Hepatita [PDF]

Zitiervorschau

HEPATITE ACUTE VIRALE (HAV)

Definiţie ● boli infecţioase şi contagioase strict umane ● caracter endemo-epidemic/ izolat ● virusuri hepatitice (A, B, C, D, E) ● afectare hepatică (suferinţa sistemica) ● evoluţie autolimitată/ potenţial de evoluţie persistentă şi/sau progresivă spre forme cronice (funcţie de etiologie)

HEPATITA VIRALĂ ACUTĂ TIP A (HVA) 1. ETIOLOGIE - CARACTERISTICILE VHA Clasificare taxonomicǎ

Fam. Picornaviridae, genul Hepatovirus

Virion

sferic, simetrie icosaedricǎ, fǎrǎ anvelopǎ

Diametru

27-28 nm

Genomul viral

ARN monocatenar liniar, 75 kb

Serotip viral (AgVHA)

unic

Genotipuri virale (7)

- 4 genotipuri umane (1,2,3,4) - 3 genotipuri simiene (5,6,7)

Rezistenţa la mediu şi decontaminanţi

- R la ag. chimici (eter, cloroform) şi fizici (60’ la 56˚C şi pH 3) - inactivat rapid la 100˚C şi parţial la 80˚C în 5’ - sensibil la uv/clorinare

HVA. Patogenie ► VHA - după ingestie: ● orofaringe ● glande salivare ● intestin (rezistent la pH-ul gastric) ► Replicarea virusului - numai la nivelul hepatocitului şi celulelor Kupffer - receptorii membranari specifici

- perioadǎ de viremie - scurtǎ ► Nu s-a dovedit existenţa unui efect citopatic ► Leziunile hepatocitare - rǎspuns imunologic mediat celular - activarea LTC-CD8+, LNK - eliberarea de citokine pro-inflamatorii

HVA. Patogenie

e). imunitatea umoralǎ - LT helper (CD4+) - limitarea rǎspândirii virusului la hepatocitele neinfectate, alte organe -“clearance” viral - consolidarea imunitǎţii

♦ IgM - concomitent cu simptomele clinice - dispar în 3-6 luni

♦ IgG - protectivi şi neutralizanţi - persistă toatǎ viaţa

HEPATITA ACUTĂ VIRALĂ TIP E (HVE) 1. ETIOLOGIE – CARACTERISTICILE VHE Clasificare taxonomicǎ

Fam. Caliciviridae, genul Hepevirus

Virion

sferic, simetrie icosaedricǎ, fǎrǎ anvelopǎ

Diametru

30-32 nm

Genomul viral

ARN monocatenar liniar, 7,5 kb lungime

Serotip viral

unic

Genotipuri virale majore (7)

• gen.1&2: umane • gen 3&4: zoonotice, isolate de la pacienti si animale (porcine, caprine) •gen 7: animal

Rezistenţa la mediu şi decontaminanţi

- R la acţ acizilor si bazelor alcaline cu acţiune moderatǎ, la trifluorotriclorethan - rezistǎ 4 zile la 4˚C (> HAV - gravide (citokine toxice produse prin

lezarea celulelor Kupffer) ► Imunocompromisi (transplant organe solide):

- risc cronicizare (genotip 3) - sechele neurologice (poliradiculonevrite) – dg dif serologic!

HEPATITA ACUTĂ VIRALĂ TIP B (HVB) Etiologie - ultrastructura VHB Clasificare taxonomicǎ

Fam. Hepadnaviridae

Ultrastructura VHB Virion

1. Particula sfericǎ Dane (42nm): • anvelopǎ LP dublu stratificatǎ = AgHBs • regiunea centralǎ (nucleocapsida)– AgHBc, AgHBe, ADN-ul viral, enzime virale (ADNpolimeraza, proteinkinaza) şi proteina X 2. Particule sferice mici (15-25 nm) 3. Particule filamentoase (20-40 nm) (2 si 3 - nu sunt infectante, doar stratul lipidic)

HVB. Etiologie - ultrastructura VHB  Anvelopa VHB (AgHBs)

- 3 peptide: majorǎ, medie şi mare - peptidul major deţine 5 determinanţi antigenici: ● “a “ (specific de grup) ● 2 perechi de subdeterminanţi: ”dy”,“wr” ● 8 subtipuri: ayw1, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adr, adw2, adw4

 Regiunea centralǎ (core)



► AgHBc - doar în nucleul hepatocitelor



► AgHBe - subunitate a miezului, derivatǎ din AgHBc • clearance-ul viral şi toleranţa imunǎ • absenta lui (AgHBe neg, AcHBe poz) - nu corespunde întotdeauna eliminǎrii VHB salbatic - mutante AgHBe neg = mutante pre-core



► Proteina X- activarea ARN-polimerazei II şi III • promoveazǎ oncogeneza: - integrarea în genomul viral - activarea inadecvatǎ a oncogenelor

HVB. Epidemiologie - stabil la condiţiile mediului - rǎmâne infectant:

Rezistenţa la mediu şi decontaminanţi

♦ temperatura camerei ♦ iradierea cu U.V. ♦ – 20ºC (luni)

- inactivat la 100ºC în 20-30’ (autoclavare)

- sensibil: ♦ agenţi cationici ♦ subst. alcaline ♦ alcool (70ºC) ♦ glutaraldehidǎ (2%) ♦ subst. clorigene

HVB. Patogenie  sediul primar replicare VHB → nucleul si citoplasma hepatocitelor  sedii secundare: limfocite, epiteliul biliar, celulele splenice, musculare netede, pancreatice, ganglionii limfatici

● ţesuturi extrahepatice - NU se constata: ♦ leziuni inflamatorii ♦ modificǎri citologice ● celulele infectate secundar = rezervor de infecţie ♦ persistenţa infecţiei dupǎ vindecarea serologicǎ ♦ reinfectarea dupǎ transplant hepatic ♦ manifestǎri extrahepatice

PATOGENIE

Nu exista vindecare completa dupa HBV • control imun – nu clearance viral

• “vindecarea” HBV – doar vindecare serologica, nu virusologica cccDNA

• HBV-DNA prezent in hepatocite sub forma cccDNA (covalently closed circular DNA) - intermediari replicativi responsabili de persistenta infectiei

Werle-Lapostolle B, et al. Gastroenterology. 2010.

HVB. Patogenie 1. faza replicativǎ (imunotoleranţǎ la virus)

- lipsa semnelor clinice - valori normale ALAT - markeri de replicare viralǎ intensǎ - leziuni histologice minore - inflam

2. clearance-ul imun - eliminarea hepatocitelor infectate VHB → exacerbarea semnelor clinice - ↑ ALAT - citoliza hepatocitelor infectate - reducerea/dispariţia markerilor de replicare viralǎ → seroconversia “e” (AgHBe→AcHBe) - histologic - necroinflamaţie

HVB. Patogenie 3. controlul imun (infecţia cronica) - eliminarea hepatocitelor infectate - simptomele clinice remit - nivel ALAT - normalizare - lipsesc markerii de replicare viralǎ (AcHBe, viremie nedectabila) - histologic - proces inactiv, fibroza rezidualǎ, pǎstrarea arhitecturii hepatice

HEPATITA ACUTĂ VIRALĂ DELTA (HVD) ETIOLOGIE-CARACTERISTICILE VHD Clasificare taxonomicǎ

agent subviral (caracter defectiv) genul flotant Deltavirus

Virion

- sferic - anvelopǎ (derivatǎ din AgHBs) - nucleocapsida (18nm): AgHD şi genomul viral

Diametru

35-37 nm

Genomul viral

- ARN monocatenar circular

AgHD

- 2 forme, funcţii diferite: • L-AgHD → inhibǎ replicarea virala • S-AgHD → activeazǎ replicarea

Genotipuri virale (3)

I – EV, SUA, Asia (fo severe, cirozǎ,HCC) II – Japonia, Taiwan; III – Peru

HVD.INTERACŢIUNEA InteractiuneaVHD-VHB VHB+VHD I. VHD : a) virus defectiv / satelit VHB - nu formeazǎ înveliş propriu - nu se transmite în absenţa VHB b) inhibǎ/reduce replicarea VHB - mecanisme incomplet elucidate II. Asocierea VHD/VHB:  ► Coinfecţia VHB+VHD: -- evoluţie paralelǎ bifazicǎ a hepatitei B şi D, - obişnuit autolimitatǎ

-- prima creştere ALAT - VHB, a doua - - VHD -- severitatea evoluţiei clinice - intensitatea - viremiei VHD - cronicizare redusǎ (5-10%)

 ► Suprainfecţia cu VHD a



infectatilor cronici VHB:

- infecţii acute severe (50-70%) sau fulminante - o singurǎ creştere ALAT - infecţii acute asimptomatice (5%) - rata de cronicizare inaltǎ (70%)

HEPATITA ACUTĂ VIRALĂ TIP C (HVC) 1. ETIOLOGIE - CARACTERISTICILE VHC Clasificare

Fam. Flaviviridae,

taxonomica

genul Hepacivirus

Virion

-anvelopa glicoproteica - 2 proteine (E1, E2) - fixarea virusului si capacitati antigenice (E2) - nucleocapsida (AgVHCc, genomul viral)

Diametru

55 nm

Genomul viral

- ARN monocatenar - NU se integreaza in genomul celulei

gazda -regiuni: 5’ (noncodanta), C, E1, E2, NS1-NS5, regiunea 3’ (noncodanta)

Proteine structurale

C, E1, E2, NS1

- NS2-NS5 Proteine funcţionale -proteinele C100-3 (extremitatea 5’)→ antigene pentru testele dg imuno-enzimatice (Elisa II)

HVC. Etiologie – Clasificare

Clasificarea Simmonds (secventa nucleotidelor regiunii 5’ si NS5)

• 6 genotipuri (grupuri majore 1-6) • 18 subtipuri (a, b, c) VI tipuri:

Clasificarea Okamoto

• I, II (Europa)

(primerii capsidei)

• III,IV (Orientul Mijlociu) • V, VI (America de Sud)

HVC. Patogenie Mecanismele producerii leziunilor hepatice şi ale clearence-ului viral neelucidate. ► VHC se multiplică la nivelul hepatocitelor, monocitelor, LT şi LB.

- inf. acuta - urmată la 1-2 săpt. de aparţia viremie (maximă la debut), evoluţie ulterioară fluctuantă

- nivelul viremiei - corelat cu proporţia hepatocitelor infectate - factor de prognostic în cronicizarea infecţiei şi severitatea leziunilor

► Replicarea hepatocitară nu are efect citopatogen. ► Mecanismul leziunilor hepatice – imunologic - imunitate celulara (LT CD4+ si CD8+) - clearance-ul spontan – profil fenotipic Th1 (↑IL-2, IFNγ)

HVC. Patogenie ■ factori

de risc ai cronicizării infecţiei acute:

• virali: - genotipul (1b) - nivelul crescut al viremiei - prezenţa cvasispeciilor

• organismul gazdă: - răspunsul imun - sexul masculin - alcoolismul - coinfecţii (VHB, HIV) - vârsta înaintată - boli asociate, tratam. concomitente

• modul de contractare al infecţiei: - parenteral, posttransfuzional - înţepături de ace - sexual

HVC. Patogenie • leziuni hepatice şi extrahepatice • determinările extrahepatice – induse de răspunsul autoimun • afectări extrahepatice: - renale (GN, nefropatie tubulointerstiţială, SHR)

- hematologice (anemie aplastică, PTI, limfoame) - vasculite (crioglobulinemie mixtă, sd Sjogren, PN) - porfiria cutaneea tarda, lichenul plan

- diabetul zaharat - hipotiroidism, tiroidită Hashimoto

HEPATITA ACUTĂ VIRALĂ TIP G (HVG) Etiologie – Caracteristicile VHG

Clasificare taxonomicǎ

Fam. Flaviviridae

Virion

- anvelopa viralǎ - genomul viral

Genomul viral

- ARN monocatenar

Genotipuri virale (3) - gen.1 - Africa de Est - gen. 2 - SUA - gen. 3 – Asia

HVG. Patogenie

• Parţial cunoscutǎ - infecţia urmatǎ de hepatitǎ ac/cr (8-18%) • Replicarea hepaticǎ nu este demonstratǎ cu certitudine

• Coinfecţie VHG+VHB (6%), VHG/VHC (10%)

HEPATITA ACUTĂ CU VTT Virusul TT (Transfusion Transmitted Virus) – Japonia, 1997 - grup Circoviridae, fam Anelloviridae - nu are anvelopǎ viralǎ - genomul viral - ADN monocatenar - 2 genotipuri: 1 şi 2, cu subtipurile a,b Afectarea hepaticǎ în infecţia cu VTT - secundarǎ, apărută în cadrul unei infecţii sistemice virale, asemǎnǎtoare infecţiei cu VEB/CMV.

VIRUSUL SEN ► nou virus hepatitic - tip ADN:  clasificat taxonomic – fam Circoviridae  9 genotipuri: SENV-D si SENV-H - hepatite posttransfuzionale NA-NE (talasemie) ► incidenţǎ scǎzutǎ în populaţia generalǎ - prevalenţǎ 25x> indivizii cu risc pt infecţiile parenterale (HD, politransfuzaţi) ► posibile coinfecţii SEN-V cu alte virusuri hepatitice (B, C, TT)

DIAGNOSTICUL HAV

A. 1. Dg pozitiv şi diferenţial al HVA 2. Dg etiologic

B. Diagnostic pozitiv: I. epidemiologic II. clinic III. paraclinic

HAV. Dg. epidemiologic HAV enterale (A, E) ◙ contactul infectant cu persoane cu manif. similare/dg cert în colectivitǎţi (copii) - greşeli în sanitaţie şi educatie ◙ transmiterea indirectǎ prin alimente contaminate (fructe de mare) sau apǎ contaminatǎ fecaloid (VHE-gen 1,2) ◙ transmiterea parenteralǎ - excepţionalǎ (viremie de scurtǎ duratǎ) ◙ transmiterea sexualǎ – MSM cu parteneri multiplii (particularitǎţi sexuale) ◙ transmiterea verticalǎ şi postnatalǎ - nu sunt documentate

◙ caracter zoonotic - VHE (gen 3,4) implicat în cazurile de infecţie umană de la animale (porcine, ovine) – tarile dezvoltate

HAV.Dg. Dg.epidemiologic Epidemiologic HAV. HAV parenterale (B,C,D) epidemiologia - schimbata in ultimele decade

► transm. directǎ, parenteralǎ - calea principalǎ • manoperele medicale (transfuzii, instrumentar sterilizat incorect, trat. stomatologice, transplant de ţesuturi şi organe, leziuni accidentale)

• manoperele nemedicale (tatuaje, piercing, cosmeticǎ, manichiurǎ, pedichiurǎ, droguri iv - 0,3%) - 25-54% cazuri de HCV acuta (EU, SUA) – drogati iv

 ► transm. sexualǎ (5-11%) - HVB>HVC (risc crescut în prezenta co-factorilor: inf HIV, droguri iv, BTS asociate)

 ► transm. verticalǎ - dependentǎ de încărcătura viralǎ a mamei  - 85% - HBV-AgHBe(+)  - 6,5% - HCV

 ► transm. intrafamilialǎ (coabitare) - posibilǎ, risc redus (3-9%)

HAV. Dg Clinic - manifestări clinice asemǎnǎtoare - indiferent de etiologie - tabloul clinic nu poate orienta spre un dg. etiologic

1). Incubaţie – duratǎ variabilǎ, funcţie de etiologie, asimptomaticǎ 2). Debut (faza prodromalǎ/ preictericǎ) – medie:3-30 zile, simpt. nespecifice: • HVA - debut dispeptic (inapetenţǎ, greţuri, vǎrsǎturi, ± epigastralgii, ± dureri în hipocondrul drept), astenie, stare generalǎ alteratǎ - debut pseudogripal (febrǎ, mialgii, artralgii, urmat de manif. dispeptice) - debut pseudocolicativ

• HVB,HVC - debut pseudoreumatismal (erupţii, artralgii, febrǎ) - debut pseudoalergic - debut neuroastenic

HAV. Dg Clinic 3). Per. de stare/ictericǎ – urmeazǎ simptomelor de debut (rar se instaleazǎ direct): - icter sclero-tegumentar, prurit - urini colurice - scaune decolorate (acolice) - HSM, adenopatie generalizata, acrodermatita papuloasa (VHB)

- evoluţie favorabilǎ - ameliorarea stǎrii generale şi simptomelor de debut

4). Per. de convalescenţǎ – variazǎ funcţie de forma şi tipul hepatitei

III. DG PARACLINIC HAV III.1. TESTE NESPECIFICE • confirmǎ hepatita acutǎ • explorezǎ funcţia hepaticǎ

III.2. TESTE SPECIFICE • imunologice si virusologice • precizarea etiologiei

III. DG PARACLINIC III.1. TESTE NESPECIFICE ►sindromul de hepatocitolizǎ: • TGP (ALAT)/TGO (ASAT) - valori mult crescute (20-25xVN) - HAV: ALAT>>ASAT

• LDH

- valori moderat crescute - diferenţiaza HAV de leziunile hepatice din anoxie, insuficienţa cardiacǎ, şoc

• reflectǎ activitatea necro-inflamatorie hepaticǎ

III. DG PARACLINIC III.1. TESTE NESPECIFICE

►sindromul de colestazǎ: • Bi sericǎ • GGT ↑ variabile în formele icterice • FA

►sindromul inflamator – nespecific, tip viral

III. DG PARACLINIC III.1. TESTE NESPECIFICE ► sindromul hepatopriv - mǎsura realǎ a leziunilor hepatice şi severitatea lor, prin afectarea funcţiilor hepatice (sintezǎ, detoxifiere, metabolicǎ):

• IP - normal - fo medii de boalǎ - ↓ - indicǎ evoluţie severǎ a hepatitei - marker precoce - precede cu 24-72h manifestǎrile clinice

• amoniemia – ↑ in formele severe, encefalopatie • proteinograma (albumina, prealbumina) – puţin modificatǎ în HAV, cu excepţia formelor severe (↓)

• colinesteraza – VN, în afara formelor severe (↓)

III. DG PARACLINIC III.2. TESTE SPECIFICE • Rol: 1. Diagnostic  detectarea markerilor virali (antigenele virale, acizi nucleici virali)  detectarea markerilor imunologici (anticorpii specifici)  identificarea serotipului/genotipului izolat, sǎlbatic/mutant  cuantificarea nivelului viremiei (“încǎrcǎtura viralǎ”)

III. DG PARACLINIC III.2. TESTE SPECIFICE

2. Prognostic  evaluarea replicǎrii virale: • evoluţia viremiei (spontan/ post-terapie)  apariţia Ac protectivi = vindecare serologica

Diagnosticul etiologic al HVA  markerii virali

 markerii imunologici

• AgVHA - imunoelectronoscopie (scaun) sau RIA, ELISA (sânge) - dg uzual nu necesitǎ evidenţierea directǎ a AgVHA

• IgM-VHA - semnificǎ infecţie acutǎ

• ARN-VHA - hibridizare molecularǎ/ amplificare genomicǎ (PCR, RT-PCR) - scop de cercetare • cultura virusului - dificilǎ, scumpǎ, nu se justificǎ - lentǎ faţǎ de dinamica simptomelor

• IgG-VHA – apar in convalescenţǎ, persistǎ în titru variabil ani de zile - conferǎ imunitate specificǎ, solidǎ şi de duratǎ - semnificǎ: ♦ infecţie anterioarǎ ♦ transfer pasiv de Ig ♦ titru postvaccinal

Dinamica markerilor serologici în hepatita acută B autolimitată Simptome anti-HBe

Ag.HBe ADN-VHB

IgG anti-HBc

0

4

anti-HBs

IgM anti-HBc

Ag.HBs

8

12

16

20

24

28

32

36

Săptămâni postexpunere

52

100

Evoluţia markerilor serologici în hepatita cronică B Acută (6 luni)

Cronică (ani) Ag.HBe

anti-HBe

ADN-VHB Ag.HBs IgG anti-HBc

IgM anti-HBc

0

4

8 12 16 20 24 28 32 36

52

Săptămâni postexpunere

ani

Typical Interpretation of Serologic Test Results for HBV Infection

Serologic Marker Results HBs Ag

Total IgM AntiAnti-HBc Anti-HBc HBs

Interpretation

-

-

-

-

Never infected and no evidence of immunization

+

+

+

-

Acute infection

+

+

-

-

Chronic infection

-

+

-

+

Exposure and clearance of HBV infection

-

-

-

+

Immune (immunization)

Modified from Weinbaum CM, et al. MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-8):1-20.

Diagnosticul etiologic al HDV A. Coinfecţia VHB + VHD - IgM-HBc + IgM-VHD

B. Suprainfecţia VHD la purtǎtor cronic de VHB - IgG-HBc şi IgM-VHD - pozitivi - IgM-HBc - negativ

Diagnosticul etiologic al HCV  markeri virali: • ARN-VHC - primul marker detectabil în inf. acutǎ cu VHC şi singurul marker direct - PCR, RT-PCR, hibridizare molecularǎ - viremia - detectatǎ la câteva (10-14) zile de la infecţie - dureazǎ cca. 15 sǎptǎmâni (formele autolimitate) şi indefinit (formele cronice)

Diagnosticul etiologic al HCV  markeri virali: • ARN-VHC cantitativ:

▪ dg inf. la ID (hipogamaglobulinemici), HD/ transplant hepatic ▪ dg hepatitelor acute la seronegativi (fereastrǎ imunologicǎ) ▪ nou nǎscuţi din mame infectate

▪ monitorizarea tratamentului antiviral ▪ dg serologic discordant/ dubios

• AgVHCc - IF, mononucleare şi hepatocite

Diagnosticul etiologic al HCV b) markeri imunolologici: ♦ AcVHC -seroconversia – tardiva (6-12 sǎpt) (fereastrǎ imunologicǎ) - tehnici ELISA : ► gen. I → AcC100-3 (non-neutralizanţi/non-protectivi) - apar dupǎ 4-6 luni ► gen. a II-a → Ac.C100-3, Ac.C33c şi Ac.C22 ! Ac.C22 şi C33 de tip Ig M (apar înaintea celor C100-3) → dg. precoce (93% cazuri) ► gen. a III-a → sensibilitatea dg 98% cazuri Diagnosticul serologic al infecţiei HCV comportǎ demonstrarea pozitivitǎţii :

a) ● AcVHC prin teste screening (2 teste ELISA - gen. diferite) ● ARN-VHC (PCR) b) identificarea genotipului viral

Diagnosticul fazei acute HCV  Dificil  25-30% din HCV acute – simptomatice, restul – subclinice  forme severe fulminante