Il cancro e la ricerca del senso perduto [1 ed.] 884701073X, 9788847010734, 9788847010741 [PDF]

Zitiervorschau

I'occhio e 10 lente Collana a cura di Daniele Gouthier

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Pier Mario Biava

II cancro e la ricerca del senso perduto

~ Springer

PIER MARIO BIAVA

ISBN 978-88-470-1073-4 e-ISBN 978-88-470-1074-1 Springer-Verlag fa parte di Springer Science-Business Media springer.com © Springer-Verlag Italia, Milano 2008 Quest'opera €I protetta dalla legge sui diritto d'outore, e la sua riproduzione €I ammessa solo ed esclusivamente nei limiti stabiliti dalla stessa. Lefotocopie per uso personale possono essere effettuate nei limiti del 15% di ciascun volume dietro pagamento alia SIAE del compenso previsto dall'art. 68, commi 4 e 5, della legge 22 aprile 1941 n. 633. Le riproduzioni per uso non personale e/o oltre il limite del 15% potranno avvenire solo a seguito di specifico autorizzazione rilasciata da AIDRO, Corso di Porta Romana n. 108, Milano 20122, e-mail [email protected] e sito web www.aidro.org. Tutti i diritti, in particolare quelli relativi alia traduzione, alia ristampa, all'utilizzo di illustrazioni e tabelle, alia citazione orale, alia trasmissione radiofonica 0 televisiva, alia registrazione su microfilm 0 in database, 0 alia riproduzione in qualsiasi altra forma (stampata 0 elettronica) rimangono riservati anche nel caso di utilizzo parziale. La violazione delle norme comporta Ie sanzioni previste dalla legge. Art director: Massimiliano Caleffi Progetto grafico originale della copertina: Simona Colombo, Milano Restyling grafico e impaginazione: Marco Lorenti Immagine di copertina: Doride searching life, Maura Biava - Fotografia Stampa: Signum s.r.l., Bollate (Milano)

Stampato in Italia Springer-Verlag Italia S.r.i., via Decembrio 28, 1-20137 Milano

Prefazione

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Questo senza dubbio uno dei libri pill straordinari che abbia mai letto. Non e un libra come tutti gli altri: non un solo libra, ma tre o pill, integrati in una struttura logica e unitaria. E tutti e tre i libri contengono informazioni essenziali. Per iniziare, la storia di un'intuizione personale, che arriva inaspettata e apparentemente a ciel sereno, che contiene la soluzione per comprendere uno dei pill grandi flagelli, che abbia mai colpito l'umanita: il cancro. Eil resoconto della natura di questa intuizione, di una folgorazione, letteralmente di una illuminazione, come gli psicologi qualche volta definiscono questa condizione, che contiene in se Ie chiavi, che aprono Ie porte della ricerca e 10 sviluppo di una terapia efficace del cancro. II libra anche un saggio sulle idee che caratterizzano questa scoperta epocale: un saggio filosofico che si inoltra nelle fonda menta della nostra visione del mondo e della vita. E da ultimo, ma non per importanza, questo un libra di saggezza concreta. Esso contiene una critica ben fondata ai valori e aile priorita che caratterizzano il nostra tempo, una Zeitkritik che ci obbliga a riflettere sulla necessita. da sempre presente, ma oggi ancor pill urgente, della ricerca di senso. Tutte e tre Ie facce di questa libra sfaccettato hanno un significato sia teorico che pratico. Per quanta riguarda la scoperta originale, la descrizione di Pier Mario Biava costituisce la testimonianza che un'intuizione arriva a colora che, in modo persistente e costante, cercano la soluzione ai prablemi che occupano la lora mente, e nel fa rio rimangono aperti aile intuizioni che appaiono alia lora coscienza e allora inconscio. L'intuizione di Biava contiene la soluzione del prablema che moltissimi ricercatori in tutto il mondo hanno cercato e stanno cercando: come trattare Ie cellule che nel corpo si moltiplicano senza riguardo per l'inteqrita dell'organismo. L'intuizione rilevante e che esiste

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una via piu soffice ed efficace: ri-programmare Ie cellule maligne piuttosto che estirparle 0 ucciderle. Con un giusto programma si trasformano in cellule normali, sane, oppure muoiono in modo naturale e spontaneo. Ma la scoperta di una effettiva riprogrammazione cellulare - sostiene Biava - non e stata fatta e non pub essere fatta sulla base del pensiero che domina la medicina accademica dei paesi occidentali. Questo tipo di pensiero unicamente indirizzato a trovare una via che attacchi e uccida Ie cellule mal funzionanti, piuttosto che una strada di una loro riprogrammazione. Quest'ultimo approccio deriva da un differente modo di concepire la natura di un organismo e della vita. Si tratta di un pensiero sistemico, 0, secondo una definizione piu popolare, di una visione olistica. In una visione olistica emergono immediate conseguenze pratiche. Fra Ie altre cose, emerge una migliore comprensione del cancro e del comportamento delle cellule tumorali. La ricerca di Biava conferma I'affermazione di Einstein, spesso citata: non si pub risolvere un problema adottando 10 stesso tipo di pensiero che ha caratterizzato il contesto, in cui il problema e sorto. In questa caso il problema non e il cancro, che e uno stato dell'organismo, una condizione del corpo umano, cos] come di altri organismi pluricellulari. II problema da risolvere come trattare questa condizione: quale approccio avere con il corpo, in cui il cancro si sviluppato. Biava argomenta che Ie cellule maligne non sempre richiedono di essere aspartate, irradiate 0 distrutte chimicamente: possono essere riprogrammate verso il narmale funzionamento. Questo e un modo di pensare radicalmente diverso. Sebbene la chirurgia, la chemioterapia e la radioterapia siano necessarie in alcuni casi, I'efficace trattamento del cancro e molto piu sottile e molto piu soft rispetto a quelli sopramenzionati: consiste nel convincere Ie cellule a riprogrammare se stesse per ritornare a funzionare in modo norma le, oppure a morire. Questo convincimento anzitutto metaforico, ma molto vicino al senso letterale del termine, se si tiene conto dell'informazione, della comunicazione e anche di una certa forma di cognizione, che caratterizza i sistemi viventi. Tale convincimento non pub essere raggiunto e neanche tentato, se guardiamo agli organismi viventi come a un insieme di meccanismi biochimici, in cui ciascuna cellula costituisce

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un'entita individuale, dotata di particolari proprieta, per cui essa puo essere testata e trattata indipendentemente dal contesto organico in cui si trova. Ancora oggi, questo e il concetto sbagliato alia base del riduzionismo dominante, che controlla la medicina occidentale, cos] come una sua branca, I'ingegneria genetica, tratta una particolare cellula, organa 0 specie di organismo, senza riguardo agli effetti del trattamento sui sistema di cui dette entita fanno parte. Questo e un errore per la salute di un organismo, cos] come per la salute di una societe 0 di un ecosistema. Nella societa. ad esempio, terroristi 0 altri criminali sana equivalenti in termini funzionali aile cellule maligne. Un trattamento sbagliato quello di tentare di uccidere questi criminali e di bombardare gli stati e Ie regioni che Ii ospitano. Cia spesso non funziona: nella maggior parte dei casi i singoli delinquenti sana rimpiazzati da altri individui e la ma/attia della societe diventa ancora piu seria. Un modo migliore sarebbe quello di reintegrare gli individui e i gruppi disfunzionali all'interno della societe sana. la via sbagliata per tentare di guarire ogni II riduzionismo sistema complesso, sia esso una cornunita di cellule 0 una comunita di uomini. Una cellula, un essere umano sana cia che risultano essere, anzitutto in rapporto al contesto e aile relazioni che intrattengono con Ie altre cellule 0 con gli altri individui. Le maliqnita che possono manifestare sana specifiche del contesto, non solo delle singole individualita. Quanto piu a lunge un contesto negative persiste, tanto piu numerosi saranno gli individui criminaIi generati nella societa e tanto piu numerose Ie cellule maligne nel corpo umano. L'intuizione rilevante e che una specifica parte di un sistema complesso non e cia che e solo in base a se stessa; e cia che in rapporto al contesto e a tutto il resto del sistema. L'intuizione sopramenzionata non e nuova: il concetto olistico classicamente espresso nell'aforisma i/ tutto piLi della somma delle parti. Piu esattamente noi potremmo dire che il tutto caratterizza il contesto, che determina la natura e il comportamento delle parti. Cia avviene perche Ie parti di un sistema complesso non sana correlate solo con I'esterno in modo meccanico come una macchina. in cui Ie parti che si rompono, possono essere riparate 0 sosti-

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tuite. Alfred North Whitehead ha definito questa tipo di rapporti

refazioni esterne. Tuttavia Ie relazioni fra Ie parti di un sistema vivente sana interne. Nelle relazioni interne, come Whitehead ebbe

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a dire, la parte cia che e funziona nel modo in cui funziona, in rapporto al posto che occupa e alia funzione che svolge ali'interno del tutto. Questa distinzione fra relazioni esterne e interne non trascurabile. L'assunto delle relazioni esterne da origine al riduzionismo nella scienza, nella tecnologia, cos] come nella medicina. Cia porta al convenzionale approccio al cancro, cosl come ad altre malattie. Miliardi e miliardi di dollari sana stati spesi nella ricerca di soluzioni basate sui paradigma riduzionista volto a misurare e poi a trattare cellule individuali e organi. In questa modo vari sintomi sana stati spesso alleviati e alcune battaglie qualche volta vinte. Ma Ie singole guerre sana state piu frequentemente perse. I problemi di base - Ie cause delle attuali malattie - risultano non dominabili. II paradigma riduzionista ignora che, per quanto riguarda Ie relazioni delle parti con il tutto, ci sana due e non un solo tipo di cause. C'e la c1assica causa che agisce verso l'elto, in cui Ie parti che interagiscono creano forze e producono sostanze che agiscono sui tutto: in medicina questa e il concetto secondo il quale, trattando la parte malata, noi possiamo raggiungere la salute in tutto I'organismo, il che vero in casi relativamente semplici e per lievi alterazioni di organi 0 tessuti. Ma in casi complessi, come il cancro, dove Ie cellule si moltiplicano senza riguardo per l'inteqrita del corpo, cia risulta semplicistico. In questo caso noi dobbiamo applicare il concetto di causa che agisce verso if basso, come suggerito dal neurofisiologo, premio Nobel, Roger Sperry. Nella causa che agisce verso il basso, il tutto esercita sulla parte un'influenza determinante. Questo tipo di causa agisce, come Sperry ha dimostrato, nel cervello e nel sistema nervoso centrale superiore, dove la coscienza emergente da tutto il cervello determina il comportamento dei network neuronali del cervello stesso e dei sottoinsiemi. Le medicine alternative, 0 complementari, vanno oltre I'ottica riduzionista della medicina occidentale: tentano di trattare il tutto. Biava concorda che uno stile di vita sano, un ambiente sana e una alimentazione sana sana fattori importanti, specie nella prevenzio-

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ne del cancro, dal momenta che la maggior parte dei tumori e dovuta a mutazioni determinate da fattori ambientali. Ma allorche il cancro insorto, occorre intraprendere un trattamento che richiede un approccio altamente mirato. Come Biava ha scoperto, esiste una via che fa sl che l'intero organismo convinea Ie sue cellule, diventate maligne, ad adottare un programma di differenziazione, che Ie trasformi in cellule sane, oppure un programma che Ie porti alia morte spontanea. Come suggerisce il termine programma la cura delle cellule maligne coinvolge I'informazione, un elemento importante fino a oggi trascurato. L'informazione si trasmette non solo quando parliamo, scriviamo a comunichiamo in altro modo; I'informazione e anche presente in natura dove risulta assolutamente fonda mentaIe. Come un fattore sottile, scoperto relativamente di recente, essa sta sotto I'entanglement owero I'intreeeio fra particelle e la lora ncn-kxelite nel mondo microscopico. Nel mondo della vita I'informazione sottende la coerenza delle parti che costituiscono I'organismo, che e poi la coerenza di tutto I'organismo. Un alto livello di coerenza e essenziale agli organismi viventi: Ie lora parti debbono essere correlate Ie une can Ie altre in modo preciso e flessibile, se non vogliono soccombere aile costrizioni del mondo fisico. Senza questi processi dl correlazione fisica, gli organismi viventi andrebbero incontro alia disgregazione, cioe alia stato inerte di equilibria termico e chimico: un organismo si trova in uno stato di equilibria termico e chimico solo quando e morto. Durante la vita si trova in uno stato di equilibria dinamico, che richiede rapide ed efficaci correlazioni a lungo raggio fra Ie parti. Semplici collisioni - impatti simili a quelli che awengono tra palle di biliardo - debbono essere integrate da una rete di comunicazione quasi istantanea, che connette tutte Ie parti, anche quelle malta distanti Ie une dalle altre. Anche molecole malta rare comunicano Ie une can Ie altre in modo specifico, sebbene nell'organismo non siano per nulla vicine. La presenza di un alto Iivello di coerenza all'interno dell'organisma suggerisce un'informazione malta distribuita. Come in un 010gramma, I'informazione presente nei sistemi viventi simultaneamente in tutte Ie loro parti; Ie parti sana costantemente ed efficacemente in-formate dalla rete cognitiva che governa il tutto. Cia

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assicura il coordinato funzionamento delle cellule e degli organi; la perdita di questa informazione che porta aile gravi alterazioni che si manifestano come cancro. In questa analisi il cancro rappresenta la rottura del flusso di informazioni che arriva aile cellule: e la rottura della comunicazione fra I'organismo e alcune sue parti . La comunicazione all'interno dell'organismo molto piu che non la semplice, meccanica trasmissione di segnali: come sottolinea Biava tale comunicazione un'autentica trasmissione di significati, che presuppone una certa forma di cognizione. Come pUG essere ristabilito un corretto, sana flusso di informazioni fra cellule mal funzionanti? La risposta a questa domanda costituisce il tema centrale del libro. Euna risposta complessa , che lascio scoprire ai lettori nelle pagine seguenti, ma che poggia, come tutte Ie intuizioni del genio, su basi straordinariamente sernplici e logiche. Biava ha scoperto che I'informazione che convince Ie cellule maligne a tornare alia norrnalita e prodotta dagli organismi viventi stessi, ma solo in specifiche circostanze. L'isolamento dei fattori che porta no questa informazione e la lora somministrazione aile cellule tumorali pUG riprogrammare tali cellule, fino a farle ritornare alia norrnalita . Cosl il programma di moltiplicazione cambia in programma di differenziazione . Un cambio simile awiene nel corso della sviluppo solo nello stadio embrionale, in cui la madre comunica attraverso l'utero con Ie cellule che costituiscono I'embrione. Questa comunicazione induce Ie cellule staminali a passare, in un precise momento, dallo stadio di moltiplicazione a quello di differenziazione, dando cos] origine al processo di organogenesi, che porta al completo sviluppo del feto. II fondamento del trattamento del cancro, ideato da Biava, e quello di identificare, estrarre e ridare Ie informazioni, che Ie cellule staminali ricevono nell' utero materno, aile cellule tumorali di un organismo adulto. Tale informazione induce Ie cellule cancerose a passare dallo stadio di moltiplicazione a quello di differenziazione e quindi alia corretta integrazione con Ie altre cellule dell'organismo. In alcuni casi di cancro stato dimostrato che cio possibile. Ulteriori ricerche sana necessarie per verificare se 10 stesso accade anche in altri tipi di tumore 0 in tutti i tipi di tumore .

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A seguito di una scoperta di tale grandezza rimane da compiere un paziente lavoro per arrivare all'applicazione pratica: occorre una persistente sperimentazione in laboratorio. Occorre valutare tutte Ie possibilita di come Ie differenti informazioni possono agire sui differenti tipi di tumore. II che significa sperimentare, sperimentare e sperimentare di nuovo. Ci sono piu di cento differenti tipi di tumore e ognuno di essi risponde all'informazione in modo specifico. Cio che costituisce un'informazione precisa e mirata per un tipo di tumore, pub costituire un rumore insignificante per un altro. In un capitola di questa libro Biava racconta non solo di come ebbe I'intuizione fondamentale di cui si parlato, ma di come egli abbia dedicato molti anni a testare e a rendere applicabile a livello pratico detta intuizione. Questo lavoro non ancora completato, ma la strada per completarlo aperta. Ora compito della comunita scientifica e medica riconoscere che la via che stata aperta importantissima e che risulta fondamentale creare reti di ricercatori che sappiano completare il lavoro. E viva speranza di chi scrive che la pubblicazione di questa libro possa contribuire a raggiungere questa grande risultato. La sconfitta del cancro nell' interesse di ogni essere umano, sia esso sana 0 malato. II flagello del cancro costituisce una spada di Damocle, che pende sulla testa di tutti noi. Per quanta attiene al terzo aspetto di questa libro straordinario, I'aspetto della Zeitkritik, della critica cice del nostro tempo, vorrei ricordare Ie conclusioni a cui arriva Biava e che riguardano la lezione che il suo lavoro offre alia vita e all'esistenza di tutti noi. La perdita di senso e la principale caratteristica dell' eta moderna. Mai nessuna societa, come I'attuale, aveva provato una tale mancanza di senso. II cancro, ricorda Biava, e uno dei sottoprodotti di questa perdita. II cancro una patologia della significazione: i codici della sana comunicazione sono cambiati in modo negativo nelle patologie tumorali. Guarire dal cancro equivale a ritrovare il senso nella vita. Entrambe Ie cose richiedono il superamento della frammentazione prodotta dalle pratiche e dalle tecnologie di un riduzionismo meccanicista: richiedono di superare I'errore di vedere la parte come la sede del malessere, invece di guardare all'intero tessuto di relazioni in cui la parte inserita. Prima di lasciare la parola all'autore. una delle grandi menti e

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dei grandi benefattori del nostro tempo, mi prendo la liberta di aggiungere una nota personale. Perche un medico e un ricercatore ha chiesto a me, filosofo e teorico dei sistemi, di scrivere una prefazione a questa libro? E perche io ho accettato di scriverla? La risposta a entrambe Ie domande la stessa. Risulta che, sebbene noi abbiamo avuto punti di partenza molto diversi - Biava partito dal tentativo di trovare una cura per il cancro e io dal tentativo di vedere quali intuizioni fondamentali stiano dietro Ie scoperte scientifiche - alia fine siamo arrivati aile stesse conclusioni. II mondo non e un aggregato meccanico di parti separate e separabili, ma un'unita organica, una gerarchia in cui il tutto si annida nel tutto, ovvero una gerarchia di oloni per usare il termine suggerito dal filosofo e scrittore Arthur Koestler. Se si adotta il punta di vista olistico, lungi dal costruire astratte teorie, si conseguono i piu grandi risultati pratici: emerge la differenza su come noi ci rapportiamo l'un I'altro nella societe e di come noi trattiamo Ie malattie del nostro corpo. La salute dentro di noi e la salute attorno a noi, rispondono aile stesse intuizioni basilari: sono I'espressione dell'inteqrita e della coerenza dei sistemi che Ie manifestano. Mantenere o riacquistare la salute significa ristabilire il flusso di informazioni essenziali nel sistema. Questa la via per guarire il corpo, guarire la societa, guarire il pianeta.

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Ervin Laszlo Capodanno 2008

Indice

Prefazione di Ervin Laszlo

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Prologo Un batter d'ali in quel di Pavia

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Un attrattore strano

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II castelletto sui Carso

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Un vuoto assordante

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Calcoli in piazza Duomo

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Verso la soluzione dell'enigma

49

La complessa rea Ita della vita

61

Informazione e coscienza

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Polvere di stelle

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Appendice

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Prologo

I tramonti a Trieste sono bellissimi, specie quando, cessata la bora, I'aria e tersa e frizzante e il cielo e blu e altissimo: in quelle giornate i colori al tramonto sono cosi intensi e brillanti da costituire uno spettacolo meraviglioso. II giallo dorato del sole sfuma nell'ocra e nell'arancio, poi nel rosa pallido e nel rosso scuro, perdendosi nelle varie tonal ita del violetto e del viola fino all'azzurro. Quando poi c'e qualche nuvola e il sole si nasconde dietro di essa, dal suo centerno bianco dorato fuoriescono lame di luce abbagliante che attraversano tutte Ie sfumature dei colori. Sembra di trovarsi di fronte a immensi quadri barocchi, che affrescano i soffitti di certe chiese e che rappresentano Dio come raggi, i quali da una nuvola sprigionano un bagliore accecante fra un tripudio di angeli e colori. El'aria limpida e leggera di Trieste a permettere al sole di inondarla di luce durante il giorno e di colorarla intensamente durante i tramonti. A vederla dalla costiera nelle giornate chiare e serene Trieste sembra una citta aerea, avvolta in un alone bianco, che si perde nell'azzurro del mare e del cielo. Camminando per la citta in quelle giornate si percepisce una grande lurninosita, che invade Ie vie e Ie piazze ed entra anche nei vicoli piu stretti e usualmente bui: sembra che la luce ti riempia la testa e i polmoni e un senso di liberta e di felicita ti fa respirare piu profondamente e piu intensamente. Una sera di settembre di una di quelle splendide giornate triestine ero uscito dall'ospedale con un'idea in testa che non riuscivo a scacciare. Erano tre giorni che non pensavo ad altro e che vivevo praticamente come un automa, rispondendo a malapena a monosillabi aile persone che mi chiedevano qualcosa. Questa situazione mi provocava un notevole disagio, perche capivo che non riuscivo a comunicare con gli altri. Soprattutto ero preoccupato per i miei

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familiari, per mia moglie e per i miei figli, i quali con me avevano una pazienza infinita, abituati a vedermi ogni tanto un po' assorto nei miei pensieri. Per fortuna mia moglie una donna forte e spiritosa, per cui, quando mi capitava di perdermi nei meandri delle mie fantasie, diceva ai bambini: "Papa si e perso nel mondo delle favole. Indoviniamo quale favola sta immaginando". E cos], quando tornavo a casa un po' assorto, i bambini cominciavano a giocare con me a indovinare in quale favola mi fossi perduto e questa mi faceva ridere e mi metteva allegria. Mi prendeva la voglia di scherzare, di inventare racconti fantasiosi e in questo modo la sera passava in modo divertente e piacevole. Quella volta perc stavo esagerando, non riuscivo a staccarmi da quell'idea fissa; me ne rendevo conto, ma non potevo farne a meno. Appena uscito dall'ospedale, la luce intensa, che awolgeva la citta. mi porto a camminare quasi in modo automatico in direzione del mare. Avevo bisogno di uno spazio aperto, di respirare profondamente, di rilassarmi: forse cos] avrei abbandonato quell'idea e sarei tornato un po' piu vigile e presente nella realta. Quella sera non volevo tornare a casa ancora una volta assorto e assente. Qualche stranezza poteva essere accettabile, ma tutto ha un limite. La situazione non doveva cronicizzarsi, per cui dovevo assolutamente interrompere il flusso dei pensieri che mi pervadevano e finalmente liberarmene. Se ricordo bene mi awiai con questa intenzione, anche se un po' confusa nella mia mente, verso il Molo Audace, da dove e possibile ammirare tutto il golfo di Trieste. Quella sera il tramonto era bellissimo e i colori splendenti. Sui Carso il giallo, il rosso e il marrene. che appaiono nell'autunno, insieme al verde dell'erba e al bianco della pietra assumevano toni piu intensi. II mare era calmo e azzurro con riflessi dorati e una lieve brezza muoveva appena I'aria. Le barche tornavano sonnolente verso il porticciolo delle societa veliche e alcuni vecchietti, come al solito, erano fermi sui molo a osservare il tramonto. Alzai gli occhi verso il sole e un lampo di luce giallo-arancio improwisamente mi abbaqlio e cancello tutto cio che mi stava intorno. In quel chiarore intense. che mi aveva completamente avvolto. vidi esattamente quello che stavo cercando: vedevo in modo preciso quello che stava alia base dei processi

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biologici nei quali per tre giorni la mia mente si era persa, cercando una risposta e una soluzione. Finalmente quella risposta era arrivata. Fui colto da una grande sorpresa, perche la visione mi era giunta totalmente inaspettata, come se dall'esterno, una persona diversa da me I'avesse captata. Per qualche attimo provai un senso di sgomento e di smarrimento, ma poi mi ripresi e collegai imrnediatamente tutti i pensieri, che per tre giorni si erano rincorsi nella mia mente e tutto mi parve chiaro. Ora avevo capito che cosa dovevo fare. La tensione emotiva improwisamente cesso. sostituita da un senso di quiete e benessere. Quella sera Trieste mi sembrava ancora piu bella. Ero in pace con il mondo, mi sentivo bene, libero e felice. Potevo finalmente tornare a casa.

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Un batter d'ali in quel di Pavia

Fin da quando mi ero iscritto alia facolta di medicina, una cosa avevo chiara nella mente: che volevo fare e che avrei fatto ricerca scientifica, possibilmente nel campo dell'oncologia, delle malattie del sangue 0 di quelle del sistema immunitario. Per questo, gia da studente, avevo appreso Ie tecniche dell'istologia, quelle relative allo studio del midollo osseo sana e patologico, quelle delle culture in vitro dei linfociti normali e attivati, fino allo studio dei cromosomi e Ie tecniche di microscopia elettronica. Inoltre avevo studiato in modo abbastanza approfondito I'anatomia patologica, vedendo ripetutamente migliaia e migliaia di vetrini per visualizzare bene Ie alterazioni dovute aile patologie sulle quali avrei voluto in seguito svolgere approfondimenti. Ero felice di studiare e imparare cose nuove e la ricerca non mi stancava, anzi mi divertiva, in quanta la mia curiosita era continuamente sollecitata e al tempo stesso appagata. Mi ero preparato con scrupolo a intraprendere la carriera scientifica, quando improvvisamente, non so bene perche, Ie mie scelte subirono, insieme alia mia vita, una brusca deviazione. Incominciai a pensare che forse la ricerca non era cos] importante, che, in fondo, per farla bene, sarebbe bastato I'impiego di risorse economiche adeguate e che i ricercatori, in qualche modo, erano intercambiabili. Era questione di organizzazione e di risorse, mentre il ruolo del singolo non era determinante: ormai Ie grandi scoperte erano frutto di lavori di gruppo, in grandi laboratori attrezzati, dove la fantasia individuale lasciava il posto al lavoro programmato e a piani di studio e di lavoro pensati da piu persone, che venivano finanziate sulla base del loro potere oltre che, ovviamente, della loro credibilita scientifica. Dunque si sarebbe trattato di un lavoro in gruppi organizzati

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piu che creative, di un' attivita volta ad acquisire potere e crediti scientifici in ambiti di cornunita dove, di solito, i meriti si misurano piu sulla base delle idee dominanti, che sulla base dell'oriqinalita. E mi vedevo, giovane laureate. a dover pazientare per lunge tempo prima di poter acquisire potere e credibilita. Nel frattempo sarei invecchiato e la mia fantasia forse si sarebbe spenta, senza che avessi potuto combinare qranche di significativo. Fare ricerca per acquisire credibilita e potere non mi interessava, meglio scegliere qualcosa d'altro. Cosl incominciai a orientare Ie mie scelte professionali verso attivita che privilegiassero i rapporti umani, perche ll, forse, ci sarebbe stata la possibilita di venire in contatto con persone interessanti, che avrebbero potuto stimolare idee nuove e originali. Insomma, in un certo sense. mi proponevo di fare ricerca in modo diverso, invece che sui versante delle scienze cosiddette esatte, su quello delle scienze umane, dove I'organizzazione e il potere contano, ma probabilmente di meno. Di fatto, nell'ambito delle scienze umane, pensavo, non esistono gli investimenti, anche di tipo economico, che invece vengono effettuati nei settori della ricerca biologica 0 in quelli che coinvolgono Ie tecnologie che sana essenziali per la fisica, la chimica 0 la medicina. Le scelte negli ambiti delle scienze fisiche e biomediche comportano decisioni che danno un potere enorme a chi Ie suggerisce e Ie indirizza. Questo avrebbe potuto avere conseguenze pesanti nell'ambito delle strade da percorrere, delle direzioni da seguire e i livelli di liberta nella ricerca avrebbero potuto essere pesantemente limitati da ragioni, che nulla avevano a che fare con l'oriqinalita e I'importanza della ricerca stessa. Mi rendo conto ora, nello scrivere queste cose, che Ie mie scelte di allora erano dettate da un estremo individualismo. Erano basate anche su ragionamenti un po' semplicistici. Ma non ci potevo fare nulla: ero giovane e, come tutti i giovani, rigido e assoluto. Sta di fatto che a quel tempo non avevo la saggezza dell' eta avanzata. Scelsi pertanto di fare 10 psichiatra e la mia vita cambia in modo drammatico. II termine drammatico, in questa contesto, non sta solo a indicare un sensa di disagio soggettivo, che provai fin dal momenta in cui decisi di fare quella scelta, ma sta anche a rappresentare, in termini oggettivi, una svolta profonda, una vera bifor-

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cazione, una via completamente diversa in cui la mia esistenza si era incanalata. Era bastato qualche ripensamento sui mio ruolo nella ricerca, per buttare all'aria tutto quello che avevo fatto in sei anni e trovarmi su una strada completamente nuova e inesplorata. Da questo punto di vista aveva pienamente ragione Lorenz quando, nel tentativo di proporre modelli matematici che potessero prevedere Ie condizioni meteorologiche, aveva descritto i sistemi caotici come sensibili all'effetto farfalla: un batter d'ali di una farfalla in Brasile poteva produrre un tornado in Texas e minime variazioni delle condizioni iniziali potevano portare a effetti drammaticamente diversi. Lo stesso stava succedendo a me, il caos si era impadronito della mia vita e io venivo sbattuto tra flutti tempestosi, senza esserne preparato e senza avere grandi capacita di stare a galla. Era bastato che deviassi I'orientamento nelle condizioni iniziali della mia carriera, perche tutto fosse sconvolto. Stavo verificando sulla mia pelle I'effetto farfalla dei sistemi caotici. Quello che mi procurava maggior disagio era che stavo facendo vivere I'effetto farfalla anche a mia moglie. Mi ero infatti nel frattempo sposato. Avrei voluto costruire una famiglia serena e felice, ma la seeIta che stavo facendo metteva a repentaglio tutte Ie sicurezze acquisite. Avrei potuto avere un posto sicuro di assistente all'Universita di Pavia, nell' ambito della ricerca in immunologia pediatrica e invece, con una scelta del genere, buttavo aile ortiche la sicurezza e mi avventuravo in citta diverse su terreni instabili. Fortunatamente mia moglie ama I'avventura e fin da allora e poi per sempre non ha mai ostacolato I'esplorazione di territori sconesciuti. II suo sostegno e il suo entusiasmo mi sono sempre risultati indispensabili in cia che ho fatto. Come psichiatra avevo seeIto, seguendo testardamente Ie vie piu accidentate, di lavorare nel settore piu difficile, cioe nei primi centri di salute mentaIe, che erano stati aperti in Italia in quegli anni. Questi centri erano nati sulla base delle esperienze di Basaglia per l'apertura degli ospedali psichiatrici e in quegli anni rappresentavano un'emanazione e quindi un presidio territoriale del manicomio, ma in provincia di Reggio Emilia i centri erano stati istituiti dall'amministrazione provinciale come alternativa all'ospedale psichiatrico. La politica che I'amministrazione provinciale aveva concordato con

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l'ospedale psichiatrico prevedeva che I'ospedale avrebbe dovuto favorire la dimissione delle persone rneno gravi e sufficientemente autonome, Ie quali sarebbero state seguite a domicilio da equipe che operavano sotto una direzione tecnico-scientifica diversa da quella del manicomio. lnoltre l'amministrazione provinciaIe avrebbe garantito un sussidio aile persone dimesse, per permettere loro di vivere al proprio domicilio. Insomma tali centri rappresentavano una prima alternativa all'ospedale e un tentativo di arganizzare l'assistenza psichiatrica in modo piu civile, umano e moderno. La politica di dimissioni dell'ospedale psichiatrico fu disastrosa. Tutti i membri dell'equipe si trovarono di fronte a casi difficilissimi. Personalmente giravo tutto il giorno dalle cittadine vicine al Po fino ai paesini sperduti nell'Appennino reggiano-modenese. In case isolate venivo a contatto con persone che soffrivano di terribili allucinazioni visive e uditive, come Zita, che in un angola buio della sua baita di legno in un piccolo centro di montagna, abitato al massimo da venti persone e quindi senza reale possibilita di assistenza e contatti umani, urlava di vedere e sentire mostri violenti. Quando andavo a trovarla, dopo un po' di tempo si calmava, raccontava i suoi incubi e Ie sue paure e poi si rasserenava. Mi accompagnava quindi alia macchina e nei giorni d'inverno, se era caduta la neve, si fermava a raccoglierne una manciata e la mangiava come fa una bambina. 0 come Andrea che, poco piu che trentenne, era stato parcheggiato in una casa di riposo per anziani. Quando ero andato a trovarlo il direttore medico della struttura mi aveva detto di stare attento a quel paziente, perche era un pericoloso paranoico. Si trattava in reaIta della persona piu innocua di questa mondo, semplicemente perche Andrea, per sopravvivere aile esperienze dolorose che avevano investito la sua vita, per non uccidersi realmente, aveva deciso, con un processo di sublimazione e razionalizzazione estrema, che lui era morto. Avevo faticato non poco per convincerlo che lui marta non era e che aveva ancora buone possibilita di tornare alia vita, anche grazie al sostegno che io e i miei colleghi avremmo potu to dargli. Cosl Andrea era tornato a casa sua in un paesino dell'Appennino modenese. Per molto tempo siamo andati a trovarlo quasi tutti i giorni ed egli pian pianino sembrava rinascere; poi gli eventi erano precipitati.

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I malati da seguire erano diventati pill numerosi, tutti difficili. II tempo per seguirli in modo adeguato veniva a mancare. Andrea senza il nostro sostegno molto intense non ce l'aveva fatta ed era tomato a "rnorire" e a ricoverarsi nuovamente nella casa di riposo. Di fronte a questi fallimenti ero presQ dallo sconforto. Mancava il personaIe e mancavano Ie strutture di appoggio: non avevamo niente altro che degli ambulatori. Non c'erano strutture protette, ne esisteva la possibilita di effettuare brevi ricoveri. Dovevamo lavorare utilizzando solo Ie nostre capacita umane e terapeutiche. Davvero si era agli albori di quella riforma che poi fortunatamente e stata fatta in tutta Italia. I miei colleghi pill anziani e pill esperti di me avevano difese sufficienti per resistere allo stress di un lavero cosl difficile. 10, non solo ero troppo giovane, ma dentro di me avevo ancora la nostalgia degli anni passati nella ricerca. Capivo che non sarebbe state possibile resistere a lunge con il rimpianto che mi portavo dentro e a svolgere un lavoro terribilmente duro. Ammiravo i miei colleghi allora, come provo ammirazione adesso che Ii ricordo. Pero sarebbe state assurdo per me continuare su quella strada, in opposizione ai miei desideri, ai miei interessi, alia mia vera indole. Bisognava ammettere che non si pub tradire la natura di cui si e fatti e occorreva dunque rimediare agli errori commessi. Oltretutto non potevo neanche trarre soddisfazioni intellettuali dal tipo di lavoro che svolgevo, in quanta 10 studio delle dinamiche psico-sociali, che avevano determinate uno specifico state di disagio psichico, risultavane quasi sempre cosl chiare nella loro evidenza e crudelta, che non erano necessari eccessivi approfondimenti. Piuttosto quello che si poneva era il problema della prevenzione dei disturbi psichici. Cos), in accordo con la direzione dei servizi di igiene mentale, incominciai a incontrare i lavoratori e Ie lavoratrici di diverse industrie del territorio, affrontando con loro Ie questioni che potevano essere alia base dei loro disagi psicologici. Tali incontri erano favoriti dalle organizzazioni sindacali e dalla stessa amministrazione provinciaIe, la quale aveva in animo di istituire, accanto ai centri di igiene mentale, anche un servizio di medicina del lavoro. Subito mi resi conto da un lato che i lavoratori avevano abbastanza chiari i problemi che potevano essere alia base dei loro disa-

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gi psicologici, dall'altro constatai che soggettivamente stavo molto meglio e cia per due ordini di motivi. II primo era dovuto al fatto che quello che veniva svolto era effettivamente un lavoro di ricerca, per altro molto innovativo, che stimolava la mia curiosita e i miei interessi, il secondo era che vivevo molto meglio una situazione in cui non ero solo a combattere contro difficolta insormontabili, ma sentivo una forte solidarieta e partecipazione nella ricerca di soluzioni comuni. Pertanto, quando I'amministrazione provinciale istitul un servizio di medicina del lavoro (il primo direttamente gestito da un ente locale in Italia) e me ne offri la direzione, accettai. Per altro la medicina dellavoro mi dava la possibilita di ricerca in campi e settori piu vasti di quelli inerenti 10 studio del disagio psichico; avevo davanti enormi possibilita di indagine sui rischi legati ai diversi processi produttivi e sulle patologie correlate. Potevo studiare I'evolversi dei cieli tecnologici, delle metodiche di ricerca di igiene e tossicologia industriale, spaziare sui problemi legati all'inquinamento ambientale in sensa lato. per I'effetto alone che Ie industrie avevano sui territorio. In ultima analisi, quello che subito mi ero posta come obiettivo, affrontando la medicina del lavoro, riguardava in sensa lato 10 studio del rapporto uomo-ambiente e doe la ricerca delle correlazioni fra malattie e fattori ambientali di rischio. Quello che mi proponevo, dunque, era un lavoro sistematico, per correlare a specifiche cause ambientali - non ancora sufficientemente riconosciute come responsabili di alterazioni 0 di malattie vere e proprie - non solo Ie malattie gia chiaramente e1assificate come professionali, ma anche quelle piu comuni, quali Ie malattie cronico-degenerative, cardio-vascolari, broncopolmonari e i tumori. In questa modo avrei affrontato i temi pill interessanti e con un forte impatto sulla salute umana. Non avrei fatto ricerca pura. ma ricerca applicata: non era proprio quello su cui avevo puntato alia fine degli studi universitari, ma forse il tipo di indagini che avrei condotto avrebbe potuto avere risultati immediati e concreti, volti a ridurre e mitigare i rischi per la salute di specifici gruppi di lavoratorio Questo era gia sufficiente per farmi sentire soddisfatto. Se poi consideravo il fatto che in quegli anni con Ie battaglie per la salute in fabbrica il movimento sindacale stava elaborando un progetto molto innovativo di ricerca per cambiare Ie condizioni di rischio nei

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luoghi di lavoro, che prevedeva la partecipazione diretta dei lavoratori attraverso i momenti della non delega e dello studio della sogqettivita, allora potevo dawero dirmi completamente soddisfatto. In effetti i primi anni a Reggio Emilia furono di intensa attivita di ricerca soprattutto per quanto riguardava il settore delle ceramiche, che nel comprensorio Scandiano-Sassuolo rappresenta l'attivita industria Ie prevalente. Le indagini sui rischi ambientali e sulle condizione di salute dei lavoratori evidenziarono in modo chiaro un nesso causa effetto: in quegli anni purtroppo Ie ricerche avevano ancora dimostrato l'esistenza e la persistenza fra i lavoratori delle intossicazioni da piombo e della silicosi, oltre che varie altre patologie legate all'uso di pigmenti e coloranti, al rumore e ad altri rischi. Mentre da un lato l'attivita di ricerca dava i suoi frutti, dall'altro purtroppo, devo ammettere che, stante la situazione politica di quegli anni, la presenza sindacale nelle indagini si era manifestata alia lunga troppo invadente ed eccessiva, tanto da mettere a repentaglio I'autonomia e il ruolo dei tecnici. Di fatto la strategia delle organizzazioni sindacali mirava ad acquisire maggior potere contrattuale sull'ambiente di lavoro; Ie indagini mediche e tecniche interessavano a loro marginalmente, anzi a volte erano viste, specie quando duravano a lunge per la cornplessita dei problemi, come ostacoli alia contrattazione sindacale. Era chiaro a quel punta che gli interessi dei sindacati da un lato e dei medici e dei tecnici della salute dall'altro divergevano. Avevo tentato piu volte di convincere i rappresentanti delle organizzazioni sindacali che la loro posizione non era corretta nei confronti dei medici e che alia fine non si sarebbe certo cambiata la medicina, come tra I'altro essi dicevano di voler fare, se si fosse continuato in quel modo. Non infatti limitando il medico nel suo ruolo che si cambia la prassi medica. D'altra parte I'amministrazione provinciale non aveva nessun interesse a limitare quell'invadenza. Vi furono interminabili discussioni sia con i rappresentanti delle istituzioni pubbliche, sia con quelIi dei lavoratori sui rapporti che dovevano intercorrere fra organizzazioni politico-sindacali e tecnici della salute, ma non si giunse, a mio awiso, a nessuna soluzione soddisfacente. Valutai che non si poteva continuare su quella linea e decisi che I'unico modo di mettere ciascuno di fronte aile proprie responsabilita fosse quello di scri-

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vere una lettera di dimissioni all'amministrazione provinciaIe, spiegando in modo esauriente e precise i motivi per cui mi dimettevo. Nel frattempo avevo finito in quell'anno la specialita a Padova dove avevo conosciuto un professore preparatissimo in moltissimi campi della medicina dellavoro. Quel professore si era trasferito da Padova a Trieste dove era diventato cattedratico all'Universita. Mi aveva offerto un posta come assistente presso il suo istituto e io fui ben felice di accettarlo, perche final mente avrei potuto interessarmi in modo libero dei problemi che mi si sarebbero di volta in volta presentati. Inoltre ero sicuro che sotto la guida di una persona molto preparata sarei diventato un bravo medico. La prima sensazione che provai quando arrivai a Trieste fu di spaesamento. La citta mi era parsa senza dubbio bella, ma strana. Non mi sembrava di trovarmi in Italia, ma in una citta centro-europea e, per certi versi, un po' orientale. II clima che si respirava era nello stesso tempo rilassato e molto retro. Tutto si muoveva in modo lento e tutto pareva scorrere secondo I'onda placida del mare calmo, quando e calmo, che la bagna. La sensazione era che il tempo fosse dilatato e questa mi piaceva molto, perche mi ripertava alia mia infanzia, quando la lentezza della scorrere del tempo lasciava spazio a sogni e a fantasie. Forse per questo, pensai subito, era nata qui una grande letteratura, per quell' aria strana e un po' sognante che vi si respira. In quell'atmosfera ovattata Ie tensioni passate a Reggio Emilia si stemperavano e ben presto vennero dimenticate. D'altra parte il leit-motiv tipico dei triestini, che subito mi era state insegnato, viva la e po' bon e la vita dawero veniva presa come viene. Questo fatalismo caratterizzava e ancora, credo, caratterizza 10 spirito dei triestini e la loro filosofia di vita colta e piena di saggezza. I giovani colleghi, molti dei quali sarebbero diventati miei amici e con i quali subito mi ero messo a girare per Ie osterie della citta e Ie osmizze del Carso, cantando canzoni e facendo baldoria, in una delle prime sere che Ii avevo incontrati, mi avevano portato a riflettere su una delle condizioni dell'esistenza alia quale cerchiamo di non pensare maio Avevano preso un metro, 10 avevano posta su un foglio di carta e mi avevano chiesto di mettere un segno in corrispondenza di 72 e poi di 28, che rappresentavano gli anni della

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mia vita allara. Ebbene, anche se ero ancora giovane, prendere coscienza visivamente della distanza che separa i tuoi anni dalla durata media della vita degli uomini (che a quell'epoca era di 72 anni) fa una certa impressione e ti fa capire quanta sia saggio cercare di vivere meglio che si pub, sentendo il presente, attimo per attimo, stando in pace con se stessi e con gli altri. E questa visione epicurea e fatalista della vita, che caratterizza in profondita Trieste, si coglie immediatamente, insieme alia malinconia che ne sta a fondamento: la percezione della brevita e caducita della vita, dovute all'inesarabile trascorrere del tempo. Da qui il fascino irresistibile di questa citta, che ti colpisce piu della sua bellezza e che ti segna profondamente. Anche la mia attivita all'interno dell'ospedale mi aveva portato a contatto con questa filosofia dell'esistenza. Piu volte mi sono trovato nei turni di guardia di fronte alia morte. Ebbene spesso mi sono sentito dire dai malati per i quali la vita si stava spegnendo, davanti ai miei tentativi di strapparli a ogni costo alia morte: "Dettore, non si dia da fare cost, io sono vecchio e ho vissuto abbastanza. Vada a divertirsi e non si preoccupi per me". Mi dicevano proprio COS!: "Vada a divertirsi". Di fronte a questa accettazione cosl profonda e naturale degli eventi dell'esistenza, compresa la marte, restavo senzafiato, stupito, confuso. Equesta modo di sentire la vita riguardava non solo gli anziani, ma anche Ie persone giovani.

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Un attrattore strano

AlI'lstituto di medicina del Lavoro dell'Universita di Trieste avevo la possibilita di venire in contatto con una grande varieta di persone e con un grande numero di prablematiche. Da un lato. nell'ambito degli Ospedali Riuniti di Trieste, I'lstituto svolgeva funzioni di ricovero e cura non 5010 di pazienti affetti da malattie prafessionali, ma anche di quelli con ogni tipo di patologia: i medici dell'lstituto dovevane curare Ie persone ricoverate, e anche partecipare ai turni di guardia, sia diurni, sia notturni, come medici internisti per tutti gli altri reparti ospedalieri. Dall'altro, i medici dovevano owiamente interessarsi di tutte Ie questioni di medicina del lavora, non 5010 per quanta riguardava la diagnosi delle malattie prafessionali, ma anche e soprattutto per la prevenzione di queste malattie. Infatti gran parte dell'attivita medica veniva svolta direttamente nei luoghi di lavora; comportava indagini ambientali, volte a valutare i rischi chimici e fisici, e indagini epidemiologiche volte a valutare 10 state di salute 0 di malattia dei lavoratori, in rapporto ai rischi rilevati. Dunque il lavoro che svolgevo a Trieste era veramente complesso e interessante e per questa mi piaceva moltissimo, anche se a volte era molto faticoso. Faticose erano soprattutto Ie notti di guardia all'interno dell'Ospedale Maggiore di Trieste. Mi ricordero sempre la notte del mio primo capodanno a Trieste. Mi trovavo di guardia in ospedale ed era un po' preoccupato perche nel frattempo mia moglie era ricoverata in c1inica ostetrica in attesa del nostra secondo figlio. La gravidanza si stava protraendo oltre la data presunta del parte e io era un po' in ansia. Nell'ospedale Maggiore di Trieste Ie notti di guardia erano particolarmente pesanti, perche su milleduecento letti c'era un 5010 medico internista di turno, oltre a un chirurgo, a un cardiologo e a un medico rianimatore. II primo a essere chiamato era l'internista

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(come medico del lavoro nei turni di guardia svolgevo il ruolo di internista). il quale successivamente, in caso di necessita. allertava uno degli altri colleghi. Dato che la popolazione di Trieste era in quegli anni, ma forse ancora adesso, la pill anziana d'italia, i pazienti in ospedale avevano in maggioranza un'eta avanzata ed erano di solito affetti da patologie gravi. Pertanto mediamente ogni notte morivano in ospedale cinque 0 sei persone. Mi ricordo che poco prima di mezzanotte era morta una persona anziana. Gli addetti alia portineria in questi casi awisavano i parenti e questi venivano in ospedale nel pill breve tempo possibile. Qualche minuto prima di mezzanotte si erano radunati in portineria alcuni dipendenti ospedalieri e questi mi avevano invitato a fare un brindisi al nuovo anno. 10 ero sceso e allo scoccare della mezzanotte avevamo iniziato a brindare, quando arrive il figlio della persona deceduta. 10 mi trovai in imbarazzo, chiesi ai miei compagni di lavoro di sospendere il brindisi e diedi al figlio la notizia della morte del padre e delle cause che I'avevano provocata. Appena finii di parlargli qualcuno gli porse un bicchiere, questi 10 prese e, di fronte al mio disagio e alia mia sorpresa, mi disse: 'Dettore. cosa vuole, ormai mio padre e morto e non ci possiamo fare nulla. 10 gli volevo molto bene e mi ricordo tutti i momenti, belli e brutti, passati con lui. Ma ora la vita continua e noi dobbiamo andare avanti". Mi sembrava di essere su di un altro pianeta; il mio moralismo e perbenismo lombardo furono profondamente scossi quella notte. Da allora ho cercato anch'io di prendere la vita come viene, adeguandomi aile sue onde e aile sue tempeste. Come medico del lavoro in ospedale mi occupavo, oltre che di una attivita c1inica di ricovero e cura, anche di ricerca applicata. Una delle prime ricerche che effettuai, non appena arrivato a Trieste, fu quella relativa alia patologia da amianto. Sapevo dalle segnalazioni fatte in letteratura, che nelle citta di mare, dove esiste un sviluppata industria navalmeccanica, I'incidenza di un tumore della pleura, per altro molto raro, il mesotelioma maligno, piuttosto elevata. Cia era conseguenza dell'esposizione all'amianto, che nei cantieri navali era molto utilizzato per la coibentazione di tubi e caldaie delle navi e per la costruzione di paratie e altro. Pertanto nei cantieri di costruzione, ma soprattutto in quelli di

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ristrutturazione, in conseguenza di demolizioni di tubi e pareti, I'esposizione all'amianto era elevata. Ora, analizzando Ie statistiche degli infortuni e delle malattie professionali, non esisteva allora a Trieste neanche un caso di denuncia di malattia professionale per mesotelioma pleurico. La cosa mi parve piuttosto strana. Cio peteva essere conseguenza della scarsa conoscenza di tale patologia e del rischio a essa correlato. Perverificare tale ipotesi, d'accordo con la Direzione dell'lstituto, intrapresi una ricerca negli archivi degli Ospedali Riuniti di Trieste. Vennero selezionate tutte Ie radiografie del torace che potessero essere significative. Owiamente questa non bastava per la diagnosi. per la quale occorreva disporre del reperto anatomo-istologico che descrivesse la situazione dei tessuti del paziente. Da questa punta di vista mi fu di grande aiuto, se cos1 si puc dire, una situazione particolare che esisteva, fra Ie citta italiane, solo a Trieste. A differenza di tutte Ie altre citta. dove un malato grave, nel momento in cui si prevedeva un esito infausto della malattia, veniva trasportato al proprio domicilio, a Trieste succedeva l'opposto: se un malato si aggravava a casa, veniva trasportato in ospedale. In pratica. quasi tutta la popolazione di Trieste moriva in ospedale. A queste situazione se ne aggiungeva un'altra del tutto unica: esisteva un Istituto di anatomia patologica estremamente efficiente, che eseguiva Ie autopsie di tutte Ie persone decedute in ospedale. Pertanto quasi il 100% delle persone che morivano a Trieste venivano sottoposte ad autopsia. Praticamente era possibile, studiando Ie cause di morte che emergevano con precisione dall'anatomia patologica di Trieste, avere un quadro precise dell'andamento delle piu diverse patologie in sene alia popolazione. Si disponeva cos] di una fonte inesauribile di informazioni, anche se queste venivano pagate con alcuni rischi in generaIe e con una dose di stress elevata da parte dei medici e del personale di guardia in ospedale. Almeno per me, mi ricordo, 10 stress era veramente alto, specie nei turni di notte. Succedeva, infatti, che un professore dell'lstituto di anatomia patologica, molto dedito, se cos1 si puc dire, allavoro, arrivasse aile cinque di tutte Ie sante mattine, compresa la domenica, in ospedale. Iniziava a telefonare a tutti i reparti per conoscere il numero dei decessi. La consuetudine era quindi quella

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di trasportare Ie persone decedute all'lstituto, cosicche, verso Ie nove del mattino esse erano state tutte sottoposte ad autopsia. Ora nel turno notturno occorreva compilare il certificato di morte; mi ricordo che io mi rifiutavo di compilarlo subito dopo aver fatto la diagnosi di rnorte. ma ripassavo piu volte a visitare la persona deceduta per garantirmi che fosse morta dawero e solo verso Ie otto del mattino, quando smontavo dal turno di guardia, dopo essermi accertato definitivamente della morte, compilavo il certificato. Nonostante tutto, qualche volta succedeva che 10 stress giocasse dei brutti scherzi, coinvolgendo anche il personale infermieristico. Mi ricordo una mattina che nel mio istituto un paziente era stato trasferito in chirurgia per essere operato e contemporaneamente nella notte un'altra persona era deceduta. Le rispettive cartelle c1iniche dovevano essere state trasferite negli istituti interessati. A un certo punta telefonano dalla chirurgia, chiedendo la cartella del paziente del nostro reparto, che doveva essere operato. L'infermiera, che risponde al telefono, dice che e gia stata inviata. AI reparto. di chirurgia risulta la cartella di un paziente diverso: il nome carrisponde a quello della persona che doveva essere trasferita in anatomia patologica. A questa punta I'infermiera viene presa dal panico e perde completamente la tacolta di ragionare. Telefona trafelata in anatomia patologica chiedendo se il paziente che doveva essere trasferito in chirurgia fosse da loro. 51, il nome corrisponde. L'infermiera chiede di fermarsi, di non sottoporlo ad autopsia. Ma I'autopsia gia stata fatta, rispondono. L'infermiera come un sasso cade a terra svenuta. Era bastato un semplice scambio di cartelle c1iniche per provocare una reazione abnorme, segno evidente del livello di stress che questi fatti comportavano. Ora, seppure l'attivita dell'lstituto di anatomia patologica poneva delle problematiche a livello dei reparti di assistenza, occorre riconoscere che la mole di dati a disposizione di quell'istituto risultava molto utile in diverse occasioni. Per quanto mi riguarda fu certamente cos1. Infatti dopo I'individuazione dei casi con quadro radiologico di sospetto mesotelioma pleurico, feci un'accurata revisione dei reperti anatomo-istologici e dei referti autoptici che porto a confermare la diagnosi in oltre cento casi, facendo cos) di Trieste una delle citta in Italia con la maggior incidenza per tale patologia.

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Inoltre la ricostruzione dell'anamnesi lavorativa attraverso Ie interviste ai parenti fatta da me e dai miei colleghi dell'lstituto di medicina del lavoro conferrno un'esposizione all'amianto in oltre l'ottanta per cento dei casi, facendo cosl emergere un nesso causale il rischio relativo era elevatissimo - fra esposizione e malattia. La pubblicazione di questi dati comporto una mobilitazione delle organizzazioni sindacali, Ie quali stipularono un contratto di lavoro con Ie direzioni dei cantieri navali e dell'Ente Porto di Trieste, dove I'amianto giungeva in grande quantita in sacchi di iuta che non impedivano la dispersione di fibre: tale contratto comporto I'eliminazione dell'amianto dagli ambienti di lavoro e la sua sostituzione con altro materiaIe idoneo. Cosl a Trieste il rischio da amianto fu abbattuto circa quindici anni prima che nel resto d'italia. Purtroppo, anche se I'amianto fu eliminato in quegli anni, quello che era prevedibile era che la mortalita per mesotelioma pleurico sarebbe continuata a lunge nella provincia di Trieste e a Monfalcone, nei cui cantieri navali I'amianto era stato usato in grandi quantita. Nei lavori scientifici, che avevamo pubblicato a seguito di quelIe indagini, avevamo previsto che Ie morti per mesotelioma pleurico sarebbero continuate per lunge tempo. Purtroppo tali previsioni si sono puntualmente realizzate: in provincia di Trieste e Gorizia i morti da amianto continuano tuttora, anche se I'esposizione cessata da parecchi anni. E questo perche il tempo di latenza fra I'inizio dell'esposizione e la manifestazione c1inica del tumore molto lunge e nel caso dell'amianto arriva a quarant'anni. Le morti, che si registrano ora in provincia di Trieste e Gorizia sono dovute aile esposizioni all'amianto verificatesi negli anni Settanta e ai primi anni Ottanta del secolo scorso. L'indagine sui mesoteliomi pleurici mi aveva stimolato ad approfondire i problemi relativi aile esposizioni ai cancerogeni ambientali. Cosl iniziai a effettuare una serie di ricerche di cancerogenesi chimica anche in molte altre ditte, in particolare nelle concerie di pelli in provincia di Udine, dove, oltre al cromo utilizzato per la concia, esistevano, nei reparti di tintoria, numerosi coloranti cancerogeni. Queste indagini mi stimolarono ad approfondire anche gli aspetti teorici e sperimentali di cancerogenesi ambienta-

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20 Ie. Raccolsi pertanto molta parte della letteratura allora disponibiIe: fra l'altro, un professore, che conoscevo bene e che era Direttore dell' Agenzia Internazionale dell'Organizzazione Mondiale della Sanita di Lione (IARC), mi aveva mandato tutte Ie monografie pubblicate da quell'Agenzia sui cancerogeni ambientali e cos] iniziai uno studio sistematico. Mi resi conto che Ie problematiche relative alia cancerogenesi ambientale non potevano essere disgiunte da quelle che riguardavano Ie esposizioni a sostanze e ad agenti che provocano mutazioni nel DNA cellulare e malformazioni embrionali. Infatti nello studio che intrapresi sui rapporti fra cancerogeni, mutazioni del DNA e malformazioni embrionali focalizzai I'attenzione sui dati della letteratura che evidenziavano come sperimentalmente gli agenti cancerogeni, somministrati durante la gravidanza in animali di laboratorio, avessero effetti diversi a seconda del periodo in cui agivano: tali effetti si manifestavano come aumento del numero di malformazioni 0 di aborti spontanei, se gli agenti venivano somministrati durante il periodo in cui si formana tutti gli organi e apparati. Quando invece Ie sostanze cancerogene venivano somministrate dopo che tutti gli organi e apparati si erano formati, esse provocavano un aumento del numero di tumori nella prole. Perche? Perche durante la formazione degli organi Ie mutazioni del genoma, che di solito costituiscono I'evento iniziale del processo di cancerogenesi si esprimono come malformazioni 0 come aumento del numero di aborti, ma non come trasformazione maligna delle cellule? Che cosa fa si che durante il differenziamento di organi e apparati si formino tessuti malformati, ma pur tuttavia costituiti da cellule che non si moltiplicano in modo continuo e indefinito come fanno quelle tumorali? Oppure che cosa fa in modo che avvenga la morte spontanea di tutte Ie cellule embrionarie (aborto) piuttosto che si formi un tumore? Erano queste Ie domande che appena mi erano balenate nella mente, non mi avevano piu abbandonato e mi avevano costretto a passare tre giorni in uno stato di quasi distacco dalla realta, in una dimensione un poco allucinata dove i pensieri si rincorrevano l'un l'altro in cerca della soluzione. Finalmente la soluzione era arrivata quella sera al tramonto sui Molo Audace di Trieste. Quello che avevo visto era il meccanismo d'azione che impedisce alia cellula di diven-

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tare tumorale, anche se esposta all'azione di un cancerogeno. In pratica avevo visualizzato il sistema di correzione che I'embrione utilizza per difendersi dai danni genetici: nella luce giallo-arancio che mi aveva abbagliato avevo visto una molecola di un cancerogeno provocare mutazioni nel DNA, ma un'altra molecola correggere immediatamente tali mutazioni: Ie correzioni permettevano quindi alia cellula di differenziarsi e di non rimanere bloccata nel suo processo di maturazione. Se la cellula non fosse stata bloccata nel suo sviluppo, non avrebbe potuto dare origine al cancro. Pertanto nella mia mente avevo percepito che i processi, che dovevano costituire la base degli eventi di cancerogenesi, dovevano essere necessariamente rappresentati non solo da mutazioni, ma anche da un arresto di maturazione. Non bastavano, ne ero certo, Ie mutazioni, ma occorreva anche un blocco dei processi di differenziazione cellulare per provocare il cancro. Avevo in mente a quel punta la differenza fra gli eventi responsabili di mutazioni e gli eventi che provocano il cancro. In quel periodo tale differenza non era ben chiara e si tendeva a identificare i processi di mutazione come i principali responsabili del cancro. Nella prospettiva, che si era fatta strada in me, la cellula tumorale doveva essere, dunque, una cellula bloccata nel suo differenziamento e, oltre a questo, anche mutata: essa, in altre parole, oltre aile mutazioni, doveva quasi certamente presentare gravi alterazioni dell'espressione genica, che avevano fatto sl che il suo DNA fosse cambiato in piu punti e che assumesse una configurazione molto simile a quella del DNA presente nell'embrione. Le cellule tumorali dovevano quindi essere molto simili a cellule staminali, owero a cellule non completamente differenziate e mature, che di norma sono presenti solo nell'embrione. In realta sono presenti anche in alcuni tessuti dell'organismo adulto, quali il midollo osseo, la cute, i villi intestinali, che perc debbono essere visti e intesi come tessuti embrionali che si sviluppano in un organismo adulto. AI contrario delle cellule staminali normali, che possono svilupparsi e differenziarsi completamente, Ie cellule tumorali non erano in grade di completare il lora sviluppo fino a cellule definitivamente mature a causa delle mutazioni a cui erano andate incontro: queste mutazioni avevano di fatto bloccato il programma di differenziazione cellulare, rendendone impossibile I'attuazione, lasciando invece

22 attivo solo il programma di moltiplicazione. Di fatto i due programmi di moltiplicazione e di differenziazione erano stati disaccoppiati: i geni responsabili della moltiplicazione delle cellule staminali, COS! attivi e COS] veloci nel produrre i lora effetti, in assenza dell'attivita dei geni responsabili del differenziamento, che servono proprio a frenare la moltiplicazione, potevano spiegare I'estrema aqqressivita di comportamento delle cellule tumorali. Dopo aver visualizzato mental mente questo processo ed essermi ripreso dallo shock, avevo immediatamente capito che cosa suecedeva nei processi di malformazione embrionale 0 di aborto spontaneo. In quei casi Ie mutazioni non vengono completamente corrette; ecco allora che si producono malformazioni, ancora compatibili con la vita, oppure, se l'insulto al DNA troppo massiccio, viene provocata la morte di tutte Ie cellule embrionarie, I'aborto. In ogni caso, Ie malformazioni 0 gli aborti spontanei sana l'esito finale di modificazioni del DNA che si instaurano durante la formazione degli organi: in quel periodo, in cui installato il programma della vita, viene assolutamente impedita I'insorgenza di un tumore. Piuttosto che permettere la formazione di un tumore, il sistema di correzione e controllo embrionario attiva la morte di tutte Ie cellule dell'embrione. AI massimo, quello che il sistema permette e I'instaurarsi di mutazioni compatibili con la vita: in questa caso viene concesso che tessuti alterati, ma costituiti da cellule differenziate, possano formarsi. Invece quando la formazione degli organi e terminata e tutti gli organi e gli apparati sana stati completati, il sistema di correzione e di controllo del differenziamento cellulare diventa meno efficiente. Non solo, ma a differenza dell'embrione, il feto - cos] si chiama il prodotto del concepimento quando gli organi si sana completamente formati - non possiede piu un sistema di regolazione e di controllo efficiente dei geni della moltiplicazione, attivati dai processi di cancerogenesi e non e in grado di far ripartire COS! il processo di differenziazione cellulare. In questa caso la somministrazione di agenti cancerogeni provoca I'insorgenza di tumori nella prole. Finalmente avevo chiaro nella mente che cosa dovevo fare. Dovevo verificare sperimentalmente se i fattori, che sana presenti nei diversi stadi di differenziazione embrionaria, fossero in

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grado di rinormalizzare il comportamento delle cellule tumorali, superando Ie mutazioni, che rappresentano I'evento iniziale da cui origina la rnaliqnita, Questi fattori sana presenti una sola volta nella vita, cioe quando la vita stessa si forma e in particolare nell'embrione, ma non pill, almena in modo significativo, nel feto. Dunque si trattava di scandagliare I'embrione per identificare i diversi stadi di differenziazione delle cellule staminali e quindi trovare questi fattori. AII'inizio degli anni Ottanta gli studi sulle cellule staminali non erano assai utamente di moda e su di esse si sapeva ben poco. Pertanto non c'erano molti riferimenti scientifici a cui agganciarsi. Stranamente, perc, mi resi subito conto di essermi ritrovato su un argomento della biologia che da tempo aveva gia attirato la mia attenzione, ma che purtroppo avevo lasciato da parte qualche anna prima: infatti, nei miei ultimi anni come studente universitario avevo organizzato presso il Collegia Borromeo di Pavia, di cui ero alunno, un corso gestito dagli Istituti di genetica e biologia molecolare dell'universita proprio sui differenziamento cellulare e sulle cellule staminali. Per quanta riguarda, poi, Ie cellule staminali del tessuto ematopoietico, avevo lavorato per alcuni anni a studiare Ie mappe cromosomiche di alcune forme di leucemia, sempre durante il corso di laurea in medicina. Ora, a distanza di qualche anno, mi trovavo su un punta cruciale della biologia sui quale fin da studente avrei voluta indagare. Cosi, pur avendo fatto di tutto per allontanarmi dalla ricerca pura, alia fine mi era ritrovato proprio sull'argomento su cui avrei voluto approfondire gli studio Avevo imboccato Ie vie del caos, ma alia fine dovevo rendermi conto che il caos agisce can un determinismo implacabile. II caos mi aveva infatti ricondotto esattamente la, da dove avrei dovuto partire. Dopa vari zig-zag, un attrattore strano mi aveva ricondotto a casa. Forse dietro al caos e ai suoi attrattori strani si nasconde qualcos'altro: qualcosa che alcuni chiamano destino a fato, altri Provvidenza, altri ancora karma. Sta di fatto che I'origine di tutti noi e della nostra vita, cosl come di tutte Ie case del mondo, coinvolge una serie di eventi caotici, ma alia fine rispecchia un ordine incredibile. II termine attrattore, nelle teorie del caos, sta solo a indicare la nostra ignoranza nell'interpretare e nella spiegare l'ordine che, can infinita intelligenza, si stabilisce ai confini del caos.

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II castelletto sui Carso

La ricerca che avevo in mente di fare purtroppo non poteva essere effettuata presso I'lstituto di medicina del lavoro. Infatti I'istituto era attrezzato per indagini negli ambienti di lavoro volte a valutare l'entita delle esposizioni ad agenti chimici e fisici e a quantificarne gli effetti prodotti sui lavoratori esposti. Non disponeva perc delI'attrezzatura necessaria per effettuare ricerche su culture cellulari in vitro 0 in animali di laboratorio. Avrei voluto iniziare con ricerche su culture di cellule tumorali in vitro, ma purtroppo in quegli anni non esisteva a Trieste un istituto che facesse ricerche di questa tipo. Mi dovetti dunque indirizzare a ricerche su animali di laboratorio. La cosa non era di mio gradimento, in quanta non si accordava con Ie mie convinzioni ecologiste, ma non esisteva in quel momenta nessun'altra possibilita di effettuare a Trieste ricerche sperimentali in campo oncologico. Organizzare una struttura di ricerche in vitro, addestrare il personale, procurarsi tutte Ie attrezzature necessarie sarebbe state molto lungo e costoso e non sapevo se ne valeva la pena, in quanta non potevo prevedere a priori se I'idea che avevo avuto sarebbe stata confermata. Nel caso che non 10 fosse, che cosa ne avrei fatto di un laboratorio di ricerche in vitro, considerato che Ie indagini che venivano effettuate nel mio Istituto erano soprattutto di tipo applicato? Cosl decisi di effettuare un primo esperimento su animali di laboratorio per capire se l'intuizione che avevo avuto era giusta. In ogni caso mi ripromettevo di fare solo Ie prime verifiche: se non si fosse confermata la validita della ricerca, tutto sarebbe finito. In caso contra rio, non avrei comunque piu utilizzato animali di laboratorio e avrei cercato di organizzare la ricerca in altro modo. La curiosita di sottoporre a verifica l'idea che avevo avuto, mi spinse a contattare i colleghi dell'lstituto di farmacologia, dove esi-

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steva uno stabulario e dove venivano effettuati numerosi esperimenti soprattutto sull'efficacia dei farmaci chemioterapici. L'lstituto di farmacologia era in una costruzione piuttosto strana, praticamente un piccolo castello munito di torri, ubicato non molto distante dalla nuova sede dell'universita, costruita in epoca fascista. Per raggiungerlo dalla statale, che conduce a Opicina sui Carso, occorre imboccare una stradina distante circa cinquecento metri dall'universita. salire per Ie pendici del Carso e attraversare un boschetto, dove non era difficile incontrare caprioli 0 scoiattoli. Dopo aver costeggiato un piccolo dirupo protetto da un muretto, si arriva a uno spiazzo, da dove si gode una vista meravigliosa sui golfo di Trieste: n si erge il castelletto. Questo aveva mantenuto esteriormente la struttura originaria con Ie finestre a bifora, Ie porte ad arco e i merli nella parte superiore della costruzione. AII'interno la struttura era stata completamente modificata e trasformata in una serie di laboratori e studi moderni, ben attrezzati, puliti e confortevoli. L'ambiente nel suo complesso era gradevole, anche perche molto luminoso: dalle finestre, che guardavano verso la citta, si vedeva I'ampia distesa del verde del Carso e dell'azzurro del mare. I colleghi di farmacologia furono molto gentili con me: ascoltarona con attenzione il progetto che avevo in mente e mi dissero che non c'erano problemi. Potevo utilizzare la struttura e Ie attrezzature dell'lstituto, awalermi della stabulario e accedere all'lstituto quando volevo. L'unico problema era rappresentato dal fatto che dovevo trovare i fondi per la ricerca, in quanta tutti i soldi a disposizione del loro Istituto erano impegnati in progetti gia awiati, che, owiamente, non potevano essere interrotti. Questo tipo di proposta mi andava benissimo: mi rimaneva solo da cercare Ie risorse economiche. L'lstituto di medicina del lavoro aveva a disposizione un piccolo budget per progetti di ricerca, che derivavanodai fondi dell'universita. Usualmente pero tale fonda veniva impegnato per la valutazione dei rischi in ambito lavorativo e io non intendevo utilizzare quei soldi in modo diverso. Avrei potuto chiedere finanziamenti al Consiglio Nazionale per Ie Ricerche, ma purtroppo quell'anno, nel momenta in cui avevo deciso di affrontare la ricerca, i termini per la presentazione della domanda erano appena scaduti e non volevo perdere un anna

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intero in attesa di un nuovo banda: senza dire che, qualora la valutazione del progetto fosse stata positiva, la ricerca si sarebbe potuta iniziare solo due a tre anni dopa. Un'eternita per me in quel momenta: la fortuna pero aiuta gli outsider. Proprio in quel periodo ero stato contattato da mio cognato, di cui ero stato compagno di studi, sia al liceo che all'universita, fino al momenta di sposare, a poco tempo di distanza uno dall'altro, due sorelle: i nostri destini si erano poi divisi per ricongiungersi in quella situazione. Negli anni era diventato direttore della ricerca c1inica per l'Europa della multinazionale farmaceutica americana Smith, Kline & French, che stava organizzando uno studio su un antibiotico a basso dosaggio. Mi aveva chiesto, ten uta canto che lavoravo in un reparto di diagnosi e cura, se avessi voluta partecipare a tale studio. Non avevo mai preso in considerazione la possibilita di fare lavori per conto di ditte farmaceutiche, ma in quel momenta capii che da quel lavoro probabilmente potevano arrivare i soldi per effettuare la ricerca. Infatti la regolamentazione per la sperimentazione c1inica in ambito universitario prevedeva che I'industria farmaceutica sostenesse non solo i costi di una ricerca, ma devolvesseanche una certa somma, pattuita di volta in volta, all'universita, all'ospedale e infine ai singoli ricercatori. Chiesi a mio cognato se era possibile impegnare la quota che sarebbe spettata a me, nell'acquisto di topi da esperimento. Mi rispose che la richiesta gli sembrava strana, ma che, siccome per la sua azienda non cambiava nulla in termini economici, poteva essere soddisfatta. Cosl vennero acquistati i topini per la ricerca. Siccome il meccanismo d'azione che avevo supposto essere alia base di un eventuale rallentamento della crescita tumorale avrebbe dovuto ascriversi a un processo di regolazione di geni imputati nella moltiplicazione e differenziazione cellulare, decisi di condurre gli esperimenti su topi che avessero 10 stesso corredo genetico. Cia al fine di evitare I'insorgenza di una risposta immunitaria dovuta alia scambio di molecole proteiche fra un tapa e I'altro. In questa modo un eventuale esito positivo degli esperimenti non sarebbe stato ascrivibile a una risposta immune. Gli esperimenti prevedevano di rendere gravide Ie topine, isolare I'embrione all'inizio della gastrulazione, cioe nella stadia in cui Ie

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cellule staminali embrionali vanno incontro al primo evento di differenziazione, prelevare i fattori presenti in quel momenta e inlettarli in topini in cui era impiantato un tumore. L'isolamento dell'embrione dalla mucosa uterina gravida si rivelo piu difficile del previsto. Le dimensioni dell'embrione allo stadio in cui si era deciso il prelievo sana di alcune decine di micrometri - un capello ha un diametro di circa sessanta micrometri, e un globulo rosso di dieci - e gia questa poneva qualche problema, risolvibile perc facilmente, lavorando con 10 stereomicroscopio, con il quale era possibile vedere in modo molto preciso tutto l'ernbrione con i suoi limiti e i suoi contorni. II problema piu grave era quel10 legato al fatto che I'embrione in quello stadio e fortemente annidato nella mucosa gravida dell'utero, coskche risulta difficile asportare completamente piccolissimi frammenti di mucosa strettamente aderenti alia superficie dell'embrione. Noi volevamo essere sicuri di utilizzare solo tessuti provenienti dall'embrione e non volevamo che nessun, seppur piccolo, frammento di tessuti uterini potesse contaminare gli esperimenti. Per questa motivo, pur lavorando al microscopio, non eravamo abbastanza sicuri di aver asportato ogni minima residuo di mucosa uterina dall'embrione. Pertanto decidemmo di compiere l'esperimento non solo su di un lotto di topi trattati con fattori di differenziazione embrionari e su un lotto di controllo (non trattati). ma anche su un lotto trattato con fattori prelevati dalla mucosa uterina gravida e un lotto trattato con fattori prelevati dalla mucosa di utero non gravido. Quest'ultimo lotto venne previsto perche, nel caso si fosse registrata qualche attivita da parte dei fattori estratti dalla mucosa uterina gravida, avremmo voluto sapere se fosse collegata a proprieta aspecifiche della mucosa uterina, oppure fosse una caratteristica dovuta aile sostanze della mucosa presenti solo durante la gravidanza. Da ultimo, per verificare che non fossero registrati degli effetti aspecifici, dovuti alia somministrazione di prodotti biologici, decidemmo di testare anche un estratto epatico su un altro lotto di topi. Avere previsto tutti questi lotti fu una vera fortuna. Infatti il primo esperimento evidenzio effetti drammatici, non perc nel lotto trattato con i fattori di differenziazione embrionari, bensl in quello trattato con fattori prelevati dalla mucosa ute-

29 rina gravida. In quest' ultimo lotto infatti tutti i topolini erano sopravvissuti, liberi dal cancro, mentre in tutti gli altri, i topini erano morti con metastasi polmonari diffuse. Questo risultato mi sorprese non poco, anche se ero contento che qualcosa, e qualcosa di veramente eclatante, fosse successo. Decisi a questa punta di ripetere I'esperimento, control lando personalmente ogni giorno l'andamento dei risultati. La prima cosa che avevo pensato era che vi fosse stato uno scambio nell'individuazione dei lotti di topi: dovevo controllare tutto il processo, compresa la gestione dei lotti nello stabulario. L'esperimento venne ripetuto: ogni mattina mi recavo a piedi da casa mia ai laboratori di ricerca, distanti circa due chilometri. Fu quello uno dei periodi piu belli della mia vita. Era iniziata la primavera, gli alberi avevano messo Ie prime foglie e i fiori avevano iniziato a sbocciare. Lungo il percorso che dovevo compiere vi erano alberi di pesco e cespugli di rose selvatiche con i boccioli che avevano iniziato ad aprirsi. A volte, attraversando il bosco. prima di arrivare al Castelletto, incontravo scoiattoli e caprioli. Lungo il tragitto vi era un profondo silenzio, tranne che nel breve tratto di strada provinciale per Opicina, che mi toccava attraversare. L'aria era fresca e frizzante e per tutto il mese in cui duro I'esperimento, il tempo si mantenne bello: il cielo azzurro intenso e alto come e alto di solito a Trieste nelle belle giornate. Facevo il percorso contento in attesa dei risultati degli esperimenti. Ma prima ancora che I'esperimento finisse, mi resi conto che si stavano ripetendo i risultati precedenti: il lotto di topi che non sviluppava il tumore primario era quello trattato con i fattori prelevati dalla mucosa uterina gravida. Infatti alia fine dell'esperimento era quello il lotto sopravvissuto. Tutti gli altri topi erano morti, dopo aver sviluppato un voluminoso tumore primario e numerose metastasi polmonari. A questo punta iniziai a pensare che il problema della sviluppo e della differenziazione cellulare nell'embrione nei mammiferi fosse molto piu complesso di quanta non si credesse e che l'utero materno non fosse soltanto un contenitore meccanico, bensi un organa di regolazione. D'altra parte, a pensarci bene, non si capirebbe come mai nei mammiferi I'embrione necessiti di svilupparsi nell'utero materno, se non vi fosse una qualche capacita della madre di

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controllare 10 sviluppo di una vita in formazione. Probabilmente, cos] pensai, l'utero materno rappresenta un organa che I'evoluzione ha messo a disposizione per proteggere e garantire maggiormente la vita dell'embrione, rispetto a quanta avviene negli ovipari: alcune sostanze importanti per 10 sviluppo e la differenziazione embrionaria sana contenute nell'utero materna e queste giocano un ruolo nella protezione contro i tumori. Queste considerazioni mi avevano portato a pensare di utilizzare gli embrioni di ovipari, che contengono gia tutte Ie informazioni per la differenziazione e per uno sviluppo completo. Anche in quella situazione fui fortunato. Poco prima del Castelletto, in mezzo al bosco che occorre attraversare, si trova una costruzione moderna, prevalentemente in vetro, disposta su un solo piano eben adattata al paesaggio, la sede dell'lstituto di zoologia. Proprio in quell'istituto lavorava un professore, mio amico, che da tempo studiava 10 sviluppo dell'embrione di Drosophila Melanogaster, il moscerino della frutta. Ora questa insetto dal punta di vista evolutivo e molto distante dal topo e i geni e Ie proteine che 10 costituiscono sana in parte differenti. Perc certamente una parte doveva essere anche simile e per quanto riguardava i fattori di differenziazione era probabile che molti si fossero mantenuti durante la filogenesi, cioe l'evoluzione, e che quindi fossero gli stessi. Cos] decisi di utilizzare gli embrioni di Drosophila in un nuovo esperimento. Quello che ci si poteva aspettare non era certo un effetto drammatico con I'arresto completo della formazione del tumore, come quello evidenziato negli esperimenti precedenti, utilizzando sostanze prelevate dalla mucosa di utero gravido proveniente dallo stesso mammifero. Se perc "idea originaria fosse stata corretta e se i fattori di differenziazione si fossero mantenuti durante la filogenesi, qualche effetto avremmo dovuto osservarlo. Cosl chiesi al mio amico di fornirmi degli embrioni di Drosophila mentre si trovavano nello stadio iniziale dei processi di differenziazione cellulare. L'estrazione e I'utilizzo dei fattori di differenziazione della Drosophila per altro si rivelo infinitamente meno complicato rispetto agli analoghi procedimenti nei topi. Gli esperimenti furono facili da effettuare e furono facilmente interpretabili. Iniettammo nei topini, in cui era state impiantato un

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tumore, i fattori purificati, estratti dagli embrioni di Drosophila e osservammo un notevole rallentamento dello sviluppo del tumore primario con un raddoppio dei tempi di sopravvivenza. Infatti I'analisi statistica effettuata evidenzio una differenza molto significativa fra il gruppo dei topi trattati e il gruppo di controllo, sia per quanta riguardava 10 sviluppo del tumore primario, sia per quanta riguardava la sopravvivenza. Pertanto Ie conclusioni che si potevano trarre da questi primi esperimenti erano che nello stadio in cui I'embrione inizia a differenziarsi possibile reperire fattori in grado di inibire 0 rallentare la crescita tumorale: questi fattori negli ovipari sana direttamente presenti nell'embrione, che contiene dunque gia tutte Ie informazioni per il suo sviluppo complete, mentre nei mammiferi essi si trovano in parte anche nell'utero materno, il quale rappresenta un organa di regolazione. A questa punta si erano aperte due vie e io avevo intenzione di percorrerle entrambe, con I'obiettivo di chiarire i vari aspetti complessi che i primi esperimenti avevano evidenziato. Dovevo cioe verificare se Ie sostanze isolate producevano effetti non solo su un tipo di tumore, ma anche su tipi diversi, compresi i tumori umani, dovevo studiare quali erano i meccanismi di azione responsabili del rallentamento della crescita tumorale, dovevo cercare di purificare e isolare i singoli fattori coinvolti in tali processi: in ultima analisi dovevo affrontare una serie di ricerche che coinvolgevano, da un lato, la biologia dei tumori, dall'altro, la biologia del differenziamento cellulare e, in particolare, delle cellule staminali. Era un lavoro enorme che richiedeva una struttura di ricerca che affrontasse in modo sistematico i problemi. Tenuto conto che non volevo piu continuare Ie ricerche su animali, dovevo a questa punta mettere in piedi una nuova unita di studio su culture in vitro e creare Ie competenze professionali necessarie. A Trieste in quel momenta non vi erano competenze professionali sufficienti, dopo che un professore, che aveva iniziato Ie ricerche su culture di cellule tumorali in vitro, si era trasferito a Torino. Cosl i tentativi di organizzare un gruppo di ricerca e di trovare i finanziamenti necessari si rivelarono subito molto difficili e mi resi conto che probabilmente sarebbe stato meglio cercare collaborazioni altrove. Mentre mi dibattevo in quelle difficolta era usci-

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32 to un banda di concorso per un posta di prima rio di medicina del lavoro nel nord milanese: vi avevo partecipato e I'avevo vinto. 10 non avrei voluta spostarmi da Trieste, perche ero veramente irmamorato della citta e del suo c1ima culturale e umana. Considerate perc Ie difficolta di continuare Ie ricerche in quella citta e il fatto che avevo una madre anziana, che viveva nelle vicinanze di Milano, la quale non vedeva I'ora che io tornassi, presi la decisione di trasferirmi. Forse a Milano avrei trovato le collaborazioni che cercavo e avrei cos] potuto continuare la ricerca. Inoltre non avrei piu sotferto a sentire mia madre, ogni volta che le parlavo, supplicarmi di tornare in una citta a lei piu vicina. Cosl, con la morte nel cuore, mi preparai a lasciare Trieste e la sua atmosfera struggente: quella di una citta cosmopolita, libera e colta, ricca di bar e di grandi caffe. in cui a tutte Ie are del giorno e possibile vedere donne, spesso anziane, placidamente sale, fumare una sigaretta a la pipa; in cui nelle are silenziose e assolate del pomeriggio possibile percepire, nelle vie deserte del centro storico, I'inquietudine di Joyce, l'ironia melanconica di Svevo, la sofferenza, appena sussurrata, di Saba; una citta in cui molti amici affezionati, ma non possessivi e rispettosi della mia liberta e della mia felicita, si auguravano di rivedermi, di tanto in tanto, nel futuro.

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Un vuoto assordante

Milano. Un cielo basso, grigio, sporco, in cui I'inquinamento non solo era visibile, ma quasi palpabile; un rumore insopportabile, che mi procurava continua mente il mal di testa; un traffico caotico in cui era difficile muoversi; una fretta incomprensibile della gente, che non si fermava mai a guardarti; una mancanza di tempo interiore che non ti permette di scandire e di dare un sensa all'esistenza; I'assenza di un gesto gratuito quale fermarsi un attimo a capireo In questo vuoto assordante, in questa folie corsa verso il nulla, la pesantezza dell'esistenza mi sembrava insopportabile. La stanchezza, il logorio, la solitudine sembrava penetrassero ovunque, nei volti e nelle ossa della gente. Agli angoli delle strade percepivi il degrado: la sporcizia, con ogni sorta di rifiuto gettato a terra, Ie scritte senza sensa su ogni palazzo e monumento, gli emarginati invisibili alia moltitudine, i volti dei drogati in preda al disfacimento, Ie bande di spacciatori, che agivano ovunque indisturbate. II quadro, che a me pareva cosl fosco, non veniva perc percepito come tale. Anzi, nella comunicazione che si faceva sulla citta. ne veniva esaltata la modern ita e I'efficienza e si evidenziavano Ie occasioni irripetibili, che venivano offerte a chiunque osasse e avesse coraggio. II mite del successo e dell'apparire mi sembravano francamente esagerati e illinguaggio e la rnentalita commerciale dei media mi sembrava avessero contaminato tutti: anche Ie cameriere erano alia ricerca di uno sponsor; per cosa, non era chiaro, ma comunque anche lora si davano da fare per trovarne uno. II contrasto tra cia che a me appariva degrado e cia che la citta intendeva comunicare mi colpiva come un pug no nello stomaco. Un manifesto mi aveva particolarmente turbato nei primi giorni del mio trasferimento a Milano: esso riportava un famoso quadro di Man Ray, nel

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quale rosse labbra sorridenti compaiono in un cielo limpido, appena increspato da nuvole. Sotto c'era scritto: il futuro sorride a Milano. Era evidente che la modern ita non era in grado di vedere i suoi limiti, 0, se Ii vedeva, Ii ignorava completamente, proponendo un ottimismo, che era piu deprimente della stessa disperazione che si percepiva nell'aria. La pesantezza di questa situazione mi toglieva tutte Ie energie e qualsiasi capacita di sognare: ringraziando il cielo, qui non dovevo piu scoprire nulla e quello che avrei dovuto fare era una ricerca che richiedeva solo conoscenze tecniche; qui infatti non avrei piu avuto spazio per i sogni e la fantasia. Per fortuna mi sbagliavo. Dopo i primi tempi molto duri e difficili, il mio rapporto con la otta pian pianino andato migliorando. Devo dire che con gli anni migliorata anche la otta, 0 cos] per 10 meno appare a me, tanto che ora mi sembra quasi bella. Certamente piu pulita e ordinata, i parchi e i giardini sana piu curati e i bambini sana tornati a giocarvi. Permane il problema dello smog e del traffico, ma questa un problema che riguarda tutte Ie metropoli e che la modern ita non vuole affrontare e non sa risolvere. Permane parecchia delinquenza, ma vi sana anche molte persone che si dedicano al volontariato e che lavorano per il prossimo, cosa che risulta ancora piu meritoria, considerato il contesto. Insomma i problemi di Milano sana i problemi della modern ita e della post-modern ita e certamente questa metropoli e meglio di molte altre. A Milano, comunque, ho avuto modo di conoscere persone con una grande energia e che mi hanno aiutato ad andare avanti. Per poter organizzare Ie ricerche mi servito molto tempo, non tutto e stato facile e ho perso purtroppo alcuni anni. Ma alia fine ho potuto organizzare una struttura dotata di persone preparate con Ie quali in pochi anni abbiamo effettuato una grande mole di lavoro, che ha permesso di chiarire molti aspetti dei problemi che intendevo affrontare, sicche ora il quadro complessivo risulta abbastanza chiaro. Inoltre gli articoli scientifici che abbiamo pubblicato ci hanno fatto conoscere anche ad altri gruppi di ricerca, cos] che stato possibile intraprendere alcune collaborazioni stabili che continuano tuttora: per esempio, all'Universita La Sapienza di Roma oggi ci sana tre dipartimenti che lavorano su questa filone di ricerche. Tutte Ie ricerche svolte sana state effettuate, come avevo deciso

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fin dall'inizio, su culture di cellule tumorali in vitro. Abbiamo utilizzato otto tipi diversi di tumori umani: un tumore del cervello, il glioblastoma multiforme, un tumore della mammella, del fegato, del rene, del colon, dell'utero, il melanoma e la leucemia linfoblastica acuta. Abbiamo usato queste linee tumorali per verificare se si petevane ottenere risultati significativi su una varieta abbastanza grande di tumori, che in vitro crescono con velodta abbastanza differenti e che presentano una diversa aqqressivita. Per valutare gli effetti sulla crescita tumorale dovuti alia somministrazione dei fattori di differenziazione cellulare, dapprima abbiamo dovuto decidere quale embrione scegliere come modello di studio del differenziamento e sviluppo. Gli embrioni pill studiati al mondo sono tre: la Drosophila Melanogaster, che gia avevamo utilizzato nei precedenti esperimenti, 10 Xenophus Laevis, cioe la rana, e il Brachidanio Rerio, pill conosciuto come zebrafish, un pesciolino tropicale zebrato. Attualmente molto studiato anche il Caernorhabditis elegans, un minuscolo verme nematode. Dovendo valutare gli effetti dei fattori prelevati da embrioni di ovipari su tumori umani, ci siamo orientati a scegliere I'embrione che dal punta di vista evolutivo fosse pill vicino all'uomo. Abbiamo subito scartato la Drosophila, che avevamo gia utilizzato nei precedenti esperimenti sui topi. Rimanevano quindi 10 zebrafish e 10 Xenopus, dei quali avevamo studiato che avevano antigeni e recettori cellulari comuni, mantenuti durante la filogenesi. La seeIta e caduta sullo zebrafish. E questa per una serie di ragioni: anzitutto la tacilita di allevarlo. L'unico problema e quello di mantenere la temperatura dell'acqua negli acquari in un precise range, cosa molto facile. Poi la sicurezza nello stabilire con precisione il tempo di fecondazione. Questo per i nostri esperimenti risultava di estrema importanza, in quanta era assolutamente indispensabile conoscere quando eravamo in presenza di eventi differenziativi e quando di eventi meramente moltiplicativi. Piu avanti risultera chiaro perche e cosl importante conoscere con precisione i tempi di fecondazione: sta di fatto che con 10 zebrafish questa facile in quanta la fecondazione avviene quando i pesci passano dal buio alia luce. Pertanto, programmando i cicli buio/luce, facile stabilire il momenta della fecondazione.

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Inoltre gli studi sullo zebra fish hanno permesso di redigere un atlante, che riporta tutte Ie immagini dell'embrione a brevi intervalIi di sviluppo diversi. Quindi, dal confronto fra I'immagine microscopica di un embrione prelevato in un dato momenta e Ie immagini redatte, si risale al momenta della fecondazione. Esiste dunque un doppio controllo sui tempi di fecondazione. Non solo, gli studi sulI'embrione di zebrafish hanno portato a individuare con sufficiente precisione quando si e in presenza di eventi differenziativi importanti: vi e in quei momenti uno spegnimento e un'accensione di numerosi geni, e questo indica che il genoma va incontro a modifiche sostanziali dell'espressione genica. Dunque gli studi precedenti sull'embrione di zebrafish ci hanno permesso di individuare e di seegliere tre momenti in cui avvengono eventi importanti di differenziazione cellulare. II primo l'inizio della differenziazione cellulare, quando Ie cellule staminali embrionali totipotenti si differenziano in pluripotenti. Poi sana stati scelti altri due momenti di differenziazione: quelli corrispondenti alia fase intermedia e alia fase finale dello sviluppo embrionario. Da ultimo abbiamo voluto studiare che cosa succede quando si somministrano a tumori umani fattori prelevati dall'embrione in momenti in cui si moltiplica, senza differenziarsi. Cosl abbiamo scelto anche una fase di sviluppo embrionario in cui avvengono solo eventi moltiplicativi: prima che I'embrione cominci a differenziarsi e cioe nel momenta in cui e costituito soltanto da cellule staminali embrionali totipotenti. Gli esperimenti, effettuati e ripetuti molte volte per essere sicuri dei risultati, hanno dimostrato che esistono fattori presenti nei momenti di differenziazione delle cellule staminali, che sana in grado di rallentare 0 inibire la crescita tumorale. Questi fattori sana presenti perc solo nei momenti in cui Ie cellule staminali si differenziano e non quando si moltiplicano. Infatti Ie sostanze prelevate dall'embrione di zebrafish quando e costituito solo da cellule staminali embrionali totipotenti, che non si sana ancora differenziate, non solo non rallentano la moltiplicazione delle cellule tumorali, ma costituiscono uno stimolo alia lora proliferazione. Questo e in accordo con i dati di altre ricerche che testimoniano i rischi di insorgenza di malattie tumorali, quando si usano cellule staminali embrionali totipotenti per il trattamento sperimentale di alcune

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patologie. Pertanto per I'arresto della crescita tumorale risultano determinanti gli eventi differenziativi, ovvero i momenti che caratterizzano il passaggio da uno stadio di maturazione cellulare a quello successivo. I meccanismi molecolari responsabili del rallentamento della crescita tumorale sono diversi in rapporto ai diversi tipi di tumore, ma tutti portano a un unico evento fondamentale: il blocco del cicio cellulare. Cia avviene perche molecole fondamentali, che controllano il cicio cellulare, quali il gene oncorepressore p53 e la proteina del retinoblastoma pRb, vengono regolate dai fattori di differenziazione delle cellule staminali. Esse determinano I'arresto del cicio cellulare e di conseguenza della moltiplicazione tumorale. Durante I'arresto vengono riparati i danni genetici, che sono ali'origine della maliqnita e Ie cellule si ri-differenziano, oppure, se Ie mutazioni non sono riparabili, vengono attivati i geni della morte cellulare spontanea - apoptosi - e Ie cellule muoiono. In effetti in laboratorio abbiamo dimostrato sia un aumento dell'apoptosi delle cellule tumorali, sia una loro ri-differenziazione, testimoniata da un aumento molto marcato dei markers del differenziamento. In pratica i fattori di differenziazione svolgono sulle cellule tumorali la stessa funzione e 10 stesso ruolo che svolgono nell'embrione: numerosi studi hanno mostrato che il gene oncorepressore p53 viene attivato ogniqualvolta il genoma deli'embrione subisce delle mutazioni a seguito della somministrazione di cancerogeni ambientali: in pratica e il sistema di correzione che avevo visualizzato a Trieste quella sera sui Molo audace nel chiarore gial10 arancio. Questo gene state definito, da alcuni ricercatori, guardiano dei bambini, in quanta e un gene che sopprime sui nascere Ie mutazioni neli'embrione, impedendo che diventino pericolose e diana origine a tumori nei bambini. Tuttavia, come si e visto, quando Ie mutazioni sono molto numerose e non sono tutte riparabili, allora I'oncorepressore p53, piuttosto che permettere I'instaurarsi di un turnore. causa la morte programmata di tutte Ie cellule embrionarie. Ecia che accade anche nelle cellule tumorali, quando vengono poste in contatto con i fattori di differenziazione delle cellule staminali: i danni vengono riparati ed esse si ri-differenziano, oppure i danni sono troppo gravi per essere riparati ed esse muoiono.

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Le nostre ricerche hanno cosl dimostrato che Ie cellule tumorali, in un certo senso, vengono educate a comportarsi in modo fisiologico: invece che essere distrutte in una guerra molto rischiosa e pericolosa, vengono educate a differenziarsi come tutti i tessuti del corpo umano 0 a morire in modo spontaneo. Da questa punta di vista il cancro risulta una patologia reversibile. Questi esperimenti hanno permesso di approntare un iniziale prodotto, in tutti i sensi, embrionale, contenente i fattori di differenziazione a bassissimo dosaggio, che e state sperimentato nell'uomo. Questo prodotto e state preparato sotto forma di soluzione da somministrare per bocca. Considerato che la frazione attiva nel bloccare la crescita tumorale quella che ha un peso molecolare molto basso, la via di somministrazione sublinguale e parsa la piu indicata. La somministrazione sublinguale prevede infatti I'assorbimento diretto sotto la lingua, cosa molto importante per I'efficacia del prodotto. Eda sottolineare che i fattori attivi nel regolare la crescita tumorale, sana piccole proteine e peptidi, che, se deglutiti nello stomaco, andrebbero incontro alia digestione. D'altra parte il piccolo peso molecolare rende possibile un loro assorbimento sublinguale. Uno studio c1inico randomizzato, controllato, e stato condotto dal 1 gennaio 2001 al 31 aprile 2004 su 179 pazienti affetti da tumore primitivo del fegato in fase intermedia 0 avanzata, in cui nessun'altra terapia era possibile - si e trattato pertanto di un uso compassionevoIe del prodotto. I risultati sana stati molto interessanti e sana stati pubblicati su Oncology Research nel dicembre 2005. Queste nostre ricerche sana state recentemente confermate. Infatti nell' estate 2006 e uscita una pubblicazione su Nature Medicine, che mi ha fatto estremo piacere. Alcuni colleghi del Children Hospital di Chicago hanno impiantato in un embrione di zebrafish, 10 stesso pesciolino tropicale usato nei nostri laboratori negli ultimi quindici anni, un melanoma molto maligno e aggressivo. Lo stesso tumore era state impiantato anche in pesci adulti. Orbene i tumori impiantati negli embrioni non si erano sviluppati, ma avendo dato origine a tessuti diversi, avevano permesso che nascessero pesci normali, mentre i tumori impiantati negli organismi adulti avevano attecchito e si erano notevolmente sviluppati.

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I ricercatori concludevano che il microambiente embrionario era in grade di controllare la crescita dei tumori, impedendola attraverso processi regolativi. I ricercatori del Children Hospital, quando hanno saputo degli esperimenti effettuati nei nostri laboratori, si sana congratulati con noi e ci hanno invitato a Chicago. Owiamente noi eravamo estremamente contenti di questa invito, ma soprattutto del fatto che gli embrioni di zebrafish, che si erano salvati, rappresentassero gli esempi viventi della bonta dei nostri molteplici esperimenti. Se da un late. dunque, e state confermato il ruolo dei fattori di differenziazione delle cellule staminali nel controllo della crescita tumorale, dall'altro ulteriori ricerche condotte sui fattori prodotti dall'utero materna nel corso della gravidanza hanno permesso di isolare una frazione a basso peso molecolare, che e stata denominata Life Protecting Factor, che pure in grade di contrastare la crescita tumorale, provocando la morte cellulare programmata. Questa frazione e prodotta dalla madre gia in una fase molto precoce: noi I'abbiamo isolata nel momenta in cui nell'embrione si stanno differenziando Ie cellule staminali totipotenti. Esiste dunque un dialogo continuo fra madre ed embrione che si instaura precocemente, molto prima che inizino a differenziarsi i vari organi e apparati, compreso il cervello. La madre quindi, ancor prima che I'embrione sia formato, individua nel gruppo di cellule staminali, che stanno dando origine alia vita, un essere diverso da se. Questo ha conseguenze importanti sui piano etico, perche significa che quello che noi consideriamo solo un gruppetto di cellule staminali e in realta un nuovo essere dotato di una sua individualita ben precisa. Qui basta ricordare che la vita a volte nasconde molte sorprese e che la reaIta e molto piu ricca e complessa di quanto non si pensi. Per questa credo sia necessario essere cauti a fare dichiarazioni come quelle che I'embrione si pUG considerare un nuovo essere solo quando in esso si formato il cervello. Quello che si pensa essere un gruppo di cellule staminali in realta qualcosa di molto diverse: una nuova realta emergente, cioe una nuova individualita e la madre 10 sa; 10 sa, non in sensa metaforico, ma letterale del termine, in quanto, come vedremo meglio in seguito, la comunicazione assume un ruolo, denso di significati, anche al livello puramente biologico. All'origine della vita dunque

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40 avvengono numerosi eventi che in qualche modo sono in grado di contrastare il cancro. Ma perche i fattori di differenziazione delle cellule staminali sono in grado di bloccare il cicio di moltiplicazione delle cellule tumorali? (he cosa sono Ie malattie che vanno sotto il nome di cancro?

Calcoli in piazza Duomo

Una mattina di una piacevole domenica di aprile, il mese che per Milano forse uno dei piu belli, in cui non fa piu freddo, ma non ancora troppo caldo e nel quale ogni tanto soffia una leggera brezza, che pulisce e rende piu frizzante l'aria. mia moglie e io decidemmo di fare una passeggiata da casa nostra al Duomo. Avremmo potu to vedere se nelle librerie della Galleria vi fosse qualche libro, fra quelli pubblicati piu di recente, che potesse interessarci. Avevo appena terminato di leggere una pubblicazione di Stuart Kauffman, biologo e medico evoluzionista dell'Istituto della Cornplessita di Santa Fe', riguardante il differenziamento embrionario. Kauffman aveva avuto molto coraggio a proporre un modello riguardante il processo cruciale attraverso cui la vita emerge: di fronte all'enorme cornplessita degli eventi coinvolti, il solo pensiero di contemplare la possibihta di intraprendere un'impresa cos] ardua davvero fa tremare Ie vene ai polsi. Eppure Kauffman era riuscito a proporre un modello molto interessante, che interpretava in modo coerente la realta. Con tale modello, costituito da reti binarie, composte da un certo numero di nodi - in grade di assumere due valori on e off - e un certo numero di ingressi per ogni nodo, aveva dimostrato che, date determinate regole di commutazione, a patto che ci siano piu di due ingressi, la rete dei geni dell'embrione si trova in uno stato caotico, ma quando il numero degli ingressie un valore vicino a due, la rete assume una configurazione stabile e si auto-organizza in un ordine dinamico: attorno a nodi congelati, che, mentre il sistema percorre un cicio, rimangono nella stessa configurazione, si formano delle isole non congelate, in cui i comportamenti della rete non sono ne cristallizzati, ne sensibili all'effetto farfalla, come avviene nei sistemi caotici. Quello che era inoltre molto interessante in quell'articolo era

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che la rete dei geni embrionari non soltanto trovava una sua stabilizzazione e un nuovo ordine, ma che questa avveniva con un processo che non prevedeva un numero molto alto di cicli, ma soltanto un numero abbastanza piccolo. Inoltre il numero di configurazioni geniche, cioe di cellule differenziate, era relativamente basso, di poco superiore a 300, vicino cioe a 252, che rappresenta il numero di tipi cellulari che costituiscono effettivamente tutti i diversi organi e apparati del corpo umano. In pratica il modello di differenziamento embrionario proposto da Kauffman dimostrava che la vita nella sua complessita si realizza con processi caratterizzati da traiettorie convergenti e che ai confini del caos emerge un ordine gratuito. Quell'articolo mi aveva molto affascinato e cosl, facendo quella passeggiata verso Piazza del Duomo, ne parlai con mia moglie. Mi interessava molto il suo parere, perche, essendo laureata in matematica, anzitutto poteva spiegarmi alcuni passaggi complessi, che non avevo ben capite, e poi poteva aiutarmi a valutare in modo piu adeguato la portata di quella pubblicazione. Mia moglie infatti riesce a farmi capire tutto di logica e di matematica e se avessi avuto un'insegnante come lei quando ero giovane, forse la matematica mi sarebbe piaciuta di piu di quanta non mi piaccia ora. Discutendo con lei di come era state calcolato il numero di tipi cellulari, avevamo focalizzato I'attenzione su 252, cioe sui numero dei tipi cellulari effettivamente contati nel corpo umano. Le proposi di tentare di calcolare tale numero non sulla base di un modello puramente teorico, ma ricorrendo aile effettive conoscenze che nel frattempo erano state acquisite sui differenziamento dell'embrione. Si doveva dunque percorrere tutto 10 sviluppo embrionario e davvero cominciare ab OVO, 0, meglio, dall'uovo fecondato, cioe dalla cellula, che deriva dall'unione di due cellule sessuali, maschile e femminile, e che contiene quindi il materiaIe genetico, cioe I'informazione ereditaria, proveniente dai due genitori. Iniziammo quindi a esaminare Ie tappe dello sviluppo: cosl si definisce la formazione di un essere multicellulare a partire dall'uovo fecondato. Esso coinvolge sia i processi di moltiplicazione, sia di specializzazione cellulare. In ultima analisi un essere umano adulto possiede circa un milione di miliardi di cellule, molte delle quali

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svolgono funzioni estremamente specializzate, e pure derivano da un'unica cellula, l'uovo fecondato. Tutti questi processi avvengono nell'embrione con una velocita che richiede una coerenza sorprendente: ogni singola cellula e legata a tutte Ie altre, in maniera precisa e flessibile. Senza un livello di coerenza comune a tutto l'embrione, I'organizzazione della vita sarebbe impossibile. I processi di replicazione e di specializzazione cellulare avvengono attraverso tappe complesse, che per di piu si verificano a velocita impressionanti. Occorre analizzare brevemente tali tappe. Come si e detto, I'embrione si sviluppa da un'unica cellula: l'uovo fecondato. I processi, attraverso i quali avviene 10 sviluppo, da un lato comprendono eventi di moltiplicazione, che permettono all'embrione di crescere e di acquisire una certa massa corporea, dall'altro. prevedono eventi di differenziazione, che conducono Ie cellule a specializzarsi e a formare differenti tessuti e organi: rene, fegato, cervello, polmone e cos] via. I processi di differenziazione, che portano cellule indifferenziate totipotenti, caratterizzate da una rapida moltiplicazione, a diventare cellule completamente differenziate, sana processi altamente selettivi, attraverso i quali l'acquisizione della specializzazione va di pari passo con la perdita progressiva della capacita di moltiplicazione. I processi di differenziazione consistono, dunque, in una specifica e selettiva regolazione dei geni - cioe di segmenti di una macromolecola di acido desossiribonucleico, DNA, in grado di codificare la sintesi di specifiche proteine, ovvero di macromolecole costituite da aminoacidi - che determina quali debbano rimanere attivi e quali, invece, debbano essere disattivati. 1geni, che alia fine del processo di differenziazione rimangono attivi, sana quelli responsabili della sintesi di specifiche proteine, sulla base delle quali si caratterizzano gli specifici tessuti, che costituiscono i vari organi. Le differenze, doe, fra Ie cellule di diversi tessuti sana determinate dai geni rimasti attivi e, di conseguenza, delle proteine sintetizzate. Cosl, alia fine dei processi di differenziazione, risulta che tutte Ie cellule differenziate hanno alia base il medesimo DNA di partenza, che quello dell'uovo fecondato; la differenza pero data dal fatto che la frazione di genoma attivo, responsabile della codifica delle proteine, e diversa in ciascuna cellula specializzata.

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44 I processi di regolazione dei geni, che codificano proteine, sono attuati da una fitta rete di molecole, che, nelloro insieme, costituiscono quello che puo essere definito codice epigenetico. Equesta il codice, che fa sl che una cellula staminale embrionale totipotente, capace cioe di dare origine a tutte Ie cellule di un individuo, possa diventare una cellula di fegato, di rene, di cervello, di polmone e cosl via, determinando quali geni debbano rimanere attivi e quali debbano essere spenti. Nel genoma, infatti, oltre ai geni responsabili della codifica di proteine, vi e una parte molto grande di DNA, che fino a qualche anna fa veniva chiamata DNA spazzatura, la quale, invece, ha un ruolo molto importante proprio nella regolazione del DNA che e responsabile della codifica delle proteine. Tutto cia risultato chiaro dopo la sequenziazione del codice genetico. Cosl ora sappiamo che nella specie umana, per esempio, meno del 2% del codice genetico, per un totale di 21.000 geni, serve a codificare proteine. Prima di avviare il processodi sequenziazione si stimava che il numero dei geni umani codificanti fosse compreso fra 80.000 e 100.000. Un numero di geni cosl inferiore rispetto a cia che ci si aspettava, di fatto di poco superiore a quello del moscerino della frutta - che ne ha 13.600 -, sta a indicare che la diversita osservata nelle molecole proteiche, che nell'uomo sono circa 100.000, e il risultato di diversi processi di regolazione a cui vanno incontro singoli geni. Negli organismi superiori, quali l'uorno. dunque, una maggior cornplessita si associa a un aumento delle capacita di regolazione, piuttosto che a un aumento della quantita di geni codificanti. Un gene di medie dimensioni codifica negli organismi superiori piu di una molecola proteica: vi sono geni che in alcuni organismi arrivano a codificare oltre tremila proteine. Orbene, nella cellula, accanto al codice genetico codificante, vi e una fitta rete di molecole e una parte molto grande di DNA, che hanno funzioni regolatorie. Si tratta di un vero e proprio codice, che viene detto epigenetico, che costituisce il sistema di regolazione dell'espressione genica durante 10 sviluppo dell'embrione, e rende cosi possibile il differenziamento e la specializzazione cellulare. Come il direttore di orchestra decide la dinamica di un brano musicale, cosl il codice epigenetico regola la lettura del DNA il

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quale codifica ciascuna cellula, dal suo stesso interno. Esclusi rari casi, Ie differenze fra cellule specializzate non hanna una natura genetica - vale a dire che non dipendono dai geni in se - ma piuttosto una natura epigenetica - dipendono cioe dal codice che dirige I'orchestra. Oggi 10 studio dell'epigenetica sta cambiando il volta della biologia: il Ventunesimo secolo inizia come secolo delI'epigenetica, sulla quale sposta I'attenzione che finora stata esclusivamente incentrata sui codice genetico. Non ci stiamo ancora ben rendendo canto di questi cambiamenti, anche se a livello terapeutico Ie migliori prospettive di nuovi trattamenti sembrano provenire da tale filone di ricerca, piuttosto che dalla genetica. Inoltre, se si considera che i risultati legati aile manipolazioni geniche sana stati piuttosto deludenti, oltre che eticamente discutibili, allora si capisce come nel futuro probabilmente Ie ricerche si orienteranno prevalentemente sui filone dell'epigenetica e della regolazione genica, piuttosto che su quello legato aile manipolazioni genetiche. Soprattutto dopa la scoperta dei micro RNA can funzioni regolatrici si aperto un nuovo mondo ricco di prospettive malta importanti dal punta di vista terapeutico. I micro RNA sana piccole molecole di acido ribonucleico, costituite da 21 a 23 nucleotidi - i mattoni che costituiscono I'RNA - in grado di regolare. attraverso meccanismi d'azione piuttosto complessi, geni codificanti. Questi micro RNA sana coinvolti nel differenziamento cellulare e hanna un grande impatto sulla regolazione dell'espressione genica e quindi sullo sviluppo di un organismo in formazione, quale e un embrione. Sana stati condotti studi nei quali la funzione dei micro RNA stata messa fuori usa, e che hanna dimostrato che un organismo non pUG sopravvivere senza il ruolo regolatore dei micro RNA. Attraverso I'interferenza legata ai micro RNA possibile disattivare virtualmente in maniera selettiva qualsiasi gene, semplicemente introducendo un micro RNA appropriato all'interno della cellula. I potenziali benefici dell'applicazione di questa tecnica sana enormi. Attraverso i meccanismi di regolazione dell'espressione genica, I'embrione si sviluppa e si differenzia. Nelle prime fasi della sviluppo embrionario, in realta, si succedono alcuni eventi moltiplicativi, senza che si abbiano momenti di differenziazione: l'uovo

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fecondato si moltiplica in un processo di divisioni cellulari definite simmetriche, in cui da ogni cellula madre si originano due cellule figlie del tutto identiche alia progenitrice, che formano una struttura, chiamata morula per la sua forma di piccola mora. Le cellule che si sono riprodotte vengono chiamate staminali totipotenti, in quanta capaci di originare tutti i tipi cellulari di un organismo e quindi di dare origine a un nuovo essere. Dopo i primi eventi che sono esclusivamente moltiplicativi, segue uno stadio in cui iniziano i primi processi di differenziazione cellulare: si forma cioe la blastocisti, una struttura costituita da una massa interna di cellule da cui oriqinera tutto I'embrione, da una cavita priva di cellule e da un contorno, che nei mammiferi dara origine aile membrane embrionali e alia placenta. A questa stadio non tutte Ie cellule embrionali sono totipotenti, in quanta dalle cellule del contorno della blastocisti iniziano a differenziarsi quelle che danno origine aile membrane embrionali. Inoltre anche Ie cellule totipotenti della massa interna della blastocisti iniziano a differenziarsi in cellule figlie diverse, che danno origine ai tre foglietti embrionali: ectoderma, da cui origineranno la cute, gli annessi cutanei, il tessuto mammario, il sistema nervoso; endoderma, da cui origineranno i tessuti dell'apparato digerente, compresi quelli delle ghiandole digestive; mesoderma, da cui origineranno Ie ossa, i muscoli, il tessuto connettivo e i vasi sanguigni. La perdita della totipotenza e il guadagno delle funzioni specializzate da parte delle cellule conseguenza di una divisione definita asimmetrica: Ie cellule progenitrici da un lato danno origine a cellule figlie identiche, e dall'altro a cellule diverse che hanno iniziato a differenziarsi. In questa modo, in divisioni successive, si formana diversi tipi di cellule staminali, che a seconda del grade di specializzazione raggiunto, vengono definite pluripotenti, multipotenti, oligopotenti, cellule in via di differenziazione definitiva, oppure cellule completamente differenziate. Man mana che Ie cellule acquisiscono funzioni specializzate, perdono progressivamente la lora capacita di moltiplicazione, sicche Ie cellule completamente differenziate non sono oiu in grade di moltiplicarsi. In alcuni tessuti dell'organismo adulto ci sono cellule che continuano a moltiplicarsi e quindi a differenziarsi, come Ie cellule del midollo osseo, che

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47 danno origine aile cellule del sangue, Ie cellule della strato germinativo della cute, 0 quelle dei villi intestinali: si tratta di cellule staminali che permangono in un organismo adulto. Volendo a questo punto calcolare quanti sono gli stadi di differenziazione cellulare, che si verificano nell'embrione della specie umana e che partano alia formazione di un nuovo essere, occorre ritornare al problema iniziale e cioe alia domanda che mia moglie e io ci eravamo posti, andando in piazza del Duomo a Milano quella domenica di aprile. Orbene gli stadi di differenziazione cellulare sono cinque, che passano dallo stadio di differenziazione delle cellule staminali totipotenti fino allo stadio di cellule completamente differenziate. Ovviamente tale numero di stadi rappresenta un valore medio, perche probabilmente per alcuni tipi cellulari il numero potrebbe essere minare e per altri tipi maggiore. II valore medio di cinque potrebbe essere comunque vicino alia reaIta e rappresentare abbastanza bene cia che accade davvero. Nello stadio iniziale della differenziazione dell'embrione, si formana i tre foglietti embrionari - ectoderma, endoderma e mesoderma - e doe da un progenitore comune con tre programmi diversi di regolazione dell'espressione genica si formano tre cellule figlie diverse in tre tipi di divisione asimmetrica, ovviamente differenti. Tale modello potrebbe essere valido anche per gli altri stadi successivi della differenziazione cellulare: in questa caso il numero dei vari tipi cellulari che costituiscono il corpo umano dato dalla potenza 3 5 perche 3 sono gli eventi che si verificano a ogni stadio di differenziazione e 5 e il numero di volte in cui il fenomeno si ripete. Ne risultano 243 cellule somatiche. A questa numero dobbiamo aggiungere i tipi cellulari che derivano dalla linea germinativa, che si differenziano per una via diversa rispetto aile cellule somatiche e che sono 9, quattro nella femmina - oogonio, oocita di primo ordine. oocita di secondo ordine e cellula uovo differenziata - e cinque nel maschio - spermatogonio, spermatocita di primo ordine, spermatocita di secondo ordine, spermatidi, spermatozoo e cos1 il numero definitivo di tipi cellulari della specie umana di 252, che corrisponde esattamente a quello contato. Anche in questa caso il numero 3 di cellule figlie provenienti da un progenitore comune e un numero che va inteso come valore

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48 medio, perche e senz'altro possibile che per certi tipi cellulari sia superiore e per altri tipi. specie verso la fine del differenziamento embrionario, sia inferiore: di fatto nelle fasi finali dei processi di differenziazione Ie cellule, che progressivamente hanno perso Ie caratteristiche di multi potenza, diventano, in alcuni casi, unipotenti, e allora il numero 3 di cellule figlie, provenienti da un progenitore comune, va inteso davvero come valore medio. Quello che comunque risulta affascinante che la vita si organizza nella sua grandissima cornplessita, utilizzando algoritmi abbastanza semplici. Era cia che aveva stupito me e mia moglie, giusto arrivando in piazza Cordusio, allorche avevamo individuato la potenza di 3 per sintetizzare cia che avviene nell'embrione durante il differenziamento cellulare. Decidemmo COSI di festeggiare, andando a prenderci un aperitivo al Camparino, prima di passare a scegliere qualche volume interessante nelle librerie della Galleria Vittorio Emanuele.

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Verso la soluzione deU'enigma

Illunedl pensai di verificare se l'idea avuta con mia moglie la domenica potesse servire per calcolare il numero dei diversi tipi di tumori che affliggono I'uomo. Infatti quelle che vanno sotto il nome di cancro sana in reaIta malattie diverse, anche se alia base condividono in parte i meccanismi che Ie generano. L'idea che i processi di differenziazione embrionaria si verificassero in un numero limitate di stadi mi aveva fatto balenare nella mente che forse era possibiIe costruire un modello di cancro che spiegasse bene che cosa sana Ie malattie tumorali. In pratica mi aveva fatto intuire che con un modello si potessero spiegare e riclassificare i vari tipi di tumore e chiarire molti lati oscuri relativi a queste malattie. Nella mia mente, dopo i vari esperimenti condotti, Ie riflessioni e gli studi sui differenziamento delle cellule staminali, risultava sempre piu chiaro cosa fossero Ie malattie che vanno sotto il nome di cancro. Sentivo che ormai avevo acquisito Ie informazioni necessarie a comporre Ie tessere del mosaico, in modo da dipingere un quadro, in cui tutte Ie malattie tumorali potessero trovare una loro collocazione e spiegazione. Cosl cominciai a rimettere insieme i tasselli. Molte cose erano note. Si sa da tempo, per esempio, che Ie cause che provocano oltre il 90% dei tumori sana ambientali, mentre il restante 10% di tali malattie e dovuto a virus 0 a patologie ereditate: quest' ultima evenienza vale per esempio per il retinoblastoma, quella rara forma di tumore, che colpisce la retina e che e gia presente fin dalla nascitao Si sa anche che, seppure sana rari i tipi di tumore ereditati alia nascita, sana piu frequenti i casi in cui Ie persone ereditano una maggior suscettibilita ad ammalarsi di cancro. Fra Ie cause che fanno ammalare ci sana gli stili di vita, per esempio il fumo di sigaretta 0 certi tipi di dieta. Cosl si sa che una

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dieta ipercalorica, ricca di grassi e di carne e povera di fibre aumenta il rischio di cancro. AI contra rio una dieta ipocalorica povera di grassi e di carni, soprattutto rosse, e ricca di verdure, frutta e dunque di fibre e, fra gli alimenti ad alto contenuto proteico, di semi 0 di legumi, di alcuni tipi di alghe 0 di pesce ha un effetto protettivo nei confronti delle malattie tumorali. Fra Ie cause ambientali di cancro sono da ricordare molti inquinanti dell'aria che respiriamo, delI'acqua che beviamo del suolo che ci arrivano indirettamente con la dieta. Per esempio nell'aria delle grandi citta sono stati rilevati circa tremila inquinanti chimici, di cui una cinquantina c1assificati come cancerogeni certi, probabili 0 possibili per I'uomo. Alcuni cancerogeni certi sono agenti fisici, quali Ie radiazioni ionizzanti, mentre altri sono sospettati di essere tali, come Ie radiazioni elettromagnetiche. Molte delle esposizioni ambientali ad agenti cancerogeni sono legate alia professione e allavoro in certi processi industriali: per esempio il mesotelioma pleurico, da cui avevo iniziato gli studi sui cancerogeni ambientali a Trieste, un tumore di origine prevalentemente professionale: ora fortunatamente I'amianto e state dimesso dai cicli produttivi. Anche 10 stress e la depressione possono agire come cause favorenti I'origine di un tumore. Nel mondo Ie agenzie che studiano e c1assificano Ie varie cause di cancro sono molteplici: fra queste 10 IARC, International Agency for Research on Cancer, un'agenzia dell'Organizzazione mondiale della sanita con sede a Lione, pubblica una serie di monografie in cui sono raccolti i dati della letteratura mondiale, che vengono sottoposti a una revisione critica sistematica. II programma di monografie della IARC, iniziato nel 1971, prevede per 10 studio di ciascuna sostanza tre fasi: la raccolta di tutti i dati disponibili utili per la valutazione del rischio cancerogeno, I'analisi critica dei dati con I'aiuto di comitati di esperti internazionali, la pubblicazione e diffusione del lavoro svolto e delle conclusioni sotto forma di monografie. La selezione delle sostanze chimiche da sottoporre al vaglio e all'analisi critica e fatta in base a criteri, quali la dimostrazione 0 il sospetto del rischio cancerogeno per l'uomo. la dimostrazione del potere cancerogeno per gli animali, I'esposizione umana. L'esclusione di una sostanza dalla trattazione in una monografia IARC non significa che essa sia sprovvista di potere cancerogeno.

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Infatti finora 10 IARC ha sottoposto a valutazione solo un piccolo numero di sostanze chimiche 0 di processi industriali, rispetto ai milioni di sostanze chimiche conosciute e aile diverse migliaia immesse ogni anna in produzione e in commercio. Un altro degli aspetti importanti I'evidenza, sperimentalmente chiara, che non esistono dosi senza effetto: gli effetti prodotti da ciascuna dose di cancerogeno, anche la piu piccola, anche quando questa stata completamente metabolizzata ed eliminata dall'organismo, sono irreversibili e si sommano fino alia loro manifestazione finale, rappresentata dalla manifestazione clinica del tumore: se Ie dosi sono piccole, occorre un lasso di tempo, il cosiddetto tempo di latenza, fra l'inizio dell'esposizione a una sostanza cancerogena e la manifestazione clinica di un tumore. Per questa Ie malattie neoplastiche si manifestano, di solito, nelle eta avanzate della vita, mentre i tumori infantili sono spesso conseguenza di esposizioni fetali - ma non embrionali, come abbiamo visto - a cancerogeni ambientali. Ma come agiscono i cancerogeni nel produrre un tumore? II meccanismo iniziale del processo e di solito una mutazione, che puc alterare in modo fine 0 grossolano il DNA. Fortunatamente non basta una mutazione per provocare la malattia, altrimenti i tumori sarebbero molto piu diffusi di quanta non siano gia oggi. Cosl si ritiene che la trasformazione tumorale di una cellula normale sia un processo con un numero minima di mutazioni casuali, compreso fra 4 e 7. Se Ie mutazioni vengono indotte nella cellula in modo non casuale, per esempio, se innescate su precisi geni, questa numero potrebbe essere piu basso. I bersagli preferiti di queste mutazioni sono i geni che codificano sia Ie proteine, che hanno un ruolo chiave nella regolazione del cicio cellulare e nei segnali cellulari, sia i micro RNA regolatori, sia i fattori di crescita con i loro recettori. Definire la trasformazione tumorale di una cellula semplicemente come il risultato di una somma di mutazioni potrebbe perc essere riduttivo. La trasformazione da cellula normale in cellula cancerosa dipende da una complessa rete di segnali che awengono fra cellule e cellule, che si parlano fra di toto, 0 da fattori solubili extracellulari. Per esempio, e state dimostrato che alcune cellule - quali i

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fibroblasti - adiacenti a quelle di un tumore, come il carcinoma epiteliale, sono capaci di dirigere la progressione tumorale; ma anche che cellule connesse con i processi infiammatori possono sostenere, anziche combattere, la crescita tumorale. Perci6 tutto il contesto e fondamentale per determinare il destino di una cellula in linea con una visione complessa della biologia cellulare. In accordo con questa visione, e corretto definire la cancerogenesi come processo microevolutivo. La cellula tumorale acquisisce, come conseguenza di questa processo, alcune capacita: autosufficienza nei segnali di crescita, insensibilita ai segnali che bloccano la crescita, capacita di sopravvivere, evitando la morte cellulare programmata, potenziale replicativo illimitato, capacita di sostenere la formazione di nuovi vasi sanguigni, capacita di invadere i tessuti e di produrre metastasi. L'acquisizione di queste abilita e, di solito, la conseguenza di un'enorme variabilita nei meccanismi, che Ie cellule, nelle fasi iniziali di trasformazione, possono usare per diventare maligne. Non esiste in altre parole un percorso preciso e definito, attraverso cui Ie cellule passano nella fasi iniziali del processo, per diventare tumorali. Molti tipi diversi di mutazioni e molti differenti tipi di contesto possono condurre al cancro. Tuttavia gli esperimenti condotti nei nostri laboratori hanno dimostrato che, nonostante la grande variabilita di questi percorsi genetici e dei diversi contesti, 10 sviluppo di tutti i tipi di tumori umani e governato da un comune processo finale. Alcuni autori definiscono crisiprecoci Ie trasformazioni che conducono una cellula ad accumulare mutazioni genetiche. Alcune di queste crisi possono essere superate, perche esistono a livello cellulare meccanismi di controllo dei danni genetici, alcuni dei quali sono gia stati esaminati: per esempio il check point dipendente da p53. Come si visto, la proteina p53, nel caso di mutazioni, blocca il cicio cellulare e induce la trascrizione di un' altra proteina, p21, la quale ripara i danni causati al DNA. Nel caso che Ie mutazioni non siano pero riparabili vengono attivati i geni che inducono la morte cellulare programmata. Come esito finale di questa controllo la cellula puo morire 0 sopravvivere: se sopravvive, puc ancora andare incontro ad altre mutazioni, che la portano a iniziare un percorso di biforcazioni cao-

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tiche. Cos] vengono definite Ie vie che la cellula puc percorrere, a seguito degli esiti dei processi legati ai vari tipi di check point, in rapporto a variazioni minime dei contesti. Bastano piccole variazioni del contesto per variare l'esito finale del controllo. Una volta innescato, il processo caotico puo continuare con una serie di biforcazioni multiple, che portano la cellula, quando non muore, ad accumulare mutazioni e quindi ad andare incontro a una progressiva instabilita genetica. A questa punta la cellula continuerebbe nel suo percorso finche, dopo quella che alcuni ricercatori chiamano catastrofe genetica, diventerebbe tumorale, proseguendo, secondo I'opinione prevalente a livello scientifico, Ie vie di un caos incontrollabile e senza finalita. In questa caso, essendo il processo a-finalistico e assolutamente incontrollabile, non esisterebbero altre possibilita di arrestarlo se non quella di provocare la soppressione delle cellule stesse che diventano tumorali. Ancora oggi di fatto la ricerca e tutta basata su questa assunto e rivolta di conseguenza all'individuazione di molecole 0 di altri mezzi che contrastino il tumore, distruggendolo in modo piu 0 rneno selettivo. In quest'ottica vanno visti i recenti progressi, che pure sono stati importanti e hanno portato a terapie piu specifiche e selettive, rispetto a quelle con i classici chemioterapici, quali per esempio I'utilizzo di anticorpi monoclonali, di inibitori delI'angiogenesi 0 di inibitori degli enzimi che innescano il cicio cellulare, 0 ancora di inibitori dei proteasomi, in modo che la cellula accumuli proteine di rifiuto, che la fanno morire. Le ricerche condotte nei nostri laboratori hanno dimostrato, pero, che il processo che conduce al cancro e un processo caotico, che alia fine trova una sua stabilizzazione. II processo, infatti, viene stabilizzato da quello che nelle teorie del caos viene definito un attrattore, che conduce il genoma della cellula tumorale a una configurazione, la quale, a seconda del grade di malign ita, simile a quella presente nell'embrione a diversi stadi di sviluppo. Se la cellula non si stabilizzasse, non sarebbe neanche possibile una classificazione dei diversi tipi di tumore, che invece vengono classificati in un numero finito di malattie. I nostri esperimenti hanno dimostrato che Ie cellule tumorali sono cellule staminali mutate: i fattori, che differenziano Ie cellule staminali, sono in grade di differen-

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ziare 0 di condurre all'apoptosi anche Ie cellule tumorali, ignorando Ie mutazioni, che sono all'origine della maliqnita. Di fatto Ie cellule tumorali hanno molte caratteristiche in comuni con Ie cellule staminali. Se Ie esaminiamo dal punta di vista dei geni, entrambe hanno geni embrionari responsabili della moltiplicazione cellulare che sono attivi: i proto-oncogeni. Questi geni di solito vengono spenti, doe disattivati durante i processi di differenziazione cellulare e per questa non sono funzionanti nelle cellule completamente differenziate. Nelle cellule tumorali invece sono spesso mutati e in questo caso vengono chiamati oncogeni: sono responsabili degli eventi moltiplicativi, perche possono dare origine a fattori di crescita tumorali. Accanto all'attivazione di geni embrionari, che stimolano la moltiplicazione, nelle cellule tumorali sono spesso mutati e disattivati anche i geni che sono responsabili dell'arresto della moltiplicazione: gli oncorepressori tra i quali il gene oncorepressore p53 che in grade di correggere Ie mutazioni, che si verificano nell'embrione. In questa caso viene a mancare un freno importante alia crescita tumorale. Da una parte, dunque, Ie cellule tumorali disattivano i segnali di stop alia crescita, fondamentali del resto anche per la differenziazione dell'embrione, e dall'altro producono fattori di crescita. I diversi e numerosissimi fattori di crescita tumorale, tra cui, per esempio, i fattori responsabili dell'angiogenesi, sono in realta fattori di crescita dell'embrione, che pertanto risultano comuni e condivisi con Ie cellule staminali. Inoltre Ie cellule tumorali sulla membrana presentano degli antigeni, che sono chiamati antigeni onco-fetali, perche presenti anche nelle cellule embrionali. Sono questi i probabili recettori a cui possono agganciarsi i vari fattori di differenziazione, per mandare alia cellula segnali di stop alia crescita. Infine Ie cellule embrionali e Ie cellule tumorali utilizzano un metabolismo che non comporta consumo di ossigeno. Da ultimo occorre tenere presente che i geni si par/ano fra di lora e si influenzano a vicenda. Cosl un oncogene puc alterare la funzione di molteplici altri geni, con cui si par/a. Risulta inoltre chiaro che, allorche la cellula ha attivato alcuni oncogeni e ha disattivato alcuni oncorepressori, va incontro a una moltiplicazione incontrollabile: il suo comportamento puc essere paragonato a quello di un'automo-

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bile, che ha i freni disattivati e I'acceleratore al massimo. Oltre a queste, vi sono altre caratteristiche, che fanno assomigliare la cellula tumorale a una cellula embrionale: infatti Ie cellule tumorali e quelle embrionali hanno in comune molti percorsi metabolici. Per esempio, alcuni percorsi, che per chi non addentro aile problematiche risultano avere dei nomi veramente strani, come il percorso APClbeta catenina/TCF/WNT e il percorso Hedgehog/Smoothened/Patched, sono comuni sia all'embrione sia aile cellule tumorali. Nello sviluppo embrionario queste vie conducono Ie cellule a differenziarsi con suecesso, nelle cellule tumorali Ie controparti mutate conducono la cellula a una continua e indefinita moltiplicazione. Cia succede perche la cellula tumorale una cellula indifferenziata, nella quale Ie mutazioni, presenti nel suo genoma, non Ie permettono di completare l'intero programma di differenziazione e di sviluppo, che viene bloccato in una fase del processo di moltiplicazione, compreso fra due stadi di differenziazione. La cellula tumorale puc essere pertanto definita cellula staminale mutata, in cui da un lato c'e state uno sbilanciamento del codice epigenetico in senso embrionario e dall'altro si sono verificate alcune mutazioni, che hanno disaccoppiato i programmi di differenziamento e di moltiplicazione. Eimportante capire questi due aspetti e cioe che nel cancro ci sono alterazioni sia del codice genetico sia di quello epigenetico. Oggi I'attenzione della ricerca invece ancora tutta incentrata sulle alterazioni geniche del cancro. E importante mappare il piu possibile Ie varie alterazioni geniche, ma questa non basta. Questa purtroppo una visione limitata e riduttiva del cancro. Non bastano Ie mutazioni a produrre il cancro. E10 sbilanciamento del codice epigenetico in senso embrionario, con I'attivazione di protooncogeni e di oncogeni e con la disattivazione di oncorepressori insieme a varie alterazioni di tale codice, a far sl che la cellula tumorale assuma Ie caratteristiche di una cellula staminale. Queste affermazioni non sono basate su speculazioni puramente teoriche, ma sono suffragate dagli esperimenti effettuati presso i nostri laboratori con i fattori di differenziazione delle cellule staminali, che hanno dimostrato come questi fattori siano in grade di controllare la crescita tumorale, inducendo la morte cellulare spontanea 0 il differenziamento delle cellule maligne.

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Finche questi concetti non verranno compiutamente ten uti in considerazione, sara difficile trovare una strategia terapeutica diversa rispetto a quelle tradizionali, che prevedono la distruzione delle cellule tumorali, con tutti gli effetti collaterali negativi conseguenti. L'utilizzo dei fattori di differenziazione delle cellule staminali ha un suo razionale terapeutico, perche rappresenta il tentativo di correggere 10 sbilanciamento del codice epigenetico e di riportare la cellula a differenziarsi, superando Ie mutazioni che sono all'origine della maliqnita. E una terapia di differenziazione, che non mira a distruggere Ie cellule e a provocare una guerra molto pericolosa e con pesanti conseguenze sull'individuo, ma che e volta al contra rio a insegnare e a educare Ie cellule a rientrare nell'ambito della normaIe fisiologia. E una terapia che, in ultima analisi, resetta nelle cellule tumorali il disco rigido alterato del DNA codificante e che installa un nuovo programma di differenziamento cellulare, ovvero un corretto programma epigenetico. Oggi I'attenzione e focalizzata sui ruolo dei microRNA in rapporto allo sviluppo dell'embrione e al cancro. Si capira che attraverso il silenziamento operato da specifici microRNA su specifici RNA messaggeri, sara possibile modificare I'espressione genica di varie forme di cancro. Purtroppo perc non basteranno singoli 0 pochi microRNA, ma occorreranno cocktail piu 0 rneno complessi, perche nel cancro 10 sbilanciamento del network dei microRNA grave e Ie alterazioni da correggere sono molteplici. Ecco allara che I'utilizzo di fattori presenti nel momenta in cui Ie cellule staminali si differenziano, che contengono sia proteine regolatrici dell'espressione genica, sia microRNA, rappresenta paradossalmente, nella sua cornplessita. una semplificazione dei problemi correlati al trattamento del cancro. Come e piu facile ottenere risultati benefici per I'organismo per mezzo di tutti i fattori e Ie vitamine contenuti nella frutta, piuttosto che di singole vitamine o singoli fattori, cos] e probabilmente piu facile ottenere risultati positivi con il pool completo di fattori di regolazione epigenetica ottenuti la dove esistono, piuttosto che con un numero insufficiente e carente di essi. La natura ci insegna cosa fare, basta osservarla e capirla. Ora il problema nel trattamento delle malattie tumarali e individuare

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quale pool specifico di fattori di regolazione utilizzare in rapporto agli specifici tumori differenti. Occorre a questa punta capire quante sono Ie malattie tumorali, in quanta ciascuna di esse richiede probabilmente network di regolazione epigenetica diversi. L' aver elaborato un modello di differenziamento embrionario puo essere utile per farci comprendere quanti possano essere i diversi tipi di malattie tumorali. Infatti, se Ie cellule tumorali sono cellule indifferenziate mutate, allora il loro numero puo essere calcolato tenendo presente il modello di differenziamento, che con mia moglie avevo elaborato durante la passeggiata, quella domenica di aprile, fino a Piazza del Duomo a Milano. In questa modello Ie cellule tumorali sono ovviamente rappresentate da tutti i tipi cellulari che sono in via di differenziazione, presenti nell'embrione fino al momento precedente l'ultirno passaggio differenziativo, che porta a cellule completamente differenziate. Allora la formula per calcolare il numero dei differenti tipi di tumore derivanti dalle cellule, che danno origine a tutti i tessuti corporei, eccetto Ie cellule sessuali, e la seguente:

N = 3 + 32 + 33 + 34 = 120 Per calcolare il numero finale dei diversi tipi di tumore, occorre aggiungere a tale numero quello dei tumori che derivano dalle cellule germinative, che danno origine aile cellule sessuali, e che si differenziano per una via diversa rispetto q quelle somatiche; piu quelle che derivano da diversi tessuti embrionali - teratocarcinoma, corioncarcinoma, carcinoma embrionale. Cosl la somma finale di tutti i tipi di tumore e di circa 130. Perquanta riguarda la malignita, se si tiene presente il modello di cancro presentato, risulta facile capire che i tumori piu aggressivi sono rappresentati da cellule con configurazioni geniche presenti nei primi stadi del differenziamento embrionario, che attuano il programma della moltiplicazione con una velocita impressionante. Per esempio, leucemie molto aggressive come quelle linfoblastica 0 mieloide acuta sono malattie in cui sono presenti cellule staminali multipotenti mutate, che si riproducono molto piu velocemente rispetto aile cellule in via di differenziazione definitiva presenti in una leucemia linfatica cronica.

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Le attuali classificazioni dei tumori sono ridondanti, perche non tengono conto che un tumore, che ha origine in un determinate organo, man mana che diventa pill aggressivo, confluisce in tipi cellulari che condividono la medesima configurazione genica con tumori provenienti da organi differenti. Da ultimo da tenere presente che alcuni tipi di tumore sono costituiti da differenti cloni cellulari a diverse grade di malign ita e quindi da cellule con configurazioni geniche, che derivano da diversi stadi di differenziamento. Come si vede, il modello proposto spiega bene che cosa sono Ie malattie tumorali: si tratta di circa 130 malattie diverse - probabilmente alcune in pill, in quanta 130 sono quelle calcolate da un modello, che come tale rappresenta sempre una semplificazione della reaIta - nelle quali si sono avute alterazioni cellulari dovute, da un lato, a mutazioni del codice genetico e, dall'altro, a uno sbilanciamento del codice epigenetico, che Ie hanno trasformate in cellule staminali mutate. Quello che emerge in modo evidente che questa modello di cancro ci fa intravedere, abbastanza chiaramente, tutti i vari tipi cellulari che stanno alia base delle diverse malattie tumorali. In questo modello i tumori smettono di essere malattie oscure, di cui non si comprendono Ie alterazioni fondamentali, e tutto risulta sufficientemente spiegato: i processi che conducono al cancro risultano chiariti e cia permette di concepire nuovi approcci terapeutici, soprattutto nel campo delle cosiddette terapie di differenziazione, volte a educare Ie cellule tumorali a evolvere verso un normale sviluppo. Ogni specifico tipo di tumore potrebbe cos] essere trattato con una sua specifica terapia. Si potrebbe allora continuare a percorrere la strada. che e stata iniziata nei nostri laboratori, volta a perfezionare gli attuali trattamenti gia messi a punta e che hanno dato risultati degni di rilievo. I trattamenti da noi concepiti e realizzati, possono essere migliorati, individuando in modo precise, fra Ie diverse frazioni dei fattori di differenziazione, quelle pill specificamente attive sui diversi tipi di tumore. In questa modo si ereerebbero i presupposti per una terapia individualizzata del cancro. E questa una via sintetica, che parte dal pool complessivo dei fattori di differenziazione per arrivare a terapie specifiche. Euna via, che, pur essendo complessa, semplifica perc i problemi.

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Un'altra via, abbastanza simile a quella da noi intrapresa, ma certamente piu lunga e complicata, e quella che si incomincia a intravedere dopo la scoperta dei microRNA. Si possono mappare Ie alterazioni genetiche ed epigenetiche, che causano il cancro, per poi tentare terapie di regolazione e di modulazione, ribilanciando in modo specifico il network dei microRNA, che nelle malattie tumorali risulta molto sbilanciato. E una via complicata da vari punti di vista: occorre individuare almeno i geni principali coinvolti nelle mutazioni di ogni specifico tipo di tumore, ma occorre anche verificare quaIe tipo di sbilanciamento presente nel network dei microRNA e dei fattori di regolazione ai vari altri livelli, ovvero quali alterazioni esistono nella composizione di tale network. Allo stesso modo, occorre tenere conto che usualmente i tumori che affliggono un individuo sono costituiti da cloni cellulari diversi. Occorre dunque poter stabilire quali siano Ie suddette alterazioni specifiche per ogni singolo clone, cosa gia di per se difficilissima. Da ultimo occorre tenere presente che, durante I'effettuazione delle terapie, di solito Ie cellule si adeguano ai trattamenti, trovando il modo per diventare resistenti a essi: ecco allora che occorre iniziare tutto da capo. Questa e una linea di approccio al cancro che in futuro potra comunque essere percorsa, anche se richiedera molto tempo prima che possa essere applicata. Si pub cercare di iniziare a studiare la praticabilita di tale approccio nelle malattie tumorali, dove 10 sbilanciamento del network dei microRNA non troppo alterato. Per esempio, nella leucemia linfatica cronica si incomincia a intravedere una strada possibile in questa direzione. La via da noi intrapresa, che ha porta to a primi risultati interessanti sui piano clinico, e una via praticabile in tempi non lunghi. II nostro approccio al cancro si pub e si deve comunque perfezionare: esso prevede I'utilizzo dei fattori natural mente presenti in modo abbastanza completo nello stadio iniziale, in quello intermedio e in quello finale del differenziamento delle cellule staminali. Questi fattori di differenziazione sono in grado di disattivare i geni che sono stati riattivati nel processo di cancerogenesi e che hanno reso la cellula tumorale simile a una cellula staminale mutata. In altri termini si tratta di una terapia epigenetica dei tumori, volta a riparare Ie lesioni presenti nelle cellule e a riprogrammare il

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destino di queste ultime verso un norma Ie sviluppo. Ecco perche i fattori di differenziazione funzionano nel regolare i processi, che portano alia normalizzazione 0 all'apoptosi Ie cellule tumorali. II puzzle dei fattori e gia completamente assemblato dalla natura, che senso ha smontarlo, per poi magari rimontarlo in modo incompleto 0 sbagliato? Dal punto di vista della ricerca va senz'altro bene percorrere una via analitica, perche comunque la conoscenza precisa dei fenomeni sempre utile, ma se esiste una via piu breve, perche intanto non percorrerla subito? Certo occorrerebbero ancora investimenti di una certa entita. per rendere piu efficaci i trattamenti gia messi a punto. ma forse ne varrebbe la pena.

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La complessa reaIta della vita

Rudolf Steiner, fondatore dell'antroposofia, nel suo libro Filosofia della liberta da una bellissima definizione dei processi cognitivi. Per Steiner la conoscenza e il processo che conduce il se all'unita con l'universo. In questa processo la razionalita, la volonta e il sentimento del se agiscono all'unisono per arrivare al tipo di conoscenza di cui Steiner parla. Non esiste solo la razionalita nel processo di conoscenza. Quando sganciata dalla volonta e dal sentimento, la razionalita produce un tipo di conoscenza che non ti collega con il mondo, ma che anzi oppone delle barriere fra il se e il mondo: l'oqgettivazione della conoscenza pone un muro divisorio fra noi e la reaIta, e di conseguenza perdiamo il sentimento di appartenenza al mondo, non cogliamo il legame che ci unisce a esso. non percepiamo che non siamo esseri al di fuori, ma dentro I'universo. I': difficile conseguire il tipo di conoscenza di cui parla Steiner, soprattutto nel campo delle cosiddette scienze esatte. a cui la biologia dovrebbe sempre di piu cercare di appartenere. In realta la fisica quantistica ci insegna ormai da tempo che nel processo di conoscenza e impossibile separare I'oggetto del conoscere dal soggetto che mette in atto il processo conoscitivo; il principio di indeterminazione di Heisenberg - secondo il quale ogni osservatore influenza I'oggetto della propria osservazione - dovrebbe costituire un patrimonio comune a tutti i campi del sapere. Oltre a tale principio, nei processi conoscitivi sono stati individuati altri momenti estremamente problematici: poiche l'atto del conoscere e un'attivita umana, e stato messo in evidenza che esiste sernpre. alia base di tale atto. la presenza di un principio pre-razionale, non verificabile e quindi non falsificabile, che inaugura ogni atto conoscitivo, sia pure razionale. Questo principio e stato di volta in volta definito in vari modi: nucleo metafisico da Popper, nucleo duro non sot-

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62 toposto a prova da Lakatos, ideologia anteriore da Feyerabend, paradigma non dipendente dall'esperienza da Kuhn. Prima di ogni possibile procedimento razionale, dunque, c'e un elemento prerazionale, una zona del conoscere non completamente indagabile razionalmente, su cui occorre porre I'attenzione per il suo carattere problematico, non facilmente riconducibile a soluzione. La scoperta di limiti invalicabili del metoda scientifico, quando non della modern ita tout court, potrebbe risultare frustrante per chi investe molte speranze nella ragione e potrebbe portare a forme agnostiche e di relativismo assoluto. D'altra parte, all'interno di un contesto che continua ad assegnare valore rilevante alia possibihta di costruire ambiti generali di razionalita. i limiti a cui si faceva cenno potrebbero essere sfruttati come possibili risorse. Un modo nuovo di trattare I'elemento pre-razionale che inaugura la conoscenza scientifica e, per esempio, quello di Kuhn, che mette in luce il valore della conoscenza metaforica nella scienza e apre la strada nel procedimento scientifico a teorie che assegnano valore positive a rnodalita di conoscenza generalmente considerate proprie dell'arte. Sui tema e da segnalare I'argomentazione, solo apparentemente provocatoria, secondo la quale certe rnodalita di espressione artistica sarebbero ascrivibili in buona parte a procedure razionali e specialistiche di conoscenza, mentre Ie modal ita della scoperta scientifica sarebbero invece riconducibili, per certi aspetti, a fattori quali la fantasia, il sentimento, l'ernotivita e cos] via, normalmente considerati, seguendo Feyerabend, tipici della creazione artistica. Cia spinge a riconoscere validita alia tendenza ad accogliere fra Ie forme rilevanti di conoscenza, accanto a quella razionale, altri tipi di scoperta del mondo: si tratta di assumere un atteggiamento transdisciplinare, che attraversa e trascende Ie discipline scientifiche, e non semplicemente di mettere in atto un atteggiamento interdisciplinare, che miri a integrare i diversi contributi disciplinari, mediante I'applicazione di metodologie definite. La complessita del mondo richiede un atteggiamento transdisciplinare, che crei interazioni omnidirezionali, a partire dalle specificita di situazioni problematiche, mettendo in campo un atteggiamento di ascolto reciproco fra Ie competenze scientifiche e Ie rnodalita di conoscenza attinenti a diversi altri campi del sapere. Eun processo

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che richiede curiosita, volonta e sentimento. Ci si awicina COS! alia visione che Steiner aveva dei processi cognitivi. Perquanta mi riguarda ho sempre istintivamente inteso la conoscenza in questa modo: nel tentativo di capire i segreti nascosti in certi ambiti della natura, ho sempre cercato Ie connessioni e Ie relazioni fra Ie parti, utilizzando piu punti di vista, percorrendo Ie strade secondo varie biforcazioni di fronte a nodi irrisolti di situazioni problematiche, cercando alia fine di arrivare il piu possibile a una visione d'insieme e alia comprensione del nocciolo dei problemi. In questa modo sana stato un po' generalista, ampliando di continuo Ie conoscenze in campi e direzioni diverse, sacrificando cost a volte gli aspetti specialistici. Devo dire che, forse emotivamente, sento la freddezza che e inerente aile questioni specialistiche e tecniche, cost che istintivamente cerco di coglierne solo quegli aspetti, che mi servono per procedere nella conoscenza. Questo fatto mi crea indubbiamente un po' di ansia e psicologicamente mi sentirei piu tranquillo se controllassi bene alcune tecniche inerenti per esempio la pratica medica. Da questa punta di vista ho sempre provato ammirazione per i miei colleghi chirurghi, che sana in grado di effettuare interventi delicati e complessi, salvando cos] la vita di molte persone. Un tempo avevo una buona manualita, che avrei potuto esercitare e migliorare, ma emotivamente ero trascinato in un'altra direzione, sicche non ho mai preso in considerazione la possibilita di esercitare quetl'abilita. Cosl ho sempre accettato una certa dose di ansia, che e connessa all'atto stesso del conoscere: quanta piu procediamo nella conoscenza, tanto piu capiamo quanta siamo limitati nel cogliere la complessita del mondo. II fatto di tenere continua mente interconnessi diversi campi del sapere, mi ha pero preservato da un rischio: quello di considerare come verite assoluta i dati sperimentali, che di volta in volta venivo raccogliendo, per esempio proprio nelle ricerche sui cancro. Cosl ho sempre saputo che quello che ricavavo dai singoli esperimenti erano dati derivanti da una semplificazione del reale: tale semplificazione necessaria nella ricerca scientifica per tenere sotto controllo diversi parametri sperimentali, in modo da poterne valutare Ie eventuali variazioni e la ripetibilita dei risultati nel tempo. La semplificazione, owero la riduzione, necessaria a livello sperimentale

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per poter raccogliere dati valutabili e ripetibili nel tempo, non deve perc) trarci in inganno e portarci a conclusioni che esulano dal contesta a cui i dati si riferiscono. Troppo spesso oggi, nel momenta in cui la ricerca scientifica, proprio grazie alia riduzione sperimentale, ha fatto passi in avanti importantissimi, assistiamo a una concornitante serie di dichiarazioni, che lasciano esterrefatti. Non passa giorno che non venga annunciata la scoperta, a livel10 sperimentale, di un nuovo gene, che avrebbe un ruolo fondamentale nel generare 0, al contra rio, nel contrastare il cancro. Cos] si ipotizzano armi specifiche, che possano inibire 0 al contrario favorire I'espressione di quel gene come mezzi fondamentali nella lotta contro queste malattie. Purtroppo sappiamo che la realta non questa: Ie malattie tumorali sono dovute a gravi alterazioni di molteplici geni, oltre che a uno sbilanciamento del codice epigenetico in sensa embrionario. Pensare di combattere il cancro cambiando I'espressione di un singolo gene 0 inserendo un gene sana al posto di uno mutato e davvero riduttivo. oltre che fuorviante. Ancora peggio succede quando vengono sbandierate scoperte, che mettono in correlazione certe caratteristiche individuali, che di solito dipendono da una serie di molteplici fattori genetici e non, con la scoperta di un singolo gene. Cos] di volta in volta i media ci hanno sommerso di notizie su ipotetici geni dell'omosessualita. dell'intelligenza, della predisposizione individuale all' avventura e cos) via. Tutte queste scoperte finiscono per fortuna nel dimenticatoio, in quanto, quando alcune di esse sana state poste sotto esame approfondito, se ne dimostrata l'assoluta inconsistenza. Insomma, estremamente raro che I'associazione fra un gene e un tratto del carattere sia semplice. Anche nel campo della patologia sana rare Ie malattie in cui un'alterazione di un solo gene porta a una variazione del fenotipo, cioe delle caratteristiche manifeste di un individuo, quali il colore degli occhi, la conformazione del volto e del corpo: ammontano infatti a meno del 2% di tutte Ie malattie quelle dovute all'alterazione di un solo gene. Nel restante 98% delle patologie che coinvolgono geni, la presenza 0 I'assenza di malattia e il suo eventuale livello di qravita sana legati all'espressione di molteplici geni e aile condizioni ambientali in cui una persona si sviluppa e vive. Perc),

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siccome e piu facile studiare Ie malattie provocate dall'alterazione di un solo gene, molti analizzano il rapporto intercorrente tra geni e malattie, basandosi sulla ristretta minoranza delle patologie, in cui un solo gene e responsabile della variazione del fenotipo. Cosl la concezione comune e che i geni determinino in maniera diretta e discreta I'aspetto e Ie modalita di comportamento delle persone. II singolo individuo visto quasi alia stregua di una macchina molto sofisticata, guidata dai suoi geni. Una simile visione del modo di agire dei geni induce a credere, anche dietro il sostegno interessato di forti poteri economici, che Ie biotecnologie daranno ai genetisti possibilita enormi. I genetisti sono visti come maghi, in grade di manipolare il codice della vita e di modificarlo a loro piacimento, correggendo tutti gli errori in esso inclusi. Questa concezione basata sui convincimento che la relazione causale fra geni e caratteri sia semplice e prevedibile e che insiemi identici di geni produrranno inevitabilmente fenotipi identici. Questa concezione estremamente sbagliata, oltre che dannosa. Non si puo escludere che in futuro ci siano medici 0 genetisti impegnati a far credere di essere in grade di indirizzare il destino di un embrione, manipolando il suo DNA. E augurabile che cia non avvenga, anche perche, nonostante il battage ossessivo dei media, e difficile che una medicina predittiva basata su presupposti, che attualmente la fanno assomigliare di piu all'astrologia che a una scienza esatta, ottenga i risultati sperati. Ci sono sempre fattori incontrollabili che possono mutare gli eventi: noi potremmo sequenziare tutto il genoma di un individuo, ma Ie interrelazioni fra i geni e I'ambiente sono cos] complesse, che non possiamo limitarci a sommare assieme i lora effetti medi e da cia predire quali saranno i punti di forza e di debolezza di un individuo. II medesimo gene non conduce al medesimo fenotipo. Come i biologi sanno da molto tempo, tutti gli esseri pluricellulari, compresi gli esseri umani, sono dotati di un'ampia dose di plasticita nello sviluppo. A complicare il tentative di predire il fenotipo a partire dal genotipo ci si mette poi la possibilita che, due 0 piu genomi diversi diana origine a identici fenotipi. Certi aspetti del fenotipo sembrano avere una notevole stabilita. nonostante Ie differenze genetiche e ambientali. Da una parte e pertanto possibile

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66 avere geni identici che porta no a fenotipi molto diversi e, dall'altra, geni diversi, che producono i medesimi fenotipi. Quanto siano complesse e intricate Ie interrelazioni fra geni e apparso chiaro dopo che i genetisti hanno incominciato a servirsi dell'ingegneria genetica, per disattivare, ovvero mettere knock out geni specifici. Orbene, con loro grande stupore i genetisti hanno scoperto che silenziare geni, dei quali era conosciuto l'importante ruolo in certi percorsi di sviluppo, era spesso ininfluente: il fenotipo finale rimaneva identico. In qualche modo, dunque, il genoma capace di compensare I'assenza di un gene. Cia avviene perche esiste una ridondanza sia strutturale, sia funzionale nel genoma, che fa sl che molte difforrnita nei geni risultino irrilevanti per il fenotipo. La rete evoluta di interazioni alia base della vita e tale da compensare e da adattarsi a molte variazioni genetiche e ambientali. Se cos] non fosse, forse la vita non sarebbe neanche possibile. Noi esistiamo perche, come ci ricorda Marcello Buiatti, siamo continua mente adattabili e dobbiamo cambiare in modo continuo per rimanere stabili e mantenere il nostro equilibrio interno. Echiaro a questo punto che il riduzionismo scientifico non solo non in grade di cogliere completamente la reaIta biologica, che rende possibile la vita, ma rischia di essere fuorviante e di indirizzarci su strade sbagliate e pericolose. Nel caso delle malattie tumorali, il riduzionismo risulta essere un elemento di freno alia comprensione della complessita dei fenomeni. Quanto detto sulle malattie tumorali, dovrebbe farci capire che per una loro comprensione piu profonda occorre superare il paradigma riduzionista e indirizzare I'attenzione verso I'ottica della cornplessita. D'altra parte ormai chiaro agli stessi riduzionisti che gli effetti puntuali studiati utilizzando singole molecole valgono relativamente ai contesti in cui tali molecole sono usate. Cosl un fattore di crescita embrionario si comporta come tale in un dato contesto, ma si comporta come fattore di differenziazione in contesti diversi: molte molecole si comportano come Giano bifronte. Nello stesso embrione i processi che da un lato creane la vita, dall'altro producono la morte: la morte gioca un ruolo centrale nel creare la forma sempre cangiante dell'embrione. Per esempio la morte da forma aile braccia e aile gambe, aile mani e ai piedi. Le

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mani nell'embrione prima compaiono come palmi, con dita unite fra di loro . Poi i segnali emessi dalle cellule conf inanti portano alia morte cellulare programmata i tessuti che tengono uniti Ie dita delI'embrione e quindi portano all'individuazione delle dita stesse. Come si sa, mammiferi e uccelli terrestri hanno dita separate fra di loro, mentre mammiferi e uccelli acquatici hanno dita unite fra di loro . Cio pub significare che i processi che controllano la morte cellulare programmata, possono aver giocato un ruolo nell'evoluzione e che i meccanismi di morte siano il frutto stesso dei processi evolutivi . In fondo gli organ ismi asessuati sono in un certo senso immortali, perche si duplicano sempre uguali a se stessi . La morte compare con gli organismi sessuati, con la perdita dell'unita replicativa e con la comparsa dei processi di differenziazione. La cellula tumorale e una cellula immortale, perche ha perso la capacita di differenziarsi e Ie rimasta solo la capacita replicativa. Se I'embrione non fosse in grade di differenziarsi e di installare al suo interne i programmi della vita e della morte cellulare, diverrebbe un immenso tumore . Infatti in alcuni casi, fortunatamente molto rari, I'embrione, quando non e in grado di installare al suo interne i programmi di morte cellulare programmata, diventa un tumore maligno, chiamato mola vescicolare, costituito da cellule immortalizzate, che metastatizzano. Questo succede quando. da un lato, I'embrione non ha acquisito la capacita di correggere i danni genetici conseguenti a esposizioni ambiental i 0 a difetti ereditari, e, dall'altro, quando la madre non in grade di produrre Ie molecole che proteggono la vita dell'embrione. Nei nostri laboratori abbiamo studiato sia i meccanismi di controllo dell'apoptosi presenti nell'embrione, quali l'oncorepressore p53, il guardiano dei bambini, sia il controllo materna sulla vita dell'embrione, isolando dalla mucosa gravida dell'utero la frazione che abbiamo chiamato Life Protecting Factor. Attraverso di esso la madre protegge la vita dell'embrione, uccidendo cloni cellulari patologici, quali quelli tumorali 0 cloni aggressivi dal punta di vista immunitario. Fortunatamente la mola vescicolare un tumore raro, in quanta per verificarsi occorre che siano alterati due sistemi adattativi complessi: la madre e l'ernbrione. La vita utilizza notevoli misure di sicurezza per realizzarsi! A questa punto, risulta chiaro che gli studi sui singoli punti, cioe

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sui singoli geni, piuttosto che sui singoli recettori 0 sui singoli meccanismi d'azione vanno relativizzati, mentre si devono valutare con molta piu attenzione gli studi dei contesti e delle relazioni. D'altra parte proprio gli studi sui processi di differenziazione cellulare danno luogo attualmente a una visione da cui emerge con forza un modello di cornplessita. nel quale reti biologiche robuste, e non un processo di informazione lineare, portano Ie cellule staminali verso paesaggi conformazionali, che Ie incanalano sempre di piu verso la definitiva differenziazione. Gia questa era in parte emerso negli anni Quaranta del secolo scorso, quando I'embriologo e genetista inglese Conrad H. Waddington aveva dipinto i processi di sviluppo e differenziazione embrionaria come un paesaggio epigenetico, formato da colline e da valli, attraverso Ie quali la cellula uovo fecondata si incanala, in divisioni e differenziazioni successive, fino ad arrivare a cellule del fegato, rene, cervello e a costituire quindi un intero organismo. La vita per organizzarsi deve seguire vie abbastanza semplici e non una serie lineare e infinita di informazioni puntuali. Se cos) non fosse, la vita non esisterebbe su questa pianeta. Basterebbero piccoli errori per far saltare il programma. Fortunatamente gli organ ismi seguono regole diverse e riescono ad avere origine e a mantenere I'equilibrio. Queste regole sono la conseguenza di una restrizione naturale imposta dalla conformazione della rete epigenetica regolatrice alia rete genetica sottostante: la vita e un flusso continuo di molecole e di energia, in cui risulta importante, da un punta di vista informativo, la struttura del contesto, la composizione qualitativa e quantitativa della rete, piuttosto che la singola molecola. Una singola molecola, cos] come un singolo bit, fornisce un'informazione assai modesta. Le composizioni di tali reti sono importanti e costituiscono paesaggi attrattori, attraverso i quali Ie cellule staminali procedono per dare origine alia vita. II concetto di paesaggio attrattore, ben noto nella matematica dei frattali e nelle teorie del caos, da una spiegazione sintetica del comportamento delle cellule staminali, cos) come della biologia di un intero organismo. Cia non significa ovviare al bisogno di un'informazione dettagliata sugli aspetti molecolari specifici: questi sono importanti, ma vanno inquadrati nel contesto, altrimenti il rischio e quello che, dopo aver stu-

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diato Ie caratteristiche di una foglia di un albero, si pretenda di comprendere tutta la foresta. Peggio ancora se si pretende, attraverso la modificazione di una foglia, di modificare tutta quanta la foresta. II riduzionismo spesso ci porta invece a credere questa: scoperto un gene importante, per esempio, per la genesi del cancro, tendiamo a pensare che vi sia una possibile soluzione del problema dietro I'angolo. Fortunatamente gli studi sono andati abbastanza avanti e questa ci preserva sempre di piu da tali illusioni, anche se, proprio sull'utilizzo delle cellule staminali, forse si stanno alimentando, anche dietro interessi economici consistenti, eccessive speranze. Queste speranze a lora volta inducono personaggi senza scrupoli a commettere azioni criminose, pur di impossessarsi di fonti di cellule staminali: sono purtroppo numerose Ie cronache comparse sui media che descrivono tali azioni. Questi crimini, oltre che odiosi, sono anche inutili e profondamente stupidi. Occorre dunque, per comprendere Ie dimensioni dei problemi, superare I'ottica riduzionista e riferirsi ad altri paradigmi scientifici, i cui oggetti di studio sono rappresentati dai contesti, dai rapporti, dalle relazioni, che intercorrono fra Ie varie entita. II paradigma scientifico, che ha come finalita la ricerca delle relazioni fra Ie diverse entita e i diversi contesti in cui agiscono, e quello della complessita. D'altra parte proprio dallo studio dei sistemi adattativi complessi sono emersi dei modelli che spiegano molto bene come sono fatte, ad esempio, Ie nostre reti metaboliche. Si tratta di reti di piccoli mondi: I'organizzazione di tali reti. del resto, non emerge solo a livello della biologia, ma anche a livello sociale e a livello ecologico. Gia qualche anna fa, il sociologo Duncan Watt in un convegno, che avevo organizzato a Milano e a cui aveva partecipato anche il premio Nobel Murray Gell Man, ci aveva descritto reti di piccoli mondi a livello sociaIe, in cui ogni persona, attraverso una media di sei link, poteva raggiungere chiunque su questa pianeta. Da quel convegno emergeva che Ie reti rappresentano probabilmente una delle rnodalita importanti attraverso cui la vita si organizza in tutti i suoi vari aspetti. Le reti dei trasporti, gli hub aeroportuali, i sistemi di ricerca in internet funzionano allo stesso modo: i piu grandi motori di ricerca di internet sono stati i primi a capire I'importanza del concetto di hub.

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Le reti della vita, in generale, sono reti di piccoli mondi e consistono in questa: a livello metabolico costituiscono un'organizzazione per moduli. Ogni modulo, che e una parte della rete, costituito di solito da molti componenti e ha un suo significato funzionale, che 10 caratterizza. C'e il modulo deputato alia sintesi proteica, c'e il modulo del metabolismo dei carboidrati, c'e il modulo del metabolismo del colesterolo 0 dei trigliceridi e cost via. Ogni modulo e relativamente isolate. in modo da non risentire di eventuali danni che possono colpire altri moduli, e ha comunque al suo interno Ie capacita per autoripararsi. Pero ognuno di essi anche sufficientemente collegato con il resto per sapere come e quando entrare in azione. In altre parole ogni modulo e collegato ad alcuni altri attraverso nodi, cioe sostanze, che sono comuni a piu moduli. In questo modo I'informazione puo passare rapidamente fra diversi moduli, che condividono dei nodi. Cos] Ie molecole collegate al nodo principale possono collegarsi in pochi passaggi ad altre che fanno parte di un modulo diverso. I diversi moduli sono poi raggruppati in moduli di ordine superiore in una gerarchia che alia fine comprende I'intero metabolismo. Un sistema analogo di moduli, organizzato in rete, esiste anche all'interno della cellula, dove i vari geni comunicano e si par/ana fra di loro. Un sistema di questo tipo e molto resistente e robusto ed e in grade di rispondere a eventuali danni nel modo piu flessibile ed economico, riuscendo cos] a mantenere l'inteqrita funzionale anche di fronte a danneggiamenti diffusi. Gli organismi viventi sono di solito cost abili a riparare i danni dovuti aile varie malattie e aile aggressioni ambientali, proprio perche hanno notevoli capacita di regolazione e una consistente adattabilita e robustezza. Essi, pur essendo organizzati per moduli, funzionano alia fine come un'unica rete cognitiva, proprio in virtu dei nodi essenziali di comunicazione che interconnettono tutto il sistema e che fanno passare i messaggi in modo molto veloce. Da quanta detto finora, risulta altresl chiaro che, quando una rete si altera in modo grave, come nel caso delle malattie tumorali, non puc essere riparata in un singolo punto. Occorre a quel punta intervenire a molteplici livelli, correggendo per 10 rneno Ie rotture principali, facendo cos] in modo che la rete possa poi completare il processo attraverso una

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sua riacquisita capacita di autoriparazione. Emerge ora chiaramente per quale motive il riduzionismo risulti limitante nella comprensione delle malattie tumorali, dal momenta che pretende di comprendere e poi di intervenire sui processo attraverso interventi su singoli punti della rete; ma in questa modo non puo che essere estremamente restrittivo nell' adottare strategie terapeutiche efficaci: di fatto solo Ie terapie distruttive, che purtroppo sono anche tossiche, possono essere applicate in un'ottica riduzionista. Infatti Ie terapie di regolazione e di differenziazione, che indicano aile cellule tumorali come modificarsi e come cambiare al fine di non essere aggressive, sono difficili da applicare in una visione riduzionista del cancro. Cerchiamo di capire bene il perche. II paradigma riduzionista, seppure ormai rappresenta un model10 di riferimento superato, informa di se la gran parte del mondo scientifico, di quello economico e, soprattutto, di quello dell'industria farmaceutica. Questo paradigma ha portato la ricerca di tutto il mondo a tener conto solo dei meccanismi puntuali e degli studi puntuali su molecole singole. Cia ha fatto sl che anche tutti gli interventi regolatori sull'autorizzazione dei farmaci da parte dei ministeri della sanita dei vari paesi risentissero di tale approccio. Le ditte farmaceutiche hanno giocato pesantemente su questi concetti e su questa visione, portandola aile estreme conseguenze, anche per motivi concorrenziali. Gli atti regolatori dei vari ministeri della sanita hanno risentito di tale visione, diventando di volta in volta piu restrittivi e instaurando una procedura molto selettiva e puntuale. Cia ha avuto pesanti conseguenze sui comparto farmaceutico a livello mondiale, facendo in modo che solo i colossi farmaceutici di grandi dimensioni, per i costi enormi che una tale procedura comportava e comporta, fossero in grade di sostenere l'iter dei processi autorizzativi per un nuovo farmaco. I grandi gruppi farmaceutici, attraverso questa via, hanno eliminato di fatto dal mercato i concorrenti minori. La ristrutturazione avvenuta dagli anni Settanta in poi del secolo scorso ha di fatto spazzato via Ie ditte di piccole e medie dimensioni e ha obbligato Ie grandi compagnie a procedere a processi di aggregazione e di fusione, che hanno concentrato in poche mani tutto il mercato mondiale del farmaco. Ora Ie ditte rimaste si trovano in una situa-

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zione paradossale: da un lato hanna accumulato ingenti fortune, dall'altro, per la rigidita dei meccanismi regolatori del farmaco, alia cui costruzione esse stesse hanno contribuito in modo determinante, si trovano a concepire interventi innovativi su una strada molto stretta, che non porta a cambi di strategia, che potrebbero invece essere gia oggi rivoluzionari . Di fatto nei confronti delle malattie tumorali la strategia rimane sempre quella di individuare armi di distruzione piu precise, pallottole, come si dice, intelligenti, che passano colpire in modo piu specifico e mirato Ie cellule cancerose. Naturalmente su questa via alcuni progressi sana stati fatti: gli anticorpi monoclonali, gli inibitori del cicio cellulare, dell'angiogenesi e dei proteasomi sono alcune di queste armi intelligenti. t da notare perc che tali armi comporta no sempre una certa tossicita e inaltre hanna un effetto limitata su alcuni tipi specifici di cancro. Senza dire che anche Ie cellule tumorali sono intelligenti, e imparano a difendersi dagli attacchi che vengono portati contra di esse. Pertanto queste cellule dopo alcuni cicli di trattamenta diventana resistenti a tali attacchi, per cui, se il tumore non e state distrutto fino all'ultima cellula, pub sempre riformarsi ed espandersi in modo ancor piu aggressivo. Solo una terapia di differenziazione pub awenire senza che sia decretata una guerra al tumore, dal momenta che questa pub essere attuata attraverso un processo di educazione, che insegni aile cellule a comporta rsi bene e a differenziarsi 0 a morire spontaneamente. Purtroppo questa visione contrasta con gli interessi legati all'attuale assetto dell'industria farmaceutica, che, owiamente, sono determinanti anche nell'indirizzare la ricerca scientifica. Eda aggiungere che iI modo di procedere dell' industria farmaceutica non ha un carattere intenzionale, spesso e addirittura inconscio e segue la norrnalita di un meccanismo, che funziona di per se in modo immanente, senza che alcuno abbia la necessita di intervenire. II meccanismo stato creata cos] e ora risulta estremamente difficile cambiarlo e superarla. Non e vero che Ie ditte farmaceutiche sona contrarie al progressa scientifico. Anzi, probabilmente, 10 vogliono, ma sono prigianiere di un paradigma, che impedisce loro di progredire in modo sostanziale. Questo e uno dei problemi centrali su cui riflettere, senza risolvere il quale si rischia

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continua mente di restare bloccati in una impasse che non prevede vie d'uscita. Cost non vengono trovate soluzioni che possano introdurre cambiamenti sostanziali nel modo di concepire Ie attuali terapie mediche, non solo in campo oncologico, ma anche nei confronti di altre patologie. Questi cambiamenti dovrebbero permetterci di passare da interventi effettuati prevalentemente con molecole di sintesi, che non riparano I'organismo e che comportano effetti avversi, a interventi con network di molecole biologiche, che costituiscano una corretta terapia di informazione, volta a riequilibrare le reti da cui l'orqanismo e costituito. L'era della chimica di sintesi sta per tramontare nel suo utilizzo in medicina, sostituita da terapie biologiche, che nel futuro diventeranno sempre piu efficaci. Queste per altro rappresenteranno I'unica via percorribile proprio nell'ambito delle cosiddette terapie rigenerative, che prevedono I'impiego di cellule staminali. Si capira infatti che solo I'utilizzo di specifici network di fattori di differenziazione 0 al contra rio di fattori di crescita cellulare saranno in grado di governare i vari percorsi verso la lora differenziazione 0, al contra rio, verso la lora espansione. Se non si parte da qui, la lotta contro il cancro e contro Ie malattie degenerative seqnera certamente dei risultati importanti, ma limitati. La natura ci mette invece a disposizione mezzi che la assecondana 0 la modificano, quando necessario. Specifici network di fattori di differenziazione potrebbero essere molto importanti nella terapia contro il cancro. Oggi, pero, dobbiamo dire, a onor del vero, che Ie uniche terapie antitumorali che sana state sperimentate sana quelle che si basano sui concetto di distruzione del tumore: la scienza da parecchi anni ha preso questo indirizzo e di cia occorre tenere conto. La reaIta e questa e non si possono fare voli pindarici. Su queste terapie abbiamo dati che testimoniano un'efficacia consolidata e pertanto di esse non possiamo fare a rneno al momenta attuale. Quello che potremmo comunque fare, forse gia da oggi, sarebbe utilizzare Ie terapie di modulazione e di differenziazione del cancro in associazione con quelle distruttive. Infatti quello che abbiamo dimostrato, tra l'altro, negli esperimenti effettuati nei laboratori dell'Universita La Sapienza di Roma e che esiste un potenziamento dell'azione di blocco della crescita tumorale, se

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si associano i fattori di differenziazione delle cellule staminali ad alcuni chemioterapici. Almena in alcune forme di tumore - quale quello del colon - cia risultato evidente. In attesa che vengano acquisiti maggiori dati sui fattori di modulazione e differenziazione e che migliori sensibilmente I'efficacia del loro impiego esclusivo, questa potrebbe essere una strada percorribile. In futuro, con il procedere della ricerca, si potrebbero mettere a punta terapie sernpre piu efficaci e tese a normalizzare Ie cellule tumorali. A livello sperimentale e stato infatti dimostrato che i fattori di differenziazione delle cellule staminali sana in grado di far tornare Ie cellule tumorali a un fenotipo normale, facendo loro perdere il comportamenta maligno. Quando abbiamo dimostrato che Ie cellule tumorali potevano ri-differenziarsi e normalizzarsi, mi posi la domanda del perche una modificazione dei codici epigenetico e genetico in sensa differenziativo risultasse indispensabile nel determinare un comportamento piu benigno della cellula tumorale. Questa domanda fu determinante per procedere a un'ulteriore e piu complessa comprensione dei fenomeni biologici. Non appena me la feci, mi resi canto di essermi posta un problema fonda mentaIe, sui quale avrei potu to riflettere anche tempo prima. Ma Ie domande arrivano quando devono arrivare e si e pronti a riceverle. Fu cos] che mi ritrovai in una situazione che qia conoscevo. La mia mente cornincio a vagare e mi risulto impossibile staccarmi da quella domanda. Cercavo can tutti i mezzi di essere vigile e di allontanare il problema, tentando di dare risposte che fossero ineccepibili da un punta di vista razionale e scientifico: rni dicevo che Ie cellule differenziate, al contrario delle staminali, hanna disattivato la maggior parte dei geni della moltiplicazione ed e per questa che non si moltiplicano e non sana aggressive. Quella risposta non rni soddisfaceva minimamente: capivo che la spiegazione, basata su ragioni che chiamano in causa meccanismi molecolari, costituiva la parte superficiale del problema; satta ci doveva essere qualcosa di piu profondo. Ma che cosa? Dovevo cercaria. Considerato che ormai non ero piu in grado di staccarmi da quella domanda e da quel problema, cia che mi auguravo era che la risposta arrivasse alia svelta.

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Informazione e coscienza

"Le cellule comunicano fra di loro, utilizzando codici di significazione". Aile cinque di mattina di un giorno d'estate mi ero svegliato improwisamente con quella frase impressa nella mente. Anzi credo di essermi svegliato, perche, mentre dormivo, pensavo quella frase. La giornata era molto bella, I'aria ancora fresca e si vedeva qia il chiarore del sole non ancora sorto. Appena sveglio, mi sentii pieno di energia e pronto a continuare di getto Ie riflessioni che mi riempivano la mente. Non so esattamente cosa fosse successo, perche di solito non riesco mai a svegliarmi prima delle sette della mattina e, quando mi sveglio, faccio fatica a prendere contatto con la realta, mi muovo assonnato e devo bere alcuni caffe prima di connettere e di attivare il cervello. Quella mattina non avevo invece bisogno di nulla, mi sentivo fresco e in forma e pronto a iniziare subito a ragionare. Dunque, che cosa significava la frase "Ie cellule comunicano fra di loro, utilizzando codici di significazione"? Forse che Ie cellule capiscono i significati dei messaggi e sono intelligenti? Se questa fosse stato vero, quella frase doveva owiamente essere intesa non in senso metaforico, ma letterale. In questa caso la faccenda si presentava molto ardua da spiegare e da risolvere. Dire che una cellula in grado di comprendere il significato dei messaggi, significa sostenere che Ie molecole e tutti i fattori del microambiente che la circondano portano delle informazioni, che vengono da essa elaborate, decodificate, integrate e comprese in cia che non solo rappresenta la forma, ma anche il contenuto dei messaggi: questi ultimi evocano quindi delle risposte adeguate a comunicare a tutte Ie altre cellule vicine 0 lontane il contenuto dell'elaborazione ed eventuali altri messaggi che si vogliono trasmettere. Come si potevano, pero. dimostrare queste asserzioni? Mi baleno allora nella mente che

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forse potevo tentare di trovare una soluzione, utilizzando Ie conoscenze che, come medico del lavoro, avevo acquisito in campo tossicologico. D'altronde avevo pur insegnato tossicologia alia scuola di specializzazione di medicina del lavoro all'Universita di Trieste e quindi potevo tentare di affrontare il problema che ora mi si presentava. La domanda che occorreva porsi. per cercare di rispondere a quel dilemma, era la seguente: di fronte a una nuova sostanza che non conosce, come fa una cellula a sapere se questa sostanza tossica oppure no, quando viene per la prima volta a contatto con essa? In fondo un agente tossico non porta I'etichetta di essere tale. Mi resi conto che dare una risposta a quella domanda diventava difficilissimo se si considerava la cellula come un sistema isolate, ma diventava possibile qualora fosse stata vista nel contesto di un sistema complesso adattativo, prowisto di individualita e autonomia rispetto all'ambiente circostante. Si trattava allora di seguire il destino di una sostanza all'interno di un sistema complesso, quale un organismo, con cui viene per la prima volta in contatto. Supponiamo allora che questa molecola, rispetto alia quale I'organismo non sa come comportarsi e quali vie metaboliche scegliere, dia luogo a effetti tossici. II fegato, che di solito I'organo deputato alia disintossicazione, anche se in contatto per la prima volta con questa sostanza, in grado non solo di recepirne la forma, ma anche di capire il contenuto del messaggio. Infatti la cellula epatica, se la sostanza tossica, mette in atto diversi sistemi di disintossicazione, e, se necessario, modifica anche se stessa, nelle sue capacita di velocizzare i processi, che portano la sostanza all'innocuita. Come possibile che questa awenga? Awiene perche la completa differenziazione cellulare, che da origine a un nuovo essere, comporta I'emergere della mente e del processo della cognizione, che permette il pieno coordinamento di tutte Ie attivita di un organismo. Questo interessa il cervello, che e la struttura specifica per mezzo della quale il processodella cognizione agisce. Ma e I'organismo in toto con tutti i suoi sottosistemi e organi a funzionare come un'unica rete cognitiva. E I'emergere dell'identita dell'organismo in quanta tale, di un nuovo sistema complesso adattativo, che fa sl che i sottosistemi acquisiscano la capacita di significare i messaggi: quando si forma un nuovo essere, il sistema di regolazione e di controllo di ogni cellula,

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non governa solo la cellula in questione, ma si collega con tutti quelIi delle altre cellule. Equesta sorprendente livello di coerenza, che si stabilisce fin dall'inizio della sviluppo embrionario, che rende possibile la vita: questo awiene in tutte Ie specie animali, anche Ie piu semplici, laddove si formi una nuova identita, un'unita che funzioni come un organismo. In altre parole, quando si forma un organismo con una propria individualita, si vengono a creare quelle caratteristiche che gli studiosi della cornplessita attribuiscono ai sistemi complessi adattativi. Un sistema complesso adattativo ha infatti la capacita di apprendere dall'esperienza, generare nuovi sistemi complessi adattativi, percepire I'informazione come flusso di dati, codificarla ed esprimerla come schema. Equesta capacita complessiva che distingue un organismo da un insieme di cellule. L'organismo e molto di piu della somma delle singole parti, proprio in virtu di queste capacita acquisite con I'organizzazione a sistema e a rete cognitiva. Occorre a questa punta precisare, tornando all'esempio della cellula epatica. che, se decontestualizzata e posta per esempio in vitro, non e in grado di capire il significato di tossico, in quanta Ie mancano i collegamenti con la rete, da cui derivano tutte Ie informazioni utili per la significazione. Einfatti I'organismo come rete a informare la cellula epatica, che la molecola e tossica, cioe in grado di provocare danni a livello di organi diversi, se non addirittura all'intero organismo. Orbene i danni provocati comportano la produzione di varie molecole, che non si ritrovano in condizioni fisiologiche e che sono per I'appunto espressione del danno: se una sostanza e irritante e provoca processi infiammatori, si troveranno nell'organismo molte sostanze, che usualmente sono prodotte in questi casi; oppure, se la sostanza provoca necrosi, si ritroveranno nel torrente circolatorio varie molecole espressione della morte cellulare. Quando tali molecole arrivano alia cellula epatica, questa ne registra la presenza, integra i vari segnali e comprende che una sostanza estranea all'organismo sta producendo dei danni. Cosl, seppure in contatto per la prima volta, la cellula epatica sa che deve indirizzare tale sostanza estranea a vie metaboliche che la portano a perdere la tossicita. La cellula epatica, come del resto tutte Ie altre cellule dell'organismo, ha molte possibilita di scelta: sceglie, in base aile diverse

78 informazioni che elabora e che Ie arrivano dall'organismo, inteso come rete cognitiva. Se la cellula non fosse contestualizzata, le mancherebbero Ie informazioni che provengono dalla rete e, non sapendo quali scelte fare, verrebbe uccisa dalla presenza di un tossico. Ecco perche Ie cellule decontestualizzate muoiono facilmente, mentre quelle in rete, resistono agli attacchi esterni e sono robuste. EI'organismo che rende la singola cellula, che fa parte del suo conteste. intelligente e capace di significare i messaggi. E dunque il contesto ad avere importanza: esse fa s] che Ie varie reazioni chimiche 0 chimico fisiche, non siano espressione di semplici eventi meccanici e di un determinismo cieco. E il contesto che indirizza I'informazione e fa sl che una medesima molecola possa dar luogo a comportamenti diversi: per esernpio, un determinato fattore embrionario, in un certo contesto, puo dare luogo a eventi di moltiplicazione, mentre, in un contesto diverse. puc al contra rio dar luogo a eventi di differenziazione. A livello biologico, dunque, esistono diversi gradi di liberta di scelta, che determinano i comportamenti intelligenti volti a mantenere la vita stessa. La vita e l'informazione sono inscindibilmente connesse: I'informazione e i comportamenti intelligenti sono immanenti alia materia, a tutti i livelli della vita. Occorre dunque ammettere che un certo tipo di cognizione e profondamente incarnato e che l'intero processo, che include anche Ie percezioni e i comportamenti, una delle caratteristiche intrinseche dei sistemi viventi. La caratteristica peculiare di un sistema vivente e infatti quella di cambiare continua mente, mantenendo perc la struttura reticolare di organizzazione. Ogni organismo vivente si rinnova ininterrottamente, poiche Ie sue cellule, in continui processi metabolici, demoliscono e costruiscono strutture, tessuti e organi, sostituendone le cellule danneggiate. Pur tuttavia, I'organismo mantiene la sua identita. ovvero il proprio schema di organizzazione. Un sistema vivente, in ultima analisi, si adatta strutturalmente in modo intelligente al suo ambiente, ossia mantiene con esso continue interazioni, ciascuna delle quali innesca continui cambiamenti all'interno dell'organismo stesso. Tali cambiamenti di struttura modificano i comportamenti del sistema vivente in occasioni future: un essere vivente e un sistema che impara.

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79 Questo tipo di apprendimento non richiede necessariamente la presenza di un cervello e neppure di un sistema nervoso. In virtu del loro continuo adattamento all'ambiente possiamo pero definire intelligenti tutti gli esseri viventi. Ogni essere vivente infatti impara, attraverso la sua storia individuale e di specie, i vari tipi di percorso di adattamento all'ambiente: questi comportano continui cambiamenti della struttura, che lasciano tracce di se e del proprio precedente sviluppo. Tali cambiamenti di struttura influenzano i successivi comportamenti, sicche si puc sostenere che il comportamento di ogni organismo vivente e, in ultima analisi, determinate dalla sua rete strutturale. Humberto Maturana e Francisco Varela, che hanno formulato la teoria di Santiago della cognizione, sostengono che la cognizione strettamente connessa all'autopoiesi, ovvero all'autogenerazione che contraddistingue Ie reti viventi. La caratteristica che definisce un sistema autopoietico quella di andare incontro continuamente a dei cambiamenti strutturali, mantenendo, allo stesso tempo, il proprio modello reticolare di organizzazione. Esso non solo specifica da se i propri cambiamenti di struttura, ma specifica anche quali stimoli dell'ambiente debbono attivare questi cambiamenti. In altre parole, un sistema vivente conserva la liberta di decidere a quali stimoli prestare attenzione e quali altri stimoli evitare, nel caso siano in grade di disturbarlo. In questa senso i cambiamenti della struttura all'interno dei sistemi viventi sono, nella teoria di Santiago, atti cognitivi. Le interazioni di un sistema vivente con il proprio ambiente sono interazioni cognitive e il processo stesso della vita un processo cognitivo: cia significa che sviluppo e apprendimento non sono che due facce della stessa medaglia. Questa concezione getta quindi una nuova luce anche sulla vecchia questione che riguarda il tema della liberta e del determinismo. Dato che il comportamento di un organismo vivente dipende dalla sua struttura, tale comportamento puo dirsi allo stesso tempo determinate e libero. In sostanza il comportamento di un essere vivente ha diversi gradi di liberta, che sono determinati dalla sua struttura. AI riguardo, con un incredibile intuito, Umberto Eco, pur non essendo un biologo, qia nel 1990 al simposio The Semeiotics of Cellular Communication si esprimeva cosl:

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Non e necessario opporre un comportamento alto (umano) a uno basso (biologico). E sufficiente riferirsi a due modelli astratti: (i) un modello triadico, in cui fra A e B c'e una serie imprevedibile e potenzialmente infinita di C. e, (ii) un modello diadico in cui A provoca B senza alcuna mediazione. C'e uno spazio della seeIta e della supposta indeterminazione, mentre il non spazio fra A e B e un non spazio di cieca necessita e di determinazione inevitabile. Molte delle nostre faccende umane sono governate dal modello (ii). Non avro alcuna difficolta ad accettare I'idea che molti processi biologici siano governati dal modello (i), ammesso che questa possa essere dimostrato. Credo che la dimostrazione di uno spazio di liberta a livello biologico sia ormai sufficientemente data. In tale spazio di liberta, a livello dell'organismo, Ie cellule comunicano fra di lora in modo intelligente e ciascuna di esse si adegua aile esigenze delle altre. Questo avviene in quanta i codici genetico ed epigenetico, pur nella loro plastkita. usano 10 stesso schema per decodificare e interpretare i messaggi. Sono codici che sono stati modulati durante I'embriogenesi, che sono stati regolati in modo diverse in ciascuna cellula differenziata, ma che in ciascuna cellula hanno conservato sintonia e comunanza di significato. L'esempio di livello di comunicazione piu elevato presente nella vita si ha proprio durante la gravidanza, quando due esseri collaborano a rinnovare la vita stessa. Dagli studi effettuati nei nostri laboratori risultato che durante la gravidanza la madre coopera in modo decisive allo sviluppo embrionario e che l'utero non un contenitore meccanico, ma un organa di regolazione. In particolare stata isolata dalla mucosa di utero gravida di diversi mammiferi una frazione a basso peso molecolare in grade di inibire la crescita di vari tipi di tumori in vitro, inducendo nelle cellule tumorali una via metabolica, che porta alia morte cellulare programmata. Si tratta di una frazione gia presente nella mucosa di utero gravida al momenta dell'impianto dell'uovo fecondato, molto prima dunque che si forrnino i diversi organi e apparati dell'embrione, cervello compreso. E una frazione inattiva sulle cellule normali, mentre sembra essere in grade di individuare e distruggere qualsiasi cellula che devia dal norma Ie sviluppo, tanto nel caso di una cellula

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tumorale, quanta in quello di un linfocita attivato, che puc mettere in pericolo la vita dell'embrione. L'abbiamo chiamata Life Protecting Factor a indicare un meraviglioso colloquio che awiene fra madre e bambino, in cui i segnali sana rappresentati dalle tracce di molecole, invece che da onde sonore, ma in cui i significati vengono chiaramente comunicati. Noi non siamo in grade di cogliere questa comunicazione che awiene a tutti i livelli dell'universo, perche abbiamo un limite intrinseco, rappresentato dalla nostra mente, che e in grade di cogliere solo certe realta e non altre. Per questa occorre tenere presente che la reaIta, che noi studiamo e siamo in grade di conoscere con i nostri metodi sperimentali di semplificazione, rappresenta solo una piccola parte della realta che ci circonda, che invece molto piu ricca e complessa. Per questa bisogna essere umili e cauti nel fare certe affermazioni, in quanto e risaputo che piu si approfondisce la conoscenza, piu risultano chiari i limiti umani del conoscere. Spesso invece, non teniamo in considerazione questi limiti, e facciamo delle affermazioni, che poi rischiano di essere smentite nel volgere di breve tempo. Proprio a proposito dell'embrione e della comunicazione a livello degli esseri viventi, abbiamo recentemente assistito a dibattiti infuocati, che hanno visto, tra l'altro, alcuni illustri personaggi del mondo scientifico affermare che I'embrione puc essere considerate un essere umano solo nel momenta in cui si formano e si sviluppano i vari organi e apparati e in particolare il cervel10. Questa affermazione stata fatta presumibilmente sulla base dell'osservazione semplicistica, che attribuisce al cervello tutte Ie funzioni cognitive, in base aile quali gli esseri umani si distinguono da gruppi di cellule che non si sana ancora caratterizzate come costitutive di un individuo. Questo dibattito state molto duro e, a tratti, molto polemico, soprattutto quando si e trattato di decidere sull'utilizzo delle cellule staminali embrionali ai fini della ricerca scientifica. Come si sa, fino al momenta della decisione che si doveva prendere con il referendum che si svolto in Italia nel giugno 2005, la ricerca su queste cellule comportava la distruzione dell'embrione in formazione. Attualmente si sta cercando di evitare che cio si verifichi, anche se i risultati delle ricerche non sana ancora chiari. Le affermazioni di

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82 illustri personaggi impegnati nella ricerca, tra cui alcuni premi Nobel, avrebbero dovuto dare il suggello della verita scientifica all'argomento. Ma la realta molto piu ricca di quanta non si ereda. Cosl quello che si pensava essere solo un gruppo di cellule staminali senza significato, in reaIta, dopo studi piu approfonditi, risulta essere qualcosa di molto diverse: e una nuova reafta emergente, cioe un nuovo essere e la madre 10 sa, e 10 sa, non in sensa metaforico, ma letterale del termine. La madre protegge questa nuovo essere, che vede come un altro individuo diverse da se. da curare e preservare. II dialogo che awiene in ogni momenta fra madre ed embrione indispensabile per organizzare la vita. Quando questa dialogo si interrompe, la vita e messa in pericolo. Si e infatti gia visto che, quando la madre non e in grade di produrre Ie molecole protettive e I'embrione va incontro a danni, che non sa riparare, il risultato della gravidanza e un tumoremaligno.chiamato mola vescicolare. Ogni volta che s'interrompe la comunicazione fra cellule in un organismo, la vita in pericolo. Ecia che awiene anche in una persona che si ammala di cancro. Nel paziente oncologico si e interrotto un dialogo fra l'individuo e un gruppo di cellule, che fanno parte di un sottosistema in cui i codici di significazione sana cambiati rispetto a quelli con cui tutte Ie altre cellule differenziate dell'organismo comunicano. Si tratta di codici legati a una delle possibili configurazioni presenti negli stadi indifferenziati dell'embrione, che appartengono a un sistema complesso adattativo, I'embrione per l'appunto, in cui il messaggio di fondo e: organizza fa vita. E cos) la cellula tumorale organizza la propria vita, anche se questa awiene a spese dell'intero organismo, di cui di fatto essa non fa piu parte. Si tratta di un problema metalinguistico, di incornpatibilita fra codici. Ecco spiegato il motivo per cui Ie cellule differenziate cooperano e hanno un comportamento solidale, mentre Ie cellule tumoraIi hanno un comportamento distruttivo e maligno nei confronti delI'organismo adulto, anche se non 10 sanno, poiche non fanno parte di quel sistema. II comportamento della cellula tumorale, dunque, non e un problema che riguarda solo la cellula e i suoi geni. Per questa una spiegazione basata esclusivamente sui meccanismi molecolari, che vedono il processo come dovuto all'attivita di geni

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e fattori di crescita, che spingono la cellula neoplastica verso una continua moltiplicazione, non mi aveva completamente soddisfatto e mi aveva obbligato a vedere il problema in termini di complessita. Oi fatto iI cancro rappresenta un sistema complesso adattativo, che cerca di auto organizzarsi: la progressione, la formazione di nuovi vasi sanguigni, la metastatizzazione a distanza, rappresentano Ie tappe evolutive di un sistema complesso, che cerca di realizzare la vita in tutti i modi. Questa cornplessita non era pero facile da cogliere e da evidenziare. Credo comunque sia state utile riflettere sulle rnodalita con cui awiene la comunicazione nei sistemi viventi, in quanta cos] e emerso ancora meglio cia che il riduzionismo non sa cogliere a livello della biologia: Ie relazioni fra entita in un contesto, Ie rnodalita di comunicazione nei sistemi viventi, i problemi legati all'incompatibilita fra codici. Da questa incompatibilita deriva il comportamento della cellula tumorale: non facendo parte dell'organismo adulto, non puc che evolversi come entita autonoma. Solo il contatto con il suo microambiente embrionario potrebbe ristabilire la comunicazione. A livello dell'embrione vanno ricercati i network differenziativi, ovvero Ie frasi significanti che possono aprire il dialogo fra tumore e individuo ammalato. Si tratta di trovare gli specifici network differenziativi per ogni specifico ammalato. Questa via e stata aperta: si tratta ora di percorrerla in modo completo. II cancro rappresenta la piu grave patologia della comunicazione a livello del corpo ed e I'equivalente della psicosi a livello della mente: entrambe Ie patologie distruggono l'inteqrita del sistema adattativo mente-corpo, quale un organismo. O'altra parte materia e coscienza sembrano indissolubilmente legate, anche se la coscienza rappresenta una nuova rea/til emergente negli organismi viventi piu complessi, quali l'uomo. La coscienza, ossia I'esperienza vissuta consapevolmente, e un fenomeno piu limitato rispetto alia cognizione, che riguarda tutti i livelli della vita. II vissuto interiore, che compare progressivamente nell'evoluzione del comportamento animale e si esplica in forme sempre piu ricche e complesse fino ad arrivare all'uomo, costituisce il risultato di una serie di proprieta emergenti, capaci di aprire un mondo qualitativamente diverso. Questo mondo segue leggi sue proprie, autonome, rispetto al mondo della materia, anche

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se i due mondi sono intrinsecamente connessi e si influenzano vicendevolmente. La stessa cosa del resto si verifica nel rapporto fra il mondo della vita, che si manifesta anch'esso a seguito di grandi proprieta emergenti, e il mondo della materia non vivente. Cosl, livelli di complessita crescenti danno luogo a proprieta emergenti e, nel caso della coscienza, questi livelli di complessita vengono raggiunti con uno sviluppo molto evoluto. Sembra vi sia un certo accordo, almeno al momenta attuale, fra gli studiosi della coscienza nel distinguere due tipi di esperienze cognitive, che emergono a livelli diversi di complessita. II primo tipo, individuato come coscienza primaria si ha quando i processi cognitivi si accompagnano con un'esperienza percettiva ed emozionale di base. Eprobabile che la maggior parte degli animali sia provvisto di questo tipo di coscienza. II secondo che include I'autocoscienza, ossia la conoscenza di se stesso. viene anche indicato come coscienza riflessiva. Questo tipo di coscienza, in base alia quale formuliamo credenze, valori, strategie, emerge con il linguaggio, con il mondo interiore dei concetti e delle idee, che danno origine ai fenomeni culturali e aile relazioni sociali organizzate. Oggi gli indirizzi di studio sulla coscienza sono molteplici: da quello definito da Varela neuroriduzionista, in cui uno degli esponenti di spicco Francis Crick - vincitore assieme a Watson, del Premio Nobel per la scoperta della forma a doppia elica del DNA il quale sostiene che la coscienza si riduce all'attivita dei neuroni e costituisce una proprieta emergente del cervello in toto; al funzionalismo, che asserisce che gli stati di coscienza sono definiti dalla loro organizzazione funzionale e possono pertanto venire compresi, allorche sia state individuato il loro schema di organizzazione; alia neurofenomenologia, che unisce un duplice approccio allo studio della coscienza, da un lato l'esarne metodico dell'esperienza cosciente, dall'altro I'analisi dei corrispondenti processi e schemi neurali. Tutte Ie scuole sopramenzionate condividono il concetto che la coscienza sia un processo cognitivo che emerge da una complessa attivita neurale. Ci sono perc anche altri tentativi, portati avanti soprattutto da fisici e matematici, che spiegano la coscienza come una proprieta emergente della materia, piuttosto che come un fenomeno legato al cervello. Per esempio il matematico Roger

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Penrose pensa che la coscienza sia espressione di un fenomeno quantistico, che potremmo meglio comprendere quando comprenderemo meglio il mondo della materia. Penso che ne tutti questi sforzi ne gli attuali studi di neuroimaging funzionale, ovvero i tentativi di aprire la scatola nera che il nostro cervello, ne indagini, che pure svelassero la danza dei quanti degli atomi nel cervello, siano in grade di risolvere il mistero della coscienza. II problema della coscienza, infatti, ancora piu complesso ed legato, senza che noi ce ne accorgiamo, all'inconscio, che struttura e modella ogni nostro pensiero cosciente. L'inconscio a sua volta una realta in parte emergente dal nostro corpo, nel quale istinti, sensazioni, emozioni si mescolano a pensieri e ad atti cognitivi. In ultima analisi la nostra coscienza e profondamente incarnata, legata e modellata dall'inconscio e dalla nostra esperienza corporea. Noi per esempio percepiamo 10 spazio in un certo modo, perche il nostro corpo ha una certa dimensione e, attraverso il nostro corpo, noi proiettiamo questa dimensione sugli altri oggetti. II nostro corpo, in altre parole, ci fa da parametro di riferimento per relazionarci con 10 spazio e ci fa da guida per stabilire i rapporti fra i diversi oggetti. Ci serviamo del nostro corpo per costruire immagini mentali, attraverso cui poi arriviamo a concepire categorie astratte. La nostra coscienza e dunque fortemente embricata con il nostro corpo e il pensiero risulta in parte determinate dalI'inconscio. Anche se incarnata, la coscienza e comunque una realta emergente, qualcosa di piu e di diverse rispetto al cervello e al corpo. Euna realta che in un certo senso trascende e informa di se il sistema nervoso e tutto il resto del corpo. Ogni realta emergente e qualcosa di piu e di qualitativamente diverse rispetto alia somma delle singole parti; ogni volta che emerge una nuova realta emerge un nuovo mondo: dalla materia non vivente emerge la materia vivente e da questa, in una scala evolutiva molto lunga, emergono forme sempre nuove di vita, comprese Ie forme di vita coscienti e autocoscienti. L'evoluzione dunque porta gradualmente con se all'espressione sempre piu completa di potenzialita inespresse, ma presenti in nuce fin dall'origine. In questa prospettiva si giunge alia conclusione, impressionante dal punta di vista scientifico, che materia, vita e

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coscienza dovevano esistere, inespresse, sin da tale origine. Questi concetti, che sono compatibili con una teoria interpretativa dell'evoluzione, nota come teoria dell'evoluzione costruttiva, contrastano in modo stridente con il darwinismo e il neodarwinismo. La selezione naturale, basata su caso e necessita, che costituisce il fondamento della teoria concepita da Darwin, oggi non si ritiene piu adeguata a spiegare il corso evolutivo, costellato di discontinuita. che costituisce la storia del mondo. La formazione di novita evolutive con proprieta emergenti PUQ essere invece spiegata da processi di interazione costruttiva, in cui due 0 piu entita si uniscono in modo cooperative determinando, attraverso la loro integrazione, nuove e imprevedibili qualita. La formazione di sistemi complessi adattativi, in tale contesto, PUQ essere vista come basata su interazioni, che possono essere considerate, da una parte, legate alia materia, per quanta riguarda Ie forze e I'energia, ma anche, dall'altra, come una realta immateriale sotto I'aspetto dell'informazione e dell'intelligenza organizzativa. Oltre ai biologi, che con fatica stanno ponendo Ie fondamenta di una teoria dell'evoluzione basata sulla cooperazione costruttiva, vi e chi, come Ervin Laszlo, va ben oltre, concependo una teoria del tutto, nella quale si assiste al tentativo di ricomporre, come in un mosaico, Ie attuali conoscenze scientifiche. Per Laszlo I'universo soprattutto in-formazione, che lega tutte Ie cose - particelle, atomi, molecole, organismi, ecosistema, galassie, cos) come la mente e la coscienza, associate a queste realta - non importa quanta lontane nello spazio e nel tempo. Dietro all'aumento di cornplessita dovuta agli eventi evolutivi vi sarebbero processi coerenti di in-formazione, che assicurerebbero il comportamento cooperativo di tutti i componenti del sistema - questo concetto ricorda da vicino quello di ardine implicata di David Bohm - fino ad arrivare alia comparsa della coscienza individuale e collettiva. II vuoto cosmico, che, pur in assenza di materia, vuoto non e. la sede di questa in-formazione, dalla quale si genera ogni cosa. II vuoto quantistico, definito anche campa akashico - in sanscrito Akasha significa etere da cui si origina il tutto - non costituirebbe solo 1'0rigine di tutte Ie cose, compresi nuovi universi, ma anche una sorta di memoria cosmica, un database virtualmente infinite, in cui agni

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evento dell'universo lascia la sua traccia, determinando I'evoluzione successiva. La coscienza umana individuale non sarebbe piu pertanto una realta isolata all'interno dell'organismo, ma risulterebbe intimamente connessa all'universo di cui fa parte. Queste conclusioni potranno risultare sconvolgenti per i riduzionisti, che faranno finta di non vederle, cercando di non considerarle minimamente, chiudendo a priori un dibattito, che per lora sarebbe estremamente pericoloso. E infatti evidente che per chi considera la vita, come fanno i biologi molecolari, un fatto legato a semplici molecole e a reazioni chimiche, una visione sistemica, che fa risalire la vita aile strutture e aile relazioni organizzate, fino ad ammettere la possibilita che I'intelligenza e la coscienza informino di se tali strutture, un dibattito del genere deve essere assolutamente evitato, in quanta per essi potenzialmente distruttivo. Eppure emerge con sempre maggior evidenza come cia che noi abbiamo sempre considerate come I'unica struttura dell'universo e doe la materia visibile, ne sia la parte piu piccola, e che probabilmente I'universo nel suo complesso soprattutto informazione e intelligenza. Infatti la materia visibile rappresenta solo il 4% dell'universo, mentre il 21 % e rappresentato dalla materia oscura, di cui recentemente si e fatta la prima mappa tridimensionale, e il 75% da energia oscura, di cui non si sa nulla, se non che e responsabiIe dell'espansione a velocita crescente dell'universo. Inoltre i fisici teorici, nel tentativo di unificare tutte Ie forze della natura e di addivenire a una teoria del tutto, che spieghi in modo coerente I'origine e la fisica dell'universo, stanno scoprendo dimensioni nascoste: nascono, cosi, Ie teorie delle stringhe, singole unita ultramicroscopiche immerse nella profondita della materia e arrotolate nelle pieghe della spazio, i cui modi di vibrazione determinano la costituzione intima della materia; la teoria del multiverso, che genera altri universi; la teoria olografica, secondo cui l'universo non sarebbe altro che I'interpretazione che il nostro cervello da delle onde luminose, in modo che l'universo ci appaia come immagine tridimensionale, laddove in realta esso non che una sorta di super ologramma, in cui passato, presente e futuro coesistono simultaneamente e in cui il vuoto quantomeccanico sede di informazione e di intelligenza che collega il tutto in modo istantaneo.

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Certamente queste sana finora solo teorie in attesa di verifica. Non sappiamo ancora quale di esse 0 quali altre, saranno Ie piu idonee a spiegare la natura dell'universo, Perc il solo fatto di concepirle evidenzia che quello che noi vediamo e percepiamo, e una parte molto limitata della realta: grande e la complessita nel cielo. quindi la situazione e eccellente contra ogni fondamentalismo e dogmatismo. La pretesa di spiegare tutta la reaIta solo sulla base di cia che noi vediamo e sperimentiamo, rappresenta una grande presunzione e un limite: noi dobbiamo cercare di sperimentare, verificare e falsificare tutto quanta possibile, ma occorre ammettere I'esistenza anche di altre realta. pur se queste attualmente non possono essere comprese e verificate in tutti i lora aspetti. La coscienza e I'intelligenza sana una realta presente in noi e probabilmente nell'universo: un giorno, forse, capiremo meglio come questa intelligenza caratterizzi e informi di se l'intero universo. Alia freddezza della razionalita occorrerebbe associare, nell'atto conoscitivo, il calore del sentimento e della volonta. Cosl si vedrebbero molte piu cose che la fredda ragione, da sola, non permette di vedere. I poeti questa 10 sanno, arrivando cosl. a volte, a conclusioni illuminanti. Tornando sui tema della vita e della conoscenza, Goethe ha scritto:

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Se vuoi capire e descrivere un essere vivente, come primo passe devi liberarti del suo principio vitale, allora avrai fra Ie mani Ie sue parti. Mancheranno solo i legami vitali; ed e un peccato.

Polvere di stelle

Guardando indietro al percorso che ho compiuto, a volte mi sorprendo ancora: sono partito dallo studio degli aspetti della biologia, che riguardavano singole molecole e gruppi di cellule, come quelle di tumori umani in vitro, per arrivare, attraverso I'analisi delle modalita con cui avviene la comunicazione negli esseri viventi, a presupporre I'esistenza di un'intelligenza che informa di se ogni cosa. Cia mi stupisce, anche perche non avevo alcuna intenzione di abbandonare illivello di riduzione e di semplificazione che caratterizza la ricerca sperimentale. Inoltre, essendo abituato nei processi razionali a procedere per gradi e a non dare mai nulla per scontato, non avrei mai pensato di andare oltre I'indagine che riguarda esclusivamente il comportamento di gruppi di cellule a seguito del trattamento con diverse molecole. Ma sono state proprio Ie osservazioni sui diversi livelli di risposte ai trattamenti a illuminare Ie modal ita attraverso Ie quali avviene la comunicazione a livello biologico e a portarmi a considerare temi piu vasti: cos] Ie riflessioni si sono susseguite in modo spontaneo e naturale, per cui non ho mai avuto I'impressione di aver fatto salti logici; anzi, tutto mi e sembrato estremamente interconnesso e coerente. Quello che, invece, nella ricerca di base mi ha sempre lasciato perplesso, anzi mi e sempre apparso come legato a processi logici mai conseguenti, ma tronchi e limitati nella lora evoluzione, il modo meccanicistico di intendere la biologia e di vedere la vita. Meccanicismo e determinismo sono esageratamente accentuati nella visione che della vita ha, in particolare, I'ingegneria genetica. Quest'ultima, coinvolgendo la manipolazione di informazioni genetiche, e stata spesso considerata, a torte pero, simile a una tecnologia informatica. Infatti, rispetto aile tecnologie dell'informazione, che hanno subito una grande rivoluzione, dovuta all'uso

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delle reti informatiche e alia comprensione profonda dei meccanismi mediante i quali I'informazione si diffonde, I'ingegneria genetica ha sempre proceduto secondo un approccio di tipo lineare e, fino a poco tempo fa, non ha mai preso in considerazione Ie reti cellulari, che, pure, come abbiamo vista, hanna un'importanza fondamentale in tutte Ie funzioni biologiche. Gia nei precedenti capitoli si condotta una critica serrata nei confronti del determinismo genetico, per il quale il comportamento degli organismi sarebbe prevedibile sulla base della loro costituzione genica. Si e infatti qia detto a chiare lettere che identici genotipi si passona esprimere can fenotipi, cioe can caratteri manifesti, completamente diversi. Nonostante cia, la visione basata sui determinismo genetico dura a morire. Mentre scrivo queste righe, leggo su IIsale 24 are del 16 giugno 2007 un articolo, tratto da Herald Tribune dal titolo Canisu misura in arrivo dalla California:

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Pili veloci, pili cattivi, pili muscolosi, oppure. il contrario. Pili lenti, meno aggressivi, pili esili. Chissa a quanti di voi e capitate. almeno una volta, di recriminare a causa di qualche difetto del vostro cane. Ora tutto questa potrebbe essere superato per sempre. Grazie alia mappatura completa del DNA canino, potrete fabbricarvi il vostro amico a quattro zampe con Ie esatte caratteristiche che avete sempre desiderato. "Siamo sui ciglio di un radicale cambiamento nel modo in cui applicheremo la genetica alia societa" dice Mark Neff, ricercatore dell'Universita della California. Liberi da vincoli etici associati all'eugenetica, la scienza trova mana libera nel mondo animale. Gli allevatori di cani sono in visibilio: potranno far nascere il cane perfetto. II supercane. Full optional. Sarebbe prudente che gli allevatori americani, prima di andare in visibilio, vedessero qualche risultato. Credo, pero, che dovranno aspettare a lungo e, nel caso dovessero perseguire gli obiettivi prospettati can I'impegno di risorse economiche, forse I'unico risultato che si ritroverebbero fra Ie mani, sarebbe quello di avere un po' meno soldi. Questo non sarebbe poi un male, considerato che chi specula su sperimentazioni animali, tiene un comportamento, che ormai anche la nostra etica umana deplora. Ben piu gravi e, moral-

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mente piu disdicevoli, sono stati i comportamenti di chi nella storia ha perseguito obiettivi di eugenetica nell'uomo. Ora gli obiettivi sono, fortunatamente, piu modesti: non si pensa piu al superuomo, ci si accontenta del supercane. Purtroppo perc I'ingegneria genetica non si limita a condurre ricerche a livello sperimentale in laboratorio: spesso i risultati di dette ricerche vengono utilizzati per I'immissione su vasta scala nel mercato di organismi geneticamente modificati, senza che se ne siano studiate a fondo Ie conseguenze sull'uorno e sull'ambiente. Cosl, di fatto, si stanno producendo danni concreti a livello dell'ecosistema, che colpiscono, in particolare, il mondo agricolo, dove I'utilizzo di biotecnologie e infinitamente piu facile rispetto al mondo animale. In agricoltura, infatti, I'ingegneria geneticaha messo a segno qualche successo: basandosi sui fatto che Ie cellule delle piante sono relativamente piu semplici, con sistemi di regolazione meno sofisticati di quelli degli animali, state possibile per i genetisti inserire geni estranei all'interno di cellule vegetali. Le modifiche apportate avrebbero dovuto comportare una serie di vantaggi. Di fatto Ie industrie biotecnologiche si sono prodigate a illustrarli: piante piu salubri, progettate sull'esigenze dei consumatori, capaci di resistere agli insetti, aile erbacce infestanti, alia siccita... Piante che, dunque, non avendo bisogno di pesticidi, sarebbero risultate meno dannose per I'ambiente; piante che avrebbero prodotto un cibo migliore e in grande quantita e che avrebbero, quindi, contribuito a far sparire la fame dal mondo. A parte il fatto che la fame nel mondo non e dovuta alia scarsita di cibo - anzi, nel mondo ce n'e in abbondanza e ne viene anche distrutto - ma al fatto che, tra l'altro. la produzione e la distribuzione di cibo sono nelle mani dei ricchi e dei potenti e che ai poveri viene impedito I'accesso a esso, i vantaggi legati all'uso delle sementi transgeniche sono stati tali solo per Ie ditte che Ie producono, non certo per Ie popolazioni che Ie usano. Di fatto queste sementi, protette da brevetti e da diritti di prconet« intellettuale, aumentano la dipendenza dei coltivatori nei confronti delle ditte di biotecnologie, tanto piu se Ie sementi sono state rese sterili, in modo da costringere i coltivatori a comprare ogni anna i prodotti brevettati. Se la diffusione di questa pratica dovesse awenire su larga scala, Ie conseguenze per i paesi poveri e per il Sud del mondo

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sarebbero devastanti. II problema della fame nel mondo non solo non sarebbe risolto, ma, al contra rio, enormemente aggravato. Oltre a questo, un altro dei rischi principali legato all'uso delle biotecnologie e proprio quello relativo all'ottica distorta che sta dietro a esse: di fatto la ricerca di base viene indirizzata in una prospettiva che pone I'accento sulle modifiche artificiali del genoma, invece che sui processi che riguardano una sua regolazione e modulazione, al solo fine di produrre brevetti. La ricerca viene dunque portata avanti non per migliorare la salute e la vita, ma per aumentare i profitti, legati alia brevettabilita dei prodotti. C'e poi il rischio di compromettere I'ambiente. Una delle applicazioni biotecnologiche piu diffuse in ambito agricolo e stata quella di sviluppare piante che resistessero agli erbicidi. Cos] una delle conseguenze principali della diffusione di piante resistenti agli erbicidi, come certi tipi di soia, proprio che questi erbicidi vengono usati in quantita sempre maggiori. Infatti, dato che la resistenza a uno specifico erbicida e I'unico vantaggio, ampliamente pubblicizzato, di specifici OGM, risulta naturale per gli agricoltori usare sempre maggiori quantita di erbicidi per estirpare Ie erbacce. Questa pratica perc incrementa fortemente la resistenza agli erbicidi stessi da parte delle erbacce, e ovviamente innesca un circolo vizioso, che porta a un sempre piu largo utilizzo di erbicidi. Un discorso analogo vale per gli OGM resistenti agli insetti. Per esempio Ie piante modificate con un gene prelevato dal Bacillus Thurigiensis, il gene Bt, sana state rese capaci di codificare una tossina, che uccide varie specie di insetti. L'utilizzo di queste piante ha comportato nel tempo, la selezione di specie di insetti resistenti alia tossina Bt. Tutto cio alia fine comporta conseguenze economiche negative, in molti casi ben documentate, cosl come danni alia salute dei consumatori. Per esempio, i residui degli erbicidi, distribuiti in grande quantita nell'ambiente, si ritrovano poi nel cibo che mangiamo. Da ultimo, ma non per importanza, occorre ricordare il rischio di impollinazione, che si puc verificare fra piante transgeniche e piante cresci ute in maniera tradizionale. Per questa via, piante geneticamente modificate, non testate per la lora potenziale pericolosita, si stanno diffondendo in maniera incontrollata nell'ambiente, creando situazioni di rischio non facilmente prevedibili. Gli scienziati che

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lavorano per Ie compagnie di biotecnologie di solito conoscono poco i processi ecologici, anche perche per molti anni il determinismo genetico ha introdotto una grave distorsione nella ricerca biologica, spostando fondi e distribuendo premi e riconoscimenti scientifici prevalentemente ai biologi molecolari, a discapito degli ecologi e dei biologi della complessita. Solo ora i biologi iniziano a indirizzare la loro attenzione dalle strutture genetiche aile reti epigenetiche e metaboliche, ma purtroppo ancora poco si conosce delle complesse dinamiche di queste reti. Quello che prevedibile che la diffusione degli OGM cornportera una diminuzione della biodiversita. La perdita di cornplessita da parte dell'ambiente potra avere conseguenze molto importanti per gli equilibri ecologici: si possono verificare sconvolgimenti che mettono a repentaglio la vita di molte specie animali e vegetali. Oggi persone ecologicamente impegnate si trovano a dover sostenere Ie battaglie contro gli OGM, in una situazione in cui gli scienziati che fanno parte del fronte del determinismo genetico, ancora premiati e lodati, hanno ampio spazio sui media e garantiscono, in base alloro potere, sull'innocuita delle pratiche legate agli OGM. Fortunatamente, perc, anche nell' ambito di istituzioni medico scientifiche, che pure seguono con attenzione ricerche di biologia molecolare, si levano voci critiche sugli OGM; la rivista inglese di ricerca medica Lancet gia nel 1999 scriveva:

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L'introduzione degli OGM e stata gestita in modo malaccorto da tutti coloro che vi sono coinvolti. I governi non avrebbero mai dovuto permettere che tali alimenti venissero introdotti nella catena alimentare senza aver prima insistito per ottenere preliminarmente test rigorosi che ne escludessero ricadute sulla salute umana. Leaziende avrebbero dovuto rivolgere maggior attenzione ai possibili rischi per la salute... Nella maggior parte dei casi gli effetti sull'ambiente e la salute umana si verificano a lunge termine, per cui nel breve periodo, purtroppo. non possono essere rilevati. Quelli che si sono invece verificati a breve termine sono stati gli effetti disastrosi dovuti all'introduzione delle biotecnologie nel mondo animale: qui Ie manipolazioni genetiche volte a ottenere, per esempio, supersalmoni, che

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crescessero piu In fretta possibile, hanno prodotto organismi mostruosi, COSI come I'inserimento nelle cellule di topo di un gene prelevato dal moscerino della frutta ha prodotto molteplici malformazioni nei topini: aplasie cerebrali, fenditure sui volto, mancanza di arti. Perche si facciano questi tipi di esperimenti, che provocano sofferenze su animali, non poi chiaro. Gli animali, come del resto Ie piante, dovrebbero essere lasciati vivere in pace, come da sempre awenuto in natura, senza voler a tutti i costi accelerarne I'evoluzione. La natura nella sua saggezza non ha mai prod otto dei mostri, l'uomo, invece, con tutta la sua grande intelligenza, rischia di farlo. Purtroppo tale modo incauto di procedere della scienza ci ha gia piu volte portato a situazioni disastrose. I danni ecologici 10 stanno a dimostrare: noi a volte pensiamo che certi interventi sulI'ambiente e sulla salute umana possano avere conseguenze limitate, in base ai nostri calcoli ricavati da evidenze sperimentali. Ci accorgiamo, perc, quasi sempre troppo tardi, che i risultati, che spesso ne derivano, sono nefasti. La storia piena di disastri perpetrati nel nome della scienza. Per quanta riguarda, per esempio, la medicina del lavoro, numerosi sono stati i casi di esposizioni di lavoratori a sostanze inizialmente ritenute innocue, dimostratesi invece nocive e dannose per la salute umana in un secondo tempo. Una di queste proprio I'amianto, su cui avevo iniziato i miei studi a Trieste: dal momenta che si tratta di una sostanza inerte, era stata considerata, all'inizio del suo utilizzo, assolutamente non pericolosa. E cos] per oltre novant'anni milioni di lavoratori sono stati esposti senza sapere che era cancerogeno: il dramma che i danni legati all'esposizione a sostanzecancerogene si manifestano 5010 nel lungo periodo, ma a quel punto, sfortunatamente, una gran quantita di persone stata esposta - purtroppo occorre dire che anche quando ne fu dimostrata la canceroqenicita, i lavoratori continuarono per lungo tempo a esserne esposti, anche a causa delle diatribe a livello scientifico portate avanti da alcuni scienziati, che mettevano in dubbio i dati sulla sua canceroqenicita, (051 come per I'amianto, per molte altre sostanze si verificata un'esposizione di numerosi gruppi di lavoratori a concentrazioni inizialmente ritenute innocue, che in seguito si sono poi dimostrate pericolose. Ma i rischi non finiscono qui. Purtroppo Ie conse-

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guenze dell'immissione nell'ambiente di sostanze in modo incauto e incontrollato, da un lato mette a repentaglio la salute umana, dall'altro rischia di sconvolgere gli stessi equilibri naturali. Ho vissuto personalmente, non solo Ie vicende legate all'impegno volto a ridurre 0 eliminare molte sostanze tossiche dagli ambienti di lavoro, ma anche, con gli amici del WWF Italia, il lungo e faticoso cammine intrapreso per contrastare I'effetto serra e il riscaldamento globale del pianeta. Da oltre trent'anni, infatti, abbiamo denunciato, in numerosi convegni e manifestazioni, i rischi legati al riscaldamento globale del pianeta, che sarebbe derivato dal crescente livel10 di emissioni in atmosfera di anidride carbonica e di altri inquinanti sempre piu concentrati e numerosi. Orbene, nella maggior parte dei casi, gli scienziati esperti sui c1ima, hanno sempre negate che cia potesse verificarsi, additandoci all'opinione pubblica come catastrofisti. Ora il riscaldamento globale del pianeta si sta verificando in tutta la sua dramrnaticita e nessuno scienziato si sogna di negarne I'evidenza, tranne qualche isolato superstite che - come quel soldato giapponese che continuava a combattere non avendo saputo della fine della guerra - sostiene che il riscaldamento esiste ma che dovuto a cause naturali. Pertanto occorre ammettere che Ie magnifiche sorti e progressive decantate dalla modern ita, cost come la fiducia illimitata nella scienza e nella tecnologia vanno viste criticamente: la scienza e la tecnologia apportano certamente enormi vantaggi, ma possono anche essere foriere di conseguenze negative, soprattutto quando pretendono che la reaIta venga completamente affidata a loro, come se possedessero la logica e la capacita per comporne e gestirne la cornplessita. La fiducia illimitata nelle capacita della ragione e della scienza a risolvere i problemi dell'uomo costituisce oggi una delle cause piu profonde del malessere, che attualmente attraversa la societa e la cultura dei paesi occidentali. L'lliuminismo e state foriero di un enorme progresso umano, civile, sociale, ha rotto Ie barriere sociali, creando una rnobilita sociaIe prima inimmaginabile e addirittura impossibile, ha permesso la nascita delle democrazie e di uno sviluppo tecnico scientifico prodigioso. Ma la successiva deriva razionalista, positivista, riduzionista che ne ha fatto seguito, ha condotto a impoverire l'uorno delle sue doti migliori e dei suoi

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sentimenti pili profondi, riducendolo a mero strumento della razionalita nel processo di sviluppo. Si e persa cioe la dimensione che ha caratterizzato fortemente dapprima gli uomini del Rinascimento e successivamente quelli del Secolo dei Lumi, e che mirava a uno sviluppo armonico e globale dell'uomo, ed e rimasta, nel riduzionisma e tecnicismo imperante dell'era attuale, solo quella della fredda ragione calcolatrice. Oggi questa deriva razionalista sta portando I'uomo a una mutazione antropologica pericolosa, nel caso non venga frenata in tempo. I segnali sana satta i nostri occhi: tutto viene misurato con il metro della pura crescita. Non ha importanza che cosa si produce, purche si produca. Se sana OGM, oppure farmaci, che servono a poco a sana pericolosi, oppure prodotti che inquinano fortemente I'ambiente, non ha importanza. Tutto si consuma e tutto diventa rifiuto. Cos] pure si continua a consumare una quantita enorme di suolo per costruire sempre nuovi edifici e ampliare a dismisura citta e villaggi in una folie corsa verso uno sviluppismo insensato, che vede in combutta politici e architetti perpetrare un danno enorme nei confronti dell'umanita. E infatti risaputo che il consumo progressivo del suolo e una delle cause della compromissione ambientale, in quanta, da un lata, contribuisce ad accentuare I'effetto serra, e, dall'altro, provoca una permanente alterazione dell' humus, destinata a durare secoli: e infatti impossibile al terreno cementificato riprendere Ie caratteristiche naturali se non dopa moltissimi anni, anche qualora fossero abbattuti gli edifici costruiti su di esso. Cos] ancora, se un'operazione finanziaria, che pure getta sui lastrico migliaia di persone, rende malta agli azionisti, la si fa senza troppo pensarci sopra. II volta gelido del capitalismo, indirizzato esclusivamente alia massimizzazione dei profitti, sta creando ineguaglianze sociali sempre piu forti ed evidenti, che portano a gravi squilibri sociali: gli amministratori delegati di grandi banche a aziende, che garantiscono guadagni consistenti agli azionisti, ricevono stipendi da capogiro, se paragonati a quelli delle c1assi medie a media basse. Di fatto oggi la c1asse media vive I'incertezza del futuro, perche in questa modemite liquida - come Zygmunt Bauman definisce il nostro vivere attuale - rischia di passare facilmente nelle c1assi infe-

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riori. Basta poco: la perdita del lavoro 0 una malattia e una persona si trova improvvisamente senza sostegni. La fredda razionalita, sganciata dal sentimento e dalla volonta, ci sta COS! portando verso una completa perdita di senso. L'enigma della nostra vita, che per essere vissuta pone una imprescindibile domanda di senso, oggi ci appare del tutto senza significato: tutto vendibile, non solo il corpo, ma anche I'anima. Nel trambusto generale, ognuno cerca di emergere e di arraffare quello che pub. D'altronde i media propongono modelli di vita assurdi: successo, potere, denaro. In effetti successo, potere, denaro danno tutto, tranne che senso alia vita. La perdita di senso e cio che caratterizza maggiormente I'era moderna. Mai nessuna societa aveva provato una tale mancanza di senso: la si vive e la si sente nell'aria. Eanche questa mancanza di senso che genera il cancro. II cancro, come si visto, una patologia della significazione: i codici che servono per la comunicazione negli esseri viventi, sono cambiati nelle patologie tumorali, sono codici che tentano di riorganizzare e ristabilire la vita, laddove essa ha perso significato. Guarire il cancro significa anche partire da qui: ricercare il senso della nostra esistenza. Penso che forse I'unica strada da percorrere, in questa difficile situazione, non sia quella che guarda alia realta esterna, ma al nostro io interiore. Occorre cercare al nostro interno Ie forze per impegnarci a contrastare questa deriva, che porta l'uorno a esprimere il suo individualismo piu estremo, mantenendo comunque viva la speranza che qualcosa ha senso, indipendentemente dai risultati che poi si ottengono. Non e la lotta contro i mulini a vento, ma I'unico modo per tenere fede ai valori che nella storia hanno indicato all'uomo la strada per una vita migliore, che porta all'imperativo categorico di impostare la nostra esistenza secondo i principi che stanno a fondamento di una comunita, basata sull'aiuto reciproco, sui senso di giustizia, sui valori morali, che impediscono di recare danno a se stessi e agli altri. EI'unico modo per restare vivi in un mondo atomizzato, in cui manca il sentimento dell'amore, che crea la comunita e in cui un potere sempre piu discrezionale e arbitrario assurge a simbolo di morte. In questa situazione disastrosa occorre ribadire il kantiano dover essere contro ogni cedimento al realismo del-

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l'essere, inteso come realta immutabile, che si esprime nella storia come intrigo, egoismo e potere. Oggi dobbiamo aiutare noi stessi e gli altri a capire che per salvare il mondo dal disastro che si profila all'orizzonte occorrono virtu particolari. Ogni epoca storica, come ci ricorda Ervin Laszlo, richiede delle virtu tipiche, che risultano indispensabili per risolvere i problemi specifici di quell'epoca. Oggi la virtu principale che ci richiesta il senso di responsabilita ecologica, il che significa rispetto verso I'ambiente e verso tutti gli esseri viventi. Oggi, per salvarci, abbiamo bisogno di guardare agli interessi generali, facendo in modo che siano compatibili con i nostri interessi individuali. L'estremo individualismo ed egoismo della nostra epoca e ormai incompatibile con la nostra soprawivenza. Non possibile uno spreco di risorse esagerato da parte di pochi a discapito della maggioranza degli abitanti del pianeta, che vivono nell'indigenza e nella poverta. Non esiste la felicita. se attorno vedi la sofferenza e l'infelicita. L'egoismo e la stupidita del presente alia fine dovranno fare i conti con una domanda di senso: la nostra esistenza e un brevissimo percorso nello spaziotempo, in cui essa non che un semplice puntino. Guardandola da questa prospettiva, dovremmo meravigliarci di come sprechiamo energie e tempo, rincorrendo chimere. La vita ci presenta in ogni momenta un'ineludibile richiesta. fonte delle nostre angosce e delle nostre paure: trovare il senso. Oggi ci stiamo sempre di piu allontanando dal tentative di dare una risposta a questa domanda. Non possiamo, pero. non dare una risposta, pena la perdita della vita stessa. Oggi la distruzione del pianeta, a cui stiamo assistendo, evidenzia in tutta la sua drarnmaticita gli aspetti della morte: la cancellazione del cielo in molte metropoli del rnondo, dovuta all'inquinamento ambientale, e il simbolo, concretizzato, della morte. Una societe, che cancella il cielo e votata all'estinzione. II cancro, che e legato all'inquinamento sempre piu massiccio dell'ambiente, il risultato di questa processo, foriero di morte. Dobbiamo, per ritrovare il senso, tornare aile radici della vita. Noi veniamo dalle stelle, de sidera, cioe dal nucleo primordiale di materia, che si formate aile origini dell'universo. I nostri desideri, desideria, piu profondi sono quelli di collegarci all'universo attraverso la conoscenza, che

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costituisce I'essenza stessa del nostro essere e del mondo. La conoscenza e. infatti, I'atto che, come ricordava Rudolf Steiner, ci ricongiunge con il mondo. La conoscenza ci fa capire che noi siamo parte del mondo e che il rispetto di tutti gli esseri viventi e del mondo coincide con il rispetto di noi stessi e della nostra vita: il danno fatto agli altri e ali'ambiente coincide con il danno che noi ci procuriamo. Noi apparteniamo al mondo: dobbiamo riacquistare questa senso di appartenenza, per ampliare la nostra coscienza e ridare il senso alia nostra esistenza, sconfiggendo cosl la morte.

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Appendice

II lettore che voglia approfondire gli aspetti biologici trova in quest'appendice alcune nozioni, riassunte in termini un po' piu dettagliati di quanto non si fatto nel teste, sulle tappe che portano l'uovo fecandato a diventare un essere campleto, ovvero su came avviene 10 sviluppo embrionario.

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Lo sviluppo dell'embrione Lo sviluppo embrionario coinvolge sia i processi di moltiplicazione, sia quelli di differenziazione - cioe di specializzazione - cellulare. Questi processi avvengono attraverso tappe complesse, che pur si verificano a velocita impressionanti. Occorre analizzare brevemente tali tappe. Anzitutto quelle relative ai processi di replicazione, che comprendono di norma: la replicazione del materiale genetico all'interno del nucleo cellulare, la condensazione e la distribuzione del materiale genetico duplicato a ognuna delle due cellule figlie (segregazione), la divisione del citoplasma, di tutti gli organelli e della membrana citoplasmatica. La divisione cellulare, che porta a due cellule figlie geneticamente identiche alia cellula che Ie ha generate, viene chiamata mitosi e interessa Ie cellule somatiche, mentre la divisione cellulare, che porta al dimezzamento del materiaIe genetico e a cellule geneticamente differenti, si chiama meiosi. La meiosi, che si realizza nelle cellule germinali, alia base della variabilita genetica, rimescola il materiale ereditario e produce nuove combinazioni geniche: svolge un ruolo fondamentale nei cicli biologici sessuati. Nell'intervallo fra due divisioni la cellula si trova in una condizione nota come interfase.

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II clclo cellulare Le cellule sono, dunque, caratterizzate da un cicio cellulare con due fasi: interfase e mitosi, 0, nel caso delle cellule germinative, meiosi. L'interfase a sua volta viene suddivisa in tre sottofasi: G1, S e G2. La cellula duplica il proprio materiaIe genetico durante la fase S sintesi. II periodo compreso fra la fine della mitosi e I'inizio della fase S viene indicato come G1 - dall' inglese gap, lacuna. Una seconda fase gap, G2, separa la fine della fase S dall' inizio della mitosi, quando awengono la divisione del nucleo e quella del citoplasma e si formano due nuove cellule. La mitosi e la divisione citoplasmatica vengono complessivamente indicate come fase M del cicio cellulare. Sebbene la fase S sia caratterizzata da un evento indispensabile, la replicazione del materia Ie genetico, anche nelle fasi G1 e G2 si svolgono processi fondamentali del cicio cellulare. Nella fase G1 infatti la cellula si prepara a entrare in fase S e la decisiane di iniziare un nuovo cicio cellulare viene presa quando la cellula passa dalla fase G1 a S. Durante la fase G2 la cellula completa i preparativi per la mitosi, sintetizzando, per esempio, i microtubuli che rnuoveranno i cromosomi verso i poli opposti della cellula in procinto di dividersi. Gli stimoli alia replicazione cellulare sono in genere di natura chimica: nell'embrione sona numerosissimi e vengono chiamati fattori di crescita. Essi agiscono nel microambiente in modo sostanzialmente simile: si legano aile rispettive proteine bersaglio grazie alia presenza di particolari complessi recettoriali posti sulla superficie cellulare. II legame specifico innesca determinati eventi all' interno della cellula bersaglio, cosicche questa inizia un nuovo cido cellulare. II controllo di tipo endogeno, all'interno della cellula, sulle varie fasi del cicio cellulare e esercitato da alcuni complessi proteici chiamati chinasi cic/ina dipendente. Oltre a questi complessi anche altre proteine risultano importanti per il controllo del cicio cellulare. Fra queste la proteina pRb del retinoblastoma - definita in base a una neoplasia infantile, in cui la proteina stata individuata per la prima volta - che controlla il punta di restrizione a meta della fase G1, passato il quale una cellula prosegue in modo

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irrevocabile il resto del cicio cellulare. Questa proteina, quando non e fosforilata, cioe quando a essa non e stato aggiunto un gruppo fosfato, blocca il cicio cellulare, rna. quando viene fosforilata da una chinasi cicline dipendente, cessa di bloccare il punta di restrizione, permettendo alia cellula di procedere oltre la fase Gl per entrare nella fase S. E degno di nota il fatto che una funzione cellulare si svolge perche un inibitore, quale la proteina del retinoblastoma, e state a sua volta inibito da una piccola modifica avvenuta dopo che la proteina e stata sintetizzata, nel caso specifico da un processo di fosforilazione. E un fenomeno questa piuttosto comune nel controllo del metabolismo e dei processi vitali cellulari. Lo vedremo piu avanti anche nei meccanismi responsabili della morte cellulare programmata: nel caso dei meccanismi di controllo della vita e della morte cellulare, alcune molecole si comportano come Giano bifronte con una faccia impegnata nell'autodistruzione e un'altra nella sopravvivenza cellulare. Oltre alia proteina pRb anche la proteina p53 risulta importante per il controllo del cicio. Essa interviene nei casi di danneggiamento del DNA, portando alia sintesi della proteina p21, che impedisce I'attivazione delle chinasi durante la fase Gl e arresta il cicio cellulare, in modo da permettere alia cellula di riparare i danni genetici. Dopo la riparazione del DNA la p21 si degrada, permettendo aile chinasi dclina dipendenti di riprendere la loro funzione e di far ripartire il cicio cellulare. Come si e visto, i fattori di differenziazione regolano nelle cellule tumorali Ie funzioni delle proteine del retinoblastoma e di p53 e ne arrestano il cicio cellulare: in questa modo vengono riparate Ie mutazioni che sono all'origine della rnaliqnita e Ie cellule si ri-differenziano, come testimoniato da un aumento dei markers, che indicano un avvenuto differenziamento cellulare, quali Ie e-caderine. Quando perc i danni genetici non sono riparabili, viene attivata la morte cellulare programmata e Ie cellule muoiono. Le mutazioni, come si sa, consistono in una alterazione del materiaIe genetico, che usualmente e costituito da DNA.

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II codice genetico Nel materiale genetico - un gene e un segmento di DNA, che specifica la produzione di una catena polipeptidica di una proteina depositata I'informazione ereditaria di un organismo. I geni sono cioe responsabili della trasmissione dei caratteri ereditari, cosl come ci appaiono in ciascun organismo - fenotipo. In genere ognuno di noi ha varie caratteristiche fenotipiche, quali il colore degli occhi 0 dei capelli, la conformazione del volto e del corpo, in base al genotipo da cui e costituito. II DNA si replica in modo precise nel cicio di divisione cellulare. La molecola, costituita da due filamenti, si replica in modo semiconservativo: ogni filamento cioe agisce da stampo per la sintesi di un nuovo filamento complementare; in questa modo, ognuno dei doppi filamenti prodotti dalla replicazione di una molecola di DNA costituito da un filamento parentale, che deriva cioe dalla molecola di origine, che e servita da stampo e da un filamento neosintetizzato. II corredo molecolare che provvede alia replicazione del DNA e molto complesso e compie un errore ogni milione di nucleotidi aggiunti. I nucleotidi costituiscono i mattoni-base della molecola; ognuno di essi costituito da uno zucchero, desossiribosio. un gruppo fosfato, e da una delle seguenti basi: adenina, guanina, timina e citosina. Le basi nei due filamenti sono dislocate in modo che l'adenina e sempre accoppiata alia timina e la citosina alia guanina. Dato che i due filamenti sono complementari, e possibile, conoscendo la sequenza nucleotidica dell'uno. capire quella dell'altro. II DNA, quando mutate. viene riparato attraverso tre differenti meccanismi: correzione di bozze, che corregge gli errori di replicazione man mana che questi vengono commessi; riparazione dei disappaiamenti, che provvede a effettuare una scansione del DNA neosintetizzato, correggendo gli errori; riparazione per escissione, in cui vengono allontanati i pezzi danneggiati. Mentre negli organismi inferiori, quali i batteri - procarioti - il DNA e costituito da un'unica lunga molecola associata a proteine, negli organismi superiori - eucarioti - il DNA contenuto in strutture discrete, visibili durante la divisione cellulare, chiamate cromosomi, il cui numero diverse nelle diverse specie - nella specie umana sono 46.

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Anche in questa caso il doppio filamento di DNA si trova associato a numerose proteine, chiamate istoni. Durante I'interfase i cromosomi sana compattati a costituire un materiale dense, chiamato cromatina, che e racchiusa nel nucleo, delimitato dal resto della cellula dalla membrana nucleare. Durante la replicazione cellulare la struttura cromatinica viene allentata e cia permette la duplicazione del DNA oltre che la sua copiatura nei corrispondenti RNA. L'RNA - acido ribonucleico - assomiglia molto al DNA, in quanto in modo del tutto analogo si compone di una stringa di nucleotidi, pur presentando una differenza riguardo allo zucchero in esso contenuto - ribosio invece che desossiribosio - e a una base - uracile al posta di timina. Le molecole di RNA differiscono, inoltre, da quelle di DNA per il fatto di essere costituite prevalentemente da un singolo filamento e avere una lunghezza piuttosto limitata. II processo di copiatura del DNA in RNA, definito trascrizione, coinvolge solo uno dei due filamenti del DNA. L'RNA subisce poi una serie di modifiche e infine, come RNA messaggero (mRNA), viene trasportato dal nucleo al citoplasma. Qui si associa a un ribosome. un vasto complesso molecolare composto da proteine e da un altro tipo di RNA, I'RNA ribosomiale (rRNA): cia gli consente di dar luogo a un processo, chiamato traduzione, per cui specifiche triplette di nucleotidi dell'mRNA individuano specifici aminoacidi, che vengono uniti e congiunti a formare Ie catene polipeptidiche, che costituiscono Ie proteine. Ciascuna tripletta di nucleotidi, chiamata codone, codifica doe per uno specifico aminoacido i mattoni che costituiscono Ie proteine, oppure funziona da segnale di awio 0 di arresto della traduzione della catena polipeptidica. La traduzione della sequenza di nucleotidi dell'RNA a quella degli aminoacidi della catena polipeptidica coinvolge numerosi enzimi e altre molecole, tra cui vari tipi di una forma piu piccola di RNA, chiamato RNA transfer (tRNA), che agiscono come adattatori, portando gli aminoacidi al ribosoma e aggiungendoli alia catena polipeptidica in via di formazione nell'ordine dettato dalla sequenza dei codoni dell'RNA messaggero. In questa modo tutte Ie componenti di una cellula vengono esattamente duplicate, cost che Ie cellule figlie risultano essere una copia fedele della cellula madre. E cia che awiene nell'embrione nelle prime fasi di sviluppo, nelle quali l'uovo fecondato si moltipli-

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ca senza andare incontro a eventi differenziativi. In questa fase, definita di segmentazione, che porta alia formazione di una struttura chiamata morula per la sua forma di piccola mora, Ie cellule vanno incontro a una divisione simmetrica: da ogni cellula madre si originano due cellule figlie del tutto identiche alia progenitrice. Queste cellule sono pertanto definite cellule embrionali staminali totipotenti, in quanta capaci, come l'uovo fecondato, di originare tutti i tipi cellulari di un organismo e quindi di dare vita a un nuovo essere.

L'inizio del differenziamento cellulare

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Alia segmentazione, che una fase meramente moltiplicativa, segue uno stadio in cui iniziano i primi processi di differenziazione cellulare: si forma cioe la blastocisti, una struttura costituita da una massa interna di cellule da cui oriqinera tutto l'ernbrione. da una cavita priva di cellule e da un contorno, che nei mammiferi dara origine aile membrane embrionali e alia placenta. A questa stadio non tutte Ie cellule embrionali sono totipotenti, in quanta dalle cellule del contorno della blastocisti iniziano a differenziarsi quelle che danno origine aile membrane embrionali. Inoltre anche Ie cellule totipotenti della massa interna della blastocisti iniziano a differenziarsi in cellule figlie diverse, che danno origine ai tre foglietti embrionali: ectoderma, da cui origineranno la cute, gli annessi cutanei, il tessuto mammario e il sistema nervoso; endoderma, da cui origineranno i tessuti dell'apparato digerente, compresi quelli delle ghiandole digestive; mesoderma, da cui origineranno Ie ossa, i muscoli, il tessuto connettivo e i vasi sanguigni. La perdita della totipotenza e il guadagno delle funzioni specializzate da parte delle cellule conseguenza di una divisione definita asimmetrica: Ie cellule progenitrici da un lato danno origine a cellule figlie identiche, e dall'altro a cellule diverse che hanno iniziato a differenziarsi. In questa modo, in divisioni successive, si formana diversi tipi di cellule staminali, che a seconda del grado di specializzazione raggiunto, vengono definite pluripotenti, multi potenti, oligopotenti, cellule in via di differenziazione definitiva, oppure cellule completamente differenziate. Man mana che Ie cel-

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lule acquisiscono funzioni specializzate, perdono progressivamente la loro capacita di moltiplicazione, sicche Ie cellule completamente differenziate non sono piu in grade di moltiplicarsi. In alcuni tessuti dell'organismo adulto ci sono cellule che continuano a moltiplicarsi e quindi a differenziarsi, come Ie cellule del midollo osseo, che danno origine aile cellule del sangue, Ie cellule dello strato germinativo della cute, 0 quelle dei villi intestinali: si tratta di cellule staminali che permangono in un organismo adulto. Ma in che cosa consiste la differenziazione di una cellula a partire da un progenitore totipotente? Quali sono i meccanismi che ne stanno alia base? I progressi fatti dalla biologia molecolare, la sequenziazione del codice genetico e la comprensione, seppur parziale, dei meccanismi che regolano I'espressione genica hanno portate a capire come da una cellula completamente indifferenziata, totipotente, in rapida moltiplicazione, si possa arrivare a una cellula specializzata e stabile dal punta di vista replicativo. Occorre a questa punto seguire la catena degli eventi attraverso cui si trasmette I'informazione nella cellula e fra Ie cellule. In sintesi il nucleo centrale del problema capire come questa informazione si trasmette nei processi di replicazione/differenziazione, cosl da rendere possibile il fatto che il codice genetico, che e il medesimo in tutte Ie cellule di un organismo, svolga funzioni diverse in ciascuna cellula diversamente specializzata. Molte delle acquisizioni, che ora andremo a illustrare, sono state possibili dopo la sequenziazione del codice genetico. Questa tappa fonda mentaIe per la biologia, che doveva dischiudere gli intimi segreti del funzionamento cellulare e che doveva svelare, come qualcuno in modo un po' retorico e pomposo aveva dichiarato, il linguaggio di Dio nella creazione della vita, in reaIta ci ha fatto comprendere che, per capire dawero come la vita si organizza, si appena agli inizi. Questo del resto e I'aspetto affascinante della scienza: quando si raggiunge un obiettivo che si pensa essere tondamentale per la comprensione di un problema, ecco che si svela un mondo ancora piu grande e complesso. Bisogna allora rimboccarsi nuovamente Ie maniche e cercare di capire livelli di cornplessita sernpre maggiori. II sequenziamento del DNA ci ha fatto comunque capire molte cose interessanti riguardo alcuni aspetti della biologia.

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Da un lato, nella specie umana rneno del 2% del codice genetico. per un totale di circa 21.000 geni, serve a codificare proteine. Prima di avviare il processo di sequenziamento, si stimava che il numero di geni umani codificanti fosse compreso fra 80.000 e 100.000. Un numero di geni tanto inferiore aile aspettative, di fatto di poco superiore a quello del moscerino della frutta - che ne ha 13.600 - sta a indicare che la diversita osservata nelle molecole proteiche, che nell'uorno sono circa 100.000, e il risultato di diversi processi di regolazione a cui vanno incontro singoli geni. Negli organismi superiori, quali ruorno. dunque una maggior complessita si associa a un aumento delle capacita di regolazione, piuttosto che a un aumento della quantita dei geni codificanti. Un gene eucariotico di medie dimensioni codifica in realta piu di una molecola proteica. Vi sono geni che in alcuni eucarioti arrivano a codificare oltre 3 mila diverse proteine. Dall'altro lato, esiste una grande variabilita nella dimensione dei geni, a partire da 1.000 fino a 2,4 milioni di nucleotidi. E poi, quasi tutto il genoma (99,9%) e identico in ogni membro di una specie. Nonostante questa apparente ornoqeneita, esistono comunque molte differenze fra i diversi individui e sono state mappate pill di 2 milioni di differenze fra singoli nucleotidi. Da un altro lato ancora, i geni non sono distribuiti nel genoma in modo uniforme. II cromosoma 1 e quello che ne contiene di pill (2968), il cromosoma Y, la cui presenza determina il sesso maschile, e quello che ne contiene di rneno (231). E infine, pill del 50% del genoma costituito da sequenze ripetitive. Da quanta si e detto, gran parte del genoma non serve dunque a codificare proteine. A cosa serve allora il DNA che non codifica proteine? Un tempo si pensava che esso fosse DNA spazzatura. Oggi risulta sempre piu chiaro che in gran parte svolge funzioni regolatrici, regola cioe gli stessi geni codificanti oltre che i meccanismi di segnale fra Ie cellule.

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1/ codice epigenetico

Eemerso cioe con chiarezza che accanto al codice genetico, costituito da geni che codificano proteine, vi una fitta rete di moleco-

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Ie e una parte molto grande di DNA che hanno funzioni regolatrici. L'insieme di queste reti e del DNA regolatore puo essere definito codice epigenetico. Equesta in verita un vero e proprio codice, che costituisce il sistema preciso di regolazione dell'espressione genica durante 10 sviluppo embrionario, determinando quali geni debbano rimanere attivi e quali spenti, quali prodotti proteici debbano essere sintetizzati e quali no, quali meccanismi di comunicazione molecolare debbano rimanere operanti e quali disattivati, in che modo in ultima analisi i geni codificanti debbano interagire con i loro prodotti. Equesta dunque il codice che rende possibile il differenziamento e la specializzazione delle cellule durante 10 sviluppo embrionario. Equesta il codice che permette a una cellula staminale embrionale totipotente di diventare una cellula del fegato, del rene, del cervello, del polmone e cosl via. Come il direttore di orchestra decide la dinamica di un brano musicale, cos1 il codice epigenetico regola la lettura del DNA il quale codifica ciascuna cellula, dal suo stesso interno. In questa modo alia fine dei processi differenziativi risulta che tutte Ie cellule differenziate hanno alia base il medesimo DNA, ma la parte di geni codificanti attivi in ciascuna cellula diversamente specializzata e specificatamente diversa e rappresenta solo una frazione dell'intero DNA che puc codificareo Con pochissime eccezioni, Ie differenze fra Ie cellule specializzate sono epigenetiche, non genetiche. Oggi 10 studio dell'epigenetica sta cambiando il volto della biologia: il Ventunesimo secolo inizia come secolo dell'epigenetica, spostando I'attenzione finora esclusivamente incentrata sui codice genetico. Non ci stiamo ancora ben rendendo conto di tali cambiamenti, anche se Ie prospettive future in campo terapeutico si intravedono provenire da questa filone di ricerche, piu che dalla genetica, laddove i risultati legati aile manipolazioni geniche sono state piuttosto deludenti, oltre che eticamente discutibili. Occorre ora esaminare Ie varie tappe della regolazione epigenetica, cui vanno incontro Ie cellule staminali embrionali totipotenti fino ad arrivare a cellule completamente differenziate. In un organismo pluricellulare con cellule e tessuti specializzati, ogni cellula possiede tutti i geni di quell'organismo: la differenza fra cellule specializzate e dovuta alia specifica attivita dei geni che sono rimasti fun-

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zionanti, dopo il silenziamento specifico e selettivo, a cui molti di essi sono andati incontro durante il differenziamento embrionario. Perche 10 sviluppo proceda normalmente e ogni cellula acquisisca e mantenga una funzione specializzata, certe proteine debbono dunque essere sintetizzate nel momenta giusto e nelle cellule giuste. Quindi I'espressione genica deve essere controllata in modo molto preciso. A differenza della replicazione del DNA, che in genere in ogni cellula regolata dal principio del "tutto 0 nulla", I'espressione genica un processo altamente selettivo.

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II rimodellamento della cromatina

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Uno dei primi punti, in cui awiene un processo regolatore a livello della cromatina, che il materiaIe contenuto nel nucleo delle cellule, costituito da DNA addensato, awolto attorno a un centro composto da proteine chiamate istoni, che svolgono un ruolo di rilievo nel compattare I'acido nucleico. Poco meno di 2 pieghe del DNA, costituite da 146 nucleotidi, si awolgono attorno a un centro composto da otto istoni, formando una struttura che ricorda una perla di una collana e che viene chiamata "nucleosoma". Con I'aiuto di altre proteine istoniche, che collegano il centro dei vari nucleosomi con il DNA interposto fra loro. il filo di nucleosomi si piega a costituire una fibra di cromatina che viene poi ulteriormente compattata. II grado di addensamento della cromatina ne influenza I'accessibilita ai fattori indispensabili per la trascrizione dei geni ivi contenuti. Piu la cromatina compattata e minore l'accessibilita ai fattori di trascrizione. Una delle modalita per impedire la trascrizione di un gene quella di metilarlo, cioe di attaccare un gruppo CH3 ad alcune sue basi. In questa caso non viene modificata la sequenza del DNA, ma la cromatina viene compattata, influenzando cos] la probabilita di trascrizione, che risulta diminuita. AI contra rio I'aggiunta di gruppi acetilici (C2H s) ad alcuni aminoacidi degli istoni porta di solito a una struttura cromatinica piu allentata con conseguente maggiore probabilita di trascrizione. La rimozione invece dei gruppi acetilici dalle proteine istoniche, cosl come la metilazione dei loro aminoacidi, porta a una cromatina molto piu addensata, che non

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permette al DNA di essere trascritto. II rimodellamento della cromatina puo riguardare un intero cromosoma, per esempio uno dei cromosomi X legato al sesso. Come si sa, una femmina di mammifero normale possiede due cromosomi X, mentre un maschio normaIe possiede un cromosoma X e un cromosoma Y. Dunque tra maschi e femmine esiste una grande differenza per quanta riguarda il dosaggio dei geni legato al cromosoma X. In altre parole ogni cellula di una femmina possiede due copie di geni presenti sui cromosoma X e quindi puo potenzialmente produrre il doppio di proteine codificate da questi geni rispetto aile cellule maschili. Cia non awiene, perche durante il differenziamento cellulare uno dei due cromosomi X materni viene metilato e la sua cromatina condensata, in modo da rendere Ie sequenze del DNA fisicamente inaccessibili al macchinario molecolare di trascrizione.

La regolazione trascrizionale e post-trascrizionale

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La regolazione trascrizionale legata anzitutto a proteine, dette fattori di trascrizione, necessarie a un enzima, chiamato RNA polimerasi, per formare un complesso, che determina il punta d'inizio della trascrizione. Tale complesso si lega a una sequenza del DNA chiamata promotore e da inizio alia trascrizione della regione codificante del gene. All'estrernita opposta di quest'ultimo si trova una regione del DNA, chiamata terminatore, riconosciuta come punta di terminazione della trascrizione. In questa modo si danno i segnali di start e di stop alia trascrizione del DNA in RNA. A livello trascrizionale esistono molti eventi di regolazione che cambiano in modo sostanziale I'espressione genica. Esistono regioni regolatrici, recentemente scoperte, che sono raggruppate immediatamente a monte del promotore. A queste regioni possono legarsi varie proteine regolatrici, che possono attivare la trascrizione. Inoltre, molto lantana dal promotore, a distanza anche di 20.000 basi, sono localizzate sequenze, dette intensificatori. Queste sequenze legano proteine attivatrici e questa legame stimola fortemente il complesso di trascrizione. Infine sui DNA esistono regioni regolatrici negative, dette sequenze silenziatrici, che hanno effetto

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opposto a quello degli intensificatori. I silenziatori arrestano la trascrizione, legando proteine chiamate per questo motivo repressori: i repressori si legano cioe aile sequenze silenziatrici e, a seguito di cia, viene arrestata la trascrizione. In alcuni casi, I'espressione genica e regolata dallo spostamento di un gene in una nuova posizione sui cromosoma, che comporta un riarrangiamento del DNA. Questo riarrangiamento importante per la produzione di proteine altamente variabili, come quelle che costituiscono il repertorio degli anticorpi umani, e anche nel determinare alcune patologie gravi come certe forme di cancro, in cui geni inattivi possono risultare spostati in posizioni adiacenti a promotori attivi. Un altro tipo di regolazione e quello nota come amplificazione genica, che si verifica, per esernpio, nelle cellule uovo mature di rane e di pesci, che contengono fino a mille miliardi di ribosomi, necessari per I'imponente sintesi proteica, che segue la fecondazione. La cellula destinata a differenziarsi inizialmente contiene rneno di mille copie di geni che codificano per I'RNA ribosomiale e quindi impiegherebbe circa 50 anni per sintetizzare tutto questa RNA. La cellula uovo ha risolto questa problema amplificando selettivamente il gruppo di geni per I'RNA ribosomiale, aumentandone enormemente la quantita: in effetti questa gruppo di geni passa dallo 0,2% al 68% del DNA codificante totale. Questi milioni di copie, che trascrivono alia massima velocita, sintetizzano in pochi giorni i mille miliardi di ribosomi, necessari alia sintesi proteica successiva. Passando a esaminare i processi di regolazione a da sottolineare che un meccanismo livello post-trascrizionale, molto importante negli organismi superiori legato a un processo nota come splicing alternativo dell'RNA. Infatti negli eucarioti il DNA accanto a sequenze codificanti, chiamati esoni, presenta delle sequenze non codificanti note come introni. I trascritti degli introni compaiono nei trascritti primari di RNA, chiamati pre mRNA, i quali pero. prima di arrivare nel citoplasma ai ribosomi, subiscono un processo di taglio, splicing, che avviene in grandi complessi di RNA e proteine, chiamati spliceosomi, in cui si eliminano gli introni dalla trascrizione primaria dell'acido ribonucleico e vengono accorpati gli esoni fra di loro. Equesta RNA messaggero COS! trat-

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tato, mRNA maturo, a venire tradotto nei polipeptidi. Lo splicing spesso molto piu elaborato, in quanto pub procedere a tagli molto diversi, in grade di dare origine a molteplici RNA messaggeri e di conseguenza a prodotti proteici diversi: per esempio nella Drosophila Melanogaster si arriva con questa processo a sintetizzare fino a tremila diverse proteine. Un'altra rnodalita di regolazione post-trascrizionale e quella legata alia revisione deIl'RNA, RNA editing, che avviene sostanzialmente in due modi diversi: 0 con I'inserimento di nuovi nucleotidi nell'mRNA, 0 mediante la modificazione chimica di un nucleotide. In entrambi i casi viene modificata la proteina sintetizzata. Anche il tempo di sopravvivenza dell'RNA messaggero nel citoplasma e sottoposto a regolazione post-trascrizionale: quanta minore il tempo passato da un mRNA nel citoplasma tanto piu ridotto il tempo di utilizzazione di questa per la sintesi della proteina codificata. Infine meccanismi importanti di regolazione sia a livello trascrizionale, sia a livello post-trascrizionale, ma anche, come vedremo. a livello traduzionale sono quelli legati all'azione degli RNA regolatori. Questi RNA sono stati scoperti in larga misura a seguito del fallimento dei tentativi da parte dei ricercatori di ottenere nuove funzioni 0 modifiche nelle piante e negli animali, inserendo nelle loro cellule frammenti di DNA 0 RNA. Per esempio introducendo una copia in piu del gene, che sviluppa il colore rosso porpora nelle petunie, i ricercatori hanno sperato di ottenere fiori piu colorati. AI contrario si sono trovati in presenza di fiori bianchi oppure variegati, bianchi e porpora. Cio significava che sia il nuovo gene introdotto, sia quello pre-esistente nella pianta, erano stati in qualche modo disattivati. Esempi analoghi di silenziamento genico si sono riscontrati in funghi e animali. Per qualche tempo si discusso di tali anomalie, indicandole, di volta in volta, come (0soppressione nelle piante, soffocamento nei funghi e interferenza da RNA negli animali. Alia fine si preso atto che essi avevano elementi in comune. Ora sono indicati come interferenza da RNA. L'interferenza da RNA, che porta al silenziamento genico, dipende da piccole molecole di RNA, chiamate siRNA (small interfering RNAs), che derivano da molecole di RNA piu grandi, dotate di strutture insolite. Tali molecole, che sono a doppio filamento,

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vengono rilevate da un enzima, chiamato Dicer- produttore di piccoli cubi - che sminuzza Ie molecole in piccoli pezzi lunghi da 21 a 23 nucleotidi. Queste molecole di RNA sono in grado di causare la distruzione delle copie di RNA messaggero aberrante, da cui sono derivate, associandosi alia sequenza complementare presente nell'mRNA e inducendo quindi un altro enzima a degradarlo. Qualsiasi RNA messaggero, dotato di sequenze complementari a questi piccoli RNA, subisce 10 stesso trattamento. Cia comporta di fatto la mancata espressione del gene responsabile della trascrizione di tale RNA messaggero. I piccoli RNA presentano altre caratteristiche bizzarre, quali la capacita di spostarsi in altre cellule, anche di tipo diverse, producendo cos] effetti di silenziamento genico a distanza. Inoltre sono in grado di silenziare geni anche attraverso un altro meccanismo e doe una metilazione stabile del DNA. In questa caso, si tratta di una regolazione a livello trascrizionale. L'enzima Dicer e in grado di liberare un'altra c1asse di piccoli RNA, a partire da precursori a doppio filamento. Tali molecole, processate da Dicer, alia fine sono ridotte a molecole a filamento singolo e risultano costituite da 21-23 nucleotidi. Essi, indicati con il nome di microRNA (miRNA), riconoscono Ie sequenze degli RNA messaggeri bersaglio e vi si accoppiano, impedendo la traduzione di questi ultimi in proteine. In questa caso quindi il meccanismo d'azione e diverso: si tratta di una regolazione a livello traduzionale, e non di un meccanismo di regolazione post-trascrizionale, che porta alia degradazione dell'RNA messaggero. Questi microRNA sono coinvolti nel differenziamento cellulare e hanno un grande impatto sulla regolazione dell'espressione genica e quindi sullo sviluppo di un organismo. Studi in cui parte del processamento dei microRNA stato messo fuori usc, hanno dimostrato che un organismo non puo soprawivere senza il ruolo regolatore di tali microRNA. Attraverso I'interferenza da RNA e possibile disattivare virtualmente in maniera selettiva qualsiasi gene, semplicemente introducendo un microRNA appropriato all'interno della cellula. I potenziali benefici dell'applicazione di questa tecnica sono enormi.

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Regolazione traduzionale e post-traduzionale

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Si appena visto un meccanismo di regolazione traduzionale da parte di specifici microRNA nel bloccare la traduzione di specifici RNA messaggeri. Cio comporta ovviamente il blocco della sintesi delle corrispondenti proteine. Esistono altre rnodalita di regolazione a livello traduzionale: queste sana spesso legate, per esempio, alia concentrazione delle specifiche proteine che debbono essere sintetizzate. Quando la loro concentrazione bassa, aumenta la velocita con cui vengono tradotte da parte dell'RNA messaggero gia presente nel citoplasma, quando la loro concentrazione alta si verifica il contra rio. Infine esiste una regolazione delle proteine dopo che esse sana state sintetizzate. Un'importante rnodalita di regolazione post-traduzionale quella legata al controllo del tempo di sopravvivenza delle proteine all'interno della cellule stesse. Si gia visto che alcune proteine implicate nella divisione cellulare, per esempio Ie cieline, vengono idrolizzate al momenta giusto affinche la sequenza degli eventi si sviluppi correttamente nel tempo. In molti casi a una proteina che deve essere degradata viene legata una catena polipeptidica di 76 aminoacidi, chiamata ubiquitina, cos] definita per la sua presenza ubiquitaria: questa complesso si lega a sua volta a un altro grande complesso costituito da una dozzina di polipeptidi, chiamato proteasoma, che costituisce una specie di camera molecolare di distruzione, in cui la proteina destinata alia degradazione viene effettivamente distrutta. La concentrazione intracellulare di molte proteine non e determinata dalla diversa veloota di trascrizione dei corrispondenti geni, ma dalla rapidita di distruzione attraverso il proteasoma. Un esempio di regolazione post-traduzionale di una proteina, che non ha niente ache vedere con il differenziamento embrionario, ma che qui viene ricordato per completezza di informazione, e quello legata alia famosa sindrome della mucca pazza, cioe all'encefalopatia spongiforme bovina, detta anche BSE. Si tratta in questo caso, ovviamente, di una regolazione post-traduzionale patologica. Enota che molte proteine, come avviene del resto per diverse altre macromolecole, possono assumere forme diverse in contesti diversi, pur mantenendo la stessa sequenza aminoacidica.

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Queste diverse conformazioni delle proteine, definite paesaggi canformaziona/i, hanno di solito funzioni diverse. La BSE deriva dalla presenza di una forma non funzionante di una proteina, che nella sua forma normale molto importante per la salute del cervello. La causa della BSE e la stessa proteina patologica, codificata dal gene corrispondente non mutato, la quale, dopo che stata tradotta, ha assunto una conformazione anomala. La proteina non funzionante invade Ie cellule del cervello, Ie quali vanno cos] incontro alia necrosi. La modalita con cui si forma la proteina anomala e del tutto particolare: quando la proteina anomala incontra la proteina, che si trova nella conformazione norma le, si congiunge con questa e ne cambia la forma rendendola uguale a se. Coslla malattia si propaga in modo devastante nel sistema nervoso fino alia morte dell'individuo. II passaggio della malattia da un organismo a un altro avviene per ingestione di carne in cui sono presenti cellule del sistema nervoso che contengono proteine anomale. Queste nel nuovo organismo si comportano nel modo sopradescritto, causando la malattia. Tutti i processi di regolazione genica che abbiamo esaminato, tranne I'ultimo, sono responsabili degli eventi differenziativi, che si verificano nell'embrione e quindi dei processi che portano una cellula uovo fecondata totipotente a un intero organismo. In sintesi si e visto dunque che la differenziazione cellulare consiste in una differenziale, specifica e selettiva regolazione di geni, che sostanzialmente restringe il genoma espresso. L'espressione genica di una cellula dopo ogni stadio di differenziazione diversa dalla progenitrice per diverse centinaia di geni espressi. Cia possibile perche, come abbiamo visto, esiste una rete di regolazione, per cui il gene, che in passato si pensava essere un centro di controllo indipendente e autonomo della sintesi proteica, in reaIta sotto il controllo diretto e indiretto di questa rete e delle proteine sintetizzate. Nell'embrione Ie interazioni tra nucleo e citoplasma e tra citoplasma e microambiente sono cosl numerose ed estese da costituire un meraviglioso esempio di cornplessita, L'embrione che si sviluppa e si differenzia infatti un eccellente esempio di cia che i cultori della cornplessita definiscono sistema camp/esso adattativo. Esso infatti una rete di molteplici cellule che agiscono in paralle-

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10, ha diversi livelli di organizzazione che sono cont inuamente sotto revisione e controllo. ha un' implicita predizione scritta nel codice genetico e nelle rnodalita epigenetiche di regolazione, in continua transizione ed e caratterizzato da novita continuamente emergent i. In questa modo dalla cellula pragenitrice di tutte Ie altre, cioe dalla cellula staminale totipotente derivano dapprima Ie cellule staminali pluripotenti, poi Ie cellule staminali multipotenti, quindi Ie oligopotenti e cos] via: si forma doe un nuovo essere.

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i blu - I'occhio e la lente Di prossima pubblicazione Vietato non toccare D. Romani, A. Drioli Science centre e ricerca artistica s'incontrano per mettere in luce il ruolo della scienza nella nostra societe. L'artista mette il nasa nelle faccende scientifiche e si fa interprete di curiosito e aspettative, ma anche di rischi e inquietudini che 10 scienza e Ie sue applicazioni portano con se. lo scienziato percepisce nell'opinione pubblica un interesse crescente per il proprio lavoro. Questo teste

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passo per descrivere una

reoltc in continua espansione, dominata do quella straordinaria e vitalissima entropia che caratterizza 10 saldatura tra due culture che non possono piu stare separate.