Leerboek immunologie [2nd ed] 978-90-368-0257-4, 978-90-368-0258-1 [PDF]

Zitiervorschau

Kernboek

Leerboek immunologie Tweede, herziene druk

onder redactie van G.T. Rijkers F.G.M. Kroese C.G.M. Kallenberg R.H.W.M. Derksen

Leerboek immunologie

G.T. Rijkers F.G.M. Kroese C.G.M. Kallenberg R.H.W.M. Derksen

Leerboek immunologie Tweede, herziene druk

ISBN 978-90-368-0257-4 DOI 10.1007/978-90-368-0258-1

ISBN 978-90-368-0258-1 (eBook)

© Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV 2009, 2016 Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet j° het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3060, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen. NUR 876 Basisontwerp omslag: Studio Bassa, Culemborg Automatische opmaak: Scientific Publishing Services (P) Ltd., Chennai, India Tekeningen: Ger Rijkers, Mill; Ron Slagter, Haarlem Eerste druk 2009 (titel: Immunologie) Tweede, herziene druk 2016 Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

V

Voorwoord De immunologie, de leer van de afweer tegen infecties, kent niet alleen het begrip aanvallen maar ook verdedigen, overgevoeligheid maar ook tolerantie, expansie en contractie; al die activiteiten worden uitgeoefend door een groot aantal verschillende cellen. Daarbij maken deze cellen gebruik van een bijna onmeetbaar aantal verschillende moleculen. De immunologie heeft namelijk niet genoeg aan de 25.000 genen waarover de mens beschikt, maar creëert door recombinatie van DNA extra variatie om alle mogelijke micro-organismen en hun producten te kunnen herkennen en elimineren. Het immuunsysteem is bovendien ook nog uiterst dynamisch en zit overal in het lichaam verspreid om in actie te komen bij een infectie of ander onheil. De vele componenten van dit systeem moeten met elkaar communiceren en interacties aangaan om effectief in actie te komen tegen het potentiële gevaar. Het immuunsysteem is een complex en dynamisch geheel. Begrip van de immunologie vereist ook begrip van de microbiologie, pathologie, moleculaire biologie, biochemie, celbiologie, histologie en fysiologie. Op het vakgebied van de immunologie bestaat een groot aantal boeken waaruit een keuze kan worden gemaakt. Waarom dan nog een nieuw leerboek? Er bleek onder studenten een grote behoefte te bestaan aan een Nederlandstalig leerboek, dat speciaal geschikt was voor de medisch georiënteerde studierichtingen. We proberen met dit boek te voorzien in deze behoefte. Dit boek is geschreven door, voor en vanuit de Nederlandse situatie. Dat betekent dat de tekst in het Nederlands is, maar ook dat de ziekten die worden behandeld en de getallen en statistieken die worden genoemd, betrekking hebben op de Nederlandse situatie. In dit boek staat het immuunsysteem van de mens centraal. Slechts in uitzonderingsgevallen zal een experiment met een muis of ander proefdier worden vermeld. Bovendien is het uitgangspunt van het boek dat het immuunsysteem primair bedoeld is om infecties tegen te gaan en te bestrijden. In dit boek behandelen we in zeventien hoofdstukken het immuunsysteem. De eerste helft van het boek behandelt vooral basisconcepten, de tweede helft klinische immunologie. Het boek kent een aantal, voor immunologieboeken, unieke hoofdstukken zoals 7 H. 9 over ‘Mucosale immuniteit’ en het hoofdstuk over ‘Verworven stoornissen van de afweer’ (7 H. 12). Gezien de doelgroep is het boek doorspekt met klinische casuïstiek. Klinische casus worden niet alleen gebruikt om immunologische ziekten te illustreren,

maar ook om grondbeginselen van de immunologie te verduidelijken. Daardoor bevat het boek casus van zowel veelvoorkomende ziekten waarbij het immuunsysteem berokken is, als zeldzame ziekten waarbij een bepaald aspect van het immuunsysteem wordt geïllustreerd. Niet alleen de immunologie zelf, maar zeker ook de toepassing van immunologische kennis bij tal van vakgebieden neemt nog steeds toe. Belangrijke op immunologische concepten gebaseerde nieuwe therapeutische strategieën zijn de laatste jaren ontwikkeld en succesvol toegepast. Voor de verschillende hoofdstukken hebben we een beroep gedaan op deelspecialisten om een bijdrage te leveren. Vervolgens heeft de redactie die hoofdstukken (soms diepgaand) bewerkt om uniformiteit in stijl en diepgang te realiseren, waarbij de klinische relevantie continu bewaakt werd en klinische casuïstiek werd toegevoegd. Het schrijven in het Nederlands dwingt keuzes af, bijvoorbeeld wat betreft de gehanteerde spelling. Voor het door dr. Epstein en dr. Barr ontdekte virus hebben wij gekozen voor epstein-barr-virus, en niet voor de voorkeurspelling epsteinbarrvirus. Ook op het gebied van woordkeuze van immunologische termen moesten knopen worden doorgehakt: T-lymfocyten of T-cellen, antilichamen of antistoffen? Voor de laatste term bestond er geen consensus onder de hoofdstukauteurs. Enkelen van hen stónden op het gebruik van de term antistoffen, de meerderheid (onder wie de redactieleden) was voor gebruik van het woord antilichaam. Internationaal wordt antibody (E), antikörper (D), anticorps (F) en anticuerpos (S) gebruikt. Mede daarom hanteren we in dit boek de term antilichaam. Een uit het Engels vertaalde immunologische term kan soms ‘onherkenbaar’ worden: ‘innate immunity’ is in het Nederlands een bekende, veelgebruikte term: ‘aangeboren immuniteit’. Herd immunity, letterlijk ‘kudde-immuniteit’, is echter vertaald als populatie-immuniteit. Om toch vanuit een Nederlands tekstboek gemakkelijk ingang in de internationale literatuur te hebben, wordt in veelvoorkomende gevallen naast de Nederlandse ook de Engelse term gegeven. De immunologie is een jonge wetenschap die nog steeds in beweging is. Bestaande concepten en wetmatigheden kunnen daarom nog veranderen. Studenten die dit boek gebruiken als eerste kennismaking met de immunologie, zullen na afronding van hun studie mogelijk wel veertig jaar in hun vak actief blijven. Het is onmogelijk om te ­voorspellen hoe de kennis van de immunologie zich in die

VI

Voorwoord

­ eriode zal ontwikkelen. Terugkijkend kan wél een p beeld worden gegeven van de stormachtige ontwikkeling van de immunologie de laatste decennia: veertig jaar geleden had zeker 90 % van de inhoud van dit boek nog niet geschreven kunnen worden! Dit boek is tot stand gekomen door een intensieve samenwerking tussen Utrecht en Groningen. Ruim duizend e-mails werden tussen deze twee locaties uitgewisseld over grote of kleine onderdelen van het boek. Op de laptops van Rijkers en Kroese bevat de bestandsmap ‘Immunologieboek’ 3.113 bestanden met een grootte van 2,21 GB. Ondanks communicatie met de snelheid van het licht was geregeld lijfelijk overleg nodig; Zwolle was daarvoor het geografische compromis. Een aantal steden, waaronder Utrecht en Groningen, boden meer dan 1000 jaar geleden al immuniteit. Een immuniteit was destijds een gebied, grenzend aan een kerkgebouw waar men bescherming genoot tegen de wereldlijke macht. Tegenwoordig kan dat niet meer, vluchten naar een stad om zo immuun te worden voor gerechtelijke vervolging. Vluchten, of beter nog, vrijwillig reizen, naar een universiteitsstad om te worden onderwezen in het vakgebied van de immunologie, dat kan wel, graag zelfs. Daarbij kan dit boek behulpzaam zijn.

Bij de tweede, herziene druk Immunologie is een levende wetenschap. Dat maakt immunologie als wetenschap ook zo aantrekkelijk. Kenmerkend aan levende wetenschap is dat het groeit en aan veranderingen onderhevig is. In de jaren sinds de eerste druk van dit leerboek is er veel nieuwe kennis bijgekomen over het functioneren van het immuunsysteem. We hebben geprobeerd dat zo goed mogelijk in deze nieuwe druk te verwerken. Soms vereiste dat kleine aanpassingen van de tekst. Soms ook hebben we bewust gekozen om een nieuwe bevinding niet op te nemen. Zo zult u niet leren dat tufts cellen in de darm parasitaire wormen herkennen en via productie van IL-25 een

type 2 immuunrespons in gang zetten. Andere ontdekkingen hebben geleid tot grotere aanpassingen. Met name op het gebied van de regulatie van lymfocytenactivatie heeft de toegenomen kennis geleid tot doorbraken in de mogelijkheden tot immunotherapie van kanker. Ook werden nieuwe cellen van het immuunsysteem ontdekt: de innate lymfoïde cellen, die nu een plaats hebben gevonden in het boek. En weer andere cellen hebben een belangrijkere positie verworven, bijvoorbeeld de folliculaire helpercellen. Daarnaast hebben suggesties van gebruikers van het boek, zowel collega-docenten als studenten, ons gestimuleerd onderdelen aan te passen of te verbeteren. Mede daarom zijn 7 H. 4 en 5 inhoudelijk geherrangschikt (om een term uit 7 H. 5 te gebruiken). Overigens zijn de hoofdstukken inhoudelijk gelijk gebleven. De tweede druk heeft een nieuwe layout gekregen. Om het beter te laten passen in de hele serie van Leerboeken van deze uitgever, is de look van het boek veranderd. De feel van het boek hebben we getracht hetzelfde te houden: het eerste gedeelte basale immunologie, geïllustreerd met klinische voorbeelden om immunologische principes duidelijk te maken, gevolgd door een tweede deel gericht op ziekten van het immuunsysteem. Graag willen we de kritische studenten bedanken, die ons op fouten en onduidelijkheden hebben gewezen. Ook dank voor de vele collega’s uit het land die ons met hun kennis, ervaring en voorbeelden terzijde hebben gestaan. Bij de voorbereidingen van de eerste druk werkte Frans Kroese in Groningen en Ger Rijkers in Utrecht. Zwolle was destijds de ideale plaats voor overleg. Inmiddels is Ger Rijkers verhuisd naar Middelburg en werd Utrecht de plaats van overleg. We hopen dat dit Leerboek immunologie kan helpen bij de studie naar het immuunsysteem van de mens. Ger Rijkers Frans Kroese Cees Kallenberg Ron Derksen

VII

Inhoud 1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.4.1 1.4.2 1.4.3 1.4.4 1.5 1.5.1 1.5.2 1.5.3 1.5.4 1.6 1.6.1 1.6.2 1.6.3 1.7 1.8 1.9 1.10

De afweer van de mens. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 G.T. Rijkers Het immuunsysteem beschermt tegen infecties en tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . De intacte huid en slijmvliezen vormen een eerste barrière tegen potentiële binnendringers . . . . . . . . . . . Het immuunsysteem bestaat uit twee intensief met elkaar samenwerkende delen: het aangeboren en het verworven immuunsysteem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Het aangeboren immuunsysteem ligt altijd klaar om direct in actie te komen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 4

4 6 Fagocytose is een belangrijk effectorsysteem van het aangeboren immuunsysteem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 De ontstekingsreactie vormt een integraal onderdeel van het aangeboren immuunsysteem . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Naturalkillercellen en interferonen zijn vooral betrokken bij de afweer tegen viraal geïnfecteerde cellen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Een scala aan eiwitten ondersteunt de cellen van het aangeboren immuunsysteem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Lymfocyten zijn de cellen van het verworven immuunsysteem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 De antigeenreceptor van B-lymfocyten is het membraangebonden antilichaam (immuun-globuline), dat antigeen direct kan herkennen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 De antigeenreceptor van T-lymfocyten is de T-celreceptor, die alleen antigeen kan herkennen wanneer het wordt aangeboden in MHC-moleculen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Helper-T-lymfocyten en cytotoxische T-lymfocyten herkennen peptiden in combinatie met verschillende klassen van MHC-moleculen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12 Op één bepaalde lymfocyt zijn de antigeenreceptoren identiek, maar tussen lymfocyten zijn ze verschillend. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

De humorale respons is vooral gericht tegen bacteriën en de cellulaire respons tegen virussen . . . . . . . . 13 De werking van antilichamen berust op: neutralisatie, opsonisatie en complementlysis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Helper-T-lymfocyten reguleren de immuunrespons door het uitscheiden van cytokinen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Cytotoxische T-lymfocyten doden viraal besmette cellen en tumorcellen door het uitscheiden van apoptose-inducerende eiwitten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Alle cellen van het immuunsysteem vinden hun oorsprong in het beenmerg. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 Secundaire lymfoïde organen vormen de werkplaats voor het verworven immuunsysteem . . . . . . . . . . . . 17 De primaire respons van het verworven immuunsysteem leidt tot geheugen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 De keerzijde van een goed werkend immuunsysteem zijn auto-immuunziekten en allergieën. . . . . . . . . . 21

2

De eerste lijn van verdediging: aangeboren immuniteit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

2.1 2.2 2.3

D. Roos Het aangeboren immuunsysteem is de eerste lijn van verdediging tegen pathogene indringers . . . . . . . 26 Huid en slijmvliezen vormen effectieve barrières. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Een heel scala aan antimicrobiële eiwitten van de aangeboren afweer draagt bij aan het voorkomen van infecties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.4 2.5 2.5.1 2.5.2 2.5.3 2.5.4 2.5.5

Lysozym en lactoferrine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Kationische antimicrobiële peptiden: defensinen en cathelicidinen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28 Collectinen: mannosebindend lectine en surfactantproteïnen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 Verschillende soorten interferonen beschermen cellen tegen virusinfectie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31 Het complementsysteem kan op meerdere manieren geactiveerd worden en leidt tot lysis en versnelde fagocytose van micro-organismen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Bij de klassieke activeringsroute wordt complement geactiveerd door interactie van antilichamen met complementfactor C1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Binding van het acutefase-eiwit C-reactief proteïne aan micro-organismen kan ook via C1q het complementsysteem activeren via de klassieke route. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Het mannosebindend lectine kan na binding aan micro-organismen het complement activeren: de lectineroute. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Bij de alternatieve route van complementactivatie wordt complementfactor C3 direct geactiveerd door interactie met het oppervlak van de bacterie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 Activatie van complementfactor C3 speelt een rol bij opsonisatie, lysis, ontstekingsreacties en B-lymfocytenactivatie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

VIII

Inhoud

2.5.6 2.5.7 2.6

Het complementsysteem genereert ontstekingsbevorderende factoren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 Specifieke regulatoreiwitten en membraaneiwitten beschermen gastheercellen tegen complementlysis. . . . . 38 De cellen van het aangeboren immuunsysteem zijn gereed om een infectie direct te bestrijden, de ontstekingsreactie te beginnen en het verworven immuunsysteem op gang te helpen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

2.7 2.7.1

Cellen van het aangeboren immuunsysteem herkennen patronen op micro-organismen. . . . . . . . . . . . . . . 38 Toll-like receptoren, Nod-eiwitten en andere patroonherkenningsreceptoren signaleren de aanwezigheid van micro-organismen en leiden onder andere tot de productie van cytokinen. . . . . . . . . . . . 40 C-type-lectinen en scavengerreceptoren functioneren vooral als endocytose-receptoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Ook door schade aan lichaamscellen kan het immuunsysteem geactiveerd worden. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Fagocytose is het belangrijkste effectormechanisme van de aangeboren afweer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 Monocyten, macrofagen en neutrofiele granulocyten zijn de belangrijkste fagocyterende cellen. . . . . . . . . . . . 42 Opsonisatie van micro-organismen bevordert de fagocytose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Micro-organismen worden in de fagocyten gedood door reactieve zuurstofproducten en eiwitsplitsende enzymen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 Aangeboren lymfoïde cellen vormen een heterogene groep van lymfocyt-achtige cellen, die geen antigeenreceptor bezitten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Naturalkillercellen zijn gericht tegen veranderde lichaamscellen, zoals tumorcellen en geïnfecteerde cellen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 De balans tussen stimulatie van inhiberende en activerende receptoren bepaalt of een NK-cel al of niet tot doden van een doelwitcel overgaat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 NK-cellen doden hun doelwitcellen op een vergelijkbare wijze als cytotoxische T-lymfocyten. . . . . . . . . . . . . . . . 52 Geactiveerde NK-cellen produceren IFN-γ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Dendritische cellen vormen de schakel tussen het aangeboren en verworven immuunsysteem en werken nauw samen bij de afweer tegen infecties. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Mestcellen, eosinofiele en basofiele granulocyten dragen bij aan de aangeboren afweer tegen parasieten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 Activatie van macrofagen en dendritische cellen draagt bij aan een lokale ontstekingsreactie door de secretie van pro-inflammatoire cytokinen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55 Dendritische cellen vormen de schakel tussen het aangeboren en verworven immuunsysteem en werken nauw samen bij de afweer tegen infecties. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

2.7.2 2.7.3 2.8 2.8.1 2.8.2 2.8.3 2.9 2.9.1 2.9.2 2.9.3 2.9.4 2.10 2.11 2.12 2.13

3 3.1

3.1.1 3.1.2 3.2 3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.2.4 3.3 3.3.1 3.3.2 3.3.3 3.3.4 3.3.5 3.3.6

Ontsteking . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 C.E. Hack en H. van Goor Een ontstekingsreactie is een reactie van gevasculariseerd weefsel op een beschadigende prikkel met als klinische kenmerken: roodheid (rubor), warmte (calor), zwelling (tumor), pijn (dolor) en verstoorde functie (functio laesa) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 Een ontstekingsreactie kan door veel verschillende agentia en op veel verschillende manieren geïnitieerd worden. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 Een ontstekingsreactie kan acuut of chronisch van aard zijn. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 Bij de acute ontstekingsreactie worden vier fasen onderscheiden: hyperemie, exsudatie, infiltratie en reparatie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 Fase 1: Rubor en calor zijn het gevolg van een versterkte doorbloeding (hyperemie). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Fase 2: Tumor, dolor en functio laesa zijn het gevolg van exsudatie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Fase 3: Leukocyten bewegen zich gericht door de vaatwand om bij de infectiehaard te komen (infiltratie) . . . 66 Fase 4: De acute ontsteking kan met of zonder littekenvorming eindigen (reparatie). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68 Chemische mediatoren sturen de ontstekingsreactie aan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 Histamine en serotonine zijn vroege mediatoren van de acute ontstekingsreactie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 Drie plasma-enzymsystemen zijn verantwoordelijk voor gecoördineerde productie van veel verschillende ontstekingsmediatoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 Vanuit arachidonzuur worden lipide-ontstekingsfactoren gevormd waaronder prostaglandinen en leukotriënen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 Plaatjesactivatiefactor heeft een histamineachtige werking. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 Gasvormige ontstekingsmediatoren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72 De ontstekingsreactie wordt onder controle gehouden door arachidonzuurmetabolieten, cytokinen en proteaseremmers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

IX Inhoud

3.4 3.4.1 3.4.2 3.4.3 3.4.4 3.5 3.5.1 3.5.2 3.5.3 3.5.4 3.6 4 4.1 4.2 4.3 4.4 4.4.1 4.4.2 4.4.3 4.5 4.6 4.7 4.7.1 4.7.2 4.7.3 4.7.4 4.8 4.8.1 4.8.2 4.8.3 4.9 4.10 4.11

De acutefasereactie is het complex van systemische veranderingen die optreden bij ontsteking . . . . . . . 75 Cytokinen en chemokinen sturen de lokale en systemische ontstekingsreacties aan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 IL-1 veroorzaakt koorts en gedrag dat het energieverbruik beperkt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 De synthese van acutefase-eiwitten door de lever wordt gereguleerd door IL-6. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 Leukocytose, trombocytose en anemie zijn kenmerkende verandering in het bloed tijdens de acutefasereactie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 Een persisterende ontstekingsprikkel kan resulteren in een chronische ontsteking. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 Verschillende prikkels kunnen leiden tot chronische ontsteking. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 Chronische ontsteking verschilt in een aantal aspecten van acute ontsteking. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 Het ontstekingsinfiltraat bij de chronische ontsteking wordt gekenmerkt door mononucleaire ontstekingscellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 T-lymfocyten en macrofagen stimuleren elkaar via IL-12 en IFN-γ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 De ontstekingsreactie is betrokken bij vele vormen van afweer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

Antigeenpresentatie en antigeenherkenning. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 G.T. Rijkers Het verworven immuunsysteem wordt op een specifieke manier geactiveerd door antigenen. . . . . . . . . 85 Lymfocyten zijn de dragers van het verworven immuunsysteem en beschikken over uiterst specifieke antigeenreceptoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 Antigeenreceptoren op B- en T-lymfocyten vertonen overeenkomst in structuur, maar verschillen in functie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 Membraanimmuunglobuline is opgebouwd uit zware en lichte eiwitketens en vormt samen met CD79-eiwitten het B-celreceptorcomplex. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 De lichte en zware ketens van elk immuunglobulinemolecuul bestaan uit variabele en constante domeinen (gebieden) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 CD79-eiwitten zijn van belang voor de expressie van membraanimmuunglobuline en voor de signaaltransductie nadat antigeen gebonden is. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 Klassen en subklassen van immuunglobulinen hebben een eigen functie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 De meeste T-celreceptoren zijn opgebouwd uit α- en β-eiwitketens en vormen samen met CD3-eiwitten het T-celreceptorcomplex . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 T-lymfocyten herkennen alleen antigenen als ze gepresenteerd worden in de context van MHC-moleculen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 MHC-moleculen zijn de presenteerblaadjes van het immuunsysteem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 Vrijwel alle lichaamscellen brengen MHC-klasse-I-moleculen tot expressie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 MHC-klasse-II-moleculen komen vooral tot expressie op dendritische cellen, monocyten/macrofagen en B-lymfocyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 MHC-moleculen zijn uitzonderlijk polymorf. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94 MHC-genen komen co-dominant tot expressie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94 MHC-moleculen presenteren slechts antigenen die na afbraak tot peptiden in de cel gekoppeld worden in de bindingsgroeve . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95 Eiwitten opgenomen van buiten de cel worden gepresenteerd in MHC-klasse-II-moleculen. . . . . . . . . . . . . . . . . 96 Eiwitten van intracellulaire oorsprong, het cytoplasma, worden gepresenteerd in MHC-klasse-I-moleculen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 Door kruispresentatie kunnen peptiden die afkomstig zijn van eiwitten die opgenomen zijn door de cel, gepresenteerd worden in de context van MHC-klasse-I-moleculen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98 Variatie in MHC leidt tot variatie in het vermogen om verschillende antigenen te presenteren . . . . . . . . . 99 Het polymorfisme in MHC is relevant voor de overleving van de populatie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 Peptide én MHC worden herkend door de T-celreceptor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

5

Vorming en expressie van antigeenreceptoren op T- en B-lymfocyten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

5.1

J.J.M. van Dongen, A.W. Langerak en F.G.M. Kroese Diversiteit van immuunglobulinen en T-celreceptoren ontstaat door herschikking van een relatief beperkt aantal genen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

5.1.1 5.1.2

Bij de genherschikking zijn verschillende enzymen actief, waarbij een cruciale rol is weggelegd voor de enzymen RAG-1 en RAG-2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 Moleculaire mechanismen van genherschikking. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

X

Inhoud

5.1.3

De meeste diversiteit in het variabele gebied is te vinden op plaatsen die een interactie met het antigeen aangaan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 Lymfocyten vinden hun oorsprong in het beenmerg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 De anatomische organisatie van het beenmerg ondersteunt de vorming van alle typen bloedcellen. . . . . . . 111 Het vroegste stadium van lymfocyten is de gemeenschappelijke lymfoïde progenitorcel. . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 Herschikkingen van immuunglobulinegenen vinden plaats tijdens de vorming van B-lymfocyten in het beenmerg . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 Expressie van de transcriptiefactor Pax5 is nodig voor de B-celontwikkeling. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 Tijdens de vorming van B-lymfocyten in het beenmerg worden de immuunglobulinegenen herschikt en vindt selectie plaats. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 De productie en rijping van B-lymfocyten in het beenmerg is afhankelijk van de interactie met het stroma. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 Tijdens de vorming van B-lymfocyten gaan veel cellen dood door fouten in het genherschikkingsproces. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 Onrijpe B-lymfocyten die autoantigenen kunnen binden, passen hun receptor aan of gaan dood door apoptose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 Rijpe B-lymfocyten brengen naast IgM ook IgD aan het oppervlak tot expressie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 Tijdens de vorming van T-lymfocyten in de thymus worden de T-celreceptorgenen herschikt en vindt selectie plaats. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 De thymus is opgebouwd uit een epitheliaal celnetwerk dat de vorming en rijping van T-lymfocyten ondersteunt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 In de thymus worden nieuwe T-lymfocyten gevormd vanuit prothymocyten die uit het beenmerg afkomstig zijn. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 Het herschikken van de verschillende TCR-genen tijdens de T-lymfocytontwikkeling in de thymus geschiedt volgens een bepaald patroon. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122 De interactie van T-celreceptor met MHC-moleculen op stromale cellen van de thymus bepaalt het lot van de dubbel positieve corticale thymocyten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 Ook in de periferie wordt voorkomen dat eenmaal uitgerijpte autoreactieve lymfocyten geactiveerd worden door autoantigenen: perifere tolerantie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126

5.2 5.2.1 5.2.2 5.3 5.3.1 5.3.2 5.3.3 5.3.4 5.3.5 5.3.6 5.4 5.4.1 5.4.2 5.4.3 5.4.4 5.5

6 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.7 6.8 6.9 7 7.1 7.1.1 7.2 7.3

Bouw en functie van perifere lymfoïde organen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 F.G.M. Kroese Cellulaire en humorale immuunresponsen vinden plaats in secundaire (perifere) lymfoïde organen en niet op de plaats waar het antigeen het lichaam binnendringt . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 Hoewel antigeen langs verschillende routes naar secundaire lymfoïde organen getransporteerd wordt, is de microscopische opbouw van die organen vergelijkbaar . . . . . . . . . . . . . . . . 129 Antigenen worden getransporteerd naar lymfoïde organen via antigeenpresenterende dendritische cellen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 Lymfeklieren verzamelen en concentreren antigenen aanwezig in de weefselvloeistof. . . . . . . . . . . . . . . 132 In de milt treden immuunresponsen op tegen antigenen in het bloed. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 Mucosageassocieerde lymfoïde weefsels nemen rechtstreeks antigenen op uit de buitenwereld. . . . . 137 Zowel B- als T-lymfocyten recirculeren continu door het lichaam, op zoek naar antigeen . . . . . . . . . . . . . 138 Tijdens de immuunrespons ondergaan de lymfoïde organen een aantal histologische veranderingen, vooral bij de humorale immuunrespons. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 Tot slot: het immuunsysteem is zeer dynamisch. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142

Cellulaire immuniteit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143 T.H.M. Ottenhoff Cellulaire immuniteit richt zich tegen intracellulaire micro-organismen en tumorcellen. . . . . . . . . . . . . . 146 De cellen van het cellulaire immuunsysteem kunnen alleen (intracellulair) antigeen herkennen in de context van MHC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 Cellulaire immuniteit wordt geïnitieerd in lymfoïde organen door dendritische cellen . . . . . . . . . . . . . . . 147 De cellulaire immuunrespons doorloopt verschillende fasen: herkenning, activatie en proliferatie, en differentiatie tot effectorcellen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148

XI Inhoud

7.3.1

Herkenning van antigeen door de T-celreceptor vormt de eerste stap van de vorming van de immunologische synaps. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 7.3.2 Activatie van een T-lymfocyt vereist naast een specifiek signaal via de T-celreceptor een tweede, co-stimulatoir signaal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 7.3.3 Proliferatie van geactiveerde T-lymfocyten onder invloed van IL-2 leidt tot klonale expansie. . . . . . . . . . . . . . . 152 7.3.4 Door activatie verandert de expressie van een groot aantal oppervlaktemoleculen op de T-lymfocyten. . . . 153 7.4 Differentiatie tot effectorcellen vormt de laatste fase van het activatieproces . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155 7.4.1 Naïeve CD4+ T-lymfocyten kunnen differentiëren in Th1-, Th2-, Th17-, Tfh-of Treg-effectorcellen. . . . . . . . . . . 156 7.4.2 Th1-, Th2-, Th17- en Tfh-effectorlymfocyten verschillen van elkaar in de cytokinen die ze produceren. . . . . . 157 7.5 CD4+ effector-Th-lymfocyten oefenen hun functie uit door middel van cytokinen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158 7.5.1 CD4+ effector-Th1-lymfocyten helpen monocyten en macrofagen bij het doden van intracellulaire micro-organismen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 7.5.2 CD4+ effector-Th2-lymfocyten helpen B-lymfocyten en eosinofiele granulocyten bij de afweer tegen parasitaire infectie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 7.5.3 CD4+ Th17-lymfocyten reguleren de inflammatoire respons. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 7.5.4 CD4+ Tfh-lymfocyten helpen B-lymfocyten bij differentiatie tot plasmacel of vorming van geheugen-B-lymfocyt. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 7.5.5 Geïnduceerde regulatoire Th-lymfocyten zijn in staat de cellulaire respons te remmen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162 7.6 CD8+ cytotoxische T-lymfocyten kunnen op twee verschillende manieren virusgeïnfecteerde cellen doden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162 7.6.1 Apoptose is een cellulair programma leidend tot celdood. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162 7.6.2 Cytotoxische effectoreiwitten, die vrijkomen uit cytotoxische granula, veroorzaken de dood van doelwitcellen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164 7.6.3 De interactie tussen de Fas-ligand op de CD8+ cytotoxische T-lymfocyt en Fas op de doelwitcel leidt tot apoptose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165 7.6.4 CD8+ cytotoxische T-lymfocyten beschermen omliggende cellen tegen eventueel infectieus materiaal dat uit gedode doelwitcellen kan weglekken. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165 7.7 Verschillende celtypen zijn verantwoordelijk voor het cellulaire immunologisch geheugen: centrale en tissue resident geheugencellen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166 7.7.1 Geheugen-T-lymfocyten zijn langlevende cellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166 7.7.2 Geheugencellen geven na contact met antigeen een efficiëntere respons. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 7.8 Verschillende mechanismen reguleren de duur en omvang van de cellulaire immuunrespons. . . . . . . . 167 7.8.1 Als het antigeen opgeruimd is, verdwijnt de prikkel voor de cellulaire immuunrespons. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 7.8.2 De cellulaire immuunrespons wordt ook gereguleerd door sturing van het type co-stimulatoire signaal: checkpoint regulatie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 7.8.3 Regulatoire T-lymfocyten bepalen de hoogte, duur en richting van de cellulaire immuun-respons. . . . . . . . . 168 7.9 Alternatieve subsets van T-lymfocyten vervullen specifieke cellulaire functies. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 7.10 Cytotoxische T-lymfocyten zijn essentieel voor de afweer tegen tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 7.10.1 Tumorcellen hebben verschillende manieren ontwikkeld om te ontsnappen aan herkenning door het immuunsysteem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 7.11 Cellulaire immuniteit richt zich tegen lichaamsvreemde cellen en weefsels. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 7.12 Cellulaire immuniteit bedient zich van een breed spectrum van effectormechanismen. . . . . . . . . . . . . . . 173 8 8.1 8.2 8.3 8.3.1 8.3.2

Humorale immuniteit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 M.J.D. van Tol Bij humorale immuniteit is de respons gericht tegen extracellulaire micro-organismen en zijn antilichamen de effectormoleculen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 Antigenen kunnen direct een interactie aangaan met membraangebonden IgM- en IgD-moleculen op het celoppervlak van naïeve B-lymfocyten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 Voor de volledige activatie en differentiatie van rijpe B-lymfocyten zijn twee signalen nodig. . . . . . . . . 180 Interactie van oppervlakte-immuunglobuline op de B-lymfocyten met antigeen resulteert in  signaal 1 en bereidt de B-lymfocyten voor op interactie met CD4+ Th-lymfocyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 Het co-stimulatoire signaal 2 voor de B-lymfocyten is afkomstig van antigeenspecifieke CD4+ Th-lymfocyten en bestaat uit CD40L-CD40-interactie en uitgescheiden cytokinen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183

XII

Inhoud

8.4

Voor de activatie van B-lymfocyten door koolhydraatantigenen zijn T-lymfocyten niet altijd noodzakelijk. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184 Verschillende transcriptiefactoren bepalen of geactiveerde B-lymfocyten uitrijpen tot plasmacellen of differentiëren tot geheugenlymfocyten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186 De transcriptiefactor Blimp-1 is de ‘master regulator’ voor de plasmacelvorming. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186 De transcriptiefactor Bcl-6 is essentieel voor de vorming van geheugencellen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186 Tijdens de humorale immuunrespons treedt een aantal veranderingen op in de genen die coderen voor de immuunglobulineketens. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 Door alternatieve splicing kunnen immuunglobulinen worden uitgescheiden, in plaats van op de membraan tot expressie te worden gebracht. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188 Plasmacellen die dimere of polymere antilichamen uitscheiden, produceren eveneens de J-keten. . . . . . . . . 188 Bij isotype switching verandert de (sub)klasse van de zware keten en daarmee de effectorfunctie van het immuunglobuline, terwijl de specificiteit gehandhaafd blijft. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 Bij somatische hypermutatie treden veranderingen op in de V-gebieden van de zware en lichte ketens van immuunglobulinen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 Chemokinen zijn de motor achter de succesvolle T-lymfocytafhankelijke activatie van B-lymfocyten in vivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 Fase 1: Onder invloed van chemokinen migreren zowel T-lymfocyten als dendritische cellen naar de T-celgebieden toe, waar antigeenpresentatie plaatsvindt. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 Fase 2: Activatie van B- en T-lymfocyten leidt tot aanpassing van het normale migratiepatroon, waardoor B- en T-lymfocyten elkaar kunnen ontmoeten op het grensgebied van het T-celgebied en het B-celgebied (de follikels). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 Fase 3: Geactiveerde B-lymfocyten kunnen in vivo differentiëren tot plasmacel of tot geheugen-B-lymfocyten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 De verdeling van immuunglobulinen over het lichaam wordt bepaald door de klasse van de zware keten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 In het serum is zowel IgG als IgM aanwezig, maar in de interstitiële vloeistof ontbreekt IgM . . . . . . . . . . . . . . . 197 Voor het transport van dimeer IgA door slijmvliesepitheel is de poly-Ig-receptor noodzakelijk. . . . . . . . . . . . . 198 De functie van immuunglobulinen wordt grotendeels bepaald door de (sub)klasse van de zware keten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 Binding van antilichaam kan de werking van toxinen neutraliseren en kan voorkomen dat micro-organismen zich hechten aan cellen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 Antigeen-antilichaamcomplexen kunnen complement activeren met als gevolg lysis van het micro-organisme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 Het Fc-gedeelte van antilichamen kan na binding aan Fc-receptoren verschillende effectorfuncties uitoefenen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201 Iedere klasse van antilichamen heeft specifieke functies en eigenschappen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203 Antilichamen met een brede specificiteit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205 Cryoglobulinen zijn immuunglobulinen die neerslaan in de kou. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206 De primaire en secundaire humorale immuunrespons verschillen van elkaar in kinetiek, kwantiteit en kwaliteit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206 De primaire humorale respons komt relatief traag op gang en wordt gedomineerd door IgM-antilichamen met lage affiniteit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206 Een secundaire humorale immuunrespons verloopt kwantitatief en kwalitatief anders dan een primaire immuunrespons. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206 Stimulatie met T-celonafhankelijke antigenen leidt niet tot de vorming van geheugen-B-lymfocyten . . . . . . 207 Immuuncomplexen zijn niet alleen belangrijk voor het opruimen van antigeen maar tevens voor de regulatie van de humorale immuunrespons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207 B-lymfocyten hebben naast de productie van antilichamen ook andere belangrijke functies zoals antigeenpresentatie en cytokineproductie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209 B-lymfocyten zijn effectieve antigeenpresenterende cellen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209 B-lymfocyten kunnen afhankelijk van het signaal dat ze ontvangen verschillende cytokinen uitscheiden. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210

8.5 8.5.1 8.5.2 8.6 8.6.1 8.6.2 8.6.3 8.6.4 8.7 8.7.1 8.7.2

8.7.3 8.8 8.8.1 8.8.2 8.9 8.9.1 8.9.2 8.9.3 8.10 8.10.1 8.10.2 8.11 8.11.1 8.11.2 8.11.3 8.12 8.13 8.13.1 8.13.2

XIII Inhoud

9 9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6 9.6.1 9.6.2

Mucosale immuniteit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213 G. Kraal De slijmvliezen vormen het grootste lichaamsoppervlak en worden beschermd door het mucosale immuunsysteem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 Mucosale afweer in de longen: alveolaire macrofagen onderdrukken actief ontstekingsprocessen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 Tonsillen vormen een beschermende ring van lymfoïde weefsel in de neus-keelholte . . . . . . . . . . . . . . . . 218 In de mondholte heeft speeksel een belangrijke beschermende werking. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219 De in de darm aanwezige commensale microbiota beïnvloedt het immuunsysteem op verschillende wijzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223 Bij de bescherming van het maag-darmkanaal werken verschillende mechanismen samen. . . . . . . . . . . 224

Darmepitheel heeft een dubbele functie: opname van antigenen en buiten houden van pathogenen . . . . . 224 Het georganiseerde immuunsysteem van het maag-darmkanaal bestaat uit lymfoïde weefsel direct onder het epitheel van de darm. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224 9.6.3 Het diffuse mucosale immuunsysteem wordt gevormd door losse lymfoïde en niet-lymfoïde cellen langs het maag-darmkanaal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226 9.7 IgA-antilichamen zijn toegespitst op een beschermende functie langs de slijmvliezen . . . . . . . . . . . . . . . 228 9.7.1 IgA wordt aan slijmvliezen uitgescheiden als een dimeer-molecuul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228 9.7.2 IgA heeft verschillende functionele eigenschappen, afhankelijk van waar het zich bevindt. . . . . . . . . . . . . . . . 230 9.7.3 De platen van Peyer zijn een belangrijke bron voor IgA-plasmacellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231 9.8 Antigene stimulatie langs de slijmvliezen leidt in veel gevallen tot de inductie van orale tolerantie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232 9.8.1 Zowel epitheelcellen als dendritische cellen spelen een belangrijke rol bij de inductie van orale tolerantie in de lamina propria, mesenteriale lymfeklieren en platen van Peyer. . . . . . . . . . . . . . . . . . 233 9.8.2 Pathogene micro-organismen kunnen tot een immuunrespons leiden door de wijze waarop ze het lichaam binnendringen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233 9.9 Het immuunsysteem van het urogenitale stelsel verschilt van andere delen van het slijmvliesgeassocieerde immuunsysteem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235 9.10 Bij zwangerschap beschermen immunologische interacties de foetus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235 9.10.1 Tijdens de zwangerschap ontstaat immunologische tolerantie tegen foetus en placenta. . . . . . . . . . . . . . . . . . 235 9.10.2 Passieve immunisatie via de moeder zorgt na de geboorte voor tijdelijke bescherming . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236 9.10.3 Moedermelk is een belangrijke bron van SIgA en antimicrobiële factoren en ondersteunt de ontwikkeling van het immuunsysteem van het pasgeboren kind. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236 10 10.1 10.2 10.3 10.4

Infecties en infectieziekten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239 J.T. van Dissel Het aantal micro-organismen dat op en in een individu aanwezig is, overtreft het aantal lichaamscellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241 Bij infecties en infectieziekten is de wankele balans tussen micro-organisme en gastheer (tijdelijk) verstoord. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241 Epithelia van huid en slijmvliezen vormen uiterst effectieve barrières tegen infecties . . . . . . . . . . . . . . . . 242 De aangeboren afweer is lang niet altijd voldoende om een infectie door bacteriën volledig te bestrijden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244

10.4.1 De humorale immuunrespons is essentieel voor een optimale afweer tegen extracellulaire bacteriën. . . . . . 244 10.4.2 Veel intracellulair overlevende en groeiende (pathogene) bacteriën kunnen overleven door te interfereren met vorming en functie van het fagolysosoom van de fagocyt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246 10.5 Virussen worden geheel geëlimineerd, geven aanleiding tot een chronische infectie of blijven in latente vorm aanwezig . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246 10.5.1 Herpesvirussen, zoals EBV, kunnen niet geëlimineerd worden maar gaan in latentie, zodat ze in geval van immuunsuppressie weer kunnen opspelen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248 Bij de afweer tegen schimmels zijn alle componenten van het aangeboren en 10.6 verworven immuunsysteem betrokken. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249 10.6.1 Candida albicans als voorbeeld van afweer tegen een schimmel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249 10.7 Parasitaire infecties kan het immuunsysteem vaak moeilijk bestrijden; ze zijn veelal chronisch van karakter. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250

XIV

Inhoud

10.7.1 Bij de immuunrespons tegen malariaparasieten zijn de humorale respons en een cellulaire respons van CD8+ cytotoxische T-lymfocyten betrokken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251 10.7.2 De afweer tegen parasitaire wormen wordt gemedieerd door IgE-antilichamen en eosinofiele granulocyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252 10.8 Micro-organismen en parasieten gebruiken een aantal verschillende manieren om te ontsnappen aan het immuunsysteem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252 10.8.1 Door antigene variatie kunnen pathogene micro-organismen ontsnappen aan het immuunsysteem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252 10.8.2 Micro-organismen produceren eiwitten die antilichaammoleculen kunnen afbreken of inactiveren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255 10.8.3 Sommige bacteriën en virussen produceren eiwitten die de complementactivatie remmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255 10.8.4 Interferentie met antigeenpresentatie maakt virussen onzichtbaar voor herkenning door T-lymfocyten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256 10.8.5 Virale homologen van cytokinen en cytokinereceptoren en andere eiwitten onderdrukken de antivirale immuniteit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257 11

Aangeboren defecten in de afweer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259

11.1 11.2

T.W. Kuijpers Primaire immuundeficiënties zijn zeldzaam en verschillen sterk in klinische presentatie . . . . . . . . . . . . . 262 Ernstige en/of ongewoon verlopende infecties zijn klinische aanwijzingen voor een onderliggende immuundeficiëntie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262

11.2.1 De aard van de ziekteverwekker kan samenhangen met het type immuundeficiëntie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263 11.3 Ongebruikelijke of opportunistische infecties kunnen wijzen op een onderliggende gecombineerde immuundeficiëntie van zowel het humorale als het cellulaire immuunsysteem . . . . . . 264 11.3.1 Mutaties in de gezamenlijke gammaketen (γc) van cytokinereceptoren leiden tot een ernstige gecombineerde immuundeficiëntie (X-SCID) waarbij vooral T-lymfocyten en NK-cellen ontbreken. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264 11.3.2 Defecten in verschillende enzymen betrokken bij DNA-herschikkingsprocessen leiden tot deficiënties in de vorming van T- en B-lymfocyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265 11.3.3 Deficiënties in enzymen van het purinenucleotide-metabolisme leiden tot intoxicatie van lymfoïde cellen en daardoor tot ernstige gecombineerde immuundeficiëntie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266 11.3.4 Een deficiëntie in het purinenucleosidefosforylase leidt tot een cellulaire immuundeficiëntie. . . . . . . . . . . . . . 268 11.3.5 Het Omenn-syndroom is een vorm van SCID die naast recidiverende infecties gepaard gaat met auto-immuniteit, allergie en ernstige huidafwijkingen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268 11.3.6 Defecten in de CD40- of CD40-ligand leiden tot een defect in isotype switching van B-lymfocyten en kunnen zich uiten als hyper-IgM-syndroom. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269 11.3.7 Defecten in expressie van MHC-moleculen leiden tot (al of niet ernstige) gecombineerde immuundeficiëntie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269 11.4 Cellulaire en gecombineerde immuundeficiënties kunnen deel uitmaken van syndromen waarbij ook andere orgaan- en celsystemen zijn betrokken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271 11.4.1 Bij het wiskott-aldrich-syndroom leidt een defect in de actinepolymerisatie tot karakteristieke immunologische defecten en trombopenie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271 11.4.2 Bij defecten in DNA-reparatiemechanismen, zoals bij ataxia teleangiectasia, worden naast defecten in humorale en cellulaire responsen ook veel maligniteiten gezien. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271 11.4.3 Bij het digeorge-syndroom ontbreekt een deel van chromosoom 22, dat verantwoordelijk is voor vorming van verschillende organen, inclusief de thymus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271 11.4.4 Deficiëntie van STAT-3, een signaaltransductie-eiwit, leidt tot hyper-IgE-syndromen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272 11.5 Humorale immuundeficiënties zijn complete of gedeeltelijke stoornissen in de vorming van antilichamen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273 11.5.1 De meeste vormen van agammaglobulinemie worden veroorzaakt door defecten in het enzym bruton-tyrosinekinase (btk). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273 11.5.2 Defecten in verschillende eiwitten die elk een specifieke rol spelen bij het functioneren van B-lymfocyten, leiden tot een groep humorale immuundeficiënties die samen common variable immunodeficiency (CVID) worden genoemd. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275 11.5.3 Defecten in enzymen betrokken bij isotype-switch-recombinatie leiden tot reductie van IgG en IgA met normaal of verhoogd IgM. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277

XV Inhoud

11.5.4 Selectieve IgA-deficiëntie en IgG-subklassedeficiëntie kennen een variabele klinische expressie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277 11.5.5 Defecten in bepaalde specifieke antilichaamresponsen kunnen voorkomen bij normale gehalten aan immuunglobulinen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278 11.6 Immuundisregulatiedefecten kunnen leiden tot immuundeficiëntie en lymfoproliferatieve aandoeningen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 11.6.1 Stoornissen in het perforinesysteem van CD8+ T-lymfocyten en NK-cellen resulteren in ongecontroleerde macrofaagactivatie en hemofagocytose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 11.6.2 Auto-immuun lymfoproliferatief syndroom (ALPS) is een immuundeficiëntie met kenmerken van een auto-immuunziekte en van een lymfoproliferatieve ziekte, veroorzaakt door defecten in Fas-FasL-gemedieerde apoptose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282 11.6.3 Stoornissen in de inductie van centrale tolerantie in de thymus kunnen leiden tot syndromen geassocieerd met auto-immuniteit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282 11.7 Defecten in het functioneren van cellen van het aangeboren immuunsysteem leiden tot ernstig verlopende infecties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283 11.7.1 Deficiënties in de toll-like receptoren (of de celsignaleringsroute van deze receptoren) kunnen leiden tot ernstige bacteriële of virale infecties. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283 11.7.2 Deficiënties in bèta-2-integrinen resulteren in adhesiestoornissen van leukocyten en recidiverende infecties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284 11.7.3 Defecten in de doding van micro-organismen door fagocyten leiden eveneens tot ernstige recidiverende infecties. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284 11.7.4 Deficiëntie in de type-1 cytokine-as (IL-12, IL-23, IFN-γ (receptor)) manifesteren zich vooral in abnormaal verlopende Mycobacterium- en/of Salmonella-infecties. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284 11.8 Het frequent optreden van koorts zonder aanwijsbare verwekker of andere oorzaak kan duiden op een onderliggende immuundeficiëntie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285 11.8.1 Koorts en ontstekingsverschijnselen die optreden zonder infectieuze oorzaak of auto-immuniteit zijn kenmerken van auto-inflammatoire syndromen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285 11.8.2 Auto-inflammatie zonder koorts kan het gevolg zijn van mutaties in intracellulaire patroonherkenningsmoleculen Nod2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288 11.9 Complementdeficiënties leiden tot ernstige bacteriële infecties en tot auto-immuunfenomenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288 11.10 Genetische polymorfismen die leiden tot een niet goed functionerend product, kunnen bijdragen tot verhoogde gevoeligheid voor infecties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290 12 12.1 12.2

Verworven stoornissen van de afweer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291 J.W.M. van der Meer en H. Savelkoul Door verschillende interne en externe factoren kan de functie van het afweersysteem verstoord zijn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293 Bij zowel pasgeborenen als ouderen functioneert het immuunsysteem niet optimaal en bestaat er een verhoogde kans op infecties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293

12.2.1 Bij pasgeborenen is het immuunsysteem nog niet volledig ontwikkeld. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293 12.2.2 Bij ouderen is het hele immuunsysteem sterk in kwaliteit verminderd. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294 12.3 Voeding beïnvloedt de ontwikkeling en functie van het immuunsysteem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297 12.3.1 Totale ondervoeding veroorzaakt vooral een sterk verminderde cellulaire immuniteit en een verhoogd risico op infecties. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298 12.3.2 Deficiënties in bepaalde micronutriënten kunnen leiden tot specifieke secundaire immuundeficiënties. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298 12.3.3 Eetlustregulerende hormonen (leptine en ghreline) moduleren ook het immuunsysteem. . . . . . . . . . . . . . . . . 301 12.4 Stoornissen in de functie van het immuunsysteem kunnen secundair zijn aan andere ziekten en aandoeningen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301 12.4.1 Bij diabetes mellitus is vooral het aangeboren immuunsysteem verstoord. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301 12.4.2 Aandoeningen zoals chronische nierinsufficiëntie en levercirrose leiden tot een minder adequaat werkend immuunsysteem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302 12.4.3 Maligne ontsporingen van leukocyten verhinderen de vorming en aanwezigheid van andere leukocyten en daarmee het normaal functioneren van het immuunsysteem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303

XVI

Inhoud

12.4.4 Afwezigheid van de milt als gevolg van splenectomie of asplenie geeft een sterk verhoogd risico op sepsis door gekapselde micro-organismen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304 12.4.5 Virusinfecties zoals hiv kunnen leiden tot een voorbijgaande of blijvende immuundeficiëntie. . . . . . . . . . . . . 306 12.5 Psychologische en fysieke stress onderdrukken het functioneren van het immuunsysteem . . . . . . . . . . 309 12.5.1 De hypothalamus-hypofysebijnieras (HPA-as) en de sympathische-bijniermergas (SAM-as) genereren stresshormonen die immuunsuppressief werken. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309 12.5.2 Stresshormonen (catecholaminen en glucocorticoïden) beïnvloeden op verschillende manieren de werking van aangeboren en verworven afweer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311 12.6 Medicamenteuze behandelingen van ziekten kunnen schadelijke effecten hebben op het immuunsysteem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311 12.6.1 Glucocorticoïden remmen de ontstekingsreactie vooral door hun effecten op de aangeboren afweer en verhogen daarbij het risico op infecties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311 12.6.2 Andere immuunsuppressieve middelen hebben vooral tot doel het verworven immuunsysteem te onderdrukken. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313 12.7 Levensstijlfactoren en gebruik van genotmiddelen kunnen ook nadelige invloed hebben op het immuunsysteem en resulteren in een hoger infectierisico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314 12.7.1 Alcohol onderdrukt de werking van zowel het aangeboren immuunsysteem als het verworven cellulaire immuunsysteem, onder meer door remming van de NF-κB activatie. . . . . . . . . . . . . . . . . 314 12.7.2 Cannabis, opiaten en cocaïne grijpen aan op specifieke receptoren en moduleren op directe en indirecte wijze het immuunsysteem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314 12.7.3 Sigarettenrook heeft een immuunsuppressieve werking, zowel door directe effecten op leukocyten als indirect via het neuro-endocriene systeem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 13 13.1

Allergie en overgevoeligheid. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317 E.F. Knol en J.G.R. de Monchy Een overmatige schadelijke respons van het immuunsysteem op antigeen wordt een overgevoeligheidsreactie genoemd. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320 Allergenen zijn antigenen die een allergische reactie kunnen oproepen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321 Bij verreweg de meeste allergische overgevoeligheidsreacties zijn IgE-antilichamen betrokken. . . . . . 323

13.2 13.3 13.3.1 Th2-cytokinen spelen een centrale rol bij IgE-gemedieerde overgevoeligheidsreacties. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323 13.3.2 Binding van allergeen aan IgE op mestcellen veroorzaakt activatie van deze cellen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325 13.3.3 Activatie van mestcellen en basofiele granulocyten zorgt voor het direct vrijkomen van opgeslagen ontstekingsmediatoren en de productie van nieuwe mediatoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325 13.4 IgE-gemedieerde allergische reacties kunnen zich in verschillende ziektebeelden manifesteren . . . . . 325 13.4.1 Binnen een individu manifesteert de atopie zich op verschillende leeftijden steeds anders: de allergische mars. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327 13.5 De allergische respons van de IgE-gemedieerde overgevoeligheidsreactie kent een vroege en een late allergische reactie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327 13.5.1 De klinische symptomen van de vroege allergische reactie worden veroorzaakt door histamine en andere producten van mestcellen en basofiele granulocyten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329 13.5.2 Tijdens de late allergische reactie ontstaat een karakteristiek ontstekingsinfiltraat. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329 13.6 Een combinatie van diagnostische benaderingen is nodig voor het vaststellen van IgE-gemedieerde allergische aandoeningen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330

13.6.1 Huidpriktest toont aanwezigheid van allergeenspecifiek IgE, maar nog geen ziekte. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330 13.6.2 In-vitrobepaling van allergeenspecifieke IgE-antilichamen is vergelijkbaar met resultaten van de huidpriktest. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330 13.6.3 Onderzoek van eosinofiele en basofiele granulocyten levert informatie op over de activiteit van de allergische aandoening. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331 13.6.4 Orgaanspecifieke allergietests tonen de weefselbetrokkenheid aan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331 13.6.5 Voor de diagnostiek van voedselallergie zijn vooral eliminatie en provocatietests belangrijk. . . . . . . . . . . . . . . 332 Bij de therapeutische interventies voor het behandelen van IgE-gemedieerde allergische 13.7 aandoeningen ligt het accent op symptoombestrijding of onderdrukking van de ontsteking . . . . . . . . 332 13.7.1 Allergeenvermijding heeft de voorkeur bij de behandeling van allergische aandoeningen, maar is vaak onmogelijk. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333 13.7.2 Medicamenteuze behandeling van allergische ziekten richt zich op blokkade van ontstekingsmediatoren of van hun effecten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333

XVII Inhoud

13.7.3 Specifieke allergeenimmunotherapie beïnvloedt de allergische immuunrespons zodanig dat de allergie blijvend vermindert of verdwijnt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335 13.8 Allergische overgevoeligheid die resulteert in een vertraagd-type-overgevoeligheid, is een Th1-lymfocyt-gemedieerde overgevoeligheidsreactie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335 13.8.1 Contacteczeem is een uiting van vertraagde overgevoeligheidsreacties. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337 13.8.2 Allergische IgE- en Th1-overgevoeligheidsreacties kunnen samen voorkomen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337 13.8.3 Voor de diagnostiek van Th1-overgevoeligheid wordt bij contacteczeem de ‘plaktest’ gebruikt. . . . . . . . . . . . 337 13.8.4 Vermijding van stoffen waarvoor de patiënt overgevoelig is, is de beste therapie bij Th1-overgevoeligheid. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337 13.9 Overgevoeligheidsreacties kunnen via betrokkenheid van IgG-antilichamen en complement weefselschade veroorzaken. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337 13.9.1 Immuuncomplexen kunnen afhankelijk van grootte, samenstelling en plaats aanleiding geven tot lokale ontsteking . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338 13.9.2 Een reactie op geneesmiddelen berust vaak op een IgG-gemedieerde overgevoeligheidsreactie . . . . . . . . . . 338 13.9.3 Immuuncomplex-overgevoeligheidsreacties kunnen zich uiten als vasculitis of als arthus-reactie. . . . . . . . . . 338 13.10 Genetische factoren en omgevingsfactoren spelen een rol bij de ontwikkeling van IgE-allergie. . . . . . . . . . . . 339 13.10.1 De hygiënehypothese postuleert dat de incidentie van allergische aandoening toeneemt als gevolg van de schone leefomgeving in westerse landen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 340 14

Auto-immuniteit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343 C.G.M. Kallenberg en H.A. Drexhage Immunologische tolerantie voorkomt reactiviteit tegen autoantigenen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346 Immunologische tolerantie wordt zowel centraal als perifeer geïnduceerd. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347

14.1 14.2 14.2.1 Bij centrale tolerantie wordt voorkomen dat onrijpe lymfocyten, die kunnen reageren met autoantigenen, uitrijpen tot immuuncompetente cellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347 14.2.2 Door perifere tolerantie wordt voorkomen dat aanwezige autoreactieve lymfocyten reageren op autoantigenen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349 14.3 Doorbraak van immunologische tolerantie kan op verschillende manieren plaatsvinden. . . . . . . . . . . . . 350 14.3.1 Polyklonale activatie van lymfocyten kan optreden als gevolg van interactie van lymfocyten met superantigenen en andere microbiële eiwitten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350 14.3.2 Door moleculaire mimicry kunnen microbiële epitopen auto-immuunreacties induceren . . . . . . . . . . . . . . . . . 352 14.3.3 Als gevolg van ‘bystander-activatie’ kunnen autoreactieve T-lymfocyten co-stimulatoire signalen ontvangen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352 14.3.4 Blootstelling aan afgeschermde of nieuwe autoantigenen kan ook resulteren in autoreactiviteit. . . . . . . . . . . 352 14.4 Geslachtshormonen en genetische componenten zijn belangrijke modulerende factoren bij het ontwikkelen van auto-immuniteit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353 14.4.1 Gevoeligheid voor de ontwikkeling van auto-immuunziekten wordt vooral bepaald door MHC. . . . . . . . . . . . 353 14.4.2 Genetische variatie in niet-MHC-genen kan bijdragen aan de ontwikkeling van auto-immuunziekten. . . . . . 354 14.5 Auto-immuniteit kan leiden tot auto-immuunziekten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354 14.5.1 Het spectrum van auto-immuunziekten bestrijkt orgaanspecifieke ziekten tot en met systemische ziekten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355 14.5.2 Er bestaat een aanzienlijke klinische en serologische overlap tussen de verschillende auto-immuunziekten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355 14.6 Pathofysiologische mechanismen van auto-immuunziekten kunnen worden ingedeeld naar de verschillende typen overgevoeligheid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356 14.6.1 Bij auto-immuunziekten als gevolg van IgG-gemedieerde overgevoeligheidsreacties wordt weefseldestructie veroorzaakt door autoantilichamen tegen celgebonden of matrixantigenen. . . . . . . . . . . . 356 14.6.2 Overgevoeligheid op basis van immuuncomplexen kan leiden tot weefseldestructie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 357 14.6.3 Bij T-lymfocyt-gemedieerde overgevoeligheidsreacties wordt de weefseldestructie primair veroorzaakt door CD4+ Th1-lymfocyten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358 De aanwezigheid van antilichamen gericht tegen algemeen voorkomende autoantigenen 14.7 die niet beperkt zijn tot een bepaald orgaan of weefseltype, kan duiden op een systemische auto-immuunziekte. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359 14.7.1 Autoantilichamen tegen celkernen kunnen zijn gericht tegen dubbelstrengs DNA of tegen extraheerbare kernantigenen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 360

XVIII

Inhoud

14.7.2 Antifosfolipideantilichamen zijn gericht tegen eiwitten die betrokken zijn bij de bloedstolling en zijn kenmerkend voor het antifosfolipidesyndroom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363 14.7.3 Reumafactoren zijn autoantilichamen gericht tegen IgG-antilichamen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364 14.7.4 Autoantilichamen gericht tegen cyclische gecitrullineerde peptiden (ACPA) hebben een hoge specificiteit voor reumatoïde artritis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364 14.7.5 Antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen (ANCA). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364 14.8 Systemische auto-immuunziekten kennen een grote variatie aan klinische presentatie en een grote overlap tussen de verschillende ziektebeelden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365 14.8.1 Reumatoïde artritis is een chronische ontsteking van de gewrichten met een overactiviteit van Th1- en Th17-lymfocyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365 14.8.2 Systemische lupus erythematodes (SLE) kan zich op vele manieren klinisch presenteren; de aanwezigheid van ANA’s tegen dsDNA en vaatwandontstekingen staat bij de pathogenese steeds op de voorgrond . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367 14.8.3 Bij de pathogenese van sclerodermie staan vaatbeschadigingen en fibrosering op de voorgrond en worden verschillende ANA’s gevonden, vooral antilichamen tegen centromeereiwitten en topo-isomerase I. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 370 14.8.4 Het syndroom van Sjögren wordt gekenmerkt door droge mond en ogen, maar is daar niet toe beperkt; er worden kenmerkende ANA’s tegen SS-A en SS-B gevonden. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371 14.8.5 Bij ANCA-geassocieerde vasculitis spelen de autoantilichamen tegen neutrofielen een onbegrepen pathofysiologische rol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371 14.9 Endocriene auto-immuunziekten resulteren ofwel in deficiënties ofwel in overproductie van een bepaald hormoon. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 372 14.9.1 Primaire hypothyreoïdie en de ziekte van Hashimoto zijn auto-immune schildklierziekten met antithyroperoxidase-antilichamen, waarbij de functie van de schildklier verloren gaat. . . . . . . . . . . . . . . . 373 14.9.2 Bij de ziekte van Graves veroorzaken stimulerende anti-TSH-receptorantilichamen overmatige activiteit van de schildklier en oftalmopathie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373 14.9.3 Type-I-diabetes mellitus is een auto-immuunziekte waarbij de bètacellen in de eilandjes van Langerhans vernietigd worden. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 374 14.9.4 Associatie van auto-immuunschildklierziekten en diabetes met andere aandoeningen komt tot uiting in polyglandulaire auto-immuunsyndromen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375 14.10 Belangrijke auto-immuunziekten van het centrale zenuwstelsel en het spierstelsel zijn multipele sclerose en myasthenia gravis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376 14.10.1 Multipele sclerose is een aandoening van het centrale zenuwstelsel, waarbij auto-immuunreactiviteit gevonden wordt tegen myelineschedes van axonen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376 14.10.2 Myasthenia gravis is een auto-immuunziekte, gericht tegen acetylcholinereceptoren op spiercellen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377 14.11 Behandeling van auto-immuunziekten is geëvolueerd van symptomatische onderdrukking van ontstekingsactiviteit tot gericht ingrijpen in het auto-immuunproces. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377 15 15.1 15.2

Ontsporing van de afweer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381 Ph.M. Kluin Bij een ontsporing van het immuunsysteem wordt óf een immuunrespons niet beëindigd, óf is er sprake van een autonome toename van cellen van het immuunsysteem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383 Het grote aantal verschillende celtypen van het immuunsysteem, elk met hun eigen ontwikkelingsstadia, wordt weerspiegeld in de grote verscheidenheid aan ontsporingen ervan . . . . . 384 Monoklonale ontsporingen vinden hun oorsprong in verworven genetische afwijkingen . . . . . . . . . . . . 384

15.3 15.3.1 Voor het ontstaan van een monoklonale woekering is doorgaans een aantal opeenvolgende veranderingen van het DNA noodzakelijk: multi-hit-pathogenese. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384 15.3.2 Vooral (proto-)oncogenen en tumorsuppressorgenen zijn betrokken bij het ontstaan van monoklonale woekeringen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385 Ontsporingen van lymfocyten komen relatief vaak voor doordat hun DNA, zowel tijdens hun 15.4 vorming als bij de humorale respons, veranderingen ondergaat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 388 15.4.1 De vorming van voorloper-B- en -T-lymfocyten gaat gepaard met DNA-herschikkingen, waardoor lymfocyten gevoelig zijn voor ontsporingen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 388 15.4.2 Tijdens de humorale immuunrespons ondergaat het DNA van B-lymfocyten nog meer veranderingen: somatische hypermutatie en isotype switching. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 388 15.4.3 Monoklonale expansies van lymfocyten zijn relatief eenvoudig aantoonbaar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389

XIX Inhoud

15.4.4 Specifieke chromosomale translocaties bepalen het klinische en biologische gedrag van tumoren en zijn daarom geassocieerd met specifieke aandoeningen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 390 15.4.5 Chronische antigeenstimulatie geeft een verhoogd risico op het ontstaan van lymfomen. . . . . . . . . . . . . . . . . 390 15.4.6 Lokalisatie, circulatie en homing bepalen in belangrijke mate het biologische en klinische gedrag van de lymfoïde tumoren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 390 15.4.7 Elke woekering van cellen van het immuunsysteem roept weer een immuunrespons op . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392 15.5 Enkele voorbeelden van maligniteiten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392 15.5.1 B-cel acute lymfatische leukemie (B-ALL) is een woekering van verschillende stadia van voorloper-B-lymfocyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392 15.5.2 Het folliculair lymfoom is de maligne tegenhanger van kiemcentrum-B-lymfocyten en vindt zijn oorsprong in de t(14;18)-translocatie die al in het voorloperstadium optreedt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395 15.5.3 Plasmaceldyscrasieën, ontsporingen van plasmacellen, kunnen benigne of maligne van karakter zijn. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395 16 16.1

Transplantatie en afstoting. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401 F.H.J. Claas Getransplanteerde organen en weefsels worden door het immuunsysteem van de ontvanger als lichaamsvreemd herkend en daarna afgestoten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403 MHC-, non-MHC- en bloedgroepantigenen functioneren allemaal als transplantatieantigenen. . . . . . . 403

16.2 16.2.1 MHC-moleculen zijn de belangrijkste transplantatieantigenen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403 16.2.2 Directe en indirecte herkenning van MHC-klasse-I- en -II-moleculen van de donor zorgen voor de afstotingsreactie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 406 16.2.3 Ook niet-MHC-moleculen kunnen functioneren als transplantatieantigenen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 408 16.3 Afstoting van een getransplanteerd orgaan kan op drie manieren gebeuren: hyperacuut, acuut of chronisch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 408 16.3.1 Hyperacute afstoting wordt veroorzaakt door circulerende antilichamen tegen transplantatieantigenen van de donor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 408 16.3.2 Acute afstoting wordt veroorzaakt door circulerende antilichamen en de activiteit van donorspecifieke T-lymfocyten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 408 16.3.3 Chronische afstoting is moeilijk te onderdrukken en wordt waarschijnlijk veroorzaakt door zowel alloantigeenafhankelijke als -onafhankelijke factoren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 16.4 Afstoting van het transplantaat wordt zoveel mogelijk voorkomen door ‘matching’ van donor- en ontvanger-MHC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 16.4.1 Matching van bloedgroepen bij transplantatie voorkomt hyperacute afstoting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 16.4.2 Matching voor MHC-moleculen heeft een gunstig effect op de transplantaatoverleving. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 16.4.3 HLA van niet-verwante donoren matchen, vereist internationale samenwerking. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411 16.4.4 Matching voor MHC is belangrijk om acute en chronische afstoting te voorkomen en om uit te sluiten dat donororganen aangeboden worden aan patiënten met donorspecifieke antilichamen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412 16.4.5 Donorselectie voor hooggeïmmuniseerde patiënten vereist een speciale strategie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414 16.4.6 Desensibilisatie van hooggeïmmuniseerde patiënten verbetert de overleving van een MHC-incompatibele nier. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414 16.5 Immuunsuppressie verbetert de orgaanoverleving, maar onderdrukt de afweer tegen infecties. . . . . . 414 16.5.1 Immuunsuppressieve middelen hebben verschillende werkingsmechanismen en grijpen aan op verschillende punten van de afstotingsreactie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414 16.6 Stamceltransplantatie kan defecten in hematopoëse of immuunsysteem herstellen. . . . . . . . . . . . . . . . . . 417 16.6.1 De belangrijkste complicatie van een allogene stamceltransplantatie is graft-versus-hostziekte. . . . . . . . . . . . 417 16.6.2 De incidentie van graft-versus-hostziekte is lager bij volledig HLA-gematchte combinaties. . . . . . . . . . . . . . . . 417 16.6.3 Depletie van T-lymfocyten vermindert de kans op graft-versus-hostziekte, maar verhoogt de kans op het niet aanslaan van het transplantaat. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 418 16.6.4 Stamcellen uit perifeer bloed vormen een alternatief voor beenmerg bij transplantatie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 418 16.7 Inductie van transplantatietolerantie kan bijdragen aan een betere orgaanoverleving. . . . . . . . . . . . . . . 418 16.7.1 Door chimerisme tussen donor en ontvanger wordt tolerantie geïnduceerd. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419 16.7.2 Blokkade van co-stimulatie is een manier om tolerantie te induceren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419

XX

17 17.1 17.2 17.3 17.3.1 17.4 17.4.1 17.5

Inhoud

Vaccins en vaccinatie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421 G.T. Rijkers Vaccinatie biedt bescherming tegen infectieziekten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423 Passieve vaccinatie werkt onmiddellijk, maar houdt niet lang aan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423 Actieve vaccinatie is erop gericht om het immuunsysteem te versterken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425

De antilichaamrespons op vaccinatie wordt gebruikt als maatstaf voor bescherming. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425 Het Rijksvaccinatieprogramma beschermt kinderen tegen twaalf belangrijke infectieziekten . . . . . . . . 426 Het Rijksvaccinatieprogramma omvat ook vaccins tegen virus-geïnduceerde tumoren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 428 Voor ouderen en patiënten met een verzwakte afweer (immuungecompromitteerden) worden extra vaccinaties aanbevolen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 428 17.6 Bij het reizen naar risicogebieden zijn vaak aanvullende vaccinaties gewenst en soms verplicht. . . . . . 430 17.7 Vaccins kunnen bestaan uit complete micro-organismen of onderdelen daarvan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 430 17.7.1 Gedode micro-organismen kunnen als vaccin gebruikt worden. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 430 17.7.2 Levende verzwakte micro-organismen vormen krachtige vaccins. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 430 17.7.3 Subunitvaccins bestaan uit de antigene determinanten van het micro-organisme waartegen de respons gericht is. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 432 17.7.4 Adjuvantia kunnen de werkzaamheid van vaccins verhogen door depotwerking of facilitering van signaal 2 van de lymfocytenactivatie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 432 17.8 De uitkomsten van een kosten-batenanalyse bepalen mede of een vaccin wordt opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma, of in aanmerking komt voor doelgroepvaccinatie . . . . 433 17.9 Minder dan 1 promille van de vaccinaties uit het Rijksvaccinatieprogramma vertoont enige mate van bijwerking. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433 17.10 Tegen (nog) niet alle infectieziekten kan worden gevaccineerd. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435 17.11 Vaccinatie is niet beperkt tot de preventie van infectieziekten, maar wordt ook gebruikt voor behandeling van tumoren, allergieën en auto-immuunziekten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436 17.11.1 Therapeutische vaccinatie tegen tumoren stelt speciale eisen aan het vaccin en de antigeenpresenterende cel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436 17.11.2 Autologe dendritische cellen beladen met tumorantigeen worden experimenteel ingezet als therapeutische vaccins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 437 17.12 De ontwikkeling van een nieuw vaccin kost vaak zeer veel tijd . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 438

Bijlagen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441 Appendix I CD-nummers. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 442 Appendix II De belangrijkste chemokinen van het aangeboren en verworven immuunsysteem. . . . . . . . . . . . 451 Appendix III Afkortingen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453 Appendix IV Medewerkers aan dit boek en illustratieverantwoording . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 460 Register. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 462

XXI

Redacteurs en auteurs Redactie Prof. dr. ir. G.T. Rijkers Hoogleraar, afdeling Sciences, University College Roosevelt, Middelburg en Laboratorium voor Medische Microbiologie en Immunologie, Sint Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein

Prof. dr. F.G.M. Kroese Hoogleraar, afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie, Rijksuniversiteit Groningen, UMCG, Groningen

Prof. dr. P.M. Kluin Hoogleraar pathologie, afdeling Pathologie, UMCG, Groningen

Dr. E.F. Knol Immunoloog, afdeling Dermatologie en Allergie, en laboratorium voor translationele immunologie, UMCU, Utrecht

Prof. dr. G. Kraal

Prof. dr. C.G.M. Kallenberg

Hoogleraar immunologie, afdeling Moleculaire Celbiologie en Immunologie, VUmc, Amsterdam

Emeritus hoogleraar Klinische Immunologie, afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie, UMCG, Groningen

Prof. dr. F.G.M. Kroese

Prof. dr. R.H.W.M. Derksen Emeritus hoogleraar Klinische Immunologie, afdeling Reumatologie en klinische immunologie, UMCU, Utrecht

Hoogleraar, afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie, Rijksuniversiteit Groningen, UMCG, Groningen

Prof. dr. T.W. Kuijpers Auteurs Dr. T.K. van den Berg Afdelingshoofd, afdeling Blood Cell Research, Sanquin Research, Amsterdam

Kinderarts-immunoloog/infectioloog, afdeling Kinderhematologie, immunologie en infectieziekten, Emma Kinderziekenhuis, Amsterdam

Dr. A.W. Langerak Prof. dr. F.H.J. Claas Transplantatie-immunoloog, afdeling Immunohematologie en bloedtransfusie, LUMC, Leiden

Afdeling Immunologie, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam

Prof. dr. J.W.M. van der Meer Prof. dr. J.T. van Dissel Hoogleraar interne geneeskunde (i.h.b. infectieziekten), afdeling Infectieziekten, LUMC, Leiden en directeur, Centrum voor Infectieziektebestrijding RIVM, Bilthoven

Prof. dr. J.J.M. van Dongen Hoogleraar moleculaire immunologie, afdeling Immunologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, Leiden

Hoogleraar RU, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen

Prof. dr. J.G.R. de Monchy Afdeling Inwendige geneeskunde, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen

Prof. dr. T.H.M. Ottenhoff Hoogleraar immunologie, afdeling Infectieziekten, LUMC, Leiden

Prof. dr. em. H.A. Drexhage Afdeling Immunologie, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam

Prof. dr. ir. G.T. Rijkers Hoogleraar, afdeling Sciences, University College Roosevelt, Middelburg

Prof. H. van Goor Hoogleraar experimentele nefropathologie, afdeling Pathologie en Medische Biologie, UMCG, Groningen

Prof. dr. em. D. Roos

Prof. dr. C.E. Hack

Prof. dr. ir. H.F.J. Savelkoul

Hoogleraar Immunologie, afdeling Infectie en Immuniteit, UMCU, Utrecht

Hoogleraar, afdeling Celbiologie en Immunologie, Wageningen Universiteit, Wageningen

Prof. dr. C.G.M. Kallenberg

Dr. M.J.D. van Tol

Emeritus hoogleraar Klinische Immunologie, afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie, UMCG, Groningen

Immunoloog, laboratorium Immunologie, Willem-Alexander Kinderziekenhuis, LUMC, Leiden

Amsterdam

1

De afweer van de mens G.T. Rijkers

Samenvatting Het immuunsysteem heeft als taak om het lichaam te beschermen tegen infecties en tumoren. De intacte huid en slijmvliezen vormen een eerste barrière tegen potentiële binnendringende micro-organismen. Het immuunsysteem bestaat uit twee intensief met elkaar samenwerkende delen: het aangeboren en het verworven immuunsysteem. Alle cellen van het immuunsysteem vinden hun oorsprong in het beenmerg. Secundaire lymfoïde organen (lymfeklieren en milt) vormen de werkplaats voor het verworven immuunsysteem. Een eerste contact met een antigeen wekt een primaire respons van het verworven immuunsysteem op en leidt tevens tot geheugen. Een goed werkend immuunsysteem beschermt op deze manier het lichaam tegen infecties en tumoren. De keerzijde van een goed werkend immuunsysteem zijn auto-­immuunziekten en allergieën. In dit inleidende hoofdstuk worden de opbouw en organisatie van het i­mmuunsysteem geschetst en de belangrijkste cellen en moleculen van het ­immuunsysteem besproken. Zo wordt een eerste overzicht gegeven van de complexe structuur van het afweersysteem.

1.1 Het immuunsysteem beschermt tegen infecties en tumoren – 3 1.2 De intacte huid en slijmvliezen vormen een eerste barrière tegen potentiële binnendringers – 4 1.3 Het immuunsysteem bestaat uit twee intensief met elkaar samenwerkende delen: het aangeboren en het verworven immuunsysteem – 4 1.4 Het aangeboren immuunsysteem ligt altijd klaar om direct in actie te komen – 6 1.4.1 Fagocytose is een belangrijk effectorsysteem van het aangeboren immuunsysteem – 6 1.4.2 De ontstekingsreactie vormt een integraal onderdeel van het aangeboren immuunsysteem – 8 1.4.3 Naturalkillercellen en interferonen zijn vooral betrokken bij de afweer tegen viraal geïnfecteerde cellen – 8 1.4.4 Een scala aan eiwitten ondersteunt de cellen van het aangeboren immuunsysteem – 8

© Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV 2016 G.T. Rijkers, F.G.M. Kroese, C.G.M. Kallenberg, R.H.W.M. Derksen (Red.), Leerboek immunologie, DOI 10.1007/978-90-368-0258-1_1

1

1.5 Lymfocyten zijn de cellen van het verworven immuunsysteem – 9 1.5.1 De antigeenreceptor van B-lymfocyten is het membraangebonden antilichaam (immuun-globuline), dat antigeen direct kan herkennen – 10 1.5.2 De antigeenreceptor van T-lymfocyten is de T-celreceptor, die alleen antigeen kan herkennen wanneer het wordt aangeboden in MHC-moleculen – 10 1.5.3 Helper-T-lymfocyten en cytotoxische T-lymfocyten herkennen peptiden in combinatie met verschillende klassen van MHC-moleculen – 12 1.5.4 Op één bepaalde lymfocyt zijn de antigeenreceptoren identiek, maar tussen lymfocyten zijn ze verschillend – 13

1.6 De humorale respons is vooral gericht tegen bacteriën en de cellulaire respons tegen virussen – 13 1.6.1 De werking van antilichamen berust op: neutralisatie, opsonisatie en complementlysis – 13 1.6.2 Helper-T-lymfocyten reguleren de immuunrespons door het uitscheiden van cytokinen – 15 1.6.3 Cytotoxische T-lymfocyten doden viraal besmette cellen en tumorcellen door het uitscheiden van apoptose-inducerende eiwitten – 16

1.7 Alle cellen van het immuunsysteem vinden hun oorsprong in het beenmerg – 16 1.8 Secundaire lymfoïde organen vormen de werkplaats voor het verworven immuunsysteem – 17 1.9 De primaire respons van het verworven immuunsysteem leidt tot geheugen – 19 1.10 De keerzijde van een goed werkend immuunsysteem zijn autoimmuunziekten en allergieën – 21

3 1.1 · Het immuunsysteem beschermt tegen infecties en tumoren

1.1

 et immuunsysteem beschermt tegen H infecties en tumoren

De mens leeft in een wereld vol micro-organismen: virussen, bacteriën, schimmels en parasieten. Ook ons lichaam zelf wordt bevolkt door enorme aantallen micro-organismen. In onze darm leven bijvoorbeeld in totaal tot tien keer meer bacteriën dan we aan lichaamscellen hebben. Voor wat betreft hun vermogen om ziekte te veroorzaken, kunnen micro-organismen in vier categorieën ingedeeld worden: goede, onschuldige, slechte en extreem schadelijke micro-organismen. Tot de laatste categorie behoren micro-organismen die vrijwel altijd leiden tot ernstige morbiditeit en mortaliteit, zoals de tetanusbacterie en het ebolavirus (strikte pathogenen). Tot de categorie slechte micro-organismen behoren de micro-organismen die meestal geen ziekte veroorzaken, maar in sommige gevallen wel (bijvoorbeeld de tuberkelbacil, vaak bij mensen met stoornissen in de afweer). Van goede micro-organismen heeft de mens juist voordeel, bijvoorbeeld omdat ze helpen bij de spijsvertering (zoals Lactobacillus). Onschuldige micro-organismen leveren de mens voordeel noch nadeel op (kanariepokkenvirus). Het immuunsysteem (ook afweersysteem genoemd) heeft als primaire taak het verdedigen van het lichaam tegen de mogelijke bedreigingen van al deze infectieuze agentia. De effectormechanismen van het immuunsysteem zijn destructief van aard: de binnengedrongen en daarmee potentieel ziekteverwekkende micro-organismen moeten worden vernietigd. Niet elk micro-organisme lokt eenzelfde type afweerreactie uit. Het kleinste micro-organisme waartegen het immuunsysteem bescherming moet bieden is een virus (grootte 20–400 ­nanometer); de grootste zijn parasitaire wormen, variërend in grootte van enkele millimeters tot zelfs meters. Ter vergelijking: wanneer een virus de grootte van een tennisbal zou hebben, dan zou een worm de lengte kunnen hebben van de halve aarde: van Nederland tot Los Angeles. Behalve het enorme verschil in grootte zijn er ook belangrijke verschillen in levenswijzen van verschillende micro-organismen: virussen zijn intracellulaire pathogenen, terwijl bacteriën en wormen over het algemeen extracellulair zijn. Het is daarom voorstelbaar dat het immuunsysteem verschillende mechanismen nodig heeft om zowel virussen, bacteriën als wormen onschadelijk te kunnen maken. Tijdens een infectie brengt het micro-organisme vaak schade toe aan een individu. Ook het immuunsysteem zelf, dat de infectie probeert te bestrijden, kan echter tijdens dit proces schade toebrengen aan het lichaam. Maar dat is altijd nog beter dan te gronde gaan aan de directe gevolgen van de infectie. Mede ter beperking van onnodige schade is het van belang de activiteit van het immuunsysteem strikt onder controle te houden. Er moet een balans zijn tussen beschermende immuniteit en immuunpathologie (= door de afweer veroorzaakte schade). Een slecht werkend immuunsysteem, zoals bij immuundeficiëntie, kan leiden tot levensbedreigende infecties. Ook wanneer het immuunsysteem verkeerd of te sterk werkt kan dit leiden tot ziekte. Zo kunnen bij een foutief werkend immuunsysteem

auto-immuunziekten ontstaan als het immuunsysteem zich richt tegen componenten van het eigen lichaam, of in het geval van een te sterk werkend immuunsysteem allergieën als er heftige reacties optreden tegen niet-infectieuze stoffen uit de omgeving. Hoewel het immuunsysteem dus primair gericht is tegen micro-organismen, speelt het ook een belangrijke rol bij de afweer tegen tumoren. Ontspoorde lichaamscellen kunnen door het immuunsysteem herkend en opgeruimd worden. Tot slot is het immuunsysteem ook actief betrokken bij het opruimen van versleten, oude en afgestorven lichaamscellen. Deze taak wordt zodanig uitgevoerd, dat het lichaam daarvan geen hinder ondervindt. In dit inleidende hoofdstuk zullen de opbouw en organisatie van het immuunsysteem geschetst worden en worden de belangrijkste cellen en moleculen van het immuunsysteem besproken. Zo wordt een eerste overzicht gegeven van de complexe structuur van het afweersysteem. Verdieping 1.1 De laatste pestepidemie Op 20 mei 1720 meerde het schip van kapitein Chataud met een lading zijde en katoen uit Syrië af in de haven van Marseille, destijds de stad met een monopolie op handel met het Midden-Oosten. In Syrië heerste op dat moment de pest, een ziekte die vele slachtoffers maakte. Tijdens de overtocht van het schip waren zes bemanningsleden overleden met verschijnselen van de pest: koorts, hoofdpijn en abcessen. Kapitein Chataud had de lokale havenautoriteiten hiervan op de hoogte gesteld, maar omdat zijn kostbare lading bestemd was voor de grote jaarmarkt bij Arles mocht hij, op aandringen van invloedrijke kooplieden, toch lossen. Binnen enkele dagen brak de pest uit in Marseille, waarna in een periode van twee jaar 50.000 van de 90.000 inwoners van Marseille stierven. De angst dat de plaag zich over de Provence zou verspreiden was terecht groot. De doodstraf werd ingesteld voor iedereen die uit Marseille naar de Provence wilde vluchten. Als extra verdediging bouwden de inwoners van Avignon en wijde omtrek ter hoogte van Lagnes, halverwege tussen Marseille en Avignon, de Mur de la Peste (zie de figuur hieronder), 50 km lang, 2 meter hoog en 70 cm dik. Op geregelde plaatsen werden versterkte torens gebouwd met uitkijkposten. Deze vorm van verdediging tegen pathogene micro-organismen, hoe goedbedoeld ook, heeft helaas niet gewerkt: ook in Avignon stierven 30.000 mensen aan de pest. Dit gebeurde in een tijd waarin men nog niet wist dat de pest veroorzaakt werd door een bacterie, Yersinia pestis. De verwekker van de pest wordt overgebracht op mensen door vlooien van ratten. Na een beet van een besmette vlo zijn de eerste symptomen rillerigheid, koorts en hoofdpijn. Lymfeklieren raken daarna geïnfecteerd en er treedt abcesvorming op (de ‘builen’ van de builenpest). Als vervolgens ook de longen geïnfecteerd raken (longpest), is de ziekte snel fataal en kan ze van mens op mens worden

1

Hoofdstuk 1 · De afweer van de mens

4

1

overgedragen. Uiteindelijk heeft de pest wereldwijd vele miljoenen slachtoffers gemaakt. Het bovenstaande illustreert hoe wankel het evenwicht kan zijn tussen de mens en zijn microbiële omgeving: micro-organismen zijn altijd in de aanval en afweer daartegen is dus ook altijd nodig. Mur de la Peste (2002, Cabrières d’Avignon).

lysozym in tranen en andere secreties

huid fysieke barrière vetzuren commensalen

luchtstroom trilhaarbeweging bronchi mucus trilhaarbeweging

maag lage pH darm commensalen

urinewegen lage pH urinestroom

1.2

vagina lage pH commensalen

 e intacte huid en slijmvliezen vormen D een eerste barrière tegen potentiële binnendringers

Het menselijk lichaam wordt in de eerste plaats tegen infecties beschermd door mechanische barrières als huid en slijmvliezen. Net als de huid staan de slijmvliezen van de luchtwegen, het maag-darmstelsel en het urogenitale stelsel in rechtstreeks contact met de omgeving. Het maag-darmkanaal is hierbij het grootste lichaamsoppervlak dat in contact staat met de microbiële buitenwereld (ongeveer 200 m2; ter vergelijking: de huid heeft een oppervlak van maximaal 2 m2). De mechanische barrière van mucosale epitheelcellen van luchtwegen en maag-darmkanaal is veel minder sterk dan die van de huid: de huid bestaat immers uit een meerlagig epitheel waarvan de bovenste laag wordt gevormd door een acellulaire hoornlaag. Er zijn dan ook maar weinig micro-organismen die door een intacte huid kunnen dringen, terwijl ze relatief gemakkelijker de meer kwetsbare slijmvliezen kunnen passeren. Naast een fysieke barrière, maken ook de biochemische omstandigheden van huid en slijmvliezen (zoals een lage pH in de maag, lysozym in traanvocht, vetzuren op de huid) het lastig voor micro-organismen om op deze plaatsen te overleven. Ook vormen de bacteriën van darm en andere slijmvliesoppervlakken zelf een biologische barrière. Via een mechanisme dat kolonisatieresistentie wordt genoemd, bemoeilijken deze commensale bacteriën dat andere (pathogene) micro-organismen zich kunnen nestelen en vervolgens het lichaam binnendringen (zie ook . fig. 1.1).

. Figuur 1.1  Fysieke, biochemische en biologische barrières die het lichaam beschermen tegen infecties. De externe lichaamsoppervlakken (huid) en interne oppervlakken (slijmvliezen van maag-darmkanaal, luchtwegen, urogenitaal stelsel) vormen een fysieke anatomische barrière die verhindert dat micro-organismen het lichaam kunnen binnendringen. Deze barrières worden ondersteund door andere biochemische en biologische factoren die meehelpen om te voorkomen dat micro-organismen het lichaam kunnen infecteren.

1.3

 et immuunsysteem bestaat uit twee H intensief met elkaar samenwerkende delen: het aangeboren en het verworven immuunsysteem

Het immuunsysteem treedt in werking wanneer op slijmvliezen pathogene micro-organismen worden herkend, wanneer de bovengenoemde fysieke, biochemische en biologische barrières worden doorbroken (zie 7Casus 1.1) of wanneer er cellen

5 1.3 · Het immuunsysteem bestaat uit twee intensief met elkaar …

bacteriën

fagocyt complement

antilichamen

virussen

virusgeïnfecteerde cel T-lymfocyt

NK-cel

wormen

eosinofiele granulocyten . Figuur 1.2  Afweer tegen infecties. De aard van het micro-organisme bepaalt welke reactie van het immuunsysteem nodig is. Voor de afweer tegen bacteriën zijn antilichamen nodig die binden aan de bacterie, die vervolgens door fagocyten wordt opgenomen (fagocytose) en gedood. Ook eiwitten van het complementsysteem kunnen binden aan een bacterie en vergemakkelijken daarmee de fagocytose. Complementeiwitten kunnen bacteriën ook rechtstreeks doden. Virusinfecties vereisen een cellulaire immuunrespons. Nadat eiwitfragmenten van het virus door antigeenpresenterende cellen zichtbaar zijn gemaakt voor T-lymfocyten, start de cellulaire respons. Virusgeïnfecteerde cellen kunnen worden gedood door specifieke cytotoxische T-lymfocyten of door naturalkillercellen. Worminfecties worden bestreden door eosinofiele granulocyten (en mestcellen; niet afgebeeld).

transformeren tot tumorcel. Voor het individu is het belangrijk dat snel en adequaat wordt gereageerd op (pathogene) micro-organismen die het lichaam geïnfecteerd hebben en op tumoren. Wat voor type immuunrespons op dat moment nodig is, hangt vooral af van het soort micro-organisme dat de infectie veroorzaakt. Een intracellulair virus vergt een ander soort immuunrespons dan een extracellulaire bacterie (. fig. 1.2).

Vele micro-organismen zijn juist pathogeen omdat ze mechanismen hebben ontwikkeld waarmee ze kunnen interfereren met het immuunsysteem, of het om de tuin leiden. Deze ontsnappingsmechanismen worden wel aangeduid met het begrip evasie. Zo kunnen mycobacteriën, de veroorzakers van tuberculose en lepra, overleven in bepaalde cellen van het immuunsysteem. Dit doen ze door te verhinderen dat de enzymen, die nodig zijn om de bacteriën af te breken, hun werk kunnen doen. In 7 H. 10 worden meer voorbeelden gegeven van micro-organismen die de werking van het immuunsysteem nadelig kunnen beïnvloeden. Het immuunsysteem wordt onderverdeeld in een aangeboren deel (innate in de Engelstalige literatuur), vroeger ook wel niet-specifiek deel genoemd, en een verworven (adaptive in de Engelstalige literatuur) deel, in de oudere literatuur ook wel aangeduid als het specifieke deel. Hoewel beide onderdelen van het immuunsysteem er primair op gericht zijn om infecties te bestrijden, verschillen de aangeboren en verworven afweer (immuunsysteem) op veel punten sterk van elkaar. Dit betreft onder andere de wijze waarop micro-organismen herkend kunnen worden, de celtypen die de verschillende vormen van afweer verzorgen, de (effector)moleculen die hierbij betrokken zijn, en de manier waarop het micro-organisme onschadelijk wordt gemaakt (zie . tab. 1.1). Toch staan beide soorten immuniteit niet los van elkaar, en is er een aanzienlijke interactie tussen beide systemen, zoals verderop zal worden besproken. Casus 1.1     |         |

Doorbreking van de huidbarrière Een 45-jarige tuinman is aan het snoeien in de tuin van een van zijn cliënten. Per ongeluk snijdt hij zich flink in de wijsvinger van zijn linkerhand met het snoeimes waaraan nog aarde en boomschors zit. Met zijn zakdoek weet hij de bloeding vrij snel te stelpen en hij werkt rustig verder. ’s Avonds bemerkt hij echter dat de linker wijsvinger pijn begint te doen, klopt, wat opzwelt en rood en warm is. Hij slaapt er slecht door. De volgende dag neemt de zwelling nog meer toe. ’s Avonds voelt hij ook een kleine, gevoelige onderhuidse zwelling in zijn linkeroksel. De daaropvolgende dag is de zwelling van de wijsvinger nog meer toegenomen en voelt nu wat week aan. Hij bezoekt zijn huisarts, die de onderhuidse zwelling aan de vinger geel ziet doorschijnen en voelt dat deze fluctueert. Met een lancet brengt hij er een snee in aan waarop er romige, gele pus uitstroomt. Dit geeft direct verlichting van de pijn en binnen enkele dagen is de wond geheel genezen. Ook de zwelling in de oksel verdwijnt geleidelijk. Bij deze patiënt is de huidbarrière door de verwonding met het mes doorbroken. Bacteriën kunnen nu binnendringen en daarna door macrofagen gefagocyteerd worden. Ook zullen de bacteriën ter plaatse dendritische cellen en macrofagen activeren. Als gevolg hiervan gaan deze cellen ontstekingsbevorderende (pro-inflammatoire) cytokinen uitscheiden. De pro-inflammatoire cytokinen zorgen er onder meer voor dat de endotheelcellen in het gebied van de binnengedrongen bacteriën meer adhesiemoleculen

1

Hoofdstuk 1 · De afweer van de mens

6

1

tot expressie gaan brengen. Daardoor gaan de in het bloed circulerende neutrofiele granulocyten aan dit geactiveerde endotheel adhereren en locaal de bloedbaan verlaten. De uitgetreden leukocyten bewegen zich onder invloed van chemokinen naar de plaats waar de bacteriën zich bevinden. Deze snelle acties van het aangeboren immuunsysteem verklaren het snelle ontstaan van de acute lokale ontsteking, waarvan de klinische kenmerken pijn (dolor), zwelling (tumor), warmte (calor), roodheid (rubor) en verlies van functie (functio laesa) zijn. Onder invloed van dezelfde pro-inflammatoire cytokinen zullen de in en onder het epitheel van de huid volop aanwezige dendritische cellen door hen opgenomen bacteriën/bacteriële antigenen naar de regionale lymfeklieren (in deze casus de in de oksel gelegen lymfeklieren) transporteren (via de afvoerende lymfevaten) om daar een respons te induceren van het verworven immuunsysteem. De zwelling van de okselklier is een uiting van de in deze lymfeklier plaatsvindende activiteit van het verworven immuunsysteem waar de lymfocyten door deling in aantal toenemen. In de lokale ontstekingsreactie worden grote aantallen neutrofiele granulocyten geactiveerd. Deze granulocyten nemen niet alleen de bacteriën op door fagocytose maar scheiden ook lytische enzymen en reactieve zuurstofmetabolieten uit, wat tot lokaal weefselverval leidt. Pusvorming berust op weefselnecrose en necrose van de granulocyten. Via een incisie kan dit necrotische materiaal wegstromen. De bacteriën zijn inmiddels opgeruimd en de wond kan genezen. Ook de reactie van het verworven immuunsysteem (oksellymfeklier) neemt weer af, vooral omdat er geen antigeen meer beschikbaar is.

1.4

 et aangeboren immuunsysteem ligt H altijd klaar om direct in actie te komen

1.4.1

 agocytose is een belangrijk F effectorsysteem van het aangeboren immuunsysteem

Als een micro-organisme eenmaal door het epitheel is gedrongen, komt meteen het aangeboren immuunsysteem in actie. Dit systeem ligt overal in het lichaam klaar om het infecterende agens vrijwel direct (in een tijdsbestek van minuten tot uren) aan te pakken en op te ruimen. Het aangeboren immuunsysteem wordt gevormd door een aantal verschillende celtypen en een groot aantal verschillende moleculen die aanwezig zijn in serum, interstitiële vloeistof en secreten. In 7 H. 2 wordt in detail het aangeboren immuunsysteem besproken. Fagocytose is het belangrijkste effectormechanisme van de aangeboren immuniteit. Fagocytose is het proces waarbij gespecialiseerde cellen (fagocyten) een micro-organisme door middel van endocytose in zich opnemen en daarna intracellulair doden en verteren (. fig. 1.3). Het belang van dit proces voor de afweer is voor het eerst onderkend door Elie Metchnikoff, een van de

. Tabel 1.1  Aangeboren en verworven immuniteit. aangeboren immuniteit

verworven immuniteit

specificiteit

patroonherkenning

antilichamen, T-celreceptoren

werking

direct

inductie

cellen

monocyten, macrofagen, granulocyten,

T- en B-lymfocyten naturalkillercellen, dendritische cellen

geheugen

nee

ja

initiatie van de respons

ter plaatse

secundaire lymfoïde organen

effectormechanismen

fagocytose en intracellulaire doding

antilichamen, cytotoxische T-lymfocyten, helper-T-lymfocyten (Th1, Th2, Th17, Tfh en Treg)

effectoreiwitten

complement, defensinen, cytokinen

antilichamen, cytokinen, perforine, granzymen, andere eiwitten

E. coli bacterie

. Figuur 1.3  Macrofaag die bacteriën opneemt. Fagocyten zijn cellen die in staat zijn om micro-organismen in zich op te nemen (te fagocyteren) en intracellulair te doden. De belangrijkste fagocyten zijn de granulocyten en de (hier afgebeelde) macrofagen. Het fagocytoseproces start wanneer een uitloper van een macrofaag contact maakt met (bijvoorbeeld) een bacterie. Het cytoplasma van de macrofaag omsluit vervolgens de bacterie en eenmaal in de cel wordt de bacterie gedood en afgebroken door enzymen en metabolieten van zuurstof en stikstofoxide, die opgeslagen liggen in granula.

7 1.4 · Het aangeboren immuunsysteem ligt altijd klaar om direct in actie te komen

immuunsysteem

aangeboren

verworven toll-like receptor

membraan immuunglobuline (mIg) extracellulaire ruimte

zware keten lichte keten

variabel

Fab

constant

constant

Fc

celmembraan

intracellulair

intracellulair

receptor

patroonherkenningsreceptoren (toll-like receptoren, mannosereceptoren, enz.)

antigeenherkenningsreceptoren (mIg- en T-celreceptor)

variatie (aantal verschillende moleculen) < 50

> 108

mechanisme van variatie

geen variatie (kiemlijnconfiguratie)

genherschikking (recombinatie van genen)

herkenning

geconserveerde moleculaire patronen op met name micro-organismen

onderdelen van alle mogelijke soorten moleculen (epitoop)

celexpressie

zeer breed: fagocyten, dendritische cellen, lymfocyten, epitheelcellen, enz.

B-lymfocyten (mIg); T-lymfocyten (T-celreceptor)

onderscheid tussen lichaamseigen en niet-lichaamseigen

globaal

vrijwel perfect (tolerantie voor lichaamseigen)

. Figuur 1.4  Herkenningsreceptoren van het aangeboren en het verworven immuunsysteem.

grondleggers van de immunologie, die voor zijn werk in 1908 de Nobelprijs ontving. Tot de fagocyten worden gerekend de macrofagen, monocyten en granulocyten. Macrofagen (een naam afgeleid van het Griekse woord voor veelvraat) worden gevonden in de weefsels. Voorlopercellen van macrofagen zijn de monocyten, die in het bloed voorkomen. In het bloed zijn daarnaast zeer veel granulocyten aanwezig. Ook granulocyten zijn cellen met een grote fagocyterende capaciteit. In tegenstelling tot de macrofagen leven ze echter kort (slechts enkele dagen) en zijn snel in grote aantallen te lokken naar de plaats van infectie. Fagocyten zijn ook in staat om direct micro-organismen te herkennen. Dit herkenningsmechanisme van de aangeboren afweer berust op interacties tussen moleculaire patronen

op en na afbraak ook in micro-organismen (pathogen associated molecular patterns, afgekort tot PAMP) en receptoren voor deze patronen op cellen (pattern recognition receptors, afgekort tot PRR) van het immuunsysteem. De oude term niet-specifieke afweer (-immuniteit), die ook wel wordt gebruikt in plaats van aangeboren afweer (-immuniteit), is dus in feite niet helemaal correct. Een voorbeeld van deze patroonherkenningsreceptoren betrokken bij fagocytose is de mannosereceptor, die mannosestructuren op de membraan van bacteriën herkent. Dergelijke mannosestructuren komen niet voor op lichaamscellen, zodat de fagocyten op deze wijze globaal onderscheid kunnen maken tussen lichaamseigen cellen en bacteriën (. fig. 1.4)

1

8

1

Hoofdstuk 1 · De afweer van de mens

Voor de bevordering van het fagocytoseproces zijn op het oppervlak van fagocyten opsoninereceptoren aanwezig. Herkenning door deze receptoren en opname in de cel verloopt het effectiefst als eerst bepaalde eiwitten van de afweer zijn gebonden aan het micro-organisme. Dit fenomeen wordt opsonisatie genoemd. Belangrijke voorbeelden van opsoniserende eiwitten zijn antilichamen en complementfactoren. 1.4.2

 e ontstekingsreactie vormt een D integraal onderdeel van het aangeboren immuunsysteem

Als macrofagen (en andere cellen) in het weefsel micro-organismen detecteren door interactie met patroonherkenningsreceptoren (zoals toll-like receptoren), dan gaan deze macrofagen niet alleen fagocyteren, maar ook signaalmoleculen uitscheiden: cytokinen. Cytokinen worden vooral geproduceerd door cellen van het immuunsysteem maar ook wel door andere cellen. Cytokinen hebben een sterk regulerend effect op cellen van het immuunsysteem en op andere lichaamscellen. De door de macrofagen uitgescheiden cytokinen induceren een cascade van reacties en hebben tal van verschillende effecten. Het uiteindelijke gevolg hiervan is dat er een ontsteking optreedt. Een ontsteking wordt primair gekenmerkt door veranderingen in bloedvaten en weefsel. Deze veranderingen zijn erop gericht om het micro-organisme dat is binnengedrongen onschadelijk te maken en de infectie te bestrijden. Door de bovengenoemde interactie van micro-organismen met de macrofagen worden ontstekingsbevorderende (pro-inflammatoire) cytokinen uitgescheiden die het vaatendotheel ter plaatse activeren. Granulocyten beschikken over receptoren om het geactiveerde vaatendotheel te herkennen en eraan te hechten, waarna ze ter plaatse uit de bloedbaan treden (diapedese of transmigratie genoemd). Op geleide van een concentratiegradiënt van bepaalde, lokaal geproduceerde, ontstekingsmediatoren (waaronder chemokinen) migreren de granulocyten vervolgens naar de plaats van infectie, een proces dat chemotaxie wordt genoemd. Chemokinen zijn cytokinen met een sterke chemotactische werking, dat wil zeggen dat ze bepaalde cellen, bijvoorbeeld granulocyten, in hun richting aantrekken. Als in het weefsel daarna het (al dan niet geopsoniseerde) micro-organisme door de granulocyt wordt herkend, volgt opname in de cel. De gefagocyteerde bacteriën worden in de cel gedood door enzymen en zuurstofradicalen. Bij deze activiteiten ter plaatse van de infectie kan het weefsel beschadigd worden, wat vaak een kenmerk is van de ontstekingsreactie. In 7 H. 3 zal uitgebreid op de ontstekingsreactie worden ingegaan. In het weefsel bevindt zich nog een andere belangrijke cel van het aangeboren immuunsysteem: de dendritische cel. Net als macrofagen differentieren dendritische cellen vanuit monocyten. Dendritische cellen bevinden zich op alle plaatsen in het lichaam. Met hun uitlopers maken ze contact met micro-organismen. Hierdoor wordt de dendritische cel geactiveerd waarbij hij het micro-organisme opneemt en transporteert naar de drainerende lymfeklier. In de lymfeklier presenteert de dendritische cel de antigenen van het micro-organisme aan

cellen van het verworven immuunsysteem. Dendrtische cellen vormen daarmee de schakel tussen aangeboren en verworven immuniteit. 1.4.3

 aturalkillercellen en interferonen zijn N vooral betrokken bij de afweer tegen viraal geïnfecteerde cellen

Naast de fagocyterende en dendritische cellen die hierboven zijn besproken zijn ook aangeboren (innate) lymfoïde cellen belangrijk voor de aangeboren immuniteit. Deze cellen lijken wel, wat hun uiterlijk betreft, op de cellen van het verworven immuunsysteem (de lymfocyten), maar herkennen lichaamsvreemd materiaal niet via antigeenreceptoren (zie verderop). De meest voorkomende innate lymfoïde cellen zijn de naturalkillercellen (NK-cellen). Deze cellen zijn betrokken bij de aangeboren afweer tegen virusinfecties. NK-cellen worden geactiveerd wanneer op het oppervlak van een door een virus geïnfecteerde cel (de doelwitcel) bepaalde veranderingen hebben plaatsgevonden (zoals een afname van bepaalde ­lichaamseigen kenmerken). Deze NK-cellen gaan daarna in de aanval; ze scheiden stoffen uit waardoor de doelwitcel gedood wordt. Een ander mechanisme dat van belang is voor de aangeboren afweer tegen virussen, is dat viraal geïnfecteerde cellen interferonen gaan maken en uitscheiden. Deze interferonen wapenen de omliggende cellen enigszins tegen infectie met het virus. Interferonen zijn eiwitten die behoren tot de klasse van cytokinen, de al eerder genoemde signaleringsmoleculen van het immuunsysteem. 1.4.4

 en scala aan eiwitten ondersteunt E de cellen van het aangeboren immuunsysteem

Naast fagocyten, dendritische en innate lymfoïde cellen speelt een groot aantal eiwitten een belangrijke rol bij de aangeboren immuniteit. Deze eiwitten kunnen de groei van micro-organismen remmen, zelfs onschadelijk maken, en fagocytose en ontstekingsreactie ondersteunen. Tot deze eiwitten behoren onder andere lactoferrine, defensinen, collectinen en een aantal verschillende cytokinen, waaronder dus de interferonen (zie verder 7 H. 2). Ook de eiwitten van het complementsysteem worden gerekend tot het aangeboren immuunsysteem. Het complementsysteem omvat ongeveer twintig eiwitten die normaal gesproken in niet-actieve vorm aanwezig zijn in bloed en weefsels. Het complementsysteem kan op verschillende manieren worden geactiveerd (zie . fig. 1.5). Dat kan rechtstreeks door een micro-organisme zijn, of indirect na binding van antilichamen, die geproduceerd worden door het verworven immuunsysteem (zie volgende paragraaf). Complementactivatie resulteert in een enzymcascade (enzym 1 activeert enzym 2, enzym 2 activeert enzym 3, enz.). Uiteindelijk resulteert de complementactivatie in lysis van de bacterie (complementlysis). De splitsingsproducten uit de enzymcascade kunnen ook werken als opsoninen (moleculen die fagocytose bevorderen),

9 1.5 · Lymfocyten zijn de cellen van het verworven immuunsysteem

bloedvat ontsteking: aantrekken van fagocyten complement eiwitten

lysis van micro-organisme

opsonisatie en fagocytose

. Figuur 1.5  De belangrijkste functies van het complementsysteem. Micro-organismen zijn in staat om bepaalde eiwitten van het complementsysteem te activeren. Deze activatie heeft tot gevolg dat er vanuit de circulatie door chemotaxis fagocyten worden aangetrokken naar de plaats van activatie. Het complement heeft daarmee een ontstekingsbevorderend effect. Binding van complement aan het micro-organisme bevordert ook de opname van deze micro-organismen door de fagocyt (opsonisatie). Tot slot kan het gebonden complement ook nog tot resultaat hebben dat het micro-organisme direct gedood wordt: complementlysis.

of als chemoattractant voor ontstekingscellen zoals granulocyten. Daarnaast bevorderen splitsingsproducten van het complementsysteem het ontstekingsproces door hun effect op de bloedvaten. Door de vaatverwijding die hiervan het gevolg is, neemt bijvoorbeeld de bloedtoevoer sterk toe, waardoor leukocyten (witte bloedcellen) sneller aangevoerd kunnen worden en afvalstoffen sneller afgevoerd. De aangeboren afweer reageert onmiddelijk op een binnengedrongen micro-organisme. Aangeboren afweer is weliswaar in staat om een infectie enigszins in toom te houden (of tegen te houden), maar is vaak niet voldoende om micro-organismen volledig te elimineren. Om een infectie helemaal op te ruimen en (belangrijk!) herhaling van dezelfde infectie te voorkomen, is verworven immuniteit nodig. Soms lukt het niet om een infectie helemaal op te ruimen en deze wordt dan ingekapseld (granuloom). 1.5

 ymfocyten zijn de cellen van het L verworven immuunsysteem

Verworven immuniteit komt relatief traag op gang (in een tijdsbestek van dagen tot weken) na een eerste contact met een micro-organisme. De cellen van het verworven immuunsysteem moeten namelijk eerst geactiveerd worden en gaan delen alvorens ze effectormoleculen en effectorcellen gaan produceren. De dragers van deze vorm van immuniteit zijn de lymfocyten. Een essentieel verschil tussen het aangeboren immuunsysteem en het verworven immuunsysteem is dat de cellen van het verworven immuunsysteem op een uiterst specifieke manier micro-organismen kunnen herkennen en daarop reageren (. fig. 1.4). Proliferatie en differentiatie van lymfocyten zijn essentieel voor deze respons om voldoende aantallen effectorcellen en effectormoleculen te kunnen produceren. Dit is nodig aangezien er in eerste instantie maar zeer weinig lymfocyten aanwezig zijn met een bepaalde specificiteit. De

reacties van lymfocyten zijn gericht tegen onderdelen (eiwitten, polysachariden, proteoglycanen enz.) van het micro-organisme. Deze onderdelen worden antigeen genoemd. De reactie van het verworven immuunsysteem is dus antigeenspecifiek (zie . tab. 1.1). Deze specifieke reacties worden mogelijk gemaakt doordat op het celoppervlak van lymfocyten antigeenherkenningsmoleculen, ofwel antigeenreceptoren voorkomen waarmee antigenen worden herkend. Op basis van deze antigeenreceptoren kunnen twee grote categorieën van lymfocyten onderscheiden worden: B-lymfocyten en T-lymfocyten (ook wel B- en T-cellen genoemd), die elk op hun eigen wijze een bijdrage leveren aan de verworven immuniteit. Casus 1.2     |         |

Odontogene ontsteking Tijdens een weekenddienst meldt zich een man van 38 jaar in de tandartspraktijk. Hij heeft heftige pijnklachten rechtsonder in de mond. De patiënt is verder gezond en gebruikt geen medicijnen. Hij voelt zich op dit moment wel grieperig. De klachten begonnen ongeveer een week geleden met een zeurende pijn. Het leek alsof één kies extra drukpijnlijk was. Hij dacht dat het wel over zou gaan, maar sinds twee dagen namen de pijnklachten steeds meer toe en er is nu een constante kloppende pijn aanwezig. De pijn straalt uit en vooral’s nachts kan hij er niet van slapen. Pijnstillers helpen ook niet meer. Intra-oraal onderzoek wijst uit dat de eerste grote kies rechtsonder de boosdoener is: dit element is drukpijnlijk, net als de omslagplooi. Op de röntgenfoto is ter plekke van de mesiale en distale wortel een duidelijke radiolucentie zichtbaar. Op grond van klinisch en röntgenologisch onderzoek wordt de diagnose ‘acuut veretterend peri apicaal granuloom’ gesteld. De tandarts besluit tot een wortelkanaalbehandeling. Bij het openen van de zenuwkamer (pulpa) stroomt de pus uit de wortelkanalen omhoog. De patiënt ervaart dit direct als een verlichting van de heftige drukpijn. Na een eerste reiniging wordt op korte termijn een vervolgafspraak gemaakt voor het afmaken van de wortelkanaalbehandeling. Aan de wortelpunten van de patiënt is als gevolg van een bacteriële infectie een ontsteking ontstaan (peri apicale ontsteking), waarschijnlijk als gevolg van cariës. Als het infectieuze agens niet opgeruimd kan worden en de ontsteking dientengevolge chronisch wordt, ontstaat ter plaatse een granuloom. De infectie wordt zo ingeperkt en blijft daardoor lokaal. Naast verschillende soorten ontstekingscellen (lymfocyten, granulocyten, macrofagen) is er centraal necrose, wat aanleiding geeft tot pusvorming. Het peri apicale granuloom kan lange tijd asymptomatisch zijn. Bij een verstoring van de balans tussen afweer enerzijds en aanvalskracht van micro-organismen anderzijds kan de ontsteking acuut opvlammen. Er is dan sprake van een acute exacerbatie. Hierdoor gaat een aanvankelijk zeurende pijn over in een kloppende, heftige pijn en lijkt het gebitselement hoger aan te voelen bij dichtbijten. Ook aanraken van de kies is pijnlijk. Bij een acute exacerbatie is er verettering van het peri apicale granuloom. De pus kan

1

Hoofdstuk 1 · De afweer van de mens

10

1

niet wegstromen, waardoor er pijn gevoeld wordt. Door het openen van het wortelkanaal kan de pus naar buiten en neemt de lokale druk af.

1.5.1

 e antigeenreceptor van B-lymfocyten D is het membraangebonden antilichaam (immuun-globuline), dat antigeen direct kan herkennen

B- en T-lymfocyten beschikken over hun eigen type antigeenreceptoren op het celoppervlak. Deze typen receptoren vertonen weliswaar veel overeenkomsten, maar er bestaan ook belangrijke verschillen (zie . tab. 1.2). De antigeenreceptor van B-lymfocyten is het membraangebonden antilichaam (membraanimmuunglobuline). Via dit molecuul wordt de B-lymfocyt specifiek geactiveerd door een ‘passend’ antigeen. Na activatie kunnen deze antilichamen in grote hoeveelheden gevormd en uitgescheiden worden door cellen die plasmacellen worden genoemd. De uitgescheiden antilichamen hebben dezelfde specificiteit als de membraangebonden antilichamen van de B-lymfocyt die oorspronkelijk geactiveerd werd. Het woord ‘antigeen’ stamt uit het Engels (antigen) en is een samenvoeging van antibody (= antilichaam) generator. Een antigeen is dus oorspronkelijk gedefinieerd als de kleinste eenheid van een micro-organisme of een macromolecuul die in staat is om antilichamen op te wekken. Het woord antilichaam (soms ook wel antistof genoemd) dient dan ook altijd te worden gebruikt in samenhang met het antigeen waaraan het specifiek kan binden. Bij de beschrijving van de genetische organisatie en structuur van deze eiwitten wordt vaak het woord ‘immuunglobuline’ gebruikt, afgekort als Ig. In dit boek zal, behalve wanneer het de gen- of eiwitstructuur betreft, meestal het woord antilichaam worden gehanteerd. B-lymfocyten kunnen rechtstreeks (direct) antigeen herkennen en antilichamen kunnen daarom gericht zijn tegen alle mogelijke (onderdelen van) eiwitten maar ook tegen DNA, lipiden, koolhydraten, of andere moleculen. De antilichamen die na activatie van de B-lymfocyten uiteindelijk worden uitgescheiden in het bloed, zorgen ervoor dat het antigeen (veelal een micro-organisme) geïnactiveerd wordt en/of verwijderd kan worden door middel van fagocytose door cellen van het aangeboren immuunsysteem. Deze vorm van verworven afweer verzorgd door de B-lymfocyten heet humorale immuniteit. De naamgeving is afgeleid van humoris (Latijn voor vloeistof) omdat de feitelijke beschermende werking uitgaat van de in serum aanwezige antilichamen. In 7 H. 8 wordt deze vorm van verworven immuniteit verder uitgediept.

. Tabel 1.2  Humorale en cellulaire immuniteit. humorale immuniteit

cellulaire immuniteit

cellen

B-lymfocyten

T-lymfocyten

vorming

in beenmerg

in thymus

antigeenherkenning

direct

indirect via major histocompatibility complex (MHC)

antigeenreceptor

membraanimmuunglobuline

T-celreceptor

antigenen

zeer divers: eiwitten, vetten, koolhydraten

peptiden

lokalisatie antigenen in de effectorfase

extracellulair

intracellulair

effectormechanisme

uitgescheiden antilichamen

effectorcellen die cytokinen of perforinen en granzymen uitscheiden

typen micro-organismen waartegen respons is gericht

bacteriën, virussen, wormen en andere micro-organismen

virussen en andere intracellulaire pathogenen

1.5.2

 e antigeenreceptor van T-lymfocyten D is de T-celreceptor, die alleen antigeen kan herkennen wanneer het wordt aangeboden in MHC-moleculen

Antilichamen zijn dus in staat om te binden aan extracellulair gelokaliseerde micro-organismen en die onschadelijk te maken. Er zijn echter micro-organismen, zoals virussen, die zich in cellen ophopen. Ook bestaan er bacteriën die niet of moeilijk door fagocyten gedood kunnen worden en intracellulair blijven leven. Omdat antilichamen niet in staat zijn om de celmembraan van een levende cel te passeren, onttrekken dergelijke intracellulair overlevende virussen en bacteriën zich aan de beschermende effecten van de werking van deze antilichamen. Dergelijke micro-organismen moeten dan ook op een andere manier worden aangepakt. Daarvoor dient cellulaire immuniteit, die verzorgd wordt door de T-lymfocyten. De noodzaak van het hebben van twee soorten verworven immuniteit is dus het gevolg van de diversiteit aan micro-organismen die de mens bedreigen (. fig. 1.6). De antigeenreceptoren op het oppervlak van de T-lymfocyten zijn de zogeheten T-celreceptoren. Een fundamenteel verschil met B-lymfocyten is echter dat in tegenstelling tot het membraangebonden antilichaam (mIg), de T-celreceptor niet

11 1.5 · Lymfocyten zijn de cellen van het verworven immuunsysteem

B-lymfocyten

effectorcellen B

B

humorale immuniteit

B

B B

antilichamen Th

Th Th

Th

Th

Th

Th cytokinen

cellulaire immuniteit antigeenpresenterende cel

TC TC TC TC

TC

TC

T-lymfocyten

cytotoxie

. Figuur 1.6  De humorale en cellulaire immuunrespons. Een humorale immuunrespons start met binding van antigeen aan een specifieke B-lymfocyt. Deze cel gaat zich vervolgens delen en differentieert uiteindelijk tot antilichaamproducerende plasmacel. De uitgescheiden antilichamen zorgen voor het onschadelijk maken van het micro-organisme. Een cellulaire immuunrespons start met de specifieke, maar indirecte, herkenning van antigeen door een helper-T-lymfocyt (Th) of door een cytotoxische T-lymfocyt (Tc). Dit antigeen bevindt zich in moleculen van het ‘major histocompatibility complex’ (MHC) op antigeenpresenterende cellen. De T-lymfocyten delen zich en differentiëren tot effector-helper-T-lymfocyten of tot effector-cytotoxische T-lymfocyten. De effector-helper-T-lymfocyten produceren cytokinen. Dit zijn kleine eiwitten die een groot aantal immunologische processen reguleren, waaronder de fagocytose- en killingcapaciteit van macrofagen. Effector-helper-T-lymfocyten en cytokinen versterken ook de activatie en differentiatie van B-lymfocyten. Effector-cytotoxische T-lymfocyten herkennen viruseiwitten in het MHC van geïnfecteerde cellen, waarna de geïnfecteerde cel wordt gedood. Niet alle cellen die participeren in een humorale of cellulaire immuunrespons differentiëren tot effectorcel. Een gedeelte van de cellen differentieert tot geheugencel en zo worden er zowel geheugen-B-lymfocyten als geheugen- (zowel helper- als cytotoxische) T-lymfocyten gevormd (niet in de figuur aangegeven).

eiwitketens MHC-klasse-I MHC-klasse-II van MHC-molecuul

eiwitketens van MHC-molecuul

peptide-antigeen

peptide-antigeen

. Figuur 1.7  Presentatie van peptide-antigenen aan het immuunsysteem door MHC-moleculen. Moleculen van het MHC bestaan uit twee klassen, klasse I (op iedere kernhoudende lichaamscel) en klasse II (op antigeenpresenterende cellen van het immuunsysteem: dendritische cellen, macrofagen, B-lymfocyten). In de groeve van zowel klasse I als klasse II kunnen peptide-antigenen worden gebonden (middelste twee panelen). Op deze manier worden door MHC-klasse-I-moleculen cytoplasmatische viruseiwitten zichtbaar gemaakt aan de buitenkant van de cel en zo gepresenteerd aan het immuunsysteem. MHC-klasse-II-moleculen vervullen een gelijksoortige functie voor eiwitten die van buiten de cel (bijv. door fagocytose) zijn opgenomen.

in staat is om rechtstreeks antigeen te herkennen. De T-celreceptor herkent dan ook alleen maar fragmenten van eiwitantigenen (peptiden) die aan het oppervlak van een cel worden ‘aangeboden’ aan de T-lymfocyt door een groep van gespecialiseerde eiwitten: de moleculen van het major histocompatibility complex (MHC-moleculen) (. fig. 1.7). De MHC-moleculen worden bij de mens ook wel HLA-moleculen (humane leukocytenantigenen) genoemd. MHC-moleculen dienen als een soort ‘dienblad’ voor het presenteren van antigeen aan de T-celreceptor (. fig. 1.7). Hierdoor kan antigeen dat zich in de

cel bevindt als het ware zichtbaar gemaakt worden voor het immuunsysteem, waardoor het immuunsysteem intracellulaire antigenen dus toch kan aanpakken. Bij de herkenning van antigeen door de T-celreceptor is dus sprake van indirecte antigeenherkenning; de T-celreceptor kan alleen de combinatie van antigeen en MHC herkennen. Nadat antigeen herkend is door de T-lymfocyten, kunnen ze geactiveerd worden. De geactiveerde T-lymfocyten gaan zich na verloop van tijd ontwikkelen tot effectorcellen, die bijdragen aan de immuunrespons door de geïnfecteerde cellen (en daarmee het antigeen) onschadelijk te

1

12

1

Hoofdstuk 1 · De afweer van de mens

maken. Het zijn in dit geval de lymfocyten zelf die de uiteindelijke afweer verzorgen. Zoals we in 7 H. 7 zullen zien, is de T-celreceptor ‘slechts’ een herkenningsmolecuul maar heeft het geen effectorfunctie. Er bestaan twee belangrijke categorieën T-lymfocyten: helper-T-lymfocyten (Th-lymfocyten) en cytotoxische T-lymfocyten. Beide categorieën kunnen uitrijpen tot effectorcellen. De effector-helper-T-lymfocyten zijn cellen die een scala aan cytokinen uitscheiden, waardoor bijvoorbeeld macrofagen geactiveerd worden tot het doden van opgenomen micro-organismen en B-lymfocyten gestimuleerd worden tot proliferatie en vorming van antilichamen. De effector-cytotoxische T-lymfocyten zijn in staat om cellen die met virus besmet zijn te doden. Deze twee grote categorieën van (effector-)T-lymfocyten, de helper-T-lymfocyten en de cytotoxische T-lymfocyten, kunnen ook worden onderscheiden op grond van eiwitten die op de celmembraan van deze cellen tot expressie komen. Cytotoxische T-lymfocyten bezitten het molecuul CD8 en helper-T-lymfocyten het molecuul CD4 (de CD-nomenclatuur wordt verklaard in 7Verdieping 1.2). Omdat het bij deze vormen van verworven immuniteit door T-lymfocyten de cellen zelf zijn die in actie komen en de afweer verzorgen (. fig. 1.6), wordt gesproken van cellulaire immuniteit. Cellulaire immuniteit staat centraal in 7 H. 7. Verdieping 1.2 CD-nomenclatuur Omdat de interactie tussen antigeen en antilichaam zo specifiek is, worden antilichamen op grote schaal gebruikt voor identificatie, isolatie of kwantificering van bepaalde (macro)moleculen en cellen. Zo worden bijvoorbeeld konijnen geïmmuniseerd met het kapselpolysacharide van een pneumokok. Het konijn gaat vervolgens antilichamen produceren die uit het serum kunnen worden gezuiverd (antiserum). Deze antilichamen worden gebruikt in de diagnostiek van pneumokokkeninfecties. Op een vergelijkbare manier kunnen ook antilichamen worden opgewekt tegen membraaneiwitten van lymfocyten door muizen of konijnen te immuniseren met lymfocyten van de mens. Omdat er natuurlijk een groot aantal verschillende eiwitten op lymfocyten aanwezig is, zal het antiserum ook een groot aantal verschillende specificiteiten omvatten. Door middel van absorptie kan nog enige mate van specificiteit worden bereikt voor een bepaald eiwit op het oppervlak van de humane lymfocyt, maar de bruikbaarheid van aldus bereide reagentia is zeer beperkt. Dit alles veranderde toen George Köhler en Cesar Milstein in 1975 de technologie ontwikkelden om zogenoemde monoklonale antilichamen te produceren (waarvoor ze later de Nobelprijs hebben ontvangen). Hoe deze techniek precies in zijn werk gaat wordt uitgelegd in 7Verdieping 8.2 in 7 H.  8. Vanaf dat moment was het relatief eenvoudig om grote hoeveelheden antilichamen te produceren die allemaal identiek zijn (monoklonaal zijn) en allemaal dezelfde specificiteit bezitten en gericht zijn tegen één bepaald eiwit op bijvoorbeeld lymfocyten. Om duidelijkheid te scheppen in welk antilichaam welk eiwit herkent, werd een serie van internationale workshops

georganiseerd waarbij de reactiviteit van verschillende antilichamen werd vergeleken. Wanneer ten minste drie antilichamen, afkomstig van verschillende laboratoria, een zelfde patroon van reactiviteit hadden en een antigeen van gelijke moleculaire massa herkenden, werden ‘Cluster van Differentiatie’-codes (CD-codes) toegekend. Tijdens de eerste workshop in 1982 werden in totaal 150 monoklonale antilichamen onderzocht en 15 CD-codes toegekend (1 t/m 15). Een groot aantal van deze antilichamen was gericht tegen differentiatieantigenen op T-lymfocyten. Zo werd in deze eerste ronde CD3 toegekend aan het antilichaam dat reageert met een eiwit geassocieerd met het T-celreceptorcomplex, CD4 aan een antilichaam gericht tegen een eiwit op helper-T-lymfocyten en CD8 aan een antilichaam gericht tegen een eiwit op cytotoxische T-lymfocyten. In feite is de CD-nomenclatuur dus niets anders dan een systeem om verschillende eiwitten op leukocyten te benoemen. De CD-codering is formeel voorbehouden aan eiwitten die op de celmembraan tot expressie komen. Dat betekent dat signaaltransductiemoleculen en transcriptiefactoren, zelfs wanneer ze min of meer specifiek tot expressie komen in cellen van het immuunsysteem, (nog) geen CD-code bezitten. Tot nu toe zijn 371 CD-codes toegekend (een compleet overzicht is te vinden op 7 http://www.hcdm.org).

1.5.3

 elper-T-lymfocyten en cytotoxische H T-lymfocyten herkennen peptiden in combinatie met verschillende klassen van MHC-moleculen

T-lymfocyten kunnen dus alleen antigeen herkennen als het ze wordt aangeboden in de context van MHC-eiwitten. Een MHC-molecuul bevat een groeve (zie . fig. 1.6) die tijdens de assemblage van het MHC-molecuul opgevuld wordt met eiwitfragmenten (peptiden) vanuit de cel. Alleen onderdelen van eiwitten (peptiden) kunnen binden in de groeve van MHC-moleculen. Om deze reden kunnen T-lymfocyten, in tegenstelling tot B-lymfocyten, alleen peptiden herkennen maar geen andere (fragmenten van) macromoleculen. MHC-eiwitten worden onderverdeeld in MHC-klasse-I- en MHC-klasse-II-moleculen. Voor presentatie via MHC worden eiwitten in de cel afgebroken tot peptiden. Deze peptiden worden daarna in het endoplasmatisch reticulum, of in daarvan afgesnoerde blaasjes, gekoppeld aan de MHC-moleculen. Dit hele proces wordt antigeenprocessing genoemd. De routes voor presentatie aan MHC-klasse-I en MHC-klasse-II verschillen van elkaar. Op die manier komen in MHC-klasse-I alleen peptiden afkomstig van ­cytoplasmatische eiwitten terecht en in MHC-klasse-II alleen peptiden afkomstig van eiwitten die door de cel zijn opgenomen via endocytoseprocessen (fagocytose, pinocytose). MHC-eiwitten zijn sterk polymorf, dat wil zeggen dat er veel varianten van de MHC-allelen bestaan. Hierdoor heeft bijna geen enkel individu een pakket MHC-moleculen dat volledig identiek is aan dat van

13 1.6 · De humorale respons is vooral gericht tegen bacteriën en de …

iemand anders (behalve bij eeneiige tweelingen). Bij transplantatie van organen is het verschil in MHC tussen donor en ontvanger de reden voor afstoting van het transplantaat (zie verder 7 H. 16). In 7 H. 4 zal dieper worden ingegaan op bouw en functie van MHC en de rol bij antigeenprocessing. MHC-klasse-I-moleculen komen voor op alle cellen behalve erytrocyten en geslachtscellen. Als een lichaamscel met virus is geïnfecteerd, zullen in de groeve van MHC-klasse-I viruspeptiden terechtkomen. Het betreft in dit geval virale eiwitten die na incorporatie van het virale genetische materiaal in het genoom van de gastheercel geproduceerd zijn en in het cytoplasma aanwezig zijn. Op deze wijze wordt aan het celoppervlak zichtbaar gemaakt dat de cel met virus is geïnfecteerd. De T-celreceptor van een cytotoxische T-lymfocyt, met op het oppervlak het molecuul CD8, herkent alleen peptiden in associatie met MHC-klasse-I-moleculen. Op deze manier kunnen effector-cytotoxische T-lymfocyten viraal geïnfecteerde cellen herkennen en uiteindelijk elimineren door de besmette cellen te doden. In tegenstelling tot MHC-klasse-I-moleculen komen MHC-klasse-II-moleculen niet voor op alle lichaamscellen maar slechts op een beperkt aantal celtypen van het immuunsysteem. Het betreft onder normale omstandigheden vooral dendritische cellen, monocyten, macrofagen en B-lymfocyten. De cellen met MHC-klasse-II-moleculen worden professionele antigeenpresenterende cellen (APC) genoemd: ze kunnen via MHC-klasse-II-moleculen antigenen presenteren aan helper-T-lymfocyten. De helper-T-lymfocyten brengen CD4-moleculen tot expressie die slechts kunnen binden aan MHC-klasse-II-moleculen. Omdat deze antigeenpresenterende cellen naast MHC-klasse-II-moleculen ook MHC-klasse-I-moleculen hebben, kunnen ze eveneens antigenen presenteren aan cytotoxische T-lymfocyten. De cellen die antigeen in MHC-klasse-II presenteren, doen dit pas nadat het antigeen (micro-organisme) is opgenomen uit de buitenwereld, meestal door fagocytose, en in de cel is afgebroken tot peptiden. Op deze wijze ‘weten’ ook de helper-T-lymfocyten dat ze geactiveerd moeten worden. 1.5.4

 p één bepaalde lymfocyt zijn de O antigeenreceptoren identiek, maar tussen lymfocyten zijn ze verschillend

Het verworven immuunsysteem reageert specifiek op een binnendringend micro-organisme. Iedere B-lymfocyt en iedere T-lymfocyt heeft echter slechts één enkele antigene specificiteit. Om op de enorme diversiteit aan micro-organismen (en onderdelen daarvan) te kunnen reageren, is er dus ook een grote diversiteit aan B- en T-lymfocyten nodig. Het antilichaam- en T-celreceptorrepertoire is in principe volledig, dat wil zeggen: ieder mogelijk micro-organisme (of onderdeel ervan) wordt door een of meer antilichamen of T-celreceptoren herkend. Iedere afzonderlijke lymfocyt heeft op zijn celmembraan ongeveer 100.000 van deze receptoren en op één bepaalde lymfocyt zijn die allemaal identiek. Dat wil zeggen dat een gegeven lymfocyt een antigeenreceptor tot expressie brengt met één unieke

specificiteit. In het beenmerg en de thymus worden vanuit receptornegatieve voorlopercellen, rijpe lymfocyten gevormd die antigeen kunnen herkennen. In een volwassen individu omvat het humorale immuunsysteem minimaal 108 verschillende antilichamen (met bijbehorende B-lymfocyten) en het cellulaire immuunsysteem eveneens minimaal 108 verschillende T-celreceptoren (met bijbehorende T-lymfocyten). De moleculaire mechanismen die worden gebruikt om deze diversiteit in receptoren tot stand te brengen, worden beschreven in 7 H. 5. Antigeenspecifieke lymfocyten van het verworven immuunsysteem reageren op een binnendringend micro-organisme. Bij een eerste contact met een bepaald antigeen wordt een zogenoemde primaire immuunreactie opgewekt. Als een antigeen het lichaam binnendringt, zal dat leiden tot binding van het antigeen (direct of indirect) aan de lymfocyt met de ‘passende’ antigeenreceptoren. Deze lymfocyt zal daardoor worden geactiveerd en zich delen. De gegenereerde cellen vormen zo een kloon van identieke lymfocyten. Het is dus het antigeen dat uit het grote, totale repertoire van B- en T-lymfocyten slechts enkele specifieke cellen uitzoekt die zich gaan vermenigvuldigen (klonale expansie). Dit mechanisme is als eerste voorgesteld door Burnet in 1959 als klonale selectietheorie (. fig. 1.8). Deze celdelingen kosten veel tijd (minimaal 12 uur per celdeling). En dit is dan ook een belangrijke reden waarom de respons van het verworven immuunsysteem zo veel tijd in beslag neemt. 1.6

 e humorale respons is vooral gericht D tegen bacteriën en de cellulaire respons tegen virussen

Tegen verreweg de meeste micro-organismen wordt zowel een respons van B-lymfocyten als van T-lymfocyten opgewekt. Als vuistregel geldt dat de humorale immuniteit (de B-lymfocyten en antilichamen) vooral antibacterieel werkt en de cellulaire immuniteit (T-lymfocyten) vooral antiviraal (en anti-tumor). Het is echter niet helemaal zo zwart-wit. Zo kunnen neutraliserende antilichamen een belangrijke rol spelen in het tegengaan van de verspreiding van virus in het lichaam en kunnen sommige intracellulair overlevende bacteriën (zoals Mycobacterium tuberculosis) uiteindelijk alleen opgeruimd worden door een goed werkend cellulair immuunsysteem. Daarnaast hebben B-lymfocyten over het algemeen ook helper-T-lymfocyten nodig om effectief en volledig geactiveerd te kunnen worden. 1.6.1

 e werking van antilichamen berust D op: neutralisatie, opsonisatie en complementlysis

Tijdens de humorale immuunrespons worden, na binding van antigeen aan het mIg, B-lymfocyten geactiveerd en worden plasmacellen gevormd. Deze cellen produceren en secerneren enorme hoeveelheden antilichamen. Het zijn vervolgens deze antilichamen die een interactie aangaan met het antigeen, om dit aan te pakken en uit te schakelen. Deze antilichamen zijn

1

14

Hoofdstuk 1 · De afweer van de mens

1

beenmerg

perifeer lymfoïdweefsel geheugencel

plasmacellen

antigeen antilichamen

genherschikking geheugencellen

stamcel

rijpe B-lymfocyt uitrijping tot mature B-lymfocyt (antigeenonafhankelijk)

antigeenafhankelijke proliferatie en differentiatie tot plasmacel en geheugencel

. Figuur 1.8  Klonale selectie door antigeen tijdens de humorale immuunrespons. In het beenmerg ontstaan uit stamcellen de pro-B- en pre-B-lymfocyten waarin, tijdens het proces van differentiatie tot rijpe B-lymfocyt, door genherschikking een antigeenreceptor (membraangebonden antilichaam) wordt gevormd. De herschikking geschiedt willekeurig en is onafhankelijk van stimulatie met antigeen. Dit leidt ertoe dat een grote diversiteit in specificiteit ontstaat (in dit schema zijn maar vier B-lymfocyten aangegeven, elk met een antigeenreceptor met eigen specificiteit; in de praktijk zijn dat er vele miljoenen per dag!). Rijpe B-lymfocyten verlaten het beenmerg en migreren naar perifere lymfoïde organen. Herkenning van specifiek antigeen door de antigeenreceptor induceert proliferatie (en daardoor expansie) van dié bepaalde B-lymfocyt. Omdat de dochtercellen in principe allemaal aan elkaar gelijk zijn, wordt dit klonale expansie genoemd. Uiteindelijk differentiëren de B-lymfocyten ofwel tot plasmacel, de cel die in grote hoeveelheden antilichamen produceert en uitscheidt, ofwel tot geheugencel. Een vergelijkbare selectie van T-lymfocyten gebeurt tijdens de cellulaire immuunrespons. Dit model werd al gepostuleerd door Sir Frank Macfarlane Burnet in het midden van de twintigste eeuw en staat daarom ook wel bekend als de klonale selectietheorie van Burnet.

dan ook de effectormoleculen van de humorale immuniteit. Antilichaammoleculen zijn opgebouwd uit twee functioneel verschillende onderdelen: een deel dat specifiek bindt aan antigeen (Fab; antigeen bindend fragment), en een constant gedeelte (Fc) dat niet bijdraagt aan antigeenbinding, maar vooral zorg draagt voor effectorfuncties. Antilichaammoleculen zijn opgebouwd uit vier eiwitketens: twee identieke lichte en twee identieke zware ketens. Beide typen ketens bestaan uit een variabel deel dat van antilichaammolecuul tot antilichaammolecuul verschilt en betrokken is bij antigeenherkenning en -binding, en een constant deel waar tussen de antilichamen onderling maar weinig variatie is. De variabele delen van de lichte en zware keten samen bepalen de specificiteit van het antilichaammolecuul en maken onderdeel uit van het Fab-deel. Het Fc-gedeelte wordt slechts bepaald door (een gedeelte van) de zware ketens (zie ook . fig. 1.4). De mens heeft vijf klassen van antilichamen (IgM, IgG, IgA, IgE en IgD); de klassenindeling berust op de samenstelling van het constante deel van de

zware ketens. Sommige bacteriële toxinen (bijv. tetanustoxine) kunnen rechtstreeks door antilichamen geneutraliseerd worden. De effectorfunctie van het antilichaammolecuul wordt in dat geval dus bewerkstelligd door het Fab-deel. In de meeste gevallen echter wordt de biologische activiteit van antilichamen bepaald door de interactie van het Fc-gedeelte met andere onderdelen van het immuunsysteem. Bacteriën beladen met antilichamen (gebonden via Fab) worden sneller en efficiënter gefagocyteerd (opsoniserende werking van antilichamen). De reden hiervoor is dat fagocyterende cellen receptoren bezitten voor het Fc-gedeelte van antilichamen (de zogenoemde Fc-receptoren). Antilichamen, gebonden aan antigeen op het oppervlak van een bacterie, zijn ook in staat om via het Fc-gedeelte complement te activeren. Daarvoor gevoelige bacteriën worden op die manier door de achtereenvolgende werking van antilichamen en complement gedood door middel van lysis (complementlysis).

15 1.6 · De humorale respons is vooral gericht tegen bacteriën en de …

schimmels

IL-17, IL-22, TNF-α Th17

IFNγ TNFα IL-2

Th1

Th0

Treg

Th2 Tfh

virussen intracellulaire bacteriën

IL-10

IL-4 IL-5 IL-13

regulatie

parasitaire wormen

IL-21, IL-17 extracellulaire bacteriën virussen . Figuur 1.9  Helper-T-lymfocyten differentiëren tot gespecialiseerde effector-T-lymfocytenpopulaties. Een helper-T-lymfocyt (Th0) die contact maakt met een peptide-antigeen in MHC van een antigeenpresenterende cel kan differentiëren in vijf verschillende richtingen: Th1-cel, Th2-cel, Th17-cel, Tfh-cel of regulatoire-T-lymfocyt (Treg). Deze celtypen hebben ieder een eigen specifieke functie en een eigen patroon van geproduceerde cytokinen. Th1-cellen produceren vooral interferon gamma (IFN-γ), tumornecrosefactor alfa (TNF-α) en interleukine-2 (IL-2) en reguleren de cellulaire immuniteit. Th2-cellen produceren IL-4, IL-5 en IL-13, Th2-cytokinen genoemd. Th-17 cellen produceren IL-17 en IL-22 en reguleren ontstekingsprocessen. Tfh-cellen ten slotte produceren IL-21. Beide celtypen zijn betrokken bij de regulatie van de humorale immuniteit en B-lymfocyten differentiatie. Treg-lymfocyten hebben als functie om de balans tussen Th-, Th2-, Th-17- en Tfh-cellen in stand te houden en daarmee overmatige responsen onder controle te houden. Een van de manieren waarop deze functie wordt uitgevoerd, is door productie van het regulatoir cytokine IL-10.

1.6.2

 elper-T-lymfocyten reguleren de H immuunrespons door het uitscheiden van cytokinen

Helper-T-lymfocyten hebben belangrijke regulerende functies. Deze cellen spelen een centrale rol in de verworven immuniteit. Zo zijn helper-T-lymfocyten nodig voor de respons van B-lymfocyten op antigeen, voor een respons van cytotoxische T-lymfocyten en ook voor activatie van macrofagen. Helper-T-lymfocyten kunnen worden beschouwd als dirigent van het immuunsysteem. Het belang van helper-T-lymfocyten voor de afweer wordt duidelijk geïllustreerd aan de ziekte aids, waarbij het hiv-virus specifiek de helper-T-lymfocyten infecteert en uitschakelt (7 H. 12), met alle mogelijke gevolgen van dien. De regulerende werking van helper-T-lymfocyten wordt voor een groot deel uitgeoefend door cytokinen. Er bestaat een grote verscheidenheid aan cytokinen, met deels overlappende functies. Dat betekent dat verschillende cytokinen eenzelfde biologische functie kunnen beïnvloeden (in het Engels: redundancy). Eén cytokine kan ook meerdere functies uitoefenen, dit wordt pleiotropie genoemd. Veel cytokinen hebben de naam interleukine (afgekort tot IL) gekregen, om aan te geven

dat het moleculen zijn die de communicatie tussen leukocyten reguleren. Een belangrijk cytokine dat vrijwel direct na activatie van de T-lymfocyt wordt uitgescheiden en dat ook nodig is voor de proliferatie van de T-lymfocyten zelf, is het cytokine interleukine-2 (IL-2). Nadat de geactiveerde helper-T-lymfocyten hebben geprolifereerd, rijpen ze uit tot effectorlymfocyten. Effector-helper-T-lymfocyten worden op basis van hun functie en van hun cytokineproductie onderverdeeld in verschillende typen (. fig. 1.9). De eerste groep wordt T-helper-1-cellen (Th1) genoemd. Deze lymfocyten produceren vooral de cytokinen gamma-interferon (IFN-γ), IL-2 en tumornecrosefactor alfa (TNF-α). Th1-cytokinen zijn vooral betrokken bij activatie van macrofagen (IFNγ) en spelen een stimulerende rol bij ontstekingsprocessen (TNF-α). Bacteriën en andere micro-organismen die door macrofagen worden gefagocyteerd, moeten vervolgens intracellulair worden gedood. Het proces van intracellulaire doding wordt versterkt door IFN-γ. Cytokinen geproduceerd door de Th1-cellen zijn ook belangrijk voor de differentiatie van effector-cytotoxische T-lymfocyten. De tweede groep helper-T-lymfocyten, de T-helper-2-cellen (Th2), produceert vooral de cytokinen IL-4, IL-5 en IL-13. De Th2-cytokinen IL-4 en IL-5 zijn onder andere van belang voor afweer

1

16

1

Hoofdstuk 1 · De afweer van de mens

tegen parasitaire wormen. Een ander celtype, dat vooral hulp verschaft aan B-lymfocyten, is de folliculaire helper-T-lymfocyt (Tfh-cellen). Deze Tfh-cellen heten zo omdat ze met name in B-lymfocyt gebieden (follikels geheten) van de lymfoïde organen liggen. Ze maken rechtstreeks contact met B-lymfocyten en produceren IL-21, een cytokine wat de differentiatie van B-lymfocyten bevordert. De T-helper-17-cellen (Th17-cellen) produceren vooral IL-17, een belangrijk cytokine bij de regulatie van ontstekingprocessen. Dit cytokine zorgt vooral voor het aantrekken van granulocyten naar de plaats van de infectie. De respons van Th1-, Th2-, Tfh-, en Th-17-lymfocyten wordt gereguleerd door een specifieke categorie CD4+ T-lymfocyten: de regulatoire T-lymfocyten, ook wel Tregs genoemd. Tregs bepalen ook de hoogte en de duur van de cellulaire respons. 1.6.3

 ytotoxische T-lymfocyten doden viraal C besmette cellen en tumorcellen door het uitscheiden van apoptose-inducerende eiwitten

Een cytotoxische effector-T-lymfocyt moet, om een met virus geïnfecteerde cel onschadelijk te maken, allereerst contact met deze cel maken. Dit verloopt via de T-celreceptor, die een viruspeptide waarneemt in MHC-klasse-I-moleculen op de doelwitcel (= de met virus geïnfecteerde cel). Vervolgens staan de cytotoxische T-lymfocyt twee manieren ter beschikking om de viraal geïnfecteerde doelwitcel te doden. De eerste manier is door middel van toxische enzymen: perforinen en granzymen. Perforinen, de naam doet het al vermoeden, boren gaatjes in de celmembraan waardoor het granzym de doelwitcel kan binnengaan en deze van binnenuit doden via een zelfdodingsproces (geprogrammeerde celdood ofwel apoptose). De tweede manier van doding van doelwitcellen is dat cytotoxische T-lymfocyten binden aan bepaalde apoptose-inducerende receptoren (het eiwit Fas) op de doelwitcel. Binding aan deze receptoren activeert eiwitten betrokken bij de apoptose, waardoor deze cellen doodgaan. Deze tweede manier van doding van doelwitcellen wordt ook gebruikt voor verwijdering van oude en versleten lichaamscellen. Behalve voor de afweer tegen virussen is cellulaire immuniteit door cytotoxische T-lymfocyten ook van belang voor de afweer tegen tumoren. Indien bij de transformatie van een bepaalde cel tot tumorcel cellulaire (cytoplasmatische) eiwitten met veranderde kenmerken tot expressie komen in combinatie met MHC-klasse-I-moleculen, dan zullen cytotoxische T-lymfocyten in staat zijn om tumorcellen als lichaamsvreemd te herkennen en op te ruimen. De eerdergenoemde naturalkillercellen spelen eveneens een rol bij de afweer tegen tumoren. Tijdens het activatieproces van T-lymfocyten vindt er op bepaalde momenten controle plaats, om ongewenste activatie te voorkomen. Dit wordt checkpoint inhibitie genoemd. De moleculaire mechanismen worden verder besproken in 7 H. 7. Tumorcellen kunnen gebruikmaken van deze mechanismen om te voorkomen dat ze worden gedood door cytotoxische

T-lymfocyten. Immunotherapie met blokkerende antilichamen maakt nu behandeling van aggressieve tumoren mogelijk (7 H. 7). 1.7

 lle cellen van het immuunsysteem A vinden hun oorsprong in het beenmerg

De aanmaak van lymfocyten vindt plaats in de primaire lymfoïde organen: het beenmerg en de thymus (zie . fig. 1.10 en 7 H. 4). In het beenmerg bevinden zich de pluripotente stamcellen. Uit deze cellen ontstaan myeloïde stamcellen en lymfoïde stamcellen. Uit myeloïde stamcellen ontstaan granulocyten, monocyten/macrofagen, erytrocyten en trombocyten. Lymfoïde stamcellen differentiëren tot ofwel voorloper-T-lymfocyten ofwel voorloper-B-lymfocyten (. fig. 1.11). De uitrijping van B-lymfocyten vindt plaats in het beenmerg. Tijdens dit proces wordt via genherschikking het repertoire van antigeenreceptoren van B-lymfocyten gevormd. Genherschikking houdt in dat de genen die coderen voor de variabele delen van de immuunglobulineketens recombineren. Hierdoor ontstaan antilichamen (antigeenreceptoren) met een grote mate van diversiteit. Tijdens dit proces kunnen echter ook B-lymfocyten gevormd worden met ongewenste specificiteit voor lichaamseigen bestanddelen. Deze kunnen later potentieel gevaar opleveren en auto-immuunziekten veroorzaken. De meeste autoreactieve B-lymfocyten worden via apoptose geëlimineerd, een proces dat negatieve selectie of klonale deletie genoemd wordt. Voorlopercellen (prothymocyten) voor de T-lymfocyten migreren vanuit het beenmerg naar de thymus. Daar vindt uitrijping van de voorloper-T-lymfocyt tot rijpe T-lymfocyt plaats. Tijdens de vorming van T-lymfocyten herschikken de T-celreceptorgenen, op vergelijkbare wijze als de genherschikking van immuunglobulinegenen van de B-lymfocyten. Omdat het herschikkingsproces willekeurig gebeurt, is er selectie nodig om alleen de gewenste, functionele T-lymfocyten te behouden en de overige ongewenste en niet-functionele T-lymfocyten te verwijderen. Bij deze selectieprocedure worden twee criteria gehanteerd: allereerst moeten T-lymfocyten geselecteerd worden voor binding aan ‘eigen’ MHC-moleculen, die op thymusepitheel aanwezig zijn (positieve selectie). Binding aan ‘eigen’ MHC-klasse-I-moleculen resulteert in selectie van CD8+ T-lymfocyten, terwijl binding aan ‘eigen’ MHC-klasse-II-moleculen zorgt voor de vorming van CD4+ T-lymfocyten. Het tweede selectiecriterium is dat, net als bij de B-lymfocyten, T-lymfocyten die lichaamseigen peptiden herkennen (in de context van MHC-moleculen) uitgeschakeld worden (negatieve selectie, ook klonale deletie genoemd). Deze twee processen kunnen gelijktijdig verlopen of na elkaar. Na deze selectieprocessen blijkt maar ongeveer 2 tot 5 % van de T-lymfocyten aan beide eisen te voldoen en als rijpe T-lymfocyt (helper- of cytotoxische T-lymfocyten) in de circulatie te komen. De overige cellen sterven in de thymus via apoptose. In 7 H. 5 wordt nader op T- en B-lymfocytontwikkeling ingegaan.

17 1.8 · Secundaire lymfoïde organen vormen de werkplaats voor het …

primaire (centrale) lymfoïde organen: productie

secundaire (perifere) lymfoïde organen: immuunrespons adenoïd tonsillen

thymus

lymfeklieren

milt

platen van Peyer appendix

beenmerg

. Figuur 1.10  Organisatie van het immuunsysteem in lymfoïde organen.

1.8

 ecundaire lymfoïde organen vormen S de werkplaats voor het verworven immuunsysteem

In het bovenstaande is beschreven hoe de cellen en moleculen van het immuunsysteem lichaamsvreemde micro-organismen herkennen en onschadelijk maken. Voorwaarde is wel dat de

lymfocyten en het micro-organisme (antigeen) elkaar kunnen tegenkomen. Om dit te realiseren, beschikken we over secundaire (perifere) lymfoïde organen: lymfeklieren, milt en gespecialiseerd lymfoïd weefsel van de slijmvliezen van de luchtwegen, het urogenitale systeem en de darm (het mucosageassocieerde lymfoïd weefsel; MALT) (. fig. 1.10). In deze secundaire lymfoïde organen wordt het antigeen verzameld,

1

18

Hoofdstuk 1 · De afweer van de mens

thymus

1

T-lymfocyten

basofiel lymfoïde voorlopercel

neutrofiel eosinofiel

naturalkillercellen

monocyten/macrofagen

B-lymfocyten

hematopoëtische stamcel

granulocyten

myeloïde voorlopercel

erythrocyten

trombocyten

beenmerg

. Figuur 1.11  Vorming van bloedcellen in beenmerg. Hematopoëtische stamcellen genereren zowel lymfoïde voorlopercellen als myeloïde voorlopercellen. In het beenmerg ontstaan vanuit de lymfoïde voorlopercellen de naturalkillercellen en de B-lymfocyten. Vanuit de lymfoïde voorlopercellen ontstaan ook prothymocyten die via het bloed naar de thymus migreren, waar ze uitrijpen tot T-lymfocyten. Vanuit de myeloïde voorlopercellen worden in het beenmerg (via tussenvormen, niet in deze figuur aangegeven) gevormd: erytrocyten, trombocyten, monocyten en macrofagen en granulocyten (onder te verdelen in neutrofiele, eosinofiele en basofiele granulocyten).

terwijl lymfocyten door deze organen bewegen op zoek naar antigeen. De lymfocyten worden daartoe continu via het bloed aangevoerd en, als ze geen antigeen tegenkomen, daarna via bloed of lymfe weer afgevoerd om naar een ander lymfoïd orgaan te migreren. Dit proces wordt recirculatie genoemd (. fig. 1.12). De circulatie van lymfocyten door het lichaam heen verloopt geordend. Lymfocyten uit de bloedbaan dringen lymfeklieren en MALT binnen door de wand van kleine postcapillaire venulen met gespecialiseerd endotheel: hoogendotheelvenulen. Lymfocyten kunnen de milt in migreren zonder eerst een endotheelbarrière te passeren. De migratie van lymfocyten naar specifieke plaatsen toe (homing genoemd) wordt bepaald door receptoren op de lymfocyt die kunnen binden aan tegenstructuren op hoogendotheelvenulen van het betreffende weefsel. Via de lymfe (lymfeklieren en MALT) of het bloed (milt) worden ze weer afgevoerd, onder andere naar de ductus thoracicus en zo weer terug naar het bloed. Antigeen kan ofwel in vrije vorm (met de lymfestroom of bloed mee) ofwel via cellen getransporteerd worden naar secundaire lymfoïde organen. De belangrijkste cellen die antigeen transporteren zijn de eerder genoemde dendritische cellen, die tevens gespecialiseerd zijn in antigeenpresentatie. De dendritische cellen bevinden zich in de meeste bindweefsels en zijn cellen met lange uitlopers. Dendritische cellen kunnen lichaamsvreemd materiaal, dat is binnengedrongen van buiten, fagocyteren. Daarnaast ontvangen deze cellen additionele prikkels van patroonherkennings- en cytokinereceptoren. Hierdoor worden ze geactiveerd en scheiden ze cytokinen uit waardoor

er een lokale ontstekingsreactie kan worden opgewekt. Dendritische cellen met opgenomen antigenen migreren naar drainerende lymfeklieren of milt om daar antigeen te presenteren aan T-lymfocyten, zodat de respons van het verworven immuunsysteem tegen deze antigenen op gang komt. De secundaire lymfoïde organen zijn dus de verzamelplaatsen voor het antigeen en de ontmoetingsplaatsen tussen de verschillende celtypen van het immuunsysteem. Deze organen zijn zodanig opgebouwd dat effectief immuunresponsen kunnen worden uitgevoerd. De antilichamen die gevormd worden tijdens de humorale immuunrespons in de lymfeklier komen uiteindelijk in de circulatie terecht en kunnen vervolgens waar ook in het lichaam hun werk gaan doen. Effector-T-lymfocyten die tijdens de cellulaire immuunrespons gevormd worden, worden indien noodzakelijk naar de plaats van de infectie en ontsteking gedirigeerd. Op de plaats van infectie worden tijdens de lokale ontstekingsreactie door de aanwezige macrofagen cytokinen geproduceerd. Hierdoor worden in eerste instantie cellen van het aangeboren afweersysteem aangetrokken (vooral monocyten en granulocyten) en in tweede instantie de in de lymfeklier geactiveerde effector-T-lymfocyten. De moleculaire, cellulaire en weefselorganisatie van het immuunsysteem maakt het dus mogelijk om tijdig en adequaat op een infectie te kunnen reageren, waar die infectie zich dan ook in het lichaam bevindt. In 7 H. 6 zal uitgebreid op de microscopische opbouw van de perifere lymfoïde organen worden ingegaan, in relatie tot hun functie.

19 1.9 · De primaire respons van het verworven immuunsysteem leidt tot geheugen

T-lymfocyten

B-lymfocyten

milt, lymfeklieren, tonsillen, platen van Peyer

thymus

beenmerg

stamcellen

centrale (primaire) lymfoïde organen: productie

secundaire (perifere) lymfoïde organen: immuunrespons

. Figuur 1.12  Primaire en secundaire lymfoïde organen. Lymfocyten worden aangemaakt in de primaire (centrale) lymfoïde organen beenmerg en thymus. Nieuwgevormde T- en B-lymfocyten migreren via de bloedbaan en circuleren via het bloed naar secundaire (perifere) lymfoïde organen (milt, lymfeklieren, tonsillen en platen van Peyer). In de secundaire lymfoïde organen gaan de lymfocyten op zoek naar antigeen. Als ze dat daar tegenkomen, kunnen ter plaatse de cellulaire en humorale immuunresponsen plaatsvinden. Als er geen geschikt antigeen aanwezig is voor de lymfocyten, verlaten ze het lymfoïde orgaan weer en gaan naar het volgende. Dit proces wordt recirculatie genoemd. Tijdens immuunresponsen in de secundaire lymfoïde organen worden effectorcellen en geheugenlymfocyten gevormd. De geheugenlymfocyten en een deel van de effectorcellen verlaten eveneens de secundaire lymfoïde organen via bloed en lymfe en oefenen hun functie daar in het lichaam uit waar dat nodig is.

1.9

 e primaire respons van het verworven D immuunsysteem leidt tot geheugen

Naast specificiteit is immunologisch geheugen een tweede karakteristieke eigenschap van het verworven immuunsysteem. Dit in tegenstelling tot het aangeboren immuunsysteem dat, bij een tweede of derde contact met een bepaald micro-organisme, hier op identieke wijze op reageert. Bij vaccinatie (7 H. 17) wordt gebruikgemaakt van het immunologische geheugen van het immuunsysteem (zie 7Verdieping 1.3). Om een beschermende immuunrespons op te wekken tegen een bepaald, potentieel gevaarlijk micro-organisme, wordt een onschadelijk gemaakt micro-organisme (of onderdeel daarvan) toegediend. Bij een volgend contact met het levende micro-organisme zal de verworven immuunrespons zo snel en effectief zijn, dat de schade door het micro-organisme binnen de perken wordt gehouden. Zowel de humorale als de cellulaire immuniteit beschikt over ‘geheugen’. Dit is echter voor de humorale respons eenvoudiger te meten: door te kijken naar de aard en hoeveelheid van de gevormde antilichamen tegen een bepaald agens. Tijdens de humorale immuunrespons worden de B-lymfocyten geactiveerd. Daarna gaan deze cellen prolifereren en uitrijpen tot antilichaamuitscheidende cellen (plasmacellen). Voor de vorming van antilichamen tegen de meeste antigenen

zijn naast B-lymfocyten ook helper-T-lymfocyten nodig. De helper-T-lymfocyten produceren de cytokinen die nodig zijn voor activatie en differentiatie van de B-lymfocyt. Activatie van het humorale immuunsysteem leidt tijdens een eerste contact met antigeen vooral tot plasmacellen, die antilichamen uitscheiden die het antigeen onschadelijk maken of opruimen. Naast plasmacellen worden er tegelijkertijd tijdens de immuunrespons geheugen-B-lymfocyten gevormd. Deze eerste reactie (de primaire immuunrespons) duurt 10 tot 14 dagen. Bij een tweede contact met hetzelfde antigeen verloopt deze respons aanzienlijk sneller (3 tot 7 dagen) en heviger (er worden grotere hoeveelheden antilichamen geproduceerd). Ook hebben de antilichamen een hogere bindingssterkte (affiniteit) voor het antigeen en andere biologische activiteiten (ze zijn van een andere klasse). Voor deze secundaire respons worden de geheugen-B-lymfocyten geactiveerd. Dit leidt in korte tijd tot de aanmaak van grote hoeveelheden antilichamen (zie ook . fig. 1.13). Voor een primaire respons van het cellulaire immuunsysteem geldt eveneens dat klonale expansie van antigeenspecifieke T-lymfocyten zal plaatsvinden. Ook hier zal een gedeelte van de cellen differentiëren tot effectorcel (cytotoxische effector-T-lymfocyten of effector-helper-T-lymfocyten) en een ander gedeelte tot geheugencel (zie 7Casus 1.3).

1

20

Hoofdstuk 1 · De afweer van de mens

10.000

antilichaamtiter

1

10.000

primaire respons

secundaire respons IgG

1.000

1.000 IgG

100

100 IgM

10

10 IgM 1

1 0

7

14

21

0

7

14

21

tijd na contact met antigeen (dagen) . Figuur 1.13  Primaire en secundaire antilichaamrespons. Tijdens een humorale immuunrespons die optreedt bij een eerste contact met een antigeen (primaire respons genoemd) worden na enkele dagen antilichamen gevormd van de IgM-klasse. Na ongeveer een week verschijnen in het bloed antilichamen van een andere klasse (IgG). Deze IgG-antilichamen hebben dezelfde specificiteit (dat wil zeggen dat ze reageren met hetzelfde antigeen) maar zijn anders van grootte en kunnen daardoor op andere plaatsen in het lichaam terechtkomen. IgG-antilichamen zijn ook in staat om andere effectormechanismen te activeren (fagocytose, complementactivatie). B-lymfocyten die eenmaal zijn overgeschakeld van IgM- naar IgG-productie kunnen niet meer terug. Wanneer alle antigeen verwijderd is, stopt de antilichaamproductie maar de gevormde geheugen-B-lymfocyten blijven aanwezig. Bij hernieuwd contact treedt een secundaire antilichaamrespons op waarbij in kortere tijd grotere hoeveelheden antilichamen worden gevormd, die nu vooral van de IgG-klasse zijn.

Casus 1.3     |         |

Griep Op 6 december meldt mevrouw Vloet, een 54-jarige verpleegkundige, zich bij haar huisarts met hoge koorts (39°C), algemene malaise en hoesten. Tijdens het hoesten heeft ze ook pijn achter het borstbeen. Ze geeft aan dat ze twee dagen geleden nog volkomen gezond was. Haar man heeft een agrarisch bedrijf en ze houden varkens en kippen. De patiënt vertoont het klassieke trias van klinische verschijnselen passend bij een influenza-infectie: (1) acuut begin; (2) symptomen van de luchtwegen op plaatsen waar het virus zich vermenigvuldigt (hoesten samengaand met pijn achter het borstbeen); (3) symptomen die het gevolg zijn van de reactie van het immuunsysteem: koorts, malaise ten gevolge van gewrichts- en spierpijn en moeheid. De meest waarschijnlijke verwekker is het influenza-A-virus. In Nederland overlijden gemiddeld tweeduizend personen per jaar aan influenza type A. Van de dodelijke slachtoffers is 95 % ouder dan 65 jaar. Overige risicogroepen voor (gecompliceerde) influenza-infecties zijn mensen met harten vaatziekten, longziekten, diabetes, nierziekten, stofwisselingsziekten of (aangeboren of verworven) stoornissen in de afweer. Mevrouw Vloet is verpleegkundige in een verpleeghuis. Haar huisarts raadt haar aan om een week thuis te blijven om ‘uit te zieken’ en om verspreiding van het virus (in het verpleeghuis) tegen te gaan. Hij schrijft paracetamol voor om de koorts te bestrijden en vraagt haar zich opnieuw te melden als zich een complicatie zou voordoen, zoals benauwdheid. Verder raadt hij haar aan om zich voortaan jaarlijks met het griepvaccin te laten vaccineren (zie verder 7 H.  17).

Verdieping 1.3 Vaccinatie Edward Jenner (1749–1823) wordt beschouwd als de grondlegger van de immunologie en vaccinatie. Hij werd na zijn opleiding allereerst legerarts en daarna plattelandsdokter in Gloucestershire in West-Engeland. In die periode waren de pokken een wijdverbreide en gevreesde ziekte waaraan veel kinderen stierven. Jenner merkte op dat melkmeisjes vrijwel nooit pokken kregen en was ervan overtuigd dat dit kwam doordat ze veelvuldig in contact kwamen met de (veel onschuldiger) koepokken. Jenner infecteerde uit weeshuizen afkomstige jongetjes (de eerste was James Phipps, de zoon van zijn tuinman, in 1796) met pus uit de etterende puisten van een met koepokken geïnfecteerd melkmeisje (het melkmeisje heette Sarah Nelmes, de koe Blossom, afgebeeld op de postzegel). Vervolgens voerde hij een gewaagd experiment uit: hij besmette James Phipps opzettelijk met pokken en de jongen bleek beschermd. Zijn eerste manuscript over dit onderzoek werd geweigerd door de Royal Society zodat hij uiteindelijk besloot om zelf een drukker te betalen om zijn bevindingen te kunnen publiceren. Hij noemde de behandeling ‘vaccinatie’, afgeleid van het Latijnse woord voor koe, vacca. Pokkenvaccinatie was zeer effectief en werd al snel op grote schaal toegepast in Engeland en daarbuiten. Vanaf 1799 werd ook in Nederland pokkenvaccinatie ingevoerd.

21 1.10 · De keerzijde van een goed werkend immuunsysteem zijn …

Als rechtstreeks gevolg van de ontdekking van Jenner en de grootscheepse pokkenvaccinatie heeft de Wereldgezondheidsorganisatie in 1980 de wereld pokkenvrij kunnen verklaren (omslag WHO Bulletin).

1.10

 e keerzijde van een goed werkend D immuunsysteem zijn auto-immuunziekten en allergieën

In het eerste gedeelte van dit boek worden in negen hoofdstukken de immunologische mechanismen uiteengezet die de mens gebruikt in zijn afweer tegen micro-organismen. De grote verscheidenheid in soorten micro-organismen maakt ook een grote verscheidenheid in afweermechanismen nodig en veel pathogene micro-organismen hebben verschillende strategieën ontwikkeld om te ontsnappen aan de aandacht van het immuunsysteem (evasie) (7 H. 10). Soms zijn aangeboren en verworven immuniteit onvoldoende om bescherming te bieden tijdens een primaire infectie. In het geval dat het micro-organismen betreft die potentieel tot ernstige ziekte kunnen leiden, moet de afweer worden versterkt door middel van vaccinatie (7 H. 17). In weer andere gevallen vormt het immuunsysteem een lastige hinderpaal bij gewenst medisch handelen, zoals bij transplantatie van verschillende weefsels en organen (. fig. 1.14 en 7 H. 16). In een aantal gevallen werkt het immuunsysteem niet perfect (. tab. 1.3). Het kan een aangeboren deficiëntie hebben (7 H. 11) of een defect kan verworven worden door tal van omstandigheden (variërend van bepaald medicijngebruik tot ondervoeding) (7 H. 12). Bij een dergelijk tekortschietend immuunsysteem bestaat er een sterk verhoogde gevoeligheid voor infecties, zelfs voor micro-organismen die gewoonlijk geen ziekte veroorzaken (men spreekt van opportunistische infecties). Ook kunnen de cellen van het immuunsysteem, die zich immers veelvuldig delen, ontsporen en aanleiding geven tot maligniteiten (7 H. 15). Een grote groep van steeds frequenter voorkomende aandoeningen die rechtstreeks het immuunsysteem betreffen, zijn auto-immuunziekten en allergieën. Onder normale fysiologische omstandigheden wordt een immuunrespons tegen lichaamseigen bestanddelen (autoantigenen) grotendeels voorkomen (en actief onderdrukt) door de eerdergenoemde klonale deletie en door een aantal regulerende mechanismen. Het niet (kunnen) reageren op lichaamseigen antigenen (autoantigenen) wordt immunologische tolerantie genoemd. Wanneer die tolerantie faalt en/of doorbroken wordt, en er toch autoantilichamen ontstaan of effector-T-lymfocyten die reageren met lichaamseigen (auto)antigenen, dan spreken we van auto-immuniteit. Auto-immuunziekten kunnen vrijwel ieder orgaan treffen en de symptomen van een auto-immuunziekte kunnen dan ook ver uiteenlopen. Het spectrum van auto-immuunziekten varieert van orgaanspecifieke aandoeningen zoals pemphigus (een huidziekte) tot ziekten met een systemisch karakter zoals systemische lupus erythematosus (SLE) (een aandoening

. Figuur 1.14  Harttransplantatie. De eerste patiënt, Louis Washkansky, die op 3 december 1967 een harttransplantatie onderging, leefde daarna nog 18 dagen. Dankzij sterk verbeterde middelen om afstoting te voorkomen, is de 1-jaarsoverleving nu 85 %, met in volgende jaren een mortaliteit van ongeveer 4 % per jaar. Bron: de Volkskrant, 4 december 1967.

. Tabel 1.3  Categorieën van immuunpathologie. werking immuunsysteem

immuunpathologie

te zwak werkend

immuundeficiënties

voorbeelden

– verworven

hiv-infectie, stress

– aangeboren

IgA-deficiëntie, SCID

te sterk werkend

allergie en overgevoeligheid

huisstofmijt, nikkelallergie

verkeerd werkend

auto-immuunziekten

reuma, type-I-­diabetes

ongecontroleerd

tumoren

CLL, multipel myeloom

Hiv humaan immuundeficiëntie virus, SCID severe combined immunodeficiency disease (ernstige gecombineerde immuundeficiëntie), CLL chronisch lymfatische leukemie.

waarbij vrijwel ieder orgaan van het lichaam kan worden aangedaan). Bij pemphigus worden antilichamen gevormd tegen desmogleïne, een adhesiemolecuul dat specifiek op plaveisel­ epitheelcellen voorkomt. Een ziekte als SLE kan zeer ernstig en zelfs fataal verlopen indien niet tijdig de diagnose wordt gesteld en behandeling gestart. Bij SLE worden er antilichamen gevonden gericht tegen dubbelstrengs DNA. Chronisch verlopende auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis kunnen leiden tot invaliditeit en deformatie en vormen een zware ziektelast voor de patiënt en zijn omgeving. Sommige auto-immuunziekten kunnen succesvol worden behandeld mits de correcte diagnose tijdig wordt gesteld. Het is niet precies bekend hoeveel mensen in Nederland leiden aan een auto-immuunziekte. Schattingen lopen uiteen van 500.000 tot 1 miljoen.

1

22

Hoofdstuk 1 · De afweer van de mens

1

maagkanker aids slokdarmkanker 3.000-10.000

drugsafhankelijkheid ziekte van Parkinson alcoholafhankelijkheid multiple sclerose longkanker non-Hodgkin lymfoom 10.000-30.000

inflammatoire darmziekten borstkanker epilepsie aangeboren afwijkingen van het hartvaatstelsel zweren van maag en twaalfvingerige darm dikke darm en endeldarmkanker prostaatkanker huidkanker 30.000-100.000

constitutioneel eczeem beroerte hartfalen osteoporose reumatoïde artritis angststoornissen verstandelijke beperking dementie 100.000-300.000

contact-eczeem artrose coronaire hartziekten diabetes mellitis gezichtsstoornissen ouderdoms- en lawaaidoofheid astma depressie COPD 300.000-1.000.000

nek- en rugklachten > 1.000.000

. Figuur 1.15  Betrokkenheid van het immuunsysteem bij de meest prevalente ziekten en aandoeningen in Nederland. Rangordening van ziekten en aandoeningen naar jaarprevalentie (absoluut aantal gevallen); gestandaardiseerd naar de bevolking van Nederland in 2011 (gebaseerd op gegevens van het RIVM (7 www.rivm.nl). Betrokkenheid van het immuunsysteem is aangegeven als overmatige ontsteking (rood), te sterk werkend (blauw), verkeerd werkend (paars), te zwak werkend (zwart) of ongecontroleerd (groen). NB Infectieziekten (griep, middenoorontsteking enz.) zijn niet in deze getallen opgenomen.

Reumatoïde artritis, de ziekte van Hashimoto en type-I-diabetes vormen de top drie van auto-immuunziekten in Nederland. In 7 H. 14 komen deze auto-immuunziekten, onderliggende pathofysiologische processen, en behandeling met immuunmodulerende medicijnen uitgebreid aan de orde. Het immuunsysteem staat ook voortdurend bloot aan onschuldige prikkels (uitwerpselen van huisstofmijten, voedingsbestanddelen, pollen enz.). Normaal gesproken reageert het immuunsysteem niet op deze prikkels omdat zelfregulerende mechanismen (zoals de inductie van tolerantie) voorkomen dat een reactie optreedt. Sommige individuen vertonen echter wél een hevige respons op bijvoorbeeld huisstofmijt: het immuunsysteem reageert dan anders en dat noemen we allergie. Hierbij zijn IgE-antilichamen, mestcellen en Th2-lymfocyten betrokken. De bekendste manifestaties van allergie zijn eczeem en contactovergevoeligheid, voedselallergie, allergische rinitis (hooikoorts) en astma. Bij de allergische reacties spelen de cytokinen IL-4 en IL-5 een hele belangrijke rol. Deze cytokinen sturen onder andere de B-lymfocyt in de richting van IgE-productie. De overproductie van deze cytokinen wordt normaal gesproken onder controle gehouden door

IL-10 producerende regulatoire T-lymfocyten. Het blijkt dat deze regulatoire T-lymfocyten bij allergische ziekten weliswaar aanwezig zijn maar niet goed functioneren. Daardoor worden er ook onvoldoende regulerende cytokinen (waaronder IL-10) geproduceerd. De paradox is dus dat door onderactiviteit van bepaalde onderdelen van de afweer er een overmatige en verkeerd gerichte reactie op prikkels uit de omgeving optreedt. De laatste decennia is het aantal mensen met een allergische ziekte sterk toegenomen, mogelijk als gevolg van veranderingen in de omgeving, zodat allergie nu als een volksziekte kan worden beschouwd (zie 7 H. 13). Het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) heeft alle ziekten en aandoeningen waarbij het immuunsysteem betrokken is voor Nederland in kaart gebracht. Het blijkt, exclusief infectieziekten, om drie miljoen patiënten te gaan (zie . fig. 1.15). Toename van de kennis van de werking van het immuunsysteem en van de onderliggende mechanismen bij falen van dat systeem maken het mogelijk om gericht in te grijpen en bij te sturen. De verschillende vormen van therapie (van vaccinatie tot stamceltransplantatie) komen op diverse plaatsen in dit boek aan de orde.

23

De eerste lijn van verdediging: aangeboren immuniteit D. Roos

Samenvatting Het aangeboren immuunsysteem vormt de eerste lijn van verdediging tegen pathogene indringers, waarbij de intacte huid en slijmvliezen effectieve barrières vormen. Op en in de huid en slijmvliezen bevindt zich een scala aan antimicrobiële eiwitten van de aangeboren afweer. Verschillende soorten interferonen beschermen cellen tegen virusinfectie. Het complementsysteem, wat op meerdere manieren geactiveerd kan worden, leidt tot lysis en versnelde fagocytose van micro-organismen. Fagocyten (macrofagen en granulocyten), naturalkillercellen en dendritische cellen zijn gereed om een infectie direct te bestrijden en het verworven immuunsysteem op gang te helpen. Cellen van het aangeboren immuunsysteem kunnen moleculaire patronen op micro-organismen herkennen. De twee onderdelen van het immuunsysteem, het aangeboren en verworven deel, staan niet los van elkaar. Het verworven immuunsysteem kan niet functioneren zonder de aanwezigheid van een adequaat werkend aangeboren immuunsysteem. Andersom helpt het verworven immuunsysteem bij het verwijderen en doden van micro-organismen door het aangeboren immuunsysteem.

2.1 Het aangeboren immuunsysteem is de eerste lijn van verdediging tegen pathogene indringers – 26 2.2 Huid en slijmvliezen vormen effectieve barrières – 26 2.3 Een heel scala aan antimicrobiële eiwitten van de aangeboren afweer draagt bij aan het voorkomen van infecties – 28 2.3.1 Lysozym en lactoferrine – 28 2.3.2 Kationische antimicrobiële peptiden: defensinen en cathelicidinen – 28 2.3.3 Collectinen: mannosebindend lectine en surfactantproteïnen – 30

2.4 Verschillende soorten interferonen beschermen cellen tegen virusinfectie – 31

© Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV 2016 G.T. Rijkers, F.G.M. Kroese, C.G.M. Kallenberg, R.H.W.M. Derksen (Red.), Leerboek immunologie, DOI 10.1007/978-90-368-0258-1_2

2

2.5 Het complementsysteem kan op meerdere manieren geactiveerd worden en leidt tot lysis en versnelde fagocytose van microorganismen – 32 2.5.1 Bij de klassieke activeringsroute wordt complement geactiveerd door interactie van antilichamen met complementfactor C1 – 32 2.5.2 Binding van het acutefase-eiwit C-reactief proteïne aan micro-organismen kan ook via C1q het complementsysteem activeren via de klassieke route – 32 2.5.3 Het mannosebindend lectine kan na binding aan micro-organismen het complement activeren: de lectineroute – 33 2.5.4 Bij de alternatieve route van complementactivatie wordt complementfactor C3 direct geactiveerd door interactie met het oppervlak van de bacterie – 35 2.5.5 Activatie van complementfactor C3 speelt een rol bij opsonisatie, lysis, ontstekingsreacties en B-lymfocytenactivatie – 36 2.5.6 Het complementsysteem genereert ontstekingsbevorderende factoren – 37 2.5.7 Specifieke regulatoreiwitten en membraaneiwitten beschermen gastheercellen tegen complementlysis – 38

2.6 De cellen van het aangeboren immuunsysteem zijn gereed om een infectie direct te bestrijden, de ontstekingsreactie te beginnen en het verworven immuunsysteem op gang te helpen – 38 2.7 Cellen van het aangeboren immuunsysteem herkennen patronen op micro-organismen – 38 2.7.1 Toll-like receptoren, Nod-eiwitten en andere patroonherkenningsreceptoren signaleren de aanwezigheid van micro-organismen en leiden onder andere tot de productie van cytokinen – 40 2.7.2 C-type-lectinen en scavengerreceptoren functioneren vooral als endocytosereceptoren – 42 2.7.3 Ook door schade aan lichaamscellen kan het immuunsysteem geactiveerd worden – 42

2.8 Fagocytose is het belangrijkste effectormechanisme van de aangeboren afweer – 42 2.8.1 Monocyten, macrofagen en neutrofiele granulocyten zijn de belangrijkste fagocyterende cellen – 42 2.8.2 Opsonisatie van micro-organismen bevordert de fagocytose – 43 2.8.3 Micro-organismen worden in de fagocyten gedood door reactieve zuurstofproducten en eiwitsplitsende enzymen – 45

2.9 Aangeboren lymfoïde cellen vormen een heterogene groep van lymfocyt-achtige cellen, die geen antigeenreceptor bezitten – 50 2.9.1 Naturalkillercellen zijn gericht tegen veranderde lichaamscellen, zoals tumorcellen en geïnfecteerde cellen – 51 2.9.2 De balans tussen stimulatie van inhiberende en activerende receptoren bepaalt of een NK-cel al of niet tot doden van een doelwitcel overgaat – 51

25

2.9.3 NK-cellen doden hun doelwitcellen op een vergelijkbare wijze als cytotoxische T-lymfocyten – 52 2.9.4 Geactiveerde NK-cellen produceren IFN-γ – 53

2.10 Dendritische cellen vormen de schakel tussen het aangeboren en verworven immuunsysteem en werken nauw samen bij de afweer tegen infecties – 53 2.11 Mestcellen, eosinofiele en basofiele granulocyten dragen bij aan de aangeboren afweer tegen parasieten – 54 2.12 Activatie van macrofagen en dendritische cellen draagt bij aan een lokale ontstekingsreactie door de secretie van pro-inflammatoire cytokinen – 55 2.13 Dendritische cellen vormen de schakel tussen het aangeboren en verworven immuunsysteem en werken nauw samen bij de afweer tegen infecties – 56

2

26

Hoofdstuk 2 · De eerste lijn van verdediging: aangeboren immuniteit

2.1

 et aangeboren immuunsysteem is H de eerste lijn van verdediging tegen pathogene indringers

Het aangeboren immuunsysteem is altijd en overal aanwezig en vormt de eerste lijn van verdediging tegen (pathogene) indringers. Dit wordt gerealiseerd doordat de cellen en biochemische componenten van de aangeboren afweer, in tegenstelling tot die van het verworven immuunsysteem, niet eerst geïnduceerd hoeven te worden maar als het ware al klaarliggen om direct in actie te komen. Terwijl het aangeboren immuunsysteem de infectie bestrijdt, wordt het verworven immuunsysteem op gang gebracht, dat immers dagen tot weken nodig heeft om specifiek het infectieuze agens te bestrijden. Het aangeboren immuunsysteem is in staat om hetzij de infectie geheel te overwinnen, hetzij deze net zolang onder controle te houden tot het verworven immuunsysteem krachtig genoeg kan reageren. De twee onderdelen van het immuunsysteem, het aangeboren en het verworven deel, staan echter niet los van elkaar. Er bestaat tussen beide systemen een zeer nauwe samenwerking. Het verworven immuunsysteem kan niet functioneren zonder de aanwezigheid van een adequaat werkend aangeboren immuunsysteem. Andersom helpt het verworven immuunsysteem bij het verwijderen en doden van micro-organismen door het aangeboren immuunsysteem. Het aangeboren immuunsysteem wordt gevormd door een groot aantal verschillende celtypen, zoals de monocyten, macrofagen, verschillende soorten granulocyten, naturalkillercellen, mestcellen, dendritische cellen, die allemaal hun eigen specifieke functie hebben. Net als bij het verworven immuunsysteem zijn ook de cellen van het aangeboren immuunsysteem in staat om micro-organismen te herkennen. De variatie in receptoren waarmee micro-organismen herkend worden, is alleen veel minder groot dan bij het verworven immuunsysteem. De herkenning is veel minder specifiek, en aangeboren immuniteit is dan ook nooit gericht tegen één bepaald micro-organisme, maar gewoonlijk tegen grote groepen micro-organismen. De cellen van het aangeboren immuunsysteem zullen meestal door fagocytose de binnengedrongen micro-organismen opruimen en vervolgens doden (. fig. 2.1). Een aantal eiwitten van de aangeboren afweer (bijv. complementfactoren, C-reactief proteïne) en van het verworven immuunsysteem (antilichamen) is in staat het fagocytoseproces aanzienlijk te bevorderen, terwijl andere eiwitten (zoals lysozym, antimicrobiële peptiden) zonder tussenkomst van fagocyten, micro-organismen kunnen doden of in hun groei vertragen. Een andere belangrijke functie van het aangeboren immuunsysteem is dat het aan de directe omgeving laat weten dat er een potentieel gevaar dreigt. Door middel van de ontstekingsreactie en door het op gang brengen van het verworven immuunsysteem wordt alles in stelling gebracht om deze dreiging in te perken en te bestrijden (. fig. 2.1). Cytokinen, belangrijke signaalstoffen van het immuunsysteem (zie 7 H. 1)

die uitgescheiden worden door cellen van het aangeboren immuunsysteem, leveren hierbij een belangrijke bijdrage. Uiteindelijk moeten al deze responsen van zowel aangeboren als verworven afweer samen leiden tot beëindiging van de infectie en complete eliminatie van de micro-organismen. In dit hoofdstuk zullen we eerst de fysieke barrières bespreken die de meeste micro-organismen beletten om het lichaam binnen te dringen. De fysieke barrières worden ondersteund door allerlei eiwitten en andere moleculen van het aangeboren immuunsysteem die micro-organismen kunnen doden, of tenminste in hun groei remmen. Als een micro-organisme desondanks er toch in slaagt om het lichaam binnen te dringen wordt dat direct opgemerkt door cellen en moleculen van het aangeboren immuunsysteem. Cellen en effectormoleculen liggen ook klaar om direct in actie te komen. 2.2

 uid en slijmvliezen vormen effectieve H barrières

In 7 H. 1 is al geschetst dat een intacte huid en slijmvliezen effectieve anatomische barrières zijn tegen het binnendringen van micro-organismen via het epitheel van huid, luchtwegen, urogenitaal systeem of darmen. De huid bestaat uit een aantal lagen van epitheelcellen en aan de buitenzijde een acellulaire hoornlaag, die samen een uitstekende bescherming bieden tegen potentiële microbiële binnendringers. De slijmvliezen van de vaginawand en mondholte bestaan eveneens uit meerder cellagen, waarbij in tegenstelling tot de huid, een acellulaire hoornlaag ontbreekt. Het merendeel van het epitheel van de slijmvliezen bestaat echter maar uit één enkele cellaag en is daarmee een aanzienlijk kwetsbaardere afgrenzing met de buitenwereld. Tussen twee aangrenzende cellen bevinden zich multimoleculaire intercellulaire verbindingsstructuren (tight junctions), die verhinderen dat micro-organismen tussen de epitheelcellen door het lichaam binnenkomen. Deze tight junctions worden sterk gereguleerd en bepalen daarmee voor een belangrijk deel de permeabiliteit van de darm en andere slijmvliezen. Toxinen van micro-organismen (bijv. het zonula-occludens-toxine, uitgescheiden door Vibrio cholerae) en bepaalde cytokinen (gamma-interferon; IFN-γ en tumornecrosefactor alfa; TNF-α) beïnvloeden de sterkte van de tight junction. Onder invloed van dit soort eiwitten neemt de permeabiliteit toe. Een verhoogde permeabiliteit van de darm kan tot gevolg hebben dat de barrièrefunctie voor micro-organismen die in de darm aanwezig zijn afneemt. De beschermende werking van het epitheel wordt ondersteund door andere factoren, zoals trilharen (op het epitheel van de luchtwegen), zuurgraad (pH; maag, vagina), vetzuren (huid), slijm (slijmvliezen), urinestroom en ook de luchtstroom zelf (luchtwegen, bijholtes).

2

27 2.2 · Huid en slijmvliezen vormen effectieve barrières

neutrofiele granulocyt

bloedvat 1. doden en opruimen van micro-organismen micro-organismen

mestcel histamine 2. ontsteking TNF, IL-1, chemokinen

macrofaag

3. antigeentransport; activatie en sturing van het verworven immuunsysteem

dendritische cellen

naar drainerende lymfeklier

. Figuur 2.1  Belangrijkste functies van het aangeboren immuunsysteem. Deze zijn (1) het opruimen en doden van binnengedrongen micro-organismen en tumorcellen, (2) het opwekken van een ontstekingsreactie (zowel lokaal als systemisch) en (3) het opnemen en transporteren van micro-organismen (antigenen) naar perifere lymfoïde organen om daar de respons van het verworven immuunsysteem in gang te zetten en te sturen. Tot slot ondersteunt het aangeboren immuunsysteem tal van effectorfuncties van het verworven immuunsysteem.

Verdieping 2.1 Hoesten en niezen verwijderen micro-organismen en irriterende stoffen uit de luchtwegen Hoesten en niezen zijn uitstekende manieren om binnengedrongen micro-organismen en andere schadelijke of prikkelende stoffen te verwijderen. De functie van zowel de hoest- als de niesreflex is om de luchtwegen te reinigen van dergelijke stoffen uit de omgeving. Voor mensen met een allergie kunnen dat boom- of graspollen zijn, hondenhaar, uitwerpselen van de huisstofmijt, of andere inhalatieallergenen (zie 7 H.  13). Virussen en bacteriën zijn schadelijke stoffen waaraan bovenste en onderste luchtwegen kunnen zijn blootgesteld. De bronchi en trachea bevatten zogenaamde hoestreceptoren (mechanosensitieve en irritantiareceptoren) die, wanneer ze geprikkeld worden via de nervus vagus een signaal naar de medulla oblongata sturen waar de hoestreflex wordt opgewekt. Voorafgaande aan de hoestbeurt wordt ongeveer 2,5 liter lucht ingeademd waarna strotklepje, stembanden en valse stembanden zich sluiten om alle lucht in de longen vast te houden. Dan worden buikspieren en

uitademingsspieren krachtig samengetrokken waardoor de overdruk in de longen tot 100 mm Hg stijgt. Openen van strotklepje en stembanden laat de lucht met een enorme snelheid naar buiten stromen, tot 800 km/uur. Met deze luchtstroom worden alle partikels meegezogen en de luchtwegen gereinigd. Na een virale luchtweginfectie zijn meestal na 5 á 6 dagen geen virussen meer aantoonbaar, maar de hoestprikkel kan tot weken daarna aanhouden, waarschijnlijk ten gevolge van lokaal beschadigd epitheel en mechanische prikkeling. Een niesreflex wordt op een vergelijkbare manier geïnitieerd maar hierbij worden receptoren in de bovenste luchtwegen van neus (bij)holte geprikkeld. Via de nervus trigeminus wordt het signaal naar de medulla oblongata doorgegeven. Gedurende de niesreflex wordt het huig en zacht verhemelte naar beneden gedrukt zodat de lucht ongehinderd via de neus kan ontsnappen, hoewel er toch flink wat via de mond naar buiten komt. Tijdens het niezen worden ook de neusbijholten gezuiverd ten gevolge van het venturi effect: direct achter de luchtstroom ontstaat een onderdruk die de diverse holtes als het ware leegzuigt.

Hoofdstuk 2 · De eerste lijn van verdediging: aangeboren immuniteit

28

2

De bij een niesbeurt vrijkomende druppeltjes (tot 40.000) hebben een initiële snelheid van meer dan 166 km/ uur (als het deze snelheid zou vasthouden bereikt het verkoudheidsvirus vanuit Middelburg binnen het uur Utrecht). De gewoonte om tijdens een niesbeurt een hand voor de mond te houden dient te worden afgeraden bij een virale luchtweginfectie; overdracht van het verkoudheidsvirus (vaak zijn dat Rhinovirussen) geschiedt vooral via handcontact. Beter is het gebruik van een zakdoekje (eenmalig gebruik) of niezen op de onderarm of in de armholte.

hatsjie

gezondheid

achoo

bless you

atchoum etcíu

á tes salute!

hatschu

gesundheit

ätsiuh

terveydeksi

iachu!

Dios te bedinga

Al deze factoren bemoeilijken het binnendringen van micro-organismen. Als barrières op de een of andere manier verstoord zijn, bestaat er een verhoogd risico op, of zelfs een groot gevaar voor, het optreden van infecties. Verstoring van de integriteit van het epitheel kan bijvoorbeeld optreden door trauma of contact met irriterende stoffen. Een bekend voorbeeld zijn de levensbedreigende infecties die voorkomen bij patiënten met brandwonden. Ook een verminderde trilhaarfunctie van de epitheelcellen van de luchtwegen bij rokers en een slechte luchtcirculatie door de neusbijholtes door ana­ tomische afwijkingen in de neus dragen bij aan het frequent optreden van infecties bij bepaalde individuen. 2.3

 en heel scala aan antimicrobiële eiwitten E van de aangeboren afweer draagt bij aan het voorkomen van infecties

Naast de barrières zijn er tal van eiwitten met een antimicrobiële werking die aan huid en slijmvliezen worden afgegeven en in de secreten (speeksel, traanvocht, slijm, zweet, moedermelk) aanwezig zijn. Sommige van deze componenten kunnen micro-organismen direct doden, andere zorgen ervoor dat hun groei sterk vertraagd wordt, of ondersteunen de immuunrespons ertegen (zie . tab. 2.1). Voorbeelden van dergelijke eiwitten zijn het lysozym, lactoferrine, kationische peptiden (defensinen en cathelicidinen) en collectinen. Deze componenten zijn actief op huid en slijmvliezen (buiten het lichaam) maar ook wanneer micro-organismen het lichaam zijn binnengedrongen. Interferonen en factoren van het complementsysteem zijn werkzaam binnen het lichaam en bezitten op een heel andere manier eveneens antimicrobiële effecten. Dit hele arsenaal aan antimicrobiële eiwitten vormt een belangrijke component van het aangeboren immuunsysteem. De antimicrobiële

eiwitten spelen niet alleen een rol bij het voorkómen van infecties, ze zijn ook cruciaal wanneer micro-organismen door het epitheel heen zijn gedrongen. 2.3.1

Lysozym en lactoferrine

Lysozym is een enzym dat in staat is om koolhydraatketens in de celwand van bacteriën af te breken zodat de celwand zijn structurele integriteit verliest. Dit enzym is aanwezig in bijna alle secreten (slijm, speeksel, traanvocht, zweet, moedermelk), waar het in uitgescheiden wordt door epitheelcellen. Lysozym bevindt zich ook in granula van neutrofiele granulocyten, waar het bijdraagt aan de afbraak van gefagocyteerde micro-organismen (zie verder). Daarnaast wordt lysozym, na activatie van de neutrofiele granulocyten, door deze cellen door degranulatie uitgescheiden. Het eiwit lactoferrine is een ijzerbindend eiwit dat, net als lysozym, door epitheelcellen wordt geproduceerd en afgegeven aan secreten, zoals tranen en speeksel. De hoogste concentratie lactoferrine wordt gevonden in moedermelk (1–7 g/l). Ook lactoferrine is een belangrijke component van de granula van de neutrofiele granulocyten en kan lokaal door deze cellen worden afgegeven. Door de ijzerbindende werking kan lactoferrine de proliferatie remmen van bacteriën die voor hun groei ijzer nodig hebben. Daarnaast heeft dit eiwit ook een direct bactericide werking doordat het de bacteriële celmembraan destabiliseert. Dit is het gevolg van de binding van lactoferrine aan lipopolysacharide (LPS, endotoxine), een component van de buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën. De werking van lactoferrine is echter niet beperkt tot bacteriën; lactoferrine heeft ook antivirale en antischimmel-activiteit. 2.3.2

 ationische antimicrobiële peptiden: K defensinen en cathelicidinen

Er is een enorm groot aantal peptiden bekend met antimicrobiële werking (anno 2016, meer dan 2.500: 7 http://aps.unmc.edu/ AP). In dit hoofdstuk zullen de belangrijkste worden besproken. Kationische antimicrobiële peptiden zijn kleine positief geladen eiwitten, ongeveer 30 tot 50 aminozuren groot. De positieve lading wordt veroorzaakt doordat er relatief veel arginine en lysine (positief geladen aminozuren) in deze peptiden aanwezig zijn. Van de kationische antimicrobiële peptiden vormen de defensinen de grootste groep peptiden. Op basis van structurele verschillen kunnen er twee klassen defensinen onderscheiden worden, α-defensinen en β-defensinen, met daarbinnen een verdere onderverdeling in verschillende typen. De α-defensinen worden verder onderverdeeld in HNP (human neutrophil peptides)-defensinen, en de HD (human defensin)-defensinen. De HNP-defensinen zijn vooral constitutief aanwezig in de azurofiele granula van de neutrofiele granulocyten. Hier maken ze meer dan 40 % uit van alle eiwitten. Hun werking is vooral intracellulair, maar HNP-defensinen kunnen vrijkomen door bijvoorbeeld degranulatie van de neutrofiele granulocyten (zie verder). De HD-defensinen worden vooral uitgescheiden door gespecialiseerde epitheelcellen in de crypten van de darm (de

29 2.3 · Een heel scala aan antimicrobiële eiwitten van de aangeboren afweer draagt bij aan het voorkomen van infecties

. Tabel 2.1  Antimicrobiële eiwitten van het aangeboren immuunsysteem. eiwit

bron

belangrijkste effecten

lysozym

neutrofiele granulocyten, macrofagen, epitheelcellen

afbraak van de celwand van grampositieve bacteriën

lactoferrine

neutrofiele granulocyten, epitheelcellen

remming van bacteriegroei (ijzerbindend eiwit)

defensinen

neutrofiele granulocyten, macrofagen, epitheelcellen, panethcellen

bacteriedodend (maakt poriën in bacteriecelwand)

cathelicidinen

epitheelcellen, neutrofiele granulocyten, mestcellen

bacteriedodend, neutralisatie van lipopolysacharide (LPS), stimulatie van angiogenese

collectinen

alveolaire epitheelcellen (surfactant), levercellen (mannosebindend lectine; MBL)

aggregatie en opsonisatie van bacteriën (surfactant), complementlysis en opsonisatie (MBL)

complement

levercellen, monocyten (C1q), vetcellen (factor D)

opsonisatie, chemotaxie, lysis

C-reactief proteïne

levercellen

acutefase-eiwit, bindt fosforylcholine, complementactivatie

+ + + +

disruptie van de bacteriële celwand

disruptie van de virusmembraan endosoom

gp41 gp120 capside

influenzavirus

lipiden

hemagglutinine neuraminidase

defensine bacterie binding aan viraal glycoproteïne

Retrocycline ( -defensine) HBD3 ( -defensine) blokkeert virusreplicatie

. Figuur 2.2  Antimicrobiële activiteit van defensinen. Defensinen hebben een sterke antimicrobiële activiteit. Door hun kationische eigenschappen kunnen ze integreren in de membranen van micro-organismen (bacteriën, virussen, schimmels). Hierdoor beschadigt de membraan en lekken belangrijke kleine moleculaire bestanddelen van deze organismen weg uit de cellen en gaan ze dood (links). Op slijmvliezen kunnen defensinen envelopvirussen inactiveren door de virusenvelop af te breken of door te binden aan virale glycoproteïnen, zoals het gp120-eiwit van hiv (midden). Defensinen kunnen ook door binding aan (andere) virale glycoproteïnen voorkomen dat het virale membraan fuseert met het endosoom van de gastheercel en op die manier virusreplicatie blokkeren (rechts).

zogeheten panethcellen) en epitheelcellen van het vrouwelijke urogenitale stelsel. De verschillende typen humane β-defensinen worden voornamelijk geproduceerd en uitgescheiden door verschillende soorten epitheelcellen (huid, longen, darm, nier, prostaat, epididymis enz.). Afhankelijk van het type β-defensine kan de productie ervan constitutief zijn en/of geïnduceerd worden door activatie met micro-organismen (bijvoorbeeld rinovirus, hiv of lipopolysachariden van bacteriën) of bepaalde pro-inflammatoire cytokinen. Beide klassen van defensinen hebben een antimicrobiële activiteit tegen een heel scala aan bacteriën, schimmels, Chlamydiae en envelopvirussen. De werking van de kationische antimicrobiële peptiden berust vooral op hun vermogen om een interactie aan te gaan met de cytoplasmatische membraan van bacteriën of de enveloppe van virussen, die gewoonlijk negatief geladen zijn, door de aanwezigheid van fosfolipiden. De celmembranen van ons lichaam zijn daarentegen neutraal van lading, waardoor interactie met defensinen niet plaatsvindt. Deze interactie met de negatief geladen microbiële membranen wordt gevolgd door insertie van het peptide in de

membraan en aggregatie van de peptiden. Hierdoor wordt de membraan van het micro-organisme permeabel en verliest het zijn vitaliteit (zie . fig. 2.2). Ook andere antimicrobiële werkingsmechanismen van defensinen zijn bekend. Zo kunnen defensinen door hun interactie met de virale membraan verhinderen dat het virus fuseert met het endosoom van de gastheercel, waardoor virusreplicatie voorkomen wordt. Sommige micro-organismen hebben een verdediging tegen deze antimicrobiële peptiden opgebouwd. Voorbeelden hiervan zijn modificaties van in de celwand voorkomende lipopolysachariden waardoor ze een minder negatieve lading krijgen, of de aanwezigheid van membraangebonden proteasen die de kationische peptiden kunnen afbreken. Naast een direct antimicrobiële activiteit, bezitten α- en β-defensinen ook nog belangrijke immuunregulerende eigenschappen. Zo hebben ze een chemotactische werking voor monocyten, (onrijpe) dendritische cellen en T-lymfocyten, waardoor deze cellen naar de plaats van de infectie aangetrokken worden, en kunnen ze de productie van cytokinen door monocyten en epitheelcellen bevorderen.

2

Hoofdstuk 2 · De eerste lijn van verdediging: aangeboren immuniteit

30

koolhydraatherkenningsdomein

collageendomein

2

monomeren

trimeer SP-A

a

aggregatie

antimicrobieel

opsonisatie

SP-D

fagocytose van apoptotische cellen

productie van mediatoren

lysis

cytokinen ontstekingsmediatoren

b

. Figuur 2.3  Structuur en functie van surfactantproteïnen. Surfactantproteïnen zijn collectinen die zijn opgebouwd uit een collageendomein en een koolhydraatherkenningsdomein. Monomeer collectine assembleert tot een trimeer. SP-A (surfactantproteïne-A) vormt zich tot een boeket van zes trimere subunits en SP-D tot een andreaskruisachtige structuur van vier trimere subunits (a). Zowel SP-A als SP-D kan met zijn koolhydraatherkenningsdomein binden aan micro-organismen en aan calreticuline op apoptotische cellen. Vervolgens leidt dit tot aggregatie of tot lysis van het micro-organisme. Binding van surfactantproteïnen aan micro-organismen bevordert de fagocytose (opsonisatie), na binding van surfactant aan apoptotische cellen worden deze gefagocyteerd. Binding van surfactantproteïnen aan lymfocyten en macrofagen induceert productie van cytokinen en ontstekingsmediatoren (b).

Cathelicidinen vormen een andere groep kationische peptiden. Deze verschillen in moleculaire opbouw en in biologische eigenschappen van de defensinen. Het enige bekende cathelicidine bij de mens, LL-37, wordt constitutief geproduceerd door epitheelcellen en door leukocyten, maar vooral door neutrofiele granulocyten. Net als defensinen heeft LL-37 naast de direct antimicrobiële werking ook verschillende andere functies, zoals chemotaxis, wondgenezing en bloedvatvorming (angiogenese), degranulatie van mestcellen en activering van chemokinesecretie. LL-37 is vooral in hoge concentraties aanwezig in speeksel, zaadvloeistof en moedermelk. 2.3.3

 ollectinen: mannosebindend lectine en C surfactantproteïnen

Collectinen zijn antimicrobiële eiwitten die kunnen binden aan specifieke suikerstructuren op micro-organismen. Dergelijke eiwitten bezitten daartoe een ‘koolhydraatherkenningsdomein’.

De affiniteit van één enkel koolhydraatherkenningsdomein is tamelijk laag, maar de oligomere opbouw van de collectinen maakt een gelijktijdige, multivalente interactie mogelijk. Belangrijke voorbeelden van deze collectinen zijn het mannosebindend lectine (MBL) en de surfactantproteïnen A (SP-A) en D (SP-D) (zie . fig. 2.3). MBL komt in het serum voor en is in staat te binden aan bepaalde koolhydraten van bacteriën en gisten. Na binding van MBL aan het micro-organisme is dit collectine in staat om complement te activeren en zo antimicrobiële werkzaamheid hebben. In 7 par. 2.5.3 wordt verder op MBL en complement ingegaan. SP-A en SP-D worden in relatief hoge concentraties aangetroffen in het vloeistoflaagje (surfactant genoemd) dat de alveoli in de long bekleedt. Dit surfactant bestaat voornamelijk uit lipiden, gesynthetiseerd door alveolaire epitheelcellen. Surfactant verlaagt de oppervlaktespanning van de lucht-vloeistofinterfase van de long, wat de ademhaling vergemakkelijkt en voorkomt dat de alveoli samenklappen tijdens het uitademen. Ook in andere mucosale weefsels worden SP-A en SP-D, in kleinere hoeveelheden,

31 2.4 · Verschillende soorten interferonen beschermen cellen tegen virusinfectie

. Tabel 2.2 Interferonen. klasse

interferon

bron

receptor

belangrijkste antimicrobiële effecten

type I

IFN-α, -β, -ε -κ, -ω

alle lichaamscellen; IFN-α vooral door plasmacytoïde DC

IFNAR (alle lichaamscellen)

antiviraal

type II

IFN-γ

T-lymfocyten, naturalkillercellen

IFN-γR

antivirale effecten, activatie van macrofagen, differentiatie van Th0 naar Th1 cellen

type III

IFN-λ1 (IL-29), IFN-λ2 (IL-28A) IFN-λ3 (IL-28B) IFN-λ4

alle lichaamscellen (IFN-λ1-3), hepatocyten (IFN- λ4)

IFN-λR1 (epitheelcellen) IL-10R2 (alle lichaamscellen)

antiviraal (hepatitis C virus), versterking van het IFN-γ effect op macrofagen

IFNAR = Interferon α/β Receptor, DC = dendritische cel.

aangetroffen. SP-A en SP-D binden aan componenten van micro-organismen. Door de oligomere opbouw van collectinen kunnen meerdere micro-organismen tegelijk gebonden worden waardoor ze agglutineren (samenklonteren). Vooral SP-D is in staat om grote aggregaten te vormen met de micro-organismen waar het aan bindt. Deze aggregaten worden vervolgens met het slijm via de trilharen getransporteerd (mucociliair transport) en uit de luchtwegen verdreven. Ook wordt door binding van deze surfactantproteïnen de opname (onder meer door opsonisatie) en de daaropvolgende doding van micro-organismen door fagocyten versterkt (zie 7 par. 2.8.2 en verder). Bovendien hebben SP-A en SP-D een directe antimicrobiële werking (zie . fig. 2.3). 2.4

 erschillende soorten interferonen V beschermen cellen tegen virusinfectie

Interferonen zijn eiwitten die behoren tot de categorie van de cytokinen. Zoals al eerder vermeld hebben interferonen tal van functies in het immuunsysteem. Wat betreft hun antimicrobiële activiteit zijn ze vooral in staat de replicatie van virus in geïnfecteerde cellen te remmen. Er bestaan drie verschillende klassen interferonen: type I interferon (en daartoe behoren interferon alfa (IFN-α) en interferon bèta (IFN-β) (. tab. 2.2), type II interferon, waartoe interferon gamma (IFN-γ) behoort en type III interferon (IFN-λ). Type I interferonen kunnen door vrijwel alle lichaamscellen worden geproduceerd, maar een bepaald type dendritische cel (de plasmacytoïde dendritische cel, zie 7 par. 2.11) is hier in gespecialiseerd. IFN-γ wordt geproduceerd door T-lymfocyten als onderdeel van de cellulaire immuunrespons (zie 7 H. 7) en door naturalkillercellen (zie 7 par. 2.9.3). De productie van IFN-α en IFN-β wordt geïnduceerd door microbiële producten, in het bijzonder door dubbelstrengs RNA, na binding aan microbiële herkenningsreceptoren (zogeheten patroonherkenningsreceptoren; deze worden in 7 par. 2.7 in detail besproken. Dubbelstrengs RNA (ribonucleïnezuur) wordt alleen gemaakt door virussen; de aanwezigheid van dergelijk RNA in de cel duidt dus op een virale

infectie. Uitgescheiden IFN-α en -β hebben effecten op zichzelf (autocrien effect) en cellen die in de onmiddellijke nabijheid liggen (paracrien effect). Ze activeren enzymsystemen die met virus­replicatie interfereren. IFN-γ heeft ­eveneens een antiviraal effect, maar daarnaast stimuleert het ook fagocyterende cellen bij het doden van micro-organismen (niet uitsluitend virussen!) die actief door deze cellen zijn opgenomen (zie 7 H. 7). Interferonen vervullen dus een belangrijke rol bij het versterken van de aangeboren afweer tegen virussen en andere pathogenen. Casus 2.1     |         |

Influenza bij een kind met een interferondefect Het zogenaamde nieuwe H1N1 influenzavirus kende een pandemische uitbraak in 2009, maar hield daarna nog enkele jaren aan (zie ook 7 H.  10, 7 par. 10.8.1). In januari 2011 raakte een toen 2,5 jaar oud meisje in Frankrijk besmet en dit leidde tot een levensbedreigende ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome). Kinderen van deze leeftijd behoren normaliter niet tot de risicogroep voor influenza. Er waren geen bijkomende risicofactoren, geen comorbiditeit en geen laboratoriumaanwijzingen voor een onderliggende immuundeficiëntie. Vanwege de ernst van de ziekte werd besloten om diepgravend onderzoek te doen en daarom werd haar hele genoom gesequenced. Het meisje bleek samengesteld heterozygoot voor interferon regulatory factor 7 (IRF7), een transcriptiefactor voor type I en type III interferon waarbij ze in het ene allel de F410V mutatie van haar vader had geërfd en in het andere allel de Q421X mutatie van haar moeder. Als gevolg daarvan waren haar cellen niet in staat om type I en type III interferon te produceren. Het meisje is nu (april 2016) 8 jaar oud. Jaarlijks wordt ze gevaccineerd met influenzavaccin en dit heeft tot nu toe een hernieuwde ernstige influenza-infectie voorkomen. Deze casus onderstreept het belang van type I en type III interferonen bij een primaire infectie met influenza virus.

2

32

Hoofdstuk 2 · De eerste lijn van verdediging: aangeboren immuniteit

2.5

 et complementsysteem kan op meerdere H manieren geactiveerd worden en leidt tot lysis en versnelde fagocytose van micro-organismen

2

Een belangrijk systeem van eiwitten met een sterke antimicrobiële werking is het complementsysteem. De naam ‘complement’ is gegeven na de ontdekking dat antilichamen alléén over het algemeen niet in staat zijn om bacteriën te doden, maar dat hiervoor nog extra plasmafactoren nodig zijn die dit ‘complementeren’. Het complementsysteem omvat ongeveer dertig plasma-eiwitten die een belangrijke rol spelen bij tal van immunologische reacties (doden van micro-organismen, fagocytose, chemotaxis, B-lymfocytenactivatie) en een brugfunctie hebben tussen aangeboren en verworven immuniteit. Er zijn negen basis-complementfactoren, die C1 tot en met C9 genoemd worden. Het grootste deel van de systemisch aanwezige complementfactoren wordt gesynthetiseerd in de lever. Een kleiner deel kan lokaal geproduceerd worden door tal van andere cellen, zoals epitheelcellen, macrofagen, neutrofiele granulocyten, fibroblasten, vetcellen en endotheelcellen. Voordat het complementsysteem effectorfuncties kan verrichten, moeten de verschillende factoren van het complementsysteem geactiveerd worden. Activatie van het complementsysteem verloopt via cascadereacties, waarbij de ene factor de andere activeert door beperkte proteolyse (eiwitsplitsing). Hierbij wordt van deze componenten een kleiner fragment afgesplitst, waarbij de gevormde grotere fragmenten worden aangeduid met de letter b (C3b, C4b, C5b enz.) en de kleinere fragmenten met de letter a (C3a, C4a, C5a enz.). Zowel de grotere als de kleinere fragmenten bezitten biologische activiteit. Activatie van het complementsysteem vindt plaats in het bloed, maar ook in de weefsels, na lekkage van complementfactoren vanuit het bloedplasma tijdens ontstekingsreacties, of na lokale productie. Het complementsysteem kan direct of indirect door micro-organismen worden geactiveerd. Bij de indirecte wijze wordt het complement geactiveerd via antilichamen die gebonden zijn aan het oppervlak van micro-organismen. Omdat deze activeringsroute de eerste was die ontdekt werd, wordt deze route ook wel de klassieke activeringsroute genoemd. Voor de directe activatie van het complement is binding van bepaalde complementfactoren aan het oppervlak van het micro-organisme (bacteriën, gisten) voldoende. Deze directe vorm van complementactivatie kan op twee manieren gebeuren: via de mannosebindend-lectineroute of via de alternatieve route. 2.5.1

 ij de klassieke activeringsroute B wordt complement geactiveerd door interactie van antilichamen met complementfactor C1

Activering van de klassieke route start met de binding van complementfactor C1 aan het constante gedeelte (Fc-gedeelte) van een antilichaammolecuul (IgG of IgM), dat via het antigeenbindende gedeelte (Fab-gedeelte) aan antigeen op het

oppervlak van het micro-organisme is gebonden (zie . fig. 2.4). Complementfactor C1 is opgebouwd uit drie eiwitten (C1q, C1r en C1s), waarvan C1q bindt aan het Fc-gedeelte van het antilichaammolecuul. De eiwitten C1r en C1s zijn proteasen, die geactiveerd worden als C1q is gebonden aan het Fc-gedeelte van het antilichaammolecuul. Het C1q-molecuul heeft een bijzondere moleculaire structuur: het bestaat uit zes identieke eiwitketens die elk opgebouwd zijn uit een globulair gedeelte, dat zorgt voor de binding aan een Fc-gedeelte, en een lang staartgedeelte waarmee de ketens aan elkaar vastzitten. Aan een compleet C1q-molecuul kunnen dus maximaal zes Fc-gedeelten gekoppeld worden. Voor optimale activatie van C1q moeten alle zes Fc-bindingsplaatsen bezet zijn. Om dit mogelijk te maken, moeten dus meerdere antilichaammoleculen op een zekere onderlinge afstand van elkaar aan het microbiële oppervlak gebonden zijn. Als binding van Fc-gedeelten van de antilichaammoleculen aan het C1q gerealiseerd wordt, kan het C1-complex (C1r en C1s) enzymatisch actief worden. Niet alle klassen van antilichamen zijn even goed in het activeren van complement, IgG doet dit het beste (maar er zijn onderlinge verschillen tussen de verschillende subklassen) en IgA nauwelijks. Door de activatie van het C1-complex wordt C4 gebonden en wordt via een aantal stappen (zie . fig. 2.4) C3-convertase (het klassieke C3-convertase) gevormd, een complex bestaande uit C4b en C2a. Dit convertase zit via C4b covalent aan het bacterieoppervlak of aan het antilichaam gebonden. Deze binding komt tot stand omdat na splitsing van C4 in C4a en C4b, een uiterst reactieve thioestergroep van het C4b blootgesteld wordt, en deze kan covalent binden aan eiwit (aminogroep) of polysacharide (hydroxylgroep). C3-convertase is vervolgens in staat om C3 te splitsen. 2.5.2

 inding van het acutefase-eiwit C-reactief B proteïne aan micro-organismen kan ook via C1q het complementsysteem activeren via de klassieke route

Tijdens de eerste fase van de immuunrespons worden door macrofagen bepaalde cytokinen uitgescheiden (IL-1, IL-6, TNF-α; zie verderop in dit hoofdstuk). Deze cytokinen zorgen er onder meer voor dat de lever een groot aantal (beschermende) eiwitten gaat uitscheiden: de acutefasereactie (zie ook 7 H. 3). De geproduceerde eiwitten worden acutefase-eiwitten genoemd. Een van deze eiwitten is C-reactief proteïne (CRP), een eiwit wat behoort tot de pentraxine familie. CRP kan binden aan fosforylcholine, een onderdeel van de celwand van micro-organismen als bacteriën en schimmels. CRP kan na hechting aan het oppervlak van de micro-organismen C1q binden en daarmee de klassieke activeringsroute van het complement initiëren, in de afwezigheid van gebonden antilichamen, op een wijze zoals in de vorige paragraaf beschreven is. Binding van CRP aan een micro-organisme werkt daarmee tevens opsoniserend.

33 2.5 · Het complementsysteem kan op meerdere manieren geactiveerd worden en leidt tot lysis …

klassieke route

C1q C1r

C1s

C2

C2b

C4

C2b

C2a

C3 C3

4

3

C2a C4b

C4b

C4b

2

C3a

C2a

C4a

1

C4a

C3b C3b

5

MBL-route

MBL MASP

C2

C2b

C4

C3a

C2a C2b C4a

3

C2a C4b

C4b

1,2

C4a

4

C3 C3

C2a C4b

C3b C3b

5

. Figuur 2.4  Activatie van het complementsysteem via de klassieke route of via MBL. IgG-antilichamen gericht tegen oppervlakteantigenen van een micro-organisme (stap 1 in bovenste figuur) kunnen binden, en bij een voldoende antilichaamconcentratie (stap 2) kan hieraan het C1q-molecuul worden gebonden (stap 3). Voor optimale binding van C1q zijn zes (Fc-gedeelten van) antilichaammoleculen vereist, maar om de figuur overzichtelijk de houden zijn er slechts twee weergegeven. Aan het C1q binden vervolgens C1s en C1r waardoor het geheel enzymatisch actief wordt en C4 en C2 worden gesplitst in respectievelijk C4a en C4b en C2a en C2b (stap 4). C4b associeert met C2a en dit complex bezit C3-convertase-activiteit (klassieke C3-convertase) waardoor het C3 wordt omgezet in C3b (dat bindt aan het micro-organisme) en C3a (dat in oplossing blijft). Via een vergelijkbare route kan MBL, wanneer het bindt aan mannoseresiduen op het oppervlak (stap 3 in de onderste figuur) van micro-organismen, leiden tot binding van MASP (MBL geassocieerd serineprotease). Dat krijgt een enzymatische activiteit vergelijkbaar met het C1q-C1r-C1s-complex waardoor via C4 en C2 eveneens C3b wordt gevormd.

2.5.3

 et mannosebindend lectine kan na H binding aan micro-organismen het complement activeren: de lectineroute

Het complementsysteem kan ook onafhankelijk van antilichamen worden geactiveerd via het mannosebindend lectine (MBL), een eiwit uit de collectinenfamilie (zie 7 par. 2.3.3) dat wordt gerekend tot het complementsysteem. MBL kan binden aan mannosebevattende koolhydraten aan het oppervlak van bacteriën en gisten. MBL vertoont structurele en functionele verwantschap met C1q. Na binding van MBL aan het bacterieoppervlak activeert het gebonden MBL een proteolytisch

enzymcomplex. Dit complex, het MBL-geassocieerde serineprotease (MASP), is aanwezig in bloed. Vervolgens verloopt de reactie identiek aan de klassieke route van complementactivatie (zie . fig. 2.4 en hieronder) en wordt de lectineroute genoemd. In het MBL-gen komen veel polymorfismen voor, waarvan een aantal polymorfe varianten ook functionele consequenties hebben. Deze polymorfismen (in sommige etnische groepen bij 10 tot 20 % van de bevolking) kunnen leiden tot sterk verlaagde MBL-spiegels. In combinatie met andere afwijkingen kan dit leiden tot verhoogde gevoeligheid voor infecties met mannosedragende bacteriën, zoals meningokokken (. fig. 2.5).

2

Hoofdstuk 2 · De eerste lijn van verdediging: aangeboren immuniteit

34

promotorgebied

2

H/L

X/Y

P/Q

-619

-290 -66

exon 1 D

B

exon 2

exon 3

exon 4

C

154 161 170 Arg Gly Gly

3130

Cys Asp Glu

MBL–peptide cysteïnerijk collageendomein nekgebied koolhydraatherkenningsdomein

MBL–trimeer

MBL in serum

polymorf MBL–peptide met veranderd collageendomein

niet-functionele MBL–trimeren

. Figuur 2.5  Polymorfismen in het MBL-gen bepalen de functionaliteit van het molecuul. Net als andere collectinen is het mannosebindend lectine (MBL) opgebouwd uit een koolhydraatherkenningsdomein en een collageendomein. In het MBL-gen komt een aantal polymorfismen voor dat consequenties heeft voor de hoeveelheid MBL die geproduceerd kan worden en voor de functionaliteit van het MBL zelf. In het promotorgebied bevinden zich op drie posities (H/L, X/Y, en P/Q) polymorfismen die de transcriptie van het gen beïnvloeden. Polymorfismen in het collageendomein of koolhydraatherkenningsdomein hebben effect op de functionaliteit. In exon 1 bevinden zich drie dicht bij elkaar gelegen polymorfismen die D, B en C worden genoemd en die alle drie leiden tot een aminozuurverandering in het uiteindelijke eiwitproduct. Elk van die drie polymorfismen veroorzaakt hierdoor een conformatieverandering in het collageendomein, waardoor assemblage tot functionele polymeren wordt verhinderd. Een polymorfisme in exon 4 beïnvloedt het koolhydraatherkenningsdomein waardoor MBL slechter in staat is om aan mannoseresiduen te binden.

35 2.5 · Het complementsysteem kan op meerdere manieren geactiveerd worden en leidt tot lysis …

amplificatieloop alternatieverouteactivatie

D

C3 C3

C3

C3b

C3b

C3

C3a

B

Bb

C2a

C3b

C4b

C3b

terminale route-activatie óf afbraak van C3d

Bb

klassiek C3-convertase

alternatief C3-convertase

C3f

C3b

I

iC3b

C3c

I

C3dg

C3g

C3d

. Figuur 2.6  De alternatieve route van activatie van het complementsysteem. De vorming van C3b, zoals die plaatsvindt tijdens complementactivatie via de klassieke route of door MBL, kan enorm worden versterkt in de zogenoemde amplificatieloop. Hierbij spelen factor B en factor D een rol. Factor B en factor D zijn complementfactoren van de alternatieve route. Sommige micro-organismen kunnen ogenschijnlijk rechtstreeks via factor B en D vanuit zeer kleine hoeveelheden C3b complementactivatie in gang zetten. Dit wordt de alternatieve route van complementactivatie genoemd. Het gevormde C3b zet de terminale route van het complementsysteem in gang (zie . fig.  2.7) maar is zelf ook onderhevig aan negatieve regulatie. Factor I zet de afbraak van C3b in gang, wat via een aantal kortlevende tussenvormen leidt tot vorming van C3d, dat op de celmembraan achterblijft (weergegeven in het onderste schema).

2.5.4

 ij de alternatieve route van B complementactivatie wordt complementfactor C3 direct geactiveerd door interactie met het oppervlak van de bacterie

Er is in het bloed altijd wel een geringe, min of meer spontane, splitsing (hydrolyse) van complementfactor C3. Het hierbij gevormde C3b, heeft net als C4b, een zeer reactieve groep (een thioester), die voor een covalente binding kan zorgen met eiwitten (aminogroepen) en polysacchariden (hydroxylgroepen) op het oppervlak van het micro-organisme. Als een dergelijke verbinding niet wordt aangegaan, wordt de thioester snel geïnactiveerd door hydrolyse. Aan het C3b kan zogeheten

factor B binden. Factor B wordt daarna door factor D gesplitst tot factor Bb, dat gekoppeld blijft aan het C3b. Dit C3bBb-complex op het oppervlak van het micro-organisme functioneert als een alternatief C3-convertase waardoor er meer C3 gesplitst wordt, en de complementactivering versterkt wordt (zie . fig. 2.6). Dit resulteert uiteindelijk in voldoende C3b om de terminale route (zie volgende paragraaf) te activeren. Deze route van complementactivatie wordt de alternatieve route genoemd. De alternatieve route heeft daarom ook een belangrijke versterkende functie voor het complementsysteem: het C3bBb-complex (als alternatief C3-convertase) fungeert als een soort vliegwiel voor zowel de klassieke route van activatie als de lectineroute.

2

Hoofdstuk 2 · De eerste lijn van verdediging: aangeboren immuniteit

36

. Tabel 2.3 Complementreceptoren.

2

receptor

CD

liganden

functie

B-lymfocyt

neutrofiele granulocyt

macrofaag

dendritische cel

erythrocyt

CR1

CD35

C3b, C4b, iCab

fagocytose, binding en transport, verwijdering

+

+

+

+ FDC

+

CR2

CD21

C3d, iC3b C3dg

coreceptor B-lymfocyt EBV-receptor, antigeen trapping in kiemcentra

+

CR3

CD11b CD18

iC3b LCAM-1

fagocytose, celadhesie

+

+

+ FDC

CR4

CD11b CD18

iC3b

fagocytose

+

+

+ FDC

+ FDC

FDC: folliculaire dendritische cel.

C6

C7

C8

C9

C9

C9

C5a C5

C5 C3b C3b Bb

C5b

C6 C5b

C6 C5b

C7 C8

C7 C8

C5-convertase lysis 1

2

3

4

. Figuur 2.7  De terminale route van complementactivatie leidt tot lysis van de doelwitcel. De terminale route van complementactivatie start met de splitsing (door het C3bBb complex) van C5 in C5b en C5a. Het C5b assembleert met C6- en vervolgens met C7- en C8-eiwitten tot een complex dat zich nestelt in de celmembraan. Hieraan binden vervolgens een aantal C9-moleculen, waardoor uiteindelijk een buisvormige structuur van C9-eiwitten ontstaat die door de celmembraan heen steekt. Via deze buis stromen elektrolyten de cel in en daardoor raakt de osmotische balans verstoord en lyseert de cel.

2.5.5

 ctivatie van complementfactor A C3 speelt een rol bij opsonisatie, lysis, ontstekingsreacties en B-lymfocytenactivatie

Hoewel de reacties aan het begin van de drie activeringsroutes (klassieke route, lectineroute en alternatieve route) verschillen, leiden ze uiteindelijk allemaal tot vorming van een C3-convertase, hetzij bestaande uit gebonden C4bC2a, hetzij gebonden C3Bb. C3-convertase activeert complementfactor C3 en splitst het C3-eiwit in fragmenten C3b en C3a. Het C3b-fragment kan op een daarvoor geschikte plaats op de bacteriewand of antilichaam (zowel IgM als IgG) binden (complementfixatie). De binding van C3b aan het bacterieoppervlak of aan het antilichaam zorgt ervoor dat het micro-organisme ‘hapklaar’ gemaakt wordt voor het proces van fagocytose. Dit proces wordt opsonisatie genoemd. Hierdoor kan het micro-organisme gemakkelijk door fagocyterende cellen worden herkend en sneller worden opgenomen (zie 7 par. 2.8.2). Op het

oppervlak van de fagocyten zitten daartoe verschillende typen complementreceptoren die C3b en iC3b (de stabielere vorm van C3b) kunnen herkennen (. tab. 2.3). Ook resulteert koppeling van C3b aan het (microbiële) celoppervlak in het op gang komen van een hele cascade aan kettingreacties waarbij uiteindelijk de bacteriële celwand beschadigd wordt. C3-convertase wordt na extra binding van C3b omgevormd tot C5-convertase, waarmee het zogeheten terminale pad van de complementactivering begint. Hierbij wordt allereert C5 gesplitst waar bij C5b en C5a gevormd worden. Daarna worden achtereenvolgens de factoren C6, C7, C8 en C9 gebonden die zo het membraan-attack-complex vormen (. fig. 2.7). Het C9 polymeriseert tot een buisvormige structuur, die een soort porie in de celmembraan vormt en daarmee de integriteit van deze membraan aantast. Hierdoor raakt de bacterie als het ware lek, waardoor deze doodgaat door lysis (complementgemedieerde lysis). Daarnaast ondergaat de celmembraan die door het terminale pad van het complementsysteem wordt aangepakt veranderingen ten gevolge van het zogenoemde flip-flopmechanisme. Hieronder

37 2.5 · Het complementsysteem kan op meerdere manieren geactiveerd worden en leidt tot lysis …

wordt verstaan het aan de buitenzijde van de celmembraan tot expressie komen van de negatief geladen fosfolipiden die normaal gesproken aan de binnenzijde van de celmembraan gelegen zijn, zoals fosfatidylserine. Dit vergemakkelijkt het opruimen van deze cellen door macrofagen. Het complementsysteem is in staat om gramnegatieve bacteriën te doden. Sommige bacteriën produceren echter eiwitten die complementactivatie remmen (zie 7 par. 10.8.3). Grampositieve bacteriën hebben een dikke celwand die hen beschermt tegen het complementsysteem. De oplosbare splitsingsproducten van C3 en C5 (C3a en C5a, respectievelijk) hebben een stimulerende werking op de ontstekingsreactie (zie volgende paragraaf). Tot slot, zoals we later in 7 H. 8 zullen zien, kan complement ook een rol spelen als cofactor bij de stimulatie van B-lymfocyten. De B-lymfocyten zijn daartoe uitgerust met complementreceptoren die splitsingsproducten van C3b kunnen herkennen (. tab. 2.3). 2.5.6

 et complementsysteem genereert H ontstekingsbevorderende factoren

Activatie van complement zorgt niet alleen voor fixatie van sommige complementeiwitten op het bacterieoppervlak, maar resulteert ook in de productie van biologisch actieve peptiden en macromoleculaire complexen in bloed en de extracellulaire vloeistof van weefsels. De belangrijkste biologisch actieve peptiden zijn C5a, C3a en C4a, die respectievelijk van C5, C3 en C4 afgesplitst worden tijdens complementactivatie. Vanwege hun biologische effecten, die kunnen lijken op een anafylactische reactie (een ernstige, snelle, systemische allergische reactie; zie verder 7 H. 14), worden deze peptiden ook wel anafylactoxinen genoemd. C5a, C3a en C4a zijn chemotactisch voor neutrofielen en stimuleren neutrofielen tot verhoogde adhesie aan endotheelcellen, activeren bloedplaatjes en endotheelcellen, veroorzaken degranulatie van mestcellen (waarbij de vrijkomende histamine tot verhoogde vaatdoorlaatbaarheid leidt) en induceren monocyten tot productie van diverse mediatoren (zie verder 7 H. 3). Bovendien stimuleren de anafylactoxinen de productie van verschillende pro-inflammatoire cytokinen (TNF-α, IL-1 en IL-6). Ook het terminale complementcomplex van C5b, C6, C7, C8 en C9 zet cellen aan tot productie van verschillende mediatoren (zie 7 H. 3). Ten slotte leidt complementactivatie ook tot verhoogde expressie van weefselfactor (tissue factor) door cellen, en dit initieert en stimuleert de bloedstolling (zie ook 7 H. 3). Complement­ activatie veroorzaakt dus een heel scala aan biologische effecten die een ontstekingsreactie kunnen initiëren of bevorderen. Onder normale fysiologische omstandigheden is het complementsysteem in rust. Bij een ontsteking, ten gevolge van een infectie of wanneer er immuuncomplexen worden gevormd (zie ook 7 par. 14.6.2), wordt het complement geactiveerd en dit leidt tot verbruik van complementfactoren, met name C3 en C4. In de kliniek worden daarom de spiegels van deze complement­ eiwitten bepaald bij verdenking op een ontstekingsziekte. Bij geringe complementactivatie kan toegenomen aanmaak (C3 en C4 zijn acutefase-eiwitten) het verbruik compenseren en zullen C3 en C4 niet verlaagd zijn. Het splitsingsproduct van C3, het C3d, heeft een relatief lange halfwaardetijd en aanwezigheid van C3d in het bloed duidt op activatie van het complementsysteem.

Activatie van het complementsysteem is een essentieel onderdeel van de ontstekingsreactie. Een tekort aan complementfactoren kan leiden tot zeer ernstige klinische gevolgen (zie 7 H. 11) (7Casus 2.2). Casus 2.2     |         |

Meningokokkenmeningitis bij een patiënt met complementdeficiëntie Een 32-jarige man werd opgenomen met hoofdpijn, hoge koorts en niet-wegdrukbare purpura (dat wil zeggen donkerrode, licht verheven en enkele millimeters grote vlekjes die niet verbleken wanneer erop wordt gedrukt) over zijn hele lichaam, maar het meest uitgebreid aan de extremiteiten. Zijn voorgeschiedenis vermeldde meningitis op 22-jarige leeftijd waarbij de bacterie Neisseria meningitidis uit de hersenvloeistof (liquor cerebrospinalis) was gekweekt. Op 28-jarige leeftijd maakte hij ook een periode door met hoofdpijn, misselijkheid en vlekjes op borst en armen waarvoor hij met succes met antibiotica werd behandeld. Bij lichamelijk onderzoek werd een zieke man gezien met een temperatuur van 40,5 °C, nekstijfheid, en purpura verspreid over het lichaam. Omdat deze klinische verschijnselen wijzen op (wederom) een meningitis, werden liquor en bloed afgenomen voor bacterieel onderzoek. Uit de liquor en uit het bloed werd wederom Neisseria meningitidis (meningokok) gekweekt en patiënt werd ook nu weer met succes behandeld met antibiotica. Patiënt en behandelaar stelden hierop de vraag waarom hij nu al enkele malen meningitis had doorgemaakt, hoe dit te voorkomen zou zijn en of zijn gezinsleden ook gevaar liepen. Onderzoek van de immuunstatus liet zien dat er bij deze patiënt normale gehaltes aan immuunglobulinen waren. Ook de complementeiwitten C3 (0,91 g/l) en C4 (0,14 g/l) waren in normale hoeveelheid in serum aanwezig. Bij onderzoek van het bloed in een functionele test voor het complementsysteem (de CH50 test, waarbij activatie van het systeem via de klassieke route wordt getest) bleek geen hemolytische activiteit aantoonbaar. Daarop werden de overige componenten die betrokken zijn bij klassieke activatie van het complementsysteem bepaald en bleek dat complementfactor C7 bij de patiënt afwezig was. Deficiënties van de terminale complementfactoren (C7, C8) zijn meestal aangeboren en sterk geassocieerd met recidiverende meningokokkenmeningitis. De patiënt werd aangeraden om bij het optreden van koorts en hoofdpijn onmiddellijk te starten met antibiotica (amoxicilline) en een arts te raadplegen. Daarnaast werd hij gevaccineerd met het meningokokken type-C-conjugaatvaccin (bij reizen naar het buitenland wordt vaccinatie met een tetravalent meningokokken type-A,C, W135, Y conjugaatvaccin aanbevolen vanwege het voorkomen van dit type meningokokken in tal van landen; zie ook 7 H.  17). Hij kreeg tevens het advies om bij het optreden van meningokokkenmeningitis bij hemzelf, ook zijn familieleden profylactisch te laten behandelen met het antibioticum rifampicine.

2

2

38

Hoofdstuk 2 · De eerste lijn van verdediging: aangeboren immuniteit

2.5.7

 pecifieke regulatoreiwitten en S membraaneiwitten beschermen gastheercellen tegen complementlysis

De activatie van het complementsysteem wordt sterk gereguleerd, niet alleen om ongewenste schade te voorkomen. Er is altijd wel spontane splitsing van complementfactoren C3 en C4, waardoor reactieve C3b en C4b gevormd worden, die kunnen binden aan eigen lichaamscellen. Bovendien moet de complementactivatie door micro-organismen ingeperkt worden om te voorkomen dat ook cellen die zich nabij een plaats van complementactivatie bevinden beschadigd worden. Daarmee lopen eigen lichaamscellen het gevaar om eveneens (ongewild) gelyseerd te worden. Om dit te voorkomen wordt de activiteit van het complementsysteem strikt gereguleerd en bezitten gastheercellen membraaneiwitten die bescherming bieden tegen complementlysis. De belangrijkste complement regulerende eiwitten zijn C1-esteraseremmer, factor H en factor I. C1-esteraseremmer is een inhibitor van een aantal proteasen, waaronder C1r en C1s en kan daardoor activatie van C4 en C2 remmen. C1-esteraseremmer reguleert ook protease-activiteit in het fibrolytisch, stollings- en kinine-systeem (. fig. 3.6). Deficiëntie van C1-esteraseremmer leidt tot hereditair angioneurotisch oedeem, ten gevolge van overmatige bradykinineproductie, en tot lupus erythematosus, ten gevolge van ongecontroleerde complement activatie (zie ook 7 par. 14.6.2). De activiteit van C3-convertase (C3bBb) wordt gereguleerd door factor H en factor I. Factor H is een serumeiwit wat aan glucosaminoglycanen op de membraan van gastheercellen kan binden. Bacteriën bezitten geen glucosaminoglycanen en daaraan kan factor H dus niet binden. Factor H associeert met het C3bBb C3-convertase en leidt dan tot versnelde afbraak daarvan. Factor H is ook een cofactor voor factor I. Factor I bevordert de omzetting van C3bBb naar iC3b (. fig. 2.6). Een deficiëntie van factor H veroorzaakt atypische hemolytische uremie ten gevolge van ongecontroleerde complementactivatie met nierschade als gevolg. Drie verschillende membraaneiwitten, decay-accelerating factor (DAF; CD55), membrane cofactor protein (CD46) en C3b-receptor (CR1) zijn in staat om C3b te binden. Door die binding worden de volgende stappen van de complementcascade geremd. DAF dissocieert tevens het C3-convertase. Een ander membraaneiwit remt de terminale route van complement. Dat is de membraan-attack-complex remmer (CD59). Dit eiwit bindt C8 en voorkomt hiermee dat C9 zich kan polymeriseren in de celmembraan. 2.6

 e cellen van het aangeboren D immuunsysteem zijn gereed om een infectie direct te bestrijden, de ontstekingsreactie te beginnen en het verworven immuunsysteem op gang te helpen

In de voorgaande paragrafen is geschetst hoe een groot aantal verschillende antimicrobiële componenten van de aangeboren afweer de binnengedrongen micro-organismen bestrijdt.

Deze componenten zijn al aanwezig in de secreten (slijm, tranen, speeksel enz.) en ondersteunen de fysieke barrières van het lichaam. Als de micro-organismen eenmaal op de een of andere wijze zijn binnengedrongen, kunnen deze en deels andere componenten een rol spelen bij het onschadelijk maken van de micro-organismen en bijdrage bij de verwijdering uit het lichaam. Daarnaast kunnen de micro-organismen ook meteen aangepakt worden door cellen van het aangeboren immuunsysteem, mogelijk zelfs nog voordat ze schade kunnen aanrichten. Een belangrijke manier waarop de cellen dat doen is door middel van fagocytose. Hierdoor kunnen complete micro-organismen opgenomen worden door cellen, waarna de micro-organismen vernietigd worden. Door fagocytose kunnen bovendien ook dode cellen en tumorcellen uit het lichaam verwijderd worden. Naast deze taak, het verwijderen van micro-organismen, ongewenste cellen en celdebris, vervullen de cellen van het aangeboren immuunsysteem ook nog een andere belangrijke taak: het signaleren dat er een potentieel gevaar dreigt en er daarom een ontstekingsreactie gestart moet worden en het verworven immuunsysteem in actie moet komen (. fig. 2.1). Door de ontstekingsreactie worden extra cellen en eiwitten van het afweersysteem aangemaakt en gedirigeerd naar de infectiehaard om deze te bestrijden, terwijl door het verworven immuunsysteem de micro-organismen op uiterst specifieke wijze in samenspraak met het aangeboren immuunsysteem geëlimineerd worden. Om al deze taken succesvol te kunnen vervullen beschikt het aangeboren immuunsysteem over een groot aantal verschillende celtypen, die zowel met betrekking tot hun uiterlijk, als met betrekking tot hun functie sterk van elkaar kunnen verschillen. De belangrijkste categorieën zijn de fagocyten, te weten de monocyten, macrofagen en (neutrofiele) granulocyten, de categorie van cellen die lijken op lymfoïde cellen (innate lymfoïde cellen, ILC’s), waaronder de naturalkillercellen, de dendritische cellen en de mestcellen. (. fig. 2.8). 2.7

 ellen van het aangeboren C immuunsysteem herkennen patronen op micro-organismen

Voordat de cellen van het aangeboren immuunsysteem op de een of andere manier in actie kunnen komen, moet eerst herkenning van micro-organismen (of moleculen afkomstig van micro-organismen) plaatsvinden. Om deze herkenning mogelijk te maken, zijn deze cellen uitgerust met een aantal receptoren die binden aan onderdelen van micro-organismen. Daarmee kunnen deze cellen onderscheid maken tussen lichaamseigen en niet-eigen. Echter, deze receptoren verschillen fundamenteel van de antigeenherkenningsreceptoren op T- en B-lymfocyten (respectievelijk de T-celreceptor (TCR) en het membraanimmuunglobuline (mIg)). In tegenstelling tot TCR en mIg herkennen de receptoren op cellen van het aangeboren immuunsysteem verschillende groepen van moleculaire patronen op micro-organismen (zogenoemde pathogen-associated molecular patterns, PAMP’s) (zie . tab. 2.4). Hoewel de naam anders doet vermoeden, komen PAMP’s niet alleen voor op pathogene micro-organismen, maar

39 2.7 · Cellen van het aangeboren immuunsysteem herkennen patronen op micro-organismen

celtype

belangrijkste functie

granulocyten

monocyten/ macrofagen

fagocytose

celtype

mestcellen

dendritische cellen

vrijmaken van histamine en vasoactieve stoffen

antigeenpresentatie

eosinofiele granulocyten

doden van wormen

aangeboren lymfoïde cellen (ILC) groep I ILC

groep 2 ILC

groep 3 ILC

natuurlijke helpercellen

ontstekingsprocessen, vorming van lymfoïd weefsel

naturalkillercellen

belangrijkste functie

doden van met virus geïnfecteerde cellen

. Figuur 2.8  Belangrijkste cellen van de aangeboren immuniteit.

ook op niet-pathogene micro-organismen. Deze moleculen zijn over het algemeen evolutionair geconserveerde structuren die essentieel zijn voor het micro-organisme zelf. Belangrijk is dat dergelijke moleculaire patronen ontbreken op humane lichaamscellen en dat dus alleen micro-organismen opgemerkt zullen worden door deze receptoren. Voorbeelden van PAMP’s zijn lipopolysacharide (LPS, endotoxine), een component van de celwand van gramnegatieve bacteriën, en peptidoglycaan, dat bij alle bacteriën voorkomt, behalve bij Mycoplasma spp. Andere PAMP’s zijn dubbelstrengs RNA van virussen en zymosan, een onderdeel van de celwand van gisten. Door het herkennen van PAMP’s kunnen dus ook de cellen van het aangeboren immuunsysteem (fagocyten, NK-cellen, dendritische cellen) (globaal) onderscheid maken tussen lichaamseigen en ‘niet-eigen’. De receptoren waarmee PAMP’s van de micro-organismen worden herkend, worden aangeduid met de term pattern recognition receptors (PRR). In tegenstelling tot TCR en mIg is het aantal verschillende PRR’s zeer beperkt en hoeven de genen die coderen voor de PRR’s niet herschikt te worden om tot expressie te worden gebracht (de PRR’s zijn dus al in de kiemlijnconfiguratie aanwezig). De diversiteit van herkenning van micro-organismen is daarom relatief gelimiteerd. Dergelijke receptoren komen bovendien niet alleen op de cel voor, maar

kunnen tevens in de cel aanwezig zijn, zowel geassocieerd met endosomen, als vrij in het cytosol. Een ander essentieel verschil met antigeenherkenningsreceptoren van het verworven immuunsysteem is dat er op/in één bepaalde cel van het aangeboren immuunsysteem meerdere verschillende PRR’s tegelijkertijd voorkomen, terwijl bij lymfocyten op één bepaalde cel alle antigeenreceptoren identiek zijn. Er zijn tevens oplosbare eiwitten, zoals het eerder besproken mannosebindende lectine (MBL) en het C-reactief proteïne, die als oplosbare PRR aangemerkt kunnen worden. Binding van PAMP aan PRR kan een aantal verschillende cellulaire processen in gang zetten (zie 7 par. 2.10). Afhankelijk van het type PRR waarmee het micro-organisme een interactie aangaat, kunnen de cellulaire processen verschillen. Sommige PRR’s hebben vooral een functie bij de fagocytose van micro-organismen. Andere PRR’s hebben een functie die erop gericht is het immuunsysteem (zowel aangeboren als verworven) te activeren, door bijvoorbeeld het uitscheiden van cytokinen en chemokinen of de expressie van moleculen die betrokken zijn bij cel-celinteractie of antigeenpresentatie te stimuleren (. fig. 2.9). Voordat de functie van de verschillende cellen van het aangeboren immuunsysteem besproken zal worden, wordt eerst nader ingegaan op de verschillende groepen PRR’s die te onderscheiden zijn (zie ook . tab. 2.4).

2

Hoofdstuk 2 · De eerste lijn van verdediging: aangeboren immuniteit

40

. Tabel 2.4  Extracellulaire en celgebonden herkenningsmoleculen voor moleculaire patronen op micro-organismen.

2

herkenningsmolecuul

familie

PAMP

functie

MBL, ficoline

C-type lectine

terminale koolhydraten

complementactivatie (lectineroute)

CRP, SAP

pentraxine

fosforylcholine

complementactivatie (klassieke route)

LPS-bindend proteïne

lipidetransfereiwit

LPS

LPS-herkenning

TLR 1, 4, 5 en 6

leucine-rijke repeat

diverse liganden

celactivatie

CD14

leucine-rijke repeat

LPS, peptidoglycaan

coreceptor voor TLR

mannosereceptor

C-type lectine

mannose

activatie, fagocytose

scavengerreceptor

structureel divers

LPS, LTA

activatie, fagocytose

complementreceptor 3

integrine

zymosan

activatie, fagocytose

dectine 1

C-type lectine

β-glucanen

activatie, fagocytose

DC-SIGN

C-type lectine

diverse liganden

celactivatie

Nod1

leucine-rijke repeat

peptidoglycaan

celactivatie

Nod2

leucine-rijke repeat

Peptidoglycan, muramyldipeptide

celactivatie

MDA5/RIG-1

retinoïnezuur induceerbaar gen I receptor

cytoplasmatische viraal RNA sensoren

antivirale immuniteit

TLR 3, 7, 8 en 9

leucine-rijke repeat

bacterieel en viraal DNA en RNA

celactivatie

extracellulair

PRR op celmembraan

PRR intracellulair

PAMP: pathogeen geassocieerde moleculaire patronen, PRR: pattern recognition receptor (patroonherkenningreceptor), MBL: mannosebindend lectine, CRP: C-reactief proteïne, SAP: serumamyloid proteïne, LPS: lipopolysacharide, LTA: lipoteichoïnezuur (lipotheichoic acid), DC-SIGN: dendritic cell specific ICAM-3 grabbing nonintegrin, Nod: nucleotide-binding oligomerization domain, TLR: toll-like receptor. MDA5: melanoma differentiatie geassocieerd gen; RIG-1: retinoïnezuur induceerbaar gen 1 (RIG-I). De mannosereceptor, dectine 1 en DC-SIGn behoren tot de familie van de C-type lectinen.

2.7.1

 oll-like receptoren, Nod-eiwitten en T andere patroonherkenningsreceptoren signaleren de aanwezigheid van microorganismen en leiden onder andere tot de productie van cytokinen

Een belangrijke groep PRR’s wordt gevormd door de toll-like receptoren (TLR). Deze receptoren zijn transmembraaneiwitten die bestaan uit een extracellulair deel waaraan PAMP’s kunnen binden en een cytoplasmatisch deel dat verantwoordelijk is voor intracellulaire signalering en activatie van de cellen. Bij de mens zijn op het ogenblik tien verschillende TLR’s bekend. Voor de meeste ervan is een ligand in de vorm van een of meer PAMP’s bekend (. fig. 2.10). TLR2 bindt onder andere peptidoglycaan, alsmede een aantal lipoproteïnen en lipopeptiden. Lipopolysacharide uit de celwand van gramnegatieve bacteriën wordt gebonden door TLR4. TLR4 kan echter ook lipoteichoïnezuur van grampositieve bacteriën binden en het zogeheten F-eiwit van respiratoir syncytieel virus (RSV). TLR5 bindt bacterieel flagelline, een eiwit voorkomend in flagellen. Bacterieel

en viraal DNA bevat veel niet-gemethyleerde CpG-motieven, die worden gebonden door TLR9. TLR3 bindt viraal dubbelstrengs RNA en TLR7 en TLR8 binden viraal enkelstrengs RNA. TLR’s komen vooral tot expressie op de plasmamembraan. Echter, de DNA- en RNA-bindende TLR’s (TLR3, 7, 8 en 9) zijn bijna uitsluitend intracellulair aanwezig, en wel in het endosomale compartiment. Dit betekent dat fagocyten ook geactiveerd kunnen worden door PAMP’s die al in het fagosoom aanwezig zijn. Binding aan TLR’s leidt tot activatie van de cellen. Via verschillende adaptormoleculen, zoals het MyD88, resulteert stimulatie via deze receptoren uiteindelijk in de productie van de transcriptiefactor NF-kB. Deze transcriptiefactor reguleert onder andere de productie van cytokinen en chemokinen (zie 7 par. 2.10), MHC-klasse-II-expressie en verschillende hulpeiwitten (co-stimulatoire moleculen: CD40, CD80, CD86) die een rol spelen bij stimulering van andere cellen (zie 7 H. 7). Hoewel TLR’s niet primair functioneren als fagocytosereceptoren, kan signalering via TLR’s het fagocytoseproces en het doden van micro-organismen beïnvloeden doordat TLR-stimulatie ook als effect heeft dat het enzym

41 2.7 · Cellen van het aangeboren immuunsysteem herkennen patronen op micro-organismen

belangrijkste functies

cytokinen en chemokinen: ontstekingsreactie verworven immuniteit

co-stimulatoire moleculen en MHC-klasse-II: CD4+ Th-Iymfocyten

activatie fagocyten: doden micro-organismen secretie antimicrobiële eiwitten

. Figuur 2.9  Toll-like receptoren en hun functie. Toll-like receptoren aan het celoppervlak fungeren als een soort wachtposten die de omgeving afspeuren naar mogelijke indringers (micro-organismen). Activatie van toll-like receptoren resulteert in productie van cytokinen en chemokinen waardoor de ontstekingsreactie en een respons van het verworven immuunsysteem op gang komt. Ook neemt de expressie van MHC-klasse-II-moleculen toe en worden fagocyten geactiveerd.

peptidoglycaan lipoproteïne lipoarabinomannaan zymosan (gist)

LPS lipoteichoïnezuur RSV F proteïne

flagelline

CD14

TLR1 TLR2

TLR6

TLR4

TLR2

TLR5 CpG DNA

Nod1

dsRNA

ssRNA

Nod2 RIG-1 MDA5

CARD CARD RIG-1

CARD CARD MDA5

TLR3

TLR9 TLR7/8 endosomaal/lysosomaal

. Figuur 2.10  Patroonherkenningsreceptoren op en in cellen. Toll-like receptoren (TLR). TLR1, 2, 4, 5 en 6 komen tot expressie op de celmembraan van veel verschillende celtypen. Hieraan binden oppervlaktemoleculen van (pathogene) micro-organismen, zoals peptidoglycaan, LPS, flagelline, (zie figuur). TLR3, 7, 8, en 9 bevinden zich in de cel, in endosomale of lysosomale compartimenten. Deze laatste groep van TLR’s bindt RNA of DNA van virussen of intracellulaire bacteriën. Nod1, Nod2, RIG-1 en MDA5 bevinden zich in het cytosol.

2

42

2

Hoofdstuk 2 · De eerste lijn van verdediging: aangeboren immuniteit

NADPH-oxidase in fagocyten (zie 7 par. 2.8.3) geactiveerd wordt. Dit enzym is belangrijk voor het doden van gefagocyteerde micro-organismen. Bovendien wordt als gevolg van de activatie van TLR’s de productie en secretie van antimicrobiële eiwitten (bijv. defensinen) gestimuleerd. Door al deze effecten zorgt activatie van TLR’s er dus voor dat micro-organismen uiteindelijk effectiever worden opgenomen en onschadelijk gemaakt, dat er een ontstekingsreactie geïnitieerd wordt (zie 7 par. 2.10) en de respons van het verworven immuunsysteem op gang geholpen wordt (zie 7 par. 2.11). Voor deze twee laatste processen spelen de geproduceerde pro-inflammatoire cytokinen, die onder invloed van activatie van TLR’s geproduceerd worden, een belangrijke rol. De belangrijkste pro-inflammatoire cytokinen die door de cellen van het aangeboren immuunsysteem worden geproduceerd zijn de interleukine (IL)-1, IL-6 en tumornecrosefactor-α. Verderop zullen we deze cytokinen uitgebreider bespreken. Opgemerkt moet worden dat PRR’s niet alleen tot expressie komen op of in cellen van het aangeboren immuunsysteem, maar ook kunnen voorkomen op lymfocyten en zelfs op cellen buiten het immuunsysteem (bijv. TLR’s op het oppervlak van darmepitheelcellen). Een andere groep van PRR’s zijn de Nod-eiwitten (Nod1 en Nod2). Deze komen tot expressie in het cytosol van verschillende celtypen van het aangeboren immuunsysteem (dendritische cellen, monocyten, macrofagen). Nod-eiwitten zijn in staat om fragmenten van intracellulaire bacteriën (peptidoglycaan) te herkennen. Het belang van Nod-eiwitten wordt geïllustreerd door het feit dat mutaties in het gen dat codeert voor Nod2 sterk geassocieerd zijn met de ziekte van Crohn. Net als activatie van TLR’s heeft binding aan Nod tot gevolg dat de cellen onder andere cytokinen en chemokinen gaan produceren. Er zijn ook PRR’s in het cytosol aanwezig die met name virale componenten kunnen herkennen. Voorbeelden hiervan zijn het MDA-5 (melanoma differentiation protein 5) en het RIG-1 (retinoic acid inducible gene) die viraal RNA kunnen binden. Deze twee laatste receptoren spelen met name ook een belangrijke rol bij de vorming van type I IFN (zie ook 7casus 2.1 en 7 par. 2.4). 2.7.2

 -type-lectinen en scavengerreceptoren C functioneren vooral als endocytose-receptoren

Andere groepen van PRR’s worden gevormd door C-type-lectinen en scavengerreceptoren (zie . tab. 2.4) die beide op de celmembraan vooral op macrofagen en dendritische cellen tot expressie komen. C-type-lectinen en scavengerreceptoren herkennen niet alleen andere moleculen dan TLR’s en Nod-eiwitten, ze hebben ook een andere functies. C-type-lectinen bevatten een of meer extracellulair gelegen koolhydraatherkenningsdomeinen, waardoor ze bepaalde suikers op micro-organismen en in sommige gevallen ook op lichaamseigen cellen kunnen binden. De C-type-lectinen vormen een grote groep van moleculen met diverse functies, waaronder productie van cytokinen, Een belangrijk C-type-lectine is de mannosereceptor. Deze receptor heeft acht koolhydraatherkenningsdomeinen, die een interactie kunnen aangaan met mannoseresiduen in bacteriële koolhydraten.

De mannosereceptor is een belangrijke fagocytosereceptor op dendritische cellen en macrofagen. Receptoren die behoren tot de groep van scavengerreceptoren kunnen binden aan bepaalde polyanionische (negatief geladen) liganden, inclusief gemodificeerde lipoproteïnen (LDL). Deze receptoren kunnen daarmee grampositieve en gramnegatieve bacteriën herkennen en daarna via endocytose deze bacteriën opnemen. 2.7.3

 ok door schade aan lichaamscellen kan O het immuunsysteem geactiveerd worden

Geschat wordt dat er per seconde 100.000 tot 1 miljoen cellen in het lichaam doodgaan. Deze cellen gaan voornamelijk dood door apoptose (geprogrammeerde celdood). Hiermee wordt voorkomen dat intracellulaire moleculen vrijkomen die het immuunsysteem kunnen activeren. De apoptotische cellen worden opgeruimd door fagocyten, die vooral phospholipiden op de membraan van de apoptotische cellen kunnen herkennen. Als de apoptotische cellen niet tijdig opgeruimd kunnen worden, dan kan alsnog inhoud vrijkomen. Wanneer cellen doodgaan door necrose (bijvoorbeeld bij trauma of bij defecte fagocytosefunctie) wordt het aangeboren immuunsysteem geactiveerd. Voordat de cellen doodgaan gaan ze moleculen synthetiseren die in de directe omgeving worden uitgescheiden: alarmins. Tot de alarmins behoren heat shock eiwitten (HSP60, HSP70), high-mobility groep box 1 eiwit (HMGB1) en urinezuur. Ook IL-1α en cathelicidinen (LL-37) (2.3.2) worden beschouwd als alarmins. De specifieke receptoren voor alarmins zijn nog niet allemaal geïdentificeerd maar HSP70 wordt ook herkend door TLR-2. Het aangeboren immuunsysteem wordt dus geactiveerd wanneer er schade is opgetreden (damage) of gevaar dreigt (danger). De moleculaire patronen die hierbij worden herkend worden met een verzamelnaam DAMP’s genoemd, waarbij de D gelezen kan worden als zowel damage als danger. De met een infectie geassocieerde moleculaire patronen zijn de eerder genoemde PAMP’s, endogene celschade wordt gesignaleerd via alarmins. 2.8

 agocytose is het belangrijkste F effectormechanisme van de aangeboren afweer

2.8.1

 onocyten, macrofagen en neutrofiele M granulocyten zijn de belangrijkste fagocyterende cellen

De grootste groep cellen van het aangeboren immuunsysteem zijn de eerdergenoemde fagocyten. Deze cellen nemen door middel van fagocytose micro-organismen op om ze daarna intracellulair te doden en af te breken. Deze cellen zorgen er daarmee voor dat een groot deel van de binnengedrongen micro-organismen direct en effectief opgeruimd wordt. Bij fagocytose kunnen deeltjes zoals micro-organismen, groter dan ongeveer 0,5 μm, door de cellen worden opgenomen. Hiermee onderscheidt fagocytose zich van andere manieren van

43 2.8 · Fagocytose is het belangrijkste effectormechanisme van de aangeboren afweer

. Figuur 2.11  Verschillende typen granulcoyten in bloed. Met hematoxyline-eosine kleuren de granula van een neutrofiele granulocyt niet aan (a). Bij een eosinofiele granulocyt kleuren de granula rood-oranje (b). Basofiele granulocyten (c) hebben paars-blauwe granula. Veertig tot 70 % van de witte bloedcellen zijn neutrofiele granulocyten, eosinofiele granulocyten maken 1 tot 6 % uit en basofiele granulocyten 0,01 tot 0,3 %.

endocytose, zoals receptor-gemedieerde endocytose en pinocytose. Hoewel een groot aantal cellen in meerdere of mindere mate in staat zijn om te fagocyteren, zijn fagocyten hierin gespecialiseerd. Tot de fagocyten worden gerekend: de macrofagen (en hun voorlopers, de monocyten), de neutrofiele granulocyten en (in mindere mate) de eosinofiele granulocyten. Monocyten zijn de voorlopercellen van de macrofagen. Zowel monocyten als neutrofiele granulocyten worden onder invloed van groei- en differentiatiefactoren in het beenmerg gevormd uit pluripotente hematopoëtische stamcellen, maar beide celtypen hebben hun eigen ontwikkelingslijn (zie . fig. 1.9 in 7 H. 1). Na een ontwikkeling van ongeveer tien dagen komen immature (onrijpe) monocyten vanuit het beenmerg in de circulatie. Per dag worden er in het beenmerg circa 109 nieuwe voorlopercellen voor monocyten gevormd. In het bloed bestaat 5–10 % van de leukocyten uit monocyten. Monocyten verblijven slechts tijdelijk in de bloedbaan; nadat ze de bloedbaan verlaten hebben, rijpen ze in verschillende weefsels en organen uit tot macrofagen met weefselspecifieke kenmerken. Zo vormen ze bijvoorbeeld in het bindweefsel van de huid de vele (residente) macrofagen, die daar ook wel histiocyten worden genoemd, in de lever heten ze kupffercellen en in de hersenen de microglia. Ook bevinden zich grote aantallen macrofagen in alle (primaire en secundaire) lymfoïde organen. De geschatte levensduur van macrofagen bedraagt minimaal enkele maanden. Naast monocyten worden er als belangrijke andere fagocyterende cellen dagelijks in het beenmerg grote aantallen granulocyten geproduceerd. Granulocyten verlaten na ongeveer veertien dagen van ontwikkeling het beenmerg. In tegenstelling tot macrofagen, zijn granulocyten volledig uitgerijpt als ze uit het beenmerg komen. Granulocyten heten zo, omdat in het cytoplasma granula (korreltjes) aanwezig zijn. Op grond van aankleuring van deze cytoplasmatische granula met hematoxyline-eosine kunnen granulocyten worden onderverdeeld in neutrofiele granulocyten, eosinofiele granulocyten en basofiele granulocyten (zie . fig. 2.11). Neutrofiele granulocyten vormen de absolute meerderheid van alle leukocyten in het bloed. De kern van de neutrofiele granulocyt is opgedeeld in drie tot vijf lobben en daardoor worden deze cellen ook wel polymorfnucleair genoemd. Het voordeel van het hebben van een gelobde kern is overigens niet duidelijk. Neutrofiele granulocyten hebben een sterk fagocyterend vermogen. Ze zijn daarmee belangrijk bij het opruimen en afbreken van alle

mogelijke micro-organismen en antigenen. Eosinofiele granulocyten zijn eveneens in staat om te fagocyteren en zijn daarnaast betrokken bij de afweer tegen parasieten. Eosinofiele granulocyten migreren naar de plaats van ontsteking veroorzaakt door een parasiet en binden vervolgens aan de parasiet, om deze daarna te doden met behulp van toxische eiwitten en zuurstofradicalen. Basofiele granulocyten fagocyteren niet maar zijn wel betrokken bij ontstekingsprocessen doordat ze veel histamine kunnen uitscheiden (zie verder 7 par. 2.11 en 7 H. 3 en 7 H. 14). De levensduur van neutrofiele granulocyten (kortweg ook wel neutrofielen genoemd) is kort en bedraagt maximaal vijf dagen. Dagelijks maken gezonde volwassenen circa 1011 (honderd miljard) neutrofiele granulocyten aan. Tijdens een infectie, wanneer er dus een sterke behoefte is aan fagocyten, kan de aanmaak van neutrofiele granulocyten zelfs nog vertienvoudigen. Deze verhoogde productie staat onder invloed van groeifactoren (zoals granulocytenkolonie-stimulerende factor (G-CSF)) en kan onder meer tot gevolg hebben dat tijdens een infectie ook onrijpe voorlopercellen (‘staafvormige neutrofiele granulocyten’) in het bloed worden waargenomen. Dit fenomeen wordt linksverschuiving genoemd. 2.8.2

 psonisatie van micro-organismen O bevordert de fagocytose

De fagocyt beschikt over verschillende receptoren die betrokken zijn bij de opname van micro-organismen in de cel (endocytose). Een deel van deze endocytosereceptoren behoort tot de PRR’s. Twee belangrijke groepen PRR’s in dit verband zijn de al eerder besproken scavengerreceptoren (die binden aan een groot aantal verschillende polyanionen) en de C-type-lectinen, bijvoorbeeld de mannosereceptor (die mannoseresiduen in koolhydraten van bacteriën en gisten kan herkennen) (zie 7 par. 2.7.2 en . fig. 2.12). Andere PRR’s, zoals de TLR’s hebben geen directe rol als fagocytosereceptor, maar kunnen de fagocyten wel activeren en het fagocytoseproces stimuleren. De directe binding van het micro-organisme aan endocytosereceptoren is in principe voldoende voor opname door de fagocyt. Het fagocytoseproces wordt echter enorm bevorderd door de microbe te bedekken met opsoninen (‘smaakmakers’), die vervolgens herkend kunnen worden door een tweede categorie

2

44

Hoofdstuk 2 · De eerste lijn van verdediging: aangeboren immuniteit

opsoninereceptoren

patroonherkenningsreceptoren

2

extracellulaire ruimte celmembraan cytoplasma

Fc-receptor complementreceptor

scavengerreceptor mannosereceptor

. Figuur 2.12  Fagocytosereceptoren. Fagocyten bezitten twee categorieën receptoren die het proces van fagocytose kunnen bevorderen. De eerste categorie bestaat uit patroonherkenningsreceptoren. Daartoe behoren onder andere de mannosereceptor (die bindt aan mannoseresiduen op het oppervlak van micro-organismen) en de scavengerreceptor (die bindt aan polyanionen). De tweede categorie zijn de opsoninereceptoren. Hiertoe behoren complementreceptoren en receptoren voor het Fc-fragment van IgG (Fcγ-receptoren).

endocytosereceptoren, de opsoninereceptoren, op het celoppervlak van de fagocyten (. fig. 2.13).

Receptoren voor complement en voor het Fc-gedeelte van antilichamen bevorderen de fagocytose Tot de opsoninen behoren vooral een aantal componenten van het complementsysteem en de antilichamen. Daarnaast ­hebben ook verschillende collectinen (zie 7 par. 2.3.3) een ­opsoniserende werking. Voor al deze opsoninen zijn op de fagocyt receptoren aanwezig, vooral receptoren voor complementfactoren (complementreceptoren) en voor het Fc-gedeelte van antilichamen (Fc-receptoren). Zoals we in 7 par. 2.5 hebben gezien, kunnen onderdelen van het complementsysteem zowel direct door micro-organismen (bacteriën) geactiveerd worden (via de alternatieve route of via de lectineroute), als indirect na binding van antilichamen (via de klassieke route). Ten gevolge van deze activatie slaan splitsingsproducten van het eiwit C3, te weten C3b en een stabiel splitsingsproduct hiervan, iC3b, neer op het oppervlak van het micro-organisme. Deze twee eiwitfragmenten, C3b en iC3b, zijn beide opsonisch actief en kunnen binden aan verschillende typen complementreceptoren op het oppervlak van fagocyten. C3b wordt vooral herkend door complementreceptor type 1 (CR1, ofwel CD35), en iC3b vooral door CR3 (CD11b/CD18) en CR4 (CD11c/CD18). Al deze complementreceptoren komen voor op monocyten/macrofagen en neutrofiele granulocyten (zie . tab. 2.3). Een ander type complementreceptor, CR2 (CD21) is niet betrokken bij opsonisatie/ fagocytose. Deze receptor zit vooral op B-lymfocyten en kan een splitsingsproduct van C3b, het C3d-fragment, herkennen.

CR2 functioneert op die manier als een co-stimulatoire receptor voor B-lymfocyten (zie 7 H. 8). De beste opsoninen zijn antilichamen. Antilichamen binden met hun variabele Fab-deel aan antigeen (bijv. een onderdeel van een oppervlakte-eiwit van een micro-organisme). Het constante Fc-gedeelte van het antilichaammolecuul steekt dan ‘in de vrije ruimte’. Deze vrije Fc-gedeelten zijn de liganden voor Fc-receptoren op de fagocyten. Het antilichaammolecuul vormt zo een brug tussen micro-organisme en fagocyt, en de fagocyt kan deze na binding van antilichaam aan het micro-organisme via de Fc-receptor fagocyteren. Vrij oplosbaar antilichaam kan geen interactie aangaan met Fc-receptoren, maar na binding van antilichaam aan het micro-organisme (antigeen) verandert de driedimensionale structuur zodanig dat het wel door de Fc-receptoren herkend kan worden. Er bestaat een aantal verschillende typen Fc-receptoren waaraan verschillende antilichaamklassen en -subklassen kunnen hechten. Zo zijn er zes verschillende Fc-receptoren voor IgG (FcγR), twee Fc-receptoren voor IgE (FcRε) en één Fc-receptor voor IgA (FcαR). Fc-receptoren voor IgM zijn niet aangetoond. Zowel neutrofiele granulocyten als macrofagen brengen constitutief een aantal typen FcγR en ook de FcRα tot expressie (zie . tab. 8.4 in 7 H. 8). Niet alle Fc-receptoren spelen een rol bij de fagocytose en Fc-receptoren spelen ook een belangrijke rol bij de regulatie van de celactiviteit, niet alleen van fagocyten, maar ook van bijvoorbeeld NK-cellen en B-lymfocyten. Afhankelijk van het type Fc-receptor kan ligandbinding leiden tot activatie of remming van de cel. De FcγR-subtypen verschillen in de sterkte van binding met IgG (subklassen), in cellulaire expressiepatronen en in de manier waarop signaaloverdracht plaatsvindt. Bovendien komen in deze receptoren genetisch bepaalde polymorfismen voor die gevolgen hebben voor de functionaliteit

45 2.8 · Fagocytose is het belangrijkste effectormechanisme van de aangeboren afweer

opname

fagosoom

fagolysosoom

afbraak

exocytose

. Figuur 2.13  Fagocytose, degranulatie en intracellulaire doding van micro-organismen door macrofagen. Een micro-organisme, al of niet beladen met opsoninen, bindt aan receptoren op de macrofaag, waarna de celmembraan zich om het partikel heen gaat vouwen. Het partikel wordt door de cel opgenomen in een structuur die fagosoom wordt genoemd. Vervolgens versmelten een of meer granula met de fagosoom tot fagolysosoom. Onder invloed van toxische zuurstofradicalen en proteolytische enzymen wordt het partikel gedood en afgebroken tot kleinere fragmenten en debris. Nadat het partikel geheel is afgebroken, wordt (door monocyten/macrofagen, maar niet granulocyten) het debris via exocytose uit de cel verwijderd.

van de immuunrespons (zie 7Verdieping 2.2). In 7 H. 8 wordt nader ingegaan op Fc-receptoren en hun betekenis voor het immuunsysteem. Verdieping 2.2 Polymorfismen in Fcγ-receptoren bepalen mede de gevoeligheid voor infecties met gekapselde bacteriën Tegen de polysacharideantigenen van gekapselde bacteriën zoals Streptococcus pneumoniae (pneumokokken) worden vooral antilichamen van de IgG2-subklasse gevormd (zie 7 H.  8). Hoewel deze antilichamen in staat zijn om complement te binden, zijn deze bacteriën, juist vanwege het dikke polysacharidekapsel, niet gevoelig voor complementlysis. Voor een effectieve afweer moeten de met IgG beladen bacteriën worden gebonden aan Fcγ-receptoren op fagocyten en vervolgens worden gefagocyteerd en intracellulair gedood. De enige Fcγ-receptor die in staat is om IgG2 te binden is FcγRIIa. Voor FcγRIIa bestaat een genetisch polymorfisme waarbij op aminozuurpositie 131 van het molecuul een histidineresidu (H) voorkomt of een arginineresidu (R). In de bevolking is dit polymorfisme normaal verdeeld: 25 % is homozygoot H, 25 % homozygoot R en 50 % is heterozygoot. De homozygote R-variant is niet in staat om IgG2 te binden. Dit houdt in dat in individuen die homozygoot R FcγRIIa

zijn, de IgG2-antilichamen tegen pneumokokken geen of nauwelijks functionele activiteit kunnen hebben. Het blijkt dat bij deze personen op de kinderleeftijd vaker recidiverende oorontsteking (otitis media) kan voorkomen en (vooral op volwassen leeftijd) vaker een pneumokokkenpneumonie. Dit voorbeeld toont aan dat voor een adequate afweer tegen gekapselde bacteriën de samenwerking tussen aangeboren (Fcγ-receptorafhankelijke fagocytose) en verworven immuniteit (IgG2-anti-polysacharideantilichamen) vereist is.

2.8.3

 icro-organismen worden in de fagocyten M gedood door reactieve zuurstofproducten en eiwitsplitsende enzymen

In de circulatie bevinden de neutrofiele granulocyten zich in een soort rusttoestand, net als de monocyten en de macrofagen die in de weefsels aanwezig zijn. Onder invloed van cytokinen en interactie met micro-organismen via bijvoorbeeld TLR’s worden de fagocyten geactiveerd. Als gevolg van deze activatie (ook wel ‘priming’ genoemd) kunnen ze gemobiliseerd worden naar de infectiehaard en zijn ze beter in staat om micro-organismen op te nemen en te doden. Neutrofiele granulocyten zullen onder invloed van deze activatie MHC-klasse-II-moleculen

2

46

Hoofdstuk 2 · De eerste lijn van verdediging: aangeboren immuniteit

00"

28,2"

44,8"

2

5 µm

. Figuur 2.14  Aanhechting van micro-organismen aan filopodia van macrofagen. Digitale lichtmicroscopische opnamen van een macrofaag (aan de linkerzijde van de foto’s), die met zijn filopodia (zichtbaar als voelsprieten) contact maakt met een latexbolletje (als model voor een micro-organisme) en dit naar het cellichaam toetrekt. De opnamen zijn met tussenposen van 20 seconden gemaakt. De oranje cirkel geeft de oorspronkelijke positie aan van het (witte) latexbolletje.

tot expressie brengen en ook langer leven. Fagocytose gevolgd door intracellulaire doding is het belangrijkste mechanisme van fagocyten om micro-organismen te elimineren en uit te schakelen. De wijze waarop zowel monocyten/macrofagen en neutrofiele granulocyten dit doen is zeer vergelijkbaar (. fig. 2.13), hoewel er wel enige verschillen bestaan tussen beide groepen cellen. Naast fagocytose beschikken neutrofiele granulocyten nog over een tweede cellulair mechanisme van onschadelijk maken van micro-organismen: NETose, waarbij micro-organismen als het ware door de neutrofiele granulocyt in een net gevangen worden. Fagocytose en NETose zijn niet de enige functies van de fagocyten. Door middel van het uitscheiden van anti-microbiele eiwitten kunnen ze ook zo een bijdrage leveren aan het onschadelijk maken van micro-organismen. Daarnaast kunnen ze cytokinen en chemokinen en andere componenten uitscheiden waarmee de ontstekingsreactie gestimuleerd kan worden. Ook kunnen macrofagen, via klasse-II-MHC, antigenen presenteren aan CD4+ T-lymfocyten en spelen ze een belangrijke rol bij weefselherstel.

Fagocytose Het proces van fagocytose vereist een reeks veranderingen in elementen van het cytoskelet. Allereerst maken de filopodia van de fagocyt contact met het micro-organisme en trekken het naar de cel toe (. fig. 2.14). Vervolgens vouwt de plasmamembraan zich volledig rond het micro-organisme. Uiteindelijk komt het micro-organisme geheel door een membraan omgeven in het cytoplasma van de fagocyt terecht. Deze structuur wordt fagosoom genoemd. Nadat de micro-organismen opgenomen zijn moeten ze nog intracellulair gedood worden. Daartoe bevat het cyto­ plasma van fagocyten (monocyten/macrofagen en neutrofiele granulocyten) granula waarin enzymen aanwezig zijn die micro-organismen (direct of indirect) kunnen doden. Macrofagen bezitten maar één soort granula, de primaire lysosomen. Neutrofiele granulocyten bezitten daarentegen drie soorten granula (in totaal ongeveer 50–200) en secretieblaasjes (vesikels). De granula zijn: de primaire granula (in feite de primaire

lysosomen), die ook wel azurofiele granula worden genoemd, de secundaire granula die specifiek zijn voor de neutrofiele granulocyt en daarom ook wel specifieke granula genoemd worden en de tertiaire granula, de gelatinase granula, vanwege de grote hoeveelheid gelatinase. De azurofiele granula van neutrofiele granulocyten en primaire lysosomen van macrofagen bevatten een breed scala aan microbicide (microbendodende) eiwitten en peptiden zoals proteasen, zure hydrolasen, defensinen, bactericide permeabiliteitverhogend eiwit, myeloperoxidase en lysozym (. tab. 2.5). Het merendeel (70 %) van de granula van neutrofielen zijn specifieke granula. Deze bevatten enzymen als lysozym en verder verschillende andere eiwitten die de groei van micro-organismen kunnen remmen zoals cathelicidine, lactoferrine en vitamine B12-bindend eiwit. Daarnaast bevatten de specifieke granula matrix-metalloproteasen zoals collagenase en gelatinase, die de cel gebruikt om matrixeiwitten af te breken en zo te kunnen migreren in de weefsels. Tot slot bevatten de tertiaire granula naast gelatinase, een oxidase, ATPase en een lipase. De secretieblaasjes bevatten vooral receptoren, die een onder andere een rol spelen bij chemotaxis en activatie van de neutrofiele granulocyt. Een voorbeeld van een dergelijke receptor is de receptor voor formyl-methionyl-leucyl-fenylalanine (fMLP), een afbraakproduct van bacteriën en van mitochon­ driën (zie 7 par. 3.2.3). Nadat de micro-organismen via fagocytose in het fagosoom terechtgekomen zijn, versmelt het fagosoom met de verschillende granula en wordt dan fagolysosoom genoemd (zie ook . fig. 2.13). De microbicide inhoud van de granula komt nu in aanraking met de micro-organismen, waardoor deze afgebroken kunnen worden. Dit proces wordt degranulatie genoemd. Een belangrijk verschil tussen de neutrofiele granulocyten aan de ene kant en de monocyten/macrofagen aan de andere kant, is dat de neutrofielen dus een vele malen groter pallet aan antimicrobiële moleculen (en ook oxidanten) tot hun beschikking hebben. Deze producten zijn in veel gevallen niet selectief voor alleen maar micro-organismen maar kunnen ook schadelijk zijn voor lichaamscellen en de weefsels beschadigen. Het zijn dus potentieel veel gevaarlijkere cellen dan de

47 2.8 · Fagocytose is het belangrijkste effectormechanisme van de aangeboren afweer

. Tabel 2.5  Micro-organismedodende eiwitten en overige eiwitten in granula van fagocyten. eiwit

azurofiele granula primaire

secundaire

tertiaire

proteasen

elastase, cathepsine G, proteïnase 3

collagenase, (gelatinase)

gelatinase

microbicide eiwitten

myeloperoxidase, lysozym, azurocidine, neuraminidase, defensinen, bactericide permeabiliteitverhogend eiwit

lysozym, neuraminidase, cathelicidine

lysozym

zure hydrolasen

cathepsine B, cathepsine D, β-galactosidase, β-glucuronidase, α-mannosidase

remmers

α1-antitrypsine, heparinebindend eiwit

lactoferrine, vitamine B-12 bindend eiwit, proteïnekinase-C-remmer, histaminase, heparinase

diversen

ubiquitine

plasminogeenactivator

macrofagen. Om die reden bevinden neutrofiele granulocyten zich onder normale omstandigheden niet in de weefsels en zijn ze kortlevend. De macrofagen met hun veel langere levensduur, hun vermogen tot zelf-vernieuwing en hun minder gevaarlijke inhoud daarentegen liggen in de weefsels te wachten om in actie te komen. Neutrofielen worden alleen indien nodig naar het betreffende weefsel gerekruteerd, en zodra de micro-organismen opgeruimd zijn, verdwijnen ze weer. Een ander verschil tussen neutrofiele granulocyten en macrofagen is dat als gevolg van activatie van de neutrofielen, vrijwel direct de secretieblaasjes met de celmembraan gaan fuseren. De hierin aanwezige receptoren zorgen onder meer voor een betere migratie van de neutrofiele granulocyt naar de infectiehaard. Versmelting (degranulatie) van de gelatinase granula en de specifieke granula met de celmembraan start tijdens de vorming van het fagosoom. De inhoud van deze granula komt daarmee deels buiten de neutrofiele granulocyt terecht. De hierin aanwezige enzymen zorgen voor afbraak van extracellulaire matrixeiwitten zodat de granulocyt zich gemakkelijker door het bindweefsel kan bewegen. De azurofiele granula van de neutrofiele granulocyt en de primaire lysosomen van de macrofaag versmelten pas als het fagosoom gevormd is. Degranulatie van de neutrofiele granulocyt, waarbij de inhoud van granula (gelatinase granula en specifieke granula) naar buiten komt zorgt dus voor weefselschade. Dit laatste gebeurt vooral wanneer grote hoeveelheden micro-organismen gefagocyteerd worden en wanneer fagocyten zich hechten aan materiaal dat niet gefagocyteerd kan worden, zoals immuuncomplexen neergeslagen op de glomerulaire basaalmembraan.

Intracellulair doden van de micro-organismen Bij het intracelulair doden van het micro-organisme door zowel macrofagen als neutrofiele granulocyten zijn ruwweg drie samenwerkende mechanismen betrokken. 1. Door degranulatie komen de micro-organismen in contact met verschillende proteolytische enzymen en antimicrobiële eiwitten die in de granula aanwezig zijn. Deze enzymen en overige eiwitten zijn deels constitutief in de granula aanwezig en kunnen deels geactiveerd worden.

specifieke granula

gelatinase

acetyltransferase

2. Als gevolg van de activatie van de fagocyt wordt in de membraan van het fagolysosoom het enzym NADPH-oxidase geactiveerd, dat wil zeggen dat de verschillende componenten die al aanwezig zijn in elkaar gezet worden. Rustende fagocyten hebben maar heel weinig functioneel NADPH-oxidase. De functie van dit enzym is om moleculair zuurstof (O2) om te vormen tot reactieve zuurstofradicalen (superoxide of O-2) (reactive oxygen intermediates, ROI), een proces dat respiratory burst wordt genoemd (zie . fig. 2.15 en 7Casus 2.3). Het superoxide in het fagolysosoom reageert met de protonen tot waterstofperoxide (H2O2), dat vervolgens met chloride-ionen (Cl-) doorreageert tot hypochloorzuur (HOCl) in een reactie die door myeloperoxidase wordt gekatalyseerd. Dit laatste product (HOCl = bleekwater!) is voor vele pathogenen erg toxisch, maar is ook zeer instabiel. Het HOCl reageert verder en vormt N-chlooraminen (RNHCl) die even toxisch zijn als HOCl, maar veel stabieler. Naast het genereren van deze toxische producten neemt ook de pH toe, wat nodig is om sommige proteolytische enzymen te activeren. IFNγ stimuleert de vorming van onderdelen van het NADPH-oxidase. 3. Behalve reactieve zuurstofradicalen worden er in macrofagen (maar niet in granulocyten) ook reactieve stikstof (NO) -intermediairen onder invloed van het enzym induceerbare stikstofoxidesynthethase (iNOS) gevormd (nitrosatieve burst). Dit enzym wordt net als NADPH-oxidase geïnduceerd door activatie van de macrofaag. Het gevormde NO kan combineren met superoxide of met waterstofperoxide, om zo de uiterst reactieve peroxynitriet­ radicalen te vormen die de micro-organismen kunnen doden (zie . fig. 2.15). Het cytokine IFNγ stimuleert zeer sterk de vorming van iNOS, en draagt zo samen met de verhoogde expressie van NADPH-oxidase bij aan de doding van opgenomen micro-organismen door fagocyten.

2

48

Hoofdstuk 2 · De eerste lijn van verdediging: aangeboren immuniteit

fagosoom membraan celmembraan

2

bacterie

NADPH 4e- oxidase

4e-

4O2

4O24H+ en/of 4K+

neutrofiele granulocyt

4H+ pH 2Cl-

myeloperoxidase 2HOCl + 2OH-

2H2O2

pH

NADP+ NADPH

NADP+ NADPH O2 O2•

protease gebonden aan proteogycaan matrix

iNOS

L-arginine O2

NO•+ citrulline

H2O2

2O2

FeO Fe2+ H2O2 •OH

katalase

NO• bacterie

ONO2•

2H2O + O2

oxydatieve stress

cytoplasma

a

nitrosatieve stress

b

. Figuur 2.15  Intracellulair doden van micro-organismen in fagocyten. Gefagocyteerde micro-organismen kunnen gedood worden door de neutrofiele granulocyten en door macrofagen door middel van proteasen (en andere eiwitten) en door reactieve zuurstofmetabolieten (respiratory burst). Zoals aangegeven in a, transporteert NADPH-oxidase elektronen over de fagosomale membraan naar het fagosoom, waar de elektronen combineren met mole+ culaire zuurstof (O2) tot superoxide (O− 2 ). Het ladingsverschil dat hiervan het gevolg is, wordt grotendeels gecompenseerd door protonen (H ) die via een voltagegestuurd kanaal in het fagosoom stromen. Echter, deze ladingscompensatie door protonen is niet volledig, en de intrafagosomale pH stijgt dan ook gedurende de eerste paar minuten na fagosoomvorming. Er stromen namelijk ook kaliumionen (K+) het fagosoom binnen. Deze K+-ionen zijn essentieel voor het vrijmaken van proteasen van de proteoglycaanmatrix in de azurofiele granula die met het fagosoom versmolten zijn. Superoxide combineert met protonen tot waterstofperoxide (H2O2), dat vervolgens kan reageren met chloride (Cl−) tot hypochloorzuur (HOCl) in een reactie die door myeloperoxidase wordt gekatalyseerd. De bij de respiratory burst vrijkomende reactieve zuurstofmetabolieten (H2O2, O− 2 , HOCl) kunnen het gefagocyteerde micro-organisme doden door oxidatieve processen (b). Daarnaast treedt er in het fagosoom ook een nitrosatieve burst op. Door het enzyminduceerbare stikstofoxidesynthethase (iNOS) wordt NO gevormd, dat kan combineren met O− 2 of met H2O2 om zo peroxynitriet te vormen, dat voor het doden van micro-organismen zelfs nog krachtiger is dan de zuurstofmetabolieten (b).

Voor de meeste granulocyten betekent het proces van fagocytose dat niet alleen de gefagocyteerde micro-organismen maar ook de cel zelf het uiteindelijk niet overleeft. De dood van deze cellen is vaak het gevolg van necrose die optreedt onder invloed van de eigen productie van toxische ontstekingsmediatoren. De geelgroene kleur van pus bij een ontsteking wordt veroorzaakt door dode granulocyten (meer specifiek: het enzym myeloperoxidase in de azurofiele granula van granulocyten is groen van kleur). Granulocyten kunnen ook doodgaan door middel van geprogrammeerde celdood (apoptose) als gevolg van signalen (bijv. via de TNF-receptor) die tijdens het ontstekingsproces worden opgewekt.

NET

* *

Extracellulair vangen en doden van de micro-organismen Neutrofiele granulocyten kunnen micro-organismen ook doden die zich extracellulair bevinden. De micro-organismen worden als het ware gevangen en vervolgens gedood in een zogenaamde NET, de neutrofiele extracellulaire trap (. fig. 2.16). Deze NETs worden gevormd nadat een neutrofiele granulocyt dood gaat via een speciale manier van necrose, NETose genoemd (zelfmoord NETose). De vorming van NETs kan echter ook plaatsvinden zonder dat de cel doodgaat. Er wordt dan gesproken over vitale NETose. In die situatie kan de neutrofiele granulocyt nog gewoon doorgaan met fagocyteren.

*

*

50 µm

. Figuur 2.16  Neutrofiele extracellulaire trap (NET). Neutrofiele granulocyten zijn in vitro geactiveerd en daarna met DNA-kleurstoffen gekleurd. De NET is aangegeven met pijlen, de granulocyten met een *.

49 2.8 · Fagocytose is het belangrijkste effectormechanisme van de aangeboren afweer

Casus 2.3     |         |

Chronische granulomateuze ziekte Jeroen wordt geboren na een normale zwangerschap. In het eerste levensjaar doen zich geen bijzondere infecties of andere ziekten voor. Vaccinaties krijgt hij volgens schema, zonder problemen. Op de leeftijd van 13 maanden heeft hij zwellingen in beide liezen die na enkele dagen barsten en waarbij pus vrijkomt. Hij heeft koorts (38,5 °C) en is prikkelbaar. Uit de pus wordt Staphylococcus aureus gekweekt. Hij wordt door de kinderarts behandeld met antibiotica (flucloxacilline) en herstelt. Twee maanden later wordt Jeroen met spoed gezien wegens hoge koorts (39 °C), algemeen ziekzijn en pijn in het linkerbeen. Zowel de lever als de milt blijkt vergroot en zowel in de liezen als in de hals zijn opgezette lymfeklieren te voelen. Het linker bovenbeen en de knie zijn rood, gezwollen en pijnlijk. Er is een duidelijke artritis van de knie. Een röntgenopname van het bovenbeen toont een opheldering in het femur. Bij echografie van de buik blijkt de vergrote lever verschillende echodense gebieden te bevatten. Het punctaat van de knie en het bij botbiopsie verkregen weefsel bevat S. aureus. Het bij een leverbiopsie verkregen weefsel toont histologisch een beeld van microabcessen en granulomen. De bacteriologische kweek van het biopsieweefsel is negatief. Bloedonderzoek toont normale aantallen lymfocyten, monocyten en granulocyten. In-vitro-onderzoek naar de functie van de granulocyten van Jeroen toont echter een sterk verlaagde capaciteit tot het doden van S. aureus: De nitroblauwtetrazoliumtest (NBT-test) is negatief, dat wil zeggen er is geen kleuromslag te zien. Deze test maakt gebruik van het vermogen van superoxide om nitroblauwtetrazolium te reduceren tot formazan, wat gepaard gaat met een

kleuromslag (zie figuur). Aanvullend wordt onderzocht of de granulocyten in staat zijn om na activatie de stof DHR (dihydrorhodamine) te reduceren. In geactiveerde granulocyten gaat DHR sterk fluoresceren, maar bij de cellen van Jeroen gebeurde dat niet (zie het tweede figuur). De diagnose chronische granulomateuze ziekte (CGD) wordt gesteld. Bij genetisch onderzoek wordt een mutatie in een gen van een van de NADPH-oxidasecomponenten vastgesteld. De diagnose chronische granulomateuze ziekte (CGD) omvat een heterogene groep ziekten die gekenmerkt worden door een onvermogen van fagocyten om reactieve zuurstofmetabolieten te vormen uit moleculaire zuurstof. De oorzaak is een mutatie in een van de genen die de expressie of werkzaamheid van de componenten van het NADPH-oxidase bepalen. Patiënten met CGD krijgen recidiverende infecties met katalasepositieve bacteriën (zoals S. aureus en uit de darm afkomstige gramnegatieve bacteriën) en schimmels (zoals Aspergillus species). Katalasenegatieve bacteriën (zoals Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae en Haemophilus influenzae) scheiden, in tegenstelling tot katalasepositieve bacteriën, zelf waterstofperoxide uit.

Omdat ook de CGD-fagocyt het door de bacteriën uitgescheiden waterstofperoxide kan gebruiken om de bacterie te doden, komen infecties met katalasenegatieve micro-organismen weinig voor bij CGD-patiënten. De incidentie van CGD bedraagt circa 1 op de 200.000 personen. De diagnose wordt meestal vóór het vijfde levensjaar gesteld. Als profylactische behandeling tegen bacteriële infecties is onderhoudsbehandeling met antibiotica (cotrimoxazol) effectief gebleken. Profylactische antischimmelbehandeling (itriconazol) wordt bij sommige patiënten toegepast. Onderzoek heeft aangetoond dat een onderhoudsbehandeling met interferon-γ bij CGD-patiënten een afname geeft van het aantal infecties. Het exacte werkingsmechanisme van deze behandeling is niet bekend. Met hematopoëtische stamceltransplantatie is bij CGD een definitieve genezing te bewerkstelligen. Echter, de aan deze behandeling gekoppelde bijwerkingen kunnen ernstig zijn (7 H.  16). Omdat CGD veroorzaakt wordt door een defect in slechts één gen en alleen het hematopoëtische systeem betreft, kan CGD in principe ook door middel van gentherapie behandeld worden. De resultaten hiervan zijn tot dusver niet bemoedigend.

NBT-reductietest op normale granulocyten (links) en granulocyten van een patiënt met CGD.

2

Hoofdstuk 2 · De eerste lijn van verdediging: aangeboren immuniteit

50

patiënt

gezonde controle 200

aantal cellen

-PMA

-PMA

100

0 b

a 200 +PMA

aantal cellen

2

NOI = 475

NOI = 1,4

100

0 c

+PMA

100

101

102

103

104

rhodamine intensiteit

100 d

101

102

103

104

rhodamine intensiteit

DHR reductie test. Granulocyten van een gezonde donor, gelabeld met DHR, gaan na activatie met phorbol myristaat actetaat (PMA) het DHR reduceren tot rhodamine, een sterk fluorecerende stof (vergelijk panel a en c). Het resultaat van de test wordt uitgedrukt als neutrofiel oxidatieve index (NOI) die wordt berekent als de fluorescentie intensiteit van geactiveerde cellen/fluorescentie intensiteit van niet-geactiveerde cellen. Bij de gezonde donor is de NOI 475. Een NOI >100 is normaal. Bij de granulocyten van Jeroen neemt de fluorescentie intensiteit vrijwel niet toe, NOI = 1,4 (panel b en d).

Het proces van (zelfmoord) NETose start met de vorming van reactieve zuurstofradicalen, als gevolg van stimulatie van de neutrofiele granulocyt met cytokinen en TLRs. Vervolgens translokeert eerst intracellulair neutrofiel elastase en daarna myeloperoxidase uit de granula naar de kern. Het resultaat is afbraak van het chromatine door splitsing van de histoneiwitten, en decondensatie van het DNA. Daarna breekt de celmembraan open en komen filamenten van gemodificeerde nucleosomen naar buiten: de NET. Deze chromatinefilamenten bestaan uit vooral nucleair DNA en histoneiwitten. Ook het eiwit HMGB1 is aanwezig in deze chromatinefilamenten. Dit HMGB1 maakt deel uit van het intakte chromatine van de celkern. Aan deze filamenten zijn eiwitten gebonden die afkomstig zijn van alle drie de typen granula van de neutrofiele granulocyt. Het oppervlak van een NET kan 10–15 maal groter zijn dan van de granulocyt. Hiermee kunnen micro-organismen (zowel gram-positieve als gram-negatieve bacteriën, en schimmels) die zich in de onmiddellijke omgeving van de neutrofiele granulocyt bevinden gevangen en geïmmobiliseerd worden doordat ze ‘plakken’ aan het DNA. Hierdoor wordt verspreiding van micro-organismen voorkomen. Bovendien kunnen de gevangen micro-organismen ook meteen worden gedood door de antimicrobiële eiwitten op de NETs. Het DNA en sommige van de eiwitten die deel uitmaken van de NETs, zoals het HMGB1, het LL-37, defensin en spelen ook een rol als alarmins, eiwitten die afkomstig zijn van gestreste, of dode cellen, die het immuunsysteem kunnen activeren (zie 7 par. 2.7.2).

2.9

 angeboren lymfoïde cellen vormen een A heterogene groep van lymfocyt-achtige cellen, die geen antigeenreceptor bezitten

Een aparte, maar diverse groep van cellen van het aangeboren immuunsysteem wordt gevormd door cellen die allemaal uiterlijke kenmerken vertonen van lymfocyten. Bij deze zogeheten aangeboren lymfoïde cellen (innate lymphoid cells, ILC’s) ontbreekt echter een specifieke antigeenreceptor zoals die op B- en T-lymfocyten wel aanwezig is. Wat hun ontwikkeling betreft worden de ILC’s, net als lymfocyten, allemaal gevormd in het beenmerg vanuit de gemeenschappelijke lymfoïde voorlopercellen (zie 7 H. 5). De ILC’s worden weer verder onderverdeeld in drie groepen, afhankelijk van de transcriptiefactoren die ze tot expressie brengen en de cytokinen die ze uitscheiden, min of meer analoog aan de indeling van verschillende categorieën effector CD4+ Th cellen (zie 7 H. 7 en 7 H. 9). Groep 1 ILC’s worden gekenmerkt door de productie van met name IFN-γ, groep 2 ILC’s door hun vermogen dat ze ondermeer IL-4 en IL-5 kunnen maken, en groep 3 ILC’s door het uitscheiden van IL-17 en/of IL-22. De bekendste cellen van de ILC’s zijn de naturalkillercellen (NK-cellen), die onderdeel zijn van groep 1 ILC’s. NK-cellen kunnen virusgeïnfecteerde cellen aanvallen en vernietigen. Daarnaast spelen ze een belangrijke rol bij de afweer tegen tumorcellen. Deze cellen zullen we hieronder uitgebreider bespreken. De andere soorten ILC’s benoemen we hier alleen maar even kort, zonder er verder bij stil te staan.

51 2.9 · Aangeboren lymfoïde cellen vormen een heterogene groep …

In 7 H. 9 zal een aantal van deze cellen de revue passeren. De groep 2 ILC’s wordt gevormd door de natuurlijke helpercellen. Deze cellen zijn vooral gelokaliseerd langs de slijmvliezen waar ze een rol spelen bij de afweer tegen wormen. De groep 3 ILC’s bestaan uit lymfoïd tissue inducer (LTi) cellen en ILC3’s. De LTi cellen spelen een rol bij de vorming en instandhouding van lymfoid weefsel, terwijl de ILC3’s betrokken zijn bij ontstekingsprocessen en net als de lLC2’s langs de slijmvliezen liggen. 2.9.1

doelwitcel

NK-cel inhiberende receptor

MHC-klasse I

geen apoptose

a

 aturalkillercellen zijn gericht tegen N veranderde lichaamscellen, zoals tumorcellen en geïnfecteerde cellen

activerend ligand

activerende receptor

apoptose b

In het perifere bloed van de mens bestaat circa 15 % van de lymfocyten uit NK-cellen. NK-cellen zijn in staat om cellen geïnfecteerd met virussen (vooral herpesvirussen), intracellulair groeiende bacteriën (vooral Listeria monocytogenes) of parasieten (vooral Leishmania) te doden. Ook kunnen ze getransformeerde cellen (bijv. tumorcellen) door apoptose elimineren. Alle noodzakelijke eiwitten die nodig zijn voor het doden van doelwitcellen liggen al, klaar voor gebruik, in granula van de NK-cellen opgeslagen. Aan deze fundamentele eigenschap hebben ze hun naam van ‘natural killer’-cel te danken. Hoewel het mechanisme van het doden van doelwitcellen door NK-cellen (zie verderop in deze paragraaf) vergelijkbaar is met dat van cytotoxische T-lymfocyten (zie 7 H. 7) is het grote verschil tussen beide celtypen dat NK-cellen als het ware altijd klaarliggen om meteen in actie te kunnen komen. NK-cellen kunnen daarmee sneller op een virale infectie reageren dan antigeenspecifieke cytotoxische T-lymfocyten, waarvan de aantallen eerst nog moeten toenemen en moeten uitrijpen tijdens een cellulaire immuunrespons. Een ander belangrijk verschil met T-lymfocyten is dat NK-cellen voor de herkenning van doelwitcellen geen gebruik maken van antigeenreceptoren (T-celreceptor). Om deze reden worden NK-cellen gerekend tot de aangeboren lymfoïde cellen. Hoewel er enige variatie bestaat tussen de verschillende NK-cellen (zie onder), gebruiken alle NK-cellen van een individu dezelfde set receptoren die allemaal al als zodanig in het genoom aanwezig zijn en waarmee alle doelwitcellen herkend kunnen worden. 2.9.2

 e balans tussen stimulatie van D inhiberende en activerende receptoren bepaalt of een NK-cel al of niet tot doden van een doelwitcel overgaat

Hoe NK-cellen de aanwezigheid van veranderingen in een doelwitcel (transformatie tot tumorcel of infectie met een micro-organisme) kunnen waarnemen is nog niet helemaal duidelijk. Bekend is dat op de NK-cellen twee typen receptoren aanwezig zijn, die beide functioneel van belang zijn: inhiberende en activerende receptoren (. fig. 2.17). De balans tussen deze inhiberende en activerende receptoren bepaalt wat de NK-cel gaat doen. Er zijn daardoor twee manieren waarop NK-cellen geactiveerd kunnen worden om doelwitcellen

geen apoptose c

geen apoptose d . Figuur 2.17  Activatie en remming van naturalkillercellen. NK-cellen hebben op hun oppervlak zowel activerende als remmende (inhiberende) receptoren. Beide typen receptoren hebben elk hun eigen type liganden. Een belangrijke ligand van de inhiberende receptoren zijn MHCklasse-I-moleculen. Binding van MHC-klasse-I aan inhiberende receptoren op NK-cellen voorkomt apoptose van de doelwitcellen (c), zelfs als er tegelijkertijd een activerende ligand van de doelwitcel bindt aan de activerende receptor op de NK-cel (a). NK-cellen lyseren de doelwitcel alleen als de binding van de inhiberende receptor aan zijn ligand (MHC-klasse-I) verhinderd is, hetzij doordat de inhiberende receptor niet specifiek is voor het MHC-antigeen, hetzij doordat de doelwitcel helemaal geen MHC-klasse-Iantigeen tot expressie brengt (b). Bij het ontbreken van MHC-klasse-I op de doelwitcel is er een activerende ligand nodig om apoptose door de NK-cel te veroorzaken (d).

te doden: meer activatie of minder remming. Activatie van NK-cellen kan dus tot stand komen doordat een activerende receptor meer ligand vindt op de doelwitcel (meer activatie) of doordat een inhiberende NK-celreceptor minder ligand vindt (minder remming).

Een belangrijke ligand voor inhiberende receptoren op NK-cellen zijn MHC-klasseI-moleculen Er bestaan vele verschillende inhiberende receptoren op NK-cellen, met verschillende liganden. Al deze receptoren op de NK-cellen hebben als gemeenschappelijk kenmerk dat ze een cytoplasmatisch domein hebben dat een bepaalde combinatie van aminozuren bevat (aminozuurmotief). Deze aminozuurmotieven zijn de zogenoemde ‘immunoreceptor tyrosinebevattende inhiberende motieven’ (ITIM). Binding van liganden

2

52

2

Hoofdstuk 2 · De eerste lijn van verdediging: aangeboren immuniteit

aan inhiberende receptoren leidt daarmee tot remming van de activatie van NK-cellen. Een belangrijke (maar zeker niet de enige) groep van inhiberende receptoren wordt gevormd door de killer cell immunoglobulin-like receptors (KIR). Deze KIR’s vertonen structurele overeenkomst met immuunglobulinen en worden tot de immuunglobuline-superfamilie (Ig-superfamilie) gerekend. De meeste KIR’s zijn inhiberende receptoren, hoewel sommige juist activerend zijn (zie hieronder). Er bestaan verschillende KIR’s: inmiddels zijn 15 KIR-genen geïdentificeerd, waarvan bovendien een groot aantal verschillende haplotypen bekend zijn. Het KIR-repertoire (dat wil zeggen het aantal en het haplotype van de KIR’s die aanwezig zijn in een bepaald individu) verschilt per persoon. Een belangrijke ligand voor inhiberende receptoren zijn MHC-klasse-I-moleculen. De verschillende KIR’s herkennen ieder weer andere MHC-klasse-I-moleculen. Hoewel het KIR-repertoire van persoon tot persoon verschilt, omvatten de KIR’s van een bepaald individu altijd KIR’s die eigen MHC-moleculen herkennen. De inhiberende receptoren van NK-cellen van een bepaald individu kunnen dus gestimuleerd worden door de eigen MHC-klasse-I-moleculen (dus in principe door iedere lichaamscel). MHC-klasse-I-moleculen komen normaal gesproken tot expressie op vrijwel alle lichaamscellen, behalve erytrocyten en geslachtscellen. Als op een doelwitcel MHC-klasse-I ontbreekt of minder tot expressie komt, zoals het geval kan zijn bij tumorcellen en geïnfecteerde cellen, dan valt de remming voor NK-celactivatie weg en kan de NK-cel direct de doelwitcel doden.

Activerende receptoren op NK-cellen herkennen direct eiwitten op beschadigde, geïnfecteerde of getransformeerde cellen Naast inhiberende receptoren bestaat er ook een groot aantal activerende receptoren. Het is nog lang niet duidelijk wat precies de liganden voor al deze activerende receptoren zijn. Een belangrijke activerende receptor is NKG2D (CD314). Deze receptor kan een interactie aangaan met verschillende liganden op doelwitcellen die onder stress staan, bijvoorbeeld door hoge temperatuur, lage zuurstofspanning, of straling, of cellen die geïnfecteerd zijn of getransformeerd zijn tot tumorcel. Een van die NKG2D-liganden is het eiwit MICA (een lid van de MHC-klasse-I related chain eiwit familie), maar in totaal zijn er wel 8 verschillende NKG2D-liganden (zie ook 7 H. 7). De MICA/NKG2D-interactie draagt daarmee bij aan de immuunsurveillantie. Helaas kunnen tumorcellen ook het MICA van zich ‘afschudden’, waardoor dit mechanisme niet werkt. Een andere activerende receptor is CD16, een Fc-receptor die met lage affiniteit IgG kan binden (zie volgende paragraaf). Een aantal MHC-klasse-I-bindende KIR’s is eveneens activerende receptor. Weer andere receptoren kunnen bepaalde eiwitten herkennen die, net als NKG2D, op het oppervlak van doelwitcellen verschijnen als gevolg van celstress. Activerende receptoren hebben met elkaar gemeen dat ze in hun cytoplasmatische domein immunoreceptor tyrosine-bevattende activerende aminozuurmotieven (ITAM) hebben. Binding van ligand aan dergelijke receptoren activeert de NK-cellen. Of de NK-cellen ook daadwerkelijk geactiveerd worden, hangt echter ook af

van de bezetting van de inhiberende receptoren met ligand (zie . fig. 2.17). Het is de balans in de mate van activiteit van beide typen receptoren die bepaalt of de NK-cel overgaat tot het doden van de doelwitcel. Hierbij moet aangetekend worden dat bij gelijktijdige interacties van inhiberende én activerende receptoren met MHC-klasse-I de inhiberende route veelal domineert en de NK-cel in dat geval dus niet geactiveerd wordt. Voor de volledige activatie van de NK-cellen is bovendien stimulatie via activerende receptoren essentieel, en is het wegvallen van activatie door alleen de inhiberende receptoren onvoldoende. Hoewel in deze situatie de remmende werking door bezetting van de inhiberende receptoren afwezig is, worden ook de activerende receptoren niet gestimuleerd. Er zal dus niets gebeuren.

Bezetting van de Fcγ-receptoren op NK-cellen leidt tot antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxie Verreweg de meeste (inhiberende en activerende) receptoren zijn in staat om direct eiwitten (o.a. MHC en MHC-achtige eiwitten, stresseiwitten) op de doelwitcel te binden. Herkenning van doelwitcellen kan ook op indirecte wijze verlopen, via antilichamen. Zoals hierboven gemeld, zijn op NK-cellen, net als op fagocyten, Fcγ-receptoren aanwezig (CD16). Deze activerende receptoren kunnen het Fc-gedeelte van IgG-antilichamen herkennen die gebonden zijn aan specifieke antigenen op het celoppervlak van hun doelwitcellen. Hierdoor worden de NK-cellen via antilichamen in contact gebracht met doelwitcellen. Bezetting van deze receptoren op de NK-cellen leidt tot activatie, waardoor de NK-cellen worden aangezet tot het doden van doelwitcellen, via een proces dat antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxie (ADCC) wordt genoemd. 2.9.3

 K-cellen doden hun doelwitcellen op N een vergelijkbare wijze als cytotoxische T-lymfocyten

Nadat contact gemaakt is met geïnfecteerde, getransformeerde, beschadigde of met IgG bezette doelwitcellen, kunnen NK-cellen deze cellen doden door het uitstoten van perforine (. fig. 2.18). Perforine is een eiwit dat in staat is gaten te maken in de celmembraan van doelwitcellen. Perforine is in de NK-cel opgeslagen in granula. Deze granula versmelten met de celmembraan van de NK-cel op de plaatsen waar beide cellen contact maken, waarna perforine wordt uitgestoten. Nadat perforine kleine poriën in de celmembraan heeft gemaakt, dringen enzymen, granzymen genoemd, vanuit de NK-cel de doelwitcel binnen en induceren geprogrammeerde celdood (apoptose) van de doelwitcel (zie ook 7 par. 7.6.1 in 7 H. 7). Een tweede manier waarop de NK-cel apoptose kan induceren, is door interactie van Fas-liganden op de NK-cel met het Fas-eiwit op de doelwitcel. (Dit mechanisme van celdood zal in 7 H. 7 verder worden behandeld.) Opmerkelijk is dat deze twee cytotoxische mechanismen van NK-cellen (perforinen en granzymen enerzijds en Fas en FasL anderzijds) hetzelfde zijn als dat waarvan antigeenspecifieke cytotoxische T-lymfocyten gebruikmaken om doelwitcellen te doden (zie ook 7 H. 7). Het verschil is dat de NK-cellen hun doelwitcel uitkiezen op basis van de expressie van activerende liganden.

53 2.10 · Dendritische cellen vormen de schakel tussen het aangeboren en verworven immuunsysteem …

γ-interferon doelwitcel

NK-cel

NK-cel

IL-12 macrofaag

. Figuur 2.19  Interactie tussen macrofagen en NK-cellen via cytokinen. Macrofagen en NK-cellen activeren elkaar wederzijds. Gamma-interferon, geproduceerd door geactiveerde NK-cellen, leidt tot activatie van macrofagen, die daardoor onder andere IL-12 gaan produceren. IL-12 kan weer leiden tot (verdere) activatie van NK-cellen.

perforine

granzym B

CD95L (FasL)

CD95 (Fas)

. Figuur 2.18  Killing-mechanismen van NK-cellen. Een NK-cel kan op twee verschillende manieren de doelwitcel doden. De eerste manier is door middel van secretie van de eiwitten perforine en granzym A. Deze eiwitten liggen opgeslagen in granula van de NK-cel. Bij versmelting van de granula met de celmembraan van de NK-cel worden perforine en granzym B vrijgemaakt. Het perforine maakt kleine poriën in de doelwitcel waardoor vervolgens granzym B naar binnen kan. Granzym B zet in de doelwitcel het proces van apoptose in gang waardoor de doelwitcel sterft. Een tweede manier van doding door NK-cellen is rechtstreekse apoptose-inductie in de doelwitcel via de CD95-receptor (Fas) op de doelwitcel. De NK-cel brengt de ligand voor CD95 (CD95L; FasL) tot expressie en binding van deze twee moleculen aan elkaar leidt tot apoptose in de doelwitcel. Beide mechanismen van celdoding worden ook gebruikt door cytotoxische T-lymfocyten en worden uitgebreider besproken in 7 H.  7.

2.9.4

Geactiveerde NK-cellen produceren IFN-γ

NK-cellen zijn niet alleen cellen met cytotoxische activiteit, ze zijn ook (net als CD4+ effector-T-lymfocyten) in staat om cytokinen te produceren, vooral IFN-γ. Hiervoor is echter, in tegenstelling tot de cytotoxische functie van NK-cellen, geen direct cel-celcontact nodig. De stimulatie van de IFN-γ-secretie verloopt ook niet via activatie van activerende receptoren maar onder invloed van type 1 interferonen. Net als bij de cytotoxische reactie van de NK-cellen komt ook de IFN-γ-productie vrijwel

direct na activatie op gang. Dit is mogelijk doordat de NK-cel al voorgevormd mRNA voor IFN-γ in opslag heeft, dat direct kan worden gebruikt voor translatie. Zoals eerder in dit hoofdstuk besproken is, heeft IFN-γ onder andere directe antivirale en macrofagen-activerende effecten. IFN-γ is van groot belang voor de activatie van macrofagen in de afweer tegen intracellulaire micro-organismen, zoals Listeria monocytogenes, die anders niet goed afgebroken kunnen worden in het fagolysosoom. Door IFN-γ wordt, zoals eerder beschreven is, het NADPH-oxidase geactiveerd. Daarnaast stimuleert IFN-γ de productie van IL-12 door monocyten/macrofagen en dendritische cellen. IL-12 is een belangrijke activator van NK-cellen. Hierdoor ontstaat dus een soort vliegwiel van een door cytokinen gemedieerde celactivatie, waarbij NK-cellen en macrofagen elkaar versterken (. fig. 2.19). T-lymfocyten (CD4+ effector-Th1-lymfocyten) kunnen door het IFN-γ dat ze uitscheiden (zie 7 H. 7) op een vergelijkbare wijze NK-cellen activeren. 2.10

 endritische cellen vormen de schakel D tussen het aangeboren en verworven immuunsysteem en werken nauw samen bij de afweer tegen infecties

Een derde groep cellen van het aangeboren immuunsysteem bestaat uit de zogeheten dendritische cellen. Deze cellen worden zo genoemd omdat ze gekenmerkt worden door de aanwezigheid van sterk vertakte uitlopers (dendrieten), die overal in het lichaam gevonden worden. Verreweg de meeste den­ dritische cellen ontstaan uit monocyten. Dit zijn de zogeheten myeloïde dendritische cellen. Vooral in het epitheel van de huid zijn dendritische cellen aanwezig (daar langerhanscellen genoemd; zie . fig. 2.20), in alle bindweefsels, in kleine aantallen in het bloed en in lymfoïde organen. Dendritische cellen hebben een brugfunctie naar het verworven immuunsysteem. Het zijn de cellen die bij uitstek geschikt zijn om met hun antigeenpresenterend vermogen de verworven immuunrespons op gang te brengen. In huid en slijmvliezen vormen de dendrieten een uitgebreid netwerk, zodat een binnendringend micro-organisme direct opgemerkt zal worden. Net als fagocyten zijn ook dendritische cellen in staat om micro-organismen op te nemen. Echter in

2

54

Hoofdstuk 2 · De eerste lijn van verdediging: aangeboren immuniteit

2

. Figuur 2.20  Dendritische cellen in het epitheel van de huid. In het epitheel van de huid (epidermis) bevinden zich grote aantallen immature dendritische cellen (hier ook wel langerhanscellen genoemd). De langerhanscellen brengen het eiwit CD1d tot expressie, wat in dit preparaat zichtbaar is gemaakt met een immunohistologisch techniek. Hierbij wordt de weefselcoupe geïncubeerd met een anti-CD1d-antilichaam waaraan het enzym peroxidase is gekoppeld. Binding van het antilichaam wordt vervolgens aangetoond door middel van een tweede incubatie met een substraat voor het peroxidase dat een rood, onoplosbaar product vormt. De cellen waarop het CD1d-molecuul zich bevindt, worden hierdoor rood gekleurd en dit is microscopisch zichtbaar. De uitlopers van de langerhanscellen vormen een uitgebreid netwerk. Hierdoor wordt vrijwel elk binnendringend micro-organisme gedetecteerd en opgenomen. Na activatie zullen deze cellen vervolgens migreren en uitrijpen om, in lymfeklieren die het betreffende gebied draineren, antigeen te presenteren aan T-lymfocyten en een cellulaire immuunrespons op gang te brengen.

tegenstelling tot fagocyten, staat bij dendritische cellen niet het opruimen van micro-organismen op de voorgrond, maar hun vermogen om antigenen te presenteren. Een andere belangrijke functie van dendritische cellen is dat ze verschillende cytokinen produceren die de richting van de cellulaire respons bepalen en van belang zijn voor het ontwikkelen van perifere tolerantie, een proces waardoor ongewilde reactiviteit tegen bijvoorbeeld zelfantigenen voorkomen wordt (zie 7 H. 7 en 7 H. 14). Naast de hierboven beschreven dendritische cellen met karakteristieke morfologie en specifieke functies, kan er nog een ander type dendritische cel worden onderscheiden, de plasmacytoïde dendritische cel. Deze cel heeft een afgeronde vorm en lijkt daardoor meer op een plasmacel dan op een conventionele, myeloïde dendritische cel. Localisatie is voornamelijk in lymfeklieren. De expressie van klasse-II-MHC op plasmacytoïde dendritische cellen is vrij laag en ze spelen daarom geen grote rol bij antigeenpresentatie aan CD4+ T-lymfocyten. Ze zijn gespecialiseerd in de productie van grote hoeveelheden type I interferonen (IFN-α) na blootstelling aan viraal DNA of RNA. 2.11

 estcellen, eosinofiele en basofiele M granulocyten dragen bij aan de aangeboren afweer tegen parasieten

Mestcellen, basofiele granulocyten en eosinofiele granulocyten maken eveneens deel uit van het aangeboren immuunsysteem. Deze relatief kleine celpopulaties hebben meer specifieke

functies in het immuunsysteem die verder worden besproken in 7 H. 3 (Ontsteking) en 7 H. 13 (Allergie). Mestcellen zijn ontdekt door Paul Ehrlich. Hij noemde ze mestcellen omdat hij dacht dat de granula van mestcellen voedingsstoffen bevatten voor het omliggende weefsel en dat mestcellen de overige cellen in de buurt zouden kunnen vetmesten. Onrijpe mestcellen komen in lage aantallen voor in het bloed maar worden vooral gevonden in weefsels die in direct contact staan met de buitenwereld: huid, longen, spijsverteringskanaal. In die weefsels rijpen ze verder uit onder invloed van stamcelfactor en andere cytokinen die worden geproduceerd door epi­ theelcellen en fibroblasten. De granula van mestcellen bevatten de proteasen chymase en tryptase, leukotriënen (zie 7 H. 3), histamine en plaatjesactiverende factor (PAF). Op grond van de samenstelling van de protease-inhoud van de granula kunnen twee typen mestcellen worden onderscheiden: met uitsluitend tryptase (MCT) en met zowel tryptase als chymase (MCTC). Mestcellen, basofiele granulocyten en eosinofiele granulocyten spelen allemaal een rol in de afweer tegen parasitaire infecties met teken en wormen. Deze multicellulaire pathogenen zijn te groot om te fagocyteren of met cytotoxische cellen te doden en vereisen dus een andersoortige immuunrespons. Bij een worminfectie van de darmen is de immuunrespons erop gericht om een zodanig vijandige omgeving voor de worm te creëren dat die niet aan de darmwand kan hechten en daarom uit het lichaam verdreven wordt. Als alternatief kunnen granulomen worden gevormd die de parasiet afschermen van het omringende weefsel. Voor beide processen is IL-4 en IL-13 vereist. Eosinofiele granulocyten zijn eveneens voor het eerst beschreven door Paul Ehrlich als cellen met grote granula die bijzonder fel rood aankleuren met acidofiele kleurstoffen zoals Giemsa. Ze ontwikkelen zich in het beenmerg uit gemeenschappelijke granulocyten-voorlopercellen en worden als mature cel afgegeven in het perifere blood. Bij gezonde personen is het aantal eosinofielen in het perifere bloed laag, tot maximaal 6 % van het aantal witte bloedcellen. De granula van eosinofielen bevatten vier belangrijke eiwitten: eosinofiel peroxidase, major basic protein, eosinofiel kationisch eiwit (ECP) en eosinofiel-afkomstig neurotoxine (EDN). Eosinofiele granulocyten verblijven slechts kort in het perifere bloed (halfwaardetijd 18 uur) waarna ze migreren naar de thymus en het maag-darmkanaal. Tijdens ontstekingsreacties (zoals bij astma) worden eosinofiele granulocyten onder invloed van IL-33 (wat vervolgens weer IL-5 induceert) en het chemokine eotaxine naar perifere weefsels getrokken (zie 7 par. 13.5.2). Bij activatie van eosinofielen treedt degranulatie op, het proces waarbij de inhoud van de granula aan de extracellulaire omgeving wordt afgegeven. Degranulatie kan op twee manieren plaatsvinden: cytolytische degranulatie (alles ineens) waarbij de cel zelf ook ten gronde gaat of de zogenaamde piecemeal degranulatie (stap-voor-stap) waarbij dit proces geleidelijk verloopt en de cel overleeft. Basofiele granulocyten komen in nog geringere aantallen voor in het bloed dan eosinofiele granulocyten. Bij gezonde personen is het aantal basofiele granulocyten hoogstens 2 % maar vaak tussen de 0,01 en 0,3 %. De granula van basofielen bevatten heparine, een stof die bloedstolling tegengaat, en histamine, een

55 2.12 · Activatie van macrofagen en dendritische cellen dragen bij aan een lokale ontstekingsreactie …

. Tabel 2.6  De belangrijkste cytokinen van het aangeboren immuunsysteem. cytokine

bron

doelwit

belangrijkste effecten

IL-1

monocyten, macrofagen, fibroblasten, lymfocyten, epitheelcellen, astrocyten, neutrofiele granulocyten

monocyten, macrofagen, lymfocyten, endotheelcellen en andere celtypen

activatie van fagocyten, co-stimulatie van lymfocyten, verhoging adhesiemoleculen op endotheel, inductie van koorts en slaap, verhoging prostaglandineproductie

TNF-α

monocyten, macrofagen, dendritische cellen (Th2-lymfocyten)

monocyten, macrofagen, dendritische cellen

activatie van fagocyten, verhoging van adhesiemoleculen op endotheel, mobilisatie van vet

IL-6

monocyten, macrofagen, dendritische cellen, endotheelcellen

T-lymfocyten, B-lymfocyten, hepatocyten

co-stimulatie van lymfocyten, differentiatie van B-lymfocyten, synthese van acutefase-eiwitten

IL-12

monocyten, macrofagen, dendritische cellen, B-lymfocyten

Th0-lymfocyten, NK-cellen

stimuleert Th1-differentiatie, activeert NK-cellen

interferon-α, interferon-β

macrofagen, plasmacytoïde dendritische cellen, fibroblasten, endotheelcellen, epitheelcellen

diverse cellen

remmen virusreplicatie

interferon-γ

geactiveerde T-lymfocyten, myeloïde dendritische cellen, NK-cellen

T-lymfocyten, B-lymfocyten, NK-cellen, dendritische cellen, monocyten, macrofagen en vele andere celtypen

induceert en versterkt MHC-klasse-II-expressie, verhoogt IL-2-receptorexpressie, activeert NK-cellen, versterkt Fcγ-receptorexpressie op macrofagen, versterkt intracellulaire doding van bacteriën door macrofagen, bevordert B-lymfocytendifferentiatie

IL: interleukine, TNF: tumornecrosefactor, Fcγ: Fc-gedeelte van IgG. NB: De meeste cytokinen hebben naast hun effecten op het aangeboren immuunsysteem ook effecten op onderdelen van het verworven immuunsysteem. Die effecten staan eveneens in de tabel weergegeven.

vaatverwijder. Basofiele granulocyten en mestcellen zijn functioneel nauw verwant. Beide celtypen expresseren de receptor voor IgE (Fcε-receptor) die wordt bezet met specifieke IgE antilichamen bij personen met een allergische constitutie. Bij blootstelling aan allergeen worden de cellen geactiveerd via het aan de Fcε-receptor gebonden IgE (deze reactie wordt in meer detail besproken in 7 par. 13.3.2). Activatie van mestcellen en basofiele granulocyten zorgt binnen enkele seconden voor degranulatie waarbij de inhoud van de granula vrijkomt in de omgeving: histamine, tryptase, chymase en tal van andere stoffen die de allergische reactie reguleren. 2.12

 ctivatie van macrofagen en dendritische A cellen draagt bij aan een lokale ontstekingsreactie door de secretie van pro-inflammatoire cytokinen

Zoals beschreven in de voorgaande paragrafen, kunnen micro-organismen die een infectie hebben veroorzaakt effectief opgeruimd worden door middel van lokaal aanwezige fagocyten. In veel gevallen zal de infectie ‘geruisloos’ worden opgeruimd. In sommige situaties zullen er echter lokaal te weinig cellen aanwezig zijn om alle micro-organismen te elimineren en zullen er extra fagocyten (monocyten, neutrofiele granulocyten) gerekruteerd moeten worden naar de plaats van infectie. Bij deze aanvoer van extra fagocyten spelen cytokinen en chemokinen een belangrijke rol. Het binnendringen van

micro-organismen en de reactie daarop kunnen zo heftig zijn dat er zelfs weefselschade ontstaat. In dat geval is er sprake van een ontsteking (inflammatie). De ontstekingsreactie is er eveneens op gericht de infectie op te ruimen. In 7 H. 3 zal in detail worden ingegaan op het proces van ontsteking. Hier beperken we ons tot cytokinen en chemokinen die, als reactie op een infectieus agens, een ontsteking mede op gang kunnen helpen. De productie en secretie van deze cytokinen en chemokinen wordt grotendeels geïnitieerd door interactie van PAMP’s op micro-organismen met de passende PRR (met name TLR’s) op de monocyten/macrofagen en dendritische cellen, zoals eerder in dit hoofdstuk beschreven is (7 par. 2.7). De cytokinen die geproduceerd worden door monocyten/macrofagen en den­ dritische cellen zijn cytokinen die de ontstekingsreactie stimuleren. Ze worden daarom ook wel pro-inflammatoire cytokinen genoemd. De belangrijkste pro-inflammatoire cytokinen zijn interleukine (IL)-1, IL-6, IL-12 en tumornecrosefactor alfa (TNF-α) (zie . tab. 2.6) en de chemokinen CXCL8 (IL-8) en CCL2 (MCP-1) (zie Appendix II). Sommige cytokinen (bijv. IL-1 en IL-6) kunnen ook gesynthetiseerd en uitgescheiden worden door celtypen die niet tot het immuunsysteem gerekend worden, zoals endotheelcellen en keratinocyten. De uitgescheiden cytokinen hebben verschillende biologische effectorfuncties, meestal lokaal, maar een aantal ook systemisch (. tab. 2.6). Binding van micro-organismen aan andere receptoren (met name TLR’s) zorgt ervoor dat de dendritische cellen pro-inflammatoire cytokinen gaan uitscheiden (. fig. 2.19). Deze cytokinen hebben deels een autocrien effect, waardoor de

2

56

2

Hoofdstuk 2 · De eerste lijn van verdediging: aangeboren immuniteit

dendritische cellen geactiveerd worden. Ook worden den­ dritische cellen paracrien gestimuleerd door pro-inflammatoire cytokinen, uitgescheiden door macrofagen (zie vorige paragraaf). Na activatie produceren monocyten/macrofagen en den­ dritische cellen als een van de eerste cytokinen TNF-α, direct gevolgd door IL-1. TNF-α is voor het eerst beschreven in muizen, waar het een krachtig antitumoreffect heeft, waaraan het zijn naam te danken heeft. Of deze functie van TNF-α ook bij de mens op de voorgrond staat is eigenlijk niet goed bekend. TNF-α is vooral bekend van zijn (overige) functies in het immuunsysteem. Zo is TNF-α een belangrijk ontstekingsbevorderend (pro-inflammatoir) molecuul en stimuleert hierbij de productie van IL-1. Lokaal zorgen TNF-α en IL-1 ervoor dat endotheelcellen geactiveerd worden, waardoor op het oppervlak van de endotheelcellen moleculen tot expressie worden gebracht die nodig zijn voor de hechting van leukocyten (in eerste instantie vooral neutrofiele granulocyten). Hierdoor kunnen leukocyten onder invloed van chemokinen het weefsel in migreren op de plaats waar een infectie is opgetreden (zie 7 H. 3). TNF-α en IL-1 spelen ook een rol bij de activatie van dendritische cellen, waardoor de verworven immuunrespons op gang gebracht kan worden (zie 7 par. 2.11). Als IL-1 en TNF-α in grote hoeveelheden geproduceerd worden, kunnen ze in de circulatie terechtkomen. Dit kan resulteren in koorts (door hun effect op de hypothalamus) en de productie van acutefase-eiwitten (zoals C-reactief proteïne) door de lever (zie verder 7 H. 3). De pleiotrope effecten van TNF-α kunnen begrepen worden door de verschillende celsignaleringsroutes die door TNF-α in gang kunnen worden gezet. Er bestaan twee verschillende TNF-receptoren: TNF-receptor 1 (TNFR1) die op vrijwel alle celtypen geïnduceerd kan worden en TNF-receptor 2 (TNFR2) die beperkt is tot cellen van het immuunsysteem. TNFR1 kan via drie verschillende routes celsignaleren, ieder leidende tot een verschillende respons (. fig. 2.21). Chemokinen spelen een belangrijke rol bij het rekruteren van leukocyten naar de plaats van de infectie. Allereerst geven ze richting aan de migratie van leukocyten door een chemotactische gradiënt. Bovendien hebben chemokinen een stimulerend effect op de interactie tussen leukocyt en endotheelcel (bijv. door toename van de expressie van adhesiemoleculen), die nodig is voor het uit de bloedbaan treden van leukocyten. Een uitgebreid overzicht van chemokinen en hun functie wordt gegeven in de Appendix achterin het boek. Voor het aantrekken van neutrofiele granulocyten (maar ook andere leukocyten) is vooral het chemokine CXCL8 (IL-8) van belang. Het chemokine CCL2 (ook wel monocyt chemoattractant protein-1, MCP-1, genoemd) is belangrijk voor de rekrutering van monocyten. Naast deze chemotactische werking hebben deze chemokinen ook andere biologische effecten. De chemokinen die belangrijk zijn voor het aantrekken van lymfocyten en monocyten zullen in volgende hoofdstukken besproken worden. Het netto effect van de gecoördineerde secretie van cytokinen en chemokinen door cellen van het aangeboren immuunsysteem, is dat verschillende leukocyten (granulocyten, monocyten, lymfocyten, NK-cellen) naar de plaats van de infectie gedirigeerd worden om lokaal de infectie te bestrijden (eventueel resulterend

in een ontstekingsreactie). Ook op systemisch niveau treedt hierdoor een aantal veranderingen op (koorts, acutefase-eiwitten enz.) die bijdragen aan het in toom houden van de infectie en verdere verspreiding van de micro-organismen door het lichaam voorkomen (zie verder 7 H. 3). 2.13

 endritische cellen vormen de schakel D tussen het aangeboren en verworven immuunsysteem en werken nauw samen bij de afweer tegen infecties

Dendritische cellen vormen de schakel tussen het aangeboren en verworven immuunsysteem. Binnengedrongen micro-organismen worden zo goed en zo snel mogelijk geëlimineerd en onschadelijk gemaakt door het aangeboren immuunsysteem. Dit is echter in een aantal gevallen niet voldoende en dan is actie van het verworven immuunsysteem noodzakelijk. Ook hierbij is het aangeboren immuunsysteem betrokken: het speelt een essentiële rol bij het op gang brengen van het verworven immuunsysteem en helpt bovendien de effectorcellen en effectormoleculen van het verworven immuunsysteem bij het opruimen van antigeen. Bij het in gang zetten van een respons van het verworven immuunsysteem is een belangrijke taak weggelegd voor de dendritische cellen. Ook dendritische cellen kunnen micro-organismen opnemen maar zijn slecht in staat om ze intracellulair te doden. De hoofdtaak van dendritische cellen ligt dan ook niet zozeer bij het opruimen van de binnengedrongen pathogenen, maar meer bij antigeentransport en antigeenpresentatie en daarmee de initiatie van de verworven immuunrespons. In huid, slijmvliezen en bindweefsel overal in het lichaam bevinden zich (onrijpe) dendritische cellen. Functioneel gezien staat bij deze nog onrijpe cellen het vermogen om door middel van endocytose antigeen op te nemen op de voorgrond, hoewel dit uiteindelijk niet hun belangrijkste taak is. Net als professionele fagocyten worden ze bij de endocytose ondersteund door de aanwezigheid van endocytosereceptoren zoals Fc-receptoren, C-type-lectinen (bijv. mannosereceptor) en scavengerreceptoren. Binding van micro-organismen aan andere PRR’s (met name TLR’s) zorgt ervoor dat de dendritische cellen pro-inflammatoire cytokinen (met name IL-6, IL-10, TNF-α en/ of IL-12) gaan uitscheiden (. fig. 2.22). Dendritische cellen die micro-organismen hebben opgenomen gaan uitrijpen (matureren) tot cellen die uitstekend in staat zijn om antigeen te presenteren. Hiervoor is het nodig dat ze geactiveerd worden door pro-inflammatoire cytokinen: met name IL-1, IL-6, en TNF-α (. fig. 2.22). Deze cytokinen zijn deels afkomstig van de dendritische cellen zelf (autocriene stimulatie), en deels uitgescheiden door macrofagen (paracriene stimulatie). Mature dendritische cellen zijn echter minder goed in staat om micro-organismen op te nemen dan de onrijpe dendritische cel. De opgenomen eiwitantigenen worden afgebroken tot peptiden die door MHC-moleculen gebonden kunnen worden voor presentatie op het celoppervlak (zie 7 H. 4). Tijdens de uitrijping van de dendritische cel verandert zijn morfologie (. fig. 2.23). De dendritische cellen verlaten daarna het gebied waar de infectie is opgetreden en migreren naar de

57 2.13 · Dendritische cellen vormen de schakel tussen het aangeboren en verworven immuunsysteem …

TNF

TNFR1 extracellulaire ruimte celmembraan DD

FADD

RIP

TRADD

cytoplasma

TRAF2

MEKK1

NEMO IKKα

P

procaspase 8

ASK1

caspase 8 JNK

IKKβ

P

IκBα p50 p65 p50 p65

caspase 3 AP-1

NF-κB

celkern

NF-κB

AP-1

proliferatie en differentiatie

overleving

caspase 3 apoptose

. Figuur 2.21  Celsignalering via de TNF-receptor 1. Nadat TNF aan de TNF-receptor type 1 (TNFR1) is gebonden vindt trimerisatie plaats. Hierna kunnen drie verschillende signaleringsroutes in gang worden gezet, die elk een verschillend effect hebben voor de betreffende cel. Activatie van NF-κB leidt tot proliferatie en activatie van de betreffende cel. Activatie van de transcriptiefactor AP-1 zorgt ervoor dat de cel overleeft terwijl activatie van caspase 3 juist apoptose induceert waardoor de cel doodgaat. Het cytoplasmatische gedeelte van de TNFR1 bevat een bepaalde aminozuursequentie die death domain (DD) wordt genoemd. Hieraan kan een aantal signaleringseiwitten binden: het serine/threonine kinase RIP (receptor interacting protein), TNF Receptor Associated Death Domain proteïne (TRADD), Fas Associated Death Domain proteïne (FADD), TNF Receptor Associated Factor 2 proteïne (TRAF2) en procaspase 8. Vervolgens wordt preferentieel 1 van de 3 signaleringsroutes in gang gezet. NF-κB (dat bestaat uit twee subunits, p50 en p65) is gebonden aan een eiwit dat de activiteit van NF-κB remt: Inhibitor van κB (IκBα). IκBα wordt geïnactiveerd wanneer het wordt gefosforyleerd. Voor deze fosforylatie bestaat een apart kinase, het IκB-kinase IKK. IKK bestaat uit twee subunits (α en β), die bij elkaar worden gehouden door NEMO: NF-κB essential modulator. De AP-1 route start met sequentiele activatie van een aantal mitogen activated protein kinases: het Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 (MEKK1), apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1), en het c-Jun N-terminal kinase (JNK). JNK fosforyleert de transcriptiefactor AP-1, die vervolgens migreert naar de celkern. Na binding van procaspase 8 aan FADD in het TNFR1-complex wordt het enzymatisch gesplitst waarbij het actieve caspase 8 wordt gevormd. caspase 8 activeert vervolgens het caspase 3 en dit leidt tot apoptose van de cel (dit mechanisme verloopt identiek aan apoptose inductie via CD95; zie 7 par. 7.9).

2

58

Hoofdstuk 2 · De eerste lijn van verdediging: aangeboren immuniteit

cytokinen (IL-1, IL-6, TNF-α)

2

endocytosebevorderende receptor cytokinereceptor

PAMP TLR

Myd88 NFκB

costimulatoire moleculen CD80, CD86 cytokine- en chemokineproductie activatie van macrofagen . Figuur 2.22  Interactie van dendritische cellen met micro-organismen via toll-like receptoren en endocytose bevorderende receptoren. Een dendritische cel gaat op meerdere manieren een interactie aan met micro-organismen. Pathogeen geassocieerde moleculaire patronen (PAMP) van het micro-organisme worden gebonden door toll-like receptoren (TLR) op de dendritische cel. Dit leidt, via het adaptoreiwit Myd88, tot activatie van NF-κB waardoor de productie van cytokinen en chemokinen wordt geïnduceerd en de expressie van de co-stimulatoire moleculen CD80 en CD86 toeneemt. Het micro-organisme kan ook worden gebonden door een endocytose bevorderende receptor (bijv. een IgG-Fc-receptor indien het micro-organisme IgG-antilichamen heeft gebonden, of een complementreceptor indien er complementactivatie is geweest). Het micro-organisme wordt dan via endocytose opgenomen, intracellulair afgebroken en peptiden van het micro-organisme worden vervolgens in de context van MHC-klasse-II-moleculen gepresenteerd aan T-lymfocyten.

1 µm

. Figuur 2.23  Scanning elektronenmicroscopische opnamen van rustende en geactiveerde dendritische cellen. De linker opname toont een dendritische cel in rust, rechts 24 uur na stimulatie met bacterieel LPS. Op de rechter foto is duidelijk te zien dat het oppervlak van de cel een meer gesluierd uiterlijk krijgt doordat de vele uitlopers samenvloeien.

perifere lymfoïde organen toe. Daar aangekomen presenteren ze effectief antigeen aan antigeenspecifieke T-lymfocyten: de start van de verworven immuunrespons. In 7 H. 6 en 7 H. 8 zal meer in detail op de initiatie van deze immuunrespons in perifere lymfoïde organen worden ingegaan. Dendritische cellen vormen dus een belangrijke schakel tussen het aangeboren en verworven immuunsysteem. Ook in de effectorfase van de immuunrespons werken aangeboren en verworven immuunsysteem nauw met elkaar samen. Zoals we al gezien hebben, werken bijvoorbeeld antilichamen als

opsoninen voor fagocyten, spelen ze een rol bij het doden van micro-organismen door complementgemedieerde lysis en zijn ze belangrijk voor NK-cellen bij de antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxie (ADCC) (zie verder 7 H. 8). Effector-Th1-lymfocyten kunnen macrofagen helpen om de gefagocyteerde micro-organismen te doden. Viraal geïnfecteerde cellen die door cytotoxische T-lymfocyten zijn gedood worden door fagocyten opgeruimd (zie verder 7 H. 7). De beide immuunsystemen (aangeboren en verworven) staan dus niet los van elkaar maar werken nauw samen bij de afweer tegen infecties.

59

Ontsteking C.E. Hack en H. van Goor

Samenvatting Een ontstekingsreactie is een reactie van gevasculariseerd weefsel op een ­beschadigende prikkel. Een aantal klinische kenmerken is roodheid (rubor), warmte (calor), zwelling (tumor), pijn (dolor) en verstoorde functie (functio laesa). Er kan sprake zijn van een acute en chronische ontsteking. De acutefasereactie is het complex van s­ ystemische ­veranderingen die optreden bij ontsteking. Een persisterende ontstekingsprikkel kan resulteren in een chronische ontsteking. De ontstekingsreactie is betrokken bij vele ­vormen van afweer. In dit hoofdstuk worden de ontstekingsreactie en de veranderingen die tijdens de ontstekingsreactie optreden in bloedvaten en weefsel besproken.

3.1 Een ontstekingsreactie is een reactie van gevasculariseerd weefsel op een beschadigende prikkel met als klinische kenmerken: roodheid (rubor), warmte (calor), zwelling (tumor), pijn (dolor) en verstoorde functie (functio laesa) – 61 3.1.1 Een ontstekingsreactie kan door veel verschillende agentia en op veel verschillende manieren geïnitieerd worden – 61 3.1.2 Een ontstekingsreactie kan acuut of chronisch van aard zijn – 61

3.2 Bij de acute ontstekingsreactie worden vier fasen onderscheiden: hyperemie, exsudatie, infiltratie en reparatie – 62 3.2.1 Fase 1: Rubor en calor zijn het gevolg van een versterkte doorbloeding (hyperemie) – 64 3.2.2 Fase 2: Tumor, dolor en functio laesa zijn het gevolg van exsudatie – 64 3.2.3 Fase 3: Leukocyten bewegen zich gericht door de vaatwand om bij de infectiehaard te komen (infiltratie) – 66 3.2.4 Fase 4: De acute ontsteking kan met of zonder littekenvorming eindigen (reparatie) – 68

3.3 Chemische mediatoren sturen de ontstekingsreactie aan – 69 3.3.1 Histamine en serotonine zijn vroege mediatoren van de acute ontstekingsreactie – 70 3.3.2 Drie plasma-enzymsystemen zijn verantwoordelijk voor gecoördineerde productie van veel verschillende ontstekingsmediatoren – 70 3.3.3 Vanuit arachidonzuur worden lipide-ontstekingsfactoren gevormd waaronder prostaglandinen en leukotriënen – 72

© Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV 2016 G.T. Rijkers, F.G.M. Kroese, C.G.M. Kallenberg, R.H.W.M. Derksen (Red.), Leerboek immunologie, DOI 10.1007/978-90-368-0258-1_3

3

3.3.4 Plaatjesactivatiefactor heeft een histamineachtige werking – 72 3.3.5 Gasvormige ontstekingsmediatoren – 72 3.3.6 De ontstekingsreactie wordt onder controle gehouden door arachidonzuurmetabolieten, cytokinen en proteaseremmers – 73

3.4 De acutefasereactie is het complex van systemische veranderingen die optreden bij ontsteking – 75 3.4.1 Cytokinen en chemokinen sturen de lokale en systemische ontstekingsreacties aan – 75 3.4.2 IL-1 veroorzaakt koorts en gedrag dat het energieverbruik beperkt – 76 3.4.3 De synthese van acutefase-eiwitten door de lever wordt gereguleerd door IL-6 – 76 3.4.4 Leukocytose, trombocytose en anemie zijn kenmerkende verandering in het bloed tijdens de acutefasereactie – 78

3.5 Een persisterende ontstekingsprikkel kan resulteren in een chronische ontsteking – 78 3.5.1 Verschillende prikkels kunnen leiden tot chronische ontsteking – 78 3.5.2 Chronische ontsteking verschilt in een aantal aspecten van acute ontsteking – 80 3.5.3 Het ontstekingsinfiltraat bij de chronische ontsteking wordt gekenmerkt door mononucleaire ontstekingscellen – 80 3.5.4 T-lymfocyten en macrofagen stimuleren elkaar via IL-12 en IFN-γ – 81

3.6 De ontstekingsreactie is betrokken bij vele vormen van afweer – 81

61 3.1 · Een ontstekingsreactie is een reactie van gevasculariseerd weefsel …

3.1

 en ontstekingsreactie is een reactie E van gevasculariseerd weefsel op een beschadigende prikkel met als klinische kenmerken: roodheid (rubor), warmte (calor), zwelling (tumor), pijn (dolor) en verstoorde functie (functio laesa)

3.1.1

 en ontstekingsreactie kan door E veel verschillende agentia en op veel verschillende manieren geïnitieerd worden

Een veelvoorkomende misvatting is dat ontsteking alleen optreedt als er micro-organismen opgeruimd (gefagocyteerd) en onschadelijk gemaakt worden (zie 7 par. 3.3). Een ont(Pathogene) micro-organismen die het lichaam binnendringen stekingsreactie treedt echter niet alleen op bij infecties met worden direct aangepakt door het aangeboren immuunsysteem micro-organismen (of de producten daarvan), maar kan ook (7 H. 2). Het merendeel van die micro-organismen zal direct geïnitieerd worden door een breed scala aan andere beschauitgeschakeld en geëlimineerd worden door bactericide stoffen. digende prikkels. Ieder persoon heeft waarschijnlijk continu Daarna vindt er een opruimreactie plaats door middel van­ in het gehele lichaam plaatsen waar zich een subklinische fagocytose. Het zijn vooral de neutrofiele granulocyten en ontstekingsreactie afspeelt. Ieder puistje, iedere splinter of macrofagen die als fagocyt actief zijn en die onder andere muggensteek en elke prikkeling van slijmvliezen kan een ontdaarmee de voornaamste effectorcellen van het aangeboren stekingsreactie veroorzaken. Dit geldt ook voor schadelijke immuunsysteem vormen. Micro-organismen en hun produc- immunologische reacties (bijv. allergieën en auto-immuunziekten worden niet alleen direct opgenomen door deze fagocy- ten), trauma, ‘vreemde lichamen’ (bijv. hechtmateriaal gebruikt ten, maar zijn daarnaast ook in staat om deze cellen, maar ook bij operaties), fysische schade (verbranding, bevriezing, bestradendritische cellen, zodanig te stimuleren dat ze cytokinen en ling), verschillende chemische agentia en weefselnecrose (zie chemokinen gaan synthetiseren en uitscheiden. De belang- 7 Casus 3.1). Als door beschadiging cellen afsterven, kunnen rijkste daarvan zijn TNF-α, IL-1 en IL-6 (zie ook 7 H. 2). Deze deze op zichzelf ontstekingsmediatoren vrijmaken en zo aancytokinen zorgen ervoor dat er meer (en ook andere) cellen leiding geven tot een ontstekingsreactie. Een voorbeeld van tot activatie worden aangezet. Het endotheel van bloedvaten in dit laatste is het myocardinfarct, waarbij door lokale ischemie de buurt van de ontsteking wordt vervolgens ook geactiveerd. een deel van het hartspierweefsel necrotisch is geworden. Dit Dit heeft als gevolg dat op deze lokale endotheelcellen adhesie- necrotische weefsel is in staat een acute ontstekingsreactie op te moleculen voor leukocyten tot expressie gebracht worden. Het wekken (zie 7 par. 3.3 en . fig. 3.2). De ontstekingsreactie wordt gevolg is dat er meer cellen van het aangeboren immuunsys- gedefinieerd als een reactie van gevasculariseerd weefsel op een teem naar de plaats van infectie gerekruteerd worden. Die kun- beschadigende prikkel. De herstelfase, waarbij beschadigd of nen vervolgens helpen bij het bestrijden van de infectie. verloren gegaan weefsel geneest en herstelt, is ook onderdeel In veel gevallen zullen deze opruimwerkzaamheden geruis- van de ontsteking. loos verlopen. Dat wil zeggen dat geen of nauwelijks schade wordt toegebracht aan de weefsels en residente cellen. Er treden in dat geval geen waarneembare klinische veranderingen op. 3.1.2 Een ontstekingsreactie kan acuut of chronisch van aard zijn Echter, als de infectie ernstiger is en de reactie hierop sterker, treden er grotere veranderingen op in de bloedvaten, die wel leiden tot klinisch waarneembare verschijnselen. Er worden Een ontstekingsreactie kan zich in enkele seconden of minudan zoveel neutrofiele granulocyten en monocyten aangetrok- ten ontwikkelen en is vaak van relatief korte duur (van minuken, dat dit gepaard gaat met lokale weefselschade. Er is dan ten tot enkele dagen). Een dergelijke reactie wordt een acute sprake van een ontstekingsreactie (inflammatie). ontsteking genoemd. Tijdens dit proces wordt een groot aantal Het uiteindelijke doel van elk ontstekingsproces is om het verschillende moleculen gevormd, de ontstekingsmediatoren. schade veroorzakende agens of proces in te perken, te neutra- Deze ontstekingsmediatoren starten een cascade van vasculiseren, te verdunnen of op een andere manier onschadelijk te laire en weefselveranderingen op: de ontsteking. Deze veranmaken. Hoewel er al een beschrijving van ontsteking bestaat op deringen zijn erop gericht om plasma-eiwitten en leukocyten Egyptische papyrusrollen van circa 3.000 jaar vóór onze jaartel- (in eerste instantie vooral neutrofiele granulocyten) vanuit de ling, zijn in de eerste eeuw pas de belangrijkste klinische ver- circulatie naar de ontstekingshaard te laten bewegen en om schijnselen van de (acute) ontstekingsreactie door de Romeinse het beschadigende agens te verwijderen of te neutraliseren. geleerde Celsus duidelijk gedefinieerd: rubor (roodheid), calor Wanneer het ontsteking uitlokkende agens is opgeruimd en de (warmte), tumor (zwelling) en dolor (pijn). In de negentiende ontstekingsmediatoren zijn verdwenen door katabole afbraak eeuw werd nog functio laesa (verstoorde functie) aan deze defi- of verdunning in de circulatie, houdt de ontstekingsreactie in nitie toegevoegd door de Duitse patholoog Virchow (. fig. 3.1). principe vanzelf op. Daarnaast bestaan er anti-inflammatoire In de achttiende eeuw werd door de Schotse chirurg John Hun- mechanismen die de ontstekingsreactie actief onderdrukken ter vastgesteld dat een ontsteking op zichzelf geen ziekte is, en op die manier deze potentieel gevaarlijke reactie kunnen moduleren. Als de ontstekingsprikkel echter voortduurt en de maar een beschermende reactie van het afweersysteem.

3

62

Hoofdstuk 3 · Ontsteking

3

warmte

roodheid

zwelling

pijn

functieverlies

. Figuur 3.1  De vijf kenmerken van ontsteking.

. Figuur 3.2  a Vroege infiltratie met neutrofiele granulocyten in de hartspier na een myocardinfarct; acute ontstekingsreactie. b Infiltratie van mononucleaire cellen in een later stadium van de ontsteking als gevolg van het myocardinfarct.

ontstekingsmediatoren aanwezig blijven, kan een acute ontsteking zich geleidelijk ontwikkelen tot chronische ontsteking. De chronische ontstekingsreactie wordt histologisch gekenmerkt door de aanwezigheid van mononucleaire cellen in het ontstekingsveld (macrofagen, lymfocyten, plasmacellen). In dit hoofdstuk zullen nu de veranderingen die tijdens de ontstekingsreactie optreden in bloedvaten en weefsel in detail worden besproken (. fig. 3.3). 3.2

 ij de acute ontstekingsreactie worden B vier fasen onderscheiden: hyperemie, exsudatie, infiltratie en reparatie

Zowel bij de acute als de chronische ontsteking treden er onder invloed van ontstekingsmediatoren veranderingen op in bloedvaten en weefsel. Hierbij zijn het vooral de vaatveranderingen die resulteren in de klinische verschijnselen van ontsteking: rubor (roodheid), calor (warmte), tumor (zwelling), dolor (pijn) en functio laesa (verstoorde functie). Het reactiepatroon

van bloedvaten en weefsel wordt in feite bepaald door de ontstekingsmediatoren die ter plekke actief zijn. Bij ontstekingreacties die gericht zijn tegen micro-organismen, spelen veel van deze mediatoren een rol. Als er nog geen of beperkte weefselbeschadiging is opgetreden en de micro-organismen ‘slechts’ het weefsel zijn binnengedrongen, dan zullen vooral pro-inflammatoire cytokinen en chemokinen (7 par. 2.10) en het complementsysteem (7 par. 2.5) geactiveerd worden. Naast cytokinen en complement kunnen er, afhankelijk van beschadigende stimulus, nog verschillende andere mediatoren betrokken zijn bij de ontstekingsreactie. In een volgende 7 par. 3.3 zullen deze mediatoren meer in detail besproken worden. Hoewel de respons op de verschillende stimuli sterk kan verschillen, is er toch een standaard patroon herkenbaar bij de acute ontstekingsreactie. Hierin kunnen de volgende fasen onderscheiden worden: (1) Hyperemie: versterkte doorbloeding van het weefsel; (2) Exsudatie: het naar buiten treden van vocht met plasma-eiwitten uit de bloedvaten; (3) Infiltratie: de migratie (diapedese) van leukocyten uit de circulatie; (4) Reparatie: beëindiging van de ontsteking gevolgd door weefselherstel.

3

63 3.2 · Bij de acute ontstekingsreactie worden vier fasen onderscheiden …

weefselschade

vrijmaken mediatoren voor lokaal effect (histamine, kininen, prostaglandinen, leukotriënen, complement enz.

vrijmaken meditoren voor systemisch effect (leukocytoseinducerende factoren) leukocytose

toename capillaire permeabiliteit

chemotaxie

migratie leukocyten naar ontstekingshaard

bloedvat

vaatverwijding

toename doorbloeding

warmte

afname bloedstroom

capillair lek (exsudaat)

marginatie: hechting leukocyten aan vaatwand

roodheid

nutriënten en O2 voor weefselherstel

diapedese: uittreden van leukocyten accumulatie vloeistof in weefsel

zwelling

stollingseiwitten naar weefsel (fibrinogeen) fagocytose van microorganismen en dood/ beschadigd weefsel

pijn

pusvorming toegenomen metabolisme

stolling (compartimentalisering)

herstel van weefselstructuur . Figuur 3.3  Overzicht van het verloop van de processen die optreden tijdens een ontstekingsreactie.

ontstekingshaard vrijgemaakt van debris

Hoofdstuk 3 · Ontsteking

64

Casus 3.1     |         |

3

Patiënt met shuntnefritis en recidiverende stafylokokkeninfecties Een zeventienjarige middelbare scholier werd in het ziekenhuis opgenomen wegens langdurige koorts en algemene malaise met gewrichtsklachten en nierafwijkingen. Hij was ruim een jaar geleden aan een cerebellaire tumor geopereerd en wegens een complicerende hydrocefalus behandeld met een ventriculoperitoneale shunt. Kort daarop kreeg hij antibiotica voor een wondinfectie (met Staphylococcus epidermidis) van de shunt. Een halfjaar later ontstond artritis van beide enkels en purpura (rode of paarse verkleuringen in de huid, wijzend op onderhuidse bloedingen) aan de strekzijde van de onderbenen. In de maanden daarna bleven de algemene klachten van koorts en malaise aanwezig waarbij het lichaamsgewicht met 10 kg afnam. Daarbij kwamen de purpura en de gewrichtsklachten regelmatig terug. Bij opname werd tevens lymfadenopathie (opgezette lymfeklieren) en splenomegalie (vergrote milt) vastgesteld. Het laboratoriumonderzoek toonde een sterk verhoogde bloedbezinkingssnelheid (BSE) van 100 mm in het eerste uur (normaal 60

+

leeftijdgrens was 65; nu aanbevolen >60

respiratoir syncytieel virus (luchtweginfecties)

kinderen, (ouderen)

..

geen veilig vaccin beschikbaar

rotavirus (diarree)

kinderen

(+)

tuberculose

kinderen

+

uitsluitend voor kinderen van ouders uit risicolanden

herpessimplexvirus type 2

kinderen

–

geringe ziektelast, geen vaccin beschikbaar

hepatitis-A

kinderen

(+)

uitsluitend voor kinderen van ouders uit risicolanden

cytomegalovirus

kinderen

–

geen vaccin beschikbaar

pneumokokken

ouderen > 65

(+)

pokken

kinderen

–

uitsluitend bij crisisinterventie

hiv/aids

kinderen

..

vaccin in ontwikkeling

Helicobacter pylori

–

vaccin in ontwikkeling; onvoldoende prioriteit

Chlamydia trachomatis

kinderen

..

geen vaccin beschikbaar

gonorroe

kinderen

..

vaccin in ontwikkeling

hepatitis-C

kinderen

–

vaccin in ontwikkeling

groep-A-hemolytische streptokokken

kinderen

..

geen vaccin beschikbaar

groep-B-hemolytische streptokokken

vrouwen met kinderwens

..

geen vaccin beschikbaar

ziekte van Lyme

kinderen

–

vaccin niet meer beschikbaar

Q-koorts

kinderen, volwassenen

+

uitsluitend risicogroepen

1. gezinsgenoten van (mogelijke) dragers van het hepatitis-B-virus; 2. kinderen met het downsyndroom (trisomie 21); 3. mensen met een verstandelijke beperking opgenomen in instellingen; 4. mensen die bloed of bloedproducten ontvangen; 5. nierdialysepatiënten; 6. speciale beroepsgroepen, vooral werkers in de gezondheidszorg, die met bloed of andere lichaamsvloeistoffen in aanraking kunnen komen; 7. mensen met een risicovolle levensstijl, zoals wisselende hetero-/homoseksuele contacten, intraveneuze druggebruikers, prostituees en prostituanten; 8. reizigers naar gebieden met een hoge hepatitis-B-prevalentie, mede afhankelijk van activiteiten ter plaatse en van de reisduur. De samenstelling van het Rijksvaccinatieprogramma is vergelijkbaar met, maar niet identiek aan, de vaccinatieprogramma’s in de ons omringende landen. Zowel de samenstelling van het

Rijksvaccinatieprogramma als de doelgroepen (nu uitsluitend kinderen) is aan veranderingen onderhevig. Nieuwe vaccins staan als het ware te dringen om te worden opgenomen in het programma. Het gaat dan bijvoorbeeld om recent ontwikkelde vaccins tegen rotavirusdiarree, waterpokken en gordelroos. Voor een aantal andere ziekten, waarvan de omvang en de ernst van de ziektelast hoog genoeg zijn om opname in het Rijksvaccinatieprogramma te rechtvaardigen, zijn nog geen vaccins beschikbaar (zie . tab. 17.3). Naast omvang en ernst van de ziekte, zijn overige criteria voor opname van een vaccin in het Rijksvaccinatieprogramma de effectiviteit en veiligheid van het vaccin, de maatschappelijke aanvaardbaarheid (bijvoorbeeld bij seksueel overdraagbare ziekten), kosten-batenverhouding en volgorde van invoering in het programma. Verder is het de bedoeling om het Rijksvaccinatieprogramma om te bouwen tot een programma voor alle leeftijden. Een reden hiervoor is dat oudere kinderen en volwassenen een rol kunnen spelen bij de verspreiding van de ziekte (zoals bij kinkhoest). Als bovendien de beschermende werking van een vaccin niet levenslang zou blijven bestaan, is het goed dat men zich bezint op een

17

428

Hoofdstuk 17 · Vaccins en vaccinatie

revaccinatieprogramma. Influenza- en pneumokokkenvaccin en het sinds kort op de markt zijnde vaccin tegen gordelroos zijn (mede) bestemd voor ouderen. 17.4.1 Het Rijksvaccinatieprogramma omvat

ook vaccins tegen virus-geïnduceerde tumoren

17

De hierboven besproken vaccinatiebenaderingen hebben alle tot doel om infectieziekten te voorkomen. Er kan echter ook gevaccineerd worden ter voorkoming van tumorvorming. Dit wordt inmiddels toegepast ter voorkoming van cervixcarcinoom veroorzaakt door papillomavirussen. Humane papillomavirussen (HPV) vormen een diverse groep van zo’n honderd verschillende DNA-virussen die huid en slijmvliezen kunnen infecteren. Een groot aantal HPV-typen veroorzaakt wratten (papilloma’s) op huid van handen (onder andere HPV-2), voeten (HPV-1), of genitaliën (HPV-6, HPV-11). Al deze HPV-typen worden via huidcontact verspreid. Een kleinere groep van ongeveer dertien andere HPV-typen, overgedragen door seksueel contact, kan genitale maligniteiten veroorzaken, vooral cervixcarcinoom. Binnen deze groep zijn HPV-16 en HPV-18 verantwoordelijk voor 70 % van het aantal gevallen van cervixcarcinoom. Wereldwijd zijn er jaarlijks 500.000 nieuwe gevallen van cervixcarcinoom, waarvan ongeveer de helft met een dodelijke afloop. Effectieve afweer tegen HPV berust, net als bij andere virusinfecties, op de vorming van CD8+ cytotoxische effector-T-lymfocyten en (in mindere mate) op neutraliserende IgG- en IgA-antilichamen. Zowel voor het induceren van CD8+ cytotoxische effector-T-lymfocyten als voor de productie van IgG- en IgA-antilichamen zijn CD4+ effector-­ helper-T-lymfocyten nodig. In 50 % van de normale gezonde bevolking zijn HPV-specifieke CD4+ helper-T-lymfocyten aantoonbaar, wat wijst op eerder contact met HPV en reactie van het immuunsysteem daarop. Echter, bij de meerderheid van de patiënten met bewezen HPV-geïnduceerd cervixcarcinoom is sprake van duidelijk verminderde of totaal afwezige activiteit van HPV-specifieke CD4+ helper-T-lymfocyten. Bij de ontwikkeling van een HPV-vaccin diende dus rekening te worden gehouden met het feit dat de specifieke doelgroep juist mogelijk een slechte respons heeft op HPV-antigenen. Momenteel zijn twee HPV-vaccins ontwikkeld en toegelaten op de markt, een bivalent vaccin met daarin opgenomen de carcinogene HPV16 en -18 typen en een quadrivalent vaccin dat daarnaast ook HPV-6 en -11 bevat (genitale wratten). In het quadrivalente vaccin is, naast aluminiumhydroxide, ook monofosforyllipide A als adjuvant toegevoegd. De eerste resultaten met deze vaccins laten zien dat in jonge vrouwen die nog niet met HPV in aanraking zijn geweest, vaccinatie bijna 100 % bescherming biedt tegen de HPV-typen die in het vaccin voorkomen. Hiermee is het HPV-vaccin het eerste vaccin met bewezen effectiviteit tegen tumoren. In feite is deze vaccinatie een klassieke vorm van vaccineren, waarbij nu voorkomen wordt dat er tumoren ontstaan als gevolg van de infectie. Hoe lang deze bescherming zal aanhouden is nog niet bekend. De bescherming is minder wanneer er al contact is geweest met een van de HPV-typen en het vaccin heeft geen effect op bestaande tumoren. Het vaccin

is geregistreerd in Nederland en wordt aanbevolen voor meisjes (en jongens) van 10 tot 12 jaar, voordat door seksueel contact blootstelling aan HPV heeft plaatsgevonden. Sinds februari 2009 is HPV-vaccinatie voor twaalfjarige meisjes opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma (vaccinatiegraad 58 %). 17.5

 oor ouderen en patiënten V met een verzwakte afweer (immuungecompromitteerden) worden extra vaccinaties aanbevolen

Invasieve infecties met pneumokokken komen voor op de kinderleeftijd en pneumokokkenvaccinatie is (daarom) opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma. Een andere belangrijke risicogroep voor invasieve pneumokokkeninfecties, waaronder pneumokokkenpneumonie, vormen ouderen (zie ook . fig. 12.2). In veel landen wordt pneumokokkenvaccinatie met een 23-valent pneumokokken-polysacharidevaccin aangeboden aan mensen ouder dan 65 jaar. In Nederland is hiervoor (nog) geen officieel beleid. Ouderen zijn ook gevoeliger voor de consequenties van infectie met influenza (griep). Tijdens het influenzaseizoen overlijden er jaarlijks ongeveer tweeduizend personen aan de gevolgen van deze ziekte. Veel van deze slachtoffers zijn ouderen en dan vooral ouderen die in verpleeghuizen verblijven. De mortaliteit als gevolg van influenza-infectie is ook verhoogd bij patiënten met chronische hart- of longaandoeningen of diabetes. Ook voor deze groepen wordt daarom influenzavaccinatie aanbevolen. Influenzainfecties predisponeren tot secundair bacteriële infecties, bijvoorbeeld door pneumokokken. Daarom wordt aan ouderen (>60 jaar) en patiënten met risicoaandoeningen en met chronische aandoeningen jaarlijks influenzavaccinatie aangeboden. Naast deze chronische aandoeningen is er nog een aantal ziekten en condities die leiden tot een verminderd functioneren van het immuunsysteem (7 H. 12). Voor versterking van dit slechter functionerende immuunsysteem is vaccinatie tegen influenza geïndiceerd, alhoewel die soms minder effectief is. Anderzijds zijn immuungecompromitteerde personen vanwege hun verminderde afweer juist extra gevoelig voor infectieziekten en hebben deze ziekten bij hen vaak een veel ernstiger verloop. Daarom wordt vaccinatie van deze groep extra aanbevolen, om bijvoorbeeld een infectie door gekapselde bacteriën of influenzavirus te voorkomen. Een speciale groep vormen de patiënten zonder milt. Bij deze patiënten bestaat er verhoogd risico op invasieve infecties met gekapselde bacteriën (zie 7 Casus 12.2). Volwassen patiënten zonder milt wordt geadviseerd zich te laten vaccineren met pneumokokkenconjugaatvaccin, gevolgd door het 23-valente pneumokokken-polysacharidevaccin en met meningokokken C en Haemophilus influenzae type b conjugaatvaccins. Bij patiënten met ernstig verminderd functioneren van het immuunsysteem zijn levende verzwakte virale vaccins niet geïndiceerd, omdat zelfs een verzwakt virus nog ziekte zou kunnen veroorzaken. Om deze reden wordt de eerste BMR-vaccinatie pas gegeven op de leeftijd van 14 maanden. Op die leeftijd heeft een eventuele cellulaire immuundeficiëntie zich al klinisch geopenbaard en aan die kinderen wordt het BMR-vaccin niet toegediend. Bij patiënten met aids is er nog

17

429 17.5 · Voor ouderen en patiënten met een verzwakte …

15 100

10

10

5

0

1 0

12

a

24

36

48

gevallen van Hib-meningitis

1000

60

leeftijd (maanden) 1000 15 100

10

10

5

0

1 0

b

12

24 36 48 Hib-conjugaat leeftijd (maanden) vaccinatie

60

gevallen van Hib-meningitis

Jonge kinderen, tot de leeftijd van 1,5 à 2 jaar, zijn gevoelig voor infecties met gekapselde bacteriën. Hiertoe behoren Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae type b en Neisseria meningitidis. Het kapsel van deze bacteriën bestaat uit polysachariden. Antilichamen tegen polysachariden bieden bescherming tegen infectie met deze bacteriën. Polysachariden zijn moleculen bestaande uit 50 tot 150 repeterende eenheden van twee tot vier verschillende suikermoleculen die lineair of beperkt vertakt zijn. Polysacharide-antigenen behoren tot de categorie T-celonafhankelijke antigenen van het type 2, omdat ze zonder hulp van T-lymfocyten antilichaamproductie kunnen induceren. Uit het oogpunt van vaccinatie zijn twee andere eigenschappen van polysachariden belangrijk: 1. ze induceren géén immunologisch geheugen, wat betekent dat herhaalde vaccinatie niet leidt tot een betere respons; en 2. responsiviteit op polysachariden ontstaat bij de mens pas rond de leeftijd van 1,5 à 2 jaar. De relatie tussen infectie en afweer tegen Haemophilus influenzae type b (Hib), zoals weergegeven in figuur (a), laat zien dat Haemophilus meningitis voorkomt in de periode dat de afweer nog onvoldoende is. Hoewel er dus alle reden is om jonge kinderen tegen Hib te vaccineren, zijn polysacharidevaccins hiervoor (dus) ongeschikt. Bij jonge kinderen (15-valent) zijn momenteel in ontwikkeling en zouden ook beter geschikt zijn voor andere risicogroepen zoals ouderen.

IgG anti-Hib antilichaamtiter

een ander (theoretisch) argument om geen vaccins toe te dienen. De replicatiesnelheid van het hiv-virus in CD4+ T-lymfocyten en monocyten wordt namelijk mede bepaald door de activatiestatus van deze cellen. Toediening van een vaccin wekt een immuunrespons op en daarmee activatie van CD4+ T-lymfocyten en monocyten; op die manier zou het de hiv-replicatie kunnen versterken. Een tijdelijke verhoging van de hiv-plasmaviremie is inderdaad gevonden na vaccinatie met tetanus, influenza en pneumokokken. Bij patiënten die met antiretrovirale middelen worden behandeld, is deze tijdelijke verhoging van hiv-plasmaviremie niet van klinische betekenis en kunnen de patiënten zonder probleem gevaccineerd worden.

430

Hoofdstuk 17 · Vaccins en vaccinatie

17.6

 ij het reizen naar risicogebieden zijn B vaak aanvullende vaccinaties gewenst en soms verplicht

Reizigersvaccinatie wordt aanbevolen bij personen die reizen naar gebieden waar bepaalde infectieziekten vaak voorkomen vanwege klimatologische en/of hygiënische omstandigheden. Er bestaat geen universeel geldend vaccinatieprogramma dat voor alle reizigers van toepassing is. Minimaal zijn de vaccins nodig die onderdeel zijn van het Rijksvaccinatieprogramma. Het Rijksvaccinatieprogramma bestaat ruim vijftig jaar, wat betekent dat mensen van boven de vijftig niet of onvoldoende gevaccineerd kunnen zijn. In Nederland zijn niet-gevaccineerden redelijk beschermd door de populatie-immuniteit die dankzij de hoge vaccinatiegraad bestaat (zie verderop). Als de reisbestemming een land is waar bijvoorbeeld nog niet massaal tegen mazelen wordt gevaccineerd, dan is die populatie-immuniteit afwezig en zijn het expositie- en infectierisico bijzonder hoog. Welke vaccins daarnaast nodig zijn, hangt af van het specifieke gebied dat bereisd zal worden (zie . fig. 17.4), de duur van het verblijf en eventueel onderliggende ziekten of bijkomende risicofactoren. Een compleet reizigersadvies omvat naast vaccinatie ook voorlichting over het nemen van preventieve maatregelen tegen malaria en advies hoe overige infectieziekten (waarvoor geen vaccins of adequate behandeling bestaan) te voorkomen. De meeste vaccinaties worden op vrijwillige basis gegeven, sommige zijn echter verplicht (. tab. 17.4). Een voorbeeld van verplichte vaccinatie is die tegen gele koorts bij reizen naar gebieden waar gele koorts endemisch voorkomt (ruwweg de door oerwoud bedekte gebieden van Afrika en Zuid-Amerika). Behalve voor de persoonlijke bescherming van de individuele reiziger wordt verplichte vaccinatie soms ook opgelegd door aangrenzende landen om ‘export’ van het virus uit endemische gebieden te voorkomen. Vaccinatie tegen meningokokken (A, C, W en Y) is verplicht voor pelgrims die reizen naar Mekka en andere heilige plaatsen in Saoedi-Arabië.

17

17.7

 accins kunnen bestaan uit complete V micro-organismen of onderdelen daarvan

Tegen welk onderdeel van een micro-organisme een vaccin gericht moet zijn, wordt bepaald door de wijze waarop het betreffende micro-organisme ziekte veroorzaakt. De aanpak zal verschillend zijn voor micro-organismen die ziekte veroorzaken door productie van exotoxinen (bijv. Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheriae) en voor micro-organismen die invasief in weefsels (bijv. Neisseria meningitidis) of cellen (mazelenvirus) moeten doordringen. Afhankelijk van de pathogenese moet er gestreefd worden naar voorkómen van kolonisatie of naar preventie van infectie. In het eerste geval dient het vaccin een dusdanig sterke mucosale immuniteit op te leveren, dat zelfs dragerschap van het micro-organisme wordt

teruggedrongen. Naast kennis van de pathogenese van de door het micro-organisme veroorzaakte ziekte is het nodig te weten waaruit een beschermende immuunrespons precies bestaat. Bacteriële infecties wekken in het algemeen een humorale immuunrespons op, terwijl virale infecties aanleiding geven tot een cellulaire immuunrespons. Meestal zijn beide betrokken, hoewel het aandeel voor de feitelijke bescherming kan verschillen. Daarnaast moet ook onderscheid gemaakt worden tussen de begrippen ‘immunogeniciteit’ en ‘effectiviteit’ van een ­vaccin. De immunogeniciteit is het vermogen van een vaccin om een immuunrespons op te wekken in een doelpopulatie. De effectiviteit is het vermogen van een vaccin om te beschermen tegen een ziekte. Omdat het aantonen van de effectiviteit van een vaccin grote en langdurige veldstudies vereist, zou het eenvoudiger zijn wanneer we de effectiviteit kunnen voorspellen aan de hand van de door vaccinatie opgewekte immuunrespons (dit wordt correlate of protection genoemd, een maatstaf voor bescherming). Een vaccin kan bestaan uit het complete micro-organisme dat in gedode vorm of in verzwakte vorm wordt toegediend. Als bekend is tegen welk onderdeel van het micro-organisme een immuunrespons moet worden opgewekt om bescherming tegen de ziekte te verkrijgen, dan kan een vaccin worden bereid dat uitsluitend die onderdelen van het micro-organisme bevat (subunitvaccin). Levende verzwakte vaccins hebben als voordeel dat ze zeer effectief zijn en goedkoop, echter niet onder alle omstandigheden veilig (zie hieronder). Dode en subunitvaccins zijn veilig maar minder effectief en soms (vooral voor ontwikkelingslanden) erg duur. 17.7.1 Gedode micro-organismen kunnen als

vaccin gebruikt worden

De allereerste vaccinpreparaten bestonden uit intacte gedode micro-organismen. Belangrijk bij het uitschakelen (doden) van de micro-organismen is dat de antigene epitopen waartegen een beschermende immuunrespons gevormd moet worden, intact blijven. Voorbeelden van werkzame vaccins die bestaan uit gedode micro-organismen zijn de bacteriën Bordetella pertussis (het (nu niet meer gebruikte) cellulaire kinkhoestvaccin), Salmonella typhi en Vibrio cholerae en hepatitis-A-virus en poliovirus (het ‘salk’-vaccin, genoemd naar Jonas Salk, de ontdekker). 17.7.2 Levende verzwakte micro-organismen

vormen krachtige vaccins

Verzwakking of attenuering houdt in dat door verschillende technieken een variant van het micro-organisme ontstaat met sterk verlaagde virulentie (het vermogen om ziekte te veroorzaken). Attenuering kan worden bereikt door het micro-organisme op te kweken in een andere diersoort (bijv. in muizen),

431 17.7 · Vaccins kunnen bestaan uit complete micro-organismen of onderdelen daarvan

. Figuur 17.4  Vóórkomen van rabiës in de wereld. In rood is aangegeven in welke landen, volgens de officiële regeringsgegevens, rabiës voorkomt (vooral in Oost-Europa, voormalige Sovjetstaten en Midden- en Zuid-Amerika). Groen zijn rabiësvrije landen. Het grootste deel van de wereldkaart is grijs, dat wil zeggen dat er geen gegevens bekend zijn. De meeste slachtoffers van rabiës, 55.000 per jaar, vallen in Afrika en Azië. (bron: 7 www.who.int/ rabies/rabnet). Postexpositievaccinatie (dat wil zeggen: vaccinatie nadat blootstelling aan de ziekteverwekker heeft plaatsgevonden) is veilig en, mits tijdig verricht, bijna 100 % effectief.

. Tabel 17.4  Vaccins voor reizigers. categorie

vaccin

routinevaccinatiea

difterie, kinkhoest, tetanus

opmerkingen

hepatitis-B bof, mazelen, rode hond Haemophilus influenzae type b afhankelijk van reisdoel

cholera hepatitis-A

indien niet doorgemaakt

hepatitis-B

indien niet eerder gevaccineerd

Japanse encefalitis rabiës tekenencefalitis buiktyfus gele koorts

verplicht in sommige landen

meningokokken

verplicht in Saoedi-Arabië

tuberculose (BCG) a

Al deze vaccins zijn opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma.

door selectie van temperatuursensitieve varianten, of met recombinanttechnieken. Met recombinanttechnieken is het mogelijk om verwante micro-organismen uit een andere diersoort te gebruiken, en daarin voor het vaccin relevante antigenen in te brengen. Vervolgens wordt dit micro-organisme door selectie van temperatuursensitieve varianten of door kweek in een andere diersoort geattenueerd. Vaccins bestaande uit levende verzwakte micro-organismen, zijn meestal veel effectiever dan dode vaccins. Hiervoor bestaat een aantal redenen. Het micro-organisme kan zich in de gastheer vermenigvuldigen en zodoende het immuunsysteem confronteren met een hogere dosis die langer aanwezig blijft. Een tweede reden is dat in geval van virale (geattenueerde) levende vaccins de natuurlijke doelwitcellen van het virus kunnen worden geïnfecteerd. Dode virussen kunnen vanzelfsprekend niet de gastheercellen infecteren en daar vermenigvuldigen. Hierdoor is de immuunrespons die wordt opgewekt bij vaccins bestaande uit levende (geattenueerde) micro-organismen meer vergelijkbaar met de reactie op een natuurlijke infectie. Een potentieel gevaar vormt echter de terugverandering van het geattenueerde micro-organisme naar het ‘wilde type’ (de niet-geattenueerde situatie), waardoor het weer de oorspronkelijke virulentie krijgt. Om die reden wordt voor patiënten met een sterk verminderde afweer het gebruik van levende verzwakte vaccins afgeraden. Voorbeelden van levende verzwakte vaccins zijn bofvirus, mazelenvirus en rode hond (rubellavirus), allen opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma. Het poliovaccin gebaseerd op levend verzwakt poliovirus (het ‘sabin’-vaccin, wederom genoemd naar de ontdekker) wordt in Nederland niet gebruikt. Ook de recent op de markt gekomen vaccins tegen waterpokken (varicellavirus)

17

Hoofdstuk 17 · Vaccins en vaccinatie

432

. Tabel 17.5  Adjuvantia gebruikt in vaccins. vaccin

productnaam

adjuvant

BMR

M-M-RVAXPRO

geen

DKTP

infanrix-IPV

aluminiumhydroxide (Al(OH)3)

DKTP-Hib-HepB

infanrix hexa

aluminiumhydroxide; aluminiumfosfaat (AlPO4)

DTP

DTP

aluminiumfosfaat

hepatitis A

epaxal

virosomen

hepatitis B (kinderen)

engerix-B Junior

aluminiumhydroxide

hepatitis B (volwassenen)

HBVAXPRO

aluminiumhydroxyfosfaatsulfaat

influenza

influvac

geen

influenza

fluad

MF59

influenza

invivac

virosomen

influenza, H1N1

pandemrix

AS03

hib

zct-HIB

geen

HPV

cervarix

aluminiumhydroxide; AS04

meningokokken C

neisVac-C

aluminiumhydroxide

pneumokokken

synflorix

aluminiumfosfaat

en rotavirusdiarree zijn geattenueerde virale vaccins. Het vaccin tegen tuberculose, BCG (Bacille Calmette Guérin, genoemd naar de twee Franse microbiologen Albert Calmette en Camille Guérin, de ontdekkers) bestaat uit geattenueerd Mycobacterium bovis. Er bestaat ook een levend verzwakt influenzavaccin, dat geregistreerd is in Europa maar in Nederland (nog) niet wordt gebruikt. 17.7.3 Subunitvaccins bestaan uit de antigene

determinanten van het micro-organisme waartegen de respons gericht is

17

Als bekend is tegen welk onderdeel van een micro-organisme de beschermende immuunrespons zich richt, bestaat de mogelijkheid om uitsluitend dit antigeen op te nemen in het vaccin. Dergelijke vaccins worden subunitvaccins genoemd. Voorbeelden van subunitvaccins zijn hepatitis-B, tetanustoxoïd, difterietoxoïd (Corynebacterium diphtheriae) en bacteriële kapselpolysachariden, bijvoorbeeld van pneumokokken. In het geval van polysachariden kunnen deze suikers al of niet geconjugeerd worden aan een dragereiwit, waardoor de T-lymfocytonafhankelijke type-2-respons die wordt opgewekt door suikermoleculen, meer resulteert in een T-lymfocytafhankelijke respons (zie ook 7 Verdieping 17.2).

17.7.4 Adjuvantia kunnen de werkzaamheid

van vaccins verhogen door depotwerking of facilitering van signaal 2 van de lymfocytenactivatie

Bijna honderd jaar geleden werd ontdekt dat de antilichaamrespons tegen een bepaald antigeen enorm versterkt kan worden door toevoeging van bepaalde stoffen, zoals aluminiumzouten, aan het antigeenpreparaat. Deze stoffen worden adjuvantia genoemd. Adjuvantia worden ook toegepast zodat met een lagere vaccindosis bescherming kon worden bereikt (antigeensparend effect). Aluminiumzouten (vooral aluminiumhydroxide) worden nog steeds gebruikt als adjuvant, bijvoorbeeld in het DKTP-vaccin (. tab. 17.5). Nieuwere adjuvantia zijn oil-in-water emulsies, AS-03 (een mengsel van squaleen, Tween-80 en α-tocopherol) en MF-59 (squaleen, Tween-80, and sorbitan trioleate) en AS-04 (een combinatie van een alum en MPLA mengsel). Daarnaast worden ook influenzavirosomen (gereconstitueerde virale membranen) als adjuvant toegepast bijvoorbeeld in het Hepatitis-A-vaccin. Adjuvantia versterken op een aantal verschillende manieren de immuunrespons. Ten eerste kunnen ze het antigeen (het vaccin) concentreren op één plek, waardoor optimale opname door antigeenpresenterende cellen en activatie van het immuunsysteem kan plaatsvinden (depotwerking). Aluminiumzouten hebben vooral een depotwerking; ze leiden tot

433 17.9 · Minder dan 1 promille van de vaccinaties uit …

vorming van kleine granulomen waarin antigeen langdurig wordt vastgehouden. Door dit adjuvant wordt het antigeenspecifieke signaal (signaal 1) versterkt. Een tweede manier waarop adjuvantia kunnen werken, is de optimalisatie van signaal 2 (zie 7 H. 7), dat wil zeggen verhoogde expressie van co-stimulatoire moleculen door antigeenpresenterende cellen en secretie van cytokinen. Dit gebeurt vooral door activatie van toll-like receptoren (TLR’s) op antigeenpresenterende cellen, hetzij door directe binding, hetzij indirect via de inductie van danger signalen (DAMPs). Een voorbeeld van een dergelijk adjuvant is MPLA (monophosphoryl lipid A), dat kan binden aan TLR4 en daardoor de antigeenpresenterende cel activeert. Aluminiumzouten activeren het inflammasoom (zie 7 H. 11) en leiden tot adjuvant geïnduceerde celdood van spiercellen. Tijdens de necrose wordt urinezuur geproduceerd en dit urinezuur wordt door het immuunsysteem als een danger signaal (DAMP signaal) opgevat. Hierdoor worden neutrofiele granulocyten en T-lymfocyten aangetrokken en dendritische cellen geactiveerd en wordt op deze wijze een lokale ontstekingsreactie geïnduceerd. Het gebruik van adjuvantia heeft als nadeel dat het kan leiden tot meer bijwerkingen. Het oudste adjuvant (Freund’s compleet adjuvant) bestond uit een olie-in-water emulsie van gedode mycobacteriën en was zeer effectief in het versterken van de respons op vaccinatie. Het gaf echter ook ernstige bijwerkingen zoals ontstekingen en granulomen en is om die reden nooit bij de mens gebruikt. Nieuwe vaccinvormen kunnen soms geheel zonder adjuvant werken. Dit betreft met name nucleic acid (NA) vaccinatie, of kaal DNA (alhoewel dat bij de mens nog niet erg goed werkt) of als recombinante vector. Het concept is dat genen coderend voor belangrijke antigenen worden toegediend en die antigenen worden vervolgens geproduceerd in lichaamscellen. Het potentieel voordeel is dat DNA-vaccins erg snel en goedkoop geproduceerd kunnen worden en zeer stabiel zijn (geldt niet voor recombinant vectoren). Bovendien zijn NA-vaccins in staat om zowel antilichamen als cytotoxische T-lymfocyten te induceren. 17.8

 e uitkomsten van een kostenD batenanalyse bepalen mede of een vaccin wordt opgenomen in het Rijksvaccinatieprogramma, of in aanmerking komt voor doelgroepvaccinatie

In een gezondheidseconomie is een kosten-batenanalyse van vaccinatie onderdeel van het besluitvormingstraject rond invoering van een nieuw vaccin, of het handhaven van een bestaand vaccin. Dit geldt zowel voor vaccins die deel (gaan) uitmaken van het Rijksvaccinatieprogramma (zie . tab. 17.2 en 17.3) als voor doelgroepvaccinatie (waarbij alleen de personen met verhoogd risico worden gevaccineerd). Een recent voorbeeld is de introductie van het pneumokokkenconjugaatvaccin

in het Rijksvaccinatieprogramma, dat nu aan alle kinderen wordt aangeboden. Toevoeging van dit vaccin heeft de kosten van het Rijksvaccinatieprogramma meer dan verdubbeld. Het (nog) niet standaard verstrekken van een pneumokokkenpolysacharidevaccin aan ouderen (tegelijkertijd met de influenzavaccinatie) hangt echter niet zozeer samen met de directe kosten, als met de geschatte lage beschermingsgraad (de baten) in deze doelgroep. De antilichaamrespons op vaccinatie met polysachariden is bij ouderen slechter dan bij jongvolwassenen en de beschermende werking (tegen het optreden van pneumokokkenpneumonie) is onvolledig. Daarbij komt dat een belangrijk onderdeel van de batenanalyse wordt gevormd door de quality adjusted life years (QALY). Bij ouderen is het aantal te winnen levensjaren minder dan bij kinderen waardoor de kosten-batenanalyse voor vaccinatie met dit vaccin negatief uitvalt. Vaccins die niet in het Rijksvaccinatieprogramma zijn opgenomen, komen voor rekening van de patiënt zelf of diens ziektekostenverzekeraar. De kosten van vaccins wegen voor ontwikkelingslanden veel zwaarder. Polio (en vervolgens mazelen) staat bovenaan de lijst van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) om door wereldwijde vaccinatie te worden uitgeroeid (zie . fig. 17.5 en voor uitgebreide informatie over vaccinatie in ontwikkelingslanden ook 7 http://www.who.int/). Nieuw ontwikkelde vaccins hebben over het algemeen een hoge prijs en worden beschermd door patenten. De kosten zijn veelal te hoog om gedragen te worden door ontwikkelingslanden. Ter illustratie: het difterie-, kinkhoest-, tetanus-combinatievaccin kost op de wereldmarkt tien cent per dosis, terwijl het veel nieuwere Haemophilus influenzae type b conjugaatvaccin 35 keer duurder is. Door het opstellen van ‘patentvrije’ productiemethoden voor bijvoorbeeld het Haemophilus influenzae type b conjugaatvaccin kan dit vaccin in de ontwikkelingslanden zelf lokaal worden bereid tegen veel lagere kosten. 17.9

 inder dan 1 promille van de vaccinaties M uit het Rijksvaccinatieprogramma vertoont enige mate van bijwerking

Ieder vaccin dat op de markt verschijnt, moet aan de hoogste veiligheidseisen voldoen. Immers, vaccins worden (anders dan bijvoorbeeld antibiotica) toegediend aan volkomen gezonde individuen, vaak al aan baby’s. Vaccins zijn geen ‘gewone’ geneesmiddelen. Het zijn biofarmaceutische producten met een beoogde blijvende, onomkeerbare invloed in het lichaam. Vaccins kunnen worden beschouwd als een geneesmiddel voor een ziekte die de (overigens gezonde) patiënt niet heeft en bij bewezen effectiviteit ook niet zal krijgen. Er bestaat ook, naast het individuele belang van vaccinatie, een sterk volksgezondheidsbelang omdat een hoge vaccinatiegraad nodig is voor populatie-immuniteit. Iedere bijwerking, hoe licht ook, krijgt en verdient alle (maatschappelijke en wetenschappelijke) aandacht (zie ook 7 Verdieping 17.3).

17

434

Hoofdstuk 17 · Vaccins en vaccinatie

. Figuur 17.5  Mazelen in de wereld en in Nederland. Mazelen staat in de top-10 van veroorzakers van kindersterfte in de wereld. Tot 2000 stierven wereldwijd ieder jaar meer dan 800.000 kinderen aan de gevolgen van mazelen. Ongeveer 85 % van deze gevallen deed zich voor in maar twintig landen (waaronder Bangladesh; de foto toont de levensomstandigheden van grote delen van de bevolking in dat land). Door de slechte voedingstoestand is de afweer tegen (virus)infecties verminderd (zie 7 H. 12). Aan mazelen overlijden meer kinderen dan aan welke andere via vaccinatie te voorkomen ziekte dan ook. Dankzij grote inspanningen van de WHO is het mazelenvaccinatieprogramma sinds 2000 uitgebreid, wat resulteerde in een grote afname van het aantal doden door mazelen: in 2012 overleden 120.000 kinderen aan mazelen. In Nederland komt dankzij de hoge vaccinatiegraad nauwelijks mazelen voor. Sporadisch (gemiddeld eens in de 10–12 jaar) breekt een kleine epidemie uit onder niet-gevaccineerden waarbij kinderen kunnen overlijden.

Verdieping 17.3 Vaccinatieongeluk in Lübeck

17

Geïnspireerd door de successen van Jenner op het gebied van vaccinatie tegen pokken, werd in de negentiende eeuw gezocht naar een variant van tuberculose bij runderen. Robert Koch was de eerste die onderscheid kon maken tussen Mycobacterium tuberculosis, de verwekker van tuberculose bij de mens, en Mycobacterium bovis, de verwekker van tuberculose bij runderen. De eerste klinische trials met M. bovis verliepen dramatisch omdat M. bovis in de mens even virulent bleek te zijn als M. tuberculosis. De Franse microbiologen Calmette en Guérin konden in het laboratorium aantonen dat, wanneer M. bovis werd gekweekt in een medium van glycerine, rundergal en aardappelloof, de virulentie terugliep. Na dertien jaar experimenteren met variaties op dit protocol werd in

1921 voor het eerst het BCG-vaccin (Bacille Calmette Guérin) toegepast bij de mens. Zeven jaar later besloten het hoofd van de gezondheidsdienst en de directeur van het ziekenhuis in Lübeck, Duitsland om pasgeboren baby’s ook met BCG te gaan vaccineren. Uit Parijs werd BCG-vaccin verkregen en dat werd in het ziekenhuislaboratorium verder opgekweekt. Op 24 februari 1930 werd gestart met vaccinatie en in totaal werden 256 baby’s met BCG gevaccineerd (84 % van alle geboorten in die stad). Op 17 april stierf het eerste kind aan tuberculose. In totaal overleden 77 kinderen en nog eens 131 kregen ernstige ziekteverschijnselen. Later bleek dat het BCG-vaccin in dezelfde stoof was gekweekt waarin de tuberculosekweken werden verricht, waardoor het vaccin besmet was geraakt met levende Mycobacterium tuberculosis-bacteriën. De verontwaardiging onder het publiek was begrijpelijkerwijs groot, er werden processen gevoerd (Calmette werd verantwoordelijk gehouden) en BCG-vaccinatie werd pas meer dan vijftien jaar later hervat. Tegenwoordig worden vaccins onder strikt gecontroleerde condities geproduceerd en komen dergelijke rampen niet meer voor.

435 17.10 · Tegen (nog) niet alle infectieziekten kan worden gevaccineerd

Van bijwerking valt alleen te spreken als er een oorzakelijk verband bestaat met de vaccinatie (causaliteit). Om die reden wordt bij registratie de neutralere term postvaccinale gebeurtenis (in het Engels adverse event following immunization) gehanteerd. Het registreren van alle adverse events is belangrijk omdat negatieve bijwerkingen het vertrouwen in het vaccin (en daarmee het gehele vaccinatieprogramma) kunnen schaden en daarmee kunnen leiden tot een daling van de vaccinatiegraad (het percentage gevaccineerden binnen de doelgroep). Een groeiend probleem bij objectieve registratie van bijwerkingen vormen de bijsluiterteksten. De vaccinfabrikant neemt hierin een lange lijst van verschijnselen op die ooit zijn waargenomen na vaccinatie. Het belangrijkste doel daarbij is het vrijwaren van aansprakelijkheid. Niet alles wat volgt na de vaccinatie is echter een direct of indirect gevolg daarvan (het verschil tussen sequentie en consequentie). Voor de causaliteitsbeoordeling van postvaccinale gebeurtenissen dienen als weegpunten de diagnose (inclusief ernst en duur), het interval tussen het optreden van de verschijnselen en het tijdstip van vaccinatie, de biologische plausibiliteit, de specificiteit, aanwijzingen voor andere oorzaken en eventueel onderliggende ziekte(n) of co-medicatie. Op grond hiervan wordt de mate van causaal verband tussen postvaccinale gebeurtenis en vaccinatie vastgesteld: zeker, waarschijnlijk, mogelijk, onwaarschijnlijk of geen verband. In de loop van de jaren is er een toename in rapportage van het aantal bijwerkingen van het Rijksvaccinatieprogramma. In grote steden werden veel bijwerkingen gerapporteerd; in Drenthe, Zeeland en Limburg beduidend minder. Door actieve voorlichting en aanmoediging om bijwerkingen te melden, is er nu een gelijkmatiger spreiding van het aantal meldingen van bijwerkingen in Nederland. Ongeveer 80 % van alle meldingen van verschijnselen die optreden na vaccinatie wordt uiteindelijk als (mogelijke) bijwerking beoordeeld. Het gaat dan om 800 tot 1.000 bijwerkingen per jaar (per 1,5 miljoen toegediende vaccinaties in het kader van het Rijksvaccinatieprogramma, dus minder dan 1 promille). Algemeen ziek zijn, gepaard gaand met hoge koorts (>40,5°C) is de grootste groep van bijwerkingen. Collapsreacties (plotseling verlies van vasculaire tonus, gebrek aan contact of reactie, gepaard gaand met bleekheid of cyanose, optredend binnen 48 uur na vaccinatie), verkleurde benen (blauw, tot één uur, of rood tot enkele uren durend en optredend drie tot vier uur na vaccinatie en gepaard gaand met heftig huilen) en febriele convulsies (kortdurende (enkele minuten tot maximaal een kwartier) bilaterale symmetrische epileptische aanvallen met koorts) komen veel minder vaak voor. De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor deze bijwerkingen zijn nog onbekend. In een periode van vijf jaar, waarin ongeveer een miljoen kinderen zijn gevaccineerd, zijn 29 sterfgevallen gemeld. Slechts bij twee kinderen heeft vaccinatie mogelijk een of andere rol gespeeld: één kind door ontregeling door koorts bij een stofwisselingsziekte (derde DKTP-Hib-vaccinatie) en één kind met een inoperabel hartgebrek, waar mogelijk de stress van vaccinatie een rol heeft gespeeld bij het tijdstip van overlijden (vierde DKTP-Hib). De

overige doodsoorzaken gemeld na vaccinatie bleken niet het gevolg van de vaccinatie te zijn, maar betroffen onder andere meningokokken-type-B-sepsis of andere infectieziekten waartegen niet gevaccineerd wordt, hartafwijkingen, leukemie en wiegendood. 17.10

 egen (nog) niet alle infectieziekten kan T worden gevaccineerd

Er bestaat helaas nog steeds een aanzienlijke lijst van ernstige infectieziekten waarvoor geen of geen voldoende werkzaam vaccin beschikbaar is (zie ook . tab. 17.3). Hoog op deze lijst staan hiv, tuberculose, malaria en Ebola. In 1984, toen nog maar net was ontdekt dat het hiv-virus de oorzaak was van aids, waren er 1.300 mensen aan deze ziekte gestorven. Er werd toen nog voorspeld dat er binnen twee jaar een effectief aidsvaccin zou zijn. Nu, meer dan 30 jaar en meer dan 25 miljoen doden later, is er ondanks enorme inspanningen nog geen werkzaam aidsvaccin beschikbaar (zie 7 Verdieping 17.4). Een indirect gevolg van de aidsepidemie is een sterke stijging van tuberculose. De oorzaak hiervan is dat hiv in eerste instantie de cellulaire immuniteit, die nodig is voor de bestrijding van deze intracellulair levende bacterie, sterk doet afnemen. Ongeveer een derde van de wereldbevolking is besmet met M. tuberculosis en jaarlijks komen er 7 tot 10 miljoen nieuwe gevallen van tuberculose bij, waarvan er jaarlijks 3 tot 4 miljoen zullen sterven aan deze ziekte (zie ook 7 Verdieping 7.4). Het sinds 1921 bestaande tuberculosevaccin (BCG) biedt onvoldoende bescherming (mogelijk omdat het vaccin Mycobacterium bovis bevat en niet Mycobacterium tuberculosis) en daarom is er dringend behoefte aan een beter vaccin. Voor een groot aantal parasitaire ziekten (tropische protozoën en worminfecties) zijn evenmin werkzame vaccins op de markt. Voor parasitaire vaccins geldt dat mechanismen van beschermende immuniteit toch nog onvoldoende bekend zijn en deze organismen een zeer wisselende antigeniciteit bezitten. Daarbij komt dat de belangrijke parasitaire infecties (malaria, Schistosoma, Leishmania) zich vooral in ontwikkelingslanden in de tropen voordoen. Daardoor zijn er onvoldoende economische prikkels bij vaccinfabrikanten om te investeren in de ontwikkeling van dergelijke vaccins, hoewel er op het gebied van malaria vele activiteiten zijn en nu ook positieve resultaten. Een van de experimentele malariavaccins blijkt namelijk klinische bescherming te bieden tegen infectie met Plasmodium falciparum. Dit zogenoemde RTS,S-vaccin bestaat uit een fusie-eiwit van het P. falciparum-sporozoiet-eiwit (zie 7 par. 10.7.1) en het hepatitis-B-surfaceantigeen (hBsAg). Het vaccin wordt gebruikt met een adjuvantmengsel bestaande uit bacteriële celwandcomponenten en een plantaardig bestanddeel (AS02D). Dit vaccin is getest als veilig en immunogeen in baby’s en jonge kinderen en geeft een bescherming van maximaal 50 % tegen malaria. Hoe lang de bescherming aanhoudt en of het vaccin werkzaam kan zijn voor al besmette patiënten is nog niet bekend.

17

Hoofdstuk 17 · Vaccins en vaccinatie

436

Verdieping 17.4 De race om een aidsvaccin Een Amerikaanse organisatie die pleit voor meer inspanningen om tot een werkzaam aidsvaccin te komen, de AIDS Vaccine Advocacy Coalition, heeft de vaccinontwikkeling vergeleken met de race naar de maan. In de jaren zestig van de vorige eeuw was er een hevige strijd tussen de Verenigde Staten en Rusland wie als eerste een mens op

van de bestaande respons zodanig te moduleren, dat verdere schade wordt voorkomen. Er worden regulatoire T-lymfocyten (iTregs) geïnduceerd om de respons op de autoantigenen te kunnen onderdrukken (bij auto-immuunziekten), of om een schadelijke IgE-respons om te buigen naar een onschadelijke IgG-respons (bij allergieën). Deze vormen van immunotherapie zijn al besproken in 7 H. 13 en 14. 17.11.1

de maan kon zetten. Ten tijde van die race naar de maan waren er in ieder geval een aantal zekerheden: we wisten waar we zelf waren, we wisten waar de maan was en we wisten ook ongeveer hoe we er moesten komen. In wezen was die race een technologisch probleem. Als het gaat om het aidsvaccin ‘weten we nog niet eens waar de maan is’, aldus de AIDS Vaccine Advocacy Coalition. Bovenstaande tekst (over het terugkeren van de maan) hebben we helaas nog niet kunnen aanpassen in de 2de druk. Toch biedt de ontdekking van brede neutraliserende antilichamen hoop (zie 7 par.  8.10.2).

17.11

17

 accinatie is niet beperkt tot de preventie V van infectieziekten, maar wordt ook gebruikt voor behandeling van tumoren, allergieën en auto-immuunziekten

Het potentiële toepassingsgebied van vaccins is tegenwoordig veel breder dan alleen het voorkómen en bestrijden van infectieziekten. In de op dit moment lopende klinische trials met nieuwe vaccins is zelfs driekwart van de vaccinaties niet gericht op infectieziekten maar op auto-immuunziekten, allergieën en tumoren. Deze vaccinaties hebben vaak niet tot doel het voorkómen van een ziekte, maar het behandelen ervan. Het onderscheid tussen vaccinatie en therapie is in deze situaties niet altijd goed te maken. Vaak wordt deze vorm van vaccinatie/behandeling dan ook aangeduid met de term immunotherapie. Bij auto-immuunziekten en bij allergieën is het juist de reactie van het immuunsysteem die de ziekte veroorzaakt. In het geval van auto-immuunziekten is het antigeen waartegen ‘gevaccineerd’ wordt al als lichaamseigen eiwit in het lichaam aanwezig en bij allergieën komt het lichaam er zeer regelmatig als allergeen mee in contact. Het doel van vaccinatie bij deze categorieën van aandoeningen is dan ook om de richting

 herapeutische vaccinatie tegen T tumoren stelt speciale eisen aan het vaccin en de antigeenpresenterende cel

Vaccinatie ter behandeling van tumoren streeft ernaar een krachtige immuunrespons op te wekken tegen de tumorcellen. Bij tumoren zijn de antigenen vaak veranderde lichaamseigen eiwitten. Hierbij moet echter worden bedacht dat er een grote variatie is in de immunogeniciteit van verschillende typen tumoren. Er bestaan tumoren die helemaal niet door het immuunsysteem herkend worden omdat ze dezelfde oppervlaktekenmerken hebben als normale lichaamscellen. Aan de andere kant zijn er ook sterk immunogene tumoren die eiwitten tot expressie brengen die goed herkend worden door het immuunsysteem. De meeste immunogene tumoren zijn door virussen geïnduceerde tumoren. In die situatie zijn tumorantigenen in feite ook producten van virale genen. Voorbeelden van tumoren met een virale oorsprong zijn epstein-barr-viruspositieve lymfomen en humaan herpesvirus type 8 (HHV8) -kaposisarcoom. EBV en HHV8 geïnduceerde tumoren treden vooral op bij personen met een verminderde afweer, bijvoorbeeld patiënten met immuunsuppressieve medicatie (na niertransplantatie) en patiënten met aids. Ook in volledig immuuncompetente individuen kunnen viraal geïnduceerde tumoren ontstaan: humaan T-lymfotroop virus (HTLV-1) -geassocieerde lymfomen, hepatocellulair carcinoom als gevolg van hepatitis-B- of -C-virusinfectie en genitaal carcinoom door humaan papillomavirus (HPV). Therapeutische vaccinatie ter behandeling van tumoren bevindt zich nog grotendeels in de experimentele fase. Er zijn minstens vier redenen aan te geven waarom therapeutische tumorvaccinatie moeilijker is dan preventieve vaccinatie tegen infecties.

Tumorgeassocieerde antigenen zijn vaak geen tumorspecifieke antigenen De meeste moleculen die aanwezig zijn op tumorcellen zijn geen tumorspecifieke antigenen maar komen ook in meerdere of mindere mate voor als autoantigenen op normale cellen. Dat betekent dat T- en B-lymfocyten tolerant zullen zijn voor deze autoantigenen en dat deze tolerantie dus doorbroken zal moeten worden om tot een antitumorrespons te komen. Bovendien zal inductie van een sterke antitumorrespons onvermijdelijk ook schade toebrengen aan normaal weefsel. Of dit al of niet een aanvaardbaar risico is, hangt af van het belang van het weefsel (of zelfs de weefsels) dat het tumorgerelateerde autoantigeen tot expressie brengt. Bijvoorbeeld, bij colorectaal carcinoom en bij mammacarcinoom komt het carcino-embryonaal antigeen (CEA) in sterk verhoogde mate tot expressie op de

437 17.11 · Vaccinatie is niet beperkt tot de preventie van infectieziekten …

tumorcellen. Dit eiwit is bij patiënten met dergelijke tumoren ook in het bloed aantoonbaar. CEA is een glycoproteïne betrokken bij de celadhesie. Het speelt een belangrijke rol bij de embryonale ontwikkeling. Na de geboorte komt CEA nog tot expressie op mucosale epitheelcellen van longen en darm. Een hevige immuunrespons tegen CEA op tumorcellen zou daarom tot ernstige bijwerkingen kunnen leiden. Een ander voorbeeld is het eiwit MAGE (melanoomantigeen E) dat zeer hoog tot expressie komt op melanomen. Ook gewone melanocyten zijn echter MAGE-positief. Hoewel vaccins tegen MAGE-eiwitten klinisch bewezen effectief zijn, hebben ze als bijwerking dat er een immuungemedieerde depigmentatie van de huid optreedt. Dit wordt veroorzaakt doordat de MAGE-specifieke cytotoxische T-lymfocyten ook de normale, MAGE-positieve melanocyten in de huid doden.

Het opwekken van een effectieve cytotoxische T-lymfocyten respons is moeilijk Het opwekken van een cytotoxische T-lymfocyten respons is mogelijk met een levend verzwakt virus. Met iedere andere vorm van vaccin, inclusief tumorvaccins, blijkt dit in de praktijk veel lastiger te zijn. Bovendien gebruiken tumorcellen strategieën om een aanval van cytotoxische T-lymfocyten te weerstaan door eiwitten te expresseren die activatie van de T-lymfocyt tegengaan (checkpoint blokkade; zie 7 par. 7.10.1.1).

Algemene therapie van tumoren (bestraling en chemotherapie) heeft een immuunsuppressief effect Een derde reden waarom therapeutische vaccinatie van tumoren moeilijker is dan gewone vaccinatie, is dat de algemene behandeling van tumoren veelal ook bestraling of chemotherapie van de tumor omvat. Dergelijke behandelingen hebben een sterk nadelig effect op de functionaliteit van het immuunsysteem van de patiënt. Hierdoor is ieder vaccin, dus ook een antitumorvaccin, minder goed in staat om een beschermende immuunrespons te induceren.

Het ontstaan van de tumor kan het gevolg zijn van defecten in de cellulaire antitumorimmuniteit Cellulaire immuniteit verzorgd door T-lymfocyten en NK-cellen dient vooral voor de afweer tegen virale infecties en tumoren. In die context zou gesteld kunnen worden dat het optreden van een tumor, ten minste in sommige gevallen, een uiting is van een falend cellulair immuunsysteem. Inderdaad wordt bij patiënten met cellulaire immuundeficiënties een verhoogde incidentie van maligniteiten gevonden (zie 7 H. 11). Patiënten met cervixcarcinoom vertonen een verminderde cellulaire immuunrespons tegen HPV. Voor andere maligniteiten is nog niet geheel duidelijk of er inderdaad specifieke defecten bestaan in de cellulaire respons tegen de relevante tumorantigenen. Als er defecten bestaan in de cellulaire immuniteit en die daardoor minder goed functioneert, dan wordt het ook moeilijker om een therapeutische vaccinatie te bewerkstelligen.

17.11.2

 utologe dendritische cellen A beladen met tumorantigeen worden experimenteel ingezet als therapeutische vaccins

Om een zo groot mogelijke kans te hebben dat het tumorvaccin een voldoende en afdoende cellulaire immuunrespons induceert, moet het tumorantigeen zo optimaal mogelijk worden aangeboden aan het immuunsysteem. Hiertoe worden de beste antigeenpresenterende cellen van het lichaam, dendritische cellen, ex vivo ‘beladen’ met tumorantigeen en daarna aan de patiënt toegediend. Voor dit doel worden dendritische cellen van de patiënt genomen, die eerst worden opgekweekt om voldoende aantallen te krijgen. Daarna wordt het tumorantigeen toegevoegd (. fig. 17.6). In de meeste protocollen worden de dendritische cellen opgekweekt uit bloed. Er bestaat echter nog geen uniformiteit wat betreft de aard, de hoeveelheid en de manier waarop het tumorantigeen wordt aangeboden aan de dendritische cellen. Tumorantigenen die exogeen worden toegevoegd aan dendritische cellen, hebben de vorm van (synthetische) peptiden. Vaak wordt daarbij een set van overlappende, relatief grote peptiden (20–25 aminozuren) gebruikt die het hele tumorantigeen omvatten. Het tumorantigeen kan ook in de vorm van een fusie-eiwit aan dendritische cellen worden aangeboden. Het fusie-eiwit bestaat uit een combinatie van een tumorantigeen met een compleet ander eiwit of een gedeelte daarvan, zoals een cytokine. Het idee achter fusie-eiwitten is dat daarmee het vaccin kan worden gebonden door antigeenpresenterende cellen, met name dendritische cellen. Deze strategie wordt bijvoorbeeld gebruikt bij de behandeling van prostaatkanker, waarbij autologe dendritische cellen worden beladen met een recombinant fusie-eiwit van prostaatzuurfosfatase met GM-CSF (granulocyte macrophage colony stimulating ­factor). Hierdoor kan het vaccin binden aan de GM-CSF-­receptor op dendritische cellen. Bij prostaatkanker is er een ­verhoogde hoeveelheid PSA (prostaatspecifiek antigeen) in het bloed aanwezig. Na vaccinatie met het prostaatzuurfosfatase-GM-CSF-fusie-eiwit trad een daling van PSA op. Weer een andere benadering voor het beladen van dendritische cellen is het inzetten van een compleet eiwit, of zelfs een ruw tumorlysaat. Deze laatste aanpak wordt toegepast bij vaccinatie tegen hersentumoren. Hierbij wordt bij chirurgische resectie verkregen tumormateriaal gelyseerd en geladen op autologe dendritische cellen. De mediane overleving na het stellen van de primaire diagnose hersentumor bedraagt maar 15 maanden. Na vaccinatie met dendritische cellen beladen met tumorlysaat neemt de gemiddelde overleving toe tot meer dan 33 maanden. De successen van bovenstaande vormen van vaccinatie, waarbij gebruikgemaakt wordt van dendritische cellen, zijn echter tot nu toe beperkt en vaak niet beter, of zelfs slechter dan conventionele behandeling. Toch is er een aantal bemoedigende resultaten behaald. Bij patiënten met prostaatkanker leidt vaccinatie met dendritische cellen, die zijn getransfecteerd met mRNA dat codeert voor PSA, tot expressie van PSA op de dendritische cel in de context van MHC-klasse-I en -II. Vervolgens wordt activatie van PSA-specifieke CD8+ cytotoxische

17

Hoofdstuk 17 · Vaccins en vaccinatie

438

95% gevaccineerd

maturatiefactoren (CD40L; CPG DNA) beladen met antigeen

immature dendritische cel

MHC/peptide

GM-CSF IL-4

mononucleaire cellen

monocyten

. Figuur 17.6  Tumorvaccinatie via met antigeen beladen dendritische cellen. Bij deze aanpak wordt bij de patiënt allereerst bloed afgenomen en worden mononucleaire cellen bereid. Hieruit worden via dichtheidscentrifugatie monocyten gezuiverd. Monocyten worden in vitro gekweekt met GM-CSF en IL-4, waardoor differentiatie tot immature dendritische cel optreedt. Deze nog immature dendritische cellen worden nog verder uitgerijpt met bijvoorbeeld CD40-liganden of met CpG-DNA (ook TNF-α, IL-6, IL-1β en PGE2 worden gebruikt als maturatiefactoren). De dendritische cellen worden geïncubeerd met tumorantigenen (of getransfecteerd met mRNA voor tumorantigenen) waarna de dendritische cel deze antigenen in MHC-klasse-I en -II gaat expresseren en ze worden teruggegeven aan de patiënt.

17

T-lymfocyten gezien en een daling van de serumspiegel PSA, een biomarker voor progressie van de ziekte. Het is duidelijk dat deze vormen van vaccinatie, eigenlijk een soort individuele immunotherapie, kansen bieden om via versterking van vooral de cellulaire immuniteit bestaande tumoren in regressie te krijgen. Een heel andere manier om de afweer tegen tumoren te versterken, en met spectaculair betere resultaten, is door negatieve signalering naar cytototoxische T-lymfocyten te voorkomen (checkpoint blokkade; zie 7 par. 7.10.1). 17.12

72% gevaccineerd

 e ontwikkeling van een nieuw vaccin D kost vaak zeer veel tijd

De ontwikkeling van een nieuw vaccin duurt tegenwoordig, gerekend vanaf het basale onderzoek tot aan registratie, gemiddeld tien jaar. De infectieziekten waartegen geen werkzame vaccins bestaan (zie 7 par. 17.10) zijn hierbij niet meegerekend. Het kostte Calmette en Guérin destijds dertien jaar om het BCG-vaccin te ontwikkelen (. fig. 17.6). In absolute termen lijkt een ontwikkeltijd van tien jaar lang, maar is vergeleken met de ontwikkelingstijd van andere producten heel acceptabel (fotokopieerapparaat 15 jaar, ritsluiting 30 jaar, balpen 7 jaar). Soms gaat echter de ontwikkeling van een vaccin

. Figuur 17.7  Populatie-immuniteit (herd immunity). Wanneer in een bepaalde populatie een vaccinatiegraad van >95 % is bereikt (boven) dan zullen de niet-gevaccineerden worden beschermd door de populatie. Wanneer de vaccinatiegraad daalt (voor Bof-Mazelen-Rode-Hond is de kritische grens 75 %), dan zal een reservoir blijven bestaan met uitbraken van besmetting (rode pijlen) onder de niet-gevaccineerden (rode schapen).

zeer snel. Bij de dreigende uitbraak van een pandemisch H1N1 influenzavirus was er binnen zes maanden voldoende vaccin beschikbaar. Bij de Ebola-uitbraak van 2014 zijn binnen een jaar vaccins ontwikkeld. De werkzaamheid van deze vaccins zal pas kunnen blijken bij een volgende uitbraak. Wanneer een nieuw vaccin op de markt wordt gebracht, duurt het een bepaalde periode voordat gebruik van het vaccin (en eventueel opname in het Rijksvaccinatieprogramma) algemeen door de doelgroep bekend en geaccepteerd is. Na introductie van een succesvol vaccin zal de ziektelast afnemen tot een zodanig laag niveau dat de algemene bevolking, en zelfs artsen, de betreffende ziekte niet meer (her)kennen. Wanneer een vaccinatiegraad van boven de 95 % wordt bereikt, zal de kleine minderheid van de bevolking die niet gevaccineerd is of waarbij het vaccin niet werkzaam is geweest, beschermd zijn door populatie-immuniteit (. fig. 17.7). Een afname van de vaccinatiegraad kan echter leiden tot hernieuwde uitbraak van de ziekte. Zo neemt het risico op een uitbraak van een mazelenepidemie enorm toe wanneer de vaccinatiegraad daalt beneden de 75 %.

439 17.12 · De ontwikkeling van een nieuw vaccin kost vaak zeer veel tijd

dekkingsgraad vaccin

dekkingsgraad van vaccin

ziekte-incidentie

ziekte

ziekteuitbraak

eradicatie

a

start met vaccineren

tijd (jaren)

stop met vaccineren

b

. Figuur 17.8  De levensloop van een vaccin. Na introductie van een succesvol vaccin, bijvoorbeeld het pokkenvaccin, zal bij een toename van de dekkingsgraad het aantal ziektegevallen afnemen (links). Bij verplichte vaccinatie (rechts een pokkenbriefje als bewijs van vaccinatie) kan een dekkingsgraad van haast 100 % worden bereikt. Als vaccinatie niet verplicht is en de ziekte zo goed als verdwenen, daalt de bewustwording onder de bevolking rond het nut van vaccinatie. Bij het dalen van de vaccinatiegraad kan de ziekte hernieuwd uitbreken. Als de ziekte dankzij aanhoudende vaccinatie is uitgeroeid, kan worden gestopt met vaccinatie. In 1980 heeft de Wereldgezondheidsorganisatie de wereld ‘pokkenvrij’ verklaard en kort daarna is pokkenvaccinatie gestopt. Onder de druk van dreigend bioterrorisme is na de terroristische aanslagen van 11 september 2001 pokkenvaccinatie hervat (tot mei 2014) onder Amerikaanse militairen en gezondheidswerkers.

Een uitbraak van mazelen heeft wél tot gevolg dat er aandacht ontstaat voor de ziekte en voor vaccineren, waardoor de vaccinatiegraad weer kan toenemen. Op den duur kan vaccinatie leiden tot volledige eradicatie van een ziekte, zoals gebeurd is bij pokken. Uiteindelijk zal vaccinatie dan ook niet meer nodig zijn en worden gestopt. Deze levensloop van een vaccin staat weergegeven in . fig. 17.8. Vooralsnog zal het Rijksvaccinatieprogramma zich echter nog uitbreiden, gezien het grote aantal kandidaatvaccins (. tab. 17.3). Het risico dat het immuunsysteem van jonge kinderen met meer vaccins overladen zal worden is zeer gering. De acceptatiegraad van het Rijksvaccinatieprogramma is hoog en het is van belang om die ook te handhaven door het nut en de noodzaak van vaccinatie te blijven uitdragen. Toename van het aantal vaccins betekent ook een toename van het aantal injecties, hoewel dat door combinatievaccins beperkt kan blijven. Vriendelijkere toedieningsvormen voor vaccins, zoals

een neusspray of pleister, zijn in ontwikkeling maar allemaal nog niet zo efficiënt als een injectie. Een neusspray met levend verzwakte influenza vaccin werkt erg goed bij kinderen, maar minder bij volwassenen. Vaccinatie tegen infectieziekten is het duidelijkste voorbeeld van een grootschalige toepassing van immunologie in de praktijk. Vaccinatie heeft in belangrijke mate bijgedragen aan de verbetering van de volksgezondheid en toename van de levensverwachting in de laatste vijftig jaar. De versterking van het immuunsysteem door vaccinatie maakt het mogelijk om gezond op te groeien en te leven in een wereld omgeven door micro-organismen. Een verdere uitbouw van vaccinatieprogramma’s kan mogelijk in de toekomst worden ingezet om tumoren en ziekten van het immuunsysteem zoals allergieën en auto-immuunziekten beter te bestrijden.

17

441

Bijlagen Appendix I CD-nummers – 442 Appendix II De belangrijkste chemokinen van het aangeboren en verworven immuunsysteem – 451 Appendix III Afkortingen – 453 Appendix IV Medewerkers aan dit boek en illustratieverantwoording – 460 Register – 462

© Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV 2016 G.T. Rijkers, F.G.M. Kroese, C.G.M. Kallenberg, R.H.W.M. Derksen (Red.), Leerboek immunologie, DOI 10.1007/978-90-368-0258-1

442

Appendix I CD-nummers CD-nummer

Gen

Genproduct

CD1a

CD1A

T-lymfocyt membraan glycoproteïne CD1A

CD1b

CD1B

T-lymfocyt membraan glycoproteïne CD1B

CD1c

CD1C

T-lymfocyt membraan glycoproteïne CD1C

CD1d

CD1D

T-lymfocyt membraan glycoproteïne CD1D

CD1e

CD1E

T-lymfocyt membraan glycoproteïne CD1E

CD2

CD2

T-lymfocyt membraan antigeen CD2

CD3d

CD3D

CD3-δ-keten van CD3/T-celreceptorcomplex

CD3e

CD3E

CD3-ε-keten van CD3/T-celreceptorcomplex

CD3g

CD3G

CD3-γ-keten van CD3/T-celreceptorcomplex

CD4

CD4

T-lymfocyt membraan glycoproteïne CD4

CD5

CD5

T-lymfocyt membraan glycoproteïne CD5

CD6

CD6

T-lymfocyt differentiatie antigeen CD6

CD7

CD7

T-lymfocyt antigeen CD7 (T-cel leukemie antigeen)

CD8a

CD8A

T-lymfocyt membraan glycoproteïne CD8-α-keten

CD8b

CD8B1

T-lymfocyt membraan glycoproteïne CD8-β-keten

CD9

CD9

CD9 antigeen

CD10

MME

Neprilysine; common acute lymfatische leukemie antigeen (CALLA)

CD11a

ITGAL

Integrine α-L (Leukocyt Functie Antigeen 1, LFA-1, α-keten)

CD11b

ITGAM

Integrine α-M (Complement receptor 3, 3bi receptor)

CD11c

ITGAX

Integrine α-X (Leukocyt adhesiemolecuul p150,95)

CD11d

ITGAD

Integrine α-D

CD13

ANPEP

Aminopeptidase N

CD14

CD14

Monocyt differentiatie antigen CD14; onderdeel van LPS-receptor

CD15

—

Lewis-x (bloedgroep antigeen)

CD15s

—

Sialyl Lewis-x (CD62e ligand)

CD16

FCGR3A

Fcγ-receptor-III

CD17

—

Lactosylceramide

CD18

IGTB2

β-keten van LFA-1

CD19

CD19

B-lymfocyt coreceptorcomplex (met CD21 en CD81)

CD20

CD20

B-lymfocyt antigeen CD20

CD21

C3DR

Complementreceptor type 2 (C3d-receptor) op B-lymfocyten

CD22

SIGLEC2

Siaalzuurbindend Immuunglobulineachtig lectine 2

CD23

FCER2

Laag affiniteit Fcε-receptor

CD24

CD24

Signaaltransducer CD24

CD25

IL2RA

Interleukine-2-receptor α-keten (Tac antigeen)

CD26

DPP4

Dipeptidyl peptidase IV

CD27

CD27

CD27 antigeen, TNF receptor superfamilie member 7

CD28

CD28

CD28 antigeen

CD29

ITGB1

Integrine β-1

CD30

CD30

CD30 antigeen, TNF receptor superfamilie member 8

CD31

PECAM1

Plaatjesendotheel celadhesiemolecuul (PECAM-1)

CD32

FCGR2A

Fcγ-receptor II-A, Fcγ receptor II-B

443 Appendix I CD-nummers

CD-nummer

Gen

Genproduct

CD33

SIGLEC3

Siaalzuurbindend Immuunglobulineachtig lectine 3

CD34

CD34

Hematopoëtische progenitor cel antigeen CD34

CD35

C3BR

Complementreceptor type 1 (C3b/C4b receptor)

CD36

GP3B

Plaatjesglycoproteïne 4

CD37

TSPAN26

Tetraspanine-26

CD38

CD38

ADP-ribosyl cyclase 1

CD39

ENTPD1

Ectonucleoside trifosfaat difosfohydrolase

CD40

CD40

CD40 antigeen, TNF-receptor superfamilie member 5

CD41

ITGAB

Integrine α-IIB

CD42a

GP9

Plaatjesglycoproteïne IX

CD42b

GP1BA

Plaatjesglycoproteïne Ib α-keten

CD42c

GP1BB

Plaatjesglycoproteïne Ib β-keten

CD42d

GP5

Plaatjesglycoproteïne V

CD43

SPN

Leukosialine

CD44

CD44

CD44 antigeen (lymfocyt homing en adhesiereceptor)

CD45

CD45

Leukocyt common antigeen

CD46

MCP

Membraan cofactor proteïne

CD47

CD47

Leukocyt membraan antigeen CD47

CD48

BCM1

B-lymfocyt activatie marker Blast-1

CD49a

ITGA1

Integrine α-1 (α subunit van VLA-1)

CD49b

ITGA2

Integrine α-2 (α subunit van VLA-2)

CD49c

ITGA3

Integrine α-3 (α subunit van VLA-3)

CD49d

ITGA4

Integrine α-4 (α subunit van VLA-4)

CD49e

ITGA5

Integrine α-5 (α subunit van VLA-5)

CD49f

ITGA6

Integrine α-6 (α subunit van VLA-6)

CD50

ICAM3

Intercellulair adhesiemolecuul 3 (ICAM-3)

CD51

ITGAV

Integrine α-V (α subunit van vitronectinereceptor)

CD52

CD52

CAMPATH-1 antigen

CD53

CD53

CD53

CD54

ICAM1

Intercellulair adhesiemolecuul 1 (ICAM-1)

CD55

DAF

Decay-accelerating factor

CD56

NCAM1

Neuraal cel adhesiemolecuul 1

CD57

—

Gesulfateerd glucuronzuur (HNK-1)

CD58

LFA3

Leukocyt FunctiegeAssocieerd (LFA) molecuul 3 (LFA-3)

CD59

CD59

Membraan attack complex inhiberende factor

CD60a

—

GD3 oligosaccharide op gangliosiden

CD60b

—

9-O-acetyl-GD3 oligosaccharide op gangliosiden

CD60c

—

7-O-acetyl-GD3 oligosaccharide op gangliosiden

CD61

ITGB3

Integrine β-3 (plaatjesglycoproteïne IIIa)

CD62E

SELE

E-selectine (Leukocyt-endotheel celadhesiemolecuul 2)

CD62L

SELL

L-selectine (lymfklier adhesiemolecuul)

CD62P

SELP

P-selectine (Leukocyt-endotheel celadhesiemolecuul 3)

CD63

CD63

CD63 (melanoma geassocieerd antigeen)

CD64

FCGR1A

Fcγ-receptor 1

CD65

—

Ceramide dodecasaccharide 4c

CD66a

CEACAM1

Carcinoembryonaal gerelateerd cel adhesiemolecuul 1

444

Appendix I CD-nummers

CD-nummer

Gen

Genproduct

CD66b

CEACAM8

Carcinoembryonaal gerelateerd cel adhesiemolecuul 8

CD66c

CEACAM6

Carcinoembryonaal gerelateerd cel adhesiemolecuul 6

CD66d

CEACAM3

Carcinoembryonaal gerelateerd cel adhesiemolecuul 3

CD66e

CEACAM5

Carcinoembryonaal gerelateerd cel adhesiemolecuul 5

CD66f

PSG1

Zwangerschapspecifiek β-1 glycoproteïne

CD68

CD68

Macrosialine

CD69

CD69

Glycoproteïne, vroege activatiemerker voor T-lymfocyten

CD70

CD70

Ligand voor CD27

CD71

TRFC

Transferrinereceptor

CD72

CD72

B-cel differentiatie antigeen (Lyb-2)

CD73

NT5E

Ecto 5’-nucleotidase

CD74

DHLAG

Invariante keten van MHC-klasse-II

CD75

—

Lactosamine

CD75s

—

α-2’6-siaal lactosamine

CD77

—

Globotriaocyl ceramide (burkitt lymfoom)

CD79a

MB1

Ig-α, eiwit geassocieerd met membraan immuunglobuline

CD79b

B29

Ig-β, eiwit geassocieerd met membraan immuunglobuline

CD80

CD80

Glycoproteïne, activatiemerker voor T-lymfocyten

CS81

TAPA1

Target of antiproliferative antibody 1 (TAPA-1)

CD82

CD82

CD82

CD83

CD83

Cel oppervlakte eiwit HB15

CD84

SLAMF5

Signalerend lymfocyt activerend molecuul 5

CD85a

LIR3

Leukocyt immuunglobuline-like receptor 3 (LIR-3)

CD85c

LIR8

Leukocyt immuunglobuline-like receptor 8 (LIR-8)

CD85d

LIR2

Leukocyt immuunglobuline-like receptor 2 (LIR-2)

CD85e

LIR4

Leukocyt immuunglobuline-like receptor 4 (LIR-4)

CD85g

ILT7

Immuunglobuline-like transcript 7 (ILT-7)

CD85i

LIR7

Leukocyt immuunglobuline-like receptor 7 (LIR-7)

CD85j

LIR6

Leukocyt immuunglobuline-like receptor 6 (LIR-6)

CD85k

LIR1

Leukocyt immuunglobuline-like receptor 1 (LIR-1)

CD86

LIR5

Leukocyt immuunglobuline-like receptor 5 (LIR-5)

CD87

UPAR

Urokinase plasminogen activator receptor (monocyt activatie antigeen)

CD88

C5R1

C5a anafylactoxine chemotactische receptor

CD89

FCAR

Fcα-receptor (IgA)

CD90

TH1

Thy-1 membraan glycoproteïne

CD91

LRP1

α2 macroglobuline receptor

CD92

CTL1

Choline transporter proteïne 1

CD93

C1QR1

C1q receptor 1

CD94

KLRD1

NK-cel antigeen

CD95

TNFRSF6

Fas, apoptose inducerende receptor

CD96

CD96

Tactile, T-lymfocyt membraan eiwit

CD97

CD97

CD97

CD98

SLC3A2

4F2 celoppervlakte antigeen

CD99

CD99

T-lymfocyt membraan glycoproteïne E2

CD100

SEMA4D

Semaforine 4D

CD101

IGSF2

Immuunglobuline superfamilie member 2

445 Appendix I CD-nummers

CD-nummer

Gen

Genproduct

CD102

ICAM2

Intercellulair adhesiemolecuul 2 (ICAM-2)

CD103

ITGAE

Integrine α-E

CD104

ITGB4

Integrine β-4

CD105

ENG

Endogline

CD106

VCAM1

Vasculair celadhesiemolecuul 1 (VCAM-1)

CD107a

LAMP1

Lysosoom geAssocieerd Membraan glycoProteïne 1 (LAMP1)

CD107

LAMP2

Lysosoom geAssocieerd Membraan glycoProteïne 2 (LAMP2)

CD108

SEMA7A

Semaforine 7A

CD109

CD109

CD109, TGF-β1 bindend eiwit

CD110

TPOR

Thrombopoëtine receptor

CD111

PVRL1

Poliovirus receptor related proteïne 1

CD112

PVRL2

Poliovirus receptor related proteïne 2

CD113

PVRL3

Poliovirus receptor related proteïne 3

CD114

GCSFR

Granulocyt colonie stimulerende factor (GCSF) receptor

CD115

CSF1R

Macrofaag colonie stimulerende factor 1 (CSF-1) receptor

CD116

CSF2RA

Granulocyt-macrofaag colonie stimulerende factor (GM-CSF) receptor α-keten

CD117

KIT

Stamcel groeifactor (SCF) receptor

CD118

LIF

Leukemie inhibitoire factor (LIF) receptor

CD119

IFNGR1

Interferon γ-receptor α-keten

CD120a

TNFR1

Tumornecrosefactor (TNF) receptor 1

CD120b

TNFR2

Tumornecrosefactor (TNF) receptor 2

CD121a

IL1RA

Interleukine-1-receptor type I

CD121b

IL1RB

Interleukine-1-receptor type II

CD122

IL2RB

Interleukine-2-receptor β-keten

CD123

IL3RA

Interleukine-3-receptor α-keten

CD124

IL4R

Interleukine-4-receptor α-keten

CD125

IL5RA

Interleukine-5-receptor α-keten

CD126

IL6R

Interleukine-6-receptor α-keten

CD127

IL7R

Interleukine-7-receptor α-keten

CD129

IL9R

Interleukine-9-receptor

CD130

IL6ST

Interleukine-6-receptor β -keten

CD131

CSF2RB

Gezamenlijke β -keten

CD132

IL2RG

Gezamenlijke γ -keten

CD133

PROM1

Prominine 1

CD134

TNFRSF4

TNF-receptor superfamilie member 4

CD135

FLT3

Tyrosine-proteïne tyrosinekinasereceptor flt3

CD136

MST1R

Macrofaag stimulerende proteïnereceptor

CD137

TNFRSF9

TNF-receptor superfamilie member 9 Syndecan-1

CD138

SDC1

CD139

B-031

CD140a

PDGFFRA

α-type Platelet Derived Groei Factor Receptor

CD140b

PDGFFRB

β -type Platelet Derived Groei Factor Receptor

CD141

THBD

Thrombomoduline

CD142

F3

Tissue factor

CD143

ACE

Angiotensine converting enzym

446

Appendix I CD-nummers

CD-nummer

Gen

Genproduct

CD144

CDH5

Cadherine-5

CD146

MCAM

Melanoma celadhesiemolecuul

CD148

PTPRJ

Proteïne tyrosine phosphatase η

CD150

SLAM

Signalerend Lymfocyt Activerend Molecuul

CD151

TSPAN24

Plaatjesendotheel tetraspan antigeen 3

CD152

CTLA-4

Cytotoxische T-lymfocyt proteïne 4

CD153

TNFSF8

TNF-ligand superfamilie member 8 (CD30 ligand)

CD154

CD40LG

TNF-ligand superfamilie member 5 (CD40 ligand)

CD155

PVR

Poliovirusreceptor

CD156a

ADAM8

A disintergin and metalloproteinase domain 8

CD156b

ADAM17

A disintergin and metalloproteinase domain 17

CD156c

ADAM10

A disintergin and metalloproteinase domain 10

CD157

BST1

Beenmerg stromaal antigeen 1

CD158a

KIR2DL1

Killercel immuunglobuline-like-receptor (KIR) 2DL1

CD158b1

KIR2DL2

Killercel immuunglobuline-like-receptor (KIR) 2DL2

CD158b2

KIR2DL3

Killercel immuunglobuline-like-receptor (KIR) 2DL3

CD158d

KIR2DL4

Killercel immuunglobuline-like-receptor (KIR) 2DL4

CD158e

KIR3DL1

Killercel immuunglobuline-like-receptor (KIR) 3DL1

CD158f1

KIR2DL5A

Killercel immuunglobuline-like-receptor (KIR) 2DL5A

CD158f2

KIR2DL5B

Killercel immuunglobuline-like-receptor (KIR) 2DL5B

CD158g

KIR2DS5

Killercel immuunglobuline-like-receptor (KIR) 2DS5

CD158h

KIR2DS1

Killercel immuunglobuline-like-receptor (KIR) 2DS1

CD158i

KIR2DS4

Killercel immuunglobuline-like-receptor (KIR) 2DS4

CD158j

KIR2DS2

Killercel immuunglobuline-like-receptor (KIR) 2DS2

CD158k

KIR3DL2

Killercel immuunglobuline-like-receptor (KIR) 3DL2

CD158z

KIRC1

KIR 3DL3 (Killercel inhibitoire receptor 1)

CD159a

NKG2A

NKG2-A/B activerende NK celreceptor

CD159c

NKG2C

NKG2-C activerende NK celreceptor

CD160

BY55

NK-celreceptor By55

CD161

KLRB1

Killercel lectine-achtig receptor subfamilie B member 1

CD162

SELPLG

Ligand voor P-selectine

CD163

CD163

Scavenger receptor cysteine-rijk type 1 proteïne M130

CD163b

CD163L1

Scavenger receptor cysteine-rijk type 1 proteïne M160

CD164

CD164

Mucine core proteïne 24

CD165

—

AD2

CD166

ALCAM

geActiveerde leukocyt celadhesiemolecuul

CD167a

DDR1

Discoidine domein bevattende receptor 1

CD167b

DDR2

Discoidine domein bevattende receptor 2

CD168

HMMR

Hyaluronzuur geMedieerde Motiliteit Receptor

CD169

SIGLEC1

Siaalzuurbindend Immuunglobuline-achtige lectine 1

CD170

SIGLEC5

Siaalzuurbindend Immuunglobuline-achtige lectine 5

CD171

CAML1

Neurale celadhesiemolecuul L1 (N-CAM L1)

CD172a

PTPNS1

Proteïne tyrosine phosphatase non-receptor type substraat 1

CD172b

SIRPB1

Signaal-regulatoir proteïne β-1

CD1729

SIRPB2

Signaal-regulatoir proteïne β-2

CD173

—

Bloedgroep H type 2

447 Appendix I CD-nummers

CD-nummer

Gen

Genproduct

CD174

—

Bloedgroep Lewis y

CD175

—

Bloedgroep Tn

CD176

—

Bloedgroep TF

CD177

PRV1

Polycythemie rubra vera proteïne 1

CD178

FASLG

Ligand voor het Fas antigeen (CD95)

CS179

VPREB1

VpreB eiwitketen

CD180

LY64

Lymfocyt antigeen 64

CD181

CXCR1

C-X-C chemokinereceptor-type-1 (IL-8 receptor type I)

CD182

CXCR2

C-X-C chemokinereceptor-type-2 (IL-8 receptor type II)

CD183

CXCR3

C-X-C chemokinereceptor-type-3 (CXC-R3)

CD184

CXCR4

C-X-C chemokinereceptor-type-4 (CXC-R4)

CD185

CXCR5

C-X-C chemokinereceptor-type-5 (CXC-R5)

CD186

CXCR6

C-X-C chemokinereceptor-type-6 (CXC-R6)

CD191

CCR1

C-C chemokine-receptor-type-1 (CCR-1)

CD192

CCR2

C-C chemokine-receptor-type-2 (CCR-2)

CD193

CCR3

C-C chemokine-receptor-type-3 (CCR-3)

CD194

CCR4

C-C chemokine-receptor-type-4 (CCR-4)

CD195

CCR5

C-C chemokine-receptor-type-5 (CCR-5)

CD196

CCR6

C-C chemokine-receptor-type-6 (CCR-6)

CD197

CCR7

C-C chemokine-receptor-type-7 (CCR-7)

CD198

CCR8

C-C chemokine-receptor-type-8 (CCR-8)

CD199

CCR9

C-C chemokine-receptor-type-9 (CCR-9)

CD200

MOX2

Ox2 membraan glycoproteïne

CD201

EPCR

Endotheliale proteïne C receptor

CD202b

TIE2

Tyrosine proteïne kinase receptor TIE-2

CD203c

ENNP3

Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 3

CD204

MSR1

Macrofaag scavenger receptor type I en II

CD205

LY75

Lymfocyt antigeen Ly75

CD206

MRC1

Macrofaag mannosereceptor 1

CD207

CLEC4K

C-type lectine domein familie 4 member K

CD208

LAMP3

Lysosoom geAssocieerd Membraan glycoProteïne 3 (LAMP3)

CD209

CD209

Dendritische Cel Specifiek ICAM-3 bindend Nonintegrine 1 (DC-SIGN1)

CD210a

IL10RA

Interleukine-10-receptor α-keten

CD210b

IL10RB

Interleukine-10-receptor β-keten

CD212

IL12RB1

Interleukine-12-receptor β1-keten

CD213a1

IL13RA1

Interleukine-13-receptor β1-keten

CD213a2

IL13RA2

Interleukine-13-receptor α2-keten

CD217

IL17RA

Interleukine-17-receptor α-keten

CD218a

IL18R1

Interleukine-18-receptor 1

CD218b

IL18RAP

Interleukine-18-receptor accessoir proteïne

CD220

INSR

Insulinereceptor

CD221

IGF1R

Insuline like growth factor 1 receptor

CD222

MPR1

Mannose-6-phosphate receptor

CD223

LAG3

Lymfocyt activatie gen-3 proteïne

CD224

GGT1

Gamma-glutamyltranspetidase 1

CD225

IFITM1

Interferon geInduceerd Transmembraan Proteïne 1

448

Appendix I CD-nummers

CD-nummer

Gen

Genproduct

CD226

DNAM1

DNAX accessoir molecuul 1

CD227

MUC1

Mucine1

CD228

MFI2

Melanotransferrine

CD229

Ly9

T-lymfocyt oppervlakte eiwit Ly-9

CD230

PRNP

Major prion proteïne

CD231

TPSAN7

Tetraspanine 7, geassocieerd met T acute lymfocytaire leukemie

CD232

PLXNC1

Plexine C1

CD233

SLC4A1

Solute carrier familie 4 member 1

CD234

DARC

Duffy bloedgroep antigeen

CD235a

GYPA

Glycophorine A

CD235b

GYPB

Glycophorine B

CD236

GYPC

Glycophorine C

CD238

KEL

Kell bloedgroep antigen

CD239

LU

Lutheran bloedgroep antigeen

CD240D

RHD

Rhesus (D) bloedgroep antigeen

CD241

RHAG

Rhesus bloedgroep geassocieerd ammonia kanaal

CD242

ICAM4

Intercellulair adhesiemolecuul 4 (ICAM-4)

CD243

PGY1

P glycoproteïne 1

CD244

2B4

NK-celreceptor 2B4

CD245

P220/240

CD246

ALK

Anaplastisch lymfoom kinase (ALK) receptor

CD247

CD3Z

ζ-keten van CD3/T-celreceptor-complex

CD248

TEM1

Tumor endotheliale merker 1

CD249

ENPEP

Glutamyl aminopeptidase

CD252

TNFSF4

TNF-receptor superfamilie lid 4, OX40 ligand

CD253

TNFSF10

TNF-receptor superfamilie lid 10, TNF geRelateerde Apoptose Inducerende Ligand

CD254

TNFSF11

Receptor Activator van Nucleaire factor-κ B-Ligand (RANKL)

CD256

TNFSF13

A PRoliferatie Inducerende Ligand (APRIL)

CD257

TNFSF13B

B Lymfocyt Stimulator (BLys)

CD258

TNFSF14

Herpesvirus entry mediator-ligand (HVEM-L)

CD261

TNFSF10A

TNF-geRelateerde Apoptose Inducerende Ligand (TRAIL) receptor 1 (TRAIL-R1)

CD262

TNFSF10B

TRAIL-R2

CD263

TNFSF10C

TRAIL-R3 (intracellualair domein afwezig)

CD264

TNFSF10D

TRAIL-R4 (death domein gedeeltelijk afwezig)

CD265

TNFSF11A

Receptor Activator van Nucleaire factor κB (RANK)

CD266

TNFSF12A

Fibroblast groeifactor (FGF) induceerbaar immediate-early response proteïne 14

CD267

TNFSF13B

Transmembraanactivator en CAML interactor (TACI)

CD268

TNFSF13C

B-cel activerende factorreceptor (BAFFR)

CD269

TNFSF17

B-celmaturatie-proteïne (BCM)

CD271

TNFSF16

Laag affiene Nerve Growth Factor (NGF) receptor

CD272

BTLA

B- en T-lymfocyt attenuator

CD273

PDCD1LG2

geProgrammeerde CelDood 1 Ligand 2

CD274

PDCD1LG1

geProgrammeerde CelDood 1 Ligand 1

CD275

ICOSLG

Ligand voor ICOS (B7 Homoloog 2)

449 Appendix I CD-nummers

CD-nummer

Gen

Genproduct

CD276

B7H3

B7 Homoloog 3

CD277

BTN3A1

Butyrofiline subfamilie 3 member A1

CD278

ICOS

Induceerbare T-lymfocyt CoStimulator (ICOS)

CS279

PDCD1

geProgrammeerde CelDood proteïne 1

CD280

MRC2

Macrofaag mannosereceptor 2

CD281

TLR1

Toll like receptor 1 (TLR1)

CD282

TLR2

Toll like receptor 2 (TLR2)

CD283

TLR3

Toll like receptor 3 (TLR3)

CD284

TLR4

Toll like receptor 4 (TLR4)

CD286

TLR6

Toll like receptor 6 (TLR6)

CD288

TLR8

Toll like receptor 8 (TLR8)

CD289

TLR9

Toll like receptor 9 (TLR9)

CD290

TLR10

Toll like receptor 10 (TLR10)

CD292

BMPR1A

Bot morfogenese proteïne receptor type 1A (BMPR1A)

CD293

BMPR1B

BMPR1B

CD294

GRP44

G-proteïne gekoppelde receptor 44

CD295

LEPR

Leptinereceptor

CD296

ART1

GPI gekoppeld NADP+ Arginine ADP Ribosyltransferase

CD297

ART4

Ecto ADP Ribosyltransferase 4

CD298

ATP1B3

Na/K transporterend ATPase β-3 keten

CD299

CLEC4M

Dendritische Cel Specifiek ICAM-3 bindend Nonintegrine 2 (DC-SIGN2)

CD300a

CMRF35H

CMRF35-H antigeen

CD300c

CMRF35A

CMRF35-A antigeen

CD301

CLEC10A

C-type lectine domein familie 10 member A

CD302

CLEC13A

C-type lectine domein familie 13 member A

CD303

CLEC4C

C-type lectine domein familie 4 member C

CD304

NRP1

Neuropiline 1

CD305

LAIR1

Leukocyt geAssocieerd Immuunglobuline-achtig Receptor 1 (LAIR1)

CD306

LAIR2

Leukocyt geAssocieerd Immuuoglobuline-achtig Receptor 2 (LAIR2)

CD307

FCRL5

Fc-receptor-like 5

CD309

KDR

VEGF-receptor 2

CD312

EMR2

EGF-like Module-containing Mucin-like Hormone receptor-like 2

CD314

NKG2D

NK-celreceptor D

CD315

PTGFRN

Prostaglandine F2 receptor

CD316

IGSF8

Immuunglobuline super familie member 8

CD317

BST2

Beenmerg stromaal antigeen 2

CD318

TRASK

Transmembraan en geAssocieerd met Src Kinase

CD319

LAMF7

SLAM familiemember 7

CD320

CD320

Folliculaire dendritische cel signalerend molecuul 8D6

CD321

JAM1

Junctional adhesiemolecuul 1

CD322

JAM2

Junctional adhesiemolecuul 2

CD324

CDH1

Cadherine 1

CD325

CDH2

Cadherine 2

CD326

TACSTD1

TumorgeAssocieerd Calcium Signaal Transducer 1

CD327

SIGLEC6

Siaalzuurbindend Ig achtig Lectine 6

CD328

SIGLEC7

Siaalzuurbindend Ig achtig Lectine 7

450

Appendix I CD-nummers

CD-nummer

Gen

Genproduct

CD329

SIGLEC8

Siaalzuurbindend Ig achtig Lectine 8

CD331

FGFR1

Fibroblast Groei Factor receptor 1

CD332

FGFR2

Fibroblast Groei Factor receptor 2

CD333

FGFR3

Fibroblast Groei Factor receptor 3

CD334

FGFR4

Fibroblast Groei Factor receptor 4

CD335

NCR1

Natuurlijke cyotoxiciteit triggerende receptor 1 (NK p46)

CD336

NCR2

Natuurlijke cyotoxiciteit triggerende receptor 2 (NK p44)

CD337

NCR3

Natuurlijke cyotoxiciteit triggerende receptor 3 (NK p30)

CD338

ABCG2

ATP-bindende casette subfamilie G member 2

CD339

JAG1

Jagged 1 eiwit

CD340

ERBB2

Erb2 receptor tyrosine kinase (NEU proto-oncogen)

CD344

FZD4

Frizzled 4

CD349

FZD9

Frizzled 9

CD350

FZD10

Frizzled 10

CD351

FCAMR

Fc Fragment van IgA en IgM, Receptor voor

CD352

SLAMF6

Signalerend lymfocyt activerend molecuul 6

CD353

SLAMF8

Signalerend lymfocyt activerend molecuul 8

CD354

TREM1

Triggering Receptor geExpresseerd op Myeloïde cellen 1

CD355

CRTAM

Cytotoxisch en Regulatoir T-cell Molecuul

CD357

TNFRSF18

Tumor Necrose Factor Receptor Superfamilie member 18

CD358

TNFRSF21

Tumor Necrose Factor Receptor Superfamilie member 21

CD360

IL21R

IL21 receptor

CD361

EVI2B

Ecotropische Virus Integratie site 2B

CD362

SDC2

Syndecan 2

CD363

S1PR1

Sphingosine-1-Phosphaat Receptor 1

CD364

PI16

Peptidase Inhibitor 16

CD365

HAVCR1

Hepatitis A Virus Cellulaire Receptor 1

CD366

HAVCR2

Hepatitis A Virus Cellulaire Receptor 2

CD367

CLEC4A

C-type lectine domein familie 4 member A

CD368

CLEC4D

C-type lectine domein familie 4 member D

CD369

CLEC7A

C-type lectine domein familie 7 member A

CD370

CLEC9A

C-type lectine domein familie 9 member A

CD371

CLEC12A

C-type lectine domein familie 12 member A

Voor volledig en actueel overzicht zie 7 www.hcdm.org

451

Appendix II De belangrijkste chemokinen van het aangeboren en verworven immuunsysteem klasse

chemokine

bron

receptor

doelwit

belangrijkste effecten

C-X-C

CXCL1 (GRO α)

monocyten

CXCR2

neutrofielen

activatie van neutrofielen

CXCL2 (GRO β)

monocyten, macrofagen

CXCR2

neutrofielen, hematopoëtische voorlopercellen

mobilisatie van neutrofielen en hematopoëtische voorlopercellen

CXCL3 (GRO γ)

endotheelcellen

CXCR2

monocyten

mobilisatie en adhesie van monocyten

CXCL7 (NAP-2)

trombocyten

CXCR2

neutrofielen

a ctivatie van neutrofielen, resorptie van bloedstolsels, angiogenese

CXCL8 (IL-8)

monocyten, macrofagen, neutrofielen, fibroblasten, keratinocyten, endotheelcellen

CXCR1, CXCR2

neutrofielen, naïeve T-lymfocyten

mobilisatie, activatie en degranulatie van neutrofielen, angiogenese

CXCL10 (IP-10)

keratinocyten, monocyten, T-lymfocyten, fibroblasten, endotheelcellen

CXCR3

rustende T-lymfocyten, NK-cellen, monocyten

immunostimulatie, antiangiogenese, versterking Th1-differentiatie

CXCL12 (SDF-1)

stromale cellen

CXCR4

naïeve T-lymfocyten, voorloper-B-lymfocyten

lymfocyten-homing, B-lymfocytdifferentiatie

CXCL13 (BCA-1)

stromale cellen

CXCR5

B-lymfocyten

B-lymfocyten-homing

CCL2 (MCP-1)

monocyten, macrofagen, fibroblasten, keratinocyten

CCR2

monocyten, NK-cellen, T-lymfocyten, basofielen, dendritische cellen

activatie van macrofagen, degranulatie van basofielen, Th2-differentiatie

CCL3 (MIP-1 α)

monocyten, T-lymfocyten, mestcellen, fibroblasten

CCR1, CCR3, CCR5

monocyten, NK-cellen, T-lymfocyten, basofielen, dendritische cellen

degranulatie van basofielen, activatie van T-lymfocyten, chronische ontsteking

CCL4 (MIP-1 β)

monocyten, macrofagen, neutrofielen, endotheelcellen

CCR1, CCR3, CCR5

monocyten, NK-cellen, T-lymfocyten, basofielen, dendritische cellen

degranulatie van basofielen, activatie van T-lymfocyten, chronische ontsteking

CCL5 (RANTES)

T-lymfocyten, trombocyten, endotheelcellen

CCR1, CCR3, CCR5

monocyten, NK-cellen, T-lymfocyten, basofielen, dendritische cellen

degranulatie van basofielen, activatie van T-lymfocyten, chronische ontsteking

CCL11 (eotaxine)

endotheelcellen, monocyten, epitheel, T-lymfocyten

CCR3

eosinofielen, monocyten, T-lymfocyten

betrokken bij allergische reacties

C-C

452

Appendix II De belangrijkste chemokinen van het aangeboren en verworven immuunsysteem

klasse

chemokine

bron

receptor

doelwit

belangrijkste effecten

CCL18 (PARC)

dendritische cellen

onbekend

naïeve T-lymfocyten

activatie van naïeve T-lymfocyten

CCL19 (MIP-3β)

stromale cellen in lymfeklier, dendritische cellen

CCR7

T-lymfocyten, mesangiumcellen, dendritische cellen

chemotaxie en adhesie van T-lymfocyten, cytoarchitectuur en endocytose van dendritische cellen, proliferatie van mesangiale cellen

CCL21 (SLC)

stromale cellen in lymfeklier, endotheel van afferente lymfe

CCR7

T-lymfocyten, mesangiumcellen, dendritische cellen

chemotaxie en adhesie van T-lymfocyten, cytoarchitectuur en endocytose van dendritische cellen, proliferatie van mesangiale cellen

C

XCL1 (lymfotactine)

CD8+ T-lymfocyten, CD4+ T-lymfocyten

CXCR1

thymocyten, dendritische cellen, NK-cellen

lymfocyten-ontwikkeling en migratie

C-XXX-C

CX3CL1 (fractalkine)

monocyten, endotheelcellen, microgliacellen

CX3CR1

monocyten, T-lymfocyten

adhesie van leukocyten aan endotheel

De C-X-C-chemokinen hebben één aminozuur tussen twee invariante cysteïnen in de aminoterminale regio. In de C-C-chemokinen liggen deze twee cysteïnen naast elkaar. GRO: growth related oncogene, NAP: neutrophil activating protein, IL-8: interleukine 8, IP10: interferon-γ inducible protein 10, SDF-1: stromal cell derived factor-1, BCA: B cell activating chemokine 1, MCP-1, monocytchemotactisch proteïne 1, MIP-1α: macrophage inflammatory protein-1α, RANTES: regulated on activation normal T cell expressed and secreted, PARC: pulmonary and activation regulated chemokine, SLC: secondary lymphoid tissue chemokine.

453

Appendix III Afkortingen ABC

ATP-bindende cassette

ABL

abelson-leukemie

ACE

angiotensine converting enzyme

AChR

acetylcholinereceptoren

ACPA

anticyclische gecitrullineerde peptideantilichamen

ACR

American College of Rheumatology

ACTH

adrenocorticotroop hormoon

ADA

adenosinedeaminase

ADAM

a disintegrin and metalloprotease

ADCC

antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxie

ADL

activiteiten van het dagelijks leven

ADP

adenosinedifosfaat

AID

activation induced deaminase

aids

aquired immunodeficiency syndrome (verworven immuundeficiëntiesyndroom)

AIRE

auto-immuunregulator

ALCL

anaplastisch grootcellig lymfoom

ALL

acute lymfatische leukemie

ALPS

auto-immuun lymfoproliferatief syndroom

ANA

antinucleaire antilichamen

ANCA

antineutrofiele cytoplasmatische antilichamen

APC

antigeenpresenterende cellen

APGS

auto-immuun polyglandulair syndroom

A-POF

auto-immuun prematuur ovariumfalen

APRIL

a proliferation inducing-ligand

APTT

activated partial thromboplastin time

AT

ataxia teleangiectasia

ATG

antithymocytglobulinen

ATLL

adulte T-celleukemie/lymfoom

ATM

ataxia teleangiectasia mutated

BAFF

B-lymfocyt activerende factor van de TNF-familie

BAFFR

BAFF-receptor

BAL

bronchoalveolaire lavage

BALT

bronchus associated lymphoid tissue

BCA

B cell activating chemokine

BCMA

B-celmaturatie-antigeen

BCR

breekpuntclusterregio

bp

basenparen

B-PLL

B-celprolymfocytenleukemie

BSE

bezinkingssnelheid van erytrocyten

btk

brutontyrosinekinase

BTNL2

butyrophiline like 2

CAD

caspase-activeerbaar desoxyribonuclease

CAPD

chronische ambulante peritoneale dialyse

CAR

chimere antigeenreceptor

454

Appendix III Afkortingen

CBO

centraal begeleidingsorgaan (van de gezondheidszorg)

CC16

clara cell secretory protein

CCD

crossreactive carbohydrate determinant

CCP

cyclische gecitrullineerde peptiden

CD

cluster van differentiatie

CDLE

chronische discoïde lupus erythematosus

CDR’s

complementary determining regions

CEA

carcino-embryonaal antigeen

CGD

chronische granulomateuze ziekte

CHIPS

chemotaxie inhiberend proteïne van S. aureus

CIITA

klasse-II-transactivator

CINCA-syndroom

chronisch infantiel neurologisch, cutaan en articulair syndroom

CLA

cutaneous lymphocyte associated antigen

CLIP

class II invariant chain peptide

CLL

chronisch lymfatische leukemie

CLP

common lymphoid progenitor (gemeenschappelijke lymfoïde progenitor)

CMV

cytomegalovirus

ConA

concanavaline A

COPD

chronic obstructive pulmonary disease

Cox

cyclo-oxygenase

CPL

compartiment voor peptidelading

CR2

complementreceptor type 2

CREB

cAMP-respons elementbindend

CRH

corticotropin-releasing hormone

CRP

C-reactief proteïne

CTL

cytotoxische effector-T-lymfocyten

CVID

common variable immunodeficiency

CXCL8

chemokine IL-8

DAF

decay-accelerating factor

DAMP

Danger Associated Molecular Pattern

dATP

desoxyadenosinetrifosfaat

DC-SIGN

dendritic cell specific ICAM-3 grabbing nonintegrin

DHR

dihydrorhodamine

DLBCL

diffuus grootcellig B-cellymfoom

DLI

donorleukocyteninfusie

DNA

desoxyribonucleïnezuur

DNCB

dinitrochloorbenzeen

dsDNA

dubbelstrengs desoxyribonucleïnezuur

DTH

delayed type hypersensitivity

EA

early antigen

EAE

experimentele allergische encefalitis

EBNA

epstein-barr nucleair antigeen

EBV

epstein-barr-virus

ECP

eosinofiel kationisch eiwit

EDN

eosinofiel afkomstig neurotoxine

EIA

enzym immuno assay

ELISA

enzyme-linked immunosorbent assay

ENA

extraheerbare kernantigenen

455 Appendix III Afkortingen

eNOS

endotheliaal NO-synthase

EPO

eosinofiel peroxidase

Fab

antigeenbindend fragment (van een antilichaammolecuul)

FADD

Fas-geassocieerd death domain eiwit

FcαR

Fc-receptor voor IgA

Fcγ

constant gedeelte van IgG

FcγR

Fc-receptoren voor IgG

FCAS-syndroom

familial cold-induced auto-inflammatory syndrome

FcR

Fc-receptor

FcRn

neonatale Fc-receptor

FcεR

Fc-receptor voor IgE

FDC

folliculaire dendritische cel

FDG-PET-scan

18F

FEV1

forced expiratory volume in 1 seconde

FHL

familiaire hemofagocytaire lymfohistiocytose

FISH

fluorescentie-in-situ-hybridisatie

FITC

fluoresceïne isothiocyanaat

FMF

middellandse zeekoorts (familial mediterranean fever)

fMLP

formyl-methionyl-leucyl-fenylalanine

Foxp3

forkhead XP3 transcriptiefactor

FPR

formylpeptidereceptor

FPRL1

FPR-like-1-receptor

FR

framework region

GAD

glutamaatdecarboxylase

GALT

gut associated lymphoid tissue

GATA3

transcriptiefactor die bindt aan de DNA sequentie GATA

G-CSF

granulocytenkolonie-stimulerende factor

GEFs

guaninenucleotide-uitwisselingsfactoren

GlyCAM-1

glycosylation dependent cell adhesion molecule 1

GR

glucocorticoïdreceptor

GrB

granzym B

GRO

growth related oncogene

GvH

graft-versus-hostreactie/ziekte

GWAS

genome wide association study

HAT

hypoxanthine aminopterine thymine

HBsAg

hepatitis-B-surfaceantigeen

HCL

harigecellenleukemie

HD

humaan defensine

HETE

hydroxy eicosa tetraenoic acid

HEV

hoogendotheelvenule

HGPRT

hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferase

HHV8

humaan herpesvirus type 8

HIDS

hyper-IgD-syndroom

HIGM-ED

hyper-IgM met ectodermale dysplasie

hiv

humaan immunodeficiëntievirus

HLA

humaan leukocytenantigeen

HNP

human neutrophil peptides

HOCl

hypochloorzuur

fluorodeoxyglucose positronemissietomografiescan

456

Appendix III Afkortingen

HPA

hypothalamus-hypofysebijnieras (hypothalamus pituitary adrenal)

HPETE

hydroxy peroxy eicosa tetranoic acid

HPV

humaan papillomavirus

HSC

hematopoëtische stamcellen

HSP

heat-shockeiwitten (heat shock proteins)

HTLV-1

humaan T-lymfotroop virus

IA2

insulinoma-antigeen 2

IBD

inflammatoire darmziekte (inflammatory bowel disease)

ICAM-1

intracellulair adhesiemolecuul-1

ICOS

induceerbare co-stimulator

IEC

immuunevasiecluster

IEL

intra-epitheliale lymfocyten

IFN

interferon

IGF-1

insulin like growth factor 1

IKK

IκB-kinase

IL

interleukine

ILC

innate lymfoïde cel

iNOS

enzyminduceerbare nitrietoxidesynthetase

IP10

interferon-γ inducible protein 10

IP3

inositoltrisfosfaat

IP4

inositoltetrafosfaat

IPEX

immuundisregulatie, polyendocrinopathie, enteropathie, x-linked

IPF

idiopathische pulmonaire fibrose

IRAK-4

IL-1 receptor-associated kinase-4

ITAM

immunoreceptor tyrosine activatiemotief

ITIM

immunoreceptor tyrosine based inhibitiemotief

iTreg

geïnduceerde regulatoire-T-lymfocyt (induced Treg)

IVIG

intraveneus immuunglobuline

Kde

kappadeletie-element

KIR

killercelinhibitiereceptor (killer cell immunoglobulin-like receptor)

LAD

leukocytenadhesiedeficiëntie

LADA

latent diabetes of adults

LBP

LPS-bindend eiwit

LFA

leukocyte function associated antigen

LGL

large granular lymphatic leukemia

LPS

lipopolysacharide

LRR

leucinerijke regio

LT

leukotrieën

LTA

lipoteichoninezuur

LTB

leukotriënB

LTR’s

long terminal repeats

Lyst

lysosomale trafficking regulatoreiwit

mab

monoklonaal antilichaam

MAGE

melanoomantigeen E

MALT

mucosa associated lymphoid tissue

MASP

MBL-geassocieerd serineprotease

MBL

mannosebindend lectine

MBP

major basic protein

457 Appendix III Afkortingen

MBP

myelinebasisch proteïne

MCP-1

monocyt chemotactisch proteïne 1

MCTD

mixed connective tissue disease

MDA5

melanoma differentiatie geassocieerd gen 5

MGUS

monoclonal gammopathy of undetermined significance

MHC

major histocompatibility complex

MIF

migratie-inhibitiefactor

mIg

membraanimmuunglobuline

MIIC

MHC-klasse-II-compartiment

MIP-1α

macrophage inflammatory protein-1α

MLR

mixed lymphocyte reaction

MPL

monofosforyllipide A

MPO

myeloperoxidase

MPP

multipotente progenitor

mTOR

mammalian target of rapamycin

NAP

neutrophil activating protein

NBT-test

nitroblauwtetrazoliumtest

NEMO

NF-κB essential modulator

NET

Neutrofiel Extracellulaire Trap

NF-κB

nuclear factor-kappa B

NFAT

nucleaire factor van geactiveerde T-cellen

NFY

nucleaire factor Y

NK-cellen

naturalkillercellen

NO

stikstofoxide

Nod

nucleotidebindend oligomerisatiedomein

NOS

NO-synthase

nRNP

nucleair ribonucleoproteïne

NSAID’s

non-steroidal anti-inflammatory drugs

nTregs

autoreactieve (natuurlijk voorkomende) regulatoire-T-lymfocyten

ObR

leptinereceptor

ONOO-

peroxynitriet

OPG

osteoprotegerine

OPSI

overweldigende postsplenectomiesepsis

PAF

plaatjesactivatiefactor

PALS

peri-arteriolaire lymfocytenschede

PAMP

pathogen associated molecular pattern

PAR

protease activated receptor

PARC

pulmonary and activation regulated chemokine

PBC

primaire biliaire cirrose

PCM

protein caloric (energy) malnutrition

PCR

polymerasekettingreactie

PD1

programmed cell death protein 1

PDGF

platelet derived growth factor

PD-L1

ligand voor PD1

PE

phyco-erytrine

PG

prostaglandine

pH

zuurgraad

PHA

fytohemagglutinine

458

Appendix III Afkortingen

PI-3-kinase

fosfatidylinositol-3-kinase

PIP2

fosfatidylinositolbisfosfaat

PKC

proteïnekinase C

PLC

fosfolipase C

PNAd

peripheral node adressine

PNH

paroxismale nachtelijke hemoglobinurie

PNP

purinenucleosidefosforylase

PPD

purified protein derivative

PRA

panelreactieve antilichamen

PRR

pattern recognition receptor (patroonherkenningsreceptor)

PSA

prostaatspecifiek antigeen

PSGL1

P-selectine-glycoproteïneligand 1

PTPase

proteïnetyrosinefosfatase

PUFA

meervoudig onverzadigde vetzuren

QALY

quality adjusted life years

RA

reumatoïde artritis

RAG

recombinatie-activatorgen

RANTES

regulated on activation normal T cell expressed and secreted

RER

ruw endoplasmatisch reticulum

RIG-1

retinoidzuur induceerbaar gen 1

RNA

ribonucleïnezuur

RPE

ruwepinda-extract

RR

ribonucleotidereductase

RS-cel

reed-sternbergcel

RSS

recombinatiesignaalsequentie

RSV

respiratoir syncytieel virus

SAA

serumamyloïd-A

SAM

sympathetic adrenal medullary (sympathische bijniermergas)

SAP

1. serumamyloïdproteïne 2. SLAM-geassocieerde proteïne

SC

secretoire component

SCID

severe combined immunodeficiency

SCIN

stafylokokkencomplementinhibitor

SDF-1

stromal cell derived factor-1

SIgA

secretoir IgA

SIGN

specific ICAM-3 grabbing nonintegrin

SLAM

signaling lymphocyte activation molecule

SLC

secondary lymphoid tissue chemokine

SLE

systemische lupus erythematosus

SLICC

systemic lupus international collaborative clinics

SLVL

marginale-zone-B-cellymfoom van de milt

SMAC

supramoleculair adhesiecomplex

SNP

small nucleotide polymorphisms

SP

surfactantproteïne

STAT

signaaltransductie en activator van transcriptie

TACI

transmembraanactivator en calciummodulator en cyclofilineligans-interacterende factor

T-ALL

voorloper-T-cel acute lymfatische leukemie/lymfoom

TALT

thyroid-associated lymphoid tissue

459 Appendix III Afkortingen

TAP

transporter geassocieerd met antigeenprocessing

Tc

cytotoxische T-lymfocyt

TCR

T-celreceptor

TD

T-cell dependent

TdT

terminaal deoxynucleotidyltransferase

TEN

toxische epidermale necrolyse

Tfh

folliculaire helper-T-lymfocyt

Tg

thyroglobuline

TGF-β

transforming growth factor β

Th

helper-T-lymfocyt

Th1

T-helper-1-cellen

Th2

T-helper-2-cellen

THC

delta-9-tetrahydro-cannabinol

TI

T-cell independent

TIL

tumor-infiltrerende lymfocyten

TLR

toll-like receptor

TLS

tertiaire lymfoïde structuren

TNF-α

tumornecrosefactor alfa

TPO

thyroperoxidase

T R1

T-regulatoire-1-cellen

TRAF1

TNF-receptorgeassocieerde factor 1

TRAPS

TNF-receptorgeassocieerd periodiek koortssyndroom

Treg

regulatoire-T-lymfocyt

TRM

tissue resident geheugen-T-lymfocyt

TSH

thyroïdstimulerend hormoon

TSLP

thymus stromaal lymfopoëtine

tTG

weefseltransglutaminase

tTGA

tTG-antilichamen

Tx

tromboxaan

UNG

uracil DNA glycosylase

VCA

viruscapsideantigeen

VCAM

vasculair celadhesiemolecuul-1

VCP

vaccinia-complementcontroleproteïne

VEGF-1

vasculair-endotheelgroeifactor

VLA

very late antigen

VSG

variantspecifiek glycoproteïne

VTO

vertraagd type overgevoeligheidsreactie

WAS

wiskott-aldrich-syndroom

WASP

wiskott-alldrich-syndroomproteïne

XLA

X-linked agammaglobulinemie

XLP

geslachtsgebonden lymfoproliferatief syndroom

460

Appendix IV Medewerkers aan dit boek en illustratieverantwoording Inhoudelijke bijdrage aan onderdelen van Hoofdstuk 2 Prof. H. Haagsman (Universiteit Utrecht) en Prof. L. Meyaard (UMC Utrecht); Hoofdstuk 4 Prof. N.A. Bos (UMCG Groningen), Hoofdstuk 5 Dr. J. Lie (LUMC Leiden) en Dr. B. Hepkema (UMCG Groningen); Hoofdstuk 9 Prof. B. Lambrecht (UZ, Gent), Prof. J. Grutters (St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein) en Prof. J. Samsom (Erasmus MC Rotterdam); Hoofdstuk 10 Prof.

T.S. van der Werf; Hoofdstuk 11 Prof. E. de Vries (Jeroen Bosch Ziekenhuis, ’s-Hertogenbosch); Hoofdstuk 12 Prof. C. Heijnen (WKZ UMC Utrecht) en Prof. M. Boots, (UMCG Groningen); Hoofdstuk 13 Prof. K. van der Ent (WKZ UMC Utrecht); Hoofdstuk 16 Dr. B. Hepkema (UMCG Groningen); Hoofdstuk 17 Prof. A. Huckriede (UMCG Groningen)

Casus Immunologie Casus 1.1

Doorbreking van de huidbarrière (Prof. C. Kallenberg, UMCG Groningen)

Casus 1.2

Odontogene ontsteking (Dr. J. Tams, UMCG Groningen)

Casus 1.3

Griep (Prof. C. Kallenberg)

Casus 2.1

Meningokokkenmeningitis bij een patiënt met complementdeficiëntie (Prof. C. Kallenberg)

Casus 2.2

Chronische granulomateuze ziekte (Prof. C. Kallenberg)

Casus 3.1

Patiënt met shuntnefritis en recidiverende stafylokokkeninfecties (Prof. C. Kallenberg)

Casus 3.2

Acute pneumonie (Prof. C. Kallenberg)

Casus 3.3

Persisterende ontsteking (Prof. C. Kallenberg)

Casus 4.1

Mutaties in RAG-1 of RAG-2 leiden tot ernstige gecombineerde immuundeficiëntie (Prof. G.T. Rijkers, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein)

Casus 4.2

Ontsporing van B-lymfocyten bij leukemie (Dr. G.A. Huls, UMC Groningen)

Casus 5.1

Emigratie naar Suriname (Prof. G.T. Rijkers, naar een publicatie van Prof. R. de Vries, LUMC, Leiden)

Casus 6.1

Tonsillitis (Prof. A. Schilder, WKZ UMCU Utrecht)

Casus 7.1

Tuberculose bij een Roemeense studente (Prof. C. Kallenberg)

Casus 7.2

Virale hepatitis (Prof. G.T. Rijkers)

Casus 8.1

IgA-deficiëntie (Prof. G.T. Rijkers)

Casus 8.2

Hib-meningitis (Prof. G.T. Rijkers)

Casus 9.1

Sarcoïdose (Prof. J. Grutters, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein)

Casus 9.2

Speeksel (Prof. dr. A. Vissink, UMCG Groningen)

Casus 9.3

Coeliakie (Prof. R. Houwen, WKZ UMCU Utrecht)

Casus 9.4

Ziekte van Crohn (Prof. G. Dijkstra, UMCG Groningen)

Casus 10.1

Chronische atrofische candidiasis (Dr. J. Tams, UMCG Groningen)

Casus 10.2

Malaria (Prof. T.S. van der Werf, UMCG Groningen)

Casus 11.1

Geslachtsgebonden overerving van ernstige gecombineerde immuundeficiëntie (Prof. G.T. Rijkers)

Casus 11.2

Agammaglobulinemie (Prof. G.T. Rijkers)

Casus 11.3

Common variable immunodeficiency (Prof. G.T. Rijkers)

Casus 12.1

Pneumokokkensepsis na splenectomie (Prof. C. Kallenberg)

Casus 12.2

Patiënt met aids (Prof. J.C.C. Borleffs, UMCG Groningen)

Casus 12.3

EBV-infectie na longtransplantatie (Prof. C. Kallenberg)

Casus 13.1

Oraal allergiesyndroom (Dr. E. Knol, UMCU Utrecht)

Casus 13.2

Bijensteek (Dr. E. Knol)

Casus 14.1

SLE (Prof. C. Kallenberg)

Casus 14.2

Reumatoïde artritis (Prof. C. Kallenberg)

461 Appendix IV Medewerkers aan dit boek en illustratieverantwoording

Casus 14.3

Granulomatose met polyangiitis (Prof. C. Kallenberg)

Casus 14.4

Myasthenia gravis (Prof. J.B.M. Kuks, UMCG Groningen)

Casus 15.1

Acute lymfatische leukemie (Dr. G.A. Huls, UMCG Groningen)

Casus 15.2

Multipel myeloom (Dr. G.A. Huls)

Casus 16.1

CMV-infectie na niertransplantatie (Prof. C. Kallenberg)

Verantwoording Illustraties Figuur 1.3: Foto Agentur Focus, Figuur 1.6: mevr. R.Lievendag (Middelburg), Figuur 1.13: Volkskrant, Verdieping 1.3: Ierse posterijen en World Health Organisation. Figuur 2.11: mevr. N. Rottier, St. Antoniusziekenhuis, Nieuwegein, Figuur 2.14: Dr. H. Kutzner, Friedrichshafen, Duitsland, Figuur 2.16: Prof. U. Demkov, Medische Universiteit, Warsau, Polen, Figuur 2.20: Dr. H. Kress, New Haven, USA, Figuur 2.23: Dr. A.M. Mommaas, LUMC, Leiden. Verdieping 2.1: Prof. A. Davidhazy, Rochester Institute of Technology, NY, USA, Casus 2.3, Figuur 2: Prof. M. Golightly, Stonybrook University, New York USA. Figuur 3.2 Robbins and Cotran; The Pathologic Basis of Disease; 7th edition, 2005, Figuur 3.9a: Dr. K. Kuijpers, St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein, Figuur 3.9b: mevr. A. Jansen, KNCV Tuberculosefonds, Den Haag en Dr. B. Koster, GGD, Utrecht, Figuur 3.10: Albrecht Durer (Adam en Eva, detail), Verdieping 3.1: Noordnieuws (Brandblussers), dhr Sang Hyun Kim, Toronto, Canada (witte wilg), Dr. K. Paulus, Museum Universiteit van Pennsylvania, Philadelphia, USA (kleitablet), Dr. E. van Hannen, St. Antonius Ziekenhuis (aspirine bruis). Figuur 5.6: mevr. R. Lievendag, Figuur 5.7: Dr. E. van Hannen, Figuur 4.14b: Dr. W. Timens, UMCG, Groningen, Verdieping 5.1: mevr. D. Hijdra, St. Antonius Ziekenhuis. Figuur 6.4b en Figuur 6.5c: Prof. W. Timens. Figuur 7.12: Ms G. Wain, Perkin Elmer, Waltham, MA, USA, Figuur 7.14: Science Magazine. Figuur 8.1c: J. Voss-Andreae, Portland OR, USA, Figuur 8.7: Mevr. N. Kors, UMCG, Groningen, Figuur 8.16: Prof. W. Timens, Figuur 8.18: mevr. D. Hijdra. Figuur 9.5: Dr. A. van Nieuw Amerongen, VUMC, Amsterdam, Figuur 9.7: Dr. L. van der Waaij, UMCG, Groningen, Figuur 9.8: Dr. C. Cichon, Munster, Duitsland, Figuur 9.9: Dr. M. Schreurs, VUMC, Amsterdam, Casus 9.3: Prof. R. Houwen, WKZ UMCU Utrecht. Figuur 10.4: Prof. P. Peters, Anthonie van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Nederlands Kanker Instituut, Amsterdam, Figuur 10.5: mevr. B. Goossens, St. Antonius Ziekenhuis, Figuur 10.8: Provinciale Zeeuwse Courant en Dubai Health Authority, Verdieping 10.1: Dr. E. van Hannen.

Figuur 11.2: Prof. N. Wulffraat, WKZ UMCU Utrecht, Figuur 11.12: Prof. A. Rothova, UMCU Utrecht, Figuur 11.13: Dr. R. Hochstenbach en Dr. J. Vorstman, UMCU, Utrecht, Figuur 11.15: mevr. W. Bos, WKZ UMCU Utrecht. Figuur 12.5 Dr. M.F. Jonkman, UMCG, Groningen, Figuur 12.6: mevr. A. Colley, Mt. Riverview, Australië, Figuur 12.7: Dr. M.F. Jonkman, Figuur 12.10: Dr. D. Mauricio, Universiteitsziekenhuis Vilanova, Spanje (Diabetische voet) en Dr. M. Porta, Universiteit van Turijn, Italië en Dr. David Leslie, Queen Mary’s School of Medicine, Londen, Verenigd Koninkrijk (maculopathie), Figuur 12.11: Dr. S. Meijvis St. Antonius Ziekenhuis, Figuur 12.12: Dr. O. de Weerdt, St. Antonius Ziekenhuis, Verdieping 12.1: Dr. R. Moyzis, Irvine CA, USA. Figuur 13.3: mevr. R. Lievendag en Dr. E. van Hannen, Figuur 13.7: Dr. M. Olszewski, UMC Utrecht en Internationaal Instituut voor Moleculaire and Celbiologie, Warsau, Polen, Figuur 13.15: mevr. R. Lievendag, Figuur 13.16: Dr. I van Hoogstraaten en Dr. T. Rustemeyer, VUMC Amsterdam (oorbel) en Dr. J. Toonstra, UMC Utrecht (spijkerbroek), Figuur 13.20: Dr. J. Toonstra. Figuur 14.9: Dr. C. Szarka, The Binding Site, Birmingham, Verenigd Koninkrijk, Figuur 14.10: mevr. A. van Heugten-Roeling, St. Antonius Ziekenhuis, Figuur 14.13: Dr. M. Posthumus, UMCG, Groningen, Figuur 14.17: mevr. Wong, Mill, Figuur 14.18 en 14.19: Prof. J. Kuks, UMCG, Groningen, Figuur 14.20: Prof. W. Timens, Figuur 14.21: NTvG 2006;150(36):1976. Figuur Verdieping 14.1: Dr. E.R. de Graeff-Meeder, WKZ UMCU Utrecht. Figuur 15.2: Dr. A. Buis, UMCU Utrecht, Figuur 15.8: Dr. AJ van Houte, Diakonessenhuis, Utrecht, Figuur Casus 15.1: Dr. G. Huls, UMCG Groningen, Figuur Casus 15.2: Dr. G. Huls, UMCG Groningen Figuur 16.1: Ms. R. Cross, Wellcome Library, Londen (Cosmas en Damianus, toegeschreven aan Meester van Los Balbases), Figuur 16.7: Dr. B. Hepkema, UMCG Groningen, Figuur 16.8 Dr. J-L. Hillebrands en M. van den Heuvel, UMCG Groningen, Figuur 16.11: Dr. A. van Royen, WKZ UMCU Utrecht, Figuur 16.12: mevr. D. Gamba, Chieri, Italie, Figuur 16.13: 7  www. donorregister.nl.. Figuur 17.2: ontleend aan gegevens Dr. G. Berbers, RIVM, Bilthoven, Figuur 17.8: dhr. P. Jacobs (overleden), Helmond, Verdieping 17.4: Dr. E. van Hannen.

462

Register 17-hydroxylase  375 21-hydroxylase  375 α-defensine  28 β-defensine  29

A A-POF. Zie auto-immuun prematuur ovariumfalen A proliferation inducing-ligand (APRIL)  191, 276 aangeboren immuunsysteem  5, 6, 26 –– signaleren  38 aangeboren lymfoïde cel (ILC)  228 ACPA.Zie cyclische gecitrullineerde peptide acrodermatitis enteropathica  299 activation induced deaminase (AID)  189 activiteiten van het dagelijks leven (ADL)  297 acute ontsteking  61 acutefase-eiwit  245 acutefasereactie  76 acuut reuma  352 ADA. Zie adenosinedeaminase ADA-deficiëntie  266 ADCC. Zie antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxie adenoïd  218 adenosinedeaminase (ADA)  266 adjuvantia  432 ADL. Zie activiteiten van het dagelijks leven ADL-score  297 affiniteit  195 afweer, ontsporing  383 agammaglobulinemie  273 AID. Zie activation induced deaminase AID-deficiëntie  277 aids  306, 307 AIRE. Zie auto-immuunregulator AIRE-gen. Zie auto-immuunregulatorgen alarmin  42 allel  94 allelische exclusie  115 allergeen  321 –– huisstofmijt  321 –– IgE  323 –– IgE-binding op mestcel  325 –– kruisreactiviteit  322 –– pollenkorrel  322 –– voedsel  322 allergeenimmunotherapie –– specifiek  335 allergeenvermijding  333 allergie  21, 22 allergietherapie  332 –– allergeenvermijding  333

–– medicamenteus  333 –– symptomatische behandeling  332 allergisch astma  327 allergische aandoening –– anamnese  330 –– enzym-immuno-assaytest  330 –– huidpriktest  330 –– omgevingsfactor  340 –– provocatietest  331 allergische mars  327 allergische reactie –– late  329 –– vroege  329 alloreactiviteit  406 allotransplantatie  403 ALPS. Zie auto-immuun lymfoproliferatief syndroom ALPS type 1a, 1b, 2  282 alternatieve route van complementactivatie  35 alternatieve splicing  120, 188 –– van IgM en IgD  178 alveolaire macrofaag  216 amandel  218 aminozuurmotief  51 ANA. Zie antinucleaire antilichamen anafylactische shock  327 anafylactoxine  37 anafylaxie  327 ANCA. Zie antineutrofiele cytoplasmatisch antilichaam anemie  78 anergie  150, 349 anti-dsDNA-antilichamen  361 anti-IgE-antilichaam  334 anti-inflammatoir mechanisme  61 anti-SS-A antilichaam  360 anti-Th2-cytokinen antilichaam  334 anti-topo-isomerase 1  362 anticentromeerantilichamen  362 antifosfolipideantilichaam  363 antifosfolipidesyndroom  363 antigeen  9, 10, 85 –– herkenning van  148 –– multivalent  85 antigeen bindend fragment (Fab)  14 antigeenpresenterende cel (APC)  13, 134, 209 antigeenprocessing  12 antigene drift  252 antigene shift  252 antigene variatie  252 antihistaminicum  333 antilichaam  85 –– breed neutraliserend  205 –– natuurlijk  205 antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxie (ADCC)  52, 202, 338, 373 antimicrobieel eiwit  28 antimicrobiële werking, moedermelk  236

antineutrofiele cytoplasmatisch antilichaam (ANCA)  364, 371 antinucleaire antilichamen (ANA)  360 antipolysacharide antilichaamdeficiëntie  278 APC. Zie antigeenpresenterende cel APGS. Zie polyglandulair auto-immuunsyndroom APGS, type 1–4  375 apoptose  16, 42, 162 APRIL. Zie A proliferation inducing-ligand arachidonzuur  72 Artemis  265 –– deficiëntie  265 arthus-reactie  338 asplenie –– congenitale  304 –– functionele  304 –– trauma  304 AT. Zie ataxia teleangiectasia ataxia teleangiectasia (AT)  271 ataxia teleangiectasia mutated (ATM)  271 ATM. Zie ataxia teleangiectasia mutated atopie-plakproef  337 atopiegen  339 atopisch eczeem  327 atopische dermatitis  327 attenuering  430 atypische lymfocyt  249 auto-immuniteit  21, 282 auto-immuun lymfoproliferatief syndroom (ALPS)  282 auto-immuun prematuur ovariumfalen (A-POF)  376 auto-immuunhemolytische anemie  352 auto-immuunregulator (AIRE)  349 auto-immuunregulatorgen (AIREgen)  282 auto-immuunschildklieraandoening  357, 373 –– Hashimoto-thyreoïditis  373 –– primaire hypothyreoïdie  373 auto-immuunziekte  21 –– direct bewijs  354 –– endocrien  372, 375 –– genetische variatie MHCgen  353 –– genetische variatie niet-MHCgen  354 –– IgG-gemedieerde overgevoeligheidsreactie  356 –– indirect bewijs  354 –– spectrum  355 –– systemisch  355, 359 –– T-lymfocyt-gemedieerde overgevoeligheidsreactie  358 –– weefselschade  356–358 auto-inflammatie  285 autoantigeen  21

autotransplantatie  403 aviditeit  196 azathioprine  313

B B-cel acute lymfatische leukemie (B-ALL)  392 B-celcoreceptorcomplex  180 B-cell activating factor (BAFF)  191, 276 B-celmaturatie-antigeen (BCMA)  191, 276 B-celreceptorcomplex (BCR)  180 B-lymfocyt  10, 85 –– effectieve antigeenpresenterende cel  209 –– marginale zone  136, 245 –– naïeve  120 –– regulatoire  210 –– uitscheiden cytokine  210 bacterie –– intracellulaire  246 –– pathogeen  223 bacteriële kapselpolysacharide  278 bacteriële peritonitis  303 BAFF. Zie B-cell activating factor BAFF-receptor (BAFFR)  276 BALT. Zie bronchus associated lymphoid tissue basofiele granulocyt  54, 70 Bcl-6  161 BCMA. Zie B-celmaturatie-antigeen BCR. Zie B-celreceptorcomplex beenmerg  16 –– anatomie van  111 –– geel  111 –– rood  111 bence-jones-eiwit  398 benigne monoklonale gammopathie  395 bèta-2-glycoproteïne-I  363 Billroth –– strengen van  135 bindingsgroeve  90 bindweefselmestcel  228 bindweefselschot  132, 135 biologicals  75 Blimp-1  186 breed neutraliserend antilichaam  205 Breg  210 breuksyndroom  271 bronchus associated lymphoid tissue (BALT)  137, 215, 218 bruton-tyrosinekinase (btk)  273 btk. Zie bruton-tyrosinekinase burkitt-lymfoom –– t(8;14)-translocatie  390 bystander-activatie  352

463 Register

C c-ANCA  364 c-MYC  388, 390 C-reactief proteïne (CRP)  32, 245 C1-esteraseremmer  38, 289 C3b-receptor (CR1)  38 calciummodulator  276 calor  61, 64 Candida albicans  249 candidiasis –– chronische mucocutane  161 CAR. Zie chimere antigeenreceptor CAR T-lymfocyt  173 caspase  163 catecholamine  311 cathelicidine  30, 221 CC16 (clara cell secretory protein)  216 CCR7  154 CD103  167 CD138  186 CD16  52 CD19  180 CD1-gerestricteerde T-lymfocyt  170 CD21  180 CD3  89 CD34  113 CD38  184 CD3-eiwitten  89 CD4  148 CD4-afhankelijke CD8-activatie  153 CD4+ effector-Th-lymfocyten  158 CD45-molecuul  154 CD45R  155 CD45R0-isovorm  155 CD45RA-isovorm  155 CD59  289 CD62L. Zie L-selectine CD79a  88 CD79b  88 CD8  148 CD8+ cytotoxische T-lymfocyten  162 CD80  150 CD81  180 CD86  150 CDR. Zie complementarity determining region cellulaire immuniteit  16, 146 celsignalering  150 centrale geheugencel  167 centrale tolerantie  347 centrocyt  195 Cernunnos  266 cervixcarcinoom  428 CGD. Zie chronische granulomateuze ziekte checkpoint inhibitie  16 chédiak-higashi-syndroom  280 chemokine  140 chemotaxie  68 chemotherapie  304 chimere antigeenreceptor (CAR)  173 CHIPS  255 chromosomale translocatie  109

chronische antigeenstimulatie  390 chronische granulomateuze ziekte (CGD)  284 chronische ontsteking  62, 69, 78 circulerend immuuncomplex  358 citrullinering  352, 364 claracel  215 class II invariant chain peptide (CLIP)  96 CLIP. Zie class II invariant chain peptide CLP. Zie common lymphoid progenitor CMP. Zie common myeloid progenitor CMV. Zie cytomegalovirus co-stimulatoir signaal  149, 183 coagulatie  71 coding joint  109 cognate interactie  183 collectine  8, 30 colloïdosmotische druk  65 combinatiediversiteit  105 combinatietherapie  308 commensaal  223 common lymphoid progenitor (CLP)  111, 114 common myeloid progenitor (CMP)  114 common variable immunodeficiency (CVID)  275 compartiment voor peptidelading (CPL)  96 complementactivatie  32 –– alternatieve route  35 –– klassieke route  32, 200 –– lectineroute  33 complementactivering, terminale pad  36 complementarity determining region (CDR)  109, 178 complementdeficiëntie  288 complementlysis  8, 14 complementreceptor  44 complementreceptor 2 (CR2, CD21)  180 complementsysteem  8, 32, 71 –– activatie  32 complete resolutie  68 conformatie-epitoop  85 constant gedeelte (Fc)  14 constitutioneel eczeem  327 contactdermatitis  337 contacteczeem  337 cortisol  296, 309, 311 CPL. Zie compartiment voor peptidelading CR2. Zie complementreceptor 2 CR2/CD19/CD81-complex  180 CREST-syndroom  362 creviculaire vloeistof  221 CRP. Zie C-reactief proteïne cryoglobuline  206 cryoglobulinemie  206 cryopyrine  286 CTLA-4  167 C-type-lectine  42

CVID. Zie common variable immunodeficiency cyclische gecitrullineerde peptide (ACPA)  364 cytokine  8, 15 cytomegalovirus (CMV)  256 cytotoxische effectoreiwit  164 cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde antigeen 4 (CTLA-4)  167

D DAF. Zie decay-accelerating factor DC-SIGN  250 decay-accelerating factor (DAF)  38, 289 defensine  8, 221 degranulatie  46, 54, 325 delayed-type hypersensitivity (DTH)  159, 335 dendritische cel  8, 18, 53, 56, 89, 131, 147, 228, 407 –– antigeenpresentatie  131 –– myeloïde  53 –– plasmacytoïde  54 diabetes mellitus –– type I  301, 374 –– type II  374 diabetische voet  302 diapedese  8, 66 digeorge-syndroom  271 dimeer IgA  228 discontinue epitoop  85 dissociatie activatie model  180 DNA –– -herschikking  388 –– -ligase IV  265 –– sequencing  404 dolor  61, 66 dome-gebied  224 drift, antigene  252 DTH. Zie delayed-type hypersensitivity DTH-reactie  159, 336

E EBNA-1  256 EBV. Zie epstein-barr-virus ECP. Zie eosinofiel kationisch eiwit ectopische follikel  142, 210 EDN. Zie eosinofiel-afkomstig neurotoxine egulatoire T-lymfocyt (Treg)  168 EIA. Zie enzym-immuno-assay eicosanoïde  72 eiwit  8 –– CHIPS  255 eiwitketen immuunglobulinemolecuul  86 –– constante (C)  86 –– domein  87 –– lichte (Light)  86 –– variabel deel  87 –– zware (Heavy)  86 eiwitsplitsend enzym  45

eliminatie-provocatie-eliminatietest  332 ENA. Zie extraheerbare kernantigenen encefalitis  359 endocytose  96 enzym induceerbare stikstofoxidesynthethase (iNOS)  47 enzym-immuno-assay (EIA)  330 eosinofiel-afkomstig neurotoxine (EDN)  331 eosinofiel kationisch eiwit (ECP)  331 eosinofiele granulocyt  43, 54, 160 epitoop  85 –– conformatie-  85 –– discontinue  85 –– lineaire  85 epstein-barr-virus (EBV)  248, 256, 351, 383 erfelijk koortssyndroom  285 erysipelas  243 etterig ontstekingsexsudaat  66 evasie  241, 252 excisiecirkel  109 exotoxine  241 exsudaat  65 exsudatie  62 extraheerbare kernantigenen (ENA)  360, 362 extravasatie  66

F Fab. Zie antigeen bindend fragment; Zie fragment antigeen bindend factor I  38 factor H  38 fagocyt  6, 38, 42 fagocytose  6, 38, 42, 46 fagolysosoom  46 fagosoom  46 familiaire hemofagocytaire lymfohistiocytose (FHL)  280 familiaire middellandse zeekoorts  285 Fas (CD95)  165 Fas-deficiëntie  165 Fas/FasL-systeem  165, 279 Fas-ligand  165 FasL (CD95L)  165 FasL-deficiëntie  165 Fc. Zie constant gedeelte Fc-receptor (FcR)  44, 201 FcR. Zie Fc-receptor FcRn. Zie neonatale Fc-receptor FDC. Zie folliculaire dendritische cel FHL. Zie familiaire hemofagocytaire lymfohistiocytose FHL type 1–4  280 fibrinolyse  72 fibrinolytisch systeem  71 fibrosering  69 flip-flopmechanisme  36 flowcytometrie  331

A–F

464

Register

fMLP. Zie formyl-methionyl-leucyl-fenylalanine folliculair lymfoom  395 folliculaire dendritische cel (FDC)  133 follikel  16, 133 –– primaire  133 –– secundaire  133 follikelgeassocieerde epitheel  224 formyl-methionyl-leucyl-fenylalanine (fMLP)  46, 255 Foxp3  168 Foxp3-gen  350 fragment antigeen bindend (Fab)  88 frailty  295 framework region (FR)  109 functio laesa  66 fusie –– eiwit  387 –– gen  387 –– RNA  387

G G-CSF. Zie granulocytenkolonie-stimulerende factor GALT. Zie gut associated lymphoid tissue gasvormige signaalmolecule  72 gecombineerde immuundeficiëntie  264 geel beenmerg  111 geheugen-B-lymfocyt  137 geheugen-T-lymfocyt  166 –– tissue-resident  167 geïnduceerde Treg (iTreg)  162, 168, 350 gemeenschappelijke lymfoïde progenitorcel (CLP)  113 gemeenschappelijke myeloïde progenitorcel (CMP)  114 genherschikking  16, 105 –– 12/23-regel  109 –– lichte keten  105 –– moleculair mechanisme  109 –– zware keten  105 gepaarde keelamandel  218 gepaarde tonsilla tubaria  218 geslachtsgebonden HIGM (X-HIGM)  269 geslachtsgebonden (X-linked) lymfoproliferatief syndroom (XLP)  281, 392 ghreline  301 –– anti-inflammatoire werking  301 glomerulonefritis  282, 371 glucocorticoïde  311 glucocorticosteroïde  333 Goodpasture, syndroom van  355 GPA. Zie granulomatose met polyangiitis graft-versus-hostziekte  406 granulocyt  7, 43 –– basofiele  54 –– eosinofiele  43, 54 –– neutrofiele  43

granulocytenkolonie-stimulerende factor (G-CSF)  43 granulomatose met polyangiitis (GPA)  371 granuloom  9 –– verkazend  246 granulysine  166 granzym  16, 52, 169 griscelli-syndroom type 2  280 gut associated lymphoid tissue (GALT)  215 GWAS  339

H haplotype  94 hapteen  85 HD-defensine  28 helminth  252 helper-T-lymfocyt  12, 156 hemagglutinine  252 hematogene disseminatie  390 hemofagocytaire lymfohistiocytose  383 hemofagocytose  279, 280 hermansky-pudlak-syndroom type 2  281 herpesvirus  256 herschikking, TCR-gen  122 HEV. Zie hoogendotheelvenulen HIDS. Zie hyper-IgD-syndroom HIGM. Zie hyper-IgM-syndroom hingegebied  88, 178 histamine  70 histatine  221 histologische verandering  141 hiv  247, 306 hiv-1-virus  306 HLA. Zie human leukocyte antigen HLA-B27  353 HNP-defensine  28 homing  18, 138 hoogendotheelvenulen (HEV)  135 howell-jollylichaampjes  304 HPA-as  309 HPV. Zie humaan papillomavirus HTLV-1  383 humaan immuundeficiëntievirus. Zie hiv humaan papillomavirus (HPV)  428 human leukocyte antigen (HLA)  11, 90, 403 humorale immuunrespons  19 –– fase  192 –– primaire  206 –– secundaire  206 hyper-IgD-syndroom (HIDS)  288 hyper-IgE-syndroom  272 hyper-IgM-syndroom (HIGM)  269 hyperemie  62, 64 hyposensibilisatie  335

I ICOS. Zie induceerbare co-stimulator

ICOS-ligand (ICOSL)  168 idiotype  392 Ig-α  88 Ig-β  88 IgA  221 –– dimeer  228 –– karakteristieke eigenschap  203 IgA1  230 IgA2  230 IgA-antilichaam –– moedermelk  236 IgA-deficiëntie  278 IgA-plasmacel  228 –– platen van Peyer  228, 231 IgD –– karakteristieke eigenschap  204 –– simultane expressie met IgM  178 IgE –– karakteristieke eigenschap  204 IgE-gemedieerde allergie  325 –– allergisch astma  327 –– allergische rinitis  325 –– anafylaxie  327 –– constitutioneel eczeem  327 –– hooikoorts  325 IgG  221 –– karakteristieke eigenschap  203 –– maternaal  236 IgM –– karakteristieke eigenschap  203 –– simultane expressie met IgD  178 ijzerdeficiëntie  299 ijzersuppletie  299 IL. Zie interleukine IL-1  76 IL-17  161 IL-17-receptor  161 IL-2  152, 162 IL-21  186 IL-22  161 IL-6  76, 186 ILC. Zie aangeboren lymfoïde cel; Zie innate lymphoid cell immunologisch geheugen  19 immunologische afstoting –– acuut  408 –– chronisch  408, 411 –– hyperacuut  408 immunologische synaps  148 immunologische synaps 1  141, 183 immunologische synaps 2  141, 183 immunologische tolerantie  21 immunoreceptor tyrosine-bevattende activerende aminozuurmotieven (ITAM)  52, 180 immunoreceptor tyrosinebevattende inhiberende motieven (ITIM)  51, 168 immunoregulatiegen  339 immunosenescence  296 immunotherapie  436 immuuncomplex  207, 338 –– circulerend  358 immuundeficiëntie –– gecombineerde  264 –– primaire  263 immuunglobuline  10 –– (sub)klasse  88

immuunpathologie  3 immuunstatusonderzoek  263 immuunsuppressie, stressgeïnduceerd  311 immuunsurveillance  129 immuunsysteem  3 –– aangeboren  5, 6 –– urogenitale stelsel  235 –– verworven  5 induceerbare co-stimulator (ICOS)  168 INF-γ. Zie interferon gamma infectie –– opportunistische  21, 242, 264 –– persisterend  79 infiltratie  62, 66 inflammaging  295, 296 inflammasoom  287 inflammatie  55, 61 influenzavirus  252 innate lymphoid cell (ILC)  50, 228 iNOS. Zie enzym induceerbare stikstofoxidesythethase interdigiterende cel  134 interferon  8, 31 –– type I  31 –– type II  31 –– type III  31 interferon gamma (IFN-γ)  15, 53, 157 interleukine (IL)  15 intra-epitheliale lymfocyt  224, 226 intracellulaire bacterie  246 intracelulair micro-organisme –– doden van  47 IPEX  282, 350 IRAK-4  283 isotype-switch-defect  269 isotype switching  120, 187, 189, 388 ITAM. Zie immunoreceptor tyrosine-bevattende activerende aminozuurmotieven ITIM. Zie immunoreceptor tyrosinebevattende inhiberende motieven ITIM-motief  168 iTreg. Zie geïnduceerde Treg

J J-keten  188 joining-keten  188 junctiediversiteit  105

K katalase  245 kationische antimicrobiële peptide  28 keelamandel, gepaarde  218 kiemcentrum  195 –– donkere zone  195 –– lichte zone  195 kiemcentrumreactie  187, 195 killer cell immunoglobulin-like receptors (KIR)  52

465 Register

kininesysteem  72 KIR. Zie killer cell immunoglobulin-like receptors klasseswitchrecombinatie  189 klinische overlap  356 klonale deletie  16, 119, 124, 348 klonale expansie  13, 152 klonale selectie  13 Koch, postulaat van  354 kolonisatieresistentie  223 kruispresentatie  96, 170 kruisreactiviteit  322, 407

L L-selectine (CD62L)  154 lactoferrine  8, 28 LAD. Zie type I leukocytenadhesiedeficiëntie LADA. Zie latent diabetes of adults lamina propria  227 langerhanscel  53, 131 late onset hypogammaglobulinemie  275 latent diabetes of adults (LADA)  374 lectineroute  33 –– van complementactivatie  33 leptine  301 –– immunologische functie  301 –– ondervoeding  301 –– overvoeding  301 leukemie  390 –– chronisch lymfatisch  304 –– chronische myeloïde  384 –– lymfoïde  303 –– myeloïde  303 –– t(9;22)-translocatie  387 leukocyt  9 –– activatie  66 leukocytose  78 leukotriënmodulator  334 levensstijlfactor  314 –– alcohol  314 –– cannabis  314 –– cocaïne  314 –– nicotine  316 –– opiaat  314 –– tabak  316 levercirrose  302 lichteketenamyloïdose  395 ligatie  109 lineaire epitoop  85 linkage disequilibrium  353 linksverschuiving  43, 78 littekenweefsel  69 LL-37  30 LTi. Zie lymfoïd tissue inducer lymfeklier  132 lymfo-epitheel  224 lymfo-epitheliale formatie  218 lymfocyt –– activatie  139 –– atypische  249 –– intra-epitheliale  224, 226 –– recirculatie  138 lymfocytencorona  133

lymfohistiocytose  280 lymfoïd tissue inducer (LTi)  51 lymfoïde follikel  226 lymfoproliferatieve aandoening  304, 383 lysosoom, primaire  46 lysozym  28 Lyst  280

M M-cel  137, 218, 225 maag, maligne lymfoom  383 macrofaag  7, 131 –– M1  69 –– M2  69 –– alveolaire  216 –– tingible body  196 maculopapuleus exantheem  336 major histocompatibility complex. Zie MHC malariaparasiet  251 malariavaccin  435 MALT. Zie mucosageassocieerd lymfoïd weefsel MALT-lymfoom  392 mannosebindend lectine (MBL)  30, 33 mannosereceptor  7, 42 mantelcellymfoom  391 marginale-zone-B-lymfocyt  136, 245 matching –– bloedgroep  411 –– desensibilisatie  414 –– donorselectie  414 –– HLA niet-verwante donor  411 –– MHC-klasse-II  412 –– MHC-molecuul  411 maternaal IgG  236 MBL-deficiëntie  288 MBP. Zie myeline basisch proteïne MCTD. Zie mixed connective tissue disease mechanische barrière  4 membraan-attack-complex  38 membraanimmuunglobuline  86 membraanimmuunglobulinemolecuul  86 membrane cofactor protein  38 mestcel  54, 70, 228 –– bindweefsel  228 –– mucosale  228 mevalonaatkinase  288 Mexicaanse griep  254 MG. Zie myasthenia gravis MGUS. Zie monoclonal gammopathy of undetermined significance MHC (major histocompatibility complex)  11, 85, 89, 90, 146 –– gerestricteerde herkenning van antigeen  101 –– polymorfisme  100 –– variatie  99 MHC-antigeen  90 MHC-gen  94 –– co-dominate expressie  94

MHC-klasse I  90 MHC-klasse-I-eiwit  91 MHC-klasse-I-molecuul  12 –– directe herkenning  406 –– indirecte herkenning  406 MHC-klasse II  90 MHC-klasse-II-deficiëntie  270 MHC-klasse-II-eiwit  91 MHC-klasse-II-molecuul  12 –– directe herkenning  406 –– indirecte herkenning  406 MHC-molecuul  12, 90 –– transplantatieantigeen  403 micro-organisme  3 –– opsonisatie  43, 201 –– strikt pathogeen  242 microbiota  223 micronutriëntdefiëntie  298 microRNA  387 milt –– filtratiefunctie  135 –– macroscopisch  135 –– microscopisch  135 minor transplantatieantigeen  403, 408 mixed connective tissue disease (MCTD)  362 mixed lymphocyte reaction (MLR)  406 MLR. Zie mixed lymphocyte reaction moedermelk –– antimicrobiële werking  236 –– IgA-antilichaam  236 moleculaire chaperonne  98 moleculaire mimicry  352 mondholte  219 monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)  395 monocyt  7, 43 –– lokale proliferatie  80 monoklonale woekering  385 mononucleaire fagocyt  80 mononucleosis infectiosa  249, 392 MS. Zie multipele sclerose mucine (MUC7)  220 mucosageassocieerd lymfoïd weefsel (MALT)  17, 129, 137, 215 mucosale mestcel  228 multi-hit-pathogenese  384 multipel myeloom  304, 397 multipele sclerose (MS)  376 multivalent antigeen  85 Munc-13  280 myasthenia gravis (MG)  357, 377 mycofenolaatmofetil  313 myeline  376 myeline basisch proteïne (MBP)  359 myeloïde dendritische cel  53 myeloproliferatieve aandoening  383

N N1H1  254 NADPH-oxidase  47

G–O

naïeve B-lymfocyt  120 naïeve T-lymfocyt  125, 146 naturalkillercel. Zie NK-cel natuurlijk antilichaam  205 natuurlijke Treg (nTreg)  168, 349, 350 NBS. Zie Nijmegen-breuksyndroom negatieve selectie  16 neoantigeen  352 neonatale Fc-receptor (FcRn)  198 neonatale hyperthyreoïdie  373 neonatale lupussyndroom  362 NET. Zie neutrofiele extracellulaire trap NETose  46, 48 –– vitale  48 –– zelfmoord  48 neurotoxine  241 neusamandel –– adenoïde  218 –– ongepaarde  218 neutrofiele extracellulaire trap (NET)  48 neutrofiele granulocyt  43 NFAT. Zie nucleaire factor van geactiveerde T-cel Nibrine  271 nierinsufficiëntie  302 nieuwe influenza A (N1H1)  254 Nijmegen-breuksyndroom (NBS)  271 nitrosatieve burst  47 NK-cel (naturalkillercel)  8, 16, 50, 51, 202 –– activerende receptor  51, 52 –– inhiberende receptor  51 NK-T-lymfocyt  170 NKG2D  52 Nod-eiwit  42, 288 Notch1  115 nTreg. Zie natuurlijke Treg nucleaire factor van geactiveerde T-cel (NFAT)  151

O oedeem  66 oligoklonale expansie  195 Omenn-syndroom  268 ondervoeding  298 ongepaarde neusamandel  218 ongepaarde tongamandel  218 ontsteking  8, 55 ontstekingsmediator  61, 69 ontstekingsreactie  55, 61 –– acuut  61 –– chronisch  61, 62, 69, 78 –– complete resolutie  68 –– definitie  61 –– fibrosering  69 –– granulomateus  79 –– klinisch verschijnsel  62 –– vier fasen  62 opportunistische infectie  21, 242, 264 opportunistische schimmel  249 opsoninen  8

466

Register

opsoninereceptor  8 opsonisatie  8, 36 –– micro-organisme  43, 201 orale tolerantie  232, 233 overgevoeligheidsreactie –– allergeen  320 –– allergie  320 –– allergologie  320 –– erfelijke component  320 –– graanproduct  320 –– immunologisch  320 –– omgevingsfactor  320 –– voedselintolerantie  320 overweldigende postsplenectomie-infectie (OPSI)  304

P p-ANCA  364 P450SSC  375 PAF. Zie plaatjesactivatiefactor PALS. Zie peri-arteriolaire lymfocytenschede PAMP. Zie pathogen-associated molecular patterns panethcel  224 PAR. Zie protease activated receptor paracortex  134 parasitaire infectie  160, 250 parasitaire worm  160, 242, 252 partieel albinisme  280 passieve immunisatie  236 pathogen-associated molecular pattern (PAMP)  38, 283 pathogene bacterie  223 pathogeniciteit  241 pattern recognition receptor (PRR)  39, 283 Paul en Bunnell. Zie reactie van Paul en Bunnell Pax5  115 PBC. Zie primaire biliaire cirrose PD1. Zie programmed cell death protein 1 PD-L1  168 PD-L2  168 pemphigus vulgaris  372 peptide-MHC  101 perforine  16, 52, 279 perforinesysteem  279 peri-arteriolaire lymfocytenschede (PALS)  135 perifere lymfoïde orgaan  129 perifere tolerantie  126, 349 perifolliculaire zone  137 peripheral node addressine (PNAd)  139 pernicieuze anemie  376 persisterende infectie  79 Peyer –– platen van  218, 224 Pfeiffer, ziekte van  249 PfEMP1-eiwit  255 pigmentatiestoornis  280 pijn  61 plaatjesactivatiefactor (PAF)  72 plasmablast  186

plasmacel  19, 81, 186 plasmaceldyscrasie  395 plasmacellulaire reactie  194 plasmacytoïde dendritische cel  54 plasmine  72 plasticiteit  158 platen van Peyer  218, 224 –– IgA-plasmacel  228, 231 pleiotropie  15 PNAd. Zie peripheral node addressine pneumokok  244 PNP. Zie purinenucleosidefosforylase PNP-deficiëntie  268 pokkenvirus  257 poly-Ig-receptor  198 polyglandulair auto-immuunsyndroom (APGS)  375 polymorf, gen  94 polymorfisme  94 –– genetisch, in Fcγ-receptoren  290 –– in TLR2  290 positieve selectie  16, 123 postulaat –– van Koch  354 –– van Witebsky  354 precursorcel  113 primair transcript  178 primaire adhesie  66, 139 primaire biliaire cirrose (PBC)  355 primaire follikel  133 primaire granula  46 primaire humorale respons  206 primaire immuundeficiëntie  263 primaire immuunrespons  19 primaire lysosoom  46 priming  45 pro-inflammatoire cytokine  55 progenitorcel –– gemeenschappelijke lymfoïde (CLP)  113 –– gemeenschappelijke myeloïde (CMP)  114 programmed cell death protein 1 (PD1)  168 proliferatie  152 protease activated receptor (PAR)  71 proteasoom  97 prothymocyt  16, 111, 121 proto-oncogen  385 protrombine  363 PRR. Zie pattern recognition receptors purinenucleosidefosforylase (PNP)  268 pus  66

R RA. Zie reumatoïde artritis RAG. Zie recombinatieactiverend gen RAG-1  105, 109 RAG-2  105, 109 Raynaud fenomeen  362 reactie van Paul en Bunnell  249

reactief zuurstofproduct  45 reactive oxygen intermediates (ROI)  47 receptor editing  119, 349 receptoraanpassing  349 recirculatie  18 –– lymfocyt  138 recombinatie  105 recombinatieactiverend gen (RAG)  105 recombinatiesignaalsequentie (RSS)  105, 109 reed-sternberg-cellen  304 regulatoire B-lymfocyt (Breg)  210 regulatoire T-lymfocyt (Treg)  16, 349 rekrutering  80 reparatie  62 RER. Zie ruw endoplasmatisch reticulum respiratory burst  47 resusantagonisme  236 resusbloedgroepantigenen  235 retrotranslocatie  99 reumafactor  364 reumatoïde artritis (RA)  365 ring van Waldeyer  218 rituximab  313 ROI. Zie reactive oxygen intermediates rondworm  160 rood beenmerg  111 roodheid  61, 64 RSS. Zie recombinatiesignaalsequentie rubor  61, 64 ruw endoplasmatisch reticulum (RER)  96

S SAM-as  309 SAP. Zie SLAM-geassocieerde proteïne scavengerreceptor  42 schimmelinfectie  249 –– oppervlakkig  249 –– opportunistische schimmel  249 –– subcutaan  249 –– systemisch  249 SCID. Zie severe combined immunodeficiency SCIN. Zie stafylokokkencomplementinhibitor sclerodermie  362, 370 secretoir IgA (SIgA)  200, 203, 228, 244 secundaire adhesie  66, 139 secundaire follikel  133 secundaire granula  46 secundaire hemofagocytaire lymfohistiocytose  280 secundaire humorale immuunrespons  206 secundaire lymfoïde orgaan  17, 129 seleniumdeficiëntie  299

sensibilisatie  325 sensitisatie  325 serologische overlap  356 serotonine  70 serumamyloïd-A  76, 285 serumziekte  338, 357 severe combined immunodeficiency (SCID)  262, 264 shift, antigene  252 sialyl Lewis X  66 SIgA. Zie secretoir SIgA signaal 1  180 signaal 2  180 signaaltransductie en activator van transcriptie (STAT-3)  273 single nucleotide polymorphism (SNP)  290 SLAM-geassocieerde proteïne (SAP)  281 SLE. Zie systemische lupus erythematodes SMAC. Zie supramoleculair adhesiecomplex SNP. Zie single nucleotide polymorphism somatische hypermutatie  187, 191, 388 SP-A. Zie surfactantproteïne (SP-A) SP-D. Zie surfactantproteïne (SP-D) specifieke granula  46 speeksel  220 speekselagglutinine  220 splenectomie  304 spondylartropathie  353 SS-A  356 SS-A-antilichaam  362 SS-B  356 stafylokokkencomplementinhibitor (SCIN)  255 stamcel –– lymfoïde  16 –– myeloïde  16 –– pluripotent  16 stamceltransplantatie  304 stasis  66 STAT-3. Zie signaaltransductie en activator van transcriptie stevens-johnsonsyndroom  336 stollingssysteem  71 stomatitis  223 strengen van Billroth  135 stress –– acute  309 –– chronische  309 –– fysieke  309 –– psychologische  309 stresshormoon  309, 311 strikt pathogeen micro-organisme  242 subunitvaccin  432 superantigeen  351 supramoleculair adhesiecomplex (SMAC)  149 surfactant  30, 215 surfactantproteïne (SP)  215 surfactantproteïne A (SP-A)  30, 215

467 Register

surfactantproteïne D (SP-D)  30, 215 sympathische oftalmopathie  352 syndroom van Goodpasture  355 syndroom van Sjögren  362, 371 syngene transplantatie  403 Syntaxine-11  280 systemische lupus erythematodes (SLE)  288, 355, 358, 361, 367

T T-celreceptor  10 –– binding aan antigeen-MHC-complex  101 T-celreceptor (TCR)  16, 89 T-celreceptor-γδ-complex  170 T-celrestrictie  123 T-lymfocyt  10, 81, 85 –– CD1-gerestricteerde  170 –– chimere antigeenreceptor (CAR)  173 –– cytotoxisch  12, 13, 16 –– folliculaire helper (Tfh-cel)  16 –– helper-  12, 15, 156 –– naïeve  125 T-lymfocytafhankelijk antigeen  184 T-lymfocytonafhankelijk antigeen  184 TRM. Zie Tissue-resident geheugen-T-lymfocyten TACI. Zie transmembraan activator and calcium-modulerend cyclophiline ligand interactor TALT. Zie thyroid-associated lymphoid tissue TAP. Zie Transporter geassocieerd met Antigeen Processing TAP1  97, 269 TAP2  97, 269 TAPA-1  180 TCR. Zie T-celreceptor TCR-CD3-complex  89 TCR-αβ  89 TCR-γδ  89 TdT. Zie terminaal deoxynucleotidyltransferase telomeer  295 TEN. Zie toxische epidermale necrolyse terminaal deoxynucleotidyltransferase (TdT)  109 terminale pad van complementactivering  36 tertiaire granula  46 tertiaire lymfoïde structuren (TLS)  142, 210 Tfh-cel. Zie T-lymfocyt, folliculaire helper Tfh-lymfocy  157 TGF-β. Zie transforming growth factor β Th0-lymfocyt  156 Th17-lymfocyt  157 Th2-lymfocyt  157 thymocyten  121 thymus  16, 121 thymusinvolutie  121, 295

thyroid-associated lymphoid tissue (TALT)  373 thyroïdstimulerend hormoon (TSH)  373 thyroperoxidase (TPO)  373 tight junctions  26 tingible body macrofaag  196 tissue factor  37 tissue-resident geheugen-T-lymfocyten (TRM)  167 TLR. Zie toll-like receptor TLS. Zie tertiaire lymfoïde structuren TNF-α. Zie tumornecrosefactor TNF-receptor 1 (TNFR1)  56 TNF-receptor 2 (TNFR2)  56 TNF-receptor-geassocieerd periodiek koortssyndroom (TRAPS)  288 toll-like receptor (TLR)  40, 180, 283 tongamandel –– ongepaarde  218 tonsil  218 tonsilla lingualis  218 tonsilla palatina  218 tonsilla pharyngea  218 tonsilla tubaria –– gepaarde  218 tonsillectomie  219 toxische epidermale necrolyse (TEN)  336 TPO. Zie thyroperoxidase trabekel  132, 135 transcriptiefactor Bcl-6  186, 195 transcriptiefactor Blimp-1  186 transcriptiefactor Foxp3  168 transcytose  138 transforming growth factor β (TGFβ)  171 transmembraan activator and calcium-modulerend cyclophiline ligand interactor (TACI)  191, 276, 278 transmembraanactivator  276 transmigratie  139 transplantatieantigeen –– MHC-molecuul  403 –– minor  403 Transporter geassocieerd met Antigeen Processing (TAP)  97, 269 transsudaat  65, 221 TRAPS. Zie TNF-receptor-geassocieerd periodiek koortssyndroom Treg. Zie regulatoire T-lymfocyt TRM. Zie tissue-resident geheugen-T-lymfocyten trombine  71 trombocytose  78 trypanosoom  255 TSH. Zie thyroïdstimulerend hormoon tumor  61, 66 tumornecrosefactor alfa (TNFα)  15, 56, 157 tumorsuppressorgen  385 type I leukocytenadhesiedeficiëntie (LAD)  284 type II LAD  284

type III LAD  284 type-1 cytokine-as  285 type-I-diabetes  302

U UNG. Zie uracil DNA glycosylase UNG-deficiëntie  277 uracil DNA glycosylase (UNG)  277 urogenitale stelsel –– immuunsysteem  235

V vaccinatie –– actieve  424 –– antilichaamrespons  425 –– autologe dendritische cel  437 –– behandeling  436 –– bijwerking  433 –– cellulaire immuunrespons  430 –– correlate of protection  430 –– effectiviteit  430 –– eradicatie  439 –– gedode of verzwakte vorm  430 –– humorale immuunrespons  430 –– immunogeniciteit  430 –– immunotherapie  436 –– kosten-batenanalyse  433 –– levend verzwakte vorm  430 –– onbeschikbaar  435 –– passieve  423 –– pneumokokken  428 –– reconvalescent  423 –– reiziger  430 –– Rijksvaccinatieprogramma  426 –– subunitvaccin  430 –– tumor  436 –– virus-geïnduceerde tumor  428 vasculitis  338, 371 V(D)J-recombinatiemechanisme  105, 119, 271 verkazend granuloom  246 verkazing  69 verworven immuunsysteem  5 viraal homoloog  257 virulentie  241 virus  256 vitamine-A-deficiëntie  300 vitamine-C-deficiëntie  301 vitamine-D-deficiëntie  300 vitamine-E-deficiëntie  301 vitiligo  372 voedselallergie –– diagnostiek  332 –– eliminatie-provocatie-eliminatietest  332 voorlopercel  16, 111, 113

W Waldeyer –– ring van  218 warmte  61 WAS. Zie wiskott-aldrich-syndroom Wasp  271

weefselgen  339 wiskott-aldrich-syndroom (WAS)  271 Witebsky, postulaat van  354

X X-HIGM  269 X-HIGM. Zie geslachtsgebonden HIGM X-linked agammaglobulinemie (XLA)  273 X-SCID  264 xenotransplantatie  403 XLA. Zie X-linked agammaglobulinemie XLP. Zie geslachtsgebonden (X-linked) lymfoproliferatief syndroom

Z ziekte van Addison  375 ziekte van Graves  372 ziekte van Hodgkin  304 ziekte van Kahler  397 ziekte van Pfeiffer  249, 392 zinkdeficiëntie  299 zwangerschap, immunologische tolerantie  235 zwelling  61

P–Z