Preparatyka środków leczniczych: podręcznik dla studentów farmacji 8320005930, 9788320005936 [PDF]

Zitiervorschau

PROF. DR HAB. STANISŁAW BINIECKI

PREPARATYKA ŚRODKÓW LECZNICZYCH PODRĘCZNIK DLA STUDENTÓW FARMACJI

WYDANIE II POPRAWIONE I UZUPEŁNIONE

WARSZAWA 1933

PAŃSTWOWY ZAKŁAD WYDAWNICTW LEKARSKICH

© Copyright by Stanisław Biniecki, Warszawa 1980, 1983

Redaktor: mgr farm. Krystyna Chajecka, mgr farm. Maria Redaktor techniczny: Henryka Zochoioska Korektor: Irena Grzybowska Projekt okładki: Ewa Wlodarska-Fuks

ISBN 83-200-0593-0

Kamińska

PRZEDMOWA II wydanie podręcznika „Preparatyka środków leczniczych" zostało po­ prawione i poszerzone o kilka preparatów. Podręcznik ten zawiera opisy syntez preparatów z różnych grup farmakologicznych, stosowanych w lecz­ nictwie. Ćwiczenia tego typu pozwalają studentom pogłębić wiadomości w za­ kresie podstawowych procesów chemicznych, z jakimi zapoznali się uprzed­ nio w toku ćwiczeń z chemii organicznej. Nie mniej ważną rzeczą jest za­ poznanie studentów z jednostkowymi procesami fizycznymi przy omawianiu poszczególnych preparatów. Podane w tym podręczniku syntezy mogą być prowadzone w skali ćwierćtechnicznej w tych pracowniach, które dysponują odpowiednią aparaturą i urządzeniami. W technologii chemicznej (do której należy również technologia chemiczna środków leczniczych) ważną rolę odgrywają cztery podstawowe zagadnienia: 1) najlepsze wykorzystanie surowców, 2) aparatury produkcyjnej, 3) energii i 4) umiar technologiczny. W toku syntez środków leczniczych student powinien zwracać uwagę nie tylko na wydajność i czystość związków pośrednich i produktu końcowego, ale również na produkty uboczne i odpadowe. Niektóre z opisanych preparatów, np. -kwas 2-chimiklidynokarboksylowy, 2-metylochromon, kwas R,S-tropowy i", N-metj*ło1;ropinon-3, nie będące środkami leczniczymi, mogą być związkami- wyjściowymi przy projektowaniu syntez nowych preparatów o spodziewany^ działaniu biologicznym Przebieg syntezy środków leczniczych powinr|i''slfudenci przedstawiać sche­ matami procesów technologicznych. Do najprostszych tego typu schematów należą schematy ideowe. Poczuwam się do miłego obowiązku podziękowania Doc. dr. hab. H. Ludwickiemu, Pracownikom Zakładu Technologii Chemicznej Środków Leczniczych, Pracowni Biosyntezy Akademii Medycznej w Warszawie oraz Doktorantom wykonującym prace pod moim kierownictwem za opracowanie lub sprawdze­ nie metod syntez podanych w tym podręczniku. Autor

SPIS TREŚCI Wodorowęglan sodowy 11 Siarczan barowy . . . . 11 Wodorotlenek glinowy 12 Jodek potasowy 12 Zasadowy węglan bizmutawy 13 Srebro koloidalne 14 Formalina 14 Heksametylcnotetramina (Urotropina) 15 Jodoform 16 Kwas n-walenanowy 18 Kwas R-glutaminowy 19 R-Glukonian wapnia 20 Sól podwójna — laktobionian wapnia • bromek wapniowy • 6H a O . . 2 2 Chlorowodorek betainy 23 Chlorowodorek trimetyloaminy 23 Chlorowodorek betainy 24 Kwas salicylowy 24 Kwas acetylosalicylowy (Polopiryna) 25 Kwas 2,5-dihydroksybenzoesowy (kwas gentyzynowy) . . . . . . . 26 Kwas p-aminosalicylowy 27 m-Dinitrobenzen 27 m-Nitroanilina 28 m-Nitrofenol 28 m-Aminofenol 29 Kwas p-aminosalicylowy 30 Ester fenylowy kwasu salicylowego (Salol) 31 Fenacetyna 32 p-Nitrofenolan sodu 32 p-Nitrofenetol 32 Chlorowodorek p-fenetydyny 33 Acetyl o-o-fenetydyna 34 Gwajakolofulfonian potasu (Tiokol) 34 o-Nitro;\nizol 34 o-Anizydyna 35 Gwajakol 35 Gwajakolosuifonian potasu 37 Ester etylowy kwasu p-arrunobenzoesowego (anestezyna) 38 Kwas p-nitrobenzoesowy 38 Ester etylowy kwasu p-nitrobenzoesowego 38 Ester dylowy kwasu p-aminobenzoesowego 39 Przygotowanie dwutlenku platyny (Pt02) wg Adamsa 40 Chlorowodorek estru dietyloaminoetylowego kwasu p-aminobenzeosowego (prokaina) 41 Kwas p-acelyloaminobenzoesowy 41

5.

Dietyloaminoetanol Chlorowodorek estru dietyloaminoetylowego kwasu p-aminobenzeosowego a-Dietyloamino-2,3-dimetyloacetanilid (lidokaina) Chlorek kwasu chlorooctowego a-Chloro-2,6-dimetyloacetanilid a-Dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilid l-Fenylo-2,3-dimetylopirazolinon-5 (fenazon) Fenylohydrazyna Acetylooctan etylu l-Fenylo-3-metylopirazolinon-5 l-Fenylo-2,3-dimetylopirazolinon-5 l-Fenylo-2,3-dimetylo-4-dimetyloaminopirazolinon-5 (aminofenazon) . . . l-Fenylo-2,3-dimetylo-4-nitrozopirazolinon-5 l-Fenylo-2,3-dimetylo-4-aminopirazolinon-5 . . . . l-Fenylo-2,3-dimetylo-4-dimetyloaminopirazolinon-5 l-Fenylo-2,3-dimetylo-5-pirazolinometyloaminometanosulfonian sodu (noramidopiryna) l-Fenylo-2,3-dimetylo-4-metyloaminopirazolinon-5 Metanosulfonian sodu l-fenylo-2,3-dimetylo-4-metyloamino-5-pirazolinonu Kwas 2-fenylocynchoninowy Izonitrozoacetanilid Izatyna Kwas 2-fenylocynchoninowy Kwas l-(p-chlorobenzoilo)-2-metyIo-5-metoksy-3-indolilooctowy (indometacyna, Metindol) Kwas lewulinowy p-Metoksynitrobenzen p-Anizydyna Sól sodowa kwasu p-metoksyfenylohydrazynosulfonowego N'-Formylo-N-(p-metoksyfenylo)-hydrazyna N'-Formylo-N-(p-metoksyfenylo)-N-(p-chlorobenzoilo)-hydrazyna i chloro­ wodorek N-(p-metoksyfenylo)-N-(p-chlorobenzoilo)-hydrazyny . . . . Kwas l-(p-chlorobenzoilo)-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy . . . . Kwas 2-(4-izobutylofenylo)-propłonowy (ibuprofen) Bromek izopropylu Izobutylobenzen p-Izobutyloacetofenon Kwas 2-(4-izobutylofenylo)-propionowy Sulfanilamkl Chlorek kwasu acetylosulfanilowego Amid kwasu acetylosulfanilowego Amid kwasu sulfanilowego (p-aminobenzenosulfonoamid) 2-(Sulfanilamido)-tiazol (sulfatiazol) Eter 1,2-dichlorodietylowy 2-Aminotiazol 2-[bis-(Acetylosulfanililo)-amido]-tiazcl 2-(Sulfanilamido)-tiazol l,l-Diokso-6-chloro-7-sulfonoamido-l,2,4-benzoti( r jdiazyna (chlorotiazyd) . . . m-Nitroanilim. m-Chloronitrobenzen rn-Chioroanilina 4.6-Disnlfochlorek 3-chloroaniliny 4,6-Disulfor.oamido-3-ehioroanilir.a

6

42 43 46 46 46 47 48 48 49 50 50 52 52 52 53 54 54 55 56 56 57 57 58 58 59 59 60 61 61 63 63 63 64 65 65 67 67 68 69 69 69 70 71 72 73 73 73 74 75 76

l,l-Diokso-6-chloro-7-sulfonoamido-l,2,4-benzotiodiazyna l,l-Diokso-6-chloro-7-sulfonoamido-3,4-dihydro-l,2,4-benzotiodiazyna chlorotiazyd) N-(p-Toluenosulfonylo)-N'-butylomocznik (tolbutamid) Pierwszy sposób otrzymywania Drugi sposób otrzymywania Chlorowodorek |3-fenyloetylobiguanidu (fenformina) Chinaldyna Kwas 8-hydroksy-6-chinolinosulfonowy o-Nitrofenol i p-nitrofenol o-Aminofenol 8-Hydroksychinolina Kwas 8-hydroksy-6-chinolinosulfonowy 5,7-Dichloro-8-hydroksychinaldyna (chlorchinaldol, Chlorchinaldin) 8-Hydroksychinaldyna 5,7-Dichloro-8-hydroksychinaldyna Mleczan 2-etoksy-6,9-diaminoakrydyny (mleczan etakrydyny) 2-Chloro-4-nitrotoluen Kwas 2-chloro-4-nitrobenzoesowy Kwas N-(4-etoksyfenylo)-4-nitroantranilowy 2-Etoksy-6-nitro-9-chloroakrydyna 2-Etoksy-6-nitro-9-aminoakrydyna 2-Etoksy-6,9-diaminoakrydyna Mleczan 2-etoksy-6,9-diaminoakrydyny 2,2-bis-(p-Chlorofenylo)-l,l,l-trichloroetan (DDT) Kwas nikotynowy Amid kwasu nikotynowego Ester etylowy kwasu nikotynowego Amid kwasu nikotynowego , N-Hydroksymetyloamid kwasu nikotynowego (Cholamid) Dietyloamid kwasu nikotynowego (niketamid, Cardiamidum) Hydrazyd kwasu nikotynowego Kwas izonikotynowy Ester etylowy kwasu izonikotynowego Hydrazyd kwasu izonikotynowego Kwas fenyloetylobarbiturowy (fenobarbital, Luminal) Pierwszy sposób otrzymywania Drugi sposób otrzymywania , Imid kwasu 3-metylo-3-etyloglutarowego Ester etylowy kwasu cyjanooctowego Imid kwasu 2,4-dicyjano-3-metylo-3-etyloglutarowego Kwas 3-metylo-3-etyloglutarowy Bezwodnik kwasu 3-metylo-3-etyloglutarowego Imid kwasu 3-metylo-3-etyloglutarowego 5-Fenylo-5-etyloh€:ksahydropirymidyno-4,6-dion Kwas fenyloetylomalonowy Diamid kwasu fenyloetylomalonowego 5-Kenylo-5-ety!oheksanydropirymidyno-4,6-dion 5,5-Difenylohydantoina (fenytoina, Hydantoinal) Benzoina Benzyl 5,5-Dił.enylohydantiina Kwas o-cbiorobenzoesowy

76 (hydro-

. . .

77 78 78 81 83 83 84 84 85 86 87 87 87 88 89 89 89 90 91 91 92 92 93 94 95 95 95 96 96 97 97 98 98 99 99 104 106 106 107 108 108 1C9 109 109 110 111 1!1 111 112 112 113 7

2-Chloro-10-(3'-dimetyloaminopropylo)-dibenzotiazyna (chloropromazyna) 114 Kwas N-(3-chlorofenylo)-antranilowy 114 3-Chlorcdifenyloamina 115 2-Chlorodibenzotiazyna 115 Cyjanohydryna etylenu 116 3-Aminopropanol . . . 117 3-Dimetyloaminopropanol 117 l-Chioro-3-dimetyloaminopropan 118 10-(3'-DimetyloamincpropyIo)-2-chlorodibenzotiazyna 119 Chlorowodorek 4-tienku 7-chloro-2-metyloamino-5-fenylo-3H-l,4-benzodiazepiny (chlorodiazepoksyd, Elenium) 120 2-Amino-5-chlorobe.nzofenon 120 o i (3-Oksym 2-amino-5-chlorobenzofenonu 121 3-Tlenek 2-chlorometylo-4-fenyio-6-chlorochinazoliny . . . . 122 4-Tlenek 7-chloro-2-metyioamino-5-fenylo-3H-l 1 4-benzodiazepiny oraz jej chlorowodorek 122 7-Chloro-l-metylo~5-fenylo-i,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 (diazepam, Relanium) 123 4-Tlenek-7-chloro-5-ienylo-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 . . 123 4-Tlenek-7-chloro-l-metylo-5-fenylo-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 . 124 7-Chloio-l-metylo-5-fenylo-l,3-hihydro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 125 Chlorowodorek 1-hydrazynoftalazyny 125 Kwas ftalaldehydowy . . . . 125 Ftalazon-1 . . . . ,127 l-Ch!oroftalazyna 129 1-Iiydrazynoftalazyna 130 Chlorowodorek 1-hydrazynoftalazyny . 130 Wodzian terpiny 131 Bromokamfora . 132 2-Metylochromon . 133 Octan fenylu .133 o-Hydroksyacetofenon . 133 o-Hydroksyacetyloacetofenon 134 2-Metylochromon .135 4-Metylo-5-((3-hydroksyetylo)-tiazol , 136 a-Acetylo-y-butyrolakton . 136 a-Acetylo-cc-chloro-y-butyroiakton 136 Octan 3-acetylo-3-chlorcpropylu 137 Ditiokarbaminian amonu . . 138 2-Merkaptc-4-metyLo-. r HP-aeetoksyetyIo)-tiazol 138 4-Metylo-5-(|3-hyd.coksyety!o;-tiazol 139 1,2-Etanodl.sulfonlan 4-]nelylo-5-(2-chloroetylo)-tiazolu 140 4-Metyio-5-(2-chloroety''o)-tśazol 140 1,2-Elanodisufonian 4-metylo-5-(2-chJoroetylo)-tiazolu 141 Witamina K 3 141 2-Metvlo-1.,4-nai'tocbinon 141 2-Metylo-],4-naftcbydrochmon 142 S61 sodowa disiarczauu 2-rnetylo-l,4-iiaftohydrochinonu 143 P-Alanina 144 Pierwszy sposób otrzymywania 144 Drugi sposób otrzymywania 145 Chlorowodorek R,S-l-izopropyloamino-3-(a-naftoksy)-propanolu-2 (propranolol, Inderal, Obsidan) 146

8

l-(a-Naftoksy)-2,3-epoksypropan . . . . Chlorowodorek R,S-l-izopropyloammo-3(ct-naftoksy)-propanolu~2 Tetrazotan pentaerytrytolu (Pentrit) Pentaerytrytol Tetrazotan pentaerytrytolu . Chlorowodorek 2-(benzylo)-imidazoliny Nitryl kwasu fenylooctowego . . . . . . Chlorowodorek iminoestru etylowego kwasu fenylooctowego Chlorowodorek 2-(benzylo)-imidazoliny Chlorowodorek 2-(benzylol'enyloaminometyloMmidazoliny (Phenazołuium/ Nitryl kwasu glikolowego . . . . . . . . Chlorowodorek estru iminoetylowego kwasu glikolowego Chlorowodorek 2-(hydroksymetylo)-imidazoliny Chlorowodorek 2-(chlorometylo)-imidazoliny Benzyloanilina Chlorowodorek 2-(benzyiofenyloammometylo)-imidazolmy Pantotenian wapnia . . . . . Acetonocyjanohydryna . . . . . . Aldehyd 2,2-dimetylo-3-hydroksypropionowy 2-Hydroksy-3,3-dimetylo-Y-butyrolakton . Pantotenian sodu R,S-Pantotenian wapnia . . . . Siarczan chininy . . Chinina . . . . . . Chlorowodorek kwasu chmuklidyno-2-karboksylowego Chlorowodorek 4-(2,2-dietoksykarbonylowiny!o)-pirydyny Chlorowodorek 4-[(2,2-dietoksykarbonylo)-etylo]-piperydyny Bromowodorek 4-[(2,2-dietoksykarbonylo-2-bromo)-etylo]-piperydyny 2,2-Dietoksykarbonylochinuklidyna Chlorowodorek kwasu chinuklidyno-2-karboksylowegn Kwas R,S-tropowy Ester metylowy kwasu formyiofenylooetowego Ester metylowy kwasu R,S-tropowego . . . . Kwas R,S-tropowy fi-Fenyloizopropyloamina (R,S-amfetamina) . . . . . . Nitryl kwasu ct-acetylofenylooctowego . . . . Fenyloaceton R,S-l-Fenylo-2-aminopropan 1,3,7-Trimetyloksantyna (kofeina) . 4,5-Diaminouracyl . 2,S-Dihydroksypuryna (ksantyna) 1,3,7-Trimetyloksantyna l-(2,3-Dihydroksypropylo)-teobromma (proteobromina, Theocartun) . . Teobromina l-Chloro-2,3-propanodiol l-(2,3-Dihydroksypropy".o)-teobromina Winian dihydrokodeiny Przygotowanie katalizatora palladowego na węglu aktywowanym fi O"/*; Epinefryna (Adrenalinum) 4-Chloroacetylopirokatechoł 4-(Met.y;oaminoacetylo)-pirokatechol (adrenalon) R.S-Epinefryna S-F.pinefryna

146 146 147 147 148 149 149 149 150 151 151 151 152 153 153 154 155 155 156 156 157 158 158 159 160 i60 161 161 162 162 163 163 164 164 165 165 166 166 167 167 163 169 !70 . 170 171 171 .172 !74 175 175 170 177 178 9

Chlorowodorek 2-(izopropyloamino)-l-(3,4-dihydroksyfenylo)-etanolu (izoprenalina) Chlorowodorek izopropyloamino-3,4-dihydroksyacetofenonu Chlorowodorek R,S-2-(izopropyloamino)-l-(3,4-dihydroksyfenylo)-etanolu . . 4,4'-Dihydroksy-a,P-dietylostylben (dietylostylbestrol) Anizoina Dezoksyanizoina Etylodezoksyanizoina a, (3-bis(p-Metoksyfenylo)-a,p-dietyloetanol 4,4'-Dimetoksy-a,p > -dietylostylben 4,4'-Dihydroksy-a,{S-dietylostylben 8-Metyio-8-azabicyklo(3,2,l)oktanon-3 (N-metylotropinon) Cykloheptanon l,4-Dioksaspiro(4,6)undekan 2,7-Dibromo-l,4-dioksaspiro(4,6)undekan 2\6'-Dieno-l,4-dioksaspiro(4,6)undekan 2,6-Cykloheptadienon 8-MetyIo-8-azabicyklo(3,2,l)oktanon-3 Cholesterol A 4 -Cholestenon-3 Ergosterol Białczan taniny Chlorowodorek S-histydyny Insulina Digitoksyna

178 178 179 180 180 181 181 182 183 183 184 184 185 186 186 187 187 188 189 190 191 191 193 194

WODOROWĘGLAN SODOWY Na2C03 + H20 + C 0 2 = 2NaHC03 Odczynniki: węglan sodowy krystaliczny dziesięciowodny dwutlenek węgla etanol 95°

50 g ok. 40 cm 3

W kolbie stożkowej (Erlenmeyera) pojemności 250 c m ' rozpuszcza się 50 g krystalicznego w ę g l a n u sodowego w 75 cm 3 wody. Przez r u r k ę umieszczoną w k o r k u i sięgającą do dna kolby w p r o w a d z a się z butli lub z a p a r a t u Kippa d w u t l e n e k węgla. N a d m i a r d w u t l e n k u węgla odprowadza się drugą rurką, za­ kończoną pod dolną powierzchnią k o r k a . Zawartość kolby w czasie w y s y c a ­ nia należy często wstrząsać. Po 1—2 godzinach zamyka się dopływ d w u t l e n ­ ku węgla i wydzielony wodorowęglan sodowy odsącza na lejku sitowym. Osad p r z e m y w a się zimną wodą, następnie etanolem, po czym suszy w eksykatorze. Wydajność: 20—25 g. Właściwości. Biały, krystaliczny proszek o słonawym, słabo ł u g o w a t y m s m a k u ; rozpuszcza się w 12 cz. wody, bardzo t r u d n o w 95° etanolu. W cza­ sie ogrzewania w o d n y c h roztworów w t e m p . powyżej 50°C w o d o r o w ę g l a n przechodzi w w ę g l a n sodowy.

SIARCZAN BAROWY BaCl 2 + H2SO4 = BaSOi -f 2HC1 Odczynniki: chlorek barowy kwas siarkowy 16°/o

12,5 g 29 cm 3

W zlewce pojemności 150 cm', zaopatrzonej w mieszadło, rozpuszcza się 12,5 g chlorku barowego w 50 cm 8 wody. Do roztworu, szybko mieszając, w p r o w a d z a się z w k r a p l a c z a rozcieńczony k w a s siarkowy (ok. 29 cm 3 ), aż przesącz p o b r a n e j próbki z rozcieńczonym k w a s e m s i a r k o w y m przestanie tworzyć zmętnienie. Wydzielony osad siarczanu b a r o w e g o p r z e m y w a się w o ­ dą przez d e k a n t a c j ę do zaniku reakcji na obecność chlorków Pozostały osad odsącza się na lejku sitowym i suszy w t e m p . 100°C. ? o sproszkowaniu w moździerzu siarczan b a r o w y przesiewa się przez gęste sito. Wydajność: 11,0—11,5 g. Właściwości. Biały, miałki proszek merozuuszczakiy w wodzie i rozcieńczo­ nych kwasach. 11

WODOROTLENEK GLINOWY 2AlK(SOi)2 + 3 N a 2 C 0 3 + 3 H 2 0 = 2A1(0H) 3 + 3 C 0 2 + K2SO4 +- 3 N a 2 S 0 4 Al(OH) 3 + 3HC1 = AICI3 + 3 H 2 0 AICI3 + 3NH4OH = Al(OH) 3 + 3NH4CI Odczynniki: ałun glinowo-potasowy węglan sodowy krystaliczny kwas solny 25"/o amoniak, roztwór 10°/o

100 120 ok. 90 ok. 130

g g 3 cm 3 cm

W kolbie stożkowej pojemności 1.5 dni 3 rozpuszcza się na gorąco iOO g ałunu w 1 dm 3 wody. Roztwór ten wlewa się powoli do gorącego roztworu 120 g krystalicznego w ę g l a n u sodowego w 750 cm 3 w o d y (kolba stożkowa pojemności 3 dm-), po czym zostawia się na kilka godzin na łaźni w o d n e j . Następnego dnia zlewa się ciecz znad osadu i s u r o w y wodorotlenek glinowy p r z e m y w a przez dekantację wodą wodociągową tak długo, aż odczyn cieczy będzie obojętny. Z kolei osad odsącza się na lejku sitowym i p r z e m y w a wodą destylowaną. W celu dalszego oczyszczenia wilgotny w o d o r o t l e n e k glinowy rozpuszcza się na gorąco w 2 5 % kwasie solnym (ok. 90 cm 8 ) i w l e w a do 1 dm 3 ciepłego r o z t w o r u a m o n i a k u (120 cm 3 1 0 % r o z t w o r u a m o n i a k u + -f 830 cm 3 wody). Mieszanina powinna w y k a z y w a ć w y r a ź n y odczyn zasado­ w y (w p r z e c i w n y m razie należy do r o z t w o r u dodać amoniaku). Wydzielony wodorotlenek glinowy p r z e m y w a się przez dekantację n a j ­ pierw wodą wodociągową, później wodą destylowaną. Po odsączeniu n a lej­ ku sitowym osad suszy się na talerzu w suszarce w t e m p . 40°C. Wydajność: 25 g. Właściwości. Biały, bezpostaciowy proszek bez s m a k u i zapachu. Rozpusz­ cza się w rozcieńczonych k w a s a c h m i n e r a l n y c h i roztworach wodorotlenków potasowców.

JODEK POTASOWY 3Fe -1- 61 = 3FeI 2 3FeI 2 + I 2 = Fesls Fe 3 Is + SKHCOu + H2O == 3KI + F e 3 0 4 • H2O

8CO2 + 4 H 2 0

Odczynniki: jod drobno sproszkowany żelazo sproszkowane woda wodorowęglan potasowy wodorotlenek potasowy woda

14.3 3,7 50 8,35 0,05 44,5

g g 3 cm g g 3 cm

} ! roztwór A I \ ) roztwór B

Do moździerza odważa się 3,7 g sproszkowanego żelaza i wlewa 35 c m ' wody. Ucierając, porcjami dodaje siq 11,1 g drobno sproszkowanego jodu. Mieszaninę reakcyjną z kolei przenosi się do kolby stożkowej (z korkiem na 12

szlif) i raz po raz mieszając zostawia na kilka godzin. Następnie osad odsą­ cza się na lejku sitowym i p r z e m y w a 15 cm 3 wody. Do przesączu dodaje się resztę, t j . 3,7 g jodu (roztwór A). Osobno w kolbie stożkowej rozpuszcza się 8,85 g w o d o r o w ę g l a n u potaso­ wego w 44,5 cm 3 cieplej wody, wysyca d w u t l e n k i e m węgla i dodaje 0.05 g wodorotlenku potasowego (roztwór B). Ciepły roztwór B przelewa się do parownicy pojemności 200 cm 3 i, m i e ­ szając, w p r o w a d z a się porcjami roztwór A. Jest rzeczą ważną, aby odczyn mieszaniny reakcyjnej po dodaniu roztworu A był słabo zasadowy wobec papierka lakmusowego. W czasie w p r o w a d z a n i a roztworu A, roztwór B w p a r o w n i c y należy mieszać. Wydzielony osad tlenku żelazawo-żelazowego odsącza się na lejku sitowym i p r z e m y w a 2-krotnie 15 cm 3 gorącej wody. Złączone przesącze zagęszcza się w p a r o w n i c y na łaźni w o d n e j i w m i a r ę wydzielania kryształów odsącza się na lejku sitowym, a przesącz poddaje się dalszemu zagęszczeniu. Z e b r a n e kryształy jodku potasowego spryskuje się r o z t w o r e m tiosiarczanu sodowego 1 : 1000 i suszy w suszarce w t e m p . 120°C. Wydajność; ok. 17 g jodku potasowego. Właściwości. J o d e k potasowy rozpuszcza się w 0,75 cz. w o d y , w 12 cz. e t a ­ nolu.

ZASADOWY WĘGLAN BIZMUTAWY 2Bi + 8HNO3 = 2Bi(N0 3 )s + 4 H 2 0 + 2NO 2Bi(N0 3 ) 3 + 3(NH4) 2 C0 3 = (BiO) 2 C0 3 + 6 N H 4 N 0 3 + 2 C 0 2 Odczynniki: bizmut rozdrobniony kwas azotowy 48°/o węglan amonowy

20 g ok. 57 cm 3 60 g

W kolbie trójszyjnej pojemności 100 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, wkraplacz 1 r u r k ę do odprowadzania tlenków azotu, umieszcza się 20 g rozdrobnionego bizmutu. Z kolei, mieszając, z w k r a p l a c z a w p r o w a d z a się 57 cm 3 4 8 % k w a s u azotowego. Pod koniec mieszaninę reakcyjną ogrzewa się na łaźni w o d n e j do zaniku tlenków azotu. Następnie zawartość kolby pozo­ stawia się na kilka godzin, po czym zlewa przezroczystą ciecz znad zanie­ czyszczeń i rozcieńcza ją wodą, dopóki nie powstanie zmętnienie. Zmętnienie to u s u w a się kiikoma k r o p l a m i kwasu azotowego. Oddzielnie w kolbie stożkowej pojemności 1 dm 3 przygotowuje się roz­ twór 60 g w ę g l a n u amonowego w 400 cm' wody i. mieszając, w p r o w a d z a porcjami uprzednio p r z y g o t o w a n y roztwór azotanu bizmutawego. Po zakoń­ czeniu reakcji odczyn mieszaniny reakcyjnej powinien być słabo zasadowy. W razie potrzeby należy dodać jeszcze roztworu w ę g l a n u amonowego. W y ­ dzielony osad zasadowego w ę g l a n u bizmutawego p r z e m y w a się wodą przez dekantacir; do zaniku reakcji na obecność azotanów. Po ostatnim przemyciu wodą pozostały osad suszy się na p a r o w n i c y lub na talerzu w t e m p . 30—40 = C. U w a g a : ługi pokrystaliczne po zasadowym węglanie b i z m u t a w y m można po zobojętnieniu k w a s e m azotowym j)rzerobić na azotan amonowy. Wydajność: 22—23 g. Właściwości. Biały lub żółtawobiały proszek nierozpuszczalny w wodzie i etanolu 13

SREBRO KOLOIDALNE Odczynniki: kwas cytrynowy węglan sodowy krystaliczny siarczan żelazawy azotan srebra, roztwór 10"/o etanol 95° cytrynian sodu, roztwór 5°/o

16,9 34,5 15 50 150

g g g 3 cm cm 3

W kolbie pojemności 0,5 dm 8 rozpuszcza się 16,9 g k w a s u c y t r y n o w e g o w 20 cm 3 wody, po czym zobojętnia się za pomocą krystalicznego w ę g l a n u sodowego (ok. 34,5 g). Aby pozbyć się d w u t l e n k u węgla, zawartość kolby stożkowej ogrzewa się n a łaźni w o d n e j i uzupełnia się wodą do m a s y 82,1 g. Do r o z t w o r u c y t r y n i a n u sodu dodaje się 50 cm 3 3 0 % siarczanu żelazawego i po ostudzeniu, mieszając, w l e w a się 50 cm 3 1 0 % r o z t w o r u azotanu s r e b r a . Wydziela się koloidalny osad s r e b r a *, k t ó r y p r z e m y w a się 3-krotnie przez d e k a n t a c j ę 50 cm 8 5 % c y t r y n i a n u sodu (roztwór c y t r y n i a n u sodu p r z y g o t o ­ wuje się analogicznie jak wyżej i rozcieńcza wodą). Pozostałe po ostatnim z d e k a n t o w a n i u srebro rozpuszcza się w najmniejszej ilości wody i w y t r ą c a przez dodanie podwójnej objętości 95° etanolu. Rozpuszczanie srebra w w o ­ dzie i wydzielanie za pomocą 95° etanolu p o w t a r z a się jeszcze raz. P o zde­ k a n t o w a n i u etanolu srebro przenosi się do parowniczki i pozostawia w t e m p . 30°C w celu o d p a r o w a n i a etanolu. Resztki etanolu u s u w a się w e k s y k a t o r z e próżniowym. Wydajność: 2,8—3 g. Właściwości. B r u n a t n o c z a r n y lub niebieskoczarny proszek o połysku m e ­ talicznym. W wodzie t w o r z y zawiesinę koloidalną. P r z y dłuższym przecho­ w y w a n i u przechodzi w koloid n i e o d w r a c a l n y .

FORMALINA (ROZTWÓR ALDEHYDU MRÓWKOWEGO) CH 3 OH + O - > HCHO + H2O Odczynniki: metanol siatka miedziana lub srebrna kwas siarkowy stężony lód

100 cm 3

A l d e h y d m r ó w k o w y otrzymuje się przepuszczając p a r y m e t a n o l u w s t r u ­ mieniu powietrza przez rozżarzoną siatkę miedzianą, a n a s t ę p n i e oziębiając je. Dla w y k o n a n i a p r e p a r a t u należy zestawić a p a r a t u r ę , jak podano na ryc. 1. Płuczkę, zawierającą stężony k w a s siarkowy, łączy się z zanurzoną głębo­ ko w łaźni wodnej kolbą destylacyjną pojemności 250 cm 3 . R u r k a łącząca * Ze względu na elektrododatni charakter żelaza srebro wydziela się z roztworu w postaci metalu. Cytrynian sodu jest stabilizatorem. 14

płuczkę, umieszczona w k o r k u g u m o w y m , p o w i n n a dochodzić niemal do dna kolby. Koniec r u r k i o d p ł y w o w e j kolby destylacyjnej zakończony jest kapilarą o średnicy 1 m m i u m o c o w a n y za pomocą korka w r u r z e do spalań (ze szkła S u p r e m a x ) długości 300 m m , uniesionej pod niewielkim kątem. W r u ­ rze tej w odległości 60 m m od r u r k i odpływowej kolby destylacyjnej umiesz­ cza się zwiniętą siatkę miedzianą długości 40 m m . G ó r n y koniec r u r y do spalań połączony jest z pionową, niezbyt długą chłodnicą, z którą połączone są d w a odbieralniki, łączące się ze sobą i chłodzone podczas destylacji wodą z lodem. D r u g i odbieralnik połączony jest z pompką wodną.

Ryc. 1. Aparatura do otrzymywania formaliny. Do kolby destylacyjnej, znajdującej się w łaźni w o d n e j o t e m p . 46—47°C. w l e w a się 100 cm 3 metanolu, u r u c h a m i a się p o m p k ę wodną i ostrożnie ogrze­ w a palnikiem siatkę miedzianą aż do rozżarzenia. P r z y w ł a ś c i w y m uregulo­ w a n i u dopływu powietrza i m e t a n o l u żarzenie siatki miedzianej u t r z y m u j e się także i po odstawieniu palnika. P o oddestylowaniu m e t a n o l u w odbieral­ niku znajduje się roztwór a l d e h y d u m r ó w k o w e g o w metanolu. Wydajność: 90—100 cm 3 2 5 % a l d e h y d u m r ó w k o w e g o *. Właściwości. F o r m a l i n a jest bezbarwną, przezroczystą cieczą o swoistym, ostrym zapachu, silnie drażniącym błony śluzowe dróg oddechowych. G ę ­ stość w z g l ę d n a 1081—1092 g/dm 3 . Miesza się z wodą, etanolem i acetonem; nie miesza się z e t e r e m . F o r m a l i n a ma odczyn obojętny albo słabo k w a ś n y . W niskiej t e m p e r a t u r z e w y t r ą c a się biały osad polimeru t r i o k s y m e t y l e n u (CH20) n , tzw. p a r a f o r m a l d e h y d .

HEKSAMETYLENOTETRAMINA (UROTROPINA) 6HCHO + 4NH 3 - > (CH 2 ) 6 N4 + 6 H 2 0 Odczynniki: aldehyd mrówkowy, roztwór 40%> (formalina) amoniak 25°/o etanol 95%

75 cm 8 65 cm 3 100 cm 8

* Według FP IV zawartość aldehydu mrówkowego w preparacie powinna wy­ nosić nie mniej niż 35% i nie więcej niż 40%. 15

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, t e r ­ m o m e t r i w k r a p l a c z , umieszcza się 75 cm 3 formaliny, a następnie chłodząc z z e w n ą t r z wodą z lodem i mieszając dodaje się 65 cm 3 2 5 % a m o n i a k u . T e m p e r a t u r a zawartości kolby nie powinna przekroczyć 15°C. Z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem wodę (temp. łaźni 55—60 C C). Wydzielony osad odsącza się na lejku sitowym i p r z e m y w a wodą. Wydajność surowego p r o d u k t u wynosi ok. 15 g. W celu oczyszczenia s u r o w y p r o d u k t poddaje się krystalizacji ze 100 cm 8 95° etanoLi. Wydzielone po oziębieniu k r y s z t a ł y odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i suszy w e k s y k a t o r z e próżniowym nad chlorkiem w a p n i o ­ w y m . Ługi pokrystaliczne zagęszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości ok. 50 cm 3 , odsącza się wydzielony osad i łączy z p i e r w s z y m r z u t e m . Wydajność: 11—12 g. Właściwości. B e z b a r w n e , błyszczące, d r o b n e k r y s z t a ł y albo biały, k r y s t a ­ liczny proszek bez zapachu, o słodkawo-gorzkim s m a k u . Urotropina ogrze­ w a n a sublimuje, ale nie topi się. Rozpuszcza się w 1,5 cz. wody, w 10 cz. e t a ­ nolu, w 15 cz. chloroformu; bardzo t r u d n o rozpuszcza się w eterze. P a l i się na powietrzu.

JODOFORM Metoda

elektrolityczna

81- -+- CH3CH2OH + 9 0 H - + 1 0 F - - > C H I 3 + CO3— + 7 H 2 0 + I Odczynniki: jodek potasowy węglan sodowy bezwodnv etanol 96° ' '

25 g 20 g 50 cm -i- 160 cm3 3

Jeżeli obojętny lub zasadowy roztwór jodku potasowego podda się e l e k t r o ­ lizie, to między w y d z i e l o n y m na anodzie jodem a j o n a m i w o d o r o t l e n o w y m i z a w a r t y m i w roztworze powstaje u k ł a d r ó w n o w a g i : 3I 2 + 4 0 H - - > 2HIO + I O - + 3 1 - -}- H2O Z kolei a IO-

zachodzi

reakcja

miedzy

wytworzonym

kwasem

podjodawym

2HIO -f I O " ~v IO3- + 2 1 - + 2H + Z r ó w n a ń 1 i 2 wynika, że: 3I 2 -f 6 O H " - > IO3- + 51- + 3 H 2 0 Najodpowiedniejsze pH dla elektrolitycznej syntezy jodoformu — to p H w y t w o r z o n e przez roztwór w ę g l a n u . J a k widać z przedstawionych r ó w n a ń , na katodzie powstają jony wodorotlenowe, k t ó r e powodują wzrost pH roz­ t w o r u i tym s a m y m sprzyjają p o w s t a w a n i u jodanów. Aby temu zapobiec, przepuszcza się d w u t l e n e k węgla, k t ó r y zobojętnia jony wodorotlenowe. Naczyniem elektrolitycznym jest słoik pojemności 0,5 dm 3 (średnica 6 cm, wysokość 12 cm). Umieszczony jest on w zlewce (zawieszony na drutach) — jak na ryc. 2 . — i e g r z e w a n y za p o ś r e d n i c t w e m ciepłej wody. J a k o anody 16

używa się blaszki platynowej o powierzchni 3 X 5,5 cm. Blaszka ta jest spawana lub zawieszona na druciku platynowym zatopionym w rurce szkla­ nej. Katoda składa się z blaszek ołowianych o wymiarach 2,5 X 3,5 cm; są one złączone wąskimi kołnierzami ołowianymi wcementowanymi w rurki szklane. Elektrody ołowiane owinięte są papierem pergaminowym. Korek zamykający naczynie elektrolityczne ma 6 otworów. Przez 2 otwory przecho­ dzą rurki z przewodami katodowymi, przez trzeci — rurka z drucikiem pla-

Ryc. 2 Ryc 3 Ryc. 2. Aparat do elektrolitycznego otrzymywania jodoformu: a — anoda, b — ka­ toda, c — rurka do wprowadzania dwutlenku węgla, t — termometr. Ryc. 3. Schemat urządzenia do otrzymywania jodoformu metodą elektrolityczną: A — amperomierz, V — woltomierz, a — anoda, b — katoda. tynowym anody. Ponadto przez korek przechodzą rurki do wprowadzania dwutlenku węgła i odprowadzania gazów. W korku umieszczony jest rów­ nież termometr. Do naczynia elektrolitycznego wlewa się roztwór o następującym składzie: 25 g jodku potasowego, 20 g bezwodnego węglanu sodowego w 20 cm3 wody i 50 cm3 96° etanolu. Przez roztwór — po ogrzaniu do temp. 67—70°C — przepuszcza się dwu­ tlenek węgla z aparatu Kippa. Dwutlenek węgla z aparatu Kippa przecho­ dzi najpierw przez płuczkę z wodą, następnie przez płuczkę pustą, zabezpie­ czającą ciecz w naczyniu elektrolitycznym przed cofnięciem, a w końcu przez rurkę zanurzoną w roztworze elektrolitu. Dopływ dwutlenku węgla reguluje się za pomocą kranu aparatu Kippa w taki sposób, aby elektrolit wykazywał zabarwienie żółtobursztynowe. Zabar/fait^re-^KiSaożółte wskazuje na zbyt mały dopływ dwutlenku węgla, zabarwianie bnmarae roztworu — na nadmiar dwutlenku węgla. Natężenie prądu/należy.r£g,alp\sae za pomocą 2 — Preparatyka środków...

17

opornicy w ten sposób, ażeby amperomierz wskazywał 3 A, co odpowiada gęstości prądu 0,1 A/cm2. Po upływie 3 godzin wyłącza się prąd i odsącza jodoform na lejku sito­ wym. Osad przemywa się wodą i suszy na bibule. W cełu wykorzystania zawartego w przesączu jodku potasowego należy dodać 40 cm3 96° etanolu i prowadzić elektrolizę w wyżej podanych warun­ kach jeszcze przez 2 godziny. Po odsączeniu jodoformu i przemyciu uzy­ skuje się jeszcze ok. 2,5 g surowego jodoformu. Wydajność: po jednorazowej krystalizacji z 96° etanolu otrzymuje się 10 g czystego jodoformu o temp. topn. 120°C, a o niższej temp. topn. 1,5 g. Właściwości. Jasnożółty, miałki proszek, lotny z parą wodną; temp. topn. 117—120°C. Rozpuszcza się w 10 cz. eteru, 25 cz. chloroformu, bardzo trud­ no w wodzie.

KWAS n-WALERIANOWY CH 3 - CH2 - CH2 - CH2 - Br + Mg->CH 3 - CH2 - CH2 - CH2 - Mg - Br CH3-CH2-CH2-CH2-MgBr

C0 2 H2O

-* CHS — C H 2 - C H 2 - C H 2 - C O O H

Odczynniki: wiórki magnezowe bromek n-butyłu jod eter bezwodny dwutlenek węgla stały kwas solny stężony eter wodorotlenek sodowy, roztwór 25 C5H11O5COOH 2C 5 Hn0 3 COOH + CaCOa -> (C3HiiCOO)2Ca • H2O + CO2 Odczynniki: glukoza bromek sodowy węglan wapniowy cz.d.a. węgiel aktywowany etanol 95°

45,25 5,75 12 0,5 ok. 330

g g g g cm'

W zlewce grubościennej pojemności 500 cm', zaopatrzonej w mieszadło, zawiesza się 2 elektrody grafitowe. Odstęp pomiędzy elektrodami wynosi 2,5 cm. Źródłem prądu jest akumulator. Można również korzystać z prądu zmiennego sieci za pomocą prostownika. W obwód włączone są: amperomierz i woltomierz (por. rysunek schematyczny). W toku utleniania elektrolitycz­ nego stosuje się urządzenie do zmiany kierunku prądu, co zapobiega pola­ ryzacji elektrod. W celu chłodzenia mieszaniny reakcyjnej wewnątrz zlewki umieszcza się szklaną wężownicę, przez którą przepływa woda. Gęstość prądu w czasie elektrolitycznego utleniania powinna być utrzymana w granicach 1—2 A/dm2. Napięcie wynosi ok. 10 V. W zlewce rozpuszcza się 45,25 g glukozy I 5,75 g bromku sodowego w 330 cm5 wody, a następnie dodaje się 12 g sproszkowanego węglanu wap­ niowego. Zarówno glukoza, bromek sodowy, jak i węglan wapniowy powin20

ny odpowiadać w y m a g a n i o m farmakopei. Po u r u c h o m i e n i u mieszadła włą­ cza się prąd. Natężenie p r ą d u reguluje się opornicą. T e m p e r a t u r ę z a w a r t o ­ ści zlewki u t r z y m u j e się w czasie elektrolizy w granicach 20—25°C. Z m i a ­ ny k i e r u n k u p r ą d u dokonuje się co 15 m i n u t . Postęp procesu u t l e n i a n i a sprawdza się p o l a r y m e t r y c z n i e . Gdy skręcalność r o z t w o r u wynosi ok. + 1 , 2 ° , :zn. ok. 9 0 % glukozy uległo utlenieniu, dalszy dopływ prądu p r z e r y w a się. Do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się 0,5 g węgla a k t y w o w a n e g o , ogrzewa, u t r z y m u j e 10—15 m i n u t w e wrzeniu i sączy na gorąco. Przesącz po osty­ gnięciu zaszczepia się kilkoma z i a r e n k a m i g l u k o n i a n u w a p n i a i w s t a w i a na 2—3 dni do lodówki w t e m p . 0°C. Wydzielone kryształy odsącza się i p r z e ­ sącz zagęszcza do połowy objętości; po kilku dniach można uzyskać drugi rzut ziarnistego osadu *.

Ryc. 4 Ryc. 5 Ryc. 4. Schemat urządzenia do utleniania glukozy metodą elektrolityczną (z uwzględ­ nieniem zmiany kierunku prądu): A — amperomierz, V — woltomierz, 1 — elektro­ dy, •— jeden kierunek prądu, drugi kierunek prądu. Ryc. 5. Urządzenie w przekroju podłużnym i poprzecznym do otrzymywania glu­ konianu wapnia metodą elektrolityczną: 1 — elektrody, 2 — mieszadło, 3a — dopływ wody, 3b — odpływ wody, wymiary elektrod: 14,5X6X0,9 cm. * Jeżeli po kilku dniach glukonian wapnia nie wydzieli się z roztworu, to na­ leży dodać równą objętość 95° etanolu i zostawić na kilka dni w chłodnym miej­ scu. 21

Po wysuszeniu w t e m p . 80°C wydajność surowego glukonianu wapnia w y ­ nosi ok. 45 g. J e d n o r a z o w a krystalizacja z w o d y wystarcza, b y p r o d u k t odpowiadał w y ­ maganiom urzędowych lekospisów. Wydajność: ok. 40 g czystego związku (po wysuszeniu). Właściwości. Biały, krystaliczny lub ziarnisty proszek. 1 cz. glukonianu wapnia rozpuszcza się w 30 cz. w o d y o t e m p . 25°C i 5 cz. wrzącej wody. T r u d n o rozpuszcza się w rozpuszczalnikach organicznych. Glukonian wapnia łatwo t w o r z y w wodzie roztwory przesycone.

SÓL PODWÓJNA _ LAKTOBIONIAN WAPNIA • BROMEK WAPNIOWY • 6H2O OH

CH : OH

HO CH 2 OH

1. Cl, , Na 2 C0 3 • 10H2O 2. CaBh,

H HHO H I ! I I HOH2C-C-C-C-C-COO OH

H

OH

Ca • CaBr, • 6H 5 0

Odczynniki: laktoza bromek węglan bromek alkohol chlor z

67,5 g sodowy 1,88 g sodowy • 10 H a O 30,5 g wapniowy 38,8 g butylowy butli lub przyrządzony „ex tempore" *

Do kolby trójszyjnej pojemności 0,5 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, r u r k ę sięgającą do dna kolby (do w p r o w a d z a n i a chloru) oraz drugą r u r k ę , zakoń­ czoną pod dolną powierzchnią k o r k a (do odprowadzania gazów) odważa się * W kolbie z boczną rurką pojemności 1 dm 3 umieszcza się na dnie braunsztyn zmieszany z solą kuchenną (1 : 1). Na kolbie osadza się rozdzielacz na szlif się­ gający rurką do dna kolby. Boczną rurkę kolby łączy się z płuczką, która zawie­ ra V4 objętości wody. Płuczkę tę z kolei łączy się z reaktorem. Rozdzielacz wy­ pełnia się 50°/o kwasem siarkowym i kranem reguluje się szybkość wkraplania. 22

67,5 g laktozy, 1,88 g bromku sodowego oraz 30,5 g krystalicznego węglanu sodowego. Z kolei dodaje się 75 cm3 wody destylowanej i mieszając wpro­ wadza się chlor do reaktora przez płuczkę z wodą z prędkością 60—70 ba­ niek na minutę *, aż do rozpuszczenia osadu (ok. 2 godzin). Pod koniec pod­ nosi się temperaturę mieszaniny reakcyjnej do 80°C i utrzymuje przez 20 minut. Do mieszaniny poreakcyjnej, mieszając, wprowadza się 38,8 g bromku wap­ niowego i miesza się przez 15 minut. Wydzieloną sól podwójną—laktobionian wapnia • bromek wapniowy odsącza się następnego dnia na sączku ze szkła spiekanego. Celem oczyszczenia sól podwójną krystalizuje się z wody i wsta­ wia do lodówki (temp. 0—5°C) do następnego dnia. Wydajność: 40—50 g soli podwójnej — laktobionian wapnia • bromek wap­ niowy • 6 H2O (po odsączeniu i wysuszeniu na powietrzu).

CHLOROWODOREK BETAINY CHLOROWODOREK TRIMETYLOAMINY 3(CH 2 0) 3 2NEUC1 2 [(CHa^NHJ+Cl" + 3C0 2 + 3 H 2 0 Odczynniki: paraformaldehyd 133 g chlorek amonowy 50 g wodorotlenek sodowy, roztwór 30% 250 cm3 kwas solny (gęstość względna 1180 g/dm3) 95 cm8 133 g paraformaldehydu rozciera się w moździerzu z 60 g chlorku amono­ wego. Całość umieszcza się w kolbie trójszyjnej pojemności 1 dm3, zaopa­ trzonej w chłodnicę zwrotną, wkraplacz i termometr, sięgający do dna kolby. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się na łaźni olejowej. Po osiągnięciu temp. 85—105°C zawartość kolby zaczyna gwałtownie pienić się z wydzielaniem dwutlenku węgla. Łaźnię należy odstawić, aż pienienie ustanie. Następnie ogrzewanie kontynuuje się, aż mieszanina reakcyjna osiągnie temp. 160°C; w tej temperaturze zawartość kolby utrzymuje się tak długo (2,5—3,5 go­ dziny), aż przestanie wydzielać się dwutlenek węgla. Po ostygnięciu chłodni­ cę zwrotną zastępuje się destylacyjną. Chłodnica destylacyjna połączona jest z kolbą ssawkową pojemności 500 cm', która służy jako urządzenie zabez­ pieczające. Z kolei kolba ssawkową połączona jest wężem z lejkiem, zanu­ rzonym w zlewce zawierającej 95 cm5 stężonego kwasu solnego. Z rozdzie­ lacza wkrapla się w ciągu 2—3 godzin roztwór 30% wodorotlenku sodowego (250 cms), regulując dodawanie w zależności od ilości wydzielanej trimetyloaminy. Na zakończenie w celu usunięcia resztek trimetyloaminy należy kolbę ogrzewać w ciągu 0,5 godziny na łaźni wodnej. Następnie zawartość zlewTki przenosi się do wyparki obrotowej i zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzone kryształy chlorowodorku trimetyloaminy odsącza się i suszy w suszarce w temp. 100—110°C. Wydajność: 70 g. * W razie pienienia dodaje się kilka kropel alkoholu butylowego. 23

Właściwości. Temperatura topn. 270—273°C. Z ługów pokrystalicznych można uzyskać ok. 5 g chlorowodorku trimetyloaminy w postaci kryształ­ ków zabarwionych na żółto o niższej temperaturze topnienia.

CHLOROWODOREK BETAINY

CH.C1COOH WęW££^ NaOH

T c o o

"

N(CH3)3

+ I(CH3)3NHrCl- + NaCI

_t R C 1

Odczynniki: chlorowodorek trimetyloaminy kwas chlorooctowy wodorotlenek sodowy, roztwór 20°/o chloroform metanol węgiel aktywowany

61,1 g 30,5 g 3 75 crn 225 cm33 350 cm 5 g

W kolbie Erlenmeyera pojemności 1 dm3 rozpuszcza się 61,1 g chlorowo­ dorku trimetyloaminy w 240 cms wody. Następnie, chłodząc z zewnątrz lo­ dem i mieszając, dodaje się kwas chlorooctowy oraz porcjami wlewa 75 cm3 20°/o roztworu wodorotlenku sodowego. Całość przenosi się do autoklawu i ogrzewa w ciągu 4 godzin w temp. 120°C. Po ostygnięciu mieszaninę poreakcyjną przesącza się i z przesączu odde­ stylowuje się wodę do sucha w wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnie­ niem. Pozostały osad po roztarciu w moździerzu w celu usunięcia chlorowo­ dorku trimetyloaminy ekstrahuje się chloroformem (3 X 75 cm8). Pozostały po ekstrakcji chloroformem osad ekstrahuje się na ciepło metanolem. Do wyciągów metanolowych dodaje się 5 g węgla aktywowanego, ogrzewa 10 minut w łagodnym wrzeniu i sączy na gorąco. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik w wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozosta­ ły osad tworzy chlorowodorek betainy. Wydajność: 37 g. Właściwości. Temperatura topn. 227—228°C. 0,5 g chlorowodorku betainy odpowiada sile działania 40 kropli 10% kwasu solnego.

KWAS SALICYLOWY OH

ONa

GCOONa

OH

-COONa

24

HC|

rf ^ ^ C O O H

Odczynniki: fenol wodorotlenek sodowy kwas solny (gęstość względna 1180 g/dm3) wolny od Fe

188 g 80 g

W parownicy porcelanowej rozpuszcza się 80 g w o d o r o t l e n k u sodowego w7 120 cm 8 w o d y i, mieszając, dodaje się 188 g fenolu. Zawartość parownicy, stale mieszając, ogrzewa się na siatce azbestowej, aż do usunięcia znacznych ilości wody. Po p e w n y m czasie uzyskuje się g r u d k o w a t ą masę, którą r.ależy szybko sproszkować w moździerzu i wysuszyć mieszając na łaźni piaskowej. W ten sposób p r z y g o t o w a n y fenolan sodu ładuje się do autoklawu, zaopa­ trzonego w silne mieszadło, i resztki wilgości u s u w a się pod zmniejszonym ciśnieniem w t e m p . 160°C. Po d o k ł a d n y m wysuszeniu fenolanu sodu a u t o ­ k l a w studzi się do t e m p . 90—100°C i włącza butlę z d w u t l e n k i e m węgla. zaopatrzoną w zawór r e d u k c y j n y . Początkowo d w u t l e n e k węgla w p r o w a d z a się wolno, utrzymując przez 1—-2 godziny ciśnienie nie przekraczające 2026 h P a (2 atm). Ponieważ reakcja jest egzotermiczna, t e m p e r a t u r a w au­ toklawie podnosi się bez zewnętrznego ogrzewania. W czasie wprowadzania d w u t l e n k u węgla należy uważać, aby t e m p e r a t u r a nie przekraczała 135°C. N a s t ę p n i e przez wzmożony dopływ d w u t l e n k u węgla zwiększa się ciśnienie do 4053 h P a (4 atm), u t r z y m u j ą c t e m p e r a t u r ę ok. 135°C (nie większą). Po p e w n y m czasie należy sprawdzić, czy jest już n a d m i a r d w u t l e n k u węgla. W t y m celu z a m y k a się z a w ó r butli i obserwuje w s k a z ó w k ę m a n o m e t r u . Jeśli w s k a z ó w k a opada, dowodzi to, że d w u t l e n e k węgla jeszcze reaguje z fenolanem. W takim p r z y p a d k u należy dalej w p r o w a d z a ć do a u t o k l a w u d w u ­ tlenek węgla, p r z y czym można zwiększyć ciśnienie do 6080 h P a (6 atm) — t e m p e r a t u r a nie większa niż 135°C. Dopływ d w u t l e n k u węgla w s t r z y m u j e się, g d y przy z a m k n i ę t y m zaworze butli ciśnienie w autoklawie nie ulegnie zmianie. Następnie podwyższa się t e m p e r a t u r ę do 175°C i u t r z y m u j e się ją przez 1,5 godziny. Od chwili załadowania a u t o k l a w u do końca procesu mieszadło znajduje się bez p r z e r w y w r u c h u . O t r z y m a n y w ten sposób p r o d u k t (salicylan sodu) rozpuszcza się w 500 cm 3 wody i za pomocą n a d m i a r u k w a s u solnego strąca się s u r o w y k w a s salicylowy. Po odsączeniu na lejku sitowym i przemyciu niewielką ilością wody techniczny p r o d u k t suszy się w t e m p . 50°C. K w a s salicylowy oczyszcza się przez krystalizację z wody, a najlepiej przez sublimację. Wydajność: 220 g. Właściwości. Białe igiełki lub biały, krystaliczny proszek o t e m p . topn 157—159°C, bez zapachu, o ostrym, s ł o d k a w o k w a ś n y m smaku. P r z y ostroż­ n y m ogrzewaniu kwas salicylowy sublimuje bez rozkładu, n a t o m i a s t przy szybkim ogrzewaniu rozkłada się, wydzielając zapach fenolu. K w a s salicy­ lowy rozpuszcza się w 500 cz. w o d y o t e m p e r a t u r z e pokojowej, w 15 cz. wo­ dy wrzącej, w 2,5 cz. etanolu, 2,5 cz. eteru i w 50 cz. chloroformu.

KWAS ACETYLOSALICYLOWY (POLOPIRYNA) COOH

COOH

9"

Odczynniki: kwas salicylowy bezwodnik octowy benzen

100 g 3 80 cm 200 cm8

Do kolby pojemności 750 cm 3 wsypuje się 100 g dobrze wysuszonego k w a ­ su salicylowego, dodaje 125 cm 3 bezwodnego, świeżo przedestylowanego b e n ­ zenu i 80 cm 3 bezwodnika octowego. Po zamknięciu kolby chłodnicą zwrotną ogrzewa się mieszaninę reakcyjną na wrzącej łaźni w o d n e j przez 4 godziny. Koniec reakcji poznaje się po tym, że próba cieczy pobrana z kolby nie daje fioletowego zabarwienia z roztworem chlorku żelazowego. W p r z y p a d k u ujemnego wyniku tej reakcji gorącą mieszaninę poreakcyjną szybko sączy się przez o g r z e w a n y sączek i przesącz pozostawia w chłodnym miejscu na 12 godzin do krystalizacji. Wydzielone kryształy k w a s u acetylosalicylowego odsącza się n a lejku sitowym i p r z e m y w a 5-krotnie oziębionym benzenem, używając za każdym razem po 15 cm 3 rozpuszczalnika. P r e p a r a t suszy się w temp. 40°C. Związek można oczyścić przez krystalizację z octanu etylu. Wydajność: 100—110 g. Właściwości. Biały, drobnokrystaliczny proszek, bez zapachu, o k w a s k o ­ wym smaku. Topi się w t e m p . 133—136°C. K w a s acetylosalicylowy rozpuszcza się w 300 cz. wody o t e m p . 20°C, w 5 cz. etanolu 95°, w 20 cz. eteru i 17 cz. chloroformu oraz w roztworach w o d o r o t l e n k ó w i w ę g l a n ó w potasowców.

KWAS 2,5-DIHYDROKSYBENZOESOWY (KWAS GENTYZYNOWY) OH COOK KjCO,

+

+

C0 2

KHC03

OH COOH

,^\^-COOK

V

4- HCl

OH

m m

NO2C6H4N2OSO3H

NO2C6H4N2OSO3H + H2O - * m - NO2C6H4OH + N 2 + H2SO4

Odczynniki: >?:-nitroanilina (patrz str. 73) kwas siarkowy (gęstość względna 1840 g/dm3) azotyn sodowy

80 g 120 cm3 + 375 cm3 42 g

W zlewce pojemności 1,5 dm 8 , chłodzonej z zewnątrz lodem, zaopatrzonej w mieszadło, umieszcza się 80 g sproszkowanej m - n i t r o a n i l i n y . Następnie dodaje się rozcieńczonego k w a s u siarkowego (120 cm 3 stężonego k w a s u siar­ kowego ~ 180 cm s wody). W celu obniżenia t e m p e r a t u r y do zlewki w p r o ­ wadza się ok. 150 g rozdrobnionego lodu. W ciągu 10 m i n u t z w k r a p l a c z a do­ daje się roztwór azotynu sodowego (42 g azotynu sodowego + 95 cm 3 wody). 28

W czasie dozowania należy u t r z y m y w a ć t e m p e r a t u r ę w granicach 0—5 C C. Mieszanie k o n t y n u u j e się przez n a s t ę p n e 10 minut. Zakończenie procesu kon­ troluje się p a p i e r k i e m jodoskrobiowym. Siarczan m - n i t r o b e n z e n o d i a z o m c w y osiada na dnie zlewki, a ciecz ostrożnie dekantuje się znad osadu. W kolbie okrągłodennej pojemności 2 dm 3 umieszcza się 280 cm 3 wody i dodaje 375 cm 3 stężonego k w a s u siarkowego. Po ogrzaniu do t e m p . 160°C w p r o w a d z a się z w k r a p l a c z a z d e k a n t o w a n ą ciecz znad siarczanu ?n-nitrobenzenodiazoniowego, a n a s t ę p n i e w m a ł y c h porcjach osad siarczanu m - n i t r o benzenodiazoniowego. Dodawanie związku diazoniowego należy prowadzić ostrożnie, aby zawartość kolby nie wykipiała. Następnie mieszaninę p o r e a k ­ cyjną w l e w a się do zlewki, którą wstawia się do zimnej wody. Po w y k r y s t a ­ lizowaniu m-nitrofenolu sączy się go przez sączek ze szkła spiekanego i prze­ m y w a zimną wodą (3 X 70 cm 3 ). Po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym n a d chlorkiem w a p n i o w y m o t r z y m u j e się ok. 90 g surowego związku. W celu oczyszczenia należy s u r o w y p r o d u k t destylować z kolby Claisena z n a s a d k a Vigreux pod zmniejszonym ciśnieniem i zebrać frakcję w temp. 160—185°C/1,6 k P a (12 Tr). Wydajność: 80 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 95—96°C. Uwaga. W czasie destylacji próżniowej w s k a z a n e jest przepuszczanie przez kapilarę azotu, a b y zapobiec e w e n t u a l n e j eksplozji. Destylację należy w y k o ­ n y w a ć pod wyciągiem. P o m p ę próżniową po destylacji można wyłączyć do­ piero po ostudzeniu destylatu.

m-AMINOFENOL z N02 HUCe^ + 6H \ OH

Pt02

, NH2 RiC9
» ^

U - OH

Odczynniki: fenol kwas salicylowy tlenochlorek fosforu etanol 95° wodorotlenek sodowy, roztwór 3%

29 g 34 g 14 g ok. 25 cm83 60 cm

W kolbie trójszyjnej pojemności 100 cm8 (szlif), zaopatrzonej w chłodnict.: zwrotną z rurką z chlorkiem wapniowym, wkraplacz i mieszadło, stapia się na łaźni olejowej 29 g fenolu i 34 g kwasu salicylowego. Następnie, miesza­ jąc, wprowadza się stopniowo do kolby z wkraplacza 14 g tlenochlorku fo­ sforu i ogrzewa na łaźni w temp. 125—135°C, aż do zaprzestania wydziela­ nia się dymów chlorowodoru (ok. 1,5 godziny). Po usunięciu łaźni mie­ szaninę poreakcyjną pozostawia się, aż osiągnie temp. 60CC. Czerwo-oficletowe produkty żywiczne wraz z kwasem fosforowym pozostają aa dnie, a przezroczystą, żółtą ciscz zlewa się do parownicy, do której uprzednio do­ dano 150 cm3 wody. W wodzie ester fenylowy kwasu salicylowego krzepnie W celu usunięcia barwnika zakrzepłą masę rozciera się dwukrotnie z 30 cm8 3 % wodorotlenku sodowego i osad odsącza się na sączku ze szkła spiei ••nego. Z kolei pozostały osad przemywa się dokładnie 00 rai' wody i sus/y w temperaturze pokojowej. Po wysuszeniu ester fenylowy kwasu salicylowego przenosi sio d> kolby stożkowej pojemności 100 cm3, dodaje połowę ilości etanolu 95° i ogrzewa na łaźni wodnej pod chłodnicą zwrotną aż do całkowitego stopienia estru, następnie wstrząsając chłodzi się aż do zakrzepnięcia. Wydzielone po ozię­ bieniu kryształy estru fenylowego kwasu salicylowego odsącza sic? r« >e;ku: ze szkła spiekanego, przemywa kilkoma cm* etanolu i suszy w cienkie; war­ stwie w temperaturze pokojowej. Wydajność: ok. 40 g estru. Właściwości. Biały, krystaliczny proszek o słabym, swoMym zapachu i smaku. Niemal nie rozpuszcza się w wodzie, rozpuszcza się w 10 cz. etano­ lu, bardzo łatwo w chloroformie, eterze, olejach tłustych i olejkach eterycz­ nych. Temperatura topn. 42—43°C.

. ; k w a s s i a r k o w y siężc ny ciietyloaminoetanol etanol b e z w o d n y k w a s solny 10" « a m o n i a k 25°.'o eter węgiel a k t y w o w a n y

110

220 125 440 50 ok. 80 ok. 200 100 ok. 200 5

g+

g g g g cm 3 cm 3 cm 3 cm 3 g

W celu otrzymania chlorowodorku estru dietyloarninoetylowego kwasu p-aminobenzoesowego należy uzyskać siarczany kwasu p-aminobenzoesowego i dietyloaminoetanolu. Do kolby pojemności 1 dms, zaopatrzonej chłodnicę zwrotną (powietrzną), odwożą się 220 g kwasu p-acetyioaminobenzoesowego oraz 110 g 25% kwa­ su siarkowego. Mieszaninę ogrzewa się na siatce azbestowej przez 4 godziny, po czym wiewa do parownicy i studzi. Cała masa krzepnie. Wydzielone kryształy odsącza się na lejku sitowym, ostrożnie przemywa wodą i suszy w suszarce w temp. 60—70°C. Siarczan dietyloaminoetanolu otrzymuje się przez dodanie 125 g 25% kwa­ su siarkowego do wodnego roztworu 50 g dietyloaminoetanolu + 50 cm3 wo­ dy. Otrzymany roztwór soli zagęszcza się na łaźni wodnej do konsystencji Dc kolby trójszyjnej pojemności 1.5 dm3, zaopatrzonej w mieszadło i ): w etanolu 95° rozpuszcza się 1 : 10, w eterze dietylowym 1 :20. Tem­ peratura topn. 173—174°C. 103

DRUGI SPOSÓB OTRZYMYWANIA SÓL SODOWA FENYLOCYJANOOCTANU

ETYLOWEGO*

CH 2 CN

Na CN

QH5Ox

c=o + CHsO /

Na V

y

COOQH 5

Odczynniki: toluen (suszony nad sodem) sód metaliczny węglan dietylu cyjanek benzylu

70

-20 6,3 35 32

g g g g

Do r e a k t o r a czteroszyjnego pojemności 0,25 cm 3 , zaopatrzonego w m i e ­ szadło, chłodnicę zwrotną (zakończoną r u r k ą z chlorkiem wapniowym), t e r ­ m o m e t r i wkraplacz, w p r o w a d z a się 70 g toluenu i 6,3 g rozdrobnionego so­ du metalicznego. Całość, energicznie mieszając, ogrzewa się do wrzenia, po czym chłodzi do t e m p . 40°C. Do rozdrobnionego sodu w toluenie, mieszając, w k r a p l a się 35 g węglanu dietylu. Zawartość r e a k t o r a ogrzewa się do t e m p . 70°C. W t y m czasie, mieszając, powoli w k r a p l a się 32 g cyjanku benzylu (należy uważać, by t e m p e r a t u r a mieszaniny r e a k c y j n e j nie przekroczyła 80°C; w razie g w a ł t o w n e g o pienienia p r z e r w a ć ogrzewanie i chłodzić r e a k t o r zimną wodą) **. Następnie ogrzewanie i mieszanie k o n t y n u u j e się przez 2 g o ­ dziny, u t r z y m u j ą c t e m p e r a t u r ę w e w n ą t r z r e a k t o r a w granicach 75—80°C, po czym oddestylowuje się mieszaninę toluenu i etanolu pod zmniejszonym ciśnieniem (ilość zebranego d e s t y l a t u 35—40 g). P o ochłodzeniu do t e m p e r a ­ t u r y pokojowej wydziela się osad soli sodowej octanu fenylocyjanoetylowego. Po odsączeniu osad ten p r z e m y w a się 15—20 cm 8 toluenu i po wysuszeniu używa się go do następnego etapu syntezy. Wydajność: ok. 50 g surowego p r o d u k t u . ESTER ETYLOWY KWASU FENYLOETYLOCYJANOOCTOWEGO

Na CN

X

CN

rv
prcpylc)-2-ca}orodibenzotiazynę e k s t r a h u j e się e t e r e m (4X50 cm'). Z w y c i ą g i eterowego po wysuszeniu bezwodnym siarczanem m a g n e z o w y m oddestylowuje się rozpusz­ czalnik. Pozostałość destyluje s ; ę pod zmniejszonym ciśnieniem z kolby Clai­ sena z nasadką Vigreux i zbiera irakoje wrzącą w te.np. 1.9P—2C0°C/0,133 k P a (1 T r ) (destylacja związku w wyższej t e m p e r a t u r z e powoduje jego rozkład). Wydajność: 13,5 g 10-(3 , -dimctyloaininoprcpyło)-2-chlorouib8:^otiazyiiy. 119

W celu otrzymania chlorowodorku rozpuszcza się 18,5 g 10-(3'-dimetyloaminopropylo)-2-chlorodibenzotiazyny w 54 cm8 bezwodnego octanu etylowe­ go i następnie, silnie mieszając, wkrapla się w ciągu godziny ok. 15,5 cm* octanu etylowego wysyconego chlorowodorem (stężenie HC1 ok. 20%). Po kilkugodzinnym staniu w lodówce osad odsącza się i przemywa 20 cm3 octanu etylu, a następnie 20 cm3 eteru. Wydajność: po wysuszeniu w suszarce próżniowej w temp. 70°C lub w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym 17,8 g surowego produktu. Z ługów pokrystalicznych można uzyskać jeszcze ok. 0,7 g chlorowodorku. Właściwości. Temperatura topn. 180°C. W celu dalszego oczyszczenia 18,3 g surowego produktu rozpuszcza się na gorąco w 50 cm8 alkoholu izopropylowego i sączy. Do przesączu po ostudze­ niu dodaje się 20 cm3 eteru i wstawia do lodówki na 24 godziny. Wydzielone kryształy 10-(3'-dimetyloaminopropylo)-2-chlorodibenzotiazyny odsącza się i przemywa eterem. Wydajność: 12 g kryształów po wysuszeniu pierwszego rzutu. Z ługów po­ krystalicznych uzyskuje się jeszcze 4 g chlorowodorku o nieco niższej tem­ peraturze topnienia. Właściwości. Substancja rozpuszcza się łatwo w wodzie, rozpuszcza się w chloroformie i etanolu 95°, praktycznie jest nierozpuszczalna w eterze. Temperatura topn. 194—195CC.

CHLOROWODOREK 4-TLENKU 7-CHLORO-2-METYLOAMINO-5-FENYLO-3H-1,4-BENZODIAZEPINY(CHLORODIAZEPOKSYD, ELENIUM) 2-AMINO-5-CHLOROBENZOFENON

+

Odczynniki: chlorek benzoilu p-chloroanilina * chlorek cynkowy bezwodny kwas octowy 80°/o kwas siarkowy 75°/o

146 64 41 180 514

g g g g g

W kolbie trójszyjnej pojemności 2 dm s , zaopatrzonej w mieszadło, chłodnicę' zwrotną (zabezpieczoną rurką z chlorkiem wapniowym) i termometr, umiesz­ cza się 146 g chlorku benzoilu i, mieszając, ogrzewa się do temp. 132°C. Następnie w ciągu 25 minut dodaje się 64 g p-chloroaniliny i w ciągu 45 mi* Sposób otrzymywania: patrz Organicum VEB (1968), str. 509. •120

nut podnosi się temperaturę mieszaniny reakcyjnej do 190°C; przez następne 20 minut porcjami dodaje się 41 g bezwodnego chlorku cynkowego. Z kolei temperaturę mieszaniny reakcyjnej w ciągu godziny podnosi się do 220°C. Po ochłodzeniu zawartości kolby do temp. ok. 90GC dodaje się 1,6 dm s wrzącej wody w celu rozpuszczania kwasu benzoesowego i chlorku cynkowego. Gorącą warstwę wodną zlewa się znad osadu, a do pozostałości dodaje mieszaninę kwasu octowego i siarkowego (180 g 80% kwasu octowego -+- 514 g 75% kwasu siarkowego). Proces hydrolizy prowadzi się w temp. 120°C przez 8 godzin. Gorącą mieszaninę poreakcyjną wylewa się do 0,5 kg rozdrobnionego lodu i po wymieszaniu odsącza wydzielony kwas benzoesowy. Do przesączu do­ daje się 1,8 dm 3 wody, po czym wydziela się żółty osad 2-amino-5-chlorobenzofenonu. Wydajność: po odsączeniu i wysuszeniu w eksykatorze nad chlorkiem wap­ niowym uzyskuje się 46 g surowego produktu. Właściwości. Temperatura topn. 90—92°C. Temperatura topnienia po kry­ stalizacji z metanolu wynosi 96°C (do następnego etapu syntezy można użyć surowy produkt).

a i p-OKSYM 2-AMINO-5-CHLOROBENZOFENONU

N—OH

Odczynniki: 2-amino-5-chlorobenzofenon chlorowodorek hydroksylaminy etanol bezwodny węglan sodowy, roztwór 10°/o benzen

40 g 20 g 3 :?.00 cm 60 cm3

W kolbie pojemności 0,5 dm3, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotna, umieszcza się 40 g 2-amino-5-chlorobenzofenonu, 20 g chlorowodorku hydroksylaminy oraz 200 cm8 bezwodnego etanolu. Całość ogrzewa się we wrzeniu przez 24 godziny. Z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje się ok. 150 cm" etunoiu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozcieńcza 100 cm3 wody i zobojętnia 10% roztworem węglanu sodowego do pH ok. 7. Po kilku godzinach odsącza się wytworzony osad i suszy w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wap­ niowym i pięciotlenkiem fosforu. Osad, zanieczyszczony nie przereagowrinym 2-amino-5-chlorobenzofenonem i małą ilością |3-oksymu, rozciera sic w moź­ dzierzu z benzenem (ok. 60 cm!) i sączy. Wydajność: po wysuszeniu csadu 27—28 g surowego a-oksyra:i 2-amino--5-chlorcbenzofenonu. Właściwości. Temperatura topn. 152—155°C. Produkt ter. może być użyty do następnego etapu syntezy. Po krystalizacji z mieszaniny eteru diotyl.iwego + eteru naftowego (1 :1) temp. topn. 164—165CC. 121.

3-TLENEK

2-CHLOROMETYLO-4-FENYLO-6-CHLOROCHINAZOLINY CHi-CI

a-CH2-COCI C=N-OH

\

^

Odczynniki: a-oksym 2-amino-5-chlorobenzofenonu kwas octowy lodowaty chlorek chloroacetylu * dichlorometan węglan sodowy, roztwór 5-

'

33,2 g 100 g 90 cm'

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, w k r a placz i chłodnicę zwrotną, umieszcza się 33,2 g a - a c e t y l o - y - b u t y r o l a k t o n u i, mieszając, w k r a p l a 100 g chlorku sulfurylu. Całość u t r z y m u j e się w ła­ g o d n y m wrzeniu przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny poreakcyjnej e k s t r a h u j e się ją t e t r a c h l o r k i e m węgla (3 X 30 cm 3 ). Z kolei połączone w y ­ ciągi p r z e m y w a się wodą do zaniku odczynu kwaśnego i suszy bezwodnym siarczanem sodowym. P o odsączeniu środka suszącego i oddestylowaniu roz­ puszczalnika s u r o w y a-ehloro-cc-acetylo-y-butyrolakton stosuje się do n a s t ę p ­ nej syntezy. Wydajność: 39 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a wrzenia czystego związku 93—95°C/0,667 kPa (5 Tr); n D 2 » = 1,31.

OCTAN 3-ACETYLO-3-CHLOROPROPYŁU H20 H'

CH 3 I CO-CHC!CH2CH2OH

CH 3 I CO-CHCI-CHJCHIOH

(CH 3 CO)iO ^ •

CH 3 I CO-CHCICH 2 CH 2 OCCH 3

o Odczynniki: surowy a-acetylo-c-chloro-y-butyrolakton kwas solny stężony wodorowęglan amonowy benzen siarczan sodowy bezwodny 3-acetylo-3-chloropropanol bezwodnik kwasu octowego 90°/o kwas octowy lodowaty kwas solny stężony

36,5 g 3,5 c m 3 • 2,5 g 20 cm» 29 g 27 cm 3 22 c m 3 0,5 c m 5

A. W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm', zaopatrzonej w mieszadło, t e r ­ m o m e t r i chłodnicę zwrotną, umieszcza się 36,5 g a-acetylo-a-chloro-y-butyrolaktonu, dodaje 20 cm 3 w o d y i 3,5 cm 8 stężonego k w a s u solnego. Całość ogrzewa się na łaźni w t e m p . 80°C przez 4—5 godziny, mieszając zawartość kolby. W ciągu pierwszych godzin wydzielają się znaczne ilości CO2. P o ukończonej hydrolizie dodaje się wodorowęglan a m o n o w y do odczynu obo­ jętnego (ok. 2,5 g). P o przeniesieniu mieszaniny p r e a k c y j n e j do rozdzielacza powstają 2 w a r s t w y . Dolna ma wygląd ciemnopomarańczowy i zawiera su­ r o w y alkohol 3-acetylo-3-chloropropylovvy. Około 1 0 % tego związku znajdu­ je się w w a r s t w i e wodnej, którą e k s t r a h u j e się benzenem (2 X 10 cm 8 ). W y ­ ciągi benzenowe łączy się z s u r o w y m p r o d u k t e m , p r z e m y w a kilkoma cm s w o d y i po wysuszeniu b e z w o d n y m siarczanem sodowym oddestylowuje się rozpuszczalnik. P o w s t a ł y s u r o w y p r o d u k t używa się do następnego etapu syntezy. Wydajność: 29 g 3-acetylo-3-chloropropanolu. Właściwości. T e m p e r a t u r a w r z e n i a czystego związku 94—95°C/2,2 kPa (16 Tr); n D ! 5 = l , 2 1 . 137

B. Acetyłowanie 3-acetyio-3-chloropropanolu prowadzi się w 2 etapach: W kolbie czteroszyjnej pojemności 250 cm s , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło, t e r m o m e t r i w k r a p l a c z , umieszcza się 29 g surowego 3-aeetylo-3-chloropropanolu, dodaje się 22 cm 3 lodowatego kwasu octowego : 0,5 cm 3 stężonego k w a s u solnego. Całość, mieszając, ogrzewa się w ciągu 1 godziny na łaźni w o d n e j utrzymując t e m p . 80°C. Po schłodzeniu dodaje się z w k r a p l a c z a 27 cm 8 90u/o bezwodnika k w a s u octowego (drugi etap acetyłowania). Całość utrzymuje się w t e m p . 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę po­ reakcyjną poddaje się frakcjonowanej destylacji i po oddestylowaniu kwasu octowego zoiera się destylat w t e m p . 110—125°C/1,39 k P a (18 Tr). Destylat po o d b a r w i e n i u węglem a k t y w o w a n y m poddaje się ponownej destylacji i zbie­ ra octan 3-acetylo-3-chloropropvlu w t e m p . 102—105°C./1,33 k P a (10 Tr). Wydajność: ok. 29 g p r o d u k t u . Właściwości. n n 2 0 = 1.447 — 1,449.

DITIOKARBAMSNIAN AMONU NH2 CS2 1

+

2NH ; ,

!»•

S=CSNH,

j d czynniki:

dwusiarczek węgla •etan etylu •\v.:i n ; ak fazowy

23 g 205 cm3 + 30 cm3

W kolbie trojszyjnej pojemności 0,5 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło i t e r ­ m o m e t r oraz 2 r u r k i (jedna sięgająca do dna kolby do w p r o w a d z a n i a NH3, d r u g a zakończona pod dolną powierzchnią k o r k a do o d p r o w a d z a n i a gazów), umieszcza się 205 cm 3 octanu i 23 g d w u s i a r c z k u węgla. Z kolei, mieszając, z butli w p r o w a d z a się w ciągu 2 godzin ok. 15 g a m o n i a k u . Ca­ łość należy chłodzić, aby zawartość kolby u t r z y m y w a ć w t e m p . 18—20 G C. P o dodaniu obliczonej ilości amoniaku, dalsze d o d a w a n i e p r z e r y w a się, po czym, mieszając, u t r z y m u j e się przez 1 godzinę t e m p . 20°C. Wydzielone k r y s z t a ł y d i t i o k a r b a m i n i a n u a m o n u odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i suszy w e k s y k a t o r ? e p r ó ż n i o w y m n a d parafiną i pięciotlenkiem fosforu. Wydajność: ok. 35 g Z d i t i o k a r b a m i n i a n u amonu przyrządza się do następnego etapu syntezy 25

Odczynniki: 2-m-Ay\or\L:tUiUn t"Mae;,;k chromu kwas M .;DWJ- lodowaty m?.;an ii

CrO, f-"'

7f

>-CH3

23.4 % 103 p, 3 370 cm ck. KZ cm8

W kolbie trójszyjnej pojemności 750 cm*, zaopatrzonej w mieszadło, roz­ dzielacz i termometr, rozpuszcza się 28,4 g 2-metylonaf talenu w 300 cm' kwa141

su octowego lodowatego. Następnie, mieszając, w k r a p l a się z rozdzielacza roztwór 100 g trójtlenku chromu w 70 cm s k w a s u octowego. Utlenianie na­ leży p r z e p r o w a d z a ć w t e m p e r a t u r z e poniżej 60°C. Po dodaniu r o z t w o r u t r ó j ­ t l e n k u chromu mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez godzinę w temp. 80°C, po czym wylewa się do 3-krotnej objętości wody. Wydzielony chinon odsącza się na lejku sitowym i w celu usunięcia soli chromowych p r z e m y w a wodą. Następnie s u r o w y p r o d u k t krystalizuje się z m e t a n o l u (ok. 80 cm 3 ) i po ostudzeniu wstawia do lodówki. Wydzielone k r y s z t a ł y odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i suszy w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem w a p n i o w y m (związek należy chronić przed światłem, gdyż polimeryzuje). Wydajność: 13—14 g 2-metylo-l,4-naftochinonu. Z ługów pokrystalicznych można uzyskać jeszcze p e w n e ilości 2-metylo-l,4-naftochinonu i i n n e uboczne p r o d u k t y utlenienia. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 105—106°C.

2-METYLO-1,4-NAFTOHYDROCHINON PIERWSZY SPOSÓB OTRZYMYWANIA

OH H2

2NhHSO,

Na 2 S 2 0 4 +2H 2 0

OH Odczynniki: 2-metylo-l,4-naftochinon podsiarczyn sodowy etanol 95°

11,6 g 14 g 70 cm s

W kolbie stożkowej z k o r k i e m na szlif pojemności 1 dm s rozpuszcza się 14 g podsiarczynu sodowego w 50 cm 3 wody, dodaje 70 cm 3 etanolu i do powstałej gęstej m a s y w p r o w a d z a się 11,6 g 2-metylo-l,4-naftehinonu. Za­ chodzi reakcja ze zmianą b a r w y : n a j p i e r w w y s t ę p u j e zabarwienie b r a n a t n o fioletowe, później jasnożółte. Na początek mieszanina reakeyjnn rozpuszcza się całkowicie, później mętnieje na skutek wydzielania się wodorosiarczynu sodowego. Mieszaninę poreakcyjną rozcieńcza się G60 cm 5 wody, przy czyni wydziela się biały krystaliczny osad 2-metyio-l,4-naftohydrochmonu. P o upływie 2 godzin osad odsącza się na lejku sitowym, p r z e m y w a wodą i suszy w e k s y k a t o r z e p r ó ż n i o w y m (chronionym przed światłem) n a d stałym wodo­ rotlenkiem potasowym. Tym. sposobem o t r z y m a n y 2-metylo-l,4-naftohydrochinon ma z a b a r w i e n i e lekko różowe lub jasnofioletowe i bez oczyszczania może być użyty do dalszej przeróbki. Wydajność: ok. 12 g. DRUGI SPOSÓB OTRZYMYWANIA

Odczynniki: 2-metylo-l,4-naftochinon etc-r cięty Iowy 142

12 g 60 cm 3

podsiarczyn sodowy siarczan sodowy bezwodny c h l o r e k sodowy, roztwór nasycony eter naftowy

ok.

8,5 g 5 g

145 cm 10—15 cm

W kolbie stożkowej pojemności 100 cnr rozpuszcza się na ciepło 12 g 2-me­ tylo-l ,4-naftochinonu w 60 cm' eteru. Roztwór ten wiewa się do rozdzielacza, w którym uprzednio przygotowano roztwór 8,5 g podsiarezynu sodowego w 25 cm8 wody. W czasie wstrząsania w ciągu kilku minut następuje zmiana barwy. Mieszanina reakcyjna pod koniec redukcji przybiera zabarwienie jasnożółte. Po rozdzieleniu warstw wyciąg eterowy należy wykłócić ze 145 cms nasyconego roztworu chlorku sodowego. Warstwę eterową sączy się następ­ nie przez lejek sitowy, na który uprzednio nasypuje się cienką warstwę bez­ wodnego siarczanu sodowego. Z przesączu oddestylowuje się eter w atmosfe­ rze azotu, a pozostałość zawiesza się w kilkunastu cm3 eteru naftowego, od­ sącza szybko na sączku ze szkła spiekanego i suszy nad kwasem siarkowym w eksykatorze próżniowym, chronionym przed dostępem światła Wydajność: 11 g 2-metylo-l,4-naftohydrochinonu. Właściwości. Związek nie wykazuje wyraźnej temperatury topnienia

SÓL SODOWA DISIARCZANU

2-METYLO-1.4-NAFTOHYDROCHINONU OSO,ON* 2NiOH

/ "('' V ' " • • > .

ÓH

OSO.OH

/

-

-Óx S ^-CH: .

/

>H,C

/

DSO.ONi

Odczynniki: 2-metylo-l ,4-naftohydrochinon pirydyna bezwodna kwas chlerosulfonowy w o d o r o t l e n e k sodo w v, roztwór 33% e t a n o l 95° eter t e t r a c h l o r e k w ę g l a bezw odny woda etanol bezwodny e t e r Kuszony n a d chlorkiem wapniowym

30 S 20,1 cm 3 7,75 cm 3 20 c m 3 72 c m 3 14,5 cm 3 52 cm 5 V2 cm 3 575 era 3 •200 cm 3

Do kolby trójszyjnej pojemności 250 cm", zaopatrzonej w miesradio. chłod­ nicą 'zwrotną i wkrapiaez, wlewa się mieszaninę 52 cm3 tetrr. chlorku węgla i 20,1 cm3 bezwodnej pirydyny. Po oziębieniu zawartości kolby z zewnątrz lodem z solą wkrapia się powoli 7,75 cm3 kwasu ehiorosulfon/.wegj. powsta­ je biały osad soli pirydyniowej. Następnie małymi porcjami wprowadza się 10 g 2-metylo-l,4-naftohydrochinonu. Mieszanino reakcyjną ogrzewa się we wrzeniu pr?*ez 20—30 minut. Po ostudzeniu mieszaniny poreakcyjnej tetra­ chlorek węgia zlewa się przez dekantacię, a do pozostałości — ziębiąc i mie­ szając — dodaje się roztwór 10 g wodorotlenku sodowego w 20 C.T,' woćv, aż do uzyskania reakcji słabo zasadowej. Wydzielony osad soli sodowej odsącza się na lejku sitowym i przemywa etanolem do zanika reakcji zasadowej, a na 143-

końcu małą ilością eteru. W celu usunięcia p i r y d y n y suchy p r o d u k t suszy się przez 1—2 dni na powietrzu. Oczyszczanie surowego związku. Surową sól sodową rozpuszcza się w 72 cm 8 wody, dodaje 287 c m ' bezwodnego etanolu, nieco węgla a k t y w o w a n e g o i są­ czy. Do przesączu dodaje się 287 cm 3 bezwodnego etanolu i 200 cm 3 eteru. Wydzielony krystaliczny osad odsącza się na lejku sitowym, p r z e m y w a e t e ­ rem i suszy w eksykatorze próżniowym. Wydajność: ok. 6 g soli sodowej disiarczanu 2-metylo-l,4-naftohydrochinonu, wolnej od siarczanów i zawierającej m a ł e ilości chlorku sodowego (po­ niżej 1%). U w a g a . Z rozpuszczalników organicznych można zregenerować ok. 7 5 % tetrachlorku węgla, 7 0 % etanolu i 4 0 % e t e r u dietylowego.

P-ALANINA PIERWSZY SPOSÓB OTRZYMYWANIA co \ NH / co

CO \

CH,=CH-CN

/

NCH 2 CH 2 CN

CO

4HOH

COOH

(HCI

COOH

+

H 2 NCH,CH,COOH

Odczynniki: imid kwasu ftalowego 147 g akrylonitryl 66,5 g dimetyloformamid 65 cm 8 wodorotlenek potasowy, roy.zv.-or 50"/o 2 cm 8 nitryl kwasu (3-ftalimidoprcpiono -ego 130 g kwas sol::\y, roztwór 20°/o 410 cm 83 m-tanol 200 cm tr'-n-butyloamina lub dietyloamina A. W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dm s , zaopatrzonej w mieszadło, -ehłodnicę zwrotną i t e r m o m e t r , umieszcza się 117 g imiclu k w a s u ftalowego, następnie w j ; w a 65 cm 3 dimetyloformamidu i 66,5 g a k r y l o n i t r y l u . Z a w a r ­ tość kolby, mieszając, o^rzr.v.a się na łaźni w o d n e j do t e m p . 60°C. Z kolei dodaje się 2 cm 3 £ 0 % w o d o r o t l e n k u potasowego. W k r ó t k i m czasie t e m p e ­ r a t u r ? rmejE.-.riny reakcyjnej podnosi się do 120°C (jeżeli nie następuje pod­ wyższenie tempera;.ury, co ;r»vią?ar,e' jest z jakością ftalimiJu, to należy do­ dać jeszcze roztworu wodorotlenku). Przczroczy.-ty, o z a b a r w i e n i u jasnożółtyin roztwór należy u t r z y m y w a ć w t e m p . 120"C w ciągu 2C—30 minut. ? o ochłodzeniu do temp. .iCcC ; ; a w : ' l o ś : kolby wlewa się cienkim strumieniem do 1 c m ' rim-.ej wody (. ;e r a l e z y dr.puścić do krystalizacji mieszaniny por t a k c y j ' ej przed w j ^ i i m n do wody). Wydzielone kryształy nitrylu k w a s u p-ftaliniiclopropionowerjo odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i p r z e m y w a zimną wodą. 144

Wydajność: 180 g po wysuszeniu w eksykatorze nad chlorkiem wapnio­ wym. Właściwości. Temperatura topn. 154°C. Związek można oczyścić przez kry­ stalizację z etanolu. B. Hydrolizę nitrylu kwasu (3-ftalimidopropionowego przeprowadza się w następujący sposób: W kolbie pojemności 1 dm3, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną i mieszadło, umieszcza się 180 g nitrylu kwasu |3-ftalimidopropionowego, dodaje 410 cm' 20% kwasu solnego i ogrzewa w łagodnym wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Po 4 godzinach ogrzewania wydziela się znaczna ilość kwasu ftalowego (co powoduje podrzucanie osadu). Gorącą zawartość kolby wylewa się do zlewki i miesza. Wydzielony kwas ftalowy odsącza się po ostygnięciu na sączku ze szkła spiekanego i dokładnie przemywa zimną wodą. Przesącz za­ gęszcza się w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem na łaźni wod­ nej. Pozostały w kolbie osad suszy się w tych samych warunkach w ciągu godziny. Następnie do kolby wlewa się 70 cm' metanolu; całość dobrze mie­ sza się i sączy. Pozostały na sączku osad ekstrahuje się 2-krotnie metanolem (2 X 45 cm3). Do połączonych przesączy metanolowych dodaje się tri-n-butyloaminę lub dietyloaminę w takiej ilości, aby doprowadzić roztwór do punk­ tu izoelektrycznego (dla |3-alaniny pH 6,9). Wydzielony aminokwas odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, przemywa metanolem i suszy w eksyka­ torze nad chlorkiem wapniowym. Wydajność: 72 g. Właściwości. Temperatura topn. 200°C.

DRUCł SPOSÓB OTRZYMYWANIA

Odczynniki: akrylonitryl * (świeżo destylowany znad L°/o hydrochinonu) amoniak, roztwór 25Vo difenyloamina metanol węgiel aktywowany

16,6 g 151 g + 151 g 0,37 g 30 cm8 + 90 cm8

Autoklaw napełnia się 16,6 g świeżo destylowanego akrylonitrylu, 151 g 2 5 % amoniaku i 3?3 g wody destylowanej, ponadto jako stabilizatora dodaje się 0,37 g riifenyloamńiy. Całość ogrzewa się w ciągu 8 godzin w temp. 150CC; ciśnienie w autoklawie wzrasta do 15? 95 kPa (15 at.m.) Po ostygnięciu zawa.-lość autoklawu przenosi się do kolby Srlenmeyera, dodaje węgla akty­ wowanego i ogrzewa nr^ez 15 minut, po czym sączy. Przesącz zagęszcza się w wyparce obrotowej pod zmnieiszonpr. ciśnieniem do konsystencji syropu; po dodaniu 10 cni' mttŁrolu produkt wstiwia się do lodówki w celu krysta­ lizacji. Nj:\ziclona kryształy fl-aianhiy odsącza się i suszy w s.Tuszarce w ternp. 100C'C. Wydajność: 9,1 g. V»>ł3śc'.weśd. Teiopitrrtura topn. 189— 19!°C. Do y/ztsączu pe c l l-styiow3 - vi ir.et'inolu dodaje sie 151 g 25n;p amcr.iaku i ogrzewa v. autokiuw = w warunkach podanych powyżej. Mieszaninę -oore* Związ-rc mnż.na otrzymać według H. Burnsa, D. Jonesa 1 P. Ritschie^o: J. Chem. Soc. 1935, 400. 10 — Preparatyka środków..

145

akcyjną, po odbarwieniu węglem i przesączeniu, zagęszcza się w wyparce próżniowej do konsystencji syropu, po czym dodaje 40 cm3 metanolu i pozo­ stawia w lodówce. Wydzielone kryształy odsącza się następnego dnia i suszy w suszarce w temp. 100°C. Wydajność: 9,2 g g-alaniny. Łączna wydajność 18,3 g. Po krystalizacji z metanolu (90 cm3) wydajność czystego preparatu wynosi 16 g. Właściwości. Temperatura topnienia czystego preparatu wynosi 198—200°C.

CHLOROWODOREK R.S-1 -IZOPROPYLOAMINO-3(a-NAFTOKSY)-PROPANOLU-2 (PROPRANOLOL, INDERAL, OBSIDAN) 1-(a-NAFTOKSY)-2,3-EPOKSYPROPAN

ONa

O

OCH 2 CHCH 2

/ \

CICH,CHCH,

Odczynniki: 27,4 g 9,6 g 22,2 g 100 cm ;

a-naftol wodorotlenek sodowy epichlorohydryna benzen siarczan sodowy bezwodny

W kolbie pojemności 250 cm3, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło i wkraplacz, rozpuszcza się 9,6 g wodorotlenku sodowego w 100 cm' wody, a następnie, mieszając, dodaje się 27,4 g a-naftolu; po jego rozpuszczeniu wkrapla się 22,2 g epichlorohydryny. Całość ogrzewa się w łagodnym wrze­ niu przez 2 godziny, a następnie po ochłodzeniu ekstrahuje się benzenem (2X50 cm3). Z wyciągów benzenowych, po przemyciu wodą i wysuszeniu bezwodnym siarczanem sodowym, oddestylowuje się rozpuszczalnil:.. Z kolei pozostałość poddaje się frakcjonowanej destylacji i zbiera frakcję wrzącą w temp. 175—20G°C/0,667 kPa (5 Tr). Wydajność: 25—27 g l-(a-naftoksy)-2,3-epoksypropanu. Właściwości. Związek tworzy oleistą ciecz, rozpuszczalną w większości roz­ puszczalników organicznych; jest trudno rozpuszczalny w wodzie. Czysty związek wrze w temp. 199—201°C/2,67 kPa (20 Tr). CHLOROWODOREK R,S-1-IZOPROPYLOAMINO-3-(a-NAFTOKSY}-PROPANOLU-2 OCH-CHCH, ]

V

H.VCH(CH3 H —2

14c

9CH2-CH-CH2-NhC! OH

Odczynniki: l-(a-naftoksy)-2,3-epoksypropan benzen izopropyioamina (eter naftowy) octan etylu kwas solny stężony octan etylu + etanol (1 :l)

25 g 75 cm' 33,6 g 75 cm 3 ok. 12 cm 3

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm1, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło i wkraplacz, rozpuszcza się 25 g l-(a-naftoksy)-2,3-epoksypropanu w 75 cm8 benzenu i wkrapla, mieszając, 33,6 g izopropyloaminy. Całość mie­ sza się przez 8 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzewa w łagodnym wrzeniu przez 2 godziny. Po oddestylowaniu benzenu kry­ stalizuje R,S-l-izopropyloamino-3-(a-naftoksy)-propanol-2 (dla zapoczątkowa­ nia krystalizacji wskazane jest dodanie kilku cm3 eteru naftowego). Wydajność: po odsączeniu i wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym 26—28 g. Właściwości. Temperatura topn. 94—96°C Przy sporządzaniu chlorowodorku zasadę R,S-l-izopropyloamino-3-(a-naftoksy)-propanolu-2 zawiesza się w 75 cm3 octanu etylu i, mieszając, dodaje się stężonego kwasu solnego do pH ok. 7. Wydzielony chlorowodorek odsącza się, krystalizuje z mieszaniny octanu etylu + etanolu (1:1) i pozostawia przez noc w lodówce. Wydajność: 25—27 g chlorowodorku R s S-l-izopropyloamino-3-(a-naftoksy)-propanolu-2. Właściwości. Temperatura topn. 161—163°C.

TETRAZOTAN PENTAERYTRYTOLU (PENTR1T) PENTAERYTRYTOL CH,OH

:; X

+ H 3 C^ H

X

—^HO-H,C-C-C^ H

"

i \ H ĆHjOH

-HCHO - H , 0 "HCOOH

CH 2 OH —

HO-H2C-Ć-CH2OH CH : OH

Odczynniki: 35% formalina tlenek wapniowy aldehyd octowy lub paraldehyd gazowy dwutlenek węgla 96° etanol

95 g 9.5 g 11 g 100 cm'

W kolbie trójszyjnej pojemności 500 cm8, zaopatrzonej w mieszadło, ter­ mometr i wkraplacz, umieszcza się 95 g 2 5 % formaliny i 9,5 g sproszkowa­ l i

nego t l e n k u w a p n i o w e g o . Mieszając i chłodząc z zewnątrz dodaje się porcjami 11 g aldehydu octowego lub p a r a l d e h y d u w 150 c m ' wody, u t r z y m u j ą c tem­ p e r a t u r ę poniżej 15°C. Całość z kolei ogrzewa się do t e m p . 45°C w ciągu 1 godziny i nasyca gazowym d w u t l e n k i e m węgla, aż zacznie się rozpuszczać w ę g l a n w a p n i o w y . Następnie zawartość kolby zagotowuje się, ochładza i od­ sącza osad w ę g l a n u wapniowego. Przesącz zagęszcza się do sucha w w y p a r c e obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 100 cm 8 wrzącego etanolu (lub z dodatkiem węgla a k t y w o w a n e g o ) i sączy na gorąco. Przesącz pozostawia się do ochłodzenia i wydzielony osad p e n t a e r y t r y t o l u są­ czy się na sączku ze szkła spiekanego. Wydajność: po wysuszeniu 24—25 g związku. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 260°C. 1 g p e n t a e r y t r y t o l u rozpuszcza się w 18 cm 3 w o d y o t e m p . 15°C.

TETRAZOTAN PENTAERYTRYTOLU * H O - H 2 C x /CH 2 OH HO-H^C'

N

CH 2 OH

4HONO;

_ 02NO-HaCN

~4H2°

O.NO-H^C 7

/CH 2 ON0 2 x

CH 2 ON0 2

Odczynniki: kwas azotowy stężony (gęstość względna 1500 g/dm s ) pentaerytrytol aceton wodorowęglan sodowy, roztwór 1% węglan amonowy

9 cm3 2 g 30 cm3 50 cm* 0,05 g

Do kolby pojemności 50 cm 8 , zaopatrzonej w mieszadło, t e r m o m e t r , chłodzo­ nej z zewnątrz do t e m p e r a t u r y poniżej 5°C, odmierza się 9 cm 3 stężonego k w a s u azotowego, po czym, mieszając, w p r o w a d z a się porcjami 2 g sproszko­ wanego p e n t a e r y t r y t o l u . Mieszanie k o n t y n u u j e się jeszcze przez 1 godzinę 1 w t e m p e r a t u r z e poniżej 15°C, po czym zawartość kolby w l e w a się do 100 c m ' w o d y z lodem. Po 0.5 godzinie wydzielony biały osad odsącza się na lejku ze szkła spiekanego i p r z e m y w a zimną wodą do obojętnego odczynu p r z e ­ sączu. Wilgotny osad przenosi się do kolby pojemności 100 cm 3 , zaopatrzonej w t e r m o m e t r i mieszadło, i miesza się z 50 cm 3 1 % r o z t w o r u w o d o i o w ę g L m u sodowego w ciągu 1 godziny w t e m p . P0°C. Z kolei, w celu odmycia roztworu od w o d o r o w ę g l a n u sodowego, osad k i l k a k r o t n i e p r z e m y w a żię wodą destylo­ w a n ą i ciecz znad osada d e k ^ n t u j e się do uzyskania odczynu obojętnego, po czym osad odsącza s^ę na sączku ze szkła spiekanego. Wilgotny osad roznuszcz-^ się w 30 cm* acetonu, dodaje 0,0r) g w ę g l a n u a m c n o w e g o i 100 cm 3 w o d y destylowanej. \Yyd;::ek-riy osad tetrazotanu "Dentlerytrytchi o''?ąc:a się na sączku ze szkła spiekanego i suszy n a powiecrzu lub w e k s y k a t o r z e . Wydajność: ck. 3 g. WJaściwcści. T e m p e r a t u r a topn. 137—139°C. Do celów analitycznych 2wiązek można oc ! , yścv rozpuszczając w n a j r . n i e j sz^j iloś.:i acetonu i wytrącając etanolem. wpływem uderzenia lub silnego rozcierania związek wybucha. 143

CHLOROWODOREK 2-(BENZYLO)-IMIDAZOLINY NITRYL KWASU FENYLOOCTOWEGO C 6 Hr,CH 2 Cl _ L ! _ ! _ C6H5CH2CN + NaCl Odczynniki: chlorek benzylu (świeżo destylowany) cyjanek sodowy etanol 95° kwas siarkowy, roztwór 50°/o wodorowęglan sodowy, roztwór nasycony chlorek sodowy, roztwór 15°/o

100 50 100 ok 80 ok

g g cm3 cm1

75 c m 3 75 c m 3

W kolbie pojemności 500 cm 1 , zaopatrzonej w mieszadło, t e r m o m e t r i roz­ dzielacz, rozpuszcza się w t e m p . 30—40°C 50 g cyjanku sodowego w 58 cm* wody. W ciągu godziny w k r a p l a się, mieszając, 100 g świeżo destylowanego chlorku benzylu w 100 era' 95° etanolu; t e m p e r a t u r a wrzenia chlorku benzylu wynosi 63—68°C/1,60 kPa (12 Tr). Po w p r o w a d z e n i u chlorku benzylu mie­ szaninę ogrzewa się na łaźni w o d n e j , mieszając, przez 4 godziny. Wydzielony chlorek sodowy odsącza się na lejku sitowym, z przesączu oddestylowuje etanol, a pozostałość poddaje się frakcjonowanej destylacji z kolby Claisena z nasadką V i g r e u x . Zbiera się frakcję wrzącą w t e m p . 105—109°C/1,60 k P a (12 Tr). W celu oddzielenia izocyjanków o t r z y m a n y cyjanek benzylu wytrząsa się przez 5 m i n u t w rozdzielaczu z równą objętością ciepłego (temp. 60°C) 50°/o kwasu siarkowego. Oddzielony od kwasu siarkowego cyjanek benzylu p r z e m y w a się n a s t ę p n i e równą objętością nasyconego roztworu w o d o r o w ę g l a ­ n u sodowego. Oczyszczony związek po wysuszeniu b e z w o d n y m siarczanem m a g n e z o w y m poddaje się destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem i zbiera frakcję wrzącą w t e m p . 105—109°C/1,60 k P a (12 Tr). Wydajność: 74 g. Właściwości. n D 2 5 = 1,521.

CHLOROWODOREK IMINOESTRU ETYLOWEGO KWASU FENYLOOCTOWEGO

-CH,CN

-OC,H 5

CJHBOH

-

HCI

CH,-C;

*

Odczynniki: nitryl kwasu fenylooctowego (świeżo destylowany) etanol bezwodny chlorowodór osuszony stężonym kwasem siarkowym eter bezwodny

60 g 23,5 g 150 cm3 149

W płuczce pojemności 250 cm 8 , zaopatrzonej w bełkotkę ze szkła spiekanego, chłodzonej z zewnątrz mieszaniną lodu z solą, umieszcza się 60 g świeżo destylowanego n i t r y l u k w a s u fenylooctowego i 23,5 g bezwodnego etanolu. Przez mieszaninę n i t r y l u i bezwodnego etanolu przepuszcza się chlorowodór, aż do całkowitego nasycenia. P r o d u k t reakcji przelewa się do kolby stożko­ wej i przenosi do eksykatora próżniowego, w k t ó r y m umieszczone jest n a ­ czynko z chlorkiem w a p n i o w y m i s t a ł y m w o d o r o t l e n k i e m potasowym. Po usunięciu z eksykatora powietrza w s t a w i a się go do lodówki. Po 2 dniach odsącza się na sączku ze szkła spiekanego wydzielone kryształy. Pozostały na sączku osad rozciera się w moździerzu ze 150 cm s bezwodnego eteru i po­ nownie odsącza na sączku ze szkła spiekanego. Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym n a d stężonym k w a ­ sem s i a r k o w y m otrzymuje się 69 g chlorowodorku iminoestru etylowego k w a ­ su fenylooctowego. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 88—90°C (w zatopionej kapilarze).

CHLOROWODOREK 2-(BENZYLO)-IMIDAZOLINY

^CH

2

-< ' '^NH,

H 2 NCH 2 CH 2 NH V l /

\ ^

CH

'

_r/

!

HN—CH,

J Cl" Odczynniki: chlorowodorek iminoestru etylowego k\va.?u fenylooctowego 51,5 g etylenodiamina bezwodna 16,8 g eter dietylowy 120 cm33 + 60 cm s -^ 15 cm3 etanol bezwodny 250 cm etanol nasycony osuszonym chlorowodorem W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dm 3 (na szlif), zaopatrzonej w mie­ szadło, chłodnicę zwrotną (zabezpieczoną r u r k ą z chlorkiem w a p n i o w y m ) i wkraplacz, umieszcza się 51,5 g chlorowodorku iminoestru etylowego kwasu fenylooctowego, a n a s t ę p n i e w l e w a się 120 cm s bezwodnego eteru. Z a w a r ­ tość kolby oziębia się mieszaniną lodu z solą do t e m p . 0°C i, mieszając, po­ woli dodaje z w k r a p l a c z a 16,8 g bezwodnej e t y l e n o d i a m i n y rozpuszczonej w 60 cm 3 eteru. Po dodaniu etylenodiaminy mieszaninę reakcyjną pozostawia się na 30 m i n u t w t e m p . 0°C, a n a s t ę p n i e ogrzewa na łaźni wodnej w ła­ g o d n y m w r z e n i u w celu usunięcia a m o n i a k u (ok. 10 godzin). W toku ogrzewa­ nia w s k a z a n e jest przepuszczanie azotu przez wrzącą ciecz. Wydzielony osad odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, p r z e m y w a k i l k u n a s t o m a cm 3 bezwodnego eteru, po czym rozpuszcza w 250 cm 3 bez­ wodnego etanolu. Pozostały osad (niewielkie ilości nie przereagowanego chlo­ r o w o d o r k u iminoestru) odsącza się, a przesącz zakwasza e t a n o l o w y m roztwo­ r e m chlorowodoru do pH 4. Wydzielony chlorek a m o n o w y odsącza się, p r z e ­ sącz zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem do chwili zapoczątkowania w y ­ dzielania się kryształów i wstawia do lodówki. Wydzielony osad odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, p r z e m y w a kilkoma cm 3 bezwodnego etanolu i suszy na powietrzu. 150

Wydajność: ok. 35 g surowego chlorowodorku 2-benzyloimidazoliny. Właściwości. Po krystalizacji z bezwodnego etanolu z dodatkiem węgla aktywowanego temperatura topnienia czystego związku wynosi 171°C. Zwią­ zek jest łatwo rozpuszczalny w wodzie, w chloroformie i etanolu 95°; prak­ tycznie nie rozpuszcza się w eterze.

CHLOROWODOREK 2-(BENZYLOFENYLOAMINOMETYLO)-1M1DAZOL1NY (PHENAZOLINUM) NITRYL KWASU GLIKOLOWEGO CH2O + KCN + H»0 = HOCH2CN + KOH Odczvnniki: cyjanek potasowy formalina 37% kwas siarkowy (gęstość względna 1840 g/dm3) wodorotlenek potasowy, roztwór 5% eter siarczan sodowy bezwodny

43 g 57 cm3 19 cm3 1,4 cm8 ok. 150 cm3

Do kolby trójszyjnej pojemności 0,5 dms, zaopatrzonej w mieszadło, ter­ mometr i wkraplacz, wlewa się roztwór 43 g cyjanku potasowego w 85 cm* wody. Mieszając i chłodząc z zewnątrz kolbę lodem z solą wprowadza się z wkraplacza w ciągu ok. 40 minut 57 cm3 37% roztworu formaliny zmie­ szanej z 43 cm s wody. Dodawanie roztworu formaliny należy regulować w ten sposób, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła 10°C. Następnie po 10 minutach od dodania formaliny wprowadza się rozcieńczony kwas siarkowy (19 cm3 stężonego kwasu siarkowego w 58 cm3 wody). Tem­ peratura mieszaniny reakcyjnej również na tym etapie nie powinna prze­ kroczyć 10°C (pH roztworu ok. 2). Następuje wydzielanie obfitego osadu siarczanu potasowego. Chłodząc z zewnątrz dodaje się kroplami 5% roztwór wodorotlenku potasowego (ok. 1,4 cms), aż mieszanina poreakcyjna osiągnie pH powyżej 3 (papierek uniwersalny). Wydzielony osad odsącza się. Prze­ sącz umieszcza się w perforatorze i ekstrahuje eterem. Wyciąg eterowy su­ szy się 24 godziny bezwodnym siarczanem sodowym. Do przesączu dodaje się kilka cm3 etanolu, oddestylowuje eter i etanol, a pozostałość poddaje frakcjonowanej destylacji z kolby Claisena z nasadką Vigreux i zbiera frakcję w temp. 86—88°C/1,07 kPa (8 Tr) lub też w temp. 102—104°C/2,13 kPa (16 Tr). Wydajność: 28 g nitrylu kwasu glikolowego. Uwaga: Destylację nitrylu należy przeprowadzać możliwie szybko, w prze­ ciwnym razie związek może ulec polimeryzacji.

CHLOROWODOREK ESTRU IMINOETYLOWEGO KWASU GLIKOLOWEGO

HCI

iOCH,CN

C^GH

!

HOCH,—C NH'HCI HSC6

Odczynniki: chlorowodorek 2-(chlorometylo)27 -imidazoliny benzyloanilina świeżo destylowana 57 (n D 20 "= 1,6116) 180 etanol bezwodny wodorotlenek sodowy, roztwór 15®/o ok. 3 węgiel aktywowany

g g cm3 g

W rurze grubościennej lub a u t o k l a w i e pojemności 0,5 dm 3 rozpuszcza się 27 g chlorowodorku 2-(chlorometylo)-imidazoliny w 180 cm s bezwodnego eta­ nolu. Następnie dodaje się 57 g świeżo destylowanej benzyloaniliny. Miesza154

ninę reakcyjną ogrzewa się w zatopionej r u r z e lub w autoklawie przez 4 godziny. W t y m czasie t e m p e r a t u r a mieszaniny reakcyjnej powinna być u t r z y m y w a n a w granicach 120—130°C. Po oddestylowaniu etanolu do m i e ­ szaniny poreakcyjnej dodaje się 180 cm 3 wody i za pomocą 1 5 % r o z t w o r u wodorotlenku sodowego doprowadza się roztwór po pH 7. Następnie, w celu oddzielenia benzyloaniliny, roztwór w o d n y chlorowodorku 2-(benzylofenyloaminometylo)-imidazoliny ogrzewa się do wrzenia i przenosi do rozdzielacza. Po oddzieleniu w a r s t w y , z w a r s t w y wodnej u s u w a się resztki benzyloaniliny przez dodanie w7ęgla a k t y w o w a n e g o (ok. 2—3 g) i ogrzanie r o z t w o r u do wrzenia, po czym węgiel a k t y w o w a n y w r a z z okludowaną benzyloaniliną odsącza się na sączku k a r b o w a n y m z bibuły. Z przesączu po oziębieniu i e w e n t u a l n i e zaszczepieniu k r y s z t a ł k a m i chlorowodoroku 2-(benzylofenyloaminometyło)-imidazoimy wydziela się s u r o w y związek. Wydajność: po wysuszeniu w suszarce w t e m p . 100°C otrzymuje się 38 g surowego chlorowodorku 2-(benzylofenyloarninometylo)-imidazoliny o t e m p . topn. 229—231°C. Po jednorazowej krystalizacji z wody otrzymuje się 28 g wspomnianego związku o t e m p . topn. 233 C C. Z ługów pokrystalicznych można jeszcze uzyskać kilka g r a m ó w chlorowodorku 2-(benzyiofeny!oaminometyio)-imidazoliny o niższej t e m p e r a t u r z e topnienia.

PANTOTENIAN WAPNIA ACETONOCYJANOHYDRYNA

H,C

O dczynniki. cyjanek budowy aceton kwas siarkowy, roztwór 40^'u eter uietylowy siarczan sodowy bezwodny

100 135 316 250

g cm !3 + 45 cm3 cm cm3

W kolbie trójszyjnej, pojemności 1 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, w k r a placz i t e r m o m e t r , rozpuszcza się 100 g cyjanku sodowego w 180 cm 3 wody, po czym dodaje 135 cm 3 acetonu. Kolbę umieszcza się w łaźni oziębiającej i po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do 10°C w k r a p l a się, mieszając, 316 cm 3 4 0 % k w a s u siarkowego w ciągu 3 godzin, u t r z y m u j ą c t e m p e r a t u r ę w granicach 10—15°C. Po dodaniu k w a s u siarkowego całość miesza się przez 15 m i n u t i po­ zostawia do dnia następnego. Wydzielony osad odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i p r z e m y w a acetonem (3X15 cm 3 ). Przesącz e k s t r a h u j e się e t e r e m (5X50 cm 3 ). Wyciąg eterowoacetonowy suszy się b e z w o d n y m siarczanem sodowym. Po oddesty­ lowaniu rozpuszczalników pozostałość destyluje się pod zmniejszonym ciśnie­ niem z kolby z nasadką Vigreux i zbiera frakcję wrzącą w t e m p . 65—70 C C/ '1,60—2,00 k P a (12—15 Tr). Wydajność: 95 g a c e t o n o c y j a n o h y d r y n y .

ALDEHYD 2,2-DIMETYLO-3-HYDROKSYPROPIONOWY H3CX ,CH-CHO H3C /

CH 3

^O +

H-C'

O

HO-CH,-C-C

\^

CHj

Odczynniki: 25 g 60 g 125 cm3 + 90 cm s 9 g

paraf ormaldehyd aldehyd izomasłowy * metanol węglan sodowy bezwodny

W kolbie trójszyjnej pojemności 1 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, chłodnicę zwrotną i t e r m o m e t r , umieszcza się zawiesinę 25 g p a r a f o r m a l d e h y d u w 125 cm 3 metanolu oraz dodaje się 60 g a l d e h y d u izomasłowego i roztwór w ę g l a n u sodowego (9 g w ę g l a n u sodowego + 40 cm 3 wody). Całość, energicz­ nie mieszając, u t r z y m u j e się w t e m p . 68—70°C przez godzinę. Po ochłodzeniu odsącza się nie p r z e r e a g o w a n y p a r a f o r m a l d e h y d na sączku ze szkła spiekane­ go, a osad p r z e m y w a 90 cm 3 metanolu. Z połączonych przesączy oddestylowuje się rozpuszczalniki. Pozostałość tworzy s u r o w y aldehyd 2,2-dimetylo-3-hydroksypropionowy, k t ó r y można bez oczyszczania stosować do następnego etapu syntezy. Wydajność: 90 g.

2-HYDROKSY-3,3-DIMETYLO-Y-BUTYROLAKTON Ch 3 I yO MO-CH,-C-Cf X I H CH 3

+•

risCx < H>Cy

CH-j H I I C-CN H O - C H 2 - -C

.OH

I

CH,

H20 -r\

r-

I-CN

I CH, OH

!

OH

CH 3 H I .? ». H , C - C ~ C - C = G

HCI CH 3

\

OH

—O

Odczynniki: aldehyd 2,2-dimetylo-3-hydroksypropionowy (surowy) acetonocyjanohydryna

90 g 93 g

* Aldehyd izomasłowy można otrzymać z trzeciorzędowego alkoholu izomasło­ wego z reakcji: O Brj C H 3 \ H,0 C H 3 . CHC C(OH)CH 3 > >C(Br)CH3 — - - • CH?' CH C H C H 33 ''" CH H 33 '' '' — patrz F. C. Whitmore i współpr.: J. Amer. Chem. Soc, 55, 1136 (1933).

CH,

156

węglan potasowy, roztwór metanolowy 3%> 45 cm3 kwas solny, roztwór 18°/o 300 cm33 + 5 cm3 octan etylu 300 cm węglan sodowy, roztwór wodny 20°/o siarczan sodowy bezwodny Do r e a k t o r a pojemności 1 dm s , zaopatrzonego w chłodnicę destylacyjną, mieszadło i t e r m o m e t r , odważa się 90 g surowego a l d e h y d u 2,2-dimetyło-3-hydroksypropionowego i 93 g acetonocyjanohydryny, po czym dodaje się 45 cm 3 3 % metanolowego r o z t w o r u węglanu potasowego. Całość miesza się w ciągu 4 godzin, u t r z y m u j ą c t e m p e r a t u r ę w granicach 18—22°C. Następnie mieszaninę poreakcyjną zakwasza się 1 8 % k w a s e m solnym do pH 6 i oddestylowuje się m e t a n o l . Do pozostałości dodaje się 300 cm 3 1 8 % kwasu sol­ nego i ogrzewa się w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną w t e m p . 78—80°C. Mieszaninę poreakcyjną doprowadza się nasyconym r o z t w o r e m w ę g l a n u sodowego do pH 5, po czym e k s t r a h u j e octanem etylu (3X100 cm 8 ). Wyciąg o c t a n o w y suszy się b e z w o d n y m siarczanem sodowym. Po oddestylowaniu roz­ puszczalnika pozostałość poddaje się frakcjonowanej destylacji z kolby z n a ­ sadką V i g r e u x i zbiera frakcję w t e m p . 120—125°C/1,87 k P a (14 Tr). Wydajność: 47 g. Właściwości, Destylat zastyga w odbieralniku na białawą masę higroskopijną, którą należy p r z e c h o w y w a ć w e k s y k a t o r z e p r ó ż n i o w y m nad pięcio­ tlenkiem fosforu.

PANTOTENIAN SODU CH 3 ,H I / H2C-C-C--C=0 I I \ i i CH3 OH

NH 2 -CH 2 -CH 2 -COOH CH3ONa

CH 3 ! «- CH 2 -C I i OH CH3

H COONa n I / /,u I Q-Z CH2 I \ I OH X N H - C H 2

Odczynniki: metanol bezwodny sól metaliczny j3-alanina (p. str. 144) 2-hydroksy-3,3-dimetylo-y-butyrolakton (z poprzedniego etapu synt»y)

150 cm 8 + 23 cm3 5,1 g 25,1 g r.7,5 g

Do kolby pojemności 0.5 dr,?8, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną i w k i a n i a c z , w l a w a się -'5C cm 8 bezwodnego m e l a n o h i i d o d a e porcjami 5,1 g pokrajanego sodu. Dc o t r z y m a n e g o r.ietoksyiana sodu w p r o w a d z a slą 25,1 % (3-a! r:lny i ogrzewa dc wrzsr.ia. Następni,"; do wrzącego r o z t w o r u dodaje się 3 7,5 g 2-hydrcksy-3,3-dirnetyic-y-butyroiaktonu, ro7,p_szczonogo w 21 cm 2 b;::wcdiacś.c metanolu. Cf.Sośó u t r z y m u j e się w e \vrz-?ni i przez 15 minut, po .'zym pozostr.wia do następnego dnia. Po oddestylowaniu m e t a n o l u w A^ps-ro: obrotowi j pot; zmniejszonym (•if.r.ieniani po? os Ułość przenosi się do e'isykrttori: próżniowego i suszy n a d parafiną i pięciotlenkiem fosofru. Wydajność: 65 g surowego p a n t o t e n i a n u sodu. 157

R.S-PANTOTENIAN WAPNIA CH 3 CH, OH

H

O

I - cL- cr ^ -c— i 'x CH 3 OH

X

COONa I CH 2

CH 3 H

CaCU

!

I

,o S

COO I CH 2

CH2-C—C-CT OH CH 3 OH X N H - C H ,

Ca

NH-CH2

Odczynniki: pantoteman sodu (surowy) met?,nol bt z wodny chlorek wapniowy (CaC^-Żt^O) aceton bezwodny

100 cm3 - 50 cm 3 14 g 300 cm 3

30 cm 3

W kolbie pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło i wkraplacz umieszcza się 100 cm 3 bezwodnego metanolu, dodaje 14 g chlorku wapniowego i ogrzewa w e wrzeniu aż do rozpuszczenia osadu. Po ochłodzeniu r o z t w o r u c h l o r k u w a p n i o w e g o , mieszając, z w k r a p l a c z a w p r o w a d z a się roz­ twór 57 g surowego p a n t o t e n i a n u sodu w 50 cm 3 m e t a n o l u . Całość i n t e n s y w ­ nie miesza się przez 5 m i n u t i pozostawia w celu osadzenia chlorku sodowego. Następnie osad chlorku sodowego odsącza się i p r z e m y w a 30 cm 3 bezwodnego m e t a n o l u . Z połączonych przesączy w w y p a r c e obrotowej oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem m e t a n o l . Syropowatą pozostałość w l e w a się cienkim strumieniem, mieszając, do kolby stożkowej, w której umieszczono 300 cm 3 bezwodnego acetonu. W y t w o r z o n y biały osad R , S - p a n t o t e n i a n u w a p ­ nia odsącza się i suszy w eksykatorze p r ó ż n i o w y m n a d parafiną i pięciotlen­ kiem fosforu. Wydajność: 40 g surowego związku. Dalsze oczyszczanie można przepro­ wadzić przez rozpuszczanie na zimno w b e z w o d n y m etanolu (1 g p r o d u k t u ~ — 6 cm 3 etanolu) i w y t r ą c a n i e b e z w o d n y m acetonem. Właściwości. P a n t o t e n i a n w a p n i a rozpuszcza się w 3 cz. w o d y : fi oz. eta­ nolu. Stabilność r o z t w o r ó w w o d n y c h p r z y p H 5,5—7.

SIARCZAN CHININY

CH=CH2

CH3O

H 3 S0 4 - 8 H : 0

Odczynniki: kora chinowa benzen tlenek wapniowy wodorotlenek sodowy l."S

100 g 1200 cm 3 25 g ok. 20 g

kwas siarkowy (gęstość względna 1840 g/dm3) węglan sodowy węgiel aktywowany

ok. 25 g 20 g

100 g sproszkowanej kory chinowej zwilża się ok. 3UG g mleka, wapiennego (25 g t l e n k u wapniowego + 275 cm 3 wody) z dodatkiem 15 cm 3 3 0 % w o d o r o ­ t l e n k u sodowego i po bardzo d o k ł a d n y m wymieszaniu pozostawia na 24 go­ dziny. N a s t ę p n i e zalkalizowaną k o r ę suszy się n a powietrzu i proszkuje. P r z y g o t o w a n y w ten sposób surowiec umieszcza się w kolbie pojemności 2 dm 3 . w l e w a 1200 cm 3 benzenu i, ustawicznie mieszając, ogrzewa w t e m p . 65°C przez 20 m i n u t pod chłodnicą zwrotną. Ciepły wyciąg b e n z e n o w y zlewa się do rozdzielacza pojemności 3 dm 3 i e k s t r a h u j e 100 cm 3 3 % k w a s u siar­ kowego. Kwaśną wodną w a r s t w ę zbiera się w osobnym naczyniu, a benzen używa do p o n o w n e j ekstrakcji kory. Czynność tę p o w t a r z a się kilka razy — dotąd, aż próbka kwaśnego wodnego wyciągu wykazuje reakcję na obecność alkaloidów (odczynnik Mayera). Do połączonych k w a ś n y c h roztworów alka­ loidów dodaje się 1 0 % w ę g l a n u sodowego do uzyskania pH 10. W t y c h w a r u n k a c h w y t r ą c a się osad alkaloidów, k t ó r y odsącza się i p r z e m y w a n i e ­ wielką ilością zimnej wody. Osad ten rozpuszcza się w najmniejszej ilości 1 0 % k w a s u siarkowego w t e m p e r a t u r z e 80°C i ostrożnie zobojętnia r o z t w o ­ r e m w ę g l a n u sodowego. N a s t ę p n i e dodaje się 3 krople kwasu siarkowego (1 :10), węgla a k t y w o w a n e g o i, mieszając, ogrzewa się przez 15 m i n u t w t e m p . ok. 90°C. Po przesączeniu i przemyciu sączka 30 cm 3 wrzącej wody destylo­ w a n e j pozostawia się przesącz do krystalizacji w lodówce. W y t w o r z o n e k r y ­ ształy siarczanu chininy odsącza się i suszy w t e m p . 30°C. Zależnie od su­ rowca uzyskuje się różne ilości p r o d u k t u . Wydajność: 5—10 g. Właściwości. Białe, d r o b n e , igiełkowate k r y s z t a ł y bez zapachu, o gorzkim smaku. Siarczan chininy łatwo wietrzeje. Wodne r o z t w o r y siarczanu chininy są lewoskrętne, w odróżnieniu od p r a w o s k r ę t n e g o siarczanu chinidyny. S i a r ­ czan chininy rozpuszcza się w 800 cm 3 w o d y w t e m p e r a t u r z e pokojowej,. w 6 cz. wrzącego etanolu; t r u d n o rozpuszcza się w eterze i chloriformie.łatwiej w glicerynie.

CHININA H

fTY^ CH,0

Odczynniki: siarczan chininy ośmiowodny kwas siarkowy stężony amoniak 10Vo

5 g 0,8 g 20,0 g

5 g ośmiowcdnego siarczanu chininy rozpuszcza się w 150 cni 5 wody desty­ lowanej i 4 g rozcieńczonego k w a s u siarkowego (1 -f 4). Mieszając dodaje 139--

się 20 g 10% amoniaku i strącony alkaloid pozostawia na kilka godzin. Na­ stępnie odsącza się chininę na lejku sitowym, przemywa 100 cm3 wody destylo­ wanej i suszy w temperaturze 15—25°C. Wydajność: 1,8 g. Właściwości. Biały, drobnokrystaliczny proszek o gorzkim smaku. Topi się w temp, 57°C, a podczas dalszego ogrzewania traci wodę, zestala się znowu i topi jako substancja bezwodna w temp. 175°C. Chinina zwilżona wodą po­ woduje niebieskie zabarwienie papierka lakmusowego, jednak nie czerwieni fenoloftaleiny. W wodzie jest bardzo trudno rozpuszczalna (1 : 1670); natomiast rozpuszczalna jest w 6 cz. etanolu, 5 cz. chloroformu, ok. 20 cz. eteru, 200 cz. gliceryny; trudno rozpuszczalna jest w benzynie i eterze naftowym. Roz­ twory chininy są lewoskrętne.

CHLOROWODOREK KWASU CHINUKLIDYNO-2-KARBOKSYLOWEGO CHLOROWODOREK

4-(2,2-DIETOKSYKARBONYLOWlNYLO)-PIRYDYNY /COOC2H5 X

Odczynniki: aldehyd izonikotynowy (świeżo destylowany) malorran dietylu piperydyna benzen eter dietylowy etunol nasycony kwasem solnym

COOC2Hs

27 g 40 c 2,15 g 125 crn33 375 cm

Do kolby pojemności 0,5 dm', zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną (z nasadką do zbierania wody i destylatu azeotrooowego), odważa się 27 g świeżo destylo­ wanego aldehydu izonikotynowego, 40 g malonianu dietylu, 2,15 g piperydyny, po czym dodaje się 125 cma ben.ionu. Zawartość kolby ogrzewa się we wrze­ niu i zbiera wydzielającą się w reakcji wodę. Z mieszaniny por-:-alxvjnej oddestylowuje się benzen, a powstałą 4-(2,2-riieu>ksykarbonylowir.yio)-pi"ydynę wyodrębnia się przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, .-ibieiając frakcję wrz?cą w temp. l(10°C/0,467 kPa (3,5 Tr).' Wydajność: 47 |. W celi o1rzyinanŁa chlorowodorku zasadę rozpuszcza się w 375 cv* b?z-wodnego etera i "akwasza eta.-.olowyni Vw?.sem solnym do pK 2. 'Wydzie­ lony csad chlorowodoiku 4~(2:3-di?tcksykarborylowinyloj-pirydyny odsącza sie i suszy w eksykato'-ze próżniowym nad chlorkiem wapniowym i parafiną. Wydajność: 54 g chlorowodorku. Właściwości. Temperatura topn. 182—183°C. 160

CHLOROWODOREK 4-[(2,2-DIETOKSYKARBONYLO) -ETYLO]-PIPERYDYNY HC=C

_^COOC2H; H2C-CH \COOC2Hs

/COOC2H5

\ , COOC2Hs H2,PtQ2 C 2 H s OH

N •HCI

HCI

Odczynniki: chlorowodorek 4-(2,2-dietoksykarbonylowinylo)-pirydyny etanol bezwodny katalizator PtC>2 aceton

50 g 200 cm3 1g 50 cm3

W autoklawie umieszcza się roztwór 50 g chlorowodorku 4-(2,2-dietoksykarbonylowinylo)-pirydyny i 200 cm8 bezwodnego etanolu. Po dodaniu kata­ lizatora PtOo uwodornienie prowadzi się pod ciśnieniem 30390 hPa (30 atm) w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Następnie odsącza się katali­ zator, a przesącz zagęszcza się w wyparce obrotowej do sucha. Pozostały osad po przemyciu acetonem (ok. 50 cm') suszy się w eksykatorze próżnio­ wym. Wydajność: 51 g chlorowodorku 4-[(2,2-dietoksykarbonylo)-etylo]-piperydyny. Właściwości. Temperatura topn. 128—129°C. BROMOWODOREK

4-[(2,2-DIETOKSYKARBONYLO-2-BROMO)-ETYLO]-PIPERYDYNY Br |/-COOC2Hs H7C-C •^COOCjhh

COOCjH 5 COOCH5 Br 2 ,CHCI 3

Odczynniki: chlorowodorek 4-[(2,2-dietoksykarbonylo)-etylo]-piperydyny chloroform brom eter dietylowy etanol bezwodny

50 g 150 cm3 + 150 cm3 3 29 g (9,3 cm ) 3 150 c m 60 c m 3

W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dm8, zaopatrzonej w mieszadło, chłod­ nicę i wkraplacz, rozpuszcza się 50 g chlorowodorku 4-[(2,2-dietoksykarbonylo)-etylo]-piperydyny w 150 cm' chloroformu. Do roztworu, mieszając, dodaje się w ciągu 6 godzin 29 g (9,3 cm') bromu w 150 cm' chloroformu. Całość 11 — Preparatyka środków...

161

miesza się jeszcze 2 godziny, po czym pozostawia na 10—12 godzin. Następ­ nie w wyparce obrotowej oddestylowuje się dokładnie chloroform oraz do­ dany z kolei 2-krotnie etanol (2 X 30 cm8) uzyskując krystaliczny produkt (kryształy mogą pojawić się w czasie oddestylowywania chloroformu). Po rozdrobnieniu w moździerzu produkt przemywa się na sączku ze szkła spie­ kanego eterem (ok. 150 cm'), aż do uzyskania żółtokremowego osadu. Wydajność: ok. 67 g bromowodorku 4-[(2,2-dietoksykarbonylo-2-bromo)-etylo]-piperydyny. Właściwości. Temperatura topn. 136—137°C. Po ponownej krystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru (1 : 2) otrzymuje się jasnożółty produkt o temp. topn. 138,5—139°C.

2,2-DIETOKSYKARBONYLOCHINUKLIDYNA Br

| /COOC 2 H 5 H,C—C

JL

N:OOC2H5 40°/oK J CO J

s? \

-COOC 2 H s v COOC,H 5

Odczynniki: bromowodorek 4-[(2,2-dietoksykarbonylo-2-bromo)-etylo]-piperydyny węglan potasowy, roztwór 40% eter dietylowy siarczan sodowy

65 g 300 cm 3 ok. 225 cm s

W kolbie dwuszyjnej pojemności 1 dm', zaopatrzonej w mieszadło i chłod­ nicę zwrotną, zawiesza się 65 g bromowodorku 4-[(2,2-dietoksykarbonylo-2-bromo)-etylo]-piperydyny w 300 cm* wody, po czym dodaje 300 cm8 40% roztworu węglanu potasowego. Całość miesza się w ciągu 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, a na­ stępnie w ciągu 1,5 godziny w temp. 55°C. Po ochłodzeniu warstwę olejową oddziela się, a pozostałość ekstrahuje eterem (3 X 75 cm3). Oleistą ciecz łączy się z wyciągiem eterowym i suszy bezwodnym siarczanem sodowym, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się destylacji frakcjo­ nowanej, zbierając destylat w temp. 153—156°C/1,2 kPa (9 Tr) lub w temp. 99—101°C/0,013 kPa (0,1 Tr). Wydajność: 37 g 2,2-dietoksykarbonylochinuklidyny. Właściwości. n D 23 = 1,4727.

CHLOROWODOREK KWASU CH1NUKLIDYNO-2-KARBOKSYLOWEGO

i 162

Y N

X

~ COOC2H5

H70

iL

>-COOH N' HCI

Odczynniki: 2,2-dietoksykarbonylochinuklidyna kwas solny, roztwór 36°/o aceton węgiel aktywowany

24,5 g 245 cm 83 400 cm

W kolbie pojemności 0,5 dm 8 , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, rozpusz­ cza się 24,5 g 2,2-dietoksykarbonylochinuklidyny w 245 cm 3 stężonego k w a s u solnego. Całość ogrzewa się w e w r z e n i u pod chłodnicą zwrotną przez 5 g o ­ dzin. Następnie dodaje się węgla a k t y w o w a n e g o , ogrzewa przez 10—15 m i n u t i sączy przez k a r b o w a n y sączek. Przesącz zagęszcza się w w y p a r c e o b r o t o ­ wej do objętości ok. 50 cm* i dodaje 400 c m 3 acetonu. Wydzielony osad o d ­ sącza się i suszy w suszarce w t e m p . 100 C C. Wydajność: 18 g chlorowodorku k w a s u chinuklidyno-2-karboksylowego. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 299—300°C.

KWAS R.S-TROPOWY ESTER METYLOWY KWASU FORMYLOFENYLOOCTOWEGO * C6H5CH2COOCH3 + HCOOCH3

Na

- CeHsCH-COOCHs

I

O

H Odczynniki: ester metylowy kwasu mrówkowego ester metylowy kwasu fenylooctowego eter bezwodny sód kwas solny stężony siarczan sodowy bezwodny chlorek sodowy

36 g 80 g 320 cni3 — 200 cm 3 12,5 g 3 45 cm

W kolbie trójszyjnej pojemności 1 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, chłod­ nicę zwrotną, t e r m o m e t r i wkraplacz, umieszcza się 320 cm 8 bezwodnego ete­ r u i 12,5 g d r o b n o pociętego sodu. Następnie do kolby w p r o w a d z a się z w k r a placza w 2 porcjach (w odstępie godziny) mieszaninę 36 g m r ó w c z a n u m e t y l u i 80 g fenylooctanu m e t y l u . Mieszając, kondensację prowadzi się w ciągu 2 godzin, u t r z y m u j ą c t e m p e r a t u r ę mieszaniny r e a k c y j n e j 20°C. N a s t ę p n i e zawartość kolby w y l e w a się do w o d y z lodem i po oddzieleniu w a r s t w y ete­ rowej w a r s t w ę wodną zakwasza się stężonym kwasem solnym do p H ok. 2. Wyciąg eterowy i wydzielony w postaci oleju ester m e t y l o w y k w a s u formylofenylooctowego oddziela się, a roztwór w o d n y po wysoleniu e k s t r a h u j e się eterem w perforatorze. Wyciągi e t e r o w e po złączeniu z s u r o w y m estrem formylofenyiooctowym suszy się b e z w o d n y m siarczanem sodowym i po od­ destylowaniu rozpuszczalnika poddaje się frakcjonowanej destylacji pod * Do syntezy kwasu tropowego zamiast estrów metylowych kwasu fenyloocto­ wego i mrówkowego można zastosować estry etylowe. 163-

zmniejszonym ciśnieniem z kolby Claisena frakcję w t e m p . 130—132°C/2,67 k P a (20 Tr). Wydajność: 40 g.

z nasadką

Vigreux.

zbierając

ESTER METYLOWY KWASU R.S-TROPOWEGO CeHsCH-COOCHs O

L^

CeHsCH-COOCHs

(Ni)

I

//

CH2OH

c Odczynniki: ester metylowy kwasu formylofenyiooctowego metanol bezwodny katalizator niklowy (patrz str. 117) .

40 g 150 cm 3 4 g

40 g estru metylowego k w a s u formylofenyiooctowego rozpuszcza się w 150 c m ' bezwodnego metanolu. W a u t o k l a w i e umieszcza się 4 g kataliza­ tora niklowego, w l e w a m e t a n o l o w y roztwór estru i po usunięciu powietrza w p r o w a d z a wodór do uzyskania ciśnienia ok. 50650 h P a (50 atm). Uwodornie­ nie prowadzi się w ciągu 14 godzin w t e m p e r a t u r z e pokojowej. Następnie po odsączeniu katalizatora z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozo­ stałość poddaje się destylacji frakcjonowanej pod zmniejszonym ciśnieniem z kolby Claisena z nasadką Vigreux. Czysty ester m e t y l o w y k w a s u R,S-tropowego zbiera się w t e m p . 153—157°C/1,33 k P a (10 Tr). Wydajność: 17 g.

KWAS R.S-TROPOWY 1) Ba(OH) 2 C6H5CH-COOCH3

I

CeHsCH-COOH

2)

HC1

CH 2 OH

I CH2OH

Odczynniki: ester metylowy kwasu R,S-tropowego metanol mleko barytowe (138 g tlenku barowego -I- 400 cm wody) kwas solny, roztwór 20°/o benzen siarczan sodowy

16,2 g 70 cm8 ok. 30 cm*

W kolbie pojemności 1 dm 3 , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, umieszcza się 16,2 g estru metylowego kwasu R,S-tropowego i dodaje 75 cm 3 m e t a n o l u . Następnie w p r o w a d z a się mleko b a r y t o w e , o t r z y m a n e z 13 g tlenku b a r o w e ­ go i 400 cm 8 wody. Zawartość kolby pozostawia się do dnia następnego, po czym ogrzewa 194

w temp. 60°C (temperatura łaźni) przez godzinę. Roztwór soli barowej kwasu tropowego zagęszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha i dodaje 20% kwasu solnego do pH ok. 2 (ok. 30 cm3). Wydzielony kwas tropowy ekstrahuje się w rozdzielaczu eterem (3 X 100 cm3) lub w perforatorze. Z wyciągów eterowych, po wysuszeniu bezwodnym siarczanem sodowym, oddestylowuje się rozpuszczalnik. Wydzielony osad kwasu tropowego odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, przemywa 10 cm* pentanu i krystalizuje z benzenu. Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wap­ niowym otrzymuje się 11 g czystego R,S-kwasu tropowego. Właściwości. Temperatura topn. 116—118°C.

(3-FENYLOIZOPROPYLOAMINA (R.S-AMFETAMINA) NITRYL KWASU a-ACETYLOFENYLOOCTOWEGO 1) C->H5ONa C6H5CH2CN 4- CH3COOC2H5

•- C6H5CH(CN)COCH3 + C2H5OH 2) CH3COOH

Odczynniki: sód (w postaci skrawków lub drutu) etanol bezwodny nitrvl kwasu fenylooctowego (p. str. 149) octan etylu bezwodny eter kwas octowy lodowaty

6,5 g 77 cm3 26 29 75 10

g g 3 cm3 cm

W kolbie pojemności 250 cm*, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną i wkraplacz, umieszcza się 6,5 g sodu (w postaci skrawków lub drutu) i dodaje 77 cm3 bezwodnego etanolu. Po przereagowaniu sodu do ciepłego roztworu dodaje się z wkraplacza roztwór 26 g czystego nitrylu kwasu fenylooctowe­ go i 29 g bezwodnego octanu etylu (świeżo destylowanego nad pięciotlenkiem fosforu). Po wymieszaniu zawartość kolby ogrzewa się na łaźni w łagodnym wrzeniu w ciągu 2 godzin i pozostawia na noc. Następnego dnia mieszaninę poreakcyjną (po rozbiciu grudek osadu) ziębi się w ciągu 2 godzin w temp. -10°C. Wydzieloną sól sodową nitrylu kwasu a-acetylofenylooctowego odsącza się na lejku sitowym i przemywa eterem (3 X 25 cm8). Sól sodową po prze­ myciu eterem rozpuszcza się w 145 cm' wody i chłodzi do temp. 0°C. Na­ stępnie, utrzymując temperaturę poniżej 10°C i mieszając, dodaje się 10 cm* kwasu octowego lodowatego. Wydzielony osad nitrylu kwasu a-acetylofeny­ looctowego odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i przemywa zimną wo­ dą (3 X 30 cm8). Wilgotny osad suszy się w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym. Wydajność: ok. 15 g. Dalsze oczyszczanie produktu można wykonać przez kry­ stalizację z gorącego metanolu i wymrażanie roztworu w temp. — 10°C. Z przesączu po oddzieleniu soli sodowej odzyskuje się jeszcze ok. 4 g nitrylu (o niższej temperaturze topnienia). Właściwości. Temperatura topn. 87—39°C (temperatura topnienia chemicz­ nie czystego związku wynosi 88,5—89°C). 165

FENYLOACETON 2HOH C 6 H 5 CH(CN)COCH»

-COs

• C 6 H 5 CHCOOH (H3PO4) I COCH3

Odczynniki: nitryl kwasu a-acetylofenylooctowego kwas fosforowy 90% (gęstość względna 1750 g/dm*) benzen chlorek wapniowy bezwodny

• C6H5CH2COOCH3

19,5 g 75 cm83 150 cm

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm 8 , zaopatrzonej w mieszadło na szlif, chłodnicę zwrotną i t e r m o m e t r , umieszcza się 19,5 n i t r y l u k w a s u a-acetylofenylooctowego i w l e w a 75 cm 1 9 0 % k w a s u fosforowego. Całość, miesza­ jąc, ogrzewa się szybko na łaźni olejowej do t e m p . 140°C ( t e m p e r a t u r a t e r ­ m o m e t r u zanurzonego w mieszaninie reakcyjnej). G d y zawartość kolby staje się przezroczysta, ogrzewanie k o n t y n u u j e się aż do osiągnięcia t e m p . 150°C. Następuje wydzielanie się d w u t l e n k u węgla, a n a powierzchni zbiera się ciemna w a r s t w a surowego fenyloacetonu. Kiedy u s t a n i e wydzielanie d w u ­ t l e n k u węgla, p r z e r y w a się ogrzewanie i ciepłą mieszaninę poreakcyjną p r z e ­ nosi do kolby kulistej, a s u r o w y fenyloaceton poddaje destylacji z parą wod­ ną. Z e b r a n y w destylacie fenyloaceton oddziela się w rozdzielaczu, a w a r s t w ę wodną poddaje ekstrakcji benzenem (3 X 50 cm*). Wyciągi benzenowe po­ łączone z fenyloacetonem suszy się b e z w o d n y m chlorkiem w a p n i o w y m i po oddestylowaniu rozpuszczalnika fenyloaceton poddaje się destylacji frakcjo­ n o w a n e j z kolby Claisena z nasadką Vigreux, zbierając frakcję wrzącą w t e m p . 215°C/101 k P a (760 Tr), 100°C/1,87 k P a (14 Tr) lub 86°C/0,8 k P a (6 Tr). Wydajność: 24 g.

R,S-1 -FENYLO-2-AMINOPROPAN CeHsCHzCOCHs + 2HCOONH 4 - * C 6 H 5 CH 2 CHCH3 + 2 H 2 0 + NHs + CO2

I

NHCHO C6H5CH2CHCH3 + H 2 0 - * C6H5CH2CHCH3 + HCOOH

I

I

NHCHO Odczynniki: fenyloaceton mrówczan amonu * kwas solny 38>/o wodorotlenek sodowy, roztwór 50°/o benzen wodorotlenek potasowy chlorek godowy

NH2 37 g 55 g 3 110 cm 110 cm 33 150 cm

* Mrówczan amonu otrzymuje Kię przez zobojętnienie kwasu mrówkowego stę­ żonym roztworem amoniaku i odparowanie wody pod zmniejszonym ciśnn nlem. 166

W kolbie Claisena pojemności 500 cm8 umieszcza się 55 g mrówczanu amo­ nu i 37 g fenyloacetonu. Po dodaniu kilku ziarenek pumeksu i po zamknię­ ciu otworów kolby korkami (w jednym z otworów umieszczony jest termo­ metr, sięgający do dna kolby; rurkę boczną kolby łączy się z chłodnicą w ce­ lu odprowadzenia amoniaku) kolbę ogrzewa się na łaźni olejowej lub Wooda do temp. 150°C. W tej temperaturze rozpoczyna się wydzielanie amoniaku; mieszanina staje się jednorodna i zaczyna się pienić. Ogrzewanie kontynuuje się do uzyskania temp. 185°C (woda, niewielkie ilości fenyloacetonu i węgla­ nu amonowego przechodzą do destylatu przy temperaturze w granicach 150— —185°C). Następnie chłodnicę i kolbę Claisena przechyla się w ten sposób, aby chłodnica wznosiła się i spełniała rolę chłodnicy zwrotnej. W temp. 135°C mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w ciągu 2—3 godzin. Następnie, po ochłodzeniu zawartości kolby do temp. 100°C, dodaje się 110 cm3 38% kwa­ su solnego i całość ogrzewa się przez godzinę w łagodnym wrzeniu. W celu usunięcia nie przereagowanego fenyloacetonu całość poddaje się destylacji z parą wodną. Pozostałość w kolbie destylacyjnej alkalizuje się z kolei 110 cm8 50% roztworu wodorotlenku sodowego, a l-fenylo-2-aminopropan destyluje się z parą wodną. Destylat (ok. 600 cms), po wysoleniu chlorkiem sodowym i oddzieleniu war­ stwy aminy, ekstrahuje się benzenem (3 X 50 cm8). Wyciągi benzenowe łączy się z aminą i suszy wodorotlenkiem potasowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałą aminę poddaje się frakcjono­ wanej destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem i zbiera destylat w temp. 102°C/2,13 kPa (16 Tr) lub 85°C/0,667 kPa (5 Tr). Wydajność: 20 g.

1,3,7-TRIMETYLOKSANTYNA (KOFEINA) 4,5-DIAMINOURACYL

•CH,(CIM)COOCH 5 •

N=C—ONa I i 0=C CH I h HN-C-NH,

N = C — ONa (NH 2 ) 2 CO I I ~ -0=C CH + C 2 HjONa ! !! HN-C-NH,

CH3COOH

2CHsOH

HN—C=0 HN—C=0 I I 1) O N O H i ! • 0 = C CH • 0=C C=NOH i i ! 2) NHj I I H N - C —NH, HN-C=NH

HN—C--0 1) Na 1 S,0 4 I I -' *• 0-=C C - N H j • HC1 2) HCI I II HN-C-NH,

Odczynniki: bezwodny etanol sód metaliczny cyjcriooctan etylu (patrz str. 106) mocznik

400 cm8 15,8 g 39 g 20,6 g 167

44 cm3 + 35 cm3 100 g + 12 g 26 g

kwas octowy lodowaty podsiarczyn sodowy azotyn sodowy wodorotlenek sodowy, roztwór 10% etanol 95° kwas solny

50 cm3 250 cm3 15 era*

W kolbie czteroszyjnej pojemności 1 dm8, zaopatrzonej w silne mieszadło, chłodnicę zwrotną, wkraplacz i termometr, umieszcza się 400 cm3 bezwodnego etanolu i dodaje 15,8 g rozdrobnionego sodu metalicznego. Po rozpuszczeniu sodu wprowadza się w temperaturze pokojowej 20,6 g mocznika, a następnie wkrapla 39 g świeżo destylowanego cyjanooctanu etylu o temp. wrz. 98°C (16 Tr). Zawartość kolby ogrzewa się, mieszając, na łaźni wodnej przez 4 go­ dziny (po 2 godzinach ogrzewania zawartość kolby gęstnieje). Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się z kolei 400 cm* wody o temp. 80°C. Otrzymany roz­ twór ogrzewa się w temp. 80CC przez 15 minut, po czym zobojętnia w tej temperaturze lodowatym kwasem octowym wobec papierka lakmusowego (44 cm3 lodowatego kwasu octowego). Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej do temp. 3°C dodaje się dalszą ilość kwasu octowego lodowatego (35 cm1) i w temp. 3—5°C wkrapla się powoli roztwór azotynu sodowego (26 g azo­ tynu sodowego -f- 35 cm8 wody). Po kilku minutach mieszania wydziela się różowoczerwony, gęsty osad 4-amino-5-nitrozouracylu, który odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i przemywa 2—3 razy kilkunastoma cm8 lodowa­ tej wody. Surowy produkt przenosi się do kolby stożkowej pojemności 1 dm 8 i do­ daje 170 cm3 wody o temp. 50°C. Zawiesinę, mieszając, ogrzewa się na łaźni wodnej i dodaje porcjami stały podsiarczyn sodowy, aż do zniknięcia czer­ wonego zabarwienia związku nitrozowego (ok. 100 g). Następnie dodaje się jeszcze 12 g podsiarczynu sodowego i mieszając ogrzewa się przez 15 minut. Po ochłodzeniu odsącza się wydzielony osad połączenia wodorosiarczynu i 4,5-diaminouracylu, przemywa dobrze wodą i suszy w eksykatorze próż­ niowym nad chlorkiem wapniowym i pięciotlenkiem fosforu. W celu otrzymania 4,5-diaminouracylu połączenie wodorosiarczynowe roz­ puszcza się w najmniejszej ilości 10% roztworu wodorotlenku sodowego, a następnie dodaje 95° etanolu do chwili całkowitego wytrącenia soli sodo­ wej 4,5-diaminouracylu. Otrzymaną sól sączy się i przemywa dobrze 95° eta­ nolem, a następnie rozpuszcza się w wodzie, ogrzewa z węglem do wrzenia i sączy przez sączek karbowany. Przesącz neutralizuje się kwasem solnym do pH 7. Wydzielone żółtopomarańczowe kryształy 4,5-diaminouracylu od­ sącza się, przemywa wodą, a następnie 95° etanolem i suszy w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym i pięciotlenkiem fosforu. Wydajność: 27 g.

2,6-DlHYDROKSYPURYNA (KSANTYNA) O

KN—C=0

;»•

HC/ T T / I / /

j I NH2 0 = C C-NHz I I! 2) NaOH HN-C-NH, 168

+ HCOOH

HN-C=0

i i yn • 0 = C C-N< | || \CU HN-C-N"/

Odczynniki: 4,5-diaminouracyl formamid kwas mrówkowy (gęstość względna 1220 g/dm3} węgiel aktywowany kwas siarkowy 2 mol/l wodorotlenek sodowy 1 mol/l etanol bezwodny

15 g 310 g 15,5 g 3 g ok. 35 cm'3 250 cm3 10 cm

W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dm3, zaopatrzonej w chłodnicę zwrot­ ną i termometr, umieszcza się 15 g 4,5-diaminouracylu, 310 g formamidu oraz 15,5 g kwasu mrówkowego. Po ogrzaniu mieszaniny reakcyjnej na łaźni ole­ jowej do temp. 85°C następuje rozpuszczenie osadu. Następnie zawartość kol­ by ogrzewa się do temp. 160°C. W tej temperaturze mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w łagodnym wrzeniu przez 2 godziny. Pod koniec ogrzewania temperatura wrzącej cieczy podnosi się do 180°C. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej do temp. 10°C wydziela się osad su­ rowej ksantyny barwy jasnobrązowej. Osad odsącza się na lejku sitowym i przemywa 50 cm3 zimnej wody. W celu oczyszczenia wilgotny osad rozpuszcza się w 250 cm8 1 mol/l wo­ dorotlenku sodowego w temp. 90°C, dodaje ok. 3 g węgla aktywowanego, ogrzewa w ciągu 10 minut i sączy na gorąco. Przesącz zobojętnia się 2 mol/l roztworem kwasu siarkowego do pH 6. Po ochłodzeniu wydzielony osad ksantyny odsącza się na lejku sitowym, przemywa 20 cm8 wody, następnie 10 cm3 bezwodnego etanolu i suszy w suszarce w temp. 105°C. Wydajność: 13,5 g czystej ksantyny. Właściwości. Temperatura topn. 271°C. 1,3,7-TRIMETYLOKSANTYNA HN- - C = I I = C CI­ 1 H N - II 1

i

\CH

-c- -w/

HsC-N-C = Q CH;i 3(CH3)2S04 I I > 0 = C C-NY' + 3Ca?NaSO, 3NaOH j |j \CH II.-jC-N-C-N-'

Odczynniki: ksantyna siarczan dimetylu wodorotlenek sodowy, roztwór 37,5°/o chloroform octan sodu węgiel aktywowany

13 g 32 cm3 30 ein3 1,4 g 1g

W kolbie czteroszyjnej pojemności 250 cm8, zaopatrzonej w mieszadło,. 2 wkraplacze i termometr, zawiesza się 13 g ksantyny w 45 cm5 wody. Po ogrzaniu zawartości kolby na łaźni wodnej do temp. 35°C, stale mieszając, wkrapla się porcjami na przemian 25 cm3 37,5% roztworu wodorotlenku so­ dowego i 32 cm8 siarczanu dimetylu. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymuje się ok. 35°C, a pH 8—9. C.-ias wkraplania wynosi 1,5 godziny. Po dodaniu roztworu wodorotlenku sodowego i siarczanu dimetylu zawartość kolby miesza się przez 45 minut, wkraplając w dalszym ciągu 37,;;0/o roz169

t w ó r w o d o r o t l e n k u sodowego (ok. 5 cm 3 ), a b y pH mieszaniny reakcyjnej w y ­ nosiło 8—9. W t y m czasie u t r z y m u j e się t e m p . 35°C. Następnie do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się 1,4 g octanu sodu, rozpuszczonego w 7 cm 8 w o d y i po d o k ł a d n y m wymieszaniu pozostawia się w lodówce do następnego dnia. Wydzielony osad surowej kofeiny odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, p r z e m y w a 10 cm 3 w o d y i suszy w suszarce w t e m p . 70°C. O t r z y m u j e się 9 g surowej kofeiny (pierwszy rzut). Przesącz e k s t r a h u j e się chloroformem w perforatorze w ciągu 5 godzin. Z wyciągu chloroformowego oddestylowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość suszy w suszarce w t e m p . 70°C. Otrzymuje się 4 g surowej kofeiny (drugi rzut). Łączna wydajność surowej kofeiny wynosi 13 g. S u r o w y p r o d u k t oczyszcza się przez rozpuszczenie w 40 cm 1 w o d y o t e m p . 80°C z dodatkiem węgla a k t y w o w a n e g o . Następnie n a gorąco odsącza się przez sączek k a r b o w a n y od węgla i przesącz pozostawia w lodówce do n a s t ę p ­ nego dnia. Wydzielony osad czystej kofeiny odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, p r z e m y w a małą ilością w o d y i suszy w suszarce w t e m p . 70°C. Wydajność: 9,5 g kofeiny. Właściwości. Długie igły. Kofeina rozpuszcza się w 80 cz. w o d y o t e m p . 20°C, w 2 cz. w o d y wrzącej, w 50 cz. etanolu, w 9 cz. chloroformu, t r u d n o w eterze. W t e m p e r a t u r z e powyżej 150°C sublimuje. T e m p e r a t u r a topn. 234°C (wysuszona w t e m p . 100°C).

1 -(2,3-DIHYDROKSYPROPYLO)-TEOBROM!NA (PROTEOBROMINA, THEOCARDIN) TEOBROMINA O

CH 3

H

I

I CH 3

Surowce

i

odczynniki:

grubo sproszkowane łuski kakaowe mleko wapienne mleko wapienne wapno lasowane dwutlenek węgla gazowy wodorotlenek sodowy, roztwór 10*/)

1,5 kg (150 g tlenku wapniowego + 3 dm*3 wody) (15 g tlenku wapniowego + 3 dm wody) (150 g tlenku wapniowego + 450 cm 3 wody) ok. 35 cm 8

150 g w a p n a palonego należy zalać 3 dm 3 w o d y wodociągowej. W moź-dzierzu miesza się 1,5 kg g r u b o rozdrobnionych łusek k a k a o w y c h z 1,5 dm s u p r z e d n i o przygotowanego mleka wapiennego i następnego dnia przenosi się do p e r k o i a t o r a szklanego pojemności 6 dm* i perkoluje pozostałą ilością m l e ­ ka wapiennego. Perkolację k o n t y n u u j e się jeszcze m l e k i e m w a p i e n n y m (15 g t l e n k u wapniowego i 3 óm* wody wodociągowej). Zebrane p e r k o l a t y zagęszcza się w obrotowej w y p a r c e próżniowej do o b ­ j ę t o ś c i c k. 500 era'. 170

Do otrzymanej brązowofioletowej cieczy po ochłodzeniu dodaje się wapno lasowane (150 g wapna palonego i 450 cm3 wody). Dokładnie miesza się i są­ czy przez lejek sitowy. Osad rozciera się w moździerzu w 250 cm" wody i ponownie odsącza. Zebrane przesącze łączy się i w celu wydzielenia teobrominy wysyca się gazowym dwutlenkiem węgla. Wytworzony osad surowej teobrominy miesza się z 7 częściami wagowymi wody i dodaje się, w celu rozpuszczenia osadu, 10% roztwór wodorotlenku sodowego (ok. 35 cm'j, a następnie wysyca się gazowym dwutlenkiem węgla. Wytworzony osad odsącza się następnego dnia na sączku ze szkła spiekanego, przemywa zimną wodą i suszy. Wydajność: ok. 15 g po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad pię­ ciotlenkiem fosforu. Właściwości. Związek rozpuszcza się w 150 cz. wody o temp. 100°C, w 3300 cz. wody o temp. 20°C, w 4100 cz. etanolu 96°, łatwo rozpuszcza się w zasadach i kwasach mineralnych. 1-CHLORO-2.3-PROPANODIOL CH,OHCHOHCH : OH — — > -

CH 2 CKCHGhCH,CI

Odczynniki: glicerol 90*Vo kwas octowy lodowaty chlorowodór *

26 g 1g

W kolbie pojemności 100 cm8, zaopatrzonej w rurkę wlotową (sięgającą do dna kolby) oraz rurkę wylotową (zakończoną pod dolną powierzchnią korka), umieszcza się 26 g 90% glicerolu oraz 1 g lodowatego kwasu octowego, po czym waży się kolbę razem z zawartością. Całość ogrzewa się na łaźni w temp. 110°C (temperatura łaźni) i przepuszcza się chlorowodór. Gdy masa kolby wraz z zawartością zwiększy się do ok. 9,5—10 g (co można sprawdzić wagowo) wówczas przestaje się wprowadzać chlorowodór do kolby. Zawartość kolby prze­ nosi się do kolbki z nasadką Vigreux i destylując pod zmniejszonym ciśnie­ niem zbiera się najpierw frakcję do temp. 114°C/1,8 kPa (14 Tr). W tych wa­ runkach destyluje woda i małe ilości l-chloro-2,3-propanodiolu. l-Chloro-2,3-propanodiol zbiera się w temp. 114—120°C/1,8 kPa (14 Tr). Wydajność: ok. 18 g. 1-{2,3-DIHYDROKSYPROPYLQ)-TEOBROMINA O

CH3

II W N

'

X

V

CH 3

N

1 \

O CH,OHCHOHCH 2 CI

CH>

II ^ CH2OH-CHCHCH2-N"Cv^ \ CH

CH 3

* W celu otrzymania chlor wodoru umieszcza się w aparacie Kippa chlorek amo­ nowy wieiktśei entecha i do wywiązywania chlorowodoru używa się stężonego kwt.su siar.iowegs. 171

Odczynniki: teobromina wodorotlenek potasowy 1 mol/l l-chloro-2,3-propanodiol metanol bezwodny aceton bezwodny

lo g 100 cm' 11,5 g 90 cm* -f 50 cm83 60 cm

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm', zaopatrzonej w mieszadło, wkraplącz i chłodnicę zwrotną, rozpuszcza się 15 g teobrominy w 100 cm3 1 mol/l roztworu wodorotlenku potasowego w temperaturze wrzenia, po czym doda­ je się 11,5 g l-chioro-2,3-propanodiolu. Całość, mieszając, ogrzewa się utrzymując w łagodnym wrzeniu przez 4 godziny. Następnie odsącza się na gorąco nie przereagowaną teobrominę. Z przesą­ czu oddestylowuje się wodę w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ci­ śnieniem, dodaje 90 cms bezwodnego metanolu i miesza. Wydzielony chlorek potasowy (ok. 6 g) odsącza się na sączku ze szkła spiekanego. Przesącz po­ zostawia się do krystalizacji w lodówce do następnego dnia. Po odsączeniu na sączku ze szkła spiekanego surowej l-(2,3-dihydroksypropylo)-teobrominy do przesączu dodaje się 60 cm8 bezwodnego acetonu i wstawia do lodówki. Wydzielony drugi rzut kryształów po odsączeniu łączy się z pierwszym i oczyszcza przez krystalizację z bezwodnego metanolu (ok. 50 cm'). Wydajność: ok. 13 g czystej l-(2,3-dihydroksypropylo)-teobrominy. Właściwości. Temperatura topnienia czystego związku 156—158°C

WINIAN DIHYDROKODEINY

CHOM

CHOH H,C—N

H.C-N. Pd

-1-OCH

OCHj

CHOH

CHOH H,C-N. HOC-HCOOH .O

+

OCH,

H,C-N

HOCHCOOH I HOCHCOOH

HOC-HCOOH -OCH,

Dihydrokodeinę otrzymuje się przez katalityczne uwodornienia kodeiny wobec katalizatora palladowego. W skali laboratoryjnej uwodornienie to moż­ na przeprowadzić w aparaturze przedstawionej na ryc. 6. 172

Ryc. 6. Urządzenie do katalitycznego uwodorniania: 1 — kolba 8do uwodorniania, la — lejek z kranem, 2 — spirala, 3 — biureta pojemności 100 cm , 4 i 4a — krany trójdrożne, 5 — gruszka z rtęcią, 6 — mimośród, 7 — koło napędowe.

Odczynniki: kodeina etanol 95° pallad 5,J/o osadzony na węglu aktywowanym kwas winowy

128 g 160 cm3 5 g 6,7 g

5 g katalizatora palladowego umieszcza się w kolbie pojemności 250 cm 3 , po czym w l e w a 45 cm s etanolu 95°. Przez podniesienie gruszki z rtęcią u s u w a się powietrze z biurety, a przez k i l k a k r o t n e wpuszczanie wodoru i a s p i r o w a ­ nie pompą próżniową u s u w a się powietrze z kolby i przestrzeni łączącej kol­ bę z biuretą. Następnie kolbę, b i u r e t ę i przestrzeń łączącą b i u r e t ę z kolbą napełnia się wodorem, po czym przez obrót k r a n u trójdrożnego zamyka się dalszy dopływ w o d o r u . Ilość wodoru, k t ó r a wypełnia biuretę, odczytuje się przez zniwelowanie rtęci w gruszce z rtęcią w biurecie. Następnie w y t w a r z a się m a ł e nadciśnienie w kolbie, podnosząc gruszkę z rtęcią, i u r u c h a m i a się trzęsawkę. Następuje pobieranie w o d o r u przez katalizator. Po całkowitym nasyceniu katalizatora w o d o r e m (kiedy poziom rtęci w biurecie nie zmienia się) t r z ę s a w k ę z a t r z y m u j e się i obniżając gruszkę z rtęcią w y t w a r z a się w kolbie m a ł e podciśnienie. Przez lejek w p r o w a d z a się do kolby uprzednio p r z y g o t o w a n y etanolowy roztwór kodeiny (12,8 g kodeiny rozpuszczonej w 60 cm 3 95° etanolu). Roztwór kodeiny należy wlewać z lejka do kolby bardzo ostrożnie, aby do kolby nie dostało się z zewnątrz powietrze. Lejek spłukuje się 10—15 cm s etanolu 95° i z a m y k a k r a n la, a n a s t ę p n i e b i u r e t ę napełnia się ponownie w o d o r e m i po zniwelowaniu poziomu rtęci b i u r e t y z poziomem w gruszce odczytuje się zawartość w o d o r u w biurecie. Przez podniesienie gruszki z rtęcią w y t w a r z a się w przestrzeni zajmowanej przez wodór m a ł e nadciśnienie, po czym u r u c h a m i a trzęsawkę. Po zakończonym 173

u w o d o r n i e n i u (kiedy poziom rtęci w biurecie nie zmienia się) dokonuje się pomiaru zużytego w o d o r u . Ilość zużytego wodoru oblicza się w e d ł u g następującego wzoru:

v = vp0-vk0 ilość (cm3) zużytego wodoru w czasie uwodornienia, po zredukowaniu do temp. 0°C i przy ciśnieniu 101 kPa (760 Tr); ilość (cm3) wodoru przed rozpoczęciem uwodornienia substancji, po zre­ dukowaniu do temp. 0°C i przy ciśnieniu 101 kPa (760 Tr); ilość (cm3) wodoru po ukończonym uwodornieniu, po zredukowaniu do temp. 0°C i przyciśnieniu 101 kPa (760 Tr). v

= P

°

v.

=

"°

Vp_. B_p (1 — 0,00366 • t p ) • 760 VfBt (1 — 0,00366 • tk) • 760

Vp — ilość (cm3) wodoru w biurecie przed rozpoczęciem uwodornienia substan­ cji; Vk — ilość (cm3) wodoru w biurecie po zakończonym uwodornianiu; B p — stan barometru na początku uwodorniania; Bk — stan barometru po zakończonym uwodornianiu; tP — temperatura pomieszczenia, w którym odbywa się uwodornianie, na po­ czątku uwodorniania; t . — temperatura pomieszczenia, w którym odbywa się uwodornianie, po ukoń­ czonym uwodornianiu. Ponieważ gramocząsteczka (2 g) w o d o r u zajmuje w t e m p . 0°C i pod ci­ śnieniem 101 k P a (760 Tr) objętość 22,4 dm 3 , łatwo można obliczyć ilość czą­ steczek zużytego wodoru, znając masę cząsteczkową uwodornionego związku *. Z mieszaniny poreakcyjnej katalizator oddziela się przez odwirowanie w p r o b ó w k a c h lub przez odsączenie na lejku sitowym. N a s t ę p n i e do etanolo­ wego r o z t w o r u d i h y d r o k o d e i n y dodaje się etanolowego r o z t w o r u k w a s u winowego (6,7 g k w a s u winowego rozpuszcza się na ciepło w 30 cm 1 etano­ lu 95°), po czym pozostawia na 12 godzin w lodówce. Wydzielone kryształy odsącza się na lejku sitowym, p r z e m y w a 10 cm 1 etanolu i suszy w eksykatorze próżniowym n a d chlorkiem w a p n i o w y m . Wydajność: 15 g w i n i a n u dihydrokodeiny. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 186—188°C.

PRZYGOTOWANIE KATALIZATORA PALLADOWEGO NA WĘGLU AKTYWOWANYM (10%) W kolbie pojemności 259 cm 3 (na szlif z chłodnicą) zalewa się 30 g węgla a k t y w o w a n e g o 90 cm 3 1 0 % k w a s u azotowego chemicznie czystego i, często wstrząsając, gotuje się przez 3 godziny. Po odsączeniu węgla na lejku sito­ w y m p r z e m y w a się go k i l k a k r o t n i e gorącą wodą do zaniku reakcji na obec­ ność azotanów, po czym suszy w suszarce w t e m p . 110°C. P r ó b k a oczyszczonego tym sposobem węgla, gotowana z mieszaniną che* Dokładność pomiarów waha się w granicach l°/o, jeśli szlify i krany są szczel­ ne. Szlif i kran kolby uszczelnia się czystym glicerolem, natomiast pozostałe szlify i krany — smarem uszczelniającym. 174

micznie czystego kwasu solnego i azotowego, nie powinna wykazywać w przesączu obecności jonów żelaza ani metali ciężkich. W kolbie stożkowej pojemności 1 dm', zaopatrzonej w mieszadło, zawiesza się 16,2 g węgla aktywowanego w 300 cm3 wody i ogrzewa do temp. 80°C. Następnie dodaje się roztworu 2,05 g chlorku palladowego w 5 cm' stężonego kwasu solnego i 12,5 cm' wody, wlewa się 2 cm' 37% formaliny i, mieszając. wkrapla się 30°/o roztwór -wodorotlenku sodowego do odczytu), zasadowego według papierka lakmusowego. Zawiesinę węgla aktywowanego miesza się i ogrzewa w temp. 85°C jeszcze przez 5 minut, po czym sączy na lejku sito­ wym i przemywa 10—12 razy wodą destylowaną (biorąc każdorazowo ok. 75 cm3). Po wysuszeniu — najpierw na powietrzu, później w eksykatorze próż­ niowym nad chlorkiem wapniowym i wodorotlenkiem potasowym — pallad osadzony na węglu przechowuje się w całkowicie wypełnionych, szczelnie za­ mkniętych naczyniach.

EPINEFRYNA (ADRENALINUM) 4-CHLOROACETYLOPIROKATECHOL PIERWSZY SPOSÓB OTRZYMYWANIA COCHX

! CICH 2 COOH

POC: POCI - ^ ^ H20

CH

Odczynniki: pirokatechol kwas chlorooctowy tlenochlorek fosforu etanol bezwodny eter dwutlenek siarki z butli węgiel aktywowany wodorosiarczyn sodowy

10 10 10 5 5

g g cm83 cm cm s

0,1 g 0,1 g

10 g kwasu chlorooctowego wysuszonego w eksykatorze nad kwasem siar­ kowym, 10 g pirokatecholu i 10 cm8 świeżo destylowanego tlenochlorku fo­ sforu miesza się w kolbie pojemności 100 cm3, zaopatrzonej w dwuszyjną na­ sadkę, chłodnicę zwrotną (zabezpieczoną rurką z chlorkiem wapniowym) oraz bełkotkę, sięgającą do dna kolby. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się na łaźni wodnej przez godzinę, równocześnie przepuszczając przez bełkotkę dwu­ tlenek siarki. Po ochłodzeniu mieszaniny poreakcyjnej przekrystalizowuje się mazisty osad z 50 cm3 wody z dodatkiem 0,1 g węgla aktywowanego i są­ czy na gorąco. Z przesączu po ochłodzeniu do temp. 0°C odsącza się wydzie­ lony osad 4'Chloroacetylopirokatecholu. Osad na sączku ze szkła spiekanego przemywa się 2,5 cm3 wody, następnie 5 cm3 etanolu i 5 cm1 eteru. Wydajność: po wysuszeniu osadu w eksykatorze próżniowym nad chlor­ kiem wapniowym i pięciotlenkiem fosforu 11,4 g 4-chloroacetylopirokatecholu. Właściwości. Temperatura topn. 172—173°C.

DRUGI SPOSÓB OTRZYMYWANIA

Odczynniki: kwas monochlorooctowy tlenochlorek fosforu chloroform * pirokatechol

19 g 15,5 g 3 16,5 cm 22 g

W kolbie pojemności 100 cm 3 , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną (zabezpie­ czoną r u r k ą z chlorkiem w a p n i o w y m ) , umieszcza się 19 g k w a s u monochlorooctowego wysuszonego w e k s y k a t o r z e n a d stężonym k w a s e m s i a r k o w y m , 15,5 g tlenochlorku fosforu oraz 16,5 cm 3 chloroformu. Całość ogrzewa się na łaźni w ł a g o d n y m w r z e n i u przez 8—9 godzin. P o ochłodzeniu w a r s t w ę chloro­ formową d e k a n t u j e się do kolby trójszyjnej pojemności 250 cm 8 , zaopatrzonej w mieszadło, chłodnicę zwrotną i t e r m o m e t r , dodaje się jeszcze 7 cm s chloro­ formu i 22 g pirokatecholu. Mieszaninę reakcyjną, mieszając, ogrzewa się w ł a g o d n y m wrzeniu przez 17 godzin. Następnie dodaje się 82,5 cm 3 w o d y i oddestylowuje chloroform pod zmniejszonym ciśnieniem, aż mieszanina po­ reakcyjna osiągnie t e m p . 90°C. Po ostudzeniu do t e m p e r a t u r y pokojowej wydzielony 4-chIoroacetylopirokatechol odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, p r z e m y w a kilkoma cm* zimnej w o d y i suszy w e k s y k a t o r z e p r ó ż n i o w y m n a d chlorkiem w a p n i o w y m i pięciotlenkiem fosforu. Wydajność: 25,5 g 4-chloroacetylopirokatecholu. Właściwości. Osad brązowofioletowy o t e m p . topn. 172—173°C.

4-(METYLOAMINOACETYLO)-PIROKATECHOL (ADRENALON) COCH 2 NHCH 3

COCKX!

+ CH,NH 2 -HCI

COCH 2 NH 2 CH 3

COCKNHCH,

OH

HCI

+

OH

Odczynniki: 4-chloroacetylopirokatechol metyloamina, roztwór wodny 40°/o etanol 96° etanol bezwodny kwas solny 38°/o aceton bezwodny azot z butli

11,4 g 20 cm83 o cm 10 cm 33 20 cm 100 cm3

10 cm s

* Handlowy chloroform zawiera etanol w celu utrwalenia. W celu oczyszczenia handlowego chloroformu wytrząsa się go ze stężonym kwasem siarkowym, prze­ mywa wodą i suszy za pomocą stopionego chlorku wapniowego, po czym destyluje. 176

W kolbie trójszyjnej pojemności 100 cm3, zaopatrzonej we wkraplacz, mie­ szadło i termometr, chłodnicę zwrotną oraz rurkę sięgającą do dna kolby, umieszcza się 11,4 g chloroacetylopirokatecholu oraz 5 cm3 etanolu 96°. Po uruchomieniu mieszadła przepuszcza się słabym strumieniem azot i wkrapla w ciągu godziny 40% roztwór metyloaminy. W tym czasie utrzymuje się temperaturę mieszaniny reakcyjnej 20°C. W ciągu godziny zawartość kolby ogrzewa się w temp. 45°C, a przez następną godzinę w temp. 55°C. Po ostudzeniu mieszaninę poreakcyjną wstawia się do lodówki na 24 go­ dziny. Wydzielony osad 4-(metyloaminoacetylo)-pirokatecholu odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, przemywa 100 cm3 bezwodnego acetonu i suszy w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym. Surowy produkt rozpuszcza się w 20 cm3 38% kwasu solnego na ciepło (temp. 50CC) i szybko sączy. Przesącz pozostawia się na kilka godzin w lodówce i odsącza wydzie­ lony chlorowodorek metyloaminoacetylopirokatecholu. Osad przemywa się ace­ tonem (2X5 cm') i bezwodnym etanolem (2X5 cm3). Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wap­ niowym otrzymuje się 4,8 g chlorowodoiku 4-(metyloaminoacetylo)-pirokatecholu (chlorowodorku adrenalonu). Właściwości. Temperatura topn. 235°C. R, S-EPINEFRYNA

CHOHCH 2 NH : CH 3

COCH.NHJCHJ

Cl + H2

10-cPd/C 70 : ,iCH 3 COOH

OH CHOHCH,NHCH,

CHOHCH 2 NH 2 CH 3 Cl"

+

NH 4 CI

Odczynniki: chlorowodorek adrenalonu kwas octowy 70% katalizator palladowy 10°/o osadzony na węglu aktywowanym (patrz str. 174) amoniak, roztwór 10%> etanol bezwodny eter bezwodny azot z butli

3g 17 cm8 0,6 g 68 cm33 10 cm3 10 cm

W kolbie do katalitycznej redukcji (patrz ryc. 6) umieszcza się 3 g chloro­ wodorku adrenalonu i rozpuszcza się go w 17 cm8 70% kwasu octowego. Na­ stępnie dodaje się 0,6 g 10% katalizatora palladowego osadzonego na węglu aktywowanym i uwodornienie prowadzi się przez 7 godzin pod ciśnieniem 12 — Preparatyka środków..

177

atmosferycznym w temperaturze pokojowej. Po odsączeniu katalizatora w at­ mosferze azotu przesącz alkalizuje się 68 cm3 10% amoniaku (pH ok. 9) i w atmosferze azotu odsącza się epinefrynę na sączku ze szkła spiekanego. Po przemyciu 8 cm3 świeżo przegotowanej wody destylowanej, bezwodnym etanolem (2X5 cm3) i bezwodnym eterem (2X5 cms) epinefrynę suszy się w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym. Wydajność: 2,75 g R,S-epinefryny. Właściwości. Temperatura topn. 214°C. S-EPINEFRYNA Odczynniki: R,S-epinefryna kwas R-winowy etanol bezwodny amoniak, roztwór 100/o eter bezwodny azot z butli

2,75 g 13,6 g3 23 cm + 2 cm' 2 cm 8

W kolbie stożkowej na szlif, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, rozpuszcza się na ciepło 13,6 g kwasu R-winowego w 23 cm8 bezwodnego etanolu i w temp. ok. 50°C wprowadza się 2,75 g R,S-epinefryny. Po rozpuszczeniu epinefryny i ostudzeniu do temperatury pokojowej zawartość kolby stożkowej wysyca się azotem, zamyka korkiem na szlif i zostawia w lodówce przez 3 dni. Wy­ dzielony R-winian S-epinefryny odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, rozpuszcza w świeżo przegotowanej wodzie destylowanej i dodaje 10% amo­ niaku do pH ok. 9. Wydzieloną S-epinefrynę odsącza się na sączku ze szkła spiekanego w atmosferze azotu. Osad szybko przemywa się bezwodnym etanolem (2 cms) i eterem (2 cm*) i suszy w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym. Wydajność: 0,8 g S-epinefryny. Właściwości. Temperatura topn. 206—207°C. (a) D " = —52° (2% roztwór w 0,1 mol/l kwasie solnym). Słabo rozpuszcza się w wodzie i etanolu, dobrze w kwasie octowym.

CHLOROWODOREK 2-(IZOPROPYLOAMINO)-1-(3, 4-DIHYDROKSYFENYLO)-ETANOLU (IZOPRENAUNA) CHLOROWODOREK IZOPROPYLOAMINO-3, 4-DIHYDROKSYACETOFENONU OH OH

,) H2NCH(CH3)2

OH Cl

2) HCI COCH2CI

COCH2+ NCH(CH,)2

/ \ H

178

H

Odczynniki: chloroacetylopirokatechol (patrz str. 176) izopropyloamina alkohol izopropylowy stężony kwas solny (gęstość względna 1180 g/dm3) aceton

8,1 g 9 g 3 35 cm ok. 10 cm 3

W kolbie trójszyjnej pojemności 100 cm3, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło i wkraplacz, rozpuszcza się, mieszając, 8,1 g chloroacetylopirokatecholu w 35 cm* alkoholu izopropylowego, po czym dodaje 9 g izopropyloaminy. Całość ogrzewa się przez godzinę w temp. 40°C, a następnie szybko podnosi się temperaturę do 45°C i utrzymuje przez 1,5 godziny. Mieszaninę poreakcyjną pozostawia się do dnia następnego. Z kolei, mieszając, wkrapla się stężony kwas solny (gęstość wTzględna 1180 g/dm3) do pH ok. 4 według papierka uniwersalnego. Po ochłodzeniu wydzielony chlorowodorek izopropyloamino-3,4-dihydroksyacetofenonu odsą­ cza się na sączku ze szkła spiekanego i przemywa acetonem (ok. 10 cm3) do uzyskania bezbarwnego przesączu. Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym ok. 7 g chlorowo­ dorku. Właściwości. Temperatura topn. 255—257°C (po krystalizacji z etanolu). Temperatura topnienia zasady 95—96°C.

CHLOROWODOREK R.S-2-(IZOPROPYLOAMINO)-1-(3, 4-DIHYDROKSYFENYLO)-ETANOLU

OH Cl"

Pd/C

+

COCH2NCH(CH3)2 H

CHOHCH2NCH(CH3)2

H

H

H

Odczynniki: izopropyloamino-3,4-dihydroksyacetofenon metanol katalizator palladowy 5%, osadzony na węglu aktywowanym aceton

6g 40 cm3 1g ok. 10 cm8

W autoklawie wahadłowym lub zaopatrzonym w mieszadło, ogrzewanym elektrycznie i wytwarzającym ciśnienie 50662,5 hPa (50 atm), umieszcza się 6 g izopropyloamino-3,4-dihydroksyacetofenonu rozpuszczonego w 40 cm3 me­ tanolu + 3 cm3 wody, po czym dodaje 1 g 5 % katalizatora palladowego osa­ dzonego na węglu aktywowanym. Po zamknięciu autoklawu i usunięciu po­ wietrza uwodornienie prowadzi się pod ciśnieniem 30397,5 hPa (30 atm) wo­ doru i w temp. 70°C. Po 2 godzinach wyłącza się ogrzewanie, następnie 179

wypuszcza wodór, zawartość sączy przez sączek karbowany i przemywa ace­ tonem (ok. 10 cm8) do uzyskania bezbarwnego przesączu. Przesącz odparo­ wuje się do sucha w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Bezbarwny proszek suszy się w suszarce próżniowej w temp. ok. 40°C lub w eksykatorze próżniowym. Wydajność: 5—5,5 g. Właściwości. Temp. topn. 167—170°C. Związek łatwo rozpuszcza się w wo­ dzie i etanolu, 1% roztwór wodny wykazuje pH 4,5—5,5. Roztwory wodne należy utrwalać metabisulfitem (na 5 g chlorowodorku izoprenaliny 3 g metabisulfitu).

M^DIHYDROKSY-a P-DIETYLOSTYLBEN (DIETYLOSTYLBESTROL) ANIZOINA

Odczynniki: aldehyd anyżowy etanol 96° * cvianek potasowy etanol 40°'o etanol 50°/o

80 g 100 cms 32 g + 316 g 20 cm 80 cm3 + 15 cm3

W kolbie pojemności 0.5 dm3, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, rozpuszcza się 80 g świeżo przedestylowanego aldehydu anyżowego w 100 cm8 96° eta­ nolu. Następnie dodaje się roztwór cyjanku potasowego (32 g cyjanku pota­ sowego + 40 cm5 wody). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w łagodnym wrzeniu w ciągu 2 godzin, po czym dodaje się jeszcze 16 g cyjanku potaso­ wego i ogrzewanie kontynuuje się przez następne 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej odsącza się wykrystalizowany cyjanek potasowy, z przesączu oddestylowuje się ok. 80 cm* etanolu, a pozo­ stałość w celu krystalizacji umieszcza się w lodówce. Wydzielony surowy osad anizoiny odsącza się i przemywa 40% etanolem aż do uzyskania bezbarwnego przesączu. Po wysuszeniu w eksykatorze próż­ niowym nad bezwodnym chlorkiem wapniowym uzyskuje się 33—35 g su­ rowego produktu. W celu oczyszczenia surową anizoinę rozpuszcza się na gorąco w 80 cm8 50% etanolu i pozostawia do krystalizacji. Wydzielone kryształy odsącza się, przemywa kilkunastoma cm' 50% etanolu i suszy w eksykatorze próżniowym nad bezwodnym chlorkiem wapniowym. Wydajność: 32—33 g czystej anizoiny. Właściwości. Temperatura topn. 110—112°C. 180

DEZOKSYANIZOINA

e=o

OCH 3

Odczynniki: anizoina etanol 96° kwas solny stężony chlorek cynawy uwodniony kwas solny 5°/o eter naftowy

31 83 78 80 310

g 8 cm 8 cm g 3 cm

W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dm ł , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną i mieszadło, rozpuszcza się 31 g anizoiny w 83 cm8 96° etanolu oraz dodaje się 78 cm1 stężonego kwasu solnego. Po uruchomieniu mieszadła zawartość kolby ogrzewa się na wrzącej łaźni wodnej i porcjami w ciągu 2 godzin dodaje się 80 g uwodnionego chlorku cynawego. Po zakończeniu reakcji mie­ szaninę poreakcyjną wylewa się do kolby stożkowej zawierającej 310 cm8 5°/o kwasu solnego i pozostawia do krystalizacji. Wydzielone kryształy su­ rowej dezoksyanizoiny odsącza się i przemywa wodą do zaniku reakcji na obecność jonów chlorkowych. Po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad bezwodnym chlorkiem wapniowym surowy produkt krystalizuje się z eteru naftowego. Wydajność: 24 g czystej dezoksyanizoiny. Właściwości. Temperatura topn. 108—109°C. ETYLODEZOKSYANIZOINA

c=o

OCH..

Odczynniki: dezoksyanizoina sód metaliczny etanol bezwodny jodek etylu eter dietylowy tiosiarczan sodowy, roztwór 0,1%> siarczan sodowy bezwodny

OCH,

24 g 1,5 g 65 cm8 + 70 cm8 + 5 cm8 28,6 g 200 cm8 20 cm'

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm', zaopatrzonej w mieszadło, wkraplacz i chłodnicę zwrotną (zabezpieczającą rurkę z azbestem sodowanym), 181

umieszcza się 60 cm3 bezwodnego etanolu. Następnie porcjami dodaje się pokrajany sód w ilości 1,5 g. Po całkowitym przereagowaniu sodu wprowadza się etanolowy roztwór dezoksyanizoiny (24 g dezoksyanizoiny + 70 cm8 bez­ wodnego etanolu). Zawartość kolby ogrzewa się do temp. 50—60°C i w ciągu godziny wkrapla się 14,3 g jodku etylu. Całość ogrzewa się w łagodnym wrzeniu przez 3 godziny, następnie chłodzi się do temp. 50°C i ponownie dodaje 14,3 g jodku etylu. Ogrzewanie kontynuuje się przez następne 3 go­ dziny. Z oziębionej mieszaniny poreakcyjnej wydziela się jodek sodowy, który odsącza się i przemywa kilkoma cm8 bezwodnego etanolu. Z prze­ sączu oddestylowuje się jodek etylu i etanol. Pozostałość ekstrahuje się eterem dietylowym (4X50 cm3). W przypadku zabarwienia wyciągu eterowego na kolor fioletowy należy go wytrząsać z 20 cm8 0.10/o roztworu tiosiarczanu sodowego. Po wysuszeniu wyciągu eterowego bezwodnym siarczanem sodo­ wym oddestylowuje się rozpuszczalnik, a następnie etylodezoksyanizoinę pod­ daje się destylacji z kolby Claisena z nasadką Vigreux i zbiera frakcję wrzącą w temp. 172—173°C/0,011 kPa (0,08 Tr). Wydajność: 15,5—16 g. Właściwości. Produkt po ochłodzeniu krzepnie. Temperatura topn. 46—48°C. (,

p-Bis(p-METOKSYFENYLO)-«, (3-DIETYLOETANOL

Odczynniki: wiórki magnezowe eter dietylowy bezwodny jodek etylu etylodezoksyanizoina chlorek amonowy, roztwór nasycony (4 g chlorku amonowego + 16 cm* wody) wąglan potasowy bezwodny

21,5 g 8 80 cm + 200 cm3 14 g 12,5 g 20 cm8

W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dm s , zaopatrzonej w mieszadło, chłod­ nicę zwrotną (zabezpieczoną rurką z chlorkiem wapniowym i azbestem so­ dowanym) oraz wkraplacz, umieszcza się 2,15 g wiórków magnezowych zaktywowanych jodem i dodaje 80 cm8 bezwodnego eteru. Do zawiesiny, mieszając, wkrapla się w ciągu godziny 14 g jodku etylu. Zawartość kolby ogrzewa się w łagodnym wrzeniu do całkowitego przereagowania magnezu. Po ochłodze­ niu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej powoli, ciągle mie­ szając, wkrapla się eterowy roztwór etylodezoksyanizoiny (12,5 g etylodezoksyanizoiny + 200 cm3 bezwodnego eteru). Całość miesza się intensywnie w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Po tym czasie mieszaninę po­ reakcyjną przelewa się do rozdzielacza i dodaje 20 cm8 nasyconego roztworu chlorku amonowego i wytrząsa się. Po oddzieleniu warstwy eterowej prze­ mywa się ją 10 cm' wody i wyciąg eterowy suszy się bezwodnym węglanem 182

potasowym. Po oddestylowaniu eteru pozostałość przenosi się do lodówki w celu krystalizacji. Wydajność: 7—7,5 g mieszaniny izomerów cis i trans a, f3-bis-(p-metoksyf enylo)-a, |3-dietyloetanolu. Właściwości. Produkt bez rozdzielania izomerów używa się do następnego etapu syntezy. Temperatura topn. 80—110°C. 4 , 4 ' - D I M E T O K S Y - a , (3-DIETYLOSTYLBEN C2HS

C2HS

HC

C—OH CH,COCI CHCI, fcćzw.

OCH, Odczynniki:

OCH,

OCH,

a, (3-bis(p-metoksyfenylo)-a, (3-dietyloetanoi chloroform chlorek acetylu (świeżo desty­ lowany) wodorotlenek sodowy, roztwór 10%) eter dietylowy siarczan magnezowy bezwodny etanol bezwodny

OCH,

6,8 g 120 cm 3 18 g 75 cm3 ok. 3 cm8

W kolbie pojemności 250 cm*, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną (zabezpie­ czoną rurką z chlorkiem wapniowym) i wkraplacz, rozpuszcza się 6,8 g a, (3-bis (p-metoksyfenylo)-a, (3-dietyłoetanolu w 120 cm3 chloroformu. Do roz­ tworu dodaje się 18 g świeżo przedestylowanego chlorku acetylu i zawartość kolby ogrzewa się w łagodnym wrzeniu przez 10 godzin. Z mieszaniny po­ reakcyjnej oddestylowuje się chloroform, pozostałość zobojętnia 10% roztwo­ rem wodorotlenku sodowego, a następnie ekstrahuje eterem (3X25 cm5). Wyciąg eterowy suszy się bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddesty­ lowaniu rozpuszczalnika do pozostałości dodaje się kilka cm3 bezwodnego etanolu i pozostawia w lodówce do krystalizacji. Wydzielony osad 4,4'-dimetoksy-a, |3-dietylostylbenu odsącza się i suszy w eksykatorze próżniowym nad bezwodnym chlorkiem wapniowym. Wydajność: 3,3 g. Właściwości. Temperatura topn. 122—124°C. 4,4'-DIHYDROKSY-a, p-DIETYLOSTYLBEN

KOH 220-230°C OCH,

OCH,

OH

OH

183

Odczynniki: 4,4'-dimetoksy-a, |3-dietylostylben glikol dietylenowy wodorotlenek potasowy kwas solny stężony eter dietylowy siarczan magnezowy bezwodny azot z butli etanol 96°

3,2 g 40 cm 3 + 40 cm3 8,6 g 75 cm3

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej •%/ mieszadło, chłod­ nicę zwrotną i t e r m o m e t r , rozpuszcza się 3,3 g 4,4'-dimetoksy-a, (3-dietylostylbenu w 40 cm 3 glikolu dietylenowego; następnie dodaje się 8,6 g w o d o r o ­ tlenku potasowego, rozpuszczonego w 40 c m ' glikolu dietylenowego. Całość ogrzewa się na łaźni elektrycznej lub metalowej (stop Wooda) w t e m p . 220—230 C C w atmosferze azotu w ciągu 4 godz. Z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem ok. 50 cm 3 rozpuszczalnika, a do pozostałości dodaje się 20 cm 3 wody i zakwasza się stężonym k w a s e m solnym do pH 4. Wydzielony bezpostaciowy szary osad ekstrahuje się eterem (3X25 cm 3 ). Wyciąg e t e r o w y suszy się bezwodnym siarczanem m a g n e z o w y m i oddestylowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość wstawia się do lodówki w celu krystalizacji. W y k r y s t a l i z o w a n y osad odsącza się i suszy w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem w a p n i o w y m . Wydajność: po rekrystalizacji z 96° etanolu otrzymuje się 1,4—1,5 g 4,4'-dih y d r o k s y - a , (3-dietylostylbenu. Właściwości. Związek dość dobrze rozpuszczalny w eterze i etanolu; słabo rozpuszczalny w chloroformie i benzenie. T e m p e r a t u r a topn, 169—170°C.

8-METYLO-8-AZABICYKLO(3(2,1)OKTANON-3 (N-METYLOTROPINON) CYKLOHEPTANON o

9

II

^

"" I

J

+N

*

Odczynniki: cykloheksanon 49 p-tolylosulfonylometylonitrozoamid * 125 etanol 95° 150 wodorotlenek potasowy, roztwór etanolowowodny (15 g 8wodorotlenku potasowego + 50 cm 50% etanolu) 2 mol/l kwas solny +50 wodorosiarczyn sodowy, roztwór ok. 508 (100 g wodorosiarczynu sodowego +200 cm wody)

g g cm*

cm81 cm

* Ze względu na toksyczny diazometan czynność należy wykonywać pod wycią­ giem w ochronnych rękawiczkach. Związek można otrzymać metodą opisaną w Org. Synth., t. XXXIV, str. 24.

184

eter 50 cm8 + 100 cm' węglan sodowy, roztwór (125 g Na2CO3-10H2O + 150 cm8 H 2 0) siarczan sodowy bezwodny ok. 10 g W kolbie trójszyjnej, pojemności 500 cm3, zaopatrzonej w mieszadło, ter­ mometr i wkraplacz, umieszcza się 49 g cykloheksanonu, 125 g p-tolylosulfonylometylonitrozoamidu i 150 cm3 95° etanolu oraz 10 cm3 wody. Większość nitrozozwiązku nie rozpuszcza się. Mieszadło ustawia się na takiej wysokości, żeby mieszało ciecz i żeby osad poruszał się powoli. Zbiornik rtęciowy ter­ mometru powinien być zanurzony w cieczy. Całość chłodzi się do temp. 10°C i mieszając dodaje się powoli z wkraplacza etanolowy roztwór wodorotlenku potasowego. Dodawanie roztworu zasady musi odbywać się powoli, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekraczała 10—20°C; trwa ok. 2 go­ dzin. W tym czasie związek nitrozowy powoli rozpuszcza się, po czym miesza­ nie kontynuuje się przez następne 30 minut. Z kolei dodaje się roztwór 2 mol/l kwasu solnego do odczynu kwaśnego według papierka lakmusowego (ok. 50 cm3). Oddzielnie przyrządza się roztwór wodorosiarczynu sodowego (100 g wodorosiarczynu sodowego + 200 cm' wody), po czym dodaje się go do mieszaniny poreakcyjnej. Całość miesza się bez dostępu powietrza w temperaturze poko­ jowej w ciągu 10 godzin. Połączenie wodorosiarczynu z cykloheptanonem odsącza się i przemywa eterem do chwili odbarwienia osadu. Osad przenosi się następnie do kolby stożkowej pojemności 500 cm3, dodaje roztworu wę­ glanu sodowego (150 g Na2CO.3«10H2O -f- 150 cm8 H2O) i ogrzewa na łaźni wodnej. Warstwę ketonową oddziela się, a warstwę wodną ekstrahuje ete­ rem (4X25 cm3). Złączone wyciągi eterowe łączy się z warstwą ketonową i suszy bezwodnym siarczanem sodowym. Po oddestylowaniu eteru pozosta­ łość destyluje się z kolby z nasadką Vigreux i zbiera frakcję w temp. 64—65°/l,6 kPa (12 Tr). Wydajność: 18—20 g cykloheptanonu.

1,4-DIOKSASPiRO(4,6)UNDEKAN

HO-(CH 2 ),-OH kwas p-totui w-rutfonowj

Odczynniki: cykicbeptanon ŁlU-ol et" len iT\-y kv.'•-.(' p-l,olut nosrlfonowy be\~7.>;n

wo,h-ro vt,g!an sodowy, riwtwrr 5°/o chi••irek rodowy, roziwór wodny na^y- evy si,".rc:aii ma^r.rzowy te.iwcclny

1(5,2 g 9.3 g 0,05 ?, 53 cm"3 22 era 21 cm* ok. 3 g

W l:oibi.; poj>?rfn\cści 250 cm ! z nasadką D-asna-Starka (w cela zr-brania wody wydzielonej azeotrcpowo) urme^cza się 16,2 g cykloheptanonu, 9,3 g glikolu etylenowego oraz 0,05 g kwasu p-toiueno.^ulfonowego. Następnie 185

wlewa się 53 cm8 benzenu i całość ogrzewa na łaźni elektrycznej w łagodnym wrzeniu, aż zbierze się 2,7 cm' wody (czas ogrzewania ok. 100 godzin). Po­ zostałość w kolbie przemywa sią w rozdzielaczu 22 cm3 5 % wodorowęglanu sodowego i 22 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodowego. Roztwór benze­ nowy suszy się bezwodnym siarczanem magnezowym, oddestylowuje się roz­ puszczalnik. Z pozostałości zbiera się frakcję wrzącą w temp. 65°C/0,53—0,67 kPa (4—5 Tr) przy użyciu nasadki Vigreux. Wydajność: 18,5 g l,4-dioksaspi r o(4,6)undekanu.

2,7-DIBROMO-1,4.DIOKSASPIRO(4,6)UNDEKAN

2HBr

Odczynniki: l,4-dioksaspiro(4,6)undekan (ketal cykloheptanonu) eter dietylowy brom glikolan sodu (5 g sodu + 75 cm8 glikolu)

15,6 g 150 cm8 32 g

W kolbie pojemności 500 cm8, zaopatrzonej w mieszadło, chłodnicę zwrotną i wkraplacz, umieszcza się 15,6 g ketalu cyklohepatononu i dodaje 150 cm* bezwodnego eteru dietylowego. I3 0 zawartości kolby, mieszając, wkrapla się w temperaturze pokojowej 32 g bromu. Po ukończonym bromowaniu dodaje się jeszcze kilka kropli bromu do uzyskania słomkowego zabarwienia mie­ szaniny reakcyjnej. Następnie całość ogrzewa się w łagodnym wrzeniu przez 30 minut, po czym wkrapla się powoli świeżo przyrządzony glikolan sodu. Mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody i oddziela warstwę eterową od wodnej. Warstwę eterową suszy się bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik. .Surowy produkt w ilości 25 g bez oczyszczania może być użyty do na­ stępnego etapu syntezy.

^'-DIENO-M-DIOKSASPIROC^UNDEKAN*

Br

Odczynniki: 2,7-dibromo-l,4-dioksaspiro(4,6)-undeken (ntr/.ymany w poprzednim etapie syntezy)

NaOH CH,OH

25 g

* Związek drażniący skórą — należy pracować w rękawiczkach pod wyciągiem. 186

metanolowy roztwór wodorotlenku sodowego (23 g NaOH + 100 cm3 CH3OH — rozp. na gorąco) chlorek sodowy, roztwór wodny nasycony 200 cm33 eter naftowy 250 cm siarczan magnezowy bezwodny 5g W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm3, zaopatrzonej w mieszadło i chłod­ nicę zwrotną, umieszcza się gorący metanolowy roztwór wodorotlenku so­ dowego, wlewa 25 g 2,7-dibromo-l,4-dioksaspiro(4,6)undekanu i ogrzewa w ła­ godnym wrzeniu przez 48 godzin. Następnie zawartość kolby wlewa się do 200 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodowego i odsącza sole nieorganiczne. Przesącz wodnometanolowy ekstrahuje się eterem naftowym (5X50 cm8). Po wysuszeniu wyciągu eteru naftowego bezwodnym siarczanem magnezowym i oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się frakcjonowanej destylacji z kolby z nasadką Vigreux i zbiera destylat w temp. 58°C/0,099 kPa (0,75 Tr). Wydajność: 11 g 2',6'-dieno-l,4-dioksaspiro(4,6)undekanu.

2,6-CYKLOHEPTADIENON

3\