Synteza Organiczna 9788323319146, 8323319146 [PDF]

Zitiervorschau

Ha'^^

CHRISTINEWILLIS MARTIN WILLS

SYNTEZA ORGANICZNA

WYDAWNICTWO UNIWERSYTETU JAGIELLOŃSKIEGO

SYNTEZA ORGANICZNA

i

•V.

CHRISTINEWILLIS MARTIN WILLS

SYNTEZA ORGANICZNA Tłumaczenie EDYTA PARUCH

WYDAWNICTWO UNIWERSYTETU JAGIELLOŃSKIEGO

Podręcznik akudcmicki Joriiiansowany pr7C7 Minisiermwo lldukacji Narodowej i Sportu

Tvtut oryginału: f>go«/c5)«fA*iw

j

RKCl-;N/,fNCI

l'rof dr hah Czesław Wawrzeńczyk /)r hah. inz. .'Ignie.szka Mironowicz, prof. AR we Wrodasriu Dr Grzegorz Rmek

i \ \

PROJFKT OKŁADKI

i ) '

Dorota Heliasz

S i

"'W'

I

OPRACOWANIE RtDAKCYJNi;

j

SVlad}'sia\va Bufsza

\

KORKKTOR

|

Jerzy llrycyk

• I

O C X , WillisandM-Wilisl995

t

Or^funic Symhcsis OCP 31 was originally publisłied in [^nglish in 1993. This (ranslulion is publiiihcd by arran^cmorl wiih 0\furd University Press. Organie Synihesis (K'l' y\ pienvoliiic n»slała opublikowana w jc/^ku angietskini w roku 1995, Obecne IlumHtzeniejesi piiblikowEine w porozum len Jii zOAfortl Univcrsily Press, C CopjriĘht for Polish Translalion and Edilion by Wydawniciwo Uniwcrsjictu Jagiellońskiego Wydanie I, Kraków 2(HM. Ali righls resi;rvi:xl K-sivka, ani żadna jej czcW. nie moM być rcprodukos^ana. przecfww-ywana w systemie komputerow^ym bądź pizcku/ywana wjHkiejkolwick formie lub iv jakikolwiek sposób c/y lo elckiroiiie/iiy, mofliaiiic/ny. e/y te/ pr/e/ riuiikopiowaiiie. zapisywanie, skanowanie ilp. bi;/. upr/jMJiiii:^eznc odpowiedniki dla najbard/iej pow,ii/eclinycli synionńw 2,4.Ć»ic-venia.,. , l-ilcralutauzupctniająca.,,. , , , J Analiza rei rosy ntciyc:£na 11: tJkryiu pulary/Jicja czi^sleci^i ora/ pneckształccnia grup funkLTiiiych (TGI) ,1.1 \Vsl^'p,. , 1 2. Mtilckiily doecliiwe z dwiema ympami funkcyjnymi 3.}.Zw;^/ki l,4-dikarbony!owei umpoluiig(odwT(icenicpolaryzacji) , 3.4, tAiitzcnia praklytzne , 3.5. Synteza e/iłsleczck cyklicmyeli.. « , ^. 3.ń. Przekszialecniiigrup tiiiikcyjnych (FOl),... , 3.6.1. Grupy Cunkcyinc/.awierającc heteroatomy , , 3.ń.2. Węglowodory nicna-sycone iJ. Wnioski oraz ćwiczenia prakiycziic , Literał lira u/iipciniającu ,

15 Ifi 23 24 24

25 25 27 3(1 36 36 39 40 44 16 46

4. /\n3lizj reirosyntetyezna I I I : Strategia i planowanie syntezy, 4.1. Wslęp— 4.2, Strategia i planowanie sjUlezy •1.3, ['iid-.iirriowaiiie , I.iUTadira ii/.iipcltiiająca

47 47 47 32 32

f Mek-kiywno^ć reakcji I: Chcmosclektywnojć i grupy ochronne, 5.1. Wstęp ,^ ?. Reakcfe chcmii.sdiiklywnc , 5..1. (Jrupy ochronne w syntezie oganiczncj 5.4. Reakcja jednej spośród dwóch idenlycznych gnip funkcyjnych. 5.5. Grupy funkcyjne, ktńre mogą rciii;owai; dwukromie 5 6. Ćwiczenia praktyczne ! iteratura uzupchiiająca ,

53 54 56 63 65 66 66

6. SeleklywnoS*^ reakcji )l: Rcgio.'ieteklywn€>ść.. 6.1 Wsicp 6,2.-Metody olrz>niywaiiia alkenów

67 67 68

53

Split ireici

6.3. Rcgiosclckiy*viie JuKlycJe do iilkenów 6.4. Sul>stytucja tlcklrofilowii w pitricieniaeli aroinalyczjiych 6.5. Regiosclckiywne alkilowanie ketonów 6.6. Regio.sekklyWTiii iuUlycjii riuklcotlli Jo u.^iiicnasycoiiycli związków kiirbonylowych 6.7. KcgiosolokiywiiL- iiddyŁJk: iniktcollli do i;|ioksydóvk 6.8. Rtyinwlektywiic utlenienie ketonów do cslr6w - reakcja naeyera-VilligeT«

6.9. Civii:jM;niH pniklyc/ne

74 76 7? 81 82 83

84

LileraturLi uziipelrii;ijni;!i,..

85

7. Selekiywnośf reakcji I I I : Stcrcosclcktywnwśi; 7.1, Wslęp 7.2. Rcfikeje stcreospecylk'zne 7.3. Reakcje stcrcoseleklywnc 7.4, Podsumowanie l.ilcralura uzupełniająca

86 86 87 88 92 93

8. Wybrane synie/y organiczne 8.1.Wstęp 8.2. Alkaloidy pirolizy dyno we 8.3.l'latyncc.vnal2) 8.4. Reironccy-na (31 -- metoda I 8.;.Reitoneeyna(3)- metoda 2 8.6. (+)-lidiolrid>iia(4J

8.7. Podsumowanie Przypisy

——

„ ^...... --

_

^ «

94 94 94 % 99 102 105

108 108

Słownik lenninów

109

Skorowidz

114

•u 1. w p r o w a d z e n i e do syntezy

I.I. Cele izałoźetiia tej książki w 1969 roku prof, R.B. Wi>odward został uhonoro­ wany Nagrodą Nobla za swój wieloletni wkład •"teO w „Sztukę Syntez)' Organicznej" - opis d/icdziny nauki, króra wymaga zarówno talentu i kreatywności, jak i ścisłej, logicznej analizy. Rozważając możliwe drogi syntezy określonej inolekiity organic/nej, współczesny chemik ma do dyspozycji niewyobrażalnie dużit liczbę potencjalnych iransfbrmacji, Dlatego sposób rozwiązania problemu R - CO jest w dużej niier/e kweslią osobistych opinii i inter­ pretacji. Pod lym w/giędem synteza organiczna przy­ 0M« pomina grę w szachy, gdzie reguły są łatwe do przy­ Rezerpitia, stosowana w tJioroDie radciswojenia, ale umiejt;tność skutecznego ich wykorz)'śnieniowei- zostEi^a isyrtetifzowana slania wymaga lal dochodzenia do perfekcji. Celem tej pr;ez Woodwarda w 1956 r. książki jcs! zapoznanie z podstawowymi regułami synte/y oraz wskjizanic niektórych sposobów ich stosowania. 2 /jlożenia, podręcznik len jest przeznaczony dla Czytelnika, kióry posiada j u ż podstawową wiedzę i chemii organiczjiej, Tym niemniej, na końcu opracowania zamics/czono krótki pr/x:gląd podsiawowycli terminów i rcgu). Jeżeli na którymkolwiek etapie CVyielnik spotka się z nieznanym sobie pojęciem czy mechanizmem reakcji, /^ilecamy odwołanie się do lileralury /amieszczcmej w zakończeniu każdego z roz­ działów. W celu powtórzenia pod-stawowych wiadomości z cliemii organicznej pole­ camy również inną pozycję z tej serii - Potlfiiawy chemii organicznej (Fountlutions o f Organie Chemistry, OxiiDrd Universitv Primcrs, nr 9 w serii).

1.2. Dlaczego synteza organiczna jest ważna? IJniejętność syntezy określonego związku z dostępnych liandiowo materiałów wyjściowych jcsl /iigadnieniem fuiidatnenialrym we wszystkich niemal aspektach chemii organicznej. Po­ nadto, jeśli chcemy zbadać fizyczne, chemiczne c/y też fizjolo­ giczne właściwości zwią/Jiu, potrzebna jest jego próbka o do­ skonalej czystości. Molekuły substancji organicznych miewają wyszukaną budowę - spójr/my na cz;\sieczkc Buckminsterlullercnu (Cftfj) o kształcie piłki futbolowej. Tysiące związków organiczjiych występują naturalnie i mogą być wyizolowane np. Buckminslerfulleien (Cu) z grzybów, bakterii iub roślin, ale często w ilo.śeiach zbył ma­ łych, aby mogły być wykorzystane do szerzej zakrojonych badań. Co więcej, wiele

10

Synteza urganicina

fascynujących związków w ogóle nie występuje w natur/e i aby zbadać ich właściwo­ ści, trzeba je otrzymać. Celem naszym jest. aby Czytelnik studiui;icy syslematyc/nie ten podręcznik zdobył umiejętności niezbędne do ziiprojeklowania logicznej i eteklywficj syntezy związku organicznego oraz do krytycznej oceny zaproponowanej metody syntezy. Jedną z grup związków naturalnych, które od lat są w centrum zainteresowania śro­ dowiska naukowego, są prostagiandyny. Struktura wszystkich zwią/Jców tej grupy oparta jest na pięciocztonowym pierścieniu węglowym, ziiwie rający ni przy si^siadujących atomach węgla dwa jmdstawniki o długich łańcuchach węglowych (patrz proslaglandyna PUA;), Prostagiandyny mo?.na /.należć we wszystkich niemal tkankach czło­ wieka. Są one zaangażowane w ogromną ilość procesów nzjołogic?.nycłi, in.in. są od­ powiedzialne za wywołanie akcji porodowej, regulację stanów zapalnych w organi­ zmie oraz obniżenie ciśnienia krwi, ]'oczi|tkowo badanie proslaglandyn było bardzo utrudnione z powodu znikomych ilości materiału, który mógł być wyizolowany z natu­ ralnych żiódel. Ulatego w ciągu ostatnicłi lat opracowano wiele eleganckich metod ich syntezy.

COjH

OH Prostuglandyna PGAj Przyjrzyjmy się cząsteczce prostagiandyny PGA; i za.stanówmy się nad jej syntezą. Pcj pierwsze, nasz projekt wntezy powinien obcjinować utworzenie iransdipixlstawionego picci(Kzłonowcgo picnicicnia. Wszystkie grupy funkcyjne; drugorzędowa grupa hydroksylowa, grupa ketonowa i grupa karboksylową powinny znaleźć się na właściwych miejscach. Ponadto, kontrolowana musi być geometria obu wiązań po­ dwójnych. I ostatecznie, grupa hydroksylowa oraz łańcuchy boczne muszii charaktery­ zować się określoną stereochemią, czyli budową przestrzentią. Osiągnięcie lego celu jest więc niemałym wy/waniem dla chemika. Zaiiim omówimy możliwe sposoby podejścia do tego problemu, chcielibyśmy za­ poznać Czytelnika z ważnymi pojęciami. Jest to „polar>'2acja wiązań" oraz znaczenie symboli,,zakrzywionych strzałek".

Wprawmi2eme do syniesy

U

1.3. Polaryzacja wiązań Chociaż zapis wią/aiiia kowalencyjnego (np. C H i 011) sugeruje równy rozkład ładunku na lym wiązaniu pomiędzy aloiny uwspólniającc parę elektronową, /ju-wycza'} nie jesi lo prawdą. Dzieje się lak / JHIWIKIU »6-CE EN pewnej wla.ścivvości charakleryzującej atomy, zwanej efekiriiujemmiścią. Pierwiastki o n;ijwytezej eiektroujemno-ści niożeni>' znaleźć w prawem, górnym rogti ukladLi okresowego, Są to ic, które najmocniej przyei;|gają elektrony. Dlatego właśnie wią/ania między wcjikm a heteroatomami są spolaryzowane, a poniewa?. wicks/ońć heieroalomów jest bardziej elcktroujemna niz atomy węgla (np. O, N, Br, Cl, I, etc), ładunek dodatni zwykle znajduje sii; na alumie węgla. Pray kłady cząsteczek zawierających wiązania spolaryzowarw Sil jednak pierwiastki, bardziej elektrododalnie niż węgiel należą do nich wodór, krzem oraz metale, jak lit czy magnez. W tycłi przypadkach wiązanie C - X jest spolary/iiwane w odwrolnym kierunku; atom w'cgla obdarzony jesi ładunkiem ujemnym.

Tego rodzaju wplj^w na rozkład ładunku na wią/aniu tr nazywa się efektem induk­ cyjnym. Oddziaływanie z\vi!\zane / polary/aeją wii^/ań może być przenoszone w odlegle micj.sca cząsiec/ki poprzez sprzężony układ wiązaii Jt, co prowadzi do dclokaliziicji ładunku w c/ąslce/ce. Nu przykład u,p-nienasycony zwią/x;k karbonylowy ma dwa miejsca, w których znajduje się zdelokali/owany ładunek dodatni, co ilustrują strukliiry rezonansowe przedstawione na r\'s. 1.1. Pnpr/ez odpowiedni dobór warunków reak­ cji często możemy kontrolować miejsce ataku nukleoflla na enon Uik, aby nastąpił on tylko na jednym spośród dwóch atomów o obniżonej gęstości elektronowej. I'rzenoszenic oddziaływań związanych / rozmieszczeniem elektronów poprzez or­ bitale K nazywa się efektem mezomcrycznym.

r\

O " O"

o

o

Sumarycznie Rys. 1.1. SUuktury rezonansowe cykloheksenonu

Atomy pierwiastków elektroujemnych, takich jak azot lub tlen, które mają tenden­ cję ilo pr/yciitgania elektronów z powodu ujemnego efektu indukcyjnego, posiadają zarazem wolne pary elektronowe, A zatem mogą one być rciwnicż ich donorami po­ przez odpowiednio zorientowany układ wiązań n, wykazując dodatni efekt mezomcryc/.ny. l'owstały w len sposób układ polaryzacji atomów ma istotny wpływ na reak­ tywność związków organicznych, cz*;gi) przykładem może liyć anilina (aminobenzen), która reaguje z nukłeoniami zarówno w pierścieniu aromatycznym, w pozycjach ortoi pani', jak i na atomie azotu (rys. 1.2).

12

Synteza organiczna

*?iH,

Rys. 1.2. Struktury rezonansowe aniliny

1.4. Znaczenie symboli zakrzywionych strzałek W j a k i .spo'wione strzałki są konwencją grafic/.ną ii;?.ywaną p r / c / chemików orgiiników do zobrazowania ruchu elektronów. Przesunięcie jednego eleklfonu (.fiaczyti rybachi') Każda strona grota strzałki reprezentuje I elektron. Tak więc slr/jilki z połową grola (tzw. haczyki rybackie) przedstawiają rucli pojedynczego elektronu (jak w reak­ cjach rodnikowych, o których piszemy w rozdz. 1.5), a strzałki z pełnym grotem - aich całej pary elektronowej. A żalem strzałka z obustronnym grotem może reprezentować: I) tworzenie bądź rozrywanie wiąziiń a. jak np. w reakcji podstawienia nukleofilowego (SN2) jodu grupą hydroksylową {rys. 1.3) lub w reakcji przj^lączenia protonu przez zasadę Lewisa (rys. 1.4).

HO:

IIO-

K

1I

Rys 1.3 Typowa reakqa SN2

H

Rys. 1.4. MecKanizm prolonacjl/deprolonacjl

U'prowaibi-nie do syntezy

13

II) tworzenie bądź ro/rywanie wiąz;iń re, jak np. podczas hydrolizy esłru (rys. 1,5). Z wyjątkiem reakcji pr/ytąL-/ani;i i odszczepiiinia jonu II* (protonacji i depmutnacji), większość procesów tworzenia i rozrywania wijtzan nie występuje pojedyn­ czo, lecz jest c/ęBcią bardziej złożonych niechanizmńw reakcj i,

110:-

K

A MeO

HO

6+ 6-

C3

c;—O

O

McO;

IIO

OMc

Rys 1 5 Hydroliza estru

7:duwdfmy. że strzałki zawsze „podążają" jedna /a drugą. Sir/.;ilki /, pełnym grotem w zapisie mechanizmu reakcji nigdy nie mogą byt skierowane do siebie lub od siebie. Reguła la nic dolyt/y mechanizmów rodnikowych, które są opisane poniżej.

Poprawne Błędne

1.5. Reakcje wolnorodnikowe Większość reakcji organicznych polcjia nu heterolitycznym rozpadzie wiązań oraz reakcji poinigd/.y c/.ąs[kami bątlż nał;fd(iwiinymi dodatnio i ujemnie, bąd^, spolaryzowanymi. Tym niemniej, /wiił/.ki organiczne mogą również brać udział V, reakcjach rodnikowych - ten typ pr/cmian chemicznych ma coraz większe znaczenie w syntezie organicznej. Do opi­ ciu mec lian izmu reakcji rodnikowych stużii strzałki z jedno­ stronnym grotem, symbolizujące ruch pojedynczych elektro­ nów. W odróżnieniu od strzałek z grotem obustnmnym, 5lr/;itki w reakcjach rodnikowych mogą hyć skierowane do siebie. Jesi lo nawet c/ ir^

1^

Synteza

20

organiczna

AnaluB rcuos)'ntctycQia

PGI Ph

Ph'

O

Ph'

^:i II

Syiilcza

1,

?K

i) 7a^aiii

CH,

iil iJi'

l.iAIK. !•(.

Pil

l'IT

Ryi. 2,6, A n i l l M r^trwyntolyczna i synteza nr 4

Analiza rclrosyntetyczua isyntezn alkoholu 1 - V Kolejny sposób analizy retrosyntctycznej alkoholu 1, lak jak i poprzednie, zakłada przeksziałcenic grupy hydroksylowej w karbonylową, a naMcpiiic dy.skonekcjc wiąza­ nia wi;giel-wcgiel (rys, 2,7), Otrzymujemy synion 12, z ładunkiem dodalnim w pozycji p w stosunku do grupy karbonylowcj {którego syntetycznym odpowiednikiem mo;:e być enon 14) ora/, synton 13, któremu odpovviadaj^ lukie węglowe nukleofile, jak dialkilomicdzian litu lub związek Grignarda katalizowany miedzią (zob, rozdz, 6). A na 1172 rc(roiynlc(>'cznu

PCI

\

U

12

H

l-iCułCHiCHjPhłi

•|'h

Ph

PhS>-nii»a

Ph

NuDII±*.

LiCu(ClljCII,Ph), Ph'

"^

"^

Pil

Ryi. 2.7. Analiza retrosyntetyczra i synteza nr 5

TM(I)

Analiza reirusynłelyczna

I: Założenia

podsUnfowe

21

\nA\iłJA retrosyatctycziia i synie/ji alkohulu 1 - VI Ostatnia już rozważana analiza rctrosynlelyczna związku 1 rozpoczyna się również pf7eksztalccnicm grupy funkcyjnej alkoliolu w keton, po którym następuje diiigie pr7ekszlafci;nie KGI, prowadzące do a,p-nicn;Łsyconego ketonu 15. Rozłączenie wią­ zania węgiel-węgiei pry^^dstawionc na rys. 2.8 prowadzi do syntezy, w której addycja difcnylomiedzianu litu do dienonu 16 daje odpowiedni szkielet węglowa. Redukcja enomi 15 z.a pomocą borowodorku sodowego w obecności jonów' micd/i (1) zachodzi w pozycjach 1,4 tpatrz rozdz. 6>, co daje oczekiwany produkt 1 (rys. 2.8). AnaM/» rcoosyiildyc^na

on FGI I

S V\i

- / •

\*.

Ptl

l'h

I *

i(_\il't..

-Ph

NaBUyCuI +

LiCuCli!

•|-M(l)

PI, 16

MeOII

IS Rys. 2.S. Analiza retrosyntelyczna i synteza nr 6

i Zulvły opuanycb ścieżek synie/y Podsumowanie sześciu wyżej opisanych podejść do syntez)' alkoholu 1 znajdziemy na rys. 2.9. Kloni metoda jest najlepsza? Ostateczny wybór drogi syntezy związku I może zależeć od wielu czynników, wśród których niemałe znac/ijntc ma dostępność i koszt reagentów. Generalną, wartą zapamiętania zasadą jest lo, ze dyskonekcjc wiązań leżących bliie'} Środka molekuły prowadzą zwykle do najprostszych rozwiązań, co zobaczymy również w rozdziałach 3 i 4. Spośród rozważanych, kryterium to spełniają metody I, 3 i 4. A zatem, mogą być one rozwiązaniami preferowanymi. Pomidlo, synteza powinna składać sii; z jak najmniejszej liczby etapów. (Wyjątkiem od tej reguły jest syuiacja, gdy irimsformacja PGI umożliwia utworzenie wiązania węgiel-wegiel z bardzxł dobrą

22

Synteza organiczna

['h

i;>

II

PtiMeUr

+

OHCv

BrMg'

Ph KOI

A. •

Ph

V

* Vii

i

Me

+

J>

LJCmCHjCHiPhJj

]>li

l.iCul'h,

m

Ry». 2.9. Podsumowanie analizy retrosyntetycznej alkoholu 1

wydajnością.) Kierując się tym kryterium, jedntHiIapowe metody 1, 2 i 3 pt>\vitiny zna­ leźć się na czele nas/cj listy, Z kolei, zaletą metody 5 jest reakcja addycji dialkilomicdziaiiu litu do enoiiu. Jesl ona jedną /. iiajbai'dziej efektywnych reakcji tworzenia wią­ zań C-C i z tego powodu metoda 5 powinna równie?, być wzict« pod uwaj;vAnaliza relrosynletyczna zazwyczaj prowadzi do więcej niż jednego ,.poprawnego" rozwijaniu. IJlatego osialeczny wybór metody syntezy /ależy w dużej mierze od de­ cyzji synlclyka. Zalety retrosyntezy jako sposobu poszukiwania najlepszej metody otrzymania danego związku mogą nie być widoczne na stosunkowo prostym przykła­ dzie alkoholu 1, ale z pewnością doecnimy je, gdy będziemy rozważać bardziej skom­ plikowane cząsteczki docelowe.

Anaiaa retroiynletyt:zna I: TaloteniapodsSawowt

23

2.3. Syntetyczne odpowiedniki dla najbardziej powszechnych syntonów We wszystkicli opisanycli powy;:cj pr/.ypadkacli widać, Jafc wa^^na jesl polary-ziicja wiązań w obrębie grup funkcyjnych, na co wskazywaliśmy już w ro/*i/.iale 1. Na przykład polaryzacja wiązań w epoksydzie z czc.^ciowym ładunkiem ujemnym h- na atomie llenu oraz 6i na aloniic w^gla umożliwia nuklcdfilowy atak atomu węgla /e związku Urignarda, tliuraklery/uji\cogo się du/4 j^cstością elektiotiow;^, w wyniku czego ptłwslaje pożądane wiąyjinie C C. Warto Jest zalcm /^ipoznać się z niektórymi syntetycznymi odpowiednikami najbardziej powszeehnycli sytilonów, czyli odczynni­ kami, ktńre ndpowiadaj;ł tym syntonom. /oslaly one zestawione w labcli 2.1. Ich bu­ dowę można pr/ewid/icć. opierając się na polary/atji wiązań oraz rezonansowych cfeklacli elektronowych. Syntetyczny odpnwiccinih

Syn ton

R-l!i. K-1 K-ClMs. R-OTs (/ob. Rii/il/ial 3) R ~ alkil, nk ai)!

R*

R

+

R

R

R

.

^

KMgHr. RLi, LiCuRi

o

n (Zob Ra/o\vegu z ekkirolikni w pu/y^ii ^ l"l> t

lab

? Rys. 3.1. R»akcfft rł»ena»yconych związków kafbonylowych

Zauważmy. Ze w naszym lek%ę

Synifzu powinna być Jak najprostsza. Reaktywność samej pupy karbonylowcj wystarczy do właściwego ulokowania grup funkcyjnych w cząsteczce docelowej 6, Nie tylko związki, które zawieraj;^ tlenowe grupy funkcyjne w pozycjach 1,3 i 1.5 można poddać dyskonekcji w taki .sposóh. Każda cząsteczka podstawiona dwiema grupami tlenowymi w pozycjach I,H, gdzie n jest liczbą nicpar/>'stą, podlega temu schcmalowi, jeśli tylko substraly dostępne do syntezy są nienasycone, gdy^, to zapewnia przeniesienie polary­ zacji. Jak widzimy na pr/.ykładzie powyższej sekwencji, grupa karbonylowa pelnl kluc?x)wąrolc w syntezie organicznej.

Synteza organiczna

30

X

A - A • -o, - o. i) NVH I

H .•'H,0 I M (6)

^

Rys. 3.8 Analiza retro syntetyczna i synteza rwiązku 6

3.3. Związki 1,4-dikarbonylowe i umpolung (odwrócenie polaryzacji) Znalezienie (.(dpowicdnicli dyskonekcji staje się bardziej sl^omplikowane, jeżeli grupy funkcyjne w cząsteczce docelowej indukują polaryzacje, klórycb ładunki nie są /:godnc. Rozważmy synie/ę 2,5-lieksadionu 1(1. Jeżeli przeanalizujemy polaryzację wywo­ łaną obecnością yrupy karbonylowej u uraz polaryzację incinkowaną pr/^:?. grupę karbuiiylową /), staje się jasno, że one się nie nakładają (rys. 3.9). Taki układ na/ywa się niezgodnym (ang. Jissonanl). Nie możemy, zatem, w tym przypadku rozłączyć czą­ steczki do pary substratów. klńre nio/na by ze sobą połączyć w sposób prosty, wyni­ kający jedynie z reaktywności grupy karbonylowcj. Anali/a rctrosynletyczna związku 10 (rys. 3.10) może prowadzić do syntonów 11 i 12; jasno widać, że o ile pierwszy 2 nich odpowiada cnulanowi acetonu, to ładunek, którym obdarwmy jest synton 12, jest nie/godny / polaryzacją zw-ią/aną / grupą karbonylową tub jej pochodnymi. A /.atcm, potrzebujemy syntetycznego odpowiednika dla syntonu 12. Do opi^u takiej sytuacji, gdy tr/cba użyć syntonu z polaryzacją od­ wrotną do lej, która jest indukowana przez występującą grupę funkcyjną, używa się niemieckiego słowa umpolung;.

Analiza itirosynSetyczna U: Ukryta polaryzacja czefsteciIU...

.)

31

©

Rys. 3 9. WZÓI ukrytych polaryzacji w caąsleczce 10 indukowanych przez; 3) griJ|>e karbonylową a b) grupę karbonylową b

X

10

o

Y o

II

13

Rys. 3.10. Analiza relrosyntelycina związku 10

Poszukiwaniom rozwiązania tego typu problemów poświęcono wiele uwagi na przestrzeni oslatnich lal. Poniżej przedstawiono najczęściej stosowane sposoby. a) Epoksydy Spotkaliśmy się ju;: z przykładem zastosowania reakcji nukleoti!owe(io otwarcia pierścienia epoksydowego do yir/ymŁinia alkoholu 1 (rozdz. 2, rys. 2.5). Reakcja epoksy­ dów TS związkami nuk!colilowvini zachodzi stosunkowo

Kcag^iiE

"

Sjiiinn

OK

Synteza nrganiczna

32

łalwo, 7 powodu dii:?.ei energii naprężeniu pierścienia oksiranowego, która jest uwal­ niana w lym procesie. Jeżeli nukleofilcm jesl anion enoliinowy, produkt ln;dzie zawie­ rał podstawniki tlenowe w po/ycjacli 1,4. Następnym krokiem jest pr?£prowadzenie zwi4z.ku na pożądany slopicń utlenienia {w przypadku cząsteczki 10 potrzebna jest reakcja utlenienia, rys. 3,11). Dalsze szczegóły dotyczące syntezy / zastosowaniem epoksydów będą omówione poniżej. I) NuOll CfOjfiT

,0 f > / Rys 3.11 Zastosowanie epoksydu do syntezy związków 1,4~'m. być może, rozwią/iiniem proble­ mu niezgodności ukryiej polarjzacji jest użycie reagentów ze strategicznie ro/jnieszczonymi hcleroaTomami. Łatwość odchodzenia jonu bromkowego dominuje nad polaryzacją wią/ań związaną z obecnością grupy karbonylowej (rys. 3.12). n-bromokctony lub estry olr/ymuje się najczęściej ptipr/cz katalizowane kwasem bromowanie odpowiedniego ketonu lub eslru. Reagent

Br

Synliin

A

i) NłOH iii ^ i ' " ^ ^ 10

Rys. 3.12. Zastosowanie a-bfomokelonu do syntezy 1.4-dikelonu

Słowo ostrzeżenia: związki a-halogenokarbonylowe laiwo ulegają odszczepieniu protonu w pozycji sąsiadującej / atomem fluorowca, a powstały w len sposób anion enolanowy może atakować drugą grupę karbonylową, prowadząc do powsitania epoksyketonu, co pokazano na rys. 3.13. Reakcja ta znana jcsl pod nazwą kondensacji Dar/ensa. Mimo że jest to cenna dla syntc/y organicznej reakcja, w tj-m pr/ypadku nie prowadzi do po/jjdanego produktu, Sposobem na przezwyciężenie tego problemu jest użj'cie enaminy ziimiast enoianu (.s/czególowe informacje na ten temat Czytelnik znaj­ dzie w zalecanej literatur/e ii/upełniająccj). Inną konkurencyjną reakcją może być przegrupowanie Faworskiego (zob. OUP Primer „i\ilar rearrangemcnts", nr 5 w serii).

Analiza retrosyntetyczna II: Uhyiapolaryzacja cząsteczki,..

33

/•SudH

Rys. 3.13. Kondensacja Daizenea

c) Cykliczne tioacetalc (13-ditiany) Reakcje kelnuu liih aklchydii /. 1,3-propanodiiiolem Kcngcni Synlcai w obecności katalizatora kwasowego, w warunkach ^ / ^ \ ^ dehydrafacji, daje 1,3-diliocyklolieksan (1,3-ditian). Aiomy wodoi'u zwią/aiic z węj^lem uiokowafiym po0 mii;dzy dwoma atomami siarki są względnie kwasowe (pKa 31). a więc reakcja z silną zasadą, laką jak biityloAnilin diliiinoAy Anion acylow} lit. spowoduje ich odszczepienie z utwor/enicin tłdpowiedniego karboaiiionu. .Anion ten moie reagować z różnymi związkami etcktrofilowymi, takimi JŁik związki karbonylowe, epoksydy oraz pierwszo- i drugorzędowe liakigenki /wii^.kiiw organicznych. Następnie ugrupowanie lloacelulowe można zliydrolizować, z dobrą wydajnością. xj pomocą soli rls;ci. z odtworzeniem grupy karbonylowej (rys. 3,14). W omówionym procesie clektrofllowy związek karbonylowy został pntidany odwróceniu polar>'zacji poprzez utworzenie lioacetalu (stając się nukleofilem). 1,3-ditian jest żalem odpowiednikiem/V)MUM' nazywane cyjaO nohydrynami. Ugrupowanie cyjankowe mu.n n ••iępnic jwddać dalszej modyfikacji - np. hydroliza t;jjLiriiiliyJryny daje - C^N .=., _ .-^ - C. *oil ii-was 2-hydroksykarboksy)owy. W lej sekwencji reakcji jon 12 cyjanko\\7 został użyły jako odpowiednik syntonii 12, w któ­ rym ładunek ujemny jest umieszczony na atomie wtjgla zwią­ zanym bc/.pośrednio /. tlenem (rys. 3.16). Inne reakcje grupy cyjankowej (zwanej również nitrylową) /najdziemy w dalszej części rozdziału. Kca^cnt

Synion

HOJ :CN

HO

CN

M,0-

HO.

.ft).

R-^H i;>jiinołiydi>iła

a-hv(lriiksvk«'as

Rys. 3.16. ZaslosowaniB cyjanku lako anionowego syntetyczr>ego odpowiednika kwasu kart>of(syiowego

Katalityczne ilości cyjanku sodu są z dobrym ciekiem stosowane w kondensacji benzoinowej, gdzie w reakcji dimeryziicji aldehydów' aromatyc/nycłi otrzymuje się o;-hydroksykwasy. Reakcja ta /Jichodzi dzięki odwróceniu polaryzacji jednej z grup karbonylow^ch za pomoti\ grupy cyjanowej (rys. 3,17). Jon cyjankowy mo/e być użyty wylticznie do kondensacji aldehydów, które nie ulegają onoli/iicji (najczęściej są to pochodne benzaldehydu). W tym przypadku odwrócenie p

Rys. 3.20. Zastosowanie Kondensacji •ieckmanna do syntezy pletścieni pięcio(sześcJoczłonowycTi

Duże pierścienie karbocykliczne mo>Jia otrzymać z dobrą wydajnością z dicslrów, w reakcji acyloinowcj, podc/Jis której grupy estrowe wraz ?, atomami metalu tworzą reaktywne anionorodniki, które następnie ulegają dimcryzacji (rys. 3.2!). i I)

Efekty slereoetektronowe

Warunkiem niezbędnym do zajścia reakcji wewnątrzcząsleczkowcj jest właściwe zorientowanie przcstr/i;nnc orbitali molekularnych. Czasami drastyczne różnice w reakt>'wności zwią/ków mogą \synikać z drobnych rńZnic strukturalnych. Na przykład, d/iałając mttanolanem sodu na zwią7.ek 19, ulrzymujemy butyrolakton, podcza-S gdy iinalogiczna reakcja estru 20 prowad/i do otrzymania pochodnej teTrahydropiranu (rys, 3.22), Dokładniejsze informacje dolyc/^icc eti;któw elektronowych lego typu (zwanych regułami Baldwina) Czytelnik znajdzie w literaturze cytowanej na końcu lego rozdziału.

^ ^ li)N».kłyfcn l")HiO

HI

RyB. 3.21.

^''^

T^

IKaOMn IKat)Mi)

y/ — Y,

f

(NiiOMcł

r

T \j

19

»

Rys. 3.22. Wewnątrz cząsteczkowe reakcje cyklizacji

(II) Naprężenie pierścienia Wartości energii napręZeń niepixls[awionych nasyconych pierścieni karbocyklicznych mo;^nii us/t-regowac w następujący sposób: małe pierścienie (3, 4) > średnie pier­ ścienie (8-12) > najcz.cściej spulykane piei-ścienie (5, 6. 7) = du?.e pierścienie (U-c/lonowc i większe).

OMc

Synie:a organiczna

38

HO'

K

Przedstawione poiAyżej rń?,nice w energii naprężenia pierścieni zostały efektywnie wykorzystane w sekwencji reakcji tworzenia pierścieni mizywanej anelacją Robinsona, Przykładem jest synteza policykliczneyo układu pierścieni wyst^puiąceg.o w slcroidach, ^tilustrowana na rys, 3,23. W reakcji ketonu 21 z zasadą (np- metanolanem sodu) twoTzy się anion enolanowy, który ulega addycji do 1-pcnten3-onu {reakcja Micłiacla), dajiiŁ: addukt 22. Dalsza reakcja związku 22 z zasadą daje kolejny enolaii. Jeśli przyjrzymy się strukturze zwią/ku 22, dochodzimy do wnio.sku, że moż­ - \ liwe jest utworzenie kilku enolanów, które mogą ulec reakcji aldolowej. Jednak tylko jeden z nich umożliwia weCholesterol wnitlr/x:/4Steczkową reakcję aldolową, prowadzącą do skon­ densowanego układu pierścieni. I istotnie, to zwią/L'k 23 jest głównym produktem reakcji, klórj' powstaje z wydajnością 65% względem wyjściowego ketonu 22. Kontynuując proces anclacji, można pr/ek-ształcić związek 23 w tciracykliczny ke­ ton 24. /.wiązek 24 posiada szkielet węglowy charakterystyczny dla grupy slcroidów, do których nale/y m.in. cholesterol. Jest to bardzo ważna grupa związków aktywnych fizjologiczJiie, a przedstawiona metoda jest jednym z najbardziej \vydajnych sposobów ich syntezy. OMe NlaOMc NteOH - O 11

»-ewnalr/c34Slcwkov.a reakcja aldolowa

Mt

-H,C>

14

23 (65% i U )

Rys- 3.23. Anetacia Robinsona w syntezie steroidów

NiOMc McOl!

Analim reirosyniciycina 11. Ukryta polaryzacja cząsteczki...

39

Innu ważną reakcją tworzenia pierścienia, która zasługuje na szczególną uwag^. jesl reakcja Dieisa-Aldera. Proces len polega na reakcji dicnu /. dicnotllcm w wyniku cze­ go pł.)wsiaje pierścień sześcioczloiiow-y. zawierający wiązanie podwójne. Najbardziej cfckl\wne reakcje Dielsa-Aldera zacbod/ą wiedy, gdy na dienotllu znajduje się grupa elektronoakceptorowa (mająca tendencję do przyciągania elektronów). Kor/yslmi jest równie/ obecność grupy elektronodonorowej na dienie. Pr/yktady cyklizacji Oielsa.Aldera pokazano na rys. ,1.24, natomiast konkretny przypadek zastosowania tej reakcji w syntezie /.najdziemy w następnym ro/d/iale.

C • C^

/\/t-o^'

co,t.

O^ (

CO,EI

^ * ^

Rys. 3.24, Reakqa Dielsa-Aldeta

3.6. Przekształcenia grup funkcyjnych (FGI) Bardziej złożone cząsteczki /.awierają zwykle wiele ró>,riycii grup funkcyjnych, nie lylko yrupy karbonyloue, C/csio mozna otrzymać te ugrupow^ania z grup funkcyjnych uwierających grupi; karbonyiową. Rozważmy [la pr/yklad syntezę kelonti 25, który posiada wiązanie podwójne, Ponieważ alkeny mogą być otrzymane przez dehydratację alkahoiu, pierwszym krokiem w analizie retn),syntelycznej może być tiansformacja FGI do alkoholu. Ale do którego alkoholu? W przy^padku alkoholu 26, grupy Tunkcyjne iwor/ą zf^odny układ ukrylej polaryzacji, podcziis gdy w związku 27 mamy do czynie­ nia z układem niezgodnym (rys. 3.2S), Oczywiście, możemy przczwyciifżyć ten pro­ blem, używając jednej z metod odwrócenia polaryzacji, opisanycli w podrozxlzialc 3.3. O wicie prościej jest jednak użyć przekształcenia grupy funkcyjnej prowadzącego do zgodnego układu polaryzacji obu grup. Kolejny krok analizy retrosynlclycznej polega ra identyfikacji użytecznych syntonów i odpowiadających im reagentów. Tak więc, syntc/a zwią/ku 25 może być przeprowadzona popr/cz reakcję aldolowąbenzofenonu z aldehydem benzocsowvm.

C0,E1

Synteza organiczna

40

fK

15

K

.C

c=i> V\x

W

Ph

2«

Tgodny ukhłl polaryzacji wiąa

IL

Hh

bcnzofciHin

Pil

bciiTaltitliyd

15 niezgodny ukbd ptilar^Tacji wiązań Rys. 3 25. Aralua retrasynłetyczna enonu 2S

W tym podrozdziale zajmiemy się najważniejszymi przekształceniami grup funk­ cyjnych, tj, lymi. które są najc/^ściej spotykane w syntezie ofKanicznej. Nie zamie­ rzamy sp'lK/ncgi) związku wyjttunwgo

7 cyklicznego zmązku w>jicihliczni:gu /.uią/Jcu wyścunwąii

Literatura uzupełniająca E.J. Cofcy, X -M. tTheng. The. htipc ofChtnuuilSyinfunis, Wilcy tnicrscicnci; (1414V). T.-L, I to. 1'oluriiy Comrolfor Synlhesis. Wilcy (1991), F. Serralosa. Organit: Chemiitry in Aciion: The Design of Organie Synlhaes, Amsiordotii (1990). r.A, Hasc. Vmpiiled Synihons: A Survey ofSources and l.'ses m Syiithesis, Jolin W''Jlcy aiid Sons (1987). D. Secbach, Mclhodsof Reactiviiy UmpoluiiB./łngfM'. Chem., Int. I-Uin 1-M^I , 1979, 18. 239. Reguły Biildwina: J r.. Haldwiii../. CA^/w Siit:., Chem Conmun., 1976.734. K-(.'. Larock. Comiirelieniive Organie TransformoUiins, VCU (1989).

i

4. Analiza retrosyntetyczna III: Strategia i planowanie syntezy 4.1. Wstęp W rozdziałach I 3 omówione zostały podstawowe zasady analizj' retrosynlelycznej. Wiedza ta pozwala na /Jiprojektowanie syntezy dość skomplikowanych c/Ąslcc/ck. Zazwyczaj jednak istnieje wiele możliwych drńg syntezy określonej molekuły doce­ lowej, Wypróbowanie tych wszystkich ścieżek w laboratorium, w celu wybrania naj­ lepszej z nich, z pewnością nie jest praktycznym podejściem do problemu, /,;irówno 7. Liwagi na koszty, jak i c/as (że nie wspomnimy o lakim aspekcie jak frustracja eks­ perymentatora). Celem lego rozdziału jest poznanie piKlslawowych zasad wyboru naj­ bardziej efektj'wnej metody syntezy.

4.2. Strategia i planowanie syntezy 1) Rozwuienie

szeregu

możliwości

Wa/.ne jesi, aby rozważyli wiele sposobów synte/y docelowej cząsteczki. Korzystnie jest wybrać laką metodę, dla której reagent>' są lalwn dostępne i niezbyt drogie (ocenę ułatwi odwołanie sii; do katalogów), a reakcje, w miarę możliwości, na ka7.dym etapie svmez.y zapewniają \s'>soką wjilajność (w rozdz, 5, 6 i 7 została omówiona selekty­ wność syntezy). 2) Synteza

zbieżna

a synteza

liniowa

Rozważając pierws/ą dyikonekcję w aniiłizie retrosynietycznej, najkorzyslniej jest podzielić molekułę w połowie, na mniej więcej równe c;;c.ści, a na.stępnie zrobić to samo przy każxiej następnej djskorekcji. To doprowad/i do syntezy, która iesl zbieżna, izn. składa się z sztfregu ..niinisyntez", które prowadzą do docelowej czą.sieczki. Alter­ natywne, liniowe podejście do syntezy, które polega na dodawaniu małych fragmentów do rosnącego łańcucha, jest mniej eiektywnc. Porównanie podejścia liniowego i zbieżnego znajdujemy na rys. 4.1. Przedstawiona w ogólnej lórmie molekuła docebwa 1 składa się z 6 różnych grup. które tworzą łańcuch. Jeżeli założymy, że każdy etap przebiega z 70% wydajnością w wyniku syntezy metodą liniową osiągamy 17% wydajność, podczas gdy synteza zbieżna prowadzi do wydajności 34% (oceniono najdłiiższe drogi synie/y).

Synteza organicma

4S

»

'•-BH^^n^'^,.

° I

I

•

^

łr

A,

J 8 Najdłuższa droga od związku wyjściowego do molekuły docełowcj składa się z 3 eiapów

V,'^

+ 1-

* E

+ D

1

E+F

C^D

?D

H

% - "A

A+D

a a

"H-ii B / ^ .- O \

\

A

J

A^ '^

VB Droga od związku wejściowego do moleliuły docelowej składa się z 5 etapów

+C

A+ D

Ry».4.1.

Zaprojektuj zbieżną syntezę cząsteczki 2 przy użyciu analizy retroxyntetyczneJ zgod­ nej z opisanym i powyżej zasadom i. Istnieje jeden, warty zapamiętania przypadek, gdy stosuje się syntezi; liniową: jest to tworzenie peptydów poprzez sekwen­ cyjne przyłączimie pojedynczych aminokwasów do rosnącego łańcucha pcptydowego. Metoda ta Jest bard7x> wa/,na w syntezie peptydów. ponieważ może być efektywnie zautomatyzowana (zob. m/d/. 5). 2

i)

Dążenie do maksymalnego uproszczenia

Pośród wielu możłiwych dyskonekcji cząsteczki, najkorzyst­ niejsze Są /a:'.wycziij te, które znajdują się w miejscu rozgałęzienia łańcucha. Jest bowiem bardziej prawdopodobne, ze doprowadzą one do Iragmeniów bądź dostępnych liandlowo, bądź łatwych do otrzymania [rys. 4.2),

.

^

A naliza reirosynletyc:na III: Siraiegia i planowanie syntezy

COjEt

49

COjtl

COjKi

Me'

Me' +

Ut

Ph Ph Rys. 4.2. Dyskonekcja w miejscu rozgałęzienia

4) Wykorzystanie

symelrli cząsteczki

docelowej

Wykorzystanie elementów symetrii obccnycli w ezJłsteczce może w dramatycznym stopniu zredukować lic/bę etapów syntezy. W niektórych przypadkac:li symetria C74StccAi Jest w sposób iic/ywisty widotzna. Często jednak jest ona ukryta i powi^Ziina z innymi cechami strukturalnymi cząsteczki. Na przykład, w cząsteczce docelowej 3 /iiJeiy symetrii moyą być nie od razu dostrzeżone. A jednak dyskonekcja wi;izania węgicl-węgiel przedstawiony na rys, 4.11 prowadzi do dwóch cząsteczek eykloheksanonu jako wyjściowych substratów dla tej syntezy. Anali/a retrosjTiIrtycnii

2x

Svnicza

H^>

;Msada

Rys. 4-3. Analiza reirosyntelycina związku 3

Innym przykładem na to, jak wa?,na jest symetria czi|sieczJ(i, staje się synteza 3-metylocyklopenl-2-enonu 4 przedstawiona na rys. 4.4. Przekształcenie FOI wią/.ania podwójnego w 4 do lrzecior/i;dowej;o alkołioki 5 (charaktery/ująćego się /t^tKinym układem ukrytej polaryzacji grup tunkcyjnyth). a następnie rozłączenie odpowiedniego wiązania węgiel-węgiel. prowadzi do diketonu 6, którego synteza opisana była w rozdziale 3.

Synteza organiczna

so

IGI

o--^A'

•O

HO

OH

4 Rys, 4,4 Analiza rot rosy nletyczni 3-inetytocyktopent-2-enoru 4

Pamiąlając o ważnej roli symetrii cząslecski, laslosuj analiza relrosynlelyczną do zaprojektowania wy­ dajnej syntfzy związku 7. używając materiałów wyj­ ściowych zawierających nie więcej niż -i ulotny Wi^gla.

S)

Wprowadzenie syntezy

reaktywnych

grup funkcyjnych

na końcowym

etapie

Częstą trudnością napotykaną w syntezie jest poddanie reakcji ugrupowania mniej reaktywnego, podc?^s fidy w cz;v'^'*-''^'*^c są obecne bardziej reaktywne grupy tunkcyjne (/ob. rozdz. 5). Na pr/ykład, epoksyd łatwo reaguje /. liczną grupą nukleofili, /iirówno w środowisku kwa.Śnym, jak i zasadowym (zob. rozdz, 6). Eleganckim przykładem wprowadzenia pierścienia epoksydowego na końcowym etapie syntezy Jest metoda otrzymywania skopiny (8), zaproponowana pr/Łv Koyori (rys. 4.5). Kcion 9 /.ostał otrzymany / dobrą wydajnością z zastosowaniem chemii metaloorganicznej. Redukcja ketonu za pomt>cą I)IHAI.-H prowadzi do alkoholu Ifl. który pod działaniem Mt.TB.A zostaje pr/ekszialcony w docelowy epoksyd 8, Powody takiej właśnie kolejności syn­ tezy staną się jasne po lekturze następnych rozdziałów.

OIBAUII

lU

(IH

S Skupina " "

Rys. 4.5. WprowBdienie reaktywnsj grupy epokaydow«) na końcowym etapie syntezy skopłny

6)

Wprowadzenie grup junkcyjnych w odpowiednim w celu ułatwienia utworzenia wiązania

miejscu

i

czasie

Projekt syntezy cząsteczki docelowej musi prowadzić do konstrukcji pożądanet^o szkieletu węglowego ze wszystkimi pwistawnikaini na właściwych pozycjach i z wy­ maganą slereochemią. Bywa jednak, }.c do utworzenia wiązania C-C niezbędne są

1

\ntiU:a reirosynietyczna Ul: Strategia t planowanie syntezy

SI

grupy lunkcyjne, których nie ma w docelowym z\viązku. Pr/yktadami są ester dietylowy kwasu matonowego oraz acetylooctan etylu, które są szeroko stosowane w syn­ tezie. Przedstawiona na rys, 4.6 metoda syntezy kwasu 11 wykorzystuje reakcję acetyImicianu etylu 12 / akrylanem etylu. F*owslałj w reakcji diester 13 /jO. pifyilynu ii) rwcieitccony li was iii) PCC

l-HuO

Rys. 5.9. Zastosowania grup ochronnych do manipjlaqi grupami funhcyjnytDi w sleroidacti

ROH

Synteza organiczna

bti

c) Zflstostmunie eterów triiilkiliiMłylouych. Kolejną grupą, Ittóra znalazła pow­ szechne zastosowanie do zabezpieczania alkoholi w syntezie organicznej, są pocliodne elt:rów iriulkildsi/ylonyc/i/ydk np. elcry irimetylosilylowe (TMS). Otrzymuje się je w reakcji alkoholi z chlorkiem trimctylosilylowym w ohetności zasady. Kie jest to jednak szczególnie stabilna grupa ochronna - m(i?nają usun$ilylou) (TBDPSOR)

Aby pokonać te problemy, stosuje się bardziej rozbudo­ wane przestrzennie grupy trialkilosilyluwe. np. /-butylodimetylosilylową (TBDMS). iriizopropyłosilyIową (TIPS) i f-buiyto-difenylosilylową {THOPS). Eter>' O-TBDMS są !0^ razy bardziej odporne na hydrolizę w warunkach zasadowych niż O-TMS. Zatłoczenie przestrzenne, które powoduje większą trw^aiość grupy THOMS niż TMS, jednocześnie ut­ rudnia Iwor/.enic e t e r ó w w reakcji zchlorkiom f-butylodimelylosilylu. Jeśli jednak w reakcji alkoholu /. ;*butylodimetylochlorosilancni jako zasady użyjemy iraidazolu, otrzymujemy pożądany eter silylowy z wysoką wydajnością. Grupy silylowc rTio/,[i3 usunąć z ulwor/eniem odpowied­ niego alkoholu za pomocą jonów fluorkowych. Wygodnym żródtcm jonów fluorkowych jest fluorek tetra-n-butyloamoniowy (Bu^Nh' lub TUAI'). Kwas fluorowodorowy sto­ suje się rz^adziej, z uwagi na jego właściwości koro/.yjne. W syntezie Icukoirienu B.,. opublikowanej przez Corcya, kluczowy dla tej syntezy zwią/.ek 6, /iiwierający dwie grupy ochronne - silylową i acetalową, zoslal olr/ymany w reakcji Wittiga (zob, ro/J/.. 6). U?,yly do kolejnej syntezy Winiła zwią/ek 7 otrzymano dzięki ternu, ic możliwa była selekty­ wna hydroliza grupy acetalowej, przy zachowaniu nienaruszonego ufirupowania silylowego. Ugrupowanie Ui zachowano aż do ostatniego clapu syntezy, co w skrócie przedstawiono na rys. 5.11.

Selektptniiść reakcji 1. Chemoselehyivni>ić i gnipy ochronne

X

.C,H„ l-Pli.

OMe

61

reakcja WiiitgA t^ob Rmd? 6)

O^

-OMe

oriujps OTBDPS

irodirwifko IcŁko l i u a w r c (usłiwi atilii], ale mc eotp^ Bi]x-lDivą| i] T C I , El^N i Nłl

;co,ii.

*

_^C.H„

liiJPPti, iv) ii-BuU

OTBora

j

CO.El '

OTUnPS

COjH atttf

eltptrw

OTBDPS l«ul:(iirieii U,

Rys. 5.11. Synteza leukotnenj B .

Ochroni! grupy uminowej Obecność reaktywnej pLiry elektronowej na atomie azotu grupy aminowej powoduje, te aminy ulegają protonowaniu oraz reakcjom zekktrofilamr. Często, zatem, zacłiodzi potrzeba zabezpicc/enia tej grupy tak, aby wcina para eiektronowa była mniej reaktywna. Najbard/iej wydajnym i wyt^odnyrii /iimzcm sposobem Jest przekształcenie aminy w amid łiądż w pinfiiodn^ al koksy karbony Iową. Ugrupowania te zitwierają grupę karbonyiową,

DCC oznacza dd, łagodny odczyn nłk do dehydratacji

kióra wyciąga gęstość elektronową z ułomu azolu i, co za tym idzie, osłabia jego reak­ tywność. Gdy jest to potrzebne, grupę aminową miiZna odblokować drogą hydrolizy w środowisku kwaśnym. Szczególnie cenna jest w tym kontekście grupa (-butoksykarIwnylowa, którą można usunąć przy użyciu łagodnego kwasu. Została ona efektywnie wykorzystana w procesie Merritlelda, który polega na syntezie pcpiydów poprzez dołączanie pojedynczych aminokwasów do łaiicucha przytwierdzonego do stałego podłoża pttlimerowego (rys. 5.12). Po przyłączeniu wszystkich aminokwasów peptyd jest odłączany od polimeru w reakcji hydrolizy.

Synteza organiczna

62

n,orn

PolinKa

(Xilji'?43i'wilejowanych kinetycznie jest użycie /iHloc/»mcj sferycznie zasady ( n p . a m i d k u d i i z o p r o p y l o l i l o w e g o ) w niskiej temperaturze ( o k . - 78"C) oraz mało polarnego środowiska reakcji (np, TUK lub eteru). W lycli warunkach preferowana jest nic(Kiwraca(na deprotonacja ketonu, która jest niezbędnym w a r u n k i e m do utworzenia upr7.yvvileiiiwiine);o kinetycznie enolanu. Z k o l e i , ogrzewanie ketonu w letiiperdlurze I 3 0 " C w obecności słabej zasady ( n p . t r i e t y l o a m i n y ) oraz c h l o r k u t r i m e l y l o s i l y l o w e g o p r o w a d z i do otrz>'mania eteru silylowego bardziej siabilnc^io l e m i o d y n a m i c z n i e enolanu. W t y m p r z y p a d k u enoli/.acja subslmlu jest procesem o d w r a c a l n y m . iTMS

1'rŁKliikt iiprz}^vilcjowany 1 crmod)!) am iczn i e

OTMS

Prixlultl upr/y^^•jlcjoH•any kinetycznie

ŁDA. -78 *'wać do następnych reakcji. Rozdzielenie eterów LToJi, a następnie ich reakcja z m e t y l o l i t e m daje w o l n y enolaii l i t o w y , który może reagować / c h l o r k i e m l i t o w y m lub i n n y m z w i ą z k i e m e l c k l r o f l l o w y m (rys. 6,21). Vli>/!iw-a jest r ó w n i e ż reakcja z w i ą z k u o silnych w ł a ś c i w o ś c i a c h c l e k t r o f l o w y c h bezpośrednio /- wi;(z.anicm p o d w ó j n y m eteru s i l y l o w e g o , W t y m p r z y p a d k u , następnym etapem jest usunięcie g r u p y s i l y l o w e j . M o ż n a to osiągnąć za pomocą k w a s u L e w i s a .

r~\

^-^Si.Mc,

- Me

"Li*

'o McLi

Ryt. G.21. RegH>ieleklywne reakc^ es(i6w silylowycti enoli

Synteza organiczna

»

II) Przy-fączenie grup aktywujących, które powodują, że kwasowość protonów po obu slronuch Miązanks/lodwójnegustaje sit; niifjcJmiktjwa. Monoalkilouanie niesymclryc/.nych ketonów jest reakcją trudną do kontrolowania, ponieważ kwasowość prolonów po obu stronach grupy karbonylowej Jest prawic identyc/n;i. Skuteczną metodii kontroli regioselektywności rc;iki;ji jest zaslosowanie grupy aktywującej, klóru spowoduje istotną ró/nicę reaktywności protonów po przeciwnych stronach grupy karbonylowej. Najczęściej ijżywani\ };rupą jest funkcja estrowa usytuowana w po/ycji (1 do jirupy karbonylowej. Zaletą lego ugrupowaniajcsl nie tylko w/rost kw'a&owości protonów w pozycji u do obu [:rup kiirbimylowych, ale również łatwość jego usunięcia na końcu syntez)' poprzez hydrolizie i dekarboksylacja. Przykład zastosowania lego sposobu kontroli rcgiosclektywności reakcji w procesie dialkilowania ketonu przedstawiono na rys. 6.22. ,Nn

o

N«06l, EiOH

Mci

O

OEi

OEI

OEI

NaOEl, IlUH

i) H-.'H,0 (hydroli/a) i'h

ii)ogr?cwiuiic(- COj)

T

rhCHjHr

'"^

on ^ f h

Rys 6.22 Zastosowanie grup alkilujących do bezpośrednich reakcji alkilowania

Mechanizm następującej w ostatnim etapie dekarboksylacji obejmuje eliminację dwutlenku węgla z P-keioestru, otrzymanego w wyniku hydrolizy estru. W pierwszym etapie reakcji powstaje enol, ktńr\- natychmiast przekształca się w keton {rys. 6.23), Dwoma najczęściej uZywanymi w syntezie ri;agentami wykorzystującymi omówiony efekt „podwójnej aktywacji" są acctyjooctan etylu (CHiCOCHjCO.Et) i ester dietylow-y kwasu malonowego (Et02CCH;C02l'f). Reagenty te są odpowiednikami syntonów Cl IjCOCl I," i HO;CCHj (mb. tab. 2.1, s. 23).

Ph

Rys. 6.23 Mechanizm dekarboksylacji [I-Itetcestrów

Stlekiywnaić reakcji /!: Regioselektywnośi

XI

6.6. Regioselektywna addycja nukleofili do a,p-nienasyconych związków karbonylowych Addycja nukleofili do a.p-nicnasyconycJi zwiąpJców karbonylowych jest kolejnym przykładem reakcji, które mogą pr/i;bii:gać z różną regioselcktywnością, W a,Pnienasyconycli związkach karbonylowych grupa funkcyjna jest spolaryzowana tak, ?.e Łilak nukleofila może nastąpić w dwócli pozycjach (zob. rys. I.l), Addycja bezpośrednio do atniim węgla grupy karbonylowej nosi nazwę addycji 1,2, podczas gdy pr/ytączcnie nukleofila do alkenowcjjo atomu węgla nazywana jcsi addycja 1,4 [rys. 6.24).

MO, Nu

.Nu

Nu

iiddycja 1,4

adtlyeja 1 ^

Rys. 6.24. Regioselektywna addycja do enonu

Regulii W tych reakcjach jest to, ?.c mocno zitsadowe nukleofile zwykle przyłączają się do karbiinylowego atomu węgla (tj. biorą udział w addycji 1,2), podcz-as gdy slatło zasadowe nukleofile mają tendencję do ulegania addycji 1,4. Zestawienie zwią/.ków nukleofilowych wraz z preferowanymi przez nie typami addycji zamieszczono w tabeli 6.1. Jeżeli W' addycji 1,4 bierze udział nukleotll w-^glowy, reakcja ta jest znana potl nazw^ reakcji Mlcliaela.

NukJ«ofilowy alom

NuUeofil

Nukleofili: węglowe

Rl.i

K

J

R:CuLi

^/

X

iiMgBr

X

V

KMgitr/Cul NaCH(COiEl)i

V 7

l.iAlll4

M

V

NaDIL/CuI

y

X

NaBHł^-CeCI,

V.

V

RNUj

y V y

Nukleofile wodorowe

, Nukleofile hctcroatomnwe

RSNa RONa

Produkt ml

X X

X X X

Tib. B.t.PrzewaZfllące produkty addycji njkleofili do 2-jodohcpian

NaOH Oli

(A)-hi:pltin-3-ol Stereospecyficzna reakcja S>|2

a. OH

HMIJO

OiO,

(runs-dio)

rfir-łlKii

Rys. 7.2 StereospecyTfczna synteza 1,2-dk)li

Inna metoda olr/yinywania 1,2-dioli z alkenów wymaga uZycia octanu srebra i jodu (rys, 7,3), Najistotniejszym czynnikiem wpływającym na stereochemic lej reakcji jest obecność lub nieobecność w»xly i w /jic/ności ml lego mo/ria seicklywnie i / dobrą wydajnością uzyskać cis- lub rrtjm-diole. Jeżeli woda jest obecna w środowisku reakcji u/yskujc się (-i',v-diote (reakcja Woodwarda), jeśli nie - produktem hydrolizy dioctanu są f/-iWii-diole (reakcja Frevosta).

Synieza organiczmi

B8

:OAc

OH

d-' O

X

^:OH-,

U-

O

\ .

H.0

' warunki mokre"

HO

OH

ir.'iiJ.)

I-II*} cts- (Woodwardl

AtO

()A

IłO

OH

iOAc Ml,O

"warunki bwwodne"

Iram- (l'rc\osl) Rys. 7.3. Otrzymywanie 1.2-'cli mechanizm pozwala na powstanie różnych produktów, w zależności od lego, czy reakcja pr/cbicga drogq najbardziej uprzywile­ jowaną (kontrola kinetyczna), czy też prowadzącą do najbardziej stabilnego produktu (kontrola tennodynamic/na). Selektywność tego rodzaju uzyskuje się z reguły dzięki istnieniu bariery fizycznej, która utrudnia tworzenie się jednego z izomerów (przeszkoda przestrzenna). Ten sposób kontroli siereochemii reakcji naj­ lepiej sprawdza się w sztywnych uktadach cyk­ licznych.

Selekiywność reakcji III: Stereoseleklywnoić

Związki

89

cykliczne

['r/> kładem stereoscicklywnej reakcji w cząsteczce cyklicznej jest reakcja 4-mt:tylocyklohcksenonii / dimetylomiedzianeni litu, której efektem jest addycja 1,4 grnpy metylowej do enonu w pozycji p do grupy karboTiylowej (czyli reakcja rcgiosclektywna, rys. 7.4). Produktami reakcji mogą być dwa stereo izomery, w których grupy metylowe mogi^ byi? zorientowane względem siebie bądź imm. bądź cis. W praktyce głównym produktem reakcji jest izomer Iraiis. ponieważ du/y objętościowo rcageni miedzit>oi^anic/.ny podchodzi do enonu od strony mniej zatłoczonej sferycznie, tj. dalej od grupy •1-mctylowej. I.slriicje możliwość wprowadzenia kolejnego podslawnika do pierścienia, w pozycję a do grupy karbonylowej. Może to naslitpić w reakcji alkilowania jonu enolanuwego, powstałego w wyniku addycji 1,4, / a pomocą odpowiedniego związku ełeklrofllowogo. l'o raz kolejny stereochemia lej reakcji jest ^detcrminowiina czynnikami przestrzennymi. Produktem pow.stającyin w przewadze jesi len, w którym podstawniki w po/ycjach a i p są zorientowane Iratis wzglądem siebie. Taki spo^ób kontroli stereochemii reakcji zasiosow'aiio w synte/ie proslaglandyii, pr/x:dslawionej na rys. 7.5, a\\e

I .-t N Cli v _ _ j j S > \ _ ^ ("H ,),CH, :

Ei,0.-ig°C

^

BFjEljO, PhCII,

ÓTBDMS

TBDMSO

innyso

( W PA. Ul.N

'^

^+łr

tun^eUkpów

HO

CIH

TBDMSO

f^ołu^landyns P G t j

Rys. 7.5. Stereochemiczna kontrola reakql w s/ntezie proslaglandyr C:/.i{sivczki a c y k l i c z n e W cziislcczkach acyklicznych kontrola stereochemii reakcji nastręcza wiycej trudności z powodu dużo mniejszej sztywności układu. Tym niemniej istnieją reakcje, w kiórycb z dużym prawdopodobieństwem można przewidzieć budowę pr/eslrzenną produktów. NaleZy do nich reakcja addytji iiukleoniowej do acyklicznych ketonów. Jak już

Synteza orgimicznii

90

wiemy, reakcja ta moż-c zachod/ić /iinSwno w środowisku kwaśnym, jak i zasadowym. Produktem pr/ył^e/cnia ZAviązku nukleolilowcyo do prostego, ni esy metry czneiio ketonu jesl alkolinl trzeciorzędowy. Otrzymany produkt zawsze będzie racematem (tj, miesza­ niną cnancjomerów w stosunku 1 : 1), ponieważ atak nuklcoliia nio/t; / równym praw­ dopodobieństwem nastąpić znad, jak i spod płaszczyzny grupy karbony lowej (rys. 7.6). no

McM^iRr

Mc

Rys. 7.6, Adóycja związków nukleofiłowych do ketonów

Jeśli jednak na atomie węgla a w stosunku do grupy karbonylowcj znajduje się centrum stereogcniczne. wicdy obie strony grupy karbonylowcj nic ."są już równoccnne. W tym wypadku to, IKI której stmny grupy karbonylowcj nastąpi atak nukieofila, nie jest już statystycznie jednakowo prawdopodobne, a produktem reakcji jest mieszanina dia.stcreoizomerów (r)'S. 7.7). Jeśli addycja nukleolila jesl procesem odwracalnym. Addycjs ruKieofila do związku najprawdopodobniej produktem, który powstanie w prze­ kartwnylowego jest procesem wadze, będzie ten. który jest bardziej trwały teimodynanieodwracalnym wtedy, gdy micznie. Natomiast dla reakcji nieodwracalnych, np, redukcji nukleofilem jesl wodoiek (H") lub reakcji Orignarda. dominującym diaslcreoi/umerem lub kartoanion (R^. ale za­ będzie produkt uprzywilejowany kinetycznie. Dwie różne zwyczaj jest procesem od­ wracalnym w przypadku tastrony grupy karbonylowcj określane są jako re i .vi, Yizh nuhleofrii, jak alkoholan a produkty reakcji przełączania jako cv« i auli. Pełne defmicje (RO"), nuotowiec (X"} lub lycti terminów Czytelnik znajdzie w Słowniku tenninów. amina (RNHj). Mc pH

MeMgUr

H

Me

H

Me

syn- produkt ulxic/,ny

II

tv1c

anii- produkl jjłńwti)

Rys. 7.7. DiBslefeosefeklywra addycja do ketonćiw

Prawa r7ądzące slereochemią lej reakcji próbowano wyjaśnić wieloma sposobami. Pien.vsz\'m modelem, nadal często cytowanym, jest model Crama. jednak najczęściej obecnie używany jest model Fclkina -Ahna. Opiera się on na ziilo?£niu, że to, która strona grupy karbonylowej Jest uprzywilejowana do ataku nukleołlla, jesl uzałc^,nione od przeslr/ennej orientacji podstawników na cenlrum stereot;cnic/nym w stosunku do grupy karbonylowej. Zakłada się, że najbardziej reaktywnymi kontbrmerami są te. w których wiąz-mie do grupy największej na cenlrum stereogenicznym jest prostopadłe do płaszczyzny grupy karbonylowej. Dwa po?«sta!e podstawniki na centrum stereo-

Selektywność reakcji UL Slereoselekty^nnoić

91

g e n i c z n y m mogą być ułożone na d w a sposoby: najmniejszy podstawnik może znaj­ dować się w b l i s k i m sąsiedztwie k a r b o n y l o w c g n a l o m t i tlenu ( k o n i b r m e r 1, rys. 7.8) bądź, może być skierowany w d r u y ^ stronę [ k o n f o r m e r 2). Z a p a m i ę t a j m y , że o p t y m a l n y kąl natarcia nukleoHla na grupę k a r b o n y l o w ą w y n o s i 107". Pamiętając o p o w y / s / y c h lasadach, p r / c a n a i i / u j m y reakcję prz\-lączcnia n u k l c o fila do k o n t o r m e r ó w 1 i 2. W p r z y p a d k u k o n t b r m e r u 1, n u k l c o t l l zbliżający się do grupy k a r h o n y l o w e j napotka przeszkodę przestrzenną w postaci p o d s t a w n i k u średniej w i e l k o ś c i , natomiast w p r z y p a d k u k o n t b r m e r u 2 najblii-.s/y r m k l e o t i l a jest podstawnik najmniejszy. Jak należy się d o m y ś l i ć , d r u g i przypadek jest k o r z y s m i e j s z y , a co za t y m idzie, u p r z y w i l e j o w a n y m p r o d u k t e m reakcji j e s i związek 4 (rys. 7,8),

Nu II

S

Mc

M

\ S - [.Tupa najmnicjs/a .VI y.tupa ircilnifgo rozmiaru L = gtupu najwi^Ks/ii Nu:

:Nu

M\

.

Et

O

lub

Optymalny kat alaku ntikleotila na grupę karbonylową

/

-M

n—IT;—F-.i L

Jak posługiwać S\Ą modelem Fe kina -Ahna:

2 Njeupr/ywikjowany

M, F.i'

fI ,S t

Uprzywi lejowi•liny

2] Narysować związek w projekcji Newmana tak, aby największy pod­ stawnik był usytuowany prostopadle do grupy karbonylową]

Nu

M. "II

HO'

I ,S I Lf

L

11

1) Zidentyfikować najwięKszy i naj­ mniejszy podstawnik.

i:i

3) Atak nukleotila jest uprzywilejowany od lej strony grupy karbonylowej. którą przedstawia ScteZka prowadząca do uprzywilejowanego produktu 4

Me

Rys. 7.a. Zastosowanie modeiu Felkina-Ahna

92

Synteza organiczna

Reakcja może mieć inny przebieg stereochemiczny, jeśli podstawnikiem jest grupa ulegająca koordynacji, jak np, podsta\vTiik meloksylowy w [lo/ycji a do grupy karbo­ nylowej. W takim przypadku może wystąpić proces chelatowiinia przeciwnie nałado­ wanego jonu (np. kationu magnezowego w reakcji Grignarda). który zainyka cząstecz­ kę w tonnic cyklicznej (rys. 7.9). W ten sposób dostijp do grupy karbonylowej jest zjcdnej strony zablokowany przez dużj' objętościowo podstawnik, co wymusza atak nukleofila od strony przeciwnej.

y^y^'^,ONfc"

RMgHr

Ilu H H+^jO

Głi>wiiy produkt reakcji Rys. 7.9. Kontrola stereochemii reakcji nukleofilowej addycji do ketonu L» pomocą chelatowania

Podane powyżej zasady obejmują wstępną wiedzę dotyczącą osiągnięcia pożądanej .stereochemii reakcji w układach cyklicznych i acyklicznych. Dalsze szczegóły można znaleźć w literaturze cytowanej na końcu tego i poprzednich rozdziałów.

7.4. Podsumowanie Dyskusja przeprowadzona w rozdziałach 5, 6 i 7 powinna uzbroić Czytelnika w całą podstavi'Ową wicd/c, nie/liędną do z;ip rojek to wania syntezy pożądanej cząsteczki do­ celowej tam, gdzie możliwe jest powstanie więcej niż jednego izomeru. Poniżej zapro­ ponowaliśmy kilka ćwiczeń, które będą pomocne w nabyciu praktyki w projektowaniu tego rodzaju syntez.

1

Selektywność reakcji III: Slereoselektywnośi

Me

OH

M

011

,. O nJDMS

IHIJMSO

HO

Literatura uzupełniająca E.L. Flicl. SM, Wilen. I..N. Mander. Slery,>chemislr)^ of Ormanie Compounds. Wiley (1994). A, Hassimlak. The Third Dimemioii iri Organie Syniltesis. Wiley (1984). M Nogradi. Siereoseleciive Syniheiis, VCH (1987).

8. Wybrane syntezy organiczne

8.1. Wstęp H

-Nl

HO."^^^

?'>'dy n o w y c h . W celu ich p o r ó w n a n i a i przeanalizowania różnic pornii;dzy n i m i w y b r a l i ś m y cztery s|K>śrM nich, W każdej z czterech opisanych poni/.ej analiz retrosyiitetycznych a l k a l o i d ó w p i r o l i z y d y n o w y c h do b u d o w y szkieletu a z a b i c y k l o | 3 . 3 , 0 ] o k l a n o w i : g o użyto innej w y j ­ ściowej d y s k o n e k c j i . L o g i k a każdego z tych podejść Manii; ^ię w pełni Jasna w trakcie dals/t:j dyskusji, l i y s k o n e k c j e te można zapisać w następujący sposób: Przypomnijmy, ze. aby zaptojeklować syntezę molekuły docelowej, należy I. Skonstruować podstawowy szkie­ let bicykli 02 ny. II. Ulokować giupy (utikcyjne. t] pienwszo- i driigorzędowe grupy hydroksylowe oraz. w priypadku heliotridyny i retronecyny wią7ania podwójne na właściwych pozyqacti (kontrolaregiochemiczna). III. Kontrolovwac stereochemię pod­ stawników

SynKM organiczna

96

8.3. Platynecyna (2) Analiza retrosyntftjczna W pierwszym etapie analizy plalynccyny (2) dodajmy ukryte polary/acjc cz£\słoczki pochodzące od alkoholu drugo rzędowe go i od atomu azolu, Jak wid/.imy, iworzą one korzystny, zgodny układ polaryzacji. A zatem trafne wydaje się przeprowadzenie dyskonekcji nr I, prowadzącej dosynionii S(ry^. H.l).

OH

Gdy ro/.wa;>yniy griipy funkcyjne, które od­ powiadają ujemnie naładowanej c/ęSci syntonu 5, staje się jasne, że anion len rnu/na u/yskać bądź w formie związku (jrignarda, bądź poprzez oderwanie kwa­ sowego protonu za pomocą zasady. Ten drugi sposób wymaga zasloMwania dodatkowej grupy tunkcjjnej. której zadaniem będzie stabilizacja ładunku ujemnego,

Ukryła polar>Tacji w 1

powstałego w wyniku odejścia protonu oraz, którą będzie mo/na usunąć po utworzeniu pożądanego wią/ania węgiel-węgiel. 0}1

:;>

Rys. 8,1. OH

EiOjC

OH

EiOjC

Takie właśnie ptxlcjicie do syntezy platynecyny zoslato wybrane przez Rtx1era, Bourauela i Wiedenłelda [1], Jako grupę aktywującą ?iLStoso\vali oni es­ ter, co widzimy na przykładzie syntonu 6 (pamiętaj­ my, Xc ester w ugrupowaniu li-ketocstrowym można łatwo usunąć w procesie hydrolizy i dekarboksyliicji. zob. rozdz. 6). A zatem, byłoby najlepiej, aby dodat­ nio naładowana cześć syntonu 5 zawierała grupę ke­ tonową, która ułalwilaby proces dekarboksylacji po ulwor/cniu wiązania C-C - czyli powinien to rów­ nie?, być ester, jak w związ.ku 7. W len sposób, pierwsza proponowana przez nas dyskniiekcja staje się zarazem drugim etapem na­ szej analizy retrosyntelyc/noj. Pierwszym etapem są, bowiem, pr/ckształcenia grup funkcyjnych tFGl) alkoholu drugor/ędowego w keton oraz pierwszwr/^dowcgo w cstei 8, co przedslawiouo na rys. 8.2.

97

Wybrane syntezy organiczne

i^odczas ana]izv' relrosyntclycznej z^awsze musimy micti na uwadze wlaściw.^ syn­ tezę „ w przx>d" oraz pamictćić o obecności innych gnip funkcyjnych w cząstec/ci; do­ celowej. W naszym pr/ypadku możemy wykorzystać fakt. te redukcja ketonu daje hlkuliol druynrzędouy, a piinadio redukcja esiru pozwala na olr/.ymiinic alkoholu pierwszo rzędowego. W len sposób otrzymujemy dwie grupy funkcyjne docelowej platyneeyny. Dokładne zastosowanie lej tran-sfiirmacji zobaczymy później. Następnym etapem analizy relrosyntctycznej /wiijzku 2 jest dyskonekcja wiązania węgiel a/ot w związku 9 (oznaczona numerem 2), klóra prowadzi do synlonów 10 i 11. Ich odpowiednikami są akrylan etylu oraz drugorzędowa amina 12. Mimu że ana­ liza rcirosynletyc/na ji;sl cennym narzędziem planowania syntezy, nic we wszystkich przypadkach jest ona skuteczna. Syntc/ji aminy 12 jest właśnie tego przykładem. Jeżeli dodamy ukrytą polar) zacjy cząsteczki 12, suirlując od aminy i c'd dwóch grup estro­ wych, oirzymamy nic/godny układ pohiryzacji. Nie Jest zaiem jasne. Jakie rozłączenie należy tu przeprowadzić, Mimo to, Roderowi i współpracownikom [2] udało się doko­ nać syntezy związku 12, co widzimy na ry.s. S.3.

OH

rei

, O^V rn,!?!

utojc; ElOjL-

10 11

ElOjf -

- ^

U Rys. 8 2. Analiza retros/nletjrczna plaiynecyny (2) A zatem, na rys. 8.2 mamy projckl analizy relrosyntctycznej plalynecyny, spełnia­ jący /iisady wymienione w lym podręczniku. Samą .syntezę znajdziemy na rys, 8.3.

;OjEi

w

Sytiirsa organicsmi

Syntez;! Pierwszym etapem syntezy molekuły docelowej 2 (rys, 8.3) jest nuklcofilowy alak dibenzyloiiminy na alom jodu w związku 13, który prowadzi selektywnie do / u i ą / k u l-ł. Dlaczf^ij konieczna jesi ochrona }irupy aminowej? W rciiktji związku 14 / chlorkiem clykinksalilowym w obecności zasady - /f/-(-butanolanu potasu - otrzymano ketudiester 15 / wydajnością 82%. Następne kilka reakcji wykonanej w jednym naczyniu reakcyjnym. Najpierw metodą redukcji usunięto diberi/.ylową grupi; oelironną /e zwią/ku 15. otrzyniując wolną iiniinc, która w reakcji i grupą ketonową utwor/yla cykhc/.ną imini;. Przegrupowanie iminy do /.wiązku 16, u następnie jego redukcja dopro­ wadziła do oczekiwanet;o, nasyconego diestru 12. Addycja 1.4 aminy 12 do akr;-łanu etylu daje związek 17, który w obecności wodorku sodu ulega cyklizacji Dieckmanna. tworząc bicyklic/ny s/kielel plalynecyny, posiadają­ cy odpowiednią konfigurację przeslr/.enną pierścieni orazgmpy csirowej na C - l . Dckarboksylację ugrupowania p-ketoesirowcgo w z w i ą A u 18 przeprowadzono we wrzącym roztworze wodorotlenku pota.su, a otrzymany keton nie hył izolowany, lecz od rii/u f>oddiiny redukcji za pomocą borow^odorku sodowego. U/yskany kwas 7-liydroksykarboksylowy ulega spontanicznej cyklizacji do laktonu 19. Iłorowodorek sodowy w powy/s/ej reakcji zbliM się do c^ą^sieczki od mniej zatłoczonej .sterycznic strony u grupy karbonylowcj, dając alkohol \i. klóry następnie ulega laktonizacji. Koń­ cowym etapem syntezy jest redukcja laklonu l*ł / a immocą glinowodorku litowego, prowadząca do docelowej plalynecyny (2) w ośmioetapowym cyklu reakcji o całko­ witej wydajności 13%. o.n Hu.NU

WOJ:

,CO,El

0,K| l-lOjC

ilK*Oi.a.

ł

nr'IM'C >•) EiOjCcori

13

CO,El

^ / ^ USłJa

EfO:C

ro.n

.o.^f llN^y

HN--,^

II Nal(

CO. K I

EiO,C

i) k O t l ii)i>)(i«vi'«aic

lAIII,

iii) N I m i , ivll l'.1l,0

H

Rys. 8.3. Syrileza [1.2] platynecyny (3)

Ifytiritiie syntezy

99

organtcine

8.4. Retronecyna (3) - metoda 1 Analiza rctro-^yntet\'czna Inaczej niż w przypadku platynecyny (2), anali/c retrosynleHO tyczną relronecyny rozpoczniemy od ro/ważtfnia dyskonekcji typu B (zoh. podrozd/ial tj.2). Przed dokonaniem tego rozłącze­ nia rozważ>'i!iy dwa przekształcenia grup tunkcyjnycli: !) Pr7Ckształcenie piei-wHZorzij-dnwego alkoluilu w ester (eta­ pem w prziW jesi reakcja redukcji). II) Przekształcenie ptniwójnego wi;vzania ('=

»

39

,OP

41

41 Rys. 8 9. Analiza retrosynietyczna retronecyny (3) nr 2

Synteza Syntezy retronecyny opartą na analizie retrosynietyczncj dokonali Ohsawa i współpra­ cownicy |6] (rys. 8.10). 3-pirolidon 44 otrzymano z diestru 45 7 wydajnością 59%, na drodze cykli/acji Diockmanna (po uprzednim zabc/piec/eniii grupy aminowej za po­ mocz] cliloromrówc/anu etylu), a iia.st^pnie hydrolizy i dekarboksylacji powstałego kwasu p-kelokarboksylowego. Następnie, .l-pirolidon 44 w obecności katalizatora kwasowego poddano reakcji / (/r}-l.4-dihydroksybul-2-enem (43), w którym jedna z grup hydroksylowych była zabezpieczona w postaci eteru benzylowego. Pozwoliło lo na otrzymanie nienasycone­ go ketonu 46 z wydajnością 77%. F*rawclopodobnym mechanizmem tej reakcji jesl pr/egrupovvanie [3,3] sigmatropowe tworzącego sii; przejściowo eriolu eteru allilowego

Synieza organiczna

104

47, kiiirc przebiega poprzez krzeslowy układ cykliczny, z zachowaniem pełnej rc^^iu- i Nlercoselcktywności. Redukcja kcionu 46 za poniocit borowodorku sodu za­ N(X),Kł chód/,! gińwnie OŁI strony mniej /Jilłoczonej sleryezjiie. dając pożądany alkohol |i. który nalychmiasi zostaje przekształco­ ny w der bcnzylow^y 48. Kolejnym etiipem jcsl reakcja sulStan przejściowy związku 47 fenyloaminacji, szczegółowo pr/tód.ślavviona na rys. 8.8. W tym celu t;"ipPhSCI iv| K,CO, 49

ii]nrtrPBA iii)(ig[7cwaiiic jv) LułJH,

Rys. 8 10. Synieza nr 2 relronecyny 3

Dla następnego etapu omawianej sekwencji reakcji kluczowe znaczenie ma fakt, Ze powstający diastereoizomer 4*ł powstaje w pri.M;esic cyklizjicji (/ob. poniż^ij). DUiczi^^u tworzy .tit; diaslereoizomer 49? W końcowym etapie synle/.y relronecyny musi nastąpić eliminacja ugrupowania lioelerowego uraz. odblokowanie obu grup hydroksylowycli. Wiadomo, ze utlenienie

itybrane

syniezy

organiczne

n\^

lioeteru do sullbllenku oraz następująca po nim reakcja terinoiizy powoduje proces n/I-c I im i nacji di> ;ilkenii. Tak wi^c na lioclcr fenylowy 49 podziałano odczynnikiem utleniającym - kwasem /)ic być zastosowany, konieczna jest pcina wiedza na tetnat właściwości biologicz­ nych obu enancjomerów w mieszaninie.

OH

HeIJotridyna (4)

Istnieje wicie metod syiitezy cząstei:zx;k homochiralnyeh, np, poprzez zastosow'anie: homochiralnyeh materiałów wyjściowych, homochiralnyeh roageniów/związków pomocniczych, metod enzymatycznych. W omawianej pr/xv. nas synie/ie (+)-heli()tridyny użyło homochiralnego substratu kw';isii (S)-jablkowcgo, To podejście do syntezy opiera się na zastosowaniu dyskonckcji układu azabicykkj|,'^.3.0|' metody syntezy alkaloidów pirolizydynowych, z zasiosowaniem czterech różnych początkowych dyskonekcji szkieletu azabicyklD[3.3.0|oktanovveg,o. Trudno byłoby jednoznacznie stwierdzić, która z tych metoti jesi najlepsza. Każda z nich ma inne zalety - np. plaiynecynę olrzymano z najlepszą wydajnością, druya / metod syntezy retronecyny jest procesem wysoce stereoselektywnym i, oczywiście, syntez;) [-t-)-lit;liii(ridyriy Jest jedyną spośród opisanych syntezą enancjosclektywną. Jak już zjiznac/.onc) na pierwszej stronie leyo upracowania: „Roz­ ważając możliwe drogi syntez>' określonej molekuły organicznej, współczesny chemik ma do dyspozycji niewyobrażalnie ciu/ą liczbę potencjalnych transformacji. Dlatego sposób rozwiązania problemu jest w duJicj mierze kwestią osobistych opinii i interpre­ tacji".

Przypisy (I ] |2] |3 I [4 ] [5 I [fi I [7 I

E. Rodcr, T. Boiirmicl. H, Wicdcnicid. Uehigs Ann. Chem.. 1990, 6«7. n, Koder, II. Wicdcnfcld. F. tii}miwll.ie/rig,,/. Am. Chem. Soc.. 1984, 106, 295-1. S. Danisheftkj. J. Ri-gfln, Iflrobetlron Lfliers. 1981, 22. 3919. T, {)ti.'a»^a. M Ihiira, K. rukiirnoio, J Ora f''"'" • •'"'^. •IS. 3644. A R. t'lianil>erljn, J.Y.Ł,. Chur,^. leimliciSrtm l..:. w położeniu mniej zatłoczonym sicrycznic. FGI {ang.fii>icrionn!^roiip intfrconvfr.sion) - jest to proces polegający na przekształceniu jednej grupy funkcyjnej w drugą podczas analizy retrosyntetycznej.

ErylrozB

Inw'«rsja konflguracji - przekształcenie jednej cząsteczki w drugą, posiadającą odwrolną konfigurację w/ględną. Konfiguracja - stałe, niezmienne przestrzennie ułożenie atomów względem siebie w cząsteczce. Konfiguracja absolutna - oznaczenie konfiguracji R lub S na wszystkich centrach asymetryczjiych cząsteczki.

S'lim'fiik terminów

III

Konfiguracja a i p - kondyuracja a jest uZywana do określenia po/ycji podsinwTiika „w ctól"', a konfiguracja p do określenia pozycji „w yórę"" w c/ąstec/kacJi sztywnych, takicii jak np. alkaloidy piroli/ydynowe. Notabene źródłem pewnego zamieszania może być fakt, że symbole a. p, ft, 7 itd. są ii/ywane do określenia położenia podstawników względem grup funkcyjnych. Konforniscja

— przestrzenne ułożenie atomów w cząstcc/te związane z obrotami wokół wii4/ań poJedyncz>'ch- O ile c/^steczka nie jest usztywniona obecnością małych pierścieni lub wiązaii podwójnycli. może ona mieć nieskończenie wiele konformacji, ale tylko jedną konfiijuracji;.

Odpowiednik syntetyczny R

(rectus)

reagent pelniiicy funkcję syntonu.

- konfifiuracja ccnlrijm asymetrycznego charakteryzująca się zorientowaniem podstawników zgodnie z ruchem wskazówek zegara. licząc od najważniejszego do drugiego od końca pod względem pierwszeństwa (zgodnie z regułą Calina Ingolda E'rcloga), jeżeli pairzyniy w kierunku podstawnika o najmniejszej waZności wzdłuż wiązania ląc/^cego go z asymetrycznym atomem węgla.

re i si - w cząsteczkacti trygonalnych, zawierających np. grupę karbonylową lub wiązania C=C, dwie strony cząsteczki mogą być ro/różniane z wykorzystaniem ro/h/erzenia a-guly CahnaIngolda Preloga. Jeżeli trzy podslav%Tiiki X ułożymy według rcgul pierwszeństwa I w por/^dku X>Y>Z. ta strona molekuły, gdzie sekwencja ta jest z^^wlna z ruchem wskazówek zegara (I), nazywa się stroną re (lac, rectus), natomiast druga strona (II) nazywa sic stroną,v/(łac. sitmier). Iteakcju

chemosclektywna - proces, w którym jedna z grup funkcyjnycli w cząsteczce ulega reakcji, podczas gdy inne, potencjalnie zdolne do reakcji ugrupowania, pozostają niezmienione.

Reaki-ja cnai)cJusi'lcktywD» - reakcja, w której Jeden z enancjomerów powstaje lub ulega reakcji szybciej niż drugi. Ilościową miarą przewagi jednego enancjomeru nad drugim w mieszaninie jest nadmiar enancjomeryczny (ee) (ang. enansiomeńc exce.\s). Reakcju

rcsi^^cl^klywnii - reakcja, w klórcj powstanie jednego izomeru strukturalnego jest faworyzowane wobec innych możliwycli izomerów.

Y

Syntezo organiczna

113

Keukcja stereoselekt>'wna - reakcja, w której jeden stcrcoi/omcr w mieszaninie powstaje (bąd^. ulej^a reakcji) s/vhcicj niż ilrngi, co powmliije pi"zewagę uprzywilejowanego stereoizomerii w mieszaninie reakcyjnej. Reakcja stereo specyficzna reakcja, w klórej z jednego, konkretnego slereoi/omeru SLilłślralu otrzymuje się jeden, specylic/ny stereoi/omer produktu, np. reakcja S>j2, Kelcncja konflgiinicji pr/ekształcenie jednej cząstec7ki w drugą, posiadającą lę samą konfigurację względną; odwrotność inwersji konfiguracji, S {sinisler)

- konfiguracja centnim asymetrycznego o ułożeniu podstawników w kierunku odwrotnym do ruchu wskazówek zegara (licząc od pierwszego do przedostatniego}, gdy patrzymy wzdłuż wiązania łączącego węgiel asymetryczny z oslatnim według pierwszeństwa podstawnikiem.

Slereochemia

opis trój wy miarowy cli relacji przestrzennych pomiędzy alomaini w cząsteczce.

X stereo Iz om ery

II iigr7ci\'amc

Stercoizoinery - cząsteczki charakteryzujące się lą samą sekwencją atomów i wią/.ań, lecz różniące się slaiym, Irójwymiarowym ułożeniem atomów. Każdy stercoizomcr posiada swoją Linikalną kontlgurację, klóra może być przekształcona w inną jedynie za pomocą reakcji ciicmicznej (tj. tworzenia i zrywania wią/aii chemicznych), Istnieją dw-ie grupy stereo izomerów; cnancjomcry i diastereoizomery.

syn (gr. razem) - termin o znaczeniu podobnym do 7. lub cis. używany w niektórych grupach związków lub reakcji, np. syn eliminacja.

S/n e]irfiinaqa

Synton - wyidealizowany fragment cziistcc/ki (zazwyczaj kation lub anion) powstały W' wyniku dyskonckcji podczas analizy retrosyntetycznej,

trans

[\ac. naprzeciw) termin o znaczeniu podobnym do L. ale odnoszący się do identycznych atomów lub grup położonych po przeciwnych stronach wiąz.ania podwójnego. Używany rów^nicż do opisu podstawników leżących po przeciwnych stronach pierścienia cyklicznego.

Słownik

treo

terminów

-

przedrostek używany do nazwania diaslereoizomerii o konfiguracji podobnej do dwóch sąsiednich centrów asytnelrycznych w c/terowi;gIowej aldozie trcozie, lj.fl;5lub.S', R.

113

CHO

CHO

-ort HO-

HO-

-M

-H

-OH

CM^H

CH3OH

Ukry(a polaryzacja (ang, lateni polarity) - wyobrażony 2lt.3S2S..I/'naprzemienny układ ładunków dodatnich Treoia i ujemnych w cząsteczce, pomocny w trakcie analizy rctrosyntetyc/nej do znalezienia miejsc dyskonekcji oraz synionów. Ładunki ukrytej polaryzacji cz;istec7ki S4 ufoi»ne w ten sposób, że ładunek dodatni jest usytuowany na atomie węgla sąsiadującym z heteroatomem. Umpolung - niemieckie słowo unipoiung ii?ywanc jest do opisu przypadków. w których trzeba użyć syntonu o polaryzacji odwrotnej do lej, klóra normałnie jest związana z uZywaną grupą funkc>jn4 Z {zMSammen) (niem. razem) - konfiguracja, w której dwa podstawniki o wyższym pierwszeństwie (i dwa o niższym pierwszeństwie) znajdują się po tej samej stronie wiązania podwójnego.

H Z-alKen

Skorowidz acclalc jaku gnipy i^tlironiie 56-58 acctj-looclan dylu 51, 80 addycjal,4 29. 81-82, HH. 89 :oh. lei aJdycja Michaela LilkiikiiJy pinili^.ydynowc 94-108 alkeny 44,45,67 It, hydralatja 74 alkilowanie 77-80 iilkiny 35 re^Uikcja do aIkcnAw 70-71 aminy alkilowanie

65

ochrona 62.98.101 anali/4i rcirosynielyczna 16-17 azoizobisbulyroniiryl. AHJN 62 Balilwinarcguły 37 ziih. lei efekty sicreoclcklrunowe Bayera-Yilligcra utlenienie 83-84 BiR-hiiraiiikeja 45 twmwiidurowanid 75-76 honiwiHlór 54-55 /-hulyloksykarbonylowa grupa jiAo yrupa ochroL\Lia ainin 61 ccdrol

cholcsicrol .18 t:iemnicnscna renkejti

efeki inea>meryc^ny 11 efekty slereocicktrontiwe 37 zob. lei Baldwimi reguły eliminaeja 105 enancjomery 53.86 enolanowe jony 19, 77-79 cnony 20 cpi-sulfoniowe jony 102 epoksydy lK-19,31-32 cicry ben/yUiwe 5J( 59 etery (-butylUimetylosilylowc 60 etery jako grupy oehronne alkoholi 58 60 etery (-butylowc 59 etery meioksyctoksymelylo*vc (Ml-M) 5K clery- tetrti)iydn>piranylowc{llll') 58 clcry irialkilosilylowe jako grupy ochronne alkoholi 60 eiery trialkitosilylowe cnoti 78-79 etery triinopropylosilylowe 60 t"elkina-Ahna model

91

I ricdla-CraUsa acyluwanic 65. 66 llijenalu kwas dikarbtiksylowy 64

57

chcmosclektywtio.W

zoh. lei tloacelale dyskonekcje 16. 96, 97

53-57,63-66 44

cyjanki 34 c/ąslec/kicykllc/ne syntc/a 36-39 synie/a slcreosclckiywtiii 89 !iih. Igi rcaktje wcwimir«:«łSlcc7liowe eząsicczka docelowa (IM) 16 Darzensa kondensacja 32 33 dekarbok-sylacja 31.80.98 dialkikimied^^iany litu 20, 88-89 diiistereiii/itnicry H(i UlHAl.-II 50.54.102 Dicckmanna kondensacja 36-37,98, 101-103 Dielsa-Aldcra reaktja 39, 51 diciylonialiinian etylu 51, 80 diiałpropylomnidek litowy 7R. 79 diflic synteza 87,88 1.3-ditiany 33, 106

Uabriela s>7ile/,a 6! Grignarda ixlc/yiimki 18. 62. 90. 92 glinowodorck lim 43. 44 &nipy aklywiijucc 80 grupy ochronne 56-62 haloketony, a 32.33 hclioiridyna analiza rctrosyn Idy c/na 105-106 .tynie/a 106-108 Hciiry'ego reakcja 35 hirsułcn 13-14 Homera-Wadswonh a-Fm mon sa reakcje kondeii.sacja aldolciwa 49, 70 kondciiiacja bcnzoiiiowa 34-35 ksanlcigeniiin 43,44 kwas winowy 86 leukoiricii Uj 61 Lindlara katalizator

71, 73

72

SkorowUt

115

MenilleliJa sjulcza 61-62 Michaela addycja 29.51,81 H2 zob. leż addycja 1,4 monnkroialinu 94 muskaliir

substytucja elcktrofllowa w związJtach HTomaiye/nych 65-66,76 nitrowanie 76 grupy .skierowujące 76 symclria 49 synteza liniowa 47-48 synte/a zbieżna 47-48

68.73-74

iiiipt^/cnic picriticiiiii

37-3S

Nefa reakcja 35 a.P-nicnasyeone związki karbonylowc addyoja 1,2

?7.«1

addycja 1.4

81 82, H8. S9, 101

syntony

odpowiedniki sjiiuiyczni: 23 anion acylowy 33, 35-36 anion kwa.su fcaftKiksylowcgo 34 iinion formylDwy 35 odwrtkcnie polary/ćicji 30 zob. ui unipolung osmu czterollcnck 87 p