IN VẾT GEN [PDF]

Zitiervorschau

Phụ nữ (XX) có lượng gen liên kết với NST giới tính X nhiều gấp đôi nam giới (XY). Vậy tế bào kiểm soát biểu hiện gen như thế nào để quản lí vấn đề liều lượng gen có thể dẫn đến tử vong này? Không giống như NST Y chứa ít gen, NST X chứa hơn 1000 gen cần thiết cho sự phát triển và tồn tại của tế bào. Tuy nhiên, phụ nữ mang hai bản copy của NST X, kết quả là sự tăng gấp đôi liều lượng gen liên kết với NST giới tính X, có khả năng gây độc cho tế bào. Để xử lí sự mất cân bằng này, động vật có vú đã tiến hóa một cơ chế độc đáo, khác với các cơ chế được sử dụng trong các sinh vật khác như ruồi giấm hoặc giun đốt, gọi là bất hoạt NST X (X-chromosome inactivation), tức là làm bất hoạt quá trình phiên mã của một trong hai NST X. NST X bị bất hoạt sau đó co lại thành một cấu trúc gọi là thể Barr và được duy trì ổn định ở trạng thái im lặng. Một ví dụ điển hình của sự bất hoạt NST X là màu lông của mèo tam thể. Ở mèo, gen sắc tố lông liên kết với NST X. Tùy thuộc vào bản copy nào của NST X trong mỗi tế bào được chọn để hoạt động, biểu hiện ra kiểu hình sẽ là màu đen hoặc vàng. Điều đó giải thích vì sao hầu hết mèo tam thể là mèo cái. ARN đóng một vai trò quan trọng trong bất hoạt NST X. Cụ thể, hai ARN không mã hoá và bổ sung nhau XIST và TSIX khởi động và kiểm soát quá trình bất hoạt. Trong đó, gen XIST mã cho ARN kích thước 17kb không mã hóa protein, có khả năng kết hợp với một vài phức hệ protein để “bọc áo” chính NST X mà từ đó chúng được phiên mã ra. Gen XIST chỉ biểu hiện trong các tế bào có ít nhất là hai NST X và thường không biểu hiện trong các tế bào nam giới. Vậy, làm thế nào để gen XIST được biểu hiện từ một NST X trong khi chúng lại im lặng ở NST X khác? Câu trả lời là do antisense của XIST‘-TSIX . TSIX cũng mã cho ARN không mã hóa (40 kb), nhưng nó

lại được phiên mã theo chiều ngược lại trên toàn bộ gen XIST. Sự biểu hiện gen XIST và TSIXcó tính chất nghịch đảo. Khi sự dịch mã TSIX giảm trong một NST X, sự biểu hiện của  XIST tăng và dẫn đến sự bất hoạt của NST X đó. Ngược lại, sự biểu hiện quá mức của TSIX ngăn chặn sự gia tăng biểu hiện củaXIST và khóa sự bất hoạt trên NST X đó. Có hai cơ chế gây bất hoạt NST X ở động vật có vú, gồm: cơ chế bất hoạt ngẫu nhiên và in dấu. Với cơ chế bất hoạt theo kiểu in dấu, NST X có nguồn gốc từ bố được ưu tiên bất hoạt. Điều này thường xuất hiện ở nhau thai (một loại mô ngoại bì) và trong tất cả các tế bào ở thú có túi, như chuột túi hoặc chồn túi. Ở dòng tế bào mầm của nam giới, cả hai nhiễm sắc thể giới tính đều bị bất hoạt trong quá trình giảm phân và đối với NST X, tình trạng không hoạt động này sẽ được truyền cho thế hệ sau. Điều này giải thích vì sao thú có túi lại không có gen XIST. Sự bất hoạt NST X theo kiểu in dấu được cho là tổ tiên ban đầu của bất hoạt NST X, xảy ra trước cả khi xuất hiện XIST and TSIX, dẫn đến việc tiến hóa của cơ chế bất hoạt NST X theo kiểu ngẫu nhiên ở động vật có vú. Bất hoạt NST X theo kiểu ngẫu nhiên xảy ra trong thời kì phôi sớm của phôi nữ, khi cả hai NST X của bố và mẹ đều có khả năng bị bất hoạt như nhau. Mỗi tế bào phân biệt hai NST X trong cùng một nhân tế bào, rồi chỉ định một NST X hoạt động và NST còn lại bị bất hoạt. Quá trình bất hoạt phức tạp này được thực hiện một cách độc lập trong mỗi tế bào, chủ yếu là bởi XIST and TSIX.

Tế bào gốc phôi (Embryonic stem – ES) được sử dụng như một mô hình tốt sử dụng để nghiên cứu cơ chế bất hoạt ngẫu nhiên. Có vẻ như mỗi tế bào đầu tiên đến số lượng NST X của nó, sau đó chọn ngẫu nhiên một NST X để

hoạt hóa, và, cuối cùng bất hoạt NST X còn lại. Quá trình này liên quan đến nhân tố đặc hiệu, như là các biến thể của Histon và sự cuộn xoắn chromatin. Ngoài ra để làm bất hoạt một trong hai NST X, tế bào phải đảm bảo chắc chắn rằng NST X còn lại phải vẫn hoạt động. Bằng chứng gần đây cho thấy rằng các NST X có sự giao tiếp với nhau thông qua các cặp protein và RNA phụ thuộc protein trong quá trình phát triển sớm. Câu chuyện bất hoạt ngẫu nhiên NST X trở nên càng phức tạp hơn với sự phát hiện của một số yếu tố tăng cường và modifiers có thể thay đổi hoặc làm nghiêng sự bất hoạt của NST X này so với NST X còn lại. Sự so sánh giữa bất hoạt NST X do in dấu và do ngẫu nghiên đặt ra câu hỏi: nếu tất cả các tế bào trong giai đoạn sớm tiền làm tổ của phôi đã bất hoạt NST X của cha rồi, tại sao lại cần phải tái hoạt hóa chúng, chỉ để bất hoạt một cách ngẫu nhiên NST X một lần nữa? Một giả thiết là có lẽ là để có thêm các cơ hội chống lại các đột biến liên kết với NST giới tính X, giảm bớt gánh nặng trong các đột biến ở NST X của mẹ. Mặc dù NST X đã bị bất hoạt, một lượng nhỏ các gen ở động vật có vú có thể thoát khỏi sự bất hoạt và tiếp tục hoạt động, đặc biệt là ở con người, mặc dù XIST ARN vẫn bọc dọc theo toàn bộ NST X và trực tiếp tác động đến các kiểu hình nhất định, như ở các bất thường số lượng NST X. Ví dụ, nữ XO ( hội chứng Turner), nữ XXX và nam XXY. Mặc dù bất hoạt NST X đã được nghiên cứu trong nửa thế kỉ, vẫn còn một số câu hỏi chưa trả lời được. Các nghiên cứu của bất hoạt NST X có thể cung cấp cái nhìn sâu sắc trong sinh học ung thư, bởi hai NST X đều hoạt động được tìm thấy trong nhiều khối u ung thư vú và ung thư buồng trứng. Ngoài ra, có thể mở rộng ra ngoài phạm vi của các gen liên kết với X và áp

dụng cho nhiều rối loạn liên quan đến in dấu gen, và sự biểu hiện gen liên quan đến ARN không mã hoá. Bất hoạt NST X đại diện cho một mô hình tuyệt vời để nghiên cứu một loạt các quá trình phát triển và quá trình ngoại gen, những thứ liên quan đến sự ổn định trong biểu hiện gen mà không cần phải thay đổi trình tự ADN. Nguồn: Nature.com

In vết gen là một hiện tượng di truyền biểu sinh khiến cho gen được biểu hiện theo cách riêng ở tùy thuộc vào nguồn gốc gen nhận từ bố hay mẹ. Các dạng in vết gen đã được chứng minh trong nấm, thực vật và động vật. Tính đến năm 2014, có khoảng 150 gen in vết được biết đến ở chuột và khoảng một nửa trong số chúng ở người. In vết gen là một cơ chế di truyền không phụ thuộc với di truyền Mendel cổ điển. Nó là một cơ chế di truyền biểu sinh liên quan đến quá trình methyl hóa DNA và methyl hóa histone mà không làm thay đổi trình tự di truyền. Những dấu hiệu biểu sinh được thiết lập ("in vết") trong dòng tế bào mầm (tinh trùng hoặc tế bào trứng) của bố mẹ và được duy trì thông qua các lần phân bào ở tế bào soma của một sinh vật.

In vết các gen nhất định rất quan trọng cho sự phát triển bình thường. Các bệnh ở người liên quan đến in vết gen bao gồm hội chứng Angelman và hội chứng Prader – Willi. Tổng quan Trong các sinh vật lưỡng bội, các tế bào soma có hai bản sao của bộ gen, một bản di truyền từ bố và một từ mẹ. Do đó, mỗi gen trên NST thường có hai bản sao, hoặc alen. Đối với phần lớn các gen trên NST thường, biểu hiện xảy ra từ cả hai alen đồng thời. Tuy nhiên, ở động vật có vú, một tỷ lệ nhỏ ( ảnh hưởng đến

kiểu

hình

- Trong những năm 1980 các thí nghiệm thụ tinh trong ống nghiệm cho thấy dạng tiền nhân của tế bào trứng khi kết hợp với nhau không tạo ra được hợp tử - Ảnh hưởng của hiện tượng metyl hóa ADN, metyl hóa ADN có thể truyền qua nhiều thế hệ bằng các ezyme methylase nhận biết nhóm methyl trên một sợi và đáp ứng bằng methyl trên sợi đối diện ==> tắt biểu hiện gene. Nhìn

vào

cái

hình

dưới

là

quá

dễ

hiểu

lun