Leerboek hartfalen [2nd ed] 978-90-313-5022-3, 978-90-313-6347-6 [PDF]

Zitiervorschau

Leerboek Hartfalen

Leerboek Hartfalen Dr. A.A. Voors Dr. J.H. Kirkels Tweede, geheel herziene druk

© Eerste druk, 2004 Tweede, geheel herziene druk, 2007 Bohn Stafleu van Loghum, Postbus 246, 3990 GA Houten www.bsl.nl, e-mail [email protected] Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet 1912 jo het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3051, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden. Het eigendom van de titel en schriftelijke uitgaven van het CardioVasculair Onderwijs Instituut en de daaraan verbonden merkenrechten berust bij het CardioVasculair Onderwijs Instituut, Postbus 19192, 3501 DD Utrecht, tel.: 030-234 50 01, e-mail: [email protected]. Tekstvervaardiging: Boekhorst Design, Culemborg ISBN 978 90 313 5022 3

Over de auteurs – R.L. Braam, cardioloog i.o., St. Antonius Ziekenhuis, Nieuwegein. – Dr. J.H. Cornel, cardioloog, Medisch Centrum Alkmaar. – Prof. dr. H.J.G.M. Crijns, cardioloog, Academisch Ziekenhuis Maastricht. – Dr. C.A.J.M. Gaillard, internist, Meander Medisch Centrum, Amersfoort. – Prof. dr. W.H. van Gilst, klinisch farmacoloog, Rijksuniversiteit Groningen. – Prof. dr. A.W. Hoes, arts-epidemioloog, Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, Utrecht. – Dr. T. Jaarsma, gezondheidswetenschapper, Universitair Medisch Centrum Groningen. – Dr. J.H. Kirkels, cardioloog, Universitair Medisch Centrum, Utrecht. – Dr. N. de Jonge, cardioloog, Universitair Medisch Centrum, Utrecht. – Dr. C.M.H.B. Lucas, cardioloog, Rijnland Ziekenhuis, Leiderdorp. – Dr. A. Mosterd, cardioloog, Meander Medisch Centrum, Amersfoort. – Prof. dr. Y.M. Pinto, cardioloog, Academisch Ziekenhuis Maastricht. – K. van der Putten, internist i.o., Meander Medisch Centrum, Amersfoort. – Prof. dr. M.J. Schalij, cardioloog, Leids Universitair Medisch Centrum. – Dr. A.A. Voors, cardioloog, Universitair Medisch Centrum Groningen. – Dr. L. de Windt, onderzoeker, Hubrecht Laboratorium, Utrecht.

Inhoud

8

V oorwoord van de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie en het CardioVasculair Onderwijs Instituut

9

V oorwoord van de redactie

11

P athofysiologische en moleculaire aspecten van hartfalen

Y.M. Pinto, L. de Windt, W.H. van Gilst 29

E pidemiologie: prevalentie, incidentie en prognose

A.W. Hoes, A. Mosterd 47

H artfalen: een systemische aandoening

K. van der Putten, R.L. Braam, C.A.J.M. Gaillard 71

D iagnostiek bij hartfalen

J.H. Cornel 95

A ritmie en asynchronie bij hartfalen: geneesmiddelen en implantaten

M.J. Schalij, H.J.G.M. Crijns 123 M edicamenteuze behandeling van chronisch hartfalen

A.A. Voors 139 B ehandeling terminaal hartfalen

N. de Jonge, J.H. Kirkels 157 V oorlichting en begeleiding van patiënten met hartfalen: de rol van de hartfalenpoli

T. Jaarsma, C.M.H.B. Lucas

7

Voorwoord van de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie en het CardioVasculair Onderwijs Instituut De OpleidingsCursus Cardiologie (OCC) is een verplicht onderdeel van de opleiding tot cardioloog. Ieder jaar wordt een ander thema behandeld en in totaal komen vier thema’s aan bod. Dit jaar is hartfalen wederom het onderwerp van de OCC, georganiseerd door het CVOI. Onder redactie van de cursusleiders A.A. Voors en J.H. Kirkels en het CVOI is er een volledig herziene versie van het Leerboek hartfalen vervaardigd. Nieuwe inzichten en ontwikkelingen zijn in het nieuwe leerboek opgenomen. Het leerboek bestaat uit acht hoofdstukken die alle zijn geschreven door experts op het terrein van hartfalen. Achtereenvolgens komen de volgende aspecten aan bod: pathofysiologie, epidemiologie, onderliggende pathologie, diagnostiek, aritmie, medicamenteuze behandeling, behandeling terminaal hartfalen en de rol van de hartfalenpolikliniek. Omdat hartfalen een complex ziektebeeld is, hebben de cursusleiders er goed aan gedaan de diverse aspecten van hartfalen vanuit verschillende disciplines te belichten. Wij hopen dat de assistent in opleiding tot cardioloog kennis zal nemen van het uiterst nuttige Leerboek hartfalen.

H.J.G.M. Crijns, voorzitter NVVC M.J.M. Cramer, directeur CVOI

8

Voorwoord van de redactie Deze tweede uitgave van het Leerboek hartfalen is tot stand gekomen door een samenwerking tussen het CardioVasculair Onderwijs Instituut (CVOI) en de Nederlandse Vereniging voor Cardiologie (NVVC). Het is een leerboek dat primair is bedoeld voor arts-assistenten die de opleiding tot cardioloog volgen. In het kader van de opleiding wordt eenmaal in de vier jaar het onderwerp hartfalen besproken. Dit boek vormt de leidraad voor deze cursus. Bovendien is het een toegankelijk boek geworden voor cardiologisch geïnteresseerde huisartsen, internisten, geriaters, hartfalenverpleegkundigen en andere paramedici die te maken hebben met patiënten met hartfalen. Ten opzichte van de vorige uitgave is een aantal hoofdstukken belangrijk gewijzigd naar aanleiding van de laatste ontwikkelingen op het gebied van de diagnostiek en zowel niet-medicamenteuze als medicamenteuze behandeling van patiënten met chronisch hartfalen. Wij danken dr. M.J. Cramer (directeur CVOI) en mw. N. Vreugdenhil (BSL) voor hun bijdrage. Wij hopen dat u dit boek met interesse zult lezen en dat het uw kennis van en interesse voor de patiënt met hartfalen zal doen groeien.

A.A. Voors, cardioloog, Universitair Medisch Centrum Groningen J.H. Kirkels, cardioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht

9

Pathofysiologische en moleculaire aspecten van hartfalen Y.M. Pinto, L. de Windt, W.H. van Gilst

INLEIDING Hartfalen is een gecompliceerd klinisch syndroom dat echter om een simpele definitie vraagt. De meeste definities die in het verleden zijn gebruikt, bleken niet adequaat omdat ze steeds ondersteund moesten worden door aannames en uitzonderingen. Bovendien hadden ze slechts een geringe praktische toepasbaarheid. Een pragmatisch gezichtspunt is beschreven in de volgende definitie die bruikbaar is in de dagelijkse klinische praktijk: Hartfalen is een klinisch syndroom dat wordt veroorzaakt door een disfunctioneren van het hart en wordt gekenmerkt door een karakteristiek patroon van klinische symptomen. Bij hartfalen is er sprake van een afgeplatte Frank-Starling-curve en een afname van de linkerventrikelejectiefractie. De symptomen van hartfalen kunnen ook optreden bij patiënten met een behouden systolische functie, maar met een verminderde diastolische functie. Daarbij lijkt een afname van de pompfunctie van het hart vaak gepaard te gaan met een toename van de perifere vaatweerstand, waardoor de cardiale output tijdens inspanning te beperkt is. Dit resulteert in vermoeidheid, verminderde inspanningstolerantie en, in een later stadium, in anorexie als gevolg een afname van de gastro-intestinale bloedvoorziening en in mentale verwardheid. Deze effecten worden versterkt door de neurohormonale reactie die leidt tot een toename van de sympathicusactiviteit en een activatie van het renineangiotensinesysteem. Activatie van het renine-angiotensinesysteem remt de productie van angiotensine II en leidt tot perifere vasoconstrictie en tevens tot afgifte van aldosteron door de bijnieren, waardoor zout wordt vastgehouden. Deze laatste effecten resulteren in centrale en perifere vochtretentie en oedeem. Al deze verschijnselen tezamen worden wel de vicieuze

11

L E E R B O E K H A RT FA L E N

cirkel van hartfalen genoemd en het doorbreken van deze cirkel kan leiden tot een verbetering van de prognose. De afname van de pompfunctie van het hart leidt pas in een later stadium tot congestief hartfalen. Deze observatie heeft belangrijke pathofysiologische en therapeutische implicaties. Waarschijnlijk speelt de activatie van compensatiemechanismen een sleutelrol in de overgang van een asymptomatisch naar een symptomatisch verminderde ventrikelfunctie. De reactie van het lichaam op hartfalen is niet goed gedefinieerd. Veel van de bekende responsen zijn vaak meer een reactie op de behandeling dan op de ziekte zelf. Dit geldt in het bijzonder voor het renine-angiotensinesysteem. Hoewel het natuurlijk beloop van deze reacties niet goed bekend is, lijkt het waarschijnlijk dat de sympathicus het eerste systeem is dat wordt geactiveerd en dat andere systemen pas veel later in werking treden. Er is veel minder bekend over lokale factoren in de perifere circulatie die de vaatweerstand doen toenemen, in het bijzonder in skeletspieren, waarbij vrijwel geen enkel idee bestaat over het betrokken mechanisme. Ook is er slechts weinig bekend over de initiële respons in de vroege fase van onbehandeld hartfalen, hoewel er wel bewijs is voor sympathische activatie. De pathofysiologie van hartfalen kan het best worden begrepen aan de hand van verstoringen op twee niveaus: – primaire afwijkingen van het hart, die uiteindelijk leiden tot pompfalen; – decompensatie van compensatoire mechanismen, zowel op cellulair niveau in het hart als in de perifere bloedvaten, zoals in de extremiteiten en in de nier, leidend tot chronisch hartfalen. Pompfalen kan worden beschouwd als de respons op een groot aantal cardiovasculaire aandoeningen die leiden tot afwijkingen van de pompfunctie. Deze afwijkingen kunnen worden verdeeld in de volgende aandoeningen. 1 Aandoeningen die zorgen voor een permanente toename in volume- of drukbelasting van het hart, zoals een verhoogde systolische bloeddruk en een toegenomen diastolisch volume. 2 Aandoeningen die een afname van het functionerend hartspierweefsel veroorzaken en zodoende zorgen voor een grotere belasting van het overgebleven hartspierweefsel. Deze aandoeningen kunnen segmentaal optreden, zoals bij een acuut myocardinfarct, of focaal en diffuus, zoals bij de verschillende cardiomyopathieën. De initiële respons op al deze aandoeningen is het optreden van hypertrofie als compensatiemechanisme. De stimuli die leiden tot myocardiale

12

PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN

hypertrofie zijn niet bekend, maar wanddruk lijkt een van de factoren te zijn. Andere potentiële stimuli voor het optreden van hypertrofie ontstaan vanuit de compensatoire mechanismen, zoals het vrijmaken van catecholaminen en angiotensine II. Bij de eerste categorie aandoeningen zijn alle myocyten betrokken en bij de tweede categorie spelen alleen de overlevende myocyten een rol. Hypertrofie is daardoor een voorloper van hartfalen en daarom is begrip van de structurele en functionele veranderingen bij hypertrofie van groot belang. In dit hoofdstuk worden de volgende belangrijke pathofysiologische veranderingen in het hart gedurende de ontwikkeling tot chronisch hartfalen besproken. – Het hypertrofisch proces en de verschillende cellulaire systemen die hierbij betrokken zijn. – Neurohormonale compensatiemechanismen. – Veranderingen in de extracellulaire matrix van het hart. – Aangepast energieverbruik bij hartfalen. – Genetische mechanismen en genexpressie bij hartfalen. H E T H Y P E RT RO F I S C H P RO C E S Hypertrofie kan worden beschouwd als een compensatoir mechanisme dat optreedt bij hartfalen van iedere origine. Hypertrofie die wordt veroorzaakt door chronische druk- of volumebelasting is vaak niet reversibel en kan pathologisch worden. Toch is hypertrofie geen alles-of-nietsfenomeen; fysiologische en pathofysiologische hypertrofie zijn verschillende gradaties in een continu spectrum. Persistentie van de stimuli voor hypertrofie is een belangrijke factor voor een serie van secundaire en irreversibele veranderingen in het myocard. De toename van de ventriculaire massa die optreedt tijdens de vroege stadia van hypertrofie wordt veroorzaakt door groei van de myocyt. Deze vergroting van de myocardiale cel kan initieel worden beschouwd als een aanpassingsmechanisme dat is geassocieerd met veranderingen in de biochemie en de elektrofysiologie, met als resultaat mechanische contractie van het myocard. Wanneer de hypertrofie verder toeneemt en de linkerventrikelfunctie afneemt, is er een gelijktijdige afname van de myofibrillaire inhoud van de individuele myocyt. Ook de mitochondriale massa is afgenomen, maar in mindere mate. Daarom kan, in tegenstelling tot wat klinisch wordt gezien als een belangrijke toename in linkerventrikelmassa, de myofibrillaire massa waarvan de systolische contractie afhankelijk is niet in ge-

13

L E E R B O E K H A RT FA L E N

lijke mate zijn toegenomen. Er bestaat dan ook een belangrijke correlatie tussen een afname van de volumedichtheid van de myofibrillen in de myocyt en een kleine ejectiefractie. De latere stadia van hypertrofie leiden bovendien tot de aanmaak van verschillende vormen en hoeveelheden van iso-enzymen van myosine, die een lagere ATP-ase-activiteit hebben dan normaal. Bij fysiologische hypertrofie is de ATP-ase-activiteit van myosine normaal of licht toegenomen, terwijl er bij de latere stadia van fysiologische hypertrofie een afname van de ATP-aseactiviteit is. Bovendien kan de aanmaak van fibreus weefsel leiden tot een diffuse toename van het interstitiële weefsel dat de geïsoleerde afzonderlijke myocyten kan omgeven en isoleren. Deze eilandvorming van myocytweefsel door collageen kan een belangrijk mechanisme zijn voor de vorming van re-entry-paden en kan bijdragen aan de toename van ventriculaire aritmieën die optreden bij ventriculaire hypertrofie. De fibrose die tijdens hypertrofie optreedt, kan bovendien van belang zijn bij de verandering van de eigenschappen van het myocard, hetgeen zich voordoet bij de relaxatie en de diastolische vulling van het myocard (wordt verderop in dit hoofdstuk besproken). Daarbij vindt een vertraging plaats van de biochemische pompmechanismen die verantwoordelijk zijn voor het calciummetabolisme in de cel. Vertraging van de elektrische geleiding treedt gelijktijdig op. Deze kenmerken zijn geassocieerd met mechanische veranderingen van de myocardiale contractie, waaronder vertraging van de contractiesnelheid, verlenging van de tijd tot maximale drukopbouw en een vertraagde relaxatie. Wanneer verdikking van de ventrikel en collageenvorming optreden, kan een beperking van de ventriculaire vulling resulteren in zogenaamde diastolische disfunctie. Diastolische disfunctie wordt versterkt door de genoemde tachycardieën, die de vullingstijd verkorten. Uiteindelijk kan de kracht van de myocardiale contractie afnemen wanneer het proces van celverlies en excessieve hypertrofie verder voortschrijdt. Ventriculaire remodellering treedt op met de toename van de diastolische functie, waardoor de ejectiefractie afneemt. Dit komt overeen met de zogenaamde systolische disfunctie. Dit onderscheid tussen systolische en diastolische disfunctie doet de laatste tijd weer opgang, maar het concept bestaat al meer dan 65 jaar. Initieel kunnen de veranderingen in de ventriculaire functie gepaard gaan met veranderingen van de perifere circulatie, maar niet noodzakelijkerwijs. Bij een voortgeschreden afname van de ventriculaire functie kan echter het syndroom hartfalen optreden. De cellulaire veranderingen tijdens hypertrofie op het niveau van de receptor, second-messenger-systemen en veranderingen in eiwitexpressie worden hierna in detail besproken.

14

PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN

Cardiale hypertrofie (signaaltransductie) Alle cellen in een multicellulair organisme moeten in staat zijn om signalen uit de omgeving op te vangen en te reageren op deze informatie. Op soortgelijke wijze zijn cardiale spiercellen uitgerust met gespecialiseerde eiwitten, die bestaan uit detectiesystemen (receptoren), intermediaire eiwitten in de cel voor de informatietransductie (intracellulaire signaal-‘transducers’) en componenten in de kern die gespecialiseerd zijn in veranderingen van de genetische opmaak van de cel (transcriptiefactoren). Dit geïntegreerde systeem is het onderwerp van studie naar signaaltransductie en is gericht op het moleculaire mechanisme waarmee de biologische informatie wordt vertaald naar het cellulaire niveau. Cardiale signaaltransductiesystemen leveren belangrijke informatie voor cellen om beslissingen te nemen over differentiatie, celdood of metabole controle. Gegeven het feit dat volwassen cardiomyocyten in principe niet meer kunnen delen, zullen individuele cardiomyocyten zich vergroten wanneer ze worden gestimuleerd door een groot aantal neurohormonale factoren of wanneer ze worden geconfronteerd met een toegenomen wandspanning. Deze hypertrofische groei vormt de basis voor de pathologische hypertrofie van het gehele orgaan en is de belangrijkste voorspeller voor het optreden van hartfalen. Signaaltransductie speelt tevens een rol in het overbrengen van signalen die leiden tot apoptotische celdood van de cardiomyocyt en tot weefselremodellering na een acute trombotische occlusie van een van de coronaire arteriën.

Receptoren Transmembraansignaaltransductie wordt gestart vanuit de receptor op het moment dat een endogene ligand zich bindt aan zijn bijbehorende receptoreiwit. Circulerende extracellulaire moleculen, zoals hormonen, groeifactoren of neurotransmitters, binden zich met hoge affiniteit aan hun receptor, waarna ze zich zodanig veranderen dat ze de specifieke respons kunnen starten die de cel in staat stelt te reageren op of zich aan te passen aan veranderingen in de extracellulaire omgeving. Tot op heden zijn er vier basale mechanismen van transmembraansignaaltransductie beschreven: – vetoplosbare ligand die de membraan passeert en zijn werking heeft op intracellulaire receptoren (bijv. schildklierhormonen, steroïden, stikstofoxide); – transmembrane receptoren met een intracellulaire enzymactiviteit die gereguleerd wordt door binding van een ligand aan een extracellulair deel van de receptor (bijv. insuline, TGF-β);

15

L E E R B O E K H A RT FA L E N

–

–

(ligand-gereguleerde) ionkanalen waarvan de permeabiliteit voor diverse ionen wordt gereguleerd door binding van de ligand (bijv. acetylcholine, GABA); transmembrane receptoren, die zijn gekoppeld aan een GTP-gebonden signaaltransducereiwit (G-proteïne) (bijv. adrenaline, angiotensine, endotheline).

Intracellulaire mediatoren Het intracellulaire signaal wordt in de cardiale myocyt versterkt door een specifieke groep enzymen met gespecialiseerde activiteiten, die ze in staat stelt een fosfaatgroep over te brengen naar de targeteiwitten (kinase) of fosfaten te verwijderen (fosfatase). Het humane genoom herbergt een enorme complexiteit aan combinaties van intracellulaire signaaltransductie en sommige schattingen voorspellen dat van de ongeveer 50.000 humane genen er ongeveer 1100 kinasen zijn en ongeveer 300 fosfatasen. (Het huidige idee is dan ook dat deze aantallen wijzen op zowel specificatie als functionele overvloed tussen deze intracellulaire mediatoren.) Vaak leidt fosforylering door kinasen tot stimulering van de kinaseactiviteit in het targeteiwit, waardoor er een voortdurend signaal ontstaat. In andere gevallen kan de fosforylering de affiniteit met andere moleculen beïnvloeden, waardoor een complexe formatie van een groep gespecialiseerde enzymen vlak bij elkaar kan ontstaan. Sommige eiwitten in deze complexen zouden alleen dienen om andere signaalmoleculen bij elkaar te brengen (adaptor- of ‘docking’-eiwitten).

Nucleaire activiteiten Het uiteindelijk resultaat van de signaaltransductie is vaak een verandering in het genexpressieprofiel. Hiervoor is uiteindelijk een targeteiwit of enzym nodig dat zich moet verplaatsen van het cytosol naar de celkern. Specifieke herkenningspatronen (die functioneel veranderd kunnen worden door fosforylering) in de aminozuurvolgorde zorgen voor de im- en export van eiwitten van en naar de celkern. N E U RO H O R M O N A L E C O M P E N SAT I E M E C H A N I S M E N Tijdens primair falen van het hart wordt een aantal compensatoire mechanismen geactiveerd om de centrale bloeddruk en de cardiale output naar organen met een regulerende functie voor de bloedstroom te behouden, namelijk de hersenen en het hart. Compensatoire responsen treden niet bij toeval op; ze lijken op de responsen bij inspanning en bloedingen.

16

PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN

Hartfalen lijkt dezelfde evolutionaire responsen op te wekken als de vechten vluchtreacties in de primitieve mens, met als doel de bloeddruk te behouden of zelfs toe te laten nemen. Dezelfde responsen treden op bij het ontwikkelen van coronair lijden en hartfalen wanneer men de reproductieve leeftijd is gepasseerd. Begrip van deze mechanismen kan uiteindelijk leiden tot een betere en nieuwe behandeling van hartfalen. Op korte termijn zijn de compensatiemechanismen net zo effectief als in de oorspronkelijke situatie van een bloeding of inspanning. Echter, de respons bij hartfalen is te vergelijken met een reactie die optreedt bij continu hardlopen en dit permanente karakter lijkt op de langere termijn schadelijk te zijn. De compensatoire mechanismen en de daaropvolgende inductie van tegenregulerende processen, onder andere de productie van natriuretische peptiden (ANP en BNP) die de perifere vasoconstrictie antagoneren, zijn in staat om het hart gedurende een bepaalde periode te ondersteunen. Gedurende deze tijd zal de patiënt geen of slechts weinig symptomen ervaren. Na verloop van tijd zijn deze compensatiemechanismen echter niet meer in staat om de cardiale functie te compenseren; binnen vijf jaar nadat de diagnose hartfalen is gesteld, zijn de meeste patiënten met hartfalen overleden als gevolg van progressief pompfalen. Er bestaan drie potentiële verklaringen voor het tekortschieten van de compensatiemechanismen op een bepaald moment. 1 Het proces dat oorspronkelijk het hart heeft beschadigd is langzaam progressief en het gaat de mogelijkheden van de compensatiemechanismen te boven. Bijvoorbeeld: hartfalen dat vergezeld gaat van abnormale (druk- en volume)belasting en toegenomen wandspanning, zoals bij hypertensie en valvulaire hartziekte, kan voortschrijden en leiden tot progressieve schade, zoals ook bij het hart dat beschadigd wordt door meerdere hartinfarcten. 2 Het compensatoire mechanisme raakt ten slotte uitgeput en zal zijn functie verliezen. Er is voldoende bewijs voor de stelling dat uitputting van compensatoire mechanismen verantwoordelijk is voor een deel van de progressieve achteruitgang in functie, wat een deel van het natuurlijk beloop van hartfalen is. Bijvoorbeeld: progressief hartfalen gaat gepaard met een progressieve afname van het mechanisme van de β-adrenerge bijdrage, wat betekent dat de cardiale contractiliteit niet meer kan toenemen in respons op een toegenomen vraag door stress of inspanning. Dit verlies van de β-adrenerge bijdrage treedt op door veranderingen in ten minste drie verschillende onderdelen van het receptor-G-eiwit-adenylaatcyclasecomplex. De belangrijkste regulerende verandering is de

17

L E E R B O E K H A RT FA L E N

3

‘down’-regulatie van de β1-receptor, die verantwoordelijk is voor het grootste gedeelte van de β-receptordesensitisatie bij hartfalen. Een minder belangrijke verandering is de milde ontkoppeling van myocardiale β2-adrenerge receptoren, die 30 tot 40 procent van de ventriculaire myocardiale receptoren omvatten in het falende hart. De uiteindelijke regulerende verandering is de ‘up’-regulatie van G1α, dat verantwoordelijk zou kunnen zijn voor ontkoppeling van de β2-receptor en tevens de tonische inhibitie van het RGC-complex medieert door het bezetten van de Gi-gekoppelde receptoren. Het compensatoire mechanisme kan het myocard beschadigen, wat leidt tot secundaire veranderingen van het contractiele apparaat. Het is in dit verband opvallend dat antagonisme van twee van de primaire compensatiemechanismen blijkt te leiden tot verbetering van de cardiale functie en zelfs van de overleving. In het geval van adrenerg gemedieerde schade lijkt het een direct gevolg van catecholaminecardiotoxiciteit. Maar α1-gemedieerde perifere vasoconstrictie, wat leidt tot een toename van de afterload, kan indirect schade veroorzaken door een toegenomen wandspanning. In het geval van een geactiveerd renine-angiotensinesysteem is de schade waarschijnlijk indirect, via toegenomen systolische en diastolische wandspanning, wat wordt veroorzaakt door een toegenomen door angiotensine II geïnduceerde vasoconstrictie en een door aldosteron geïnduceerde toename van de einddiastolische druk in de linkerventrikel. Het is echter ook mogelijk dat het renine-angiotensinesysteem, en angiotensine II in het bijzonder, een directe vorm van cardiale schade kan veroorzaken.

VERANDERINGEN IN DE EXTRACELLULAIRE MATRIX VAN HET HART Het myocard bestaat uit drie compartimenten: cardiale gladde spiercellen, een microcirculatie en een extracellulaire matrix die hoofdzakelijk bestaat uit collageen. De hypertrofische remodellering van het myocard die invloed heeft op elk van de drie compartimenten, kan adaptief of pathologisch zijn. Wat kan beginnen als een adaptief proces dat de contractiekracht vergroot, kan uiteindelijk leiden tot hartfalen met isolatie van spiercellen, celverlies en abnormale diastolische en systolische functie. De heterogeniteit in de structuur van het myocard kan grotendeels het diastolische en systolische functieverlies verklaren. In het bijzonder lijken de cardiale fibroblasten hiervoor verantwoordelijk, omdat die bijdragen aan het myocardiale collageenmetabolisme en de accumulatie van bindweefsel. Mechanismen die bijdragen aan de ontwikkeling van gecompenseerde car-

18

PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN

diale hypertrofie naar hartfalen zijn van groot (klinisch) belang. Sommige complexe, op hypothesen berustende benaderingen zijn gebruikt om de verandering van compensatie naar decompensatie te verklaren. Een aantal moleculen is gecorreleerd met hartfalen, zoals osteopontine, melusine en bindweefselgroeifactor (‘connective tissue growth factor’, CTGF). Een beter begrip van het mechanisme en de vooralsnog onderbelichte rol van de cardiale fibroblasten die bijdragen aan de structurele remodellering van het hart kan leiden tot specifieke farmaca die interfereren met de bindweefselrespons. Diverse onderzoekslijnen die gebaseerd zijn op zowel in-vitro- als in-vivo-onderzoek suggereren dat het renine-angiotensinesysteem (RAS) in zowel de circulatie als het weefsel betrokken is bij de structurele remodellering van het extramyocytaire compartiment. Dit betreft onder meer de cardioprotectieve effecten van ACE-remmers en angiotensine-II-antagonisten die myocardiale fibrose kunnen voorkomen bij ratten met genetische renovasculaire hypertensie. In gekweekte cardiale fibroblasten kon een door angiotensine II gemedieerde toename van de collageensynthese geheel worden hersteld door gebruik van een angiotensine-II-antagonist. Verschillende onderzoeken hebben een abnormale expressie aangetoond van cellulaire adhesiemoleculen en cytokines bij patiënten met chronisch hartfalen, wat gerelateerd kan zijn aan cardiale disfunctie. Derhalve worden immunologische mechanismen, die gemedieerd worden door pro-inflammatoire cytokines, gerelateerd aan de pathogenese van hartfalen. Dit inflammatoire proces, dat gerelateerd is aan neurohormonale overactivatie, zou een belangrijke rol kunnen spelen in de progressie tot hartfalen. Recent onderzoek legt een relatie tussen het immuunsysteem en het ontwikkelen van cardiale fibrose en hartfalen. Van mestcellen is aangetoond dat ze een versnelde collageensynthese kunnen induceren in harten die een snelle matrixremodellering ondergaan. Snelle influx van subendocardiale macrofagen wordt geassocieerd met falende harten, zowel bij de rat als bij de mens. Bovendien kunnen chemotactische eiwitten zoals macrophage chemotactic protein-1 (MCP-1) en granulocyt-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) bijdragen aan de pathofysiologie van lokale inflammatie en fibrose. A A N G E PA S T E N E RG I E G E B RU I K B I J H A RT FA L E N Onder normale omstandigheden gebruiken gezonde harten met name vetzuren voor hun energievoorziening. Meer dan twee derde van hun energiebehoefte wordt voldaan door oxidatie van vetzuren en de rest door de oxidatie van andere substraten (met name glucose). Het metabolisme van energierijke substraten is strikt gereguleerd, zodat het hart in staat is te reageren

19

L E E R B O E K H A RT FA L E N

op veranderingen in de cardiale belasting op zowel korte termijn (bijvoorbeeld inspanning) als lange termijn (bijvoorbeeld hypertrofie en hartfalen). Kortetermijnveranderingen in de cardiale energiebehoefte worden vooral veroorzaakt door een eenvoudige toename van transporteiwitten en metaboliserende enzymen. Zo kan bij inspanning de opname van vetzuren en glucose gemakkelijk toenemen door het mobiliseren van glucose- en vetzuurtransporteiwitten naar de plasmamembraan en de cardiomyocyten. Langetermijnveranderingen in de cardiale energiebehoefte kunnen ook leiden tot veranderingen op genetisch niveau. Zo kan het totale aantal transporteiwitten en enzymen per cel worden aangepast. Dit proces wordt ook wel ‘metabole remodellering’ genoemd, naar analogie van andere aanpassingen op genniveau. In preklinisch en klinisch onderzoek is duidelijk aangetoond dat cardiale hypertrofie en hartfalen geassocieerd zijn met belangrijke veranderingen in het cardiale energiemetabolisme. Een zeer kenmerkende verandering is die in de substraatspecificiteit van vetzuren naar glucose. Metabole imaging-technieken worden in toenemende mate gebruikt om de ernst van de metabole veranderingen bij cardiale patiënten te kunnen vaststellen. Zo wordt bijvoorbeeld gebruikgemaakt van PET (positronemissietomografie) om de afname van de cardiale vetzuuropname te visualiseren bij patiënten met idiopathische gedilateerde cardiomyopathie. Het mechanisme achter de afname van de opname van vetzuren staat echter nog ter discussie. Het is aangetoond dat bij cardiale hypertrofie en hartfalen niet alleen de capillaire reserve is afgenomen waardoor de zuurstofvoorziening afneemt, maar ook de myocardiale carnitineconcentratie, een essentiële cofactor in het metabolisme van vetzuren. Bovendien is aangetoond dat de expressie van de genen die coderen voor de enzymen die betrokken zijn bij de vetzuuroxidatie, in belangrijke mate verminderd is. De expressie van de meeste van deze genen wordt gecontroleerd door bepaalde transcriptiefactoren van de familie van celkernhormoonreceptoren, die ook wel ‘peroxisome proliferator-activated receptors’ (PPAR’s) worden genoemd. PPAR’s herkennen een specifieke DNA-volgorde en binden zich daaraan (PPAR-responselementen of PPRE) in het promotorgedeelte van genen die betrokken zijn bij de vetzuuropname en het metabolisme. Op verschillende manieren is aangetoond dat de activiteit van de PPAR’s is afgenomen bij hartfalen, waarschijnlijk door een verandering in de fosforylering. Dit kan een mechanistische verklaring zijn voor de afgenomen expressie van enzymen en de daardoor afwijkende vetzuuroxidatie in het zieke hart. Hoewel de aanwezigheid van een verandering in substraatvoorkeur bij hartfalen duidelijk is, blijft het belang hiervan nog onderwerp van discussie.

20

PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN

Sommigen hebben gesuggereerd dat de afname van vetzuuroxidatie niet wordt gecompenseerd door een toename van de glucoseoxidatie, wat kan leiden tot een soort hongerdood. Recentere experimenten tonen echter aan dat de toename van het glucosegebruik beschouwd moet worden als een aanpassingsmechanisme. Omdat PPAR’s ligand-geactiveerde transcriptiefactoren zijn, waarvan wordt aangenomen dat ze een centrale rol spelen in de regulatie van de transcriptie van het cardiale metabolisme, zijn ze een interessant doel voor farmacologische interventie in het cardiale metabolisme bij cardiale aandoeningen. G E N E T I S C H E M E C H A N I S M E N E N G E N E X P R E S S I E B I J H A RT FA L E N Bij elke patiënt met hartfalen spelen genen en genetische mechanismen een belangrijke rol. Deze mechanismen kunnen worden verdeeld in: 1 genetische gebeurtenissen die doorslaggevend zijn in zeldzame gevallen; 2 genetische gebeurtenissen die modulerend zijn in de meerderheid van de gevallen. Voorbeelden van de eerste categorie zijn genmutaties die cardiale hypertrofie of een gedilateerde cardiomyopathie veroorzaken. Voorbeelden van de tweede groep zijn de veranderingen in expressie van myosine-isovormen in hypertrofische myocyten, die energiebesparend werken ten koste van contractiliteit.

Doorslaggevende genetische gebeurtenissen Hypertrofische cardiomyopathie heeft een prevalentie van 1 op 500. Het is een van de vaakst voorkomende erfelijke ziekten. De genen die de ziekte veroorzaken, hebben betrekking op de sarcomeer, het gedeelte van de cardiomyocyt dat verantwoordelijk is voor de contractiekracht. De meest voorkomende genmutaties zijn de ‘β-myosine heavy chain’ (5-50%), troponine T (15-20%) en myosine binding protein C (15-20%). Andere genen die betrokken zouden zijn bij hypertrofische cardiomyopathie zijn α-tropomyosine (< 5%), myosine regulatory light chains (< 1%), cardiaal actine (< 1%), troponine I (< 1%), titine (1%) en een gen dat niet gerelateerd is aan de sarcomeer, het AMP-geactiveerde proteïnekinase γ2, dat geassocieerd is met hypertrofische cardiomyopathie in combinatie met het Wolff-ParkinsonWhite-syndroom. Het primaire genetische defect veroorzaakt incorporatie van gemuteerde sarcomeereiwitten, wat leidt tot een afgenomen contractiliteit. Deze verminderde contractiliteit veroorzaakt afgifte van groeifactoren, wat leidt tot compensatoire hypertrofie en fibroblastenproliferatie.

21

L E E R B O E K H A RT FA L E N

Omgevingsfactoren zoals de ventriculaire druk beïnvloeden eveneens het hypertrofische fenotype. De klinische presentatie varieert van levenslange symptoomloze vormen tot plotselinge hartdood bij jongvolwassenen. Het begin van typische symptomen, zoals dyspneu, angina pectoris, syncope, embolieën en hartfalen, varieert enorm. De diagnose wordt normaal gesproken gesteld op basis van een abnormaal elektrocardiogram, aanwezigheid van een hartgeruis of abnormale echocardiografische bevindingen tijdens screening van familieleden van een patiënt die bekend is met een hypertrofische cardiomyopathie. Sommige genmutaties zijn gerelateerd aan een sterk verhoogd risico op plotselinge hartdood. Behalve het genetisch risico op plotselinge hartdood zijn de beste voorspellers van plotselinge hartdood een abnormale bloeddrukrespons op inspanning (sensitiviteit 75%, specificiteit 66%), ‘nonsustained’ ventrikeltachycardie (VT) bij volwassenen onder de 46 jaar (sensitiviteit 69%, specificiteit 80%), induceerbare ventrikeltachycardie (VT) of ventrikelfibrilleren (VF) bij hoogrisicogroepen (sensitiviteit 82%, specificiteit 68%), syncope bij mensen onder de 45 jaar (sensitiviteit 35%, specificiteit 82%), positieve familieanamnese voor onverklaarde plotselinge dood (sensitiviteit 42%, specificiteit 79%) en linkerventrikelhypertrofie van meer dan 30 mm (sensitiviteit 26%, specificiteit 88%). Als patiënten een ‘sustained’ of symptomatische VT of VF hebben gehad gedurende de laatste twee jaar, of als ten minste twee van de genoemde risicofactoren aanwezig zijn, lijkt behandeling met een ICD (implantable cardioverter defibrillator) en/of amiodaron gerechtvaardigd. Bij obstructieve hypertrofie zijn bètablokkers de middelen van eerste keuze. Niet-medicamenteuze behandeling bestaat uit chirurgische septummyectomie. Bij niet-obstructieve hypertrofie lijken zowel bètablokkers als calciumantagonisten een verbetering te geven van de symptomen en van de inspanningstolerantie. Gedilateerde cardiomyopathie heeft meestal een ischemische oorzaak. Hypertensie, kleplijden en alcoholmisbruik zijn de meest frequent voorkomende overige oorzaken. Na exclusie van deze factoren blijft 30 procent van onbekende oorzaak, de zogenaamde idiopathische gedilateerde cardiomyopathie. Familiaire vormen van gedilateerde cardiomyopathie zijn in 30 procent van de gevallen idiopathisch en omvatten 10 procent van alle hartfalenpatiënten. Genen die betrokken zijn bij gedilateerde cardiomyopathie kunnen worden onderverdeeld in vormen die wel en vormen die geen contractiekracht genereren. Voorbeelden van de eerste groep zijn het cardiale actine, troponine T, β-myosine heavy chain, α-tropomyosine en fosfolamban. Voorbeelden van de tweede groep zijn lamine, desmine, meta-

22

PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN

vinculline, δ-sarcoglycaan, titine, spierspecifiek LIM-eiwit, telethonine, dystrofine, taffazine en emerine. Het onderscheid tussen de twee groepen kan worden gemaakt op basis van klinische kenmerken. De kenmerken van de eerste groep zijn snelle progressie van hartfalen op jonge leeftijd, een leeftijd onder de 30 jaar met een afgenomen contractiliteit en vergrote dimensies van de linkerventrikel. De tweede groep presenteert zich meestal pas op latere leeftijd, boven de 30 jaar, met een iets langzamere progressie van hartfalen, en is geassocieerd met aritmieën. Dystrofine en taffazine zijn uitzonderingen op de laatste groep. Deze zijn gebonden aan het X-chromosoom en de patiënten zijn meestal mannen die zich voor de leeftijd van 15 jaar presenteren met een spierziekte, later gevolgd door hartfalen. Het is belangrijk om familiaire vormen van gedilateerde cardiomyopathie te identificeren. Patiënten met een familiaire vorm van hartfalen hebben een slechtere prognose dan degenen met een andere vorm van idiopathische cardiomyopathie. Familieleden moeten daarom worden gescreend en in een vroege fase worden behandeld, zo nodig ter (primaire) preventie van plotselinge hartdood. De behandeling bestaat uit de normale behandeling van hartfalen met uiteindelijk de noodzaak tot harttransplantatie bij een groot deel van de patiënten.

Regulerende genetische veranderingen In zeldzame vormen van overerfbare cardiomyopathie kan een enkele genverandering de gehele cardiomyopathie veroorzaken. Daarentegen worden de meeste vormen van klinisch hartfalen veroorzaakt door diverse subtielere veranderingen in de genfunctie. De meeste gevallen van hartfalen worden veroorzaakt door een afgenomen contractie of relaxatie van het myocard, dat chronisch is overbelast. Dit is duidelijk het geval bij hypertensie, maar hartfalen na een myocardinfarct wordt tevens veroorzaakt door het feit dat de myocardiale functie nu moet worden overgenomen door een veel kleiner aantal myocyten, wat ook een chronische overbelasting met zich brengt. Het belangrijkste punt is derhalve dat hartfalen niet alleen wordt bepaald door de mate van overbelasting, maar tevens door de individuele gevoeligheid van het myocard. Over het algemeen kan worden gesteld dat binnen het spectrum van overbelasting slechts weinig harten gaan falen bij minimale overbelasting (zoals de eerder genoemde erfelijke cardiomyopathieën), sommige harten gaan falen bij een gemiddelde overbelasting, terwijl andere blijven compenseren (bijvoorbeeld chronische milde hypertensie) en ten slotte zullen alle harten gaan falen boven een bepaalde drempel (groot myocardinfarct, ernstige aortaklepstenose). Regelmatig worden we geconfron-

23

L E E R B O E K H A RT FA L E N

teerd met hartfalen bij gevoelige patiënten en hoewel de meeste hartfalenpatiënten een voorgeschiedenis van hypertensie hebben, zal een groot deel van hen geen hartfalen ontwikkelen. Kortom, overbelasting tezamen met de individuele gevoeligheid bepalen de kans op progressie tot hartfalen.

Genetische factoren die het myocard gevoelig maken voor hartfalen Er zijn talloze mechanismen beschreven die het hart gevoelig zouden maken voor hartfalen, maar dat zijn er te veel om in dit hoofdstuk te behandelen. Hoewel deze mechanismen worden voorgesteld alsof ze geheel en alleen verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van hartfalen, is de werkelijkheid een stuk minder opwindend, omdat het waarschijnlijk een combinatie van factoren is die het hart uiteindelijk laat falen. Deze veranderingen zouden als volgt kunnen worden samengevat: – veranderingen in de myocyt en zijn metabolisme; – veranderingen in de cardiale fibroblasten; – veranderingen in het immuunsysteem; – veranderingen in de (micro)vasculatuur van het hart. Vanuit een structureel oogpunt wordt het falende hart altijd gekenmerkt door hypertrofie van myocyten en door interstitiële en perivasculaire fibrose. Een van de voorgestelde belangrijke veranderingen is de toename van het intracellulaire calciumgehalte. De hypertrofische myocyt verplaatst meer calcium in en uit het sarcoplasmatisch reticulum, maar hypertrofische myocyten kunnen niet voldoende sarco-/endoplasmatisch reticulum-calcium-ATPase (SERCA) aanmaken, wat nodig is om het toegenomen verkeer aan te kunnen. Dit resulteert in een verminderde (diastolische) relaxatie. Deze ongunstige veranderingen maken deel uit van een genetisch programma dat in elke overbelaste myocyt wordt geactiveerd om de toegenomen belasting aan te kunnen. Dit genprogramma bestaat uit de re-expressie van genen die werden geactiveerd gedurende het foetale bestaan, en uit een switch naar een minder energiebehoeftig type sarcomeer. Aangezien het brain natriuretic peptide (BNP) normaliter tot expressie komt in het myocard tijdens de foetale ontwikkeling, maar niet meer wordt aangemaakt na de geboorte, is dit gen een onderdeel van het foetale genetische programma. Re-expressie en secretie van BNP kenmerkt daarom het hypertrofieprogramma, en de BNP-expressie is een teken van overbelasting van het hart. Een toegenomen re-expressie van foetale genen door het myocard kan nu klinisch worden aangetoond door het meten van circulerende BNP-concentraties. Hoewel circulerend BNP een marker is voor systolisch hartfalen, is

24

PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN

het tevens verhoogd bij diastolische disfunctie, wat suggereert dat het BNP ook in de vroegere fasen van hartfalen duidelijk en chronisch verhoogd is. In tegenstelling tot myocyten kunnen cardiale fibroblasten delen en ze produceren diverse extracellulaire matrixeiwitten waaruit het matrixnetwerk van het hart bestaat. Bovendien reguleren de fibroblasten de extracellulaire matrix en zijn ze waarschijnlijk van groot belang bij de ontwikkeling van cardiale fibrose. Er is echter nog weinig over bekend, in tegenstelling tot de myocyten. Er wordt gezocht naar markers die kunnen wijzen op activatie van de fibroblasten, maar die zijn voorlopig nog niet klinisch toepasbaar. NIEUWE ONTWIKKELINGEN

Stamcellen Sinds enkele jaren staat de toepassing van stamcellen in de cardiologie sterk in de belangstelling. Stamcellen zijn primordiale cellen die het vermogen hebben om zich te ontwikkelen tot verschillende volwassen celtypen. Sommige orgaansystemen kennen een hoge turn-over van cellen en daardoor een voorraad stamcellen die continu voor vervanging zorgen. Het bekendste voorbeeld is het hemopoëtisch systeem. In het beenmerg vindt een continue uitrijping van primordiale cellen plaats die tot de verschillende cellen uitrijpen (leukocyten, erythrocyten enz.) zoals die in de circulatie worden aangetroffen. Van dit vermogen om te regenereren wordt al jaren gebruikgemaakt door bij hematologische maligniteiten beenmerg te gebruiken om na totale lichaamsbestraling het hemopoëtisch systeem te repopuleren en opnieuw op te bouwen. Uitgaande van hetzelfde principe, is de verwachting dat stamcellen gestimuleerd kunnen worden om nieuwe volwassen myocyten te vormen die het verlies aan myocyten, zoals na een infarct, kunnen opvangen en daardoor de myocardfunctie verbeteren. Er wordt nu op grote schaal onderzoek gedaan naar stamcellen uit verschillende bronnen, zoals beenmerg en primordiale skeletspiercellen (myoblasten). Recent zijn ook stamcellen gevonden die in het myocard zelf aanwezig zijn en die mogelijk een bron van nieuw myocard kunnen vormen. In de eerste klinische onderzoeken zijn myoblasten of beenmergcellen gebruikt. Met name beenmergcellen leken een gunstig effect te hebben bij patiënten na een myocardinfarct. Omdat er echter ook onderzoeken zijn waarin geen effect kon worden aangetoond, is er nog geen onomstotelijk bewijs voor de effectiviteit van beenmergcellen na een infarct. Het inbrengen van myoblasten heeft te weinig overtuigende effecten laten zien en lijkt minder sterk te worden ontwikkeld in de richting van klinische toepassing. Er worden nu enkele grotere gerandomiseerde onderzoeken uitgevoerd (in

25

L E E R B O E K H A RT FA L E N

Nederland de zogenoemde HEBE-studie) waarbij de klinische waarde van beenmergcellen na het infarct wordt geëvalueerd. De verwachting is dat binnen enkele jaren duidelijk is of beenmergcellen een werkelijke toegevoegde waarde hebben bij het voorkomen van ongunstige myocardremodellering na het infarct.

Genetica De genetica heeft met name op het gebied van de arrythmogene rechterkamerdysplasie (ARVD) een belangrijke sprong gemaakt. ARVD is vaak familair, maar tot een aantal jaren geleden was nog onduidelijk welke genen hiervoor verantwoordelijk zijn. Recent onderzoek onthulde dat veel gevallen van ARVD worden veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor plakophiline-2 (PKP-2). PKP-2 is een eiwit dat belangrijk is voor de cel-celkoppeling van myocyten in een structuur die de ‘desmosoom’ heet. Recent Nederlands onderzoek heeft laten zien dat bij patiënten die aan de criteria voor ARVD voldoen, bijna de helft drager is van een mutatie in PKP-2. Dat heeft belangrijke gevolgen voor de praktijk aangezien deze nieuwe kennis ervoor zorgt dat familiaire ARVD nu sneller vast te stellen is door met behulp van DNA-onderzoek te kijken of een familielid drager is van deze mutatie. Gezien de ernst van de ziekte is het zinnig om in een vroeg stadium te weten wie er kans loopt op ARVD en mogelijk vroege behandeling behoeft. De genetica blijft zich in hoog tempo ontwikkelen. Zo wordt meer en meer duidelijk dat delen van het genoom die als ‘junk-DNA’ werden bestempeld, uiterst belangrijke functies vervullen. Daardoor zijn de komende jaren belangrijke klinische ontdekkingen te verwachten. L I T E R AT U U R 1

Lefkowitz RJ, Rockman HA, Koch WJ. Catecholamines, cardiac beta-adrenergic re-

2

Adams JW, Sakata Y, Davis MG, Sah VP, Wang Y, Liggett SB, et al. 2nd. Enhanced

ceptors, and heart failure. Circulation 2000;101:1634-7. Galphaq signaling: a common pathway mediates cardiac hypertrophy and apoptotic heart failure. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:10140-5. 3

Sugden PH, Clerk A. Regulation of the ERK subgroup of MAP kinase cascades

4

Frey N, Olson EN. Cardiac hypertrophy: the good, the bad, and the ugly. Annu

through G protein-coupled receptors. Cell Signal 1997;9:337-51. Rev Physiol 2003;65:45-79. 5

Carvajal K, Moreno-Sanchez R. Heart metabolic disturbances in cardiovascular diseases. Arch Med Res 2003;34:89-99.

26

PATHOFYSIOLOGISCHE EN MOLECULAIRE ASPECTEN VAN HARTFALEN

6

Gilde AJ, et al. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) α and PPAR β/δ, but not PPAR γ modulate the expression of genes involved in cardiac lipid metabolism. Circ Res 2003;92:518-24.

7

Davila-Roman VG, et al. Altered myocardial fatty acid and glucose metabolism in idiopathic dilated cardiomyopathy. JACC 2002;40:271-7.

8

Schnee JM, Hsueh WA. Angiotensin II, adhesion, and cardiac fibrosis. Cardiovasc

9

Weber KT. Extracellular matrix remodeling in heart failure: a role for the novo an-

Res 2000;46:264-8. giotensin II generation. Circulation 1997;96:4065-82. 10 Engelhardt S, Hein L, Wiesmann F, Lohse MJ. Progressive hypertrophy and heart failure in β1-adrenergic receptor transgenic mice. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:7059-64.

27

Epidemiologie: prevalentie, incidentie en prognose A.W. Hoes, A. Mosterd

INLEIDING Het toenemend belang van hartfalen voor de volksgezondheid blijkt onder meer uit de grote aandacht die het syndroom krijgt in de lekenpers, op wetenschappelijke congressen, in medische tijdschriften en tijdens vele nascholingen. Deze aandacht versterkt het idee dat er een epidemie van hartfalen aan het ontstaan is en ook de titels van overzichtsartikelen, zoals ‘Heart failure – an epidemic of uncertain proportions’, suggereren dat het voorkomen van hartfalen epidemische proporties heeft aangenomen.1-3 Nog steeds vormen hart- en vaatziekten de belangrijkste doodsoorzaak in geïndustrialiseerde landen en het aandeel van hartfalen hierin neemt toe. Hartfalen heeft bovendien een nadelige invloed op de kwaliteit van leven, onder andere door de verminderde inspanningstolerantie, de frequente ziekenhuisopnamen en mogelijke bijwerkingen van het grote aantal, overigens effectieve, geneesmiddelen dat de patiënten gebruiken. Naar schatting wordt in Nederland momenteel ruim 1 procent van het budget voor de gezondheidszorg besteed aan hartfalen. De verwachting is dat het belang van hartfalen voor de volksgezondheid verder toeneemt, vooral als gevolg van de veroudering van de bevolking en de verbeterde overleving van patiënten met coronaire hartziekten – de belangrijkste oorzaak van hartfalen in westerse landen.4 De ondertitel van het overzichtsartikel in het New England Journal of Medicine, ‘an epidemic of uncertain proportions’, illustreert ook het gebrek aan goede schattingen van de precieze omvang van de ‘epidemie’.1 In de afgelopen decennia heeft het wetenschappelijk onderzoek naar hartfalen een grote vlucht genomen en het aantal therapeutische (mega)trials is opvallend groot te noemen, al is het aantal de laatste jaren afgenomen. Onderzoek naar de prevalentie, incidentie en prognose van hartfalen is relatief schaars, maar ook op dit gebied is het inzicht het laatste decennium duidelijk toegenomen. Inzicht in de epidemiologische aspecten van hartfalen is niet alleen nuttig voor beleidsmakers in de gezondheidszorg.

29

L E E R B O E K H A RT FA L E N

Betrouwbare gegevens over de prevalentie, incidentie, risicofactoren en prognose van hartfalen zijn van evident belang voor de dagelijkse medische praktijk, omdat ze de basis vormen voor reële schattingen van de kans op de aanwezigheid van hartfalen en het natuurlijk beloop ervan, en dus cruciaal zijn bij de beslissingen omtrent het diagnostische en therapeutische beleid bij individuele patiënten. In dit hoofdstuk wordt een aantal aspecten van de epidemiologie van hartfalen verder belicht. Waar mogelijk worden gegevens uit Nederlands onderzoek gepresenteerd, mede omdat schattingen van het vóórkomen en de prognose van een aandoening, alsmede het aantal ziekenhuisopnamen, kunnen afhangen van de wijze waarop de gezondheidszorg in een land is georganiseerd. D E F I N I T I E ( S ) VA N H A RT FA L E N Bij epidemiologische beschrijvingen zijn de gehanteerde definities en de gebruikte methoden om de aan- of afwezigheid van een aandoening vast te stellen van groot belang. Bij hartfalen is er een enorme verscheidenheid aan gebruikte definities en onderzoeksmethoden, hetgeen de onderlinge vergelijkbaarheid bemoeilijkt. Deze verschillen zijn begrijpelijk in het licht van de belangrijke ontwikkelingen in de laatste decennia op het gebied van de pathofysiologie en de diagnostische mogelijkheden, zoals echocardiografie en neurohumorale parameters (bijv. het B-type natriuretisch peptide, zie hoofdstuk Diagnostiek), maar dat maakt het verkrijgen van inzicht in het voorkomen van hartfalen en het bestuderen van trends niet eenvoudig. Daarbij speelt ook de huidige discussie omtrent het belang en de definitie van hartfalen, waarbij niet de systolische disfunctie, maar een tekortschietende vulling van de linkerventrikel op de voorgrond staat (diastolisch hartfalen of, beter eigenlijk, hartfalen met behouden systolische functie) een belangrijke rol, alsmede het feit dat een aanzienlijk deel van de mensen met linkerventrikeldisfunctie geen symptomen heeft. Bovendien wordt een aanzienlijk deel van de patiënten met hartfalen gediagnosticeerd en behandeld door de huisarts, waarbij lang niet altijd objectief bewijs voor een pompfunctiestoornis wordt verkregen. In veel onderzoek naar de frequentie van hartfalen wordt noodzakelijkerwijs een pragmatische definitie van hartfalen gehanteerd, zoals een reactie op het gebruik van lisdiuretica, dan wenselijk zou zijn. Er bestaan vele definities van hartfalen. In de huidige Nederlandse Multidisciplinaire richtlijn Chronisch hartfalen van het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO wordt hartfalen gedefinieerd als ‘een complex van klachten en verschijnselen ten gevolge van een tekortschietende

30

E P I D E M I O LO G I E : P R E VA L E N T I E , I N C I D E N T I E E N P RO G N O S E

pompfunctie van het hart’.5 Daarbij maakt de richtlijn onderscheid tussen hartfalen met verminderde systolische functie van de linkerventrikel (door velen systolisch hartfalen genoemd) en hartfalen met normale of behouden systolische functie (veelal diastolisch hartfalen genoemd). Cruciaal bij deze definitie, en die in bijvoorbeeld de vigerende standaard van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG-Standaard Hartfalen) en de richtlijn van de Europese cardiologen, is de combinatie van een tekortschietende pompfunctie met klachten passend bij hartfalen.6,7 Het is derhalve beter om bij disfunctie van de linkerventrikel (LV) zonder symptomen niet van hartfalen te spreken, maar van asymptomatische linkerventrikeldisfunctie. Asymptomatische linkerventrikeldisfunctie is geen hartfalen, maar kan wel beschouwd worden als een belangrijke voorloper van het optreden van hartfalen. Tijdens de driejarige follow-upperiode van deelnemers in de placebogroep van het SOLVD-’prevention’-onderzoek (met een asymptomatische ejectiefractie (als maat voor systolische LV-disfunctie) van 35% of lager) kreeg 30 procent manifest hartfalen en werd 13 procent voor de eerste maal opgenomen wegens hartfalen.8 Deelnemers aan de Framingham Heart Study met een asymptomatisch verminderde systolische LV-functie bleken ook een grotere kans op hartfalen (HR 4,7; 95% CI 2,7-8,1) en sterfte (HR 1,6; 95% CI 1,1-2,4) te hebben dan deelnemers met een normale LV-functie.9 PREVALENTIE Volgens de Nederlandse Hartstichting lijden ongeveer 200.000 Nederlanders aan hartfalen.10 Het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) gaat uit van ongeveer 179.000 gevallen.11 Het precieze getal is niet zo relevant: hartfalen is een aandoening die frequent voorkomt. Schattingen van de ‘echte’ prevalentie van hartfalen zouden idealiter gebaseerd moeten zijn op screenend onderzoek in willekeurig samengestelde steekproeven van de algemene bevolking, waarbij gebruik wordt gemaakt van gevalideerde vragenlijsten, lege artis uitgevoerd lichamelijk onderzoek (om klachten en symptomen vast te leggen) en objectieve methoden, met name echocardiografie, om de ventrikelfunctie te bepalen. Bij de meeste beschikbare onderzoeken werden vragenlijsten gebruikt of werd statusonderzoek gedaan, waarbij vooral naar klachten en symptomen, de medische voorgeschiedenis (vooral hypertensie en coronair lijden) en het gebruik van cardiovasculaire medicatie (vooral diuretica) werd gekeken. Dit werd vaak gecombineerd met lichamelijk onderzoek, waarbij in het bijzonder naar de aanwezigheid van crepitaties, enkeloedeem en hartritmestoornissen werd gezocht.12 In een minderheid van de onderzoeken werden röntgenfoto’s en elektrocardiogrammen gemaakt.

31

L E E R B O E K H A RT FA L E N

Prevalentieonderzoeken waarbij standaard een kwalitatief hoogwaardig echocardiogram werd vervaardigd en ook inzicht werd verkregen in de diastolische functie van de ventrikel zijn op de vingers van twee handen te tellen. Het is derhalve niet verrassend dat de schattingen van de prevalentie in de verschillende onderzoeken sterk uiteenlopen. Vooral de validiteit van onderzoek gebaseerd op vragenlijsten, medicatiegebruik en onderzoek in registratienetwerken van soms honderden (huisarts)praktijken is beperkt, gezien het ontbreken van objectieve metingen van de linkerventrikelfunctie. Zonder uitzondering laten de onderzoeken echter wel zien dat de prevalentie sterk stijgt met het toenemen van de leeftijd.12 Het eerste prevalentieonderzoek waarbij de linkerventrikelfunctie werd bepaald door middel van echocardiografie (2D), werd uitgevoerd in Glasgow bij 1467 deelnemers (gemiddelde leeftijd 50 jaar, 48% man).13 Hartfalen werd gedefinieerd als de aanwezigheid van zowel een door middel van ‘Simpson’s rule’ berekende ejectiefractie van minder dan 30 procent als cardiale dyspneu of het gebruik van lisdiuretica. De prevalentie van hartfalen was 1,5 procent (1,6% bij mannen en 1,4% bij vrouwen) en de prevalentie van asymptomatische linkerventrikeldisfunctie was 1,4 procent, maar dit kwam veel frequenter voor bij mannen (2,4%) dan bij vrouwen (0,5%). De prevalenties namen sterk toe met de leeftijd, bij zowel mannen als vrouwen. In Nederland is onderzoek naar de prevalentie van hartfalen verricht in het ERGO-onderzoek (Erasmus Rotterdam Gezondheid en Ouderen; in het Engels: de ‘Rotterdam Study’). Bij 5450 inwoners van de Rotterdamse wijk Ommoord van 55 jaar en ouder (gemiddelde leeftijd 69 jaar; 41% man) werden leeftijd- en geslachtsspecifieke prevalenties van hartfalen bepaald.14 Hartfalen werd gedefinieerd als de aanwezigheid van twee van de volgende drie symptomen: cardiale dyspneu, enkeloedeem of pulmonale crepitaties, en het gebruik van ACE-remmers, diuretica of digoxine met als indicatie hartfalen (vastgesteld door een arts). Er moesten tevens objectieve aanwijzingen zijn voor een cardiale aandoening, zoals een doorgemaakt myocardinfarct, ECG-afwijkingen, linkerventrikelhypertrofie of atriumfibrilleren. De prevalentie van hartfalen die op deze wijze werd vastgesteld, was vergelijkbaar bij mannen en vrouwen (4%) en nam bij mannen toe van 0,7 procent bij 55- tot 64-jarigen tot 14,4 procent bij 75-plussers en bij vrouwen van 0,8 procent bij 55- tot 64-jarigen tot ongeveer 13 procent bij 75-plussers (figuur 1). Bij een subgroep van 2267 personen werd tevens de linkerventrikeldisfunctie bepaald door middel van M-mode-echocardiografie. Bij 5,5 procent van de mannen en 2,2 procent van de vrouwen was er sprake van een verminderde linkerventrikelfunctie. Hoewel de methodologie van het Schotse en

32

E P I D E M I O LO G I E : P R E VA L E N T I E , I N C I D E N T I E E N P RO G N O S E

het Nederlandse onderzoek enigszins verschilt, rapporteerden ze vergelijkbare prevalenties van hartfalen: deze waren ongeveer gelijk bij mannen en vrouwen en namen sterk toe met het toenemen van de leeftijd.

Figuur 1. De prevalentie van hartfalen in Nederland. Gegevens uit het ERGO-onderzoek (Erasmus Rotterdam Gezondheid en Ouderen).14 Mannen

Vrouwen

% 16 14 12 10 8 6 4 2 0 55-64

65-74

75-84

85+

totaal

Leeftijd (jaren)

Deze gegevens worden bevestigd door ander prevalentieonderzoek.12,15,16 Naar schatting – de beschikbare ‘evidence’ is hierover niet eensluidend – heeft minstens de helft van de mensen met een verminderde systolische ventrikelfunctie geen symptomen van hartfalen en deze groep zou derhalve asymptomatische ventrikeldisfunctie hebben.2,13,14 De genoemde prevalenties hebben vooral, maar niet uitsluitend, betrekking op hartfalen met verminderde systolische functie. Er zijn te weinig gegevens voorhanden om binnen de beschikbare onderzoeksresultaten onderscheid te maken tussen hartfalen met verminderde en behouden systolische functie, al lijkt er enige vooruitgang te worden geboekt met de kwaliteit van op grote schaal toe te passen kwantitatieve (doppler)echocardiografische bepalingen van de diastolische functie.17,18 In een screeningsonderzoek bij 2042 45-plussers in de Verenigde Staten werd een prevalentie van hartfalen van 2,2 procent gevonden. Daarvan had 44 procent een behouden systolische functie.19 Over trends in de prevalentie van hartfalen valt weinig zinnigs te zeggen,

33

L E E R B O E K H A RT FA L E N

behalve dat met het oog op de verdere veroudering van de bevolking en de duidelijke toename van de prevalentie met oplopende leeftijd en, in mindere mate, een verdere verbetering in de overleving van coronair lijden en chronisch hartfalen, de komende decennia een duidelijke toename in de prevalentie van hartfalen, vooral bij 80-plussers, zal optreden.4 Wellicht blijkt de toename iets minder uitgesproken indien maatregelen ter preventie van coronaire hartziekten, zoals opsporing en adequate behandeling van hypertensie en hypercholesterolemie, verdere vruchten zullen afwerpen.20 INCIDENTIE Idealiter zouden schattingen van de leeftijd- en geslachtsspecifieke incidentie (dat wil zeggen het optreden van nieuwe gevallen) van hartfalen gebaseerd moeten zijn op herhaaldelijk uitgevoerde cross-sectionele onderzoeken van het type zoals beschreven in de paragraaf Prevalentie: regelmatige metingen van symptomen en klachten, goed uitgevoerd lichamelijk onderzoek en kwalitatief goede bepalingen van linkerventrikelfunctie bij een willekeurig samengestelde steekproef van de bevolking van voldoende omvang die wordt vervolgd in de tijd. Dergelijk onderzoek is (nog) niet beschikbaar. Goede schattingen zijn afkomstig uit twee qua onderzoeksopzet vergelijkbare onderzoeken uit Londen en Rotterdam (figuur 2).

Figuur 2. De incidentie van hartfalen in het ERGO-onderzoek (Erasmus Rotterdam Gezondheid en Ouderen) en de Hillingdon Heart Failure Study.21,22 Rotterdam

Incidentie (1/1000 patiëntjaren)

50

Londen

45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 55-64

65-74

75-84

Leeftijd (jaren)

34

85+

E P I D E M I O LO G I E : P R E VA L E N T I E , I N C I D E N T I E E N P RO G N O S E

In de Londense Hillingdon Heart Failure Study werd aan de 81 huisartsen met in totaal ongeveer 150.000 ingeschreven patiënten uit de omgeving van het ziekenhuis gevraagd om iedere patiënt die werd verdacht van hartfalen door te sturen naar een speciaal ingerichte diagnostische polikliniek.21 Aldaar werd de patiënt op gestandaardiseerde wijze onderzocht, waarbij behalve de anamnese en het lichamelijk onderzoek ook een ECG, thoraxfoto en echocardiografie werden verricht, alsmede uitgebreide bloedbepalingen inclusief het B-type natriuretisch peptide. De definitieve diagnose werd aan de hand van deze bevindingen bepaald door een panel van drie cardiologen, volgens de richtlijnen van de European Society of Cardiology. Ook alle ziekenhuisopnames in dezelfde periode werden meegenomen bij de incidentieberekeningen. De incidentie varieerde van 0,2 per 1000 patiëntjaren bij 45- tot 55-jarigen tot 12,4 per 1000 patiëntjaren bij 85-plussers. In het reeds genoemde ERGO-onderzoek werd voor een vergelijkbare opzet gekozen. Aan de huisartsen van alle 6800 ERGO-deelnemers bij wie tijdens het eerste cross-sectionele onderzoek geen hartfalen kon worden aangetoond, werd gevraagd om iedereen die werd verdacht van hartfalen door te sturen naar een ‘rapid access’ diagnostische polikliniek die speciaal was ingericht in hetzelfde gebouw als waar de meeste Ommoordse huisartsen praktiseerden.22 De patiënten werden onderworpen aan een diagnostisch arsenaal dat te vergelijken was met dat in het Londense onderzoek. Ook hier stelde een panels van experts (bestaande uit een cardioloog, een internist en een huisarts) aan de hand van alle diagnostische gegevens de uiteindelijke diagnose, waarbij ook de reactie op eventuele ingestelde therapie werd meegenomen. Hetzelfde panel besprak ook alle beschikbare gegevens (uit huisartspraktijk en ziekenhuis) van de deelnemers die in de 2,5-jarige onderzoeksperiode werden opgenomen in het ziekenhuis of die volgens de apotheek waren gestart met diuretica of ACE-remmers. Bij mannen nam de incidentie van hartfalen toe van 2,5 per 1000 patiëntjaren bij 55- tot 64-jarigen tot 43 per 1000 patiëntjaren bij 85-plussers en bij vrouwen van 1,8 per 1000 patiëntjaren bij 55- tot 64-jarigen tot 44 per 1000 patiëntjaren bij 85plussers. Zoals in de meeste andere onderzoeken was de incidentie bij mannen hoger (15 per 1000 patiëntjaren) dan bij vrouwen (12 per 1000 patiëntjaren). Een recentere analyse van de gegevens uit het ERGO-onderzoek, waarbij uitgegaan werd van ziekenhuisopnamen en routinematig bij de huisarts verzamelde gegegevens, liet vergelijkbare incidentiecijfers zien.23 De schattingen in het Nederlandse onderzoek vielen beduidend hoger uit dan de incidenties in Londen. Dit lijkt eerder een reflectie van de verschillen in methodologie dan in de werkelijke incidentie. Een nadeel van beide

35

L E E R B O E K H A RT FA L E N

onderzoeken, net als van het grote aantal incidentieschattingen gebaseerd op bestaande longitudinale huisartsen- of apotheekregistraties, is dat nieuwe gevallen van hartfalen die niet bij de huisarts komen en niet tot ziekenhuisopname leiden niet zijn meegenomen in de cijfers. Derhalve zal de ware incidentie van hartfalen, met name van de mildere vormen, iets hoger zijn. Incidentieschattingen in grote cohorten regelmatig onderzochte mannen en vrouwen, zoals in de Framingham Heart Study, geven nuttige additionele informatie, al ontberen deze onderzoeken regelmatige bepalingen van de linkerventrikelfunctie en is het aantal fout-positieve en fout-negatieve diagnoses aanzienlijk, maar moeilijk te kwantificeren.20 Ook schattingen uit dit Amerikaans onderzoek laten een duidelijke toename met de leeftijd zien en een hogere incidentie bij mannen. Een belangrijk voordeel van langlopend longitudinaal onderzoek zoals dat in Framingham (dat is gestart in 1948!) is de mogelijkheid om trends te bestuderen. De incidentie van hartfalen bij mannelijke deelnemers aan de Framingham Heart Study lijkt niet veranderd in de afgelopen vijftig jaar (1950-1999), terwijl de incidentie bij vrouwen lijkt te zijn afgenomen met 30 tot 40 procent.20,24 Een ander grootschalig onderzoek uit de Verenigde Staten liet geen verandering in de incidentie zien in de periode van 1979 tot 2000.25 De incidentie van de verschillende vormen van hartfalen (met verminderde of met behouden systolische ventrikelfunctie) en van asymptomatische ventrikeldisfunctie is onvoldoende onderzocht om betrouwbare schattingen te verkrijgen. In een relatief klein onderzoek werd ongeveer de helft van de nieuwe gevallen van hartfalen geclassificeerd als hartfalen met behouden systolische functie, maar meer en groter onderzoek is nodig.26 Op grond van incidentiecijfers is het ook mogelijk de kans te berekenen dat iemand gedurende de rest van zijn of haar leven hartfalen krijgt, het zogenaamde ‘lifetime’risico op hartfalen. Deze schattingen zijn beschikbaar op grond van incidentiecijfers van de Framingham Heart Study, maar ook op basis van recentere schattingen van de incidentie van hartfalen in het ERGO-onderzoek (tabel 1). ZIEKENHUISOPNAMEN Het aantal ziekenhuisopnamen wegens hartfalen geeft maar een beperkt beeld van het voorkomen van de aandoening, omdat dit een resultante is van zowel de prevalentie, de incidentie en de ernst van de aandoening en bovendien sterk kan worden beïnvloed door aan ‘mode’ onderhevig verwijs- en opnamebeleid en classificaties van de reden(en) van ziekenhuisopname.12 Wel geven ziekenhuisopnamecijfers een goed beeld van eventuele

36

E P I D E M I O LO G I E : P R E VA L E N T I E , I N C I D E N T I E E N P RO G N O S E

Tabel 1. Vijfjaars- en lifetimerisico op hartfalen van deelnemers aan de Framingham Heart Study en ERGO23,27 (resultaten ERGO-onderzoek tussen haakjes). Geslacht en leeftijd Mannen 40 jaar 50 jaar (55 jaar) 60 jaar (65 jaar) 70 jaar (75 jaar) 75 jaar Vrouwen 40 jaar 50 jaar (55 jaar) 60 jaar (65 jaar) 70 jaar (75 jaar) 75 jaar

Vijfjaarsrisico

Lifetimerisico

0,2% 0,8% (0%) 1,3% (4,2%) 4,0% (9,5%) 9,5 %

21% 21% (33%) 21% (33%) 21% (30%) 30%

0,1% 0,1% (1,0%) 0,7% (1,2%) 2,2% (6,2%) 6,2%

20% 21% (29%) 21% (29%) 20% (28%) 28%

veranderingen in het voorkomen van aandoeningen in de loop van de tijd, zeker in landen waar (bijna) alle ziekenhuizen routinematig de relevante gegevens verstrekken aan een centrale instantie, zoals in Nederland. In de periode van 1980 tot 1999 nam het aantal ziekenhuisopnamen voor hartfalen in Nederland duidelijk toe, bij zowel mannen als vrouwen, van 14.441 in 1980 tot 24.868 in 1999; een toename van 72 procent.28 Een deel van deze stijging is toe te schrijven aan de vergrijzing van de Nederlandse bevolking. Het voor de veroudering van de bevolking gecorrigeerde aantal ziekenhuisopnamen nam tussen 1980 en 1993 sterk toe: van ongeveer 120 tot 180 per 100.000 persoonsjaren voor mannen en van 80 tot 110 per 100.000 persoonsjaren voor vrouwen. Dit is een jaarlijkse toename bij mannen en vrouwen van respectievelijk 4 en 3 procent. Vanaf 1992-1993 lijkt een dalende trend te zijn ingezet (mannen 1,5% per jaar, vrouwen 1,0% per jaar).29 Opnamecijfers uit Schotland en Zweden laten vergelijkbare trends zien.30,31 Overigens betekent het stabiliseren of zelfs dalen van het aantal ziekenhuisopnamen voor hartfalen niet noodzakelijkerwijs dat het aantal mensen met hartfalen stabiliseert of afneemt. Ziekenhuisopnamen vormen het topje van de ijsberg van patiënten met hartfalen. Zo is het goed voorstelbaar dat door betere begeleiding van mensen met hartfalen ziekenhuisopnamen worden voorkomen, terwijl de zorg vooral poliklinisch of door de huisarts plaatsvindt.

37

L E E R B O E K H A RT FA L E N

Figuur 3. Opnamen wegens hartfalen in Nederlandse ziekenhuizen in de periode 1980-1999. De opnamecijfers (aantal per 100.000 inwoners) zijn gecorrigeerd voor verschillen in leeftijd.28 Mannen

Vrouwen

190

Per 100.000 per jaar

170 150 130 110 90 70 1981

1984

1987

1990

1993

1996

1999

Jaar

P RO G N O S E In veel voordrachten of overzichtsartikelen waarin het natuurlijk beloop van hartfalen wordt besproken, wordt de prognose van hartfalen vergeleken met die van maligniteiten, in het bijzonder van coloncarcinoom.32 Alhoewel men kan twijfelen aan het nut van dergelijke vergelijkingen, maken ze duidelijk dat patiënten met hartfalen een slechte prognose hebben. Hoewel behalve sterfte ook andere prognostische eindpunten van belang zijn, zoals niet-fatale hart- en vaatziekten, kwaliteit van leven en het aantal acute exacerbaties of ziekenhuisopnamen, wordt hier vooral de prognose in termen van overleving besproken. De beste indruk van de prognose van hartfalen wordt verkregen uit followuponderzoek waarbij bij voorkeur nieuwe gediagnosticeerde gevallen van hartfalen nauwkeurig worden gevolgd op voor de patiënt relevante prognostische eindpunten. De laatste jaren hebben de genoemde onderzoeken uit Londen, Framingham en Rotterdam meer inzicht gegeven in de prognose van de aandoening. In zowel de Hillingdon Heart Failure Study als de Framingham Heart Study was binnen een jaar na het begin van hartfalen 30 procent van de patiënten overleden.20,33,34 Binnen vijf jaar na de diagnose was dit percentage in Framingham opgelopen tot 65 procent.20,34 Nederlandse cijfers bij 181 patiënten met hartfalen in het ERGO-onderzoek

38

E P I D E M I O LO G I E : P R E VA L E N T I E , I N C I D E N T I E E N P RO G N O S E

laten hogere overlevingspercentages zien (figuur 4): na vijf jaar was ongeveer 40 procent van zowel de mannen als de vrouwen overleden.35 Het betrof hier echter niet alleen incidente maar ook prevalente gevallen van hartfalen. Derhalve is het waarschijnlijk dat een relatief groot deel van de personen met de slechtste prognose niet in de cijfers is meegenomen, waardoor de sterfte is onderschat.

Figuur 4. Overlevingscurves van 72 mannen (gemiddelde leeftijd 75 jaar) en 109 vrouwen (gemiddelde leeftijd 79 jaar) met hartfalen uit het ERGO-onderzoek (Erasmus Rotterdam Gezondheid en Ouderen).35 1,00 P (logrank)=0,13

Overlevingskans

0,75 Vrouwen 0,50 Mannen 0,25

0 1

2

3

4

5

6

7

Follow-up (jaren)

Recent onderzoek uit Zwitserland laat overigens een vergelijkbare eenjaarsoverleving van 88 procent zien bij patiënten met hartfalen in de huisartspraktijk.36 Onderzoek naar de overleving van personen na een (eerste) opname wegens hartfalen levert, zoals verwacht, over het algemeen hogere sterftecijfers op dan de eerder beschreven onderzoeken onder de algemene populatie. Een recent onderzoek uit Leicester, Engeland, vond een een- en vijfjaarsoverleving na opname wegens hartfalen van respectievelijk (slechts) 43 en 27 procent.37

39

L E E R B O E K H A RT FA L E N

Naar de prognose van hartfalen met behouden systolische functie is nog weinig valide onderzoek verricht. De beschikbare gegevens spreken elkaar ook tegen: lieten de eerste onderzoeken een beter prognose van hartfalen met behouden systolische functie zien, latere vonden geen verschil, terwijl een recent onderzoek een iets betere overleving van systolisch hartfalen beschreef.38-41 Het betreft overigens veelal onderzoek bij opgenomen patiënten. Goede (en relevantere) gegevens over de algemene populatie ontbreken. Er zijn aanwijzingen dat de prognose van hartfalen de laatste tijd aan het verbeteren is. Verscheidene onderzoeken naar wegens hartfalen opgenomen patiënten laten een daling in de sterfte zien sinds het begin van de jaren negentig.37 In de Framingham Heart Study is er in de periode na 1950 een daling in de een- en vijfjaarssterfte aan hartfalen opgetreden bij mannen: van respectievelijk 30 en 70 procent in de periode van 1950 tot 1969 naar respectievelijk 28 en 59 procent in de periode van 1990 tot 1999. Bij vrouwen daalde de eenjaarssterfte in dezelfde periode van 28 naar 24 procent en de vijfjaarssterfte van 57 procent naar 45 procent (tabel 2).20 Een vergelijkbare verbetering in de overleving werd gevonden in een ander Amerikaans onderzoek, uit Minnesota.25 Hoewel het gissen blijft naar de precieze oorzaak of oorzaken van deze gunstige verandering in het natuurlijk beloop van hartfalen, speelt de toename van het gebruik van medicatie met een bewezen gunstig effect op de overleving, zoals bètablokkers en met name ACE-remmers, ongetwijfeld een rol.1,20,24 Dit is overigens nog geen aanleiding voor euforie: de prognose van patiënten met hartfalen is nog steeds slecht te noemen.

Tabel 2. Voor verschillen in leeftijd gecorrigeerde sterfte (in %) bij mannen en vrouwen (in de leeeftijd van 65-74 jaar) met nieuw gediagnosticeerd hartfalen in de Framingham Heart Study in de periode 1950-1999. Periode

Eenjaarssterfte bij mannen 1950-1969 30 1970-1979 41 1980-1989 33 1990-1999 28

Eenjaarssterfte bij vrouwen 28 28 27 24

Vijfjaarssterfte bij mannen 70 75 65 59

Vijfjaarssterfte bij vrouwen 57 59 51 45

Behalve het zojuist beschreven onderzoek naar de prognose van hartfalen is ook onderzoek naar de determinanten van de prognose van groot belang. Vooral in de dagelijkse praktijk zal een arts, veelal impliciet, proberen met

40

E P I D E M I O LO G I E : P R E VA L E N T I E , I N C I D E N T I E E N P RO G N O S E

behulp van deze determinanten de prognose, bijvoorbeeld de absolute kans dat een individuele patiënt binnen één of vijf jaar overlijdt, vast te stellen, teneinde het beleid hierop aan te passen. Veel onafhankelijke voorspellers van sterfte bij patiënten met hartfalen zijn inmiddels beschreven: van relatief eenvoudig te bepalen variabelen zoals leeftijd en geslacht, comorbiditeit (zoals nierfunctiestoornis, anemie), ernst van hartfalen (volgens de classificatie van de New York Heart Association, de NYHA-klasse) tot echoparameters (zoals de ejectiefractie) en bloedbepalingen (zoals het B-type natriuretisch peptide en andere neurohormonen).42,43 Relatief weinig onderzoeken beschrijven ook een relatief eenvoudig toe te passen ‘prognostische score’ aan de hand waarvan een arts, gebruikmakend van eenvoudig bij de individuele patiënt te meten prognostische variabelen, een goede schatting kan maken van de absolute kans op overlijden van deze patiënt. Bouvy c.s. hebben een dergelijke prognostische score afgeleid uit Nederlands onderzoek bij patiënten met hartfalen (n = 152): op basis van acht variabelen (o.a. leeftijd, gewicht, de aanwezigheid van diabetes, nierfunctiestoornis en enkeloedeem) bleek een goede voorspelling mogelijk.43 Voordat een dergelijke prognostische score in de praktijk kan worden toegepast moet deze gevalideerd worden in een andere groep patiënten met hartfalen. Dat geldt a fortiori als, zoals in het onderzoek van Bouvy c.s., de onderzoekspopulatie relatief klein is en de onzekerheid van de schattingen toeneemt. Onlangs werd gebruikmakend van de gegevens bij 1125 hartfalenpatiënten die deelnamen aan de PRAISE-trial een prognostische score ontwikkeld om de een-, twee- en driejaarssterfte te schatten.44 Dit Seattle Heart Failure Model is gevalideerd in verschillende andere cohorten met in totaal 9942 patiënten met hartfalen. Het model bleek goed te werken in die andere populaties. De met behulp van dat model geschatte eenjaarsoverleving in vijf andere cohorten bedroeg respectievelijk 90,5, 86,5, 83,8, 91,0 en 89,0 procent, terwijl de mortaliteit in werkelijkheid respectievelijk 88,5, 86,5, 83,3, 91,0 en 86,7 procent was. Een nadeel van die score is het grote aantal (14) determinanten dat erin opgenomen is, zoals leeftijd, bloeddruk, urinezuurgehalte, de oorzaak van het hartfalen en de ejectiefractie. Niet al deze variabelen zullen in de dagelijkse praktijk voor elke patiënt beschikbaar zijn. Op internet is een calculator te vinden met behulp waarvan de absolute kans op overlijden van een individuele patiënt met hartfalen kan worden berekend aan de hand van deze veertien prognostische determinanten (www.seattleheartfailuremodel.org).

41

L E E R B O E K H A RT FA L E N

CONCLUSIE Ondanks het evidente belang van hartfalen voor de volksgezondheid en de individuele patiënt is er (nog) relatief weinig bekend over de prevalentie, incidentie en prognose van het syndroom. Dit komt vooral door de grote verschillen in definitie van hartfalen en in de gebruikte methoden om de aanwezigheid van hartfalen vast te stellen. Zeker gegevens over hartfalen met behouden systolische functie (diastolisch hartfalen) zijn schaars. Hartfalen is een aandoening die voornamelijk op oudere leeftijd optreedt. De prevalentie van hartfalen neemt sterk toe met de leeftijd en komt ongeveer even vaak voor bij mannen als bij vrouwen. De incidentie van hartfalen neemt eveneens sterk toe met de leeftijd. De prognose van hartfalen is nog steeds slecht te noemen, al is deze de laatste jaren, door betere behandeling van de oorzaken van hartfalen en van het hartfalen zelf, verbeterd. L I T E R AT U U R 1

Redfield MM. Heart failure – An epidemic of uncertain proportions. N Engl J Med 2003;347:1442-3.

2

McCullough PA, Philbin EF, Spertus JA, et al. Confirmation of a heart failure epidemic: findings from the Resource Utilization Among Congestive Heart Failure (REACH) study. J Am Coll Cardiol 2002;39:60-9.

3

Mosterd A, Hoes AW. Clinical epidemiology of heart failure. Accepted for publication in Heart.

4

Bonneux L, Barendregt JJ, Meeter K, et al. Estimating clinical morbidity due to ischemic heart disease and congestive heart failure: the future rise of heart failure. Am J Publ Health 1994;84:20-8.

5

Multidisciplinaire richtlijn Chronisch hartfalen. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden

6

Rutten FH, Walma EP, Kruizinga GI, Bakx HCA, Lieshout J van. NHG-standaard

Communications, 2002. Hartfalen, eerste herziening. Huisarts Wet 2005;48:64-76. 7

Swedberg K, Cleland J, Dargie H, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26(11):1115-40.

8

The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N Engl J Med 1992;327:685-91.

9

Wang TJ, Evans JC, Benjamin EJ, et al. Natural history of asymptomatic left ventricular systolic disfunction in the community. Circulation 2003;108:977-82.

10 http://www.hartstichting.nl.

42

E P I D E M I O LO G I E : P R E VA L E N T I E , I N C I D E N T I E E N P RO G N O S E

11 http://www.rivm.nl/vtv. 12 Cowie MR, Mosterd A, Wood DA, et al. The epidemiology of heart failure. Eur Heart J 1997;18:208-25. 13 McDonagh TA, Morrison CE, Lawrence A, et al. Symptomatic and asymptomatic left-ventricular systolic disfunction in an urban population. Lancet 1997;350: 829-33. 14 Mosterd A, Hoes AW, Bruyne MC de, et al. Prevalence of heart failure and left ventricular disfunction in the general population; The Rotterdam Study. Eur Heart J 1999;20:447-55. 15 Morgan S, Smith H, Simpson I, et al. Prevalence and clinical characteristics of left ventricular disfunction among elderly patients in general practice: cross sectional survey. BMJ 1999;318:368-72. 16 Ceia F, Fonseca C, Mota T, et al. Prevalence of chronic heart failure in Southwestern Europe: the EPICA study. Eur J Heart Fail 2002;4:531-9. 17 Fischer M, Baessler A, Hense HW, et al. Prevalence of left ventricular diastolic disfunction in the community. Results from a Doppler echocardiographic-based survey of a population sample. Eur Heart J 2003;24:320-8. 18 Rodeheffer RJ. Epidemiology and screening of asymptomatic left ventricular disfunction. J Cardiac Fail 2002;8(6 Suppl):S253-7. 19 Redfield MM, Jacobsen SJ, Burnett JC Jr, et al. Burden of systolic and ventricular disfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic. JAMA 2003;8:194-202. 20 Levy D, Kenchaiah S, Larson MG, et al. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. N Engl J Med 2002;347:1397-402. 21 Cowie MR, Wood DA, Coats AJS, et al. Incidence and aetiology of heart failure. A population-based study. Eur Heart J 1999;20:421-8. 22 Cost B, Grobbee DE, Schoot-van Venrooy J van der, et al. Incidence and risk factors of heart failure. In: Heart failure in the elderly [proefschrift]. Rotterdam: Erasmus Universiteit Rotterdam, 2000. 23 Bleumink GS, Knetsch AM, Sturkenboom MCJM, et al. Quantifying the heart failure epidemic: prevalence, incidence rate, lifetime risk en prognosis of heart failure. The Rotterdam Study. Eur Heart J 2004;25:1614-9. 24 Mosterd A, D’Agostino RB, Silbershatz H, et al. Trends in the prevalence of hypertension, antihypertensive therapy, and left ventricular hypertrophy from 1905 to 1989. N Engl J Med 1999;340:1221-7. 25 Roger VL, Weston SA, Redfield MM, et al. Trends in heart failure incidence and survival in a community-based population. JAMA 2004;292:344-50. 26 Senni M, Tribouilloy CM, Rodeheffer RJ, et al. Congestive heart failure in the

43

L E E R B O E K H A RT FA L E N

community. A study of all incident cases in Olmsted County, Minnesota, in 1991. Circulation 1998;98:2282-9. 27 Lloyd-Jones DM, Larson MG, Leip EP, et al. Lifetime risk for developing congestive heart failure: the Framingham Heart Study. Circulation 2003;106:3068-72. 28 Reitsma JB, Mosterd A, Craen AJM de, et al. Increase in hospital admission rates for heart failure in the Netherlands, 1980-1993. Heart 1996;76:388-92. 29 Mosterd A, Reitsma JB, Grobbee DE. ACE inhibition and hospitalisation rates for heart failure, the Netherlands 1980-1999. The end of an epidemic? Heart 2002;87:388-92. 30 Stewart S, MacIntyre K, MacLeod MMC, et al. Trends in hospitalization for heart failure in Scotland, 1990-1996. An epidemic that has reached its peak? Eur Heart J 2001;22:209-17. 31 Schaufelberger M, Swedberg K, Koster M, et al. Decreasing one-year mortality and hospitalization rates for heart failure in Sweden; Data from the Swedish Hospital Discharge Registry 1988 to 2000. Eur Heart J 2004;25:300-7. 32 Stewart S, MacIntyre K, Hole DJ, et al. More ‘malignant’ than cancer? Five-year survival following a first admission for heart failure. Eur J Heart Fail 2001;3:31522. 33 Cowie MR, Fox KF, Wood DA, et al. Hospitalization of patients with heart failure. A population-based study. Eur Heart J 2002;23:877-85. 34 Ho KK, Anderson KM, Kannel WB, et al. Survival after the onset of congestive heart failure in Framingham Heart Study subjects. Circulation 1993;88:107-15. 35 Mosterd A, Cost B, Hoes AW, et al. The prognosis of heart failure in the general population. The Rotterdam Study. Eur Heart J 2001;22:1318-27. 36 Muntwyler J, Abetel G, Gruner C, et al. One-year mortality among unselected outpatients with heart failure. Eur Heart J 2002;23:1861-6. 37 Blackledge HM, Tomlinson J, Squire IB. Prognosis for patients newly admitted to hospital with heart failure: survival trends in 12.220 index admissions in Leicestershire 1993-2001. Heart 2003;89:615-20. 38 Gaasch WH. Diagnosis and treatment of heart failure based on left ventricular systolic and diastolic disfunction. JAMA 1994;271:1276-80. 39 Senni M, Redfield MM. Heart failure with preserved systolic function. A different natural history? J Am Coll Cardiol 2001;38:1277-82. 40 Smith GL, Masoudi FA, Vaccarino V, Radford MJ, Krumholz HM. Outcomes in heart failure patients with preserved ejection fraction: mortality, readmission, and functional decline. J Am Coll Cardiol 2003;41:1510-8. 41 Varadarajan P, Ramdas G. Prognosis of congestive heart failure in patients with normal versus reduced ejection fractions: results from a cohort of 2,258 hospitalized patients. J Cardiac Fail 2003;9:107-12.

44

E P I D E M I O LO G I E : P R E VA L E N T I E , I N C I D E N T I E E N P RO G N O S E

42 Deedwania PC. The key to unraveling the mystery of mortality in heart failure: an integrated approach. Circulation 2003;107:1719-21. 43 Bouvy ML, Heerdink ER, Leufkens HGM, et al. Predicting mortality in patients with heart failure: a pragmatic approach. Heart 2003;89:605-9. 44 Levy WC, Mozaffarian D, Linker DT, et al. The Seattle Heart Failure Model: prediction of survival in heart failure. Circulation 2006;113:1424-33.

45

Hartfalen: een systemische aandoening K. van der Putten, R.L. Braam, C.A.J.M. Gaillard

INLEIDING Hartfalen wordt in de Multidisciplinaire richtlijn Chronisch hartfalen gedefinieerd als: ‘een complex van klachten en verschijnselen ten gevolge van tekortschietende pompfunctie van het hart’.1 Het tekortschieten van de pompfunctie van het hart leidt ertoe dat het belangrijkste doel van de circulatie, namelijk het waarborgen van een optimale weefseloxygenatie, het aanbieden van nutriënten aan de weefsels en het afvoeren van afvalstoffen, niet wordt bereikt. Het gevolg hiervan is de activatie van hemodynamische en neurohumorale compensatiemechanismen, die aanvankelijk positief werken, maar op termijn een neergaande spiraal vormen. Het zijn dan ook juist deze compensatiemechanismen die in het beloop van hartfalen een belangrijke rol spelen en ook het aangrijpingspunt vormen voor therapie. Onder andere als gevolg van hemodynamische en neurohumorale veranderingen gaat hartfalen vaak gepaard met renale disfunctie. De behandeling van hartfalen kan deze disfunctie verder versterken. Omgekeerd gaan nierfunctiestoornissen gepaard met een vergroot risico op hart- en vaatziekten, waaronder ook hartfalen. Het vinden van een balans tussen de hartfunctie en nierfunctie is dan ook een essentieel onderdeel van de therapie. In dit hoofdstuk wordt een overzicht gegeven van de compensatiemechanismen bij hartfalen en wordt uitleg gegeven over het belang hiervan bij de progressie van hartfalen en de behandeling ervan. Verder wordt stilgestaan bij de problematiek van renale disfunctie bij hartfalen en de gevolgen hiervan voor de behandeling. ‘ FA I L U R E O F T H E H E A RT V E RS U S FA I L U R E O F T H E C I RC U L AT I O N ’ Hartfalen is niet beperkt tot het falen van het hart, zoals het woord suggereert. Er treden ook belangrijke veranderingen op in de perifere circulatie en in de functie van het endotheel.

Perifere circulatie Bij hartfalen staan symptomen zoals verminderde inspanningstolerantie,

47

L E E R B O E K H A RT FA L E N

ernstige vermoeidheid en kortademigheid bij geringe inspanning op de voorgrond. De ernst van de inspanningsbeperking blijkt niet goed te correleren met de mate van linkerventrikeldisfunctie in rust. Veranderingen in de pulmonale vasculatuur en de perifere circulatie zijn mede bepalend voor de verminderde inspanningstolerantie.2 Bij gezonde personen is inspanning mogelijk tot het punt waar geen verdere toename van de zuurstofopname in de perifere weefsels meer mogelijk is. Dit punt wordt de VO2-max genoemd. Bij gezonden wordt bij 85 tot 95 procent van de VO2-max de anaerobe drempel bereikt. Er wordt dan meer CO2 geproduceerd dan er kan worden geëlimineerd. Het moment waarop de anaerobe drempel bereikt wordt, is sterk afhankelijk van training. Hoe beter iemand getraind is, hoe hoger het percentage van de VO2-max waarop de anaerobe drempel bereikt wordt. Patiënten met hartfalen hebben een lagere VO2-max dan gezonden. Zij bereiken de VO2-max abrupt en dit punt ligt net voorbij de anaerobe drempel. De perifere circulatie is hier de beperkende factor: de spieren kunnen op een bepaald moment geen grotere hoeveelheid bloed ontvangen.2 Deze submaximale perifere toename van de bloedstroom als reactie op inspanning kan worden toegeschreven aan een relatief tekort aan perifere bloedvaten, een gestoord vasodilatatiesysteem en/of een verhoogde activiteit van vasoconstrictieve factoren. Dientengevolge treden er veranderingen op in de skeletspieren: afname van spiermassa en afwijkingen in spierstructuur en metabolisme. Deze afwijkingen in de skeletspieren zijn gedeeltelijk reversibel door training. Training bij patiënten met hartfalen leidt dan ook tot een toename van de VO2-max.3

Endotheeldisfunctie De veranderingen in het perifere vaatbed bij patiënten met hartfalen worden voor een belangrijk gedeelte veroorzaakt door disfunctie van het endotheel. Endotheel is metabool zeer actief en geeft vele vasoactieve stoffen af.4 Stikstofmonoxide (NO) wordt door het endotheel geproduceerd en is een belangrijke vasodilatator. Endotheeldisfunctie wordt veroorzaakt door een vermindering van NO in combinatie met de aanwezigheid van reactieve zuurstofmetabolieten (ROS: reactive oxygen species). NO wordt onder andere geproduceerd met behulp van endotheliaal NO-synthase (eNOS) uit het aminozuur L-arginine. Transcriptie van eNOS wordt beïnvloed door diverse factoren, zoals hypoxie en ‘shear stress’ (de wrijvingskracht op de vaatwand veroorzaakt door de bloedstroom). Een belangrijke cofactor voor de activiteit van eNOS is tetra-

48

H A RT FA L E N : E E N SYS T E M I S C H E A A N D O E N I N G

hydrobiopterine (BH4). De productie van NO door eNOS is afhankelijk van de aanwezigheid van L-arginine en BH4. Indien er te weinig L-arginine en BH4 aanwezig zijn, produceert eNOS de superoxides O2– en H2O2 in plaats van NO. Dit proces wordt ‘eNOS-uncoupling’ genoemd. Het optreden van eNOS-uncoupling leidt tot een verstoorde balans tussen NO en ROS en daardoor tot oxidatieve stress en een verhoogde vaattonus (figuur 1).5 In-vivo-onderzoek bij zowel dieren als mensen heeft laten zien dat training bij hartfalen kan leiden tot een vermindering van ROS en een toegenomen expressie van eNOS.6 Training is daarom een belangrijke niet-medicamenteuze therapie voor endotheeldisfunctie. Figuur 1. Endotheeldisfunctie.

eNOS gene

shear stress EPO hypoxia

mRNA

eNOS protein + NO

BH4 arginine

superoxide

P R E D I S P O N E R E N D E FAC TO R E N

Hypertensie Van de patiënten met hartfalen heeft 75 procent hypertensie in de voorgeschiedenis en sommige auteurs claimen dat hartfalen grotendeels te voorkomen is door de behandeling van hypertensie en andere vasculaire risicofactoren.7 Hypertensie is een risicofactor voor het ontwikkelen van linkerventrikelhypertrofie (LVH), geeft een toegenomen myocardiale zuurstofconsumptie, leidt tot coronaire atherosclerose en uiteindelijk tot (diastolisch) hartfalen.8 Effectieve behandeling van hypertensie vermindert de kans op het optreden van LVH, de cardiovasculaire mortaliteit en de incidentie van hartfalen met 30 tot 50 procent.7 Hypertensie is niet alleen een risicofactor voor het ontstaan van hartfalen, maar wordt ook vaak in combinatie met hartfalen gezien. Hypertensie – en dus

49

L E E R B O E K H A RT FA L E N

een verhoogde afterload – leidt tot een toename van de nabelasting voor de ‘falende’ linkerventrikel en vormt een belangrijk aangrijpingspunt voor de behandeling van hartfalen. Welk antihypertensivum het middel van keuze is, wordt mede bepaald door de comorbiditeit van de patiënt.9 Het is niet duidelijk welke bloeddrukwaarde optimaal is. In de Amerikaanse en de Nederlandse richtlijnen voor hartfalen wordt een bloeddruk lager dan 130/80 mmHg geadviseerd.10 De laagst mogelijke bloeddruk waarbij geen bijwerkingen optreden en waarbij de nierfunctie stabiel blijft dient hierbij te worden nagestreefd.

Diabetes mellitus Diabetes mellitus is een belangrijke, onafhankelijke risicofactor voor het ontstaan van hart- en vaatziekten. De Framingham Heart Study heeft laten zien dat het risico op een acuut myocardinfarct 50 procent hoger is voor mannen met diabetes en 150 procent hoger voor vrouwen met diabetes. Diabetes leidt tot versnelde atherosclerose. Vaak is er sprake van diffuse ziekte: zowel de proximale als de distale segmenten van de coronaire arterien zijn aangedaan.11 Hartfalen na een myocardinfarct wordt bij diabetespatiënten vaker gezien dan bij niet-diabeten. Dit heeft niet zozeer te maken met een verschil in infarctgrootte, maar met de grotere omvang van het coronair lijden. Verder komen stille ischemie en een ‘stil’ myocardinfarct vaak voor bij diabetes. Dit is waarschijnlijk te wijten aan autonome neuropathie. Door de atypische presentatie of het ‘stil’ verlopen van het infarct wordt behandeling nogal eens later ingesteld. De Framingham Heart Study heeft verder gegevens opgeleverd waaruit blijkt dat diabetes zelf, dus onafhankelijk van het optreden van bijvoorbeeld coronair lijden, een risicofactor is voor het optreden van hartfalen. Deze ‘diabetische cardiomyopathie’ uit zich in myocardiale hypertrofie met interstitiële fibrose en veranderingen in het capillaire endotheel.12 Bij mannen met diabetes is de frequentie van hartfalen twee keer zo groot en bij vrouwen met diabetes vijf keer zo groot als bij niet-diabeten. De combinatie van diabetes en risicofactoren zoals hypertensie, hyperlipidemie, nierfalen, roken enzovoort leidt tot een enorme toename van het cardiovasculaire risico. Daarom is het van groot belang om deze verschillende risicofactoren aan te pakken. Er dient gestreefd te worden naar een zo goed mogelijke glykemische controle (gemeten aan de hand van het HbA1c) met zo min mogelijk hypoglykemieën. Strikte regulatie van de glucosewaarden is zowel van belang op de korte termijn, zoals bij het acute myocardinfarct, als op de lange termijn.13 In het kader van de hypertensiebehandeling is gebruik van onder andere ACE-remmers van groot nut ge-

50

H A RT FA L E N : E E N SYS T E M I S C H E A A N D O E N I N G

bleken, waarbij bij diabetes een streefbloeddruk wordt gehanteerd van minder dan 130 mmHg systolisch en minder dan 80 mmHg diastolisch.14

Nierfalen Nierfalen is, net als diabetes en hypertensie, een zeer sterke onafhankelijke risicofactor voor het ontstaan van cardiovasculaire ziekten. Zo hebben patiënten met een GFR van 30 ml/min een kans van 40 procent op het ontwikkelen van een cardiovasculair ‘event’ na drie jaar. Er bestaat een lineair verband tussen de mate van nierfalen en het risico op cardiovasculaire ziekten.15,16 Verscheidene factoren spelen hierbij een belangrijke rol: de inflammatoire status waarmee nierfalen gepaard gaat in combinatie met een geactiveerd RAS, anemie, oxidatieve stress en een verstoord calcium-fosfaatmetabolisme.17 Nierfalen komt bij 25 tot 50 procent van de patiënten met hartfalen voor en is bij deze groep patiënten een belangrijker voorspeller voor overlijden dan de linkerventrikelfunctie.18

Anemie Naar schatting 20 procent van de patiënten met hartfalen heeft anemie.19 Er zijn diverse oorzaken voor anemie bij deze patiënten. Zoals gezegd is nierfalen een veelvoorkomend verschijnsel bij hartfalen, en dit is op zichzelf een oorzaak voor anemie. Verder speelt de zogenaamde ‘anemie van chronische ziekte’ een rol. Recentelijk is er veel aandacht besteed aan hemodilutie als mogelijke oorzaak voor het ontstaan van anemie bij hartfalen.20 Overige veelvoorkomende oorzaken van anemie bij hartfalen zijn een gebrek aan ijzer, vitamine B12 en foliumzuur. Het gebruik van ACE-remmers kan mogelijk ook leiden tot anemie.21 Uit verscheidene onderzoeken is gebleken dat anemie bij hartfalen geassocieerd is met een verhoogd risico op linkerventrikelhypertrofie, ziekenhuisopname en overlijden. Er wordt dan ook aangeraden om in het geval van anemie de oorzaak hiervan op te sporen en het Hb-gehalte halfjaarlijks te controleren.22 Voor de subpopulatie met zowel hart- als nierfalen wordt in de richtlijnen van de National Kidney Foundation aangeraden om behandeling te starten met erytropoëtine (epo) indien het Hb lager is dan 6,8 mmol/l. Er zijn aanwijzingen dat toediening van epo een positief effect heeft op de kwaliteit van leven en op de inspanningstolerantie bij patiënten met hartfalen.23,24 Het is nog niet duidelijk welk Hb-gehalte optimaal is. Een Hb hoger dan 8,4 mmol/l is mogelijk geassocieerd met een verhoogd risico op ziekenhuisopname en overlijden. Om deze reden wordt er voor de populatie met zowel hart- als nierfalen momenteel een streefwaarde van

51

L E E R B O E K H A RT FA L E N

maximaal 7,5 mmol/l geadviseerd.25,26 Er zijn nog geen gegevens bekend over het optimale Hb-gehalte bij patiënten met hartfalen zonder nierfalen. H E M O DY N A M I S C H E C O M P E N SAT I E M E C H A N I S M E N

De rol van het Frank-Starlingmechanisme Een verminderde pompfunctie van het hart leidt tot een verminderde cardiale output. Als reactie hierop zal het hart proberen om het hartminuutvolume zoveel mogelijk in stand te houden. Dit kan door verhoging van de hartfrequentie en door vergroting van het slagvolume door middel van het Frank-Starlingmechanisme. De contractiekracht van het hart is afhankelijk van de einddiastolische vezellengte en die wordt beïnvloed door het einddiastolisch volume. Een toename van het einddiastolisch volume (preload) leidt tot een verhoogde rek van de vezels van het myocard, met als gevolg een toename van de contractiekracht van het hart (figuur 2). Bij hartfalen zorgt vochtretentie voor een verhoogde preload en hierdoor kan het hart door middel van het Frank-Starlingmechanisme tot op zekere hoogte de cardiale output handhaven. Door de verminderde contractiliteit bij hartfalen is er echter een neerwaartse shift van de Frank-Starlingcurve, waardoor een toename van het einddiastolisch volume slechts leidt tot een geringe toename van de cardiale output.

slagvolume

Figuur 2. Het Frank-Starlingmechanisme: toename van het einddiastolisch volume geeft een toename van het slagvolume.

normaal

hartfalen

einddiastolisch volume

52

H A RT FA L E N : E E N SYS T E M I S C H E A A N D O E N I N G

Perfusiedruk en autoregulatie Het primaire doel van de circulatie is het handhaven van voldoende weefseldoorbloeding. Hiertoe is een adequaat functionerende pomp (het hart) nodig. Voor het handhaven van de weefseldoorbloeding is het noodzakelijk dat het hart een minimale perfusiedruk kan genereren. Het zijn de organen zelf die de weefseldoorbloeding, gegeven deze minimale perfusiedruk, reguleren. Veel organen, zoals de hersenen, nieren en het hart zijn in staat tot autoregulatie: binnen een bepaald bloeddrukbereik wordt de weefseldoorbloeding onafhankelijk van de bloeddruk gereguleerd (figuur 3). Is het hart als pomp niet in staat de minimale perfusiedruk te handhaven, dan proberen diverse regulatiemechanismen de perfusie van vitale organen zoals het hart en de hersenen te waarborgen, vaak ten koste van de doorbloeding van de huid, skeletspieren, darmen en nieren. De perifere weerstand (afterload) neemt toe en aanvankelijk blijft de bloeddruk vaak normaal. Een normale bloeddruk sluit dus niet uit dat er sprake is van een beginnend stadium van hartfalen.

Figuur 3. Autoregulatie: binnen een bepaald bloeddrukbereik is de weefseldoorbloeding onafhankelijk van de bloeddruk. Dankzij dit mechanisme kan de weefseldoorbloeding bij een lage perfusiedruk (zoals bij hartfalen) tot op zekere hoogte gehandhaafd worden.

bloedflow (ml/100/min)

900

700

500

300

100 25

50

100

150

200

bloeddruk (mmHG)

N E U RO H U M O R A L E C O M P E N SAT I E M E C H A N I S M E N De gestoorde circulatie bij hartfalen leidt tot de activatie van diverse neurohumorale regulatiemechanismen (kader). Dit bewerkstelligt op korte ter-

53

L E E R B O E K H A RT FA L E N

mijn een verbetering van de hemodynamiek, maar op langere termijn leidt dit tot een neergaande spiraal met verergering van hartfalen, verdere activatie, vervolgens weer toename van hartfalen enzovoort. De belangrijkste systemen in dit verband zijn het sympathische zenuwstelsel en het renine-angiotensine-aldosteronsysteem. Hierop wordt uitgebreider ingegaan, evenals op de rol van endotheline, vasopressine, natriuretische peptiden en cytokines. De aangrijpingspunten van medicijnen op de diverse systemen worden kort aangestipt en komen in het hoofdstuk ‘Medicamenteuze behandeling van hartfalen’ uitgebreider aan de orde. N E U RO H U M O R A L E C O M P E N SAT I E M E C H A N I S M E N B I J H A RT FA L E N – Sympathisch zenuwstelsel – Renine-angiotensine-aldosteronsysteem – Endothelinesysteem – Arginine-vasopressine – Natriuretisch peptidensysteem – Inflammatoire cytokines

Sympathisch zenuwstelsel Bij hartfalen treedt activatie van het sympathische zenuwstelsel op, terwijl de activiteit van de parasympathicus wordt geremd. Verhoging van de sympathicusactiviteit leidt via activatie van α- en β-receptoren tot stimulatie van de myocardiale contractiliteit, een verhoging van de hartfrequentie, zoutretentie, renineafgifte en vasoconstrictie.27 Onder normale omstandigheden wordt de sympathicusactiviteit geremd door input van afferente zenuwen vanuit arteriële en cardiopulmonale baroreceptoren. Bij progressie van hartfalen wordt de remmende invloed vanuit de arteriële en cardiopulmonale receptoren minder, terwijl de stimulerende invloed vanuit arteriële chemoreceptoren en vanuit receptoren in spieren toeneemt. De plasmaconcentratie van noradrenaline is een maat voor de activiteit van de sympathicus. Bij patiënten met ernstig hartfalen worden twee- tot driemaal hogere spiegels noradrenaline gevonden dan bij gezonde personen.27 Het noradrenalinegehalte is gerelateerd aan de ernst van de linkerventrikeldisfunctie en aan de mortaliteit. Activatie van de sympathicus leidt uiteindelijk tot een negatief effect en dit kan worden tegengegaan door behandeling met bèta-receptorantagonisten (bèta--blokkers). Deze behandeling werd lang als tegenstrijdig gezien, omdat activatie van het sympathische zenuwstelsel werd gezien als een com-

54

H A RT FA L E N : E E N SYS T E M I S C H E A A N D O E N I N G

penserend mechanisme. Bij chronische bètablokkade treedt echter juist verbetering op van de ejectiefractie.28 Het werkingsmechanisme van bètablokkers berust waarschijnlijk op remming van de negatieve effecten van -receptorstimulatie, maar het zou ook kunnen dat bètablokkers juist zorgen voor resensitisatie van signaalcascades.29 Bepaalde polymorfismen van de adrenerge receptoren zijn geassocieerd met een grotere kans op het ontwikkelen van hartfalen. Tevens speelt het soort bèta-receptorpolymorfisme een rol bij de mate van respons op bètablokkade.30 Er zijn weinig gegevens over de rol van bètablokkade bij acuut hartfalen. In het geval van gedecompenseerd hartfalen in combinatie met adequate weefselperfusie verdient het aanbeveling om de bètablokker te continueren. In het geval van hypotensie of shock wordt echter aangeraden om de bètablokker respectievelijk te halveren of te stoppen.

Het renine-angiotensine-aldosteronsysteem Renine Het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) is een krachtig regulatiesysteem, waarvan de activatie bij de progressie van hartfalen een zeer belangrijke rol speelt. Renine komt vrij in de nier uit de juxtaglomerulaire cellen bij de afferente arteriolen, gelegen in de nabijheid van de macula densa-cellen van de distale tubulus. Het renine hydrolyseert circulerend angiotensinogeen tot angiotensine I. Het ‘angiotensin converting enzyme’ (ACE), gebonden aan de plasmamembraan van endotheelcellen in met name het longvaatbed, klieft vervolgens van angiotensine I twee aminozuren af en geeft zo angiotensine II (figuur 4). De renineactiviteit en de angiotensine-II-spiegel in het plasma zijn vaak verhoogd bij hartfalen. Bij hartfalen geeft stimulatie van β1-receptoren in de nieren onder invloed van de sympathicus (en de baroreceptorreflex) afgifte van renine. Het RAAS en de sympathicus zijn dan ook duidelijk aan elkaar gekoppelde systemen. Tevens zijn bij hartfalen de baroreceptoren in het niervaatbed geactiveerd door afname van de renale doorbloeding ten gevolge van een verlaagd hartminuutvolume. Dit leidt tot afgifte van renine. Verder zal renine bij hartfalen worden afgegeven als reactie op een verminderd aanbod van natriumchloride aan de macula densa bij zoutbeperking en behandeling met diuretica (kader).

55

L E E R B O E K H A RT FA L E N

Figuur 4. Het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.. bloedbaan

weefsel

angiotensinogeen

renine

angiotensine I

ACE2

ACE chymase angiotensine II

NEP Ang 1-7 angiotensinereceptoren

aldosteron

vasoconstrictie proliferatie stimulatie sympathicus

FAC TO R E N D I E D E A F G I F T E VA N R E N I N E S T I M U L E R E N – sympathicusactivatie – lage bloeddruk – verminderd zoutaanbod aan distale nefron

Angiotensine II Angiotensine II is een potente vasoconstrictor van de renale en systemische circulatie. Verder leidt angiotensine II tot de afgifte van noradrenaline door sympathische zenuwuiteinden en kan het door een remmende werking op eNOS bijdragen aan de endotheeldisfunctie die bij hartfalen wordt gezien. Daarbij stimuleert angiotensine II de renale zoutreabsorptie en de afgifte van aldosteron in de bijnierschors (figuur 4). Aldosteron zorgt voor renale zouten waterretentie en een toename van het circulerend volume. Afgezien van de renale effecten wordt aldosteron een oorzakelijke rol in het ontstaan van myocardiale en vasculaire fibrose bij patiënten met hartfalen toegedicht.

56

H A RT FA L E N : E E N SYS T E M I S C H E A A N D O E N I N G

ACE-2 en angiotensine-(1-7) Recentelijk is er veel aandacht ontstaan voor het ‘angiotensin converting enzyme-related peptidase’ (ACE-2), een carboxypeptidase dat het C-terminale aminozuur van angiotensine I scheidt en zo angiotensine-(1-9) geeft, hetgeen vervolgens wordt omgezet in angiotensine-(1-7). De werking van angiotensine-(1-7) is tegengesteld aan die van angiotensine II: het heeft door de vorming van NO en bradykinine een vasodilaterende werking. Er wordt gesuggereerd dat ACE-2 een sleutelrol speelt in de negatieve feedbackregulatie van het RAAS.31 Behalve ACE-2 speelt er nog een enzym een belangrijke rol bij de vorming van angiotensine-(1-7): het neutrale endopeptidase (NEP) hydrolyseert zowel angiotensine I als II en vormt zo angiotensine-(1-7).

RAAS-remming De RAAS-activatie die bij hartfalen plaatsvindt, kan op een aantal niveaus geremd worden. Behandeling met ACE-remmers vermindert de systemische vaatweerstand, vermindert de afterload en verhoogt de cardiale output. Het RAAS is echter niet alleen systemisch actief. In vele weefsels bevinden zich alle componenten van het RAAS: onder andere in de vaatwand, het hart en de nieren. De rol van het RAAS op weefselniveau is waarschijnlijk minstens zo belangrijk als het systemisch actieve RAAS. In de weefsels kan ook productie plaatsvinden van angiotensine II via ‘non-ACE-pathways’, bijvoorbeeld via het enzym chymase (zie figuur 4). Blokkade van het ACE met ACEremmers betekent dan ook niet dat de angiotensine-II-spiegel tot nul daalt. ACE-remmers remmen niet alleen de omzetting van angiotensine I naar angiotensine II: de afbraak van bradykinine wordt ook geremd. Bradykinine geeft via stimulatie van bradykininereceptoren vasodilatatie. Dit zou een deel van de gunstige effecten van ACE-remmers kunnen verklaren. RAAS-activatie kan ook geremd worden door blokkade van de receptor die de (nadelige) effecten van angiotensine II medieert: de angiotensinereceptor van het subtype 1 (AT1). Verder kan het RAAS geremd worden door de aldosteronreceptor te blokkeren. Het aldosterongehalte bij patiënten met hartfalen is verhoogd, ook als patiënten al behandeld worden met ACEremmers en AT1-blokkers. Zowel ACE-remming als AT1-blokkade leiden tot een verhoging van de plasmaspiegel van renine. Onlangs is gebleken dat renine, onafhankelijk van de productie van angiotensine II, het ontstaan van fibrose medieert.32 Momenteel wordt meer onderzoek gedaan naar de rol van mogelijke schadelijke effecten van een verhoogde reninespiegel bij medicamenteuze rem-

57

L E E R B O E K H A RT FA L E N

ming van het RAAS. Er wordt al twintig jaar gewerkt aan de ontwikkeling van een RAAS-remmer op het niveau van renine. Dit proces verliep moeizaam vanwege een lage biologische beschikbaarheid, een korte halfwaardetijd en zwakke bloeddrukverlagende effecten van de eerste generatie renineremmers. Aliskiren is de eerste renineremmer die momenteel getest wordt in klinische trials in fase III.33 De bloeddrukverlagende effecten van dit middel zijn vergelijkbaar met die van irbesartan (een AT1-blokker).

Endotheline Endotheline is een krachtige vasoconstrictor die wordt afgegeven aan de circulatie door endotheelcellen. Allerlei cellen kunnen endotheline produceren: endotheelcellen, gladde spiercellen, zenuw-, nier- en longcellen, maar ook ontstekingscellen. Vele factoren beïnvloeden de afgifte van endotheline-1: ‘shear stress’, ‘pulsatile stretch’, adrenaline, angiotensine II, trombine, cytokines en hypoxie. Er zijn ten minste twee subtypen endothelinereceptoren (type A en B). Bij patiënten met hartfalen is de spiegel van endotheline-1 verhoogd en de hoogte van de spiegel is gecorreleerd met de ernst en prognose van het hartfalen. Endotheline draagt bij aan vasoconstrictie, een verminderde ventrikelfunctie en vochtretentie.34 In diverse preklinische onderzoeken hebben endothelineantagonisten een gunstig effect laten zien op de hemodynamiek bij hartfalen en op de overleving. Dit gunstige effect werd echter niet gezien in de klinische trials die hierop volgden. Om deze reden zijn endothelineantagonisten tot op heden niet geregistreerd voor de behandeling van hartfalen.35

Arginine-vasopressine Arginine-vasopressine (antidiuretisch hormoon, ADH), wordt afgescheiden door de hypofyseachterkwab. De afgifte van vasopressine wordt gestimuleerd door een toename van de plasmaosmolaliteit, een afname van de bloeddruk en een afname van effectief circulerend volume. Er zijn drie receptoren voor vasopressine gevonden: V1a-receptoren bevinden zich op vasculaire gladde spiercellen en geven vasoconstrictie, V1b-receptoren zijn aanwezig in de hypofysevoorkwab en geven ACTH-afgifte (waardoor aldosteron kan worden afgegeven), en V2-receptoren bevinden zich in de distale tubulus en de verzamelbuis van de nier. Activatie van de V2-receptor leidt tot toename van de waterpermeabiliteit van de verzamelbuis en dus tot waterretentie. De afgifte van vasopressine bij hartfalen wordt gestimuleerd door een verlaagd effectief circulerend volume. Hierdoor is de nier slecht in staat om wa-

58

H A RT FA L E N : E E N SYS T E M I S C H E A A N D O E N I N G

ter uit te scheiden, met als gevolg waterretentie en hyponatriëmie. Om dit nadelige effect van ADH tegen te gaan, zijn een aantal V2-receptorantagonisten ontwikkeld.36 Conivaptan is een vasopressineantagonist die zowel de V1a- als de V2-receptor blokkeert. Dit middel heeft in dieronderzoek een substantieel aquaretisch (diurese zonder natriurese) effect laten zien, alsmede gunstige hemodynamische effecten. De resultaten van de eerste klinische trials in fase II met dit middel worden binnenkort bekend.37 Tolvaptan is een V2-receptorantagonist die in een recent gepubliceerd onderzoek in fase III een reductie van het lichaamsgewicht heeft laten zien, alsmede een stijging van de natriumconcentratie. Er werd echter geen effect gezien op de mortaliteit en de aan hartfalen gerelateerde morbiditeit.38

Natriuretische peptiden Bij mensen zijn drie natriuretische peptiden te onderscheiden: atriaal natriuretisch peptide (ANP), B-type natriuretisch peptide (BNP) en C-type natriuretisch peptide (CNP). ANP ligt opgeslagen in de atria en komt vrij bij toegenomen atriale rek. ANP veroorzaakt vasodilatatie en natriurese en gaat de natrium- en waterretinerende mechanismen tegen van de sympathicus, het RAS en vasopressine. BNP werd aanvankelijk beschreven als ‘brain’-type natriuretisch peptide, omdat het voor het eerst werd gevonden in varkenshersenen. Het bleek echter al snel dat BNP vooral in het ventriculaire myocard vrijkomt. De belangrijkste stimulus voor BNP-synthese en secretie is rek van het ventriculaire myocard. Verder spelen myocardischemie, andere neurohormonen en cytokines een rol bij de BNP-synthese. BNP lijkt wat betreft structuur sterk op ANP en geeft ook natriurese, vasodilatatie, remming van het RAS en de sympathicus. CNP wordt met name gevonden in de vaatwand en heeft geen natriuretisch effect.39 Er zijn ten minste drie receptoren (A, B en C) voor de natriuretische peptiden. De A- en B-receptor mediëren de vasodilaterende en natriuretische eigenschappen van de peptiden. De C-receptor lijkt vooral als klaringsreceptor te werken en regelt samen met neutraal endopeptidase de hoeveelheid peptiden. Met name het BNP, maar ook het ANP, zijn verhoogd bij patiënten met hartfalen en deze natriuretische peptiden hebben hier een gunstige werking. In theorie zou hartfalen dus behandeld kunnen worden door toediening van natriuretische peptiden of door remming van het neutraal endopeptidase. Inderdaad leidde intraveneuze toediening van nesiritide (recombinant humaan BNP) bij patiënten met hartfalen tot een duidelijke verbetering van de hemodynamiek.40 Verder zijn de afgelopen jaren de resultaten van onderzoek naar vasopeptidaseremmers bekend geworden.

59

L E E R B O E K H A RT FA L E N

Vasopeptidaseremmers remmen zowel het neutraal endopeptidase als ACE en geven een stijging van bradykinine. Omapatrilaat, een vasopeptidaseremmer, geeft een vermindering van de symptomen bij hartfalen, een verlaging van de bloeddruk en heeft een gunstig effect op de ventrikelgrootte en -functie.41,42 Vanwege bijwerkingen in de vorm van ernstig angio-oedeem is de introductie van dit middel echter afgelast. BNP vormt niet alleen een mogelijk aangrijpingspunt voor de behandeling van hartfalen, maar speelt ook een belangrijke rol bij de diagnostiek van hartfalen. De hoogte van BNP is gerelateerd aan de mate van hartfalen volgens de NYHA-classificatie, de ejectiefractie en de diastolische functie.43 Bovendien is BNP een belangrijke voorspeller voor cardiale events en mortaliteit.44

Inflammatoire cytokines In 1990 waren het Levine c.s. die als eersten aantoonden dat het niveau van tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) in de circulatie verhoogd is bij patiënten met hartfalen in het eindstadium.45 TNF-α is een pro-inflammatoir cytokine dat geproduceerd kan worden door een groot aantal cellen, waaronder macrofagen, lymfocyten, neutrofielen, fibroblasten en gladde spiercellen. Het wordt geproduceerd als reactie op verschillende inflammatoire of infectieuze stimuli. TNF-α stimuleert chemotaxie van macrofagen en neutrofielen, activeert fagocytose en cytotoxiciteit en stimuleert leukostase. Eenmaal afgegeven aan de circulatie, veroorzaakt TNF-α onder andere vasodilatatie, koorts en activatie van stolling. Verder kan TNF-α apoptose in gang zetten en de productie stimuleren van andere cytokines zoals IL-1 en IL-6. Bij hartfalen lijkt TNF-α te beschermen tegen bijvoorbeeld door ischemie geïnduceerde apoptose, maar tevens remodellering te bevorderen. Dieronderzoek heeft laten zien dat de aanwezigheid van TNF-α kan leiden tot remodellering van de extracellulaire matrix en fibrose van hartspierweefsel, met dilaterende cardiomyopathie tot gevolg. Ook bleek er een gunstig effect op te treden na remming van TNF-α. In tegenstelling tot de gunstige effecten bij dierproeven zijn de resultaten van anticytokinetherapie bij patiënten met hartfalen over het algemeen teleurstellend. Subcutane toediening van recombinant geproduceerde chimere TNF-receptor (etanercept) heeft verbetering laten zien van ejectiefractie en afname van het einddiastolisch volume bij 47 patiënten met hartfalen volgens NYHA-klasse III en IV. Twee grotere trials (Renaissance en Recover) werden echter voortijdig gestopt wegens gebrek aan effect. Ook infliximab, een monoklonaal antilichaam tegen TNF-α, heeft geen gunstige effecten laten zien in een fase-II-

60

H A RT FA L E N : E E N SYS T E M I S C H E A A N D O E N I N G

onderzoek.46 Deze teleurstellende resultaten zijn misschien te wijten aan het feit dat niet de geschikte patiënten geselecteerd zijn, aan het gebruiken van het verkeerde klinische eindpunt en aan het gegeven dat anticytokinetherapie misschien in een vroeg stadium effect heeft, maar bij reeds opgetreden remodellering niet meer. Behalve TNF-α zijn er meer cytokines die een rol spelen in de pathogenese van hartfalen, zoals IL-1 en IL-6. Een bredere cytokinemodulerende therapie zou dus een gunstig effect kunnen hebben. De rol van antioxidanten en statines als immunomodulerende middelen wordt momenteel onderzocht, en ook behandeling met intraveneuze immunoglobulines heeft in kleine trials een positief resultaat opgeleverd.47 D E RO L VA N D E N I E R B I J H A RT FA L E N Bij hartfalen treedt vaak renale disfunctie op. Dit is onder andere een gevolg van de verandering in de hemodynamiek bij hartfalen. Van de cardiale output gaat 25 procent naar de nieren. De nierfunctie is dus voor een groot deel afhankelijk van de cardiale output en dit verklaart waarom er bij hartfalen renale disfunctie kan optreden. In eerste instantie zal de renale bloedstroom in stand worden gehouden doordat de nier in staat is tot autoregulatie (zie figuur 3). Bij een verdere daling van de cardiale output echter schiet dit compensatiemechanisme tekort: de renale bloedstroom en de glomerulaire filtratiesnelheid nemen af. Niet alleen hartfalen op zichzelf kan leiden tot renale disfunctie, ook de behandeling ervan speelt een rol bij het ontstaan van nierfalen. Met name het gebruik van diuretica en ACE-remmers zijn hierbij belangrijk (zie ook de volgende paragraaf). Nierfalen kan leiden tot levensbedreigende elektrolytenstoornissen. Bovendien kan nierfalen leiden tot het ontstaan van anemie, hetgeen een extra belasting vormt voor de toch al gecompromitteerde functie van het hart. Zoals gezegd kunnen hartfalen en de behandeling ervan leiden tot nierfalen. Verder speelt de nier een centrale rol bij hartfalen in de regulatie van de hoeveelheid lichaamsvloeistof en het extracellulaire volume. Een afname in bloeddruk leidt tot activatie van een aantal feedbackmechanismen (zie de paragraaf Neurohumorale compensatiemechanismen in dit hoofdstuk). Activatie van het RAAS, verhoging van ADH en van natriuretische peptiden, leiden tot herstel van de bloeddruk door middel van vasoconstrictie en water- en zoutretentie in de nier. Hoewel deze mechanismen van levensbelang kunnen zijn bij acuut bloedverlies, kunnen zij schadelijk werken indien de verlaagde bloeddruk het gevolg is van cardiale disfunctie. In

61

L E E R B O E K H A RT FA L E N

de beginfase van hartfalen is de vocht- en natriumbalans in evenwicht ondanks de cardiale disfunctie. Bij progressie van de linkerventrikeldisfunctie treedt echter progressieve water- en zoutretentie op in de nier, met als gevolg verdere toename van de preload. A A N DAC H T S P U N T E N VO O R D E P R A K T I J K

Gebruik van diuretica Diuretica vormen de meest effectieve symptomatische behandeling van hartfalen. Met uitzondering van spironolacton, werken alle diuretica als blokkers van transporteiwitten van tubuluscellen. Zij werken dus door terugresorptie in de tubulus te remmen. De waterexcretie door deze middelen is dan ook secundair aan de remming van de natriumreabsorptie, zodat gesproken wordt van ‘saliuretics’. De aangrijpingspunten van de diverse diuretica zijn weergegeven in figuur 5. Lisdiuretica, zoals furosemide en bumetanide, blokkeren de Na-K-2Cl-cotransporter in het dikke opstijgende been van de lis van Henle. Hierdoor ontstaat er een verlaging van de interstitiële osmotische druk in het niermerg, waardoor de passieve wateropname onder invloed van het antidiuretisch hormoon (ADH) door de verzamelbuizen wordt verminderd. Zij brengen in vergelijking met de andere diuretica de meeste diurese teweeg. Lisdiuretica zijn zogenaamde ‘heigh ceiling’-diuretica, dat willen zeggen dat het effect toeneemt bij hogere doses. Vandaar dat lisdiuretica vaak ook werken bij een verminderde nierfunctie. Thiaziden en thiazideachtige diuretica, zoals hydrochloorthiazide en chloortalidon, blokkeren de Na-Clcotransporter in de distale tubulus. Ze zijn minder sterk werkzaam dan de lisdiuretica en worden ook wel ‘low ceiling’-diuretica genoemd. Ze zijn minder effectief bij patiënten met nierfalen en werken niet bij een GFR lager dan 30 ml/min. Triamtereen en amiloride zijn kaliumsparende diuretica die de natriumkanalen in de distale tubulus en in de verzamelbuizen blokkeren. Vanwege hun distale aangrijpingspunt is de diuretische werking gering. Spironolacton blokkeert de aldosteronreceptor in de distale tubulus. De combinatie van verschillende diuretica met een verschillende werkingsplaats geeft een toename van het diuretische effect: de zogenaamde sequentiële nefronblokkade. Wanneer bij patiënten met hartfalen een lisdireticum in adequate dosering onvoldoende effect heeft, kan eventueel een thiazidediureticum worden toegevoegd. Tubulaire regulatie wordt dan onmogelijk gemaakt, hetgeen echter kan lijden tot ernstige elektrolytenstoornissen en nierfunctiestoornissen.

62

H A RT FA L E N : E E N SYS T E M I S C H E A A N D O E N I N G

Figuur 5. Aangrijpingspunten van de diverse diuretica op het nefron en de regulatie van de glomerulaire hemodynamiek door angiotensine II en prostaglandines. afferente arteriole prostaglandinens, vasodilatatie

distale tubulus thiazide diuretica triamtereen spironolacton

glomerulus

proximale tubulus

angiotensine II

verzamelbuis ADH

lis van Henle lisdiuretica

Gebruik van ACE-remmers Toevoeging van een ACE-remmer aan de behandeling met een diureticum verbetert de klinische symptomen van chronisch hartfalen en heeft een gunstige invloed op de mortaliteit. Een praktisch probleem bij de toediening van ACE-remmers is een onvoorspelbare bloeddrukdaling. Om hypotensieve reacties te beperken wordt aangeraden om met een lage dosering van een kortwerkende ACE-remmer te starten. Verder geven ACE-remmers niet zelden een verslechtering van de nierfunctie. Dit komt doordat de glomerulaire filtratie afhankelijk is van de bloeddruk en van de door angiotensine II veroorzaakte vasoconstrictie van de efferente arteriolen in de nier. Dit speelt vooral een rol in situaties waarbij het RAAS geactiveerd is, zoals tijdens behandeling met diuretica of bij een nier-

63

L E E R B O E K H A RT FA L E N

arteriestenose. Remming van angiotensine II kan dan een daling van de GFR veroorzaken. De nierfunctie dient dan ook regelmatig gecontroleerd te worden. Indien de nierfunctie verslechtert, dient in eerste instantie de dosering van het diureticum verlaagd te worden. Persisteert de verhoging van het creatinine, dan moet worden overwogen om de ACE-remmer te staken.

Hyponatriëmie Bij hartfalen wordt vaak, al dan niet in verband met de behandeling met diuretica, een hyponatriëmie gevonden. Het bestaan van hyponatriëmie is een onafhankelijke voorspeller voor mortaliteit bij patiënten met hartfalen. Hyponatriëmie ontstaat wanneer de uitscheiding van natrium groter is dan de waterklaring. Het teveel aan water leidt tot een (verdunnings)hyponatriemie. Bij hartfalen is de natriumuitscheiding verhoogd onder invloed van natriuretische peptiden en diuretica. Maar onder invloed van ADH en eventueel een afgenomen GFR neemt de wateruitscheiding hiermee niet evenredig toe. De vrije waterklaring is dus afgenomen bij hartfalen. Een manier om hyponatriëmie te behandelen is beperking van de waterinname, maar deze methode is matig effectief en belastend voor de patiënt. Recent is het eerste onderzoek in fase III gepubliceerd waarin de effectiviteit van tolvaptan, een V2-receptorantagonist, is onderzocht bij 4133 patiënten met hartfalen. Er werd een stijging gezien van de natriumconcentratie, maar er werd geen effect gezien op de mortaliteit en de aan hartfalen gerelateerde morbiditeit.38

Hypo- en hyperkaliëmie Hypokaliëmie is een belangrijke bijwerking van zowel lisdiuretica als thiazidediuretica en wordt dan ook vaak gezien bij hartfalen. Dit kan leiden tot spierkrampen, paresthesieën en levensbedreigende ritmestoornissen. Bij hartfalen wordt ook vaak een hyperkaliëmie gevonden. Dit is nogal eens het gevolg van de behandeling met diverse kaliumverhogende medicamenten bij hartfalen. Zo geven zowel ACE-remmers als AT1-blokkers een verhoging van het plasmakaliumgehalte, vooral door afname van aldosteron dat een bevorderende werking heeft op de kaliumexcretie. Om dezelfde reden kan spironolacton een verhoging van het plasmakaliumgehalte geven. Verder kan hyperkaliëmie natuurlijk voorkomen bij nierinsufficiëntie, zeker in combinatie met een kaliumrijk dieet.

Gebruik van NSAID’s In de nier spelen prostaglandines een belangrijke rol bij onder andere de re-

64

H A RT FA L E N : E E N SYS T E M I S C H E A A N D O E N I N G

gulatie van de natriumuitscheiding. Ook geven prostaglandines vasodilatatie van de afferente arteriole. Gebruik van NSAID’s (non-steroidal anti-inflammatory drugs) kan via afname van de prostaglandinesynthese leiden tot afname van de GFR en tot een gestoorde natrium- en wateruitscheiding. Vooral bij patiënten die behandeld worden met diuretica en ACE-remmers kan toediening van NSAID’s dan ook leiden tot verslechtering van de nierfunctie en vochtretentie. Verder zijn enkele NSAID’s geassocieerd met een verhoogd risico op het krijgen van een myocardinfarct. Om deze reden zijn NSAID’s absoluut gecontra-indiceerd bij patiënten met hart- en nierfalen.

Gebruik van metformine Een aanzienlijk deel van de patiënten met hartfalen wordt behandeld met metformine, een oraal bloedglucoseverlagend middel. Het gebruik van metformine is gecontra-indiceerd bij patiënten met gecombineerd hart- en nierfalen. Dit komt doordat nierfalen leidt tot accumulatie van metformine met een risico op lactaatacidose. Dit risico neemt toe indien nierfalen gepaard gaat met situaties die geassocieerd zijn met weefselhypoxie, zoals ernstig hartfalen. CONCLUSIES Hartfalen is een systemische aandoening waarbij een groot aantal regulatiemechanismen geactiveerd is. In eerste instantie hebben deze regulatiemechanismen een gunstig effect, maar op de langere termijn is activatie van systemen zoals de sympathicus en het RAAS ongunstig. Een aantal medicijnen met een remmende werking op de geactiveerde compensatiemechanismen is in grote gerandomiseerde en placebo-gecontroleerde onderzoeken effectief gebleken wat betreft verlaging van mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met hartfalen (waaronder ACE-remmers, bètablokkers en aldosteronantagonisten). Verder is een groot aantal medicijnen nog in het stadium van ontwikkeling (bijv. endothelinereceptorantagonisten, vasopressineantagonisten en vasopeptidaseremmers). Medicamenteuze behandeling van hartfalen is niet eenvoudig gezien de interacties van de diverse middelen en bijwerkingen zoals nierfunctie- en elektrolytenstoornissen. Naar verwachting worden aan de reeds bestaande ‘jungle’ van regulatiemechanismen in de toekomst nieuwe toegevoegd. Met behulp van oude en nieuwe medicamenten is het in de toekomst hopelijk mogelijk de nog steeds niet onaanzienlijke mortaliteit bij patiënten met hartfalen verder te verlagen, en hen een betere kwaliteit van leven voor een langere duur te geven.

65

L E E R B O E K H A RT FA L E N

L I T E R AT U U R 1

Multidisciplinaire richtlijn Chronisch Hartfalen. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; 2002.

2

Coats AJ. Heart failure: What causes the symptoms of heart failure? Heart

3

Ventura-Clapier R, Mettauer B, Bigard X. Beneficial effects of endurance training

2001;86(5):574-8. on cardiac and skeletal muscle energy metabolism in heart failure. Cardiovasc Res 2007;73(1):10-8. 4

Vallance P, Chan N. Endothelial function and nitric oxide: clinical relevance.

5

Cai H, Harrison DG. Endothelial disfunction in cardiovascular diseases: the role

Heart 2001;85(3):342-50. of oxidant stress. Circ Res 2000;87(10):840-4. 6

Kojda G, Hambrecht R. Molecular mechanisms of vascular adaptations to exercise. Physical activity as an effective antioxidant therapy? Cardiovasc Res 2005;67(2):187-97.

7

Jessup M, Brozena S. Heart failure. N Engl J Med 2003;348(20):2007-18.

8

Vasan RS, Larson MG, Leip EP, Evans JC, O’Donnell CJ, Kannel WB, et al. Impact of high-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 2001;345(18):1291-7.

9

Hunt SA. ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). J Am Coll Cardiol 2005;46(6):e1-82.

10 Executive summary: HFSA 2006 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline. J Card Fail 2006;12(1):10-38. 11 Timmis AD. Diabetic heart disease: clinical considerations. Heart 2001;85(4):463-9. 12 Asbun J, Villarreal FJ. The pathogenesis of myocardial fibrosis in the setting of diabetic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2006;47(4):693-700. 13 Malmberg K, Ryden L, Wedel H, Birkeland K, Bootsma A, Dickstein K, et al. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): Effects on mortality and morbidity. Eur Heart J 2005;26(7):650-61. 14 Arauz-Pacheco C, Parrott MA, Raskin P. Treatment of hypertension in adults with diabetes. Diabetes Care 2003;26 (Suppl 1):S80-2. 15 Manjunath G, Tighiouart H, Coresh J, Macleod B, Salem DN, Griffith JL, et al. Level of kidney function as a risk factor for cardiovascular outcomes in the elderly. Kidney Int 2003;63(3):1121-9. 16 Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and

66

H A RT FA L E N : E E N SYS T E M I S C H E A A N D O E N I N G

the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004;351(13):1296-305. 17 Varma R, Garrick R, McClung J, Frishman WH. Chronic renal disfunction as an independent risk factor for the development of cardiovascular disease. Cardiol Rev 2005;13(2):98-107. 18 Hillege HL, Girbes AR, Kam PJ de, Boomsma F, Zeeuw D de, Charlesworth A, et al. Renal function, neurohormonal activation, and survival in patients with chronic heart failure. Circulation 2000;102(2):203-10. 19 Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12 065 patients with new-onset heart failure. Circulation 2003;107(2):223-5. 20 Westenbrink BD, Visser FW, Voors AA, Smilde TD, Lipsic E, Navis G, et al. Anaemia in chronic heart failure is not only related to impaired renal perfusion and blunted erythropoietin production, but to fluid retention as well. Eur Heart J 2006. 21 Meer P van der, Lipsic E, Westenbrink BD, Wal RM van de, Schoemaker RG, Vellenga E, et al. Levels of hematopoiesis inhibitor N-acetyl-seryl-aspartyl-lysylproline partially explain the occurrence of anemia in heart failure. Circulation 2005;112(12):1743-7. 22 Tang YD, Katz SD. Anemia in chronic heart failure: prevalence, etiology, clinical correlates, and treatment options. Circulation 2006;113(20):2454-61. 23 Ponikowski P, Anker SD, Szachniewicz J, Okonko D, Ledwidge M, Zymlinski R, et al. Effect of darbepoetin alfa on exercise tolerance in anemic patients with symptomatic chronic heart failure: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2007;49(7):753-62. 24 Mancini DM, Katz SD, Lang CC, LaManca J, Hudaihed A, Androne AS. Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure. Circulation 2003;107(2):294-9. 25 KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2006;47(5 Suppl 3):S11-145. 26 Locatelli F, Aljama P, Barany P, Canaud B, Carrera F, Eckardt KU, et al. Revised European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2004;19(Suppl 2):ii1-47. 27 Colluci W, Braunwald E. Pathophysiology of heart failure. Chapter 16. In: Braunwald E, Zipes D, Libby P, editors. Heart disease, a textbook of cardiovascular medicine 6th ed. Philadelphia: W.B.Saunders, 2001. 28 Bristow MR. Beta-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation 2000;101(5):558-69.

67

L E E R B O E K H A RT FA L E N

29 Lohse MJ, Engelhardt S, Eschenhagen T. What is the role of beta-adrenergic signaling in heart failure? Circ Res 2003;93(10):896-906. 30 Rochais F, Vilardaga JP, Nikolaev VO, Bunemann M, Lohse MJ, Engelhardt S. Realtime optical recording of beta1-adrenergic receptor activation reveals supersensitivity of the Arg389 variant to carvedilol. J Clin Invest 2007;117(1):229-35. 31 Pagliaro P, Penna C. Rethinking the renin-angiotensin system and its role in cardiovascular regulation. Cardiovasc Drugs Ther 2005;19(1):77-87. 32 Huang Y, Wongamorntham S, Kasting J, McQuillan D, Owens RT, Yu L, et al. Renin increases mesangial cell transforming growth factor-beta1 and matrix proteins through receptor-mediated, angiotensin II-independent mechanisms. Kidney Int 2006;69(1):105-13. 33 Staessen JA, Li Y, Richart T. Oral renin inhibitors. Lancet 2006;368(9545):1449-56. 34 Spieker LE, Noll G, Ruschitzka FT, Luscher TF. Endothelin receptor antagonists in congestive heart failure: a new therapeutic principle for the future? J Am Coll Cardiol 2001;37(6):1493-505. 35 Kelland NF, Webb DJ. Clinical trials of endothelin antagonists in heart failure: publication is good for the public health. Heart 2007;93(1):2-4. 36 Goldsmith SR, Gheorghiade M. Vasopressin antagonism in heart failure. J Am Coll Cardiol 2005;46(10):1785-91. 37 Sulemanjee NZ, Schwarz ER. Conivaptan: a selective vasopressin antagonist. Drugs Today (Barc) 2006;42(6):379-86. 38 Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett JC Jr, Grinfeld L, Maggioni AP, Swedberg K, et al. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: the EVEREST Outcome Trial. JAMA 2007;297(12):1319-31. 39 Weber M, Hamm C. Role of B-type natriuretic peptide (BNP) and NT-proBNP in clinical routine. Heart 2006;92(6):843-9. 40 Colucci WS, Elkayam U, Horton DP, Abraham WT, Bourge RC, Johnson AD, et al. Intravenous nesiritide, a natriuretic peptide, in the treatment of decompensated congestive heart failure. Nesiritide Study Group. N Engl J Med 2000;343(4):24653. 41 Rouleau JL, Pfeffer MA, Stewart DJ, Isaac D, Sestier F, Kerut EK, et al. Comparison of vasopeptidase inhibitor, omapatrilat, and lisinopril on exercise tolerance and morbidity in patients with heart failure: IMPRESS randomised trial. Lancet 2000;356(9230):615-20. 42 Solomon SD, Skali H, Bourgoun M, Fang J, Ghali JK, Martelet M, et al. Effect of angiotensin-converting enzyme or vasopeptidase inhibition on ventricular size and function in patients with heart failure: the Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) echocardiographic study. Am Heart J 2005;150(2):257-62.

68

H A RT FA L E N : E E N SYS T E M I S C H E A A N D O E N I N G

43 De Lemos JA, McGuire DK, Drazner MH. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease. Lancet 2003;362(9380):316-22. 44 Anand IS, Fisher LD, Chiang YT, Latini R, Masson S, Maggioni AP, et al. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Circulation 2003;107(9):1278-83. 45 Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1990;323(4):236-41. 46 Henriksen PA, Newby DE. Therapeutic inhibition of tumour necrosis factor alpha in patients with heart failure: cooling an inflamed heart. Heart 2003;89(1):14-8. 47 Gullestad L, Aukrust P. Review of trials in chronic heart failure showing broadspectrum anti-inflammatory approaches. Am J Cardiol 2005;95(11A):17C-23C; discussion: 38C-40C.

69

Diagnostiek bij hartfalen J.H. Cornel

INLEIDING Hartfalen is een klinisch syndroom dat wordt gekenmerkt door tekortschieten van de pompwerking van het hart, leidend tot een complex van klachten en verschijnselen. Om de tekortschietende circulatie op te vangen treden allerlei adaptatiemechanismen in werking, zoals activitatie van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem en stijging van de natriuretische peptiden. Als bij gedegen anamnese en lichamelijk onderzoek de verdenking op de aanwezigheid van hartfalen ontstaat, is objectief bewijs van cardiale disfunctie (beeldvorming) nodig om het vermoeden van hartfalen te onderbouwen. Een verhoogde waarde van het natriuretisch peptide type B (BNP) ondersteunt de diagnose, maar is onvoldoende om de diagnose hartfalen te stellen. Bij de diagnostiek gaat het er overigens niet alleen om de correcte diagnose te stellen, maar ook om de oorzaak te achterhalen en om een indruk te krijgen van de ernst en de prognose. Al deze gegevens zijn van belang om de behandeling van hartfalen te optimaliseren. Een gouden standaard voor het vaststellen van de aan- dan wel afwezigheid van hartfalen ontbreekt. Voor het graderen van de ernst van de klachten van hartfalen wordt vaak de classificatie van de New York Heart Association (NYHA) gebruikt (klasse I: geen klachten, klasse II: klachten tijdens forse inspanning, klasse III: klachten tijdens matige inspanning, klasse IV: klachten in rust of bij lichte inspanning). ACUUT VERSUS CHRONISCH HARTFALEN Hartfalen wordt in het algemeen beschouwd als een chronische aandoening, waarbij perioden van verslechtering ofwel decompensatie kunnen optreden. Asymptomatische linkerventrikeldisfunctie, NYHA klasse I, is geen vorm van hartfalen, maar wel een belangrijke risicofactor voor het optreden van klinisch manifest hartfalen. De presentatie van hartfalen kan ook acuut zijn, waarbij de klachten en verschijnselen zich in alle hevigheid binnen 24 uur ontwikkelen. Acuut hartfalen kan zich op verschillende wijzen presenteren: – als acuut longoedeem ofwel asthma cardiale;

71

L E E R B O E K H A RT FA L E N

– –

als cardiogene shock, bijvoorbeeld bij vergevorderd hartfalen, gekenmerkt door hypotensie, oligurie en perifere vasoconstrictie; als acute verergering oftewel decompensatie van chronisch hartfalen.

SYS TO L I S C H V E RS U S D I A S TO L I S C H H A RT FA L E N Bij hartfalen ten gevolge van een systolische disfunctie van de linkerventrikel (LV) is er sprake van een verminderde contractiliteit en contractiele reserve. De pompkracht wordt over het algemeen uitgedrukt als ejectiefractie van de linkerventrikel (LVEF). Normaal is deze meer dan 55 procent. Bij een LVEF kleiner dan 40 procent is er sprake van systolische LV-disfunctie. Systolische disfunctie kan zich verder uiten in LV-dilatatie, en gaat frequent gepaard met secundaire mitralisinsufficiëntie. Veelal ligt hieraan een structurele dan wel functionele cardiale afwijking ten grondslag. Hierbij is er sprake van een progressief proces, waarbij remodellering en ontwikkeling van mitralisinsufficiëntie, aangestuurd door verhoging van circulerende neurohormonen, een rol spelen. Remodellering kan optreden onder verschillende klinische omstandigheden, waaronder status na myocardinfarct, bij een cardiomyopathie, bij hypertensie en bij hartkleplijden. Essentieel hierbij is het ontwikkelen van hypertrofie, verlies van cardiomyocyten en een toename van de interstitiële fibrose.1 In het geval van een primair cardiomyopathisch proces ontwikkelt zich progressieve dilatatie van de linkerkamer dan wel hypertrofie zonder directe klinische aanleiding. Na een myocardinfarct kan het verlies van cardiomyocyten leiden tot het ontwikkelen van progressieve dilatatie en vormverandering van de linkerventrikel (sferisch aspect). Dit leidt vaak tot compensatoire hypertrofie. Het remodelleringsproces kan na het initiële infarct maanden duren en leidt tot een progressieve verslechtering van de globale contractiele functie van het hart.2 Ten gevolge van de remodellering kan zich mitralisinsufficiëntie ontwikkelen. Dit is het gevolg van een afwijkende geometrische relatie van de papillaire spieren met de mitralisklepbladen, wat resulteert in een meer restrictieve opening en distorsie van het mitralisklepapparaat (‘tenting’).3 Ook dilatatie van de mitralisannulus speelt een rol bij de ontwikkeling van mitralisinsufficiëntie. Hartfalen kan ook optreden bij patiënten met een vrijwel behouden systolische LV-functie. Hierbij is er vooral sprake van een gestoorde vulling van het hart. Stoornissen van de diastolische functie kunnen optreden bij patienten met hartfalen, zowel met een verminderde als met een behouden LVfunctie. Het onderscheid tussen hartfalen met een sterk afgenomen en een vrijwel normale systolische LV-functie heeft therapeutische en prognostische consequenties.4 De essentie van zogenaamd diastolisch hartfalen ligt

72

D I AG N O S T I E K B I J H A RT FA L E N

in het feit dat er een grotere vullingsdruk in de LV nodig is om een normaal einddiastolisch volume te bereiken. Bij hartkatheterisatie (gouden standaard) bestaan er dan aanwijzingen voor onder meer een vertraagde relaxatie van de linkerventrikel (relaxatieconstante τ > 48 msec), een verhoogde einddiastolische druk in de LV (> 16 mmHg), terwijl het einddiastolisch volume van de LV normaal of verminderd is. Om op non-invasieve wijze diastolisch hartfalen vast te stellen is ‘tissue doppler imaging’ (TDI) de gouden standaard (E’(= Em) en E/E’).5 De term ‘hartfalen met behouden ejectiefractie’ is te prefereren boven ‘diastolisch hartfalen’, omdat veelal de systolische functie van de linkerventrikel toch ook verminderd is, maar de ejectiefractie nog in stand is.6 Andere oorzaken van de klachten, zowel cardiale (kleplijden) als niet-cardiale zoals adipositas en COPD, dienen te worden uitgesloten. Voor het stellen van de diagnose in de dagelijkse praktijk speelt de tissue doppler echocardiografie een sleutelrol. Bij het meten van de diastolische functie vormt de afhankelijkheid van het volumeaanbod van de linkerventrikel een van de grootste problemen bij de correcte interpretatie van deze metingen. Aan het begin van de diastole start de relaxatie van het gecontraheerde myocard. Dit is een energievergend (ATP-consumerend) proces. Het snelle drukverval tezamen met de ‘recoil’ van de linkerventrikel heeft een aanzuigende werking en versterkt het drukverval tussen het linkeratrium en de linkerventrikel. Gedurende de tweede fase van de diastole zijn de myocyten in ontspannen toestand en is de linkerventrikel gemakkelijk uitrekbaar, waarbij passieve vulling zonder weerstand verloopt. Dit heeft tot gevolg dat de vulling plaatsvindt bij zeer lage druk in het linkeratrium. In de normale fysiologische situatie is de bijdrage van de atriale contractie vervolgens gering. De diastolische vulling kan gestoord zijn ten gevolge van een stoornis in de actieve relaxatie dan wel de passieve stijfheid. Hierdoor zullen niet alleen de diastolische LV-druk maar ook de druk in het linkeratrium en de wiggedruk verhoogd raken. Dit heeft tot gevolg dat de LV-vulling afhankelijker wordt van de atriale contractie. Klinisch leidt dit ertoe dat patiënten met een gestoorde diastolische functie boezemfibrilleren slecht kunnen verdragen (verlies van ‘atrial kick’). Verder wordt de LV-vulling ook bemoeilijkt door momenten van tachycardie (verkorting van de duur van de diastole). Bij 40 tot 60 procent van de presentaties van hartfalen is er sprake van een behouden LV-functie met primair een probleem in de diastolische functie. In de dagelijkse praktijk wordt de diagnose ‘diastolisch’ hartfalen nog al eens gesteld in gevallen waarin sprake is van hartfalen met een behouden systolische LV-functie zonder dat diastolische functieparameters expliciet worden gemeten.

73

L E E R B O E K H A RT FA L E N

Zeker onder de oudere patiënten is de prevalentie hoog te noemen. Bij mensen onder de 50 jaar wordt een prevalentie gevonden van 15 procent. Bij patiënten boven de 70 jaar bedraagt de prevalentie 50 procent.7 De meest voorkomende oorzaken van diastolisch hartfalen zijn LV-hypertrofie en passagere myocardischemie. Ook myocardiale fibrose en amyloïdose kunnen een pathofysiologische rol hebben. Zelfs tijdens een asthma cardiale kan bij dergelijke patiënten de systolische LV-functie behouden zijn.8 De klinische karakteristieken van patiënten met systolisch hartfalen verschillen van die van patiënten met diastolisch hartfalen: ‘diastolisch’ hartfalen lijkt vaker voor te komen bij vrouwen, op zeer hoge leeftijd en bij patiënten met langdurig bestaande hypertensie. In tabel 1 zijn deze verschillen in patiëntprofilering weergegeven. De klinische manifestaties van hartfalen met behouden en gestoorde ejectiefractie lijken bij ouderen niet significant te verschillen. Ouderen met hartfalen met behouden ejectiefractie hebben een grotere massa-volumeratio van de LV en vergelijkbare, alhoewel veelal minder afwijkende, neurohumorale activatie, inspanningstolerantie en kwaliteit van leven.9

Tabel 1. Karakteristieken van patiënten met hartfalen met gestoorde en behouden ejectiefractie.

leeftijd geslacht LV-grootte LVEF LVH op ECG X-thorax geen galopritme Klinische achtergrond hypertensie acuut myocardinfarct + obesitas dialyse boezemfibrilleren

Gestoorde ejectiefractie typisch tussen 50-70 jaar vaak mannelijk gedilateerd ≤ 40% soms cardiomegalie S3

Behouden ejectiefractie vaak zeer oud vrouwen! normaal/LVH > 45% meestal cardiomegalie S4

+ +++ + – +

+++ + +++ ++ +

K L I N I S C H E D I AG N O S T I E K Het klinische syndroom hartfalen is de gezamenlijke eindfase van een groot aantal cardiale en niet-cardiale ziekten. Het gaat gepaard met aanzienlijke

74

D I AG N O S T I E K B I J H A RT FA L E N

morbiditeit en mortaliteit, waarbij vergrijzing nadrukkelijk een rol speelt. De prognose is mede afhankelijk van de oorzaak en de complicaties. Het is van groot belang te erkennen dat hartfalen veroorzaakt kan worden door een grote diversiteit aan ziekten. Toch is het in Europa meestal terug te voeren op ischemische hartziekte, hypertensie en in mindere mate cardiomyopatische ziektebeelden. Bij een patiënt kunnen meerdere oorzakelijke factoren zelfs gelijktijdig een rol spelen. Ongecorrigeerd kleplijden, zoals een aortaklepstenose of mitralisinsufficiëntie, kan verder ook nog wel eens de veroorzaker zijn van de klinische presentatie. Adequate correctie van deze onderliggende pathologie kan de prognose nadrukkelijk gunstig beïnvloeden. Daarnaast is hartfalen grotendeels te voorkomen, primair door adequate controle van de bloeddruk en verder het tijdig aanpakken van overige risicofactoren (coronairlijden, LV-hypertrofie, asymptomatische systolische LV-disfunctie, roken, diabetes mellitus, overgewicht, hypercholesterolemie, COPD, nierfunctie). Het klinische syndroom wordt gekarakteriseerd door specifieke symptomen zoals kortademigheid, vermoeidheid en tekenen van vochtretentie. Deze gegevens hebben helaas een lage voorspellende waarde omdat ze ook bij veel andere aandoeningen voorkomen. De klinische diagnose is gebaseerd op drie pijlers, namelijk verdenking op grond van een zorgvuldige inventarisatie van de voorgeschiedenis, afname van de anamnese en na grondig lichamelijk onderzoek, objectieve aanwijzingen voor LV-disfunctie en gunstige reactie op behandeling (zie kader). Er is geen diagnostische test voor hartfalen, alhoewel de onlangs ontwikkelde mogelijkheid tot het bepalen van BNP (‘brain’ natriuretisch peptide) hierin enige verandering heeft gebracht. De klinische diagnostiek kan moeilijk zijn bij minder ver gevorderde stadia en bij patiënten met comorbiditeit zoals COPD. De Framinghamcriteria zijn een poging om het geheel van klachten en klinische tekenen te objectiveren in een scoresysteem. Dit systeem leidt echter vaak niet tot een keiharde diagnose. In een recent onderzoek zijn de resultaten van dit scoresysteem bij 1586 acuut kortademige patiënten op de eerste harthulp vergeleken met de mening van twee ervaren cardiologen met kennis van het verrichte echocardiografische onderzoek. Slechts bij 73 procent van de patiënten werd een gelijkluidend oordeel geveld.10 De klinische beoordeling van een patiënt met verdenking op hartfalen gaat traditioneel uit van een geïntegreerde benadering, gebruikmakend van de voorgeschiedenis, de anamnese, het lichamelijk onderzoek, het ECG, de Xthorax en een aantal aanvullende diagnostische tests. Hierbij wordt getracht de diagnose te stellen, de oorzaak te achterhalen en de ernst in te

75

L E E R B O E K H A RT FA L E N

schatten. Hiervoor zijn richtlijnen verschenen in zowel Nederland, Europa als de Verenigde Staten.11 F R A M I N G H A M - C R I T E R I A VO O R H A RT FA L E N

Belangrijk – – – – – – – – –

paroxismale nachtelijke dyspneu verwijding halsvene en/of verhoogde CVD crepiteren cardiomegalie op X-thorax acuut pulmonaal oedeem S3 (galopritme) positieve hepatojugulaire reflux autopsiebevindingen (congestie, cardiomegalie) 4,5 kg gewichtsverlies in vijf dagen na therapie

Minder belangrijk – – – – – –

enkeloedeem beiderzijds nachtelijk hoesten dyspneu d’effort hepatomegalie pleuravocht tachycardie (> 120 slagen per minuut)

De diagnose hartfalen vereist twee belangrijke of één belangrijke en twee minder belangrijke criteria.

Voorgeschiedenis Tegen welke klinische achtergrond er zich voor hartfalen verdachte klachten ontwikkelen, is van belang bij de beoordeling. De a priorikans (kans vooraf) op hartfalen bepaalt immers mede de interpretatie van de symptomen. Om dit goed te kunnen beoordelen dient men op de hoogte te zijn van de mogelijke oorzaken van het optreden van hartfalen. In de dagelijkse praktijk blijkt ischemische hartziekte veruit de belangrijkste oorzaak te zijn, gevolgd door hypertensie, cardiomyopathie (idiopathisch dilaterend dan wel hypertrofisch of – zeldzamer – restrictief), kleplijden, ritmestoornissen en zeldzamere oorzaken, waaronder ‘high output failure’, instroombelemmering en toxische stoffen. Van belang is dus na te gaan of de patiënt een myocardinfarct heeft doorgemaakt of bekend is met langdurige hypertensie. Bij de weging van het klachtenpatroon telt ook de aanwezigheid van diabetes melli-

76

D I AG N O S T I E K B I J H A RT FA L E N

tus, arterieel vaatlijden, bekend schildklierlijden en andere potentieel oorzakelijke factoren. Deze achtergrond is van belang voor ondersteuning van de verdenking op hartfalen, in tegenstelling tot aanwezigheid van overgewicht en COPD, wat de diagnostiek enigszins bemoeilijkt.12

Potentieel reversibele oorzaken Bij verdere analyse van een patiënt dient men bedacht te zijn op potentieel reversibele oorzaken van hartfalen. Te allen tijde dient hiertoe grondige aanvullende diagnostiek gedaan te worden. Bij patiënten met meervats coronair lijden en een sterk verminderde LV-functie kan adequate revascularisatie leiden tot een sterke verbetering van de LV-functie en de contractiele reserve.13,14 Als voorwaarde hiervoor dient er sprake te zijn van een aanzienlijke omvang van het door ischemie, ‘stunning’ of hibernatie bedreigde gebied (ten minste 20-25%). Afhankelijk van de lokale expertise kan een MIBI SPECT, stressechocardiografie of MRI gemaakt worden om dit te beoordelen. Indien primair hartkleplijden de oorzaak is van de klinische presentatie van hartfalen is het zaak nadrukkelijk de optie van chirurgische correctie te overwegen. Chirurgische correctie kan immers veelal leiden tot reversibiliteit van het hartfalen en verbetering van de LV-functie. Patiënten bij wie hypertensie als oorzakelijke factor de primaire reden is voor het beeld van gedecompenseerd hartfalen, kunnen ook herstellen met adequate medicamenteuze behandeling. Ook patiënten die zich presenteren met een gedilateerd cardiomyopathisch beeld op basis van een tachyaritmie, alcoholabusus of peripartum, dan wel een myocarditis hebben (zelfs zeer foudroyant verlopend), kunnen enorm opknappen. Zeldzamere oorzaken voor potentieel reversibel hartfalen zijn het feochromocytoom, hyperthyreoïdie, hypoparathyroïdie (bijvoorbeeld na schildklierchirurgie) en anemie.

Anamnese De symptomen bij hartfalen kunnen worden toegeschreven aan overvulling c.q. vochtretentie (kortademigheid, oedeem, hepatomegalie en ascites) en/of een gevolg zijn van de verminderde cardiale output, wat het meest tot uitdrukking komt bij inspanning (vermoeidheid). Bij progressieve verslechtering staan kortademigheid, orthopneu en paroxismale nachtelijke dyspneu, al of niet gecombineerd met tekenen van rechtszijdig hartfalen, zoals verhoogde centraalveneuze druk, hepatomegalie en oedeem, op de voorgrond. Er kunnen ook klachten van palpitaties optreden, die het gevolg zijn van tachyaritmieën. Bij de chronische presentatie staan vermoeidheid, anorexie, cachexie, ‘muscle wasting’ en perifeer oedeem meer op de voorgrond.

77

L E E R B O E K H A RT FA L E N

De anorexie kan mede worden veroorzaakt door een gebrek aan eetlust bij een vol gevoel in de bovenbuik als gevolg van stuwing van de lever. Dit laatste wordt in het algemeen alleen in een vergevorderd stadium van hartfalen gezien. In een Schots onderzoek bij patiënten die de huisarts verdacht van hartfalen met een a priorikans van 16 procent, bleek een hartinfarct in de voorgeschiedenis de grootste voorspellende waarde te hebben: 44 procent. De sensitiviteit en specificiteit van een aantal symptomen waren als volgt: dyspneu d’effort 100 en 17 procent, orthopneu 22 en 74 procent, paroxismale nachtelijke dyspneu 39 en 80 procent en perifeer oedeem 49 en 47 procent.12 Bij gerezen verdenking dient men derhalve altijd naar orthopneu en paroxismale nachtelijke dyspneu te vragen. Deze bevindingen en ook die van andere onderzoeken bevestigen het beeld dat een grondige anamnese alleen onvoldoende is om de diagnose hartfalen te stellen. Aan de andere kant kan die wel aanwijzingen geven over de oorzaak van hartfalen. Te denken valt aan angina pectoris als uiting van ischemische hartziekte, een voorgeschiedenis van lang bestaande hypertensie, wijzend op een hypertensieve cardiomyopathie, en een griepachtig begin, wat een aanwijzing kan zijn voor een virale myocarditis. Bij het afnemen van de anamnese dient men altijd differentiaaldiagnostisch aan andere ziekten te denken die het complex van klachten ook kunnen verklaren. Bij kortademigheid dient differentiaaldiagnostisch met name gedacht te worden aan overgewicht, pulmonale ziekten, coronair lijden en conditiegebrek. Indien vermoeidheid de klinische presentatie overheerst, dienen nierinsufficiëntie, anemie en schildklierlijden overwogen te worden. Deze ziekten kunnen ook als comorbiditeit aanwezig zijn bij een patiënt met hartfalen, wat de interpretatie nog complexer maakt.

Lichamelijk onderzoek Veelvoorkomende, weinig specifieke tekenen bij hartfalen zijn: crepiteren, perifeer oedeem en hartgeruisen. Zij hebben een kleine voorspellende waarde.12 De derde toon heeft, wanneer aanwezig, een grote voorspellende waarde voor hartfalen.15 Het vaststellen van een verhoogde centraalveneuze druk (CVD) is moeilijk en vereist oefening en ervaring. Een verhoogde CVD wordt slechts bij ongeveer 13 procent van de patiënten met hartfalen vastgesteld en kan zelfs bij ernstig hartfalen afwezig zijn.15 Dit symptoom heeft, indien vastgesteld, echter een grote voorspellende waarde. De aanwezigheid van tachycardie of hepatomegalie heeft een kleine voorspellende waarde en wordt ook bij andere aandoeningen waargenomen. In gecompenseerde toestand zijn er bij patiënten met chronisch hartfalen vaak geen

78

D I AG N O S T I E K B I J H A RT FA L E N

tekenen van overvulling. In een vergevorderd stadium van hartfalen kan er zich een ‘low cardiac output syndrome’ ontwikkelen. Ten gevolge van de cardiale ziekte in combinatie met secundaire neurohumorale adaptatie is bij deze patiënten de sympathische outflow sterk verhoogd. Dit resulteert in sinustachycardie en perifere vasoconstrictie. Deze patiënten hebben koude, soms cyanotische, acra en zien er bleek uit. In zeldzame gevallen kan een pulsus alternans worden gevoeld, een teken van zeer ernstig LV-falen. Karakteristiek hierbij is het alterneren van goed voelbare en zwakke perifere pulsaties. Bij een chronisch verhoogde pulmonale wiggedruk is de veneuze capaciteit vergroot, waardoor zich minder vocht ophoopt in de alveoli. Bij deze patiënten kunnen tekenen van crepiteren afwezig zijn. Deze patiënten presenteren zich bij progressieve vochtretentie met pleurale effusies, gecombineerd met decompensatio cordis rechts. Voor het stellen van de diagnose is vrijwel altijd aanvullend onderzoek nodig. AANVULLEND ONDERZOEK Het verrichten van aanvullend onderzoek is zowel van belang voor het stellen van de diagnose hartfalen als voor het verwerpen van deze diagnose.

ECG Bij verdenking op hartfalen dient te allen tijde een ECG gemaakt te worden. Een ECG als aanvulling op anamese en lichamelijk onderzoek maakt de voorspellende waarde om hartfalen vast te stellen fors groter. Een afwijkend ECG kan inzicht geven in de oorzaak (zoals boezemfibrilleren, atrium- of ventrikelbelasting, oud myocardinfarct). Een volstrekt normaal ECG maakt hartfalen uiterst onwaarschijnlijk.

Echo/doppler Tweedimensionale echocardiografie (2DE), gecombineerd met doppleronderzoek, heeft momenteel een sleutelrol in de diagnostiek bij verdenking op hartfalen. Het is de gouden standaard om systolische LV-disfunctie vast te stellen. Met deze ‘real time’ imaging-techniek kunnen dimensies, wanddiktes, geometrie, wandbewegingsstoornissen en klepfunctie op eenvoudige en snelle wijze worden bepaald. De globale systolische en diastolische functies kunnen worden gemeten met (tissue) doppler en op deze non-invasieve wijze kunnen vullingsdrukken van zowel het rechter- als het linkerhart worden geschat. Echo/doppler is verder een bruikbare methode om een behandelingseffect van een interventie op het hart te meten en te vervolgen.

79

L E E R B O E K H A RT FA L E N

LVEF-bepaling Klinisch manifest hartfalen ten gevolge van systolische LV-disfunctie treedt in het algemeen pas op als de LVEF gedaald is tot onder de 35 à 40 procent. Er is echter geen betrouwbare relatie tussen de klachten of het inspanningsvermogen enerzijds en de LVEF anderzijds. Sommige patiënten zijn volstrekt asymptomatisch en hebben een LVEF onder de 20 procent, terwijl anderen ernstig ziek zijn met een LVEF boven de 30 procent. De kwantitatieve bepaling van de LVEF kan worden berekend met behulp van inschatting van het einddiastolisch volume van de linkerventrikel (LVEDV) en het eindsystolisch volume van de linkerventrikel (LVESV). LV E F = LV E DV – LV E S V / LV E DV Met behulp van de gemodificeerde Simpson’s rule worden de LV-volumes bepaald. Deze bepaling bestaat uit de summatie van de oppervlaktes van twintig disks van gelijke dikte, gemeten vanuit twee orthogonale vlakken, namelijk de apicale twee- en vierkamerview.16 Bij de meting van de LVEF worden standaard, op basis van conventie, de papillaire spieren gerekend als zijnde LV-caviteit. De gemodificeerde methode volgens Simpson is gevalideerd, maar sterk afhankelijk van nauwkeurige endocardiale afbakening. Kortom, de methode is afhankelijk van de beeldkwaliteit. De nieuwe generatie van tweede harmonische echomachines betekent wat dit betreft een grote sprong voorwaarts. Recentelijk is hier de ontwikkeling van het contrastechocardiografisch onderzoek bij gekomen. Met behulp van commercieel verkrijgbaar linkszijdig echocontrast kan zelfs bij patiënten bij wie beeldvorming slechte resultaten geeft, een fraaie opacificatie worden verkregen van de linkerventrikel. Hierdoor ontstaat een scherpe overgang tussen LVcaviteit en de wand van de linkerventrikel, waardoor de bepaling van de LVEF veel nauwkeuriger is. De introductie van driedimensionale echocardiografie lijkt eveneens de accuraatheid en reproduceerbaarheid van de echocardiografische LVEF-bepaling aanzienlijk te verbeteren. Over het algemeen is de overleving korter bij patiënten met een lagere ejectiefractie, hoewel de LVEF in het individuele geval geen erg gevoelige maat lijkt te zijn. Bij patiënten met een gedilateerde cardiomyopathie kan het LVEDV makkelijk boven de 220 ml komen (normaal is 110 ml voor mannen en 80 ml voor vrouwen). Ondanks een sterk verminderde LVEF kan de cardiale output nog normaal blijven, doordat aan de ene kant de hartfrequentie hoger is dan normaal en aan de andere kant het slagvolume behouden blijft bij grotere absolute volumes. Het eindsystolische geïndexeer-

80

D I AG N O S T I E K B I J H A RT FA L E N

de volume van de linkerventrikel (LVESVI, normaalwaarde < 20 ml/m2) is een belangrijke maat bij het vervolgen van patiënten. Bijvoorbeeld bij patienten met chronische aorta- of mitralisinsufficiëntie is gebleken dat het resultaat van chirurgie gekoppeld is aan de preoperatief vastgestelde LVESVI. Ook bij patiënten met een ischemische cardiomyopathie heeft de LVESVI een prognostische waarde.17

M-mode Een andere maat voor de LV-functie is de zogenaamde ‘fractional shortening’ (FS), die verkregen wordt uit een M-moderegistratie. Uit het verschil in diameter van de LV tussen systole en diastole kan de verkortingsfractie berekend worden. F S = LV I D D – LV I D S / LV I D D (LVID is de interne diameter van de linkerventrikel; een toegevoegde D of S staat respectievelijk voor diastolisch of systolisch) Het gebruik van de fractional shortening als een schatting van de LVEF is beperkt door methodologische tekortkomingen. Tijdens M-mode-echocardiografie kan verder, bij patiënten met een verminderde systolische LVfunctie, een toegenomen afstand tussen het E-punt van het mitralisklepblad tot aan het septum, een afgenomen opening van de mitralisklep, een afgenomen opening van de aortaklep en een vervroegde aortaklepsluiting, ten gevolge van een verlaagd slagvolume, worden waargenomen. Bepalende factoren bij ventriculaire remodellering op basis van ischemisch hartlijden zijn infarctgrootte, Q-golfinfarcering, anterieure lokalisatie van infarcering, de afgesloten coronaire arterie die gerelateerd is aan het infarct, verhoogde vullingsdrukken en gebruik van trombolyse/primaire PTCA. Surrogaatmarkers zoals LVEF, LVESVI, LVEDVI (einddiastolisch geïndexeerd volume) en fractional shortening geven in het algemeen een aardige indruk over de uitgebreidheid van de ventriculaire remodellering en zijn praktisch bruikbare methodieken. Linkerventrikelhypertrofie is een onafhankelijke prognostische risicofactor. De linkerventrikelmassa kan van oudsher met Mmode-echocardiografie worden berekend.18 LV M = 0 , 8 × 1 , 05 × ( [ LV I D D + P W T + I VS T ] 3 – LV I D D 3 ) (PWT: ‘posterior wall thickness’ ofwel achterwanddikte; IVST: ‘interventricular septal wall thickness’ ofwel ventrikelseptumdikte) Alle metingen vinden einddiastolisch plaats

81

L E E R B O E K H A RT FA L E N

Uit deze formule wordt duidelijk dat de grootte van de LV-caviteit een belangrijke rol speelt bij de bepaling van de linkerventrikelmassa. De linkerventrikelmassa kan worden geïndexeerd en is gecorreleerd aan ECG-criteria voor linkerventrikelhypertrofie. De normaalwaarde voor linkerventrikelmassa bij mannen is 135 gram en de geïndexeerde massa bedraagt 71 gram per m2. Bij vrouwen zijn deze waardes respectievelijk 99 gram en 62 gram per m2. Metingen van de linkerventrikelmassa zijn vrij betrouwbaar en kunnen derhalve gebruikt worden voor het vervolgen van patiënten tijdens de behandeling.

Morfologie Met echocardiografie is het mogelijk om niet alleen de wanddikte te bepalen maar ook een indicatie te geven van de structuur van de LV-wand. Te denken valt aan het herkennen van hypertrofische cardiomyopathie die gekarakteriseerd wordt door een toegenomen linkerventrikelmassa. Bij primaire hypertrofische cardiomyopathie is er vaak sprake van een zogenoemde asymmetrische septumhypertrofie. Aan de andere kant kan doorgemaakte transmurale infarcering het beeld van wandverdunning geven met toegenomen echo-intensiteit, waarbij de wandbeweging akinetisch of dyskinetisch is. Soms kan dit leiden tot aneurysmavorming. Dopplerechografie kan na een infarct abnormale bloedstroomprofielen in de linkerventrikel zichtbaar maken, die een verhoogd risico op het ontwikkelen van LV-trombi met zich brengen.19 Bij infiltratieve hartziekten, zoals amyloïdose en hemochromatose, kan echocardiografie eveneens behulpzaam zijn in het onderkennen van het probleem. Typisch hierbij is de bi-atriale vergroting ten gevolge van restrictie en toegenomen linkerventrikelwanddikte met een abnormaal spikkelpatroon. Bij amyloïdose kan soms ook een verdikt interatriaal septum en klepbladverdikkingen worden waargenomen.

WMSI Met echocardiografie kunnen regionale wandbewegingsstoornissen van de linkerventrikel vastgesteld worden. Helaas is dit geen specifiek gegeven van door coronair lijden veroorzaakte systolische LV-disfunctie. Regionale wandbewegingsstoornissen treden namelijk in 50 tot 60 procent van de gevallen ook op bij patiënten met een idiopathische dilaterende cardiomyopathie. Het is daarom soms noodzakelijk om coronaire arteriografie te verrichten, wil men de etiologie achterhalen. Bij het interpreteren van regionale wandbewegingsstoornissen wordt het myocard van de linkerventrikel verdeeld in zestien segmenten, waarbij het myocard is onderverdeeld in het

82

D I AG N O S T I E K B I J H A RT FA L E N

basale, het midden- en het apicale deel. Er is een scoringssysteem ontwikkeld waarbij 1 staat voor normokinesie, 2 voor hypokinesie, 3 voor akinesie en 4 voor dyskinesie. Behalve een indruk van de regionale LV-functie kan ook een beeld verkregen worden van de globale LV-functie door middel van de ‘wall motion score index’ (WMSI). De WMSI is som van alle ‘wall motion’-scores gedeeld door aantal gevisualiseerde segmenten. Een WMSI van 1 betekent een normale systolische LV-functie, 1 tot 1,5 is een redelijke, 1,5 tot 2 een matige en een WMSI van meer dan 2 betekent een slechte LV-functie.

Stressechocardiografie Stressechocardiografie met dobutamine kan behulpzaam zijn bij het onderzoeken van de mate en uitgebreidheid van induceerbare myocardischemie en residuale vitaliteit. Hierbij dient een onderscheid gemaakt te worden tussen een zogeheten ‘low dose’ en een ‘high dose’ dobutamineprotocol. Tijdens echocardiografie met een lage dosis dobutamine wordt getracht door middel van maximale inotropie de contractiele reserve of residuale vitaliteit van het hart te meten (10-15 μg dobutamine/kg/min). Deze vorm van stressechocardiografie kan toegepast worden bij patiënten met een gedilateerde cardiomyopathie, postinfarct en bij patiënten met verdenking op een kritische aortaklepstenose met een lage gradiënt bij een slechte LV-functie. Het protocol van een hoge dosis dobutamine, waarbij dobutamine geïnfundeerd wordt tot een snelheid van 40 μg per kg per minuut, soms gecombineerd met 0,5 à 1 mg atropine, is bedoeld om, behalve de residuale vitaliteit, induceerbaarheid van myocardischemie vast te stellen.13,14,20 Over het algemeen wordt dit gebruikt bij patiënten met meervatslijden en een sterk verminderde linkerventrikelfunctie als alternatief voor nucleaire perfusiescintigrafie. De diagnostische opbrengst van beide technieken is grofweg hetzelfde. Tijdens stressechocardiografie met dobutamine kunnen zich nieuwe wandbewegingsstoornissen ontwikkelen (staat gelijk met het ontwikkelen van myocardischemie). Reeds bestaande wandbewegingsstoornissen kunnen verbeteren, verslechteren of gelijk blijven.

RV-falen Met echodoppler kan verder de betrokkenheid van het rechterhart bij hartfalen worden bepaald. Te denken valt aan aanwijzingen voor rechterventrikelvergroting, verminderde rechterventrikelfunctie en tricuspidalisinsufficiëntie. Een eenvoudige maat voor de rechterventrikelfunctie is de ‘tricuspid annular

83

L E E R B O E K H A RT FA L E N

plane systolic excursion’ (TAPSE, < 15 mm is afwijkend). Deze maat lijkt aanvullende prognostische informatie te herbergen. Rechterventrikeldisfunctie lijkt met name prognostisch van belang in samenhang met pulmonale hypertensie. Met behulp van echodoppler kan verder gezocht worden naar aanwijzingen voor de oorzaak van het rechterventrikelfalen. Te denken valt aan primair kleplijden zoals mitralisklepvitia, pulmonale hypertensie, al of niet met aanwijzingen voor verhoogde vullingsdrukken zoals bij LV-falen, dan wel betrokkenheid van het rechterventrikelmyocard in het cardiomyopathisch proces. Een schatting van de hoogte van de systolische pulmonale druk kan verkregen worden door de snelheid van het signaal van tricuspidalisklepinsufficiëntie te kwadrateren en te vermenigvuldigen met 4 (gemodificeerde Bernouilli-vergelijking) waarmee het drukverval in systole tussen rechterventrikel en pulmonale arterie in kaart wordt gebracht. Hierbij dient dan nog de geschatte rechteratriumdruk te worden opgeteld. Een vrij redelijke inschatting van de rechteratriumdruk kan verkregen worden door de wijdte van de vena cava inferior en de mate van collaps bij inspiratie te meten.

Diastolische functie Het optreden van diastolische LV-disfunctie is geassocieerd met een verminderde overleving, ook bij hartfalenpatiënten met een verminderde

Figuur 1. (Bron: Zile MR, Brutsaert DL.7) Diastolisch hartfalen Normaal

Gestoorde relaxatie Pseudonormalisatie

Restrictie

LV-druk LA-druk

E

A Mitralissnelheid

Longvenesnelheid PVa Tissuedoppler

Sm

A

PVd

PVs

PVd PVs

PVa

PVa Sm

Sm

PVa Sm Sm

Am Em

84

A

DDT IVRT PVs PVd

PVs PV d

E

E

A

E

Em Em

Am

Am

Em

Am

D I AG N O S T I E K B I J H A RT FA L E N

LVEF. Adequate beoordeling bij iedere patiënt met hartfalen is dan ook van belang. Om de diastolische functie te kwantificeren zijn criteria opgesteld. Het meten van de snelheid van myocard in diastole door middel van tissue doppler wordt gezien als de nieuwe standaard voor het bepalen van diastolische LV-disfunctie (E’ en E/E’). Bij het inventariseren van de diastolische LV-functie werd traditioneel het inflowpatroon van de linkerventrikel geregistreerd met een pulsed dopplersignaal vanuit een apicale view ter hoogte van de tippen van de mitralisklepbladen. Daarbij moest niet worden vergeten het vullingspatroon van het linkeratrium, eveneens geregistreerd met pulsed doppler in een longvene vanuit de apicale positie, mee te nemen. Met de komst van de tissue doppler is het nu mogelijk om de longitudinale bewegelijkheid van de linkerventrikel ter hoogte van de annulus van de mitralisklep te meten. De vroege diastolische weefselsnelheid (Em oftewel E’) blijkt minder afhankelijk te zijn van pre- en afterload. Echografische parameters die worden gebruikt om de diastolische functie tradioneel weer te geven, zijn onder meer: pieksnelheid van de E-top (normaal 70-100 cm/s), pieksnelheid van de A-top (normaal 45-70 cm/s), E/A-ratio (normaal 1-1,5), E-top-deceleratietijd ofwel DT (normaal 160-220 ms) en de wat minder betrouwbaar te meten isovolumetrische relaxatietijd (IVRT). Het longvenepatroon kent twee systolische pieken, de PVs1 (atriumrelaxatie) en PVs2 (contractie rechterkamer), die vaak niet goed van elkaar zijn te scheiden. Vervolgens is er een diastolische piek (PVd) en een dal ten gevolge van flow-omkering veroorzaakt door atriumcontractie (PVa = AR). Bij een gestoorde relaxatie is de vulling van de linkerventrikel vertraagd. Dat leidt tot een verlenging van de deceleratietijd en een afname van de E/A-ratio (E/A < 0,75). Het longvenepatroon bij relaxatiestoornissen toont een PVs die groter is dan de PVd. Indien de PVa toeneemt (ARd groter dan de duur van de A-top van de mitralisinflow + 30 ms) duidt dit op een verhoogde linkeratriumdruk. Bij een restrictief vullingspatroon (afgenomen LV-compliantie) zorgt de verhoogde linkeratriumdruk voor een vroege opening van de mitralisklep, waardoor de IVRT afneemt. Daarnaast neemt de E/A-ratio toe (> 1,5) en neemt de DT af (< 140 ms). Het pulmonale veneflowpatroon toont een PVs die kleiner is dan de PVd en een lange PVa. Als overgangsfase van het beeld van een relaxatiestoornis naar een situatie van restrictie wordt een zogenaamd pseudonormalisatiepatroon beschreven van de mitralisinflow. Klinisch is dit te zien wanneer een patiënt met een gestoorde relaxatie een verhoogde linkeratriumdruk krijgt of als een patiënt

85

L E E R B O E K H A RT FA L E N

met een restrictieve vullingsstoornis adequaat wordt ontwaterd. Om een onderscheid te maken tussen de verschillende fases van gestoorde diastolische functie, kan gekeken worden naar het longvenepatroon. Een alternatief om pseudonormalisatie te ontmaskeren, zijn de Valsalva-manoeuvre (preloadverandering), het meten van de transmitrale flow propagationsnelheid met behulp van M-mode kleurendoppler en het gebruikmaken van de tissue dopplertechniek.21 Tissue doppler ontwikkelt zich momenteel tot de meest handzame techniek. De nieuwe diastolische index is Em (oftewel E’) en E/E’. De Em is de gemiddelde weefselsnelheid tijdens de vroege relaxatie, gemeten lateraal, septaal, anterior en inferior. Een E/E’ van meer dan 10 blijkt een non-invasieve maat voor een wiggedruk van meer dan 15 mmHg te zijn. Een recent gepubliceerd consensusdocument van de European Society of Cardiology adviseert om bij de diagnostiek van diastolische LV-disfunctie in eerste aanleg niet meer de tradionele dopplermetingen van LV-inflow te doen maar om pas als de E/E’-index groter dan 15 is, de E/A-ratio, DT en ARd-Ad te meten.5

Laboratoriumonderzoek: B-type natriuretisch peptide (BNP) Bij ventriculaire disfunctie kunnen diverse neurohumorale systemen geactiveerd worden, waaronder het sympathisch zenuwstelsel, het renine-angiotensine-aldosteronsysteem, het endothelinesysteem en de natriuretische peptiden. De belangrijkste functie van de natriuretische peptiden is het beschermen van het hartvaatstelstel tegen volumeoverbelasting. Ze hebben behalve een vaatverwijdende werking tevens een direct natriuretisch en diuretisch effect, waardoor de voorbelasting van het hart en de bloeddruk dalen. Ook de aldosteronsecretie uit de bijniercellen wordt verminderd. De natriuretische peptiden kunnen functioneel dan ook beschouwd worden als de natuurlijke tegenhangers van het renine-angiotensinesysteem. Overigens zijn er ook aanwijzingen dat de natriuretische peptiden beschermen tegen collageenstapeling en remodellering. Er zijn vooralsnog drie verschillende soorten natriuretische peptiden beschreven, te weten het atriale natriuretische peptide (ANP), het ‘brain’ natriuretisch peptide (BNP, zo genoemd omdat het het eerst werd aangetroffen in de hersenen van varkens) en het CNP. Het ANP wordt uitgescheiden door het atrium, in reactie op dilatatie. BNP wordt geproduceerd in de ventrikels in reactie op een toegenomen wandspanning. CNP wordt geproduceerd door vaatendotheel bij ‘shear stress’ en heeft geen diuretisch of natriuretisch effect. Onder fysiologische omstandigheden overheerst de ANP-

86

D I AG N O S T I E K B I J H A RT FA L E N

productie in het hart. Onder pathologische condities stijgt de productie van BNP sterker dan die van ANP zodat de plasmaconcentraties van BNP hoger worden dan die van ANP. Bij zowel ANP als BNP wordt voor de secretie de voorloper (prohormoon) in gelijke hoeveelheden gesplitst in een actief deel en in een inactief N-terminaal fragment (N-ANP of N-BNP). Zowel de actieve als de inactieve fragmenten circuleren in het plasma. De plasmahalfwaardetijd van BNP in vivo is 18 tot 22 minuten en op grond daarvan is de plasmaconcentratie een afspiegeling van de actuele cardiale status. De halfwaardetijd van de grote N-terminale fragmenten is veel langer dan die van de kleinere actieve fragmenten (halfwaardetijd van N-BNP is 1 tot 2 uur). Er zijn diverse methoden ontwikkeld om de natriuretische peptiden in het plasma te kwantificeren, waarbij gebruikgemaakt wordt van radioactieve immuno-assays en immunoradiometrische assays. De verschillende assays kunnen zowel BNP als het N-BNP meten. Helaas zijn de uitkomsten tussen de diverse laboratoria en assays niet zonder meer vergelijkbaar. Verder spelen genetische factoren een aanzienlijke rol bij de waargenomen interindividuele variabiliteit in normaalwaarde. Bij gebruik van de normaalwaarde van BNP dient verder bedacht te worden dat de concentratie toeneemt met de leeftijd en bij vrouwen hoger is dan bij mannen. Bij overgewicht daarentegen worden lagere BNP-normaalwaarden gerapporteerd. Tegenwoordig bestaat er een snelle ‘bedside’-methode voor de bepaling van BNP, waarmee binnen 15 minuten de uitslag is te verkrijgen. In tegenstelling tot de bepaling van bijvoorbeeld catecholaminen is hierbij de lichaamspositie tijdens het afnemen van het bloed niet van invloed op de uitkomst. De bepaling van natriuretische peptiden kan zeer waardevol zijn bij de differentiaaldiagnostiek van patiënten met mogelijk hartfalen. Er bestaat een inverse relatie tussen de BNP-plasmaconcentratie en de glomerulaire filtratiesnelheid. Bij N-BNP is dit effect zelfs nog sterker gezien de afhankelijkheid van renale klaring. De plasmaconcentratie van BNP is vaak verhoogd bij patiënten met nierinsufficiëntie, onafhankelijk van het feit of er sprake is van manifest hartfalen. Derhalve lijkt er geen plaats voor het gebruik van BNP bij de diagnostiek of het management van hartfalen bij dergelijke patiënten. Desondanks blijft BNP ook in geval van nierinsufficiëntie van waarde ter uitsluiting van hartfalen. De plasmaconcentraties van BNP en N-BNP kunnen zowel verhoogd zijn bij patiënten met chronisch hartfalen als bij asymptomatische LV-disfunctie. De mate van stijging is gerelateerd aan de ernst en de prognose van hartfalen.22 Een recent gepubliceerde systematische review van negentien onderzoeken heeft ons geleerd dat elke 100 pg/ml verhoging van BNP geassocieerd is met

87

L E E R B O E K H A RT FA L E N

een stijging van het relatieve risico op overlijden met 35 procent.23 De waarde van BNP bij de klinische diagnostiek van hartfalen (gecombineerd met echocardiografie) is tot nu toe beschreven in verscheidene onderzoeken. Hieruit blijkt BNP een bijzonder hoge sensitiviteit te hebben (9097%) en een zeer hoge negatief voorspellende waarde. In de Breathing Not Properly-studie (BNP) werden 1586 patiënten met acute dyspneu op de afdeling spoedeisende hulp van het ziekenhuis onderzocht.10 De oorzaak van hun kortademigheid was in 47 procent van de gevallen hartfalen. De plasmaconcentratie van BNP was aanmerkelijk hoger bij patiënten met hartfalen (inclusief cor pulmonale) dan bij patiënten zonder hartfalen of patiënten met LV-disfunctie zonder cardiale redenen voor kortademigheid (657 pg/ml resp. 110 pg/ml resp. 346 pg/ml; figuur 2). De plasmaconcentratie van BNP was ook direct gerelateerd aan de ernst van het hartfalen volgens de NYHA-classificatie. Bij een afkappunt van 100 pg/ml werd een sensitiviteit gevonden van 90 procent met een specificiteit van 76 procent. Bij ROC-analyse (receiver operating characteristic) bedroeg het oppervlak onder de BNP-curve 0,91. Bij multipele regressie bleek BNP het meest accuraat voorspellend te zijn voor het vaststellen van hartfalen. Aanvullende analyse van het BNP-onderzoek laat zien dat bij een sterke klinische verdenking op hartfalen (meer dan 80%) BNP sensitiever was (90% versus 49%), maar minder specifiek (73% versus 96%) ten opzichte van de klinische beoordeling.24 Overigens beperkt de aanwezigheid van boezemfibrilleren de specificiteit in hoge mate (40% versus 79%). Bij een afkappunt van 200 pg/ml neemt de specificiteit toe naar 73 procent ten koste van een beperkte afname van de sensitiviteit naar 85 procent. Het bepalen van BNP in een eerstehulpsituatie bij een patiënt met acute dyspneu kan dus zeer behulpzaam zijn. De concentratie van BNP in het normale gebied sluit de diagnose hartfalen vrijwel uit, maar het omgekeerde is zeker niet het geval. De positief voorspellende waarde is afhankelijk van het gekozen afkappunt en ligt tussen de 50 en 76 procent. Ook andere aandoeningen zoals longembolie, rechterventrikeloverbelasting, pulmonale hypertensie en zoals al vermeld nierinsufficiëntie kunnen tot verhoogde concentraties leiden. Erg hoge waardes zijn echter vrijwel bewijzend voor hartfalen en heel lage waardes sluiten hartfalen vrijwel uit. Indien men gebruikmaakt van de assay uit de BNP-studie dient men bij concentraties tussen de 100 en 400 pg/ml bedacht te zijn op asymptomatische linkerventrikeldisfunctie zonder exacerbatie, longembolie en cor pulmonale. Alhoewel BNP een goede test is om te gebruiken bij triage van acuut kortademige patiënten, valt dit tegen bij het detecteren van linkerventrikeldis-

88

D I AG N O S T I E K B I J H A RT FA L E N

functie bij asymptomatische individuen.25 Er is derhalve geen plaats voor BNP bij het screenen van de algemene bevolking op linkerventrikeldisfunctie. BNP is verder van waarde bij diastolisch hartfalen. Helaas kan er met een BNP-bepaling geen goed onderscheid worden gemaakt tussen systolische en diastolische linkerventrikeldisfunctie. Van de 452 patiënten in de BNP-studie met hartfalen hadden er 165 (36,5%) een behouden linkerventrikelfunctie. De plasmaconcentratie van BNP was in het geval van behouden linkerventrikelfunctie beduidend lager (413 pg/ml resp. 821 pg/ml). Bij ROCanalyse bedraagt het oppervlak onder de curve helaas slechts 0,66. BNP levert waardevolle prognostische informatie op bij patiënten met chronisch hartfalen.26 Indien bij patiënten met ernstig hartfalen de plasmaconcentratie van BNP ondanks optimale medicamenteuze therapie hoog blijft, is dat prognostisch een uitermate slecht teken. BNP kan ook de respons op medicatie voorspellen en wellicht kan het gebruikt worden om, in het individuele geval, de optimale medicamenteuze therapie in te stellen. Lopend onderzoek zal moeten aantonen of het volgen van het BNP ook bij acuut hartfalen toegevoegde waarde heeft.

Figuur 2. De plasmaconcentratie van BNP bij patiënten met dyspneu van verschillende oorsprong.

B-type natriuretisch peptide (pg/ml)

1400 1200 1000 800 600 400 200 0 Geen congestief hartfalen (n=770)

Dyspneu veroorzaakt Dyspneu door door congestief niet-cardiale oorzaken hartfalen bij patiënten met een voor(n=744) geschiedenis van linkervertrikeldysfunctie (n=72)

89

L E E R B O E K H A RT FA L E N

MRI Cardiovasculaire magnetische resonantie-imaging (CMR) heeft zich een gedegen plaats verworven in de diagnostiek van diverse stucturele hartziekten. Met hoge resolutie kunnen zowel de grote vaten, het myocard, de kleppen en het pericard zichtbaar worden gemaakt. Het is de techniek van eerste keuze bij bijvoorbeeld verdenking op rechterventrikeldysplasie en infiltratieve cardiomyopathie. Met behulp van het contrastmiddel gadolinium kan een onderscheid gemaakt worden tussen ischemische en niet-ischemische cardiomyopathie (‘late enhancement’).

Bepaling van het inspanningsvermogen In algemene zin is het maximale inspanningsvermogen gedefinieerd als het vermogen van het cardiovasculaire systeem om zuurstof te leveren aan skeletspierweefsel en het vermogen van skeletspierweefsel om zuurstof uit het bloed op te nemen. Dit betekent dat drie factoren het inspanningsvermogen bepalen: de gaswisseling, de cardiale output en het metabolisme van de skeletspier. De inspanningscapaciteit kan worden gekwantificeerd door het meten van de maximale zuurstofopname (piek-VO2). Een andere te gebruiken index is de anaerobe drempel. De anaerobe drempel reflecteert de toename in lactaatproductie door skeletspierweefsel bij inspanning. Deze index kan worden gebruikt om een onderscheid te maken tussen cardiale en overige oorzaken van beperkt inspanningsvermogen. De piek-VO2 is sterk lineair gecorreleerd aan zowel de cardiale output als de bloedstroom door skeletspierweefsel. Het inspanningsvermogen is reeds verminderd bij patiënten met een milde vorm van hartfalen. Alhoewel bij deze patiënten de cardiale output in rust normaal is, kan deze onvoldoende toenemen bij inspanning. Dit onvermogen wat betreft de contractiele reserve leidt tot een onvoldoende toename van de weefselperfusie en heeft een vervroegde overgang naar anaeroob metabolisme, spiervermoeidheid in vergevorderde stadia en katabolisme of het verdwijnen van skeletspierweefsel tot gevolg.27 Verschillende factoren zijn verantwoordelijk voor verminderde contractiele reserve: myocarddisfunctie, verminderde inotrope en chronotrope respons (gedeeltelijk door ‘down’-regulatie van bèta-receptoren), beperkte toename van het slagvolume via het Frank-Starlingmechanisme (ten gevolge van diastolische disfunctie), toegenomen wiggedruk bij inspanning, pulmonale hypertensie, mitralisinsufficiëntie en functionele afwijkingen van skeletspierweefsel. Bij maximale inspanning ontstaat bij patiënten met hartfalen normaal gesproken geen arteriële hypoxie. Dit komt door de combinatie van toegeno-

90

D I AG N O S T I E K B I J H A RT FA L E N

men ventilatie en normale gaswisseling (tenzij links gedecompenseerd) bij hartfalen. De 6-minutenlooptest is een eenvoudige, goedkope test die goed correleert met de piek-VO2 bij patiënten met een ernstige vorm van hartfalen.28 De bedoeling van deze test is dat patiënten gedurende 6 minuten zo veel mogelijk meters lopen (halve Coopertest). Bij een ernstige vorm van hartfalen (NYHA-klasse III en IV) heeft de uitslag van deze test voorspellende waarde ten aanzien van sterfte en ziekenhuisopname.28 De piek-VO2 is de meest objectieve parameter om de functionele capaciteit bij patiënten met hartfalen te beoordelen. De voorspellende waarde van een sterk verlaagde piek-VO2 is alleen relevant indien dit veroorzaakt wordt door hartfalen. De patiënt dient dan ook tijdens de inspanningstest ten minste de anaerobe drempel te hebben bereikt. Patiënten bij wie de test voortijdig wordt gestaakt, ten gevolge van bijvoorbeeld gewrichtsklachten, zijn derhalve niet te beoordelen. Het meten van de piek-VO2 is een momentopname en de test dient bij het vervolgen van patiënten te worden herhaald. Herhaalde meting van het maximale inspanningsvermogen bij patiënten met hartfalen is van belang om zowel de reactie op de therapie als de prognose te beoordelen. Patiënten met mild hartfalen (klasse I en II) kunnen worden beoordeeld met een fietsinspanningsproef zonder de maximale zuurstofconsumptie te meten. Onder deze omstandigheden is immers de duur van de inspanning goed te gebruiken als een objectieve maat van de functionele capaciteit (geldt niet zozeer voor looptesten). Bij ernstige vormen van hartfalen is het verstandig herhaaldelijk de piek-VO2 te meten. Indien de piek-VO2 groter is dan 14 ml per kg per minuut betekent dit dat de prognose van de patiënt nog relatief gunstig is (eenjaarsoverleving 94%), terwijl beneden deze waarde harttransplantatie moet worden overwogen, hoewel dit getal natuurlijk ook sterk leeftijdsafhankelijk is.29 L I T E R AT U U R 1

Sutton MGSJ, Sharpe N. Left ventricular remodeling after myocardial infarction:

2

Pfeffer MA, Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction: ex-

3

Dantzig JM van, Delemarre BJ, Koster RW, Bot H, Visser CA. Pathogenesis of mi-

pathophysiology and therapy. Circulation 2000;101:2981-8. perimental observations and clinical implications. Circulation 1990;81:1161-72. tral regurgitation in acute myocardial infarction: importance of changes in left ventricular shape and regional function. Am Heart J 1996;131:865-71. 4

Vasan RS, Benjamin EJ, Levy D. Congestive heart failure associated with normal left ventricular systolic function. Arch Intern Med 1996;156:146-57.

91

L E E R B O E K H A RT FA L E N

5

Paulus WJ, Tschope C, Sanderson JE, et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the heart failure and echocardiography associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007, in press.

6

Brutsaert DL, De Keulenaer GW. Diastolic heart failure: a myth.. Curr Opin Cardiol 2006;21:240-8.

7

Zile MR, Brutsaert DL. New concepts in diastolic disfunction and diastolic heart failure: Part I: diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic function. Circulation 2002;105:1387-93.

8

Gandhi SK, Powers JC, Nomeir AM, et al. The pathogenesis of acute pulmonary ede-

9

Kitzman DW, Little WC, Brubaker PH, et al. Pathophysiological characterization

ma associated with hypertension. N Engl J Med 2001;344:17-22. of isolated diastolic heart failure in comparison to systolic heart failure. JAMA 2002;288:2144-50. 10 Maisel A, Krishnaswamy P, Nowak RM, et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002;347:161-7. 11 Multidisciplinaire richtlijn Chronisch hartfalen. Utrecht: CBO, 2002. 12 Davie AP, Francis CM, Caruana L, et al. Assessing diagnosis in heart failure: which features are any use? QJM 1997;90:335-9. 13 Cornel JH, Bax JJ, Elhendy A, et al. Biphasic response to dobutamine predicts improvement of global left ventricular function after surgical revascularization in patients with stable coronary artery disease. Implications of time course of recovery on diagnostic accuracy. J Am Coll Cardiol 1998;31:1002-10. 14 Bax JJ, Poldermans D, Elhendy A, et al. Improvement of left ventricular ejection fraction, heart failure symptoms and prognosis after revascularization in patients with chronic coronary artery disease and viable myocardium detected by dobutamine stress echocardiography. J Am Coll Cardiol 1999;34:163-9. 15 Drazner MH, Rame JE, Stevenson LW, et al. Prognostic importance of elevated jugular venous pressure and a third heart sound in patients with heart failure. N Engl J Med 2001;345:574-81. 16 Schiller N. Two-dimensional echocardiographic determination of left ventricular volume, systolic function, and mass. Circulation 1991;84(3 Suppl):I280-7. 17 White HD, Norris RM, Brown MA, Brandt PW, Whitlock RM, Wild CJ. Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction. Circulation 1987;76:44-51. 18 Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel WB, Castelli WP. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N Engl J Med 1990;322:1561-6.

92

D I AG N O S T I E K B I J H A RT FA L E N

19 Dantzig JM van, Delemarre BJ, Bot H, Visser CA. Left ventricular thrombus in acute myocardial infarction. Eur Heart J 1996;17:1640-5. 20 Jong RM de, Cornel JH, Crijns HJGM, Veldhuisen DJ van. Abnormal contractile responses during dobutamine stress echocardiography in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2001;3:429-36. 21 Garcia MJ, Smedira NG, Greenberg NL, et al. Color M-mode Doppler flow propagation velocity is a preload insensitive index of left ventricular relaxation: animal and human validation. J Am Coll Cardiol 2000;35:201-8. 22 Nakaoka H, Imitaka K, Amano M, Fujii J, Ishibashi M, Yamaji T. Plasma levels of atrial natriuretic factor in patients with congestive heart failure. N Engl J Med 1985;313:892-3. 23 Doust JA, Pietrzak E, Dobson A, Glasziou P. How well does B-type natriuretic peptide predict death and cardiac events in patients with heart failure: systematic review. BMJ 2005;330:625. 24 McCullough PA, Nowak RM, McCord J, et al. B-type natriuretic peptide and clinical judgment in emergency diagnosis of heart failure: analysis from Breathing Not Properly (BNP) multinational study. Circulation 2002;106:416-22. 25 Vasan RS, Benjamin EJ, Larson MG, et al. Plasma natriuretic peptides for community screening for left ventricular hypertrophy and systolic disfunction. The Framingham heart study. JAMA 2002;288:1252-9. 26 Koglin J, Pehlivanli S, Schwaiblmair M, Vogeser M, Cremer P, vonScheidt W. Role of brain natriuretic peptide in risk stratification of patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001;38:1934-41. 27 Harrington D, Anker SD, Chua TP, et al. Skeletal muscle function and its relation to exercise tolerance in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1997;30:1758-64. 28 Shah MR, Hasselblad V, Gheorghiade M, et al. Prognostic usefulness of the sixminute walk in patients with advanced congestive heart failure secondary to ischemic or non ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2001;88:987-93. 29 Mancini DM, Eisen H, Kussmaul W, Mull R, Edmunds LH Jr, Wilson JR. Value of peak exercise oxygen consumption for optimal timing of cardiac transplantation in ambulatory patients with heart failure. Circulation 1991;83:778-86.

93

Aritmie en asynchronie bij hartfalen: geneesmiddelen en implantaten M.J. Schalij, H.J.G.M. Crijns

INLEIDING Ondanks de vooruitgang die de afgelopen decennia is geboekt bij de behandeling van patiënten met ernstig hartfalen, blijven de morbiditeit en mortaliteit hoog.1-5 Zo ontwikkelen veel patiënten ernstige symptomen van progressief hartfalen en overlijden uiteindelijk aan de gevolgen ervan. Een grote groep echter ontwikkelt verder supra- en/of ventriculaire ritmestoornissen die de behandeling ernstig kunnen compliceren. Vooral kamerritmestoornissen dragen in belangrijke mate bij aan de hoge mortaliteit van deze patiënten.5,6 Boezemfibrilleren is de meest voorkomende ritmestoornis bij patiënten met hartfalen en vaak zelfs een van de eerste symptomen van een verminderde linkerkamerfunctie (LV).1,7 Voor een optimale hartfunctie is sinus- en AV-sequentieel ritme van groot belang en de therapie is er dan ook in eerste instantie op gericht om zo lang mogelijk sinusritme te handhaven. Indien het uiteindelijk niet lukt om sinusritme te behouden, wordt de therapie gericht op het reguleren van de hartfrequentie. Behalve boezemfibrilleren komt ook een atriumflutter frequent voor bij deze patiënten. Behalve medicamenteuze therapie kan voor deze patiënten een radiofrequente katheterablatieprocedure een goede optie zijn. Helaas overlijdt een groot deel van de patiënten met hartfalen nog steeds, min of meer plotseling, aan de gevolgen van een kamerritmestoornis.2,4,5,6 Implanteerbare defibrillatoren (ICD) kunnen de kans op plotselinge dood aanzienlijk verminderen. ICD’s zijn dan ook de therapie van eerste keus geworden voor patiënten na een succesvolle reanimatie (als gevolg van een kamerritmestoornis) of na een onverklaarde hemodynamische collaps.8,9,10 Profylactische implantaties, dus zonder voorafgaande symptomatische kamerritmestoornissen, worden ook steeds vaker toegepast bij patiënten na een myocardinfarct en met een verminderde linkerkamerfunctie.11-15 Het effect op de overleving van patiënten met ernstig hartfalen blijft echter

95

L E E R B O E K H A RT FA L E N

beperkt aangezien een ICD in principe de progressie van het onderliggende lijden niet beïnvloedt.2,4 Toch kunnen ook patiënten met hartfalen en een verminderde linkerkamerfunctie, ongeacht de onderliggende oorzaak, het best worden beschermd met een ICD zoals onder andere werd aangetoond in de SCDHeFT-studie (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial).14,15 Resynchronisatietherapie (CRT, al dan niet in combinatie met een defibrillator) biedt voor een grote groep patiënten met hartfalen nieuwe mogelijkheden.16,17 Vele observationele en gerandomiseerde studies hebben inmiddels laten zien dat CRT zowel de kwaliteit van leven als de functionele status van patiënten met ernstig hartfalen kan verbeteren.17-27 Verder lijkt CRT een gunstig effect te hebben op de aan hartfalen gerelateerde mortaliteit.24,25 De mortaliteit kan verder mogelijk gunstig worden beïnvloed door CRT te combineren met een ICD zoals uit de resultaten van de COMPANION-trial blijkt.27 Om te komen tot een volledige benutting van alle therapeutische opties is een goede en structurele samenwerking tussen de verschillende bij de behandeling van deze patiënten betrokken disciplines van essentieel belang.2,15 Met de introductie van ICD’s en CRT kan de hartfalenspecialist niet zonder de elektrofysioloog of pacemakercardioloog. Die is op zijn beurt weer afhankelijk van de echospecialist voor een goede screening en optimale follow-up van de patiënten met een ‘device’. Gezien de toenemende mogelijkheden van chirurgie bij patiënten met ernstig hartfalen is ook betrokkenheid van de hartchirurgie belangrijk. Voor een optimale behandeling is het dus gewenst om de patiënt op een gestructureerde wijze te benaderen en te behandelen. In dit hoofdstuk wordt ingegaan op de behandeling van patiënten met ritmestoornissen en hartfalen. Verder wordt resynchronisatietherapie besproken aan de hand van een aantal studies. AT R I U M F I B R I L L E R E N

Epidemiologie van atriumfibrilleren en hartfalen De prevalentie van atriumfibrilleren (AF) neemt toe van 10 procent bij mild congestief hartfalen (CHF) tot meer dan 50 procent bij ernstige vormen van CHF.1,2,28-30 De incidentie ligt tussen 1 en ongeveer 4 procent per jaar, eveneens afhankelijk van de ernst van CHF. Bij CHF-patiënten is de kans op het ontstaan van AF ten minste zesmaal verhoogd.30 Ook bij asymptomatisch CHF bestaat een grotere kans op AF.30,31 Omgekeerd is het opmerkelijk dat AF niet veel vaker voorkomt bij CHF. Kennelijk hebben veel mensen beschermende mechanismen tegen het optreden van AF.

96

A R I T M I E E N A SY N C H RO N I E B I J H A RT FA L E N

Bij patiënten met AF en CHF ligt de tweejaarsmortaliteit rond de 20 procent bij NYHA-klasse II-III, tussen 25 en 30 procent bij NYHA-klasse II-IV en rond 35 procent bij NYHA-klasse II-IV. AF heeft bij CHF een onafhankelijke, negatieve invloed op de overleving.32,33 De invloed is duidelijker bij onderzoek in een ongeselecteerde populatie en als de ernst van CHF minder uitgesproken is.33 Bij patiënten met ernstig CHF – vooral patiënten die in hartfalenonderzoek geïncludeerd werden – is geen onafhankelijke invloed van AF op de overleving aantoonbaar.7,33 Een opmerkelijk Nederlands onderzoek uit de beginjaren van de ‘coronary care unit’ ondersteunt deze gedachte.34 In dat onderzoek bleek AF geassocieerd met voortijdig overlijden indien de kamerfunctie nog redelijk normaal was, terwijl een dergelijke relatie niet gevonden werd bij patiënten met ernstig CHF. Wang c.s. hebben in de Framingham-studie gekeken naar de invloed van het ontstaan van AF bij patiënten die tijdens follow-up eerst CHF ontwikkeld hadden.32 Na het ontstaan van AF bleek de mortaliteit met ruwweg een factor 2 te stijgen. Zij suggereren dat preventie van AF bij CHF-patiënten lang voordat AF opgetreden is, een aanzienlijke verbetering van de prognose kan betekenen. Gezien in het licht van de zwakke relatie tussen AF en mortaliteit bij ernstig CHF is het echter nog maar de vraag of medicamenteuze profylaxe (antiaritmisch, antihartfalen, antifibrose) een belangrijke rol zal spelen bij deze subgroep. Hopelijk kan de AF-CHF-studie35 antwoord geven op de vraag welke CHF-patiënt – nu nog in sinusritme – in aanmerking dient te komen voor chronische AF-profylaxe. Los hiervan is het van groot belang bij CHF gecompliceerd door AF in ieder geval een adequate frequentiecontrole te bereiken. Vooralsnog blijkt uit de gegevens van het Nederlandse RACE-onderzoek niet dat ‘rhythm control’ te verkiezen valt boven ‘rate control’ bij patiënten met hartfalen.36,37 In RACEII wordt onderzocht of agressieve frequentiecontrole te verkiezen is boven de standaardbehandeling met digoxine en bètablokker.38

Pathofysiologie Het ontstaan van AF bij CHF is multifactorieel. Allereerst kan een onderliggende hartziekte zoals hypertensie zowel CHF als AF veroorzaken. Voorts gaat CHF gepaard met een aritmogene neurohumorale status. Adrenerge stimulatie kan leiden tot atriale ectopie en verkorting van de refractaire periode. Voor de clinicus is het meest aansprekende mechanisme de toename van de atriale dimensies ten gevolge van chronische hemodynamische belasting. Dit leidt tot dispersie van de refractaire periode en bovenal tot fibrose in de atriumwand waardoor geleidingsstoornissen optreden. De he-

97

L E E R B O E K H A RT FA L E N

modynamische veranderingen en oorzaken van hartfalen bij AF staan in het kader. De klinische karakteristieken van tachycardiomyopathie door AF enerzijds en AF als complicatie van hartfalen anderzijds zijn weergegeven in tabel 1. H E M O DY N A M I S C H E V E R A N D E R I N G E N B I J AT R I U M F I B R I L L E REN (AF) – verlies van atriumbijdrage aan LV-vulling (atrial kick); – tachycardie, verkorte diastole, verkorte vullingtijd, verlaagd slagvolume; – mitralis- en tricuspidalisinsufficiëntie; – tachycardiomyopathie (intrinsieke CMP ten gevolge van AF); – irregulopathie (afgenomen output door irregulariteit); – onderliggende hartziekte; – negatieve inotropie van antiaritmetica.

Tabel 1. De verschillen tussen tachycardiomyopathie en hartfalen gecompliceerd door atriumfibrilleren (AF) Tachycardiomyopathie moeilijk te herkennen, start van AF vaak onduidelijk, presentatie als ‘hartfalen ECI’ hartfalen eenvoudig te behandelen prognose goed rate control en rhythm control, cardioversie en bètablokker, His-ablatie en pacemaker antistolling noodzakelijk

AF als complicatie van hartfalen eenvoudig te herkennen, start van AF vaak duidelijk, verergering HF bij start AF AF moeilijk te behandelen prognose slecht rate control, maximale hartfalentherapie, rate control met digoxine/bètablokker antistolling noodzakelijk

Behandelingsstrategieën bij AF en hartfalen Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen de behandeling van de oorzakelijke aandoening (meestal coronair lijden, hypertensie en kleplijden), rhythm en rate control, en antitrombotische therapie. De behandeling van de ritmestoornis verschilt, afhankelijk van de vraag of er reeds AF bestaat of niet. Zij valt te onderscheiden in primaire preventie van AF, secundaire preventie al dan niet in combinatie met cardioversie (rhythm control) en frequentiecontrole (rate control).

98

A R I T M I E E N A SY N C H RO N I E B I J H A RT FA L E N

Hartfalen alleen is geen reden om stollingswerende therapie in te stellen. Bij hartfalen gecompliceerd door AF is antistolling onmiddelijk aangewezen.2

Primaire preventie van AF bij hartfalen Experimenteel onderzoek heeft laten zien dat bij honden met hartfalen, láng voor dat AF ontstaat, zich reeds aritmogene structurele en elektrische veranderingen voordoen in de atria.39,40 Het centrale kenmerk is atriale fibrose. Ander onderzoek heeft aangetoond dat experimentele fibrose en AF geremd kunnen worden met ACE-remmers.41,42 In de TRACE-studie bleek trandolapril de incidentie van AF te halveren van ongeveer 5,5 procent per twee jaar tot ongeveer 3,5 procent.43 Ook de retrospectieve analyse van een deel van de SOLVD-data liet zien dat de incidentie van AF onder enalapril van ongeveer 24 procent in drie jaar teruggebracht werd naar 5,4 procent.44 ACE-remmers staan dan ook bovenaan in de richtlijn voor de behandeling van hartfalen, hetgeen ertoe heeft bijgedragen dat de incidentie van AF bij hartfalen is afgenomen.2 Hypertensie is eveneens sterk geassocieerd met AF. Door diastolische overbelasting veroorzaakt hypertensie op een sluipende manier structurele veranderingen van de linkerboezem. De incidentie van AF is dan ook bijzonder hoog: in zeven jaar tijd krijgt ongeveer 8 procent van alle hypertensiepatiënten te maken met AF. De beste strategie om bij hypertensie AF te voorkómen is nog niet uitgekristalliseerd. Bij hartfalen kunnen bètablokkers AF voorkómen of uitstellen door hun effect op de progressie van hartfalen. In de CAPRICORN-studie (Carvedilol Post-infarct Survival Control in Left Ventricular Disfunction) bij 1959 patienten met een infarct en linkerkamerdisfunctie bleek Carvedilol het risico op het ontwikkelen van boezemfibrilleren of boezemflutter met ruim 60 procent te verminderen.45 Het is onduidelijk of preventie van AF ook leidt tot een afname van de mortaliteit. Gelet op de analyse van de Framinghamstudie is dit wel te verwachten.32 Let wel dat deze uitspraak waarschijnlijk alleen geldt voor CHF-patiënten zonder AF bij wie primaire preventie van AF zou moeten leiden tot verminderde progressie van CHF en een lagere mortaliteit. Voor prevalent AF (secundaire profylaxe of rate control) bestaat waarschijnlijk een heel andere situatie (zie verderop). Antiaritmica spelen in principe geen rol bij primaire preventie. Wel is in de Diamond-studie46 vast komen te staan dat dofetilide bij NYHA-klasse III tot IV hartfalen de incidentie van AF kan verlagen (van 7% naar 2%). Bovendien bleek dofetilide vergeleken met een placebo een gunstig effect te hebben op het aantal ziekenhuisopnamen wegens hartfalen. Ten slotte was

99

L E E R B O E K H A RT FA L E N

ook een effect op de mortaliteit waarneembaar bij de subgroep met een normaal QTc-interval.47 In CHF-STAT bij hartfalen NYHA-klasse II tot III bleek amiodaron net als dofetilide AF te verminderen. De vierjaarsincidentie van AF bleek van circa 8 procent gedaald te zijn naar zo’n 4 procent. De veiligheid en effectiviteit van sotalol voor hartfalen is nooit systematisch onderzocht. Hartfalen predisponeert voor proaritmie onder sotalol. Desondanks vermindert sotalol het aantal ICD-ontladingen bij patiënten met maligne kamerritmestoornissen, ook als de LVEF minder dan 30 procent is.48 Een echte rol voor antiaritmica lijkt pas weggelegd als (a) de patiënt met een hoog risico op symptomatisch AF van tevoren herkend kan worden en (b) deze geneesmiddelen geen proaritmie, hartfalen of bradycardie door sinusarrest of AV-blok induceren.

Secundaire preventie van AF bij hartfalen Het doel van het behandelen van AF bij hartfalen is primair gericht op het verminderen van de morbiditeit: AF-symptomen en symptomen van hartfalen. Los daarvan staat de profylaxe van trombo-embolieën. Het optimaliseren van de therapie voor hartfalen is een eerste vereiste bij de behandeling van AF. Hypokaliëmie door diuretica kan bijdragen aan het ontstaan van AF. Nauwkeurige controle is daarom geboden. Het effect van ACE-remmers of A-II-antagonisten bij paroxismaal AF bij hartfalen is nooit systematisch onderzocht. Op theoretische gronden is er enig effect te verwachten vanwege verbetering van de hemodynamische situatie en daardoor vermindering van adrenerge stimulatie en rekgerelateerde triggers. Secundaire profylaxe met een ACE-remmer na cardioversie van persisterend AF werd voor het eerst beschreven door Van den Berg c.s.49 Lisinopril verminderde de incidentie van recidief AF vergeleken met een placebo. Recentelijk werd aangetoond dat de A-II-antagonist irbesartan een gunstig effect heeft op recidive van AF na cardioversie. Het betrof hier patienten die reeds met amiodaron waren voorbehandeld. Het effect van irbesartan was er vooral in de eerste twee weken na de conversie. Irbesartan lijkt daardoor vooral een effect te hebben op zogenaamde subacute recidieven.50 Of het raadzaam is elke patiënt met hartfalen die een cardioversie ondergaat, vóór te behandelen met een A-II-antagonist is momenteel niet te zeggen. Voor het behoud van sinusritme na cardioversie zijn bètablokkers meestal ineffectief. Wel kunnen zij subacute recidieven (< 2-4 weken na cardioversie) enigszins verminderen.51 Daartoe moet het medicament wel voor de cardioversie gestart worden. Net als bij primaire profylaxe kan bètablokkade door het remmen van de progressie van hartfalen recidieven van AF voorkomen.

100

A R I T M I E E N A SY N C H RO N I E B I J H A RT FA L E N

Antiaritmica kunnen hartfalen uitlokken en vooral bij patiënten met hartfalen werken zij aritmogeen. Bovendien kunnen zij geleidingsstoornissen veroorzaken. Dit laatste geldt ook voor amiodaron.52 Het is momenteel onduidelijk of er nog wel plaats is voor rhythm control van AF bij hartfalen (secundaire preventie). Hoewel behoud van sinusritme enigszins te realiseren valt, blijft het de vraag of secundaire preventie (rhythm control) de morbiditeit en mortaliteit vermindert. Momenteel loopt er een onderzoek naar AF-CHF dat rhythm control (antiaritmica, cardioversie, non-farmacologische therapie) vergelijkt met rate control door digitalis en bètablokkade. Alle patiënten hebben een LVEF van minder dan 35 procent. De resultaten worden echter pas over enige jaren verwacht. RACE en AFFIRM hebben laten zien dat rhythm control geen voordelen biedt ten opzichte van rate control.36,53 Een subanalyse van de RACE-data heeft opmerkelijk genoeg laten zien dat rate control vaker tot progressie van hartfalen leidde (ook meer bloedingen) dan rhythm control en dat daardoor meer mensen overleden in de rate controlgroep.37 Of stringente rate control (indien nodig tot en met His-ablatie en pacemaker) vergeleken met standaard rate control (simpelweg met digoxine en een bètablokker) de overleving kan verbeteren bij patiënten met permanent (geaccepteerd) AF, wordt onderzocht in de Nederlandse RACE-II.38 Stringente rate control lijkt – intuïtief – van groot belang. In een post-hocanalyse van CIBIS II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study) werd echter aangetoond dat bisoprolol vergeleken met een placebo de totale mortaliteit niet verlaagde. Bovendien bleek bisoprolol vergeleken met de placebo wel effectief bij de subgroep in sinusritme.54 Waarom dit bij sinusritme wel zo is en bij AF niet, is vooral te verklaren uit het feit dat bij boezemfibrilleren en hartfalen andere dan neurohumorale mechanismen een rol spelen bij morbiditeit en mortaliteit, onder andere trombogene mechanismen die leiden tot trombo-embolie en tot ernstige bloedingen door antistolling.

Stollingswerende behandeling Hartfalen gecompliceerd door AF is een harde indicatie voor orale antistolling met coumarinederivaten.55 Reductie van trombo-embolie is wellicht ook te bewerkstelligen met RAS-inhibitie. Een interessante subanalyse van de LIFE-studie bij patiënten die behalve hypertensie met linkerventrikelhypertrofie ook AF hadden, toonde aan dat met losartan veel minder trombo-embolieën optraden dan met atenolol ondanks een vergelijkbare bloeddrukdaling met deze beide medicamenten.56 Een beschermend effect op de atriale wand (reductie groeirespons, minder fibrose, gunstiger vaatwand-bloedinter-

101

L E E R B O E K H A RT FA L E N

actie) van een A-II-antagonist wordt hierbij verondersteld. Wellicht is tevens sprake van een positieve invloed op de overige onderdelen van de trias van Virchow, de stolbaarheid van het bloed en de atriale flow.

Devices, ablatie en operatie bij AF en hartfalen Pacemakers spelen bij AF een grote rol in het opvangen van bradycardieën na His-ablatie en in het voorkomen van AF (preventive pacing). ‘Preventive pacing’ staat nog in de kinderschoenen. Veel van deze patiënten hebben additioneel antiaritmica nodig. De ‘ablate and pace’-strategie garandeert een verbetering van de kwaliteit van leven en van CHF en leidt tot minder heropnames. Of deze strategie een veel bredere toepassing verdient bij CHF en AF – bijvoorbeeld ook bij patiënten met uitsluitend CHF-symptomen zonder AF-symptomen – staat nog niet vast.57 Bij van een pacemaker afhankelijke patiënten kan atriumfibrilleren voorkomen worden (primaire preventie) door DDD-pacing in plaats van VVI. Rechterkamerstimulatie kan echter ook de functie van de linkerkamer verslechteren als gevolg van de door RV-stimulatie geïnduceerde dyssynchronie van de linkerkamer zoals onlangs beschreven is.58 Indien kamerstimulatie dus nodig is, valt te overwegen om een biventriculair systeem al dan niet gecombineerd met een defibrillator te implanteren. Ablatie van focaal AF speelt momenteel geen grote rol bij CHF gecompliceerd door AF. Indien een focale vorm van AF leidt tot CHF (tachycardiomyopathie), is dat een goede indicatie voor ablatie van het focus. Steeds meer studies laten echter zien dat circumferentiële ablatie van de pulmonale vene voor bepaalde groepen patiënten met hartfalen wel een optie kan zijn.59-61 Vooral de introductie van nieuwe driedimensionale ‘mapping’- en imagingtechnieken maakt het mogelijk dit soort ablaties succesvol uit te voeren.62 Bij patiënten zonder sterk vergroot linkeratrium maar met een verminderde linkerkamerfunctie moet dus worden gedacht aan een katheterablatieprocedure als alternatief voor medicamenteuze therapie, alhoewel de resultaten minder zijn dan bij patiënten zonder structurele hartafwijkingen.59 Een interessante optie is de additionele atriale ‘maze’ bij patiënten die vanwege andere aandoeningen een openhartoperatie ondergaan. Vaak betreft het operaties wegens kleplijden of CABG, maar ook reconstructieve LV-chirurgie voor CHF komt voor additionele atriale ritmechirurgie in aanmerking. De ‘atrioverter’ was bedoeld voor automatisch atriale defibrillatie, maar de ontwikkeling van dit apparaat werd gestaakt. ‘Dual chamber’-ICD’s werden ontwikkeld vanwege het feit dat veel patiënten met levensbedreigende ritmestoornissen ook AF hebben. Deze apparatuur kan AF stoppen door over-

102

A R I T M I E E N A SY N C H RO N I E B I J H A RT FA L E N

drive pacing of defibrillatie. Bovendien kan AF voorkómen worden door het opvangen van bradycardieën en suppressie van atriale extrasystolie. V E N T R I C U L A I R E R I T M E S TO O R N I S S E N Medicamenteuze therapie bestaande uit bètablokkers, ACE-remmers, diuretica en aldacton heeft een grote invloed gehad op de prognose van patiënten met ernstig hartfalen.2 Ondanks optimale medicamenteuze therapie blijft de mortaliteit in de groep patiënten met NYHA-klasse (New York Heart Association) III tot IV met 20 procent per jaar hoog. Een belangrijk deel zal uiteindelijk overlijden aan de gevolgen van progressief hartfalen.1 Ongeveer 50 procent van de patiënten zal plotseling overlijden, de grootste groep aan de gevolgen van een kamerritmestoornis.5,6 ‘Re-entry’ rond of door littekengebieden, ‘triggered activity’ of ‘after-depolarizations’ als gevolg van bijvoorbeeld een verstoorde elektrolytenbalans of geneesmiddelen zijn de mechanismen die ten grondslag liggen aan het ontstaan van kamerritmestoornissen en daardoor aan het optreden van een adem- en circulatiestilstand. Ook een cerebrovasculair accident, een geruptureerd aorta-aneurysma of een acuut myocardinfarct kunnen bij deze patienten echter de oorzaak zijn van plotseling overlijden. Bovendien zijn asystolie en/of elektromechanische dissociatie verantwoordelijk voor een belangrijk deel van de gevallen van plotselinge dood.4 Zoals uit analyse van de MERIT-HF-studie (Metoprolol Controlled-Release Randomised Intervention Trial in Heart Failure) naar voren komt, vormen kamerritmestoornissen voor patiënten met milde symptomen van hartfalen (NYHA-klasse I en II) een groter risico (64% van alle sterfte is plotseling) dan voor patiënten met ernstige symptomen van hartfalen (NYHA-klasse III en IV; respectievelijk 59% en 33%), alhoewel ook in deze groep de absolute sterfte door plotselinge dood stijgt als gevolg van de sterke toename van de totale mortaliteit.1-4 Het voorkomen van kamerritmestoornissen bij patiënten met hartfalen vormt dus een uitdaging waarbij men zich echter wel moet realiseren dat iedere therapie die ontwikkeld wordt om de sterfte aan kamerritmestoornissen (en dus plotselinge dood) te verminderen, pas succesvol is als ook de totale mortaliteit gunstig wordt beïnvloed.

Antiaritmica Als gevolg van de bewezen ineffectiviteit of zelfs proaritmogeniciteit van de meeste antiaritmische geneesmiddelen zijn er op dit moment in Europa slechts twee antiaritmica, namelijk amiodaron en DL-sotalol, die in aan-

103

L E E R B O E K H A RT FA L E N

merking komen om te worden voorgeschreven aan patiënten met een sterk verminderde LV-functie.63-76 Amiodaron, zoals aangetoond in een meta-analyse van meer dan dertien studies met meer dan 6500 patiënten, levert mogelijk een mortaliteitsreductie op van 10 tot 15 procent.69 De studies suggereren helaas ook dat amiodaron een negatief effect heeft op de LV-functie en de symptomen van hartfalen zelfs kan verergeren.75,76 Een door amiodaron geïnduceerde geleidingsvertraging in de LV met als gevolg een toename van de LV-asynchroniteit is mogelijk een van de oorzaken van deze verslechtering. Mede gezien het ontbreken van een duidelijk effect op het voorkomen van kamerritmestoornissen is er dan ook geen reden om patiënten (ongeacht de onderliggende cardiale aandoening) profylactisch met amiodaron te behandelen. Wel heeft amiodaron een gunstig effect op het voorkomen van recidieve kamerritmestoornissen en kan het worden voorgeschreven om patiënten met boezemfibrilleren te behandelen. Een ander antiaritmicum van klasse III, D-sotalol, is evenmin geschikt als middel om de aritmogene sterfte te verminderen. Integendeel, uit de resultaten van de SWORD-studie (Survival With Oral D-Sotalol) bleek dat er in de groep patiënten die werd behandeld met D-sotalol sprake was van een toename van de aritmogene sterfte vergeleken met patiënten die met een placebo werden behandeld.71 Wel is er mogelijk nog plaats voor DL-sotalol. DLsotalol combineert bètablokkade met een antiaritmisch effect klasse III (verlenging van de refractaire periode).48,71-74 Alhoewel de resultaten van grote gerandomiseerde studies ontbreken, is DL-sotalol mogelijk effectief bij het voorkomen van recidieve kamerritmestoornissen en kan het als alternatief voor amiodaron worden voorgeschreven.48 Er is echter ook geen indicatie voor het profylactische voorschrijven van DL-sotalol aan patiënten met een verminderde LV-functie om de kans op plotselinge dood te verminderen. De huidige antiaritmica zijn dus niet geschikt om de kans op plotselinge dood bij patiënten met hartfalen te verminderen. Wellicht hebben nieuwe antiaritmica van klasse III, zoals dofetilide, in de toekomst wel een gunstig effect. De resultaten van de Deense DIAMOND-CHF-studie (1518 patiënten, NYHA-klasse III-IV) laten zien dat dofetilide niet alleen een gunstig effect had op het voorkomen van boezemfibrilleren en in ieder geval ook geen negatief effect op de mortaliteit had.46,77 Alhoewel in de gehele populatie dus geen positief effect op de mortaliteit aantoonbaar was, laat een subanalyse van de DIAMOND-studie zien dat dofetilide in bepaalde groepen patiënten mogelijk wel een gunstig effect heeft. In deze subgroep (na een recent myocardinfarct, met een QTc < 429 ms) heeft dofetilide een positief effect op

104

A R I T M I E E N A SY N C H RO N I E B I J H A RT FA L E N

de mortaliteit (HR 0,55; 95% CI 0,34-0,88; p < 0,02).47,79 Vooralsnog is dit geneesmiddel echter niet in Nederland geregistreerd. Bètablokkers hebben behalve een gunstig effect op de LV-functie en de symptomen van hartfalen ook een positief effect op de totale mortaliteit zoals uit verscheidene studies blijkt.1-3,80-83 Uit de resultaten van MERIT-HF blijkt dat metroprolol, niet alleen de totale mortaliteit significant doet afnemen (relative risc 0,66; 95% CI 0,53-0,81), maar ook de kans op plotselinge dood (relative risc 0,59; 95% CI 0,45-0,78).1 Alhoewel ook uit de resultaten van het Multicenter Unsustained Tachycardia Trial (MUSTT) blijkt dat bètablokkers de totale mortaliteit verlagen, kon een gunstig effect op plotselinge dood in de MUSTT-populatie met een hoog risico niet worden bevestigd.80 Gezien het effect op de mortaliteit dienen bètablokkers in principe altijd te worden voorgeschreven aan patiënten met hartfalen. Wel moeten de bètablokkers voor een optimaal resultaat zorgvuldig gedoseerd worden.2,81

Implanteerbare defibrillator (ICD) Meer dan 30 procent van de patiënten met een dilaterende cardiomyopathie (ongeacht de onderliggende oorzaak) krijgt uiteindelijk te maken met kamerritmestoornissen die kunnen resulteren in een adem- en circulatiestilstand. Aangezien antiaritmica dit niet of nauwelijks kunnen voorkomen, is het verleidelijk om patiënten met een sterk verminderde LV-functie profylactisch te behandelen met een ICD om niet alleen de aritmogene sterfte maar ook de totale sterfte gunstig te beïnvloeden. Verschillende secundaire preventiestudies, zoals de Antiarrhythmics Versus Implantable Defibrillator-studie (AVID), de Canadian Implantable Defibrillator Study (CIDS) en de Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH) tonen aan dat ICD-therapie vergeleken met antiaritmische therapie succesvoller is om de sterfte aan kamerritmestoornissen te verminderen.8-10 Ook primaire preventie bij patiënten met ischemische hartziekten, een verminderde LV-functie en non-sustained VT’s (met induceerbare sustained VT’s tijdens elektrofysiologisch onderzoek) heeft een gunstig effect op de totale mortaliteit zoals aangetoond in MUSTT en het Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial (MADITI).11,12 De Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II (MADIT II, meer dan 1200 patiënten) liet een mortaliteitsreductie van 31 procent zien in de groep patiënten die met een ICD werd behandeld.13 In MADIT II werden patiënten geïncludeerd met een ischemische cardiomyopathie en een LV-ejectiefractie van minder dan 30 procent zonder symptomatische non-sustained of sustained VT’s.13 Gezien de gunstige effecten, is het natuurlijk interessant om de resultaten

105

L E E R B O E K H A RT FA L E N

van de genoemde studies toe te passen op patiënten met symptomatisch hartfalen en bijvoorbeeld patiënten met een ischemische cardiomyopathie en een sterk verminderde LVEF standaard te behandelen met een ICD. Dit is echter niet zonder meer correct. Alhoewel de onderzoekspopulatie van MADIT II een groot aantal patiënten met symptomatisch hartfalen omvatte (NYHA-klasse III: 25% en IV: 5%) was dit onderzoek niet primair ontworpen om een positief effect van ICD-therapie in deze groep patiënten aan te tonen. Verder is het van belang te onderkennen dat ondanks een positief effect op de mortaliteit (mortaliteitsreductie 31%), er in de ICD-groep van MADIT II een grotere toename van de symptomen van hartfalen gevonden werd vergeleken met de niet-behandelde groep. Deze progressie van het hartfalen is mogelijk gedeeltelijk te verklaren doordat relatief veel patiënten chronisch gestimuleerd werden via de RV-apexelektrode. RV-apexstimulatie draagt bij aan een toename van de LV-asynchronie (zeker bij patiënten met een reeds bestaande geleidingsvertraging) en kan op deze wijze bijdragen aan een verslechtering van de hemodynamische toestand van de patient.13,58 De SCDHeFT-studie (Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial) includeerde patiënten (n = 2521) met ischemische en niet-ischemische hartziekten en een LVEF van minder dan 35 procent.14 Deze patiënten werden gerandomiseerd naar ICD-therapie, amiodaron of placebo zonder voorafgaande risicostratificatie en ongeacht de onderliggende oorzaak. De gemiddelde ejectiefractie was 25 procent, 70 procent van de patiënten was in NYHA-klasse II en 30 procent in NYHA-klasse III.14 Alle groepen werden zo goed mogelijk behandeld voor hartfalen. ICD-therapie verminderde het relatieve risico op dood met 23 procent. Amiodaron had geen enkel effect op de mortaliteit vergeleken met een placebo. In tegenstelling tot de resultaten van eerder onderzoek was het effect van de ICD-therapie op de mortaliteit significant in zowel de ischemische als de niet-ischemische groep patiënten. Patiënten met een lage LVEF, ongeacht de onderliggende oorzaak, komen dan ook in aanmerking voor ICD-implantatie, zoals ook wordt aangeraden in de nieuwe ACC/AHA/ESC-richtlijnen.15

Resynchronisatietherapie Niet alleen de hartspier (en dus pompfunctie van het hart), maar ook het geleidingssysteem kan door het onderliggende lijden worden aangetast. Als gevolg hiervan kan er geleidingsvertraging of een geleidingsblok op verschillende niveaus ontstaan. Het belang hiervan voor de LV-functie werd reeds in de jaren tachtig van de vorige eeuw onderkend door onder anderen Heyndrickx c.s. en Grines c.s.84,85 Zo liet Grines zien dat bij patiënten

106

A R I T M I E E N A SY N C H RO N I E B I J H A RT FA L E N

met een linkerbundeltakblok, de linkerkamercontractie en relaxatie inhomogeen en vertraagd verliepen, waardoor vooral de diastolische periode in de LV korter werd. Als gevolg van geleidingsvertraging ontstaat er dus een inhomogene en toenemend asynchrone contractie van het hart. Bij patiënten met een verminderde LV-functie draagt deze asynchrone contractie van met name de LV vervolgens weer bij aan een verdere verslechtering van de kamerfunctie en een toename van de symptomen van hartfalen. Resynchronisatietherapie gericht op een herstel van de synchrone contractie van het hart door middel van elektrische stimulatie van zowel de rechterkamer als de LV (d.m.v. een elektrode die via de sinus coronarius in een van de linkslaterale epicardiale venen of direct chirurgisch epicardiaal op de LV wordt geplaatst) resulteert in een verbetering van de LV-functie en een afname van de symptomen van hartfalen.16-28 De eerste (chirurgische) implantaties werden verricht door Bakker c.s. in 1993 in Utrecht.16 Zij toonden aan dat door implantatie van een biventriculaire pacemaker zowel de NYHA-klasse als de inspanningstolerantie verbeterde. Bovendien verminderde de bij veel patiënten voorkomende mitralisklepinsufficiëntie. Een andere belangrijke bevinding was dat het positieve effect van resynchronisatietherapie gedurende de follow-up (1 jaar) bleef bestaan.17 Sindsdien zijn vele (niet-)gerandomiseerde studies gepubliceerd die feitelijk alle de resultaten van Bakker c.s. bevestigen.17-27 De door CRT geïnduceerde verbetering van de LV-functie gaat overigens niet gepaard met een toename van de energieconsumptie van het hart (zoals wel het geval is tijdens behandeling met inotropica), maar juist met een afname daarvan. Met andere woorden: de efficiëntie van het hart neemt toe als gevolg van CRT. Na de (niet-gerandomiseerde) InSync-studie en de beperkte (gerandomiseerde) MUSTIC-studie was de MIRACLE-studie het eerste grote gerandomiseerde CRT-onderzoek dat werd gepubliceerd.19,20 In MIRACLE (Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation) werden 453 patiënten geïncludeerd (47 patiënten werden geëxcludeerd, hoofdzakelijk als gevolg van een niet-gelukte implantatieprocedure). Inclusiecriteria waren: hartfalen klasse III-IV (ongeacht de onderliggende oorzaak), een LVEF van minder dan 35 procent en een QRS-breedte van meer dan 120 ms. Patiënten werden gerandomiseerd naar CRT of optimaal medicamenteuze therapie. Patiënten in de optimaal medicamenteuze groep ondergingen wel een CRT-implantatie maar het apparaat werd gedurende de eerste zes maanden niet geactiveerd. Primaire eindpunten waren: verandering in NYHA-klasse, 6-minutenlooptest en kwaliteit van leven volgens de score op de Minnesota Living with

107

L E E R B O E K H A RT FA L E N

Heart Failure questionnaire (na 3 en 6 maanden). Verder werden enkele secundaire eindpunten (zoals mortaliteit en neurohumorale status) beoordeeld. Bij patiënten in de CRT-groep was een significante afname te zien in NYHA-klasse (–1 vs. 0), een toename van de afstand op 6-minutenlooptest (+39 vs. +10 m) en een verbeterde score voor kwaliteit van leven (–18,0 vs. –9,0). Ook was er een positief effect op de piek-VO2 (+1,1 vs. 0,2 ml/kg/min.) en de LVEF (+4,6% vs. –0,2%). Het aantal ziekenhuisopnames in verband met hartfalen was eveneens significant minder in de CRT-groep (8% vs. 15%). Met name het gegeven dat CRT resulteert in een toename van de LVEF en een zogenaamde ‘reverse remodeling’ van de LV bij patiënten met zowel een ischemische als een niet-ischemische cardiomyopathie is hoopgevend. Het lijkt erop dat de LV-functie structureel verbetert als gevolg van CRT. Dit wordt bevestigd door de gegevens na twaalf maanden follow-up van onder andere MIRACLE (na 6 maanden werden alle resynchronisatiepacemakers in werking gesteld), die laten zien dat het positieve effect van CRT blijft bestaan. Bij patiënten met ernstig hartfalen zijn de bloedspiegels van neurohumorale markers zoals ANP (atrial natriuretic peptide) en BNP (B-type natriuretic peptide) vaak sterk verhoogd. Dit wordt onder andere veroorzaakt door een toename van de wandspanning in de LV als gevolg van volumeoverbelasting en drukstijging.86 Patiënten met een goede reactie op CRT laten dan ook (als weerspiegeling van de verbeterde LV-functie) daling of zelfs normalisatie van deze markers zien, terwijl dit niet wordt gevonden bij patiënten die niet reageren op CRT. Neurohumorale markers kunnen dan ook worden gebruikt om ‘responders’ op CRT te onderscheiden van ‘non-responders’. Hoewel de meeste studies tot nu toe niet primair gericht waren op het beoordelen van het effect van CRT op de mortaliteit, blijkt uit een meta-analyse van vier gerandomiseerde studies (1634 patiënten) dat CRT in ieder geval een positief effect heeft op de aan hartfalen gerelateerde mortaliteit (–51%; odds ratio 0,49; 95% CI 0,25-0,93). De totale mortaliteit werd echter niet significant minder, alhoewel er wel een positieve trend werd gevonden.24 Patiënten met ernstig hartfalen (NYHA-klasse III en IV), een verbreed QRScomplex en een lage LVEF komen in aanmerking voor resynchronisatietherapie (CRT). Tot voor kort was het echter niet duidelijk of CRT ook een gunstig effect had op de mortaliteit. De Cardiac Resynchronization-Heart Failure-studie (CARE-HF) was het eerste onderzoek dat een significant effect van CRT op de mortaliteit rapporteerde.25 CARE-HF (n = 813) randomiseerde naar optimale medicamenteuze therapie of optimale medicamenteuze therapie met CRT. Inclusiecriteria waren: NYHA-klasse III of IV, een LVEF

108

A R I T M I E E N A SY N C H RO N I E B I J H A RT FA L E N

van minder dan 35, een linksventriculaire einddiastolische dimensie van ten minste 30 mm (geïndexeerd naar lengte) en een QRS-duur van ten minste 120 ms. Additionele criteria van LV-dyssynchronie waren vereist bij patiënten met een QRS-duur van 120 tot 149 ms. Het primaire eindpunt was een samenstelling van dood (ongeacht de oorzaak) of ongeplande hospitalisatie in verband met een cardiovasculair event. Het belangrijkste secundaire eindpunt was dood (ongeacht de oorzaak). De gemiddelde follow-up was 29,4 maanden. Net als eerder onderzoek liet CARE-HF een positief effect van CRT zien op de functionele status, de kwaliteit van leven en de linkerkamerfunctie. Verder rapporteerde CARE-HF een significante mortaliteitsreductie bij patiënten met hartfalen klasse III of IV (20% vs. 30%; HR 0,64; 95% CI 0,48-0,85; p < 0,002). In de CRT-groep overleden 29 patiënten plotseling (in totaal 82 doden) en het is dan ook verleidelijk om te speculeren dat toevoeging van een ICD de mortaliteit mogelijk nog verder had kunnen reduceren. Van belang is dat dit effect blijvend is zoals uit een recent onderzoek van Cleland c.s. blijkt.26 CRT heeft dus een aantal positieve effecten die resulteren in een verbetering van de kwaliteit van leven, functionele status en levensverwachting van patiënten met ernstige symptomen van hartfalen.25 Verder wordt het door CRT mogelijk om bijvoorbeeld bètablokkers beter te doseren doordat symptomatische bradycardieën worden opgevangen door het CRT-device. Tevens kan de dosering van ACE-remmers worden geoptimaliseerd doordat de bloeddruk als gevolg van CRT stijgt en ACE-geïnduceerde hypotensie minder op de voorgrond zal staan. Ook patiënten met boezemfibrilleren kunnen in aanmerking komen voor CRT indien de kamerfrequentie goed gereguleerd is, met medicatie of door middel van een His-bundelablatie.87,88

Resynchronisatietherapie combineren met een ICD Aangezien een belangrijk deel van de patiënten met hartfalen overlijdt aan de gevolgen van een kamerritmestoornis, is het verleidelijk om resynchronisatietherapie te combineren met een ICD. Aan de ene kant wordt de functie van het hart verbeterd, aan de andere kant wordt de kans om te overlijden aan de gevolgen van een kamerritmestoornis verkleind.89 De MIRACLEICD-studie (369 patiënten, waarvan 182 met optimaal medicamenteuze therapie, ICD aan en CRT uit, en 187 met ICD aan en CRT aan) onderzocht het effect van CRT met ICD bij een groep patiënten die behalve hartfalen ook een indicatie voor een ICD hadden. De inclusiecriteria voor CRT waren gelijk aan die van de MIRACLE-studie. De resultaten wat betreft het effect van CRT waren eveneens identiek aan die van de MIRACLE-studie.20,21

109

L E E R B O E K H A RT FA L E N

Verder bleek dat CRT geen nadelig effect had op de functie van de ICD; er ontstaan dus geen CRT-gerelateerde problemen (bijv. ‘sensing’-problemen) met het behandelen van ritmestoornissen.21 Op dit moment is het resultaat van slechts één onderzoek (Comparison of Medical Therapy, Pacing and Defibrillation in hart falen studie: COMPANION) beschikbaar dat het effect van CRT-ICD-therapie heeft vergeleken met optimaal medicamenteuze therapie.27 COMPANION was ontworpen om te bepalen of CRT met of zonder ICD een gunstig effect heeft op de mortaliteit of de hospitalisatie vergeleken met optimaal medicamenteuze therapie. Patiënten werden gerandomiseerd naar: geen device (20%), alleen CRT (40%) en CRT met ICD (40%). Het gecombineerde eindpunt was 20 procent lager in beide groepen met een device vergeleken met optimaal medicamenteuze therapie. Omdat er geen verschil werd gevonden tussen de twee devicegroepen, leek toevoeging van een ICD dus geen gunstig effect te hebben. Het effect op de mortaliteit was echter wel significant in de groep die CRT met ICD kreeg (reductie 36%, van 19 naar 11%) en niet in de groep met alleen CRT (reductie 20%, p = 0,06). COMPANION was echter niet ontworpen om een verschil aan te tonen tussen de met een CRT-pacemaker en CRT-defibrillator behandelde patiënten en de resultaten van toekomstig onderzoek is dus van belang om de plaats van combinatietherapie definitief vast te stellen. Overigens laten Ypenburg c.s. in een recent onderzoek zien dat meer dan 20 procent van de CRT-ICD-patiënten zonder voorafgaande ritmestoornissen een kamerritmestoornis ontwikkelde in de twee jaar na implantatie.91 ICDimplantatie moet dus worden overwogen bij alle patiënten met een LVEF van minder dan 30 procent, combinatie met CRT kan worden overwogen bij patiënten met ernstig hartfalen en aanwijzingen voor dyssynchronie van de linkerkamer. Als gevolg van de gunstige resultaten van de verschillende studies (ook al is het mechanisme van CRT wellicht nog niet geheel duidelijk) is resynchronisatietherapie geïndiceerd voor patiënten met een QRS-breedte van meer dan 120 ms, een einddiastolische diameter van de LV van meer dan 55 mm en een LVEF van minder dan 35 procent. Indien deze criteria worden toegepast, komen zeer veel patiënten in aanmerking voor resynchronisatietherapie.23,91 Een probleem daarbij is wel dat 20 tot 30 procent van de patiënten (hoewel ze wel voldoen aan deze criteria) niet zal reageren op CRT. Om de effectiviteit van de therapie te verbeteren is het dus nodig om de criteria aan te scherpen. Nieuwe echotechnieken kunnen mogelijk betere selectiecriteria opleveren. Een onder anderen door Bax c.s. beschreven tissue dop-

110

A R I T M I E E N A SY N C H RO N I E B I J H A RT FA L E N

plertechniek om de mate van LV-asynchroniteit te kwantificeren (d.m.v. de zogenaamde ‘septal to lateral delay’) lijkt beter te voorspellen welke patiënten zullen reageren op CRT dan wanneer slechts de bestaande criteria worden toegepast.92-94 Dit is niet alleen belangrijk om patiënten niet onnodig bloot te stellen aan een belastende ingreep, maar ook in verband met de kosten van dit soort ingrepen. Ook de lokalisatie van het infarctlitteken kan een rol spelen bij het uiteindelijke resultaat. Zo liet Bleeker door middel van MRI zien dat een laterale lokalisatie van het litteken een negatief effect had op de uitkomst.95 Het kan dus belangrijk zijn om hierover vóór de implantatie van een CRT-device geinformeerd te zijn zodat daar eventueel bij plaatsing van de linkerkamerelektrode rekening mee kan worden gehouden. Uit de resultaten van de MIRACLE ICD- en de COMPANION-studie en uit de resultaten van observationeel onderzoek lijkt duidelijk dat combinatie van CRT en ICD voor bepaalde groepen patiënten een goede optie is. Uit verschillende studies blijkt dat ongeveer 20 procent van de ICD-patiënten in aanmerking komt voor een CRT-device.96 Omgekeerd zullen veel CRT-patiënten (met name die met een ‘normale’ indicatie of die met een MADIT Iof MADIT II-indicatie) in aanmerking komen voor een ICD.

Hartfalenmonitoring Moderne resynchronisatiedevices maar ook ICD’s hebben meer ingebouwde mogelijkheden om de toestand van de patiënten te monitoren.97 Alhoewel de effectiviteit van deze ‘monitoring tools’ nog niet is aangetoond, valt te verwachten dat de komende jaren steeds meer hulpmiddelen beschikbaar komen om de toestand van patiënten 24 uur per dag in de gaten te houden. Bovendien is het mogelijk geworden om bepaalde devices op afstand te controleren waardoor het aantal bezoeken aan het ziekenhuis kan worden verminderd.

Andere vormen van therapie Katheterablatie Behalve behandeling met antiaritmica kan ook radiofrequente katheterablatietherapie een succesvolle optie zijn voor patiënten met hemodynamisch goed te verdragen kamerritmestoornissen.98-102 Met name patiënten met een ischemische cardiomyopathie ontwikkelen dikwijls monomorfe kamertachycardieën die, indien hemodynamisch verdraaglijk, goed toegankelijk zijn voor een ablatieprocedure. De initiële resultaten van de ablatieprocedure zijn over

111

L E E R B O E K H A RT FA L E N

het algemeen acceptabel, met een succespercentage van rond de 80 procent. Uit verschillende studies blijkt echter ook dat er (ondanks initieel succes) een kans op recidive bestaat van rond de 20 procent en het lijkt dan ook raadzaam katheterablatietherapie te combineren met het implanteren van een defibrillator. De komende jaren zal door introductie van nieuwe ablatieen mappingtechnieken de uitkomst van dit soort procedures waarschijnlijk verder verbeteren en worden mogelijk ook hemodynamisch niet te verdragen ritmestoornissen toegankelijk voor een katheterablatie.102

Chirurgie Chirurgische behandeling van kamerritmestoornissen kan een goede optie zijn voor patiënten bij wie om welke reden dan ook katheterablatie geen optie is of bij wie een andere cardiochirurgische interventie is gepland (bijv. een LV- of mitralisklepreconstructieoperatie).103-108 Met name de zogenaamde Dor- of endoventriculaire circulaire patchplastieken bij patiënten met bijvoorbeeld een LV-aneurysma vormen voor een toenemende groep een optie om de functie van de LV te verbeteren.106-108 In het geval de patient ook kamerritmestoornissen heeft, kan worden besloten om tijdens deze ingreep door middel van een endocardiale resectie het aritmogene substraat te modificeren. De resultaten van deze ingreep in handen van een ervaren chirurg zijn redelijk. Er is echter geen onderzoek gedaan naar het effect op de plotselinge dood en het blijft dan ook verstandig om patiënten tevens te behandelen met een ICD. Bovendien is de mortaliteit van de procedure niet onaanzienlijk. Uit de gegevens van onder andere Dor blijkt de mortaliteit rond de 10 procent te liggen voor de patiënten met een ejectiefractie van minder dan 30 procent. Alvorens tot chirurgie over te gaan, dient dus ook een goede en gedegen screening plaats te vinden.

Toepassing elektrische therapie voor hartfalen In Nederland worden jaarlijks inmiddels meer dan 3200 ICD’s geïmplanteerd. Verder worden circa 1400 CRT-devices (al dan niet in combinatie met een ICD) geïmplanteerd. Dit komt neer op ongeveer 200 ICD’s per 1 miljoen inwoners. Na jaren van achterstand is Nederland hiermee op ongeveer hetzelfde niveau gekomen als Duitsland en daardoor behoort ons land tot de top in Europa. Ook het aantal geïmplanteerde CRT-units is inmiddels op een redelijk niveau gekomen. De forse stijging van de aantallen gedurende de afgelopen vier jaar is waarschijnlijk mede het gevolg geweest van de uitbreiding van het aantal ICD-centra. Alhoewel het aantal CRT-implantaties de laatste jaren dus wel is gestegen,

112

A R I T M I E E N A SY N C H RO N I E B I J H A RT FA L E N

worden waarschijnlijk nog niet alle patiënten die in aanmerking komen voor een CRT-unit geholpen. Hierbij speelt behalve het ontbreken van standaard screeningsprogramma’s ook ook de complexiteit van de implantatieprocedure en de intensieve follow-up een belangrijke rol. Met een gemiddelde proceduretijd van 120 minuten en doorlichtingstijden van rond de 30 minuten is het duidelijk dat implantatie van een CRT-device geen eenvoudige procedure is. Het valt daarom te verdedigen dat CRT-devices slechts in klinieken met voldoende ervaring moeten worden geïmplanteerd. CONCLUSIES De therapie voor atriumfibrilleren is in de huidige tijd vooral gericht op de symptomen. Daarbij kan ‘rhythm control’ of ‘rate control’ worden toegepast. Rhythm control is bij hartfalen minder effectief. Het is zeer belangrijk om orale antistolling te geven en goed in te stellen bij de combinatie van hartfalen en atriumfibrilleren. Primaire preventie van atriumfibrilleren bij hartfalen is goed mogelijk, met name met ACE-remmers of A-II-antagonisten. De vraag blijft echter of zulke interventies leiden tot een verbetering van de kwaliteit van leven en een vermindering van de morbiditeit en mortaliteit. Katheterablatie van boezemfibrilleren is een serieuze optie voor patiënten met een niet of nauwelijks vergrote linkerboezem en een verminderde linkerkamerfunctie die nog onvoldoende wordt toegepast. Kamerritmestoornissen vormen, ongeacht de onderliggende etiologie, een serieuze bedreiging voor patiënten met ernstig hartfalen. Op dit moment zijn er in feite geen data die het profylactisch voorschrijven van amiodaron of andere antiaritmica ondersteunen in deze groep patiënten. De resultaten van de SCDHeft-studie laten zien (ondersteund door de uitkomsten van MADIT I, MADIT II en MUSTT) dat patiënten met een ernstig beschadigde LV (ongeacht de etiologie) baat hebben bij implantatie van een defibrillator. Resynchronisatietherapie kan een positief effect hebben op de symptomen en de overleving van patiënten met ernstig hartfalen waarbij de resultaten van de COMPANION-studie laten zien dat de combinatie van CRT en ICD, ongeacht de onderliggende oorzaak, een positief effect heeft op de mortaliteit. De introductie van devices met zogenaamde HF-monitoring tools zal het mogelijk maken de conditie van HF-patiënten in de toekomst 24 uur per dag te vervolgen. L I T E R AT U U R 1

The MERIT-HF study group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001.

113

L E E R B O E K H A RT FA L E N

2

Swedberg K, Cleland J, Dargie H, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:1115.

3

Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, et al. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations, and well-being in patients with heart failure: the Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in congestive heart failure (MERIT-HF). MERIT-HF Study Group. JAMA 2000;283:1295.

4

Hjalmarson A, Fagerberg B. MERIT-HF mortality and morbidity data. Basic Res Cardiol 2000;95(Suppl 1):I98.

5

Grimm W, Maisch B. Sudden cardiac death in dilated cardiomyopathy – therapeutic options. Herz 2002;27:750.

6

Ellison KE, Stevenson WG, Sweeney MO, et al. Management of arrhythmias in heart failure. Congest Heart Fail 2003;9:91-9.

7

Crijns HJ, Tjeerdsma G, Kam PJ de, Boomsma F, Gelder IC van, Berg MP van den, Veldhuisen DJ van. Prognostic value of the presence and development of atrial fibrillation in patients with advanced chronic heart failure. Eur Heart J 2000;21:1238-1245.

8

The Antiarrhythmic Versus Implantable Defibrillator (AVID) Investigators. A Comparison of Antiarrhythmic-drug Therapy with Implantable Defibrillators in Patients Resuscitated from Near-fatal Ventricular Arrhythmias. N Engl J Med 1997;337:1576-83.

9

Connolly S, Gent M, Roberts RS, et al. Canadian Implantable Defibrillator Study (CIDS): A randomized trial of the implantable cardioverter defibrillator against amiodarone. Circulation 2000;101:1297-1302.

10 Kuck K-H, Cappato R, Siebels J, Ruppel R. Randomized comparison of antiarrhythmic drug therapy with implantable defibrillators in patients resuscitated from cardiac arrest: The Cardiac Arrest Study Hamburg (CASH). Circulation 2000;102:749-754. 11 Buxton A, Lee K, Fisher J, et al. for the Multicenter UnSustained Tachycardia Trial (MUSTT) Investigators. A randomized study of the prevention of sudden death in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1999;341:1882-90. 12 Moss A, Hall J, Cannom D, et al. for the MADIT Investigators. Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk of ventricular arrhythmias. N Engl J Med 1996;335:1933-40. 13 Moss A, Zareba W, Hall WJ, et al. Prophylactic implantation of a Defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2002;346:877-83.

114

A R I T M I E E N A SY N C H RO N I E B I J H A RT FA L E N

14 Bardy G, Lee K, Mark D, et al. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. NEJM 2005:352:225-37. 15 Zipes DP, Camm AJ, Borggrefe M, et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2006;48:e247-346. 16 Bakker PF. Cardiac stimulation as nonpharmacologic treatment for heart failure. In: Van Hemel NM, Wittkampf FHM, and Ector H, eds. The pacemaker clinic in the 90’s. Dordrecht, The Netherlands: Kluwer Academic Publishers, 1995; 185-197. 17 Auricchio A, Stellbrink C, Sack S, et al. Pacing Therapies in Congestive Heart Failure (PATH-CHF) Study Group. Long-term clinical effect of hemodynamically optimized cardiac resynchronization therapy in patients with heart failure and ventricular conduction delay. J Am Coll Cardiol 2002;39:2026-33. 18 Molhoek SG, Bax JJ, van Erven L, et al. Effectiveness of resynchronization therapy in patients with end-stage heart failure. Am J Cardiol 2002;90:379-83. 19 Gras D, Leclercq C, Tang AS, et al. Cardiac resynchronization therapy in advanced heart failure the multicenter InSync clinical study. Eur J Heart Fail 2002;4:311-20. 20 Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. MIRACLE Study Group. Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation. Cardiac resynchronization in chronic heart failure. N Engl J Med 2002;346:1845-53. 21 Young JB, Abraham WT, Smith AL, et al. Multicenter InSync ICD Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE ICD) Trial Investigators. Combined cardiac resynchronization and implantable cardioversion defibrillation in advanced chronic heart failure: the MIRACLE ICD Trial. JAMA 2003;289:2685-94. 22 Linde C, Braunschweig F, Gadler F, et al. Long-term improvements in quality of life by biventricular pacing in patients with chronic heart failure: results from the Multisite Stimulation in Cardiomyopathy study (MUSTIC). Am J Cardiol 2003;91:1090-5. 23 Abraham WT. Cardiac resynchronization therapy: a review of clinical trials and criteria for identifying the appropriate patient. Rev Cardiovasc Med 2003;4(Suppl 2):S30-7. 24 Bradley DJ, Bradley EA, Baughman KL, et al. Cardiac resynchronization and death from progressive heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2003;289:730-40. 25 Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, et al. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med

115

L E E R B O E K H A RT FA L E N

2005;352(15):1539-49. 26 Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, et al. Longer-term effects of cardiac resynchronization

therapy

on

mortality

in

heart

failure

[the

CArdiac

REsynchronization-Heart Failure (CARE-HF) trial extension phase]. Eur Heart J 2006;27(16):1928-32. 27 Bristow MR, Saxon LA, Boehmer J, et al. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. NEJM 2004;350:2140-50. 28 Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325:293-302. 29 Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987;316(23):1429-1435. 30 Kannel WB, Abbott RD, Savage DD, McNamara PM. Epidemiologic features of chronic atrial fibrillation: the Framingham study. N Engl J Med 1982;306:101822. 31 Vaziri SM, Larson MG, Benjamin EJ, Levy D. Echocardiographic predictors of nonrheumatic atrial fibrillation. The Framingham Heart Study. Circulation 1994;89:724-730. 32 Wang TJ, Larson MG, Levy D, et al. Temporal relations of atrial fibrillation and congestive heart failure and their joint influence on mortality. The Framingham Heart Study. Circulation 2003;107:2920-5. 33 Carson PE, Johnson GR, Dunkman WB, et al. The influence of atrial fibrillation on prognosis in mild to moderate heart failure. The V-HeFT Studies. The V-HeFT VA Cooperative Studies Group. Circulation 1993;87(6 Suppl):VI102-10. 34 Liem KL, Lie KI, Durrer D, Wellens HJ. Clinical setting and prognostic significance of atrial fibrillation complicating acute myocardial infarction. Eur J Cardiol 1976;4(1):59-62. 35 Rationale and design of a study assessing treatment strategies of atrial fibrillation in patients with heart failure: the Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure (AF-CHF) trial. Am Heart J 2002;144:597-607. 36 Gelder IC van, Hagens VE, Bosker HA, et al. A Comparison of Rate Control and Rhythm Control in Patients with Recurrent Persistent Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2002;347:1834-40. 37 Hagens VE, Crijns HJ, Veldhuisen DJ van, et al. Rate control versus rhythm control for patients with persistent atrial fibrillation with mild to moderate heart failure: results from the RAte Control versus Electrical cardioversion (RACE)

116

A R I T M I E E N A SY N C H RO N I E B I J H A RT FA L E N

study. Am Heart J 2005;149(6):1106-11. 38 Gelder IC van, Veldhuisen DJ van, Crijns HJ, et al. RAte Control Efficacy in permanent atrial fibrillation: a comparison between lenient versus strict rate control in patients with and without heart failure. Background, aims, and design of RACE II. Am Heart J 2006;152(3):420-6. 39 Li D, Fareh S, Ki Leung T, Nattel S. Promotion of Atrial Fibrillation by Heart Failure in Dogs. Atrial Remodeling of a Different Sort. Circulation 1999;100:8795. 40 Shi Y, Ducharme A, Li D, et al. Remodeling of atrial dimensions and emptying function in canine models of atrial fibrillation. Cardiovasc Res 2001;52:217-25. 41 Li D, Shinagawa K, Pang L, et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on the development of the atrial fibrillation substrate in dogs with ventricular tachypacing-induced congestive heart failure. Circulation 2001;104:260814. 42 Shi Y, Li D, Tardif JC, Nattel S. Enalapril effects on atrial remodeling and atrial fibrillation in experimental congestive heart failure. Cardiovasc Res 2002;54:45661. 43 Pedersen OD, Bagger H, Kober L, Torp-Pedersen C. Trandolapril reduces the incidence of atrial fibrillation after acute myocardial infarction in patients with left ventricular disfunction. Circulation 1999;100:376-80. 44 Vermes E, Tardif JC, Bourassa MG, et al. Enalapril Decreases the Incidence of Atrial Fibrillation in Patients With Left Ventricular Disfunction. Insight From the Studies

Of

Left

Ventricular

Disfunction

(SOLVD)

Trials.

Circulation

2003;107:1291-6. 45 McMurray JJ, Dargie HJ, Ford I, et al. Carvedilol reduces supraventricular and ventricular arrhythmias after myocardial infarction: evidence form the CAPRICORN study. Circulation 2001;104:II-700 (Abstract). 46 Torp-Pedersen C, Moller M, Bloch-Thomsen PE, et al. Dofetilide in patients with congestive heart failure and left ventricular disfunction. Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide Study Group. N Engl J Med 1999;341:857-65. 47 Brendorp B, Elming H, Jun L, et al. DIAMOND Study Group. Qtc interval as a guide to select those patients with congestive heart failure and reduced left ventricular systolic function who will benefit from antiarrhythmic treatment with dofetilide. Circulation 2001;103:1422-7. 48 Pacifico A, Hohnloser SH, Williams JH, et al. Prevention of implantable-defibrillator shocks by treatment with sotalol. d,l-Sotalol Implantable CardioverterDefibrillator Study Group. N Engl J Med 1999;340:1855-62. 49 Berg MP van den, Crijns HJ, Veldhuisen DJ van, et al. Effects of lisinopril in pa-

117

L E E R B O E K H A RT FA L E N

tients with heart failure and chronic atrial fibrillation. J Cardiac Failure 1995;5:355-63. 50 Gelder IC van, Tuinenburg AE, Schoonderwoerd BS, et al. Pharmacologic versus direct-current electrical cardioversion of atrial flutter and fibrillation. Am J Cardiol 1999;84:147R-151R. 51 Kühlkamp V, Schirdewan A, Stangl K, et al. Use of metoprolol CR/XL to maintain sinus rhythm after conversion from persistent atrial fibrillation: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Am Coll Cardiol 2000;36:139-46. 52 Weinfeld MS, Drazner MH, Stevenson WG, Stevenson LW. Early outcome of initiating amiodarone for atrial fibrillation in advanced heart failure. J Heart Lung Transplant 2002;19:638-43. 53 Wyse DG, Waldo AL, DiMarco JP, et al. A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002;347:1825-33. 54 Lechat P, Hulot JS, Escolano S, et al., on behalf of the CIBIS II Investigators. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II trial. Circulation 2001;103:1428-33. 55 Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. Europace 2006;8:651-745. 56 Kjeldsen SE, Dahlof B, Rokkedal J, et al. Effects of losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients with isolated systolic hypertension and left ventricular hypertrophy: a Losartan Intervention for Endpoint Reduction (LIFE) substudy. JAMA 2002;288(12):1491-8. 57 Ehrlich JR, Nattel S, Hohnloser SH. Atrial fibrillation and congestive heart failure: specific considerations at the intersection of two common and important cardiac disease sets. J Cardiovasc Electrophysiol 2002;13:399-405. 58 Tops LF, Schalij MJ, Holman ER, Erven L van, Wall EE van der, Bax JJ. Right ventricular pacing can induce ventricular dyssynchrony in patients with atrial fibrillation after atrioventricular node ablation. JACC 2006;48:1642-8. 59 Calkins H, Brugada J, Packer DL, et al. HRS/EHRA/ECAS Expert Consensus Statement on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation: Recommendations for Personnel, Policy, Procedures and Follow-Up Heart Rhythm. 2007, in press. 60 Stevenson WG, Tedrow U. Management of atrial fibrillation in patients with heart failure. Heart Rhythm 2007;4(3suppl):s283-300. 61 Pappone C, Rosanio S, Augello G, et al. Morbidity, and quality of life after circumferential pulmonary vein ablation for atrial fibrillation: outcomes from a controlled nonrandomized long-term study. JACC 2003;42:185-97 62 Tops LF, Bax JJ, Zeppenfeld K, et al. Fusion of multislice computed tomography imaging with three-dimensional electroanatomic mapping to guide radiofrequency catheter ablation procedures. Heart Rhythm 2005;2(10):1076-81.

118

A R I T M I E E N A SY N C H RO N I E B I J H A RT FA L E N

63 Heidenreich PA, Keeffe B, McDonald KM, Hlatky MA. Overview of randomized trials of antiarrhythmic drugs and devices for the prevention of sudden cardiac death. Am Heart J 2002;144:422-30. 64 Singh S, Fletcher R, Gisher S, et al. Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. N Engl J Med 1995;333:77-82. 65 Doval H, Nul D, Grancellli H, et al. Randomized trial of low-dose amiodarone in severe congestive heart failure: Grupo BESICA. Lancet 1994;344:493-8. 66 Breithardt G. Amiodarone in patients with heart failure. N Engl J Med 1995;333:121-2. 67 Julian D, Camm A, Frangin G, et al. Randomised trial of effect of amiodarone on mortality in patients with left ventricular disfunction after recent myocardial infarction: EMIAT. Lancet 1997;349:667-74. 68 Cairns J, Connolly S, Roberts R, Gent M. Randomised trial of outcomes after myocardial infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: CAMIAT. Lancet 1997;349:675-82. 69 Effect of prophylactic amiodarone on mortality after acute myocardial infarction and in congestive heart failure: meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trials. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Lancet 1997;350:1417-24. 70 Sim I, McDonald K, Lavori P, et al. Quantitative overview of randomised trials of amiodarone to prevent sudden cardiac death. Circulation 1997;96:2823-9. 71 Waldo AL, Camm AJ, deRuyter H, et al. Effect of d-sotalol on mortality in patients with left ventricular disfunction after recent and remote myocardial infarction. The SWORD Investigators. Survival With Oral d-Sotalol. Lancet 1996;348:7-12. 72 Singh BN. Antiarrhythmic actions of DL-sotalol in ventricular and supraventricular arrhythmias. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20(Suppl 2): S75-90. 73 Naitoh N, Yamaura M, Tagawa M, Aizawa Y. A comparison of electrophysiologic properties between responders and non-responders to DL-sotalol among patients with ventricular tachyarrhythmia. Importance of the lack of a reverse use-dependent effect on ventricular refractoriness to responders. Jpn Heart J 1998;39:619-30. 74 Boriani G, Biffi M, Bacchi L, et al. A randomised cross-over study on the haemodynamic effects of oral dofetilide compared with oral sotalol in patients with ischaemic heart disease and sustained ventricular tachycardia. Eur J Clin Pharmacol 2002;58:165-9. 75 Auricchio A, Nisam S, Klein H. Perspectives: does amiodarone increase non-sudden deaths? If so, why? J Interv Cardiac Electrophy 2000;4:569-74. 76 Kies P, Boersma E, Bax JJ, et al. Determinants of recurrent ventricular arrhythmia

119

L E E R B O E K H A RT FA L E N

or death in 300 consecutive patients with ischemic heart disease who experienced aborted sudden death: data from the Leiden out-of-hospital cardiac arrest study. J Cardiovasc Electrophysiol 2005;16:1049. 77 Moller M, Torp-Pedersen CT, Kober L. Dofetilide in patients with congestive heart failure and left ventricular disfunction: safety aspects and effect on atrial fibrillation. The Danish Investigators of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide (DIAMOND) Study Group. Congest Heart Fail 2001;7:146-50. 78 Pedersen OD, Bagger H, Keller N, et al. Efficacy of dofetilide in the treatment of atrial fibrillation-flutter in patients with reduced left ventricular function: a Danish investigations of arrhythmia and mortality on dofetilide (diamond) substudy. Circulation 2001;104:292-6. 79 Brendorp B, Elming H, Jun L, et al. The prognostic value of QTc interval and QT dispersion following myocardial infarction in patients treated with or without dofetilide. Clin Cardiol 2003;26:219-25. 80 Ellison KE, Hafley GE, Hickey K, et al. Multicenter UnSustained Tachycardia Trial Investigators. Effect of beta-blocking therapy on outcome in the Multicenter UnSustained Tachycardia Trial (MUSTT). Circulation 2002;106:2694-9. 81 Packer M, Fowler MB, Roecker EB, et al. Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study Group. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation 2002;106:2194-9. 82 Bristow MR. ß-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation 2000;101:558-69. 83 Bansch D, Antz M, Boczor S, et al. Primary prevention of sudden cardiac death in idiopathic dilated cardiomyopathy: the Cardiomyopathy Trial (CAT). Circulation 2002;105:1453-8. 84 Heyndrickx GR, Paulus WJ. Effect of asynchrony on left ventricular relaxation. Circulation 1990;81(2 Suppl):III41-7. 85 Grines CL, Bashore TM, Boudoulas H, et al. Functional abnormalities in isolated left bundle branch block. The effect of interventricular asynchrony. Circulation 1989;79:845-53. 86 St John Sutton MG, Plappert T, et al. Multicenter InSync Randomized Clinical Evaluation (MIRACLE) Study Group. Effect of cardiac resynchronization therapy on left ventricular size and function in chronic heart failure. Circulation 2003;107:1985-90. 87 Ruskoaho H. Cardiac hormones as diagnostic tools in heart failure. Endocr Rev 2003;24:341-56. 88 Kies P, Leclercq C, Bleeker GB, Crocq C, Molhoek SG, Poulain C, Erven L van,

120

A R I T M I E E N A SY N C H RO N I E B I J H A RT FA L E N

Bootsma M, Zeppenfeld K, Wall EE van der, Daubert JC, Schalij MJ, Bax JJ. Cardiac resynchronisation therapy in chronic atrial fibrillation: impact on left atrial size and reversal to sinus rhythm. Heart 2006;92(4):490-4. Epub 2005 Sep 13. 89 Gasparini M, Auricchio A, Regoli F, et al. Four-year efficacy of cardiac resynchronization therapy on exercise tolerance and disease progression: the importance of performing atrioventricular junction ablation in patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2006;48(4):734-43. Epub 2006 Jul 24. 90 Ypenburg C, Erven L van, Bleeker GB, Bax JJ, Bootsma M, Wijffels MC, Wall EE van der, Schalij MJ. Benefit of combined resynchronization and defibrillator therapy in heart failure patients with and without ventricular arrhythmias. J Am Coll Cardiol 2006;48(3):464-70. Epub 2006 Jul 12. 91 Auricchio A, Spinelli JC. The Promise of Resynchronization Therapy. Who (and How Many) Will Benefit? Card Electrophysiol Rev 2003;7:17-26. 92 Bax JJ, Molhoek SG, van Erven L, et al. Usefulness of myocardial tissue Doppler echocardiography to evaluate left ventricular dyssynchrony before and after biventricular pacing in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 2003;91:94-7. 93 Bax JJ, Abraham T, Barold SS, Breithardt OA, Fung JW, Garrigue S, Gorcsan J 3rd, Hayes DL, Kass DA, Knuuti J, Leclercq C, Linde C, Mark DB, Monaghan MJ, Nihoyannopoulos P, Schalij MJ, Stellbrink C, Yu CM. Cardiac resynchronization therapy: Part 1 – Issues before device implantation. J Am Coll Cardiol 2005;46(12):2153-67. Review. 94 Bax JJ, Abraham T, Barold SS, Breithardt OA, Fung JW, Garrigue S, Gorcsan J 3rd, Hayes DL, Kass DA, Knuuti J, Leclercq C, Linde C, Mark DB, Monaghan MJ, Nihoyannopoulos P, Schalij MJ, Stellbrink C, Yu CM. Cardiac resynchronization therapy: Part 2 – Issues during and after device implantation and unresolved questions. J Am Coll Cardiol 2005;46(12):2168-82. 95 Bleeker GB, Schalij MJ, Wall EE van der, Bax JJ. Postero-lateral scar tissue resulting in non-response to cardiac resynchronization therapy. J Cardiovasc Electrophysiol 2006;17(8):899-901. 96 Molhoek SG, Bax JJ, Erven L van, et al. Eligibility for biventricular pacing in patients with an implantable cardioverter defibrillator. Eur J Heart Fail 2003:5:315-7. 97 Ypenburg C, Bax JJ, Wall EE van der, Schalij MJ, van Erven L. Intrathoracic impedance monitoring to predict decompensated heart failure. Am J Cardiol 2007;99(4):554-7. Epub 2007 Jan 2. 98

Delacretaz E, Stevenson WG. Catheter ablation of ventricular tachycardia in patients with coronary heart disease. Part II: Clinical aspects, limitations, and recent developments. Pacing Clin Electrophysiol 2001;24:1403-11.

121

L E E R B O E K H A RT FA L E N

99 Della Bella P, De Ponti R, Uriarte JA, et al. Catheter ablation and antiarrhythmic drugs for haemodynamically tolerated post-infarction ventricular tachycardia; long-term outcome in relation to acute electrophysiological findings. Eur Heart J 2002;23:414-24. 100 Borger van den Burg, Groot de, Erven L van, et al. Radiofrequency ablation of ventricular tachycardia. J Cardiovasc Electrophysiol 2002;13:417. 101 Pavri BB, Levi S. Management of patients with hemodynamically stable ventricular tachycardia in the setting of structural heart disease. J Cardiovasc Electrophysiol 2002;13:424-6. 102 Zeppenfeld K, Kies P, Wijffels MC, et al. Identification of successful catheter ablation sites in patients with ventricular tachycardia based on electrogram characteristics during sinus rhythm. Heart Rhythm 2005;2(9):940-50. 103 Miller JM, Marchlinski FE, Harken AH, et al. Subendocardial resection for sustained ventricular tachycardia in the early period after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1985;55:980-4. 104 Hemel NM van, Kingma JH, Defauw JJ, et al. Continuation of antiarrhythmic drugs, or arrhythmia surgery after multiple drug failures. A randomized trial in the treatment of postinfarction ventricular tachycardia. Eur Heart J 1996;17:56473. 105 Bakker PF, Lange F de, Hauer RN, et al. Sequential map-guided endocardial resection for ventricular tachycardia improves outcome. Eur J Cardiothorac Surg 2001;19:448-53. 106 Dor V. Left ventricular reconstruction for ischemic cardiomyopathy. J Card Surg 2002;17:180-7. 107 Romano MA, Bolling SF. Mitral Valve Repair as an Alternative Treatment for Heart Failure Patients. Heart Fail Monit 2003;4:7-12. 108 Bax JJ, Braun J, Somer ST, et al. Annuloplasty and coronary revascularization in ischemic mitral regurgitation results in reverse left ventricular remodeling. Circulation 2004;110(11 Suppl 1):II103-8.

122

Medicamenteuze behandeling van chronisch hartfalen A.A. Voors

INLEIDING Hoewel hartfalen primair een aandoening is van het myocard, hebben de symptomen en tekenen van hartfalen meestal te maken met een disfunctie van andere organen. In het pathofysiologisch denken wordt chronisch hartfalen tegenwoordig niet meer uitsluitend als een primaire pompstoornis beschouwd, maar als een systemische aandoening, waarbij een toename van de neurohormonale activiteit leidt tot alveolair en pleuraal vocht, veranderingen van de skeletspieren, toename van de systemische vaattonus, afname van de perifere doorbloeding en zelfs tot veranderingen op basaal moleculair gebied. Derhalve ligt het voor de hand dat monotherapie bij hartfalen geen uitkomst zal bieden. In de huidige praktijk worden de meeste patiënten dan ook behandeld met meerdere medicamenten, met elk een verschillend werkingsmechanisme. In dit hoofdstuk wordt het huidige farmacotherapeutische arsenaal voor de behandeling van patiënten met chronisch hartfalen beschreven. DIURETICA

Werkingsmechanisme Diuretica vormen nog steeds een belangrijke pijler bij de behandeling van patiënten met hartfalen. Diuretica remmen de natriumreabsorptie in de nier en daardoor vergroten ze de natriumuitscheiding in de urine. Toch blijken diuretica al effect te hebben voordat de diurese is gestart. Dit kan worden verklaard door een andere werking van diuretica: vasodilatatie. Hoewel de symptomatische verbetering duidelijk is aangetoond, dient u zich te realiseren dat nooit is aangetoond dat diuretica bij patiënten met hartfalen de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit verbeteren. Toch is er behalve het verlichten van de symptomen nog een belangrijk argument om patiënten met hartfalen in het algemeen te behandelen met diuretica. In alle onderzoeken waarin gunstige effecten van ACE-remmers werden aange-

123

L E E R B O E K H A RT FA L E N

toond, werden de patiënten tevens behandeld met een diureticum. Daardoor kunnen diuretica en ACE-remmers niet los van elkaar worden gezien. Bovendien is er een goede reden om deze middelen met elkaar te combineren. Bij patiënten die een diureticum gebruiken, wordt door de volumedepletie het renine-angiotensinesysteem geactiveerd, waardoor een ACEremmer effectiever zal zijn.

Indicatie Het gebruik van diuretica wordt in principe geadviseerd bij alle patiënten met hartfalen. Het primaire aangrijpingspunt van de thiazidediuretica is de distale tubulus. Als de cardiale pompfunctie en daardoor de renale perfusie afneemt, zal de zoutresorptie in de proximale tubulus toenemen tot zo’n 90 procent. Daarom kan bij patiënten met mild hartfalen (NYHA-klasse I-II) worden volstaan met een thiazidediureticum (bijv. hydrochloorthiazide), terwijl bij ernstiger vormen van hartfalen wordt geadviseerd om gebruik te maken van een lisdiureticum (bijv. furosemide of bumetanide). De combinatie van lisdiuretica met thiazidediuretica is zeer effectief, maar intensieve monitoring is noodzakelijk om hypovolemie en elektrolytenstoornissen tijdig op te sporen. Indien patiënten adequate ‘ontwatering’ hebben ondergaan, kan worden getracht de diuretica te reduceren. VA AT V E RW I J D E RS

Werkingsmechanisme In het verleden bestond de standaardbehandeling van patiënten met hartfalen empirisch uit diuretica en digoxine. Pas in 1970 werd het concept geaccepteerd dat vaatverwijding bij patiënten met hartfalen zou zorgen voor een afname van zowel preload als afterload. Reductie van de preload en de afterload verbetert de linkerventrikelfunctie bij patiënten met hartfalen door een afname van de zuurstofbehoefte. Een ander gunstig effect van deze nitraten is de selectieve coronaire vasodilatatie.

Klinische studies De V-HeFT-I-studie (Vasodilator Heart Failure Trial I) was de eerste placebogecontroleerde trial waarin de effecten van een vasodilatator op de mortaliteit bij patiënten met hartfalen werden onderzocht. Er werden 642 patienten geïncludeerd met mild tot matig hartfalen, en gerandomiseerd naar placebo, prazosine of de combinatie hydralazine en isosorbidedinitraat. Na twee jaar follow-up bleek de mortaliteit in de hydralazine/isosorbidedinitraat-groep 34 procent (p < 0,028) lager dan in de groep met standaardbe-

124

M E D I C A M E N T E U Z E B E H A N D E L I N G VA N C H RO N I S C H H A RT FA L E N

handeling.1 Aan het einde van de follow-upperiode bleek de mortaliteit echter niet statistisch significant verschillend tussen de groepen. De effecten van prazosine en placebo waren vergelijkbaar. Toch werd gezien de resultaten van de V-HeFT-I-studie de combinatie hydralazine/isosorbidedinitraat de behandeling van keuze bij patiënten met mild tot matig hartfalen. Uit de in 2004 gepubliceerde African-American Heart Failure Trial (A-HeFT) blijkt dat de combinatie hydralazine/isosorbidedinitraat leidt tot een betere overleving bij negroïde patiënten met hartfalen.2 Indicatie Op dit moment is de combinatie hydralazine/isosorbidedinitraat nog slechts geïndiceerd in uitzonderlijke situaties, zoals bij ACE-intolerantie, wanneer onvoldoende baat wordt gevonden bij therapie met bètablokkers, spironolacton en angiotensine-II-antagonisten. Uitzondering hierop zijn negroïde patiënten, waar toevoeging van hydralazine/isosorbidedinitraat aan de standaard medicatie (ACE-remmer, bètablokker, diureticum) kan leiden tot een betere overleving. AC E - R E M M E RS

Werkingsmechanisme Het renine-angiotensinesysteem speelt een cruciale rol bij het ontstaan en de progressie van hartfalen (figuur 1). Wanneer de cardiale output afneemt en daardoor de nierperfusie, wordt het renine-angiotensinesysteem geactiveerd. De nier activeert renine, wat uiteindelijk leidt tot een toename van angiotensine II. Angiotensine II veroorzaakt arteriële vasoconstrictie, waardoor de afterload van het hart sterk toeneemt, en de perfusie van de belangrijkste organen gehandhaafd blijft. Verder leidt angiotensine II tot venoconstrictie, waardoor de preload en het aanbod van bloed naar het hart eveneens toenemen. Angiotensine II stimuleert de sympathicus door afgifte van noradrenaline aan de presynaptische zenuwuiteinden. Bovendien remt het de heropname van noradrenaline in de synaps en vergroot het de aanmaak van noradrenaline. Via diverse mechanismen reguleert het renine-angiotensinesysteem de zout- en waterhuishouding. Allereerst stimuleert angiotensine II de aanmaak van aldosteron in de bijnierschors, waardoor de nier meer zout en daardoor water vasthoudt. Bovendien stimuleert angiotensine II de dorstprikkel, waardoor het volumeaanbod verder stijgt. Ten slotte activeert angiotensine II de productie van vasopressine, wat eveneens leidt tot de retentie van water en zout. Op de lange termijn veroorzaakt angiotensine II car-

125

L E E R B O E K H A RT FA L E N

diale hypertrofie, wat kan bijdragen aan het ontstaan van hartfalen. De vasoconstrictieve en hypertrofische effecten van angiotensine II worden versterkt doordat angiotensine II de aanmaak van endotheline stimuleert. Een geactiveerd angiotensineconverterend enzym (ACE) zorgt tevens voor een toename van de afbraak van bradykinine en daardoor een afname van stikstofoxide en prostaglandines, wat uiteindelijk resulteert in een verdere vasoconstrictie en wat bovendien bijdraagt aan cardiale hypertrofie.

Figuur 1. Werkingsmechanisme van ACE-remmers bij chronisch hartfalen. ACE-remmer

Angiotensine II ↓

Bradykinine ↓

Vasopressine ↓

Water- en zoutuitscheiding

Noradrenaline ↓

Vasodilatatie (afname pre- en afterload)

Aldosteron ↓

Afname cardiovasculaire hypertrofie Afname sympathische activatie

Endotheline ↓

NO ↑

PGI2 ↑

Antiaritmische werking

Klinische studies In 1992 verschenen de resultaten van de CONSENSUS-studie.3 Hierin werden de effecten van de ACE-remmer enalapril versus de op dat moment geldende standaardbehandeling onderzocht bij patiënten met ernstig hartfalen (NYHAklasse IV). Bijna alle patiënten gebruikten diuretica en digoxine, 46 procent gebruikte isosorbidedinitraat, en slechts 2 procent gebruikte hydralazine. Na zes maanden behandeling bleek de mortaliteit in de enalapril-groep 40 procent (p = 0,002) lager dan in de groep die een standaardbehandeling kreeg. Andere studies bevestigden deze gunstige resultaten van de ACE-remmers bij patiënten met minder ernstige vormen van hartfalen, waardoor de ACE-

126

M E D I C A M E N T E U Z E B E H A N D E L I N G VA N C H RO N I S C H H A RT FA L E N

remmers de hoeksteen werden van de behandeling. In de V-HeFT-II-studie werd enalapril met de combinatie hydralazine/isosorbidedinitraat vergeleken. De tweejaarsmortaliteitscijfers in de hydralazine/isosorbidedinitraatgroep waren hetzelfde als in de V-HeFT-I-studie, maar de tweejaarsmortaliteit was 28 procent (p = 0,016) lager in de enalapril-groep. De SOLVD-preventiontrial (Studies of Left Ventricular Disfunction) onderzocht de effecten van enalapril bij 4228 asymptomatische patiënten met een linkerventrikelejectiefractie van 35 procent of minder, die geen medicamenteuze behandeling voor hartfalen kregen.4 Na een gemiddelde follow-up van drie jaar was er geen statistisch significant verschil in mortaliteit of cardiovasculaire mortaliteit. Wel was er sprake van een relatieve risicoreductie van 29 procent (p < 0,001) van het gecombineerde eindpunt overlijden of ontwikkelen van hartfalen. Behalve deze onderzoeken naar hartfalen verschenen in het begin van de jaren negentig de resultaten van drie grote studies naar de effecten van ACEremmers bij patiënten met tekenen van hartfalen en/of linkerventrikeldisfunctie na een acuut myocardinfarct. In deze SAVE-, AIRE- en TRACE-studies werd met ACE-remming gestart vanaf 48-72 uur na het ontstaan van het myocardinfarct.5-7

Indicatie Inmiddels vormen de ACE-remmers de hoeksteen van de behandeling van patiënten met hartfalen. ACE-remmers dienen in een zo hoog mogelijke dosering te worden voorgeschreven bij alle patiënten met hartfalen en bij patiënten met linkerventrikeldisfunctie na een acuut myocardinfarct, tenzij er duidelijke contra-indicaties bestaan. B È TA B LO K K E RS

Werkingsmechanisme Hoewel bètablokkers oorspronkelijk gecontra-indiceerd waren bij patiënten met hartfalen, vormen zij nu samen met de ACE-remmers de hoeksteen van de behandeling van patiënten met hartfalen. De initiële voorzichtigheid was gebaseerd op de kortetermijneffecten van bètablokkers, te weten afname van de hartfrequentie, contractiliteit en bloeddruk, met als gevolg een afname van de cardiale output. Toch blijken bètablokkers na een aantal maanden juist een toename te geven van de cardiale output. Deze laatste effecten hebben waarschijnlijk te maken met een afname van de chronische overstimulatie van de sympathicus bij patiënten met hartfalen en met veranderingen op receptorniveau.

127

L E E R B O E K H A RT FA L E N

Klinische studies De laatste jaren zijn de resultaten gepubliceerd van een aantal grote hartfalenstudies met bètablokkers. In de US Carvedilol Heart Failure-trial werden 1094 patiënten met chronisch hartfalen en een linkerventrikelejectiefractie van 35 procent of minder gerandomiseerd naar carvedilol of placebo.8 Na een follow-up van zes tot twaalf maanden was er sprake van een mortaliteitsreductie van 35 procent in de met carvedilol behandelde patiëntengroep (p < 0,001). Om die reden werd de studie voortijdig gestaakt. Verder was er een risicoreductie van 27 procent wat betreft hospitalisatie voor hartfalen (p = 0,036) en een risicoreductie van 38 procent ten aanzien van het primaire gecombineerde eindpunt overlijden of hospitalisatie voor hartfalen (p < 0,001). In de eerste Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) werden 641 patienten met chronisch hartfalen ingesloten.9 Het betrof zowel ischemisch als niet-ischemisch hartfalen en een bewezen linkerventrikelejectiefractie van minder dan 40 procent. De meeste patiënten (95%) verkeerden in de functionele NYHA-klasse III en 5 procent in NYHA-klasse IV, en werden al behandeld met een ACE-remmer. Na bijna twee jaar follow-up bleek behandeling met bisoprolol in vergelijking met de placebo gepaard te gaan met een niet-statistisch significante mortaliteitsafname van 20 procent. Verder werd er wel een significante verbetering gevonden van de functionele NYHA-klasse en een afname van de hospitalisatie voor hartfalen in de bisoprololgroep. In de CIBIS II werden 2647 symptomatische patiënten met NYHA-klasse III of IV en een ejectiefractie van 35 procent of minder gerandomiseerd naar bisoprolol (1,25 tot 10 mg) of placebo.10 Na gemiddeld 1,3 jaar follow-up werd de studie vroegtijdig gestaakt in verband met een mortaliteitsafname van 34 procent (p < 0,0001). Met name het optreden van plotselinge hartdood was duidelijk afgenomen (hazard ratio (HR) 0,56; p = 0,001). In de MERIT-HF-studie werden 3991 patiënten met hartfalen in NYHA-klasse II-IV en een ejectiefractie van 40 procent of minder gerandomiseerd naar metoprolol (12,5-200 mg) of placebo.11 Ook deze studie werd voortijdig gestaakt in verband met een mortaliteitstoename in de placebogroep. Net als in CIBIS II was er sprake van een mortaliteitsafname van 34 procent (p = 0,0009). Verder was er sprake van een afname met 41 procent van plotselinge hartdood (p = 0,0002) en een afname met 49 procent van de hospitalisatie wegens hartfalen (p = 0,0023). In de COPERNICUS-trial (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival) werden 2289 patiënten met hartfalen volgens NYHA-klasse III-IV en een ejectiefractie van 25 procent of minder gerandomiseerd naar carve-

128

M E D I C A M E N T E U Z E B E H A N D E L I N G VA N C H RO N I S C H H A RT FA L E N

dilol of placebo.12 Behandeling met carvedilol resulteerde na gemiddeld 10,4 maanden in een mortaliteitsafname van 35 procent (p = 0,0001). Kortom, in vier verschillende, grote gerandomiseerde klinische trials werd consequent een mortaliteitsafname gevonden van meer dan 30 procent. Dit ging steeds gepaard met een afname van de hospitalisatie voor hartfalen. Twee van deze onderzoeken werden gedaan met carvedilol, één met bisoprolol en één met metoprolol. Uit de zeer recentelijk gepubliceerde Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET) bleek dat de mortaliteitsreductie bij de met carvedilol behandelde patiënten groter was dan de met metoprolol behandelde patiënten. Het tweede primaire gecombineerde eindpunt van mortaliteit of ziekenhuisopname bleek niet statistisch significant verschillend tussen beide groepen. Het verschil zou (ten dele) verklaard kunnen worden door een iets grotere daling van de hartfrequentie in de carvedilolgroep, hoewel dit speculatief is. Anderzijds zou het verschil verklaard kunnen worden door een partieel verschil in werkingsmechanisme tussen carvedilol (α-, β1- en β2-blokkade) en metoprolol (alleen selectieve β1-blokkade).13 Ten slotte werd het effect van de bètablokker nebivolol onderzocht bij oudere patiënten (> 70 jaar) met chronisch hartfalen. Nebivolol reduceerde het gecombineerde eindpunt van dood of hospitalisatie voor hartfalen met 14 procent (p = 0,039).14 Indicatie Op basis van deze studies wordt het gebruik van een bètablokker (als toevoeging aan een ACE-remmer) aanbevolen bij alle patiënten met stabiel hartfalen in NYHA-klasse II-IV op basis van een verminderde linkerventrikelfunctie. Hierbij zijn bisoprolol, metoprolol, carvedilol en nebivolol de middelen van keuze. Uitzonderingen vormen patiënten bij wie het gebruik van een bètablokker is gecontra-indiceerd of die dit middel niet kunnen verdragen. Patiënten dienen ten minste vier weken hemodynamisch stabiel te zijn. Over het algemeen wordt aanbevolen om met een lage dosis te starten, om deze vervolgens langzaam op te bouwen tot de doses die gebruikt zijn in de gerandomiseerde klinische trials. Hypotensie is op zichzelf geen contra-indicatie, tenzij patiënten symptomatisch zijn. S P I RO N O L AC TO N

Werkingsmechanisme Spironolacton is een aldosteronantagonist, die in de oorspronkelijke richtlijnen slechts een zeer beperkte plaats had in de behandeling van patiënten met hartfalen. Behalve de diuretische eigenschappen heeft spironolacton

129

L E E R B O E K H A RT FA L E N

enkele andere potentieel gunstige effecten, zoals een afname van ventriculaire ritmestoornissen, collageensynthese en vasodilatatie.

Klinische studies In de Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) werden 1663 patienten met matig ernstig en ernstig hartfalen (NYHA-klasse III en IV) en met een ejectiefractie van 35 procent of minder gerandomiseerd naar spironolacton of placebo.15 Patiënten werden al behandeld met diuretica (100%), ACE-remmers (97%), digoxine (70%) en een bètablokker (10%). Al na twee jaar behandeling bleek de mortaliteit in de met spironolacton behandelde patiëntengroep 30 procent lager dan in de placebogroep. Een nadeel van spironolacton is het frequent optreden van bijwerkingen zoals gynaecomastie en seksuele disfunctie. Eplerenon is een selectievere aldosteronantagonist met minder bijwerkingen dan spironolacton. In de EPHESUS-trial (Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study) werden 6642 patiënten geïncludeerd met symptomen van hartfalen en een linkerventrikelejectiefractie van minder dan 40 procent, drie tot veertien dagen na een acuut myocardinfarct.16 ACE-remmers werden door 86 procent van de patiënten gebruikt en bètablokkers door 75 procent. De mortaliteit na twee jaar was 22 procent in de placebogroep versus 18 procent in de eplerenongroep (relatief risico (RR) 0,85; p = 0,008).

Indicatie Spironolacton wordt aanbevolen bij patiënten met NYHA-klasse III-IV die al worden behandeld met diuretica, ACE-remmers en bètablokkers. De resultaten van de EPHESUS-trial hebben betrekking op patiënten na een acuut myocardinfarct en kunnen niet zonder meer worden doorgetrokken naar patienten met chronisch hartfalen. De effecten van eplerenon in patiënten met chronisch hartfalen worden momenteel onderzocht in de EMPHASIS-trial. D I G OX I N E

Werkingsmechanisme Digoxine is het oudste geneesmiddel voor de behandeling van hartfalen, het wordt al ten minste tweehonderd jaar gebruikt. Alhoewel het al zo lang wordt toegepast, is het werkingsmechanisme nog steeds niet goed bekend. Over het algemeen wordt aangenomen dat het door een toename van de intracellulaire natrium- en calciumconcentraties de contractiekracht van het hart vergroot. Het indicatiegebied van digoxine bij hartfalen betreft in eerste instantie pa-

130

M E D I C A M E N T E U Z E B E H A N D E L I N G VA N C H RO N I S C H H A RT FA L E N

tiënten met atriumfibrilleren en een snelle ventriculaire frequentie. Het vertragen van de hartfrequentie heeft een gunstig effect op de cardiale output.

Klinische studies De DIG-trial (Digitalis Investigation Group) is het grootste onderzoek naar de behandeling met digoxine bij hartfalen en tevens de enige mortaliteitsstudie.17 In deze prospectieve, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie werden in totaal 7788 patiënten in sinusritme met mild tot matig hartfalen geïncludeerd. Hoewel er geen enkel effect op mortaliteit werd aangetoond, reduceerde behandeling met digoxine wel het aantal opnames voor hartfalen. Bovendien bleek uit een subgroepanalyse van de DIG-trial dat de mortaliteit van patiënten met lagere serumspiegels van digoxine lager was dan van de met een placebo behandelde patiënten.

Indicatie Digoxine is slechts geïndiceerd bij patiënten met hartfalen met atriumfibrilleren en een te hoge ventrikelrespons. Verder kan digoxine worden overwogen bij patiënten met hartfalen die ondanks behandeling met een ACEremmer, een bètablokker, een diureticum en spironolacton nog steeds symptomatisch blijven. A N G I OT E N S I N E - I I - A N TAG O N I S T E N

Werkingsmechanisme Het werkingsmechanisme van de angiotensine-II-antagonisten vertoont enige overeenkomst met dat van de ACE-remmers. Toch zijn er belangrijke verschillen. ACE-remmers remmen de vorming van angiotensine II, terwijl angiotensine-II-antagonisten selectief de AT1-receptor blokkeren. Enerzijds hebben de angiotensine-II-antagonisten minder effecten op het bradykinine, maar anderzijds blijken ACE-remmers slechts ten dele de vorming van angiotensine II te kunnen remmen. Met name bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem, zoals bij hartfalen, worden ondanks adequate doses ACE-remmers toch verhoogde angiotensine-II-concentraties gevonden.

Klinische studies In de ELITE-I-studie werden de effecten van losartan (50 mg/dag) vergeleken met captopril (150 mg/dag) op de nierfunctie.18 Wat betreft dit primaire eindpunt bleek er geen verschil te zijn tussen losartan en captopril. Een onverwachte bevinding was dat de mortaliteit significant lager was in de met losartan behandelde patiëntengroep.

131

L E E R B O E K H A RT FA L E N

Gezien het feit dat het onderzoek hiervoor niet was ontworpen, werd de ELITE-II-studie gestart, die sterke overeenkomsten had met ELITE I, behalve dat mortaliteit nu het primaire eindpunt was.19 Aan het einde van het onderzoek bleek er geen statistisch significant mortaliteitsverschil te zijn tussen losartan en captopril, waarbij er zelfs een trend in het voordeel van captopril zichtbaar was. Omdat de primaire hypothese van de studie superioriteit van losartan ten opzichte van captopril suggereerde, kon uit deze studie evenmin worden geconcludeerd dat beide middelen vergelijkbaar waren. Recentelijk werden de gegevens gepubliceerd van de Valsartan Heart Failure Trial (ValHeFT), waarin de effecten van valsartan werden vergeleken met een placebo bij patiënten met hartfalen die al de standaardbehandeling voor hartfalen kregen.20 Van de geïncludeerden gebruikte 93 procent een ACE-remmer en 35 procent een bètablokker. Hoewel er geen verschil werd gevonden in de mortaliteit (eerste primaire eindpunt), bleek het tweede primaire eindpunt (mortaliteit gecombineerd met hospitalisatie wegens hartfalen) significant minder op te treden bij de met valsartan behandelde patienten. Een probleem van de uitkomsten van dit onderzoek was dat indien patiënten al werden behandeld met een ACE-remmer en een bètablokker, toevoeging van valsartan zelfs significant slechter uitpakte. Deze interactie zal verder worden uitgezocht in toekomstige studies. Tegelijkertijd bleek er een belangrijke mortaliteits- en morbiditeitsreductie met valsartan in de kleine groep patiënten die geen ACE-remmer konden verdragen. In 2003 werden de gegevens gepubliceerd van de CHARM-studie (Candesartan in Heart Failure-Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity), waarin de effecten van de angiotensine-II-antagonist candesartan bij patiënten met hartfalen worden onderzocht. Deze trial bestond uit drie groepen patiënten met chronisch hartfalen: – ejectiefractie ≤ 40 procent en behandeld met een ACE-remmer (n = 2300); – ejectiefractie ≤ 40 procent en intolerant voor een ACE-remmer (n = 1700); – ejectiefractie > 40 procent en niet behandeld met een ACE-remmer. Het primaire eindpunt van deze trial was cardiovasculaire mortaliteit of hospitalisatie in verband met hartfalen. Uit de CHARM-studie kunnen de volgende conclusies worden getrokken. Behandeling met candesartan (tot 32 mg/dag) van patiënten met chronisch hartfalen die geen ACE-remmer kunnen verdragen leidt tot een afname van cardiovasculaire mortaliteit of hospitalisatie in verband met hartfalen van 23 procent (p = 0,0004).21

132

M E D I C A M E N T E U Z E B E H A N D E L I N G VA N C H RO N I S C H H A RT FA L E N

Behandeling met candesartan (tot 32 mg/dag) van patiënten met chronisch hartfalen die combinatie met een ACE-remmer kunnen verdragen leidt tot een afname van cardiovasculaire mortaliteit of hospitalisatie in verband met hartfalen van 15 procent (p = 0,011).22 Behandeling met candesartan (tot 32 mg/dag) van patiënten met chronisch hartfalen met een linkerventrikelejectiefractie van meer dan 40 procent (‘diastolisch’ hartfalen) leidt tot een niet-significante afname van cardiovasculaire mortaliteit of hospitalisatie in verband met hartfalen van 11 procent (p = 0,12).23

Indicatie Angiotensine-II-antagonisten worden momenteel aanbevolen bij patiënten met hartfalen die een ACE-remmer niet kunnen verdragen. Bovendien dient toevoeging van agiotensine-II-antagonisten aan de standaardtherapie met ACE-remmer, bètablokker en diureticum te worden overwogen bij patiënten die ondanks de standaardtherapie toch symptomen (NYHA-klasse II-III) behouden. C A LC I U M A N TAG O N I S T E N Het effect van de langwerkende dihydropyridinecalciumantagonist felodipine werd onderzocht in de V-HeFT-III-studie, waarin 450 mannelijke patienten met chronisch hartfalen werden ingesloten.24 Na een gemiddelde follow-up van achttien maanden bleek er geen mortaliteitsverschil te zijn tussen de felodipinegroep (13,8%) en de placebogroep (12,8%). De studies PRAISE-1 en PRAISE-2 onderzochten het effect van amlodipine bij in totaal 2805 patiënten met hartfalen.25 De totale mortaliteit in de beide onderzoeken tezamen bedroeg 34 procent in de placebogroep versus 33,4 procent in de amlodipinegroep (HR 0,98; CI 0,87-1,12; p = 0,81). In beide studies gebruikte het grootste deel van de patiënten een diureticum en een ACE-remmer. Sommige calciumantagonisten zouden zelfs een initiële achteruitgang van de linkerventrikelfunctie kunnen veroorzaken. Derhalve is er geen plaats voor calciumantagonisten in de behandeling van chronisch hartfalen. Toch bestaat er ook geen contra-indicatie voor het geven van (dihydropyridine)calciumantagonisten aan patiënten met linkerventrikeldisfunctie, die aanvullende antihypertensieve of antiangineuze medicatie nodig hebben.26 A N T I T RO M B OT I C A Als het chronisch hartfalen gepaard gaat met atriumfibrilleren, zijn couma-

133

L E E R B O E K H A RT FA L E N

rines altijd geïndiceerd. Ook bij patiënten met een ventriculair aneurysma en aanwijzingen voor trombus is het rationeel om coumarines te geven. Over het algemeen is het risico op trombo-embolische complicaties bij patiënten met chronisch hartfalen klein, en is het effect van anticoagulantia en/of antitrombotica onvoldoende bewezen. ANTIARITMICA Klasse I antiaritmica zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met chronisch hartfalen. Bètablokkers vormen inmiddels de hoeksteen van de behandeling van chronisch hartfalen. Amiodaron is effectief voor de meeste supraventriculaire en ventriculaire aritmieën, en is eigenlijk het enige antiaritmicum zonder negatieve inotropische effecten. CONCLUSIES Alle patiënten met symptomen van chronisch hartfalen en een verminderde systolische functie van de linkerventrikel dienen ten minste behandeld te worden met een diureticum, een ACE-remmer en een bètablokkers, tenzij deze middelen niet worden verdragen of wanneer er een contra-indicatie bestaat (figuur 2). Over de behandeling van patiënten met hartfalen en een (relatief) behouden systolische linkerventrikelfunctie (> 40%) is veel minder bekend. Tot op heden is er van nog geen enkel geneesmiddel een gunstig effect aangetoond op de mortaliteit en/of morbiditeit. De richtlijnen adviseren momenteel om

Figuur 2. Schema medicamenteuze behandeling patiënten met chronisch hartfalen. AF = atriumfibrilleren; ARB = angiotensine-II-antagonist; CHF = chronisch hartfalen. STAP 1 CHF: symptomen en LVEF 400 d/sec/cm-5 of transpulmonale gradiënt > 15 mm Hg) na behandeling met vaatverwijders – actieve infectie of focus voor infectie – actieve maligniteit of maligniteit in voorgeschiedenis met kans op recidive – ernstig vaatlijden buiten het hart – irreversibele orgaandisfunctie – bijkomende ziekten met een beperkte prognose – problemen t.a.v. behandeling M E C H A N I S C H E O N D E RS T E U N I N G VA N D E C I RC U L AT I E Een veelheid aan pompen ter ondersteuning van de circulatie staat ons vandaag de dag ter beschikking. Arbitrair kunnen die ingedeeld worden in apparaten voor kortdurende ondersteuning (tot ca. 2 weken) en apparaten voor langduriger ondersteuning. Voorbeelden uit de eerste groep zijn de intra-aortale ballonpomp en centrifugale en pneumatische uitwendige pompen die vooral gebruikt worden bij een lage cardiale output na een hartoperatie of een acuut myocardinfarct. De duur van circulatoire ondersteuning met deze apparaten wordt beperkt door bloedingen, trombo-embolische complicaties en infecties.51 Voor langdurige ondersteuning van de circulatie, bijvoorbeeld als overbrugging naar een harttransplantatie of eventueel als alternatief voor harttransplantatie, wordt meestal gebruikgemaakt van implanteerbare pompen (‘left ventricular assist devices’, LVAD), die in het abdomen worden geplaatst en door middel van canules aan het hart en de aorta worden aangesloten (figuur 3). Twee voorbeelden hiervan zijn de HeartMate en de Novacor. Het betreft hier elektrisch aangedreven pompen, waarbij alleen een slang door de buikwand naar buiten komt, noodzakelijk voor de aansturing van het apparaat. De pompflow is afhankelijk van de linkerventrikelvulling en zal bij inspanning toenemen tot een maximale flow van 8 à 10 l/min. De pompwerking is onafhankelijk van de elektrische activiteit van het hart zodat ritmestoornissen, zoals een ventrikeltachycardie of ventrikelfibrilleren, in eerste instantie geen invloed zullen hebben op de pomp-output. Deze pompen ondersteunen alleen de linkerventrikelfunctie. Patiënten met een zeer slechte rechterventrikelfunctie of met een hoge pulmonale vaatweerstand komen daarom niet in aanmerking voor een LVAD-implantatie. Technisch gezien is biventriculaire ondersteuning ook mogelijk, maar de re-

150

B E H A N D E L I N G T E R M I N A A L H A RT FA L E N

sultaten daarvan zijn veel slechter dan alleen ondersteuning van de linkerventrikel.

Figuur 3. Schematische weergave van een linkerventrikel ‘assist device’ (LVAD). De inflow canule is in de apex van de linkerventrikel gebracht. De outflow canule is verbonden met de aorta ascendens.

Aorta

Heart

External battery pack

XVE LVAD

Skin Line

Vent Adapter & Vent Filter

VE System controller

Momenteel worden LVAD’s alleen gebruikt als overbrugging naar een harttransplantatie bij transplantatiekandidaten die zo snel verslechteren dat zij dreigen te overlijden voordat een donorhart beschikbaar komt. De resultaten van de behandeling bij geselecteerde patiënten zijn heel bemoedigend, zeker gezien de slechte uitgangspositie waarin deze patiënten verkeren op het moment van implantatie. Ruim 87 procent overleeft de perioperatieve periode en meer dan 75 procent komt aan harttransplantatie toe.52 Het grote voordeel van dit type pomp is dat de patiënten volledig mobiel zijn en alleen gehinderd worden door de batterijen die ze op hun lichaam dragen en die om de paar uur moeten worden ververst. Met deze pompen zijn de patiënten in staat vrijwel net zoveel inspanning te verrichten als patiënten na een harttransplantatie.43 Met de nodige voorzorgsmaatregelen kunnen de meeste patiënten dan ook de wachttijd tot harttransplantatie thuis doorbrengen.

151

L E E R B O E K H A RT FA L E N

Ondertussen is duidelijk dat deze pompen ook als alternatief voor een harttransplantatie gebruikt kunnen worden bij patiënten met contra-indicaties voor een harttransplantatie.9 Een gerandomiseerd onderzoek waarbij implantatie van een pomp werd vergeleken met medicamenteuze therapie resulteerde in een éénjaarsoverleving van 52 procent bij de patiënten die een pomp gekregen hadden, tegenover 25 procent in de medicamenteus behandelde groep (p < 0,002). De tweejaarsoverleving liet echter geen significant verschil meer zien, wat mede werd veroorzaakt door een hoog percentage mechanische problemen van de pomp (35% falen van de pomp na twee jaar).9 Het is te hopen dat de nieuwere pompen, die nu op de markt zijn, een langere levensduur hebben, zodat ze met succes ter vervanging van harttransplantatie gebruikt kunnen worden. Hiermee kunnen immers veel meer patiënten met eindstadia van hartfalen behandeld worden dan met harttransplantatie. Wat de financiële gevolgen daarvan zullen zijn, valt op dit moment natuurlijk nog niet te overzien. Andere (chirurgische) technieken bij patiënten met hartfalen, in het bijzonder de dynamische cardiomyoplastiek en de zogenaamde Bastista-procedure, waarbij partiële linkszijdige ventriculotomie wordt verricht, zijn inmiddels niet meer in gebruik, omdat hiervan geen gunstige langetermijneffecten werden gezien.53 Bij patiënten met ischemisch hartlijden en een duidelijk afgrensbaar aneurysma cordis, kan overwogen worden om behalve een coronaire bypassoperatie een aneurysmectomie te verrichten. Dit geeft meestal symptomatische verbetering, maar de effecten op overleving zijn minder duidelijk. L I T E R AT U U R 1

Katz AM. Heart failure. Pathophysiology, molecular biology, and clinical management.

2

The Consensus trial study group. Effects of enalapril on mortality in severe con-

Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins, 2000. gestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987;316:1429-35. 3

The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293-302.

4

Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996;334:1349-55.

5

CIBIS-II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS II): a randomized trial. Lancet 1999;353:9-13.

6

Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, et al. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive

152

B E H A N D E L I N G T E R M I N A A L H A RT FA L E N

Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 2001;353:2001-7. 7

Brophy JM, Joseph L, Rouleau JL. Beta-blockers in congestive heart failure. A

8

Packer M, Coats AJS, Fowler MB, et al. for the Carvedilol Prospective Randomized

Bayesian meta-analysis. Ann Int Med 2001;134:550-60. Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651-8. 9

Rose EA, Gelijns AC, Moskowitz AJ, Heitjan DF, Stevenson LW, Dembitsky W, et al. Long-term use of a left ventricular assist device for end-stage heart failure. N Engl J Med 2001;345:1435-43.

10 Delesa TE, Vera-Llonch M, et al. Cost effectiveness of carvedilol for heart failure. Am J Cardiol 1999;83:890-6. 11 Tsevat J, Duke D, Goldman L, et al. Cost effectiveness of captopril therapy after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1995;26:914-9. 12 Ghali JK, Kadakia S, Cooper R, et al. Precipitating factors leading to decompensation of heart failure. Arch Int Med 1988;148:2013-6. 13 Nohria A, Lewis E, Stevenson LW. Medical management of advanced heart failure. JAMA 2002;287:628-40. 14 Hunt SA, Baker DW, Chin MH, et al. ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: executive summary. J Am Coll Cardiol 2001;38:2101-13. 15 Stevenson LW, Massie BM, Francis GS. Optimizing therapy for complex or refractory heart failure: a management algorithm. Am Heart J 1998;135:S293-309. 16 McGee SR. Physical examination of venous pressure: a critical review. Am Heart J 1998;136:10-8. 17 Drazner MH, Hamilton MA, Fonarow G, et al. Relationship between right and left-sided filling pressures in 1000 patients with advanced heart failure. J Heart Lung Transplant 1999;18:1126-32. 18 Grady KL, Dracup K, Kennedy G, et al. Team management of patients with heart failure. A statement for healthcare professionals from the cardiovascular nursing council of the American Heart Association. Circulation 2000;102:2443-56. 19 Dikshit K, Vyden JK, Forrester JS, et al. Renal and extrarenal hemodynamic effects of furosemide in congestive heart failure after acute myocardial infarction. N Engl J Med 1973;288:1087-90. 20 Walma EP, Hoes AW, Dooren C van, et al. Withdrawal of long term diuretic medication in elderly patients: a double blind randomisation trial. BMJ 1997;315:464-8. 21 Andrews R, Charlesworth A, Evans A, Cowley AJ. A doubleblind, cross-over comparison of the effects of a loop diuretic and a dopamine receptor agonist as first

153

L E E R B O E K H A RT FA L E N

line therapy in patients with mild congestive heart failure. Eur Heart J 1997;18:852-7. 22 Grinstead WC, Francis MJ, Marks GF, et al. Discontinuation of chronic diuretic therapy in stable congestive heart failure secondary to coronary artery disease or to idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1994;73:881-6. 23 Richardson A, Scriven AJ, Poole Wilson PA, et al. Doubleblind comparison of captopril alone against frusemide plus amiloride in mild heart failure. Lancet 1987;2:709-11. 24 Kuchar DL, O’Rourke MF. High dose furosemide in refractory cardiac failure. Eur Heart J 1985;6:954-8. 25 Gerlag PGG, Meijel JJM van. High-dose furosemide in the treatment of refractory congestive heart failure. Arch Intern Med 1988;148:286-91. 26 Dormans TPJ, Meijel JJM van, Gerlag PGG, et al. Diuretic efficacy of high dose furosemide in severe heart failure: bolus injection versus continuous infusion. J Am Coll Cardiol 1996;28:376-82. 27 Packer M, Fowler MB, Roecker EB, et al. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure. Results of the carvedilol prospective randomized

cumulative

survival

(COPERNICUS)

study.

Circulation

2002;106:2194-9. 28 Gheorghiade M, Colucci WS, Swedberg K. Beta-blockers in chronic heart failure. Circulation 2003;107:1570-5. 29 Felker GM, O’Connor CM. Inotropic therapy for heart failure: an evidencebased approach. Am Heart J 2001;142:393-401. 30 O’Connor CM, Gattis WA, Uretsky BF, et al. Continuous intravenous dobutamine is associated with an increased risk of death in patients with advanced heart failure: insights from the Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST). Am Heart J 2000;138:78-86. 31 Shipley JB, Tolman D, Hatillo A, Hess ML. Milrinone: basic and clinical pharmacology and acute and chronic management. Am J Med Sci 1996;311:286-91. 32 Hampton JR, Veldhuisen DJ van, Kleber FX, et al. for the Second Prospective Randomised Study of Ibopamine on Mortality and Efficacy (PRIME II) Investigators. Randomised study of effect of ibopamine on survival in patients with advanced severe heart failure. Lancet 1997;349:971-7. 33 Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, et al. for the Promise Study Research Group. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1991;325:1468-75. 34 Narahara KA, and the Western Enoximone Study Group. Oral enoximone therapy and chronic heart failure: a placebo-controlled randomized trial. Am Heart J 1991;121:1471-9.

154

B E H A N D E L I N G T E R M I N A A L H A RT FA L E N

35 Publication committee for the VMAC investigators (Vasodilation in the Management of Acute CHF). Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure: a randomized controlled trial. JAMA 2002;287:1531-40. 36 Sackner-Bernstein JD, Skopicki HA, Aaronson KD. Risk of worsening renal function with nesiritide in patients with acutely decompensated heart failure. Circulation 2005;111:1487-91. 37 De Luca L, Colucci WS, Nieminen MS, et al. Evidence-based use of levosimendan in different clinical settings. Eur Heart J 2006;27:1908-20. 38 Taylor DO, Edwards LB, Boucek MM, et al. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twenty-third official adult heart transplantation report-2006. JHLTX 2006;25:869-79. 39 Balk AHMM, Meeter K, Weimar W, et al. The Rotterdam heart transplant program 1984-1993. Neth J Cardiol 1993;6:333-47. 40 Balk AHMM, Domburg RT van, Vantrimpont PJMJ, et al. Mortality on the waiting list for heart transplantation. Cardiology 2000;7:49-57. 41 Chatterjee K. Refractory heart failure – drugs and devices. Eur Heart J 2001;22:2227-30. 42 Kao AC, Trigt P van, Shaeffer-McCall GS, et al. Allograft diastolic disfunction and chronotropic incompetence limit cardiac output response to exercise two to six years after heart transplantation. J Heart Lung Transplant 1995;14:11-22. 43 Jonge N de, Kirkels H, Lahpor JR, et al. Exercise performance in patients with endstage heart failure after implantation of a left ventricular assist device and after heart transplantation: an outlook for permanent assisting? J Am Coll Cardiol 2001;37:1794-9. 44 Gao SZ, Alderman EL, Schroeder JS, et al. Accelerated coronary vascular disease in the heart transplant patient: coronary arteriographic findings. J Am Coll Cardiol 1988;12:334-40. 45 Balk AHMM, Maat APWM, Weimar W, et al. Heart transplantation: guidelines for the referring cardiologist. Cardiology 1998;5:702-15. 46 Hunt SA, Frazier OH. Mechanical circulatory support and cardiac transplantation. Circulation 1998;97:2079-90. 47 Steimle AE, Stevenson LW, Fonarow GC, et al. Prediction of improvement in recent onset cardiomyopathy after referral for heart transplantation. J Am Coll Cardiol 1994;23:553-9. 48 Jonge N de, Lahpor JR, Klöpping C, Woolley SR. The cardiologist’s role in organ donation. Cardiology 1994;1:366-8. 49 Zaroff JG, Rosengard BR, Armstrong WF, et al. Consensus conference report.

155

L E E R B O E K H A RT FA L E N

Maximizing use of organs recovered from the cadaver donor: cardiac recommendations. Circulation 2002;106:836-41. 50 Hauptman PJ, O’Connor KJ, Wolf RE, McNeil BJ. Angiography of potential cardiac donors. J Am Coll Cardiol 2001;37:1252-8. 51 Levin HR, Weisfeldt ML. Deep thoughts on tin men. Fact, fallacy and future of mechanical circulatory support. Circulation 1997;95:2340-3. 52 Lahpor JR, Jonge N de, Swieten HA van, et al. Left ventricular assist device as bridge to transplantation in patients with end-stage heart failure. Eight year experience with the implantable HeartMate LVAS. Neth Heart J 2002;10:267-71. 53 Badhwar V, Berry JA, Smolens IA, Bolling SF. Surgical modalities for heart failure. In: Veldhuisen DJ van, Pitt B, editors. Focus on cardiovascular disease: chronic heart failure. Amsterdam: Benecke NI, 2002:303-23.

156

Voorlichting en begeleiding aan patiënten met hartfalen: de rol van de hartfalenpoli T. Jaarsma en C.M.H.B. Lucas

INLEIDING Hartfalen (HF) heeft een grote impact op diverse aspecten van het leven van de patiënt en zijn omgeving. Niet alleen moeten patiënten met hartfalen leren leven met de symptomen van deze ziekte en met een uitgebreid medicatiebeleid, ook moeten zij zich vaak houden aan een aantal leefregels op het gebied van voeding, activiteit en symptoomherkenning.1 Behalve duidelijke informatie over de inhoud en het nut van de leefregels hebben patiënten vaak hulp nodig om deze leefregels in hun dagelijks leven in te passen. Het is bekend dat hartfalenpatiënten een relatief groot beroep doen op de beschikbare specialistische zorg en het beschikbare budget. Het grootste gedeelte van deze kosten (zo’n 70%) wordt veroorzaakt door ziekenhuisopnames.2,3 Een heropname van een patiënt met hartfalen wordt veelal veroorzaakt doordat symptomen van de aandoening opnieuw verergeren. De verslechtering van de pompfunctie is soms onvermijdelijk, maar er zijn ook andere redenen voor heropname die mogelijk wél te beïnvloeden zijn, bijvoorbeeld therapieontrouw, inadequate ontslagplanning en onvoldoende nazorg (kader).4,5 Uit retrospectief onderzoek naar de reden van heropname bij patiënten met hartfalen bleek dat 40 tot 59 procent van de heropnames mogelijk te voorkomen zou zijn geweest door het optimaliseren van behandeling en nazorg.4,5 Om de behandeling en nazorg te optimaliseren zijn er de afgelopen jaren nieuwe vormen van nazorg ontwikkeld, waarvan de hartfalenpoli in Nederland de bekendste is. Op dit moment is de aanwezigheid van een hartfalenpoli in een ziekenhuis een van de prestatie-indicatoren die de Inspectie voor de Gezondheidzorg hanteert.6 Behalve hartfalenpoli’s zijn er ook andere vormen van nazorg waarin gestreefd wordt naar optimalisering van behandeling en nazorg van patiënten met hartfalen, bijvoorbeeld een transmuraal programma. Cardiologen hebben een belangrijk aandeel in hartfa-

157

L E E R B O E K H A RT FA L E N

V E E LVO O R KO M E N D E R E D E N E N VO O R V E R E RG E R I N G VA N H A RT FA L E N – (nieuwe) myocardischemie – atriumfibrileren, tachycardie – longembolie – anemie, schildklierafwijking – infectie, koorts – onverwachte lichamelijke overbelasting – therapieontrouw met gecompliceerd medicatievoorschrift of dieet – te veel vochtinname – te vroeg ontslag – ontoereikend sociaal netwerk – problemen met medicatie: • NSAID’s, corticosteroïden, antiaritmica, antidepressiva en neuroleptische middelen • onderdosering of overdosering – te laat hulp ingeroepen lenpoli’s, als medisch verantwoordelijke behandelaar én als verwijzer. H A RT FA L E N P O L I ’ S E N A N D E R E N A Z O RG B I J H A RT FA L E N Globaal gezien zijn er op dit moment drie verschillende modellen van zorg bij hartfalen te onderscheiden waarbij de cardioloog een rol speelt: de hartfalenpolikliniek verbonden aan een ziekenhuis, transmurale zorgprogramma’s en extramurale zorgprogramma’s.

Hartfalenpolikliniek Uit een structurele inventarisatie in Nederland in 2000 bleek dat 42 procent van de Nederlandse ziekenhuizen een hartfalenpoli aanwezig was en in 2003 was dit 60 procent.7,8 Volgens recente cijfers van de inspectie was er in 2005 in 96 procent van de ziekenhuizen een hartfalenpoli.9 De meeste ziekenhuizen geven een eigen invulling aan de hartfalenpoli. Dit kan variëren van een poli waar het accent ligt op snelle diagnostiek van hartfalen (‘rapid access poli’) tot een polikliniek waar de patiënt door een multidisciplinair team wordt gezien en deelneemt aan een revalidatieprogramma. Hiertussen bevinden zich vele vormen, waarbij het uitvoeren van poliklinische controles door een cardioloog en een hartfalenverpleegkundige de meest gangbare is. Verder wordt er op de hartfalenpoli steeds vaker medicatie opgetitreerd.8

158

VO O R L I C H T I N G E N B E G E L E I D I N G A A N PAT I Ë N T E N M E T H A RT FA L E N

De laatste jaren zijn een aantal meta-analyses gepubliceerd over het effect van hartfalenpoli’s of andere hartfalenzorgprogramma’s.9,10 Over het algemeen concludeert men dat een hartfalenzorgprogramma (intramuraal of transmuraal) tot een reductie van het aantal ziekenhuisopnames en mortaliteit leidt. In een meta-analyse van 29 gerandomiseerde onderzoeken naar multidisciplinaire hartfalenzorg bleek dat deze programma’s geassocieerd waren met een vermindering van 27 procent van het aantal heropnames voor hartfalen (NNT_11).10 Programma’s waarbij nazorg wordt gegeven door een gespecialiseerd multidisciplinair team of op een multidisciplinaire hartfalenpoli konden tevens de mortaliteit verminderen met een kwart (NNT_17) en heropnames (all-cause) met 20 procent (NNT_10).10 Op basis van dergelijke vergelijkingen is echter nog niet te zeggen welke vorm van zorg nu het meest effectief is. In Nederland zijn vooral gegevens gepubliceerd over de effecten van een hartfalenpoli met niet-experimentele designs. Uit de vergelijking van heropnamedata tussen een hartfalenpoli en een historische controlegroep uit Maastricht en Leiderdorp, bleek dat patiënten van de hartfalenpoli minder vaak opnieuw werden opgenomen.11,12 In een eerste Nederlands gerandomiseerd onderzoek naar het effect van voorlichting en begeleiding van hartfalenpatiënten bleek dat een korte begeleiding van tien dagen niet effectief genoeg is om het aantal heropnames te verminderen.13 Uit de DEAL-HF-studie (Deventer en Alkmaar hartfalen) bleek dat een langere en intensievere begeleiding wel effectief was bij het verminderen van heropnames en mortaliteit. In de DEAL-HF werden patiënten gedurende een jaar begeleid door een hartfalenverpleegkundige en een arts, kregen patiënten educatie over de ziekte hartfalen, leefregels, de voorgeschreven medicatie en de handelwijze bij verergering van de klachten van hartfalen. De patiënt werd regelmatig onderzocht, de nierfunctie en het kaliumgehalte gecontroleerd en de medicatie optimaal ingesteld. Hierbij werden geen huisbezoeken gedaan, maar bij vragen en klachten konden de patiënten altijd bellen of op dezelfde dag nog langskomen op de polikliniek. Gedurende de twaalf maanden van het onderzoek was het aantal heropnames voor hartfalen en/of mortaliteit significant lager dan in de controlegroep (23 tegen 47; relatieve risico (RR) 0,49; CI 0,30-0,81; p = 0,001). Ook was het aantal heropnamedagen significant minder in de interventiegroep (359 tegen 644 dagen). Er was tevens een verbetering in linkerventrikelejectiefractie (LVEF) in de interventiegroep (plus 2,6%) vergeleken met de controlegroep (minus 3,1%). Verder was er een positief effect met betrekking tot NYHA-klasse, voorgeschreven spironolacton, maximale dosering bètablokkers, kwaliteit van leven, zelfzorg en kosten.

159

L E E R B O E K H A RT FA L E N

Onlangs is ook het COACH-onderzoek (Coordinating study evaluating Outcomes of Advising and Counselling in Heart Failure) afgerond.15 In dit onderzoek werden uit 17 Nederlandse ziekenhuizen 1049 opgenomen HF patiënten gerandomiseerd naar drie behandelingsstrategieën: standaardnazorg door de cardioloog, standaardnazorg met basisvoorlichting en -advies, en standaardnazorg met intensieve voorlichting en advies. De patiënten namen gedurende achttien maanden deel aan het onderzoek en werden achttien maanden gevolgd. Uit de eerste analyses van COACH bleek dat de begeleiding en voorlichting door een hartfalenverpleegkundige niet altijd tot minder heropnames leidt. Het lijkt erop dat hartfalenpatiënten die extra begeleiding en voorlichting krijgen, vaker maar korter in het ziekenhuis worden opgenomen, maar dat de trend van een verminderde mortaliteit door extra begeleiding, die ook in andere studies wordt beschreven, wordt bevestigd.16 De vraag welke vorm van zorg het best is voor welk type hartfalenpatiënten zal de komende jaren zeker actueel blijven.

Transmuraal zorgprogramma Bij transmurale zorg is er sprake van gedeelde verantwoordelijkheid tussen eerste en tweede lijn in het uitvoeren (en financieren) van zorg. Soms wordt vanuit het ziekenhuis zorg geboden in de thuissituatie (ziekenhuisverplaatste zorg) en soms wordt de regie gezamenlijk gevoerd. Zo wordt er in Maastricht gezamenlijke behandeling en zorg verleend door de cardioloog, de huisarts, de hartfalenverpleegkundige en de praktijkverpleegkundige. Afhankelijk van de NYHA-klasse, de (in)stabiliteit van de patiënt en mobiliteit (NIM) wordt bepaald door wie de patiënt wordt behandeld.17 Bij veel transmurale programma’s is ook de hartfalenpoli betrokken. Ook bij thuiszorg de Friese Wouden (Drachten) wordt met een dergelijk transmuraal model gewerkt waarin cardioloog, huisarts, praktijkverpleegkundige of gespecialiseerde wijkverpleegkundige en consulent hartfalen samenwerken rond de individuele hartfalenpatiënt. Consultatie, samenwerking en substitutie van zorg zijn begrippen die in deze benadering centraal staan. Veel hartfalenpoli’s breiden hun zorg uit naar de thuissituatie van de patiënt. Concreet betekent dit dat een hartfalenverpleegkundige of cardioloog patienten telefonisch volgt voor aanpassing van medicatie, het volgen van de klinische toestand, voorlichting en begeleiding. Verder worden patiënten ook wel thuis bezocht vanuit de hartfalenpoli’s. Naar aanleiding van deze contacten wordt soms overlegd met de huisarts. Soms wordt de zorg totaal overgenomen door de hartfalenpoli en is er slechts beperkte communicatie met de huisarts of thuiszorg. In 2003 bleek dat er vanuit 16 procent van de

160

VO O R L I C H T I N G E N B E G E L E I D I N G A A N PAT I Ë N T E N M E T H A RT FA L E N

hartfalenpoli’s huisbezoeken werden afgelegd en in 75 procent van deze poli’s bood de verpleegkundige vanuit het ziekenhuis telefonische nazorg.8

Extramuraal zorgprogramma Soms wordt de nazorg aan de patiënten met hartfalen door de eerste lijn verzorgd. Een dergelijk model is getest in Glasgow, waar het effect werd geëvalueerd van een aantal geplande thuisbezoeken en telefonisch contact door extramuraal werkende verpleegkundigen na ontslag uit het ziekenhuis gedurende minimaal drie maanden en maximaal twaalf maanden.18 Uit analyses van dit gerandomiseerde onderzoek is gebleken dat van de 81 patiënten die geen nazorg door de gespecialiseerde extramurale verpleegkundige kregen, 53 procent heropgenomen of overleden was binnen een jaar. Van de 84 patiënten die de nazorg wel kregen, was na een jaar ‘slechts’ 37 procent heropgenomen of overleden.18 O RG A N I SAT I E VA N E E N H A RT FA L E N P O L I In elk zorgprogramma kunnen verschillende disciplines betrokken zijn bij de zorg aan patiënten met hartfalen. De cardioloog is verantwoordelijk voor het voorschrijven en uitvoeren van de optimale diagnostiek en behandeling. De rol van de verpleegkundige kan uiteenlopen van het coördineren van zorg, het ondersteunen van de cardioloog (en huisarts) bij het uitvoeren van het medische beleid tot het zelfstandig houden van een spreekuur en het zelfstandig controleren van patiënten.19 Er is er nog geen eenduidigheid over de optimale vorm van dergelijke specialistische zorg, en ook niet over de oorzaken en mechanismen die zouden leiden tot het succes van die zorg. Sommigen schijven het succes van een hartfalenprogramma toe aan een betere therapietrouw aan leefregels (bijv. medicatie en dieet) of aan het vroegtijdig signaleren van achteruitgang van de toestand van de patiënt en de snelle reactie daarop. Anderen benadrukken het belang van optimale medicamenteuze behandeling, klinische stabiliteit, de toegang tot medisch-specialistische behandeling of de rol van de verpleegkundige als vangnet.20-22 Op dit moment worden in Nederland steeds meer hartfalenpoli’s opgezet. Vaak worden bestaande hartfalenpoli’s gekopieerd, al functionerende programma’s worden aangepast of er worden plannen uitgewerkt voor een nieuw model, vaak nogal eens zonder de hoeveelheid werk die dit meebrengt te overzien. Toch is iedereen op zoek naar een vorm van zorg die het best aansluit bij de lokale situatie en zoekt daarom naar ‘de beste hartfalen-

161

L E E R B O E K H A RT FA L E N

poli’ of ‘het beste hartfalenthuiszorgprogramma’. Helaas bestaat er niet één model dat op iedere hartfalenpatiënt in iedere omgeving het best van toepassing is en kan er geen uitspraak worden gedaan over het beste zorgprogramma. Wel kunnen er uit enkele succesvolle hartfalenprogramma’s belangrijke componenten worden gehaald. C O M P O N E N T E N VA N H A RT FA L E N P O L I ’ S Als internationale succesvolle hartfalenpoli’s vergeleken worden met nietsuccesvolle programma’s blijkt dat er een aantal succesvolle kerncomponenten te onderscheiden zijn:23 1 starten van de begeleiding in het ziekenhuis; 2 intensieve patiëntenvoorlichting; 3 stimuleren en verbeteren van therapietrouw en zelfzorg; 4 optimalisering van het medisch beleid; 5 intensief volgen van de klinische toestand van de patiënt; 6 op tijd ingrijpen bij klinische achteruitgang; 7 een multidisciplinaire benadering.

Ad 1 Begeleiding tijdens ziekenhuisopname en ontslagplanning Om de overgang van het ziekenhuis naar thuis goed te laten verlopen, is goede ontslagplanning essentieel. Een patiënt met een complex ziektebeeld die rechtstreeks naar huis gaat, loopt een grote kans op heropname, vooral als er thuis onvoldoende ondersteuning is. Het thuis verzorgen van een patiënt met hartfalen kan erg belastend zijn en vaak blijkt dat mantelzorgers (voor zover aanwezig) zelf ook een aandoening hebben en de verzorging van een patiënt met hartfalen belastend vinden.24 Uitgebreide ontslagplanning met goede overdracht en follow-up kan leiden tot minder heropnames.25 Goede ontslagplanning bestaat uit educatie en begeleiding, vroegtijdig overleg met thuiszorgorganisaties en het vroeg plannen van praktische en psychosociale ondersteuning.

Ad 2 Voorlichting en begeleiding Patiëntenvoorlichting dient over een langere tijd plaats te vinden en het is dan vaak niet genoeg om een patiënt slechts eenmaal uitleg te geven over bijvoorbeeld zijn dieet of medicatie. Herhalen van de informatie en het praktische uitvoeren van de leefregels is een belangrijk aspect dat tijd en continuïteit vergt. In het ziekenhuis kan begonnen worden met het geven van de eerste informatie. Gedurende de opname kunnen onderwerpen als medicatie, dieet, symptoomherkenning en verwachtingen voor de toe-

162

VO O R L I C H T I N G E N B E G E L E I D I N G A A N PAT I Ë N T E N M E T H A RT FA L E N

komst al aan de orde worden gesteld. Vervolgens moet de informatie herhaald en aangevuld wordt op een later tijdstip, na ontslag. Dit zou kunnen in de thuissituatie, bij controle op de polikliniek of tijdens een huisbezoek. Verschillende vormen van voorlichting zijn mogelijk: gebruik van schriftelijke en/of mondelinge informatie, en/of individuele en groepsvoorlichting. In het kader is weergegeven welke voorlichting volgens de richtlijnen aan de orde moet komen.1 Sinds kort is een meertalige (Nederlands, Turks, Arabisch) interactieve cd-rom beschikbaar die op de poli of door patiënten thuis gebruik kan worden. VO O R L I C H T I N G A A N E N B E G E L E I D I N G VA N PAT I Ë N T E N M E T H A RT FA L E N 1

Algemeen – – –

– –

oorzaak en symptomen hartfalen belang van vroege herkenning symptomen en gewichtscontrole advies bij toename symptomen: • bel huisarts of hartfalenpoli • mogelijk zelf aanpassen diuretica behandeling en rol van de verschillende hulpverleners prognose

Medicijnen – – – – – – –

uitleg over werking en beoogd doel van medicijnen (kwaliteit van leven en overleving) toelichten dosis en tijdstip van inname medicatieschema zo eenvoudig mogelijk maken, met zo min mogelijk innametijden uitleg over hoe lang de medicijnen gebruikt moeten worden verstrekking medicijnschema/medicijnkaart uitleg bijwerkingen en tekenen van intoxicatie zelfmanagement met betrekking tot diuretica: • bij welke klachten mag deze patiënt extra diuretica nemen • hoeveel en hoe vaak diuretica extra • wat te doen als extra diuretica niet het gewenste resultaat heeft • wat te doen als extra diuretica wel het gewenste resultaat heeft (bijv. elektrolyten bepalen)

Voeding –

stimuleren van volledige voeding

163

L E E R B O E K H A RT FA L E N

–

–

–

–

signaleren van cachexie: • gewichtsverlies > 5% binnen een maand of > 10% binnen een halfjaar • of bij onbekend gewichtsverlies: BMI < 20 kg/m2 • bij ongewenst gewichtsverlies is gericht voedingsadvies door de diëtist noodzakelijk natriumbeperking: • NYHA-klasse II: max. 3000 mg per dag (7,5 gram NaCl) • NYHA-klasse III en IV: max. 2000 mg per dag (5 gram NaCl) vochtbeperking: • NYHA-klasse II: niet overmatig drinken (maximaal 2500 ml per 24 uur) • NYHA-klasse III en IV: 1500-2000 ml • bij hoge dosis diuretica (> 80 mg furosemide of > 2 mg bumetanide): 1500 ml • bij een verdunningshyponatriëmie: max. 1200 -1500 ml; de natriumbeperking dient wel gehandhaafd te worden beperking alcoholgebruik: max. 1-2 eenheden per dag, behalve bij alcoholische cardiomyopathie, dan volledig staken van alcohol

Activiteit en rust –

–

–

164

advies over dagelijkse activiteit en rust: • volledige bedrust is alleen zinvol in de acute fase van hartfalen • stimuleer activiteit bij stabiele patiënten (minstens een half uur per dag) • adviseer een balans tussen rust en activiteit mogelijkheid van hartrevalidatie en trainingsprogramma: • fysieke training moet geadviseerd worden aan patiënten in NYHA-klasse II en III • trainingsfrequentie: minstens 2-3 maal per week gedurende (minimaal) 6 weken, gevolgd door een onderhoudsprogramma advies over sociale activiteit (reizen, vakantie, uit eten e.d.): • NYHA-klasse III en IV: ongeschikt zijn voor elk rijbewijs, niet autorijden (bron: Staatscourant mei 2000) • vliegreizen afgeraden bij NYHA-klasse IV; intercontinentale vluchten afgeraden bij NYHA-klasse III • kortdurend verblijf op 2000 m geen probleem, lager overnachten, goede acclimatisering

VO O R L I C H T I N G E N B E G E L E I D I N G A A N PAT I Ë N T E N M E T H A RT FA L E N

•

–

–

warm/vochtig klimaat: grotere kans op verstoring van wateren elektrolytenbalans, daarom vochtbeperking en dosering diuretica en/of vaatverwijders aanpassen • alert op symptomen, hygiëne en overmaat aan zout in lokale voedingsmiddelen advies over werk in en buitenshuis, aangepast aan functionele capaciteit: • NYHA-klasse IV: werk buitenshuis eigenlijk niet mogelijk, wel thuis licht bureauwerk • NYHA-klasse III: lichamelijk werk wordt afgeraden, wel bijvoorbeeld een aantal uren per dag zittend werk, tussendoor regelmatig rusten • NYHA-klasse II: matig zware arbeid is mogelijk in een wat trager tempo dan normaal, in overleg met een arbo- of verzekeringsarts kan een (arbeids)deskundige ingeschakeld worden om hierbij te adviseren advies over seksuele activiteit: • patiënten dienen voldoende gestabiliseerd (gerecompenseerd) om aan seksuele activiteiten te beginnen • de energetische kosten van geslachtsgemeenschap is ongeveer 2-4 MET’s, dit is te vergelijken met het lopen van 1,5 km in 20 minuten, tuinieren of het oplopen van twee trappen in een flink tempo (20 treden in 10 seconden) • behandeling van seksuele disfunctie is mogelijk • contra-indicatie PDE5-inhibitoren (Viagra®, Cialis®, Levitra®) bij nitraatgebruik

Overige adviezen – – – – – – –

screenen en behandelen van angst en depressie en acceptatieproblematiek mogelijkheid voor lotgenotencontact en/of patiëntenvereniging mogelijkheden voor hulp thuis (huishoudelijke hulp, wijkverpleegkundige, voorzieningen thuis) stoppen met roken jaarlijkse griepprik ‘continuous positive airway pressure’ (CPAP) bij gedocumenteerde obstructieve slaapapneu afraden van gebruik van NSAID’s

165

L E E R B O E K H A RT FA L E N

Ad 3 Stimuleren en verhogen van therapietrouw en zelfzorg De therapietrouw met betrekking tot de medicatie en het dieet van patiënten met hartfalen is over het algemeen slecht. Therapietrouw aan medicatie ligt – afhankelijk van de meetmethode en de populatie – tussen de 10 en 96 procent. Verder zegt 83 procent van de patiënten zich aan het natriumbeperkt dieet en 73 procent zich aan de vochtbeperking te houden. Een derde van de patiënten (35%) weegt zich vaker dan drie keer per week en 39 procent houdt zich aan adviezen over bewegen.26-28 Factoren gerelateerd aan therapietrouw op het niveau van de patiënt zijn: te weinig kennis, slechte motivatie, depressie, verminderd begrip, vergeetachtigheid en verminderde ondersteuning van familie en/of hulpverleners. Ook de kosten van de medicatie of de complexiteit van het voorschrift kunnen van invloed zijn. Om therapietrouw te bevorderen is het essentieel om behalve voorlichting ook gedragsmatige strategieën te gebruiken, bijvoorbeeld door het geven van reminders, counseling, het gebruiken van rolmodellen of het koppelen van de leefregel aan een dagelijkse gewoonte (bijv. het dagelijks wegen koppelen aan het opstaan).29 Het bevorderen van therapietrouw bij ouderen is vaak extra gecompliceerd omdat er behalve de al genoemde comorbiditeit ook andere beperkingen aanwezig zijn. Zo hebben ouderen soms financiële beperkingen, waardoor het moeilijker is om zich aan leefregels te houden (bijv. het kopen van dieetproducten). Verder hebben oudere patiënten ook vaker fysieke en cognitieve beperkingen, zijn ze vaker depressief en sociaal geïsoleerd en hebben ze vaak beperkte sociale ondersteuning.30

Ad 4 Optimalisering van het medisch beleid Op de hartfalenpoli kan medicatie optimaal worden ingesteld. Steeds vaker speelt de hartfalenverpleegkundige hierin een rol. De verpleegkundige kan tot op heden volgens wettelijke voorschriften alleen medicatie wijzigen wanneer hiervoor vaste protocollen bestaan; de arts blijft eindverantwoordelijk. Op korte termijn worden wel veranderingen in deze wetgeving doorgevoerd.

Ad 5 Intensief volgen van de klinische toestand van de patiënt Op de hartfalenpoli wordt patiënten geleerd om signalen van verslechtering van hartfalen vroegtijdig te herkennen (zie kader) en niet te lang te wachten met het inschakelen van een hulpverlener. Vaak kan door een kleine aanpassing in de medicatie en/of een (tijdelijke) aanscherping van de leef-

166

VO O R L I C H T I N G E N B E G E L E I D I N G A A N PAT I Ë N T E N M E T H A RT FA L E N

regels een heropname voorkomen worden. Tevens kunnen andere, op het eerste gezicht minder ernstige ziekten (bijv. griep of verkoudheid) aanleiding zijn voor verergering van hartfalen bij oudere patiënten. Per patiënt dient te worden afgesproken welke acties worden ondernomen. Bij ziekte en/of dehydratie moeten de elektrolyten worden gecontroleerd en mogelijk moet een vochtbeperking worden opgelegd of moet de medicatie worden aangepast. In toenemende mate wordt patiënten geadviseerd om bij toename in gewicht een extra diureticum te nemen. Dit moet echter goed begeleid worden en controle van elektrolyten moet worden afgesproken. SY M P TO M E N VA N V E RS L E C H T E R I N G – onverwachte toename in gewicht (meer dan 2 kilo in 1 week) – toenemende vermoeidheid – toenemende (onverwachte) kortademigheid – vasthouden van vocht, bijv. de broekriem moet een gaatje verder, de schoenen zitten strakker – aanhoudende of terugkerende duizeligheid – agitatie of cognitieve veranderingen, verwardheid – hartkloppingen – slaapproblemen als gevolg van nachtelijke benauwdheid – plotselinge, onverklaarbare problemen met mobiliteit – buikpijn, vol gevoel hebben, verlies van eetlust – vaker moeten plassen, ’s nachts vaker moeten plassen

Ad 6 Op tijd ingrijpen bij klinische achteruitgang Als patiënten toenemende klachten hebben of twijfelen aan de ernst van hun klachten, is het belangrijk dat ze een laagdrempelig aanspreekpunt hebben. Soms is een minimale aanpassing van de medicatie nodig of kan een kort advies van een cardioloog of verpleegkundige de patiënt geruststellen of een verergering van de symptomen voorkomen. Een telefonisch spreekuur of telefonische bereikbaarheid door een verpleegkundige of andere laagdrempelige hulpverlener kan ervoor zorgen dat een verslechtering snel gesignaleerd wordt en er doeltreffend actie ondernomen wordt.

Ad 7 Een multidisciplinaire benadering Optimale diagnostiek en behandeling en het instellen van leefregels vergen vaak een gezamenlijke aanpak van een aantal disciplines. Nauwe samenwerking tussen cardioloog en hartfalenverpleegkundige is belangrijk om tot

167

L E E R B O E K H A RT FA L E N

optimale therapie te komen en adequaat te reageren op klachten en symptomen. Tevens is bij de hartfalenpatiënt vaak sprake van multipele comorbiditeit en hartfalen is ook vaak een (neven)probleem naast andere chronische gezondheidsproblemen. Hierdoor kunnen voor de patiënt en de zorgverleners complexe situaties ontstaan. Hoe meer artsen de patiënt verzorgen voor zijn hartfalen, hoe meer conflicterende informatie de patiënt ontvangt.31 Een goede afstemming tussen zorgverleners is dus essentieel. RO L VA N T E L E M O N I TO R I N G Afgezien van de poliklinische controles kan nazorg bestaan uit het toesturen van schriftelijke informatie over hartfalen, telefonisch contact of een huisbezoek. Ook wordt veel verwacht van het volgen van patiënten door middel van ‘telemonitoring’, een systeem waarbij verschillende parameters (bijv. gewicht en symptomen) met behulp van een computersysteem worden verzameld en worden geïnterpreteerd door verpleegkundigen. Andere systemen zijn tevens gericht op voorlichting en beslissingsondersteuning van de patiënt of op transmurale communicatie tussen hulpverleners door middel van een elektronisch patiëntendossier (EPD). Op dit moment worden verschillende systemen ontwikkeld en getest en sommige zijn reeds op de markt gebracht om telemonitoring voor patiënten met hartfalen in de dagelijkse zorg te integreren. Soms wordt telemonitoring in bestaande zorg ingezet, soms wordt gebruikgemaakt van ondersteuning door een callcenter. Uit een meta-analyse van veertien gerandomiseerde onderzoeken (4264 patiënten) blijkt dat het aantal heropnames en de mortaliteit kunnen afnemen door patiënten met hartfalen op afstand te bewaken en/of begeleiden. In deze meta-analyse zijn verschillende manieren van telemonitoring betrokken, zoals telefonische nazorg zonder elektronische apparatuur, begeleiden en bewaken van patiënten met telemonitoringsapparatuur (o.a. gewicht, symptomen, pols, bloeddruk) of beide.32 Het blijkt dat zowel telefonische nazorg als de begeleiding op afstand met apparatuur het aantal heropnames voor hartfalen met 20 procent kan verminderen (95% CI 11-31%) en ‘all cause mortality’ met 20 procent (8-31%). Ook kan de kwaliteit van leven van patiënten verbeteren en morelijk kunnen kosten worden bespaard. Telemonitoring is geen behandeling op zich, maar een manier om de zorg voor patiënten systematisch te organiseren. Telemonitoring kan gebuikt worden als uitbreiding van de zorg door een specialist of door een team op de hartfalenpoli. Vooral voor patiënten die minder mobiel zijn, die (tijde-

168

VO O R L I C H T I N G E N B E G E L E I D I N G A A N PAT I Ë N T E N M E T H A RT FA L E N

lijk) intensieve monitoring nodig hebben (bijv. bij verhogen van medicatie) of patiënten die ver van gespecialiseerde zorg wonen, kunnen baat hebben bij telemonitoring. Nieuwe vormen van monitoring op afstand waarbij extra voorzieningen van reeds bij de patiënt geïmplanteerde CRT’s (alarm op basis van impedantiemeting) gebruikt worden, zijn veelbelovend en worden op dit moment verder ontwikkeld en onderzocht. CONCLUSIE Patiënten met hartfalen moeten goed voorgelicht worden over medicatie en leefregels. Verder kunnen ze baat hebben bij begeleiding bij het leren omgaan met de leefregels en het adequaat reageren op tekenen van achteruitgang. Deze voorlichting en begeleiding kunnen gegeven worden door onder andere een cardioloog en een hartfalenverpleegkundige. Op dit moment vindt dergelijke begeleiding vaak op een hartfalenpoli plaats. Daarnaast zijn er ook transmurale en extramurale vormen van nazorg waarin de cardioloog een belangrijke rol speelt. De komende jaren zal meer duidelijk worden over de beste vorm van nazorg, welke intensiteit nodig is voor welke patiënt en wat de onderliggende redenen zijn voor het wel of niet effectief zijn van een dergelijke nazorg. L I T E R AT U U R 1

Multidisiciplinaire richtlijn Chronisch hartfalen. Utrecht: CBO-NHS, 2002.

2

Bonneux L, Barendregt JJ, Meeter K, Bonsel GJ, Maas PJ van der. Estimating clinical morbidity due to ischemic heart disease and congestive heart failure: the future rise of heart failure. Am J Public Health 1994;84:20-8.

3

McMurray JJV, Stewart S. Epidemiology, aetiology and prognosis of heart failure. Heart 2000;83:596-602.

4

Michalsen A, Konig G, Thimme W. Preventable causative factors leading to hospital admission with decompensated heart failure. Heart 1998;80:437-41.

5

Tsuyuki RT, McKelvie RS, Arnold JM, Avezum A Jr, Barretto AC, Carvalho AC, et al. Acute precipitants of congestive heart failure exacerbations. Arch Intern Med 2001;161:2337-42.

6

IGZ. Het resultaat telt! Prestatie-indicatoren als onafhankelijke graadmeter voor de kwaliteit van in ziekenhuizen verleende zorg. Den Haag: Inspectie voor de Gezondheidszorg, 2005.

7

Loor S de, Jaarsma T. What’s up in heart failure care in the Netherlands. Neth Heart J 2001;9:222-8.

8

Jaarsma T, Tan B, Bos RJ, Veldhuisen DJ van. Heart failure clinics in the

169

L E E R B O E K H A RT FA L E N

Netherlands in 2003. Eur J Cardiovasc Nursing 2004;3:271-4. 9

Gonseth J, Guallar-Castillon P, Banegas JR, Rodriguez-Artalejo F. The effectiveness of disease management programmes in reducing hospital re-admission in older patients with heart failure: a systematic review and meta-analysis of published reports. Eur Heart J 2004;25:1570-95.

10 McAlister FA, Stewart S, Ferrua S, McMurray JJ. Multidisciplinary strategies for the management of heart failure patients at high risk for admission: a systematic review of randomized trials. J Am Coll Cardiol 2004;44:810-9. 11 Lucas CMHB, Jaarsma T, Cleuren G, Wellens HJJ. Intensivering van begeleiding en follow-up van patiënten met chronisch hartfalen volgens het Maastrichts poliklinisch model. Cardiologie 1999;6:123-7. 12 Lucas CMHB, Cleuren G, Jaarsma T, Pol P van, Lencer N, Cheriex EC, et al. Hartfalenpoliklinieken: selectie van patiënten. Cardiologie 2001;8:3-10. 13 Jaarsma T, Halfens R, Huijer Abu-Saad H, Dracup K, Gorgels T, Ree J van, et al. Effects of education and support on self-care and resource utilization in patients with heart failure. Eur Heart J 1999;20:673-82. 14 Bruggink-Andre de la Porte PW, Lok DJ, Veldhuisen DJ van, Wijngaarden J van, Cornel JH, Zuithoff NP, Badings EA, Hoes AW. Added value of a physician-andnurse-directed heart failure clinic. Results from the DEAL-HF study. Heart 2007 Jul;93(7):819-25 15 Jaarsma T, Wal MH van der, Hogenhuis J, Lesman I, Luttik ML, Veeger NJ, Veldhuisen DJ van. Design and methodology of the COACH study: a multicenter randomised Coordinating study evaluating Outcomes of Advising and Counselling in Heart failure. Eur J Heart Fail 2004;6:227-33. 16 Hotline COACH. acc.org. 17 Janssen-Boyne JJJ, Gorgels APM, Jans JDJM, Beijer MWZ, Wehnert K, Heuvel RVD, Beusmans GHMI, Lencer NHM, Ree JW. Implementation of the TrazoHeart model in general practice: role of the general practice nurse specialist. Eur J Cardiovasc Nursing 2003;2:80. 18 Blue L, Strong E, Murdoch DR, et al. Improving long-term outcome with specialist nurse intervention in heart failure: a randomized trial. BMJ 2002;323:1112-5. 19 Dahl J, Penque S. The effects of an advanced practice nurse-directed heart failure program. Nurse Pract 2000;25:61-77. 20 Stewart S, Horowitz JD. Detecting early clinical deterioration in chronic heart failure patients post-acute hospitalisation – A critical component of multidisciplinary, home-based intervention. Eur J Heart Failure 2002;4:345-51. 21 Balk AH. The ‘heart failure nurse’ to help us close the gap between what we can and what we do achieve. Eur Heart J 1999;20:632-3. 22 McDonald K, Ledwidge M, Cahill J, Quigley P, Maurer B, Travers B, et al. Heart fai-

170

VO O R L I C H T I N G E N B E G E L E I D I N G A A N PAT I Ë N T E N M E T H A RT FA L E N

lure management: multidisciplinary care has intrinsic benefit above the optimization of medical care. J Card Fail 2002;8:142-8. 23 Yu DSF, Thompson DR, Lee DTF. Disease management programmes for older people with heart failure: crucial characteristics which improve post-discharge outcomes. Eur Heart J 2006;27:596-612. 24 Luttik ML, Jaarsma T, Veeger NJ, Veldhuisen DJ van. For better and for worse: Quality of life impaired in HF patients as well as in their partners. Eur J Cardiovasc Nurs 2005;4:11-4. 25 Naylor MD, Brooten D, Campbell R, Jacobsen BS, Mezey MD, Pauly MV, et al. Comprehensive discharge planning and home follow-up of hospitalized elders: a randomized clinical trial. JAMA 1999;281:613-20. 26 Wal MH van der, Jaarsma T, Veldhuisen DJ van. Non-compliance in patients with heart failure; how can we manage it? Eur J Heart Failure 2005; 7:5-17. 27 Wal MH van der, Jaarsma T, Moser DK, Veeger NJ, Gilst WH van, Veldhuisen DJ van. Compliance in heart failure patients: the importance of knowledge and beliefs. Eur Heart J 2006;27:434-40. 28 Evangelista L, Doering LV, Dracup K, Westlake C, Hamilton M, Fonarow GC. Compliance behaviors of elderly patients with advanced heart failure. J Cardiovasc Nurs 2003;18:197-206. 29 Burke LE, Dunbar-Jacobs J. Adherence to medication, diet, activity recommendations: from assessment to maintenance. J Cardiovasc Nurs 1995;9:62-79. 30 Jessup M, Lakatta EG, Leier CV, et al. Managing CHF in the older patient. Patient Care 1990;55:75. 31 Geest SM de, Schuerweghs L, Reynders I. Educational and behavioral issues in the management of chronic heart failure [abstract]. Circulation 2002;102(suppl II):670. 32 Clark RA, Inglis SC, McAlister, FA, Cleland JGF, Stewart S. Telemonitoring or structured telephone support programmes for patients with chronic heart failure: systematic review and meta-analysis. BMJ, doi:10.1136/bmj.39156.536968.55 (published 10 April 2007).

171