Medische fysiologie 978-90-313-4675-2, 978-90-313-6536-4 [PDF]

Zitiervorschau

Medische fysiologie

Medische fysiologie Prof.dr. L.N. Bouman Prof.dr. J.A. Bernards Prof.dr. H.W.G.M. Boddeke

Bohn Stafleu van Loghum Houten 2008

© 2008 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer uitgeverij Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën, opnamen, of enig andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet 1912 j' het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3051, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een zo betrouwbaar mogelijke uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen.

ISBN 978 90 313 4675 2 NUR 871

Layout, prepress: PrePressMediaPartners, Wolvega Omslagontwerp: Ontwerpbureau NEO, Arnhem Foto omslag: Lennart Nilsson (copyright Boehringer Ingelheim bv, Alkmaar) Tekeningen: Hans Brik, Callantsoog

Eerste druk, 2002 Eerste druk, tweede oplage, 2004 Tweede, herziene druk, 2008

Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

V

Voorwoord bij de tweede druk Het is voor uitgever en auteurs verheugend vast te stellen dat het nieuwe leerboek Medische Fysiologie zo snel de weg naar docenten en studenten in medische en daarmee verwante studierichtingen heeft weten te vinden. Al na twee jaar was een tweede oplage van de eerste druk nodig en nu ligt dan de tweede druk voor u. Deze verschilt in vele opzichten van de eerste. In de eerste plaats mogen wij ons verheugen in het toetreden van een derde auteur in de persoon van Erik Boddeke, hoogleraar in de fysiologie aan de universiteit van Groningen. Anders dan de auteurs van de eerste editie is hij nog dagelijks betrokken bij het onderwijs in de fysiologie in verschillende studierichtingen en bij medisch wetenschappelijk onderzoek. Daarbij brengt zijn leeftijd de mogelijkheid mee het voortbestaan van dit boek over vele jaren zeker te stellen. Inhoudelijk heeft het boek eveneens ingrijpende wijzigingen ondergaan, waarbij de hoofdstukindeling echter intact is gelaten. Binnen de meeste hoofdstukken zijn kleine of grotere veranderingen aangebracht, variërend van verduidelijking van tekst en/of figuren tot, om didactische redenen zoals in hoofdstuk 20 over de gaswisseling, een geheel nieuwe opzet en indeling. Om dezelfde reden is een deel van hoofdstuk 2 over de stofwisseling verplaatst naar hoofdstuk 16 over de thermoregulatie. Er zijn ook aan verschillende hoofdstukken nieuwe figuren, paragrafen en intermezzo’s toegevoegd. Onderaan dit voorwoord vindt u een gedetailleerde opsomming van de veranderingen. De opzet van het boek bleef evenwel ongewijzigd. Omdat niet elke student eenzelfde vooropleiding heeft en eenzelfde einddoel nastreeft, is zeer ruim gebruikgemaakt van intermezzo’s, die gezien moeten worden als facultatieve uitbreidingen van de hoofdtekst. Deze laatste is zodanig opgezet dat hij bruikbaar is als leidraad voor tal van opleidingen in de gezondheidszorg. Voor de aanvulling en verdieping op een niveau dat per studierichting kan verschillen dienen de intermezzo’s waarin wij vijf categorieën onderscheiden; via pictogrammen wordt aangegeven tot welke categorie een intermezzo behoort:

B

S M V

P

– Het pictogram met de letter B verwijst naar ‘Basiskennis’ om uitbreiding te geven aan de benodigde voorkennis op het gebied van natuurkunde of scheikunde. – Het pictogram met de letter S verwijst naar ‘Structuur’ ten behoeve van de noodzakelijke voorkennis over de bouw en structuur van weefsels of organen.

– Het pictogram met de letter M verwijst naar ‘Methoden’ die de principes van moderne meetmethoden uitleggen en eventueel van commentaar voorzien. – Het pictogram met de letter V verwijst naar ‘Verdieping’. Hierin worden de gegevens van de hoofdtekst aangevuld in een meer specialistische richting. – Het pictogram met de letter P verwijst naar ‘Pathofysiologie’ waarin vanuit de fysiologie de verschijnselen van enkele belangrijke ziektebeelden worden verklaard, waar mogelijk met inbegrip van daaruit voortvloeiende therapeutische maatregelen. De lezer doet er goed aan zich in eerste instantie met uitzondering van de noodzakelijke achtergrondkennis alleen te verdiepen in de hoofdtekst en pas als die voldoende gekend wordt de intermezzo’s te selecteren die voor hem of haar van belang zijn. Bij de samenstelling van het boek is veel aandacht besteed aan een optimale overdracht van kennis en inzicht. Aan het begin van elk hoofdstuk staat een aantal leerdoelen vermeld. Deze vormen een samenvatting van de stof die in het desbetreffende hoofdstuk wordt behandeld en zijn in de vorm van een aantal, vaak praktisch gerichte essayvragen gegoten. Na bestudering van het hoofdstuk moet de beantwoording van deze vragen, die alleen betrekking hebben op de hoofdtekst, geen probleem zijn. Vervolgens wordt kort aangegeven welke voorkennis noodzakelijk is om het hoofdstuk zonder problemen door te kunnen werken. De leerstof die dan volgt is verdeeld in een groot aantal, vaak korte tekstpassages die elk een stelling als titel dragen. Zo’n stelling geeft kort en krachtig de belangrijkste boodschap weer die in de daaropvolgende passage is uitgewerkt. Om de begrippen en inzichten die in de tekst worden besproken zo veel mogelijk te concretiseren, is een groot aantal schematische tekeningen toegevoegd, die een wezenlijk onderdeel van de studiestof vormen. De lezer wordt aangeraden reeds bij eerste bestudering van de stof de tijd te nemen de desbetreffende figuren nauwgezet te bekijken en te bekijken of het verband tussen de figuren en de bijbehorende tekstpassages duidelijk is. Omdat in de moderne onderwijscurricula een grote waarde wordt toegekend aan zelfstudie en zelftoetsing worden hiervoor in dit boek twee mogelijkheden gegeven. In de eerste plaats zijn er de reeds eerder genoemde leerdoelen; in de tweede plaats zijn aan het einde van elk hoofdstuk vragen te vinden, waarvan de juiste antwoorden in het aanhangsel achter in het boek gegeven zijn. Er zijn vijf verschillende soorten vragen, die alle in meer of mindere mate zijn gecodeerd. Naast de klassieke vierkeuzevraag, met slechts één juist antwoord, zijn er de – in onze ogen – moeilijkere meerkeuzevragen, aangegeven met de letter ‘M’, waarbij meer dan één van de gegeven antwoorden juist kan zijn.

VI

Daarnaast zijn er juist/onjuist-vragen, vragen waarbij de juiste formulering wordt verkregen door het doorstrepen van onjuiste alternatieven, en invulvragen waarbij in de vraag een standaardbegrip of kennisitem is weggelaten. Het kennisdomein waarop de vraag gericht is, is aangegeven met een lettercode: ‘K’ staat voor een kennisvraag en ‘T’ voor een toepassingsgerichte vraag. De zwaarte van de vraag is met cijfers aangegeven: ‘1’ is eenvoudig, ‘2’ is relatief moeilijk. In een zich snel ontwikkelend vak als de fysiologie is het onmogelijk van al het nieuws steeds voldoende op de hoogte te blijven. Om zekerheid te verkrijgen dat de in het boek gepresenteerde inzichten overeenstemmen met de thans gangbare en er geen belangrijke ontwikkelingen worden gemist, hebben wij wederom de hulp gevraagd en gekregen van een aantal gerenommeerde, in het onderwijs en onderzoek actieve collega’s die ons met hun adviezen en suggesties een onschatbare dienst hebben bewezen. Hieronder volgt in alfabetische volgorde een lijst van namen van de collega’s die door hun adviezen bij de eerste en/of tweede druk een belangrijke bijdrage aan dit leerboek hebben geleverd: – dr. J.G. van de Aardweg, sectie V; – drs. A.T.M. Bernards, sectie II; – dr. G.C. van den Bos, secties IV en V; – prof.dr. A. Brussaard, sectie II; – prof.dr. D. Duncker, sectie IV; – dr. F.M.M. Griffioen, sectie VI; – prof.dr. P.E. de Jong, sectie V; – prof.dr. H.J. Jongsma, sectie I; – dr. J. Muntinga, sectie V; – prof.dr. J. Ravesloot sectie V; – dr. J. van der Steen, sectie II; – prof.dr. G.J. Tangelder, sectie IV; – dr. E.E. Verheijck, sectie V; – dr. W. de Vries, sectie III; – prof.dr. R.G.J. Westendorp, sectie VI; – prof.dr. P.A. van Zwieten, secties III, IV en V. Het woord is nu aan de lezer! Wij zijn ons ervan bewust dat ondanks onze zorguldige doorvorsing van de eerste editie er toch nog fouten, onnauwkeurigheden of tekortkomingen zijn achtergebleven die pas aan het licht komen als het boek intensief wordt bestudeerd. Wij stellen rechtstreeks contact met de individuele lezers dan ook zeer op prijs en vermelden daartoe gaarne wederom het e-mailadres van een van ons: [email protected].

VOORWOORD BIJ DE TWEEDE DRUK

Degenen die hun ervaringen met de eerste editie met ons deelden en met wie wij daarop een kortere of langere correspondentie hebben gevoerd, willen wij in dit voorwoord daarvoor nogmaals hartelijk danken. Uw reacties zijn niet alleen nuttig voor de handhaving van de kwaliteit van dit boek, maar zijn ook zeer inspirerend voor de auteurs om de vaak bij nacht en ontij uitgevoerde revisiearbeid onverminderd voort te zetten. Rest ons slechts u, lezer, veel vruchtbare en hopelijk ook aangename studie-uren met dit boek toe te wensen. Het is bijna onvermijdelijk dat u zich af en toe grommend door een moeilijke passage zult moeten werken, met wellicht wraakzuchtige gevoelens jegens degenen die u deze doolhof hebben binnengeleid. Velen zijn u daarin voorgegaan en allen hebben bij het vinden van de uitgang het bevrijdende gevoel gehad er wijzer te zijn uitgekomen dan zij erin gingen. Veel succes! De auteurs: Lennart Bouman

Jan Bernards

Erik Boddeke

De wijzigingen in detail De meest ingrijpende verandering onderging sectie 5 over ‘Opname en afgifte van stoffen’. Hoofdstuk 20 over ‘Gaswisseling’ ging vooral om didactische redenen volledig op de schop. De paragrafen zijn omgenummerd en er is een nieuw intermezzo (20.27) toegevoegd. Er is een nieuwe figuur (fig. 20.2) gemaakt en van verschillende andere beelden is het ontwerp gewijzigd (fig. 20.6, 20.8, 20.29 en 20.40). Hoofdstuk 21 over ‘Voeding en spijsvertering’ werd uitgebreid met zeven nieuwe figuren (fig. 21.2, 21.3, 21.5, 21.10, 21.18, 21.21 en 21.23). Sommige beelden werden sterk gewijzigd (fig. 21.6, 21.16, 21.20 en 21.25), er werden drie nieuwe intermezzo’s geschreven (21.2, 21.3 en 21.4) en er is een nieuwe tabel toegevoegd (tabel 21.5). Een bijna even grote wijziging onderging hoofdstuk 22 over ‘Water- en zouthuishouding’ waaraan vier nieuwe figuren (fig. 22.24, 22.28, 22.33 en 22.34) werden toegevoegd; van de bestaande figuren werden er vijf sterk gewijzigd (fig. 22.6, 22.7, 22.23, 22.27 en 22.29). Bovendien werden een nieuwe paragraaf over de Ca2+- en Mg2+-huishouding (par. 22.8) en twee nieuwe intermezzo’s (22.2 en 22.12) toegevoegd. Minder ingrijpend zijn de wijzigingen in hoofdstuk 16 over ‘Thermoregulatie’, waaraan uit hoofdstuk 2 over ‘Stofwisseling’ het gedeelte over grond- en arbeidsstofwisseling werd toegevoegd. Daarom heet hoofdstuk 16 nu ‘Stofwisseling en thermoregulatie’. Dit hoofdstuk bevat twee nieuwe figuren (fig. 16.4 en 16.18). Ook in een aantal andere hoofdstukken werden figuren vervangen of nieuwe toegevoegd.

VII

Inhoud Deel I Cellen en hun omgeving 1 1 1.1 1.2 1.3

Van eencellige naar meercellige organismen 3 Het eencellige organisme 3 Van uitwendig naar inwendig milieu: homeostase 10 Meercellige organismen, celdifferentiatie en weefsels 13 Vragen 17

2 Celstofwisseling 21 2.1 Opbouwprocessen in de cel 21 2.2 Afbraakprocessen in de cel 33 Vragen 38 3 Interactie tussen cellen en hun omgeving 41 3.1 Plasmamembraanstructuur 41 3.2 Membraanpermeabiliteit 46 Vragen 53 4 4.1 4.2 4.3

Membraanpotentiaal 57 Rustpotentiaal 57 Actiepotentiaal 66 Variabele potentialen: sensorpotentiaal en pacemakerpotentiaal 72 4.4 Voortgeleiding van de actiepotentiaal 73 Vragen 77 5 Intercellulaire communicatie 83 5.1 Mechanismen van intercellulaire interactie 83 5.2 Signaalstoffen: mediatoren, transmitters en hormonen 91 5.3 Algemene eigenschappen van klieren 95 Vragen 97 6 Neuronale impulsoverdracht 101 6.1 Elektrische en chemische voortgeleiding in zenuwcellen 101 6.2 Chemische interactie tussen neuronen: transmitters en receptoren 106 6.3 Transmissie in synapsen en daarbuiten 111 6.4 Neuromusculaire transmissie 117 Vragen 120 7 7.1 7.2 7.3 7.4

Spiercontractie 127 Functionele opbouw en organisatie van spieren 127 Het mechanisme van de spiercontractie 134 Regeling van kracht en snelheid van de contractie 140 Aanpassing van spieren op lange termijn 147 Vragen 151

Deel II Informatieverwerkende systemen 157 8 Bouwplan en hoofdfuncties van het zenuwstelsel 159 8.1 Functioneel bouwplan en metabole activiteit van het zenuwstelsel 159 8.2 De cellen van het zenuwstelsel 164 8.3 De liquor cerebrospinalis 170 8.4 Bouw en functie van perifere zenuwen 174 Vragen 179 9 9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6 9.7

10 10.1 10.2 10.3 10.4 10.5

Opvang van informatie: de sensoriek 183 Inleiding 183 Sensibiliteit of somatosensoriek 190 Reuk en smaak 195 Het gezichtsvermogen 199 Het gehoor 213 Het evenwichtsorgaan 219 Pijn 222 Vragen 228 Beweging en bewegingscontrole 241 Bouw en organisatie van het motorische systeem 241 Het commandoniveau 249 Het coördinatieniveau 252 Het perifere servosysteem 261 Bewegingspatronen 271 Vragen 275

11 Hogere cerebrale functies 283 11.1 Leren en geheugen 283 11.2 Bewustwording van sensorische informatie op de hersenschors 287 11.3 Motivatie en emotie 290 11.4 De hogere cerebrale functies en de links-rechtsintegratie 294 11.5 Spreken en verstaan 297 Vragen 300

Deel III Bioregulatie 305 12 12.1 12.2 12.3

Biologische regelsystemen 307 Inleiding 307 Regelsystemen 308 Van theorie naar praktijk 312 Vragen 315

VIII

INHOUD

13 Vegetatieve integratie 317 13.1 Het hypothalamus-hypofysesysteem 317 Vragen 320 14 14.1 14.2 14.3 14.4

Vegetatief zenuwstelsel 321 Functies van het vegetatieve zenuwstelsel 321 Het parasympathische systeem 322 Het orthosympathische systeem 325 Functionele relatie tussen het animale en vegetatieve zenuwstelsel 331 Vragen 333

15 Hormonale regulaties 337 15.1 Inleiding 337 15.2 Regelingen door de hormonen van de neurohypofyse 343 15.3 Regelingen door de hormonen van de schildklier en de bijschildklieren 344 15.4 Bijdrage van de bijnierschorshormonen aan de regeling van de glucose- en mineraalhuishouding 348 15.5 Regeling van de plasmaglucoseconcentratie 351 Vragen 356 16 16.1 16.2 16.3 16.4 16.5 16.6

Stofwisseling en thermoregulatie 361 Warmtetransport in het lichaam 361 Warmteproductie in het lichaam: stofwisseling 363 Warmte-uitwisseling met de omgeving 370 De huid 372 Temperatuurregulatie 375 Stofwisseling en warmtehuishouding bij lichamelijke inspanning 381 16.7 Hyperthermie, hypothermie en koorts 386 Vragen 388

19.3 De microcirculatie 482 19.4 De regeling van de bloedsomloop 491 19.5 Specifieke eigenschappen van de bloedtoevoer naar verschillende organen 497 19.6 Bloeddrukregeling onder specifieke omstandigheden 504 Vragen 508

Deel V Opname en afgifte van stoffen 517 20 Gasuitwisseling 519 20.1 Het begrip ademhaling 519 20.2 De verversing van de longenlucht: de longventilatie 523 20.3 De mechanica van de longventilatie 528 20.4 De ademhalingsmusculatuur 541 20.5 Transport van zuurstof door het bloed 542 20.6 Transport van kooldioxide door het bloed 545 20.7 Alveolaire ventilatie en gasuitwisseling tussen alveolaire lucht en bloed en tussen bloed en weefselvloeistof 549 20.8 Regulatie van de ademhaling 555 Vragen 564 21 21.1 21.2 21.3 21.4 21.5 21.6 21.7 21.8

Deel IV Bloed en bloedsomloop 395 17 17.1 17.2 17.3 17.4

Bloed: samenstelling en functies 395 Inleiding 397 Vorming en afbraak van corpusculaire elementen 401 Bloeding en stolling 406 Immuniteit 410 Vragen 417

18 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5

Hart 423 Functie van het hart in de bloedsomloop 423 Elektrische eigenschappen 427 De pompfunctie 438 Regeling van de hartprestatie 446 Centrale sturing van de hartprestatie 454 Vragen 461

19 Vaatstelsel 469 19.1 Het bouwplan van het vaatstelsel en de hoofdfuncties 469 19.2 Algemene werkingsprincipes van de macrocirculatie 474

Voeding en spijsvertering 575 Voeding 575 Regulering van de voedselopname 582 Hoofdfuncties en bouwplan van het spijsverteringskanaal 586 Spijsverteringsfuncties van de mond 588 Functies van de maag 594 Functies van de dunne darm 600 Functies van de dikke darm 611 Functies van de lever 614 Vragen 618

22 22.1 22.2 22.3 22.4 22.5 22.6

Water- en zouthuishouding 631 Het water in het lichaam 631 Bouw en functies van de nier: een inleiding 633 Functie van de glomerulus 636 Functies van het tubulaire apparaat 642 De osmoregulatie 649 Regulering van het extracellulaire vochtvolume en de arteriële bloeddruk 654 22.7 Regulering van het zuur-base-evenwicht 661 22.8 Regulering van de extracellulaire concentraties van K+-, Ca2+- en Mg2+-ionen 665 22.9 De urinelozing 669 Vragen 671

Deel VI Levensfasen 685 23 Geslachtelijke ontwikkeling en voortplanting 687 23.1 Inleiding 687 23.2 Functies van de testes 691

IX

INHOUD

23.3 23.4 23.5 23.6

Functies van het ovarium en de menstruele cyclus 697 Bevruchting en innesteling van de eicel 702 Zwangerschap en baring 707 De postnatale periode van de moeder 710 Vragen 712

24 24.1 24.2 24.3 24.4 24.5

Groei en ontwikkeling 719 Inleiding 719 Groeihormoon en de somatomedinen 720 Embryonale en foetale periode 723 Overgang van de prenatale naar de postnatale fase 725 Groei en ontwikkeling in de kindertijd en tijdens de adolescentie 732 Vragen 737

25 Veroudering 743 25.1 De biologische achtergrond van verouderingsverschijnselen 743 25.2 Moleculaire en cellulaire verouderingsverschijnselen 748 25.3 Veroudering van orgaansystemen 751 25.4 Het fysieke prestatievermogen van senioren 765 Vragen 766

Appendix I

Antwoorden 771

II

Eenheden 789

III Afkortingen 793 IV Bibliografie 795 V Internet 799 Register 801

Utopia Het eiland waar alles wordt opgehelderd. Hier kan men op vaste bewijsgrond staan. Er zijn geen andere wegen dan de toegangsweg. De struiken buigen door van alle antwoorden. Hier groeit de boom van het Juiste Vermoeden met eeuwig ontwarde takken. De verblindend simpele boom van het Begrijpen bij de bron die de Ah Dus Zo Zit Het heet. Hoe dieper het bos in, des te breder het Dal der Vanzelfsprekendheden. Rijzen er twijfels, dan verjaagt de wind ze. De Echo neemt ongeroepen het woord en verheldert graag de geheimen van de werelden. Rechts de grot waar de Betekenis ligt. Links het meer van de Diepe Overtuiging. Van de bodem maakt zich de waarheid los en komt zachtjes omhoog. Het dal wordt gedomineerd door de Onwankelbare Zekerheid. Van haar top een vergezicht over het Wezen der Dingen. Ondanks al deze verlokkingen is het eiland onbewoond, en de vage voetsporen die je op de kusten ziet wijzen zonder uitzondering in de richting van de zee. Alsof men hiervan alleen vertrekt en onherroepelijk in het diepe onderzinkt. In een leven dat niet te doorgronden is. Wislawa Szymborska 1976 (vertaling Gerard Rasch) uit: Uitzicht met zandkorrel. Meulenhoff, Amsterdam 1997

Deel

I

Cellen en hun omgeving

3

1 Van eencellige naar meercellige organismen Leerdoelen Na bestudering van dit hoofdstuk kan men de volgende vragen beantwoorden. 1 Hoe is een cel opgebouwd en waarom beschouwt men deze als de kleinste leefeenheid? 2 Hoe verloopt de celcyclus en welke functie heeft de mitose hierbij? 3 Hoe is de samenstelling van de weefselvloeistof? Hoe is de weefselvloeistof in de evolutie ontstaan en waarom is het belangrijk dat hij constant wordt gehouden? Wat is de relatie tussen bloed en weefselvloeistof? 4 Welke factoren zorgen voor weefselintegriteit en bepalen haar eigenschappen?

1.1 Het eencellige organisme De cel is de kleinste leefeenheid Wij noemen iets een levend organisme als het in staat is zichzelf en zijn soort in stand te houden. Enkele eigenschappen zijn daarvoor onmisbaar. Dat is in de eerste plaats stofwisseling, het vermogen door chemische reacties stoffen om te vormen, en in de tweede plaats zijn dat de vermogens van groei en voortplanting. In de natuur bestaat een enorme variatie in vorm en grootte van de levende organismen die deze wereld bewonen; van een nietig mosplantje naar een gigantische boom als de Metasequoia is in de plantenwereld een nog grotere stap dan van een mug naar een olifant in het dierenrijk. Net als bij een klein of een groot bouwwerk zijn de bouwstenen van deze uiteenlopende organismen in

grootte en vorm echter helemaal niet zo verschillend. Het verschil in omvang wordt vrijwel uitsluitend veroorzaakt door het aantal bouwstenen en niet door hun grootte. Deze bouwsteen, die wij cel noemen, heeft als regel een doorsnede van minder dan 0,1 mm (100 μm), zodat hij alleen met behulp van een microscoop zichtbaar is. Als wij ons beperken tot een dierlijke cel, kan deze worden voorgesteld als een plastic zakje gevuld met cytoplasma, een geleiachtige vloeistof (cytosol), waarin grotere en kleinere vormsels (de organellen) ronddrijven (figuur 1.1). Willen wij van het zakje zelf of van de vormsels meer te weten komen, dan moeten wij gebruikmaken van een elektronenmicroscoop (EM), waarmee vergrotingen mogelijk zijn van méér dan een miljoen maal. De wand van de cel, het plastic zakje, bestaat uit een vliesdun vetlaagje, de plasmamembraan, en ook de vormsels, de organellen, zijn door een vergelijkbare dunne membraan omgeven.

celmembraan actinefilamenten

ruw endoplasmatisch reticulum

centriool met microtubuli peroxisoom nucleolus

poriën

kern vesikel

ruw endoplasmatisch reticulum golgi-complex

glad endoplasmatisch reticulum lysosoom

mitochondriën intermediaire filamenten

Figuur 1.1 Schematische voorstelling van een cel met daarin de algemeen voorkomende organellen.

4

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

De celmembraan is voor de cel als een buitenmuur met deuren en ramen

De organellen vormen het instrumentarium van de cel

De celmembraan ofwel plasmamembraan vormt de scheiding tussen twee zeer verschillend samengestelde waterige oplossingen. Het intracellulaire compartiment bevat een eiwitrijke vloeistof, met K+ en Mg2+ als de meest aanwezige kationen, en negatief geladen eiwit samen met fosfaatgroepen als de belangrijkste anionen. Het extracellulaire compartiment bevat slechts weinig eiwit: van de kationen zijn Na+-ionen in relatief hoge concentratie aanwezig, en van de anionen Cl–- en HCO3–-ionen (figuur 1.2). Daardoor lijkt het alsof de membraan een ondoordringbare muur is rond het intracellulaire compartiment. Er is echter een intensief inwaarts verkeer (import) van brandstoffen, in het bijzonder glucose en vetzuren, en van bouwstoffen, in het bijzonder aminozuren en vitaminen, en export van signaalstoffen en afvalproducten. Bovendien is de membraan de plaats waar signalen vanuit het milieu worden opgevangen en aan de intracellulaire machine worden doorgegeven, zodat er naast een materiële uitwisseling met het uitwendige milieu ook een immateriële uitwisseling is. Dit alles geeft aan de celmembraan de functie van buitenmuur met deuren waardoor selectief stoffen naar binnen en naar buiten kunnen worden gedragen, en met vensters die uitzicht op de omgeving bieden.

Het cytosol van de dierlijke cel bevat de volgende organellen (zie figuur 1.1): De kern ofwel nucleus: deze is de grootste van de organellen. Hij is rond of eivormig, met een diameter van 5-10 μm. In principe hebben alle dierlijke cellen ten minste één kern, sommige echter meer. In een enkel geval (rode bloedcel) is het mogelijk dat tijdens de rijping van de cel de kern verloren gaat. De kern is omgeven door een dubbele membraan waarin relatief grote poriën aanwezig zijn. Binnen in de kern zijn met behulp van EM verschillende structuren te zien: een compact bolletje, de nucleolus, en talrijke korrels van verschillende grootte, het chromatine. Dit bestaat uit desoxyribonucleïnezuur (Eng.: deoxyribonucleic acid, DNA) dat de chemische basis vormt voor de erfelijke (= genetische) eigenschappen en dat in strengen rond eiwitten, de histonen, is gewonden, waardoor het nucleosomen vormt (figuur 1.3). Uit het chromatine vormen zich tijdens een celdeling de chromosomen, die na verdubbeling en overlangse splitsing aan de twee nieuw gevormde dochtercellen worden doorgegeven. Chromatine en nucleolus produceren gezamenlijk het aan DNA verwante ribonucleïnezuur (Eng.: ribonucleic acid, RNA) dat vanuit de kern naar het cytoplasma wordt getransporteerd (boodschapper-RNA ofwel messenger RNA) waar het de opbouw van eiwitmoleculen bestuurt (zie voor details hoofdstuk 2). Dit laatste proces, dat een voortdurende afbraak en nieuwvorming van enzymen betreft (turnover van eiwit), maakt het mogelijk dat tijdens het leven van de cel het aanwezige pakket enzymen afhankelijk van de omstandigheden verandert.

Het basismateriaal van de plasmamembraan is een dubbellaag van vetachtige stoffen (lipiden, zie pag. 30) die voor de bovengenoemde stoffen vrijwel ondoordringbaar is; dit is de muur. De deuren en vensters worden gevormd door eiwitmoleculen die zich in de membraan bevinden en daar gedeeltelijk zelfs doorheen steken (poriën ofwel kanalen genoemd). Vele van deze eiwitten vormen de weg voor verschillende soorten transmembraantransport. De mechanismen die dit tot stand brengen komen in hoofdstuk 3 aan de orde. Via eiwitten die zich aan de binnenzijde van de membraan bevinden is deze verbonden met het stelsel van intracellulaire filamenten, dat het cytoskelet vormt. Door de aanwezigheid van deze filamenten wordt de vorm van de cel gehandhaafd (zie ook par. 1.3); er is evenwel geen star skelet, want de cel is door druk van buitenaf of door beweging van binnenuit wel vervormbaar. Bovendien kunnen door samentrekking van delen van dit cytoskelet cellen actief van vorm veranderen.

De mitochondriën: staafvormige organellen, met een lengte van 0,5-2 μm, die in bouw overeenkomen met de oudste en primitiefste organismen, de bacteriën (zie figuur 1.1). Ze hebben geen afzonderlijke kern, maar er is wel, verspreid in het mitochondrion, DNA aanwezig dat een bescheiden rol vervult in de sturing van de eiwitsynthese. Men acht het daarom mogelijk dat bij ontwikkeling van levende organismen op aarde, die miljarden jaren geleden plaatsvond, bacteriën in de zich ontwikkelende cel zijn opgenomen en daarvan als mitochondriën deel zijn gaan uitmaken. Hun belangrijkste functie is het vrijmaken van energie door middel van oxidatieve processen (verbranding) uit voe-

plasmamembraan

intracellulair eiwitporiën (kanalen)

transporteiwitten

+

Na + K 170 2+ Ca mmol/l 2+ Mg Cl HCO3170 fosfaat -/2mmol/l eiwit -

extracellulair 10 140 PNa > 0.

+

Na

+

Cl -

Cl -

3Na

Na+

K

+

K

+

K

+

K

+

eiwit -

+

2K

eiwit -

i nt r ac el l ul ai r

ext r ac el l ul ai r B

+

Cl -

Na

Na+

+

+

+

-

-

-

+

Na+

E

Cl -

+

3Na +

+

+

+

+

+

-

-

-

-

-

-

rustpotentiaal

E +

+

+

+

+

+

-

-

-

-

-

-

+

2K

eiwit -

i nt r ac el l ul ai r

K

+

+

-

-

K

+

+

+

-

-

+

K

+

eiwit -

60

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

Voor het handhaven van de concentraties van kleine anionen is de membraanpotentiaal de drijvende kracht De intracellulaire concentratie van de kleine anionen Cl– en HCO3– is ongeveer tienmaal lager dan de extracellulaire. Toch is de membraan van de meeste cellen wel doorgankelijk voor deze ionen. Soms is er geen actief transport; men neemt daarom aan dat deze concentratieverschillen dan in stand worden gehouden door de heersende membraanpotentiaal. Deze wordt voornamelijk bepaald door de beweging van Na+- en K+-ionen, waarvan de concentraties in alle cellen door een pomp op peil worden gehouden. Zonder actief transport gedraagt de heersende membraanpotentiaal zich als de evenwichtspotentiaal voor de genoemde anionen. Door de negatieve polariteit van de intracellulaire vloeistof worden de kleine anionen naar buiten gedreven tot het concentratieverschil in evenwicht is met het potentiaalverschil. Wanneer het potentiaalverschil om welke reden dan ook verandert, zal een membraanstroom van deze anionen het gevolg zijn, totdat het concentratieverschil weer in evenwicht is met het nieuwe potentiaalverschil.

Intermezzo 4.1

B

De rustpotentiaal in formules

In een situatie waarin een membraan slechts doorgankelijk is voor één ionsoort, zal zich een potentiaal ontwikkelen die volledig in evenwicht is (= gelijk en tegengesteld) met de concentratiegradiënt. De hoogte van de potentiaal is afhankelijk van het concentratieverschil, van de lading per ion (waardigheid) en van de temperatuur volgens de vergelijking van Nernst voor de berekening van de evenwichtspotentiaal: [C] RT E = ᎏᎏ T ln ᎏᎏe V zF [C]i waarin E = R = T = z = F ln [C]e [C]i

= = = =

evenwichtspotentiaal gasconstante (8,3/°K/mol) absolute temperatuur valentie van het ion: Na+ = +1, Ca2+ = +2, Cl– = –1 enz. constante van Faraday (96.487 coulombs/mol) natuurlijke logaritme extracellulaire concentratie intracellulaire concentratie

Omgerekend naar de 10log en uitgedrukt in mV kan deze formule voor een eenwaardig ion bij een temperatuur van 37°C als volgt worden geschreven: [C] E = 61·log ᎏᎏe mV [C]i

Tabel 4.1 Intra- (Ci-) en extracellulaire (Ce-)concentraties van de voor de rustpotentiaal meest bepalende ionen en hun evenwichtspotentiaal

soort weefsel en membraanpotentiaal

ion

Ci (mmol/l)

Ce (mmol/l

evenwichtspotentiaal (mV)

skeletspiervezel (kikker) Vm = –90 mV

Na+ K+ Cl-

10 140 3,5

120 2,5 120

+62 –101 –89

zenuwcel (kat) Vm = –70 mV

Na+ K+ Cl–

15 150 9

150 5 125

+61 –90 –70

zenuwcel (inktvis) Vm = –60 mV

Na+ K+ Cl–

50 400 50

460 20 560

+55 –75 –60

In tabel 4.1 zijn van enkele ionen in verschillende weefsels de intra- en extracellulaire concentraties en de daarbij behorende evenwichtspotentialen weergegeven. De formule van Nernst voorziet niet in de berekening van de rustpotentiaal wanneer de membraan meer dan één ionsoort doorlaat. Zoals wij hierboven zagen, speelt dan de verhouding van de permeabiliteit voor verschillende ionen (relatieve permeabiliteit) een wezenlijke rol, maar in de Nernst-formule komt de membraanpermeabiliteit niet voor. Voor deze laatste situatie geldt de van de Nernst-formule afgeleide vergelijking, afkomstig van Goldman, Hodgkin en Katz (daarom wel GHK-vergelijking genoemd), die wij in de voor de belangrijkste eenwaardige ionen omgerekende vorm weergeven: PK [K+]e + PNa [Na+]e + PCl [Cl–]i Vm = 61 · log ᎏᎏᎏᎏ mV PK [K+]i + PNa [Na+]i + PCl [Cl–]e waarin Vm = rustpotentiaal Px = relatieve permeabiliteit t.o.v. die voor de andere ionen [X+/–]e/i = de extracellulaire of intracellulaire ionenconcentraties In deze formule wordt kwantitatief uitgedrukt wat al uit onze situatieschetsen kon worden afgeleid. Het ion met de hoogste doorgankelijkheid heeft de meeste invloed op het ontstaan van de rustpotentiaal, die dan relatief dicht bij de evenwichtspotentiaal van dat ion zal liggen. Voor zenuw- en spierweefsel in rust geldt dat de permeabiliteit voor K+-ionen aanmerkelijk hoger is dan voor andere ionen (PK : PNa : PCl = 1 : 0,04 : 0,45); hieruit kan worden berekend dat in dit weefsel de rustpotentiaal van buiten naar binnen gericht is (negatief aan de binnenkant) en –70 tot –80 mV bedraagt wanneer de evenwichtspotentiaal voor K+-ionen in dit weefsel (EK) –90 mV bedraagt.

4

61

MEMBRAANPOTENTIAAL

Een verhoging van de permeabiliteit van de membraan voor Na+- en Ca2+-ionen werkt depolariserend, voor K+-ionen hyperpolariserend Als gevolg van de activiteit van de Na/K-pomp en van de verschillende mechanismen voor secundair actief transport wordt er – onafhankelijk van de membraanpotentiaal – een concentratiegradiënt voor deze ionen over de membraan gehandhaafd. Deze is voor Na+- en Ca2+-ionen celinwaarts en voor K+-ionen celuitwaarts gericht. De concentratieverschillen leveren voor deze ionen een theoretische evenwichtspotentiaal (= Nernst-potentiaal) op in de orde van respectievelijk +40, +100 en –90 mV, waarbij het plus- of minteken de polariteit van het celinwendige weergeeft. Wanneer de membraanpotentiaal een van deze waarden aanneemt, daalt de nettostroom van het betreffende ion tot 0. Omgekeerd geldt dat hoe groter het verschil tussen de membraanpotentiaal en de evenwichtspotentiaal is, des te sterker de ionenstroom zal zijn. Ten slotte geldt dat het effect van een ionenstroom op de membraanpotentiaal altijd in de richting van de evenwichtspotentiaal zal zijn. Wij illustreren dit met een voorbeeld. Voor alle cellen, ook de prikkelbare in een niet-geprikkelde toestand, geldt als volgorde voor de passieve ofwel lekpermeabiliteit: PK > PNa > PCa. Hierdoor zal de rustpotentiaal het dichtst bij de K-evenwichtspotentiaal (EK) liggen en intracellulair dus negatief zijn. Wanneer, zoals in zenuwcellen bij prikkeling het geval is, PNa plotseling wordt verhoogd (actieve permeabiliteitsverhoging), dan treedt een instroom van Na+-ionen op. De membraanpotentiaal gaat nu in de richting van de Na-evenwichtspotentiaal (ENa), dat wil zeggen naar ongeveer +40 mV. Dit houdt in dat als de permeabiliteitsverhoging voldoende sterk is en voldoende lang aanhoudt, de cel niet alleen depolariseert maar zelfs ompoolt, waarbij de binnenkant positief wordt ten opzichte van de buitenkant. Ditzelfde, maar dan nog sterker, zal het geval zijn als de PCa plotseling wordt verhoogd. Omgekeerd betekent een vermindering van de permeabiliteit dat de membraanpotentiaal voor een bepaald ion zich juist van de betreffende evenwichtspotentiaal zal verwijderen door een optredend overwicht van de andere ionen. Een vermindering van de permeabiliteit voor K+-ionen heeft dus hetzelfde effect als een verhoging voor Na+- of Ca2+-ionen, namelijk een depolarisatie of eventueel zelfs een omkering, waarbij de binnenzijde van de membraan positief wordt ten opzichte van de buitenzijde.

pen van de membraan als hij zelf geen ionenstroom genereert (de actieve kanalen zijn dan niet geopend). Wij kunnen dan volstaan met een voorstelling van de membraan als een samenstel van weerstanden en condensatoren. In figuur 4.3 wordt een klein deel van de membraan op deze wijze afgebeeld. De elektrische membraanweerstand (Rm) wordt uitgedrukt in ohm en is het omgekeerde van het geleidingsvermogen, dat uitgedrukt wordt in siemens (S = 1/ohm). Omdat de hydrofobe lipidendubbellaag ondoordringbaar is voor ionen, zijn de ionenkanalen de enige structuren waardoor een ionenstroom kan passeren. De hoogte van de weerstand wordt dan ook bepaald door de dichtheid aan ionenkanalen en het geleidingsvermogen per kanaal; hoe meer ionenkanalen en hoe hoger het geleidingsvermogen, des te lager is de totale weerstand. De capacitieve eigenschap van de membraan (Cm), waardoor hij zich gedraagt als een condensator, is moeilijker te begrijpen. De achtergrond is dat de isolerende lipidendubbellaag tussen de twee geleidende media van de intra- en extracellulaire vloeistof (zie figuur 4.3) kan worden vergeleken met het diëlektricum van een condensator tussen de twee geleidende platen. Door deze constructie heeft een condensator de capaciteit om lading op te slaan als er over het diëlektricum een elektrische spanning wordt aangelegd. Hoe hoger de capaciteit, uitgedrukt in farad (F), des te meer lading bij een zelfde spanning wordt opgeslagen. In het algemeen geldt voor de hoeveelheid lading (Q) die wordt toegevoegd of die verdwijnt als de membraanspanning verandert: Q = Cm · Vm

e x tra c e l l u l a i re v l o e i s to f Em

Cm

Rm

Intermezzo 4.2

B

De membraan als elektrisch circuit

De complexe elektrische eigenschappen van de plasmamembraan worden wat inzichtelijker als wij ze vergelijken met de eigenschappen van een elektrisch circuit. Dat komt doordat de membraan door zijn bouw en eigenschappen zo sterk op zo’n circuit lijkt, dat men in modellen, bij allerlei berekeningen van het elektrisch gedrag van cellen, de membraan vaak door een dergelijk circuit vervangt. Wij beperken ons hier tot de passieve elektrische eigenschappen, dat zijn de eigenschap-

Cm lipidenlaag ionkanaal Em i n tra c e l l u l a i re v l o e i s to f

Figuur 4.3 Elektrisch membraanmodel, bestaande uit een weerstand en een condensator, gerelateerd aan de structuur van de membraan.

62

Nu kan duidelijker worden wat er precies gebeurt als de cel een membraanpotentiaal genereert (zie pag. 59). Laten wij – net als hierboven – als uitgangspunt nemen dat de membraan ongeladen is, maar dat zich kanalen voor bijvoorbeeld kaliumionen hebben geopend, waardoor positieve lading van binnen naar buiten gaat. Deze actieve kanalen zijn in het model van figuur 4.3 niet opgenomen. Hun effect is evenwel dat er een ladingsverschil over de membraan ontstaat, hetgeen opslag van deze lading in de condensator tot gevolg heeft. Hoe groter de capaciteit, hoe meer lading kan worden opgeslagen, dus des te trager de membraanpotentiaal stijgt. Naarmate het potentiaalverschil over de membraan groter wordt, zal de ‘lekstroom’ door de membraanweerstand toenemen. Als het gaat om de ontwikkeling van een evenwichtspotentiaal, zal de lekstroom juist steeds kleiner worden, omdat potentiaalverschil en concentratieverschil elkaar in evenwicht houden. Het hier gegeven voorbeeld dient alleen om het principe van de membraancapaciteit uit te leggen. Belangrijk is evenwel dat voor een verandering van de membraanpotentiaal de enige lading die moet worden verplaatst de hoeveelheid is die nodig is om de membraancapaciteit bij te laden. De ionen die dit doen zijn dan ook niet mobiel maar opgehoopt aan weerszijden van de membraan. Men heeft becijferd dat voor het ontwikkelen van een normale rustpotentiaal slechts 1·10–8 van de intracellulair aanwezige ionen nodig is. Slechts weinig meer ionen zijn nodig om de potentiaal om te polen van –90 naar +35 mV.

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

elektrische tegenkracht. Daardoor wordt het depolariserende effect van de Na+-instroom tegengegaan. In het algemeen kunnen wij daarom zeggen dat verhoging van de membraanpermeabiliteit voor een ion dat alleen passief wordt getransporteerd, de rustpotentiaal stabiliseert zodat die minder gemakkelijk wordt veranderd.

Ionenkanalen in de membraan gedragen zich als een draaideur Tot nu toe stelden wij de kanalen voor als tamelijk rigide eiwitcomplexen, maar dat is niet in overeenstemming met de werkelijkheid. Uit meting van het ionenstroompje door één enkel ionenkanaal (zie intermezzo 4.3) is gebleken dat dit bestaat uit series korte stroompulsjes (‘flitsen’) doordat het kanaaltje voortdurend open- en dichtgaat. Het kanaal kent daarbij slechts twee toestanden, open en dicht, zodat de stroomsterkte per puls steeds dezelfde en altijd buitengewoon klein is, in de orde van picoampère (10–12 A). In figuur 4.4 wordt de reactie getoond van zes hypothetische kanalen in één membraanfragment op een opgelegde verandering van de membraanpotentiaal (Vm); de stroom is in grootte dezelfde maar het openingsmoment en de openingsduur variëren per kanaal. Het totale iongeleidingsvermogen (Gm) is de som van de kanalen die op dat moment openstaan. A Vm

Het effect van opening van ionenkanalen op de membraanpotentiaal hangt af van de aanwezigheid van actief transport In het algemeen kunnen wij op grond van de vorige paragraaf vaststellen dat een verhoging van de membraanpermeabiliteit voor een actief getransporteerd ion de membraanpotentiaal in de richting van de evenwichtspotentiaal van dat ion zal brengen. Dat is niet het geval met ionen die alleen passief getransporteerd worden, waardoor hun intracellulaire concentratie niet constant wordt gehouden. Voor deze ionen geldt dat de concentratieverdeling over de membraan in evenwicht is met de membraanpotentiaal en daar ook door wordt bepaald. Wanneer in de rustsituatie de membraanpermeabiliteit voor deze ionen wordt verhoogd, verandert de membraanpotentiaal niet. Wanneer echter ook de permeabiliteit voor een wel actief getransporteerd ion verandert, zal blijken dat de daardoor opgewekte potentiaalverandering nu minder sterk is. Vergelijk bijvoorbeeld het effect van een verhoging van uitsluitend de Na+-permeabiliteit met een verhoging waarbij ook Cl–-ionen kunnen meebewegen. Als de rustpotentiaal enige tijd constant is geweest, zal de verhouding [Cl–]i/[Cl–]e daarmee in evenwicht zijn; de evenwichtspotentiaal voor Cl–-ionen (Ecl) is dan gelijk aan de rustpotentiaal. Zodra door een Na+-instroom de membraanpotentiaal aan de binnenkant minder negatief wordt (depolarisatie), gaan Cl–-ionen mee naar binnen omdat hun chemische gradiënt nu sterker is dan de

open toestand

gesloten toestand B ic 1 2 3 4 5 6 C

Gm

Figuur 4.4 Activiteit van zes ionenkanalen in een membraanfragment. A De spanning over het fragment wordt plotseling gewijzigd. B De zes kanalen openen en sluiten zich ieder in eigen tempo. C Het verloop van het totale iongeleidingsvermogen van het fragment.

4

63

MEMBRAANPOTENTIAAL

Op het niveau van het eiwitcomplex dat dit kanaal vormt stelt men zich voor dat vooral aan de einden van het molecuul zich voortdurend conformatieveranderingen voordoen, die ervoor zorgen dat de doorgankelijkheid wisselt, zoals van een draaideur, tussen 0 en 1. Als de doorgankelijkheid van een ion toeneemt, zoals het geval is als prikkelbare weefsels geprikkeld worden of als stimulerende stoffen op de membraan inwerken, neemt de stroom toe doordat meer kanalen open- en dichtgaan en per kanaal de frequentie en de duur van de openingsperiodes stijgen. Daardoor neemt de totale stroomsterkte door de membraan toe. Het gedrag van kanalen met betrekking tot ongeladen deeltjes kan op deze wijze niet worden bestudeerd, maar er is geen reden om te veronderstellen dat hun openings- en sluitingsgedrag anders zou zijn.

Intermezzo 4.3

M

Meting van de kanaalstroom en van de membraanpotentiaal in geïsoleerde cellen

Meting van de elektrische membraanactiviteit gebeurt voornamelijk experimenteel, aan geïsoleerde cellen. Voor veel weefsels zijn inmiddels technieken ontwikkeld om cellen langs chemische of mechanische weg uit hun celverband los te maken. Ze worden daarna overgebracht in een oplossing die lijkt op extracellulaire vloeistof, waarin ze geruime tijd kunnen voortbestaan. Voor het meten van de kanaalstroom brengt men een dunne glazen micropipet, waarvan de puntdikte slechts enkele μm bedraagt (figuur 4.5) in contact met het celoppervlak. De pipet is gevuld met een geleidende vloeistof zodat hij als elektrode kan fungeren. Via de pipet kan stroom (Im) worden toegediend en tegelijk spanning (Vm) worden gemeten. In de in figuur 4.5A afgebeelde situatie (patch clamp) is het mogelijk de activiteit van de ionenkanaaltjes te meten die zich onder de elektrode bevinden, in de ‘patch’. De kleine sprongetjes in de membraanstroom als gevolg van het openen en sluiten van de enkele kanaaltjes in het onderliggende membraanfragment worden geanalyseerd en zichtbaar gemaakt met een computer. Op die manier ontstaat een registratie zoals getoond in figuur 4.4. In de afgebeelde situatie is het ook mogelijk de elektrische spanning over het membraanfragment te veranderen (gewenste potentiaal), zodat de invloed van de membraanspanning op de geleiding door de kanaaltjes kan worden bestudeerd. Dit speelt vooral een rol bij onderzoek naar de werking van prikkelbare weefsels. De methode staat bekend als voltage clamp. Met dezelfde opstelling kan ook het potentiaalverschil tussen het inwendige van de cel en de extracellulaire vloeistof worden gemeten. Bij deze ‘whole cell’-methode wordt door zuigen een geringe onderdruk in de pipet aangelegd waardoor het membraanfragment onder de pipet openbreekt (figuur 4.5B). Nu staat de geleider in de pipet in open verbinding met het

celinwendige zodat het potentiaalverschil met de elektrode buiten de cel rechtstreeks kan worden gemeten. Ook nu is het door het toedienen van stroom aan de cel weer mogelijk de membraanpotentiaal op een bepaalde opgelegde waarde vast te houden (voltage clamp) en het gedrag van alle kanalen in de celmembraan tegelijk te meten. Ten slotte is in figuur 4.5C een methode afgebeeld voor verder onderzoek van de betekenis van de intracellulaire vloeistof voor de werking van een ionenkanaal. Door in de situatie A tijdens geringe zuiging de pipet weg te trekken, kan een fragment uit de membraan worden weggesneden (excised patch). Nu kan naar believen de samenstelling van de vloeistof aan de cytoplasmatische kant van het ionenkanaal worden gevarieerd en kan het effect worden bestudeerd. A 'patch in situ'

lm gewenste potentiaal

Vm

B 'whole cell methode'

lm gewenste potentiaal

Figuur 4.5 ‘Patch clamp’-techniek voor intracellulaire spanningsmeting en stroomtoediening. A De kanalen in het intacte stukje membraan onder de pipet worden bemeten. B De membraan onder de pipet wordt verbroken zodat toegang tot het inwendige van de cel wordt verkregen. C Na situatie A wordt het membraanfragment onder de pipet losgetrokken en geïsoleerd.

Vm

C 'excised patch methode'

lm gewenste potentiaal

Vm

Ionenkanalen kunnen elektrisch of chemisch geopend worden Prikkelbare cellen vormen tezamen een grote groep cellen waarvan de celmembranen een veel gevarieerder en functioneel belangrijker pakket ionenkanalen bevatten dan in de andere cellen wordt gevonden. Niet alleen zijn er voor een zelfde ion vaak

64

A gesloten ligand

ionen

receptor

B open

Figuur 4.6 Schematische voorstelling van de opening van een receptorgestuurd ionenkanaal.

2 Spanningsafhankelijke kanalen (Eng.: voltage-gated channels, VGC’s). De doorgankelijkheid van deze kanalen is afhankelijk van de membraanpotentiaal. Er bestaat een bepaalde kritische potentiaal die overschreden moet worden om het kanaal te openen; men spreekt van activering van het kanaal. Meestal ligt de activeringspotentiaal bij een lagere potentiaal (dat is dichter bij 0 mV) dan de rustpotentiaal en moet eerst een depolarisatie tot stand worden gebracht om het kanaal te openen (figuur 4.7), maar er zijn ook kanalen die door hyperpolarisatie (negatief t.o.v. de rustmembraanpogesloten in geactiveerde toestand

ie

stimulus

ris

at

ie at ris tie la a po tiv re ac re

la

1

de po

verschillende typen kanalen tot ontwikkeling gekomen, maar als antwoord (= respons) op een verandering in de omgeving (= prikkel) kan ook de doorgankelijkheid van een kanaal in korte tijd worden vergroot. De verandering in ionenconcentratie of membraanpotentiaal die hiervan het gevolg is, vormt vaak het signaal voor het starten van een intracellulair proces. Tot de prikkelbare cellen rekenen we alle zenuw-, zintuig-, spier- en kliercellen. Net als de andere lichaamscellen vertonen deze cellen in niet-geprikkelde toestand een min of meer constante rustpotentiaal. In prikkelbare cellen kan als reactie op een elektrisch of chemisch startsignaal echter een snelle (verdere) verandering van de rustpotentiaal ontstaan. Dat kan een vermindering van het potentiaalverschil zijn, depolarisatie, of een vergroting van het potentiaalverschil, hyperpolarisatie. Deze potentiaalverandering komt tot stand doordat één of meer typen ionenkanalen meer of minder doorgankelijk worden. De daardoor optredende verandering in de ionenstroom door de membraan veroorzaakt de verandering in membraanpotentiaal. De kanalen waar wij nu over spreken zijn in niet-geprikkelde toestand gesloten. Men neemt aan dat het eiwitcomplex dat het ionenkanaal vormt een poortmechanisme (Eng.: gating mechanism) bevat dat de doorgankelijkheid van het kanaal regelt. Er zijn twee wezenlijk verschillende ‘sleutels’ voor deze poort, die chemisch of elektrisch van aard zijn, zodat de poortmechanismen in twee groepen kunnen worden onderverdeeld. 1 Ligandgevoelige kanalen, ook wel receptorgestuurde kanalen genoemd (Eng.: ligand-gated of receptor-operated channels, ROC’s). Een ligand is een door het lichaam geproduceerde of van buiten afkomstige signaalstof; men spreekt ook wel van een agonist. De term ligand geeft aan dat het een stof betreft die zich aan een andere stof moet binden om effect te hebben. Wanneer dat een molecuul in de membraan is, doorgaans een eiwit, noemen wij dat een receptormolecuul. Dit is specifiek voor een bepaald ligand, hoewel stoffen met een verwante moleculaire structuur soms ook worden gebonden. Wanneer het effect dan ook hetzelfde is als van de oorspronkelijke ligand heet zo’n stof een mimeticum. Het is evenwel ook mogelijk dat er wel binding optreedt, maar dat het effect uitblijft. In dat geval wordt de receptor juist geblokkeerd en spreekt men van een antagonist ofwel lyticum. De werking van vele geneesmiddelen berust op deze principes. Het fysiologische effect van de ligand-receptorbinding in het geval van een ligandgevoelig kanaal is dat de binding een verandering in de ruimtelijke structuur van het kanaaleiwit bewerkstelligt (figuur 4.6). Meestal heeft deze verandering een opening van het kanaal tot gevolg (d.w.z. een verhoging van de frequentie en de duur van de open periodes), maar het effect kan ook een vermindering van de doorgankelijkheid zijn. Hoe het ook zij, de ligand-receptorbinding leidt direct tot een verandering van de membraanpotentiaal. De ligandgevoelige kanalen blijven open of gesloten zolang de ligand-receptorbinding blijft bestaan. Doorgaans is deze van korte duur omdat het ligand snel wordt afgebroken of op andere wijze onwerkzaam wordt gemaakt door in de nabijheid van de receptor gelegen enzymen.

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

3

tijdsafhankelijke inactivatie open

2

geïnactiveerd

Figuur 4.7 Schematische voorstelling van de opening van een spanningsafhankelijk ionenkanaal met tijdsafhankelijke inactivering. Het kanaal wordt door een depolarisatie geopend en sluit zich door inactivering zonder ingrijpen van buitenaf. De repolarisatie brengt het kanaal terug in de nog steeds gesloten, maar wel gereactiveerde toestand.

4

65

MEMBRAANPOTENTIAAL

tentiaal, dus van de 0-waarde af) worden geactiveerd. Er zijn kanalen die geopend blijven zolang de drempel is overschreden, maar er zijn ook kanalen die spontaan inactiveren, onafhankelijk van de hoogte van de membraanpotentiaal. Deze toestand van onwerkzaamheid van een kanaal in aansluiting op een prikkel noemt men refractoriteit. Om het kanaal weer activeerbaar te krijgen moet de oorspronkelijke potentiaal worden hersteld (repolarisatie). Spanningsgevoelige kanalen ondergaan vaak ook invloeden van een of meer liganden die zich aan het kanaaleiwit zelf binden of aan een met dat eiwit gelieerd receptormolecuul. Het effect van de interactie tussen ligand en kanaal kan een verschuiving van de drempelpotentiaal zijn naar een waarde die dichter bij de rustpotentiaal ligt of verder daarvanaf. In het eerste geval wordt de cel gevoeliger voor prikkeling, in het tweede geval juist minder gevoelig. Daarnaast is het mogelijk dat de sterkte van de kanaalstroom wordt vergroot of verkleind.

Intermezzo 4.4

M

Enkele kanaalstroom en totale membraanstroom

Patch clamp-onderzoek (zie intermezzo 4.3) heeft duidelijk gemaakt dat ionenkanalen ofwel langdurig gesloten zijn, ofwel snel afwisselend open- en dichtgaan. In het laatste geval is de membraan permeabel voor een bepaald ion. De sterkte van het ministroompje dat het geopende kanaal passeert is iedere keer even groot en varieert per kanaaltype van slechts enkele tot meer dan honderd pA (10–12 A). De stroomsterkte volgt in principe de wet van Ohm, zodat we kunnen schrijven: drijvende kracht (Vi) Ikanaal = ᎏᎏᎏ pA kanaalweerstand (Rk)

(1)

De drijvende kracht (elektrochemische gradiënt) voor een ion is het verschil tussen de theoretische evenwichtspotentiaal voor dat ion (Ei) en de actuele membraanpotentiaal (Vm): Vi = Ei – Vm

(2)

Voor de kanaalweerstand schrijven wij liever het geleidingsvermogen van het kanaal (gk = kanaalconductantie) uitgedrukt in picosiemens (pS), hetgeen overeenkomt met 1/weerstand in tera-(1012) ohm (TΩ). De vergelijking wordt nu: Ikanaal = gk · (Ei – Vm)pA

(3)

Voor de functie van de cel is de stroom per kanaal evenwel minder belangrijk dan de totale membraanstroom, omdat die het effect op de membraanpotentiaal bepaalt. De totale stroom van een ion is gelijk aan het product van de kanaalstroom Ik, het aantal geactiveerde kanalen in de celmembraan (Nk) en de gemiddelde openingstijd. Onder dit laatste verstaat men het gemiddelde van de openingsperiodes van alle kanalen. Deze wordt uitgedrukt als de kans Po dat men een kanaal open aantreft (Eng.: open probability), die een waarde kan hebben tussen 0 en 1. De grootte van de membraanstroom van een bepaald ion kan dan als volgt worden uitgedrukt: Im = Nk · Po · Ikanaal

(4)

Hieruit is te begrijpen dat de membraanpermeabiliteit, die voor ionen overeenkomt met het geleidingsvermogen, toeneemt als het aantal geactiveerde kanalen toeneemt. De activering uit zich in een verhoging van de kans dat een kanaal open is; deze ‘open kans’ (open probability) is het product van de openingsfrequentie en de duur van de kanaalopeningen.

Samenvatting 1 De membraanpotentiaal ontstaat ten gevolge van een concentratieverschil voor ionen over de membraan en een verschillende permeabiliteit voor die ionen. 2 Wanneer de membraan doorgankelijk is voor slechts één ionsoort, ontstaat een rustpotentiaal, die gelijk is aan de evenwichtspotentiaal van het betreffende ion. De evenwichtspotentiaal kan worden berekend met de vergelijking van Nernst. 3 Wanneer de membraan doorgankelijk is voor meer dan één ionsoort, is actief transport nodig om een concentratieverschil te handhaven. 4 Een concentratieverschil over de membraan kan ook door een potentiaalverschil worden gehandhaafd. 5 Een verhoging van het geleidingsvermogen van de membraan voor Na+- en Ca2+-ionen werkt depolariserend; een verhoging van het geleidingsvermogen voor K+-ionen werkt hyperpolariserend. 6 De permeabiliteit van de membraan van een ion wordt bepaald door enerzijds de dichtheid en anderzijds de duur en frequentie van de open toestand van de als kanaal fungerende membraaneiwitten. 7 Er zijn ligandgevoelige kanalen, die langs chemische weg geopend worden, spanningsafhankelijke kanalen, die geopend worden door een potentiaalverandering, en kanalen die via beide wegen worden beïnvloed. 8 De elektrische membraanactiviteit van geïsoleerde cellen wordt gemeten met behulp van een micropipet.

66

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

4.2 Actiepotentiaal De actiepotentiaal is de specifieke reactie van de membraan van zenuw-, spier- en kliercellen op een prikkel Een actiepotentiaal is een plotselinge kortdurende daling van de membraanpotentiaal of eventueel zelfs een omkering daarvan in reactie op een prikkel (depolarisatie van de membraan). Het is een lokale reactie die evenwel aan de omliggende membraan wordt doorgegeven, zodat wij spreken van een voortgeleid signaal. Actiepotentialen ontstaan in zenuwcellen, waar ze de voortgeleide zenuwimpuls vormen, in alle typen spiercellen, waar ze de aanzet tot de samentrekking geven, en in kliercellen, waar ze het signaal voor de afgifte van het secretieproduct geven. Wij zullen het verloop van de membraanpotentiaal tijdens een actiepotentiaal volgen aan de hand van de gebeurtenissen in een zenuwvezel (axon) indien deze elektrisch geprikkeld (gedepolariseerd) wordt (figuur 4.8). Getoond wordt een van de ‘reuzenvezels’ (giant axons) van een inktvis, een preparaat dat vaak A

voor dit soort onderzoek wordt gebruikt. De zenuwvezel vertoont de gebruikelijke rustpotentiaal van –60 mV. De rustpotentiaal wordt in figuur 4.8A gemeten door een micropipet in de lengterichting in de vezel op te schuiven. Bij andere dan deze uitzonderlijk grote cellen is dit niet mogelijk, maar daarvoor zijn andere meetmethoden beschikbaar (zie intermezzo 4.3). De rustpotentiaal is het gevolg van een relatief grote permeabiliteit voor K+-ionen door de aanwezigheid van lekkanalen. Omdat er ook een gering inwaarts lek van Na+-ionen is, komt de rustpotentiaal wel in de buurt van maar is niet gelijk aan de K-evenwichtspotentiaal. Bovendien is de Na/K-pomp nodig om de ionenconcentraties te handhaven. In figuur 4.8B wordt de vezel elektrisch geprikkeld door twee elektroden die met een spanningsbron zijn verbonden. Door de prikkelstroom wordt de membraan aan de kathode (= de negatieve pool) gedepolariseerd doordat de stroom tegen de membraanpotentiaal in loopt. Het effect op de membraanpotentiaal is te zien in figuur 4.9. Aan de anode (= de positieve pool) gebeurt het omgekeerde, maar deze hyperpolarisatie heeft geen effect op de membraanpermeabiliteit. Dat is wel zo aan de kathode omdat door de geringe lokale depolarisatie die door de prikkelstroom ontstaat spanningsafhankelijke Na+-kanalen worden geopend. De sterke instroom van

rustsituatie anode

kathode -0+

prikkelelektrode

extracullaire elektrode

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

intracellulaire elektrode KCI

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

B

tijdens prikkeling mV +30

+ + + + + ++ + + + ++ + + + + + + - + + + + + + + + + +

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

0 KCI

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + +

-70

C

depolarisatiefase mV +30

+ + + + + + + + + +

- - - - - - - - - -

- - - - + + + + +

0

+ + + + + + + +

- - - - - - -

- - - - - - - - - - -+ -+ -+ -+ -+ - - - - - - + + + + + + + + + + +- +- + - +- +- + + + + + + + +

KCI -70

D

voortgeleiding mV +30 0

+ + + + - - - +-- ++-- ++-- +-+- +-+- +- +- +- +- -+ -+ -+ -+ -+ +--+ +--+ +--+ +--+ +--+ +

- - - +- +- +- +- +- - - - - - - - - - +- +- +- +- ++ + + + - +- +- -+ -+ + + + + + + + + + -+ -+ -+ -+ -+ +

KCI -70

Figuur 4.8 Het opwekken van een actiepotentiaal in een zenuwvezel door een elektrische prikkel.

4

67

MEMBRAANPOTENTIAAL

Figuur 4.9 Schema van de genese van een actiepotentiaal in een zenuwvezel door opening en sluiting van Na+- en K+-kanalen.

stimulus

ompoling

+10

a t ie

-30

dep ola risa t

-10

ie

0

is olar rep

membraanpotentiaal (mV)

+30

-60

vuurdrempel

-70

rustpotentiaal

refractaire periode + Na - kanaal

gesloten geactiveerd

open

gesloten inactief

gesloten geactiveerd

geleidelijk geopend

gesloten

+ K - kanaal

gesloten

Na+-ionen die daarvan het gevolg is, veroorzaakt een snelle verdere depolarisatie waarbij de membraanpotentiaal zich in de richting van de Na+-evenwichtspotentiaal beweegt (ENa ≈ +55 mV). Deze waarde haalt de membraanpotentiaal echter niet, om twee redenen: 1 Het effect van de activering door de prikkelstroom is slechts van zeer korte duur. Door tijdsafhankelijke inactivering (zie figuur 4.7) sluiten de Na+-kanalen zich vanzelf waardoor de depolarisatie niet verder gaat (figuur 4.9). De kanalen kunnen pas opnieuw worden geopend als de rustpotentiaal hersteld is. 2 Door de depolarisatie worden met enige vertraging meer spanningsafhankelijke K+-kanalen geopend die een versterkte uitstroom van K+-ionen mogelijk maken, waardoor de membraan snel repolariseert, dat wil zeggen terugkeert naar de oorspronkelijke rustwaarde. Deze kanalen vertonen geen tijdsafhankelijke inactivering zodat ze openblijven tot de membraanpotentiaal zijn rustwaarde weer heeft bereikt. De actiepotentiaal kan worden opgevat als een geprogrammeerde serie veranderingen in de membraaneigenschappen, die door de depolariserende stroomtoediening worden opgewekt. Deze stroom moet een zekere sterkte en duur hebben om de drempel te overschrijden. Is de toegevoerde energie niet toereikend, dan is de prikkel (= stimulus) subliminaal (letterlijk: onderdrempe-

lig) en gebeurt er niets. De dan opgeroepen Na+-instroom kan voldoende worden gecompenseerd door een versterkte K+-uitstroom. Wordt de drempel wel overschreden, dan noemt men de prikkel supraliminaal. Nu overtreft de Na+-instroom de K+-uitstroom zodat netto positieve lading de cel binnenkomt en deze verder depolariseert. Door de voortgaande depolarisatie worden steeds meer spanningsafhankelijke Na+-kanalen geopend, waardoor de Na+-influx sterk toeneemt. Dit is de eerste fase van de actiepotentiaal, die in amplitude en duur onafhankelijk is van de sterkte van de prikkel. Men noemt de actiepotentiaal daarom een een regeneratief- of alles-of-nietsverschijnsel. Dit verschijnsel beperkt zich niet tot de plaats van prikkeling, want in figuur 4.8D is te zien dat de omkering van de potentiaal zich verbreidt over de zenuwvezel, naar beide zijden van de plaats van prikkeling. Het mechanisme van deze voortgeleiding bespreken wij later in dit hoofdstuk (zie pag. 74).

De depolarisatiefase wordt in het algemeen veroorzaakt door een toename van de Na+- of Ca2+-permeabiliteit In zenuw- en skeletspierweefsel komt de depolarisatiefase van de actiepotentiaal volledig tot stand door activiteit van spanningsafhankelijke Na+-kanalen. In cellen van de hartspier en van

68

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

gladdespierweefsel en in kliercellen komen daar nog Ca2+-kanalen bij; in de twee laatstgenoemde soorten cellen is de rol van de Na+-kanalen zelfs gering tot afwezig. Het gedrag van deze twee soorten kanalen in reactie op een prikkel is kwalitatief gelijk. Als door een uitwendige oorzaak – dat kan een elektrische stroom zijn, maar ook een mechanische of chemische invloed – het spanningsverschil over de membraan lokaal tot op de drempelwaarde wordt verlaagd, treden in de eiwitmoleculen die het kanaal vormen veranderingen in de ruimtelijke structuur op waardoor hun doorgankelijkheid voor het betreffende ion in korte tijd aanzienlijk toeneemt. Voor het Na+-kanaal ligt de activeringsdrempel bij circa –60 mV. Voor de Ca2+-kanalen is dat minder eenduidig omdat er een aantal verschillende Ca2+-kanalen is met verschillende niveaus van vuurdrempel en verschillende ligandgevoeligheid. Voor het type Ca2+-kanalen dat bijdraagt aan de actiepotentiaal in hartspier of gladdespiercel geldt dat de activeringsdrempel ligt bij ongeveer –40 mV. Een tweede verschil tussen Na+- en Ca2+-kanalen is dat het Na+kanaal in ongeveer 0,5 ms zijn maximale geleidingsvermogen heeft bereikt en dat dit bij het Ca2+-kanaal ongeveer 2 ms duurt. Het Na+-kanaal is dus sneller dan het Ca2+-kanaal. Dit verklaart waarom in cellen met relatief weinig of geen inbreng van Na+ionen, zoals gladdespier- en kliercellen, de depolarisatie trager is dan in zenuw- of skeletspiercellen, waarin de instroom van Na+-ionen de hoofdrol vervult. In regeltheoretisch opzicht verloopt de depolarisatiefase als een regeneratief proces, ofwel een proces met positieve terugkoppeling (zie pag. 311). Door de initiële depolarisatie onder invloed van de prikkel wordt een verandering van de membraanpermeabiliteit opgeroepen die een instroom van kationen toelaat. Daardoor treedt een verdere depolarisatie op die de permeabiliteit weer verder laat stijgen (figuur 4.10). Hieraan komt evenwel een einde door een tweede gemeenschappelijke eigenschap van beide kanaaltypen, het optreden van een tijdsafhankelijke inactivering. Dit is het verschijnsel waarbij het kanaal uit zichzelf weer sluit. De gebruikelijke voorstelling is dat de stimulus niet alleen een openingsmechanisme in gang zet, maar ook een sluitingsmechanisme, dat echter langzamer effectief wordt. Hierdoor is het kanaal gedurende een korte periode open. Ook nu geldt weer dat van het Na+-kanaal de inactivering sneller effectief wordt dan van het Ca2+-kanaal, zodat de door dit laatste kanaal veroorzaakte depolarisatie langer aanhoudt. Ten slotte geldt ook voor beide kanalen dat, om terug te komen in de toestand waarin ze weer geactiveerd kunnen worden (dus

GNa stimulus depolarisatie

Na+ -influx

Figuur 4.10 Regeneratieve depolarisatie. Depolarisatie opent het Na+kanaal.

weer prikkelbaar zijn), de membraanpotentiaal moet terugkeren naar de oorspronkelijke waarde. Zolang dat niet gebeurt blijft het sluitingsmechanisme effectief, de cel is refractair. De repolarisatie is voltooid indien de membraanpotentiaal weer naar de rustwaarde is teruggekeerd, maar chemisch is de oorspronkelijke situatie dan nog niet bereikt. Er is binnen de cel nog een teveel aan Na+-ionen en een tekort aan K+-ionen, echter in zo’n geringe mate dat in grote cellen nog vele duizenden actiepotentialen kunnen worden opgewekt voordat dit tot een effectieve verandering in de ionenconcentraties leidt. Toch is voor het functioneren op langere termijn de werking van de Na/K-pomp nodig om de concentraties door actief transport weer op peil te brengen. Als dat niet gebeurt, zoals het geval is bij zuurstoftekort, verliest de membraan zijn potentiaal geleidelijk en zal de vezel onprikkelbaar worden door een aanhoudende inactivering van de Na+-kanalen.

In de repolarisatiefase worden verschillende typen K+-kanalen geactiveerd Om te repolariseren moet het depolariserende effect van het overschot aan positieve lading dat tijdens de depolarisatie de cel is binnengekomen weer teniet worden gedaan. Dat zou de in alle cellen actieve Na/K-pomp kunnen bewerkstelligen, maar deze werkt traag. Daarom wordt in alle prikkelbare weefsels de repolarisatie versneld doordat tijdens de depolarisatie spanningsafhankelijke K+-kanalen hun moleculaire conformatie veranderen, met als gevolg dat hun permeabiliteit toeneemt. Het resultaat daarvan is dat er een versnelde uitstroom van K+-ionen optreedt zodat de membraanpotentiaal spoorslags verandert in de richting van de K-evenwichtspotentiaal. Anders dan de Na+-kanalen, die uit zichzelf inactiveren, ondergaan de meeste K+-kanalen een negatieve feedback, dat wil zeggen dat ze sluiten naarmate de repolarisatie verder vordert. De snelheid van repolarisatie varieert sterk in verschillende weefsels (figuur 4.11). Dat wordt veroorzaakt door een grote diversiteit in K+kanalen in verschillende weefsels, zowel in dichtheid als in geleidingseigenschappen. Bij enkele organen zullen wij later nog weer op deze regionale verschillen terugkomen.

Ionenstroom tijdens een actiepotentiaal

M

Wij keren terug naar de betrekkelijk eenvoudige situatie waarin een actiepotentiaal alleen wordt veroorzaakt door een natrium- en kaliumstroom. Het verloop van deze stromen in de tijd wordt bepaald door de veranderingen die in de betrokken ionenkanalen optreden als reactie op de depolarisatie. Deze kunnen bestudeerd worden in een testopstelling waarin aan een cel door intracellulaire stroominjectie een bepaalde membraanspanning kan worden opgedrongen en de membraanstroom kan worden gemeten (voltage clamp-opstelling). In figuur 4.12 wordt een resultaat van

4

69

MEMBRAANPOTENTIAAL

membraalpotentiaal

A zenuwvezel inktvis mV +50

B motorisch neuron kat mV +50

0

0

-100 0

2

4

6

8

-100 0

ms

C skeletspiervezel hond mV +50

membraanpotentiaal

Figuur 4.11 Vergelijking van actiepotentialen uit enkele weefsels: zenuwvezel (A), motorisch neuron (B), skeletspier (C) en hartkamer (D). Let op de verschillende tijdschaal in D.

2

4

6

8

10 ms

D ventrikelspiercel hond mV +50

0

0

-100

-100 0

2

4

6

8

0

ms

100

membraanspanning 56 mV

potentiaalsprong mS/cm2 30

Na+

20 K

+

GK

geleidingsvermogen

GNa

20

10

ms

ENa

mS/cm 2

10

200

Em

130mV 20 10

prikkel EK

GNa GK

12mV 1 ms

tijd in ms

Figuur 4.12 Effect van een opgedrongen depolarisatie op het geleidingsvermogen van een Na+-kanaal (GNa) en een K+-kanaal (GK).

zo’n meting weergegeven. Aan een zenuwvezel wordt gedurende een korte tijd een daling van de membraanpotentiaal van 56 mV opgedrongen. Daaronder is het verloop van het geleidingsvermogen van de membraan voor Na+-ionen (GNa) en K+-ionen (GK) afgebeeld. Daaruit blijkt de verschillende reactie van deze twee kanalen. Het Na+-kanaal wordt door de depolarisatie snel geopend (activering), maar binnen 1 ms neemt het geleidingsvermogen alweer af omdat het kanaal spontaan sluit (inactivering). De opening van de

Figuur 4.13 Verandering in de membraanpotentiaal (Em), het natriumgeleidingsvermogen (Gna) en het kaliumgeleidingsvermogen (GK) tijdens een actiepotentiaal. Deze meting werd door Hodgkin en Huxley uitgevoerd in een zenuwvezel van een inktvis.

K+-kanalen laat langer op zich wachten, maar houdt dan ook aan zolang de depolarisatie voortduurt. Dit kanaal vertoont dus geen tijdsafhankelijke inactivering, zoals het Na+-kanaal. In het bovenbeschreven experiment werd de membraanpotentiaal kunstmatig constant gehouden doordat het effect van de veranderingen in geleidingsvermogen via de stroominjectie werd gecompenseerd. Dit noemt men de voltage clamp-methode.

70

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

V

Iets over prikkels en prikkelbaarheid

Als prikkel of stimulus voor een zenuw- of spiercel kan elke invloed dienen die de membraanpotentiaal in korte tijd tot de drempel voor de actiepotentiaal kan verlagen. Behalve door de veel toegepaste elektrische impuls kan een cel geprikkeld worden door grote warmte of kou (thermisch), sterk verdunde of geconcentreerde oplossingen (osmotisch), zuur of base (chemisch) en slag, druk of rek (mechanisch). In het experiment geeft men de voorkeur aan een elektrische prikkel omdat deze nauwkeurig in sterkte en duur kan worden afgemeten en daardoor zonder schade aan het weefsel kan worden toegediend. Meestal prikkelt men met herhaalde korte stroompulsen; dit noemt men faradisch prikkelen (= met wisselstroom). Laat men stroom langdurig door het weefsel lopen, dan spreekt men van galvanisch prikkelen, waarbij overigens alleen een actiepotentiaal aan het begin en bij voldoende sterke stroom ook aan het eind van de stroomdoorgang optreedt. Deze laatste ontstaat aan de positieve elektrode (anode). Daar is door de hyperpolarisatie de membraanpermeabiliteit voor K+-ionen verminderd, zodat na het staken van de stroom de membraanpotentiaal lokaal daalt tot aan de actiepotentiaaldrempel: anodale prikkel (Eng.: anodal break excitation). Bij kortdurende pulsen gaat de stimulus uit van de kathode, wanneer de prikkel een voldoende sterkte en duur heeft om de membraan voldoende te depolariseren (supraliminale oftewel bovendrempelige stimulus). Hierbij zijn binnen zekere grenzen een minimale duur en sterkte omgekeerd evenredig aan elkaar, zodat een korte sterke prikkel even effectief is als een lange zwakke.

De al eerder genoemde refractaire periode is de periode na een supraliminale prikkel, waarin de cel niet of verminderd prikkelbaar is zodat een nieuwe actiepotentiaal niet of alleen door een sterke prikkel kan worden opgewekt. In de absoluut refractaire periode is de cel in het geheel niet prikkelbaar; de repolarisatie is nog niet voldoende ver voortgeschreden om de inactivering van de Na+- of Ca2+-kanalen te beëindigen. Daarna volgt een periode waarin een actiepotentiaal alleen op te wekken is met een sterkere of langere prikkel dan normaal: relatief refractaire periode (figuur 4.14). Deze laatste fase schrijft men toe aan een diversiteit van eigenschappen van de totale populatie Na+- of Ca2+-kanalen. Enerzijds worden sommige kanalen eerder activeerbaar dan andere, terwijl anderzijds de activeringspotentiaal van verschillende kanalen niet even hoog is. Tijdens en kort na de repolarisatie neemt het aantal activeerbare kanalen weer snel toe, zodat de mate van depolarisatie die nodig is om voldoende kanalen te openen om de regeneratieve depolarisatie te starten, daalt. De actiepotentiaal die tijdens de relatief refractaire periode kan worden opgewekt heeft een lagere amplitude dan normaal (figuur 4.14A). Dit wordt veroorzaakt doordat in deze fase nog slechts een deel van de kanalen weer activeerbaar is. Dit deel neemt in de tijd geleidelijk toe. A membraanpotentiaal (mV) drempelpotentiaal +25

-70

B absoluut refractaire periode

Intermezzo 4.6

De refractaire periode verloopt in twee fasen: de absoluut en de relatief refractaire periode

minimale prikkelsterkte (A)

Deze kennis kunnen we toepassen om het ionenmechanisme van de actiepotentiaal te begrijpen. In figuur 4.13 is zowel het verloop van de membraanpotentiaal (Vm) als van het geleidingsvermogen voor Na+- en K+-ionen tijdens een actiepotentiaal weergegeven. De snelle toename van GNa als reactie op de prikkel laat een instroom van Na+-ionen toe die de membraanpotentiaal in de richting van de Na-evenwichtspotentiaal brengt. Hij zal deze waarde niet bereiken omdat de inactivering al snel inzet en omdat de op gang komende uitstroom van K+-ionen het effect op de membraanpotentiaal beperkt. De combinatie van vermindering van de Na+-instroom en vergroting van de K+-uitstroom veroorzaakt een snelle repolarisatie en brengt de membraanpotentiaal zelfs gedurende korte tijd dichter bij de K-evenwichtspotentiaal. Deze nahyperpolarisatie wordt overigens niet in alle zenuwcellen gevonden.

relatief refractaire periode

1

2 tijd (ms)

Figuur 4.14 Absoluut en relatief refractaire periode. A Registratie van actiepotentialen van een zenuwvezel. Tijdens de actiepotentiaal is de cel niet opnieuw prikkelbaar: absoluut refractair. Daarna keert de prikkelbaarheid geleidelijk terug, hoewel de amplitude van de actiepotentiaal aanvankelijk nog verlaagd is: relatief refractair. B Prikkeldrempel tijdens de refractaire periode. De minimaal benodigde stimulussterkte keert geleidelijk terug tot de normale waarde.

4

71

MEMBRAANPOTENTIAAL

De actiepotentiaal volgt de ‘alles-of-niets’wet, maar is niet altijd even hoog Een belangrijk kenmerk van de spanningsafhankelijke kanalen die in zenuw- en spiercellen de depolarisatiefase verzorgen, is dat de snelheid en de amplitude van de depolarisatie onafhankelijk zijn van sterkte en duur van de prikkel; de enige voorwaarde is dat deze de drempel overschrijdt. Dat betekent overigens niet dat deze parameters altijd hetzelfde zijn. Zo zijn er grote verschillen tussen cellen van verschillende weefsels, maar ook in één cel kunnen deze veranderen. Een vermindering van snelheid en amplitude van de depolarisatie is uiteraard het gevolg van een daling van het concentratieverschil van het betreffende A

ion (doorgaans Na+) over de membraan, waardoor de depolariserende ionenstroom trager is en minder sterk. Een vermindering van snelheid en amplitude van de depolarisatie treedt echter ook op indien de rustpotentiaal voorafgaande aan de prikkeling dichter bij de drempelpotentiaal wordt gebracht, zoals bij een onvoldoende werking van de Na/K-pomp het geval kan zijn (figuur 4.15). De cel wordt dan wel verhoogd prikkelbaar, want er is minder prikkelstroom nodig om de membraanpotentiaal tot aan de drempel te verlagen, maar de dan optredende depolarisatie is minder snel en komt minder ver. Dit komt doordat bij deze membraanpotentiaal de drijvende kracht voor Na+ (= ENa – Vm) wat kleiner is dan bij de normale rustpotentiaal.

B

Figuur 4.15 Relatie tussen de membraanpotentiaal voorafgaande aan de actiepotentiaal en de amplitude daarvan. A Normale situatie in een zenuwvezel. B Actiepotentiaal bij een van –70 naar –60 mV verminderde membraanpotentiaal.

0 mV

drempelpotentiaal MP (-60 mV) MP (-70 mV)

prikkel 0,5 A

1 ms

0,2 A

Samenvatting 1 Een actiepotentiaal is een voortgeleide snelle daling of omkering van de membraanpotentiaal die optreedt in reactie op een voldoende sterke prikkel. Het directe effect van die prikkel is een depolarisatie van de membraan tot voorbij de drempelpotentiaal. 2 Men onderscheidt achtereenvolgens de depolarisatiefase waarin de membraanpotentiaal van de intracellulair negatieve rustpotentiaal daalt naar 0 mV of van teken verandert, en een repolarisatiefase waarin de oorspronkelijke potentiaal wordt hersteld. 3 De depolarisatiefase berust op een vergroting van de permeabiliteit van de membraan voor Na+- en/of Ca2+-ionen. Dit is universeel in alle prikkelbare weefsels. De repolarisatie komt primair tot stand door een spontane daling (tijdsafhankelijke inactivering) van de permeabiliteit voor Na+- en Ca2+-ionen. In de meeste weefsels treedt daarbij ook een vergroting van de permeabiliteit voor K+-ionen op, veroorzaakt door de depolarisatiefase. 4 De opening van de Na+- en/of Ca2+-kanalen is een regeneratief proces. Indien dit proces is begonnen door het overschrijden van de drempel, verlopen de permeabiliteitsverhoging en de daarop aansluitende verlaging zonder ingrijpen van buitenaf. Dit wordt aangegeven met de alles-of-nietswet, die bepaalt dat de grootte van het effect onafhankelijk is van de sterkte of duur van de prikkel.

72

4.3 Variabele potentialen: sensorpotentiaal en pacemakerpotentiaal Cellen met variabele potentialen volgen de ‘allesof-niets’wet niet De actiepotentiaal van zenuw- en spierweefsel is slechts een van de reacties van een prikkelbare membraan op een invloed van buiten en deze is uitsluitend te vinden in weefsels waarvan de membraan beschikt over spanningsafhankelijke Na+- of Ca2+kanalen. Voor de ligandgevoelige kanalen en de vrij zeldzame kanalen die op andere prikkelsoorten reageren, is de mate van opening of sluiting afhankelijk van de mate en duur van binding met het ligand of van de sterkte en duur van de prikkel. Hier geldt de alles-of-nietswet dan ook niet. De potentiaalverandering die dan optreedt is in hoogte en duur variabel (Eng.: graded potential) en er is geen refractaire periode. Deze potentiaalverandering is essentieel bij de indirecte impulsoverdracht die wij in het volgende hoofdstuk bespreken. Hieronder beschrijven wij alleen de elektrische activiteit van zintuigcellen wat gedetailleerder.

De sensorpotentiaal is een variabele potentiaal Zintuigen als oog, oor, enzovoort, bevatten gespecialiseerde sensorcellen die in staat zijn een verandering in de omgeving om te zetten in een elektrisch signaal dat in sterkte en duur gerelateerd is aan het signaal uit de buitenwereld. Naast de specifieke zintuigen voor licht (oog), geluid (oor), ruimtelijke stand (evenwicht), reuk (neus) en smaak (tong) waarin een groot aantal sensorcellen is geconcentreerd, komen zowel in de huid als verspreid in het inwendige sensoren voor die gezamenlijk zorgen voor de algemene lichaamssensibiliteit. Hieronder valt de perceptie (= waarneming) van verschillende mechanische stimuli als vervorming, druk of trek, thermische stimuli als koude en warmte, chemische veranderingen als zuurstoftekort of kooldioxide teveel, pH-veranderingen of osmotische prikkels. Een bijzondere plaats wordt ingenomen door de pijnsensatie, die gedeeltelijk via specifieke pijnsensoren verloopt, maar die ook door overprikkeling van andere sensoren kan ontstaan. Al deze sensoren hebben gemeen dat de inwerking van de stimulus tot een verandering van de membraanpotentiaal in de sensorcel voert: de sensorpotentiaal. Doorgaans betreft dit een depolarisatie, maar het kan ook om een hyperpolarisatie gaan. Dat geeft al aan dat het een wezenlijk ander verschijnsel is dan de actiepotentiaal. Belangrijker is echter dat de hoogte van de sensorpotentiaal (die uitgedrukt wordt als het aantal mV verschil met de rustpotentiaal) niet constant is maar afhangt van de sterkte van de uitwendige prikkel. Het verband tussen de sterkte van de zintuigprikkel en de grootte van de sensorpotentiaal (stimulus-responsrelatie ofwel karakteristiek) varieert voor verschillende sensoren en hangt van een aantal factoren af: – de soort uitwendige prikkel. Elke zintuigcel is voor één soort prikkel veel gevoeliger dan voor andere; deze prikkel noemt

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

men de adequate prikkel. Deze prikkel geeft veruit de hoogste potentiaalverandering. Voor de lichtgevoelige cellen in het netvlies van het oog is de adequate prikkel dus licht. Zou men het oog blootstellen aan geluid met een zelfde energie-inhoud als licht, dan zal de membraanpotentiaal nauwelijks veranderen. Door sterke mechanische of elektrische prikkeling van het oog treedt wel een zintuigpotentiaal op die dan een lichtsensatie opwekt (‘sterretjes zien’). Hieruit blijkt dat de perceptie op zintuigniveau niet specifiek is maar wel selectief; – de duur van de uitwendige prikkel. In de meeste zintuigen neemt de amplitude van de sensorpotentiaal af bij een aanhoudende uitwendige prikkel: adaptatie. Adaptatie kan snel optreden, bijvoorbeeld bij reuksensoren, of langzaam, bijvoorbeeld bij drukgevoelige sensoren (barosensoren) in de bloedsomloop; kan sterk zijn, zoals in tastgevoelige sensoren in de huid, of gering, zoals bij pijnsensoren. Als de adaptatie zeer snel is, reageert het zintuig alleen op het begin van de prikkel (‘on-respons’) en dan vaak ook weer op het stoppen van de prikkel (‘off-respons’). Deze verschillen berusten hoofdzakelijk op de zeer uiteenlopende eigenschappen van de ionenkanalen in de membraan van de zintuigcellen die de uitwendige prikkel moeten omzetten in een verandering in de membraanpermeabiliteit en daardoor in een elektrische respons. Deze omzetting heet transductie. Op moleculair niveau is daar nog niet veel over bekend, maar wel duidelijk is dat bij verschillende sensoren zeer verschillende mechanismen een rol spelen. Bij mechanosensoren, die gevoelig zijn voor druk of vervorming, gaat het om een rechtstreeks effect van de mechanische stimulus op rekgevoelige Na+-kanalen (stretchactivated channels). In de lichtsensoren van het oog daarentegen is er tussen lichtimpuls en elektrisch effect een ingewikkelde chemische tussenschakel. Deze specifieke reacties bespreken wij bij het betreffende zintuig.

Pacemakercellen genereren een actiepotentiaal zonder voorafgaande prikkel: automatie Voor alle tot nu toe besproken prikkelbare weefsels is een supraliminale stimulus onmisbaar voor het optreden van een actiepotentiaal, omdat deze de membraanpotentiaal naar de drempelpotentiaal moet brengen voor de opening van de kanalen die de depolariserende stroom moeten genereren. Er zijn echter weefsels waarin deze potentiaaldaling spontaan optreedt, dat wil zeggen zonder invloed van buitenaf. De cellen van deze weefsels zullen zich dan spontaan ontladen: automatie ofwel pacemakereigenschap. De geleidelijke depolarisatie noemt men pacemakerpotentiaal. Onder invloed van verschillende stoffen, zoals hormonen of neurotransmitters, kan de snelheid van deze pacemakerpotentiaal worden gevarieerd. Als de membraanpotentiaal sneller daalt, bereikt deze ook eerder de drempel voor de actiepotentiaal; de frequentie van de opeenvolgende actiepotentialen neemt daardoor toe. Een vertraging van de potentiaaldaling heeft uiteraard het omgekeerde effect. Het vermogen tot automatie is onder andere te vinden in bepaalde cellen van het hart, van de gladde spier in de darmwand en in

4

73

MEMBRAANPOTENTIAAL

bloedvaten, en in bepaalde zenuwcellen. In al deze cellen zal de membraanpotentiaal tussen de actiepotentialen in een geleidelijke depolarisatie vertonen die de potentiaal over de drempel brengt voor de opening van de kanalen voor de depolarisatiefase. De spontane depolarisatie wordt opgewekt door kanalen die op het niveau van de rustpotentiaal een geleidelijke opening of sluiting ondergaan. Bijvoorbeeld in de pacemakercellen die normaliter de bron vor-

men voor de impuls voor de hartcontractie, wordt de basis van de automatie gevormd door een geleidelijke daling van de verhouding PK/PCa, doordat in een tijd van minder dan één seconde Ca2+-kanalen zich sluiten en Na+-kanalen geleidelijk opengaan. De rustpotentiaal beweegt zich daardoor vanaf de K+-evenwichtspotentiaal (–90 mV) in de richting van de Ca2+-evenwichtspotentiaal (+ 100 mV), dat wil zeggen dat er een depolarisatie optreedt.

Samenvatting 1 Van de ligandgestuurde potentiaalveranderingen is de sterkte van de verandering gerelateerd aan de hoeveelheid werkzaam ligand. Deze potentiaalveranderingen, die optreden bij indirecte impulsoverdracht (zie hoofdstuk 5), volgen de alles-of-nietswet niet. 2 Ditzelfde geldt voor de in zintuigcellen optredende sensorpotentiaal en de spontane depolarisaties die optreden in pacemakercellen in het zenuwstelsel, hart en gladde spier, de pacemakerpotentiaal. 3 Een sensorpotentiaal ontstaat door omvorming (transductie) van een prikkel uit de omgeving in een elektrisch signaal. Dit kan worden opgeroepen door verschillende soorten prikkels, maar er is een groot verschil in de hoogte van de sensorpotentiaal die bij verschillende prikkels optreedt. Deze is het hoogst indien geprikkeld wordt met de adequate prikkel, dat wil zeggen met de energievorm die behoort bij de functie van het zintuig. 4 Bij aanhoudende prikkeling van het zintuig neemt de amplitude van de sensorpotentiaal vaak af: adaptatie. Bij snel adapterende sensoren gebeurt dat reeds kort na het begin van de stimulus, bij langzaam adapterende (vrijwel) niet. 5 Een pacemakerpotentiaal treedt op zonder stimulus van buitenaf als gevolg van instabiliteit van een combinatie van ionenkanalen die tot een oscillerende membraanpotentiaal voert. Een actiepotentiaal treedt op indien de oscillatie de drempelpotentiaal overschrijdt.

4.4 Voortgeleiding van de actiepotentiaal In langgerekte zenuw- en spiercellen wordt de actiepotentiaal doorgegeven door lokale kringstroompjes Voortgeleiding (= conductie) is eveneens een belangrijk kenmerk van de actiepotentiaal. De actiepotentiaal begint lokaal in een cel op de plaats van prikkeling. Bij zenuwvezels is dat aan het begin van een van de afvoerende uitlopers (axonen) of in het cellichaam zelf, bij skeletspiervezels is dat ongeveer in het midden, waar de vezels in contact staan met het motorisch axon, in hart en gladde spier is dat meestal aan een van de einden. Hoe

B voortgeleiding van depolarisatie Na +

A d ep o lar isat ie door p r i kkel prikkelelektrode + + + + + +

- -

plasmamembraan

de actiepotentiaal daar ontstaat bespreken wij in detail in het volgende hoofdstuk over intercellulaire communicatie. Hier beperken wij ons tot een korte omschrijving van de situatie in zenuwvezels en skeletspiervezels. In beide weefsels vindt de prikkeloverdracht op de zenuw- of spiercel plaats in een synaps, de contactplaats tussen twee prikkelbare cellen. Het elektrische gevolg van de inwerking van de presynaptische cel op de postsynaptische is dat als de eerste geprikkeld is, deze in de tweede cel ter plaatse van de synaps lokaal een potentiaalverandering teweegbrengt. Dit is de postsynaptische potentiaal die de membraanpotentiaal in twee richtingen kan beïnvloeden. Alleen een depolariserende postsynaptische potentiaal kan de volgende cel prikkelen (= exciteren); deze noemen wij daarom de exciterende postsynaptische potentiaal (EPSP).

+ + + + +

-- - -

++ + + + + +

- - - - - -

+++ + + + + +

- - - - - axon

gedepolariseerde zone

- - - - - + + + + +

-- - -

+ + + + + + +

- - - - - + + + + + +

- -

+++ + + + + +

Figuur 4.16 Impulsvoortgeleiding langs een vezel. A Als gevolg van een supraliminale (bovendrempelige) depolarisatie door een externe prikkel ontstaat een actiepotentiaal.

Na

+

B Daardoor wordt een (passieve) lokale kringstroom naar het naastgelegen C i f t l id t ti ld li membraandeel opgewekt die in het deel waar de depolarisatie supraliminaal is een actiepotentiaal oproept.

74

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

Eenvoudig gezegd werkt een exciterende postsynaptische potentiaal of een actiepotentiaal die op een bepaalde plek is opgewekt, als prikkelelektrode voor het volgende gedeelte van de membraan (figuur 4.16A en B). Ter plaatse van de actiepotentiaal is de membraanpotentiaal positief. De naastgelegen membraan vertoont nog de rustpotentiaal, zodat er zowel aan de buiten- als aan de binnenkant van de membraan een potentiaalverschil bestaat met naburige membraangebieden. Omdat de vloeistoffen aan beide kanten geleidend zijn, zullen er kleine stroompjes gaan lopen: lokale kringstromen. De richting van deze stromen is (van + naar – gerekend) aan de buitenkant naar de geactiveerde plaats toe, en inwendig juist daarvan af. Er is niet één stroomweg, zoals in een stroomdraad, omdat het hier gaat om geleiding door een rondom aanwezige geleider (volumegeleider). De meeste stroom loopt langs de kortste weg, omdat die de minste weerstand heeft; dat is dus naar het deel vlak naast het reeds geactiveerde membraandeel (figuur 4.16B). Hier treedt ook de sterkste depolarisatie van de membraan op (figuur 4.16C). Zodra als gevolg van de kringstroom de membraanpotentiaal in de omgeving van het geactiveerde deel de drempel overschrijdt, treedt ook daar een actiepotentiaal op. Deze verbreidt zich in twee richtingen indien hij niet aan het begin van een vezel gestart is. Teruggeleiding wordt voorkomen door de refractaire periode, waardoor een membraandeel pas weer activeerbaar is als de actiepotentiaal al verder weg is. C passief voortgeleide potentiaaldaling membraanpotentiaal (mV)

actieve zone (plaats van initiële depolarisatie) drempel voor actiepotentiaal

-70 rustpotentiaal

afstand in mm

Figuur 4.16 Vervolg C Spanningsprofiel aan weerszijden van de actiepotentiaal ter plaatse van de prikkelelektrode. Slechts in een klein deel is de depolarisatie supraliminaal.

Er is passieve en actieve voortgeleiding Een langgerekte cel is op te vatten als een geïsoleerde draad in een zoutoplossing. De draad wordt gevormd door de intracellulaire vloeistof, de membraan kan worden beschouwd als een door zijn lekkage voor ionen niet zo beste isolatiemantel. Was de isolatie wel optimaal, dan zou, zodra er aan het begin van de draad een spanningsverschil zou worden aangelegd tussen binnen- en buitenkant, dit zich met de lichtsnelheid door de geleider voortbewegen totdat het spanningsverschil overal even groot zou zijn. Op deze manier werden vóór het tijdperk van de ruimtesatellieten telefonische boodschappen tussen de continenten uitgewisseld via een onderzeese kabel. Het spanningsverschil dat ontstaat wordt bepaald door de elektrische eigenschappen van de kabel. Deze vorm van voortgeleiding noemt men passieve ofwel elektrotone voortgeleiding. Een belangrijk kenmerk hiervan is dat een signaal dat door de kabel wordt voortgeleid door verlies aan spanning zwakker wordt. Wij noemen dat voortgeleiding met decrement (= verlies). Over het algemeen zal dit verlies sterker zijn naarmate de kabel dunner is en minder goed van de omgeving geïsoleerd. Als wij dit model toepassen op bijvoorbeeld een zenuwcel, moeten wij vaststellen dat de membraan geen optimale isolatiemantel vormt. Er lekt onderweg dus veel stroom door de membraan naar buiten, waardoor de spanning reeds over korte afstand daalt en slechts een klein membraandeel over de drempel voor de actiepotentiaal wordt gebracht (figuur 4.16C). Dat de actiepotentiaal zelf niet in amplitude daalt tijdens zijn voortgeleiding, of daarin zelfs nog kan winnen, komt omdat er hier sprake is van actieve voortgeleiding. Daar waar de membraanpotentiaal de drempel voor de actiepotentiaal passeert wordt opnieuw lokaal een actiepotentiaal opgewekt. Hoe hoog deze is en hoe lang deze duurt hangt meer af van de ionenconcentraties en van de permeabiliteit van de membraan dan van de (passieve) elektrische eigenschappen.

4

75

MEMBRAANPOTENTIAAL

Intermezzo 4.7

B

Passieve en actieve voortgeleiding in detail bekeken

Voor deze bespreking van passieve en actieve voortgeleiding maken wij gebruik van een model dat een uitbreiding vormt van het circuit dat wij eerder voor de membraan bespraken (zie figuur 4.3). Wij koppelen een aantal van deze membraanelementen aan elkaar omdat het nu gaat om de voortgeleiding over het membraanoppervlak (figuur 4.17). Aan de componenten Rm en Cm worden twee weerstanden toegevoegd: Ri voor de weerstand van het cytoplasma in de cel, en Re voor de weerstand van de extracellulaire vloeistof. Bij passieve voortgeleiding door een op een elektrische kabel lijkende cel gaat het om de vraag hoeveel een spanningspuls die aan het begin van de kabel wordt opgewekt, in het verloop van de kabel afneemt doordat stroom naar buiten weglekt. Dat zal minder zijn naarmate de kabel beter geïsoleerd is, dus naarmate Rm hoger is. Daar staat tegenover dat de weerstanden in de lengterichting, Ri en Re, juist zo laag mogelijk moeten zijn voor een zo klein mogelijk verlies. De kwaliteit van de kabel kan worden uitgedrukt in de lengteconstante (λ) die de afstand aangeeft waarover een spanningspuls die aan het begin aan de kabel wordt gegeven tot ruim een derde van zijn oorspronkelijke hoogte is gedaald. Voor de lengteconstante (λ) geldt de volgende relatie: λ=

冪莦 Rm ᎏ Ri + Re

Voor de actieve voortgeleiding van de actiepotentiaal is naast de membraanweerstand ook de membraancapaciteit van belang. De capaciteit geeft aan hoeveel lading nodig is om de spanning over een condensator met een bepaalde waarde te laten stijgen. In ons model betekent dit dat hoe lager de capaciteit is, des te sneller de spanning op een bepaald punt in de kabel zal stijgen als gevolg van een opgedrongen ladingsverandering. De parameter hiervoor is de tijdconstante (τ) die aangeeft in hoeveel tijd de spanning twee derde van de eindwaarde heeft bereikt. De tijdconstante wordt als volgt berekend: τ = Rm · Cm waarin Rm = membraanweerstand Cm = membraancapaciteit.

Re

Re

Rm

Rm Cm

Ri

Re

Rm Cm

Ri

Re

Cm

Ri

Ri

Figuur 4.17 De membraan voorgesteld als een netwerk van passieve elektrische componenten. Re = weerstand van de extracellulaire vloeistof; Ri = weerstand van de intracellulaire vloeistof; Rm = weerstand van de plasmamembraan; Cm = capaciteit van de plasmamembraan.

Om nu enig inzicht te krijgen in de factoren die de voortgeleidingssnelheid van de impuls over een zenuw- of spiervezel bepalen, kunnen wij deze verdelen in passieve en actieve factoren. – Passieve factoren: kabeleigenschappen, weerstand en capaciteit. Deze factoren bepalen wij in het experiment door toediening van een hyperpolariserende of subliminale depolariserende puls die wordt voortgeleid zonder een verandering van de membraanpermeabiliteit (figuur 4.18A). De puls wordt in het verloop van de geleiding kleiner door verlies van lading naar buiten (figuur 4.18B en C). De mate van verlies wordt bepaald door de membraanweerstand en door de dikte van de vezel. Wij zullen later zien dat bij remming van de impulsoverdracht (inhibitie) in synapsen van dit principe gebruik wordt gemaakt doordat hierbij de uitbreiding van een depolariserende stroom wordt beperkt door een verlaging van de membraanweerstand (zie pag. 114). De grootte van τ bepaalt de snelheid waarmee de spanning stijgt of daalt; hoe groter de tijdconstante, des te trager is de spanningsverandering. – Actieve factoren: stijgsnelheid en amplitude van de depolarisatiefase. De betekenis voor de signaalvoortgeleiding van de opening van vooral Na+-kanalen tijdens de actiepotentiaal is dat hierdoor het spanningsverlies zoals dat optreedt bij passieve voortgeleiding wordt voorkomen. Het concentratieverschil voor Na+-ionen werkt als een batterij die, zodra Na+-kanalen opengaan, stroom genereert die vervolgens als prikkel voor de omgeving werkt zodat ook dáár een actiepotentiaal ontstaat. Men spreekt daarom wel van voortplanting van de actiepotentiaal. Hoe hoger de stijgsnelheid van de actiepotentiaal, hoe eerder het naastliggende membraandeel over de drempel komt. Naast het concentratieverschil van Na+-ionen over de membraan is vooral het aantal activeerbare kanalen van betekenis. Dit wordt bepaald door de dichtheid van de kanalen in de membraan en door de hoogte van de membraanpotentiaal vlak voor de prikkeling (zie figuur 4.15).

76

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

A +

+

-

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

- -

-

-

-

-

-

+

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

-

+ +

+

+

+ +

B

stroompuls

passief voortgeleid effect

C mV

vezellengte (cm)



Figuur 4.18 Passieve voortgeleiding na een hyperpolariserende stroompuls langs een zenuwvezel. A Via een intracellulaire elektrode wordt een hyperpolariserende stroompuls geïnjecteerd. B De door de stroominjectie ter plaatse van de elektrode opgewekte verandering van de membraanspanning (stippellijn) wordt met verlies (decrement) en vertraging vanaf de elektrode voortgeleid. C Op een afstand van λ cm van de plaats van de stroominjectie bedraagt de spanningsverandering nog slechts circa een derde van de oorspronkelijke; deze afstand is de lengteconstante.

Vm 1/ 3 V o

Vo

Vo

Samenvatting 1 De actiepotentiaal wordt langs een zenuw- of spiervezel voortgeleid door een combinatie van passieve en actieve geleiding waardoor er tussen het reeds geëxciteerde en het nog rustende deel van de vezel een potentiaalverschil ontstaat. De kringstroom die tussen deze twee gebieden gaat lopen depolariseert het rustende deel van de membraanpotentiaal; waar deze over de drempel komt ontstaat een actiepotentiaal. 2 Voor de passieve geleiding fungeert het cytoplasma van de vezel als geleider en de membraan als isolerende mantel. Het spanningsverlies tijdens de voortgeleiding over de kabel is afhankelijk van de lengteconstante (λ) die te berekenen is uit de verhouding van de membraanweerstand (Rm), de weerstand van het cytoplasma (Ri) en de weerstand van de extracellulaire vloeistof (Re). De vervorming (afvlakking) van het signaal wordt bepaald door de tijdconstante (τ) die te berekenen is uit de membraanweerstand (Rm) en de membraancapaciteit (Cm). 3 De actieve geleiding betreft de depolarisatiefase van de actiepotentiaal. Hoe sneller deze is en hoe groter de amplitude, des te sterker zal de kringstroom stijgen en des te eerder komt het volgende deel van de vezel over de drempel. De snelheid en amplitude worden bepaald door de dichtheid van de geactiveerde Na+-kanalen en het verschil tussen de intra- en extracellulaire Na+concentratie.

4

MEMBRAANPOTENTIAAL

77

Vragen 4.1 Rustpotentiaal 4.1

K1 Een ionenstroom (stroom van geladen deeltjes) kan ontstaan: A door een concentratieverschil; B door een verschil in elektrische spanning. a b c d

A is juist, B is onjuist; B is juist, A is onjuist; A en B zijn beide juist; A en B zijn beide onjuist.

4.2

K1 Het meest voorkomende extracellulaire kation is: a Ca2+; b Na+; c K +; d Cl–.

4.3

K1 Het meest voorkomende intracellulaire kation is: a K+; b Na+; c eiwit; d fosfaat.

4.4

T1 De evenwichtspotentiaal over de membraan van een permeabel ion is afhankelijk van de grootte van de permeabiliteit.

J/N

T1 Als een cel zich in een milieu bevindt met verschillende permeërende ionen, geldt voor elk ion een afzonderlijke evenwichtspotentiaal.

J/N

4.5

4.6

T1 Indien van een permeërend kation de intracellulaire concentratie hoger is dan de extracellulaire, is bij de evenwichtspotentiaal de intracellulaire ruimte negatief geladen ten opzichte van de extracellulaire. J/N

4.7

T1 De membraanpotentiaal van een zenuwvezel kan men meten door: a twee elektroden tegen de vezel te plaatsen; b twee elektroden in de vezel te plaatsen; c één elektrode in de cel te plaatsen en één daarbuiten; d alle hierboven genoemde methoden.

4.8

K2 In de vergelijking Ix = Gx(Vm – Ex) is Ix de totale transmembraanstroom van alle ionen gezamenlijk.

J/N

K2 In rust verhoudt zich de permeabiliteit van de zenuwvezelmembraan voor de diffunderende ionen als PK : PNa : PCl = ..... : ..... : ..... .

J/N

4.9

78

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

4.10

T2 Het feit dat alle cellen een membraanpotentiaal hebben is in tegenspraak met de opvatting dat elektrolytoplossingen elektroneutraal zijn. J/N

4.11

T2 Als een cel zich in een milieu bevindt met verschillende permeërende ionen, is de heersende membraanpotentiaal gelijk aan het gemiddelde van de evenwichtspotentialen van de afzonderlijke ionen. J/N

4.12

T2 Van een bepaalde cel bedraagt de membraanpotentiaal –80 mV (binnenzijde negatief). De extracellulaire chloorconcentratie bedraagt 120 mmol/l. Bereken de intracellulaire Cl-concentratie, waarbij aangenomen wordt dat chloor zich passief verdeelt. De intracellulaire chloorconcentratie bedraagt dan ..... mmol/l.

4.13

T2 Voor een bepaalde cel gelden de volgende concentraties in mmol/l: – kaliumionen, intracellulair: 140; – kaliumionen, extracellulair: 5; – natriumionen, intracellulair: 10; – natriumionen, extracellulair: 150. Bereken: a de hoogte van de membraanpotentiaal bij 37 °C indien PK/PNa = 100 : 1 bedraagt; b de hoogte van de membraanpotentiaal als deze verhouding omgekeerd is.

4.14

T2 Van een positief ion wordt vastgesteld dat: – de concentratie intracellulair lager is dan extracellulair; – het transport zowel actief als passief verloopt. U kunt hieruit de volgende conclusies trekken: bij de evenwichtspotentiaal voor deze stof is de intracellulaire ruimte (a) positief/(b) negatief ten opzichte van de extracellulaire ruimte. Blokkeren van de celstofwisseling veroorzaakt een (c) stijging/(d) daling/(e) geen verandering van de intracellulaire concentratie. Het ion gedraagt zich fysiologisch als (f) Na+/(g) K+/(h) Cl–.

4.2 Actiepotentiaal 4.15

K1 De membraanrustpotentiaal van zenuwvezels bedraagt bij zoogdieren ongeveer (a) .............................. ; de kaliumevenwichtspotentiaal bedraagt (b) .............................. .

4.16

K1 M Van de actiepotentiaal van zenuwcellen kan worden gezegd dat deze: a slechts één tot enkele ms duurt; b met de lichtsnelheid door het axon wordt voortgeleid; c als regel tot een omkering van de membraanpotentiaal leidt; d tot stand komt door onder andere een influx van K+-ionen; e tot stand komt door onder andere een influx van Na+-ionen; f met één elektrode van een zenuwvezel kan worden afgeleid.

4.17

T1 Indien bij prikkeling van een zenuwvezel de prikkeldrempel of drempelpotentiaal wordt bereikt, treedt een plotselinge omkering van de membraanpotentiaal op. De snelheid en grootte van deze potentiaalsprong zijn niet gerelateerd aan de prikkelduur of prikkelsterkte. J/N

4

79

MEMBRAANPOTENTIAAL

4.18

T1 Aan de depolarisatiefase van de actiepotentiaal van zenuw- of spierweefsel komt een eind doordat: a de Na+-evenwichtspotentiaal is bereikt; b de Na+-kanalen zich spontaan sluiten; c de Na/K-pomp de Na+-influx compenseert; d [Na+]i sterk is toegenomen.

4.19

T1 M Met betrekking tot de repolarisatiefase van de actiepotentiaal kan het volgende worden gezegd: a deze verloopt even snel als de depolarisatiefase; b deze komt uitsluitend tot stand door een verhoging van het K+-geleidingsvermogen; c deze treedt alleen op na een supraliminale prikkeling; d deze duurt korter naarmate het K+-geleidingsvermogen toeneemt.

4.20

T1 M Als van een zenuwvezel door middel van voltage clamp de membraanpotentiaal snel wordt verlaagd van –70 mV naar –10 mV: a treedt een verhoging op van het Na+-geleidingsvermogen; b treedt een verhoging op van het K+-geleidingsvermogen; c blijft het Na+-geleidingsvermogen gehandhaafd zolang de depolarisatie blijft aanhouden; d blijft het K+-geleidingsvermogen gehandhaafd zolang de depolarisatie blijft aanhouden; e nemen ook bij voortgezette depolarisatie het Na+- en het K+-geleidingsvermogen weer tot de rustwaarde af.

4.21

K2 Bij prikkeling van een zenuwvezel neemt het geleidingsvermogen van de axonmembraan voor K+-ionen veel sneller toe dan voor natrium. J/N

4.22

T2 M Als in prikkelbaar weefsel Cl–-ionen niet actief worden getransporteerd: a worden geleidelijk de intra- en extracellulaire Cl–-concentraties aan elkaar gelijk; b is wanneer het weefsel niet geprikkeld wordt de chloorevenwichtspotentiaal gelijk aan de rustpotentiaal; c is de Cl–-concentratie intracellulair hoger dan extracellulair; d treedt tijdens de depolarisatie een Cl–-influx op; e treedt tijdens de repolarisatiefase een Cl–-efflux op.

4.23

T2 Men prikkelt een zenuw met 500 prikkels per seconde en meet 500 actiepotentialen per seconde. Men verhoogt de prikkelfrequentie tot 510/s en meet nog maar 250 actiepotentialen per seconde. Dit betekent dat de refractaire periode een duur heeft van: a 0,2 ms; b 0,5 ms; c 2 ms; d 5 ms.

4.3 Variabele potentialen: sensorpotentiaal en pacemakerpotentiaal 4.24

K1 Onder de ‘adequate’ prikkel voor sensoren verstaat men een prikkel die: a op het juiste moment gegeven wordt; b met de juiste sterkte gegeven wordt; c voor de juiste duur wordt aangehouden; d met de minste energie effect heeft.

4.25

K1 Een tijdsafhankelijke sluiting van K+-kanalen kan tot een spontane ontlading voeren.

J/N

80

4.26

4.27

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

K1 Adaptatie van zintuigcellen heeft hetzelfde mechanisme als de refractaire periode van zenuwcellen.

J/N

T1 Als men in een experiment aan een geïsoleerde pacemakercel een hyperpolarisatie opdringt, stoppen hierdoor de spontane ontladingen.

J/N

4.28

K2 M De sensorpotentiaal van zintuigcellen kan theoretisch veroorzaakt worden door een: a opening van K+-kanalen; b sluiting van K+-kanalen; c opening van Na+-kanalen; d sluiting van Na+-kanalen; e opening van Cl–-kanalen; f sluiting van Cl–-kanalen.

4.29

T2 Indien in de extracellulaire vloeistof rond een spontaan ontladende pacemakercel de K+-concentratie wordt verhoogd, kan, afhankelijk van de concentratie: A de ontladingsfrequentie toenemen; B de spontane ontlading volledig tot staan komen. a b c d

4.30

A is juist, B is onjuist; B is juist, A is onjuist; A en B zijn beide juist; A en B zijn beide onjuist.

T2 Als bij een proefpersoon lichtgevoelige sensoren in het oog elektrisch geprikkeld worden: a treedt geen sensatie op; b ziet de proefpersoon lichtflitsen; c treedt een pijngewaarwording op; d voelt de proefpersoon een tinteling in het oog.

4.4 Voortgeleiding van de actiepotentiaal 4.31

K1 Indien aan een zenuwvezel een subliminale prikkel wordt toegediend: a verandert de membraanpotentiaal niet; b treedt een depolarisatie op aan de anode; c treedt een hyperpolarisatie op van de kathode; d treedt een passief voortgeleide potentiaalverandering op.

4.32

K1 Welke van de hieronder genoemde eigenschappen van een zenuwvezel is niet van betekenis voor de voortgeleidingssnelheid van de impuls? a de dikte van de vezel; b de lengte van de vezel; c het volume van de extracellulaire ruimte; d de aanwezigheid van Na+-kanalen.

4.33

T1 M De lengteconstante van een zenuwvezel: a wordt bepaald met behulp van intracellulaire stroominjectie; b is groter naarmate de vezel dunner is; c kan uit de voortgeleidingssnelheid worden berekend; d wordt groter als de totale membraanpermeabiliteit afneemt.

4

MEMBRAANPOTENTIAAL

4.34

T1 Als een zenuwvezel in een Na+-loos milieu wordt gebracht kan geen impulsgeleiding meer optreden.

4.35

K2 De membraancapaciteit (Cm) van een zenuwvezel neemt (a) toe/(b) af met de dikte van de membraan. De inwendige weerstand (Ri) van een zenuwvezel neemt (c) toe/(d) af met de dikte van de vezel.

4.36

T2 De dichtheid van de organellen van een skeletspiervezel is veel hoger dan die van een zenuwvezel. Daarom is de lengteconstante van een skeletspiervezel korter dan van een even dikke zenuwvezel.

81

J/N

J/N

4.37

T2 M Bij een temperatuur van 10 ºC is de voortgeleidingssnelheid van een zenuwvezel trager dan bij kamertemperatuur. Dit kan theoretisch het gevolg zijn van: a een vertraagde instroom van Na+-ionen; b een vertraagde opening van Na+-kanalen; c een verlengde refractaire periode; d een verhoogde intracellulaire Na+-concentratie.

4.38

T2 M De voortgeleidingssnelheid van de actiepotentiaal over een zenuwvezel: a is meetbaar met behulp van twee extracellulaire elektroden; b is in alle zenuwvezels even groot; c hangt af van de duur van de refractaire periode; d hangt af van de sterkte van de prikkel; e wordt minder als de extracellulaire Na+-concentratie wordt verlaagd; f wordt minder als de extracellulaire Ca2+-concentratie wordt verlaagd.

4.39

T2 Als een zenuwvezel wordt afgebonden door een draadje strak om de vezel te snoeren en vervolgens supraliminaal wordt geprikkeld op een afstand van 2 cm van de ligatuur (= afsnoering), zal er: a geen actiepotentiaal optreden; b een actiepotentiaal optreden die tot aan de ligatuur wordt voortgeleid; c een actiepotentiaal optreden die over de ligatuur wordt voortgeleid; d een actiepotentiaal optreden die vanaf de ligatuur wordt teruggekaatst.

83

5 Intercellulaire communicatie Leerdoelen Na bestudering van dit hoofdstuk kan men de volgende vragen beantwoorden. 1 Waarom verloopt de geleiding door de celovergang tussen twee hartcellen twee kanten op en waarom is dat tussen zenuwcellen niet zo? 2 Vermoeidheid kan wel optreden bij de impulsoverdracht tussen twee zenuwcellen maar niet tussen hartcellen. Waarop berust dit verschil? 3 Indirecte prikkeloverdracht heeft een aantal voor- en nadelen ten opzichte van directe prikkeloverdracht. Noem er drie van elk en noem een omstandigheid waaronder dit de overdrachtsfunctie in positieve of negatieve zin kan beïnvloeden. 4 Wat zijn G-eiwitten en hoe werken ze? 5 Hoe komen de verschijnselen van een ontsteking tot stand en op welke moleculaire processen berusten ze? 6 Wat zijn second messengers en wat is hun nut? Geef twee voorbeelden met een functie van elk. 7 Wat zijn transmitters en hoe kunnen deze hun doelcel bereiken? Geef van elke genoemde weg een concreet voorbeeld.

Benodigde voorkennis Hoofdstuk 1, paragrafen 2.1 en 2.2, hoofdstukken 3 en 4.

5.1 Mechanismen van intercellulaire interactie In een meercellig organisme is intercellulaire interactie onmisbaar In een meercellig organisme is onderlinge afstemming van de activiteit van de individuele cellen een voorwaarde om als één organisme te kunnen functioneren. Het kenmerk van specialisatie en differentiatie (zie pag. 13) in een meercellig organisme is dat cellen activiteiten uitvoeren ten behoeve van andere cellen in het organisme. Hoe sterker deze specialisatie en differentiatie zijn voortgeschreden, des te meer behoefte er is aan een constante sturing van de celfunctie zodat deze bij wisselende eisen in de pas blijft met de behoefte. De voor deze sturing noodzakelijke intercellulaire contacten vinden via chemische boodschapperstoffen (transmitters) op verschillende niveaus plaats: − Tussen aangrenzende cellen: hierbij gaat het om cellen met rechtstreeks onderling contact via intercellulaire kanaalverbindingen, de gap junctions (zie hoofdstuk 1). Een gap junction is een plaatselijke vernauwing van de ruimte tussen de membranen van de buurcellen tot een spleet (Eng.: gap) van circa 2 nm. Deze spleet wordt overbrugd door een bundel van soms vele honderden door eiwit omgeven kanaaltjes die van de ene naar de andere cel lopen (figuur 5.1A). De wijdte van het kanaal bedraagt circa 1,5 nm; het laat moleculen met een molecuulmassa tot 1 kD ongehinderd door. Eén gapjunction kanaal wordt gevormd door twee tegenover elkaar gelegen en

met elkaar verbonden connexons in de membranen van de aangrenzende cellen. Ieder connexon bestaat uit zes rond een centraal kanaal gerangschikte eiwitmoleculen van de connexinefamilie (molecuulmassa 25-45 kD). Het kanaal laat zowel geladen als ongeladen deeltjes door, zodat het zowel een chemische als elektrische interactie tussen de cellen mogelijk maakt. De eerstgenoemde betreft de uitwisseling van intracellulair geproduceerde stoffen zoals groeifactoren en boodschapperstoffen. De tweede speelt vooral in hartspier en gladde spier een belangrijke rol bij de elektrische impulsoverdracht van cel op cel. − Tussen neuronen: hier vindt de prikkelgeleiding plaats via synaptische verbindingen. Een gespecialiseerde vorm van contact tussen naburige cellen is er tussen zenuwcellen (neuronen). Hier vindt chemische transmissie plaats via gespecialiseerde verbindingen, de synapsen. Dit zijn structuren waarin de membranen van de aangrenzende zenuwcellen slechts gescheiden zijn door een synaptische spleet van slechts 50 nm (zie figuur 6.6). In de synapsen wordt een overdrachtsstof (transmitter) afgegeven die via diffusie de overkant van de spleet bereikt en hier door binding aan postsynaptische membraanreceptoren de ionkanalen aldaar kan beïnvloeden en daardoor de membraanpotentiaal moduleren. − Tussen naburige cellen: deze cellen hoeven niet tegen elkaar te liggen, maar delen wel hun weefselvloeistof doordat ze op ‘diffusieafstand’ van elkaar liggen. Deze sturing vindt uitsluitend chemisch plaats doordat stoffen worden afgescheiden die via de weefselvloeistof naar omliggende cellen diffunderen (figuur 5.1B). Men noemt deze functie paracrien.

84

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

A aangrenzende cellen linker en rechter connexon gap junction-kanaal gap junction

4 nm

2 nm

4 nm

B naburige cellen autocrien

doelcel

paracrien receptor

8 nm

ligand neuronaal doelcel neurotransmitter cytoplasma synaps

cytoplasma intercellulaire ruimte (gap)

Figuur 5.1 Mechanismen van intercellulaire communicatie. A Directe impulsoverdracht tussen twee aangrenzende cellen via gap junctions (inzet: twee gapjunctionkanalen, ieder bestaande uit twee connexons). B Autocriene terugkoppeling, synaptische en paracriene interactie met naburige cellen, zoals tussen zenuwcel en doelcel. De doelcel bevat een receptor die specifiek is voor de transmitter en daarmee verwante stoffen. C Hormonale interactie tussen ver verwijderde cellen met de bloedsomloop als tussenschakel.

C cellen op afstand endocriene cel

neuron

hormoon

bloedstroom neurohormoon

doelcel

doelcel

bloedstroom

Wanneer de membraan van de producerende cel aan de buitenzijde reageert met de door de cel zelf geproduceerde stof, noemt men dat autocrien. In al deze gevallen bereikt de actieve stof, de transmitter, de cel via de weefselvloeistof. De hydrofiele natuur van de meeste van deze transmitters zorgt ervoor dat ze de cel niet binnendringen, maar een reactie aangaan met een specifiek receptormolecuul in de celmembraan. De gebeurtenissen die daarop kunnen volgen bespreken wij later in dit hoofdstuk. − Tussen (ver) verwijderde cellen: de afstand tussen de cellen is groter dan door diffusie in korte tijd kan worden overbrugd. Het inschakelen van de bloedstroom als transportmiddel is daarom onmisbaar. De stoffen die aldus worden vervoerd noemen wij hormonen. Meestal vindt hun productie plaats in specifieke klieren die als een clustering van paracriene cellen beschouwd kunnen worden; wij noemen deze functie endocrien (figuur 5.1C). Hierbij gaat het om een invloed die een cel of een groep cellen uitoefent op andere, waardoor afstemming van hun functies (= regulatie) plaatsvindt. Wij zullen zien dat veel voorkomende pathologische stoornissen berusten op het falen van een of meer van deze regulaties.

Elektrische interactie is voortgeleiding van cel op cel Het contact tussen buurcellen door middel van gap junctions heeft behalve als doorgeefluik voor kleinmoleculaire stoffen vooral betekenis omdat het prikkelbare weefsels de mogelijkheid biedt dat de actiepotentiaal van de ene naar de andere cel wordt doorgegeven. Deze directe of elektrische transmissie, ook wel elektrotone transmissie genoemd, speelt bij de mens een rol in hartspier- en gladdespierweefsel, in het endotheel, in sommige zintuigen (zeker in het oog en het oor), en ook verspreid in het centrale zenuwstelsel. Het principe van deze interactie is gelijk aan de manier waarop de actiepotentiaal zich voortplant langs de prikkelbare membraan (zie pag. 73). Wanneer de actiepotentiaal het einde van de cel heeft bereikt, loopt op dezelfde wijze als dat eerder in de cel zelf gebeurde, een kringstroom tussen het geactiveerde gebied (in cel A, figuur 5.2) via de gap junctions naar de nog rustende cel (B). Deze wordt daardoor voldoende gedepolariseerd om in de buurt van de gap junctions een actiepotentiaal te laten ontstaan die zich vervolgens op de gebruikelijke wijze over de celmembraan verspreidt. Voorwaarde is dat de elektrische weerstand zoveel lager is dan de gewone membraanweerstand dat bij

5

85

INTERCELLULAIRE COMMUNICATIE

het potentiaalverschil dat door de actiepotentiaal ontstaat voldoende stroom loopt om een supraliminale depolarisatie van cel B tot stand te brengen. Afhankelijk van de celgrootte blijken hiervoor soms slechts enkele parallelle kanaaltjes nodig te zijn, zodat zelfs kleine gap junctions al een effectief geleidende verbinding kunnen vormen.

Chemische interactie tussen cellen verloopt in zes stappen De chemische interactie tussen cellen maakt gebruik van biologisch actieve transmitters (liganden) die van cel naar cel gaan. Chemisch gezien is er een grote variëteit aan stoffen die als ligand werken. Een functioneel belangrijke indeling van hormonen en neurotransmitters is die in hydrofiele en hydrofobe stoffen (zie Intermezzo 1.4, pag. 11). De hydrofiele transmitters vormen veruit de grootste groep, in grootte variërend van kleinmoleculaire stoffen als noradrenaline of acetylcholine, tot midA actiepotentiaal

- - - - - + + + + + +

B rustpotentiaal

+ + + + + +

- - - - - -

-

+

+ + + + + +

- - - - - -

- - - - - + + + + + +

directe overdracht Figuur 5.2 Directe impulsoverdracht van cel op cel door middel van een kringstroom via gap junctions. Cel A is al geactiveerd, cel B verkeert nog in rust.

Intermezzo 5.1

P

De variabele weerstand van gap junctions

De elektrische weerstand van één enkel connexon bedraagt 1·1010 ohm. Dat lijkt veel, maar door hun dichte opeenhoping in een gap junction (ca. 10.000 kanaaltjes per μm2 membraan) bedraagt de membraanweerstand daar 1/1000 van de weerstand elders. De doorgankelijkheid van de kanaaltjes, zowel voor ionen als voor ongeladen deeltjes, is niet constant. De kanalen sluiten zich indien de intracellulaire Ca2+-concentratie ([Ca2+]i) boven 1 · 10–4 mol/l stijgt. Bij een normale celfunctie is deze altijd veel lager omdat er voldoende actief Ca2+-transport is (zie intermezzo 3.5). Een dergelijke sterke stijging is dan ook een signaal van ernstige verstoring van de celfunctie, hetzij doordat er extracellulaire vloeistof naar binnen lekt, hetzij doordat de cel door een ATP-tekort niet meer in staat is de ionpompen op voldoende sterkte te laten werken. Het eiwit dat de wand vormt van de gapjunctionkanaaltjes (connexine) reageert op de stijging van [Ca2+]i met een structuurverandering, waardoor de kanaaltjes worden afgesloten. In niet-prikkelbare weefsels zoals epitheel wordt daarmee voorkomen dat intracellulair materiaal naar buiten lekt. Belangrijker is evenwel het effect in hart- en gladde spier, waar de sluiting van de gap junctions een abnormale excitatie voorkomt. Onder beide genoemde oorzakelijke omstandigheden zal de membraanpotentiaal in de aangedane cellen dalen zodat bij intacte gap junctions door een passief voortgeleide depolarisatie van de omliggende gezonde cellen ongewenste ontlading van deze cellen zou kunnen optreden. Voor het hart zou dit een ernstige verstoring van het hartritme betekenen omdat deze ontlading zich over het gehele hart kan verspreiden. Door een tijdige sluiting van de gapjunctionkanaaltjes wordt de depolarisatie van de gezonde cellen voorkomen, zoals het afsluiten van compartimenten van een schip bij averij het zinken van het schip voorkomt. Een zelfde effect heeft een daling van de pH door overmatige zuurvorming zoals zich die bij een zuurstoftekort voordoet. Ook dan kan sluiting van de gap junctions levensreddend werken.

delgrote peptiden, opgebouwd uit enkele honderden aminozuurmoleculen. De stoffen uit deze groep kunnen slecht of in het geheel niet door de membraan diffunderen, maar dat is ook niet nodig omdat de receptor voor de binding met het ligand bestaat uit een in de membraan gelegen eiwit dat van buitenaf toegankelijk is (zie intermezzo 5.2). De groep van hydrofobe liganden omvat eveneens verschillende soorten stoffen, met als belangrijke representanten de steroïdhormonen (bijv. uit de bijnierschors) en de prostaglandinen (zie intermezzo 5.4). Deze stoffen passeren moeiteloos de celmembraan; hun receptoren liggen in de membraan (prostaglandinen) of intracellulair (steroïden). Tot deze groep behoort ook het kleinste ligand, NO (stikstofmonoxide), dat zich echter niet bindt aan een receptor, maar intracellulair

86

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

een enzym activeert (zie pag. 93). Wanneer een ligand betrokken is bij het overbrengen van een stimulus van de ene cel naar de andere, functioneert hij als transmitter ofwel overdrachtsstof. Dit speelt zich vooral af tussen neuronen onderling en tussen neuronen en de door deze geïnnerveerde spieren of klieren. In het proces van chemische interactie door middel van een transmitter zijn zes stappen te onderscheiden; elke stap heeft zijn eigen regels en mechanismen. Wij bespreken deze aan de hand van de nummering in figuur 5.3. 1 Vorming van de transmitter. Voor kleinmoleculaire stoffen bestaat dit vaak uit een afsplitsing van een groter molecuul, zoals NO uit het aminozuur arginine door het enzym nitric oxide synthase (NOS). Grote moleculen worden opgebouwd door aaneenkoppeling van kleinere, zoals de vorming van groeihormoon, een polypeptide bestaande uit 191 aminozuurmoleculen. De vorming van de transmitter vindt doorgaans continu plaats in het ER en in het golgi-complex. 2 Opslag van de transmitter. De hydrofiele stoffen worden verpakt in met een membraan omgeven blaasjes (vesikels) of als vastere korrels (granula). De hydrofobe stoffen worden gebonden aan een hydrofiele component, bijvoorbeeld eiwit, en op die manier door het cytoplasma vervoerd. 3 Afgifte (Eng.: release) van de transmitter. Via een vorm van exocytose wordt de inhoud van de blaasjes of de granula aan het interstitium afgegeven. Tussen zenuwcellen onderling en tussen zenuwcellen en andere cellen is dat een afgegrensde ruimte waarin de membranen van de buurcellen elkaar tot op 20 nm naderen: de synaps. Tussen andere cellen is de ruimte

veel groter, tot – zoals bij hormonen – aan vrijwel het totale lichaamsvolume toe. Het optreden van exocytose is afhankelijk van de aanwezigheid van voldoende Ca2+-ionen. Bij een cel in rust wordt de [Ca2+]i beneden een waarde van 1·10–7 mol/l gehouden. Tijdens activering stijgt deze. Aan het einde van een zenuwvezel gebeurt dat doordat de actiepotentiaal aldaar spanningsafhankelijke Ca2+-kanalen opent. In kliercellen gebeurt dit via membraanreceptoren (zie intermezzo 5.2). 4 Transport van de transmitter naar de doelcel(len). Op de zeer korte afstand binnen een synaps is diffusie mogelijk zonder veel tijdverlies. In één neuronale synaps bedraagt het oponthoud slechts 1 ms; toch is het vooral de totale duur van de impulsoverdracht in duizenden synapsen na elkaar die maakt dat ons denken en handelen traag is vergeleken met dat van een machine. Naarmate de afstand tot de doelcellen groter wordt, neemt de vertragingstijd (latentietijd ofwel latentie) evenredig toe. Voor cellen buiten de directe omgeving zal het bloed als carrier moeten optreden. 5 Interactie met de receptor. Een receptor in de plasmamembraan bestaat uit een lange eiwitketen die zich soms een aantal malen door de membraan slingert; men spreekt in dat geval wel van ‘serpentinereceptoren’ (zie intermezzo 5.2). De binding van het ligand aan de receptor vindt plaats aan de extracellulaire zijde (zie figuur 5.5). De interactie is van het ‘sleutelslot’-type, waarbij zowel de chemische structuur als de ruimtelijke configuratie van het ligand bepalend is voor de receptor waarmee de binding wordt aangegaan. In figuur 5.4 worden de voornaamste procesroutes voor de signaaltrans-

golgi-complex

Figuur 5.3 De zes stappen van de indirecte impulsoverdracht. Zie tekst voor de betekenis van de nummering.

1

2

3

Ca+ -instroom

4

6

5

BUURCEL

DOELCEL

5 bloedstroom

6

5

87

INTERCELLULAIRE COMMUNICATIE

voorbeeld ionen

hyperpolarisatie of depolarisatie

cellulaire effecten

spierinnervatie

fosforylering van eiwit

cellulaire effecten

insulinewerking

cellulaire effecten

adrenerge receptoren

cellulaire effecten

steroïden

A directe controle van ionkanaal R

B directe controle van effectorenzym R/E

verandering van membraanpotentiaal

ionen + of -

Figuur 5.4 A: De belangrijkste wegen voor signaaltransductie: de transmitter beïnvloedt een kanaal rechtstreeks B: de transmitter beïnvloedt de activiteit van een enzym (R-E) rechtstreeks C: receptoractivering door de transmitter stimuleert verschillende G-eiwitten waardoor ionenkanalen en biochemische processen beïnvloed worden D: intracellulaire receptoren voor hydrofobe transmitters die de membraan passief kunnen passeren

G

C indirecte (G-eiwit) koppeling via second messengers/ionenkanalen

R Ca 2+ loslating

+ of G second messengers

eiwitfosforylering

E ander effect

nucleus D controle van DNA-transcriptie

eiwitsynthese mRNAsynthese

R = receptor E = enzym G = G-eiwit + = verhoogde activiteit - = verlaagde activiteit

ductie, het omzetten van een ligand-receptorbinding in een cellulair effect, schematisch weergegeven: − rechtstreekse opening of sluiting van een ionenkanaal. De receptor is onderdeel van het kanaaleiwit; door een conformatieverandering kan de ligand-receptorbinding de permeabiliteit van het kanaal beïnvloeden; − directe interactie met een in de membraan gelegen enzym dat een intracellulair omzettingsproces start; − activering van specifieke membraaneiwitten, de G-eiwitten (Eng.: G-proteins of GTP binding proteins, zie intermezzo 5.2). De soort waar het hier om gaat zijn grote hydrofobe eiwitten die in de membraan drijven en opgebouwd zijn uit een α, β en γ-subunit (‘trimeer’). Door de ligand-receptorbinding komt de α-eenheid los van de andere twee. Beide componenten verspreiden zich door de

membraan en openen of sluiten daar ionenkanalen of activeren bepaalde enzymen (figuur 5.5). Dit laatste is een zeer belangrijke route omdat die kan voeren tot de vorming van een tweede signaalstof, tweede boodschapper ofwel second messenger, die van de membraan naar het celinwendige diffundeert en daar verschillende celfuncties stimuleert. Bekende second messengers zijn cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP), inositoltrifosfaat (IP3) en diacylglycerol (DAG) (zie intermezzo 5.2). Een andere belangrijke tweede boodschapper is het Ca2+-ion, dat eveneens tal van intracellulaire processen op gang kan brengen. Om de [Ca2+]i te verhogen worden door rechtstreekse inwerking van G-eiwitten Ca-kanalen geopend, zodat Ca2+-ionen binnen kunnen stromen vanuit de extracellulaire ruimte of uit intracellulaire opslagplaatsen;

88

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

ligand

extracellulair

vrije receptor in membraan  



G-eiwitcomplex intracellulair

GDP

geactiveerde receptor bindt G-eiwit  

 

 dissociatie

GTP

Figuur 5.5 Schematische voorstelling van de tussenschakeling van een G-eiwit in de signaaltransductie. GDP = guaninedifosfaat; GTP = guaninetrifosfaat; ATP = adenosinetrifosfaat; cAMP = cyclisch adenosinemonofosfaat; PLC = fosfolipase C; DAG = diacylglycerol; IP3 = inositoltrifosfaat.

 GTP

GDP

Ca 2 + effecten van G-eiwit op enzymen en kanalen

enzym

kanaal DAG





GTP

GTP ATP

PLC

 IP3

GTP

cAMP

− binding aan een intracellulaire receptor (alleen voor hydrofobe liganden). Deze receptor heeft vaak een directe invloed op de transcriptie van bepaalde genen (zie pag. 28) waardoor de synthese van bepaalde eiwitten kan toenemen. Dit is bijvoorbeeld de weg die het mannelijke hormoon testosteron neemt om groei van bepaalde delen van het lichaam aan te zetten. 6 Opheffen van de werking van de transmitter. De werking kan worden opgeheven door splitsing van de transmitter ter plaatse van de receptor. Zo wordt acetylcholine onwerkzaam gemaakt door het ter plaatse aanwezige enzym acetylcholineesterase. Een andere mogelijkheid is reabsorptie door de cel waaruit de transmitter afkomstig was (de presynaptische cel). Dit is een van de manieren waarop noradrenaline onwerkzaam wordt gemaakt. Ten slotte is het mogelijk dat het ligand geleidelijk uit zijn binding wordt ‘weggewassen’ en via het bloed wordt afgevoerd voor afbraak of uitscheiding. Het eerstgenoemde mechanisme werkt het snelst en zal dus slechts kortdurend een transmittereffect laten zien. Het laatste mechanisme duurt het langst en dat zien wij dan ook alleen bij traag werkende hormonale regulatieprocessen. Receptordesensitisatie (ongevoelig maken) is een bijzondere vorm van beëindiging van het transmittereffect. Hierbij wordt als gevolg van rechtstreekse inwerking van de transmitter de voortgaande binding van de receptor met het ligand bemoeilijkt of geblokkeerd. Het gevolg van deze desensitisatie is dat bij langdurige inwerking van de transmitter zijn effect steeds

kleiner wordt. Het lijkt erop alsof de receptor ‘verzadigd’ wordt, maar het chemische proces is ingewikkelder. Het komt erop neer dat zich door de langdurige ligand-receptorbinding in het receptormolecuul structurele veranderingen voordoen; dit proces wordt homologe desensitisatie genoemd. In geval van heterologe desensitisatie gaat het om een remmende inwerking op een receptor door activering van een andere receptor. Op deze wijze kan de activering van één receptor de gevoeligheid van verschillende andere typen receptoren in een cel reduceren. Op nog langere termijn dan die waarop desensitisatie werkt, kan de gevoeligheid voor de transmitter afnemen door vermindering van het aantal receptoren in de membraan (down regulation). Deze receptoren worden dan naar de intracellulaire ruimte teruggehaald (internalisatie) en daar bewaard of afgebroken. Omgekeerd kan – na een periode van juist geen ligand-receptorbinding – de membraan ook gevoeliger worden gemaakt door de dichtheid van de receptoren in de membraan te vergroten (up regulation).

5

89

INTERCELLULAIRE COMMUNICATIE

Intermezzo 5.2

V

Signaaltransductie via membraaneiwitten: G-eiwitten, hun receptoren en hun second messengers

Signaaltransductie is het proces waarbij een extracellulair signaalmolecuul (ook wel first messenger genoemd) een membraanreceptor activeert die een intracellulaire biochemische cascade (vorming van secondmessenger moleculen) induceert. Dit resulteert uiteindelijk in een effect zoals spiercontractie of hormoonsecretie. In de signaaltransductie spelen G-eiwitten een belangrijke rol. G-eiwitten zijn membraangebonden eiwitten die worden geactiveerd door ligand-receptorbinding. Het G-eiwitmolecuul is een heterotrimeer, dat wil zeggen dat het uit drie verschillende subeenheden is opgebouwd, aangeduid met α, β en γ. In rust, als er geen agonist aan de receptor is gebonden, vormen deze drie subeenheden één molecuul, waarbij de α-eenheid via GDP is gebonden aan de βγ-eenheid. Als gevolg van de ligand-receptorbinding ruilt de α-eenheid GDP voor GTP in, waardoor de verbinding met de βγ-eenheid wordt verbroken (zie figuur 5.5). De beide eenheden diffunderen afzonderlijk langs de plasmamembraan waar ze een werking uitoefenen op membraankanalen of op in de membraan gelegen enzymen voor de productie van een second messenger. Doordat de α-eenheid GTP-aseactiviteit heeft, wordt vervolgens het daaraan gebonden GTP gesplitst in GDP en fosforzuur, waarna de binding van de α-eenheid met de βγ-eenheid weer wordt hersteld en de afzonderlijke activiteiten van de subeenheden worden beëindigd. De receptoren waaraan de G-eiwitten binden/koppelen hebben een globaal gelijke eiwitstructuur. Ze bestaan uit een

lange keten van aminozuren die als een kronkelende slang zevenmaal de membraan doorkruist; ze worden daarom serpentinereceptoren genoemd. In figuur 5.6 is als voorbeeld de structuur van een β2-adrenerge receptor weergegeven; alle andere receptoren waaraan G-eiwitten binden vertonen een vergelijkbare structuur. Het NH2-einde bevindt zich extracellulair, het COOH-einde ligt in het cytoplasma. De liganden binden op verschillende plaatsen aan de receptor: kleine liganden binden zich aan aminozuren die in de membraan liggen, polypeptide- en eiwitliganden hechten zich aan de extracellulaire staart. De interactie met het betreffende G-eiwit vindt plaats aan de cytoplasmatische lus naast het COOH-einde. In de membraan bevinden zich veel verschillende G-eiwitten, ieder gekoppeld aan een specifieke receptor. Het aantal second messengers dat in reactie op een ligand-receptorbinding wordt gevormd is echter beperkt. Enkele daarvan bespreken wij hieronder in detail. De meest universele second messenger is cyclisch AMP (cAMP) dat wordt gevormd door het enzym adenylaatcyclase dat in de membraan geactiveerd wordt door de α-eenheid van het G-eiwit Gs. Het cAMP is een klein molecuul dat

chemisch signaal

adrenaline

receptoractivatie

-adrenoceptor

dissociatie van G-eiwit signaaltransductie activatie van adenylaatcyclase

NH2  2 -adrenerge receptor extracellulair

vorming van second messenger

cyclisch AMP

activatie van proteïnekinase A enzymactivatie activatie van glycogeenfosforylase 





G-eiwit cellulair effect

splitsing van glycogeen

COOH cytoplasma Figuur 5.6 Moleculaire structuur van een β2-adrenerge receptor als voorbeeld van een serpentinereceptor. Het G-eiwit is gebonden aan de eerste intracellulaire lus (van rechts).

Figuur 5.7 Vereenvoudigd schema van de signaaltransductiecascade van adrenaline naar de splitsing van glycogeen in skeletspieren tijdens inspanning.

90

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

gemakkelijk door de intracellulaire ruimte diffundeert. Zijn belangrijkste werking is het activeren van enzymen uit de groep van de proteïnekinasen, eiwitten die door toevoeging van een fosforzuurgroep aan verschillende eiwitten de eigenschappen daarvan ingrijpend kunnen veranderen. De functionele betekenis van dit systeem is dat één geactiveerd cyclasemolecuul vele moleculen cAMP kan vormen die ieder op zichzelf weer vele proteïnekinasemoleculen kunnen activeren. Hierdoor ontstaat een enorme versterking, zodat met slechts enkele receptoren in de membraan intracellulair massale reacties kunnen worden opgewekt. Voor een goede controle van dit proces is het belangrijk dat de second messenger ook weer snel wordt afgebroken. In het geval van cAMP gebeurt dat door het enzym fosfodiësterase. Een schematische voorstelling van de zojuist beschreven cascade van reacties is te vinden in figuur 5.7. Hierin wordt getoond hoe de binding van het hormoon adrenaline aan de celmembraan uiteindelijk glucose vrijmaakt uit glycogeen. De laatste stap daarin is de enige specifieke, en wel de fosforylering van het enzym glycogeenfosforylase dat de splitsing van glycogeen katalyseert. Het G-eiwit Gs dat de hierboven beschreven werking in gang zet, wordt geantagoneerd door een ander G-eiwit, Gi, dat de

chemisch signaal

werking van adenylaatcyclase juist afremt. Dit systeem wordt bijvoorbeeld in gang gezet door binding van acetylcholine aan zijn membraanreceptor. Een tweede belangrijke secondmessengercascade die door acetylcholine in gang wordt gezet is de vorming van twee second messengers, het inositoltrifosfaat (IP3) en het diacylglycerol (DAG). Beide stoffen ontstaan in de membraan door splitsing van een bepaald fosfolipide (fosfatidylinositol-4,5-difosfaat). Dit proces wordt gestart doordat een geactiveerd en gesplitst G-eiwit in de membraan fosfolipase C (PLC) activeert (figuur 5.8). IP3 en DAG verspreiden zich op verschillende manieren. De eerstgenoemde stof is hydrofiel en verspreidt zich in het cytosol, terwijl het hydrofobe DAG in de membraan blijft. Het belangrijkste effect van IP3 is vrijmaking van Ca2+-ionen uit intracellulaire opslagplaatsen als ER en mitochondriën. Het is vooral werkzaam in secretoire cellen die in reactie op de toename van de [Ca2+]i een versterkte exocytose vertonen. Het DAG activeert in de membraan proteïnekinase C, dat bepaalde eiwitten fosforyleert, waarvan sommige de transcriptie van DNA regelen. Ten slotte kan DAG worden omgezet in prostaglandinen die de cel kunnen verlaten om zelf als signaalstof naar andere cellen te fungeren (zie intermezzo 5.5).

Figuur 5.8 Schematische voorstelling van de signaaltransductiecascade van acetylcholine in bijvoorbeeld darmcellen, waardoor secretie of een versterkte resorptie tot stand kan worden gebracht.

acetylcholine

receptoractivatie

muscarinereceptor

dissociatie van G-eiwit signaaltransductie activatie van fosfolipase C

second messenger

DAG

--I P3

activatie van proteïnekinase C vrijmaking van Ca 2+ uit intracellulaire opslag

enzymactivatie fosforylering van eiwitten

biologische respons

DNA-transcriptie of receptoractivatie

activatie van Ca2+-afhankelijke gebeurtenissen bijv. secretie

5

INTERCELLULAIRE COMMUNICATIE

91

Samenvatting 1 Wij onderscheiden directe of elektrische en indirecte of chemische transmissie. 2 Directe transmissie komt tot stand door een kringstroom tussen naburige cellen via intercellulaire verbindingen met een lage elektrische weerstand, gap junctions. Deze bestaan uit een ophoping van tientallen uit het eiwit connexine opgebouwde intercellulaire kanaaltjes (connexons), met een weerstand van 1010 ohm elk. Deze weerstand neemt toe wanneer de [Ca2+]i stijgt of de pH daalt. 3 Indirecte transmissie komt tot stand via een overdrachtsstof, transmitter genoemd bij werking op korte afstand en hormoon bij verspreiding via het bloed. De overdrachtsstof wordt in het ER of in het cytoplasma gevormd en via het golgi-complex opgeslagen in vesikels of in het cytoplasma opgehoopt als granula. 4 Loslating van de overdrachtsstof gebeurt door exocytose, waarbij de vesikels met de plasmamembraan vervloeien. Granula worden uitgestoten. Exocytose wordt in gang gezet door een lokale verhoging van [Ca2+]i bij de membraan als gevolg van een Ca2+-instroom wanneer de overdragende cel wordt geprikkeld. 5 De transmitter bereikt door diffusie de doelcel; dit is een paracriene interactie. Het is ook mogelijk dat de overdragende cel zelf reageert; dat is een autocriene reactie. 6 Hydrofiele overdrachtsstoffen (peptiden en andere) reageren met een als receptor fungerend eiwitmolecuul in de membraan. Hydrofobe overdrachtsstoffen (prostaglandinen, steroïd- en schildklierhormonen) kunnen voor een deel ook met intracellulaire receptoren reageren. 7 De ligand-receptorinteractie kan rechtstreeks effect hebben op een ionenkanaal, maar meestal is er een tussenschakel van een cascade van reacties die begint met de koppeling van een G-eiwit aan GTP en het uiteenvallen van dit eiwit in twee subeenheden die op een of meer kanalen inwerken of de productie van een second messenger in gang zetten. Belangrijke second messengers zijn cAMP, IP3 en DAG. 8 De ligand-receptorinteractie wordt meestal opgeheven doordat de transmitter ter plaatse wordt afgebroken door een in de membraan gelegen splitsend enzym, of doordat de transmitter weer wordt geresorbeerd in de overdragende cel. Daarnaast is het mogelijk dat de ligand-receptorbinding door desensitisatie wordt geremd of geblokkeerd of dat de dichtheid van de receptoren in de membraan door internalisatie minder wordt.

5.2 Signaalstoffen: mediatoren, transmitters en hormonen De signaalstoffen worden ingedeeld naar plaats en aard van werking De meeste lichaamscellen zijn in staat stoffen te vormen die naar de extracellulaire ruimte worden afgegeven en een effect op andere cellen hebben. Dit kunnen in hun eenvoudigste vorm producten van de katabole stofwisseling zijn (= metabolieten), bijvoorbeeld melkzuur of kooldioxide die beide vaatverwijdend werken. Bij sommige cellen gaat het om producten van specifieke anabole processen, stoffen die met geen ander doel worden gemaakt dan andere cellen tot een bepaalde actie aan te zetten of ze hierin juist af te remmen. Recent onderzoek heeft het aantal bekende signaalstoffen enorm uitgebreid, waardoor de naamgeving en de indeling in categorieën enigermate in het gedrang is gekomen. De hieronder gegeven indeling omvat de meeste bij intercellulaire interactie betrokken stoffen, maar er zijn zeker uitzonderingen. Deze indeling onderscheidt drie groepen stoffen: − Mediatoren: zoals de naam aangeeft zijn dit ‘bemiddelaars’, stoffen die in de omgeving van cellen veranderingen tot stand brengen die het functioneren van cellen onder vaak ongunstige omstandigheden ondersteunen. Een belangrijke groep binnen de mediatoren wordt gevormd door de ontstekingsmediatoren, die een lokale ontstekingsreactie opwekken. Zo zijn er ook stoffen die stimuleren tot verschillende andere afweerreacties. Hun effecten zijn overwegend lokaal, maar door ver-

spreiding via het bloed kunnen ze ook algemene reacties oproepen zoals koorts. − Transmitters: letterlijk vertaald overdragers. Het gaat hierbij om contact tussen prikkelbare cellen, waarbij langs chemische weg een prikkel wordt overgedragen naar de volgende cel. Omdat dit zich vooral voordoet tussen zenuwcellen onderling en tussen zenuwcellen en de daardoor geïnnerveerde effectorcellen in spier- en klierweefsel, spreekt men ook wel van neurotransmitters. Wij onderscheiden exciterende transmitters, die hun doelcel (target cell) prikkelen, en inhiberende transmitters, die de prikkelbaarheid van de doelcel juist verlagen. Deze verschillende transmitters bespreken wij in detail in het volgende hoofdstuk. − Hormonen: signaalstoffen die door in endocriene klieren geclusterde of verspreid liggende endocriene cellen worden geproduceerd en die via het bloed worden vervoerd en daardoor hun werking over grote afstand kunnen uitoefenen. De grootste groep wordt gevormd door de hydrofiele peptidehormonen, die opgebouwd zijn uit aminozuren. Zoals in de vorige paragraaf is besproken, werken ze uitsluitend via binding aan membraanreceptoren. De tweede belangrijke groep wordt gevormd door de steroïdhormonen en de schildklierhormonen die door hun hydrofobe structuur moeiteloos cellen kunnen binnengaan en zich ophopen in membraanstructuren. De aanwezigheid van intracellulaire receptoren bepaalt of een cel hiervoor als doelcel fungeert. De werking van het hormoonreceptorcomplex is vooral gericht op de eiwitsynthese, door reeds actieve genen tot verdere vorming van messenger-RNA aan te zetten.

92

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

Intermezzo 5.3

V

Intracellulaire binding en werking van steroïdhormonen

De receptoren voor zowel steroïd- als schildklierhormonen zijn polypeptiden die gevormd zijn uit enkele honderden tot bijna duizend aminozuurmoleculen. Ze hebben alle in de loop van het langgerekte molecuul een gebied dat door een hoge concentratie van het aminozuur cysteïne een affiniteit heeft voor binding met DNA. Het C-einde (waar het laatste aminozuur een vrije COOH-groep heeft) vormt de bindingsplaats voor het hormoon. Per steroïd is er een ander receptormolecuul. De receptoren liggen verspreid in de cel. De receptoren voor de glucocorticoïden, een van de groepen steroïden die de bijnierschors produceert, liggen in het cytoplasma. Na de

DNA

+

steroïdhormoon

binding aan het ligand verhuist het complex naar de kern, waar het zich bindt aan een bepaald deel van een DNAmolecuul (figuur 5.9). De receptoren voor de oestrogene hormonen, die geproduceerd worden in het ovarium, en ook voor de schildklierhormonen liggen in de kern van de cel. Als het hormoonreceptorcomplex zich aan het DNA heeft gebonden, stimuleert het de vorming van mRNA-moleculen aan de genen waaraan het complex is gebonden. Na migratie van het mRNA naar de ribosomen van het ER zal daar de synthese van bepaalde eiwitten worden versterkt. Dit kunnen structurele eiwitten zijn zodat de cel zich in een bepaalde richting ontwikkelt, zoals spiergroei wordt aangezet door testosteron, of bepaalde enzymmoleculen, waardoor een bepaalde celfunctie wordt geïntensiveerd. De glucocorticoïden kunnen op deze manier bijvoorbeeld ingrijpen in de glucosestofwisseling.

Figuur 5.9 Sterk vereenvoudigd schema van de werking van een hydrofobe transmitter, in dit geval een steroïdhormoon. Na binding aan een cytoplasmatische receptor beïnvloedt het hormoon de afgifte van mRNA in de kern.

hormoonreceptorcomplex cytoplasmareceptor

mRNA

mRNA

ruw ER synthese van nieuw eiwit plasmamembraan

verandering van celfunctie

Intermezzo 5.4

Tyrosinekinasereceptoren

V

In figuur 5.4B werd reeds aangegeven dat er receptoren zijn die intrinsieke enzymactiviteit bezitten. Het bekendste voorbeeld zijn de tyrosinekinasereceptoren die, na binding met een ligand, tyrosinegroepen van vele intracellulaire eiwitten fosforyleren. De signaaltransductie via deze receptoren verloopt als volgt: door binding van het ligand vindt een verandering van de conformatie van de receptorstructuur plaats waardoor het enzymatische deel van de receptor geactiveerd

kernmembraan

wordt. Hierdoor vindt allereerst fosforylering van de tyrosinegroepen van de receptor plaats (autofosforylering). Deze gefosforyleerde tyrosinegroepen functioneren als bindingsplaatsen voor tal van eiwitten die op hun beurt gefosforyleerd worden en de biochemische fosforyleringscascade voortzetten. In veel gevallen eindigt deze biochemische cascade in de aanpassing van genexpressie. Een groot deel van de tyrosinekinasereceptoren binden liganden die de celgroei, -proliferatie en -differentiatie beïnvloeden. Bekende voorbeelden van tyrosinekinasereceptoren en hun liganden zijn samengevat in tabel 5.1.

5

93

INTERCELLULAIRE COMMUNICATIE

Tabel 5.1 Tyrosinekinase receptoren en hun liganden

receptor

ligand

effect

EGF-receptor insulinereceptor M-CSF-receptor Trk A VEGF-receptor

epidermale groeifactor (EGF) insuline macrofaag-kolonie-stimulerende factor (M-CSF) nerve growth factor (NGF) vasculair endotheliale factor (VGEF)

stimuleert de proliferatie van verschillende celtypen stimuleert koolhydraatgebruik en eiwitsynthese stimuleert de proliferatie en differentiatie van monocyten/macrofagen stimuleert de groei en het overleven van neuronen stimuleert de vorming van nieuwe bloedvaten (angiogenese)

Stikstofmonoxide (NO) is de belangrijkste vaatverwijdende stof Stikstofmonoxide (Eng.: nitric oxide, NO) is een gas dat in verschillende celtypen, bijvoorbeeld endotheelcellen en sommige neuronen, kan worden gevormd door afsplitsing uit het aminozuur arginine. In deze paragraaf beperken wij ons tot de endotheelcellen. Het was reeds lang bekend dat deze cellen, die de binnenbekleding van bloedvaten vormen, onder verschillende omstandigheden een vaatverwijdende factor produceren. Omdat de aard van deze stof niet bekend was, noemde men hem de endothelium-derived relaxing factor (EDRF). Daarna is deze factor geïdentificeerd als de kleinste transmitter: stikstofmonoxide (NO). De term EDRF is nu synoniem met NO. NO wordt in de endotheelcel gevormd indien door een verhoging van [Ca2+]i het enzym NO-synthase (NOS) wordt geactiveerd, dat de afsplitsing uit het arginine katalyseert. De stijging van [Ca2+]i in de endotheelcel kan worden opgeroepen door recepSPECIFIEK LIGAND bijv. acetylcholine, histamine bloedstroom (shear stress)

Ca 2+ ENDOTHEELCEL NO-synthase L-arginine

L-citrulline NO

GTP guanylaatcyclase cGMP

relaxatie

GLADDE SPIER

Figuur 5.10 NO-productie in een endotheelcel als reactie op een ligandreceptorbinding (bijv. acetylcholine) of door versnelling van de bloedstroom (shear stress). NO wordt doorgegeven aan de gladdespiercellen die daarop reageren met een verslapping.

torgestuurde kanalen, met als liganden verschillende stoffen die reeds lang als vaatverwijdend bekend waren: acetylcholine, histamine, adenosinenucleotiden (ATP en ADP) en andere. Daarnaast zijn er rekgevoelige Ca2+-kanalen die bij een verhoogde stroomsnelheid van het bloed in het bloedvat de weg openen voor een calciuminstroom (figuur 5.10). De Ca2+-kanalen worden geopend indien door het versneld langsstromende bloed wat harder aan het oppervlak van de endotheelcel wordt getrokken (afschuifspanning, Eng.: shear stress), zoals een snelstromend riviertje zijn oevers uitslijpt. De geringe rekking van de celmembraan is voldoende om de nodige Ca2+-kanalen te openen. Omdat NO een klein molecuul is dat gemakkelijk de plasmamembraan permeëert, kan het snel diffunderen naar de rond de endotheelcel liggende gladdespiercellen, die zich vervolgens ontspannen. Dit gebeurt doordat NO zich bindt aan het enzym guanylaatcyclase dat GTP (guaninetrifosfaat) omzet in cyclisch GMP (guaninemonofosfaat), een second messenger die de spierverslapping tot stand brengt. NO zelf is een instabiele verbinding die snel onwerkzaam wordt. Dit is een vorm van autoregulatie omdat door de verwijding van het vat de stroomsnelheid weer zal dalen.

Ontstekingsmediatoren werken vooral vaatverwijdend Het begrip ontsteking omvat een complexe reeks van veranderingen die kunnen optreden als reactie op de aanwezigheid van binnengedrongen micro-organismen (septische ontsteking), maar ook als reactie op veranderingen in het lichaam zelf (aseptische ontsteking). De klassieke verschijnselen, roodheid, lokale warmte, zwelling, pijn en verstoorde functie, zijn voor een groot deel het gevolg van een sterke verwijding van de kleine bloedvaatjes in het getroffen gebied, met daarbij een verhoogde doorgankelijkheid van de wand van de haarvaatjes voor eiwit. Het betreft een lokale respons die wordt opgeroepen door het vrijkomen van een aantal stoffen die ontstekingsmediatoren worden genoemd, hoewel ze ook tal van andere functies in het lichaam kunnen vervullen. De belangrijkste zijn: − histamine: behorend tot de biogene aminen die worden gevormd uit aminozuren. De stof is daardoor verwant aan verschillende neurotransmitters, zoals adrenaline en serotonine (= 5-hydroxytryptamine, 5-HT), die wij later bespreken. Histamine wordt gevormd uit het aminozuur histidine in het

94

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

zenuwstelsel en in het spijsverteringsstelsel, en door verschillende bloedcellen. De werking hangt af van de plaats en van het type receptor; er zijn receptoren in het centrale zenuwstelsel, waar histamine als neurotransmitter werkt, in de maagwand, waar het de maagsapsecretie aanzet, en in de gladde spieren in de wand van kleine slagaders en aders. Door de kleine toevoerende slagaders te verwijden en de afvoerende aders te vernauwen vergroot het de hoeveelheid bloed in een weefsel, waardoor dit sterk rood gekleurd wordt. Door vergroting van de permeabiliteit van de haarvaten voor eiwit is histamine ook een belangrijke oorzaak van de bij ontsteking optredende lokale zwelling. De hinder die men ondervindt van een insectenbeet of van een lokale allergische reactie berust eveneens op het vrijkomen van histamine; − cytokinen: een groep polypeptiden die verschillende functies in het geheel van het afweersysteem (immuniteit) vervullen. Ze worden vooral in witte bloedcellen gevormd en daarom werden ze vroeger aangeduid als lymfokinen. In hoofdstuk

Intermezzo 5.5

P

Prostaglandinen maken ziek én beter

Er zijn verschillende prostaglandinen, met ieder een andere chemische structuur. De vier belangrijkste zijn prostaglandine E1 (PGE1), prostaglandine E2 (PGE2), prostacycline (PGI2) en tromboxaan A2 (TXA2). De eerste twee zijn krachtige vaatverwijders doordat ze de gladde spier in de vaatwand laten verslappen; de gladde spier in darmwand en baarmoeder contraheert echter onder invloed van deze twee stoffen. De laatstgenoemde (TXA2) brengt juist vaatvernauwing tot stand. Doordat tromboxaan A2 ook een samenklontering van bloedplaatjes veroorzaakt, is deze stof belangrijk bij het tot staan komen van een bloeding. Naast deze fysiologische functies heeft injectie van een geringe hoeveelheid van een prostaglandine nog een reeks van andere effecten, waarvan nog niet zeker is of ze tot de normale functie van deze groep stoffen behoren. Dit zijn onder andere: − vergroting van de vervormbaarheid van rode bloedcellen zodat ze gemakkelijker de zeer nauwe haarvaten passeren;

17 bespreken we de functie van verschillende van deze stoffen (zie tabel 17.3); − prostaglandinen: lipiden die behoren tot de groep van eicosanoïden, die alle gevormd worden uit het onverzadigde vetzuur arachidonzuur. Prostaglandinen danken hun naam aan de prostaat, de klier voor de zaadvloeistof, waarin ze het eerst gevonden werden. Inmiddels is hun productie in tal van andere weefsels aangetoond. De groep is divers, met onderling soms tegengestelde werkingen. De belangrijkste functies zijn vaatverwijding of -vernauwing, effecten op de bloedstolling en verwijding of vernauwing van de luchtwegen (zie intermezzo 5.5); − leukotriënen: eveneens behorend tot de eicosanoïden. Ze vertonen, afgezien van hun moleculaire structuur, grote overeenkomst met de vaatverwijdende prostaglandinen E1 en E2. Samen versterken ze het effect van histamine. Ook de pijn bij een ontsteking wordt aan deze stoffen toegeschreven, omdat ze de prikkeldrempel van de pijngevoelige zenuwuiteinden zouden verlagen. − vermindering van maagsapsecretie en daardoor vermindering van de kans op een maagzweer; − verkorting van de duur van de menstruele cyclus; − versterking van de werking van verschillende hypofysehormonen; − regeling van de loslating van vetzuur uit vetdepots; − opwekking van koorts door het verstellen van het temperatuurregelend centrum in de hypothalamus. Al deze effecten worden tot stand gebracht door reacties van G-eiwitten op te roepen in cellen die over de juiste membraanreceptor beschikken. Hierdoor wordt intracellulair de vorming van cAMP en IP3 gestimuleerd, die deels door vrijmaking van Ca2+ verschillende enzymen activeren. Door hun ontstekingbevorderende werking dragen de prostaglandinen bij tot de afweer tegen schadelijke micro-organismen; ze zijn echter ook in belangrijke mate oorzaak van de bijkomende koorts en het gevoel van ziek zijn. Bestrijding van deze klachten door middel van acetylsalicylzuur (aspirine) en verwante middelen berust op remming van de prostaglandinevorming door blokkering van het enzym cyclo-oxygenase dat de oxidatie van arachidonzuur tot stand brengt. Dit is de eerste stap in de vorming van verschillende eicosanoïden.

Samenvatting 1 Signaalstoffen worden door cellen geproduceerd om in andere cellen bepaalde reacties op te roepen. Ze worden onderverdeeld in: 1 mediatoren, die een aantal veranderingen in het milieu rond de producerende cel tot stand brengen; 2 transmitters, die de activiteit van een dichtbij gelegen doelcel aanzetten (excitatie) of afremmen (inhibitie); 3 hormonen, die opgevat kunnen worden als via het bloed verspreide transmitters 2 Een belangrijke mediator is stikstofmonoxide; verschillende chemische en mechanische prikkels stimuleren de synthese van NO en veroorzaken daardoor vaatverwijding. 3 Ontstekingsmediatoren zijn stoffen die gezamenlijk de verschijnselen van een ontsteking (roodheid, warmte, zwelling en pijn) oproepen. Hiertoe behoren histamine, cytokinen, prostaglandinen en leukotriënen. De laatste twee zijn eicosanoïden, producten van arachidonzuur. De werking van deze stoffen is niet specifiek; ze induceren een diverse groep van veranderingen, met als gemeenschappelijke betekenis verhoging van de weerstand tegen binnengedrongen schadelijke stoffen.

5

95

INTERCELLULAIRE COMMUNICATIE

5.3 Algemene eigenschappen van klieren

Klierproducten zijn voor het merendeel hydrofiele polypeptiden of eiwitten. Ze worden gevormd in het endoplasmatisch reticulum (1) en worden vervolgens in het golgi-complex voorzien van een membraneuze omhulling zodat ze als vesikels door het cytoplasma naar de plasmamembraan kunnen worden getransporteerd (2). Dit is een continu proces waarvoor geen stimulatie van de kliercel nodig is. Vanaf het golgi-complex bewegen de vesikels zich naar de plasmamembraan. Als de afstand kort is, kan dat door simpele diffusie. Als de weg lang is, zoals in zenuwcellen, wordt er actief getransporteerd door motoreiwitten (zie pag. 104). Komt een vesikel in de buurt van de plasmamembraan, dan is het mogelijk dat de eiwitten in de membraan van het blaasje zich hechten aan die van de binnenzijde van de plasmamembraan; dit proces noemt men docking (3). Dit gebeurt echter alleen op specifieke plaatsen, die per soort vesikel kunnen verschillen. De specificiteit van dit docking-proces berust op de noodzakelijke aanwezigheid van bepaalde eiwitten, snares (Engels voor valstrik) genoemd, die in de membraan van de vesikel en ook op de plasmamembraan aanwezig moeten zijn. Er zijn vermoedelijk veel verschillende snare-eiwitten zodat de vesikels hun plaats voor docking gemakkelijk kunnen herkennen. De afgifte van het klierproduct (5) komt pas op gang als er een signaal aan de kliercel wordt gegeven. Het signaal voor deze exocytose (zie pag. 5) is een verhoging van de intracellulaire Ca2+-concentratie. De stijging kan een gevolg zijn van opening van spanningsafhankelijke Ca2+-kanalen door depolarisatie (4a) of van activering van receptorgestuurde G-eiwitten (4b). De second messengers die dan gevormd worden brengen een Ca2+loslating uit intracellulaire opslagplaatsen tot stand, vooral uit het ER. Door de ongelijke verdeling van snare-moleculen in de membraan is de exocytose (5) vaak beperkt tot het deel van de cel dat aan de uitvoerbuis grenst, zodat de inhoud van de blaasjes daarin terechtkomt en niet in het bloed (6). Ten slotte blijven

Er zijn klieren met interne en externe secretie Een klier bestaat uit een of meer cellen die een specifiek product maken en afgeven. De aanmaak en afgifte van het product vat men samen met de term secretie. Is het product nuttig binnen het milieu intérieur, dan spreken wij van interne secretie; deze vindt plaats in endocriene kliercellen. De afgifte van het secretieproduct, het hormoon, verloopt via het interstitium naar het bloed. Is het product nuttig buiten het milieu intérieur, bijvoorbeeld aan de huid of in het spijsverteringskanaal, dan spreken wij van externe secretie; de secernerende klier is een exocriene klier. Kliercellen kunnen als unicellulaire klieren verspreid voorkomen, zoals de exocriene kliercellen, die gelokaliseerd zijn in het slijmvlies dat de darm en luchtweg bekleedt, waar ze slijm vormen. De meeste kliercellen zijn echter geclusterd tot afzonderlijke organen. Exocriene klieren hebben een afvoerbuis waarin het secretieproduct wordt opgevangen, bewerkt en naar buiten gevoerd. Endocriene klieren hebben geen afvoergang, maar worden zeer rijk gevasculariseerd om de opname in het bloed te bevorderen.

De afgifte van een klierproduct vindt plaats op bestelling De uitstorting van het klierproduct (secreet) vindt op cellulair niveau op dezelfde wijze plaats als de eerder beschreven afgifte van transmitters in het algemeen (zie pag. 86). In figuur 5.11 worden deze stappen nogmaals afgebeeld. Wij bespreken deze stappen aan de hand van de nummering in deze figuur.

Figuur 5.11 Schematische voorstelling van de stappen in het proces van secretie door een kliercel. Zie tekst voor de betekenis van de nummers.

golgi-complex

ER

4b

Ca 2+-opslag

1

second messenger Ca 2+ gevulde vesikel

lege vesikel opgenomen door endocytose

2 ‘docked’ vesikel

7

secretie

3

it

eiw GR

5

+ kanaal depolarisatie +

Ca2+ 4a

transmitter 6

uitvoerbuis secretieproduct

96

in de cel de lege blaasjes achter (7), waarvan het materiaal nadat het door lysosomen is afgebroken, voor hergebruik in het golgicomplex in aanmerking komt.

In de afvoerbuis kan het secretieproduct verder worden bewerkt Op cellulair niveau wijken de productie en de afgifte van een klierproduct niet essentieel af van die van mediatoren en transmitters. Bij hormonen is het verschil in feite alleen het transport door het bloed, reden waarom men mediatoren ook wel weefselhormonen noemt. Bij exocriene klieren ligt dit anders omdat het klierproduct in osmolariteit (bijv. het sterk verdunde zweet) of zuurgraad (bijv. het sterk zure maagsap) vaak sterk afwijkt van de intra- of extracellulaire vloeistof. Dit verschil is nog niet aanwezig in de vloeistof die zich binnen de vesikels in de cel bevindt, zodat een isotone vloeistof met een vrijwel neutrale pH wordt uitgestort. Dit noemt men het primaire secreet. De omzetting tot het gewenste eindproduct vindt plaats door een combinatie van actief en passief transport. Tijdens de passage door de afvoerbuis (figuur 5.12) worden stoffen, waaronder door osmose ook water, aan het secreet toegevoegd of juist daaruit verwijderd. Deze bewerking heeft tot gevolg dat het eindproduct geen constante samenstelling heeft. De samenstelling is afhankelijk van de stroomsnelheid door de buis en daardoor dus van de productiesnelheid. Door actief transport kunnen de samenstelling van het eindproduct en de osmolariteit afwijken van de weefselvloeistof doordat het transport tegen een concentratiegradiënt kan ingaan. Door passief transport zullen door diffusie met de concentratiegradiënt de verschillen juist verdwijnen. Doordat de bijdrage van passief en actief transport in verschillende klieren nogal uiteenloopt, bestaat er een onvoorspelbaar verband tussen de samenstelling van het klierproduct en de snelheid waarmee het wordt gevormd. In het algemeen geldt dat bij een hoge productie, als er weinig tijd is voor transport door de wand van de afvoerbuis, het eindproduct sterk zal lijken op het primaire secreet. Bij een trage stroming hangt de samenstelling af van het

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

soort transport dat de overhand heeft. Is dat actief transport, dan zal de samenstelling van het eindproduct sterker verschillen van die van weefselvocht dan bij een snelle stroming. Als passief transport overheerst, dan zal het verschil door diffusie juist kleiner worden gemaakt. Dit doet zich vooral voor bij zweetklieren en bij de klieren in het spijsverteringskanaal. Bij een geringe zweetproductie is het zoutgehalte van het zweet zeer laag door resorptie in de klierbuisjes. Naarmate de zweetproductie toeneemt stijgt ook het zoutgehalte, zodat bij langdurig zweten het gevaar van een zouttekort toeneemt. Dat wordt minder als men langer in een warme omgeving verblijft. Door toename van de resorptiecapaciteit voor zout neemt het zoutgehalte geleidelijk weer af, ook als de hoeveelheid geproduceerd zweet hoog blijft. Men spreekt dan van hitteacclimatisatie. Door langdurige training kan hetzelfde effect worden bereikt, vandaar dat een zouttekort vooral optreedt indien ongetrainden zware inspanningen gaan verrichten in een warme omgeving.

actief primair secreet bloed actief

passief

resorptie secretie

diffusie

vergroting van verschil met plasmasamenstelling

verkleining van verschil met plasmasamenstelling

eindproduct

Figuur 5.12 Schematische voorstelling van de bewerking van het klierproduct in de afvoerbuis. Passief en actief transport kunnen een tegengesteld effect op de samenstelling van het eindproduct hebben.

Samenvatting 1 Klieren met externe secretie brengen hun klierproduct naar buiten; ze zijn onder andere te vinden in het spijsverteringskanaal, de luchtwegen en de huid. Klieren met interne secretie geven een hormoon af aan het bloed. 2 Kliersecretie is een gestuurd proces dat pas op gang komt als er een prikkel aan de kliercellen wordt gegeven. Door opening van ligand- of spanninggestuurde Ca2+-kanalen wordt de exocytose in gang gezet. 3 Klieren met externe secretie hebben vaak een systeem van afvoerbuisjes waarin de samenstelling van het secretieproduct door passief en actief transport kan worden gewijzigd. Daardoor is de samenstelling van het eindproduct afhankelijk van de uitstroomsnelheid.

5

INTERCELLULAIRE COMMUNICATIE

97

Vragen 5.1 Mechanismen van intercellulaire interactie 5.1

K1 Om directe prikkeloverdracht tussen cellen mogelijk te maken is tussen de cellen de aanwezigheid nodig van …………………… (a) die door …………………… (b) een geleidende verbinding tussen aangrenzende cellen vormen. Het geleidingsvermogen is variabel, bijvoorbeeld onder invloed van …………………… (c).

5.2

K1 Gap junctions zijn alleen aanwezig tussen prikkelbare cellen.

J/N

5.3

T1 Van een zenuwbaan is onbekend of deze synapsen bevat. Welke van de hieronder genoemde metingen geeft geen indicatie over de aanwezigheid van synapsen? Meting van: a geleiding in twee richtingen; b optreden van geleidingsblok bij hogere prikkelfrequentie; c voortgeleidingssnelheid; d vermoeidheid.

5.4

T1 Gap junctions: a laten moleculen door met een molecuulmassa tot 10 kD; b laten alleen positieve ionen door; c bevatten twee connexons per junction; d zijn met water gevuld.

5.5

T1 G-eiwitten bevinden zich uitsluitend in membranen.

J/N

5.6

K2 De kanaaltjes in gap junctions worden gevormd door het eiwit (a) ………………… met een molecuulmassa tussen (b) ………… kD en (c) ……………… kD. De kanaaltjes hebben een diameter van (d) ………… nm, en zijn doorgankelijk voor (e) ………………… stoffen.

5.7

K2 Desensitisatie treedt op als gevolg van: a een vermindering van de gevoeligheid van de receptor; b verminderde beschikbaarheid van te activeren receptoren; c afname van het aantal receptoren in de membraan; d een tekort aan G-eiwitten.

5.8

K2 M Welke van de hieronder genoemde stoffen is geen second messenger? a mRNA; b acetylcholine; c IP3; d Ca2+; e glycine; f DAG.

5.9

T2 Wanneer er tussen twee cellen indirecte impulsoverdracht plaatsvindt verwacht u experimenteel te kunnen vaststellen dat de impulsgeleiding: (a) slechts naar één kant/(b) tweezijdig verloopt; (c) onvermoeibaar/(d) vermoeibaar is; (e) wel/(f) geen blokverschijnselen kan vertonen; (g) sterk/(h) niet sterk temperatuurafhankelijk is.

98

5.10

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

T2 Welke van de hieronder genoemde farmacologische ingrepen is niet effectief om de werking van een transmitter tegen te gaan? a blokkade van receptoren; b remming van de synthese van de transmitter; c remming van de afbraak van de transmitter; d remming van de resorptie van de transmitter.

5.2 Signaalstoffen: mediatoren, transmitters en hormonen 5.11

T1 Welke van de onderstaande beweringen behoort niet tot de kenmerken van een hormoon? a wordt door een specifiek orgaan gemaakt; b komt in de regel in geringe concentraties in het bloed voor; c kan in het bloed zowel in actieve als inactieve toestand voorkomen; d verbindt zich met aspecifieke receptormoleculen van het doelwitorgaan.

5.12

K1 Ontstekingsmediatoren zijn hormonen.

5.13

T1 Door een ontstekingsreactie: A wordt meer bloed naar het ontstoken gebied gevoerd; B neemt ter plaatse het volume extracellulair vocht toe; C treedt lokaal een verminderde gevoeligheid van de pijnsensoren op. a b c d

A, B en C zijn juist; A en B zijn juist, C is onjuist; B en C zijn juist, A is onjuist; A en C zijn juist, B is onjuist.

5.14

T1 M De totale concentratie van een bepaald hormoon in het bloedplasma is afhankelijk van: a de snelheid van aanmaak; b de biologische halveringstijd; c de afbraak door het doelorgaan; d het verlies door de nieren.

5.15

K2 Cytokinen behoren tot de eicosanoïden.

5.16

J/N

T1 Acetylcholine a is een second messenger; b remt de vorming van NO in endotheel; c heeft een direct vaatverwijdend effect; d activeert een G-eiwit.

J/N

5

INTERCELLULAIRE COMMUNICATIE

99

5.3 Algemene eigenschappen van klieren 5.17

K1 Secretieproducten worden intracellulair gevormd: eiwitten in het (a) …………………… , vetachtige stoffen vermoedelijk in het (b) …………………… . In beide gevallen worden de stoffen vervoerd naar het (c) …………………… . Hier worden (d) …………………… gevormd, die omgeven door een (e) …………………… naar de celmembraan worden getransporteerd.

5.18

K1 Klieren met interne secretie noemt men ook wel (a) ………………………… ; hun secretieproducten noemt men (b) ………………………… . Deze worden afgegeven aan (c) ………………………… . Klieren met externe secretie noemt men ook wel (d) ………………………… ; ze geven hun secretieproducten meestal af via (e) ………………………… .

5.19

T1 In de meeste klieren wordt het primaire secreet continu afgescheiden.

5.20

K2 Van kliercellen kan gezegd worden dat ze: a hun secretieproduct afgeven via hun gehele membraanoppervlak; b hun product afscheiden via poriën in de plasmamembraan; c altijd met tussenschakeling van G-eiwitten tot secretie worden aangezet; d niet spontaan actief zijn.

5.21

T2 De lever is een klier.

J/N

J/N

101

6 Neuronale impulsoverdracht Leerdoelen Na bestudering van dit hoofdstuk kan men de volgende vragen beantwoorden. 1 Waarvan is de voortgeleidingssnelheid van zenuwvezels afhankelijk? 2 Het cellichaam van een neuron in een netwerk ontvangt verschillende soorten invloeden. Welke zijn dat, hoe worden ze geïntegreerd en hoe bepalen ze de ontladingsfrequentie van dat neuron? 3 Hoe komt postsynaptische inhibitie tot stand en wat is de functionele betekenis daarvan voor de functie van het netwerk? 4 Er zijn op moleculair en cellulair niveau verschillende mogelijkheden van geheugenvorming. Welke zijn dat? Geef van twee mogelijkheden een uitgewerkte beschrijving. 5 Welke vormen van summatie treden op in interneuronale synapsen en wat is hun functionele betekenis? 6 Wat verstaat men onder plasticiteit van neuronen en wat is daarvan het nut? 7 Welke verschillen zijn er in de impulsoverdracht tussen neuronen en in een neuromusculaire overgang? 8 Wat verstaat men onder de trofische functie van neuronen? Op welk mechanisme berust die en wat is het gevolg van het verlies van deze functie? 9 Hoe komt presynaptische inhibitie tot stand en wat is de specifieke betekenis van dit mechanisme?

Benodigde voorkennis Hoofdstukken 3, 4 en 5.

6.1 Elektrische en chemische voortgeleiding in zenuwcellen Verschillende delen van het neuron zijn gespecialiseerd in verschillende functies Het zenuwstelsel is een orgaan dat zich over het gehele lichaam uitstrekt; het is bij uitstek geschikt voor snel transport van informatie. Men onderscheidt het centrale zenuwstelsel (CZS), de compacte weefselmassa binnen schedel en wervelkolom, en het uit talloze draadvormige zenuwen opgebouwde perifere zenuwstelsel (PZ). Beide delen bestaan uit prikkelbare cellen, de neuronen, en gespecialiseerde gliacellen. De neuronen zijn de prikkelbare elementen van het zenuwstelsel die zorgen voor opname, transport, opslag en afgifte van informatie, waardoor ze gespecialiseerd zijn in immateriële uitwisseling. De gliacellen vervullen daarbij verschillende ondersteunende taken. De werking van de neuronen kan worden onderverdeeld in vier basisfuncties die worden uitgevoerd door verschillende structuren in het neuron. Deze functies zijn: − receptie, het ontvangen van een elektrische of chemische invloed vanuit een zintuig- of zenuwcel. Het deel van het neuron dat daarin gespecialiseerd is vormt het receptieve deel; − integratie, het combineren van verschillende invloeden van

buitenaf die gezamenlijk bepalen of het neuron wel of niet tot ontlading zal komen; − conductie, voortgeleiding van de impuls over soms grote afstand; − transmissie, elektrische of chemische beïnvloeding van een of meer naburige zenuw-, spier- of kliercel(len). Receptie en integratie vinden plaats aan de uitlopers van het cellichaam, de dendrieten en in mindere mate op het cellichaam zelf (= soma) waar zich de kern en de meeste organellen bevinden, zoals een sterk ontwikkeld ruw endoplasmatisch reticulum (= nissl-substantie), golgi-complex en mitochondriën (figuur 6.1). Op submicroscopisch niveau is het dendrietoppervlak vaak weer vergroot door de aanwezigheid van uitsteeksels, de spinae. Daardoor overtreft het oppervlak van de dendrietmembraan dat van het cellichaam aanzienlijk, zodat de dendrieten doorgaans het grootste deel van de neuronale receptie verzorgen. Er zijn echter ook neuronen met geen of slechts weinig dendrieten. In de membraan van de dendrieten en het cellichaam bevinden zich de eiwitmoleculen die fungeren als receptoren en kanalen voor de signaalverwerking. Door binding met liganden kunnen deze de membraanpotentiaal verhogen of verlagen. Voor een snelle conductie, het voortgeleiden van een actiepotentiaal, heeft de membraan slechts enkele soorten spanninggestuurde kanalen nodig, in het bijzonder Na+- en K+-kanalen

102

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

Figuur 6.1 De verschillende functionele onderdelen van een neuron.

axon = neuriet dendriet knopen van Ranvier

myelineschede

dendrietuitsteeksel (spina) initieel segment (axonheuvel)

synapsen soma (cellichaam)

mergsegment (internodium)

transmissief deel

conductief deel

en een goed ontwikkelde Na+/K+-pomp. Per neuron is er slechts één uitloper die door een grote dichtheid van deze kanalen daarin is gespecialiseerd, het axon ofwel de neuriet, die tot meer dan 1 m lang kan zijn. De plaats waar het axon uit het cellichaam ontspringt noemt men de axonheuvel of het initiële segment. Het axon bevat weinig organellen; via een hoogontwikkeld systeem van microtubuli worden anabole producten van het cellichaam naar het einde van het axon vervoerd. Om de voortgeleidingssnelheid van de actiepotentiaal te verhogen zijn de axonen van veel neuronen omgeven door een isolerende laag, de myelineschede, die op regelmatige afstanden wordt onderbroken in de knopen van Ranvier (zie Intermezzo 6.1). De wijze waarop deze myelineschede de conductiesnelheid verhoogt bespreken wij later in dit hoofdstuk. Het axon geeft in zijn verloop soms zijtakken af, de collateralen, die naar ver verwijderde delen van het zenuwstelsel kunnen lopen. Het in transmissie gespecialiseerde deel bevindt zich aan het einde van het neuron, bij de synaps, de contactplaats met een

Intermezzo 6.1

S

Vorming van de myelineschede

Myeline is een mengsel van eiwit en lipiden dat sterk lijkt op het materiaal van plasmamembranen. Dat is niet verwonderlijk omdat de myelineschede wordt gevormd doordat bepaalde gliacellen zich een aantal malen om het axon heen winden (figuur 6.2). De myelineschede heeft op elektronenmicroscopisch niveau het uiterlijk van een doorgezaagde boomstam, waarbij elke ring het product is van één winding. De verschillende lagen van membraanmateriaal worden door specifieke bindingseiwitten aan elkaar gehecht zodat een stevige structuur ontstaat met een hoge elektrische weerstand. Tussen de myelinewindingen van naast elkaar liggende gliacellen blijft altijd een stukje axonmembraan vrij; dit zijn de knopen van Ranvier (zie figuur 6.1) die bij de impulsvoortgeleiding een essentiële rol vervullen. In het centrale zenuwstelsel, het deel van het zenuwstelsel

receptief deel

volgend neuron of een effectorcel. Daar gaat het axon over in een bundeltje submicroscopisch kleine takjes, dat het eindboompje (telodendrion) wordt genoemd. Elk takje heeft een blaasvormig einde, de synapsknop, waarmee de presynaptische membraan contact maakt met de subsynaptische membraan van de volgende (= postsynaptische) cel. Er zijn enkele plaatsen in het zenuwstelsel waar de interactie elektrisch verloopt, in dat geval bevat de synaps gap junctionkanalen (zie pag. 84), maar in veruit het grootste deel van de synapsen gebeurt dat chemisch. Daartoe bevatten de synapsknopjes een groot aantal met overdrachtsstof (neurotransmitter) gevulde vesikels die wachten op een signaal voor exocytose. Zoals wij reeds bij de bespreking van de klierwerking (zie pag. 95) aangaven, is een stijging van [Ca2+]i intermediair tussen het aankomen van de impuls en het vrijkomen van de transmitter. Het transmissiedeel van het neuron bevat daartoe spanningsafhankelijke Ca2+-kanalen.

dat binnen schedel en wervelkolom ligt, zijn de oligodendrocyten (zie pag. 167) de myelinevormende gliacellen. Één gliacel bouwt hier een internodium (= myelinesegment tussen twee knopen) rond verschillende axonen. Voor de axonen in het perifere zenuwstelsel, de lange zenuwen vanaf het centrale zenuwstelsel naar alle delen van het lichaam, wordt myeline geproduceerd door de cellen van Schwann. In dit deel van het zenuwstelsel is de verhouding één op één: elk gemyeliniseerd axon beschikt per internodium over één schwann-cel (figuur 6.2). De taak van de myelinevormende cellen is niet beëindigd als het neuron volgroeid is, want ook voor het onderhoud van de myelineschede, dat wil zeggen de vorming en afbraak van componenten, blijft de gliacel verantwoordelijk. Via gap junctions onderhoudt het cellichaam van de gliacel daarvoor een verbinding met de lagen van de schede. De cellen van Schwann bieden na beschadiging van een axon de mogelijkheid van herstel, een mogelijkheid die de oligodendrocyten in het centrale zenuwstelsel niet hebben.

6

103

NEURONALE IMPULSOVERDRACHT

A oligodendrocyt

knopen van Ranvier

myelineschede

cytoskeletfilament in axon

Figuur 6.2 Structuur en vorming van de myelineschede. A In het centrale zenuwstelsel: één oligodendrocyt vormt een internodium van verschillende axonen. B In het perifere zenuwstelsel bevat één axon één schwann-cel. Hier wordt tevens getoond hoe de gliacel een internodium opbouwt door zich een aantal malen om het axon te winden.

mitochondrion

B 4 3 1

2

axon

Daardoor zal in dit deel van het zenuwstelsel een doorgesneden axon niet meer herstellen, wat de basis vormt van de blijvende handicap na een dwarslaesie. Ook in het perifere zenuwstelsel zal na een zenuwdoorsnijding het deel van de axonen dat ten opzichte van het cellichaam perifeer van de doorsnijding ligt, afsterven en uiteenvallen. De schede

In het axon vindt elektrische impulsgeleiding en chemisch transport van stoffen plaats De elektrische voortgeleiding betreft de voortgeleiding van de actiepotentiaal. Het transport van stoffen, die gedeeltelijk in vesikels zijn opgeslagen, verloopt in twee richtingen in de lengte van het axon. Beide processen vereisen energie van de cel. De voortgeleiding van de actiepotentiaal vindt plaats via een lokale kringstroom die vanuit het reeds tot ontlading gekomen gebied de membraanpotentiaal van het aangrenzende, nog rusNa+ b a

- -

impulsvoortgeleidingsrichting

internodium

c

knoop van Ranvier + +

- -

- -

axon

tende, gebied verlaagt tot op de drempel voor de actiepotentiaal. Dit mechanisme is beschreven op pag. 73. In ongemyeliniseerde vezels, waarvan de axonen in groepen zijn ingebed in een cel van Schwann, verloopt deze voortgeleiding niet anders dan in skeletspiervezels; wij spreken hier van continue voortgeleiding. In gemyeliniseerde vezels, die tussen de knopen van Ranvier omgeven zijn door een isolerende laag van myeline, verloopt de voortgeleiding ogenschijnlijk totaal anders, waardoor de voortgeleidingssnelheid aanzienlijk groter kan zijn (figuur 6.3).

+ +

- + + + +

van Schwann, gevormd door de aangrenzende cellen van Schwann, blijft als een tunnel bestaan, zodat vanuit het intact gebleven centrale deel het axon weer langzaam kan uitgroeien. De cellen van Schwann geleiden de groei in de juiste richting en voorzien het nieuwe axon wederom van myeline.

- -

- -

+ +

+ +

Figuur 6.3 Schematische voorstelling van de sprongsgewijze voortgeleiding van de impuls over een gemyeliniseerde zenuwvezel. De actiepotentiaal heeft punt a bereikt, waardoor een kringstroom naar punt b ontstaat. Bij voldoende depolarisatie ter plaatse van b zal ook daar een actiepotentiaal optreden.

104

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

In deze vezels is de membraan alleen ter plaatse van de insnoering of knoop van Ranvier doorgankelijk voor ionen, daarbuiten werkt de myelineschede als een isolator. Dit leidt ertoe dat de passieve depolarisatie die via een kringstroom door de naderende actiepotentiaal wordt opgewekt, plaatsvindt op de afstand van de eerstvolgende knoop, dat is 1-2 mm verder. De actiepotentiaal slaat dus steeds 1-2 mm over en daarom spreken wij van sprongsgewijze (= saltatoire) voortgeleiding. Dit verklaart de veel grotere snelheid omdat de impuls over het axon ‘springt’. Voorwaarde is wel dat de sterkte van de kringstroom voldoende is om over de afstand van één internodium een supraliminale depolarisatie in de volgende knoop van Ranvier tot stand te brengen. Dit vereist een lage weerstand van het axon, dus een relatief grote diameter, en een hoge amplitude van de actiepotentiaal, waarin moet worden voorzien door een voldoende dichtheid van Na+-kanalen ter plaatse van de insnoeringen. Bovendien moet de elektrische capaciteit van de vezel voldoende laag zijn. Ook hierin wordt voorzien door de myelineschede, die door zijn werking als diëlektricum de capaciteit van de membraan aanzienlijk verlaagt. Als vuistregel kan gelden dat de snelheid van voortgeleiding in m/s gelijk is aan zesmaal de dikte van de vezel in μm. Doordat er veel variatie is in de dikte van axon en myelineschede en in de afstand tussen de knopen van Ranvier is er een grote verscheidenheid in voortgeleidingssnelheid, hetgeen heeft geleid tot verschillende indelingen van zenuwvezels (zie tabel 8.3). Het axonale transport is het transport van materiaal langs het axon (figuur 6.4). Vanuit het cellichaam gezien verloopt het transport heen en terug; het gaat dus om tweerichtingtransport. Men spreekt van antegraad (= naar het axoneinde) en retrograad (= terug) transport. Naar het axoneinde worden vooral door het ER in het cellichaam geproduceerde moleculen van transmitters of onderdelen daarvan vervoerd, die gedeeltelijk door het golgi-complex in vesikels zijn verpakt. Het retrograde transport brengt stoffen die aan het eind van het axon na vrijzetting weer zijn geresorbeerd terug naar het cellichaam voor hergebruik. De te transporteren materie bestaat uit overblijfselen van de synapsblaasjes die in het cellichaam opnieuw worden gebruikt (recycling) en stoffen die door het axoneinde zijn opgenomen. Dit laatste betreft onder andere verschillende groeifactoren die uit het interstitium worden gehaald en retrograad naar het cellichaam worden getransporteerd waar ze de eiwitsynthese stimuleren. Het transport gaat in beide richtingen sneller dan simpele diffusie, zodat er een mechanisme moet zijn voor een actieve voortstuwing. Bij het antegrade transport gaat het om twee vormen: een snel transport waardoor stoffen met een snel-

Intermezzo 6.2

M

Meting van de elektrische activiteit van neuronen en de voortgeleidingssnelheid

In hoofdstuk 4 bespraken wij een experiment (zie figuur 4.8) waarbij de membraanpotentiaal rechtstreeks kon wor-

synthese en assemblage in ER en golgi-complex

nucleus

recycling vesikel

kinesine microtubulus

antegraad transport

retrograad transport

opslag en exocytose endocytose

Figuur 6.4 Antegraad en retrograad axonaal transport. In de inzet wordt getoond hoe kinesine een vesikel langs een microtubulus beweegt.

heid van circa 40 cm/dag worden getransporteerd, en een veel langzamer transport met een snelheid van ongeveer 1 mm/dag. Het snelle antegrade transport verzorgt een stroom van synapsblaasjes en voorlopers van transmitterstoffen. Deze worden gebonden aan eiwit, het kinesine, dat vervolgens via een actief mechanisme het te transporteren materiaal in de lengterichting van het axon langs de microtubuli voort schuift. Het mechanisme lijkt op het mechanisme van de spiercontractie – dat wij in het volgende hoofdstuk zullen bespreken – inclusief de afhankelijkheid van de aanwezigheid van Ca2+-ionen. Het langzame antegrade transport betreft structurele componenten van de cel. Ook dit transport gaat toch nog sneller dan diffusie en kost energie; welk transportmechanisme hiervoor dient is onbekend. Het retrograde transport verloopt eveneens via het microtubulaire systeem.

den gemeten. Dit experiment werd uitgevoerd met een axon van een pijlstaartinktvis. Deze diersoort beschikt over buitengewoon dikke (ca. 0,5 mm) ongemyeliniseerde neuronen, waarin in de lengterichting een met een geleidende vloeistof gevuld glazen buisje (micro-elektrode) kan worden geschoven. Verbindt men de micro-elektrode met een spanningsmeter, en de andere ingang daarvan met een elektrode in de vloeistof buiten de vezel, dan kan de membraanpo-

6

105

NEURONALE IMPULSOVERDRACHT

tentiaal tijdens rust en na prikkeling worden gemeten. Het verloop van de aldus gemeten actiepotentiaal noemt men monofasisch. Met een kleinere uitvoering van deze microelektrode, met een puntdikte van minder dan 0,5 μm, is het mogelijk ook in cellichamen van neuronen van zoogdieren een meting uit te voeren. Op de activiteit van deze neuronen komen wij later terug. Eerst bespreken wij nog een andere, veel oudere methode extracellulaire draadelektroden

om de elektrische activiteit van neuronen te meten, namelijk met behulp van extracellulaire elektroden. Hiertoe brengt men als elektroden twee geleidende draadjes niet te ver van elkaar in contact met een bundel zenuwvezels van een perifere zenuw en wordt het spanningsverschil tussen de draadjes gemeten. In figuur 6.5 wordt deze meting toegepast, in combinatie met de intracellulaire spanningsmeting met een micro-elektrode. Het grote verschil tussen de

intracellulaire micro-elektrode

Figuur 6.5 Schematische voorstelling van een synchrone extraen intracellulaire afleiding van een actiepotentiaal uit een zenuw- of spiervezel. A De vezel wordt gestimuleerd. B De actiepotentiaal komt aan bij de eerste extracellulaire elektrode. C De actiepotentiaal komt aan bij de tweede extracellulaire elektrode en bij de micro-elektrode. D Extracellulair (links) en intracellulair (rechts) geregistreerde actiepotentiaal.

A -70 mV

extracellulaire elektrode

mV +

+

+

-

+

+

+

+

+

-

-

-

-

+

-

-

-

-

-

-

+

-

-

-

-

+ + + +

-

+

+

+

+

+

+

+

-

+

+

+

+

+

+

+

+

+

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

+

+

+

+

+

+

+

+

+

stimulus B -70 mV

mV +

+

+

+

+

+

-

-

-

-

-

-

-

-+

-

-

-

+

+

-+ + -

-

-

-

-

+

+

+

+

+

+

+

-

-

+

+

-

-

+

-

+++

+

+ +

-

-

-

-

-

-

-

-

+

+

+

+

+

+

-

+

+

-

+

-

-

-

-

-

+

+

+

+

C +20 mV

mV +

+

+

+

+

+

+

+

+

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

+

+

+

+

+

+

+

+

+

D

+

+

+

+- +

+

+

+

+

+

-

-

-

+

-

-

-

-

-

-

-

-

+

-

-

-

-

-

+

+

+

-

+

+

+

+

+

I extracellulaire afleiding

II intracellulaire afleiding

C 0 A

B

10 mV

0

100 mV A

B C

t difasisch

t monofasisch

106

extracellulaire en de intracellulaire meting is dat er extracellulair in rust geen potentiaalverschil wordt gemeten. In de figuur is aangegeven dat men met een intracellulaire meting dan de rustpotentiaal meet. Extracellulair is er wel wat te meten na prikkeling, als de voortgeleide actiepotentiaal eerst de ene elektrode en dan de andere passeert. Er ontstaat nu een dubbel signaal met eerst een opwaartse deflectie (= uitslag) en daarna een neerwaartse; deze registratie noemt men difasisch (figuur 6.5B en C). In figuur 6.5D is het verloop van de potentiaal zoals die extracellulair of intracellulair wordt gemeten, uitgezet tegen de tijd; dat gebeurde vroeger met een kathodestraaloscilloscoop, nu doorgaans met behulp van een computer. Bedenk wel dat de uitslag bij een intracellulaire meting meer dan tienmaal gro-

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

ter is dan bij een extracellulaire meting. Dat komt omdat het potentiaalverschil dat tijdens een actiepotentiaal aan de buitenzijde van de cel ontstaat slechts een fractie is van het verschil dat tijdens activiteit over de plasmamembraan wordt gemeten. Let er bovendien op dat bij een extracellulaire afleiding alleen tijdens het passeren van de actiepotentiaal een potentiaalverschil meetbaar is, terwijl er bij de intracellulaire meting ook in rust een potentiaalverschil (= de rustpotentiaal) kan worden geregistreerd. Bij de extracellulaire meting kan uit het korte tijdsinterval tussen de twee deflecties de voortgeleidingssnelheid van de actiepotentiaal worden berekend indien men de afstand tussen de twee elektroden door deze tijd deelt.

Samenvatting 1 De functies van een neuron omvatten: − receptie: door binding aan receptormoleculen in de membraan van dendrieten en cellichaam kunnen liganden de membraanpotentiaal verlagen of verhogen; − integratie: in dendrieten en soma wordt de invloed van talloze synapsen bij elkaar opgeteld; − conductie: in gemyeliniseerde zenuwvezels vindt de voortgeleiding sprongsgewijs plaats, van knoop naar knoop. Daardoor is de voortgeleidingssnelheid tot honderdmaal hoger dan in ongemyeliniseerde vezels; − transmissie: door exocytose wordt de neurotransmitter in de synapsspleet gebracht. Daarna bereikt deze door diffusie de postsynaptische membraan waar zich de bijpassende receptoren bevinden. 2 Naast de elektrische voortgeleiding is er in het axon ook chemisch transport. De axonale stroming vanaf het soma (antegraad) omvat een snel transport van voornamelijk transmitters en een traag transport van structuurelementen. Het retrograde transport vervoert voor hergebruik restanten van synapsblaasjes en geresorbeerde neurotransmitters en groeifactoren. 3 De elektrische activiteit van neuronen kan zowel intracellulair als extracellulair worden gemeten. In het eerste geval is zowel de rust- als de actiepotentiaal meetbaar, de laatste als een monofasisch signaal. Met extracellulaire middelen is alleen de actiepotentiaal te meten, die dan een difasisch signaal oplevert.

6.2 Chemische interactie tussen neuronen: transmitters en receptoren Door hun talrijke synaptische verbindingen vormen neuronen complexe netwerken De neuriet van de meeste neuronen vertoont aan zijn einde een intensieve vertakking. Het aldus gevormde eindboompje kan meer dan duizend takjes bevatten, met aan elk einde een synapsknop. Deze synapsknopjes zijn verspreid over meerdere, soms vele volgende neuronen, zodat de invloed van het neuron vóór de synapsovergang, dat wij aanduiden als het presynaptische neuron, zich verdeelt over vele doelwitcellen: de postsynaptische neuronen. Dit noemt men divergentie. Omgekeerd zijn op dendrieten en soma van elk neuron in het CZS synapsknopjes gehecht van meerdere, soms honderden presynaptische neuronen. Dit samenkomen van invloeden op één postsynaptisch neuron heet convergentie. Door deze schakelingen gedraagt een neuronaal systeem zich als een netwerk waarin een impuls een groot aantal verschillende wegen kan volgen. Welke weg op een

bepaald moment wordt genomen hangt af van de momentane toestand van de synapsen in het netwerk. Om ons de gebeurtenissen in een neuronaal netwerk enigermate voor te stellen, kunnen wij ons bedienen van het volgende model. De informatie die het netwerk moet bewerken en doorgeven bestaat uit reeksen actiepotentialen, waarvan wel de frequentie maar niet de amplitude kan worden gevarieerd. Men neemt overigens aan dat naast de frequentie van de impulsen ook het ritme, dus het patroon van intervalwisselingen in de tijd, informatie kan bevatten. Hoe het ook zij, de door te geven informatie is eenvoudig en het neuron kan worden voorgesteld als een schakelaar die maar twee standen kent: aan (= 1) en uit (= 0). Dat met deze eenvoudige elementen het netwerk toch zulke complexe waarnemingen kan doen en moeilijke handelingen kan besturen, berust op het feit dat de hoeveelheid informatie die per neuron wordt overgedragen nauwkeurig kan worden geregeld. Dat is mogelijk doordat er exciterende synapsen zijn die het postsynaptische neuron tot ontlading kunnen brengen (0 → 1), en inhiberende die het postsynaptische neuron daar juist van afhouden. Bovendien zijn er korte- en langetermijninvloeden die de effectiviteit van de synapsoverdracht kunnen moduleren, eigenschappen die aan de

6

107

NEURONALE IMPULSOVERDRACHT

interactie van neuronen een geheugenfunctie geven. Voor de korte termijn betreft dit een verandering in de overdrachtsfunctie van de synaps waardoor zijn gevoeligheid voor inkomende impulsen wordt vergroot: potentiëring. Voor de lange termijn gaat het om meer structurele veranderingen die resulteren in specifieke eiwitvorming en nieuwvorming van synapsovergangen: neuronale plasticiteit. De synapsactiviteit die op een bepaald moment plaatsvindt, kan daardoor de weg banen voor daarna komende informatie. Bij de bespreking van leren en geheugen komen wij hierop terug (zie pag. 28). Het omgekeerde, blokkering van een weg na een periode van activiteit, komt eveneens voor. Dit alles zorgt ervoor dat de synaps het meest flexibele deel van het neuronale netwerk is, dat bovendien meer dan andere delen toegankelijk is voor beïnvloeding door geneesmiddelen.

Exciterende en inhiberende neuronen zijn wat vorm betreft aan elkaar gelijk Het verschil in werking tussen exciterende en inhiberende neuronen berust op een verschil in transmitters die zich in de membraan van het postsynaptische neuron uiteraard ook aan verschillende receptoren zullen hechten. De structuur van deze neuronen en hun synapsen is echter gelijk, zodat morfologisch geen onderscheid kan worden gemaakt. Wel is het als regel zo dat een neuron in al zijn synapsen dezelfde transmitter(s) afgeeft, zodat een neuron ofwel een exciterende ofwel een inhiberende invloed op de postsynaptische neuronen zal uitoefenen. Een synaps is het contact tussen een synapsknopje aan het einde van een tak van het eindboompje en de postsynaptische membraan van de volgende cel. In de synapsknop bevinden zich naast mitochondriën vooral veel synapsblaasjes: ronde tot ovale door een membraan begrensde vesikels met een diameter van 40-65 nm. Deze blaasjes zijn met hun inhoud, die hoofdzakelijk uit transmitter bestaat, door het axonale transportsysteem naar het zenuwuiteinde gevoerd. Het synapsknopje ligt tegen de membraan van het postsynaptische neuron, maar er blijft tussen de membraan van het knopje en die van de doelwitcel een synapsspleet van ten minste 20 nm die door de transmitter moet

worden overbrugd. Naar de plaats van de synaps op het postsynaptische neuron onderscheidt men de volgende typen synapsen: axodendritische synapsen, met de synaps op de membraan van een dendriet gehecht, axosomatische synapsen, met de synaps op het cellichaam, en axoaxonale synapsen, waarbij de synapsknop aan het zenuwuiteinde is gehecht, vlak voor de synapsknop (figuur 6.6). Deze laatste structuur is de basis voor de presynaptische inhibitie die wij later zullen bespreken. Ter plaatse van de synaps is de membraan van het postsynaptische neuron verdikt door de aanwezigheid van specifieke receptoreiwitten, kanaaleiwitten en enzymen voor de afbraak van de transmitters. De werking van chemische synapsen werd reeds in hoofdstuk 5 (zie pag. 86) in zes stappen besproken. Kort samengevat gaat het om: − vorming van de transmitter en opslag in vesikels in het cellichaam; − transport van de vesikels door het axonale transportsysteem naar het zenuweinde; − exocytose, na influx van Ca2+-ionen en versmelting van vesikels met de celmembraan; − diffusie van de transmitter door de synapsspleet; − binding aan de receptor en inductie van een effect; − afbraak of resorptie van de transmitter. De aard van het effect wordt bepaald door het type transmitter en de bijpassende receptor. Deze kan rechtstreeks gekoppeld zijn aan een ionenkanaal, zoals dat bij snelwerkende exciterende en inhiberende transmitters het geval is, of effectief zijn via G-eiwitactivering en de vorming van een second messenger, hetgeen als regel een wat trager en langduriger effect oplevert.

Neuronen gebruiken verschillende neurotransmitters voor neuronale communicatie In het CZS en PZS komen tientallen neurotransmitters voor die meer dan honderd verschillende soorten neurotransmitterreceptoren activeren. De combinaties van neurotransmitters en hun

spina

Figuur 6.6 Verschillende typen synapsen op één neuron.

axospinaal axoaxonaal

soma

axosomatisch vesikels

axodendritisch

microtubuli

mitochondrion postsynaptische verdikking

108

bijbehorende receptoren worden neurotransmittersystemen genoemd. Het aantal bekende (neuro)transmitters in het zenuwstelsel neemt jaarlijks toe; van sommige is inmiddels wel de aanwezigheid vastgesteld, maar nog niet de functie. Het merendeel van de neurotransmitters bestaat uit organische stoffen die dienst doen als intermediair bij het celmetabolisme. Voorts blijkt steeds vaker dat stoffen die in het verleden werden ontdekt als perifeer geproduceerd hormoon, ook in het zenuwstelsel worden gemaakt en daar de rol van transmitter vervullen. De neurotransmitters kunnen gegroepeerd worden naar hun chemische aard (tabel 6.1). − Esters. Hiertoe behoort als enige acetylcholine (ACh), een ester (= verbinding) van choline met azijnzuur. Het is de meest universele transmitter, die exciterend of inhiberend werkt, afhankelijk van de receptor. De transmitter wordt snel onwerkzaam gemaakt door splitsing door het enzym acetylcholinesterase (AChE), dat dicht bij de receptor in de membraan van de doelwitcel aanwezig is, maar ook in het bloed voorkomt (= pseudo-AChE). Daardoor wordt de verspreiding door het lichaam tegengegaan. Het enzym wordt geblokkeerd door AChE-remmers die in veel insecticiden voorkomen. Acetylcholine werkt op nicotinereceptoren (receptorkanalen) en op muscarinereceptoren, die via G-eiwitten intracellulaire biochemische cascades activeren. − Biogene aminen, die één of twee aminogroepen bevatten. Als monoaminen onderscheidt men binnen deze groep noradrenaline en dopamine, die men samen met adrenaline, het hormoon uit het bijniermerg, aanduidt als catecholaminen. Deze worden vooral onwerkzaam gemaakt door resorptie uit de synapsspleet voor hergebruik. Dit mechanisme, dat ook effectief is voor verschillende van de hierna te bespreken transmitters, komt tot stand door verschillende als transporter fungerende eiwitten. Voor de catecholaminen en sommige van de hierna te bespreken transmitters is dat een cotransporter met Na+- en Cl–-ionen. Bovendien kan de werking van catecholaminen worden opgeheven door oxidatie door het enzym monoamino-oxidase (MAO) of methylering door het enzym catechol-O-methyltransferase (COMT). Tot de biogene aminen behoren voorts serotonine, dat twee aminogroepen bevat, en histamine, dat er drie heeft. Serotonine wordt op dezelfde wijze als de catecholaminen onwerkzaam gemaakt. Histamine verliest zijn werking door de inwerking van verschillende andere enzymen. De biogene aminen werken hoofdzakelijk op een grote groep verschillende G-eiwit gekoppelde receptoren. Alleen serotonine kan ook een receptorkanaal activeren. − Aminozuren. Er zijn twee exciterende en twee inhiberende aminozuren. Van de exciterende is glutamaat veruit het belangrijkste omdat hiervoor in vele delen van het zenuwstelsel receptoren te vinden zijn. Men schat dat 75% van de prikkeloverdracht in neuronale synapsen via deze transmitter verloopt. In de motorische en visuele schors van de grote hersenen werkt ook het aminozuur aspartaat als exciterende transmitter. Glutamaat wordt voor een groot deel geresorbeerd door de gliacellen, met behulp van een Na+/K+-afhankelijk secundair actief transportsysteem. Wanneer de Na+-concentratiegradiënt minder wordt, zoals bij een zuurstoftekort in de hersenen gebeurt, hoopt glutaminezuur zich op in de extra-

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

cellulaire ruimte. De sterke excitatie van neuronen die daarvan het gevolg is, kan deze neuronen onherstelbaar beschadigen. Een belangrijk deel van de exciterende werking van glutamaat wordt veroorzaakt door de activering van kanaalreceptoren. Daarnaast activeert glutamaat ook een grote familie van G-proteïnegekoppelde (metabotrope) glumaatreceptoren. De belangrijkste inhiberende transmitter in de hersenen is het aminozuur gamma-aminoboterzuur (GABA); voor de lagere delen van het CZS, hersenstam en ruggenmerg, vervult het aminozuur glycine deze rol. GABA wordt uit glutamaat gevormd door het enzym glutamaatdecarboxylase (GAD). Het enzym GABA-transaminase (GABA-T) zorgt voor afbraak. Bovendien vindt er resorptie plaats via het Na+/Clafhankelijke transport. Door activering van GABA-receptorkanalen veroorzaakt GABA hyperpolarisatie door instroom van negatief geladen chloride-ionen. Daarnaast activeert GABA ook G-eiwitgekoppelde receptoren die eveneens een remmende werking op neuronale activiteit hebben. Glycine is het kleinste aminozuur en daardoor uitstekend geschikt als snel diffunderende transmitter. Ook hiervan vindt resorptie plaats door de Na+/Cl-afhankelijke transportcarrier. − Peptiden zijn ketens van een beperkt aantal aminozuren; daarom spreekt men ook wel van oligopeptiden. Het gaat hier om tientallen zeer verschillend gebouwde stoffen die op bepaalde plaatsen in het zenuwstelsel worden gevonden, vaak zonder dat het werkingsmechanisme of de wijze van onwerkzaam maken bekend is. In tabel 6.1 geven wij enkele voorbeelden, waaronder een aantal peptiden die reeds lang als spijsverteringshormonen bekend waren. Inmiddels is duidelijk dat een en dezelfde stof als transmitter compleet andere effecten kan hebben dan als hormoon. In het algemeen geldt dat niet de stof zelf, maar de receptor en het daaraan gekoppelde signaaltransductiesysteem bepalen welk effect de afgifte van de transmitter zal hebben. Naast de neurotransmitters die actief via neuronale synapsen worden afgegeven zijn er signaalstoffen die tijdens metabole processen vrijkomen: − Purinen. Een belangrijke groep neurotransmitters wordt gevormd door de purinederivaten; dit zijn ATP en zijn metabolieten zoals adenosine die samen het purinerge systeem vormen. Terwijl de belangrijkste functie van ATP de intracellulaire overdracht van energie is, dient deze stof ook als neurotransmitter. ATP activeert zowel receptorkanalen als G-eiwitgekoppelde receptoren. Adenosine, een van de metabolieten van ATP, komt vrij tijdens intensief energieverbruik en heeft via adenosinereceptoren een belangrijke beschermende werking op neuronen. Adenosine wordt echter niet specifiek in synapsen vrijgezet en mag als zodanig niet als neurotransmitter beschouwd worden. − Stikstofmonoxide (NO). Eén van de bijzonderste neurotransmitters is het gas NO, dat door neuronen bij de omzetting van het aminozuur L-arginine naar citrulline gevormd wordt. NO wordt zowel door pre- als postsynaptische neuronen gesynthetiseerd en werkt na vrijzetting door diffusie zowel aan het pre- als het postsynaptische deel van de synaps. Na vrijzetting wordt NO zeer snel omgezet en is daardoor letterlijk een zeer vluchtige neurotransmitter.

6

109

NEURONALE IMPULSOVERDRACHT

Er zijn zeer veel verschillende receptoren, veel transmitters, maar slechts weinig second messengers In tabel 6.1 zijn van enkele van de hierboven genoemde transmitters meer in detail de receptoren, second messengers en kanaaleffecten weergegeven. Hieruit blijkt dat er voor de meeste transmitters verschillende typen (en eventueel zelfs subtypen) receptoren bestaan, vaak verspreid over verschillende weefsels, maar soms ook in hetzelfde weefsel gelokaliseerd. Een belangrijk voorbeeld hiervan zijn de receptoren voor acetylcholine, waarvan twee hoofdtypen bestaan: de N- en Mreceptoren, die ieder weer een aantal subtypen omvatten. De typeaanduiding is afkomstig van twee stoffen waarmee ze kunnen worden onderscheiden, nicotine voor de N-receptoren en muscarine, een paddenstoelengif, voor de M-receptoren. De Nreceptoren maken deel uit van acetylcholinegestuurde kanalen die te vinden zijn in de motorische eindplaat van skeletspieren, in de membraan van de postganglionaire neuronen in vegetatieve ganglia en in cholinerge neuronen in het CZS. Deze kanalen laten verschillende kationen door, waardoor het effect een depolarisatie van de membraan is. Acetylcholine werkt rechtstreeks op het receptorkanaalcomplex; de werking is daardoor snel en altijd exciterend. De werking wordt geblokkeerd door curare (zie intermezzo 6.5). De M-receptoren bevinden zich in de

membraan van spier- en kliercellen die door ACh worden aangezet of geremd. Het effect wordt indirect bereikt, via G-eiwitten met de daaraan gekoppelde signaaltransductie, het treedt langzamer op dan de directe werking en het kan zowel exciterend als inhiberend zijn. Gezien het brede scala van receptoren in het organisme is het verwonderlijk dat slechts een klein aantal second messengers van belang is. Naast de reeds genoemde c(yclisch)AMP, Ip3 en DAG (zie pag. 89) kunnen nog cGMP, PIP, IP4 en Ca2+-ionen worden vermeld, die eveneens vaak als second messenger optreden. De reden van dit ogenschijnlijk overmatig complexe systeem is dat door de selectieve expressie van receptoren in bepaalde weefsels de vorming van een second messenger zeer nauwkeurig kan worden beperkt tot die cellen die over de betrokken receptormoleculen beschikken. Zo kunnen bijvoorbeeld een vergroting van het geleidingsvermogen voor Na+ionen en de daardoor veroorzaakte depolarisatie door acetylcholine worden beperkt tot de cellen die over de receptoren beschikken voor de betreffende transmitter. Hoe groter het aantal typen receptoren, hoe fijner de afstemming kan zijn. Deze veelvuldigheid van receptortypen maakt het ook mogelijk dat geneesmiddelen die op de receptorfunctie aangrijpen, hun werking uitsluitend richten op een bepaald weefsel of op een bepaald celtype.

Tabel 6.1 Neurotransmitters

neurotransmitter

receptor

functie

productieplaats

klinische eigenschappen

acetylcholine

nicotine (N)

snel exciterend, direct op niet-specifieke kationenkanalen

CZS, neuromusculaire verbin- blokkering door curare ding, ganglia van vegetatief veroorzaakt spierverlamming zenuwstelsel

muscarine (M)

langzaam exciterend of inhiberend, indirect via G-eiwitten

parasympathische post ganglionaire vezels

blokkering door atropine veroorzaakt o.a. hartversnellingen verlies van spijsverteringsfuncties

noradrenaline

α- en β-adrenoceptoren

langzaam exciterend of inhiberend, indirect via G-eiwitten

CZS, i.h.b. reticulaire formatie, limbisch systeem, cortex; orthosympathische postganglionaire vezels

versterkte afgifte bij geestelijke of lichamelijke activiteit; blokkering door specifieke α- en β-blokkers

dopamine

verschillende dopamine- langzaam exciterend in CZS; (D-)receptoren mogelijk inhiberend in orthosympathische ganglia; indirect via G-eiwitten

CZS, i.h.b. hypothalamus en extrapiramidale motorische banen

tekort veroorzaakt ziekte van Parkinson; blokkering van resorptie en hergebruik door cocaïne

langzame transmissie, indirect via G-eiwit

verspreid in CZS, en vegetatief zenuwstelsel

van invloed op slaap, eetlust en stemmingen

snel exciterend via 5-HT3-receptorkanalen

spijsverteringskanaal

blokkering (bijv. door LSD) kan angstgevoel verminderen

biogene aminen

serotonine verschillende (5-hydroxytryptamine 5-HT-receptoren = 5-HT)

110

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

Tabel 6.1 Neurotransmitters (vervolg)

neurotransmitter

receptor

functie

productieplaats

klinische eigenschappen

histamine

histamine(H1-3-)receptoren

langzaam exciterend, indirect via G-eiwitten

CZS, neuronen waaieren uit vanuit hypothalamus

van invloed op o.a. pijngevoel, seksuele opwinding, bloeddruk

mestcellen

ontstekingsmediator

snel exciterend, direct op nietspecifieke kationen kanalen langzaam exciterend, direct op Ca2+-kanalen

algemene exciterende transmitter in CZS hersenen, basale ganglia, vooral in hippocampus

verzorgt 75% van de transmissie in de hersenen belangrijke functie bij geheugenvorming

langzame transmissie, indirect via G-eiwitten

hippocampus, cerebellum

trage veranderingen van synapsfunctie (plasticiteit)

snel inhiberend rechtstreeks op Cl-kanalen

algemene inhiberende transmitter in CZS

werking wordt versterkt door benzodiazepinen (Valium); blokkering door strychnine dat convulsies veroorzaakt

langzaam inhiberend, indirect via G-eiwitten opening van K+-kanalen

algemene inhiberende werking in CZS

glycinereceptor

snel inhiberend, direct effect op Cl-kanalen

algemene inhiberende transmitter in CZS

werking versterkt die van GABA

NMDA-receptor

langzaam exciterend op Ca2+-kanalen

hersenen, basale ganglia, hippocampus

binding aan receptor opent weg voor glutamaat

aminozuren glutamaat

ionotrope receptoren – AMPA-receptor – NMDA-receptor

metabotrope receptoren

gamma-aminoboterzuur (GABA)

ionotrope receptoren – GABAA-receptor

metabotrope receptoren – GABAB-receptoren

glycine

peptiden (kleine selectie) substance-P

substance-P-receptor

langzame excitatie, indirect via G-eiwitten

sensorische neuronen in peri- transmitter in zenuwbaan voor fere zenuwen, delen van pijnsensatie hersenstam

opioïde peptiden(endorfinen, enkefalinen)

opiaatreceptoren type μ

langzame inhibitie, indirecte opening van K-kanalen via G-eiwitten

verspreid in centraal en perifeer zenuwstelsel

opium imiteert de werking van deze transmitters door zich aan dezelfde receptor te binden

type δ en κ

langzame inhibitie, indirecte sluiting van Ca2+-kanalen via G-eiwitten verspreid in CZS, i.h.b. in de hypothalamus

deze hormonen zijn eerst zijn gevonden in het spijsverteringskanaal, waar ze specifieke functies uitoefenen; inmiddels zijn ze ook aangetroffen in weefsel van hersenen en hersenstam

‘spijsverteringsspecifieke receptoren hormonen’ – cholecystokinineoctapeptide (CCK) – vasoactive intestinal polypeptide (VIP) – gastrine – secretine – motiline

functie onbekend

6

NEURONALE IMPULSOVERDRACHT

111

Samenvatting 1 Er bestaat een groot aantal neurotransmitters die verspreid over het zenuwstelsel de interneuronale interactie tot stand brengen. Ze kunnen worden onderverdeeld in: − esters, met als enige representant acetylcholine dat onwerkzaam wordt gemaakt door splitsing via acetylcholinesterase; − biogene aminen, waaronder de monoaminen noradrenaline en dopamine, serotonine met twee aminogroepen en histamine met drie aminogroepen. Deze transmitters worden voornamelijk onwerkzaam gemaakt door reabsorptie in het presynaptische neuron; sommige ook door enzymatische splitsing; − aminozuren, met als belangrijkste exciterende transmitter glutaminezuur en inhiberende transmitters gamma-aminoboterzuur (GABA) en glycine. Ze worden onwerkzaam door reabsorptie of enzymatische splitsing; − peptiden, met meestal relatief weinig aminozuren om snelle diffusie mogelijk te maken. Er zijn tientallen verschillende peptidentransmitters; sommige zijn ook als hormoon bekend. 2 Behalve de transmitters die specifiek via synapsen worden overgedragen zijn er signaalstoffen die buiten de synapsspleet worden afgegeven en de activiteit van aangrenzende cellen beïnvloeden. De belangrijkste zijn de purinen waaronder ATP en adenosine, en stikstofmonoxide (NO). 3 Het aantal receptortypen is nog groter dan het aantal neurotransmitters, zodat er voor sommige transmitters een aantal verschillende receptoren is met een verschillend effect. Voorbeelden zijn acetylcholine met de nicotine- (N-) en muscarine- (M-) receptoren en noradrenaline met de α- en β-receptoren die men nog verder onderverdeelt in subtypen. Er bestaan per receptortype specifieke blokkerende stoffen.

6.3 Transmissie in synapsen en daarbuiten Er is snelle en langzame transmissie Transmissie betekent eigenlijk overbrengen. Tussen neuronen betekent dit dat een neuron de werking van een ander, meestal een naastgelegen neuron beïnvloedt. Het effect van de beïnvloeding is dat dit volgende neuron ontlaadt of juist moeilijker tot ontlading kan worden gebracht dan zonder de invloed van de transmitter. Vaak werkt de transmissie zeer snel en zeer lokaal, alleen van het ene, presynaptische neuron op het aangrenzende, postsynaptische. Dit is snelle transmissie, waaronder wij een synapswerking verstaan die een latentietijd (= inwerkingstijd) heeft van slechts één tot enkele ms en waarvan de transmitter ook weer snel onwerkzaam wordt gemaakt. Als regel zal de transmitter rechtstreeks inwerken op een receptorkanaalcombinatie en niet via een door een G-eiwit gestuurde secondmessengercascade. Deze transmissie bedient zich van kortdurende potentiaalveranderingen in het postsynaptische neuron, die wij later in dit hoofdstuk in detail zullen beschrijven. Deze veranderingen ontstaan in de geactiveerde synapsen en worden over slechts korte afstand passief voortgeleid. Depolariserende potentialen bereiken eventueel de drempel voor het optreden van de actiepotentiaal in het postsynaptische neuron zodat ze de impuls kunnen overdragen; deze synapspotentiaal noemen wij daarom exciterend. Er is ook een tegengestelde potentiaalverandering mogelijk die een impulsoverdracht juist tegenwerkt; deze noemen wij daarom remmend ofwel inhiberend. Dit betreft echter slechts een beperkt deel van de interactie tussen neuronen. Complexer, maar minstens even belangrijk is de trager opkomende en langer aanhoudende inwerking van neuronen op elkaar en op effectorweefsels, die wij samenvatten met de term langzame transmissie. De effecten daarvan noemt men ook wel neuromodulatie; de stoffen die deze effecten tot stand bren-

gen zijn neuromodulatoren. Het vermogen van het zenuwstelsel zijn eigenschappen aan te passen aan een veranderende omgeving noemt men plasticiteit; in dit complexe proces neemt de werking van deze neuromodulatoren een belangrijke plaats in. Langzame transmissie heeft de volgende kenmerken. − Het proces is van langere duur, de latentietijd bedraagt enkele seconden of langer. Datzelfde geldt voor de duur van het effect dat van enkele tienden van een seconde tot vele minuten kan aanhouden. − Het effect komt indirect tot stand, vaak via een door een G-eiwit gestuurd secondmessenger-cascadesysteem. − De transmitter, doorgaans een peptide, wordt niet ter plaatse afgebroken maar wordt onwerkzaam door resorptie door de producerende cel, of door wegwassen uit de extracellulaire ruimte en afbraak of resorptie elders in het lichaam. − De afgifte van de transmitter treedt soms op als cotransmitter met een transmitter die snelle transmissie tot stand brengt. Een bekend voorbeeld is de gelijktijdige afgifte van het ‘vasoactive intestinal peptide’ (VIP) en acetylcholine door parasympathische zenuweinden. − De receptoren liggen in dendrieten en cellichamen ook buiten de subsynaptische membraan (= membraan onder synapsknopjes), zodat deze ook bereikt kunnen worden vanuit de extracellulaire vloeistof. − Snelle transmissie beperkt zich tot het openen van kanalen; door langzame transmissie kunnen ook kanalen gesloten worden. Zo kan een langdurige depolarisatie worden opgewekt door gedeeltelijke sluiting van de K+-kanalen die normaliter de rustpotentiaal dicht bij de K+-evenwichtspotentiaal houden. Het optreden van langzame transmissie, die de prikkelbaarheid van het cellichaam van een zenuwcel langdurig verhoogt of verlaagt, verklaart de werking van vele transmitters en hormonen als neuromodulatoren. In het cellichaam vindt de integratie van de synaptische en buiten-synaptische invloeden plaats. De verandering die de membraanpotentiaal in het initiële segment van

112

het neuron ondergaat bepaalt uiteindelijk of het neuron tot ontlading zal komen en zijn invloed op volgende neuronen zal uitoefenen of dat het stil blijft. Hierna bespreken wij eerst gedetailleerd de mechanismen die de basis vormen van de snelle transmissie.

Facilitatie is de opstap naar excitatie Synapsen die in het postsynaptische neuron een depolarisatie oproepen, noemen wij exciterende synapsen. Hun synapsblaasjes bevatten een exciterende transmitter. Binnen het CZS is dat in de eerste plaats glutaminezuur; in het perifere zenuwstelsel is dat vooral acetylcholine. Beide transmitters werken snel doordat hun receptoren rechtstreeks niet-selectieve kationenkanalen openen. Het gevolg van deze inwerking is dat er een versterkte membraanstroom ontstaat van alle belangrijke kationen. Vergeleken met de situatie in rust betekent dit vooral een toename van de instroom van Na+ en Ca2+, dus van depolariserende ionen, die de versterkte uitstroom van K+-ionen overvleugelen. Deze depolarisatie treedt lokaal op, alleen daar waar de transmitter zich kan binden aan de kanaalreceptoren. Deze lokale depolarisatie noemt men de exciterende postsynaptische potentiaal (EPSP) (figuur 6.7). Dit is de algemene respons in een postsynaptisch neuron op prikkeling van exciterende presynaptische zenuweinden. De EPSP heeft de volgende kenmerken. − De mate van depolarisatie is afhankelijk van het aantal receptormoleculen dat tegelijkertijd een binding heeft met een transmittermolecuul. De hoeveelheid transmitter die bij één actiepotentiaal uit één synapsknop vrijkomt, is zeer gering. De daardoor veroorzaakte EPSP is slechts circa 0,4 mV hoog en bereikt de top enkele ms na de vrijmaking van transmittersubstantie. De potentiaaldaling verdwijnt geleidelijk in de loop van circa 15 ms, de tijd die nodig is om de transmitter onwerkzaam te maken. − De EPSP wordt alleen passief door een lokale kringstroom naar de omliggende celmembraan voortgeleid (zie pag. 74). Dat betekent voortgeleiding met verlies, waarbij vanaf de geactiveerde synapsknop het potentiaaleffect snel minder wordt. − De EPSP brengt de membraanpotentiaal dichter bij de drempel voor het optreden van een actiepotentiaal en heeft daardoor een prikkelbaarheidverhogende invloed. Anders gezegd: tijdens een EPSP is de hoeveelheid energie die nodig is om een actiepotentiaal op te wekken minder. Deze prikkelbaarheidverhogende werking noemt men facilitatie (= vergemakkelijking). − De EPSP is een variabele potentiaal omdat de mate van depolarisatie rechtstreeks wordt bepaald door het aantal gebonden receptoren, dat weer afhangt van de transmitterconcentratie in de synapsspleet. Daarvan maakt het zenuwstelsel veelvuldig gebruik door deze concentratie te variëren. Als het depolariserende effect van een EPSP toeneemt, noemt men dat summatie (= optelling), waarvan twee typen bestaan: • summatie in tijd: temporele summatie. Hierbij komt de concentratieverhoging tot stand doordat de transmitter sneller wordt vrijgemaakt dan afgebroken, zodat hij zich in

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

de synapsspleet ophoopt. Dit wordt bereikt doordat het presynaptische neuron snel achter elkaar vuurt (figuur 6.7A). Omdat de werking van de transmitter ongeveer 15 ms aanhoudt en de refractaire periode van het zenuweinde slechts 2 ms duurt, kan aldus de transmitterconcentratie in de synapsspleet worden verhoogd; • summatie op afstand: spatiële summatie, waarmee men het effect bedoelt dat optreedt indien een aantal bij elkaar liggende synapsknopjes tegelijk wordt geactiveerd (figuur 6.7B). De transmitterconcentratie wordt ook dan verhoogd en dus ook het depolariserende effect. Deze laatste vorm van summatie treedt voor een deel vanzelf op omdat één presynaptisch neuron als regel met een aantal synapsknopjes contact maakt met één postsynaptisch neuron. Temporele en spatiële summatie treden tegelijk op indien zo’n presynaptisch neuron een aantal keren snel achter elkaar vuurt. − Als er voldoende summatie is zal de EPSP de drempel voor het optreden van een actiepotentiaal kunnen overschrijden. Dan worden, zoals wij eerder beschreven (zie pag. 66 e.v.), voldoende spanningsafhankelijke Na+-kanalen geopend om een regeneratieve depolarisatie te starten. Deze kanalen zijn in de membraan van soma en dendrieten evenwel schaars aanwezig. Pas in het eerste stuk van het axon, het initiële segment (= axonheuvel) is de dichtheid groot. Dit heeft tot gevolg dat op deze plaats de drempel voor het ontstaan van de actiepotentiaal dichter bij de rustpotentiaal ligt dan in het soma. Dit valt te begrijpen indien men zich realiseert dat voor een voldoende inwaartse stroom er een aantal Na+-kanalen tegelijk geopend moet worden. Niet alle kanalen hebben dezelfde drempel; de kanalen met de laagste drempel zullen bij een geleidelijke potentiaaldaling het eerst worden geopend. Hoe meer kanalen de membraan op een bepaalde plaats bevat, hoe groter ook de fractie kanalen met een relatief lage drempel zodat dáár de actiepotentiaal ontstaat; in het neuron is dat in het initiële segment. Van daaruit gaat de actiepotentiaal zowel verder langs de neuriet (antegrade geleiding) als terug naar soma en dendrieten (retrograde geleiding). De actiepotentiaal gemeten in het soma vertoont daardoor drie toppen (trifasisch verloop). De eerste top aan de voet is de EPSP, de tweede snelle opslag is de ontlading van het initiële segment, de derde en laatste top is de ontlading van de somamembraan zelf (figuur 6.7A).

Er zijn verschillende mogelijkheden voor inhibitie: pre- en postsynaptisch, snel of langzaam Het zenuwstelsel beschikt over uitgebreide mogelijkheden om exciterende invloeden onwerkzaam te maken. Dat dit nodig is blijkt indien dit systeem onvoldoende functioneert. Op het sensibele vlak treden dan allerlei ongewenste (en onaangename) sensaties op; op het motorisch vlak kunnen spierverstijving en verschillende vormen van onwillekeurige bewegingen het gevolg zijn. Blijkbaar komt het op grote schaal voor dat in het zenuwstelsel ongewenste exciterende impulsen binnenkomen of ontstaan die door inhibitie moeten worden onderdrukt. Deze

6

113

NEURONALE IMPULSOVERDRACHT

A temporele summatie soma

initieel segment

membraanpotentiaal

soma

1 herhaalde 2 activatie 3

Figuur 6.7 Postsynaptische temporele (A) en spatiële (B) summatie. De EPSP wordt vergroot door optelling van respectievelijk snel na elkaar aan dezelfde exciterende synapsknopjes gegeven prikkels (A), of van tegelijk aan verschillende dicht bij elkaar gelegen knopjes gegeven prikkels (B). Het initiële segment ontlaadt zich het eerst en dan pas het cellichaam van het neuron.

initieel segment drempel voor actiepotentiaal EPSP

tijd 2

1

3

B spatiële summatie membraanpotentiaal

1 2 synchrone activatie

EPSP

tijd alleen 1

impulsen kunnen alleen op het niveau van de synaps worden onderdrukt. Als een neuron eenmaal is geëxciteerd, zullen actiepotentialen in het initiële segment ontstaan en over de gehele vezel worden voortgeleid. Er bestaat geen mogelijkheid de actiepotentiaal tijdens zijn loop te onderdrukken. Ook hier geldt dat voorkomen beter is dan genezen, zodat ervoor gezorgd moet worden dat de excitatie van het neuron de drempel voor de actiepotentiaal niet haalt. Wij spreken van presy-

alleen 2

1 en 2 tegelijk

naptische inhibitie indien op een of andere manier de afgifte van transmittersubstantie in de exciterende synapsen wordt verminderd. Hiervoor zijn zowel snel- als traagwerkende mechanismen aanwezig, die gemeen hebben dat ze selectief een van de binnenkomende impulsen voor een neuron minder effectief kunnen maken. De werkzaamheid van andere synapscontacten wordt er niet door beïnvloed. Dat is wel zo bij de postsynaptische inhibitie, waardoor de gevoeligheid van een neuron voor

114

alle inkomende exciterende invloeden wordt verminderd. Ook deze invloed kan snel en kortdurend, of trager maar dan langer, worden uitgeoefend. Deze zeer verschillende vormen van inhibitie worden door slechts enkele transmitters tot stand gebracht Hiervan is γ-aminoboterzuur (GABA) de belangrijkste in de hersenen en het bovenste deel van de hersenstam. In de lagere delen van het zenuwstelsel is glycine de belangrijkste inhiberende transmitter.

Presynaptische inhibitie is het middel om een specifieke weg in het zenuwstelsel te blokkeren Snelle presynaptische inhibitie maakt gebruik van axoaxonale synapsen (zie figuur 6.6) waarbij de eindknopjes van het remmende neuron gehecht zijn op de eindtakjes van een exciterend neuron, vlak voor het contact met de subsynaptische membraan. Het is zeker dat deze synapsen de afgifte van transmitter via dit eindtakje verminderen, maar over het mechanisme bestaat nog enige onzekerheid. Waarschijnlijk gaat het om een depolariserende, dus in wezen exciterende transmitter, die via het presynaptische contact de membraanpotentiaal in het eindtakje enigermate verlaagt. Daardoor wordt een deel van de Na+-kanalen al geïnactiveerd, zodat wanneer het betreffende neuron wordt geactiveerd, stijgsnelheid en amplitude van de actiepotentialen minder hoog zijn dan normaal. Hierdoor worden aan het zenuweinde ook minder Ca2+-kanalen geopend en zullen er minder synapsblaasjes met de membraan fuseren. De geringere hoeveelheid transmitter die nu vrijkomt zal een lagere EPSP tot gevolg hebben. Op deze wijze kan de invloed van één bepaald presynaptisch neuron worden onderdrukt, terwijl de weg voor andere inkomende exciterende invloeden ongehinderd openblijft. Langzame presynaptische inhibitie berust op de aanwezigheid van autoreceptoren in de membraan van de synapsknopjes. Deze zijn gevoelig voor de door de knopjes afgescheiden transmitter zodat terugkoppeling kan optreden. In dit geval is deze negatief; de initieel afgegeven transmitter remt de vrijmaking van nog meer transmitter. Een belangrijk voorbeeld hiervan is de aanwezigheid van GABAB-receptoren (zie tabel 6.1) in de presynaptische membraan. Dit zijn metabotrope receptoren die na binding met GABA een reeks door G-eiwit gemedieerde reacties oproepen die sluiting van Ca2+-kanalen in de synapsknop tot gevolg hebben. Door de daling van de Ca2+-instroom vermindert het aantal geopende vesikels.

Postsynaptische inhibitie remt de facilitatie Het effect van de postsynaptische inhibitie is dat alle exciterende invloeden die op dendrieten en cellichaam van een neuron worden uitgeoefend, minder effectief worden. Voor de snelle postsynaptische inhibitie zijn wederom GABA en glycine de belangrijkste transmitters. Voor GABA gaat het nu om de GABAA-receptoren (zie tabel 6.1). Deze en de glycinereceptoren verhogen beide het geleidingsvermogen van de membraan voor Cl–-ionen. Mogelijk als gevolg van secundair actief trans-

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

port is de intracellulaire Cl–-ionenconcentratie lager dan bij een uitsluitend passieve verdeling van ionen (zie pag. 60) zou horen. Opening van deze kanalen brengt dus een geringe Cl–instroom op gang, waardoor de membraan een lichte hyperpolarisatie vertoont, de inhiberende postsynaptische potentiaal (IPSP) (figuur 6.8). Naar analogie van de EPSP, die de membraanpotentiaal dichter bij de drempel voor de actiepotentiaal brengt, zou men het remmende effect van de IPSP volledig kunnen toeschrijven aan de hyperpolarisatie die de membraanpotentiaal nu verder van de drempel af brengt. Dit is echter maar schijn. Belangrijker dan de geringe hyperpolarisatie is het feit dat het geleidingsvermogen van de membraan voor anionen toeneemt. Dit leidt ertoe dat het potentiaalverlagende effect van een exciterende transmitter, dat berust op een instroom van overwegend Na+-ionen, door de nu gelijktijdig meekomende Cl–-ionen teniet wordt gedaan. Het vereist dus veel méér exciterende transmitter om tot een supraliminale EPSP te komen. Bovendien wordt door de verlaagde elektrische weerstand van de membraan ook de passieve uitbreiding van de EPSP verminderd. Hiervoor gelden dezelfde regels als voor de passieve geleiding langs de zenuwvezel die wij eerder bespraken (zie intermezzo 4.7). De verminderde membraanweerstand maakt dat al veel stroom door de membraan loopt vlak bij de geactiveerde synapsen; daardoor neemt het depolariserende effect op afstand sneller af als het neuron onder inhiberende invloed staat. Of het postsynaptische excitatie en inhibitie

1 exciterende synaps

drempel voor actiepotentiaal EPSP a

alleen 1

IPSP b

alleen 2

2 inhiberende synaps

EPSP+IPSP c

1 en 2

Figuur 6.8 Postsynaptische excitatie en inhibitie. Herhaalde prikkeling met temporele summatie van alleen de exciterende synaps (a), herhaalde prikkeling met temporele summatie van alleen de inhiberende synaps (b), en prikkeling van beide synapsen tegelijk (c).

6

115

NEURONALE IMPULSOVERDRACHT

neuron ontlaadt of niet hangt af van de potentiaaldaling aan het initiële segment. Om daar de drempel voor opening van de snelle Na+-kanalen op te wekken, moet nu de hoogte van de EPSP ter plaatse van de geprikkelde synapsknopjes hoger zijn. Het belang van een IPSP is dat de depolariserende werking van exciterende transmitters wordt tegengegaan, zodat het moeilijker wordt, dat wil zeggen méér summatie vereist, om een neuron tot ontlading te brengen. Het neuron wordt dus minder prikkelbaar. De langzame postsynaptische inhibitie is weer een taak voor de metabotrope GABAB-receptoren. Hun activering heeft via G-eiwitactivering een langdurige opening van K+-kanalen tot gevolg, zodat er nu wel een duidelijke hyperpolarisatie optreedt die de membraanpotentiaal afhoudt van de drempel voor de actiepotentiaal.

Synapsen kunnen door verschillende mechanismen bijdragen aan het geheugen Hoewel het celbiologische mechanisme van de geheugenvorming nog niet vaststaat, zijn er inmiddels wel enkele bouwstenen bekend. De synapsen tussen bepaalde neuronen nemen daarin een belangrijke plaats in doordat ze langdurige veranderingen kunnen ondergaan. Men gaat hierbij uit van het model dat het geheugen zich bevindt in afzonderlijke groepen van neuronen (een neuronaal netwerk), die door tal van synaptische contacten onderling verbonden zijn. Een belangrijk kenmerk is dat door geconcentreerd bezig te zijn met een bepaald leerproces, waarbij een bepaalde handeling wordt herhaald, bepaalde synapsen in het neuronale netwerk worden versterkt. Hierdoor is het contact tussen specifieke neuronen in het netwerk dusdanig verbeterd dat de aangeleerde vaardigheden of opgedane ervaringen gemakkelijk kunnen worden teruggeroepen. Men neemt dus aan dat tijdens het aanleren op neuronaal niveau bepaalde synaptische verbindingen worden gefaciliteerd zodat ze kunnen worden geactiveerd met een relatief zwakke presynaptische input. Elk mechanisme dat gedurende korte of langere tijd een specifiek neuron gevoeliger maakt voor inkomende exciterende impulsen kan in deze visie bijdragen tot de geheugenvorming (zie hoofdstuk 11).

schappen, maar ook door het gebruik dat hiervan wordt gemaakt bij geheugenvorming. De receptor dankt zijn naam aan de stof N-methyl-D-aspartaat (NMDA), waarvoor de receptor een hoge affiniteit heeft. Het natuurlijke ligand in het zenuwstelsel is glutamaat. Wanneer dit aminozuur in de synaps vrijkomt, kan een EPSP worden opgewekt met een duur van 200-300 ms, maar dat gebeurt alleen indien het cellichaam zich reeds in een licht gedepolariseerde toestand bevindt. De oorzaak is dat bij een normale rustpotentiaal Mg2+-ionen de toegang tot de kanalen die de EPSP moeten veroorzaken afsluiten. De ligand-receptorbinding is dan niet in staat het kanaal te openen. Wanneer het cellichaam door een andere exciterende invloed enigszins depolariseert, raakt het Mg2+-ion los, en komt de ingang van het kanaal vrij. Glutamaat opent dan het kanaal, dat een instroom toelaat van Ca2+. Er zijn verschillende presynaptische invloeden die deze conditio-

presynaptisch neuron

glutamaat +

Ca 2+ Mg 2+ 3

Na 4

R NMDA

1

R AMPA

postsynaptisch neuron spina

Ca 2+

2

5 X

Intermezzo 6.3

V

Het NMDA-receptorkanaal is zowel spanningsafhankelijk als ligandgestuurd

De eerder gegeven indeling van spanningsafhankelijke en ligandgestuurde ionenkanalen is nuttig om de complexe materie te doorzien, maar gaat niet altijd op. Er is een aantal spanningsafhankelijke kanalen bekend waarvan de kanaaleigenschappen door een ligand-receptorbinding worden beïnvloed. Een bijzondere variant hierop vormt het kanaal dat door de NMDA-receptor (zie tabel 6.1) wordt gestuurd, niet alleen vanwege zijn bijzondere kanaaleigen-

dendriet

Figuur 6.9 Interactie tussen AMPA- en NMDA-receptoren geeft aan deze neuronale overgang een geheugenfunctie. Beide receptoren zijn gevoelig voor glutamaat als transmitter. De AMPA-receptor reageert hierop zonder beperking met een EPSP, de NMDA-receptor doet dit alleen indien het neuron al enigermate gedepolariseerd is. Daardoor zal de eerste ontlading meer excitatie vereisen dan de volgende, omdat eerst de AMPA-receptor de weg alleen moet openen. Dit kan overigens ook door andere exciterende synapsen worden gedaan. Het effect is dat wanneer deze neuronale overgang eenmaal geëxciteerd is, de drempel voor volgende excitaties lager is. Dit zou een basis kunnen zijn voor een vorm van geheugen.

116

nering tot stand kunnen brengen, maar men legt de nadruk op de aanwezigheid van een ander type synapsen waarin ook glutamaat de transmitter is. Omdat deze gevoelig zijn voor een ander kunstmatig ligand, het AMPA ((R,S)-alfaamino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionaat) chemische nomenclatuur, noemt men ze AMPA-receptoren (zie tabel 6.1). De gang van zaken is schematisch voorgesteld in figuur 6.9. Een serie frequente presynaptische impulsen zorgt door temporele summatie voor voldoende afgifte van glutamaat (1) om in het postsynaptische neuron via de AMPA-receptor (2) een zodanige EPSP op te wekken dat het Mg2+-blok van de NMDA-receptoren wordt opgeheven (3). Door de nu

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

optredende instroom van Ca2+- en Na+-ionen (4) wordt de EPSP voldoende versterkt om een ontlading van het postsynaptische neuron te verkrijgen. De instroom van Ca2+-ionen heeft nog een ander effect, waarvan de details nog niet bekend zijn. Door de verhoging van de [Ca2+]i wordt de gevoeligheid van de AMPA-receptoren voor glutamaat gedurende een aantal dagen verhoogd (5), zodat de synapsovergang nu ook doorgankelijk wordt voor minder frequente prikkels. Bovendien zijn er aanwijzingen dat door de verhoogde [Ca2+]i de afgifte van een second messenger, mogelijk NO, wordt gestimuleerd, die positief terugkoppelt naar het presynaptische einde.

Samenvatting 1 Exciterende synapsen werken doordat ze in dendrieten of het cellichaam van het postsynaptische neuron een geringe lokale depolarisatie oproepen, de exciterende postsynaptische potentiaal (EPSP), die wordt veroorzaakt door opening van nietspecifieke kationenkanalen. Door het presynaptische neuron een trein van voldoende frequente prikkels te geven (temporele summatie) of méér presynaptische neuronen synchroon te prikkelen (spatiële summatie) kan in het postsynaptische neuron een zodanige EPSP worden opgeroepen dat de membraanpotentiaal in het eerste stuk van het axon (het initiële segment) onder de drempel voor de actiepotentiaal komt. Vanuit dit segment wordt de actiepotentiaal in twee richtingen voortgeleid, antegraad langs het gehele axon en retrograad naar soma en dendrieten. 2 Men onderscheidt snelle transmissie, waarbij de latentietijd hooguit enkele ms bedraagt, en langzame transmissie, waarbij de latentietijd seconden tot minuten duurt. Onder snelle transmissie valt de klassieke synapstransmissie. Langzame transmissie betreft ligand-receptorinteractie, zowel binnen als buiten de synapsen. De transmitters hierbij noemt men neuromodulatoren. 3 Snelle presynaptische inhibitie werkt door middel van axoaxonale synapsen en onderdrukt één bepaald exciterend neuron. De werking berust op een geringe depolarisatie van het transmissie-einde van een presynaptisch neuron waardoor een deel van de Na+-kanalen wordt geïnactiveerd. De tragere en kleinere depolarisatiefase die dan optreedt opent minder Ca2+-kanalen, zodat ook minder synapsblaasjes worden geopend. De resulterende EPSP is daardoor ook kleiner dan anders en dus minder effectief. 4 Langzame presynaptische inhibitie is een vorm van negatieve terugkoppeling door de aanwezigheid van metabotrope receptoren in de presynaptische membraan voor de transmitter die daar wordt afgegeven; deze receptoren remmen de Ca2+instroom. 5 Snelle postsynaptisch inhiberende synapsen werken doordat ze de membraan vastzetten op een waarde in de buurt van de rustpotentiaal, waardoor het optreden van een EPSP wordt tegengegaan. Het mechanisme is een opening van Cl–-ionen die als regel een evenwichtspotentiaal hebben gelijk aan de rustpotentiaal. Postsynaptische inhibitie is niet specifiek. 6 Langzame postsynaptische inhibitie komt tot stand doordat K+-kanalen zich langdurig openen, hetgeen een hyperpolarisatie veroorzaakt. 7 Synapsen hebben een belangrijke functie bij de geheugenvorming. Aangenomen wordt dat tijdens het aanleren op neuronaal niveau specifieke synaptische contacten worden versterkt, waardoor ze met een relatief zwakke presynaptische input kunnen worden geactiveerd. Hierbij heeft de combinatie van twee verschillende typen glutamaatreceptoren, de NMDA- en de AMPAreceptor, mogelijk een belangrijke functie. De NMDA-receptor, die een Ca2+-kanaal kan openen, is alleen in staat een EPSP op te roepen indien het postsynaptische neuron al enigszins gedepolariseerd is, wat bijvoorbeeld kan gebeuren door tussenkomst van de AMPA-receptor, die een Na+-kanaal bestuurt. Het gevolg is dat na een eerste excitatie de volgende met minder synapsinput kunnen plaatsvinden, waardoor dit pad door het neuronale netwerk gemakkelijker begaanbaar is geworden.

6

117

NEURONALE IMPULSOVERDRACHT

6.4 Neuromusculaire transmissie De neuromusculaire overgang kan worden opgevat als een verzameling van synapsen Onder de neuromusculaire overgang verstaat men de contactplaats tussen motorische neuronen, de cellen die de prikkel afvoeren vanuit het CZS, en de spiervezels van de skeletspieren. De combinatie van één neuron met de, soms vele, spiervezels die door deze cel worden geïnnerveerd, noemt men een motorische eenheid (Eng.: motor unit); het aantal spiervezels per eenheid verschilt per spier en varieert van 4 tot 1800. Deze hechte relatie tussen een zenuwcel en de bijbehorende spiervezels vinden wij niet bij de door het vegetatieve zenuwstelsel geïnnerveerde weefsels; de transmitter verspreidt zich daar diffuus tussen de cellen. Het begrip neuromusculaire overgang is daarom beperkt tot de innervatie van skeletspieren. A motorisch neuron

terminale vertakking motorische eindplaat spiervezel

B myelineschede axon synapsknopjes

eindplaat

De cellichamen van de motorische neuronen voor alle spieren, met uitzondering van die van het hoofd, liggen in het ruggenmerg (motorische voorhoorncellen). Hun neurieten worden na uittreden uit het ruggenmerg tezamen met sensorische (= gevoels)zenuwen gebundeld in perifere zenuwen. In de spier valt de zenuw uiteen in individuele vezels die zich vervolgens in een eindboompje splitsen tot een aantal takjes dat gelijk is aan het aantal spiervezels dat door één neuron wordt geïnnerveerd (figuur 6.10). Aan het eind van elk takje bevindt zich een aantal synapsknopjes die op een afstand van 30-50 nm (synapsspleet) tegen een gespecialiseerd deel van het oppervlak van de spiervezel liggen. Het zenuwuiteinde en de gespecialiseerde spiermembraan vormen de neuromusculaire overgang ofwel motorische eindplaat. De membraan van de spiervezel is ter plaatse van de eindplaat sterk geplooid, zodat een groot membraanoppervlak in contact staat met het zenuweinde. Door deze plooiing is er plaats voor een groot aantal receptoren voor binding met de transmitter en voor enzymmoleculen voor een snelle afbraak daarvan. Deze transmitter is bij alle spieren acetylcholine (ACh) dat in het zenuwuiteinde in een groot aantal synapsblaasjes is opgeslagen. De synthese van acetylcholine vindt plaats doordat in de mitochondriën acetaat wordt gekoppeld aan co-enzym-A, waarna in het cytoplasma ACh wordt gevormd (figuur 6.11). Zoals eerder werd beschreven voor kliercellen, vindt uitstorting van de transmitter plaats doordat bij activering van de zenuwmembraan Ca2+-ionen naar binnen stromen. Daarna vindt de exocytose plaats die het acetylcholine in de synapsspleet brengt. Door de plooiing is de synapsspleet wisselend in dikte, van 30 nm op de top van de plooi tot 50 nm in de diepte. Daar bevinden zich overigens geen ACh-receptoren, maar spanninggestuurde Na+-kanalen die ook buiten de eindplaat in ruime mate te vinden zijn en die voor de voortgeleiding van de actiepotentiaal zorgen.

synapsspleet (acetylkinase) C mitochondriën synapsblaasjes (ACh) actieve zone

choline-acetylase

acetyl-coA + choline

presynaptische membraan synapsspleet

coA

H2 O

acetylcholine afbraak van blaasje retrograad transport

acetaat

postsynaptische membraan H2 O

ACh-receptoren

presynaptische membraan

+

Na -kanalen

Figuur 6.10 De neuromusculaire overgang bij toenemende vergroting. Per spiervezel is er een groot aantal synapsknopjes, zodat altijd voldoende acetylcholine wordt vrijgemaakt voor een supraliminale EPP. De receptoren hiervoor liggen oppervlakkig in de plooien van de subsynaptische spiermembraan. In de diepte van de plooien liggen de Na+-kanalen die de depolarisatie van de vroegste actiepotentiaal zullen genereren. Van hieruit treedt een kringstroom op naar het omliggende sarcolemma.

acetylcholine acetylcholine-cholinesterase acetylcholinereceptorcomplex Na +

K

+

Na +

K

+

postsynaptische membraan

Figuur 6.11 Schematische voorstelling van de vorming, werking en afbraak van acetylcholine in de neuromusculaire overgang.

118

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

De neuromusculaire overgang is een eenvoudig werkende exciterende synaps Acetylcholine werkt als snelle exciterende transmitter door activering van een als receptor werkend kanaal dat doorgankelijk is voor verschillende kationen. Dit kanaal is net als de exciterende kanalen in neuronen niet-specifiek, zodat opening een versterkte membraanstroom van alle belangrijke kationen teweegbrengt. Doordat van de membraan in rust de permeabiliteit voor K+ionen al hoog is, zijn het vooral Na+- en Ca2+-ionen die nu versterkt gaan stromen en daardoor een depolarisatie veroorzaken: de eindplaatpotentiaal (Eng.: end-plate potential, EPP). Hoewel de genese van de EPP gelijk is aan die van de eerder besproken EPSP en in dezelfde stappen verloopt, zijn er toch belangrijke verschillen in effect, te weten: − door de grote hoeveelheid ACh die vrijkomt indien één actiepotentiaal aan het einde van de zenuwvezel aankomt, is de EPP tientallen mV hoog; − de EPP-hoogte is ruim voldoende om de snelle Na+-kanalen in de motorische eindplaat te activeren zodat daar een actiepotentiaal optreedt; − summatie in de eindplaat is niet nodig omdat de EPP altijd supraliminaal is; in feite berust de hoge EPP op een vorm van natuurlijke spatiële summatie omdat op het oppervlak van de motorische eindplaat een aantal synapsknopjes is gehecht die tegelijk ACh loslaten (zie intermezzo 6.4). Om ervoor te zorgen dat één actiepotentiaal in het zenuwuiteinde ook slechts één actiepotentiaal in de spiervezels oproept, is het nodig dat de ACh-receptorbinding weer snel wordt opgeheven zodat de ACh-gestuurde kanalen zich weer sluiten. Zolang deze kanalen geopend zijn, blijft de eindplaatmembraan gedepolariseerd. Dat kan in de omgevende membraan tot een serie actiepotentialen voeren en bij verdere depolarisatie uiteindelijk tot inactivering van de Na+-kanalen in de membraan waardoor de spiervezel verlamd wordt. Het enzym acetylcholinesterase dat het ACh onwerkzaam maakt, is in hoge concentratie in de membraan van de eindplaat aanwezig, zodat een snelle hydrolyse van de transmitter mogelijk is (zie figuur 6.11). De afbraakproducten worden weer door de neuronen opgenomen om te worden hergebruikt voor synthese van nieuw ACh.

Intermezzo 6.4

V

Neuromusculaire transmissie in getallen

De impulstransmissie naar de motorische eindplaat is voor onderzoek veel toegankelijker dan de interneuronale synaps. Daardoor zijn over de neuromusculaire transmissie meer en preciezere gegevens bekend dan over de interneuronale impulsoverdracht. De transmitter acetylcholine ligt opgeslagen in blaasjes (vesikels) met een diameter van circa 40 nm. Deze zijn in het golgi-complex van het motorische neuron gevormd en door snel axonaal transport (zie pag. 104) naar de zenuwuiteinden gebracht. In de synapsknopjes, die contact maken

met één spiervezel, bevinden zich circa 300.000 van deze blaasjes. In elk blaasje zijn circa 10.000 moleculen acetylcholine opgeslagen. Deze blaasjes liggen geconcentreerd bij een deel van de synaptische membraan dat een verdikking vertoont, de actieve zone. Dat is het gebied waar de blaasjes zich hechten en waar acetylcholine door exocytose in de synapsspleet wordt gestort indien er een calciuminstroom plaatsvindt. Dit gebeurt reeds op kleine schaal spontaan zonder prikkeling van de zenuw. Daardoor vertoont de motorische eindplaat voortdurend kleine potentiaalsprongetjes van circa 0,5 mV (miniatuur eindplaatpotentialen, MEPP). Deze worden toegeschreven aan het effect van het spontaan openbarsten van één enkel blaasje. Tijdens een actiepotentiaal stijgt de Ca2+-concentratie in het zenuweinde van 10–8 naar 10–6 mol/l. Hierdoor vindt nu exocytose op een veel grotere schaal plaats; per actiepotentiaal gaan circa 125 blaasjes open die gezamenlijk een depolarisatie van 50-75 mV in de eindplaat tot stand brengen. Dit is het gevolg van het openen van door acetylcholine gestuurde receptorkanalen. Deze liggen op de toppen van de plooien die de spiermembraan in de eindplaat vormt, met een dichtheid van 10.000 receptoren/μm2. De receptor bestaat uit een buisvormig molecuul met een diameter van 8,5 nm. Binding met acetylcholine maakt het kanaal doorgankelijk voor verschillende kationen. In de diepte van de plooien liggen de spanninggestuurde Na+-kanalen die, om te worden geactiveerd, een depolarisatie nodig hebben van 20-30 mV. De eindplaatpotentiaal is daarvoor dus ruimschoots toereikend, met nog een flinke marge. Deze potentiaal zou tot minder dan de helft kunnen dalen alvorens uitval van de activering en daardoor spierverlamming zou optreden.

Intermezzo 6.5

P

Stoornissen in de neuromusculaire overdracht en wat daaraan te doen

Bij de normale sturing van een skeletspier worden in korte tijd vele duizenden actiepotentialen door de motorische eindplaat van zenuw naar spier overgedragen via de steeds opnieuw herhaalde cyclus van vrijmaking van ACh, receptorgestuurde opening van de kationenkanalen en hydrolyse van de transmitter. Dit vereist een nauwkeurige afstemming van afgifte en afbraak, die door ziekte of vergiftiging gemakkelijk kan worden verstoord. Door ziekte kan zowel een verminderde als versterkte neuromusculaire interactie optreden. Verzwakking treedt op bij myasthenia gravis, een auto-immuunziekte waarbij antistoffen tegen de acetylcholinereceptoren in de eindplaat worden gemaakt. Door de concentratie ACh in de synapsspleet te verhogen kan de spierverzwakking of verlamming die het

6

NEURONALE IMPULSOVERDRACHT

gevolg is van de ziekte, worden verminderd. Dat kan worden bereikt door de werking van het enzym acetylcholinesterase, dat acetylcholine splitst in choline en azijnzuur, af te remmen door toediening van een remmer. Voor geneeskundig gebruik is fysostigmine (= eserine) geschikt; de werking hiervan is van korte duur. Ook de werking van bepaalde insecticiden en oorlogsgassen is gebaseerd op remming van acetylcholinesterase, maar het effect van deze stoffen houdt veel langer aan en kan tot dodelijke spierkramp leiden. Spierverzwakking of verlamming zal ook het geval zijn indien de afgifte van ACh door de zenuwuiteinden faalt. Dat is het geval bij een vergiftiging met botulinustoxine, een gif dat wordt geproduceerd door de bacterie Clostridium botulinum, die anaeroob groeit in bedorven voedsel (bijv. onvoldoende gesteriliseerde blikvoeding). Deze toxine blokkeert de calciumafhankelijke exocytose, waardoor geen afgifte van ACh meer mogelijk is en de spieren volledig verlamd raken. Het gif is bijzonder effectief, want een inname van slechts 2-3 μg is reeds dodelijk, reden waarom ook deze stof in de belangstelling staat van oorlogszuchtige instanties. Een abnormale versterking van de transmissie, met als gevolg verlengde spiercontractie tot aan spasme (= myotonie) toe is eveneens mogelijk. Doorgaans heeft de versterkte transmissie een centrale oorsprong en treedt het spasme lokaal op. Toediening van het bovengenoemde botulinustoxine kan de klachten verminderen. Een aangeboren tekort aan acetylcholinesterase kan tot een algemene verlenging van de spiercontracties leiden waardoor de patiënten zich slechts traag kunnen bewegen. Dit kan worden verholpen door toediening van een stof die ACh-receptoren blokkeert. De oudst bekende stof met dit effect is curare, oorspronkelijk afkomstig uit het Amazonegebied, waar de aldaar levende indianen het gebruikten als pijlgif. Behalve bij de bestrijding van myotonie worden van curare afgeleide stoffen gebruikt bij operaties om spierverzwakking op te roepen. De verlamming van de ademspieren die daarvan mede het gevolg is, wordt opgevangen door kunstmatige ventilatie.

Neuronen houden spieren in stand, en omgekeerd Wanneer een perifere zenuw wordt doorgesneden of wanneer door een ziekte (bijv. poliomyelitis) motorische voorhoorncellen afsterven, treedt niet alleen verlamming van de door deze neuronen geïnnerveerde spieren op, maar vertonen ze ook specifieke denervatieverschijnselen. Dit zijn achtereenvolgens: − verlamming doordat impulsen vanuit het zenuwstelsel niet langer de getroffen skeletspier bereiken; − verschuiving van de gevoeligheid voor acetylcholine van de eindplaat naar de gewone spiermembraan. De ACh-receptoren in de eindplaatmembraan worden afgebroken en niet meer door nieuwe vervangen. Er komen echter wel nieuw gevormde receptoren in de gewone membraan, waardoor de gehele membraan een depolarisatie vertoont bij contact met ACh: denervatiehypersensitiviteit. Ditzelfde verschijnsel doet zich in nog sterkere mate voor in vegetatief geïnner-

119

veerde organen. Deze verhoogde productie van receptoreiwit noemt men ‘up regulation’ (soms vernederlandst tot up-regulatie) en is het gevolg van het ontbreken van de normale toevoer van transmitter; − de spiervezels vertonen spontane contracties. Deze contracties zijn niet gecoördineerd, zodat geen waarneembare beweging optreedt, met uitzondering van een vorm van trilling die men aanduidt als fibrillaire contracties. De basis van deze spontane activiteit is niet bekend, maar vermoedelijk gaat het om een spontane opening van de nieuw aangelegde ACh-receptorkanalen; − de spier raakt sterk in verval door eiwitafbraak die niet meer door aanmaak wordt gecompenseerd: denervatieatrofie. Ten slotte verdwijnt het spierweefsel vrijwel volledig en blijft alleen bindweefsel achter. Blijkbaar is dus een normale neuromusculaire interactie noodzakelijk om de spier te laten voortbestaan. Deze functie van motorische zenuwvezels is hun trofische functie. Dit lijkt een combinatie van een mechanische prikkel, door het regelmatig oproepen van spieractiviteit, en een chemische prikkel, door de continue toediening van acetylcholine op de eindplaat, waardoor daar wel en elders geen expressie van kanalen plaatsvindt. Het is evenwel niet uitgesloten dat ook groeifactoren hierbij een rol spelen. Deze factoren worden in zenuw- of spiercel gevormd en aan de andere cellen doorgegeven. Tijdens de groei en ontwikkeling van het zenuwstelsel sterven neuronen die niet tijdig contact maken met een volgend neuron of met een effectorcel vroegtijdig af. Dit wijst erop dat vanuit neuronen en effectorcellen stoffen worden afgegeven zoals de zenuwgroeifactor (nerve growth factor, NGF) die door de zenuwuiteinden wordt opgenomen en via retrograad axonaal transport (zie pag. 104) naar het soma wordt gebracht. De factor stimuleert daar de synthese van transmitters en van verschillende celeiwitten. Veel hiervan is evenwel nog onduidelijk en zeker is dat niet alleen de NGF, die vooral van belang is tijdens de ontwikkeling van het individu, maar ook andere stoffen bij de trofische functie van zenuw- en spiercellen betrokken moeten zijn. Men vat deze groep stoffen samen onder de naam neurotrofinen, waarvan naast NGF de brain-derived neurotrophic factor (BDNF) en de neurotrofinen NT3 en NT4 belangrijke groeibevorderende stoffen zijn. Bij de ontwikkeling van het jonge zenuwstelsel hebben ze een grote invloed op de vorming van synapsknopjes en hun verdeling bepaalt in hoge mate de vorming van neuronale netwerken. Ook in het volwassen zenuwstelsel hebben ze belangrijke, maar nog grotendeels onverklaarde functies. Zo wordt door lokale injectie van deze stoffen in het CZS het neuronenverval bij verschillende degeneratieve ziekten beperkt. Voorts is de ongelijkmatige productie en verspreiding van deze stoffen oorzaak van het feit dat na doorsnijding van een axon dit in het perifere zenuwstelsel wel en in het CZS niet opnieuw kan uitgroeien.

120

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

Samenvatting 1 De neuromusculaire overgang, ofwel motorische eindplaat, is een bundeling van een aantal exciterende eindigingen. Tijdens een actiepotentiaal gaan circa 125 synapsblaasjes open, die een zo grote hoeveelheid acetylcholine in vrijheid stellen dat een eindplaatpotentiaal ontstaat van meer dan 50 mV. Dit is ruimschoots toereikend om snelle Na+-kanalen, die zich in de diepte van de plooien van de spiermembraan bevinden, te exciteren. 2 Zonder excitatie van het motorische neuron komt acetylcholine spontaan in kleine hoeveelheden vrij, waardoor de rustpotentiaal in de eindplaat kleine variaties vertoont: de miniatuur eindplaatpotentialen (MEPP). 3 Acetylcholine wordt in de eindplaat snel afgebroken door het enzym acetylcholinesterase. De brokstukken worden weer in het motorische neuron opgenomen voor hergebruik. 4 De afgifte van acetylcholine wordt geblokkeerd door botulinustoxine, dat door bacteriën wordt gevormd in bedorven voedsel. De ligand-receptorbinding wordt geremd door curare, de afbraak door fysostigmine. Verschillende van deze stoffen worden om uiteenlopende redenen gebruikt in de geneeskunde. 5 Zenuw- en spiercellen produceren neurotrofinen, groeibevorderende stoffen die nodig zijn voor de groei en instandhouding van zenuwcellen.

Vragen 6.1 Elektrische en chemische voortgeleiding in zenuwcellen 6.1

K1 Het zenuwstelsel gebruikt een codetaal van impulsen met zowel een amplitude- als een intervalmodulatie.

6.2

K1 M Van de myelineschede van neuronen kan worden gezegd dat deze: a overwegend uit polysacharide bestaat; b nooit om cellichamen wordt gevonden; c selectief ionen doorlaat; d de voortgeleidingssnelheid vergroot; e in het perifere zenuwstelsel wordt gevormd door de cellen van Schwann.

6.3

K1 Een neuron volgt bij prikkeling de alles-of-nietswet.

J/N

J/N

6.4

T1 M Indien men twee elektroden die zijn verbonden met een oscilloscoop of computer in contact brengt met een zenuw: a kan de membraanpotentiaal worden gemeten; b kan de impulsvoortgeleidingssnelheid worden bepaald; c leidt men een difasisch signaal af; d leidt men een monofasische actiepotentiaal af; e moet één van de elektroden met aarde worden verbonden.

6.5

T1 Bij de meting van de impulsgeleidingssnelheid van een zenuw is de afstand tussen de afleidelektroden 40 cm, terwijl het tijdsverschil tussen de deflecties 25 ms bedraagt. De geleidingssnelheid bedraagt dan: (a) 0,1; (b) 10; (c) 16; (d) 160 m/s.

6.6

K2 De alles-of-nietswet voor een neuron houdt in dat: a de amplitude van de actiepotentiaal onafhankelijk van de sterkte van de prikkel is; b de actiepotentiaal van de vezel altijd even hoog is; c de voortgeleidingssnelheid van de impuls onafhankelijk is van de amplitude van de actiepotentiaal; d de actiepotentiaal van alle zenuwvezels even hoog is.

6

NEURONALE IMPULSOVERDRACHT

6.7

K2 M Neuronen die saltatorische impulsgeleiding vertonen hebben altijd: a een myelineschede; b knopen van Ranvier; c cellen van Schwann; d méér dan 1 dendriet; e snelle Na+-kanalen; f een of meer motorische eindplaten.

6.8

T2 De passieve voortgeleiding langs een dendriet van een neuron gaat sneller dan de actieve voortgeleiding langs een axon.

6.9

121

J/N

T2 M De saltatorische impulsgeleiding langs een merghoudende zenuwvezel: a vereist de aanwezigheid van ionenkanalen ter plaatse van de insnoeringen van Ranvier; b vereist een geringe weerstand van de mergsegmenten; c komt door een kringstroom van insnoering naar insnoering; d is sneller naarmate de mergsegmenten korter zijn; e geeft ten opzichte van mergloze vezels een besparing aan energie.

6.2 Chemische interactie tussen neuronen: transmitters en receptoren 6.10

K1 Wanneer meer neuronen synapteren op één enkel neuron spreekt men van (a) ………………………… . Wanneer één enkel neuron zich vertakt en synapteert op meer neuronen spreekt men van (b) ………………………… .

6.11

K1 Een divergerend neuron zal als regel aan zijn verschillende eindigingen verschillende neurotransmitterstoffen afscheiden. J/N

6.12

K1 De doorstroom van impulsen in een keten van neuronen is fysiologisch uitsluitend te beïnvloeden aan de synapsen.

6.13

T1 De complexe werking van een neuronennetwerk is voor een belangrijk deel als volgt terug te voeren: A anatomisch op convergentie en divergentie; B fysiologisch op facilitatie en inhibitie. a b c d

6.14

A is juist, B is onjuist; B is juist, A is onjuist; A en B zijn beide juist; A en B zijn beide onjuist.

K2 Synapsblaasjes hebben een grootte van (a)……………. nm; ze zijn gelegen (b) ……………………….……………. ; ze bevatten (c) ……………………….……………. .

J/N

122

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

6.15

K2 M Welke van de hier genoemde transmitterstoffen werken niet exciterend? a glutamaat; b acetylcholine; c dopamine; d glycine; e serotonine; f adrenaline; g gamma-aminoboterzuur; h substance-P; i opiaten.

6.16

T2 Welke van de hieronder genoemde factoren is het meest bepalend of een neurotransmitter exciterend of inhiberend werkt? a de chemische structuur van de neurotransmitter; b de eigenschappen van de postsynaptische receptor; c de plaats van de receptor; d de excitatietoestand van het postsynaptische neuron.

6.3 Transmissie in synapsen en daarbuiten 6.17

K1 Bij een motorische voorhoorncel ontstaat bij excitatie de actiepotentiaal: a aan de subsynaptische membraan; b in het aangrenzende deel van de subsynaptische membraan; c aan de gehele postsynaptische membraan; d aan het initiële segment van het axon (axonheuvel).

6.18

K1 Posttetanische potentiëring van een neuron berust op een verhoogde prikkelbaarheid van het cellichaam van het postsynaptische neuron.

J/N

K1 Facilitatie van tijd komt tot stand doordat de concentratie van prikkelstof in de synapsspleet toeneemt.

J/N

6.19

6.20

K1 De transmitterstof, afgescheiden door exciterende neuronen, veroorzaakt een (a) specifieke/(b) niet-specifieke (c) toename/(d) afname van de permeabiliteit van de (e) presynaptische/(f) subsynaptische membraan voor (g) anionen/(h) kationen.

6.21

K1 Een impuls die langs het axon het presynaptische zenuwuiteinde bereikt veroorzaakt het (a) openen/(b) sluiten van Ca2+kanalen. Dit (c) bevordert/(d) remt de Ca2+-instroom, waardoor de membraanfusie en daarmee de neurotransmitterrelease wordt (e) geremd/(f) bevorderd.

6.22

T1 Een EPSP breidt zich uit over de postsynaptische membraan door het ontstaan van een kringstroompje tussen de subsynaptische en de aangrenzende postsynaptische membraan, waardoor ter plaatse de permeabiliteit voor Na+ toeneemt. J/N

6.23

T1 Bij postsynaptische inhibitie is het neuron onprikkelbaar.

6.24

J/N

T1 Presynaptische inhibitie kan een postsynaptisch neuron volledig uitschakelen; postsynaptische inhibitie sluit de toegang tot een neuron vanuit een bepaalde richting af. J/N

6

NEURONALE IMPULSOVERDRACHT

123

6.25

T1 M De intracellulaire Ca2+-concentratie in het axonuiteinde wordt in rust op een laag niveau gehouden door: a opname in het intra-axonale reticulum; b binding aan een eiwit in een evenwichtsreactie; c een Ca2+-buffersysteem; d retrograde afvoer naar het cellichaam via microtubuli in het axon; e een naar buiten gericht Ca2+-pompmechanisme.

6.26

T1 M Neuromodulatoren: a kunnen de neurotransmitterrelease beïnvloeden; b kunnen postsynaptisch de ontvankelijkheid voor de neurotransmitter beïnvloeden; c vereisen de aanwezigheid van specifieke receptoren; d hebben geen invloed op ionenkanalen; e bestaan chemisch veelal uit lange peptideketens.

6.27

K2 Presynaptische inhibitie vindt plaats door middel van een (a) exciterende/(b) inhiberende transmitterstof die aangrijpt op uiteinden van de (c) exciterende/(d) inhiberende neuronen en daar de permeabiliteit van Cl–-ionen (e) vergroot/(f) verkleint. Het gevolg hiervan is een (g) verhoging/(h) verlaging van de amplitude van de actiepotentiaal, zodat de hoeveelheid vrijgemaakte transmittersubstantie (i) toeneemt/(j) afneemt. Het uiteindelijke inhiberende effect is dat postsynaptisch de (k) EPSP/(l) IPSP wordt (m) vergroot/(n) verkleind.

6.28

K2 M Een EPSP: a is een exciterende postsynaptische potentiaal; b openbaart zich door een kortdurende toename van de membraanpotentiaal; c kan overal in het neuron optreden; d heeft altijd dezelfde hoogte; e kan aanleiding vormen tot het ontstaan van een actiepotentiaal.

6.29

K2 GABAB-receptoractivering leidt tot: A opening van Cl–-kanalen; B opening van K+-kanalen; C sluiting van Ca2+-kanalen. a b c d

zowel A als B is juist; zowel A als C is juist; zowel B als C is juist; A, B én C zijn juist.

6.30

T2 M In een zoogdierexperiment wordt een van de achterwortels van het ruggenmerg geprikkeld, terwijl men met een microelektrode het gedrag van een α-motorisch neuron van hetzelfde ruggenmergsegment nagaat. a bij zwakke prikkeling kan men een EPSP waarnemen; b bij sterkere prikkeling zal de EPSP niet veranderen; c bij overschrijden van de prikkeldrempel van het α-motorische neuron zal een actiepotentiaal te zien zijn; d nog sterkere prikkeling kan een reeks actiepotentialen tot gevolg hebben; e bij een en ander is sprake van facilitatie van plaats.

6.31

T2 M Bij presynaptische inhibitie: a is er sprake van een effect door axoaxonaal contact; b wordt de amplitude van de actiepotentiaal van het presynaptische neuron vergroot; c neemt het aantal zich openende synapsblaasjes van het presynaptische neuron af; d ontstaat aan de membraan van het postsynaptische neuron een IPSP.

124

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

6.32

T2 Het proces van inhibitie in een synaps komt neer op (a) stabilisatie/(b) destabilisatie van de rustpotentiaal van de postsynaptische membraan, als gevolg van een (c) toename/(d) afname van de permeabiliteit voor (e) Na+-/(f) Cl–-ionen.

6.33

T2 Als tijdens een periode van presynaptische prikkeling de EPSP daalt kan dit het gevolg zijn van: a uitputting van de transmittervoorraad; b presynaptische inhibitie; c postsynaptische inhibitie; d stijging van [Ca2+]i in het presynaptische einde.

6.4 Neuromusculaire transmissie 6.34

K1 In de motorische eindplaat bevinden zich gap junctions.

J/N

6.35

K1 In de zenuw-spierovergang bevinden zich de receptoren voor (a) adrenaline/(b) acetylcholine in de (c) prejunctionele/ (d) postjunctionele membraan. Binding van deze receptoren met het agens veroorzaakt (e) opening/(f) sluiting van (g) specifieke/(h) niet-specifieke ionenkanalen waardoor de membraan (i) depolariseert/(j) hyperpolariseert.

6.36

K1 In de motorische eindplaat wordt acetylcholine onwerkzaam gemaakt door: a binding aan de receptoren; b splitsing door acetylcholinesterase; c resorptie door zenuwuiteinden; d diffusie naar de bloedbaan.

6.37

T1 M Van de eindplaatpotentiaal kan worden gezegd dat deze: a optreedt door opening van specifieke Na+-kanalen; b 40-50 mV hoog kan zijn; c een lange refractaire periode heeft; d een actiepotentiaal in de omliggende spiermembraan veroorzaakt; e een lokale depolarisatie is; f door ionenstromen wordt veroorzaakt.

6.38

T1 De impulsoverdracht van een motorisch neuron naar skeletspiervezels kan worden geblokkeerd door: a curare; b acetylcholinesterase; c atropine; d nicotine.

6.39

K2 Het sarcolemma van de dwarsgestreepte spiervezel gedraagt zich bij elektrische prikkeling op identieke wijze als de zenuwvezelmembraan. J/N

6.40

T2 M De impulsoverdracht in de motorische eindplaat: a geschiedt na vrijmaking van acetylcholine uit presynaptische blaasjes door exocytose; b wordt effectief na binding van acetylcholine aan subsynaptische acetylcholinereceptoren; c leidt tot een selectief verhoogde permeabiliteit voor Ca2+-ionen van de subsynaptische membraan; d wordt belemmerd door acetylcholinesterase.

6

NEURONALE IMPULSOVERDRACHT

125

6.41

T2 M Wanneer de impuls (actiepotentiaal) de motorische eindplaat bereikt: a leidt de depolarisatie van de presynaptische membraan tot een instroom van Ca2+-ionen; b zal een aantal acetylcholinehoudende synapsblaasjes, die tegen de presynaptische membraan liggen, zich openen; c is het aantal vrijkomende acetylcholinemoleculen dat per blaasje vrijkomt afhankelijk van de Ca2+-concentratie in het zenuwuiteinde; d wordt bij aankomst van één enkele impuls onvoldoende acetylcholine afgescheiden om de spiervezel tot contractie te brengen.

6.42

T2 Bij de neuromusculaire transmissie wordt acetylcholine in (a) ………………………… afgebroken onder invloed van het enzym (b) ……………………… . De splitsingsproducten (c) ………………………… en (d) ………………………… worden opgenomen in (e) ………………………… en na activering aan het mitochondrion onder invloed van het enzym (f) ………………………… tot (g) ………………………… vindt resynthese plaats tot (h) ………………………… onder invloed van het enzym (i) ………………………… .

6.43

T2 Bij de impulsoverdracht in de motorische eindplaat komen per impuls circa (a) …… quanta acetylcholine vrij, bevat één quantum circa (b) …… moleculen en leidt de depolarisatie van de subsynaptische membraan tot een eindplaatpotentiaal van (c) …… mV.

127

7 Spiercontractie Leerdoelen Na bestudering van dit hoofdstuk kan men de volgende vragen beantwoorden. 1 Hoe komt op cellulair en moleculair niveau de contractie van een skeletspiervezel tot stand? 2 Op welke wijze verschillen hartspier en gladde spier daarin van skeletspier en van elkaar en wat zijn daarvan de functionele consequenties? 3 Op welke wijze verschilt het effect van een zenuwprikkel op een vezel van een skeletspier, de hartspier en een gladde spier? 4 Hoe wordt op moleculair niveau de contractiekracht van een skeletspiervezel gevarieerd en hoe gebeurt dit bij de hartspier? 5 Wat is het verband tussen de kracht en de snelheid van een spiercontractie? 6 Welke typen spiercontractie doen zich voor wanneer men gaat fietsen? Verklaar het antwoord. 7 Wat zijn de verschillen tussen langzame en snelle spiervezels? Wat zijn langzame en snelle spieren? 8 Waarom is de hartslag altijd een enkelvoudige contractie en waarom treedt deze bij skeletspieren hoogst zelden en bij gladde spier nooit op? Wat is het gebruikelijke type contractie in deze spiersoorten? 9 Wanneer spreekt men van anaerobe training en wat zijn daarvan de effecten? Beantwoord dezelfde vragen voor aerobe training.

Benodigde voorkennis Hoofdstukken 2, 3, 4 en 5.

7.1 Functionele opbouw en organisatie van spieren De motorische eenheid is de functionele eenheid van de skeletspier Een motorische eenheid (Eng.: motor unit) bestaat uit een motoneuron (= motorisch neuron) met alle daardoor geïnnerveerde spiervezels (zie pag. 117). Als in een motorisch neuron een actiepotentiaal het einde van het axon bereikt, zullen alle spiervezels waarmee het neuron synaptisch contact heeft tegelijk contraheren. Dus de geringste krachtstoename van een spier is die van één motorische eenheid. Hieruit volgt dat hoe minder spiervezels een motorische eenheid bevat, des te nauwkeuriger de kracht van een spiercontractie kan worden geregeld. De kleinste eenheden vinden wij in de oogspiertjes die de stand van de oogbol bepalen; het aantal spiervezels bedraagt hier per eenheid slechts drie tot zes. Als alle motorische eenheden zo klein waren, zouden er veel motorische neuronen, een complexe coördinatie en zeer dikke zenuwen nodig zijn om alle spieren te besturen. Daarom is het begrijpelijk dat spieren die deze nauwkeurige regeling niet behoeven, méér vezels per eenheid bevatten, met als grootste aantal circa 2000 in de m. gastrocnemius (kuitspier). Vanuit morfologisch standpunt is elke individuele vezel van de skeletspier (figuur 7.1A en 7.2) een eenheid omdat er tussen

deze vezels geen geleidende verbindingen zijn. Men kan zich een skeletspiervezel voorstellen als een uiterst dunne haar die door zijn diameter van 50-60 μm net niet met het blote oog te zien is (ondergrens 0,1 mm). De lengte van de vezel hangt af van de lengte van de spier en kan tot 10 cm bedragen. De vezel ontstaat tijdens de ontwikkeling uit een reeks met elkaar versmeltende cellen, wat in de volwassen vorm nog te zien is doordat één vezel tientallen kernen bevat. De kernen liggen opzij, tegen het sarcolemma, de plasmamembraan van de spiercel. De ruimte in de vezel wordt grotendeels ingenomen door langgerekte structuren, de myofibrillen, waarvan wij de structuur later in detail beschrijven. Myofibrillen hebben een regelmatige opbouw uit lichte en donkere schijven, wat een streeppatroon teweegbrengt (dwarsgestreept spierweefsel). Naast de myofibrillen, die door de gehele spiervezel dóórlopen, bevat het cytoplasma van de vezel de gebruikelijke mitochondriën en een uitzonderlijk rijk ontwikkeld endoplasmatisch reticulum, hier sarcoplasmatisch reticulum (SR) genoemd (zie figuur 7.3A). Iedere vezel is omgeven door een kleine hoeveelheid bindweefsel dat samenhangt met grotere schotten die de vezels bij elkaar houden in spierbundels (fasciculi). Een stevig bindweefselvlies, de fascie, houdt de spier als geheel bijeen. De uiteinden van de spiervezels zijn stevig gehecht aan bindweefselstrengen die gezamenlijk de pees vormen waarmee een skeletpier (met uitzondering van de gezichtsspieren en de anale sfincter) aan het bot is verankerd.

128

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

A skeletspier

spier 1x kernen

dwarse streping

spierbundel 5x

B hartspier intercalaire schijven

spiercellen

spiervezel 500x

myofibril 10.000x kernen dwarse streping

C gladde spier kernen

gladde spiercellen

sarcomeren 50.000x myofilamenten 1.000.000x dun filament

Figuur 7.1 Microscopisch beeld van skeletspierweefsel (A), hartspierweefsel (B),en gladdespierweefsel (C).

De functionele eenheid van de hartspier is het gehele hart De organisatiestructuur van de hartspier is geheel anders doordat alle vezels met elkaar verbonden zijn door gap junctions die verscholen liggen in de microscopisch zichtbare celgrenzen, de intercalaire schijven (figuur 7.1B). De individuele hartspiercel bevat slechts één of twee kernen die in het centrum van de cel liggen. De afmeting van de vezels varieert in de verschillende delen van het hart. De grotere cellen hebben een lengte tot 100 μm en een diameter van 15 tot 30 μm. De cellen zijn vertakt en doordat ze ruimtelijk samenhangen vormen ze een complex netwerk van vezels die gezamenlijk de wand van de holten in het hart vormen. De ruimte tussen de vezels is opgevuld met bindweefsel waarin bloedvaten, lymfevaten en zenuwvezels lopen. Deze laatste, die behoren tot het vegetatieve zenuwstelsel, vormen een eigen netwerk waarin op plaatsten van lokale verdikkingen (varicositeiten) de neurotransmitters worden afgegeven. Deze bereiken door diffusie de omliggende spiervezels. Er bestaat dus geen directe relatie tussen een zenuwvezel en een of meer spiervezels. Bovendien zorgt de aanwezigheid van gap junctions tussen de hartspiercellen ervoor dat een actiepotentiaal ongehinderd van cel naar cel kan doorlopen. Het hart contraheert daarom altijd als één geheel, zodat het functioneel kan worden opgevat als één grote motorische eenheid. Deze eenheid is spontaan actief: automatie. De impuls voor de hartcontractie ontstaat spontaan in een bepaald deel van de hartspier en wordt

dik filament

Figuur 7.2 Het contractiele apparaat van een skeletspier bij toenemende vergroting.

vervolgens via gap junctions van vezel op vezel doorgegeven. In par. 18.2 beschrijven wij op welke manier deze impuls ontstaat. De functie van het zenuwstelsel is hier dan ook niet om de prikkel van zenuw naar spier door te geven, maar om de frequentie van de ontladingen en de kracht van de contractie te regelen. Morfologisch bestaat er veel overeenkomst met de skeletspier. De myofibrillen hebben een zelfde opbouw, zodat ook hartspiervezels een dwarse streping vertonen. Het sarcoplasmatisch reticulum, een membraanstructuur waarin het calcium dat nodig is voor de spiercontractie wordt opgeslagen, is in hartspiervezels minder sterk ontwikkeld; de dichtheid van de mitochondriën is er echter groter.

Een deel van het gladdespierweefsel is georganiseerd als skeletspier, een deel als hartspier Gladdespierweefsel dankt zijn naam aan het ontbreken van dwarse strepen, hoewel er wel myofibrillen zijn. Het vormt als weefsel echter geen eenheid omdat in verschillende weefsels verschillende organisatievormen voorkomen. Dit uit zich ook in een verschillende functie. Het type gladde spier dat lijkt op skeletspier noemt men multipel (Eng.: multi unit). Dit weefsel is opgebouwd uit afzonderlijke spoelvormige cellen, met een lengte van circa 200 μm en een dikte van minder dan 10 μm (figuur 7.1C),

7

SPIERCONTRACTIE

die onderling elektrisch niet verbonden zijn door gap junctions, maar wel via structuren voor mechanische hechting. Het vegetatieve zenuwstelsel vormt ook hier varicositeiten, die echter als neuromusculaire overgangen in skeletspieren met iedere vezel afzonderlijk contact maken. De spiervezels zijn niet spontaan actief, maar moeten net als skeletspiervezels geactiveerd worden door afgifte van een neurotransmitter vanuit de varicositeiten. Echte motorische eenheden zijn er niet omdat de vegetatieve neuronen een netwerk vormen waarin het effect van individuele neuronen niet meer te herkennen is. Voorbeelden van aldus georganiseerde gladde spieren vindt men in de iris van het oog en in de spiertjes die de haren overeind zetten bij kou (piloarrectoren). Geheel anders zijn de organisatie en de functie van gladde spieren in de wand van holle organen als maag-darmkanaal en blaas. Ook hier bestaat het weefsel uit spoelvormige cellen, maar nu zijn er vele kleine gap junctions tussen de cellen aanwezig. Ook hier vormt het zenuwstelsel een netwerk met varicositeiten, maar deze liggen niet direct tegen de spiervezels aan. Gladdespierweefsel van dit type noemt men unitair (Eng.: single unit) omdat de vezels gezamenlijk een functionele eenheid vormen. Functioneel lijkt dit type meer op de hartspier. Net als het hartspierweefsel is dit type gladdespierweefsel spontaan actief en wordt de impuls van vezel op vezel doorgegeven. De gladdespiervezels in de wand van bloedvaten onttrekken zich aan de indeling in multipel en unitair. Ze zijn spontaan actief en er zijn gap junctions, waardoor ze tot het unitaire type behoren, maar toch reageren ze met een contractie op prikkeling van de orthosympathische zenuwvezels die naar het betreffende vat lopen.

In alle spiertypen bevat het contractiele apparaat actine en myosine, maar de werking is verschillend De contractie gaat in alle spiertypen uit van de myofibrillen, 1,5-3,5 μm dikke draden die in de skelet- en hartspier over de volle lengte van de vezel verlopen en in de gladde spier schuin in de lengterichting. Ook op een aantal andere punten verschillen bouw en functie van de gladde spier essentieel van die van skelet- en hartspier, die juist veel gemeen hebben. Daarom bespreken wij eerst de eigenschappen van het contractiele apparaat van de skelet- en hartspier en komen die van de gladde spier aan het einde van deze paragraaf aan bod. De myofibrillen van skelet- en hartspier zijn opgebouwd als een trein van honderden tot duizenden identieke wagons, sarcomeren genoemd, van ieder circa 2 μm lengte (bij een niet-gerekte spier in rust) (figuur 7.3). De trein is net zo lang als de spiervezel, dus in skeletspiervezels veel langer dan in hartspiervezels waar de myofibrillen niet van de ene naar de andere cel doorlopen. Elke sarcomeer vertoont dwarse strepen doordat hij afwisselend lichte en donkere banden bevat. Deze strepen worden vooral duidelijk in gepolariseerd licht omdat de donkere banden veel minder licht doorlaten dan de lichte. De lichte banden bevinden zich aan de twee uiteinden, zodat twee aangrenzende sarcomeren één lichte band vormen, de I-band (van isotroop = gelijke lichtbreking in alle richtingen). Op de grens van

129

de sarcomeren loopt door de I-band een donkere lijn: de Z-lijn (figuur 7.3A). Het middelste deel van een sarcomeer laat weinig licht door, de A-band (van anisotroop = ongelijke lichtbreking in verschillende richtingen, d.w.z. lichtbreking afhankelijk van polarisatie). In het midden van de A-band loopt een lichtere zone, de H-zone (van ‘helder’), die door een donkere lijn, de M-lijn, in tweeën wordt gedeeld. Ter plaatse van de Z-lijn zijn de naast elkaar liggende sarcomeren van alle myofibrillen van een spiervezel met elkaar verbonden door een Z-membraan, zodat lichte en donkere banden op precies dezelfde hoogte liggen. Deze rangschikking verklaart de dwarse strepen van de gehele spiervezel. De oorzaak van het bandenpatroon is een specifieke rangschikking van elkaar overlappende strengen eiwit, de myofilamenten, in de lengterichting van de myofibril. Wij onderscheiden daarbij dunne filamenten (dikte 8 nm), die in de I-band en in de A-band tot aan de H-zone liggen, en dikke filamenten (dikte 20-40 nm), die in de gehele A-band liggen (figuur 7.3B). In het donkere deel van de A-band, dus aan weerszijden van de H-zone, is er een overlap van de twee soorten myofilamenten, die een primaire rol spelen bij het contractieproces. De gedeeltelijke overlap verklaart de verschillen in configuratie op verschillende dwarsdoorsneden van de myofibril (figuur 7.3C). De mate van overlap is variabel. Als een spier gerekt wordt, waarbij de sarcomeren langer worden, verbreden de I-banden zich wel, net als de H-zone, maar de breedte van de A-banden blijft ongewijzigd. Tijdens een contractie gebeurt het omgekeerde: de I-band wordt nu aanzienlijk smaller, de H-zone verdwijnt, maar de A-band blijft weer ongewijzigd. Deze eigenschappen zijn te verklaren doordat de dunne filamenten meer of minder tussen de dikke worden geschoven. Bij rek van de spiervezel worden ze er tussenuit getrokken, bij contractie schuiven ze er juist verder tussenin. Het contractiemechanisme berust op processen die de dunne filamenten tussen de dikke filamenten intrekken (‘sliding-filament model’). Dit gebeurt doordat er tussen de twee typen myofilamenten in de zone van overlap dwarsverbindingen bestaan, de kruisbruggen (Eng.: cross-bridges), die tijdens de contractie de dunne filamenten naar het centrum van de sarcomeer trekken. Hoe dat verloopt bespreken wij later in dit hoofdstuk. De dunne en dikke myofilamenten hebben een verschillende samenstelling (zie Intermezzo 7.1). Het hoofdbestanddeel van het dunne filament is actine, een klein bolvormig eiwit (globulair actine ofwel G-vorm, molecuulmassa 44 kD). Door koppeling van een aantal van deze bolletjes ontstaat het langgerekte fibrillaire actine (F-vorm, figuur 7.4). Actine komt voor in vrijwel alle cellen, waar het betrokken is bij allerlei vormen van beweging, zowel intracellulair (bijv. de beweging van chromosomen bij de celdeling) als extracellulair (bijv. de migratie van immuuncellen naar ontstoken weefsel). Het skelet van het dunne filament wordt gevormd door tropomyosine, een langgerekt molecuul (molecuulmassa 70 kD) waartegen zich aan weerskanten F-actinemoleculen hebben gelegd zodat het beeld van een dubbel kralensnoer ontstaat. Dit snoer is om zijn as

130

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

sarcoplasmatisch reticulum

A

sarcolemma

terminale cisternen

mitochondrion T-tubuli triade

T-tubulus

Figuur 7.3 De spierstructuren die rechtstreeks bij de contractie zijn betrokken. A Ruimtelijke voorstelling van de T-tubuli en het sarcoplasmatisch reticulum (SR) tussen de myofibrillen. In de inzet een triade, de contactplaats tussen een Ttubulus en de terminale cisternen van het SR. B Schets van één sarcomeer met de myofilamenten en onderdelen van het cytoskelet. C Verschillende dwarsdoorsneden door het sarcomeer.

M-lijn

Z-lijn

H

I

myofibrillen

A

1 ␮m

sarcomeer

sarcomeer

B

myosine titine cytoskelet

C

cytoskelet

actine

myosine

titine dun overlap filament 1 ␮m

A

D

Tnl

actine + tropomyosine

myosine

centrum van sarcomeer (M-lijn)

dik filament

TnT

Figuur 7.4 De componenten van het dunne filament.

TnC troponine

tropomyosine

globulair (G) actine 77 nm

B

fibrillair (F) actine

regulatoir eiwitcomplex

+ C

functioneel actinefilament

7

131

SPIERCONTRACTIE

gedraaid, waarbij de lengte van een volle slag 77 nm bedraagt. Ongeveer op de helft van deze slaglengte bevindt zich de derde component van het dunne filament, het troponine, dat is opgebouwd uit drie subeenheden, troponine I, T en C (molecuulmassa 18-35 kD), met verschillende eigenschappen. Samen met tropomyosine vormt troponine het regulatoire (= sturende) eiwitcomplex van het dunne filament. De dikke filamenten bevatten slechts één soort eiwit, het grote spiereiwit myosine (molecuulmassa 460 kD), waarvan het molecuul een bijzondere vorm heeft die vergelijkbaar is met die van een golfclub, maar dan een met twee koppen. Het dikke filament bestaat uit tweehonderd of meer myosinemoleculen die met de ‘stelen’ bij elkaar gepakt zijn en waaruit kransen van koppen steken (figuur 7.5). Vanuit het midden van de sarcomeer wijzen de koppen naar links en rechts van het midden van het filament en daardoor bevat het dikke filament in het midden over een afstand van 0,2 μm geen koppen. De totale lengte van het dikke filament is 1,6 μm. In gladdespiercellen bevinden zich myofibrillen die ogenschijnlijk identiek zijn aan die van skelet- en hartspiercellen. Het verschil is dat ze schuin op de lange as van de cel verlopen en aan het sarcolemma aanhechten via speciale aanhechtingsstructuren (‘dense bands’, figuur 7.6). De dwarse strepen ontbreken omdat er geen Z-membranen zijn, zodat de myofibrillen niet met hun A- en I-banden op dezelfde hoogte worden gehouden. Ook op moleculair niveau is er een onderscheid omdat de dunne filamenten wel actine en tropomyosine bevatten, maar geen troponine. Dit wijst erop dat er in het verloop van het contractieproces belangrijke verschillen zijn, die wij in de volgende paragraaf beschrijven.

A

centrale zone zonder koppen (M-lijn) 43 nm B

120º

C

14,3 nm koppen (S1) van HMM

nek (S2) van HMM

staart van HMM

gebundelde staarten

Figuur 7.5 De structuur van het dikke filament. A Enkele myosinemoleculen. B De uit het filament stekende koppen liggen in vlakken, en ten opzichte van elkaar verschoven. C Detail van kop en nek van het myosinemolecuul; het HMM vormt de koppen, nek en staart van het molecuul, de 4 LMM-delen liggen in paren op de overgang van nek en koppen.

A gap junction hechtingsstructuur mitochondrion kern

sarcoplasmatisch reticulum

B

dun filament dik filament

ontspannen

samengetrokken

Figuur 7.6 In gladdespiervezels liggen de myofibrillen schuin overlangs. Tijdens de contractie (B) worden de vezels korter en boller.

132

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

Intermezzo 7.1

S

De gedetailleerde structuur van dunne en dikke filamenten, de basis voor de contractie in skelet- en hartspier

Actine vormt veruit het grootste deel van het dunne filament; daarom noemt men dit ook wel het actinefilament. Paren van G-actinemoleculen vormen een streng met een lengte van 1 μm, die per 77 nm een complete slag draait; over deze afstand zijn in de lengterichting dertien G-actinemoleculen aan elkaar gekoppeld (zie figuur 7.4B). In een rustende spiervezel is elk actinemolecuul gebonden aan een ADP-molecuul. Deze bindingsplaatsen worden beschouwd als de actieve plaatsen voor een reactie met myosine tijdens de contractie. Het tropomyosine, zelf een langgerekt molecuul met een lengte van 40 nm, vormt door aaneenkoppeling een snoer dat los om de actinehelix is gewonden, over de actieve plaatsen heen. Men neemt aan dat daardoor het tropomyosine in de rustende spiervezel het actine afhoudt van een reactie met het myosine. Tussen de opeenvolgende tropomyosinemoleculen in, dat is om de zeven actinemoleculen, ligt de derde component van het dunne filament, het troponine (zie figuur 7.4C). Van de drie subeenheden van troponine heeft troponine I de sterkste affiniteit (= bindingsneiging) voor actine, troponine T voor tropomyosine, en troponine C voor Ca2+-ionen, die een belangrijke rol vervullen als starters van het contractieproces. De eerstgenoemde subeenheden houden de tropomyosinedraad rond de actinestrengen. Door de verhouding van dertien G-actinemoleculen in één slag en één troponinecomplex per zeven G-actinemoleculen wordt bereikt dat de plaatsen van de opeenvolgende troponinecomplexen in de lengterichting van het filament geleidelijk om de as van het filament draaien. Het dikke filament bevat uitsluitend myosine, dat op zichzelf evenwel een zeer complex molecuul is (zie figuur 7.5). Chemisch kan het worden gesplitst in zes subeenheden: twee zware ketens (heavy meromyosin, HMM) met ieder een molecuulmassa van 200 kD, en vier lichte ketens (light meromyosin, LMM) met ieder een molecuulmassa van ongeveer 20 kD. De zware ketens zijn voor een deel om elkaar heen gewonden (dubbele helix) zodat een stabiele structuur ontstaat: de staart van het molecuul. De samengebonden staarten van honderden moleculen vormen de kern van het dikke filament. De niet-gebonden delen van de twee zware ketens steken uit het filament. Daaraan kunnen een nek (subeenheid 2, S2-deel) en twee koppen (subeenheid 1, S1-deel) worden onderscheiden, die met een kleine kluwen aminozuren het vrije einde van het myosinemolecuul vormen. De lichte ketens zijn op de overgang van nek en kop aan het zware deel gebonden, waar ze een sturende functie voor de contractie vervullen.

Net als in het dunne filament draaien in het dikke filament verschillende helices om elkaar heen. De bundeling van de staarten van de myosinemoleculen is zodanig dat de twee koppen een soort wenteltrap rond het dikke filament vormen (zie figuur 7.5). Op dwarsdoorsnede gezien steken in één vlak drie paar S1-koppen uit het filament; men noemt dit een kroon. De volgende kroon ligt 14,3 nm verder en is ten opzichte van de vorige 45° gedraaid. Dit houdt in dat pas in het vierde vlak, 43 nm (3 × 14,3 nm) verder, de koppen weer op dezelfde plaats staan. In de lengterichting bevinden zich door deze constructie negen rijen dubbele koppen langs het dikke filament.

Het contractieproces wordt in gang gezet door een actiepotentiaal Voor alle soorten spieren geldt dat contractie alleen kan optreden nadat in het sarcolemma een depolarisatie is ontstaan. In de cellen van de skelet- en hartspier gebeurt dit alleen tijdens een actiepotentiaal. In de gladde spier is dat complexer, omdat in dit spierweefsel langdurige (= tonische) contracties kunnen optreden zonder begeleidend elektrisch effect. Bovendien bestaan daarin twee vormen van depolarisatie, een trage en een snelle, die gezamenlijk tot contractiegolven (= fasische contracties) kunnen leiden. Hieronder geven wij een korte beschrijving van de elektrische activiteit van elk van de spiersoorten. De actiepotentiaal die over het sarcolemma van de skeletspier wordt voortgeleid (figuur 7.7A) lijkt het meest op die van een zenuwvezel, zowel in potentiaalverloop als in het onderliggende ionenmechanisme. Na een snelle depolarisatie, veroorzaakt door de opening van spanningsafhankelijke Na+-kanalen, volgt een iets tragere repolarisatie die wordt veroorzaakt door een combinatie van inactivering van de Na+-kanalen en opening van spanningsafhankelijke K+-kanalen. De skeletspiervezel heeft geen Ca2+-kanalen in zijn sarcolemma. De duur van de gehele actiepotentiaal is korter dan 10 ms. Het meest opvallende verschil tussen de actiepotentiaal van hartspiercellen en die van skeletspiervezels is de aanzienlijk langere duur, namelijk 200-300 ms (figuur 7.7B). Dit is vooral een gevolg van de repolarisatie, die na een betrekkelijk snelle start (fase 1) enige tijd op een waarde in de buurt van 0 mV blijft hangen (fase 2 ofwel plateaufase) en dan pas doorgaat naar de rustpotentiaal (fase 3). De oorzaak van dit fasische verloop is dat er na elkaar drie typen spanningsafhankelijke K+-kanalen worden geopend met een verschillende activeringsdrempel. De depolarisatie verloopt echter ook trager omdat er naast de snelle Na+-kanalen nu spanningsafhankelijke Ca2+-kanalen geopend worden. Ook hiervan zijn verschillende typen in de membraan aanwezig, maar het belangrijkste type (het L-type) opent zich als de membraanpotentiaal tot –40 mV is gedepolariseerd. Wij zullen later zien dat de calciuminstroom die dan optreedt en die ontbreekt in de skeletspier, van grote betekenis is voor de regeling van de hartspiercontractie. In de gladde spier vinden wij de meest complexe elektrische

7

133

SPIERCONTRACTIE

Het sarcoplasmatisch reticulum verzorgt de excitatie-contractiekoppeling in skelet- en hartspier

A skeletspier +50

10 ms mV

-50

B hartspier (ventrikel) +50

1

300 ms

mV 2

3 -50

C glad spierweefsel (unitair) +50 60 s mV

-50

Het sarcoplasmatisch reticulum (SR) is, naast de myofibrillen, het tweede organel dat specifiek is voor spiercellen, ook al is het in gladdespiercellen minder sterk ontwikkeld dan in skeletspier en hartspier. In de twee laatstgenoemde weefsels vormt het SR samen met T-tubuli het sarcotubulaire systeem. Deze T-tubuli (T staat voor transvers) zijn submicroscopische instulpingen van de plasmamembraan, in hartspier veel wijder dan in skeletspier, die opgevat kunnen worden als kleine kanaaltjes gevuld met extracellulair vocht, die tussen de myofibrillen door diep in de cel binnendringen. Dit gebeurt in skeletspieren op het vlak waar de A- naar de I-banden overgaan (zie figuur 7.3), zodat per sarcomeer op twee plaatsen T-tubuli voorkomen. In hartspier, waarin het SR veel minder sterk ontwikkeld is, liggen de T-tubuli alleen ter hoogte van de Z-lijn, dus op de grens van twee sarcomeren. Het SR ligt volledig intracellulair. Het bestaat uit een complex systeem van buisjes die zich rond de myofibrillen vertakken. Er bestaat geen open verbinding met de T-tubuli, maar er is wel een intensief contact, dat een sleutelrol vervult bij het nog onbekende mechanisme waarbij de actiepotentiaal fungeert als een startsignaal voor de contractie en dat de excitatie-contractiekoppeling wordt genoemd. Langs de T-tubuli is het SR verwijd tot terminale cisternen die in de skeletspiervezel aan de kant van zowel de A- als de I-band tegen de T-tubuli liggen. Op een dwarsdoorsnede levert dit een kenmerkende combinatie op van drie blaasjes, de triade (zie figuur 7.3A). In hartspier ligt steeds maar één cisterne tegen de T-tubuli aan, zodat men daar spreekt van dyaden. In de volgende paragraaf bespreken wij de functie van deze structuur bij de excitatie-contractiekoppeling in skelet- en hartspier.

Figuur 7.7 Actiepotentiaal van verschillende typen spiervezels. De horizontale tijdas in de drie registraties is verschillend.

activiteit omdat in dit weefsel zowel langzame als snelle depolarisaties voorkomen. Bovendien vormt het weefsel elektrofysiologisch geen eenheid en zijn er tussen gladdespiercellen uit verschillende organen grote verschillen in elektrische activiteit. Globaal geldt het volgende. De rustpotentiaal bedraagt slechts ongeveer –50 mV door een relatief grote rustpermeabiliteit voor Na+-ionen. Deze lage membraanpotentiaal zorgt ervoor dat een groot deel van de spanningsafhankelijke Na+-kanalen zich in de geïnactiveerde toestand bevindt (zie pag. 71). Onder invloed van verschillende stimuli (rek, neurotransmitters, hormonen, en in het unitaire type ook depolarisatie door naastliggende cellen) openen zich trage Ca2+-kanalen, hetgeen tot een langzame depolarisatie van 20-30 mV (slow wave) voert (figuur 7.7C). In gladde spier van het multipele type blijft het hierbij. In gladde spier van het unitaire type worden bij een voldoende sterke depolarisatie relatief snelle Ca2+-kanalen geopend zodat een of meer korte actiepotentialen (Eng.: spikes) ontstaan. Naarmate de frequentie van de actiepotentialen toeneemt, stijgt ook de contractiekracht; via gap junctions kunnen de spikes naar aangrenzende cellen worden overgedragen.

Intermezzo 7.2

P

Bindingseiwitten in de spiercel en spierdystrofie

Elke lichaamscel heeft een cytoskelet, een stelsel van vooral microfilamenten die ervoor zorgen dat de cel ondanks druk van buitenaf zijn vorm behoudt (zie pag. 15). In spiercellen is dit cytoskelet sterker ontwikkeld dan in andere cellen omdat hier méér vervorming optreedt, doordat de bij contractie ontwikkelde kracht moet worden overgedragen op de uiteinden van de spiercel. Bovendien moet de cel gerekt kunnen worden zonder dat beschadiging optreedt. Om de spier in rust in vorm te houden is een aantal eiwitten aanwezig: − In de Z-membraan zijn verschillende filamenteiwitten aanwezig (actinine, filamine, amorfine en andere) die fungeren als aanhechting van de dunne myofilamenten. De dunne filamenten lopen niet door de Z-membraan heen, maar hechten zich aan weerskanten, waarbij ze links en rechts van de membraan verspringen. De Z-membranen eindigen in het sarcolemma. − In de sarcomeer zijn eveneens verschillende eiwitten aanwezig die als taak hebben de dunne en dikke fila-

134

menten precies op hun plaats te houden. In de M-lijn bevindt zich voor dat doel het myomesine; parallel aan de filamenten liggen de moleculen van titine (= connectine) die door aanhechting aan de Z-lijn voorkomen dat de filamenten bij rekking te veel uit elkaar schuiven (zie figuur 7.3). Dwars op de myofibrillen fixeert het intermediaire filamenteiwit desmine de myofibrillen aan elkaar. − In het sarcolemma liggen enkele eiwitten die de verbinding vormen tussen dunne filamenten die tegen de celmembraan liggen en de extracellulaire basale membraan (bij spiercellen is dat de lamina externa) die aan de buitenkant rond de cel ligt en de spiercel verankert met extracellulaire matrix. In de spiercel is daarvoor het grote spiereiwit dystrofine (molecuulmassa 427 kD) aanwezig dat actine verbindt met glycoproteïnen in de membraan tot een dystrofine-glycoproteïnecomplex. Aan de buitenzijde is dit complex via het eiwit fibronectine verbonden met collageenvezels die uiteindelijk doorlopen tot in de pees. Hartspier en gladde spier hebben geen pees of botaanhechting. De kracht die op het collageen wordt uitgeoefend is voldoende om de spanning in de wand gelijkmatig te verhogen. Het dystrofine-glycoproteïnecomplex, de tussenschakel tussen actine en fibronectine, geeft onmisbare steun aan de

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

spiervezel en voorkomt scheuring tijdens contractie. Dat blijkt bij lijders aan een zeer ernstige erfelijke spierziekte, de spierdystrofie van Duchenne, die reeds op zeer jeugdige leeftijd tot een levensbedreigend functieverlies van skeletspieren voert door het ontbreken van dit eiwit. Het gaat om een afwijking in het X-chromosoom, zodat deze ziekte door de moeder wordt overgedragen, die zelf de ziekte doorgaans niet heeft, of het gevolg is van een spontane mutatie. In het chromosoom ziet men een afwijking in de structuur van het gen dat zorgt voor de vorming van dystrofine; dit gen omvat ongeveer 2,5·106 basenparen en behoort daarmee tot de grootste. Dit is wellicht de reden waarom het gen relatief vaak een mutatie ondergaat die het onwerkzaam maakt. Het tekort aan dystrofine leidt vanaf een leeftijd van 3-4 jaar tot progressieve functiestoornissen in de skeletspieren en later ook in hartspier en gladde spier, die berusten op beschadigingen van de spiercellen als gevolg van onvoldoende bescherming tegen verscheuring. De ziekte voert tot de dood op jongvolwassen leeftijd door uitval van de ademhaling of door extreme verzwakking van de hartspier. In gladdespiercellen is wel een bescheiden SR aanwezig, maar er zijn geen T-tubuli. Bij de bespreking van de excitatie-contractiekoppeling zullen wij zien dat de functie van het SR in dit weefsel geheel anders is dan in skelet- en hartspierweefsel.

Samenvatting 1 De functionele eenheid van de skeletspier is de motorische eenheid die bestaat uit een motorisch neuron met alle daardoor geïnnerveerde spiervezels. De spiervezels hebben onderling geen elektrisch geleidende verbindingen. De vezels van één motorische eenheid contraheren alle tegelijk. De cellen van de hartspier en van het unitaire gladdespierweefsel zijn door gap junctions met elkaar verbonden; daardoor vormt de gehele spier één eenheid. Het multipele gladdespierweefsel bevat geen gap junctions en het contact tussen zenuwvezels en spiervezels is directer, zodat dit type meer op skeletspierweefsel lijkt. 2 Alle spiervezeltypen bevatten myofibrillen. Dit zijn intracellulaire vezelstructuren die het contractiele apparaat van de vezels vormen en die zijn opgebouwd uit een zich voortdurend herhalende eenheid (sarcomeer) van naast elkaar gelegen dikke en dunne myofilamenten. De dikke bevatten uitsluitend myosine, de dunne in alle spiertypen actine, en in skelet- en hartspier ook tropomyosine en troponine. Het mechanisme dat de contractie in gang zet is gelijk in skelet- en hartspierweefsel, maar is in gladdespierweefsel essentieel anders. 3 Het startsignaal voor de contractie is een verandering van de membraanpotentiaal. In skelet- en hartspier is dat altijd een actiepotentiaal, in gladde spier kunnen dit ook langzame potentiaalschommelingen zijn (slow waves).

7.2 Het mechanisme van de spiercontractie De spiercontractie komt in alle gevallen tot stand doordat actine door myosine wordt aangetrokken Wij bespreken eerst hoe bij een contractie de verkorting van een skeletspiervezel tot stand komt. Daarbij gaan wij uit van een vezel in rustlengte, waarbij de lengte van de sarcomeer 2,2 μm bedraagt (figuur 7.8A). Als de spiervezel contraheert worden de

aan weerszijden van de dikke filamenten liggende dunne filamenten tussen de dikke ingetrokken (sliding-filament model). Daardoor worden de I-banden steeds kleiner (figuur 7.8B), terwijl de A-band zijn normale breedte behoudt, namelijk de lengte van de dikke filamenten. De H-zone in het midden, die bestond uit het deel van de dikke filamenten dat in rust niet door de dunne filamenten werd bereikt, verdwijnt nu geleidelijk. De maximale verkorting wordt bereikt indien de Z-membranen de uiteinden van de dikke filamenten raken; de lengte van het sarcomeer bedraagt dan 1,6 μm (figuur 7.8C). Aan het eind van de

7

135

SPIERCONTRACTIE

a

2,2 ␮m

Z-lijn

Z-lijn H-band

I-band

I-band

A-band

b

Z-lijn

Z-lijn

I-band

I-band

A-band

c

Z

Hierbij treden belangrijke verschillen tussen skelet-, hart- en gladde spier aan de dag, die wij na elkaar zullen beschrijven. Gemeenschappelijk is echter de sleutelrol die een stijging van de intracellulaire Ca2+-ionenconcentratie ([Ca2+]i) daarbij vervult. Voor elke spiercel geldt dat als deze concentratie de waarde van 10–7 mol/l (de contractiedrempel) overschrijdt, de interactie tussen dikke en dunne filamenten aanvangt. De excitatie van een skeletspiervezel begint bij de eindplaat als door de eindplaatpotentiaal snelle Na+-kanalen zijn geopend. Nu treedt een reeks van processen op die wij bespreken aan de hand van figuur 7.9; de nummers in de figuur komen overeen met de nummers in de tekst. 1 Voortgeleiding van de actiepotentiaal over het sarcolemma. Dit gebeurt op dezelfde wijze als in ongemyeliniseerde zenuwvezels. 2 Voortgeleiding van de actiepotentiaal over de T-tubuli. Doordat ook de T-tubuli aan dit proces deelnemen strekt de voortgeleiding van de depolarisatiegolf zich nu ook uit tot het inwendige van de vezel. Hierdoor worden daar in de membraan van de T-tubuli specifieke L-type Ca2+-kanalen geopend, die aangeduid worden als DHP-receptoren wegens hun gevoeligheid voor bepaalde geneesmiddelen, de dihydropyridines. 3 Excitatie van het SR. De DHP-receptoren zijn rechtstreeks gekoppeld aan een ander type Ca2+-kanalen, die in het SR zijn gelegen, de ‘Ca-release channels’ ofwel ryanodinereceptoren wegens hun gevoeligheid voor ryanodine. De interactie tussen deze twee typen van Ca2+-kanalen vindt rechtstreeks plaats. De geringe instroom van Ca2+-ionen door de DHP-receptoren speelt in skeletspierweefsel geen rol van betekenis bij het oproepen van deze Ca2+-loslating door het SR. Dit is in de hartspier anders (zie pag. 137).

Z actiepotentiaal

I-band

A-band

I-band 1

Figuur 7.8 De contractie komt tot stand doordat de dunne filamenten tussen de dikke worden getrokken.

2

contractie verdwijnt de door myosine op actine uitgeoefende kracht, maar de filamenten schuiven niet op eigen kracht weer uit elkaar. Daarvoor is een uitwendige kracht nodig, die geleverd kan worden door antagonisten of door de uitwendige belasting. Dit mechanisme van ‘sliding filaments’ vormt ook in hartspier en gladde spier de basis van de contractie. De kracht die de actine-myosine-interactie oplevert moet worden overgedragen op de extracellulaire matrix en op de oorsprong van de pees. Dit gebeurt doordat vezelvormige eiwitmoleculen een verbinding vormen tussen actine en sarcolemma en vervolgens tussen het sarcolemma en de pees (zie intermezzo 7.2).

Bij de excitatie-contractiekoppeling vervullen Ca2+-ionen een hoofdrol Onder de excitatie-contractiekoppeling verstaat men de reeks processen tussen het optreden van een actiepotentiaal aan de membraan van de spiercel en de verkorting van de myofibrillen.

plasmamembraan

3

3

S.R.

4

6

Ca

2+

Ca

2+

T-tubulus

5

sarcomeer

Figuur 7.9 Schematische voorstelling van de excitatie-contractiekoppeling in de skeletspier. In dit weefsel is de koppeling tussen T-tubuli en SR elektrisch. Zie de tekst voor de betekenis van de nummers.

136

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

4 Verhoging van [Ca2+]i. De opening van de SR kanalen veroorzaakt een snelle uitstroom van daarin opgeslagen Ca2+ionen waardoor [Ca2+]i toeneemt van de rustwaarde van onder 10–7 M tot ongeveer 10–4 M. 5 Verkorting van de sarcomeer. Door de stijging van [Ca2+]i wordt een reactie tussen dunne en dikke filamenten teweeggebracht waardoor de sarcomeer korter wordt. De contractie wordt sterker naarmate [Ca2+]i toeneemt en bereikt een maximum bij een concentratie van meer dan 10–5 mol/l. 6 Ontspanning (= relaxatie) van de skeletspiervezel. Deze komt tot stand doordat Ca2+-ionen weer in het SR worden opgenomen. Dit gebeurt actief, tegen een concentratieverschil in. De membraan van het SR bevat een ATP-verbruikend pompsysteem dat de sarcoplasmatische [Ca2+]i weer onder de contractiedrempel brengt. Men zegt wel dat het calcium in de skeletspiervezel pendelt tussen SR en cytoplasma.

Door stijging van [Ca2+]i ontstaan actieve kruisbruggen tussen myosine en actine Wanneer de [Ca2+]i de contractiedrempel heeft overschreden, start een cyclus van reacties waarin actine en myosine een binding met elkaar aangaan. Hierdoor wordt een actine-myosinecomplex gevormd dat ATP kan splitsen en een beweging van de dunne filamenten ten opzichte van de dikke filamenten kan opwekken. Dit is de basis van de contractie die in alle spiertypen plaatsvindt. De manier waarop deze contractiecyclus (Eng.: cross-bridge cycle) in gang wordt gezet, verschilt tussen skelet- en hartspier enerzijds en gladde spier anderzijds. Wij beginnen weer met de eerstgenoemde. Als de spier ontspannen is, met dus [Ca2+]i lager dan 10–7 mol/l, bestaat er slechts een zwakke binding tussen het actine in het dunne filament en de myosinekop die daar het dichtste bij ligt. De spier kan dan met weinig kracht worden gerekt, waarbij de bindingen worden verbroken zodat de dunne filamenten tussen de dikke filamenten kunnen uitschuiven. Deze toestand van relaxatie dankt de spiercel aan het troponine I, dat zich tussen actine en myosine bevindt (figuur 7.10A). Een stijging van [Ca2+]i zet de contractie in gang doordat dit ion zich bindt aan troponine C (TnC) (figuur 7.10B), waardoor tropomyosine en troponine wegschuiven en de weg vrijkomt voor een interactie A

tussen actine en de nabije myosinekoppen (figuur 7.10C). Deze koppen hebben twee actieve plaatsen, één voor de vorming van een hechte binding met actine, en één voor de binding en splitsing van ATP (figuur 7.11). De energie die noodzakelijk is voor de spiercontractie wordt geleverd door ATP. Het verbruik van ATP door myosine tijdens de contractiecyclus vindt plaats in de volgende stappen: − door binding van ATP aan de myosinekop wordt de interactie tussen myosine en actine van de voorgaande contractiecyclus opgeheven; − het ATP wordt gehydrolyseerd, waarbij zowel ADP als de vrijgekomen organische fosfaatgroep (Pi) aan myosine gebonden worden; − door de energie die bij de hydrolyse vrijkomt, ondergaat myosine een rotatie en kan een zwakke binding met actine aangaan (Eng.: cross-bridge); door de rotatie is het myosine gespannen als een veer; − Pi wordt nu vrijgezet en het myosine verandert door de opgebouwde veerkracht van vorm, waarbij een scherpe knik in de nek van het myosine molecuul optreedt. Hierdoor wordt het actinefilament een klein stukje tussen de dikke filamenten naar het midden van de sarcomeer getrokken. Deze vormverandering van myosine zorgt voor een verplaatsing van actine van ongeveer 10 nm en wordt de ‘power stroke’ genoemd; − ten slotte wordt het ADP vrijgezet en is de myosinekop rigide aan het actine gebonden. De volgende contractiecyclus kan beginnen zodra een nieuw ATP-molecuul aan myosine bindt. De asynchrone activiteit van vele duizenden moleculen zorgt ervoor dat op het moment dat een kruisbrug verbroken is, de filamenten niet terugschuiven. De discrete knikjes van de afzonderlijke kruisbruggen worden gesommeerd tot een continue verplaatsing van de dunne filamenten naar het midden van de dikke. Als er onvoldoende ATP beschikbaar is om weer aan de myosinekoppen te worden gebonden, blijft de rigide actinemyosineverbinding bestaan, zonder evenwel nog kracht uit te oefenen; men spreekt van rigor mortis (= lijkstijfheid).

B

C

myosinekop TnI TnI

TnT

tropomyosine

(TnC)

actine

myosinebindingsplaatsen

rotatie van troponine

binding van actine met myosine TnI

calciumionen binden aan (TnC)

+ Ca 2+ actine

troponinecomplex myosinekop

calciumionen binden aan (TnC)

myosinekop

Figuur 7.10 Schematische voorstelling van de manier waarop Ca2+-ionen de ruimtelijke structuur van het dunne filament laten veranderen waardoor actine en myosine kunnen reageren. A Relaxatie B Begin van contractie; Ca2+ bindt aan TnC C Actine-myosineinteractie

7

137

SPIERCONTRACTIE

dun filament (actine)

p p

A

myosinekop ADP wordt losgelaten

1 gekoppelde fase dik filament (myosine)

5

A

nieuw ATP bindt aan myosinekop

RELAXATIE

p p

A

p

p p p

p wordt losgelaten

kruisbrug wordt losgekoppeld als nieuw ATP bindt aan myosinekop

arbeidsslag: myosinekop beweegt 4 CONTRACTIE

2

Ca 2+

A

p p

A

p

kruisbrugkoppeling

Figuur 7.11 Verondersteld verloop van de contractiecyclus op moleculair niveau. 1 ATP bindt aan de myosinekop en veroorzaakt dissociatie van het actine-myosinecomplex. 2 ATP wordt gehydrolyseerd. 3 Er wordt een verbinding tussen actine en myosine gevormd. 4 Pi wordt losgekoppeld, de ‘power stroke’ vindt plaats. 5 ADP wordt vrijgezet; er onstaat een sterke (rigide) binding tussen myosine en actine. Appp= adenosinetrifosfaat; App= adenosinedifosfaat; P= fosfaat

ATP hydrolyse

p p

p

3

myosinekop veert terug EXCITATIE

Hartspier heeft geen zenuwimpuls nodig om in contractie te komen Hoewel de hartspier via het vegetatieve zenuwstelsel wel van een innervatie wordt voorzien, is de rol daarvan geheel anders dan bij de skeletspieren. De contractie van de hartspier begint in gespecialiseerde cellen, de pacemakercellen, zonder invloed van buitenaf (‘automatie’). Het vegetatieve zenuwstelsel heeft er slechts een stimulerende of remmende werking op. In hartspiercellen wijkt de reeks gebeurtenissen die de basis vormt voor de contractie op een aantal punten af van die in skeletspier. In de eerste plaats is er geen motorische eindplaat. Met uitzondering van de pacemakercellen, die spontaan een actiepotentiaal genereren (zie pag. 43), wordt de hartspiercel geëxciteerd vanuit zijn eerder geactiveerde buurcellen, via de verbindende gap junctions. De voortgeleiding van de actiepotentiaal en de activering van de T-tubuli vinden op gelijke wijze plaats als in skeletspier. In de hartspiercel is het echter niet de depolarisatie die de vrijmaking van Ca2+-ionen in gang zet, maar de opening van L-type Ca2+-kanalen in het sarcolemma en de daardoor veroorzaakte instroom van Ca2+-ionen. Deze verhoging van [Ca2+] veroorzaakt via een mechanisme dat bekend staat als ‘calcium induced calcium release’ vrijzetting van calcium vanuit het SR (figuur 7.12). L-type Ca2+-kanalen komen in skeletspiervezels uitsluitend in de T-tubuli voor. Over de functie

van het SR in hartspier kan men zeggen dat dit de calciuminstroom door het sarcolemma ongeveer tienmaal versterkt. De hoeveelheid Ca2+-ionen die het SR daarbij loslaat is evenredig met de hoeveelheid die binnenstroomt. Als de instroom wordt vergroot, zoals het geval is onder invloed van catecholaminen, neemt de hoeveelheid Ca2+ die uit het SR wordt losgelaten evenredig toe. Daardoor stijgt de contractiekracht aanzienlijk. De contractiedrempel is in hartspier gelijk aan die in skeletspier. De relaxatie van de hartspiercel komt tot stand doordat Ca2+ionen door een ATP-consumerende pomp voor het grootste deel worden teruggepompt in het SR. De fractie die was binnengekomen via het sarcolemma gaat echter terug naar extracellulair, grotendeels via de Na+/Ca2+-uitwisselaar, een secundair actief transport dat gekoppeld is aan de Na+-concentratiegradiënt (zie pag 51); een klein deel gaat via een ATP-gebruikende pomp dezelfde weg.

In gladde spier is alles anders dan in skeletspier In gladde spier verloopt zowel de excitatie als de contractie anders dan in skeletspier. Wij beginnen met het mechanisme voor de excitatie-contractiekoppeling. Er zijn twee manieren waarop [Ca2+]i boven de contractiedrempel van 10–7 mol/l kan worden gebracht (figuur 7.13): instroom via twee verschillende

138

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

Ca 2+-uitstroom

Ca 2+-instroom

+

Ca2+-kanaal

␤ R

Ca 2+

Ca 2+

SR Ca 2+pomp

Ca 2+

T-tubulus

Ca 2+

cAMP-proteïnekinase

ryanodinereceptorkanaal

3Na +

ATP

cAMP

ATP 3Na

Ca 2+

+

+

Na /K pomp

1Ca 2+

Ca 2+

sarcolemma ATP adenylcyclase

+

Na /Ca wisselaar

Ca 2+-pomp

catecholaminen

2+

2K

Figuur 7.12 Schematische voorstelling van de excitatie-contractiekoppeling en de calciumhuishouding in hartspier. In dit weefsel wordt het SR niet elektrisch geëxciteerd maar door de instroom van Ca2+-ionen.

+

Ca 2+

Ca 2+

Ca 2+-troponinecomplex

myofilamenten

Ca 2+- instroom

Ca 2+-uitstroom

ligandgestuurd kanaal agonist receptor

Ca 2+ Ca-ATP-ase

Ca 2+

+

Figuur 7.13 De wegen van Ca2+-ionen in gladde spier. Naast de instroom via Ca2+kanalen is er de ligandgestuurde loslating uit het SR.

Ca 2+/Na wisselaar

spanninggestuurd kanaal

2Na +

Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+

IP3 G-eiwit receptor agonist Ca 2+-loslating uit SR via second messengers

Ca 2+ SR

ryanodinereceptorkanaal

Ca-ATP-ase Ca

2+

Na+

Ca 2+

+

K

+

+

Na /K -ATP-ase

typen Ca2+-kanalen in het sarcolemma en loslating uit het SR. Vrijzetting van calcium uit het SR gebeurt zowel via calciuminduced calcium release als via de second messenger IP3 (zie pag. 90) die gevormd wordt na activering van G-eiwitten in de membraan door binding van verschillende neurotransmitters aan membraanreceptoren. De langdurige stijging van [Ca2+]i door activering van neurotransmitterreceptoren, zoals α-adrenerge receptoren, veroorzaakt een lange contractie (= tonus) die zonder noemenswaardige verandering van de membraanpotentiaal plaatsvindt: farmacomechanische koppeling. Behalve de farmacomechanische koppeling is er een excitatiecontractiekoppeling, waarbij een verandering van de mem-

braanpotentiaal voorafgaat aan een verandering van de contractietoestand. De verhoging van [Ca2+]i wordt in dit geval volledig tot stand gebracht door een instroom via Ca2+-kanalen in het sarcolemma. Het gaat hierbij zowel om ligandgestuurde als om spanningsafhankelijke calciumkanalen. Gladdespiercellen bevatten in de membraan verder nog een type calciumkanaal dat geactiveerd wordt zodra het calcium in het SR op raakt. Dit kanaal wordt het store operated Ca2+ channel (SOCC) genoemd en draagt zowel bij aan de vulling van het SR als aan de excitatie-contractiekoppeling. Bekijken wij nu de start van de kruisbrugcyclus, dan zien wij dat deze in gladde spier essentieel anders verloopt dan in skeleten hartspier. Deze laatste duidt men wel aan met actinegebon-

7

139

SPIERCONTRACTIE

den, omdat na een stijging van [Ca2+]i als eerste een deblokkering van actine tot stand komt, waarna de reactie met myosine optreedt. In gladde spier verloopt de activering myosinegebonden; hier geldt dat wanneer [Ca2+]i boven 10–7 mol/l uitkomt, myosine rechtstreeks wordt geactiveerd (figuur 7.14) en fosforzuur bindt. Dit gebeurt door het enzym myosin light-chain kinase (MLCK) waarvan de activiteit afhankelijk is van de [Ca2+]i. Als deze de contractiedrempel overschrijdt, bindt Ca2+ zich aan calmoduline (een eiwit dat verwantschap heeft met het troponine C in skelet- en hartspier). Het Ca-calmodulinecomplex activeert het MLCK met de bovenbeschreven reactie als gevolg. Wanneer myosine fosforzuur heeft gebonden, kan de kruisbrugcyclus in principe op de voor hart- en skeletspierweefsel beschreven wijze worden afgewerkt. Relaxatie komt tot stand doordat de reacties in omgekeerde richting verlopen.

plasmamembraan Ca2+-efflux

Ca2+-influx [Ca 2+] Ca2+-uit SR R calmoduline

+

Ca2+

Ca-calmoduline + myosinekinase (inactief)

myosine - 'light chain' - kinase (actief)

+Pi myosine - Pi

myosine -Pi myosine - 'light chain' fosfatase

ATP

E +

actine

ADP+Pi actomyosine 'kruisbruggen'

contractie

R receptor

Figuur 7.14 Schematische voorstelling van de processen die in gladdespiervezels de excitatie-contractiekoppeling tot stand brengen.

Samenvatting 1 De samentrekking van een sarcomeer komt tot stand doordat de dunne filamenten tussen de dikke filamenten in worden getrokken. Het gevolg is dat de I-banden smaller worden of zelfs geheel verdwijnen, terwijl de dikte van de A-banden ongewijzigd blijft. De reeks van processen die dit mogelijk maken, vangt aan doordat in het cytoplasma de Ca2+-concentratie stijgt boven 10–7 mol/l: de contractiedrempel. 2 In de skeletspier wordt de depolarisatie in de triaden tussen T-tubuli en terminale cisternen van het SR rechtstreeks aan deze laatste structuur overgedragen. Het gevolg hiervan is een toegenomen permeabiliteit voor Ca2+-ionen die vanuit het SR het sarcoplasma instromen. In hartspier wordt een zelfde reactie van het SR opgeroepen door een calciuminstroom door de membraan tijdens de langdurige actiepotentiaal die dit weefsel kenmerkt. De Ca2+-uitstroom uit het SR is proportioneel met de instroom door de membraan. In gladde spier levert het SR alleen Ca2+-ionen indien de contractie door liganden in gang wordt gezet. Bij een elektrische inductie van het contractieproces stijgt [Ca2+]i uitsluitend door de Ca2+-ionen die via de plasmamembraan zijn binnengekomen. 3 In skelet- en hartspiervezels binden Ca2+-ionen zich aan troponine C, waardoor het tropomyosine een conformatieverandering ondergaat en actine dicht tegen een myosinekop komt te liggen. Nu is de weg vrij voor de vorming van een kruisbrug tussen actine en myosine. 4 In gladde spier activeren Ca2+-ionen het contractieproces door binding aan calmoduline, een eiwit dat gelijkenis vertoont met troponine C. Deze binding activeert het enzym myosin light-chain kinase, dat vervolgens de regulatorketens van het myosine fosforyleert. Dit zet de vorming van kruisbruggen met actine in gang. 5 Tijdens de vorming van de kruisbrug wordt ATP gesplitst, wat tot gevolg heeft dat het myosinemolecuul op de grens van kop en nek een knik vertoont naar het midden van het filament. Hierdoor wordt via actine aan het dunne filament getrokken. 6 Na de knik van de myosinekop laat het actine los en bindt een ATP-molecuul zich weer aan de myosinekop. Als er onvoldoende ATP beschikbaar is, blijft de koppeling bestaan. Men spreekt dan van rigor mortis (= lijkstijfheid).

140

7.3 Regeling van kracht en snelheid van de contractie

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

A

Er zijn verschillende vormen van spiercontracties: isometrische, concentrische en excentrische In de spiervezel zijn de myofibrillen de enige structuren die energie uit ATP kunnen vrijmaken en omzetten in mechanisch vermogen; in de mechanica noemen wij dat het leveren van een moment. Of dit proces alleen kracht levert of tot een daadwerkelijke verkorting van de spier voert, hangt af van de uitwendige belasting, dat wil zeggen het gewicht of de tegendruk waartegen een spier moet werken. Als deze tegendruk groter is dan de kracht die een spier opbrengt, zal de spier wel kracht leveren maar niet tot verplaatsing van het uitwendige object komen. Deze contractie noemt men isometrisch ofwel statisch, en wordt gedefinieerd als een contractie waarbij de spanning in de spier (= ontwikkelde kracht) toeneemt en de lengte van de spier niet verandert (figuur 7.15B). Daar staat een contractie tegenover waarbij de lengte van de spier wel verandert, de dynamische contractie. Er wordt onderscheid gemaakt tussen een concentrische contractie, waarbij de lengte van de spier korter wordt, en een excentrische contractie, waarbij de spier juist langer wordt als gevolg van een tegenkracht, bijvoorbeeld door antagonisten of een toenemende uitwendige belasting. Blijft de ontwikkelde kracht gelijk, dan is er een isotonische contractie. Dat geldt niet alleen voor een onbelaste spier. Stel dat men een gewicht van 1 kilo wil optillen. De spieren die dat moeten doen zullen eerst gezamenlijk door een isometrische contractie de kracht van 1 kilo moeten leveren. Zodra de spierkracht deze waarde overschrijdt, wordt het gewicht opgetild en verkort de spier zich bij gelijkblijvende kracht (concentrische contractie). Voor alle spiertypen geldt dat zuiver isometrische of isotonische contracties niet veel voorkomen omdat de belasting tijdens de beweging meestal toe- of afneemt. Bij skeletspieren is dat zo omdat een belangrijke tegenkracht geleverd wordt door de antagonisten, de spieren die inwerken tegen de spieren die de beweging moeten uitvoeren (agonisten) teneinde de beweging vloeiend te laten verlopen. In het hart is dat zo omdat tijdens het uitpompen van bloed de druk in het uitstroomvat en daarmee de tegendruk stijgt, en ook bij gladde spier rond een hol orgaan zal de weerstand tegen de verplaatsing van de inhoud tijdens de contractie vaak niet constant zijn. In al deze gevallen verloopt de contractie auxotonisch (figuur 7.15C), waarbij kracht en spierlengte beide variëren.

Niet alle variatie in spierkracht is regelbaar De kracht die wij met onze skeletspieren kunnen leveren is zeer variabel en loopt van nul tot soms meer dan honderd kilo. Wij hebben dat grotendeels zelf in de hand door regeling via het zenuwstelsel. Het zenuwstelsel heeft echter niet alles voor het zeggen: er zijn ook andere factoren die bepalen hoeveel kracht een spier uiteindelijk produceert. Als voorbeeld nemen wij het losdraaien van een stevig vastzittende schroef. Voordat de

B

C

Figuur 7.15 Isotonische (A), isometrische (B) en auxotonische (C) contractie van de buigers van het ellebooggewricht.

schroevendraaier in de schroef wordt gezet, draaien wij eerst onze hand zo ver mogelijk naar rechts. Dat is niet om de slag te vergroten, want zolang de schroef vastzit valt er niets te draaien, maar om de kracht zo groot mogelijk te maken. Dat doen wij door de spieren die de draaibeweging moeten uitvoeren in een grote uitgangslengte te brengen. Nu gaan wij via het zenuwstelsel kracht leveren. Dat is aanvankelijk niet veel, omdat eerst beoordeeld moet worden hoe vast de schroef eigenlijk zit. De kracht wordt snel groter en dat verloopt volledig onder controle van het zenuwstelsel. Dit is een mooi voorbeeld van een zuiver isometrische contractie. Als de schroef goed vastzit, is het mogelijk dat onze maximale kracht niet groot genoeg is om de roestverbinding te verbreken. Maar misschien kan een huisgenoot die sterker is dat wel. Waarom? Wij zeggen omdat hij ‘sterker’ is, maar wat precies de oorzaak is, is moeilijk te zeggen. Er kunnen aangeboren anatomische verschillen zijn, de spieren kunnen dikker zijn zodat meer kracht geleverd kan worden. Iemands spiermassa kan ook door training toenemen waardoor

7

141

SPIERCONTRACTIE

hij meer kracht kan ontwikkelen. Maar het is ook mogelijk dat deze persoon ‘wilskrachtiger’ is en vanuit het zenuwstelsel een sterkere stimulans naar de spieren weet te sturen. Hieronder zullen wij proberen deze complexe situatie uiteen te rafelen in factoren die de krachtproductie bepalen en de manier waarop de geleverde kracht via het zenuwstelsel wordt aangepast aan de behoefte. Als belangrijkste factoren voor de variatie in productie op de korte termijn zullen wij kennismaken met de intracellulaire calciumconcentratie [Ca2+]i, de uitgangslengte en het soort contractie dat moet worden uitgevoerd. Op lange termijn zijn dat anatomische en chemische eigenschappen die door training kunnen veranderen. Bovendien stuurt het zenuwstelsel de spieren zodanig aan dat van de maximaal te produceren kracht naar behoefte maar een fractie wordt ingezet.

[Ca2+]i is de primaire bepalende factor voor de krachtproductie van een spiercel Ondanks de essentiële verschillen in activering van het actinemyosinesysteem in de verschillende soorten spiercellen is er een gemeenschappelijke drempelwaarde van de intracellulaire [Ca2+] van 10–7 mol/l, de minimale concentratie waarbij het contractieapparaat enigermate wordt geactiveerd. Naar analogie van de pH als maat voor de concentratie van waterstofionen gebruikt men de pCa als maat voor de [Ca2+]i, die voor de drempelwaarde van de contractie dus 7 bedraagt. In het traject van pCa = 7 naar pCa = 5 loopt de contractiekracht van een spiercel vrijwel lineair op met de concentratie (figuur 7.16). Daarna vlakt hij af en bij pCa = 4 is de maximale kracht bereikt. Wat betekent dit nu op moleculair niveau? In de modelvoorstelling van de kruisbrugcyclus die wij eerder vereenvoudigd weergaven (zie pag. 136), gaan wij ervan uit dat 1 rust

2 isotonische contractie

contractiel deel spier elastisch deel

3 isometrische contractie

4 isometrische fase

5 isotonische fase

er altijd zoveel bewegingsmogelijkheid is dat de myosinekoppen de beschreven knikbeweging kunnen uitvoeren. Als de vezel onbelast is, kunnen de myofilamenten in de geactiveerde sarcomeren ongehinderd in elkaar schuiven en wordt de sarcomeer korter. Is de vezel wel belast, doordat de spier tegen een kracht moet inwerken, dan zullen de geactiveerde sarcomeren toch enigermate verkorten om de elastische, niet-contraherende componenten in de niet-geactiveerde sarcomeren en niet-contractiele delen daarbuiten, zoals bindweefselscheden en pezen, onder spanning te brengen. Dit laatste wil zeggen dat deze passieve elementen enigszins gerekt worden; ze zijn alle enigermate elastisch zodat een lengtevergroting een verhoging van mechanische spanning veroorzaakt. Naarmate het materiaal stijver is, zal een bepaalde lengtevergroting een hogere spanning opleveren. Op moleculair niveau is een isometrische contractie dus eigenlijk altijd auxotonisch. Dit wordt in figuur 7.17 schematisch in beeld gebracht in een mechanisch model van de spiercontractie. relatieve contractiekracht 1

F max

0,5

0 0 8

7

6

5

4 pCa

Figuur 7.16 Verband tussen de contractiekracht van een skeletspiervezel en de intracellulaire Ca2+-concentratie tijdens de contractie. De eenheid voor de X-as is de negatieve logaritme van de Ca2+-concentratie in mol/l. 6 rust

7 auxotonische contractie

Figuur 7.17 Modelvoorstelling van de verschillende typen spiercontracties. De spier is opgebouwd uit een actief verkortend contractiel element en een passief rekbaar deel. In rust is het passieve deel ontspannen. Bij een onbelaste contractie (1, 2) verkort de spier isotonisch, dat wil zeggen in gelijke mate als het contractiele deel, er treedt geen spanning op in het rekbare deel. Bij isometrische contractie (3) treedt een beperkte verkorting van het contractiele deel op totdat in het rekbare deel een spanning is ontstaan gelijk aan de maximale kracht van het contractiele deel. Tijdens het heffen van een gewicht (4, 5) treedt eerst een isometrische fase op, waarin het rekbare deel zover gerekt wordt dat de spanning daarin gelijk wordt aan het gewicht. Daarna kan het gewicht isotonisch worden opgetild. Bij een auxotonische contractie (6, 7) neemt de spanning in het rekbare deel evenveel toe als de uitwendige belasting.

142

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

Waardoor wordt nu de kracht op celniveau bepaald? De totale kracht is de kracht van alle kruisbruggen bij elkaar opgeteld. Naarmate méér kruisbruggen tegelijk actief zijn zal de totale kracht dus groter zijn. Dit is in de eerste plaats afhankelijk van pCa. Bij een hoge waarde (= een lage concentratie) is de kans dat een brug wordt gevormd klein omdat er in de buurt van de te activeren plaats slechts weinig Ca2+-ionen aanwezig zijn. Naarmate pCa daalt neemt die kans toe, zodat meer kruisbruggen gevormd zullen worden. Bij een waarde van pCa = 4 zijn alle bruggen in actie en is de maximale kracht bereikt. Wat geldt op het niveau van myofilamenten, geldt ook op het niveau van myofibrillen: de kracht van de myofibril is de som van de kracht van de parallel liggende myofilamenten. Deze optelling kunnen wij doortrekken naar de spiervezel, waarvan de kracht weer de som is van alle myofibrillen, en naar de gehele spier, waarbij parallel liggende vezels hun kracht sommeren. In het algemeen geldt dus dat een dikke spier sterker is dan een dunne (figuur 7.18, links).

De uitgangslengte van de spiercel is de tweede factor bij de regeling van de contractiekracht Naast pCa is de positie van de myofilamenten ten opzichte van elkaar van groot belang voor het aantal synchroon actieve kruisbruggen. Dat blijkt indien de kracht wordt uitgezet tegen de sarcomeerlengte op het moment van de activering (figuur 7.19A). De kleinste lengte die een sarcomeer kan bereiken is 1,6 μm, waarbij de Z-membranen de koppen van de dikke filamenten

raken. Wordt nu de sarcomeer vóór de contractie iets gerekt, zodat de myofilamenten iets uit elkaar schuiven, dan neemt de contractiekracht snel toe omdat nu méér actinemoleculen tegenover myosinekoppen komen te liggen. De optimale overlap ziet men bij een sarcomeerlengte van ongeveer 2,2 μm (L0 in figuur 7.19B). Bij verdere rekking schuift het dunne filament steeds verder tussen de dikke filamenten uit, zodat het aantal actieve kruisbruggen geleidelijk afneemt. Bij een lengte van circa 3,6 μm, dat is bijna tweemaal de rustlengte, is de kracht tot nul gedaald omdat de filamenten nu te ver van elkaar af geschoven zijn. Wel oefent de spier nog een tegenkracht uit, maar deze is puur passief door rekking van passieve elastische componenten zoals titine (zie intermezzo 7.2). Deze componenten zorgen ervoor dat de spier terugveert naar de rustlengte als hij wordt losgelaten. A actieve kracht (kg/cm2 ) 4

3

2

1

0 0

1

B spanning (kg/cm2) 4

hypertrofie

2 3 4 gemiddelde sarcomeerlengte (␮m)

normale positie

3 verlenging

totaal

(groei)

2

actief passief

hyperplasie

1 Lo

meer sarcomeren parallel

meer sarcomeren in serie

verdubbeld

kracht

gelijk

gelijk

snelheid

verdubbeld

gelijk

verkorting

verdubbeld

Figuur 7.18 Structurele aanpassingsmogelijkheden van een spier aan een chronisch toegenomen belasting in de vorm van een verdikking of verlenging.

0 0

2 1 lengte (fractie van rustlengte)

Figuur 7.19 Lengte-spanningsrelatie van een skeletspier. A De actief ontwikkelde kracht hangt af van de momentane overlap tussen de dunne en dikke filamenten. B Van een gehele spier is de uitwendige kracht de som van actief ontwikkelde kracht en de elastische spanning die optreedt door de rekking van rekbare elementen.

7

143

SPIERCONTRACTIE

De maximale contractiesnelheid wordt vooral door chemische en anatomische factoren bepaald

Kijken wij naar de snelheid van de onbelaste spier (Vmax), dan geldt per activering dat hoe meer achter elkaar gelegen kruisbruggen tegelijk geactiveerd worden, des te groter de verkorting per myofibril is. Dus ook hier is de activiteit van de gehele myofibril de som van de activiteit van de kruisbruggen, maar nu in serie gerekend. Wat bij de contractiekracht gold voor parallelle kruisbruggen geldt nu voor in serie liggende kruisbruggen, zodat ook hier de actuele pCa een belangrijke factor is, en wel om dezelfde reden. Hoe hoger [Ca2+]i, hoe groter de kans dat achter elkaar gelegen bruggen gelijktijdig ontstaan. Daarnaast is echter de totale lengte van de myofibril bepalend, omdat elke volgende sarcomeer bijdraagt aan de verkorting. Wanneer twee naast elkaar gelegen sarcomeren tegelijk samentrekken, zullen ze zich in dezelfde tijd en in dezelfde mate als één sarcomeer verkorten; de verkortingssnelheid is dus niet veranderd maar de kracht is verdubbeld. Als daarentegen twee sarcomeren die achter elkaar liggen tegelijk samentrekken, wordt in dezelfde tijd een dubbele verkorting bereikt vergeleken met de verkorting van één sarcomeer. De snelheid van verkorting is nu dus verdubbeld, maar de kracht is onveranderd (zie figuur 7.18, rechts). Daarom geldt de regel dat de dikte van een spier zijn maximale kracht bepaalt, en dat de lengte van een spier zijn maximale verkorting en verkortingssnelheid bepaalt.

isotonische contractie

verkorting

o

V = maximum snelheid (onbelast)

kracht

snelheid m/s

vermogen = arbeid/tijd = kracht x snelheid

0 verlenging

De snelheid waarmee de contractiekracht maximaal kan stijgen wordt voornamelijk bepaald door de chemische eigenschappen van de betreffende spier. Er zijn verschillende soorten actine en myosine en er is ook variatie in de eigenschappen van enzymen die bij de vorming van de kruisbruggen en bij de energielevering betrokken zijn. Dit leidt ertoe dat er snelle en langzame spiervezels zijn. Bij de bespreking van de functie van de skeletspier als geheel komen wij daarop terug. Blijft de vraag waardoor de contractiesnelheid van één spier wordt bepaald. Die snelheid wordt uiteraard in de eerste plaats bepaald door de uitwendige belasting; dit komt tot uiting in het kracht-snelheidsdiagram, waarin de contractiesnelheid als functie van de uitwendige belasting is afgebeeld (figuur 7.20). De snijpunten geven de kracht aan bij een zuiver isometrische contractie (Fmax op X-as) en de maximale snelheid bij een onbelaste verkorting (Vmax op Y-as). In de figuur is ook het geleverde vermogen (Eng.: power) van de spier uitgezet. Dit is het product van kracht en snelheid, dat voortdurend verandert. Uit de curve is af te lezen dat de spier zijn grootste vermogen levert bij een snelheid van ongeveer eenderde van de maximale kracht. De curve snijdt de X-as tweemaal; naast de 0-doorsnijding is dat bij de contractie van een totaal onbelaste spier omdat er dan geen kracht wordt geleverd.

V max

F max

kracht (N) isometrische contractie overbelast (rekking van spier)

Figuur 7.20 Kracht-snelheidsrelatie van een skeletspier. Naarmate de belasting toeneemt neemt de snelheid af. In de figuur is ook het ontwikkelde vermogen weergegeven, dat het grootst is bij een kracht van ongeveer een derde van de maximale kracht.

Er zijn verschillende typen spiervezels, die kunnen worden ingedeeld op fysiologische, chemische of morfologische gronden De vezels in een skeletspier vormen geen eenheid; zowel naar kleureigenschappen en stofwisseling als naar kracht en snelheid van de contractie verschillen ze van elkaar. Er bestaat een gedeeltelijke overlap tussen deze criteria, maar die is niet volledig, zodat een vrij complexe indelingssystematiek is ontstaan. Hieronder geven wij de hoofdindeling op ieder van de genoemde eigenschappen. Fysiologische indeling in snelle en langzame spiervezels. De actiepotentiaal van één motorisch neuron wordt in de skeletspier gevolgd door een enkelvoudige contractie (Eng.: twitch) van de bij de motorische eenheid behorende spiervezels. Dit is een zeer korte contractie die van nature slechts bij hoge uitzondering voorkomt omdat de motorische neuronen vrijwel altijd een reeks van impulsen geven. Ze kunnen experimenteel worden opgewekt door een zenuw elektrisch te prikkelen met laagfrequente prikkels. De contractie die dan volgt is kort van duur. Men onderscheidt twee fasen: een opstijgende fase, die circa 10 ms na de actiepotentiaal begint (dit is de latentietijd waarin de excitatie-contractiekoppeling plaatsvindt), en de decrescente fase, de relaxatie (= ontspanning) van de spier. De gehele contractie duurt slechts een fractie van een seconde, maar is in verschillende motorische eenheden toch nog zó anders dat wij een onderscheid maken tussen snelle en langzame spiervezels. Deze vezels zijn per motorische eenheid gegroepeerd, maar niet per spier, zodat in de meeste spieren motorische eenheden van verschillende snelheid voorkomen. In figuur 7.21 wordt het verloop van enkelvoudige contracties weergegeven van enkele spieren die overwegend motorische eenheden met één type spiervezels bevatten. De kortste contractietijd (tijd tussen start contractie en

144

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

het tijdstip dat de maximale kracht wordt bereikt) is 5 ms, de langste 40 ms. Als naast de contractietijd ook de vermoeibaarheid bij de indeling wordt betrokken, blijkt dat de langzame spiervezels het meest tot een langdurige prestatie in staat zijn. Van de snelle vezels raken sommige zeer snel uitgeput, andere verdragen de inspanning langer. Deze variatie wordt hieronder verklaard door verschillen in stofwisselingspatroon. Chemische indeling in glycolytische en oxidatieve spiervezels. De combinatie van contractieduur en vermoeibaarheid staat niet op zichzelf maar hangt samen met verschillende biochemische en histologische verschillen die in tabel 7.1 op een rij zijn gezet. Hieruit is af te lezen dat wij in feite drie typen spiervezels onderscheiden, het snelle glycolytische en snelle oxidatieveglycolytische type enerzijds, en het langzame oxidatieve type anderzijds. Dit onderscheid berust op de wijze waarop de energielevering voor de contractie hoofdzakelijk plaatsvindt. Zoals eerder beschreven (zie pag. 33 e.v.) wordt ATP gevormd tijdens de glycolyse in het sarcoplasma, waarbij glucose anaeroob wordt omgezet in pyrodruivenzuur, en tijdens de oxidatieve fosforylering in de mitochondriën, waarbij pyrodruivenzuur en vetzuur aeroob worden afgebroken tot CO2 en water. Morfologische indeling in witte en rode spiervezels. De snelle glycolytische vezels (FG-vezels = fast-glycolytic) hebben een hoge dichtheid aan myofibrillen. Ze bevatten weinig mitochondriën en in het sarcoplasma is veel glycogeen opgeslagen. Door de grote dichtheid aan myofibrillen kunnen deze vezels snel veel kracht leveren, maar ze houden dat slechts korte tijd vol omdat de energievoorziening grotendeels anaeroob verloopt. Het zijn dus uitgesproken sprintvezels. Doordat ook het gehalte aan zuurstofdragend myoglobine laag is zijn ze licht van kleur, zodat ze ook wel witte spiervezels worden genoemd. De langzame oxidatieve vezels (SO-vezels = slow-oxidative) bevatten minder myofibrillen maar méér mitochondriën en myoglobine; door dit laatste worden ze ook wel met rode spiervezels aangeduid. Men spreekt ook wel van rode spieren; de rode kleur wordt overigens mede veroorzaakt door een grotere dichtheid aan bloedcapillairen in spieren met overwegend oxidatieve spiervezels. Door al deze voorzieningen zijn deze vezels

in staat zeer langdurig arbeid te verrichten. De energievoorziening verloopt aeroob, waarvoor zowel glucose als vetzuur als substraat kan dienen. Een goed voorbeeld van dit type spier zijn de lange rugspieren, die tijdens staan en lopen langdurig gecontraheerd moeten zijn. Er is nog een tussenvorm, die wordt aangeduid als de snelle oxidatief-glycolytische vezels (FOGvezels). Ze zijn zowel functioneel als morfologisch verwant aan de beide eerdergenoemde typen; omdat ze op zichzelf ook geen uniforme groep vormen, is een verdere indeling in subtypen mogelijk.

Wij bewegen ons in tetanische contracties In het normale bewegingspatroon komen enkelvoudige contracties niet voor. Er gaat altijd een trein van impulsen naar de spier, die tot een fusie van contracties leidt. De refractaire periode van de motorische neuronen bedraagt slechts 2 ms, terwijl de duur van de contractie van de snelste spiervezels reeds 10 ms duurt. Op moleculair niveau betekent dit dat het minstens 10 ms duurt alvorens [Ca2+]i weer onder de contractiedrempel is gebracht. Binnen die tijd kunnen dus reeds verschillende nieuwe activeringen aan de spier opgedrongen zijn, waardoor [Ca2+]i verder is gestegen. De verlengde contractie die daarvan het gevolg is noemt men een tetanische contractie. Deze contractie duurt door de toegenomen [Ca2+]i niet alleen langer, maar is ook krachtiger dan de enkelvoudige. Vooral bij snelle spieren is het mogelijk dat de actiepotentiaalfrequentie net te laag is om een volledige fusie van contracties te bewerkstelligen. De wisseling in contractiekracht die dan optreedt noemt men een getande ofwel onvolkomen tetanus (figuur 7.22). De frequentie van actiepotentialen waarbij een volkomen ofwel gladde tetanus wordt bereikt, is de tetanische fusiefrequentie die van SO-vezels 30 Hz bedraagt en van FG-vezels boven de 100 Hz ligt.

A membraanpotentiaal (mV) +30 0

relatieve contractiekracht

-70

oogspier m.gastrocnemius

B kracht (arbitraire eenheid) 4 getande tetanus 3 spierschok 2

1 m.soleus

gladde tetanus

1 0 0 0

20

40

60

80

100 ms

Figuur 7.21 Duur van de enkelvoudige isometrische contractie van snelle en langzame spiervezels.

100

200

300 tijd (ms)

Figuur 7.22 Fusie van enkelvoudige contracties tot een gladde tetanus bij een toenemende prikkelfrequentie. A Actiepotentialen. B De hierbij ontwikkelde kracht tijdens een isometrische contractie.

7

145

SPIERCONTRACTIE

De contractiekracht of -snelheid van een skeletspier wordt geregeld door het zenuwstelsel Wanneer bij een toenemende frequentie van impulsen het fusiegetal – dus de minimale frequentie waarbij de fusie van de contracties tot een gladde tetanus optreedt wordt overschreden, neemt de kracht van de tetanische contractie daarna steeds meer toe, tot de impulsen elkaar opvolgen met daartussen alleen nog de refractaire periode. Dan is voor de motorische eenheid de hoogst mogelijke frequentie bereikt. De verhoging van de contractiekracht die bij een verhoging van de prikkelfrequentie optreedt is het gevolg van een verder stijgende [Ca2+]i. Bij iedere activering laat het SR een hoeveelheid Ca2+ los die niet meteen naar het SR wordt teruggepompt. Tussen de contractiedrempel bij een [Ca2+]i van 10–7 mol/l en een maximale contractiekracht bij een [Ca2+]i van 10–4 mol/l ligt het traject waarbinnen de kracht kan worden ingesteld door variatie van de frequentie. Van dit mechanisme wordt voortdurend gebruikgemaakt om onze bewegingen te sturen omdat die altijd door tetanische contracties teweeg worden gebracht. Het is daarom juist om vast te stellen dat de kracht van de motorische eenheden uitsluitend wordt geregeld door variatie in de ontladingsfrequentie van het motorische neuron. Dat geldt echter niet voor de kracht van de gehele spier. Een minstens even belangrijk tweede mechanisme dat de spierkracht regelt is variatie van het aantal motorische eenheden dat

tegelijk in actie is. Dat gebeurt door meer of minder motorische neuronen te exciteren. Het in gang zetten van meer motor units (= rekrutering) gebeurt in een vaste volgorde. Die hangt samen met de grootte van het cellichaam van de innerverende motorische neuronen, waarbij de kleinste het eerst zijn ontladingsdrempel zal bereiken. Uit tabel 7.1 blijkt dat dit de SO-vezels zijn, met een relatief zwakke maar lang vol te houden contractiekracht. Als de synaptische input naar de motorische neuronen sterker wordt, gaan de FOG-vezels meedoen en in de laatste plaats pas de snelle, sterke, maar snel vermoeibare FG-vezels. Daardoor wordt uitputting van de spier als geheel voorkomen. Alleen bij een grote krachtsinspanning komen de meeste eenheden tegelijk in actie. Dit voert dan ook snel tot uitputting, waarbij de kracht afneemt ondanks voortgezette activering. Een skeletspier werkt in het lichaam nooit geïsoleerd maar altijd als deel van een spiergroep, waarvan de spieren gezamenlijk een beweging uitvoeren. Dit biedt nog een derde mogelijkheid om de kracht of snelheid van een beweging te regelen. Door inschakeling van synergisten wordt een spier geholpen, zodat de totaal ontwikkelde kracht, bij naast elkaar liggende spieren, of de uitslag van de beweging, bij spieren die in elkaars verlengde liggen, groter kan zijn. Activering van antagonisten heeft het tegengestelde effect omdat ze als een uitwendige belasting werken. Samenvattend kunnen wij voor de regeling van de spierfunctie als onderdeel van ons bewegingspatroon drie niveaus onderscheiden:

Tabel 7.1 Indelingen van skeletspiervezels

andere benamingen

snel glycolytisch

langzaam oxidatief

snel oxidatief/glycolytisch

fast-glycolytic (FG-vezels)

slow-oxidative (SO-vezels)

fast-fatiguable (FF-vezels) fast-twitch (FT-vezels)

slow-fatigue resistant (S-vezels) slow-twitch (ST-vezels)

fast-oxidative/glycolytic (FOG-vezels) fast-fatigue resistant (FR-vezels) fast-twitch (FT-vezels)

wit IIB

rood I

wit-rood IIA

morfologie

mitochondriën sarcoplasmatisch reticulum vezeldiameter dichtheid capillairen motorisch neuron

weinig dicht groot laag groot

veel middel klein hoog klein

middel dicht middel matig middel

histochemie

oxidatieve enzymen glycolytische activiteit myoglobinegehalte glycogeengehalte myosine-ATP-aseactiviteit

weinig hoog laag middel hoog

hoog laag hoog laag laag

hoog/middel hoog hoog hoog hoog

functie

contractiesnelheid kracht vermoeibaarheid

hoog groot snel

laag klein langzaam

hoog middel middel

146

− op vezelniveau zijn twee mechanismen actief. Het eerste betreft de regeling van [Ca2+]i door de frequentie van de actiepotentialen te veranderen. Het tweede betreft een verandering in de uitgangslengte van de vezels; deze kan met behulp van synergisten of antagonisten worden veranderd; − op het niveau van de motorische eenheden kan door het inschakelen van meer motorische eenheden de prestatie worden verhoogd. Dit gebeurt in de volgorde van zwak maar onvermoeibaar naar sterk maar snel uitgeput; − op spierniveau kan door inschakeling van synergisten of antagonisten het effect van een spiercontractie worden versterkt of juist verzwakt.

Bij de regeling van de hartprestatie is autoregulatie even belangrijk als regeling via het zenuwstelsel Het hart kan worden opgevat als één grote motorische eenheid omdat via gap junctions alle hartcellen met elkaar verbonden zijn (pag. 128). Aan elke hartcontractie doen dan ook altijd alle cellen mee, zodat een regeling door het inschakelen van méér hartcellen niet mogelijk is. Om verschillende redenen is ook het tweede regelmechanisme van skeletspier, namelijk verhoging van [Ca2+]i, door een verhoogde prikkelfrequentie niet uitvoerbaar. Door de lange duur van de actiepotentiaal, die oorzaak is van een lange refractaire periode, kan geen volledige fusie van opeenvolgende contracties tot stand worden gebracht. Functioneel zou dat ook zeer ongewenst zijn omdat het hart voor zijn vulling een fase van ontspanning behoeft. Daarom contraheert het hart uitsluitend in de vorm van enkelvoudige contracties. Als wij een skeletspier zouden transplanteren, zou dat een zinloze handeling zijn: deze spier zou verlamd blijven en volledig atrofiëren door het verlies aan trofische invloed (zie pag. 119) vanuit het zenuwstelsel. Het grote succes van de harttransplantatie maakt al duidelijk dat voor dit orgaan contact met het vegetatieve zenuwstelsel niet noodzakelijk is. Een getransplanteerd hart blijft immers zonder innervatie omdat de zenuwvezels niet meer ingroeien. Toch zou het onjuist zijn te menen dat het vegetatieve zenuwstelsel geen betekenis heeft voor de werking van het hart. In feite bestaan er twee geheel verschillende regelmechanismen die normaliter goed samenwerken. Het eerste is de regeling op celniveau, waarbij het hart zich rechtstreeks aanpast aan de omstandigheden; dit noemen wij de autoregulatie. Dit mechanisme blijft ook na transplantatie bestaan. Het tweede is de invloed van buitenaf, via het zenuwstelsel of via hormonen; dit is de extracardiale regulatie, waarvan na transplantatie alleen de humorale component overblijft. Deze van de skeletspier afwijkende regeling is het gevolg van een geheel andere Ca2+-huishouding in de hartspier. In de eerste plaats komt bij de contractie ongeveer 10% van de verhoging van [Ca2+]i tot stand door een instroom van Ca2+-ionen door de celmembraan. De betekenis van deze instroom wordt echter nog aanzienlijk vergroot doordat de loslating van Ca2+-ionen uit het SR door dit instromende calcium proportioneel wordt opgewekt, dus in een mate die afhangt van de instroom (zie figuur 7.13). Daardoor is variatie van de instroom, die verloopt via

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

spanning- of ligandgestuurde Ca2+-kanalen, van grote invloed op de hartprestatie. De details van deze autoregulatie en van de extracardiale regeling worden besproken in hoofdstuk 18.

Van gladdespiercellen is slechts een deel van de mechanische activiteit aan een elektrische activiteit gekoppeld Het verschil in regeling tussen gladde spieren en skeletspieren is nog veel groter dan tussen hart- en skeletspier. Deze verschillen komen tot stand door: − farmacomechanische koppeling (zie pag. 138). Hierdoor kan de spier zonder elektrische activering een langdurige contractietoestand (tonus) handhaven en die naar behoefte variëren. Bovendien kunnen dan ritmische contracties worden uitgevoerd. Deze activiteiten worden bestuurd door autonome neurotransmitters als noradrenaline en acetylcholine en door tal van hormonen; − het ontbreken van een rustlengte. Gladde spieren vertonen als enig spiertype stressrelaxatie (plastische tonus). Dit is het fenomeen dat de gladde spier zijn lengte aanpast aan de belasting; ook dit gebeurt zonder begeleidende elektrische activiteit. Als aan een gladde spier wordt getrokken, neemt eerst de spanning in de spier toe, maar daarna verslapt de spier zodat hij wat langer wordt en keert de rustspanning terug. Omgekeerd zal een vermindering van de uitwendige spanning eerst een daling van de contractiekracht tot gevolg hebben, maar daarna verkort de vezel zich tot weer dezelfde spanning als daarvoor is bereikt. Dit is van groot belang voor de spanning in de wand van een hol orgaan, zoals maag of blaas, waar de meeste gladdespiercellen worden gevonden. Er wordt door bereikt dat de druk in de holte van het orgaan onafhankelijk is van de vullingstoestand omdat, eenvoudig gezegd, de spierlengte meeloopt met de vullingsgraad; − de mate van verkorting. Gladdespiercellen kunnen zich veel sterker verkorten, tot wel 70% van hun uitgangslengte, terwijl een skeletspiervezel bij maximale rekking nog niet tot 50% komt. Dit verschil komt tot stand doordat er in gladde spier geen indeling in sarcomeren bestaat, zodat de actinefilamenten veel verder tussen de myosinemoleculen kunnen schuiven. Ook dit is weer van groot belang voor de spanning in de wand van een hol orgaan, dat door deze eigenschap veel verder kan worden geledigd. − de snelheid van de contractie. Doordat Ca2+-ionen door diffusie via het sarcoplasma de myofibrillen moeten bereiken, verloopt de crescente (= stijgfase) van de contractie veel trager. Bij verwijdering van Ca2+-ionen door actief uitpompen of uitwisseling met Na+-ionen gaan ze dezelfde lange weg terug, zodat ook de decrescente fase (= relaxatie) traag verloopt. Hierdoor komen in gladde spier geen enkelvoudige contracties voor.

7

SPIERCONTRACTIE

147

Samenvatting 1 De vorm waarin een spiercontractie zich manifesteert hangt af van de belasting. Wanneer deze groter is dan de kracht van de spier, zal deze niet verkorten maar alleen zijn spanning verhogen; deze contractie is isometrisch. Als de spier kan verkorten en daarbij de last verplaatst, is de contractie concentrisch (bij verkorting). Als de spier langer wordt tijdens de contractie is de contractie excentrisch. Men noemt de contractie isotonisch als de ontwikkelde kracht daarbij niet verandert. Is dat wel het geval, bijvoorbeeld doordat de antagonisten in wisselende mate tegenkracht leveren, dan is de contractie auxotonisch. Op niveau van de myofibrillen verloopt de contractie echter altijd op dezelfde wijze. 2 Een motorische eenheid van een skeletspier vertoont in reactie op een enkele prikkel een kortdurende contractie: de enkelvoudige contractie (twitch). Deze komt in het normale bewegingspatroon niet voor omdat er vanuit het centrale zenuwstelsel altijd een trein van actiepotentialen naar de spier wordt gezonden. Wanneer de frequentie hoog genoeg is, zal fusie van opeenvolgende spierschokken optreden tot er bij opklimmende frequentie via een getande tetanus een volkomen ofwel gladde tetanus optreedt. 3 In hartspier komen uitsluitend enkelvoudige contracties voor omdat de refractaire periode te lang is om fusie van contracties toe te laten. 4 Gladde spier vertoont naast tetanische contracties ook langzame wisselingen in spanning (tonusveranderingen) die door ligandinteractie worden bestuurd. 5 De kracht van een spiercontractie wordt in de eerste plaats bepaald door de hoogte van [Ca2+]i die wordt uitgedrukt als pCa. De contractie begint bij pCa = 7 en is maximaal bij pCa = 4, doordat het aantal synchroon trekkende kruisbruggen evenredig met de concentratie toeneemt. 6 In skeletspier wordt de momentane pCa bepaald door de frequentie van de inkomende actiepotentialen omdat die voor de [Ca2+]i temporele summatie vertonen. De sterkte van de tetanische contractie is daardoor regelbaar. 7 De hoeveelheid kracht die dan geleverd wordt is mede afhankelijk van de initiële lengte. Optimale kracht wordt geleverd bij een optimale overlap van de myofilamenten, bij een sarcomeerlengte van 2,2 nm. Bij een grotere of kleinere uitgangslengte is de contractiekracht minder. 8 De contractiesnelheid verschilt per spier, zodat de spieren ingedeeld kunnen worden in snelle en langzame spieren. Deze indeling loopt gedeeltelijk parallel met verschillen in de energieleverende processen. Van snelle spieren verwerven sommige hun ATP voornamelijk anaeroob via de glycolyse. Dit zijn sprintspiervezels, die door weinig myoglobine en een geringe dichtheid van bloedcapillairen licht van kleur zijn: witte spierspiervezels. Er zijn ook snelle spiervezels, die net als alle langzame spieren hun ATP voornamelijk ontlenen aan de oxidatieve fosforylering. Deze spiervezels bevatten meer myoglobine waardoor ze donkerder gekleurd zijn: rode spiervezels. 9 Per spier kan de contractiekracht worden geregeld door variatie van het aantal synchroon werkende motorische eenheden. De rekrutering van meer motorische eenheden verloopt volgens een vaste volgorde, van zwak naar sterk en van niet-vermoeibaar naar snel vermoeibaar. Deze rangorde berust op een verschil in grootte van het cellichaam van de innerverende motorische neuronen (size principle). 10 Naast de regeling op vezelniveau door prikkelfrequentie en op het niveau van de motorische eenheid door inschakeling van méér eenheden, heeft het zenuwstelsel de mogelijkheid synergisten in te schakelen. Synergisten zijn spieren die met elkaar samenwerken om de kracht, snelheid of mate van verkorting te vergroten. Antagonisten doen het omgekeerde. 11 In hartspier kan pCa worden verlaagd, zowel intrinsiek door autoregulatie als extrinsiek door ingrijpen van buitenaf. Extrinsiek wordt [Ca2+]i vooral verhoogd door noradrenaline. 12 In gladde spier is de contractieregeling voornamelijk extrinsiek via neurotransmitters van het vegetatieve zenuwstelsel. Deze beïnvloeden rechtstreeks de functie van het SR.

7.4 Aanpassing van spieren op lange termijn Een langdurige of steeds terugkerende zware belasting veroorzaakt een toename van de spierweefselmassa Van skeletspieren is algemeen bekend dat ze onder invloed van herhaalde belasting in omvang en gewicht toenemen; wij noemen dat een trainingseffect. Ook de hartspier kan in gewicht en omvang toenemen, waarbij het echter de vraag is of het dan een

fysiologische aanpassing betreft of een uiting van een stoornis. Dat laatste geldt ook bij een abnormale vergroting van de massa gladde spier in een orgaan. Toename van de massa van een weefsel kan theoretisch op verschillende manieren tot stand komen. De cellen kunnen in dikte toenemen (= hypertrofie) of in aantal (= hyperplasie) (zie pag. 6 en figuur 7.18). Een volumevergroting van een spiercel kan het gevolg zijn van een toename van de dichtheid van de myofibrillen, van de mitochondriën of van cytoplasmatische enzymen. Welke manier gekozen wordt hangt af van de aard van de belasting. Over het optreden van hyperplasie bij volwassenen is men

148

minder zeker. Er zou sprake kunnen zijn van een toename van het aantal cellen als gevolg van celdeling door splijting overlangs van spiervezels of van het tot ontwikkeling komen van primitieve cellen (satellietcellen). Als dit al optreedt, dan is dat alleen het geval na extreme krachttraining waarbij de spier frequent aan zware belasting en zuurstoftekort is blootgesteld. Een voorbeeld hiervan is de training bij bodybuilding. Bij beoefenaars van deze hobby is inderdaad vastgesteld dat de toename van de spierdikte groter is dan uit de verdikking van de spiervezels kan worden verklaard. In zo’n geval moet het aantal vezels zijn toegenomen, maar het blijft onzeker of dit door splijting of rijping van satellietcellen is gebeurd. In het algemeen geldt dat de veranderingen door training in veruit de meeste gevallen het gevolg zijn van hypertrofie.

Door specifieke training kunnen gerichte veranderingen in de skeletspieren worden opgeroepen Het is mogelijk de ontwikkeling van de skeletspieren te sturen door een bepaald trainingsprogramma te kiezen. Het gaat daarbij om de volgende aspecten: − Bewegingstype. Voor een deel worden hier voor het type beweging dezelfde termen gebruikt als eerder voor de spiercontractie (zie pag. 140) en men zou dus kunnen concluderen dat bijvoorbeeld een isotonische beweging ook door een isotonische spiercontractie tot stand zou komen. Wij wezen er echter al eerder op dat voor stabiliteit in de gewrichten en voor een goed verloop van de beweging de antagonisten altijd ‘tegengas’ geven en daardoor een variabele belasting vormen. Daardoor komt wat hier wordt aangeduid als een isotone beweging toch voornamelijk tot stand door een auxotone contractie. Wij onderscheiden de volgende bewegingen: • isometrische ofwel statische beweging, gedefinieerd als een beweging waarbij de lengte van de spier niet verandert bij toe- of afnemende spanning. Een voorbeeld is een poging een te zware last van de grond te tillen, maar feitelijk begint elke belaste beweging met een isometrische fase. In deze contractie wordt door het uitblijven van een verplaatsing geen uitwendige arbeid verricht; • isotonische ofwel dynamische beweging, gedefinieerd als een beweging waarbij de lengte van de spier af- of toeneemt bij gelijkblijvende spanning. Het duidelijkste voorbeeld is een onbelaste beweging, maar bij elke beweging met een last die minder is dan de maximale contractiekracht zal de isometrische fase door een isotonische worden gevolgd. Als de spier daarbij korter wordt, noemen wij de beweging concentrisch. Het is echter ook mogelijk dat een verlenging die door een uitwendige oorzaak optreedt wordt afgeremd; wij spreken dan van een excentrische beweging; • isokinetische beweging, gedefinieerd als een beweging die met een constante snelheid wordt uitgevoerd. Een onbelaste beweging benadert dit wel, maar voor de uitoefening van belaste isokinetische bewegingen bestaat speciale trainingsapparatuur waarin de belasting wordt aangepast aan de ontwikkelde kracht zodat de snelheid constant is.

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

− Energievoorziening. Hier gaat het om de vraag of de energie vooral geleverd wordt vanuit de glycolyse of vanuit de oxidatieve fosforylering. Wij onderscheiden daarom: • anaerobe arbeid, gedefinieerd als een vorm van arbeid waarin de oxidatieve fosforylering niet in staat is aan de energiebehoefte te voldoen. De beperking kan liggen in de capaciteit van het mitochondriale enzymcomplex van de oxidatieve fosforylering zelf, maar doorgaans ligt deze in de zuurstoftoevoer. Dit is dan ook de reden waarom statische bewegingen met veel isometrische componenten veel eerder anaeroob verlopen dan dynamische bewegingen, waarin aanspanning en ontspanning elkaar doorgaans snel afwisselen, waardoor bloedtoevoer en O2-voorziening behouden blijven. Wanneer bij een statische contractie de kracht meer dan 20% van de maximale kracht bedraagt, wordt de bloedstroom door de spier al aanzienlijk gehinderd; • aerobe arbeid, gedefinieerd als een vorm van arbeid waarbij de energielevering plaatsvindt door de oxidatieve fosforylering. Behalve door het type beweging wordt het maximale aerobe vermogen bepaald door de conditie, waarbij niet alleen de kwaliteit van de spieren maar ook bloedsomloop en ademhaling een belangrijke rol spelen.

Anaerobe training heeft specifieke effecten op skeletspieren Door enkele keren per week aan een trainingssessie deel te nemen met veel zware belastingen, zoals training met halters of verend weerstandsmateriaal, treedt een aantal specifieke veranderingen op in de spier. Een vergelijkbaar effect bereikt men door frequent aan een sprintachtige activiteit deel te nemen. Het kenmerk van alle anaerobe trainingen is dat ze zwaar zijn en tot op de grens van uitputting moeten worden volgehouden; daarom is anaerobe training alleen wenselijk indien de voorgenomen sportprestatie dat werkelijk vereist. De veranderingen die door deze trainingsvorm optreden kunnen als volgt worden onderverdeeld. − Veranderingen in het contractiele apparaat. De snelle spieren ondergaan de sterkste veranderingen: toename van het aantal myofibrillen waardoor de spiervezels dikker worden, en mogelijk ook toename van het aantal snelle spiervezels (fasttwitch vezels in tabel 7.1). Er zijn geen aanwijzingen dat langzame motorische eenheden in snelle worden omgezet. − Veranderingen in het energieleverende complex. Het betreft een aantal veranderingen die er alle op gericht zijn de anaerobe fase (op pag. 382 aangeduid als de fase van de O2-schuld) te verlengen. De concentratie van de belangrijkste componenten van de alactische fase van de anaerobe arbeid, myoglobine en creatinefosfaat, neemt toe waardoor de duur van deze fase met bijna een kwart wordt verlengd. Ook de concentraties van de eiwitten van de enzymsystemen die bij de anaerobe energievrijmaking betrokken zijn nemen toe. De duur van de lactische fase, die op de alactische fase volgt, neemt door training eveneens toe. De enzymen van de glycolyse komen in grotere concentraties voor, zodat de splitsing van de

7

149

SPIERCONTRACTIE

grotere voorraad glycogeen sneller kan plaatsvinden. Ten slotte stijgt ook de melkzuurtolerantie, zodat de lactaatconcentratie in het bloed veel hoger kan worden dan bij ongetrainden, alvorens uitputting optreedt.

Tabel 7.2 Enkele metabole en functionele veranderingen als gevolg van zware training (uit: McArdle WD, Katch FI, Katch VL. Exercise Physiology. 4th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1996)

parameter

Aerobe training heeft effect op zowel de spier als daarbuiten Aerobe training bestaat uit duurtraining waarbij enkele keren per week met een matig zware belasting gedurende circa een half uur arbeid wordt verricht zonder dat uitputting optreedt (zie pag. 35). Wat de aard van de arbeid precies is maakt voor de algemene effecten niet zoveel uit. Dat geldt echter niet voor de skeletspieren, omdat alleen de spieren die werkelijk worden belast de onderstaande veranderingen optimaal zullen ondergaan. Deze veranderingen kunnen als volgt worden onderverdeeld. − Veranderingen in het contractiele apparaat. Deze veranderingen zijn minder duidelijk dan na een periode van anaerobe training. Bij atleten die uitzonderlijk goed getraind zijn voor langeafstandsport vindt men slow-twitch vezels die dikker zijn dan de fast-twitch vezels; bij atleten die getraind zijn in sprintactiviteiten is het omgekeerde het geval. − Veranderingen in het energieleverende complex. Deze veranderingen zijn daarentegen veel uitgebreider en sterker dan na anaerobe training. Er is een verdubbeling in de dichtheid van enzymen van de ademhalingsketen en de oxidatieve fosforylering (zie pag. 36), wat zichtbaar is doordat de mitochondriën in aantal en omvang beduidend toenemen. De onderlinge verhouding van deze enzymen verandert ook, waardoor relatief meer vetzuur en minder glucose wordt verbrand. Dit spaart het glycogeen voor eventueel latere anaerobe inspanning. Ten slotte neemt ook het gehalte aan myoglobine toe, waardoor de zuurstofvoorraad in de spieren eveneens stijgt. Een belangrijk gevolg van al deze veranderingen is dat de spiervezels aeroob kunnen blijven werken bij een lagere intracellulaire O2-spanning dan vóór de training. Doordat de O2-spanning zo laag wordt, kan de vezel meer zuurstof aan het bloed onttrekken, met andere woorden: de O2-utilisatie (zie pag. 542) neemt toe. Door al deze veranderingen neemt de aerobe capaciteit van de spieren, het vermogen om langs aerobe weg ATP te vormen, aanzienlijk toe. Dit kan echter alleen effectief zijn indien ook de capaciteit van de toevoer van zuurstof via het bloed wordt verhoogd, dat wil zeggen dat de conditie moet verbeteren, de conditie als uitgedrukt in de maximale hoeveelheid zuurstof die per minuut door het bloed kan worden vervoerd, de VO2-max, die door zware conditietraining zelfs kan verdubbelen (tabel 7.2). Dit is het gevolg van veranderingen in het hart (zie intermezzo 7.3), in de ademhaling en in de weefselcirculatie.

ongetraind

getraind

% verschil

glycogeen (mmol/g nat weefsel)

85,0

120

41

mitochondriaal vol. (% spiercel)

2,15

8,0

272

ATP in rust (mmol/g nat weefsel)

3,0

6,0

100

CP in rust (mmol/g nat weefsel)

11,0

18,0

64

glycolytisch enzym fosforylase (mmol/g nat weefsel)

4-6

6-9

60

aeroob enzym SDH (mmol/kg nat weefsel)

5-10

15-20

130

max. melkzuur (mmol/kg nat weefsel)

110

150

36

max. slagvolume (l/slag)

120

180

50

max. minuutvolume (l/min.)

20

30-40

75

hartfrequentie in rust

70

40

–43

max. hartfrequentie

190

180

–5

30-40

65-80

107

VO2-max (ml/kg/min.)

Intermezzo 7.3

P

Aanpassing van hart- en gladdespierweefsel aan overbelasting; hypertrofie en dilatatie

Net als voor skeletspier is een continue of regelmatig terugkerende overbelasting ook voor het hart een prikkel om tot aanpassing over te gaan, waarbij de vorm van de aanpassing afhangt van de aard van de overbelasting. Als de prikkel ophoudt, verdwijnen ook de aanpassingsverschijnselen. De enige fysiologische prikkel voor een vergroting van het hart is regelmatig terugkerende zware arbeid, waarbij het hartminuutvolume tot minimaal 70% van het maximale stijgt. Na maanden van intensieve training zal het hart een vergroting ondergaan waarbij de holte van de beide ventrikels groter wordt doordat de spiervezels langer worden. De dikte van de hartwand neemt in gelijke mate toe. Een hart met een dergelijke vorm noemt men een sporthart, hetgeen kan worden opgevat als een vergrote uitvoering van een normaal hart. De belangrijkste functionele consequentie is dat het slagvolume van dit vergrote hart tot tweemaal het nor-

150

male kan stijgen. Dat dit volume ook in rust al verhoogd is, blijkt uit de zeer lage polsfrequentie (bradycardie) van atleten. Deze lage frequentie is op zichzelf geen trainingseffect maar wordt door het vegetatieve zenuwstelsel ingesteld om het hartminuutvolume op een normaal peil te houden. Het belangrijkste pathologische aanpassingsverschijnsel van het hart is de hypertrofie, waarbij de hartwand dikker wordt doordat spiervezels dikker worden door vorming van meer myofibrillen. In dat geval blijft de grootte van de holte ongewijzigd. Er zijn verschillende prikkels die tot hypertrofie aanzetten. In de eerste plaats is dat een verhoging van de tegendruk waar het hart tegenin moet werken. Dat kan een verhoogde bloeddruk zijn, maar de verhoogde weerstand kan ook door een vernauwing in de uitstroomvaten of door een klepgebrek zijn veroorzaakt (drukbelasting). Een tweede prikkel is een chronisch verhoogde bloedspiegel van catecholaminen, waarvoor weer verschillende oorzaken bestaan. De hypertrofie op zichzelf is niet schadelijk en zorgt voor het handhaven van een voldoende hartminuutvolume bij een belemmerde uitstroom. Er bestaat evenwel een grotere kans op een bloedtekort in de hartspier (ischemie) doordat de bloedvaten in de hartwand niet met de spierverdikking mee-

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

groeien. Het gevolg is dat nu meer spiermassa zuurstof vraagt aan de oorspronkelijke hoeveelheid bloed. In combinatie met hypertrofie kan ook dilatatie optreden, een verwijding van met name de hartkamers op een manier die lijkt op die bij het sporthart. Deze verandering zal optreden indien er ook een volume overbelasting is, en ook dan is het een uiting van een op zichzelf niet schadelijke aanpassing. Een dergelijke dilatatie zal echter ook ontstaan indien het hart ernstig verzwakt is (decompensatio cordis, of hartfalen) zodat de combinatie van hypertrofie en dilatatie altijd nader klinisch onderzoek vereist om de functionele toestand van het hart te bepalen, onder andere door meting van de ejectiefractie (zie pag. 443 e.v.). Gladdespierweefsel kent door de stressrelaxatie (zie pag. 146) geen volume- of lengteoverbelasting, maar wel een drukbelasting, bijvoorbeeld wanneer bij een prostaatvergroting de uitstroom uit de blaas belemmerd kan zijn. Ook dan zien wij een aanzienlijke toename van de grootte van de cellen, zowel in de lengte door vorming van meer sarcomeren, als in de dikte door toename van het aantal myofibrillen. Deze aanpassing is op zichzelf niet schadelijk, maar wel een belangrijk symptoom van een belemmerde uitstroomweg.

Samenvatting 1 Spieren passen zich aan langdurige belasting aan. Hiervan maakt men gebruik in trainingen waarbij met een grote regelmaat een bepaalde zware taak aan het spierstelsel wordt opgelegd. De aanpassing bestaat uit een verdikking van de spiervezels (hypertrofie) door toename van het contractiele apparaat of van de componenten voor de energielevering, of door een vermeerdering van het aantal spiervezels (hyperplasie), door celdeling of rijping van reeds aanwezige primitieve cellen. 2 De aard van de aanpassing wordt bepaald door de aard van de trainingsprikkels, afhankelijk van het bewegingstype en de zwaarte van de inspanning. Wij onderscheiden naar bewegingstype: − isometrische ofwel statische bewegingen, waarbij de lengte van de spier niet verandert terwijl de spanning toeneemt; − isotonische ofwel dynamische bewegingen, waarbij de spier korter (concentrisch) of langer (excentrisch) wordt bij gelijkblijvende spanning; − isokinetische bewegingen, waarbij de snelheid van de beweging constant is. 3 Naar zwaarte en de daarbij behorende weg van de energievoorziening kan men een onderscheid maken tussen: − anaerobe arbeid, waarbij de oxidatieve fosforylering niet aan de energiebehoefte kan voldoen. Dit is vooral het geval bij statische bewegingen waarbij de bloedstroom vrijwel stilstaat; − aerobe arbeid, waarbij de energielevering volledig oxidatief verloopt. Behalve het type beweging bepaalt ook de maximale aerobe capaciteit (= conditie) hoeveel vermogen maximaal aeroob kan worden geleverd. 4 Anaerobe training leidt vooral tot een toename van het aantal snelle (= witte) spiervezels en het aantal myofibrillen per spiervezel. 5 Aerobe training veroorzaakt een verdikking van vooral langzame spiervezels. Op het niveau van de energieleverende processen ontstaat een versterking van de oxidatieve fosforylering en de ademhalingsketen, en ook het gehalte aan myoglobine neemt toe. Buiten de spier treden belangrijke aanpassingen op in de hartfunctie. 6 Een vergroting van het hart kan op verschillende manieren ontstaan, afhankelijk van de soort belasting die aan het hart wordt opgelegd. Zware aerobe training zal tot een vergroting van het hart leiden waarbij de verhouding van hartholte en wanddikte gehandhaafd blijft; dit is een sporthart. Wordt er langdurig te veel veneus bloed naar het hart gevoerd, dan zal het buiten proportie verwijden en ontstaat er een dilatatie. Ten slotte zal een langdurig verhoogde uitstroomweerstand juist tot een abnormaal dikke wand leiden; dit is hypertrofie. Deze laatste vorm van aanpassing kan ook in gladde spier optreden.

7

SPIERCONTRACTIE

151

Vragen 7.1 Functionele opbouw en organisatie van spieren 7.1

K1 De T-tubuli in hartspier: A zijn wijder dan in skeletspier; B liggen op de grens van de A- en de I-banden; C vormen dyaden met het sarcoplasmatisch reticulum. a b c d

7.2

A, B en C zijn juist; A en B zijn juist, C is onjuist; B en C zijn juist, A is onjuist; A en C zijn juist, B is onjuist.

K1 Een unitaire gladde spier bevat geen gap junctions (= nexus) tussen de cellen.

J/N

7.3

K1 Bij de activering van een hartspiercel vindt in- of uitstroom van bepaalde ionen plaats. Geef hieronder met een trefwoord aan op welke wijze elk van de hieronder genoemde ionen daarbij zijn betrokken. a Na+ ……………………………………… ; b K+ ……………………………………… ; c Ca2+ …………………………………… .

7.4

K1 Elke gladdespiercel vertoont het vermogen tot automatie.

7.5

T1 M Welke van de onderstaande beweringen is juist? a als een cel actinefilamenten bevat betreft het een spiercel; b als een cel geen myosinefilamenten bevat kan hij niet bewegen; c als een cel geen actine- en/of myosinefilamenten bevat is het geen spiercel; d als een cel actine bevat is het geen gladdespiercel; e als een cel troponine bevat is het geen gladdespiercel.

7.6

T1 M Van de T-tubuli kan worden gezegd dat zij: a extracellulaire vloeistof bevatten; b de impuls geleiden loodrecht op de vezelrichting; c tijdens de activering permeabel worden voor Na+-ionen; d de myofibrillen rechtstreeks activeren; e het longitudinale systeem activeren.

7.7

T1 M Gladde spier verschilt van skeletspier door het ontbreken van: a actinefilamenten; b myosinefilamenten; c motorische eindplaatjes; d myofibrillen; e T-tubuli; f troponine.

J/N

152

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

7.8

K2 M Hartspier komt overeen met gladde spier door: a het ontbreken van dwarse strepen; b vertakking van de cellen; c innervatie door het vegetatieve zenuwstelsel; d myosineactiviteit.

7.9

T2 Het is mogelijk met bepaalde stoffen (‘calcium-entry blockers’) de instroom van calciumionen in spiercellen te remmen. Plaats de verschillende soorten spier in de volgorde van afnemend effect van deze stoffen op de contractiekracht. – gladde spier is nr. …… ; – skeletspier is nr. …… ; – hartspier is nr. …… .

7.10

T2 M Hartspier verschilt van skeletspier door: a het ontbreken van motorische eenheden; b het ontbreken van een kern; c de aanwezigheid van gap junctions tussen de cellen; d het ontbreken van motorische eindplaatjes; e de aanwezigheid van tropomyosine; f de ligging van de kernen van de cellen.

7.2 Het mechanisme van de spiercontractie 7.11

7.12

K1 Tijdens een spiercontractie bindt tropomyosine zich aan myosine.

J/N

K1 Concentrische contracties zijn altijd isotonisch.

J/N

7.13

K1 De samentrekking van de spier komt tot stand door: a verkorting van de myosinemoleculen; b buiging van de uitstekende kopjes van de myosinemoleculen; c aantrekking van actine door myosine; d verkorting van de actinefilamenten.

7.14

K1 Tijdens een isometrische contractie wordt een spier niet korter.

7.15

T1 M Repressie van actine in skeletspier: a veroorzaakt relaxatie; b veroorzaakt contractie; c komt door Ca2+ tot stand; d komt door tropomyosine tot stand; e wordt door binding van Ca2+ aan troponine opgeheven; f wordt toegeschreven aan troponine T.

J/N

7

SPIERCONTRACTIE

7.16

T1 Bij het met de handen opduwen van een gewicht bewegen de buigers van de bovenarm (o.a. de m. biceps) overwegend: A excentrisch; B isometrisch. a b c d

7.17

153

A is juist, B is onjuist; B is juist, A is onjuist; A en B zijn beide juist; A en B zijn beide onjuist.

K2 A De opname van Ca2+ in het sarcoplasmatisch reticulum van skeletspiervezels vindt plaats door secundair actief transport. B In de hartspier vindt de efflux van Ca2+-ionen door het sarcolemma plaats door secundair actief transport. a b c d

A is juist, B is onjuist; B is juist, A is onjuist; A en B zijn beide juist; A en B zijn beide onjuist.

7.18

K2 Tijdens de contractie vindt ATP-splitsing plaats door ATP-aseactiviteit van: a myosine; b troponine; c actine; d tropomyosine.

7.19

K2 Calmoduline vertoont verwantschap met het in skeletspieren aanwezige ………………………… (a). Dit blijkt bijvoorbeeld uit het vermogen tot binden van ………………………… (b). Een tweede overeenkomst is dat na binding met calcium beide stoffen ………………………… (c).

7.20

K2 Als gevolg van een ATP-tekort kan een spier niet verslappen.

J/N

7.3 Regeling van kracht en snelheid van de contractie 7.21

K1 Onder een spierschok (= twitch) verstaat men: a het onwillekeurig aanspannen van een skeletspier; b het effect van een peesreflex; c iedere kortdurende spiercontractie; d het effect op een skeletspier van één enkele supraliminale stimulus.

7.22

K1 Skeletspieren zijn witte spieren, gladde spieren zijn rode spieren.

J/N

K1 Binnen één skeletspier kunnen zowel rode als witte spiervezels voorkomen.

J/N

7.23

7.24

T1 De spiercontractie verloopt in vier fasen; noem deze in de volgorde waarin ze optreden: 1 ………………………………………………………… 2 ………………………………………………………… 3 ………………………………………………………… 4 ………………………………………………………… – Ca2+ speelt een belangrijke rol in fase nr. …… ; – ATP is nodig voor fase nr. …… .

154

7.25

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

T1 De kracht van een spiercontractie wordt gevarieerd door het aantal spiervezels dat de contractie regelt.

J/N

7.26

T1 M Welke van de onderstaande stellingen is/zijn goed? a een lange spier is krachtiger dan een korte van gelijke dikte; b een dikke spier is krachtiger dan een dunne van gelijke lengte; c een lange spier kan zich verder verkorten dan een korte van gelijke dikte; d een dikke spier kan zich verder verkorten dan een dunne van gelijke lengte.

7.27

T1 M Welke van de onderstaande stellingen is/zijn correct? a een dikke spierbundel verkort zich sneller dan een lange van gelijke massa; b een dikke spierbundel levert meer kracht dan een lange van gelijke massa; c een witte spierbundel verkort zich sneller dan een rode van gelijke massa; d een witte spierbundel levert meer kracht dan een rode van gelijke massa.

7.28

T1 Als de kracht van een spier grafisch wordt uitgezet tegen de lengte ontstaat een S-vormige curve. De toename van de spanning bij relatief grote lengten berust op een verdere (a) toename van de contractiekracht/(b) stijging van de rustspanning.

7.29

T1 M Kenmerkend voor langzame (type-I-)spiervezels ten opzichte van snelle (type-II-)spiervezels is/zijn: a de relatief grote dichtheid van mitochondriën; b een relatief hoog gehalte aan myoglobine; c een relatief hoge tetanische fusiefrequentie; d een relatief snelle vermoeibaarheid; e innervatie door relatief kleincellige motorneuronen.

7.30

T1 Hartspier kan niet in tetanische contractie komen doordat: a er geen contractiegolven overheen lopen; b als gevolg van de lange refractaire periode de maximale contractiefrequentie lager is dan het tetanusfusiegetal; c de hartspier te snel vermoeid is om een tetanische contractie van enige duur vol te houden; d er niet voldoende Ca2+ in het SR aanwezig is.

7.31

K2 Een verandering van de Ca2+-permeabiliteit van de T-tubulusmembraan draagt in skeletspieren nauwelijks bij aan de regeling van de contractiekracht. J/N

7.32

K2 M Een enkelvoudige spiercontractie: a komt in vivo in skeletspieren niet voor; b duurt van elke spier even lang; c levert in elke spier dezelfde kracht; d is de enige fysiologische vorm van contractie in hartspierweefsel; e komt veelvuldig voor in glad spierweefsel.

7.33

K2 M Hartspier komt overeen met (rode) skeletspiervezels type I in: a myoglobinegehalte; b contractiesnelheid; c aantal kernen per vezel; d dichtheid in gap junctions; e oxidatie-enzymen.

7

SPIERCONTRACTIE

7.34

T2 M Een enkelvoudige contractie van een skeletspier: a is bij de mens alleen kunstmatig op te wekken; b is altijd even krachtig; c komt uitsluitend tot stand door directe prikkeling; d is in kracht gelijk aan of hoger dan die van één motorische eenheid; e duurt ten minste 50 ms.

7.35

T2 M Van een gladde tetanische contractie kan worden gezegd dat deze: a altijd krachtiger is dan een enkelvoudige contractie; b altijd optreedt bij een prikkelfrequentie boven 50 Hz; c altijd isometrisch is; d in kracht afhankelijk is van de intracellulaire Ca2+-concentratie; e met een daling van de intracellulaire K+-concentratie gepaard gaat.

7.36

T2 In het snelheid-krachtdiagram van een skeletspier markeert: A de doorsnijding van de Y-as de maximale snelheid van krachtsontwikkeling; B de doorsnijding van de X-as de maximale kracht van een isometrische contractie. a b c d

155

A is juist, B is onjuist; B is juist, A is onjuist; A en B zijn beide goed; A en B zijn beide onjuist.

7.37

T2 M De witte kleur van snelle spiervezels is het gevolg van de schaarse aanwezigheid van: a myofibrillen; b myoglobine; c mitochondriën; d capillairen.

7.38

T2 M Van de maximale kracht van een skeletspier kan worden gezegd dat deze: a evenredig is aan de dikte van de spier; b bereikt wordt bij een intracellulaire Ca2+-concentratie van 10–7 mol/l; c bereikt wordt bij de maximale ontladingsfrequentie; d bereikt wordt bij een isometrische belasting; e bereikt wordt bij maximale uitrekking van de spier.

7.4 Aanpassing van spieren op lange termijn 7.39

K1 Toename van spierkracht door training gaat gepaard met een vergroting van de amplitude van de actiepotentialen in de spier. J/N

7.40

K1 Toename van spierkracht door training is het gevolg van een verandering in de spiercirculatie.

7.41

K1 M Anaerobe training verschilt van aerobe training: a in de relatieve zwaarte van de belasting; b in het soort enzymen dat in dichtheid toeneemt; c in de toename van het aantal spiervezels; d in het soort spiervezels dat wordt versterkt; e in de mate waarin het uithoudingsvermogen verandert.

J/N

156

7.42

7.43

DEEL I CELLEN EN HUN OMGEVING

K1 Snelle spieren zijn niet te trainen.

J/N

T1 Toename in spierkracht door training is het gevolg van een toename van het aantal myofibrillen.

J/N

7.44

T1 Als door training van een skeletspiervezel het gehalte aan myoglobine toeneemt: a wordt de spiervezel roder; b wordt de spiervezel sterker; c neemt in de spiervezel de O2-spanning toe; d neemt in de spier het O2-gehalte toe; e wordt ATP sneller gevormd.

7.45

K2 Geef van de hieronder genoemde functies aan of ze door training kunnen toenemen (1), afnemen (2) of gelijk blijven (3): a spierkracht …… ; b aeroob vermogen …… ; c grondstofwisseling …… ; d hartfrequentie in rust …… ; e hartminuutvolume tijdens maximale inspanning …… ; f maximale hartfrequentie …… .

7.46

K2 Hyperplasie van skeletspieren als gevolg van training: a is een normaal effect van aerobe training; b treedt alleen op na zware anaerobe training; c berust op deling van de spiercelkernen; d treedt alleen op bij jonge kinderen.

7.47

K2 M Door training kan de maximale O2-schuld worden vergroot. Hieraan wordt bijgedragen door: a vergroting van het totale mitochondriale volume in de spiervezels; b vergroting van de concentratie van glycolytische enzymen; c daling van het melkzuurgehalte in rust; d toename van het ATP-gehalte in rust; e toename van het gehalte van het enzym succinyldehydrogenase (SDH).

7.48

T2 Bij een training met behulp van gewichten: a worden alleen de snelle spieren getraind; b zijn de bewegingen overwegend isokinetisch; c zijn de bewegingen overwegend isometrisch; d kan de aerobe capaciteit toenemen.

7.49

T2 Wanneer iemand een ‘sporthart’ heeft ontwikkeld, vertoont hij de volgende verschijnselen: A een zeer lage hartfrequentie in rust; B een abnormaal hoge hartfrequentie bij zware inspanning. a b c d

A is juist, B is onjuist; B is juist, A is onjuist; A en B zijn beide juist; A en B zijn beide onjuist.

Deel

II

Informatieverwerkende systemen

159

8 Bouwplan en hoofdfuncties van het zenuwstelsel Leerdoelen Na bestudering van dit hoofdstuk kan men de volgende vragen beantwoorden. 1 Welke bijzondere rol vervult het zenuwstelsel voor het functioneren van de orgaanstelsels? 2 Er bestaat in het centrale zenuwstelsel een verdeling van functies die gedeeltelijk plaatsgebonden is. Is er een verband te leggen tussen verschillende functionele niveaus en de anatomische niveaus waarop deze worden uitgevoerd? 3 Waarin verschillen de steuncellen in het centrale zenuwstelsel en het perifere zenuwstelsel? Welke consequenties heeft dit voor de normale functie van de neuronen en voor het herstel na beschadiging? 4 Wat is de bloed-hersenbarrière en door welke structuren wordt hij gevormd? Welke nuttige functie heeft deze barrière en welke beperking stelt hij aan het toedienen van geneesmiddelen? 5 Welke veranderingen treden op in een skeletspier na denervatie en waardoor komen deze tot stand?

Benodigde voorkennis Hoofdstukken 4 en 6.

8.1 Functioneel bouwplan en metabole activiteit van het zenuwstelsel De betekenis van het zenuwstelsel voor de functie van het individu Het zenuwstelsel vormt de samenbindende factor, zowel van de organen onderling zodat die samen als één organisme kunnen functioneren, alsook van het organisme met de buitenwereld zodat het daarin als individu kan optreden. Het is onmogelijk de werkwijze en de functies van het zenuwstelsel in kort bestek te beschrijven. Naast de vele fysiologische functies die het in een complex organisme als dat van de mens vervult, vormt het ook de organische basis van vele psychische en sociale verrichtingen. In dit boek beperken wij ons tot de eerstgenoemde, die in dit deel in vogelvlucht worden bekeken. Wij zullen het zenuwstelsel onder meer leren kennen als: – coördinatieorgaan voor alle andere organen. Het zenuwstelsel treedt regelend op naar de afzonderlijke organen, waarvan de functie wordt afgestemd op de eisen die vanuit het organisme of vanuit de buitenwereld worden gesteld; – zetel van het bewustzijn. Men omschrijft bewustzijn wel als de toestand waarin de mens beschikt over besef en inzicht omtrent zijn buiten- en binnenwereld. Daarvoor is het nodig dat signalen uit deze werelden met eerdere worden vergeleken en een betekenis kunnen krijgen; – plaats van het geheugen. Een klein deel van de signalen die voortdurend binnenkomen, wordt opgeslagen en kan later weer worden opgeroepen;

– besturingsorgaan voor de bewegingen. Het zenuwstelsel initieert en richt de bewegingen en bepaalt hun fysiologisch en psychologisch doel; – interne klok. Vanuit het zenuwstelsel wordt van cyclische processen het verloop in de tijd bepaald. Door al deze functies is het zenuwstelsel zo belangrijk voor het functioneren van het individu dat een mens als ‘klinisch dood’ wordt beschouwd als het zenuwstelsel niet meer functioneert, ook als andere organen dat nog wel doen. Van dit stelsel zullen wij eerst globaal het bouwplan bespreken en dan de functies van de verschillende onderdelen.

Het zenuwstelsel is naar bouw en ligging onder te verdelen in een centraal en een perifeer zenuwstelsel Het zenuwstelsel wordt onderverdeeld in een centraal zenuwstelsel (CZS) dat binnen de benige omhulling van de schedel en de wervelkolom ligt, en een perifeer zenuwstelsel (PZ) dat via neuronen het CZS verbindt met alle regionen van het lichaam. De cellichamen van deze neuronen liggen binnen het CZS in het ruggenmerg en in de hersenstam, of buiten het CZS in verspreid liggende ganglia. Het CZS bestaat uit een aaneengesloten massa van zenuwcellen en steuncellen, opgesloten binnen de holte van de schedel en in de wervelkolom, die een stevige bescherming vormen voor het weke en kwetsbare zenuwweefsel. Het CZS wordt in vier hoofdgebieden verdeeld: 1) de grote her-

160

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

senen (cerebrum/telencephalon); 2) de kleine hersenen (cerebellum); 3) de hersenstam, bestaande uit de tussenhersenen (diencephalon), de middenhersenen (mesencephalon), de brug (pons), het verlengde merg (medulla oblongata); en 4) het ruggenmerg. De grote hersenen. De cerebrale cortex, het meest geavanceerde deel van onze hersenen, is verantwoordelijk voor de meest complexe informatieverwerking die betrokken is bij het denken, leren, de geheugenvorming en het bewustzijn. Het overige deel van de grote hersenen betreft de axonale verbindingen tussen beide hersenhelften (corpus callosum) en de basale ganglia die bestaan uit het striatum en de globus pallidus. Deze hersenstructuren zijn betrokken bij de controle van de motoriek. De kleine hersenen. Deze structuur ligt achter (dorsaal ten opzichte van) de grote hersenen (figuur 8.1). Het cerebellum is betrokken bij de coördinatie van motorische functies en speelt een belangrijke rol bij de handhaving van het evenwicht. De tussenhersenen. Belangrijke structuren hierin zijn de thalamus en de hypothalamus. De thalamus is een belangrijk integratiestation van waaruit sensorische informatie naar specifieke gebieden van de cerebrale cortex doorgegeven wordt waardoor deze informatie het bewustzijn bereikt. De hypothala-

mus speelt een belangrijke rol bij de regulatie van de homeostase. Belangrijke informatie over de temperatuur of het vochtgehalte van het lichaam wordt via signalen aan het perifere zenuwstelsel of aan het hormoonsysteem (zie hoofdstuk 15) gebruikt om de homeostase in het lichaam te handhaven. De middenhersenen, brug en het verlengde merg liggen direct boven het ruggenmerg. Deze structuren ontvangen sensorische informatie uit het lichaam en sturen motorische signalen terug. De middenhersenen, de brug en het verlengde merg bevatten belangrijke coördinatiecentra die bijvoorbeeld de ademhaling en de bloeddruk controleren. Het ruggenmerg (schedelbasis tot lumbaal). Deze structuur bevat 31 segmenten die ieder een sensorische input en een motorische output hebben. Sensorische informatie van de huid, spieren en inwendige organen komt het ruggenmerg binnen via dorsale axonenbundels (Eng.: dorsal roots) binnen. Deze informatie wordt via opstijgende axonenbanen doorgestuurd naar de hersenen (zie hoofdstuk 9). De ventrale wortels van het ruggenmerg bevatten motoneuronen die via axonen signalen naar spiervezels sturen. Tevens wordt vanuit de cortex en de hersenstam via de descenderende banen in het ruggenmerg informatie naar de ventrale motoneuronen gestuurd.

sulcus centralis

frontale kwab

pariëtale kwab

corpus callosum (aan mediale zijde)

occipitale kwab

temporale kwab diencephalon (achter temporale kwab) mesencephalon

cerebellum

hersenstam pons schedelbasis medulla oblongata

cervicaal deel

thoracaal deel ruggenmerg lumbaal deel

sacraal deel

Figuur 8.1 De onderdelen van het centrale zenuwstelsel. Door de hemisfeer heen is het verloop van de hersenstam te zien (blauw) en het corpus callosum tussen de twee hemisferen in.

8

161

BOUWPLAN EN HOOFDFUNCTIES VAN HET ZENUWSTELSEL

Het zenuwweefsel van het CZS kan worden verdeeld in grijze stof en witte stof. De grijze stof bevat de cellichamen van de neuronen, de ongemyeliniseerde uitlopers en de synapsen. De witte stof bevat overwegend gemyeliniseerde axonen. In de grote hersenen ligt de grijze stof als een schil (hersenschors = cortex cerebri) over de witte stof heen. Diep in de witte stof van de hemisferen liggen enkele belangrijke reeds genoemde kernen van grijze stof, de basale ganglia. Het cerebellum heeft een opbouw vergelijkbaar met die van de grote hersenen. In de hersenstam daarentegen liggen grijze en witte stof schijnbaar ongeordend door elkaar; de grijze stof vormt daar ‘kernen’ (nuclei) in de witte stof. In het ruggenmerg keert weer een ordening terug; daar ligt de grijze stof centraal en heeft op dwarsdoorsnede de vorm van de hoofdletter H, ook wel aangeduid als ‘vlinderfiguur’ (zie figuur 8.15). Het PZ bestaat uit perifere zenuwen die opgevat kunnen worden als bundels axonen met daartussen steuncellen. Het perifere zenuwstelsel heeft twee hoofdtaken: − Het zet sensorische prikkels in de zintuigen om in neuronale signalen en voert deze sensorische informatie via (afferente) axonen naar het CZS. − Het brengt informatie van de hersenen via (efferente) axonen naar de spieren en klierweefsel en geeft deze signalen door via chemische synapsen.

linker hemisfeer

rechter hemisfeer

cerebellum 1 2 3 4 5 6 7 8

Cervicaal

1 2 3 4

ruggenmerg

5 6

Thoracaal

7 8 9 10

De axonen in het PZ zijn georganiseerd in bundels die perifere zenuwen genoemd worden. De meeste zenuwen bevatten tienduizenden axonen en zijn gemengd: beide soorten axonen komen er in voor. Er bestaan ook zuiver afferente of efferente zenuwen. De axonen in perifere zenuwen staan in nauw contact met ‘cellen van Schwann’ die voor steun en elektrische geleiding zorgen. Anatomisch verdeelt men het PZ in twaalf paar hersenzenuwen en dertig paar spinale of ruggenmergszenuwen (figuur 8.2). De hersenzenuwen staan in verbinding met de hersenen en de hersenstam en doorboren op verschillende plaatsen de schedel. De spinale zenuwen gaan uit van het ruggenmerg en verlaten het wervelkanaal tussen de wervelbogen door (foramen intervertebrale). Hoewel het ruggenmerg in feite een doorlopende structuur vormt, verdeelt men het in segmenten waarvan het aantal overeenkomt met het aantal uittredende spinale zenuwen. Ze worden benoemd naar de wervels waaronder de spinale zenuwen uittreden: Th(oracaal)1 tot en met Th12, L(umbaal)1 tot en met L5, S(acraal)1 tot en met S5, met uitzondering van de cervicale segmenten, waarvan C1 behoort bij de zenuw die uittreedt tussen de schedel en de eerste halswervel en C8 bij de zenuw die tussen de zevende (= laatste) halswervel en de eerste thoracale wervel uittreedt. De spinale zenuwen treden per segment gescheiden uit het ruggenmerg, maar vormen daarbuiten gedeeltelijk een netwerk (plexus) waaruit perifere zenuwen ontspringen waarin de segmentaire indeling niet meer is terug te vinden. Wij zien dit vooral bij de zenuwen die de ledematen innerveren, de plexus brachialis voor de arm en de plexus lumbosacralis voor het been. Het ruggenmerg eindigt ter hoogte van de tweede lumbale wer-

11 12

1 2 3 cauda equina

Lumbaal

4 5 1 2 3 4 5

Sacraal

Figuur 8.2 Halfschematische voorstelling van het CZS en de ruggenmergswortels.

vel; onder dit niveau bevat het wervelkanaal alleen nog ruggenmergswortels die doorlopen tot de uittredeplaats tussen de bijpassende wervels is bereikt: cauda equina (fig. 8.2).

Het CZS integreert de inkomende en uitgaande zenuwimpulsen Het CZS bestaat voor een belangrijk deel uit miljarden schakelneuronen, die de impuls overnemen van een voorliggend neuron en deze doorgeven aan een volgend. Zoals wij later in dit hoofdstuk bespreken, gebeurt het doorgeven van impulsen vaak niet

162

1 op 1, maar verandert er daarbij iets in de frequentie of in het patroon van de doorgegeven actiepotentialen. Vaak zal de informatie worden tegengehouden en al of niet worden opgeslagen in een geheugen. Soms wordt de frequentie van de impulsen verlaagd, maar ook een verhoging is mogelijk. Dat gebeurt niet geïsoleerd per inkomende impulsstroom. Impulsen die tegelijkertijd vanuit andere bronnen het CZS binnenkomen, en ook de inhoud van de diverse geheugens, modificeren de verwerking van de door te geven actiepotentialen. Daardoor is het mogelijk dat als reactie op een waarneming of op een wens de juiste spieren in actie komen om een bepaalde handeling met grote precisie uit te voeren. In deze paragraaf bespreken wij enkele principes van deze integratie. In de hoofdstukken hierna wordt een aantal mechanismen besproken die de integratie mogelijk maken. In figuur 8.3A is het sterk vereenvoudigde basisschema weergegeven van de impulsstroom door het CZS volgens het ‘inputoutputmodel’ dat ook geldt voor een computer. In dit model wordt het CZS voorgesteld als een black box waarin inkomende impulsen door een processor worden verwerkt en opgeslagen. De output zijn de signalen die de processor afgeeft op basis van de momentaan inkomende informatie en van hetgeen daarover in het geheugen ligt opgeslagen. In figuur 8.3B is dit model wat meer uitgewerkt voor de werkingswijze van het zenuwstelsel. De impulsen komen aan de rechterkant binnen via sensorische zenuwvezels, die hun oorsprong hebben bij een zintuig. Van de neuronen die via de spinale zenuwen het ruggenmerg binnentreden liggen de cellichamen per segment bijeen in een spinaal ganglion, dat gelegen is in het foramen intervertebrale. De afferente vezels in de hersenzenuwen hebben per zenuw ganglia vlak bij de hersenstam. De anatomische wegen beschrijven wij hier verder niet; wij beperken ons tot de richting die de impulsen gaan en het niveau waarop ze eindigen. Wij beginnen daarbij met een sterk vereenvoudigd model. Als wij de inkomende impulsen volgen na hun invoer in het CZS, kunnen ze in principe twee richtingen inslaan: een horizontale richting, op gelijk niveau, die ze in een flits zal overbrengen naar de motorische neuronen die voor de uitvoer zorgen, en een verticale, opstijgende richting, die tot bewustwording en willekeurig bewegen kan leiden. De snelle reactie die op de horizontale weg volgt, noemt men een reflex, die wordt gedefinieerd als een eenvoudige, relatief stereotiepe motorische respons op een specifieke prikkel. De respons is meestal een contractie van een of meer skeletspieren, maar het kan ook gaan om een ontspanning van een skeletspier of een reactie van een vegetatief orgaan als het hart of een klier. Men moet zich dat ‘horizontaal’ overigens niet al te letterlijk voorstellen, want voor de meeste reflexen is er een uitgebreid netwerk van schakelcellen tussen de inkomende sensorische en uitgaande motorische neuronen over vele segmenten nodig. Dit vormt het laagste integratieniveau; in figuur 8.4 duiden wij dat aan als het spinale niveau. De eigenschappen van spinale reflexen bespreken wij bij de motoriek in hoofdstuk 10. De verticale weg brengt via banen van lange neuronen in de witte stof van het ruggenmerg de impulsen naar hersenstam,

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

A

opslag input

output

verwerking

B cerebrum = grote hersenen + cerebellum = kleine hersenen

hersenstam willekeurige actie

ruggenmerg reactie effector = spier/klier

stimulus motorisch neuron

sensor = zintuig

reflex motorisch neuron

sensibel neuron

Figuur 8.3 Het functionele bouwplan van het zenuwstelsel. A Input-outputmodel voor de impulsstroom door het zenuwstelsel. B Schema van de hoofdwegen voor de impulsgeleiding door het centrale en perifere zenuwstelsel.

cerebellum en cerebrum. Ook daar liggen op verschillende niveaus complexe netwerken van schakelneuronen voor de impulsverwerking. Het tweede oftewel subcorticale integratieniveau wordt gevormd door: a) centra in de hersenstam; b) basale ganglia in de witte stof van de hemisferen; en c) het cerebellum (zie figuur 8.4). Anders dan voor het spinale niveau geldt, functioneren deze in nauwe samenhang met de hersenschors waar het eerste oftewel corticale niveau is gelokaliseerd. Op het tweede niveau vindt reeds een verwerking van de gevoelsimpulsen plaats. Hier wordt ook de activiteit van het CZS met betrekking tot waken en slapen geregeld, en voor veel vegetatieve functies liggen daar belangrijke regelcentra. Ten slotte wordt ook de rustspanning van de skeletspieren (rusttonus) van hieruit geregeld. Het eerste niveau omvat de gebieden van de hersenschors waar de binnenkomende impulsen eindigen, de sensorische gebieden, en de motorische waarvandaan de impulsen voor de willekeurige bewegingen vertrekken. Er bestaat hier een duidelijke topologie, dat wil zeggen dat een bepaald deel van de hersenen een bepaalde functie vervult voor een bepaald deel van het lichaam.

8

163

BOUWPLAN EN HOOFDFUNCTIES VAN HET ZENUWSTELSEL

corticaal niveau

motorisch

verwerking

sensorisch primaire centra in cerebrum

Figuur 8.4 Schematische voorstelling van de drie integratieniveaus in het CZS en de belangrijkste structuren die daartoe behoren.

verwerking secundaire centra in basale ganglia, cerebellum, hersenstam

subcorticaal niveau

afferent

spinaal niveau

tertiaire centra in ruggenmerg/ hersenstam

efferent

effectoren

sensoren motorisch neuron

reflex

In de eerste plaats is het lichaam grotendeels gespiegeld gerepresenteerd; de linker hemisfeer is voornamelijk betrokken bij gevoel en motoriek van de rechter lichaamshelft en omgekeerd. Dat komt omdat zowel ingaande als uitgaande impulsen tijdens hun geleiding voor een belangrijk deel de middenlijn passeren. Dit kan op alle niveaus het geval zijn, maar vindt het meeste plaats op het subcorticale niveau. In de tweede plaats is er een verdeling naar functie, waarbij in het algemeen gezegd kan worden dat het deel achter de sulcus centralis betrokken is bij inkomende (sensorische) impulsen en het voorste deel bij uitgaande (motorische) impulsen. De pariëtale kwab (zie figuur 8.1) is het primaire gebied voor de aankomst van impulsen voor het lichaamsgevoel, waaronder verstaan worden gevoel voor pijn, tast, aanraking, temperatuur, houding en beweging alsmede van de smaak, de occipitale kwab voor het gezichtsvermogen en de temporale kwab voor het gehoor. Van het voorste deel is de frontale kwab betrokken bij psychische processen en het initiëren van motorische activiteit. Aan de binnenzijde van de hemisfeer vinden wij verspreid enkele velden waar de reuk bewust wordt, en de limbische schors die men wel de zetel van de emoties noemt. De van de zintuigen afkomstige impulsen roepen bij hun aankomst in de hersenschors een waarneming (perceptie) op die met behulp van het geheugen wordt herkend, opgeslagen of gebruikt voor een gerichte impulsvorming in een motorisch

gebied, waarvandaan impulsen via een dalend baansysteem naar de motorische neuronen kunnen worden gevoerd. Dit levert een willekeurige beweging op, die overigens voortdurend bijsturing behoeft door het subcorticale en het ruggenmergsniveau om vloeiend te kunnen verlopen. Neuronen zijn voor hun functie afhankelijk van een continue toevoer van zuurstof en glucose. De stofwisselingsactiviteit van het zenuwstelsel bedraagt ongeveer 15% van de totale ruststofwisseling, terwijl de hersenmassa slechts 2% van het totale lichaamsgewicht vormt. Dit houdt in dat ook bij een mens in rust de stofwisseling van het zenuwstelsel ruim zevenmaal zo hoog is als gemiddeld van alle andere organen. Ruim 75% van de vrijgemaakte energie wordt door de ionpompen verbruikt om de intracellulaire ionenconcentraties op peil te houden; hiervan is de Na/K-pomp veruit de belangrijkste. Bij iedere actiepotentiaal wordt de balans tussen deze ionen enigermate verstoord en dat moet door de Na/Kpomp worden hersteld. Daarnaast is er belangrijk secundair actief transport, dat eveneens afhankelijk is van de concentratiegradiënt voor Na+-ionen. De energie voor deze arbeid wordt uitsluitend geleverd door de aerobe splitsing van glucose; er is vrijwel geen glycogeenvoorraad (voor slechts 2 minuten) en neuronen kunnen geen melkzuur vormen. Zowel zuurstof als glucose moet continu via het bloed worden aangevoerd. Wanneer de bloedstroom daalt tot

164

onder 450 ml/min, treedt door verstoring van het ionenevenwicht reeds binnen 10 s een verlies van functie op (flauwvallen) en kan na verloop van enkele minuten onherstelbare schade zijn ontstaan. De opname van glucose vindt plaats door ondersteunde diffusie die niet afhankelijk is van de aanwezigheid van insuline. Het proces is passief en daardoor sterk afhankelijk van een

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

voldoende hoge glucoseconcentratie in het bloed. Als deze daalt, zoals het geval is bij lijders aan suikerziekte die zichzelf te veel insuline toedienen, zal zeer snel verlies van functie optreden, met als gevolg gedragsstoornissen tot uiteindelijk bewusteloosheid (hypoglykemisch coma).

Samenvatting 1 Het zenuwstelsel vormt in het organisme het leidende orgaanstelsel dat zowel naar binnen als naar buiten allerlei processen in gang zet, regelt en coördineert. 2 Het zenuwstelsel wordt verdeeld in het centrale zenuwstelsel (CZS) en het perifere zenuwstelsel (PZ). Het CZS ligt binnen de schedel en het wervelkanaal. 3 Impulsen die het CZS via het PZ bereiken worden overgeschakeld op talloze schakelneuronen. Globaal kan dit verkeer worden verdeeld in een horizontale richting, om en nabij het niveau van binnenkomst, en een verticale richting, naar hoger gelegen delen. Het horizontale verkeer dient primair voor reflexen, het verticale ook voor gevoelswaarneming en willekeurig bewegen. 4 Zenuwcellen zijn gevoelig voor zuurstoftekort omdat ze geen melkzuur kunnen vormen. 5 Zenuwcellen zijn gevoelig voor de glucosespiegel in het bloed omdat er slechts een geringe glycogeenvoorraad is.

8.2 De cellen van het zenuwstelsel Neuronen zijn er in soorten en maten Het zenuwstelsel is opgebouwd uit prikkelbare cellen, de neuronen, en gespecialiseerde niet-prikkelbare steuncellen, de (neuro)gliacellen. In de hoofdstukken 4 en 6 werden de specifieke functies van de neuronen al gedetailleerd besproken. Deze functies zijn in het kort: – receptie, het opnemen van een elektrische of chemische invloed vanuit een zintuig- of zenuwcel. Het deel van het neuron dat daarin gespecialiseerd is, vormt het receptieve deel, waar zich de receptormoleculen voor de transmitter of de stimulus van buiten bevinden; – integratie, het combineren van verschillende invloeden van buitenaf die gezamenlijk bepalen of het neuron wel of niet tot ontlading zal komen; dit gebeurt hoofdzakelijk in het cellichaam; – conductie, voortgeleiding van de impuls over soms grote afstand via soms zeer lange uitlopers; – transmissie, chemische beïnvloeding van een of meer zenuw-, spier- of kliercellen via uiteinden van een deel van de uitlopers. Ieder van deze functies, waarvan de mechanismen werden beschreven in verschillende hoofdstukken van deel I, vereist een gespecialiseerd deel van het neuron, zodat de hoofdfunctie uit de vorm kan worden afgeleid. Alle neuronen hebben een cellichaam, soma of perikaryon geheten, dat het chemische centrum van het neuron vormt (figuur 8.5). Daarin zijn alle belangrijke organellen van de cel terug te vinden. Er is een relatief grote kern en een zo sterk ontwikkeld ruw endoplasmatisch reticulum (ER) dat dit oorspronkelijk als specifieke korrels, de nissl-substantie, is beschreven; ook het golgi-complex en de mitochon-

driën zijn rijkelijk aanwezig. Dit duidt op een actieve anabole en katabole stofwisseling. Anabool gaat het om vorming van overdrachtsstoffen en vervangende celcomponenten, katabool gaat het vooral om energievrijmaking voor de ionpompen. Receptie en integratie vinden in alle neuronen plaats aan het soma-oppervlak, doordat zich daar de receptoren en kanalen bevinden voor de signaalverwerking. Om het receptieve oppervlak en hun receptieve veld te vergroten hebben de meeste neuronen uitlopers aan hun cellichaam, de dendrieten, waarvan de membraan zeer veel receptieve eiwitmoleculen bevat. Voor een snelle conductie, het voortgeleiden van een actiepotentiaal, heeft de membraan slechts enkele soorten spanningsafhankelijke kanalen nodig, in het bijzonder Na+- en K+-kanalen, en een goed ontwikkelde Na/K-pomp (zie hoofdstuk 3). Per neuron is er slechts één uitloper die daarin is gespecialiseerd en actiepotentialen uitzendt: het axon (neuriet), dat tot meer dan 1 m lang kan zijn. De plaats waar het axon in het cellichaam ontspringt noemt men de axonheuvel, dit is het deel van het neuron waar de actiepotentialen gegenereerd worden. Het axon bevat weinig organellen; via een hoog ontwikkeld systeem van microtubuli (zie pag. 104) worden anabole producten van het cellichaam naar het einde van het axon vervoerd (zie pag. 114). Om de voortgeleidingssnelheid van de impuls te verhogen zijn van veel neuronen de axonen omgeven door een discontinue laag van vetachtig membraanmateriaal, het myeline; de wijze waarop deze myelineschede de conductiesnelheid verhoogt, werd besproken in paragraaf 6.1. Het axon loopt aan het einde uit in een bundeltje submicroscopisch kleine takjes die eindigen met synapsknopjes (‘boutons’ of ‘presynaptische eindigingen’). Deze bevinden zich in het zenuwstelsel doorgaans tegenover het receptieve deel van het volgende neuron. Hier vindt conversie plaats van het elektrische signaal (actiepotentiaal) naar een chemisch signaal, waardoor

8

165

BOUWPLAN EN HOOFDFUNCTIES VAN HET ZENUWSTELSEL

dendrieten perineurale eindvoeten astrocyt nucleus

perivasculaire trompetvoeten

presynaptische eindiging

capillair

synapsblaasje synapsspleet axonheuvel

microgliacel

collateraal myelineschede oligodendrocyt

axon

Figuur 8.5 Halfschematische voorstelling van het cellichaam van een multipolair neuron met verschillende niet-gespecificeerde gliacellen daaromheen.

het volgende (postsynaptische) neuron geactiveerd wordt. Dit complexe proces wordt synaptische transmissie genoemd en de verbinding tussen de presynaptische eindiging en het postsynaptische neuron wordt de synaps genoemd (zie ook hoofdstuk 5). Samenvattend kunnen wij de neuronen naar hun vorm als volgt indelen (figuur 8.6): – unipolaire neuronen: hebben slechts één uitloper vanaf het cellichaam, die zich vertakt in zowel enkele dendrieten als één neuriet. Dit type neuronen komt bij zoogdieren slechts sporadisch voor; – bipolaire neuronen: het cellichaam ligt midden in het conductieve deel dat dus zowel de dendriet als de neuriet omvat. Een variant hierop vormen de perifere sensorische neuronen (pseudo-unipolair) die zintuiglijke impulsen uit bijvoorbeeld

huid en spieren naar het centrale zenuwstelsel vervoeren. De gemyeliniseerde dendriet/neuriet loopt vanaf de perifere sensor langs het cellichaam, zodat de impulsgeleiding daardoor geen vertraging ondervindt. De cellichamen liggen vrijwel alle in perifere ganglia vlak bij het ruggenmerg (spinale ganglia), of de hersenstam. Het receptieve deel beperkt zich tot het begin, waar de celmembraan gevoelig is voor bepaalde prikkels of de vezel contact heeft met een zintuigcel; het transmissieve deel, aan het einde van het neuron, bevindt zich in het CZS; – multipolaire neuronen: hebben een sterk ontwikkeld receptief deel in de vorm van een soms groot aantal dendrieten waarop tal van synapsknopjes van verschillende neuronen zijn aangehecht. Tot deze groep behoren de motorische neuronen die de skeletspieren innerveren. Verder kunnen neuronen ook ingedeeld worden op basis van hun axonale projectie. Neuronen met lange axonen die verbindingen maken met andere gebieden in het zenuwstelsel worden projectieneuronen genoemd. Een bekend voorbeeld zijn de motoneuronen in de cortex die in het ruggenmerg eindigen en axonen van langer dan een meter kunnen hebben. Andere neuronen hebben al hun uitlopers in een bepaald gebied. Deze zogenoemde interneuronen of schakelneuronen dienen als schakeling binnen dit gebied en zijn overal in de hersenen aanwezig. De dendritische geometrie van neuronen kan sterk uiteenlopen; zo onderscheiden we ‘dendrietenbomen’ met een piramidevorm (piramidale neuronen) en met een radiale vorm (‘stellate’ neuronen).

Ieder gebied van het zenuwstelsel heeft een unieke samenstelling van zenuwcellen Binnen de groep van multipolaire neuronen, die veruit de grootste massa van neuronen in het CZS vormen, kunnen zeer verschillende typen worden onderscheiden. Ieder hersengebied

Figuur 8.6 Verschillende morfologische typen neuronen.

unipolair

pseudounipolair

bipolair

multipolair

166

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

heeft, afhankelijk van zijn functie, een unieke samenstelling van specifieke typen neuronen. Als voorbeeld nemen wij de opbouw van de hersenschors. Men onderscheidt daarin zes verschillende lagen (figuur 8.7). De lagen 1, 2, en 3 bestaan voornamelijk uit korte verbindingsvezels en de bijbehorende cellichamen. Verbindingen met delen van het zenuwstelsel buiten de schors worden alleen in de lagen 4, 5 en 6 gevonden. Er zijn twee typen cellen te onderscheiden: – piramidale cellen, die zo heten vanwege hun driehoekig cellichaam. Dit zijn efferente neuronen; hun axonen verlaten de hersenschors en via de witte stof lopen ze naar lager gelegen delen van het zenuwstelsel. De grote descenderende banen, die wij later zullen tegenkomen, zijn afkomstig van dit soort cellen in laag 5. De piramidale cellen van laag 6 leveren axonen die naar het dichtbij gelegen diencephalon lopen; – niet-piramidale cellen, een weinig homogene groep, gelegen in laag 4, die impulsen ontvangt van andere delen van het zenuwstelsel. De dikte van de lagen en de verdeling van de cellen varieert sterk over de gehele cortex. Zo is laag 5 dik in motorische gebieden die betrokken zijn bij de besturing van spieren, en dun in sensorische gebieden waar impulsen uit zintuigen worden verwerkt. Daar is laag 4 juist sterk ontwikkeld. Door Brodmann is deze cytoarchitectuur van de grote hersenen nauwkeurig in kaart gebracht, waarbij hij 52 verschillende gebieden kon onderscheiden, de area’s van Brodmann, die ieder een eigen nummer hebben gekregen (figuur 8.8). De classificatie van Brodmann wordt tegenwoordig nog veelvuldig gebruikt laag nr. 1

2 en 3 axon

4

5

niet-piramidale cel

piramidale cel

axon 6

Figuur 8.7 Schematische voorstelling van de gelaagde opbouw van de cortex cerebri.

voor interpretatie van meetresultaten bij beeldvormend hersenonderzoek zoals fMRI en PET; zo vormt de combinatie van de area’s 1-3 het gebied waar de impulsen uit de zintuigen voor het lichaamsgevoel aankomen, terwijl de daarvóór liggende area 4 de oorsprong is van motorische vezels voor de bediening van de extremiteitsspieren (zie figuur 10.9).

Gliacellen zijn een onmisbare hulp voor de neuronen In het centrale zenuwstelsel bevinden zich om de neuronen verschillende typen niet-geleidende cellen, neuroglia of gliacellen genoemd (figuur 8.9). Gliacellen zijn lang beschouwd als steunweefsel. Gebleken is echter dat deze cellen een zeer belangrijke rol spelen bij de homeostase van het brein en tevens van belang zijn voor de signaaloverdracht tussen neuronen. In tegenstelling tot neuronen kunnen gliacellen zich delen en zij zorgen bij hersenschade voor de vorming van littekenweefsel (gliose). De functie van de belangrijkste typen gliacellen wordt hieronder besproken. – Astrogliacellen oftewel astrocyten, zo genoemd wegens de vele uitlopers vanuit een centraal cellichaam. Dit type komt het meest voor. Tijdens de ontwikkeling van het zenuwstelsel vormt een subtype astrocyten, ook wel radiale glia genoemd, een netwerk dat de weg aangeeft voor uitgroeiende neuronen. In het volwassen zenuwstelsel geven astrocyten steun aan de neuronen. Bovendien hebben ze een uitwisselingsfunctie tussen bloed, weefselvloeistof en neuronen. Uitlopers van deze cellen zijn via brede eindvoetjes (perivasculaire trompetvoetjes) gehecht aan het endotheel van de haarvaten van de bloedsomloop in de hersenen (zie figuur 8.10). Het is waarschijnlijk dat door de aanwezigheid van deze eindvoetjes de permeabiliteit van de capillairen wordt beperkt, waardoor ze een complete scheiding vormen tussen bloed en hersenweefsel, de bloed-hersenbarrière (zie par. 8.3). Daardoor is een uitwisseling door diffusie tussen bloed en weefselvocht – zoals elders in het lichaam in de haarvaten plaatsvindt – uitgesloten voor hydrofiele stoffen en moet die plaatsvinden door transport via de astrocyten. Over de wijze waarop de astrocyten de capillaire permeabiliteit beperken, is nog geen duidelijkheid. Het lijkt erop dat dit zowel kan gebeuren door vorming van een amorfe huls rond de capillairen als door het stimuleren van de vorming van hechte tight junctions tussen de endotheelcellen. Ook de oppervlakken van de hersenen worden door een complete laag van trompetvoetjes van deze cellen bedekt, waardoor ook hier de permeabiliteit voor uitwisseling van opgeloste stoffen zeer beperkt is. De andere uitlopers van de astrocyten eindigen vrij in het interstitium of via perineurale eindvoetjes op het oppervlak van de neuronen (zie figuur 8.9 en 8.10A). De astrocyten verzorgen dus het transport van de capillairen naar het interstitium. Dit transport is selectief en beschermt de hersenen tegen schadelijke stoffen die in het bloed kunnen circuleren. Astrocyten transporteren bovendien afvalstoffen en een overschot aan ionen vanuit het interstitium naar het

8

167

BOUWPLAN EN HOOFDFUNCTIES VAN HET ZENUWSTELSEL

A lateraal aanzicht linker hemisfeer 4

6

Figuur 8.8 De area’s van Brodmann. A Zijaanzicht van de linker hemisfeer. B Mediale kant van de rechter hemisfeer, zichtbaar na longitudinale doorsnijding van de hersenstam.

3

8

1 2 5

9

7

46

19 40

10

39 45

44

18

43 41

4

42 22 17

11 21

38

37 20

B mediaal aanzicht rechter hemisfeer 6

4

8

3 2 1 5

9 7 24 31

32 10

33

11

12

19

23 26 29 30

25 27

18

35

34

17

28 38 36 18 19 37 20

bloed. Ze dragen ook bij aan de afvoer van overtollige transmitterstoffen uit de extracellulaire ruimte en zorgen voor de synthese van de bouwstoffen van neurotransmitters. Het meest bekende voorbeeld is opname van glutamaat en de omzetting hiervan naar glutamine dat door neuronen weer gebruikt wordt voor de synthese van de neurotransmitters glutamaat en GABA.

– Oligodendrogliacellen oftewel oligodendrocyten zijn kleine cellen die verspreid in het zenuwstelsel voorkomen (figuur 8.10B). Ze hebben slechts een paar uitlopers, die rondom op een groot deel van de neuronen myeline gaan vormen. Zo ontstaat de witte stof (substantia alba) van het CZS. De oligodendrocyt vormt myeline, een mengsel van eiwit en lipiden, door zich een aantal keren rond enkele dicht bij elkaar

168

subpiale eindvoet

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

liquor cerebrospinalis

hersenvlies: pia mater astrocyt perivasculaire trompetvoet pericapillaire macrofaag

basale membraan

Figuur 8.9 Schematische voorstelling van de verschillende typen gliacellen en hun relaties met andere structuren.

myeline

oligodendrocyt

bloedcapillair neuron

microgliacel

perineurale eindvoet astrocyt microgliacel axon ependymcel hersenholte

liquor cerebrospinalis

liggende axonen te winden. Als daarna het cytoplasma verdwijnt, blijft een aantal lagen membraanmateriaal over. De aldus gevormde myelineschede wordt op regelmatige afstanden van 1-2 mm onderbroken door de knopen van Ranvier (zie pag. 102 e.v.), waar de oorspronkelijke plasmamembraan nog in contact is met de weefselvloeistof. Eén oligodendrocyt vormt het myelinesegment tussen twee knopen (het internodium) om verscheidene axonen. – Ependymcellen, kubische trilhaarcellen die alleen te vinden zijn als binnenbekleding van het weefsel rond de hersenholten en het centrale kanaal van het ruggenmerg. Tussen de cellen zijn ruime intercellulaire spleten aanwezig, die een vrije uitwisseling door diffusie tussen liquor en interstitiële vloeistof van de hersenen toelaten. Bovendien zijn ze via uitlopers verbonden met astrocyten en hebben daardoor mogelijk een voedende functie voor de neuronen. Een deel van deze cellen vormt in de plexus choroideus in het dak van de hersenventrikels het hersenvocht, de liquor cerebrospinalis (ook wel cerebrospinale vloeistof genoemd; zie intermezzo 8.2). – Microgliacellen, gespecialiseerde ‘weefselmacrofagen’ die snel geactiveerd worden bij hersenschade waarbij ze een ontstekingsrespons veroorzaken en micro-organismen en resten van afgestorven cellen snel opruimen door fagocytose. In het perifere zenuwstelsel (PZ) komen naast de neuronen slechts twee typen steuncellen voor: de schwann-cellen en de satellietcellen. De schwann-cellen combineren de functies van de verschillende gliacellen, eerdergenoemd: – vorming van myeline, waarbij één schwann-cel echter het myeline vormt van één internodium van slechts één axon (figuur 8.10C). Er zijn daarnaast zowel in het CZS als in het PZ tal van niet-gemyeliniseerde axonen; de schwann-cel omgeeft ook deze, mogelijk ten behoeve van uitwisselingsprocessen;

A astrocyten

bloedcapillair trompetvoetjes astrocyt

eindvoetjes neuron

B oligodendrocyten

axon

neuron

C cel van Schwann

knopen van Ranvier

cel van Schwann myeline kern axon

Figuur 8.10 Gliacellen in het CZS en een schwann-cel in het PZ. A CZS: astrocyt tussen bloedcapillair en neuron. B CZS: oligodendrocyt vormt myeline. C PZ: schwann-cel vormt myeline.

8

BOUWPLAN EN HOOFDFUNCTIES VAN HET ZENUWSTELSEL

– herstel van perifere zenuwen. Wanneer door een beschadiging een deel van het axon van het cellichaam wordt gescheiden, sterft dit deel af. De schwann-cellen zijn onmisbaar om een goede uitgroei vanuit het intacte deel mogelijk te maken. Het tweede type perifere steuncellen, de satellietcellen, wordt alleen in de ganglia van de achterwortels van het ruggenmerg en van de hersenzenuwen gevonden. Ze omgeven daar de neuronen en hebben dezelfde functies als de astrocyten.

Perifere zenuwen kunnen zich na een letsel herstellen In het perifere zenuwstelsel is het mogelijk dat een zenuwcel zich na een doorsnijding herstelt. Dat kan alleen indien het cellichaam intact is gebleven. Bij dit herstel vervult de schede van Schwann een essentiële rol. Wij merkten reeds op dat de cellen van de schede van Schwann functies van verschillende neurogliacellen combineren, maar daarboven hebben ze nog een

169

belangrijke functie bij het herstel van beschadigde neuronen, die de neurogliacellen niet hebben. Dit verklaart waarom doorsnijding van neuronen in het CZS een onherstelbaar verlies aan geleiding veroorzaakt, zoals het geval is bij een dwarslaesie, terwijl in het PZ wel herstel (= renervatie) mogelijk is. Een en ander gaat als volgt in zijn werk. Wanneer een axon van zijn cellichaam wordt gescheiden, sterft het perifere deel af doordat de in het soma geproduceerde componenten het perifere deel nu niet meer kunnen bereiken. De stoffen die bij het uiteenvallen van het axon inclusief de myelineschede vrijkomen, worden door de schwann-cellen en ingroeiende macrofagen opgenomen en verteerd. Het cellichaam van het beschadigde neuron neemt in volume toe, mogelijk door groeifactoren uit de schwann-cellen, doordat onder andere het ER zich sterk ontwikkelt. Intussen vermenigvuldigen de schwann-cellen zich; deze geleiden nu het zeer langzaam (2-5 mm/dag) uitgroeiende axon naar zijn oorspronkelijke plaats. Wanneer het axon zijn oorspronkelijke doel weer heeft bereikt, wordt het, eveneens door de schwann-cellen, weer van myeline voorzien en herstelt de functie zich volledig.

Samenvatting 1 De hoofdfuncties van zenuwcellen (neuronen) zijn receptie, integratie, conductie en transmissie. 2 Neuronen kunnen naar het aantal uitlopers worden onderverdeeld in unipolaire, bipolaire en multipolaire neuronen. 3 In de hersenschors vormen de neuronen zes onderscheiden lagen; regionale verschillen daartussen vormen de basis van de indeling in de schorsvelden volgens Brodmann. 4 Naast neuronen vormen gliacellen de belangrijkste componenten van het zenuwstelsel. Deze steuncellen hebben een belangrijke metabole functie waardoor de neuronen in stand worden gehouden. 5 In het CZS onderscheiden wij: − astrogliacellen of astrocyten. Deze cellen vormen trompetvoetjes rond de bloedcapillairen en verzorgen selectief de beperkte uitwisseling tussen capillairen en hersenvocht, de bloed-hersenbarrière; − oligodendrogliacellen of oligodendrocyten. Deze cellen vormen de myelineschede; − ependymcellen. Ze vormen de binnenbekleding van de hersenholten en staan een vrije diffusie tussen extracellulaire vloeistof en liquor toe. Een gespecialiseerde vorm is aanwezig in de plexus choroideus, die door actief transport de liquor cerebrospinalis produceert; − microgliacellen. Deze cellen behoren tot het immuunapparaat. 6 In het PZ komen twee typen steuncellen voor: − de schwann-cellen die rondom de zenuwvezels liggen en de functies van de hierboven genoemde gliacellen combineren, en bovendien het herstel van beschadigde neuronen verzorgen; − satellietcellen, die in de spinale ganglia de functie van de astrocyten vervullen.

170

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

8.3 De liquor cerebrospinalis Intermezzo 8.1

S

a. basilaris, een ongepaarde arterie die in het hoofd ontstaat door samenvoeging van twee via de wervelkolom verlopende aa. vertebrales. De beide carotiden en de a. basilaris staan aan de onderkant van de hersenen via een vaatring rond de hypofyse (circulus arteriosus cerebri, beter bekend als de cirkel van Willis) met elkaar in verbinding. Vanuit deze cirkel ontspringen aan iedere kant drie grote arteriën: de a. cerebri anterior en media in het verlengde van de a. carotis interna, en de a. cerebri posterior, die een voortzetting van de a. basilaris is. De weg terug wordt verzorgd door een complex systeem van venen (aders) die uitmonden in brede vaten (veneuze sinussen) die zich in het harde hersenvlies bevinden (zie hieronder) waardoor ze niet kunnen worden samengedrukt, zoals de sinus sagittalis superior in figuur 8.11. Er zijn twee stel venen die het bloed vanuit de hersenen naar de veneuze sinussen voeren, de diepe venen, die stevig verstopt zijn in het hersenweefsel, en de oppervlakkige venen, die over het zachte hersenvlies lopen en wel samendrukbaar zijn. Beide systemen monden uit in de veneuze sinussen, die het bloed afvoeren naar de aders van de hals waarin, bij de staande of zittende mens, een subatmosferische druk heerst. Het aderlijke systeem van de hersenen heeft geen kleppen zoals de aders in de extremiteiten, zodat bij een drukverhoging doordat iemand bijvoorbeeld op zijn handen gaat staan, de druk in de hersenen meteen aanzienlijk oploopt. Via deze aders wordt ook het hersenvocht (liquor cerebrospinalis) afgevoerd.

De bloedvaten van de hersenen

Met hun massa van ruim 1300 gram weefsel met een hoge graad van stofwisseling eisen de hersenen per minuut 750 ml bloed op; in rust is dat 1/6 van het hartminuutvolume. Omdat de zenuwcellen absoluut niet anaeroob kunnen werken en de cellen niet over enige zuurstofvoorraad beschikken, zijn de hersenen voor hun stofwisseling aangewezen op een continu voldoende bloedaanbod. Anderzijds is de lokalisatie van de hersenen niet zeer gunstig voor een optimale bloedtoevoer. Ze bevinden zich tot 40 cm of meer boven het hart en binnen een benige omhulling, zodat er geen ruimte voor expansie is en pulsaties van de slagaders alleen mogelijk zijn door het gelijktijdig leegdrukken van de aders. Bovendien kunnen positieveranderingen van het hoofd de toestroom van bloed bemoeilijken. Wij beperken ons in dit intermezzo tot de structurele voorzieningen die een voldoende doorstroming mogelijk maken; de regulatie van de doorstroming bespreken we in hoofdstuk 19 (zie pag. 501 e.v.). Aan de arteriële kant (toevoerende slagaders) is er een dubbele bloedvoorziening. Aan weerszijden van het hoofd verzorgen twee grote opstijgende takken van de halsslagader, de linker en rechter a. carotis interna, ieder 40% van de totale doorstroming. De resterende 20% komt binnen via de

meningeale venen

liquorstroom sinus sagittalis superior

hoofdhuid periost

Figuur 8.11 Schematische lengtedoorsnede van het schedeldak en de daaronder liggende structuren. De pijlen markeren de stroom van de liquor cerebrospinalis.

schedelbot dura mater arachnoidea pia mater oppervlakkige hersenvene cortex cerebri arachnoïdale villi

Het CZS wordt omgeven door hersenvliezen waartussen zich een ruimte met vocht bevindt. De organen die gezamenlijk het CZS vormen, de grote en kleine hersenen, de hersenstam en het ruggenmerg, drijven in vloeistof die ze afhoudt van de benige omgeving die wordt gevormd door schedel en wervelkolom. Ook de holten binnen hersenen en hersenstam (figuur 8.12) zijn gevuld met deze vloeistof, het

(sub)arachnoïdale ruimte falx cerebri

hersenvocht oftewel de liquor cerebrospinalis. De liquor heeft verschillende functies: – de vloeistoflaag vormt een stootkussen waardoor schade bij trauma’s wordt beperkt; – het weefsel aan het hersenoppervlak, in het bijzonder de schors van grote en kleine hersenen, wordt ook vanuit de liquor gevoed. Doordat de liquor naar de veneuze circulatie

8

171

BOUWPLAN EN HOOFDFUNCTIES VAN HET ZENUWSTELSEL

A plexus choroideus in lateraal ventrikel laterale ventrikel interventriculair foramen derde ventrikel

Figuur 8.12 Het samenhangende systeem van de hersenventrikels en de liquorstroom daardoorheen.

plexus choroideus in derde ventrikel

aqueductus mesencephali vierde ventrikel

B

laterale ventrikels

derde ventrikel aqueductus mesencephali vierde ventrikel

terugstroomt, is deze vloeistof ook een belangrijk hulpmiddel voor de afvoer van stofwisselingsproducten van de hersenen; – hormonen die in verschillende hersendelen worden gemaakt kunnen zich via de liquor langs het hersenoppervlak verspreiden. – de liquorcirculatie komt overeen met het lymfesysteem elders in het lichaam om overtollig vocht af te voeren. Het totale volume van de liquor bedraagt circa 135 ml, waarvan zich 35 ml in de ventrikels bevindt en 100 ml aan de buitenkant van de hersenmassa in de subarachnoïdale ruimte (zie figuur 8.11), binnen de drie hersenvliezen (meningen) die hersenen en ruggenmerg omhullen. Het buitenste vlies, de dura (mater), is dik en stug en is vergroeid met het periost van de schedel; het volgt de contour ervan. De dura bestaat uit twee lagen die een ruimte vormen waarbinnen de veneuze sinussen lopen die het hersenvocht en aderlijk bloed van de hersenen afvoeren. Binnen het wervelkanaal omhult de dura mater het ruggenmerg als een losse kledinghoes die maar hier en daar aan de wervels is gefixeerd. Bij uittredende zenuwen vormt de dura een soort mouwen die de zenuwen over korte afstand volgen. Het binnenste vlies, de pia (mater), is zacht en kwetsbaar en bestaat uit astrocyten die met de neuronen van hersenen en ruggenmerg samenhangen. De pia volgt de contouren van de onderdelen van het zenuwstelsel en dringt samen met de bloedvaten het zenuwweefsel in.

apertura lateralis (rechts en links) apertura mediana

De ruimte tussen deze twee vliezen wordt gevuld met een sponsachtige structuur van losmazige trabekels die afkomstig zijn van de arachnoidea, het middelste vlies, dat tegen de dura aanligt (zie figuur 8.11). In de ruimte onder het vlies, de subarachnoïdale ruimte, liggen de grote bloedvaten van waaruit takken de hersenmassa binnentreden. Vergeleken met de capillairen elders hebben de capillairen in het hersenweefsel een zeer beperkte transportcapaciteit door de vaatwand heen. In de cerebrale capillairen wordt de ruimte tussen de endotheelcellen volledig afgesloten door tight junctions; hier zijn dus geen poriën aanwezig die elders passief transport van hydrofiele stoffen mogelijk maken. Ook de dichtheid van transcytoseblaasjes, het middel voor transport van grotere moleculen, is in de cerebrale capillairen veel lager dan elders in het lichaam. De enige uitwisselingsweg van betekenis lijken daardoor de astrocyten te zijn (zie pag. 166 en figuur 8.13), hoewel over het mechanisme van dit transport nog niet veel bekend is. Het weefselvocht tussen de cellen in het CZS staat wel in open verbinding met de liquor rond het CZS, en beide zijn dus door endotheelcellen en astrocyten volledig van het bloed gescheiden. Doordat de uitwisseling tussen bloed en weefselvocht in de hersenen veel trager en beperkter plaatsvindt dan elders in het lichaam, spreekt men van de bloed-hersenbarrière (zie figuur 8.13 en intermezzo 8.2).

172

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

A lichaamscapillair

e

ra xt

cell

B hersencapillair

ulaire vloeis

extracellulaire matrix

naar neuron to

naar extracellulaire ruimte

f

hydrofobe stoffen hydrofiele stoffen

Figuur 8.13 Schematische voorstelling van de capillaire uitwisseling in een lichaamscapillair (links) en een hersencapillair (rechts). De uitwisseling verloopt in de hersencapillairen via de astrocyten.

hydrofobe stoffen carriertransport van hydrofiele stoffen

pinocytose

tight junction

mitochondrion

De vorming van liquor is een actief proces dat zich met een snelheid van 500 ml/dag afspeelt in gespecialiseerde ependymcellen in een plexus choroideus. Hiervan zijn er vier, in de twee laterale ventrikels en in het derde en vierde ventrikel ieder één. De ependymcellen van de plexus zijn hecht door tight junctions verbonden. Het transport over deze cellen is selectief, waardoor de liquor een iets andere samenstelling heeft dan bloedplasma (tabel 8.1), in het bijzonder door het vrijwel volledig ontbreken van eiwit. Water volgt het actief deeltjestransport osmotisch, waardoor liquor en bloed osmotisch met elkaar in evenwicht zijn. De productiesnelheid is hoog genoeg om de totale hoeveelheid liquor (ongeveer 150 ml) drie- tot viermaal per etmaal volledig te verversen. Door de productie van CSF ontstaat er een lichte overdruk die de CSF van de ventrikels naar de subarachnoïdale ruimte doet stromen. Met dezelfde snelheid als waarmee ze wordt gevormd, wordt de vloeistof ook weer teruggevoerd vanuit de arachnoïdale ruimte naar de cerebrale veneuze sinus. Dit gebeurt door uitsteeksels vanuit de arachnoïdale ruimte, de villi arachnoïdales, in de veneuze bloedstroom van de durale sinussen (zie figuur 8.11). De resorptie van het hersenvocht verloopt grotendeels passief, aangezogen door de lage druk in de sinus en door de osmotische werking van de eiwitten in het Tabel 8.1 Concentraties van verschillende stoffen in menselijke liquor cerebrospinalis en bloedplasma in mmol/l

stof

liquor

plasma (arterieel)

Na+ K+ Ca2+ Mg2+ Cl– HCO3– fosfaat glucose eiwit

147 2,9 1,2 1,1 120 25 0,5 3,5 150-350 mg/l

150 4,5 2,5 0,8 100 25 1 5 64-77 g/l

trompetvoetjes van astrocyten

bloed. Hoe de cellen van de arachnoidea die de villi vormen bij dit transport bemiddelen, is niet duidelijk. In deze cellen worden grote holten gevormd die wellicht als transcellulair kanaal kunnen werken. De liquor die het ruggenmerg omgeeft wordt afgevoerd door de lymfevaten van de wervelkolom. Door de resorptie van het hersenvocht in de venen van de dura mater is er een continue liquorstroom vanuit de hersenholten, waar de liquor ontstaat, via enkele open verbindingen in de hersenstam tussen het vierde ventrikel en de arachnoïdale ruimte (mediale en laterale aperturae in figuur 8.12), terug naar het veneuze bloed. Er zijn enkele gebieden in de bloed-hersenbarrière waar stoffen uit de bloedvaten gemakkelijk neuronen kunnen bereiken. In enkele delen van de hypothalamus en de hersenstam bevindt zich vrij doorgankelijk endotheel, soms zelfs van het gefenestreerde type (zie pag. 484) met een verhoogde doorlaatbaarheid voor grotere moleculen. In de hypothalamus gaat het om als sensor werkende neuronen die de samenstelling van het bloed bewaken; hiervoor is rechtstreeks contact nodig. Van de gefenestreerde haarvaten neemt men aan dat het gaat om het doorlaten van peptidehormonen, waarvan de spiegel door de hypothalamus wordt geregeld. Bij het vermoeden van bepaalde ziekten van het zenuwstelsel wordt de samenstelling van de liquor onderzocht door een geringe hoeveelheid vocht af te nemen via een lumbale punctie (‘ruggenprik’) waarbij onder de derde lumbale wervel tussen de vezels van de cauda equina (zie figuur 8.2) een naald in het wervelkanaal wordt gestoken. Men kan hiermee ook de druk in de arachnoïdale ruimte bepalen, die bij de liggende mens 0,5-1,5 kP (4-12 mm Hg) bedraagt. Bij de staande mens is deze druk aanzienlijk hoger.

8

173

BOUWPLAN EN HOOFDFUNCTIES VAN HET ZENUWSTELSEL

Intermezzo 8.2

V

Bloed-hersen- en bloed-CSFbarrière

In de weefsels onderscheiden wij in het algemeen twee vloeistofcompartimenten, de intracellulaire en de extracellulaire ruimte. De scheiding tussen deze twee is de celmembraan, en in paragraaf 19.3 worden de mechanismen besproken die een intensieve uitwisseling tussen deze compartimenten en de capillairen mogelijk maken. In het CZS zijn drie vloeistofcompartimenten. Naast het intra- en extracellulaire compartiment, beide gelegen binnenin het zenuwweefsel, is het liquorcompartiment, dat zich aan de buitenkant van het zenuwstelsel bevindt, gevuld met een vloeistof die wordt afgescheiden door de plexus choroidei en die in samenstelling niet gelijk is aan een filtraat van plasma (zie tabel 8.1). De scheiding tussen het intra- en extracellulaire compartiment wordt net als elders in het lichaam gevormd door de celmembranen, in dit geval van neuronen en gliacellen. In het zenuwstelsel is de extracellulaire vloeistof echter niet de enige en ook niet de belangrijkste weg voor de uitwisseling tussen bloed en cellen, zoals dat in een gewoon capillair het geval is (figuur 8.13A). De astrocyten vormen samen met de bloedvatwand (figuur 8.13B) een selectieve verbindingsweg tussen bloed en neuronen, waardoor nauwkeurig kan worden geregeld welke stoffen de neuronen zullen bereiken. De selectiviteit geldt vooral hydrofiele stoffen die via carriertransport van bloedvat naar astrocyt gaan; hydrofobe stoffen diffunderen vrij door alle membranen en zullen daarom veel sneller worden uitgewisseld. Dit verklaart waarom bijvoorbeeld alcohol en ether ook bij relatief lage bloedconcentraties snel het brein kunnen bereiken en beïnvloeden. Datzelfde geldt voor een tekort aan O2 of een teveel aan CO2, maar niet voor een teveel aan H+-ionen (acidose). Tegen deze sterk hydrofiele deeltjes is het brein effectief beschermd. Door haar geringe doorlaatbaarheid zorgt deze bloed-hersenbarrière voor een effectieve bescherming van de hersenen tegen schadelijke stoffen uit het bloed. De structuur van de bloed-hersenbarrière wordt gevormd door de astrocyten die de uitwisseling tussen bloed en het

intracellulaire compartiment van de neuronen bepalen. Maar hoe zit het nu met de uitwisseling tussen bloed en liquor? Omdat de situatie niet dezelfde is, spreekt men hier wel van een bloed-liquorbarrière, die wordt gevormd door de ependymcellen van de plexus choroideus. Deze cellen bepalen de samenstelling van de liquor die door de pia mater van de extracellulaire vloeistof gescheiden is. De dunne pia is vrij doorgankelijk voor kleine hydrofiele moleculen zodat hier geen belangrijke concentratieverschillen tussen liquor en extracellulaire vloeistof bestaan.

Intermezzo 8.3

Hydrocefalie

P

Hydrocefalie is een aandoening waarbij zich te veel vocht in de schedel bevindt. Wanneer deze aandoening zich ontwikkelt bij zeer jonge kinderen bij wie de schedelnaden nog niet gesloten zijn, treedt een abnormale vergroting van het hoofd op, hetgeen bekendstaat als ‘waterhoofd’. Als de aandoening optreedt nadat de schedelnaden gesloten zijn, treedt de vergroting van het hoofd niet of nauwelijks op. De ophoping van vocht is dan alleen mogelijk omdat door de daarmede gepaard gaande drukverhoging zenuwweefsel verloren is gegaan. Hydrocefalie ontstaat indien de balans tussen de productie in de plexus choroideus en de afvoer verstoord is. Een ophoping van vocht kan worden veroorzaakt door een overproductie in de plexus choroideus, door een verstoorde doorstroming naar de subarachnoïdale ruimte (= hydrocephalus internus) of door een verminderde resorptie door de villi (hydrocephalus externus). Van deze vormen komt obstructie van de doorstroming relatief frequent voor, zowel aangeboren als gevolg van een stoornis in de ontwikkeling van de aqueductus cerebri in het mesencephalon, als verworven door een ruimtebeperkend proces, bijvoorbeeld een tumor die de doorgang van de aqueductus belemmert. De aangeboren stoornis wordt effectief bestreden door chirurgisch een omweg (shunt) aan te leggen van de ventrikels naar de subarachnoïdale ruimte of rechtstreeks naar het veneuze bloed.

Samenvatting 1 Het CZS wordt omgeven door een hoeveelheid vocht die continu wordt gevormd door actief transport in de plexus choroideus in de eerste drie hersenventrikels. Via het vierde ventrikel stroomt de liquor naar de subarachnoïdale ruimte van waaruit hij weer wordt geresorbeerd naar het veneuze bloed. De liquor heeft mechanische en biologische functies. 2 Het CZS wordt omgeven door drie hersenvliezen, de meningen. Het buitenste, de dura mater, is vergroeid met het periost van de schedel; rond het ruggenmerg is het maar gedeeltelijk aan de binnenzijde van het wervelkanaal gefixeerd. Het binnenste, de pia mater, volgt het oppervlak van hersenen en ruggenmerg en omhult de grotere vaten binnen het zenuwstelsel. Tussen deze twee bevindt zich de arachnoidea die als een binnenvlies de dura volgt, maar via trabekels verbonden is met de pia mater. Deze trabekels doorkruisen de subarachnoïdale ruimte, waarin zich ruim 100 ml liquor cerebrospinalis bevindt. 3 De liquor wordt gevormd in de plexus choroideus in de vier ventrikels. Via drie foramina in het dak van het vierde ventrikel stroomt de liquor naar de arachnoïdale ruimte. Hieruit wordt via de villi arachnoidales de liquor overwegend passief geresorbeerd naar het veneuze bloed in de durale sinussen. Per etmaal wordt de liquor drie- tot viermaal ververst.

174

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

8.4 Bouw en functie van perifere zenuwen Een perifere zenuw bevat van de neuronen alleen de axonen en geen cellichamen Perifere zenuwen vormen de verbinding tussen enerzijds het CZS en anderzijds de perifeer liggende zintuigen, spieren en klieren. Ze bestaan uit bundels van honderden axonen die bij elkaar worden gehouden door schwann-cellen en fibroblasten. De zenuwen worden via kleine bloedvaatjes van bloed voorzien. Tussen de schwann-cellen bevinden zich de spoelvormige fibroblasten die fibrocollageen steunweefsel produceren en zo verschillende bindweefselvliezen in de zenuw vormen waardoor deze in compartimenten worden opgedeeld. Het kleinste compartiment wordt gevormd door het endoneurium, een dun laagje extracellulaire matrix (vooral glycosaminoglycanen) met collagene vezels rondom de individuele axonen en de capillairen die ze van bloed voorzien. Het volgende vlies is het perineurium, een laag van collageen en platte cellen, die axonen samenbindt tot bundels. De gehele zenuw wordt omgeven door het epineurium dat ook grotere bloedvaten kan herbergen (figuur 8.14). Hoewel de perifere zenuw celkernen bevat van verschillende celtypen, behoren die nooit tot de zenuwcellen zelf. Van de motorische neuronen voor de skeletspieren liggen deze centraal, in ruggenmerg of hersenstam. Van sensorische vezels zijn er wel perifeer liggende cellichamen. Alle sensorische vezels in de perifere zenuwen zijn in feite dendrieten, omdat ze de impulsen die ontstaan zijn in een zintuig naar hun cellichaam toevoeren. Ze hebben echter een structuur die lijkt op die van neurieten. endoneurium

Het cellichaam van de sensorische neuronen van een ruggenmergszenuw ligt in een spinaal ganglion (zie figuur 8.14 en 8.15), dat bestaat uit een aantal cellichamen die bij elkaar worden gehouden door schwann-cellen, fibroblasten en het daardoor gevormde bindweefsel. Het spinale ganglion ligt tussen de bogen van twee aangrenzende wervels. Daar gaat de dendriet over in de neuriet (zie pag. 165). Men onderscheidt anatomisch ruggenmergssegmenten op basis van de oorsprongsplaats van de fila radicularia. Op basis van deze spinale zenuwen kan men het lichaam verdelen in segmenten (dermatomen, zie pag. 192). Een segment is dat deel van het lichaam dat door één ruggenmergszenuw of spinale zenuw wordt geïnnerveerd. Deze segmentale oriëntatie bestaat niet in de perifere zenuwen, die veel meer per orgaan zijn verdeeld. Daardoor bevat een perifere zenuw motorische en/of sensorische vezels die bij verschillende ruggenmergssegmenten behoren. De verandering van een gesegmenteerde naar een orgaan gerichte verdeling vindt plaats in een complex vlechtwerk van zenuwvezels, een plexus. De belangrijkste zijn de plexus brachialis die uit vezels van de onderste cervicale segmenten en het bovenste thoracale segment zenuwen vormt voor de arm, en de plexus lumbosacralis die zenuwen vormt voor het been uit lumbale en sacrale wortels. Niet alle perifere zenuwen komen uit een plexus. Vooral voor de innervatie van thorax en abdomen zijn er perifere zenuwen die rechtstreeks uit slechts één spinale zenuw ontstaan zijn. Voor de innervatie van het hoofd, via perifere zenuwen die verbonden zijn met de hersenstam of het cerebrum, is de situatie wezenlijk anders dan voor de uit het ruggenmerg (= spinaal) geïnnerveerde organen. Er zijn voor iedere helft van het hoofd

perineurium epineurium

dorsale wortel ruggenmerg

spinaal ganglion sensorische vezel

cel van Schwann myeline

ventrale wortel

huid

cellichaam van motorisch neuron sensor

knoop van Ranvier

skeletspier motorische vezel

Figuur 8.14 Schematische voorstelling van de bouw van een gemengde zenuw.

8

175

BOUWPLAN EN HOOFDFUNCTIES VAN HET ZENUWSTELSEL

A grijze stof witte stof dorsale wortel spinaal ganglion ventrale wortel B C5

L3

Th 2

S1

Figuur 8.15 Halfschematische voorstelling van de bouw van het ruggenmerg. A Een segment van het ruggenmerg met de voor- en achterwortels. B Dwarsdoorsneden op vier niveaus. De vlinderfiguur in het centrum is de grijze stof; deze is het breedst op de niveaus van waaruit de extremiteiten worden bestuurd.

twaalf hersenzenuwen (nervi craniales), waarvan er tien op verschillende niveaus uit de hersenstam ontspringen (figuur 8.16). De eerste hersenzenuw, de n. olfactorius, maakt via de tractus olfactorius rechtstreeks contact met de onderzijde van de grote hersenen, en de elfde hersenzenuw, de n. accessorius, heeft naast een craniale ook een spinale wortel. In tabel 8.2 zijn globaal de functies van de hersenzenuwen aangegeven. De cellichamen van de motorische neuronen in deze zenuwen liggen in kernen (= nuclei) van de hersenstam. Van de sensorische zenuwcellen ligt het cellichaam in ganglia vlak bij de hersenstam. Voor de motorische neuronen naar de vegetatieve organen, die gezamenlijk het vegetatieve of autonome zenuwstelsel vormen, gelden bovenbeschreven regels niet; die situatie is zo anders dat wij die afzonderlijk bespreken in hoofdstuk 14.

Zenuwvezels kunnen worden ingedeeld naar de snelheid van hun prikkelgeleiding Een perifere zenuw bevat zenuwvezels van verschillende oorsprong en met verschillende eigenschappen. Er bestaan verschillende indelingen om ordening in deze variabiliteit aan te brengen; in tabel 8.3 is een combinatie van twee indelingen opgenomen. In de linkerkolom staat een indeling in drie hoofdgroepen, A, B en C, die vervolgens gedeeltelijk verder worden onderverdeeld. Deze verdeling is gebaseerd op de verdeling van vezels in de voorwortels van het ruggenmerg, en heeft daardoor voornamelijk betrekking op efferente vezels. De tweede kolom betreft een indeling in vier klassen, die gebaseerd is op de vezeltypen in de achterwortels en daardoor alleen betrekking heeft op

n.olfactorius (I) n.opticus (II) chiasma opticum tractus opticus n.trochlearis (IV) mesencephalon

n.oculomotorius (III) n.abducens (VI) n.trigeminus (V)

pons

n.facialis (VII) n.vestibulocochlearis (VIII) n.glossopharyngeus (IX) n.vagus (X) craniale wortel van de n.accessorius (XI)

medulla oblongata

n.hypoglossus (XII) spinale wortel van de n.accessorius

Figuur 8.16 Halfschematische voorstelling van de hersenstam en de daaruit ontspringende hersenzenuwen.

176

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

Tabel 8.2 De belangrijkste sensorische, motorische en vegetatieve functies van de hersenzenuwen (n. = nervus; m. = musculus; r. = ramus; gl. = glandula)

nr.

naam

functie sensorisch

I

n. olfactorius

reukorgaan

II

n. opticus

oog (netvlies)

III

n. oculomotorius

IV

n. trochlearis

V

n. trigeminus: – r. ophthalmicus – r. maxillaris – r. mandibularis

VI

n. abducens

VII

n. facialis

VIII

n. vestibulocochlearis: n. vestibularis n. cochlearis

IX

n. glossopharyngeus

motorisch

m. levator palpebrae uitwendige oogspieren: – m. rectus superior – m. rectus inferior – m. rectus medialis – m. obliquus inferior

vegetatief

inwendige oogspieren: – constrictor pupillae – m. ciliaris

m. obliquus superior sensibiliteit van gelaat, neusholte, mondholte, voorste ᎏ23ᎏ deel van de tong bovenkaak onderkaak

kauwspieren: – m. masseter – m. temporalis – m. pterygoideus int. en ext. m. rectus lateralis

smaak voorste ᎏ23ᎏ deel van de tong

gelaatsspieren m.tensor tympani m. stapedius

traanklier speekselklieren: – gl. submandibularis – gl. sublingualis

evenwichtsorgaan gehoororgaan smaak: achterste ᎏ13ᎏ deel van de tong sensibiliteit: – achterste deel van de tong – keelholte sinus caroticus glomus caroticum inwendige organen

gl. parotidea

X

n. vagus

slikspieren

XI

n. accessorius

m. trapezius m.sternocleidomastoideus

XII

n. hypoglossus

tongspieren

zie vegetatief zenuwstelsel

8

177

BOUWPLAN EN HOOFDFUNCTIES VAN HET ZENUWSTELSEL

Tabel 8.3 Indeling van zenuwvezels in perifere zenuwen

vezeltype

nummer

diameter (μm)

voortgeleidings snelheid (m/s)

functie (sensor = sensorisch) (motor = motorisch)

sensor

Aα

Ia Ib

12-20 12-20 12-20

70-120 70-120 70-120

sensor spierlengte sensor peesspanning motor skeletspier

spierspoel peessensor

5-12

30-70

als Aβ + sensor tast en beweging

tastlichaam gewrichtssensor

3-6

15-30

motor spierspoel

2-5

12-30

sensor pijn, tast, koude

>

---

+

-

++ ++

+ kringstroom

analoog

digitaal

A zwakke prikkel amplitudemodulatie (AM)

drempel frequentiemodulatie (FM)

B sterke prikkel drempel

Figuur 9.3 Van amplitude- naar frequentiemodulatie bij de prikkeloverdracht van de sensor op de afferente zenuwvezel.

van het axon van een niet-gemyeliniseerde vezel. Wanneer een generatorpotentiaal wordt opgewekt, ontstaat een potentiaalverschil tussen deze twee delen van de membraan waardoor er lokaal een kringstroom gaat lopen (zie pag. 73 e.v.). Deze depolariseert de membraan in de eerste knoop tot over de ontladingsdrempel van de Na+-kanalen en er ontstaat een actiepotentiaal die vervolgens verder over de vezel naar het CZS wordt voortgeleid. De generatorpotentiaal blijft echter bestaan en zodra de axonmembraan in de eerste knoop weer is gerepolariseerd, loopt er weer een kringstroom die een tweede actiepotentiaal zal opwekken, een derde enzovoort, zolang de zintuigprikkel en dus de generatorpotentiaal aanhoudt. Zo ontstaat een trein van actiepotentialen. De sterkte van de zintuigprikkel wordt als volgt vertaald (figuur 9.3A en B): naarmate de prikkel sterker en de generatorpotentiaal groter is, zal ook de kringstroom sterker zijn, waardoor de depolarisatie van de membraan in de eerste knoop des te sneller de ontladingsdrempel bereikt en de volgende actiepotentiaal eerder ontstaat; zo wordt een hogere amplitude van de generatorpotentiaal omgezet in een hogere frequentie van de voortgeleide actiepotentialen (van amplitude- naar frequentiemodulatie).

60

Ook het aantal geprikkelde sensoren bevat informatie over de sterkte van de zintuigprikkel

50 40 30 20 10 0

0

20

40 60 80 100 sterkte van zintuigprikkel

Figuur 9.2 Relatie tussen de amplitude van de receptorpotentiaal en de sterkte van de prikkel van een zintuig.

Naast de impulsfrequentie is ook het aantal geprikkelde sensoren van belang voor de intensiteit van de waarneming. In figuur 9.4 wordt dat schematisch gedemonstreerd voor de perceptie van een toenemende druk op de huid. Bij geringe druk (figuur 9.4A) worden relatief laagfrequente actiepotentialen voortgeleid over slechts enkele afferenten. Als de uitgeoefende druk toeneemt (figuur 9.4B), neemt in de reeds ontladende vezels de frequentie toe, terwijl er ook meer vezels worden gerekruteerd. Hieruit kan het zenuwstelsel informatie putten over zowel de sterkte als de uitgebreidheid van het prikkelveld.

186

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

Op grond van figuur 9.4 zou men de indruk kunnen krijgen dat slechts één sensorcel contact maakt met één afferent neuron. Dat komt voor, zoals bij de kegeltjes op de gele vlek van het netvlies in het oog, maar is meestal niet het geval. Vele, soms honderden sensoren maken contact met dunne takjes van één zenuwvezel, zodat de inkomende sensorpotentialen worden geïntegreerd tot één generatorpotentiaal. Men spreekt hier van een receptief veld (Eng.: receptive field), het gebiedje waarin zich de sensoren van één afferent neuron bevinden. Hierbij doet zich het hierboven beschreven mechanisme van informatiewinning door uitgebreidheid al voor op het niveau van het afferente neuron, waarvan de ontladingsfrequentie zal toenemen als meer sensoren bijdragen aan de generatorpotentiaal.

Vele zintuigen verminderen hun activiteit bij aanhoudende prikkeling: adaptatie Betreedt u een ruimte waarin uw neus geplaagd wordt door onaangename luchtjes, dan blijkt dat die gewaarwording na enige tijd vanzelf verdwijnt. Zo went men ook aan koude of warmte. Dit verschijnsel van ‘gewenning’ is complex en berust A

op verschillende fysiologische processen. Een deel daarvan speelt zich af in de zintuigcellen zelf; we spreken dan van perifere adaptatie. Maar ook op hogere niveaus kan de perceptie worden gemoduleerd, zowel positief door er bijvoorbeeld de aandacht op te richten, als negatief door de impulsstroom te onderdrukken. Dit noemen we centrale adaptatie. Zo hoort men doorgaans het tikken van de klok niet, maar zodra men erop let hoort men de klok direct. Deze centrale verwerking komt later in dit hoofdstuk ter sprake. Perifere adaptatie is het verschijnsel dat bij voortgezette zintuigprikkeling de generatorpotentiaal afneemt, zodat bij een gelijkblijvende sterkte van de zintuigprikkel de ontladingsfrequentie in het afferente neuron daalt (figuur 9.5A). In figuur 9.5B is te zien dat er grote verschillen zijn in de snelheid en mate van adaptatie, zelfs binnen de hier getoonde groep van uitsluitend mechanosensoren. De in de huid liggende sensoren rond de haarwortels, of de dieper gelegen pacini-lichaampjes adapteren snel. Hun functie is voornamelijk waarschuwend, zodat een kort signaal voldoende is. Aan de andere kant adapteren bepaalde spier- en gewrichtssensoren vrijwel niet. Ze registreren de in het volgende hoofdstuk te bespreken lichaamshouding en standen van het gewricht, zodat een snelle adaptatie bijzonder ongelukkig zou zijn. Bij langzaam adapterende sensoren spreekt men wel van een statische of tonische functie, bij snel adapterende van een fasische of dynamische functie. Er zijn echter sensoren, zoals bij de proprioceptie, die zowel een fasisch als tonisch gedrag vertonen (zie ook intermezzo 9.1 op pag. 190).

ontlading

A prikkelintensiteit

0 rustrespons

actiepotentialen

imp/s B

tijd

ontlading

B impulsen/s 300 gewrichtssensor 200

spierspoel haarfollikelsensor

100

lichaampje van Pacini 0 0

tijd Figuur 9.4 Schematische voorstelling van het verschil tussen de respons van druksensoren in de huid bij lichte en sterke druk.

1

2

3

4 tijd (s)

Figuur 9.5 Adaptatie van sensoren. A Fasische en tonische respons bij toename en afname van de prikkelintensiteit in arbitraire eenheden. B Voorbeelden van snelle en langzame adaptatie.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

Het mechanisme van de adaptatie verschilt per zintuig; het betreft in ieder geval geen vermoeidheid van de sensoren, want op een verandering (versterking of verzwakking) van de prikkel reageren ze weer onmiddellijk. Waar relevant komen wij hierop terug bij de bespreking van de specifieke zintuigfuncties.

Sensoren zijn zeer gevoelig voor één soort prikkel en zeer weinig gevoelig voor andere De prikkeling van een zintuig, bijvoorbeeld het gehoororgaan, leidt tot de waarneming van geluid. In de baan die de impulsstroom vanuit het zintuig heeft gevolgd, zijn twee onderdelen specifiek voor één bepaalde soort prikkel: dat is de sensor zelf en het gebied van de hersenschors waar de impulsstroom eindigt. De aloude ‘wet’ van Müller zegt dat een sensor slechts gevoelig is voor één soort prikkelenergie, namelijk die van de bijbehorende waarneming, dus bijvoorbeeld de retina voor licht, het gehoororgaan voor geluid, enzovoort. De ervaring leert al dat deze regel niet volledig opgaat. Bij een klap op het oog, wat een zuiver mechanische prikkel is, ziet men sterretjes. Een ‘dreun’ op het oor heet niet voor niets zo. De hoeveelheid energie die echter nodig is om een sensor met een andere dan de bijbehorende energievorm te stimuleren, is bijzonder hoog. Daarom kan men terecht zeggen dat een sensor gespecialiseerd is in het opnemen van één bepaalde energievorm; deze prikkel noemt men de adequate prikkel. Afgezien van enkele uitzonderlijke omstandigheden zal door het grote verschil in prikkeldrempel alleen de adequate prikkel effectief zijn, zodat er inderdaad sprake is van een effectieve zintuigspecificiteit. Ook het einde van de weg van de sensorische impulsen in de hersenschors is specifiek. Ieder zintuig zendt zijn impulsen naar een eigen schorsgebied. Ook een kunstmatige prikkeling van zo’n gebied, bijvoorbeeld tijdens een hersenoperatie zonder algemene narcose, veroorzaakt een gewaarwording alsof het bijbehorende zintuig wordt geprikkeld.

Tijdens de voortgeleiding door het CZS wordt de impulsstroom verder bewerkt De impuls die door het eerste neuron (primaire afferent) naar het CZS wordt geleid, passeert in het verdere verloop enkele of meerdere schakelplaatsen, of synapsen. Elke synaps laat een bewerking van de impulsstroom toe, hetgeen in het verloop van een axon als regel niet mogelijk is. Aan de synaps kan namelijk een facilitatie of inhibitie van de impulsoverdracht plaatsvinden. Ook zonder invloeden van buiten de neuronenketen kan de impulsstroom echter veranderingen ondergaan. In figuur 9.6 en 9.7 geven wij hiervan enkele voorbeelden. Het eerste wat in het CZS gebeurt is dat de neuriet zich een of meermalen vertakt (zogenoemde collaterale vezels), waardoor de impuls zich over een aantal, zowel horizontale als verticale wegen kan verspreiden: divergentie (figuur 9.6A). Het omgekeerde gebeurt ook: eindtakjes van verschillende neuronen komen samen op één volgend neuron: convergentie (figuur

187

A

divergentie

convergentie

B

D

C 1

a

a

2

b

b 3

a

a+b b 2 2 a+b 5 summatie

a

a+b 3 b 3 a+b 5 occlusie

Figuur 9.6 Voorbeelden van neuronale schakelingen. Voor gedetailleerde bespreking zie tekst.

9.6B). Dit kan echter verschillende effecten op de impulsstroom hebben, die in figuur 9.6C worden gedemonstreerd. In figuur 9.6C wordt een versterking van de informatieoverdracht getoond bij inschakeling van meerdere parallelle neuronen. Bij de afzonderlijke prikkeling van de neuronencombinaties a of b (figuur 9.6C1-2) blijft de prikkeling van het middelste neuron onder de excitatiedrempel; deze bevindt zich in een subliminale (= benedendrempelige) zone. Bij simultane prikkeling van a en b (figuur 9.6C3) wordt de drempel van het middelste neuron echter wel overschreden, zodat het mede wordt geëxciteerd. In plaats van twee plus twee worden nu vijf neuronen geactiveerd: summatie. Daardoor is het mogelijk dat de impulsen zich ruim over het zenuwstelsel verbreiden.

188

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

A reciproque innervatie I

+

III

II

+

+

afbuiging naar rechts en links wordt geïnhibeerd, zodat alleen het middelste schakelneuron ontlaadt; dit heet laterale inhibitie. Hiermee wordt het contrast tussen wel en niet ontladende sensoren en daardoor de lokalisatie van de sensorische prikkel verscherpt.

B laterale inhibitie

+

- -

Vele sensoren zijn ook efferent geïnnerveerd

+

+

-

-

+

+

+

+

stimulerend + remmend

-

Figuur 9.7 Reciproque remming (A) en laterale inhibitie (B) bij schakelingen in ketens van neuronen.

Figuur 9.6D toont het omgekeerde: een verzwakking van de informatieoverdracht: occlusie (= uitsluiting). Afzonderlijke prikkeling van de neuronencombinaties a en b (figuur 9.6D1-2) leidt bij elk tot de impulsoverdracht op een groep van drie neuronen. Prikkeling van a en b (figuur 9.6D1-2) samen leidt echter niet tot de verwachtte excitatie van zes neuronen, maar van slechts vijf. Occlusie in een neuronenketen onderdrukt dus juist een verspreiding van de impulsstroom. In figuur 9.7 worden twee voorbeelden gegeven van de effecten van de aanwezigheid van inhiberende neuronen in de schakeling. De inkomende afferenten zijn alle exciterend, maar van de schakelneuronen in het CZS is een groot aantal inhiberend; zij wekken dus een IPSP (zie pag. 114) op in de postsynaptische neuronen. In figuur 9.7A treedt herhaalde divergentie op, met in de tweede synaps overschakeling naar twee exciterende schakelneuronen en één inhiberend schakelneuron. Men spreekt hier van reciproque innervatie; het inhiberende effect ervan noemt men reciproque inhibitie. De reciproque innervatie leidt ertoe dat door de hier getekende impulsstroom in het inhiberende schakelneuron III een reeds lopende impulsstroom in een andere neuronale schakeling kan worden onderbroken. Zo kan bijvoorbeeld door druk op een beschadigde vinger de pijn door het letsel worden verminderd. Een bekend voorbeeld is het gevolg van sensorische informatie vanuit een spierspoel (rekgevoelige sensor in de skeletspier; zie hoofdstuk 10). Het reflexeffect hierbij is dat van de spieren de agonisten worden geactiveerd en dat de antagonisten worden geremd. In figuur 9.7B is een schakeling weergegeven die divergentie van sensorische impulsen tegengaat. De zwart getekende schakelneuronen zijn inhiberend. Excitatie van de twee inkomende afferenten leidt ertoe dat de

De opstijgende banen in het sensorische systeem staan op de verschillende schakelniveaus onder invloed van afdalende banen vanuit de hersenschors of hersenstam. Hierdoor kan, door facilitatie of inhibitie aan de synapsen, de impulsstroom worden gemoduleerd. Voor een deel is deze invloed afkomstig uit de hypothalamus en formatio reticularis. Vele sensoren staan onder invloed van efferente vezels van het orthosympathische systeem. Daardoor kan de gevoeligheid van de sensoren voor hun adequate prikkel worden vergroot. Dit is voor verschillende sensoren aangetoond. De spierspoelen nemen hierbij een bijzondere plaats in. Enerzijds worden ze efferent geïnnerveerd door γ-motorische zenuwvezels uit het ruggenmerg of uit de hersenstam, anderzijds staan ze onder invloed van orthosympathische vezels vanuit de grensstreng (zie pag. 325), waardoor hun rekgevoeligheid kan worden vergroot. Op de functie van de spierspoelen wordt in het volgende hoofdstuk uitvoerig ingegaan.

In het sensorische systeem kan men drie functionele niveaus onderscheiden Vanaf de opvang van prikkels uit de buitenwereld tot aan de bewustwording in de hersenschors kan men functioneel drie niveaus onderscheiden. 1 Op het eerste niveau, het perifere ingangsniveau, worden de prikkels uit de omgeving door de zintuigcellen, de sensoren, opgevangen en omgezet in elektrische signalen die in de vorm van actiepotentialen via primaire neuronen naar ruggenmerg of hersenstam worden geleid. Hier vindt overschakeling plaats op een tweede neuron. 2 Op het tweede niveau, het centrale verwerkingsniveau, wordt de binnenkomende informatie overgedragen op secundaire neuronen. Dit kan: – aanleiding geven tot het optreden van bepaalde reflectoire activiteiten; – vanuit het ruggenmerg of de hersenstam geprogrammeerde bewegingspatronen oproepen; – een doorgeleiding betreffen naar een hoger gelegen schakelplaats in het diencephalon, in het bijzonder in het kerncomplex van de thalamus, om van daaruit projectiegebieden in de hersenschors te bereiken; – door aftakkingen (collaterale vezels) van secundaire neuronen, die eindigen in de formatio reticularis en via de thalamus een bijdrage leveren aan de regeling van het bewustzijnsniveau van de hersenen. Een belangrijk gegeven is dat op dit tweede niveau de naar de thalamus verlopende banen geheel of voor een deel het

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

mediane vlak kruisen, zodat de sensorische informatie naar de contralaterale hersenhelft wordt geleid. Bij een gedeeltelijke kruising wordt de informatie op beide hersenhelften geprojecteerd. 3 Op het derde niveau, dat van de bewustwording, wordt in de meeste gevallen via tertiaire neuronen de informatie vanuit de thalamus doorgeleid naar de cortex cerebri. Dit verloopt langs twee verschillende wegen: – via neuronen van het specifieke thalamocorticale systeem die de actiepotentialen naar specifieke projectiegebieden zenden, waar de informatie tot bewustzijn komt. Voor de reuk is dit op de reukschors (Eng. rhinencephalon), voor de visuele informatie op het occipitale deel, voor de auditieve informatie op het temporale deel en voor de somatosensorische informatie op het pariëtale deel van de cortex cerebri. Met uitzondering van het rhinencephalon liggen al deze gebieden achter de sulcus centralis (zie figuur 8.1 op pag. 160); – via het aspecifieke thalamocorticale systeem, waarvan de neuronen uitwaaieren naar alle delen van de cortex om van daaruit, op basis van informatie vanuit de formatio reticularis, het bewustzijnsniveau te regelen (zie hoofdstuk 11). Op dit derde niveau vindt verder een interactie plaats tussen de sensorische, de frontale en de motorische schorsgebieden, hetgeen kan leiden tot willekeurige of automatische handelingen, de sensomotorische integratie. Bovendien bestaat er een interactie met het limbische systeem, waar in het algemeen de appreciatie van de binnenkomende informatie plaatsvindt (zie pag. 291 e.v.).

189

III

cortex cerebri

R.S.

thalamus V

hersenstam A

formatio reticularis S.S.

ruggenmerg

motor unit I

II

Figuur 9.8 Schematische indeling van het sensorische systeem. I = perifeer ingangsniveau; II = centraal verwerkingsniveau; III = bewustwordingsniveau (R.S. = reuk en smaak; V = visueel; A = auditief; S.S. = somatosensorisch).

In figuur 9.8 wordt deze indeling schematisch weergegeven.

Samenvatting 1 Naar hun ligging onderscheidt men exterosensoren, die prikkels uit de omgeving opvangen, interosensoren, die in de inwendige organen liggen, en propriosensoren, die deel uitmaken van het bewegingsapparaat. 2 Energetisch gezien onderscheidt men mechanosensoren, chemosensoren en fotosensoren. 3 Bij prikkeling van sensorcellen ontstaat een sensorpotentiaal die in de afferente zenuw een generatorpotentiaal opwekt. Bij zintuigzenuwcellen is de sensor deel van het afferente neuron en is de sensorpotentiaal tevens generatorpotentiaal. Sensorische neuronen zijn zelf gevoelig voor bepaalde prikkels aan hun zenuwuiteinde. 4 Bij de signaaloverdracht van sensor op neuron vindt een ‘vertaling’ van prikkelsterkte naar frequentie van actiepotentialen plaats. 5 Het aantal geactiveerde sensoren in een receptief veld geeft ook informatie over de prikkelsterkte. 6 Sensoren zijn het gevoeligst voor de adequate prikkel. Bij adaptatie van sensoren neemt bij aanhoudende prikkeling de generatorpotentiaal af. 7 Bij de verwerking van sensorische impulsen in het centrale zenuwstelsel kan onder meer sprake zijn van convergentie, divergentie, laterale inhibitie of reciproque remming. 8 In het sensorische systeem kan men drie niveaus onderscheiden: een perifeer ingangsniveau, een centraal verwerkingsniveau en een bewustwordingsniveau. Doorgaans bestaat hierbij een aaneenschakeling van drie opeenvolgende neuronen.

190

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

9.2 Sensibiliteit of somatosensoriek Somatosensoriek leidt tot bewustwording van onze lichamelijkheid De somatosensoriek omvat alle informatie uit oppervlakkige en dieper gelegen structuren die bijdraagt aan de bewustwording van het lichaam, zowel in rust als tijdens beweging in de ruimte. Hiertoe behoren de sensibiliteit van de huid en subcutane structuren (somesthesie), wat doorgaans met ‘het gevoel’ wordt aangeduid, alsook het houdings- en bewegingsgevoel (statesthesie en kinesthesie). Voor deze laatste modaliteiten bevinden de sensoren zich in spieren, pezen en gewrichten; ze worden tot de propriosensoren gerekend en komen in hoofdstuk 10 over de motoriek aan de orde. De huid bevat een groot aantal verschillende sensoren. Op grond van hun specifieke gevoeligheid worden bij de sensibiliteit van de huid onderscheiden: – mechanosensoren, die gevoelig zijn voor verschillende vormen van mechanische prikkeling; – thermosensoren, zowel warmte- als koudesensoren; – nocisensoren (noxa = schade), die deels een signaal afgeven bij het optreden van een beschadiging of waarschuwen voor een dreigende beschadiging (Aδ-vezels), en deels informatie geven over de ontstane schade (C-vezels).

Bouw en ligging bepalen de functie van de verschillende mechanosensoren in de huid Naast zeer vele naakte zenuwuiteinden zijn er in de huid verschillende gestructureerde sensoren (figuur 9.9). We onderscheiden: – lichaampjes van Merkel: deze komen in groten getale voor vlak onder de epidermis, vooral aan de vingertoppen. Ze worden al bij puntvormige aanraking van de huid geactiveerd en adapteren langzaam; – lichaampjes van Meissner: deze komen vooral voor in de niet-behaarde huid en liggen in de plooien van de epidermis. vrije zenuwuiteinden

–

–

–

–

Ze dragen bij aan de tastzin en adapteren zeer snel. Legt men een muntje op de onbehaarde huid, dan voelt men dat onmiddellijk, maar dit gevoel ebt zeer snel weg. Bij lichte aanraking wordt men de aanwezigheid echter weer direct gewaar; haarfollikelsensoren: bij deze sensoren zijn de zenuwuiteinden spiraalsgewijs om de haarschacht gewikkeld. Ze registreren de geringste beweging van de haar en hebben daardoor een functie bij de aanraking. Ze adapteren snel; lichaampjes van Ruffini: deze hebben een enigszins langgerekte vorm. Door hun ligging min of meer evenwijdig aan het huidoppervlak zijn ze gevoelig voor de spanning (rek) en spanningsveranderingen in de huid, dat wil zeggen dat ze bij een spanningstoename reageren met een fasische ontlading die overgaat in tonische ontladingen passend bij de verhoogde spanning; lichaampjes van Pacini: het zenuwuiteinde van deze lichaampjes is omgeven door een aantal schilvormige lamellen, zoals bij een ui. Ze registreren drukveranderingen en adapteren snel (voor de wijze van activering van de sensoren zie intermezzo 9.1); lichaampjes van Krause: aan deze lichaampjes wordt een rol als mechanosensor toegeschreven.

Intermezzo 9.1

V

Cellulaire activiteit van sensoren in de huid

Hierbij gaat het zowel om het mechanisme van de transductie als om de wijze waarop de generatorpotentiaal (zie pag. 184) in het afferente neuron door de zintuigcel wordt opgewekt. – Mechanosensoren. Er zijn verschillende soorten mechanosensoren in de huid, waartussen het belangrijkste verschil hun snelheid van adaptatie is. Snel adapterende sensoren hebben meer het karakter van tastsensoren, terwijl de traag adapterende ook lang aangehouden prikkeling in de zin van vervorming van de huid kunnen waarnemen. De snel adapterende (= fasische) sensoren

haar

lichaampje van Meissner lichaampjes van Merkel lichaampje van Ruffini lichaampje van Krause zweetklier

lichaampje van Pacini vrij zenuwuiteinde

Figuur 9.9 Ligging van de verschillende sensortypen in de huid.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

191

zijn de zenuwuiteinden rond de haarschachten, de oppervlakkig liggende lichaampjes van Meissner en de dieper liggende lichaampjes van Pacini. Beide soorten lichaampjes bestaan uit een niet-gemyeliniseerd axoneinde, omgeven door bindweefsel dat in geval van het pacinilichaampje als de concentrisch liggende schillen van een ui om het axon heen ligt. Traag adapterende (= tonische) sensoren zijn de lichaampjes van Ruffini en Merkel, die beide bestaan uit verbrede niet-gemyeliniseerde eindigingen van de dendriet van het afferente neuron. In feite behoren al deze mechanosensoren, met mogelijk daarbij ook de vrije zenuwuiteinden in de huid, tot de groep van de sensorische neuronen (zie figuur 9.1C). Het werkingsmechanisme van deze verschillende zintuigorgaantjes is dan ook gelijk; de geringe vervorming die de membraan aan het begin van het axon ondergaat door tast of druk, is voldoende om daarin gelegen rekkingsgevoelige ionenkanalen te openen waardoor een depolarisatie optreedt. Hoewel een instroom van Na+-ionen de belangrijkste ionenstroom is, laten de kanalen ook andere ionen door. Wanneer door de lokale kringstroom, die het gevolg is van deze depolarisatie, in de eerste knoop van Ranvier de vuurdrempel van de Na+-kanalen wordt overschreden, treedt aldaar een actiepotentiaal op die van daaruit wordt voortgeleid. De omhulling van het axon in de lichaampjes van Meissner en Pacini is van invloed op de adaptatie. Van de pacini-lichaampjes, die bijzonder gevoelig zijn voor druk, is aangetoond dat na verwijdering van het bindweefsel de snelle adaptatie verdwenen is. – Thermosensoren. Er zijn koude- en warmtesensoren. In beide sensoren wordt de generatorpotentiaal opgewekt doordat de stofwisseling van de sensor sterk temperatuurafhankelijk is. Opwarmen van een warmtesensor of afkoelen van een koudesensor heeft in beide een chemisch effect dat van invloed is op de ionenpermeabiliteit van de sensormembraan, waardoor de membraanpotentiaal daalt.

– Nocisensoren. Deze sensoren nemen een bijzondere plaats in en worden aan het einde van dit hoofdstuk behandeld. Daarnaast bevat de huid overal afferente C-vezels met vrije zenuwuiteinden die als sensor fungeren en die voor één of meer soorten prikkels gevoelig zijn. De oorschelp bijvoorbeeld bevat uitsluitend vrije zenuwuiteinden, terwijl er wel degelijk een gevoel is voor aanraking, koude en warmte en pijn. Tabel 9.1 bevat een overzicht van de verschillende huidsensoren en hun eigenschappen.

De thermosensoren behoren tot de weinige sensoren die spontane activiteit vertonen Thermosensoren komen over de gehele huid verspreid voor. Er zijn aparte warmte- en koudesensoren. De dichtheid van de koudesensoren is drie- tot tienmaal groter dan die van de warmtesensoren. Hun aantal neemt echter af met het toenemen van de leeftijd. De warmtesensoren zijn vrije zenuwuiteinden van mergloze C-vezels. Ze vertonen tussen 30 en 45 ºC een spontaan tonisch ontladingsgedrag, waarbij de ontladingsfrequentie vanaf 30 ºC meer en meer toeneemt (figuur 9.10). Boven 45 ºC – de pijngrens voor warmteprikkels – neemt de frequentie van de warmtesensoren onmiddellijk af tot nul. De warmtesensoren kunnen dus niet de pijnsensatie veroorzaken; daarvoor zijn blijkbaar temperatuurgevoelige nocisensoren verantwoordelijk, of mogelijk een niet-adequate stimulering van koudesensoren. De koudesensoren zijn verbonden met sneller geleidende Aδvezels. Ook zij vertonen een spontane activiteit, die reeds begint bij ongeveer 45 ºC en geleidelijk toeneemt tot bij circa 30 ºC. Beneden 30 ºC is er weinig verandering in activiteit. Bij een zeer lage temperatuur (tussen 10 en 15 ºC) neemt de stofwisseling van de sensorcellen sterk af, waardoor de ontladingsfrequentie snel afneemt. impulsfrequentie imp/s

Tabel 9.1 Huidsensoren en hun eigenschappen

40

sensor

sensatie

vezel

adaptatie

lichaampjes van Pacini lichaampjes van Ruffini haarfollikelsensoren lichaampjes van Merkel lichaampjes van Meissner lichaampjes van Krause vrije zenuweinden vrije zenuweinden

druk spanning aanraking aanraking vervorming aanraking scherpe pijn aanraking zeurende pijn warmte, koude

II (Aα/β) II (Aα/β) II (Aα/β) II (Aα/β) II (Aα/β) III (Aδ) III (Aδ) IV (C) IV (C) IV (C)

snel langzaam langzaam langzaam snel snel snel langzaam geen langzaam

warmtesensoren 30

20

10

0

koudesensoren

20

25

30

35

40 45 50ºC huidtemperatuur

Figuur 9.10 Statische respons van warmte- en koudesensoren bij verschillende huidtemperaturen.

192

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

Tussen circa 30 en 45 ºC is er dus een overlap in de activiteit van beide typen sensoren. Bij afname van de huidtemperatuur binnen dit bereik neemt de ontladingsfrequentie van de warmtesensoren af en die van de koudesensoren toe, en omgekeerd. De thermosensoren zijn bij plotselinge temperatuurveranderingen fasisch actief. Bij plotselinge afkoeling ontladen de koudesensoren in eerste instantie hoogfrequent en stoppen kortdurend de ontladingen van de warmtesensoren (figuur 9.11). Bij een plotselinge stijging van de huidtemperatuur gebeurt het omgekeerde. Ze signaleren op deze wijze zeer duidelijk de acute temperatuurverandering. Merkwaardig is dat wanneer een relatief warme hand met een relatief koud onderbeen in aanraking komt, de koudesensatie aan de hand eerder tot stand komt dan de warmtesensatie aan het been. Dit houdt verband met het grotere aantal koudesensoren en de snellere geleiding van hun impulsen via de Aδ-vezels.

De receptieve velden van opeenvolgende dermatomen overlappen elkaar Op pagina 186 spraken wij van receptieve velden, daar waarin vele sensoren verbonden zijn met één sensorische zenuwvezel. Zo heeft elke vezel een kleiner of groter receptief veld. Deze receptieve velden overlappen elkaar ten dele. De afferente

vezels van aangrenzende velden van de huid van romp en ledematen verenigen zich samen met de efferente motorische vezels tot bundeltjes die samenkomen en uiteindelijk als een spinale zenuw het ruggenmerg bereiken. In het foramen intervertebrale gaan de sensorische en motorische vezels uiteen; de sensorische vezels vormen de achterwortel, de motorische de voorwortel. De cellichamen van de sensorische vezels liggen buiten het ruggenmerg in het spinale ganglion. De skeletdelen die op deze wijze, via spinale zenuwen in verbinding staan met bepaalde ruggenmergssegmenten noemt men sclerotomen, de spieren en spiergroepen de myotomen en de huidarealen de dermatomen. Men spreekt hier van een segmentale innervatie. Figuur 9.12 laat zien dat de dermatomen ordelijk zijn gerangschikt in volgorde van de opeenvolgende ruggenmergssegmenten en dat ze zijn aangeduid met letter en cijfer van het bijbehorende segment. Bij de groei van de ledematen zijn de dermatomen als het ware distaalwaarts meegetrokken. Huid en slijmvliezen van het hoofdgebied worden door de drie takken van de n. trigeminus verzorgd. Het orthosympathische zenuwstelsel, waarvan de perifere vezels ontspringen in het thoracolumbale deel van het ruggenmerg, kent ook een segmentatie (zie hoofdstuk 14). De scheiding tussen de opeenvolgende dermatomen is niet scherp te trekken aangezien de receptieve velden van de opeenvolgende dermatomen elkaar min of meer overlappen.

ontladingsfrequentie (imp/s) 15 warmtesensoren

C

L Th

10 3

5 0

S3 S4

0

5

10

15

20 tijd(s)

2 1

12 11 10

9 8

7

C2 6

5 4 3 2 1

Tr 3 Tr2

87

6 5 4

3

C3

S1

Tr 1

C4

S5 C5

imp/s 20 koudesensoren

S2

L2 C6

15 L3

Th1 C5

L3

10

C6

5 L4

C7

L4

0 0

5

10

15

20 tijd(s)

C7

S2 C8

huidtemperatuur ºC 35

S1 S1 L5

30 S2

L5 S1

25 0

5

10

15

20 tijd(s)

Figuur 9.11 Ontladingsgedrag van warmte- en koudesensoren bij plotselinge afkoeling van de huid.

Figuur 9.12 Segmentale verdeling van dermatomen behorende tot de n. trigeminus en het cervicale, thoracale, lumbale en sacrale niveau van het ruggenmerg.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

De grootte van de receptieve velden is medebepalend voor de nauwkeurigheid waarmee twee nabijgelegen prikkels op de huid als twee afzonderlijke stimuli kunnen worden herkend. Men noemt dit het discriminatievermogen. Men kan dit onderzoeken met de punten van een passer. Op de rughuid is de minimaal te onderscheiden afstand circa 2,5 cm; op de vingertoppen minder dan 1 mm. Daardoor kan een blinde het brailleschrift lezen. Het letterpatroon bestaat uit verhevenheden in stug papier, die in een bepaalde rangschikking zijn aangebracht en die een onderlinge afstand hebben van een of meer millimeter.

Bij het herkennen van een voorwerp in de hand zonder het te zien, zijn vele sensoren betrokken Het ruimtelijk herkennen van een voorwerp dat men in de hand houdt zonder het te zien, heet stereognosie. Hierbij komen vrijwel alle, zowel somesthetische, statesthetische als kinesthetische gevoelsaspecten aan de orde: – de aard van het oppervlak herkent men gnostisch (zie hieronder), met de tastzin, eventuele scherpte vitaal, mogelijk zelfs nocisensorisch; – met de temperatuurzin van de huid herkent men het soort materiaal (hout, steen, metaal, rubber) door het warmtegeleidingsvermogen van het materiaal; – de drukzin in de huid draagt eveneens bij aan de herkenning van het soort materiaal; – met de gewrichtszin (propriosensorisch), door de stand van de gewrichten, schat men de grootte van het voorwerp; – met de propriosensorische informatie vanuit de spieren krijgt men een indruk van het gewicht van het voorwerp.

193

centra van het centrale zenuwstelsel. Een deel hiervan, in het bijzonder dat voor de vitale sensibiliteit, schakelt in het segment van binnenkomst, of een of meer segmenten hoger, over op in het ruggenmerg opstijgende banen (figuur 9.13). Deze secundaire neuronen kruisen, op het schakelniveau, naar de contralaterale zijde van het ruggenmerg en stijgen als tractus spinothalamicus aan de ventrolaterale zijde op naar de medulla oblongata. Er is een tractus spinothalamicus ventralis voor de grove tast en een tractus spinothalamicus lateralis voor de pijn- en temperatuurzin. Hoog in de medulla oblongata voegen ze zich bij de lemniscus medialis (zie hieronder) naar de nucleus ventralis posterolateralis van de thalamus. Daar vindt overschakeling plaats op een derde neuron, dat eindigt op het somatosensorische deel van de hersenschors (zie figuur 11.2). De afferente vezels voor de gnostische sensibiliteit geven op het niveau van binnenkomst in het ruggenmerg ook collaterale vezels af voor reflexactiviteit, maar de opstijgende takken gaan aan de zijde van binnenkomst in de achterstrengen van het ruggenmerg omhoog en schakelen pas over op secundaire neuronen in het onderste deel van de medulla oblongata. Uit de onderste lichaamshelft afkomstig is de tractus spinobulbaris medialis (tractus gracilis van Goll), die eindigt bij de nucleus gracilis, en uit de bovenste lichaamshelft komt de tractus spinobulbaris lateralis (tractus cuneatus van Burdach), die eindigt bij de nucleus cuneatus. De hier beginnende axonen kruisen het mediane vlak en vormen zo een lintvormige baan, de lemniscus cortex cerebri

Het controleren van de stereognosie maakt dan ook deel uit van het klinisch onderzoek van de sensoriek.

thalamus

Op grond van functionele betekenis en gescheiden baanverloop in het ruggenmerg maakt men onderscheid tussen vitale en gnostische sensibiliteit Men onderscheidt een grove of vitale sensibiliteit en een fijne of gnostische sensibiliteit. Tot de vitale sensibiliteit behoren de grove tastzin, de temperatuurzin en de pijnzin; tot de gnostische sensibiliteit de fijnere tastzin, het diepe gevoel, het houdings- en bewegingsgevoel en het bewegingsrichtingsgevoel. Alle somatosensorische informatie uit hals, romp en ledematen komt via afferente perifere zenuwvezels via de achterwortels het ruggenmerg binnen. Het zijn bipolaire neuronen, waarvan het cellichaam buiten het ruggenmerg ligt, in het spinale of intervertebrale ganglion. De axonen die het ruggenmerg binnengaan vertakken zich daar. Sommige van deze takken hebben direct, of indirect via een of meer schakelneuronen, contact met de motorische voorhoorncellen ten behoeve van reflexactiviteiten. Andere hebben een verbinding met neuronencircuits die de basis vormen van allerlei samengestelde bewegingspatronen, zoals het looppatroon. Een belangrijk contingent takken zoekt verbinding met hogere

lemniscus medialis

hersenstam

formatio reticularis tr.spinothalamicus tr.spinoreticularis

ruggenmerg (cervicaal)

nucleus gracilis nucleus cuneatus

tr.gracilis tr.cuneatus

spinaal ganglion

Figuur 9.13 Vitale en gnostische banen (donkerblauw is vitaal, lichtblauw is gnostisch). Het ruggenmergssegment is genomen uit het cervicale deel.

194

medialis, waarvan de vezels eveneens eindigen in de nucleus ventralis posterolateralis van de thalamus. Ook zij schakelen hier over op een derde neuron, dat in hetzelfde gebied in de hersenschors eindigt als voor de vitale sensibiliteit. Grofweg kan men stellen dat de vitale (letterlijk: eerst gevoelde) sensibiliteit het organisme waarschuwt tegen mogelijk schadelijke invloeden van buiten die het leven zouden kunnen bedreigen (vita = leven), terwijl de gnostische sensibiliteit het mogelijk maakt de aard van deze invloeden nader te analyseren (gnosis = (her-)kennen). De eerste deelt mee ‘dat er iets is’, de tweede ‘wat er is’. De somatosensorische informatie uit het hoofdgebied verloopt voornamelijk via de vijfde hersenzenuw: de drielingszenuw of n. trigeminus. De vezels van de drie takken, de n. ophthalmicus, n. maxillaris en n. mandibularis komen samen in het ganglion semilunare, vergelijkbaar met een spinaal ganglion. De vitale en gnostische vezels schakelen in gescheiden kernen in de hersenstam. De secundaire neuronen kruisen het mediane vlak en voegen zich bij de lemniscus medialis om te eindigen in de thalamus. De somatosensorische informatie uit spieren en bewegingsapparaat bereikt de hersenstam voor een deel via een derde baansysteem naar het cerebellum; dit komt in hoofdstuk 10 ter sprake. De secundaire neuronen van zowel de vitale als de gnostische zenuwbanen uit hoofd, romp en ledematen hebben via collaterale vezels een verbinding met de formatio reticularis voor de regulering van het bewustzijn (zie pag. 288).

Sensoren van het gebit spelen onder andere een rol bij het kauwen De gebitselementen zijn door middel van zeer stevige vezelverbindingen (de zogenoemde parodontale membraan) in de tandkassen (alveoli) verankerd. Deze verbindingen laten een geringe beweeglijkheid van de elementen toe. De parodontale membraan is rijk aan mechanosensoren die informatie geven over de grootte en richting van de druk tegen het element. Ze spelen mede een rol bij de activiteit van de kauwspieren, waardoor ze tevens als propriosensoren kunnen worden beschouwd. Vanuit de pulpa in de gebitselementen ontspringen enkele honderden afferente vezels; het aantal eindvertakkingen is vermoedelijk vijf- tot tienmaal zo groot. Duidelijke sensorstructuren ontbreken; de zenuwuiteinden zijn blijkbaar zelf gevoelig voor prikkels. De sensoren bezitten geen specifieke gevoeligheid. Koudesensoren zijn tevens gevoelig voor aanraking; warmtesensoren reageren ook op chemische prikkels, met name op acetylcholine. Het zijn hoogstwaarschijnlijk voornamelijk nocisensoren, waardoor elke prikkelvorm pijn kan veroorzaken.

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

Intermezzo 9.2

S

Innervatie van het gebied van het hoofd

Tot de sensibiliteit van het hoofd behoren, naast die van de huid van het gelaat en de schedel, die van de slijmvliezen van neus- en mondholte, van het gebit, alsmede het oppervlakkige gevoel van de oogbol (conjunctiva, zie pag. 200). Reuk en smaak worden, zoals bekend, als twee aparte zintuigen beschouwd. De sensibiliteit van het hoofdgebied wordt verzorgd door een aantal hersenzenuwen: het grootste deel door de n. trigeminus (V) (zie figuur 9.12); een klein deel door de n. facialis (VII): het voorste deel van de uitwendige gehoorgang; door de n. vagus (X) het achterste deel van de uitwendige gehoorgang, en door de n. glossopharyngeus (IX) het achterste deel van de tong en de keelwand. De n. trigeminus bestaat uit drie takken. De bovenste tak, de n. ophthalmicus (V1) verzorgt het huidgebied dat van onder begrensd wordt door een lijn die ongeveer horizontaal door de ogen loopt, alsmede de conjunctivae van de ogen en het neusslijmvlies. De middelste tak, de n. maxillaris (V2) verzorgt de huid, het mondslijmvlies en het gebit van de bovenkaak. De onderste tak, de n. mandibularis (V3) innerveert het slijmvlies en het gebit van de onderkaak; de huid wordt ten dele door de n. mandibularis en ten dele door de halszenuwen verzorgd. De drie takken komen samen in het ganglion semilunare (trigeminale). De n. trigeminus heeft ook een motorische tak die de αmotorische neuronen voor de kauwspieren bevat. Deze tak vervoert ook de propriosensorische afferenten van de spieren peessensoren vanuit deze spieren. De vitale vezels van de n. trigeminus schakelen in de langgerekte nucleus spinalis nervi trigemini; de secundaire neuronen kruisen het mediane vlak en eindigen in de thalamus. De gnostische vezels schakelen in de hoger gelegen nucleus sensorius principalis nervi trigemini; de secundaire neuronen kruisen hier ook het mediane vlak en eindigen in de thalamus. De propriosensorische vezels hebben hun cellichaam niet in een ganglion buiten het centrale zenuwstelsel – zoals dat in het sensorische systeem regel is – maar in de nucleus mesencephalicus in de hersenstam; hun neurieten schakelen in de nucleus motorius monosynaptisch over op de motorische neuronen van de kauwspieren (voor de propriosensorische reflexactiviteit zie hoofdstuk 10).

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

Intermezzo 9.3

P

Klinisch sensibiliteitsonderzoek

De indeling in vitale en gnostische sensibiliteit heeft een belangrijke klinische betekenis bij het onderzoek naar pathologische processen in het ruggenmerg. Bij een totale dwarslaesie zijn alle verbindingen met het eronder gelegen lichaamsdeel verbroken en is er een complete sensibiliteitsuitval. Bij een halfzijdige dwarslaesie, waarbij opstijgende banen zijn betrokken bijvoorbeeld aan de rechter ruggenmergszijde, is aan dezelfde

195

(ipsilaterale) kant beneden de laesie de gnostische sensibiliteit uitgevallen, terwijl aan de andere (contralaterale) kant de vitale sensibiliteit ontbreekt. Het onderzoek wordt eenvoudig uitgevoerd met een knopspeld en een watje. Lichte aanraking van de huid met het watje geeft informatie over de aanwezigheid van de gnostische sensibiliteit; met de speldenpunt of -knop onderzoekt men de aanwezigheid van de vitale sensibiliteit. Bij sensibiliteitsstoornissen in het algemeen kan men een eventuele lokalisatie van een laesie in het ruggenmerg of de daarmee samenhangende spinale zenuw op grond van de segmentale innervatie nauwkeurig vaststellen.

Samenvatting 1 Aan de huid onderscheidt men mechanosensoren voor aanraking, tast, spanning en druk, thermosensoren voor warmte en koude, en nocisensoren die beschadiging van weefsels signaleren. 2 Er zijn snel adapterende mechanosensoren (Meissner, haarfollikel, Pacini) en langzaam adapterende (Ruffini en Merkel); ze zijn verbonden met afferente Aß-vezels. Voorts zijn er veel vrije zenuwuiteinden van Aδ- en C-vezels. De sensorische vezels naar het ruggenmerg hebben hun cellichaam in het spinale ganglion. 3 De sensorpotentiaal van de mechanosensoren wordt opgewekt door het openen van rekkingsgevoelige ionenkanalen. 4 Koudesensoren zijn veelvuldiger aanwezig dan warmtesensoren. De eerste zijn verbonden met Aδ-vezels, de tweede met C-vezels. Ze vertonen een spontane activiteit; bij afkoeling van de huid neemt de ontladingsfrequentie van de koudesensoren toe en die van de warmtesensoren af, en bij verwarming omgekeerd. 5 De verbinding van de sensoren uit huid, skelet en spieren door middel van spinale zenuwen, die tussen de wervels door het ruggenmerg bereiken, leidt tot een segmentale innervatie van dermatomen, sclerotomen en myotomen. Receptieve velden van aangrenzende dermatomen overlappen elkaar. 6 De grootte van receptieve velden is bepalend voor het discriminatievermogen. Dat is het grootst aan de vingertoppen. 7 De vitale en gnostische sensibiliteit hebben een gescheiden baanverloop in het ruggenmerg. De eerste kruist naar de contralaterale zijde op het niveau van binnenkomst in het ruggenmerg, de tweede onder in de medulla oblongata. 8 De somatosensorische impulsen van de secundaire neuronen schakelen in de nucleus ventralis posterolateralis van de thalamus over op tertiaire neuronen die eindigen in het somatosensorische gebied van de hersenschors.

9.3 Reuk en smaak Reuk en smaak hebben een beoordelende en beschermende functie Reuk en smaak hebben met elkaar gemeen dat ze berusten op chemische prikkeling. Beide spelen een rol bij het beoordelen van het op te nemen voedsel: is dat al of niet geschikt voor de stofwisseling van het organisme? Daarbij worden schadelijke stoffen zo mogelijk geweerd. De beschermende functie wordt echter niet alleen door de smaaksensoren vervuld, ook de tasten temperatuurzin van het mond- en tongslijmvlies spelen hierbij een belangrijke rol. Bij de reuk moeten gasvormige stoffen de reuksensoren kunnen bereiken, bovendien moeten ze min of meer vetoplosbaar zijn. Bij de smaak moeten de sensoren daarentegen door wateroplosbare stoffen geprikkeld kunnen worden. Gaat het bij de smaak om een slechts beperkt aantal smaakkwaliteiten, namelijk zout, zuur, zoet en bitter, bij de reuk loopt het aantal waar te nemen

geuren tot in de duizenden. Ondanks vele pogingen daartoe heeft men nooit sensoren voor specifieke reukkwaliteiten kunnen aantonen. Waarschijnlijk bestaat er een grote verscheidenheid aan receptoreiwitten, elk met een verschillende gevoeligheid voor een of enkele reukstoffen. Voor sommige stoffen, zoals methylmercaptaan dat in knoflook voorkomt, is de gevoeligheid zo groot dat 0,4 ng van deze stof in 1 l lucht kan worden waargenomen. Deze stof wordt aan huisbrandgas toegevoegd om lekkages in leidingen snel te kunnen opmerken. Doordat gassen zich gemakkelijk door de lucht verspreiden, is ruiken op enige afstand mogelijk en heeft het reukorgaan, evenals het oog en het oor, een telesensorische functie. Het reukorgaan speelt ook een rol bij de verwerking van feromonen, stoffen die invloed hebben op het seksuele gedrag van dier en mens. Muskus (van het muskushert) en civet (van de civetkat) zijn dierlijke afscheidingsproducten die de functie hebben van ‘lokstof’ (afrodisiacum); ze vormen de basis voor parfums en geurstoffen. In uiterst geringe concentratie prikkelen ze reukcellen waarvan de vezelbanen via de bulbus olfactorius in verbinding staan met het limbische systeem en met de hypothalamus.

196

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

Proeven berust op prikkeling van smaak- en reuksensoren Bij het proeven gaat het in de meeste gevallen niet uitsluitend om prikkeling van smaaksensoren, maar neemt de reuk een minstens zo belangrijk deel voor zijn rekening. Knijpt men bijvoorbeeld voordat men op wat uisnippers gaat kauwen, de neus dicht, dan proeft men slechts een zoete smaak en mist men de karakteristieke ‘smaak’ van ui. Dit gaat op voor talloze andere zogeheten smaakstoffen. De gasvormige reukstoffen passeren het reukepitheel niet alleen met de ademhalingsluchtstroom, ze bereiken de reuksensoren ook door diffusie: ook zonder te ademen ‘ruikt’ men de smaakstoffen. De mens wordt, wat de reuk betreft, wel als microsmatisch aangeduid; dat wil zeggen dat de reuk vergeleken met die van de meeste dieren een veel geringere rol speelt bij de exterosensoriek. De oppervlakte van het reukepitheel, dat boven in de neusholte ligt, is links en rechts samen dan ook niet meer dan circa 5 cm2; bijvoorbeeld bij een kat is dit vijfmaal zo groot (figuur 9.14A).

Intermezzo 9.4

V

Cellulaire activiteit van reuksensoren

De reuksensoren zijn chemosensoren, die in moleculaire bouw en werking veel gemeen hebben met ligandbindende receptoren zoals die eerder aan de orde kwamen (zie p. 89 e.v.). Het eiwit dat de binding aangaat met de reukstof bevindt zich in de ciliaire membraan; het heeft, net als veel receptoren, de bouw van een serpentinemolecuul (zie figuur 9.29) met zeven membraankruisende delen. De reukstof bindt zich aan het extracellulaire deel en activeert daardoor een G-eiwitcascade. Van het G-eiwit splitst zich aan de intracellulaire kant de α-subunit af, die vervolgens adenylaatcyclase activeert zodat cyclisch AMP wordt gevormd. Een tweede weg loopt via de activering van fosfolipase-C en daardoor via de vorming van IP3 en DAG (zie pag. 90). De second messengers verspreiden zich door de cel en openen een aantal receptorgestuurde kationenkanalen waardoor een gradueerbare depolarisatie optreedt. In rust bedraagt de membraanpotentiaal in de reuksensoren circa –55 mV; dit is licht positief ten opzichte van de vuurdrempel zodat de cellen continu laag frequent (< 3 Hz)

A

bulbus olfactorius zeefbeen reukepitheel

B

actiepotentialen genereren. Treedt een sensorpotentiaal op, die meer dan 25 mV kan bedragen, dan neemt de vuurfrequentie toe tot maximaal 20 Hz. Er zijn enkele reukstoffen bekend die mogelijk via een ander G-eiwit hyperpolariserende kanalen openen. Het effect is dan een vermindering van de in rust toch al lage vuurfrequentie. De adaptatie van de reuksensoren is relatief sterk, zodat bij voortgezette stimulering de sensorpotentiaal snel afneemt. Het traject tussen minimale en maximale sensorpotentiaal is tamelijk beperkt. Al eerder werd opgemerkt dat de reuksensoren bijzonder gevoelig zijn, zodat slechts enkele moleculen van een reukstof al voldoende zijn voor een reukperceptie. De maximale respons wordt reeds bereikt bij een tien- tot vijftigmaal zo hoge concentratie, waarbij de relatie tussen prikkelsterkte en respons exponentieel verloopt. Dit is een zeer beperkt traject vergeleken met bijvoorbeeld het oog en het oor, hetgeen aangeeft dat bij de mens het signaleren van een bepaalde reuk belangrijker is dan het vaststellen van de intensiteit ervan. Ook al is menige reuksensatie het gevolg van de gelijktijdige perceptie van verschillende reukstoffen, toch zijn er geen primaire geuren, zoals er primaire kleuren voor het oog bestaan. Uit onderzoek is gebleken dat er meer dan duizend afzonderlijke geuren als zodanig zijn te onderscheiden. Men neemt aan dat dit mogelijk is doordat in de cilia een overeenkomstig aantal verschillende sensorcellen aanwezig is die specifiek met één bepaalde reukstof reageren. Deze geurspecificiteit blijft in de reukbaan behouden tot in de glomeruli van de bulbus olfactorius (zie figuur 9.15), waarin per glomerulus 25.000 gelijk gevoelige sensorcellen synapteren. Het is daardoor mogelijk dat geurherkenning plaatsvindt door een ruimtelijke projectie van de verschillende glomeruli.

Het reukepitheel heeft een aantal bijzondere kenmerken Het reukepitheel in de neusholte bevat kliertjes van Bowman die een lipidenrijk secreet afscheiden dat de reuksensoren overdekt, zodat alleen de min of meer vetoplosbare gassen het receptieve deel van de reuksensoren kunnen bereiken. Een ander type epitheelcel bevat pigmentkorrels die de cellen een bepaalde geelachtige kleur geven. Hun functie is niet duidelijk. De intensiteit van de kleur lijkt in relatie te staan tot de reukgevoeligheid; bij zenuwvezel

steuncel

neusschelpen

sensorcel

cilia

Figuur 9.14 A Doorsnede van de neusholte met ligging van het reukepitheel. B Reuksensoren en steuncellen.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

197

naar tractus olfactorius

aan een flesje dat stof A bevat, dan ruikt men daarna aan het mengsel uitsluitend stof B. Ruikt men eerst aan het flesje met stof B, dan ruikt men daarna aan het mengsel uitsluitend stof A.

granulaire cel

De axonen van de reukcellen vormen samen de n. olfactorius

mitraalcel B.O. glomerulus

slijmvlies

sensorcellen

lamina cribrosa

Figuur 9.15 Schakeling van reuksensoren in de bulbus olfactorius (B.O.).

de mens is de kleur lichtgeel, bij de hond donkergeel tot bijna bruin. Ten slotte zijn er de sensorcellen zelf, waarvan er bij de mens ongeveer 10 miljoen aanwezig zijn. Het apicale deel van de cellen steekt enigszins buiten het epitheel uit en heeft een aantal (8-20) microvilli, of cilia, die baden in het bedekkende slijmlaagje (zie figuur 9.14B). De reuksensoren zijn zintuigzenuwcellen (zie figuur 9.1). Ze gaan over in dunne mergloze zenuwvezels die zich verenigen in bundeltjes, de zogenoemde fila olfactoria. De zintuigzenuwcellen blijken een relatief kort leven te hebben: na gemiddeld zestig dagen degenereren ze en worden vervangen door nieuwe. Hoewel het slechts ten dele een functie van het reukorgaan betreft – er zijn zeker ook andere sensoren in het slijmvlies bij betrokken – worden longen en luchtwegen beschermd tegen schadelijke dampen die, zodra ze in contact komen met het neusepitheel, de ademhaling reflectoir doen stoppen.

Reuksensoren adapteren snel Een typische eigenschap van reuksensoren is dat ze eerst zeer snel (50% in de eerste seconde) en daarna langzaam adapteren. Algemeen bekend is dat men na het binnenkomen in een ruimte waarin een onaangename geur heerst, daar vrij snel niets meer van merkt. Zo ruikt men na het gebruik van knoflook de geur hiervan zelf niet en merkt men ook zelf niet de zeer onaangename ‘mondgeur’ bij ontstekingen in de mondholte. Vermoedelijk speelt centrale adaptatie hierbij ook een rol (zie pag. 186). De reuk heeft dus primair een signaleringsfunctie. De reukadaptatie is zeer eenvoudig aan te tonen met een mengsel van twee verschillende reukstoffen, A en B. Ruikt men eerst

De axonen van de reukcellen, die samen de fila olfactoria vormen, bereiken via een twintigtal kanaaltjes in de lamina cribrosa van het zeefbeen (os ethmoidale) de schedelholte. Ze vormen gezamenlijk de reukzenuw, de eerste hersenzenuw of n. olfactorius. De reuksensoren zijn dus in feite de cellichamen van de primaire olfactorische neuronen. Ze eindigen in de bulbus olfactorius (figuur 9.15). Daar synapteren ze in de zogenoemde glomeruli met dendrieten van de grote mitraalcellen (die lijken op een bisschopsmijter) en pluimcellen. In de bulbus olfactorius treedt een grote mate van convergentie op: ongeveer 1000 sensorcellen synapteren met één mitraalcel. De vezels zijn afkomstig uit een breed gebied van het reukepitheel, zodat van specifieke gevoeligheid van delen van het epitheel voor bepaalde geuren geen sprake kan zijn. In de bulbus bevinden zich ook granulaire cellen, die hoogstwaarschijnlijk een functie hebben bij laterale inhibitie (zie pag. 188) en een negatieve feedbackcontrole op afferente informatie. De uitlopers van de mitraalcellen en de pluimcellen vormen de tractus olfactorius.

De tong is gevoelig voor vijf smaakmodaliteiten De smaaksensoren bevinden zich hoofdzakelijk op de tong, maar ze komen ook verspreid voor op het zachte gehemelte en de gehemeltebogen, op delen van de keelwand en op het strotklepje. De sensoren bevinden zich in zogeheten smaakbekers, die het dichtst opeen worden aangetroffen op de smaakpapillen: op de tongpunt en de tongranden de papillae fungiformes, en meer naar achteren op de tong de papillae circumvallatae (figuur 9.16). De smaakbekers kunnen ook verspreid op de tong voorkomen. De papillae filiformes, midden op de tong, bevatten geen smaakbekers. In de smaakbekers liggen, tussen steuncellen, de langwerpige smaakcellen die aan de apicale zijde hun microvilli naar buiten uitsteken. De sensorcellen hebben een nog korter leven dan de reukcellen; na ongeveer tien dagen worA smaakbeker

B

papilla circumvallata met smaakbekers

Figuur 9.16 Smaaksensoren op de tong. A Smaakbeker. B Papilla circumvallata met smaakbekers.

198

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

den ze vervangen door nieuwe, die ontstaan uit onder in de beker gelegen basale cellen. Morfologisch is er geen verschil tussen de verschillende sensorcellen; ze zijn in wezen ook gevoelig voor alle vijf aanwezige smaakmodaliteiten: zout, zuur, zoet, bitter en umami. De laatste modaliteit werd als afzonderlijke smaak pas onlangs toegevoegd en betreft de hartige smaak van o.a. oosterse gerechten. De smaaksensoren vertonen onderling verschillen in gevoeligheid voor de verschillende smaakprikkels maar er is geen sprake van een strikte gustatopie. Toch vinden wij deze in veel leerboeken nog wel vermeld, waarbij uitsluitend de tongpunt gevoelig zou zijn voor zoet, de tongranden voor zuur en zout, en de tongbasis voor bitter. Bij prikkeling door in het speeksel opgeloste stoffen treedt een depolarisatie op van de sensorcellen (sensorpotentiaal) die daarop een neurotransmitter vrijgeven die in de uiteinden van de afferente smaakzenuwvezels actiepotentialen opwekken. De depolarisatie van de sensorcellen door zout, zuur en umami vindt plaats door een rechtstreekse invloed op ionenkanalen in de membraan van de microvilli; zoet en bitter activeren receptorcellen in de membraan die via G-proteïnen indirect tot een depolarisatie van de cel voeren (zie intermezzo 9.5). De smaakmodaliteiten hebben een fysiologische betekenis voor de spijsvertering en stofwisseling: zoet staat in relatie tot de behoefte aan energie, zout met een behoefte aan natriumionen, zoals dat bij dieren duidelijk aantoonbaar is, en bitter is geassocieerd met giftigheid. Ook de smaakzin vertoont een grote mate van adaptatie: eet men bijvoorbeeld iets zoets, dan proeft men daarna de suiker in de thee niet meer.

Intermezzo 9.5

V

Cellulaire activiteit van smaaksensoren

De smaaksensoren zijn chemosensoren waarin een sensorpotentiaal optreedt in reactie op het aanbieden van een in water opgeloste smaakstof. Het type reactie hangt af van de soort smaakstof. Na+-ionen, de belangrijkste bron van een zoute smaak, depolariseren de sensormembraan rechtstreeks door een instroom via specifieke kanalen in de apicale (naar de mondholte gekeerde zijde van de cel) membraan. Ook de Cl-ionen van keukenzout dragen op een tamelijk complexe wijze bij tot de sensorpotentiaal. Men veronderstelt dat ze zich in het interstitium rond de sensorcellen ophopen en daardoor het hyperpolariserende effect van een versterkte Na/K-pomp, die op zichzelf het gevolg is van de versterkte Na+-instroom, tenietdoen. Daardoor is de sensorpotentiaal die NaCl opwekt groter dan van equimolaire concentraties van andere natriumzouten. H+-ionen, die een zure smaak veroorzaken, doen dit door in de apicale membraan K+-kanalen te blokkeren. Het gevolg is depolarisatie door een verminderde K+-uitstroom. De umamismaak treedt op wanneer het voedsel het aminozuurglutamaat bevat. Om deze reden wordt Na+-glutamaat (b.v. Vé-Tsin) aan het voedsel toegevoegd. Het effect ont-

staat door prikkeling van een ‘glutamaatreceptor’ in de smaakknoppen waardoor opening van Na+- en Ca2+-kanalen optreedt met depolarisatie als gevolg. Een zoete smaak wordt langs chemische weg opgewekt. Een reeks van zoet smakende stoffen reageert met receptormoleculen in de membraan, waardoor het G-eiwit Gs wordt geactiveerd zodat cAMP wordt gevormd. Via proteïnekinase-A vermindert dit de permeabiliteit van K+-kanalen in de basolaterale (van de mondholte afgekeerde) zijde van de cel, met een depolarisatie als gevolg.

Het slijmvlies van de tong staat door middel van de hersenzenuwen V, VII en IX in verbinding met het centrale zenuwstelsel De smaaksensoren hebben geen eigen uitloper zoals de reuksensoren, maar zijn synaptisch verbonden met afferente vezels van de hersenzenuwen VII (n. facialis) voor het voorste twee derde deel en IX (n. glossopharyngeus) voor het achterste een derde deel van de tong. Voor het tast- en temperatuurgevoel, evenals voor de nociceptie, wordt de tong afferent geïnnerveerd door de hersenzenuwen V (n. trigeminus) voor het voorste twee derde deel en IX (n. glossopharyngeus) voor het achterste een derde deel (figuur 9.17). De afferente smaakvezels komen samen in de tractus solitarius en eindigen in het rostrale deel van de nucleus tractus solitarius. Van hieruit vindt doorschakeling plaats naar het ventrobasale complex (nucleus arcuatus) van de thalamus. De hiervan uitgaande tertiaire neuronen eindigen in het smaakprojectiegebied onder op de gyrus postcentralis van de hersenschors (area 43 in figuur 8.8A).

epiglottis

IX VII

smaakinnervatie

IX V

sensibele innervatie

Figuur 9.17 Gustatorische en somatosensorische innervatie van de tong door de verschillende hersenzenuwen.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

199

Samenvatting 1 Reuk en smaak hebben een beoordelende en beschermende functie met betrekking tot de voedselopname. 2 Reuksensoren in de neusholte worden geprikkeld door gasvormige, vetoplosbare stoffen; smaaksensoren in de mond door wateroplosbare stoffen. 3 De smaak is beperkt tot zoet, zuur, zout, bitter en umami; ‘proeven’ berust op prikkeling van zowel smaak- als reuksensoren. 4 De receptoren van de reukcellen bevinden zich in de membraan van microvilli die in het slijm van het reukepitheel uitsteken. De sensorcellen worden geactiveerd via een G-eiwit en cAMP. 5 De reuksensoren zijn zintuigzenuwcellen; hun axonen komen samen in de fila olfactoria die de lamina cribrosa van het os ethmoidale passeren en samen de n. olfactorius vormen. 6 Reuksensoren adapteren eerst snel, daarna langzaam; ze hebben een signalerende functie. 7 De zoute smaak berust op depolarisatie van de sensormembraan door instroom van Na+-ionen, de zure smaak op blokkering van K+-kanalen waardoor een verminderde K+-uitstroom ontstaat, de zoete smaak via receptormoleculen, G-eiwit en cAMP, bitter waarschijnlijk door intracellulaire vrijmaking van Ca2+-ionen en umami door het openen van Na+- en Ca2+-kanalen. 8 De innervatie van de tong voor smaak- en andere prikkels wordt verzorgd door de hersenzenuwen V, VII en IX. De smaakvezels eindigen in de nucleus tractus solitarius.

9.4 Het gezichtsvermogen

De bouw van het oog is vergelijkbaar met de bouw van een camera

Het oog vormt de toegangspoort tot het visuele systeem

De oogbol (bulbus oculi) bestaat uit de witte harde oogrok (sclera), met aan de voorzijde het doorzichtige hoornvlies (cornea) dat een iets kleinere krommingsstraal heeft dan de sclera (figuur 9.18). Achter de cornea bevindt zich de voorste oogkamer, gevuld met een heldere vloeistof, het kamerwater. De voorste oogkamer is door het regenboogvlies (iris) gedeeltelijk van de achterste oogkamer gescheiden. Het pigment in de iris bepaalt de ‘kleur’ van het oog. De grootte van de ronde centrale uitsparing in de iris, de pupil, kan worden veranderd door in de iris aanwezige (inwendige) oogspiertjes: de m. constrictor pupillae voor vernauwing en de m. dilator pupillae voor verwijding. Zo vormt de iris een diafragma als bij een fotocamera, waardoor de hoeveelheid invallend licht kan worden gereguleerd. Achter de pupil ligt de ooglens, die is opgebouwd uit lange doorzichtige cellen die als uiringen rondom de lenskern zijn gerangschikt. Bij een jong individu is de ooglens van nature bolvormig. In rust, dat wil zeggen bij een in de verte kijkend oog, wordt de lens echter in een afgeplatte toestand gehouden, doordat ze omgeven is door een kapsel dat door fijne bindweefseldraden (zonula ciliaris) bevestigd is aan het corpus ciliare. Dit ligt als een ring om de lens en is stevig bevestigd aan de binnenzijde van de sclera. Passieve elastische krachten van het corpus ciliare en de sclera houden de lens in afgeplatte toestand. In het corpus ciliare bevindt zich een gladde spier, de m. ciliaris, waarvan de vezels een zodanig verloop hebben dat ze bij contractie de ring die het corpus ciliare vormt verkleinen, waardoor het lenskapsel wordt ontspannen en de lens naar haar natuurlijke bolvorm toegaat.

Het oog met het visuele systeem maakt het mogelijk lichtsignalen uit de omgeving op te nemen en die om te zetten in bewuste waarnemingen. Tot het visuele systeem behoren naast het oog de beide oogzenuwen (nn. optici), die na kruising in het chiasma opticum overgaan in de tractus optici, waarvan de vezels eindigen in de corpora geniculata lateralia (die behoren tot het thalamische kerncomplex); van hieruit zijn er verbindingen met de optische schors op de occipitale kwab van de grote hersenen radiatio optica. Tot het visuele systeem behoren ook de van de n. opticus aftakkende verbindingen met de hersenstam en de kleine hersenen. Het oog kan als een optisch instrument worden beschouwd, dat in staat is de omgeving in al zijn details op het netvlies af te beelden, waar zich de lichtgevoelige fotosensoren bevinden. Deze sensoren zenden hiervan signalen uit in de vorm van actiepotentialen naar de hersenen. Daarbij kunnen de ogen worden bewogen en zodanig worden gericht en ingesteld dat ze bepaalde details in de omgeving nader kunnen observeren. De dubbelzijdige aanleg vergroot de mogelijkheid van het driedimensionale, ruimtelijke zien. Het bewust waarnemen van wat men ziet komt tot stand door de verwerking van de optische impulsen vanuit het oog door de cortex cerebri. Verbindingen in de hersenstam staan in relatie tot allerlei reflexen, enerzijds voor de besturing van de inwendige en uitwendige spiertjes van het oog zelf, anderzijds voor de regulering van houding en beweging van het hoofd en de overige delen van het bewegingsapparaat. De ogen ondersteunen hierbij de propriosensoriek (zie pag. 265 e.v.) in de besturing van onze bewegingen in de ruimte. In deze paragraaf besteden wij achtereenvolgens aandacht aan de lichtgeleiding door het oog naar het netvlies, de oogbewegingen en de verwerking van de lichtsignalen door de fotosensoren op het netvlies.

De epitheelcellen die het corpus ciliare en de achterzijde van de iris bekleden, produceren het kamerwater, waarop wij later terugkomen. De ruimte achter de lens wordt opgevuld door het glasachtig lichaam (corpus vitreum) dat bestaat uit een heldere, geleiachtige vloeistof. De binnenzijde van de sclera is van buiten naar binnen bekleed

200

gezichtsas cornea voorste oogkamer kanaal van Schlemm achterste oogkamer

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

optische as iris lens

Figuur 9.18 Bovenaanzicht van een schematische horizontale doorsnede van het rechter oog.

corpus ciliare conjunctiva zonula Zinnii

uitwendige oogspier

sclera

corpus vitreum

choroidea retina papilla nervi optici

fovea centralis retinae

n.opticus

met het vaatvlies (choroidea) dat rijk is aan bloedvaten, de pigmentlaag en het netvlies (retina) dat de lichtgevoelige sensoren bevat. Aan de retina kunnen histologisch negen lagen worden onderscheiden waarvan van buiten naar binnen de drie belangrijkste zijn: – de laag van sensoren, de staafjes en kegeltjes; – de laag van bipolaire ganglioncellen; – de laag van ganglioncellen van de oogzenuw (n. opticus). Om de fotosensoren te bereiken, moeten de lichtstralen dus eerst de beide laatste lagen passeren. Dat is echter niet het geval op de zogenoemde gele vlek (macula lutea), de plaats waar de gezichtsas van het oog de retina snijdt. Hier liggen uitsluitend kegeltjes, waarvan de verbindingen met de bipolaire ganglioncellen van hieruit radiair afbuigen, waardoor als het ware een putje (fovea centralis) ontstaat (zie ook figuur 9.27 op pag. 207). De vezels van de n. opticus begeven zich over het netvlies naar de zogenoemde blinde vlek (discus nervi optici), gelegen aan de nasale zijde van de fovea centralis. Hier verlaten de vezels van de n. opticus de oogbol en treden ook de bloedvaten (de a. en v. centralis retinae) in en uit. Op de blinde vlek ontbreken de fotosensoren. De blinde vlekken van beide ogen liggen echter op niet-identieke punten (zie pag. 211) waardoor geen gat in het gezichtsveld ontstaat. Met behulp van figuur 9.19 kan men de blinde vlek eenvoudig aantonen. De voorzijde van de oogbol wordt nog overdekt door een zeer dun vlies, de conjunctiva. Bij een ontsteking hiervan (conjunctivitis) verwijden de haarvaatjes in het vlies zich, waardoor het wit van de sclera schuilgaat achter de rode kleur van de verwijde bloedvaatjes.

De druk in het kamerwater verleent stevigheid aan de oogbol In verband met de optische functie moet het oog een zekere stevigheid hebben: om een scherp beeld op de retina te kunnen vormen is een vaste afstand tussen het voorvlak van de cornea en het netvlies noodzakelijk. De stevigheid wordt bereikt doordat in het kamerwater een druk van gemiddeld 2,0 ± 0,2 kPa (15 ± 2 mm Hg) gehandhaafd blijft. Per minuut wordt 2 à 3 μl kamerwater geproduceerd; het epitheel van het corpus ciliare en van de achterzijde van de iris is hierbij actief betrokken. De productie berust op een actief transport van Na+-ionen, die onder invloed van de ontstane elektrische gradiënt, passief gevolgd wordt door Cl– en HCO3–. Het hierdoor ontstane osmotisch drukverschil zorgt voor transport van water. Voorts worden actief, of door ondersteunde diffusie, voedingsstoffen meegevoerd, zoals aminozuren, glucose en ascorbinezuur. Het kamerwater stroomt vanuit de achterste oogkamer tussen de ligamenten van de lensophanging door, via de pupilopening naar de voorste oogkamer (figuur 9.20). Het verlaat de voorste oogkamer in de hoek die wordt gevormd door de voorzijde van de iris en de achterzijde van de cornea, waar het door een netwerk van trabeculae draineert naar het kanaal van Schlemm. Dit cirkelvormige kanaal is een dunwandige vene met een endotheel dat dermate grote poriën heeft, dat zelfs grote eiwitmoleculen en deeltjes zo groot als erytrocyten de wand kunnen passeren. Het kanaal staat in open verbinding met het veneuze systeem door middel van de zogeheten watervenen die het lymfeachtige vocht afvoeren naar de bloedbaan. Behalve voor het handhaven van de oogboldruk is het kamerwater tevens van functioneel belang

+ Figuur 9.19 Waarneming van de blinde vlek. Sluit het rechter oog en fixeer met het linker oog het kruisje. Op leesafstand verdwijnt de ronde vlek. Op andere afstanden wordt hij weer zichtbaar.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

cornea voorste oogkamer iris kanaal van Schlemm sclera

lens ciliaire zonula ciliair epitheel corpus ciliare Figuur 9.20 Afvoerweg van het door het ciliaire epitheel geproduceerde kamerwater.

voor de voeding van de lens en de cornea aangezien geen van beide is voorzien van bloedvaatjes. Bij een constante kamerwaterproductie wordt de druk bepaald door de uitstroomweerstand van de trabeculae en het kanaal van Schlemm. Bij de bovengenoemde gemiddelde druk is de uitstroom gelijk aan de productie. Neemt de productie enigszins toe, dan stijgt de druk, maar neemt ook de afvloed toe (zie intermezzo 9.6). De stevigheid van de oogbol kan men duidelijk constateren wanneer men bij het gesloten oog met de vingers even op de oogbol drukt. Houdt men dit langere tijd vol, dan zal men bij loslaten eerst enige tijd wazig zien. Door de druk op het oog wordt namelijk de productie geremd en de afvloed vergroot.

201

gehouden door het traanvocht afkomstig van de traanklieren. Deze klieren liggen zijdelings boven de oogbollen. Door het regelmatig sluiten van het bovenste ooglid (lidslag) wordt het traanvocht over de oogbol verdeeld. Het traanvocht wordt afgevoerd via het traankanaal tussen de binnenste ooghoek en de neusholte. De traanklieren worden parasympathisch geïnnerveerd. Zowel de traansecretie als de lidslagbeweging komen reflectoir tot stand. Door verdamping neemt de osmolariteit van het traanvocht toe en daardoor worden in de conjunctiva aanwezige zenuwuiteinden van de n. ophthalmicus geprikkeld. Dit leidt tot een toename van de traansecretie en tot de lidslagreflex: een kortstondige contractie van de sluitspier (m. orbicularis oculi) van het oog, die geïnnerveerd wordt door de n. facialis. De lidslagreflex treedt ook op bij lichte aanraking van de oogbol.

Scherpe beeldvorming op de retina van voorwerpen in de omgeving wordt reflectoir geregeld De lichtstralen die het oog binnentreden passeren verschillende media: cornea, kamerwater, lens en corpus vitreum. Bij het normale (emmetrope), in rust verkerende, dat wil zeggen in de verte kijkende oog, wordt van de evenwijdig aan de oogas invallende stralen van een voorwerp in de ruimte een zo scherp mogelijk, omgekeerd beeld gevormd op de retina. De verwerking in het centrale zenuwstelsel is echter zodanig dat het voorwerp niet op zijn kop wordt gezien. Door microscopische trillingen van het oog en de niet-optimale brekingseigenschappen laat de scherpte van de afbeelding op de retina te wensen over, maar de beeldvorming wordt aangescherpt door de neuronale bewerking van de impulsen, zoals door laterale inhibitie.

Intermezzo 9.6

De zuurstofvoorziening van de cornea is dag en nacht gewaarborgd De cornea bevat geen bloedvaatjes, zodat er geen zuurstofaanbod via de bloedbaan mogelijk is. In het kamerwater, aan de binnenzijde van de cornea, heerst een PO2 van circa 6 kPa (50 mm Hg). Aan de buitenzijde van de cornea zorgt, bij geopende ogen, de zuurstofspanning van de buitenlucht (20 kPa, of 150 mm Hg) voor een ruim voldoende zuurstofaanbod. Bij gesloten ogen, zoals in de slaap, is de zuurstofvoorziening van de buitenzijde van de cornea afhankelijk van diffusie via de binnenzijde van de oogleden. Het is daarom zaak contactlenzen, die de diffusie van zuurstof belemmeren, ’s nachts te verwijderen.

De traansecretie en de lidslagreflex voorkomen uitdroging van de cornea Uitdroging van de cornea gaat gepaard met vervorming van het oppervlak, waardoor de lichtbreking ernstig wordt verstoord. Om dat te voorkomen wordt de cornea voortdurend vochtig

Glaucoom

P

Wanneer de druk in de oogbol boven een bepaalde kritische waarde (3-4 kPa = 2030 mm Hg) stijgt, dreigt bij lang aanhouden verlies van gezichtsvermogen op te treden; dit kan leiden tot blindheid. De axonen van de n. opticus komen, ter plaatse van hun uittredeplaats aan de blinde vlek (discus nervi optici), onder druk te staan waardoor het axonale transport in de microtubuli dermate wordt gehinderd dat de zenuwvezels te gronde gaan. Bovendien wordt de bloedstroom ter plaatse van de papilla in gevaar gebracht. Dit leidt tot een plaatselijke ischemische necrose (afsterven door gebrek aan doorbloeding). Bij een verhoogde oogboldruk spreekt men van groene staar of glaucoom. Bij ontstekingsprocessen in het oog kan de afvoer van kamerwater door de ontstekingsproducten ernstig worden belemmerd, waardoor de druk snel stijgt (acuutglancoom). Op oudere leeftijd neemt de weerstand in de afvoer langzaam toe, waarschijnlijk door fibreuze veranderingen in de trabeculae (chronisch glaucoom of glaucoma simplex).

202

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

De grootste breking van de invallende lichtstralen vindt plaats aan het voorvlak van de cornea (zie intermezzo 9.7). Kijkt men naar een voorwerp op een afstand van minder dan zes meter, dan komen de stralen min of meer divergerend op het oog en treedt de lens corrigerend op. Naarmate het voorwerp dichterbij komt, zal de lens boller worden door contractie van de m. ciliaris. Het onscherp worden van de beeldvorming leidt

reflectoir tot contractie van de m. ciliaris. Deze gladde spier wordt geactiveerd via parasympathische zenuwvezels die het oog bereiken met de derde hersenzenuw, de n. oculomotorius; de preganglionaire vezels schakelen over in het achter het oog gelegen ganglion ciliare op de postganglionaire neuronen. Deze aanpassing van de lensbolling aan de kijkafstand noemt men accommodatie. Gemiddeld rond het 45e jaar verliest de lens

Intermezzo 9.7

infrarode deel, de kortste aan het ultraviolette deel van het spectrum. In de natuur is het grootste deel van de elektromagnetische straling afkomstig van warme lichamen: hoe hoger hun temperatuur, des te meer energie geven ze af met een kortere golflengte. De straling van de zon komt op ons over als ‘wit licht’; het bestaat echter uit een mengsel van stralen met verschillende golflengte. Met een prisma kan men dit mengsel ontleden en verschijnen de kleuren van de regenboog: rood, oranje, geel, groen, blauw, indigo en violet. Kunstmatige lichtbronnen kunnen monochromatisch licht uitzenden, zoals het gele licht van natriumlampen, dat wordt gebruikt voor straatverlichting.

Licht en lichtbreking

B

Licht is een vorm van energie die zich met een snelheid van circa 300 km/s (in vacuüm 299.792.458 ±1,2 m/s) als elektromagnetische golven voortplant, verpakt in zogenoemde quanta of fotonen. Slechts een klein deel van het elektromagnetisch spectrum is met het oog zichtbaar (figuur 9.21). Voor het donkergeadapteerde oog is dit tussen een golflengte van 360 nm (violet) en 610 nm (rood) en voor het lichtgeadapteerde oog tussen de 430 en 780 nm. De langste golven die we nog juist kunnen waarnemen, grenzen aan het rö-stralen

A ␥-stralen

warmte ultraviolet

infrarood 1 ␮m

1 nm -4

-2

10

10

microgolven 1 mm

1

10

2

B donkergeadapteerd log gevoeligheid 10

lichtgeadapteerd

1

0,1 400 C

500

600 700 golflengte (nm)

relatieve lichtgevoeligheid 1,0 staafjes 0,8 kegeltjes

0,6

L

M

0,4 S

0,2

0 400

500

600

700 golflengte (nm)

radiogolven 1m

10

4

6

10 golflengte (␮m)

Figuur 9.21 Elektromagnetisch spectrum. A Ligging van het zichtbare deel tussen ultraviolet en infrarood. B Gevoeligheid voor de verschillende golflengten bij het lichten donkergeadapteerde oog. C Absorptiespectra van staafjes en kegeltjes.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

203

meer en meer de eigenschap om passief de bolvorm aan te nemen, waardoor bij het emmetrope oog het nabijheidspunt (het dichtst bij het oog gelegen punt waarop een voorwerp scherp kan worden gezien) steeds verder van het oog af komt te liggen en men een leesbril nodig heeft om dichtbij scherp te kunnen zien. Verschillende media, zoals helder glas en water, kunnen het zichtbare licht volledig doorlaten. Sommige laten slechts licht van bepaalde golflengten door. Een roodfilter bijvoorbeeld laat uitsluitend het langgolvige rode licht door. Bij passage van licht door verschillende media verandert de golflengte van het licht, afhankelijk van de voortplantingssnelheid in de verschillende media, maar blijft de frequentie onveranderd. Het gevolg hiervan is dat lichtstralen die bijvoorbeeld schuin door een glasplaat vallen, aan het grensvlak lucht-glas worden afgebogen, of zoals men zegt gebroken, om aan het grensvlak glas-lucht weer te worden teruggebroken (figuur 9.22). Is het medium een bolle lens, dan treedt voor paraxiale stralen (die buiten de as van de lens invallen), afhankelijk van de bolling van de lens, aan beide grensvlakken lichtbreking op. Evenwijdig invallende stralen worden daardoor geconvergeerd naar een bepaald punt (focus). Bij een holle lens divergeren de stralen alsof ze uit een vóór de lens gelegen focus afkomstig zijn. De met de voortplantingssnelheid samenhangende mate van breking van de lichtstralen wordt aangeduid met de zogenoemde brekingsindex. Dit is de verhouding van de lichtsnelheid in een medium ten opzichte van die in een vacuüm (praktisch gelijk te stellen aan lucht). In het oog passeert het licht ook verschillende media, telkens met een andere brekingsindex (tabel 9.2). Het

Tabel 9.2 Brekingsindices

vacuüm lucht cornea kamerwater lens corpus vitreum

1 1,0003 1,376 1,336 1,41* 1,336

* Wisselend van plaats tot plaats.

grootste verschil ontstaat bij de overgang van lucht naar de cornea; de grootste lichtbreking vindt daarom plaats aan het voorvlak van de cornea. De ogen kunnen in alle richtingen draaien, waardoor een aanzienlijk groter deel van de omgeving kan worden bekeken. De ogen worden daartoe beteugeld door een zestal uitwendige oogspiertjes: een bovenste en een onderste rechte spier, een binnenste en een buitenste rechte spier en een onderste en een bovenste schuine spier (zie intermezzo 9.9). De innervatie van de bovenste schuine spier wordt verzorgd door de vierde hersenzenuw, de n. trochlearis, die van de buitenste rechte spier door de zesde hersenzenuw, de n. abducens en die van de overige spiertjes door de derde hersenzenuw, de n. oculomotorius. Het zijn snelle spiertjes met de allerkleinste motoreenheden (8 tot 10 vezels per motorisch neuron); dit maakt een uiterst nauwkeurige instelling van de blikrichting mogelijk. De genoemde hersenzenuwen zijn daardoor relatief dik. Om een uit de verte naderend voorwerp met beide ogen scherp te kunnen blijven zien, draaien beide ogen naar elkaar toe Bij het zien in de verte kijken beide ogen recht vooruit. De beide gezichtsassen lopen dan evenwijdig aan elkaar. Bij het dichterbij zien, draaien beide ogen naar elkaar toe, waardoor de

Intermezzo 9.8

Brekingsafwijkingen

P

focus

focus

Figuur 9.22 Lichtbreking door plat glas, en door een bolle en holle lens.

Bij het normale, emmetrope oog wordt van een zich in de verte bevindend voorwerp een scherp beeld gevormd op de retina. Is het oog bijziend (myoop), dan valt de beeldvorming vóór het vlak van de retina. Dit is veelal het gevolg van een afwijking van de bolvorm doordat het oog enigszins langwerpig is (figuur 9.23). Deze afwijking kan worden gecorrigeerd met een bril met een negatieve (holle) lens. Bij een verziend (hypermetroop) oog is het oog voor-achterwaarts enigszins afgeplat en vindt de beeldvorming achter het netvlies plaats. Men merkt dit niet omdat het oog dit zelf corrigeert door de lens wat boller te maken. Daardoor is bij hypermetropie het nabijheidspunt (punctum proximum, kortste afstand tot het oog waarop men nog scherp kan zien) verder van het oog verwijderd. Hypermetropie gaat meestal gepaard met vermoeidheidsverschijnselen. Correctie met een bril met een positieve (bolle) lens biedt meestal uitkomst.

204

A emmetroop

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

juiste richting in de bril wordt gemonteerd. Bij de reeds besproken ouderdomsafwijking (presbyopie) verliest de lens de eigenschap om de bolvorm aan te nemen. Bij het emmetrope oog gebeurt dat rond het 45e jaar, bij het hypermetrope oog reeds eerder. Myopen daarentegen kunnen nog lang zonder bril lezen (zie intermezzo 9.8).

De wijdte van de pupil beïnvloedt de hoeveelheid invallend licht en ook de gezichtsscherpte B hypermetroop

ongecorrigeerd

gecorrigeerd

C myoop

ongecorrigeerd

gecorrigeerd

Figuur 9.23 Beeldvorming bij een emmetroop, een hypermetroop en een myoop oog met lenscorrecties.

gezichtsassen convergeren en elkaar snijden in het vlak van het te bekijken voorwerp. Deze convergentie wordt eveneens reflectoir geregeld door contractie van dwarsgestreepte spiervezels van de binnenste rechte oogspiertjes (m. rectus internus) en een reciproque relaxatie van de buitenste rechte spiertjes (m. rectus externus). Astigmatisme is een afwijking waarbij de krommingsstralen van de cornea in twee loodrecht op elkaar staande richtingen niet aan elkaar gelijk zijn. Een punt in de ruimte zal dan als een streepje op de retina worden afgebeeld. Dit kan worden verholpen met een cilindrisch glas, waarbij de as van de cilinder in de

Wanneer in een relatief donkere ruimte het oog wordt belicht, ziet men de pupil kleiner worden. Door de pupilvernauwing wordt de hoeveelheid invallend licht enigszins beperkt. De pupilvernauwing komt tot stand door contractie van de parasympathisch geïnnerveerde gladde m. constrictor pupillae; de pupilverwijding is het gevolg van de contractie van de orthosympathisch geïnnerveerde gladde m. dilator pupillae (zie ook hoofdstuk 14). Wanneer men nauwkeurig let op het oog van iemand die eerst in de verte kijkt en vervolgens naar een dichtbij gelegen punt, dan valt op dat de pupil zich ook verkleint. Dit verscherpt de beeldvorming doordat een lens in het midden altijd beter functioneert dan aan de randen (vergelijk de invloed van het diafragma van een camera op de dieptescherpte). De pupilvernauwing is reflectoir gekoppeld aan de convergentie van de oogassen en niet aan de accommodatie van de lens. Bekijkt men een voorwerp dichtbij door prismalenzen, zodat de oogassen niet hoeven te convergeren, dan accommoderen de ooglenzen wel, maar blijft de pupilreactie uit. Wat bovendien opvalt is dat de pupillen van beide ogen altijd tegelijkertijd dezelfde verandering ondergaan. Wanneer één oog wordt belicht, vernauwen de pupillen van beide ogen zich (consensuele pupilreactie).

De breedte van het gezichtsveld voor beide ogen samen is ruim 180º Het netvlies breidt zich op de binnenzijde van de wand van de oogbol tot ver naar voren toe uit (ora serrata). Hierdoor kunnen lichtstralen die van ver opzij invallen nog worden waargenomen, mede door de sterke lichtbreking van de cornea. Dit betekent dat het gezichtsveld voor de beide ogen samen in het horizontale vlak meer dan 180º bestrijkt. Voor elk oog apart wordt het gezichtsveld in het horizontale vlak aan de mediale kant beperkt door de neus. In verticale richting wordt het gezichtsveld beperkt door de onder- en bovenranden van de oogkassen (orbitae). Het gezichtsveld van het oog kan met behulp van een perimeter worden bepaald. Met het hoofd op een kinsteun kijkt de proefpersoon naar een punt midden op een gradenboog die in alle richtingen kan draaien. Hierbij wordt een klein wit of een gekleurd vlakje langs de gradenboog bewogen en wordt het punt bepaald waarop dit uit het gezichtsveld verdwijnt of erin binnenkomt (figuur 9.24); dit wordt uitgevoerd in verschillende standen van de gradenboog. Daarbij blijkt dat het gezichtsveld voor wit licht groter is dan voor gekleurd licht, aangezien zich nabij de ora serrata geen kleurgevoelige kegeltjes bevinden.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

A

205

as 15

15

30

30 0

45

45

60

60

75

75

90

90

105º

105º

zekere raddraaiing van het oog (figuur 9.25B). Dit wordt voorkomen door de simultane activiteit van de schuine oogspieren. De m. obliquus superior, die tegelijk met de onderste rechte spier samentrekt, komt aan de nasale zijde van achter uit de orbita naar voren. De pees loopt vervolgens over een kraakbeenring als over een katrol (trochlea) en loopt dan schuin en enigszins achterwaarts naar de bovenzijde van de oogbol (figuur 9.25). De m. obliquus inferior, die tegelijk met de bovenste rechte spier samentrekt, komt van de nasale orbitarand en loopt schuin onder de oogbol door om aan de laterale zijde aan te hechten.

A

bovenste orbitarand trochlea

B

m.obliquus superior m.rectus superior n.opticus m.rectus medialis

105º 90 75 60 45 30 15 0

15 30 45 60 75 90 105º

m.rectus lateralis m.rectus inferior m.obliquus inferior onderste orbitarand

B

Figuur 9.24 Bepaling van het gezichtsveld (B) met behulp van een perimeter (A). Voor beschrijving zie tekst.

m.obliquus superior

m.rectus superior

m.rectus medialis

m.rectus lateralis

m.obliquus inferior

m.rectus inferior

Beide ogen richten zich tegelijkertijd reflectoir op een zelfde punt in de ruimte Hoewel het gezichtsveld groot is, kan men niet met alle delen van het netvlies even scherp waarnemen. Het scherp zien, dat wil zeggen het grootste onderscheidingsvermogen, is gelokali-

Intermezzo 9.9

Oogbewegingen

M

Door middel van de uitwendige oogspiertjes kunnen de ogen in alle richtingen worden gedraaid. Ze komen alle, op één uitzondering na, van achter uit de oogkas (orbita) en insereren met een min of meer lintvormig peeseinde aan de oogbol (figuur 9.25A). In het horizontale vlak draait het oog naar binnen door contractie van de aan de nasale kant van het oog aangrijpende m. rectus medialis, en naar buiten door contractie van de aan de temporale kant aangrijpende m. rectus lateralis. De draaiing in verticale richting is gecompliceerder omdat de oorsprong van de oogspiertjes in de orbita niet recht achter het oog ligt. Contracties van de m. rectus superior en m. rectus inferior veroorzaken daardoor mede een

Figuur 9.25 A De zes uitwendige oogspiertjes van het linker oog, van links gezien. B Vooraanzicht van hetzelfde oog. Let op het schuine verloop van de onderste en bovenste rechte spier naar mediaal achter.

seerd in de fovea centralis van het netvlies. Hier liggen de fotosensoren dicht opeen, met name de hier zeer slanke kegeltjes, terwijl elk kegeltje via één bipolaire ganglioncel verbonden is met één enkele afferente zenuwvezel van de n. opticus. Men kan de ogen uiteraard altijd bewust op een bepaald punt in de ruimte richten. Wanneer echter een bepaald punt in het blikveld de aandacht trekt, dat wil zeggen dat een bepaald punt van de retina daardoor wordt geprikkeld, bewegen beide ogen zich reflectoir naar dit punt toe, zodat het beeld ervan op de fovea centralis van het netvlies komt te vallen. Dit noemt men de

206

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

instelreflex. Dat beide ogen altijd tegelijkertijd in dezelfde richting bewegen, is te danken aan het fijne samenspel van de uitwendige oogspiertjes, die daartoe worden gestuurd vanuit de kernen van de hierboven genoemde hersenzenuwen (III, IV en VI). We spreken hierbij van geconjugeerde oogbewegingen. Er is daarbij een voortdurend samenspel tussen instelreflex, convergentie, accommodatie en irismusculatuur (pupilwerking). Het is niet mogelijk de ogen met een vloeiende beweging door de ruimte te laten bewegen. Wanneer men bijvoorbeeld leest, verspringen de gezichtsassen als gevolg van de instelreflex van woord naar woord, of als we een schilderij bekijken, van het ene onderdeel naar het andere. In het algemeen zal de blik het frequentst en langdurigst worden gericht op die onderdelen uit het geheel die het sterkst de aandacht trekken. De ogen maken dus snelle stapvormige, zogeheten saccadische bewegingen. Het is wel mogelijk een bewegend voorwerp in de ruimte met een vloeiende beweging van de ogen te volgen, zoals duidelijk wordt wanneer het hoofd niet beweegt. De ogen blijven bij deze volgbewegingen op het voorwerp gefixeerd: de fixatiereflex. Beweegt het voorwerp zich zeer snel, dan blijven de volgbewegingen hierbij achter en treden er corrigerende saccadische bewegingen op. De volgbewegingen van de ogen gaan echter vrijwel altijd gepaard met volgbewegingen van het hoofd, zoals bij het volgen van een vogel in de lucht. Bovendien blijkt dat, wanneer de ogen gesloten zijn, ogen en hoofd dezelfde volgbewegingen maken bij het luisteren naar een in de ruimte bewegende geluidsbron (zie intermezzo 9.10).

Intermezzo 9.10

M

A

B

20º

d

c

C

D

links

E 50º lichtpr. geluidpr. F

Registratie van oogbewegingen

Oogbewegingen kunnen betrekkelijk eenvoudig worden geregistreerd. Hierbij maakt men gebruik van een tussen cornea en retina bestaand elektrisch spanningsverschil, waardoor het oog zich gedraagt als een elektrische dipool: positief aan de voorzijde en negatief aan de achterkant. Plaatst men twee afleidelektroden op de huid in het elektrisch veld van deze dipool, bijvoorbeeld nasaal en temporaal van het oog, of onder en boven de orbita, dan veroorzaken bewegingen van het oog veranderingen in het spanningsverschil tussen de beide elektroden. De registratie hiervan noemt men het elektro-oculogram (EOG). Figuur 9.26 laat hiervan enkele voorbeelden zien. Laat men de proefpersoon naar een draaiende trommel kijken, die is voorzien van verticale witte en zwarte strepen, dan volgen de ogen een streep, maar schieten telkens weer terug naar een opvolgende streep door een snelle instelreflexbeweging. Bij dergelijke schietende oogbewegingen, die zich ook pathologisch kunnen voordoen, spreekt men van een nystagmus. Het effect van de draaiende trommel noemt men een optokinetische nystagmus. Een dergelijke nystagmus kan men bijvoorbeeld waarnemen bij iemand die in een rijdende trein naar buiten zit te kijken. Tegenwoordig worden de oogbewegingen veelvuldig geregistreerd met behulp van infrarood video.

d

c

7º/s

20º/s 20º

tijd

5s

G registratie versterker

nasale elektrode temporale elektrode

oog

aardelektrode

Figuur 9.26 Elektro-oculografische registraties van oogbewegingen (naar Ghasarian en Grüsser, 1977). A Saccadische bewegingen bij rondkijken. B Doelgerichte horizontale oogbewegingen (d) met kleine saccadische correcties (c). C Lezen van eenvoudige tekst. D Lezen van moeilijke tekst. E Horizontale volgbewegingen op een bewegende lichtprikkel of (in het donker) een geluidsprikkel. F Optokinetische nystagmus met twee draaisnelheden van een gestreepte cilinder. G Schema van proefopstelling voor elektro-oculografie.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

207

Intermezzo 9.11

Scheelzien

P

Scheelzien, of strabismus, is een afwijking in de stand van de oogbollen, die zich in de meeste gevallen voordoet in het horizontale vlak. Soms wijken de beide oogassen uiteen (strabismus divergens), maar meestal kruisen de beide oogassen elkaar (strabismus convergens). Blijkbaar kunnen niet beide ogen op één punt worden gericht, waardoor er dubbelbeelden ontstaan. Wanneer geen corrigerende maatregelen worden getroffen, wordt de informatie vanuit een van de ogen centraal onderdrukt (zogeheten ‘lui oog’), hetgeen op den duur leidt tot blindheid aan dat oog. In lichte gevallen kan de afwijking worden opgeheven door speciale oefeningen onder leiding van een orthoptist(e) en door het tijdelijk afplakken van het dominante oog. In ernstiger gevallen is chirurgisch inkorten of verlengen van een van de betreffende oogspieren noodzakelijk.

De retina bevat twee typen fotosensoren: staafjes en kegeltjes De retina van één oog bevat circa 120 miljoen staafjes en 5 miljoen kegeltjes. Staafjes en kegeltjes zijn, door tussenkomst van bipolaire ganglioncellen, verbonden met de afferente vezels van de tweede hersenzenuw, de oogzenuw of n. opticus, die slechts ongeveer 1 miljoen zenuwvezels bevat. Er bestaat dus een duidelijke convergentie, die nagenoeg uitsluitend berust op de innervatie van de staafjes. De meeste kegeltjes, in het bijzonder in de fovea centralis, zijn namelijk via één bipolaire ganglioncel verbonden met één vezel van de n. opticus. Gemiddeld hebben dus meer dan 120 staafjes, door tussenkomst van meerdere bipolaire ganglioncellen, verbinding met één opticusneuron. De staafjes hebben de hoogste lichtgevoeligheid, maar kunnen zenuwvezels

amacriene cel

horizontale cel

bipolaire cellen

geen kleuren onderscheiden. Ze vormen het zogenoemde schemerzintuig (het scotopisch zien), omdat in het schemerdonker alleen de prikkeldrempel van de staafjes wordt overschreden. Men ziet wel vormen en contouren en grijsnuances, zoals bij een zwart-witfoto, maar geen kleuren. Bovendien kan men met de staafjes niet scherp zien vanwege de eerdergenoemde convergentie van vele staafjes naar één opticusneuron. Door de daardoor optredende summatie bestaat wel een grote gevoeligheid, maar dat gaat ten koste van het (onder)scheidend vermogen. In de fovea centralis ontbreken staafjes (figuur 9.27). De kegeltjes hebben een hogere prikkeldrempel dan de staafjes en worden slechts bij voldoende licht geprikkeld (het fotopisch zien). In de fovea centralis zijn ze bovendien zeer slank en liggen ze dicht opeen. Daardoor en doordat elk kegeltje verbonden is met één opticusvezel is het onderscheidend vermogen hier het grootst. Bovendien worden door het ontbreken van de laag bipolaire cellen en cellen van de n. opticus de invallende lichtstralen hier vrijwel niet verstrooid. Op het overige deel van de retina liggen de kegeltjes verspreid tussen de staafjes, waarbij hun dichtheid naar de periferie steeds meer afneemt. In de alleruiterste zone van de retina komen geen kegeltjes meer voor, zodat het gezichtsveld voor gekleurd licht iets kleiner is dan voor wit licht. Staafjes en kegeltjes bestaan uit een binnensegment (naar het middelpunt van de oogbol gekeerd) en een buitensegment (figuur 9.28). In het binnensegment bevinden zich de kern en vele mitochondriën, terwijl het uiteinde wordt gevormd door een synapsknopje waarin de overschakeling op de bipolaire ganglioncellen plaatsvindt. Het buitensegment is het fotosensitieve deel, dat wordt gevormd door verschillende membraangebonden lichtgevoelige stoffen. In de staafjes zijn deze stoffen gelokaliseerd in ongeveer 1000 intracellulaire schijfjes die opgebouwd zijn uit samengestelde membraanfragmenten. In de kegeltjes die hun naam danken aan de kegelvorm van het buitensegment, vormen de schijfjes doordat zij nog samenhangen met de plasmamembraan een soort plooien van de plasmamembraan. binnen gezichtsas

fovea centralis

pigmentepitheel

staafjes

kegeltjes

buiten

Figuur 9.27 Ligging en verloop van de verschillende elementen in en rond de fovea centralis van de retina.

208

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

staafje

Door afbraak van een lichtgevoelig pigment worden de fotosensoren geprikkeld

licht

kegeltje

buitensegment membraanschijfjes

binnensegment

Staafjes en kegeltjes bezitten een lichtgevoelig pigment dat een belangrijke rol speelt bij de activering van de fotosensoren. De staafjes bevatten de kleurstof rodopsine (gezichtspurper) die bij belichting verbleekt (Eng.: bleaching). Dit leidt tot een verminderde doorgankelijkheid van de membraan voor Na+-ionen, hetgeen gepaard gaat met hyperpolarisatie van de staafjesmembraan (zie intermezzo 9.12). De prikkeling van de kegeltjes komt tot stand door een soortgelijk mechanisme. Er zijn drie verschillende typen kegeltjes, respectievelijk S-kegeltjes voor blauw licht, optimaal gevoelig bij 940 nm, M-kegeltjes voor groen licht, optimaal gevoelig bij 530 nm, en L-kegeltjes voor geelrood licht, optimaal gevoelig bij 560 nm (zie figuur 9.21C). De gevoeligheid van de kegeltjes voor verschillende golflengten berust op het bestaan van drie verschillende opsinen die aan retinal zijn gebonden. De kegeltjespigmenten dragen de verzamelnaam iodopsinen.

transmissieve uiteinden Figuur 9.28 Schematische voorstelling van de doorsnede van een staafje en een kegeltje.

Intermezzo 9.12

V

Cellulaire activiteit van staafjes en kegeltjes

De signaaltransductie in de fotosensoren van de retina omvat een serie fysisch-chemische reacties, met als verrassende uitkomst dat actiepotentialen spontaan in afferente neuronen ontstaan na het wegnemen van de inhiberende invloed. Aan de totstandkoming van dit effect dragen, naast de fotosensoren zelf, ook de buitenste lagen neuronen van de retina bij, die alleen gradueerbare potentialen laten zien. Actiepotentialen ontstaan pas in de ganglioncellen van de vezels van de n. opticus. Deze cellen liggen in de binnenste laag van het netvlies. De vezels ervan verlaten het oog als tweede hersenzenuw (n. opticus). Wij bespreken eerst de fotochemische reacties die bij belichting in de staafjes optreden; daarna bezien wij de verschillen met de kegeltjes. Een belangrijke rol in dit proces speelt het visuele pigment, waarvan verschillende typen in alle fotosensoren aanwezig zijn, en dat bestaat uit een serpentine-eiwit (figuur 9.29), het opsine, en uit een uit vitamine A (= retinol) gevormde prothetische groep, het retinal. Het pigment van de staafjes is het rodopsine (= staafjesrood of gezichtspurper, molecuulmassa 45 kD) bestaande uit retinal + opsine. De fotochemische reactie betreft primair de structuur van het retinal. In de onbelichte rodopsine heeft dit retinal een gekromde structuur, het 11-cis-retinal. Door de belichting strekt dit molecuul zich tot het all-transretinal, waarbij de binding met het opsine wordt losgelaten. Tegelijkertijd activeert rodopsine een cascade van het

G-eiwit transducine (figuur 9.30 en 9.32) en dit activeert het enzym fosfodiësterase (PDE) dat de splitsing van cyclisch GMP katalyseert. Ook hier is het directe nut van deze cascade een grote versterking van de reactie. Één molecuul rodopsine is in staat in één seconde méér dan 105 moleculen cGMP te laten hydrolyseren. Door deze hydrolyse daalt de intracellulaire concentratie cGMP snel onder de rustwaarde van 1·10–6 mol. Het patroon van de reactie vertoont sterke gelijkenis met de werking van een ligandgestuurde receptor; ook de bouw van het rodopsine is identiek aan die van tal van andere receptoren. Nu volgt de laatste fase van de respons, de sluiting van Na+kanalen. Dit veroorzaakt een hyperpolarisatie, die een rechtstreeks gevolg is van de daling van de cGMP-spiegel. Het gaat hierbij om cGMP-gestuurde Na+-kanalen in het buitenste segment van de staafjes. In het donker brengt opening van deze kanalen een Na+-instroom teweeg (‘donkerstroom’) die de membraan van de staafjes depolariseert. In het donker is de membraanpotentiaal hier dan ook slechts –40 mV. De sterke Na+-instroom wordt gecompenseerd door een versterkte activiteit van de Na/K-pomp in het binnenste segment (figuur 9.31). Wanneer door belichting de intracellulaire concentratie van cGMP daalt, sluiten de Na+-kanalen zich en zal door de actieve en passieve uitstroom van K+ionen een hyperpolarisatie optreden tot dicht bij de K+evenwichtspotentiaal van –70 mV. Deze heeft ten slotte tot gevolg dat minder transmitter wordt afgegeven aan de bipolaire ganglioncellen die de belangrijkste schakel vormen tussen de sensoren en de ganglioncellen van de n. opticus. Hierdoor stopt de inhiberende impulsstroom.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

A

209

B

NH 2

NH 2

binnenkant schijfje membraan

binnenkant schijfje

retinal

schijfjesmembraan

cytoplasmatisch oppervlak

COOH COOH

cytoplasma

Figuur 9.29 Serpentinemodel van het rodopsinemolecuul in de schijfjesmembraan van een staafje (A) en de ligging van retinal daarin (B).

Tot nu toe bespraken wij alleen de respons van de staafjes, maar die van de kegeltjes is in principe daaraan gelijk. Wel is er een verschillende gevoeligheid voor licht, in het bijzonder voor de meest effectieve golflengte van licht. Dit verschil hangt samen met de aanwezigheid van verschillende opsinen in verschillende kegeltjes, waarop de verschillende kleurgevoeligheid van de kegeltjes berust. Retinal is wel in alle kegeltjes in dezelfde vorm aanwezig. Rest nog de bespreking van het herstel van de oorspronkelijke situatie na beëindiging van de belichting. Die komt tot stand doordat all-transretinal terugkeert naar zijn oorspronkelijke 11-cis-retinalvorm en weer bindt aan opsine.

buitensegment membraan transducine rodopsine

cGMPfosfodiësterase

Dat gebeurt via twee wegen (figuur 9.32). De eerste is een activering van het enzym retinal-isomerase dat gebruikmakend van de celstofwisseling de terugvorming van 11-cisretinal tot stand brengt. De tweede is een langere weg: via omzetting in vitamine A en als volgende tussenstap in 11-cis-retinol.

passieve Na+-influx

extracellulaire vloeistof

Na+ + K actief transport

schijfje Na+ GTP licht cytoplasma

5'-GMP

cGMP

cGMP-gestuurd kanaal

Figuur 9.30 Mechanisme van de sluiting van Na+-kanalen in reactie op licht in de schijfjesmembraan van een staafje. Voor beschrijving zie tekst.

afname transmitterrelease door hyperpolarisatie Figuur 9.31 Actief en passief natriumtransport in een staafje.

210

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

rodopsine inactief transducine

donker 2

inactief PDE

11-cisretinal + opsine

1 retinal isomerase licht + ATP all-transretinal (reductie)

11-cisretinol

actief transducine

all-transretinol (vitamine A)

actief PDE

GMP

Figuur 9.32 Afbraak van rodopsine door licht. Dit leidt tot hyperpolarisatie van de staafjesmembraan en de terugvorming van rodopsine langs twee wegen wanneer de belichting ophoudt.

cGMP

sluiting + Na -kanalen

hyperpolarisatie

Intermezzo 9.13

P

Kleurenblindheid (dyschromatopsia)

De term ‘kleurenblind’ is in wezen onjuist: complete ongevoeligheid van het oog voor kleuren komt vrijwel nooit voor. Bij stoornissen in het kleurenzien worden meestal slechts twee kleuren waargenomen of is er wel een gevoeligheid voor drie kleuren, maar dan in de verkeerde verhoudingen. De zogenoemde ‘rood/groen kleurenblindheid’ komt het meeste voor. Er wordt een onderscheid gemaakt in drie ondersoorten: protanopia of protonomalia; deuteronopia of deuteronomalia en tritanopia. (De uitgangen -opia en -omalia duiden op ‘ernstig’, respectievelijk ‘zwak’.) Protanopia wordt veroorzaakt door te weinig of slecht functionerende L-kegeltjes op het netvlies (figuur 9.21C). Hierdoor wordt het maken van onderscheid tussen rood en groen, maar ook tussen rood en paars bemoeilijkt. Deuteronopia is meestal het gevolg van te weinig of slecht functionerende M-kegeltjes. Het kan echter ook berusten op een gebrekkige scheiding tussen de L- en M-kegeltjessignalen vanuit het netvlies. Ook bij deze afwijking is het maken van onderscheid tussen rood en groen gehinderd; het verschil tussen rood en paars wordt echter normaal waargenomen. Tritanopia is een zeer zeldzame afwijking die berust op een stoornis in het functioneren van de blauwgevoelige kegeltjes. Deze S-kegeltjes vormen slechts 5% van het totale aantal kegeltjes. Mede daardoor is waarschijnlijk het functioneren van de S-kegeltjes sterker aangetast dan dat van de L- en M-kegeltjes als het kleurenzien gestoord is als gevolg van een oogziekte. Stoornissen in het waarnemen van kleuren zijn meestal erfe-

lijk bepaald; in maar weinig gevallen kunnen oogziekten als glaucoom of oogontstekingen die het netvlies aantasten oorzaak zijn. De seksegerelateerde defecten van de L- en Mkegeltjes zijn te verklaren doordat de genen die coderen voor de L- en M-pigmenten direct naast elkaar op het X-chromosoom liggen. Afwijkingen in het kleurenzien komen 16 maal zoveel voor bij mannen als bij vrouwen. Vrouwen hebben twee X-chromosomen en alleen als de afwijking op beide chromosomen voorkomt leidt dit tot een stoornis in het kleurenzien.

De fotosensoren hebben een zeer groot vermogen zich aan de heersende lichtintensiteit te adapteren, de zogenoemde licht- en donkeradaptatie Aangezien men bij het kijken naar een voorwerp dit continu kan blijven waarnemen, is men geneigd te veronderstellen dat de fotosensoren – in de zin van de bekende perifere adaptatie van sensoren (zie pag. 186) – geen adaptatie vertonen. Die veronderstelling is echter onjuist. Wanneer men in een experiment een zeer kleine puntvormige lichtbron op de cornea vastzet, blijkt dat na ontsteking van de lichtbron de lichtgewaarwording zeer snel verdwijnt. Is de lichtbron echter los van de cornea, dan blijft de lichtgewaarwording bestaan zolang het licht ontstoken blijft. In het eerste geval wordt een groepje fotosensoren continu geprikkeld en verdwijnt door adaptatie de lichtgewaarwording. In het tweede geval worden niet steeds dezelfde sensoren geprikkeld, omdat de oogbol zich voortdurend in een onzichtbare microscopische trilling bevindt. Komt men vanuit een lichte omgeving plotseling in een vrij donkere ruimte, dan ziet men aanvankelijk bijna niets. Na enkele minuten beginnen zich geleidelijk vormen en contouren af te tekenen en na een uur kan men alles vrij goed zien. Het oog is

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

nu donkergeadapteerd. In een verlichte omgeving hebben de staafjes een bepaalde concentratie aan rodopsine en een daarmee samenhangende transmitterrelease, waardoor een aan de lichtomgeving aangepaste sensorgevoeligheid bestaat. Komt men in het donker, dan is de lichtgevoeligheid van de staafjes veel te klein en duurt het enige tijd alvorens weer voldoende rodopsine is aangemaakt om de lichtgevoeligheid te verhogen. Om de kosmos te bestuderen verblijven astronomen geruime tijd in het donker om de lichtgevoeligheid van de ogen te vergroten. Zij kijken dan in feite met het deel van het netvlies buiten de fovea centralis, omdat zich in de fovea geen staafjes bevinden. Komt men van een donkere ruimte plotseling in het licht, dan is men aanvankelijk verblind, maar na enkele seconden begint men alweer behoorlijk te zien, hoewel een al te fel licht onaangenaam kan zijn. Het oog is dan lichtgeadapteerd. Dit komt doordat de afbraak van rodopsine aanzienlijk sneller gaat dan de terugvorming (zie intermezzo 9.12).

De activiteit van de fotosensoren wordt via bipolaire ganglioncellen in de retina doorgegeven aan ganglioncellen van vezels van de n. opticus Reeds in de retina vindt verwerking plaats van de visuele informatie uit de buitenwereld. Fluctuaties in de hyperpolarisatie van de fotosensoren worden vertaald in veranderingen in de tonische afgifte van de neurotransmitter glutamaat aan de bipolaire ganglioncellen. Deze staan in verbinding met de ganglioncellen van de n. opticus. Aangezien de afstanden hier zo klein zijn, vindt de informatieoverdracht elektrotonisch plaats en niet door middel van actiepotentialen. De neuronen van de n. opticus geven de informatie wel door in de vorm van actiepotentialen. Ze ontladen, ook in rust, continu (tonisch) met een frequentie van circa 5/s. De bipolaire ganglioncellen kunnen depolariseren en dan de opticusneuronen elektrotonisch faciliteren, of hyperpolariseren en de opticusneuronen elektrotonisch remmen, waardoor hun ontladingsfrequentie respectievelijk toe- of afneemt. De opticusneuronen geven op deze wijze informatie door aan de hersenschors over kleur, helderheid, contrast, enzovoort. Horizontale cellen in de retina worden ook geactiveerd door de fotosensoren. Door laterale inhibitie van nabijgelegen bipolaire ganglioncellen remmen ze de invloed van naburige fotosensoren en dragen daardoor bij aan de contrastwerking. De informatieoverdracht van de bipolaire ganglioncellen naar de ganglioncellen van de n. opticus wordt beïnvloed door verschillende typen schakelneuronen. Zoals reeds eerder vermeld, vindt vanuit de staafjes een sterke convergentie plaats, die bijdraagt aan de grote gevoeligheid bij het scotopisch zien. Bij de kegeltjes is deze convergentie slechts zeer gering: in de fovea centralis bestaat er een 1:1-relatie tussen de kegeltjes en de opticusneuronen, hetgeen – zoals wij zagen – van belang is bij het scherpe fotopisch zien.

211

De informatie vanuit het rechter gezichtsveld wordt geprojecteerd op de linker schorshelft, en omgekeerd De vezels van de n. opticus verlaten het oog in de blinde vlek. Deze uittredeplaats ligt nasaal van de fovea centralis. De nn. optici transporteren informatie vanuit de beide gezichtshelften. In het chiasma opticum (figuur 9.33) komen de beide nn. optici bijeen. Hier kruisen de vezels die vanuit de nasale retinahelften van beide ogen komen en vervolgen hun weg in de tractus opticus aan de contralaterale zijde. De vezels uit de temporale retinahelften zetten hun weg ongekruist voort in de ipsilaterale tractus opticus. Het gevolg hiervan is dat van beide ogen de informatie uit het linker gezichtsveld naar de rechter hersenhelft wordt vervoerd en die uit het rechter gezichtsveld naar de linker hersenhelft. De punten op de netvliezen van beide ogen waarop dezelfde delen van het gezichtsveld worden geprojecteerd, worden identieke punten genoemd. De identieke punten van de beide retinae hebben hun gezamenlijke projectiepunt op de hersenschors. De vezels van de n. opticus eindigen in het corpus geniculatum laterale, een onderdeel van de thalamus. Hier schakelen ze over op neuronen die uitwaaieren in de radiatio optica naar de projectievelden van de visuele cortex (zie figuur 9.33). In de rangschikking van de vezels van de n. opticus en de tractus opticus,

a b c

d

n.opticus chiasma opticum tractus opticus

corpus geniculatum laterale radiatio optica

a

b

c

d

Figuur 9.33 De optische zenuwbanen in hun verloop van het oog naar de hersenschors en de gezichtsveldstoornissen bij verschillende laesieplaatsen.

212

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

en ook in het schakelstation van de thalamus, blijft de topografische rangschikking van de punten op de retina bewaard. Er bestaat daardoor een duidelijke relatie tussen de punten op de retina en die op de visuele schors (retinotopie). Het projectieveld voor de fovea centralis is veruit het grootst; het projectieoppervlak wordt relatief kleiner naarmate dit met meer perifere delen van de retina in verbinding staat. De fovea centralis heeft de grootste innervatiedichtheid en een dubbelzijdige projectie, dat wil zeggen dat de informatie uit de fovea centralis over beide hersenhelften verdeeld is.

Intermezzo 9.14

P

Geleidingsstoornissen met uitvalsverschijnselen van het gezichtsveld

Laesies in het verloop van de vezelbanen naar de hersenschors gaan gepaard met uitvalsverschijnselen van het gezichtsveld, al naargelang de lokalisatie van de laesie (zie figuur 9.33).

– Uitval van één n. opticus leidt tot totale blindheid van het betreffende oog (amaurose). – Een laesie midden in het chiasma opticum (zoals bij hypofysetumoren) geeft voor het rechter oog uitval van de rechter gezichtshelft en voor het linker oog van de linker gezichtshelft (bitemporale of heteronieme hemianopsie). – Een laesie van één tractus opticus veroorzaakt uitval van dezelfde helft van het gezichtsveld voor beide ogen (homonieme hemianopsie). Is de aandoening links gelokaliseerd, dan valt voor beide ogen het rechter gezichtsveld uit en omgekeerd. – Bij een eenzijdige laesie voorbij het corpus geniculatum, waar de vezels uitwaaieren naar de cortex (radiatio optica), is de uitval van één gezichtsveld (hemianopsie) meestal niet compleet. Bovendien blijft het centrale zien meestal gespaard omdat de vezels uit de fovea in het chiasma zowel gekruist als ongekruist passeren en daardoor beide hersenhelften bereiken.

Samenvatting 1 Het visuele systeem bestaat uit: het oog, de nervus en tractus opticus, het corpus geniculatum laterale, de radiatio optica en de visuele cortex cerebri. 2 Het oog heeft een lichtgeleidend deel, bestaande uit cornea, kamerwater, lens en corpus vitreum, en een lichtrecipiërend deel, bestaande uit de retina met de fotosensoren (staafjes en kegeltjes). 3 De druk van het kamerwater verleent stevigheid aan het oog. Er is een constante productie door het epitheel van het corpus ciliare, de afvloed verloopt met een zekere weerstand via het kanaal van Schlemm naar het veneuze systeem. 4 De cornea wordt voor uitdroging behoed door de lidslagreflex die het traanvocht over de cornea verspreidt. De zuurstofvoorziening van de buitenkant van de cornea geschiedt vanuit de buitenlucht of vanuit de binnenkant van de oogleden; de voeding via het kamerwater. 5 De grootste lichtbreking vindt plaats aan het voorvlak van de cornea; de lens zorgt automatisch voor scherpstelling (accommodatie). 6 Bij het emmetrope oog valt het beeld scherp op de retina, bij het hypermetrope oog achter de retina en bij het myope oog vóór het oog. 7 Beide ogen richten zich reflectoir op voorwerpen in de ruimte. Hierbij convergeren de ogen als ze gericht zijn op voorwerpen binnen een afstand van zes meter. 8 De pupilwijdte regelt de hoeveelheid invallend licht en wordt beïnvloed door gladde spiertjes in de iris. De pupil vernauwt zich bij invallend licht en bij convergentie. 9 De breedte van het gezichtsveld voor beide ogen samen is ruim 180º. 10 De oogbewegingen berusten op samenwerking tussen zes uitwendige oogspiertjes die worden geïnnerveerd door de hersenzenuwen III, IV en V. 11 De retina bevat 120 miljoen staafjes en 5 miljoen kegeltjes. De kegeltjes zijn kleurgevoelig, hebben een hoge prikkeldrempel (fotopisch zien) en zorgen voor het scherpe zien. De staafjes zijn zeer lichtgevoelig (scotopisch zien), maar kunnen geen kleuren onderscheiden. Op de fovea centralis komen uitsluitend kegeltjes voor. 12 Prikkeling van de fotosensoren komt tot stand door afbraak van een lichtgevoelig pigment (bij de staafjes rodopsine) waardoor de cel hyperpolariseert. Daardoor vermindert de afscheiding van een neurotransmitter. 13 Het signaal wordt in de retina, door tussenkomst van bipolaire ganglioncellen, doorgegeven aan de afferente vezels van de tweede hersenzenuw, de n. opticus, die de oogbol verlaat ter plaatse van de blinde vlek. 14 De vezels vanuit de nasale retinahelften kruisen in het chiasma opticum, zodat het linker gezichtsveld voor beide ogen via het rechter (inhibirende) corpus geniculatum laterale wordt geprojecteerd op de rechter (inhibirende) hersenhelft en omgekeerd.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

213

9.5 Het gehoor Intermezzo 9.15

Het oor vormt de toegang tot het auditieve systeem Onder het gehoor verstaan wij het vermogen geluid waar te nemen. Het oor is de toegangspoort tot het auditieve systeem. Dit bestaat achtereenvolgens uit het buitenoor, het middenoor, het binnenoor of cochlea, de gehoorzenuw of n. cochlearis die deel uitmaakt van de n. vestibulocochlearis (achtste hersenzenuw), de nuclei cochlearis ventralis en dorsalis, het corpus geniculatum mediale van de thalamus en het auditieve projectiegebied op de temporale schors van de cortex cerebri. Het menselijk gehoororgaan is in staat geluid op te vangen waarvan de toonhoogten liggen tussen 10 en 16.000 Herz (zie intermezzo 9.15). Met het ouder worden neemt het vermogen om de hogere frequenties waar te nemen af. Men is niet voor alle frequenties even gevoelig. De grootste gevoeligheid ligt tussen 2000 en 4000 Hz; in dit frequentiebereik is de gehoordrempel dus het laagst (figuur 9.34A). De gevoeligheid van het gehoororgaan blijkt van mens tot mens weinig te verschillen. Bij het testen van het gehoor wordt in een zogenoemd audiogram niet de drempel voor de verschillende A dB 80

Geluid

B

Geluid bestaat uit een samengesteld patroon van longitudinale trillingen. Dit zijn fronten van verdichtingen en verdunningen die zich in verschillende media met een verschillende snelheid kunnen voortplanten (figuur 9.35). In lucht bedraagt de voortplantingssnelheid 340 m/s. De toonhoogte van geluid wordt bepaald door de frequentie van de luchttrillingen (in de muziek heeft de toonhoogte C een frequentie van 512 Hz). De amplitude van de geluidsgolven bepaalt de sterkte, of luidheid van de tonen. Deze wordt uitgedrukt in decibels (dB): 1 dB = 20 log Pt/Pr waarin Pt de testdruk en Pr de referentiedruk voorstelt. Pr is de druk die nodig is om een toon van 3000 Hz nog juist te kunnen waarnemen. Als Pt = 100Pr, is de luidheid 20 log 102 = 40 dB.

longitudinale golf gehoordrempel

60 40 20 0 0

60

250

1000

4000

16000 Hz

Figuur 9.35 Longitudinale geluidstrillingen bij het aanslaan van een stemvork.

dB -10 0

30

10 24 20 48 40 96 81 92

51 2

25 6

12 8

64

B audiogram (gehoorverlies in dB) Hz

L

frequenties bepaald, maar wordt weergegeven in hoeverre de gevoeligheid (in decibels) voor de verschillende toonhoogten (in frequenties) afwijkt van de referentiewaarden (figuur 9.34B).

R

Het gehoororgaan bestaat uit een prikkelgeleidend en een prikkelverwerkend deel

60

Figuur 9.34 A Gevoeligheidsdrempel van het normale gehoororgaan voor tonen van verschillende hoogte, vergeleken met die voor een toon van 1000 Hz. B Audiogram van een patiënt; het rechter oor heeft een verlies voor alle frequenties van circa 40 dB.

Aan het gehoororgaan kunnen wij onderscheiden (zie figuur 9.36): − een buitenoor bestaande uit de oorschelp (pinna), de uitwendige gehoorgang (meatus acusticus externus) en het trommelvlies (membrana tympani) dat door het geluid in trilling wordt gebracht; − het middenoor of de trommelholte, een met lucht gevulde uitsparing in het rotsbeen waarin zich een keten van gehoorbeentjes bevindt: hamer (malleus), aambeeld (incus) en stijgbeugel (stapes). De gehoorbeentjes brengen de trillingen van

214

oorschelp

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

malleus incus stapes n.vestibulocochlearis halfcirkelvormige kanalen rotsbeen

Figuur 9.36 Doorsnede door de uitwendige gehoorgang, het trommelvlies en het middenoor – met aanduiding van de ligging van de gehoorbeentjes – en de plaats van het binnenoor (cochlea) en labyrint in uitsparingen van het rotsbeen.

cochlea trommelholte trommelvlies buis van Eustachius

uitwendige gehoorgang

het trommelvlies over op het ovale venster, dat met het ronde venster de scheiding vormt tussen het middenoor en het binnenoor; het buitenoor en het middenoor vormen samen het geluidgeleidende deel; − het binnenoor of slakkenhuis (cochlea), een spiraalvormig gebouwde ruimte die deel uitmaakt van de doolhof (labyrint), waarin ook het evenwichtsorgaan ligt. De cochlea bevat het eigenlijke zintuigorgaan: het orgaan van Corti. Elk geluid blijkt bij analyse te zijn samengesteld uit een groot aantal tonen (frequenties), waarvan voor elke frequentie de geluidsgolven sinusvormig zijn. Een toon geproduceerd door de menselijke stem of door een muziekinstrument, bestaat uit een grondtoon en een wisselend aantal boventonen. Boventonen zijn de harmonische trillingen, dat wil zeggen trillingen die een octaaf en vervolgens een kwint, een kwart enzovoort hoger zijn dan de grondtoon. Het aantal en de individuele sterkte van de boventonen bepalen het karakter van de stem of van het instrument. Een fluit bijvoorbeeld produceert naast de grondtoon nauwelijks boventonen; een hobo daarentegen heeft een rijk scala aan boventonen. Neemt men het geluid van een hobo op met een microfoon en filtert men in de geluidsapparatuur de boventonen weg, dan hoort men nog slechts een fluittoon met de frequentie van de grondtoon.

Het buitenoor heeft in hoofdzaak een geleidende functie De geluidstrillingen die het oor bereiken worden via de uitwendige gehoorgang naar het trommelvlies geleid, dat daardoor in trilling wordt gebracht. De oorschelpen hebben enige betekenis voor de geluidsopvang en daarbij voor het richtinghoren. De meatus acusticus externus heeft geen harde wanden en loopt van buiten naar binnen conisch toe. Daardoor heeft de buis geen eigen resonantiepiek, zodat het geluid nauwelijks wordt vervormd. Door de geleidelijke vernauwing neemt de energie van de geluidsgolven per eenheid van oppervlak van de doorsnede

toe. Binnen het frequentiebereik van 200 tot 5500 Hz wordt het geluid daardoor met ongeveer een factor drie versterkt. De door de geluidstrillingen optredende spanningswisselingen van het trommelvlies en de daarmee samenhangende uitwijkmogelijkheid worden begrensd door de m. tensor tympani, die rijk is aan spierspoeltjes. Bij het sterker worden van het geluid worden de trillingsuitslagen van het trommelvlies groter, waardoor de m. tensor tympani sterker wordt gerekt. Daardoor neemt de spanning in het spiertje reflectoir toe en worden de uitslagen van het trommelvlies afgedempt (zie de myotatische reflex op pag. 265).

De gehoorbeentjes brengen de geluidstrillingen over van het trommelvlies op het ovale venster Figuur 9.36 geeft schematisch weer dat de steel van de hamer aan het trommelvlies is bevestigd en de zoolplaat van de stijgbeugel aan de membraan van het ovale venster. De gehoorbeentjes worden op hun plaats gehouden door een aantal ligamenten. De verbinding van de malleus met de incus en die van de incus met de stapes is zodanig dat er een soort hefboomwerking optreedt. Daardoor worden de drukvariaties die door de zoolplaat van de stijgbeugel op het ovale venster worden uitgeoefend, ongeveer tweemaal versterkt. Achter het ovale venster bevindt zich een vloeistof, de perilymfe, die niet samendrukbaar is. De uitwijkingen van het ovale venster zijn dan ook slechts mogelijk door de aanwezigheid van het ronde venster tussen perilymfe en middenoor. Wijkt het ovale venster uit in de richting van het binnenoor, dan wijkt het ronde venster uit in de richting van het middenoor. Door het oppervlak van het ronde venster (ca. 4 mm2), klein in vergelijking met dat van het ovale venster (ca. 80 mm2), wordt de grootte (amplitude) van de uitwijkingen van het ovale venster en daarmee die van de vloeistofverplaatsingen verkleind, maar worden de daarmee gepaard gaande drukvariaties evenredig vergroot. Bij een gelijke energie is immers het product van kracht × weg constant. Zoals later zal blijken liggen de optredende bewegingen (trillingen) in de perilymfe ten grondslag aan de prikkeling van de audiosensoren.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

membraan van Reissner

stria vascularis

scala vestibuli

scala media

scala tympani

basilaire membraan

215

(figuur 9.37). De scala vestibuli en de scala tympani staan boven in de cochlea, in het zogeheten helicotrema, met elkaar in verbinding. Beide ruimten zijn gevuld met perilymfe. De scala vestibuli begint bij het ovale venster, de scala tympani eindigt bij het ronde venster. De scala media ligt tussen de beide andere kanalen in. Ze is gescheiden van de scala vestibuli door de membraan van Reissner en van de scala tympani door de basilaire membraan. Deze membraan is uitgespannen tussen de benige spil (modiolus) en de tegenoverliggende wand van de cochlea. De scala media is gevuld met endolymfe. De perilymfe is rijk aan natrium en arm aan kalium en lijkt dus op ceretro spinale vloeistof, de endolymfe is rijk aan kalium en arm aan natrium en lijkt op intracellulaire vloeistof. De endolymfe wordt afgescheiden door cellen van de stria vascularis in de zijwand van de scala media tegenover de modiolus en wordt afgevoerd via de ductus endolymphaticus naar de veneuze sinus in de dura mater. De perilymfe circuleert met de cerebrospinale vloeistof.

Figuur 9.37 Doorsnede door een van de gangen van de cochlea.

De middenoorholte is een afgesloten ruimte gevuld met lucht. Er bestaat echter een verbinding tussen de middenoorholte en de keelholte, namelijk via de buis van Eustachius, die bij slikken en bij geeuwen wordt geopend. Hierdoor worden optredende verschillen tussen de druk in de buitenlucht en die in het middenoor telkens gecorrigeerd. Dit merkt men duidelijk bij het stijgen en dalen in een vliegtuig, of bij het rijden in de bergen. Optredende drukverschillen verhogen de spanning in het trommelvlies, waardoor het gehoor wordt verstoord. Zoals het trommelvlies door de m. tensor tympani is beschermd voor al te grote uitslagen, zo is ook het ovale venster door een zelfde mechanisme beschermd door de m. stapedius, die verbonden is met de stijgbeugel.

De trillingen van het ovale venster worden overgedragen op de vloeistof in de cochlea Het circa 35 mm lange, spiraalsgewijze gebouwde kanaal van de cochlea, dat is uitgespaard in het rotsbeen, is verdeeld in drie parallelle ruimten, te vergelijken met drie wenteltrappen: de scala vestibuli, de scala media en de scala tympani binnenste haarcellen limbus

In de scala media rust op de basilaire membraan het sensorische deel van het gehoororgaan: het orgaan van Corti (figuur 9.38). Dit bestaat uit de sensorcellen (haarcellen) en steuncellen. Een rij van binnenste haarcellen wordt van drie rijen buitenste haarcellen gescheiden door een door pijlercellen gevormde tunnel. De uitstekende haren van de cellen, de stereocilia, staan in contact met de membrana tectoria die als een dak over de haarcellen heen ligt. Komt het ovale venster in trilling, dan wordt daardoor de gehele inhoud van de cochlea mede in trilling gebracht. In ‘slow motion’ bezien zal door een verplaatsing van de stapes naar het ovale venster toe de druk in de scala vestibuli toenemen. Daardoor wordt de gehele scala media met het orgaan van Corti naar de scala tympani bewogen. Door de daardoor optredende drukstijging in de scala tympani buigt het ronde venster uit naar de trommelholte. De basilaire membraan met het orgaan van Corti beweegt zich hierbij dus min of meer loodrecht op haar oppervlak. Zoals uit de schematische voorstelling in figuur 9.39 blijkt zal door de verschillende ligging van het draaipunt van de basilaire membraan en dat van de tectoriale membraan een horizontale verschuiving ten opzichte van elkaar optreden, waardoor de sensorharen worden afgebogen. Hierdoor worden de audiosensoren geprikkeld (zie intermezzo 9.16).

tectoriale membraan

buitenste haarcellen

tunnel van Corti basilaire membraan

zenuwvezels van de haarcellen

Figuur 9.38 Doorsnede door het orgaan van Corti.

216

limbus

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

m.tectoria

A amplitude + frequentie 200 Hz

0 basilaire membraan

20

scharnierpunten

22

B

24 26 28 30 32 afstand vanaf de stapes (mm) 2000

3000 500

Figuur 9.39 Prikkelingsmechanisme van de haarcellen in het orgaan van Corti bij trillingen van de basilaire membraan.

4000 1500

120

300

In het orgaan van Corti vindt een analyse van het geluid plaats De trilling van het ovale venster plant zich als een lopende golf voort over de basilaire membraan, van de basis naar de top van de cochlea. Men kan dit vergelijken met de wijze waarop een golf zich over het wateroppervlak voortbeweegt. De mechanische eigenschappen van de basilaire membraan veranderen echter geleidelijk van de basis naar de top. De membraan heeft een lengte van 35 mm. Aan de basis is de membraan smal (40 μm) en stijf en is de massa klein; aan de top is de membraan breed (500 μm), de stijfheid is gering en de massa relatief groot. Hierdoor hebben de bewegingsuitslagen van de lopende golf over de basilaire membraan voor een bepaalde toonhoogte niet op alle plaatsen van de membraan een zelfde amplitude. Voor hoge tonen is de bewegingsuitslag het grootst aan de basis. Voor tonen met een afnemende hoogte zal de grootste bewegingsuitslag steeds verder naar de top toe liggen. Dat betekent dus dat op die plaatsen de haarcellen het sterkst worden geprikkeld. Bij een samengesteld geluid van verschillende tonen – en dat is nagenoeg altijd het geval – zal de membraan op verschillende plaatsen uitslagpieken vertonen en worden de hier gelegen haarcellen geprikkeld. Het geluid wordt op deze wijze door de basilaire membraan geanalyseerd (Fourier-analyse). Figuur 9.40B toont de lokalisatie van de punten van maximale uitslag van de basilaire membraan voor de verschillende frequenties, terwijl figuur 9.40A schematisch het gedrag weergeeft van een golf die zich over de basilaire membraan voortplant. Het bovenstaande maakt niet geheel duidelijk dat op deze wijze een bepaalde toon ‘scherp’ kan worden waargenomen. Men kan immers verwachten dat in het gebied van de maximale uitslag van de membraan, zeker bij sterke tonen, ook naburige haarcellen worden geprikkeld. Door laterale inhibitie (zie pag. 188) treedt echter een onderdrukking op van de activiteit in de gebieden die het punt van sterkste prikkeling flankeren. De sterkte van een toon wordt waargenomen doordat in het

700

ovale venster

5000 1000

10000

7000

Figuur 9.40 A Verloop en uitslag van een trilling over de basilaire membraan. B Plaatsen van maximale trillingsamplitude voor verschillende frequenties van de basilaire membraan.

betreffende frequentiegebied meerdere sensoren liggen die verschillen in prikkeldrempel. Naarmate een toon sterker wordt, neemt de amplitude van de membraanuitslag toe en worden meer haarcellen gerekruteerd. Wanneer de gehoorgangen zijn afgesloten, kan toch nog geluid worden waargenomen. Hoewel dit vermoedelijk een vrij complex gebeuren is, neemt men aan dat deze waarneming voor een groot deel tot stand komt door overdracht van de geluidstrillingen via het bot op het orgaan van Corti. Men spreekt daarom van ‘beengeleiding’.

Intermezzo 9.16

V

Cellulaire activiteit van de haarcellen in de cochlea

De sensorcellen van zowel het gehoororgaan als het evenwichtsorgaan zijn mechanosensoren. Ze worden ook wel haarcellen genoemd omdat ze aan de apicale kant (de top) een aantal microscopisch dunne uitlopers hebben, de stereocilia (50 tot 100 per cel) die, anders dan de cilia in trilhaarepitheel, zelf niet actief kunnen bewegen. Hun betekenis is dat als de stereocilia bewogen worden, er in de cel een sensorpotentiaal

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

wordt opgewekt. In het orgaan van Corti gebeurt dat wanneer door de geluidstrillingen de basilaire membraan en de membrana tectoria ten opzichte van elkaar worden verplaatst (zie figuur 9.39). Afhankelijk van de richting van de beweging ontstaat een depolarisatie of een hyperpolarisatie. De stereocilia nemen van de ene naar de andere kant van de cel in lengte toe, zoals de pijpen van een kerkorgel (zie figuur 9.43). Worden de cilia in de richting van de langste stereocilia bewogen, dan treedt een depolarisatie op; bij een beweging in omgekeerde richting ontstaat een hyperpolarisatie. Aan de basis van de sensorcellen bevinden zich exciterende synapsverbindingen met afferente neuronen van de n. cochlearis. De transmitter is vermoedelijk glutamaat, die in vrijheid wordt gesteld bij een depolariserende sensorpotentiaal omdat hierbij een Ca2+-influx optreedt. Deze influx is echter niet de hoofdoorzaak van de depolarisatie van de sensorcel. Die moet vreemd genoeg worden gezocht in een vergrote openingstijd van rekkingsgevoelige kanalen in de apicale membraan op de stereocilia. De openingstijd van deze kanalen neemt toe indien de cilia in de richting van de langste bewegen, en neemt af bij een beweging in omgekeerde richting. Het gaat hierbij om niet-specifieke kationenkanalen, vergelijkbaar met rekkingsgevoelige kanalen elders in het lichaam, die de weg openen voor een instroom van Na+-ionen, met als gevolg een depolarisatie. Gezien de samenstelling van de endolymfe, die rijk is aan K+ (zie hierboven), gaat het hier echter om een instroom van K+-ionen, die hier ook depolariserend werken. Omgekeerd zal het sluiten van K+-kanalen door de dan overheersende activiteit van de Na/K-pomp een hyperpolarisatie tot gevolg hebben. Zo kan er bij de golfbewegingen die de haarcellen bij passage van geluidstrillingen ondergaan, een oscillatie in de sensorpotentiaal optreden, die leidt tot een pulserende afgifte van excitatoire transmitter (waarschijnlijk glutamaat) in de synapsen. De oscillerende generatorpotentiaal die daarvan het gevolg is, zal in het afferente neuron impulstreinen met een steeds wisselende actiepotentiaalfrequentie oproepen.

217

innervatie heeft een regelende invloed op de cellengte, hetgeen de mechanische eigenschappen van de cellen beïnvloedt, zoals de gamma-innervatie bij de spierspoeltjes (zie hoofdstuk 10). Door de verbinding met de tectoriale membraan zijn de binnenste en buitenste haarcellen functioneel aan elkaar gekoppeld. De binnenste haarcellen zijn verantwoordelijk voor de geluidsdetectie; aan de buitenste haarcellen wordt een modulerende invloed op de karakteristiek van het orgaan van Corti toegekend. Doordat per afferent neuron contact gemaakt wordt met slechts één sensorcel, vertegenwoordigt elke zenuwvezel een vrij scherpe karakteristieke piekfrequentie.

De lokalisatie van een geluidsbron in de ruimte berust op uitwendige en inwendige factoren Het lokaliseren van een zeer kortdurend geluid vanuit de ruimte berust vooral op a) een tijdsverschil tussen het bereiken van het ene en het andere oor. Voor een langer aangehouden toon betekent een tijdsverschil voor de lage frequenties b) een faseverschil waarmee de geluidsgolven het ene en het andere oor treffen. Voor de hoge frequenties werkt de schedel als een geluidsschild, waardoor er c) een intensiteitsverschil ontstaat in het geluid dat de beide oren treft. Bij de verwerking van de auditieve impulsen op weg naar de hersenschors (zie intermezzo 9.18) worden verschillende schakelstations gepasseerd. Het belangrijkste station met betrekking tot geluidslokalisatie is het corpus trapezoideum. Het bevat vezels zowel voor de linker als voor de rechter nucleus olivaris superior. Het mediale deel van deze kern is betrokken bij de lokalisatie op basis van interaurale tijdsverschillen, terwijl het laterale gedeelte betrokken is bij de lokalisatie op basis van intensiteitsverschillen. Van hieruit worden ook de buitenste haarcellen efferent geïnnerveerd.

Auditieve zenuwvezelbanen naar de hersenschors Intermezzo 9.17

S

Innervatie van het orgaan van Corti

De audiosensoren van het orgaan van Corti hebben een synaptische verbinding met de bipolaire neuronen van de n. cochlearis (onderdeel van de achtste hersenzenuw, de n. vestibulocochlearis). Ongeveer 90% van de circa 33.000 vezels per cochlea innerveren de circa 3000 binnenste haarcellen, zodat elke binnenste haarcel met gemiddeld tien afferente vezels contact heeft. Omgekeerd heeft elke vezel slechts contact met één haarcel. De overige 10% van de vezels divergeert over vele buitenste haarcellen. De buitenste haarcellen, die een variabele cellengte hebben, worden ook efferent geïnnerveerd. Deze

De primaire bipolaire afferente neuronen, die in verbinding staan met de haarcellen van het orgaan van Corti, hebben hun cellichamen in het ganglion spirale dat in de modiolus van de cochlea ligt. De axonen vormen de n. cochlearis die deel uitmaakt van de achtste hersenzenuw, de n. vestibulocochlearis. Nadat de neuronen zijn binnengetreden in de hersenstam, vertakken ze zich in afdalende takjes die eindigen in de nucleus cochlearis dorsalis, en in opstijgende takjes die eindigen in de nucleus cochlearis ventralis (figuur 9.41). De secundaire neuronen die ontspringen in de nucleus cochlearis dorsalis kruisen het mediane vlak en stijgen in de lemniscus lateralis op naar de colliculus inferior. De secundaire neuronen die ontspringen in de nucleus cochlearis ventralis kruisen voor een deel het mediane vlak via het corpus trapezoideum en lopen eveneens via de lemniscus lateralis rechtstreeks door naar de contralaterale colliculus inferior. Een

218

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

naar hersenschors

Figuur 9.41 Auditieve zenuwbanen.

naar hersenschors thalamus

corpus geniculatum mediale

colliculus superior

corpus geniculatum laterale colliculus inferior lemniscus lateralis formatio reticularis

naar cerebellum

vierde ventrikel nucleus cochlearis dorsalis et ventralis

corpus trapezoideum oliva superior

ganglion spirale medulla

van de cochlea

ander deel heeft een multisynaptische verbinding met de contralaterale colliculus inferior: a) via de ipsilaterale oliva superior, nucleus lateralis; b) via de contralaterale oliva superior, nucleus medialis; of c) via de nucleus lemnisci lateralis.

Intermezzo 9.18

Gehoorstoornissen

P

Slechthorendheid kan berusten op een stoornis in het prikkelgeleidende (geleidingsdoofheid) of in het prikkelverwerkende (perceptiedoofheid) deel van het gehoororgaan. Omdat de beengeleiding buiten de luchtgeleidingsweg het orgaan van Corti bereikt, kan men met behulp van een stemvork geleidingsstoornissen van perceptiestoornissen onderscheiden. De aangeslagen stemvork wordt voor de uitwendige gehoorgang gehouden totdat de patiënt het geluid niet

In de colliculus inferior schakelen de vezels door naar het corpus geniculatum mediale van de thalamus en van daar naar het auditieve of akoestische deel van de hersenschors op de gyrus temporalis (zie figuur 11.2).

meer hoort. Daarna plaatst men de stemvork op het mastoïd. Hoort de patiënt het geluid (via de beengeleiding) nu weer wel, dan is er duidelijk sprake van een geleidingsverlies (onderdeel van de proef van Rinne). Plaatst men de aangeslagen stemvork midden op het voorhoofd, dan wordt het geluid normaliter door beide oren even sterk waargenomen, waardoor het geluid in het mediale vlak wordt gelokaliseerd. Bij perceptiedoofheid aan één oor zal het geluid aan de gezonde zijde worden gelokaliseerd. Is er sprake van geleidingsdoofheid, dan hoort de patiënt het geluid aan de aangedane zijde (proef van Weber).

Samenvatting 1

2 3 4

Het auditieve systeem bestaat uit het buitenoor, het trommelvies, het middenoor met gehoorbeentjes, het ovale en ronde venster, de cochlea met het orgaan van Corti, de n. (vestibulo)cochlearis, de nucleus cochlearis ventralis en dorsalis, het corpus geniculatum mediale en de auditieve cortex cerebri. Er is een geluidgeleidend deel (buitenoor en middenoor) en een geluidverwerkend deel (het binnenoor met het orgaan van Corti). De oorschelp ondersteunt de geluidsopvang en is van belang bij het richtinghoren; de uitwendige gehoorgang geeft geen vervorming, wel een geringe versterking. De geluidstrillingen worden opgevangen door het trommelvlies en door de keten van gehoorbeentjes doorgegeven aan het ovale venster. De m. tensor tympani beschermt het trommelvlies tegen te grote uitslagen; de m. stapedius beschermt op gelijke wijze het ovale venster.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

5

6

7 8 9

219

De cochlea is verdeeld in de scala vestibuli en scala tympani, beide gevuld met perilymfe. Tussen de beide structuren bevindt zich de scala media, gevuld met endolymfe. De scala media wordt aan de bovenzijde begrensd door de membraan van Reissner en aan de onderzijde door de basilaire membraan. Hierop bevinden zich de sensorhaarcellen van het orgaan van Corti. Over de haarcellen heen en daarmee in contact ligt de membrana tectoria. Door uitwijkingen van de basilaire membraan als gevolg van de geluidstrillingen bewegen de cilia van de haarcellen ten opzichte van de m. tectoria, waardoor de sensorpotentiaal wordt opgewekt. Waar de voortlopende golf over de basilaire membraan voor een bepaalde toon zijn resonantiepiek heeft, worden de sensorcellen het sterkst geprikkeld; de scherpte neemt onder andere toe door laterale inhibitie (geluidsanalyse). De sensorpotentiaal wordt opgewekt door opening of sluiting van rekkingsgevoelige ionenkanalen van de apicale membraan. De sensorpotentiaal wordt synaptisch overgedragen op afferente vezels van de n. cochlearis en verloopt vervolgens naar de nucleus cochlearis ventralis en dorsalis in de hersenstam. Van hieruit loopt de impulsstroom naar het corpus geniculatum mediale van de thalamus.

9.6 Het evenwichtsorgaan

tus endolymphaticus in verbinding met een blinde zak, de saccus endolymphaticus, gelegen in de extradurale ruimte.

Het evenwichtsorgaan levert een belangrijke bijdrage aan de proprioceptie

Dat deel van het labyrint waarin het evenwichtsorgaan ligt, bestaat uit twee holten, de utriculus en sacculus, samen het vestibulum geheten, en drie loodrecht op elkaar staande halfcirkelvormige kanalen, die in open verbinding staan met de utriculus. Elk van deze kanalen heeft aan één einde een verwijding, de ampulla (figuur 9.42). Binnen de utriculus, de sacculus en de drie ampullae bevinden zich de zintuigelementen van het evenwichtsorgaan.

Het evenwichtsorgaan of vestibulair apparaat is gepaard aangelegd en bevindt zich, met het gehoororgaan, in uitsparingen van het rotsbeen van de schedel: het labyrint. Het geeft informatie over de stand en standsveranderingen van het hoofd, en daarmee van het lichaam in de ruimte. Daardoor is het evenwichtsorgaan van groot belang voor de houdingsregulatie. Dit geldt vooral wanneer het contact van het lichaam met de vaste ondergrond is verbroken en de visuele informatie over de buitenwereld gebrekkig is, zoals bij het zwemmen onder water. De uitsparingen in het rotsbeen (figuur 9.42) noemt men het benig labyrint. Hierbinnen bevindt zich het vliezig labyrint. De geringe ruimte tussen bot en vliezig labyrint staat in contact met de scala vestibuli en scala tympani van het gehoororgaan en is gevuld met perilymfe. Het vliezig labyrint staat in verbinding met de scala media van het gehoororgaan en is gevuld met endolymfe. De perilymfatische ruimte staat via de ductus perilymphaticus in open verbinding met de arachnoïdale ruimte binnen de schedel. De endolymfatische ruimte staat via de ducdura mater ductus endolymphaticus utriculus ductus perilymphaticus sacculus crista ampullaris

cochlea

ovaal venster

rond venster

stapes lucht

bot

perilymfe

endolymfe

Figuur 9.42 Schematische voorstelling van de ligging van het evenwichtsorgaan in uitsparingen van het rotsbeen.

Sensoren binnen de utriculus en sacculus geven informatie over rechtlijnige standsveranderingen van het hoofd in de ruimte In de bodem van de utriculus liggen de zintuigcellen ingebed tussen steunweefsel (zie figuur 9.43). Het geheel vormt de macula utriculi. De apicale kant van de sensorcellen bevat de stereocilia, dit zijn – evenals de haarcellen van het orgaan van Corti – microscopisch dunne uitsteeksels die van de ene naar de andere zijde in lengte toenemen. Naast het langste stereocilium bevindt zich, anders dan in de cochlea, nog een kinocilium dat een enigszins verdikt topje heeft. De cellen liggen ter weerszijden van een denkbeeldige lijn (striola, zie figuur 9.44), met hun kinocilium naar deze lijn gericht. Wanneer het hoofd rechtop staat, ligt de macula utriculi praktisch horizontaal. Boven de macula utriculi drijft in de endolymfe een gelatineuze massa waarin een neerslag van calciumcarbonaat voorkomt, de statolieten (ook wel otolieten of oorsteentjes genoemd). De uiteinden van de cilia zijn min of meer in de statoliet verankerd (figuur 9.45). Wanneer het hoofd in horizontale richting wordt verplaatst, blijft de statoliet door de traagheid achter bij de beweging van het hoofd en worden de cilia afgebogen, waardoor de sensorcellen worden geprikkeld. Dit gebeurt bijvoorbeeld wanneer men in een trein zit en deze op gang komt of afremt. De zintuigcellen worden geprikkeld wanneer de cilia afbuigen in de richting van het kinocilium of tegengesteld hieraan (zie intermezzo 9.19). Gezien de oriëntatie van de cellen (zie figuur 9.44) zal dit bij elke horizontale verplaatsing van het hoofd voor een

220

aantal sensorcellen het geval zijn. De macula utriculi detecteert dus standsveranderingen in het horizontale vlak in de ruimte. Evenals de utriculus bevat de sacculus een macula sacculi en een hiermee verbonden statoliet. Het vlak van de macula sacculi staat echter loodrecht op dat van de macula utriculi. Daardoor zullen de cilia worden afgebogen wanneer het hoofd in verticale richting wordt verplaatst, zoals in een lift wanneer die op gang of tot stilstand komt. De macula sacculi detecteert derhalve verticale standsveranderingen van het hoofd in de ruimte.

De zintuigcellen in de ampullae detecteren draaiversnellingen en -vertragingen van het hoofd De zintuighaarcellen van de ampullae liggen als een verheven richel dwars in de ampulla en vormen de crista ampullaris (zie figuur 9.42). Ook hier steken de cilia uit in een gelatineuze massa, die hier de vorm heeft van een beweegbaar schotje zoals het roer van een schip, de cupula, dat tot aan de overzijde van de ampulla reikt. De oriëntatie van de cilia is zodanig dat van alle cellen in het horizontale kanaal het kinocilium in de richting van de utriculus wijst. In de beide verticale kanalen is dit juist andersom. De halfcirkelvormige kanalen liggen in drie loodrecht ten opzicht van elkaar staande vlakken. Het horizontale kanaal ligt werkelijk horizontaal wanneer het hoofd 30° voorovergebogen is. Beide einden monden uit in de utriculus. Het voorste en achterste verticale kanaal hebben een gemeenschappelijke oorsprong in de utriculus en monden elk afzonderlijk met hun ampulla uit in de utriculus. De hoek van 90º die de vlakken waarin ze liggen met elkaar maken, opent naar lateraal, zodanig dat het vlak van het rechter voorste verticale kanaal ongeveer evenwijdig ligt aan het linker achterste kanaal. Zo ligt ook het vlak van het linker voorste kanaal evenwijdig aan dat van het rechter achterste kanaal. Dit is van belang voor de interactie tussen de beide evenwichtsorganen. Bij draaiing van het hoofd blijft, door de traagheid, de endolymfe in de kanalen achter, waardoor ten opzichte van het kanaal een stroming ontstaat die druk of trek uitoefent op de cupula van de crista ampullaris (wanneer men bijv. een bord soep draait, blijft de inhoud ervan achter). Daardoor worden de zintuigharen afgebogen, waardoor de cel wordt geprikkeld. In de ruststand vertonen de cellen een basisontladingsfrequentie die kan toe- of afnemen, al naargelang de richting van de afbuiging. De verandering in de ontladingsfrequentie is groter naarmate de afbuiging sterker is, dat wil zeggen naarmate de draaiing sneller is. Blijft het hoofd in de veranderde stand, dan neemt de cupula zijn ruststand weer in en herwint de ontladingsfrequentie haar uitgangswaarde. De ontladingsfrequentie neemt toe als de haren in de richting van het kinocilium worden afgebogen, dus als de stroming in het horizontale kanaal ampullopetaal is; door een ampullofugale stroming vermindert de ontladingsfrequentie hier. In de beide andere kanalen is het omgekeerde het geval. Bij draaiing van het hoofd zal de endolymfe in de aan elkaar evenwijdige vlakken weliswaar in dezelfde richting stromen, maar als die stroming aan de ene kant ampullopetaal is, is ze aan de andere zijde ampullofugaal.

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

De sensoren in de ampullae van de semicirculaire kanalen controleren de oogbewegingen De sensoren uit de ampullae van de semicirculaire kanalen hebben een uitsluitend dynamische functie. Wanneer men met de ogen een bepaald punt in de ruimte fixeert en met het hoofd bewegingen maakt, blijven de ogen reflectoir gericht op het fixatiepunt. Bij draaibewegingen van het hoofd blijft de endolymfe in de semicirculaire kanalen achter, waardoor de cupula van een of meer ampullae een standsverandering ondergaat en hun sensoren worden geprikkeld. Afferente vezels, die met de n. vestibulocochlearis de hersenstam bereiken, eindigen in de vestibulaire kernen. Van hieruit zijn er verbindingen met de kernen van de hersenzenuwen die de oogspieren innerveren, de n. oculomotorius (III), de n. trochlearis (IV) en de n. abducens (VI). De lengte van de oogspieren wordt zodanig door deze zenuwen geregeld dat het oog op het fixatiepunt gericht blijft.

Informatie uit de macula utriculi en sacculi draagt bij aan de houdingsregulatie De sensoren uit de utriculus en sacculus hebben zowel een statische als dynamische functie. Ze geven op elk moment statisch informatie over de stand van het hoofd in de ruimte en daarmee indirect over de lichaamshouding. Dynamisch detecteren ze standsveranderingen, zowel in het horizontale (utriculus) als in het verticale vlak (sacculus), waardoor ze een belangrijke ondersteuning geven aan de propriosensoriek. Daartoe staan de vezels van de n. vestibulocochlearis in verbinding met het vestibulaire kerncomplex. Voor de hiervan uitgaande activiteit verwijzen wij naar hoofdstuk 10. De afferente vezels vanuit de ampullae van de halfcirkelvormige kanalen vertonen een continue laagfrequente impulsstroom. Men veronderstelt dat bij de sensor in rust de draden tussen de stereocilia onder een zekere spanning staan, doordat het kinocilium scheef is ingeplant, en dat deze spanning op de stereocilia wordt overgebracht. Hierdoor zijn in deze ruststand reeds enkele rekkingsgevoelige ionenkanalen in de membraan van de stereocilia geopend. De daardoor veroorzaakte sensorpotentiaal onderhoudt een ononderbroken generatorpotentiaal in het begin van de afferente vezel. Wanneer de stereocilia door de vloeistofstroom naar de ampulla in de richting van het kinocilium worden gebogen, wordt het aantal geopende ionenkanalen groter en neemt de depolarisatie toe. Door een buiging in tegengestelde richting zal de mechanische spanning in de membraan verminderen, waardoor de depolarisatie verdwijnt en overgaat in een hyperpolarisatie. In het horizontale halfcirkelvormige kanaal is de polariteit van de sensorcellen naar de utriculus gericht, in de beide andere juist van de utriculus af. In de utriculus en de sacculus vertonen de sensorcellen een zelfde polariteit, maar doordat die niet in alle cellen dezelfde kant op gericht is (figuur 9.44), zal een afbuiging in een bepaalde richting in een aantal cellen een depolarisatie en in andere een hyperpolarisatie teweegbrengen.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

221

elkaar zijn verbonden, nemen in de richting van het kinocilium in lengte toe, waardoor de cel een polariteit vertoont. In de ampullae zijn alle sensorcellen in de richting van de polariteit gerangschikt.

Intermezzo 9.19

Cellulaire activiteit van haarcellen in het evenwichtsorgaan

M

Bouw en functie van de sensorcellen in de utriculus en sacculus en in de ampullae van de halfcirkelvormige kanalen komen overeen met die van de haarcellen in het orgaan van Corti (zie intermezzo 9.16). Er is één structureel verschil: naast de circa zeventig stereocilia bevat de cel één langste cilium, het zogeheten kinocilium, dat aan zijn top een kleine verdikking heeft (figuur 9.43). De stereocilia, die in de richting van het kinocilium door minuscule draadjes met

positieve mechanische deformatie

Het mechanisme van de signaaltransductie, waardoor de bewegingen in de stereocilia worden omgezet in een potentiaalverandering, is gelijk aan dat in de haarcellen van het orgaan van Corti, omdat ook deze cellen baden in endolymfe met een zeer hoog K+-gehalte. Ook hier gaat het dus om rekkingsgevoelige K+-kanalen waarvan de opening een depolarisatie veroorzaakt. Bij een sterke afname van het aantal geopende K+-kanalen zal de Na/K-pomp een hyperpolarisatie opwekken.

negatieve mechanische deformatie

+

hoge (K ) K

+K

+K

kinocilium

+

Figuur 9.43 Haarcellen van de macula utriculi. De stereocilia zijn door dunne weefseldraadjes met elkaar verbonden.

stereocilia perilymfe + 80 mV hyperpolarisatie

depolarisatie

haarcel

steuncel

0 mV

+

lage (K ) vesikel transmitter

K Ca

afferent axon

endolymfe

+

Ca 2+

2+

a

b

hyperpolarisatie

lateraal

depolarisatie

anterior

statolieten

mediaal

posterior

gelatineuze massa

striola

Figuur 9.44 Oriëntatie van de haarcellen op de macula utriculi. De pijltjes geven aan hoe de kinocilia naar een denkbeeldige lijn (striola) zijn gericht.

stereocilia

haarcel steuncel

Figuur 9.45 De macula utriculi en sacculi bestaan uit sensorisch epitheel dat haarcellen bevat. De haarbundels liggen in een gelatineuze laag waarop calciumcarbonaatkristallen liggen (otolieten).

afferent neuron

222

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

Samenvatting 1 2 3 4 5 6

Het evenwichtsorgaan bevindt zich in het benige labyrint, een uitsparing in het rotsbeen, en bestaat uit een utriculus en sacculus en drie loodrecht op elkaar staande halfcirkelvormige kanalen. Sensoren in de macula utriculi en sacculi detecteren stand en standsveranderingen van het hoofd en hebben dus een statische en dynamische functie. Sensoren in de ampullae van de semicirculaire kanalen hebben een uitsluitend dynamische functie en detecteren draaiversnellingen en vertragingen van het hoofd. Afferente vezels vanuit het evenwichtsorgaan bereiken in de n. vestibulocochlearis de hersenstam en eindigen in het vestibulaire kerncomplex. De sensoren in de ampullae volgen de bewegingen van het hoofd en bewaken reflectoir de stand van de ogen. De sensoren van de utriculus en sacculus leveren een bijdrage aan de propriosensoriek met betrekking tot de houdingsregulatie.

9.7 Pijn Pijn is als regel het gevolg van een beschadiging of een dreigende beschadiging van weefsels Pijn is een bijzonder onaangename sensorische en emotionele ervaring die in de meeste gevallen wordt veroorzaakt door een effectieve of dreigende beschadiging van weefsels. Dat kan gebeuren door mechanisch geweld, door hitte of koude, of door allerlei chemische prikkels, zoals insectenbeten of stoffen van micro-organismen bij infecties. Aangezien pijn, als waarneming, het resultaat is van de beschadigende prikkels en pas door de verwerking in het centrale zenuwstelsel tot stand komt, kan men wat de sensoren betreft beter spreken van nocisensoren (noxa = schade) dan van pijnsensoren. Nocisensoren worden in nagenoeg alle weefsels in het lichaam aangetroffen, met uitzondering van botweefsel, waarbij het beenvlies niet is inbegrepen, en in hersenweefsel. Het proces van het ontstaan van een pijngewaarwording past volkomen in onze drietrapsgedachte in het sensorische systeem. De nocisensoren en hun afferente vezels behoren tot het perifere ingangsniveau, de processen in de achterhoorn van het ruggenmerg en het verlengde merg tot het centrale verwerkingsniveau, en alles rond de pijngewaarwording tot het bewustwordingsniveau (zie pag. 162). Soms kan pijn niet uitsluitend langs fysiologische weg worden verklaard; er zijn dan veelal psychologische en sociologische factoren in het spel die tot de pijngewaarwording aanleiding geven en die de pijnbestrijding dan ook zeer kunnen bemoeilijken. Men spreekt in dit verband van ‘chronische benigne pijn’. In deze paragraaf beperken wij ons tot de fysiologische aspecten van pijn.

Nocisensoren zijn vrije zenuwuiteinden van perifere afferente neuronen Nocisensoren behoren tot de minst gedifferentieerde sensoren van het lichaam; het zijn in feite de uiteinden van de veelal rijkelijk vertakte nocisensorische neuronen zonder een specifieke sensorstructuur (zie figuur 9.1). Deze zenuwuiteinden zijn

rechtstreeks gevoelig voor de nocisensorische prikkels. De gezamenlijke sensoren van één neuron vormen hierdoor (naar analogie van de motoreenheid) een sensoreenheid. De spreiding van de eindvertakkingen van de nocisensorische vezels in de huid levert voor elk neuron een omschreven receptief veld. Deze velden overlappen elkaar ten dele. Prikkeling op een klein punt van de huid kan daardoor tot excitatie van verscheidene neuronen leiden. Er zijn twee, naar bouw en functie, verschillende nocisensorische neuronen: – de mechanisch en thermisch gevoelige Aδ-neuronen; ze veroorzaken bij prikkeling een kortdurende scherpe pijn; – de voor vele nocisensorische prikkels gevoelige polymodale C-neuronen; ze geven bij prikkeling een aanhoudende zeurende pijn. (Hoewel hier sprake is van perifere afferente neuronen, worden in de literatuur toch de aanduidingen A en C gebruikt zoals die gangbaar zijn voor de efferente neuronen.) De gemyeliniseerde axonen van de Aδ-neuronen hebben een dikte van 2-5 μm en geleiden de impulsen met een snelheid van 12-30 m/s. Ze zijn voor mechanische prikkels gevoeliger dan voor thermische prikkels. Ze signaleren dus vooral het moment van optredende of dreigende schade en geven dit snel door aan het centrale zenuwstelsel. De ongemyeliniseerde axonen van de C-vezels hebben een dikte van 0,4-1,2 μm en een voortgeleidingssnelheid van 0,5-2 m/s. Deze polymodale sensoren adapteren niet, zodat aanhoudende prikkeling leidt tot een constante impulsstroom via de afferente neuronen naar het CZS. Wanneer men zich per ongeluk in een vinger prikt, voelt men een kortdurende scherpe pijn die echter vrij snel wegebt: de mechanische prikkel beschadigt het weefsel en activeert de Aδneuronen. Afgezien van de snelle adaptatie van de sensoren is de prikkelduur zeer kort. Deze kortdurende scherpe pijn wordt gevolgd door een veel minder hevige, aanhoudende, zeurende pijn: de bij de weefselbeschadiging vrijkomende stoffen zorgen voor een continue prikkeling van de niet-adapterende C-neuronen. Verstuikt men een voet, dan voelt men terstond een hevige pijn die geleidelijk afneemt doordat de prikkeling van de Aδsensoren verdwijnt. Door de geringste beweging van de voet keert de scherpe pijn echter onmiddellijk in alle hevigheid terug.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

De Aδ-neuronen hebben dus een waarschuwende, maar ook een beschermende functie. Door de pijn bij beweging zal het enkelgewricht zo veel mogelijk met rust gelaten worden, hetgeen uiteraard van belang is voor het herstel van het weefsel. De impulsen van de Aδ-neuronen worden, doordat ze een mergschede bezitten, relatief snel naar ruggenmerg of hersenstam geleid en kunnen daar onder andere reflexen oproepen, zoals het terugtrekken van de hand bij het aanraken van een heet voorwerp (terugtrekreflex). Nocisensoren worden pas geactiveerd wanneer de prikkel een mechanische drempel overschrijdt waardoor ze een dreigende beschadiging signaleren. De vezels van de Aδ-neuronen uit romp en ledematen komen met de spinale zenuwen het ruggenmerg binnen, hebben hun cellichaam in het spinale ganglion en scheiden in het ruggenmerg de neurotransmitter glutamaat af. De uiteinden van de polymodale C-neuronen worden geactiveerd door sterke mechanische prikkels, door warmte (boven 45 °C) en koude, en door chemische prikkels. De wijze waarop de depolarisatie van de neuroneinden door al deze verschillende prikkelvormen tot stand komt, is niet precies bekend. De vezels van de C-neuronen uit romp en ledematen komen, evenals de Aδ-vezels, met de spinale zenuwen het ruggenmerg binnen, hebben ook hun cellichaam in het spinale ganglion, maar scheiden in het ruggenmerg de neurotransmitter substance-P af. De inwendige organen bevatten uitsluitend polymodale C-neuronen; hun vezels volgen de weg van de efferente orthosympathische zenuwen die het betreffende orgaan innerveren. Een uitzondering hierop vormen het bovenste deel van de slokdarm, de luchtwegen en de bekkenorganen. De vliezen in borst- en buikholte worden nocisensorisch geïnnerveerd door de n. phrenicus en nocisensorische zenuwvezels uit de organen in het bekken bereiken het sacrale ruggenmerg samen met parasympathische zenuwen. Het grootste deel van de uit de viscerale organen binnenkomende vezels komt het ruggenmerg aan de dorsale zijde binnen; een klein contingent bereikt het ruggenmerg bij uitzondering met de motorische wortels aan de ventrale zijde. Celmembranen van beschadigde weefsels worden onder invloed van fosfolipase-A2 afgebroken tot arachidonzuur. Dit proces wordt tegengewerkt door bepaalde perifere pijnstillers, de zogenoemde NSAID’s (non-steroidal anti-inflammatory drugs, waaronder aspirine en ibuprofen). Uit arachidonzuur ontstaat via een keten van reacties prostaglandine-E. Deze stof verhoogt zeer sterk de gevoeligheid voor alle andere mediatoren. Een van de reacties in deze keten komt tot stand onder invloed van het enzym cyclo-oxygenase. De eerdergenoemde NSAID’s blokkeren de werking van dit enzym, waardoor de prostaglandinesynthese stopt en de pijn sterk vermindert.

223

Intermezzo 9.20

P

Na een weefselbeschadiging is de pijngevoeligheid voor hierna toe te dienen prikkels verhoogd. Dit verschijnsel, hyperalgesie genaamd, is deels een gevolg van verlaging van de prikkeldrempel van de nocisensoren, zodat prikkels die normaal geen pijn veroorzaken dit nu wel doen, en deels doordat supraliminale prikkels een sterkere pijnreactie veroorzaken. Is de huid bijvoorbeeld door de zon ‘verbrand’, dan kan men daarna de gewoonlijk aangename warmtestralen van de zon op de huid niet verdragen. Hyperalgesie doet zich niet alleen voor op de plaats van de weefselschade (primaire hyperalgesie), maar ook in een onbeschadigd gebied rondom de beschadigde plaats (secundaire hyperalgesie). Deze sensibilisatie is het gevolg van een toename van de prikkelbaarheid van de secundaire neuronen in de achterhoorn van het ruggenmerg door verschillende stoffen die bij weefselbeschadiging vrijkomen. In aanmerking komen serotonine afkomstig van bloedplaatjes, bradykinine dat ontstaat bij eiwitafbraak door vrijkomende proteolytische enzymen, histamine uit geactiveerde mestcellen, prostaglandinen en leukotriënen die lokaal worden gesynthetiseerd uit arachidonzuur, en ten slotte substance-P, de neurotransmitter die niet alleen wordt afgescheiden door de polymodale C-neuronen aan hun uiteinden in het ruggenmerg maar ook aan de uiteinden van collaterale eindtakjes (figuur 9.46), bekend als de axonreflex. Hierbij zien wij onder meer een vasodilatatie en een toegenomen capillaire permeabiliteit; substance-P versterkt ook de effecten van de andere mediatoren en van stoffen van de vaten binnendringende leukocyten. Het resultaat is wat bekendstaat als een ontstekingsreactie: roodheid (rubor) en warmte (calor) door de verhoogde doorbloeding, zwelling (tumor) door optredend oedeem en pijn (dolor) door de verhoogde gevoeligheid van de nocisensoren. Dit gaat meestal gepaard met een gestoorde functie van het weefsel (functio laesa).

mestcel

axonreflex spinaal ganglion

P P

histamine bradykinine serotonine prostaglandine

nocisensorisch neuron

Bij ieder mens ligt de pijndrempel voor de verschillende prikkels nagenoeg op gelijke hoogte

P

K

laesie

+

substance-P ruggenmerg

Pijn wordt niet veroorzaakt door overprikkeling van voor specifieke prikkels gevoelige sensoren. De warmtesensoren bijvoorbeeld geven boven 45 ºC geen actiepotentialen meer af, terwijl daar juist de pijngrens voor warmteprikkels ligt. Warmtesen-

Sensibilisering van nocisensorische vezels

vasodilatatie

Figuur 9.46 Sensibilisering van nocisensorische neuronen na beschadiging van de huid.

224

soren zijn dus niet verantwoordelijk voor het optreden van de pijn. Zoals wij zagen kan pijn echter door vele soorten prikkels worden opgewekt. Bij overschrijding van een bepaalde prikkelsterkte ontstaat de pijngewaarwording, die sterker wordt naarmate de prikkelsterkte toeneemt. Het blijkt dat voor elke prikkelsoort de pijndrempel – dat is de grenswaarde van de prikkel waarboven het pijngevoel optreedt – voor iedereen nagenoeg gelijk is. Voor warmteprikkels ligt de pijndrempel, zoals gezegd, bij een huidtemperatuur van 45 ºC. Boven deze drempel loopt de pijnbeleving individueel echter sterk uiteen. Daardoor verschilt de pijntolerantiedrempel – dat is de grenswaarde waarboven de pijn niet meer wordt verdragen – sterk van persoon tot persoon. Dit hangt ongetwijfeld samen met de centrale verwerking van de nocisensorische impulsen (zie hieronder) en is sterk afhankelijk van culturele invloeden, onder andere in verband met de betekenis die de pijn kan hebben voor het welzijn van het individu.

Afferente nocisensorische neuronen schakelen in de achterhoorn van het ruggenmerg over op opstijgende secundaire neuronen De perifere afferente nocisensorische vezels eindigen in de achterhoorn van het ruggenmerg. De C-vezels komen aan de laterale zijde van de achterwortel binnen en eindigen voor het grootste deel in de meest oppervlakkige cellagen van de achterhoorn (lamina I en II van Rexed; figuur 9.47). De Aδ-vezels komen meer mediaal in de achterwortel binnen en eindigen met de overige polymodale C-vezels in een veel dieper gelegen cellaag (lamina V) van de achterhoorn. In de genoemde cellagen vindt overschakeling plaats op opstijgende secundaire neuronen, de projectieneuronen (zie intermezzo 9.21). Er zijn verschillende wegen waarlangs de impulsen via de secundaire neuronen worden voortgeleid. Het grootste deel van de secundaire zenuwvezels loopt na kruising van het mediane vlak mee met de tractus spinothalamicus in het ventrolaterale deel van de witte stof; deze vezels eindigen in de thalamus. Een deel loopt na kruising echter mee met de tractus spinoreticularis; deze vezels eindigen in de formatio reticularis van de hersenstam. Ook lopen er vezels mee met de tractus spinocervicalis in de dorsolaterale witte stof en synapteren met cellen hoog cervicaal in het ruggenmerg. Ten slotte is aangetoond dat via propriospinale multisynaptische verbindingen nocisensorische impulsen tot in de hersenstam opstijgen. De nocisensorische impulsen bereiken zo voor een deel de thalamus, en voor een deel de formatio reticularis.

Pijn laat zich niet overal nauwkeurig lokaliseren: ‘referred pain’ Nocisensorische prikkeling van oppervlakkige en ook van sommige dieper gelegen structuren van romp en ledematen is als regel vrij nauwkeurig te lokaliseren, mede omdat ze altijd gepaard gaat met prikkeling van andere somatosensoren die een

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

nauwkeurige lokalisatie mogelijk maken. Dit gaat echter niet op voor nocisensorische prikkeling van weefsels van inwendige organen. Dikwijls wordt de pijn ervaren alsof hij uitgaat van het lichaamsoppervlak. De pijn wordt dan meestal gevoeld in dat deel van het lichaamsoppervlak dat segmentaal samenhangt met de innervatie van het betrokken orgaan. Pijn uitgaande van het hart bijvoorbeeld wordt meestal gevoeld aan de binnenzijde van de linker arm tot in de pink, doordat de viscerosensorische vezels van het hart in hetzelfde ruggenmergssegment binnenkomen als de somatosensorische vezels uit het genoemde gebied van de arm. Er moet dus op neuronaal niveau een interactie bestaan tussen beide systemen. Voor de meeste inwendige organen bestaat zo’n oppervlakkig gebied waar deze afgeleide pijn (Eng.: referred pain) wordt gevoeld. Deze gebieden worden aangeduid met ‘head-zones’. Pijn aan inwendige organen kan het gevolg zijn van mechanische prikkeling (overrekking van bijv. de darmwand of stuwing van de urine in het nierbekken bij afsluiting van de ureter door een niersteen), van onvoldoende zuurstofvoorziening (ischemische pijn, zoals bij angina pectoris van het hart), of van chemische prikkeling (bijv. bij ontstekingsprocessen of een darmperforatie). Referred pain komt niet alleen voor bij nocisensorische prikkeling van de inwendige organen. Ook nocisensorische prikkeling van proximale en axiale delen van het bewegingsapparaat geven vaak aanleiding tot het ontstaan van referred pain.

achterstrengen

achterwortel Ia A␤ A␦ C primaire neuronen SG-cel I II III IV achterhoorn

V VI VII

zijstreng

secundaire neuronen van de tractus spinothalamicus

Figuur 9.47 Schakelplaatsen voor de dunne en dikke afferente vezels in de achterhoorn van het ruggenmerg. De Romeinse cijfers duiden de lamina van Rexed aan.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

225

Prikkeling van dikke afferente neuronen remt de nocisensorische schakeling in de achterhoorn van het ruggenmerg Reeds lang is bekend dat pijn kan worden onderdrukt door zachte prikkeling van de huid (de moeder die haar huilende kind op de pijnlijke plaats streelt). Het is inderdaad vastgesteld dat selectieve prikkeling van perifere dikke zenuwvezels (type I en II) pijn kan onderdrukken. Het mechanisme dat hieraan ten grondslag ligt, is tot op heden nog niet in alle details tot klaarheid gebracht. Er zijn duidelijke aanwijzingen voor het bestaan

van een soort poortmechanisme, in die zin dat de toegang tot de secundaire opstijgende neuronen wordt geopend bij prikkeling van dunne nocisensorische afferenten, en wordt gesloten bij prikkeling van dikke afferente vezels (zie intermezzo 9.21). Aangezien bij kunstmatige prikkeling van een zenuwvezel de actiepotentialen in twee richtingen worden voortgeleid, heeft prikkeling van de opstijgende dikke vezelstructuren in de achterstrengen van het ruggenmerg eenzelfde effect. Dit principe wordt in ernstige gevallen ook therapeutisch toegepast bij pijnbestrijding in de kliniek.

Intermezzo 9.21

Gate control theory of pain

V

Neurofysiologisch onderzoek heeft aangetoond dat prikkeling van perifere laagdrempelige I(Aα)- en II(Aβ)-vezels de respons van secundaire, zogenoemde nocisensorische projectieneuronen op pijnlijke prikkels onderdrukt, en dat blokkering van deze gemyeliniseerde afferente vezels de respons verhoogt. De activiteit van nocisensorische projectieneuronen (P-neuronen die voornamelijk contact maken met de thalamus) is dus niet louter het gevolg van nocisensorische prikkeling, maar van een balans tussen de activiteit van dunne mergloze en dikke merghoudende perifere afferente neuronen. De door Melzack en Wall gepostuleerde gate control theory of pain (poorttheorie) berust op dit gegeven. Figuur 9.48 geeft sterk signaal naar thalamus

A

een op experimentele bevindingen berustende verklaring van dit fenomeen. Men neemt aan dat de op zich exciterende dunne nocisensorische C-vezels als bijzonderheid inhiberend werkende collateralen afgeven naar de SG-cel. Bij nocisensorische prikkeling van de dunne C-vezels (fig. 9.48A) worden deze remmende neuronen zelf door deze collateralen geïnhibeerd, zodat de secundaire P-neuronen kunnen worden geactiveerd en de pijn wordt gevoeld (de poort is geopend). Synchrone prikkeling van de dikke Aβ-vezels (fig. 9.48B) daarentegen activeert de SG-cellen waardoor de remming van de P-neuronen sterker wordt en de impulsstroom vermindert. De pijn wordt minder. Via vanuit het verlengde merg in het ruggenmerg afdalende vezels kan ook invloed worden uitgeoefend op dit poortmechanisme (zie hierna).

zwak signaal naar thalamus

B

secundair neuron (P-neuron)

secundair neuron (P-neuron)

-

interneuron (SG-cel)

interneuron (SG-cel)

+

+ -

centraal perifeer

oorsprong nociceptoren

dorsale kolommen

C-vezel

-

centraal perifeer

oorsprong nociceptoren

Figuur 9.48 Regelmodel voor de ‘gate control theory of pain’ volgens Melzack en Wall. A: alléén de C-vezels worden geprikkeld. B: ook de A␤-vezels worden geprikkeld en daardoor ook de SG-cellen.

C vezel

+ oorsprong huid mechanoreceptoren

A␤-vezel

226

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

De nocisensorische schakeling in de achterhoorn kan ook vanuit het verlengde merg worden onderdrukt

Tabel 9.3 Endogene morfinen (endorfinen)

moedermolecuul

naam

aminozurenvolgorde

Het inzicht in de rol die het verlengde merg speelt bij de onderdrukking van pijn steunt op een vijftal belangrijke onderzoeksbevindingen. 1 Uit het gedrag van proefdieren is gebleken dat elektrische prikkeling van de grijze stof direct rond het derde ventrikel, de aqueductus en het vierde ventrikel met ingebrachte naaldelektroden de reacties op pijnlijke prikkels sterk onderdrukt. Bij ernstig pijnlijden is het ook bij mensen mogelijk gebleken door prikkeling van de periventriculaire grijze stof de pijn te onderdrukken (SPA = stimulus-produced analgesia). De waarneming van mechanische en thermische prikkeling wordt hierdoor niet aangetast. Het neurale systeem dat dit tot stand brengt vomt het endogene analgesiesysteem. 2 Deze pijnonderdrukking blijkt tot stand te komen via vanuit de medulla oblongata in de dorsolaterale witte stof van het ruggenmerg afdalende remmende vezelbanen die eindigen in lamina I, II en V van de achterhoorn. Deze vezels gaan voornamelijk uit van de raphekernen, die rostroventraal in het scheidingsvlak tussen de linker en rechter medullahelft liggen (raphe = scheiding). Op hun beurt staan ze onder controle van afdalende vezels uit de periventriculaire en periaqueductale grijze materie. De afdalende vezels projecteren op dezelfde plaatsen in de achterhoorn als waar de perifere afferente vezels synapteren met de secundaire neuronen. 3 Pijnonderdrukking door morfine (opiaatanalgesie) blijkt via ditzelfde baansysteem te werken. Directe inspuiting van zeer lage doses morfine in bovengenoemde gebieden rond de aqueductus en ventrikels geeft een krachtige analgesie. Naloxon, een antagonist van morfine, ingebracht in de grijze stof rond de ventrikels en aqueductus, heft de analgesie die is opgewekt door intraveneuze toediening van morfine volledig op. 4 Morfine blijkt een verbinding aan te gaan met specifieke membraangebonden zogenoemde opiaatreceptoren waarvan, op grond van hun ligandbindingseigenschappen, drie klassen worden onderscheiden: de μ-, δ- en κ-receptoren. Vermoedelijk zijn de verschillende typen opiaatreceptoren betrokken bij de onderdrukking van verschillende nocisensorische prikkels. Activering van opiaatreceptoren zorgt voor blokkade van pijnwaarneming door remming van neurotransmitterafgifte en door postsynaptische inhibitie van sensorische neuronen. Zo blijken μ-receptoren vooral betrokken te zijn bij analgesie op supraspinaal niveau terwijl κ- en δ-receptoren overwegend op spinaal niveau werken. 5 Het lichaam blijkt zelf morfineachtige stoffen te produceren, de zogenoemde endorfinen. Er zijn drie klassen endorfinen: – enkefalinen (encephalon = hersenen), twee korte peptiden, het Met-enkefaline en Leu-enkefaline (tabel 9.3), afkomstig uit het moedermolecuul pro-enkefaline; – β-endorfine, afgeleid van hetzelfde moedermolecuul als waaruit ACTH ontstaat, het pro-opiomelanocortine (zie figuur 15.8); – dynorfine en alfaneo-endorfine, afkomstig uit het moedermolecuul pro-dynorfine.

pro-enkefaline

leu-enkefaline

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu (5)

met-enkefaline

Tyr-Gly-Gly-Phe-Met (5)

pro-opiomelanocortine

β-endorfine

Tyr-Gly-Gly-Phe-MetThr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-ThrPro-Leu-Val-Thr-Leu-PheLys-Asn-Ala-Ile-Val-LysAsn-Ala-His-Lys-Gly-Gln (30)

pro-dynorfine

dynorfine

Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-ArgArg-Ile-Arg-Pro-Lys-LeuLys-Trp-Asp-Asn-Gln (17) Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-ArgLys-Tyr-Pro-Lys (10)

alfaneo-endorfine

Enkefaline- en dynorfine-bevattende neuronale cellichamen en zenuwuiteinden liggen in de periaqueductale grijze stof en in de rostroventrale medulla, alsmede in de achterhoorn van het ruggenmerg, vooral in lamina I en II. Voor β-endorfine daarentegen is de distributie primair beperkt tot neuronen in de hypothalamus, vanwaaruit vezels projecteren op de periaqueductale grijze stof en op noradrenerge kernen in de hersenstam. In figuur 9.49 is weergegeven hoe de endorfinen op het niveau van het ruggenmerg vermoedelijk opereren. Verondersteld wordt dat de enkefalinen zowel presynaptisch het effect van de primaire afferente neuronen onderdrukken als postsynaptisch de prikkelbaarheid van de secundaire projectieneuronen verminderen.

In levensbedreigende situaties wordt de pijn onderdrukt Wanneer in de natuur een dier in een stressvolle situatie komt te verkeren, doordat het bijvoorbeeld wordt aangevallen en zich moet verdedigen, mag het bij verwondingen niet in zijn activiteit worden gehinderd door pijn. Onder die omstandigheden wordt de doorschakeling van nocisensorische impulsen centraal krachtig geremd door vrijmaking van endorfinen op cruciale plaatsen in de nocisensorische baansystemen. Ook bij de mens zien wij dat in bijzonder stressvolle omstandigheden de endorfineproductie toeneemt en eventuele pijn wordt onderdrukt (stress-induced analgesia). Het is bekend dat soldaten aan het front ernstige verwondingen opliepen zonder daarvan de pijn te ervaren; na beëindiging van de stressvolle omstandigheden werd de pijn echter in alle hevigheid gevoeld. Het is in dit verband ook niet verwonderlijk dat β-endorfine wordt vrijgemaakt uit hetzelfde moedermolecuul als het ACTH, dat het stresshormoon cortisol in de bijnierschors vrijmaakt. Placeboanalgesie (pijnonderdrukking door een schijnbaar werkend analgeticum) blijkt ook grotendeels te berusten op activering van het endorfinesysteem; deze vorm van analgesie wordt namelijk door de morfineantagonist naloxon opgeheven.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

noradrenaline serotonine

227

glutamaat substance P primair neuron

Intermezzo 9.22

Chronische pijn

P

enkefaline opiaatreceptoren

projectieneuron

Figuur 9.49 Pre- en postsynaptische beïnvloeding van de nocisensorische schakeling in het ruggenmerg door enkefaline.

De pijngewaarwording vindt op subcorticaal niveau plaats Er zijn tal van aanwijzingen dat sensorische prikkels kunnen worden waargenomen bij afwezigheid van de hersenschors. Dit geldt in hoge mate voor de gewaarwording van pijn. Er zijn weliswaar vele thalamocorticale verbindingen, maar ze spelen blijkbaar slechts een rol bij het herkennen en bij de interpretatie van de pijn en de emotionele betekenis ervan. De bewuste waarneming blijkt zich veel meer op subcorticaal en thalamisch niveau af te spelen. De spinoreticulaire verbindingen hebben ongetwijfeld via de aspecifieke thalamocorticale projectie betekenis voor de verhoging van de alertheid en van het bewustzijnsniveau. Onder de verschillende sensorische modaliteiten is de nocisensoriek uniek in het feit dat de gewaarwording gepaard gaat met een ingebouwd onaangenaam tot soms ondraaglijk gevoel. De activiteit van de gyrus cinguli van de cortex cerebri is hier nauw bij betrokken.

Hoewel veel kennis is vergaard over het ontstaan van pijn en de anatomische en fysiologische aspecten ervan, is die kennis toch nog fragmentarisch en blijft pijn een zeer complex en soms ondoorzichtig verschijnsel. Meer dan welke andere sensorische modaliteit wordt de pijnbeleving beïnvloed door emoties en door de omgeving. Omdat de pijnbeleving in hoge mate berust op ervaring is ze van mens tot mens zeer verschillend. Wanneer weefsels (met name zenuwweefsel) door ziekteprocessen worden aangedaan, bijvoorbeeld bij chronische ontstekingsprocessen zoals reuma, of bij bepaalde vormen van kanker, is de behandeling van de ermee gepaard gaande pijn vaak uitermate moeilijk. Niettemin heeft de vooruitgang in de fysiologische kennis van pijn geleid tot effectvolle therapieën. In de eerste plaats heeft de wetenschap dat het evenwicht tussen de activiteit van dunne en dikke vezelsystemen belangrijk is in de nocisensorische transmissie, geleid tot de toepassing van elektrische prikkeling van achterstrengbanen (dorsal collumn stimulation) en prikkeling van dikke vezelsystemen door de huid heen (TENS = transcutaneous electrical nerve stimulation) bij bepaalde vormen van perifere pijn. In de tweede plaats heeft de ontdekking dat opiaten die direct op het ruggenmerg worden aangebracht, pijn kunnen verzachten, onder bepaalde omstandigheden geleid tot de toepassing van intrathecale en epidurale toediening van deze middelen. Ten slotte zal de toename van de kennis van neurotransmitters en neuromodulatoren die bij de pijngewaarwording en pijnbeleving een rol spelen, een meer rationele basis geven aan medicamenteuze therapieën.

Samenvatting 1 Nocisensoren komen in nagenoeg alle weefsels van het lichaam voor. Ze detecteren effectieve of dreigende schade aan cellen en organen. 2 Nocisensoren zijn vrije zenuwuiteinden van langzaam geleidende polymodale C-vezels die gevoelig zijn voor alle vormen van energie, en van sneller geleidende thermisch en mechanisch gevoelige Aδ-vezels. 3 De Aδ-vezels geven bij prikkeling een kortdurende scherpe pijn, en adapteren snel; ze hebben een acute waarschuwende functie. 4 De C-vezels veroorzaken een aanhoudende zeurende pijn en adapteren vrijwel niet. 5 De primaire nocisensorische vezels schakelen in lamina I, II en V van de achterhoorn van het ruggenmerg over op secundaire neuronen van de tractus spinothalamicus, de tractus spinoreticularis en enkele andere opstijgende banen. 6 Prikkeling van dikke afferente vezels onderdrukt de schakeling tussen de primaire en secundaire nocisensorische vezels (gate control theory of pain). 7 Prikkeling van grijze stof rond het derde en vierde ventrikel en de aqueductus remt deze doorschakeling ook via afdalende banen die uitgaan van de raphekernen in de medulla oblongata, en blokkeert de pijn. 8 De genoemde gebieden zijn rijk aan opiaatreceptoren die gevoelig zijn voor morfinen en endorfinen. Prikkeling van deze receptoren veroorzaakt analgesie via hetzelfde afdalende baansysteem. 9 De synaps tussen primaire en secundaire nocisensorische neuronen in de achterhoorn bevat zowel pre- als postsynaptisch opiaatreceptoren. Ook hier kunnen endorfinen de doorschakeling inhiberen. 10 De pijngewaarwording vindt voornamelijk op subcorticaal niveau plaats. De hersenschors draagt bij aan de lokalisatie, appreciatie en emotionele beleving van de pijn.

228

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

Vragen 9.1 Inleiding 9.1

K1 Een sensoreenheid is: a een afferente zenuwvezel met één enkele sensor; b een groep afferente vezels synapterend met één secundair neuron; c een aantal identieke sensoren behorend tot één afferente zenuwvezel; d een aantal verschillende soorten sensoren behorend tot één afferente zenuwvezel.

9.2

K1 Onder de ‘adequate’ prikkel voor sensoren wordt verstaan: a de prikkel die op het juiste moment gegeven wordt; b de prikkel die met de juiste sterkte gegeven wordt; c de prikkel die de juiste duur wordt aangehouden; d de prikkel die met de minste energie effect heeft.

9.3

K1 De informatie over de sterkte van prikkels kan aan het centrale zenuwstelsel worden doorgegeven door: A het aantal gerekruteerde sensoren; B de impulsfrequentie waarmee de afzonderlijke sensoren ontladen. a b c d

A is juist, B is onjuist; B is juist, A is onjuist; A en B zijn juist; A en B zijn onjuist.

9.4

K1 Het niet-waarnemen van het tikken van de klok indien men er niet op let berust op .............................. .

9.5

K1 De generatorpotentiaal wordt passief voortgeleid.

J/N

K1 Bij een snel adapterende sensor is de ontladingsfrequentie onafhankelijk van de generatorpotentiaal.

J/N

9.6

9.7

K1 Wanneer één afferent neuron synapteert met twee of meer secundaire neuronen, spreekt men van (a) …………… ; wanneer twee of meer afferente neuronen synapteren met één enkel secundair neuron, spreekt men van (b) ……………. .

9.8

K1 Laterale inhibitie voorkomt spreiding van informatie naar hogere delen van het centrale zenuwstelsel.

9.9

K1 Bij bewegingen gaat excitatie van groepen spieren meestal gepaard met relaxatie van hun antagonisten. Dit verschijnsel noemt men ………………. .

9.10

T1 M Het kunnen lezen van brailleschrift berust op: a het grote discriminerend vermogen van de tastzin van de vingertoppen; b de verhoogde gevoeligheid van de tastsensoren bij een blinde; c de plasticiteit van de hersenschors waardoor blinden tastprikkels met grotere precisie kunnen waarnemen; d zowel a, b als c dragen bij.

J/N

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

229

9.11

T1 M Perifere adaptatie berust op: a vermoeid raken van de sensoren bij aanhouden van de prikkel; b aanpassing van het werkingsmechanisme van de sensor waardoor slechts veranderingen in uitwendige omstandigheden worden doorgegeven; c inhibitie aan de synaps van het afferente neuron; d afname van de gevoeligheid van de sensor voor de adequate prikkel.

9.12

T1 Met betrekking tot de adaptatie van propriosensoren geldt in het algemeen dat: – houdingssensoren (a) wel/(b) niet adapteren. Men noemt dit gedrag van de sensoren een (c) tonische/(d) fasische respons; – bewegingssensoren (e) wel/(f) niet adapteren. Men noemt dit gedrag een (g) tonische/(h) fasische respons.

9.13

K2 Een momentane verandering van de prikkelsterkte wordt door de sensor vertaald in een verandering van de (a) .............................. . Men spreekt hier van (b) .............................. , of, in computertermen, van (c) ..............................conversie.

9.2 Sensibiliteit of somatosensoriek 9.14

K1 M Tot de sensibiliteit of somesthesie behoren: a het oppervlakkige en diepe gevoel; b het spiergevoel; c de temperatuurzin; d lichte aanraking; e pijn aan het lichaamsoppervlak.

9.15

K1 Dermatomen, myotomen en sclerotomen overdekken elkaar nauwkeurig.

J/N

K1 De vitale en gnostische sensibiliteit projecteren op verschillende gebieden van de sensorische hersenschors.

J/N

9.16

9.17

K1 M Tot de epikritische of gnostische sensibiliteit behoren: a de fijne tastzin; b de temperatuurzin; c scherpe pijn; d het houdingsgevoel (statesthesie); e het bewegingsgevoel (kinesthesie); f het bewegingsrichtingsgevoel.

9.18

K1 M Impulsen voor de gnostische lichaamssensibiliteit: a kruisen het ruggenmerg op het niveau van binnenkomst; b worden voortgeleid via achterstrengbanen; c schakelen over in de laterale thalamuskernen; d passeren op weg naar de hersenschors ten minste twee synapsen; e worden voor een deel naar het cerebellum vervoerd.

9.19

K1 In de pulpa van de gebitselementen treffen wij vrije zenuwuiteinden aan die een specifieke gevoeligheid vertonen voor koude, respectievelijk warmte, en chemische prikkels. J/N

230

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

9.20

K1 De beweeglijkheid van de gebitselementen wordt waargenomen door mechanosensoren gelegen in de .............................. membraan.

9.21

K1 In de thalamus is de innervatie van de delen van het lichaamsoppervlak in een bepaalde rangschikking in de kernen terug te vinden.

9.22

K2 M De tractus gracilis: a loopt in de zijstreng van het ruggenmerg; b geleidt impulsen voor de gnostische sensibiliteit; c geleidt impulsen afkomstig uit de onderste lichaamshelft; d bestaat uit axonen afkomstig uit spinale ganglia; e bestaat uit axonen afkomstig uit de achterhoorn.

9.23

K2 De spinothalamische banen: a lopen alleen in de voorstrengen van het ruggenmerg; b geleiden impulsen voor de vitale sensibiliteit; c kruisen in de medulla oblongata; d kruisen in het geheel niet.

9.24

K2 Het ruimtelijk herkennen van een voorwerp (stereognosie) komt tot stand door middel van de tastzin.

J/N

J/N

9.25

K2 M De sensoren in de huid hebben meestal een gecompliceerde structuur. De functionele betekenis hiervan is om: a op zo veel mogelijk prikkels te kunnen reageren; b adaptatie tot stand te brengen; c de prikkelenergie te versterken; d een actiepotentiaal aan de afferente zenuwvezel op te wekken.

9.26

K2 De sensibiliteit van het hoofd wordt verzorgd door de volgende hersenzenuwen: – de huid van het voorhoofd wordt verzorgd door: (a) ............................................................ – het slijmvlies van de mondholte door: (b) ........................................................... – het achterste deel van de tong door: (c) ........................................................... – het voorste deel van de uitwendige gehoorgang door: (d) ........................................................... – het achterste deel van de uitwendige gehoorgang door: (e) ...........................................................

9.27

K2 Het kerncomplex van de n. trigeminus bestaat uit: a .................................................................. voor de vitale innervatie; b .................................................................. voor de gnostische innervatie; c .................................................................. voor de proprioceptie; d .................................................................. voor de verzorging van de kauwspieren.

9.28

K2 De propriosensorische vezels vanuit de spierspoeltjes van de kauwspieren lopen mee met de (a) .............................. ; ze hebben hun cellichamen in (b) .............................. en schakelen (c) ..............................-synaptisch over in (d) .............................. voor de innervatie van de kauwspieren.

9.29

T2 Bij een halfzijdige dwarslaesie op thoracaal niveau is aan de onderste lichaamshelft de gnostische sensibiliteit uitgevallen aan de (a) contralaterale/(b) homolaterale zijde en de vitale sensibiliteit aan de (c) contralaterale/(d) homolaterale kant van de laesie.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

231

9.3 Reuk en smaak 9.30

9.31

K1 Reuksensoren zijn gevoelig voor gasvormige hydrofiele stoffen.

J/N

K1 De vezels van de tractus olfactorius projecteren op de gyrus postcentralis van de hersenschors.

J/N

9.32

K2 M De smaaksensoren op de tong: a functioneren ongeveer tien dagen; b worden regelmatig vervangen door deling en differentiatie van aangrenzende epitheelcellen; c zijn uitsluitend gevoelig voor wateroplosbare stoffen; d hebben de grootste gevoeligheid voor meestal twee smaakkwaliteiten; e vertonen bij prikkeling een sensorpotentiaal die via een synaps de smaakvezels activeert.

9.33

K2 De gustatorische innervatie van de tong wordt verzorgd aan het voorste twee derde deel door (a) .............................. en aan het achterste een derde deel door de (b) ............................ . Alle vezels komen in de hersenstam samen in de (c) .............................. en schakelen over in de (d) .............................. . De secundaire neuronen volgen de (e) .............................. naar de (f) .............................. in de thalamus. De tertiaire neuronen eindigen in de gyrus (g) .............................. van de hersenschors.

9.34

K2 De reuksensoren zijn omgeven door (a) .............................. . Ze gaan over in (b) .............................. , die zich verenigen tot de (c) .............................. , die door de (d) .............................. de schedelholte bereiken. Hier vormen ze samen de (e) .............................. , die eindigt in de (f) .............................. , waar ze synapteren met (g) .............................. en .............................. van de (h) .............................. .

9.35

K2 M Reuksensoren: a zijn dunne langgerekte cellen met apicale microvilli; b zijn gevoelig voor gasvormige wateroplosbare stoffen; c zijn specifiek gevoelig voor een bepaalde geur; d vertonen bij prikkeling een generatorpotentiaal; e adapteren zeer traag.

9.36

K2 A Feromonen hebben invloed op het seksuele gedrag van mens en dier. B De reuksensoren hebben daartoe een neuronale verbinding met het limbische systeem. a b c d

A is juist, B is onjuist; B is juist, A is onjuist; A en B zijn beide juist; A en B zijn beide onjuist.

9.4 Het gezichtsvermogen 9.37

K1 De cornea heeft een (a) grotere/(b) kleinere kromtestraal dan de sclera.

9.38

K1 De binnenzijde van de sclera van het oog wordt van buiten naar binnen bekleed door (a) .............................. , (b) .............................. , (c) .............................. en (d) .............................. .

232

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

9.39

K1 De zuurstofvoorziening van de cornea geschiedt aan de binnenzijde door (a) .............................. en aan de buitenzijde gedurende de dag door (b) .............................. en ’s nachts (c) .............................. .

9.40

K1 De sterkste breking van invallende lichtstralen in het oog vindt plaats: a aan het voorvlak van de cornea; b aan het achtervlak van de cornea; c aan het voorvlak van de lens; d aan het achtervlak van de lens.

9.41

K1 Pupilvernauwing treedt op bij (a) dichtbijzien/(b) en/(c) lichtinval en komt tot stand door contractie van de (d) m. ciliaris/(e) m. constrictor pupillae, die geïnnerveerd wordt door (f) parasympathische/(g) orthosympathische vezels die het oog bereiken met de (h) n. oculomotorius/(i) arteriële bloedvaten.

9.42

K1 Het gezichtsveld voor beide ogen samen bestrijkt in het horizontale vlak (a) ..... , en wordt voor elk oog afzonderlijk begrensd door (b) .............................. . In verticale richting wordt het gezichtsveld begrensd door (c) .............................. .

9.43

K1 Beide ogen bewegen altijd in dezelfde richting. Dit noemen we: (a) .............................. . Beide pupillen vernauwen en verwijden altijd samen. Dit noemen we: (b) .............................. .

9.44

K1 A De m. rectus externus wordt geïnnerveerd door de n. oculomotorius. B De m. obliquus superior wordt geïnnerveerd door de n. trochlearis. a b c d

A is juist, B is onjuist; B is juist, A is onjuist; A en B zijn beide juist; A en B zijn beide onjuist.

9.45

K1 Bij het kijken naar buiten vanuit een bus of trein maakt het oog (a) .............................. bewegingen. Dit verschijnsel noemen we (b) .............................. . Deze bewegingen zijn het gevolg van de (c) .............................. . Men kan oogbewegingen elektrisch registreren door middel van (d) .............................. .

9.46

K1 M Het grote scheidend vermogen op de fovea centralis van de retina hangt samen met: a de slanke bouw van de kegeltjes ter plekke; b de grote lichtgevoeligheid van de kegeltjes; c de 1:1-relatie van de kegeltjes:bipolaire ganglioncellen:afferente opticusvezels; d de kleurgevoeligheid van de kegeltjes; e de afwezigheid van de laag van bipolaire ganglioncellen.

9.47

K1 De fotosensoren van het oog vertonen niet de adaptatie die bestaat voor sensoren in het algemeen.

9.48

J/N

K1 De vezels van de n. opticus hebben hun cellichaam in (a) .............................. . De vezels van de (b) .............................. retinahelft kruisen in (c) .............................. . Daarna vervolgen de gekruiste en ongekruiste vezels hun weg in de (d) .............................. naar (e) .............................. waar ze overschakelen op (f) .............................. , die uitwaaieren als (g) .............................. naar (h) .............................. . Vanaf de fotosensoren bestaat het visuele projectiesysteem dus uit (i) .............................. neuronen.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

233

9.49

K1 De gedeeltelijke kruising van de vezels van de n. opticus in het chiasma opticum heeft tot gevolg dat de lichtprikkels uit het linker gezichtsveld terechtkomen op de rechter hemisfeer. J/N

9.50

T1 M Het kamerwater van het oog: a vult, afgezien van lens en iris, de gehele oogbol; b wordt voortdurend gevormd door het epitheel van het corpus ciliare en de achterzijde van de iris; c wordt afgevoerd door opname in de lymfevaten van het vaatvlies; d verleent het oog stevigheid door een constante druk van circa 2,8 kPa (20 mmHg); e heeft een voedende functie voor lens en cornea.

9.51

T1 M De lidslagreflex: a heeft tot doel het traanvocht over de cornea te verdelen; b behoedt de cornea voor uitdroging; c wordt uitgelokt door toename van de osmotische druk in de conjunctiva; d bestaat uit een contractie van de m. orbicularis oculi; e valt uit bij beschadiging van de n. facialis.

9.52

T1 Bij uitval van de n. facialis moet men: A het oog regelmatig met oogdruppels bevochtigen; B het oog afdekken met een kapje om uitdrogen van de cornea te voorkomen. a b c d

A is juist, B is onjuist; B is juist, A is onjuist; A en B zijn beide juist; A en B zijn beide onjuist.

9.53

T1 Presbyopie is een (a) .............................. verschijnsel. Bij een emmetroop oog doet zich dit voor rond het (b) .... levensjaar; bij een hypermetroop oog (c) vroeger/later; bij een myoop oog (d) vroeger/later. Presbyopie wordt veroorzaakt doordat (e) .............................. . Correctie is mogelijk met een bril met (f) .............................. lenzen.

9.54

T1 M Door het druppelen van atropine in het oog – een farmacon dat de parasympathische werking blokkeert – worden uitgeschakeld: a de pupilvernauwing; b de convergentie; c de accommodatie; d de traanproductie; e de lidslagreflex.

9.55

T1 Bij het kijken door een prisma treedt: (a) wel/(b) geen accommodatie op; (c) wel/(d) geen convergentie op; (e) wel/(f) geen pupilvernauwing op.

9.56

T1 M De ogen maken een vloeiende beweging bij het: a bekijken van een schilderij; b volgen van een vogel in de lucht; c met gesloten ogen volgen van een geluidsbron; d lezen van een tekst; e vrij rondkijken.

234

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

9.57

T1 De donkeradaptatie van het oog hangt samen met een (a) toenemende/(b) afnemende rodopsinevorming. Dit veroorzaakt een (c) toename/(d) afname van de permeabiliteit van de buitenmembraan van de staafjes voor Na+, hetgeen leidt tot een (e) depolarisatie/(f) hyperpolarisatie van de membraan.

9.58

K2 Het gezichtsveld: A is groter voor kleuren dan voor zwart-wit; B hangt samen met de uitbreiding van de laag van staafjes en kegeltjes op de retina. a b c d

A is juist, B is onjuist; B is juist, A is onjuist; A en B zijn beide juist; Aen B zijn beide onjuist.

9.59

K2 M De ooglens: a is opgebouwd uit kleine doorzichtige cellen; b heeft van nature een enigszins afgeplatte vorm; c is omgeven door een kapsel dat met fijne bindweefseldraden bevestigd is aan het corpus ciliare; d veroorzaakt de sterkste breking van de invallende lichtstralen.

9.60

K2 Voor scherp zien op korte afstand treedt een verandering op in het brekend vermogen van de (a) .............................. , doordat de (b) m. .............................. contraheert. De impuls voor deze reactie komt vanuit de (c) ............................... en bereikt het oog via vezels van de (d) n. .............................. die deel uitmaakt van het (e) .............................. deel van het zenuwstelsel.

9.61

K2 De m. ciliaris van het oog is een (a) gladde/(b) dwarsgestreepte spier die geïnnerveerd wordt via de (c) n. oculomotorius/ (d) orthosympathische vezels/(e) parasympathische vezels. Contractie van deze spier verkleint de (f) pupil/(g) vermindert de spanning op de ooglens, waardoor het oog beter ziet bij (h) sterke belichting/(i) op korte afstand. Dit proces noemt men (j) accommodatie/(k) adaptatie/(l) arousal.

9.62

K2 Welke van de onderstaande beweringen is onjuist? De blinde vlek: a is gelegen aan de laterale zijde van de fovea centralis; b bevat geen staafjes en kegeltjes; c is de plaats waar de opticusvezels het oog verlaten; d is de plaats waar de bloedvaten het oog binnentreden.

9.63

K2 De brekingsindex is de verhouding van de lichtsnelheid in een medium ten opzichte van die in lucht.

J/N

9.64

K2 Bij kijken in de verte vindt bij een emmetroop oog de scherpe beeldvorming plaats op de (a) .............................. van het netvlies; bij een myoop oog (b) .............................. ; dit is te corrigeren met (c) .............................. ; bij een hypermetroop oog (d) .............................. ; dit is te corrigeren met (e) .............................. .

9.65

K2 De accommodatie van het oog wordt afferent gestuurd via vezels van de (a) n. opticus/(b) n. ophthalmicus en efferent door (c) parasympathische/(d) orthosympathische vezels afkomstig uit het ganglion (e) ciliare/(f) cervicale superius. De preganglionaire vezels lopen in de (g) n. oculomotorius/(h) ramus communicans albus van C8-Th1.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

235

9.66

K2 Dichtbijzien gaat gepaard met de volgende drie aanpassingen van het oog: (a) afplatting/(b)bolling van de lens; (c) convergentie/(d) divergentie van de oogassen; (e) pupilverwijding/(f) pupilvernauwing.

9.67

K2 Pupilverwijding treedt op (a) in het donker/(b) en /(c) bij schrik en komt tot stand door contractie van de (d) m. constrictor pupillae/(e) m. dilator pupillae, die geïnnerveerd wordt door (f) parasympathische/(g) orthosympathische vezels, afkomstig uit het ganglion (h) ciliare/(i) cervicale superius.

9.68

K2 Het omhoogdraaien van de ogen geschiedt door contractie van de (a) .............................. , die geïnnerveerd wordt door de (b) .............................. . De hierbij optredende raddraaiing wordt voorkomen door contractie van de (c) .............................. die geïnnerveerd wordt door (d) .............................. .

9.69

K2 De lichtgevoelige sensoren liggen in de (a) binnenste/(b) middelste/(c) buitenste laag van de retina. De kegeltjes zijn de (d) wel/(e) niet kleurgevoelige elementen; ze liggen (f) geconcentreerd op een bepaalde plaats/(g) verspreid/(h) zowel geconcentreerd op een bepaalde plaats als verspreid over het netvlies. Hun gevoeligheid voor licht is (i) gelijk/(j) hoger/(k) lager vergeleken met die van staafjes. Ze dragen in (l) grotere/(m) geringere mate bij aan het scheidend vermogen van het oog.

9.70

K2 Het gezichtspurper of rodopsine bestaat uit (a) .............................. gebonden aan (b) .............................. . Het molecuul is gelokaliseerd in (c) .............................. . Licht splitst het rodopsine in (d) .............................. en (e) .............................. , waarbij het onder (a) genoemde overgaat in (f) .............................. . Deze omzettingen leiden in de plasmamembraan tot een (g) .............................. . Dit veroorzaakt (h) .............................. .

9.71

K2 De specifieke gevoeligheid van een kegeltje berust op het type retinal-opsine dat het bevat.

9.72

K2 Getalsmatig zijn er met betrekking tot het oog circa (a) ..... staafjes, (b) ..... kegeltjes, en (c) ..... afferente vezels in de n. opticus.

9.73

T2 M De accommodatie van het oog bij dichtbijzien: a treedt op door onscherpe beeldvorming op de retina; b komt tot stand door verslapping van de m. ciliaris; c gaat gepaard met ontspanning van de vezels van de ciliaire zonula; d treedt op bij het kijken naar een voorwerp binnen een afstand van 12 m; e is een reflex.

9.74

T2 Een laesie van de linker n. opticus leidt tot (a) .............................. . Een laesie midden in het chiasma opticum leidt tot (b) .............................. . Een laesie van de rechter tractus opticus leidt tot (c) .............................. . Een laesie aan het begin van de radiatio optica rechts leidt tot (d) .............................. .

J/N

236

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

9.5 Het gehoor 9.75

K1 De toonhoogte van een geluid wordt bepaald door (a) .............................. van de luchttrillingen, uitgedrukt in (b) .............................. ; de luidheid wordt bepaald door (c) .............................. , uitgedrukt in (d) .............................. .

9.76

K1 De gevoeligheid van het gehoororgaan is het hoogst voor een frequentie van: a 100 Hz; b 1000 Hz; c 2000 Hz; d 10.000 Hz.

9.77

K1 De uitwendige gehoorgang: a loopt van binnen naar buiten conisch toe; b heeft een resonantiepiek bij circa 3700 Hz; c veroorzaakt door zijn betrekkelijk zachte wanden een geringe afzwakking van het geluid; d vormt een bescherming van het trommelvlies.

9.78

K1 M Het trommelvlies: a scheidt het buitenoor van het binnenoor; b wordt door de buitenlucht in trilling gebracht; c wordt in zijn trillingsuitslagen geremd door een exterosensorische reflex van de m. tensor tympani; d draagt de geluidstrillingen via de gehoorbeentjes over op het ronde venster; e is in zijn ruststand afhankelijk van het drukverschil tussen buitenlucht en middenoor.

9.79

K1 Het trommelvlies brengt het geluid over op het (a) ronde venster/(b) de stijgbeugel/(c) de hamer dat/die onderdeel vormt van het (d) middenoor/(e) binnenoor. Door dit deel van het oor wordt het geluid (f) versterkt/(g) verzwakt naar het zintuiglijke deel van het oor geleid. Dit bevindt zich in (h) de halfcirkelvormige kanalen/(i) het labyrint/(j) de cochlea. De sensoren worden gevormd door de (k) olieten/(l) haarcellen in het orgaan van (m) Corti/(n) Wernicke. De geluidstrilling wordt uiteindelijk naar de zintuigcellen overgebracht via de (o) membrana tympani/(p) basilaire membraan.

9.80

T1 De m. stapedius beteugelt de trillingsuitslagen van het ovale venster door een propriosensorische reflex.

J/N

9.81

T1 Bij het snel stijgen naar grote hoogte neemt de druk in het middenoor (a) meer/(b) minder af dan de druk in de buitenlucht. Het middenoor staat in verbinding met de keelholte door middel van de (c) ductus pharyngeus/(d) buis van Eustachius. Deze opent (e) spontaan/(f) bij geeuwen/(g) bij slikken, waardoor lucht vanuit (h) de keelholte naar het middenoor/(i) het middenoor naar de keelholte stroomt. Het trommelvlies beweegt zich daarbij /(j) naar binnen/(k) naar buiten.

9.82

K2 M Verschillen in toonhoogte worden waargenomen doordat: a de basilaire membraan meer of minder uitslaat; b de maximale uitslag van de basilaire membraan zich verplaatst; c alleen dat deel van de basilaire membraan in trilling raakt, dat gevoelig is voor de frequentie van de toon.

9.83

K2 Het ovale venster staat in contact met de (a) perilymfe/(b) endolymfe in de scala (c) vestibuli/(d) tympani. De scala media is gescheiden van de scala vestibuli door de (e) membraan van Reissner/(f) basilaire membraan. De scala media bevat (g) perilymfe/(h) endolymfe, die in samenstelling gelijkenis vertoont met (i) extracellulaire/(j) intracellulaire vloeistof.

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

237

9.84

K2 M De endolymfe in de cochlea: a bevindt zich in de scala media; b wordt geproduceerd door de stria vascularis die de modiolus bekleedt; c staat in verbinding met de endolymfatische ruimten binnen het vliezig labyrint; d heeft in de gehele endolymfatische ruimte een constante samenstelling; e wordt afgevoerd via de ductus endolymphaticus naar de arachnoïdale ruimte; f heeft een hoge K+- en een lage Na+-concentratie.

9.85

K2 De basilaire membraan in de cochlea heeft een lengte van (a) 15/(b) 25/(c) 35 mm. De membraan is onder aan de scala (d) smal/(e) breed, en boven aan de scala (f) smal/(g) breed. Het smalle gedeelte heeft een breedte van circa (h) 20/(i) 40/(j) 60 micrometer; het brede gedeelte heeft een breedte van circa (k) 300/(l) 500/(m) 800 micrometer. De resonantiefrequentie neemt van beneden naar boven (n) toe/(o) af. Men neemt aan dat het geluid aan de basilaire membraan wordt (p) verzwakt/(q) versterkt/(r) geanalyseerd.

9.86

K2 M Voor de afferente vezels van de n. cochlearis geldt dat: a 90% de buitenste en 10% de binnenste haarcellen innerveert; b ze in synaptisch contact staan met de haarcellen; c één vezel zich verspreidt over vele buitenste haarcellen; d één binnenste haarcel in contact staat met ongeveer tien afferente vezels, die elk op hun beurt in contact staan met meerdere haarcellen; e alle vezels zich verenigen tot de n. cochlearis.

9.87

K2 De trillingen van het ovale venster planten zich met een (a)staande/(b) lopende golf voort over de basilaire membraan, die aan de basis een (c) geringe/(d) relatief grote stijfheid en een (e) kleine/(f) grote massa heeft. Hierdoor vindt aan de basis de perceptie van de (g) hoge/(h) lage tonen plaats.

9.88

K2 De primaire akoestische neuronen hebben hun cellichaam in (a) .............................. . De axonen vormen de (b) .............................. , die onderdeel vormt van de (c) .............................. hersenzenuw, met name de (d) .............................. . De vezels synapteren in de (e) .............................. en/of (f) .............................. . De secundaire neuronen eindigen grotendeels gekruist in de (g) ............................. . Van hieruit lopen neuronen naar (h) .............................. , onderdeel van de (i) .............................. . De projectie op de hersenschors vindt plaats in de (j) .............................. .

9.89

T2 De cilia van de haarcellen worden afgebogen doordat, bij gelijkgerichte verplaatsing van de basilaire membraan en de membrana tectoria, door de ligging van hun draaipunt (scharnierpunt) ten opzichte van elkaar de membrana tectoria over de haarcellen heen en weer beweegt.

9.90

T2 Het ‘scherp’ horen van een bepaalde toon berust waarschijnlijk op: A laterale inhibitie van de impulsen uit flankerende gebieden van de basilaire membraan; B effecten van efferente innervatie van de haarcellen. a b c d

9.91

J/N

A is juist, B is onjuist; B is juist, A is onjuist; A en B zijn beide juist; A en B zijn beide onjuist.

T2 Een persoon met doofheid van het middenoor (aandoening van de voortgeleiding van het geluid in het middenoor) spreekt in de regel zacht, omdat het horen van zijn eigen stem via de beengeleiding niet gestoord wordt door ruis uit de omgeving. J/N

238

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

9.6 Het evenwichtsorgaan 9.92

K1 Het evenwichtsorgaan ligt in een uitsparing van (a) .............................. in de vorm van een labyrint. Men onderscheidt van buiten naar binnen een (b) .............................. en een (c) .............................. labyrint. Dit laatste is van het bot gescheiden door een vloeistof de (d) .............................. . Dit vertoont gelijkenis met (e) .............................. en staat via de (f) .............................. in open verbinding met (g) .............................. . De binnenste ruimte bevat (h) .............................. .

9.93

T1 Door de drie loodrecht op elkaar staande halfcirkelvormige kanalen, waardoor elke draaiing in drie vectoren kan worden opgesplitst en waargenomen, is het mogelijk dat het evenwichtsorgaan draaiingen in alle richtingen kan registreren.

J/N

9.94

T1 Bij een draaiing van het hoofd in het vlak van de horizontale kanalen naar rechts zal in het rechter kanaal de endolymfe in (a) ampullopetale/(b) ampullofugale richting stromen en in het linker kanaal in (c) ampullopetale/(d) ampullofugale richting.

9.95

T1 Men gaat omhoog met een lift. Zet de lift zich in beweging dan zal de druk van de otoliet op de cilia van de macula utriculi (a) toenemen/(b) gelijk blijven/(c) afnemen. Tijdens de eenparige beweging van de lift (d) blijft de druk op de cilia gehandhaafd/(e) keert de druk terug naar de oorspronkelijke waarde. Als de lift stopt neemt de druk op de cilia (f) toe/(g) af/(h) oefent de otoliet tractie uit op de cilia.

9.96

T1 De sensorcellen van het evenwichtsorgaan staan in (a) cytoplasmatische/(b) synaptische verbinding met de afferente vezels. Afbuiging van de cilia in de richting van het kinocilium veroorzaakt een (c) depolarisatie/(d) hyperpolarisatie van de sensorcel. Afbuiging van de cilia van het kinocilium af veroorzaakt (e) geen potentiaalverandering/(f) een hyperpolarisatie/(g) een depolarisatie van de sensorcel. Bij depolarisatie van de sensorcel neemt de impulsfrequentie van de afferente vezels (h) toe/(i) af.

9.97

K2 Het labyrint bevat voor het evenwichtsorgaan de volgende ruimten: (a) .............................. , (b) .............................. en drie (c) .............................. . Deze laatste staan in verbinding met (d) .............................. en bevatten aan één einde een verwijding, genaamd (e) .............................. . De zintuigcellen bevinden zich voor (a) in de (f) .............................. , voor (b) in de (g) .............................. en voor (e) in de (h) .............................. .

9.98

K2 M De statoliet die zich in de utriculus bevindt: a bevat calciumcarbonaat; b heeft een dichtheid gelijk aan die van de endolymfe; c is verbonden met de cilia van de haarcellen; d oefent in rechtopstaande houding een lichte druk uit op de zintuighaarcellen; e zorgt voor een afbuiging van de cilia naar rechts wanneer het hoofd lineair naar rechts verplaatst wordt.

9.99

K2 De afferente vezels vanuit het zintuigepitheel van het evenwichtsorgaan vormen samen de (a) n. .............................. . Hun cellichamen liggen in (b) .............................. . De zenuw voegt zich met de (c) .............................. samen tot de (d) .............................. . Het grootste deel van de vezels eindigt in (e) .............................. . Een klein deel eindigt in de (f) .............................. van (g) .............................. .

9.100

T2 Wanneer het hoofd in het vlak van het rechter voorste verticale kanaal omhoog draait, neemt de prikkeling van de crista ampullaris in dit kanaal toe en van de crista in het linker achterste verticale kanaal af.

J/N

9

OPVANG VAN INFORMATIE: DE SENSORIEK

239

9.7 Pijn 9.101

K1 Polymodale nocisensoren hebben een lage prikkeldrempel.

J/N

9.102

K1 Van prostaglandine-E is bekend dat het vrijkomt als gevolg van (a) .............................. en wordt gevormd uit het uit de celmembraan afkomstige (b) .............................. , waarbij de aanwezigheid noodzakelijk is van het enzym (c) .............................. , dat wordt geblokkeerd door het farmacon (d) .............................. . Dit laatste wordt daarom gebruikt als een (e) .............................. .

9.103

K2 M Karakteristieke eigenschappen van nocisensorische C-vezels zijn dat ze: a responderen op verschillende soorten prikkels; b snel adapteren; c een aanhoudende, zeurende pijn veroorzaken; d alleen in de huid worden aangetroffen; e een dunne myelineschede hebben.

9.104

T1 Een vrij zenuwuiteinde dat bij prikkeling een scherpe, stekende pijn oproept, behoort tot een (a) C-vezel/(b) Aδ-vezel, die (c) snel/(d) niet adapteert.

9.105

T2 Volgens de poorttheorie (gate control theory of pain) wordt de toegang tot de secundaire opstijgende nocisensorische neuronen bij prikkeling van dunne nocisensorische afferente vezels (a) .............................. en bij prikkeling van dikke afferente vezels (b) .............................. . De poort kan ook worden (c) .............................. door vezels die in de (d) .............................. van het ruggenmerg afdalen en afkomstig zijn van (e) .............................. gelegen in (f) .............................. .

9.106

T2 Fysiologische onderdrukking van pijn vanuit supraspinale centra geschiedt door de vorming van (a) enkefalinen/(b) en / (c) endorfinen. Deze stoffen hechten zich aan (d) acetylcholinereceptoren/(e) opiaatreceptoren van neuronen gelegen in de (f) periaqueductale/(g) en/(h) periventriculaire grijze stof, die hierdoor worden geactiveerd. De axonen van deze neuronen exciteren (i) reticulaire/(j) raphekernen in de medulla oblongata vanwaaruit vezels afdalen naar de (k) achter-/ (l) voor-/(m) zijhoorn van het ruggenmerg, alwaar ze de doorschakeling van primaire op secundaire nocisensorische neuronen (n) remmen/(o) faciliteren.

9.107

T2 M Binding van Naloxon (een antagonist van morfine) aan opiaatreceptoren: a antagoneert de werking van endorfinen en morfine; b heeft geen invloed op analgesie, opgewekt door prikkeling van de periventriculaire grijze stof; c voorkomt het optreden van placeboanalgesie; d wekt een presynaptische inhibitie op bij de impulsoverdracht op de secundaire neuronen in de achterhoorn van het ruggenmerg.

241

10 Beweging en bewegingscontrole Leerdoelen Na bestudering van dit hoofdstuk kan men de volgende vragen beantwoorden. 1 In de functionele organisatie van het CZS kan men drie organisatieniveaus onderscheiden. Welke zijn dat en welke bij de motoriek betrokken structuren behoren tot elk van deze niveaus? Noem van elke structuur ten minste één motorische functie. 2 Welke bijdrage wordt op elk van deze niveaus geleverd aan het tot stand komen van een willekeurige beweging, bijvoorbeeld het vangen van een bal uit de lucht? 3 Hoe zijn het laterale en mediale descenderende baansysteem opgebouwd en wat is hun functie? Noem enkele kenmerkende verschillen. 4 Welke delen van de hersenschors zijn betrokken bij het initiëren en sturen van een willekeurige beweging? Bespreek hun functionele relatie. 5 Welke afwijkingen verwacht u na een beschadiging van de motorische schors in de linker of rechter hemisfeer? Verklaar de verschillen. 6 Welke plaats heeft het cerebellum in de organisatie van het bewegen? Welke afferente verbindingen stellen het cerebellum in staat zijn functies te verrichten? 7 Welke plaats hebben de basale ganglia in de organisatie van het bewegen? Noem enkele ziekten die door een verstoorde functie van de basale ganglia worden veroorzaakt en verklaar de verschijnselen. 8 Beschrijf de exciterende en inhiberende effecten op een motorische voorhoorncel. Deel deze effecten in naar reflexpaden en descenderende baansystemen. 9 Beschrijf de ligging en de functie van spierspoeltjes en peessensoren.

Benodigde voorkennis Hoofdstukken 3, 4, 6, 7 en 8.

10.1 Bouw en organisatie van het motorische systeem Er is willekeurige en onbewuste motoriek Motoriek is het geheel van bewegingsprocessen dat door de werking van skeletspieren tot stand wordt gebracht. Bewegingen die op een andere (onwillekeurige) wijze tot stand komen, zoals door werking van in inwendige organen aanwezige gladde spieren, duiden wij aan met beweeglijkheid of motiliteit. Gezonde skeletspieren zijn niet spontaan actief, maar hebben voor hun contractie altijd zenuwimpulsen nodig. Elke vorm van motoriek wordt vanuit het CZS gestuurd via α-motorische neuronen, waarvan de cellichamen in de voorhoorn van het ruggenmerg liggen (motorische voorhoorncellen) en in de hersenstam (in motorische kernen). Deze neuronen vormen de enige weg waarlangs prikkels naar de skeletspier kunnen worden vervoerd; gebruikelijk is om ze daarom met het Engelse begrip ‘final common path’ (letterlijk: laatste gemeenschappelijke route) aan te duiden. De impulsstroom in deze neuronen is het product van

convergentie (zie pag. 106) op het niveau van het cellichaam en zijn dendrieten, waar via duizenden synapsknopjes impulsen van neuronen van velerlei oorsprong op het motorisch neuron kunnen overgaan. Deze neuronen duidt men aan als de ‘private paths’ (letterlijk: eigen wegen). In figuur 10.1 is dit principe geschematiseerd. Op een α-motorisch neuron in het ruggenmerg zijn twee groepen invloeden getekend: I: stelt de afferente input voor die via spinale zenuwen binnenkomt en mono- of multisynaptisch op het motorisch neuron overschakelt; II representeert de input die van hogere centra naar beneden komt. Al deze impulsen convergeren op het α-motorisch neuron. In het cellichaam worden de postsynaptische potentialen die hiervan het gevolg zijn opgeteld en het eindresultaat bepaalt de frequentie van de actiepotentialen die het ruggenmerg verlaten naar de bij de motorische eenheid behorende spiervezels. Uitval van een α-motorisch neuron heeft een volledige slappe verlamming van deze spiervezels tot gevolg. Een deel van alle lichamelijke bewegingen staat onder bewuste controle, waardoor ze naar believen kunnen worden uitgevoerd of niet. Deze categorie bewegingen wordt samengevat met de

242

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

ruggenmerg II b

a

Ib

␣

Ia

␣-motorisch neuron (final common path)

motorische eenheid van skeletspier Private paths Figuur 10.1 Schematische voorstelling van het ‘final common path’ en de toevoerende neuronen. Ia: het overschakelen op niveau van binnentreden; Ib: het overschakelen op hogere of lagere niveaus; IIa: lange afdalende baan; IIb: afdalende baan met tussenstations.

term willekeurige motoriek; wanneer deze uitvalt spreekt men van een verlamming. Een dergelijke verlamming kan volledig zijn (paralyse) met een totaal verlies van willekeurig bewegen, of onvolledig (parese), waarbij alleen van een verminderde kracht van de willekeurige contracties sprake is. Een aanzienlijk deel van de contracties van skeletspieren treedt echter op zonder dat het individu dat wil of zich ervan bewust is. Deze ‘onbewuste’ motoriek vervult een groot aantal verschillende functies; de belangrijkste daarvan zijn: – Regeling van de spierspanning. Zodra een mens wakker wordt, neemt in alle skeletspieren de rustspanning (= rusttonus) toe. Dit is een reflextonus die uitgaat van lengtegevoelige sensoren (spierspoelen) in de spieren. Wij zullen later zien dat de variabele spierlengte waarop deze sensoren reageren vanuit het zenuwstelsel kan worden ingesteld. – Bescherming en afweer. Ook dit gebeurt op reflexniveau, waarbij ter voorkoming van schade op een onaangename prikkel wordt gereageerd met een snelle beweging, bijvoorbeeld onttrekking. Deze beweging is zo snel dat deze vaak al is uitgevoerd voordat de oorzakelijke zintuigprikkel bewust wordt. – Regeling van de lichaamshouding. Welke houding men ook aanneemt, dit vereist een vaak complexe instelling van spanning en ontspanning van spieren of spiergroepen. Dit proces verloopt onbewust, waardoor een spiegel nodig is om de eigen lichaamshouding exact te bezien. – Handhaving van het evenwicht. Dit is een uitbreiding van de houdingsregeling die is afgestemd op de eisen die de zwaartekracht stelt. De staande mens bevindt zich in een wankel

evenwicht dat alleen gehandhaafd kan worden doordat de spieren door voortdurend wisselende contracties voorkomen dat de persoon omvalt. Dat gebeurt op geleide van het evenwichtsorgaan (= vestibulair apparaat) in het rotsbeen, van visuele impulsen die vanuit het netvlies de hersenstam binnenkomen, en van de al eerdergenoemde lengtedetectoren, de spierspoelen. Ook tijdens het bewegen is dit mechanisme onmisbaar; het zwaartepunt van het lichaam wordt door vrijwel elke beweging in de ruimte verplaatst, waardoor het evenwicht wordt verstoord. Onderdeel van willekeurig bewegen is dan ook een onbewust verlopende handhaving van het evenwicht. – Ondersteuning van willekeurige bewegingen. Voor een correcte uitvoering van een beweging is de sturing van vaak een groot aantal spieren noodzakelijk. Om bijvoorbeeld een voorwerp van tafel op te pakken, moeten buigers en strekkers van de arm in de juiste volgorde en met de juiste snelheid samentrekken en moet de grijpbeweging op een juist moment via de kleine handspieren worden ingezet. Een onjuiste afstemming van agonisten en antagonisten maakt dat de beweging tekortschiet of juist haar doel voorbijschiet. Deze vormen van onbewust bewegen behoren tot de animale functies, die gericht zijn op de relatie van het individu met de buitenwereld. Er worden door skeletspieren echter ook ‘onwillekeurige’ bewegingen uitgevoerd, die ten dienste staan van het handhaven van het individu zelf en daardoor in feite onder de vegetatieve functies vallen. Dat zijn: – ademhalingsbewegingen. De spieren die de ademhaling onderhouden zijn skeletspieren, hetgeen bijvoorbeeld blijkt uit het feit dat de ademhaling willekeurig kan worden ingezet of gestopt. Dat dit betrekkelijk is, blijkt uit het feit dat men de adem slechts gedurende korte tijd kan inhouden; de ademprikkel doorbreekt ten slotte de willekeurige rem; – handhaving van de lichaamstemperatuur. In de kou zal door een verhoging van de rusttonus, waardoor de spieren stijver aanvoelen (verstijfd van kou), en door afwisselend aan- en ontspannen van agonisten en antagonisten (rillen) de warmteproductie in de spieren worden verhoogd. Hoewel bij veel van deze bewegingen steeds een groot deel van het centrale en perifere zenuwstelsel betrokken is, zijn hierin doorgaans toch bepaalde gebieden aan te wijzen die bij een bepaalde categorie bewegingen een hoofdrol vervullen. Dat blijkt uit het verlies van juist dié beweging bij beschadiging van dát gebied. In de volgende paragrafen besteden wij veel aandacht aan de lokalisatie van deze gebieden en aan hun communicatie met andere delen van het zenuwstelsel.

In het centrale zenuwstelsel kunnen drie organisatieniveaus worden onderscheiden Bij het tot stand komen van een willekeurige beweging als het oppakken van een voorwerp van een tafel kan een aantal stappen worden onderscheiden die berusten op basisprocessen in verschillende delen van het CZS. Dit zijn achtereenvolgens:

10

243

BEWEGING EN BEWEGINGSCONTROLE

– het initiëren van de beweging: het besluit tot bewegen en het vaststellen van richting, snelheid en doel van de beweging; – het programmeren van de beweging: het in actie brengen van de juiste spiergroepen, agonisten, synergisten én antagonisten in de juiste contractieverhouding, het tijdig versnellen en op het juiste moment stoppen, en dat alles in de juiste volgorde; – het uitvoeren van de beweging: bediening van de motorische eenheden met de juiste frequentie van actiepotentialen, zodat de bewegingen worden uitgevoerd volgens het programma, in de bedoelde richting en met de bedoelde snelheid. Deze drie basisprocessen verlopen op verschillende niveaus in het CZS (figuur 10.2). Het hoogste niveau, het commandoniveau, wordt gevormd door de cerebrale cortex, in het bijzonder het frontale deel daarvan (figuur 10.3A). Vanuit dit deel wordt de beweging geïnitieerd en wordt het programma voor de bediening van de andere centra verstuurd. Belangrijke input voor dit gebied zijn de zintuiglijke impulsen die in de erachter gelegen gebieden tot bewustzijn en herkenning komen, en het geheugen, dat nieuwe impulsen kan vergelijken met eerder ingekomen stimuli. Meestal zal het bewegingen betreffen die al sinds de kinderjaren bekend zijn en waarvoor het programma in het motorische geheugen klaarligt. Het aanslaan van het juiste programma is voldoende om de beweging in gang te zetten. Het tweede niveau is het coördinatieniveau (figuur 10.2). Hierbij zijn heel wat delen van het CZS betrokken. Naast de motorische schors in het frontale gebied, waar het programma vandaan komt, zijn dat verschillende subcorticale structuren. De belangrijkste daarvan zijn de basale ganglia (= basale kernen) in de diepte van de hemisfeer (figuur 10.3B), het cerebellum (kleine anatomisch niveau

hersenen), kernen in het tectum (= dak) van het mesencephalon en de vestibulaire kernen in de pons (figuur 10.4). Het derde niveau, het uitvoeringsniveau ofwel het perifere servosysteem, bevindt zich op het niveau van de α-motorische neuronen, van waaruit de exacte uitvoering van de beweging plaatsvindt. De reflexkringen op spinaal en medullair niveau vormen het belangrijkste onderdeel van dit systeem. Ze werken in belangrijke mate geautomatiseerd, maar vanuit verschillende hogere structuren, zoals de evenwichtskernen (= vestibulaire kernen) en de formatio reticularis (een langwerpige structuur in het centrum van de hersenstam (zie figuur 10.4), kan de effectiviteit van de reflexen worden bijgesteld. Wij hebben dit een servosysteem genoemd. In dit geval betekent de term servosysteem ‘versterking’ van de reflex. Dit is te vergelijken met de manier waarop een piloot met een kleine ingreep de koers van een immens straalvliegtuig kan bepalen, waarvoor een groot aantal ingewikkelde acties van vleugels, roeren en motoren nodig is die veel energie vereisen (zie pag. 312).

De motoriek wordt van bovenaf bestuurd door descenderende systemen In het zenuwstelsel heerst een duidelijke hiërarchie, met een hegemonie van de schors van de grote hersenen. Deze hiërarchie uit zich op het vlak van zowel de willekeurige als de onbewuste motoriek. Voor de willekeurige motoriek brengt een omvangrijk baansysteem impulsen vanuit de motorische cortex naar de motorische neuronen in hersenstam en ruggenmerg. Dit systeem bestaat links en rechts uit twee banen: de tractus corticobulbaris naar de motorische kernen van mesencephalon, pons en medulla functioneel niveau

centraal commando primair: doel + start

secundair: programma

basale ganglia

subcorticaal

spinaal

ruggenmerg spier

hersenstam

mediaal systeem

lateraal systeem

cerebellum

coördinatieniveau

corticaal

uitvoeringsniveau

Figuur 10.2 Schema van de belangrijkste verbindingen binnen en tussen de drie organisatieniveaus voor de centrale bewegingssturing.

244

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

A zijaanzicht linker hemisfeer

cerebrale hemisfeer sulcus centralis

voor

achter pariëtale kwab

frontale kwab

Figuur 10.3 Globale anatomie van het cerebrum en het cerebellum. A Zijaanzicht van de linker hemisfeer. B Doorsnede door de hemisferen, de basale ganglia en het diencephalon. C Mediale kant van de rechter hemisfeer en een lengtedoorsnede door de hersenstam en het cerebellum.

occipitale kwab temporale kwab pons

cerebellum

hersenstam ruggenmerg B doorsnede door middendeel hemisfeer links capsula interna linker ventrikel derde ventrikel thalamus nucleus subthalamicus

rechts rechter ventrikel basale ganglia nucleus caudatus putamen globus extern segment intern segment pallidus amygdala substantia nigra

C mediale kant rechter hemisfeer

fornix derde ventrikel corpus callosum fissura calcarina hypothalamus (bodem van derde ventrikel) chiasma opticum hypofyse thalamus (wand van derde ventrikel) mesencephalon

oblongata en de tractus corticospinalis naar alle segmenten van het ruggenmerg. Deze twee banen vormen samen het piramidale systeem, een naam die voortkomt uit de piramidevormige kruising in de medulla (piramidebaankruising = decussatio pyramidum; zie figuur 10.5), waar de meeste vezels van deze baan de middenlijn oversteken. Dit piramidale systeem is onmisbaar voor de sturing van de willekeurige motoriek en van de onbewuste bewegingscomponenten die daarbij horen. Uitval veroorzaakt een verlamming en verstijving van de spieren (spastische paralyse, zie pag. 272).

gl. pinealis

cerebellum vierde ventrikel medulla oblongata pons

De cellichamen van de vezels die de banen van het piramidale systeem gaan vormen, liggen in de schors van de hemisferen in het frontale gebied, maar er voegen zich ook vezels bij uit daarachter gelegen gebieden (30%). De frontale kwab wordt van de daarachter gelegen pariëtale kwab gescheiden door een groeve, de sulcus centralis (zie figuur 10.3A). De direct hiervoor liggende hersenwinding, de gyrus precentralis, is de oorsprong van 40% van de vezels van het piramidale stelsel (de resterende 30% komt uit het supplementaire motorische gebied en de premotorische schors). Er is een duidelijk verband tussen de oorsprongsplaats op de hemisfeer en de te besturen spieren. In de

10

245

BEWEGING EN BEWEGINGSCONTROLE

diencephalon

mesencephalon

nucleus ruber colliculus superior (tectum)

hypofyse pons vestibulaire kernen

cerebellaire kernen cerebellum

medulla oblongata

formatio reticularis

ruggenmerg

Figuur 10.4 De voor de bewegingssturing belangrijkste structuren in de hersenstam.

eerste plaats valt op dat deze relatie grotendeels gekruist is; de rechter hemisfeer bestuurt dus overwegend de linker lichaamshelft, en omgekeerd. In de tweede plaats blijkt er een duidelijke projectie van de lichaamsmusculatuur op de hersenschors te bestaan doordat de spieren van een bepaald lichaamsdeel vanuit een aaneengesloten veld van de hersenschors worden bestuurd. Men noemt dit een somatotopische oriëntatie. De lichaamsdelen die de nauwkeurigste sturing behoeven, zoals de hand of de lippen en tong, zijn het uitvoerigst in de schors gerepresenteerd, omdat daar de meeste vezels vandaan komen. In figuur 10.5 is de somatotopie als een lichaamsprojectie op de gyrus precentralis afgebeeld; de vervormde menselijke figuur noemt men de motorische homunculus (Latijn voor ‘mensje’). Vanuit de hemisfeer komen de vezels samen in een brede bundel, de capsula interna, die tussen de basale ganglia (motorische kernen in de witte stof van de hemisfeer) door, buiten langs het diencephalon loopt en ten slotte als pedunculus cerebri het mesencephalon binnenkomt. Van daaruit lopen de banen van het piramidale stelsel naar de pons, de medulla oblongata en het ruggenmerg (zie figuur 10.5). De tractus corticospinalis en tractus corticobulbaris vormen tot in de hersenstam één systeem, totdat de vezels van de laatstgenoemde zich afsplitsen op het niveau van de motorische kernen die geïnnerveerd worden. In het mesencephalon zijn dit de kernen voor de uitwendige oogspieren, die dubbelzijdig worden geïnnerveerd. Alle kernen ontvangen derhalve prikkels van elke tractus corticobulbaris. Daartoe kruist dus een deel van de vezels eerst de middenlijn en eindigt gedeeltelijk rechtstreeks en gedeeltelijk indirect via een netwerk van schakelneuronen op de α-motorische neuronen. Deze dubbelzijdige innervatie is er op het niveau van de pons en de medulla oblongata ook voor de motorische kernen van de nn. V, IX, X en XI, maar niet voor die van de n. facialis (VII) en de n. hypoglossus (XII); deze kernen

ontvangen uitsluitend impulsen uit de baan aan de andere (= contralaterale) zijde. Van de tractus corticospinalis kruist 90% van de vezels in de ‘decussatio pyramidum’ de middenlijn. Deze vezels vormen daarna de tractus corticospinalis lateralis (= piramidezijstrengbaan) die in de zijstreng van het ruggenmerg afdaalt (zie figuur 10.5) tot aan de α-motorische neuronen, die gedeeltelijk rechtstreeks en gedeeltelijk via schakelneuronen worden bereikt. De andere vezels kruisen niet maar lopen door in de voorstreng van het ruggenmerg en vormen daar de tractus corticospinalis ventralis (= piramidevoorstrengbaan). Naast het corticobulbaire en corticospinale baansysteem zijn er enkele andere descenderende systemen die essentieel zijn voor bewegen. Deze worden wel samengevat met de term extrapiramidaal systeem. Vrijwel elk leerboek (dus ook dit) vermeldt daarbij dat de naam onjuist is omdat de betreffende banen wel buiten de piramidekruising omgaan, maar geen samenhangend systeem vormen. De banen waar het hier om gaat, ontspringen in een aantal structuren, meestal kernen, van mesencephalon en medulla oblongata. Deze kernen zijn schakelstations voor impulsen van zeer verschillende origine (figuur 10.6). De belangrijkste van deze baansystemen zijn: – tractus rubrospinalis, uit de nucleus ruber; vervoert hoofdzakelijk impulsen uit het cerebellum; – tractus vestibulospinalis, uit de vestibulaire kernen; vervoert hoofdzakelijk impulsen uit het evenwichtsorgaan; – tractus reticulospinalis, uit verschillende delen van de hersenstam; vervoert impulsen uit het centrum (formatio reticularis) van de hersenstam; – tractus tectospinalis, uit het mesencephalon (colliculus superior); vervoert onder andere impulsen uit het oog, maar niet verder dan het cervicale deel van het ruggenmerg. Op de functie en betekenis van deze banen gaan wij later in dit hoofdstuk dieper in.

De α-motorische neuronen van het ruggenmerg kunnen worden onderverdeeld in een mediale en een laterale groep In het ruggenmerg bevinden zich de cellichamen van de motorische neuronen die de skeletspieren innerveren in de voorhoorn van de grijze stof; daarom worden ze motorische voorhoorncellen (Eng: motoneurons) genoemd. Er zijn twee soorten motorische voorhoorncellen . De grootste, met een diameter tot 80 μm, die behoren tot het Aα-type (zie tabel 8.3), worden de α-motorische voorhoorncellen genoemd. Ze innerveren de gewone motorische eenheden van de skeletspieren van extremiteiten, hals, romp en bekken. Daarnaast zijn er – minder talrijk – kleinere neuronen van het type Aγ, die daarom γ-motorische voorhoorncellen worden genoemd. De axonen van deze voorhoorncellen innerveren bijzondere spiervezeltjes die onderdeel zijn van lengtesensoren in de spieren, de spierspoelen. Deze spiervezels noemt men daarom intrafusale (= in de spoel liggende) spiervezels, terwijl de innerverende γ-neuronen fusimotorische neuronen worden genoemd.

246

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

schouder rom p he u en kn p ke ie l

g

elleboo pols

d

han

Figuur 10.5 Tractus corticospinalis lateralis en ventralis. Op de dwarsdoorsnede van de hemisfeer is de projectie getekend van de te besturen spieren (homunculus). De van daaruit vertrekkende vezels komen samen in de capsula interna en lopen van daaruit als één baansysteem tot aan de piramidale kruising. De daar kruisende vezels vormen de tr. corticospinalis. De fractie niet-kruisende vezels vormen de tr. corticospinalis ventralis.

tenen

pi m

nk

rin

gv

in id de ge jsv nvi r n du i im nger ger ne k voo rho ofd oog lid e n oo g gezic ht

wi

lippen

ak

erka

ond

tong el ke

capsula interna III IV

V VI VII X XI XII

hersenstam

piramidebaankruising ruggenmerg tractus corticospinalis ventralis tractus corticospinalis lateralis

Wij beperken ons hier tot de innervatie van de gewone spiervezels die, omdat ze buiten de spoeltjes liggen, ook wel extrafusale spiervezels worden genoemd. De rangschikking van de α-neuronen in het ruggenmerg hangt samen met de plaats van de motorische eenheden die ze innerveren. In de eerste plaats zijn de neuronen voor de spieren van de extremiteiten geconcentreerd in de cervicale en lumbosacrale segmenten, waardoor het ruggenmerg op deze niveaus wat dikker is dan elders (zie figuur 8.2 en 8.15). In de tweede plaats kan men een laterale en een mediale groep neuronen onderscheiden (zie figuur 10.6).

De laterale motorische voorhoorncellen besturen de spieren van de extremiteiten. Deze neuronen liggen samen met een netwerk van schakelneuronen aan de buitenkant van de voorhoorn, vlak voor het overgangsgebied tussen achter- en voorhoorn. Dit overgangsgebied bevat de propriospinale (= ‘ruggenmergseigen’) neuronen, oftewel korte en lange schakelneuronen die verschillende ruggenmergssegmenten met elkaar verbinden. In de grijze stof verbinden de korte schakelneuronen vooral de neuronen van de laterale groep. De lange schakelneuronen, die vlak naast de grijze stof in de witte stof lopen, vormen een verbinding tussen

10

247

BEWEGING EN BEWEGINGSCONTROLE

de neuronen van de mediale groep. Van de gehele laterale neuronengroep (Eng.: neuron pool) liggen de neuronen voor de arm- en beenbuigers het meest lateraal. Op cervicaal niveau liggen de neuronen voor de strekkers van de arm iets meer naar voren, terwijl op lumbaal niveau de neuronen voor de strekkers van het been meer centraal in de voorhoorn liggen. De mediale motorische voorhoorncellen innerveren de spieren van de schoudergordel, de romp (‘axiale’ spieren) en de bekkengordel. De neuronen voor de gordels vormen de groep die het meest vooraan ligt, met mediaal daarvan de neuronen voor de axiale spieren (zie figuur 10.6).

niveaus moeten worden vervoerd, zodat de tractus rubrospinalis beschouwd kan worden als de descenderende baan van het cerebellum. Van de motorische neuronen worden op medullair niveau de kernen van de n. facialis (VII) en de n. hypoglossus (XII) door dit systeem geïnnerveerd, en op spinaal niveau de laterale groep neuronen en de korte schakelneuronen. Dit systeem is volledig gekruist, dat wil zeggen dat de impulsen die worden afgegeven naar de motorische neuronen uitsluitend afkomstig zijn van structuren die aan de andere zijde van het CZS liggen. Via het laterale systeem worden de spieren van het gezicht en de distale spieren van de armen en de benen bestuurd tijdens willekeurig bewegen.

De descenderende banen zijn te verdelen in een lateraal systeem voor de innervatie van distale extremiteitsspieren en een mediaal systeem voor de proximale extremiteitsspieren en de rompmusculatuur

Het mediale systeem (figuur 10.7 rechts) omvat eveneens een deel van de tractus corticobulbaris, de tractus corticospinalis ventralis, en van de extrapiramidale banen de tractus reticulospinalis lateralis en medialis, de tractus vestibulospinalis lateralis en medialis en de tractus tectospinalis. De motorische kernen op medullair niveau, die niet door het laterale systeem (zie boven) worden bereikt, worden door het mediale systeem geïnnerveerd. Op spinaal niveau geldt dit voor de mediale groep α-neuronen en de lange schakelneuronen. Dit systeem is gedeeltelijk gekruist omdat slechts een deel van de tractus corticobulbaris en van de tractus reticulospinalis samen met de volledige tractus tectospinalis de middenlijn kruisen. Bovendien bestaan er tussen de mediale groepen van neuronen aan weerszijden talrijke verbindingen die niet voorkomen tussen de laterale groepen. Daardoor heeft een eenzijdige beschadiging van de hersenschors veel ernstiger gevolgen voor de distale spieren van de contralaterale extremiteit (hand of voet) dan voor de proximale delen van de extremiteit en de spieren van romp en bekken.

De descenderende banen verdelen zich over de twee neuronale groepen, zodat wij kunnen spreken van een lateraal en een mediaal systeem. Kennis van deze systemen is nuttig om de verschillende gevolgen van een beschadiging van één van deze systemen te kunnen begrijpen. Het laterale systeem (figuur 10.7 links) omvat een deel van de tractus corticobulbaris, de tractus corticospinalis lateralis en de tractus rubrospinalis. Deze laatste tractus, die tot de extrapiramidale banen wordt gerekend, begint in een door pigment rood gekleurde kern in het mesencephalon en loopt in het ruggenmerg in de zijstreng naar beneden naast de tractus corticospinalis lateralis (figuur 10.8). De nucleus ruber is een belangrijk schakelstation voor impulsen uit het cerebellum die naar lagere A cervicaal

dorsale hoorn

overgangsgebied laterale groep

mediale groep

armflexoren armextensoren

ventrale hoorn

spieren van schoudergordel rompspieren

B lumbaal dorsale hoorn

overgangsgebied laterale groep

beenflexoren beenextensoren

mediale groep

spieren van bekkengordel buik- en rugspieren

ventrale hoorn

Figuur 10.6 Laterale en mediale groepen motorische neuronen in het ruggenmerg op cervicaal (A) en lumbaal (B) niveau.

248

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

B mediaal systeem

A lateraal systeem

Figuur 10.7 Descenderende motorische banen. A Lateraal systeem. B Mediaal systeem. 6 4

cortex cerebri

3,1,2

tractus corticospinalis ventralis

tractus corticospinalis lateralis

nucleus ruber

tractus rubrospinalis

piramidebaankruising

tractus corticospinalis lateralis

laterale neuronengroep

hersenstamkernen mediale hersenstambanen

tractus corticospinalis ventralis

mediale neuronengroep

Figuur 10.8 Lokalisatie van descenderende banen in het ruggenmerg. tractus corticospinalis lateralis lateraal systeem tractus rubrospinalis tractus vestibulospinalis medialis tractus reticulospinalis lateralis tractus vestibulospinalis lateralis tractus tectospinalis tractus reticulospinalis medialis

mediaal systeem

10

249

BEWEGING EN BEWEGINGSCONTROLE

Samenvatting 1 Bewegingen kunnen worden onderscheiden in willekeurig en onbewust. Willekeurige bewegingen komen bewust tot stand met een bedoelde richting en snelheid. Onbewuste bewegingen treden op als reflex, als aangeleerde gewoontehandeling of ter ondersteuning van een willekeurige beweging. 2 Voor elke beweging is de excitatie van α-motorische voorhoorncellen nodig. De excitatie kan rechtstreeks vanuit een zintuig via afferente neuronen tot stand worden gebracht; dit is een reflex. Daarnaast kunnen via descenderende banen impulsen van hogere delen van het CZS op de motorische voorhoorncellen worden overgebracht. 3 De motorische voorhoorncellen kunnen worden verdeeld in een mediale groep die de axiale en proximale extremiteitsspieren bestuurt, en in een laterale groep die de distale delen van de extremiteiten innerveert. 4 De descenderende banen kunnen worden onderverdeeld in een lateraal en een mediaal systeem. De belangrijkste banen voor de willekeurige bewegingen via het laterale systeem worden gevormd door een deel van de tractus corticobulbaris en de tractus corticospinalis lateralis (piramidezijstrengbaan). Van het mediale systeem zijn de belangrijkste banen een ander deel van de tractus corticobulbaris en de tractus corticospinalis ventralis (piramidevoorstrengbaan). Voor de onbewuste bewegingen zijn dat de tractus rubrospinalis van het laterale systeem en de tractus reticulospinalis, vestibulospinalis en tectospinalis van het mediale systeem. 5 Een willekeurige beweging komt tot stand door samenwerking van een aantal verschillende gebieden in het CZS, met ieder een eigen functie. Naar hun belangrijkste rol in het geheel kunnen wij deze gebieden onderbrengen in drie niveaus: – het commandoniveau, waar het signaal voor de start van de beweging vandaan komt en het doel van de beweging wordt vastgesteld; – het coördinatieniveau, van waaruit de beweging uit een juiste excitatie en inhibitie van synergisten en antagonisten wordt opgebouwd; – het perifere servosysteem dat ervoor zorgt dat de beweging correct wordt uitgevoerd, waarbij gebruik wordt gemaakt van reflexen.

10.2 Het commandoniveau Het commandoniveau omvat enkele delen van de cortex cerebri: de motorische velden Vanuit het commandoniveau worden willekeurige bewegingen aangezet en gestuurd. Dat blijkt uit het optreden van verlammingen (= verlies van kracht bij willekeurig bewegen) na uitval van dit gebied en ook uit proeven waarbij elektrische prikkeling van dit deel van het hersenoppervlak spiercontracties tot gevolg heeft. De gebieden waar de commando’s tot stand komen vormen gezamenlijk de motorische hersenschors. Deze bevindt zich grotendeels in de gyrus precentralis die achter in de frontale kwab vóór de sulcus centralis ligt (figuur 10.9). Wij onderscheiden daarin: – de primaire motorische schors (MI), gelegen in het achterste deel van de gyrus precentralis. De microscopische bouw van de primaire motorische schors onderscheidt dit gebied van de omliggende schors; in de daarop gebaseerde indeling van Brodmann (zie pag. 166) heeft deze area nummer 4. Hierin bestaat de somatotopie die wij al eerder bespraken (figuur 10.5), met een omgekeerde projectie van de contralaterale lichaamshelft. Deze zone levert ongeveer 40% van de miljoen vezels die gezamenlijk de tractus corticobulbaris en tractus corticospinalis vormen. De vezels zijn de gedeeltelijk gemyeliniseerde axonen van cellen in de diepste lagen van de schors van area 4. In laag 5 hiervan liggen de zeer grote piramidecellen van Betz, met een doorsnede van 50-80 μm de grootste corticale neuronen; – supplementaire motorische schors, ook wel aangeduid als

secundaire motorische schors (MII). Dit gedeelte van de hersenschors ligt in de gyrus precentralis in area 6 van Brodmann, die vóór het primaire motorische gebied op de top van de hemisfeer ligt, waar deze zich uitstrekt over de lengte van de projectie van been en voet, dus tot in de schors aan de mediale zijde (figuur 10.9). De supplementaire motorische schors levert de meeste van de resterende vezels van de tractus corticobulbaris en tractus corticospinalis (30%); – premotorische schors, eveneens gelegen in area 6 en histologisch niet van het vorige te onderscheiden, zodat men deze gezamenlijk aanduidt als premotorische velden. De premotorische schors vormt het onderste deel van area 6 die voor in de gyrus precentralis ligt. Het onderscheid met het vorige gebied is zuiver functioneel, zoals wij hieronder zullen zien. De bijdrage van dit gebied aan de tractus corticobulbaris en tractus corticospinalis is in vezeldichtheid relatief gering.

De primaire motorische schors brengt afzonderlijke spieren tot contractie Wanneer we van één enkele cel in de primaire motorische schors het axon volgen tot op het niveau van de α-motorische neuronen, blijkt er een divergentie op te treden. Eén cel in de primaire motorische schors innerveert diverse α-motorische neuronen die spiervezels in verschillende spieren kunnen activeren. Hierdoor is het mogelijk verschillende spieren te laten contraheren door prikkeling van slechts een kleine groep primaire schorsneuronen.

250

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

rechter hemisfeer (mediaal aanzicht) sulcus centralis primaire motorische schors primaire somatosensorische schors supplementair motorisch gebied been primaire motorische schors

6

sensorisch associatieveld 5

4

3,1,2

7 7

arm

frontaal

gezicht occipitaal

prefrontale schors premotorische schors linker hemisfeer (lateraal aanzicht) Figuur 10.9 De twee hemisferen gezien vanaf de linkerzijde, met daarop aangegeven de gebieden die rechtstreeks betrokken zijn bij de sturing van willekeurige bewegingen. De nummers corresponderen met de indeling van Brodmann (zie pag. 166).

Deze divergentie is des te omvangrijker naarmate het meer axiaal liggende spiergroepen betreft; bijvoorbeeld bij rugspieren is het belangrijk dat spieren aan beide zijden van de rug gecoördineerd geactiveerd worden. Voor spieren die nauwkeurige, onafhankelijke bewegingen moeten uitvoeren, bijvoorbeeld handspieren, is de mate van divergentie zeer beperkt. Omgekeerd is er ook convergentie, want een zelfde spier kan tot contractie worden gebracht vanuit verschillende groepjes corticale neuronen. Er is dus géén projectie van individuele motorische eenheden op de cortex, maar wel van lichaamsdelen waarin een overlap van de spierconnecties bestaat. Bij getrainde apen is het mogelijk gebleken van een enkel neuron de elektrische activiteit af te leiden tijdens het uitvoeren van bepaalde aangeleerde bewegingen. Deze metingen hebben tot de volgende conclusies geleid. – De corticale neuronen worden reeds geactiveerd vóórdat de beweging begint, waaruit mag worden afgeleid dat ze de beweging inderdaad initiëren. – De ontladingsfrequentie van het neuron is gerelateerd aan de kracht of de snelheid die wordt uitgeoefend. Het gaat hierbij om verschillende neuronen. Neuronen die de kracht regelen nemen in ontladingsfrequentie toe als de belasting wordt verhoogd, terwijl neuronen die de snelheid regelen hun frequentie laten afhangen van de snelheid waarmee de kracht stijgt. De mate van verkorting wordt bepaald door de duur van de neuronale activiteit; hoe langer die aanhoudt, des te verder komt de beweging. – Als bij een isometrische contractie de gewenste kracht is bereikt, daalt de ontladingsfrequentie van de corticale neuro-

nen tot een constant niveau. Blijkbaar wordt handhaving van de kracht aan lagere systemen overgelaten. – Als een voorwerp moet worden opgetild tot een bepaalde hoogte, neemt eerst de ontladingsfrequentie toe in de corticale neuronen die de agonisten (spieren die hoofdzakelijk de beweging uitvoeren) en de synergisten (spieren die de beweging ondersteunen) besturen. Is de massa van de extremiteit en de uitwendige last eenmaal in beweging, dan neemt de ontladingsfrequentie snel af. Om de beweging tijdig af te remmen neemt bij een geringe uitwendige belasting de ontladingsfrequentie toe in de neuronen die de antagonisten (spieren die de agonisten tegenwerken) aansturen. Bij een uitwendige belasting die door haar gewicht zelf voldoende tegenkracht kan leveren, blijft deze frequentieverhoging uit. – De relatie tussen de geactiveerde neuronen en de richting van de beweging is complex. Door de sterke divergentie kan één enkel neuron spiervezels in verschillende spieren laten contraheren, met niet elk dezelfde bewegingsrichting. Net als bij een aantal sleepboten die het schip ogenschijnlijk alle een andere kant optrekken, is er echter een hoofdrichting die de som is van de verschillende samenwerkende krachten (= som van de vectoren). Het lijkt erop dat in de motorische schors een zodanige combinatie van neuronen in actie komt dat de resultante van de contractie van verschillende spieren een beweging in de gewenste richting is. De vraag dringt zich op hoe de corticale neuronen geïnformeerd worden over het resultaat van hun actie. Naar de primaire motorische schors is er een voortdurende feedback in de vorm van

10

251

BEWEGING EN BEWEGINGSCONTROLE

sensorische informatie over de stand van bijvoorbeeld een extremiteit en over de snelheid van bewegen. De sensoren bevinden zich in de spieren, in de gewrichten en in de huid over de gewrichten. Impulsen uit deze sensoren bereiken de motorische schors via aftakkingen uit de ventrolaterale thalamuskern waar de specifieke gevoelsbanen overschakelen. Een tweede weg wordt gevormd door de cortico-corticale verbindingen tussen de sensibele schors van de gyrus postcentralis in de pariëtale kwab (area’s 1, 2, 3) en het daarvoor gelegen motorische gebied (area’s 4 en 6; zie figuur 10.9). Daarnaast ontvangt het primaire motorische gebied ook impulsen vanuit de andere motorische gebieden en de subcorticale centra (figuur 10.10), die onderdeel vormen van het coördinatieniveau. Samenvattend kunnen wij vaststellen dat de primaire motorische schors de oorsprong is van de corticale impulsen die afdalen in het laterale systeem naar de α-motorische neuronen van de gezichtsmusculatuur en van de spieren in de distale delen van extremiteiten zodat die nauwkeurig naar wens kunnen worden bestuurd. Het initiatief voor de beweging wordt echter niet in de primaire motorische schors genomen, maar voor in de frontale schors, die vóór de motorische velden ligt. Dit gebied, dat verbindingen heeft met vrijwel alle andere schorsdelen, is nauw betrokken bij de beoordeling van een situatie en bij de planning van handelingen. Van hieruit wordt de activiteit van de motorische velden geïnitieerd (zie ook hoofdstuk 11). De bewegingen die alleen via het primaire motorische veld worden bestuurd, zijn nauwkeurige bewegingen die tot stand komen op geleide van zintuiglijke prikkels – in het bijzonder visuele – die in de andere schorsgebieden bewust worden, zoals schrijven, tekenen, pianospelen, enzovoort. In het algemeen dus fijne bewegingen die (nog) niet zijn aangeleerd en daardoor nog niet ‘blindelings’ kunnen worden uitgevoerd. Voor het aanleren van bewegingen en voor de activiteit van de meer axiaal gelegen spiergroepen dienen de premotorische velden.

supplementaire motorische schors

premotorische schors

Via de supplementaire motorische schors worden complexe bewegingen gestuurd Ook in de supplementaire motorische schors is er een somatotopie, maar nu gaat het om de projectie van hele spiergroepen. Bij elektrische prikkeling van deze schorsvelden treedt contractie of relaxatie van spiergroepen op, waardoor massale en soms complexe bewegingen worden opgeroepen. Vanuit dit gebied bereiken impulsen langs twee wegen de motorische voorhoorncellen: rechtstreeks langs de tractus corticobulbaris en de tractus corticospinalis ventralis, en via de primaire motorische schors. De rechtstreekse weg behoort tot het mediale systeem (zie pag. 261), waarvan reeds eerder werd vastgesteld dat het slechts gedeeltelijk gekruist is, waardoor een tweezijdige invloed kan worden uitgeoefend. Dit deel van de cortex zendt impulsen naar de basale ganglia en krijgt via de thalamus daarvan ook weer impulsen terug (zie figuur 10.10). Het is onmisbaar voor de volgende motorische functies. – In gang zetten van een beweging. Uit meting van de bloedtoevoer naar de verschillende hersendelen is gebleken dat die in dit gebied reeds toeneemt bij het denken over een beweging. In de primaire motorische schors neemt de bloedstroom alleen toe wanneer de beweging daadwerkelijk wordt uitgevoerd. Deze verhoogde bloedstroom is het gevolg van een verhoogde elektrische activiteit van de neuronen in een bepaald gebied. De supplementaire motorische schors is dus blijkbaar betrokken bij het ontwerpen van een beweging. – Uitvoeren van complexe bewegingen. Hiervoor komen programma’s tot ontwikkeling die het mogelijk maken complexe bewegingen, die een serie van aan- en ontspanningen van verschillende spiergroepen vereisen, gaandeweg sneller en zonder bijvoorbeeld visuele controle uit te voeren. – Afstemming van gecombineerde rechts-linksbewegingen. – Houdingsverandering als onderdeel van een willekeurige beweging.

primaire motorische schors

thalamuskernen

striatum

basale ganglia

globus pallidus

mesencephalon

cerebellum

Figuur 10.10 Relatieschema van de corticale motorische velden met subcorticale structuren die tot het coördinatieniveau behoren.

252

De premotorische schors stuurt bewegingen van de axiale spiergroepen Ook voor de premotorische schors geldt dat de bloeddoorstroming reeds toeneemt bij planning van een beweging. Dat betreft dan bewegingen die worden gestuurd via het mediale systeem,

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

dus van de spieren van de schoudergordel, bekkengordel en romp. Deze spieren worden dubbelzijdig geïnnerveerd. De efferente weg voor de impulsen uit dit gebied verloopt voornamelijk langs de extrapiramidale banen van het mediale systeem.

Samenvatting 1 Het commandoniveau van waaruit elke willekeurige beweging wordt geïnitieerd, bevindt zich in de frontale kwab van de hemisferen. Het omvat de primaire motorische schors (MI), de supplementaire motorische schors (MII) en de premotorische schors. 2 Vanuit de primaire motorische schors lopen impulsen via een deel van de tractus corticobulbaris en de tractus corticospinalis lateralis naar de motorische voorhoorncellen van vooral de laterale groep. Deze innerveren volledig gekruist de gezichtsmusculatuur en de distale extremiteiten. De impulsen dienen voor de precieze bewegingen. 3 Vanaf de andere motorische velden van de hersenschors lopen impulsen vooral via het mediale baansysteem naar de α-motorische neuronen van de hersenstam en de mediale groep van het ruggenmerg. Deze weg is slechts gedeeltelijk gekruist, zodat één hemisfeer de proximale extremiteitsdelen en de axiale spieren beiderzijds innerveert. De functie van deze velden is het uitvoeren van massale bewegingen, gedeeltelijk als toevoeging bij de door het primaire veld geïnitieerde bewegingen.

10.3 Het coördinatieniveau Een vloeiende beweging vereist de samenwerking van een aantal verspreid in het zenuwstelsel liggende centra De tot nu toe besproken motorische velden van de cortex cerebri bepalen wel het begin, het verloop in de tijd en het doel van een beweging, en ze leveren het programma hiervoor af, maar daarmee komt nog geen vloeiende beweging tot stand. Integendeel, wanneer een beweging alleen door de twee descenderende banen van de cortex zou worden gestuurd, zou die verlopen als de bewegingen van een slecht geconstrueerde robot: traag, houterig, overmatig en met een grote kans op omvallen. Aan de informatie die uit de hersenschors komt, moet dus nog heel wat worden toegevoegd en bijgestuurd om het mogelijk te maken dat je bijvoorbeeld een bal in de lucht met een kopstoot in de uiterste hoek van het doel kan werken. De centra die daartoe in actie komen, vormen samen het coördinatieniveau. Ze brengen door een juiste afstemming van aanspanning en ontspanning van synergisten en antagonisten de extremiteit zonder omhaal of hapering in de gewenste tijd op de juiste plaats. Dat vereist uit allerlei zintuigen veel meer informatie dan die waarover de motorische schors kan beschikken. Bovendien vereist het aanleren van complexe bewegingspatronen veel meer leervermogen dan de motorische velden kunnen opbrengen. De structuren die dit wel kunnen, zijn de kleine hersenen, de basale ganglia en een aantal structuren in de hersenstam, in het bijzonder de formatio reticularis, de evenwichtskernen en een aantal kernen in het mesencephalon. In deze verschillende onderdelen van het coördinatieniveau bestaat een

specialisatie, die blijkt uit de specifieke stoornissen die optreden bij beschadiging van een van deze structuren. Hieronder volgt een korte beschrijving van structuur en functie van elk daarvan.

Het cerebellum is de verkeerstoren van de motoriek Het cerebellum is het coördinatiecentrum bij uitstek. Dat blijkt te meer wanneer daarin een beschadiging is opgetreden. De uitvoering van elke willekeurige beweging vertoont dan afwijkingen. Bij een doelgerichte beweging reikt de patiënt over zijn doel heen of schiet juist tekort (dysmetrie). De correctie die op geleide van het zien van de beweging plaatsvindt, is te sterk. Daardoor treedt tijdens de beweging van een extremiteit onregelmatige activiteit op die men een intentietremor noemt. In rust is daar dus niets van te merken. Deze intentietremor berust op een onvoldoende afstemming van synergisten op elkaar, waardoor de spierkracht onjuist wordt ingesteld (dysmetrie), en van de afwisseling van de aanspanning van synergisten en antagonisten (dysdiadochokinese). Het gevolg van deze stoornis is onder andere dat de patiënt moeilijk spreekt (dysartrie), onleesbaar schrijft, zich moeizaam voortbeweegt (ataxie) en moeite heeft zijn evenwicht te bewaren. Het cerebellum kan in drie delen worden verdeeld, die naar de ontwikkeling in de evolutie archicerebellum, paleocerebellum en neocerebellum worden genoemd (figuur 10.11). In intermezzo 10.1 geven wij aan welke anatomische onderdelen van het cerebellum tot deze verschillende compartimenten gerekend worden. Op deze plaats beperken wij ons tot hun functie en de verbanden die daarbij horen. Elk van deze onderdelen vormt een centrale schakel in een regelkring (figuur 10.12).

10

253

BEWEGING EN BEWEGINGSCONTROLE

A output cerebellum

cerebellumkernen

efferente weg

functie

paleocerebellum vermis

nucleus fastigii

naar mediaal baansysteem

nucleus emboliformis nucleus globosus

naar lateraal baansysteem

nucleus dentatus

naar motorische en premotorische velden van cortex cerebri

naar nuclei vestibulares neocerebellum

Figuur 10.11 Output (A) en input (B) van het cerebellum. De cerebellaire kernen zijn niet afzonderlijk in de figuur aangegeven.

uitvoering van beweging

planning en programmering van beweging evenwicht en oogbewegingen

archicerebellum

B input

corticopontiene input spinale en trigeminale input visuele en auditieve input vestibulaire input

Het archicerebellum vormt een regelkring met de evenwichtskernen in de medulla oblongata; daarom wordt dit deel ook wel het vestibulocerebellum genoemd. Dit deel ontvangt via de vestibulaire kernen prikkels uit de verschillende sensoren in het evenwichtsorgaan. Bovendien ontvangt het visuele prikkels via verschillende schakelstations die bij de bewegingscoördinatie een zeer belangrijke rol vervullen. De output van het cerebellum gaat terug naar de vestibulaire kernen, zodat daardoor de stroom van impulsen in de tractus vestibulospinalis van het mediale systeem kan worden aangepast. Hierdoor is het mogelijk een coördinatie tot stand te brengen tussen de actie van de spieren voor de beweging en van de spieren die het evenwicht moeten handhaven. Bovendien worden hierdoor volgbewegingen van de ogen bijgestuurd en worden oogreflexen als een reactie op snel cortex cerebri neocerebellum hersenstam paleocerebellum

nucleus ruber

archicerebellum

vestibulaire kernen

ruggenmerg Figuur 10.12 De drie regelkringen van het cerebellum. Alleen de meest essentiële verbindingen zijn aangegeven.

bewegende voorwerpen (optokinetische nystagmus) aan de bewegingen aangepast. De regelkring van het paleocerebellum begint in de proprioceptieve (informatie over spierlengte, spierspanning, stand enz.) sensoren in de spieren en gewrichten en mechanosensoren in de huid. De impulsen uit deze sensoren stijgen op in de zijstrengen van het ruggenmerg, via een uitgebreid baansysteem dat bestaat uit de ventrale en dorsale tractus spinocerebellaris. Daarom noemen wij dit deel van het cerebellum ook wel het spinocerebellum. Naast de impulsen over spierspanning en stand van het lichaam ontvangt het paleocerebellum ook nog akoestische, visuele en vestibulaire impulsen. Dit alles komt aan in een soort dubbelprojectie van het lichaam, in de vorm van twee met de rug tegen elkaar liggende homunculi. Daar komen ook impulsen aan uit de motorische schorsvelden. De impulsen uit het cerebellum volgen zowel ascenderende als descenderende wegen om hun invloed op de motoriek te kunnen uitoefenen. De ascenderende wegen lopen via de ventrolaterale thalamuskern naar de primaire motorische schors. De descenderende wegen bereiken in de hersenstam alle oorsprongsgebieden van de extrapiramidale banen, zodat het paleocerebellum invloed kan uitoefenen op de impulsstromen in zowel het laterale als mediale baansysteem. Aldus regelt het paleocerebellum zowel de spiertonus als de afstemming van de spiercontracties op het door de primaire schors aangeboden bewegingsplan. Het neocerebellum, dat veruit het grootste deel van het cerebellum beslaat, ontvangt vooral impulsen uit verschillende delen van de hersenschors en wordt daarom ook wel cerebrocerebel-

254

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

lum genoemd. Deze impulsen bereiken het cerebellum via kernen in de pons, het meest ventrale deel van de hersenstam. Daarnaast komen impulsen van verschillende sensorische oorsprong het neocerebellum binnen via de oliva superior, een kerngebied voorin de medulla oblongata. De output van het neocerebellum gaat terug naar de hersenschors, via de ventrolaterale thalamuskernen. De belangrijkste functies van het neocerebellum betreffen massieve bewegingen waarin verschillende gewrichten zijn opgenomen, zoals lopen. Het lijkt erop dat het cerebellum de programma’s (‘subroutines’ in computertermen) bevat die nodig zijn om de juiste spieren in de juiste volgorde te activeren. Daarnaast gaat het ook om het afmeten van de beweging door snelle acties van synergisten en antagonisten mogelijk te maken. Ten slotte is dit deel van het cerebellum ook voor de fijne motoriek van de vingers onmisbaar. Achter al deze acties schuilt een leerproces, omdat veel van deze bewegingen door oefening kunnen worden aangeleerd en verbeterd. Het staat vast dat in bepaalde schakelingen van de schors van het cerebellum synapsen aanwezig zijn die een langlopend effect op de prikkelbaarheid van

Intermezzo 10.1

S

Macro- en microanatomie van het cerebellum

Het cerebellum bevindt zich in de achterste schedelgroeve. Het overdekt de medulla oblongata en vormt het dak van het vierde hersenventrikel. Van achter gezien lijkt het op een vlinder; het lijf in het midden is de vermis en de vleugels aan weerszijden zijn de hemisferen (figuur 10.13) die ieder bestaan uit een intermediair deel naast de vermis en een lateraal deel daarnaast. Dwars op de vermis loopt een aantal diepe groeven (fissuren) die het cerebellum verdelen in een voorkwab, achterkwab en de daarachter gelegen flocculonodulaire kwab. Het archicerebellum wordt gevormd door de flocculonodulaire kwab, het meest naar achteren gelegen deel van het cerebellum. Het paleocerebellum omvat het middendeel van de voorkwab en de achterkwab, de vermis en de twee intermediaire delen. Het neocerebellum bestaat uit de laterale delen van de twee hemisferen. De verbinding van het cerebellum met de andere delen van het CZS wordt gevormd door drie paar afzonderlijke armen, de pedunculi cerebellares, die zowel invoerende als uitvoerende vezels bevatten. De middelste pedunculi vormen aan weerszijden ogenschijnlijk een ring ventraal om de hersenstam, de pons, tussen mesencephalon en medulla oblongata in. De bovenste armen reiken tot in het mesencephalon, de onderste tot in de medulla oblongata.

hun postsynaptisch neuron hebben, waardoor een eenmaal geëxciteerde schakeling langdurig verhoogd prikkelbaar blijft. Daardoor is het mogelijk dat het neocerebellum de hersenschors ondersteunt bij het vrijwel automatisch uitvoeren van aangeleerde bewegingen. De output van het cerebellum loopt via de vier cerebellaire kernen die links en rechts in de witte stof zijn gelegen (zie intermezzo 10.1). De bron van impulsen wordt gevormd door de purkinjecellen in de schors van het cerebellum. Deze werken d.m.v. GABA receptoren inhiberend op de neuronen in de kernen. Dit lijkt vreemd want dat betekent dat het cerebellum in feite dus alleen zou kunnen remmen. De cerebellaire kernen ontvangen echter voortdurend een stroom van exciterende impulsen uit collaterale aftakkingen van alle input naar het cerebellum. Door een selectieve onderdrukking kan het cerebellum de stroom van impulsen regelen die afkomstig is uit de kernen. Datzelfde geldt voor de efferente invloed van het archicerebellum op de vestibulaire kernen.

Op dwarsdoorsnede heeft het cerebellum – net als het cerebrum – een kern van witte stof, met daaromheen aan de buitenkant een schors van grijze stof. Diep in de witte stof, vergelijkbaar met de basale ganglia van de grote hersenen, liggen aan weerskanten vier cerebellaire kernen; van buiten naar binnen zijn dat de nucleus dentatus, emboliformis, globosus en fastigii. De eerstgenoemde kern vormt een schakelstation voor de impulsen die uitgaan vanuit het neocerebellum, de andere voor het paleocerebellum. De impulsen die uitgaan van het archicerebellum gaan zonder overschakeling naar de vestibulaire kernen in de medulla oblongata. De microscopische structuur van de schors is eenvoudiger dan die van de hersenschors en bestaat uit slechts drie lagen. Van buiten naar binnen zijn dat de moleculaire laag, de laag van de purkinje-cellen en de granulaire laag (figuur 10.14). Vanuit functioneel oogpunt zijn de purkinje-cellen de belangrijkste. Deze zeer grote cellen (50-80 μm) zijn de enige cellen van het cerebellum met een efferente functie. Ze sturen hun axonen via de witte stof naar een van de cerebellaire kernen waar ze synapteren. De mos- en klimvezels zijn de axonen van de afferente neuronen die impulsen in het cerebellum invoeren. De cellichamen van de mosvezels zijn te vinden in vele kernen van de hersenstam en in het ruggenmerg waar de spinocerebellaire banen ontspringen. De klimvezels hebben daarentegen slechts één oorsprong: de onderste oliva in de medulla oblongata. De andere neuronen zijn schakelneuronen.

10

255

BEWEGING EN BEWEGINGSCONTROLE

A mesencephalon

pons

vermis

flocculus

2 hemisferen

medulla oblongata fissura posterolateralis ruggenmerg B intermediair deel van hemisferen

vermis voorkwab

primaire fissuur lateraal deel van hemisfeer horizontale fissuur

achterkwab

fissura posterolateralis flocculus nodulus C mesencephalon

4e ventrikel pons fissura posterolateralis medulla oblongata

ruggenmerg

flocculonodulaire kwab

Figuur 10.13 Bouw van het cerebellum. A Aanzicht van linksachter. B Tweedimensionale projectie van de verschillende onderdelen. C Cranio-caudale doorsnede.

256

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

A

stercel parallelvezels

moleculaire laag

korfcel

Figuur 10.14 Afferente en efferente neuronen in de schors van het cerebellum. Inzet: het verbrede einde van een mosvezel vormt met synapsen van andere celtypen een glomerulus.

purkinje-cellaag golgi-cel

axon van purkinje-cel korrellaag korrelcellen

naar cerebellaire of vestibulaire kernen

klimvezel

mosvezel

B glomerulus

eindiging van mosvezel

dendriet van korrelcel axon van golgi-cel mosvezel

Intermezzo 10.2

V

De elektrische activiteit van de cerebellaire neuronen

De mosvezels vormen zowel door hun grote aantal als door hun activiteit de belangrijkste input voor het cerebellum. Het zijn exciterende neuronen die eindigen in een zeer brede eindknop, die samen met de aangehechte postsynaptische dendrieten glomerulus wordt genoemd. Deze dendrieten behoren alle toe aan korrelcellen, waarvan de axonen naar de buitenste laag van het

cerebellum lopen en daar de parallelle vezels vormen (zie figuur 10.14). Van daaruit worden purkinje-cellen, stercellen en korfcellen geëxciteerd. Daarbij treedt een enorme divergentie op doordat er veel schakelcellen zijn met een groot aantal uitlopers. Hierdoor is het mogelijk dat één purkinje-cel contact heeft met 200.000 parallelvezels. De stercellen en korfcellen zijn echter inhiberend en men veronderstelt dat deze combinatie het effect van de divergentie weer inperkt. Door via de stercellen en korfcellen de omliggende purkinje-cellen te remmen, wordt de output van het cerebellum selectiever. Een meer specifieke selectie vindt al

10

257

BEWEGING EN BEWEGINGSCONTROLE

plaats bij de excitatie van de korrelcellen in de glomeruli. De daar aanwezige golgi-cellen zijn eveneens inhiberend en via axodendritische synapsen (zie figuur 10.14 inzet) kan de impulsoverdracht van de eindiging van een mosvezel naar een bepaalde korrelcel worden onderdrukt. De tweede, veel kleinere groep van inkomende axonen, de klimvezels, die afkomstig zijn van één enkele kern in de medulla oblongata (de oliva inferior), lopen rechtstreeks door tot de purkinje-cellen, waarmee ze een exciterend synaptisch contact hebben. Hun divergentie is gering, ze

+ = exciterend

+

- = inhiberend

parallelvezel

+ + klimvezel

in

uit

+ +

-

Figuur 10.15 Relatieschema tussen verschillende celtypen in de schors van het cerebellum.

korrelcel

purkinje-cel

sensorische informatie

verdelen zich slechts over één tot tien purkinje-vezels en ieder daarvan ontvangt synapsen van slechts één klimvezel (figuur 10.15). Deze synapsen werken echter buitengewoon sterk, zodat één enkele actiepotentiaal een langdurige EPSP in de purkinje-cel oproept, die het effect van andere excitatoire invloeden kan verminderen. Aan de klimvezels schrijft men bovendien het vermogen toe als onderdeel van het aanleren van bewegingen door oefening hun prikkelbaarheid te modificeren.

mosvezel

in

vestibulaire kernen

tractus vestibulospinalis

De basale ganglia vormen een interne controle voor de motorische velden van de hersenschors Diep in de hemisfeer liggen enkele grote kerngebieden die samen met enkele kerngebieden in de aangrenzende delen van de hersenstam, de thalamus en het mesencephalon, de basale ganglia (basale kernen) vormen. De structuren die daarvan deel uitmaken zijn (figuur 10.16): – het corpus striatum. Dit is het deel van de basale ganglia dat tot de hemisfeer behoort. Het bestaat uit vier afzonderlijke kernen, de nucleus caudatus, het putamen en de uit twee delen bestaande globus pallidus. De eerstgenoemde wordt van de rest gescheiden door een brede bundel vezels, de capsula interna, die de volledige tractus corticobulbaris en tractus corticospinalis omvat. De lateraal daarvan gelegen kernen (putamen en globus pallidus) noemt men gezamenlijk de nucleus lentiformis. Wanneer men spreekt van ‘het striatum’ bedoelt men alleen het putamen en de nucleus caudatus; – de centromediane en ventrolaterale thalamuskernen en de nucleus subthalamicus. Dit zijn de thalamische structuren die deel uitmaken van de basale ganglia; – de colliculus superior en de substantia nigra (pars compacta en pars reticularis) zijn de mesencefale delen van de basale ganglia. De eerstgenoemde ligt in het dak (= tectum) van de

middenhersenen, de tweede ligt meer ventraal en dankt zijn naam aan de aanwezigheid van cellen die donker gekleurd zijn doordat ze melanine bevatten. Net als het cerebellum vormen de basale ganglia een regelkring met verschillende delen van de hersenschors (figuur 10.17). Een essentieel verschil met het cerebellum is echter dat er geen kring met een rechtstreekse sensorische input bestaat. De basale ganglia krijgen uitsluitend impulsen uit motorische en somatosensorische schorsdelen in de frontale en pariëtale kwabben. De naar de schors terugkerende output gaat alleen naar de motorische velden, in het bijzonder het supplementaire motorische veld en de premotorische schors. De neuronen in dit circuit ontladen pas nadat de primaire motorische schors het startsignaal heeft gegeven; ze ondersteunen dan de output van de andere velden naar de bijsturende spiergroepen. Net als bij het cerebellum voert inhibitie de boventoon, waarbij verschillende inhiberende transmitters een rol spelen. In figuur 10.18 worden de deels nog hypothetische interacties schematisch weergegeven. Het doel van het systeem is besturing van de activiteit van vooral het supplementaire motorische veld, op commando van verschillende delen van de hersenschors. Tussen deze twee gebieden bestaat een directe en een indirecte

258

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

Figuur 10.16 De basale ganglia en de daarmee verbonden kerngebieden.

cortex cerebri putamen

corpus striatum

nucleus caudatus capsula interna ventrolaterale thalamuskern centromediale kern

globus pallidus (extern deel)

thalamus nucleus subthalamicus colliculus superior substantia nigra

globus pallidus (intern deel)

piramidebaan

CORTEX CEREBRI motorische schors sulcus centralis somatosensorische schors pariëtale kwab

supplementair motorisch gebied premotorische schors

THALAMUS

corticale efferenten

Figuur 10.17 De regelkring via de basale ganglia.

corticostriate verbindingen BASALE GANGLIA

ventrolaterale kern centromediale kern putamen

nucleus subthalamicus

extern deel globus intern deel pallidus

substantia nigra

tractus corticobulbaris tractus corticospinalis

verbindingsweg door de basale ganglia, die beide van belang zijn voor de functie. De directe weg loopt via het striatum, door het interne deel van de globus pallidus of de substantia nigra, en vervolgens via de centromediane of ventrolaterale thalamuskernen terug naar het secundaire motorische veld. Glutamaat en acetylcholine zijn in dit veld de exciterende transmitters, GABA, substance-P en enkefaline de inhiberende. Het opvallende is dat de overdracht naar de globus pallidus of de substantia nigra en de thalamuskernen inhiberend is, dat wil zeggen dat de overdracht alleen effectief is indien deze kernen uit een andere bron exciterende impulsen ontvangen. Voor de globus pallidus geldt dat dit het deel is van de ganglia met een sterke achtergrondactiviteit, die dus vanuit het striatum kan worden onderdrukt. Het gevolg is dat een versterkte impulsstroom uit de

hersenschors de inhibitie van de thalamus zal verminderen. De beide thalamuskernen ontvangen sensorische prikkels uit vele delen van het lichaam en verkeren daardoor vaak in een geëxciteerde toestand. Vanuit het actieve interne deel van de globus pallidus kan deze impulsstroom dus worden afgeremd. Naast de directe verbinding bestaat er een indirecte verbinding, die op bijzondere wijze aan deze regulatie bijdraagt. Ze loopt (linksaf in figuur 10.18) van het striatum, via het externe deel van de globus pallidus en de nucleus subthalamicus naar het interne deel van de globus pallidus, waar via de exciterende transmitter glutamaat de achtergrondactiviteit juist wordt versterkt, met als gevolg een versterkte inhibitie van de thalamische kernen. Door deze twee wegen heeft de cortex twee tegen-

10

259

BEWEGING EN BEWEGINGSCONTROLE

hersenschors

Figuur 10.18 Exciterende en inhiberende verbindingen van de basale ganglia met omliggende structuren.

glutamaat globus pallidus extern deel

GABA / enkefaline

dopamine striatum (acetylcholine)

dopamine

GABA / substance-P GABA

glutamaat

nucleus subthalamicus

glutamaat

globus pallidus intern deel

substantia nigra pars compacta

substantia nigra pars reticularis GABA

thalamus

supplementaire motorische schors

gestelde mogelijkheden om de mate van inhibitie van de thalamuskernen te veranderen. Ten slotte bestaat er in het systeem nog een tweede indirecte weg, die langs een ander deel (‘pars compacta’) van de substantia nigra loopt (rechts in figuur 10.18). De neuronen uit dit gebied produceren dopamine als transmitter, die afhankelijk van de receptor exciterend of inhiberend kan werken. Men vermoedt dat dopamine exciterend werkt op het directe pad en inhiberend op het indirecte. Het gevolg is dat vanuit deze kring de rem op de globus pallidus wordt versterkt, zodat de inhibitie van de thalamus wordt verminderd.

Intermezzo 10.3

P

Ongewenste bewegingen door ziekten van de basale ganglia

Ziekten van de basale ganglia worden gekenmerkt door het optreden van een ongecontroleerde actie (dyskinesie) van groepen skeletspieren. Naast een verhoogde spierspanning, waardoor de spieren verstijven en de bewegingen traag en beperkt worden, treden verschillende typen abnormale bewegingen op die de patiënt niet kan onderdrukken. Deze bewegingen zijn van klein naar massaal de volgende: – tremor: in tegenstelling tot de tremor bij cerebellaire afwijkingen treedt deze tremor op in rust, in het bijzonder in de handen, waarvan de vingers een soort ‘geldtelbeweging’ maken; – athetose: langzame, wringende bewegingen van de distale delen van de extremiteiten;

exciterend inhiberend

– chorea: snelle, rukachtige bewegingen van extremiteiten en aangezichtsspieren; – ballisme: heftige, wild zwaaiende bewegingen van de extremiteiten; – dystonie: langzame verdraaiingen van hoofd en romp waardoor de houding ernstig wordt verstoord. Van de ziekten die deze abnormale bewegingen kunnen veroorzaken, zijn de ziekte van Parkinson en de chorea van Huntington de bekendste. De ziekte van Parkinson komt voornamelijk voor bij ouderen en berust op een verlies van dopamineproducerende neuronen in de substantia nigra en andere structuren in het mesencephalon. Dit heeft een verstoorde inhibitie van de thalamuskernen tot gevolg, waardoor een verstijving van de spieren (bewegingsarmoede en maskergelaat) ontstaat en oscillaties in het aansturen van de distale extremiteitsspieren optreden. De ziekte wordt veroorzaakt door een verminderde afgifte van dopamine in dopaminerge synapsen. Toediening van levodopa (L-dopa), de bouwsteen voor dopamine die de bloed-hersenbarrière kan doorbreken, werkt gedurende een beperkte tijd vaak heilzaam. De chorea van Huntington is een dominant erfelijke afwijking die berust op een verlies van GABA-erge en cholinerge neuronen in het striatum. De ziekte kan op elke leeftijd beginnen en leidt in omstreeks tien jaar tot een fatale verstoring van de motoriek. Doordat ook neuronen in de hersenschors verloren gaan, treden naast de motorische veranderingen als regel dementie en emotionele stoornissen op. Op dit moment bestaat er geen therapie voor deze zeer ernstige ziekte.

260

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

rostraal Figuur 10.19 Hersenstam met doorsneden op drie niveaus. De mediale lemniscus (ascenderend) en de tractus corticobulbaris/spinalis (descenderend) zijn hierin goed te volgen.

capsula interna diencephalon

thalamus

mesencephalon

colliculi n.trochlearis (IV)

pons pedunculi cerebellares medulla oblongata ruggenmerg

achterstrengen caudaal formatio reticularis

dorsaal

aqueductus mesencephali

colliculus superior

lemniscus medialis

nucleus oculomotorius (III) nucleus ruber

=

substantia nigra n.oculomotorius (III)

vierde ventrikel

pedunculus cerebri tractus corticobulbaris/ corticospinalis

ventraal

vestibulaire kernen

lemniscus medialis tractus corticobulbaris/ corticospinalis

n.trigeminus (V) pontiene kernen

achterstrengkernen

formatio reticularis lemniscus medialis tractus corticospinalis

nucleus tr.solitarii (VII, IX, X) nucleus tr.n.trigemini (V) nucleus hypoglossus (XII)

10

BEWEGING EN BEWEGINGSCONTROLE

In de hersenstam ontspringen alle naar het ruggenmerg afdalende banen, met uitzondering van de corticospinale banen De schakelstations die in de hersenstam de impulsen afgeven aan de tractus rubrospinalis, tractus vestibulospinalis, tractus reticulospinalis en tractus tectospinalis rekenen wij tot het coördinatieniveau, omdat een deel van de onbewuste motoriek al vanuit deze kerngebieden wordt gestuurd. De tractus rubrospinalis ontstaat in de nucleus ruber (figuur 10.19) die wederzijds in het midden van het mesencephalon ligt, op hetzelfde niveau als de colliculus superior aan de bovenkant en de substantia nigra aan de onderkant. De nucleus ruber ontvangt via cerebellaire kernen een hoofdstroom van exciterende impulsen uit het paleocerebellum (zie pag. 253). Daarnaast komen er impulsen aan uit alle motorische schorsvelden. De vezels van de tractus rubrospinalis, die een onderdeel is van het laterale systeem, kruisen reeds op het niveau van het mesencephalon. In het ruggenmerg lopen ze in de zijstreng en eindigen in de neuronengroep rondom de motorische voorhoorncellen van de distale spieren. De overdracht verloopt grotendeels multisynaptisch via schakelneuronen, maar er zijn ook monosynaptische overgangen. De flexoren worden sterker geïnnerveerd dan de extensoren. De belangrijkste functie van deze vezels is het bijsturen van bewegingen van hand en voet, zoals grijpbewegingen en bewegingen van de voet tijdens het lopen, en daarmee ondersteunen ze de werking van de tractus corticospinalis lateralis. De tractus vestibulospinalis kan worden onderverdeeld in een laterale en een mediale baan. De laterale baan vindt zijn oorsprong in de laterale kern van de vier vestibulaire kernen, ook

261

wel kern van Deiters genoemd, die in het centrum van de hersenstam ligt (zie figuur 10.19). De mediale baan ontspringt in de daarnaast gelegen nucleus vestibularis medialis. De belangrijkste inkomende impulsen komen via de n. vestibulocochlearis uit het evenwichtsorgaan, dat met het gehoororgaan in het rotsbeen achter het oor ligt. Belangrijk is voorts een wederzijdse verbinding met de colliculus superior in het mesencephalon (zie figuur 10.19), waar de visuele prikkels uit de n. opticus aankomen. Ten slotte is er ook input vanaf de cortex en van andere delen van de hersenstam. De banen kruisen niet en eindigen in de mediale neuronengroep, waar ze overwegend multisynaptisch contact maken met de motorische voorhoorncellen. De hoofdfunctie is het handhaven van het evenwicht bij allerlei soorten bewegingen. Daarbij gaat het vooral om contractie van de extensoren van de axiale en proximale spiergroepen, die tegen de zwaartekracht in werken. De verbinding met de colliculus maakt het mogelijk de oogbeweging te koppelen aan de beweging van het hoofd (denk bijv. aan de draaiende oogbewegingen (= nystagmus) die optreden bij het kijken naar snel bewegende voorwerpen, zoals bij het uit het raam van een rijdende trein kijken; zie intermezzo 9.10). De tractus reticulospinalis, eveneens behorend tot het mediale systeem, ontstaat in een diffuse structuur, de formatio reticularis die zich rondom de centrale holte uitstrekt over de volle lengte van de hersenstam. Vanuit deze structuur gaan verschillende banen naar uiteenlopende delen van het CZS, globaal onder te verdelen in een opstijgend (= ascenderend) en afdalend (= descenderend) reticulair systeem. Het ascenderende deel heeft een overwegend sensorische functie, zoals wij al bespraken in hoofdstuk 9. Hier beperken wij ons tot het descenderende systeem dat een overwegend motorische functie heeft. De descenderende banen uit dit gebied hebben hun oorsprong in twee

Samenvatting 1 Op het coördinatieniveau worden aan een willekeurige beweging onbewuste componenten toegevoegd om de beweging vloeiend en doelgericht te kunnen uitvoeren. Dit vereist een nauwkeurige afstemming van synergistisch en antagonistisch werkende spiergroepen. 2 De coördinatie wordt uitgevoerd door het cerebellum, de basale ganglia en delen van de hersenstam. 3 Het cerebellum werkt corrigerend op de willekeurige motoriek door middel van drie regelkringen. Het archicerebellum heeft een regelkring met de vestibulaire kernen en is betrokken bij de handhaving van het evenwicht. Het paleocerebellum heeft een regelkring met de perifere proprioceptieve en exteroceptieve sensoren. Het verzorgt de juiste programmering van additionele bij de beweging betrokken spiergroepen en van de spiertonus. Het neocerebellum heeft een wederzijdse verbinding met de hersenschors en kan daardoor de programmering van de bewegingen in de cortex bijsturen. 4 De output van de cerebellaire cortex via de purkinje-cellen is uitsluitend inhiberend. Deze werking wordt uitgeoefend op de cerebellaire en de vestibulaire kernen. In beide kerngroepen wordt daardoor de doorgifte van impulsen beperkt. 5 De basale ganglia vormen een groep van subcorticale structuren die in de hemisfeer zelf liggen (corpus striatum) en in thalamus, mesencephalon en pons. In een gesloten regelkring met de hersenschors brengen ze vloeiende bewegingen tot stand. Stoornissen in deze gebieden veroorzaken naast spierverstijving het optreden van ongewenste bewegingen. 6 In de hersenstam ontspringen enkele banen die men samenvat onder de naam ‘extrapiramidale’ banen, omdat ze naast de tractus corticobulbaris en de tractus corticospinalis de enige andere descenderende banen zijn en niet in de piramidekruising de middenlijn oversteken. De belangrijkste zijn de tractus rubrospinalis, tractus vestibulospinalis, tractus reticulospinalis en tractus tectospinalis. De eerste behoort tot het laterale systeem, de andere tot het mediale; alleen de eerste en de laatste zijn volledig gekruist. Hun functie is coördinatie van spiergroepen die tijdens beweging de houding en het evenwicht moeten bewaren, en uitvoering van het door het cerebellum gedicteerde programma.

262

kerngebieden van de hersenstam. Het hoogst gelegen is de pontiene kerngroep, die in de formatio reticularis op het niveau van de pons ligt (zie figuur 10.19). De axonen uit deze kernen worden ongekruist via de tractus reticulospinalis medialis in de voorstreng van het ruggenmerg naar de neuronen van de axiale spieren en van de extensoren van de extremiteiten geleid, die ze exciteren. De lager gelegen kerngroep zijn de medullaire kernen, waarvan de axonen de tractus reticulospinalis lateralis vormen die voor in de zijstreng van het ruggenmerg verloopt en eveneens ongekruist is. De werking van deze kernen is wat complexer dan die van de mediale baan. Ze inhiberen monosynaptisch motorische neuronen van nek- en rugspieren en multisynaptisch extensoren van de extremiteiten. Daarentegen worden flexoren via deze baan gefaciliteerd. Het overall effect van beide banen is dat de spinale reflexen vanuit de kernen in de pons worden versterkt, en dat de reflexen vanuit de medullaire oorsprong worden verminderd. Een bijzondere functie van deze baan is het sturen van het lopen. Dat gebeurt vanuit een afzonderlijk locomotiecentrum in het mesencephalon. Van hieruit worden via de tractus reticulospinalis reflexen aangestuurd die plaatsvinden in de beenspieren, zodat een looppatroon ontstaat. De tractus tectospinalis is vooral van belang voor de coördinatie van hoofd- en oogbewegingen; de baan reikt dan ook niet verder dan de nekspieren. De oorsprong ligt hoog in het mesencephalon in de colliculus superior (zie figuur 10.19) waar alle visuele impulsen uit het oog samenkomen. De uitgaande vezels kruisen alle de mediaanlijn, waardoor deze baan de enige volledig gekruiste baan van het mediale systeem is.

10.4 Het perifere servosysteem De reflex is de bouwsteen van de motoriek Een reflex is een onbewuste activiteit van een effector die het gevolg is van een instroom van impulsen uit een of meer sensoren. Daarmee is zo ongeveer alles gezegd wat reflexen gemeen hebben, want er is zeer veel variatie in sensoren, reflexwegen en effectoren. Wij beperken ons hier tot de animale reflexen; deze hebben een skeletspier als effector. Reflexinnervatie van hartspier-, glad spier- en klierweefsel loopt via het vegetatieve zenuwstelsel. Deze reflexen worden besproken in hoofdstuk 14. Reflexen zijn volgens een vast patroon geprogrammeerde bewegingen, die iedere keer op dezelfde wijze worden uitgevoerd, zonder ingrijpen van hogere centra. Het aantal van nature beschikbare reflexen neemt toe tijdens de vroege ontwikkeling van de mens. Bovendien maken voorwaardelijke (= geconditioneerde) reflexen het mogelijk dat zintuiglijke prikkels die vaak voorkomen reflexen gaan opwekken, waartoe ze eerst geen mogelijkheid hadden. Wanneer de prikkels onvoldoende herhaald worden, verdwijnen de geconditioneerde reflexen weer, zodat ze een vorm van aanpassing aan de omgeving zijn. Waar ligt nu het servokarakter van reflexen? Reflexen vormen vast geprogrammeerde onderdelen van het totale bewegingspa-

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

troon. Een goed voorbeeld is het automatisch strekken van het standbeen tijdens struikelen. Wij zullen zien dat ze ingebouwd worden in de opzet van een totale beweging. Ze behoeven daarbij weinig sturing van bovenaf, zodat ze – om bij de vergelijking met de besturing van een vliegtuig te blijven – de automatische piloot van het lichaam vormen. Ze zijn echter ondergeschikt aan de hogere centra, die dan ook in de reflexfuncties kunnen ingrijpen.

De reflexkring bestaat uit enkele vaste onderdelen die op zichzelf echter een grote verscheidenheid laten zien De weg die de impulsen afleggen van sensor naar effector is de reflexkring of reflexboog (Eng.: reflex arc). Deze is opgebouwd uit de volgende onderdelen (figuur 10.20). − Sensor: deze kan op vrijwel elke plaats in het lichaam liggen. Men onderscheidt specifieke sensoren (oog, oor, smaak, reuk, gehoor en evenwicht) die binnen één orgaan zijn verzameld, en algemene sensoren die verspreid in het lichaam liggen. Deze worden naar hun plaats onderverdeeld in: • exteroceptieve sensoren of exterosensoren, die in de huid gelegen zijn; • interoceptieve sensoren of interosensoren, in het inwendige van het lichaam; • proprioceptieve sensoren of propriosensoren, in het voortbewegingsapparaat. − De reflexen die van de algemene sensoren uitgaan worden op gelijke wijze onderverdeeld in: • exteroceptieve reflexen. Voorbeelden zijn het wegtrekken van de hand bij het aanraken van een heet voorwerp, het opheffen van de voet wanneer men op iets scherps stapt; • interoceptieve reflexen. Voorbeelden zijn de kokhalsreflex bij het aanraken van de keelholte, hoesten nadat iets in de luchtweg is gekomen; • proprioceptieve reflexen. Voorbeelden zijn het aanspannen van beenspieren na een tik op de kniepees, sluiting van de mond na een tik(je) op de onderkaak. − Centripetaal deel. Dit is het aanvoerende deel van de reflexkring dat gevormd wordt door het afferente neuron dat de sensor verbindt met het CZS. Het cellichaam van dit neuron

sensor centripetaal deel = afferente weg

CZS centrum

motorische eenheid

centrifugaal deel = efferente weg

Figuur 10.20 Onderdelen van een reflexkring.

10

263

BEWEGING EN BEWEGINGSCONTROLE

ligt in het spinale ganglion of, bij craniale zenuwen, in een ganglion naast of in de hersenstam. De neuronen zijn voor een deel van het A-type en dus gemyeliniseerd (figuur 10.21), en voor een deel ongemyeliniseerd, van het type C. Ze eindigen in verschillende lagen van de achterhoorn (van I tot VII genummerde laminae) en schakelen daar over op een schakelneuron. Slechts een deel van de mechanosensorische prikkels uit de spieren loopt rechtstreeks door naar de voorhoorn en schakelt daar direct (= monosynaptisch) over op een motorische voorhoorncel. − Centraal deel of reflexcentrum. Dit deel van de reflexkring ligt geheel binnen het CZS. Van de verschillende onderdelen van de reflexkring heeft het centrale deel de grootste variatie in bouw en uitgebreidheid, die loopt van één enkele synapsovergang (monosynaptische reflex) naar uitgebreide netwerken van soms duizenden schakelneuronen (multisynaptische reflex). In figuur 10.22 en 10.23 worden enkele voorbeelden van schakelwegen gegeven. Van elk daarvan bespreken wij na deze opsomming van de onderdelen van de reflexkring de kenmerkende eigenschappen. − Centrifugaal deel. Dit is het efferente deel waarlangs de impulsen uit het CZS naar de effector worden gevoerd. In het animale zenuwstelsel zijn dit de α-motorische neuronen uit de kernen van de hersenstam en de voorhoorn van het ruggenmerg. De motorische neuronen van het animale zenuwstelsel zijn onder te verdelen in de grote α-motorische neuronen en de kleinere γ-motorische neuronen. Van de eerstgenoemde lopen de axonen van het Aα-type via perifere zenuwen zonder onderbreking naar de doelspier. De perifere zenuwen zijn doorgaans gemengd en bevatten naast motorische ook sensibele vezels, en vaak ook vezels van vegetatieve motorische neuronen. Aangekomen in de spier splitst de zenuw zich op in de individuele zenuwvezels die contact maken met de spiervezels van hun motorische eenheid. De γ-motorische neuronen hebben een ander doel; ze innerveren de dunne spiervezeltjes (de intrafusale vezels) die tot de spierspoeltjes behoren. Spierspoeltjes zijn zintuigorgaantjes in de spieren naar achterstrengen mechanosensoren

lamina I II III

A␣-vezels (Ia en b)

mechanosensoren pijnsensoren koude sensoren

A␦-vezels (III)

pijnsensoren thermosensoren mechanosensoren

C-vezels (IV)

IV V VI VII

voorhoorn

Figuur 10.21 De zeven zones (laminae) in de dorsale hoorn van het ruggenmerg en de daarin eindigende afferente vezels.

waarvan wij de werking later in dit hoofdstuk bespreken. Ook zij bereiken de spieren via perifere zenuwen, tegelijk met de andere neuronen van de betreffende spier. − Effector. In het animale zenuwstelsel betreft dit de spiervezels van de skeletspieren, onder te verdelen in de extrafusale vezels, de ‘gewone’ spiervezels die de spierkracht leveren, en de intrafusale vezels, die de instellengte van de lengtegevoelige spierspoeltjes kunnen variëren. Van deze verschillende onderdelen is het centrale deel het meest complex; daarom besteden wij daaraan meer aandacht.

Door de aanwezigheid van een of meer synapsovergangen kan in het centrale deel de impulstransmissie verschillende bewerkingen ondergaan Wanneer een impuls een synaps bereikt, kan dat zeer verschillende effecten hebben. Deze bewerkingen vereisen specifieke schakelingen; hieronder bespreken wij daarvan enkele voorbeelden. Wij zullen deze gesimplificeerd voorstellen, alsof ze uit slechts enkele neuronen zijn opgebouwd, maar men moet zich realiseren dat in werkelijkheid het aantal deelnemende neuronen en het aantal schakelingen na elkaar veel groter kan zijn. Figuur 10.22 toont voorbeelden van monosynaptische schakelingen omdat de impuls op weg van sensor naar effector maar één synapsovergang passeert. De impuls komt binnen via de dorsale wortel als het een spinale reflex betreft. Er is een oude wet (van Bell en Magendi) die zegt dat de achterwortels van het ruggenmerg uitsluitend afferente vezels bevatten en de voorwortel uitsluitend efferente. Hoewel dat niet helemaal waar is, is dit toch een hanteerbare vuistregel gebleven. In het voorbeeld van figuur 10.22A splitst het axon van de afferente vezel zich in een opstijgende tak, bijvoorbeeld voor bewustwording in de hersenen, en in een reflextak, die overschakelt op het niveau van binnentreden. Ook hier vindt nog een splitsing plaats, namelijk in collateralen die zich over verschillende motorische neuronen verspreiden. Dit proces van uitbreiding noemden wij al eerder divergentie (zie pag. 106). In figuur 10.22B treedt het omgekeerde op. Van verschillende neuronen komen takken van neurieten samen op één motorische voorhoorncel: convergentie. Het nut werd eerder onder spatiële summatie (zie pag. 112) beschreven. Door integratie van de verspreid op het oppervlak optredende EPSP’s kan de cel tot ontlading komen. In figuur 10.22C ten slotte worden deze twee gecombineerd. Het functionele belang is dat er door deze combinatie een verschillende mate van facilitatie in de motorische neuronen optreedt. Het middelste neuron ontvangt in dit voorbeeld drie synapsen (in werkelijkheid gaat het eerder om 3000 synapsen), het neuron daarnaast twee, en het buitenste slechts één synaps. Stel dat synchrone activering van drie synapsen nodig is om de drempel van het initiële segment te halen, dan zal bij gelijktijdige ontlading van de drie inkomende afferenten alleen het middelste neuron ontladen. Dit bevindt zich in de excitatiezone. De andere vormen de subliminale randzone (Eng.: subliminal fringe) waarin alleen facilitatie optreedt. Wordt de prikkeling herhaald, zodat nu ook temporele summatie gaat optreden, dan zal die bij lage frequen-

264

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

A

Figuur 10.22 Enkele voorbeelden van monosynaptische schakelingen.

motorische voorhoorncellen afferent

divergentie neuron B convergentie

C

subliminale randzone

spatiële summatie

1 2 3

subliminale randzone

zone van summatie

2 1

tie al effectief zijn in de motorische neuronen met twee synapsen, en bij een hogere frequentie ook in de buitenste. Dit houdt in dat als de zintuigprikkel sterker is, hetgeen zich uit in een verhoogde frequentie van actiepotentialen in de afferente neuronen, dit het motorische effect zal versterken en meer motorische eenheden in actie zal brengen. In figuur 10.23 wordt een aantal voorbeelden gegeven van multisynaptische schakelingen, die van de monosynaptische verschillen omdat er minstens één, maar doorgaans vele schakelneuronen tussen inkomende afferenten en motorische voorhoorncellen geschakeld zijn. Het belangrijkste gevolg daarvan is dat er nu inhibitie kan optreden, want de afferenten die het ruggenmerg binnenkomen zijn alle exciterend, zodat in monosynaptische schakelingen geen inhibitie kan voorkomen. De andere verschillen zijn gradueel. De divergentie kan veel uitgebreider zijn en nu ook verscheidene ruggenmergssegmenten betreffen (multisegmentaal) of naar de andere zijde oversteken zodat het reflexeffect dubbelzijdig optreedt. De effecten van spatiële en temporele summatie kunnen veel groter zijn en omdat iedere synapsovergang tijd kost zal de centrale reflextijd, de tijd tussen het binnentreden van de impuls in het ruggenmerg en het weer uittreden in de voorwortel, bij multisynaptische reflexen veel langer zijn dan bij monosynaptische. Doordat verschillende parallelle wegen niet hetzelfde aantal synapsovergangen hoeven te hebben, kunnen in de aankomst van de impulsen bij verschillende motorische neuronen grote tijdsverschillen optreden. Dit kan ertoe leiden dat het reflexeffect geleidelijk aanzwelt (rekrutering) en nog enige tijd aanhoudt nadat de sensorprikkeling is gestopt (na-ontlading). In figuur 10.23A wordt door de schakeling zowel spatiële als temporele summatie opgewekt. De spatiële summatie komt tot stand doordat de impuls via verschillende wegen op dezelfde tijd aankomt bij het postsynaptische neuron. De temporele summatie is het gevolg van het feit dat door een verschillend aantal synapsen het moment van aankomst verschillend is. Daardoor zal de impuls zich vermenigvuldigen, omdat de output meer actiepotentialen kan bevatten dan de input. Figuur 10.23B demonstreert een circuit dat, nadat het gestart is door één stimulus, eindeloos kan doorgaan met het afgeven van impulsen. Het betreft hier positieve feedback, waarbij de twee

exciterende schakelneuronen een continue impulsstroom kunnen onderhouden door de impuls steeds naar de eerste synapsovergang terug te voeren. Een dergelijk systeem noemt men een reverberator; het kan alleen gestopt worden door inwerking van A

spatiële en temporele summatie B

reverberating circuit C

recurrente inhibitie D

reciproque remming E

exciterend inhiberend

combinatieschakeling

Figuur 10.23 Enkele voorbeelden van multisynaptische schakelingen.

10

265

BEWEGING EN BEWEGINGSCONTROLE

␥-motorisch neuron ␣-motorisch neuron intrafusale spiervezels

Figuur 10.24 Schematische voorstelling van een spierspoel en een golgi-peeslichaampje in het uiteinde van een skeletspier.

extrafusale spiervezel

afferente vezels van spierspoel (Ia en II)

spierspoel

afferente vezel van peeslichaampje (Ib) intrafusale spiervezels golgi-peeslichaampje

pees

inhiberende schakelneuronen. Aan deze en aan de vorige schakeling schrijft men een geheugenfunctie toe. Figuur 10.23C is een voorbeeld van negatieve feedback door terugschakeling via een inhiberend neuron. Als er slechts één stimulus afgegeven zou worden, zou dit zonder effect zijn omdat de IPSP (zie pag. 111) pas optreedt als de impuls al door de eerste synaps heen is. Als regel gaat het in het zenuwstelsel echter om impulstreinen, en na het eerste begin ondervinden die wel de inhiberende invloed. Hoe frequenter de input, des te sterker de rem, zodat deze schakelingen een frequentiedempend effect hebben. Men spreekt van recurrente (= teruglopende) inhibitie en deze komt zeer algemeen voor. Elk motorisch neuron ondergaat een dergelijke recurrente inhibitie, die men als hommage aan de jeugdig overleden ontdekker de renshaw-inhibitie noemt. Door deze inhibitie wordt voorkomen dat een te hoge ontladingsfrequentie van de motorische neuronen schade aan pees of spier berokkent. Ook de schakeling in figuur 10.23D is gebaseerd op de werkelijkheid. Hier gaat het om een innervatiepatroon van een aantal motorische neuronen, waarvan één tot vier motorische eenheden synergistisch werkende spieren innerveren en vijf tot zes eenheden antagonisten. Doordat deze laatste in dit geval geïnhibeerd worden, zullen op het moment dat de synergisten contraheren, de antagonisten verslappen omdat de van de andere kant in deze motorische neuronen binnenkomende stimuli nu worden onderdrukt. Dit is reciproque innervatie (zie pag. 188). Figuur 10.23E ten slotte is een combinatie van schakelingen zoals die in hogere centra te vinden zijn. Wij laten het aan de lezer over de mogelijke veranderingen die de impulsdoorgang door deze schakeling kan ondergaan, vast te stellen.

blijven staan, waarbij de noodzakelijke correcties van de spierspanning van de spieren van been en voet vanuit de spieren zelf worden aangegeven. Het evenwichtsorgaan en de sturing daaruit zijn pas nodig als het zwaartepunt zich verplaatst, bijvoorbeeld door heffing van een arm, waardoor een andere instelling van de been- en voetspieren noodzakelijk wordt om niet om te vallen. De belangrijkste proprioceptieve reflexen zijn de myotatische reflex, die uitgaat van de spierspoelen, en de omgekeerde myotatische reflex uit de peessensoren (figuur 10.24). De myotatische reflex, bijvoorbeeld de spierrekreflex (kniepeesreflex), is een contractie van een skeletspier als reactie op rekking van de spier. Om bij de kniepees te blijven: een tikje op de kniepees leidt tot een geringe rek van de strekspier van de knie (m. quadriceps femoris). Dat is voldoende om in spierspoeltjes in deze spier, die als lengtesensoren optreden, actiepotentialen te laten ontstaan. Deze worden via dikke Ia-afferente vezels monosynaptisch overgeschakeld op α-motorische neuronen van de spier en zijn synergisten (figuur 10.25); men noemt dit ook wel de spiereigen reflex. Deze reflex is de enige monosynaptische

Ia-vezel

spierspoel m.rectus femoris femur

De proprioceptieve reflexen vormen de basis van het perifere servosysteem Door de proprioceptieve reflexen worden de lengte en de kracht van een spier naar believen ingesteld, zonder dat de hogere centra voortdurend corrigerend moeten optreden. Het is alsof men een thermostaat instelt, en zolang die niet wordt veranderd blijft alles bij het oude. Zo kan men op basis van deze reflexen langdurig

-motorische neuronen m.semitendinosus

tibia

exciterend motorisch neuron inhiberend schakelneuron afferent neuron

Figuur 10.25 Reflexkring van een myotatische reflex.

266

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

spiervezels kapsel van peeslichaampjes Ib-afferente vezel

Ib-vezel

axon m.rectus femoris femur

␣-motorische neuronen m.semitendinosus axon

golgi-peeslichaampje

collagene vezel

tibia pees exciterend motorisch neuron inhiberend schakelneuron afferent neuron Figuur 10.26 Reflexkring van een omgekeerde myotatische reflex.

reflex in het lichaam, en daarmee de reflex met de kortste reflextijd. De zojuist beschreven actie wordt ondersteund door een multisynaptische component van de reflex, die bestaat uit een inhibitie (reciproque innervatie) van antagonisten. De omgekeerde myotatische reflex werkt schijnbaar tegengesteld aan de myotatische reflex omdat hij de contractie van de agonisten remt (figuur 10.26). De reflex ontstaat in de rekkingsgevoelige peeslichaampjes van Golgi, die bestaan uit een aantal zenuwvezeltjes die plaatselijk door een vlechtwerk van peesdraadjes worden samengedrukt indien aan de pees wordt getrok-

A

B

intrafusale spiervezels

dynamische kernzakvezel

kapsel

dynamisch -motorisch neuron

sensoren

statisch -motorisch neuron

afferente axonen

afferente Ia axonen II

efferente axonen

motorische zenuweinden kernzakvezel kernkettingvezels

Figuur 10.27 Schematische voorstelling van het receptieve deel van het axon van een golgi-peeslichaampje. De takjes van het axon worden ingeklemd in een netwerk van collagene vezels.

ken (figuur 10.27). Door de geringe rekbaarheid van de pezen werken de peeslichaampjes als krachtsensoren. Bij voldoende rek van de pees ontladen de sensoren en hebben hun impulsen multisynaptisch een inhiberende invloed op de α-motorische neuronen van de agonist en zijn synergisten, en een exciterende invloed op de antagonisten. Aanvankelijk meende men dat deze reflex uitsluitend een beschermende functie voor pees en spier had, ter voorkoming van overbelasting en beschadiging, omdat bij rekking van de gehele pees een relatief grote kracht moet worden ontwikkeld om de vuurdrempel te overschrijden. Inmiddels is echter vastgesteld dat reeds de contractie van één moto-

statische kernzakvezel

kernkettingvezels

Figuur 10.28 Schematische voorstelling van de bouw van een spierspoel (A) en van de verschillende typen intrafusale spiervezels (B).

10

BEWEGING EN BEWEGINGSCONTROLE

rische eenheid door de golgi-sensor kan worden geregistreerd in de peesdraadjes die aan de betreffende spiervezels vastzitten. Het verschil met rekking van de gehele spier is dat dan de kracht over alle parallel verlopende collagene vezels wordt verdeeld.

De spierspoeltjes bevatten verschillende typen sensoren en een eigen spierstelsel In de myotatische reflexen, die men ook wel peesreflexen (oftewel spierrekreflexen) noemt, spelen de spierspoeltjes (figuur 10.28) de hoofdrol. Spierspoeltjes zijn 4-10 mm lange, in bindweefsel ingekapselde structuren die in vrijwel alle skeletspieren (niet in middenrif en kaakopeners) te vinden zijn, parallel aan de extrafusale (= de gewone) spiervezels. Hun belangrijkste onderdelen zijn: twee verschillende typen zenuwuiteinden, die als rekkingsgevoelige sensoren werken, en enkele dunne dwarsgestreepte spiervezels, de intrafusale spiervezels, die de spierspoel kunnen verkorten. Door de aanwezigheid van sensoren én effectoren in één orgaantje is er ook een afferente én een efferente innervatie nodig. Voor beide vormen van innervatie zijn er twee typen neuronen. Voor de afferente innervatie zijn dit de type-Ia- en -II-vezels, die van verschillende sensoren afkomstig zijn (zie intermezzo 10.4). Beide typen worden geprikkeld door rekking van de spierspoel en zijn exciterend. De efferente innervatie wordt verzorgd door kleine motorische neuronen, de γ-motorische neuronen. Ook hiervan bestaan twee typen: het statische γs-motorische neuron en het dynamische γd-motorische neuron; beide brengen een eigen type intrafusale spiervezels tot contractie.

267

verdeeld over de twee typen spiervezels. De kernkettingvezels worden uitsluitend door statische γs-neuronen geïnnerveerd. Voor de kernzakvezels geldt echter dat die verder verdeeld kunnen worden in statische vezels die door γs-neuronen worden geïnnerveerd, en in dynamische vezels met een innervatie door γd-neuronen. Daardoor zijn uiteindelijk functioneel drie typen te onderscheiden, waarop wij hieronder terugkomen. De sensorische innervatie vervoert impulsen die bij rekking in de sensoren ontstaan. Deze sensoren zijn niet anders dan gespecialiseerde einden van de afferente neuronen, die rekkingsgevoelige Na+-kanalen bevatten. Dit sensorische einde bestaat meestal uit een spiraalvormige winding van het axon om de spiervezel (annulospirale winding), maar er komen ook op eindplaatjes lijkende verbredingen voor. Er komen twee typen afferenten uit de spierspoel. Type Ia is het dikste en snelst geleidende type; daarom noemt men dit ook wel de primaire afferent. Deze afferent vervoert impulsen uit sensoren van alle drie typen spiervezels; de takjes komen binnen de spierspoel samen in één gemyeliniseerde dendriet die de spierspoel verlaat op weg naar het CZS. Het secundaire afferente neuron van een spierspoel is een dunnere dendriet, type II, die alleen contact maakt met de kernkettingvezels en de statisch geïnnerveerde kernzakvezels. Beide sensorische neuronen ontladen bij rekking van het centrale deel van de spierspoel. De primaire afferent reageert echter meer op verandering van de rekkingstoestand (dynamische respons), terwijl de secundaire afferent meer reageert op een lang aangehouden rekking (statische respons).

Intermezzo 10.4

S

Structuur en functie van de onderdelen van een spierspoeltje

De spierspoel dankt zijn naam aan een verdikking van het middendeel, dat naast de spiervezels een gelatineuze massa bevat waardoor de spiervezels gemakkelijker langs elkaar kunnen glijden. Deze spiervezels kunnen worden opgevat als dunne skeletspiervezels, die weinig kracht kunnen leveren. Hun middendeel, waar zich het merendeel van de sensoren bevindt, bevat vrijwel geen myofibrillen, zodat het als nietcontractiel kan worden beschouwd. Als de intrafusale spiervezels contraheren, trekken ze dus van weerskanten aan dit middendeel. Naar uiterlijk zijn twee typen spiervezels te onderscheiden, die men onderverdeelt naar de rangschikking van de kernen in een kernzak- (Eng.: nuclear bag) en kernkettingvezel (Eng.: nuclear chain; zie figuur 10.28). De motorische innervatie van deze vezels vindt plaats in de polaire einden, dus buiten het centrale deel. Op elke vezel ligt een aantal motorische eindplaatjes die door één γ-neuron worden bediend. Wij onderscheidden al eerder twee typen motorische neuronen, maar die zijn niet als zodanig

Rekking van spierspoelsensoren is mogelijk ‘van buitenaf’ en ‘van binnenuit’ Als een skeletspier langer wordt, bijvoorbeeld doordat de antagonisten contraheren, zal aan het uiteinde van spierspoelen worden getrokken zodat ze mee verlengen. Deze verlenging rekt de verschillende mechanosensorische zenuwuiteinden in de spierspoel en er komt een actiepotentiaaltrein op gang over de twee typen afferenten die reflexmatig een snelle contractie van de gerekte spier tot stand kunnen brengen. Zonder ingreep van bovenaf betekent dit dat de contractie van de antagonisten wordt tegengegaan; de antagonisten worden bovendien vanuit de gerekte spierspoeltjes geïnhibeerd (zie figuur 10.25). Op deze manier zou er nooit een beweging tot stand kunnen komen: iedere spiercontractie zou een tegengesteld gerichte spierrekreflex oproepen. Daarom is het essentieel dat het effect van de reflex gemoduleerd kan worden. Supraspinale invloeden bepalen het uiteindelijke effect van een reflex. De gevoeligheid van spierspoeltjes is bijvoorbeeld veel groter wanneer we over een smalle balk een rivier proberen over te steken dan wanneer we over een brede brug kunnen lopen. In de eerste situatie reageert ons lichaam op veel kleinere afwijkingen dan in de tweede situatie. De spanning van het sensorische deel van de spierspoel kan

268

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

worden geregeld door de γ-innervatie. Het gevolg is een verkorting of verslapping van de intrafusale vezels waardoor de lengte waarop de spierspoel bij rekking gaat ontladen kleiner of groter wordt (figuur 10.29). De activering van intrafusale spiervezels is ook noodzakelijk voor het behouden van de functie van spierspoeltjes bij een korte spierlengte. Indien intrafusale spiervezels niet zouden contraheren zouden de spierspoeltjes slap hangen en geen lengteverandering meer kunnen detecteren. Om dit te voorkomen worden α- en γ-motorische neuronen vaak tegelijk geactiveerd (zie volgende paragraaf). Het verschil in respons berust op een verschil in eigenschappen van de intrafusale spiervezels, op de plaats waar deze afferente vezels vandaan komen en op de verschillende sensorcontacten aldaar. De meeste spiervezels, zowel een deel van de kernzakvezels als alle kernkettingvezels, zijn statisch. Als de activiteit van de γs-vezels toeneemt, contraheren de uiteinden van de spierspoel daadwerkelijk, zodat de spierspoel wordt ingesteld op een kortere lengte van de spier. Een klein deel van de kernzakvezels is dynamisch. Dat betekent dat een verhoogde activiteit van de innerverende γd-vezels niet leidt tot een verkorting van de spierspoel maar tot een verstijving. Daardoor worden de sensoren van deze vezels gevoeliger voor kleine veranderingen in rek. De verdeling van afferenten is niet conform het onderscheid in spiervezels, want de primaire afferenten maken contact met alle typen spiervezels. Dit verklaart de twee componenten, een dynamische én een statische, in hun respons.



extrafusale vezel

spierspoel

Met een statische oftewel tonische reactie van een sensor of effector bedoelt men een lang aangehouden reactie die bij voortdurende activering niet snel in output (actiepotentiaalfrequentie of contractiekracht) zal afnemen. De output is evenredig met de sterkte van de input. Een dynamische oftewel fasische reactie is daarentegen een reactie waarvan de output evenredig is met de snelheid van de verandering

stimulus primaire afferente output secundaire afferente output

tik

extrafusale vezel

femur

Statische en dynamische reacties van de structuren in de spierspoel

lineaire rekking



intrafusale vezel

Intermezzo 10.5

V



sinusoïdale rekking

tibia

exciterend motorisch neuron inhiberend schakelneuron afferent neuron Figuur 10.29 Excitatie en inhibitie in de myotatische reflex.

van de input. Wanneer de input een constante waarde bereikt, neemt de dynamische reactie in principe tot 0 af. Zelden evenwel is een systeem zuiver dynamisch, zodat bij het bereiken van een constante waarde wel een statische output overblijft, maar een die veel geringer is dan tijdens de stijging van de input. Dit algemene onderscheid is ook van toepassing op de afferente en efferente innervatie van de spierspoelcomponenten. Van de afferente zenuwvezels zijn de primaire afferenten, de Ia-vezels, te karakteriseren als overwegend dynamische (= fasische) vezels; afgaande op het effect van prikkeling zijn de II-vezels statisch (= tonisch). Dit blijkt indien verschillende soorten rek aan een spierspoel worden opgelegd ontspanning

Figuur 10.30 Respons van primaire en secundaire afferenten van een spierspoel op verschillende vormen van rekking van de spier.

10

269

BEWEGING EN BEWEGINGSCONTROLE

(figuur 10.30) en actiepotentialen worden afgeleid van twee typen afferenten. Bij een geleidelijke rek (figuur 10.30 links) ontlaadt de primaire afferent veel sterker dan de secundaire, die traag op gang komt. Wanneer de rekking niet meer toeneemt, neemt de activiteit van de primaire afferent af, hoewel de activiteit wel iets boven het basisniveau blijft. Dan verdwijnt de dynamische component en blijft de statische over. De secundaire activiteit blijft vrijwel op peil, maar neemt wel iets af, een teken dat er ook in de reactie van de sensoren van deze statische afferenten een geringe dynamische component schuilt. De reactie op een tik is ver-

rassend. De rek duurt zo kort dat de statische vezels alleen de ontspanning voelen die optreedt door de reflexmatige spieraanspanning en dus verkorting van de spier. De reactie op een sinusvormig veranderende rekking is begrijpelijk; beide vezelsoorten volgen deze rekking, maar de dynamische primaire veel sterker dan de statische secundaire vezels. Tijdens de ontspanning zal de ontlading van de primaire afferenten volledig ophouden, terwijl de secundaire afferenten de geleidelijke vermindering van de spanning nauwgezet volgen.

De secundaire afferenten maken alleen contact met de statische spiervezels (zie intermezzo 10.5). De γ-innervatie omvat beide typen motorische neuronen, maar doordat de dynamische of statische neuronen vanuit het coördinatieniveau afzonderlijk kunnen worden geëxciteerd, is het mogelijk de spierspoel afzonderlijk in te stellen op de mate of de snelheid van de verkorting. Dit maakt het perifere servosysteem geschikt voor de sturing van allerlei, soms complexe bewegingen.

komen. Bij een sterke passieve rek of bij een snelle sterke krachtsontwikkeling van alle spiervezels gezamenlijk zal dat inderdaad het geval kunnen zijn. Dit soort contracties zal evenwel alleen bij uitzondering optreden omdat elk motorisch neuron via recurrente inhibitie (zie pag. 265) door een terugkoppelend inhiberend schakelneuron een plafond stelt aan zijn eigen ontladingsfrequentie. Alleen bij extreme excitatie is het denkbaar dat door dit plafond heen gebroken wordt en dat scheuring van pees of spier dreigt. In dat geval zal inhibitie vanuit de peessensoren reddend kunnen werken. Hun betekenis ligt echter meer in het feit dat ze – als krachtsensor in de pees opgenomen – op spinaal en supraspinaal niveau informatie kunnen geven over de ontwikkelde kracht. Omdat de ontlading van de peessensoren de krachtsontwikkeling op niveau van de motorische eenheden representeert vervullen ze op dat niveau al een regelende rol. De spierspoelen komen in actie wanneer de lengte van de spier de gewenste waarde overschrijdt. De spier contraheert dan reflexmatig. Komt de spierlengte onder deze gewenste waarde, dan hebben de spierspoelen geen ander middel dan het staken van hun ontlading (figuur 10.31B1). De spierspoel kan dus alleen aangeven dat de spier te weinig contraheert.

De golgi-peessensoren vullen de informatie uit de spierspoeltjes aan De afferenten uit de golgi-peeslichaampjes zijn de Ib-vezels, die in dikte en geleidingssnelheid vergelijkbaar zijn met de Ia-vezels uit de spierspoeltjes. Via een inhiberend schakelneuron remmen ze de α-motorische neuronen van de eigen spier en van de synergisten; ze exciteren eveneens multisynaptisch de motorische neuronen van de antagonisten. Dat lijkt een beschermende reflex, om overmatige belasting van spier, pees en bot te voor-

spierrekking A1

spiercontractie B1 intrafusale rek spiervezel

stimulus -motorneuron verkorting

extrafusale spiervezels spierspoelafferent

gewicht A2

rek

peesafferent

B2

stimulus -motorneuron verkorting

Figuur 10.31 Functie van spierspoel en peessensor tijdens passieve rek (A) en tijdens contractie (B): A1 Tijdens de rekking van een spier (door uitwendige belasting) veroorzaakt de verlenging een toename van de vuurfrequentie van de spierspoel. A2 De verhoging van de spanning prikkelt de golgi-peessensor. B1 Tijdens spiercontractie treedt verkorting op, die de verlenging van de spierspoel opheft waardoor deze niet meer vuurt. B2 De peessensor registreert een verhoogde spanning en vuurt sterker.

270

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

De peessensoren blijven echter de ontwikkelde kracht signaleren en koppelen negatief terug naar de betrokken motorische eenheden, zodat ze de ontlading van de motorische neuronen daadwerkelijk kunnen afremmen. In dat opzicht zijn spierspoelen en peessensoren dus complementair aan elkaar, de spierspoel voor te weinig contractie en de peessensor voor te veel.

Bij een willekeurige beweging worden α- en γmotorische neuronen beide geëxciteerd Toch moet sturing vanuit de golgi-peessensoren als een noodmaatregel worden gezien, omdat het doel van een beweging niet het ontwikkelen van kracht is, maar het met een bepaalde snelheid naar een bepaald doel verplaatsen van een voorwerp of van het lichaam zelf, en dat wordt niet gestuurd door de golgi-sensoren. Daarom is het belangrijk dat tijdens de beweging de lengte van de spierspoeltjes voortdurend wordt bijgesteld om een afwijking van de bedoelde beweging continu te kunnen signaleren en corrigeren. Tegelijk met de activering van de α-motorische neuronen vindt daarom een coactivering van de γ-neuronen plaats zodat de spierspoelen in dezelfde mate verkorten als de gehele spier. In figuur 10.32 wordt het principe daarvan zeer schematisch weergegeven. In figuur 10.32A wordt de spier passief gerekt door het toenemen van de uitwendige belasting of door contractie van een antagonist. Dit veroorzaakt een continue (dus statische) ontlading van spierspoelafferenten. In figuur A

intrafusale spiervezel extrafusale spiervezel

10.32B trekt de spier willekeurig samen, dat wil zeggen dat vanuit het commandoniveau in de cortex cerebri via de corticobulbaire en corticospinale banen exciterende impulsen naar de α-motorische neuronen verlopen, zodat de spier contraheert en bij voldoende kracht verkort. De niet-geactiveerde spierspoel verslapt en de ontlading in zijn afferenten stopt. In figuur 10.32C wordt getoond wat er gebeurt bij een α/γ -coactivering. Doordat nu vanuit het coördinatieniveau de intrafusale spiervezels tegelijk met de extrafusale vezels contraheren, behoudt de spierspoel zijn rekgevoeligheid. Door het instellen van de lengte van de spierspoel op de gewenste lengte, werkt de spier daardoor als een progressief veersysteem. Denk bijvoorbeeld aan het opvangen van de bal bij honkbal. De opgestoken hand vangt de met kracht aanvliegende bal in de handschoen, zodat de hand en arm met kracht naar achteren worden gedrukt. Doordat dit een rekking van de al aangespannen buigers van de arm betekent, wordt de contractie in deze spieren door de rekking van de bijgestelde spierspoelen snel gecompenseerd, zodat de arm nauwelijks achteruit veert.

Spiertonusregulering via de γ-lus De fusimotorische innervatie speelt een belangrijke rol bij de spiertonusregulatie. Wanneer de γ-motoneuronen zowel van agonisten als van antagonisten tegelijk en in gelijke mate worden geactiveerd, zal via de γ-lus de tonus van deze spieren in

Ia-ontlading

Ia-vezel

spanning gewicht

B

mechanische spanningsmeter

belasting

-motorisch neuron

tractus corticobulbaris/spinalis

contractie

C

-motorisch neuron

tractus corticobulbaris/spinalis

Ia-respons blijft gehandhaafd

-motorisch neuron tractus rubrospinalis/reticulospinalis contractie

Figuur 10.32 Het principe van de α/γcoactivering. A Spier wordt met een gewicht belast. B Extrafusale vezels contraheren door αinnervatie uit de tractus corticospinalis. Door de verkorting verliest de spierspoel spanning. C Door de γ-innervatie wordt de spanning in de spierspoel op peil gehouden.

10

BEWEGING EN BEWEGINGSCONTROLE

gelijke mate toenemen. Er volgt dan geen beweging maar wel een spanningstoename in deze spieren. Dit versterkt de veerkracht van de spieren. In bovengenoemd voorbeeld van het vangen van de honkbal zal de tonus van de spieren dusdanig moeten zijn ingesteld dat bij het vangen de vangende hand niet wordt weggedrukt. De mate waarin dit gebeurt is door ervaring bepaald. Je kent het gewicht van de bal en ziet met welke snelheid de bal op je afkomt. Daarop wordt de tonusregeling vanuit het coördinatieniveau ingesteld. Zou een bal van deze omvang met lood zijn gevuld, dan zou de instelling van de tonusregulering en daarmee de veerkracht niet correct zijn en zou de hand met zekerheid worden weggedrukt.

De belastingscompensatiereflex De α/γ-coactivering brengt met zich mee dat bij het uitvoeren van een willekeurige isometrische contractie de spierkracht door autogene terugkoppeling (uit de spier zelf afkomstig)

271

wordt ondersteund. Bij een isotone contractie zagen wij dat de α/γ-koppeling ervoor zorgt dat de spierspoel zich met de spier mee verkort. Bij een isometrische contractie kan de spier niet verkorten: de α-innervatie doet alleen de spanning in de spier toenemen. De γ-prikkeling activeert echter wel de intrafusale spiervezels zodat het sensorisch gevoelige equatoriale deel van de spierspoel wordt gerekt en via de Ia-afferenten de α-motorische neuronen extra worden gefaciliteerd en de spierkracht toeneemt. Bij de belasting van de spier wordt de spierkracht dus reflectorisch verhoogd: de belastingscompensatiereflex (loadcompensating reflex). Een praktisch voorbeeld zien we bij het optillen van een zwaar gewicht. In de isometrische fase verhoogt de belastingscompensatiereflex de spierkracht: zodra de kracht dusdanig is toegenomen dat het gewicht van het grondvlak komt, gaat de isometrische contractie over in een isotonische c.q. auxotonische contractie. Deze terugkoppeling vanuit de spierspoeltjes vindt ook plaats naar het hogere coördinatieniveau (Eng.: servo assist mechanism).

Samenvatting 1 Reflexen zijn vast geprogrammeerde bewegingspatronen die van nature zijn ontwikkeld of door aanleren (conditionering) zijn verkregen. Wij onderscheiden exteroceptieve, interoceptieve en proprioceptieve reflexen. 2 Een reflexkring bestaat uit een sensor, centripetaal deel (= afferent neuron), centraal deel (ten minste één synapsovergang, meestal een of meer schakelneuronen), centrifugaal deel (= efferent neuron) en effector. Animale reflexen hebben altijd een skeletspier als effector. Voor autonome reflexen zijn dit de hartspier, gladde spier of klieren. 3 Multisynaptische synapsen verschillen van monosynaptische door een (veel) sterkere divergentie over verschillende ruggenmergsegmenten en ook naar de contralaterale zijde, langere reflextijd, rekrutering en na-ontlading, sterkere spatiële en temporele summatie, inhibitie, reverberatie en negatieve terugkoppeling. Daardoor ondergaat de impulsstroom in een multisynaptisch circuit een veel uitgebreidere bewerking dan in een monosynaptisch circuit. 4 In de motoriek nemen proprioceptieve reflexen een belangrijke plaats in. Ze gaan uit van spierspoelen, peeslichaampjes, mechanosensoren in gewrichtskapsels en huid. Ook de vestibulaire reflexen die van het evenwichtsorgaan uitgaan, vallen hieronder. 5 Spierspoelen zijn mechanosensoren voor lengte en lengteverandering. Er zijn dynamisch en statisch reagerende sensoren; alle exciteren de eigen spier en zijn synergisten, en inhiberen de antagonisten. Peessensoren zijn mechanosensoren voor kracht. Ze zijn complementair aan de spierspoelen bij de regeling van de spiercontractie en inhiberen de eigen spier en zijn synergisten, en exciteren de antagonisten. 6 Door de γ-innervatie kan de lengte van een spierspoel worden gevarieerd, daardoor kan de gewenste contractietoestand van een spier worden ingesteld en reflexmatig worden onderhouden. 7 Bij een willekeurige beweging worden zowel de α- als γ-motorische neuronen in werking gezet. Deze α/γ-coactivering wordt gereguleerd vanuit het coördinatieniveau.

10.5 Bewegingspatronen Via de γ-innervatie wordt de spierspanning ook buiten willekeurige bewegingen geregeld: handhaving van de spiertonus vanuit het coördinatieniveau Onder massale bewegingen verstaan wij bewegingen waaraan door een groot aantal spieren geprogrammeerd wordt deelgenomen. Voor dit soort bewegingen, die zowel willekeurige als

onbewuste componenten bevatten, wordt vanuit de drie sturingsniveaus een bijdrage geleverd. Wij zullen dit demonstreren door een bespreking van de manier waarop de lichaamshouding wordt gereguleerd. Ook als een spier niet betrokken is bij een willekeurige beweging, verkeert hij in een lichte tot matige contractietoestand die wordt onderhouden doordat een klein, steeds wisselend deel van de motorische eenheden in contractie verkeert. Deze contractietoestand noemen wij de rusttonus, die reflexmatig wordt onderhouden via de spierrekreflex en daarom reflextonus wordt genoemd. De rusttonus bij een mens in slaap is zeer laag, waar-

272

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

door men in staat is houdingen aan te nemen die in wakkere toestand niet mogelijk zijn. Bij het ontwaken neemt de spierspanning toe doordat de γ-innervatie wordt aangezet en de spierspoelen zich verkorten. Daardoor worden de myotatische reflexen als het ware op scherp gezet. Deze tonusverhoging is het sterkst in de spieren van romp en proximale extremiteitsdelen, en is in de spieren die tegen de zwaartekracht in werken sterker dan in de andere. De sturing van deze tonusverhoging is afkomstig van het coördinatieniveau. De activiteit van de γ-motorische neuronen wordt verhoogd door exciterende impulsen uit het deel van de formatio reticularis dat in het mesencephalon en in het voorste deel van de medulla oblongata ligt (figuur 10.33), en door impulsen vanuit de vestibulaire kernen. Tegelijkertijd komen er impulsen uit de motorische velden van de hersenschors, de basale ganglia en het cerebellum, die het caudale remmende deel van de formatio reticularis stimuleren. Deze inhiberende impulsen bereiken de γmotorische neuronen eveneens via de tractus reticulospinalis. Bij het ontwaken neemt de activiteit van het stimulerende deel sterk toe, zodat de spiertonus stijgt; bij het opstaan wordt dit effect nog versterkt vanuit de evenwichtskernen. De remmende impulsen zijn nodig om de reflextonus tijdelijk te kunnen doorbreken, bijvoorbeeld ten behoeve van een willekeurige beweging. Als dat onvoldoende gebeurt, blijven de spieren verstijfd en spreekt men van een spastische spier (zie intermezzo 10.6).

Intermezzo 10.6

P

Ontregeling van de activiteit van de -motorische neuronen: spasticiteit en decerebratiestijfheid

In de sturing van de activiteit van de γ-motorische neuronen speelt de formatio reticularis (zie figuur 10.33) de hoofdrol. Het gaat daarbij alleen om het achterste (caudale) deel dat ligt rond de centrale holte van medulla oblongata en mesencephalon; het meest rostrale deel in het diencephalon heeft alleen invloed op de grote hersenen en de thalamus. In het

De lichaamshouding wordt gehandhaafd door een samenspel van houdingsreflexen Als we vooroverbuigen, schuift het zwaartepunt van het lichaam naar voren. Zonder een compenserende verhoging van de spierspanning in de onderbeenextensoren zouden we dan ook ogenblikkelijk voorovervallen. Dit is slechts één voorbeeld van de voortdurende bijsturing die nodig is voor het handhaven van de lichaamshouding. Dat gebeurt door een aantal verschillende houdingsreflexen (Eng.: postural reflexes) die van verschillende sensoren uitgaan. − Vanuit drukgevoelige sensoren in de huid maar vooral van proprioceptoren in de spieren: • positieve steunreflex: druk op één voetzool veroorzaakt

te bespreken deel kunnen wij een onderverdeling maken in een faciliterend deel (in figuur 10.33 aangegeven met +) en een inhiberend deel (in de figuur aangegeven met –). Het voor in het mesencephalon liggende faciliterende deel is spontaan actief, mogelijk gevoed vanuit gebieden in de formatio reticularis die betrokken zijn bij de slaap-waakwisseling. Het caudale inhiberende deel in de medulla oblongata is niet spontaan actief, maar geeft impulsen door die afkomstig zijn uit de motorische velden, samen met de basale ganglia en het cerebellum. Ontregeling van de invloed van het coördinatieniveau voert tot stoornissen in de tonusregeling. Meestal betreft dit een abnormaal hoge tonus; wij spreken dan van spasticiteit. Indien daarbij ook het vermogen om willekeurige bewegingen uit te voeren verloren is, is er sprake van een spastische verlamming. Bij spasticiteit is er ook een hyperreflexie doordat de spierrekreflexen versterkt zijn. De meest voorkomende oorzaak van een spastische verlamming is een beschadiging van een deel van de corticobulbaire of corticospinale banen als gevolg van een beschadiging van de capsula interna. De spasticiteit heeft een dubbele oorsprong omdat er normaal gesproken vanuit de schorsvelden rechtstreeks een remmende werking uitgaat naar de α-motorische neuronen en er een stimulans wordt gegeven aan het inhiberende deel van de formatio reticularis van waaruit de γ-tonus wordt verminderd. Een extreme stijfheid treedt op bij een fatale hersenbeschadiging die bekendstaat als decerebratie. Dit is een beschadiging op het niveau van het mesencephalon die de grote hersenen scheidt van de hersenstam. Doordat daarmee de invoer van impulsen voor het inhiberende deel van de formatio reticularis grotendeels wegvalt, krijgt het faciliterende deel sterk de overhand. De patiënt vertoont dan een sterke contractie in de extensoren van de benen en de rug en in de flexoren van de arm, spieren die bij de staande mens tegen de zwaartekracht in werken. Deze toestand noemt men decerebratiestijfheid. Treedt daarbij ook een beschadiging van het cerebellum op, dan neemt de stijfheid nog verder toe.

een aanspanning van de extensoren in dat been en van de flexoren in het andere been om aldus de stand in de ruimte te handhaven; • oprichtreflex: verschil in druk op sensoren aan de rechteren linkerzijde van het lichaam wekt contracties op in de spieren aan de vrije kant om aldus weer een verticale positie in te nemen. − Vanuit het evenwichtsorgaan de vestibulaire reflexen: • tonische vestibulaire reflexen: verandering van de stand in de ruimte, zoals een direct snel opstijgende lift, veroorzaakt aanspanning in de extensoren die deze verandering tegengaan. • dynamische vestibulaire reflexen: complexe bewegingen die optreden in reactie op een draaiing van het lichaam; • labyrintaire oprichtreflex: hoofdbewegingen die optreden

10

273

BEWEGING EN BEWEGINGSCONTROLE

sulcus centralis

motorische schorsvelden

Figuur 10.33 Centra voor de regeling van de reflextonus. Het faciliterende (+) deel van de formatio reticularis is spontaan actief, het inhiberende (–) deel wordt gestimuleerd vanuit de cortex cerebri, de basale ganglia en het cerebellum.

basale ganglia vestibulaire kernen formatio reticularis (faciliterend deel) formatio reticularis (inhiberend deel)

+

cerebellum

+

+

-

-

cerebellaire kernen tractus vestibulospinalis tractus reticulospinalis

na een standsverandering van het lichaam teneinde de oorspronkelijke stand te herstellen; deze reflexen worden gevolgd door de hieronder te bespreken halsreflexen. − Vanuit spierspoelen in de nekspieren. Deze spieren hebben een relatief groot aantal spierspoelen die bij draaiing van de hals ten opzichte van het lichaam bijdragen aan het handhaven van de stand in de ruimte: • tonische halsreflexen: compenserende spieraanspanningen bij een dreigende verandering van het zwaartepunt. Wordt bijvoorbeeld de nek naar links gebogen, dan neemt de spanning in de extensoren van het linkerbeen en in de flexoren van het rechterbeen toe om weerstand te bieden tegen omvallen. Dat gebeurt dus al voordat van werkelijk vallen sprake is (anticiperende reactie); • oprichtreflexen: een verhoogde spanning in de nekspieren roept achtereenvolgens een aanspanning op van spieren in de schoudergordel en in de bekkengordel met het doel een oprichting tot stand te brengen. − Vanuit het oog: visuele richtreflexen. Informatie over de omgeving stuurt reflexmatig de stand van hoofd en lichaam. Een bewegend voorwerp wordt reflexmatig met beide ogen gevolgd, zoals bij het naar buiten kijken vanuit een rijdende trein. De trage volgbeweging van het oog, gevolgd door een snelle slag terug, noemt men een nystagmus. Als de nystagmus wordt opgeroepen door een bewegend voorwerp, noemt men dit een optokinetische nystagmus. Deze laatste moet worden onderscheiden van de vestibulaire nystagmus die optreedt bij sterke prikkeling van het evenwichtsorgaan en dan gepaard gaat met een gevoel van draaierigheid. Deze en andere reflexen vormen de basis waarop tijdens het bewegen het evenwicht wordt bewaard. Hiervoor is een goed werkend evenwichtsorgaan onmisbaar; de additionele functie die de ogen hebben blijkt uit het feit dat men met geopende ogen veel gemakkelijker in een rechte lijn kan lopen dan met geslo-

ten ogen. Zelfs een lichte afwijking in het evenwichtsorgaan, zoals al optreedt na een plotselinge draaiing van het hoofd, zal dan een afwijking van het rechte pad laten zien.

Lopen is een combinatie van buig- en strekreflexen De loopbeweging is gebaseerd op een aantal buig- en strekreflexen die zich in het eerste levensjaar ontwikkelen. De eenvoudigste van deze exteroceptieve reflexen is de onttrekkingsreflex, die optreedt als reactie op een pijnprikkel. Daarbij wordt een extremiteit door een multisynaptische excitatie van de buigers aan de bron van een pijnprikkel onttrokken, bijvoorbeeld het buigen van de arm bij het aanraken van een heet voorwerp. Om geen tegenwerking van de myotatische reflex in de antagonisten te ondervinden, worden deze tegelijkertijd geïnhibeerd (reciproque innervatie). Specifiek voor de onderste extremiteiten en de basis voor de loopbeweging is de complexe gekruiste strekreflex (figuur 10.34), die kan worden opgevat als een vervolg op de onttrekkingsreflex. Deze laatste wordt opgewekt door een pijnprikkel aan de voetzool. Naast de onttrekkingsreflex wordt de impuls nu ook naar motorische neuronen van het been van de andere lichaamshelft geleid. Daar worden de strekkers geëxciteerd en de buigers geremd, zoals bij een loopbeweging. Het ruggenmerg bevat een neuraal netwerk dat zorgt voor het looppatroon voor de voortbeweging (locomotie). Voor elk van de ledematen die betrokken zijn bij het lopen (arm- en beenbewegingen) bestaan bewegingspatronen. Deze maken individuele bewegingen van deze ledematen mogelijk. Bij het lopen zijn al deze patronen met elkaar verweven om de coördinatie van de loopbewegingen mogelijk te maken. Dit netwerk wordt normaal geactiveerd vanuit het coördinatieniveau, waarbij een locomotiecentrum in de middenhersenen een grote rol speelt. Dit centrum kan willekeurig vanuit de cortex cerebri worden

274

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

gebieden in de thalamus (subthalamisch centrum) en gebieden ter hoogte van de pons (pontien centrum). Geen van deze gebieden is echter in staat de loopbeweging te initiëren en doelgericht naar een bepaald einddoel te sturen. Daarvoor zijn impulsen uit het commandoniveau en de componenten van het coördinatieniveau onmisbaar. Stoornissen in een van deze gebieden zal dan ook altijd een verstoring van het normale looppatroon veroorzaken. nocisensor m.rectus femoris

Bij veel bewegingen is een groot deel van het CZS betrokken

m.semitendinosus extensie flexie exciterend motorisch neuron inhiberend schakelneuron afferent neuron Figuur 10.34 Reflexkring van de gekruiste strekreflex.

getriggerd. De locomotie staat echter ook onder invloed van afferente informatie uit de omgeving, zodat het lopen voortdurend kan worden aangepast aan de uitwendige omstandigheden. Uiteraard speelt een goede houdingsregulatie hierbij een voorname rol. Het laagste niveau waarop deze en verwante reflexen worden gemodificeerd en onderhouden zodat een primitieve vorm van lopen ontstaat, is de spinale generator van het looppatroon (Eng.: central spinal pattern generator) die in de lumbale segmenten van het ruggenmerg is gelokaliseerd. Dit netwerk van interneuronen genereert specifieke neuronale ritmische activiteit waardoor alternerende contractie en relaxatie van spieren, die betrokken zijn bij de loopbeweging, ontstaat. Hierbij spelen NMDA-receptoren (zie intermezzo 6.3) een belangrijke rol. In hoofdstuk 6 vermeldden wij als bijzondere eigenschap van deze receptoren dat ze, als ze eenmaal door een uitwendige stimulus op gang zijn gebracht, de exciterende transmissie kunnen onderhouden. Dit verklaart de automatische voortgang van het lopen nadat het willekeurig is gestart. Voor een normale loopbeweging is echter meer nodig dan alleen dit spinale ‘loopcentrum’. In het mesencephalon, ter hoogte van de colliculus inferior, bevindt zich het mesencefale locomotorische gebied, dat bij prikkeling een geheel normale loopbeweging tot stand kan brengen. Hoe sterker dit gebied gestimuleerd wordt, des te sneller wordt ook het lopen, tot uiteindelijk een vorm van rennen ontstaat. De verbinding van dit mesencefale centrum met het spinale centrum wordt onderhouden door een baansysteem dat dopamine als transmitter heeft. Behalve vanuit dit centrum kan een loopbeweging ook worden gestuurd vanuit

Hier zullen wij het fysiologische mechanisme van een willekeurige beweging analyseren en alle processen bespreken die nodig zijn om de beweging succesvol te laten verlopen. Wij nemen een voorbeeld uit de sportwereld: het nemen van een strafschop op het voetbalveld. Wij beginnen met het moment dat de bal op de befaamde stip ligt en de speler zich opstelt om aan zijn aanloop te beginnen. Hij begint met het schatten van de afstand van de bal tot het doel en dat doet hij door zijn hoofd en ogen een aantal keren van bal naar doel te bewegen en terug. De visuele informatie komt in de occipitale kwab en de proprioceptieve impulsen uit nekspieren en halsgewrichten in de pariëtale kwab. Door een combinatie van beide is de afstand van bal tot doel nauwkeurig te schatten; deze informatie wordt doorgegeven naar de motorische schorsvelden. Bij het neerleggen van de bal is al informatie verkregen over het gewicht van de bal, en ook deze informatie is via de pariëtale velden aan de motorische velden doorgegeven. Nu moet de aanloop beginnen. Daartoe wordt vanuit de frontale schors het commandosignaal gegeven en van daaruit wordt ook de omweg bepaald die bedoeld is om de keeper te misleiden. De loopbeweging zelf wordt gestuurd vanuit het subcorticale locomotiecentrum. Wanneer de speler de bal nadert, heeft zich inmiddels in de motorische schorsvelden met behulp van de basale ganglia en het cerebellum een bewegingsprogramma gevormd waarin richting en kracht van de te geven trap zijn vastgelegd. Training in het verleden en de daardoor in het geheugen vastgelegde bewegingsprogramma’s zijn daarbij van groot belang. Aldus treedt een vorm van anticipatie op. Op commando van frontale schorsvelden, die nog vóór de motorische velden liggen en die onder andere betrokken zijn bij het ontwikkelen van initiatief, wordt het motorische programma losgelaten en gaan via de tractus corticospinalis en de van de subcorticale centra afdalende banen de juiste impulsen in de juiste volgorde naar de motorische neuronen van de betrokken spieren, zodat na een uithaal de juiste ferme schop wordt gegeven en de bal met een grote vaart... in de handen van de keeper belandt. Welke processen in zijn brein hem ertoe brachten om op het juiste moment op de juiste plaats te staan, laten wij graag ter overdenking aan de lezer over.

10

BEWEGING EN BEWEGINGSCONTROLE

275

Samenvatting 1 Via de γ-innervatie en de spierrekreflex die hierdoor wordt opgeroepen, wordt de (reflex)tonus van de skeletspieren gereguleerd. Exciterende impulsen zijn via de tractus reticulospinalis afkomstig uit het deel van de formatio reticularis dat ligt in het mesencephalon, de pons en het rostrale deel van de medulla oblongata, alsmede van de vestibulaire kernen. Inhiberende impulsen zijn via het medullaire deel van de formatio reticularis afkomstig van de motorische schorsvelden, de basale ganglia en het cerebellum. 2 Wanneer een deel van de inhiberende impulsen wordt onderbroken door schade in het mesencephalon (= decerebratie), treedt een tonusverhoging op in alle spieren, maar vooral in de houdingsspieren die tegen de zwaartekracht in werken: decerebratiestijfheid. 3 Aan de houdingsregeling wordt een bijdrage geleverd door houdingsreflexen die uitgaan van drukgevoelige sensoren in huid en gewrichten, spierspoelen en peeslichaampjes in de nekspieren, evenwichtsorgaan en netvlies. 4 De loopbeweging wordt gegenereerd op ruggenmergsniveau door de spinale generator, en wordt gestuurd vanuit het mesencefale locomotorische gebied. 5 Bij veel bewegingen is een groot deel van het CZS betrokken, omdat elke wat grotere beweging plaatsvindt onder controle van het oog, het evenwichtsorgaan en de lichaamssensibiliteit. Bovendien moeten de bewegingspatronen die in het geheugen zijn opgeslagen, daaruit worden opgeroepen.

Vragen 10.1 Bouw en organisatie van het motorische systeem 10.1

10.2

K1 De activiteit van skeletspieren komt uitsluitend tot stand door impulsen vanuit het centrale zenuwstelsel.

J/N

K1 Een motoreenheid (motor unit) omvat het gehele α-motorische neuron met alle hierdoor geïnnerveerde spiervezels.

J/N

10.3

K1 M Tot het descenderende laterale systeem behoren de tractus: a corticospinalis lateralis; b corticobulbaris geheel; c rubrospinalis geheel; d rubrospinalis gedeeltelijk; e reticulospinalis lateralis.

10.4

T1 Goed geleide motoriek is niet mogelijk zonder: A een adequaat functionerend motorisch systeem; B een adequaat functionerend sensorisch systeem. a b c d

10.5

A is juist, B is onnodig; B is juist, A is soms nodig; A is noodzakelijk, B is soms nodig; A en B zijn beide noodzakelijk.

T1 Uitval van het rechter laterale systeem van het ruggenmerg veroorzaakt: A een volledige verlamming van de linker hand; B een gedeeltelijke verlamming van de linker bovenarm. a b c d

A is juist, B is onjuist; B is juist, A is onjuist; A en B zijn beide juist; A en B zijn beide onjuist.

276

10.6

10.7

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

T1 Het extrapiramidale systeem komt overeen met het mediale systeem. K2 Eenzijdige uitval van het mediale systeem heeft veel minder effect dan eenzijdige uitval van het laterale systeem doordat: A er meer baansystemen deel van uitmaken; B slechts een deel van de samenstellende neuronen de middenlijn kruist; C de motorische neuronen links en rechts met elkaar in verbinding staan. a b c d

10.8

J/N

A, B en C zijn juist; A en B zijn juist, C is onjuist; B en C zijn juist, A is onjuist; A en C zijn juist, B is onjuist.

T2 Uitschakeling van de frontale hersenschors: a heft alle willekeurige motoriek op; b heft alle motoriek op; c laat aangeleerde bewegingen intact; d laat alleen de ruggenmergsreflexen intact.

10.2 Het commandoniveau 10.9

K1 Vanuit de piramidebaan ontvangt de motorische voorhoorncel (a) alleen exciterende/(b) alleen inhiberende/(c) zowel exciterende als inhiberende impulsen die afkomstig zijn (d) uit verschillende schorsgebieden/(e) alleen uit de primaire motorische schors. Na wegvallen van alleen de exciterende impulsen verwacht u een (f) slappe/(g) spastische verlamming.

10.10

K1 Neuronen in de primaire motorische schors ontladen reeds voorafgaande aan een beweging.

10.11

T1 M De primaire motorische schors: a vertoont een duidelijke somatotopie; b heeft een relatief groot areaal voor de proximale musculatuur; c veroorzaakt bij prikkeling in het projectiegebied van de romp contractie van een klein aantal motor units; d kan bij prikkeling ritmische bewegingen oproepen; e zal bij beschadiging leiden tot verlies van vooral de grove motoriek.

10.12

T1 De motorische centra van het commandoniveau krijgen informatie over het verloop van een beweging: A vanuit sensoren in spieren en gewrichten; B vanuit huidsensoren; C vanuit sensorische delen van de hersenschors. a b c d

A, B en C zijn juist; A en B zijn juist, C is onjuist; B en C zijn juist A is onjuist; A en C zijn juist, B is onjuist.

J/N

10

BEWEGING EN BEWEGINGSCONTROLE

10.13

K2 A Eén neuron in area 4 innerveert één motorische eenheid. B De neuronen in area 4 innerveren uitsluitend de spieren van het distale deel van de extremiteiten. a b c d

10.14

277

A is juist, B is onjuist; B is juist, a is onjuist; A en B zijn beide juist; A en B zijn beide onjuist.

T2 Als een voorwerp met een gewicht van 3 kg tot op ooghoogte moet worden opgetild: a neemt de frequentie van de ontlading van de sturende neuronen in de motorische schors voortdurend toe; b worden vanaf het begin de antagonisten aangezet; c worden de synergisten tegelijk met de agonist(en) aangezet; d worden de antagonisten pas geactiveerd bij het bereiken van het einddoel.

10.3 Het coördinatieniveau 10.15

K1 De basale kernen hebben een regelende functie op de van de hersenschors uitgaande motorische activiteit.

J/N

10.16

K1 M Tot het coördinatieniveau behoren: a de basale ganglia; b de substantia nigra; c de ventrolaterale thalamuskernen; d de formatio reticularis; e het cerebellum.

10.17

K1 Het cerebellum ontvangt (a) sensibele/(b) motorische impulsen uit (c) thermosensoren/(d) gewrichtssensoren/ (e) spierspoelen/(f) huidsensoren. Deze worden geleid via het (g) gnostische/(h) vitale baansysteem en de (i) spinoreticulaire/(j) spinocerebellaire/(k) spinocorticale banen. De efferente impulsen worden naar de motorische voorhoorncellen geleid, onder andere via het (l) cerebellospinale/(m) reticulospinale/(n) tectospinale baansysteem.

10.18

T1 Een stoornis in de functie van de basale ganglia veroorzaakt: a onwillekeurige bewegingen; b verlamming; c evenwichtsstoornis; d hyperreflexie.

10.19

T1 De ziekte van Parkinson is een aandoening van de basale kernen waarbij de productie van de neurotransmitter dopamine gestoord is.

10.20

T1 Een gestoorde werking van het cerebellum uit zich onder meer in: A spraakstoornissen; B schrijfstoornissen. a b c d

A is juist, B is onjuist; B is juist, A is onjuist; A en B zijn beide juist; A en B zijn beide onjuist.

J/N

278

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

10.21

T1 M Ten behoeve van de coördinatie van de motoriek ontvangt het cerebellum informatie uit: a de schors van de grote hersenen; b de hypothalamus; c de formatio reticularis; d het motorisch apparaat; e het evenwichtsorgaan; f het limbische systeem.

10.22

K2 Het cerebellum heeft als functie (a) ............................................ . Het ontvangt daartoe impulsen uit drie belangrijke bronnen; van boven naar beneden zijn dat: (b) .............................. , (c) .............................. en sensoren in (d) ............................................ . De impulsen uit de cerebellaire schors verlaten het cerebellum na overschakelen in de (e) ............................................ .

10.23

K2 M De purkinje-cellen van het cerebellum: a zijn de enige efferente cellen van het cerebellum; b exciteren de vestibulaire kernen; c worden geëxciteerd door de korrelcellen; d worden geëxciteerd door de klimvezels; e maken contact met de glomeruli.

10.24

K2 M De lobus flocculonodularis: a behoort tot het paleocerebellum; b ontvangt vezels van de n. vestibularis; c staat in relatie met de nucleus emboliformis; d heeft geen relatie met de purkinje-cellen; e coördineert het evenwicht en de gang.

10.25

K2 M Het neocerebellum: a is gelokaliseerd in de achterkwab van het cerebellum; b ontvangt informatie uit het vestibulaire apparaat; c ontvangt informatie uit de hersenschors via corticopontocerebellaire banen; d koppelt terug naar de hersenschors via de nucleus globosus; e krijgt weinig propriosensorische informatie; f coördineert de bewegingsactiviteit.

10.26

K2 M Het paleocerebellum: a bestaat uit de lobus posterior; b staat in relatie met de nucleus globosus en emboliformis; c coördineert de spiertonus; d zendt impulsen uit via reticulospinale banen; e ontvangt teruggekoppelde informatie via reticulocerebellaire banen.

10.27

T2 M De basale kernen: a vormen onderdelen van één geïntegreerd motorisch systeem; b hebben als belangrijkste efferente weg de tractus corticobulbaris en de tractus corticospinalis; c spelen een belangrijke rol bij allerlei reflexbewegingen; d vertonen een activiteit die onmiddellijk volgt op die van het cerebellum bij het begin van een beweging; e zijn bij beschadiging oorzaak van een dyskinesie.

10

BEWEGING EN BEWEGINGSCONTROLE

279

10.28

T2 De activiteit van de cerebellumkernen wordt bepaald door de mate van facilitatie door (a) de cerebellumschors/(b) spierspoelafferenten en inhibitie vanuit (c) de purkinje-cellen/(d) de hersenschors.

10.29

T2 M Aandoeningen van het cerebellum kunnen zich openbaren in: a loopstoornissen (ataxie); b geheugenstoornissen (amnesie); c spraakstoornissen (dysartrie); d handelingsstoornissen (apraxie); e communicatiestoornissen (afasie).

10.30

T2 M Welke van de hieronder genoemde transmitters werken inhiberend in de basale ganglia? a glutamaat; b GABA; c dopamine; d acetylcholine; e enkefaline.

10.4 Het perifere servosysteem 10.31

K1 Een verandering in de activiteit van een orgaan, die als gevolg van prikkeling van perifere sensoren door tussenkomst van het centrale zenuwstelsel optreedt, noemt men een reflex.

J/N

10.32

K1 Exterosensorische reflexen gaan uit van (a) ....................................... , gelegen in (b) ...................................... . Interosensorische reflexen gaan uit van (c) ...................................... , gelegen in (d) ...................................... . Propriosensorische reflexen gaan uit van (e) ...................................... , gelegen in het (f) ...................................... . Deze laatste geven informatie over (g) ................................................ .

10.33

K1 De myotatische reflex houdt in een bepaalde houding de spanning in een spier constant.

J/N

K1 De γ-innervatie speelt een belangrijke rol bij de warmtehuishouding.

J/N

10.34

10.35

T1 M Een voorwaardelijk (geconditioneerde) reflex: a kan bij de geboorte aanwezig zijn; b is onder andere de versterkte maagsapsecretie bij het zien van voedsel; c kan ook in diepe slaap optreden; d is altijd aangeleerd; e komt als regel tot stand via de hersenstam.

10.36

T1 Langzaam optredende houdingsveranderingen worden bewaakt door de (a) kernzakvezeltjes/(b) kernkettingvezeltjes/(c) door beide typen. Bij langzame rek vertonen ze een (d) fasische/(e) tonische respons. De correcties komen in eerste instantie tot stand via (f) grote/(g) kleine motorische neuronen. Dit hangt samen met de lage (h) membraanpotentiaal/(i) prikkeldrempel van de betreffende motorische neuronen.

10.37

T1 Bij een snel optredende houdingsverstoring (bijv. van de arm bij het vangen van een bal) vertonen de spierspoeltjes een (a) .............................. respons, die uitgaat van de (b) .............................. . Dit leidt reflectoir tot activering van (c) .............................. motorische neuronen, waardoor spieren voor (d) .............................. in actie komen.

280

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

10.38

T1 Bij exterosensorische reflexen zal, naarmate de prikkelsterkte toeneemt, de latentieperiode (a) korter worden/(b) gelijkblijven; de contractietoename (c) sneller toenemen/(d) onveranderd snel tot stand komen; de duur van de contractie (e) niet veranderen/(f) langer aanhouden; de reflextijd (g) niet veranderen/(h) korter worden; de relaxatie (i) sneller/(j) langzamer tot stand komen.

10.39

T1 De toenemende activiteit van exterosensorische reflexen bij toenemende prikkelsterkte berust voor het grootste deel op facilitatie van tijd en van plaats aan de synapsen. J/N

10.40

K2 M Tot de structurele factoren die in het algemeen de reflextijd bepalen behoren onder meer: a de structuur van de sensoren; b de dikte van de afferente en efferente axonen; c de totale lengte van de reflexbaan; d het aantal synapsen; e de lokalisatie van motorische eindplaatjes op de spier.

10.41

T2 M De peesreflex uitgaande van de Golgi-sensoren: a antagoneert de ‘load compensating’ reflex; b beschermt de spier voor overmatige activiteit; c wordt in de kliniek getest met een zogenoemde ‘peeshamer’; d heeft een kortere centrale reflextijd dan de myotatische reflex.

10.5 Bewegingspatronen 10.42

K1 Regeling van de rusttonus van skeletspieren vindt plaats vanuit (a)……………………………………… , gelegen in (b)………………………………………. . Men onderscheidt een faciliterend deel gelegen in (c)……………………………………………… en een inhiberend deel in (d)…………………………………………… . Het (e) eerste/(f) laatste is spontaan actief.

10.43

K1 Onder nystagmus verstaat men een snelle oogbeweging die gevolgd wordt door een trage slag terug.

10.44

T1 M De rusttonus van skeletspieren: a is verminderd tijdens de slaap; b wordt geregeld vanuit de basale ganglia; c komt reflexmatig tot stand; d wordt extrapiramidaal bestuurd; e is bij een verlamming altijd verlaagd.

10.45

T2 Decerebratiestijfheid treedt op: A bij een laesie voorin het mesencephalon; B omdat het tonusinhiberende deel van de formatio reticularis niet meer voldoende vanuit hogere centra kan worden geactiveerd. a b c d

A is juist, B is onjuist; B is juist, A is onjuist; A en B zijn beide juist; A en B zijn beide onjuist.

J/N

10

BEWEGING EN BEWEGINGSCONTROLE

10.46

281

T2 In een toestand van decerebratiestijfheid heeft verdoving van de achterwortels tot gevolg dat de stijfheid in de strekspieren (a) toeneemt/(b) gelijk blijft/(c) afneemt/(d) verdwijnt. Hiermee is aangetoond dat de stijfheid tot stand komt (e) door rechtstreekse facilitatie van de α-motoneuronen/(f) via de γ-lus.

283

11 Hogere cerebrale functies Leerdoelen Na bestudering van dit hoofdstuk kan men de volgende vragen beantwoorden. 1 Welke structuren dragen in het zenuwstelsel bij aan het kortetermijngeheugen en hoe stelt men zich de werking daarvan voor? 2 Welke processen zouden kunnen bijdragen aan het langetermijngeheugen en in welke structu(u)r(en) spelen die zich voornamelijk af? 3 Welke weg gaan de impulsen uit een groep huidsensoren van huid tot hersenschors? Verklaar de functie van de onderdelen die ze op hun weg passeren. 4 Wat leert het EEG over de toestand van de hersenen? 5 Emoties worden gekenmerkt door de beleving die wordt opgeroepen en door de bijbehorende lichamelijke verschijnselen. Welk deel van het zenuwstelsel vormt het centrum van waaruit deze kenmerken worden opgeroepen? 6 Welke functionele verschillen bestaan er tussen de rechter en linker hemisfeer van de grote hersenen? 7 Welke communicatiecentra zijn in de grote hersenen te vinden en waar liggen ze? 8 Hoe komt spraak tot stand, zowel op het niveau van het zenuwstelsel als in het strottenhoofd?

Benodigde voorkennis Hoofdstukken 8, 9 en 10

11.1 Leren en geheugen Geheugen is een algemene celeigenschap Onder de hogere cerebrale functies rekenen wij al die processen die niet rechtstreeks onder de begrippen sensibiliteit of motoriek te vatten zijn, en dat zijn in feite de meeste functies van de grote hersenen. In de eerste plaats denken wij dan natuurlijk aan begrippen waardoor de menselijke hersenen aanzienlijk uitstijgen boven die van dieren, zoals creativiteit, intelligentie, combinatievermogen en wat dies meer zij. Maar tot de hogere cerebrale functies behoren tevens verrichtingen die in meer of minder ontwikkelde vorm ook bij dieren te herkennen zijn als geheugen, communicatievermogen en andere. De overeenkomst tussen mens en dier maakt deze laatste groep functies veel toegankelijker voor experimenteel fysiologisch onderzoek dan de eerste; wij zullen ons in deze sectie dan ook voornamelijk tot deze laatste groep beperken. In die groep nemen leervermogen en geheugen een belangrijke plaats in. Tot geheugen rekenen wij elk vermogen van een cel of organisme om een doelgerichte verandering in eigenschappen te ondergaan als reactie op een stimulus van buiten. Volgens deze definitie komt het vermogen van geheugen in het dierenrijk ruim voor, van eencelligen tot en met de mens. Zelfs planten hebben dit vermogen in primitieve vorm; de groeiverandering en de draaiing van gebladerte als gevolg van een eenzijdige belichting kan

men als een vorm van geheugen beschouwen. Het is dan ook zeker niet zo dat geheugen alleen in zenuwcellen te vinden is, want het basale vermogen om invloeden vast te leggen behoort tot de fundamentele eigenschappen van iedere cel. De geheugenfunctie van zenuwcellen is functioneel echter wél bijzonder, omdat die de basis vormt van leerprocessen en onmisbaar is voor waarnemen en handelen, de twee hoofdfuncties van het zenuwstelsel. Zonder geheugen is elke waarneming nieuw en mogelijk bedreigend (agnosie); de overeenkomst met eerdere ervaringen maakt dat in het normaal functionerende brein het waargenomene een al of niet geruststellende betekenis krijgt. Voor de motoriek geldt dat veruit het grootste deel van ons bewegingspatroon bestaat uit handelingen die wij jong hebben geleerd, soms met veel moeite, bijvoorbeeld pianospelen. Een groot deel van de leerprocessen verloopt onwillekeurig en onbewust, vooral in de kinderjaren. Wij zullen zien dat de basis van dit leren voor een deel wordt gevormd door reflexen. Geleidelijk ontwikkelen zich tijdens de jeugd vormen van leren die complexere eisen stellen aan leervermogen en geheugen. Later in het leven zal het vermogen voor deze leerprocessen weer afnemen; de achtergrond daarvan bespreken wij in hoofdstuk 25.

284

Geconditioneerde reflexen komen voort uit een eenvoudige vorm van leren Naast de natuurlijke reflexen, die aangeboren zijn of zich van nature in de eerste levensjaren ontwikkelen, kunnen geconditioneerde reflexen ontstaan indien de voorwaarden (‘condities’) daarvoor voldoende aanwezig zijn. Een dergelijke reflex kan worden omschreven als een natuurlijke reflex, waarvan het afferente deel uitgebreid is naar een andere sensor dan de natuurlijke. Zeer bekend is het eerste door Pavlov – de ontdekker van deze reflex – uitgevoerde experiment waarbij aan een hond voedsel werd aangeboden en tegelijkertijd een geluidssignaal werd gegeven. De verhoogde speekselsecretie (kwijlen) die deze hond van nature vertoonde bij het ruiken van voedsel, trad na enige tijd ook op bij alleen het geluidssignaal, hoewel dat oorspronkelijk geen enkele digestieve waarde had. Wordt het geluidssignaal lange tijd gegeven zonder voedsel, dan verdwijnt de geconditioneerde reflex weer. De reflex moet regelmatig worden bevestigd om te blijven bestaan. Het fysiologische mechanisme achter deze aangeleerde reflexen is de vorming van functionele reflexkringen die eerst niet aanwezig waren, of in ieder geval niet functioneerden. Men vermoedt dat het laatste het geval is, waarbij tijdens het leren het optreden van langetermijnfacilitatie een synapsoverdracht tussen neuronen gemakkelijker maakt. Op het cellulaire mechanisme hiervan komen wij later in dit hoofdstuk nog terug.

Reflectoir en declaratief leren stellen hogere eisen aan het geheugen en aan de omstandigheden Op een wat hoger plan ligt het herkennen van voorwerpen en het aanleren van bewegingen, hetgeen inhoudt het opslaan in het geheugen van een groot aantal aan elkaar gerelateerde gegevens. De neerslag hiervan noemt men engrammen; ze zijn er voor alle specifieke functies, zowel sensorische als motorische. Dit aanleren noemt men reflectoir leren (= impliciet leren), omdat dit vrijwel reflexmatig tot stand komt. Het belangrijkste kenmerk van dit leren is dat het veelvuldig herhaald moet worden. In dit kader past bijvoorbeeld het leren van tafels van vermenigvuldiging, maar ook het aanleren van gewoontehandelingen. Bij deze vorm van leren vereist de uitvoering van het aangeleerde geen hoge mate van concentratie of een bijzonder vermogen in het oproepen van het geleerde (herinnering). Dat is wel het geval bij het declaratief leren (= expliciet leren). Bij deze vorm van leren gaat het om een intellectuele functie waarbij ook inzicht en beoordelingsvermogen van belang zijn. Als voorbeeld van reflectoir leren kan men denken aan het ‘woordjes leren’ in het kader van taalonderwijs, terwijl men bij declaratief leren moet denken aan het daarbij leren toepassen van grammaticaregels. Bij deze verschillende vormen van leren wordt gebruikgemaakt van verschillende geheugens die op verschillende plaatsen in het centrale zenuwstelsel gelokaliseerd zijn. Het reflectoire geheugen plaatst men in specifieke associatievelden van de hersenschors en de daarmee verbonden subcorticale centra. Zo worden motorische engrammen gelokaliseerd in de motorische associatievelden en in het cerebellum, terwijl specifieke sen-

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

sorische engrammen zich bevinden in de nabijheid van de hersengebieden waar de betreffende sensor op projecteert. Het declaratieve geheugen wordt door meerdere hersengebieden gedragen, corticaal vooral door de temporale kwabben en subcorticaal door de hippocampus aan de mediale zijde van de hemisfeer en door andere delen van het limbische systeem.

Er is een kortetermijn- en een langetermijngeheugen Het is een alledaagse ervaring dat men een telefoonnummer van zeven tot tien cijfers wel even kan onthouden, maar niet veel langer dan de tijd die nodig is om het nummer in te toetsen. Na hooguit enkele minuten is het weer uit het geheugen verdwenen. Dit is een functie van het kortetermijngeheugen, dat vergelijkbaar is met het werkgeheugen van een computer. Vrijwel elk gegeven dat door ons belangrijk wordt gevonden, kan op deze manier een korte tijd, van enkele seconden tot enkele minuten worden vastgehouden. Slechts een zeer beperkt deel van de sensorische informatie die tot ons komt wordt opgeslagen in het langetermijngeheugen, van waaruit het jaren, soms zelfs levenslang kan worden teruggeroepen. Als wij de analogie met de computer voortzetten, komt dit geheugen overeen met de harde schijf. Het onderscheid tussen deze twee geheugens is fysiologisch zinvol omdat de twee geheugenvormen door geheel verschillende processen tot stand worden gebracht. Daarnaast onderscheidt men soms nog een middellangetermijngeheugen, met een duur van enkele weken, omdat nogal wat herinneringen dan toch gaan vervagen. Vermoedelijk gaat het echter om het gebied waarin het kortetermijngeheugen geleidelijk ophoudt en het langetermijngeheugen begint.

Het kortetermijngeheugen berust op synapseigenschappen Aangenomen wordt dat ervaringen op korte termijn worden opgeslagen als tijdelijke veranderingen van de transmissieeigenschappen van neuronale synapsen. Deze veranderingen van synaptische transmissie worden deels toegeschreven aan een ophoping van Ca2+-ionen in de presynaptische eindknopjes, waardoor de vrijzetting van neurotransmitter versterkt of verzwakt kan worden. Tevens is er sprake van een verandering in gevoeligheid van de postsynaptische glutamaatreceptoren (zie intermezzo 6.3), waardoor de gevoeligheid van het postsynaptische neuron voor vrijgezet glutamaat kan variëren. Globaal zijn er drie verschillende mechanismen bekend die de effectiviteit van de synaptische transmissie moduleren en dus een rol zouden kunnen spelen bij geheugenvorming: 1 Posttetanische potentiëring (PTT): na een korte periode van hoogfrequente, tetanische stimulering van de presynaptische input zijn de postsynaptische potentialen (EPSP’s) gedurende enkele minuten tot een uur verhoogd. Men schrijft de PTT, die in tal van neuronen kan optreden, toe aan een tijdelijke verhoging van de [Ca2+]i in de synapsknopjes doordat de

11

285

HOGERE CEREBRALE FUNCTIES

intracellulaire mogelijkheden voor Ca-opslag zijn verzadigd en het overtollige Ca2+ naar buiten moet worden gepompt. De presynaptisch verhoogde [Ca2+]i leidt ertoe dat per actiepotentiaal meer synapsblaasjes dan anders worden geopend. 2 Langetermijnpotentiëring (LTP): na een herhaalde hoogfrequente synaptische input kan de effectiviteit van de presynaptische input gedurende vele uren tot weken verhoogd blijven. Ook bij LTP ontstaat er presynaptisch een ophoping van Ca2+-ionen die de synapsrespons versterkt. De duur van LTP is echter veel langer dan die van PTT. Dit komt doordat bij LTP een cascade van biochemische processen in excitatorische synapsen plaatsvindt. Hierbij stimuleert calcium de postsynaptische enzymen proteïnekinase C en calciumafhankelijke calmodulinekinase II, die door fosforylering de postsynaptische glutamaatreceptoren gevoeliger maken voor vrijgezet glutamaat. Dit leidt tot langdurig versterkte transmissie in deze synapsen en hierdoor verhoogde EPSP’s. LTP kan bestudeerd worden in synaptische verbindingen van de hippocampus, een aan de binnenzijde van de grote hersenen gelegen gebied van de hersenschors dat een centrale plaats in het leervermogen inneemt. De best bestudeerde

synaptische schakeling in de hippocampus is wellicht de verbinding tussen de Schaffer-collateralen (= axonen) in de ammonshoorn (cornu ammonis, CA) van CA3-piramidale neuronen en de postsynaptische CA1-piramidale neuronen. De sterkte van deze synapsen kan in geprepareerde plakjes van de hippocampus (figuur 11.1) getest worden door stimuli toe te dienen aan de ‘presynaptische’ CA3-schaffer-collateralen wat resulteert in EPSP’s in de CA1-piramidale neuronen. Na een hoogfrequente stimulus, zoals bij leergedrag in het EEG wordt waargenomen, neemt zoals boven al aangeduid de EPSP in het postsynaptische CA1-neuron toe (figuur 11.1). 3 Langetermijndepressie (LTD): naast versterking van synaptische transmissie door LTP vindt er bij informatieverwerking ook lokale verzwakking van synaptische transmissie plaats. Dit effect wordt langetermijndepressie van synaptische transmissie ofewel LTD genoemd. De presynaptische stimulusfrequenties waarmee LTD geïnduceerd wordt zijn veel lager (~1Hz) dan die voor LTP (> 50 Hz). Hierdoor is de postsynaptische calciumconcentratie bij de inductie van LTD lager dan die van LTP. Door deze lagere calciumconcentraties worden preferentieel proteïnefosfatasen in plaats van kinasen

hersenen van de rat

Figuur 11.1 Schematische weergave van een LTP-meting in de hippocampus. De structuur van een hippocampusplakje geprepareerd uit de hersenen van een rat. CA3-neuronen in de hippocampus projecteren hun axonen (schaffer-collateralen) naar CA1-neuronen en maken synaptisch contact (A). Herhaalde hoogfrequente stimulatie van de schaffer-collateralen leidt tot een verhoging van de postsynaptische potentiaal (EPSP) in CA1-neuronen (B).

hippocampus

mV stimulatie van de schaffercollateralen

CA1 piramidaal neuron CA3 piramidaal neuron

A

EPSP-amplitude (mV) in het CA1-neuron

inductie LTP

5 4 3 2 1 0 0

B

10

20

30

40

50 tijd (sec.)

286

geactiveerd, die de gevoeligheid van de postsynaptische receptoren verlagen. LTD speelt een belangrijke rol bij de informatieopslag in het cerebellum, een hersenstructuur die een belangrijke rol speelt bij het aanleren van motoriek en bij de motorische controle. LTD in het cerebellum wordt gevonden in purkinje-cellen, de efferente weg van het cerebellum (zie pag. 254 e.v.).

Het langetermijngeheugen heeft een structurele basis Psychologisch onderzoek leert dat ongeveer 10 minuten tot 1 uur na opslag van een gegeven in het kortetermijngeheugen, de informatie kan worden opgenomen in het langetermijngeheugen. Dat gebeurt op basis van selectie waarin de hippocampus een essentiële rol speelt. Door beschadiging van dit hersendeel verdwijnt het vermogen nieuwe elementen in het langetermijngeheugen op te slaan. Dit hersendeel is ook nodig om later een gegeven uit het langetermijngeheugen terug te roepen. Om nieuwe informatie in het langetermijngeheugen op te laten nemen moet de informatie, in een soort herbeleven, een aantal keren opnieuw worden aangeboden aan specifieke gebieden in de associatieve cortex die aanvankelijk de sensorische informatie verwerken. Dit proces noemt men consolidatie. Dat kan bewust gebeuren door gemotiveerd en geconcentreerd ‘leren’, maar kan ook onbewust in het zenuwstelsel verlopen. In het laatste geval moet het gegeven dan wel aan de voorwaarde voldoen dat het als opmerkelijk aangenaam of als opmerkelijk schadelijk werd ervaren. Zo kan bijvoorbeeld een bepaalde geur die in de kinderjaren bij een bijzonder fijne of juist onaangename situatie behoorde, vele jaren later onwillekeurig de emotionele stemming van toen oproepen.

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

Het proces dat bij invoer in het langetermijngeheugen in gang wordt gezet, is afhankelijk van een intacte DNA-gestuurde eiwitsynthese; toediening van stoffen die deze synthese remmen interfereert met de geheugenvorming. Op grond van elektronenmicroscopisch onderzoek neemt men aan dat er vooral onderdelen van structuren bij de synapsovergang worden aangemaakt. Dit kan de volgende processen betreffen: − toename van het aantal ‘release sites’ ter plaatse van het contact tussen pre- en postsynaptisch neuron. Er zijn meestal slechts enkele van deze plaatsen waar de presynaptische blaasjes voor de exocytose met de plasmamembraan kunnen versmelten. Als dit aantal zich uitbreidt, kunnen er meer blaasjes tegelijk worden geopend; − toename van de dichtheid van de vesikels, zodat er per actiepotentiaal meer kunnen worden geopend; − toename van het aantal synapsknopjes enerzijds en groei van de dendrieten van het postsynaptische neuron anderzijds om voor al deze knopjes plaats te maken. Vooral dit laatste maakt duidelijk dat de ontwikkeling van het zenuwstelsel voortdurend wordt gestuurd door de inkomende impulsen. Vandaar de Engelse uitspraak ‘use it or lose it’, te vergelijken met onze uitspraak ‘rust roest’. Het is bekend dat tijdens de vroege embryonale ontwikkeling van het individu een groot aantal in aanleg aanwezige neuronen, die niet tijdig een verbinding met andere neuronen weten te maken door apoptose, verdwijnt, op sommige plaatsen tot 50%. Het zenuwstelsel heeft dus het vermogen bij het leggen van verbindingen met de prioriteit daarvan rekening te houden, een vermogen dat plasticiteit wordt genoemd.

Samenvatting 1 Geconditioneerde reflexen zijn natuurlijke reflexen waarvan het afferente deel is uitgebreid naar andere sensoren dan de natuurlijke. 2 Reflectoir leren vindt plaats door veelvuldig herhalen van sensorische waarnemingen of motorische programma’s, waarbij het geleerde in engrammen wordt opgeslagen, sensorische in bij het zintuig behorende associatiegebieden, motorische in motorische associatiegebieden en in het cerebellum. 3 Bij declaratief leren zijn vooral de temporale kwabben en het limbische systeem betrokken, met name de hippocampus. 4 Het kortetermijngeheugen duurt enkele minuten tot uren en berust op synapseigenschappen, waarbij presynaptische inhibitie en facilitatie een rol spelen. Langetermijnpotentiatie (LTP) en langetermijndepressie (LTD) van synaptische transmissie worden verondersteld een rol te spelen. 5 Het langetermijngeheugen komt bewust tot stand door herhaald gemotiveerd en geconcentreerd leren, en onbewust bij opmerkelijk aangename of onaangename ervaringen. 6 De geheugenvorming gaat structureel gepaard met toename van neurotransmitter ‘release sites’, dichtheid van synapsblaasjes en toename van dendrieten en synapsknopjes.

11

287

HOGERE CEREBRALE FUNCTIES

11.2 Bewustwording van sensorische informatie op de hersenschors

De verschillende zintuigen hebben hun specifieke projectiegebieden op de hersenschors, waar de sensorische informatie tot bewustzijn komt

Alle sensorische informatie uit de zintuigen komt samen in de thalamus

Alle sensorische informatie projecteert vanuit de thalamus naar het achterste deel van de hersenschors, dat wil zeggen achter de sulcus centralis (figuur 11.2), via de specifieke thalamocorticale verbindingen.

De informatie uit de buitenwereld, die via de verschillende zintuigen tot ons komt, moet op het bewustwordingsniveau uiteindelijk voeren tot één geïntegreerd totaalbeeld van die wereld in onze hersenen. In hoofdstuk 9 zagen wij dat bij de centrale verwerking van de informatie uit de buitenwereld de sensorische baansystemen van de verschillende zintuigen alle convergeren naar één groot schakelstation, de thalamus. In de thalamus kan men functioneel vijf groepen kernen onderscheiden: − specifieke sensorische schakelkernen die de sensorische informatie uit de verschillende zintuigen ontvangen. Hier ontspringen de specifieke thalamocorticale baansystemen die de sensorische informatie uit de verschillende zintuigen naar hun specifieke projectiegebieden op de hersenschors voeren: het specifieke thalamocorticale baansysteem; − niet-specifieke sensorische projectiekernen die impulsen ontvangen uit de formatio reticularis, die op zijn beurt geactiveerd wordt door signalen uit de zintuigen. Van hieruit vindt de regulering plaats van het bewustzijn, dat nodig is voor de bewustwording van de sensorische informatie in de hersenen. Deze regulering gebeurt via het aspecifieke thalamocorticale baansysteem; − efferente motorische regelkernen die impulsen ontvangen uit de basale kernen en vanuit andere delen van het zenuwstelsel, en die projecteren naar de motorische gebieden van de hersenschors. Ze kwamen in hoofdstuk 10 reeds ter sprake; − emotionele en integratieve regelkernen die een rol spelen bij de emotionaliteit en de geheugenvorming en bij complexe integratieve functies zoals de taal. Er bestaat een relatie tussen deze kernen, de associatieve schorsgebieden en het limbische systeem (zie hieronder).

De projectie van de somatosensorische informatie vindt plaats op het pariëtale deel van de hersenschors, de gyrus postcentralis, de hersenwinding die direct achter de sulcus centralis ligt. Zowel in de kernen van de thalamus als op de hersenschors is een somatotopie bewaard gebleven, zodat elk deel van het lichaamsoppervlak in volgorde van top tot teen gerepresenteerd is. De grootte van deze deelgebieden loopt onderling zeer sterk uiteen en is gerelateerd aan de dichtheid van de sensoren in de verschillende gebieden. Wanneer men dit in herkenbare delen van het lichaam rond een doorsnede van de somatosensorische schors schetst, ontstaat een wanstaltige figuur, aangeduid als de sensorische homunculus (figuur 11.3). Uit de verschillende lichaamsdelen komen hier zowel de vitale als de gnostische sensibiliteit samen. Bovendien vindt ook de projectie van de smaak plaats op de postcentrale gyrus in het gebied van het gelaat. De linker lichaamshelft is hierbij geprojecteerd op de rechter hersenschors en omgekeerd. De projectie van de visuele informatie vindt plaats vanuit het corpus geniculatum laterale van de thalamus via de vezels van de radiatio optica naar de visuele schors op het occipitale deel van de hersenschors, rond de fissura calcarina. Door de kruising van de vezels uit de nasale retinahelften van beide ogen wordt het rechter gezichtsveld geprojecteerd op de linker hersenhelft en omgekeerd. Ook hier vindt een nauwkeurige projectie van het gezichtsveld plaats op de cortex. De impulsen uit de fovea centralis gaan zowel gekruist als ongekruist naar beide hersenhelften. De projectie van de auditieve informatie vanuit het corpus geniculatum mediale van de thalamus vindt plaats op het temporale deel van de hersenschors. In het orgaan van Corti vindt reeds een frequentieanalyse van het geluid plaats, die op de schors

sulcus centralis primair en secundair motorisch

primair en secundair somatosensorisch pariëtotemporaal associatieveld

frontaal associatieveld

primair visueel secundair akoestisch primair akoestisch

secundair visueel

Figuur 11.2 De lokalisatie van de sensorische velden op de hersenschors.

288

hoofd schouder arm og bo e l l e rarm de on ls

po nd ha nk pi

rin g id vin de ge wi nv r jsv in in du ge ge im r r m

ronek mp h beeup en

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

et vo tenen

genitaliën

oo g neu s gezic

ht

bovenlip

ne ga

di

in

w

el

ke

en

tong

ge

or

onderlip ak , ka tanden

n

lippen

Hoewel in de FR anatomisch geen duidelijke celgroeperingen of kernen kunnen worden onderscheiden, bevat ze functioneel wel degelijk celgoeperingen die bij allerlei regulerende functies zijn betrokken, zoals bij de bloedsomloop en de ademhaling. Het caudale deel van de FR speelt een essentiële rol bij de vermindering van de tonus van skeletspieren (zie pag. 272). Vanuit het meer rostraal gelegen, mesencefale deel van de FR wordt het bewustzijn van de hersenen gereguleerd en de tonus van de skeletspieren verhoogd. Zowel voor de regulering van de spiertonus als voor die van het bewustzijn ontvangt de FR collaterale vezels van secundaire of tertiaire neuronen van alle zintuiglijke baansystemen die de hersenstam passeren. Vanuit het mesencefale gebied zijn er neuronale verbindingen met het mediale deel van de thalamus. Van hieruit divergeren vezels naar alle delen van de hersenschors, vooral naar de frontale gebieden (figuur 11.4A). Vanwege de uitgebreide beïnvloeding van de cortex, onafhankelijk van welk zintuig de prikkeling uitgaat, spreekt men van aspecifieke sensorische thalamocorticale verbindingen.

Figuur 11.3 Somatotopie in de gyrus postcentralis. De figuur links (sensorische homunculus) geeft de relatieve omvang van de projectie van de verschillende lichaamsdelen weer.

gerepresenteerd is in groepen isofrequentieneuronen, dat wil zeggen die aangesproken worden door een zelfde karakteristieke frequentie. In de cortex vindt zo herkenning plaats van klankpatronen en lokalisatie van de geluidsbron. De projectie van de olfactorische informatie vanuit de bulbus olfactorius is complex. Voor een deel worden de impulsen via de thalamus naar een gebied op de orbitofrontale cortex geleid, waar de bewustwording plaatsvindt, en voor een deel gaan de impulsen rechtstreeks naar het limbische systeem voor waarneming van de affectieve componenten van de reuk. De projectiegebieden voor de verschillende zintuiglijke informatie staan in neuronaal contact met naburig gelegen associatiegebieden, waarin de geheugenvorming en de herkenning van de sensorische informatie plaatsvinden.

Treedt tijdens de slaap een sterke zintuiglijke prikkeling op, bijvoorbeeld van het gehoororgaan door het geluid van de wekker, dan wordt de FR hierdoor geactiveerd, waardoor de spiertonus wordt opgevoerd (zie pag. 272) en de hersenschors wordt ‘gewekt’ vanuit het mesencefale gebied, via de mediale thalamuskernen en de aspecifieke thalamocorticale verbindingen. A

B

Het bewustzijn wordt geregeld vanuit de formatio reticularis in de hersenstam De hersenstam bevat: − de motorische en sensorische schakelkernen van de meeste hersenzenuwen; − opstijgende sensorische en afdalende motorische baansystemen en brugverbindingen tussen de linker- en rechter helft; − een diffuus netwerk van korte, functioneel met elkaar samenhangende neuronen, dat zich over de gehele hersenstam uitbreidt, de zogenoemde formatio reticularis (FR) (reticulum = netwerk).

Figuur 11.4 De wederzijdse relatie van formatio reticularis (FR) en hersenschors. A Diffuse thalamocorticale verbindingen van de FR naar de schors. B Corticoreticulaire verbindingen zorgen voor een input naar de FR vanuit de hersenschors.

11

289

HOGERE CEREBRALE FUNCTIES

Het betrokken mesencefale gebied van de FR wordt daarom wel het wekcentrum genoemd. Het opstijgende bewustzijnsbevorderende systeem staat bekend als het ARAS (ascenderend reticulair activerend systeem). Hoewel het ARAS zijn invloed over de gehele schors verspreidt, bestaat er voor de verschillende zintuigen toch een zekere specifieke relatie tussen delen van de FR en de hersenschors, waardoor bijvoorbeeld het visuele schorsgebied bij visuele prikkeling sterker wordt geactiveerd dan andere projectiegebieden. Er is dus sprake van een meer algemeen bewustzijn en van een partieel bewustzijn. Dit laatste speelt vermoedelijk een rol bij het zich concentreren op bepaalde zintuiglijke waarnemingen.

De wakkere toestand wordt onderhouden door een terugkoppeling vanuit de hersenschors naar de formatio reticularis Eenmaal gewekt, is het de vraag hoe men wakker blijft. De ervaring leert dat men gemakkelijk weer inslaapt als men blijft liggen; staat men daarentegen onmiddellijk op, dan gebeurt dat niet. Vanuit de gehele hersenschors convergeren vezels terug naar het reticulaire activerende systeem (figuur 11.4B), waarschijnlijk in de vorm van een ‘reverberating circuit’ (zie pag. 264). Vooral vanuit het motorische gebied vindt een sterke activering plaats. Na het opstaan zal de motorische activiteit een stroom van ascenderende impulsen uit het bewegingsapparaat naar de FR zenden die de activiteit ervan mede onderhouden. Bij het in slaap vallen hebben de neuronen van de reticulaire formatie door verschillende oorzaken aan prikkelbaarheid verloren. Dat kan het gevolg zijn van vermoeidheid van de neuronen zelf, van invloeden vanuit vegetatieve centra in de hypothalamus (slaperigheid na het eten) of van inhibitie vanuit een ‘slaapcentrum’. Naar alle waarschijnlijkheid spelen serotonerge neuronen van de raphekernen in het ventrale deel van de medulla oblongata en noradrenerge neuronen van de locus coeruleus voorin de pons hierbij een rol. Hoe het dag-nachtritme wordt onderhouden is niet precies bekend. In diepe slaap verschijnt in het EEG een gesynchroniseerd ritme met een lage frequentie van minder dan 3,5 Hz en een relatief hoog voltage, het δ-ritme (deltaritme). Deze slaaptoestand heet daarom slow wave sleep. Het begin van de slaap wordt gekenmerkt door een vrij lange periode van slow wave sleep; deze wordt daarna afgewisseld met korte periodes van veel minder diepe slaap, aangeduid met REM-slaap (REM = rapid eye movement), die gepaard gaat met veranderingen in de algemene toestand van de slapende. Hartslag en ademhaling zijn versneld en opvallend is het optreden van snelle oogbewegingen onder de gesloten oogleden. In tegenstelling tot wat men zou verwachten, zijn de spieren volkomen ontspannen, daarom noemt men dit type slaap ook wel paradoxale slaap. Wekt men de slapende op zo’n moment, dan blijkt dat hij juist droomde. Gedurende de nacht worden de periodes van diepe slaap steeds korter en die van de REM-slaap langer. In het EEG ziet men bij de overgang van diepe slaap naar lichte slaap ook een geleidelijke verandering in het frequentiepatroon (zie figuur 11.6). In ondiepe slaap

Intermezzo 11.1

V

Corticale reactiepotentialen (evoked potentials)

De relatie tussen een zintuig en zijn projectie op de hersenschors kan men nagaan door het zintuig adequaat te prikkelen en de elektrische activiteit van de cortex cerebri te onderzoeken, bijvoorbeeld bij huidprikkels in het somatosensorisch gebied, bij geluidsprikkels in het akoestische gebied en bij lichtprikkels in het visuele gebied. Plaatst men bijvoorbeeld bij huidprikkels een elektrode op het betrokken gebied en een tweede elektrode op een andere willekeurig plaats, en verbindt men de elektrodes met een computer, dan verschijnt er bij prikkeling een reactiepotentiaal (Eng.: evoked potential). Figuur 11.5 toont een dergelijke potentiaal als gevolg van prikkeling van de huid; de potentiaal werd rechtstreeks afgeleid van de operatief blootgelegde hersenschors. De curve is ontstaan door de reactiepotentialen van een reeks opeenvolgende prikkels te middelen, waardoor de achtergrondpotentialen van het normale elektro-encefalogram uit het beeld verdwijnen. De reactiepotentiaal bestaat in het algemeen uit een snelle positieve uitslag van circa 10 ms (primaire potentiaal), onmiddellijk gevolgd door een langzamere negatieve uitslag van 20-60 ms (secundaire potentiaal). De primaire potentiaal verschijnt slechts in een klein, wel omschreven veld, terwijl de secundaire potentiaal van een veel groter gebied kan worden afgeleid. Bij prikkeling van verschillende huidgebieden is de primaire potentiaal telkens het duidelijkst op een bepaald, bij het betrokken huidgebied behorend punt van de schors. De gebieden waarvan de secundaire potentiaal is af te leiden, overlappen elkaar grotendeels. In diepe narcose blijven de primaire potentialen bestaan, maar verdwijnen de secundaire. De lokalisatie van de primaire potentialen hangt samen met de plaats van de eindigingen van de specifieke thalamocorticale vezels in het projectiegebied, die van de secundaire potentialen hangt samen met de gespreide signalen vanuit het aspecifieke thalamocorticale systeem. mV II

-0,5

0

I

+0,5 0

20

40 60 80 tijd na prikkeling (ms)

Figuur 11.5 Van de hersenschors afgeleide reactiepotentiaal.

290

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

worden de langzame golven onderbroken door zogenoemde ‘slaapspindels’ met een geringer voltage en een frequentie van circa 14 Hz.

Intermezzo 11.2

M

De activiteitstoestand van de cortex cerebri kan worden afgeleid uit het elektro-encefalogram

Door plaatsing van afleidelektrodes op de hoofdhuid kan men de elektrische activiteit van de hersenen registreren: het EEG of elektro-encefalogram. Hiermee kan de dag- en nachtactiviteit van de hersenen worden afgeleid. Als tijdens waken de hersenschors in rust is, zoals in de visuele schors wanneer men de ogen gesloten houdt, verschijnt er een ritmisch activiteitenpatroon van zogenoemde α-golven met een relatief hoog voltage, die een frequentie hebben van 10 (8-12 Herz (Hz)) per seconde (figuur 11.6). Als men bedenkt dat het gebied onder de elektrode vele duizenden neuronen omvat, kan een dergelijk ritmisch patroon alleen verschijnen indien het grootste deel van deze neuronen zich synchroon ontlaadt met een frequentie van 10/s. Wij spreken dan ook van synchronisatie. Zouden ze zich ‘at random’ ontladen, dan zou de ritmiek onmiddellijk verdwijnen, zoals gebeurt bij een groep militairen die plotseling uit de pas gaat lopen. Worden de ogen geopend, dan gaat het α-ritme onmiddellijk over in een β-ritme, dat gekenmerkt wordt door veel kleinere uitslagen van hogere frequenties (15-30 Hz). Wij spreken

Bij kinderen wordt normaal een ritme van 4-7 Hz gezien, het zogenoemde θ-ritme (thètaritme).

A

 B rust





slaperig lichte slaap

diepe slaap

50 m

1s Figuur 11.6 Het elektro-encefalogram (EEG) onder verschillende omstandigheden. A In wakkere toestand met dichte (α-ritme) of geopende (β-ritme) ogen. B Het EEG in rust en bij verschillende slaapdiepten.

dan van desynchronisatie. Worden de ogen weer gesloten, dan maakt het β-ritme weer plaats voor het α-ritme.

Samenvatting 1 Alle sensorische informatie uit de zintuigen komt samen in schakelkernen van de thalamus en wordt via specifieke thalamocorticale banen naar de hersenschors geleid waar ze tot bewustzijn komt. 2 De somatosensorische informatie en de smaak projecteren op de somatosensorische schors pariëtaal achter de sulcus centralis. 3 De visuele projectie vindt plaats op de visuele cortex in het occipitale gebied van de cortex. 4 De auditieve projectie vindt plaats in de akoestische schors in het temporale gebied van de cortex. 5 De reuk projecteert voor de bewuste waarneming naar de cortex en voor de affectieve appreciatie naar het limbische systeem. 6 Het bewustzijn wordt onderhouden vanuit het mesencefale deel van de formatio reticularis via het aspecifieke thalamocorticale systeem. 7 Uit het EEG zijn de verschillende bewustzijnstoestanden op te maken.

11.3 Motivatie en emotie De motivatie tot het menselijk handelen vloeit voort uit interne en externe stimuli Onder motivatie verstaan wij de drijfveren die onder allerlei omstandigheden het menselijk gedrag bepalen. De prikkels die tot een bepaald gedrag of gedragsverandering leiden kunnen

voortkomen uit het eigen lichaam, interne stimuli, of ze kunnen zich voordoen in onze omgeving, externe stimuli. De belangrijkste interne stimuli vloeien voort uit een verstoring van de homeostase. Daling van het glucosegehalte veroorzaakt een hongergevoel en leidt tot eten, toename van de lichaamsosmolariteit veroorzaakt een dorstgevoel en leidt tot drinken, daling van de lichaamstemperatuur leidt – afgezien van de inwendige regelmechanismen – tot bewegingsactiviteit en het aantrekken van warmere kleding. Al deze voorbeelden hebben met elkaar

11

291

HOGERE CEREBRALE FUNCTIES

gemeen dat de verstoring van de homeostase gepaard gaat met een min of meer onaangename beleving – honger, dorst, het koud krijgen – die door de adequate gedragsverandering – eten, drinken, bewegen en zich kleden – verdwijnen. Ook de stoelgang leidt, bij sterke aandrang tot ontlasting, tot een gevoel van opluchting en bevrediging. De positieve reacties op de drijvende stimuli worden blijkbaar beloond met aangename gevoelens. Met externe stimuli gaat het in feite niet anders. Bij een eenvoudig organisme als een amoebe zien wij reeds dat het zich door chemische prikkels vanuit zijn omgeving beweegt, óf naar de prikkel toe, bijvoorbeeld naar voedseldeeltjes (positief tropisme), of juist van de prikkel af, in geval van schadelijke prikkels (negatief tropisme). Bij hogere organismen en bij de mens verloopt dit uiteraard veel complexer, maar de fundamentele achtergrond is dezelfde. Ze zullen positief reageren op prikkels uit de omgeving die tot aangename gevoelens leiden en negatief als de prikkels onaangename gevoelens opwekken. De complexiteit heeft twee redenen. In de eerste plaats zijn er veel meer attractieve en niet-attractieve prikkels waarop kan worden gereageerd. Vele ervan – waarschijnlijk de meeste – zijn door ervaring aangeleerd, zoals het luisteren naar muziek, het kijken naar een film of het streven naar het bezit van veel geld. Je zou deze, naast de van nature bestaande primaire drijfveren, de secundaire motiverende prikkels kunnen noemen. Elk individu zal zo zijn eigen classificatie van wenselijke en niet-wenselijke prikkels hebben. In de tweede plaats zal de behoefte aan wenselijke prikkels van moment tot moment wisselen, afhankelijk van de situatie en van de gemoedstoestand. Uit de vele mogelijkheden zal een keuze gemaakt moeten worden.

De appreciatie van uitwendige prikkels vindt plaats in het limbische deel van de hersenen De bevrediging die voortvloeit uit de gedragsverandering op prikkels die aangename gevoelens opwekken, heeft haar morfologisch substraat in de prefrontale cortex (voorste deel van de hemisfeer; zie figuur 11.8), de hypothalamus en het limbische systeem. In de hypothalamus komen uiteindelijk alle interne en externe prikkels die tot een gedragsverandering leiden samen en van hieruit worden de interne regelmechanismen bestuurd en wordt het externe gedrag bepaald. De betekenis van de hypothalamus bij de inwendige reacties op verstoringen van de homeostase komt uitvoerig aan de orde in sectie III, bij het vegetatieve zenuwstelsel en de hormonale regelingen. De hypothalamus heeft anatomisch een zeer nauwe relatie met het limbische systeem en is er functioneel praktisch mee verweven. Dit systeem omvat enkele schorsgebieden aan de mediale zijde van de hemisfeer rond het corpus callosum (figuur 11.7A), en subcorticale structuren in de hemisferen en in de thalamus (zie intermezzo 11.3). De afferente informatie vanuit de zintuigen wordt via de thalamus geprojecteerd op de neocortex, waar ze tot bewustzijn komt en al dan niet wordt herkend. Via deze verbindingen en via de formatio reticularis gaan er ook impulsen naar het limbische systeem, waar de appreciatie van de stimuli plaatsvindt. Via

Intermezzo 11.3

S

De anatomie van het limbische systeem

Het limbische systeem is het fylogenetisch oudste deel van het telencephalon en werd vroeger wel het rhinencephalon genoemd vanwege de bij de meeste dieren bestaande directe relatie met het reukorgaan. De naam is gebaseerd op de ligging als een randzone (limbus) rond de plaats waar de hersenhemisferen vanuit de primitieve neurale buis zijn ontstaan. Het dichtst rond de hilus van de hemisfeer bevindt zich de allocortex die slechts uit drie cellagen bestaat; daar omheen ligt een tweede laag, de juxtallocortex die de overgang vormt naar de neocortex die zes cellagen telt. De verbindingen van de hypothalamus met het limbische systeem zijn redelijk goed bekend. Er bestaat een circuit – het circuit van Papez – tussen de hypothalamus en het limbische systeem (figuur 11.7B) dat bij de gedragsregulatie betrokken is. Dit circuit staat in verbinding met vele delen van de neocortex, in het bijzonder met de frontale en temporale kwabben. Via de associatiegebieden van de prefrontale cortex komen impulsen binnen in de gyrus cinguli, die parallel loopt aan het corpus callosum. Van hieruit bestaat er een verbinding naar de hippocampus (waarvan in paragraaf 11.1 duidelijk is geworden dat hij betrokken is bij de geheugenvorming). De hippocampus staat via de fornix in verbinding met het corpus mammillare van de hypothalamus en dat staat via de tractus mammillothalamicus weer in contact met de voorste thalamuskernen. Andere structuren van het limbische systeem, waaronder de amandelkern (amygdala, diep in de temporale kwab) en de nucleus accumbens (het limbische deel van de basale kernen) vormen kleinere lussen binnen deze hoofdkringloop. De formatio reticularis, die van alle binnenkomende sensorische vezelbanen collateralen ontvangt en verantwoordelijk is voor de regulatie van het bewustzijn (zie pag. 288), geeft eveneens impulsen af aan het limbische systeem.

deze omweg bereiken de impulsen daarna eveneens de cortex, waardoor de aard van het eventuele motorisch handelen op de prikkel wordt bepaald. Stel je voor: een student komt ’s avonds enigszins vermoeid op zijn kamer en valt neer in zijn luie stoel. De bel gaat! Lust om naar de deur te gaan heeft hij niet, maar na enige aarzeling komt hij misschien toch nog wel overeind. Geheel anders is het als hij het bekende belletje van zijn geliefde herkent. Hij zal onmiddellijk opveren en zich naar de deur haasten. Een duidelijk verschil in motivatie. Zo kan de motivatie van een kind op school mede worden bepaald door de sfeer in de klas en door een al of niet sympathieke leraar of lerares, hetgeen van invloed zal zijn op de leerprestaties.

292

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

A sulcus centralis

pariëtale kwab

gyrus cinguli

occipitale kwab

frontale kwab fornix hersenstam gyrus subcallosus temporale kwab

gyrus parahippocampalis reukhersenen

B

prefrontale schors

Intermezzo 11.4 geheugenvorming associatieschors

gyrus cinguli

thalamus anterior

tr.mammillothalamicus

hippocampus

corpus mammillare

fornix

hypothalamus

formatio reticularis

Figuur 11.7 Structuur en verbindingen van het limbische systeem. A Mediale kant van de rechter hemisfeer. Het corticale deel van het limbische systeem (blauw) vormt een bijna gesloten ring om het corpus callosum en de hersenstam. B De belangrijkste corticale en subcorticale onderdelen van het limbische systeem en hun onderlinge verbindingen. De dikke lijn markeert het circuit van Papez.

V

Het ‘reward’-systeem van de hersenen

Elektrische prikkeling op verschillende plaatsen in het limbische systeem veroorzaakt aangename (rewarding) of onaangename (aversieve) gevoelens. Om dit te bestuderen worden bij proefdieren onder narcose elektrodes in de te onderzoeken kernen geïmplanteerd. Zijn deze aangebracht in structuren die bij het dier aangename gevoelens opwekken en kunnen de dieren als ze uit de narcose zijn ontwaakt zelf een stroom door de elektrodes sturen door op een hefboompje te drukken, dan zullen ze – nadat ze dit ontdekt hebben – in eindeloze herhaling op het hefboompje blijven drukken, waarbij andere behoeften als eten, drinken en slapen volkomen worden genegeerd. Uit het onderzoek is verder gebleken dat vooral dopaminerge neuronen bij de beloning betrokken zijn. De nucleus accumbens is hierbij als ‘centre of reward’ van belang gebleken. Ook bij patiënten bij wie tijdens een operatie het hersenoppervlak is blootgelegd en die uit de narcose bij bewustzijn zijn gebracht zodat met hen kon worden gecommuniceerd, zijn centra in het limbische systeem elektrisch geprikkeld – prikkeling van hersenweefsel veroorzaakt geen pijn – waarbij vergelijkbare resultaten werden verkregen. In dit gebied ligt ook het aangrijpingspunt voor verslavende stoffen zoals opiaten, alcohol, nicotine, cocaïne en amfetamine. Zijn de elektrodes aangebracht op een plaats die onaangename gevoelens opwekt, dan zal het dier na de eerste aanrakingen het contact met het hefboompje vermijden (avoidance reaction).

11

293

HOGERE CEREBRALE FUNCTIES

secundaire motorische schors

sulcus centralis primaire motorische schors pariëtale kwab

frontale kwab area van Broca (motorisch spraakcentrum) primaire akoestische schors

fasciculus arcuatus occipitale kwab

Figuur 11.8 Schematische voorstelling van de linker hemisfeer in zijaanzicht, met daarop aangegeven de gebieden die betrokken zijn bij de spraak, bij het lezen en bij het schrijven.

primaire visuele schors

temporale kwab area van Wernicke (sensorisch spraakcentrum)

Het limbische systeem is betrokken bij het emotionele gedrag Bij de meeste mensen bestaat er een evenwicht tussen enerzijds angst en vrees, en anderzijds woede en agressie, een evenwicht dat bepalend is voor het humeur (Eng.: temper). Het temperament bepaalt of dit evenwicht al of niet gemakkelijk wordt verstoord, of iemand gemakkelijk uit zijn humeur kan worden gebracht. Deze emotionele kanten van het gedrag berusten ook op het functioneren van delen van het limbische systeem. Angst en vrees berusten op activiteit van de amandelkern, het diep gelegen limbische deel van de temporale kwab. Bij laesies in de temporale kwab is de angst voor bedreigende prikkels vaak volkomen verdwenen. Treffend is de reactie van apen op de aanwezigheid van slangen, waarvoor ze normaal gesproken erg

bang zijn. Na een bilaterale temporale lobectomie wordt de slang zonder vrees benaderd en zelfs opgegeten. Reacties van woede en agressie verergeren bij laesies in delen van de limbische cortex en de ventromediale hypothalamuskernen. De geringste prikkels kunnen dan tot woedeaanvallen leiden. Bij dieren kennen we de ‘fight or flight’-reacties. Ze gaan gepaard met allerlei vegetatieve reacties en intensieve motorische activiteit. Bij de mens treden vergelijkbare vegetatieve reacties op wanneer hij met ernstige prikkels wordt bedreigd, of wanneer, op basis van herinneringsbeelden, de prikkels als bedreigend worden ervaren. Een geheel tegengestelde reactie ziet men als het dier in een volkomen bewegingloze toestand raakt (stupor), als het zich als het ware dood houdt. Bij de mens kennen wij deze uitersten ook. De een ontsteekt in woede, de ander klapt volledig dicht.

Samenvatting 1 Motivatie tot gedragsveranderingen kan voortvloeien uit interne prikkels (verstoringen in de homeostase) of uit externe prikkels, afkomstig uit de omgeving. 2 Verstoringen in de homeostase gaan als regel gepaard met negatieve gevoelens, de gemotiveerde reacties hierop met aangename bevredigende gevoelens. 3 Externe prikkels kunnen, op grond van ervaring, positief of negatief worden beleefd. Hierbij speelt het limbische systeem een essentiële rol. 4 Het gedrag zal meestal bepaald worden door de positieve beleving die ermee gepaard gaat. Gedrag dat met een negatieve beleving gepaard gaat zal worden gemeden. 5 De appreciatie van prikkels vindt plaats in het limbische systeem; de positieve beleving vooral in de nucleus accumbens (reward center), die tevens het aangrijpingspunt is voor verslavende middelen. 6 Emotionele reacties als droefheid, woede en agressie komen eveneens onder invloed van het limbische systeem tot stand en kunnen van daaruit worden beïnvloed.

294

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

11.4 De hogere cerebrale functies en de linksrechtsintegratie In de associatievelden wordt recente sensorische informatie samengebracht met gegevens uit het geheugen ter voorbereiding van actie Geschreven en gesproken taal, emotionele handelingen en allerlei andere vormen van gedrag zijn het resultaat van een complexe verwerking van signalen in grote delen van de hersenschors. Men zou hieruit de conclusie kunnen trekken dat bij elke cerebrale activiteit de gehele hersenschors betrokken is, maar dat is niet zo. Recent is een veelbelovende techniek ter beschikking gekomen waardoor bij een intact mens bepaald kan worden welke hersendelen het meest actief zijn bij allerlei verschillende activiteiten. Deze techniek noemt men de positronemissietomografie (PET, zie intermezzo 11.5), en de resultaten ervan bevestigen waarnemingen die eerder en veel minder precies waren gedaan bij neurologische patiënten en bij proefdieren, in het bijzonder apen. Met behulp van PET kan lokaal de hoogte van de koolhydraatstofwisseling worden bepaald, die een rechtstreekse maat is voor de neuronale activiteit ter plaatste. Hieruit blijkt dat er weliswaar vrijwel altijd verscheidene schorsgebieden actief zijn bij welke cerebrale activiteit dan ook, maar dat er wel een duidelijke verdeling van functies in kaart kan worden gebracht. Er kunnen drie categorieën functiegebieden worden onderscheiden. − Primaire sensorische en motorische schorsvelden. Deze gebieden zijn via de grote baansystemen rechtstreeks verbonden met de periferie. Prikkeling van een van deze gebieden heeft een scherp gelokaliseerd motorisch of sensorisch effect tot gevolg. Bijvoorbeeld prikkeling van een deel van de visuele schors veroorzaakt lichtflitsen in een deel van het gezichtsveld. Omgekeerd zal een laesie op een bepaalde plaats een scherp gelokaliseerd verlies van één bepaalde functie tot gevolg hebben. − Hogere (secundaire en tertiaire) motorische en sensorische schorsvelden. Deze velden grenzen aan de primaire functievelden. De input in de secundaire sensorische schorsvelden is overwegend afkomstig van de primaire functievelden. Prikkeling van de hogere schorsvelden veroorzaakt een sensatie die niet meer gelokaliseerd is op een bepaalde plaats in het lichaam, maar zich wel beperkt tot één soort zintuig. Bijvoorbeeld prikkeling van een deel van de hogere visuele velden veroorzaakt een visuele hallucinatie. Voor de motorische velden geldt het omgekeerde. De input van de primaire motorische velden is overwegend afkomstig van de secundaire schorsvelden. − Associatievelden. Deze gebieden vullen de ruimte van de hersenschors tussen de hierboven genoemde velden volledig op. Men noemt dit ook wel stille velden, omdat er geen specifieke elektrische activiteit van kan worden afgeleid. Er zijn drie min of meer aaneengesloten gebieden: • het prefrontale associatieveld, vooraan in de frontale kwab (figuur 11.8); • het limbische associatieveld, verspreid over het voorste deel van het mediale oppervlak van de frontale kwab, het

Intermezzo 11.5

M

Niet-invasieve beeldvorming van structuur en functie van de hersenen bij de mens: MRI en PET

Met behulp van geavanceerde computertechnieken is het mogelijk om bij de levende mens de structuur van het centrale zenuwstelsel en de mate van stofwisseling van de verschillende hersengebieden met behulp van stralingsmeting te bepalen. De techniek voor het zichtbaar maken van de structuren binnen de schedel heet magnetic resonance imaging (MRI), verschillen in stofwisselingsgraad kunnen zichtbaar worden gemaakt en gemeten met behulp van positronemissietomografie oftewel een PET-scan. Dankzij het niet-invasieve karakter van beide methoden die bij bewustzijn toegepast kunnen worden is baanbrekend onderzoek verricht naar complexe cognitieve functies zoals geheugen, taalgebruik en emoties. Wij zullen deze methoden kort beschrijven, omdat ze in het neurofysiologisch onderzoek een steeds belangrijker rol vervullen. Beide methoden maken gebruik van tomografie (letterlijk: snijvlaktekening), een techniek waarbij door draaiing van een stralingsbron een doorsnede door een orgaan kan worden gemaakt, waarbij de structuren buiten het snijvlak vervagen. Uit de diverse snijvlakken kan met behulp van een computer vervolgens een driedimensionaal beeld worden verkregen (computertomografie). Met MRI kunnen chemische verschillen in de samenstelling van verschillende structuren worden afgebeeld en vervolgens gereconstrueerd tot een compleet beeld. Bij deze methode maakt men gebruik van de eigenschap dat atoomkernen met een oneven lading door de ongelijkmatige verdeling van de kernlading in een draaiende beweging komen (kernspin) als ze worden blootgesteld aan een sterk magnetisch veld. De as waaromheen de draaiing plaatsvindt richt zich naar het magnetisch veld, zodat deze van alle atomen dezelfde kant op gericht is. Dit kan veranderen door een korte puls van radiogolven met een bepaalde kritische golflengte – die verschillend is voor verschillende verbindingen – door het materiaal te sturen. Hierdoor worden de atomen uit balans gebracht, zodat de as van de draaiing per atoomkern verschillend is. Na de puls herstelt de draaiing zich (kernspinrelaxatie), maar terwijl de as terugkeert naar zijn oorspronkelijke stand zendt het atoom radiogolven uit (resonantie). De frequentie en de duur van dit signaal zijn eveneens afhankelijk van de verbinding waarin de uitzendende atomen zich bevinden. Doordat de verhouding van de bouwstenen en de samenstelling van de verschillende delen van het zenuwstelsel voldoende van elkaar verschillen, is het mogelijk het uitgezonden signaal met behulp van een computer om te zetten in een tweedimensionale doorsnede door het zenuwstelsel en die vervolgens te integreren tot een complete driedimensionale afbeelding, waarin alle grotere

11

295

HOGERE CEREBRALE FUNCTIES

structuren kunnen worden onderscheiden. Op deze afbeelding kan men onder andere afwijkingen in ligging of omvang van hersenen en hersenstam waarnemen, of de aanwezigheid van tumoren vaststellen. Bovendien is het mogelijk de techniek te combineren met de hieronder te bespreken PET, waarmee functieverschillen kunnen worden vastgesteld. Naast deze structurele beeldvorming met behulp van MRI bestaat er een functionele vorm van MRI, fMRI, waarmee veranderingen van de activiteit in specifieke hersengebieden in de tijd gevolgd kunnen worden als gevolg van het uitvoeren van een taak. De meest gebruikte vorm van fMRI maakt gebruik van de detectie van het lokale zuurstofgehalte van het bloed (het ‘blood oxygenation level dependent (BOLD) effect’). Op het BOLD-effect gebasseerde fMRI is gevoelig voor de verhouding tussen oxyhemoglobine en deoxyhemoglobine. Deze verhouding hangt direct samen met de lokale hersenactiviteit en het metabolisme. Tijdens toename van de hersenactiviteit neemt door de exacte autoregulatie van de hersenperfusie de toestroom van zuurstofrijk bloed toe waardoor het niveau van oxyhemoglobine stijgt en dat van deoxyhemoglobine daalt aan de veneuze zijde van het actieve gebied. Deze zogenaamde hemodynamische respons geeft dus het verloop van de hersenactiviteit in de tijd aan en wordt vaak gebruikt om specifieke hersenfuncties in kaart te brengen door middel van manipulaties in de aangeboden taak. Met de PET-techniek wordt gebruikgemaakt van positronenuitstralende (= emitterende) isotopen van de elementen die de normale bestanddelen vormen van het zenuwstelsel: 11C, 13N, 15O, of van een passende vervanger. 18F is een goede vervanger voor H-atomen. Deze isotopen worden geproduceerd in een cyclotron, door protonen (H-kernen) in de natuurlijke atomen van deze elementen te schieten. Het extra proton valt spoedig uiteen in een neutron, dat stabiel in de kern achterblijft, en in een onstabiel positron, dat uit de kern wegvliegt. Op een per element verschillende afstand botst het positron tegen een elektron, waarna onder uitzending van γ-straling beide deeltjes versmelten en verdwijnen (annihilation). De afgegeven γ-straling is twee kanten op gericht en is in beide richtingen even sterk. Door twee detectoren om het object te plaatsen, die alleen een signaal afgeven als ze beide worden belicht, kan worden gedetecteerd wanneer atomen in de lijn van deze detectoren annihilatie vertonen; de aard van het signaal bevat informatie over de soort atomen waar het om gaat. Bij 18F ligt de plaats van annihilatie slechts 2 mm van de plaats waar zich de isotoopkern bevindt. Om de graad van stofwisseling van een weefsel te meten, maakt men gebruik van 2-desoxyglucose waarin de isotoop 18F waterstof voor een deel vervangt. Deze stof wordt opgenomen in de koolhydraatsplitsing en gefosforyleerd door hexokinase, maar het product van deze reactie kan niet verder worden verwerkt en hoopt zich in de cel op. De snelheid waarmee dit gebeurt, is een maat voor de sterkte van de glucosestofwisseling ter plaatse.

mediale deel van de pariëtale kwab, de gyrus cinguli en de voorste punt van de temporale kwab (zie figuur 11.7); • het pariëtale associatieveld, gelegen in de pariëtale kwab tussen de specifieke somatosensorische functievelden in de gyrus postcentralis en de visuele schors in de occipitale kwab. Van elk van deze velden bespreken wij hier in het kort de functie.

Het prefrontale associatieveld heeft een functie bij het ontwikkelen van initiatief Het prefrontale associatieveld bedekt, samen met het premotorische gebied, de laterale zijde van de voorkwab van de hemisfeer volledig. Het heeft verbindingen met alle hogere functievelden elders op de cortex. De oorsprong van de vezels naar dit gebied ligt in de diverse velden relatief ver van de primaire functievelden af. De geïntegreerde sensorische input naar het prefrontale associatieveld maakt het mogelijk dat in dit gebied een meer doordachte en beter afgewogen handeling wordt ‘uitgebroed’, waarvoor zowel de actuele zintuiglijke informatie als de gewenste geheugenelementen onmisbaar zijn. Men zegt daarom wel dat het frontale gebied de zetel is van het intellect en dat een hoog voorhoofd, waarachter de frontale schors schuilgaat, een teken is van grote wijsheid. Noch het een, noch het ander is juist. Voor intellectuele prestaties zijn alle associatievelden onmisbaar en de grootte van de hersenmassa is niet uit de vorm van het hoofd af te leiden. Bovendien is bij normale mensen een direct verband tussen hersenmassa en intelligentie niet aantoonbaar. Het is evenwel juist dat het frontale associatieveld onmisbaar is voor intellectuele activiteiten als abstract denken, cognitieve prestatie, planning van complexe handelingen en ontwikkelen van kennis en inzicht. Daarbij vervult het ook de rol van werkgeheugen, zowel voor informatie die zojuist is verworven als voor informatie die uit het langetermijngeheugen is opgehaald. Op grond van overwegend visuele informatie behoort hiertoe ook een ruimtelijke voorstelling van de omgeving, waardoor handelingen in het juiste perspectief kunnen worden uitgevoerd.

Het limbische associatieveld koppelt emoties en motorisch gedrag; daarnaast levert het een belangrijke bijdrage aan de functie van het langetermijngeheugen Het limbische associatieveld is te vergelijken met een, voornamelijk mediaal op de hemisfeer gelegen, eilandenrijk. Het grootste eiland is de orbitofrontale schors, die onder en mediaal van het prefrontale associatieveld ligt. De schors vormt een functionele eenheid met de mediaal gelegen gyrus cinguli. Net als de prefrontale schors krijgt ook dit veld zijn informatie voornamelijk uit de secundaire en tertiaire sensorische velden. Behalve de output naar het premotorische gebied gaat er ook informatie naar het limbische systeem, waardoor een integratie tussen emotie en vegetatieve en animale reacties tot stand wordt gebracht. Prikkeling van dit gebied wekt een staat van emotio-

296

nele opwinding op: de bloeddruk neemt toe, het spijsverteringsstelsel wordt geremd, het EEG vertoont een gegeneraliseerd β-ritme en het cortisolgehalte van het plasma neemt toe. Beschadiging van het limbische associatieveld vermindert de agressie. In het verleden heeft men daarom bij ernstig gestoorde psychiatrische patiënten operatief de verbindingen van de orbitofrontale schors met andere schorsvelden verbroken (lobotomie), vooral wanneer agressief crimineel gedrag onderdeel van hun ziekte vormde. En hoewel het beoogde doel daarmee vaak wel werd bereikt, zijn de stoornissen in gedrag en persoonlijkheid nadien toch zo ingrijpend dat deze behandeling ethisch niet meer aanvaardbaar is. Een tweede onderdeel van de limbische associatievelden is het voorste deel van de temporale schors. De belangrijkste functie is het integreren van elementen uit het langetermijngeheugen in de totale belevingswereld. Prikkeling van dit gebied roept herbeleving van eerdere ervaringen op. Beschadiging van dit gebied heeft effect op het langetermijngeheugen. Schade in de dominante hemisfeer (zie hieronder) tast vooral het verwerken van verbale informatie aan, bijvoorbeeld het vermogen tot het aanleren van woordenlijsten. De andere hemisfeer is meer betrokken bij de verwerking en opslag van non-verbale zintuiglijke informatie, bijvoorbeeld het herkennen van een gezicht op een foto. Door de structurele samenhang van het temporale deel met de andere limbische associatievelden is dit eveneens betrokken bij het emotionele gedrag; de activiteit van de frontale polen van de temporale schors neemt toe tijdens emotionele belevingen.

Het pariëtale associatieveld integreert zintuiglijke informatie ten behoeve van lichaamsbeleving en communicatie Ook het pariëtale veld omvat verschillende schorsgebieden; de volledige benaming luidt dan ook pariëto-occipitotemporaal associatieveld. De samenstellende gebieden liggen verspreid tussen de secundaire en tertiaire sensorische velden en zijn daarmee sterk verbonden. Doordat het veld informatie ontvangt uit zowel de visuele hogere schors als van de lichaamssensibiliteit uit de gyrus postcentralis, vervult het een essentiële rol in het herkennen door zien en bevoelen van de wereld om ons heen, inclusief het eigen lichaam en het onderscheid tussen links en rechts. Men zegt daarom wel dat dit gebied het lichaamsschema bevat en verantwoordelijk is voor de perceptie van ruimtelijke relaties. Beschadiging van dit gebied in de dominante hemisfeer (zie hieronder) veroorzaakt stoornissen in de gesproken (afasie, zie intermezzo 11.7) en geschreven (agrafie) communicatie. Bovendien is de patiënt niet meer in staat een voorwerp te herkennen door het te zien (agnosie) of te betasten (astereognosie). Beschadiging van de niet-dominante hemisfeer veroorzaakt geen communicatiestoornis, maar kan leiden tot verlies van besef van de aanwezigheid van de andere lichaamshelft, die de patiënt bijvoorbeeld vergeet te wassen of te kleden. Deze lichaamshelft is schijnbaar gevoel- en bewegingloos.

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

De rechter en linker hemisfeer zijn structureel en functioneel niet identiek De overwegende rechtshandigheid van de meeste mensen suggereert een functionele ongelijkheid van de twee hersenhelften, met een overwicht van de linker helft omdat die de rechter lichaamshelft aanstuurt. Ook structureel is er verschil, want bij rechtshandigen is de linker hemisfeer wat groter dan de rechter; terecht dat men daarom spreekt van de dominante hemisfeer. Omdat bij de meeste mensen de communicatiecentra unilateraal gelokaliseerd zijn, is een intensieve informatiewisseling tussen de twee cerebrale hemisferen noodzakelijk. Dat gebeurt via de hersenbalk (corpus callosum), die de mediale zijde van de beide hemisferen verbindt. In intermezzo 11.6 geven wij kort de uitkomsten weer van onderzoek bij patiënten bij wie deze verbinding is verbroken.

Intermezzo 11.6

V

Het gespleten brein (‘split brain’)

Bij patiënten met vrijwel onbehandelbare aanvallen van epilepsie is in het verleden om therapeutische redenen chirurgisch een commissurectomie uitgevoerd, dat wil zeggen een doorsnijding van het corpus callosum en van de commissura anterior, waardoor de linker en rechter hemisfeer volkomen van elkaar werden gescheiden. Dit leidde tot een verbetering van de toestand van de patiënt. Na de ingreep bleken er geen duidelijke functionele tekortkomingen in het gedrag van de patiënt te bestaan. Dat was eigenlijk ook de verwachting, want alle kruisingen in de opstijgende en afdalende baansystemen liggen op een lager niveau dan het corpus callosum. Niettegenstaande deze schijnbaar normale toestand, bleken zich toch bijzondere verschijnselen voor te doen die erop wezen dat de ene hemisfeer letterlijk niet wist wat de andere deed. Verder kon worden aangetoond dat de ene hemisfeer neuronale informatie bleek te verwerken die verschilde van die van de andere, en dat sommige cerebrale functies beperkt bleven tot slechts één hersenhemisfeer. Psychologische tests bevestigden hetgeen reeds bekend was, namelijk dat sensorische en motorische functies (afgezien van de reuk) in de contralaterale hemisfeer worden verwerkt, c.q. gereguleerd. Ook wat men uit de pathologie van het herseninfarct reeds wist werd bevestigd, en wel dat de sensorische verwerking van de spraak (in het centrum van Wernicke in de temporale kwab) en de regeling van de motoriek van het spreken (vanuit het centrum van Broca in de premotorische cortex) bij rechtshandigen uitsluitend in de linker hemisfeer plaatsvonden (zie par. 11.5). Wanneer tactiele, visuele of auditieve prikkels werden aangeboden die op de linker hemisfeer terechtkwamen, kon de patiënt deze nauwkeurig beschrijven; bij projectie naar de rechter hemisfeer lukte dat niet (zie intermezzo 11.8). Behalve bij de spraak waren er nog andere activiteiten waar-

11

HOGERE CEREBRALE FUNCTIES

in de linker hemisfeer uitblonk, in het bijzonder het mathematisch vermogen, het denken in symbolen en het logisch deduceren en concluderen. De rechter hemisfeer excelleerde in het ruimtelijk zien, in muzikale en artistieke begaafdheid en andere hogere functies die niet gemakkelijk door computers zijn te evenaren. Het schijnt dat bij het jonge kind alle functies nog min of meer bilateraal aanwezig zijn, maar dat ze geleidelijk een voorkeur voor de linker of rechter helft krijgen. Ook het opwekken van emoties is per hemisfeer verschillend.

297

Een beschadiging van de linker hemisfeer kan gevolgd worden door een depressie en overschatting van de ernst van de aandoening. Bij een beschadiging van de rechter hemisfeer ziet men juist een tamelijk onbezorgde reactie op het letsel. Men zegt daarom wel dat de linker hemisfeer euforie (= opgewektheid) geeft en de rechter depressie (= somberheid). Vermoedelijk spelen de frontale kwabben en hun verbindingen met de limbische cortex hierbij een belangrijke rol.

Samenvatting 1 Met behulp van MRI en PET heeft men kunnen vaststellen dat er in de hersenen een duidelijke lokalisatie van functies bestaat. Dit blijkt uit het feit dat de stofwisseling van een bepaald hersengebied alleen toeneemt indien een bepaalde functie wordt uitgeoefend. In lijn met eerdere observaties bij patiënten kan de hersenschors functioneel worden ingedeeld in primaire sensorische en motorische schorsvelden, hogere (secundaire en tertiaire) schorsvelden, en associatievelden. 2 Er zijn drie min of meer aaneengesloten associatievelden: het prefrontale veld, het limbische veld, en het pariëtale veld. 3 Het frontale veld is onmisbaar voor vele intellectuele functies zoals abstract denken, cognitieve prestaties en het ontwikkelen en plannen van gecompliceerde acties. Het vervult voor deze acties ook de rol van werkgeheugen waarin informatie voor korte tijd wordt opgeslagen. 4 Het limbische associatieveld omvat onder andere de orbitofrontale schors, de gyrus cinguli en het frontale deel van de temporale kwab. De eerste twee delen zijn sterk betrokken bij het oproepen en uitvoeren van emotionele reacties, zowel van animale als van vegetatieve aard. Het laatste deel is onderdeel van het langetermijngeheugen. In de dominante hemisfeer gaat het om het vastleggen van verbale informatie, in de andere hemisfeer om non-verbale informatie. 5 Het pariëtale associatieveld zorgt voor het lichaamsschema en de ruimtelijke oriëntatie. In de dominante hemisfeer is het betrokken bij verschillende vormen van verbale communicatie. 6 Het corpus callosum verzorgt de verbinding tussen de twee hemisferen. Bij waarneming van patiënten bij wie deze verbinding is verbroken, blijkt dat het hier vooral gaat om het contact tussen de verschillende sensorische velden voor de twee lichaamshelften met de spraakcentra. Uit gerichte tests blijkt dat de dominante hemisfeer meer dan de andere hemisfeer betrokken is bij de spraak, maar ook bij logische processen als deduceren en concluderen, abstract denken en wiskundig vermogen.

11.5 Spreken en verstaan De hersenschors bevat specifieke centra voor communicatie Spraak is wellicht de meest gecompliceerde handeling, waarbij voor een juiste uitspraak een uiterst nauwkeurige programmering van spieren die de lippen en tong bewegen, alsmede van de ademhalingsspieren noodzakelijk is. De geringste stoornis daarin zal tot een hoorbare spraakafwijking leiden. De verwerking van spraak door het zenuwstelsel heeft een sensorische en een motorische kant. Het sensorische deel omvat het decoderen van de actiepotentialen die door het gesproken woord in het gehoor zijn opgeroepen, en het betekenis geven aan het woord. Dit laatste betreft zowel de feitelijke betekenis, de mededeling zelf, alsook de gevoelswaarde van het gezegde, waardoor het gesprokene inhoud en achtergrond krijgt. De motorische kant betreft de vorming van een gedachte die moet worden uitgesproken, het vinden van de juiste in het geheugen opgeslagen

woorden en de programmering van de spieren om de juiste klinkers en medeklinkers in de juiste volgorde te vormen. Reeds in het midden van de negentiende eeuw werd vastgesteld dat bij elk van deze functies een specifiek corticaal veld betrokken is. Dit was de vroegste demonstratie van het nu algemeen aanvaarde principe van de specialisatie van schorsvelden in specifieke functies. Bovendien werd aangetoond dat de twee hemisferen functioneel niet aan elkaar gelijk zijn. Uit waarnemingen bij patiënten werd afgeleid dat het veld voor de sensorische functie bij veruit de meeste mensen boven in de linker temporale kwab ligt (zie figuur 11.8), vlakbij de plaats waar de impulsen uit het orgaan van Corti aankomen. Dit is het sensorische spraakcentrum (area van Wernicke). Niet ver daarvandaan, laag in de frontale kwab, ligt het motorische spraakcentrum (area van Broca), vlak vóór het gebied in de secundaire motorische schorsvelden, waarin de programmering van mond en aangezicht tot stand komt. Van de area van Wernicke loopt een zenuwbundel naar de area van Broca, de fasciculus arcuatus, die het mogelijk maakt dat men reageert op iets wat is gezegd.

298

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

Intermezzo 11.7

P

Afasie, een communicatieprobleem

Een beschadiging in een van de bij spraak betrokken schorsvelden, zoals vaak na een herseninfarct wordt gezien, veroorzaakt een kenmerkende stoornis in het hanteren van taal als verbaal communicatiemiddel. Schade aan het veld van Broca veroorzaakt het duidelijkste symptoom: de patiënt kan niet spreken omdat hij de woorden niet meer weet te vinden. De eigen taal is ineens een onbekende taal geworden. Men noemt dit een motorische afasie. Is de schade exact tot het veld van Broca beperkt, dan kan de patiënt wel iets voorlezen en begrijpen; ook het gesproken woord wordt normaal begrepen en geduid. Dat is niet het geval bij een beschadiging van het veld van Wernicke. De sensorische afasie die dan optreedt, kan worden omschreven als woorddoofheid. Het is alsof de patiënt wordt toegesproken in een taal die hem niet bekend is. Als de verbindingsbundel tussen de twee centra, de fasciculus arcuatus, beschadigd is, treedt een geleidingsafasie (= parafasie) op, waarbij de patiënt problemen heeft met de zinsconstructie en met het vinden van de juiste woorden. Dit wordt vaak ten onrechte beschouwd als een psychiatrisch ziektebeeld. Ten slotte kunnen er ook stoornissen ontstaan door schade in een van de interpretatiecentra (zie pag. 299). Men verliest dan het vermogen de gevoelswaarde van het gesprokene te ervaren (bijv. droevig of juist vrolijk), of men is niet meer in staat deze gevoelens verbaal of non-verbaal over te brengen.

sfeer. Werd het voorwerp naar rechts verschoven, dan was er geen probleem. Hetzelfde gebeurde bij het aftasten van een voorwerp. Werd het voorwerp met de rechterhand afgetast, dan was dat geen probleem, maar wanneer het links gebeurde, was benoeming onmogelijk. Het voorwerp werd echter wel herkend en de patiënten konden door aftasten met dezelfde hand een gelijksoortig voorwerp uitzoeken of de kwaliteiten van het voorwerp, zoals hard, koud enzovoort, aangeven. Merkwaardig zijn ook de resultaten van hybride figuren, tekeningen van een gezicht dat half mannelijk en half vrouwelijk is (figuur 11.9). Stel dat de linkerhelft vrouwelijk is, dan wordt deze helft gezien door de rechter hemisfeer, terwijl de tekening van de man door de linker hemisfeer wordt gezien. De patiënt zal aangeven dat dit een afbeelding is van een man omdat alleen de voor spraak dominante linker hemisfeer dit kan benoemen. Vraagt men echter uit een serie portretten een portret aan te wijzen dat er het meest op lijkt, dan wordt steevast naar een vrouwelijk portret gewezen, omdat bij het aanwijzen de rechter hemisfeer domineert. Daarom is het feitelijk ook niet juist te spreken van de ‘dominante’ hemisfeer, omdat de dominantie per functie wisselt.

Intermezzo 11.8

P

Cross-talk tussen de hemisferen

Bij de reeds eerder besproken patiënten die een ‘split brain’-operatie ondergingen (zie pag. 296), bleek er ook in de communicatie een groot verschil tussen de hemisferen te bestaan. Het opvallendst zijn stoornissen die het gevolg zijn van de merkwaardige cerebrale representatie van het gezichtsveld (zie pag. 211). De linkerhelft van de retina van beide ogen, die door de omkering van het beeld in de lens de rechterhelft van het gezichtsveld ziet, zendt zijn impulsen naar de rechter hemisfeer, waar ook de motoriek van de linker hand is geprojecteerd. Daardoor kan de linkerhand snel opereren in het linker deel van het gezichtsveld. Voor de rechterhand geldt het omgekeerde. De communicatiecentra zijn echter eenzijdig aangelegd, zodat alleen de linker hemisfeer in staat is een voorwerp dat zich in het gezichtsveld vertoont, te benoemen. Bij een intact corpus callosum wordt de informatie uit de rechterhelften van de retina van de rechter naar de linker hemisfeer gezonden, alwaar de benaming plaatsvindt. De ‘split brain’-patiënten konden een voorwerp dat zich links in het gezichtsveld bevond echter niet benoemen omdat de signalen aankomen in de rechter hemi-

oog

benoemt 'man'

wijst aan 'vrouw'

linker hemisfeer

rechter hemisfeer

'split brain'

Figuur 11.9 Hybride testfiguur voor patiënten bij wie een ‘split brain’operatie is uitgevoerd. De getoonde figuur is half man, half vrouw. Het plaatje van de vrouw komt aan in de rechter hemisfeer, het plaatje van de man in de linker hemisfeer.

11

299

HOGERE CEREBRALE FUNCTIES

Deze beide centra, het motorische en het sensorische, liggen bij 96% van de rechtshandige personen in de linker hemisfeer, de dominante hemisfeer, die door de volledige kruising van het laterale systeem ook de rechter hand en voet bestuurt. Maar ook bij 70% van linkshandigen is de linker hemisfeer de dominante hemisfeer, en slechts bij 15% van hen is de rechter hemisfeer duidelijk dominant en zijn de beide spraakvelden daarin gelokaliseerd; bij de resterende 15% zijn spraakcentra in beide hemisferen ontwikkeld. De dominantie van de linker hemisfeer is niet absoluut. Bij kinderen bij wie op jonge leeftijd de linker hemisfeer ernstig wordt beschadigd, ontwikkelen zich de spraakcentra alsnog aan de rechterkant. Als de velden van Wernicke en Broca, ook wel communicatiecentra genoemd, in de linker hemisfeer liggen, heeft de rechter op diezelfde plaats een gebied dat non-verbaal bij de communicatie is betrokken en dat men wel de interpretatiecentra noemt. In de temporale kwab wordt betekenis aan het gesprokene gegeven doordat er een gevoelswaarde aan toegekend wordt. Vanuit dit gebied in de rechter frontale kwab worden ondersteunende gebaren geprogrammeerd of accenten gelegd op het gesprokene.

strottenhoofd en de mate van aanspanning van de stembanden bepalen de toonhoogte. − Klankvorming. Deze komt tot stand door de vorm van de mond- en keelholte, die als klankkast dienst doen. Een ‘aa’ wordt een ‘oe’ door de mond anders te vormen. Ook deze activiteit wordt vanuit de primaire schors geïnitieerd en wordt gecoördineerd vanuit het coördinatieniveau, via de bijbehorende banen. − Articulatie, vorming van medeklinkers. Dit gebeurt door op bepaalde punten in het spraakkanaal de luchtstroom te belemmeren. De spieren die daarbij betrokken zijn, worden geïnnerveerd door de n. facialis en de n. hypoglossus, die hun impulsen ontvangen van het laterale systeem via de tractus corticobulbaris. De belangrijke cerebellaire controle wordt uitgeoefend via de tractus rubrospinalis. schildkraakbeen (linkerhelft)

A bekerkraakbeentjes gewrichtsvlak met het schildkraakbeen

linker stemband ringkraakbeen

Spraak wordt gestuurd als een willekeurige beweging Wanneer vanuit het motorische spraakcentrum het aangeleerde bewegingsprogramma eenmaal in de secundaire motorische schors is aangeslagen, volgen de impulsen de gebruikelijke wegen voor een willekeurige beweging, maar in plaats van de visuele controle bestaat er nu terugkoppeling vanuit het gehoor. Aan de spraak neemt een groot aantal spieren deel. Hieronder volgt een opsomming van de basisprocessen die de spraak mogelijk maken en van de spieren die daarbij betrokken zijn. − Toonvorming. Deze komt tot stand door de twee stembanden in het strottenhoofd (figuur 11.10). De stemspleet, de ruimte tussen de twee stembanden, kan door draaiing van de kraakbeentjes waaraan de stembanden gehecht zijn en door spierwerking worden verkleind tot de stembanden in trilling geraken door de langsstromende lucht. Ook als niet gesproken wordt, verandert de wijdte van de stemspleet voortdurend. Tijdens de inspiratie is de stemspleet wijder dan tijdens expiratie, en tijdens slikken is hij volledig gesloten. De impulsen uit de hersenschors bereiken de spiertjes voor de stemspleet via de tractus corticospinalis lateralis die overschakelt op de motorische neuronen van de n. laryngeus recurrens in de nucleus ambiguus in de medulla oblongata. De synchrone sturing van de ademhaling vindt plaats via de tractus reticulospinalis van het mediale systeem. De sterkte van de ademstroom bepaalt de luidheid van de stem, de anatomie van het

luchtpijp voor B

achter schildkraakbeen

spier ringkraakbeen C

ruststand

fluisterstand

ademstand

spreekstand

Figuur 11.10 Strottenhoofd en stemspleet. A Strottenhoofd in linker zijaanzicht. B Spiertje voor de positieverandering van een stemband. C Schema van posities van de stembanden.

300

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

Samenvatting 1 Voor het verstaan en uitvoeren van spraak bestaan specifieke schorsvelden, meestal gelokaliseerd in de linker hemisfeer. In de frontale kwab ligt het motorische spraakcentrum van Broca, in de temporale kwab het sensorische spraakcentrum van Wernicke. 2 De contralaterale hemisfeer draagt aan de communicatie bij in de vorm van non-verbale expressiemiddelen. Voor een normale communicatie zijn daarom beide hemisferen, verbonden door het corpus callosum, noodzakelijk. 3 Stoornissen in de spraak zijn verschillende vormen van afasie, die zowel motorisch als sensorisch van aard kunnen zijn. 4 Het spreken wordt geïnitieerd vanuit het motorische spraakcentrum dat de motorische schors aanstuurt. Via het commandoen coördinatieniveau vinden in de larynx en mond-keelholte de toonvorming, de klankvorming en de articulatie plaats. Controle via het gehoororgaan is een belangrijk sturingsmechanisme.

Vragen 11.1 Leren en geheugen 11.1

K1 Agnosie is het verlies van het vermogen tot herkennen van zintuiglijke gewaarwordingen.

J/N

11.2

K1 Geconditioneerde reflexen: a komen alleen voor in het vegetatieve zenuwstelsel; b zijn bij iedereen gelijk; c kunnen door andere worden vervangen; d zijn onafhankelijk van het patroon van natuurlijke reflexen.

11.3

T1 Wanneer men tijdens het autorijden plotseling op de rem trapt om een onverhoeds overstekende kleuter te vermijden, is dat een geconditioneerde reflex.

J/N

T1 Voor het onbewust opslaan van data in het langetermijngeheugen is een emotionele component noodzakelijk.

J/N

K2 Bij het motorisch leren worden op controle van de somatosensorische informatie en het visuele systeem de bewegingen vastgelegd in een ‘motorisch engram’ in de premotorische cortex.

J/N

11.4

11.5

11.6

T2 Welke van deze stellingen is juist? A Leren bevordert de uitgroei van neuronen. B Groeiremmende stoffen remmen het leervermogen. a b c d

A is juist, B is onjuist; B is juist, A is onjuist; A en B zijn beide juist; A en B zijn beide onjuist.

11

HOGERE CEREBRALE FUNCTIES

301

11.2 Bewustwording van sensorische informatie op de hersenschors 11.7

K1 De reactiepotentiaal (evoked potential) bestaat achtereenvolgens uit een (a) .............................. potentiaal met een tijdsduur van circa (b) ..... , gevolgd door een (c) .............................. potentiaal met een tijdsduur van (d) ..... . In diepe narcose verdwijnt de (e) .............................. .

11.8

K1 Van de reactiepotentiaal is de primaire potentiaal gerelateerd aan de activiteit van de tertiaire sensorische neuronen die vanuit de thalamus de hersenschors bereiken.

11.9

T1 De Brodmann-area’s 1-3 van de rechterhemisfeer: A liggen in de gyrus postcentralis; B dragen bij tot de bewustwording van het gevoel in de linker hand; C dragen bij aan de bewustwording van reukprikkels. a b c d

11.10

J/N

A, B en C zijn juist; A en B zijn juist, C is onjuist; B en C zijn juist, A is onjuist; A en C zijn juist, B is onjuist.

K2 A Alle binnenkomende (sensorische) informatie projecteert op het frontale deel van de hersenschors. B Uitgaande (motorische) commando’s hebben hun oorsprong in het temporale deel van de hersenschors. a b c d

A is juist, B is onjuist; B is juist, A is onjuist; A en B zijn beide juist; A en B zijn beide onjuist.

11.11

K2 Indien het elektro-encefalogram (EEG) wordt afgeleid van een rustig zittende proefpersoon, die de ogen gesloten houdt, verwacht u een (a) α-/(b) β-/(c)δ-ritme met een frequentie tussen (d) 40 en 60/(e) 10 en 20/(f) 8 en 12 Hz. Bij het openen van de ogen gaat het ritme over in een (g) α-/(h)β-/(i)δ-ritme dat een (j) hogere/(k) lagere frequentie heeft en een (l) hogere/(m) lagere amplitude. Deze overgang wordt (n) excitatie/(o) arousal/(p) conditionering genoemd.

11.12

K2 Periodes van diepe slaap worden afgewisseld met periodes van (a) .............................. . De naam is afkomstig van een fenomeen aangeduid met de Engelse naam (b) .......................................... . In deze periode is de spiertonus (c) .............................. ; de activiteit van hart en ademhaling is (d) .............................. . Wordt zo’n persoon op dat moment gewekt, dan blijkt hij vaak (e) ........................................... .

11.13

K2 Tijdens de slaap vertoont het EEG bij volwassenen het grootste deel van de tijd een (a) .............................. ritme, bij jonge kinderen vaak een (b) .............................. ritme. Bij ontwaken gaat het ritme over in een (c) .............................. ritme; deze overgang wordt (d) ............................................. genoemd. Gedacht wordt dat het slaap-waakcentrum gelokaliseerd is in de (e) ........................................... .

11.14

T2 De formatio reticularis bevindt zich in de (a) .............................. . Men onderscheidt ascenderende en descenderende functies. De belangrijkste ascenderende functie is het regelen van (b) .............................. . De belangrijkste descenderende functie is het regelen van (c) .............................. . Het baansysteem voor de ascenderende impulsen is (d) .............................. , het baansysteem voor de descenderende impulsen is (e) .............................. .

302

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

11.15

T2 M Het bewustzijn: a is gerelateerd aan de primaire reactiepotentiaal; b verdwijnt bij een laesie van de hersenstam, rostraal van de mesencefale formatio reticularis; c wordt in stand gehouden via het ARAS; d neemt over de gehele hersenschors altijd gelijkmatig toe of af; e komt geheel voor rekening van het aspecifieke thalamocorticale systeem; f kan door gerichte aandacht (concentratie) op een bepaalde gewaarwording partieel onderdrukt worden.

11.16

T2 M De activiteit van het ARAS: a staat onder invloed van terugkoppeling vanuit de hersenschors; b is afhankelijk van de activiteit van het sensorische systeem; c vertoont een dag-en-nachtritme; d neemt toe tijdens de slaap.

11.3 Motivatie en emotie 11.17

11.18

11.19

K1 Het limbische systeem beïnvloedt de vegetatieve processen via de hypothalamus.

J/N

K1 Een verstoring van de homeostase kan een doelgerichte handeling oproepen.

J/N

T1 Een dubbelzijdige beschadiging van de amandelkern heeft het optreden van overmatige angst tot gevolg.

J/N

11.20

K2 M De limbische cortex: a is hetzelfde als de paleocortex; b omvat de gyrus cinguli; c ligt rondom het corpus callosum; d omvat de hippocampus; e is hetzelfde als het rhinencephalon.

11.21

T2 Prikkeling van de nucleus accumbens: a veroorzaakt aangename gevoelens; b resulteert in een sterke eetneiging; c roept agressie op; d heeft een afkeer van voedsel tot gevolg.

11.4 De hogere cerebrale functies en de links-rechtsintegratie 11.22

K1 Op de hersenschors liggen de projectievelden voor de somatosensoriek (a) .............................. , voor het zien (b) .............................. , voor het gehoor (c) .............................. .

11.23

K1 Het limbische associatieveld is een aaneengesloten gebied aan de mediale zijde van de hemisfeer.

J/N

11

HOGERE CEREBRALE FUNCTIES

11.24

K Welke van de hieronder genoemde schorsdelen behoort tot het limbische associatieveld? a het orbitofrontale; b het pariëto-occipitale; c het temporopariëtale; d het occipitale.

11.25

T1 Het prefrontale associatieveld: a veroorzaakt bij prikkeling hallucinaties; b ligt vóór de motorische velden; c is onderdeel van het limbische systeem; d draagt bij aan het langetermijngeheugen.

11.26

T1 Als het limbische associatieveld wordt geprikkeld: a treedt opwinding op; b treedt een hongergevoel op; c wekt dit slaap op; d wekt dit een reuksensatie op.

11.27

K2 Welke van de onderstaande stellingen is juist? A Bij linkshandigen is de rechter hemisfeer dominant. B De niet-dominante hemisfeer bevat nooit spraakcentra. a b c d

11.28

11.29

303

A is juist, B is onjuist; B is juist, A is onjuist; A en B zijn beide juist; A en B zijn beide onjuist.

T2 Van associatievelden kunnen geen reactiepotentialen worden afgeleid. T2 Met behulp van de PET-techniek kan men lokaal in de hersenen: a de bloedstroom meten; b de hoogte van de stofwisseling bepalen; c structurele afwijkingen vaststellen; d reactiepotentialen afleiden.

11.5 Spreken en verstaan 11.30

K1 M Het motorisch spraakcentrum: a is onderdeel van de secundaire motorische schorsvelden; b is altijd eenzijdig aangelegd; c wordt aangestuurd via de fasciculus arcuatus; d innerveert rechtstreeks spieren van mond en keel.

11.31

K1 M Bij de spraak: a wordt de glottis volledig gesloten; b is de toonhoogte van de stem afhankelijk van de kracht en snelheid van de uitademingsluchtstroom; c worden de vocalen (klinkers) gevormd door de mondholte; d worden medeklinkers gevormd door belemmeringen in de luchtstroom.

J/N

304

11.32

11.33

DEEL II INFORMATIEVERWERKENDE SYSTEMEN

T1 De hoge stem van vrouwen is het gevolg van het feit dat zij kortere stembanden hebben dan mannen.

J/N

T1 Bij een gestoorde cerebellumfunctie wordt de vorming van medeklinkers meer bemoeilijkt dan van klinkers.

J/N

11.34

K2 In de hersenschors liggen verspreid verschillende gebieden (‘centra’), die betrokken zijn bij de mondelinge en schriftelijke taalbeheersing. In de temporale kwab ligt het (a) .............................. spraakcentrum van (b) .............................. , dat bij rechtshandigen meestal in de (c) .............................. hemisfeer is gelokaliseerd. Verlies van functie leidt tot een (d) .............................. , waarbij de patiënt niet meer in staat is (e) ............................. .

11.35

T2 M Na onderbreking van de verbindingen tussen de twee hemisferen (‘split brain’): a vertoont de patiënt ernstige persoonlijkheidsdefecten; b heeft de patiënt moeite met pianospelen; c is er een motorische afasie; d is er een beperkte stoornis in het benoemen van voorwerpen en personen; e zijn er stoornissen in de motoriek van de extremiteiten.

11.36

T2 Het ‘motorische spraakcentrum’, naar zijn ontdekker wel genoemd het centrum van (a) Broca/(b) Wernicke/(c) Babinski, is een onderdeel van de (d) primaire motorische/(e) premotorische schors en ligt bij rechtshandigen in de (f) rechter/ (g) linker hemisfeer. Uitval van dit gebied leidt tot (h) alexie/(i) afasie/(j) dysartrie, waardoor de patiënt niet meer in staat is (k) te lezen/(l) de juiste woorden te vinden/(m) zijn lippen correct te bewegen.

Deel

III

Bioregulatie

307

12 Biologische regelsystemen Leerdoelen Na bestudering van dit hoofdstuk kan men de volgende vragen beantwoorden. 1 Aan welke voorwaarden moet de omgeving van een cel voldoen voor een normale celfunctie? 2 Waarin onderscheidt een open regelsysteem zich van een gesloten regelsysteem? Welk effect heeft een positieve terugkoppeling? En welk effect heeft een negatieve terugkoppeling? Geef van beide een fysiologisch voorbeeld. 3 Wat is het doel van vooruitmelding (feedforward) in een gesloten regelsysteem met negatieve terugkoppeling? Wat zou het gevolg kunnen zijn van het falen daarvan? 4 Welke kenmerken heeft een servosysteem? Bespreek deze in een biologisch voorbeeld. 5 Schets het grondmodel van een homeostatisch regelsysteem aan de hand van de regeling van een van de bestanddelen van het weefselvocht. 6 Waar liggen de vegetatieve regelcentra in het menselijk lichaam en langs welke twee wegen worden van daaruit de vegetatieve organen bestuurd? Welke zijn hiervan de functionele verschillen? 7 Hoe kan men verklaren dat een gesloten regelsysteem gaat oscilleren? Wat is hiervan het effect op de gereguleerde grootheid? Zijn er in het lichaam systemen denkbaar waarvan het optreden van oscillaties juist het doel is?

Benodigde voorkennis Hoofdstukken 1 tot en met 7.

12.1 Inleiding

Voor het functioneren van meercellige organismen zijn complexe regelmechanismen noodzakelijk

Eencellige organismen hebben een groot vermogen tot aanpassing aan hun omgeving

Bij meercellige organismen, zo ook bij de mens, hebben de meeste cellen het directe contact met de buitenwereld verloren. In hoofdstuk 1 beschreven wij hoe de cellen zijn omgeven door een uiterst dun laagje extracellulaire vloeistof – het milieu intérieur vormend – waarmee de cellen een uitwisseling onderhouden. Doordat de cellen voedingsstoffen aan het extracellulaire water onttrekken en er afvalstoffen aan afgeven, staat dit inwendige milieu voortdurend bloot aan uitputting en verontreiniging. Het organisme is echter in staat, door middel van vele regelmechanismen, de samenstelling van de extracellulaire vloeistof binnen zekere grenzen gelijk te houden. In deel I maakten wij in dit verband kennis met het begrip homeostase. Dat wil niet zeggen dat elke homeostatische grootheid – zoals de concentratie van een bepaalde stof – exact op een bepaalde waarde gehandhaafd blijft, maar dat deze binnen bepaalde, soms nauwe grenzen kan variëren. Dat betekent dat er voor elke homeostatische grootheid een normale biologische spreiding bestaat. Door de vérgaande differentiatie en specialisatie zijn de meeste cellen van het meercellig organisme het oorspronkelijke vermogen zich aan te passen aan veranderingen in hun omgeving kwijtgeraakt. De homeostase biedt echter een voldoende waarborg voor het ongestoord functioneren van de cellen. De grenzen waarbinnen de verschillende homeostatische grootheden,

Zoals wij in hoofdstuk 1 reeds beschreven, leven eencellige organismen in een waterige omgeving van waaruit ze hun voedingsstoffen opnemen en waaraan ze hun afvalstoffen afgeven. Binnen de cel, die door de plasmamembraan van het buitenwater is gescheiden, worden de biochemische stofwisselingsprocessen die met het leven samenhangen, op moleculair niveau door tal van regelmechanismen gecontroleerd. Deze eencelligen staan echter voortdurend bloot aan veranderingen in het uitwendige milieu waardoor de voortgang van hun stofwisselingsprocessen wordt bedreigd. De soort kan echter voortbestaan doordat deze organismen een relatief grote tolerantie hebben voor de wisselingen in het uitwendige milieu en in staat zijn zo nodig hun stofwisseling aan veranderende uitwendige omstandigheden aan te passen. Een bekend voorbeeld is het resistent worden van bacteriële stammen tegen een bepaald antibioticum. Behalve dat eencelligen vegetatieve functies vervullen in dienst van de stofwisseling, reageren ze ook op prikkels uit de buitenwereld en kunnen ze zich daarin bewegen. Deze bewegingen zijn doelgericht, waaruit geconcludeerd moet worden dat aan dit animale gedrag ook primitieve regelmechanismen ten grondslag liggen.

308

veelal – niet geheel terecht – bioconstanten genoemd, normaal fluctueren, lopen bij de mens zeer uiteen. Daarnaast zijn er ook van mens tot mens kleine interindividuele verschillen. Bovendien zien we dat de tolerantiebreedte, dat wil zeggen de uiterste grenzen waarbinnen leven voor kortere tijd nog mogelijk is, voor de verschillende grootheden sterk varieert. In tabel 5 van aanhangsel II worden de normale waarden van een aantal homeostatisch geregelde grootheden in bloed of bloedplasma gegeven met hun biologische spreiding. Uit de

DEEL III BIOREGULATIE

grootte hiervan valt af te lezen dat de nauwkeurigheid waarmee een bepaalde waarde wordt geregeld zeer verschillend is. Tegen de nauwe tolerantiebreedte van bijvoorbeeld [Na+] van circa 5% van de gemiddelde waarde staan een spreiding van [K+] van circa 30% en van [Fe2+] van bijna 100%. Wat geldt voor de nauwkeurigheid van de regeling geldt ook voor de tolerantiebreedte; hoe geringer de spreiding des te ernstiger is doorgaans een stoornis in het desbetreffende regelsysteem.

Samenvatting 1 Eencelligen zijn afhankelijk van veranderingen in het externe milieu, maar hebben in hun stofwisseling een groot aanpassingsvermogen. 2 Cellen van meercellige organismen hebben veel van dit aanpassingsvermogen verloren, maar kunnen rekenen op de homeostase van het inwendige milieu, waardoor hun leefomgeving weinig afhankelijk is van het uitwendige milieu. 3 Homeostase komt tot stand door een groot aantal vegetatieve en animale regelmechanismen en een zich aan veranderende omstandigheden aanpassende bloedcirculatie. 4 Homeostatische grootheden of bioconstanten vertonen een biologische spreiding waarbinnen de waarden van de meeste mensen vallen. De uiterste grenzen die nog met het leven verenigbaar zijn vormen de tolerantiebreedte.

12.2 Regelsystemen Er is een belangrijke overeenkomst tussen biologische en technische besturingssystemen Veel kennis en inzicht in biologische regelsystemen danken wij aan de meet- en regeltechniek. Deze wetenschap houdt zich bezig met de studie van regel- of besturingsprocessen die zich in de techniek, maar ook in de levende natuur voordoen. Onder een systeem verstaan wij een complex van verschillende met elkaar samenhangende delen die samen een eenheid vormen. Regelsystemen hebben, zoals de naam al aanduidt, tot doel bepaalde processen in hun activiteit te sturen. Bij biologische regelsystemen betreft dit onder meer de besturing van fysiologische processen. Daarbij gaat het erom de activiteit van een orgaan of orgaansysteem naar behoefte te activeren of juist te remmen, zoals de spieractiviteit bij het maken van bewegingen. Het doel kan ook zijn een bepaalde grootheid onafhankelijk van allerlei storende factoren te maken, zoals bij het handhaven van de homeostase. Men maakt onderscheid tussen open en gesloten regelsystemen.

In een open regelsysteem heeft de uitgangsgrootheid geen invloed op het regelproces In een regelsysteem leidt een verandering aan de ingang van het systeem tot een verandering aan de uitgang ervan. In zijn eenvoudigste vorm bestaat een open regelsysteem (open-loop system) uit een geregeld proces dat wordt gestuurd door een ingangssignaal (input), waarbij het proces een geregelde uitgangsgrootheid oplevert. Bij een open systeem heeft deze uit-

gangsgrootheid geen invloed op het ingangssignaal van het systeem. Men kan een open regelsysteem schematisch weergeven zoals in het blokdiagram van figuur 12.1 is voorgesteld. In een zogenoemde aan-uitregeling wordt het proces door een ingangssignaal zowel in- als uitgeschakeld. Als men bijvoorbeeld de motor van een auto wil starten en daartoe de contactsleutel omdraait, begint de motor stationair te draaien; de motor stopt weer zodra het contact wordt verbroken. De lediging van de urineblaas bij een nog niet zindelijke peuter of bij volwassenen na een dwarslaesie van het ruggenmerg is een fysiologisch voorbeeld van zo’n aan-uitregeling. Heeft de blaas een bepaalde vullingsgraad bereikt, dan schakelen rekgevoelige zintuigcellen in de blaaswand het ontledigingsproces in (ontspanning van de inwendige sluitspier en contractie van de wandspieren). Het proces wordt uitgeschakeld als de blaas geledigd is (zie par. 22.9). In een zogenoemde proportionele regeling neemt de activiteit van het regelproces toe naarmate het ingangssignaal sterker ingangssignaal

proces

uitgangsgrootheid Figuur 12.1 Blokdiagram van een open regelsysteem.

12

309

BIOLOGISCHE REGELSYSTEMEN

wordt. In het voorbeeld van de auto zal de motor meer toeren maken of gaat de auto sneller rijden naarmate men het gaspedaal verder intrapt. Een voorbeeld uit de fysiologie is de pupilreactie van het oog op invallend licht. Naarmate de lichtintensiteit toeneemt, wordt de pupil, die het licht doorlaat, nauwer. Naarmate het donkerder wordt, wordt de pupil wijder.

A

streefwaarde

terugkoppelsignaal -

+



sensor +/ -

In een gesloten regelsysteem wordt van de uitgangsgrootheid een signaal teruggekoppeld naar de ingang van het regelproces

comparator

correctiesignaal

proces

Bij gesloten regelsystemen (closed-loop systems) moet een onderscheid worden gemaakt tussen systemen met positieve en negatieve terugkoppeling. Eerst bespreken wij het grondmodel van een regelsysteem met negatieve terugkoppeling (negative feedback). Het doel van een gesloten regelsysteem met negatieve terugkoppeling is dat elke verstoring van de geregelde grootheid automatisch wordt gecorrigeerd. Vanuit het geregelde proces wordt daartoe door bepaalde (zintuig)cellen of sensoren een signaal, dat de actuele waarde van de geregelde grootheid vertegenwoordigt, teruggekoppeld naar de ingang van het systeem. Dit terugkoppelsignaal (feedback signal) wordt nu in een comparator (integrator) vergeleken met een referentiesignaal dat de waarde vertegenwoordigt van de beoogde uitgangsgrootheid, de streefwaarde (setpoint). Doordat aan het terugkoppelsignaal het negatieve teken wordt gegeven, levert de eenvoudige optelling met het referentiesignaal het resultaat van de vergelijking, dat dus positief of negatief kan zijn. Is de waarde van de uitgangsgrootheid door storingen van buiten kleiner dan de streefwaarde, dan betekent dit dat een positief correctiesignaal (error signal) de activiteit van het proces, de effector, zal opvoeren om de afwijking te corrigeren. Is het omgekeerde het geval dan zal het proces worden geremd. Het setpoint is geen constante; het kan verschuiven als dat de aanpassing aan gewijzigde omstandigheden bevordert, zoals de lichaamstemperatuur bij lichamelijke inspanning of bij koorts. Figuur 12.2A is een schematische voorstelling van een gesloten regelsysteem met negatieve terugkoppeling, waaruit blijkt dat stabilisatie van de uitgangsgrootheid het resultaat is. Zoals wij hierna zullen bespreken, komen negatief teruggekoppelde regelsystemen veelvuldig voor, zowel in de vegetatieve als de animale fysiologie. In hoofdstuk 10 maakten wij bijvoorbeeld kennis met de regeling van de spierlengte door de myotatische reflex ten behoeve van de houdingsregulatie (zie pag. 265). De nauwkeurigheid van een regelsysteem met negatieve terugkoppeling hangt af van tijd- en versterkingsfactoren. Inherent aan een negatief teruggekoppeld regelsysteem is dat de uitgangsgrootheid van de streefwaarde moet afwijken voordat het systeem corrigerend kan optreden. Dit houdt in dat de uitgangsgrootheid altijd min of meer zal oscilleren rond de streefwaarde. De grootte (amplitude) van deze oscillaties hangt in belangrijke mate af van twee factoren: a) In de eerste plaats is dat de tijd die het terugkoppelsignaal nodig heeft om de comparator te bereiken en de tijd die het correctiesignaal nodig heeft om het proces bij te stellen, de zogenoemde looptijd (time-lag). Als de looptijd lang is,

verstoring

B regeleffect

a

geregelde grootheid

b

tijd Figuur 12.2 A Blokdiagram van een gesloten regelsysteem met negatieve terugkoppeling. B Effect van negatieve terugkoppeling op de geregelde grootheid; a met krachtige gain en korte looptijd; b met geringe gain en lange looptijd.

werkt dat naar twee kanten: het duurt lang voordat de correctie begint, en de correctie gaat lang door. Hoe groter de looptijd, des te groter zal de amplitude van de oscillaties zijn (intermezzo 12.1). In fysiologische regelsystemen hangt het er bijvoorbeeld van af of de signaaloverdracht plaatsvindt door middel van hormonen, of dat dit via zenuwvezels gebeurt. b) In de tweede plaats hangt de amplitude af van de kracht waarmee de effector erin slaagt de correctie uit te voeren, de versterking of gain van het systeem. Figuur 12.2B laat het effect zien van looptijd en versterking op de uitgangsgrootheid. Naast een verlengde looptijd kan ook een te geringe gain leiden tot het optreden van sterke oscillaties. Een grote versterking is echter ook niet zonder risico. Een te sterke correctie kan tot gevolg hebben dat de geregelde waarde nu doorslaat naar de andere kant (‘overshoot’) . Men zegt dan dat het systeem ‘genereert’. Er zijn ook situaties waarin het optreden en voortduren van oscillaties juist doel is van het systeem. De processen die voorzien in de automatische impulsvorming in het hart (intermezzo 18.2) behoren hiertoe. De oscillerende veranderingen in de membraanpotentiaal die voor een ritmisch ontladingspatroon zorgen zijn het gevolg van een combinatie van enkele traag werkende open regelsystemen op het niveau van de plasmamembraan.

310

DEEL III BIOREGULATIE

Intermezzo 12.1

Cheyne-stokesademhaling

P

Het ademhalingspatroon genoemd naar Cheyne en Stokes bestaat uit korte periodes van apnoe (ademstilstand), gevolgd door periodes van hyperventilatie: een duidelijk voorbeeld van een sterk oscillerend regelsysteem (figuur 12.3). Dit kan zich normaal gesproken voordoen bij kinderen in de slaap en bij volwassenen die op grote hoogte verblijven, waar een lage partiële zuurstofspanning heerst. Pathologisch doet het zich voor bij ouderen met een gestoorde hartfunctie en bij mensen met een aandoening van de hersenstam. De verklaring ligt in een vertraging in de signaaloverdracht binnen het regelende systeem, hetzij door een verlaagde bloedstroomsnelheid (forward failure) waardoor veranderingen in de bloedgasspanningen vertraagd de chemosensoren berei-

ken, hetzij door een verminderde gevoeligheid (gain) van het regelcentrum waardoor dit later en trager reageert. Dit laatste blijkt uit het feit dat barbituraten en opiaten, die de gevoeligheid van het ademcentrum onderdrukken, het periodiek ademen kunnen veroorzaken. Men moet zich de gang van zaken als volgt voorstellen: tijdens de periode van apnoe hoopt CO2 zich op in het bloed, tot boven de normale waarde. Als het meer dan normaal sterke signaal hiervan het ademcentrum bereikt, komen de ademhalingen weer op gang en nemen ze meer dan normaal in diepte toe, waardoor veel CO2 uit het bloed wordt uitgewassen en de CO2-spanning tot ver beneden zijn normale waarde daalt. De ademdiepte neemt hierdoor eerst weer af. Komt de prikkelintensiteit beneden de drempelwaarde, dan volgt een nieuwe periode van apnoe.

inspiratie

Figuur 12.3 Cheyne-stokesademhaling.

expiratie

tijd

Ook in een gesloten regelsysteem kan de uitgangsgrootheid proportioneel worden gestuurd Wij zagen dat in een open systeem de uitgangsgrootheid in een proportionele relatie kan staan met het ingangssignaal. Ook bij een gesloten systeem met negatieve terugkoppeling kan de uitgangsgrootheid proportioneel worden bewaakt. Naarmate door storende factoren de uitgangsgrootheid meer van de streefwaarde gaat afwijken, zal het regelproces een grotere activiteit ontwikkelen om de storing te compenseren. Dat is mogelijk doordat, naarmate de uitgangsgrootheid sterker van de streefwaarde afwijkt, het correctiesignaal dat het proces bijstuurt steeds krachtiger wordt. In het voorbeeld van de myotatische reflex (zie pag. 265) zien wij dat de ontladingsfrequentie van de spierspoeltjes en daarmee de reflectoire contractiekracht toeneemt naarmate de rekking sterker wordt (zie ook intermezzo 12.2).

gangsgrootheid en de streefwaarde, de zogeheten restfout. Deze effectiviteit wordt in belangrijke mate bepaald door de versterking of gain van het regelsysteem: dit is de verhouding tussen de uitgevoerde correctie en de restfout. Stel bijvoorbeeld dat de arteriële bloeddruk door een of andere storing met 4 kPa (30 mm Hg) daalt en dat door het terugkoppelsignaal de bloeddruk binnen enkele seconden weer stijgt tot een waarde die 0,5 kPa (3,75 mm Hg) lager ligt dan de oorspronkelijke druk, dan is de gain van het regelsysteem 3,5:0,5 = 7. Zou de bloeddruk zich volledig hebben hersteld, dan zou de gain 4:0 = oneindig zijn geweest; dit komt in de werkelijkheid niet voor. Er blijft altijd een afwijking over, die echter veel geringer is dan zonder regelsysteem. Bij een zogenoemde proportionele regeling neemt het correctiesignaal evenredig toe met het verschil tussen de uitgangsgrootheid en de streefwaarde. De activiteit van een proportionele regeling kan worden weergegeven als:

Intermezzo 12.2

B

Effectiviteit van een regelsysteem

De mate waarin een regelsysteem erin slaagt een optredende storing te corrigeren – de effectiviteit van het regelsysteem – komt tot uiting in het verschil dat blijft bestaan tussen de waarde van de uit-

Ac – Ao = – (V – Vo) K1 waarin Ao de output van de regelaar is zonder verstoring van het systeem en Ac de output als gevolg van een verstoring; V – Vo is het verschil tussen de geregelde grootheid en de streefwaarde (de restfout); K1 is de versterkingsfactor (gain) van de regelaar.

12

311

BIOLOGISCHE REGELSYSTEMEN

Vooruitmelding (feedforward control) anticipeert op een te verwachten afwijking van de uitgangsgrootheid In een negatief teruggekoppeld regelsysteem kunnen pas corrigerende maatregelen worden getroffen nadat de uitgangsgrootheid van de streefwaarde gaat afwijken. In veel biologische regelsystemen ziet men dan ook dat van optredende verstoringen eerst via een snelle afferente weg een vooruitmelding (feedforward control) plaatsvindt naar het regelcentrum. De lichaamstemperatuur bijvoorbeeld zal gaan dalen wanneer wij plotseling aan kou worden blootgesteld. Het duurt echter geruime tijd voordat de bloedtemperatuur als gevolg daarvan tot beneden de streefwaarde daalt en er corrigerende maatregelen worden getroffen. Thermosensoren in de huid melden de plotselinge overgang echter onmiddellijk aan het regelcentrum, zodat al vooraf maatregelen kunnen worden getroffen, zoals het stoppen van eventuele zweetsecretie en vernauwing van de huidvaten (zie pag. 376). In figuur 12.4 is de ‘feedforward control’ aan het model toegevoegd. De vooruitmelding is uiteraard een open systeem en is aan het gesloten systeem toegevoegd.

het teruggekoppelde signaal sterker, enzovoort. Dit leidt tot een min of meer explosieve reactie. Een bekend voorbeeld is het ‘rondzingen’ van geluid wanneer de microfoon van een geluidsinstallatie het geluid uit de luidsprekers opvangt. Figuur 12.5 geeft een schematische voorstelling van een positief teruggekoppeld systeem en het effect ervan op de uitgangsgrootheid. De actiepotentiaal in een spier- of zenuwcel kan men beschouwen als het product van een gesloten regelsysteem met positieve terugkoppeling. Het openen van een aantal Na+-kanalen leidt door de daardoor veroorzaakte depolarisatie tot het openen van steeds meer kanalen, waardoor binnen 1 μs een ompoling van de membraanpotentiaal van –70 naar +10 mV plaatsvindt (zie par. 4.2). Andere voorbeelden zijn: de oestrogeenproductie door het ovarium die leidt tot de eirijping en ovulatie, en tijdens de baring de druk van de foetusschedel op de cervixring die de contractie van de baarmoederwand opvoert (uitdrijvingsweeën). Een verschijnsel dat zichzelf door positieve terugkoppeling versterkt, noemt men een regeneratief proces.

A

ingangssignaal

+

Positieve terugkoppeling leidt tot een min of meer explosieve activiteit Bij positieve terugkoppeling (positive feedback) wordt aan het teruggekoppelde signaal het positieve teken toegekend, waardoor de waarde ervan wordt opgeteld bij die van het referentiesignaal. Het gevolg hiervan is uiteraard dat de activiteit van het proces toeneemt, de uitgangswaarde groter wordt en daarmee

+



sensor ++

proces

streefwaarde

+ -



comparator

sensor +/ +

proces

uitgangsgrootheid B uitgangsgrootheid

feedforward control

sensor verstoring

geregelde grootheid Figuur 12.4 Blokdiagram van een negatief teruggekoppeld regelsysteem met een open (feed forward) systeem dat rechtstreeks op het geregelde proces aangrijpt.

tijd Figuur 12.5 A Blokdiagram van een gesloten regelsysteem met positieve terugkoppeling. B Effect van positieve terugkoppeling op de uitgangsgrootheid.

312

Bij servosystemen volgt de uitgangsgrootheid nauwkeurig het ingangssignaal Bij een negatief teruggekoppeld regelsysteem gaat het erom dat de uitgangsgrootheid een bepaalde constante waarde houdt. Servosystemen (Lat.: servus = dienaar) vormen een klasse regelsystemen waarbij de uitgangsgrootheid nauwkeurig een telkens veranderend ingangssignaal volgt. In de meeste gevallen is het vermogen aan de uitgang aanzienlijk groter dan aan de ingang. Voorbeelden uit de techniek zijn het besturen van grote astronomische kijkers of het besturen van een zeeschip, maar ook het besturen van een auto met stuurbekrachtiging is een goed voorbeeld: een met geringe kracht uitgevoerde beweging van het

DEEL III BIOREGULATIE

stuur wordt versterkt overgebracht naar de voorwielen. Een fraai voorbeeld uit de fysiologie is het besturen van de musculatuur bij het uitvoeren van bewegingen. De energie van de actiepotentialen die de spier tot contractie brengen is bijna verwaarloosbaar in vergelijking met de energie die de spier levert, terwijl de kracht of snelheid van de spier nauwkeurig de sterkte van het ingangssignaal volgt. Servosystemen waarbij het uitgangsvermogen kleiner is dan het ingangsvermogen vindt men bijvoorbeeld in micromanipulatoren die bedoeld zijn om zeer kleine kwetsbare voorwerpen te hanteren. Bijvoorbeeld bij inbrengen van stoffen of deeltjes als een celkern in een cel, of het inbrengen van micro-elektrodes voor een intracellulaire spanningsmeting.

Samenvatting 1 In een open regelsysteem heeft de uitgangsgrootheid geen invloed op het regelproces; men onderscheidt ‘aan-uit’ en proportionele regelingen. 2 In een gesloten regelsysteem wordt van de uitgangsgrootheid een signaal teruggekoppeld naar de ingang van het regelproces. 3 Een negtief teruggekoppeld regelsysteem tendeert naar een min of meer stabiele waarde van de uitgangsgrootheid; een positief teruggekoppeld systeem leidt tot een min of meer explosieve toename van de waarde van de uitgangsgrootheid. 4 De nauwkeurigheid van een negatief teruggekoppeld regelsysteem hangt af van tijd- en versterkingsfactoren. 5 Vooruitmelding (feedforward) anticipeert op een te verwachten afwijking van de uitgangsgrootheid. 6 Bij servosystemen volgt de uitgangsgrootheid nauwkeurig het ingangssignaal.

12.3 Van theorie naar praktijk

Homeostatische regelsystemen hebben niet altijd een vaste streefwaarde

Homeostatische regelsystemen zijn gesloten systemen met negatieve terugkoppeling

Van verschillende homeostatische grootheden is bekend dat hun streefwaarde regelmatig verandert onder invloed van interne of externe omstandigheden (Eng.: resetting). Veel van deze grootheden, waaronder die van verschillende hormoonconcentraties in het bloed, vertonen een dag-nachtritme (circadian rhythm). Ook fysieke of psychische omstandigheden kunnen het setpoint van een regelsysteem bijstellen. Dat kan bijvoorbeeld het geval zijn bij bepaalde vormen van verhoogde bloeddruk. Een treffend voorbeeld is de regeling van de lichaamstemperatuur. Tussen de dag- en nachttemperatuur kan een verschil bestaan van ongeveer 1 ºC, waarbij de nachttemperatuur lager is dan de dagtemperatuur (zie figuur 16.8). Bij lichamelijke inspanning wordt het setpoint tijdelijk naar een hogere waarde verschoven, waardoor de kerntemperatuur tot 39 ºC kan oplopen. Zo berust ook het optreden van koorts op het verschuiven van de streefwaarde naar een hogere temperatuur (zie pag. 386).

Bij de homeostase gaat het erom de verschillende grootheden in het milieu intérieur zo goed mogelijk constant te houden; daarom zijn homeostatische regelsystemen altijd gesloten systemen met negatieve terugkoppeling. Figuur 12.6 geeft het grondmodel voor homeostatische regelsystemen. De sensoren – meestal gespecialiseerde zintuigcellen – die de homeostatische uitgangsgrootheden bewaken, zenden een terugkoppelsignaal naar de comparator. De waarde van het terugkoppelsignaal wordt hier vergeleken met die van het setpoint, de streefwaarde. Dit leidt tot een correctiesignaal (error signal) dat via een regelorgaan (regelcentrum) het regelproces bijstuurt. In het levende organisme is de comparator meestal in het regelcentrum opgenomen. Is het correctiesignaal positief, dan zal de activiteit van het proces toenemen. Is het correctiesignaal negatief, dan is het omgekeerde het geval. In de figuur is tevens de eventuele aanwezigheid van een vooruitmelding aangegeven. Voorts is te zien dat het regelsysteem functioneel kan worden verdeeld in een regelend deel (controlling system) en een geregeld deel (controlled system).

Verstoringen in de homeostase worden meestal via het bloed door specifieke sensoren geregistreerd Sensoren die specifiek gevoelig zijn voor een geregelde homeostatische grootheid, moeten een verstoring hiervan aan het regelcentrum meedelen. Eigenlijk zouden deze sensoren verspreid over het hele lichaam de toestand van het interstitium moeten aftasten. Bij de regulatie van de lichaamstemperatuur is dat

12

313

BIOLOGISCHE REGELSYSTEMEN

Figuur 12.6 Blokdiagram van een regelsysteem ten behoeve van de homeostase. De comparator is meestal in het regelcentrum opgenomen.

streefwaarde

+ -



comparator

_ + +

sensoren

feedforward

regelcentrum regelend systeem

sensoren

feedback

geregeld systeem

fysiologisch proces

-

verstoring -

homeostatische grootheid

inderdaad op sommige plaatsen in het lichaam het geval. Meestal echter maakt het organisme gebruik van het feit dat het circulerende bloed overal in aanraking komt met het interstitium. De hoedanigheid hiervan is echter niet op alle plaatsen exact dezelfde. Het uit de weefsels afkomstige bloed, dat op zijn terugweg hart en longen is gepasseerd, is echter voldoende gemengd om informatie te geven over de gemiddelde samenstelling van het interstitium en over de gemiddelde temperatuur van het inwendige milieu. Via het arteriële bloed worden de sensoren van de verschillende regelsystemen daardoor geïnformeerd over de toestand in het milieu intérieur. In sommige gevallen liggen de sensorcellen vlak bij of in het

Intermezzo 12.3

Lokalisatie van regelcentra

M

Met behulp van micro-elektroden (zie intermezzo 6.2) kan men de lokalisatie van bepaalde regelcentra in het centrale zenuwstelsel nauwkeurig opsporen. Enerzijds is het mogelijk activiteit van een vegetatief proces door elektrische prikkeling te beïnvloeden, anderzijds kan men trachten actiepotentialen af te leiden van neuronen die tijdens een bepaald vegetatief proces activiteit vertonen. Zo kan men in de formatio reticularis, in het gebied waar het regelcentrum voor de ademhaling gelokaliseerd is, door afleidingsexperimenten neuronen aantonen die continu actiepotentialen afvuren en waarvan de ontladingsfrequentie toeneemt wanneer de PCO2

regelcentrum in het centrale zenuwstelsel, soms echter op een zekere afstand ervan. Ze zijn dan veelal door middel van zenuwvezels met het regelcentrum verbonden. Liggen de sensoren buiten het centrale zenuwstelsel, dan spreekt men van perifere sensoren, liggen ze erbinnen, dan spreekt men van centrale sensoren. Voor de regulering van de ademhaling bijvoorbeeld liggen perifere chemosensoren, die gevoelig zijn voor de bloedgasspanningen, links en rechts bij de bifurcatie van de a. carotis in de halsstreek (glomus caroticum), terwijl centrale chemosensoren gelegen zijn aan het ventrale oppervlak van de medulla oblongata van de hersenstam (zie pag. 556 e.v.).

van het arteriële bloed wordt verhoogd. Deze neuronen zijn veelal betrokken bij de invoer van impulsen vanuit de perifere en/of centrale chemosensoren. Ook kan men neuronen vinden die uitsluitend activiteit vertonen tijdens de inademing. Deze neuronen zijn meestal direct of indirect betrokken bij de motorische innervatie van de inademingsspieren (inspiratory neurons). Zo zijn er ook neuronen die uitsluitend actief zijn tijdens de uitademing (expiratory neurons) die direct of indirect betrokken zijn bij de uitademing. Daarnaast zijn er groepen neuronen die ritmisch actief zijn tussen in- en expiratie (phase-spanning neurons); ze spelen onder meer een rol bij de ritmogenese, dat wil zeggen bij de omzetting van de continue impulsstroom vanuit de chemosensoren naar de ritmisch onderbroken impulsstroom naar de ademhalingsmusculatuur (figuur 12.7).

314

DEEL III BIOREGULATIE

teugvolume

in

spirogram

uit

Figuur 12.7 Registratie van een actieve in- en uitademing en de elektrische activiteit van respiratoire neuronen in de hersenstam.

tijd actiepotentialen a inspiratoir neuron

b expiratoir neuron

De vegetatieve regelcentra bevinden zich in de tussenhersenen en in de hersenstam De vegetatieve regelcentra bevinden zich in de hypothalamus van de tussenhersenen en in de formatio reticularis van de hersenstam. Opmerkelijk is dat de met fysiologische methoden goed traceerbare gebieden, waarin bepaalde vegetatieve regelcentra liggen, zich moeilijk scherp anatomisch laten afgrenzen. De hypothalamus wordt door tal van vezelbanen doorkruist, waardoor nog wel met naam genoemde celgroepen kunnen worden aangegeven. Hier bevinden zich onder meer de centra voor de regeling van de lichaamstemperatuur, de lichaamsosmolariteit, de voedselopname en de glucosehuishouding. De formatio reticularis (netvormige formatie) echter bestaat uit een groot netwerk van korte, met elkaar samenhangende en communicerende neuronen, dat zich over de gehele hoogte van de hersenstam uitstrekt. Hierin bevinden zich onder meer de regelcentra voor hart en bloedsomloop en voor de ademhaling.

De signalering vanuit de vegetatieve regelcentra naar de vegetatieve organen geschiedt via zenuwvezels of door middel van hormonen Zoals wij in de volgende hoofdstukken zullen bespreken, wordt de activiteit van de vegetatieve organen vanuit regelcentra in de hypothalamus en hersenstam gereguleerd door middel van efferente zenuwen of door middel van hormonen. Met uitzondering van de innervatie van de ademhalings-, kauw- en slikspieren en van de uitwendige sluitspieren bij de afvoer van feces en urine – deze staan alle onder willekeurige controle – komt de neurale regeling van de vegetatieve organen tot stand door middel van efferente zenuwvezels van het vegetatieve zenuwstelsel (zie hoofdstuk 14). De hormonale reguleringen vinden in belangrij-

ke mate plaats vanuit de hypofyse, die functioneel-anatomisch verbonden is met de hypothalamus (zie hoofdstuk 15).

Er is een onderscheid tussen intrinsieke en extrinsieke regulatie Wanneer een orgaan wordt gereguleerd via het zenuwstelsel of door hormonen spreken we van een extrinsieke regulatie. Vrijwel alle vegetatieve organen worden door hormonen of andere signaalstoffen en/of door zenuwactiviteit in hun functioneren beïnvloed. Van een intrinsieke regulatie of autoregulatie is sprake wanneer een orgaan ook zonder beïnvloeding door zenuwen of hormonen in staat is zich aan te passen aan de momentaan aan het orgaan te stellen functionele eisen. In hoofdstuk 18 zullen wij zien dat de contractiekracht van het hart zonder neurale of hormonale beïnvloeding groter wordt naarmate de aanvoer van bloed via de holle aders toeneemt (zie pag. 447). Dit is een duidelijk voorbeeld van een intrinsieke regulatie of autoregulatie met een open proportionele regeling.

Opzichzelfstaande regelsystemen kunnen een onderdeel zijn van een groter regelsysteem In complexe regelsystemen kunnen soms kleinere subsystemen zijn opgenomen. Bij de regulering van de bloeddruk zien wij bijvoorbeeld dat het hart daartoe vanuit de hersenstam wordt bestuurd door efferente vegetatieve zenuwvezels (zie pag. 454). Zoals we hierboven zagen heeft het hart zelf echter een eigen autoregulatie. Die kan dus als een subsysteem in het grotere complexe systeem van de bloeddrukregulatie worden beschouwd. Een ander voorbeeld van een subsysteem vinden wij bij de rege-

12

315

BIOLOGISCHE REGELSYSTEMEN

ling van de basale of grondstofwisseling van het lichaam (zie pag. 364 e.v.). Deze is vrijwel constant en staat onder controle van het schildklierhormoon. Vanuit de hypothalamus wordt de hypofyse aangezet tot de productie van het schildklierstimulerend hormoon (TSH), dat op zijn beurt de afgifte van het schildklierhormoon regelt. Het schildklierhormoon kan via een subsysteem zijn eigen concentratie regelen doordat de TSHproductie van de hypofyse onder invloed staat van de concen-

tratie van het schildklierhormoon. Wanneer de concentratie van het schildklierhormoon te hoog wordt, neemt de productie van het TSH af. Een negatieve terugkoppeling dus (zie par. 15.3). Een vergelijkbare situatie doet zich voor bij de regeling van de productie van cortisol door de bijnierschors onder invloed van het adrenocorticotrope hormoon (ACTH) van de hypofyse.

Samenvatting 1 Homeostatische regelsystemen zijn gesloten systemen met een negatieve terugkoppeling. Ze hebben niet altijd een vaste streefwaarde; de uitgangsgrootheid heeft van nature de neiging te oscilleren. 2 Verstoringen in de homeostase worden meestal via veranderingen in de bloedsamenstelling door specifieke sensoren geregistreerd. 3 De vegetatieve regelcentra bevinden zich in de tussenhersenen (hypothalamus) en in de hersenstam (formatio reticularis). 4 De signalering vanuit de vegetatieve regelcentra naar de vegetatieve organen gebeurt relatief snel via vegetatieve zenuwvezels en relatief langzaam via hormonen. 5 Extrinsieke regulaties komen tot stand door middel van het vegetatieve zenuwstelsel en hormonen. Intrinsieke of autoregulaties vinden plaats buiten de invloed van het vegetatieve zenuwstelsel en hormonen om door het orgaan zelf. 6 Een regelsysteem kan bestaan uit een aaneenkoppeling van opzichzelfstaande subsystemen.

Vragen 12.1 Inleiding 12.1

12.2

12.3

12.4

K1 Meercellige organismen kunnen we beschouwen als een zeer grote kolonie eencellige organismen.

J/N

K1 De menselijke cellen regelen hun functies onafhankelijk van het milieu intérieur.

J/N

K1 Onder een homeostatisch proces verstaat men één of meer reacties die bijdragen aan de bewaking van de constantheid van het milieu intérieur.

J/N

K1 Bioconstanten zijn stoffen die een actieve rol spelen bij het handhaven van de homeostase.

J/N

12.2 Regelsystemen 12.5

12.6

12.7

K1 Onder een systeem verstaat men een groep met elkaar samenhangende componenten die elkaar beïnvloeden.

J/N

K1 In open regelsystemen heeft de uitgangsgrootheid invloed op het ingangssignaal.

J/N

T1 Het ledigen van de blaas kan men beschouwen als een proces met een zogenoemde aan-uitregeling

J/N

316

12.8

12.9

DEEL III BIOREGULATIE

T1 Het tot stand komen van een actiepotentiaal is een voorbeeld van een gesloten regelsysteem met positieve terugkoppeling.

J/N

T1 De bewegingssturing van de skeletmusculatuur is een voorbeeld uit de animale fysiologie van een servosysteem.

J/N

12.10

T2 M In een negatief teruggekoppeld regelsysteem: a is het correctiesignaal evenredig aan de som van het ingangssignaal en het terugkoppelsignaal; b bestaan geen storende factoren die het systeem beïnvloeden; c wordt altijd gestreefd naar een constante uitgangsgrootheid; d kunnen in principe geen oscillaties voorkomen.

12.11

T2 In teruggekoppelde proportionele regelingen zal de uitgangswaarde alleen gelijk zijn aan de referentiewaarde indien er geen storende factor in het spel is.

J/N

12.3 Van theorie naar praktijk 12.12

12.13

T1 De autoregulatie van het hartminuutvolume is een voorbeeld van een open systeem met proportionele regeling. K2 Onder autoregulatie verstaat men: A regulering buiten de invloed van het vegetatieve zenuwstelsel; B regulering buiten de invloed van hormonen. a b c d

12.14

A is juist, B is onjuist; B is juist, A is onjuist; A en B zijn beide juist; A en B zijn beide onjuist.

T2 M In vegetatieve regelsystemen kan de signaaloverdracht geschieden door: a fysische eigenschappen van het bloedplasma; b in het bloedplasma opgeloste stoffen; c hormonen; d vegetatieve zenuwvezels.

J/N

317

13 Vegetatieve integratie Leerdoelen Na bestudering van dit hoofdstuk kan men de volgende vragen beantwoorden. 1 Wat wordt verstaan onder het begrip vegetatieve integratie en wat is hiervan de functionele betekenis? 2 Het vegetatieve zenuwstelsel en het hormonale stelsel zijn aan elkaar gekoppeld. Waar en hoe vindt deze koppeling plaats en wat is hiervan de functionele betekenis? Laat dit zien aan de hand van de regeling van een willekeurig orgaan. 3 Bespreek de belangrijkste functionele verschillen tussen hormonale en neurale regelingen. Hoe zou men langs experimentele weg de aard van de regeling van een fysiologisch proces kunnen opsporen?

Benodigde voorkennis Hoofdstukken 1 tot en met 6 en 8.

13.1 Het hypothalamus-hypofysesysteem De hypothalamus vormt het centrum voor de neurovegetatieve en hormonale sturing van de homeostase Het onderhouden van een zo goed als constante samenstelling van de extracellulaire vloeistof, de homeostase, is een functie van een aantal organen en orgaansystemen, waaronder longen, spijsverteringsstelsel, lever, nieren, huid en bloedsomloop. Met uitzondering van de laatstgenoemde is elk van deze organen of orgaansystemen verantwoordelijk voor de regulatie van een of meer homeostatische grootheden. De bloedsomloop speelt hierbij een bemiddelende rol. De wisselende stofwisselingsactiviteit van het lichaam vormt een voortdurende bedreiging van de homeostase. Door zware lichamelijke inspanning, of andere bijzondere activiteiten bijvoorbeeld onder stressvolle omstandigheden, bij aanzienlijke verwondingen of door operaties kan de homeostase ernstig verstoord raken. Het is vanzelfsprekend dat alle vegetatieve organen in een georganiseerd verband moeten samenwerken. Wij spreken hier van vegetatieve integratie. In het vorige hoofdstuk maakten wij kennis met homeostatische regelsystemen die de verschillende homeostatische grootheden in het ‘milieu intérieur’ bewaken. Veranderingen in het inwendige milieu worden voortdurend door specifieke sensoren aan regelcentra gemeld, zodat vanuit deze regelcentra de werking van de effectororganen kan worden gestuurd. De vegetatieve sturing is evenwel geen proces op zichzelf maar vindt plaats in samenhang met de hogere cerebrale functies, terwijl omgekeerd vegetatieve functies van invloed zijn op het emotionele gedrag. Vrijwel geen enkele vegetatieve functie is

vrij van emotionele invloeden. Denk bijvoorbeeld aan het hongergevoel (zie pag. 583) dat, vanuit vegetatieve organen opgeroepen, een gedragsprikkel vormt om te gaan eten, wat vervolgens een verhoogde activiteit vraagt van een aantal vegetatieve organen. Of bijvoorbeeld de onrustbarende stijging van de bloeddruk die menig mens bij woede of frustratie ondergaat, of het uitblijven van de menstruatie na een sterke emotionele schok. De hypothalamus vervult een sleutelrol in de centrale handhaving van de homeostasis en beschikt daartoe over een tweezijdige verbinding tussen de grote hersenen en de vegetatieve organen. De verbinding met de grote hersenen verloopt via het circuit van Papez (zie figuur 11.7), dat een onderdeel vormt van het limbische systeem. De informatie over de hoedanigheid van het inwendige milieu krijgt de hypothalamus zowel langs humorale als neurale weg. De humorale weg loopt via het bloed, waarvan sommige veranderingen, bijvoorbeeld in temperatuur of osmolariteit, rechtstreeks door in de hypothalamus gelegen sensorische neuronen worden waargenomen. De neurale weg wordt gevormd door afferente zenuwen uit tal van sensoren buiten de hypothalamus in verschillende perifere organen, zoals de bloedsomloop en in het centrale zenuwstelsel . Voor de regulering van de vegetatieve organen maakt de hypothalamus gebruik van dezelfde twee wegen: – de humorale weg bestaat uit chemische boodschappers die via de extracellulaire ruimte (transmitters) of via de bloedbaan (hormonen) de activiteit van bepaalde cellen kunnen aanzetten of remmen. Voor deze hormonale reguleringen onderhoudt de hypothalamus een intensief contact met de naburig gelegen hypofyse, de belangrijkste endocriene klier van het lichaam. Vanuit de hypofyse vinden de meeste hormonale reguleringen plaats, hetzij direct, hetzij door tussen-

318

komst van andere endocriene klieren. De hypofyse (Eng.: pituitary gland) wordt daarom wel de ‘master gland’ van het hormonale stelsel genoemd (zie hoofdstuk 15). Wij zullen later echter zien dat niet alle hormonale reguleringen onder controle staan van de hypofyse. – de neurale weg naar het cerebrum is het al eerder genoemde circuit van Papez; naar de vegetatieve organen is dat het vegetatieve zenuwstelsel, ook wel het autonome zenuwstelsel genoemd, dat via efferente zenuwvezels de vegetatieve organen activeert of remt. Vanuit primaire centra in de hypothalamus zijn er afdalende zenuwverbindingen met secundaire centra en met tertiaire centra van het vegetatieve zenuwstelsel. Dit bestaat uit twee min of meer antagonistisch werkende systemen, het (ortho)sympathische en het parasympathische systeem, van waaruit de neurale besturing van de vegetatieve organen plaatsvindt (zie verder hoofdstuk 14). In de hypothalamus wordt de uitgaande activiteit afgestemd op de inkomende informatie. De primaire centra in de hypothalamus zijn echter meer dan alleen schakelstations. Dat blijkt uit het feit dat veel uitgaande neurale of humorale impulsen een ritme vertonen met een grote verscheidenheid aan periodeduur. Deze kan slechts 1-2 uur bedragen zoals de afgifte van de gonadotropin-releasing factor GnRH (zie pag. 694), precies één etmaal zoals de regeling van de lichaamstemperatuur, ongeveer een maand, zoals geldt voor de regeling van de menstruele cyclus (zie pag. 700), of enkele jaren zoals geldt voor de regeling van de spurts in lengtegroei (pag. 732). In al deze gevallen kan een verstoorde hypothalamusfunctie de ritmiek van het proces verstoren. De ritmiek van deze processen wordt aangestuurd door de aanwezigheid van als klok fungerende neuronen. Het 24-uursritme, dat in dit opzicht het beste is bestudeerd, gaat uit van een van de kernen van de hypothalamus, de nucleus suprachiasmaticus. De neuronen van deze kern vertonen een endogeen ritme in ontladingsfrequentie met een periodeduur van ongeveer 24 uur. Deze wordt exogeen bijgesteld (‘gereset’) tot exact 24 uur door de wisseling in licht en donker. De ritmische output van deze kern betreft de transmitter γ-aminoboterzuur (GABA) en enkele hormonen. Door de werking van deze klok vertonen vele processen een 24-uursfluctuatie, het circadiane ritme, met één hoogste (optimum) en één laagste (pessimum) waarde.

DEEL III BIOREGULATIE

de hypothalamus, is de verbinding tussen hypothalamus en hypofyseachterkwab, de hypofysesteel, blijven bestaan. De hormonen van de hypofyseachterkwab zijn in feite secretieproducten (neurosecreten of neurotransmitters) van varicositeiten van de uiteinden van deze axonen, die in een netwerk van capillairen, worden afgescheiden naar het bloed; – de voorkwab of adenohypofyse; deze is embryologisch ontstaan uit een uitstulping van het epitheel van het monddak, dat naar de achterkwab is gemigreerd en daarmee is vergroeid. De voorkwab bestaat uit verschillende soorten endocriene cellen met een netwerk van wijde en goed toegankelijke capillairen eromheen. De functionele verbinding van de voorkwab met de hypothalamus is van humorale aard. Tussen beide bestaat een zogenoemd portaal vaatsysteem, een aderlijke verbinding tussen twee capillaire stelsels. Het bloed dat het capillaire netwerk van de hypothalamus is gepasseerd, komt samen in vaatjes die zich weer opsplitsen in het capillaire netwerk van de hypofysevoorkwab (figuur 13.1). Neurosecretoire cellen van de hypothalamus geven stoffen mee met het bloed, de releasing en inhibiting factors, die in de cellen van de hypofyse de afgifte van bepaalde hormonen stimuleren of remmen. Hoewel deze factoren van de hypothalamus met het bloed slechts een kort afstand behoeven af te leggen, zijn zij door hun vervoer via de bloedbaan per definitie op te vatten als hormonen (zie pag. 84 en 337). Bij vele diersoorten bestaat er ook nog een tussenkwab met een specifieke productie van melanotropinen, hormonen die de vorming van pigment in de pigmentcellen (melanocyten) in de huid

hypothalamus

arterie

hypofysesteel portale vene

hypofysecellen

De hypothalamus staat langs twee verschillende wegen in verbinding met de hypofyse neurohypofyse

De hypofyse is een klein orgaantje, van nauwelijks meer dan 0,5 g, dat zwaar beveiligd ligt ingebouwd in een instulping van de schedelbasis, de sella turcica, en via een klein steeltje verbonden is met de bodem van de er vlak boven gelegen hypothalamus (figuur 13.1). De hypofyse bestaat uit twee delen die ieder een verschillend pakket hormonen afscheiden: – de achterkwab of neurohypofyse; deze is ontstaan uit een uitstulping van het in aanleg zijnde zenuwstelsel, de primitieve neurale buis. Door axonen, uitlopers van neuronen gelegen in

secernerend neuron adenohypofyse

afvoerende vene

Figuur 13.1 Functioneel-anatomische samenhang tussen hypothalamus en hypofyse.

13

VEGETATIEVE INTEGRATIE

stimuleren. Bij de mens is deze tussenkwab slechts rudimentair aanwezig. De mens heeft geen melanotropinen in het bloed; de stimulering van de melanocyten vindt plaats door ACTH, een der hormonen uit de hypofysevoorkwab.

Hormonale sturing is traag en kan lokaal of algemeen werken, neurale sturing is snel en meestal lokaal gericht Tussen de hormonale en neurale reguleringen bestaat een aantal duidelijke verschillen die functionele consequenties met zich meebrengen. – Hormonen bereiken hun doelwitorganen (target organs) via de bloedsomloop. Omdat het bloed alle weefsels passeert, kunnen ook alle cellen van het lichaam door een hormoon worden beïnvloed; denk bijvoorbeeld aan de regeling van het basale stofwisselingsniveau van de cellen door het schildklierhormoon. Is een hormoon echter op een specifiek orgaan gericht, dan is het afhankelijk van de aanwezigheid van celgebonden receptormoleculen waarmee het hormoon een verbinding kan aangaan (ter vergelijking: huis-aan-huispost en poststukken die aan een bepaald adres zijn gericht). Zenuwverbindingen zijn altijd weefselspecifiek gericht en oefenen daardoor uitsluitend een lokale werking uit. – Een ander duidelijk verschil is de snelheid waarmee hormonale en neurale reguleringen kunnen plaatsvinden. Door de snelle voortgeleiding van zenuwimpulsen kunnen neurale reguleringen acuut, dat wil zeggen binnen seconden of onderdelen daarvan, optreden. Hormonale reguleringen zijn in het algemeen veel trager. Een hormoon wordt voortdurend – meestal in de lever – afgebroken en ook voortdurend – door

319

een endocriene klier – afgescheiden. De snelheid van afbraak komt tot uiting in de biologische halveringstijd; dit is de tijdsduur die nodig is om, bij het stoppen van de aanmaak van het hormoon, de concentratie tot de helft te laten afnemen. Om een bepaalde hormoonconcentratie te handhaven zal de snelheid van aanmaak in evenwicht moeten zijn met de snelheid van afbraak. Voor hormonale reguleringen geldt dat de snelheid afhankelijk is van de snelheid van zowel afbraak als aanmaak. Hormonen van reguleringen die snel moeten kunnen plaatsvinden, hebben een korte halveringstijd en kunnen snel worden afgescheiden (bijv. de regeling van de wateruitscheiding door het antidiuretisch hormoon (ADH) met een halveringstijd van enkele minuten). Hormonen van reguleringen waarbij een vrij constante concentratie van het hormoon vereist is, hebben een lange halveringstijd en hoeven derhalve niet snel te worden aangemaakt (bijv. de regeling van de basale stofwisseling door het schildklierhormoon met een halveringstijd van enkele dagen). Uit het bovenstaande zal duidelijk zijn dat reguleringen die binnen een kort tijdsbestek (seconden) moeten kunnen optreden als regel langs neurale weg tot stand komen en dat reguleringen waarbij de tijdsfactor van minder belang is hormonaal geschieden. – Ten slotte is er het verschil tussen de benodigde overdrachtsstoffen. Bij neurale reguleringen, waarbij de perifere zenuwvezels uitsluitend met een bepaald orgaan of weefsel in contact staan, kan aan de uiteinden van de zenuwvezels worden volstaan met een beperkt aantal neurotransmitters. Dit zijn – afgezien van enkele cotransmitters – voor het parasympathische systeem acetylcholine en voor het orthosympathische systeem noradrenaline. Voor hormonale reguleringen daarentegen is het aantal hormonen bijna even groot als het aantal activiteiten dat moet worden gereguleerd.

Samenvatting 1 2 3 4

5 6 7 8 9 10

De vegetatieve integratie vindt plaats in de hypothalamus. Informatie over de homeostase bereikt de hypothalamus via het bloed. Via afferente zenuwvezels wordt de hypothalamus geïnformeerd over het gedrag van de vegetatieve organen. De output van de hypothalamus is zowel neuraal als humoraal van aard. De neurale weg naar de vegetatieve organen wordt gevormd door de vezels van het vegetatieve zenuwstelsel; bovendien is er een verbinding met de limbische hersenschors. De humorale weg loopt via hormonen van de hypofyse. De hypothalamus herbergt de ‘biologische klok’ waardoor de regeling van verschillende processen per etmaal één optimum en één pessimum vertoont. Er zijn ook processen waarvan het ritme een hogere of lagere frequentie heeft. De functioneel-anatomische samenhang tussen hypothalamus en hypofyse maakt de reguleringen via het vegetatieve zenuwstelsel en het hormonale stelsel mogelijk. De neurohypofyse staat neuraal met de hypothalamus in verbinding; de adenohypofyse heeft, via een portaal vaatsysteem, een humorale verbinding daarmee. Neuronale reguleringen vinden sneller plaats dan hormonale. Hormonen kunnen alle lichaamscellen bereiken; neurale reguleringen beperken zich tot het geïnnerveerde orgaan. Neurale reguleringen kunnen volstaan met een beperkt aantal transmitters waarvan acetylcholine en noradrenaline de belangrijkste zijn. Hormonale reguleringen vereisen vrijwel alle een apart hormoon.

320

DEEL III BIOREGULATIE

Vragen 13.1 Het hypothalamus-hypofysesysteem 13.1

K1 De vegetatieve regelcentra in de hypothalamus worden geïnformeerd over verstoringen in de homeostase: A via afferente zenuwvezels uit vegetatieve organen; B via het arteriële bloed door tussenkomst van perifere sensoren; C via het arteriële bloed door tussenkomst van centrale sensoren. a b c d

A en B zijn juist, C is onjuist; B en C zijn juist, A is onjuist; A en C zijn juist, B is onjuist; A, B en C zijn alle drie juist.

13.2

K1 De biologische klok in de hypothalamus wordt: a uitsluitend exogeen gestuurd; b uitluitend endogeen gegenereerd; c exogeen gestuurd en endogeen bijgesteld; d endogeen gegenereerd en exogeen bijgesteld.

13.3

K1 De vegetatieve integratie komt tot stand door een regulerende invloed van: a het vegetatieve zenuwstelsel; b het hormonale zenuwstelsel; c een samenspel van a en b; d a en b samen met de grote hersenen.

13.4

K2 De neurohormonen van de hypothalamus bereiken de hypofysevoorkwab hoofdzakelijk: a via de arteriën van de grote bloedsomloop; b via neurotubuli; c via een portaal vaatsysteem; d via de extracellulaire vloeistof

13.5

K2 M De hypothalamus: a is een deel van de tussenhersenen (diencephalon); b is het onderste deel van de thalamus; c staat langs neuronale weg in verbinding met de hypofyse; d staat langs humorale weg in verbinding met de hypofyse; e bevat een aantal vegetatief regulerende centra; f verliest zijn functie op hogere leeftijd.

13.6

K2 Welke van de onderstaande beweringen is onjuist? a hormonale regelingen verlopen als regel trager dan neurale; b neurale regelingen zijn meestal lokaal gericht, hormonale regelingen kunnen ook meer algemeen zijn; c alle hormonale regelingen staan onder controle van de hypofyse; d voor de informatieoverdracht in het vegetatieve zenuwstelsel zijn minder verschillende stoffen nodig dan in het hormonale stelsel.

321

14 Vegetatief zenuwstelsel Leerdoelen Na bestudering van dit hoofdstuk kan men de volgende vragen beantwoorden. 1 Uit welke twee systemen bestaat het vegetatieve zenuwstelsel? Kies voorbeelden van de regeling van een orgaan waaraan de werking van beide systemen kan worden gedemonstreerd. 2 Noem enkele organen die door beide systemen worden gereguleerd en enkele die slechts door één van beide worden verzorgd. 3 De verbinding tussen het centrale deel van beide systemen en de vegetatieve organen bestaat als regel uit een keten van drie neuronen. Waar zijn de schakelplaatsen voor beide systemen gelokaliseerd en welke neurotransmitters zorgen in deze centra voor de signaaloverdracht? 4 Welke neurotransmitters zorgen in de beide systemen voor de signaaloverdracht op het te innerveren orgaan? Met welke receptoren gaan de transmitters een verbinding aan en wat is hiervan het gevolg? Hoe vindt de eliminatie van de transmitters plaats en welke consequenties heeft dit voor de tijdsduur van hun werking? 5 Langs welke afferente wegen worden de vegetatieve centra voorzien van informatie uit de vegetatieve organen? 6 Welk verband bestaat er op centraal niveau tussen het vegetatieve en het somatische zenuwstelsel? Wat is hiervan de functionele betekenis? 7 Welke veranderingen treden er op in de vegetatief neurale activiteit bij de overgang van rust naar inspanning en welke rol speelt het vegetatieve zenuwstelsel onder omstandigheden van stress? 8 Door welke van de in vraag 1 bedoelde systemen worden de volgende reacties opgewekt? a Verbleken van schrik; b watertanden bij het ruiken van lekker eten; c vernauwing van de pupil van het oog bij lichtinval; d kippenvel krijgen van de kou; e hartversnelling bij emotie; f zweten bij lichamelijke inspanning.

Benodigde voorkennis Hoofdstukken 1 tot en met 8, 12 en 13.

14.1 Functies van het vegetatieve zenuwstelsel Het vegetatieve zenuwstelsel regelt, samen met het hormonale stelsel, de vegetatieve functies van het lichaam Het vegetatieve zenuwstelsel beïnvloedt vrijwel alle weefsels en organen van ons lichaam. Het onderscheidt zich daarbij van het somatische zenuwstelsel doordat het grotendeels buiten de invloed staat van onze wil. Het wordt daarom ook wel het autonome zenuwstelsel (autonomic nervous system) genoemd. Enerzijds draagt het bij aan het in stand houden van de homeostase, waardoor het de voorwaarden schept voor het in optimale conditie houden van de cellen en het ondersteunt daarbij de functies voor groei en herstel van weefsels; dit gaat veelal gepaard met een anabole stofwisselingsactiviteit. Anderzijds kan het autonome zenuwstelsel het organisme in grote paraatheid brengen wanneer dit zich moet verdedigen tegen schadelijke, soms levensbedreigende externe of interne invloeden. Dit gaat dikwijls gepaard met intensieve lichamelijke inspanning en met katabole stofwisselingsactiviteit.

Het vegetatieve zenuwstelsel bestaat uit twee subsystemen: het parasympathische systeem (PS, parasympathetic autonomic system), dat een belangrijke rol speelt bij de regeling van de anabole functies, en het orthosympathische systeem (OS, sympathetic autonomic system), dat vooral de katabole functies ondersteunt en soms eenvoudigweg als ‘de sympathicus’ wordt aangeduid. Evenals in het somatische zenuwstelsel onderscheidt men in het vegetatieve zenuwstelsel een centraal deel en een perifeer deel. Het centrale deel is structureel min of meer verweven met het somatische zenuwstelsel. Tot het perifere deel behoren uitsluitend de efferente verbindingen met de perifere weefsels en organen; de afferente verbindingen, de visceroafferente vezels worden als een onderdeel van het somatische zenuwstelsel beschouwd. Zoals wij in het vorige hoofdstuk vermeldden, bevinden de primaire vegetatieve centra zich in de hypothalamus. Hier is anatomisch geen onderscheid tussen beide systemen mogelijk. Dat is wel het geval vanaf de secundaire vegetatieve centra. De secundaire centra van het parasympathische systeem liggen deels in de hersenstam, deels in het sacrale ruggenmerg (craniosacral system). De secundaire centra van het orthosympathische systeem bevinden zich in de zijhoorns van het thoracale en

322

DEEL III BIOREGULATIE

CZS

perifeer zenuwstelsel

effectororgaan perifere neurotransmitter:

somatisch zenuwstelsel

Figuur 14.1 Verschillen tussen de somatische, orthosympathische en parasympathische verbindingen in de weg van het centrale zenuwstelsel (CZS) naar de effectororganen.

acetylcholine (nicotinereceptoren)

motorisch neuron

orthosympathisch systeem noradrenaline (B-vezel)

(C-vezel)

(␣- en ␤-receptoren)

acetylcholine (nicotinereceptoren) parasympathisch systeem acetylcholine (B- en C-vezel)

(C-vezel)

(muscarinereceptoren)

acetylcholine (nicotinereceptoren)

bovenste deel van het lumbale ruggenmerg (thoracolumbar system). Vanuit de secundaire centra ontspringen de perifere neuronen. Anders dan het somatische zenuwstelsel, waarbij de verbinding met de motoreenheden van de skeletspieren slechts uit één motorisch neuron bestaat, telt het vegetatieve zenuwstelsel

twee in serie geschakelde perifere neuronen. In de perifere (dat wil zeggen buiten het centrale zenuwstelsel gelegen) ganglia vindt een overschakeling plaats van zogeheten preganglionaire op postganglionaire neuronen (figuur 14.1).

Samenvatting 1 Het vegetatieve zenuwstelsel regelt, samen met het hormonale stelsel, de vegetatieve functies van het lichaam. Het bestaat uit een orthosympathisch en een parasympathisch systeem. 2 Het parasympathische systeem staat in dienst van de anabole functies van het lichaam; het orthosympathische systeem ondersteunt de katabole functies. 3 De primaire vegetatieve centra zijn gelokaliseerd in de hypothalamus. De secundaire orthosympathische centra bevinden zich in de zijhoorns van het thoracale en lumbale ruggenmerg. De secundaire parasympathische centra bevinden zich in de hersenstam en het sacrale ruggenmerg

14.2 Het parasympathische systeem De craniale parasympathische vezels bereiken de perifere organen met de hersenzenuwen, de sacrale vezels met de spinale zenuwen De efferente parasympathische vezels vanuit de secundaire centra in de hersenstam verlaten deze met de n. oculomotorius (III) voor de innervatie van de inwendige oogspiertjes, de n. glossopharyngeus (IX) voor de glandula parotidea, de n. facialis (VII) voor de andere speekselklieren en de traanklier, en de n. vagus (X) voor het grootste deel van de borst en buikorganen, met uitzondering van het laatste deel van de dikke darm. De

vezels zijn deels wel (B-vezels), deels niet gemyeliniseerd (C-vezels). De preganglionaire vezels zijn lang, dat wil zeggen dat ze vlak bij of zelfs in het te innerveren orgaan eindigen. Hier schakelen ze in een bij het orgaan behorend ganglion over op korte postganglionaire vezels (figuur 14.2, rechts). Deze ganglia vormen de tertiaire centra van het vegetatieve zenuwstelsel. Hierin is sprake van convergentie en divergentie, dat wil zeggen dat verscheidene preganglionaire vezels synapteren met één postganglionair neuron, terwijl één preganglionaire vezel zich vertakt en synapteert met verschillende postganglionaire neuronen. De getalsverhouding van pre- en postganglionaire neuronen is daardoor toch praktisch 1:1. Vanuit het sacrale deel van het parasympathische systeem worden de blaas, de geslachtsorganen, het laatste deel van de dikke

14

323

VEGETATIEF ZENUWSTELSEL

orthosympathische innervatie

parasympathische innervatie ganglion ciliare

oog

ganglion pterygopalatinum

traanklier

glandula submandibularis en sublingualis

glandula parotidea

ganglion submandibulare III

middenhersenen

ganglion oticum VII IX

hart luchtpijp

X

verlengde merg

A B cervicaal merg

longen

C n. splanchnicus major

lever galblaas maag dunne darm thoracaal merg

bijnier

n. splanchnicus minor

nier

dikke darm lumbaal merg

sacraal merg blaas

genitaliën A = bovenste cervicale ganglion B = middelste cervicale ganglion C = onderste cervicale ganglion

14-3

Figuur 14.2 Overzicht van (links) de orthosympathische en (rechts) de parasympathische innervatie van de vegetatieve organen. Preganglionaire vezels zijn met getrokken lijnen weergegeven, postganglionaire met gestippelde lijnen.

324

DEEL III BIOREGULATIE

darm en het rectum verzorgd. Ook hier zijn de preganglionaire vezels lang en de postganglionaire zeer kort. De impulsoverdracht van zowel de preganglionaire op de postganglionaire neuronen als van de postganglionaire vezels op de cellen van de doelorganen vindt plaats door middel van acetylcholine: cholinerge innervatie (zie figuur 14.1). Zie voor de effecten van de parasympathische innervatie op de vegetatieve organen de desbetreffende hoofdstukken. Er is een verschil tussen de acetylcholinereceptoren van de celmembranen van de postganglionaire neuronen in het ganglion en die aan de celmembranen van het te innerveren orgaan. Evenals bij het motorische eindplaatje van de dwarsgestreepte spier kan de werking in het ganglion worden nagebootst door de stof nicotine (nicotinic receptors), terwijl dat aan het te innerveren orgaan gebeurt door het paddenstoelengif muscarine (muscarinic receptors). Deze laatste receptoren kunnen worden geblokkeerd door atropine (zie intermezzo 14.1). Er bestaat een direct contact tussen de parasympathische zenuwuiteinden en de doelcellen. Bovendien bevindt zich hier evenals in de perifere ganglia het enzym acetylcholinesterase dat het acetylcholine onmiddellijk splitst in acetaat en choline. De werking van het acetylcholine is daardoor zeer doelgericht en houdt op zodra de impulsstroom in de postganglionaire vezel eindigt.

Intermezzo 14.1

V

Transmitters en receptoren van het parasympathische systeem (PS)

De van oudsher bekende en belangrijkste transmitter in het parasympathische systeem is acetylcholine (ACh) dat exciterend werkt op de overgang van pre- naar postganglionaire neuronen in de perifere ganglia, en exciterend of remmend op door het parasympathische systeem geïnnerveerde effectororganen; deze neuronen zijn dus cholinerg (figuur 14.1). Zoals wij al eerder zagen geldt dat ook voor de α-motoneuronen van het somatische zenuwstelsel (zie par. 6.4) die in de eindplaat ACh als transmitter hebben. Tussen de cholinerge receptoren in de membraan van enerzijds skeletspiervezels en anderzijds hartspier-, gladdespier- en kliercellen zijn er echter wel verschillen in farmacologische eigenschappen, zodat zij op grond van reacties op specifieke prikkelende stoffen kunnen worden onderverdeeld. Er worden twee grote groepen cholinerge receptoren onderscheiden: − receptoren type N. Deze receptoren worden geëxciteerd door nicotine; zij zijn te vinden in de subsynaptische

membraan van postganglionaire cellen in perifere ganglia en in de membraan van de motorische eindplaat. Dit is echter ook weer geen homogene groep, wat blijkt uit een verschillend effect van specifieke remmers. De N-receptoren van de motorische eindplaat (subtype N1) worden geblokkeerd door curare (zie pag. 119). De receptoren in de perifere synapsen (subtype N2) reageren daar niet op maar worden geblokkeerd door hexamethonium. Alle Nreceptoren hebben met elkaar gemeen dat zij ionotroop zijn, dat wil zeggen dat de receptor rechtstreeks een ionkanaal bestuurt, in dit geval een niet-specifiek kationkanaal, dat bij opening een overwegende Na+-instroom levert. De lokale depolarisatie die daardoor optreedt leerden wij al eerder kennen als een EPSP (zie pag. 112) en EPP (zie pag. 118); − receptoren type M. Deze receptoren worden geprikkeld door het paddenstoelengif muscarine. Zij zijn verspreid te vinden in de effectorcellen van klieren en gladde spieren; zij worden geblokkeerd door atropine. Hun werkwijze is anders dan van de N-receptoren want zij zijn metabotroop, dat wil zeggen niet gekoppeld aan een kanaal maar aan een transductiesysteem via G-proteïne en cyclisch AMP. Het elektrische effect hangt af van het effectororgaan, maar treedt altijd trager op en houdt langer aan dan het potentiaaleffect van de N-receptoren. Inmiddels heeft men de M-receptoren alweer onderverdeeld in vier subtypen met verschillende effecten op de receptieve membraan en met verschillende blokkers. Het M2-type komt vooral in hartweefsel voor, M3 is vooral in klierweefsel te vinden. In de perifere ganglia van zowel het ortho- als parasympathische systeem zijn N- en M-receptoren naast elkaar aanwezig, zodat bij activering van het presynaptische neuron een complexe respons optreedt. De M-receptoren onderhouden een trage maar langdurige depolarisatie, waardoor betrekkelijk geringe EPSP’s vanuit de N-receptoren toch de ontladingsdrempel halen. Naast de klassieke transmitter ACh scheiden de meeste parasympathische neuronen enkele andere transmitters af, die eerder reeds als lokale hormonen bekend waren. Van deze cotransmitters is het vasoactive intestinal polypeptide (VIP) het meest verbreid. Naast zijn relaxerende werking op het maag-darmkanaal wekt deze stof een lokale vaatverwijding op (bijv. in speekselklieren) en een verwijding van de bronchiën. Naast VIP zijn ook NO en ATP belangrijke cotransmitters met uiteenlopende invloeden op verschillende effectorcellen die het effect van ACh versterken of juist tegengaan. Er zijn in dit opzicht grote lokale verschillen; op verschillende plaatsen komt het voor dat specifiek gevoelige neuronen zich tussen de gewone cholinerge bevinden.

14

325

VEGETATIEF ZENUWSTELSEL

Samenvatting 1 Het gebied van het hoofd wordt via een aantal hersenzenuwen parasympathisch verzorgd door preganglionaire vezels uit de hersenstam. 2 De n. vagus verzorgt het grootste deel van de borst- en buikorganen zonder het laatste deel van de dikke darm. De bekkenorganen worden vanuit het sacrale ruggenmerg verzorgd. 3 Preganglionaire parasympathische zenuwvezels eindigen vlak bij of in het te innerveren orgaan en schakelen door middel van acetylcholine over op nicotinereceptoren van postganglionaire neuronen. 4 Postganglionaire parasympathische neuronen schakelen door middel van acetylcholine over op muscarinereceptoren van het te innerveren orgaan. 5 Door snelle afbraak van acetylcholine kan een parasympathische (rust)toestand snel worden beëindigd. 6 Naast acetylcholine worden in parasympathische synapsen co-transmitters afgegeven, waaronder VIP, NO en ATP; dit verschilt per vezel.

14.3 Het orthosympathische systeem In het orthosympathische systeem vindt de overschakeling van pre- op postganglionaire neuronen plaats in para- en prevertebrale ganglia Het orthosympathische systeem is vanaf het niveau van de secundaire centra anatomisch gescheiden van het parasympathische. Deze centra bevinden zich in een aaneengesloten kolom van de grijze stof van het ruggenmerg, op doorsnede herkenbaar als de zijhoorn. Deze breidt zich continu uit vanaf het eerste thoracale tot het derde lumbale ruggenmergssegment. De uit de secundaire centra in de zijhoorns van het thoracolumbale ruggenmerg ontspringende vezels verlaten dit met de voorwortels van het ruggenmergssegment waarin de cellichamen liggen. Dit zijn dunne, merghoudende B-vezels (zie tabel 8.3 op pag. 177). Zodra ze het ruggenmerg hebben verlaten splitsen ze zich af van de voorwortel van de spinale zenuw en bereiken via de ramus communicans albus (albus = wit; de mergscheden hebben een witte kleur) de orthosympathische grensstreng (truncus sympathicus). Dit is een aan weerszijden van de wervelkolom gelegen keten van orthosympathische paravertebrale ganglia (figuur

14.3). Hier schakelen de meeste preganglionaire B-vezels over op postganglionaire, dunne, mergloze C-vezels. Deze vezels verlaten de grensstreng als ramus communicans griseus (griseus = grijs; de mergloze vezels hebben een grijze kleur), die zich weer bij de spinale zenuw voegt. Vervolgens splitsen ze zich van deze zenuw af naar de verschillende effectororganen. Anders dan bij het parasympathische systeem zijn hier de preganglionaire vezels kort en de postganglionaire lang. De overschakeling in de grensstreng kan plaatsvinden in het ganglion van binnenkomst, in een hoger gelegen ganglion of in een lager gelegen ganglion. Daardoor is de grensstreng aanzienlijk langer dan met de uittreedplaatsen uit het ruggenmerg overeenkomt. In totaal bevat de grensstreng drie cervicale, twaalf thoracale, vijf lumbale en vier sacrale ganglia. Niet alle preganglionaire vezels schakelen over in de grensstreng. Het deel dat de buikorganen verzorgt passeert zonder overschakeling de grensstreng en schakelt in ongepaarde, vóór de aorta descendens gelegen prevertebrale ganglia (ganglion coeliacum, ganglion mesentericum superius en ganglion mesentericum inferius) over op de postganglionaire vezels. Zowel in de para- als in de prevertebrale ganglia vindt de overschakeling van pre- op postganglionaire neuronen plaats door middel van ace-

ruggenmerg dorsale wortel

spinaal ganglion

grensstreng

ventrale wortel ramus communicans albus

spinale zenuw vegetatief afferente vezel vegetatief efferente vezel

prevertebraal ganglion

ramus communicans griseus paravertebraal ganglion

Figuur 14.3 Schematische voorstelling van een orthosympathische reflexkring en de schakelmogelijkheden van de preganglionaire op de postganglionaire vezels.

326

DEEL III BIOREGULATIE

tylcholine. Zij vormen gezamenlijk de tertiaire centra van het OS. Het bijniermerg is een onderdeel van het orthosympathische zenuwstelsel. Ook hiernaartoe passeren de preganglionaire vezels de grensstreng zonder over te schakelen, zodat de innerverende vezels preganglionair zijn. De prikkeling van de cellen van het bijniermerg vindt dan ook plaats door middel van acetylcholine. Het bijniermerg is zelf wel te beschouwen als een orthosympathisch ganglion, waarbij de kliercellen gemodificeerde postganglionaire neuronen zijn. Het linker deel van figuur 14.2 toont de orthosympathische verbindingswegen met de verschillende organen. Deze zijn in intermezzo 14.2 nader uitgewerkt.

De postganglionaire orthosympathische vezeluiteinden bevatten varicositeiten van waaruit noradrenaline wordt afgescheiden Veruit de meeste postganglionaire orthosympathische vezels hebben als transmitter naar het doelorgaan noradrenaline (NA); daarom noemt men dit een adrenerge innervatie. De kliercellen van het bijniermerg scheiden voor 80 tot 90% het chemisch aan noradrenaline zeer verwante hormoon adrenaline af (zie figuur 14.4) en voor 10 tot 20% noradrenaline. Een belangrijke uitzondering op deze adrenergische innervatie vormt de innervatie van de eccriene zweetklieren. Hoewel de vezels uit de orthosympathische grensstreng afkomstig zijn en functioneel ook tot het orthosympathische systeem behoren, scheiden ze geen noradrenaline maar acetylcholine af. Men spreekt daarom van een orthosympathische cholinergische innervatie. De achtergrond hiervan is begrijpelijk want als de transmitter noradrenaline zou zijn dan zou dit in de huid een vaatvernauwing teweegbrengen, de huiddoorbloeding stopzetten en daardoor de zweetproductie onmogelijk maken. Een gelijksoortig type vezels komt vermoedelijk ook in de skeletspieren voor waar zij een vasodilatatie teweeg kunnen brengen. De preganglionaire neuronen die deze cholinerge orthosympathische neuronen innerveren worden in de zijhoorn rechtstreeks vanuit de hersenschors geactiveerd; men houdt daarom deze vezels wel verantwoordelijk voor de vaatverwijding in skeletspieren bij grote emotie en de daardoor veroorzaakte bloed-

Intermezzo 14.2

S

Verbindingswegen vanuit de secundaire orthosympathische centra naar de verschillende lichaamsdelen

Tabel 14.1 laat zien vanuit welke ruggenmergssegmenten de verschillende vegetatieve organen worden geïnnerveerd en langs welke routes de pre- en postganglionaire vezels de organen bereiken.

drukdaling met mogelijk flauwvallen als gevolg. De spiervaten hebben daarnaast ook een gewone adrenerge innervatie. Anders dan bij de parasympathische postganglionaire neuronen is het contact tussen de vezeluiteinden van de postganglionaire orthosympathische neuronen en de doelcellen veel minder direct. De rijkelijk vertakte uiteinden van deze vezels bevatten een reeks van verdikkingen, zogenoemde varicositeiten, waaruit noradrenaline wordt afgescheiden (figuur 14.1). In deze varicositeiten vinden de biosynthese, de opslag en de afgifte van noradrenaline plaats (zie intermezzo 14.3). De celmembraan van de varicositeiten bevat presynaptische receptoren die affiniteit vertonen voor noradrenaline. Binding aan deze receptoren remt de verdere afscheiding van noradrenaline, een vorm van regulering met negatieve terugkoppeling, waardoor een overvloedige werking wordt tegengegaan. Anders dan voor ACh is er voor noradrenaline geen uniek mechanisme om de transmitter onwerkzaam te maken. Het belangrijkste is resorptie (re-uptake) door het producerende neuron. Daarnaast zijn er twee splitsende enzymen die intracellulair gelokaliseerd zijn: het monoamine-oxidase (MAO) in de membraan van mitochondriën in adrenerge zenuwuiteinden en het catechol-O-methyltransferase (COMT) dat te vinden is in het cytoplasma van onder andere gladdespiercellen en levercellen. Het eindproduct, vanillyl-amandelzuur, wordt door het bloed naar de nieren gevoerd en met de urine uitgescheiden. De varicositeiten bevatten zelf de splitsende enzymen niet. Resorptie of afbraak verloopt beide niet snel, zodat noradrenaline zich geleidelijk door het effectorweefsel kan verspreiden en zijn werking kan blijven uitoefenen zolang het ter plaatse aanwezig is. De werking neemt af door resorptie van de transmitter (re-uptake) en door afvoer via de weefselcapillairen naar lever of spier voor afbraak. Door de trage eliminatie van de catecholaminen kan het effect van orthosympathische prikkeling zich verspreiden en relatief lang aanhouden, terwijl parasympathische prikkeling alleen lokaal optreedt en eindigt zodra de impulsstroom langs de postganglionaire vezel stopt. De functionele betekenis hiervan is dat wanneer mens of dier plotseling in een levensbedreigende situatie komt, onmiddellijk van een parasympathische op een gegeneraliseerde orthosympathische toestand kan worden overgeschakeld; het omgekeerde is niet mogelijk. Tabel 14.2 vat de verschillen tussen het ortho- en parasympathische systeem overzichtelijk samen.

In de pre- en paravertebrale ganglia is sprake van een uitgebreide convergentie en divergentie. Preganglionaire vezels convergeren op postganglionaire neuronen, terwijl collateralen van preganglionaire vezels divergeren naar vele postganglionaire neuronen. In het ganglion cervicale superius bijvoorbeeld synapteren circa 104 preganglionaire vezels met circa 106 postganglionaire neuronen, een factor dus van 1:100. Gemiddeld is de verhouding 1:5. Temporele en spatiële summatie spelen hier een belangrijke rol (zie pag. 112).

14

327

VEGETATIEF ZENUWSTELSEL

Tabel 14.1 Zenuwverbindingen vanuit de secundaire orthosympathische centra naar de verschillende lichaamsdelen

orgaan

ruggenmergssegment

ligging van de ganglioncellen

route van de postganglionaire vezels

oog gelaat huid van hoofd en hals cerebrale vaten

C8-Th1, 2 Th1, 2 Th1, 2 Th1, 2

gn. cervicale superius gn. cervicale superius gn. cervicale superius gn. cervicale inferius, medium en superius

langs de a. carotis interna langs de a. carotis externa met de spinale zenuwen C1-C4 langs de a. carotis interna, a. vertebralis en met de spinale zenuwen C1-C8

5 cervicale wervelkolom

C8, Th1, 2

schoudergordel en bovenste extremiteiten

Th3-9, soms ook Th2-4

gn. cervicale med. en inf., 1e en 2e thoracale ganglia

met de spinale zenuwen C4-C8, Th1 en met de a. subclavia en vertakkingen

thorax en abdomen en thoracale wervelkolom 1 thoracale ingewanden

Th1-12 Th1-9

met de spinale zenuwen Th1-12 en de aorta met vertakkingen cardiale takken aorta met vertakkingen

2 buikorganen

Th6-12

3 bekkenorganen

L1, 2

thoracale ganglia van de grensstreng gn. cervicale med. en inf., thoracale ganglia Th1-9 bovenste abdominale ganglia (gn. mesentericum sup., gn. coeliacum enz.) gn. mesentericum inf., gn. hypogastricum

bekkengordel en onderste extremiteiten

Th10-L2

lumbale en sacrale ganglia

met de spinale zenuwen L1-5 en S1-5 en de a. femoralis met vertakkingen

hoofd en hals 1 2 3 4

met de aorta en vertakkingen met de aorta en vertakkingen en de n. hypogastricus

Tabel 14.2 Anatomische en functionele verschillen tussen het ortho- en parasympathische systeem

orthosympathisch systeem

parasympathisch systeem

ligging primaire centra ligging secundaire centra

hypothalamus ruggenmerg C7-L2

ligging perifere ganglia

a paravertebraal (grensstreng) b prevertebraal a merghoudend (B-vezels) b kort a mergloos b lang acetylcholine nicotinereceptoren noradrenaline (uitz. eccriene zweetklieren: acetylcholine) adrenerge receptoren (uitz. muscarinereceptoren) a katabool activerend b anabool remmend c alertheid verhogend langzaam lang

hypothalamus a hersenstam b sacraal ruggenmerg vlak bij of in het effectororgaan

preganglionaire vezels postganglionaire vezels overdrachtsstof in ganglia acetylcholinereceptoren in ganglia overdrachtsstof op effectororgaan receptoren werking

afbraak werkingsduur

a al of niet merghoudend b lang a mergloos b kort acetylcholine nicotinereceptoren acetylcholine muscarinereceptoren a anabool activerend b katabool remmend c sederend snel kort

328

Het effect van adrenaline en noradrenaline hangt af van het type receptor waarmee een verbinding tot stand komt Het effect van adrenaline en noradrenaline op de effectororganen, in het bijzonder op het gedrag van het gladdespierweefsel, is niet overal gelijk. In sommige organen treedt een contractie van het gladdespierweefsel op, zoals in vele bloedvaten; in andere daarentegen ontstaat een verslapping van de gladde spieren, zoals in bronchiën en darmen. Zelfs binnen het vaatstelsel zijn de reacties verschillend. In de (krans)vaten van het hart en in die van de skeletspieren veroorzaakt adrenaline in fysiologische concentraties een vaatverwijding, terwijl in de meeste organen een vasoconstrictie het gevolg is. Een en ander hangt samen met het feit dat er verschillende typen van adrenerge receptoren (adrenoceptors) zijn waarmee adrenaline en noradrenaline een verbinding kunnen aangaan. Men onderscheidt α-receptoren en β-receptoren. Beide zijn weer onderverdeeld in respectievelijk α1- en α2- en β1-, β2- en β3-receptoren (zie intermezzo 14.3 en tabel 14.3). Er bestaat een duidelijk verschil in affiniteit van adrenaline en noradrenaline voor deze receptoren. Noradrenaline heeft een grotere affiniteit voor α-receptoren dan voor β-receptoren. Voor adrenaline is het verschil in gevoeligheid complexer en hangt het van het subtype receptor af (zie intermezzo 14.3) of er een verschil in gevoeligheid is. Globaal kan men het echter wel zo stellen: noradrenaline heeft een sterkere α-werking en adrenaline doorgaans een sterkere β-werking. Farmacologen zijn erin geslaagd stoffen te bereiden die uitsluitend β-receptoren stimuleren en stoffen die uitsluitend α-receptoren stimuleren. Men spreekt hier van α- en β-sympathicomimetica. Daarnaast zijn er stoffen beschikbaar die deze receptoren selectief blokkeren, zogenoemde α- en β-sympathicolytica, oftewel α- en β-blokkers.

De bloedvaten van skeletspieren bevatten zowel α- als β-receptoren Wat het gladdespierweefsel in de verschillende organen betreft, veroorzaakt excitatie van de α-receptoren als regel een contractie, die van de β-receptoren een relaxatie. Bezit een orgaan zowel α- als β-receptoren, dan is in de eerste plaats het aantal van beide belangrijk, maar ook hun verschil in affiniteit voor adrenaline en noradrenaline. Bovendien wordt adrenaline met het bloed aangevoerd, terwijl noradrenaline door de zenuwuiteinden wordt afgescheiden, waardoor de α-receptoren selectiever kunnen worden geactiveerd. De bloedvaten van skeletspieren bevatten zowel α- als β-receptoren; de laatste overwegen echter verre in aantal. Bij de mens vindt in de rustende spier een laagfrequente orthosympathische prikkeling plaats (gemiddeld 2 Hz), waardoor via de α-receptoren een zekere mate van vasoconstrictie wordt onderhouden. Bij het begin van lichamelijke inspanning treedt een vasodilatatie op, deels door de adrenaline van het bijniermerg dat de β-receptoren activeert, deels door metabole factoren (autoregulatie, zie figuur 19.22 en intermez-

DEEL III BIOREGULATIE

zo 19.12). Deze metabole factoren zouden ook de afscheiding van noradrenaline tegengaan (sympathicolysis). Reeds voor het begin van lichamelijke arbeid kan er vasodilatatie in de musculatuur optreden wanneer er een grote inspanning moet worden verricht, zoals bij een sportprestatie. De vasodilatatie komt mogelijk tot stand doordat onder die omstandigheden een adrenaline-uitstoot aan de inspanning voorafgaat. Het is ook mogelijk dat deze vasodilatatie tot stand komt op een cerebraal commando via de al eerder genoemde non-adrenerge cholinerge orthosympathische vezels. Tabel 14.3 geeft een overzicht van zowel de parasympathische als de orthosympathische effecten op de werking van de meeste organen.

Intermezzo 14.3

V

Transmitters en receptoren van het orthosympathisch systeem

De synapsen in de pre- en paravertebrale ganglia zijn identiek met de synapsen in de perifere ganglia van het parasympathische systeem. De door de preganglionaire neuronen afgescheiden transmitter is ACh, de receptoren zijn overwegend van het cholinerge N2-type met verspreid ook wel cholinerge M-receptoren. De postganglionaire neuronen produceren met enkele in de hoofdtekst genoemde uitzonderingen noradrenaline dat zich bindt aan adrenerge receptoren in de membraan van de effectorcellen. De neurotransmitters adrenaline (A) en noradrenaline (NA) behoren met dopamine tot de zogeheten catecholaminen. Ze komen ook voor in het centrale zenuwstelsel. Hun vorming, de biosynthese, is afhankelijk van de aanwezigheid van de daartoe benodigde enzymen. Figuur 14.4 toont de biosynthese van achtereenvolgens dopamine, noradrenaline en adrenaline. Ze komen voort uit het aminozuur fenylalanine, dat wordt omgezet in achtereenvolgens tyrosine en dioxyfenylalanine, afgekort als DOPA. Ontbreekt het enzym dopamine-β-hydroxylase dan is het eindproduct DOPA. Is dit enzym er wel, maar ontbreekt het enzym fenylethanolamineN-methyltransferase, dan is noradrenaline het eindproduct. Is dit laatste enzym wel aanwezig, zoals in het bijniermerg, dan wordt adrenaline gevormd. Dat het bijniermerg naast adrenaline meestal ook een weinig noradrenaline kan afscheiden wordt hierdoor begrijpelijk; blijkbaar wordt niet alle noradrenaline omgezet in adrenaline. Noradrenaline ligt in een inactieve vorm, gebonden aan ATP, opgeslagen in kleine blaasjes (vesikels) binnen de varicositeiten van de postganglionaire vezels. De aanmaak wordt binnen de varicositeiten geregeld doordat DOPA en noradrenaline zelf de activiteit remmen van het enzym tyrosinehydroxylase, dat de omzetting van tyrosine in DOPA bewerkstelligt; een negatieve terugkoppeling dus. De receptoren voor noradrenaline en adrenaline zijn meta-

14

329

VEGETATIEF ZENUWSTELSEL

botrope receptoren; dat wil zeggen dat de interactie met de specifieke ligand een reeks van intracellulaire reacties in gang zet. In het geval van de adrenerge receptoren heeft binding met noradrenaline een reactie met een G-eiwit tot gevolg waardoor een signaaltransductiecascade op gang komt. Hun structuur en werkwijze zijn gedetailleerd beschreven in intermezzo 5.2; wij zullen ons hier beperken tot de farmacologische eigenschappen. Op grond hiervan onderscheidt men twee hoofdtypen, α- en β-receptoren met in totaal 5 subtypen: − α1-adrenerge receptoren: binding van een catecholamine aan deze receptoren activeert fosfolipase-C en IP3 waardoor [Ca2+]i stijgt als gevolg van loslating uit het SR en door opening van Ca2+-kanalen in de membraan. Afhankelijk van het soort weefsel waar dit gebeurt is de respons contractie van gladde spier of klierwerking door een versterkte exocytose. − α2-adrenerge receptoren: reageren op binding met een catecholamine met een vermindering van de vorming van cAMP, waardoor relaxatie van gladdespiervezels optreedt of een verminderde secretie. − β1-, β2- en β3-adrenerge receptoren: voor al deze subtypen geldt dat binding met een catecholamine de vorming van cAMP en de fosforylering van intracellulaire eiwitten activeert. De aard van de reactie die dan optreedt hangt van het weefsel af. Over het algemeen is de reactie op β1-receptoractivering positief, bijvoorbeeld verhoging van geleidingssnelheid en contractiekracht van hartspier, en op β2-receptoractivering negatief, bijvoorbeeld relaxatie van gladde spier (zie tabel 14.3). Het derde subtype, β3, wordt alleen in vetcellen gevonden, waar zij bij activering de vetsplitsing stimuleren.

Fenylalanine CH2

CH

NH2

COOH

Fenylalaninehydroxylase Tyrosine HO

CH2

CH

NH2

COOH

Tyrosinehydroxylase DOPA HO

CH2

CH

NH2

COOH

HO

DOPA-decarboxylase Dopamine HO

CH2

CH2

NH2

HO

Dopamine- -hydroxylase Noradrenaline HO HO

CH

CH2

NH2

OH

Fenylethanolamine N-methyltransferase Adrenaline HO HO

CH

CH2

OH

Figuur 14.4 Biosynthese van catecholaminen.

NH

CH3

330

DEEL III BIOREGULATIE

Tabel 14.3 Effecten van parasympathische en orthosympathische prikkeling.

effectororgaan hart – SA-knoop – atria – AV-knoop – ventrikels arteriële vaten – huid en slijmvliezen – speekselklieren – viscerale organen – nieren – hart (kransvaten)

parasympathische prikkeling

orthosympathische prikkeling

adrenergische receptoren

frequentiedaling

frequentietoename toename contractiekracht toename geleidingssnelheid toename contractiekracht

β1 β1 β1 β1

constrictie constrictie constrictie constrictie constrictie dilatatie constrictie dilatatie dilatatie constrictie contractie verwijding weinig viskeus secreet

α1 α1 α1 α1 β1 α2 α1 β2 chol. α1 α1 β2 α1 en α2

toename motiliteit verslapping secretie (enzymrijk, ionen) externe secretie vernauwing

afname motiliteit vernauwing secretie (mucus) remming secretie verwijding reninesecretie

α1 en β1 α1 α1 en α2 α1 α1 en β1 α1 en β1

verslapping contractie

contractie relaxatie

α1 β2

contractie, kippenvel secretie

α1 chol.

contractie

α1

adrenalinesecretie glycogenolyse lipolyse

chol. β2 β2

ejaculatie contractie

α1 α1

contractie contractie relaxatie

α1 α1 β2

afname geleidingssnelheid (indirecte) afname contractiekracht

(indirect) vasodilatatie

– skeletspieren

veneuze vaten miltkapsel bronchiën speekselklieren maag en darmen – wandmusculatuur – sfincters – secretie pancreas galblaas en galgangen nieren blaas trigonum en sfincter m. detrusor huid – mm. arrectores pilorum – eccriene zweetklieren oog – m. sphincter pupillae – m. dilatator pupillae – m. ciliaris – traanklieren bijniermerg lever vetweefsel genitale organen – penis – prostaat – clitoris – zaadblaasjes en vas deferens – uterus (afhankelijk van hormonale status)

vernauwing veel dun enzymrijk secreet

contractie contractie (dichtbij zien) relaxatie (in de verte zien) secretie

erectie erectie

14

331

VEGETATIEF ZENUWSTELSEL

Samenvatting 1 In het orthosympathische systeem vindt de overschakeling van pre- op postganglionaire neuronen plaats in paravertebrale ganglia van de grensstreng; voor de buikorganen gebeurt dat in prevertebrale ganglia. De schakeling vindt plaats door middel van acetylcholine op nicotinereceptoren. 2 Preganglionaire neuronen kunnen in de grensstreng opstijgen of afdalen voordat ze overschakelen. De grensstreng is daardoor langer en bevat veel meer ganglia dan met het aantal segmenten van het thoracale ruggenmerg overeenkomt. 3 Het bijniermerg wordt door preganglionaire orthosympathische vezels geïnnerveerd. Ze bereiken de kliercellen zonder over te schakelen in de grensstreng, en scheiden acetylcholine af. De bijniermergcellen produceren hoofdzakelijk adrenaline. 4 De postganglionaire orthosympathische neuronen scheiden vanuit varicositeiten aan hun uiteinden noradrenaline af. De zweetklieren worden orthosympathisch-cholinergisch geïnnerveerd. 5 Adrenaline en noradrenaline behoren met dopamine tot de catecholaminen en worden via DOPA gesynthetiseerd uit het aminozuur fenylalanine. 6 De effecten van adrenaline en noradrenaline hangen af van het type receptor waarmee de stof een verbinding aangaat. Noradrenaline heeft een sterkere α-werking, adrenaline een sterkere β-werking. 7 Skeletspiervaten bevatten zowel α- als β-receptoren. In rust houdt de α-werking de vaten vernauwd; bij spieractiviteit worden de vaten verwijd door β-werking en door metabole factoren. Er zijn in de spier ook non-adrenerge cholinerge orthosympathische vezels die zonder spierarbeid vaatverwijding kunnen veroorzaken, bijvoorbeeld bij emotie.

14.4 Functionele relatie tussen het animale en vegetatieve zenuwstelsel Het limbische systeem is de schakel tussen animale en vegetatieve reactiepatronen De animale functies staan oorspronkelijk geheel in dienst van het vegetatieve leven: zowel zintuiglijk als motorisch zijn de activiteiten gericht op het opsporen en bemachtigen van voedsel, op afweer- en vluchtreacties ter bescherming van het organisme, op het seksuele gedrag in relatie tot de voortplanting en het in stand houden van de soort. Het gedrag van de mens, het samenstel van reactiepatronen in relatie tot de omgeving, is doorgaans noch zuiver animaal noch zuiver vegetatief. Vrijwel altijd gaat het om een combinatie van animale en vegetatieve functies die gezamenlijk worden opgeroepen en elkaar wederkerig beïnvloeden. Veranderingen in het gedrag zijn in de meeste gevallen reacties op prikkels; de aard van deze veranderingen is afhankelijk van de betekenis die aan de prikkels wordt gegeven. In een sterk vereenvoudigd schema kan de relatie van animaal en vegetatief zenuwstelsel in het ontstaan van emoties als volgt worden weergegeven (figuur 14.5). Een emotionerende gebeurtenis in de omgeving of in het lichaam zelf levert een scala van prikkels op die langs sensorische vezels van het animale zenuwstelsel naar de thalamus worden gevoerd, waar van bijna alle gevoelskwaliteiten verwerkingsstations gelokaliseerd zijn. Van hieruit gaan de impulsen op weg door het limbische systeem, in het bijzonder via het eerder beschreven circuit van Papez (zie figuur 11.7B). Dit circuit vormt een verbinding tussen onder meer de associatieschors van de grote hersenen en de hypothalamus. In het limbische systeem worden in specifieke centra aan de stimuli waarden als ‘aangenaam’ of ‘onaangenaam’ en ‘beloning’ of ‘straf’ toegekend (zie intermezzo 11.4). De vegetatieve reactie die vanuit de hypothalamus wordt opgewekt is hiermee in overeenstemming. Cognitieve

interpretatie en vegetatieve reacties bepalen gezamenlijk de emotionele ervaring die de oorspronkelijke gebeurtenis bij de mens oproept en die bepalend is voor zijn reactieve gedrag. In het geheugen worden vooral stimuli vastgelegd die een zeer positieve of zeer negatieve waardering hebben gekregen, en die aldus van invloed zijn op het gedrag in de toekomst.

emotionele gebeurtenis

waarneming van de stimuli

impulsen naar de thalamus

limbisch systeem

cortex cerebri

vegetatief zenuwstelsel

cognitieve interpretatie

perifere reacties

emotionele ervaring

Figuur 14.5 Hypothetisch schema van de neurale verwerking van een emotionele gebeurtenis.

332

DEEL III BIOREGULATIE

De relatie tussen de hypothalamus en overige delen van het limbische systeem vormt naar men aanneemt ook de basis voor het ontstaan van zogenoemde psychosomatische stoornissen, waarbij lichamelijke klachten veroorzaakt of in stand gehouden worden door emotionele problemen.

Bedreigende situaties roepen specifieke reacties op; stressreacties Plotselinge hevige pijn, zoals bij een nier- of galsteenaanval, of hevige uitwendige prikkels, zoals een blikseminslag of een verkeersongeval, brengen het lichaam in een alarm- of stresstoestand (figuur 14.6). De alarmerende uitwendige prikkels komen

via de zintuigen in de grote hersenen tot bewustzijn en worden in het limbische systeem als levensbedreigend geïnterpreteerd; men noemt dit acute stress. Hierop reageert zowel het animale als het vegetatieve zenuwstelsel: − De animale reactie komt onder meer uit de formatio reticularis waardoor de waakzaamheid wordt verhoogd en de paraatheid van het motorische apparaat wordt opgevoerd (zie pag. 288 e.v.). − De vegetatieve reacties vormen gezamenlijk de ‘alarmreactie’ (‘fight and flight reaction’). Deze alarmreactie komt hoofdzakelijk tot stand via het vegetatieve zenuwstelsel en wordt geïnitieerd vanuit de hypothalamus: anabole functies worden geremd en katabole functies geacti-

Figuur 14.6 Alarmreacties op hevige uitwendige prikkels.

hersenschors

zintuigen

limbisch systeem

hypothalamus

hypofyse

F.R.

P.S.

O.S.

ACTH

noradrenaline anabole functies

␣

bijnier-

katabole functies

adrenaline

␤

merg

schors

lever cortisol

glycogenolyse

gluconeogenese

␥

spiertonus F.R. = formatio reticularis P.S. = parasympathisch systeem O.S. = orthosympathisch systeem stimulerend remmend

14

333

VEGETATIEF ZENUWSTELSEL

veerd doordat de activiteit van het parasympathische systeem wordt onderdrukt en die van het orthosympathische systeem wordt verhoogd. Het bijniermerg scheidt onmiddellijk een stoot adrenaline af. Deze bevordert de glycogenolyse en de lipolyse ten behoeve van de energievrijmaking. De doorbloeding van de spieren neemt toe door β-adrenerge prikkeling, de hartactiviteit wordt verhoogd door remming van de n. vagus en β-adrenerge stimulatie en er vindt een verwijding van de bronchiën plaats. Wanneer de bedreigende situatie minder heftig is maar wel langdurig aanhoudt spreekt men van chronische stress. Deze roept

een andere, tragere respons op, de chronischestressreactie, die overwegend endocrien verloopt via de as hypothalamus, hypofyse, bijnierschors: De hypothalamus scheidt meer CRH af, wat de hypofysevoorkwab aanzet tot een verhoogde afgifte van ACTH. Dit stimuleert de bijnierschors in de vorming van cortisol (ook wel het stresshormoon genoemd). Samen met adrenaline uit het bijniermerg zorgt cortisol onder andere voor aanpassingen in de suikerhuishouding om bij langdurig aanhoudende stress de motorische activiteit in stand te kunnen houden (zie par. 15.4).

Samenvatting 1 De functionele relatie tussen het animale en vegetatieve zenuwstelsel is gerealiseerd in het limbische systeem. 2 In het limbische systeem vindt de appreciatie van prikkels plaats; van hieruit wordt via de hypothalamus en de hypofyse het vegetatieve gedrag beïnvloed. 3 Hevige, stresserende inwendige en uitwendige prikkels brengen het lichaam in een alarmtoestand. Men onderscheidt acute stress die vooral een neurovegetatieve reactie oproept en chronische stress die een voornamelijk endocriene respons veroorzaakt.

Vragen 14.1 Functie van het vegetatieve zenuwstelsel 14.1

14.2

14.3

K1 Het vegetatieve zenuwstelsel is volledig gescheiden van het somatische.

J/N

K1 Het vegetatieve zenuwstelsel heeft alleen een centraal en een efferent deel.

J/N

K2 M Het vegetatieve zenuwstelsel beïnvloedt: a de anabole stofwisseling; b de katabole stofwisseling; c lichamelijke inspanning; d de eetlust; e het uithoudingsvermogen.

14.2 Het parasympathische systeem 14.4

K1 Van het parasympathische systeem liggen de primaire centra in (a) .............................. , de secundaire in (b) .............................. en de tertiaire in (c) .............................. .

14.5

K1 M Efferente parasympathische vezels bereiken hun doelorgaan via de: a n.oculomotorius (III); b n.facialis (VII); c n.glossopharyngeus (IX); d n.vagus (X); e n.hypoglossus (XII).

334

DEEL III BIOREGULATIE

14.6

K1 In het parasympathische systeem zijn de preganglionaire vezels (a) kort/(b) lang en de postganglionaire vezels (c) kort/(d) lang.

14.7

K1 In het parasympathische systeem vindt de impulsoverdracht van de pre- op de postganglionaire neuronen plaats door middel van (a) .............................. en van de postganglionaire neuronen op de cellen van het doelorgaan door middel van (b) .............................. .

14.8

K2 Acetylcholine bindt zich in het ganglion aan (a) .............................. -receptoren en bij de cellen van het doelorgaan aan (b) .............................. -receptoren.

14.3 Het orthosympathische systeem 14.9 K1 Van het orthosympathische systeem liggen de primaire centra in (a) .............................. , de secundaire in (b) .............................. en de tertiaire in (c) .............................. . 14.10

K1 M In een ganglion van de grensstreng kunnen preganglionaire vezels: a overschakelen op postganglionaire vezels; b opstijgen naar een hoger gelegen ganglion; c afdalen naar een lager gelegen ganglion; d zonder over te schakelen het ganglion van binnenkomst verlaten.

14.11

K1 Het bijniermerg wordt geïnnerveerd door postganglionaire orthosympathische vezels.

14.12

T1 M Prikkeling vanuit het orthosympathische systeem: a remt katabole functies; b activeert anabole functies; c verhoogt de hartfrequentie; d doet de motoriek van de maag toenemen; e vergroot de doorbloeding van de spieren; f verhoogt de adrenalinesecretie door het bijniermerg.

14.13

T1 M Noradrenaline wordt onwerkzaam gemaakt door: a het lokaal aanwezige enzym NA-esterase; b heropname in het zenuwuiteinde; c in de zenuw aanwezig monoamineoxidase; d catechol-O-methyltransferase in de lever; e terugvorming tot dopamine; f oxidatie door de receptorcel.

14.14

T1 Adrenerge α-receptoractivering veroorzaakt een (a) contractie/(b) relaxatie van glad spierweefsel door opening van (c) K+-kanalen/(d) Ca2+-kanalen.

14.15

T1 Noradrenaline heeft over het algemeen een overwegende β-werking.

J/N

14

VEGETATIEF ZENUWSTELSEL

335

14.16

T1 Anabole functies worden geremd door (a) ......-adrenerge prikkeling; katabole functies worden geactiveerd door (b)...…-adrenerge prikkeling.

14.17

K2 Een vegetatief orgaan kan A uitsluitend parasympathisch, B uitsluitend orthosympathisch, of C zowel para- als orthosympathisch geïnnerveerd zijn. Geef dit achtereenvolgens aan voor (a) m.constrictor pupillae, (b) m.dilator pupillae, (c) hart, (d) bloedvaten, (e) maag, (f) pancreas, (g) speekselklieren, (h) skeletspieren.

14.18

K2 De preganglionaire orthosympathische vezels behoren morfologisch tot de (a) ..............................-vezels van het systeem van Erlanger en Gasser. Ze scheiden aan hun uiteinden (b) .............................. af. De postganglionaire vezels scheiden (c) .............................. of (d) ............................................................ af.

14.19

K2 De bloedvaten van de onderste extremiteiten worden orthosympathisch geïnnerveerd vanuit de sacrale ruggenmergssegmenten.

14.20

K2 M In het vegetatieve zenuwstelsel vindt de impulsoverdracht plaats door middel van acetylcholine: a in secundaire orthosympathische centra; b in secundaire parasympathische centra; c uitsluitend in parasympathische tertiaire centra; d aan de uiteinden van postganglionaire orthosympathische zenuwvezels naar zweetklieren; e aan de uiteinden van de nn.accelerantes van het hart; f aan de uiteinden van de vezels die het bijniermerg activeren.

14.21

K2 Aan de basis van de catecholaminesynthese staat het aminozuur (a) .............................. . Dit wordt omgezet in (b) .............................. , dat vervolgens overgaat in (c) .............................. . Hieruit wordt de neurotransmitter (d) .............................. gevormd. Deze kan overgaan in (e) .............................. onder invloed van het enzym (f) .............................. . Uiteindelijk kan hieruit ontstaan het (g) .............................. indien het enzym (h) .............................. ter plaatse aanwezig is. Het enzym is rijkelijk aanwezig in (i) .............................. .

14.22

T2 De vorming van cAMP wordt gestimuleerd door β2-receptoren en geremd door α2-receptoren.

14.23

T2 Een neuron kan de aanmaak van dopamine en noradrenaline zelf regelen doordat deze stoffen het enzym tyrosinehydroxylase remmen.

J/N

J/N

14.24

T2 M Toediening van een selectief β2-receptor blokkerende stof heeft rechtstreeks een verlagende werking op de: a hartfrequentie; b maagsapsecretie; c blaascontractie; d venoconstrictie; e constrictie van spiervaten; f constrictie van kransvaten.

14.25

T2 M Bloedvaten van de skeletspieren: a zijn in rust vernauwd door β-receptoractivering; b kunnen, voorafgaand aan geïntensioneerde arbeidsprestaties, verwijd worden door parasympathische cholinergische prikkeling; c kunnen tijdens spierarbeid verwijden onder invloed van metabolieten van de spierstofwisseling; d kunnen tijdens spierarbeid verwijd worden door remming van de afgifte van noradrenaline.

336

DEEL III BIOREGULATIE

14.4 Functionele relatie tussen het animale en vegetatieve zenuwstelsel 14.26

K1 Onder de limbische cortex verstaat men het deel van de hersenschors gelegen aan de (a) .............................. zijde van de hemisfeer rondom het (b) .............................. . Dit gebied bevat onder andere de gyrus (c) .............................. . De limbische cortex bestuurt processen betrokken bij (d) .............................. .

14.27

K1 Zintuiglijke gewaarwordingen die niet tegelijkertijd met beloning of straf gepaard gaan blijven niet of nauwelijks in de herinnering achter. J/N

14.28

T1 De integratie van het animale en vegetatieve gedrag vindt hoofdzakelijk plaats in de formatio reticularis.

14.29

T1 Het limbische systeem speelt een belangrijke rol bij de appreciatie van zintuiglijke prikkels en voor de bepaling van het emotionele gedrag.

J/N

337

15 Hormonale regulaties Leerdoelen Na bestudering van dit hoofdstuk kan men de volgende vragen beantwoorden. 1 Op welke twee manieren kunnen cellen in het algemeen op een hormoon reageren? Waarop berust dit verschil? Geef van beide een voorbeeld. 2 Wat wordt verstaan onder de halveringstijd van een hormoon en wat is hiervan de betekenis voor een hormonale regeling? 3 Men noemt de hypofyse wel de ‘mastergland’ (meesterklier, of leidinggevende klier). In hoeverre is deze benaming onjuist? Wat verstaat men in dit verband onder trope hormonen? 4 Waaruit ontstaan tijdens de embryonale ontwikkeling de hypofysevoor- en -achterkwab? Welke consequenties heeft dit voor de functionele relatie met het zenuwstelsel? 5 Wat zijn mogelijke oorzaken van overproductie van schildklierhormoon en wat zijn hiervan de gevolgen? 6 De hormonen van de bijnierschors kunnen naar structuur en functie worden onderverdeeld in drie groepen. Hoe worden deze genoemd en wat is globaal hun functie? Welke verschijnselen verwacht u bij overproductie van elk van deze groepen? 7 Welke hormonen spelen een belangrijke rol bij het handhaven van de homeostase? Noem bij elke gereguleerde component het betreffende hormoon. 8 Welke betekenis heeft het hormonale stelsel bij stress?

Benodigde voorkennis Hoofdstukken 1, 2, 3, 5, 12 en 13.

15.1 Inleiding Een hormoon brengt signalen over via de bloedsomloop Hormonen zijn stoffen die door specifieke cellen worden gemaakt en die door bepaalde prikkels in zeer kleine hoeveelheden aan het bloed worden afgegeven. Via het bloed bereiken de hormonen de cellen van doelwitorganen (target organs) en activeren hier specifiek gevoelige hormoonreceptoren. Deze hormonale activering is meestal stimulerend, maar kan in bepaalde gevallen ook remmend zijn. Sommige hormonen hebben een onderling vergelijkbaar effect en versterken elkaars werking (synergisme). Een bekend voorbeeld hiervan is het efect van de hormonen glucagon, adrenaline en cortisol, die alledrie de glucosespiegel van het bloed verhogen. Anderzijds kunnen hormonen ook een tegengesteld fysiologisch effect hebben en elkaar, als antagonist, tegenwerken. De hormonen glucagon, dat de glucosespiegel in het bloed verhoogt, en insuline dat de tegenovergestelde werking heeft, zijn hiervan een bekend voorbeeld. Wanneer men spreekt van het hormonale stelsel, oftewel het endocriene systeem, doelt men op het stelsel van de klassieke endocriene klieren (hypofyse, schildklier en bijschildkliertjes,

bijnieren, pancreas, ovaria en testes) en de hormonen die ze afscheiden. Er zijn echter tal van stoffen die niet door deze bekende endocriene klieren worden afgescheiden, maar toch de naam hormoon verdienen omdat ze ook als boodschappers via de bloedbaan de functie van een orgaan reguleren. Enkele voorbeelden zijn gastrine, cholecystokinine en renine. Gastrine wordt door cellen van de maagwand aan het bloed afgegeven en zal via de circulatie terugkeren in de maag en de maagklieren aanzetten tot de productie van zoutzuur. Cholecystokinine wordt in de darmwand gevormd en regelt de motoriek van de galblaas (zie hoofdstuk 21). Renine wordt in de nier gevormd en speelt een rol bij de volumeregulatie van het lichaam (zie hoofdstuk 22). Deze niet in endocriene klieren gevormde hormonen noemt men weefselhormonen. Stoffen, afgescheiden door neuronen, die via het bloed hun doelwitorganen bereiken worden neurohormonen genoemd. Hiertoe behoren de neurosecreten van de neuronen van de hypothalamus die de activiteit van de adenohypofyse reguleren, alsook het oxytocine en vasopressine van de neurohypofyse (pag. 343). In tabel 15.1 is een overzicht opgenomen van een aantal tot nu toe bekende weefsel- en neurohormonen. Uit de pathologie is bekend dat sommige tumoren hormonen produceren die mede het ziektebeeld kunnen bepalen.

338

DEEL III BIOREGULATIE

Tabel 15.1 Overzicht van de belangrijkste weefsel- en neurohormonen

orgaan of weefsel

afgescheiden hormoon

Engelse benaming

afkorting

hersenen (hypothalamus)

corticotropinevormend hormoon thyreotropinevormend hormoon LH- en FSH-vormend hormoon

corticotropin-releasing hormone thyrotropin-releasing hormone luteinizing hormone-releasing hormone gonadotrophin-releasing hormone growth hormone-releasing hormone growth hormone-inhibiting hormone of somatostatine

CRH TRH LH-RH GnRH GH-RH GH-IH ML ANP (=ANF) EPO

pijnappelklier hart nieren

lever spijsverteringskanaal

bloedplaatjes lymfocyten vetweefsel diverse plaatsen

groeihormoonvormend hormoon groeihormoonremmend hormoon melatonine atriale natriuretische peptide (factor) erytropoëtine renine 1,25-dihydroxycholecalciferol insulineachtige groeifactoren gastrine secretine cholecystokinine pancreaspolypeptide maagremmend polypeptide motiline enteroglucagon plaatjesgroeifactor omzettingsgroeifactor-β interleukinen leptine epidermale groeifactor omzettingsgroeifactor-α

atrial natriuretic peptide

insuline-like growth factor

IGF-1, IGF-2

CCK PP gastric inhibitory polypeptide = glucose-dependent insulinotropic polypeptide

GIP

platelet-derived growth factor transforming growth factor-β

PDGF TGF-β

transforming growth factor-α

TGF-α

Peptidehormonen en steroïdhormonen binden aan verschillende cellulaire structuren Naar hun structuur kan men drie groepen hormonen onderscheiden: − peptidehormonen. Deze zijn opgebouwd uit aminozuren en hebben dus een eiwitstructuur. Ze vormen de grootste groep. Het aantal aminozuren kan variëren van één (melatonine), slechts enkele (het schildklierstimulerend hormoon, TSH, 3), tot bijna tweehonderd (het humane groeihormoon, hGH, 198); − steroïdhormonen. Dit zijn derivaten van cholesterol. Tot deze groep behoren de hormonen van de bijnierschors, van de geslachtsklieren (zie hoofdstuk 23) en de actieve van vitamine D3 afgeleide stoffen; − tyrosinehormonen. Dit zijn derivaten van het aminozuur tyrosine: catecholaminen en schildklierhormonen. De peptidehormonen en de catecholaminen vinden als regel vrij opgelost in het bloedplasma hun weg naar het doelwitorgaan; de steroïd- en thyroïdhormonen daarentegen zijn hydrofoob en worden, gebonden aan een dragereiwit, in het bloedplasma getransporteerd. De binding aan een dragereiwit voorkomt dat deze hormonen snel uit de circulatie verdwijnen. Hun halveringstijd is daardoor in het algemeen veel langer dan van de peptidehormonen en mede daardoor kan langdurig een constan-

te concentratie van de hormonen in het bloed worden gehandhaafd (zie intermezzo 15.1). De hormonale effecten in de doelwitorganen vinden plaats doordat hormonen zich binden aan een specifiek receptormolecuul (zie pag. 86 e.v.). De vetoplosbare steroïd- en thyroïdhormonen diffunderen gemakkelijk door de celmembraan en binden zich aan een intracellulaire receptor. De hydrofiele peptidehormonen en de catecholaminen kunnen de celmembraan niet passeren, maar binden zich aan een specifieke membraangebonden receptor.

Intermezzo 15.1

Hormoonbepalingen

M

Hormonen zijn slechts in zeer geringe (nanomolaire) concentraties in het bloedplasma aanwezig. Het is daarom vrijwel onmogelijk met gebruikelijke chemische methoden kwantitatieve hormoonbepalingen in het bloed uit te voeren. Reeds voordat de chemische structuur van de hormonen precies bekend was werden al pogingen ondernomen de aanwezigheid van een hormoon aan te tonen. Daarbij werd van de lichaamsvloeistof (plasma, urine of cerebrospinale vloeistof) waarin het hormoon zich moest bevinden, nagegaan of die bij inspuiting in een levend organisme het te verwachten effect sor-

15

339

HORMONALE REGULATIES

teerde, een zogeheten bio-assay. De kwantificering gebeurde in ‘units’, arbitraire eenheden die onder standaardcondities de mate van effect weergeven. Hoewel de bio-assaymethode wegens beperkte nauwkeurigheid en gevoeligheid nauwelijks meer wordt toegepast, wordt bijvoorbeeld de sterkte van commerciële insulinepreparaten nog altijd opgegeven in units. Met moderne methoden, waarbij men gebruikmaakt van radio-immuno-assay (RIA), is het thans mogelijk van alle peptidehormonen, steroïd- en thyroïdhormonen nauwkeurige kwantitatieve bepalingen te doen (figuur 15.1). Deze methoden berusten op een competitie in binding tussen een radioactief gemerkt hormoon (H*) en het te onderzoeken hormoon (H) aan een tegen het hormoon bereid antilichaam (AL). Hoe hoger de concentratie van het niet-radioactief gemerkte hormoon in het te onderzoeken monster is, des te meer zal hiervan aan het antilichaam gebonden zijn in verhouding tot het radioactief gemerkte hormoon. De uitkomst wordt vergeleken met een standaardcurve (figuur 15.1C). Een methode waarbij men ook gebruikmaakt van tegen het hormoon geprepareerde antilichamen is ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay. Dit is een colorimetrische of fluorimetrische bepaling die geen radioactief afval geeft, minder kostbaar is en daardoor een zekere voorkeur verdient. A

+ antistof

radioactief hormoon

hormoonantistofcomplex

B

+

C mengsel van hormoon + radioactief hormoon radioactief hormoon-antistofcomplex (% van maximum) 100 A 80 B 60 40 20 0

0

toenemende hormoonsecretie

Figuur 15.1 Principe van radio-immuno-assay (RIA) en de standaardcurve waaruit de te onderzoeken hormoonconcentratie kan worden afgelezen.

De productie van een hormoon kan op verschillende wijzen worden gestimuleerd In hoofdstuk 13 zagen wij dat een groot deel van de hormonale regulaties uitgaat van het hypothalamus-hypofysesysteem (zie figuur 13.1). De relatie tussen hypothalamus en hypofyse is verschillend voor de neurohypofyse en de adenohypofyse. De hormonen van de neurohypofyse zijn in feite neurohormonen van neuronen in de hypothalamus. Deze hormonen beïnvloeden het doelorgaan rechtstreeks (figuur 15.2: a). Zo stimuleert het antidiuretisch hormoon de nieren bij de waterresorptie ten behoeve van de regeling van de osmolariteit. Een stijging van de lichaamsosmolariteit vormt de prikkel voor de neuronen in de hypothalamus. De activiteit van de adenohypofyse staat volledig onder controle van neurohormonen uit de hypothalamus. Ook hier kan in een aantal gevallen het hypofysehormoon de doelwitorganen rechtstreeks sturen (figuur 15.2: b). De productie van het groeihormoon bijvoorbeeld, dat de groei van de individuele cellen beïnvloedt, wordt vanuit de hypothalamus gestimuleerd door een releasing hormone (GR-RH) of geremd door een inhiberend hormoon (GR-IH), ook wel somatostatine genoemd (zie ook het overzicht in figuur 15.3). Een andere mogelijkheid is dat het hypofysehormoon de hormoonproductie van een andere endocriene klier stuurt, de zogenoemde glandulotrope hormonen (figuur 15.2: c). Dat is onder meer het geval met het adrenocorticotrope hormoon (ACTH) dat de bijnierschors activeert. Hormonen hebben doorgaans een remmende werking op hun eigen secretie, een vorm van autoregulatie die negatieve terugkoppeling (negative feedback) genoemd wordt (zie pag. 309). Zo remt een product van de bijnierschors, het cortisol, de ACTH-productie. Hetzelfde geldt voor het schildklierstimulerende hormoon (TSH), waarvan de productie wordt geremd door de schildklierhormonen (zie het overzicht in figuur 15.3). Endocriene klieren kunnen ook onafhankelijk van de hypofyse functioneren (figuur 15.2: d). Dit geldt voor de pancreas die insuline en glucagon afscheidt om de suikerhuishouding te regelen; de activiteit van de pancreas wordt gestuurd door het glucosegehalte van het bloedplasma. Hetzelfde geldt voor de bijschildkliertjes die het parathyroïd- of parathormoon (PTH) afscheiden voor de calciumhuishouding; de hormoonproductie vindt hier plaats op controle van het calciumgehalte van het bloedplasma. De afscheiding van neurohormonen door de zenuwcellen van de hypothalamus staat onder controle van informatie uit het organisme omtrent de homeostase en wordt mede beïnvloed door het limbische systeem van de grote hersenen (figuur 15.2: e). De hormonale regulatie is daardoor gevoelig voor veranderingen in de psychische toestand van het individu. Bovendien ondergaat de hypothalamus de invloeden van onze biologische klok, waardoor de meeste hormoonconcentraties in het bloed een dag-nachtritme vertonen. Weefselhormonen, zoals secretine en gastrine van het spijsverteringskanaal, kunnen onder invloed van mechanische of chemische prikkels vanuit de darmwand worden vrijgemaakt.

340

DEEL III BIOREGULATIE

Figuur 15.2 Activeringswegen binnen het endocriene systeem.

limbische schors e hypothalamus cortisol via neurohypofyse

adenohypofyse ACTH c

ADH

hGH endocriene klier

endocriene klier

cortisol

PTH

b doelwitorgaan

a

doelwitorgaan

+ -

d doelwitorgaan

homeostatische grootheid

Hormonen worden voortdurend aangemaakt en afgebroken De concentratie van een hormoon in het bloed is afhankelijk van de aanmaak en afbraak van het hormoon. Van peptidehormonen verloopt de synthese in een aantal stappen. Het aanvankelijke peptide dat gesynthetiseerd wordt is een groot, inactief proteïne dat het preprohormoon genoemd wordt. Dit molecuul bevat naast het peptidehormoon een signaalpeptide dat zorgt voor transport en verwerking in het endoplasmatisch reticulum (zie figuur 1.4). In het endoplasmatisch reticulum en golgi-apparaat wordt het signaalpeptide afgesplitst waarbij het prohormoon ontstaat. Het prohormoon wordt samen met proteolytische enzymen in het golgi-apparaat in secretievesikels verpakt. De proteolytische enzymen zorgen voor verdere splitsing van het prohormoon, waarbij het uiteindelijke hormoon wordt gevormd en door exocytose wordt afgegeven. De synthese van de andere typen hormonen bespreken we bij het producerend orgaan. Hormonen kunnen in geringe mate via de nier het lichaam verlaten, maar de meeste hormonen zijn daartegen beschermd doordat ze voor het grootste deel gebonden aan een transporteiwit in het bloed worden vervoerd. Er vindt echter wel een voortdurende afbraak van hormonen plaats. Voor de meeste hormonen gebeurt dit in de lever. De snelheid waarmee dat gebeurt, wordt afgemeten aan de halveringstijd. Dat is de tijd die nodig is om de concentratie van het hormoon tot 50% van zijn uitgangswaarde te laten dalen wanneer de aanmaak van het hormoon is geblokkeerd. Deze halveringstijd loopt voor de verschillende hormonen sterk uiteen en kan variëren van enkele minuten tot verschillende dagen. Daartegenover staat de snel-

doelwitorgaan

homeostatische grootheid

heid waarmee een hormoon door de endocriene cellen kan worden vrijgegeven. Zowel de snelheid van aanmaak als die van afbraak zijn van belang voor de snelheid waarmee een hormoongestuurd proces kan worden geregeld. Van het antidiuretisch hormoon (ADH) bijvoorbeeld, dat de wateruitscheiding in de nieren regelt, is de halveringstijd ongeveer 3 minuten. Dat betekent dat wanneer men in korte tijd veel water drinkt, waardoor de osmolariteit van bloed en lichaamsvloeistoffen daalt, de hypofyse onmiddellijk de uitscheiding van ADH stopt, terwijl het circulerende ADH snel afgebroken wordt. De terugresorptie van water in de nieren zal binnen enkele minuten tot zijn minimum dalen, zodat het overtollige water snel kan worden uitgescheiden. Zodra de osmolariteit van bloed en lichaamsvochten hierdoor zijn normale waarde bereikt, komt de ADH-secretie weer op gang (voor een uitvoerige bespreking hiervan zie pag. 343 en 655 e.v.). Van de schildklierhormonen, die de basale stofwisseling van de lichaamscellen regelen, is de halveringstijd enkele dagen. Dit draagt ertoe bij dat de concentratie van het hormoon niet snel zal wisselen, hetgeen van belang is voor de stabiliteit van de stofwisseling van de cellen (zie pag. 344).

De hypothalamus is het regelcentrum voor de secretie van hormonen In het vorige hoofdstuk zagen wij op welke wijze de hypothalamus in verbinding staat met de neuro- en adenohypofyse. Figuur 15.3 laat zien hoe de productie van de hypofysehormonen van-

15

341

HORMONALE REGULATIES

hypothalamus:

TRH

CRH

hypofyse:

TSH

ACTH

FSH

schildklier

bijnierschors

ovarium

T3 - T4

cortisol

intermediaire basale stofwisseling stofwisseling

LH - RH

GH - RH

LH (ICSH)

testis

oögenese spermatogenese oestradiol progesteron

GH - IH

PIF

hGH

PRL

OT

ADH

weefsels

melkklieren

uterus

nieren

celgroei

melkafscheiding

weeënwateractie huishouding

testosteron

= stimulerend = remmend Figuur 15.3 Productie en belangrijkste effecten van de hormonen van de hypothalamus en hypofyse. Voor afkortingen zie tabel 15.2.

uit de hypothalamus wordt beïnvloed. Tabel 15.2 geeft nadere details over de verschillende hormonen en hun effecten. De secretie van neurohormonen door de adenohypofyse staat onder invloed van hormonen uit de hypothalamus; de hormonen van de neurohypofyse zijn neurosecreten van de axonuiteinden van neuronen van de hypothalamus. Met uitzondering van de hormonen die met de regulering van de voortplanting en de groei te maken hebben – die komen in deel VI ter sprake – worden de regelingen door de andere hypofysehormonen in dit hoofdstuk besproken.

ritmisch geactiveerd, waardoor ook alle hormonen van de hypofyse een 24-uurs ritme vertonen. Voor de uitvoering van deze functie bedient de hypothalamus zich voorts van de epifyse of pijnappelklier (glandula pinealis), een lichaampje ter grootte van een erwt in het dak van de derde ventrikel gelegen, dat het hormoon melatonine afgeeft. Dit is van invloed op de graad van stofwisseling van vele lichaamscellen (zie intermezzo 15.2).

Intermezzo 15.2

De productie van de hypofyse hormonen vertoont een dag en nacht variatie Allerlei lichaamsprocessen zoals de regeling van de lichaamstemperatuur, de urineproductie of de regeling van de arteriële bloeddruk vertonen een dag- en nachtschommeling met een vast tijdstip in het etmaal van de hoogste en laagste waarde. Deze variatie noemt men een diurnaal of circadiaan ritme en in de handhaving daarvan vervullen de hypothalamus en de daardoor gestuurde endocriene klieren een hoofdrol. De biologische klok die zorgt voor de juiste ritmiek wordt gevormd door een kern van de hypothalamus, de nucleus suprachiasmaticus (Eng. SCN), waarvan de graad van activiteit varieert met het etmaal. Deze langzame oscillatie wordt vanuit de kern zelf dus endogeen opgewekt, met een periodeduur van iets minder dan 24 uur. Door de wisseling van licht en donker wordt hij evenwel bijgestuurd (entrainment), waardoor de biologische klok precies gelijk loopt met de duur van het etmaal. Verstelling van de klok is mogelijk als men naar een andere tijdzone verhuist, maar duurt enkele dagen, de welbekende jetlag. De wisseling van licht en donker wordt waargenomen door specifieke cellen in de retina, die deze informatie rechtstreeks aan de nucl. suprachiasmaticus doorgeven. Van daaruit worden de regelcentra in de hypothalamus en de kernen die de releasing hormones afgeven

V

Melatonine speelt een rol bij het dag-nachtritme

Melatonine is een hormoon dat afgeleid is van het aminozuur tryptofaan, de grondstof van onder andere serotonine. Het hormoon wordt vooral ’s nachts gesynthetiseerd in de pijnappelklier en aan het bloed afgegeven. Het signaal van daglicht door de ogen wordt na bereiken van de suprachiasmatische kern doorgegeven aan de pijnappelklier waar het de synthese van melatonine remt. Melatonine wordt dus met een circadiaan ritme afgegeven waarbij de bloedspiegel ’s nachts hoog en overdag laag is. Melatonine, dat zelf slaap opwekt, is daardoor betrokken bij de regeling van het dag-nachtritme door sturing vanuit de biologische klok en heeft ook zelf invloed hierop. Het hormoon is, indien toegediend op de juiste tijdstippen, in staat om het dag-nachtritme te verschuiven en wordt daarom wel gebruikt tegen de symptomen van een jetlag. Het remt in tal van cellen de vorming van cAMP en stimuleert de vorming van inositoltrifosfaat. Hierdoor treedt een 24-uurs ritmiek op in door second messengers gestuurde reacties. Onlangs is bekend geworden dat melatonine een zeer sterk antioxidant is en daarom mogelijk nuttig ter bescherming tegen zuurstofradicalen (zie pag. 749).

342

DEEL III BIOREGULATIE

Tabel 15.2 Hormonen van hypothalamus en hypofyse met hun belangrijkste effecten.

hypothalamus

hypofyse

hormoon

afkorting

aantal a.z.

thyreotropine-releasing hormoon

TRH

3

corticotropine-releasing hormoon

CRH

41

groeihormoon-releasing hormoon

GH-RH

44

groeihormoon-inhibiting hormoon (= somatostatine)

GH-IH

14

luteinizing hormonereleasing hormoon gonadotrophin releasing hormone

LH-RH of GnRh

10

prolactin inhibiting horPIH (PIF) mone/factor (= dopamine)

a.z. = aminozuren;

stimulering;

hormoon

regulering van afkorting

aantal a.z.

thyreoïdstimulerend hormoon

TSH

201

schildklier: productie van T4 (= thyroxine) en T 3 (= trijoodthyronine)

adrenocorticotroop hormoon β-lipotropine β-endorfine α-melanocytenstimulerend hormoon

ACTH β-LPH

39 91 31 13

bijnierschors: productie van cortisol vetstofwisseling o.m. pijnonderdrukking pigmentvorming

humaan groeihormoon (= somatotropine)

hGH (STH)

191

groei van cellen

follikelstimulerend hormoon

FSH

201

ovarium: oögenese testis: spermatogenese

luteïniserend hormoon

LH

201

ovarium: groei van corpus luteum testis: testosteronproductie

prolactine

PRL

198

melkproductie

vasopressine = antidiuretisch hormoon

ADH

9

perifere vasoconstrictie nieren: waterresorptie

oxytocine

OT

9

melkklier: melkuitscheiding baarmoeder: vruchtuitdrijving

α-MSH

remming.

Samenvatting 1 Hormonen zijn stoffen die door specifieke cellen of organen worden geproduceerd om via de bloedbaan de functie van doelwitcellen te sturen; doelwitcellen zijn cellen die specifieke receptoren voor het hormoon hebben. 2 Naast hormonen uit endocriene klieren bestaan er ook weefselhormonen en door zenuwcellen geproduceerde neurohormonen. 3 Peptidehormonen hebben een eiwitstructuur, bewegen zich meestal vrij in het bloed, zijn hydrofiel en beïnvloeden de doelwitcellen via membraangebonden receptoren. 4 Steroïd- en thyroïdhormonen zijn hydrofoob, worden getransporteerd aan een dragereiwit, kunnen gemakkelijk de celwand passeren en binden zich aan intracellulaire receptoren. 5 Hormoonproductie kan worden gestimuleerd door andere hormonen, door neurohormonen, door de concentratie van de door het hormoon gereguleerde homeostatische grootheid, of door andere chemische of mechanische prikkels. 6 Als onderdeel van de vegetatieve integratie staat de hormoonproductie door de hypofyse volledig onder controle van de hypothalamus. 7 De neurohormonen van de hypothalamus zijn TRH, CRH, LH-RH, GH-RH, GH-IH en PIH. 8 De adenohypofyse produceert de glandulotrope hormonen TSH voor de schildklier, ACTH voor de bijnierschors en FSH en LH voor de geslachtsklieren; voorts het groeihormoon (hGH) en het prolactine (PRL). De neurohypofyse scheidt vasopressine of ADH af en oxytocine. 9 De activiteit van de hypothalamus vertoont een regelmatige wisseling met een periodeduur van exact 24 uur. Dit ritme wordt endogeen gegenereerd in de nucleus suprachiasmaticus en extern bijgestuurd vanuit de retina.

15

343

HORMONALE REGULATIES

15.2 Regelingen door de hormonen van de neurohypofyse De neurohypofyse secerneert oxytocine en vasopressine De neurohypofyse scheidt twee neurohormonen af: oxytocine en vasopressine. Dit laatste wordt vaak naar zijn belangrijkste functie het antidiuretisch hormoon genoemd, kortweg ADH. De hormonen worden geproduceerd in magnocellulaire neuronen van de hypothalamus, waarvan de cellichamen in de supra-optische en paraventriculaire kernen (nuclei) liggen. De hormonen worden – gebonden aan een dragereiwit (neurofysine) – aangemaakt en in secretiegranula door de axonale neurotubuli naar de hypofyseachterkwab getransporteerd. Onderweg vindt reeds een scheiding plaats tussen de werkzame hormonen en de neurofysinen. Laatstgenoemde spelen waarschijnlijk een rol bij het transport naar de axonuiteinden. De secretiegranula worden opgeslagen in varicositeiten aan het einde van het axon. Zowel oxytocine als vasopressine zijn nonapeptiden die in bouw op elkaar lijken. Ze verschillen slechts in het derde en achtste aminozuur; hun werking is niettemin verschillend. Wanneer actiepotentialen vanuit de hypothalamus de axonuiteinden bereiken, vindt er een Ca2+-afhankelijke exocytose plaats waarbij de vrije hormonen en het neurofysine vrijkomen. De beide hormonen worden snel in circulatie gebracht, maar doordat ze vrij in oplossing zijn worden ze ook snel geëlimineerd. De halveringstijd is daardoor minder dan 1-3 minuten.

Vasopressine speelt een rol bij het handhaven van de osmotische druk en het extracellulaire vochtvolume De normale osmolariteit van de lichaamsvloeistoffen en het bloed bedraagt 290-300 mosm/l. Beneden 285 mosm/l zijn de in de achterkwab afdalende neuronen in rust en vindt geen secretie van vasopressine plaats. Boven deze waarde neemt met de stijging van de osmolariteit de ontladingsfrequentie van de neuronen lineair toe en daarmee de plasmavasopressineconcentratie. De voor de osmolariteit gevoelige cellen in de hypothalamus, de centrale osmosensoren, zijn gelokaliseerd in het weefsel rond de derde ventrikel (zie intermezzo 15.3).

ling van de cellen tot gevolg, hetgeen een depolarisatie van de membraanpotentiaal veroorzaakt. Bij toename van de extracellulaire osmolariteit activeren ze de magnocellulaire cellen in de nuclei supraopticus en paraventricularis. Het organum vasculosum is ook betrokken bij het opwekken van het dorstgevoel. Vanuit specifieke sensoren gaan er impulsen naar verschillende gebieden van de hersenschors, waar de perceptie van dorst ontstaat en de behoefte tot drinken van vocht. Vasopressine of ADH regelt de wateropname vanuit de distale tubuli en de verzamelbuizen in de nieren. De naam vasopressine is te danken aan het feit dat het hormoon ook een geringe vasoconstrictie in de perifere vaten teweegbrengt, hetgeen werd vastgesteld voordat de werking op de nier bekend was. De naam vasopressine is echter misleidend omdat de wel aanwezige vasoconstrictie normaliter niet tot een bloeddrukverhoging voert doordat er tegelijkertijd reflexmatig een daling van de hartfrequentie optreedt.

Oxytocine stimuleert de weeënactiviteit tijdens de baring en de melkuitdrijving bij het zogen Oxytocine veroorzaakt contracties van de gladdespierwand van de baarmoeder die leiden tot de uitdrijving van de foetus bij de baring (zie pag. 709) en het stimuleert de zogsecretie. De groei en secretieactiviteit van de melkklieren wordt door verschillende hormonen gereguleerd (zie pag. 710). Voor de reflectoire uitdrijving van de melk is het oxytocine verantwoordelijk. Prikkels vanuit tastsensoren in de huid van de mammae, vooral rond de tepel, worden via afferente zenuwvezels naar de nuclei supraopticus en paraventricularis van de hypothalamus geleid. Daardoor wordt de afscheiding van oxytocine in gang gezet. Dat veroorzaakt in de melkklieren contractie van myo-epitheliale cellen, waardoor de melk in sinusvormige ruimten wordt gedreven van waaruit ze via de melkgangen gemakkelijk kan worden opgezogen. Het zuigen van de baby leidt op deze wijze reflectoir tot melkafscheiding. Kort na de baring kan het zogen, door het effect van oxytocine op de baarmoeder, tot pijnlijke contracties van de baarmoederwand leiden (naweeën).

Intermezzo 15.4 Intermezzo 15.3

Centrale osmosensoren

V

De voor de osmolariteit gevoelige cellen van de hypothalamus zijn vermoedelijk neuronen die deel uitmaken van het organum vasculosum van de lamina terminalis en het organum subfornicale, die deel uitmaken van de circumventriculaire organen in de wand van het derde ventrikel. Hier ontbreekt de bloed-hersenbarrière (zie pag. 171). Op welke wijze de osmosensoren veranderingen in de osmolariteit detecteren is niet bekend. Mogelijk heeft een toename van de osmolariteit van de extracellulaire vloeistof door wateronttrekking een schrompe-

Diabetes insipidus

P

Ziekteprocessen die de functie van de nuclei supraopticus en paraventricularis of de ervan uitgaande axonen aantasten, kunnen leiden tot een tekort of zelfs tot het staken van de ADHsecretie. Het hieruit voortvloeiende ziektebeeld is bekend als diabetes insipidus. Diabetes komt uit het Grieks en betekent doorlaten, hetgeen wijst op het feit dat de nier veel water doorlaat (dit zien we ook bij suikerziekte: diabetes mellitus). Er bestaat ook een dominant-erfelijke vorm van diabetes insipidus. Bij de nefrogene diabetes insipidus wordt wel ADH afgescheiden, maar zijn de niertubuli ongevoelig voor het ADH.

344

De symptomen bestaan uit de uitscheiding van grote hoeveelheden sterk verdunde urine (polyurie) en het drinken van navenant grote hoeveelheden water (polydipsie); dit laatste mits het dorstopwekkende mechanisme, dat ook van de hypothalamus uitgaat, intact is. Het is de polydipsie die de patiënt in leven houdt. Indien het dorstmechanisme

DEEL III BIOREGULATIE

eveneens gestoord is en de vloeistofopname achterblijft, treedt een dehydratie op die fataal kan zijn. De aandoening kan worden bestreden met substitutietherapie: toediening van een kunstmatig bereid hormoonvervangend preparaat.

Samenvatting 1 Vasopressine of ADH speelt een rol bij de osmoregulatie en volumeregulatie van het lichaam. 2 ADH regelt de terugresorptie van water in de nieren. 3 Gebrek aan ADH veroorzaakt diabetes insipidus, een ziektebeeld dat wordt gekenmerkt door de productie van grote hoeveelheden verdunde urine en het drinken van navenant grote hoeveelheden water. 4 Oxytocine regelt de baarmoedermotiliteit en de melkuitdrijving.

15.3 Regelingen door de hormonen van de schildklier en de bijschildklieren De basale stofwisseling wordt gereguleerd door de schildklierhormonen Er vindt in het in rust verkerende lichaam altijd een bepaalde minimale, zogeheten basale stofwisseling plaats (zie pag. 365 e.v.). Deze is bijzonder stabiel en wordt geregeld door de hormonen van de schildklier, het thyroxine (T4) en het tri-joodthyronine (T3). Het schildklierweefsel bestaat uit een aaneenschakeling van follikels (zie intermezzo 15.5): holtes omgeven door epitheelcellen. In deze cellen vindt de synthese plaats van het prohormoon thyreoglobuline, een jodium bevattend glycoproteïne dat in de holtes van de follikels wordt opgeslagen. Het benodigde sporenelement jodium wordt door actief membraantransport uit het bloed opgenomen. De secretie van T4 en T3 vindt plaats onder invloed van het hormoon TSH (thyroïdstimulerend hormoon) van de adenohypofyse. Hierbij nemen de epitheelcellen door middel van endocytose thyreoglobuline uit de follikelholte op. De hierbij gevormde vesikels versmelten met lysosomen, waarvan de enzymen door hydrolyse het thyreoglobuline afbreken en zo de vrijmaking van thyroxine en tri-joodthyronine mogelijk maken. T3 en T4 verlaten de cel en worden opgenomen in de omgevende capillairen. Hoe de beide hormonen de basale membraan van de cel passeren, is niet precies bekend. Figuur 15.4 laat schematisch de processen zien die zich in de follikelcellen afspelen. De in de follikelmembraan en tussen de follikels gelegen C-cellen produceren het hormoon calcitonine dat wordt verderop in deze paragraaf besproken.

Intermezzo 15.5

Bouw van de schildklier

S

De schildklier (glandula thyroidea) bestaat uit twee platte lobben die ter weerszijden van het strottenhoofd liggen en die met elkaar verbonden zijn door een smalle steel (isthmus). De klier heeft een gewicht van 15-20 gram. Vanuit het kapsel binnendringende septa verdelen de klier in lobjes, waarin zich door epitheelcellen omgeven follikels bevinden. Deze bevatten het prohormoon thyreoglobuline in een zo hoge concentratie dat het geheel een geleiachtige massa vormt en daarom colloïd wordt genoemd. De grootte van de follikels, variërend van 20-900 μm, is afhankelijk van de activiteit van de klier. Bij een geringe activiteit hoopt het thyreoglobuline zich op en zijn de follikels groot en de epitheelcellen afgeplat; bij een grote activiteit van de klier zijn de follikels klein en hebben de epitheelcellen een kolomstructuur. De follikels zijn omgeven door een basale membraan. Zowel in deze membraan als verspreid tussen de follikels liggen zogenoemde C-cellen, die het hormoon calcitonine produceren dat betrokken is bij de regeling van de Ca2+-huishouding (zie par. 22.8). De schildklier is sterk gevasculariseerd, waarvan de rijkelijke doorbloeding (gemiddeld 5ml/g/min) onder controle staat van orthosympathische innervatie. De bijschildklieren (glandulae parathyroïdeae) zijn kleine, boonvormige orgaantjes, met een afmeting van ongeveer 6 × 3 mm, die paarsgewijze achter tegen de schildklier aanliggen en daarmee functioneel niets te maken hebben. Hun aantal is wisselend; de meeste mensen hebben er vier van. De hoofdcellen van deze kliertjes produceren het parathyroïdhormoon (PTH) (meestal kortweg aangeduid als parathormoon) dat net als het bovengenoemde calcitonine de Ca2+-huishouding bestuurt (zie par. 22.8).

15

345

HORMONALE REGULATIES

A folliculaire epitheelcel

follikelholte

interstitium

haarvat

lysosoom proteolyse

T3 T4

endocytose

secretie

dejodering I

I

HO

O I

I

I thyreoglobuline in secretiegranula

thyreoglobuline

-

jodiumtransport

ribosomen tight junction endotheel

B I HO

I

H H C C COOH

O I

H NH 2 T3 = trijoodthyronine I HO

I

I

H H C C COOH

O I

H NH 2

T4 = thyroxine

Figuur 15.4 Schematische voorstelling van de productie van thyroxine (T4 ) en tri-joodthyronine (T3 ) door de epitheelcellen van de schildklierfollikels.

De hormoonproductie van de schildklier wordt door een negatief terugkoppelend systeem geregeld In verspreid liggende cellen in het mediale deel van de paraventriculaire nucleus van de hypothalamus vindt een voortdurende productie van het thyrotropin-releasing hormone (TRH) plaats. Langs de portale vaatweg bereikt dit de adenohypofyse waar het basofiele cellen aanzet tot de afscheiding van het thyreotrope hormoon (TSH). Dit hormoon is een tripeptide waarvan de halveringstijd ongeveer 15 minuten bedraagt. Per 24 uur wordt 50-150 ng afgescheiden. TSH activeert de epitheelcellen van de schildklierfollikels tot de afscheiding van het T4 en T3. Deze afscheiding wordt gestabiliseerd door een negatieve terugkoppeling: het T4 en T3 remmen in de hypofyse de afscheiding van het TSH en in de hypothalamus vermoedelijk ook de productie van het TRH (figuur 15.5). Neemt de afscheiding van T4 en T3 toe, dan neemt de productie van TSH af en omgekeerd. Daardoor en mede door de lange halveringstijden van de schildklierhormonen wordt de basale stofwisseling op het gewenste niveau

gehouden (zie intermezzo 15.5). Er zijn slechts geringe dagnachtschommelingen. Naast de activering van de TSH-afscheiding stimuleert TRH ook de afgifte van het hormoon prolactine (zie figuur 15.3).

Calcitonine wordt gevormd in de parafolliculaire cellen van de schildklier en is onafhankelijk van TSH Calcitonine is een polypeptide van 32 aminozuren met een molecuulmassa van 3,5 kD. Het wordt geproduceerd door parafolliculaire C-cellen in de schildklier. De secretie van calcitonine komt op gang als de Ca2+-concentratie in het bloedplasma boven 2,2 mmol/l uitstijgt (figuur 15.6). De halveringstijd is minder dan 10 minuten. In zijn werking is calcitonine de antagonist van het parathyroïdhormoon van de bijschildkliertjes. Het verlaagt het Ca2+-gehalte van het bloedplasma doordat het de botafbrekende werking

346

DEEL III BIOREGULATIE

limbisch systeem + _ warmteregulatiecentrumcentrum _ hypothalamus

thyreotropine-releasing hormoon (TRH) + _ adenohypofyse

thyreoïd-stimulerend hormoon (TSH) + schildklier

thyroxine (T4 ) en trijoodthyronine (T3 ) + celstofwisseling

Figuur 15.5 Regelmodel voor het handhaven van een constante concentratie aan schildklierhormonen in het bloed.

van de osteoclasten en ook de Ca2+-terugresorptie in de nier remt (zie par. 22.8). Bij de mens is de betekenis van het hormoon waarschijnlijk betrekkelijk gering, omdat verwijdering van de schildklier, waarbij de bijschildkliertjes intact blijven, nauwelijks invloed heeft op de calciumhuishouding en ook tumoren van de C-cellen de calciumhuishouding niet storen.

De schildklierhormonen worden grotendeels gebonden aan dragereiwitten door het bloed vervoerd T4 en T3 zijn betrekkelijk kleine moleculen. Ze worden in het bloedplasma grotendeels gebonden aan transporteiwitten of dragereiwitten vervoerd. T4 is voor ongeveer 70% aan thyroxinebindende globuline (TBG) gebonden, voor ongeveer 20% aan thyroxinebindende prealbumine, en de rest aan albumine. Het T3 is vrijwel volledig gebonden aan TBG. Van het tri-joodthyronine is ongeveer 0,5% vrij in oplossing, van het thyroxine slechts ongeveer 0,05%. Alleen de vrije fractie is biologisch actief. De gebonden en vrije fractie zijn echter met elkaar in evenwicht, dat wil zeggen dat zodra vrij T3 uit het bloed verdwijnt er onmiddellijk weer T3 uit de gebonden fractie vrijkomt. Door de grotere affiniteit van T4 met het dragereiwit is de halveringstijd van thyroxine (ca. zeven dagen) beduidend langer dan van T3 (ca. één dag).

De receptoren voor de schildklierhormonen beïnvloeden de genexpressie in het DNA Na passage van de celmembranen van de doelwitcellen wordt van het T4 dat de cel binnenkomt een groot deel gedejodeerd en dat gaat dan over in T3. De receptoren voor het T3 liggen binnen de celkern, gebonden aan het DNA van het chromatine. Het zijn eiwitmoleculen met een molecuulmassa van circa 50 kD. Binding van het hormoon aan deze receptoren beïnvloedt de genexpressie, waardoor de aanmaak van vele enzymen en structurele eiwitten wordt gestimuleerd of geremd. Dit verklaart ook waarom het zo lang duurt – vele uren – alvorens toediening van het hormoon uitwerking heeft; eerst moeten de benodigde enzymen worden aangemaakt. Daartoe behoren onder meer cytochromen en cytochroomoxidasen die de capaciteit van de ademhalingsketen binnen de cel bepalen (zie intermezzo 2.7). Daarnaast neemt ook de productie van het Na/K-ATP-ase toe; dit enzym is indirect betrokken bij vele energieafhankelijke (zie pag. 52 e.v.) membraantransportprocessen. Het hierbij uit het ATP vrijkomende ADP activeert de fosforyleringsprocessen in de ademhalingsketen, zodat de katabole stofwisseling toeneemt (zie intermezzo 15.6). Hoewel vrijwel alle weefsels onder invloed staan van de schildklierhormonen, bestaat er wel een duidelijk verschil in receptordichtheid en daarmee in de hormoongevoeligheid. Een grote receptordichtheid treffen wij aan in skeletspieren, hart, lever en nier; een geringe dichtheid daarentegen in huid, lymfoïde weefsels en gonaden. De hersencellen hebben wel een grote receptordichtheid maar hun stofwisselingsgedrag is, om onduidelijke redenen, weinig beïnvloedbaar. Hun receptoren spelen wel een essentiële rol bij de groei en ontwikkeling van de hersenen in de foetale fase. Ook de genexpressie voor het groeihormoon in cellen van de adenohypofyse staan mede onder controle van het schildklierhormoon.

relatieve plasmaconcentratie van PTH of calcitonine

normale spreiding

1,0

0,5

plasma-PTHconcentratie

0 1,5

plasmacalcitonineconcentratie

2,0 2,5 3,0 plasmacalciumconcentratie (mmol/l)

Figuur 15.6 Relatie tussen de plasmacalciumconcentratie en de concentratie van parathyroïdhormoon (PTH) en calcitonine.

15

347

HORMONALE REGULATIES

Intermezzo 15.6

Hyper- en hypothyroïdie

P

Functiestoornissen van de schildklier behoren tot de meest voorkomende endocriene aandoeningen. Overactiviteit van de schildklier, of hyperthyroïdie, gaat gepaard met een ongewoon grote afgifte van schildklierhormonen. De symptomen zijn alle gerelateerd aan een verhoogde basale stofwisseling: gewichtsverlies door een groot energieverbruik, grote eetlust, de patiënt gaat dun gekleed en slaapt onder weinig dek als gevolg van een grote warmteproductie met sterke zweetsecretie. De patiënt is nerveus en heeft hartkloppingen (verhoogde hartfrequentie). Bij onderzoek zijn de stofwisseling en de zuurstofconsumptie verhoogd. De patiënt heeft soms uitpuilende ogen (exoftalmie), hetgeen losstaat van de stofwisselingstoename. Hypothyroïdie kan worden veroorzaakt door een tekort aan jodium in het voedsel, waardoor een te geringe afscheiding van schildklierhormonen ontstaat. Door afname van de negatieve terugkoppeling naar de hypofyse is de TSH-productie sterk verhoogd, hetgeen tot een abnormale groei van de schildklier aanleiding geeft (kropgezwel). Bij volwassenen leidt de aandoening tot het ziektebeeld myxoedeem. De symptomen hiervan zijn: een pafferig gezicht en zwelling rond de ogen, een koude droge huid, haaruitval, gevoeligheid voor kou, gewichtstoename ondanks een geringe voedselinname, constipatie, mentale sufheid, geheugenzwakte en lethargie (slaapzucht). Bij onderzoek vertoont de patiënt

een verlaagde stofwisseling en zuurstofconsumptie, hypothermie en een langzame pols met een gering hartminuutvolume. De schildklierhormonen zijn van belang bij de groei en ontwikkeling, waardoor hypothyroïdie zich bij kinderen kan manifesteren door dwerggroei en geestelijke retardatie.

De bijschildkliertjes produceren het parathyroïdhormoon Achter de schildklier liggen twee tot acht (meestal vier) bijschildkliertjes (glandulae parathyroideae). Ze produceren het parathyroïdhormoon (PTH), een polypeptide dat bestaat uit 84 aminozuren met een molecuulmassa van 9,5 kD. De productie en afscheiding ervan worden geregeld door de concentratie van het geïoniseerde calcium in het bloedplasma. Onder normale omstandigheden vindt er een constante geringe afscheiding van PTH plaats. Stijging van [Ca2+] remt de afscheiding van het hormoon, door een daling neemt de afscheiding toe (een omgekeerd proportionele regelkring; zie pag. 310 en fig. 15.6). Het PTH wordt afgebroken in de lever; de halveringstijd is minder dan 20 minuten. Het PTH stimuleert de terugresorptie van Ca2+ en remt de terugresorptie van fosfaat in de nieren (zie par. 22.8); PTH kan bovendien het calciumfosfaat in de botten versterkt laten afbreken. Beide effecten verhogen de concentratie van het geïoniseerde calcium in het bloedplasma. Calcitonine heeft een tegengestelde werking. De concentratieverhouding tussen de beide hormonen wordt bepaald door de calciumconcentratie in het bloed (figuur 15.6).

Samenvatting 1 Thyroxine (T4) en tri-joodthyronine (T3) van de schildklier regelen de basale stofwisseling in de cellen. 2 Het schildklierweefsel bestaat uit follikels waarin het prohormoon thyreoglobuline, dat door de follikelcellen wordt gemaakt, ligt opgeslagen. 3 Onder invloed van TSH uit de adenohypofyse wordt door endocytose het thyreoglobuline in de follikelcellen opgenomen, dat vervolgens wordt omgezet in T3 en T4. 4 De concentratie van TSH in het bloed wordt constant gehouden door een negatieve terugkoppeling naar de adenohypofyse en hypothalamus. 5 T3 en T4 worden, gebonden aan dragereiwitten, door het bloed vervoerd. De kleine werkzame vrije fractie is in evenwicht met de gebonden fractie. 6 T3 en T4 passeren gemakkelijk de celwand; T4 gaat grotendeels over in T3 dat zich bindt aan receptoren in de celkern waardoor de genexpressie voor de vorming van enzymen die de stofwisseling van de cel beïnvloeden wordt geregeld. 7 Het parathyroïdhormoon PTH van de bijschildkliertjes regelt de calciumuitscheiding door de nieren en de calciumuitwisseling met het botweefsel. 8 Calcitonine uit de C-cellen in de schildklier heeft de tegenovergestelde werking van PTH.

348

DEEL III BIOREGULATIE

15.4 Bijdrage van de bijnierschorshormonen aan de regeling van de glucose- en mineraalhuishouding De bijnierschors produceert drie groepen steroïdhormonen De bijnier ligt als het ware als een klein hoedje boven op de nier. Hij bestaat uit het bijniermerg, dat adrenaline produceert (zie pag. 326), en de eromheen gelegen bijnierschors. De hormonen van de bijnierschors zijn afgeleid van cholesterol, hebben een steroïdstructuur en zijn lipofiel van karakter. Histologisch vertoont de bijnierschors drie lagen; in elke laag worden andere CH2

H3C CH

De mineralocorticoïden hebben, zoals de naam al aangeeft, een regelende invloed op de zouthuishouding, terwijl de glucocorticoïden de suikerhuishouding beïnvloeden. De geslachtshormonen staan in dienst van de voortplanting en komen in deel VI ter sprake. Figuur 15.7 geeft een overzicht van de biosynthese van de verschillende steroïdhormonen (zie ook intermezzo 15.7).

CH3

CH2 CH2

hormonen geproduceerd. Van buiten naar binnen zijn dat: − een smalle zona glomerulosa die mineralocorticoïden afscheidt; − een brede zona fasciculata die glucocorticoïden produceert; − wederom een smalle zona reticularis die grenst aan het niermerg en geslachtshormonen vormt.

CH

Figuur 15.7 Synthese van steroïdhormonen.

CH3

HO

Cholesterol

CH3

CH3

CH2OH

C O

C O

C O

O

HO

Pregnetolon

O 11-Desoxycorticosteron

Progesteron CH3

CH3

C O

C O

CH2OH C O

OH

O 17 -OH Progesteron

HO 17 -OH Pregnenolon

HO

O

Corticosteron CH2OH

O

CH2OH HO

C O HO

OH

HO Dehydro-epiandrosteron

O

C O CH2

O 18OH-Corticosteron

11-Desoxycortisol CH2OH

CH2OH O

C O HO

O

HO

OH

O

Cortisol

Aldosteron

C O CH

15

349

HORMONALE REGULATIES

pro-opiomelanocortine

Figuur 15.8 Ontstaan van ACTH, βendorfine, α-MSH en andere producten uit het pro-opiomelanocortine.

265

26

␤-lipotropine

+

146 N-eindst.peptide 76

ACTH

+

+

91 ␥-lipotropine

39

13

58

␤-endorfine

+

31

+

␣-MSH

CLIP

De productie van de glucocorticoïden wordt geregeld door het ACTH van de adenohypofyse Het adrenocorticotrope hormoon (ACTH), oftewel corticotropine, is een polypeptide en telt 39 aminozuren. Het regelt de afscheiding van cortisol in de zona fasciculata van de bijnierschors. Cortisol heeft een teruggekoppelde, remmende werking op de productie van ACTH (figuur 15.9), waardoor in een rustsituatie de ACTH-spiegel in het bloed weinig varieert. Het ACTH wordt vrijgemaakt uit een groot moedermolecuul dat in basofiele cellen van de adenohypofyse wordt gevormd onder invloed van het corticotropin-releasing hormone (CRH) van de hypothalamus. Dit moedermolecuul is het pro-opiomelanocortine waaruit verschillende stoffen vrijkomen, waaronder het ACTH (figuur 15.8). Vooral in stresssituaties neemt de afscheiding van ACTH sterk toe, waardoor de cortisolproductie stijgt. Zoals wij hieronder zullen zien heeft cortisol een belangrijke invloed op het handhaven van de glucosespiegel in het bloed, zoals dat in stresssituaties van essentieel belang is. Interessant is nu dat uit het proopiomelanocortine ook andere hormonen vrijkomen die in stressomstandigheden een rol spelen, zoals het β-lipotropine dat de lipolyse zou stimuleren, het β-endorfine dat in ‘fight or flight’situaties het pijngevoel onderdrukt (zie pag. 227), en het α-MSH (melanocytenstimulerend hormoon) dat bij bepaalde dieren de pigmentvorming in de huid activeert. Bovendien werkt CRH rechtstreeks verhogend op de algemene weerstand, onder andere door het aanzetten van het orthosympathische systeem, de vorming van cytokinen en een algemene arousal in het CZS. De activering van de bijnierschorscellen door het peptidehormoon ACTH geschiedt door prikkeling van receptoren aan de plasmamembraan zoals beschreven in hoofdstuk 5.

reeks van opeenvolgende omzettingen plaats. In de mitochondriën gaat eerst de cholesterol over in pregnenolon. Pregnenolon wordt achtereenvolgens in het gladde endoplasmatisch reticulum omgezet in 17α-OH-pregnenolon, 17α-OH-progesteron en 11-deoxycorticosterol. Dit wordt in de mitochondriën wederom omgezet in het glucocorticoïd cortisol. Een deel van het pregnenolon wordt gebonden aan het 3β-hydroxysteroïddehydrogenase (3β-HSD) en in het endoplasmatisch reticulum omgezet in progesteron en het mineralocorticoïd 11-deoxycorticosteron, dat kan overgaan in het eveneens als glucocorticoïd werkzame corticosteron. Een klein deel van het 17α-hydroxypregnenolon gaat over in het geslachtshormoon dehydro-epiandrosteron. In de zona glomerulosa ontbreekt het enzym dat de vorming van cortisol en androgenen mogelijk maakt. Daardoor wordt hier alle pregnenolon via progesteron, 11-deoxycorticosteron en corticosteron omgezet in 18-hydroxycorticosteron, waaruit het mineralocorticoïd aldosteron wordt gevormd.

limbisch systeem + _ hypothalamus

corticotropine-releasing hormoon (CRH) + _ adenohypofyse

Intermezzo 15.7

V

Biosynthese van steroïdhormonen

In figuur 15.7 is de synthese van de verschillende steroïdhormonen in de bijnierschors schematisch voorgesteld. Cholesterol wordt voornamelijk door endocytose van LDL-deeltjes (low-density lipoproteïne, zie pag. 605 e.v.) in de cel opgenomen. In de zonae fasciculata en reticularis vindt, onder invloed van verschillende enzymen – waaronder een aantal cytochroomoxidasen – een

adrenocorticotroop hormoon (ACTH) + bijnierschors

cortisol + glucosehuishouding Figuur 15.9 Regelkring voor het handhaven van de cortisolconcentratie in het bloed.

350

Cortisol is een belangrijk verdedigingshormoon in het lichaam De bijnierschors produceert in de zona fasciculata in feite twee glucocorticoïden: cortisol en corticosteron (figuur 15.7). Aldosteron, dat in de zona glomerulosa wordt gemaakt, heeft ook een geringe glucocorticoïde activiteit. Cortisol is vijfmaal zo actief als corticosteron en tienmaal zo actief als aldosteron, en is daarmee het belangrijkste glucocorticoïd. Per dag wordt ongeveer 25-30 mg cortisol geproduceerd. Bij fysieke en psychische belasting (stress) kan de productie sterk toenemen. Het grootste deel van het cortisol bevindt zich in het bloedplasma, gebonden aan een dragereiwit, het transcortine, of cortisolbindend globuline (CBG). Voor 5 tot 10% is het ook gebonden aan het oppervlak van erytrocyten. Slechts een kleine fractie is in de vrije, actieve vorm aanwezig. De afbraak van cortisol vindt plaats in de lever. De restproducten (17-hydroxycorticoïden) worden met de urine uitgescheiden. De gebonden hormoonfractie zelf kan de glomerulusmembraan van de nier niet passeren. In rustsituaties is de hormoonconcentratie in het bloed vrij stabiel doordat ook het ACTH een negatief teruggekoppelde invloed heeft, zowel op de afgifte van CRH door de hypothalamus als op de ACTH-afgifte door de hypofyse (dubbele negatieve terugkoppeling; figuur 15.9). Bij zware lichamelijke of psychische belasting wordt het setpoint van de regelkring naar een hogere waarde versteld, waardoor de plasmacortisolconcentratie hogere waarden bereikt. Met de ACTH-concentratie vertoont het plasmacortisolgehalte een 24-uursritme. ’s Morgens vroeg is de concentratie het hoogst, rond middernacht het laagst.

Cortisol verhoogt langs verschillende wegen de glucosespiegel van het bloed Cortisol speelt een belangrijke rol bij de verdediging van het lichaam en heeft als zodanig een grote invloed op allerlei stofwisselingsprocessen die erop gericht zijn het glucosegehalte in het bloed op peil te houden. Dit is vooral van belang voor het functioneren van de hersenen, omdat die uitsluitend glucose als brandstof kunnen verwerken. Cortisol wordt daarom ook wel het ‘stresshormoon’ genoemd. Cortisol heeft de volgende effecten: − stimulatie van de gluconeogenese, dat wil zeggen de omzetting van aminozuren in glucose, waardoor de glycogeenvoorraden in lever en spieren niet uitgeput raken; − stimulatie van de afbraak van eiwitten in de weefsels om aminozuren voor de gluconeogenese te mobiliseren; − blokkering van de opname van aminozuren in de cellen, behalve in de lever, waar de gluconeogenese plaatsvindt. Daardoor stopt de eiwitsynthese in de cellen, terwijl de normale afbraak voortgaat en aminozuren vrijkomen. De synthese van vitaal belangrijke plasma-eiwitten in de lever kan echter normaal doorgaan; − toename van de desaminering en transaminering in de lever (zie pag. 37 en 616); − remming van de opname van glucose door de celwanden,

DEEL III BIOREGULATIE

behalve in zenuwweefsel (anti-insuline-effect). Daardoor wordt ook de vetvorming uit glucose (lipogenese) in vetweefsel geblokkeerd; − mobilisatie van vetzuren uit de vetdepots om de energielevering uit vetzuren mogelijk te maken (verschuiving van het RQ naar 0,7; zie pag. 367). Cortisol verhoogt hierbij de lipolytische werking van het groeihormoon en adrenaline in vetweefsel. In hoge concentraties remt cortisol ontstekingsreacties en de vorming van antilichamen. Vandaar dat cortisol in de klinische praktijk wordt gebruikt om ontstekingsreacties tegen te gaan, en ter behandeling van allergische reacties. Voor de invloed van cortisol op de glucosehuishouding zie ook figuur 15.11.

Aldosteron regelt de zoutuitscheiding in de nier In de zona glomerulosa vindt de omzetting plaats van cholesterol in aldosteron (zie intermezzo 15.7). Aldosteron is slechts voor een klein deel gebonden aan een dragereiwit. De productie per 24 uur is afhankelijk van de Na/K-balans (zie hieronder) en van het lichaamsvochtvolume. Het normale plasma-aldosterongehalte is slechts ongeveer 0,06 μg/l (0,17 nmol/l). Minder dan 1% van het geproduceerde aldosteron wordt in vrije vorm uitgescheiden in de nieren; de rest wordt afgebroken in de lever. De halveringstijd is ongeveer 20 minuten. Aldosteron is het belangrijkste mineralocorticoïd. Het regelt het zoutgehalte in het lichaam door in het distale convoluut van de niertubuli en in het distale colon de Na+-resorptie te stimuleren in uitwisseling tegen K+.

De aldosteronsecretie wordt geregeld door de concentratie van Na+ en K+ in het bloedplasma en door het renine-angiotensinesysteem Het ACTH van de adenohypofyse heeft een sterke, maar voorbijgaande invloed op de aldosteronsecretie. De belangrijkste factoren die de productie bevorderen zijn: − een directe invloed van een daling van de Na+-concentratie; − maar meer nog van een stijging van de K+-concentratie in het bloedplasma; − het angiotensine II dat, via angiotensine I, uit het bloedplasma wordt vrijgemaakt door renine. De reninesecretie door de nieren neemt toe bij een verminderde nierdoorbloeding. Naast aldosteron hebben cortisol en de andere corticosteroïden ook een geringe mineralocorticoïdeactiviteit. De werking van aldosteron in relatie tot de zouthuishouding wordt uitvoerig besproken in paragraaf 22.6 over de regulering van het extracellulaire vochtvolume. De secretie van geslachtshormonen door de bijnierschors is van secundair belang De productie van geslachtshormonen – androgenen bij de man en oestrogenen en progesteron bij de vrouw – vindt in hoofdzaak plaats door de geslachtsklieren: de testes en de ovaria. In

15

351

HORMONALE REGULATIES

vergelijking hiermee is de productie van de geslachtshormonen door de bijnierschors van minder belang. Ze spelen waarschijnlijk een rol bij de ontwikkeling van bepaalde secundaire

geslachtskenmerken bij de vrouw, vooral bij de vrouwelijke haargroei in de schaamstreek en in de oksels, en bij de groeispurt in het midden van de kindertijd (zie hoofdstuk 24).

Samenvatting 1 De bijnierschors produceert mineralocorticoïden, glucocorticoïden en geslachtshormonen, die gesynthetiseerd worden uit cholesterol. 2 ACTH uit de adenohypofyse regelt de productie van glucocorticoïden. Door negatieve terugkoppeling naar de hypofyse en hypothalamus wordt de cortisolproductie normaliter constant gehouden. 3 ACTH, vaak aangeduid als stresshormoon, komt uit het moedermolecuul pro-opiomelanocortine, waaruit ook andere stresshormonen voortkomen: het β-lipotropine, β-endorfine en α-MSH. 4 Cortisol leidt tot een reeks effecten die alle tot doel hebben het glucosegehalte van het bloed op peil te houden. 5 Aldosteron is het belangrijkste mineralocorticoïd. Het regelt de zoutuitscheiding door de nier. De belangrijkste prikkels tot afscheiding vormen de concentratie van Na+ en K+ in het bloedplasma en angiotensine II. 6 De productie van geslachtshormonen door de bijnierschors is van ondergeschikt belang.

15.5 Regeling van de plasmaglucoseconcentratie Intermezzo 15.8

De pancreas is een gemengd exocriene-endocriene klier De pancreas is een langgerekte klier, gelegen in de buikholte, vlak onder de maag. Het grootste deel heeft een exocriene functie en scheidt het pancreassap af naar het duodenum ten behoeve van de spijsvertering (zie par. 21.6). Het endocriene deel wordt gevormd door verspreid liggende eilandjes van Langerhans. Hierin komen vier celtypen voor, waarvan de α- en β-cellen de belangrijkste zijn. De α-cellen scheiden het hormoon glucagon af en de β-cellen het hormoon insuline. Glucagon zorgt voor een stijging van het plasmaglucosegehalte, insuline verlaagt het. Na een maaltijd, wanneer vanuit de dunne darm veel monosachariden in het bloed worden opgenomen, zorgt insuline ervoor dat die in de vorm van het grootmoleculaire polysacharide glycogeen (ook wel dierlijk zetmeel genoemd), dat gevormd wordt uit vele honderden moleculen glucose, als brandstof in lever en spieren worden opgeslagen. De omzetting van glucose in glycogeen voorkomt dat de kristalloïdosmotische druk van bloed en weefselvloeistoffen een ontoelaatbare hoogte zou bereiken. Zodra de koolhydraatvertering en de daarmee gepaard gaande opslag in lever en spieren is beëindigd, zal door het voortgaande gebruik van glucose door de cellen het plasmaglucosegehalte gaan dalen. Dit wordt voorkomen doordat glucagon weer glucose uit de depots mobiliseert (zie het regelmodel van figuur 15.11). Tussen de α-cellen komen verspreide δ-cellen voor die het hormoon somatostatine vormen, dat identiek is aan het door de hypothalamus gevormde GH-IH, het hormoon dat de productie van het groeihormoon in de hypofyse remt. De betekenis hiervan is nog onduidelijk. Voorts liggen er PP-cellen, die het hormoon pancreaspolypeptide secerneren. Dit hormoon remt de pancreassapsecretie. De afscheiding ervan wordt gestimuleerd bij hypoglykemie en geremd bij toediening van glucose.

Eilandjes van Langerhans

S

De ongeveer 1 miljoen eilandjes van Langerhans vormen slechts 1 tot 2% van de totale pancreas; ze variëren in grootte van 50-300 μm. In de eilandjes komen vier belangrijke typen cellen voor. De in het centrum van de eilandjes gelegen βcellen zijn met circa 70 tot 80% het grootst in aantal; rondom de β-cellen liggen de α-cellen, circa 15 tot 20%. Tussen de α-cellen liggen verspreide δ-cellen. De eilandjes in het kopgebied va