Leerboek epidemiologie [7th ed] 978-90-368-0561-2, 978-90-368-0562-9 [PDF]

Zitiervorschau

L.M. Bouter M.C.J.M. van Dongen G.A. Zielhuis M.P.A. Zeegers Leerboek epidemiologie

L.M. Bouter M.C.J.M. van Dongen G.A. Zielhuis M.P.A. Zeegers

Leerboek epidemiologie Zevende, herziene druk

ISBN 978-90-368-0561-2 DOI 10.1007/978-90-368-0562-9

ISBN 978-90-368-0562-9(eBook)

© 2016 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet j° het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3060, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen. Uitgeverij Bohn Stafleu van Loghum heeft zorgvuldig getracht alle rechthebbenden van de in deze uitgave opgenomen illustraties te achterhalen. Bent u, als rechthebbende, van mening dat wij daar onvoldoende in geslaagd zijn, dan verzoeken wij u vriendelijk contact met ons op te nemen. NUR 870 Ontwerp basisomslag: Studio Bassa, Culemborg Automatische opmaak: Crest Premedia Solutions (P) Ltd., Pune, India Eerste druk, 1988 Tweede druk, 1991 Derde druk, 1995 Vierde druk, 2000 Vijfde druk, 2005 Zesde druk, 2010 Zevende druk, 2016 Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

V

Voorwoord Bij de eerste druk

Zowel hulpverleners in als consumenten van de gezondheidszorg worden in toenemende mate geconfronteerd met de resultaten van epidemiologisch onderzoek. De laatste decennia is duidelijk geworden dat een optimale gezondheidszorg niet bestaat uit het klakkeloos toepassen van al het technisch mogelijke. Beheersing van de kosten is inmiddels een algemeen aanvaarde doelstelling. Voor het maken van een rationele keuze tussen therapieën of voorzieningen is onderzoek naar de effectiviteit onontbeerlijk. De behoefte aan dergelijk onderzoek wordt ook in ons land in toenemende mate gesignaleerd, zowel in de medische en de paramedische sector als in de hoek van de alternatieve geneeswijzen. Ook over de oorzaken van gezondheid en ziekte komen met de regelmaat van de klok op epidemiologisch onderzoek gebaseerde uitspraken in de publiciteit. Daarbij is een lastig fenomeen dat de informatie over ongezonde gewoonten en gedragingen vaak tegenstrijdig lijkt. Veelal ontbreekt een helder inzicht in de opzet en uitvoering van het desbetreffende onderzoek en blijft het onduidelijk wat de precieze betekenis is van de resultaten. Het voor u liggende boek beoogt een leidraad te zijn bij het verwerven van een dergelijk inzicht. Epidemiologie wordt erin primair opgevat als de methodenleer van onderzoek dat betrekking heeft op gezondheid en ziekte in menselijke populaties. Resultaten van epidemiologisch onderzoek worden slechts mondjesmaat besproken. Verwijzingen naar onderzoeksuitkomsten dienen uitsluitend als voorbeeld en illustratie van methodische overwegingen. Niet alle vormen van epidemiologisch onderzoek komen aan bod. Zo blijven de principes van epidemiologisch veldonderzoek, volgend op een plotselinge uitbraak van een ziekte, grotendeels onbesproken. De nadruk ligt op het opzetten en interpreteren van onderzoek. Daarom wordt nagenoeg geen aandacht besteed aan de statistische analyse van onderzoeksgegevens. De tekst is opgebouwd als een leerboek, maar zal zich naar verwachting ook uitstekend lenen voor individuele bestudering en als naslagwerk. Om die reden zijn antwoordsuggesties opgenomen voor de opgaven die volgen op ieder hoofdstuk en is het boek voorzien van een register; de hierin opgenomen trefwoorden zijn in de tekst cursief gedrukt. In het onderwijs wordt in toenemende mate aandacht geschonken aan epidemiologie. Tot op heden ontbrak een Nederlandstalig leerboek dat een breder veld dan toepassing in de geneeskunde alleen bestrijkt. Omdat veel studenten de voorkeur geven aan een Nederlandse tekst meenden wij dat een dergelijk boek in een behoefte zou voorzien. Mede op grond van ervaringen met eerdere concepten zijn we van mening dat de voorliggende tekst geschikt is voor een breed scala aan universitaire opleidingen (bijvoorbeeld: Gezondheidswetenschappen, Geneeskunde, Algemene Gezondheidszorg en Lichamelijke Opvoeding) en instituten voor Hoger Beroepsonderwijs (hbo) die opleiden tot beroepen in de gezondheidszorg (bijvoorbeeld: hbo-v, Fysiotherapie, Diëtetiek, Maatschappelijke Gezondheidszorg en de lerarenopleiding Gezondheidskunde). Vanwege deze brede doelgroep is getracht om de voorbeelden die worden gebruikt zo veel mogelijk te kiezen uit recent Nederlands onderzoek dat betrekking heeft op verschillende facetten van de gezondheidszorg.

VI

Voorwoord

Zoals het een goed leerboek betaamt, zult u er geen enkele oorspronkelijke gedachte in aantreffen. Alle ideeën zijn direct of indirect afkomstig van de grondleggers van de moderne epidemiologie. Bronvermelding is uitsluitend toegepast daar waar het gaat om een uitgebreid voorbeeld. De precieze oorsprong van veel behandelde materie is veelal niet meer te achterhalen. Dat is voor een leerboek ook minder relevant. We hebben ons in het bijzonder laten inspireren door de visies op de opzet en interpretatie van epidemiologisch onderzoek van onder anderen Olli Miettinen, Alvan Feinstein, Jennifer Kelsey, Kenneth Rothman, David Sackett, Milton Weinstein en Harvey Fineberg. Aan de lezer die zich verder in de materie zou willen verdiepen, worden de handboeken die zijn geschreven door deze vooraanstaande epidemiologen van harte aanbevolen. Uiteraard hebben ook de contacten met allerlei collegae in het vakgebied, met wie wij in het verleden hebben samengewerkt, hun stempel op de inhoud van het boek gedrukt. Dat geldt met name voor Ferd Sturmans, wiens baanbrekende werk voor de epidemiologie in Nederland voor beide auteurs de eerste kennismaking met het vak vormde. Op deze plaats willen we tevens een woord van dank richten tot Paul Knipschild, die ons met vele Nederlandse voorbeelden terzijde stond en het boek in conceptvorm van minutieus commentaar voorzag. Waardevolle reacties op delen van de tekst ontvingen we van Mayke Arts, Pascal Bisscheroux, Piet van den Brandt, Carla Frederiks, Meindert Haveman, Maria Jansen, Chris van Keulen, André Knottnerus, Bart Koes, Pieter Leffers, Wouter Schouten, Sjoerd Terpstra, Carel Thijs en Riekie de Vet. Zonder de tekstverwerkende kwaliteiten van Thum Aarts, Riny Bodifée en Lia Gray was het manuscript nooit op tijd afgekomen. Ondanks al deze assistentie is het onvermijdelijk dat het boek een aantal fouten en onvolkomenheden bevat. Deze komen uiteraard voor rekening van de auteurs, die zich aanbevolen houden voor opmerkingen en suggesties die de gebruikswaarde van een volgende editie kunnen verhogen. Lex Bouter Martien van Dongen Maastricht, september 1987 Bij de tweede druk

Bij het voorbereiden van de tweede druk hebben we dankbaar gebruikgemaakt van het feit dat de uitgever het aanbrengen van wijzigingen niet aan restricties heeft gebonden. Daardoor was het mogelijk om een groot aantal kleine en enkele grotere ongerechtigheden in de tekst te herstellen. Met hulp van het Medisch en Maatschappelijk Informatiecentrum (MEMIC) van de Rijksuniversiteit Limburg zijn alle tabellen in 7 H.  3 geactualiseerd. Tevens is de suggestie van een aantal recensenten opgevolgd en is er aan ieder hoofdstuk een beknopte lijst met aanbevolen literatuur toegevoegd. Daarin worden boeken en artikelen genoemd waarin de lezer een nadere uitwerking kan vinden van onderwerpen die in het desbetreffende hoofdstuk aan de orde kwamen. Een groot aantal collega’s en studenten heeft ons geholpen door het geven van commentaar of door het stellen van kritische vragen naar aanleiding van de eerste druk. Op het gevaar af anderen tekort te doen, willen we met name onze dank uitspreken voor de bijdragen van Pieter Leffers, Fons Kessels, Marlène Kruijen, Gregor Franssen, Jan Burema en Ton Ambergen.

Voorwoord

VII

Ook in de toekomst houden we ons aanbevolen voor op- of aanmerkingen die een verdere evolutie van de tekst kunnen stimuleren. Lex Bouter Martien van Dongen Maastricht, september 1990 Bij de derde druk

De belangrijkste wijziging betreft de toevoeging van een tiende hoofdstuk over meta-analyse. De methoden en technieken van literatuuronderzoek zijn feitelijk pas sinds het verschijnen van de eerste druk goed tot ontwikkeling gekomen. Inmiddels is een en ander redelijk uitgekristalliseerd en kan systematisch literatuuronderzoek in zijn diverse verschijningsvormen veelvuldig in wetenschappelijke tijdschriften worden aangetroffen. Sedert enkele jaren maakt het onderwerp meta-analyse deel uit van de postdoctorale cursus die door ons enkele malen per jaar, veelal in conferentiecentrum Rolduc te Kerkrade, wordt verzorgd. Door het toevoegen van dit tiende hoofdstuk vallen de inhoud van boek en cursus weer samen. Een andere wijziging betreft het verplaatsen van de passage over associatiematen van 7 H. 4 naar 7 H.  2. Geïnspireerd door een recente cursus van Olli Miettinen is de tekst over frequentie- en associatiematen bovendien uitgebreid en gemodificeerd en is een aantal figuren en schema’s over dit onderwerp toegevoegd. Andermaal is met hulp van het Medisch en Maatschappelijk Informatiecentrum (MEMIC)

7 H. 3 geactualiseerd. Ook zijn de opgaven van aanbevolen literatuur aan het eind van elk

hoofdstuk waar nodig herzien, en is in de tekst een groot aantal wijzigingen aangebracht op grond van onze voortschrijdende inhoudelijke en didactische inzichten. Daarbij werden we geholpen door kritische vragen en opmerkingen van studenten en collega’s. Onze dank gaat in dit kader met name uit naar Pim Assendelft, Sandra Beurskens, Gerrie Bours, Walter Devillé, Miranda Dirx, Jacques van Eijk, Gregor Franssen, Marion Holkamp, Fons Kessels, Jeanne van Loon, Marian Maaskant, Nico de Neeling, Gerben ter Riet, Rob Scholten, Petra Sijpkes en Eric van Wijlick. We hopen dat de gebruikers van dit boek ook in de toekomst hun commentaar aan ons kenbaar zullen willen maken. Lex Bouter, Instituut voor Extramuraal Geneeskundig Onderzoek, Vrije Universiteit Medisch Centrum, Amsterdam Martien van Dongen, Capaciteitsgroep Epidemiologie, Faculteit der Gezondheidswetenschappen, Universiteit Maastricht Amsterdam/Maastricht, december 1994

Bij de vierde druk

Op de drempel van een nieuw millennium hebben we met veel genoegen de door de uitgever geboden kans aangegrepen om het boek andermaal te actualiseren. De bloeiperiode van de epidemiologie lijkt nog allerminst ten einde. Met name de sterk toegenomen belangstelling voor ‘evidence-based medicine’ en de in brede kring gevoelde behoefte aan ‘systematic reviews’ hebben geleid tot een grote populariteit van de epidemiologie. Immers, dat is het vakgebied waarin de benodigde methoden en technieken van patiëntgebonden onderzoek

VIII

Voorwoord

centraal staan. Ook in Nederland, dat de twijfelachtige eer heeft vermoedelijk wereldwijd de meeste geregistreerde epidemiologen per 100.000 inwoners te hebben, neemt de belangstelling voor onderwijs op dit gebied nog steeds toe. Dat geldt ook voor de postdoctorale cursus met dezelfde titel als het boek, die reeds tien jaar lang ten minste tweemaal per jaar door ons wordt verzorgd in conferentiecentrum Rolduc te Kerkrade. Ook bij de voorliggende revisie hebben wij veel profijt gehad van onze eigen ervaringen met het boek als onderwijsmateriaal, kritische vragen van cursisten, alsmede de bereidheid van een groot aantal collega’s om gedetailleerd commentaar te leveren op een of meer hoofdstukken. In dit verband zijn we veel dank verschuldigd aan Rob de Bie, Dick Bezemer, Maarten Boers, Jacqueline Dekker, Christel van Gool, Han Kemper, Bart Kiemeney, Annette Moll, Patty Nelemans, Raymond Ostelo, Agnes Schuurman, Maurits van Tulder, Jos Twist, André Verbeek, Arianne Verhagen, Matty Weijenberg, Daniëlle van der Windt en Maurice Zeegers. De voorspoedige ontwikkeling van het vakgebied heeft geleid tot steeds volumineuzer leerboeken. Ons boek was daarop geen uitzondering, maar de vierde herziene druk breekt met de trend doordat er twee hoofdstukken komen te vervallen. Het hoofdstuk over gezondheidsstatistiek was overbodig geworden doordat inmiddels in uitgebreide en periodiek herziene overzichten wordt voorzien door de Volksgezondheid Toekomst Verkenning en de Staat van de Gezondheidszorg. De inleidende paragraaf over de organisatie van de Nederlandse gezondheidsstatistiek is behouden en toegevoegd aan 7 H. 2. Het hoofdstuk over besliskunde is verwijderd, omdat deze discipline zich heeft ontwikkeld in een richting die verder buiten de epidemiologie is komen te staan. Bovendien hebben we zelf geen ervaring kunnen opdoen met besliskundig onderzoek en wordt het ook niet beoefend in onze directe professionele omgeving. Ten opzichte van de vorige druk zijn de voorbeelden en de aanbevolen literatuur waar nodig geactualiseerd, en zijn op talrijke plaatsen delen van de tekst herzien op geleide van de gemaakte opmerkingen en onze eigen voortschrijdende inhoudelijke en didactische inzichten. We hebben niet de illusie dat het boek hiermee perfect is geworden en houden ons ook ditmaal aanbevolen voor commentaar en constructieve kritiek. Lex Bouter, Instituut voor Extramuraal Geneeskundig Onderzoek, Vrije Universiteit Medisch Centrum, Amsterdam Martien van Dongen, Capaciteitsgroep Epidemiologie, Faculteit der Gezondheidswetenschappen, Universiteit Maastricht Amsterdam/Maastricht, november 1999 Bij de vijfde druk

Na zeventien jaar en vier drukken was het boek toe aan een grote onderhoudsbeurt. Een aantal recentelijk tot ontwikkeling gekomen onderdelen van de epidemiologie ontbrak, terwijl sommige passages waren verouderd en ook de voorbeelden hier en daar inmiddels een onbedoeld historisch aspect hadden gekregen. Het is echter niet makkelijk om een eigen tekst ingrijpend te wijzigen. We zijn daarom zeer verheugd dat Gerhard Zielhuis bereid was om tot het team van auteurs toe te treden en het voortouw te nemen in de revisie. Hij kent het boek door en door en heeft het vanaf de eerste druk gebruikt in zijn Nijmeegse onderwijs aan studenten Geneeskunde en Biomedische Wetenschappen. Gerhard heeft het bijzon-

Voorwoord

IX

der grondig aangepakt en van elk hoofdstuk een, soms ingrijpend, herziene versie voorgelegd aan de beide andere auteurs. Sinds het verschijnen van de eerste druk is het bestuderen van plotselinge uitbraken, van bijvoorbeeld infectieziekten, in westerse landen weer belangrijker geworden. Daarnaast heeft zich de genetische epidemiologie sterk ontwikkeld. Omdat de methoden in deze twee gebieden ten dele afwijken van de algemene epidemiologische principes, zijn hierover twee nieuwe hoofdstukken aan het boek toegevoegd. Ook het terrein van systematisch literatuuronderzoek heeft het afgelopen decennium enorm aan belang gewonnen. Maar omdat dit gebied niet tot de kern van de epidemiologie behoort en er inmiddels uitstekende leerboeken over zijn verschenen, is besloten om dit hoofdstuk uit de vijfde druk weg te laten. In feite is de gehele inhoud van het boek opnieuw onder de loep genomen. Dat leidde onder meer tot afzonderlijke hoofdstukken voor frequentie- en associatiematen en tot het verdwijnen van veel tekst die strikt genomen niet tot het terrein van de epidemiologie behoort. We hebben getracht ons te concentreren op de methodologische concepten van het vakgebied. Ook zijn alle voorbeelden verplaatst van de hoofdtekst naar een in een kader gepresenteerde casus. We hebben in de vijfde druk tevens een aantal didactische vernieuwingen doorgevoerd en het boek aangepast aan de nieuwe huisstijl van de uitgeverij. Aan het begin van elk hoofdstuk worden nu leerdoelen geformuleerd en het hoofdstuk wordt afgesloten met een samenvatting van de behandelde stof in de vorm van kernpunten. Deze corresponderen vrijwel volledig met de titel van de paragraaf waarin het betreffende onderwerp wordt behandeld. Lezers kunnen zo naar verwachting beter hun weg vinden door het boek. Hiertoe is ook het register ingrijpend aangepast en beperkt tot methodologische begrippen. Deze termen worden cursief gedrukt op de plaats waarnaar het register verwijst. Als unificerend kader wordt thans in elk hoofdstuk een centrale rol gegeven aan de epidemiologische functie. Naar verwachting zal het boek hierdoor voor studenten beter aansluiten op het onderwijs in de epidemiologische data-analyse en de biostatistiek. Aan het eind van elk hoofdstuk wordt aanbevolen literatuur genoemd, gericht op verdieping van de besproken stof. In het huidige tijdsgewricht mogen verwijzingen naar relevante websites uiteraard niet ontbreken. Deze veranderen echter frequent en het aanbod breidt zich snel uit. Daarom is besloten om op de website van de uitgever (7 www.bsl.nl/epidemiologischonderzoek) een geannoteerd overzicht te bieden van per hoofdstuk geordende verwijzingen naar het internet. Op deze website zijn ook de antwoordsleutels van de opdrachten per hoofdstuk te vinden, alsmede de errata bij de vijfde druk, informatie over Nederlandse epidemiologieopleidingen en korte biografieën van de auteurs. De bij het boek behorende website zal regelmatig worden geactualiseerd. Tot slot willen we graag onze dank uitspreken voor alle gebruikers van het boek die ons met vele opmerkingen en suggesties terzijde stonden. We zijn in het bijzonder erkentelijk voor de uitgebreide hulp die we van Bart Kiemeney en Teun Bousema ontvingen bij het schrijven van nieuwe hoofdstukken over respectievelijk de genetische epidemiologie en plotselinge uitbraken. Vanzelfsprekend houden we ons aanbevolen voor commentaar van gebruikers op deze ingrijpend herziene versie van het boek. Lex Bouter, Instituut voor Extramuraal Geneeskundig Onderzoek, Vrije Universiteit Medisch Centrum, Amsterdam Martien van Dongen, Department of Epidemiology, Faculty of Health, Medicine and Life Sciences, Universiteit Maastricht

X

Voorwoord

Gerhard Zielhuis, Afdeling Epidemiologie en Biostatistiek, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen Amsterdam/Maastricht/Nijmegen, januari 2005 Bij de zesde druk

In vergelijking tot de vijfde druk zijn de wijzigingen in de zesde druk minder ingrijpend. Maar ze zijn niet onbelangrijk, want juist doordat de tekst voor de vijfde druk grotendeels werd herschreven, was het van belang om na een aantal jaren gebruik nog eens goed naar de formuleringen te kijken. En ook naar de ervaringen met de doorgevoerde didactische vernieuwingen. Dat heeft geleid tot een groot aantal kleine verbeteringen en een ingrijpender herziening van de twee hoofdstukken die nieuw aan de vijfde druk werden toegevoegd: Genetische epidemiologie en Plotselinge uitbraken. Ook ditmaal hadden we hulp van collega’s die ons met opmerkingen en suggesties terzijde stonden: Teun Bousema, Martina Cornel, Annet Dallmeijer, Susan Hahné, Jeanine Hautvast, James Huddleston Slater, Mark Nielen, Raymond Ostelo, Willy-Anne van Stiphout, Bernard Uitdehaag, Nicole Vogelzangs, Laura Welschen, Daniëlle van der Windt. Een bijzonder woord van dank voor Bart Kiemeney en Sita Vermeulen, die zorg droegen voor de herziening van 7 H.  7. De auteurs zijn zeer erkentelijk voor al deze hulp. Maar we blijven vanzelfsprekend verantwoordelijk voor de resterende onvolkomenheden in het boek. We stellen het zeer op prijs als gebruikers ons daarop willen attenderen. Lex Bouter, College van Bestuur, Vrije Universiteit, Amsterdam Martien van Dongen, Department of Epidemiology, Faculty of Health, Medicine and Life Sciences, Universiteit Maastricht Gerhard Zielhuis, Afdeling Epidemiologie, Biostatistiek en HTA, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen Amsterdam/Maastricht/Nijmegen, januari 2010 Bij de zevende druk

Met gepaste trots presenteren wij de zevende druk van ons boek waarin wij de theorie van epidemiologisch onderzoek uiteenzetten. Deze druk is flink herzien en aangepast aan de eisen die aan een hedendaags leerboek worden gesteld. De auteurs van de zesde druk danken Maurice Zeegers die de leiding heeft genomen bij het maken van deze aanpassingen en verwelkomen hem graag als nieuwe en jongste auteur. Het boek heeft vanaf nu de titel ‘Leerboek epidemiologie’. Naar aanleiding van de feedback van onze lezers hebben wij het taalgebruik vereenvoudigd, meer illustraties toegevoegd en geprobeerd een duidelijkere en consistentere terminologie te gebruiken. Zo spreken wij nu bijvoorbeeld consequent van ‘predictieve waarden’ in plaats van ‘diagnostische waarden’, ‘blootgestelden’ in plaats van ‘geëxponeerden’, ‘betrouwbaarheid’ in plaats van ‘precisie’ (bij onderzoeksdesigns) en ‘reproduceerbaarheid’ in plaats van ‘betrouwbaarheid’ (bij diagnostiek). De theorie is aangepast aan de laatste ontwikkelingen van het vakgebied. U vindt bijvoorbeeld uitleg over causale diagrammen en informatie over de richtlijnen voor de rapportage van epidemiologisch onderzoek.

Voorwoord

XI

Het schrijven van een boek als dit is onmogelijk zonder de hulp van velen die in de verschillende fasen van de voorbereiding van de zevende druk het boek hebben meegelezen en ons van belangrijk commentaar hebben voorzien. Wij willen met name bedanken: WillemJan Atsma, Martijn Boers, Marja van Bon, Saskia Duijts, Ruurd van Elburg, Victor Gijsbers, Wim van der Hoek, Sylvia Jochems, Jos Kleijnen, Nicoline van der Maas, Anouk Pijpe, Marianne van der Sande, Marjanka Schmidt, Ronald Stolk, Martijn Stuiver, Johannes Textor, Hanneke Trines, Evert Verhagen, Riekie de Vet, Anke Wesselius en de vele bachelor- en masterstudenten die ons bewust en onbewust essentiële feedback hebben gegeven. Wij wensen u veel studieplezier en hopen dat dit boek u ondersteunt in het ontrafelen van het mooie vak van de epidemiologie. Wij hopen dat dit boek u net zo enthousiast maakt over de epidemiologie als dat wij zijn. Ook van u horen wij graag op- en aanmerkingen waarvan wij kunnen leren en die wij kunnen meenemen in de volgende druk. Schroom dus niet en schrijf ons via [email protected]. Lex Bouter, Department of Epidemiology & Biostatistics, VU University Medical Center, Amsterdam Martien van Dongen, Department of Epidemiology, Faculty of Health, Medicine and Life ­Sciences, Maastricht University Gerhard Zielhuis, Department for Health Evidence, Radboudumc, Nijmegen Maurice Zeegers, CAPHRI School for Public Health and Primary Care, Faculty of Health, ­Medicine and Life Sciences, Maastricht University Amsterdam/Maastricht/Nijmegen, Januari 2016

XIII

Inhoud 1 1.1 1.2

Epidemiologie������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  1  at is epidemiologie?�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  2 W Ontwikkelingen in de epidemiologie�������������������������������������������������������������������������������������������������  9 Aanbevolen literatuur������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 15

2 Frequentie��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 17 Definitie van ziekte������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 18 2.1 2.2  Ziektefrequentie: bestaande of nieuwe ziektegevallen������������������������������������������������������������� 21 2.3 Typen populaties: cohort of dynamische populatie��������������������������������������������������������������������� 22 2.4  Tijd is een lastig concept ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 23 2.5 Maten voor ziektefrequentie ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 24 2.6 Continue maten van gezondheid en ziekte������������������������������������������������������������������������������������� 36 2.7 Toepassingen: beschrijvende epidemiologie en gezondheidsstatistiek����������������������������� 38 Aanbevolen literatuur������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 40 3 3.1 3.2 3.3 3.4

4 4.1 4.2 4.3

5 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7

Associatie����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 41  e epidemiologische functie beschrijft de associatie tussen ziektefrequentie D en determinanten��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 42 Associatiematen voor dichotome gezondheidsmaten ��������������������������������������������������������������� 45 Associatiematen voor continue gezondheidsmaten ������������������������������������������������������������������� 54 Regressieanalyse����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 56 Aanbevolen literatuur������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 58

Onderzoeksopzet����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 59 I nleiding: de vraagstelling bepaalt de onderzoeksopzet����������������������������������������������������������� 60 Het experiment als paradigma voor alle onderzoeksopzetten met een causale doelstelling ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 66 Observationele designs als een gerandomiseerd experiment niet mogelijk is ��������������� 69 Aanbevolen literatuur������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 82

Validiteit en betrouwbaarheid ����������������������������������������������������������������������������������������������������� 83 I nleiding: geeft de parameterschatting een valide en precies beeld van wat er aan de hand is?������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 85 Validiteit en betrouwbaarheid in metafoor������������������������������������������������������������������������������������� 85 Betrouwbaarheid: bij herhaling hetzelfde resultaat ������������������������������������������������������������������� 85 Validiteit is het ontbreken van bias����������������������������������������������������������������������������������������������������� 89 Effectmodificatie als groepen een verschillend effect vertonen��������������������������������������������� 115 De externe validiteit geeft de mate van generaliseerbaarheid weer ����������������������������������� 118 Validiteit, betrouwbaarheid en responsiviteit bij meetinstrumenten ��������������������������������� 121 Aanbevolen literatuur������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 124

6 Etiologie en causaliteit����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 125 6.1  Inleiding ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 126 6.2 Causaliteit������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 129 6.3 Toepassingen van epidemiologisch causaliteitsonderzoek ����������������������������������������������������� 138 Aanbevolen literatuur������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 139

XIV

Inhoud

7 7.1

Genetische epidemiologie��������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 141

7.2 7.3 7.4 7.5 7.6

I nleiding: zoeken naar variatie in het humane genoom als determinant van ziekte is anders ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 142 Familieonderzoek om de bijdrage van genetische variatie in kaart te brengen ������������� 145 Zoeken van hoogpenetrante mutaties in streng geselecteerde families ��������������������������� 148 Het vinden van genetische varianten voor multifactoriële aandoeningen door middel van associatiestudies ����������������������������������������������������������������������������������������������������� 150 Met genetisch-epidemiologisch onderzoek kunnen biologische mechanismen worden opgehelderd en gevoelige groepen opgespoord��������������������������� 158 Richtlijnen voor de publicatie van genetisch-epidemiologisch onderzoek����������������������� 160 Aanbevolen literatuur������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 161

8 Plotselinge uitbraken ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 163 8.1 Inleiding: onderzoek naar uitbraken van ziekte is lastig maar reuze spannend ������������� 164 8.2 Surveillance om tijdig alarm te kunnen slaan��������������������������������������������������������������������������������� 167 8.3 Designs voor epidemiologisch onderzoek naar plotselinge uitbraken������������������������������� 173 8.4 Stapsgewijs aan de slag bij plotselinge uitbraken ����������������������������������������������������������������������� 179 8.5 Interpretatie van gegevens over vermeende plotselinge uitbraken blijft moeilijk ����������� 183 8.6  Soms zijn er (ook) voor het bestuderen van uitbraken en clusters bijzondere benaderingen nodig ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 184 Aanbevolen literatuur������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 188 9 Diagnostiek en prognostiek ����������������������������������������������������������������������������������������������������������� 189 9.1 Inleiding ��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 191 9.2 Validiteit en reproduceerbaarheid van diagnostische tests����������������������������������������������������� 193 9.3 Verschillende maten om de validiteit van diagnostische tests te meten���������������������������� 197 9.4  Verschillende maten voor de reproduceerbaarheid van diagnostische tests������������������� 212 9.5 Richtlijnen voor diagnostisch onderzoek����������������������������������������������������������������������������������������� 217 9.6 Prognostiek om het verloop van ziekte te beschrijven��������������������������������������������������������������� 217 9.7 Uit de voorbeelden blijkt hoe relevant en hoe lastig diagnostisch en prognostisch onderzoek kan zijn��������������������������������������������������������������������������������������������������������� 220 Aanbevolen literatuur������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 224 10 10.1

Interventie ������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 225



Register��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 249

I nleiding: onderzoek naar bedoelde effecten verschilt van dat naar onbedoelde effecten��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 226 10.2 De vraag is altijd: welke interventie bij wie en waarmee te vergelijken, en ten aanzien van welke effecten?����������������������������������������������������������������������������������������������������� 227 10.3 De analyse van data uit experimenteel onderzoek richt zich op een valide schatting van het effect ������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 238 10.4 Experimenten zijn onnodig voor onderzoek naar onbedoelde effecten����������������������������� 239 10.5  Uit de voorbeelden blijkt het brede toepassingsgebied van het gerandomiseerde gecontroleerde experiment ����������������������������������������������������������������������������� 242 Aanbevolen literatuur������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 247

1

Epidemiologie 1.1 Wat is epidemiologie? – 2 1.1.1 Epidemiologie bestudeert de frequentie van ziekte in menselijke populaties – 2 1.1.2 Ziekte bij mensen is het object van epidemiologisch onderzoek – 3 1.1.3 Het vaststellen van frequenties is de methode van epidemiologisch onderzoek – 3 1.1.4 Determinanten bepalen de ziektefrequentie – 4 1.1.5 De vraagstelling specificeert de epidemiologische functie en is een centraal onderdeel van de empirische cyclus – 6

1.2 Ontwikkelingen in de epidemiologie – 9 1.2.1 Van Hippocrates via doodsoorzakenregistratie en infectieziekten naar het onderzoek van roken en longkanker – 9 1.2.2 Epidemiologie thans: ontwikkeling van de methodologie en ­toename van de kennis van ziekten – 12

Aanbevolen literatuur – 15

L.M. Bouter et al., Leerboek epidemiologie, Kernboek, DOI 10.1007/978-90-368-0562-9_1, © 2016 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

1

2

1

Hoofdstuk 1 • Epidemiologie

Casus 1.1 Scheurbuik en citrusvruchten

James Lind, een Engelse scheepsarts, deed in 1747 een inventief experiment bij patiënten met scheurbuik. Scheurbuik (‘scurvy’ of ‘scorbutus’ in het Engels) is een ziektebeeld dat gekenmerkt wordt door onder andere bloedend tandvlees, inwendige bloedingen, stijve ledematen en een ruwe huid. Scheurbuik kwam destijds veel voor bij de bemanning van zeeschepen. Lang nadat Lind zijn waarnemingen deed, zou blijken dat scheurbuik primair veroorzaakt wordt door een tekort aan vitamine C (ascorbinezuur), dat nodig is voor de aanmaak van collageen, een stof die zorgt voor sterke bloedvaten. James Lind selecteerde aan boord van zijn schip tien gevallen met hetzelfde stadium van de ziekte. Twee patiënten kregen cider voorgeschreven, twee vitrioolelixer, twee zeewater, twee nootmuskaat in combinatie met een veelgebruikt geneesmiddel op basis van knoflook en mosterdzaad, en twee patiënten kregen per dag twee sinaasappelen en een citroen. Alleen bij de patiënten die de laatstgenoemde behandeling kregen, trad een snelle genezing op. Het ontbreken van inzicht in het mechanisme waarmee scheurbuik door citrusvruchten wordt genezen en voorkomen, bleek geen beletsel voor effectieve maatregelen. Toch zou het nog vele jaren duren voordat in de zeevaart citrusvruchten ingang vonden als preventie van de gevreesde scheurbuik.

1.1 Wat is epidemiologie? 1.1.1 Epidemiologie bestudeert de

frequentie van ziekte in menselijke populaties

‘Epidemiologie’ is een term die weinig mensen vertrouwd in de oren klinkt. De meesten zullen er hun tong over breken wanneer ze het woord voor de

eerste maal willen uitspreken. Veel professionals in de gezondheidszorg en het gezondheidsonderzoek hebben slechts een flauwe notie van wat met ‘epidemiologie’ wordt bedoeld. Anders is het gesteld met het begrip ‘epidemie’. Dit begrip roept bij de meeste mensen de voorstelling op van een plotselinge uitbraak van een besmettelijke ziekte, zoals griep of darmstoornissen. Dat het bekende begrip ‘epidemie’ en het relatief onbekende begrip ‘epidemiologie’ nauw aan elkaar verwant zijn, zal geen verbazing wekken. Het met elkaar associëren van beide concepten kan verhelderend werken, maar bergt ook een gevaar in zich. Een te enge interpretatie van het begrip ‘epidemie’ leidt namelijk al gauw tot misverstanden over de vraag wat epidemiologie is en waarmee de hedendaagse epidemiologie zich bezighoudt.1 De term ‘epidemie’ is afgeleid van de Griekse woorden ‘epi’ (= op) en ‘demos’ (= volk). Epidemieën zijn verschijnselen (plagen, ziekten) die als het ware op een volk (populatie) geworpen zijn. De epidemiologie is de leer of de wetenschap (‘logos’ = leer) die zich bezighoudt met de bestudering van de frequentie waarmee deze verschijnselen in een populatie voorkomen. Strikt genomen zouden we van humane epidemiologie moeten spreken om aan te geven dat het ons altijd gaat om menselijke populaties, zeker omdat er tegenwoordig ook een veterinaire vorm van epidemiologie bestaat. Voor het gemak zullen we echter in dit leerboek kortweg het woord epidemiologie gebruiken. Onder een epidemie verstaat men een opmerkelijke toename in de mate van vóórkomen van bepaalde ziekten of ziekteverschijnselen in een bepaald tijdvak (weken, maanden, jaren, decennia). Het gaat dus om de frequentie van ziekte of ziekteverschijnselen, waarbij men de frequentie op een bepaald moment (impliciet) vergelijkt met wat men zou verwachten, het tot dan toe gebruikelijke achtergrondniveau. Of men vergelijkt de frequentie in een bepaald geografisch gebied met wat men op grond van het niveau elders zou verwachten. Wanneer ziekten of ziekteverschijnselen gedurende langere tijd op een constant hoog frequentieniveau in een populatie aanwezig zijn, spreekt men van een endemie. Malaria, bij1

Nederlandse Vereniging voor Epidemiologie (website). 7 http://bit.ly/1HVvTOP

3

1.1 • Wat is epidemiologie?

voorbeeld, is endemisch in veel tropische gebieden en reizigers naar die gebieden wordt aangeraden zich daartegen met profylactische medicatie te beschermen. De termen ‘epidemie’ en ‘endemie’ kunnen in verband met het voorkomen van allerlei verschillende ziekten worden gebruikt. Dus niet alleen de besmettelijke ziekten, maar ook chronische ziekten, letsel door ongevallen en andere gezondheidsproblemen kunnen epidemisch of endemisch zijn. De in dit hoofdstuk beschreven zeven casus geven daarvan een goede doorsnede. Dat we niettemin geneigd zijn deze termen eerder met acute besmettelijke ziekten dan met andere typen ziekten te associëren, valt te verklaren uit het verleden, toen bestudering van besmettelijke ziekten op de voorgrond stond (zie 7 par. 1.2). In aansluiting op het voorgaande kan men de epidemiologie als volgt karakteriseren: 55 In de epidemiologie vormt ziekte het centrale object van onderzoek (zie 7 par. 1.1.2). 55 In de epidemiologie gaat het om het vóórkomen van ziekte in menselijke populaties (zie 7 par. 1.1.3). 55 De epidemiologie beschouwt het vóórkomen van ziekte veelal in relatie tot het vóórkomen van andere verschijnselen. Het gaat daarbij om factoren waarvan men vermoedt dat ze van invloed zijn op het ontstaan van de desbetreffende ziekte (etiologische factoren), een indicatie geven van de aanwezigheid van de ziekte in kwestie (diagnostische factoren), of samenhangen met het verloop van de ziekte (prognostische factoren) (zie 7 par. 1.1.4). 1.1.2 Ziekte bij mensen is het object

van epidemiologisch onderzoek

De centrale variabele in de epidemiologie en in elk epidemiologisch onderzoek is een of ander ziekteverschijnsel. De epidemioloog is geïnteresseerd in de mate van vóórkomen (frequentie) van ziekten onder de bevolking. Daarmee is het object van onderzoek in de epidemiologie omschreven: ziekte bij mensen. ‘Ziekte’ dient in dit verband ruim te worden geïnterpreteerd. Zoals reeds is aangegeven, kan het gaan om allerlei verschillende aandoeningen: infectieuze maar ook niet-infectieuze, acute maar

1

ook chronische, somatische maar ook psychische kunnen onder deze noemer worden gevat. Ziekte kan in dit verband duiden op allerlei verschijnselen binnen een continuüm van volledige gezondheid tot en met sterfte aan een bepaalde aandoening. Het kan bijvoorbeeld ook gaan om een handicap, letsel ten gevolge van een trauma, kwaliteit van leven of een fysiologische maat in de topsport. Omdat een term die al deze aspecten omvat, ontbreekt, wordt in dit boek toch overwegend gekozen voor het begrip ‘ziekte’. In  7  H. 2 wordt nader ingegaan op het operationaliseren en meten van de verschillende aspecten van gezondheid en ziekte. Voor epidemiologisch onderzoek moet men het ziekteverschijnsel waarin men geïnteresseerd is, zo nauwkeurig mogelijk afbakenen om specifieke relaties met andere variabelen op te kunnen sporen. 1.1.3 Het vaststellen van frequenties

is de methode van epidemiologisch onderzoek

In de epidemiologie gaat het om de bestudering van het vóórkomen van ziekte en hieraan gerelateerde variabelen in menselijke populaties. Dierproeven en waarnemingen in cel- of orgaanculturen behoren dus niet tot het domein van de epidemiologie. Hoewel men de metingen meestal bij individuele personen uitvoert, hebben de resultaten van epidemiologisch onderzoek altijd betrekking op groepen van personen: ziektefrequenties. Omdat ziektefrequenties voor een groep geïnterpreteerd kunnen worden als (gemiddelde) ziektekansen voor elk lid van die groep, is de kennis verkregen met epidemiologisch onderzoek niet alleen van belang op groepsniveau (volksgezondheid), maar ook op het niveau van het individu (gezondheidszorg). In epidemiologisch onderzoek berekent en vergelijkt men ziektefrequenties in groepen mensen met verschillende kenmerken. Per individu wordt vastgesteld of de ziekte al dan niet aanwezig is en vervolgens wordt geteld hoeveel van de individuen in de totale groep de ziekte hebben. Aldus ontstaat de epidemiologische breuk:

aantal zieke individuen totaal aantal personen in de groep waaruit deze zieke individuen afkomstig zijn

4

1

Hoofdstuk 1 • Epidemiologie

Deze breuk is de basis voor alle epidemiologische frequentiematen (zie  7  H. 2). Zo spreekt men van incidentie wanneer men nieuwe ziektegevallen telt in een groep die kans loopt de betreffende ziekte te krijgen (de populatie ‘at risk’). Een prevalentie daarentegen heeft betrekking op het aantal bestaande ziektegevallen. Frequentiematen zijn tevens risicomaten: ze geven, in ieder geval bij benadering, voor een individu die tot de desbetreffende groep behoort, aan wat de kans is op het krijgen c.q. het hebben van een ziekte. Ziekte en gezondheid zijn niet homogeen verdeeld over de bevolking. Aan dit gegeven ontleent de epidemiologie in feite haar bestaansrecht. De epidemiologie is er in de eerste plaats op uit om verschillen in het vóórkomen van gezondheidsfenomenen tussen menselijke populaties in kaart te brengen. Het distributiepatroon van een ziekte onder de bevolking wordt duidelijk wanneer men nagaat wat de verschillen in frequentie zijn tussen groepen personen op verschillende tijdstippen, op verschillende locaties en met verschillende individuele kenmerken. Verschillen in de tijd kunnen zich onder andere manifesteren als verschillen tussen seizoenen of verschillen over een reeks van jaren en decennia. Verschillen tussen geografische locaties kunnen bijvoorbeeld betrekking hebben op continenten, landen, regio’s binnen een land, stad versus platteland, of wijken binnen een stad. Persoonskenmerken die gepaard kunnen gaan met verschillen in ziektefrequentie, zijn bijvoorbeeld leeftijd, geslacht, ras, erfelijke aanleg, beroep en specifieke gedragskenmerken zoals roken, drinken en sporten. Een onderverdeling van de populatie in subpopulaties op basis van tijd, plaats en persoonskenmerken geeft aldus inzicht in de spreiding van het ziekterisico en kan leiden tot de identificatie van risicoperioden, risicogebieden of risicogroepen. Het in kaart brengen van het distributiepatroon van een ziekte behoort tot het domein van de beschrijvende epidemiologie. De tak van de epidemiologie die de oorzakelijke factoren tracht te identificeren die aan de frequentie van ziekte ten grondslag liggen, wordt de verklarende of analytische epidemiologie genoemd.

1.1.4 Determinanten bepalen de

ziektefrequentie

Naast de centrale variabele (ziekte) spelen in de epidemiologie vooral de factoren een rol die aan het vóórkomen van ziekte gerelateerd zijn. Het gaat hierbij om drie verschillende categorieën: etiologische, diagnostische en prognostische factoren. In de epidemiologie wordt voor deze factoren de term ‘determinanten’ gebruikt. Individuen kunnen gelijktijdig of achtereenvolgens tal van verschillende determinanten hebben. In de eerste plaats zijn epidemiologen geïnteresseerd in determinanten die in oorzakelijke zin (mede)verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van een ziekte (etiologische factoren) of die van invloed zijn op het verloop van het ziekteproces (prognostische factoren). Epidemiologen kunnen ook op zoek gaan naar factoren die personen onderscheiden die een bepaalde ziekte wel hebben, van personen die een bepaalde ziekte niet hebben (diagnostische factoren). De factoren die het ontstaan of het verloop van een ziekte beïnvloeden, zijn in drie categorieën in te delen: genen, gedrag en omgeving. Genetische eigenschappen en biologische kenmerken die genetisch zijn vastgelegd zijn belangrijke, maar niet of nauwelijks te manipuleren determinanten. Aangrijpingspunten voor interventie om (de kans op) ziekte te beïnvloeden vindt men veeleer in omgevings- en gedragsfactoren waarmee de mens vrijwillig of gedwongen in aanraking komt (bijvoorbeeld voeding, roken, alcohol, drugs, seksuele gewoonten, micro-organismen, omgevings- en beroepsexposities). Ook preventieve, diagnostische en therapeutische interventies kunnen als determinant van ziekte en prognose gezien worden. Men kan dan bijvoorbeeld denken aan een bevolkingsonderzoek, aan allerlei medische en paramedische verrichtingen, zoals een dieetvoorschrift, een operatie, een geneesmiddel, bestraling of fysiotherapeutische behandeling. Maar ook een compleet behandelingsprotocol of een bepaalde voorziening (bijvoorbeeld de trombosedienst of het consultatiebureau voor zuigelingen) kan in dit verband als een interventie worden opgevat. De epidemiologie heeft nog veel bij te dragen aan de medische wetenschap door uit te zoeken welke determinanten bij (de verschillende fasen

1.1 • Wat is epidemiologie?

van) een ziekte horen, hoe sterk het verband is tussen iedere determinant en de ziekte, en wat de relatieve (en mogelijk interactieve) bijdrage is van deze determinanten aan het voorkomen van de ziekte. Bij iedere ziekte en bij iedere ziektefase zijn altijd meerdere determinanten van belang. Met behulp van een notatie in symbolen kan dit als volgt worden weergegeven:

P(Z) = f(Di ) Deze epidemiologische functie stelt dat het voorkomen van de ziekte (Z) een wiskundige functie is van een serie van k determinanten (Di, met i = 1, …, k). In deze vergelijking is de ziekte de afhankelijke variabele of uitkomstvariabele. De determinanten fungeren in de formule als onafhankelijke variabelen. Om de sterkte van de relatie tussen het voorkomen van de determinant en de ziekte uit te drukken, kunnen verschillende associatiematen worden gebruikt. In  7  H. 3 zullen de belangrijkste associatiematen worden behandeld. Hoewel in een epidemiologisch onderzoek meestal één determinant van de ziekte centraal staat, moet men, wil men goed zicht krijgen op de relatie tussen deze determinant en de ziekte, vrijwel altijd ook andere determinanten meten en betrekken bij de opzet van het onderzoek en de analyse van de resultaten. De aanwezigheid van deze ‘andere determinanten’ kunnen het onderzoeksresultaat beïnvloeden. Zo weten we bijvoorbeeld dat als we effect van alcoholinname op rijgedrag willen onderzoeken, we het gewicht van proefpersonen moeten meenemen. De te onderzoeken associatie is namelijk anders voor dikke dan voor dunne mensen; met andere woorden: het effect van alcohol op rijgedrag wordt gemodificeerd door gewicht (effectmodificatie). Als we het effect van gezond bewegen op hart- en vaatziekten willen onderzoeken, moeten we niet vergeten te corrigeren voor het effect van gezond eten. Mensen die gezond bewegen, eten misschien ook gezonder. Als we dit niet doen, weten we niet zeker of we naar het pure effect van gezond bewegen kijken of dat het effect eigenlijk door het gezond eten wordt verklaard (confounding). Meer informatie over effectmodificatie en confounding volgt in 7 H. 4.

5

Casus 1.2 Cannabis en schizofrenie Aan het eind van de vorige eeuw had circa 40 % van de Nederlandse 18-jarige jongeren ooit cannabis gebruikt. Van alle gebruikers van 12–18 jaar gebruikte de helft meer dan 6 joints/maand en 10 % zelfs meer dan 40 joints/ maand. Nadat eerdere dwarsdoorsnedeonderzoeken aanwijzingen hadden gegeven voor een verband tussen cannabisgebruik en schizofrenie, werden rond de millenniumwisseling vijf grote cohortonderzoeken gepubliceerd die aannemelijk maken dat er sprake is van een causale relatie. In Nederland werd dit onderzoek gedaan op basis van gegevens uit de ‘Netherlands Mental Health Survey and Incidence Study’ (NEMESIS), een cohortonderzoek onder 7076 volwassenen in de leeftijd van 18–64 jaar bij wie metingen werden uitgevoerd in 1996, 1997 en 1999. Met behulp van vragenlijsten en interviews werden leefomstandigheden, leefgewoonten (waaronder het gebruik van cannabis) en andere persoonskenmerken vastgesteld. Aan de laatste meting deden nog 4848 personen mee. De diagnose schizofrenie werd gesteld aan de hand van interviews en daarna bevestigd door psychiaters en psychologen. De analyse vond plaats bij 4045 personen die volgens de eerste meting geen voorgeschiedenis hadden met schizofrenie of symptomen daarvan. In de periode van 3 jaar follow-up bleek het risico op schizofrenie en andere psychotische stoornissen ruim 3,5 keer zo groot voor degenen die ooit cannabis hadden gebruikt. Dit effect kon niet verklaard worden doordat gebruikers een andere psychiatrische voorgeschiedenis hadden of doordat ze ook andere middelen gebruikten. Correctie voor andere variabelen (leeftijd, geslacht, etniciteit, burgerlijke staat, opleiding, werk, stedelijkheid en ervaring met discriminatie) verlaagde het relatieve risico tot ongeveer 2,8. Er bleek een dosis-responsrelatie te bestaan: wie vroeger meer cannabis gebruikte, had later een (aanzienlijk) groter risico op schizofrenie. Voorts wijzen de resultaten op effectverschillen: bij

1

6

1

Hoofdstuk 1 • Epidemiologie

psychologisch kwetsbare personen bleek het risico op schizofrenie bij cannabisgebruik groter dan bij stabiele personen die cannabis gebruikten. De resultaten komen overeen met die uit buitenlands onderzoek. Op grond van deze bevindingen concluderen de onderzoekers dat cannabisgebruik waarschijnlijk een oorzakelijke factor is bij het ontstaan van schizofrenie en daarom teruggedrongen dient te worden.

niet-systematische waarnemingen inductie theorie deductie

hypothesen

systematische waarnemingen (onderzoek)

1.1.5 De vraagstelling specificeert de

epidemiologische functie en is een centraal onderdeel van de empirische cyclus

conclusies

De epidemiologische functie is in feite de formele uitdrukking van de vraagstelling van het onderzoek. De vraagstelling of cannabisgebruik bij mensen het risico op schizofrenie vergroot (7 casus 1.2), kan men weergeven met de functie:

P ( schizofrenie ) = f ( cannabisgebruik ) Hoe komen epidemiologen aan een vraagstelling? Vraagstellingen komen niet uit de lucht vallen. Regelmatig zijn toevallige waarnemingen, vooral van samenvallende gebeurtenissen (clusters) aanleiding om een bepaald onderwerp bij de kop te pakken. Vaak ook wordt de nieuwsgierigheid gewekt door resultaten van eerder onderzoek of door de rapportage van onderzoeksresultaten van anderen. Onderzoekers krijgen dan behoefte om de resultaten te bevestigen (verificatie), tegen te spreken (contradictie), te weerleggen (falsificatie) of nader te specificeren (elaboratie). Soms is er ook behoefte om de zwakke elementen in het ontwerp van eerder onderzoek te verbeteren. Door de opeenvolging van onderzoeken met vraagstellingen die voortkomen uit eerder onderzoek, neemt het begrip van hoe het betreffende onderdeel van de werkelijkheid in elkaar zit, gestaag toe. Men drukt dit ook wel uit met het begrip ‘empirische cyclus’. In zijn meest eenvoudige vorm kan de empirische cyclus worden voorgesteld zoals in . fig. 1.1 is weergegeven.

. Figuur 1.1  Empirische cyclus.

De onderzoeker gaat uit van een bepaalde theo­ rie: een uitspraak of een samenhangende reeks van uitspraken met een algemeen geldend karakter. Zo’n theorie is soms ontstaan door overlevering, maar is doorgaans mede gebaseerd op waarnemingen van concrete gebeurtenissen. Deze waarnemingen hoeven niet per definitie systematisch te zijn. Soms hebben ze betrekking op voorvallen waar de onderzoeker toevallig mee geconfronteerd wordt. Meestal zijn er echter ook systematisch verzamelde waarnemingen: de resultaten van eerder verricht onderzoek over hetzelfde onderwerp, uitgevoerd door de onderzoeker zelf of door anderen. Dergelijk eerder onderzoek zal lang niet altijd een epidemiologisch karakter hebben. Het integreren van al deze systematische en niet-systematische waarnemingen tot een theorie gaat niet automatisch. Het vereist de nodige creativiteit en inventiviteit. Dit proces van concrete waarnemingen naar een meer abstract, algemeen geldend beeld van de werkelijkheid wordt inductie genoemd. Inductief redeneren stelt dat een nieuwe theorie niet alleen opgaat voor de waargenomen gevallen, maar ook opgaat in alle vergelijkbare gevallen. Om erachter te komen of dat zo is, voert men nieuwe – systematische – waarnemingen uit. Als die

1.1 • Wat is epidemiologie?

kloppen met de verwachtingen, is dat een bevestiging dat men met de theorie op het goede spoor zit. Een andere manier om een theorie te ontwikkelen is om te trachten de onjuistheid ervan aan te tonen. Een dergelijk benadering is in de 20e eeuw voor het eerst geïntroduceerd door de wetenschapsfilosoof Karl Popper (1902–1994) (.  fig.  1.2). Popper identificeerde hiermee een hoeksteen van de empirische wetenschap. Confirmatie is onmogelijk met zekerheid te doen, maar falsificatie wel. Popper stelde daarom dat iedere wetenschappelijke theorie falsifieerbaar moet zijn. Falsifieerbaarheid wil zeggen dat men probeert de theorie met behulp van (bijvoorbeeld epidemiologisch) onderzoek onderuit te halen. Hiervoor moeten eerst, uitgaande van de theorie, hypothesen worden geformuleerd, toetsbare stellingen die op grond van waarnemingen in de praktijk al dan niet kunnen worden verworpen. Dit proces van een abstracte theorie naar een of meer te toetsen hypothesen heet deductie. In feite correspondeert het deductieproces met het vertalen van een globaal onderzoeksidee in een of meer onderzoeksvraagstellingen. Anders dan .  fig.  1.1 suggereert, is niet ieder systematisch opgezet onderzoek hypothesetoetsend. Er is ook onderzoek met een meer verkennend karakter (exploratief onderzoek). Dergelijk onderzoek wordt vooral verricht met betrekking tot nieuwe en nog relatief onontgonnen problemen en heeft tot doel veelbelovende hypothesen te genereren. Ook de bevindingen uit dit soort onderzoek dragen bij aan de wetenschappelijke theorievorming. Voor het toetsen van een hypothese of het verkennen van een nieuw probleemgebied is, zoals gezegd, empirisch onderzoek noodzakelijk. Dergelijk onderzoek omvat de volgende verschillende fasen: 1. Formuleren van de onderzoeksvraagstelling. 2. Maken van een onderzoeksopzet (design): 55 selectie van de onderzoekspopulatie (­specificeren van het steekproefkader, van de procedure voor het trekken van de steekproef, van de te vergelijken subpopulaties, van de inclusie- en exclusiecriteria); 55 selectie van de meetinstrumenten (herleiden van de begrippen in de onderzoeksvraagstelling tot meetbare variabelen; zo nodig ontwikkelen van meetinstrumenten en van criteria ten behoeve van de

7

1

. Figuur 1.2  Karl Popper (1902–1994), wetenschapsfilosoof en grondlegger van de falsifieerbaarheidstheorie.

­classificatie van de onderzoekspersonen met betrekking tot ieder kenmerk); 55 selectie van meetmomenten (tijdstip van observaties); 55 selectie van statistische analysetechnieken. 3. Uitvoeren van het onderzoek (verrichten van de observaties; de gegevensverzameling). 4. Analyseren van de onderzoeksresultaten: 55 frequentie van de meetwaarden van de relevante variabelen (univariabele analyses; beschrijvend van aard); 55 relaties tussen variabelen (bi- en multivariabele analyses; beschrijvend dan wel verklarend). 5. Interpretatie van de onderzoeksresultaten (conclusies). De empirische cyclus kan daarom worden uitgebouwd op de wijze die is weergegeven in . fig. 1.3. De resultaten van één onderzoek kunnen een theorie of hypothese zelden maken of breken. Een theorie representeert de stand van de kennis over een bepaald onderwerp op een bepaald moment.

Hoofdstuk 1 • Epidemiologie

8

niet-systematische waarnemingen

1

theorie

hypothese(n)

conclusies m.b.t. hypothese(n) onderzoek

analyse (relaties variabelen)

onderzoeksvraagstelling

design: – personen – variabelen – meetinstrumenten – meetmomenten – analysemethoden uitvoering (observaties)

resultaten (meetwaarden variabelen)

. Figuur 1.3  Onderzoek als element van de empirische cyclus.

Meestal is veel onderzoek nodig voordat een theorie voldoende in de empirie verankerd is. In feite betekent ieder onderzoek een hernieuwde rondgang door de empirische cyclus, of liever de empirische spiraal, die zich een weg baant in de richting van een steeds betere beschrijving van de werkelijkheid. Zie ook . fig. 1.4. Casus 1.3 Streptomycinebehandeling voor patiënten met tuberculose

Hoewel het onderzoek van Lind (zie 7 casus 1.1) ook als een experiment gekenschetst kan worden, is het algemeen gebruik van gerandomiseerde interventieonderzoeken naar de effectiviteit van behandeling in de geneeskunde pas ontstaan na de Tweede Wereldoorlog. In 1948 werd het prototype van de klinische trial gepubliceerd door de Britse Medical Research Council (MRC). Het betrof een experiment bij patiënten met longtuberculose. Aanleiding

. Figuur 1.4  Fokke en Sukke over de empirische cyclus.

voor het experiment was dat streptomycine na de Tweede Wereldoorlog slechts beperkt voorradig was in Groot-Brittannië. Toepassing bij patiënten met bepaalde zeer ernstige vormen van tuberculose was onomstreden, maar wat er van het geneesmiddel over was, was volstrekt ontoereikend om te kunnen gebruiken voor alle overige typen van tuberculose, waaronder longtuberculose. De MRC besloot van de nood een deugd te maken en een experiment te doen om het effect van streptomycine te bestuderen bij patiënten met longtuberculose. Uit zes klinieken werden 107 patiënten gerekruteerd en door randomisatie ingedeeld in twee groepen, zonder dat de betreffende patiënten om toestemming was gevraagd of was verteld in welke groep ze waren ingedeeld. Random toewijzing geschiedde binnen subgroepen op basis van geslacht en onderzoekscentrum. Van de patiënten kregen er 55 streptomycine, 52 kregen niets. Het resultaat was statistisch significant: in de behandelde groep waren binnen een halfjaar 4 van de 55 patiënten overleden, tegen 14 van de 52 patiënten in de controlegroep. Hiermee was aangetoond dat streptomycine ook effectief is bij de behandeling van longtuberculose.

1

9

1.2 • Ontwikkelingen in de epidemiologie

. Tabel 1.1  Alzheimerdiagnostiek met behulp van een visueel ruimtelijke associatieve leertest. alzheimerdementie

twijfelachtige dementie

depressie

gezond

totaal

testresultaat afwijkend

25

17

3

1

46

testresultaat normaal

1

26

34

38

99

totaal

26

43

37

39

145

Casus 1.4 Diagnostiek van de ziekte van Alzheimer De ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor alzheimerdementie maakt het verbeteren van de diagnostiek in een vroeg stadium van deze aandoening noodzakelijk. Defecten in het kortetermijngeheugen blijken een consistent fenomeen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, maar omdat deze verschijnselen ook voorkomen bij andere aandoeningen, zoals depressie, is een goede differentiële diagnose niet eenvoudig. In een Engels onderzoek werd aan vier groepen patiënten, te weten 26 personen met milde ziekte van Alzheimer, 43 patiënten met twijfelachtige dementie, 37 patiënten met een majeure depressie en 39 gezonde controles, een gecomputeriseerde testbatterij voorgelegd. Een visueel-ruimtelijke associatieve leertest gaf de resultaten die zijn weergegeven in . tab. 1.1. De onderzoekers concludeerden dat de betreffende test goed in staat is om patiënten met de ziekte van Alzheimer te onderscheiden van depressieve personen en gezonde personen. Bovendien bleek de subgroep van patiënten met twijfelachtige dementie die afwijkend scoorden op de test, in de periode na de test een sterke cognitieve achteruitgang te vertonen. Hoewel de test niet perfect is (47 % van de patiënten met een positief testresultaat had geen alzheimerdementie, en 4 % van de alzheimerpatiënten had een normaal testresultaat) en bestudeerd werd bij relatief kleine groepen, lijkt hij veelbelovend voor de diagnostiek van beginnende alzheimerdementie.

. Figuur 1.5  Hippocrates (circa 470–430 v. Chr.), epidemioloog ‘avant la lettre’.

1.2 Ontwikkelingen in de

epidemiologie

1.2.1 Van Hippocrates via doodsoorza-

kenregistratie en infectieziekten naar het onderzoek van roken en longkanker

Als epidemioloog ‘avant la lettre’ benadrukte Hippocrates (circa 470–430 v. Chr.) al het belang van een nauwgezette beschrijving van ziektegevallen (. fig. 1.5). In zijn boek Over lucht, water en p­ laatsen

10

Hoofdstuk 1 • Epidemiologie

1

. Figuur 1.6  Captain John Graunt (1620–1674), grondlegger van de beschrijvende epidemiologie.

. Figuur 1.7  John Snow (1813–1858), grondlegger van de analytische epidemiologie.

demonstreerde Hippocrates dat gezondheid en ziekte bepaald worden door allerlei waarneembare omgevingsfactoren. Daarna werd het denken over ziekten ruim twee millennia lang bepaald door humorale pathologie (water, aarde, vuur, gal) en zonder noemenswaardige aandacht voor empirische waarnemingen. Pas aan het eind van de 17e eeuw kwam de hippocratische benadering weer terug, bijvoorbeeld bij de Italiaan Bernardino Ramazzini (1633–1714) die als clinicus het belang beschreef van het stellen van vragen aan patiënten over hun ziektegeschiedenis, hun eetgewoonten, maar ook over hun arbeidsomstandigheden. Hij ging zelfs nog een stap verder door te laten zien dat het zinvol is om vergelijkbare ziektegevallen naast elkaar te zetten en te zoeken naar gemeenschappelijke omstandigheden. Uit dezelfde tijd stamt het initiatief om doodsoorzaken te noteren, te tellen en te analyseren. De Londense arts John Graunt (1620–1674) wordt gezien als de grondlegger van deze vorm van beschrijvende epidemiologie (. fig. 1.6).

Met de komst van de empirische wetenschapsbeoefening door Galileo Galilei (1564–1642), ­William Harvey (1578–1657) en anderen werd de basis gelegd voor de verdere ontwikkeling van de epidemiologie. Het systematisch vastleggen en analyseren van doodsoorzaken leverde een schat aan informatie op, op basis waarvan onderzoekers zoals Farr (1807–1883) fraaie en uiterst relevante rapportages aan de Britse minister voor Volksgezondheid zonden. In die traditie past ook John Snow (1813– 1858), die met zijn onderzoek naar de oorzaken van cholera (zie 7 casus 1.5) als een van de eersten een duidelijk voorbeeld heeft gegeven van de epidemiologische benadering (. fig. 1.7). In de achttiende en het begin van de 19e eeuw boekte de statistiek grote vooruitgang en nam haar invloed ook in de medische wetenschappen toe. Een belangrijk persoon in dit verband is de Franse arts Pierre Louis (1787–1872) die de ‘numerieke methode’ in de geneeskunde introduceerde en langs statistische weg liet zien dat aderlating ineffectief en zelfs schadelijk was. Empirisch onderzoek van

11

1.2 • Ontwikkelingen in de epidemiologie

1

BRITISH MEDICAL JOURNAL LONDON SATURDAY SEPTEMBER 30 1950

SMOKING AND CARCINOMA OF THE LUNG PRELIMINARY REPORT BY

RICHARD DOLL, M.D., M.R.C.P. Member of the Statistical Research Unit of the Medical Research Council AND

A. BRADFORD HILL, Ph.D., D.Sc. Professor of Medical Statistics, London School of Hygiene and Tropical Medicine ; Honorary Director of the Statistical Research Unit of the Medical Research Council . Figuur 1.8  De beroemde publicatie over roken en longkanker van Doll en Hill.

gezondheidsproblemen werd populair in de eerste helft van de 19e eeuw. Uit die tijd stammen belangrijke ontwikkelingen in de biologie, de pathologie en de ‘public health’, en de eerste classificaties van ziekten. De Duitse wetenschapper Rudolf Virchov (1821–1902) speelde hierbij een cruciale rol. Behalve een beroemd patholoog was hij ook een groot pleitbezorger van een krachtige aanpak van volksgezondheidsproblemen. Het werk van de Fransman Louis Pasteur (1822–1895) en de Duitser Robert Koch (1843–1910) op het gebied van microorganismen leidde ertoe dat van veel infectieziekten, waaronder het veelvoorkomende tuberculose, de oorzaak ontdekt werd. Aan Koch hebben we ook een eerste set criteria te danken die men gebruikte om causaliteit in epidemiologisch onderzoek vast te stellen. Rond 1900 was ‘epidemiologie’ vrijwel synoniem met de epidemiologie van infectieziekten. De betekenis van deze ziekten nam echter af met de ontwikkeling van de bacteriologie. Halverwege de 20e eeuw werd de epidemiologische benadering in zekere zin herontdekt en ingezet voor de bestudering van chronische aandoeningen.2 De hedendaagse epidemiologie is sterk beïnvloed door het onderzoek naar de relatie tussen roken en longkanker in de periode rond de Tweede Wereldoorlog. Na eerste berichten van een moge2

The Epidemiology Hall of Fame (video). 7 http://bit. ly/1GetcFu.

lijk verband aan het eind van de jaren 30, werden in 1950 drie onderzoeken gepubliceerd die een causaal verband tussen roken en het risico op longkanker waarschijnlijk maakten. Een van die onderzoeken was uitgevoerd door Doll en Hill, twee onderzoekers die in de decennia na deze eerste publicatie nog veel meer onderzoek naar de schadelijke effecten van roken op de gezondheid zouden verrichten. Zij publiceerden in 1964 de resultaten van een groot onderzoek onder Britse artsen, waaruit de oorzaakgevolgrelatie duidelijk naar voren kwam (. fig. 1.8) (zie ook 7 casus 4.5 in  7  H.  4). Het is ook geen toeval dat Hill spoedig daarna (in 1965) een aangepaste set causaliteitscriteria publiceerde, die niet alleen op infectieziekten van toepassing was, zoals de reeds genoemde criteria van Koch, maar ook op niet-infectieuze ziekten (zie 7 H. 6). Uit de bijzonder felle discussies over de relatie tussen roken en longkanker in de jaren 50 en 60 van de vorige eeuw wordt duidelijk dat in het ontbreken van een expliciet inzicht in het werkingsmechanisme zowel de kracht als de zwakheid van de epidemiologische benadering schuilt. Mede door dit overtuigende epidemiologische voorbeeld van de relatie tussen determinanten en gezondheidsproblemen nam de belangstelling voor de bijdrage van de epidemiologie aan het oplossen van volksgezondheidsproblemen toe. Ook van de kant van de klinische geneeskunde kwam er geleidelijk weer meer belangstelling voor de bijdrage die

12

Hoofdstuk 1 • Epidemiologie

1

. Figuur 1.9  Archie Cochrane (1909–1988), introduceerde het gebruik van gerandomiseerde klinische experimenten in de epidemiologie.

de ­epidemiologie kan leveren aan diagnostische, prognostische en therapeutische vraagstukken. Van groot belang in deze ontwikkeling was de publicatie in 1972 van Effectiveness and efficiency: random reflections on health services, waarin Archie Cochrane (1909–1988) een vurig pleidooi hield voor het systematisch gebruik van gerandomiseerde klinische experimenten om de effectiviteit van curatieve en preventieve interventies vast te stellen. De hedendaagse epidemiologie kan worden opgevat als een combinatie van zowel de klassieke, niet-experimentele epidemiologische methoden en de vanaf de jaren 30 van de vorige eeuw tot ontwikkeling gekomen statistische theorie over experimenteel onderzoek (. fig. 1.9). Casus 1.5 Cholera en drinkwater

De Londense arts John Snow wordt vaak als grondlegger van de epidemiologie ten tonele

gevoerd. In 1848 brak in de Londense wijk Soho een cholera-epidemie uit. Binnen 10 dagen overleden in één wijk 500 bewoners aan deze ziekte. Snow begon met het systematisch in kaart brengen van de choleragevallen. Hij vermoedde dat dit met het drinkwater te maken had, omdat de monniken uit een nabijgelegen klooster (die geen water maar uitsluitend bier dronken) geen van allen cholera hadden. Vervolgens vergeleek Snow de watervoorziening van de Southwark and Vauxhall Company met de watervoorziening door de Cambeth Company. Hij concludeerde dat de slachtoffers voor een groot deel gebruik moeten hebben gemaakt van de waterpomp in Broadstreet (waarvan een afbeelding op de omslag van dit leerboek staat). Op aandringen van Snow werd de pomp afgesloten en de cholera-epidemie verdween. Hoewel pas later werd ontdekt dat cholera een bacterie als verwekker had, stond dit een adequate preventie niet in de weg. Dat Snow geen inzicht had in het werkingsmechanisme, betekende niet dat hij zijn interventies lukraak selecteerde: bij nadere bestudering van zijn geschriften blijkt dat hij zich wel degelijk liet leiden door een expliciet idee over de etiologie van cholera.

1.2.2 Epidemiologie thans:

ontwikkeling van de methodologie en toename van de kennis van ziekten

De hedendaagse epidemiologie rust op twee pijlers: de epidemiologische onderzoeksmethoden en de inhoudelijke kennis die met deze methoden is verworven. De eerste omvat de wetenschappelijke methodologie, de tweede is onderdeel geworden van de geneeskundige en gezondheidswetenschappelijke kennis. Beide pijlers zijn sedert de Tweede Wereldoorlog enorm in kracht toegenomen. Wie de moeite neemt om recente en oude drukken van geneeskundehandboeken te vergelijken, ontdekt spoedig welke enorme bijdrage de epidemiologie heeft geleverd aan kennis en inzicht omtrent de verspreiding, de determinanten en de

1.2 • Ontwikkelingen in de epidemiologie

interventiemogelijkheden van belangrijke ziekten, waaronder ischemische hartziekten, astma, diverse vormen van kanker, aids, bijwerkingen van geneesmiddelen en vele andere. Het eerste epidemiologische methodologieboek werd in 1960 gepubliceerd; thans is er genoeg voorhanden om een forse boekenkast te vullen. Allerlei nieuwe onderzoeksdesigns en data-analysemethoden zijn in de afgelopen decennia ontwikkeld, omdat daar in de praktijk van het epidemiologisch onderzoek behoefte aan was ontstaan. Maar ook de snelle ontwikkelingen in de medische wetenschappen, de informatica en communicatietechnologie en de medische toepassingen daarvan dragen bij aan de ontwikkeling van het vakgebied. In dit verband zijn vooral de volgende ontwikkelingen van ­belang: 55 Het incorporeren van moderne moleculairbiologische technieken in epidemiologisch onderzoek, waardoor niet alleen het fenotype maar ook het genotype op grote schaal bestudeerd kan worden. 55 De opkomst van de e-epidemiologie: het gebruik van digitale media, zoals internet en mobiele telefoons in de epidemiologie. Voorbeelden zijn: het gebruik van web-based vragenlijsten, het werven van deelnemers via Facebook, de analyse van Google zoekgedrag en Twitteractiviteit voor het voorspellen van een griepepidemie, en het gebruik van apps voor luchtkwaliteitsmetingen of het meten van de eigen fysieke activiteit of voedselinname. Deze nieuwe methoden bieden vele mogelijkheden en voordelen en worden steeds vaker gezien als een volwaardig alternatief voor de traditionele methoden. Desalniettemin staat het veld nog in de kinderschoenen en moeten we ons, naast de ontwikkeling van de nieuwe methoden, ook richten op het bepalen en bewaken van de interne en externe validiteit van de verzamelde data én op de bijkomende privacy en ethische aspecten van bijvoorbeeld het werven van deelnemers via het internet en gebruikergestuurde internetcontent. 55 De vooruitgang in de klinische geneeskunde, met tal van nieuwe diagnostische en thera-

13

1

peutische mogelijkheden en de opkomst van ‘evidence-based medicine’. 55 Het zodanig oplopen van de kosten van de gezondheidszorg dat het aantonen van de effectiviteit en doelmatigheid van interventies een hoge prioriteit heeft gekregen. 55 Het toenemende bewustzijn bij professionals en algemeen publiek dat gezondheid van de mens voor een belangrijk deel afhankelijk is van de kwaliteit van de (materiële en sociale) omgeving. Juist door menselijk toedoen is deze kwaliteit sterk teruggelopen. Hierdoor blijft er plaats voor de traditionele rol van de epidemiologie bij het aanpakken van volksgezondheidsvraagstukken. 55 De fors toenemende grootte van datasets die worden gecreëerd in onderzoek en registratiesystemen (‘big data’) leidt ertoe dat steeds vaker een beroep wordt gedaan op de epidemiologische methode om uit de brei van gegevens nuttige verbanden over determinanten van ziekten te destilleren. Casus 1.6 De derdegeneratieanticonceptiepil en het risico op veneuze trombose Al spoedig na de introductie van de eerste orale anticonceptiva in 1960 werd melding gemaakt van een verhoogde kans op trombotische afwijkingen. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe typen anticonceptiepillen met een lager oestrogeengehalte (maar met meer progestagenen). Na de eerstegeneratiepillen volgde de tweede, en later de derde. Er werd hierbij gestreefd naar het verminderen van het risico op arteriële trombose, maar voor veneuze trombose bleef een verhoogd risico bestaan. In 1998 concludeerde de Wereldgezondheidsorganisatie dat gebruiksters van moderne orale contraceptiva (met 30–40 μg oestradiol) drie- tot zesmaal zoveel kans op veneuze trombose hebben dan vergelijkbare vrouwen die de pil niet slikken. Hierbij moet wel bedacht worden dat het absolute risico laag is: van minder dan 1 geval van veneuze trombose per 10.000 persoonsjaren dat

14

1

Hoofdstuk 1 • Epidemiologie

vrouwen de pil niet gebruiken tot 3 à 6 gevallen per 10.000 persoonsjaren dat vrouwen de pil wel gebruiken. Over zogeheten derdegeneratiepillen zijn inmiddels legio epidemiologische onderzoeken verschenen – zowel cohortonderzoeken als patiënt-controleonderzoeken – waarin het risico op veneuze trombose wordt vergeleken met dat van anticonceptiepillen van de tweede generatie. Daaruit blijkt dat veneuze trombose bij gebruiksters van derdegeneratiepillen 1,5 tot 4,0 keer vaker voorkomt dan bij gebruiksters van tweedegeneratiepillen. Het risico op veneuze trombose is het hoogst in de eerste jaren dat men dit type pil gebruikt: circa 1 geval per 1.000 eerste gebruiks­ jaren. Men vermoedt dat dit komt doordat de progestagenen in de derdegeneratiepil een ongunstig effect hebben op bepaalde stollingsfactoren in het bloed. Op grond van deze bevindingen wordt thans geadviseerd nieuwe gebruiksters van orale contraceptiva geen derdegeneratiepil te verstrekken.

De epidemiologie en de epidemiologen staan de komende decennia twee belangrijke uitdagingen te wachten, met zowel kansen als bedreigingen in het verschiet.

De ontwikkelingen in de biologie

Nieuwe ontwikkelingen uit de immunologie, de moleculaire biologie en de genetica zullen geïncorporeerd moeten worden in epidemiologisch onderzoek. Men kan dan denken aan biomarkers (bijvoorbeeld adducten van eiwitten met exogene toxische stoffen) om blootstelling te meten in plaats van vragenlijstmethoden om blootstelling te schatten. Ook het bestuderen van individuele (genetische) gevoeligheid zal bijdragen aan het identificeren van de meest kwetsbare groepen. Verder kan de epidemiologie een grotere rol gaan spelen in het ontdekken of bevestigen van de invloed van biologische factoren (bijvoorbeeld hormoonwaarden in het bloed) op gezondheid en ziekte. Door verbeterde biomedische technologieën kunnen biologische parameters steeds eenvoudiger gemeten worden, waardoor het makkelijker wordt om deze in grote

epidemiologische studies te bestuderen. Op deze manier komen de klassieke ‘black-box’ benadering in de epidemiologie en de mechanistische benadering in de biologie dichter bij elkaar. Dit is thans goed zichtbaar in de snelle ontwikkelingen die plaatsvinden binnen de genetische epidemiologie. De opkomst van nieuwe, relatief goedkope technieken voor sequencing van het genoom hebben sterk aan deze ontwikkeling bijgedragen (zie 7 H. 7). Casus 1.7 Prognose bij traumatisch hersenletsel De heterogeniteit in aard en klinische ernst van schedel- en hersenletsel maakt het moeilijk om patiëntengroepen te vergelijken, het effect van nieuwe behandelingen aan te tonen en het verloop bij individuele patiënten te voorspellen. Rekenmodellen om de prognose van patiënten met traumatisch hersenletsel bij opname te schatten kunnen dan wellicht goede diensten bewijzen. Daartoe werd met behulp van twee grote databestanden uit klinisch epidemiologisch onderzoek (met circa 8.500 respectievelijk 10.000 volwassen patiënten met traumatisch hersenletsel) bepaald welke factoren de grootste prognostische waarde hebben bij deze categorie van patiënten. Leeftijd, motoriek, pupilreactie, bevindingen op de CT-scan, zuurstofgebrek, te lage bloeddruk en de concentraties hemoglobine en glucose bleken de sterkste voorspellers. Met deze factoren werd een epidemiologische functie ontworpen waarmee het risico op overlijden of ernstige invaliditeit binnen 6 maanden na opname kon worden voorspeld. Met behulp van de beschikbare databestanden werd nagegaan met welke combinatie van factoren een betrouwbare prognose van deze ernstige gezondheidsuitkomsten mogelijk was. Leeftijd, motoriek en pupilreactie bleken eenvoudig vast te stellen parameters met een grote voorspellende waarde. Wanneer er ook resultaten zijn van CT-scans wordt de voorspelling nog een stuk beter. Om de implementatie van deze bevindingen in de traumacentra mogelijk te maken ontwikkelden de onderzoekers scorekaarten en webapplicaties waarmee

15

Aanbevolen literatuur

bij opname snel de prognose bepaald kan worden. Voor de keuze van de in te stellen behandeling, voor het kunnen informeren van patiënten en hun familie, voor de klinische evaluatie en voor de controle van de geleverde zorg blijken deze modellen een belangrijke bijdrage te kunnen leveren.

De ontwikkelingen binnen de discipline zelf

Zoals in elke wetenschappelijke discipline in ontwikkeling neemt ook in de epidemiologie de specialisatie toe. Inhoud en methodologieontwikkeling komen steeds meer uit elkaar te liggen, met autonome aandacht voor de verbetering van methoden voor expositieschatting, meetkwaliteit, genetischepidemiologische methoden, dosis-responsmodellen, longitudinale designs enzovoort. Daarnaast specialiseren epidemiologen zich in specifieke deelgebieden, hetzij gericht op een bepaalde categorie van ziekten (bijvoorbeeld kankerepidemiologie, infectieziekte-epidemiologie of epidemiologie van veroudering), op een bepaalde categorie van determinanten (bijvoorbeeld voedingsepidemiologie, genetische epidemiologie of farmaco-epidemiologie) of op een bepaalde toepassing (bijvoorbeeld klinische epidemiologie of forensische epidemiologie). Deze vormen van specialisatie zijn onvermijdelijk en een gevolg van een succesvolle doorontwikkeling van het vakgebied, maar herbergen ook het risico dat men het zicht op het grote geheel verliest; dat niemand meer vanuit een generalistische aanpak een complex volksgezondheidsprobleem kan aanpakken en dat de resultaten van epidemiologisch onderzoek onvoldoende hun weg vinden in de praktijk van de gezondheidszorg. Aanbevolen literatuur Bonita R, Beaglehole R, Kjellstrom T. Basic epidemiology. 2e druk. Genève: World Health Organization; 2006. Carneiro I, Howard N. Introduction to epidemiology. 2e druk. Maidenhead: Open University Press; 2005. Fletcher RH, Fletcher SW, Fletcher GS. Clinical epidemiology: the essentials. 5e druk. Baltimore: Lippincott, Williams & Wilkins; 2012.

1

Grobbee DE, Hoes AW. Clinical epidemiology: principles, methods and applications for clinical research. 2e druk. Burlington: Jones and Bartlett Learning; 2015. Hebel JR, McCarter RJ. Study guide to epidemiology and biostatistics. 7e druk. Londen: Jones and Bartlett Publishers; 2012. Holland WW, Olsen O, Florey C du, Redacteur. The development of modern epidemiology: personal reports from those who were there. Oxford: Oxford University Press; 2007. Morabia A. A history of epidemiologic methods and concepts. Basel: Birkhäuser Verlag; 2004. Porta M. A dictionary of epidemiology. 5e druk. New York: Oxford University Press; 2008. Rothman KJ, Greenland S, Lash TL. Modern epidemiology. 3e druk. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2012. Rothman KJ. Epidemiology: an introduction. 2e druk. New York: Oxford University Press; 2012. Szklo M, Nieto FJ. Epidemiology: beyond the basics. 3e druk. Burlington: Jones and Bartlett Learning; 2014. Webb P, Bain C. Essential epidemiology: an introduction for students and health professionals. 2e druk. Cambridge: Cambridge University Press; 2011. Bronvermelding casus Lind J. A treatise of the scurvy in three parts. Containing an inquiry into the nature, causes and cure of that disease, together with a critical and chronological view of what has been published on the subject. Londen: A. Millar; 1957 (7 Casus 1.1). Smit F, Bolier L, Cuijpers P. Cannabisgebruik waarschijnlijk oorzakelijke factor bij het ontstaan van latere schizofrenie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003;147:2178–83 (7 Casus 1.2). Medical Research Council. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. BMJ. 1948;2:169–82 (7 Casus 1.3). Swainson R, Hodges JR, Galton C, Semple J, Michael A, Dunn BD, et al. Early detection and differential diagnosis of Alzheimer’s disease and depression with neuropsychological tasks. Dement Geriatr Cogn Disord. 2001;12:265– 80 (7 Casus 1.4). Frost WH. Snow on cholera. New York: The Commonwealth Fund; 1936 (7 Casus 1.5). Vandenbroucke JP, Rosing J, Bloemenkamp KWM, Middeldorp S, Helmerhorst FM, Bouma BN, Rosendaal FR. Oral contraceptives and the risk of venous thrombosis. N Engl J Med. 2001;344:1527–35 (7 Casus 1.6). Lingsma HF, Maas AIR, Steyerberg E. Prognosestelling bij middelzwaar en ernstig schedel-hersenletsel. Ned ­Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A739 (1–8) (7 Casus 1.7).

17

Frequentie 2.1 Definitie van ziekte – 18 2.2 Ziektefrequentie: bestaande of nieuwe ziektegevallen – 21 2.3 Typen populaties: cohort of dynamische populatie – 22 2.3.1 Cohort – 22 2.3.2 Dynamische populatie – 22

2.4 Tijd is een lastig concept – 23 2.5 Maten voor ziektefrequentie – 24 2.5.1 Prevalentie voor bestaande gevallen – 24 2.5.2 Incidentie voor nieuwe gevallen – 26 2.5.3 Sterftecijfers: een bijzondere vorm van incidentiecijfers – 29

2.6 Continue maten van gezondheid en ziekte – 36 2.7 Toepassingen: beschrijvende epidemiologie en gezondheidsstatistiek – 38 2.7.1 Verplichte registratie in Nederland – 39 2.7.2 Registratie op vrijwillige basis in Nederland – 39 2.7.3 Peilstations in Nederland – 40 2.7.4 Enquêtes – 40

Aanbevolen literatuur – 40

L.M. Bouter et al., Leerboek epidemiologie, Kernboek, DOI 10.1007/978-90-368-0562-9_2, © 2016 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

2

18

Hoofdstuk 2 • Frequentie

2.1 Definitie van ziekte

2

In het vorige hoofdstuk is duidelijk gemaakt dat de epidemiologie zich richt op het bestuderen van de frequentie van ziekte in menselijke populaties, veelal in relatie tot een of meer determinanten. In formele termen betekent dit het schatten van de epidemiologische functie. P ( Z ) = f ( Di ) Het vóórkomen van de ziekte (Z) wordt aldus bestudeerd als wiskundige functie van een serie van k determinanten (Di, met i = 1, …, k), dat vaak uitgedrukt wordt als een lineair verband, hoewel iedere andere wiskundige functie mogelijk is. In latere hoofdstukken zullen we uitvoeriger op die epidemiologische functie terugkomen. In dit hoofdstuk concentreren we ons op het linkerdeel van de vergelijking: het vóórkomen van ziekte of het behoud van gezondheid. Ziekte en gezondheid zijn immers de centrale variabelen in de beschrijvende en in de analytische epidemiologie. Dit hoofdstuk gaat over de verschillende frequentiematen die in de epidemiologie worden gehanteerd: prevalentie, incidentie, sterftecijfers en enkele daarvan afgeleide maten. Het is duidelijk dat de geschatte frequentie van een ziekte in een populatie direct afhankelijk is van de wijze waarop de ziekte en daarmee ook de afwezigheid van ziekte (gezondheid) wordt gedefinieerd en gemeten. Ziekte en gezondheid beschouwen we als twee kanten van dezelfde medaille. In de literatuur is een groot aantal verschillende definities van ‘gezondheid’ te vinden. De bekendste is die van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO):

» A state of complete physical, mental and social

well-being and not merely the absence of disease or infirmity. 

«

Opvallend in deze en vele andere definities van gezondheid is de tendens om gezondheid synoniem te stellen met welzijn en in positieve zin te omschrijven. ‘Gezondheid is eigenlijk meer dan de afwezigheid van ziekte’ is daarbij het motto. Een ander aspect van veel definities van gezondheid is het dynamische, procesmatige karakter ervan. Gezondheid staat daarbij voor de succesvolle respons

van het individu op de wisselende uitdagingen vanuit de omgeving. Ongezondheid of ziekte is in deze visie het gevolg van het overschrijden van de grenzen van het individuele aanpassingsvermogen. Dat kan zowel het gevolg zijn van een te zware belasting als van een gereduceerde belastbaarheid. Aan het concept gezondheid worden doorgaans ook een somatische, een psychische en een sociale component onderscheiden. Dergelijke omschrijvingen van gezondheid bieden weinig houvast voor epidemiologisch onderzoek. Het begrip ‘gezondheid’ of ‘ziekte’ zal dan in een meetbare vorm geformuleerd moeten worden. Anders gezegd: het begrip moet worden geoperationaliseerd. Bij een objectieve benadering van ziekte is er sprake van ongezondheid op het organisch niveau (‘disease’, ik ben ziek), voor zover dat van buitenaf kan worden vastgesteld. Centraal staat de diagnose zoals die door een bevoegd deskundige (arts, fysiotherapeut, psychiater, klinisch psycholoog) wordt gesteld. Bij een subjectieve benadering van ziekte is er sprake van ongezondheid op het niveau van het individu (‘illness’, ik voel me ziek). Het gaat om de perceptie van de eigen gezondheid, de ervaren gezondheid, die mede bepalend is voor de kwaliteit van leven. Bij de derde benadering van ziekte is er sprake van ongezondheid op het sociale niveau (‘sickness’, ik gedraag me ziek). Het gaat daarbij om ziektegedrag, bijvoorbeeld in de vorm van ziekteverzuim of het gebruik van gezondheidszorgvoorzieningen. Afhankelijk van het gebruiksdoel dat men voor ogen heeft, zal men kiezen voor één bepaalde dimensie van gezondheid. Metingen van gezondheid op individueel niveau kunnen doorgaans op een hoger niveau worden geaggregeerd om een indruk te krijgen van de gezondheid van groepen en subgroepen van de bevolking. De operationalisatie van deze dimensie van gezondheid of van een bepaald aspect uit een dergelijke dimensie op geaggregeerd niveau wordt een gezondheidsindicator genoemd.  .  Figuur  2.1 en 2.2 zijn voorbeelden van gezondheidsindicatoren. Er is vanzelfsprekend een groot aantal gezondheidsindicatoren mogelijk. Zuigelingensterfte, sterfte aan coronaire hartziekten, het voorkomen van diabetes, het aantal blindedarmoperaties, de opnamecijfers van psychiatrische ziekenhuizen en het gebruik van kalmerende middelen zijn enkele voorbeelden.

19

2.1 • Definitie van ziekte

Gemelde Q-koortspatiënten 2009 Incidentie per gemeente 1-1-2009 t/m 24-11-2009 (17:00) Aantal per 100.000 inwoners 0,1 – 5 5 – 10 10 – 20 20 – 50 50 – 100 100 – 500 > 500

2

Sterfte aan ziekten van het hart-vaatstelsel 2005–2008 per gemeente, gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht

CMF* < 85 85 – 95 95 – 105 105 – 115 > 115

gebied verplichte Q-koortsvaccinate*

. Figuur 2.1  De incidentiekaart van gemelde Q-koorts in Nederland in 2009 geeft een duidelijke clustering aan in de provincie Brabant.

Op het eerste gezicht lijkt de objectieve dimensie van gezondheid nauwelijks voor discussie vatbaar te zijn. Immers, een bepaalde aandoening of stoornis is al dan niet aanwezig. Deze duidelijkheid is ook handig, zowel voor wetenschappelijk onderzoek als in de kliniek. Echter, in de praktijk laat ziekte zich doorgaans niet aan de hand van een simpele dichotome variabele karakteriseren. De grenzen tussen ziek en niet-ziek zijn helaas niet altijd zo scherp te trekken. Ziek-zijn manifesteert zich doorgaans als een complex beeld van tekenen en symptomen, waardoor men in een willekeurige patiëntenpopulatie vaak een grote variëteit van de ernst van de ziekte ziet. Bovendien maken individuele patiënten met het verstrijken van de tijd achtereenvolgens verschillende stadia van ernst door. Dit met de tijd veranderende beeld van de ziekte noemen we het verloop. In  .  fig. 2.3 is het verloop van een aandoening schetsmatig en vereenvoudigd weergegeven. In werkelijkheid zal er sprake zijn van een groot aantal symptomen en verschijnselen die zich bij verschillende patiënten in verschillende mate zul-

. Figuur 2.2  Sterfte aan ziekten van het hart-vaatstelsel 2005–2008 (per gemeente, gecorrigeerd voor leeftijd en geslacht). Deze Nederlandse mortaliteitskaart laat zien dat sterfte aan hart- en vaatziekten in Nederland vaker optreedt in de provincies Limburg en Groningen.

len voordoen. Een diagnose is daardoor een verregaande vereenvoudiging van de complexe fenomenen die in werkelijkheid optreden, en lang niet zo objectief als men veronderstelt. Het is zaak de gehanteerde diagnostische criteria (internationaal) te standaardiseren en te operationaliseren, zodat duidelijk is wat wordt verstaan onder een bepaald ziektebeeld. De ‘International Classification of Diseases’ (ICD), momenteel in de tiende versie beschikbaar, vervult hierbij een belangrijke functie. In 2017 zal de elfde versie uitkomen. Voor de epidemiologisch onderzoeker is een uitvoerige beschrijving van de gehanteerde diagnostische criteria, bij voorkeur gebaseerd op internationale standaarden, noodzakelijk. Ook indicatoren voor subjectieve gezondheid en ziektegedrag worden in epidemiologisch onderzoek gerapporteerd. Men moet dan denken aan bijvoorbeeld beperkingen in activiteiten, medische consumptie, ziekteverzuim of ervaren gezondheid. Een voorbeeld van het laatste is  .  fig.  2.4 dat het

Hoofdstuk 2 • Frequentie

20

overlijden

ernst therapie en spontaan herstel

klinische fase

2

resterende stoornis

klinische manifestaties detecteerbaar

preklinische fase

volledig herstel

spontaan herstel

‘vroege’

‘late’ diagnose

tijd

. Figuur 2.3  Verschillende mogelijkheden voor het verloop van een ziekte.

Percentage 70,4 – 73,0 73,0 – 75,0 75,0 – 76,7 76,7 – 78,7 78,7 – 80,8

. Figuur 2.4  Goed ervaren gezondheid 2012 per GGD-regio, volwassenen van 19 jaar en ouder.

percentage als ‘goed ervaren gezondheid’ beschrijft voor de Nederlandse populatie in 2012. In Nederland geeft gemiddeld 76,5 % van de volwassenen van 19 jaar en ouder aan, de eigen gezondheid als (zeer) goed te ervaren. In de GGD-regio’s Fryslân, Gooi & Vechtstreek, Hollands Midden en IJsselland ervaart meer dan 80 % van de bevolking zijn of haar

gezondheid als (zeer) goed. Het minst positief over hun gezondheid is de bevolking in Zuid-Limburg; hoewel in deze regio nog steeds 70,4 % van de volwassenen zijn of haar gezondheid (zeer) goed vindt. Het meten van beperkingen in activiteiten heeft in epidemiologisch onderzoek zin als maat voor de ernst van een chronische aandoening, maar bijvoorbeeld ook wanneer men het effect van interventies in de ergotherapie of de revalidatiegeneeskunde wil evalueren. Voor dit doel is een groot aantal gestandaardiseerde meetinstrumenten ontwikkeld in de vorm van interviews, schriftelijke vragenlijsten en observatieschalen. Zo zijn er bijvoorbeeld vele instrumenten die zich richten op de activiteiten van het dagelijks leven (ADL) en zijn er verschillende pijnvragenlijsten. Meetinstrumenten die de individuele beleving van beperkingen in activiteiten aan de orde stellen, worden gebruikt in het onderzoek naar kwaliteit van leven. Er zijn inmiddels veel instrumenten beschikbaar voor het meten van de aan gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven, variërend van ziektespecifiek (toepasbaar bij specifieke aandoeningen en/of patiëntengroepen) tot generiek. De generieke vragenlijsten zijn integraal toepasbaar op alle mogelijke gezondheidsproblemen, ongeacht de aard en ernst, en zonder onderscheid te maken naar dimensies. De essentie van de subjectieve di-

21

2.2 • Ziektefrequentie: bestaande of nieuwe ziektegevallen

mensie van gezondheid is, dat hierin centraal staat hoe een individu de eigen gezondheid beoordeelt. Daarom ligt het voor de hand rechtstreeks hiernaar te vragen. In ons land wordt in dit kader regelmatig een nationale gezondheidsmonitor gehouden voor jeugdgezondheid, volksgezondheid en de gezondheid van ouderen.1 Veel gebruikte meetinstrumenten hierbij zijn de MHI5 (RAND Mental Health Inventory) die gemaakt is om de geestelijke gezondheidstoestand in de algemene bevolking te meten, en de SF-36 (Medical Outcomes Study 36Item Short Form Health Survey), een instrument om de kwaliteit van leven te meten. Indicatoren van de sociale dimensie van gezondheid liggen onder meer in de sfeer van de medische consumptie. De achterliggende gedachte is dat, althans op het niveau van populaties, een relatief slechte gezondheid gepaard zal gaan met een verhoogd gebruik van voorzieningen. Medische consumptie kan in gebruiksfrequentie of in geld worden uitgedrukt. Een ander voorbeeld van een indicator van de sociale dimensie van gezondheid is het geregistreerde ziekteverzuim. Grofweg is daarbij de gedachte: hoe hoger het verzuim, hoe ongezonder men zal zijn. In principe kan deze redenering gelden voor zowel het individu als voor bijvoorbeeld de groep werkers in een bepaalde bedrijfstak. Toch is ziekteverzuim een moeilijk te interpreteren en waarschijnlijk minder valide indicator van gezondheid. Er zijn immers redenen voor verzuim die niets met ziekte te maken hebben, zoals arbeidsconflicten. Ook zullen veel zieken zo lang mogelijk willen doorwerken en dus niet verzuimen.

2.2 Ziektefrequentie: bestaande of

nieuwe ziektegevallen

De epidemioloog richt zich op het vóórkomen van verschijnselen die met gezondheid en ziekte samenhangen in groepen mensen. Het gaat daarbij om de frequentie waarmee bepaalde toestanden (zoals ziek-zijn) of gebeurtenissen (zoals het krijgen van een ziekte of een letsel) zich voordoen. Per individu wordt vastgesteld of de ziekte al dan niet aanwezig is en vervolgens wordt geteld hoeveel zieke individuen er in de totale groep zijn. Aldus ontstaat de epidemiologische breuk. totaal aantal zieken totaal aantal personen in de populatie De epidemiologische breuk, een verhoudingsgetal, geeft de frequentie van zieken (proportie) in de populatie weer. Afhankelijk van de manier waarop het totaal aantal zieken wordt vastgesteld en de populatie waaruit deze afkomstig zijn, wordt afgebakend, kan de epidemiologische breuk verschillende gedaanten aannemen. Het belangrijkste onderscheid daarbij is dat tussen prevalentie en incidentie. Prevalentie heeft betrekking op het aantal personen dat op een bepaald moment ziek is. Dit aantal wordt dan gedeeld door het aantal personen in de populatie waartoe de ziektegevallen behoorden. Incidentie daarentegen heeft betrekking op het aantal personen dat ziek wordt in een bepaalde periode. Men deelt dan deze nieuwe ziektegevallen door het aantal personen in de populatie aan het begin van die periode.

totaal aantal zieken op een bepaald moment in een bepaalde periode totaal aantal personen in de populatie waaruit deze zieken afkomstig zijn De epidemiologische breuk , uitgedrukt als een prevalentie. totaal aantal nieuwe zieken in een bepaalde periode totaal aantal personen in de populatie waaruit deze zieken afkomstig zijn De epidemiologische breuk , uitgedrukt als een incidentie. 1

De Nederlandse gezondheidsmonitor van GGD’en, CBS en RIVM (website). 7 http://bit.ly/1IPIOC7

2

22

2

Hoofdstuk 2 • Frequentie

Alvorens dieper in te gaan op de diverse frequentiematen die in het epidemiologisch onderzoek worden gebruikt, dient eerst te worden stilgestaan bij de typen populaties die kunnen worden onderscheiden en bij het belang van het begrip ‘tijd’. 2.3 Typen populaties: cohort of

dynamische populatie

Naast de teller van de epidemiologische breuk is ook de noemer van groot belang: het aantal mensen in de populatie waarin de ziektegevallen worden geteld. Bij het samenstellen van deze populatie heeft men twee mogelijkheden: men gaat uit van een cohort of men bakent een dynamische populatie af. 2.3.1 Cohort

Een cohort is een gesloten populatie. Het lidmaatschap van een cohort wordt bepaald door een specifieke gebeurtenis en is van onbeperkte duur. ‘Eens in een cohort, altijd in een cohort’ is een stelling die dit principe kernachtig beschrijft. Voorbeelden van cohorten zijn: 1. de kinderen van vrouwen die aan een bepaald wetenschappelijk onderzoek hebben deelgenomen; 2. degenen die in een bepaald gebied in een bepaalde periode werden geboren; 3. alle werknemers die in een bepaald jaar bij een bepaalde werkgever werkte; 4. de patiënten die in een bepaalde periode een bepaalde huisarts bezochten met griepklachten; 5. degenen die in september van een bepaald jaar met een opleiding in de gezondheidszorg begonnen. Voor ieder individu is er een tijdstip (t0) waarop men in het cohort wordt opgenomen. Dit tijdstip kan voor ieder lid van het cohort hetzelfde kalendertijdstip zijn (zoals in voorbeeld 5), maar dit behoeft niet het geval te zijn (zoals in de andere voorbeelden). Doorgaans wordt het moment van optreden van de gebeurtenissen in een cohort uitgedrukt ten opzichte van t0, en derhalve in cohorttijd in plaats van in kalendertijd. Bij een volledige

follow-up weet men vanaf t0 tot aan het einde van de onderzoeksperiode precies wat er met de leden van het cohort gebeurde (in termen van gezondheidsuitkomsten). Met het verstrijken van de tijd stijgt de gemiddelde leeftijd van de leden van het cohort en wordt de omvang steeds kleiner doordat er leden overlijden. Ook komt het voor dat mensen verhuizen, of verdere deelname weigeren, waardoor het moeilijk, respectievelijk onmogelijk wordt van alle leden van het cohort de gewenste informatie te verkrijgen. Behalve door dergelijke ongewenste ‘loss to follow-up’, zal de follow-up van leden van een cohort tevens op reguliere wijze eindigen bij: 55 overlijden; 55 het optreden van de bestudeerde gezondheidsuitkomst; 55 het einde van de gegevensverzameling voor de desbetreffende studie. Hoewel het lidmaatschap van een cohort van onbeperkte duur is, zijn er dus verschillende – ongewenste of reguliere – manieren waarop de follow-up van een lid van het cohort kan worden beëindigd. 2.3.2 Dynamische populatie

In tegenstelling tot het cohort heeft de dynamische populatie een ‘open’ karakter. Het lidmaatschap hangt samen met een specifieke toestand en eindigt zodra een individu niet meer in deze toestand verkeert. Het lidmaatschap van een dynamische populatie is daarom van variabele duur. Voorbeelden van dynamische populaties zijn: 1. de inwoners van Utrecht; 2. de bewoners van een bepaald gebied die na het krijgen van een hartaanval zouden worden opgenomen in een bepaald ziekenhuis; 3. de patiënten van een vijftal huisartspraktijken; 4. de grieppatiënten boven de 55 jaar in Eindhoven en omgeving; 5. de studenten aan de Universiteit Maastricht. In tegenstelling tot die van een cohort, behoeven de kenmerken van een dynamische populatie niet te veranderen met de tijd. Zo kan de leeftijdssamenstelling van een dynamische populatie constant blijven, terwijl een cohort steeds ouder wordt. Hetzelfde geldt voor de andere kenmerken van een

2.4 • Tijd is een lastig concept

dynamische populatie. Een dergelijke dynamische populatie noemt men stabiel. Dat de dynamische populatie stabiel is, is een aanname die steeds (impliciet) ten grondslag ligt aan de hieronder te behandelen frequentiematen en tevens aan de associatiematen die in 7 H. 3 aan de orde zullen komen. Verschillende individuen zullen in verschillende mate bijdragen aan de ervaringen van een dynamische populatie, want de samenstelling wisselt van moment tot moment. Behalve bij (ongewenste) ‘loss to follow-up’, doordat men er niet in slaagt de benodigde informatie van sommige leden van de populatie te verkrijgen, zal de follow-up voor een dynamische populatie op reguliere wijze eindigen bij: 55 het einde van de toestand die het lidmaatschap definieert; 55 overlijden; 55 het optreden van de bestudeerde gezondheidsuitkomst; 55 het einde van de gegevensverzameling voor het betreffende onderzoek. Anders dan bij het cohort, waarvan het lidmaatschap van onbeperkte duur is, markeren de eerste drie bovengenoemde reguliere gebeurtenissen die de follow-up beëindigen tevens het einde van het lidmaatschap van de dynamische populatie. 2.4 Tijd is een lastig concept

De factor tijd blijkt een lastig fenomeen bij het onderzoek naar ziektefrequenties en de interpretatie van de uitkomsten daarvan. We zullen dit aan de hand van enkele situaties illustreren. Frequentiematen, in het bijzonder incidentiematen, zijn tevens risicomaten: ze geven voor de mensen in de betreffende groep aan wat de kans is op het krijgen van een ziekte. Hoewel het begrip ‘risico’ of ‘kans op ziekte’ voor de meeste mensen goed te begrijpen is, wordt er vaak onzorgvuldig mee omgesprongen. Wanneer men bijvoorbeeld in de krant leest dat 60-jarige vrouwen een kans van 2 % hebben om te overlijden aan een hart- en vaatziekte, is dat getal niet te interpreteren. De reden hiervan is dat een tijdsaanduiding ontbreekt: een 2 % sterftekans voor 60-jarige vrouwen zou erg hoog zijn wanneer deze betrekking had op de komende 24 uur, de komende week of zelfs het komend jaar.

23

2

Maar 2 % zou juist weer erg laag zijn wanneer dit getal betrekking had op het sterfgevallenrisico ten gevolge van hart- en vaatziekte gedurende de rest van het leven. Zonder tijdsaanduiding valt deze risicoschatting niet te interpreteren. Het is duidelijk dat het risico op overlijden toeneemt naarmate de tijdsperiode langer wordt. De theoretische waarden nemen toe van 0 % voor een zeer klein tijdsinterval tot 100 % voor een zeer grote tijdsspanne. Deze redenering gaat natuurlijk ook op voor andere risico’s. Het verloop van een ziekterisico met de leeftijd kan daarnaast sterk verschillen in verschillende populaties of voor verschillende aandoeningen. Zo neemt het jaarlijkse risico op waterpokken de eerste levensjaren sterk toe, maar na de kinderjaren wordt het risico steeds kleiner. De kans op hart- en vaatziekten daarentegen neemt pas sterk toe vanaf middelbare leeftijd. Wanneer men een cohort volgt in de tijd teneinde de frequentie van nieuwe gevallen van een ziekte vast te stellen, krijgt men te maken met het probleem dat een aantal van de cohortleden overlijdt aan andere oorzaken voordat ze de kans krijgen de ziekte in kwestie te ontwikkelen. Dit fenomeen van ‘concurrerende risico’s’ zal verwaarloosbaar klein zijn bij een korte follow-upperiode, maar tot interpretatieproblemen leiden wanneer het cohort lang gevolgd wordt. Een soortgelijk probleem doet zich voor door ‘loss to follow-up’ om andere redenen. Een oplossing voor het probleem van een incomplete follow-up van het cohort is de som te nemen van de individuele episoden van elke onderzoekspersoon in dat cohort. Als een populatie 30 jaar lang wordt gevolgd en een individu uit die populatie sterft na 5 jaar, heeft deze persoon 5 persoonsjaren bijgedragen aan de follow-up van het cohort. Andere personen zullen meer of minder jaren hebben bijgedragen, tot een maximum van 30 jaar. Op deze manier ontstaat een ‘incidentiedichtheid’, een begrip dat later in dit hoofdstuk nog uitvoerig aan de orde komt. Regelmatig wordt in epidemiologisch onderzoek een ziekte bestudeerd die in de loop van de tijd meer dan één keer per individu kan voorkomen. Denk bijvoorbeeld aan onderzoek naar het oplopen van een verkoudheid. Onderzoekers moeten dan besluiten of ze alleen de eerste ziekte-episode meenemen of ook de tweede en eventueel volgende episoden. Nog lastiger wordt het bij de informatie in

24

2

Hoofdstuk 2 • Frequentie

de noemer: welke persoonsjaren van de individuele cohortleden tellen daarin in zo’n geval wel mee en welke niet? In het algemeen doet men er goed aan in dat geval uit te gaan van het concept ‘at risk’ en alleen die persoonstijd te tellen waarin betrokkene daadwerkelijk risico liep op de ziekte. Dit betekent bijvoorbeeld dat men geen per persoonstijd van vrouwen mag meerekenen als men onderzoek doet naar prostaatkanker. Wanneer risico’s uitgedrukt worden per persoonstijd, kan men voor verrassingen komen te staan als de tijdeenheid niet nauwkeurig vermeld is. Stel dat een ziektefrequentie wordt gemeten van 47 gevallen in een populatie van individuen die gezamenlijk 1.580 persoonsmaanden hebben bijgedragen aan de follow-up van het onderzoek. De bijbehorende ziektefrequentie is dan 47 per 1.580 persoonsmaanden, ofwel 0,03 gevallen per persoonsmaand. Men had voor hetzelfde geld de ziektefrequentie in persoonsjaren kunnen uitdrukken: 47 gevallen per 132 persoonsjaren, ofwel 0,36 gevallen per persoonsjaar. Als men dit soort getallen nu vergelijkt met de getallen die voor andere populaties in de literatuur worden opgegeven en men is niet bedacht op de tijdeenheden, of deze zijn zelfs niet vermeld, dan zal men snel tot verwarrende conclusies kunnen komen. Soms is de onderzoeker niet geïnteresseerd in de ziektefrequentie, maar in de tijd tot aan een bepaalde gebeurtenis (bijvoorbeeld de tijd tot zwangerschap in een onderzoek naar kunstmatige voortplantingstechnieken). Het is dan handig te weten dat (onder een aantal aannames) deze ‘wachttijd’ gelijk is aan de reciproke van de ziektefrequentie uitgedrukt per eenheid persoonstijd. In bovengenoemd voorbeeld zal, bij een ziektefrequentie van 0,03 gevallen per persoonsmaand, de gemiddelde wachttijd 1/0,03 = 33 maanden bedragen. Het is uit deze voorbeelden duidelijk dat men moet opletten bij het hanteren van het begrip ‘tijd’ in epidemiologisch onderzoek. Dat heeft geleid tot verschillende ziektefrequentiematen en daarvan afgeleide maten. Bij elke berekening en interpretatie zal steeds de bijbehorende tijdsdimensie betrokken moeten worden. Een consequentie is ook dat frequentiematen zonder inzicht in de gevolgde operationalisatie en berekeningswijze weinig informatief zijn.

2.5 Maten voor ziektefrequentie2 2.5.1 Prevalentie voor bestaande

gevallen

Het deel (proportie of percentage) van de populatie waarbij een bepaalde gezondheidstoestand op een bepaald tijdstip aanwezig is, wordt de prevalentie van die toestand genoemd. De prevalentie van griep bestaat dus uit het percentage griepgevallen op een bepaald moment in de desbetreffende populatie. Daarbij doet het er niet toe of er sprake is van een cohort of van een dynamische populatie. Prevalentie impliceert immers een dwarsdoorsnede van de populatie, een momentopname. Deze momentopname kan voor alle leden van de populatie tegelijkertijd plaatsvinden, maar dat is niet noodzakelijk en ook niet gebruikelijk. Ter illustratie geeft  .  fig.  2.5 het vóórkomen van een aandoening in een cohort van 10 personen weer in de 6 jaar na t0. Het betreft hier een niet-fatale ziekte, die bij dezelfde persoon meermalen kan optreden. De prevalentie van de ziekte in kwestie is op jaren 2, 4 en 6 respectievelijk 40, 20 en 20  %. Bedenk dat een bepaald follow-upmoment voor verschillende leden van het cohort op een verschillend (kalender)tijdstip kan vallen, zoals in een onderzoek naar zwangerschapsdiabetes, waarbij t0 het tijdstip markeert waarop vrouwen zwanger zijn geworden. Op analoge wijze kan de prevalentie in de dwarsdoorsnede van een dynamische populatie worden bestudeerd, waarbij alleen nu de noemer van de epidemiologische breuk (zie  7  par. 2.2), het totaal aantal personen in de populatie, kan verschillen van moment tot moment. . Figuur 2.6 geeft een dynamische populatie aan. De prevalentie van de ziekte in kwestie is hier op jaren 2, 4, en 6 respectievelijk 43, 25 en 100 %. Overigens zal het in de praktijk vrijwel nooit mogelijk zijn om voor alle leden van een populatie (cohort of dynamisch) op exact hetzelfde tijdstip vast te stellen of er sprake is van een prevalent geval of niet. De essentie is dat het per individu wél gaat om een momentopname. Naast de (punt)prevalentie worden in de epidemiologische literatuur nog enkele verwante maten gehanteerd. Wanneer bij een 2

Measure of disease frequency (animatie) (Bron: Bas Verhage). 7 http://bit.ly/1tGnFSv.

25

2.5 • Maten voor ziektefrequentie

2

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

1

2

3

4

5

6

cohorttijd (in jaren)

6

kalendertijd (in jaren)

. Figuur 2.5  Prevalentie van een aandoening in een cohort van 10 personen.

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

1

2

3

4

5

. Figuur 2.6  Prevalentie van een aandoening in een dynamische populatie van 10 personen.

dwarsdoorsnede van een populatie wordt nagegaan of een bepaalde toestand bij een individu tot op dat moment ooit aanwezig was, spreken we van lifetimeprevalentie. Een voorbeeld is het percentage

van het aantal werknemers van een bedrijf dat ooit een bedrijfsongeval had bij het bereiken van de pensioengerechtigde leeftijd. Een andere variant is de periodeprevalentie, dat is het deel van de populatie

26

2

Hoofdstuk 2 • Frequentie

dat de desbetreffende ziekte heeft gehad in een bepaalde periode. In . fig. 2.5 heeft bijvoorbeeld gedurende de eerste 4 jaar van de follow-up 70 % van het cohort ten minste eenmaal de desbetreffende aandoening gehad. Als de periodeprevalentie in een dynamische populatie moet worden uitgerekend, moet eerst het gemiddeld aantal personen in de populatie in de periode worden uitgerekend. In  .  fig.  2.6 is bijvoorbeeld de periodeprevalentie van jaar 4 tot jaar 6: 5/6 = 83 %. In .  fig. 2.5 en 2.6 is ook te zien dat de (punt)prevalentie van een aandoening zowel zal samenhangen met het aantal nieuwe gevallen dat met het verstrijken van de tijd ontstaat, als met de gemiddelde duur van de aandoening. Prevalente gevallen vormen een geselecteerde groep: zij hebben de aandoening tot dusver overleefd, maar zijn (nog) niet genezen. Vanwege deze selectie zijn prevalente gevallen minder geschikt voor het doen van onderzoek naar de oorzaken van ziekten (etiologische epidemiologie). Voor wat betreft het bepalen van de behoefte aan zorg en het beslag op de beschikbare middelen, zijn prevalentiecijfers echter doorgaans juist wel het meest adequaat: genezen en overleden patiënten vormen immers geen belasting (meer) voor de gezondheidszorg.

incidentie prevalentie genezing / sterfte

. Figuur 2.7  Koffiezetten met incidentie en prevalentie.

wordt per definitie bestudeerd in populaties waarvan alle leden in principe kandidaten zijn (‘at risk’ zijn) voor de gebeurtenissen in kwestie. Zo kan naar de incidentie van het eerste hartinfarct alleen worden gespeurd in een populatie van individuen die nog nooit een hartinfarct hebben gehad. Evenzo ligt het voor de hand om de incidentie van het tweede hartinfarct te bestuderen in een populatie van personen die eerder een hartinfarct kregen en dit overleefden. Omdat men voor het vaststellen van de incidentie afhankelijk is van gebeurtenissen die zich in een populatie voordoen wanneer deze wordt gevolgd over een bepaalde periode, zal het verschil uitmaken of men de incidentie bestudeert in een cohort of in een dynamische populatie.

totaal aantal zieken in een bepaalde periode gemiddelde van de totale populatie aan het begin en einde van de periode De epidemiologische breuk, uitgedrukt als een periodeprevalentie in een dynamische populatie.

2.5.2 Incidentie voor nieuwe gevallen

Zoals gezegd, wordt in epidemiologisch onderzoek veelal de voorkeur gegeven aan het bepalen van de frequentie van nieuwe ziektegevallen. Daartoe dient een populatie enige tijd te worden gevolgd. De in deze periode optredende nieuwe gevallen van de aandoening worden geïdentificeerd. In meer algemene termen is de incidentie het deel van de bestudeerde populatie waarbij een bepaalde ziekte (of een bepaald stadium van de aandoening) in een bepaalde periode voor het eerst optreedt. Zo kan men bijvoorbeeld de incidentie van het eerste hartinfarct bestuderen, maar eveneens de incidentie van een tweede of volgend hartinfarct. Incidentie

De relatie tussen incidentie en prevalentie

De relatie tussen incidentie en prevalentie is analoog aan de werking van een koffiemachine, waarbij de incidentie vergelijkbaar is met hoe snel het water in het filter loopt en de prevalentie met het water dat in het filter staat. De grootte van de gaten in het filter bepalen de doorlooptijd. Hoe sneller de doorlooptijd, hoe lager de prevalentie ( . fig. 2.7). Wanneer een prevalentie (P) laag is (minder dan 10 %) en er sprake is van een ‘steady state’ (een constante prevalentie doordat incidentie enerzijds en genezing en sterfte anderzijds met elkaar in evenwicht zijn), kan deze prevalentie worden

27

2.5 • Maten voor ziektefrequentie

geschat door het product van de gemiddelde ziekteduur (T) en de hierna te behandelen incidentiedichtheid (ID):

P = ID × T Voor hogere prevalenties geldt:

P=

ID × T 1 + ( ID × T )

Merk op dat de noemer van deze formule voor lage prevalenties ongeveer 1 zal zijn. Bij hogere ID en/ of T zal de corresponderende stijging van de prevalentie steeds minder worden. Dat komt doordat dan een substantieel deel van de onderzoekspopulatie de aandoening heeft, en deze dus niet meer kan krijgen.

Cumulatieve incidentie om de kans op ziekte te bepalen

Voor het berekenen van de cumulatieve incidentie (CI) worden in principe alle leden van een cohort gedurende een bepaalde periode gevolgd. Deze periode bedraagt vanaf het tijdstip t0– dit is doorgaans voor de leden van het cohort een verschillend kalendertijdstip – bijvoorbeeld 1, 5 of 10 jaar. Op tijdstip t0 zijn alle leden van het cohort per definitie kandidaat voor de desbetreffende gebeurtenis. Een voorwaarde voor lidmaatschap is immers dat men ‘at risk’ is op t0, dat wil zeggen dat men vatbaar is voor de aandoening in kwestie en er dus op t0 (nog) vrij van is. De cumulatieve incidentie bestaat uit het deel van de leden van het cohort (op t0) dat gedurende de follow-up deze aandoening krijgt. De cumulatieve incidentie is derhalve een proportie (percentage), met als uiterste waarden 0 en 1 (0 en 100 %).

2

Voor de interpretatie van een cumulatieve incidentie dient men uiteraard de lengte van de periode te weten waarop deze betrekking heeft. Een probleem bij de interpretatie vormt de (impliciete) aanname dat er geen concurrerende ziekten of doodsoorzaken zullen zijn. Met name voor lange follow-upperioden zal deze aanname veelal niet gerechtvaardigd zijn (zie 7 par. 2.4). Op den duur zal het deel van het cohort dat nog ‘at risk’ is voor het krijgen van de bestudeerde aandoening zelfs tot 0 teruglopen. Het is dan wat merkwaardig om nog steeds in termen van cumulatieve incidentie naar het cohort te kijken. Om die reden wordt in langlopende cohorten toch vaak de hierna besproken incidentiedichtheid als frequentiemaat gebruikt. De lengte van de periode waarop de cumulatieve incidentie betrekking heeft, kan zowel variabel als van vaste duur zijn, afhankelijk van de wijze waarop het einde ervan is gedefinieerd. Van beide mogelijkheden volgen enkele voorbeelden. Variabele periode: 1. ‘life-time incidence’ van prostaatkanker; 2. ziekenhuismortaliteit van hartinfarctpatiënten. Vaste periode: 1. vijfjaarsincidentie van een tweede hartinfarct onder degenen met een niet-fataal eerste hartinfarct; 2. tienjaarsoverleving na geslaagde operatie van vrouwen met borstkanker met uitzaaiingen in de lymfklieren van de oksel. Merk op dat de cumulatieve incidentie eveneens kan worden opgevat als het individuele risico (R) van een lid van het cohort op tijdstip t0 om de gebeurtenis in kwestie (c.q. het krijgen van de ziekte)

totaal aantal nieuwe zieken in een bepaalde periode totaal aantal personen in de populatie aan het begin van deze peeriode De epidemiologische breuk, uitgedrukt als een cumulaatieve incidentie in een cohort.

28

2

Hoofdstuk 2 • Frequentie

in de loop van de follow-upperiode te ondergaan. Als de cumulatieve incidentie van een tweede hartinfarct binnen 5 jaar 10 % bedraagt, is dit tevens de kans die men loopt om een tweede hartinfarct te krijgen na een eerste hartinfarct te hebben gehad (en overleefd). Bedenk wel dat het daarbij om een gemiddeld risico gaat, dat gemodificeerd dient te worden wanneer er relevante karakteristieken van de patiënt in kwestie in de beschouwing worden betrokken. Zo zal het risico aanzienlijk ongunstiger uitvallen wanneer bekend is dat het gaat om een persisterend zwaar rokende 65-jarige man met een te hoge bloeddruk.

Incidentiedichtheid voor dynamische populaties en bij onvolledige follow-up van een cohort

Wanneer men niet de gelegenheid heeft een cohort een tijdlang te volgen, is men voor de kennis van de frequentie waarmee nieuwe gevallen optreden, aangewezen op een dynamische populatie. De leden

wordt incidentiedichtheid genoemd (‘incidence density’ of ‘hazard rate’). De dimensie is daarmee 1/ jaar (jaar−1) en de waarden zullen tussen 0 en oneindig liggen. De incidentiedichtheid (ID) wordt berekend door het aantal nieuwe gevallen te delen door het aantal geobserveerde persoonsjaren. Zo zal de observatie van 15 gevallen van blaaskanker in een dynamische populatie waarvan 5.000 persoonsjaren werden gevolgd, leiden tot een incidentiedichtheid (ID) van 0,003/jaar. Uit deze berekening valt niet af te leiden of men hiervoor gemiddeld 100 personen gemiddeld 50 jaar, dan wel gemiddeld 500 personen gemiddeld 10 jaar heeft gevolgd. Incidentiedichtheid, ook wel ‘incidence rate’ genoemd, is een maat voor de snelheid waarmee nieuwe ziektegevallen in de populatie ontstaan. Soms is men slechts gedurende een deel van de persoonstijd ‘at risk’ voor de bestudeerde aandoeningen. Zo wordt de incidentiedichtheid van sportblessures bijvoorbeeld per honderd sporturen en die van ongevallen op het werk per duizend werkdagen uitgedrukt.

totaal aantal nieuwe zieken in een bepaalde periode totaal aantal geobserveerde persoonsjaren at risk gedurende dezze periode De epidemiologische breuk, uitgedrukt als een inncidentiedichtheid .

van een dynamische populatie worden gedurende een bepaalde tijd gevolgd teneinde de incidentie van de bestudeerde gebeurtenis (c.q. ziekte of sterfte) vast te stellen. De samenstelling van de populatie die voor deze gebeurtenis kandidaat is, wisselt in de loop van de tijd echter voortdurend. Anders dan bij een cohort het geval is, is in een dynamische populatie ook het optreden van de gebeurtenis zelf een van de mechanismen waarmee individuen aan de populatie worden onttrokken. Bijvoorbeeld: degenen die al met een hartaanval in een bepaald ziekenhuis zijn opgenomen, behoren niet meer tot de dynamische populatie die bestaat uit degenen die zouden worden opgenomen in dit ziekenhuis in geval van een hartaanval. De incidentie in een dynamische populatie wordt niet uitgedrukt ten opzichte van het aantal leden op een bepaald tijdstip (zoals bij een cohort), maar ten opzichte van de totale persoonstijd die is geobserveerd (meestal uitgedrukt in persoonsjaren). De desbetreffende maat

De incidentiedichtheid mag niet zonder meer worden vertaald naar een individueel risico in een bepaalde periode. Onder bepaalde aannames is het echter mogelijk om uit de incidentiedichtheid in een dynamische populatie de cumulatieve incidentie (voor een fictief cohort) te berekenen. Aannemende dat de incidentiedichtheid constant is over de desbetreffende periode, geldt voor korte tijdsintervallen dat de cumulatieve incidentie (het risico) kan worden geschat uit het product van de incidentiedichtheid en de lengte van het desbetreffende tijdsinterval. In . fig. 2.8 is tevens aangegeven hoe, voor langere tijdsintervallen en/of een variabele ID, de CI uit de ID kan worden berekend. Hierboven bleek reeds dat ook in (niet-fictieve) cohorten met een lange follow-upperiode het werken met incidentiedichtheden soms de voorkeur verdient. Immers, naarmate de tijd verstrijkt en een steeds groter deel van het cohort niet meer ‘at risk’ is, omdat men de aandoening inmiddels heeft gekregen

cohort

dynamische populatie

N

N

PT

x

x

x x

x x

x x

x

x x

0 t0

cohorttijd

x

x PT

populatieomvang

populatieomvang

x

2

29

2.5 • Maten voor ziektefrequentie

x

x

x x x

x

0 t1

t1

a

kalendertijd

t2

b CI = n/N. ID = n/PT. CI = ID × ∆T (bij ID < 0,001 per jaar). CI = 1 − e−ID × ∆T (bij constante ID). CI = 1 − e−Σi (IDi × ∆Ti) (bij variabele ID).

CI: cumulatieve incidentie. ID: incidentiedichtheid. n: aantal nieuwe (incidente) gevallen (x). N: omvang van de populatie. PT: geobserveerde persoonstijd (oppervlak onder de curve). T: tijdsinterval waarvoor CI uit de ID wordt geschat. t: tijdsinterval waarbinnen ID constant is.

. Figuur 2.8  Incidentie in een cohort (a) en in een dynamische populatie (b).

of omdat concurrerende ziekten of doodsoorzaken zijn opgetreden, zal de cumulatieve incidentie minder informatief zijn. In  .  fig. 2.8 is te zien hoe in een cohort de incidentiedichtheid kan worden berekend. Veel gezondheidsstatistiek bestaat uit incidentiecijfers die zijn gebaseerd op een dynamische populatie. Daarbij worden geregistreerde frequenties van gebeurtenissen veelal uitgedrukt ten opzichte van demografische cijfers: het aantal inwoners van een bepaalde regio naar leeftijd en geslacht op een bepaald moment. Voorbeelden zijn: de jaarlijkse incidentie van syfilis in Amsterdam en omstreken; de maandelijkse incidentie van influenza onder 65-plussers; de jaarlijkse incidentie van borstkanker bij vrouwen boven de 40 jaar. Bij dergelijke cijfers is het niet zeker of alle geregistreerde gebeurtenissen ook daadwerkelijk optraden in de dynamische populatie waarvoor de incidentie wordt berekend. Zo kunnen bijvoorbeeld patiënten die elders wonen, toevallig (men is op doorreis of op vakantie) of met opzet (de kliniek is in de betref-

fende aandoening gespecialiseerd) in een bepaald ziekenhuis terechtkomen. Ook de omvang en de samenstelling van de populatie waaraan de geregistreerde frequenties worden gerelateerd, zijn aan fluctuaties onderhevig. Een dynamische populatie is veelal niet volledig stabiel, en men is afhankelijk van de betrouwbaarheid en geldigheid van de beschikbare demografische gegevens, én van het moment waarop deze zijn verzameld. Immers, de individuen in de voor de gezondheidsstatistiek gebruikte dynamische populaties worden niet afzonderlijk gevolgd. Daardoor zal de schatting van het aantal geobserveerde persoonsjaren afhangen van een aantal discutabele aannames. 2.5.3 Sterftecijfers: een bijzondere

vorm van incidentiecijfers

Geheel analoog aan hetgeen in de vorige paragraaf geschreven is over de frequentiematen, kan sterfte zowel in een cohort als in een dynamische populatie

30

2

Hoofdstuk 2 • Frequentie

worden bestudeerd. Sterfte (mortaliteit) is de incidentie van overlijden. Derhalve hebben alle eerder genoemde overwegingen bij het bepalen van de cumulatieve incidentie en de incidentiedichtheid ook betrekking op de corresponderende mortaliteitscijfers (sterftecijfers). In de analytische epidemiologie worden beide varianten naast elkaar gehanteerd, afhankelijk van onder andere de gekozen onderzoeksopzet (zie ook 7  H.  4 en 6). In de beschrijvende epidemiologie wordt vrijwel altijd gekozen voor een formulering in termen van cumulatieve incidentie. Op het eerste gezicht is dit merkwaardig en op de keper beschouwd is het veelal incorrect, omdat men doorgaans uitgaat van de geregistreerde sterfte binnen een dynamische populatie, en bovendien de geobserveerde persoonstijd moet schatten op basis van demografische gegevens. Sterfte of mortaliteit is vermoedelijk de meest gebruikte indicator voor de volksgezondheid. De achterliggende gedachte is dat daar waar de sterfte laag is, de bevolking gezond zal zijn. Deze redenering hoeft echter lang niet altijd op te gaan. De geldigheid van sterfte als gezondheidsindicator zal onder meer afhangen van de categorie gezondheidsproblemen waarop men zich richt. Aandoeningen die niet vaak dodelijk zijn (een lage letaliteit hebben), maar een aanzienlijke en langdurige beperking en handicap ten gevolge kunnen hebben, zijn met deze indicator niet goed te karakteriseren. De populariteit van mortaliteit als gezondheidsindicator op geaggregeerd niveau is voor een groot deel te verklaren uit het feit dat sterfgevallen relatief eenvoudig en eenduidig te registreren zijn. In veel landen gebeurt dat dan ook al geruime tijd, en een vergelijking van sterftecijfers is veelal de enige manier waarop de gezondheid van landen onderling kan worden vergeleken. In publicaties over beschrijvend epidemiologisch onderzoek en gezondheidsstatistiek kan men verschillende maten voor sterfte aantreffen. Een aantal hiervan wordt hierna besproken.

. Tabel 2.1  Enkele leeftijdsspecifieke sterftematen, zoals gedefinieerd in Nederland. perinatale sterfte

doodgeboren of overleden binnen 1 week na de geboorte na een zwangerschap van ten minste 28 weken

neonatale sterfte

sterfte binnen 4 weken onder levendgeborenen

postneonatale sterfte

sterfte tussen 4 weken en 1 jaar onder levendgeborenen

zuigelingensterfte

sterfte binnen 1 jaar onder levendgeborenen

kindersterfte

jaarlijkse sterfte onder 1–14-jarigen

adolescentensterfte

jaarlijkse sterfte onder 15–24-jarigen

Brutosterftecijfers

Een brutosterftecijfer beschrijft het aantal overledenen gedurende een bepaalde periode (meestal 1 jaar) in een bepaalde populatie. Veelal wordt dit getal uitgedrukt per 100.000 personen van de desbetreffende populatie. Dergelijke cijfers kunnen worden berekend voor verschillende perioden en voor verschillende populaties. In  .  tab.  2.2 wordt een voorbeeld gegeven. Het brutosterftecijfer van indexpopulatie A is gelijk aan (50 + 4)/(10.000 +  1.000) = 54/11.000 = 491/100.000. Het brutosterftecijfer van indexpopulatie B is gelijk aan (5 + 40)/ (1.000 + 10.000) = 45/11.000 = 409/100.000. De brutosterfecijfers verschillen dus tussen beide indexpopulaties. In het voorbeeld is de leeftijdsverdeling tussen beide populaties niet hetzelfde, waardoor een rechtstreeks vergelijk van brutosterftecijfers eigenlijk niet helemaal juist is. Andere vormen van het leeftijdsspecifieke sterftecijfer zijn opgenomen in . tab. 2.1. Ook deze sterftecijfers worden berekend over een bepaalde periode en worden bijvoorbeeld uitgedrukt per 10.000 of 100.000 personen van de desbetreffende

totaal aantal sterfgevallen in een bepaalde periode totaal aantal personen in de populatie waaruit deze sterfgevalllen afkomstig zijn aan het begin van de periode De epidemiiologische breuk, uitgedrukt als een mortaliteit; in dit geval de cumulatieve incidentie van sterfte .

31

2.5 • Maten voor ziektefrequentie

2

. Tabel 2.2  Voorbeeld van directe standaardisatie van sterftecijfers (uitgedrukt per 100.000 per jaar). leeftijd

indexpopulatie A

indexpopulatie B

standaardpopulatie

sterfgevallen

50

5

55

omvang

10.000

1.000

11.000

sterfgevallen

4

40

44

omvang

1.000

10.000

11.000

sterfgevallen

54

45

99

omvang

11.000

11.000

22.000

brutosterftecijfer

491/100.000

409/100.000

450/100.000

gestandaardiseerd sterftecijfer

450/100.000

450/100.000

450/100.000

jong

oud

totaal

populatie. De in  .  tab. 2.1 opgesomde leeftijdsspecifieke sterftecijfers in het eerste levensjaar worden door de WHO opgevat als een betrouwbare indicator van de kwaliteit van de totale gezondheidszorg, met name voor ontwikkelingslanden. In één adem wordt veelal ook melding gemaakt van de moederlijke sterfte. Dat cijfer betreft de sterfte onder vrouwen ten gevolge van complicaties ontstaan tijdens hun zwangerschap, dan wel tijdens of vlak na de bevalling. De moederlijke sterfte is in feite geen leeftijdsspecifiek, maar een oorzaakspecifiek sterftecijfer.

Leeftijdsspecifieke sterfte omdat leeftijd zo sterk met sterfte samenhangt

Omdat sterfte nauw samenhangt met leeftijd, worden de sterftecijfers veelal gespecificeerd voor bepaalde leeftijdscategorieën. Afhankelijk van de grootte van de populatie waarover deze worden berekend en van het gebruiksdoel, worden veelal categorieën van 5, 10 of 15 jaar gebruikt.

Directe en indirecte standaardisatie

Om de gezondheid van verschillende populaties met een verschillende leeftijdsopbouw met elkaar te kunnen vergelijken, zal men toch graag de leeftijdsspecifieke sterftecijfers voor elk van de populaties weer willen samenvoegen tot één getal. Dit is wat er in feite gebeurt bij het berekenen van het (voor leeftijd) gestandaardiseerde sterftecijfer. Daarbij worden de leeftijdsspecifieke sterftecijfers zo samengevoegd dat de sterftecijfers van de popu-

laties onderling vergelijkbaar zijn. Men kan op twee manieren standaardiseren. In geval van directe standaardisatie voor leeftijd worden de leeftijdsspecifieke sterftecijfers van de desbetreffende populatie (de indexpopulatie) toegepast op de leeftijdsverdeling van een gekozen standaardpopulatie. Het resultaat is de verwachte sterfte in de standaardpopulatie wanneer daar de leeftijdsspecifieke sterftecijfers van de indexpopulatie zouden gelden. In het voorbeeld van . tab. 2.2 worden twee indexpopulaties met behulp van een standaard met elkaar vergeleken. De standaard is hier eenvoudigweg berekend als de som van beide populaties. Het verwacht aantal sterfgevallen in de standaardpopulatie op grond van de leeftijdsspecifieke sterfte in indexpopulatie A is (50/10.000 ×  11.000) + (4/1.000 × 11.000) = 99. Het gestandaardiseerd sterftecijfer in deze populatie is daarom 99/ (11.000 + 11.000) = 450/100.000. Het gestandaardiseerd sterftecijfer voor populatie B wordt op analoge manier berekend: [(5/1000 × 11.000) + (40/10.000)]/ (11.000 + 11.000) = 450/100.000. Na standaardisatie voor leeftijd zijn in dit voorbeeld de verschillen in sterftecijfers volledig verdwenen. Uiteraard kan standaardisatie (in andere voorbeelden) er ook toe leiden dat de verschillen in sterftecijfers afnemen, toenemen of zelfs omdraaien. In het laatste geval heeft de populatie met de hoogste brutosterfte na de standaardisatie de laagste sterfte en vice versa. Bij het vergelijken van verschillende landen of verschillende regio’s binnen één land wordt veelal de sompopulatie als standaardpopulatie gekozen,

Hoofdstuk 2 • Frequentie

32

. Tabel 2.3  Voorbeeld van indirecte standaardisatie van sterftecijfers (uitgedrukt per 100.000 per jaar).

2

leeftijd (jaar)

sterfte per 100.000 mannen in 2014

aantal mannen in 2012

voor 2012 verwacht aantal sterfgevallen

0–24

0,1

2.990.488

2

25–29

0,8

552.556

4

30–34

4,7

444.516

21

35–39

15,5

402.241

63

40–44

37,8

387.333

147

45–49

71,5

365.953

262

50–54

132,2

335.549

444

55–59

249,2

303.004

755

60–64

381,1

269.132

1.026

65–69

630,0

223.720

1.409

70–74

940,3

164.614

1.548

75–79

1.378,2

111.897

1.542

80–84

1.793,8

63.661

1.142

85+

2.550,3

35.207

898

totaal

156,2

6.649.871

9.263

zoals in  .  tab. 2.2. Bij het bestuderen van trends in de tijd wordt veelal de bevolkingsopbouw in een jaar aan het begin of in het midden van de reeks sterftecijfers als standaard gekozen. In principe is standaardisatie niet alleen voor leeftijd maar ook voor allerlei andere variabelen mogelijk. Dit wordt echter weinig meer toegepast, omdat met de ontwikkeling en verspreiding van computers allerlei vormen van multivariabele analyse eenvoudig kunnen worden toegepast. In dergelijke analyses kan gelijktijdig voor verschillen in meerdere variabelen worden gecorrigeerd. Voor het uitvoeren van directe standaardisatie heeft men voor de indexpopulaties voldoende informatie nodig over de aantallen sterfgevallen voor iedere leeftijdsgroep. De aantallen mogen bovendien niet te klein zijn, omdat anders de schattingen van de verwachte aantallen sterfgevallen te onnauwkeurig worden. In het voorbeeld van . tab. 2.2. leverde dit geen problemen op. In de praktijk heeft men hier echter vaak mee te maken. Een alternatieve wijze om de sterfte in twee populaties te vergelijken bestaat daarom uit het toepassen van de in de standaardpopulatie geldende leeftijdsspecifieke sterfte-

cijfers op de leeftijdsopbouw van een indexpopulatie. Deze informatie is vaak wel met voldoende precisie voorhanden. Men krijgt dan de verwachte sterfte in de indexpopulatie wanneer de leeftijdsspecifieke sterftecijfers van de standaardpopulatie er zouden gelden. Deze methode wordt indirecte standaardisatie genoemd. Met behulp van de getallen in  .  tab.  2.3 kan een rekenvoorbeeld worden gegeven. Als standaardpopulatie kiezen we een mannelijke bevolking in het jaar 2014. Op grond van het aantal sterfgevallen dat in dat jaar in iedere leeftijdsgroep plaatsvond, wordt voor iedere groep de sterfte per 100.000 mannen uitgerekend. Deze sterftekansen staan in kolom 2 van  .  tab.  2.3. In kolom 3 van deze tabel staan de aantallen mannen van iedere leeftijdsgroep in de indexpopulatie van het jaar 2012. Door vermenigvuldiging van de sterftekansen en aantallen in kolommen 2 en 3 verkrijgt men kolom 4: voor elk van deze leeftijdsgroepen het aantal sterfgevallen dat men in 2012 had mogen verwachten als de sterftekansen uit 2014 golden. De som van deze aantallen, 9.263, is het voor 2012 verwachte totale aantal sterfgevallen indien in dat jaar de sterftekansen dezelfde zouden zijn geweest

33

2.5 • Maten voor ziektefrequentie

als in 2014, het indirect gestandaardiseerde sterftecijfer. Het brutosterftecijfer in 2012 bedroeg 13.319. Het brutosterftecijfer in de indexpopulatie gedeeld door het indirect gestandaardiseerde sterftecijfer vormt de ‘standardized mortality ratio’ (SMR). De SMR in het voorbeeld is 13.319/9.263 = 1,44. Deze SMR duidt op 44 % ‘oversterfte’ in de indexpopulatie ten opzichte van de standaard. In principe mogen indirect gestandaardiseerde sterftecijfers, en dus ook SMR’s, voor verschillende indexpopulaties niet met elkaar worden vergeleken. Ze hebben immers betrekking op verschillende populaties. Wanneer de verschillen in leeftijdsopbouw niet al te groot zijn, blijft de fout die men maakt, echter binnen de perken.

Oorzaakspecifieke sterfte

Sterfte is voor epidemiologisch onderzoek naar oorzaken en gevolgen van ziekte een veel te grove indicator. Sterftecijfers worden daarom veelal eveneens voor verschillende oorzaken afzonderlijk gegeven, al dan niet voor leeftijd gestandaardiseerd. Dergelijke cijfers worden meestal berekend op basis van de in veel landen verplichte registratie van doodsoorzaken. Eén voorbeeld van oorzaakspecifieke sterfte is al genoemd: de moederlijke sterfte. Andere voorbeelden zijn: kankersterfte; sterfte ten gevolge van ongevallen op de openbare weg; sterfte door zelfdoding. De waarde van dergelijke cijfers zal nauw samenhangen met de geldigheid en betrouwbaarheid waarmee de desbetreffende doodsoorzaak wordt geregistreerd. De doodsoorzaak zal vaak niet zonder meer duidelijk zijn. Dat komt allereerst doordat niet altijd voor het overlijden de juiste diagnose is gesteld en obductie (pathologisch onderzoek na het overlijden) slechts weinig wordt toegepast. Ten tweede is de geregistreerde primaire doodsoorzaak (ook wel het ‘grondlijden’ genoemd) het resultaat van een vaak complexe redenering. Het gaat er daarbij om de aandoening te kiezen die de aanleiding was tot de reeks gebeurtenissen die de dood tot gevolg had. Die keuze is soms discutabel,

2

in het bijzonder bij ouderen, die veelal lijden aan verschillende chronische aandoeningen (comor­ biditeit). Voor de registratie van doodsoorzaken wordt doorgaans de ICD-classificatie gehanteerd of een (vereenvoudigde) afleiding hiervan.

Letaliteitspercentage

Het letaliteitspercentage (‘case-fatality rate’) is de proportie van de incidente patiënten met een bepaalde aandoening die ten gevolge van die aandoening overlijdt in een bepaalde periode. In deze maat weerspiegelt zich de ernst van de aandoening en de effectiviteit van de geboden zorg. Het letaliteitspercentage zal echter in hoge mate afhangen van de ernst van de aandoening. Om die reden hoeft bijvoorbeeld het feit dat het (geringe) letaliteitspercentage van thuisbevallingen lager is dan dat van bevallingen in het ziekenhuis geen geldig argument in het voordeel van thuis bevallen te zijn. Immers, het is gebruikelijk om dreigende complicaties op te vatten als een indicatie voor een bevalling in het ziekenhuis. Met andere woorden: ziekenhuisbevallingen zijn gemiddeld riskanter. In feite is het letaliteitspercentage de (oorzaakspecifieke) sterfte onder de incidente gevallen met de desbetreffende aandoening. Ook kan het letaliteitspercentage betrekking hebben op riskante interventies, zoals invasieve diagnostiek of chirurgische ingrepen. Het letaliteitspercentage wordt uitgedrukt als een cumulatieve incidentie van (oorzaakspecifieke) sterfte, waarbij niet altijd de periode is geëxpliciteerd waarop het letaliteitscijfer betrekking heeft. Een voorbeeld is het letaliteitspercentage van hart- en longtransplantaties. Dit kan in theorie zowel betrekking hebben op sterfte ten gevolge van de operatie zelf als op de sterfte aan de eruit voortkomende complicaties in de operatiekamer, tijdens de uren of dagen erna, tijdens het desbetreffende verblijf in het ziekenhuis, gedurende het jaar na de operatie, of gedurende het gehele verdere leven. Uit dit voorbeeld wordt duidelijk dat het letaliteitspercentage niet altijd goed te interpreteren valt.

totaal aantal sterfgevallen door een bepaalde ziekte totaal aantal incidente patiënten met deze ziekte De epidemiologische breuk, uitgedrukt als een letaliteitspercentage.

34

Hoofdstuk 2 • Frequentie

Proportioneel sterftecijfer

2

Het proportioneel sterftecijfer (‘proportional mortality rate’) is het deel van alle sterfgevallen in een populatie dat het gevolg is van een bepaalde aandoening. Behalve ten opzichte van de totale sterfte, kan het proportioneel sterftecijfer ook worden uitgedrukt ten opzichte van bepaalde groepen doodsoorzaken waarvan de bestudeerde aandoening deel uitmaakt. Zo kan men spreken van proportionele kankersterfte. Bijvoorbeeld de sterfte aan prostaatkanker kan zowel ten opzichte van alle sterfgevallen als ten opzichte van alle sterfgevallen ten gevolge van kanker worden uitgedrukt. Proportionele sterftecijfers zijn bijzonder lastig te interpreteren. Immers, verschillen in proportionele sterfte kunnen niet alleen door verschillen in frequentie en letaliteit van de bestudeerde aandoening, maar ook door verschillen in frequentie en letaliteit van alle andere aandoeningen tot stand komen. Zo is bijvoorbeeld de proportionele sterfte ten gevolge van ongevallen voor 1- tot 4-jarigen ongeveer 40 % en voor 70- tot 75-jarigen ongeveer 2 %. Toch overlijden er veel meer ouderen ten gevolge van een ongeval dan kinderen. Vanwege dit soort interpretatieproblemen moet over het algemeen aan oorzaakspecifieke sterftecijfers de voorkeur worden gegeven. Hiervoor is echter, behalve over de sterfgevallen, tevens informatie vereist over de omvang van de populatie waaruit deze sterfgevallen voortkomen. Omdat deze informatie lang niet altijd beschikbaar is, moet men zich soms met proportionele sterftecijfers behelpen.

categorieën, zoals die gelden op het moment van de geboorte. De aanname is dus dat deze leeftijdsspecifieke sterftecijfers gedurende het leven van een groep in hetzelfde jaar geborenen niet zullen wijzigen. Wanneer deze cijfers zich, bijvoorbeeld door verbetering van de gezondheidszorg, in gunstige zin ontwikkelen, is de bij de geboorte berekende gemiddelde levensverwachting in feite een onderschatting. De (resterende) levensverwachting kan op elke willekeurige leeftijd op analoge wijze worden berekend, door toepassing van de op deze leeftijd volgende, op dat moment geldende, leeftijdsspecifieke sterftecijfers. Opvallend is daarbij dat de gemiddelde geschatte leeftijd bij overlijden stijgt met de leeftijd van waaruit de (resterende) levensverwachting wordt geschat. Zo zal een man die bij de geboorte een levensverwachting van 73 jaar had, op 65-jarige leeftijd bijvoorbeeld nog een levensverwachting van 14 jaar hebben. De achtergrond hiervan is dat men op 65-jarige leeftijd al 65 jaar heeft overleefd. Daarmee stijgt de kans om ouder te worden: van honderd pasgeborenen zullen er minder de 80 halen dan van honderd 65-jarigen. Dit laatste is ook het geval als de leeftijdsspecifieke cijfers zich niet wijzigen in de loop van het leven van de betrokkenen.

Overlevingskansen

Het complement van het letaliteitspercentage wordt gevormd door de overlevingskans. Dit is de proportie van de patiënten met een bepaalde aandoening die na een zekere periode nog in leven is. Veel gehanteerde voorbeelden hiervan zijn de vijf- en

totaal aantal sterfgevallen door een bepaalde ziekte totaal aantal sterfgevallen in de populatie De epidemiologische breuk, uitgedrukt als een proportioneel sterftecijfer.

Levensverwachting

Een alternatieve, wat positiever getinte wijze van weergeven van sterftecijfers, is mogelijk in de vorm van de levensverwachting. Meestal wordt deze weergegeven als het aantal gemiddeld te verwachten levensjaren bij de geboorte. Bij de berekening hiervan wordt uitgegaan van de leeftijdsspecifieke sterftecijfers voor de op elkaar volgende leeftijds-

tienjaarsoverlevingspercentages van kankerpatiënten na behandeling. Ook hiervoor geldt een sterke afhankelijkheid van het desbetreffende deel van het spectrum van de ziekte. Zo hebben bijvoorbeeld longkankerpatiënten die bij toeval worden gediagnosticeerd een veel gunstiger vijfjaarsoverlevingspercentage dan degenen die zich met duidelijke klachten en symptomen bij de longarts melden.

35

2.5 • Maten voor ziektefrequentie

2

proportie in leven 1,0

maar men kan ook denken aan andere uitkomsten, zoals invaliditeit, genezing of zwangerschap).

0,9

‘Quality-’ en ‘disability-adjusted life-years’

0,8 SDM

0,7

KDM

0,6

LDM 0,5 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10 jaren

. Figuur 2.9  Overlevingscurven voor diabetespatiënten met verschillende duur van de diabetes. SDM via screening gedetecteerde patiënten. KDM patiënten bekend met diabetes met een duur van 6,2 jaar of minder. LDM patiënten bekend met diabetes met een duur van meer dan 6,2 jaar.

Een stap verder dan de berekening van de overlevingskans is het tekenen van een overlevingscurve (‘survival curve’), waarin de overlevingskans wordt uitgezet tegen de tijd sinds de diagnose (of een ander logisch startpunt). In . fig. 2.9 is een voorbeeld van een overlevingscurve voor verschillende categorieën diabetespatiënten gegeven. Uit deze overlevingscurve kan men het overlevingspercentage aflezen voor elke willekeurige tijdsperiode (voor zover er waarnemingen over die periode zijn gedaan). Een dergelijke curve is daarom informatiever dan een enkelvoudig overlevingspercentage. De overlevingspercentages zijn complementair aan de cumulatieve incidentie van sterfte sinds de baselinemeting van het cohort waarop de overlevingscurve betrekking heeft. Voor het schatten van overlevingscurven zijn verschillende methoden voorhanden. In de epidemiologie gebruikt men veelal een variant zoals beschreven door Kaplan-Meier. Bij deze methode berekent men op ieder moment dat een lid van het cohort overlijdt opnieuw de proportie overlevenden. Het voordeel van de overlevingscurvebenadering is dat men niet alleen kijkt naar de proportie van het gemeten verschijnsel op een bepaald moment, maar ook naar de tijd die verstrijkt voordat dat verschijnsel optreedt (in dit geval is dat sterfte,

Behalve de duur van het leven, de kwantiteit, kan ook de kwaliteit ervan in de beschouwing betrokken worden. Gezondheidszorg richt zich immers naast het verlengen van het leven, tevens in belangrijke mate op het veraangenamen ervan. Er bestaat daarom behoefte om aan de te verwachten resterende levensjaren een waarde, een weegfactor, toe te kennen. Doorgaans varieert deze weegfactor of utiliteit van 0 tot 1. Een utiliteit van 0,75 impliceert dat men 4 levensjaren, doorgebracht in de betreffende conditie, uitwisselbaar acht met 3 levensjaren in volledige gezondheid. Hiermee kan men de voor kwaliteit gecorrigeerde levensverwachting berekenen, uitgedrukt in ‘quality-adjusted life-years’ (QALY’s). Inmiddels is er een aantal methoden ontwikkeld om utiliteiten te schatten, maar daar zal in het bestek van dit boek niet verder op worden ingegaan. Voor gebruik op geaggregeerd niveau, onder andere in kostenutiliteitsanalyses, raakt de QALY steeds meer ingeburgerd. Op het terrein van de volksgezondheid worden ook wel soortgelijke, maar iets eenvoudiger maten gebruikt, zoals de gezonde levensverwachting en de ‘disability-adjusted life-years’ (DALY’s). DALY’s geven het aantal jaren dat iemand verliest door ziekte: dit is een optelsom van het aantal jaren verloren door vroegtijdige sterfte (verloren levensjaren) en de gezonde jaren die ‘verloren’ gaan door te leven met een ziekte. Met behulp van DALY’s kunnen ziekten onderling vergeleken worden als het gaat om hun invloed op de volksgezondheid. In de berekening van DALY’s worden namelijk vier belangrijke aspecten meegenomen: het aantal mensen dat aan de ziekte lijdt, de ernst van de ziekte, de sterfte eraan, en de leeftijd waarop de sterfte optreedt. De jaren met ziekte worden met behulp van wegingsfactoren ‘gewogen’ voor de ernst van de ziekte, zodat ze vergelijkbaar worden met door sterfte verloren levensjaren. Als bijvoorbeeld een ziekte een wegingsfactor van 0,5 heeft, betekent dit dat 1 jaar leven met deze ziekte equivalent wordt beschouwd aan 0,5 jaar verloren door vroegtijdige sterfte. Op dit thema is nog een aantal variaties te vinden. De gezonde levensverwachting is het ge-

36

2

Hoofdstuk 2 • Frequentie

middeld aantal levensjaren dat mensen mogen verwachten ‘in goede gezondheid’ door te brengen. Deze gezondheidsmaat combineert levensverwachting en kwaliteit van het leven in één getal. Hierbij wordt gebruikgemaakt van indicatoren die ieder een specifiek soort gezonde levensverwachting omvatten: levensverwachting in goed ervaren gezondheid (LGEG), levensverwachting zonder lichamelijke beperkingen (LZB) en levensverwachting in goede geestelijke gezondheid (LGGG). 2.6 Continue maten van gezondheid

en ziekte

Vaak wordt de afhankelijke variabele in epidemiologisch onderzoek, ziekte, uitgedrukt op een dichotome schaal (ziek versus niet-ziek). De verdeling van ziekte in de populatie laat zich dan eenvoudig beschrijven aan de hand van de aantallen (proporties) zieken. Sommige aspecten van ziekte en gezondheid worden echter niet op een dichotome, maar op een continue schaal gemeten. Voorbeelden zijn bloeddruk, longfunctie, gehoorverlies, cognitief functioneren, ernst van pijnklachten en kwaliteit van leven. Uiteraard zou elk van deze continue variabelen teruggebracht kunnen worden tot een dichotome variabele (bijvoorbeeld hypertensie ja/ nee; kwaliteit van leven goed/slecht), maar dat zou een verlies van informatie betekenen hetgeen niet altijd wenselijk is. In dat geval kan ook de continue variabele zelf als afhankelijke variabele in de epidemiologische functie worden opgenomen. Het linkerlid van de functie is dan niet de kans op ziekte (als proportie berekend), maar het gemiddelde van de betreffende variabele. Overigens wordt dan ook de vorm van de functie anders: de wiskundige vergelijking wordt een lineaire regressiefunctie in plaats van een logistische regressiefunctie. In 7  casus 2.1 wordt een vereenvoudigd voorbeeld gegeven van een dergelijke lineaire regressiefunctie en de wijze waarop die gebruikt kan worden om de associatie tussen determinanten (in dit geval diverse prognostische factoren) en uitkomst (in dit geval verandering van functionele beperkingen) te bestuderen bij mensen met acute dan wel chronische lage rugpijn. De verdeling van een variabele die op een continue schaal wordt gemeten, laat zich kernachtig

samenvatten door twee maten: een maat voor de centrale waarde waaromheen de waarnemingsuitkomsten zich groeperen, en een maat voor de spreiding in de waarnemingen. Voorbeelden van centrale maten zijn: 55 het gemiddelde, de som van alle meetuitkomsten, gedeeld door het aantal metingen; 55 de mediaan, de waarde waar 50 % van de meetuitkomsten boven en eveneens 50 % van de meetuitkomsten onder ligt; 55 de modus, de meetwaarde die het vaakst voorkomt. Voorbeelden van spreidingsmaten zijn: 55 de standaarddeviatie (SD) van de gemiddelde meetwaarde, dit is bij benadering de absolute waarde van het gemiddelde verschil tussen de individuele meetuitkomsten en de gemiddelde waarde van alle meetuitkomsten; 55 de interpercentielspreiding, een zone gemarkeerd door twee meetuitkomsten, waarbinnen een bepaald percentage van de waarnemingen valt; 55 de range, de afstand tussen de hoogste en de laagste meetwaarde. Welke centrale maten en welke spreidingsmaten berekend mogen worden, hangt af van de schaal waarop het bewuste kenmerk is gemeten en van de vorm van de verdelingscurve van alle meetuitkomsten. . Figuur 2.10 geeft bij benadering weer hoe de distributiecurven van twee willekeurig gekozen biologische variabelen – het bloedglucosegehalte en de hemoglobineconcentratie in het bloed – eruitzien. Hoewel de natuurlijke verdeling van veel klinische variabelen de normale verdeling (gauss-kromme) vrij goed benadert, komt zij hiermee zelden exact overeen. De normale verdeling is een theoretische verdeling met unieke statistische eigenschappen. De belangrijkste hiervan is symmetrie, dat wil zeggen dat een vast percentage van de waarnemingen ligt in het gebied dat begrensd wordt door een, twee of meer standaardafwijkingen van de gemiddelde waarde (X ± 1 SD: circa 68 %; X ± 2 SD: circa 95 %; X ± 3 SD = circa 99 %). Veel biologische kenmerken, zoals bloedglucose en hemoglobine, hebben echter een frequentieverdeling die unimodaal

2

37

2.6 • Continue maten van gezondheid en ziekte

bloedglucose 30%

hemoglobine 40% 30%

20%

20% 10% 10% 0%

0

100

150

200

0%

mg/100 ml

8

9

10

11 12

13

14 15 16

17

18

g/100 ml

. Figuur 2.10  Voorbeelden van frequentieverdelingen van klinische parameters in de open bevolking: bloedglucose en hemoglobine.

(1 piekwaarde) en asymmetrisch (scheef als gevolg van een overmaat aan hoge of lage waarden) is. Een voorwaarde voor het gebruik van een continue variabele als afhankelijke variabele in een epidemiologische functie is dat de verdeling van de betreffende variabele ongeveer normaal is. Scheve verdelingen laten zich vaak goed ‘normaliseren’ door op de oorspronkelijke waarde voor ieder individu een transformatie toe te passen. Dit kan een logaritmische transformatie (ln = natuurlijke logaritme) zijn, een worteltransformatie of een ander type transformatie, afhankelijk van de mate van scheefheid van de verdeling. Casus 2.1 Voorspellen van het beloop van klachten bij mensen met acute versus chronische lage rugpijn In een onderzoek van Grotle en collega’s werd onderzocht of er verschillen zijn in factoren (prognostische indicatoren) die een ongunstig verloop van klachten voorspellen bij mensen met acute lage rugpijn en bij mensen met chronische lage rugpijn. De uitkomstmaat betrof de score na 12 maanden op de Roland Morris Disability Questionnaire (RMDQ, range 0–24), een vragenlijst met 24 items die de ernst van functionele beperkingen als gevolg van rugpijn meet. De uitkomst werd als continu beschouwd en de associatie met diverse voorspellers werd bestudeerd door middel van lineaire regressie. Het onderzoek werd uitge-

voerd bij deelnemers aan twee prospectieve cohortonderzoeken naar het beloop van lage rugpijn, geworven in huisartspraktijken in Staffordshire (Engeland), van wie 258 kortdurende (acute) lage rugpijn rapporteerden en 668 chronische lage rugpijn. Een flink aantal potentiële voorspellers werd bestudeerd, maar in . tab. 2.4 worden de resultaten gegeven voor de analyse van twee factoren: de aanwezigheid van uitstralende pijn (tot onder de knie) en een hoge score voor angst voor pijn. De regressievergelijking (voor elk van de voorspellers en in beide subgroepen) zal er als volgt hebben uitgezien: RMDQ12m = β0 + β1 ( D x ) waarbij Dx de voorspeller weergeeft, die vaak als 0 wordt gecodeerd voor deelnemers die negatief scoren op de voorspeller (geen uitstralende pijn rapporteren of laag scoren voor angst voor pijn) en als 1 voor deelnemers die wel uitstralende pijn rapporteren of wel angst voor pijn hebben. Het intercept (β0) geeft in dat geval de uitkomst (RMDQ-score na 12 maanden) weer voor deelnemers die negatief (0) scoren op de voorspeller. De regressiecoëfficiënt (β1) geeft het verschil in uitkomst weer bij mensen die positief scoren op de voorspeller, ten opzichte van de mensen die negatief scoren.

38

Hoofdstuk 2 • Frequentie

. Tabel 2.4  Analyse van de voorspellers ‘uitstralende pijn’ en ‘angst voor pijn’.

2

chronische lage rugpijn (n = 668)

acute lage rugpijn (n = 258) voorspeller

ruwe regressiecoëfficiënt (β1)

gecorrigeerdea regressiecoëfficiënt (β1)

ruwe regressiecoëfficiënt (β1)

gecorrigeerdea regressiecoëfficiënt (β1)

uitstralende pijn

3,18 (1,85; 4,51)

0,82 (− 0,46; 2,10)

3,60 (2,61; 4,59)

0,73 (− 0,09; 1,55)

angst voor pijn

3,46 (1,93; 4,99)

1.73 (0,31; 3,15)

2,97 (1,77; 4,18)

1,03 (0,04; 2,02)

aGecorrigeerd

voor leeftijd, geslacht en ernst van rugpijn bij inclusie

Uit de tabel kunnen we aflezen dat dit verschil voor uitstralende pijn 3,18 punten is (betrouwbaarheidsinterval van 1,85 tot 4,51) bij deelnemers met acute rugpijn en 3,60 (2,61; 4,59) punten bij chronische rugpijn. De aanwezigheid van uitstralende pijn bij inclusie is dus gerelateerd aan meer ernstige functionele beperkingen na 12 maanden, en de associatie is ongeveer even sterk bij deelnemers met acute dan wel chronische lage rugpijn. Het verschil is statistisch significant: het betrouwbaarheidsinterval omsluit niet de waarde 0 (geen verschil). De onderzoekers geven echter aan dat diverse factoren wellicht confounders van deze associatie zijn. Het verschil in beperkingen wordt mogelijk (deels) verklaard door het feit dat mensen met uitstralende pijn ook een hogere pijnscore hebben bij inclusie, of ouder zijn of vaker vrouw. Zij hebben de regressievergelijking daarom uitgebreid om te kunnen corrigeren voor potentiële confounding door leeftijd, geslacht en ernst van pijn bij inclusie: RMDQ12m = β0 + β1 ( D x ) + β2 ( leeftijd ) + β3 ( geslacht ) + β4 ( pijnscore ) De gecorrigeerde regressiecoëfficiënt β1 geeft het verschil in uitkomst weer waarbij rekening is gehouden met de invloed van deze confounders. De tabel laat zien dat de associatie tussen uitstralende pijn en functionele beperkingen na 12 maanden veel kleiner is en niet langer statistisch significant bij zowel deelnemers met acute als chronische

lage rugpijn (verschil kleiner dan 1 punt en het betrouwbaarheidsinterval omvat nu de waarde 0). Eenzelfde analyse werd uitgevoerd voor de voorspeller ‘angst voor pijn’. Deze voorspeller bleek ook na correctie voor confounding nog statistisch significant te zijn gerelateerd aan de ernst van beperkingen na 12 maanden, hoewel de verschillen na correctie minder groot waren. Angst voor pijn bleek een meer sterke voorspeller bij deelnemers met acute lage rugpijn (gecorrigeerd verschil 1,73 op de RMDQ) dan bij chronische lage rugpijn (gecorrigeerd verschil 1,03).

2.7 Toepassingen: beschrijvende

epidemiologie en gezondheidsstatistiek

De beschrijvende epidemiologie richt zich op het vastleggen van indicatoren van gezondheid en ziekte in populaties. Hiermee wordt inzicht verkregen in het vóórkomen van ziekte onder de bevolking en de trendmatige ontwikkelingen hierin. Dergelijke informatie maakt deel uit van de gezondheidsstatistiek. Wetenschappers gebruiken gezondheidsstatistiek om te zoeken naar trends in gezondheidsindicatoren (variatie in tijd, clustering in gebieden of in bepaalde bevolkingsgroepen), en om op basis daarvan hypothesen te vormen over de oorzaken van ziekten of het effect van bepaalde maatrege-

2.7 • Toepassingen: beschrijvende epidemiologie en gezondheidsstatistiek

len. In etiologisch-epidemiologisch onderzoek (zie 7  H.  6, 7 en 8) of in therapeutische experimenten (zie 7  H.  10) kunnen deze hypothesen vervolgens worden getoetst. Op vergelijkbare wijze geven verdelingen van deze gezondheidsindicatoren naar kenmerken van de populatie aanleiding tot het vormen van hypothesen. Voorbeelden van dergelijke kenmerken zijn: leeftijd, geslacht, etniciteit, woonplaats, beroep en sociaaleconomische status. Beleidsmakers en managers maken gebruik van gezondheidsstatistiek om een indruk te krijgen van de behoefte aan en de doelmatigheid van de gezondheidszorg. De blik is daarbij veelal gericht op kosten en productiecijfers. Daarnaast heeft men graag van moment tot moment een genuanceerd inzicht in de beschikbaarheid en het gebruik van voorzieningen, liefst op lokaal en regionaal niveau. Een beletsel voor het beantwoorden van actuele vragen, zowel in de sfeer van de wetenschap als in die van het management, is dat gezondheidsstatistiek weinig flexibel is. De inhoud en organisatie van de gegevensverzameling dragen in de regel sterk het stempel van het verleden, zijn soms gereguleerd door wetten en veelal zijn er omvangrijke organisaties in het leven geroepen om een continue stroom van gegevens te waarborgen. De behoefte om de resultaten door de jaren heen vergelijkbaar te houden, versterkt de behoudende trend. Iedere verandering in de wijze waarop de gegevens worden verzameld betekent immers een bedreiging voor deze vergelijkbaarheid. Omdat de politiek een grotere invloed op de gezondheidsstatistiek heeft dan de wetenschap, is het systeem van de gezondheidsstatistiek beter afgestemd op beleidsvragen dan op wetenschappelijke problemen. Er zijn aanzienlijke verschillen tussen deelgebieden van de gezondheidsstatistiek, wat betreft de wijze van verzameling en daaraan gekoppeld de frequentie en de volledigheid waarmee de gegevens worden verkregen. Nederland kent globaal vier hoofdvormen van gegevensverzameling: verplichte registratie, registratie op vrijwillige basis, peilstations en enquêtes.3

3

Wegwijzer naar registratie, peilstations en enquêtes over volksgezondheid en zorg (website). 7 http://bit. ly/1DXpnpK

39

2

2.7.1 Verplichte registratie in

Nederland

Voor een aantal gezondheidsindicatoren bestaat in Nederland een wettelijke registratieplicht. Dit is het geval voor een aantal infectieziekten en voor de doodsoorzaak bij overlijden. Daarnaast worden in ons land bevolkingsstatistieken bijgehouden op grond van de wettelijk verplichte aangiften van geboorte en overlijden. Het Centraal Bureau voor de Statistiek (CBS) vervult een belangrijke rol in het verzamelen, verwerken en publiceren van deze gegevens. Informatie over infectieziekten wordt verkregen van de Hoofdinspectie voor de Volksgezondheid, waaraan artsen gevallen van bepaalde infectieziekten moeten melden. Huisartsen moeten bepaalde infectieziekten aan de GGD melden ten behoeve van bron- en contactopsporing. Vervolgens rapporteert de GGD de meldingsplichtige infectieziekte anoniem aan het Centrum Infectieziektebestrijding (CIb) van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM). Artsen en apothekers zijn eveneens verplicht om ernstige bijwerkingen van geneesmiddelen te melden bij het Nederlandse Bijwerkingen Centrum Lareb. Onder ernstige bijwerkingen worden bijwerkingen verstaan die aanleiding geven tot ziekenhuisopname of verlenging daarvan, aangeboren afwijkingen, arbeidsongeschiktheid of invaliditeit, een levensbedreigende situatie of overlijden. 2.7.2 Registratie op vrijwillige basis in

Nederland

Gegevens over een groot aantal andere onderdelen van de gezondheidsstatistiek worden eveneens in principe op basis van volledigheid verzameld, al ontbreekt de wettelijke verplichting daartoe. Dit betreft voor het merendeel productiecijfers van de gezondheidszorg, alsmede informatie over het aanbod van voorzieningen zoals die door een groot aantal instanties worden verzameld. Omdat veel van de productiecijfers eveneens naar regio, leeftijd, geslacht en diagnose worden verdeeld, leveren deze registraties een belangrijk bijdrage aan de beschrijvende epidemiologie. Een belangrijk voorbeeld van zo’n registratie is de Landelijke Basisregistra-

40

2

Hoofdstuk 2 • Frequentie

tie Ziekenhuiszorg (LBZ), die sinds 2014 van start is gegaan. Dit is de gecombineerde registratie van ambulante zorg (voorheen Landelijke Ambulante Zorg Registratie) en klinische zorg van patiënten die worden opgenomen in ziekenhuizen (voorheen de Landelijke Medische Registratie). Naast meer op management toegesneden informatie, worden in het kader van de LBZ gegevens verzameld over leeftijd, geslacht en woonplaats van de patiënt, de hoofd- en nevendiagnosen, chirurgische ingrepen, aantal verpleegdagen, behandelende specialismen en of er pathologische anatomie werd verricht. Een ander voorbeeld van vrijwillige registratie op basis van volledigheid betreft de documentatie van incidente gevallen van kanker door het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL). 2.7.3 Peilstations in Nederland

Andere aspecten van morbiditeit worden niet door een volledige registratie in kaart gebracht, maar door peilstations op basis van een steekproef. De verzamelde gegevens worden geëxtrapoleerd naar de totale Nederlandse bevolking. Een voorbeeld van steekproefsgewijze registraties is de Continue Morbiditeits Registratie Nederland die wordt verzorgd door het Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg NIVEL op basis van een landelijk netwerk van ruim zestig huisartsen, dat 0,8 % van de bevolking bestrijkt. Een ander voorbeeld is het Letsel Informatie Systeem (LIS) dat door Stichting VeiligheidNL (voorheen Consument en Veiligheid) wordt beheerd. Hierin worden patiëntkenmerken, toedracht- en letselgegevens geregistreerd van ongevalslachtoffers en zieken die zich voor behandeling melden bij een afdeling voor spoedeisende hulp (SEH) van veertien Nederlandse ziekenhuizen. Het betreft hier de ongevallen die niet in het verkeer of in een bedrijf plaatsvinden. 2.7.4 Enquêtes

Een andere benadering is het houden van periodieke of continue enquêtes onder een steekproef van de bevolking. Zo’n enquête kan schriftelijk of

door middel van een (telefonisch) interview worden afgenomen. Meestal wordt steeds een nieuwe steekproef uit de bevolking getrokken. We spreken dan van dwarsdoorsnedeonderzoek. Een voorbeeld daarvan is de CBS-gezondheidsenquête die sinds 2010 jaarlijks onder ongeveer 15.000 personen wordt gehouden. Wanneer een eenmaal getrokken steekproef gedurende een aantal jaren wordt gevolgd, spreken we van een panelonderzoek. Ook op regionaal niveau streeft men naar het uitvoeren van incidentele of periodieke gezondheidsenquêtes. Het opzetten en uitvoeren van deze enquêtes, alsmede het integreren van de uitkomsten in regionale gezondheidsprofielen, wordt veelal gedaan door Gemeenschappelijke Gezondheidsdiensten (GGD’en). Dergelijke gezondheidsenquêtes bieden in principe een goede aanvulling op de gegevens die met registraties en peilstations worden verkregen, temeer omdat in de enquêtes in principe geen onderwerpen worden uitgevraagd waarvan de gegevens via registraties kunnen worden verkregen. Aanbevolen literatuur Hollander AEM, Hoeymans N, Melse JM, Oers JAM van, Polder JJ. Volksgezondheid Toekomst Verkenning 2014. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2014. Huber M, Knottnerus JA, Green L, et al. How should we define health? BMJ. 2011;343: d4163. International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF). Genève: World Health Organization; 2001. International Classification of Diseases. 10e herziene uitgave. Genève: World Health Organization; 2010. McDowell I. Measuring health: a guide to rating scales and questionnaires. 3e druk. New York: Oxford University Press; 2006. Rothman KJ, Greenland S, Lash TL. Modern epidemiology. 3e druk. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2012. Streiner DL, Norman GR. Health measurement scales: a practical guide to their development and use. 4e druk. New York: Oxford University Press; 2008. Bronvermelding casus en tabel Grotle M, Foster F, Dunn K, Croft P. Are prognostic indicators for poor outcome different for acute and chronic low back pain consulters in primary care? Pain. 2010;151(3):790–7 (7 Casus 2.1). Rümke C, Hoogendoorn D. Enkele begrippen uit de statistiek. IX. Standaardisatie. Ned Tijdschr Geneeskd. 1990;134(12):586–91 (. tab. 2.3).

41

Associatie 3.1 De epidemiologische functie beschrijft de associatie tussen ziektefrequentie en determinanten – 42 3.2 Associatiematen voor dichotome gezondheidsmaten – 45 3.2.1 Het attributief risico geeft het verschil in incidenties – 45 3.2.2 Het relatief risico geeft de verhouding tussen incidenties – 46 3.2.3 De hazard ratio geeft het quotiënt van twee incidentiedichtheden – 46 3.2.4 De odds ratio is een handige, maar indirecte en lastig te interpreteren maat als incidenties niet beschikbaar zijn – 48 3.2.5 De attributieve proportie bij blootstelling – 49 3.2.6 De attributieve proportie voor de totale populatie – 50 3.2.7 De potentiële invloedfractie is de attributieve proportie die de impact van een preventieve interventie beschrijft – 51

3.3 Associatiematen voor continue gezondheidsmaten – 54 3.3.1 Het verschil van gemiddelden – 54 3.3.2 Correlatie en regressie – 55

3.4 Regressieanalyse – 56 Aanbevolen literatuur – 58

L.M. Bouter et al., Leerboek epidemiologie, Kernboek, DOI 10.1007/978-90-368-0562-9_3, © 2016 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV

3

42

Hoofdstuk 3 • Associatie

3.1 De epidemiologische functie

beschrijft de associatie tussen ziektefrequentie en determinanten

3

In de vorige hoofdstukken is duidelijk gemaakt dat de epidemiologische functie de vraagstelling van een epidemiologisch onderzoek in een formule weergeeft. De epidemiologische functie brengt de frequentie van ziekte in verband met een of meer determinanten:

P ( Z ) = f ( Di ) In 7 casus 3.1 wordt een voorbeeld gegeven van zo’n functie en hoe deze gebruikt kan worden. In 7 H. 2 hebben we ons geconcentreerd op het linkerdeel van de vergelijking: de ziektefrequentie. In dit hoofdstuk staat de relatie tussen het linker- en het rechterdeel van de vergelijking centraal. We gaan het nu hebben over het verband tussen de determinanten (Di) en de ziektefrequentie P(Z). Casus 3.1 Risicofactoren voor hart- en vaatziekten

Een van de eerste grote epidemiologische onderzoeken naar de determinanten van hart- en vaatziekten was de Framingham Heart Study, genoemd naar het kleine stadje Framingham in de Verenigde Staten, waar dit onderzoek in 1949 begon. De Framingham Heart Study is inmiddels uitgegroeid tot een echte epidemiologische klassieker. De totale volwassen bevolking werd gevraagd deel te nemen aan een periodiek gezondheidsonderzoek. Bij jaarlijkse of tweejaarlijkse metingen werden onder andere bloeddruk, serumcholesterol en lichaamslengte en -gewicht bepaald, en werden met uitvoerige vragenlijsten ook diverse aspecten van de leefstijl (roken, alcoholgebruik enzovoort) gemeten. Via deze metingen, en via gegevens van plaatselijke ziekenhuizen en de sterfteregistratie, kon van deze popu-

latie nauwkeurig de incidentie van en sterfte aan diverse vormen van hart- en vaatziekten worden vastgesteld. De onderzoekspopulatie is enkele decennia op deze wijze gevolgd. De volgende gegevens hebben betrekking op de eerste 12 jaar follow-up van het cohort van 2.187 mannen en 2.669 vrouwen (30–62 jaar) die bij het eerste gezondheidsonderzoek geen coronaire hartziekte hadden. In die periode van 12 jaar ontwikkelde zich bij 258 mannen en bij 129 vrouwen een coronaire hartziekte, wat neerkomt op een cumulatieve incidentie van 11,8 % voor de mannen en 4,8 % voor de vrouwen. Deze ziektefrequentie is via een logistische regressiefunctie in verband gebracht met de diverse risicofactoren. De functie had de volgende vorm:

P(Z) =

1 1+ e

− (b0 +b1x1 +b2 x2 +b3 x3 +…+bk xk )

In woorden: de kans om een hartinfarct te krijgen (P(Z)) kan worden geschat op basis van een logistische vergelijking met een constante term b0 en een gewogen combinatie van diverse determinanten xi, waarvan de gewichten worden weergegeven door middel van de bijbehorende coëfficiënten bi. De verschillende determinanten met hun codering en regressiecoëfficiënten staan, voor mannen en vrouwen afzonderlijk, weergegeven in . tab. 3.1. Met behulp van de formule en de tabel kan men bijvoorbeeld berekenen dat een vrouw van 60 jaar, met een serumcholesterolwaarde van 250 mg/100 ml, een systolische bloeddruk van 140 mmHg, een relatief gewicht van 140, een hemoglobinewaarde van 120 g %, en die per dag 1 pakje sigaretten rookt, maar geen afwijking heeft op het ECG, een kans heeft van 85 % om binnen 12 jaar een hartinfarct te krijgen. Wanneer deze vrouw niet zou roken, maar alle andere kenmerken zouden gelijk zijn, dan zou zij een kans van 83 % hebben om binnen 12 jaar een hartinfarct te krijgen. Probeer dit zelf te berekenen met de formule en de gegevens uit de tabel!

3

43

3.1 • De epidemiologische functie beschrijft de associatie tussen ziektefrequentie …

. Tabel 3.1  Determinanten van hart- en vaatziekten en de bijbehorende gewichten in de Framingham Heart Study. determinant

meeteenheid categorieën

coëfficiënt mannen

coëfficiënt vrouwen

constante term

–

b0 = − 10,90

b0 = − 12,59

x1 = leeftijd

jaren

b1 = 0,071

b1 = 0,076

x2 = serumcholesterol

mg/100 ml

b2 = 0,011

b2 = 0,006

x3 = systolische bloeddruk

mmHg

b3 = 0,017

b3 = 0,022

x4 = relatief gewicht

100 × gewicht/standaardgewicht

b4 = 0,014

b4 = 0,005

x5 = hemoglobine

gram %

b5 =− 0,084

b5 = 0,036

x6 = sigaretten roken

0 = niet, 1 =  1 pakje per dag

b6 = 0,361

b6 = 0,077

x7 = abnormaliteit op ECG

nee = 0, ja = 1

b7 = 1,046

b7 = 1,434

. Tabel 3.2  Voorbeelden van determinanten van gezondheid en ziekte. gedrag

roken

drinken

bewegen

voeding

inname geneesmiddel

constitutie

bloeddruk

DNA

cholesterol

leeftijd

geslacht

omgeving

beroepsblootstelling

‘social support’

sociaaleconomische klasse

woonomgeving

toegang tot zorg

Laten we eerst even stilstaan bij de verschillende soorten determinanten en de diverse typen epidemiologische functies. In epidemiologisch onderzoek, zo hebben we in  7  H. 2 gezien, is de bestudeerde uitkomst altijd een aspect van ziekte of gezondheid. De aan- of afwezigheid van ziekte of een ziektestadium wordt in epidemiologisch onderzoek daarmee bezien als de resultante van een of meer op het individu inwerkende factoren, de determinanten. Determinanten in etiologisch onderzoek zijn grofweg in drie categorieën in te delen: gedrag, constitutie en omgeving. .  Tabel  3.2 geeft enkele voorbeelden uit elk van deze categorieën. Om met gerichte preventieve maatregelen te kunnen voorkomen dat mensen ziek worden, is kennis nodig van de etiologische determinanten van gezondheid en ziekte. Welke determinanten dit zijn, zal verschillen van populatie tot populatie. In landen met een gemiddeld laag inkomen

zijn de belangrijkste beïnvloedbare determinanten bijvoorbeeld ondervoeding, onveilig geslachtsverkeer of slechte hygiëne, terwijl in landen met een gemiddeld tot hoog inkomen roken, overgewicht en gebrek aan lichamelijke activiteit belangrijkere determinanten van ziekte zijn (zie . tab. 3.3). Of beïnvloeding van een determinant mogelijk is en ook daadwerkelijk zal leiden tot een verminderd risico, moet blijken uit onderzoek. Dergelijk onderzoek is van cruciaal belang voor een adequate preventie. In 7 H. 6 en 10 zal hierop nader worden ingegaan. Soms worden etiologische determinanten uitsluitend gebruikt om individuen en groepen met een verhoogd risico voor bepaalde gezondheidsproblemen te identificeren. Of de desbetreffende factor een oorzaak is van het gezondheidsprobleem in kwestie blijft daarbij in het midden. Een bekend voorbeeld is de relatie tussen verschillen in sociaaleconomische status en ziekte of sterfte. Hoewel opleiding, inkomen of status als zodanig

Hoofdstuk 3 • Associatie

44

. Tabel 3.3  Rangorde van de belangrijkste beïnvloedbare determinanten van ziekte voor lage-, midden- en hogeinkomenslanden. risicofactor

3

sterfgevallen (miljoenen)

wereld 1

hoge bloeddruk

risicofactor

percentage van totaal

sterfgevallen (miljoenen)

percentage van totaal

2,0

7,8

landen met laag inkomen 7,5

12,8

1

ondergewicht bij kinderen

2

roken

5,1

8,7

2

hoge bloeddruk

2,0

7,5

3

hoge bloedsuiker

3,4

5,8

3

onveilig vrijen

1,7

6,6

4

lichamelijke inactiviteit

3,2

5,5

4

vervuild water

1,6

6,1

5

overgewicht en obesitas

2,8

4,8

5

hoge bloedsuiker

1,3

4,9

6

hoog cholesterol

2,6

4,5

6

rook binnenshuis

1,3

4,8

7

onveilig vrijen

2,4

4,0

7

roken

1,0

3,9

8

alcoholgebruik

2,3

3,8

8

lichamelijke inactiviteit

1,0

3,8

9

ondergewicht bij kinderen

2,2

3,8

9

slechte borstvoeding

1,0

3,7

10

rook binnenshuis

2,0

3,3

10

hoog cholesterol

0,9

3,4

1,5

17,9

landen met midden inkomen 1

hoge bloeddruk

4,2

landen met hoog inkomen 17,2

1

roken

2

roken

2,6

10,8

2

hoge bloeddruk

1,4

16,8

3

overgewicht en obesitas

1,6

6,7

3

overgewicht en obesitas

0,7

8,4

4

lichamelijke inactiviteit

1,6

6,6

4

lichamelijke inactiviteit

0,6

7,7

5

alcoholgebruik

1,6

6,4

5

hoge bloedsuiker

0,6

7,0

6

hoge bloedsuiker

1,5

6,3

6

hoog cholesterol

0,5

5,8

7

hoog cholesterol

1,3

5,2

7

lage consumptie van groente en fruit

0,2

2,5

8

lage consumptie van groente en fruit

0,9

3,9

8

luchtverontreiniging

0,2

2,5

9

rook binnenshuis

0,7

2,8

9

alcoholgebruik

0,1

1,6

10

luchtverontreiniging

0,7

2,8

10

blootstelling in een arbeidssituatie

0,1

1,1

ziek

niet ziek

wel blootgesteld

a

b

niet blootgesteld

c

d

niet tot ziekte of sterfte leiden, hangen deze factoren sterk samen met de oorzakelijke determinanten van gezondheidsproblemen. Daardoor helpt een beschrijving van sociaaleconomische gezondheidsverschillen om in een bevolking de gebieden, wijken of groepen te onderscheiden die de meeste aandacht nodig hebben van de preventieve en curatieve gezondheidszorg. Een ander voorbeeld van het gebruik van etiologische determinanten is de keuring voor een levensverzekering. De hoogte van de te betalen premie wordt in toenemende mate afgestemd op het profiel van de gezondheidsdeterminanten (het zogeheten risicoprofiel) van degene die zich voor de verzekering aanmeldt. 3.2 Associatiematen voor dichotome

cohort PT1

N

N1

x x

x x

x x

populatieomvang

. Tabel 3.4  Een epidemiologische 2 × 2 tabel.

3

45

3.2 • Associatiematen voor dichotome gezondheidsmaten

N0

x

x x

0 t

cohorttijd

PT0

x t

. Figuur 3.1  Incidentie bij blootgestelden en niet-blootgestelden in een cohortonderzoek. CI1 = n1 /N1 ID1 = n1/PT1 CI0 = n0 /N0 ID0 = n0 /PT0 CI: cumulatieve incidentie ID: incidentiedichtheid n: aantal nieuwe, incidente gevallen (x) N: omvang van de populatie PT: geobserveerde persoonstijd (oppervlak onder de curve) 1: bij blootgestelden 0: bij niet-blootgestelden.

gezondheidsmaten

Veel associatiematen in de epidemiologie zijn gebaseerd op een vergelijking van ziektefrequenties (incidentie, prevalentie; zie  7  H. 2) tussen twee categorieën van een dichotome determinant (wel of niet blootgesteld). Dit laat zich eenvoudig visualiseren in een 2 × 2 tabel, ook wel een vierveldentabel genoemd (zie . tab. 3.4). Complexere situaties uit de etiologische epidemiologie zullen in  7  H.  4 en 5 aan de orde komen, terwijl de wijze waarop de associatie tussen diagnostische of prognostische determinanten en ziekte wordt gekwantificeerd, zal worden besproken in 7 H. 9. 3.2.1 Het attributief risico geeft het

verschil in incidenties

.  Figuur  3.1 beschrijft een onderzoekspopulatie

(cohort) opgedeeld in twee determinantcategorieën: blootgesteld (B1) en niet-blootgesteld (B0).

In de figuur is tevens aangegeven hoe voor beide subcohorten de cumulatieve incidentie (CI) en de incidentiedichtheid (ID) kunnen worden berekend. Om het effect van de determinant op de ziekteuitkomst te kwantificeren, ligt het voor de hand beide incidenties van elkaar af te trekken. Dit levert het attributief risico (AR). Indien de blootgestelden (B1) en de niet-blootgestelden (B0) verder in alle opzichten vergelijkbaar zijn, is dit het extra risico (cumulatieve incidentie) dat voor rekening komt van de blootstelling aan de determinant.

AR = I1 − I0 Voor het gemak gaan we er in de voorbeelden van dit hoofdstuk van uit dat er sprake is van een causale relatie. Stel dat uit epidemiologisch onderzoek naar serumcholesterolspiegels en cardiovasculaire sterfte blijkt dat het AR 26 per 10.000 per 10 jaar is, dan betekent dit dat onder personen met een hoge cholesterolspiegel er 26 per 10.000 in 10 jaar zullen

46

3

Hoofdstuk 3 • Associatie

overlijden aan een cardiovasculaire aandoening ten gevolge van hun hoge cholesterolspiegel. Anders gezegd: binnen deze groep zou de cardiovasculaire sterfte in 10 jaar 26 per 10.000 lager zijn geweest wanneer iedereen een lage cholesterolspiegel had gehad (in plaats van een hoge). Het attributieve risico wordt ook wel risicoverschil of ‘risk difference’ (RD) genoemd. Bij de berekening van het attributief risico kan de incidentie (I) zowel zijn gemeten als cumulatieve incidentie (CI) als in de vorm van incidentiedichtheid (ID). Dat leidt tot respectievelijk het ‘cumulative incidence difference’ (CID) en het ‘incidence density difference’ (IDD). Indien de determinant een interventie is, gebruikt men als afgeleide associatiemaat ook wel de reciproke (1/AR). Deze drukt dan het aantal personen uit dat behandeld moet worden om bij gemiddeld één persoon de beoogde uitkomst (bijvoorbeeld genezing) te realiseren. Deze maat staat bekend als ‘number needed to treat’ (NNT = 1/AR). Een NNT van 385 (= 10.000/26) in het bovenstaande voorbeeld impliceert dat 385 personen met een hoge cholesterolspiegel met succes en 10 jaar lang moeten worden behandeld om één geval van cardiovasculaire sterfte te voorkomen. In .  tab.  3.5 is onder meer aangegeven hoe het attributief risico op basis van cumulatieve incidenties en incidentiedichtheden kan worden berekend. De CID is dimensieloos en geldt voor een te specificeren periode. De IDD wordt doorgaans uitgedrukt in jaar−1 (= ‘per jaar’). Naarmate de follow-upperiode korter is en de bestudeerde aandoening zeldzamer, zullen de CID en de IDD getalsmatig steeds dichter bij elkaar komen. Het is gebruikelijk om steeds het laagste risico van het hoogste af te trekken, zodat AR altijd een positief getal is. 3.2.2 Het relatief risico geeft de

verhouding tussen incidenties

Een andere mogelijkheid om het effect van de determinant op de ziekte-uitkomst weer te geven is door de incidenties van het blootgestelde en het niet-blootgestelde subcohort op elkaar te delen. Men berekent dan het relatief risico (RR):

RR =

I1 I0

Een relatief risico van 2,0 op sterfte aan hart- en vaatziekten voor personen met een hoge cholesterolspiegel ten opzichte van personen met een lage cholesterolspiegel impliceert dat personen met een hoge cholesterolspiegel een tweemaal zo groot risico op cardiovasculaire sterfte lopen. Ook bij het relatief risico kan de incidentie (I) als cumulatieve incidentie (CI) of als incidentiedichtheid (ID) zijn gemeten. De bijbehorende Engelstalige termen, ‘risk ratio’ en ‘rate ratio’, worden beide afgekort met RR, hoewel men strikt genomen zou moeten spreken van cumulatieve-incidentieratio (CIR), respectievelijk incidentiedichtheidsratio (IDR). Hierdoor worden de termen zelf ook vaak (niet geheel terecht) als synoniemen gehanteerd. In .  tab.  3.5 is aangegeven hoe het relatief risico op basis van cumulatieve incidenties en incidentiedichtheden kan worden berekend. Zowel de CIR als de IDR zijn dimensieloos. Ook nu geldt dat de CIR en de IDR elkaar getalsmatig naderen als de follow-up periode korter is en de bestudeerde aandoening zeldzamer. Het relatief risico kan waarden aannemen tussen 0 en oneindig waarbij 0  1 en RR