea prealabilă a spermei la pacienţii tineri); • amenoree secundară (survine la 3-4 luni după chimioterapie; recuperarea este variabilă şi depinde de vârsta la care a fost început tratamentul citostatic – la femeia tânără, poate ajunge la peste 50% din cazuri). Nu au fost semnalate anomalii particulare fetale la copii născuţi din părinţii cu neoplasme vindecate cu chimioterapie. 234

ONCOLOGIE GENERALĂ Toxicitatea pulmonară Toxicitatea la nivelul aparatului respirator este datorată leziunilor (directe sau indirecte) atât endoteliale, cât şi epiteliale (pneumocitare), datorate agenţilor citotoxici (bleomicina, mitomicina C, busulfan, derivaţii de nitrozuree). Prezentarea clinică se poate încadra în 3 categorii majore: pneumonita/fibroza pulmonară (cea mai frecventă), pneumonita de hipersensibilizare şi edemul pulmonar non-cardiogen, însă acestea nu sunt reciproc exclusive. Toxicitatea neurologică Se manifestă prin alterări ale conştienţei, disfuncţii cerebeloase, ototoxicitate sau neuropatie periferică datorată inflamaţiei, leziunilor sau degenerării fibrelor neurale. Cauza cea mai frecventă de neurotoxicitate la pacienţii neoplazici este chimioterapia cu alcaloizi de Vinca, cisplatin, carboplatin, paclitaxel, docetaxel, procarbazină, doze mari de metotrexat, ifosfamidă, citarabină, agenţi biologici (interferoni, interleukină-2, thalidomidă). Toxicitatea neurologică periferică poate surveni după administrarea alcaloizilor de Vinca, ce pot determina manifestări de tipul polinevritei şi sindroamelor pseudo-ocluzive. Derivaţii de platină determină o neurotoxicitate periferică importantă, de tip cumulativ. Manifestările neurologice de tip central (manifestări convulsive) observate după vincristină sunt rare. Administrarea de 5-fluorouracil şi citarabină în doze crescute poate fi responsabilă de sindroame cerebeloase uneori ireversibile. Administrarea intratecală de metotrexat poate fi responsabilă (după administrări repetate) de arahnoidită, iar administrarea i.v. de metotrexat simultan cu radioterapia determină uneori atrofie corticală cu dilataţie ventriculară şi apariţie tardivă de calcificări în substanţa albă.

Toxicitatea endocrinologică După tratamentul cancerului pot surveni disfuncţii endocrine. De exemplu, menopauza precoce poate apare la pacientele tratate adjuvant pentru cancer mamar şi poate fi considerată un semn de eficacitate a chimioterapiei. Riscul este în relaţie cu vârsta, mai mare la femeile cu vârste peste 30 ani la momentul tratamentului.

V. Chimiorezistenţa Rezistenţa la citostatice reprezintă obstacolul major al succesului terapeutic, şi unul din motivele majore ale discordanţei observate între chimiosensibilitatea modelelor experimentale şi eşecurile clinice. Chimiorezistenţa poate fi: a) temporară (conjuncturală) – celulele nu posedă mecanisme proprii de rezistenţă, însă medicamentul nu poate atinge ţinta celulară [8]. b) permanentă – celulele tumorale dispun de mecanisme biologice proprii de rezistenţă (condiţionare genetică), care poate fi: • intrinsecă (de novo, constituţională, primară, naturală) – se referă la rezistenţa (non-responsivitatea) iniţială (înainte de orice tratament) a unei tumori (ex. cancerele renale, melanomul malign) • secundară (câştigată) – cel mai secundară unor mutaţii apărute în urma expunerii la un citostatic, după un tratament iniţial de succes. 235

Chim ioterapia. Hormonoterapia

A. Mecanismele rezistenţei la citostatice Există trei categorii de bază (cinetică, biochimică, farmacologică) ale rezistenţei la chimioterapie, ale cărei mecanisme generale sunt prezentate în Tabelul 16.3. Tabel 16.3. Mecanismele generale ale rezistenţei la citostatice Mecanisme celulare şi biochimice Descreşterea acumulării de citostatic: descreşterea influxului sau creşterea efluxului; perturbarea circulaţiei intra-celulare a citostaticului Scăderea activării metabolice, sau creşterea inactivării citostaticului sau a metaboliţilor intermediari Creşterea reparării leziunilor ADN, proteinelor şi membranelor induse de citostatice Alterarea (cantitativă şi calitativă) a ţintelor citostaticelor Modificarea nivelelor de cofactor sau a nivelelor de metaboliţi Alterarea expresiei genelor: mutaţii ADN, amplificări, deleţii; alterarea transcripţiei, translaţiei sau procesării post-transcripţie; alterarea stabilităţii macromoleculelor Mecanisme relevate numai in vivo Existenţa barierelor farmacologice şi anatomice (sanctuarele tumorale) Interacţiuni gazdă-citostatic: creşterea inactivării sau scăderea activării citostaticului în ţesuturile normale; creşterea relativă a sensibilităţii la citostatice a ţesuturilor normale (toxicitate) Interacţiuni gazdă-tumoră

Rezistenţa temporară (conjuncturală)

Sanctuarele farmacologice (SNC, testicul)

Se consideră că bariera hemato-encefalică (BHE), precum şi aşa-numita „barieră hemato-testiculară” delimitează sanctuare farmacologice. BHE este constituită de peretele endotelial continuu al capilarelor cerebrale, caracterizat de joncţiuni intercelulare foarte strânse, şi prezintă o permeabilitate selectivă, dependentă de energie, în timp ce capilarele sistemice permit difuzarea oricărei molecule cu greutatea moleculară (GM)