Het oncologie formularium: Een praktische leidraad [2 ed.] 978-90-368-0625-1, 978-90-368-0626-8 [PDF]

Zitiervorschau

Dr. ir. J. van der Hoeven Dr. E. Lubbers Het oncologie formularium

Onder redactie van: Dr. ir. J. van der Hoeven Dr. E. Lubbers

Het oncologie formularium Een praktische leidraad tweede, geheel herziene editie

Houten 

ISBN 978-90-368-0625-1 © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015 Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet j° het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3060, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen. Ontwerp omslag: Studio Bassa, Culemborg Automatische opmaak: Pre Press Media Groep, Zeist Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

V

Voorwoord bij de tweede editie Elke huisarts, elke specialist, in welke discipline dan ook, komt in zijn leven met kanker in aanraking. Ook elke leek maakt in zijn directe omgeving kanker mee. Om deze reden werd drie jaar geleden in de formulariumreeks het onderwerp oncologie opgenomen. Het voorzag duidelijk in een behoefte. In de behandeling van kanker volgen de ontwikkelingen elkaar snel op. Daarom is Het oncologie formularium nu geactualiseerd. De huidige kennis betreffende de diverse vormen van kanker wordt in het compendium compact beschreven. Naast een aantal algemene hoofdstukken betreffende de incidentie van de verschillende kankersoorten, oorzaken en diagnostiek en de behandeling van kanker, waarbij ingegaan wordt op de principes van chirurgie, radiotherapie, chemotherapie, hormonale therapie en doelgerichte therapie (targeted therapy), komen de belangrijkste tumorsoorten ter sprake. In de opbouw van de hoofdstukken is zo veel mogelijk uniformiteit nagestreefd. Naast de incidentie, oorzaken en erfelijke factoren, klachten en specifieke diagnostiek komen de behandelmogelijkheden aan bod. Speciale aandacht is gegeven aan de prognose en het beloop indien geen curatie te bereiken valt. In zoverre specifiek wordt ook op de palliatieve mogelijkheden ingegaan. De hoofdstukken worden afgesloten met een overzicht van de kernpunten, waardoor een snelle oriëntatie mogelijk wordt. De redactie is erin geslaagd auteurs aan te trekken die op de door hen besproken onderwerpen een specifieke expertise hebben opgebouwd. In de redactie bewaakte een huisarts de inhoud, zodat die niet te gedetailleerd of te specialistisch is geworden. Dit heeft geleid tot heldere hoofdstukken, ideaal

VI

Voorwoord bij de tweede editie

geschikt om snel in de problematiek van een bepaalde kankersoort thuis te raken. Het formularium is in eerste instantie geschreven als een naslagwerk voor huisartsen, maar ook andere professionals die zich direct of indirect met de zorg voor patiënten met kanker bezighouden, kunnen er hun voordeel mee doen. Ook in de medische opleiding en in de beroepsopleiding tot huisarts kan dit boekwerkje zijn vruchten afwerpen. De redactie wil alle auteurs hartelijk danken voor hun medewerking. Ten slotte heeft de redactie haar inhoudelijke werk alleen kunnen doen omdat alle organisatorische werkzaamheden op een uitstekende wijze door de projectcoördinator, drs. Hester Presburg, werden uitgevoerd.

VII

Lijst van redacteuren en auteurs Redactie Prof. dr. ir. J.J.M. van der Hoeven internist-oncoloog, hoofd afdeling Klinische Oncologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden

Drs. E. Lubbers huisarts, Uithoorn

Auteurs Mw. drs. M.H.M.E. Anten neuro-oncoloog, Academisch Ziekenhuis, Maastricht

Prof. dr. P. Baas longarts-oncoloog, Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam

Prof. dr. M.J. van den Bent neuro-oncoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam

Dr. A. Bex uroloog-oncoloog, Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam

Dr. J.A. Burgers longarts-oncoloog, Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam

Dr. O.R.C. Busch chirurg-oncoloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

VIII

Lijst van redacteuren en auteurs

Dr. E.C.C. Cauberg uroloog i.o., Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

Dr. F. van Coevorden chirurg-oncoloog, Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam

Prof. dr. C.M.F. Dirven neurochirurg, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam

Dr. F.A.L.M. Eskens internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam

Dr. A. van der Gaast internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam

Mw. dr. M.J.P. Gerritsen dermatoloog, Radboud UMC, Nijmegen

Prof. dr. W.R. Gerritsen internist-oncoloog, Radboud UMC, Nijmegen

Prof. dr. D.J. Gouma chirurg-oncoloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

Prof. dr. T.M. van Gulik chirurg-oncoloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

Prof. dr. J.B.A.G. Haanen internist-oncoloog, Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam

Dr. F.J.A. van den Hoogen keel‑, neus- en oorarts, Radboud UMC, Nijmegen

Mw. dr. A. Jager internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam

Lijst van redacteuren en auteurs

IX

Dr. J.J.W.M. Janssen internist-hematoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam

Mw. dr. M.J.A. de Jonge internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam

Mw. dr. M.J. Kersten internist-hematoloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

Mw. dr. L.B. Koppert chirurg-oncoloog, klinisch epidemioloog, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam

Prof. dr. J.J.B. van Lanschot gastro-intestinale chirurg, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam

Dr. M.E. van Leerdam Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Amsterdam

Mw. Prof. dr. T.P. Links internist-endocrinoloog, Universitair Medisch Centrum, Groningen

Prof. dr. M.A.W. Merkx kaakchirurg, Radboud UMC, Nijmegen

Mw. dr. R.T. Netea-Maier internist-endocrinoloog, Radboud UMC, Nijmegen

Dr. M.C. Pasch dermatoloog, Radboud UMC, Nijmegen

Dr. R. Raaymakers uroloog, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht

Prof. dr. Th.M. de Reijke uroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

X

Lijst van redacteuren en auteurs

Mw. drs. C.M. van Rij radiotherapeut-oncoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam

Prof. dr. J.J.M.C.H. de la Rosette uroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

Dr. M.M. van Rossum dermatoloog, Radboud UMC, Nijmegen

Mw. dr. C. Seynaeve internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam

Prof. dr. S. Sleijfer internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam

Mw. dr. M.C.W. Spaander maag‑, darm- en leverarts, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam

Drs. T. Tuytten uroloog-oncoloog, Atrium Medisch Centrum, Heerlen

Prof. dr. R.H.M. Verheijen gynaecoloog-oncoloog, Universitair Medisch Centrum, Utrecht

Mw. dr. C.G. Verhoef radiotherapeut-oncoloog, Radboud UMC, Nijmegen

Dr. B.P.L. Wijnhoven gastro-intestinaal chirurg, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam

Dr. J.W. Wilmink internist-oncoloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

Prof. dr. J.H.W. de Wilt chirurg-oncoloog, Radboud UMC, Nijmegen

Lijst van redacteuren en auteurs

XI

Mw. dr. J.M. Zijlstra-Baalbergen internist-hematoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam

Mw. Prof. dr. S. Zweegman internist-hematoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam

XIII

Inhoud 1

Algemene aspecten van kanker en principes van systemische antikankerbehandeling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1

Dr. F.A.L.M. Eskens, dr. M.J.A. de Jonge, prof. dr. S. Sleijfer en prof. dr. W.R. Gerritsen 2

Longkanker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

39

Prof. dr. P. Baas en dr. J.A. Burgers 3

Colorectaal carcinoom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

57

Prof. dr. J.H.W. de Wilt en dr. M.E. van Leerdam 4

Mammacarcinoom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

75

Dr. A. Jager, dr. L.B. Koppert en dr. C. Seynaeve 5

Huidtumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

91

Dr. M.M. van Rossum, dr. M.C. Pasch, prof. dr. W.R. Gerritsen, dr. C.G. Verhoef en dr. M.J.P. Gerritsen 6

Prostaatkanker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 Drs. T. Tuytten en dr. R. Raaijmakers

7

Blaascarcinoom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141 Dr. E.C.C. Cauberg, prof. dr. J.J.M.C.H. de la Rosette en prof. dr. Th.M. de Reijke

8

Schildkliercarcinoom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 Dr. R.T. Netea-Maier en prof. dr. T.P. Links

9

10

Cervixcarcinoom, endometriumcarcinoom en ovariumcarcinoom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 Prof. dr. R.H.M. Verheijen Niercelcarcinoom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 Prof. dr. J.B.A.G. Haanen en dr. A. Bex

XIV

11

Inhoud

Slokdarmcarcinoom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203 Dr. B.P.L. Wijnhoven, dr. A. van der Gaast, drs. C.M. van Rij, dr. M.C.W. Spaander en prof. dr. J.J.B. van Lanschot

12

Maagcarcinoom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215 Dr. B.P.L. Wijnhoven, dr. A. van der Gaast, drs. M.C.W. Spaander en prof. dr. J.J.B. van Lanschot

13

Pancreascarcinoom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231 Prof. dr. D.J. Gouma, dr. O.R.C. Busch, dr J.W. Wilmink en prof. dr. T.M. van Gulik

14

Tumoren van de galwegen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243 Prof. dr. D.J. Gouma, prof. dr. O.R.C. Busch, dr J.W. Wilmink en prof. dr. T.M. van Gulik

15

Hoofd-halstumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251 Prof. dr. M.A.W. Merkx en dr. F.J.A. van den Hoogen

16

Hersentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269 Drs. M.H.M.E. Anten, prof. dr. C.M.F. Dirven en prof. dr. M.J. van den Bent

17

Leukemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307 Dr. J.J.W.M. Janssen

18

Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom . . . 325 Prof. dr. S. Zweegman en dr. M.J. Kersten

19

Lymfomen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349 Dr. J.M. Zijlstra-Baalbergen

20

Wekedelentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361 Dr. F. van Coevorden

21

Gastro-intestinale stromaceltumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 375 Dr. F. van Coevorden

XV

Inhoud

Bijlagen Bijlage 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 388 Bijlage 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389 Geneesmidelenoverzicht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 390 Register . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407

1

1

Algemene aspecten van kanker en principes van systemische antikankerbehandeling Dr. F.A.L.M. Eskens, dr. M.J.A. de Jonge, prof. dr. S. Sleijfer en prof. dr. W.R. Gerritsen

1.1

Algemene aspecten van kanker

Een kwaadaardig gezwel wordt gekenmerkt door ongebreidelde groei met invasie in normaal weefsel plus de eigenschap zich te kunnen verspreiden naar andere plaatsen in het lichaam. Deze verspreiding van kankercellen kan verlopen via de lymfeklieren of via de bloedbaan, waardoor uitzaaiingen kunnen ontstaan in vitale organen zoals lever, longen en botten enzovoort. Kanker is vooral een ziekte van de oudere mens; hoe hoger de leeftijd, hoe groter de kans op het krijgen van kanker. In Nederland wordt % van alle nieuwe gevallen gediagnosticeerd bij mensen boven de  jaar. De vergrijzing van de Nederlandse bevolking maakt dat artsen steeds vaker geconfronteerd worden met patiënten met de diagnose kanker. Bij ongeveer -% van de kankerpatiënten wordt later nog een tweede vorm van kanker vastgesteld. Het vaststellen van kanker op een leeftijd boven de  jaar maakt dat we vaak te maken hebben met patiënten met comorbiditeit. Dit bepaalt vaak ook de keuzen voor therapie van kanker. De meest voorkomende vormen van kanker in Nederland zijn weergegeven in . figuur 1.1. Bij mannen komt kanker iets frequenter voor dan bij vrouwen, met een incidentie van , per .. Bij mannen ziet men vooral prostaatkanker, gevolgd door huidkanker, darmkanker en longkanker. Huidtumoren (niet-melanoom en melaJ. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_1, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

2

Hoofdstuk 1 • Algemene aspecten van kanker

1 % 20,8

% 29,5

(excl basaalcelcarcinoom)

14,3

14,1

(excl basaalcelcarcinoom)

darm long

13,7

11,8

13,0

10,0

darm long

lymfeklier en leukemie

9,7

7,5

lymfeklier en leukemie

blaas en urinewegen overig

5,0

4,1

baarmoederlichaam

hoofd en hals

3,6

2,4

eierstok

slokdarm en cardia nier

3,6

2,2

alvleesklier

2,9

2,0

hoofd en hals

alvleesklier

2,1

1,8

blaas en overige urinewegen

prostaat huid

borst huid

. Figuur 1.1 Relatief aandeel en rangorde van de tien meest voorkomende vormen van kanker bij mannen en vrouwen in 2013. Bron: Integraal Kankercentrum Amsterdam (IKNL).

noom) komen vaak voor bij zowel mannen als vrouwen. Bij vrouwen is de incidentie , per .. De meest voorkomende kankers bij vrouwen zijn borstkanker, dikkedarmkanker en longkanker. Patiënten hebben de neiging om alle soorten kanker op een hoop te gooien en hebben de vrees dat elke kanker eindigt met de dood. De getallen van de vijfjaarsoverleving zoals weergegeven door het Integraal Kankercentrum Nederland (. figuur 1.2) laten echter zien dat dit voor veel tumorsoorten niet het geval is. Zeer veel tumoren hebben een vijfjaarsoverleving van meer dan %, wat inhoudt dat meer dan % van de patiënten vijf jaar na de primaire behandeling van hun kanker nog in leven is. . Figuur 1.2 illustreert ook de veranderingen in overleving in de loop van vijftien jaar. Voor de meeste kankers neemt de overleving toe met enkele procenten. Een toename in overleving van meer dan % wordt gezien bij kankers van strottenhoofd, borst en prostaat. De verbeterde overleving is

1.2 • Ontstaan van kanker

1

3

percentage overlevers van kanker 1989–2010 0%

20%

40%

60%

borst

100% 86%

long

16%

darm

62%

prostaat

87%

slokdarm

17%

maag alvleesklier melanoom van de huid eierstok

80%

21% 6% 87% 35%

nier lymfeklier alle vormen van kanker

61% 57%

61%

1989–1994 1995–2000 2001–2005 2006–2010

. Figuur 1.2 Relatieve vijfjaarsoverleving naar lokalisatie en periode van diagnose. Bron: IKNL 2013

het gevolg van het vroeger stellen van de diagnose en verbeterde behandelopties. Bij een gezondere levensstijl (niet roken, gematigd gebruik van alcohol (max.  E/dag), meer bewegen en minder overgewicht) zou de incidentie met -% kunnen verminderen. 1.2

Ontstaan van kanker

Elke cel in ons lichaam bezit hetzelfde genenpakket, maar niet alle genen worden geactiveerd. Welke genen tot expressie komen, hangt af van waar de cel zich bevindt (bijvoorbeeld lever, long, hersenen). Een huidcel deelt heel snel (elke twee weken), terwijl een hersencel

4

1

Hoofdstuk 1 • Algemene aspecten van kanker

bijna niet deelt. Daarnaast bepaalt de omgeving van de cel ook mede het gedrag van de cel. De omgeving maakt vaak groeifactoren die weer binden aan een cel en zo het gedrag van de cel bepalen. Het proces van celdeling is nauwkeurig gereguleerd; er worden net zoveel cellen vervangen als er doodgaan. Bij het regulatieproces zijn drie soorten genen betrokken: oncogenen, suppressorgenen en DNA-reparatiegenen. Kanker ontstaat doordat er mutaties optreden in het DNA die doorgegeven worden aan de dochtercellen. Mutaties in oncogenen zetten cellen aan tot ongebreidelde deling, suppressorgenen onderdrukken de vorming van kanker en mutaties heffen de remming op. De DNA-reparatiegenen zorgen voor herstel van mutaties. Zeer regelmatig vinden er mutaties plaats en deze worden weer effectief gerepareerd. Bij de meeste vormen van kanker moeten er meer dan vijf genen veranderd zijn voordat een tumor gaat groeien. Mutaties in genen kunnen ontstaan door schadelijke agentia zoals bestraling, chemische stoffen, maar vooral door genotmiddelen zoals tabak, alcohol en voeding. De schattingen zijn dat % van de kankers worden veroorzaakt door verkeerde voeding (inclusief alcohol), en % door roken. Een huisarts is als geen ander op de hoogte van de levensstijl van mensen in zijn praktijk en goede voorlichting hierover zou kunnen helpen om kanker te voorkomen! 1.3

Opsporen van kanker

Er zijn geen specifieke symptomen die wijzen op kanker. Dit is de valkuil voor elke huisarts/specialist, want bijna elke kankerpatiënt vraagt of de diagnose kanker niet eerder gesteld had kunnen worden. Een logische en terechte vraag van de kant van de patiënt, die niet weet dat een gezwel zich in vele maanden ontwikkelt en vreest dat elke dag uitstel van behandeling leidt tot een grotere kans op het ontstaan van uitzaaiingen. Het belangrijkste onderzoek is en blijft de anamnese. Vandaar dat de huisarts een zeer belangrijke rol speelt, omdat hij op basis van de anamnese het beste de afweging

1.3 • Opsporen van kanker

5

1

kan maken van mogelijke symptomen wijzend op een kanker. We vragen nog speciale aandacht voor de volgende symptomen bij jongere patiënten omdat deze populatie zich regelmatig met verder gevorderde kanker presenteert bij de specialist: 4 onbegrepen hoofdpijn, misselijkheid/braken, in de ochtend of neurologische uitval; deze symptomen kunnen wijzen op een hersentumor; 4 blijvende hoest of heesheid, eventueel met hemoptoë; heesheid kan veroorzaakt worden door een gezwel op de stemband of door een druk op de nervus recurrens die in het mediastinum loopt. Langdurig hoesten, vooral in combinatie met hemoptoë, kan wijzen op longkanker; 4 slikklachten; niet goed passeren van voedsel kan wijzen op een slokdarmcarcinoom of maagcarcinoom; 4 maagklachten niet-reagerend op maagzuurremmers verdienen nadere diagnostiek; 4 verandering aan moedervlekken of jeuk of bloedingen; verdient aandacht en een biopsie; 4 veranderingen in de huid; schilferend plekje of verhevenheid kan wijzen op basaalcelcarcinoom en bij twijfel is een verwijzing naar een dermatoloog aangewezen; 4 knobbel in de borst; hoewel de meeste zwellingen goedaardig zijn, moet een analyse bestaan uit lichamelijk onderzoek, mammografie en eventueel echografie en een biopsie op basis van anamnese en onderzoek; 4 vergrote, niet-pijnlijke lymfeklieren kunnen wijzen op een lymfoom of een locoregionaal gemetastaseerde tumor, verwijzing naar een hematoloog is meestal aangewezen; 4 vergrote zaadbal; weinig mannen melden spontaan een vergrote zaadbal! Echter, bij elke verdenking van een veranderde grootte verdient een verwijzing naar de uroloog aanbeveling; 4 ongewoon vaginaal bloedverlies of abnormale afscheiding kan wijzen op een tumor in vagina, baarmoederhals of baarmoeder zelf, bij twijfel over oorzaak verwijzen naar gynaecoloog;

6

1

Hoofdstuk 1 • Algemene aspecten van kanker

4 toegenomen buikomvang kan wijzen op ascites, welke diagnose door lichamelijk onderzoek of echografie vastgesteld kan worden; 4 blijvende verandering in de stoelgang zonder duidelijke aanleiding of ongewoon bloedverlies en/of slijm bij de ontlasting kan wijzen op dikkedarmkanker en is reden voor doorverwijzing voor een coloscopie; 4 urinewegproblemen bij mannen wijzen meestal op een goedaardige vergroting van de prostaat, maar aanvullend digitaal rectaal onderzoek van de prostaat en een PSA-bepaling kunnen helpen om de diagnose prostaatkanker te stellen. Bedenk dat % van de prostaatkankers wordt vastgesteld bij een normaal PSA; 4 onbegrepen gewichtsverlies is altijd een alarmsymptoom voor nader onderzoek; 4 onbegrepen, langdurige zwelling na sporttrauma; een sporttrauma maakt plotseling duidelijk dat er een pijnlijke zwelling is die maar niet weggaat. Vooral nachtelijke pijn moet een waarschuwing zijn dat er meer aan de hand is; 4 een bottumor of een wekedelentumor heeft een veel betere prognose indien hij kleiner is dan  cm, vandaar dat snelle diagnostiek veel winst kan opleveren. 1.4

Stadiëring

Als de diagnose kanker gesteld is, moet het stadium van de ziekte worden vastgesteld; in vakjargon wordt veelal over stadiëring gesproken. Pas als weefselonderzoek een diagnose heeft opgeleverd en met het stadiëringsonderzoek de uitgebreidheid van de tumor is vastgesteld, kan een behandelplan worden opgesteld. De stadiëring vindt plaats volgens de TNM-classificatie; de T staat voor tumorgrootte, de N voor het aantal positieve lymfeklieren en de M voor metastasen op afstand. De gevoeligheid van onderzoeken verschilt nogal; lichamelijk onderzoek is minder gevoelig dan een echografie;

1.5 • Systemische behandeling van kanker

7

1

een CT-scan of MRI is het gevoeligst. Een PET-scan (radio-isotopenonderzoek met vooral glucose) geeft weer meer informatie en is nu standaard voor de stadiëring van bijvoorbeeld longkanker. Bedenk dat de moderne apparaten steeds minder belastend zijn. Een goede stadiëring is essentieel en er lijkt zich een tendens te ontwikkelen dat voorafgaande aan de primaire behandeling van een patiënt de gegevens van het weefselonderzoek en het stadiëringsonderzoek multidisciplinair (door een team waarin in ieder geval de orgaanspecialist, patholoog, radioloog, chirurg-oncoloog, internistoncoloog en radiotherapeut zitting hebben) besproken worden en de patiënt daarna een advies over de voorgenomen behandeling krijgt. De chirurgische en radiotherapeutische aspecten van de behandeling worden besproken in de hoofdstukken over specifieke tumoren. Hier gaan we nu de specifieke aspecten bespreken van systemische therapie, die veelal door de internist-oncoloog wordt toegediend. 1.5

Systemische behandeling van kanker

Voor veel patiënten zal op enig moment een behandeling met systemisch toe te dienen antikankermiddelen aan de orde zijn. De doelstelling van deze behandeling kan heel divers zijn. Wanneer een dergelijke behandeling plaatsvindt in aansluiting op of voorafgaand aan chirurgie waarbij de tumor volledig is of wordt verwijderd, spreekt men van respectievelijk adjuvante of neoadjuvante behandeling. Ook kan deze behandeling, al of niet samen met radiotherapie, als enige modaliteit van behandeling gericht zijn op genezing. Systemische behandeling kan ook (alleen) gericht zijn op bestrijding van symptomen van ziekte en verlenging van het leven zonder dat genezing nog mogelijk is bij patiënten met gemetastaseerde ziekte. In dit geval spreekt men van palliatieve behandeling. In toenemende mate is systemische antikankerbehandeling een onderdeel van een breder plan van aanpak waarbij ook (op enig moment)

8

1

Hoofdstuk 1 • Algemene aspecten van kanker

lokale behandelmodaliteiten zoals bestraling en/of operatie gepland kunnen zijn. De antikankermiddelen die worden toegepast, kunnen globaal worden onderverdeeld in vier groepen: 1. cytotoxische chemotherapie; 2. hormonale therapie; 3. immunotherapie; 4. kankercelspecifieke therapie. De naamgeving van de laatste groep middelen berust op het gegeven dat deze specifiek aangrijpen op bepaalde receptoren of doelwiteiwitten in de kankercel. De introductie van deze groep middelen heeft geleid tot een grote verandering in de manier waarop naar (uitgezaaide) kanker wordt gekeken; immers niet langer is alleen het bereiken van afname van tumoromvang belangrijk, ook het behalen van langdurige remming van kankergroei met daarbij het behoud van goede kwaliteit van leven is een belangrijke doelstelling geworden van de vaak continu gegeven behandeling met deze middelen. Een aantal van deze middelen vormt nu, alleen of in combinatie met cytotoxische of hormonale therapie, een vast onderdeel van de behandeling van patiënten met kanker. 1.5.1

Cytotoxische chemotherapie

Het basisprincipe van cytotoxische chemotherapie bestaat uit het gegeven dat chemische of organische moleculen snel delende, kwaadaardige cellen beschadigen waardoor een antitumoreffect wordt bereikt. Hoewel chemotherapie effectief is in het doden van tumorcellen, is er slechts een zeer beperkt aantal tumoren dat, indien uitgezaaid, kan worden genezen door een dergelijke behandeling. Voorbeelden hiervan zijn het choriocarcinoom bij de vrouw en testiscarcinoom bij de man. Ook bij hematologische maligniteiten zoals de ziekte van Hodgkin, het non-hodgkinlymfoom en

1.5 • Systemische behandeling van kanker

9

1

acute leukemie wordt vaak curatie bereikt met cytotoxische chemotherapie. De meeste cytotoxische chemotherapeutica zijn chemische substanties (bijvoorbeeld mosterdgas) of moleculen die worden gewonnen uit planten, schimmels en sponzen. Veel ontdekkingen die leidden tot de toepassing van deze stoffen in de behandeling van kanker berustten op toeval; mosterdgas werd in de Eerste Wereldoorlog gebruikt in de loopgraven en bij getroffen soldaten werd atrofie van het lymfatisch systeem, leukopenie en beenmergaplasie vastgesteld. Tijdens en na de Tweede Wereldoorlog werd mosterdgas, een alkylerende stof, daarom verder onderzocht op zijn waarde in de behandeling van hematologische maligniteiten. En tot op de dag van vandaag vormen alkylerende stoffen een essentieel onderdeel van de behandeling van diverse soorten kanker. Een ander voorbeeld is cisplatine. In  werd ontdekt dat stroom door platinaelektroden bacteriële celdeling remde, en in de daaropvolgende periode werd ontdekt dat niet de elektriciteit maar de cisplatine van de elektroden hiervan de oorzaak was. Vervolgens bleek dat cisplatine een duidelijke celdodende werking had, hetgeen uiteindelijk leidde tot de ontwikkeling en toepassing van een van de meest gebruikte chemotherapeutica. Heden ten dage worden veel nieuwe chemotherapeutica, ook de cytotoxische middelen, specifiek ontworpen en worden bestaande moleculen continu verder ontwikkeld en verbeterd om met name het bijwerkingenprofiel te optimaliseren. Een interessante recente ontwikkeling is de koppeling van cytotoxische chemotherapeutica aan monoklonale antilichamen die gericht zijn op specifieke receptoren van kankercellen. Deze antilichamen functioneren dan als transporter om de cytotoxische middelen zo direct mogelijk in de kankercellen hun werk te laten doen. De eerste van deze zogenaamde antilichaam-geneesmiddelconjugaten vinden nu hun toepassing in de kliniek. Een voorbeeld hiervan is het middel T-DM, een conjugaat van het antilichaam trastuzumab gekoppeld aan het cytotoxische middel emtansine, dat recent geregistreerd is voor de

10

1

Hoofdstuk 1 • Algemene aspecten van kanker

. Tabel 1.1 Alkylerende middelen stikstofmosterdderivaten

chloorambucil cyclofosfamide ifosfamide estramustine melfalan

ethyleeniminederivaat

thiotepa

alkylsulfonzuurderivaat

busulfan

nitrosureumderivaat

lomustine

overige

dacarbazine procarbazine temozolomide

behandeling van patiënten met een HER-positief gemetastaseerd mammacarcinoom na falen op trastuzumabbevattende therapie. Veel van de gebruikte chemotherapeutica hebben hun aangrijpingspunt op een specifiek onderdeel van de celcyclus, en daarom ligt het voor de hand om diverse (groepen van) chemotherapeutica met elkaar te combineren om zo te komen tot een optimale celdodende werking. In de praktijk worden inderdaad bijna altijd chemotherapiekuren gegeven die bestaan uit twee of meer (soms wel zes!) middelen, die ieder hun eigen specifieke aangrijpingspunt hebben. Hierna zijn de meest gebruikte cytotoxische chemotherapeutica ingedeeld naar werkingsmechanisme en zullen van de genoemde middelen frequent gebruikte toepassingen en de kenmerkendste bijwerkingen worden beschreven. z Alkylerende middelen (. tabel 1.1) Deze chemotherapeutica omvatten zowel een groot aantal derivaten van stikstofmosterd als afgeleiden van diverse andere chemische

1.5 • Systemische behandeling van kanker

11

1

verbindingen. De stikstofmosterdderivaten vinden hun toepassing bij hematologische maligniteiten zoals het non-hodgkinlymfoom en de ziekte van Hodgkin, Waldenström en het multipele myeloom, en diverse vormen van acute en chronische leukemie. Bij solide tumoren vinden de stikstofmosterdderivaten cyclofosfamide en ifosfamide toepassing bij onder meer de behandeling van het nietkleincellig longcarcinoom, wekedelentumoren (sarcomen), osteosarcomen, testis- en ovariumcarcinoom, terwijl estramustine wel werd toegepast bij het prostaatcarcinoom, maar in steeds mindere mate gezien de komst van nieuwere en actievere stoffen. Lomustine, procarbazine en temozolomide worden tegenwoordig vooral gebruikt bij de behandeling van primaire hersentumoren, waarbij temozolomide in toenemende mate wordt gecombineerd met bestraling om de effectiviteit hiervan te verbeteren. Dacarbazine wordt vooral toegepast als eerstelijnsbehandeling van het gemetastaseerd melanoom, maar bij steeds minder patiënten door de opkomst van de kankercelspecifieke middelen en de immuuntherapie. De bijwerkingen van alkylerende middelen bestaan vooral uit hematologische toxiciteit met leukopenie, neutropenie en trombocytopenie. De toxiciteit in andere organen bestaat voornamelijk uit maag-darmklachten met misselijkheid en braken, en moeheid bij langdurige expositie. Hoewel de meeste alkylerende stoffen vooral intraveneus worden toegediend in schema’s waarbij er sprake is van een interval tussen de diverse toedieningen, is temozolomide alleen beschikbaar als orale toediening waarbij het langere tijd aaneengesloten wordt toegediend. z Platinaverbindingen (. tabel 1.2) De platinabevattende verbindingen cisplatine, carboplatine en oxaliplatine reageren met DNA, met als belangrijkste effect de vorming van DNA-adducten en -crosslinks die ertoe leiden dat DNA-replicatie en synthese irreversibel worden geblokkeerd en snel delende cellen te gronde gaan. Cisplatine heeft een ommekeer veroorzaakt in de (curatieve) behandelingsmogelijkheden van het testiscarcinoom en speelt verder

12

1

Hoofdstuk 1 • Algemene aspecten van kanker

. Tabel 1.2 Platinaverbindingen platinaverbindingen

cisplatine carboplatine oxaliplatine

een belangrijke rol in de behandeling van diverse tumoren zoals het kleincellig en niet-kleincellig longcarcinoom, ovarium‑, cervix- en blaascarcinoom, hoofd-halstumoren, en maag- en slokdarmcarcinoom. Bij alle genoemde indicaties wordt cisplatine meestentijds toegepast in combinaties met diverse andere chemotherapeutica ter optimalisering van de effectiviteit. Gelijktijdige toepassing van cisplatine met bestraling, zoals bij niet-gemetastaseerde hoofd-halskanker of cervixcarcinoom, of in combinatie met lokale warmte (hyperthermie), zoals bij het recidiverend cervixcarcinoom na eerdere radiotherapie, wordt steeds vaker toegepast. Hoewel bij de behandeling van mammacarcinoom cisplatine in de praktijk weinig wordt toegepast, wordt het gebruik van platinaderivaten meer en meer onderzocht in specifieke subgroepen van borstkanker zoals bij tripelnegatief borstkanker (borstkanker met afwezigheid van receptoren voor oestrogenen, progesteron en HER-neu). Bij de behandeling van colorectaal carcinoom is er geen bewezen indicatie voor het gebruik van cisplatine. Naast bijwerkingen die in meer of mindere mate bij alle cytostatica worden gezien, zoals hematologische toxiciteit en misselijkheid en braken, wordt cisplatine gekenmerkt door een aantal specifieke bijwerkingen. Een van deze is nefrotoxiciteit, reden waarom de toediening van cisplatine altijd met de nodige voorzorgen (uitvoerige pre- en posthydratatie) gepaard dient te gaan. In de praktijk betekent dit vrijwel altijd dat een toediening van cisplatine dient plaats te vinden tijdens een opname in het ziekenhuis. Naast de nefrotoxiciteit zijn ook schade aan de gehoorszenuw (ototoxiciteit) en schade aan de perifere sensibele zenuwen (neurotoxiciteit) bekende bijwerkingen van cisplatine, waarbij deze bijwerkingen vaker

1.5 • Systemische behandeling van kanker

13

1

optreden naarmate er meer en hoger gedoseerde toedieningen hebben plaatsgevonden. De gehoorschade door cisplatine vindt bijna altijd plaats in het gebied van de hoge tonen, waardoor mensen vooral beperkingen ondervinden in het voeren van een gesprek in ruimtes met veel achtergrondgeluid, zoals in cafés of restaurants. Cisplatine is een van de sterkst emetogene stoffen die we kennen. Goed gebruik van anti-emetica is dan ook een integraal onderdeel van de ondersteuning die wordt gegeven tijdens gebruik van cisplatine. Door de introductie van nieuwe anti-emetica zoals de HTantagonisten en de neurokinine--receptorantagonisten is dit echter een minder groot probleem geworden. Voor veel van de genoemde indicaties waarvoor cisplatine effectief is, is carboplatine dat ook. Van belang hierbij is echter aan te geven dat voor de in opzet curatieve behandeling van testiscarcinoom duidelijk is aangetoond dat carboplatine minder effectief is dan cisplatine. Slechts bij hoge uitzondering zal bij deze indicatie dan ook gekozen worden voor carboplatine. Omdat carboplatine wordt gekenmerkt door een toxiciteitprofiel dat over het algemeen als milder wordt beoordeeld dan dat van cisplatine, wordt carboplatine steeds vaker gebruikt voor de palliatieve behandeling van andere kankersoorten. Omdat carboplatine minder schadelijk is voor de nierfunctie dan cisplatine, en pre- en posthydratie niet nodig zijn, kan toediening van carboplatine in principe poliklinisch plaatsvinden, hetgeen voor patiënten een belangrijk voordeel is. Carboplatine wordt met name gekenmerkt door hematologische toxiciteit en is een stuk minder emetogeen dan cisplatine. Goede ondersteuning met anti-emetica is echter ook noodzakelijk bij gebruik van carboplatine. Omdat de klaring van carboplatine vrijwel uitsluitend renaal geschiedt, wordt de dosering van carboplatine bepaald aan de hand van de actuele nierfunctie van de patiënt en niet, zoals bij vrijwel alle andere cytotoxische chemotherapeutica, op basis van het lichaamsoppervlak. Van de huidige platinaverbindingen is oxaliplatine als laatste in de kliniek geïntroduceerd. Oxaliplatine wordt altijd gecombineerd met -fluorouracil of capecitabine vanwege de synergistische wer-

14

1

Hoofdstuk 1 • Algemene aspecten van kanker

. Tabel 1.3 Topo-isomeraseremmers topo-isomerase-II-remmers

etoposide teniposide antibiotica-achtige antracyclines

topo-isomerase-I-remmers

irinotecan topotecan

king van deze combinatie. Oxaliplatine is geregistreerd voor de behandeling van colorectaal carcinoom in één van de genoemde combinaties. Deze combinaties vertonen ook antitumoractiviteit bij andere maligniteiten uitgaande van de tractus digestivus. Ook bij het niet te cureren pancreascarcinoom wordt oxaliplatine gebruikt in combinatie met -FU en irinotecan. Opvallend in het bijwerkingenprofiel van oxaliplatine is de neurotoxiciteit. Deze sensorische toxiciteit met het ontstaan van dove en slapende voeten en vingers is vrijwel altijd beperkend voor het aantal cycli dat kan worden toegediend aan individuele patiënten. Deze klachten worden vaak uitgelokt door expositie aan koude. Verder klagen veel patiënten tijdens het toedienen van oxaliplatine over een koud en pijnlijk gevoel in het verloop van de ader waarin oxaliplatine wordt toegediend. Dit kan deels worden voorkomen door warme omslagen om de arm te leggen tijdens het infuus. z Topo-isomeraseremmers (. tabel 1.3) Topo-isomerasen zijn enzymen die gecontroleerd breuken aanbrengen in de DNA-keten. Deze breuken zijn nodig voor het ontwinden van het DNA, hetgeen nodig is voor het proces van duplicatie. Topo-isomerasen worden onderscheiden in topo-isomerase type II en I. Remming van topo-isomerase II door epipodofyllotoxinen (etoposide) of door de antibiotica-achtige antracyclines, en van topo-isomerase I door topotecan en irinotecan resulteert in

1.5 • Systemische behandeling van kanker

15

1

respectievelijk dubbelstrengs- en enkelstrengs-DNA-breuken waardoor delende cellen te gronde gaan. Topo-isomerase-II-remmers De klassieke topo-isomerase-II-remmers, zoals etoposide, worden voornamelijk toegepast bij de behandeling van testiscarcinoom (als onderdeel van de BEP-combinatie, die bestaat uit cisplatine, etoposide en bleomycine), (niet-)kleincellig longcarcinomen, neuro-endocriene carcinomen en zogenaamde small blue round cell sarcomas zoals ewingsarcomen en embryonale rabdomyosarcomen. Deze middelen worden altijd in combinatie toegediend. Van etoposide bestaat een intraveneus en een oraal toe te dienen variant, in de praktijk wordt het middel vrijwel altijd intraveneus toegediend. Teniposide vindt vooral toepassing bij de behandeling van hematologische toxiciteiten zoals de ziekte van Hodgkin en het non-hodgkinlymfoom. De bijwerkingen van de topo-isomerase-II-remmers bestaan vooral uit hematologische toxiciteit en maag-darmbezwaren zoals misselijkheid en braken. Topo-isomerase-I-remmers De topo-isomerase-I-remmers topote-

can en irinotecan worden voornamelijk toegepast bij de behandeling van ovarium- en kleincellig longcarcinoom en bij de behandeling van colorectaal carcinoom. Topotecan en irinotecan kunnen zowel als monotherapie als in combinatie met andere chemotherapeutica worden gegeven. Topotecan kan zowel oraal als intraveneus worden gegeven, maar irinotecan bestaat uitsluitend als intraveneuze formulering. De bijwerkingen van de topo-isomerase-I-remmers bestaan vooral uit hematologische toxiciteit en misselijkheid en braken. Irinotecan geeft tevens zeer frequent aanleiding tot het optreden van een zogenaamd acuut cholinerg syndroom, dat bestaat uit een combinatie van transpireren, rillerigheid, bloeddrukverlaging, buikkramp en het acuut ontstaan van diarree. Om dit syndroom te voorkomen wordt een subcutane injectie met atropine bij aanvang van de behandeling gegeven. Behalve de acute diarree in het kader

16

1

Hoofdstuk 1 • Algemene aspecten van kanker

. Tabel 1.4 Antimitotische chemotherapeutica vinca-alkaloïden

vincristine vinorelbine vinblastine

taxanen

docetaxel paclitaxel cabazitaxel

van het cholinerg syndroom is een bijzondere en potentieel levensbedreigende bijwerking van irinotecan het optreden van verlate diarree; zeker indien dit samenvalt met het optreden van neutropenie. Loperamide in hoger dan de gebruikelijke dosering is meestal effectief in de behandeling van deze verlate diarree. Patiënten dienen bij aanvang van de behandeling loperamide beschikbaar te hebben. z Antimitotische chemotherapeutica (. tabel 1.4) Het systeem van microtubuli speelt een belangrijke rol in de mitose of celdeling omdat het verdelen over twee dochtercellen van het dubbele DNA hierdoor wordt gereguleerd. De antimitotische cytostatica zijn oorspronkelijk geïsoleerd uit planten, zoals de taxusboom en de maagdenpalm, en micro-organismen. Tegenwoordig wordt soms een gedeelte van het molecuul synthetisch gemaakt. In deze groep vinden we twee soorten geneesmiddelen met een ruwweg tegengesteld effect op de microtubuli: vinca-alkaloïden, en taxanen. Vinca-alkaloïden De vinca-alkaloïden binden zich aan tubuline

(samenstellende molecuul van de microtubuli) en remmen de vorming (polymerisatie) van tubuline en microtubuli. Vincristine vindt vooral toepassing bij de behandeling van hematologische maligniteiten, hersentumoren en bepaalde sarcomen. Het wordt intra-

1.5 • Systemische behandeling van kanker

17

1

veneus als korte bolusinjectie toegediend. Omdat microtubuli een belangrijke rol spelen bij de zenuwgeleiding is zenuwschade een frequent optredende bijwerking van deze groep chemotherapeutica. De kans op zenuwschade is het grootst bij het gebruik van vincristine, neemt toe wanneer de bolusinjectie sneller wordt gegeven en is cumulatief. Bij de meeste patiënten gaat het vooral om een perifere sensorische neuropathie die zich uit in paresthesieën. Er kan echter ook autonome neuropathie ontstaan die kan leiden tot ernstige constipatie en hypotensie. Bij patiënten die een verhoogde kans hebben op het ontwikkelen van zenuwschade, zoals alcoholici en diabetici, is grote voorzichtigheid met deze geneesmiddelen geboden. Belangrijk is de behandeling met vinca-alkaloïden te staken voordat er motorische neuropathie in de zin van zwakte optreedt. Hematologische toxiciteit treedt slechts zelden op. Vinblastine wordt voornamelijk toegepast bij hematologische maligniteiten. Het is minder neurotoxisch dan vincristine, maar geeft meer hematologische toxiciteit met leukopenie en trombocytopenie. Vinorelbine lijkt het actiefst werkzame vinca-alkaloïd te zijn en vindt toepassing bij de behandeling van mamma- en niet-kleincellig longcarcinoom. Naast de eerder beschreven neurotoxiciteit treedt hematologische toxiciteit frequent op. Taxanen Vergeleken met de vinca-alkaoïden hebben de taxanen

een tegengesteld effect op tubuline en microtubuli: Evenals de vinca-akaloïden binden ze aan tubuline, maar taxanen verhinderen de depolymerisatie ervan waardoor een ophoping van gepolymeriseerde microtubulaire structuren ontstaat. De groep van de taxanen bestaat op dit moment uit drie middelen: docetaxel, paclitaxel en het recent geïntroduceerde cabazitaxel. Taxanen worden altijd intraveneus toegediend. Docetaxel en paclitaxel zijn breed toepasbaar en worden ingezet bij de behandeling van het kleincellig en niet-kleincellig longcarcinoom alsmede bij de behandeling van ovarium‑, slokdarm- en maag‑, prostaat- en mammacarcinoom. Ook bij de behandeling van patiënten met een tes-

18

1

Hoofdstuk 1 • Algemene aspecten van kanker

tiscarcinoom en een recidief na eerstelijns chemotherapie heeft paclitaxel een rol. Docetaxel is tevens de standaard eerstelijns chemotherapeutische behandeling voor patiënten met een castratierefractair prostaatcarcinoom. Taxanen worden in het algemeen iedere drie weken toegediend. Maar voor bijvoorbeeld het mammacarcinoom is aangetoond dat lager gedoseerde wekelijkse toedieningen van paclitaxel goed verdraagbaar zijn en effectiever zijn dan driewekelijkse toedieningen. Bij het castratierefractaire prostaatcarcinoom daarentegen is driewekelijks docetaxel weer effectiever dan wekelijks toegediend docetaxel. De belangrijkste bijwerkingen van paclitaxel zijn hematologische toxiciteit en neurotoxiciteit. Frequent treden infusiereacties op die gepaard gaan met hoofdpijn, gegeneraliseerde roodheid, bloeddrukdalingen en/of bloeddrukstijgingen en huiduitslag. Indien een dergelijke reactie optreedt, is het tijdelijk onderbreken van het infuus en toedienen van een H-blokker en/of dexamethason meestal voldoende om de behandeling te kunnen continueren. In tweede instantie wordt het infuus langzaam opgestart en zullen de volgende infusies ook steeds op die wijze heel langzaam worden opgestart. De neurotoxiciteit van taxanen is in tegenstelling tot die van de vinca-alkaloïden reversibel, al kan eenmaal opgetreden schade lang merkbaar blijven. Het beeld van vochtretentie en oedemen als gevolg van capillaire lekkage is specifiek voor docetaxel. Veel patiënten ondervinden ook problemen met de nagels waarbij deze erg brokkelig kunnen worden en met enige regelmaat ook volledig afvallen. Cabazitaxel is het nieuwste taxaan en is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met een castratierefractair prostaatcarcinoom met falen op eerdere chemotherapie met docetaxel. Dit is tot op heden het enige indicatiegebied. Het bijwerkingenprofiel bestaat vooral uit beenmergdepressie en diarree. Neurotoxiciteit is een minder groot probleem vergeleken met paclitaxel en docetaxel. z Antimetabolieten (. tabel 1.5) Antimetabolieten vormen een groep van natuurlijke of synthetische verbindingen die nauw verwant zijn aan de bouwstenen van nucleï-

1.5 • Systemische behandeling van kanker

19

1

. Tabel 1.5 Antimetabolieten foliumzuurantagonisten

methotrexaat pemetrexed

purineantagonisten

fludarabine mercaptopurine tioguanine

pyrimidineantagonisten

capecitabine cytarabine gemcitabine 5-fluorouracil tegafur/uracil

nezuren van het DNA. Deze verbindingen kunnen door hun structurele gelijkenis met de kernbasen van het DNA worden opgenomen in de structuur van het delend DNA waarna hun afwijkende structuur de verdere voortgang van het ontstaan van functioneel DNA blokkeert. Ze zijn vooral actief in de S-fase van de celcyclus en worden praktisch gekenmerkt door een goed tolerantieprofiel, zeker vergeleken met de alkylerende chemotherapeutica. Methotrexaat blokkeert het enzym dihydrofolaatreductase en remt de aanmaak van thymidine-bouwstenen. Methotrexaat kan op diverse manieren worden toegediend (oraal, intramusculair en intraveneus) en heeft, in vaak heel wisselende doseringen, toepassing bij diverse oncologische indicaties (naast de gekende indicaties voor diverse auto-immuunaandoeningen). Met curatieve intentie wordt intramusculair toegediend methotrexaat toegepast bij de behandeling van trofoblasttumoren (choriocarcinoom) bij de vrouw. Daarnaast wordt methotrexaat gebruikt voor de behandeling van diverse hematologische aandoeningen, het osteosarcoom en is het een van de eerste middelen waarvan activiteit bij de behandeling van mammacarcinoom werd aangetoond. Pemetrexed blokkeert het enzym thymidylaatsynthetase alsmede

20

1

Hoofdstuk 1 • Algemene aspecten van kanker

dihydrofolaatreductase en vormt samen met cisplatine de basis van de systeembehandeling van het mesothelioom. Pemetrexed heeft recent ook bewezen bij de behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom toegevoegde waarde te hebben, met name indien de tumor een adenocarcinoom betreft, zowel als single-agentbehandeling na eerdere chemotherapie als in combinatie met cisplatine in de eerste lijn. Daarnaast wordt het in combinatie met platina gebruikt voor de behandeling van patiënten met maligne mesothelioom van de pleura. Methotrexaat en pemetrexed hebben vergelijkbare bijwerkingen, waarbij naast hematologische toxiciteit vooral slijmvliestoxiciteit van het hele maag-darmtraject optreedt, zich uitend als pijn bij kauwen en slikken en mogelijk ernstige diarree. Indien de nierfunctie gestoord is en/of er frequent NSAID’s worden gebruikt, bestaat kans op meer en ernstigere bijwerkingen. -Fluorouracil (-FU) is structureel verwant aan de RNA-bouwsteen uracil en aan de DNA-bouwsteen thymine. -Fluorouracil wordt als base ingebouwd in RNA en remt daardoor de aanmaak van RNA. Tevens heeft -FU als doelwit het enzym thymidilaatsynthetase (TS) dat een rol speelt bij de DNA-synthese. -FU is een van de meest gebruikte chemotherapeutica omdat het een breed indicatiegebied heeft, gekoppeld aan een relatief mild toxiciteitprofiel. Bijwerkingen van -FU betreffen vooral maag-darmklachten in de vorm van mucositis en diarree, maar deze zijn relatief mild, zeker wanneer het wordt toegediend in de vorm van continue infusen zoals dit wordt gedaan bij de behandeling (zowel in de adjuvante als gemetastaseerde setting) van het maag- en coloncarcinoom. Daarnaast vormt -FU een belangrijk bestanddeel van de behandeling van mammacarcinoom. -FU in combinatie met mitomycineC wordt ook gebruikt met radiotherapie voor patiënten met een anuscarcinoom en toenemend bij patiënten met een spierinvasief blaascarcinoom die niet in aanmerking komen voor een cystectomie. -FU wordt enzymatisch afgebroken door het enzym dehydropyrimidine dehydrogenase. Sommige mensen hebben een aangebo-

1.5 • Systemische behandeling van kanker

21

1

ren tekort aan dit enzym, waardoor ze bij blootstelling aan -FU veel meer bijwerkingen zullen ervaren. Capecitabine is een prodrug van -FU en wordt oraal ingenomen. Capecitabine wordt na absorptie in twee stappen geactiveerd tot -FU. Omdat het verantwoordelijke enzym voor deze omzetting meer aanwezig is in tumorweefsel dan in de normale weefsels, zou er theoretisch een zekere tumorspecifiteit van capecitabine bestaan. Capecitabine wordt veel toegepast bij de behandeling van colorectaal en mammacarcinoom, in combinaties en als single-agent. De meest op de voorgrond staande bijwerkingen van capecitabine zijn diarree en het hand-voetsyndroom die beide frequent en soms ernstig kunnen zijn. Het hand-voetsyndroom is een uiting van neurotoxiciteit en geeft aanleiding tot pijnlijke rode handpalmen en voetzolen met in meer of mindere mate schilfering, blaarvorming en kloven. Aangezien het hand-voetsyndroom niet of in veel mindere mate optreedt bij het gebruik van intraveneus -FU kan voor individuele patiënten de vraag ontstaan of het theoretische voordeel van de orale toediening van capecitabine opweegt tegen de bijwerkingen. Gemcitabine remt de synthese van DNA op twee manieren: enerzijds wordt het enzym ribonucleotidereductase geremd, anderzijds wordt enzymatisch geactiveerd gemcitabine ingebouwd in het DNA, hetgeen aanleiding geeft tot verdere remming van de DNAsynthese. Gemcitabine wordt in combinaties (veelal met een platinaverbinding of een taxaan) toegepast bij de behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom, blaas- en ovariumcarcinoom. Daarnaast is gemcitabine geregistreerd voor de behandeling van het zeer chemotherapieresistente gemetastaseerd pancreascarcinoom en wordt het ook als adjuvante behandeling gebruikt na een in opzet curatief verrichte operatie voor pancreascarcinoom. De bijwerkingen van gemcitabine zijn over het algemeen mild en bestaan naast hematologische toxiciteit vooral uit het ontstaan van asymptomatische en voorbijgaande leverfunctiestoornissen. De purineantagonisten fludarabine, mercaptopurine en tioguanine zijn te beschouwen als prodrugs die na resorptie worden om-

22

1

Hoofdstuk 1 • Algemene aspecten van kanker

. Tabel 1.6 Antitumorantibiotica antitumorantibiotica

bleomycine doxorubicine epirubicine daunorubicine mitomycine mitoxantron

gezet tot actieve metabolieten. Deze middelen worden oraal toegediend bij de behandeling van diverse hematologische maligniteiten en kenmerken zich door een mild toxiciteitprofiel. z Antitumorantibiotica (. tabel 1.6) Antitumorantibiotica worden vrijwel altijd geproduceerd door micro-organismen en grijpen aan op het RNA- en DNA-synthesecomplex danwel het topo-isomerase-II-complex. De anthracyclines doxorubicine (adriamycine) en epirubicine worden zeer frequent toegepast bij de behandeling van mammacarcinoom, zowel adjuvant als bij de behandeling van gemetastaseerde ziekte. Andere tumoren waarvoor deze chemotherapeutica frequent worden gebruikt, zijn diverse sarcoomtypes, slokdarm- en maagcarcinoom, kleincellig longcarcinoom en diverse hematologische maligniteiten zoals acute leukemie en diverse lymfomen. Alle anthracyclines worden intraveneus in cycli (vrijwel altijd van eenmaal per  weken) toegediend. Meest kenmerkende bijwerking naast hematologische toxiciteit en misselijkheid en braken (hoog emetogene chemotherapie) is het veroorzaken van cardiomyopathie en decompensatio cordis met een hoger risico indien een kritische totaaldosering wordt overschreden. Deze cumulatieve dosering (totaal  mg/m doxorubicine; - mg/m epirubicine) is daarom bepalend en beperkend voor de hoeveelheid anthracyclines die kan worden gegeven in een behandeltraject en deze dient, zelfs bij gebleken effectiviteit, nooit overschreden te worden. Eerdere bestra-

1.5 • Systemische behandeling van kanker

23

1

ling op bijvoorbeeld een borst of de thoraxwand waarbij een gedeelte van het hart in het bestralingsveld heeft gelegen, is een extra risicofactor voor het ontstaan van cardiomyopathie. De anthracyclines worden vaak in combinatieschema’s gegeven, maar hebben ook effectiviteit indien ze als single-agent worden voorgeschreven. Bleomycine is een DNA-syntheseremmer die wordt toegepast bij de behandeling van testiscarcinoom. Bleomycine wordt binnen deze behandeling in combinatie met andere chemotherapeutica en als single-agent gegeven. Het middel geeft meestal geen of slechts weinig acuut optredende bijwerkingen (meestal een kortdurende koortsepisode in directe aansluiting op de toediening), maar een zich langzaam ontwikkelende longfibrose kan aanleiding zijn tot ernstige en levensbedreigende kortademigheid die vrijwel niet reageert op enige vorm van behandeling. De kans op longfibrose is groter bij patiënten met een slechte nierfunctie, ouder dan  jaar en mogelijk bij patiënten die roken, maar ook bij deze categorieën is het ontstaan van genoemde longproblematiek gelukkig zeer klein. Mitomycine C wordt vooral toegepast bij lokale blaasspoelingen in geval van niet-spierinvasief urotheelcelcarcinomen. Daarnaast wordt op kleine schaal mitomycine C als intraveneus toe te dienen chemotherapeuticum toegepast bij de behandeling van niet-kleincellig longcarcinoom en bij chemoradiatie van het lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van de anus en bij het spierinvasieve blaascarcinoom. Mitoxantrone wordt sinds de acceptatie van docetaxel als effectief chemotherapeuticum bij het castratierefractair prostaatcarcinoom nog vooral gebruikt als onderdeel van de behandeling van bepaalde leukemieën. Bleomycine, mitomycine C en mitoxantrone behoren tot de groep van laag-emetogene chemotherapeutica, maar geven wel (vooral mitomycine C en mitoxantron) hematologische toxiciteit die cumulatief kan zijn.

24

1

Hoofdstuk 1 • Algemene aspecten van kanker

. Tabel 1.7 Minor groove binders minor groove binders

trabectidine eribuline

z Minor groove binders (. tabel 1.7) Een nieuwe groep van antitumormedicijnen zijn de zogenaamde minor groove binders. Tot nu zijn twee middelen, trabectidine en eribuline, uit deze groep in de kliniek geïntroduceerd. Beide middelen zijn initieel geïsoleerd uit diepzeesponzen, maar worden nu grotendeels synthetisch gemaakt. Hun werkingsmechanisme is nog niet opgehelderd. Deze middelen binden aan de zogenaamde minor grooves in het DNA en belemmeren daarmee mogelijk de binding van bepaalde transcriptiefactoren aan het DNA. Echter ook immuunmodulerende effecten worden wel gedacht een rol te spelen in het antitumoreffect van deze middelen. Trabectidine is geregistreerd voor patiënten met een gemetastaseerd wekedelensarcoom met falen op eerdere doxorubicine- of ifosfamidebevattende chemotherapie. Dit middel lijkt vooral te werken bij het leiomyosarcoom en liposarcoom. Trabectidine heeft tevens in combinatie met gepegyleerd liposomaal doxorubicine activiteit in het gerecidiveerde platinagevoelige ovariumcarcinoom. Bijwerkingen van trabectidine bestaan uit beenmergdepressie en leverfunctiestoornissen. Erg typisch is het effect op de spieren, met in het ergste geval rabdomyolyse. Eribuline heeft een rol bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom die eerder behandeld zijn geweest met anthracycline en taxanen. Bijwerkingen bestaan vooral uit beenmergdepressie, vermoeidheid, maag-darmklachten zoals misselijkheid, braken en diarree. z Hormonale therapie (. tabel 1.8) Hormonale (of beter: antihormonale) behandeling van kanker is gericht op het blokkeren van de groeistimulerende werking van natuurlijke hormonen. Het mammacarcinoom en het goed gediffe-

1.5 • Systemische behandeling van kanker

25

1

. Tabel 1.8 Hormonale therapie LHRH-analogen

gosereline

oestrogeenreceptorblokkade

tamoxifen

aromataseremmers

anastrozol letrozol exemestaan

oestrogeenreceptorantagonist

fulvestrant

antiandrogenen

bicatulamide enzalutamide abiraterone

progestagenen

megestrolacetaat medroxyprogesteron

rentieerd endometriumcarcinoom bij de vrouw en het prostaatcarcinoom bij de man zijn voor hun groei grotendeels afhankelijk van (geslachts)hormonen en komen daarmee in aanmerking voor hormonale therapie. Verwijdering van hormonale stimulering of het blokkeren van de werking van groeistimulerende hormonen (meestal op een receptorniveau) kan klinisch een zeer effectieve behandeling voor deze tumoren zijn. Hormoonbehandeling kan op de volgende manieren tot stand komen: 4 operatieve verwijdering van hormoonproducerende organen; 4 blokkering van de hormoonwerking door synthetische antihormonen; 4 remming van de hormoonproductie door medicijnen die aangrijpen op de aanmaak van de betreffende hormonen. Hoewel strikt genomen geen medicamenteuze behandeling is het verrichten van een dubbelzijdige ovariëctomie bij oestrogeenrecep-

26

1

Hoofdstuk 1 • Algemene aspecten van kanker

torpositief mammacarcinoom of het verrichten van een dubbelzijdige castratie bij androgeenreceptorpositief prostaatcarcinoom te beschouwen als snelle en effectieve antihormonale behandeling voor deze aandoeningen. In strikte zin berust de werking van de LHRH-analogen, die worden toegepast bij het hormoongevoelig mammacarcinoom bij premenopauzale vrouwen en bij het hormoongevoelig prostaatcarcinoom, op hetzelfde principe. Na toediening van LHRH-analogen treedt uitputting van de oestrogeen- respectievelijk de testosteronproductie op (vaak na een kortdurende en voorbijgaande stimulering ervan). Bij vrouwen in de premenopauze aan wie totale hormonale blokkade wordt aangeboden, treedt de menopauze meestal vervoegd in, hetgeen belangrijke consequenties heeft voor het cardiovasculaire systeem en de botdichtheid op lange termijn. Over het algemeen is hormonale behandeling vaak een goed te verdragen behandeling. De klassieke bijwerkingen zoals deze worden gezien bij cytotoxische chemotherapie treden vrijwel nooit op. Hormonale therapie kan niet gecombineerd worden met chemotherapie omdat de hormonale behandeling tumorcellen uit hun normale celcyclus haalt, waardoor ze ongevoelig zijn voor chemotherapie. Een uitzondering hierbij is de behandeling van het castratierefractaire prostaatcarcinoom, waarbij tijdens een behandeling met chemotherapie (docetaxel of cabazitaxel) de toediening van het LHRH-analogon wordt gecontinueerd om blijvend te komen tot een maximale onderdrukking van de testosteronconcentraties. Bicalutamide is een androgeenreceptorantagonist die kan worden ingezet als eerstelijnsbehandeling van het hormoongevoelige gemetastaseerd prostaatcarcinoom. In het algemeen wordt bicalutamide gegeven in combinatie met een LHRH-analoog, met name in de eerste periode van de behandeling, om een opflakkering van klachten en ziekte te voorkomen bij start van het LHRH-analoog. Ook later tijdens de behandeling van het prostaatkanker met een LHRH-analoog kan bicalutamide aan deze behandeling worden toegevoegd. Bijwerkingen van bicalutamide zijn over het algemeen

1.5 • Systemische behandeling van kanker

27

1

beperkt en zijn te herleiden tot het anti-androgene werkingsmechanisme, met bijvoorbeeld opvliegers en gynaecomastie. Enzalutamide is een krachtige remmer van de androgeenreceptor-signaaltransductie en blokkeert de binding van androgenen aan de receptor en de translocatie van de receptor naar de celkern. Enzalutamide is geregistreerd voor de tweedelijnsbehandeling van het castratierefractair prostaatcarcinoom na eerdere behandeling met docetaxel. Enzalutamide hoeft niet te worden gecombineerd met prednison. De bijwerkingen zijn over het algemeen vrij mild, met name vermoeidheid, spier- en gewrichtsklachten en hoofdpijn treden soms op. Registratie van enzalutamide prechemotherapie is aangevraagd. Abiraterone is een selectieve remmer van het enzym CYP en is daardoor een krachtige remmer van androgeensynthese. Abiraterone is geregistreerd voor de tweedelijnsbehandeling van het castratierefractair prostaatcarcinoom na eerdere behandeling met docetaxel en kan worden gegeven aan patiënten die geen chemotherapie kunnen of willen ondergaan. Over het algemeen wordt de behandeling als mild ervaren. Wel zijn er mogelijke veranderingen in het mineralenspectrum die aandacht en begeleiding verdienen. Ook kunnen tijdelijk ernstige leverfunctiestoornissen optreden in het begin van de behandeling. Abiraterone moet altijd worden gecombineerd met lage doseringen prednison ( dd  mg) ter voorkoming van bijnierschorsinsufficiëntie. Er zijn geen vergelijkende studies tussen enzalutamide en abiraterone voor dezelfde indicatie verricht. Tamoxifen is het oudste in de oncologie gebruikte hormonale middel. Het is een anti-oestrogeen met oestrogene effecten op onder meer het endometrium en de botten. De bijwerkingen die kunnen optreden, zijn formeel inherent aan het onderdrukken van hormonale activiteit, maar bestaan daarnaast vooral uit een verhoogd risico op het optreden van trombo-embolieën en een verhoogde kans op endometriumcarcinoom. De aromataseremmers kunnen worden onderscheiden in steroïdale (exemestaan) en niet-steroïdale (anastrozol, letrozol) remmers, hetgeen voor de indicatie alsmede het bijwerkingenpatroon geen

28

1

Hoofdstuk 1 • Algemene aspecten van kanker

wezenlijke consequenties heeft. Bij langdurig gebruik is een negatief effect op de botdichtheid te verwachten, hetgeen heeft geleid tot richtlijnen betreffende noodzaak van botdichtheidsmetingen, voedingsadviezen (in het bijzonder vitamine D- en calciuminname) dan wel het profylactisch voorschrijven van bisfosfonaten. Zowel tamoxifen als de aromataseremmers worden bij de behandeling van borstkanker in de adjuvante setting en in de setting van gemetastaseerde ziekte gebruikt. Fulvestrant is een intramusculair toe te dienen oestrogeenreceptorantagonist met een selectieve anti-oestrogene werking. Toediening vindt eenmaal per maand plaats, en dit middel wordt overwogen bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker bij wie eerdere hormonale behandelingen niet (meer) werkzaam zijn gebleken. Bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen is fulvestrant gecontra-indiceerd. De progestativa megestrol en medroxyprogesteron hebben als belangrijkste indicatie het receptorpositief mamma- en endometriumcarcinoom. Mogelijke bijwerkingen zijn het ontstaan van trombo-embolische complicaties. Megestrol wordt ook regelmatig ingezet bij patiënten met ver voortgeschreden ziekte vanwege het eetlustopwekkende en licht euforiserende progestagene effect. Feitelijk is symptoomverlichting dan de belangrijkste reden dit medicament te overwegen. z Kankercelspecifieke therapie (. tabel 1.9) In de afgelopen jaren zijn er belangrijke resultaten geboekt bij de toepassing van diverse moleculaire antikankermiddelen die ontworpen zijn om zich specifiek te binden aan receptoren op het oppervlak van tumorcellen en endotheelcellen, liganden van deze receptoren, of een of meer eiwitten in de zogenaamde signaaltransductiecascade die zich bevindt tussen de receptor aan de oppervlakte van de tumorcel en de uiteindelijke celkern. De betreffende receptoren, liganden of eiwitten spelen een belangrijke rol bij tumorgroei en angiogenese en zijn op normale cellen en weefsels niet aanwezig of (vrijwel) niet actief. Het theoretische voordeel van deze

1.5 • Systemische behandeling van kanker

29

1

. Tabel 1.9 Kankercelspecifieke therapie monoklonale antilichamen

rituximab alentuzumab cetuximab panitumumab ipilimumab trastuzumab pertuzumab bevacizumab aflibercept

antilichaam-geneesmiddelconjugaten

TDM-1

signaaltransductieremmers

temsirolimus everolimus

receptor-tyrosinekinaseremmers

erlotinib crizotinib gefitinib sunitinib pazopanib axitinib sorafenib regorafenib lapatinib vandetanib imatinib nilotinib dasatinib vemurafenib dabrafenib

nieuwe groep middelen is hun specifieke activiteit op tumorweefsel of tumorgerelateerde bloedvaten, en daarom wordt gesproken van kankercelspecifieke therapie. Op basis van de nu opgedane ervaring moet echter wel worden gesteld dat geen van deze middelen vrij is

30

1

Hoofdstuk 1 • Algemene aspecten van kanker

van bijwerkingen, waarmee het fenomeen van kankercelspecificiteit wel in een wat relatieve context moet worden geplaatst. Op basis van hun moleculaire structuur, hun aangrijpingspunt op de receptor (of ligand) en de wijze van toediening kunnen de moleculaire antikankermiddelen worden onderverdeeld in twee groepen; monoklonale antilichamen en tyrosinekinaseremmers. Monoklonale antilichamen De monoklonale antilichamen of mab’s

zijn groot-moleculaire verbindingen die cyclisch en intraveneus worden toegediend. De afgelopen jaren is een groot aantal monoklonale antilichamen in de kliniek geïntroduceerd. Rituximab bindt zich aan de groeifactorreceptor CD, alemtuzumab bindt zich aan de groeifactorreceptor CD. Beide antilichamen worden toegepast bij de behandeling van diverse hematologische maligniteiten. Cetuximab en panitumumab binden zich aan de epidermale groeifactorreceptor- of EGFR, trastuzumab en pertuzumab binden zich aan de epidermale groeifactorreceptor- of Her- zoals deze in ongeveer % van de mammacarcinomen tot expressie komt. Bevacizumab is een monoklonaal antilichaam dat zich bindt aan vasculair endotheliale groeifactor of VEGF, hetgeen de ligand is van de gelijknamige endotheelcelreceptor. Bevacizumab remt op die manier de vorming van nieuwe bloedvaten rondom een groeiende tumor of zich ontwikkelende uitzaaiingen. Aflibercept is in strikte zin niet een echt monoklonaal antilichaam, maar heeft een werkingsmechanisme dat sterk lijkt op dat van bevacizumab. Bevacizumab en aflibercept werken niet rechtstreeks op tumorcellen, maar beïnvloeden de omgeving van een tumor zodanig, dat verdere groei en uitzaaiing wordt geremd. Ipilimumab is een monoklonaal antilichaam met een uniek werkingsmechanisme. Het grijpt specifiek aan op de CTLA--receptor van geactiveerde T-cellen, en door de remming van activatie van deze T-cellen treedt een belangrijk antitumoreffect op. Ipilimumab vormt op dit moment een belangrijk onderdeel van de behandeling van patiënten met een melanoom met % langdurige responses. Rituximab vormt een essentieel onderdeel van de behandeling

1.5 • Systemische behandeling van kanker

31

1

van het non-hodgkinlymfoom en wordt gegeven in combinatie met chemotherapie maar ook als onderhoudstherapie na eerdere chemotherapeutische behandelingen. Infusiegerelateerde bijwerkingen waarvan het cytokine release-syndroom het ernstigst is en kan bestaan uit koorts, rillingen, benauwdheid en huiduitslag, treden vooral op bij eerste toedieningen van rituximab en worden in de loop van de behandeling minder ernstig. Hematologische toxiciteit treedt meestal op als rituximab wordt gegeven in combinatie met chemotherapie. Het middel op zichzelf geeft hiertoe slechts zelden aanleiding. Sinds kort wordt rituximab ook toegepast bij de behandeling van chronische lymfatische leukemie. Alemtuzumab wordt met name toegepast bij chronisch lymfocytaire leukemie na eerder gegeven chemotherapeutische behandeling. De bijwerkingen treden bij dit middel ook voornamelijk op bij de eerste infusies en lijken in karakter sterk op die van rituximab. Trastuzumab en pertuzumab worden gegeven aan patiënten met een Her--positief mammacarcinoom. Trastuzumab kan, deels in combinatie met chemotherapie, deels als monotherapie, gegeven worden als onderdeel van de adjuvante en palliatieve behandeling. Pertuzumab wordt op dit moment, in combinatie met trastuzumab en chemotherapie, gegeven als onderdeel van de palliatieve behandeling. De gecombineerde behandeling van deze beide monoklonale antilichamen geeft een duidelijke toename in de effectiviteit van de palliatieve behandeling. Waarschijnlijk zal de combinatie van deze middelen in de nabije toekomst ook in de neoadjuvante behandeling van borstkanker worden toegepast. Bij de behandeling met trastuzumab en/of pertuzumab is het aangewezen voorafgaande aan en tijdens de behandeling op geregelde tijden controle van de ejectiefractie te verrichten middels een hartecho of nucleair geneeskundige technieken (MUGA-scan). Indien er sprake is van een afname van de ejectiefractie is het tijdelijk onderbreken van de behandeling meestal voldoende voor herstel van de ejectiefractie. Soms is echter permanent stoppen van de behandeling noodzakelijk.

32

1

Hoofdstuk 1 • Algemene aspecten van kanker

Trastuzumab kan ook worden toegepast bij de behandeling van het gemetastaseerd maagcarcinoom waarbij Her- tot expressie komt. Cetuximab en panitumumab grijpen aan op de EGFR en worden gegeven aan patiënten met gemetastaseerd coloncarcinoom met een zogenaamd wild-type Ras-gen die niet langer reageren op irinotecan- of oxaliplatinbevattende chemotherapie. Bij patiënten met een RAS-genmutatie zijn cetuximab en panitumumab niet effectief. Cetuximab kan daarnaast voor patiënten met tumoren in het hoofd-halsgebied worden toegevoegd aan bestraling en kan ook, indien er sprake is van uitzaaiingen, gegeven worden in combinatie met platinabevattende chemotherapie. De bijwerkingen van cetuximab en panitumumab zijn vrijwel volledig overlappend en bestaan vooral uit diarree en huiduitslag. Dit is te verklaren vanuit het gegeven dat darmmucosa en huid (epidermis) veel EGFR bevatten. Er zijn aanwijzingen dat het krijgen van huiduitslag (die zich vooral voordoet in het gelaat en op de romp) voorspellend is voor het antitumoreffect van deze middelen. Bevacizumab wordt altijd toegepast in combinatie met chemotherapie bij behandeling van gemetastaseerd colon‑, niet-kleincellig long‑, ovarium- en mammacarcinoom. Bevacizumab heeft een goed herkenbaar en meestal goed hanteerbaar bijwerkingenprofiel bestaande uit verhoging van de bloeddruk en het optreden van eiwitverlies in de urine (proteïnurie). Patiënten moeten gedurende een behandeling met bevacizumab op deze bijwerkingen gecontroleerd worden. Andere bijwerkingen van bevacizumab die met enige regelmaat kunnen optreden, zijn verhoogde bloedingsneiging of een verhoogde kans op trombo-embolische complicaties. Een verhoogde kans op het optreden van perforaties in het maag-darmstelsel is eveneens beschreven. Antilichaam-geneesmiddelconjugaten T-DM is het eerste geregis-

treerde medicament uit deze groep van nieuwe antikankermedicijnen. Het betreft de koppeling van de cytotoxische stof emtansine (DM), een derivaat van maytansine, aan trastuzumab (T). T-DM bindt aan de Her--receptor, waarna het in de cel wordt opgeno-

1.5 • Systemische behandeling van kanker

33

1

men en emtansine in de cel wordt vrijgegeven. Voordeel van deze aanpak is dat gezonde cellen minder worden blootgesteld aan DM, waardoor bijwerkingen worden beperkt. T-DM is geregistreerd als tweedelijnsbehandeling van het gemetastaseerd Her--positief mammacarcinoom. Signaaltransductieremmers Temsirolimus is de eerste van een

groep specifieke remmers van het zogenaamde mammalian target of rapamycin (mTOR), een eiwit dat zich binnen de tumorcel bevindt op een kruispunt van meerdere signaaltransductieroutes en op die manier een sleutelpositie inneemt bij de intracellulaire voortgeleiding van diverse groeistimulerende signalen. Temsirolimus wordt wekelijks intraveneus toegediend en is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met heldercellig niercelcarcinoom dat op grond van een aantal criteria (Motzer-criteria) wordt ingedeeld in de groep met een slechte prognose. De bijwerkingen bestaan vooral uit moeheidsklachten, spier- en gewrichtsklachten, maagdarmklachten en ontregelingen van glucose- en lipidenconcentraties in het serum. Hematologische toxiciteit wordt ook toegeschreven aan temsirolimus. Everolimus is eveneens een specifieke remmer van mTOR en kan oraal worden toegediend. Het is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met heldercellig niercelcarcinoom met een goede of intermediaire prognose volgens bovengenoemde criteria met falen na een eerdere behandeling met een VEGFR-tyrosinekinaseremmer. Daarnaast is everolimus geregistreerd voor de behandeling van hormoonreceptorpositief mammacarcinoom in combinatie met de steroïdale aromataseremmer exemestane en bij de behandeling van neuro-endociene tumoren van de pancreas. Receptor-tyrosinekinaseremmers Een aantal receptor-tyrosinekinaseremmers (TKI) heeft dezelfde doelwitreceptoren als sommige van de monoklonale antilichamen, maar de TKI blokkeren het functioneren van deze receptor door aan te grijpen op de intracellulaire zijde. In het algemeen zijn TKI kleinmoleculaire stoffen die

34

1

Hoofdstuk 1 • Algemene aspecten van kanker

oraal toegediend kunnen worden en die vrijwel altijd zonder onderbrekingen dienen te worden ingenomen. Erlotinib en gefitinib grijpen aan op de EGFR en zijn geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom met een EGFR-mutatie. De bijwerkingen van deze TKI komen overeen met die van de antilichamen gericht tegen EGFR en bestaan vooral uit huiduitslag en diarree. Maag-darmklachten zoals misselijkheid en braken zijn ook beschreven, maar kunnen deels worden toegeschreven aan de orale behandeling als zodanig. Crizotinib is een selectieve tyrosinekinaseremmer die aangrijpt op tumorcellen met een EML-ALK-translocatie en transmembraneuze expressie van de ALK-receptor. Deze translocatie komt voor bij minder dan % van de patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom. Voor deze kleine groep patiënten vormt crizotinib een belangrijke en effectieve behandeling. Sunitinib behoort tot de groep van de breedspectrum-tyrosinekinaseremmers en heeft zowel antitumoreffecten als antiangiogene effecten. Momenteel is sunitinib geregistreerd voor de eerstelijnsbehandeling van het gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom en heeft voor deze groep patiënten een ware aardverschuiving betekend voor wat betreft hun behandeling. Daarnaast is sunitinib geregistreerd voor de behandeling van neuro-endocriene tumoren uitgaande van het pancreas en de tweedelijnsbehandeling van gastro-intestinale stromatumoren (GIST) na falen van imatinib. Bijwerkingen van sunitinib bestaan uit mucositis van het mondslijmvlies (aanleidinggevend tot smaakverlies maar ook pijn), vermoeidheid, hand-voetsyndroom en diarree. Hematologische toxiciteit komt regelmatig voor maar is meestal mild. Typische bijwerkingen die verder kunnen optreden zijn verkleuring van de huid (gelig) en ontkleuring van de haren (grijs). Doordat ontregeling van de schildklierfunctie kan optreden, is regelmatige controle hiervan tijdens gebruik van sunitinib aangewezen. Zeldzame bijwerkingen zijn hartfalen of het ontstaan van specifieke afwijkingen in de hersenen (posterieur leuko-encefalopathiesyndroom). Pazopanib is een smalspectrum-tyrosinekinaseremmer die even-

1.5 • Systemische behandeling van kanker

35

1

als sunitinib is geregistreerd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met heldercellig niercelcarcinoom. In een directe vergelijking van beide middelen hebben sunitinib en pazopanib vergelijkbare effectiviteit maar verschillen in bijwerkingenprofiel. Pazopanib is tevens geregistreerd voor patiënten met wekedelensarcomen met falen na eerstelijnschemotherapie. Axitinib is ook een smalspectrum-tyrosinekinaseremmer die geregistreerd is voor de tweedelijnsbehandeling van patiënten met heldercellig niercelcarcinoom na falen van behandeling met sunitinib. Sorafenib is een breedspectrum-tyrosinekinaseremmer die qua werking lijkt op sunitinib maar geregistreerd is voor de behandeling van patiënten met irresectabel of uitgezaaid hepatocellulair carcinoom en therapieresistent niet-medullair schildkliercarcinoom. Het bijwerkingenpatroon van sorafenib lijkt sterk op dat van sunitinib maar wordt wat vaker gekenmerkt door het optreden van een hand-voetsyndroom. Regorafenib is een breedspectrum-tyrosinekinaseremmer met structurele gelijkenissen met sorafenib. Regorafenib kan worden toegepast bij de behandeling van patiënten met GIST na falen van imatinib en sunitinib. Lapatinib is de eerste geregistreerde duale TKI, waarbij EGFR en Her- worden geremd. Momenteel wordt lapatinib in combinatie met capecitabine toegepast bij de behandeling van gemetastaseerd Her--positief mammacarcinoom na falen op (gecombineerde) behandeling met trastuzumab. De mogelijke bijwerkingen van lapatinib weerspiegelen het remmende effect op zowel de EGFR als Her- en bestaan voornamelijk uit huidtoxiciteit en diarree als uiting van remming van EGFR en een mogelijk verminderde linkerventrikelejectiefractie als uiting van remming van Her-. Vandetanib is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met een medullair schildkliercarcinoom. Hoewel er een duidelijke verlenging van de progressie vrije overleving is waargenomen als gevolg van de behandeling, is er tot nu toe geen effect op de totale

36

1

Hoofdstuk 1 • Algemene aspecten van kanker

overleving gezien en is de toxiciteit van dit middel niet onaanzienlijk. Imatinib is een krachtige en specifieke remmer van de tumorale BCR-ABL-receptor zoals deze vaak wordt gezien bij philadelphiachromosoom-positieve chronisch myeloïde en acute lymfatische leukemie. Naast BCR-ABL wordt ook de c-Kit-receptor zoals deze tot expressie komt bij GIST specifiek geremd. Het gegeven dat de genoemde leukemieën en GIST voor hun groei vrijwel volledig afhankelijk zijn van de ongeremde activiteit van hun respectieve receptoren maakt dat de remming hiervan een belangrijk antitumoreffect heeft. De introductie van imatinib is gepaard gegaan met indrukwekkende verbeteringen van de behandelmogelijkheden en vooruitzichten voor deze patiënten. De bijwerkingen van imatinib bestaan uit maag-darmklachten, oedeemvorming en (meestal milde) hematologische toxiciteit. Spier- en gewrichtsklachten worden ook regelmatig waargenomen, en net als bij sunitinib kan verkleuring van huid en haren optreden. Nilotinib en dasatinib zijn specifieke remmers van de tumorale BCR-ABL-receptor. Nilotinib en dasatinib zijn geregistreerd voor de behandeling van philadelphiachromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie na falen op of intolerantie voor imatinib. De bijwerkingen van nilotinib en dastinib zijn vrijwel volledig overlappend met elkaar en met die van imatinib. Vemurafenib en dabrafenib zijn tyrosinekinaseremmers die hun aangrijpingspunt hebben op het gemuteerde BRAF VE signaaltransductie-eiwit zoals dit bij ongeveer de helft van de patiënten met een gemetastaseerd melanoom wordt gevonden. Beide middelen lijken voor deze groep patiënten effectief te zijn, waarbij er geen uitspraak kan worden gedaan welk medicament effectiever is. De bijwerkingen van beide middelen bestaan vooral uit moeheid, gewrichtsklachten en huidtoxiciteit, waarbij er sprake kan zijn van het ontstaan van plaveiselcelcarcinomen van de huid en fotosensitiviteit.

1.5 • Systemische behandeling van kanker

37

1

Samenvatting/kernpunten 4 Systeembehandeling zal op enig moment voor veel patiënten met kanker worden overwogen en heeft voor veel patiënten een toegevoegde waarde. 4 Bij de indicatie voor adjuvante systeembehandeling is het streven erop gericht overleving te verbeteren. 4 Bij palliatieve behandelingen zullen kwaliteit van leven, progressievrije overleving en zo veel als mogelijk de totale overleving worden verlengd. 4 De effectiviteit van elke systeembehandeling zal steeds moeten worden afgezet tegen de mogelijke bijwerkingen. 4 De afweging of, en zo ja welke systeembehandeling wordt ingezet, dient te worden gemaakt in open communicatie tussen patiënt en behandelend arts. 4 De ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen heeft ertoe geleid dat meer patiënten dan 10 of 20 jaar geleden een zinvolle antitumorbehandeling kan worden aangeboden. 4 Door steeds meer naar de moleculaire karakteristieken van kanker te kijken is het steeds beter mogelijk geworden van tevoren een inschatting te maken of een behandeling succesvol zou kunnen zijn. 4 Een goede inschatting van effectiviteit van een behandeling is vooral van belang om te voorkomen dat mensen ten onrechte worden behandeld, terwijl ze wel de bijwerkingen van die behandeling ervaren. 4 De toegenomen kennis over hoe patiënten reageren op hun medicijnen (farmacogenetica) maakt een verdere optimalisering en individualisering van de behandeling mogelijk. 4 Kanker is nog steeds voor veel patiënten een dodelijke ziekte, maar de ontwikkelingen in de recente decennia, met daaruit voortvloeiend de introductie van veel nieuwe, vaak doelgerichte, antikankermedicijnen, hebben de vooruitzichten voor veel patiënten duidelijk verbeterd, zij het vaak nog slechts stapsgewijs.

39

2

Longkanker Prof. dr. P. Baas en dr. J.A. Burgers

2.1

Incidentie

Longkanker is een ziekte die in de westerse wereld tot voor kort steeds vaker voorkwam. De incidentie van longkanker in Nederland is lager dan die van borst- en colonkanker, maar de sterfte door deze ziekte overtreft die van colon- en borstkanker samen. In  werd de diagnose longkanker gesteld bij . mannen en . vrouwen. Helaas is er een stijgende trend bij vrouwen op te merken. Bij mannen is er mogelijk sprake van een afvlakking. 2.2

Oorzaken

Het behoeft geen uitleg dat de tabaksconsumptie verantwoordelijk is voor -% van de gevallen. Asbest is een andere risicoverhogende factor, net als bepaalde chemische stoffen (gechloreerde koolwaterstoffen, benzeen) en ioniserende straling. Er bestaat een duidelijke relatie tussen de kans op het ontwikkelen van longkanker en het aantal gerookte sigaretten. Personen die - sigaretten per dag roken, hebben een vijfmaal hoger risico om aan longkanker te overlijden dan niet-rokers. Voor personen die twintig of meer sigaretten per dag roken is dit risico - maal groter. Dit geldt logischerwijs ook voor het aantal jaren dat men rookt, en ook voor de leeftijd waarop men met roken begint. Rokers die op -jarige leeftijd zijn begonnen, hebben na vijftig jaar roken een honderd maal verhoogd risico op longkanker ten opzichte van J. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_2, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

40

2

Hoofdstuk 2 • Longkanker

niet-rokers. Voor rokers die op latere leeftijd zijn begonnen, is het risico na vijftig jaar roken minder verhoogd ten opzichte van nietrokers. Vast staat dat blootstelling aan omgevingsrook (passief roken) het longkankerrisico van niet-rokers verhoogt. Door passief roken neemt het risico op longkanker circa % toe ten opzichte van mensen die niet aan tabaksrook worden blootgesteld (bron: RIVM). Stoppen met roken vermindert het risico op overlijden aan alle roken-gerelateerde ziekten. Rokers die stoppen tussen hun ste en ste levensjaar leven ongeveer  jaar langer dan rokers die niet stoppen. Stoppen tussen het ste en ste levensjaar wint nog  levensjaren. (Iha et al, NEJM ;:-) Hoewel er nog geen aanwijzingen bestaan dat longkanker erfelijk is, lijkt het waarschijnlijk dat bepaalde families een verhoogde gevoeligheid hebben voor schadelijke stoffen zoals tabaksrook. 2.3

Symptomen

Longkanker staat bekend om zijn sluipende karakter en het pas laat optreden van symptomen. Deze kunnen lokaal van aard zijn of een uiting van metastasen op afstand. Algemene symptomen zoals toegenomen moeheid en vermagering staan hierbij meestal voorop. De primaire tumor heeft als belangrijkste klacht een verandering van het hoestpatroon, een productieve hoest die niet op antibiotische behandeling reageert. Ook dyspneu, pijn op de borst en klinische of radiologische aanwijzingen voor een longontsteking zijn soms vroege, maar vooral ook aspecifieke symptomen die verband kunnen houden met een longcarcinoom. Hemoptoë is soms een vroeg, alarmerend eerste symptoom van longkanker. De huisarts zal zich door anamnese en eventuele afwijkingen bij lichamelijk onderzoek moeten laten leiden, aangezien geen enkele laboratoriumbepaling bewijzend is voor de diagnose longkanker en zelfs een ‘negatieve’ X-thorax een longcarcinoom niet uitsluit. Een niet-verbeterende heesheid kan duiden op een ingroei van lymfekliermetas-

2.4 • Diagnose

41

2

tasen of longtumor in de nervus recurrens. Dit symptoom is een reden om een X-thorax te maken of de patiënt door te verwijzen. Speciale aandacht vraag de longtop- of pancoasttumor. Dit is een longcarcinoom dat vanuit de longtop doorgroeit in de thoraxwand en schouderpijn veroorzaakt. Doordat de focus van de analyse en behandeling eerst op de schouder is gericht, treedt bij deze presentatie van het longcarcinoom vaak een aanzienlijke vertraging op. Andere, minder frequent optredende symptomen van longkanker zijn de zogenaamde paraneoplastische symptomen. Een van de bekendste is het syndroom van Marie-Bamberger (hypertrofische osteoartropathie), waarbij symmetrische botpijn in de extremiteiten optreedt. Ook de ontwikkeling van zogenaamde horlogeglasnagels in combinatie met trommelstokvingers kan een eerste symptoom zijn en hoort bij dit syndroom. Zeldzamer syndromen zijn de Cushing-achtige veranderingen bij een teveel aan ACTH (adrenocorticotroop hormoon), hyponatriëmie ten gevolge van een verhoogde ADH-productie (SIADH; syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) of het ontstaan van een nefrotisch syndroom. 2.4

Diagnose

Bij de verdenking op een longcarcinoom blijkt het lichamelijk onderzoek zelden conclusief en is aanvullend onderzoek noodzakelijk. Een van de eerste onderzoeken is een standaard thoraxfoto, die bij verdenking gevolgd wordt door een computertomografisch onderzoek (CT-scan). Hierdoor verkrijgt men een nauwkeurig beeld van de anatomische afwijkingen in thorax en bovenbuik. Sinds de eeuwwisseling neemt positronemissietomografie (FDG-PET) een belangrijke plaats in bij de diagnostiek van het longcarcinoom. Locoregionale metastasering en metastasen op afstand blijken met deze nucleaire techniek nauwkeurig te voorspellen. Gezien het vóórkomen van vals-positieve PET-uitslagen dient cytologische of histologische bevestiging van de metastase overwogen te worden.

42

2

Hoofdstuk 2 • Longkanker

De MRI (magnetic resonance imaging) heeft een meerwaarde bij tumoren in de bovenste thoraxapertuur (pancoasttumoren) en soms bij de diagnostiek van hersen- en botmetastasen. Een weefseldiagnose wordt tegenwoordig nagestreefd om moleculair genetisch onderzoek mogelijk te maken. Veelal wordt de diagnose verkregen via flexibele bronchoscopie of transthoracale punctie. Bij centraal gelegen endobronchiale processen kunnen bronchoscopisch biopten en/of cytologische specimina verkregen worden, terwijl tegelijkertijd de endobronchiale uitbreiding van de tumor kan worden vastgelegd. Bij perifere longcarcinomen wordt veelal met CT-geleide transthoracale puncties tot een definitieve diagnose gekomen. Echo-endoscopisch onderzoek via de slokdarm en de bronchus (EUS, endoscopische ultrasonografie; EBUS, endobronchiale ultrasonografie) van de regionale mediastinale en hilaire lymfeklieren, heeft de stadiëring nauwkeuriger gemaakt en heeft geleid tot een aanzienlijke afname van het aantal mediastinoscopieën. Een proefthoracotomie, waarbij eerst tot een diagnose en zo mogelijk later tot resectie wordt overgegaan, komt daarom steeds minder vaak voor. Met het oog op diagnostiek en behandeling wordt van oudsher longkanker in twee groepen ingedeeld: 1. kleincellig longcarcinoom (-% van de longtumoren); 2. niet-kleincellig longcarcinoom. Bij het niet-kleincellig longcarcinoom wordt de systemische behandeling steeds vaker afgestemd op het histologisch tumortype en de aanwezigheid van mutaties.

2.5 • Kleincellig longcarcinoom

2.5

Kleincellig longcarcinoom

2.5.1

Behandeling

43

2

Het kleincellig longcarcinoom verschilt qua biologisch gedrag, stadiëring en behandeling van het niet-kleincellig longcarcinoom. Het is op het tijdstip van de diagnose nagenoeg altijd gemetastaseerd. Lokale, chirurgische behandeling is dan niet meer zinvol en behandeling met cytostatica en radiotherapie is aangewezen. De ziekte staat bekend om zijn grote gevoeligheid voor de chemotherapie, maar ook om zijn snelle recidieven en resistentieontwikkeling. Patiënten die zich presenteren met een vroeg stadium van de ziekte werden voorheen geduid als zogenaamde limited stage. Hierbij is er sprake van een dermate beperkt tumorvolume, dat dit binnen één bestralingsveld valt. Dit maakt het mogelijk radiotherapie aan de systemische platinabevattende chemotherapie toe te voegen, hetgeen essentieel is voor het verkrijgen van een kans op curatie. De chemotherapie wordt bij voorkeur gelijktijdig, concurrent, gegeven met bestraling. Deze benadering vergroot de kans op langdurige overleving vergeleken met sequentiële behandeling: eerst chemotherapie en daarna bestraling. Profylactische schedelbestraling vermindert het aantal uitzaaiingen in de hersenen met % en leidt hierdoor tot een betere overleving (% tweejaars- en % vijfjaarsoverleving). Bij cerebrale comorbiditeit en ernstige atherosclerose wordt hiervan soms afgezien. Bij patiënten met metastasen op afstand (extensive stage) is er geen mogelijkheid tot curatie meer. Chemotherapie is de standaardbehandeling. De meest voorgeschreven kuur is een combinatie van etoposide met cisplatin of carboplatin. Hiervan worden  tot  kuren gegeven. Een kuur bestaat uit een driewekelijks schema met een infuus van beide middelen op de eerste dag van deze periode, en een herhaalinfuus met etoposide op de tweede en derde dag. Ook hier is het geven van de profylactische schedelbestraling van nut. Als na deze behandeling de tumor weer gaat groeien, reageert een beperkt deel van de tumoren nog op een tweedelijnsbehande-

Hoofdstuk 2 • Longkanker

44

2

ling. Echter bij een deel van de patiënten staat een slechte conditie of teruggelopen nier- of beenmergfunctie een tweedelijnschemotherapie niet meer toe. De overlevingscijfers zijn echter beperkt, hetgeen zich vertaalt in een tweejaarsoverleving van -%. Kleincellig longcarcinoom: samenvatting van de therapiemogelijkheden 4 Chemotherapie is de standaardbehandeling. 4 T1-4N0-3M0 (voorheen limited stage): combinatie van de platinabevattende chemotherapie met radiotherapie vergroot de kans op curatie. 4 TxNxM1a of b (voorheen extensive stage): chemotherapie is vaak de beste palliatie. 4 Profylactische hersenbestraling wordt op geleide van de respons ongeacht tumorstadium geadviseerd voor alle patiënten die geen contra-indicaties voor de bestraling hebben.

2.6

Niet-kleincellig longcarcinoom

2.6.1

Stadiëring

De belangrijkste prognostische factor van het niet-kleincellig longcarcinoom is het tumorstadium. Stadiëring wordt verricht via het TNM-systeem (. tabel 2.1). Dit beschrijft in detail de uitbreiding van de primaire tumor (T-stadium), de metastasering naar regionale lymfeklieren (N-stadium) en de hematogene afstandsmetastasen (M-stadium). Bij het niet-kleincellig longcarcinoom worden de talrijke mogelijke TNM-combinaties gegroepeerd in een andere stadiëringsmethodiek, die stadium a tot en met stadium IV omvat (. tabel 2.1). Het onderzoek zoals hiervoor beschreven is erop gericht tot een zo nauwkeurig mogelijke tumorstadiëring te komen, zodat de behandeling hierop zo goed mogelijk kan worden afge-

2.6 • Niet-kleincellig longcarcinoom

2

45

. Tabel 2.1 Stadiëring longkanker T en M

N0

N1

N2

N3

T1a (≤ 2 cm)

IA

IIA

IIIA

IIIB

T1b (2 - 3 cm)

IA

IIA

IIIA

IIIB

T2a (3 - 5 cm)

IB

IIA

IIIA

IIIB

T2b (5 - 7 cm)

IIA

IIB

IIIA

IIIB

T3 (> 7 cm, tumorinvasie, nodi in zelfde kwab)

IIB

IIIA

IIIA

IIIB

T4 (uitgebreide tumorinvasie, nodi in zelfde long)

IIIA

IIIA

IIIB

IIIB

M1a (pleurale en pericardiale effusie, nodi in andere long)

IV

IV

IV

IV

M1b (afstandsmetastasen)

IV

IV

IV

IV

Conversie van de TNM-stadiëring naar het tumorstadium volgens de 7de stadiëringsrichtlijn van de IASLC.

stemd. Hoe hoger het tumorstadium, des te slechter de overlevingskans. De vijfjaarsoverleving van patiënten met een tumor stadium I is -%, stadium II -%, bij stadium IIIA -%, bij stadium IIIB < %, bij stadium IV maximaal -%. z T1a

T1b

Tumorgrootte Tumor met als grootste diameter 2 cm of minder, omgeven door long of viscerale pleura, zonder bronchoscopische aanwijzing voor doorgroei proximaal in een lobaire bronchus. Tumor met als diameter 2 - 3 cm, omgeven door long of viscerale pleura, zonder bronchoscopische aanwijzing voor doorgroei proximaal in een lobaire bronchus.

46

T2a

2 T2b T3

T4

z N0 N1 N2 N3

z M0 M1a M1b

Hoofdstuk 2 • Longkanker

Tumor met een diameter 3 - 5 cm doorgroei in de hoofdbronchus tot niet dichter dan 2 cm bij de carina, doorgroei in de pleura visceralis gepaard gaande met atelectase of obstructiepneumonie die reikt tot de hilus maar niet een hele long inneemt. Tumor met een diameter van 5 -7 cm en lokalisatie zoals T2a. Tumor van > 7 cm met directe uitbreiding in de omliggende structuren zoals de pariëtale pleura of de borstwand, het diafragma, of het mediastinum; of een tumor waarvan bij bronchoscopie blijkt dat die zich uitbreidt in een grote bronchus tot minder dan 2 cm distaal van de carina; of elke tumor die gepaard gaat met atelectase of obstructiepneumonie van een gehele long. Tumor van elke grootte met uitbreiding in de omliggende structuren zoals het mediastinum, hart, grote vaten, trachea, oesofagus, wervelkolom of carina.

Aandoeningen van de lymfeklieren (N) Geen metastasen aantoonbaar in de regionale lymfeklieren. Metastasen in de peribronchiale of de ipsilaterale hilaire lymfeklieren. Lymfekliermetastasen in het ipsilaterale mediastinum en/of subcarinaal. Lymfekliermetastasen in het contralaterale mediastinum of hilusstreek of supraclaviculair.

Metastasen op afstand (M) Geen aanwijzingen voor metastasen op afstand. Metastasen op afstand binnen de thorax, zoals in de contralaterale long en bij pericarditis en pleuritis carcinomatosa. Metastasen op afstand buiten de thorax.

Bij het opstellen van het behandelplan is het van belang ook andere prognostische factoren in ogenschouw te nemen, zoals de performance status (7 bijlage ). Patiënten met een slechte algehele conditie kunnen te zwak zijn om een behandeling te ondergaan en hebben daarmee een aanzienlijk slechtere levensverwachting.

2.6 • Niet-kleincellig longcarcinoom

2.6.2

47

2

Behandeling

Bij het niet-kleincellig carcinoom is behandeling afhankelijk van het tumorstadium, het pathologisch type en de aanwezigheid van mutaties. Bij stadium I en II geeft chirurgie met resectie van de primaire tumor en lymfeklieren de beste overlevingskansen. Postoperatieve of adjuvante chemotherapie verbetert de overlevingskansen van patiënten met stadium-II-tumoren met %. Inoperabele patiënten of patiënten die operatie weigeren voor stadium-I-longcarcinoom worden met goede resultaten behandeld met moderne stereotactische radiotherapie (o.a. met de cyber knife, een radiotherapietechniek die onder andere rekening houdt met de ademhaling en de hartcontracties). De voorkeursbehandeling van stadium-III-ziekte is de combinatie radiotherapie en chemotherapie. Soms wordt hierna bij patiënten in een goede conditie en na een gunstige reactie op de therapie alsnog een poging tot resectie gedaan. De chirurgie dient dan wel beperkt te blijven tot maximaal een lobectomie. Bij stadium-IV-longcarcinoom is de keuze van de eerstelijnsbehandeling afhankelijk van de aanwezigheid van een activerende EGFR (epidermal growth factor receptor)-mutatie. De mutatie wordt bij % van de patiënten met een ‘niet-plaveiselcellig type’, niet-kleincellig longkanker aangetoond. Na aantonen van de EGFR-mutatie is behandeling met een tyrosinekinaseremmer (gefitinib, erlotinib of afatinib) de voorkeursbehandeling. De responskans is rond % en de mediane overleving voor de patiënten met een dergelijke mutatie is aanzienlijk beter dan die van de groep patiënten zonder mutatie, namelijk ½ jaar. De belangrijkste bijwerkingen zijn acneïforme huiduitslag en diarree. Bij patiënten met een ALK-translocatie (frequentie van voorkomen -%) worden goede behandelresultaten geboekt met aan andere tyrosinekinaseremmer, crizotinib. Ook hiermee wordt een responspercentage bereikt boven de %. Data over mediane overleving van deze groep zijn nog niet bekend, maar de mediane tijd tot

48

2

Hoofdstuk 2 • Longkanker

progressie ligt tussen de  en  maanden. Crizotinib wordt goed verdragen en heeft als voornaamste bijwerking vermoeidheid en passagière lichtflitsen perifeer in het gezichtsveld. Momenteel is crizotinib geregistreerd voor tweedelijnsbehandeling, echter zal de goedkeuring voor behandeling in eerste lijn snel volgen. Het lijkt ook werkzaam voor andere translocaties, die nog niet routinematig bepaald kunnen worden, zoals de ROS- en RET-translocatie. De eerste en gunstige resultaten van nieuwe ALK-remmers die actief zijn na optreden van resistentie voor crizotinib, zijn reeds verkregen. De verwachting is dat deze medicamenten in  de reguliere markt bereiken. In afwezigheid van een EGFR-mutatie, of als het niet mogelijk is de mutatie te bepalen door gebrek aan genoeg tumorweefsel, is chemotherapie met een platinadoublet (platina in combinatie met een ander cytostaticum) de voorkeursbehandeling in de eerste lijn. Cisplatine of carboplatine worden gecombineerd met gemcitabine, vinorelbine, paclitaxel, docetaxel of pemetrexed. De keuze van combinatie is afhankelijk van het histologisch tumortype en het bijwerkingenprofiel van de middelen. In combinatie met carboplatine-paclitaxel heeft de angiogeneseremmer bevacizumab toegevoegde waarde. Voor deze chemotherapie dient de patiënt in een goede conditie te zijn (WHO  en ; 7 bijlage ). De verlenging van de mediane overleving van patiënten met stadium-IV-niet-kleincellig longcarcinoom is mediaan ongeveer drie maanden. Bij de keuze voor chemotherapie bij deze indicatie is het daarom van belang ook het mogelijke palliatieve effect op tumorgerelateerde klachten en de potentiële bijwerkingen van de chemotherapie mee te wegen. In toenemende mate wordt bij patiënten die vier chemokuren zonder noemenswaardige toxiciteit doorstaan en bij wie geen tekenen van progressie van de tumorgroei is opgetreden overgegaan tot onderhoudsbehandeling met één chemotherapeuticum, waarbij vooralsnog de meeste ervaring is met pemetrexed. Voor een geselecteerde populatie patiënten met een niet-plaveiselcellig type carcinoom tonen studies een beperkte overlevingswinst. Tweedelijnsbe-

2.6 • Niet-kleincellig longcarcinoom

49

2

handeling bij het niet-kleincellig longcarcinoom heeft een mediane overlevingswinst van  tot  weken. De behandeling bestaat meestal uit chemotherapie met docetaxel of pemetrexed. Ook de EGFRtyrosinekinaseremmer erlotinib is voor deze indicatie geregistreerd, opvallend genoeg onafhankelijk van de mutatiestatus van de tumor. De mediane overlevingswinst is dan vergelijkbaar met die van de genoemde chemotherapie. Gezien de beperkte winst is de eerder bij de eerste lijn genoemde overweging over voor- en nadelen van de behandeling nog meer van belang. Niet-kleincellig longcarcinoom: samenvatting van de therapiemogelijkheden Curatieve intentie: 4 stadium I en II: chirurgie, soms aangevuld met postoperatieve chemotherapie bij stadium-II-ziekte; 4 stadium I en II bij inoperabele patiënten: (stereotactische) radiotherapie; 4 stadium III: combinatie chemo- en radiotherapie, soms gevolgd door chirurgie (lobectomie). Palliatieve intentie: 4 stadium IV met EGFR-mutatie: eerste lijn EGRR-tyrosineremmer met in tweede lijn chemotherapie; 4 stadium IV zonder of met onbekende EGFR-mutatie: op platina gebaseerde cytostatische behandeling bij patiënten met een goede conditie (WHO 1 en 2; 7 bijlage 2). Soms gevolgd door onderhoudsbehandeling en/of tweedelijns monochemotherapie.

50

2.7

2

Hoofdstuk 2 • Longkanker

Tumoren van de pleura

De bekendste primaire tumor van de pleura is het maligne mesothelioom. Deze ziekte is sterk gerelateerd aan de blootstelling aan asbest. Daar de latentietijd (periode tussen blootstelling en uiting van de ziekte) kan oplopen tot  jaar, kunnen sommige patiënten zich de actuele blootstelling aan asbest niet herinneren. De diagnose wordt jaarlijks vijfhonderd maal gesteld en men verwacht dat door het totale verbod op verwerking en gebruik van asbest in Nederland in  de incidentie na  zal dalen. Het groeipatroon van het mesothelioom is oppervlakkig langs de pleura met een neiging om in andere structuren zoals borstkas of het mediastinum in te groeien. Pas in een laat stadium van het ziektebeloop worden metastasen op afstand aangetroffen. 2.7.1

Symptomen

Als belangrijkste symptomen treden op; kortademigheid, door aanwezigheid van pleuravocht, en pijn, door ingroei in de thorax of druk van het vocht,. Bij het lichamelijk onderzoek wordt dan een demping met verminderd ademgeruis in de aangedane kant gevonden. Ook blijft de aangedane thoraxhelft vaak achter bij de ademhaling en kan de wervelkolom een scoliose tonen als teken van de restrictieve groei van de tumor. 2.7.2

Diagnostiek

Het diagnostisch onderzoek bestaat uit een thoraxfoto waarbij veelal een verbreding van de pleura aangetoond wordt, al of niet met pleuravocht. De afwijking is vrijwel altijd eenzijdig, maar kan zich contralateraal of naar het peritoneum uitbreiden. Soms worden verkalkingen waargenomen die een aanwijzing zijn voor vroegere asbestexpositie (pleurale plaques). Deze zijn bilateraal aanwe-

2.7 • Tumoren van de pleura

51

2

zig. Een pleuraplaque zelf geeft geen verhoogd risico op mesothelioom, maar sluit een mesothelioom niet uit. Analyse van pleuravocht vindt plaats door cytologisch onderzoek van pleuravochtpunctaten, eventueel gevolgd door een thoracoscopie met inspecties van de borstkasholte en biopten van het borstvlies. z Financiële compensatie Patiënten die met de diagnose worden geconfronteerd, dienen aangemeld te worden bij het Instituut Asbestslachtoffers (IAS) (7 www.asbestslachtoffers.nl). Dit instituut speelt een belangrijke bemiddelingsrol bij de regeling tegemoetkoming van asbestslachtoffers. Patiënten met een bewezen mesothelioom komen in aanmerking voor een eenmalige financiële tegemoetkoming. Als zij een asbestexpositie hebben gehad als werknemer bij een bedrijf, helpt het IAS bij de bemiddeling voor een hogere tegemoetkoming. De patiëntenvereniging geeft goede steun bij alle vragen over mogelijk asbestcontact van familieleden of collega’s, procedures tegen (oud-)werkgevers, de aanvraag bij het IAS en andere zaken (www.asbestslachtoffer.nl). 2.7.3

Behandeling

Voor het maligne pleurale mesothelioom bestaat geen curatieve behandeling. Chemotherapie met platina en een antifolaat (pemetrexed) is de enige behandeling met een bewezen overlevingswinst van drie tot vier maanden. Ook de kwaliteit van leven verbetert vaak door afname van de tumorgerelateerde klachten. Gesteld wordt dat een derde van de tumoren in volume afneemt tijdens chemotherapie, een derde stabiliseert en een derde progressief is onder de behandeling. De overleving na een jaar bedraagt %, na twee jaar rond de %. Enkel in studieverband wordt patiënten op dit ogenblik een gecombineerde behandeling met chirurgie aangeboden. Bij recidiverende klachten van dyspneu door pleuravocht kan een pleurodese worden overwogen. Hierbij wordt het pleuravocht mid-

52

2

Hoofdstuk 2 • Longkanker

dels een drain verwijderd. Als de long weer aanligt aan de thoraxwand wordt via de drain talk ingespoten (“plakken”), waardoor de long verkleefd aan de thoraxwand en pleuravocht niet meer kan terugkomen. In een aantal gevallen kunnen in de littekens van de thoracoscopie of draininsteekopening entmetastasen ontstaan, waarvoor radiotherapie geïndiceerd kan zijn. Als een pleurodese niet succesvol is, of als tevoren al bekend is dat de long te stug is geworden om volledig te ontplooien en daarmee een pleurodese kansloos wordt geacht, kan plaatsen van een verblijfsdrain worden overwogen. De speciale thoraxdrains worden subcutaan getunneld en zijn daarmee voor langdurig gebruik geschikt. Ze stellen de patiënt of mantelzorgers in staat om op gewenste tijden een beperkte hoeveelheid vocht af te nemen via een dan aan te sluiten vacuümfles en daarmee de dyspneu optimaal onder controle te houden. 2.8

Tumoren van het mediastinum

Anatomisch wordt het mediastinum verdeeld in drie compartimenten: voorste, middelste en achterste mediastinum. Ze worden begrensd door de mediastinale pleurabladen aan de zijzijden, door het diafragma aan de onderzijde en het borstbeen en de wervelkolom aan respectievelijk de voor- en achterzijde. Tumoren die zich primair in het mediastinum ontwikkelen zijn zeldzaam. Vaker worden (lymfeklier-)metastasen in het mediastinum aangetroffen. De meest voorkomende tumor in het middelste mediastinum is het oesofaguscarcinoom (7 H. ). De bekendste tumor in het voorste mediastinum is het thymoom. Andere tumoren zijn onder andere het neurinoom uitgaande van zenuwweefsel veelal in het achterste mediastinum, kiemceltumoren, lymfomen en teratomen in het voorste mediastinum. Ook kunnen cysten in deze gebieden optreden.

2.8 • Tumoren van het mediastinum

2.8.1

53

2

Symptomen

De meeste tumoren geven pas in een laat stadium aanleiding tot klachten. Veelal worden in het voorste mediastinum tumoren bij toeval ontdekt. De klachten zijn meestal aspecifiek, maar kunnen uiting geven aan paraneoplastische syndromen en lokale compressie of ingroei in mediastinale structuren. Bij afwezigheid van klachten zijn de afwijkingen in % van de gevallen goedaardig, bij de aanwezigheid van klachten blijkt % maligne te zijn. 2.8.2

Diagnostiek

Behalve anamnese en lichamelijk onderzoek is radiologisch onderzoek van groot belang. Een standaard thoraxfoto zal vooral op de laterale afbeelding eerst de indruk geven van het proces in het mediastinum. Een CT-scan is hierbij het meest aangewezen onderzoek. Laboratoriumonderzoek kan aanwijzingen geven voor een kiemceltumor in het geval van een verhoogd bèta-HCG (humaan choriongonadotrofine) en alfa--foetoproteïne. Het verkrijgen van een cyto-histologische diagnose is van groot belang om een lymfoom, carcinoom dan wel benigne afwijking aan te tonen. Bij verdenking op thymomen/thymuscarcinomen is het van belang dat bij een biopsie de pleura niet geraakt wordt om entmetastasering te voorkomen. Soms is direct chirurgische interventie aangewezen. 2.8.3

Behandeling

Voor behandeling van het slokdarmcarcinoom, kiemceltumoren en lymfomen verwijzen wij naar de desbetreffende hoofdstukken. De behandeling van een thymoom is sterk afhankelijk van de lokale uitbreiding en het histologische type, dat kan wisselen van benigne tot carcinoom. En klein thymoom wordt primair geopereerd en heeft een prima prognose (% tienjaarsoverleving). Gro-

54

2

Hoofdstuk 2 • Longkanker

tere thymomen, waarbij getwijfeld wordt of deze resectabel zijn, kunnen behandeld worden met combinatietherapieën van chemotherapie, radiotherapie en chirurgie. De levensverwachting bij het thymoom of thymuscarcinoom is veel gunstiger dan bij het longcarcinoom en overlevingscijfers worden vaker in tienjaarsoverleving uitgedrukt dan in vijfjaarsoverleving. z Supportive care en palliatieve zorg De ondersteunende en palliatieve zorg van de patiënt is van groot belang. Het beste kan de supportive care beschreven worden als de actieve holistische zorg van een patiënt met een progressieve ziekte. Hierbij dient niet enkel gedacht te worden aan een behandeling van pijn en andere symptomen die aan de ziekte gerelateerd zijn, maar ook aan de psychologische, sociale en spirituele problemen die in het beloop van de ziekte optreden. Het uiteindelijke doel van de behandeling is het verkrijgen van de beste kwaliteit van leven voor de patiënt en diens familie. Het helpt de patiënt en de familie om te leren omgaan met de ziekte en de behandeling kan reeds in een vroeg stadium van de ziekte worden ingezet. Daarmee wordt gepoogd een optimaal voordeel te verkrijgen van de behandeling en het leven met de beperkingen die door de ziekte ontstaan. In een meta-analyse in  van  jaar kankerbehandeling werd gesteld dat ondanks allerlei aanbevelingen van de WHO pijn veroorzaakt door de kanker nog steeds een groot probleem is (Van de Beuken-Van Everdingen, Ann. of Oncol. Advances Access, ). Buiten de klachten ontstaan in het diagnostische traject door procedures en chirurgische interventies moet ook gedacht worden aan medicatiegeïnduceerde neuropathie en klachten die het resultaat zijn van de behandeling van de progressieve ziekte. Perifere neuropathie neemt sterk toe met de leeftijd, diabetes en behandeling met neurotoxische chemotherapeutica. Vaak blijken de opioïde receptoren bij neuropatische pijn te zijn verminderd, waardoor het noodzakelijk is om andere behandelschema’s te kiezen. Het inzetten van stoffen als gabapentine in een vroeg stadium is hiervan een voorbeeld.

2.8 • Tumoren van het mediastinum

55

2

Als behandeling van de chronische kankerpijn kan voor een multimodale aanpak gekozen worden, zoals door Ahmedzai (Lancet, ) is voorgesteld. Deze bestaat uit een combinatie van antikankerbehandeling; chirurgie en neurolytische interventies, het starten van analgetica en een verpleegkundige en psychologische ondersteuning. Patiënten geven ook vaker de voorkeur aan transdermale behandeling van de pijn boven orale, slow-release morfinepreparaten. Voor doorbraakpijn kan echter wel gekozen worden voor sublinguale of intranasale toediening van de morfinomimetica. Een ander belangrijk symptoom bij (longkanker)patiënten is de dyspneu die op kan treden. De fysiologische basis bestaat uit veranderingen in de luchtflow; ventilatieperfusie mismatching; shunting; neuromusculaire zwakte; anemie en beperkingen van de ademexcursie. Om tot een juiste en snelle behandeling te komen dient verder onderzoek uitgevoerd te worden. Soms is het corrigeren van de anemie voldoende, maar meestal moeten andere opties overwogen worden, zoals stenten van de centrale luchtwegen of laserbehandeling. Optimale behandeling van comorbiditeit zoals COPD kan ook verbeteringen geven. Zuurstoftoediening is vaak niet geïndiceerd en kan opgevangen worden door het aanbieden van een ventilator die op het gezicht gericht wordt. Veelal is de kortademigheidssensatie dan onder controle. Koude lucht vermindert eveneens de dyspneusensatie door prikkeling van de nervus trigeminus. Wanneer er geen verdere reversibele behandelopties meer zijn, kan het voorschrijven van morfine een goede optie zijn. Voor deze indicatie lijkt deze behandeling niet de respiratie te onderdrukken. Samenvatting/kernpunten 4 Incidentie longkanker in 2011 in Nederland is 11.000 patiënten. 4 Roken blijft de belangrijkste risicofactor voor het ontstaan van longkanker. 4 Het niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) komt in 80% van de gevallen voor. 4 Kleincellig carcinoom komt in 15% van de gevallen voor.

56

2

Hoofdstuk 2 • Longkanker

4 Bij presentatie blijkt bij 70% van de patiënten sprake van gemetastaseerde ziekte. 4 Histologisch onderzoek middels bronchoscopie of punctie/biopsie is de gouden standaard. 4 De vroege stadia van NSCLC kunnen behandeld worden met chirurgie of stereotactische bestraling 4 Stadium-III-niet-kleincellig longcarcinoom (mediastinale lymfeklierbetrokkenheid) wordt primair behandeld met chemo- en radiotherapie. 4 De vijfjaarsoverleving van de gehele groep ligt rond de 16%. 4 Bij stadium-IV-niet-kleincellig longcarcinoom is de primaire behandeling afhankelijk van de aanwezigheid van EGFR-mutaties. 4 Als geen EGFR-mutatie is aangetoond, is de standaardbehandeling chemotherapie. 4 Als een EGFR-mutatie is aangetoond, zijn EGF-receptorremmers zoals gefitinib en erlotinib geïndiceerd. De mediane overleving van deze groep is aanzienlijk beter dan van andere stadium-IVlongkankerpatiënten. 4 Het kleincellig longcarcinoom is ofwel lokaal of heeft metastasen op afstand; de eerste groep wordt standaard met gelijktijdige chemo- en radiotherapie behandeld, de laatste met chemotherapie. 4 Profylactische schedelbestraling wordt aangeraden voor beide groepen patiënten wanneer er sprake is van enige tumorrespons en de performance van de patiënt het toelaat. 4 Het kleincellig longcarcinoom heeft een sterke neiging om te recidiveren, ondanks een vaak zeer goede initiële respons op chemotherapie. 4 Het maligne mesothelioom wordt vooral vastgesteld bij mannen met een asbestexpositie in het verleden. Zij presenteren zich veelal met pleuravocht. 4 De behandeling bestaat uit chemotherapie met platina en pemetrexed.

57

3

Colorectaal carcinoom Prof. dr. J.H.W. de Wilt en dr. M.E. van Leerdam

3.1

Inleiding

Per jaar worden er meer dan . nieuwe patiënten gediagnostiseerd met een colorectaal carcinoom in Nederland. De ziekte komt vooral voor bij oudere patiënten en met de toenemende vergrijzing is de verwachting dat de incidentie het komende decennium met % zal stijgen. Door het bevolkingsonderzoek dat in  is gestart in Nederland, zullen veel voorstadia van het colorectaal carcinoom vroegtijdig opgespoord worden. Door middel van endoscopische poliepectomie kan de vorming van het colorectaal carcinoom dan voorkomen worden. Maar door het bevolkingsonderzoek zullen ook veel patiënten met een reeds invasieve tumor in het colon of rectum worden ontdekt. De prognose van het colorectaal carcinoom is afhankelijk van het stadium van de ziekte, de leeftijd en conditie van de patiënt. Meer dan de helft van alle patiënten met een nieuw gediagnosticeerd colorectaal carcinoom zal na vijf jaar nog in leven zijn na chirurgische en/of systemische behandeling. 3.2

Oorzaak

Colorectale carcinomen ontstaan in de meeste gevallen door de zogenaamde adenoom-carcinoomsequentie, waarbij de normale mucosa verandert in een adenomateuze poliep met dysplastische veranderingen, waarna uiteindelijk een invasief carcinoom kan ontstaan. Genetische en omgevingsfactoren kunnen een rol spelen bij J. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_3, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

58

3

Hoofdstuk 3 • Colorectaal carcinoom

het ontstaan van deze veranderingen in het slijmvlies. De meest voorkomende erfelijke aandoeningen zijn het lynchsyndroom (vroeger hereditair non-polyposis colorectaal carcinoom (HNPCC) genoemd) en familiaire adenomateuze poliposis (FAP). Samen zijn deze verantwoordelijk voor ongeveer % van de colorectale carcinomen. FAP of lynchsyndroom kan worden aangetoond door DNA-diagnostiek naar mutaties in respectievelijk het APC-gen en de mismatch-repair-(MMR-)genen. De bekende MMR-genen zijn momenteel MLH, MSH, MSH en PMS. Het lynchsyndroom kan waarschijnlijk worden gemaakt door tumorweefsel te onderzoeken op microsatellietinstabiliteit (MSI) en immuunhistochemisch onderzoek naar de afwezigheid van eiwitexpressie van de eerdergenoemde MMR-genen. Om patiënten met een lynchsyndroom te identificeren is het belangrijk om MSI-onderzoek te laten verrichten op tumorweefsel van patiënten met CRC of endometriumcarcinoom onder de  jaar, tweemaal CRC onder de  jaar of CRC en een andere met het lynchsyndroom geassocieerde tumor. Zowel bij FAP als lynchsyndroom kunnen namelijk ook andere tumoren worden gevonden (. tabel 3.1). De kans op het ontstaan van colorectaal carcinoom bij mensen met een aangetoonde mutatie in het APC-gen is bijna %; bij het MMR-gen is die kans -%, afhankelijk van het type gen. Familieleden van patiënten met een FAP of lynchsyndroom komen in aanmerking voor DNAdiagnostiek om het gendefect aan te tonen dan wel uit te sluiten. Zowel bij FAP als lynchsyndroom wordt een surveillanceprogramma geadviseerd om colorectaal carcinoom en geassocieerde tumoren vroegtijdig op te sporen. Bij (jong)volwassen patiënten met FAP wordt profylactisch een subtotale of totale proctocolectomie verricht, omdat het aantal poliepen meestal te groot is om endoscopisch adequaat te verwijderen. Een (subtotale) colectomie wordt bij een lynchsyndroompatiënt soms uitgevoerd als zich op jonge leeftijd een colorectaal carcinoom manifesteert of als patiënten veel poliepen hebben die moeilijk te verwijderen zijn met een colonoscopie. Uitgebreide informatie hierover is te vinden in de

3.2 • Oorzaak

59

3

. Tabel 3.1 Colorectale syndromen met geassocieerde maligniteiten of laesies syndroom

geassocieerde aandoeningen

FAP

– duodenumpoliepen, -carcinoom – intra-abdominale desmoïdtumoren – osteomen, retinapigmentaties – schildklier‑, pancreas‑, bijnier- en galwegcarcinoom – hepatoblastoom op kinderleeftijd

Lynch

– endometriumcarcinoom – ovariumcarcinooom – maagcarcinoom – dunnedarmcarcinoom – ureter‑, pyelumcarcinoom – galgangcarcinoom – talgkliercarcinoom – hersentumoren

richtlijn erfelijke darmtumoren (7 www.oncoline.nl). Een samenvatting hiervan staat in . tabel 3.2. Daarnaast zijn er nog patiënten met een familiair verhoogd risico op colorectaal carcinoom die geen aangetoonde mutatie in het DNA hebben. Dit betreft ongeveer -% van het totale aantal patiënten met een colorectaal carcinoom. Naarmate er meer familieleden zijn met een colorectaal carcinoom, stijgt het relatieve risico (. tabel 3.3). Familieleden van patiënten met een colorectaal carcinoom waarvan het relatieve risico  of meer is, kunnen in aanmerking komen voor surveillance door middel van colonoscopie. Een korte samenvatting van de richtlijn voor verwijzing staat in . tabel 3.4. Andere factoren die een rol spelen bij het ontstaan van een colorectaal carcinoom, zijn chronische darmziekten (bijvoorbeeld colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn), hoge leeftijd en mogelijk ook

Hoofdstuk 3 • Colorectaal carcinoom

60

. Tabel 3.2 Aanbevelingen voor onderzoek bij erfelijke darmtumoren syndroom

aanbeveling

FAP

– vanaf 10-12 jaar, tweemaal per jaar sigmoïdoscopie – colectomie, bij voorkeur na de middelbareschoolleeftijd – vanaf 25 jaar duodenoscopie, interval laten afhangen van bevindingen

Lynch

– vanaf 20-25 jaar eenmaal per twee jaar colonoscopie – voorlichting over endometriumcarcinoom en eventuele surveillance

familiair

– vanaf 45 jaar eenmaal per vijf tot zes jaar colonoscopie

3

. Tabel 3.3 Relatief risico op colorectaal carcinoom relatief risico* 1 eerstegraads familielid 50-70 jaar

2

1 eerstegraads familielid < 50 jaar

3

1 eerstegraads familielid 50-70 jaar en ≥ 1 tweedegraads familielid < 70 jaar

3

≥ 2 eerstegraads familieleden 50-70 jaar

4

≥ 2 eerstegraads familieleden van wie 1 < 50 jaar

6

* Patiënten met een relatief risico van 3 of meer kunnen in aanmerking komen voor screening door middel van colonoscopie.

dieet- en omgevingsfactoren (rood vlees, eiwitrijke voeding, overmatig alcohol, adipositas en weinig beweging zouden mogelijk een verhoogde kans op colorectaal carcinoom geven).

3.3 • Symptomen

61

3

. Tabel 3.4 Verwijscriteria voor periodieke colonoscopie vanaf 45 jaar Colonoscopie eenmaal per vijf tot zes jaar geïndiceerd voor: personen bij wie het lynchsyndroom of FAP is uitgesloten en de diagnose familiair colorectaal carcinoom (> 10% levenslang risico op darmkanker) is gesteld personen met twee eerstegraads familieleden met CRC gediagnosticeerd tussen 50-70 jaar personen met één eerstegraads familielid met CRC tussen de 50-70 en één tweedegraads familielid met CRC onder de 70 jaar personen met één eerstegraads familielid met een CRC onder de 50 jaar

3.3

Symptomen

De symptomen van een colorectaal carcinoom kunnen sterk variëren, afhankelijk van de locatie en uitgebreidheid van de tumor. Indien tumoren zich in het rechter hemicolon bevinden, staat ijzergebreksanemie vaak op de voorgrond, terwijl patiënten met een tumor in het linker hemicolon veelal een veranderde defecatie hebben. Patiënten met een rectumcarcinoom hebben soms loze aandrang of bloedverlies per anum. Bloedverlies per anum is een veelvoorkomend symptoom dat vaak in de huisartsenpraktijk zal voorkomen (zie NHG-Standaard M). Bij  tot % van de patiënten met bloedverlies per anum blijkt dit te berusten op een colorectaal carcinoom. Ook flatulentie, buikpijn, obstructieverschijnselen, verandering van defecatiepatroon en onbegrepen gewichtsverlies kunnen een aanwijzing zijn voor de huisarts om aan een colorectaal carcinoom te denken. Naast een algemeen lichamelijk onderzoek, inclusief inspectie van de anus en rectaal toucher, dient een onderzoek van het colon te worden verricht indien er verdenking is op een colorectaal carcinoom (. tabel 3.5). Tests van feces op occult

Hoofdstuk 3 • Colorectaal carcinoom

62

. Tabel 3.5 Indicatie voor beeldvormend onderzoek bij rectaal bloedverlies

3

Risico-indicatoren op een colorectaal carcinoom bij rectaal bloedverlies hogere leeftijd (arbitrair > 50 jaar) eerstegraads familie met CRC < 70 jaar veranderd defecatiepatroon, maar ook zonder bloedverlies geldt dit bij leeftijd > 50 jr bloedverlies per anum, vermengd met ontlasting of er bovenop afwezigheid (peri)anale afwijkingen

bloed of bloedonderzoek kunnen ondersteunend zijn in de diagnose, maar kunnen een colorectaal carcinoom niet uitsluiten en dienen derhalve niet te worden verricht bij symptomatische patiënten. 3.4

Bevolkingsonderzoek

In januari  is in Nederland het bevolkingsonderzoek darmkanker gestart. Alle mannen en vrouwen tussen de  en  jaar zullen elke  jaar een uitnodiging krijgen om deel te nemen aan dit onderzoek. Bij de uitnodiging zit een ontlastingstest die thuis uitgevoerd kan worden door een stickje een aantal maal in de ontlasting te stoppen. Het stickje wordt vervolgens in een buisje geplaatst, dat naar het laboratorium wordt gestuurd. Daar wordt gekeken naar hemoglobine in de ontlasting. Bij een afwijkende test wordt de deelnemer doorverwezen voor een colonoscopie. Op basis van Nederlandse proefbevolkingsonderzoeken is de verwachting dat % van de mensen die een uitnodiging krijgt, zal meedoen. Tussen de  en

3.5 • Diagnostiek

63

3

% van de deelnemers zal een afwijkende testuitslag krijgen en wordt verwezen voor colonoscopie. Van deze groep wordt bij % een colorectaal carcinoom gevonden en bij -% een hoogrisicopoliep. Tijdens de colonoscopie worden poliepen verwijderd. Patiënten met te grote poliepen voor endoscopische poliepectomie of met een carcinoom worden doorverwezen voor chirurgische behandeling. Met de invoer van het bevolkingsonderzoek darmkanker zal op termijn de CRC-gerelateerde mortaliteit afnemen doordat CRC in een vroeger stadium wordt ontdekt en door het verwijderen van de goedaardige voorlopers van CRC. Mogelijk zal ook de incidentie van CRC hierdoor kunnen dalen. Kosteneffectiviteitsanalyses laten zien dat het bevolkingsonderzoek kostensparend zal zijn, vooral als meeberekend wordt dat minder patiënten uiteindelijk palliatieve chemotherapie zullen krijgen. 3.5

Diagnostiek

Afbeelding van het colon is de enige juiste manier om een colorectaal carcinoom uit te sluiten dan wel aan te tonen. Tegenwoordig gaat de voorkeur ernaar uit om bij patiënten met bovenstaande klachten een colonoscopie te laten verrichten. In enkele centra in Nederland kan een CT-colografie (virtuele colonoscopie) worden uitgevoerd. De virtuele colonoscopie is een radiologisch onderzoek uitgevoerd met behulp van de nieuwste scanners. De verkregen beelden worden bekeken en geïnterpreteerd door een radioloog via een computer waarmee het mogelijk is met reconstructies en Dbeelden een duidelijke weergave van de binnenzijde van het colon te krijgen. Dit onderzoek is vooral gevoelig voor laesies groter dan  cm. Indien er op de CT-colografie een afwijking wordt gevonden, is er vaak toch nog een colonoscopie nodig om weefselonderzoek te kunnen verrichten. Een colonoscopie is het onderzoek van eerste keuze en biedt direct de gelegenheid om weefsel te verkrijgen om de diagnose te

64

3

Hoofdstuk 3 • Colorectaal carcinoom

stellen en kan in geval van een goedaardige poliep direct een curatieve behandeling zijn. Indien een colorectaal carcinoom wordt aangetoond, zal aanvullend onderzoek worden gedaan om de uitgebreidheid van de ziekte te bepalen. Er zal een CT-scan van het abdomen worden verricht met specifieke aandacht voor eventuele levermetastasen en lymfadenopathie. Daarnaast wordt een thoraxfoto gemaakt om eventuele longmetastasen aan te tonen of uit te sluiten. Vaak zal de behandelend specialist een tumormerkstof prikken (carcino-embryonaal antigeen; CEA) om te gebruiken als parameter tijdens de follow-up. Bij het rectumcarcinoom wordt ook nog een MRI van het bekken gemaakt om een indruk te krijgen van de lokale tumoruitbreiding. Met de MRI kan worden aangetoond of de tumor bijvoorbeeld is ingegroeid in de omliggende organen of bekkenwand en afhankelijk daarvan kan de behandeling worden aangepast. Bij oppervlakkige rectumtumoren wordt soms een endoanale echografie verricht om te kunnen beoordelen hoe ver een tumor is doorgegroeid in de diepere lagen van de darm. 3.6

Behandeling

De behandeling van colorectaal carcinoom is afhankelijk van het stadium van de ziekte waarmee patiënten zich presenteren. Dit wordt bepaald met behulp van de TNM-classificatie, waarbij een hoger T-stadium een diepere infiltratie in de darmwand weergeeft (. tabel 3.6). De behandeling van het colorectaal carcinoom bestaat uit chirurgisch verwijderen van de tumor. Vrijwel alle patiënten kunnen een operatie ondergaan, waarbij de mortaliteit sterk afhankelijk is van de conditie en leeftijd van de patiënt, maar over het algemeen minder dan % zal zijn. Patiënten met uitzaaiingen op afstand en of patiënten die acuut geopereerd moeten worden, hebben wel een hogere mortaliteitskans. Veelvoorkomende complicaties van colorectale chirurgie zijn wond‑, long- en urineweginfecties. Voor de behandeling van het colorectaal carcinoom wordt een

3.6 • Behandeling

65

3

. Tabel 3.6 Tumorstadium en prognose van colorectale tumoren stadium

TNM

vijfjaarsoverleving (%)

I

T1,2 N0 M0

90-95

II

T3,4 N0 M0

75-85

III

Tx, N1,2 M0

45-85

IV

Tx Nx M1

5-10

Tx: primaire tumor kan niet worden vastgesteld. T1: tumor groeit in submucosa. T2: tumor groeit in muscularis propria. T3: tumor groeit door muscularis propria in de subserosa of in nietgeperitonealiseerde pericolisch of perirectale weefsels. T4: tumor groeit in andere organen of structuren en/of perforeert het viscerale peritoneum. Nx: regionale lymfeklieren kunnen niet worden bepaald. N0: geen regionale lymfekliermetastasen. N1: metastasen in één tot en met drie regionale lymfeklieren. N2: metastasen in vier of meer regionale lymfeklieren. M0: geen metastasen op afstand. M1: metastasen op afstand.

duidelijk onderscheid gemaakt tussen het colon- en het rectumcarcinoom. 3.6.1

Coloncarcinoom

De behandeling van het coloncarcinoom bestaat uit het verwijderen van het darmsegment en de omliggende klieren. In geval van ingroei in omliggende structuren of organen (bijvoorbeeld buikwand, duodenum, ovarium, blaasdak) dienen deze ‘en bloc’ met het aanliggende deel van de darm verwijderd te worden. Bij veel patiënten

66

3

Hoofdstuk 3 • Colorectaal carcinoom

wordt de darmoperatie door middel van een laparoscopische ingreep gedaan, waarbij is aangetoond dat de patiënten oncologisch dezelfde behandeling krijgen met een kortere opname en sneller herstel. Sommige patiënten zijn echter niet geschikt voor laparoscopische verwijdering, bijvoorbeeld vanwege een te grote tumor, obesitas of ernstige comorbiditeit. Bij de meeste patiënten zal direct een anastomose worden gemaakt van de darmuiteinden. In geval van een laag sigmoïdcarcinoom wordt bij sommige patiënten een eindstandig colostoma aangelegd of een ontlastend ileo- of colostoma. Een dergelijk ontlastend stoma vermindert het risico op een (klinisch relevante) naadlekkage en wordt veelal na drie maanden weer opgeheven. Naadlekkage is een ernstige postoperatieve complicatie, die bij minder dan % van de patiënten optreedt. 3.6.2

Rectumcarcinoom

De behandeling van het rectumcarcinoom is het afgelopen decennium enorm veranderd door verbetering van beeldvorming, radiotherapie en chirurgische technieken. De toegepaste behandeling is afhankelijk van de uitgebreidheid van de tumor en de afstand tot de anus (. tabel 3.7). Oppervlakkige tumoren (in-situcarcinomen en sommige T-tumoren) kunnen worden behandeld met transanale endoscopische microchirurgie (TEM). Hierbij worden met een buis in de anus de tumor en de darmwand lokaal verwijderd. Voor uitgebreidere tumoren worden het gehele rectum met omliggend vet en lymfeklieren, het mesorectum, verwijderd. Dit wordt een totale mesorectale excisie genoemd (TME), waarbij de omliggende zenuwen worden gespaard en alle locoregionale lymfeklieren met mogelijke uitzaaiingen worden verwijderd. Introductie van deze operatietechniek heeft het aantal lokale recidieven en mictie- en seksuele functiestoornissen sterk verminderd. Indien patiënten met lymfeklieruitzaaiingen voor de operatie worden behandeld met bestraling op het rectum en de omliggende klieren, daalt het aantal lokale recidieven. Deze neoadjuvante bestraling bestaat uit

3.6 • Behandeling

67

3

. Tabel 3.7 Behandelmogelijkheden voor een patiënt met een rectumcarcinoom stadium

behandeling

T in situ (eventueel T1-tumor)

transanale endoscopische microchirurgie

T1-3N0-tumor

totale mesorectale excisie

TxN+-tumor

5 maal 5 Gy radiotherapie, 1 week erna totale mesorectale excisie

grote T3-tumor, T4-tumor

25 maal 2 Gy radiotherapie gecombineerd met chemotherapie, 8-10 weken erna (uitgebreide) totale mesorectale excisie

vijf bestralingen van  gray, de week voorafgaand aan de operatie. In geval van een uitgebreide tumor met verdenking op ingroei of een nauwe relatie met omliggende structuren zal een langdurige voorbehandeling plaatsvinden. Hierbij worden ongeveer  bestralingen gedurende vijf weken toegediend, vrijwel altijd in combinatie met chemotherapie (capecitabine oraal) om de tumor zo veel mogelijk te verkleinen voor de operatie. Bij -% van de patiënten zal een langdurige behandeling met chemotherapie en bestraling tot een complete respons leiden. Hoewel het slecht te voorspellen is welke patiënten dit zijn, wordt bij sommige patiënten in studieverband gekozen om dan de resterende afwijking met een locale excisie te verwijderen of zelfs in het geheel niet te opereren (wait and see). De eerste ervaringen met deze orgaansparende behandelingen zijn veelbelovend, maar de langetermijneffecten moeten nog duidelijker worden, voordat dit op grote schaal buiten onderzoeksverband zal worden toegepast. Bij de meeste patiënten zal direct een anastomose worden gemaakt van de darmuiteinden. Om de kans op het krijgen van een

68

3

Hoofdstuk 3 • Colorectaal carcinoom

naadlekkage postoperatief te verkleinen wordt vaak een tijdelijk ontlastend ileostoma aangelegd. Als de patiënt goed opgeknapt is van de eerste operatie, kan na een aantal maanden met een kleine ingreep het ileostoma worden opgeheven. In geval van een zeer laag rectumcarcinoom zullen echter ook de interne en externe sfincter worden verwijderd. Bij deze operatie (abdominoperineale rectumamputatie) wordt altijd een definitief colostoma aangelegd. De beoordeling of nog een anastomose kan worden gemaakt of dat een amputatie wordt verricht, hangt niet alleen af van de hoogte van de tumor, maar ook van de functie van de sfincters en de conditie van de patiënt. Ook na behandeling van het rectumcarcinoom is naadlekkage een ernstige postoperatieve complicatie. Andere complicaties zijn seksuele en mictiestoornissen, evenals wondinfecties en urineweginfecties. De mortaliteit van rectumchirurgie is ook sterk afhankelijk van de conditie en leeftijd van de patiënt. 3.6.3

Adjuvante behandeling bij het coloncarcinoom

Met aanvullende chemotherapie is bij het coloncarcinoom aangetoond dat de vijfjaarsoverleving van patiënten met -% verbetert in geval van locoregionale lymfekliermetastasen, waardoor dit nu standaardbeleid is mits de patiënt deze behandeling kan ondergaan. Ook bij patiënten die geen metastasen in de lymfeklieren hebben, is een verbetering van de vijfjaarsoverleving aangetoond, echter de winst is hier veel beperkter (-%). Subgroepen van dergelijke stadium-II-patiënten met een verhoogd risico op het krijgen van metastasen (primaire tumor met ingroei in aanliggend orgaan, gering aantal klieren in het resectiepreparaat, spoedoperatie in verband met obstructie of perforatieverschijnselen en slecht gedifferentieerde tumoren met uitzondering van MSI-high-tumoren) worden nog wel eens met chemotherapie nabehandeld omdat deze factoren geassocieerd zijn met een slechtere prognose. Adjuvante chemotherapie bestaat meestal uit de combinatie van

3.6 • Behandeling

69

3

-fluorouracil (-FU, infuus) of capecitabine (tabletten) en oxaliplatine (infuus). Tot op heden heeft alleen -FU in combinatie met oxaliplatine een overlevingsvoordeel in de adjuvante setting laten zien, maar omdat er bij uitgezaaide colorectale carcinomen geen verschil in effectiviteit tussen -FU–oxaliplatine en capecitabine– oxaliplatine wordt gezien, wordt laatstgenoemde combinatie ook vaak gebruikt als adjuvante behandeling na een operatie. Het voordeel van capecitabine is dat dit oraal en dus thuis kan worden ingenomen ( dd meerdere tabletten gedurende  weken, daarna  rustweek). In combinatie met capecitabine wordt oxaliplatine elke drie weken poliklinisch toegediend. In combinatie met -FU is dit tweewekelijks. De -FU moet dan continu gedurende  uur worden toegediend. Dit kan tegenwoordig ook (poliklinisch) via een pompje. De adjuvante behandeling neemt in totaal zes maanden in beslag. Mogelijke bijwerkingen van deze chemotherapeutica zijn beenmergsuppressie en daardoor (neutropene) koorts, stomatitis, diarree, hand-voetsyndroom (rode handpalmen en voetzolen, tintelingen en doof gevoel, vervellingen) en een sensore neuropathie aan handen, voeten en rondom de mond. De sensore neuropathie wordt veroorzaakt door de oxaliplatine en komt bij vrijwel alle patiënten voor. Kenmerkend is dat bij kou (denk ook aan koelkast en koude dranken) dove tintelende gevoelens en soms ook spierkrampen ontstaan, die bij opwarmen weer verdwijnen. Meestal zijn genoemde bijwerkingen reversibel, echter bij ongeveer % van de patiënten die oxaliplatine hebben gehad, persisteert nog enige mate van neuropathie na twee jaar. Bij oudere patiënten of bij patiënten die al neuropathie hebben of van de behandeling gekregen hebben, wordt capecitabine ook oraal als monotherapie gegeven. De effectiviteit van de behandeling is dan waarschijnlijk wat minder, maar de bijwerkingen zijn dat eveneens. Bij een rectumcarcinoom is het niet aangetoond dat adjuvante chemotherapie de prognose verbetert.

70

3.7

3

Hoofdstuk 3 • Colorectaal carcinoom

Metastasen

Ongeveer % van de patiënten met een colorectaal carcinoom presenteert zich met metastasen op afstand en gedurende de follow-up zal ongeveer % nog metastasen ontwikkelen. De lever is een veelvoorkomende plaats van metastasen en de laatste jaren worden steeds meer patiënten geopereerd in verband met levermetastasen. De vijfjaarsoverleving van patiënten die radicaal zijn geopereerd in verband met levermetastasen is  tot %. Vroeger waren er strikte selectiecriteria voor metastasectomie, maar tegenwoordig worden ook patiënten met uitgebreide metastasen geopereerd, mits het technisch mogelijk is om alle metastasen te verwijderen. Ook lokaal ablatieve technieken worden steeds vaker toegepast, zoals radiofrequente ablatie (RFA) of stereotactische radiotherapie. Bij deze ablatieve technieken wordt de tumor niet verwijderd, maar wordt door hoogfrequente trillingen of bestraling het weefsel met een omliggende marge vernietigd. De resultaten hiervan zijn veelbelovend en de toepassingen in de lever en andere organen breiden zich snel uit. Door vaatafsluiting van de rechter of linker vena porta voor een eventuele operatie aan de lever kan worden gezorgd dat het resterende volume van de lever toeneemt. Hierdoor kunnen in bijvoorbeeld twee tempi patiënten met uitzaaiingen in beide leverkwabben nog in opzet curatief worden geopereerd. Ook patiënten met metastasen in andere organen (bijvoorbeeld longen, ovarium, peritoneum) kunnen in aanmerking komen voor resectie, mits alle metastasen verwijderd kunnen worden. Indien er alleen peritoneale metastasen zijn, gebeurt dit in combinatie met hyperthermie en intraperitoneale chemotherapie, waarvoor patiënten verwezen worden naar een centrum waar deze techniek van hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) wordt toegepast. Indien metastasen verwijderd kunnen worden, is ook bij deze patiënten langdurige overleving en zelfs genezing te verwachten. De behandeling is wel ingrijpend en patiënten moeten een goede algemene conditie hebben om dit te ondergaan. Indien de metastasen niet kunnen worden verwijderd, komen

3.7 • Metastasen

71

3

patiënten in aanmerking voor palliatieve chemotherapie. Hiervoor zijn tegenwoordig verschillende chemotherapeutische middelen beschikbaar, zoals bovengenoemde fluoropyrimidines (-FU, capecitabine), oxaliplatine en irinotecan. Recenter is ook doelgerichte therapie met antilichamen beschikbaar gekomen. Deze zijn gericht tegen vasculaire endotheliale groeifactoren (VEGF; bevacizumab) en tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR; cetuximab en panitumumab). VEGF wordt onder andere door tumoren geproduceerd en stimuleert bloedvatvorming, waarmee de tumor de eigen vascularisatie garandeert. De epidermale groeifactorreceptor stimuleert via de zogenaamde raspathway de celproliferatie. Indien het rasgen in de tumor gemuteerd is, vindt geen signaaltransductie en dus proliferatie plaats via de EGFR. EGFR-remmers zijn dus alleen geïndiceerd bij niet-gemuteerde rastumorgenen (K-ras en N-ras wild type). De effectiefste behandeling bij een gemetastaseerd colorectaal carcinoom is de combinatie van oxaliplatine met -FU of capecitabine, samen met bevacizumab. Meestal wordt irinotecan bij aangetoonde progressie gegeven. Capecitabine als monotherapie geeft gemiddeld de minste bijwerkingen. Cetuximab of panatinumab wordt meestal als laatstelijnsbehandeling gegeven. De toename in behandelmogelijkheden heeft de mediane overleving van gemetastaseerde colorectale patiënten verbeterd tot ongeveer - maanden. Bij enkele patiënten komt het voor dat na de chemotherapiebehandeling alsnog overgegaan wordt tot operatie van de metastasen; dan noemen we het inductie- of neoadjuvante chemotherapie. Door deze mogelijkheden worden patiënten met colorectale carcinomen bij voorkeur besproken en behandeld in multidisciplinaire teams, die gezamenlijk de beste behandeling voor individuele patiënten proberen te bepalen.

Hoofdstuk 3 • Colorectaal carcinoom

72

3.8

3

Follow-up

Patiënten met een colorectaal carcinoom worden gecontroleerd na de behandeling. De follow-up concentreert zich op behandelbare afwijkingen, zoals nieuwe poliepen of carcinomen in de darm. Hiervoor vindt bij de patiënten een jaar na de operatie en afhankelijk van het aantal poliepen nadien drie- of vijfjaarlijks een colonoscopie plaats. Ook als patiënten door de specialist zijn ontslagen van jaarlijkse controles, zal deze colonoscopie steeds worden herhaald. Eventuele beperkte metastasen in lever en longen kunnen worden geopereerd, waardoor er ook hiervoor controles plaatsvinden. Er zijn verschillende protocollen die hiervoor worden gebruikt, maar veelal wordt het CEA geprikt en wordt een echo of CT-scan van de lever gemaakt en eventueel jaarlijks een thoraxfoto. De controles zijn de eerste twee jaar vaak intensief en zullen daarna in aantal afnemen, omdat de kans op afwijkende bevindingen afneemt. Het verrichten van controles bij patiënten die toch niet aan eventueel te ontdekken metastasen geopereerd zullen worden, is niet erg zinvol. Samenvatting/kernpunten 4 Incidentie van colorectaal carcinoom in Nederland is meer dan 13.000 patiënten per jaar. 4 Colorectaal carcinoom komt vooral voor bij mensen ouder dan 60 jaar. 4 Erfelijke en familiaire oorzaken spelen bij 5 tot 15% van de patiënten met een colorectaal carcinoom een rol. 4 Belangrijkste symptomen voor de aanwezigheid van een colorectaal carcinoom zijn bloedverlies per anum, veranderde defecatie en ijzergebreksanemie. 4 Gouden standaard voor de diagnostiek van een colorectaal carcinoom is colonoscopie met biopten.

3.8 • Follow-up

73

3

4 Na een curatieve behandeling van een colorectaal carcinoom zal twee derde van de patiënten genezen. 4 De prognose is sterk afhankelijk van het tumorstadium. 4 Met de invoering van het bevolkingsonderzoek darmkanker zal de mortaliteit van colorectaal carcinoom afnemen. 4 De behandeling van colorectale carcinomen bestaat vrijwel altijd uit resectie van de tumor en het omliggende darmsegment. 4 Adjuvante chemotherapie verbetert de prognose bij klierpositieve coloncarcinoompatiënten. 4 Patiënten met beperkte metastasen in lever of andere organen kunnen curatief worden behandeld met een operatie. 4 Door palliatieve behandeling met chemotherapie en nieuwe generatie antilichamen is de prognose sterk verbeterd.

75

4

Mammacarcinoom Dr. A. Jager, dr. L.B. Koppert en dr. C. Seynaeve

4.1

Inleiding

In Nederland is de kans op het krijgen van een (voorstadium van) mammacarcinoom gedurende het leven van een vrouw  à % en daarmee is het de meest voorkomende vorm van kanker onder vrouwen. Jaarlijks wordt bij circa . vrouwen (en  mannen) de diagnose invasief mammacarcinoom gesteld en bij ongeveer . een ductaal carcinoom in situ (DCIS). Circa % van de vrouwen bij wie de diagnose mammacarcinoom wordt gesteld, is  jaar of ouder. De screeningsmethoden, locoregionale en systemische behandelingsopties zijn continu aan veranderingen onderhevig. De prognose en kwaliteit van leven van mammacarcinoompatiënten zijn hierdoor over de afgelopen jaren sterk verbeterd. 4.2

Oorzaken en erfelijke patronen

Er zijn meerdere risicofactoren voor de ontwikkeling van het mammacarcinoom bekend (. tabel 4.1). Predisponerende factoren voor het ontwikkelen van mammacarcinoom bij de man zijn dragerschap van een mutatie in met name het BRCA- of PTEN-gen, het syndroom van Klinefelter en een mutatie in androgeenreceptoren (gedeeltelijke androgeenreceptorongevoeligheid).

J. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_4, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

76

Hoofdstuk 4 • Mammacarcinoom

. Tabel 4.1 Risicofactoren voor het ontwikkelen van een mammacarcinoom of DCIS RR* Erfelijke risicofactoren

4

– mutatie in BRCA1- of BRCA2-gen

6-8

– mutaties in andere hoog-penetrante genen: p53, PTEN

3-6

– eerstegraads verwant met mammacarcinoom

1-4

Niet-erfelijke risicofactoren – atypische benigne mamma-afwijkingen

4-5

– radiotherapie op thorax (bijvoorbeeld bij patiënten met status na M. Hodgkin)

3-20

– mammacarcinoom of DCIS in voorgeschiedenis

2-4

– DES tijdens zwangerschap, menopauze > 54 jaar, eerste kind > 35 jaar

2

– HST gedurende > 10 jaar

1,4-3

– menarche < 11 jaar, nullipariteit, OAC, postmenopauzale BMI > 35

1-3

– hoge densiteit mammogram

4-6

* Relatief risico (RR) ten opzichte van de vrouwelijke bevolking. BRCA = breastcancer DCIS = ductaal carcinoom in situ HST = hormonale substitutietherapie (bij peri- of postmenopauzale vrouwen) OAC = orale anticonceptie BMI = body mass index

4.3 • Screening

77

4

. Tabel 4.2 Indicatie voor screening buiten bevolkingsonderzoek vanaf 40 jaar* Mammacarcinoom bij vrouwen in dezelfde tak van de familie (hetzij via moeder of vader), indien deze carcinomen zijn voorgekomen bij: 2 familieleden a)

eerste- of tweedegraads verwanten met gemiddelde leeftijd diagnose < 50 jaar

b)

2 eerstegraads verwanten met leeftijd diagnose 50-60 jaar

3 of meer eerste- of tweedegraads familieleden met leeftijd diagnose borstkanker > 50 jaar * Uitgangspunt: relatief risico (RR) 2-3 ten opzichte van de bevolking en sprake van een matig belaste familieanamnese. Na het 50ste levensjaar in principe verwijzing naar BOB.

4.3

Screening

Het bevolkingsonderzoek borstcarcinoom (BOB; mammografie om de  jaar) start voor vrouwen vanaf de leeftijd van  jaar en loopt door tot  jaar. Screening buiten het BOB moet worden overwogen bij een relatief risico (RR) van  of hoger, en is geïndiceerd bij thoraxbestraling in de voorgeschiedenis vóór het ste jaar of een aangetoonde mutatie in een hoogrisicogen (BRCA/, P, PTEN). Dit gebeurt via de specialist, eventueel op een polikliniek erfelijke tumoren. Vrouwen tussen  en  jaar met een RR tussen  en  op basis van een matig belaste familieanamnese (. tabel 4.2) komen voor jaarlijkse mammografie in aanmerking. Is er echter sprake van een ernstig (RR > ) belaste familieanamnese (. tabel 4.3), dan is verwijzing naar een afdeling klinische genetica geïndiceerd, waar een individueel en familiescreeningsadvies gegeven zal worden. Deze screening verloopt doorgaans via een specialist in het ziekenhuis.

78

Hoofdstuk 4 • Mammacarcinoom

. Tabel 4.3 Indicaties voor verwijzing naar een klinisch geneticus indien een van de onderstaande situaties aanwezig is in de familie (kans BRCA1- of BRCA2-mutatie > 10%) mammacarcinoom < 50 jaar en prostaatkanker < 60 jaar in zelfde tak van de familie

4

mammacarcinoom < 50 jaar en 1 of meer eerstegraads verwante(n) met beide mammacarcinoom < 50 jaar mammacarcinoom en ≥ 2 eerste- en/of tweedegraads verwanten met mammacarcinoom, van wie ten minste 1 < 50 jaar mammacarcinoom en ovarium-/tubacarcinoom bij 1 persoon tripelnegatief mammacarcinoom < 50 jaar 1 eerstegraads verwant met mammacarcinoom < 40 jaar 1 eerstegraads verwant met bilateraal mammacarcinoom of meerdere tumoren in 1 mamma, met 1e tumor < 50 jaar 1 eerstegraads man met mammacarcinoom 2 of meer eerstegraads verwanten met mammacarcinoom < 50 jaar 3 of meer eerste- of tweedegraads verwanten met mammacarcinoom waarvan ten minste 1 < 50 jaar 1 eerstegraads verwante met mammacarcinoom en ovarium-/tubacarcinoom

Voor de overige risicofactoren zonder matige of ernstige familieanamnese geldt buiten het BOB primair voorlichting en het advies om in geval van symptomatologie de huisarts te bezoeken. Mannen worden niet gescreend op mammacarcinoom, tenzij na doorgemaakt mammacarcinoom in het kader van de follow-up.

4.5 • Klachten en symptomen

4.4

79

4

Metastaseringspatroon

Het mammacarcinoom kan locoregionaal (lymfogeen en per continuitatem) en/of op afstand (hematogeen) metastaseren. Locoregionale metastasering wordt gedefinieerd als terugkomst van de ziekte in ipsilaterale lymfeklieren en/of ter plaatse van ipsilaterale borst of thoraxwand. De tienjaarsincidentie van een locoregionale metastasering bedraagt  tot %, maar lijkt de laatste jaren af te nemen. Metastasen op afstand ontstaan door uitzaaiingen via de bloedbaan. De voorkeurslokalisaties van hematogene metastasen zijn bot (%), lever (-%), long (-%) en pleura (pleuritis carcinomatosa, %). Zeldzamere lokalisaties zijn hersenen (-%), leptomeningen en buikvlies (peritonitis carcinomatosa). Bij het hormoonreceptornegatief (oestrogeen- en progesteronreceptornegatief) mammacarcinoom ontwikkelen de metastasen zich meestal binnen vijf jaar na de primaire presentatie. Echter, bij het hormoonreceptorpositief mammacarcinoom ontstaan afstandsmetastasen in % van de gevallen pas na vijf jaar (o.a. onder invloed van de adjuvante endocriene therapie). Een andere opmerkelijke bevinding is dat hersenmetastasen vaker worden vastgesteld bij patiënten met HERneu-positief mammacarcinoom. Dit is mogelijk het gevolg van betere behandelmogelijkheden middels o.a. trastuzumab, waardoor deze patiënten langer overleven en occulte hersenmetastasen uiteindelijk alsnog klinisch manifest worden. 4.5

Klachten en symptomen

4.5.1

Primair mammacarcinoom

De meest voorkomende presentatie van een primair invasief mammacarcinoom is een palpabele afwijking in de mamma. Andere mogelijke klachten betreffen bruine/bloederige tepelafvloed, inflammatie van de mamma, ulceratieve afwijkingen, peau d’orange

80

Hoofdstuk 4 • Mammacarcinoom

. Tabel 4.4 Verwijscriteria symptomatische patiënten Verwijzing naar mammapoli/mammateam bruine/bloederige tepelafvloed

4

lokale palpabele afwijking zonder duidelijke aanwijzingen voor maligniteit, bij vrouwen met een kans op maligniteit vanwege de leeftijd (> 40 jaar*) diffuus knobbelige mammae bij vrouw met mammografisch dens klierweefsel (leeftijd > 40 jaar*) verdenking op maligniteit lokale palpabele afwijking (zonder duidelijke maligne kenmerken) bij jonge vrouw (< 40 jaar) met familiebelasting Verwijzing naar radiologie voor beeldvormende diagnostiek als symptomatologie niet door klinisch borstonderzoek geobjectiveerd kan worden lokale palpabele afwijking (zonder duidelijke maligne kenmerken) bij jonge vrouw (< 40 jaar) zonder verhoogde kans op maligniteit Geen beeldvorming noodzakelijk tepelafvloed die niet bruin of bloederig is en/of diffuse pijnklachten in de borsten bij afwezigheid van afwijkingen bij klinisch borstonderzoek * NB. De grens van 40 jaar is arbitrair.

of het ontstaan van een ingetrokken tepel, die alle als belangrijk alarmsymptoom beschouwd moeten worden. Pijn is slechts zelden de primaire klacht bij presentatie, maar sluit een maligniteit niet uit. In . tabel 4.4 is weergegeven welke symptomatologie tot welke verwijzing moet leiden.

4.6 • Diagnostiek

4.5.2

81

4

Gemetastaseerd mammacarcinoom

Bij % van de vrouwen met borstkanker komt metastasering aan het licht naar aanleiding van klachten. De meest voorkomende klachten zijn botpijnen, dyspnoe, pijn in leverregio, misselijkheid, malaise en niet zelden vermoeidheidsklachten. Zelden is er sprake van gewichtsverlies. Bij patiënten met status na primair mammacarcinoom dient bij klachten laagdrempelig aanvullend onderzoek overwogen te worden teneinde metastasen uit te sluiten of aan te tonen (zie 7 par. 4.6). 4.6

Diagnostiek

4.6.1

Primair mammacarcinoom

De diagnose mammacarcinoom wordt gesteld op basis van de bevindingen bij het lichamelijk onderzoek, beeldvormend onderzoek (mammografie en echografie) en pathologisch onderzoek (cytologische punctie of histologisch biopt). Bij symptomatische vrouwen is de mammografie de basis van de beeldvorming. Echografie wordt verricht als additioneel onderzoek ter nadere analyse van een palpabele laesie of mammografische afwijking. Echografie kan het onderzoek van eerste keuze zijn bij jonge (<  jaar) en/of zwangere symptomatische vrouwen. Cytologie is geschikt voor de diagnostiek van solide laesies, en histologie is geschikt voor de diagnostiek van slecht afgrensbare solide laesies, architectuurverstoringen, radial scars en microcalcificaties, hoewel cytologie en histologie elkaar overlappen en deels aanvullen. Bij verdenking op maligniteit zonder duidelijke diagnose op basis van histologische biopten of indien histologische biopten als gevolg van de ligging van de laesie niet genomen kunnen worden, kan een diagnostische lumpectomie worden verricht. MRI is vooralsnog alleen geïndiceerd voor screening van vrouwen uit de hoogste risicocategorie (met name BRCA/-genmuta-

82

4

Hoofdstuk 4 • Mammacarcinoom

tiedraagsters, vrouwen met thoraxwandbestraling in de voorgeschiedenis voor het ste jaar en PTEN- of P-genmutatiedraagsters), voor differentiatie tussen benigne en maligne afwijkingen en voor evaluatie van respons op chemotherapie indien deze voorafgaand aan de operatie (neoadjuvant) gegeven wordt. Daarnaast in geselecteerde gevallen voorafgaand aan de operatie (bijvoorbeeld verdenking op multifocaliteit, multicentriciteit, hooggradig DCIS waarbij onduidelijkheid bestaat over de grootte, DCIS met verdenking op (micro)invasie of bij een lobulair mammacarcinoom) en bij patiënten met een slecht beoordeelbare mammografie of discrepantie bij beeldvorming en lichamelijk onderzoek. De kans op aantoonbare afstandsmetastasen is bij kleine mammacarcinomen zonder okselkliermetastasen dusdanig klein, dat geen standaard disseminatieonderzoek ter uitsluiting van afstandsmetastasen wordt verricht. Indien er echter sprake is van een klinisch T-stadium (mastitis carcinomatosa, ulceratieve afwijkingen, peau d’orange, huidsatellieten of ingroei in de thoraxwand) dan wel meer dan drie ipsilaterale okselkliermetastasen, wordt wel disseminatieonderzoek verricht middels botscintigrafie, echografie van de lever, X-thorax en/of CT. Een PET-CT-scan kan deze onderzoeken vervangen indien de tumor zelf FDG-avide is (dat wil zeggen op de PET-scan zichtbaar). Een PET-CT-scan detecteert wel meer afwijkingen dan conventionele diagnostiek. Niet iedere afwijking die op de PET-CT-scan gezien wordt, hoeft echter op een metastase te duiden. Soms is er dan aanvullend onderzoek nodig om de diagnose te bevestigen dan wel uit te sluiten. 4.7

Behandelmogelijkheden

4.7.1

Primair mammacarcinoom

De behandeling van het primaire mammacarcinoom is enerzijds gericht op optimale lokale controle middels chirurgie en eventueel radiotherapie, en anderzijds op het voorkómen (of uitstellen) van

4.7 • Behandelmogelijkheden

83

4

de ontwikkeling van afstandsmetastasen middels systemische therapie, de zogenaamde adjuvante (aanvullende) therapie. Afhankelijk van de tumorkarakteristieken kan gekozen worden voor een borstsparende operatie dan wel voor een borstamputatie (ablatio mammae). Contra-indicaties voor borstsparende therapie zijn: diffuus verspreide suspecte maligne microcalcificaties, persisteren van uitgebreide tumorpositieve snijvlakken en eerdere radiotherapie van de mamma. Na een borstamputatie kan, indien gewenst, een borstreconstructie worden verricht. Er zijn verschillende reconstructiemethoden (reconstructie met siliconenprothesen en/of lichaamseigen weefsel) en de reconstructie kan direct (aansluitend aan de ablatio) of secundair (op een later tijdstip) worden uitgevoerd. Indien er bij presentatie sprake is van een grote tumor waarbij borstsparende behandeling primair niet mogelijk (maar wel gewenst) is, kan gekozen worden voor inductie (neoadjuvante) chemotherapie teneinde tumorverkleining te bewerkstelligen om zo mogelijk nadien alsnog borstsparende chirurgie te kunnen verrichten. Pas indien er voldoende gegevens bekend zijn van de tumor waarop de indicatie voor adjuvante systemische therapie gesteld kan worden, kan neoadjuvante therapie als alternatief dienen. Bij een primair mammacarcinoom kleiner dan  cm vindt lymfeklierstadiëring plaats met behulp van de schildwachtklierprocedure. Bij grotere tumoren of multicentriciteit is een schildwachtklierprocedure niet altijd betrouwbaar. Preoperatief bewezen lymfekliermetastasen en een gestoorde lymfeafvloed door recente chirurgie vormen een absolute contra-indicatie voor de schildwachtklierprocedure; in deze situaties dient een okselklierdissectie te worden uitgevoerd. In geval van lymfekliermetastasering in de schildwachtklier bij een invasief mammacarcinoom is behandeling van de oksel geindiceerd in de vorm van een okselklierdissectie. Axillaire radiotherapie in plaats van een okselklierdissectie kan in deze situatie overwogen worden. Recent onderzoek (AMAROS-trial) heeft aangetoond dat de kans op het krijgen van een locoregionaal recidief hierbij niet hoger is dan na een okselklierdissectie. Schouderklach-

84

4

Hoofdstuk 4 • Mammacarcinoom

ten en lymfoedeem aan de arm komen minder vaak voor na radiotherapie van de oksel dan na een okselklierdissectie. Zeker als een patiënt borstsparend geopereerd is en dus toch al bestraald moet worden, zal er waarschijnlijk vaker voor radiotherapie gekozen gaan worden. Na een mammasparende operatie volgt altijd radiotherapie van de borst. Na mastectomie is er soms een indicatie voor bestralen van de thoraxwand, afhankelijk van de grootte van de primaire tumor en de al dan niet ‘tumorvrije’ resectieranden. Indien er een okselkliertoilet heeft plaatsgevonden, vindt er afhankelijk van het aantal verwijderde klieren dat tumorpositief blijkt ook bestraling van de oksel plaats. Als er vier of meer tumorpositieve okselklieren aanwezig waren, zal de oksel meestal ook bestraald worden om de kans op een locoregionaal recidief zo klein mogelijk te maken. In geval van operatie wegens DCIS moet er altijd rekening gehouden worden met de kans dat in het operatiepreparaat toch een invasieve component aangetroffen wordt. Daarom wordt er in het geval van DCIS ook een schildwachtklierprocedure verricht indien een ablatio wordt uitgevoerd of als er een lumpectomie gedaan wordt voor een DCIS groter dan - cm. Andere risicofactoren voor een invasieve component, zoals leeftijd jonger dan  jaar, solide component op mammografie, matig of slecht gedifferentieerd DCIS in de diagnostische biopten, kunnen ook een reden zijn om voor de zekerheid een schildwachtklierprocedure bij DCIS te verrichten. Adjuvante systemische therapie kan bestaan uit chemotherapie en/of endocriene therapie. De keuze van systemische therapie hangt af van de grootte van de tumor, de aan- of afwezigheid van lymfekliermetastasen, differentiatiegraad van de tumor, tumorkenmerken betreffende oestrogeen/progesteronreceptor (ER/PR) en HERneu-expressie, leeftijd, en menopauzale status. Indien zowel chemotherapie als endocriene therapie geïndiceerd is, start de endocriene therapie na beëindiging van de chemotherapie. De meest voorkomende chemotherapieschema’s zijn weergegeven in . tabel 4.5. Voor specifieke omschrijvingen van de cytostatica alsmede trastuzumab wordt verwezen naar 7 par. 1.5 De adju-

4.7 • Behandelmogelijkheden

85

4

vante behandeling bestaat meestal uit  tot  weken chemotherapie. Bij patiënten met een HERneu-receptorpositief mammacarcinoom wordt de chemotherapie (deels) gecombineerd met intraveneus toegediende trastuzumab, gevolgd door trastuzumabbehandeling zonder chemotherapie (totaalperiode  jaar. Het type endocriene therapie wordt bepaald door de menopauzale status bij diagnose en/of na beëindiging van de chemotherapie, en bestaat voor premenopauzale vrouwen uit tamoxifen, al of niet in combinatie met een LHRH-analoog, en voor postmenopauzale vrouwen uit tamoxifen gevolgd door een aromaseremmer of een aromataseremmer voor een periode van vijf jaren. Bij hoogrisicopatiënten kan na vijf jaar tamoxifenbehandeling ‘verlengde’ endocriene therapie overwogen worden in de vorm van vijf jaar tamoxifen (bij premenopauzale vrouwen) of - jaar aromataseremmer (bij postmenopauzale vrouwen). 4.7.2

Gemetastaseerde ziekte

De behandeling van gemetastaseerde ziekte moet als niet-curabel beschouwd worden en richt zich vooral op symptoombestrijding, controle van ziekteprogressie en levensverlenging. In principe is systemische behandeling hierbij de eerste keus. Chirurgie speelt slechts een zeer bescheiden rol in de gemetastaseerde setting. In een enkel geval wordt voor het bereiken van optimale lokale controle gekozen voor een mastectomie, waarbij er in de literatuur enige aanwijzingen zijn dat dit mogelijk gunstig zou zijn voor de prognose. Radiotherapie kan ingezet worden voor lokale controle van pijnlijke metastasen van bot of weke delen en bij dreigende dwarslaesies (spoedindicatie) of dreigende fracturen. De systemische behandeling kan ook in de gemetastaseerde setting bestaan uit endocriene dan wel chemotherapeutische aanpak, al dan niet in combinatie met targeted (= doelgerichte) therapie, afhankelijk van de tumorkenmerken of receptorstatus. De volgorde van behandeling ligt geenszins vast maar wordt bepaald door

Hoofdstuk 4 • Mammacarcinoom

86

. Tabel 4.5 Chemotherapeutische behandelcombinaties voor het mammacarcinoom (alle intraveneus toegediend)

4

afkorting

cytostatica

AC

doxorubicine (adriamycine), cyclofosfamide

CMF

cyclofosfamide, methotrexaat, 5-FU

FAC

5-FU, doxorubicine, cyclofosfamide

FEC

5-FU, epirubicine, cyclofosfamide

TAC

docetaxel, doxorubicine, cyclofosfamide

TC

docetaxel, cyclofosfamide

TCH

docetaxel, carboplatine, trastuzumab

DCH

docetaxel, cyclofosfamide, trastuzumab

PTH

pertuzumab, trastuzumab, docetaxel

TH

paclitaxel/docetaxel, trastuzumab

ziekte, lokalisatie van metastasen en (respons op) eerder gegeven therapieën, waarbij de keuze van een patiënte medebepalend kan zijn. Bij botmetastasen worden (meestal) intraveneuze bisfosfonaten (pamidronaat of zolendroninezuur) voorgeschreven om botgerelateerde morbiditeit zo veel mogelijk te voorkomen. In de uitzonderlijke situatie dat er sprake is van solitaire dan wel oligometastatische ziekte wordt overwogen in opzet curatieve behandeling te starten die sterk multidisciplinair van karakter is en bij voorkeur in gespecialiseerde borstkankercentra plaats zou moeten vinden.

4.9 • Follow-up na doorgemaakt mammacarcinoom

4.8

87

4

Prognose

De prognose van het primaire mammacarcinoom hangt onder andere af van de tumorkarakteristieken (grootte, histologische gradering, aantal aangedane axillaire lymfeklieren, receptorenstatus betreffende ER/PR en HERneu) en de diagnoseleeftijd. De tienjaarsoverleving van vrouwen zonder okselkliermetastasen is meer dan %, van vrouwen met okselkliermetastasen is deze ongeveer %. Indien er alleen sprake is van een locoregionaal recidief, is de vijfjaarsoverleving -%. Gemetastaseerd mammacarcinoom is niet te genezen. De mediane overleving na vaststelling van de metastasering is anderhalf à tweeënhalf jaar. Er is echter een grote spreiding in overlevingsduur, variërend van enkele maanden tot vele jaren. Vooral voor een hormoongevoelig mammacarcinoom kan door het inzetten van opeenvolgende endocriene behandelingen eventueel afgewisseld met chemotherapie, de overleving verlengd worden, die op dit moment circa twee- tot drieënhalf jaar bedraagt. Door de toename van nieuwe endocriene, cytostatische en doelgerichte behandelopties is de tienjaarsoverleving van gemetastaseerde patiënten de laatste decennia gestegen van  naar %. Als er sprake is van solitaire dan wel oligometastatische ziekte waarbij in opzet curatieve behandeling heeft plaatsgevonden (7 par. 4.7) is naar verwachting de prognose beter, al zijn er geen exacte gegevens bekend over de mediane overleving. 4.9

Follow-up na doorgemaakt, in opzet curatief behandeld, mammacarcinoom

Vrouwen met een doorgemaakt mammacarcinoom worden volgens een vast regime gecontroleerd. De eerste vijf jaar na het beëindigen van de adjuvante behandeling zal de follow-up door specialisten/ mammateam in het ziekenhuis plaatsvinden (. tabel 4.6). Na vijf jaar hangt het van de leeftijd, de eventuele aangetoonde of veron-

88

Hoofdstuk 4 • Mammacarcinoom

. Tabel 4.6 Follow-up eerste vijf jaar na primaire behandeling (vanaf einde radiotherapie of chemotherapie)

locatie

4

geen BRCA1/2-mutatie

bewezen BRCA1/2-mutatie

ziekenhuis

ziekenhuis/poli familiaire tumoren

LO

X-mamma(e)

LO

X-mamma(e)

MRI

1 jaar

jaarlijks

1 jaar

jaarlijks

jaarlijks

LO = lichamelijk onderzoek.

derstelde erfelijke belasting, alsmede van de primaire chirurgische ingreep af hoe patiënten verder gecontroleerd worden. Hierbij kan ook een rol weggelegd zijn voor de huisarts. Uit onderzoek is gebleken dat het actief screenen naar afstandsmetastasen middels tumormerkerbepalingen of beeldvormend onderzoek in afwezigheid van klachten de uiteindelijke prognose niet gunstig beïnvloedt. Derhalve wordt alleen bij klachten aanvullende diagnostiek verricht gericht op de aard van de klachten en de bevindingen bij het lichamelijk onderzoek. Bij aanvang van de follow-upperiode zal door de behandelaar een inschatting gemaakt worden van het risico op een locoregionaal recidief en een tweede primaire tumor, de behoefte aan psychosociale zorg enzovoort. Op deze wijze kan met een mix aan maatregelen gericht op de behoefte en risico’s van de individuele patiënte de follow-up worden ingevuld, waarbij ook een inschatting zal worden gemaakt wanneer de follow-up bij de specialist zal eindigen. Het volstaat niet in de routine van het schema in . tabel 4.6 te vervallen; dit dient slechts als leidraad. Indien patiënten na  jaar follow-up nog geen  jaar zijn, is het advies jaarlijkse mammografie te continueren en vanaf het ste levensjaar patiënten te verwijzen naar het bevolkingsonderzoek (bij status na ablatio mamma) dan wel de huisarts (bij status na

4.10 • Mammacarcinoom bij de man

89

4

borstsparende operatie) voor een mammografie  keer per  jaar. Indien er sprake is van een bewezen BRCA/-genmutatie vindt bij nog resterend borstklierweefsel de follow-up plaatst op een poli familaire tumoren. Hierbij zullen in principe tot  jaar jaarlijks een MRI-onderzoek en mammografie worden verricht, en vanaf  jaar jaarlijks onderzoek in de vorm van een mammografie. 4.10

Mammacarcinoom bij de man

Ongeveer ,% van alle mammacarcinomen komt voor bij de man. De symptomen, diagnostiek en behandeling zijn hetzelfde als bij vrouwen met mammacarcinoom. In geval van mammacarcinoom bij een man is er een grotere kans op een erfelijke/familiaire belasting. Doorverwijzen naar een klinisch geneticus is geïndiceerd. Ondanks het eventueel aantonen van een BRCA- of BRCA-genmutatie bij mannelijke familieleden blijft de kans op het ontwikkelen van een primair mammacarcinoom nog altijd beperkt (< %). Er bestaat derhalve geen indicatie voor reguliere screening. Wel wordt geadviseerd bij minimale palpabele afwijkingen in de mamma contact op te nemen met de huisarts. Samenvatting/kernpunten 4 Jaarlijkse incidentie van het mammacarcinoom bij de vrouw is 14.000; 75% van deze vrouwen is ouder dan 50 jaar. 4 Belangrijkste risicofactoren zijn: mutatie in het BRCA1/2-gen, atypische benigne mamma-afwijkingen, radiotherapie op de thorax (m.n. voor het 40ste jaar), en mammacarcinoom of DCIS in de voorgeschiedenis. 4 Meest voorkomende symptoom is een palpabele laesie in de borst. Pijn is slechts zelden de primaire klacht, maar sluit een maligniteit niet uit. 4 De diagnose wordt gesteld op basis van lichamelijk onderzoek, mammografie/echografie en pathologisch onderzoek (cytologi-

Hoofdstuk 4 • Mammacarcinoom

90

4

4 4

4

4

4

4

sche punctie of histologisch biopt). Echografie kan het onderzoek van eerste keuze zijn bij vrouwen jonger dan 30 jaar en/of zwangere symptomatische vrouwen. De behandeling van het primair mammacarcinoom is chirurgie, eventueel gevolgd door radiotherapie (optimaliseren lokale controle) en/of systemische therapie (voorkomen van afstandsmetastasen). De keuze van de systemische therapie wordt bepaald door de tumorstatus, leeftijd, menopauzale status, en de oestrogeen/ progesteron- en de HER2neu-receptorstatus. De tienjaarsoverleving van vrouwen zonder okselkliermetastasen is meer dan 80%; van vrouwen met okselkliermetastasen is deze ongeveer 50%. De tienjaarsincidentie van locoregionaal recidief was 12 à 13%, maar is de laatste jaren gedaald naar minder dan 5%. Voor het locoregionale recidief is chirurgie en/of radiotherapie aangewezen, soms voorafgegaan of gevolgd door systemische therapie; de vijfjaarsoverleving is 40-65%. Soms is er sprake van solitaire/oligometastatische ziekte waarbij overwogen moet worden in opzet curatieve behandeling te starten die sterk multidisciplinair van karakter is en bij voorkeur in gespecialiseerde borstkankercentra plaatsvindt. Bij gemetastaseerde ziekte is de belangrijkste behandeloptie systemische therapie (endocriene en/of chemotherapie), waarbij echter geen curatie bereikt kan worden. De mediane overleving met behandeling is anderhalf tot drieënhalf jaar, maar met een zeer grote spreiding. Patiënten die meer dan tien jaar overleven, komen ook voor.

91

5

Huidtumoren Dr. M.M. van Rossum, dr. M.C. Pasch, prof. dr. W.R. Gerritsen, dr. C.G. Verhoef en dr. M.J.P. Gerritsen

5.1

Inleiding

De maligne huidtumoren worden onderverdeeld in melanomen en non-melanomen. Tot de non-melanomen behoren het basaalcelcarcinoom en het plaveiselcelcarcinoom met zijn voorstadia, de actinische keratosen en de ziekte van Bowen of morbus Bowen. Huidkanker is de frequentst voorkomende maligniteit met ongeveer . nieuwe gevallen per jaar in Nederland. In de vorige eeuw is de incidentie fors toegenomen met een verdubbeling van de incidentie in de laatste tien jaar. Deze trend zet zich deze eeuw voort. De belangrijkste exogene risicofactor voor huidkanker is UV-straling via de zon of bruiningsapparatuur. Dit geldt vooral voor mensen met een licht huidtype, die gemakkelijk verbranden in de zon en moeilijk bruin worden. Er is een groot arsenaal aan behandelmogelijkheden voor huidtumoren. Naast chirurgische behandelingen zijn topicale fotodynamische therapie (photodynamic therapy; PDT), chemotherapie met -fluorouracilcrème (-FU), immuuntherapie met imiquimod en ingenolmebutaat of radiotherapie opties die ieder een eigen plaats hebben in de behandeling. De keuze voor de optimale behandeling is niet alleen afhankelijk van de soort huidkanker, maar ook van het stadium waarin de tumor zich bevindt en van de groeiwijze. Hieruit volgt dat voorafgaand aan de keuze voor een definitieve behandeling een gestructureerde beoordeling van de klinische en histologische kenmerken van de huidtumor noodzakelijk is. Als een huidtumor niet kan worden gecureerd, kan in eerste J. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_5, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

92

5

Hoofdstuk 5 • Huidtumoren

instantie doorgroei in de omliggende weefsels optreden. Dit leidt tot ulceratie en necrose waarbij de wonden een penetrante geur kunnen afgeven. Deze ulceratie kan pijnklachten van wisselende ernst geven en mutilerend zijn. Er kan ook ingroei in vaten optreden waarbij, indien het grote vaten betreft, een letale bloeding kan optreden. Dit is vooral het geval bij lokalisatie in het hoofd-halsgebied. Metastasen op afstand in organen geven orgaanspecifieke problemen. In dit hoofdstuk worden de meest voorkomende maligne huidtumoren besproken. 5.2

Het melanoom

5.2.1

Incidentie

De registratie voor melanoom wordt verricht door de Integrale Kankercentra Nederland (IKNL) en weergegeven in de Nederlandse Kankerregistratie. De cijfers van  laten zien dat de diagnose melanoom . keer werd geregistreerd. In  overleden bijna  mensen aan een melanoom, ongeveer  vrouwen en bijna  mannen. 5.2.2

Oorzaken, erfelijke factoren

Bij het melanoom geeft vooral intermitterende blootstelling aan UV-straling en zonverbranding op kinderleeftijd een verhoogd risico. Daarnaast vormt het hebben van meer dan vijf klinisch atypische en/of meer dan  naevi een risicofactor voor melanoom. Ongeveer % van de melanomen is familiair. Het familial atypical multiple mole melanoma syndrome (FAMMM) wordt gedefinieerd als drie of meer melanomen, waarvan twee bij eerstegraads verwanten, waarbij twee tumoren mogen voorkomen bij één individu (de aangedane persoon moet dan ook eerstegraads verwant zijn).

5.2 • Het melanoom

5.2.3

93

5

Prognose en metastasering

Het melanoom is de agressiefste vorm van huidkanker. Prognosebepalende factoren bij melanoom zijn breslowdikte, aanwezigheid van ulceratie en/of dermale mitosen, lokalisatie en geslacht. Ongeveer % van de melanoommetastasen is lymfogeen. Bij % worden in eerste instantie satellietmetastasen (binnen een gebied van  cm rond het primaire melanoom) of in-transitmetastasen (drainagegebied voor eerste lymfeklier) gezien en in % van de gevallen zijn metastasen op afstand het eerste teken van metastasering. 5.2.4

Klachten en symptomen

Melanomen kunnen zowel de novo als uit een dysplastische naevus ontstaan. De laatste is een naevus met histologische tekenen van onrust, maar met onvoldoende criteria om te kunnen spreken van een melanoom. Het is een histologische term (naevus met dysplastische kenmerken). Klachten die kunnen wijzen op een dysplastische naevus of melanoom zijn: 4 verandering in vorm, kleur en grootte; 4 jeuken, steken, pijnklachten; 4 bloedingen en korstvorming. Het lentigo-malignamelanoom ontstaat vanuit een lentigo maligna (ziekte van Dubreuilh) en wordt vooral bij oudere mensen in het gelaat of op het hoofd gezien. Dit type kenmerkt zich door een traag progressief beloop. Andere typen melanoom zijn, in volgorde van voorkomen: het superficieel spreidend melanoom, het nodulair melanoom, het acrolentigineus melanoom en het amelanotisch melanoom.

94

5.2.5

5

Hoofdstuk 5 • Huidtumoren

Diagnostiek

De klinisch dysplastische naevus is te herkennen met behulp van de ABCDE-regel: 4 asymmetrie; 4 begrenzing: onscherp; 4 kleur (colour): andere kleuren dan bruin; 4 diameter: >  mm; 4 erytheem. Indien ten minste drie punten van toepassing zijn op een moedervlek, mag de diagnose klinische atypische naevus worden gesteld. Bij verdenking op een melanoom dan wel dysplastische naevus wordt een diagnostische excisie met een marge van  mm verricht. In principe dienen geen cytologische puncties, stans- of incisiebiopten te worden verricht. Bij verdenking op lentigo maligna, of op het ontstaan van invasieve groei in een lentigo maligna, kan voor een stansbiopsie worden gekozen. Ook kan men bij een grote afwijking besluiten wel een incisiebiopsie te verrichten ter wille van cosmetiek of functie. Dermatoscopie (het beoordelen van een gepigmenteerde afwijking middels een dermatoscoop die  keer vergroot en een ingebouwde lichtbron heeft) door een ervaren arts bevordert de klinische accuratesse en wordt om die reden dan ook aanbevolen. De sentinel node procedure bij een vastgesteld melanoom verschaft aanvullende prognostische informatie, maar deze ingreep heeft geen therapeutische waarde. Bij negatieve klieren is de vijfjaarsoverleving % en bij positieve klieren %. Er is geen indicatie voor het routinematig verrichten van aanvullend initieel stadiëringsonderzoek bij gelokaliseerd melanoom. Aanvullend onderzoek dient alleen te worden verricht indien daar bij klinisch onderzoek aanleiding toe is. Bij pathologisch vergrote lymfeklieren dient bij voorkeur een echografie met (zo nodig) echogeleide punctie uitgevoerd te worden.

5.2 • Het melanoom

5.2.6

95

5

Behandelmogelijkheden

De multidisciplinaire richtlijn Melanoom werd in  herzien. Het uitgangspunt van de behandeling vormt een stadiëring volgens criteria van de American Joint Committee on Cancer (AJCC), waarbij het histologisch onderzoek van het excisiebiopt een belangrijke plaats heeft. De patholoog meldt het histologische subtype, de uitkomst van de breslowdiktemeting, de aanwezigheid/afwezigheid van ulceratie, invasieniveau volgens Clark, de aanwezigheid/afwezigheid van microsatellieten, aanwezigheid/afwezigheid van (partiële) regressie en de volledigheid van de verwijdering. Een sentinel node-biopsie behoort niet tot de standaarddiagnostiek en wordt gereserveerd voor patiënten met een melanoom stadium IB en hoger om hen zo goed mogelijk te informeren over hun prognose. De (kleine) kans op complicaties, de kans op foutnegatieve bevindingen en de mogelijk verhoogde incidentie van in-transitmetastasen dienen bij de indicatiestelling voor een sentinel node-procedure te worden betrokken. Chirurgische behandeling staat centraal in de curatieve behandeling van het melanoom. Na de diagnostische excisie van het melanoom met een marge van  mm volgt een therapeutische re-excisie van een melanoom. Hierbij worden de volgende marges rondom het excisielitteken geadviseerd: in situ melanoom: , cm; breslowdikte tot en met  mm:  cm; breslowdikte meer dan  mm:  cm. De re-excisie dient tot aan de fascie te reiken en, in geval van een fascie die reeds bij de diagnostische excisie à vue was, ook de fascie te omvatten. Curatieve radiotherapie voor een primair melanoom (in situ), kan worden gegeven in de gevallen dat curatieve resectie niet mogelijk of onwenselijk is. Locoregionale ziekte wordt ook bij voorkeur chirurgisch behandeld. Bij lokaal recidief, satelliet- en in-transitmetastasen wordt gestreefd naar een marge van  cm. In geval van palpabele regionale lymfekliermetastasering of een positieve sentinel node is een therapeutische regionale lymfeklierdissectie geïndiceerd. Geïsoleerde regionale perfusie komt in aanmerking bij manifestatie op een extremiteit met een hoog risico van recidive-

96

5

Hoofdstuk 5 • Huidtumoren

ring en bij uitgebreide locoregionale ziekten aan een extremiteit. De waarde van adjuvante radiotherapie is beperkt tot een verbetering van de locoregionale controle bij hoogrisicomelanomen, maar leidt niet tot een verbetering van de overleving. Er is geen standaard systemische adjuvante behandeling; deze dient alleen in onderzoeksverband gegeven te worden. Het melanoom reageert matig op chemotherapie; dacarbazine (DTIC) heeft relatief weinig bijwerkingen, maar er wordt slechts in -% een objectieve respons beschreven en een complete respons in -%, die alle slechts enkele maanden duren. Daarom worden patiënten met een gemetastaseerd melanoom bij voorkeur in onderzoeksverband behandeld. De afgelopen jaren zijn er doorbraken bereikt bij patiënten met een B-RAF gemuteerd melanoom, waarbij middelen als vemurafenib en dabrafenib snelle responsen laten zien bij meer dan % van de patiënten, die rond de  maanden duren. Daarnaast is het immunotherapeuticum ipilimumab (anti-CTLA) beschikbaar gekomen. Dit antilichaam wordt intraveneus toegediend en geeft bij % van de patiënten een langdurige respons (jaren). Deze middelen worden in Nederland alleen gegeven in  melanoomcentra (alle universitair medische centra met uitzondering van het AMC, Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis, Medisch Centrum Leeuwarden, Medisch Spectrum Twente in Enschede, Isala Kliniek in Zwolle, Amphia Ziekenhuis in Breda, Maxima Medisch Centrum in Veldhoven, en het Atrium Medisch Centrum in Heerlen), vanwege de mogelijke intense bijwerkingen en de hoge kosten. 5.3

Het basaalcelcarcinoom

5.3.1

Incidentie

De registratie van het basaalcelcarcinoom berust op extrapolatie van gegevens van de registratie van het Integraal Kankercentrum Zuid, dat uitsluitend eerste primaire, histologisch bevestigde, basaalcelcarcinomen van patiënten uit deze regio bijhoudt. Deze regis-

5.3 • Het basaalcelcarcinoom

97

5

tratie is niet volledig. Er wordt niet in alle gevallen histologisch onderzoek verricht en er is een steeds groter wordende groep patiënten die in de loop van het leven meerdere primaire huidtumoren ontwikkelen, waarbij ook steeds vaker tumoren van verschillende typen huidkanker bij dezelfde patiënt worden gezien. De incidentie van patiënten met een eerste basaalcelcarcinoom werd in  geschat op .. Het aantal patiënten dat overlijdt aan een basaalcelcarcinoom is extreem laag, want deze tumor zaait zelden uit. 5.3.2

Oorzaken, erfelijke factoren

Bij het basaalcelcarcinoom is met name intermitterende blootstelling aan UV-straling belangrijk. Er kan een familiair verhoogde kans bestaan op het krijgen van een basaalcelcarcinoom. 5.3.3

Prognose en metastasering

Het basaalcelcarcinoom metastaseert zelden en heeft, mits behandeld, in principe een goede prognose. De kans voor een patiënt op het ontwikkelen van meerdere primaire tumoren wordt steeds groter en ligt op dit moment tussen de  en %. Dit geeft een hogere tot fors hogere morbiditeit en verhoogd risico op mortaliteit. Het basaalcelcarcinoom kan hematogeen of lymfogeen metastaseren en heeft dan een uiterst slechte prognose. 5.3.4

Klachten en symptomen

Het basaalcelcarcinoom kent meerdere klinische subtypen. Het nodulaire basaalcelcarcinoom is een huidkleurige tot erythemateuze nodulus tot nodus of tumor met vaak een glanzend aspect met teleangiectasieën. Er kan een typische parelmoerachtige rand waar

98

Hoofdstuk 5 • Huidtumoren

te nemen zijn. Het superficieel basaalcelcarcinoom wordt vaker op de romp gezien en doet denken aan psoriasis; het kan een iets glanzende geïndureerde rand met teleangiectasieën hebben. Het sprieterige type is moeilijk af te grenzen, groeit dieper, en kan lijken op littekenweefsel, waarbij het dan ook wel morfeatype basaalcelcarcinoom wordt genoemd. Alle typen basaalcelcarcinoom kunnen gepigmenteerd zijn, wat het onderscheid met het melanoom lastig maakt.

5 5.3.5

Diagnostiek

Histologisch onderzoek van een incisiebiopt is de gouden standaard bij de diagnostiek van basaalcelcarcinoom. De histologische groeiwijze is onder andere van belang bij de keuze van behandeling. 5.3.6

Behandelmogelijkheden

Het behandeladvies in de CBO-richtlijn Basaalcelcarcinoom komt tot aanbevelingen die ernaar streven een minimale recidiefkans te combineren met een optimaal cosmetisch eindresultaat. De aanbevelingen zijn gebaseerd op een stadiëring die tot stand komt door combinatie van de histologische groeiwijze, de grootte, de lokalisatie en of het een primair dan wel een recidief basaalcelcarcinoom betreft. De groeiwijze kan van relatief onschuldig naar invasief ingedeeld worden in superficieel, compact of sprieterig/micronodulair. Ook een grootte van meer dan  cm of een ongunstige lokalisatie (ogen, oren, lippen, nasolabiale plooi, neus) geldt als een ongunstige factor die een agressievere behandeling rechtvaardigt. Het basaalcelcarcinoom kan dus grofweg worden ingedeeld in laag- en hoogrisicotumoren (. tabel 5.1). Voor de meeste vormen van het primaire basaalcelcarcinoom en voor alle recidief basaalcelcarcinomen is chirurgie de behandeling van eerste keus. Deze behandeling kan bestaan uit conventionele

5.3 • Het basaalcelcarcinoom

99

5

. Tabel 5.1 Prognostische factoren voor basaalcelcarcinoom prognostische factor BCC

laag risico

hoog risico

histologisch groeitype

solide, superficieel

sprieterig, micronodulair

lokalisatie

romp

H-zone*

grootte

< 2 cm

> 2 cm

recidief

primaire tumor

recidief tumor

* Diepe infiltratie komt vooral voor bij lokalisatie van het basaalcelcarcinoom in de embryonale splijtlijnen in het gelaat, de zogenaamde ‘H-zone’, die zich uitstrekt vanaf het gebied rondom de oren naar het jukbeen tot het voorhoofd en rondom de ogen tot over de neus naar de bovenlip (dus ogen, oren, lippen, nasolabiale plooi, neus).

chirurgische excisie of een Mohs micrografische excisie. Onder conventionele chirurgische excisie wordt een excisie verstaan met vooraf bepaalde marges. Dit in tegenstelling tot de peroperatieve controle van de resectievlakken bij de Mohs micrografische chirurgie. Als de huid na een conventionele excisie niet primair gesloten kan worden, wordt het defect gesloten met een huidtransplantaat of, nadat de histologie een volledige excisie heeft laten zien, met een plastiek vanuit de omliggende huid. Uit de literatuur zijn geen eenduidige conclusies te trekken over de benodigde marges van de excisies, maar in de CBO-richtlijn zijn adviezen geformuleerd op basis van de bovengenoemde stadiëringskenmerken. Bij conventionele chirurgische excisie is een klinische marge van  mm bij een solide of superficieel basaalcelcarcinoom van minder dan  mm een redelijke afweging tussen curatie en behoud van weefsel; bij grotere tumoren, micronodulaire en/of sprieterig groeiend basaal-

100

5

Hoofdstuk 5 • Huidtumoren

celcarcinoom of bij een recidief basaalcelcarcinoom wordt  mm marge aanbevolen. Bij Mohs micrografische chirurgie wordt van een uitgesneden preparaat het gehele snijvlak peroperatief (door middel van horizontale vriescoupes) onderzocht. Door het combineren van lokalisatie van de tumor in het histologisch preparaat met cartografie van het defect bij de patiënt, spreekt men van micrografische chirurgie. Door het peroperatief maken van vriescoupes wordt histopathologische radicaliteit nagestreefd bij minimaal opofferen van gezonde omliggende huid. Direct aansluitend aan de behandeling kan een reconstructie plaatsvinden. Mohs micrografische chirurgie geldt als gouden standaard voor de behandeling van met name recidief basaalcelcarcinomen op een ongunstige lokalisatie en voor grote primaire basaalcelcarcinomen met groeiwijze met hoger risico op een ongunstige lokalisatie. Een oppervlakkig basaalcelcarcinoom kan worden behandeld met imiquimod gedurende  weken,  avonden per week), of met fotodynamische therapie (PDT). Bij PDT wordt de patiënt in een dagbehandeling behandeld. ’s Ochtends wordt de aangedane huid ingesmeerd met -ALA (aminolevulinezuur) of met methylaminolevulinezuur, afgeplakt en beschermd tegen lichtblootstelling. Aminolevulinezuur is onderdeel van de heemsynthese in de cel. Als dit van buitenaf wordt toegediend, wordt vooral in de aangedane cellen een overmaat aan protoporfyrine IX aangemaakt. Dit stofje is lichtgevoelig. Na een applicatieduur van drie tot vier uur wordt de crème verwijderd en de huid belicht met rood licht. De fotodynamische reactie die volgt, ruimt de tumorcellen op. Eventueel kan een klein oppervlakkig basaalcelcarcinoom ook behandeld worden met -FU-crème ( maal daags tot de huid erosief en nattend is). Voor een nodulair groeiend basaalcelcarcinoom is PDT ook een mogelijke behandeling. Er dient dan wel voorafgaande debulking van de tumor plaats te vinden. Deze topicale behandelingen zijn weliswaar vergeleken met chirurgie minder effectief, maar geven een uitstekend cosmetisch resultaat. In de CBO-richtlijn voor Be-

5.4 • Het plaveiselcelcarcinoom

101

5

handeling van het Basaalcelcarcinoom wordt PDT niet als standaardtherapie geadviseerd bij het nodulaire type. De rol van cryochirurgie is beperkt tot kleine, primaire, nietagressieve basaalcelcarcinomen op gunstige anatomische lokalisaties. Een belangrijk nadeel van cryochirurgie zijn de traag genezende wonden die na adequate behandeling ontstaan. Veelal duurt het maanden voordat de huid weer hersteld is. Vaak treden hierbij ook littekenvorming en depigmentatie op. Radiotherapie als primaire behandeling kan worden overwogen bij lokalisaties bij de lip, neus(plooi), oogleden, ooghoeken en bij oorschelplokalisaties, de zogenaamde H-zone. Radiotherapie wordt na chirurgie toegepast als er sprake is van niet-vrije resectievlakken en re-excisie niet mogelijk of te mutilerend is. Radiotherapie is verder een optie voor basaalcelcarcinomen die niet kunnen worden geëxcideerd. Veelal worden rond de  bestralingen gegeven. Volwassenen met symptomatisch gemetastaseerd basaalcelcarcinoom of met lokaal uitgebreid basaalcelcarcinoom dat ongeschikt is voor operatief ingrijpen of radiotherapie, kunnen eventueel behandeld worden met vismodegib. Indicatiestelling en behandeling met vismodegib vindt bij voorkeur plaats in een tertiair referentiecentrum binnen een multidisciplinair team, waarin in elk geval een dermatoloog, plastisch chirurg, radiotherapeut, en internist-oncoloog zitting hebben. Vismodegib remt het smoothened transmembraan-eiwit (SMO), waardoor de hedgehog-signaalroute wordt geblokkeerd. Deze hedgehogdoelgenen zijn betrokken bij proliferatie, overleving en differentiatie van tumorcellen. 5.4

Het plaveiselcelcarcinoom

5.4.1

Incidentie

De registratie plaveiselcelcarcinoom van de huid wordt ook verricht door de Integrale Kankercentra Nederland (IKNL) en weergegeven in de Nederlandse Kankerregistratie. In  werden . patiën-

102

Hoofdstuk 5 • Huidtumoren

ten met een eerste plaveiselcelcarcinoom van de huid gediagnosticeerd. Jaarlijks overlijden rond de  patiënten aan deze huidtumor. Het plaveiselcelcarcinoom ontstaat vrijwel altijd vanuit een voorstadium. De incidentie van deze premaligniteiten, de actinische keratosen en de ziekte van Bowen, wordt in geen enkele registratie bijgehouden. Vaak wordt bij deze patiënten uitgebreidere actinische schade gezien.

5

5.4.2

Oorzaken, erfelijke factoren

De toenemende levensverwachting is, vanwege de cumulatieve blootstelling aan UV-licht, een belangrijke factor bij het plaveiselcelcarcinoom. Chronische immunosuppressieve medicijnen zoals gebruikt worden door orgaantransplantatiepatiënten of patiënten met auto-immuunaandoeningen, geven met name een zeer sterk verhoogd risico op het krijgen van multipele plaveiselcelcarcinomen, actinische keratosen en morbus Bowen. 5.4.3

Prognose en metastasering

De prognose van de premaligniteit actinische keratose en de in situ variant van het plaveiselcelcarcinoom, de morbus Bowen, is goed. In gebieden met uitgebreide en ernstige actinische schade ook wel field cancerization genoemd, is de kans op ontwikkeling van een plaveiselcelcarcinoom groter dan bij enkele geïsoleerde actinische keratosen. De kans op metastasering van het plaveiselcelcarcinoom varieert tussen  en %. Indien de tumoren snel groeien of gelokaliseerd zijn op de lip, het oor of in een litteken, bestaat hier een hoger risico op. In eerste instantie is de metastasering lymfogeen. In een later stadium kan ook hematogene metastasering optreden.

5.4 • Het plaveiselcelcarcinoom

5.4.4

103

5

Klachten en symptomen

Actinische keratosen zijn kleine, meestal tot  cm grote, hyperkeratotische, erythemateuze tot grijsbruine, niet-geïndureerde papels, vooral gelokaliseerd op de aan zonlicht blootgestelde lichaamsdelen, zoals het gelaat, het onbehaarde hoofd, de onderarmen, onderbenen en handruggen. Steeds vaker zijn grotere velden van de huid aangedaan: dan kunnen zowel uitgebreide en ernstige actinische schade, als verschillende stadia van actinische keratosen en (beginnende) plaveiselcelcarcinomen in één gebied van de huid worden gezien. Dit wordt ook wel field cancerization genoemd. Bij induratie van een keratose kan er sprake zijn van invasieve groei; dan spreken we van een plaveiselcelcarcinoom. De ziekte van Bowen kan gemakkelijk verward worden met psoriasis of eczeem. Ze kenmerkt zich door een rode, schilferende papel tot plaque. Deze premaligniteit kan ook voorkomen op niet aan zonlicht blootgestelde lichaamsdelen, bijvoorbeeld op de genitalia. Een plaveiselcelcarcinoom ontstaat vrijwel altijd vanuit actinische keratose of M. Bowen. Het kan zich manifesteren als een nodulaire tumor met een soort opgeworpen rand en centraal een hoornplug, waarbij ook een ulcus kan ontstaan. Dit type is klinisch lastig te onderscheiden van een keratoacanthoom. Een ander type plaveiselcarcinoom doet meer denken aan actinische keratose met induratie, waarbij een hyperkeratotische, erythemateuze tot grijsbruine geïndureerde papel tot plaque gevonden wordt met onscherpe afgrenzing van de omliggende huid. Tevens bestaat er een verruceuze vorm van het plaveiselcelcarcinoom. Deze wordt vaker op slijmvliezen gezien, bijvoorbeeld de lippen. 5.4.5

Diagnostiek

Histologisch onderzoek van een incisiebiopt is de gouden standaard bij de diagnostiek van de ziekte van Bowen en het plaveiselcelcarcinoom. De diagnose actinische keratose wordt meestal à vue gesteld,

104

5

Hoofdstuk 5 • Huidtumoren

bij twijfel wordt een biopt voor histologisch onderzoek afgenomen. Bij zeer sterke verdenking op het plaveiselcelcarcinoom – het beeld kan heel typisch en herkenbaar zijn – kan ook meteen een excisiebiopt worden verricht om vertraging te voorkomen. Het onderscheid tussen een plaveiselcelcarcinoom en een keratoacanthoom is klinisch en histopathologisch niet te maken. Een incisiebiopt geeft geen uitsluitsel bij deze differentiaaldiagnose. In dit geval is het aangewezen de tumor te excideren om de diagnose te stellen. Bij alle plaveiselcelcarcinomen van de huid dienen de regionale klierstations klinisch beoordeeld te worden, bij pathologisch palpabele lymfeklieren en bij hoogrisicotumoren is een echoscopische beoordeling met eventueel echogeleide punctie van de klieren geïndiceerd. 5.4.6

Behandelmogelijkheden (. tabel 5.2)

Een of enkele geïsoleerde actinische keratosen kunnen met cryotherapie worden behandeld. Is het beeld uitgebreider, bijvoorbeeld bij field cancerization, dan kan het gehele aangedane veld behandeld worden. In het geval er een plaveiselcelcarcinoom in dit veld wordt gediagnosticeerd, moet dit als eerste worden behandeld. Chirurgie is dan de behandeling van eerste keuze. Na genezing van het litteken kan het gehele gebied van field cancerization worden behandeld met -fluorouracil-crème (-FU), imiquimod, ingenolmebutaat of PDT. -FU moet tweemaal daags op het gehele veld worden gesmeerd totdat de huid erosief wordt. De patiënt doet dit zelf thuis. Bij imiquimod wordt het gehele veld driemaal per week gedurende een periode van vier weken gesmeerd. Na een stopperiode van vier weken wordt beoordeeld of de patiënt nog een periode van vier weken moet behandelen. Recent is ingenolmebutaat beschikbaar gekomen als behandeling voor actinische keratosen. Bij laesies op gezicht en hoofdhuid wordt  μg/g gel eenmaal per dag gebruikt op het aangedane gebied gedurende drie achtereenvolgende dagen (één kuur). Bij actinische keratosen op romp en ledematen

actinische keratose

bij enkele actinische keratosen

bij field cancerization of meerdere actinische keratosen (max. 20 cm2)

bij field cancerization of meerdere actinische keratosen (max. 25 cm2)

bij field cancerization of meerdere actinische keratosen (max. 500 cm2)

bij field cancerization of meerdere actinische keratosen (geen max.)

-

behandeling

cryotherapie

imiquimod

ingenolmebutaat

5-FU-crème

PDT

radiotherapie

±

+

±

+

± (m.n. voor kleine tumoren)

-

-

+

+

±

superficieel basaalcelcarcinoom

-

±

ziekte van Bowen

±

±

–

-

–

–

nodulair basaalcelcarcinoom

. Tabel 5.2 Mogelijke niet-chirurgische behandelingen bij laagrisico non-melanoma huidtumoren en voorstadia

5.4 • Het plaveiselcelcarcinoom 105

5

106

5

Hoofdstuk 5 • Huidtumoren

wordt  μg/g gel eenmaal per dag gebruikt op het aangedane gebied gedurende twee achtereenvolgende dagen (één kuur). Voor behandeling middels PDT, verwijzen wij naar 7 par. 5.3.6. Alle vier hier genoemde niet-chirurgische behandelingen kunnen lokale bijwerkingen geven, zoals irritatie of het gevoel van verbranding, maar leiden vrijwel altijd tot genezing met nagenoeg geen littekenvorming. De ziekte van Bowen kan ook met -FU of PDT worden behandeld. Eventueel kan bij deze afwijking ook chirurgie worden toegepast. Sinds  bestaat er in ons land een richtlijn voor de behandeling van plaveiselcelcarcinomen van de huid. Hierin wordt een onderscheid gemaakt tussen laag- en hoogrisicoplaveiselcelcarcinomen van de huid. Het is belangrijk de hoogrisicotumoren te identificeren en deze patiënten te bespreken, verder te stadiëren en te behandelen in een multidisciplinaire tumorwerkgroep. De consensus is dat de beste behandeling voor een plaveiselcelcarcinoom een chirurgische excisie is, met een klinische marge van minimaal  mm bij stadium-I-tumoren. Voor hoogrisicotumoren (TNM-stadium II of hoger) en recidieftumoren wordt een klinische marge van  cm rondom de tumor aanbevolen. Bij een histologische marge van minder dan  mm, wordt een re-excisie aanbevolen. Gezien het reële risico van metastasering is excisie op relatief korte termijn gewenst. Als een plaveiselcelcarcinoom niet kan worden geëxcideerd, is radiotherapie een goede tweede keuze. Veelal wordt hierbij gefractioneerd van  tot  bestralingen, afhankelijk van de uitgebreidheid en lokalisatie van de tumor. Bij uitgebreide en/of recidiverende tumoren, al dan niet met uitzaaiingen in de regionale klieren, kan ook worden geopteerd voor chirurgie gevolgd door postoperatieve radiotherapie. Dit soort combinatiebehandelingen vindt alleen plaats na eerdere bespreking en afstemming in de multidisciplinaire werkgroep. Systemische chemotherapie kan worden toegepast bij gemetastaseerde plaveiselcelcarcinomen. De plaats van micrografische chirurgie in de behandeling van het plaveiselcelcarcinoom is nog onvoldoende bekend.

5.4 • Het plaveiselcelcarcinoom

107

5

De genoemde topicale therapieën kunnen eventueel preventief worden ingezet als de huid ernstig actinisch beschadigd is. Hoogrisicopatiënten kunnen daarnaast ook systemisch preventief behandeld worden met acitretine om de frequentie van nieuwe tumoren af te remmen. Samenvatting/kernpunten 4 Incidentie huidtumoren ligt rond de 60.000 per jaar. 4 Het aantal patiënten met meerdere tot vele tumoren neemt fors toe. 4 De incidentie van huidtumoren bij jonge mensen neemt fors toe. 4 De incidentie van huidtumoren verdubbelt elke tien jaar. 4 Basaalcelcarcinoom en actinische keratosen zijn de meest voorkomende vormen van huidkanker. 4 Het melanoom heeft de slechtste prognose. 4 De belangrijkste oorzaak van huidkanker is UV-straling middels zon en bruiningsapparatuur. 4 Behandeling is meestal chirurgisch, niet-chirurgische behandelingen nemen echter een steeds prominentere plaats is. 4 Gezien het feit dat er steeds meer niet-chirurgische behandelingen zijn en de patiënt in toto onderzocht moet worden met adequate follow-up, is het aangewezen patiënten met suspecte huidafwijkingen naar de dermatoloog te verwijzen. 4 Patiënten met huidgebieden met field cancerization kunnen preventief behandeld worden met fotodynamische therapie (PDT), imiquimod, 5-fluorouracil (FU)-crème of ingenolmebutaat.

109

6

Prostaatkanker Drs. T. Tuytten en dr. R. Raaijmakers

6.1

Inleiding

Prostaatkanker is de meest voorkomende kankersoort bij mannen in de westerse wereld. Van de bij Nederlandse mannen gediagnosticeerde kankers is één op de vijf prostaatkanker Er gaan echter meer mannen mét prostaatkanker dan aan prostaatkanker dood. Sinds de introductie van de test op het prostaatspecifiek antigeen (PSA) in  kan prostaatkanker in een vroeger en meestal cureerbaar stadium gedetecteerd worden. Vroegopsporing heeft echter overdiagnose tot gevolg. Ten einde overdiagnose en de eventuele overbehandeling te voorkomen ligt de focus van onderzoek nu op het ontwikkelen van betere diagnostische middelen die voorspellen welke prostaatkankers gediagnosticeerd moeten worden en welke prostaatkankers behandeld kunnen worden met actief volgen. 6.2

Epidemiologie

Prostaatkanker is de meest gediagnosticeerde maligniteit bij mannen geworden. Jaarlijks wordt in Nederland bij ongeveer . mannen prostaatkanker gediagnosticeerd, een verdubbeling ten opzichte van de periode voor de introductie van PSA. De mortaliteit blijft echter stabiel met . mannen per jaar () (. figuur 6.1).

J. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_6, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

110

Hoofdstuk 6 • Prostaatkanker

aantallen

incidentie mortaliteit

12000 11000 10000 9000 8000 7000 6000

6

5000 4000 3000 2000 1000 0 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 jaar van diagnose/overlijden

. Figuur 6.1 Trends in incidentie en mortaliteit van prostaatkanker in Nederland. Bron: 7 www.iknl.nl en CBS.

6.3

Risicofactoren

6.3.1

Leeftijd

Prostaatkanker is zeldzaam bij mannen jonger dan  jaar. De incidentie is oplopend van het ste tot het ste levensjaar. Als prostaatkanker bij een man ouder dan  jaar wordt vastgesteld, is de kans erg klein dat hij aan deze ziekte zal overlijden. Vandaar dat

6.3 • Risicofactoren

111

6

er op oudere leeftijd niet meer actief gescreend wordt op prostaatkanker. 6.3.2

Genetische predispositie

Wanneer bij drie naaste familieleden of bij twee eerste- of tweedegraads verwanten met een diagnoseleeftijd jonger dan  jaar prostaatkanker is vastgesteld, kan er sprake zijn van erfelijke prostaatkanker. De Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (STOET) adviseert om bij deze mannen om de twee jaar het PSA te laten bepalen. Deze controle moet starten op de leeftijd van  jaar of op een leeftijd die vijf jaar lager ligt dan de diagnoseleeftijd van de jongste patiënt. 6.3.3

Etniciteit

Bij negroïde mannen is de incidentie van prostaatkanker hoger en betreft het ook vaker een agressievere vorm. Aziaten hebben van nature een kleinere kans op het ontwikkelen van prostaatkanker. 6.3.4

Andere risicofactoren

4 Body mass index (BMI). Sommige onderzoekers beschrijven een verhoogd risico bij een BMI > . Een oorzaak zou kunnen liggen in de endocrinologische veranderingen die overgewicht met zich meebrengt. 4 Topografie. Mannen in Australië en Noord-Amerika hebben een verhoogd risico op prostaatkanker. In West-Europa is de incidentie hoger dan in Zuid-Europa. Japanners hebben een laag risico op prostaatkanker. Interessant is dat de incidentie van prostaatkanker bij Aziatische mannen significant stijgt wanneer zij migreren naar bijvoorbeeld Noord-Amerika, wat

112

6

Hoofdstuk 6 • Prostaatkanker

waarschijnlijk te maken heeft met een verandering van het voedingspatroon. 4 Voedingspatroon. Het consumeren van veel vis en weinig dierlijke vetten zou een mogelijke verklaring kunnen zijn voor geografische verschillen; voedingsstudies kunnen echter niet altijd een oorzakelijk verband aantonen tussen voeding en prostaatkanker. Ook het eten van tomaatproducten is geassocieerd met een preventieve werking op de ontwikkeling van prostaatkanker. De dagelijks benodigde hoeveelheid tomaten zou evenwel het menselijk eetvermogen overstijgen. Wat betreft de mogelijk preventieve werking van vitamines, mineralen en voedingssupplementen geeft wetenschappelijk onderzoek geen uitsluitsel. 4 Prostaatkanker wordt niet veroorzaakt door sterilisatie, masturberen of wisselende seksuele contacten. Ook roken, een lagere sociaaleconomische status of vroegere radiotherapie geeft geen verhoogd risico op prostaatkanker. 6.4

Symptomen

In % van de gevallen is de gevonden prostaatkanker beperkt tot de prostaat. De klinische presentatie van deze tumoren is vaak symptoomloos. Mannen zijn meestal verwezen in verband met een verhoogd PSA en/of plasklachten. Een verminderde straal, hesitatie, nadruppelen, toegenomen frequentie en nycturie hoeven geen tekenen van prostaatkanker te zijn. Deze klachten treden vaker op bij benigne prostaathyperplasie waarbij de zone rond de plasbuis vergroot is. De kans om prostaatkanker te vinden in dit grotere prostaatvolume is zelfs kleiner. Dit is waarschijnlijk het gevolg van sampling error bij prostaatbiopsie. Aangezien -% van de prostaattumoren in de perifere zone gesitueerd is en dus niet rond de plasbuis, zullen deze niet snel voor obstructie of plasklachten zorgen. Hemospermie kan een teken van prostatitis zijn, maar kan ook optreden bij lokaal gevorderd prostaatcarcinoom als gevolg van ingroei in de zaadblaasjes. Pijn in de

6.5 • Screening

113

6

botten (meestal ter hoogte van de wervelkolom of het bekken), al dan niet gecombineerd met neurologische uitvalsverschijnselen, is soms een eerste symptoom van een reeds gemetastaseerde ziekte. 6.5

Screening

Vroege opsporing ofwel screening van prostaatkanker lijkt een voor de hand liggende optie gezien het initieel symptoomloze beloop van prostaatkanker. De kanker zal eerder gedetecteerd worden in een behandelbare fase, wat de kans op genezing bevordert en een reductie van de mortaliteit aan prostaatkanker teweeg kan brengen. De invoering van een screeningsprogramma in een gezonde populatie heeft echter ook nadelen. Afhankelijk van de incidentie, het natuurlijk beloop van de kanker en de behandelopties/complicaties, kan screening resulteren in overdiagnose en de eventueel daaruit volgende overbehandeling, die een negatieve invloed kan hebben op de kwaliteit van leven. Om een antwoord te kunnen geven op de vraag of prostaatkankerscreening zinvol is, zijn in de Verenigde Staten en Europa twee grote gerandomiseerde studies opgezet in het begin van de jaren negentig. In  werden de interimresultaten wat betreft prostaatkankermortaliteit gepubliceerd. De studie uit de Verenigde Staten (Prostate Lung Colorectal and Ovary Cancer Screening Trial, PLCO) liet geen verschil zien in prostaatkankerspecifieke mortaliteit tussen gescreende en niet-gescreende personen. Op basis van deze studie geven de Amerikaanse richtlijnen aan om niet meer actief te screenen naar prostaatkanker. Echter, de Europese studie (European Randomised study of Screening for Prostate Cancer, ERSPC) liet na een mediane follow-up van elf jaar een significant relatieve mortaliteitsreductie van % zien. De absolute winst is ,%, dus tien prostaatkankerdoden minder in de screengroep per . gescreende mannen. Dit resulteert in . mannen die gescreend moeten worden en  mannen met prostaatkanker die

114

6

Hoofdstuk 6 • Prostaatkanker

behandeld moeten worden om één man te redden van sterfte door prostaatkanker. Prostaatkankerscreening kampt dus met het probleem van overdiagnose en de eventueel daaruit volgende overbehandeling. Dit verklaart de opkomst van active surveillance als behandeloptie. Belangrijke informatie die huisartsen en potentiële patiënten hieruit kunnen destilleren is dat de kans op sterfte aan prostaatkanker gering is (,%). Na screening is die kans nog kleiner (,%). De nadelen en voordelen van screenen zouden op persoonlijke basis afgewogen moeten worden, ondersteund door professioneel advies. De Nederlandse Vereniging van Urologen adviseert mannen die overwegen zich te laten screenen op het bestaan van prostaatkanker zich optimaal te laten informeren over het risico van de aanwezigheid van prostaatkanker, en de gevolgen van screening. Zij kunnen dit doen door de website 7 http://www.prostaatwijzer.nl/ te bezoeken, en alle daarin beschreven informatie grondig door te nemen. Ook de website van KWF Kankerbestrijding geeft informatie. In overleg met de huisarts kunnen dan vervolgstappen genomen worden. 6.6

Diagnostiek

6.6.1

Rectaal toucher

Het rectaal toucher is een onmisbaar onderzoek in de diagnostiek voor prostaatkanker. In combinatie met de PSA-waarde, het prostaatvolume en andere risicofactoren beslist de uroloog of er een indicatie tot prostaatbiopsie is. Een nadeel van het rectaal toucher is de grote variabiliteit tussen onderzoekers en de lage positief voorspellende waarde bij lage PSAwaarden. Met een rectaal toucher alleen wordt -% van de prostaattumoren gemist. Bij de tumoren die wel door een rectaal toucher worden gedetecteerd, gaat het in % van de gevallen om reeds lokaal gevorderde tumoren.

6.6 • Diagnostiek

6.6.2

115

6

Prostaatspecifiek antigeen (PSA)

Het prostaatspecifieke antigeen is een eiwit dat specifiek wordt geproduceerd door de epitheliale cellen van de prostaat en een rol speelt bij het proteolytisch vervloeiingsproces van het ejaculaat. Het bestaat zowel in een gebonden als in een ongebonden, ‘vrije’ vorm in het serum. De PSA-waarde is verhoogd bij aandoeningen van de prostaat, zoals prostaatontsteking en benigne prostaathyperplasie en bij prostaatkanker. Als tumormarker voor alleen prostaatkanker mist PSA dus specificiteit. Er is veel discussie over het gebruik van de PSA-afkapwaarde. In een studie waarin iedereen een prostaatbiopsie kreeg aangeboden, ongeacht de PSA-waarde, bleek bij een PSA-waarde lager dan  ng/ ml toch nog ,% van de mannen prostaatkanker te hebben, van wie ,% met agressieve kenmerken. Een duidelijk PSA-afkappunt waarbij geen hooggradige kankers voorkwamen, kon niet geïdentificeerd worden. Sindsdien wordt PSA niet meer gezien als een dichotome (normaal–abnormaal) waarde, maar meer als een van de voorspellers van prostaatkanker, samen met andere factoren zoals een positieve familieanamnese, leeftijd, rectaal toucher, prostaatecho en (omgekeerd gerelateerd) prostaatvolume en plasklachten. Hiervoor zijn risicocalculators ontwikkeld die de patiënt en de dokter kunnen helpen bij het besluit om wel of geen prostaatbiopsie te laten verrichten. PSA wordt ook veelvuldig gebruikt als een parameter bij de behandeling en follow-up van prostaatkanker. 6.6.3

Transrectale echografie

Prostaatkanker kan op echografische beelden geïdentificeerd worden als een hypo- of soms hyperechogeen gebied. De sensitiviteit en specificiteit van de echo zijn echter laag en er is een grote interobservervariabiliteit. Transrectale echografie is echter zeer waardevol voor volumeme-

116

Hoofdstuk 6 • Prostaatkanker

ting, beeldvorming van de anatomie en het geleiden van prostaatbiopten. 6.6.4

6

Prostaatbiopten

De diagnose prostaatkanker kan alleen gesteld worden met behulp van histologisch onderzoek. Meestal afhankelijk van het prostaatvolume worden zes tot twaalf biopten genomen, voornamelijk uit de perifere zone van de prostaat. Dit gebeurt onder antibiotische dekking en het is verstandig het gebruik van bloedverdunnende middelen vooraf te staken. Het voorkomen van hematurie of hemospermie na de biopsieprocedure is niet ongewoon. Grotere complicaties, zoals prostatitis en urineretentie, komen respectievelijk in ,% en ,% van de gevallen voor. Over het algemeen wordt de procedure door de patiënt goed verdragen en is orale of lokale pijnbestrijding niet nodig. 6.6.5

Prostate cancer antigen 3 (PCA3)

Een van de nieuwe potentiële biomarkers voor prostaatkanker is PCA. Het is een niet-coderend mRNA dat prostaatspecifiek is en gemeten kan worden in urine na een rectaal toucher. Deze test kan helpen bij de beslissing om herhalingsbiopten te nemen na een initiële tumornegatieve biopsie-uitslag. Op dit moment is er geen indicatie voor het gebruik van de PCA-test in de eerste lijn. Wellicht zullen er in de de toekomst nieuwe tests op de markt komen die gebruikt kunen worden in combinatie met patiëntenkarakteristieken en bestaande biomarkers, teneinde beter te kunnen differentiëren tussen significante en niet-significante prostaatkanker.

6.8 • Gradering

6.6.6

117

6

MRI van de prostaat

De laatste jaren is de kwaliteit van het MRI-onderzoek van de prostaat sterk toegenomen en wordt dit onderzoek ook meer en meer gebruikt bij moeilijk te detecteren prostaatkankers, waarbij kleine suspecte prostaatzones selectief en MRI-geleid gebiopteerd kunnen worden. Vooral de multiparameter-MRI heeft hierbij zijn meerwaarde bewezen en geeft een veel hogere specificiteit dan het klassieke echografische prostaatonderzoek, en kan in ervaren handen het onderscheid maken tussen laaggradig en hooggradig gedifferentieerde prostaattumoren. Een nieuwere evolutie is de ontwikkeling van de fusie-MRI, waarbij MRI-beelden gecombineerd kunnen worden met (D) echografische beelden om nog gerichter te kunnen biopteren . 6.7

Stadiëring

Voor de stadiëring van prostaatkanker maakt men gebruik van de TNM-classificatie (. tabel 6.1). 6.8

Gradering

De potentiële agressiviteit van prostaatkanker wordt uitgedrukt in de Gleasonscore. Dit is de som van de twee meest voorkomende groeipatronen in het prostaatkankerweefsel, die Gleasongraderingen worden genoemd. Histologisch zijn er vijf verschillende groeipatronen te onderscheiden (-), waarbij groeipatroon  de minst agressieve vorm en groeipatroon  de agressiefste vorm is. De combinatie van de twee meest voorkomende groeipatronen geeft een Gleasonscore. Het dominantste groeipatroon wordt als eerste vermeld. De definitieve Gleasonscore kan alleen worden bepaald na pathologisch onderzoek van het radicale prostatectomiepreparaat.

118

Hoofdstuk 6 • Prostaatkanker

. Tabel 6.1 TNM-classificatie T – primaire tumor Tx

primaire tumor kan niet worden vastgesteld

T0

geen bewijs van primaire tumor

T1

klinisch onduidelijke tumor, niet palpabel of zichtbaar met beeldvorming1 1a

tumor incidenteel histologisch gevonden in 5% of minder van gereseceerd weefsel na bijvoorbeeld transurethrale prostaatresectie (TUR)

1b

tumor incidenteel histologisch gevonden in meer dan 5% van gereseceerd weefsel (na bijvoorbeeld TUR)

1c

tumor geïdentificeerd via naaldbiopt (bijvoorbeeld wegens verhoogd PSA)

6

tumor beperkt tot de prostaat2

T2 2a

tumor beslaat een halve lob of minder

2b

tumor beslaat meer dan een halve lob, maar niet beide lobben

2c

tumor beslaat beide lobben tumor strekt zich uit buiten de prostaat3

T3

T4

3a

extracapsulaire uitbreiding in periprostatisch weefsel (unilateraal of bilateraal)

3b

invasie van zaadblaasje(s) tumor zit vast of groeit door in nabijgelegen structuren anders dan de zaadblaasjes: blaashals, externe sfincter, rectum, levatorspieren of bekkenwand4

6.8 • Gradering

119

6

N – regionale lymfeklieren Nx

regionale lymfeklieren kunnen niet bestudeerd worden

N0

geen metastasen in regionale lymfeklieren

N1

metastasen in regionale lymfeklieren

M – metastasen op afstand Mx

metastasen op afstand kunnen niet bestudeerd worden

M0

geen metastasen op afstand

M1

metastasen op afstand: 1a

niet-regionale lymfeklieren

1b

bot(ten)

1c

andere plaats(en)

1 Er is geen pT1-categorie omdat er te weinig weefsel is om de hoogste pT-categorie te bepalen. 2 Tumor gevonden in een of beide lobben via naaldbiopt, maar niet palpabel of zichtbaar via beeldvorming, wordt geclassificeerd als T1c. 3 Invasie in de prostaatapex, maar niet voorbij de prostaat, wordt niet geclassificeerd als T3 maar als T2.

Globaal wordt de volgende indeling gehanteerd: 4 Gleasonscore  tot : niet agressief; 4 Gleasonscore  +  = : matig agressief; 4 Gleasonscore  +  =  en  tot : agressief.

120

Hoofdstuk 6 • Prostaatkanker

. Tabel 6.2 Risico op aanwezigheid van metastasen naar T-stadium, Gleasonscore en PSA-waarde

6

kans op metastasen

T-stadium

Gleasonscore

PSA-waarde (ng/ml)

laag risico

1c-2a

7

> 20

6.9

Disseminatieonderzoek

Wanneer de diagnose prostaatkanker histologisch is vastgesteld via een prostaatbiopsie en er verhoogde kans op lymfogene of ossale metastasering bestaat, kan aanvullend onderzoek aangevraagd worden. De indeling in risicogroepen voor metastasering wordt gemaakt op basis van de PSA-waarde, Gleasonscore en het klinische tumorstadium (. tabel 6.2). Lokale uitbreiding kan met een MRI-scan worden onderzocht; een CT-scan voor het vaststellen van vergrote lymfeklieren heeft een lage specitiviteit en sensitiviteit. Bij twijfel worden zo nodig de regionale lymfeklieren chirurgisch verwijderd en pathologisch onderzocht. Over de uitgebreidheid van de klierdissectie heerst wel de nodige discussie. Een botscintigrafie wordt gebruikt om ossale metastasering aan te tonen of uit te sluiten. De sensitiviteit van de botscan is hoger dan de specificiteit. Bij een PSA-waarde lager dan  ng/ml en een lage Gleasonscore en/of laag T-stadium, is het risico op botmetastasen zo gering, dat bij asymptomatische patiënten geadviseerd wordt geen botscan uit te voeren. Onderzoek van de thorax, lever of hersenen (met röntgen, CT-scan of MRI) wordt enkel uitgevoerd

6.10 • Behandeling

121

6

bij klachten of bij vergevorderde stadia van de ziekte, omdat bij de primaire stadiëring de kans op metastasen op afstand elders dan in de botten heel klein is. 6.10

Behandeling

Niet-gemetasteerde ziekte komt in aanmerking voor een in opzet curatieve behandeling. Wanneer er al sprake is van lymfekliermetastasen of metastasen op afstand, spreekt men van een palliatieve behandeling. Verschillende factoren bepalen mede de keuze van de behandeling en het tijdstip waarop met de behandeling gestart moet worden: leeftijd van patiënt, de stadiëring van de prostaattumor, de risicogroep waartoe de prostaattumor behoort, de levensverwachting, eventuele comorbiditeit, resultaten van de behandeling (zowel objectief als subjectief), verwachtingen van de patiënt (eventueel belang van bijwerkingen, invloed op kwaliteit van leven) en voorkeur van de behandelend specialist en van de patiënt (. tabel 6.3 en . tabel 6.4). 6.10.1

Afwachtend beleid (‘watchful waiting’) en actief volgen (‘active surveillance’)

Over dit beleid zijn slechts in beperkte mate onderzoeksresultaten beschikbaar. Opvallend is dat hieromtrent ook een regionaal beleid bestaat. Actief volgen wordt toegepast in Europa en dan vooral in de Scandinavische landen. In de Verenigde Staten wordt vaker voor een agressieve behandeling gekozen, hoewel er sinds kort hierin ook een duidelijke verandering qua beleidsvoering te merken is. Actief volgen vormt een reële behandeloptie voor een deel van de prostaatkankerpatiënten met een ‘low risk’-tumor. Bij dit beleid wordt bij de patiënt bij wie een prostaattumor met prognostisch gunstige kenmerken wordt vastgesteld (klein prostaatcarcinoomvo-

122

Hoofdstuk 6 • Prostaatkanker

. Tabel 6.3 Aanbevelingen van behandelkeuze voor prostaatcarcinoom volgens EAU-richtlijnen (naar: EAU Pocket guidelines, edition 2009) stadium

behandeling

commentaar

T1a

waakzaam wachten

standaardbehandeling voor goed tot matig gedifferentieerde tumoren bij patiënten met < 10 jaar levensverwachting

radicale prostatectomie

optie bij jonge patiënten met een lange levensverwachting, vooral bij slecht gedifferentieerde tumoren

radiotherapie

optie bij jonge patiënten met een lange levensverwachting, vooral bij slecht gedifferentieerde tumoren; wel hoger complicatierisico dan na TURP

hormonaal

geen optie

combinatie

geen optie

waakzaam wachten

bij asymptomatische patiënten met goed tot matig gedifferentieerde tumoren en < 10 jaar levensverwachting; patiënten die geen behandelinggebonden complicaties accepteren

radicale prostatectomie

standaardbehandeling voor patiënten met > 10 jaar levensverwachting, die behandelinggebonden complicaties accepteren

6

T1b-T2b

6.10 • Behandeling

stadium

T3-T4

123

6

behandeling

commentaar

radiotherapie

– patiënten met > 10 jaar levensverwachting, die behandelinggebonden complicaties accepteren – patiënten met contra-indicaties voor chirurgie – patiënten met beperkte levensverwachting en slecht gedifferentieerde tumoren

hormonaal

symptomatische patiënten die palliatie voor symptomen behoeven en te slecht zijn voor curatieve behandeling

combinatie

– NHT + radicale prostatectomie: geen voordeel – NHT + radiotherapie: betere lokale controle; geen bewezen overlevingsvoordeel – hormonale (2-3 jaar) + radiotherapie: beter dan radiotherapie alleen voor slecht gedifferentieerde tumoren

waakzaam wachten

optie bij asymptomatische T3patiënten met goed tot matig gedifferentieerde T3-tumoren en een levensverwachting < 10 jaar

radicale prostatectomie

optie voor geselecteerde T3apatiënten met levensverwachting > 10 jaar

radiotherapie

T3-patiënten met levensverwachting > 5-10 jaar; dosisescalatie tot > 70 Gy is voordeel

124

Hoofdstuk 6 • Prostaatkanker

stadium

6

N+, M0

M+

behandeling

commentaar

hormonaal

symptomatische patiënten, uitgebreide T3-T4, hoge PSA (> 25 ng/ ml); beter dan waakzaam wachten

combinatie

– radiotherapie + hormoontherapie lijkt beter dan radiotherapie alleen – NHT + radicale prostatectomie: geen bewezen voordeel

waakzaam wachten

asymptomatische patiënten; patiëntgestuurd; kan overleving negatief beïnvloeden

radicale prostatectomie

geen standaardoptie

radiotherapie

geen standaardoptie

hormonaal

standaardtherapie

combinatie

geen optie; patiëntgestuurd

waakzaam wachten

geen standaardoptie

radicale prostatectomie

geen optie

radiotherapie

geen optie (als ‘curatieve’ behandeling)

hormonaal

standaardtherapie

combinatie

geen optie

Hormonaal = alle vormen van hormonale therapie NHT = neoadjuvante therapie

6.10 • Behandeling

6

125

. Tabel 6.4 Samenvatting van de bijwerkingen en complicaties van de verschillende behandelmodaliteiten modaliteit

bijwerkingen/complicaties

acuut

chronisch

chirurgie

incontinentie

> 90%

5-10%

erectiele disfunctie

–

14-90%

naadstenose/strictuur

0,5-9%

0,5-9%

plasklachten

30-40%

10%

incontinentie

zelden

< 2%

proctitisklachten

30%

< 10%

erectiele disfunctie

–

48-85%

plasklachten

30-50%

10%

acute retentie

5-10%

–

proctitisklachten

< 5%

< 2%

erectiele disfunctie

–

10-70%

uitwendige bestraling

brachytherapie

Bron: Moorselaar, RJA van (redactie). Richtlijn.info Actuele behandelmogelijkheden van prostaatcarcinoom. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications B.V., 2009.

lume met maximaal twee van de zes positieve prostaatbiopten in één van de prostaatkwabben, stadium cTc-Ta, PSA <  en Gleasonscore < ) geen actieve behandeling ingesteld, maar wordt de patiënt regelmatig gecontroleerd. Pas bij aanwijzingen van ziekteprogressie wordt overgegaan tot een actieve en in opzet nog curatieve behandeling. De bedoeling is zo het risico te verminderen van behandelinggerelateerde complicaties bij mannen met een laag risico, rekening houdend met de over het algemeen trage groeisnelheid van het prostaatcarcinoom. In uitzonderlijke gevallen kunnen

126

Hoofdstuk 6 • Prostaatkanker

patiënten met een langere levensverwachting als primaire behandeling opteren voor actief volgen. Van belang is wel dat ook rekening gehouden wordt met de psychische belasting die een dergelijke behandelkeuze met zich meebrengt voor de patiënt (onzekerheid, angst voor plotse progressie, ...). Een afwachtend beleid wordt als een mogelijkheid gezien bij goed geïnformeerde asymptomatische patiënten met hoge PSA-waarden bij wie genezing onwaarschijnlijk is of bij asymptomatische patiënten met een lokaal uitgebreid en goed tot matig gedifferentieerd prostaatcarcinoom en een korte levensverwachting.

6 6.10.2

Curatieve behandelingen

Tot de curatieve behandelmogelijkheden behoren de radicale prostatectomie (open retropubisch of perineaal, laparoscopisch of robotgeassisteerd), de externe radiotherapie en de interstitiële radiotherapie (brachytherapie). Er is nog nooit overtuigend aangetoond dat de ene methode een absoluut betere overlevingsduur geeft dan de andere, hoewel recente observationele studies aantonen dat chirurgie bij jongere mannen met matig tot slechter gedifferentieerde prostaatcarcinoma mogelijk wel een voordeel kan bieden wat betreft de (metastasevrije) overleving. Tevens is belangrijk dat alle curatieve behandelingen bij een deel van de patiënten een blijvend negatief aspect zullen hebben op de ziektespecifieke kwaliteit van leven (potentieproblemen, mictieproblemen, intestinale klachten). z Chirurgische behandeling Er zijn verschillende chirurgische operatietechnieken, die alle als doel hebben de gehele prostaat radicaal te verwijderen, inclusief het kapsel, de vesicula seminalis en een klein deel van de blaashals. Wat betreft de oncologische (radicaliteit, snijvlakken) en functionele resultaten (erectiestoornissen, incontinentie) is er tot nu toe nog geen significant verschil aangetoond tussen de verschillende technieken. Wel is een verschil te merken in het postoperatief her-

6.10 • Behandeling

127

6

stel en peroperatief bloedingsrisico, ten voordele van de laparoscopische en robotgeassisteerde techniek. Vooral de robotgeassisteerde techniek, een hoogtechnologische perfectionering van de laparoscopische benadering, maakt de laatste jaren furore. Er staat wel een flink kostenplaatje tegenover. Uiteindelijk blijkt de belangrijkste factor voor een goed resultaat de ervaring die de operateur heeft met de door hem gebruikte operatiemethode. De typische indicatie voor een radicale prostatectomie is een patiënt met een orgaanbegrensde tumor die een levensverwachting heeft van meer dan tien jaar. Chirurgische behandeling van klinische T-tumoren (cT) wordt eerder ontmoedigd, vooral omdat bij deze patiënten een verhoogd risico op irradicale resectie en positieve lymfeklieren bestaat. De laatste jaren is er wel een tendens om bij jonge patiënten met een Ta-stadium, een lage PSA en een lage Gleasonscore toch chirurgie uit te voeren. Zenuwsparende technieken kunnen toegepast worden bij patiënten met een laag risico op extracapsulaire uitbreiding, waarbij al dan niet (bij T) uni- of (bij Tc) bilateraal de zenuwen gespaard kunnen worden. Radicale salvageprostatectomie is een behandelmogelijkheid bij een lokaal recidief na radiotherapie, doch gezien de potentieel ernstige bijwerkingen op incontinentie en impotentie wordt deze techniek zelden toegepast. z Externe radiotherapie Bij deze behandeling wordt het doelgebied (prostaat, zaadblaasjes en eventueel de regionale lymfeklieren) uitwendig bestraald met een standaarddosis variërend van  tot  gray, gespreid over een periode van ongeveer zeven weken en ongeveer  bestralingen. Dit gefractioneerd toedienen van de radiotherapie heeft als doel het omringende gezonde weefsel zo veel mogelijk te sparen. Moderne bestralingstechnieken (driedimensionale (D-)conformatietherapie en intensity modulated radiotherapy (IMRT)) maken het nu wel mogelijk om het doelgebied veel nauwkeuriger te bestralen, waardoor kritieke nabijgelegen organen, zoals rectum en blaas, veel be-

128

6

Hoofdstuk 6 • Prostaatkanker

ter kunnen worden gespaard, wat resulteert in een hogere effectiviteit en minder bijwerkingen. Voorafgaand aan een bestraling kan in het geval van een tumor met een hoog risico een laparoscopische klierdissectie uitgevoerd worden om metastasering in regionale lymfeklierstations uit te sluiten. Externe radiotherapie wordt traditioneel toegepast bij patiënten met een gelokaliseerde tumor die bijvoorbeeld een verhoogd operatierisico hebben of deze behandelmethode verkiezen. Bij een locoregionaal uitgebreid prostaatcarcinoom (T-stadium) is uitwendige radiotherapie vaak de enige mogelijk curatieve behandelmethode. Bij deze patiëntengroep kan de algehele overleving verbeterd worden door het samengaan van de radiotherapie met gelijktijdige (neo)adjuvante hormonale therapie (met een duur van circa  tot  jaar afhankelijk van de agressiviteit van de tumor). Adjuvante externe radiotherapie kan toegepast worden na radicale prostatectomie waarbij een positief snijvlak wordt vastgesteld, of wanneer er sprake is van een T-tumor. Hierdoor zou de biochemische en klinisch ziektevrije overleving verbeteren. z Brachytherapie Bij brachytherapie wordt de prostaat inwendig bestraald door transperineaal radioactiefgeladen jodium--zaadjes onder echogeleide in de prostaat te brengen. Zo kan lokaal in de prostaat een hogere stralingsdosis (>  Gy) worden bereikt. De ingreep wordt wel onder algemene anesthesie uitgevoerd. In het algemeen kan brachytherapie worden overwogen bij klinisch orgaanbegrensde prostaattumoren (maximaal T), met een laag risico (Gleasonscore ≤  en/of PSA ≤ ), een beperkt prostaatvolume van ≤  g en geen voorgeschiedenis van TURP of belangrijke obstructieve mictieklachten. Deze laatste criteria zijn vooral vastgesteld om de kans op bijwerkingen aanzienlijk te reduceren. De laatste jaren wordt het indicatiegebied wel verruimd naar patiënten met een matig risico (Gleasonscore ), of een hoger pros-

6.10 • Behandeling

129

6

taatvolume, die dan voorbehandeld kunnen worden met hormonale therapie ter volumereductie. z Effect op kwaliteit van leven Kwaliteit van leven speelt een belangrijke rol bij de keuze voor behandeling van het prostaatcarcinoom. De patiënt moet voldoende voorgelicht en geïnformeerd worden over de resultaten, consequenties en bijwerkingen van elke methode. Hiertoe moeten ook de resultaten van de eigen kliniek worden besproken. Er moet ook aandacht besteed worden aan de psychologische begeleiding van de patiënt, aangezien de keuze voor een specifieke behandeling op individuele basis genomen moet worden, in het besef dat deze gebaseerd is op een afweging van kansen en mede bepaald wordt door diverse onzekere factoren. Een operatie leidt in circa -% van de gevallen tot blijvende incontinentieklachten. Dit kan variëren van een milde vorm (- luiers per etmaal) tot volledige incontinentie bij een kleine restgroep. Gelukkig zijn er de laatste jaren verschillende (operatieve) behandelmethoden ontwikkeld voor dergelijke incontinentieproblemen. Incontinentie komt na uitwendige en interstitiële radiotherapie nauwelijks voor. Erectieproblemen treden na operatie bij gemiddeld -% van de patiënten op (dit percentage kan positief beïnvloed worden door zenuwsparende technieken). Ook na radiotherapie ontstaan bij gemiddeld % van de patiënten erectiestoornissen in de loop van twee à drie jaar na de behandeling. Gebruik van erectiebevorderende middelen zoals sildenafilcitraat of autoinjectiepreparaten kunnen deze klachten aanzienlijk verbeteren. Specifiek voor de uitwendige radiotherapie zijn de mictieklachten (urge, verhoogde frequentie) en vooral de defecatieproblemen (bij % diarree, rectaal bloedverlies), die chronisch kunnen persisteren en aanleiding kunnen geven tot veelvuldige proctologische behandelingen. Aanpassingen van de traditionele bestralingstechnieken leiden wel tot reductie van deze bijwerkingen. Bij brachytherapie kan tot % van de patiënten gedurende enkele maanden irritatieve mictieklachten met vooral urge vertonen.

130

Hoofdstuk 6 • Prostaatkanker

Bij -% van hen onstaan zelfs acute retentieproblemen (vooral bij grote prostaatvolumes en/of pre-existente mictieproblemen).

6

z Nieuwe behandelmethoden De laatste jaren zijn verschillende minimaal invasieve behandelmethoden ontwikkeld, waarvan men denkt dat ze wellicht ook gebruikt kunnen worden binnen de curatieve behandeling van prostaatkanker. Het gaat met name om cryotherapie, high-dose-rate (HDR-)brachytherapie, high intensity focused ultrasound (HIFU), microwave en elektrochirurgie. Over de resultaten en langetermijneffecten van deze behandelingen is nog onvoldoende bekend om ze nu al als standaardbehandeling aan te bevelen. 6.10.3

Palliatieve behandeling

Binnen de (eerstelijns) palliatieve behandelingen wordt onderscheid gemaakt tussen een expectatief beleid en hormonale behandeling. In een later stadium ontstaat een hormoonresistente of castratierefractaire ziekte en kan chemotherapie overwogen worden. In de uiteindelijke terminale fase is alleen symptoombestrijding mogelijk. z Hormonale therapie Hormonale therapie is de gouden standaard voor de lokaal doorgegroeide en gemetastaseerde ziekte. Patiënten met een gemetastaseerde ziekte kunnen niet meer genezen; de (hormonale) behandeling is dus palliatief. Het doel van de hormonale therapie is het stopzetten van de productie van testosteron en daardoor het stoppen van de groei en de verspreiding van prostaatkankercellen. Elke therapie die een daling geeft van de testosteronspiegels, of die de werking van testosteron op cellulair niveau blokkeert, wordt beschouwd als een hormonale therapie. Hierdoor wordt getracht een

6.10 • Behandeling

131

6

goede palliatie te bereiken en eventueel zelfs een verbetering van de overleving. Hormonale therapie is bij ongeveer -% van de patiënten effectief. Dit effect kan op verschillende niveaus worden onderscheiden, zoals verlaging van de PSA, kleiner worden van de primaire tumor of metastasen, vermindering van de botpijnen, verbetering van het algemene welzijn. Wanneer het juiste moment is om te starten met hormonale therapie, onmiddellijk na vaststellen van de botmetastasen of wachten op klachten van deze uitzaaiingen, is nog niet bekend. De belangrijkste vormen van hormonale therapie zijn de chirurgische castratie (orchidectomie) en de chemische castratie met LHRH-analogen (luteinizing hormone-releasing hormone), LHRHantagonisten of de antiandrogenen, die elk een specifieke inwerking hebben op de hypothalamus-hypofyse-testes-as en zodoende ook op de testosteronspiegel. Maximale androgeenblokkade waarbij een combinatie wordt gebruikt van een LHRH-analoog of bilaterale orchidectomie met een antiandrogeen, wordt niet aanbevolen als eerstelijnsbehandeling. Intermitterende hormonale behandeling is een behandeling waarbij de hormonale medicatie tijdelijk wordt gestaakt wanneer de PSA-waarde tot een zo laag mogelijke waarde is gedaald, en wordt hervat wanneer het prostaatcarcinoom opnieuw progressief wordt. Ze wordt momenteel nog gezien als een experimentele behandeling totdat er meer onderzoeksresultaten beschikbaar zijn. De belangrijkste bijwerkingen van hormonale therapie zijn libidoverlies, de daaraan gerelateerde erectiele disfunctie, opvliegers (hot flushes) en gynaecomastie. Tevens zijn er argumenten voor het ontstaan van verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en osteoporoseproblemen bij langdurig gebruik van hormonale therapie. Ook psychische gevolgen zoals stemmingsstoornissen en lusteloosheid kunnen aanleiding geven tot verminderde kwaliteit van leven. Leefstijlbeïnvloeding lijkt een belangrijke factor in de preventie van deze bijwerkingen. In verband met invaliderende opvliegers kan medicamenteuze bijbehandeling (bijvoorbeeld met een antiandrogeen) verbetering bieden. De gynaecomastie kan tegen-

132

Hoofdstuk 6 • Prostaatkanker

gegaan worden door preventieve radiotherapie van de borstklier of bij optreden van klachten chirurgisch (borstklierexcisie) of medicamenteus behandeld worden. 6.10.4

6

Castratierefractair (CRPC) of hormoonresistent prostaatcarcinoom (HRPC)

Wanneer er aanwijzingen zijn van biochemische (stijging van PSAwaarde), subjectieve (toenemende pijn- en/of mictieklachten, ontwikkeling van myelumcompressie) of objectieve progressie (toename van botmetastasen, ontwikkeling van nieuwe metastasen) onder therapie met een LHRH-agonist of na orchidectomie, wordt gesproken over castratierefractair prostaatcarcinoom. In het geval van het gebruik van LHRH-agonisten, moet wel bevestigd worden dat deze behandeling tot een laag testosterongehalte in het serum geleid heeft. Gemiddeld duurt het enkele jaren voordat de castratierefractaire periode intreedt. Een hormonale therapie met antiandrogenen is dan nog steeds mogelijk, maar de kans op succes hiervan is klein. Bij een patiënt met een hormoonrefractair prostaatcarcinoom zijn enkele secundaire palliatieve (tweedelijns) behandelmogelijkheden beschikbaar. Er zijn verschillende vormen van secundaire hormonale manipulaties, waaronder allerlei combinatietherapieën en starten of juist stopzetten van een antiandrogeen (withdrawal effect). Al deze therapieën hebben vaak slechts een tijdelijke PSA-daling tot gevolg, maar resulteren niet in een langere overleving. Wanneer patiënten evolueren naar een symptomatisch vergevorderd stadium, dient wel in ieder geval gestart te worden met corticoïden zoals prednison ( dd  mg), gezien het (tijdelijk) positieve effect daarvan op de symptomen en de algemene kwaliteit van leven. In  zijn er nog twee hormonale behandelingen ter beschikking gekomen. Abiraterone remt de testosteronproductie in de testikels, bijnieren en in het prostaatweefsel zelf, waardoor er nog

6.10 • Behandeling

133

6

lagere testosteronspiegels ontstaan. Het medicijn wordt in tabletvorm toegediend en moet gecombineerd worden met prednison  maal daags  mg, omdat abiraterone ook de corticosteroidproductie in de bijnieren vermindert. De behandeling leidt niet alleen tot een verlenging van de progressievrije overleving, maar ook tot overlevingswinst van enkele maanden. Het wordt meestal toegepast nadat patiënten eerst al chemotherapie hebben gehad. Als patiënten geen chemotherapie willen of daarvoor te veel contra-indicaties hebben, kan het ook eerder worden toegediend. Vermoeidheid, gewrichtsklachten en vochtretentie zijn de belangrijkste bijwerkingen. Enzalutamide is ook in  beschikbaar gekomen als oraal middel, meestal nog toegepast na chemotherapie en ook na abiraterone. Het blokkeert de binding van androgenen aan de androgeenreceptor in de prostaatkankercellen. Ook na eerdere behandelingsvormen kan het een verlenging van de progressievrije en totale overleving geven. De bijwerkingen zijn te verwaarlozen en er hoeft geen prednison bij gebruikt te worden. Zowel abiraterone als enzalutemide zijn kostbare geneesmiddelen; de kosten van behandeling liggen tussen de €  en €  per maand. Voorafgaande aan de behandeling met deze nieuwe hormonale middelen, wordt meestal een behandeling met chemotherapie gegeven. Docetaxel is bewezen effectief bij prostaatkanker. Het wordt als infuus een keer per drie weken toegediend, na drie kuren vind meestal evaluatie plaats. Als er een goede respons op de behandeling is, worden er meestal totaal negen of tien behandelingen gegeven. Bijwerkingen van docetaxel zijn misselijkheid, vooral de eerste dagen na toediening, en haaruitval (komt bij de meeste patiënten voor). Er moet ook rekening gehouden worden met beenmergsuppressie. Meestal kunnen er na een aantal kuren tintelingen en doofheid optreden in handen en voeten (neuropathie). De kleur en de vorm van de nagels verandert meestal tijdens behandeling met docetaxel. De behandeling moet gecombineerd worden met tweemaal daags  mg prednison. Als tweedelijns chemotherapie is cabazitaxel beschikbaar, dat ook

134

6

Hoofdstuk 6 • Prostaatkanker

als een driewekelijks infuus wordt toegediend. De bijwerkingen zijn vergelijkbaar met die van docetaxel, maar meestal wat heftiger. Het moet ook gecombineerd worden met prednison. Patiënten moeten een goede algemene conditie hebben om dit middel te kunnen verdragen. Het kan tot enkele maanden levensverlenging leiden. Tijdens de behandeling met chemotherapie zal de initieel gestarte hormonale behandeling gecontinueerd worden, omdat men veronderstelt dat er nog steeds een partiële respons op deze medicatie blijft bestaan bij een gedeelte van de prostaatcarcinoomcellen. Naast systemische behandelingen, die tot doel hebben om de gehele ziekte terug te dringen, zijn er ook ander mogelijkheden om de symptomen van prostaatkanker te bestrijden: 4 Radiotherapie; bij patiënten met een beperkt aantal (-) pijnlijke botmetastasen wordt een eenmalige bestraling met  Gy aanbevolen. 4 Radionucliden; dit zijn radioactieve isotopen zoals strontium of samarium, die intraveneus worden toegediend. Het gebruik ervan moet overwogen worden bij de aanwezigheid van multipele pijnlijke botmetastasen waarbij klassieke pijnstilling onvoldoende werkzaam is, lokale radiotherapie niet zinvol is en chemotherapie geen optie meer vormt. Sinds  is er nu ook het middel radium  beschikbaar. Dit is een radiofarmacon dat vrijwel alleen alfadeeltjes uitzendt. Het wordt een keer per vier weken als injectie toegediend. Meestal worden er totaal zes injecties gegeven. De bijwerkingen zijn zeer beperkt. Radium  geeft niet alleen symptoomvermindering maar kan ook enkele maanden overlevingswinst geven. 4 Bisfosfonaten en denosumab zijn middelen die de osteoclasten in het bot remmen en daarmee de symptomen van botmetastasen van prostaatkanker kunnen verminderen. Als bisfosfonaat worden meestal zoledroninezuur als kortdurend infuus een keer per vier weken gebruikt. Denosumab wordt eveneens een keer per vier weken toegediend, maar dan via subcutane injecties. De bijwerkingen zijn relatief mild en bestaan hoofdzakelijk uit een grieperig syndroom en in uitzonderingsgevallen

6.11 • Prognose

135

6

misselijkheid en braken. In een enkel geval kunnen er ook paresthesieën en spierkrampen optreden als gevolg van een secundaire hypocalcemie. 4 Transurethrale resectie van de prostaat (palliatieve TURP); soms treden er obstructieve mictieproblemen op als gevolg van lokale progressie van het prostaatcarcinoom, waardoor het plaatsen van een katheter noodzakelijk wordt. In die gevallen kan een desobstruerende palliatieve TURP overwogen worden. Eventuele bijwerkingen van deze ingreep zijn irritatieve mictieklachten postoperatief en incontinentie. 4 Pijnbestrijding dient toegepast te worden volgens het schema ‘Medicamenteuze pijnbestrijding bij de patiënt met kanker’ van de WHO, waarbij bij onvoldoende effect de volgende stap wordt gezet na vaststellen van de oorzaak van de pijn. Telkens moet worden gekeken of er ook een mogelijkheid voor lokale pijnbestrijding is (radiotherapie, soms epiduraal katheter). 4 Urgente behandeling; een dreigende dwarslaesie als gevolg van neurocompressie door botmetastasen is een acute situatie die onmiddellijk actie behoeft. Een MRI van de wervelkolom is de eerste keuze qua diagnostiek. De behandeling bestaat uit lokale uitwendige radiotherapie in combinatie met een hoge dosis corticosteroïden of uit een neurochirurgische ingreep (decompressie en stabilisatie). Tegenwoordig wordt een palliatieve behandeling met chemotherapie, radiotherapie of bisfosfonaten reeds in een vroeg stadium ingezet, om de ontwikkeling van pijnlijke botmetastasen te vertragen of zelfs tegen te gaan. Een zorgvuldige afweging van voor- en nadelen van therapie is echter in alle stadia van de ziekte noodzakelijk. 6.11

Prognose

In . tabel 6.5 wordt de prognose aangegeven van in principe curatieve behandelopties in relatie met de risicogroep.

136

Hoofdstuk 6 • Prostaatkanker

. Tabel 6.5 Samenvatting van de resultaten van verschillende behandelvormen naar risicogroep

6

behandelvorm

risicogroep

vijfjaars-PSA-vrije overleving (%)

chirurgie

laag

80-95

matig

60-80

hoog

20-40

laag

60-90

matig

40-70

hoog

10-40

laag

80-95

matig

50-80

hoog

10-40

uitwendige bestraling

brachytherapie

Bron: NVU, Compendium Urologie.

In de palliatieve setting is hormonale therapie bij ongeveer -% van patiënten effectief. Patiënten met bewezen skeletmetastasen die hormonaal behandeld worden, hebben een mediane progressievrije overleving van - maanden en een mediane totale overleving van - maanden. De mediane overleving van hormoonresistent prostaatcarcinoom is tien maanden en kan variëren van gemiddeld zes maanden bij aanwezigheid van ongunstige factoren tot achttien maanden bij gunstiger factoren. Ongunstig voor de overleving zijn bijvoorbeeld anemie, een hoge PSA-waarde, een verhoogde alkalische fosfatase (AF), gewichtsafname en een hoog aantal botmetastasen. Doch met de komst van de nieuwere middelen wordt deze levensverwachting met minstens enkele maanden verlengd.

6.13 • Toekomst

6.12

137

6

Supportive care

De zorg en nazorg van een patiënt met prostaatkanker dient aangepast te worden aan de individuele voorkeuren en behoeftes van de patiënt. In de verschillende fases van de ziekte zal de voorlichting en begeleiding op maat gemaakt moeten worden. In het traject voor de behandeling wordt de patiënt geïnformeerd over alle behandelopties waarvoor hij in aanmerking komt, ook wanneer deze niet in het eigen ziekenhuis beschikbaar zijn. De procedures, mogelijke complicaties en invloed op de kwaliteit van leven moeten zo compleet mogelijk met de patiënt besproken worden. De uitleg van de uroloog wordt met schriftelijke informatie ondersteund. Folders van KWF Kankerbestrijding en het eigen ziekenhuis en beschikbare keuzehulpen kunnen hierbij van grote waarde zijn. Naast de behandelend arts speelt ook de oncologieverpleegkundige een belangrijke rol. Deze kan de patiënt en zijn partner verdere psychosociale hulp bieden en wegen openen naar lotgenotencontact en patiëntenorganisaties. Met behulp van de Lastmeter worden door middel van een korte vragenlijst problemen geïnventariseerd op praktisch, sociaal, emotioneel en lichamelijk gebied. Afhankelijk van de uitkomst van de Lastmeter kunnen op indicatie aanvullende signaleringsinstrumenten worden ingezet, zoals de Visuele Analoge Schaal (VAS) voor kankergerelateerde vermoeidheid. Na de specifieke behandeling, bij hormoonbehandeling, castratierefractaire prostaatkanker of in de palliatieve fase zal de supportive care aangepast moeten worden aan de specifieke problematiek passend bij de verschillende fases van de ziekte. 6.13

Toekomst

Het laatste woord over het nut van screenen op prostaatcarcinoom is nog niet geschreven. Kosten en baten moeten goed tegen elkaar worden afgewogen.

138

Hoofdstuk 6 • Prostaatkanker

Binnen de diagnostiek zijn er verschillende nieuwe markers op komst, die mogelijks zelfs een onderscheid kunnen maken tussen agressieve en ‘onschuldige’ vormen van prostaatkanker. Ook op therapeutisch vlak zijn er continu ontwikkelingen op het chirurgische en radiotherapeutische niveau, met verdere perfectionering van de technieken en reductie van de bijwerkingen. Binnen de palliatieve behandeling zijn nu nieuwe veelbelovende medicamenteuze producten beschikbaar die een significante en kwaliteitsvolle levensduurverlenging kunnen realiseren.

6

Samenvatting/kernpunten 4 Prostaatkanker is de meest gediagnosticeerde maligniteit bij mannen sinds de introductie van PSA. 4 De mortaliteit van prostaatkanker is niet toegenomen. 4 Actieve screening op oudere leeftijd wordt niet aangeraden. 4 Er bestaat een erfelijke vorm van prostaatkanker. 4 Prostaatkankerscreening geeft een kleine mortaliteitsreductie ten koste van overdiagnose en overbehandeling. 4 PSA wordt niet meer gezien als een dichotome (normale of abnormale) waarde. 4 PSA is één van de voorspellers van prostaatkanker, samen met andere factoren. 4 Prostaatbiopten zijn nog steeds de gouden standaard voor de definitieve diagnose van prostaatkanker. 4 In de verdere stadiëring heeft de MRI een belangrijke plaats ingenomen. 4 Bij goed gedifferentieerde en gelokaliseerde prostaatcarcinoma met beperkte tumorload moet actieve bewaking als behandelinsgoptie duidelijk met de patiënt besproken worden. 4 Binnen de curatieve behandeling is nog nooit overtuigend aangetoond dat de ene methode een absoluut betere overlevingsduur geeft dan de andere, hoewel er op lange termijn een licht voordeel blijkt te bestaan voor chirurgie indien het jonge patiënten betreft.

6.13 • Toekomst

139

6

4 Alle curatieve behandelingen zullen bij een deel van de patiënten een blijvend negatieve invloed op de levenskwaliteit hebben. 4 Hormonale therapie is de gouden standaard voor de gemetastaseerde ziekte. 4 Gemiddeld treedt twee tot drie jaar na de start van de hormonale therapie de hormoonresistentie op. 4 In de castratieresistente fase kunnen naast palliatieve chemotherapie nu ook nieuwe krachtige antiandrogeenmiddelen toegediend worden, met bewezen overlevingswinst.

141

7

Blaascarcinoom Dr. E.C.C. Cauberg, prof. dr. J.J.M.C.H. de la Rosette en prof. dr. Th.M. de Reijke

7.1

Inleiding

Blaascarcinoom is de meest voorkomende maligniteit van de urinewegen, met in Nederland ongeveer  nieuwe patiënten per jaar, niet-invasief blaascarcinoom meegerekend (Nederlandse Kankerregistratie, ). Hiermee is het de zesde meest voorkomende kankersoort bij mannen en de tiende bij vrouwen. De incidentie is drietot viermaal hoger bij mannen dan bij vrouwen en tweemaal zo hoog in de blanke populatie vergeleken met de zwarte populatie. Blaascarcinoom komt vooral voor bij mensen ouder dan  jaar en de incidentie stijgt met de leeftijd. Histologisch kan het blaascarcinoom onderverdeeld worden in verschillende typen. Urotheelcarcinomen komen het frequentst voor (%) en gaan uit van het slijmvlies van de urinewegen (dat zich ook in calyces, pyelum, ureter en urethra bevindt). Plaveiselcelcarcinomen komen op de tweede plaats (%), gevolgd door adenocarcinomen (%) en andere zeldzame subtypen, zoals kleincellig carcinoom, sarcoom en metastasen (< %). Daarnaast wordt onderscheid gemaakt tussen niet-spierinvasief (voorheen oppervlakkig) (Ta, T en carcinoma in situ (CIS)) en spierinvasief (≥ T) groeiende blaascarcinomen. Ongeveer -% van alle primaire blaascarcinomen presenteert zich als niet-spierinvasief (stagering volgens TNM-classificatie, . tabel 7.1 en . figuur 7.1). Deze stagering is vooral van belang voor de keuze van de behandeling: de spierinvasieve carcinomen behoeven een agressievere behandeling vergeleken met de niet-spierinvasieve carcinoJ. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_7, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

142

Hoofdstuk 7 • Blaascarcinoom

. Tabel 7.1 TNM-classificatie 2009 T – primaire tumor Tx

primaire tumor kan niet worden beoordeeld

T0

geen bewijs van primaire tumor

Ta

niet-invasief papillair carcinoom

Tis

carcinoma in situ

T1

tumor invadeert lamina propria (submucosa)

T2

tumor invadeert musculus detrusor

7

T2a

tumor invadeert oppervlakkige spier (binnenste helft)

T2b

tumor invadeert diepe spier (buitenste helft)

T3

tumor invadeert perivesicaal vetweefsel T3a

microscopisch

T3b

macroscopisch

T4

tumor invadeert een of meer van de volgende structuren: prostaat, uterus, vagina, bekkenwand, buikwand T4a

tumor invadeert prostaat, uterus of vagina

T4b

tumor invadeert bekkenwand of buikwand

N – lymfeklieren Nx

regionale lymfeklieren kunnen niet worden beoordeeld

N0

geen regionale lymfekliermetastasen

N1

metastase in een enkele lymfeklier in het kleine bekken (hypogastrica, obturator, iliaca externa of presacraal)

7.1 • Inleiding

143

N2

metastase in multipele lymfeklieren in het kleine bekken (hypogastrica, obturator, iliaca externa of presacraal)

N3

metastase in iliaca communis lymfeklieren

7

M – metastasen op afstand Mx

metastasen op afstand kunnen niet worden beoordeeld

M0

geen metastasen op afstand

M1

metastasen op afstand

men. Het CIS is een vlakke, hooggradige afwijking met een hoge maligniteitsgraad en een grote kans op progressie naar een spierinvasief carcinoom. Het kan voorkomen als primaire afwijking of in combinatie met papillaire of solide blaastumoren. Voor de gradering van blaascarcinomen wordt het meeste gebruikgemaakt van de classificatie van de World Health Organisation (WHO) uit . Deze classificatie maakt onderscheid tussen goed gedifferentieerd (G), matig gedifferentieerd (G) en slecht gedifferentieerd (G) blaascarcinoom. Omdat deze classificatie een hoge inter-observervariabiliteit kent, is in  een nieuw graderingssysteem ontwikkeld door de WHO in samenwerking met de International Society of Urological Pathology (ISUP). Dit systeem differentieert tussen ‘papillary urothelial neoplasms of low malignant potential’ (PUNLMP) en laag- of hooggradig blaascarcinoom. De PUNLMP-afwijkingen missen de cytologische kenmerken van een maligniteit, maar de cellen vertonen wel een papillaire rangschikking. Totdat het WHO-classificatiesysteem uit  gevalideerd is door meer klinische trials, wordt aangeraden beide systemen te gebruiken voor de gradering van blaascarcinomen. In . tabel 7.2 worden de twee systemen met elkaar vergeleken.

perivesicaal vet muscularis lamina propria urotheel

CIS

7

Ta T1

T2

T3

T4

. Figuur 7.1 Dwarsdoorsnede van de blaas met de verschillende stadia blaastumoren.

7.2 • Oorzaken

145

7

. Tabel 7.2 WHO-graderingssystemen 1973 WHO-gradering urotheel papilloma graad 1: goed gedifferentieerd graad 2: matig gedifferentieerd graad 3: slecht gedifferentieerd 2004 WHO-gradering urotheel papilloma PUNLMP laaggradig blaascarcinoom hooggradig blaascarcinoom

7.2

Oorzaken

Voor het ontstaan van een blaascarcinoom zijn verschillende risicofactoren vastgesteld (. tabel 7.3), waarvan nicotinegebruik de belangrijkste is. Rokers hebben een twee- tot viermaal grotere kans op het krijgen van blaascarcinoom dan niet-rokers en hoewel stoppen met roken de kans verlaagt, blijft dit risico bij ex-rokers verhoogd ten opzichte van niet-rokers. Beroepsmatige blootstelling aan bepaalde stoffen is een andere belangrijke risicofactor. Werknemers in de chemische, verf- en rubberindustrie (aromatische amines) of aluminium‑, kolen- en dakbedekkingindustrie (polycyclische aromatische hydrocarbonen) hebben een verhoogd risico op de ontwikkeling van blaascarcinomen. Daarnaast is behandeling met cyclofosfamiden, gebruikt bij lymfo- en myeloproliferatieve ziekten, een risicofactor. Het risico op de ontwikkeling van blaascarcinoom hangt samen met de duur van blootstelling of de hoogte van de

146

Hoofdstuk 7 • Blaascarcinoom

. Tabel 7.3 Risicofactoren blaascarcinoom roken carcinogenen •

aromatische amines – chemische industrie – verfindustrie/schilders – rubberindustrie

•

7

polycyclische aromatische hydrocarbonen – aluminiumindustrie – kolenindustrie/mijnwerkers – dakbedekkingindustrie

cyclofosfamidebehandeling specifiek voor plaveiselcelcarcinoom chronische urineweginfecties (UWI) Schistosoma-infecties radiotherapie van het kleine bekken

dosis. De latentietijd tussen blootstelling aan de risicofactoren en het optreden van blaascarcinomen bedraagt twintig à dertig jaar. Risicofactoren specifiek voor plaveiselcelcarcinomen van de blaas zijn radiotherapie van het kleine bekken, chronische urineweginfecties (bijvoorbeeld langdurig gebruik van blaaskatheters) en Schistosoma-infecties (ook wel Bilharzia genoemd). Schistosoma-infecties komen vooral voor in Egypte, maar ook in andere delen van Afrika, in het Midden-Oosten, het Caribisch gebied, Zuid-Amerika en Oost-Azië. Schistosomiasis is een parasitaire ziekte die een chronische blaasinfectie veroorzaakt, waardoor veranderingen van het urotheel optreden en er uiteindelijk een plaveiselcelcarcinoom kan

7.4 • Symptomen

147

7

ontstaan. De latentietijd tussen een Schistosoma-infectie en het ontwikkelen van plaveiselcelcarcinoom bedraagt ongeveer dertig jaar. 7.3

Metastaseringspatroon

Indien er sprake is van doorgroei in de lamina propria (≥ T), waar zich de bloed- en lymfevaten van de blaas bevinden, is er een mogelijkheid op metastasering. Lymfogene metastasering vindt vooral plaats naar de lymfeklieren in het kleine bekken, hematogene metastasering naar de lever, longen, bot en bijnieren. 7.4

Symptomen

Blaascarcinomen presenteren zich in -% van de gevallen met pijnloze hematurie (microscopisch of macroscopisch); de afwezigheid van hematurie sluit een blaascarcinoom echter niet uit. Irritatieve mictieklachten (urgency of frequency) of dysurie zijn verdacht voor de aanwezigheid van CIS. Spierinvasieve blaascarcinomen (≥ T) gelokaliseerd nabij de uitmonding (ostia) van één of beide ureteren kunnen aanleiding geven tot ureterobstructie, wat dan aanleiding kan geven tot flankpijn. Daarnaast kunnen spierinvasieve tumoren metastaseren en klachten geven als oedeem van de benen, een palpabele massa in het kleine bekken, gewichtsverlies, abdominale pijn of botpijn. In een uitzonderlijk geval kan een patiënt met blaascarcinomen zich met recidiverende urineweginfecties presenteren. In . tabel 7.4 zijn de klachten/symptomen van het blaascarcinoom weergegeven.

148

Hoofdstuk 7 • Blaascarcinoom

. Tabel 7.4 Mogelijke klachten/symptomen blaascarcinoom in relatie tot stadium

7

Ta/T1

pijnloze hematurie

CIS

pijnloze hematurie irritatieve mictieklachten (urgency/frequency) dysurie

≥ T2

pijnloze hematurie irritatieve mictieklachten (urgency/frequency) dysurie flank-/blaaspijn recidiverende urineweginfecties (UWI)

metastasen

oedeem benen palpabele massa bekken gewichtsverlies abdominale pijn/botpijn

7.5

Diagnostiek

De gouden standaard voor de detectie van blaascarcinomen is cystoscopie in combinatie met urinecytologie. Bij cystoscopie wordt het urotheel van de blaas direct gevisualiseerd en worden alle bevindingen systematisch vastgelegd. Het is een relatief eenvoudig onderzoek dat poliklinisch verricht kan worden. De meeste nietspierinvasieve tumoren presenteren zich als papillaire afwijkingen (. figuur 7.2), maar solide tumoren (. figuur 7.3) of een combinatie van beide kunnen ook gezien worden. Carcinoma in situ kan zich presenteren als fluweelachtige, rode afwijkingen van de mucosa, waardoor het gemakkelijk als een inflammatoir proces afgegeven kan worden. Vaak is CIS echter niet zichtbaar met cystoscopie. Met behulp van urinecytologie kan de patholoog een uitspraak doen over de morfologische veranderingen van de urotheelcellen. Urinecytologie kan verkregen worden uit verse urine (kan maligne

7.5 • Diagnostiek

149

7

. Figuur 7.2 Papillaire blaastumor (Ta).

cellen bevatten uit de gehele urinewegen) of uit een blaasspoeling (bevat alleen cellen van blaasmucosa). Urinecytologie is met name betrouwbaar in de diagnostiek van hooggradige tumoren, aangezien de sensitiviteit voor laaggradige tumoren laag is (-%) en dus een negatieve uitslag de aanwezigheid van laaggradige tumoren niet kan uitsluiten. Met urinecytologie kunnen maligne cellen opgespoord worden bij de afwezigheid van zichtbare afwijkingen, zodat de diagnostiek geoptimaliseerd kan worden. De interpretatie van cytologisch onderzoek kan bemoeilijkt worden door de aanwezigheid van urinewegstenen, infectie of intravesicale therapie. Indien urinecytologie een positieve uitslag geeft en bij cystoscopie geen afwijkingen gezien worden, zullen er random biopten van de blaas worden genomen om CIS uit te sluiten. Een andere valkuil is dat positieve cytologie van verse urine kan duiden op een urotheel-

150

Hoofdstuk 7 • Blaascarcinoom

7

. Figuur 7.3 Solide blaastumor (T3).

carcinoom van zowel de hoge als de lage urinewegen. Hoewel de incidentie van het gelijktijdig voorkomen van een blaastumor en een tumor van de hoge urinewegen laag is (ca. ,%), wordt het beleid er dusdanig door veranderd dat het wel van belang is om de hoge urinewegen in kaart te brengen. Dit gebeurt meestal door middel van een CT-urografie (CT van het abdomen met toediening van intraveneus contrast waarbij er een late scanfase is op het moment dat het contrast door de nieren uitgescheiden wordt teneinde een afbeelding van de urinewegen te krijgen). Echografie wordt niet aanbevolen voor de diagnostiek en stagering van het blaascarcinoom. Bij bewezen spierinvasieve tumoren wordt een CT van thorax, abdomen en bekken (inclusief urografie) aanbevolen voor stagering. Wanneer een patiënt botpijn heeft of

7.6 • Behandelmogelijkheden

151

7

een verhoogd alkalische fosfatase dient een botscan gemaakt te worden om metastasen op te sporen. Er zijn diverse moleculaire markers voor urinediagnostiek verkrijgbaar, maar op basis van de momenteel beschikbare literatuur wordt geen van deze markers aanbevolen voor diagnostiek of follow-up van blaascarcinoom. 7.6

Behandelmogelijkheden

De behandeling van het niet-spierinvasieve blaascarcinoom is praktisch altijd initieel blaassparend, terwijl voor het spierinvasieve carcinoom een agressievere behandeling nodig is. 7.6.1

Niet-spierinvasieve tumoren

De primaire behandeling voor niet-spierinvasieve tumoren bestaat uit transurethrale resectie van de tumor(en) (TURT). De TURT heeft zowel een diagnostisch als therapeutisch doel: het verkrijgen van weefsel voor pathologisch onderzoek en het compleet verwijderen van alle blaastumoren. Het is belangrijk dat van de tumor die gereseceerd wordt ook voldoende onderliggend spierweefsel (detrusor) wordt meegenomen, zodat een betrouwbare stagering kan plaatsvinden. Standaard TURT vind plaats met een witlichtbron. Alternatief is fotodynamische diagnose (PDD), waarbij er voorafgaand aan de procedure intravesicaal -aminolevulinezuur (ALA) of hexaminolevulinezuur (HAL) toegediend wordt, waarna er met behulp van violet licht gekeken wordt. Hierdoor kleuren tumoren roze tegen een violetblauwe achtergrond en zijn ze beter detecteerbaar. Onderzoek heeft aangetoond dat tumordetectie, met name van CIS, hierdoor verbetert en dat resectie met PDD leidt tot minder tumorrecidieven. Nadelen van PDD zijn de extra kosten en logistieke voorbereiding. Een nieuwe techniek is narrow band imaging (NBI). Hierbij wordt cystoscopie of TURT verricht met blauw-

152

7

Hoofdstuk 7 • Blaascarcinoom

groen licht, waardoor het contrast tussen normaal urotheel en tumoren versterkt wordt. Studies hebben aangetoond dat de detectie en complete resectie van blaastumoren met NBI verbetert. Dit moet echter nog bevestigd worden in gerandomiseerde trials. De noodzaak tot een aanvullende behandeling bij niet-spierinvasieve tumoren is afhankelijk van het risicoprofiel (kans op een recidief en progressie naar een spierinvasieve tumor), dat bepaald kan worden aan de hand van de EORTC-risicotabellen (. tabel 7.5 en . tabel 7.6). Patiënten kunnen gestratificeerd worden in een laag‑, intermediaire of hoogrisicogroep op basis van prognostische factoren. De recidiefkans wordt vooral bepaald door het aantal tumoren, de tumorgrootte en een eerder tumorrecidief, de progressiekans door het stadium, de graad en de aanwezigheid van CIS. De aanvullende behandeling wordt dan bepaald door het risicoprofiel. Patiënten in de laagrisicogroep (primaire, solitaire TaG tumor <  cm) worden na een TURT behandeld met een eenmalige instillatie met een chemotherapeuticum (mitomycine C) binnen  tot  uur. Het is hiermee aangetoond dat de recidiefkans afneemt met ongeveer %. Patiënten in de intermediaire en hoogrisicogroep komen in aanmerking voor langere adjuvante therapie. Het doel van deze adjuvante blaasspoelingen is het risico op een recidief en progressie te verlagen. Patiënten in de hoogrisicogroep (hooggradige tumoren en CIS) komen in aanmerking voor ten minste één jaar onderhoudsbehandeling met Bacillus Calmette-Guérin (BCG-) spoelingen. Patiënten in de intermediaire risicogroep komen in aanmerking voor blaasspoelingen met BCG of een chemotherapeuticum (mitomycine C of epirubicine bij een allergie voor mitomycine C) voor ten minste zes tot twaalf maanden, afhankelijk van het risico dat men wil verlagen. Lokale chemotherapie verlaagt vooral de kans op recidief, terwijl BCG ook de progressiekans verlaagt. Een re-TURT, twee tot zes weken na de initiële TURT, wordt aanbevolen bij hooggradige Ta/T-tumoren en in het geval van een incomplete initiële resectie van de tumor (bijvoorbeeld bij mul-

7.6 • Behandelmogelijkheden

7

153

. Tabel 7.5 EORTC-risicotabellen (European Organization for Research and Treatment of Cancer) voor recidief en progressie voor niet-spierinvasief blaascarcinoom (Ta/T1/Tis) factor

recidief

progressie

aantal tumoren –1 – 2-7 –≥8

0 3 6

0 3 3

diameter van de tumor – < 3 cm – ≥ 3 cm

0 3

0 3

recidieffrequentie – geen (primair) – recidief < 1 jaar – recidief > 1 jaar

0 2 4

0 2 2

subtype – Ta – T1

0 1

0 4

CIS – nee – ja

0 1

0 6

tumorgraad – G1 – G2 – G3

0 1 2

0 0 5

totaal

0-17

0-23

tipele en/of grote tumoren of indien geen musculus detrusor aanwezig was in het pathologiepreparaat). Bij patiënten met CIS bestaat de primaire behandeling uit blaasspoelingen met BCG. Een cystectomie kan ook overwogen worden,

154

Hoofdstuk 7 • Blaascarcinoom

. Tabel 7.6 Kans op recidief en progressie volgens het scoringssysteem

7

score voor recidiefkans

kans op recidief < 1 jaar (95%)

kans op recidief < 5 jaar (95%)

risicogroep

0

15% (10-19%)

31% (24-37%)

laag

1-4

24% (21-25%)

46% (42-49%)

intermediair

5-9

38% (35-41%)

62% (58-65%)

intermediair

10-17

62% (55-67%)

78% (73-84%)

hoog

score voor progressiekans

kans op progressie < 1 jaar (95%)

kans op progressie < 5 jaar (95%)

risicogroep

0

0,2% (0-0,7%)

0,8% (0-1,7%)

laag

2-6

1,0% (0,4-1,6%)

6% (5-8%)

intermediair

7-13

5% (4-7%)

17% (14-20%)

hoog

14-23

17% (10-24%)

45% (35-55%)

hoog

maar deze zal bij een deel van de patiënten tot overbehandeling leiden. Indien met de BCG-spoelingen niet het gewenste effect wordt bereikt, dient een cystectomie zeker overwogen te worden. 7.6.2

Spierinvasieve tumoren (≥ T2)

De eerste keus voor de behandeling van spierinvasieve tumoren is radicale cystectomie met dissectie van de lymfeklieren in het kleine bekken, aangezien bijna % van de patiënten positieve lymfeklieren heeft ten tijde van de radicale cystectomie. Bij mannen worden hierbij ook de prostaat en de zaadblaasjes verwijderd, bij vrouwen

7.6 • Behandelmogelijkheden

155

7

soms ook de uterus, adnexen en zo nodig vaginavoorwand en urethra. Na een radicale cystectomie zal er een noodzaak zijn voor urinedeviatie; hiervoor zijn vier mogelijkheden. Ten eerste een incontinent stoma zoals een uretero-ileocutaneostomie, ook wel Bricker genoemd, waarbij de ureteren worden aangesloten op een stuk terminale ileum, dat als een stoma naar buiten wordt geleid. Ten tweede een continent stoma (bijvoorbeeld ileum- of colonpouch), waarbij de ureteren worden aangesloten op een deel van de darm dat als reservoir dient en geleegd kan worden middels katheterisatie via het gecreëerde stoma. Als derde een orthotope blaasvervanging, waarbij een reservoir wordt geconstrueerd van delen van de darm, die op de urethra aangesloten wordt. Tot slot een interne urinedeviatie, waarbij de ureteren ingehecht worden in het sigmoïd. Hierbij zal tegelijk met de ontlasting de urine geloosd worden. Deze laatste urinedeviatie wordt in Nederland slechts zeer incidenteel aangelegd. De indicaties voor de keuze voor een van deze urinedeviaties is afhankelijk van de tumorlocatie en patiëntfactoren. Voor alle typen urinedeviatie worden vroege en late complicaties beschreven. Deze zijn onder andere urinelekkage, pouchruptuur, stenose van het stoma, steenvorming, bacteriurie en metabole complicaties (metabole acidose, vitamine B-deficiëntie). Maximaal -% van de patiënten behoudt de seksuele functie na een radicale cystectomie. Bij een selecte groep patiënten (bijvoorbeeld relatief jonge patiënten) met een spierinvasieve tumor beperkt tot de blaas, kan gekozen worden voor behandeling met behoud van seksuele functie. Mannen behouden hierbij het vas deferens, de prostaat, het prostaatkapsel en de zaadblaasjes en vrouwen de interne genitaliën. Hiermee behoudt -% van deze selecte groep patiënten de seksuele functie. De oncologische uitkomsten op lange termijn zijn echter nog onbekend. Neoadjuvante chemotherapie (chemotherapie voorafgaand aan de geplande cystectomie) heeft tot doel ondetecteerbare micrometastasen te behandelen. Dit moet overwogen worden voor patiënten met een T-a cNM tumor. Studies hebben aangetoond dat cis-

156

7

Hoofdstuk 7 • Blaascarcinoom

platinebevattende therapie een absolute vijfjaarsoverlevingswinst biedt van % (van  naar %). Patiënten met een slechte performance status ( of meer) of patiënten met een slechte nierfunctie komen hier niet voor in aanmerking. Een nadeel van neoadjuvante chemotherapie is dat er momenteel geen goede selectiecriteria voorhanden zijn om te bepalen welke patiënt baat zal hebben bij deze behandeling. Daardoor bestaat er een kans op overbehandeling (namelijk voor patiënten zonder micrometastasen of zij die niet reageren op de chemotherapie). In uitzonderlijke gevallen, bijvoorbeeld de uitdrukkelijke wens van de patiënt of indien patiënten slechte kandidaten zijn voor radicale chirurgie, kan een blaassparende behandeling overwogen worden. Deze kan onder andere bestaan uit complete resectie van de primaire tumor middels TURT, gevolgd door chemoradiatie (combinatie van lokale radiotherapie met systemische chemotherapie). In een geselecteerde groep kan deze behandeling een vergelijkbare vijfjaarsoverleving geven als radicale cystectomie. Patiënten die deze behandeling ondergaan, dienen goed geïnformeerd te worden en bereid te zijn tot langdurige follow-up, onder andere middels cystoscopie. Monotherapie met externe radiotherapie, inwendige radiotherapie (ook wel brachytherapie) of partiële cystectomie geeft een duidelijk slechtere prognose en dient alleen toegepast te worden wanneer radicale cystectomie of chemoradiatie niet mogelijk is. Radicale TURT alleen of monotherapie met chemotherapie wordt niet toegepast in de behandeling van spierinvasieve tumoren. 7.7

Follow-up

7.7.1

Na TURT van niet-spierinvasieve tumoren

Vanwege de grote kans op recidief en kleinere kans op progressie van niet-spierinvasieve blaascarcinomen, ook op lange termijn, is goede follow-up van groot belang. Deze bestaat uit een anamnese

7.7 • Follow-up

157

7

waarbij de nadruk op mictieklachten en hematurie ligt, cystoscopie en zo nodig urinecytologie. Alle patiënten krijgen drie maanden na de TURT hun eerste follow-upcystoscopie, daarna is het follow-upschema afhankelijk van het risico op recidief en progressie van de tumor (. tabel 7.5 en . tabel 7.6). Patiënten met een laagrisicoprofiel ondergaan na negen maanden een tweede cystoscopie, en daarna jaarlijks tot vijf jaar na de TURT. Patiënten met een hoogrisicoprofiel ondergaan de eerste twee jaar na de TURT elke drie maanden een cystoscopie, daarna elk halfjaar tot vijf jaar na de TURT, en daarna jaarlijks voor de rest van hun leven. Patiënten met een intermediair risicoprofiel volgen een schema dat tussen die van patiënten met een laag en hoog risico in ligt. Regelmatige (jaarlijkse) beeldvorming van de hoge urinewegen middels CT-urografie wordt aanbevolen voor hoogrisicopatiënten. 7.7.2

Spierinvasieve tumoren

De follow-up na een cystectomie is gericht op het zo vroeg mogelijk opsporen van lokale recidieven en metastasen op afstand en op functionele resultaten. Deze zal daarom bestaan uit een anamnese, lichamelijk onderzoek, urineanalyse, bloedonderzoek (elektrolyten, creatinine, leverfunctie en bloedgasanalyse), CT/MRI van het abdomen en kleine bekken en een röntgenfoto van de thorax. Urinecytologie dient plaats te vinden voor de opsporing van een mogelijk recidief in de urethra (indien de patiënt een orthotope blaasvervanging heeft) en CT-urografie is noodzakelijk om een mogelijk recidief in de hoge urinewegen aan te tonen. Bij de verdenking op botmetastasen kan een botscan worden verricht. Verder dient onderzoek naar functionele complicaties van de urinedeviatie plaats te vinden middels bloedonderzoek (elektrolyten, bloedgasanalyse en vitamine B voor metabole complicaties en creatinine voor de nierfunctie) en beeldvorming van de deviatie en hoge urinewegen om steenvorming en dilatatie op te sporen. Gebruikelijk is om ge-

158

Hoofdstuk 7 • Blaascarcinoom

durende de eerste twee jaar na cystectomie iedere drie maanden follow-up te laten plaatsvinden, gevolgd door drie jaar lang elke zes maanden en daarna levenslang elk jaar.

7

7.8

Prognose

7.8.1

Niet-spierinvasieve tumoren

De belangrijkste prognostische factoren voor het optreden van een recidief bij niet-spierinvasieve blaascarcinomen zijn tumorgrootte, aantal tumoren en eerder tumorrecidief. Afhankelijk van het risicoprofiel varieert de kans op een recidief binnen vijf jaar van  tot %. Voor progressie naar een spierinvasieve tumor zijn de belangrijkste risicofactoren het stadium, de graad en aan- of afwezigheid van CIS. Afhankelijk van het risicoprofiel varieert de kans op progressie naar een spierinvasieve tumor binnen vijf jaar van , tot %. 7.8.2

Spierinvasieve tumoren

Voor spierinvasieve tumoren zijn het stadium (. tabel 7.1) en aanof afwezigheid van lymfekliermetastasen de belangrijkste prognostische factoren voor de overleving. De gemiddelde vijfjaarsoverleving voor spierinvasieve tumoren na een radicale cystectomie is  tot % (T: %, T: %, T: %). Het lokale recidiefpercentage na cystectomie is -%; % van de patiënten ontwikkelt metastasen. Indien onbehandeld zal % van de patiënten met een spierinvasief carcinoom binnen twee jaar na het stellen van de diagnose overlijden.

7.9 • Palliatieve maatregelen

7.9

159

7

Palliatieve maatregelen

Palliatieve maatregelen kunnen worden toegepast bij patiënten die ongecontroleerde symptomen (hematurie, pijn) of uremie ten gevolge van obstructief nierfalen (hydronefrose) hebben en geen curatieve radicale cystectomie kunnen ondergaan vanwege een te ver gevorderd stadium van de ziekte of een slechte algemene conditie. Bij obstructief nierfalen kan percutane nefrostomie of urinedeviatie met een incontinent stoma verlichting geven. Verder kan bij persisterende hematurie overwogen worden de blaas te spoelen met zilvernitraat‑, aluin- of formalineoplossing. Bij hematurie of pijn kan uitwendige bestraling al dan niet gecombineerd met een palliatieve cystectomie overwogen worden. Bij gemetastaseerde ziekte kan chemotherapie palliatief toegepast worden, waarbij gekozen kan worden tussen gemcitabine/cisplatine of MVAC (methotrexaat, vinblastine, adriamycine, cisplatine). Beide geven een mediane overleving van twaalf tot veertien maanden. Aangezien gemcitabine/cisplatine minder toxisch is, zal dat de combinatie van eerste keuze zijn. Bij een goede reactie worden meestal  tot  driewekelijkse kuren gegeven. Samenvatting/kernpunten 4 Incidentie van blaascarcinoom in Nederland is 6150 patiënten per jaar. 4 Komt vooral voor bij mensen ouder dan 50 jaar. 4 Histopathologisch is 90% urotheelcarcinoom. 4 Onderscheid tussen niet-spierinvasief en spierinvasief blaascarcinoom is belangrijk. 4 Belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van blaascarcinoom is roken. 4 Belangrijkste symptoom voor de aanwezigheid van blaascarcinoom is pijnloze hematurie (85-90%). 4 Gouden standaard voor de diagnostiek van een blaascarcinoom is cystoscopie met urinecytologie.

160

7

Hoofdstuk 7 • Blaascarcinoom

4 Behandeling van niet-spierinvasieve tumoren bestaat uit TURT en afhankelijk van prognostische factoren adjuvante blaasspoelingen. 4 Behandeling van spierinvasieve tumoren bestaat uit radicale cystectomie. In geselecteerde gevallen kan gekozen worden voor een blaassparende behandeling. 4 Niet-spierinvasieve tumoren hebben een recidiefkans tussen 31 en 78% en de kans op progressie naar een spierinvasieve tumor ligt tussen 0,8 en 45%. 4 Spierinvasieve tumoren hebben een lokale recidiefkans tussen 5 en 15% en 50% kans op het ontwikkelen van metastasen. 4 Mogelijkheden voor palliatieve behandeling zijn urinedeviatie (eventueel gecombineerd met palliatieve cystectomie en/of bestraling) en voor gemetastaseerde ziekte chemotherapie.

161

8

Schildkliercarcinoom Dr. R.T. Netea-Maier en prof. dr. T.P. Links

8.1

Inleiding

Het schildkliercarcinoom is zeldzaam. In  bedroeg de incidentie in Nederland  (vrouw : man  : ). Goedaardige (vaak niet palpabele) schildkliernodi komen daarentegen vaker voor (-% bij mensen >  jaar). De a priori maligniteitskans bij een palpabele schildkliernodus waarmee een patiënt zich bij de huisarts presenteert, is maximaal %. Ter uitsluiting van een maligniteit kan een cytologische punctie worden verricht. Indien er echter cytologisch geen onderscheid gemaakt kan worden tussen een benigne of maligne schildkliernodus wordt een hemithyroïdectomie geadviseerd om histologisch het weefsel te beoordelen. De meest voorkomende vormen van schildkliercarcinoom zijn de papillaire en de folliculaire types. De therapie hiervoor is thyroïdectomie, eventueel gecombineerd met halsklierdissectie gevolgd door ablatie met radioactief jodium. De prognose van deze types schildkliercarcinoom is gunstig, zodat de prevalentie hoog is. Het zeldzame (< %) medullair en anaplastisch schildkliercarcinoom kan alleen chirurgisch worden behandeld en heeft vaak een ongunstigere prognose. 8.2

Indeling van schildkliercarcinoom

In . tabel 8.1 zijn de verschillende typen schildkliercarcinoom weergegeven met de daarbij behorende frequentie van voorkomen en bekende etiologische factoren. Folliculaire en papillaire carcinomen ontstaan uit de schildklierJ. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_8, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

lymfeklieren, longen, lever, skelet, centraal zenuwstelsel (czs) alle lokalisaties

6-7%

5-7%

1% 2%

medullair

maligne lymfoom

plaveiselcelcarcinoom sarcoom, metastasen

slecht gedifferentieerd en ongedifferentieerd (anaplastisch)

andere maligniteiten

erfelijk (20%)**

erfelijk (zeldzaam)*

bestraling hoofd-halsgebied; erfelijk (zeldzaam)*

etiologische factoren

* Bij familiaire adenomateuze polyposis coli (FAP); bij syndroom van Cowden (7 par. 8.9) en familiair voorkomend schildkliercarcinoom. ** Als onderdeel van multipele endocriene neoplasie (MEN) 2A- of 2B-syndroom of familiair medullair carcinoom van de schildklier (7 par. 8.9).

longen, skelet, elders

17%

folliculair

lokaal/regionaal, lymfeklieren, afstand longen

65%

metastasering

papillair schildkliercarcinoom

gedifferentieerd

relatieve frequentie van voorkomen

8

histologisch type

. Tabel 8.1 Maligniteiten in de schildklier

162 Hoofdstuk 8 • Schildkliercarcinoom

8.3 • Diagnostiek

163

8

follikelcel. De meeste gedifferentieerde carcinomen zijn nog in staat om jodide (nodig voor de productie van thyroxine) op te nemen en thyreoglobuline te produceren – het schildkliereiwit nodig voor de schildklierhormoonproductie. Folliculaire of papillaire carcinomen van het hürthleceltype kunnen doorgaans minder jodide opnemen. Folliculaire varianten van papillaire carcinomen gedragen zich klinisch als papillaire carcinomen. Het zeer maligne anaplastische schildkliercarcinoom dat meestal op oudere leeftijd voorkomt, kan direct of uit gedifferentieerd schildkliercarcinoom ontstaan. Het medullaire schildkliercarcinoom gaat niet uit van schildklierhormoonproducerende cellen, maar ontwikkelt zich uit calcitonineproducerende cellen (C-cellen). De productie van (overmaat) calcitonine speelt een belangrijke rol bij de klinische diagnostiek van deze tumor. 8.3

Diagnostiek

Patiënten kunnen met door henzelf of door mensen in de omgeving vastgestelde afwijkingen in de hals of klachten als heesheid medische hulp zoeken. Daarnaast kunnen afwijkingen bij gericht of nietgericht onderzoek aan het licht komen. 8.3.1

Palpabele afwijkingen in de schildklier

Fysisch-diagnostisch onderzoek van de hals kan het beste worden uitgevoerd bij een voor de arts zittende patiënt. Gevoelde afwijkingen van de schildklier bewegen mee met slikken (slok water). Bij voelbare (solitaire) nodi of nodulaire vormen van struma is er altijd een kleine kans (tot ongeveer %) op de aanwezigheid van een schildkliercarcinoom. Deze kans neemt toe bij aanwezigheid van een of meer van de volgende kenmerken: 4 fixatie aan omgeving;

164

Hoofdstuk 8 • Schildkliercarcinoom

4 4 4 4 4 4 4 4

vergrote regionale lymfeklieren; heesheid; leeftijd >  jaar of <  jaar; nodusgrootte >  cm; vaste, harde consistentie bij palpatie; mannelijk geslacht; snelle groei; positieve familieanamnese voor schildkliercarcinoom of hiermee geassocieerde aandoeningen; 4 eerdere bestraling van het hoofd-halsgebied.

8

Bij palpabele schildklierafwijkingen wordt geadviseerd de schildklierfunctie te controleren (TSH-spiegel). Een toxische schildkliernodus is meestal niet maligne. Is de schildklierfunctie normaal, dan kan bij een palpabele nodus verder onderzoek in de vorm van een schildklierpunctie worden geadviseerd, De indicatie voor een punctie in een niet-palpabele nodus wordt gesteld op basis van aanvullende factoren en evaluatie dient in de tweede lijn plaats te vinden. Schildkliercarcinoom kan ook ontdekt worden nadat er verschijnselen van metastasen zijn vastgesteld. Voor (nog occulte) papillaire tumoren zijn dat dan doorgaans regionale lymfeklieren, voor het folliculaire carcinoom vooral long- en skeletmetastasen. Ook bij medullaire carcinomen zijn occulte vormen met regionale of mediastinale lymfekliermetastasen beschreven. Overproductie van verschillende peptiden door deze tumor (metastasen) kan onder andere tot diarree leiden. Bij het anaplastische carcinoom gaan metastasen vrijwel altijd gepaard met uitgebreide lokale/regionale afwijkingen. 8.3.2

Niet-palpabele afwijkingen in de schildklier

Met toenemend gebruik van sensitieve diagnostische technieken (zoals MRI, CT-scan, echo en PET-scan) worden nogal eens nietvoelbare schildklierafwijkingen gevonden (tot bij % van patiën-

8.3 • Diagnostiek

165

8

ten). De kans op maligniteit is gering. Aanvullend onderzoek wordt alleen geadviseerd indien de afwijking maligne kenmerken heeft (bijvoorbeeld onregelmatige begrenzing) dan wel indien er andere factoren zijn die de kans op schildkliercarcinoom verhogen. Overigens worden bij obducties bij ongeveer % occulte schildkliercarcinomen vastgesteld. 8.3.3

Nadere diagnostiek bij verdenking op schildkliercarcinoom

Nader onderzoek bij patiënten met schildklierafwijkingen met verdenking op schildkliercarcinoom kan het beste in de tweede lijn plaatsvinden (verwijzing naar internist-endocrinoloog of chirurg als poorten voor multidisciplinaire diagnostiek/behandeling). In eerste instantie zal bij palpabele afwijkingen een (eventueel echogeleide) dunnenaaldpunctie voor cytologisch onderzoek worden uitgevoerd. De gemiddelde sensitiviteit en specificiteit hiervan bedragen -% respectievelijk -%. Bij verdenking op de aanwezigheid van een medullair schildkliercarcinoom kan een aanvullende bepaling van het calcitonine in het bloed ondersteunend zijn voor het stellen van de diagnose. 8.3.4

Interpretatie van bevindingen

4 Bij echografisch onderzoek versterkt de aanwezigheid van microcalcificaties, onregelmatige begrenzing en sterke hypodensiteit van de afwijking de kans op carcinoom. Gladbegrensde homogene cysten zijn zelden maligne. 4 De uitslag van cytologisch onderzoek kan voor papillair, anaplastisch of medullair carcinoom bevestigend zijn. Indien niet conclusief, is herhaling van onderzoek aangewezen. In geval van een uitslag van folliculaire neoplasie, atypie van onzekere betekenis of folliculaire laesie van onzekere betekenis kan op

166

8

Hoofdstuk 8 • Schildkliercarcinoom

basis van het cytologisch onderzoek geen onderscheid gemaakt worden tussen een benigne en een maligne nodus. 4 Bij alle schildklierafwijkingen die op grond van fysisch-diagnostisch en/of aanvullend onderzoek (suspect) maligne zijn, moet behandeling plaatsvinden. Dit geldt ook indien bij cytologisch onderzoek geen onderscheid gemaakt kan worden tussen een benigne en een maligne nodus. 4 Bij schildklierafwijkingen die op grond van fysisch-diagnostisch en aanvullend onderzoek geen maligne kenmerken hebben en waarbij chirurgische behandeling om andere redenen evenmin is aangewezen (bijvoorbeeld struma, cosmetisch), is een expectatief beleid gerechtvaardigd, met als voorwaarde controle op de evolutie van de vastgestelde afwijking en alsnog verwijzing bij groei daarvan. 4 Calcitonine: bepaling van basale calcitoninegehalte wordt alleen verricht bij een klinische verdenking op een medullair schildkliercarcinoom. 8.4

Behandeling

8.4.1

Papillair en folliculair carcinoom

Bij deze vormen van schildkliercarcinoom is het algemene principe van de behandeling chirurgische verwijdering van de schildklier en eventuele aanwezige regionale lymfeklieren, gevolgd door (zo nodig herhaalde) behandeling met radioactief jodium voor (vooral bèta) bestraling van achtergebleven functioneel schildklier(carcinoom)weefsel en TSH-supprimerende substitutiebehandeling met schildklierhormoon, omdat TSH een groeistimulus kan zijn voor eventueel nog aanwezige carcinoomcellen. 4 Bij nog niet bevestigde verdenking op schildkliercarcinoom zal in eerste instantie een hemithyreoïdectomie worden uitgevoerd. 4 Bij kleine papillaire schildkliercarcinomen die beperkt zijn tot de schildklier (<  cm zonder kapselinvasie) kan na een totale

8.4 • Behandeling

167

8

hemithyreoïdectomie verwijdering van de andere schildklierhelft en ablatie met radioactief jodium achterwege blijven. 4 Complicaties van chirurgie kunnen laesies van de nervus recurrens (heesheid) en beschadiging van de bijschildklieren (hypoparathyreoïdie) zijn. 4 Hoge cumulatieve dosis radioactief jodium kan soms tot vermindering van mannelijke fertiliteit leiden. Daarom wordt aan jonge mannen in dit geval semenpreservatie aangeboden. 4 Langdurige behandeling met TSH-suppressieve therapie met schildklierhormoon kan leiden tot cardiovasculaire schade en nadelig zijn voor het skelet. 8.4.2

Medullair schildkliercarcinoom

Het basisprincipe van behandeling is eveneens een totale thyreoïdectomie en verwijdering van alle mogelijk pathologische regionale lymfeklieren. Behandeling met radioactief jodium is niet zinvol omdat de tumor uitgaat van de C-cellen en niet van de jodiumopnemende follikelcellen van de schildklier. Uitwendige bestraling van de hals kan soms geïndiceerd zijn voor lokale tumorcontrole. Het schildklierhormoon kan in substitutiedosis gegeven worden, suppressie is niet geïndiceerd. Bij verdenking op MEN-A of -B geassocieerd medullair schildkliercarcinoom dient voor operatie de aanwezigheid van een feochromocytoom uitgesloten c.q. behandeld te worden. 8.4.3

Anaplastisch carcinoom

Indien mogelijk resectie van tumorweefsel, gevolgd door bestraling. Het beleid is vooral gericht op het voorkómen of uitstel van lokale/ regionale complicaties. Chemotherapie heeft meestal zeer beperkt effect.

168

8.5

8

Hoofdstuk 8 • Schildkliercarcinoom

Controle

1. Naast fysisch-diagnostisch onderzoek is echografie van het halsgebied onderdeel van de controle na behandeling van schildkliercarcinoom in de eerste fase van de follow-up. 2. Bij de opsporing van papillaire en folliculaire schildkliercarcinoomresten of recidieven wordt gebruikgemaakt van meting van de thyreoglobulinespiegel (Tg) in bloed. Bij afwezigheid van functionerend schildklier(carcinoom)weefsel (zoals idealiter na behandeling van schildkliercarcinoom) dient de Tgspiegel ‘onmeetbaar’ laag te zijn. De meting is gevoeliger bij hoge TSH-spiegels. De hoge TSH-spiegels kunnen bereikt worden na een periode waarin de behandeling met schildklierhormoon is gestaakt of na toediening van recombinant humaanTSH (rhTSH). In het laatste geval dient de suppressietherapie met schildklierhormoon niet gestaakt te worden, zodat de patiënt geen last krijgt van de tijdelijke hypothyreoïdieverschijnselen. De uitkomst van de meting van Tg is onbetrouwbaar bij aanwezigheid van antistoffen tegen dit eiwit. Met jodium-traceronderzoek kan, zeker indien de Tg-spiegel verhoogd is, de lokalisatie (en mate) van jodiumretentie van functionerend schildklier(carcinoom)weefsel worden bepaald. 3. Wanneer na behandeling van een medullair schildkliercarcinoom de calcitoninespiegel stijgt, duidt dit op recidief tumorgroei. Bij het zoeken naar locaties van medullair schildkliercarcinoom kan naast gebruikelijke beeldvormende technieken (echo, CT, MRI,) een positronemissietomografie (PET-scan) van waarde zijn. Bij de MEN- gerelateerde tumoren dient men alert te zijn op verschijnselen van feochromocytoom en hyperparathyreoïdie. Bovendien komen in dit geval en bij familiair medullair schildkliercarcinoom familieleden in aanmerking voor screening op en bij voorkeur profylactische behandeling van dit carcinoom, door middel van totale thyreoïdectomie.

8.8 • Supportive care

8.6

169

8

Behandeling van recidief of metastasen

In alle gevallen zal bij aantoonbare recidieven opnieuw chirurgische behandeling overwogen worden. Bij patiënten met gedifferentieerd papillair en folliculair schildkliercarcinoom kunnen herhaalde toediening van radioactief jodium en – indien er geen jodidestapeling meer is – uitwendige bestraling in aanmerking komen. Palliatieve uitwendige bestraling kan ook worden toegepast bij patiënten met medullair of anaplastisch schildkliercarcinoom. De resultaten van chemotherapie zijn voor alle typen schildkliercarcinoom beperkt. Bij de aanwezigheid van skeletmetastasen is behandeling met bisfosfonaten aangewezen. Bij metastasen van een goed gedifferentieerd schildkliercarcinoom (niet-medullair) zijn gunstige resultaten van gebruik van angiogeneseremmers zoals sorafenib beschreven. Voor het medullair schildkliercarcinoom is effect van vandetanib beschreven. 8.7

Prognose

De prognose voor patiënten met adequaat behandeld papillair of folliculair schildkliercarcinoom is meestal gunstig, die van het medullaire carcinoom onzekerder en afhankelijk van het stadium waarin de ziekte wordt vastgesteld. Het anaplastisch carcinoom heeft een ongunstige prognose. Jaarlijks sterven ongeveer  patiënten met schildklierkanker in Nederland (Nederlandse Kankerregistratie, 7 www.ikc.nl). 8.8

Supportive care

Er is de laatste jaren meer aandacht voor de gevolgen van schildkliercarcinoom en de gevolgen van de behandeling op zowel korte als lange termijn. De kwaliteit van leven van een patiënt is immers niet altijd direct gerelateerd aan de ernst van de maligneit en de

170

Hoofdstuk 8 • Schildkliercarcinoom

prognose. Een individueel nazorgplan afgestemd op klachten en behoefte kan onderdeel zijn van de begeleiding op lange termijn. 8.9

8

Addendum

Syndroom van Cowden: genoemd naar de eerst beschreven familie. De aandoening is het resultaat van een autosomaal dominante mutatie van PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten). PTEN kan beschouwd worden als een tumorsupressorgen en is betrokken bij regulatie van de celcyclus, apoptose, celadhesie en angiogenese. Klinische verschijnselen bij het syndroom van Cowden zijn de aanwezigheid van multipele hamartomen, die zich uiten in benigne en maligne gezwellen in centraal zenuwstelsel, schildklier, huid, maag-darmkanaal, mammae, uterus, ovaria en nieren. Familiaire adenomateuze polyposis coli (FAP), ook wel syndroom van Gardner genoemd. Gekenmerkt door meer dan honderd adenomateuze poliepen in het colon, met neiging tot maligne ontaarding. Wordt veroorzaakt door een autosomale kiemcelmutatie van het adenomateuze polyposis coli-gen (APC), waarvan het eiwitproduct betrokken is bij celadhesie, migratie en signaaltransductie. Naast coloncarcinomen (tot %) kunnen zich binnen dit syndroom ook andere gastro-intestinale carcinomen, papillaire schildkliercarcinomen, sarcomen en hersentumoren ontwikkelen. Daarnaast multipele niet-maligne tumoren zoals intra-abdominale desmoïdtumoren en (kaak)osteomen. Multipele endocriene neoplasie (MEN) A en B: door een (kiemcel)mutatie in het RET-oncogen (rearranged during transfection; dit gen codeert voor een tyrosinekinasereceptor) ontstaat onder andere een ongecontroleerde proliferatie van C-cellen, die zich uiteindelijk tot medullair carcinoom kan ontwikkelen. Bij het MENA- en -B-syndroom kunnen ook feochromocytomen en bijschildkliertumoren voorkomen. MEN-B gaat bovendien meestal gepaard met een marfanoïde habitus en slijmvlies- en ganglionneuromen.

8.9 • Addendum

171

8

Samenvatting/kernpunten 4 De incidentie van schildkliercarcinoom is laag, jaarlijks rond 600 nieuwe patiënten in Nederland. 4 Histopathologisch is bijna 90% van de schildkliercarcinomen een gedifferentieerde papillaire, folliculaire of folliculaire variant van een papillair carcinoom met een gemiddeld gunstige prognose. 4 Het zelden en meestal op oudere leeftijd voorkomende ongedifferentieerde anaplastisch schildkliercarcinoom heeft een slechte prognose. 4 Medullaire schildkliercarcinomen, sporadisch of bij MEN-2A/B, gaan uit van calcitonineproducerende cellen. 4 De kans op een carcinoom in voelbare schildkliernodi of nodulair struma neemt toe bij groei en/of fixatie van de afwijking, vergrote regionale lymfeklieren, heesheid, stridor en eerdere bestraling op het hoofd-halsgebied. 4 (Echogeleide) cytologische punctiediagnostiek is de eerste stap voor nader onderzoek van schildklierafwijkingen. Bij verdenking op medullair schildkliercarcinoom vindt meting van calcitoninespiegels plaats. 4 Behandeling van schildkliercarcinoom bestaat uit een (soms hemi)thyreoïdectomie met verwijdering van afwijkende regionale lymfeklieren. 4 Behandeling met radioactief jodium komt in aanmerking bij schildklier(carcinoom)resten na een totale thyreoïdectomie wegens gedifferentieerd (niet-medullair) schildkliercarcinoom. 4 Postoperatieve toediening van schildklierhormoon dient als substitutie- en (soms langdurige) TSH-onderdrukkende therapie. 4 Controle op recidief vindt plaats door middel van fysisch-diagnostisch en echografisch onderzoek van de hals, meting van thyreoglobulinespiegels en eventuele jodium-traceronderzoek (gedifferentieerd schildkliercarcinoom) of meting van calcitoninespiegels (medullair schildkliercarcinoom).

172

Hoofdstuk 8 • Schildkliercarcinoom

4 Voor behandeling van recidieven of metastasen komen chirurgie, radioactief jodium, uitwendige bestraling en eventueel behandeling met remmers van bloedvatnieuwvorming in aanmerking. Bij botmetastasen kunnen bisfosfonaten gebruikt worden.

8

173

9

Cervixcarcinoom, endometriumcarcinoom en ovariumcarcinoom Prof. dr. R.H.M. Verheijen

9.1

Cervixcarcinoom

9.1.1

Incidentie

Als gevolg van enerzijds veranderde leefstijl en anderzijds de invoering van een landelijke screening (‘bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker’) is de incidentie van cervixcarcinoom in westerse landen, dus ook in Nederland, langzaam dalende. Deze daling lijkt echter niet op te treden in juist de jongere en oudere leeftijdscategorieën. Per jaar wordt ongeveer  keer de diagnose cervixcarcinoom gesteld en overlijden  vrouwen aan deze kanker. Intussen wordt ook een verschuiving gezien van plaveiselcelcarcinoom naar adenocarcinoom: deze laatste vorm nam van % toe tot bijna % van alle carcinomen. Circa % van alle cervixcarcinomen wordt gevonden in een goed (operatief) behandelbaar, vroeg stadium. 9.1.2

Oorzaken, erfelijke factoren

Klassiek waren de risicofactoren voor cervixcarcinoom: roken, lage sociaaleconomische status, promiscuïteit, immuundeficiëntie en soa. Tegenwoordig weten we dat de gemene deler van deze factoren de humaan papillomavirusinfectie (HPV) is. HPV is een obligate factor bij het ontstaan van cervixcarcinoom. Er bestaan meer dan J. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_9, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

174

Hoofdstuk 9 • Cervix-, endometrium- en ovariumcarcinoom

negentig soorten HPV, waarvan slechts een vijfentwintigtal carcinogeen zijn, de zogenaamd hoogrisicotypen, met name type , , maar ook , , en  (samen verantwoordelijk voor meer dan % van alle cervixcarcinomen). Meer dan % van alle vrouwen maakt ooit, en dan vooral voor de leeftijd van  jaar, een HPV-infectie door. Meestal verdwijnt een dergelijke infectie weer (klaring) zonder nadelige gevolgen. Blijft de infectie echter bestaan (persistentie), dan bestaat de kans op maligne ontaarding. Aangezien ongeveer % van de infecties persisteert en de incidentie van cervixcarcinoom laag is, zal duidelijk zijn dat – zelfs indien de HPV-infectie niet vanzelf verdwijnt – de kans op kanker nog steeds klein is. Hoewel ongeveer % van de mensen denkt dat cervixcarcinoom familiair voorkomt, is er geen aanwijzing voor erfelijke aanleg voor dit soort kanker. Een zeer zeldzame uitzondering hierop vormt het adenoma malignum dat voorkomt bij vrouwen met het peutzjegherssyndroom.

9 9.1.3

Klachten/symptomen

Klachten kunnen lang uitblijven, maar als gevolg van de erosieve afwijking op of in de cervix treedt abnormaal vaginaal bloedverlies vaak op als eerste symptoom. Dit kan onregelmatig en aanhoudend intermenstrueel bloedverlies zijn of ook contactbloedingen. Ook fluorklachten kunnen ontstaan. Bij verder gevorderde tumoren kunnen mictieklachten, pijnklachten en (unilateraal) lymfoedeem optreden. 9.1.4

Diagnostiek

Sinds  bestaat er een landelijk bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker, waarvoor alle vrouwen tussen de  en  jaar elke vijf jaar worden uitgenodigd. Er zijn forse regionale verschillen in opkomstpercentage, van  tot bijna . Van de . vrouwen

9.1 • Cervixcarcinoom

175

9

die jaarlijks gescreend worden, krijgen er ongeveer . een herhaaluitstrijkje en worden er bijna . voor colposcopie verwezen. Uiteindelijk betekent dit behandeling voor ongeveer . vrouwen. Geschat wordt dat door het bevolkingsonderzoek  doden per jaar voorkomen worden. Helaas komt juist bij vrouwen die geen gehoor geven aan de oproep voor screening cervixcarcinoom significant vaker voor dan bij vrouwen die wel een uitstrijkje laten maken: meer dan de helft van de vrouwen met baarmoederhalskanker heeft nog nooit een uitstrijkje laten maken. Ook blijkt een eenmalig uitstrijkje slechts % van de gevallen van (voorstadia van) cervixcarcinoom op te sporen. Weliswaar is een zekere veiligheid ingebouwd door de herhalingsfrequentie, maar toch wil dit zeggen dat de techniek van screening voor verbetering vatbaar is. Dunnelaagcytologie (liquid based cytology) en HPV-detectie beogen de screening te verbeteren en hebben er tot nu toe toe geleid dat respectievelijk de cytologische beoordeling makkelijker, maar nog niet beter is en dat afwijkingen eerder, maar nog niet vaker worden opgespoord. Op basis van met name de goede detectie met behulp van HPV-tests is in Nederland besloten over te gaan op primair testen op HPV en een uitstrijkje alleen nog te doen bij vrouwen die positief testen op HPV. Omdat testen op HPV ook mogelijk is met zogenaamde thuistests is de verwachting dat niet alleen de sensitiviteit, maar ook de aanvaardbaarheid van screening omhoog zullen gaan. Klassiek worden de uitslagen van de uitstrijkjes uitgedrukt volgens Papanicolaou, de uitvinder van het uitstrijkje: Pap  (niet beoordeelbaar) tot Pap V (verdacht voor carcinoom). Tegenwoordig wordt de beoordeling gedetailleerder gerapporteerd volgens de zogenaamde KOPACB-indeling, waarbij elke letter staat voor een kwaliteit van het uitstrijkje (zie KOPACB-tabel  en ). Het is belangrijk te bedenken dat een niet-beoordeelbaar uitstrijkje niet betekent dat er geen afwijking is, vooral niet bij klachten! Ook geeft een afwijkende uitslag alleen de mate van waarschijnlijkheid aan dat er een significante afwijking bestaat, niet dat dit ook daadwerkelijk het geval is. Ten slotte moet goed gelet worden op de aard van

176

Hoofdstuk 9 • Cervix-, endometrium- en ovariumcarcinoom

de afwijking: als de afwijking niet van het plaveiselepitheel (P), maar van klierbuisepitheel uitgaat, kan het zowel een (endo)cervicaal (C) als een endometriumcarcinoom (A) zijn. Bij afwijkende cervixcytologie óf indien klinische verdenking bestaat op een cervixcarcinoom, vindt verwijzing plaats naar de gynaecoloog voor colposcopisch onderzoek. Indien cervixcarcinoom gevonden wordt, zal in de regel een MRI- of CT-scan worden vervaardigd om, naast eventueel een onderzoek onder narcose, de uitgebreidheid van de tumor in te schatten. Het SCC-antigeen (squamous cell carcinoma), dat in circa een derde van de carcinomen verhoogd in het serum wordt aangetroffen, heeft slechts een beperkte betekenis bij de diagnostiek van het cervixcarcinoom. 9.1.5

9

Metastaseringspatroon

Plaveiselcelcarcinoom, de meest voorkomende vorm van cervixcarcinoom, groeit op de cervix als een endofytisch erosieve of als een exofytische tumor. Hoewel de subtielere afwijkingen als abnormale vaattekening met het blote oog niet herkenbaar zijn, moeten een onregelmatige of onduidelijke begrenzing, necrose, bloeding en fluor verdenking op carcinoom doen rijzen. Op de cervix komen ook condylomen voor, die eveneens uitgebreide vormen kunnen aannemen, maar deze kenmerken zich door regelmatige groei in papillen. Cervixcarcinoom breidt zich in eerste instantie per continuitatem uit in de richting van het corpus uteri en van de links en rechts gelegen parametria. Indien deze laatste zijn aangedaan en/of als lymfogene metastasen naar de pelviene klieren zijn opgetreden, bestaat de kans op ureterobstructie (waardoor afname nierfunctie) en op lymfevatobstructie (waardoor lymfoedeem). Metastasen op afstand komen relatief zelden voor en dan voornamelijk in vergevorderde stadia of bij recidieven.

Candida albicans

Gardnerella

geen ontsteking

Actinomyces

Chlamydia

ec + em cellen aangetroffen

ec + em cellen aangetroffen

sm + em cellen aangetroffen

ec + sm + em cellen aangetroffen

uitsluitend plaveiselcellen

3

4

5

6

7

8

niet-specifieke ontsteking

bacteriële infectie

endometrium (em) aangetroffen

2

n.v.t.

Trichomonas vaginalis

squameus metaplastische (sm) cellen aangetroffen

9

virusinfectie

endocervicaal (ec) epitheel aangetroffen

n.v.t.

onvoldoende

1

Ontstekingsverschijnselen

O

0

Kompositie

K

epitheelatrofie

geen andere afwijkingen

n.v.t.

Andere afwijkingen endometrium

A

invasief plaveiselcelcarcinoom

carcinoma in situ

ernstige dysplasie

matige dysplasie

geringe dysplasie

ernstige atypie endocervicaal epitheel adenocarcinoma in situ

ernstige atypie endometrium adenocarcinoom endometrium

n.v.t.

adenocarcinoom van de endocervix

n.v.t.

matige atypie endocervicaal epitheel

matige atypie endometrium

metastase maligne tumor

geringe atypie endocervicaal epitheel

enkele atypische endocervicale cellen

geen endocervicaal epitheel

geen afwijkingen

n.v.t.

Cilinderepitheel

C

geringe atypie endometrium

atypische atypische squameuze metaplasie reparatiereactie

abnormale plaveiselcellen

geen afwijkingen

n.v.t.

Plaveiselepitheel

P

niet beoordeelbaar

beperkt beoordeelbaar

geen

Beoordeelbaarheid

B

Tabel 1 KOPACB-codering; beoordelingscriteria voor een uitstrijkje aan de hand van zes beoordelingscategorieën

9.1 • Cervixcarcinoom 177

9

9

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

n.v.t.

sm + em cellen aangetroffen ec + sm + em cellen aangetroffen uitsluitend plaveiselcellen

niet-specifieke ontsteking

Chlamydia

Actinomyces

geen ontsteking

Gardnerella

Candida albicans

bacteriële infectie

Trichomonas vaginalis

virusinfectie

Ontstekingsverschijnselen

Kompositie

endocervicaal (ec) epitheel aangetroffen squameus metaplastische (sm) cellen aangetroffen endometrium (em) aangetroffen ec + sm cellen aangetroffen ec + em cellen aangetroffen

O

K

PAP 4

PAP 3 A 1

PAP 2

PAP 0

Plaveiselepitheel

P

Tabel 2 KOPACB-codering en vertaling naar oude Pap-classificatie

PAP 5

PAP 3 B

PAP 3 A 2

PAP 1

Andere afwijkingen endometrium

A

PAP 4

PAP 3 A 1

Cilinderepitheel

C

178 Hoofdstuk 9 • Cervix-, endometrium- en ovariumcarcinoom

9.1 • Cervixcarcinoom

179

9

. Tabel 9.1 Stadiëring cervixcarcinoom cervixcarcinoom Ia Ib1 Ib2

micro-invasief beperkt tot cervix, ≤ 4 cm beperkt tot cervix, > 4 cm

IIa IIb1 IIb2

ingroei in bovenste 2/3 vagina ingroei in paramedia, ≤ 4 cm ingroei in parametria, ≥ 4 cm

IIIa IIIb

ingroei in onderste 1/3 vagina doorgroei tot bekkenzijwand of ureterobstructie

IV

groei buiten pelvis of in blaas

Stadiëring vindt plaats op basis van de klinische bevindingen (. tabel 9.1). Deze zijn bepalend voor het verder te voeren beleid.

9.1.6

Behandelmogelijkheden

Sinds  wordt primaire preventie uitgevoerd door middel van een veel bediscussieerd landelijk vaccinatieprogramma in het kader van het Rijksvaccinatieprogramma (RVP), waarbij -jarigen voorheen driemaal en sinds  tweemaal een vaccin tegen HPV  en  krijgen toegediend. Hiermee wordt weliswaar minstens % van de carcinomen voorkomen, maar het bevolkingsonderzoek blijft nog steeds nodig voor het restrisico. Premaligne afwijkingen, cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN), worden als regel behandeld met een diathermische lisexcisie van de gehele transformatiezone (overgang van het plaveiselcelepitheel van de ectocervix naar het cilindrisch epitheel van de endocervix). Een conisatie wordt nog slechts uitgevoerd bij vermoeden op een laesie hoog in het endocervicale kanaal of op een laesie die

180

9

Hoofdstuk 9 • Cervix-, endometrium- en ovariumcarcinoom

nog micro-invasief zou kunnen zijn en waarbij het weefsel dus nog nauwkeuriger gemeten moet kunnen worden. Vroege stadia, tot en met stadium IIa, waarbij het carcinoom zich nog niet heeft uitgebreid buiten de cervix/vaginatop, komen in aanmerking voor chirurgische behandeling: een radicale hysterectomie (volgens Wertheim-Meigs of Okabayashi), of – bij jonge patiënten met kinderwens en een kleine tumor – een uterussparende radicale trachelectomie, met pelviene lymfeklierdissectie. In sommige klinieken wordt een poortwachterklierprocedure uitgevoerd om nog voor een radicale operatie lymfekliermetastasen op te sporen. In enkele centra, waar een operatierobot beschikbaar is, vindt de operatieve behandeling geheel laparoscopisch plaats met daardoor minder bijwerkingen en sneller herstel. Risico’s van operatie zijn op korte termijn ureter- of blaasletsel, en op langere termijn voornamelijk blaas- en rectumledigingsstoornissen en lymfoedeem. In het algemeen wordt bij lymfekliermetastasen en/of doorgroei buiten de cervix chemoradiatie gegeven. Deze combinatiebehandeling wordt gegeven sinds in  enkele gerandomiseerde studies aangaven dat de respons op bestraling verbetert door de toevoeging van chemotherapie, in Nederland meestal wekelijks cisplatine, in lage dosering. Sommige klinieken willen ook wel opereren bij geringe parametriumdoorgroei of bij lymfekliermetastasen, maar dan wordt in de meerderheid van de gevallen toch ook nog bestraald. De risico’s van bestraling zijn op korte termijn darmstoornissen en op langere termijn met name radiatie-enteritis, dat ook nog jaren na behandeling kan optreden. Begeleiding na behandeling betreft bij deze vaak relatief jonge patiënten acceptatie van het verlies van een seksueel orgaan en de daarmee gepaard gaande veranderde lichaamsbeleving. Op de langere termijn vergen darm- en blaasfunctiestoornissen vaak aandacht. De laatste jaren is er ook toenemende aandacht en mogelijkheid voor fertiliteitsparende opties. Niet alleen kan geopereerd worden met behoud van het corpus uteri, ook mogelijkheden van cryopreservatie van ovariumweefsel, oöcyten en embryo’s is mogelijk met

9.2 • Endometriumcarcinoom

181

9

een in die volgorde toenemende kans op zwangerschap (zij het na cryopreservatie via draagmoederschap). 9.1.7

Prognose

De curatiekans voor de vroege stadia is groot, meer dan %, maar neemt snel af naarmate het stadium hoger is. Bij op afstand gemetastaseerde ziekte is de kans op genezing vrijwel nihil. Bij een lokaal vergevorderd cervixcarcinoom kan bij ongeveer % van de patiënten met chemoradiatie nog genezing verkregen worden. Bij een gemetastaseerd cervixcarcinoom kan chemotherapie met carboplatine en paclitaxel tot tijdelijke verbetering leiden, maar curatie is hiermee helaas niet mogelijk. 9.2

Endometriumcarcinoom

9.2.1

Incidentie

Per jaar krijgen . vrouwen endometriumcarcinoom, met een piekincidentie op de leeftijd van  jaar. Daarmee is het de meest voorkomende vorm van gynaecologische kanker. Per jaar overlijden ongeveer  patiënten aan deze ziekte. 9.2.2

Oorzaken, erfelijke factoren

Risicofactoren voor endometriumcarcinoom zijn nullipariteit, adipositas, hypertensie en diabetes. Waarschijnlijk zijn de laatste twee factoren echter secundair aan het gemeenschappelijke kenmerk: overmatige blootstelling aan oestrogenen. Zo geven ook oestrogeenproducerende tumoren, zoals granulosaceltumor van het ovarium, een verhoogde kans op endometriumcarcinoom. Toch geldt deze relatie met oestrogeenblootstelling waarschijnlijk alleen voor

182

Hoofdstuk 9 • Cervix-, endometrium- en ovariumcarcinoom

. Tabel 9.2 Kenmerken endometriumcarcinoom type I

type II

risicofactoren

oestrogeenblootstelling

leeftijd

differentiatiegraad

goed gedifferentieerd

slecht gedifferentieerd

histologie

endometrioïd

non-endometrioïd

stadium

I/II

III/IV

prognose

goed

slecht

ploïdie

diploïd

aneuploïd

K-RAS-overexpressie

ja

ja

HER-2/neu-overexpressie

nee

ja

P53-overexpressie

nee

ja

PTEN-mutatie

ja

nee

microsatellietinstabiliteit

ja

nee

klinische kenmerken

moleculaire kenmerken

9

Op basis van klinische, maar vooral ook moleculair-biologische kenmerken kan een minder (type I) en meer (type II) agressieve vorm van endometriumcarcinoom worden onderscheiden.

het meest voorkomende en prognostisch gunstige type-I-carcinoom, terwijl aan het prognostisch ongunstige type-II-carcinoom andere, genetische factoren ten grondslag liggen (. tabel 9.2).

9.2 • Endometriumcarcinoom

183

9

Endometriumcarcinoom is de eerste vorm van kanker waarbij niet zozeer klinisch-pathologische kenmerken, maar vooral moleculaire kenmerken het type carcinoom bepalen. Bovendien spelen naast deze niet-overerfbare, somatische mutaties ook overerfbare kiembaanmutaties een rol bij de % erfelijke endometriumcarcinomen. In dit laatste geval gaat het om het lynchsyndroom, waaraan mutaties in mismatch-repair-(MMR)-genen (hMSH, hMLH, hMSH of hPMS) ten grondslag liggen. Vrouwen met een van deze mutaties hebben, behalve een risico op darmkanker, een risico van circa % op endometriumcarcinoom, behalve bij een hMSH-genmutatie, waarvoor een risico van % geldt. 9.2.3

Klachten en symptomen

Klassiek is postmenopauzaal bloedverlies indicatief voor endometriumcarcinoom. Daarbij dient men echter wel te bedenken dat achter deze klacht niet steeds kanker schuilgaat: voor het zestigste levensjaar is de kans op kanker bij bloedverlies %, om met de leeftijd te stijgen tot % op -jarige leeftijd. 9.2.4

Diagnostiek

Preventief onderzoek is geïndiceerd voor vrouwen met een erfelijk bepaald verhoogd risico. Echoscopisch onderzoek is betrouwbaar bij postmenopauzale vrouwen, maar niet bij premenopauzale vrouwen, bij wie het endometrium toe- en afneemt met de cyclus. Daarom wordt een jaarlijks onderzoek met een pipelle-microcurettage aangeraden. Profylactische hysterectomie staat ter discussie, omdat in het algemeen wordt aangenomen dat chirurgisch ingrijpen op het moment van klachten en het stellen van de diagnose kanker nog op tijd is. Dit is echter niet het geval voor extreem verhoogd risico op basis

184

9

Hoofdstuk 9 • Cervix-, endometrium- en ovariumcarcinoom

van een MSH-genmutatie, zodat in die gevallen wel een profylactische hysterectomie wordt aangeraden. Indien klachten van bloedverlies onderzocht worden, gebeurt dit met transvaginale echoscopische meting van de dubbele endometriumdikte (kans op kanker is groot indien dit te dik, meer dan  mm, is) en een pipelle-microcurettage. Indien die laatste niet conclusief is, zijn hysteroscopische inspectie en bioptering aangewezen. Soms kunnen endometriumcarcinoomcellen aangetroffen worden in een uitstrijkje, maar dit is toch niet primair aan te raden voor diagnostiek bij verdenking op endometriumcarcinoom. Blijkt er sprake te zijn van een carcinoom, dan kan het disseminatieonderzoek worden beperkt tot een thoraxfoto, tenzij er bij gynaecologisch onderzoek al aanwijzingen zijn voor groei tot buiten de uterus. Zoals gezegd speelt moleculaire diagnostiek een belangrijk rol om niet alleen type-I- en type-II-tumoren uit elkaar te houden, maar ook ter ondersteuning van de juiste histologische diagnose. Het merendeel van de endometriumcarcinomen betreft endometrioïd adenocarcinoom, dat nog wordt gegradeerd van I tot III (goed, matig en slecht gedifferentieerd). Daarnaast komen ‘clear cell’-carcinoom, papillair sereus adenocarcinoom en carcinosarcoom min of meer zelden voor. 9.2.5

Metastaseringspatroon

Lokale doorgroei beperkt zich doorgaans tot de cervix (dat het dan tot stadium II maakt) en gaat soms tot de adnexa of het peritoneum, hoewel positieve peritoneale cytologie geen invloed heeft op de prognose. Metastasering gaat vooral ook lymfogeen: meer dan de helft van graad-III-tumoren heeft lymfekliermetastasen. Niet alleen pelviene klieren, maar ook (laag) para-aortale klieren zijn dan aangedaan. Voorts heeft bijna % van de patiënten vaginale metastasen, waarbij juist ook gelet moet worden op distale metastasen. Ten slotte worden ook frequent longmetastasen gevonden.

9.2 • Endometriumcarcinoom

185

9

. Tabel 9.3 Stadiëring endometriumcarcinoom endometriumcarcinoom Ia Ib

beperkt tot < 1/2 myometrium doorgroei tot > 1/2 myometrium

II

ingroei in cervix

III

ingroei in pelvis en/of lymfekliermetastasen

IVa IVb

ingroei in blaas of darm metastasen op afstand

De FIGO-stadiëring is in  gereviseerd en gebaseerd op bevindingen bij operatie en preoperatief onderzoek (. tabel 9.3). 9.2.6

Behandelmogelijkheden

Op de eerste plaats is een hysterectomie aangewezen, met medeneming van beide adnexa. De laparoscopische benadering heeft daarbij, juist ook voor obese patiënten, de voorkeur. Er is veel discussie over de rol van pelviene en para-aortale lymfadenectomie, die in Nederland eigenlijk alleen soms wordt verricht bij slecht gedifferentieerde carcinomen. Het is Nederlands onderzoek geweest dat het belang heeft aangetoond van nabestraling bij patiënten met een verhoogd risico op recidief. Dit bleek het geval indien twee van de volgende factoren aanwezig zijn: diepe (meer dan de helft van het myometrium) infiltratie, slechte differentiatie of oudere leeftijd (>  jaar). Bij gemetastaseerde ziekte heeft het zin, vooral indien de oestrogeen- en/of progesteronreceptoren in de tumor aanwezig zijn, te behandelen met een hoge dosis progestagenen (bijvoorbeeld  mg medroxyprogesteronacetaat of  mg megesterolacetaat). Vooral longmetastasen, maar ook vaginametastasen, kunnen hier-

186

Hoofdstuk 9 • Cervix-, endometrium- en ovariumcarcinoom

mee effectief behandeld worden. Aromataseremmers, zoals anastrozol, lijken ook een plaats te hebben, vooral bij de palliatieve behandeling van gevorderd endometriumcarcinoom. Chemotherapie in de vorm van carboplatine en taxol, maar ook in combinatie met een adriamycine lijkt wat meer respons op te leveren dan voorheen werd aangenomen. 9.2.7

Prognose

De prognose van het endometriumcarcinoom is in het algemeen goed: in het merendeel van de gevallen betreft het een vroeg stadium (I) met een vijfjaarsoverleving van meer dan %.

9

9.3

Ovariumcarcinoom

9.3.1

Incidentie

Ovariumcarcinoom is een typische ziekte van de oudere, postmenopauzale vrouw met een piekincidentie rond de  jaar. Jaarlijks wordt de diagnose gesteld bij . vrouwen, van wie er ongeveer  overlijden. 9.3.2

Oorzaken, erfelijke factoren

Predisponerende factoren voor ovariumcarcinoom zijn nullipariteit, late menopauze ofwel factoren die een relatief hoog aantal ovulaties met zich meebrengen. Circa % van de gevallen van ovariumcarcinoom heeft een erfelijke achtergrond, meestal hereditair borst-ovariumcarcinoom (met een BRCA- of --genmutatie) of soms lynchsyndroom (mutaties in mismatch-repair-(MMR-)genen hMSH, hMLH, hMSH of hPMS).

9.3 • Ovariumcarcinoom

9.3.3

187

9

Klachten en symptomen

Door de intra-abdominale ligging van de ovaria treden klachten pas laat op, zodat er wel wordt gesproken van de silent killer; onterecht, want uit onderzoeken onder Engelse huisartsen blijkt dat ruim voor de diagnose in het merendeel van de gevallen wel klachten of een merkbare zwelling waren genoteerd in het dossier. Klassieke klachten die moeten doen denken aan ovariumcarcinoom zijn gewichtsverlies in combinatie met toename van de buikomvang, terwijl onlangs bleek dat ook een opgeblazen gevoel en abnormaal vaginaal bloedverlies relatief vaak gerapporteerd werden door vrouwen met ovariumcarcinoom. Niet zelden worden vrouwen met ovariumcarcinoom initieel naar de chirurg, internist of gastro-enteroloog verwezen in verband met aspecifieke darmklachten, hetgeen uiteraard vertraging van behandeling veroorzaakt. 9.3.4

Diagnostiek

Screening op ovariumcarcinoom met behulp van CA-bepaling en transvaginale echoscopie is onderzocht bij vrouwen met een verhoogd risico, zoals bij BRCA-genmutatiedraagsters. Helaas is surveillance weinig effectief gebleken voor opsporing van ovariumcarcinoom in een vroeg stadium, hoewel enig gunstig effect op de overleving nog niet is uitgesloten. Indien bij lichamelijk onderzoek een tumor onder in de buik wordt gevoeld of ascites (shifting dullness, demping in de flanken) wordt bemerkt, dient de diagnose ovariumcarcinoom te worden overwogen. De gynaecoloog zal, na een inwendig onderzoek, dat meestal al suggestief zal zijn voor de diagnose, echoscopisch onderzoek verrichten en een CT-scan laten doen om de uitgebreidheid vast te stellen. Serumbepaling van CA, CEA en CA. kan helpen bij de differentiaaldiagnostiek, waarbij een hoge CA/CEA-verhouding eerder wijst op een ovarium- dan op een colorectaal carci-

188

Hoofdstuk 9 • Cervix-, endometrium- en ovariumcarcinoom

noom en een CA.-verhoging kan wijzen op pancreaspathologie, maar vooral op een mucineuze tumor, al dan niet van ovariële origine. Histologisch onderzoek geeft uiteindelijk de diagnose: het merendeel van de maligne tumoren betreft sereus papillaire carcinomen, gevolgd door mucineuze of endometrioïde carcinomen. Andere, niet-epitheliale tumoren, zoals kiemceltumoren (vooral bij jonge vrouwen) en gonadale stromaceltumoren, komen niet vaak voor. Regelmatig wordt een borderlinetumor van het ovarium niet als zodanig herkend en wordt die behandeld als ware het een carcinoom: een dergelijke misdiagnose leidt enerzijds tot overbehandeling (chirurgie alleen is afdoende in de grote meerderheid van de gevallen en in alle stadia), anderzijds tot onderbehandeling (chemotherapie is volstrekt ineffectief ter behandeling van achtergelaten tumor, vaak zogenaamde ‘inplants’, die chirurgie behoeven).

9

9.3.5

Metastaseringspatroon

Ovariumcarcinoom metastaseert in eerste instantie en vooral intraperitoneaal. Met betere overlevingskansen worden wel vaker in een late fase aan het einde van de behandeling metastasen gezien op voorheen ongebruikelijke lokalisaties, zoals hersenen en bot. Naast peritoneale en dus ook omentale metastasen komen lymfekliermetastasen, vooral hoog para-aortaal, frequent voor. Meer dan % wordt gevonden in een stadium (III) waarbij al uitgebreide intraabdominale en/of retroperitoneale metastasering heeft plaatsgevonden (. tabel 9.4). Ascites kan ook voorkomen bij lagere stadia. 9.3.6

Behandelmogelijkheden

In die gevallen waarbij het carcinoom al dan niet per toeval is gevonden binnen een van de ovaria, volgt een stadiëring via laparotomie of steeds vaker via laparoscopie, waarbij alle mogelijke lokali-

9.3 • Ovariumcarcinoom

189

9

. Tabel 9.4 Stadiëring ovariumcarcinoom ovariumcarcinoom Ia Ib Ic

een ovarium, kapsel intact twee ovaria, kapsel intact ovaria met kapseldoorbraak en/of tumorpositieve ascites

IIa IIb IIc

metastasen naar uterus of tuba uitbreiding naar andere organen in het kleine bekken IIa en IIb met tumorpositieve ascites

III

tumor beperkt tot intra-abdominaal

IV

metastasen buiten abdomen of in leverparenchym; pleuravocht met positieve cytologie

saties van metastasen worden uitgenomen en onderzocht. Alleen bij jonge patiënten met kinderwens en een naar alle waarschijnlijkheid binnen het ovariumkapsel gelokaliseerd carcinoom kan sparen van het contralaterale ovarium worden overwogen. Tot voor kort bestond de primaire behandeling van uitgebreide ziekte altijd uit een zogenaamde ‘debulking’, waarbij getracht wordt de bulk van de tumor terug te brengen tot resten kleiner dan  cm, gevolgd door zes kuren carboplatine en taxol. Een recente Europese studie liet echter voordelen zien van vóórbehandeling met chemotherapie. Daarom wordt tegenwoordig vaak gestart met drie kuren carboplatine en taxol, en daarna een zogenaamde ‘intervaldebulking’, gevolgd door weer drie kuren chemotherapie. Ten slotte komen patiënten met weinig of geen intraperitoneale ziekte in aanmerking voor intraperitoneale behandeling met chemotherapie en bestaat er voor patiënten met juist veel peritoneale deposities de optie van zogenaamde peritoneal stripping en aansluitend intraoperatieve chemotherapie in combinatie met hyperthermie. De eerste behandeling heeft voor die groep patiënten en onder strikte condities bewezen verbetering van prognose te geven, voor de tweede

190

9

Hoofdstuk 9 • Cervix-, endometrium- en ovariumcarcinoom

behandelmodaliteit staat nog geenszins vast dat dit leidt tot een betere prognose. Hoe dan ook, de kans op complete respons na primaire behandeling is circa %. Helaas is daarna het recidiefrisico nog steeds %, zodat de meeste patiënten toekomen aan tweedelijnstherapie. Indien het recidief optreedt lang (langer dan een halfjaar) na primaire therapie, kan opnieuw carboplatine gegeven worden, al dan niet in combinatie met paclitaxel of bijvoorbeeld een remmer van vasculaire epidermale groeifactor (VEGF) bevacizumab. In andere, palliatieve gevallen wordt gekozen voor een middel met een ander werkingsmechanisme bijvoorbeeld in liposomen gevat doxorubicine, topotecan of tamoxifen. Bij de begeleiding na de behandeling is aandacht gewenst voor de dreiging van een recidief die door veel vrouwen wordt gevoeld. Tevens zijn er vaak bijwerkingen van de chemotherapie, vooral in de zin van paresthesieën en late gevolgen van de tumor of van de operatie zoals darmklachten, al dan niet bij een stoma. Regelmatige controles met CA als tumormerkstof blijken een recidief wel enkele maanden eerder op te sporen dan zonder gebruik van een tumormerkstof, maar – ondanks daardoor eerder beginnen met opnieuw chemotherapie – geen langere overleving op te leveren. Derhalve lijkt een follow-up door het regelmatig meten van het CA in het bloed niet zinvol. 9.3.7

Prognose

Alleen vroege stadia ovariumcarcinoom (< stadium III) hebben een goede kans op curatie (ca. % vijfjaarsoverleving). Hoewel de prognose met de nieuwe behandelmogelijkheden zeer langzaam en weinig verbetert in de loop der tijd, is de vijfjaarsoverleving voor het meest voorkomende stadium III nog altijd minder dan %. In het algemeen reageert % van de ovariumcarcinoompatiënten met een klinisch complete remissie op eerstelijns(chemo)therapie. Indicatief voor een goede reactie is een adequate normalisatie van het

9.3 • Ovariumcarcinoom

191

9

CA-gehalte. Indien normalisatie niet bereikt wordt binnen drie kuren, is de kans op een complete remissie zeer klein. Ondanks de goede kans op remissie bij primaire therapie moet echter ook na een complete remissie rekening gehouden worden met een recidiefkans van %. Samenvatting/kernpunten 4 Humaan papillomavirus (HPV) is een obligate, maar niet de enige oorzaak van cervixcarcinoom. 4 Nagenoeg alle vrouwen maken in hun leven een HPV-infectie door; alleen vrouwen bij wie de infectie niet verdwijnt hebben een verhoogde kans op carcinoom. 4 Naast afwijkende cervixcytologie is klinische verdenking op cervixcarcinoom reden voor verwijzing. 4 Primaire preventie van ongeveer 70% van de gevallen van cervixcarcinoom is mogelijk door HPV-vaccinatie op een leeftijd voor de sexarche. 4 Vroege stadia van cervixcarcinoom worden het best chirurgisch, late stadia het best met chemoradiatie behandeld. 4 Per jaar overlijden ongeveer 200 vrouwen aan cervixcarcinoom. 4 Endometriumcarcinoom is de meest voorkomende vorm van gynaecologische kanker. 4 Mede als gevolg van abnormaal bloedverlies als vroeg symptoom wordt endometriumcarcinoom doorgaans in een vroeg stadium ontdekt. 4 Postmenopauzaal bloedverlies geeft, afhankelijk van de leeftijd, een risico aan van 5-15% op endometriumcarcinoom. 4 Naast hysterectomie kan adjuvante radiotherapie en, met name bij tumorrest, chemotherapie nodig zijn. 4 Metastasen van endometriumcarcinoom in long of vagina reageren doorgaans goed op hormonale behandeling met progestagenen.

192

Hoofdstuk 9 • Cervix-, endometrium- en ovariumcarcinoom

4 Ovariumcarcinoom geeft aanvankelijk weinig en aspecifieke klachten, vooral van toename van de buikomvang met juist afname van het gewicht en een opgeblazen gevoel. 4 Ovariumcarcinoom komt meestal in een vergevorderd stadium (III of IV) voor met een genezingskans van minder dan 30%. 4 Primaire behandeling van het ovariumcarcinoom bestaat uit een debulking of stadiëring, voorafgegaan en/of gevolgd door chemotherapie met carboplatine en paclitaxel. 4 Vervolgen met CA125 na behandeling voor ovariumcarcinoom spoort een recidief wel eerder op, maar leidt niet tot een langere overleving en wordt derhalve niet meer geadviseerd.

9

193

10

Niercelcarcinoom Prof. dr. J.B.A.G. Haanen en dr. A. Bex

10.1

Inleiding

Jaarlijks krijgen in Nederland ongeveer . mensen niercelkanker. Bij twee derde van hen is de ziekte beperkt tot de nier. De helft hiervan ontwikkelt later alsnog metastasen. Het overige een derde deel presenteert zich al onmiddellijk met metastasen. Waarschijnlijk is roken een belangrijke oorzaak. Daarnaast kunnen erfelijke factoren een rol spelen bij het onstaan van nierkanker. 10.2

Soorten niercelkanker

Vroeger werd niercelkanker ook wel grawitztumor genoemd naar de Duitse arts Paul Grawitz. Tegenwoordig is grawitztumor een verouderde benaming en spreekt men van een niercelcarcinoom. Er is de heldercellige vorm die zich morfologisch onderscheidt van andere soorten door de aanwezigheid van een ruime hoeveelheid helder cytoplasma rondom de kern van de kwaadaardige cel. Dit is de meest voorkomende vorm van niercelkanker (ongeveer % van alle niercelcarcinomen). Daarnaast kennen we nog papillaire en chromofobe tumoren en oncocytomen. Deze laatste worden vaak als benigne tumoren beschouwd, maar metastasen van deze tumoren zijn beschreven. Al deze vormen zijn zeldzaam en zullen hier verder buiten beschouwing worden gelaten.

J. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_10, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

194

Hoofdstuk 10 • Niercelcarcinoom

. Tabel 10.1 Risicofactoren niercelcarcinoom risicofactor

aantal risicofactoren

risicogroep

overleving

karnofskyscore ≤ 70

0

good-risk

22 maanden

1-2

intermediaterisk

14 maanden

≥3

poor-risk

4 maanden

anemie verhoogd gecorrigeerd serum-Ca++ verhoogd serum-LDH tijd tussen diagnose en systemische therapie < 1 jaar

10.3

Symptomatologie

10 Klassiek presenteert het niercelcarcinoom zich met hematurie en een palpabele zwelling in de flank, maar dat is maar bij een minderheid van de patiënten het geval. Bij een belangrijk deel gaat het om een toevalsbevinding bij diagnostisch onderzoek van de buik dat om een andere reden wordt gedaan. Soms melden patiënten zich ook met algehele malaiseklachten en gewichtsverlies en blijkt er bij bloedonderzoek sprake van een verhoogde bezinking. 10.4

Prognose

Jaarlijks overlijden - patiënten aan niercelkanker. In geval van gemetastaseerde ziekte is de levensverwachting gemiddeld beperkt, maar lijkt af te hangen van een aantal risicofactoren (. tabel 10.1).

10.6 • Behandelmodaliteiten

195

10

Het natuurlijk beloop bij patiënten met een gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom kan erg grillig en divers zijn. Bij sommige patiënten, vooral degenen zonder risicofactoren, kan het beloop zeer langzaam zijn. De ziekte gaat soms spontaan in regressie of staat langdurig stil. Dit gebeurt zelden, maar hieraan moet wel worden gedacht, vooral bij patiënten in goede conditie met alleen longmetastasen. Bij andere patiënten kan het beloop zeer agressief zijn en lijkt geen enkele behandeling daarin verandering te brengen. 10.5

Diagnostiek

De uitgebreidheid van de tumor kan worden vastgesteld met een CT-scan van het abdomen en de thorax. Bij patiënten met botpijnen wordt een röntgenfoto van het aangedane ledemaat geadviseerd, soms aangevuld met botscintigrafie. Voorafgaande aan een operatie wordt geen weefselonderzoek gedaan, tenzij er al aanwijzingen zijn voor het bestaan van metastasen. 10.6

Behandelmodaliteiten

Onderscheid moet worden gemaakt tussen curatieve behandeling en palliatieve behandeling. 10.6.1

Curatieve behandeling met chirurgie

Indien er geen uitzaaiingen zijn geconstateerd, komt de patiënt in aanmerking voor curatieve therapie met chirurgie. In de afgelopen jaren is de frequentie van kleine niertumoren (<  cm) gestegen. Dit is het resultaat van het wijdverbreid beschikbaar komen van vooral echografie en CT-scan van het abdomen. Een ruimte-innemend proces in de nier dat bij toeval is ontdekt, dient als een potentiële maligniteit van de nier te worden be-

196

10

Hoofdstuk 10 • Niercelcarcinoom

schouwd en behandeld. Wanneer deze kleine tumoren direct worden behandeld, kan dit bij patiënten leiden tot een langere overleving. Een afwachtend beleid bij kleine tumoren lijkt niet gerechtvaardigd, tenzij patiëntgerelateerde factoren een ingreep niet mogelijk maken. Bij tumoren kleiner dan  cm en een normale contralaterale nier moet een nefronsparende behandeling overwogen worden. In een (functionele) mononier met een niercelcarcinoom is een nefronsparende behandeling aangewezen indien het technisch kan, ongeacht de grootte van de tumor. Een partiële nefrectomie kan via een open procedure of laparoscopisch worden uitgevoerd. In de laatste jaren wordt als gevolg van de betere beschikbaarheid van robotchirurgie een laparoscopische partiële nefrectomie steeds vaker aangeboden. Desalniettemin dient een laparoscopische partiële nefrectomie alleen in centra te worden uitgevoerd met uitgebreide ervaring in laparoscopische urologische chirurgie. Vooral voor kleine tumoren speelt niet-chirurgische ablatie door middel van radiofrequentie en cryotherapie in toenemende mate een rol. Retrospectieve data suggereren dat deze behandeling even effectief kan zijn als een chirurgische, maar dat de kans op het later ontstaan van een locoregionaal recidief iets groter is. Vergelijkende prospectieve studies bestaan niet. Daarom kan op dit moment de nietchirurgische ablatie van niercelcarcinomen niet als routinebehandeling worden beschouwd en dienen de specifieke voor- en nadelen met de patiënt te worden besproken. Er is geen standaardbenadering voor het uitvoeren van een radicale tumornefrectomie. Voor grote tumoren heeft de transperitoneale laparotomie de voorkeur; voor kleinere tumoren (<  cm) is de laparoscopie of extraperitoneale lumbotomie een alternatief. De keuze tussen de benaderingen wordt grotendeels bepaald door de uitgebreidheid en de grootte van de tumor, en mede door de voorkeur en de ervaring van de uroloog. De radicale transperitoneale nefrectomie volgens Robson inclusief lymfadenectomie en adrenalectomie lijkt niet langer de standaard voor kleinere tumoren (<  cm). Er zijn aanwijzingen dat laparoscopische benadering bij gelokaliseerde tumoren de voorkeur verdient boven open radicale

10.6 • Behandelmodaliteiten

197

10

nefrectomie. Laparoscopische nefrectomie wordt aanbevolen voor T‑, T- en mogelijk ook voor T-tumoren. Deze minder invasieve behandeling dient bij voorkeur plaats te vinden in gespecialiseerde centra. Het routinematig verwijderen van de bijnier tijdens een radicale tumornefrectomie is niet langer gerechtvaardigd. Zo is een adrenalectomie alleen zinvol bij een abnormale CT-scan of bij grote (bovenpools)tumoren. Het blijft echter twijfelachtig of de overleving hiermee verbeterd kan worden. Dit geldt ook voor de lymfadenectomie: deze heeft vooralsnog alleen een prognostische waarde. Een lymfadenectomie wordt niet routinematig uitgevoerd. De prognose van patiënten met een tumortrombus in de vena cava inferior blijkt relatief gunstig indien er geen metastasen zijn en een volledige chirurgische verwijdering mogelijk is. Niercelcarcinomen met een tumortrombus hebben doorgaans een hogere stadiëring en gradering. Het is dit biologisch agressievere gedrag dat de uiteindelijke prognose bepaalt en niet zozeer het craniale niveau van de tumortrombus. Om patiënten met een supradiafragmatische tumortrombus optimale kansen te geven, dient behandeling plaats te vinden in een gespecialiseerd centrum met cardiopulmonale en thoraxchirurgische faciliteiten. In uitzonderlijke gevallen kan ook bij patiënten met solitaire of beperkte metastasering genezing of langdurige remissie worden bereikt door een combinatie van tumornefrectomie en volledige resectie van de metastasen. De beslissing hierover dient in gespecialiseerde centra te worden genomen. In de meeste gevallen van gemetastaseerd niercelcarcinoom is chirurgie niet curatief en komt de patiënt voor palliatieve behandeling in aanmerking. 10.6.2

Palliatieve behandeling

Tot  waren de behandelmogelijkheden voor het gemetastaseerd niercelcarcinoom uitermate beperkt. De enige behandeling bestond uit immuuntherapie of experimentele behandeling in stu-

198

10

Hoofdstuk 10 • Niercelcarcinoom

dieverband. Tot op heden is er voor deze aandoening geen standaard chemotherapie. De in het verleden uitgevoerde studies met chemotherapie laten responskansen van minder dan % zien, die zelden of nooit duurzaam waren. Immuuntherapie in de vorm van interferon-alfa (IFN-alfa) of interleukine- (IL-) zijn geregistreerd voor het gemetastaseerd niercelcarcinoom. Van interferon-alfa, dat gebruikelijk subcutaan wordt toegediend in een dosering van  MIU, ×/week, is ten opzichte van een placebobehandeling een overlevingsvoordeel van tweeënhalve maand aangetoond. IL- kan in lage of hoge dosis worden toegediend. De lage dosis wordt subcutaan gegeven, terwijl de hoge dosis intraveneus wordt toegediend. Voor hoge dosis IL- is nooit in een gerandomiseerd onderzoek aangetoond dat het de overleving verbetert. De responskans op IFN-alfa of IL- bedraagt ongeveer %. Patiënten zonder risicofactoren en met alleen longmetastasen hebben de grootste kans hiervan voordeel te hebben. Hoge dosis IL- wordt in Nederland nauwelijks gegeven in verband met ernstige toxiciteit. Toch heeft bijna de helft van de responders een duurzame complete remissie. Sedert  is er sprake van een duidelijke verbetering in de behandelmogelijkheden voor het gemetastaseerd niercelcarcinoom. Dit is het gevolg van de toegenomen kennis over het ontstaan van vooral de erfelijke vorm van heldercellig niercelcarcinoom, het syndroom van von Hippel-Lindau (VHL). Dit syndroom kenmerkt zich door een kiembaanmutatie in het VHL-gen. Dit gen codeert voor het VHL-eiwit dat een belangrijke rol speelt in de regulatie van de transcriptiefactor hypoxie-induceerbare factor- (HIF-). Onder normale omstandigheden is de concentratie HIF- in de cellen laag. In geval van hypoxie, maar ook bij een niet goed functionerend VHL-eiwit, neemt de HIF--concentratie toe in de cel, waardoor angiogenese wordt gestimuleerd door productie van angiogenesegroeifactoren, waarvan de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) de belangrijkste is. Kenmerkend voor het VHL-syndroom is het ontstaan van angioblastomen in ogen en cerebellum, maar ook van multipele heldercellige niercelcarcinomen op jonge leeftijd. Ook bij de sporadische heldercellige niercelcarcinomen is in -%

10.6 • Behandelmodaliteiten

199

10

van de gevallen het VHL-eiwit niet of verminderd functioneel. Geneesmiddelen die aangrijpen op de VEGF zelf of op de receptor van VEGF (VEGF-R), die op endotheelcellen tot expressie komt, zijn voor deze aandoening ontwikkeld. Bevacizumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam, gericht tegen VEGF, is in combinatie met IFN-alfa geregistreerd voor de behandeling van patiënten met een gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom. De mediane progressievrije overleving van patiënten die hiermee worden behandeld, bedraagt circa elf maanden. Ook vier ‘small molecule’remmers van de VEGF-receptor op de endotheelcellen, te weten sunitinib, sorafenib, pazopanib en axitinib, zijn geregistreerd voor behandeling van patiënten met een gemetastaseerd niercelcarcinoom. Sunitinib is een receptor-tyrosinekinaseremmer die onder andere de VEGF-R remt. Sunitinib wordt oraal toegediend in een dosering van  mg/dag gedurende  dagen, gevolgd door  dagen rust. Sunitinib heeft bij niet-voorbehandelde gemetastaseerde heldercellige niercelcarcinoompatiënten een responskans van % en geeft een mediane progressievrije overleving van elf maanden en een mediane totale overleving van meer dan twee jaar. De behandeling kan gepaard gaan met vermoeidheid, stomatitis, hypertensie, verandering van smaak, diarree of obstipatie, een soort hand-voetsyndroom, onschuldige gele verkleuring van de huid, ontkleuring van haren, beenmergremming met anemie, leukopenie en trombopenie en hypothyreoïdie. Zelden leidt de leukopenie tot verhoogde infectiekans. Veel van deze bijwerkingen zijn dosisafhankelijk, maar helaas is de werking van dit medicijn dat ook en is het de kunst om een goede balans te vinden tussen effectiviteit en toxiciteit, te meer omdat dit geneesmiddel vaak langdurig door patiënten wordt gebruikt. Sorafenib lijkt zowel qua werking als qua bijwerkingen op sunitinib. De effectiviteit van sorafenib is mogelijk wat minder dan die van sunitinib, maar de middelen zijn nooit direct met elkaar vergeleken. Sorafenib is vooral goed onderzocht bij patiënten die eerder met een cytokine zijn voorbehandeld. Er wordt niet geadviseerd om sorafenib als eerste behandeling te geven.

200

10

Hoofdstuk 10 • Niercelcarcinoom

Pazopanib is eveneens een tyrosinekinaseremmer (TKI) en is direct vergeleken met sunitinib als eerste behandeling voor het uitgezaaide niercelcarcinoom. Beide middelen bleken equivalent met betrekking tot progressievrije en totale overleving. Wel wordt pazopanib in het algemeen beter verdragen door patiënten in verband met een gunstiger bijwerkingsprofiel. Een belangrijke bijwerking van pazopanib is het ontstaan van leverfunctiestoornissen, die zich meestal in de eerste  weken na starten van de behandeling ontwikkelen. Deze vereisen interventie zoals (tijdelijk) stoppen en/of dosisreductie afhankelijk van de ernst. Axitinib is de laatst geregistreerde TKI. Axitinib is onderzocht zowel bij patiënten die eerder met alleen cytokinen waren behandeld als bij patiënten die vooral met sunitinib waren behandeld. In dit onderzoek was sorafenib de controlegroep. Ofschoon axitinib beduidend langer werkt bij patiënten die alleen met cytokinen waren behandeld, waren de resultaten veel bescheidener in geval van voorbehandeling met de TKI sunitinib. Andere geneesmiddelen voor het gemetastaseerde niercelcarcinoom zijn de zogenaamde mTOR-remmers temsirolimus en everolimus. mTOR staat voor mammalian target of rapamycin, en is een intracellulair signaaloverdrachtseiwit dat een rol speelt bij de angiogenese maar ook celproliferatie stimuleert. Temsirolimus is onderzocht bij patiënten behorend tot de poor risk-groep met slechte conditie en/of met veel kenmerken van agressieve ziekte zoals anemie, hypercalciëmie en verhoogd LDH. In dit onderzoek werd een significant overlevingsvoordeel voor temsirolimus ten opzichte van interferon-alfa aangetoond. Op basis van deze studie is temsirolimus geregistreerd als eerstelijnstherapie voor juist deze groep. In de dagelijkse praktijk kan ook sunitinib voor deze patiënten worden geprobeerd. Gegevens hierover zijn naar voren gekomen uit een groot expanded access-programma waarin meer dan  patiënten met sunitinib zijn behandeld, waaronder patiënten behorend tot de poor risk-groep. Naast temsirolimus, dat wekelijks intraveneus wordt toegediend, is ook everolimus op de markt. Everolimus kan dagelijks oraal worden gegeven. Het bijwerkingenpro-

10.6 • Behandelmodaliteiten

201

10

fiel lijkt ten opzichte van de VEGF-R-remmers gunstig af te steken. Men ziet vooral vermoeidheid en beenmergremming. Verder is er kans op hyperglykemie en verstoring van het lipidenspectrum. Soms wordt een interstitiële pneumonie gezien, die in het algemeen goed met corticosteroïden is te behandelen. Van everolimus is in een gerandomiseerd onderzoek aangetoond dat het een verbetering van de progressievrije overleving geeft bij patiënten die progressie vertonen tijdens behandeling met sunitinib, pazopanib of sorafenib. Naast de inmiddels geregistreerde geneesmiddelen wordt onderzoek gedaan met nieuwe generatie immuuntherapie, die in fase-Itot en met -III-studies worden getest. Het betreft zogenaamde immunecheckpointremmers, monoklonale antilichamen gericht tegen eiwitten op T-lymfocyten, zoals CTLA en PD, die bij een andere vorm van kanker, het uitgezaaide melanoom, zeer actief blijken te zijn. Veel vragen zijn er nog over de beste volgorde van de nu geregistreerde geneesmiddelen, zoals TKI-TKI-mTOR-remmer en TKImTOR-remmer-TKI. Omdat er voor de behandeling met TKI’s en mTOR-remmers geen biomarkers zijn, kunnen er geen selectiecriteria worden gegeven die voorkeur voor een volgorde van middelen ondersteunen. Voorts lijkt de overleving tussen deze volgorde in behandelingen niet erg van elkaar te verschillen. In de dagelijkse praktijk zal de volgorde TKI-mTOR-remmer de meest voorkomende zijn, gevolgd door bij voorkeur een behandeling in studieverband. Ongetwijfeld zullen in de komende jaren nieuwe targets voor therapie worden gevonden voor patiënten met niercelcarcinoom. Voor patiënten met deze ziekte ziet de toekomst er nu toch een stukje beter uit. 10.6.3

Supportive care

Voor patiënten met een gemetastaseerd niercelcarcinoom die geen baat (meer) hebben bij een van de bovengenoemde behandelingen bestaat er supportive care. Patiënten met pijnlijke ossale metastasen

202

Hoofdstuk 10 • Niercelcarcinoom

kunnen om palliatieve redenen hierop worden bestraald. Ofschoon niercelkanker niet erg bestralingsgevoelig is, worden van radiotherapie soms toch gunstige effecten op de pijn gezien. De sterke vermagering en de B-symptomen als nachtzweten en koorts reageren soms gunstig op laag gedoseerd prednison (- mg per dag). Andere symptomen als pijn en dyspnoe kunnen vaak goed met morfinomimetica worden bestreden. In deze supportive care-setting, speelt de huisarts meestal een centrale rol. Samenvatting/kernpunten

10

4 Incidentie van niercelcarcinoom in Nederland is 1.500 patiënten per jaar. 4 Piekincidentie rond 60ste à 70ste levensjaar, mannen vaker dan vrouwen. 4 Histopathologisch is 80% heldercellig. 4 Onderscheid tussen kleine (< 7 cm) en grote (> 7 cm) tumoren van belang voor soort ingreep. 4 Belangrijkste risicofactor is waarschijnlijk roken. 4 Vaak lang asymptomatisch, eventueel hematurie (10%). 4 Diagnose vaker bij toeval via onderzoek (echo of CT-scan van de buik) om andere reden. 4 Diagnostiek bestaat uit bloedonderzoek inclusief Hb, calcium, LDH en nierfunctie, CT-thorax en abdomen. 4 Behandeling bestaat uit radicale of partiële nefrectomie, behalve bij hematogene uitzaaiingen. 4 Een derde van de patiënten heeft al uitzaaiingen bij presentatie. 4 Indeling in MSKCC-risicogroepen is van belang voor prognose en keuze van therapie. 4 Vóór behandeling van gemetastaseerde ziekte dient eerst een histologisch biopt van primaire tumor of metastase genomen te worden. 4 Huidige therapie voor uitgezaaide ziekte bestaat uit angiogeneseremming.

203

11

Slokdarmcarcinoom Dr. B.P.L. Wijnhoven, dr. A. van der Gaast, drs. C.M. van Rij, dr. M.C.W. Spaander en prof. dr. J.J.B. van Lanschot

11.1

Incidentie

De incidentie van het slokdarmcarcinoom in Nederland neemt toe. Deze stijging wordt veroorzaakt door een sterke toename van het aantal adenocarcinomen uitgaande van het onderste deel van de slokdarm en de overgang van de slokdarm naar de maag. De incidentie van het plaveiselcelcarcinoom blijft min of meer constant. Volgens de Nederlandse Kankerregistratie werd in  bij meer dan . patiënten kanker uitgaande van de slokdarm of de cardia gediagnosticeerd in Nederland, vooral onder mannen in de leeftijdscategorie van - jaar. De verhouding man : vrouw bedraagt circa , : . 11.2

Oorzaken, erfelijke factoren

De belangrijkste risicofactoren voor het ontstaan van het plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm zijn overmatig alcoholgebruik en roken. Of het humaan papillomavirus een rol speelt, is onduidelijk. Ook hebben patiënten met achalasie (motiliteitsstoornis van de slokdarm) en patiënten met een caustisch letsel van de slokdarm, bijvoorbeeld ontstaan na een accidentele inname van loog of zuur, een verhoogd risico. Gastro-oesofageale refluxziekte is de belangrijkste risicofactor voor het ontstaan van het adenocarcinoom van de slokdarm. Reflux van maagsappen en/of duodenumsappen kan leiden tot een chronische ontsteking van de distale slokdarm en J. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_11, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

204

11

Hoofdstuk 11 • Slokdarmcarcinoom

vorming van metaplastisch cilindrisch epitheel in de slokdarm, het zogenaamde barrettepitheel. Barrettepitheel heeft een verhoogd risico op maligne ontaarding en men neemt aan dat dit gebeurt via cellulaire atypie zoals laaggradige en hooggradige dysplasie. Het risico op het ontstaan van een invasief carcinoom in een barrettslokdarm wordt geschat op , per . persoonsjaren en de sterfte op , per . persoonsjaren. Het risico op maligne ontaarding is dus klein, maar wel sterk afhankelijk van de mate van dysplasie in de biopten. Endoscopische surveillance ter detectie van kanker in een barrettslokdarm wordt in Nederland voor hoogrisicopatiënten geadviseerd om maligne ontaarding in een vroeg stadium te detecteren en daarmee de kans op een curatieve behandeling te vergroten. Obesitas (verhoogde body mass index) is een tweede belangrijke risicofactor voor het ontstaan van slokdarmkanker. Overgewicht leidt niet alleen indirect tot een verhoogd risico vanwege gastro-oesofageale reflux, maar is ook een directe, onafhankelijke risicofactor. De rol van Helicobacter pylori in de pathogenese van slokdarmkanker is onduidelijk, maar is waarschijnlijk beschermend. De laatste jaren lijkt er een toename te zijn van jongere patiënten met een adenocarcinoom van de distale slokdarm. Dit wordt nog eens ondersteund door het feit dat ook de incidentie van een barrettslokdarm in Nederland toeneemt. Er is nog veel onduidelijkheid over de daadwerkelijke prevalentie van barrettslokdarm in de populatie. Deze wordt geschat op ongeveer ,% volgens een onderzoek uit Zweden. Er wordt slechts in een handvol studies melding gemaakt van het familiair optreden van een barrettslokdarm of slokdarmkanker. Tot op heden is geen chromosomale afwijking of gendefect bekend dat betrokken is bij familiair voorkomen van slokdarmkanker; familieleden van patiënten met barrettslokdarm of slokdarmkanker hoeven dan ook niet te worden onderworpen aan screening.

11.4 • Klachten en symptomen

11.3

205

11

Metastaseringspatroon

Bij presentatie is er bij ruim de helft van de patiënten sprake van metastasen op afstand of lokale doorgroei in omringende organen, waardoor een in opzet curatieve resectie niet meer mogelijk is. Groei en metastasering van het slokdarmcarcinoom kan op drie manieren plaatsvinden, te weten: 1. Lokale uitbreiding. De tumor kan zich uitbreiden buiten de wand van de slokdarm en mediastinale structuren infiltreren, zoals de stambronchus of de trachea, de nervus laryngeus recurrens, de aorta, het pericard, de pleura/long of het diafragma. 2. Lymfatische uitbreiding. De slokdarm heeft een bijzonder dicht netwerk van met name submucosale lymfevaten. Daardoor kunnen gemakkelijk en vroegtijdig uitzaaiingen ontstaan naar de lymfeklieren gelegen naast de slokdarm. Bij -% van de patiënten worden ten tijde van de diagnose aangetaste lymfeklieren vastgesteld. Bij -% van de patiënten met een tumor die beperkt is tot de (diepe) submucosa, zijn metastasen in lymfeklieren rond de tumor aanwezig en bij circa % van deze zogenaamde vroege tumoren komen metastasen in de cervicale of abdominale lymfeklieren voor, terwijl de lokale lymfeklieren rond de tumor niet zijn aangetast, de zogenoemde skipmetastasen. 3. Hematogene verspreiding. De frequentst voorkomende orgaanmetastasen worden gevonden in lever, longen, botten en bijnieren. Pericarditis, pleuritis of peritonitis carcinomatosa wordt niet zelden gezien als uiting van metastasering. 11.4

Klachten en symptomen

Klachten van gestoorde voedselpassage (dysfagie) zijn een alarmsymptoom. Nader (endoscopisch) onderzoek dient te worden ver-

206

Hoofdstuk 11 • Slokdarmcarcinoom

richt om slokdarmkanker te bevestigen of uit te sluiten. Boeren, hikken, pijn bij het slikken (odynofagie), retrosternale pijn en andere refluxgerelateerde symptomen komen daarnaast ook vaak voor. Gewichtsverlies, verminderde eetlust en moeheid zijn algemene verschijnselen. Andere symptomen zijn ijzergebreksanemie ten gevolge van klinisch niet-manifest bloedverlies of bloedbraken en/of melena, vooral bij patiënten die bloedverdunners gebruiken. 11.5

11

Diagnostiek

De diagnose slokdarmcarcinoom wordt gesteld middels een endoscopie met afname van biopten voor histopathologisch onderzoek. Andere beeldvormende onderzoeken zijn noodzakelijk om het stadium van de ziekte vast te stellen. Met een endosonografie van de slokdarm kunnen het T-stadium (mate van ingroei in wand van de slokdarm) en het N-stadium (aantal aangedane klieren) van de ziekte worden vastgesteld. Bijkomend voordeel van deze methode is de mogelijkheid om selectief transmuraal lymfeklieren aan te prikken met een dunne naald voor cytologisch onderzoek. Een CT-scan van de thorax en het abdomen wordt verricht ter detectie van metastasen op afstand (long, lever, bijnier). Een uitwendige echografie van de hals met cytologische punctie van verdachte klieren in de hals wordt verricht ter detectie van kliermetastasen op afstand. Steeds vaker wordt ook een gecombineerde PET-CT gemaakt om met name afstandsmetastasen te detecteren. 11.6

Behandelmogelijkheden

11.6.1

Hooggradige dysplasie of vroegcarcinoom in een barrettslokdarm

Voor patiënten met een hooggradige dysplasie of een zich tot de mucosa beperkend carcinoom (T mucosaal) in plaveiselepitheel

11.6 • Behandelmogelijkheden

207

11

van de slokdarm of in een barrettslokdarm zijn de resultaten van een endoscopische behandeling min of meer te vergelijken met die van een chirurgische resectie, maar met een lagere morbiditeit en mortaliteit (. figuur 11.1). Strikte follow-up en ablatie van het barrettsegment zijn wel noodzakelijk gezien de grote kans op een recidief. 11.6.2

Behandeling van resectabele tumoren

Patiënten met een resectabele en operabele tumor worden in Nederland in principe behandeld met preoperatieve chemo-radiotherapie gevolgd door een resectie. De overleving van patiënten die behandeld worden met preoperatieve chemo-radiotherapie is beter dan die van patiënten behandeld met alleen chirurgie. Een veel toegepast chemo-radiotherapieschema is een schema met wekelijkse toedieningen van carboplatine en paclitaxel gedurende  weken gecombineerd met gelijktijdige radiotherapie in  fracties van , gray. Een resectie van de slokdarm en proximale maag (cardia) tezamen met de drainerende lymfeklierstations kan verricht worden via een laparotomie en een halsincisie (transhiatale benadering). Voor een transthoracale benadering wordt in het algemeen gekozen bij tumoren gelegen proximaal van de gastro-oesofageale overgang en in ieder geval bij tumoren proximaal van de carina. Een dissectie van de slokdarm en klierstations onder direct zicht via een thoracotomie heeft het voordeel dat de tumor scherp kan worden afgeprepareerd van de omringende structuren zoals pleura, long, hoofdbronchi/trachea en pericard en dat er meer lymfeklieren verwijderd kunnen worden. Het nadeel is een hogere morbiditeit en vooral meer pulmonale complicaties. De laatste jaren geschiedt de slokdarmresectie steeds vaker via minimaal invasieve benaderingen (laparoscopisch-thoracoscopisch). In ervaren handen zijn deze technieken veilig en effectief. De minimaal invasieve benadering is geassocieerd met minder bloedverlies en pulmonale complicaties. Of

chirurgie +/neoadjuvante therapie

T1-3 N0-1 M0 tumor

endoscopische behandeling

T1a N0 M0 tumor

T1b-3 N0-1 M0 Tumor lijkt resectabel; behandeling gericht op curatie

evt. chirurgie bij recidief/residue

Definitieve chemoradiotherapie

T4NxM0 Ingroei tumor in omringende organen

11 Stadiëring

Verdenking slokdarmkanker

Palliatieve chemotherapie

Brachytherapie

Plaatsing slokdarmstent

TxNxM1 Metastasen op afstand

Goede response: overweeg chirurgie

Geen response of progressie: palliatie

Inductie chemotherapie en bepalen response

T3-4N1M0-1a Twijfel over resectabiliteit en kans op curatie

Endo-echografie CT thorax-abdomen Echo hals +/- cytologie PET-scan

Bevestig middels gastroscopie met afname van histologische biopten

208 Hoofdstuk 11 • Slokdarmcarcinoom

. Figuur 11.1 Therapeutische beslisboom bij het oesofaguscarcinoom.

11.6 • Behandelmogelijkheden

209

11

het oncologisch tot vergelijkbare resultaten leidt, is nog niet duidelijk. Herstel van de continuïteit van het spijsverteringskanaal geschiedt bij voorkeur middels een buismaagreconstructie. Van het resterende deel van de maag (grote curvatuurzijde) wordt een buis gecreëerd, getunneld via het posterieure mediastinum en geanastomoseerd met het resterende deel van de proximale slokdarm. Indien de maag niet beschikbaar is voor reconstructie, kan gekozen worden voor een segment dikke of dunne darm. Preoperatieve chemo-radiotherapie leidt niet of nauwelijks tot een hogere morbiditeit en/of mortaliteit na een slokdarmresectie, terwijl de langetermijnoverleving significant verbetert. Diverse nationale en internationale onderzoeken hebben een duidelijke omgekeerde relatie aangetoond tussen het aantal operaties voor slokdarmkanker (volume per ziekenhuis of individuele chirurg) en de mortaliteit ten gevolge van de ingreep. In Nederland vindt de operatie voor slokdarmkanker plaats in een beperkt aantal ziekenhuizen (ongeveer  in ) die ervaring hebben met dergelijke operaties en meer dan twintig resecties per jaar uitvoeren. De mortaliteit van een slokdarmresectie ligt ongeveer tussen  en %. De morbiditeit is beduidend hoger en ligt tussen  en %. Chirurgische complicaties die kunnen optreden, zijn onder andere een nabloeding in het abdomen of in de thorax, heesheid ten gevolge van een stembandparese, en naadlekkage (met name de anastomose tussen slokdarm en buismaag). Niet-chirurgische complicaties zijn onder andere pneumonie, aritmieën en myocardischemie, veneuze trombo-embolieën. 11.6.3

Neoadjuvante chemotherapie

De winst van preoperatieve chemotherapie op de vijfjaarsoverleving is beperkt (< %) en daarom wordt deze behandeling in Nederland niet standaard toegepast. Er zijn echter geen grote onderzoeken uitgevoerd waarin de waarde van preoperatieve chemotherapie is vergeleken met die van preoperatieve chemo-radiotherapie.

210

Hoofdstuk 11 • Slokdarmcarcinoom

11.6.4

Definitieve chemo-radiotherapie

Chemo-radiotherapie is de voorkeursbehandeling voor tumoren uitgaande van de cervicale slokdarm. Een radicale resectie voor dergelijke tumoren houdt in de meeste gevallen een totale slokdarmresectie met larynx-farynxextirpatie in. Gezien het mutilerende aspect van een dergelijke ingreep en de aanzienlijke morbiditeit/mortaliteit wordt vaak gekozen voor definitieve chemo-radiotherapie. Ook voor niet-cervicale tumoren met ingroei in de omringende organen (hogere luchtwegen, aorta, pericard/long) zonder aanwijzigingen voor metastasen op afstand kan gekozen worden voor definitieve chemo-radiotherapie. Bij een klein aantal patiënten die nog tumorresiduen hebben na afloop van definitieve chemo-radiotherapie of die een recidief ontwikkelen, kan soms nog zogenaamde salvagechirurgie overwogen worden. 11.6.5

11

Inductietherapie

Indien er twijfel bestaat over de kans op een radicale resectie bij grotere tumoren en/of uitgebreide lymfekliermetastasen, kan gestart worden met chemotherapie of chemo-radiotherapie. In geval van een gunstige tumorreactie kan alsnog gekozen worden voor een resectie met kans op curatie. 11.7

Prognose

De vijfjaarsoverleving van alle patiënten met slokdarmkanker in Nederland bedraagt circa -%. Indien metastasen op afstand worden vastgesteld, is de prognose zeer somber. Deze patiënten zijn niet meer te cureren en de mediane overleving bedraagt slechts zes tot acht maanden. Daarentegen is na een combinatie van chemo-radiotherapie gevolgd door een in opzet curatieve chirurgi-

11.7 • Prognose

211

11

sche behandeling de geschatte vijfjaarsoverleving -% en de mediane overleving  maanden. Prognostische factoren van het slokdarmcarcinoom kunnen worden verdeeld in klinische, chirurgische, pathologische en genetische factoren. De belangrijkste klinische factoren die correleren met de prognose, zijn de zogenaamde perfomance score van de patiënt en uitgebreidheid van de ziekte. Verder is ook de mate van gewichtsverlies prognostisch van belang. Een gewichtsreductie van meer dan % is prognostisch ongunstig vergeleken met patiënten zonder gewichtsverlies. Leeftijd en geslacht van de patiënt lijken minder van belang, hoewel er aanwijzingen zijn dat vrouwelijke patiënten een minder gunstige overleving hebben. Het optreden van complicaties na de operatie is gecorreleerd met de vijfjaarsoverleving en met een korter tijdsinterval tot overlijden ten gevolge van een recidiefcarcinoom. Een mogelijke verklaring kan zijn dat door verstoorde immunologische factoren microscopisch kleine haarden zich sneller kunnen ontwikkelen tot een fataal recidief. De huidige stadiëring van het slokdarmcarcinoom van de UICC en AJCC is gebaseerd op de TNM-classificatie. Het tumorstadium (stadium IIV) heeft een sterke prognostische waarde, evenals de afzonderlijke T‑, N- en M-stadia. Een radicale resectie (R; microscopisch tumorvrije snijranden) biedt vrijwel de enige kans op langetermijnoverleving. De laatste jaren is er veel onderzoek gedaan naar alternatieve stadiëringsparameters. In tegenstelling tot de huidige UICC/ AJCC-criteria lijkt het aantal positieve klieren gedeeld door het aantal verwijderde lymfeklieren (lymfeklierratio) of de aan- of afwezigheid van extracapsulaire groei van tumor in een lymfeklier sterke prognostische waarde te hebben. Ook de aanwezigheid van micrometastasen in lymfeklieren, zoals die kunnen worden aangetoond middels immunohistochemische technieken, is prognostisch ongunstig. Wanneer een patiënt is behandeld met preoperatieve chemo-radiotherapie, heeft de pathologische respons van de tumor op de behandeling prognostische betekenis. Met name de prognose van een patiënt met een complete pathologische respons (geen tumorrest aantoonbaar na histologisch onderzoek van het preparaat)

212

Hoofdstuk 11 • Slokdarmcarcinoom

is significant beter dan die van de groep non-responders. De ontwikkelingen binnen de moleculaire biologie hebben het ten slotte mogelijk gemaakt de genetische afwijkingen die een rol spelen bij het slokdarmcarcinoom verder in kaart te brengen. Specifieke genetische afwijkingen en markers hebben eveneens prognostische waarde en kunnen behulpzaam zijn bij het voorspellen van het biologisch gedrag van de tumor en in de nabije toekomst bij het verder ontwikkelen van nieuwe vormen van therapie. 11.8

Beloop indien niet gecureerd

Na een slokdarmresectie voor slokdarmkanker treedt bij ongeveer de helft van de patiënten een recidief op binnen twee jaar. Deze recidieven kunnen of wel locoregionaal zijn of wel is er sprake van metastasen op afstand. Bij een aantal patiënten wordt het recidief zowel lokaal als op afstand gevonden. De gemiddelde overleving na het vaststellen van een recidief is over het algemeen beperkt. Het beleid is gericht op palliatie van symptomen .

11

11.9

Palliatieve maatregelen

Als behandeling gericht op curatie niet mogelijk is, dienen eventuele passageklachten te worden gepallieerd. Bij een levensverwachting van ten minste drie maanden is de behandeling van eerste keus brachytherapie (inwendige bestraling), mits de tumor zich niet uitbreidt tot in de cardia. Plaatsing van een stent via endoscopie geeft sneller verlichting van passageklachten, maar de kans op re-interventies is groter. Bij een bloeding uit een slokdarmcarcinoom is uitwendige radiotherapie een goede optie. Palliatieve chemotherapie kan worden overwogen bij gemetastaseerde ziekte bij patiënten in een nog redelijke conditie. Echter, in hoeverre chemotherapie een gunstig effect heeft op de kwaliteit van leven en de totale overleving is onduidelijk. Palliatieve radiothera-

11.9 • Palliatieve maatregelen

213

11

pie kan gegeven worden bij lokale klachten ten gevolge van de tumor of de metastasen. Pijnklachten ten gevolge van botmetastasen kunnen over het algemeen goed worden behandeld met uitwendige radiotherapie. Samenvatting/kernpunten 4 De incidentie van het slokdarmcarcinoom in Nederland neemt toe en wordt veroorzaakt door een sterke toename van het aantal adenocarcinomen uitgaande van het onderste deel van de slokdarm en de overgang van de slokdarm naar de maag. 4 Risicofactoren voor een plaveiselcelcarcinoom zijn roken en alcohol; voor het adenocarcinoom zijn dit gastro-oesofageale reflux en obesitas. 4 Klachten van gestoorde voedselpassage (dysfagie) zijn een alarmsymptoom: nader (endoscopisch) onderzoek dient op korte termijn te worden verricht om slokdarmkanker uit te sluiten. 4 Het stadium van de ziekte wordt bepaald door middel van endosonografie van de slokdarm, (PET-)CT-scan en uitwendige echo hals. 4 Hooggradige dysplasie of een tot de mucosa beperkt carcinoom kan meestal endoscopisch worden behandeld. 4 Voor invasieve carcinomen is de gouden standaard een slokdarmresectie en reconstructie middels een buismaag. 4 Veelal wordt een in opzet curatieve operatie voorafgegaan door chemo-radiotherapie om de kans op langetermijnoverleving te vergroten. 4 Definitieve chemo-radiotherapie is de (in opzet curatieve) voorkeursbehandeling voor tumoren uitgaande van de cervicale slokdarm en voor patiënten die geen operatie kunnen ondergaan. 4 Palliatieve maatregelen zijn gericht op het verbeteren van de voedselpassage door middel van een endoscopisch geplaatste stent of brachytherapie.

214

Hoofdstuk 11 • Slokdarmcarcinoom

4 Palliatieve chemotherapie kan worden overwogen bij patiënten met gemetastaseerde ziekte die nog een redelijke conditie hebben.

11

215

12

Maagcarcinoom Dr. B.P.L. Wijnhoven, dr. A. van der Gaast, drs. M.C.W. Spaander en prof. dr. J.J.B. van Lanschot

12.1

Inleiding

Per jaar worden ongeveer  patiënten met maagkanker gediagnostiseerd. De belangrijkste risicofactor is een chronische infectie met Helicobacer Pylori. Bij slechts % van de patiënten speelt erfelijke aanleg een rol. De diagnose maagkanker wordt vaak in een relatief vrij laat stadium gesteld. Patiënten hebben in de beginfase van de ziekte vrijwel geen of slechts aspecifieke klachten, zoals snel vol gevoel, pijn boven in de buik, een vol gevoel in de maag, en anorexie. De diagnose maagcarcinoom wordt gesteld middels een endoscopie met afname van biopten voor histopathologisch onderzoek. Stadiëring van de tumor vindt plaats met behulp van een (PET-)CT-scan, een endosonografie en soms een laparoscopie. Hooggradige dysplasie of carcinoma in situ kan veelal, indien beperkt van omvang, endoscopisch worden verwijderd. Voor uitgebreidere tumoren (cT-N-M) is chirurgie (maagresectie) noodzakelijk. Dit wordt voorafgegaan door chemotherapie en ook na de operatie wordt chemotherapie gegeven indien de conditie van de patiënt het toelaat. De ziekenhuismortaliteit na chirurgie bedraagt ongeveer % en de morbiditeit is %. De vijfjaarsoverleving na chirurgie met perioperatieve chemotherapie bedraagt %, maar is sterk afhankelijk van het tumorstadium. Als de tumor niet te verwijderen is, of indien er sprake is van uitzaaiingen op afstand, dan is de behandeling gericht op het verminderen van (te verwachten) klachten. Hoewel de overleving van deze groep slechts acht tot elf maanden bedraagt, kan de maagresectie symptomen van bloeJ. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_12, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

216

Hoofdstuk 12 • Maagcarcinoom

ding, pijn of obstructie verlichten of wegnemen. Het aanleggen van een bypass (omleiding; meestal gastrojejunostomie) rond de tumor is ook een mogelijkheid. Ook endoscopisch kan door middel van plaatsing van een stent een obstructie worden gepallieerd. Chemotherapie heeft slechts een bescheiden effect bij een gemetastaseerd maagcarcinoom. 12.2

12

Incidentie

De incidentie van het maagcarcinoom in Nederland nam af, echter lijkt zich de laatste jaren te stabiliseren. In  werd bij  patiënten de diagnose maagkanker gesteld, in  , terwijl tussen  en  het nu gelijk blijft op ongeveer  maagcarcinoompatiënten per jaar. De sterfte aan maagkanker laat dezelfde aanvankelijk dalende trend zien: . patiënten overleden aan maagkanker in ,  in  en vanaf  stabiliseert het zich met ongeveer  patiënten per jaar die overlijden aan maagcarcinoom. De man-vrouwverhouding is ongeveer  : . De incidentie van het carcinoom van de cardia (of gastro-oesofageale overgang) neemt niet af, maar stijgt juist. De daling van de incidentie van en sterfte aan maagkanker wordt in verband gebracht met de bacterie Helicobacter pylori (H. pylori), veranderingen in voedingsgewoonten en/of nog onbekende omgevingsfactoren. Er zijn aanwijzingen dat zowel de incidentie als prevalentie van H. pylori-infectie in Nederland is gedaald. Ook in andere landen in Europa, Noord-Amerika, Australië en Japan is deze trend waargenomen. 12.3

Oorzaken, erfelijke factoren

Roken en obesitas verhogen de kans op het krijgen van maagkanker. Geschat wordt dat circa % van de gevallen van maagkanker aan roken kan worden toegeschreven. Andere risicofactoren zijn:

12.3 • Oorzaken, erfelijke factoren

217

12

voeding met veel complexe koolhydraten, zouten en nitraten en een lage intake van dierlijke vetten, eiwitten, fruit, vitaminen A, C, E, pernicieuze anemie, de aanwezigheid van adenomateuze poliepen in de maag en de ziekte van Ménétrier (vorm van gastritis, ook wel de ‘reuzenplooienmaag’ genoemd). In tegenstelling tot de etiologie van het adenocarcinoom van de slokdarm lijkt gastro-oesofageale reflux geen belangrijke risicofactor voor het ontwikkelen van een proximaal (cardia)carcinoom van de maag. Een partiële maagresectie geeft een verhoogde kans op het ontwikkelen van een maagcarcinoom in het resterende deel van de maag; het zogenaamde maagstompcarcinoom. Dit risico neemt toe vanaf twintig jaar na de maagresectie, maar is geen reden om deze groep te onderwerpen aan screening of surveillance middels endoscopie. De meeste gevallen van maagcarcinoom zijn sporadisch en niet gerelateerd aan een familiaire of genetische belasting. Onlangs zijn enkele families gekarakteriseerd die een mutatie hebben in de kiembaan van het E-cadherinegen. Dit gen codeert voor een eiwit dat een rol speelt bij cel-celadhesie. Personen met een dergelijke mutatie in het E-cadherinegen hebben een verhoogd risico (lifetime risk -%) op het krijgen van een diffuus type maagcarcinoom (zegelringcelcarcinoom) op relatief jonge leeftijd (<  jaar). Ook bestaat er een verhoogd risico op het ontstaan van andere maligniteiten zoals een lobulair mammacarcinoom. In Nederland zijn tot op heden slechts een paar families met dit gendefect geïdentificeerd. Een (profylactische) totale maagresectie of intensieve endoscopische controle wordt geadviseerd bij dragers. Uiteraard dient eerst uitgebreide counseling via een klinisch geneticus plaats te vinden. Bij families met twee of meer gevallen van maagkanker van het diffuse type, gediagnosticeerd onder de  jaar, of bij drie of meer gevallen in een familie ongeacht de leeftijd, moet een kiembaanmutatie in het E-cadherinegen overwogen worden. Daarnaast dient ook gericht gevraagd te worden naar het vóórkomen van lobulaire mammacarcinomen in de familie. Ook wanneer er bij één individu zowel

218

12

Hoofdstuk 12 • Maagcarcinoom

maag- als borstkanker worden gediagnosticeerd, moet de aanwezigheid van deze mutatie overwogen worden. Een verhoogd risico op maagkanker wordt ook gezien bij een kiembaanmutatie van het p-tumorsuppressorgen (li-fraumenisyndroom) of de mismatch-repair-(MMR-)genen, die een centrale rol spelen bij het repareren van DNA-schade zich met name uitend als het hereditair non-polyposis colorectaal carcinoom ofwel lynchsyndroom (HNPCC; circa % lifetime risk). Vanaf de beginjaren negentig van de vorige eeuw is het inzicht in de rol van H. pylori bij het ontstaan van maagkanker toegenomen. Een infectie met deze bacterie kan leiden tot een chronische atrofische ontsteking, waardoor intestinale veranderingen van het maagslijmvlies optreden, die predisponeren tot het ontstaan van maagkanker. De Cag-A-positieve variant van de H. pylori lijkt het sterkst geassocieerd te zijn met het ontstaan van maagkanker. Naast de virulentie van de bacterie lijken ook genetische factoren van de gastheer een belangrijke rol te spelen, vooral de immuunrespons van de gastheer. Personen met bepaalde genetische varianten (polymorfismen) van genen die een rol spelen bij onstekingsprocessen hebben een grotere kans op het ontwikkelen van maagcarcinoom wanneer ze H. pylori-positief zijn. De positieve associatie tussen maagkanker en H. pylori geldt vooral voor de distale maagcarcinomen (corpus-antrum) van het intestinale type en niet zozeer voor de meer proximaal gelegen maagkanker (cardiagebied) en de maagcarcinomen van het diffuse type. 12.4

Groei en metastaseringspatroon

Bij eerste presentatie is er bij meer dan de helft van de patiënten reeds sprake van metastasen op afstand of lokale doorgroei in omringende organen, waardoor een curatieve resectie niet meer mogelijk is. Groei en metastasering van het maagcarcinoom kunnen op drie manieren plaatsvinden, te weten:

12.5 • Klachten en symptomen

219

12

1. Lokale uitbreiding. De tumor kan zich uitbreiden buiten de wand van de maag en omringende organen en/of structuren infiltreren, zoals het diafragma, de aorta en haar aftakkingen, het pancreas, de milt, het colon, duodenum en omentum. 2. Lymfatische uitbreiding. Metastasering naar de lymfeklieren treedt op in een vroeg stadium van de ziekte en kan al manifest zijn bij vroegcarcinomen (T-tumoren). Bij -% van de patiënten worden ten tijde van de diagnose lymfekliermetastasen aangetroffen. 3. Hematogene verspreiding. De meeste metastasen worden gevonden in de lever, longen, botten en hersenen. Een peritonitis carcinomatosa wordt frequent gezien als uiting van metastasering. Dit kan gepaard gaan met de vorming van ascites. 12.5

Klachten en symptomen

De diagnose maagkanker wordt vaak pas in een relatief laat stadium gesteld. Patiënten hebben in de beginfase van de ziekte vrijwel geen of slechts aspecifieke klachten waarvoor niet snel medische hulp wordt gezocht. Deze klachten kunnen zijn: pijn boven in de buik, een vol gevoel in de maag, een gevoel van snelle verzadiging, een verminderde eetlust (anorexie), misselijkheid en braken, algehele malaise. Soortgelijke klachten worden echter ook vaak waargenomen bij een aantal benigne aandoeningen, zoals dyspepsie en goedaardige maagzweren. Een klacht van een gestoorde voedselpassage (dysfagie) is een alarmsymptoom. Nader (endoscopisch) onderzoek dient dan te worden verricht. Gewichtsverlies en vermoeidheid zijn algemene verschijnselen. Soms presenteert een patiënt zich tevens met ascites als uiting van peritoneale metastasering. Andere symptomen kunnen zijn melaena of haematemesis en een ijzergebreksanemie ten gevolge van klinisch niet-manifest bloedverlies, vooral bij patiënten die plaatjesaggregatieremmers of anticoagulantia gebruiken.

220

12.6

12

Hoofdstuk 12 • Maagcarcinoom

Diagnostiek

De diagnose maagcarcinoom wordt gesteld middels een endoscopie met afname van biopten voor histopathologisch onderzoek. Ongeveer % van alle tumoren in de maag ontstaat primair uit de epitheliale cellaag van de maag. De tumoren zijn opgebouwd uit cellen die klierbuizen vormen: het adenocarcinoom. Bij de indeling volgens Laurén wordt een onderscheid gemaakt tussen twee histologische typen: het intestinale en het diffuse type. Het intestinale type vormt klierbuisvormige structuren die lijken op het slijmvlies van de dikke darm. Bij het diffuse type hebben de cellen geen duidelijke onderlinge samenhang en groeien ze diffuus, veelal submucosaal, in de wand van de maag. Bij dit laatste type is het stellen van de diagnose soms lastig door het veelal normaal ogende, overliggende slijmvlies van de maag. Het gemengde type bezit kenmerken van zowel het intestinale als diffuse type. Dit onderscheid is relevant omdat er verschillen zijn tussen beide typen ten aanzien van risicofactoren, epidemiologie en prognose. Ongeveer % van de maagtumoren ontstaat vanuit lymfeklierweefsel (lymfomen) of glad spierweefsel/bindweefsel (leiomyosarcomen en gastro-intestinale stromaceltumoren). Bij het lichamelijk onderzoek wordt met name het supraclaviculaire lymfeklierstation gepalpeerd. Gelet wordt op een eventuele vergroting van de lever en de aanwezigheid van ascites. Zelden vindt men een metastase in de navel: een Sister Mary Joseph-nodule. Met behulp van beeldvormende onderzoeken is het stadium van de ziekte vast te stellen. Met een endosonografie kunnen het Tstadium (mate van ingroei in wand van de maag) en N-stadium (aantal aangetaste lymfeklieren) van de ziekte worden vastgesteld. Bijkomend voordeel van deze methode is de mogelijkheid om selectief transmuraal lymfeklieren aan te prikken met een dunne naald voor cytologisch onderzoek. Ten aanzien van het bepalen van het T-stadium speelt endosonografisch onderzoek met name een rol in het aantonen van irresectabiliteit van de tumor door ingroei van de tumor in omliggende organen (T) en bij proximale

12.7 • Behandelmogelijkheden

221

12

maagcarcinomen om ingroei in de slokdarm te beoordelen voorafgaande aan een resectie. Daarnaast kan een cytologische bevestiging van tumorpositieve lymfeklieren in de thorax reden zijn om af te zien van chirurgische behandeling, of om te besluiten tot een transthoracale operatieve benadering. Een CT-scan van thorax en het abdomen is het onderzoek van keuze ter detectie van metastasen op afstand in long of lever of lymfeklieren en heeft een hoge sensitiviteit (%) en specificiteit (%). De CT is minder goed in het aantonen van peritoneale metastasen. Een echografie van de hals met cytologische punctie van verdachte klieren in de hals kan worden verricht ter detectie van kliermetastasen op afstand. De waarde van de positronemissietomografie (PET-)scan staat nog niet vast, maar lijkt gering. Overwegingen om een PET-scan te maken kunnen zijn: het nader onderzoeken van verdachte laesies die niet verder gekarakteriseerd kunnen worden middels CT-scan en het verder onderzoek doen naar metastasen bij patiënten bij wie na standaard röntgenonderzoek klinisch wel sterk het vermoeden heerst van incurabiliteit maar het moeilijk aangetoond kan worden. Een diagnostische laparoscopie kan van grote waarde zijn om peritoneale metastasen uit te sluiten (sensitiviteit %, specificiteit %) alvorens over te gaan tot curatieve behandelopties. 12.7

Behandelmogelijkheden

Dysplastisch slijmvlies van de maag heeft een grote kans verder te degenereren en zich te ontwikkelen tot een invasief carcinoom. Hooggradige dysplasie of carcinoma in situ van de maag wordt meestal bij toeval gevonden bij endoscopisch onderzoek voor aspecifieke bovenbuiksklachten. Het kan veelal, indien beperkt van omvang, endoscopisch worden verwijderd (. figuur 12.1). Deze ingreep kent een geringe kans op complicaties en wordt veelal poliklinisch uitgevoerd. Het verwijderde slijmvlies wordt onderzocht door de patholoog om eventuele diepte-infiltratie in de maagwand en de snijranden te beoordelen. Strikte follow-up is wel noodzake-

222

Hoofdstuk 12 • Maagcarcinoom

Tumorstadiëring Tumor resectabel? Wat is de kans op langetermijnoverleving?

Algemene conditie patiënt Wat is het risico op perioperatieve mortaliteit? Comorbiditeit?

Wenst goed geïnformeerde patiënt een resectie?

Potentieel curatieve resectie? Ja Opties Endoscopische of minimaal invasieve chirurgie Radicale chirurgie Perioperatieve (neo)adjuvante chemotherapie Adjuvante chemo(radio)therapie

Nee Opties Stent Palliatieve chirurgie Chemotherapie (inductie of palliatief) Radiotherapie (bij bloeding)

. Figuur 12.1 Therapeutische beslisboom voor maagkanker.

12

lijk gezien de relatief hoge kans op metachrone laesies of een later recidief. Indien er sprake is van een carcinoom met ingroei in de submucosa, van een intramucosaal carcinoom groter dan  cm, van lymfangio-invasie of van slechte differentiatie, wordt in het algemeen gekozen voor chirurgische behandeling middels een (partiële) maagresectie met medenemen van de regionale lymfeklieren. 12.7.1

Chirurgie voor resectabele tumoren

Helaas presenteert een groot deel van de patiënten met maagkanker zich in een vergevorderd stadium van de ziekte. Een op genezing gerichte behandeling is dan niet altijd meer mogelijk. De vijfjaarsoverleving van de totale groep patiënten gediagnosticeerd met maagkanker is dan ook slechts -%. Minder dan de helft van de patiënten komt in aanmerking voor een op genezing gerichte behandeling. Operatieve verwijdering van een voortgeschreden

12.7 • Behandelmogelijkheden

223

12

maagtumor is in principe de enige behandeling die uitzicht biedt op langdurige overleving. Na zorgvuldige stadiëring is dit mogelijk bij -% van de patiënten met maagkanker. Afhankelijk van de tumorlokalisatie en -grootte wordt een deel van de maag (partiële of subtotale maagresectie) of de gehele maag verwijderd (totale maagresectie). Voor tumoren gelegen rond de pylorus, in het antrum van de maag of langs de kleine creatuur kan meestal worden volstaan met een partiële maagresectie. In sommige gevallen is het geïndiceerd om bij doorgroei van de tumor andere omringende organen (milt, alvleesklier, colon) ook te verwijderen. Dit is zinvol mits curatieve, radicale resectie wordt nagestreefd. Een uitgebreide lymfeklierdissectie, de zogenaamde D-klierdissectie (klieren langs arteria hepatica, arteria lienalis, hilus van de milt en truncus coeliacus), lijkt geen voordeel te bieden ten opzichte van de standaardoperatie waarbij alleen de klieren rond de maag worden verwijderd (perigastrische klieren). Echter, bij de groep patiënten met aangedane lymfeklieren in de D-stations is een D-klierdissectie wel zinvol omdat dit leidt tot een beter ziektespecifieke overleving en een lager locoregionaal recidiefpercentage. Reconstructie na een (partiële) resectie van de maag geschiedt meestal via een roux-‘en-Y’-anastomose (oesofago- of gastrojejunostomie). Na een partiële maagresectie is ook reconstructie middels een BII-anastomose mogelijk. De voorkeur van de operateur bepaalt in veel gevallen de keuze voor reconstructie. Wanneer er ingroei is in de distale slokdarm, is soms een maagresectie met een partiële slokdarmresectie noodzakelijk om tumorvrije snijvlakken te bereiken. Reconstructie kan in veel gevallen via een roux-‘en-Y’ plaatsvinden waarbij de anastomose via een separate thoracotomie aangelegd dient te worden in het mediastinum. Soms wordt een gedeelte van het colon gebruikt voor continuïteitsherstel. Een maagresectie voor kanker gaat gepaard met een ziekenhuissterfte van -%. Bovendien krijgt -% van de geopereerden tijdens de ziekenhuisopname (gemiddeld - dagen) complicaties die samenhangen met de operatie. De meest voorkomende chirurgische complicaties zijn wondinfecties, bloedingen, intra-abdomi-

224

Hoofdstuk 12 • Maagcarcinoom

nale abcessen en een naadlekkage. Niet-chirurgische complicaties zijn pulmonaal (atelectase, pneumonie, respiratoire insufficiëntie), cardiaal (ritmestoornissen, ischemie) of trombo-embolisch (diepe veneuze trombose, longembolie) van aard. Diverse onderzoeken hebben een omgekeerde relatie aangetoond tussen het aantal operaties voor maagkanker (volume per ziekenhuis of individuele chirurg) en de mortaliteit ten gevolge van de ingreep. In Nederland heeft desondanks (nog) nauwelijks centralisatie plaatsgevonden en wordt een maagresectie voor kanker uitgevoerd in de meeste ziekenhuizen. Met ingang van  geldt een volumenorm van  resecties per ziekenhuis. Het is niet uigesloten dat er een nog verdere centralisatie voor de operatieve behandeling van maagkanker zal plaatsvinden. 12.7.2

12

Perioperatieve (neo)adjuvante chemotherapie

Door middel van preoperatieve en postoperatieve chemotherapie is het theoretisch mogelijk om de kans op curatie te vergroten, mede doordat eventuele micrometastasen in een vroeg stadium worden bestreden. Chemotherapie na chirurgische behandeling kan de nog achtergebleven tumorcellen mogelijk uitroeien. Dit behandelschema wordt perioperatieve chemotherapie genoemd. Een gerandomiseerd onderzoek (de zogenaamde MAGIC-studie met gebruik van epirubicine, cisplatine en fluorouracil of capecitabine) toonde aan dat de overleving van patiënten behandeld met perioperatieve chemotherapie beter was dan die van patiënten zonder deze behandeling. De vijfjaarsoverleving van patiënten behandeld met perioperatieve chemotherapie bedroeg % versus % voor de groep die alleen geopereerd werd. De winst in overleving ging niet gepaard met toename van het aantal chirurgische complicaties. Wel kreeg slechts de helft van de geopereerde patiënten ook de geplande postoperatieve chemotherapie. De belangrijkste redenen om niet te starten met postoperatieve chemotherapie waren de conditie van de

12.7 • Behandelmogelijkheden

225

12

patiënt (complicaties na de operatie, te verzwakt) en progressie van de ziekte. In Nederland wordt perioperatieve chemotherapie gezien als onderdeel van de standaardbehandeling. 12.7.3

Adjuvante chemoradiotherapie

In tegenstelling tot de situatie in Europa wordt in de Verenigde Staten meestal geen neoadjuvante chemotherapie gegeven maar adjuvante chemoradiotherapie. In een gerandomiseerd onderzoek bedroeg de mediane overleving  maanden in de groep behandeld met postoperatieve chemoradiotherapie en  maanden in de groep die alleen geopereerd werd. Echter, een groot punt van kritiek op deze studie was de kwaliteit van de uitgevoerde chirurgie en de aanzienlijke toxiciteit van het behandelschema. In Nederland is meer recent een gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd waarin perioperatieve chemotherapie wordt vergeleken met preoperatieve chemotherapie en postoperatieve chemo-radiotherapie. De resultaten van dit onderzoek (CRITICS-studie) zijn nog niet bekend. 12.7.4

Inductietherapie

Indien er twijfel bestaat over de kans op een radicale resectie bij grotere tumoren en/of uitgebreide lymfekliermetastasen, kan in eerste instantie een behandeling met meer uitgebreide chemotherapie overwogen worden. In geval van een gunstige reactie op deze behandeling kan alsnog gekozen worden voor een resectie met kans op curatie.

226

Hoofdstuk 12 • Maagcarcinoom

12.7.5

12

Voeding en functie van tractus digestivus na gastrectomie

De gevolgen van een maagresectie voor de voedingstoestand en het functioneren van de tractus digestivus wisselen sterk tussen individuen. In de eerste maanden na een operatie zijn er vaak klachten van een verminderde voedselinname, gewichtsverlies, misselijkheid, braken en diarree. De meeste patiënten die een jaar na de operatie nog in leven zijn zonder aanwijzingen voor een recidief, bereiken echter een stabiele en acceptabele voedingstoestand. Een maagresectie kan de eetlust sterk verminderen, waarschijnlijk deels ten gevolge van de effecten op de hormonale excretie. Patiënten zijn vaak snel verzadigd en het duurt vaak maanden tot jaren voordat deze klachten afnemen. Pijn na het eten is een vaak voorkomend symptoom. Vermoedelijke oorzaken zijn gallige reflux, oesofagitis of gastritis, pijn ten gevolge van distensie van de afferente jejunumlis en pijn ten gevolge van dismotiliteit van de dunne darm. Chronische diarree komt voor bij een klein percentage van de patiënten. Deze is mogelijk neurogeen van origine bij patiënten die een uitgebreide lymfeklierdissectie hebben ondergaan met (onvermijdelijke) beschadiging van autonome zenuwbundels rond de plexus coeliacus. Patiënten met ernstige dumpingklachten zijn relatief zeldzaam en dit wordt vrijwel alleen gezien bij patiënten die een totale maagresectie met dubbelzijdige stamvagotomie hebben ondergaan. De consequenties van een maagresectie voor de voeding zijn bekend. Patiënten lopen risico op eiwitmalnutritie, maar ook op specifieke deficiënties: ijzer, vitamine C, calcium, vitamine B en foliumzuur. Deze deficiënties dienen te worden gesuppleerd. Ondanks suppletie hebben patiënten na een maagresectie een groter risico op het krijgen van osteoporose.

12.9 • Beloop indien niet gecureerd

12.8

227

12

Prognose

De vijfjaarsoverleving van alle patiënten met maagkanker in Nederland bedraagt -%. Indien metastasen op afstand worden vastgesteld, is de prognose zeer somber. Deze patiënten zijn niet meer te cureren en onbehandeld is de mediane overleving dan nog slechts zes tot acht maanden. De vijfjaarsoverleving na een in opzet curatieve behandeling is -%. De stadiumspecifieke overleving is: stadium I: -%, stadium II: %, stadium III: -%, stadium IV: -%. Prognostische factoren zijn het aantal tumorpositieve klieren, de radicaliteit van de ingreep (snijranden vrij van tumor), histologisch type (diffuse versus intestinale type) en het T-stadium. De overleving na operatie is ook afhankelijk van de leeftijd van de patiënt, de algehele conditie en bijkomende ziekten. In de nabije toekomst zullen zeer waarschijnlijk andere prognostische factoren geïdentificeerd worden, berustend op specifieke (genetische) tumorkarakteristieken. 12.9

Beloop indien niet gecureerd

Na een maagresectie voor kanker treedt bij een ruime meerderheid van de patiënten een recidief op, meestal binnen twee jaar. Bij circa een derde van de patiënten is sprake van een locoregionaal recidief, bij een derde is sprake van metastasen op afstand en bij de resterende patiënten worden zowel een locoregionaal recidief als metastasen op afstand gevonden. De gemiddelde overleving na het vaststellen van een recidief bedraagt onbehandeld ongeveer vier tot zes maanden. Het beleid is gericht op palliatie van symptomen.

228

12.10

12

Hoofdstuk 12 • Maagcarcinoom

Palliatieve maatregelen

Als de tumor niet te verwijderen is of indien er sprake is van uitzaaiingen op afstand, is de behandeling gericht op het verminderen van (te verwachten) klachten. Indien er geen sprake is van uitgebreide metastasering, kan een (palliatieve) maagresectie overwogen worden. Hoewel de overleving van deze groep slechts acht tot elf maanden bedraagt, kan de maagresectie symptomen van bloeding, pijn of obstructie verlichten of wegnemen. Het aanleggen van een bypass (omleiding; meestal gastrojejunostomie) rond de tumor is ook een mogelijkheid. Ook endoscopisch kan door middel van plaatsing van een stent een obstructie worden gepallieerd. In het algemeen geldt dat, afhankelijk van de lokalisatie van de tumor, een stentplaatsing sneller verlichting geeft van obstructieverschijnselen dan een operatieve ingreep. Echter, wisseling van stents (obstructie, voedselimpactie) of plaatsing van nieuwe stents in geval van progressie van tumor is noodzakelijk bij -% van de patiënten. Een chirurgisch aangelegde bypass behoudt langer zijn functie en reinterventies zijn minder vaak noodzakelijk. Bij bloedingen uit een maagcarcinoom kan kortdurend uitwendige radiotherapie worden toegepast. Bij geselecteerde patiënten kan palliatieve chemotherapie overwogen worden. Uit diverse onderzoeken is gebleken dat chemotherapie een positief effect kan hebben op zowel de overleving als de kwaliteit van leven. De kans op een respons varieert meestal tussen  en %, met een mediane overleving van acht tot twaalf maanden. Een combinatie van de gangbare chemotherapeutica met doelgerichte middelen (trastuzumab) leidt tot een langere mediane overleving bij een irresectabele tumor of gemetastaseerde ziekte. Wel dient de receptorstatus van de tumor (HER--receptor) bekend te zijn en heeft een dergelijk chemotherapieschema alleen zin bij tumoren met overexpressie van HER-. Bij patiënten met een irresectabel carcinoom zonder aanwijzingen voor metastasen op afstand die een goede respons vertonen op

12.10 • Palliatieve maatregelen

229

12

chemotherapie, kan na de chemotherapeutische behandeling alsnog een resectie worden overwogen. Pijnklachten ten gevolge van botmetastasen kunnen over het algemeen goed worden behandeld met gerichte uitwendige radiotherapie. Samenvatting/kernpunten 4 Het aantal nieuwe gevallen van maagkanker in Nederland is ongeveer 1450 patiënten per jaar. 4 Klachten zijn vaak aspecifiek; een gestoorde voedselpassage (dysfagie) is een alarmsymptoom en verdient nader endoscopisch onderzoek. 4 De diagnose wordt gesteld middels een endoscopie met afname van biopten voor histologisch onderzoek. 4 Met behulp van endosonografie en CT-scanning van thorax-abdomen is het stadium van de ziekte vast te stellen. 4 Bij een minderheid (25-30%) van de patiënten is curatie mogelijk. 4 Hooggradige dysplasie of carcinoma in situ van de maag kan middels endoscopische technieken worden verwijderd. 4 Voor een invasief maagcarcinoom is een partiële of totale maagresectie met reconstructie volgens roux-‘en-Y’ de behandeling van keuze. 4 Perioperatieve chemotherapie (voor en na operatie) of postoperatieve chemo-radiotherapie wordt vaak gecombineerd met de chirurgische behandeling. 4 Mogelijkheden voor palliatieve behandeling zijn stentplaatsing, radiotherapie en chemotherapie. 4 Chirurgie (maagresectie of bypass) biedt soms ook een goede vorm van palliatie.

231

13

Pancreascarcinoom Prof. dr. D.J. Gouma, dr. O.R.C. Busch, dr J.W. Wilmink en prof. dr. T.M. van Gulik

13.1

Incidentie

Pancreascarcinomen en de carcinomen in het periampullaire gebied (carcinomen uitgaande van de papil van Vater, het duodenum of de distale galweg) zijn de meest voorkomende hepatopancreatobiliaire tumoren. De meeste tumoren (%) zijn adenocarcinomen. De overige tumoren (endocrien, metastasen, sarcoom, lymfoom) zijn alle zeldzaam. Het is de vijfde oorzaak van kankergerelateerde mortaliteit in de westerse wereld. De incidentie van het pancreascarcinoom is ongeveer  à  per . per jaar. Ongeveer % van de ductale adenocarcinomen bevindt zich in de pancreaskop, % in het corpus en -% in het staartgebied. Deze tumoren zijn zeldzaam bij personen jonger dan  jaar; de incidentie is het hoogst in de leeftijd tussen  en  jaar. 13.2

Oorzaken, erfelijke factoren

De oorzaak is nog onbekend, maar een model van achtereenvolgende genmutaties resulterend in PanIN-A- (K-rasmutatie), PanIN-- (verlies P-expressie) en PanIN--laesies (verlies SMAD-expressie) en vervolgens invasief carcinoom is algemeen geaccepteerd. Predisponerende factoren zijn chronische pancreatitis, hereditaire pancreatitis, familiair pancreascarcinoom (-%) en genetische syndromen zoals het peutz-jegherssyndroom, FAMMM (famiJ. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_13, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

232

Hoofdstuk 13 • Pancreascarcinoom

lial atypical multiple mole melanoma syndrome), familiaire adenomateuze polyposis (FAP) en intraductaal papillair mucineus neoplasma (IPMN). Een belangrijke exogene factor is het roken van sigaretten; andere exogene factoren zijn niet eenduidig geassocieerd met een hoger risico. 13.3

Metastaseringspatroon

Door het ontbreken van vroege symptomen of typische klachten komt na het stellen van de diagnose slechts % van de patiënten in aanmerking voor resectie. De overige patiënten (ca. %) hebben op het moment van diagnose reeds metastasen op afstand (%) of lokale tumordoorgroei (%) in de bloedvaten, zoals de vena portae/mesenterica superior of arteria hepatica/truncus coeliacus/arteria mesenterica superior. Metastasen naar de lever en het buikvlies komen het frequentst voor, metastasen in longen en botten komen relatief zelden voor. 13.4

13

Klachten en symptomen

De klachten zijn aanvankelijk vaag en aspecifiek, waardoor de diagnose meestal pas laat wordt gesteld. De belangrijkste klinische symptomen zijn pijn, eventueel doorstralend naar de rug (door ingroei in de plexus coeliacus), gewichtsverlies en pijnloze icterus door afsluiting van de galwegen (ductus choledochus). Pijnloze icterus en een palpabele galblaas (teken van Courvoisier) zijn typisch voor een pancreas- of periampullaire tumor. Vaak treden hierbij jeukklachten op. Soms zijn insufficiëntie van de exocriene pancreasfunctie (steatorroe) en endocriene disfunctie resulterend in diabetes begeleidende verschijnselen. Pas later zijn er verschijnselen van obstructie van het duodenum

13.5 • Diagnostiek

233

13

(misselijkheid, braken) en afsluiting van de bloedvaten (vena portae) met ascitesvorming. Doordat bij de pancreascorpus- en staarttumoren geen icterus optreedt, wordt hier vaak in een nog later stadium de diagnose gesteld (vage buikklachten, algemene malaise, gewichtsverlies). 13.5

Diagnostiek

Bij icterus is bloedonderzoek (transaminasen, alkalische fosfatase, gammaglutamyltransferase, biluribine) met een transabdominale echografie meestal voldoende om obstructie te kunnen bevestigen, galsteenlijden te kunnen uitsluiten en ook te kunnen differentiëren tussen intra- en extrahepatische oorzaken van de obstructie. Tumormarkers zijn te weinig specifiek voor routinegebruik bij de diagnostiek. Voor de verdere diagnostiek zijn er de niet-invasieve technieken zoals CT-scan en MRI, PET-scan en de invasievere procedures, zoals echo-endografie, endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP), percutane transhepatische cholangiografie (PTC) en diagnostische laparoscopie. Het gebruik hangt vooral af van lokale beschikbaarheid en ervaring, maar de niet-invasieve methoden hebben altijd de voorkeur. Deze diagnostische technieken worden niet alleen gebruikt om de tumor aan te tonen, maar vooral voor de stadiëring, die gericht is op het aantonen/uitsluiten van metastasen en beoordeling van vaatingroei in de vena portae/vena mesenterica en arteria hepatica/arteria mesenterica superior. In Nederland is de spiraal-CT algemeen aanvaard als het onderzoek van keuze voor verdere diagnostiek en stadiëring; de spiraalCT heeft een diagnostische nauwkeurigheid van -%. Bij inoperabele tumoren dient de diagnose te worden bevestigd door echogeleide, percutane of endoscopische punctie. Bij operabele patiënten wordt deze punctie meestal niet verricht in verband met het (relatief lage) risico op entmetastasen en de reeds vastge-

234

Hoofdstuk 13 • Pancreascarcinoom

stelde solide tumor in de pancreas bij de echografie of CT-scan. De tumor betreft in ongeveer % een maligniteit en is derhalve al een operatie-indicatie behalve bij twijfel aan een auto-immuun pancreatitis. Endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP) wordt niet meer gebruikt als diagnostisch onderzoek en is vervangen door magnetic resonance cholangiopancreatografie (MRCP) indien afbeelding van de galwegen nodig is. Een ‘double duct sign’, een stenose van ductus choledochus en ductus pancreaticus, is sterk verdacht voor een pancreaskopcarcinoom. Indien bij klinische verdenking op de CT-scan geen tumor wordt aangetoond, volgt endoechografie. ERCP en percutane transhepatische cholangiografie (PTC) worden tegenwoordig vooral gebruikt om een galwegdrainage middels een stent te verrichten. Tijdens deze procedure kan eenvoudig brushcytologie of een biopt worden genomen om de diagnose te bevestigen (vooral belangrijk bij irresectabele patiënten). Na het aantonen van de tumor en stadiëring dient in een vroeg stadium (voor de eerste interventie) multidisciplinair overleg plaats te vinden over het verder te volgen diagnostisch en therapeutisch beleid. Diagnostische laparoscopie wordt alleen nog selectief verricht bij patiënten met risicofactoren voor metastasen. 13.5.1

Preoperatieve galwegdrainage

13 In het verleden werd ERCP veel toegepast om na de afbeelding van de galwegen (aantonen distale stenose) direct een stent in te brengen voor preoperatieve galwegdrainage dan wel als palliatie. Er zijn aanwijzingen dat de operatieve morbiditeit en mortaliteit verhoogd is bij patiënten met een ernstige icterus. Een meta-analyse en een recente multicenter randomized controlled trial hebben aangetoond dat de extra morbiditeit van de ERCP-procedure ernstig is en niet opweegt tegen de mogelijke voordelen van drainage. Preoperatieve drainage wordt niet meer

13.6 • Behandelmogelijkheden

235

13

routinematig toegepast, maar is alleen geïndiceerd indien er de verwachting is dat het preoperatief traject (logistiek) langdurig zal zijn of voor patiënten die preoperatief (radio)chemotherapie krijgen. De drainage dient dan te geschieden met een metalen stent (lager risico obstructie/cholangitis). 13.6

Behandelmogelijkheden (chirurgie/ endoscopie)

Na diagnostiek en stadiëring blijkt dat bij een groot gedeelte van de patiënten met een pancreascarcinoom, door de aanwezigheid van metastasen of door lokale ingroei in de vaten, palliatieve behandeling (zie verderop) de enige vorm van therapie is. Slechts % van de patiënten kan een resectie ondergaan met de kans op curatie. Bij carcinomen van de papil van Vater en het duodenum is in een groter percentage, ongeveer -%, een in opzet curatieve resectie mogelijk. De resectie voor de pancreas en periampullaire tumoren is de (pylorussparende) pancreatoduodenectomie (whippleprocedure). Er wordt een resectie verricht van de pancreaskop, het duodenum en de distale galweg/galblaas. De reconstructie wordt gedaan middels een pancreaticojejunostomie en choledocho(hepatico)jejunostomie en duodenojejunostomie of gastrojejunostomie. De achilleshiel van deze operatie is de anastomose tussen de rest van het pancreas en de tractus digestivus. Lekkage van deze anastomose, vooral als die ook nog gepaard gaat met een bloeding (pseudoaneurysma), bepaalt voor een groot deel de operatieve mortaliteit. Tegenwoordig wordt ook regelmatig een anastomose van de pancreasrest met de achterzijde van de maag gemaakt (pancreaticogastrostomie). In een meta-analyse werd recent aangetoond dat hierbij minder lekkage optreedt. Het risico op lekkage van de anastomose is groter bij de periampullaire tumoren dan bij het pancreascarcinoom. Inmiddels is duidelijk aangetoond dat er een sterke correlatie

236

Hoofdstuk 13 • Pancreascarcinoom

bestaat tussen ervaring (ziekenhuisvolume) en de mortaliteit. Dit heeft in Nederland geleid tot centralisatie (volumenorm in het SONCOS-normeringrapport: minstens  resecties per jaar). In centra met ervaring is de mortaliteit lager dan %. Ondanks de gedaalde mortaliteit blijft de morbiditeit aanzienlijk, ongeveer %. De belangrijkste complicaties zijn naadlekkage, bloedingen, abces en vertraagde maagontlediging. De opnameduur na operatie bedraagt ongeveer twaalf dagen. In het verleden is geprobeerd om zeer uitgebreide resecties met lymfadenectomieën (inclusief resectie van de vena portae) te verrichten, maar dit heeft niet geleid tot betere overleving ten opzichte van de standaardresectie (meta-analyse). Indien tijdens de operatie een in opzet curatieve resectie niet mogelijk is door metastasen of lokale tumoringroei in de bloedvaten, wordt een biliodigestieve anastomose, een hepaticojejunostomie, aangelegd. Aangezien de kans op een duodenumobstructie door lokale uitbreiding van de tumor in het resterende leven ongeveer % bedraagt, wordt ook een gastro-enterostomie aangelegd (dubbele bypass). 13.7

Behandelmogelijkheden (chemotherapie/ chemo-radiotherapie)

13.7.1

Borderline resectabel pancreascarcinoom

13 Borderline resectabele tumoren worden gedefinieerd als tumoren met beperkte vaatbetrokkenheid, maar wel tumoren waarbij de kans groot is dat ze niet radicaal geopereerd kunnen worden (Rresectie). Voor deze groep tumoren zijn er aanwijzingen dat een voorbehandeling met chemotherapie, eventueel gecombineerd met radiotherapie, gevolgd door chirurgie, een toegenomen overleving geeft ten opzichte van direct chirurgie. Opgemerkt dient te worden dat de meeste studies die dit onderzocht hebben retrospectief zijn, met kleine patiëntenaantallen en geen van alle gerandomiseerd.

13.7 • Behandelmogelijkheden

237

13

Dergelijke behandelingen zullen dus vooralsnog alleen in studieverband moeten plaatsvinden. 13.7.2

Lokaal gevorderd pancreascarcinoom

Het belangrijkste doel van een behandeling voor het lokaal gevorderde pancreascarcinoom is het verlengen van de overleving door het vertragen van het optreden van de metastasen en het eventueel bereiken van secundaire resectabiliteit, maar over de juiste behandeling van het lokaal gevorderde pancreascarcinoom is veel discussie. De tot nu toe gepubliceerde gerandomiseerde studies laten geen overlevingsvoordeel zien voor chemotherapie ten opzichte van chemo-radiotherapie. En ook de toevoeging van erlotinib, een tyrosinekinaseremmer gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR), aan gemcitabine laat geen overlevingsvoordeel zien ten opzichte van gemcitabine alleen. De standaard voor het lokaal gevorderde pancreascarcinoom is dan ook nog steeds chemotherapie, maar er zijn momenteel veel studies gaande waarbij chemotherapie gecombineerd wordt met nieuwere lokale technieken zoals radiofrequente ablatie (RFA) en irreversible electroporation (IRE). 13.7.3

Palliatieve chemotherapie

Behandelopties voor patiënten met een lokaal gevorderd of gemetastaseerd pancreascarcinoom zijn onder andere chemotherapie of deelname aan een klinische studie. Veel fase-III-studies hebben verschillende gemcitabinegebaseerde combinaties geëvalueerd, maar in de meeste gevallen waren de waargenomen voordelen klein en beperkt tot patiënten met een goede performance status (PS). Alleen erlotinib, een tyrosinekinaseremmer gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR), geeft een minimale overlevingswinst als dit wordt toegevoegd aan gemcitabine ten opzichte van gemcitabine alleen (, vs , maanden). Maar, aangezien dit

238

Hoofdstuk 13 • Pancreascarcinoom

verschil zeer beperkt, is wordt erlotinib niet standaard toegepast bij het lokaal gevorderde of gemetastaseerde pancreascarcinoom. Een geheel andere strategie waarbij het paradigma dat alle chemotherapie voor pancreascarcinomen gemcitabine-based moet zijn, is recent gepubliceerd. In een gerandomiseerde fase-III-studie werd de combinatie oxaliplatine, irinotecan, -fluorouracil en leucovorine (FOLFIRINOX) vergeleken met gemcitabine. In deze studie wordt een overlevingswinst aangetoond van , maanden voor combinatiechemotherapie met een mediane overleving van , maanden in vergelijking met , maanden voor gemcitabine alleen. De incidentie van graad - of -neutropenie, febriele neutropenie, trombocytopenie, diarree en sensorische neuropathie waren wel significant hoger in de FOLFIRINOX-groep. Dit betekent dat in de praktijk deze combinatiechemotherapie gegeven wordt aan patiënten die in uitstekende conditie zijn, met een leeftijd onder de  met een goede galafvloed Daarnaast zijn er een aantal veelbelovende nieuwe medicijnen ontwikkeld die zich vooral op het stroma van de tumor richten, aangezien het pancreascarcinoom wordt gekenmerkt door een uitgesproken desmoplastische reactie en geringe vascularisatie, factoren die mogelijk een belangrijke rol spelen bij chemotherapieresistentie. Van deze middelen zullen we in de nabije toekomst meer horen. 13.8

Prognose

13 De vijfjaarsoverleving van patiënten na resectie van een pancreascarcinoom is ongeveer %; van een carcinoom van de papil van Vater tussen de  en % en van het duodenum -% en is sterk afhankelijk van de patiëntenselectie en tegenwoordig ook van aanvullende chemotherapie. Inmiddels is aangetoond dat adjuvante chemotherapie met gemcitabine na resectie van een pancreascarcinoom de overleving verbetert en is daarom algemeen aanvaard. Voor papil- en duodenumtumoren is dit nog niet aangetoond. De grote groep patiënten (%)

13.9 • Supportive care

239

13

met een bij presentatie al gemetastaseerd pancreascarcinoom, heeft nog steeds een slechte prognose (mediaan - maanden), maar met de combinatiebehandeling met FOLFIRINOX is recent wel een overlevingswinst aangetoond van , maanden ten opzichte van gemcitabine alleen. 13.9

Supportive care

Tegenwoordig wordt de supportive care vaak gecoördineerd door een verpleegkundig specialist die ook deelneemt aan het multidisciplinaire overleg. Patiënten dienen te worden gescreend op de behoefte aan psychosociale zorg en specifieke andere klachten in de palliatieve fase. 13.9.1

Galwegobstructie/icterus

Voor patiënten bij wie na stadiëring curatieve behandeling niet mogelijk is, is de keuze van palliatie voor de icterus, een endoprothese of een biliodigestieve bypass. Recent onderzoek heeft aangetoond dat stentbehandeling vooral voor patiënten met een korte overlevingsverwachting (<  maanden) een goede palliatie biedt. Tegenwoordig kan ook een stent in het duodenum worden ingebracht als er later een maaguitgangsstenose optreedt. Een chirurgische (laparoscopische) gastrostomie is ook te overwegen, maar gaat in de fase van de ziekte gepaard met hoge morbiditeit en sterfte. 13.9.2

Pijn

Pijnbestrijding bij voorkeur analgetica conform de richtlijnen van de WHO of in overleg met de anesthesioloog-pijnspecialist. Bij ernstige pijnklachten die niet afdoende reageren op medicamenteuze behandeling, kan een zenuwblokkade van de plexus coeliacus

240

Hoofdstuk 13 • Pancreascarcinoom

met alcohol of een thoracale splanchnicectomie worden uitgevoerd. Ook is lokale radiotherapie een mogelijkheid. 13.9.3

Ondervoeding/enzymsuppletie

Vaak wordt de ondervoeding deels veroorzaakt door onvoldoende enzymsuppletie en daardoor ontstaat exocriene disfunctie die eenvoudig is te suppleren met pancrease. Dit heeft vaak ook nog effect tegen de pijn. Overleg met een diëtist is aan te bevelen over andere voedingssuppletie. Samenvatting/kernpunten

13

4 Incidentie van pancreascarcinoom in Nederland is 10 à 12 per 100.000 per jaar. 4 Histopathologisch is 95% adenocarcinoom. 4 Predisponerende factoren zijn chronische pancreatitis, hereditaire pancreatitis, familiair pancreascarcinoom en enkele genetische syndromen (FAMM, FAP, IPMN). 4 Belangrijke symptomatologie is pijnloze icterus, gewichtsverlies en palpabele galblaas (teken van Courvoisier). 4 CT-scan is het onderzoek van keuze voor diagnostiek en stadiëring. 4 Invasieve methoden (ERCP, PTC) pas toepassen nadat een behandelplan is gemaakt (eventueel palliatief stenting). 4 Ongeveer 80% van de patiënten heeft na diagnostiek reeds metastasen (40%) of lokale doorgroei in de bloedvaten. 4 Resectie, de pylorussparende pancreaticoduodenectomie (PPPD), is de enige kans op curatie. 4 Palliatie wordt verricht middels endoscopische stenting dan wel bypasschirurgie. 4 Prognose: na resectie bedraagt de vijfjaarsoverleving ongeveer 20%, voor tumoren papil van Vater 50%.

13.9 • Supportive care

241

13

4 Adjuvante chemotherapie middels gemcitabine is algemeen aanvaard. 4 Voor het merendeel van de patiënten met een inoperabel, gemetastaseerd pancreascarcinoom is gemcitabine nog steeds de standaard. Echter voor een kleine subgroep (ongeveer 10-15%) kan FOLFIRINOX overwogen worden.

243

14

Tumoren van de galwegen Prof. dr. D.J. Gouma, prof. dr. O.R.C. Busch, dr J.W. Wilmink en prof. dr. T.M. van Gulik

14.1

Incidentie

Carcinomen van de galwegen zijn zeldzaam en kunnen voorkomen in de lever (intrahepatisch cholangiocarcinoom), in de leverhilus (hilair cholangiocarcinoom) of in de ductus hepatocholedochus (mid- en distaal cholangiocarcinoom). Gebaseerd op de anatomische lokalisatie is ongeveer -% intrahepatisch, -% in de leverhilus en -% distaal gelokaliseerd. Het cholangiocarcinoom is relatief zeldzaam. In Europa bedraagt de incidentie - per .. In Azië is een hogere incidentie beschreven (% van alle primaire tumoren). Een andere classificatie is gebaseerd op tumormorfologie en het groeipatroon. Er worden drie verschillende typen beschreven: papillair, nodulair of diffuus periductaal. De diffuus periductaal infiltrerende carcinomen worden vooral gevonden in het proximale deel van de galwegen, op de plaats waar de linker en rechter ductus hepaticus samenkomen (confluensgebied). Zij worden ook wel klatskintumoren genoemd. In dit hoofdstuk worden de distale galwegtumoren die wegens de locatie worden gerekend tot de periampullaire tumoren verder buiten beschouwing gelaten (voor symptomatologie en behandeling zie 7 H. ).

J. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_14, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

244

14.2

Hoofdstuk 14 • Tumoren van de galwegen

Oorzaken, erfelijke factoren

De oorzaak is nog onbekend, maar aangenomen wordt dat de tumor ontstaat door maligne transformatie van de epitheliale cellen van de galweg door achtereenvolgende genmutaties, uiteindelijk resulterend in een invasief carcinoom, waarschijnlijk in analogie met de ontwikkeling van de ductale pancreastumoren. Primaire scleroserende cholangitis en het bestaan van een choledochuscyste zijn bekende risicofactoren voor het ontstaan van een galwegcarcinoom. In Azië is er een relatie tussen bepaalde parasitaire infecties (Clonorchis) en het onstaan van galwegcarcinoom. Cirrose, hepatitis-B- en -C-virusinfecties worden ook genoemd als risicofactoren. 14.3

14

Metastaseringspatroon

De lokale invasie van deze tumoren naar de direct omgevende structuren, zoals de vena portae en arteria hepatica, is er de oorzaak van dat deze tumoren bij presentatie vaak in een te vergevorderd stadium zijn (bismuth-corletteclassificatie type IV, zie verder) om nog een in opzet curatieve resectie te verrichten. Lymfekliermetastasen op afstand zijn een andere reden om geen resectie te verrichten. Levermetastasen komen regelmatig voor. Metastasen naar de longen en botten worden relatief zelden gezien. De meeste patiënten overlijden door de complicaties van lokale uitbreiding van de tumor en de daarbij optredende icterus en recidiverende cholangitis voordat uitgebreide metastasering heeft plaatsgevonden. 14.4

Klachten en symptomen

Deze tumoren kunnen lang aanwezig zijn zonder klachten te veroorzaken. De meeste patiënten presenteren zich met een pijnloze

14.5 • Diagnostiek

245

14

icterus, jeuk, gewichtsverlies en anorexia. Soms leidt de obstructieicterus tot cholangitis met koortsaanvallen en koude rillingen. Bij lichamelijk onderzoek worden behalve obstructie-icterus meestal geen afwijkingen gevonden. Bij het hilaire galwegcarcinoom wordt er geen palpabele galblaas gevonden (geen teken van Courvoisier), omdat de ductus cysticus distaal van de tumor ontspringt. 14.5

Diagnostiek

Naast het laboratoriumonderzoek om de obstructie-icterus te bevestigen is echografie meestal het eerste onderzoek om te differentiëren tussen intra- en extrahepatische galwegdilatatie en om het niveau van de obstructie te lokaliseren. Hierbij kan, afhankelijk van de ervaring, de proximale uitbreiding van de tumor in de intrahepatische galwegen worden beoordeeld (Bismuth-Corlette classificatie) en kunnen tevens eventuele levermetastasen worden opgespoord. De echografie kan worden uitgebreid met een doppleronderzoek om ingroei van de tumor in de vaten (a.hepatica en v.portae) te kunnen beoordelen. De volgende stap is een spiraal-CT of een MRI. Op de CT-scan is de lokale uitbreiding van de tumor en mogelijke ingroei in de vaten te beoordelen. Magnetic resonance cholangiopancreatografie (MRCP) is een goed onderzoek om de uitbreiding van de tumor in de proximale galwegen te bepalen. Na de diagnostiek worden de tumoren gestadieerd en ingedeeld afhankelijk van de uitbreiding in de galwegen volgens de bismuth-corletteclassificatie: 4 type I: tumor juist distaal van de confluens van rechter en linker ductus hepaticus; 4 type II: tumor reikt voorbij de confluens tot in de linker en rechter ductus hepaticus; 4 type III: doorgroei van de tumor tot in de tweede segmentele splitsing van de linker (IIIb) of rechter (IIIa) ductus hepaticus in de lever;

246

Hoofdstuk 14 • Tumoren van de galwegen

4 type IV: doorgroei van de tumor tot in de tweede segmentele splitsing van de linker en rechter ductus hepaticus in de lever.

14

Criteria voor irresectabiliteit van deze tumoren zijn: bilaterale ingroei in de segmentele galwegen (Bismuth type IV-tumoren) in combinatie met ingroei in het vena portaesysteem en/of de arteria hepatica. Bismuth type IV-tumoren kunnen soms nog wel geopereerd worden (extended hemihepatectomie), afhankelijk van de anatomie van de galwegen in de leverhilus. ERCP of PTC dienen bij voorkeur niet meer gebruikt te worden voor de diagnostiek. Alvorens preoperatieve of palliatieve galwegdrainage te verrichten door invasieve technieken zoals ERCP of PTC, moet middels multidisciplinair overleg een behandelplan worden opgesteld. Behandeling van deze zeldzame tumoren, waaronder ook de palliatieve behandeling, moet in een gespecialiseerd centrum plaatsvinden. ERCP en PTC kunnen door manipulatie in de galwegen tot gevolg hebben dat in het niet-gedraineerde galwegsysteem bacteriën worden geïntroduceerd, waarop een ernstige cholangitis kan volgen. De keuze van de drainage van de verschillende segmentele galwegen is daarom essentieel voor de behandeling. Tijdens ERCP of PTC is het mogelijk cellen van de galwegtumor af te schrapen voor cytologisch onderzoek (brushcytologie) teneinde het maligne karakter van de strictuur aan te tonen. Ondanks al deze diagnostische modaliteiten blijkt in -% dat na operatie/ behandeling sprake is van een benigne (ontstekings)stenose van de galwegen. Het gebruik van preoperatieve drainage is sterk afhankelijk van de ernst van de icterus en de noodzaak tot het verrichten van een uitgebreide behandeling. Het is niet duidelijk of dit bij voorkeur endoscopisch of percutaan moet plaatsvinden.

14.7 • Palliatieve behandelmogelijkheden

14.6

247

14

Chirurgische behandelmogelijkheden

Resectie van de extrahepatische galwegen met lymfadenectomie van het ligamentum hepatoduodenale, meestal gecombineerd met partiële leverresectie, is de behandeling van keuze. Bij (twijfel over) ingroei in de vena portae kan een segmentele portaresectie worden verricht. De operatiemortaliteit van de extended leverresectie is hoog (-%) door een relatief groter risico op leverfalen. Preoperatieve galwegdrainage wordt afhankelijk van de ernst van de icterus en uitgebreidheid van de benodigde leverresectie endoscopisch of percutaan verricht. Bij een te kleine restlever kan preoperatieve embolisatie van de vena portae worden toegepast om hypertrofie te verkrijgen van de toekomstige restlever. Levertransplantatie na goede respons op zeer uitgebreide chemo- en radiotherapie wordt tegenwoordig zeer selectief toegepast en heeft tot goede resultaten geleid. Helaas komen de meeste patiënten niet in aanmerking voor een curatieve resectie. 14.7

Palliatieve behandelmogelijkheden

14.7.1

Endoscopie

Tegenwoordig lijkt een niet-operatieve, palliatieve behandeling via het inbrengen van een (metalen) endoprothese aangewezen. Deze endoprothesen kunnen zowel via de percutane transhepatische weg als via de endoscopische weg (ERCP) worden ingebracht. Bij verstopping van de endoprothesen door tumoringroei of galindikking kunnen nieuwe endoprothesen worden geplaatst.

248

Hoofdstuk 14 • Tumoren van de galwegen

14.7.2

Palliatieve chemotherapie

Patiënten met een locoregionaal uitgebreid of gemetastaseerd galblaas- of galwegcarcinoom komen in aanmerking voor palliatieve chemotherapie met gemcitabine en cisplatine indien de algemene conditie dit toelaat. Dit is gebaseerd op een gerandomiseerde faseIII-studie voor patiënten met niet resectabele of gemetastaseerde biliaire tumoren waarbij een overlevingsvoordeel van gemiddeld , maanden werd aangetoond voor de combinatie in vergelijking met gemcitabine alleen. 14.7.3

Radiotherapie

Palliatieve radiotherapie is al of niet in combinatie met brachytherapie in het verleden veelvuldig toegepast, maar heeft geen verbetering van overleving gegeven. Radiotherapie wordt dan ook niet standaard aangeboden aan patiënten met een locoregionaal uitgebreid galwegcarcinoom. 14.7.4

14

Fotodynamische therapie

Fotodynamische therapie (PDT) is een behandeling waarbij de lichtbron middels ERCP wordt ingebracht. In een gerandomiseerde studie is aangetoond dat patiënten met PDT en stenttherapie een langere overleving hebben dan met stenttherapie alleen, waarbij opgemerkt kan worden dat deze data gebaseerd zijn op wat oudere en kleine gerandomiseerde studies. 14.8

Prognose

Na een in opzet curatieve resectie wordt een zeer wisselende vijfjaarsoverleving tussen  en % gemeld, afhankelijk van de pa-

14.8 • Prognose

249

14

tiëntenselectie. De overleving na levertransplantatie was in de oude literatuur slecht, maar in de zeer selectieve serie van transplantatie na chemo- en radiotherapie wordt een vijfjaarsoverleving gerapporteerd van %. De mediane overleving na palliatieve ingrepen bedraagt zes tot twaalf maanden. In de palliatieve setting is het noodzakelijk om voor iedere patiënt de afweging te maken welke behandeling zinvol is in relatie tot het verwachte resultaat ten aanzien van de kwaliteit van leven. Samenvatting/kernpunten 4 Incidentie van galwegtumoren is ongeveer 1-4 per 100.000. 4 Het merendeel (60-70%) is gelokaliseerd in de leverhilus. 4 Predisponerende factoren zijn scleroserende cholangitis (PSC), choledochuscyste en parasitaire infecties (Clonorchis). 4 De symptomen zijn meestal pijnloze icterus en gewichtsverlies. 4 CT-scan wordt gebruikt voor de diagnostiek. MRCP is nuttig voor evaluatie van de uitbreiding van de tumor in de proximale (segmentale) galwegen. 4 Resectie van galwegen met partiële leverresectie (inclusief segment I) is behandeling van keuze. 4 Na operatie blijkt 10-15% benigne afwijking te hebben (fibrose, PSC). 4 Palliatie wordt verricht middels endoscopische of percutane stenting. 4 Prognose na resectie: vijfjaarsoverleving bedraagt 20-40%. 4 Fotodynamische therapie (PDT) is een nieuwe vorm van palliatie. 4 Palliatieve chemotherapie met gemcitabine en cisplatine kan overwogen worden voor patiënten met een locoregionaal uitgebreid of gemetastaseerd galblaas- of galwegcarcinoom.

251

15

Hoofd-halstumoren Prof. dr. M.A.W. Merkx en dr. F.J.A. van den Hoogen

15.1

Inleiding

Tot de maligne tumoren van het hoofd-halsgebied worden gerekend de tumoren die uitgaan van de slijmvliezen van de bovenste adem- en voedingsweg en tumoren die uitgaan van de grote en kleine speekselklieren, het aangezichtsskelet en de weke delen. Per jaar wordt in Nederland bij ongeveer . nieuwe patiënten een maligne tumor in het hoofd-halsgebied gediagnosticeerd. Bij ongeveer % betreft het een plaveiselcelcarcinoom, bij % een tumor van de speekselklieren en bij % een ander tumortype. Plaveiselcelcarcinomen worden vooral boven het ste levensjaar gediagnosticeerd en vaker bij mannen dan bij vrouwen; de incidentie van het mondholte- en orofarynxcarcinoom in Nederland bedraagt respectievelijk , en , per . mannen en , en , per . vrouwen. Het aantal nieuwe patiënten met een hoofd-halstumor laat de laatste decennia een jaarlijkse stijging zien van -%. Deze stijging wordt voornamelijk veroorzaakt door een stijging van het aantal carcinomen van de mond- en keelholte (. figuur 15.1). De incidentie van hoofd-halstumoren in Nederland is in vergelijking met andere landen in Europa gemiddeld tot laag. Alcohol en tabak zijn de belangrijkste etiologische factoren voor het ontstaan van een mondholte- en orofarynxcarcinoom; het risico neemt toe bij een hogere consumptie. Het gecombineerde effect van beide risicofactoren is eerder multiplicatief dan additief. Vers fruit en groenten lijken een beschermende werking te hebben. De geografische verschillen in incidenties van het mondholte- en orofaJ. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_15, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

15

jaar van diagnose lip: totaal mondholte: totaal speekselklieren: totaal keelholte: totaal neusholte: middenoor & neusbijholten: totaal strottenhoofd: totaal

0 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012

240

480

720

960

1200

aantallen

252 Hoofdstuk 15 • Hoofd-halstumoren

. Figuur 15.1 Incidentie hoofd-halstumoren in de laatste twintig jaar Bron: IKNL

15.1 • Inleiding

253

15

rynxcarcinoom worden vooral veroorzaakt door verschillen in het gebruik van alcohol en tabak. Het mondholtecarcinoom komt bijvoorbeeld in Frankrijk en Italië vaker voor dan in Noord-Europa, terwijl in bepaalde Aziatische landen de incidentie nog hoger is. Een opmerkelijke waarneming is dat de laatste jaren meer dan vroeger mondholtecarcinomen bij jonge mensen worden waargenomen, vooral bij vrouwen. Deze waarneming kan worden verklaard door het op jongere leeftijd en frequentere gebruik van alcohol en tabak. Een ander opmerkelijk en nog niet begrepen fenomeen is het ontwikkelen van, vaak meerdere, mondholtecarcinomen bij vrouwen boven de  jaar die nooit of sporadisch alcohol of tabak hebben gebruikt. De prognose van de behandeling is (natuurlijk) afhankelijk van stadium en locatie. In het algemeen kan gesteld worden dat de vijfjaarsoverleving voor alle hoofd-halscarcinomen -% is. Voor een klein, niet-gemetastaseerd lip‑, mondholte- of larynxcarcinoom is deze overlevingskans groter dan %, terwijl voor een gemetastaseerd carcinoom deze kleiner is dan %. Ook het continueren van rook- en drinkgewoonten na de behandeling speelt hierbij een belangrijke rol. Gezien de relatieve zeldzaamheid van een maligne tumor in het hoofd-halsgebied worden patiënten met dergelijke tumoren bij voorkeur in gespecialiseerde multidisciplinaire centra voor hoofdhalsoncologie behandeld. Het gaat daarbij om de beschikbaarheid van specialisten en paramedische disciplines die betrokken zijn bij de begeleiding, specifieke diagnostiek, behandeling en nazorg van deze patiënten. Besluiten over diagnostiek, behandeling en noodzakelijke nazorg worden genomen op basis van landelijke richtlijnen, zoals die zijn opgesteld door de Nederlandse Werkgroep Hoofd-Hals Tumoren (NWHHT) in samenspraak met het Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO (Centraal Begeleidingsorgaan). In dit hoofdstuk wordt een overzicht gegeven van de verschillende tumoren die in het hoofd-halsgebied voorkomen.

254

15.2

15

Hoofdstuk 15 • Hoofd-halstumoren

Premaligne slijmvliesafwijkingen

De belangrijkste premaligne afwijking van het hoofd-halsgebied is leukoplakie. De term leukoplakie wordt wat het mondslijmvlies betreft als een klinische diagnose gebruikt voor een overwegend witte afwijking die niet direct als een andere witte, definieerbare afwijking van het slijmvlies kan worden herkend. Een definieerbare afwijking van het slijmvlies betreft bijvoorbeeld pseudo-membraneuze candidose en lichen planus. Leukoplakie komt bij ongeveer % van de volwassen bevolking voor. Het ontwikkelen van een leukoplakie wordt bevorderd door chronische inwerking van irriterende agentia uit tabak en alcohol. Soms is er geen duidelijke oorzaak en is er sprake van idiopathische leukoplakie. Van alle leukoplakieën in de mond gaat ongeveer % in een gemiddelde periode van vijf jaar over in een plaveiselcelcarcinoom. De grootste kans daarop bestaat vooral bij leukoplakieën van het slijmvlies van de tongrand, de mondbodem en de onderlip. Bij leukoplakie waarbij tevens rode veranderingen (erythroleukoplakie) aanwezig zijn, is de kans op ontaarding vergroot. Een veel minder vaak voorkomende premaligne afwijking van het mondslijmvlies is erytroplakie. Erytroplakie is op analoge wijze als leukoplakie een klinische term voor een rode, vlakke verandering van het mondslijmvlies die niet als een andere definieerbare afwijking kan worden aangeduid. De kans op maligne ontaarding is veel groter dan bij leukoplakie. Bij histologisch onderzoek van erytroplakie is er bijna altijd sprake van ernstige epitheeldysplasie en soms al van een invasief carcinoom. Bij leukoplakie wordt een incisiebiopt genomen uit het kenmerkendste deel van de afwijking omdat klinisch niet goed kan worden beoordeeld wat zich op histologisch niveau afspeelt. Er kan sprake zijn van hyperkeratose, epitheeldysplasie, carcinoma in situ of zelfs van een plaveiselcelcarcinoom. In geval van een carcinoom bestaat de behandeling uit ruime lokale excisie van de afwijking. Bij matige en ernstige dysplasie bestaat de behandeling uit chirurgische excisie of behandeling door middel van CO-laserverdamping. Gezien de grote kans

15.4 • Mondholtecarcinoom

255

15

op maligne ontaarding moet erytroplakie worden verwijderd. Vanwege de grote kans dat zich in hetzelfde gebied of elders in het hoofd-halsgebied een maligniteit ontwikkelt, wordt nauwkeurige, langdurige controle van iedere behandelde patiënt met een tijdsinterval van ongeveer  maanden, aanbevolen. 15.3

Lipcarcinoom

Het lipcarcinoom wordt in Nederland jaarlijks bij ongeveer  patiënten gediagnosticeerd. Het merendeel van de plaveiselcelcarcinomen van de lip bevindt zich op het lippenrood van de onderlip (%), % in de mondhoek en % op de bovenlip. Risicofactoren voor het ontwikkelen van een lipcarcinoom zijn langdurige, onbeschermde blootstelling aan zonlicht en roken. Het lipcarcinoom wordt vooral gezien bij blanke oudere mannen met huidtype I en II, die gedurende meerdere jaren langere tijd in de buitenlucht hebben gewerkt. De klinische presentatie is meestal die van een aanvankelijk oppervlakkige, erosieve en op den duur ulcererende laesie. Lipcarcinoom metastaseert via de lymfebanen naar de regionale lymfeklieren. Dit gebeurt niet vaak. Bij uitzaaiingen zijn de submentale en submandibulaire lymfeklieren meestal het eerst aangedaan. De behandeling bestaat, afhankelijk van patiëntfactoren, grootte van de tumor, de aan- of aanwezigheid van lymfekliermetastasen en het functionele resultaat na behandeling, uit chirurgie, radiotherapie of een combinatie van beide behandelingen. 15.4

Mondholtecarcinoom

Een mondholtecarcinoom wordt vooral gezien op de tongrand en in de mondbodem. De eerste klinische symptomen zijn vaak weinig alarmerend en kunnen variëren van een zwelling zonder verdere klachten tot lokale irritatie. Pijn treedt meestal pas in een later stadium op, waarbij de pijn zich kan manifesteren in het kaakge-

256

Hoofdstuk 15 • Hoofd-halstumoren

wricht en het oor (referred pain). Het is daarom noodzakelijk om bij ongeduide oorpijn, zeker als de patiënt tot de risicogroep van rokers en/of alcoholdrinkers behoort, de mondholte en de orofarynx zorgvuldig te inspecteren. Vooral mondholtecarcinomen kunnen door hun eenvoudige mogelijkheid tot inspectie in een vroeg stadium worden ontdekt, wat een gunstige invloed op de prognose heeft. Het blijkt echter dat mondholtecarcinomen vaker pas in een later stadium worden gediagnosticeerd. Ingroei van de tumor in de tong- en mondbodemspieren kan aanleiding geven tot verlies van de tongmobiliteit, waardoor stoornissen kunnen optreden bij het kauwen, slikken, spreken, alsmede gewichtsverlies en kwijlen. Bij een tumor in het gebied van het trigonum retromolare van de onderkaak kan ingroei in de kauwspieren leiden tot een beperkte mondopening. Ingroei in het kaakbot kan aanleiding geven tot verhoogde beweeglijkheid van gebitselementen. Door een tumor kan het houvast van de gebitsprothese verminderen of kan pijn optreden bij het dragen ervan. Een mondholtecarcinoom metastaseert vrijwel uitsluitend naar de regionale lymfeklieren in de hals. De kans op metastasen neemt toe met de grootte van de primaire tumor; kleine tumoren kunnen echter ook metastaseren. Mondholtecarcinomen kunnen in opzet curatief worden behandeld met chirurgie /of (chemo-)radiotherapie. Grotere tumoren en tumoren met metastasen in de hals worden gecombineerd behandeld; meestal eerst chirurgisch, gevolgd door radiotherapie. 15.5

15

Orofarynxcarcinoom

Orofarynxcarcinomen komen vooral voor in het tonsilgebied en in de tongbasis en uiten zich als een ulcererende zwelling. De meeste orofarynxcarcinomen zijn groot ten tijde van de diagnose. Klinische symptomen zijn keelpijn, pijn bij slikken, trismus, beperkte beweeglijkheid van de tong en uitstralende pijn naar het kaakgewricht en het oor. Soms is een zwelling in de hals de eerste manifestatie van een orofarynxcarcinoom. Naast de reeds eerder ge-

15.6 • Neus- en neusbijholtecarcinoom

257

15

noemde etiologische factoren, roken en het gebruik van alcohol, speelt een infectie met het humaan papillomavirus een rol bij het ontstaan van een orofarynxcarcinoom. Orofarynxtumoren metastaseren primair naar de regionale lymfeklieren in de hals. Een lymfekliermetastase kan al optreden bij kleine primaire tumoren. De behandeling van eerste keus bestaat uit radiotherapie, eventueel in combinatie met chemotherapie, afhankelijk van de grootte van de primaire tumor en het al dan niet aanwezig zijn van lymfekliermetastasen. Naast de kans op curatie speelt ook de kwaliteit van het leven na de behandeling een belangrijke rol bij de keuze van behandeling. Bij kleinere tumoren kan derhalve ook chirurgie overwogen worden. Vooral de chirurgische behandeling kan echter een ernstige verstoring geven van de normale functies. 15.6

Neus- en neusbijholtecarcinoom

In Nederland komen per jaar ruim honderd nieuwe gevallen voor van tumoren van de neus en de neusbijholten of kaakholten. Hoewel een directe oorzaak niet is vastgesteld, ligt het voor de hand aan te nemen dat inhalatie van fijn verdeeld houtstof een belangrijke rol speelt. De maligne tumoren ontstaan meestal in de sinus maxillaris (kaakholte) en de sinus ethmoidalis (zeefbeenholte). Hoewel hier tumoren van een zeer uiteenlopende histologie kunnen voorkomen, vormen carcinomen de grote meerderheid. De aandoening komt meer voor bij mannen dan bij vrouwen; de frequentietop ligt omstreeks het ste levensjaar. Als premaligne afwijking moet worden genoemd het zelden voorkomende inverted papilloma, dat vrijwel altijd eenzijdig voorkomt. De tumor recidiveert bij -% na verwijdering en ontaardt maligne in -% van de gevallen. Het is van belang bij dergelijke patiënten al het slijmvlies van neus en neusbijholten aan de aangedane kant zo radicaal mogelijk te verwijderen en de patiënten levenslang te controleren. De eerste symptomen bij tumoren van de neus en neusbijholten zijn dezelfde als bij sinusitis: eenzijdige aangezichtspijn, neusob-

258

15

Hoofdstuk 15 • Hoofd-halstumoren

structie en pusafvloed, een enkele keer met bijmenging van bloed. De patiënt komt vaak pas ter behandeling wanneer het proces door de benige begrenzing van de bovenkaak is gebroken (dikke wang, hoogstand van het oog of een zwelling in de mond waardoor bijvoorbeeld een gebitsprothese niet meer past) of zich binnen het holtesysteem heeft uitgebreid. Zowel de lymfogene metastasering, -%, als de hematogene metastasering is hierbij van ondergeschikt belang. Bij het onderzoek staan voorop de rhinoscopia anterior en posterior en uitwendige en intraorale inspectie en palpatie. CT-scan of MRI-scan zijn de aangewezen beeldvormende technieken, waarmee botaantasting of de tumoruitbreiding kan worden vastgesteld. Endoscopisch onderzoek kan waardevolle aanvullende inlichtingen verstrekken. De diagnose moet vanzelfsprekend histopathologisch door een proefexcisie worden bevestigd. Na oppervlakteanesthesie van het neusslijmvlies kan de proefexcisie gemakkelijk via de neusopening worden genomen. Voor carcinomen van de sinus maxillaris en de sinus ethmoidalis bestaat een TNM-classificatie. De behandeling van de primaire tumor bestaat meestal uit een combinatie van chirurgie en bestraling. Voor het adenocarcinoom van de sinus ethmoidalis lijkt een combinatie van debulkende chirurgie met lokale cytostatica goede resultaten te geven. Zowel chirurgie als bestraling heeft in dit gebied voor de patiënt nogal eens functioneel en cosmetisch ingrijpende gevolgen vooral met betrekking tot het oog. Het beloop is sterk afhankelijk van het histologische type van het carcinoom. Recidieven van een plaveiselcelcarcinoom doen zich meestal binnen twee jaar voor en zijn zelden alsnog curatief behandelbaar. Bij het adenocarcinoom daarentegen kan zich ook meer dan vijf jaar na de oorspronkelijke behandeling nog een lokaal recidief voordoen. Behandeling daarvan kan zinvol zijn; soms wordt weer een jarenlange klachtenvrije periode bereikt.

15.7 • Nasofarynxcarcinoom

15.7

259

15

Nasofarynxcarcinoom

Het nasofarynxcarcinoom is epidemiologisch en etiologisch gezien een zeer interessante tumor. In West-Europa en de Verenigde Staten is het een zeldzame afwijking; de incidentie ten opzichte van het totale aantal maligne tumoren bedraagt hier minder dan ,%. Dit gezwel komt vaker voor in de landen rond de Middellandse Zee. In Zuidoost-Azië, vooral bij de Chinese bevolking, is de frequentie binnen het totaal aantal maligniteiten veelal meer dan %, en in het district Kwantung in Zuid-China zelfs meer dan %. Ook bij Chinese bevolkingsgroepen in Noord-Amerika en Australië is de frequentie hoog. Er bestaat dus een rasgebonden gevoeligheid voor deze ziekte. Opvallend is tevens dat er in Zuidoost-Azië plaatselijk grote verschillen in frequentie voorkomen. Analyse van de levensomstandigheden naar exogene factoren die bij het ontstaan een rol zouden kunnen spelen, heeft tot nu toe echter geen definitieve resultaten opgeleverd. Wel zijn er duidelijke aanwijzingen voor een virale etiologie: de aanwezigheid van het epstein-barrvirus (EBV) in de epitheliale tumorcel van het nasofarynxcarcinoom, de correlatie tussen de EBV-serologie, het klinisch beloop van deze tumor en de prognostische betekenis van de serologie, pleiten sterk voor de oncogeniciteit van EBV bij deze tumor. Het nasofarynxcarcinoom komt twee- tot driemaal meer voor bij mannen dan bij vrouwen. Hoewel de frequentietop tussen het ste en ste levensjaar ligt, is het niet ongewoon dat het ook bij jongere mensen voorkomt. Histopathologisch gaat het hier in het algemeen om (ongedifferentieerde) carcinomen. De symptomatologie wordt bepaald door de anatomische verhoudingen van de nasofarynx ten opzichte van de neus, de buizen van Eustachius en de schedelbasis, en de aanwezigheid van een uitgebreid submuceus netwerk van lymfevaten. De ziekte kan zich manifesteren door bloedverlies uit de neus, neusverstopping, bloederig slijm achterin de keel, hardnekkige tubaire catarre, hersenzenuwuitval (vooral nervi V, VI en X) of een zwelling in de hals. Circa % van de patiënten heeft bij binnenkomst intracraniële

260

Hoofdstuk 15 • Hoofd-halstumoren

uitbreiding of röntgenologische destructie van de schedelbasis en bijna % heeft een lymfekliermetastase. Metastasen op afstand worden in niet meer dan % van de gevallen aangetoond. Vooral wanneer de hier genoemde symptomen zich voordoen bij personen van Chinese of Indonesische afkomst, moet men op zijn hoede zijn! De behandeling van zowel de primaire tumor als de halslymfekliermetastasen bestaat uit bestraling, eventueel bij de hogere tumorstadia gecombineerd met chemotherapie. Ook wanneer geen suspecte halslymfeklieren worden gevoeld, is het gebruikelijk beide zijden van de hals in het bestralingsveld op te nemen in verband met het grote risico op occulte halslymfekliermetastasen. Het betreft hier in het algemeen stralingsgevoelige tumoren. De prognose is afhankelijk van het tumorstadium en het type carcinoom. 15.8

15

Hypofarynxcarcinoom

Tot de hypofarynx wordt gerekend het gedeelte van de tractus digestivus dat ligt tussen de plica pharyngo-epiglottica craniaal en de onderzijde van het cricoïd caudaal, waarbij drie lokalisaties worden onderscheiden: de sinus piriformis, de achterwand en de regio postcricoïdea. Vooral het begrenzen van tumoren van de sinus piriformis en postcricoïdale tumoren ten opzichte van respectievelijk het supraglottische larynxcarcinoom en het carcinoom van de cervicale oesofagus, blijft echter in de praktijk vaak moeilijk. Het hypofarynxcarcinoom heeft ongeveer dezelfde symptomatologie als het supraglottsich larynxcarcinoom (7 par. 15.9): pijn in de keel bij slikken uitstralend naar het oor aan de aangedane zijde, verhoogde slijmproductie in de keel en heesheid. Het hypofarynxcarcinoom komt echter in een nog later stadium ter behandeling dan het suproglottsiche larynxcarcinoom. Bij patiënten met een sinus-piriformiscarcinoom bijvoorbeeld wordt reeds bij het eerste onderzoek in -% van de gevallen een halskliermetastase gevoeld. Voor de beide andere locaties ligt dit getal iets lager. Hematogene metastasen komen nogal eens voor, maar zijn slechts bij

15.9 • Larynxcarcinoom

261

15

hoge uitzondering reeds tijdens het eerste onderzoek aantoonbaar. Deze patiënten verkeren over het algemeen in een slechte algemene toestand ten gevolge van een deficiënte voedselopname. Was van oudsher de eerstekeusbehandeling chirurgie met op indicatie postoperatieve radiotherapie, vandaag de dag is de behandeling van eerste keus radiotherapie, meestal in combinatie met chemotherapie. De reden is dat het na dergelijke grote operaties slechts zelden lukte een bevredigende spraak- en slikrevalidatie tot stand te brengen. De prognose van het hypofarynxcarcinoom is slecht en onafhankelijk van de gekozen therapie. 15.9

Larynxcarcinoom

Het larynxcarcinoom, na het mondholtecarcinoom met ongeveer  nieuwe gevallen per jaar in Nederland de meest voorkomende tumor in het hoofd-halsgebied, wordt vooral gezien bij rokers. De symptomatologie van larynxcarcinoom is direct afhankelijk van de plaats van de tumor in de larynx, waarbij een onderscheid wordt gemaakt in drie ‘etages’: de glottis, de supraglottis en de subglottis. De frequentieverdeling naar etage is in Nederland als volgt: glottisch %, supraglottisch % en subglottisch %. Dit is een voordeel, daar reeds een zeer kleine afwijking heesheid veroorzaakt. Een gunstige ontwikkeling is dat dankzij de publiciteit die de laatste jaren aan kanker in het algemeen en aan larynxcarcinoom in het bijzonder is geschonken, zowel in medische kring als daarbuiten, patiënten met stembandcarcinomen inderdaad eerder ter behandeling komen. Veel ongunstiger is de situatie bij de supraglottische en subglottische tumoren. Zij ontstaan als het ware in een ‘stille zone’. Supraglottische tumoren veroorzaken vage slikklachten. De klachten nemen bij slikken toe en niet af, zoals in het algemeen bij globusgevoelens van functionele aard het geval is. Het belangrijkste is pijn in de keel bij slikken, die vaak uitstraalt naar het oor aan de aangedane zijde, hetgeen berust op het fenomeen van referred pain (sensibele zenuwvezels van de keel en van de gehoorgang relayeren

262

Hoofdstuk 15 • Hoofd-halstumoren

beide in hetzelfde ganglion van de n.vagus). Ook heeft de patiënt nogal eens het gevoel ergens tegen aan te slikken. Er bestaat ook een verhoogde slijmproductie in de keel. Wanneer de tumor groter wordt, kan heesheid ontstaan. De patiënt gaat zich dan ook verslikken; vooral na drinken ontstaan hinderlijke hoestbuien. Over het algemeen komen de patiënten echter pas ter behandeling wanneer door ingroei in een stemband heesheid of door obstructie van de luchtweg stridor en dyspnoe zijn ontstaan. 15.10

15

Speekselkliertumoren

In de grote en kleine speekselklieren kunnen tumoren voorkomen, die meestal van epitheliale oorsprong zijn. Voor speekselkliertumoren zijn geen specifieke risicofactoren bekend. Voor het voorkomen van tumoren in de verschillende speekselklieren geldt de verhouding glandula parotidea : glandula submandibularis : glandula sublingualis : kleine speekselklieren =  :  :  : . Van de in de speekselklieren gelegen tumoren blijkt in de glandula parotidea ongeveer %, in de glandula submandibularis ongeveer % en in de kleine speekselklieren ongeveer % benigne te zijn. Tumoren die uitgaan van de glandula sublingualis zijn nagenoeg altijd maligne. Een benigne tumor groeit langzaam en is soms jaren aanwezig, waarbij zwelling de enige klacht is. De meest voorkomende, goedaardige speekselkliertumor is het pleiomorf adenoom. Snelle groei, fixatie aan de huid en de onderliggende structuren, pijn en uitval van een of meer taken van de nervus facialis in geval van een parotistumor, wijzen meestal op maligniteit. Afwezigheid van deze verschijnselen sluit maligniteit echter niet uit. Een preauriculaire zwelling gaat niet altijd uit van de glandula parotidea. In de differentiële diagnostiek moet onder andere ook worden gedacht aan een masseterhypertrofie en een kaakcyste of -tumor. De diagnose kan al op basis van een (echogeleide) punctie worden gesteld. Een open biopt is in eerste instantie niet geïndiceerd. Speekselkliertumoren kunnen zowel lymfogeen, naar de halslymfeklieren, als he-

15.11 • Metastasering

263

15

matogeen metastaseren. De primaire behandeling van zowel benigne als maligne speekselkliertumoren is chirurgisch, waarbij de nervus facialis in geval van een parotistumor wordt gespaard, wanneer de functie voorafgaand aan de behandeling ongestoord is. In geval van een maligniteit vindt op indicatie nabestraling plaats. 15.11

Metastasering

Plaveiselcelcarcinomen in het hoofd-halsgebied metastaseren vrijwel uitsluitend via de lymfebanen naar de regionale lymfeklieren in de hals. De lymfeklierstations in de hals worden in niveaus ingedeeld. De kans op metastasen neemt toe met de grootte van de primaire tumor. Daarnaast zijn er verschillen in neiging tot metastasering per anatomische lokalisatie. Zo blijken onderlipcarcinomen slechts zelden uit te zaaien, terwijl mondbodem-, tong‑, oroen nasofarynxcarcinomen dit relatief vaak doen. Metastasering verloopt meestal volgens een bepaald patroon. De meeste mondholtetumoren metastaseren als eerste naar het submandibulaire en hoogjugulaire gebied. Orofarynxcarcinomen metastaseren als eerste naar het hoog- en midjugulaire gebied. Hoe dichter de primaire tumor de mediaanlijn nadert of is overschreden, des te groter is de kans op bilaterale of contralaterale halskliermetastasering. Voor het vaststellen van de aan- of afwezigheid van halslymfekliermetastasen wordt gebruikgemaakt van computertomografie (CT), kernspinresonantie (MRI), positronemissietomografie (PET) en/of echografie. Met een echogeleide punctie uit de lymfeklier kan weefsel voor cytologisch onderzoek worden verkregen. Bij bewezen lymfekliermetastasen worden deze in opzet curatief behandeld middels een halsklierdissectie of radiotherapie. Wanneer bij het diagnostisch onderzoek geen metastase in de hals kan worden aangetoond, maar de kans op de aanwezigheid van een metastase toch groter is dan % (zogenaamde occulte metastasen), worden de lymfeklieren electief behandeld. Wanneer na een electieve halsklierdissectie bij histologisch onderzoek in het dissectiepreparaat alsnog lymfeklie-

264

Hoofdstuk 15 • Hoofd-halstumoren

ren met metastasen worden aangetoond, is er een indicatie voor postoperatieve radiotherapie. Het kan voorkomen dat een lymfekliermetastase in de hals het eerste symptoom van een maligne tumor in het hoofd-halsgebied is. Wanneer na fysisch onderzoek van het hoofd-halsgebied door de hoofdhalsoncoloog geen oorzaak voor de zwelling wordt gevonden, is een cytologische punctie het eerstvolgende onderzoek. Op basis van de cytologische uitslag kan gericht worden gezocht naar de primaire tumor. Hierbij moet wel rekening worden gehouden met het gegeven dat de primaire tumor, in het bijzonder bij laag in de hals gelegen lymfekliermetastasen, ook buiten het hoofd-halsgebied kan zijn gelegen. Soms is er sprake van een metastase in een lymfeklier zonder dat de primaire tumor kan worden gediagnosticeerd. Een metastase van een onbekende primaire tumor komt voor bij  tot % van de patiënten met een maligne hoofd-halstumor. Een open biopt is pas geïndiceerd als herhaald cytologisch punctaat geen conclusieve diagnose is verkregen dan wel gedacht wordt aan een lymfoproliferatieve aandoening. 15.12

15

Herstel en kwaliteit van het leven

Naast het uiterlijk wordt de kwaliteit van het leven na een oncologische behandeling voor een hoofd-halstumor bepaald door het herstel van belangrijke functies zoals spreken, eten, drinken, slikken en proeven. Bij de keuze van behandeling is de mogelijkheid tot herstel van groot belang. Naast primair tumorafhankelijke factoren, spelen leeftijd, levensverwachting en algehele conditie en de individuele wensen van de patiënt een belangrijke rol. Als bijvoorbeeld een operatie te mutilerend is, wordt tegenwoordig vaak (chemo) radiatie toegepast, met ook goede resultaten.

15.14 • Toekomst

15.13

265

15

Palliatieve zorg

Palliatieve chemotherapie bij recidief of gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied dient alleen te worden overwogen bij patiënten indien er nog sprake is van een redelijke algehele conditie met meetbare tumor of evalueerbare klachten ten gevolge van tumorgroei, of als op korte termijn dergelijke klachten zijn te verwachten. Behandeling in studieverband heeft daarbij de voorkeur. Palliatieve radiotherapie bij een recidief of vergevorderd hoofdhalscarcinoom kan worden overwogen bij patiënten met een locoregionaal recidief of vergevorderde tumorgroei met klachten ten gevolge van de tumor of bij wie deze op korte termijn zijn te verwachten. Afhankelijk van conditie en levensverwachting kan fractionering worden geïndividualiseerd. Palliatieve chirurgie bij patiënten met een niet curatief te behandelen primair of recidief carcinoom beperkt zich tot procedures waarbij door middel van debulking met laser of diathermie verkleining van een obstruerende tumor kan worden nagestreefd, bijvoorbeeld om verstikking te voorkomen. Pijnbestrijding bij patiënten met een incurabel carcinoom in het hoofd-halsgebied dient zorgvuldig te gebeuren daar ademhalingdepressies bij vernauwde luchtweg snel kan leiden tot desaturatie. Pijntherapie kan effectiever worden als patiënten voorlichting krijgen over de mechanismen van pijn en het optimaal gebruik van de medicatie. Palliatieve sedatie dient te worden overwogen wanneer door tumorgroei met name in de hals, een carotis blow-out dreigt, daar dit voor toekomstige nabestaanden een confronterende situatie is. 15.14

Toekomst

Behalve de stijging van het aantal patiënten, het aantal mondholtecarcinomen is bijvoorbeeld van  in  gestegen naar  in

266

Hoofdstuk 15 • Hoofd-halstumoren

, is de intensiteit van het zorgproces voor deze groep patiënten sterk toegenomen. Naast uitgebreidere diagnostiek, nieuwe reconstructieve technieken, intensieve radiotherapie- en chemotherapieschema’s vragen de psychosociale begeleiding en palliatieve zorg voor de patiënten aandacht. Dit proces van vernieuwen en verbeteren van de diagnostiek, de behandeling en de begeleiding is een van de kerntaken van een centrum voor hoofd-halsoncologie. De NWHHT-centra streven naar een maximale wachttijd van vier weken tussen het aanmelden van een nieuwe patiënt en de start van de behandeling. Door de hoofd-halsoncologiezorg te organiseren in zorgketens is binnen de centra de laatste jaren een bevredigende logistiek bereikt. Uit epidemiologisch onderzoek wordt duidelijk dat een stijging zal optreden in de incidentie van hoofd-halstumoren in het algemeen en van het mondholte- en orofarynxcarcinoom in het bijzonder omdat vooral onder de jeugd veel tabak en alcohol wordt gebruikt, het aandeel van HPV-gerelateerde tumoren toeneemt en de bevolking vergrijst. Samenvatting/kernpunten

15

4 Tot de maligne tumoren van het hoofd-halsgebied worden gerekend de tumoren die uitgaan van de slijmvliezen van de bovenste adem- en voedingsweg en tumoren die uitgaan van de grote en kleine speekselklieren, het aangezichtsskelet en de weke delen. 4 Per jaar wordt in Nederland bij ongeveer 3000 nieuwe patiënten een maligne tumor in het hoofd-halsgebied gediagnosticeerd. 4 Roken, alcohol en HPV zijn de belangrijkste etiologische factoren. 4 Gezien de relatieve zeldzaamheid van een maligne tumor in het hoofd-halsgebied worden patiënten met dergelijke tumoren bij voorkeur in gespecialiseerde multidisciplinaire centra voor hoofd-halsoncologie behandeld. Het gaat daarbij om de beschikbaarheid van specialisten en paramedische disciplines die

15.14 • Toekomst

267

15

betrokken zijn bij de begeleiding, specifieke diagnostiek, behandeling en nazorg van deze patiënten. 4 Chirurgie, radiotherapie en chemotherapie, al dan niet in verschillende combinaties, kunnen de eerste keus van behandeling zijn. 4 De vijfjaarsoverleving bedraagt gemiddeld 65%, maar varieert per anatomische subsite en stadium zoals bij het hypofarynxcarcinoom 30% en het lipcarcinoom 95%.

269

16

Hersentumoren Drs. M.H.M.E. Anten, prof. dr. C.M.F. Dirven en prof. dr. M.J. van den Bent

16.1

Gliomen

16.1.1

Inleiding

De gliomen vormen na hersenmetastasen van andere primaire tumoren de meest voorkomende intracerebrale tumoren bij volwassenen. Per jaar worden in Nederland ongeveer  tot  nieuwe gevallen vastgesteld.. Deze tumoren gaan uit van het steunweefsel van de hersenen – glia – en worden benoemd naar het celtype waarvan ze uitgaan: oligodendrogliomen (uitgaande van oligodendrocyten), astrocytomen (uitgaande van astrocyten) en ependymomen (uitgaande van ependymcellen). Daarnaast is er een categorie tumoren die karakteristieken van zowel astrocytomen als oligodendrogliomen hebben, deze worden gemengde tumoren ofwel oligoastrocytomen genoemd. Naast deze indeling in soort (classificatie) is er een gradering van agressiviteit, die geassocieerd is met het biologische gedrag. Van oudsher worden de gliomen onderverdeeld in vier graden. Als graad-I-tumoren worden de circumscripte tumoren beschouwd, die vaak te genezen zijn door een radicale resectie. De graad-II- tot -IV-tumoren zijn de zogenaamde diffuse gliomen, die niet scherp afgegrensd zijn en waarvan in het algemeen geldt dat ze niet curatief te behandelen zijn. 4 Graad I: dit zijn de circumscripte tumoren, met name het pilocytair astrocytoom, een vaak cysteuze tumor die doorgaans op de kinderleeftijd optreedt (- jaar). Voor deze tumor geldt J. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_16, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

270

Hoofdstuk 16 • Hersentumoren

dat indien radicaal geopereerd, de patiënt vaak genezen is (maar agressievere varianten komen voor). 4 Graad II ofwel de diffuse laaggradige gliomen. De piekleeftijd van presentatie is tussen  en  jaar. 4 Graad III, de anaplastische gliomen: hierbij zijn er tekenen van hooggradigheid als toegenomen cellulariteit en anaplasie. Deze tumor wordt doorgaans tussen het ste en ste levensjaar vastgesteld. 4 Graad IV, het glioblastoma multiforme, dat als een astrocytaire tumor wordt beschouwd. Kenmerkend voor het glioblastoma multiforme is de aanwezigheid van endotheelproliferatie en/of necrose bij een astrocytaire tumor. De piekleeftijd van deze tumor ligt tussen de  en  jaar. Dit is de meest voorkomende primaire hersentumor bij volwassenen. Voor de graad-II- en graad-III-tumoren geldt dat deze in de loop van de tijd de neiging hebben zich te ontwikkelen tot agressievere, hooggradigere tumoren (maligne dedifferentiatie). 16.1.2

16

Prognose

De prognose van deze tumoren hangt af van tumortype en graad, van patiëntkarakteristieken en van factoren die geassocieerd zijn met de behandeling (. tabel 16.1). Voor alle diffuse gliomen geldt dat een jongere leeftijd en een goede klinische toestand van de patiënt onafhankelijke prognostisch gunstige factoren zijn. Daardoor is het geven van een prognose bij individuele patiënten een lastige zaak die gemakkelijk verkeerd begrepen kan worden: het maakt veel verschil of een patiënt met een glioblastoom  jaar oud is en alleen een enkele epileptische aanval heeft gehad (tweejaarsoverleving meer dan %), of  jaar en halfzijdig verlamd is (mediane overleving enkele maanden). Ook de mate waarin de tumor verwijderd kon worden, lijkt van invloed te zijn op de prognose.

16.1 • Gliomen

16

271

. Tabel 16.1 Hersentumoren, prognose tumortype

piekleeftijd

gemiddelde overleving

tweejaarsoverleving

vijfjaarsoverleving

astrocytoom graad II

25-45 jaar

5-10 jaar

80%

65%

oligodendroglioom graad II

25-45 jaar

12-14 jaar

94%

72%

anaplastisch oligodendroglioom met 1p/ 19q-verlies*

30-49 jaar

12-14 jaar

anaplastisch astrocytoom

30-49 jaar

3-4 jaar

anaplastisch oligoastrocytoom

30-49 jaar

2-3 jaar

glioblastoma multiforme

45-70 jaar

12-15 maanden

25%

10%

* Gecombineerd verlies van de lange arm van chromosoom 1 en de korte arm van chromosoom 19 (gecombineerd 1p/19q-verlies): vooral bij graad-II- en graad-III-oligodendrogliomen.

De afgelopen jaren is veel inzicht ontstaan over de moleculaire afwijkingen bij gliomen. Moleculaire afwijkingen lijken geassocieerd te zijn met de prognose; en een aantal moleculaire factoren zijn predictief voor een betere uitkomst van adjuvante chemotherapie. Dat geldt met name voor het optreden van p/q-verlies bij oligodendrogliomen, en het gemethyleerd zijn van de MGMT-pro-

272

Hoofdstuk 16 • Hersentumoren

moter onafhankelijk van tumorgraad. Deze parameters worden toenemend bij het plannen van de behandelstrategie gebruikt. 16.1.3

Diagnostiek

Vrijwel alle hersentumoren worden in eerste instantie middels een CT- of MRI-scan gediagnosticeerd. Vooral de MRI-scan is zeer gevoelig voor het opsporen van hersentumoren, en is de afbeeldingsmodaliteit van voorkeur. De uiteindelijke diagnose wordt gesteld op basis van de bevindingen bij histologisch onderzoek van de tumor, waarvoor het nemen van een biopt of een resectie noodzakelijk is. Hoewel er duidelijke criteria zijn om een onderscheid te maken tussen de verschillende typen en graderingen van de diffuse gliomen, zijn deze criteria uiteindelijk toch subjectief. Mede door het ontbreken van markers die een onderscheid kunnen maken tussen de verschillende typen (classificatie) en doordat er zeker in de gradering sprake is van een continuüm, is er een belangrijke interobservervariatie tussen de verschillende pathologen. Dit betreft met name de graad-II- en graad-III-tumoren. De rol van moleculaire diagnostiek neemt snel toe. Bij oligodendrogliale tumoren wordt doorgaans de p/q-status bepaald; dit heeft overwegend prognostische betekenis en indien beide allelen afwezig zijn, is er een bijna % kans op een gunstige respons op chemotherapie. Bij graad–II- en -III-gliomen is de aanwezigheid van IDH-mutaties tumorspecifiek en een prognostisch gunstig teken. MGMT-promotermethylatie kan helpen bij het identificeren van chemotherapiegevoelige tumoren.

16

16.1.4

Behandeling

Er is een groot verschil in prognose tussen de laaggradige gliomen en de hooggradige gliomen, vooral waar het om het glioblastoma

16.1 • Gliomen

273

16

multiforme gaat. Door het niet-curatieve karakter van de behandeling ligt vooral bij de tumoren met een betere prognose de nadruk veelal op (behoud van) kwaliteit van leven. Bij de laaggradige tumoren zijn er van oudsher aanwijzingen dat vroege behandeling (vooral met radiotherapie) aanleiding geeft tot doorgaans milde klachten van concentratiestoornissen en geheugenstoornissen. Of deze klachten werkelijk het gevolg van de behandeling zijn, is echter nog steeds onduidelijk. Zowel het hebben van een hersentumor als het gebruik van anti-epileptica is eveneens geassocieerd met cognitieve stoornissen, en het is bij de individuele patiënt met deze klachten doorgaans onduidelijk welke factor het meest een rol speelt bij het ontstaan van deze klachten. Mede door deze klachten keren de meeste hersentumorpatiënten niet terug op hun oude niveau van functioneren (wat vaak in de werksfeer aanwijsbaar is). Uiteraard hebben alle behandelingen bijwerkingen, waarbij vooral complicaties van neurochirurgie voor het functioneren van de patiënt grote consequenties kunnen hebben (vooral bij een preoperatief vrijwel asymptomatische patiënt, zoals de patiënt met alleen epilepsie). De keus voor de behandeling is ingegeven door de verwachte prognose enerzijds, en zorgen om mogelijk nadelige effecten van behandeling anderzijds. Vanuit deze optiek behoeven hooggradige tumoren altijd en zonder uitstel behandeling, terwijl bij vermoeden van een laaggradige tumor een actief vervolgbeleid en uitgestelde behandeling op zijn plaats kan zijn. Voor dit laatste komen eigenlijk alleen relatief jonge patiënten met epilepsie die goed onder controle is in aanmerking. De laatste jaren is er een tendens naar vroegere operatie. De behandeling (na bevestiging van de diagnose) is afhankelijk van het type en gradering van de tumor, van de leeftijd en de klinische toestand van de patiënt, en meer in het algemeen van de verwachte prognose van de patiënt. Voordat behandeling kan worden ingesteld, moet een histologische diagnose worden verkregen.

274

16

Hoofdstuk 16 • Hersentumoren

16.2

Glioblastomen

16.2.1

Primaire glioblastomen

De overleving van glioblastoompatiënten is beter indien zij eerst een resectie hebben ondergaan (i.t.t. alleen een biopsie). Daarom dient gestreefd te worden naar een zo uitgebreid mogelijke resectie als veilig mogelijk is. Omdat neurochirurgen soms verschillen in inzicht en mogelijkheden tot een uitgebreide resectie, kan een tweede mening met betrekking tot de mogelijkheid van een resectie soms zinnig zijn. Nadien is nabehandeling met radiotherapie in combinatie met temozolomide chemotherapie geïndiceerd. Bij deze behandeling krijgen patiënten dagelijks temozolomide gedurende de gehele periode met radiotherapie, en daarna nog eens zes adjuvante kuren met temozolomide (kuren van  dagen een keer per  weken). In deze periode krijgen ze ook antibiotische profylaxe tegen Pneumocystis carinii (doorgaans  mg cotrimoxazol,  keer per week). In een klinisch onderzoek is gebleken dat een deel van de tumoren geen resistentie heeft tegen alkylerende en methylerende chemotherapie doordat een stuk DNA niet tot expressie kan worden gebracht (door zogenaamde methylering van het MGMT-promotergen). Deze patiënten lijken meer winst te hebben van gecombineerde chemo-radiotherapie. Het is op dit moment onduidelijk of de gecombineerde behandeling ook een beter resultaat oplevert voor de patiënten zonder deze methylering van het MGMT-gen. Analyse van dit gen vindt momenteel wel in studieverband plaats, maar is nog niet geïntroduceerd in de kliniek omdat de bepaling lastig is, en het op dit moment niet zeker is dat het bij de patiënten zonder het gemethyleerde MGMT-gen inderdaad niet zinvol is om temozolomide aan de behandeling toe te voegen. Deze gecombineerde chemo-radiotherapie is een intensieve behandeling. Voor een deel van de patiënten met een mindere prognose (oudere patiënten, in een minder goede klinische conditie, met alleen een biopt) levert deze behandeling relatief weinig voordeel op. Het was

16.2 • Glioblastomen

275

16

al langer gebruik in veel centra om deze categorie patiënten met een korter schema (en een hogere dosis radiotherapie per keer) te behandelen. Bij MGMT-promotermethylering is behandeling met alleen temozolomide chemotherapie effectiever dan alleen radiotherapie. Een fenomeen dat nogal eens wordt gezien na gecombineerde chemo-radiotherapie met temozolomide is het optreden van pseudoprogressie. Hiermee worden bedoeld toegenomen aankleuring en oedeem direct na de radiotherapie. Dit berust niet op tumorprogressie en neemt doorgaans ook zonder verdere behandeling weer af; soms is operatie nodig. De differentiatie tussen tumorprogressie en pseudoprogressie is vaak moeilijk. Glioblastomen kunnen metastaseren, maar dit is een zeldzaamheid. 16.2.2

Recidief glioblastomen

Indien de tumor recidiveert na chemo-radiotherapie met temozolomide, zijn de opties beperkt. Opnieuw chemotherapie is te overwegen, zelfs met temozolomide indien het recidief na een wat langer interval (meer dan  maanden) na het staken van de temozolomide-chemotherapie optreedt. Ook lomustine of het PCV-combinatieschema (procarbazine oraal dag  t/m , lomustine oraal op dag  en vincristine intraveneus op dag  en , kuur  keer per  weken) kan in deze setting worden gebruikt. Hiermee is -% van de patiënten na zes maanden nog vrij van progressie, wat wijst op een beperkte activiteit van deze middelen in deze situatie. Indien het niet om een zeer grote laesie gaat en er een wat langer interval is met de bestraling, is ook re-irradiatie soms een mogelijkheid. Heroperatie is vooral zinnig indien er een duidelijk massaeffect is en er een vervolgbehandeling gegeven kan worden. Immuuntherapie moet als experimenteel worden beschouwd. Ook gentherapie, vaccinnaties en behandeling met zogenaamde dendritsiche cellen worden op dit moment alleen in experimentele setting toegepast. Er is

276

Hoofdstuk 16 • Hersentumoren

in geen enkel gerandomiseerde studie naar dendritische celtherapie een overlevingswinst vastgesteld. 16.2.3 z

Graad-III-tumoren

Anaplastische astrocytomen

Primaire anaplastische astrocytomen De standaardbehandeling

van deze tumoren bestaat uit radiotherapie tot een dosis van  Gy, waarbij vaak een iets lagere dagdosis (*, Gy) wordt genomen dan bij glioblastomen, gezien de betere prognose van de patiënten. Of deze patiënten ook baat hebben bij gecombineerde chemo-radiotherapie met temozolomide is momenteel onduidelijk, en wordt onderzocht in een lopende studie. In sommige centra wordt deze behandeling echter reeds bij graad-III-tumoren toegepast. Recidief anaplastische astrocytomen Uit onderzoek is gebleken

dat recidief anaplastische astrocytomen gevoeliger zijn voor temozolomide-chemotherapie dan glioblastomen. Met deze behandeling is ongeveer % van de patiënten nog vrij van progressie na zes maanden. Ook heroperatie en re-irradiatie zijn te overwegen in recidief setting. Daar er over het algemeen meer tijd verstreken is tussen de initiële behandeling en het recidief, zijn er vaak meer behandelmogelijkheden in vergelijking met een recidief glioblastoom. z

Anaplastische oligodendrogliomen

Primaire anaplastische oligodendrogliomen Hoewel relatief zeld-

16

zaam hebben deze tumoren de afgelopen tijd veel aandacht gekregen door hun relatief goede gevoeligheid voor chemotherapie. Uit onderzoek is gebleken dat deze gevoeligheid voornamelijk terug te voeren is op de tumoren met het gecombineerde p/q-verlies. Indien dit verlies aanwezig is, reageert zo’n -% van de tumoren gunstig op chemotherapie, met een mediane responsduur van

16.2 • Glioblastomen

277

16

twaalf tot achttien maanden. Ook blijkt de groep tumoren met dit gecombineerde p/q-verlies het veel beter te doen na behandeling met radiotherapie in combinatie met PCV-chemotherapie. De mediane overleving in deze groep tumoren is daarmee - jaar. Gezien deze lange overleving zijn eventuele langetermijneffecten van de behandeling voor de patiënt relevant, zoals door radiotherapie veroorzaakte late schade aan de hersenen. Chemo-radiotherapie met temozolomide versus temozolomide alleen, versus alleen radiotherapie wordt momenteel onderzocht. Recidief anaplastische oligodendrogliomen Door het relatief min-

der agressieve karakter van deze tumoren zijn er meer behandelmogelijkheden, en een veel gevolgde strategie is deze zo veel mogelijk sequentieel in te zetten, dat wil zeggen geen combinatiebehandelingen te geven. Re-irradiatie, tweedelijns chemotherapie en heroperaties zijn bij deze patiënten onderdeel van de behandelstrategie, zolang de klinische conditie van de patiënt dat acceptabel maakt. 16.2.4

Laaggradige gliomen

z Inleiding Van deze categorie tumoren is bekend dat ze vooral bij jonge patiënten (< - jaar) die in een goede klinische toestand zijn (d.w.z. met alleen epilepsie) een indolent beloop kunnen hebben, en groei maar langzaam optreedt. Vanouds zijn er bij deze tumoren voorstanders van een wait-and-scan-beleid, waarbij de patiënt vervolgd wordt en op gezette tijden gecontroleerd wordt (inclusief MRI-scan). Een dergelijk afwachtend beleid is niet geschikt voor patiënten met focale uitvalsverschijnselen, gestegen intracraniële druk of cognitieve verschijnselen. Ook bij aanwezigheid van niet goed te controleren en invaliderende epilepsie is behandeling te overwegen. Indien een afwachtend beleid wordt ingesteld, is verwijzing naar een centrum met expertise te overwegen. Controles moeten in principe levenslang worden gecontinueerd, ook indien de

278

Hoofdstuk 16 • Hersentumoren

tumor gedurende langere tijd stabiel blijft. Bij een afwachtend beleid wordt behandeling ingesteld indien zich uitval voordoet of een evidente groei op de MRI-scan plaatsvindt. De laatste jaren zijn er meer berichten die suggereren dat er winst is te behalen indien in een vroeg stadium een uitgebreide resectie wordt verricht. Een voorwaarde is wel dat dit met een minimale kans op morbiditeit gebeurt en dat een uitgebreide resectie (> % van de tumor) haalbaar is. Met specifieke technieken (functionele MRI, wakkere schedeloperaties met intraoperatieve monitoring) zijn thans resecties ook in functioneel belangrijke gebieden vaak mogelijk. Ook hiervoor geldt dat in bepaalde centra hiermee expertise is opgebouwd, en dat second opinions in gespecialiseerde centra zinvol kunnen zijn. z Radiotherapie Radiotherapie is gebleken effectief te zijn bij laaggradige gliomen. Een relatief lage dosis (- Gy gegeven in fracties van , Gy) is even effectief gebleken als een hogere dosis (- Gy). Men is van oudsher terughoudend om radiotherapie te geven aan hersentumorpatiënten met een relatief gunstige prognose, uit zorg om late cognitieve schade die door de radiotherapie zou kunnen worden geïnduceerd. Of die zorg terecht is, is nog steeds onduidelijk. Feit is dat radiotherapie zeker late effecten kan induceren, maar ook het hebben van een hersentumor op zich en het gebruik van medicijnen tegen epilepsie lijken geassocieerd te zijn met cognitieve stoornissen. Het is daarom gebruikelijk om bij jonge patiënten die alleen epilepsie hebben, radiotherapie achter de hand te houden, en pas te geven bij progressie van de ziekte, ook als ze vroeg geopereerd zijn.

16

z Chemotherapie Recente studies laten zien dat voor laaggradige tumoren met p/ q-verlies chemotherapie even effectief is als radiotherapie. Bovendien lijken de behandelingsresultaten ook in deze groep wezenlijk te verbeteren indien chemotherapie meteen in aansluiting op radiotherapie gegeven wordt. De meest gebruikte cytostatica bij laaggra-

16.2 • Glioblastomen

279

16

dige gliomen zijn temozolomide en het zogenaamde PCV-combinatieschema. Recent zijn data gepresenteerd van de RTOG  fase III-studie waarin adjuvante PCV-chemotherapie na radiotherapie bij zogenaamde high risk laaggradige gliomen is onderzocht. In deze groep, gedefinieerd als of ouder dan  of met een incomplete resectie, steeg de mediane overleving door de toevoeging van PCV van  jaar naar  jaar, met de verwachting dat dit verschil met meer follow-up nog groter zal worden. Daarmee is adjuvante chemotherapie ook voor deze groep geïndiceerd. 16.2.5

Veelgebruikte middelen en bijwerkingen

z Temozolomide Oraal cytostaticum, dat gedoseerd wordt aan de hand van het lichaamsoppervlak. Er zijn verschillende schema’s in gebruik, variërend van dag - elke vier weken tot continue dagelijkse doseringen met een relatief lage dagdosis maar hoge totale dosisintensiteit, maar ook temozolomide bij chemo-radiotherapie: - weken dagelijks gedurende de radiotherapie. z PCV-chemotherapie, lomustine Zowel het single agent lomustine (of CCNU) als het combinatieschema PCV (procarbazine, CCNU en vincristine) wordt gebruikt bij hersentumoren. Lomustine wordt gegeven in kuren van zes weken, omdat pas na zes weken het beenmerg is hersteld van dit middel. Daarom wordt ook het PCV-schema in kuren van zes weken gegeven. z Bevacizumab Dit middel is in Nederland niet geregistreerd voor de behandeling van hersentumoren. Mogelijk heeft het een rol in de behandeling van recidief glioblastomen als onderdeel van combinatiechemotherapie, maar studies die dit moeten aantonen, hebben hierover tot nu toe geen duidelijkheid verschaft.

280

16

Hoofdstuk 16 • Hersentumoren

16.3

Hersenmetastasen

16.3.1

Inleiding

Vrijwel elke tumor kan uitzaaien naar het centrale zenuwstelsel, maar sommige tumoren hebben hiervoor een duidelijke predilectie: -% van de hersenmetastasen is afkomstig van longcarcinomen, mammacarcinomen en melanomen. Opmerkelijk genoeg blijft bij -% de primaire tumor onbekend. Bij radiologisch onderzoek blijkt bijna de helft van de patiënten met hersenmetastasen een enkelvoudige metastase te hebben. Bij driekwart van de patiënten is op het moment van het vaststellen van de hersenmetastase sprake van manifeste gedissemineerde ziekte elders in het lichaam. De meest voorkomende verschijnselen zijn hoofdpijn (-%), geheugen- en gedragsstoornissen (-%), epileptische insulten (%), loopstoornissen (-%) en focale uitval (-%). Ongeveer % van de patiënten heeft hogere cerebrale functiestoornissen. De helft heeft in meer of mindere mate focale zwakte, waarvan de patiënt zich overigens niet altijd bewust is. Sensibele en visuele stoornissen zijn relatief zeldzaam. Slechts % van de patiënten heeft papiloedeem. Er is geen klassiek klinisch syndroom en het ontbreken van hoofdpijn, focale neurologische afwijkingen of papiloedeem sluiten een hersenmetastase zeker niet uit. Hersenmetastasen komen meestal voor bij patiënten met een bekende primaire tumor. Juist bij deze patiënten moet daarom snel aanvullende diagnostiek verricht worden bij klachten die kunnen wijzen op een hersenmetastase. Dit geldt bijvoorbeeld voor elke vorm van hoofdpijn bij een patiënt met een gemetastaseerde ziekte. Gebleken is dat bij -% van patiënten met kanker en hoofdpijnklachten sprake is van hersenmetastasen. Patiënten met gemetastaseerde solide tumoren en focale centrale zenuwstelselverschijnselen hebben een a-priorikans op hersenmetastasen van meer dan %. De verschijnselen ontwikkelen zich bij % van de patiënten subacuut in de loop van dagen tot weken. Bij % is de presentatie acuut, met epileptische insulten of met acute uitval passend bij een

16.3 • Hersenmetastasen

281

16

herseninfarct (soms zelfs passagère, zogenaamde transient tumor attacks). Bij ongeveer % is overigens werkelijk sprake van een vasculair incident in de vorm van een bloeding in een metastase. Bij -% zijn de metastasen asymptomatisch en worden deze bij toeval aangetoond tijdens screeningsonderzoek of onderzoek om andere redenen. 16.3.2

Diagnostiek

z Neuroradiologische diagnostiek Een MRI-scan met gadolinium is het onderzoek van voorkeur voor het aantonen van hersenmetastasen. Indien deze niet beschikbaar is, kan een CT-scan worden vervaardigd; deze moet altijd met en zonder contrast gemaakt worden teneinde metastasen met voldoende zekerheid aan te tonen. Een negatieve CT-scan bij een patiënt met verschijnselen van een focale centrale zenuwstelsellaesie sluit hersenmetastasen niet uit en rechtvaardigt een MRI-scan. Kleinere maar desalniettemin klinisch relevante hersenmetastasen in de hersenstam en het cerebellum kunnen met een CT gemakkelijk worden gemist. Indien er geen primaire maligniteit bekend is, wordt het onderzoek vooral bepaald door tumoren die duidelijke behandelconsequenties hebben. 16.3.3

Behandeling

z Inleiding De behandeling van een patiënt met hersenmetastasen (HM) is palliatief: in het algemeen is de kanker ongeneeslijk geworden omdat deze gemetastaseerd is. Het doel van de behandeling is gericht op een zo hoog mogelijke kwaliteit van leven. Daaronder wordt verstaan: een zo lang mogelijke periode van ADL-zelfstandigheid met zo weinig mogelijk handicaps. De therapie moet weinig bijwer-

282

Hoofdstuk 16 • Hersentumoren

kingen en aanvaardbare risico’s hebben en niet te veel tijd in beslag nemen. Bij patiënten met een beperkte prognose wordt dan ook vaak gekozen voor een kort schema radiotherapie op de hersenen. De mediane overleving van onbehandelde patiënten is één maand, met corticosteroïden twee maanden en na behandeling met totale schedelbestraling drie tot zes maanden. Chirurgische extirpatie van een solitaire HM, gevolgd door lokale radiotherapie, verlengt de mediane overleving tot zes tot twaalf maanden bij geselecteerde patiënten. Het effect van behandeling met stereotactische radiotherapie of radiochirurgie is vergelijkbaar met dat van chirurgische resectie. z RPA-klassen De Amerikaanse Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) heeft een praktisch goed bruikbare prognostische classificatie (RPA-classification) voor hersenmetastasen opgesteld, die kan helpen om rationele therapeutische beslissingen te maken, gebaseerd op de prognose van de patiënt. De patiënten worden ingedeeld in drie klassen, afhankelijk van leeftijd, Karnofsky Performance Score (7 bijlage ) en systemische tumoractiviteit: Klasse I Karnofsky ≥ , leeftijd <  jaar

Geen extracraniale metastasen, primaire tumor onder controle Mediane overleving: , maanden Klasse II Alle patiënten die niet in klasse I en III vallen (dus Kar-

nofsky ≥ ) Mediane overleving: , maanden Klasse III Alle patiënten met Karnofsky < 

Mediane overleving: , maanden

16

De klasse-III-patiënten worden vaak alleen ondersteunend behandeld; radiotherapie zal in deze groep doorgaans slechts een beperkte winst opleveren. Wel is het de moeite waard om te kijken of deze

16.3 • Hersenmetastasen

283

16

patiënten functioneel verbeteren op dexamethason. Als dat zo is, is behandeling alsnog te overwegen. De patiënten uit klasse I worden actief behandeld en zijn goede kandidaten voor stereotactische radiotherapie of radiochirurgie, of eventueel chirurgische extirpatie van hersenmetastasen die te groot zijn voor bestraling (> , cm). Dit zal ook gelden voor veel patiënten uit klasse II, maar een individuele beoordeling in teamverband blijft noodzakelijk. z Radiotherapie (totale schedelbestraling) Uitwendige radiotherapie op de schedelinhoud (totale schedelbestraling) is de therapie van keuze bij de meeste patiënten met multipele hersenmetastasen. Het doel van radiotherapie is optimale palliatie. Totale schedelbestraling wordt uitgevoerd met een lineaire versneller. Het te bestralen volume bestaat uit de gehele schedelinhoud inclusief de basale meningen. In de praktijk wordt een diversiteit aan bestralingsschema’s toegepast, variërend van  ×  Gy tot  ×  Gy. Er is geen duidelijk verschil in effectiviteit of toxiciteit aangetoond tussen deze fractioneringsschema’s, zodat in het algemeen een kort schema gegeven wordt. Zeker voor patiënten met een korte levensverwachting is een korte serie bestralingen geïndiceerd, bijvoorbeeld  ×  Gy in één week. Asymptomatische hersenmetastasen worden frequent gevonden bij patiënten met melanoom, niercelcarcinoom en kleincellig longcarcinoom bij wie een CT of MRI van de hersenen wordt gemaakt als onderdeel van de stadiëring, al dan niet in studieverband. Het valt te overwegen om deze hersenmetastasen pas te behandelen indien deze symptomatisch zijn geworden, een overweging die mede afhankelijk is van de inschatting dat deze symptomatisch zullen worden. Belangrijk is dat dit een palliatieve behandeling is, en een patiënt met hersenmetastasen die nu geen klachten heeft, zal dus geen palliatie ondervinden. Profylactische schedelbestraling ter voorkoming van symptomatische hersenmetastasering wordt toegepast bij patiënten met kleincellig bronchuscarcinoom, met limited disease complete remissie na chemotherapie. Ook wordt het toegepast bij patiënten met ex-

284

Hoofdstuk 16 • Hersentumoren

tended disease met een goede respons op chemotherapie. Profylactische schedelbestraling vermindert de incidentie van symptomatische cerebrale metastasering en heeft een geringe gunstige invloed op de ziektevrije en totale overleving.

16

z Stereotactische radiochirurgie/stereotactische radiotherapie (SRC/SRT) SRC/SRT is een aparte bestralingsmodaliteit, te vergelijken met chirurgie, die de afgelopen jaren een grote vlucht heeft genomen. Tegenwoordig worden solitaire hersenmetastasen primair met deze methode behandeld. De vanuit technisch oogpunt meer geavanceerde behandeling is minder belastend dan een chirurgische extirpatie. De stereotactische behandeling kan namelijk poliklinisch in één sessie worden uitgevoerd zonder mortaliteit en operatierisico’s, terwijl de chirurgische behandeling een opname van drie tot vijf dagen betekent en een intrinsieke chirurgische mortaliteit en morbiditeit heeft. In deze discussie speelde de regionale beschikbaarheid van de apparatuur voor stereotactische radiotherapie/radiochirurgie een rol. In het algemeen kan gesteld worden dat hoewel er geen vergelijkende studies zijn verricht, deze radiochirurgische behandelingen als even effectief gelden als chirurgie. Na neurochirurgische resectie van een metastase is er een indicatie tot postoperatieve radiotherapie op het tumorgebied in verband met het risico op tumorverspreiding. Er wordt onderscheid gemaakt in stereotactische radiochirurgie (SRC: eenmalige hoge bestralingsdosis via een stereotactische aflevering met een precisie beter dan  mm) en stereotactische radiotherapie (SRT: gefractioneerde stereotactische bestraling met een afleveringsnauwkeurigheid van ongeveer  mm en geïndiceerd voor tumoren met een diameter groter dan bijvoorbeeld - mm). SRC/SRT is een geaccepteerde behandelmodaliteit voor de primaire of recidiefbehandeling van patiënten met een beperkt aantal (-) hersenmetastasen van solide tumoren met een diameter tot maximaal , cm. De eenmalige behandeling van laesies wordt over het algemeen

16.3 • Hersenmetastasen

285

16

aangeduid met de term radiochirurgie; gefractioneerde behandeling met de term stereotactische radiotherapie. Deze techniek kan worden uitgevoerd met een lineaire versneller of met de gamma knife; er is geen wezenlijk verschil in effect tussen deze modaliteiten. Echter, in tegenstelling tot bij bestraling met een gamma knife is bij bestraling met een lineaire versneller fractionering mogelijk. Bij deze bestralingstechnieken wordt een eenmalige bestralingsdosis in de orde van - Gy toegediend op de hersenmetastase(n). z Neurochirurgie Door de ontwikkeling van de stereotactische radiochirurgie/radiotherapie is er minder plaats voor de neurochirurgische behandeling van hersenmetastasen. Er is een indicatie voor neurochirurgische behandeling indien er geen histologische diagnose van de primaire tumor is gesteld en er elders geen voor diagnostiek gemakkelijk te bereiken tumorlokalisatie aanwezig is. Indien er wel histologie bekend is, maar getwijfeld wordt over de aard van de laesie, bestaat er eveneens een indicatie voor neurochirurgie. In de praktijk speelt dit vooral bij een lang interval tussen de behandeling van de primaire tumor en het manifest worden van de hersenmetastase. Hoewel dit per tumor kan verschillen, wordt in het algemeen een periode van vijf jaar aangehouden. Bij solitaire hersenmetastasen waarbij de tumorhistologie wel bekend is, wordt de keuze tussen chirurgie en radiochirurgie bepaald door de grootte van de hersenmetastasen en het massa-effect. Tumoren tot een doorsnede tot , cm komen in aanmerking voor radiochirurgie, daarboven is chirurgie geïndiceerd. Daarnaast is met radiochirurgie geen snelle afname van massa-effect of uitval te verwachten; als dat het geval is, is chirurgie ook te overwegen. De rol van neurochirurgische behandeling bij multipele hersenmetastasen is beperkt. Er kan een indicatie voor neurochirurgisch ingrijpen bestaan bij de behandeling van hydrocefalus, door het verrichten van een derde ventriculostomie of, indien dit niet mogelijk is, een permanente liquordrainage. Ook kan het soms klinisch zinvol

286

Hoofdstuk 16 • Hersentumoren

zijn om een grote metastase te extirperen, Indien een complete resectie van een solitaire metastase is verricht, kan met radiotherapie afgewacht worden tot opnieuw groei optreedt. z Chemotherapie De voornaamste factor die een rol speelt bij de effectiviteit van chemotherapie bij hersenmetastasen is de gevoeligheid van de tumorsoort voor chemotherapie. Vaak wordt aangenomen dat de bloed-hersenbarrière (BHB) hiervoor een bepalende factor is. Hoewel de rol van de BHB nog steeds niet geheel duidelijk is, is er bij macroscopische hersenmetastasen een zodanige verstoring van de BHB, dat deze geen relevante barrière is voor chemotherapie. Verschillende studies hebben aangetoond dat de gevoeligheid van hersenmetastasen voor chemotherapie niet essentieel anders is dan die van metastasen op andere plaatsen in het lichaam. Kiemceltumoren, het kleincellig longcarcinoom en het mammacarcinoom worden beschouwd als chemosensitieve tumoren. Primaire chemotherapie van hersenmetastasen wordt toegepast bij patiënten met hersenmetastasen van het kleincellig longcarcinoom en progressieve ziekte buiten het centrale zenuwstelsel die nog niet eerder zijn behandeld met chemotherapie. De beslissing om hersenmetastasen van kiemceltumoren en mammacarcinomen met chemotherapie te behandelen wordt genomen in overleg met de medisch oncoloog. 16.3.4

16

Recidief hersenmetastasen

De meeste recidieven ontstaan binnen zes maanden na de initiële therapie van de hersenmetastase. De behandeling van de recidieven is controversieel, en sterk afhankelijk van de algemene conditie van de patiënt. Patiënten met een aanvankelijke respons op radiotherapie kunnen opnieuw bestraald worden, maar de responskans is aanmerkelijk lager dan na de eerste behandeling. Bij recidief hersenmetastasen na eerdere radiotherapie op de ge-

16.4 • Meningeomen

287

16

hele schedelinhoud kan zowel herhaalde schedelbestraling als stereotactische radiotherapie of radiochirurgie worden overwogen. De mogelijkheid tot re-irradiatie van de gehele schedelinhoud is afhankelijk van de eerder toegediende bestralingsdosis en het interval tussen de eerste bestraling en de neurologische progressie. In het algemeen wordt een minimaal interval van zes tot twaalf maanden tussen beide bestralingen gehanteerd. De kans op lokale tumorcontrole na re-irradiatie op de gehele schedelinhoud is echter klein. Bij nieuwe hersenmetastasen na eerdere stereotactische radiotherapie/radiochirurgie kan zowel herhaalde stereotactische radiotherapie/radiochirurgie alsook conventionele schedelbestraling worden overwogen. Bij het lokale recidief binnen het veld van de stereotactische radiotherapie/radiochirurgie kan ook een indicatie voor neurochirurgisch ingrijpen gesteld worden, mits de patiënt in goede klinische conditie verkeert. Ook hierbij kan pseudoprogressie optreden en is differentiatie tussen reële groei en pseudoprogressie soms moeiljk. Ook chemotherapie is te overwegen, vooral bij recidief hersenmetastasen na totale schedelbestraling van chemotherapiegevoelige tumoren (bijvoorbeeld mammacarcinoom). 16.4

Meningeomen

16.4.1

Inleiding

In tegenstelling tot wat vaak wordt aangenomen, gaan meningeomen uit van cellen van de arachnoïdale villi, en niet van de dura mater. Dit verklaart ook de (zeldzamere) intraventriculaire (in de ventrikels) lokalisatie. De meeste meningeomen zijn echter gelokaliseerd aan de dura. Meningeomen zijn, na gliomen en metastasen, de meest voorkomende intracraniale tumoren. Ze vormen % van de primaire intracraniale tumoren. De incidentie is ongeveer , per . per jaar. Meestal treden ze op tussen het ste en ste levensjaar, met een piekincidentie voor mannen in de zesde decade,

288

Hoofdstuk 16 • Hersentumoren

. Tabel 16.2 WHO-gradering type

WHO-gradering

frequentie van voorkomen (%)

typisch

1

94

atypisch

2

5

anaplastisch (maligne)

3

1

en voor vrouwen in de zevende decade. De incidentie bij obductie bedraagt ongeveer -%. De prevalentie van asymptomatische meningeomen neemt toe met de leeftijd (met een piek boven  jaar). De enig bekende externe risicofactor voor het ontstaan van meningeomen is ioniserende straling; meningeomen kunnen zelfs tot tien à twintig jaar na lage dosis bestraling optreden. Meningeomen komen vaker voor bij vrouwen dan bij mannen (verhouding  à  : ). Het voorkomen is verhoogd bij vrouwen met een mammacarcinoom in de voorgeschiedenis. Meningeomen hebben de neiging om gedurende de zwangerschap te groeien, waarschijnlijk door de aanwezigheid van receptoren voor steroïdhormonen, zoals progesteron, androgeen en oestrogeen. Meer dan de helft van de meningeomen toont loss of heterozygosity of deleties van de lange arm van chromosoom . Dit deel van het chromosoom bevat het gen voor neurofibromatose type , een ziekte met een verhoogde incidentie van meningeomen. Verlies van q wordt vaak aangetroffen in maligne meningeomen. 16.4.2

16

Indeling

Een indeling die behulpzaam is bij de bepaling van de prognose is de WHO-classificatie. Deze onderscheidt, op basis van strikte criteria, drie vormen: typische, atypische en anaplastische of maligne meningeomen (. tabel 16.2).

16.4 • Meningeomen

289

16

Het onderscheid tussen een meningeoom van WHO-graad  en graad  wordt gemaakt op basis van histopathologische kenmerken. Van een atypisch meningeoom is sprake indien er te veel mitosen worden gezien ( of meer per gezichtsveld/, mm). Een meningeoom wordt maligne genoemd indien de mitosenactiviteit nog hoger is dan bij atypische meningeomen ( of meer mitosen per gezichtsveld/, mm). 16.4.3

Klinische verschijnselen en diagnostiek

Veel meningeomen zijn asymptomatisch en worden bij toeval ontdekt bij beeldvormend onderzoek. Als een meningeoom wel klachten geeft, is dat meestal een focale of gegeneraliseerde epileptische aanval of langzaam progressieve neurologische uitvalsverschijnselen. Deze laatste hangen sterk samen met de lokalisatie van het meningeoom. De diagnose wordt doorgaans al aannemelijk door het CT- of MRI-onderzoek: vaak is een typisch beeld zichtbaar van een glad begrensde tumor, die een nauwe relatie vertoont met durale structuren (schedelbasis, falx, convexiteit van de schedel) en die na toediening van intraveneus contrast fel en vrij egaal aankleurt. 16.4.4

Behandeling

z Inleiding De behandeling van meningeomen is in principe neurochirurgisch. Belangrijk is dat meningeomen in de overgrote meerderheid van de gevallen goedaardig zijn. Studies naar het natuurlijk beloop van meningeomen tonen dat zij vaak langzaam of niet/nauwelijks groeien. Bij asymptomatische patiënten is het dikwijls gerechtvaardigd af te wachten en beeldvormend onderzoek te herhalen na een half tot één jaar om het biologische gedrag vast te leggen voordat een beslissing wordt genomen over de noodzaak van behandeling.

290

Hoofdstuk 16 • Hersentumoren

Symptomatische meningeomen of meningeomen die bij beeldvormend onderzoek groei vertonen, de hersenen infiltreren of veel omgevend hersenoedeem veroorzaken, dienen te worden verwijderd. Hierbij wordt een totale resectie nagestreefd. Indien totaal verwijderd is de patiënt genezen, maar dat lukt lang niet altijd. De mogelijkheid van een totale resectie hangt vooral mede af van de lokalisatie van het meningeoom, en de inschatting van de risico’s op morbiditeit en mortaliteit. Vooral bij aan de schedelbasis gelegen meningeomen, die vaak een nauwe relatie hebben met essentiële vaat- of zenuwstructuren, kan bewust gekozen worden voor een partiële resectie om uitval te voorkomen. Eventuele achterblijvende tumordelen kunnen daarna of bij optreden van groei aanvullend bestraald worden. In geselecteerde gevallen met kleine restafwijkingen kan gekozen worden voor een stereotactische bestraling met een tot drie hooggedoseerde fracties. Bij meningeomen van de opticusschede (in de canalis opticus) wordt vaak afgewacht zolang er nog significante visus aanwezig is. z Complicaties De chirurgische complicaties zijn veelal gerelateerd aan de lokalisatie van het meningeoom: veneuze of arteriële infarcering en hersenzenuwuitval. De chirurgische mortaliteit wisselt in de literatuur van -%. Bijdragende factoren zijn een slechte preoperatieve algehele conditie, ernstige hersencompressie, hoge leeftijd en incomplete tumorresectie. Met name oudere patiënten hebben een verhoogde morbiditeit en mortaliteit.

16

z Prognose Na resectie hebben patiënten met benigne meningeomen een gunstige prognose (progressievrije vijfjaarsoverleving van %). Patiënten met atypische meningeomen hebben een progressievrije vijfjaarsoverleving van % en patiënten met anaplastische meningeomen hebben een progressievrije vijfjaarsoverleving van %. Na behandeling is een recidief van de tumor de belangrijkste oorzaak van late mortaliteit bij patiënten met een meningeoom. De belangrijkste

16.4 • Meningeomen

291

16

factoren die een rol spelen bij het optreden van een recidief zijn de mate van resectie en de initiële tumorgradering (WHO-classificatie). Daarnaast spelen talrijke andere factoren een rol: prognostisch ongunstig zijn de aanwezigheid van bepaalde chromosomale afwijkingen, multifocaal voorkomen, botingroei, leeftijd onder  jaar en mannelijk geslacht. De mate van resectie wordt sinds  uitgedrukt in gradering volgens Simpson. In grote series blijkt bij ongeveer % van de patiënten een min of meer complete resectie te worden bereikt, waarbij de tienjaars progression free survival (PFS) ongeveer -% bedraagt. Uitzaaiing van meningeomen is ongewoon, maar kan zeker optreden bij maligne meningeomen (naar de longen/pleura, botten, lever en lymfeklieren). z Radiotherapie Goed gerandomiseerd onderzoek ontbreekt helaas; alle gegevens zijn afkomstig uit ongecontroleerd en retrospectief onderzoek. Aanvullende radiotherapie is niet noodzakelijk bij radicale resectie van een graad--meningeoom, maar wel als er sprake is van een anaplastisch (maligne) meningeoom of van een incompleet verwijderd atypisch meningeoom. Ook voor een recidief goedaardig meningeoom is bestraling na een re-resectie te overwegen. Conventionele bestraling van het tumorgebied ( Gy in dagelijkse fracties van ,- Gy) lijkt bij patiënten met een niet-volledige resectie te leiden tot een afname van het percentage recidief tumorgroei (en tot een recidiefniveau zoals dat na een totale resectie wordt gezien: voor incompleet verwijderde benigne meningeomen een stijging van de vijfjaars PFS naar %). Hoewel het effect van radiotherapie bij maligne meningeomen niet is bewezen, wordt dit als standaard postoperatieve nabehandeling beschouwd. Stereotactische radiochirurgie (eenmalige hoge dosis straling op een duidelijk omschreven doelgebied) is een optie voor patiënten met een operatief moeilijk bereikbaar meningeoom (bijvoorbeeld

292

Hoofdstuk 16 • Hersentumoren

bij de sinus cavernosus) of voor patiënten met een groeiende laesie met contra-indicaties voor chirurgie (leeftijd, cardiaal risico e.d.). z Chemotherapie Chemotherapie bij meningeomen is weinig effectief. Ook maligne meningeomen zijn niet of nauwelijks gevoelig voor chemotherapie. In geval van chirurgisch en radiotherapeutisch uitbehandelde meningeomen is dit te overwegen, maar lijkt weinig effectief. 16.5

Palliatieve medicamenteuze behandeling

16.5.1

Epilepsie

z Inleiding Epileptische insulten zijn een veelvoorkomend symptoom van hersentumoren (maar komen ook bij een scala van andere neurologische aandoeningen voor). Bij volwassen patiënten met een eerste insult dient op korte termijn aanvullend radiologisch onderzoek in de vorm van een MRI verricht te worden, Bij patiënten met hersentumoren hebben insulten vaak een grote invloed op de kwaliteit van leven, en deze moeten derhalve goed behandeld worden. Echter, behandeling met anti-epileptica kan vervelende bijwerkingen met zich meebrengen en soms is totale aanvalscontrole niet goed mogelijk ondanks polyfarmacie. Dan moet de ernst van de epileptische verschijnselen worden afgewogen tegen de bijwerkingen van de anti-epileptica.

16

z Epidemiologie Bij patiënten met hersentumoren treden epileptische insulten frequent op: -% van de volwassen patiënten met primaire hersentumoren presenteert zich met een epileptisch insult en nog eens -% ontwikkelt epilepsie nadat de diagnose al gesteld is. Deze aantallen variëren afhankelijk van de histologie, de lokalisatie en aard van de onderliggende tumor. In het algemeen komen insulten

16.5 • Palliatieve medicamenteuze behandeling

293

16

het frequentst voor bij langzaam groeiende en histologisch laaggradige tumoren. De incidentie daalt met een stijgende maligniteitsgraad van de tumor. Ook multipele hersenmetastasen en hemorragische metastasen zijn geassocieerd met een hoge incidentie van insulten. Daarnaast komen insulten vaker voor bij supratentoriële dan bij infratentoriële tumoren en onder de supratentoriële tumoren vaker bij oppervlakkige en corticale laesies dan bij tumoren gelokaliseerd in de basale ganglia of geheel gelokaliseerd in de witte stof. z Evaluatie van insulten bij patiënten bekend met kanker Bij patiënten met een bekende maligniteit die epilepsie ontwikkelen, is radiologisch onderzoek van de hersenen dan ook vereist, bij voorkeur een MRI-cerebrum. Indien de MRI-scan geen verklaring levert, moet verder onderzoek overwogen worden (o.a. een lumbale punctie met cytologisch onderzoek van de liquor voor onderzoek op leptomeningeale metastasering Wanneer een patiënt reeds bekend is met epilepsie bij een hersentumor of metastase, kan een verandering in de frequentie van de epileptische aanvallen of in de verschijnselen wijzen op groei van de tumor of een recidief, maar dat hoeft niet noodzakelijkerwijs. Ook in een dergelijk geval is herhaling van de beeldvorming, bij voorkeur een MRI, geïndiceerd. 16.5.2

Behandeling van tumorgeassocieerde insulten

z Medicamenteuze behandeling met anti-epileptica en bijwerkingen Bij de keuze van een anti-epilepticum (. tabel 16.3) spelen effectiviteit, korte- en langetermijnbijwerkingen, mogelijke interacties en farmacokinetiek een rol. De huidige gebruikte anti-epileptica verschillen weinig in effectiviteit, maar wel op het gebied van bijwerkingen. Soms treden er lastige interacties op met andere medicatie (bijvoorbeeld met cytostatica). Bij ongeveer % van de patiënten

294

Hoofdstuk 16 • Hersentumoren

. Tabel 16.3 Anti-epileptica medicijn

enzyminducerend

halfwaardetijd (uren)

carbamazepine

krachtig

12-17

oxcarbazepine

gemiddeld

8-10

fenytoïne

krachtig

22

fenobarbital

krachtig

100

valproïnezuur

enzymremmer

9-16

gabapentine

niet

5-7

pregabaline

niet

6

lamotrigine

niet

25

levetiracetam

niet

6-8

topiramaat

ja

21

tiagabine*

ja

7-9

zonisamide

niet

> 60

*niet in Nederland verkrijgbaar.

16

met hersentumoren treden zodanig ernstige bijwerkingen van antiepileptica op, dat van medicatie veranderd moet worden. Een huiduitslag (die doorgaans verdwijnt na het staken van het betreffende anti-epilepticum) treedt op bij -% van de patiënten. Bestraling in combinatie met fenytoïne of carbamazepine kan een fulminante huidafwijking veroorzaken (stevens-johnsonsyndroom); de behandeling met het betreffende middel moet dan ook direct gestaakt worden. In de behandelrichtlijn voor epilepsie worden bij oncologische patiënten vanwege de bijwerkingen en inter-

16.5 • Palliatieve medicamenteuze behandeling

295

16

acties met cytostatica enzyminducerende anti-epileptica (carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, topiramaat en oxcarbazepine) op dit moment afgeraden en zijn de middelen van eerste keus levetiracetam, lamotrigine of valproïnezuur; de tweede keus bestaat uit gabapentine en pregabaline. Langdurige insulten en een status epilepticus dienen op de gebruikelijke wijze gecoupeerd te worden. In de thuissituatie kan men diazepam per rectiole of midazolam intranasaal geven, in het ziekenhuis bij voorkeur intraveneuze therapie met diazepam, clonazepam, midazolam of gevolgd door fenytoïne intraveneus. z Antitumorbehandeling Vaak wordt een afname van de frequentie van epileptische insulten gezien na behandeling van de hersentumor, ongeacht het type van de behandeling (schedelbestraling, stereotactische radiochirurgie, chemotherapie, craniotomie). Behandeling van de tumor (inclusief operatie) kan dus ook overwogen worden als medicamenteuze therapie onvoldoende effectief is. Dit speelt nogal eens bij laaggradige gliomen. Van de patiënten met histologisch laaggradige tumoren wordt -% insultvrij na operatie. Dit percentage neemt toe tot  na een uitgebreide resectie. Van de patiënten met hooggradige gliomen wordt -% aanvalsvrij na operatie. z Prognose van tumorgeassocieerde epilepsie Volledige aanvalsvrijheid van de epilepsie wordt slechts bij een klein aantal patiënten behaald. De redenen hiervoor zijn onder andere inadequate dosering van anti-epileptica, bijwerkingen en simpelweg onvoldoende effectiviteit van de gebruikte anti-epileptica. Meer dan % van de patiënten met gliomen heeft recidiefinsulten gedurende het beloop van hun ziekte. Bij laaggradige tumoren wordt minder vaak volledige aanvalsvrijheid bereikt dan bij hooggradige tumoren. Insulten die vroeg in het klinisch beloop optreden, reageren vaak slechter op behandeling. Veelal zijn het partiële aanvallen zonder bewustzijns-

296

Hoofdstuk 16 • Hersentumoren

verlies, maar ook deze kunnen als buitengewoon hinderlijk ervaren worden. z Profylactische behandeling met anti-epileptica Profylactische behandeling met anti-epileptica bij patiënten met hersentumoren die nooit een epileptisch insult hebben doorgemaakt, is niet zinvol. Verschillende studies hebben aangetoond dat profylactische behandeling van hersentumorpatiënten met antiepileptica ter voorkoming van een eerste epileptisch insult niet effectief is. Profylaxe is dan ook uitsluitend geïndiceerd in de perioperatieve periode van neurochirurgische ingrepen aan hersentumoren. Dit is onafhankelijk van de aard van de onderliggende tumor. Profylactische behandeling met anti-epileptica bij patiënten met hersentumoren na de postoperatieve periode wordt dan ook niet geadviseerd. z Afbouwen bij volledige aanvalscontrole Afbouwen bij volledige aanvalscontrole is een controversieel punt. Conform de richtlijnen kan bij langdurige en volledige aanvalscontrole geprobeerd worden de anti-epileptica te staken. Er blijft echter een risico op het hernieuwd optreden van insulten bestaan. Dit kan voor de patiënt vervelende consequenties hebben. Het is daarom een klinische afweging of het in het belang van de patiënt is om bij volledige aanvalscontrole maar een op zich goed verdragen behandeling met anti-epileptica, te trachten de anti-epileptica te staken.

16

16.6

Corticosteroïden in de neuro-oncologie

16.6.1

Inleiding

Corticosteroïden reduceren de abnormale vaatdoorgankelijkheid die vaak bij hooggradige tumoren, metastasen en meningeomen aanwezig is. Het door die abnormale doorgankelijkheid veroorzaakte oedeem is vaak voor een deel van de tumorverschijnselen

16.6 • Corticosteroïden in de neuro-oncologie

297

16

verantwoordelijk, en toediening van steroïden kan een symptomatische verbetering geven. Ondanks vele jaren van onderzoek is het exacte werkingsmechanisme van corticosteroïden niet volledig bekend. De meeste kennis over de behandeling met steroïden is gebaseerd op klinische ervaring. 16.6.2

Indicaties

Naast een reductie van door tumoren veroorzaakt hersenoedeem, hebben steroïden een gunstig effect op pijn en neurologische uitval bij epidurale metastasen. Verder worden ze gebruikt als anti-emeticum bij sommige vormen van chemotherapie, en soms ter bevordering van de eetlust en het algemeen welbevinden bij malaiseklachten. Ook kunnen steroïden de acute bijverschijnselen van radiotherapie op de hersenen tegengaan. Daarnaast kunnen glucocorticoïden effectief zijn bij de behandeling van primaire centraalzenuwstelsellymfomen, vanwege het direct cytotoxische effect. 16.6.3

Doseringen

Prednison, prednisolon, dexamethason en methylprednisolon zijn de glucocorticoïden die het meest gebruikt worden bij de behandeling van kanker. Voor de omrekening van de doseringen geldt dat  mg dexamethason equivalent is aan  mg prednison en aan  mg hydrocortison. Dexamethason is het medicijn van eerste keus in de neuro-oncologie, deels door de lange halfwaardetijd, de geringe mineralocorticoïdactiviteit (. tabel 16.4) en een lagere kans op een psychose. Dexamethason wordt goed oraal opgenomen en heeft een opvallend lange biologische halfwaardetijd. De werking bij orale inname is bijna net zo snel als bij intraveneuze toediening. Het is dan ook niet nodig om vaker te doseren dan een- tot tweemaal daags. Er zijn slechts weinig studies verricht naar de beste dosering van

298

Hoofdstuk 16 • Hersentumoren

. Tabel 16.4 Glucocorticoïden

16

glucocorticoïd

equivalente dosis

biologische halfwaardetijd (uren)

mineralocorticoïdactiviteit

cortison

25 mg

8-12

++

hydrocortison

20 mg

8-12

++

prednisolon

5 mg

18-36

+

prednison

5 mg

18-36

+

methylprednisolon

4 mg

18-36

0

dexamethason

0,75 mg

36-54

0

dexamethason; de toegepaste doseringen zijn grotendeels gebaseerd op ervaring. In principe moet worden gestreefd naar een zo laag mogelijke dosis, uit het oogpunt van het voorkómen of beperken van bijwerkingen. Het optreden van bijwerkingen is zowel afhankelijk van de dosis van de steroïden als van de duur van de behandeling. In veel niet-bedreigende situaties resulteert behandeling met een dexamethasondosering van bijvoorbeeld  mg per dag in eenzelfde verbetering als  mg of  mg per dag, maar met een significant kleinere kans op bijwerkingen. Wanneer een patiënt zich presenteert met acute neurologische uitval, suggestief voor een hersentumor of een tumor in het spinale kanaal, wordt geadviseerd een bolus dexamethason intraveneus te geven (bijvoorbeeld  mg), gevolgd door onderhoudsbehandeling met  mg dexamethason per dag (dat in  giften per dag gegeven kan worden). Meestal is het dexamethasoneffect aantoonbaar binnen - uur; het maximale effect wordt bereikt tussen twee en zeven dagen. Bij ongeveer % van de hersentumorpatiënten wordt een klinische verbetering gezien na het starten van dexamethason.

16.6 • Corticosteroïden in de neuro-oncologie

16.6.4

299

16

Afbouwen van dexamethason

Geadviseerd wordt om dexamethason na schedelbestraling en na een hersenoperatie (totale of subtotale resectie) te verminderen en uit te sluipen in een periode van ongeveer veertien dagen. Gezien de bijwerkingen is het zinvol om indien mogelijk de dexamethason zo spoedig als haalbaar is af te bouwen. Bij uitbehandelde tumoren zal dat in het algemeen echter niet mogelijk zijn zonder dat de symptomen terugkeren. Indien de dexamethason korter dan twee weken is voorgeschreven, hoeft er niet te worden afgebouwd. Indien dexamethason is gestart voor een nieuw probleem en dit probleem is (nog) niet opgelost (bijvoorbeeld recidief tumorgroei) resulteert het verlagen van dexamethason doorgaans in het recidiveren van de klachten waarvoor de dexamethason werd voorgeschreven. 16.6.5

Beeldvorming

Beeldvorming van de hersenen kan na behandeling met dexamethason een dramatische verbetering in oedeem rondom de tumor en massa-effect laten zien. Dit kan interfereren met de diagnostiek van de tumor, en veranderingen van de dexamethasondosering moeten altijd worden overlegd met de centrale behandelaar van de tumor. 16.6.6

Bijwerkingen

Glucocorticoïden hebben potentieel veel bijwerkingen, zoals maagklachten, myopathieën, psychische stoornissen, diabetes mellitus en op langere termijn ook osteoporose. Sommige bijwerkingen zijn afhankelijk van de cumulatieve dosis; daarom wordt geadviseerd zo laag mogelijk te doseren. Regelmatige controle van bloedsuikers

300

Hoofdstuk 16 • Hersentumoren

is te overwegen, evenals osteoporosepreventie bij langdurig dexamethasongebruik. 16.7

Neurologische complicaties van radiotherapie voor hersentumoren

Veel antikankerbehandelingen gaan gepaard met neurotoxiciteit, door reversibele of irreversibele schade aan het zenuwstelsel. Zowel het perifere zenuwstelsel (pzs) als het centrale zenuwstelsel (czs) kan worden aangetast. Vooral bij de behandeling van hersentumoren kan het onderscheid tussen neurotoxiciteit en tumorrecidief moeilijk zijn. 16.7.1

16

Neurotoxiciteit door radiotherapie

Het percentage patiënten met een langere overleving is groter geworden en daarmee ook het percentage patiënten met bijwerkingen op langere termijn na de bestraling. De effectiviteit van radiotherapie wordt gelimiteerd door de potentiële schade aan normale weefsels. Ook het zenuwstelsel is onderhevig aan radiotherapiegeïnduceerde neurotoxiciteit. De pathogenese is niet geheel opgehelderd, maar endotheelschade, inflammatie, bloed-hersenbarrièreverstoring, inhibitie van neurogenese en lokale hypoxie spelen een rol. Risicofactoren voor het optreden van radiotherapiegeïnduceerde toxiciteit zijn het bestraald volume, de totale radiotherapiedosis en de fractiedosis. Daarnaast zijn er patiëntgebonden factoren die een rol spelen, zoals leeftijd, diabetes mellitus en hypertensie. Radiotherapiegeïnduceerde neurotoxiciteit van de hersenen wordt ingedeeld in tijdstip van ontstaan van de schade. Onderscheiden worden: 1. acute bijwerkingen, ontstaan in dagen tot eerste weken na de bestraling;

16.7 • Neurologische complicaties

301

16

2. vroege bijwerkingen, ontstaan één tot zes maanden na de bestraling; 3. late bijwerkingen, vanaf zes maanden tot vele jaren na de bestraling. Vooral de late, irreversibele neurotoxiciteit vormt een belangrijk klinisch probleem. 16.7.2

Acute bijwerkingen

Dit zijn de bijwerkingen die ontstaan tijdens de bestraling. De acute effecten bestaan uit hoofdpijn, slaperigheid, misselijkheid en braken en worden veroorzaakt door verhoogde intracraniële druk als gevolg van vasodilatatie, bloed-hersenbarrièrelekkage en oedeemvorming. Een hoge fractiedosis (vaak >  Gy/fractie) is de belangrijkste risicofactor voor een acute encefalopathie. Het beloop is meestal gunstig. Steroïden in lage dosering ( mg dexamethason/dag) kunnen verlichting van de symptomen geven. 16.7.3

Vroege bijwerkingen

De vroege bestralingsreacties bestaan voornamelijk uit vermoeidheid, somnolentie en verergering van reeds bestaande symptomen of pseudotumorprogressie (toename van aankleuring en oedeem, al dan niet symptomatisch). z Somnolentie De incidentie van somnolentie varieert van -%. De sterk verschillende percentages berusten op verschillende factoren, onder andere type tumor, bestralingsdosis, fractiedosis maar ook de toegepaste diagnostische criteria bij het stellen van de diagnose. Het klinisch beeld kan bestaan uit sufheid, overmatige slaperigheid, misselijkheid, gewichtsverlies, samen met een algemeen sloom-

302

Hoofdstuk 16 • Hersentumoren

heids‑, ‘niet lekker’-gevoel en lethargie. Hoofdpijn en/of koorts, aandachts‑, concentratiestoornissen en geheugenklachten kunnen ook optreden. De ernst waarmee deze klachten optreden, varieert sterk. Beeldvormend onderzoek in de vorm van MRI levert weinig op. Elektro-encefalografisch onderzoek (eeg) toont diffuse trage golven en is niet specifiek. Over het algemeen verdwijnen de klachten na een aantal weken, maar soms is het herstel incompleet. z Verergering van reeds bestaande symptomen of pseudotumorprogressie Bij sommige patiënten treedt na start van de bestraling een verergering op van reeds bestaande neurologische verschijnselen. Dit lijkt vaker voor te komen nu hooggradige hersentumoren worden behandeld met gecombineerde chemoradiotherapie met temozolomide. Deze toename van klachten treedt op binnen zes weken tot drie maanden na de bestraling en is klinisch niet te onderscheiden van een recidief of progressie van de hersentumor. Spontane verbetering van de klinische verschijnselen kan na enkele maanden optreden. Een follow-up CT- of MRI-scan na drie tot zes maanden laat over het algemeen een regressie van de afwijkingen zien, maar soms ontwikkelt zich radionecrose. Behandeling met steroïden kan effectief zijn; bij klinisch symptomatische patiënten moet operatie worden overwogen. 16.7.4

16

Late bijwerkingen

De langetermijneffecten zijn niet voorbijgaand, maar vaak progressief en irreversibel. Late radiotherapieschade aan het centrale zenuwstelsel bestaat vooral uit radionecrose en leukencefalopathie. Ook worden endocriene ontregelingen en soms hersenzenuwuitval gezien. Indien het ruggenmerg in het bestralingsveld heeft gelegen, kan een radiatiemyelopathie ontstaan. Het risico op de schadelijke langetermijneffecten is gerelateerd aan radiotherapiefractiedosis en -volume, leeftijd van de patiënt en gelijktijdige behandeling met

16.7 • Neurologische complicaties

303

16

chemotherapie. Deze afwijkingen kunnen veel morbiditeit veroorzaken. z Radionecrose Door radiotherapie kan radionecrose ofwel uitgebreid weefselversterf ontstaan. Een belangrijk klinisch probleem is het onderscheid tussen tumorrecidief en radiotherapiegeïnduceerde cerebrale afwijkingen (evenals het onderscheid tussen echte progressie en pseudotumorprogressie). Met de komst van het huidige combinatieschema radiotherapie en temozolomidechemotherapie als behandeling van het glioblastoma multiforme lijkt de incidentie van radionecrose en pseudoprogressie toe te nemen. Radionecrose treedt niet alleen op bij patiënten die schedelbestraling gekregen hebben in verband met een primaire hersentumor of een metastase, maar ook bij patiënten met laesies buiten het hersenweefsel (bijvoorbeeld meningeomen, schedelosteosarcomen of kno-tumoren) bij wie de hersenen (deels) in het bestralingsveld hebben gelegen. Zelfs bij pathologisch onderzoek kan het onderscheid tussen radiatienecrose en tumorrecidief moeilijk zijn; vaak is er een mix van zowel resttumor als radiatienecrose binnen de laesie. In symptomatische gevallen kan resectie van de radiatienecrose overwogen worden. Steroïden worden vaak toegepast met soms een verbetering op lange termijn. Angiogeneseremmers (bevacizumab) zouden ook effectief kunnen zijn bij de behandeling van radionecrose. z Leukencefalopathie Het klinisch beeld bestaat uit loopproblemen, urine-incontinentie, geheugenklachten en traagheid die soms mild blijven maar soms ook progressief zijn en dan uiteindelijk leiden tot dementie. Risicofactoren voor het ontstaan van een leukencefalopathie zijn deels patiëntgebonden, zoals diabetes, hypertensie en leeftijd, en deels therapiegerelateerd, zoals gelijktijdige behandeling met chemotherapie. Behandeling met meerdere soorten chemotherapeutica tezamen

304

Hoofdstuk 16 • Hersentumoren

of een hoge dosis chemotherapie gecombineerd met totale schedelbestraling is mogelijk geassocieerd met een hoger risico op een leukencefalopathie. z Endocriene ontregeling Hormonale disfunctie komt voor na bestraling. Dit fenomeen doet zich voor bij volwassenen maar is vaker beschreven bij kinderen, bij wie het dan vooral gaat om groeihormoondeficiëntie. Groeihormoon is dikwijls het eerste hormoon dat deficiënt raakt en in veel gevallen het enige hypofysevoorkwabhormoon dat deficiënt is bij deze jonge patiënten. Behandeling bestaat uit suppletie van groeihormoon. Ook de productie van andere hormonen, zoals schildklierhormoon en prolactine, kan ontregeld zijn door de bestraling. In het algemeen bestaat de behandeling uit suppletie van hormonen. De endocriene status dient frequent gecontroleerd te worden. z Hersenzenuwuitval Hersenzenuwuitval na bestraling is zeldzaam en treedt op in minder dan % van de gevallen. Het kan zowel direct als enige tijd na de bestraling optreden. Een hogere fractiedosis verhoogt het risico. Met name de nervus opticus en het chiasma zijn gevoelig voor radiotherapie; een te hoge dosis op deze structuren kan leiden tot progressief visusverlies. Daarnaast kunnen ook klachten van gehoorverlies kort na het einde van de radiotherapie optreden, deze berusten echter vaak op een otitis media door disfunctie van de buis van Eustachius. Hiervoor dienen neusdruppels voorgeschreven te worden.

16

16.7 • Neurologische complicaties

305

16

Samenvatting/kernpunten 4 De incidentie van gliomen in Nederland is 1.000-1.200 patiënten. 4 De gradering is belangrijk voor de prognose; diffuse gliomen (graad 2-4) zijn in principe niet te genezen. 4 Voor de graad-II- en graad-III-tumoren geldt dat ze in de loop van de tijd de neiging hebben zich te ontwikkelen tot agressievere, hooggradigere tumoren (maligne dedifferentiatie). 4 Het graad-IV-astrocytoom ofwel het glioblastoom is de meest voorkomende tumor bij volwassenen; de mediane overleving bij deze tumor is 12-15 maanden. 4 De rol van moleculaire diagnostiek neemt snel toe. Bij oligodendrogliale tumoren wordt doorgaans de 1p/19q-status bepaald; dit heeft overwegend prognostische betekenis. 4 De overleving van glioblastoompatiënten is beter indien zij eerst een resectie hebben ondergaan (i.t.t. alleen een biopsie). Daarom dient gestreefd te worden naar een zo uitgebreid mogelijke resectie als veilig mogelijk is. Nadien is nabehandeling met radiotherapie in combinatie met temozolomidechemotherapie geïndiceerd. 4 De behandeling van meningeomen is in principe neurochirurgisch. Belangrijk is dat meningeomen in de overgrote meerderheid van de gevallen goedaardig zijn. 4 De meeste patiënten met hersenmetastasen overlijden ten gevolge van progressieve systemische ziekteactiviteit. 4 Patiënten met een tot drie hersenmetastasen in een goede klinische conditie zonder progressieve systemische ziekteactiviteit komen in aanmerking voor intensieve behandeling van deze hersenmetastasen, bijvoorbeeld met radiochirurgie. 4 Bij de keuze van een anti-epilepticum spelen effectiviteit, korteen langetermijnbijwerkingen, mogelijke interacties en farmacokinetiek een rol. Soms treden er lastige interacties op met andere medicatie (bijvoorbeeld met cytostatica).

306

Hoofdstuk 16 • Hersentumoren

4 Door de vele bijwerkingen van dexamethason is het belangrijk de dosering hiervan zo laag mogelijk te houden. 4 Bij behandeling met radiotherapie vormt vooral de late, irreversibele neurotoxiciteit een belangrijk klinisch probleem.

16

307

17

Leukemie Dr. J.J.W.M. Janssen

17.1

Inleiding

Er bestaan veel soorten leukemie. Voor de huisarts is het belangrijk het onderscheid tussen acute en chronische leukemie te kennen. Tevens is het belangrijk te differentiëren tussen myeloïde en lymfatische leukemie, omdat therapie en prognose, zeker bij de chronische leukemie, enorm verschillen. In dit hoofdstuk worden de vier meest voorkomende vormen van leukemie besproken: acute myeloïde leukemie (AML), acute lymfatische leukemie (ALL), chronische myeloïde leukemie (CML) en chronische lymfatische leukemie (CLL). De overige leukemieën zijn dermate zeldzaam, dat beschrijving ervan eerder in een specialistisch handboek thuis hoort. 17.2

Acute myeloïde en lymfatische leukemie

Acute leukemie is een maligne ziekte van bloedvormende stamcellen, die gekarakteriseerd wordt door een ophoping van onrijpe (leukemische) cellen, blasten genaamd, in het beenmerg en (vaak ook in het) perifere bloed en een verminderde of afwezige productie van normale rijpe bloedcellen. Deze ophoping van blasten in het beenmerg ontstaat ten gevolge van een uitrijpingsstoornis waardoor de normale ontwikkeling van jonge voorlopercellen tot rijpe cellen niet optreedt.

J. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_17, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

308

Hoofdstuk 17 • Leukemie

17.2.1

Etiologie en pathogenese

Omgevingsfactoren spelen een rol bij het ontstaan van sommige typen leukemie. De belangrijkste factoren waarvan de relatie met het ontstaan van leukemie bewezen is, zijn radioactieve straling en bepaalde chemische stoffen, zoals benzeen en andere aardoliederivaten, tabaksrook, maar ook sommige cytostatica zoals die bij de behandeling van andere maligne ziekten gebruikt worden. Van een groot aantal andere factoren is een relatie met de inductie van leukemie gesuggereerd maar niet bewezen. Daarnaast zijn er aandoeningen die predisponeren voor het ontstaan van een acute leukemie. Deze kunnen zowel verworven als erfelijk zijn. De verworven aandoeningen omvatten vooral hematologische ziekten zoals chronische myeloïde leukemie, polycythaemia vera en essentiële trombocytose, terwijl van de erfelijke predisponerende aandoeningen het downsyndroom genoemd kan worden. Bij het merendeel van de patiënten met een acute leukemie wordt echter geen expositie aan een causale factor dan wel aanwezigheid van een onderliggende erfelijke ziekte gevonden. 17.2.2

Epidemiologie

Er zijn twee vormen van acute leukemie. a. Acute myeloïde leukemie (AML). De ziekte presenteert zich gemiddeld op -jarige leeftijd maar ook bij jongeren kan de ziekte zich ontwikkelen. De incidentie per . bedraagt , voor mannen en , voor vrouwen. b. Acute lymfatische leukemie (ALL) kent een piekincidentie op tot -jarige leeftijd; bij personen tussen  en  jaar is het een zeer zeldzame ziekte, maar na het ste levensjaar neemt de incidentie weer geleidelijk toe. De incidentie per . voor ALL bedraagt , voor mannen en , voor vrouwen.

17

17.2 • Acute myeloïde en lymfatische leukemie

309

17

Acute leukemieën zijn dus weinig voorkomende ziekten. Een huisarts krijgt eens per vijftien jaar te maken met een patiënt met een nieuw ontdekte AML. Voor een ALL is dat slechts eens in de tachtig jaar. 17.2.3

Classificatie

De diagnose acute leukemie wordt gesteld op basis van een combinatie van cytomorfologie, immuunfenotypering en moleculair-biologisch en chromosomaal onderzoek. Bij de cytomorfologie, het beoordelen van een uitstrijk van het beenmerg na kleuring volgens May-Grünwald-Giemsa, kan de diagnose acute leukemie meestal al gesteld worden. Soms is het beenmerg echter niet aspireerbaar en moet de patholoog-anatoom op basis van het beenmergbiopt uitsluitsel geven, hetgeen vaak lastig is. Vervolgens moet voor het onderscheid tussen een AML en een ALL een kleuring met sudanzwart worden verricht. Het cytoplasma van AML-blasten kleurt hiermee meestal positief aan, terwijl ze bij ALL altijd negatief zijn. Sommige acute myloïde leukemieën kunnen echter eveneens negatief zijn. Daarom is ook immuunfenotypering nodig. Hiermee wordt, op basis van fluorescent gelabelde antistoffen tegen myeloïdeantigenen, B- en/of T-celmarkers, vastgesteld welke eiwitten op de oppervlakte en in de cellen aanwezig zijn. AML en ALL hebben ieder hun eigen specifieke merkereiwitpatroon. Cytomorfologisch wordt acute myeloïde leukemie van oudsher op grond van de FAB-classificatie in acht varianten onderverdeeld (M-M), terwijl binnen de acute lymfatische leukemie (L-L) drie varianten worden onderscheiden. Immunologische karakterisering is behalve voor het onderscheid tussen AML en ALL ook van belang voor verdere subtypering van de ALL (o.a. voor het vaststellen van B- of T-ALL). Ten slotte wordt chromosomaal onderzoek en moleculair-biologisch onderzoek verricht. Naast diagnostische betekenis hebben

310

Hoofdstuk 17 • Leukemie

deze onderzoeken therapeutische, maar vooral ook prognostische waarde (7 par. 17.2.6). 17.2.4

Symptomatologie

De ophoping van onrijpe leukemische blasten in het beenmerg leidt tot verdringing van de normale hematopoëse, met als gevolg beenmergfalen. De klachten van patiënten met acute leukemie worden in het algemeen dan ook veroorzaakt door anemie, trombocytopenie en granulocytopenie. Moeheid, algemene malaise, hoofdpijn, bleekheid, kortademigheid en hartkloppingen reflecteren de anemie. Spontane hematomen, purpura, petechiën, bloedend tandvlees en menorragieën kunnen de uitingen zijn die passen bij trombocytopenie. Zelden zijn er veel ernstiger tekenen van de verhoogde bloedingsneiging, zoals long‑, tractus digestivus- of centraalzenuwstelselbloedingen. Bacteriële infecties, vaak gelokaliseerd in het kno-gebied en niet goed reagerend op antibiotische therapie, zijn een gevolg van de granulocytopenie. Ook huidontstekingen, mondulceraties of perianale infecties kunnen een eerste symptoom zijn. Bij diepe neutropenie (granulocyten < , × /l) kunnen ernstiger infecties optreden, zoals pneumonie, meningitis en pyelonefritis. Infiltratie met leukemische blasten kan optreden in elk orgaansysteem en kan leiden tot tandvleeshypertrofie, lever- en miltvergroting en soms ook tot huidlokalisaties. Lymfadenopathie en meningeale lokalisatie komen, net als botpijn meer voor bij ALL. 17.2.5

17

Laboratoriumbevindingen

Meestal is er een macrocytaire anemie. Het trombocytengetal is bij meer dan % van de patiënten lager dan  × /l, maar soms juist verhoogd. Het leukocytengetal kan zowel normaal, verlaagd als verhoogd zijn. Het granulocytengetal is wel altijd laag. Meestal

17.2 • Acute myeloïde en lymfatische leukemie

311

17

kunnen de leukemische blasten in de bloeduitstrijk gezien worden. Soms presenteren patiënten zich met een enorme leukocytose tot zelfs meer dan  × /l, waarbij dan symptomen van leukostase (toegenomen viscositeit t.g.v. leukocytose) kunnen optreden (duizeligheid, oorsuizen, dyspneu, visusstoornissen, priapisme, bloedingen, met name in het centrale zenuwstelsel). Het beenmergaspiraat is zeer celrijk met > -% leukemische blasten. Bij ALL is vaker sprake van een verhoogd LDH-gehalte dan bij AML. Het serumurinezuurgehalte kan verhoogd zijn en wanneer bij chemotherapeutische behandeling geen goede voorzorgen (hyperhydratie en allopurinol) worden genomen, kan het urinezuurgehalte zeer sterk verhoogd raken, waardoor neerslag van urinezuurkristallen in de nieren zou op kunnen treden. Dit kan acute nierinsufficiëntie veroorzaken. Elektrolytstoornissen zijn weinig frequent. Soms zijn er tekenen van diffuse intravasale stolling. 17.2.6

Behandeling

z Algemeen Ondersteunende therapie bij beenmergfalen bestaat uit: a. Voorzorgen bij start chemotherapie. Allopurinol en hyperhydratie dienen te worden gegeven om de complicaties van een verhoogd urinezuurgehalte bij de celafbraak ten gevolge van de cytostatica te voorkomen. Met anti-emetica wordt reeds gestart voorafgaand aan de chemotherapie. Bij mannen met nog bestaande kinderwens wordt semencryopreservatie overwogen. b. Behandeling van anemie. Anemie wordt gecorrigeerd met gefiltreerde erytrocytensuspensies. Gefiltreerde bloedproducten bevatten bijna geen granulocyten, waardoor de vorming van HLA-antistoffen wordt tegengegaan. Hierdoor is de kans op koortsreacties bij volgende transfusies minder. c. Behandeling en profylaxe van bloedingen. Trombocytentransfusies worden gegeven als het aantal bloedplaatjes lager is dan

312

Hoofdstuk 17 • Leukemie

- × /l of bij hemorragische diathese. Tranexaminezuur kan hierbij ook van nut zijn. Bij premenopauzale vrouwen wordt hormonale therapie gegeven ter voorkoming van de menstruaties. d. Profylaxe en behandeling van infecties. Bij een granulocytengetal lager dan , × /l en vooral beneden , x /l is er een sterk verhoogde kans op infecties. Het betreft meestal bacteriële infecties vanuit de eigen commensale gramnegatieve darmflora en de grampositieve huidflora. Bij langer bestaande neutropenie dreigen eveneens ernstige gist/schimmelinfecties (Candida, Aspergillus). Orale antibiotica en antifungale middelen worden profylactisch toegediend teneinde de infectiekans te reduceren. Desondanks ontstaat bij meer dan % koorts in de periode dat er neutropenie bestaat. Altijd wordt dan, onmiddellijk na afname van (bloed)kweken, gestart met breedspectrumantibiotica. Deze leveren in minder dan % van de koortsepisodes een verwekker op. Indien geen verwekker wordt gevonden en geen reactie op de ingestelde behandeling plaatsvindt, moet aan een fungale dan wel virale oorzaak van de infectie gedacht worden en dient het antibiotisch beleid daarop aangepast te worden. Teneinde een gemakkelijke veneuze toegangsweg te hebben, wordt een centraalveneuze lijn ingebracht voor antibiotica, intraveneuze voeding, bloedproducten, cytostatica enzovoort, alsmede voor het afnemen van bloed voor laboratoriumonderzoek, hetgeen de patiënt veel venapuncties bespaart. Deze katheter dient zeer nauwgezet gebruikt en steriel verzorgd te worden teneinde tunnelinfecties te voorkomen.

17

17.3 • Specifiek

17.3

Specifiek

17.3.1

AML

313

17

De behandeling van AML bestaat uit intensieve chemotherapie met als doel het eradiceren van de leukemische populatie. Hierdoor kan de normale hematopoëse zich herstellen. Sinds meer dan dertig jaar is er vrijwel niets veranderd aan de behandeling, ondanks veel pogingen door toevoeging van experimentele middelen de resultaten te verbeteren. Het doel is een complete remissie (i.e. de afwezigheid van leukemische blasten in het beenmerg en volledig herstel van de pancytopenie) te bereiken. De middelen die hiervoor gebruikt worden, zijn een antracycline (idarubicine of daunorubicine) en cytarabine (cytosine-arabinoside (ARA-C)). Naast de gewenste eradicatie van maligne cellen treedt ook suppressie op van de nog resterende normale cellen in het beenmerg, waardoor gedurende twee tot drie weken een ernstige pancytopenie aanwezig is met alle mogelijke potentiële complicaties van dien. Naast de beenmergsuppressie is de belangrijkste bijwerking van deze behandeling beschadiging van de mucosa (“mucositis”) van de gehele tractus digestivus. Dit kan ernstige pijnklachten en diarree veroorzaken, terwijl door beschadiging van de mucosabarrière de infectiekans sterk vergroot wordt. Andere frequent voorkomende bijwerkingen zijn alopecia, misselijkheid, braken, neurotoxiciteit, leverfunctiestoornissen en steriliteit. Na drie à vier weken opname treedt herstel op van de pancytopenie indien de leukemie goed reageert op de chemotherapie. Na een of twee van deze remissie-inductiekuren wordt bij % van de patiënten jonger dan  jaar een complete remissie bewerkstelligd en bij patiënten ouder dan  jaar bij ongeveer %. Als de complete remissie bereikt is, vindt consolidatietherapie plaats, meestal bestaande uit dezelfde middelen als waarmee geïnduceerd werd. Dit gebeurt om kleine resten maligne cellen, minimaal residuale ziekte (MRD) genaamd, die bij het overgrote deel van de patiënten aanwezig zijn, verder te doen verminderen. MRD

314

17

Hoofdstuk 17 • Leukemie

geeft namelijk bij het merendeel van de patiënten toch weer aanleiding tot uitgroei van de leukemie. Vervolgens wordt bij patiënten onder  jaar nog een intensificatietherapie gegeven, die onder andere kan bestaan uit hooggedoseerde myeloablatieve chemotherapie, gevolgd door rescue met hetzij autologe stamcellen of indien aanwezig stamcellen van een HLA-identieke donor. Bij een allogene stamceltransplantatie wordt door middel van intensieve chemo-radiotherapie de eigen hematopoëse vernietigd en vervangen door allogene stamcellen van een HLA-identieke verwante of onverwante donor. Na een korte periode met immuunsuppressieve behandeling kan dan een immunologische reactie van de donor-T-cellen tegen de gastheercellen optreden. Dit effect wordt graft versus leukemia-effect genoemd. Dit kan zich ook richten op de normale cellen van de ontvanger. Een dergelijk fenomeen heet graft-versus-hostziekte. Dit kan tot aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit leiden. De kans op recidief van de ziekte wordt er echter duidelijk lager door, zodanig dat, ondanks de bij-effecten, voor AML en ALL op jongere leeftijd een overlevingsvoordeel voor de allogene transplantatie is aangetoond. Oudere patienten (>  jaar) verdragen intensieve inductie- en consolidatiechemotherapie vaak slecht. Daarbij kunnen zij de intensieve behandeling die nodig was voor een conventionele allogenen stamceltransplantatie meestal niet verdragen. Het blijkt echter dat een zeer lichte, verminderd intensieve voorbehandeling ook tot goede transplantatieuitkomsten kan leiden. Daarmee komen oudere patiënten die de inductie- en consolidatiefase hebben doorstaan ook voor deze behandeling in aanmerking. Het verschil in behandelresultaten tussen de oude en jonge patiënt met AML is multifactorieel. Enerzijds is er de aanwezigheid van met de leeftijd samenhangende ziekte en/of een lagere tolerantie voor chemotherapiegeïnduceerde bijwerkingen, anderzijds zijn er aanwijzingen dat AML op oudere leeftijd een biologisch andere ziekte is dan AML bij de jonge patiënt. De relatief hoge morbiditeit en mortaliteit van antileukemische therapie bij oudere patiënten kan aanleiding geven tot twijfel omtrent het therapeutisch nut.

17.3 • Specifiek

315

17

Echter, het onthouden van (of zoals sommigen beweren: ‘beschermen tegen’) chemotherapie aan de oudere patiënt wordt niet gesteund door de literatuur. In een gerandomiseerde studie die palliatieve therapie vergelijkt met chemotherapie wordt een overlevingsvoordeel gevonden in de chemotherapiegroep (tweejaarsoverleving van % vs. %). Het aantal ziekenhuisopnamen en de duur ervan is nagenoeg identiek in beide groepen. De toevoeging van hematopoëtische groeifactoren aan de behandeling van patiënten met een AML, met als doel de pancytopene periode te verkorten, is weinig effectief gebleken. Bij het merendeel van de patiënten wordt wel een verkorting van neutropenie gevonden, maar dit levert in de meeste studies niet minder infecties, minder antibioticagebruik of verkorting van ziekenhuisopnamen op. Vrij recent zijn twee oude middelen voor de behandeling van AML opnieuw geïntroduceerd. Dit betreft -azacytidine en decitabine. Zij hebben naast een direct chemotherapeutisch effect ook een effect op de epigenetische regulatie van tumorsuppressorgenen. De aberrante uitschakeling van deze genen door methylering zou door de middelen kunnen worden opgeheven. Dat zou helpen remissies te bewerkstelligen. In klinisch onderzoek worden remissiepercentages van tussen  en % beschreven, en beperkte overlevingswinst ten opzichte van standaard niet-intensieve behandelingen. z Prognose Met de remissie-inductie en consolidatiekuur gevolgd door een intensificatiebehandeling is het mogelijk % van de jonge patiënten te genezen. Dit is echter een globaal gemiddelde. Er zijn groepen patiënten met relatief heel gunstige prognostische kenmerken en andersom. Zo hebben patiënten met een translocatie van chromosoom ; of ; of een inversie van chromosoom  tussen  en % kans op genezing. Daarentegen hebben patiënten met een deletie van chromosoom  of  of complexe chromosomale afwijkingen een heel slechte prognose (vijfjaarsoverleving < %). Bij een groot deel van de patiënten boven de  jaar met een AML die na een remissie-inductiekuur in complete remissie komt, treedt na

316

Hoofdstuk 17 • Leukemie

mediaan een jaar een recidief op. De kwaliteit van leven na het bereiken van een complete remissie is over het algemeen zeer goed, zodat een ziektevrije periode van een jaar voor die patiënten zeer waardevol kan zijn. Circa -% van de patiënten leeft na vijf jaar nog. 17.3.2

ALL

Ook de behandeling van ALL is intensief: inductiekuren en consolidatiekuren worden gevolgd door een langdurig onderhoudschema van twee jaar, dan wel een allogene stamceltransplantatie. z Prognose De prognose voor de jonge patiënt onder de  jaar met een ALL is zeer goed. Genezingspercentages van meer dan  worden bereikt. Voor de patiënten tussen  en  jaar bedraagt de genezingskans -%. In moderne protocollen worden patiënten tot  jaar met hetzelfde zeer intensieve schema als kinderen behandeld en daarmee lijkt de prognose te verbeteren. Voor de patiënten boven de  jaar is de prognose ongunstig en recidiveert de ziekte bij het merendeel van de patiënten binnen een à twee jaar. z Conclusie De grenzen van chemotherapie bij de behandeling van acute leukemie lijken bereikt. Een nog toxischer behandeling is bij deze patiëntencategorie niet mogelijk. Het vinden van genetische afwijkingen geeft enerzijds een leidraad voor de behandeling en anderzijds worden zo potentiële aangrijpingspunten gedetecteerd waartegen therapie ontwikkeld kan worden.

17

17.3 • Specifiek

17.3.3

317

17

Chronische myeloïde leukemie (CML)

Chronische myeloïde leukemie wordt in ongeveer de helft van de gevallen bij toeval ontdekt. Klachten die kunnen optreden, zijn moeheid, anorexia en een vol gevoel in de bovenbuik ten gevolge van de vaak aanwezige splenomegalie. Als de ziekte niet goed behandeld wordt, progredieert deze vanuit de chronische fase (gemiddeld drie tot vier jaar) naar een blastencrise van myeloïde dan wel lymfoïde origine en blijkt dan meestal onbehandelbaar. Dit is een beeld sterk gelijkend op acute leukemie. z Etiologie en epidemiologie De jaarlijkse incidentie is rond  per .. De ziekte is daarmee zeldzamer dan de andere leukemieën. Door de sterk verbeterde behandelingsmogelijkheden is de prognose echter dusdanig verbeterd, dat de kans dat een huisarts een CML in zijn/haar praktijk tegenkomt steeds groter wordt. De verwachting is dat over - jaar de prevalentie rond ,% zal zijn. Elke huisarts zal dan dus één of meer CML-patiënten in de praktijk hebben. Het kenmerk dat patiënten met CML gemeen hebben, is de aanwezigheid van het philadelphia- (Ph-)chromosoom, een verkort chromosoom , dat centraal staat in de pathogenese van de ziekte. Het is een gevolg van een translocatie van chromosomaal materiaal tussen de lange arm van chromosoom  en chromosoom . Dit leidt tot de vorming van een nieuw BCR-ABL-gen dat codeert voor een BCR-ABL-eiwit met constitutieve tyrosinekinaseactiviteit. Het BCR-ABL-eiwit activeert en ontregelt signaleringsroutes in de cel die leiden tot toename van celproliferatie, verminderde apoptose (geprogrammeerde celdood) en abnormale adhesie, waardoor onttrekking plaatsvindt aan regulatie tussen het micromilieu van het beenmerg en de progenitorcel. Daarnaast bevordert het BCR-ABLgen genomische instabiliteit, hetgeen leidt tot secundaire mutaties en dat geeft uiteindelijk aanleiding tot het ontstaan van een blastencrise. Oorzaken voor het ontstaan van de translocatie zijn niet duidelijk. Radioactiviteit lijkt een rol te spelen, getuige de ver-

318

Hoofdstuk 17 • Leukemie

hoogde incidentie van CML onder overlevenden van de atoombomexplosies op Japan in de Tweede Wereldoorlog. Een relatie met toxische stoffen zoals bij AML is niet aangetoond. z Diagnose Bij het laboratoriumonderzoek is er een uitgesproken leukocytose (vaak meer dan  ×/l) met een sterk naar onrijp verschoven myeloïdereeks, vaak eosinofilie en basofilie, anemie en soms een trombocytose. Het Ph-chromosoom dat bewijzend is voor de diagnose CML kan door middel van een karyotypering zichtbaar gemaakt worden. Veel gevoeliger is de polymerasekettingreactie (PCR), een moleculair-biologische techniek waardoor het BCRABL-gen aangetoond en ook gekwantificeerd kan worden.

17

z Behandeling Cytotoxische behandeling met de orale middelen busulfan en hydroxycarbamide was jarenlang de standaardtherapie voor CML in de chronische fase. Daarna bleek interferon een beter alternatief, maar alleen met allogene stamceltransplantatie kon de ziekte genezen worden. Busulfan en interferon zijn inmiddels als behandeling echter geheel verlaten. Hydroxycarbamide wordt enkel nog in afwachting van bevestiging van de diagnose ingezet. De behandeling en prognose van de ziekte zijn namelijk zeer veel beter geworden door de introductie van imatinib in . Sinds enkele jaren zijn daar ook actievere opvolgers voor beschikbaar, nilotinib, dasatinib en bosutinib genaamd. Het BCR-ABL-eiwit, een abnormaal actief tyrosinekinase, is een ideaal doelwit voor therapie; het is immers verantwoordelijk voor de activatie van verschillende signaaltransductieroutes, waardoor het klinisch beeld van CML ontstaat. Imatinib is een tyrosinekinaseremmer die precies past op een specifieke plek van het BCR-ABL-eiwit waardoor het eiwit geïnactiveerd wordt en vervolgens de verschillende signaaltransductieroutes niet meer aanzet, waardoor het klinische beeld van de CML verdwijnt. Imatinib kan oraal toegediend worden en heeft weinig

17.3 • Specifiek

319

17

ernstige bijwerkingen en niet-hematologische toxiciteit is erg ongebruikelijk. Progressie naar acceleratiefase of blastencrise treedt nog nauwelijks op als een cytogenetische of moleculaire respons wordt bereikt, hetgeen bij de overgrote meerderheid van de patiënten het geval is. Het European LeukemiaNet heeft de therapeutische doelen in de zin van hematologische, cytogenetische en moleculaire doelen strak gedefinieerd, teneinde beslismomenten te hebben op basis waarvan therapieveranderingen geïnitieerd moeten worden. De tot nu toe gepubliceerde resultaten van behandeling van patiënten met CML hebben ertoe geleid dat het aantal patiënten dat nog direct allogeen getransplanteerd wordt zeer sterk is afgenomen. Het lijkt erop dat in de overgrote meerderheid van de patiënten imatinib niet genezend werkt. Bij hen blijft op (zeer) laag niveau BCR-ABL aantoonbaar, waarschijnlijk door resistentie van leukemiestamcellen. Toch heeft een Frans onderzoek recent laten zien dat bij patiënten die enkele jaren een onmeetbaar BCR-ABL-niveau hadden, de kans op succesvol stoppen van de behandeling rond % bedraagt. Momenteel loopt een groot Europees onderzoek om deze bevindingen te confirmeren. z Resistentie Ondanks de zeer hoge hematologische en cytogenetische responspercentages van imatinib komen primair refractaire ziekte en secundaire resistentie voor. Veruit de meest voorkomende vorm van resistentie is het optreden van mutaties in het BCR-ABL-gen die leiden tot vormveranderingen van het BCR-ABL-eiwit, waardoor imatinib niet meer goed op de bindingsplaats past. De eerder genoemde opvolgers van imatinib, nilotinib, dasatinib en bosutinib kunnen in veel gevallen dan nog goed werken. De laatst geïntroduceerde TKI betreft ponatinib. Dit middel heeft het breedste werkingsspectrum, met activiteit tegen alle bekende mutanten. z Prognose Met de introductie van imatinib is de prognose van de ziekte sterk verbeterd. De algehele overlevingskans bedraagt rond % na  jaar

320

Hoofdstuk 17 • Leukemie

behandeling. Van deze patiënten heeft de overgrote meerderheid een volledige normalisatie van de chromosomen. Hun overleving is waarschijnlijk niet slechter dan die van de algemene bevolking. z Conclusie Imatinib en zijn opvolgers vormen de standaardbehandeling van CML. Allogene stamceltransplantatie vindt alleen nog plaats bij resistentie. Er dient een nauwgezette cytogenetische en/of moleculaire monitoring plaats te vinden teneinde vast te stellen of de therapeutische doelen worden bereikt. 17.3.4

Chronische lymfatische leukemie (CLL)

Chronische lymfatische leukemie is de meest voorkomende leukemie. Bij mensen jonger dan  jaar komt de ziekte niet voor. Tussen  en  jaar neemt de incidentie toe tot  per ., van  jaar tot  jaar neemt de incidentie toe tot  à  per .. CLL kan familiair voorkomen; er is een zevenvoudig verhoogd risico als CLL bij een naast familielid is gediagnosticeerd. De etiologie is onbekend. Voorafgaande chemo- of radiotherapie geeft geen verhoogde kans, in tegenstelling tot andere vormen van leukemie. z Symptomatologie De meeste patiënten zijn ouder dan  jaar. Vaak zijn patiënten symptoomloos en wordt de diagnose bij routinebloedonderzoek vermoed. Niet-pijnlijke lymfeklierzwellingen cervicaal, axillair of inguinaal kunnen aanwezig zijn naast symptomen van anemie of trombocytopenie. Miltvergroting en zelden hepatomegalie kunnen voorkomen. Ten gevolge van hypogammaglobulinemie en cellulaire disfunctie komen frequent (ernstige) infecties voor, in het begin van de ziekte meest bacterieel, later komen ook virale en fungale infecties voor. Voor laboratoriumbevindingen zie . tabel 17.1.

17

17.3 • Specifiek

321

17

. Tabel 17.1 Laboratoriumbevindingen lymfocytose

> 5 × 109/l tot > 300 × 109/l

immuunfenotypering lymfocyten

CD19+, CD5+, CD23+, kappa of lambda+

anemie

normochroom normocytair ten gevolge van beenmergverdringing of hypersplenisme

hypogammaglobulinemie auto-immuniteit

auto-immuun hemolytische anemie en/of trombocytopenie

cytogenetica

gunstig: deletie 13q14 ongunstig: deletie 17p, deletie 11q23

z Stadiëring Het is gebruikelijk om patiënten in te delen uit prognostische overwegingen en om therapiebeslissingen te nemen naar het stadium van de ziekte. Vaak gebruikt is de RAI-classificatie (. tabel 17.2). z Behandeling CLL is een ziekte die niet te genezen is, hoewel misschien de introductie van allogene stamceltherapie (alloSCT) als experimentele behandeling bij de jonge patiënt hierin verandering kan brengen. Het is nog steeds gebruikelijk een conservatieve houding ten aanzien van initiëren van therapie aan te nemen. Veel patiënten met een RAI-stadium  of I hebben nimmer therapie nodig. Indicaties om therapie te starten zijn: anemie, trombocytopenie, progressieve lymfocytose, symptomatische lymfadenopathie, hypersplenisme en ziektegerelateerde symptomen, zoals gewichtsverlies en nachtzweten. Indien er een behandelindicatie ontstaat, is chemotherapie aangewezen, veelal initieel gebaseerd op chloorambucil en gecombineerd met rituximab (monoklonaal anti-CD). Een ander veelge-

322

Hoofdstuk 17 • Leukemie

. Tabel 17.2 RAI-classificatie stadium

klinische verschijnselen bij diagnose

mediane overleving (jaren)

0

absolute lymfocytose > 15 × 109/l

> 15

I

als 0 en lymfadenopathie

9

II

als 0 en hepato- en/of splenomegalie ± adenopathie

5

III

als 0 en anemie (Hb < 10,0 g/dl)* ± adenopathie ± organomegalie

2

IV

als 0 en trombocytopenie (< 100 × 109/l)* ± adenopathie ± organomegalie

2

* Auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) of auto-immuun trombocytopenie (AITP) moet eerst behandeld worden.

17

bruikt schema is fludarabine, cyclofosfamide en rituximab. De toevoeging van rituximab verbetert het responspercentage en het therapievrije interval tot de volgende therapielijn duidelijk. Corticosteroïden worden gebruikt bij beenmergfalen, AIHA en AITP. Radiotherapie kan behulpzaam zijn bij uitgebreide lymfadenopathie. Voor de huisarts is het belangrijk te bedenken dat koorts bij een CLL-patiënt altijd serieus genomen dient te worden en in principe als bacterieel geduid moet worden. Bacteriële infecties dienen met bactericide antibiotica behandeld te worden. Virale infecties zoals herpes zoster en herpes simplex dienen terstond met antivirale middelen bestreden te worden, daar deze bij CLL-patiënten snel progressief kunnen verlopen. Momenteel lopen klinische onderzoeken waarin nieuwe middelen die aangrijpen op essentiële aangrijpingspunten in de signaleringsroutes van de leukemiecellen worden uitgetest. Het betreft hier

17.3 • Specifiek

323

17

ibrutinib, een remmer van het Bruton's tyrosinekinase en idelalisib, een remmer van de fosfatidylinositol--kinaseroute. De voorlopige resultaten met deze middelen zijn zeer veelbelovend. Zij zullen op korte termijn hun weg vinden naar de klinische praktijk. z Conclusie CLL is de leukemie waarmee de huisarts het meest te maken heeft. Goede communicatie met de behandelend specialist is vereist en een deel van de behandeling kan zeker bij de oudere patiënt in de thuissituatie plaatsvinden. Samenvatting/kernpunten 4 Differentiatie tussen acute en chronische leukemie is belangrijk voor therapie en prognose. 4 Acute leukemie is vooral een uitrijpingsstoornis, terwijl chronische leukemie een verstoring van de proliferatie betreft. 4 Acute leukemie kenmerkt zich door beenmerginsufficiëntie. 4 De prognose van acute leukemie is sterk verbeterd, vooral voor jongere patiënten (40-50% genezing) en bij bepaalde cytogenetische afwijkingen. 4 Stamceltransplantatie verbetert de prognose van zowel acute myeloïde als lymfatische leukemie. 4 Ook oudere AML-patiënten moeten in principe chemotherapeutisch behandeld worden teneinde een kans op genezing te bewerkstelligen. 4 Chronische leukemie wordt vaak bij toeval ontdekt. 4 Imatinib heeft een revolutie in de behandeling en prognose van CML veroorzaakt. 4 In het imatinibtijdperk worden nauwelijks nog allogene stamceltransplantaties voor CML toegepast. 4 Resistentie komt voor tegen imatinib: tweedegeneratiekinaseremmers (nilotinib, dasatinib) zijn dan vaak effectief. 4 CLL is de meest voorkomende vorm van leukemie.

324

Hoofdstuk 17 • Leukemie

4 Een wait-and-see-beleid is zeker voor de wat oudere patiënt met CLL nog steeds gerechtvaardigd.

17

325

18

Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom Prof. dr. S. Zweegman en dr. M.J. Kersten

18.1

Inleiding

Multipel myeloom (MM), ook wel de ziekte van Kahler genoemd, behoort tezamen met de monoklonale gammopathie van onbekende betekenis (monoclonal gammopathy of undetermined significance – MGUS) tot de plasmacelaandoeningen. Deze worden in het algemeen gekenmerkt door productie van een monoklonaal immunoglobuline (M-proteïne). Bij de ziekte van Waldenström is er ook sprake van productie van een monoklonaal M-proteïne, hiervoor zijn echter mature B-cellen in plaats van plasmacellen verantwoordelijk. In de WHO-classificatie spreekt men van een lymfoplasmocytoïd lymfoom. Bij al deze aandoeningen kan depositie van monoklonale lichte immunoglobulineketens (AL-amyloïd) plaatsvinden. Deze ketens kunnen neerslaan in diverse organen, waaronder de tractus digestivus, de nieren en het hart. 18.2

Multipel myeloom

18.2.1

Incidentie

In Nederland wordt jaarlijks bij ongeveer  mensen de diagnose multipel myeloom (MM) gesteld, hetgeen overeenkomt met een incidentie van , per .. De gemiddelde leeftijd bij het stellen J. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_18, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

326

18

Hoofdstuk 18 • Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

van de diagnose is  jaar; slechts % is op dat moment jonger dan  jaar. Vijfendertig tot % is ouder dan  jaar. 18.2.2

Oorzaken/erfelijke factoren

De oorzaak van MM is onbekend. Waarschijnlijk spelen erfelijke en omgevingsfactoren een rol. In bepaalde families en etnische groepen is er een verhoogd voorkomen van plasmacel- en B-celmaligniteiten. Daarnaast is blootstelling aan ioniserende straling, pesticiden, metalen, benzeen en haarkleurmiddelen mogelijk geassocieerd met MM. 18.2.3

Klachten en symptomen

De meest voorkomende symptomen waarmee patiënten zich bij de huisarts presenteren, zijn moeheid, recidiverende infecties en botpijn, meestal in de rug (. tabel 18.1). z Moeheid Moeheid kan worden verklaard door een normocytaire, normochrome anemie, die bij % van de patiënten aantoonbaar is. Verdringing van de normale erytropoëse door maligne plasmacellen en productie van diverse erytropoëse-onderdrukkende cytokinen in het afwijkende beenmergmilieu spelen een rol bij het ontstaan van de anemie. z Infecties Patiënten met MM hebben een sterk verhoogde kans op ernstige, zelfs fataal, verlopende infecties met zowel grampositieve als gramnegatieve bacteriën. Hierbij spelen granulocytopenie door verdringing en een verminderde productie van normale immunoglobulinen (hypogammaglobulinemie) een belangrijke rol. Daarnaast is er

18.2 • Multipel myeloom

327

18

. Tabel 18.1 Klinische verschijnselen, diagnostiek en behandeling bij MM klacht of symptoom

oorzaak bij MM

diagnostiek en therapie bij aangetoonde MM

algehele malaise

– anemie

– beenmergonderzoek – anti-MM-behandeling

infecties

– granulocytopenie – humorale immuundeficiëntie – cellulaire immuundeficiëntie – ten gevolge van behandeling

– bloedbeeld, granulocyten, immunoglobulinenbepaling, beenmergonderzoek – bij verdenking van infectie op basis van klinische verschijnselen of koorts direct behandelen met bactericide antibioticum – bij verdenking varicella zoster direct behandelen met valaciclovir, tevens profylactische therapie gedurende behandeling met bortezomib

botpijn

– osteolytische haarden – osteoporose – wervelinzakking door osteolytische haarden of osteoporose – myelumcompressie door plasmacytoom of wervelinzakking

– cave myelumcompressie: bij onverklaarde of uitstralende pijn en/of neurologische verschijnselen MRI-onderzoek – conventionele skeletfoto’s tonen pas afwijkingen bij meer dan 30% verlies van trabeculair bot. Een wekedelenplasmacytoom is niet zichtbaar – anti-MM-behandeling – bij medicamenteus niet te behandelen pijn of (dreigende) myelumcompressie bestraling van plasmacytoom – bisfosfonaten gedurende minimaal twee jaar

328

18

Hoofdstuk 18 • Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

een verhoogd voorkomen van reactivatie van herpes zoster door een gestoorde cellulaire immuniteit. z Botpijn Een groot deel (%) van de patiënten heeft of ontwikkelt MMgerelateerde botziekte. Plasmacelwoekering kan aanleiding geven tot osteolytische bothaarden, diffuse osteoporose en secundaire wervelinzakkingen met eventuele myelumcompressie. Omdat bij MM met name het axiale skelet is aangedaan, is de pijn vooral in de rug gelokaliseerd. Bij onverklaarde osteoporose en persisterende pijn in de rug moet het bestaan van MM overwogen worden. z Nierfunctiestoornis Nierinsufficiëntie is een prognostisch belangrijke complicatie van MM en is multifactorieel bepaald. Hypercalciëmie, ten gevolge van verhoogde activiteit van osteoclasten en daarmee gepaard gaande dehydratie is een vaak reversibele oorzaak. De neerslag van lichte ketens van het M-proteïne kan aanleiding geven tot amyloïdose (neerslag in fibrilvorm), cast nefropathie en light chain deposition disease. Een snelle anti-MM-behandeling kan bij cast nefropathie en light chain disease blijvende nierinsufficiëntie voorkomen. Bij elke onverklaarde nierinsufficiëntie dient de diagnose MM dus overwogen te worden, zodat bij voorkeur diezelfde dag met therapie aangevangen kan worden. Minder frequent voorkomende klachten zijn polyneuropathie, gewichtsverlies, hartfalen en het carpaletunnelsyndroom. Bij deze klachten dient men bij MM-patiënten aan het bestaan van ALamyloïdose te denken. Het hyperviscositeitsyndroom kan voorkomen bij zeer hoge spiegels van de M-proteïne (7 par. 18.4).

18.2 • Multipel myeloom

18.2.4

329

18

Diagnostiek

z Diagnostiek bij diagnose Het MM wordt vaak voorafgegaan door een MGUS. Een M-proteïne in het kader van een MGUS wordt op oudere leeftijd vrij vaak vastgesteld; bij % van de mensen ouder dan  jaar en bij % van de mensen ouder dan  jaar. Het gaat niet gepaard met symptomen. Het merendeel van deze mensen zal overlijden aan een andere oorzaak. Op de lange termijn ontwikkelt ongeveer % een asymptomatisch MM en wordt bij % uiteindelijk een MM of een gerelateerde ziekte zoals amyloïdose vastgesteld. De kans op de ontwikkeling van een MM is ongeveer -,% per jaar. Om te differentiëren tussen een MGUS, asymptomatisch en symptomatisch multipel myeloom (. tabel 18.2) zijn de volgende onderzoeken noodzakelijk. 1. Beenmergaspiraat en beenmergbiopt om het percentage monoklonale plasmacellen vast te stellen. 2. Eiwitelektroforese van serum en urine om de aanwezigheid en de concentratie van de M-proteïne te bepalen. Bij afwezigheid van een M-proteïne en een sterke verdenking wordt tevens immunofixatieonderzoek verricht, omdat dit gevoeliger is dan een eitwitelektroforese. Tevens kan hiermee het type M-proteïne worden vastgesteld: in het merendeel IgG of IgA, zelden IgM of IgD en het type lichte keten: lambda of kappa. 3. Bepaling van hemoglobine, calcium, creatinine. 4. Conventionele skeletfoto’s van het gehele axiale skelet, het bekken, de ribben, de lange pijpbeenderen en de schedel. In sommige centra wordt momenteel een CT-scan van het gehele lichaam vervaardigd in plaats van klassieke skeletfoto’s. z Overige laboratoriumdiagnostiek Bij diagnose van de ziekte worden tevens het albumine en het bèta-microglobuline bepaald om het stadium volgens het International Scoring System en daarmee de prognose te bepalen (. tabel .).

330

18

Hoofdstuk 18 • Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

. Tabel 18.2 Diagnostische criteria volgens de International Myeloma Working Group (IMWG) MGUS

asymptomatisch MM

symptomatisch MM

M-proteïne (serum)

< 30 g/l en

≥ 30 g/l en/ of

M-proteïne aanwezig in serum of urine1 en

monoklonale plasmacellen (beenmerg)

< 10%

≥ 10%

klonale plasmacellen aanwezig in beenmerg of gedocumenteerd plasmacytoom

eindorgaanschade

nee

nee

ja2

beleid

expectatief

expectatief 3

behandeling

1 Minder dan 5% van de patiënten secerneert geen M-proteïne. Het ontbreken van een M-proteïne sluit een MM niet uit. Bij patiënten met een onverklaarde osteoporose of nierinsufficiëntie is verder onderzoek door middel van een beenmergpunctie dan toch geïndiceerd. 2 Het acroniem CRAB (calcium, renal insufficiency, anemia, bone disease) is hierbij behulpzaam: hypercalciëmie: > 2,65 mmol/l; nierinsufficiëntie: creatinine > 177 μmol/l; anemie: Hb < 6,25 mmol/l of 1,25 mmol/l onder de ondergrens van normaal; botziekte: lytische laesies of osteoporose met compressiefractuur. 3 Er is recent door 1 klinische studie aangetoond dat behandeling van asymptomatisch MM de progressie naar symptomatisch MM vertraagt en de overleving verbetert, Mogelijk zal in de toekomst ook asymptomatsch MM behandeld gaan worden.

18.2 • Multipel myeloom

331

18

z Diagnostiek bij botpijn (. tabel 18.1) Omdat skeletfoto’s pas osteolytische haarden laten zien als minimaal % van het trabeculaire bot is aangedaan, sluiten normale skeletfoto’s de diagnose botziekte door MM niet uit. Daarnaast kunnen wekedelenplasmacytomen met een extramedullair groeipatroon nooit aangetoond worden op skeletfoto’s. Vanuit de wervelkolom uitstralende pijn of neurologische uitvalsverschijnselen zijn derhalve indicaties tot directe verwijzing naar het ziekenhuis voor ander beeldvormend onderzoek, meestal magnetic resonance imaging, MRI, omdat daarmee de weke delen het best gevisualiseerd worden. 18.2.5

Behandelmogelijkheden

De therapeutische mogelijkheden zijn de afgelopen jaren sterk toegenomen. Vormden voorheen corticosteroïden en alkylerende middelen (met name melfalan) de hoeksteen van de behandeling, momenteel worden daar de zogenaamde novel agents aan toegevoegd. De immunomodulatoire middelen (IMiDs) thalidomide en lenalidomide en de proteasoomremmer bortezomib leiden niet alleen direct tot celdood, maar beïnvloeden vooral de interactie van de maligne plasmacel met de beenmergmicro-omgeving en de immunologische antitumorrespons, waardoor de behandelresultaten en daarmee de prognose van de patiënt sterk verbeterd zijn. Momenteel zijn er tweede- en derdegeneratie-IMiDs en proteasoominhibitoren, zoals respectievelijk pomalidomide en carfilzomib, ixazomib en oprozomib. De bijwerkingen van deze nieuwe middelen zijn verschillend ten opzichte van de klassieke anti-MM-therapie (. tabel 18.3). Met name polyneuropathie, die bij thalidomide langzaam progressief is bij langdurige therapie, maar bij bortezomib plotseling kan ontstaan en pijnlijk van aard kan zijn, is belangrijk om te signaleren. Bij tijdige dosisreductie of staken van de therapie is in het merendeel van de patiënten de polyneuropathie reversibel. Polyneuropa-

332

18

Hoofdstuk 18 • Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

. Tabel 18.3 Bijwerkingen van de nieuwe anti-MM-middelen generieke naam

bijwerkingen

voorzorgsmaatregelen

thalidomide

– polyneuropathie (PNP) – obstipatie – veneuze trombose – slaperigheid

– tijdige dosisreductie of staken van therapie bij optreden of verergering van polyneuropathie – laxantia – veneuze tromboseprofylaxe*

lenalidomide

– pancytopenie door beenmergdepressie – veneuze trombose

– dosisreductie bij hematologisch toxiciteit – veneuze tromboseprofylaxe*

bortezomib

– polyneuropathie – obstipatie (chronisch) en diarree (na toediening) – trombopenie door maturatiestoornis megakaryocyten – varicella zoster

– tijdige dosisreductie of staken van therapie bij optreden of verergering van polyneuropathie – laxantia en loperamide – dosisreductie bij hematologische toxiciteit – varicella-zosterprofylaxe**

* Met acetylsalicylzuur 100 mg, carbasalaatcalcium 80 mg of LMWH. ** Met valaciclovir 2 dd 500 mg.

thie komt bijna niet voor bij het gebruik van lenalidomide. De nieuwe generatie proteasoominhibitoren, carfilzomib, ixazomib en oprozomib veroorzaken ook nauwelijks polyneuropathie. Gedurende de inductietherapie met thalidomide en lenalidomide treedt bij een hoog percentage van de patiënten (tot % bij gelijktijdig gebruik van corticosteroïden) veneuze trombose op; reden om tromboseprofylaxe te geven. Dit is ook het geval bij pomalidomide.

18.2 • Multipel myeloom

333

18

Hoewel niet gerandomiseerd onderzocht, kan in het algemeen volstaan worden met acetylsalicylzuur of carbasalaatcalcium. Bij patiënten met een hoog risico op trombose (in ieder geval patiënten die al een veneuze trombose hebben doorgemaakt) moet tromboseprofylaxe met laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) gegeven worden. De therapie van MM is afhankelijk van de leeftijd van de patiënt. z Therapie bij patiënten jonger dan 65 jaar Doorgaans worden na inductietherapie waarbij een van de nieuwe middelen wordt gebruikt, autologe stamcellen geoogst. Nadien wordt na hoge dosis chemotherapie (melfalan) een autologe perifere stamceltransplantatie verricht. Hiermee wordt een gemiddelde overleving van - jaar bereikt. De waarde van onderhoudsbehandeling met IMiDs (thalidomide en lenalidomide) is nog niet helemaal uitgekristalliseerd. Thalidomide verbetert de overleving bij patiënten met een standaardrisico (zonder ‘slechtrisicocytogenetische afwijkingen’), echter de bijwerkingen, met name polyneuropathie, verhinderen toepassing in de dagelijkse praktijk. Daarnaast is bekend dat het bij slechtrisicopatiënten de overleving verslechtert. Om die redenen wordt het niet geadviseerd. Onderhoudstherapie met lenalidomide verlengt de progressievrije overleving met bijna  jaar, echter het effect op de overleving is niet duidelijk. Het zou dus kunnen zijn dat behandeling met lenalidomide van het recidief net zo effectief is. Vandaar dat het nog niet standaard wordt toegepast. De waarde van een allogene stamceltransplantatie bij patiënten met een snel recidief na autologe transplantatie wordt momenteel uitgezocht. Het wordt niet als eerstelijnsbehandeling toegepast. z Therapie bij patiënten ouder van 65 jaar of patiënten die niet in aanmerking komen voor een stamceltransplantatie Oudere patiënten en patiënten die bijvoorbeeld door hun performance status niet in aanmerking komen voor een stamceltransplantatie worden momenteel initieel behandeld met melfalan, prednison en bortezomib, waarmee een gemiddelde overleving van 

334

18

Hoofdstuk 18 • Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

jaar wordt bereikt. Ook de toevoeging van thalidomide aan melfalan en prednison heeft de behandelresultaten verbeterd. Binnenkort zullen de gegevens bekend worden van een landelijke HOVONstudie waaruit blijkt of behandeling met lenalidomide in combinatie met melfalan en prednison tot betere resultaten leidt ten opzichte van de toevoeging van thalidomide. Tevens worden momenteel in toenemende mate patiënten ouder dan  jaar met de nieuwe middelen behandeld en wordt ook in deze groep patiënten een betere overleving bereikt. Momenteel wordt de waarde van geriatrische assessments onderzocht bij het vaststellen van de te verwachten morbiditeit van therapie en het vaststellen van de optimale dosering bij deze ouderen. z Therapie bij botziekte Acute bestraling van een plasmacytoom met dreigende of aantoonbare myelumcompressie kan neurologische uitval voorkomen. Bij wervelinzakking en daardoor dreigende of ontstane myelumcompressie is in het algemeen operatief ingrijpen geïndiceerd. Bij pijnlijke (osteoporotische) inzakkingen zonder myelumcompressie wordt in toenemende mate een vertebroplastiek overwogen, waarbij percutaan polymethylmethacrylaat in de aangedane wervel wordt geïnjecteerd. 18.3

Ondersteunende therapie

18.3.1

Anemie

Behandeling van het MM is een eerste vereiste. Als door chemotherapie geïnduceerde anemie ontstaat, kan behandeling met erytropoëtine overwogen worden.

18.3 • Ondersteunende therapie

18.3.2

335

18

Infectiepreventie

Zie hiervoor ook . tabel 18.1. Van belang is bij klinische verschijnselen van een infectie en/of koorts dat direct behandeling met een bactericide antibioticum wordt gestart om een sepsis te voorkomen. Daarnaast wordt tijdens de behandeling met corticiosteroïden vaak een profylactisch antibioticum gegeven, vooral om infecties met grampositieve kokken te voorkomen. Veel patiënten ontwikkelen onder corticosteroïden een orofaryngeale Candida-infectie, waarvoor therapie en meestal vervolgens profylaxe met fluconazol noodzakelijk is. Tijdens behandeling met bortezomib is profylaxe met valaciclovir geïndiceerd om reactivatie van varicella zoster te voorkomen. 18.3.3

Botziekte

Ter (verdere) voorkoming van diffuse osteoporose of osteolytische haarden wordt geadviseerd gedurende minimaal twee jaar bisfosfonaten toe te dienen. De beperkte duur is om osteonecrose van de kaak te voorkomen, die is beschreven bij langdurig gebruik van bisfosfonaten. Echter na  jaar is het goed een afweging te maken tussen het te verwachten effect (met name bij nog actieve ziekte) ten opzichte van deze complicatie. 18.3.4

Pijnstilling

Zie hiervoor Het Palliatief Formularium. 18.3.5

Prognose/beloop

Bij een groot gedeelte van de patiënten met een MM is daarvoor een MGUS vastgesteld. Bij het aantonen van een M-proteïne is

336

18

Hoofdstuk 18 • Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

. Table 18.4 International Staging System (ISS), vastgesteld bij ruim 10.000 patiënten met MM, met wisselende leeftijd, uit verschillende geografische regionen en verschillend behandeld stadium

criteria

mediane overleving

I

bèta-2-microglobuline < 3,5 mg/l albumine ≥ 35 g/l

62 maanden

II

afwezigheid van criteria voor stadium I en III

44 maanden

III

bèta-2-microglobuline ≥ 5,5 mg/l

29 maanden

diagnostiek zoals beschreven geïndiceerd om een MM uit te sluiten. Omdat per jaar -,% van de patiënten met MGUS een MM ontwikkelt, moet bij deze patiënten, afhankelijk van de leeftijd waarop dit wordt vastgesteld en de conditie, de M-proteïne een- tot tweemaal per jaar bepaald worden. Bij een duidelijke stijging dient dan weer het onderzoek verricht te worden zoals beschreven 7 par. 18.2.4 om een MM uit te sluiten. De prognose van MM bij diagnose van de ziekte wordt bepaald door de ISS-score (. tabel 18.4). Deze score blijkt ook in het tijdperk van nieuwe middelen voorspellend voor de prognose. Naast de ISS-score bepaalt het bestaan van verworven chromosomale afwijkingen, met name van chromosoom  en , de prognose. De toepassing van hogedosischemotherapie in combinatie met inductietherapie met de nieuwe middelen en een autologe stamceltransplantatie heeft de prognose duidelijk verbeterd ten opzichte van de lage dosering melfalan in combinatie met prednison (mediane overleving van ongeveer - jaar versus ongeveer  jaar). Het is echter nog steeds niet mogelijk patiënten met MM te genezen. Bij patiënten jonger dan  jaar wordt momenteel onderzocht of een allogene stamceltransplantatie, met stamcellen van een HLA-identieke familiedonor of een ongerelateerde donor, bij een recidief na

18.4 • Ziekte van Waldenström

337

18

een autologe stamceltransplantatie de uitkomst verbetert en er wellicht genezing mogelijk is voor een deel van de patiënten. Het wordt gezien de toxiciteit (sterfte en kwaliteit van leven verlies door ‘omgekeerde afstotingsreactie’) niet in eerstelijn toegepast. Bij de oudere patiënten die niet in aanmerking komen voor chemotherapie, heeft de toevoeging van bortezomib en thalidomide aan de standaard lage dosering melfalan in combinatie met prednison zowel de progressievrije als de algemene overleving sterk verbeterd (mediane overleving van ongeveer - jaar versus ongeveer  jaar). De mogelijkheid tot behandeling met andere nieuwe middelen na eerstelijnstherapie doet dit hopelijk verder verbeteren. 18.4

Ziekte van Waldenström

18.4.1

Incidentie

De ziekte van Waldenström (MW), in de WHO-classificatie lymfoplasmocytair lymfoom genoemd, is een zeldzame aandoening: per jaar worden er in Nederland ongeveer  nieuwe patiënten gediagnosticeerd. De incidentie neemt toe met de leeftijd (mediane leeftijd bij diagnose:  jaar). Minder dan % van de patiënten is bij het stellen van de diagnose jonger dan  jaar. 18.4.2

Oorzaken/erfelijke factoren

In  werd middels whole genome sequencing vastgesteld dat bij % van de gevallen van MW een activerende mutatie aanwezig is in het MYD-gen. MYD is een adaptereiwit dat normaal gesproken wordt geactiveerd na signalering via de toll-like-receptor op leukocyten, bijvoorbeeld in geval van een infectie. Constitutieve activatie van MYD leidt tot NFkB-activatie en daardoor tot proliferatie en bescherming tegen apoptose. Daarnaast worden in een lagere frequentie ook mutaties in andere genen gevonden, zoals in

338

18

Hoofdstuk 18 • Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

de chemokinereceptor CXCR. De aanwezigheid van MYD-mutaties bij % van de WM-patiënten is inmiddels bevestigd in meerdere studies. MYD-mutaties worden met gevoelige technieken ook gevonden bij ongeveer de helft van de patiënten met IgMMGUS maar komen niet voor bij MM-patiënten. De meest voorkomende cytogenetische afwijking bij MW is een q-deletie. Mogelijk is hier een tumorsuppressorgen gelokaliseerd. Naast genetische factoren in de tumorcel zelf, spelen ook cellulaire en oplosbare factoren in het micromilieu van het beenmerg (zoals mestcellen en cytokines) een rol in de pathogenese. De belangrijkste risicofactor voor het krijgen van MW is het hebben van een IgMMGUS: dit gaat gepaard met een relatief risico van  ten opzichte van de algehele populatie. Daarnaast is het ook bij deze aandoening zo, dat MW in bepaalde families vaker voorkomt: tot % van de patiënten met MW heeft een familielid met een MW, MM of andere B-celmaligniteit. Ook zijn er raciale verschillen in incidentie. 18.4.3

Klachten en symptomen

De kliniek van MW is zeer uiteenlopend (. tabel 18.5). Vaak zijn patiënten bij diagnose asymptomatisch en wordt de diagnose bij toeval gesteld, bijvoorbeeld omdat een hoge bezinking of een anemie wordt gevonden. De klachten en symptomen bij deze aandoening kunnen worden veroorzaakt door tumorinfiltratie, door het verhoogde IgM-gehalte, door weefseldepositie van IgM, of door autoantistofactiviteit van het IgM. De meest voorkomende klachten zijn vermoeidheid, meestal ten gevolge van anemie, infecties en neuropathie. Daarnaast kan het M-proteïne soms neerslaan in de weefsels als amyloïd. Hierdoor kunnen afhankelijk van de lokalisatie allerlei klachten ontstaan als neuropathie, nefrotisch syndroom en cardiomyopathie.

18.4 • Ziekte van Waldenström

339

18

. Tabel 18.5 Overzichtstabel van klachten, oorzaken en behandeling van MW klacht of symptoom

oorzaak bij MW

therapie

anemie

– beenmergverdringing – auto-immuunhemolyse (zowel warmteautoantistoffen als koudeagglutininen en cryoglobulines) – cytokines

– anti-MW-therapie – bij auto-immuunhemolyse: prednison, rituximab

trombocytopenie

– beenmergverdringing – auto-immuuntrombocytopenie – hypersplenisme

– anti-MW-therapie – bij auto-immuuntrombocytopenie: prednison, rituximab

hepatosplenomegalie en/of lymfadenopathie

– tumorinfiltratie

– anti-MW-therapie

B-symptomen zoals gewichtsverlies, koorts en/of hevig transpireren

– tumorinfiltratie

– anti-MW-therapie

symmetrische, distale, polyneuropathie bij 10-30% van de patiënten

– soms t.g.v. anti-MAG of anti-GM1-activiteit van het M-proteïne

– anti-MW-therapie – symptomatische pijnbestrijding

hyperviscositeit (duizeligheid, hoofdpijn, visusstoornissen, sufheid, cardiale klachten, dyspneu)

– fysicochemische eigenschappen van een hoog IgM

– anti-MW-therapie – plasmaferese

340

18

Hoofdstuk 18 • Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

18.4.4

Diagnostiek

Om het onderscheid te maken tussen IgM-MGUS, MW of IgM-Mproteïne in het kader van een andere B-celmaligniteit, is een aantal onderzoeken nodig: 4 Laboratoriumonderzoek: bloed: eiwitelektroforese en immunofixatie van serum en urine, kwantificering van IgG, IgA en IgM, Hb, leukocyten, trombocyten, LDH, leverenzymen, creatinine, bèta--microglobuline. 4 Op indicatie: serumviscositeit, cryoglobulines, coombstest, hemolyseparameters. 4 Beenmergaspiraat en -biopt. 4 CT-scan hals/thorax/abdomen. 4 Indien er sprake is van botpijnen en dus het bestaan van MM met IgM-producerende plasmacelkloon worden skeletfoto’s overwogen. 4 Bij verdenking amyloïdose: congoroodkleuring van het cristabiopt of biopt andere aangedane organen; echografisch onderzoek van het hart. z Diagnostische criteria Niet bij alle lymfoplasmocytaire lymfomen wordt een IgM-M-proteïne gevonden. Andersom kan een IgM-M-proteïne ook voorkomen in het kader van een MGUS, en wordt dit ook wel gevonden bij andere indolente B-celmaligniteiten zoals een chronische lymfatische leukemie. De diagnose MW kan alleen worden gesteld als er voldaan wordt aan beide criteria (. tabel 18.6): 1. Er zijn lymfoplasmocytoïde cellen in het beenmerg. 2. Er is een IgM-M-proteïne aantoonbaar. Hierbij wordt dan nog onderscheid gemaakt tussen een ‘sluimerende’ MW, waarbij wel wordt voldaan aan de criteria voor het stellen van de diagnose MW, maar er geen sprake is van klachten en een symptomatische MW.

ja

nee (< 10%)

nee

vervolgen

1,5% per jaar

IgM M-proteïne (serum)

lymfoplasmocytair infiltraat (BM)

MW-gerelateerde symptomatologie

beleid

kans op progressie naar MW

IgM-MGUS

50-60% na 5 jaar

wait-and-see

nee

ja

ja

asymptomatische MW

n.v.t.

behandelen

ja

ja

ja

symptomatische MW

. Tabel 18.6 Diagnostische criteria IgM-gerelateerde aandoeningen

onbekend

behandelen (afhankelijk van symptomatologie)

ja

nee

ja

IgM-gerelateerde ziekte

18.4 • Ziekte van Waldenström 341

18

342

18

Hoofdstuk 18 • Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

Om de diagnose IgM-MGUS te kunnen stellen moet worden voldaan aan alle volgende criteria (. tabel 18.6): 1. IgM <  g/l. 2. < % infiltratie in het beenmerg. 3. Geen anemie, lymfadenopathie of hepatosplenomegalie. Als er sprake is van een kleine hoeveelheid M-proteïne die desondanks klachten veroorzaakt, wordt wel gesproken van IgM-related disease (bv. bij koudeagglutininen of neuropathie). 18.4.5

Behandelmogelijkheden

z Wait-and-see Een belangrijk deel van de patiënten met MW heeft op het moment dat de diagnose wordt gesteld geen klachten of verschijnselen van de ziekte. Omdat er geen curatieve opties bestaan, en van directe c.q. vroege behandeling geen overlevingsvoordeel is aangetoond, wordt bij deze asymptomatische patiënten een wait-and-see-beleid geadviseerd. Starten met behandeling is geïndiceerd als er klachten of symptomen ontstaan zoals hierboven beschreven. Een verhoogd IgM-gehalte alleen is in het algemeen geen reden tot behandeling; wel neemt het risico op hyperviscositeit bij een IgM-gehalte > - g/l sterk toe. Overigens kan, op basis van fysicochemische eigenschappen van de M-proteïne, het gehalte waarbij hyperviscositeitsverschijnselen optreden per patiënt verschillen. z Immunochemotherapie Als er een indicatie is ontstaan voor behandeling, bestaat de eerstelijnsbehandeling uit immunochemotherapie. Werkzame middelen bij de behandeling van MW zijn onder andere alkylerende middelen (zoals chloorambucil of cyclofosfamide), purineanaloga (zoals

18.4 • Ziekte van Waldenström

343

18

fludarabine), steroïden (prednison of dexamethason) en monoclonale antilichamen gericht tegen het B-cel antigeen CD. Omdat er weinig gerandomiseerde studies zijn, is het niet goed aan te geven wat de standaardbehandeling in de eerste en volgende lijnen zou moeten zijn. De meest gebruikte schema’s in de eerste lijn zijn R-CP (rituximab, cyclofosfamide en prednisolon, waarbij vanwege de hoge kans op neuropathie de vincristine uit het klassieke R-CVP schema is weggelaten) en DRC (dexamethason, rituximab en cyclofosfamide). Bij gebruik van rituximab wordt regelmatig initieel een stijging van de M-proteïne gezien (IgM-flare), waardoor patiënten symptomen van hyperviscositeit kunnen krijgen. Om die reden verdient het aanbeveling om bij een sterk verhoogd IgM-gehalte eerst plasmaferese toe te passen, of het gebruik van rituximab uit te stellen tot het IgM gehalte enigszins is gedaald. Ook is een enkele keer verergering van de IgM-gerelateerde neuropathie beschreven na behandeling met rituximab. De kans op respons met immunochemotherapie is -%; er zijn weinig complete responsen. Het is belangrijk om te weten dat de respons op (rituximabbevattende) therapie soms lang op zich laat wachten. De mediane duur van de progressievrije overleving bedraagt met R-CP en DRC rond de ,- jaar. Er zijn nog geen data beschikbaar van gerandomiseerde studies naar de meerwaarde van rituximabonderhoudsbehandeling. Bij recidief van de ziekte kan bij een lange initiële respons de eerstelijnsbehandeling worden herhaald; bij een korte respons verdient therapie met niet-kruisresistente middelen de voorkeur. z Stamceltransplantatie Hoewel met autologe stamceltransplantatie soms langdurige remissies kunnen worden bereikt, is deze behandeling niet curatief. Ook de rol van allogene stamceltransplantatie is nog vrij beperkt, omdat de transplantatiegerelateerde mortaliteit hoog is. Bij jonge patiënten in goede algehele conditie met een recidief na meerdere lijnen van therapie kan deze optie echter worden overwogen.

344

18

Hoofdstuk 18 • Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

z Nieuwe middelen Proteasoomremmers als bortezomib, vaak gegeven in combinatie met steroïden en/of rituximab, zijn effectief bij MW. Wel gaan ze gepaard met een aanzienlijke kans op neuropathie. Momenteel worden studies gedaan met tweede- en derdegeneratieproteasoomremmers zoals carfilzomib en ixazomib, die als belangrijk voordeel hebben dat ze minder neurotoxisch zijn. Er zijn beperkte data van behandeling met thalidomide, dat in combinatie met rituximab en dexamethason wel enige effectiviteit laat zien. Behandeling met lenalidomide daarentegen is bij MW, in tegenstelling tot bij MM, geassocieerd met het ontstaan van een zeer ernstige, therapierefractaire anemie waarvan de genese niet helemaal duidelijk is. Gebruik van lenalidomide wordt dus afgeraden. Het middel bendamustine (dat eigenschappen van alkylerende middelen en purineanaloga combineert en al veel langer in het voormalige Oost-Duitsland werd voorgeschreven), lijkt effectiever en minder toxisch dan CHOP. Veel wordt verwacht van meer gerichte behandeling met signaaltransductieremmers als bruton’s tyrosinekinaseremmers (ibrutinib) en PI-kinaseremmers (idelalisib). Een groot voordeel van deze laatste middelen is dat ze oraal kunnen worden toegediend. Daarnaast hebben ze weinig bijwerkingen. z Ondersteunende therapie Bij verschijnselen van hyperviscositeit (vooral bij neurologische en/ of cardiale verschijnselen) moet een snelle daling van het IgM-gehalte worden bewerkstelligd. Dit gebeurt het effectiefst met behulp van plasmaferese. Dit dient altijd gepaard te gaan met antineoplastische behandeling, aangezien het effect van plasmaferese maar zeer tijdelijk is. Daarnaast is ondersteunende therapie in de vorm van transfusies, eventueel erytropoëtine, en adequate behandeling van infecties belangrijk. De MW-geassocieerde polyneuropathie (PNP) is vaak moeilijk te behandelen. Er zijn aanwijzingen dat behandeling met rituximab effect kan hebben, maar soms treedt ook verergering van de PNP op. Als de polyneuropathie gepaard gaat met hevige pijnklachten,

18.4 • Ziekte van Waldenström

18

345

. Tabel 18.7 International Prognostic Scoring System (IPSS) voor patiënten met MW (n = 586). De gebruikte risicofactoren zijn: leeftijd > 65 jaar, Hb < 7,1 mmol/l, trombocyten < 100 × 109/l, bèta-2-microglobuline > 3 mg/l, IgM > 70 g/l risico

aantal risicofactoren

n = (%)

vijfjaarsoverleving (%)

laag

0-1

158 (27)

87

intermediair

2

223 (38)

68

hoog

3-5

206 (35)

36

worden met wisselend succes tricyclische antidepressiva en middelen als pregabaline toegepast. 18.4.6

Prognose/beloop

Van alle personen met een IgM-MGUS heeft na vijftien jaar % de diagnose MW gekregen en is bij % een andere B-celmaligniteit (zoals CLL, MM of een ander indolent lymfoom) vastgesteld. Voor patiënten met de sluimerende vorm van MW geldt dat na  jaar er bij % sprake is van progressie naar een symptomatische vorm. Voor MW bestaan momenteel geen curatieve mogelijkheden. Terwijl de mediane overleving decennia lang rond de vijf tot zeven jaar bedroeg, wordt in recente studies een ziektespecifieke mediane overleving van rond de tien jaar beschreven, mogelijk mede ten gevolge van de verbeterde behandelmogelijkheden en ondersteunende therapie. De meeste patiënten overlijden ten gevolge van infecties of ten gevolge van therapieresistente ziekte, al dan niet gepaard gaand met transformatie naar een agressief lymfoom. Recentelijk is een prognostische index voor patiënten met MW geïntroduceerd (. tabel 18.7), waarmee drie risicogroepen met sig-

346

18

Hoofdstuk 18 • Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

nificant verschillende overleving kunnen worden onderscheiden. Het ging hier om een cohort symptomatische patiënten (dus met een behandelindicatie). Naast de hierin gebruikte risicofactoren als leeftijd, hemoglobine, trombocyten, bèta--microglobuline en IgMgehalte, lijkt ook de hoogte van het LDH voorspellende waarde te hebben. Hoewel deze index is ontwikkeld op basis van een cohort patiënten uit het pre-rituximabtijdperk, lijkt deze zijn waarde te hebben behouden voor rituximabbehandelde patiënten. Al met al is de prognose van patiënten met MW de laatste jaren verbeterd, onder andere door de beschikbaarheid van nieuwe middelen en betere ondersteunende therapie. Hopelijk leidt de toenemende kennis over de pathogenese van deze ziekte ook tot meer rationele therapeutische mogelijkheden. Het is wel belangrijk dat ook bij deze patiëntengroep meer gerandomiseerde studies worden verricht om de plaats van nieuwe middelen te kunnen bepalen. Samenvatting/kernpunten 4 Bij het MM zijn plasmacellen verantwoordelijk voor de productie van het monoklonale immunoglobuline (M-proteïne). Meestal betreft het IgG of IgA. 4 Patiënten met MM hebben een sterk verhoogde kans op ernstige infecties. Bij verdenking op een infectie moet direct behandeling met een bactericide antibioticum worden gestart. 4 Het merendeel van de patiënten met MM ontwikkelt botziekte; hiertoe behoort ook osteoporose. Behandeling met bisfosfonaten gedurende minimaal twee jaar is geïndiceerd. 4 Bij onverklaarde of uitstralende pijn en/of neurologische verschijnselen moet met spoed verwezen worden naar het ziekenhuis voor een MRI ter uitsluiting van een plasmacytoom en/of myelumcompressie. 4 Voor het stellen van de diagnose MM zijn een eiwitelektroforese van serum en urine en een beenmergonderzoek noodzakelijk. 4 Behandelindicaties voor het MM zijn een hypercalciëmie, een nierfunctiestoornis, een anemie en botziekte.

18.4 • Ziekte van Waldenström

347

18

4 Behandeling voor patiënten jonger dan 65 jaar bestaat uit een autologe stamceltransplantie in combinatie met inductietherapie met de nieuwe immunomodulatoire middelen of proteasoomremmers. De precieze waarde van onderhoudstherapie na een autologe stamceltransplantatie en allogene stamceltransplantatie bij recidief van de ziekte wordt momenteel onderzocht. 4 Behandeling voor patiënten ouder dan 65 jaar bestaat uit melfalan, prednison in combinatie met bortezomib of thalidomide. Binnenkort komt er duidelijkheid over de combinatie met lenalidomide. 4 Een belangrijke bijwerking van thalidomide en bortezomib is polyneuropathie. 4 Een belangrijke bijwerking van thalidomide en lenalidomide is veneuze trombose. 4 Nieuwe generatie immunomodulatoire middelen (pomalidomide) en proteasoominhibitoren (carfilzomib, ixazomib en oprozomib) zijn binnenkort beschikbaar. Ze zijn mogelijk effectiever en geven minder vaak aanleiding tot polyneuropathie. 4 Bij de ziekte van Waldenström is er sprake van een vooral in het beenmerg gelokaliseerd lymfoplasmacytoïd lymfoom waarbij de clonale B-cellen een clonaal immuunglobuline produceren (Mproteïne). Meestal betreft het een IgM M-proteïne. 4 Bij 90% van de patiënten met MW wordt een activerende mutatie aangetoond in het MYDD8-gen, die via NFkB-activatie leidt tot proliferatie van deze cellen en bescherming tegen apoptose. 4 Klachten en verschijnselen bij een lymfoplasmocytoïd lymfoom zijn vooral vermoeidheid, pancytopenie, hepatosplenomegalie en lymfadenopathie. 4 Polyneuropathie en hyperviscositeit zijn minder frequent voorkomende maar wel klinisch belangrijke symptomen bij het lymfoplasmocytoïd lymfoom. 4 Behandelindicaties voor het lymfoplasmocytoïd lymfoom zijn verschijnselen zoals beschreven onder punt 3 en 4. Indien deze

348

18

Hoofdstuk 18 • Multipel myeloom en lymfoplasmocytoïd lymfoom

niet aanwezig zijn, kan een wait-and-see-beleid gevolgd worden. 4 Indien chemotherapie gecombineerd wordt met een monoklonale antistof tegen CD20 of als rituximabmonotherapie wordt gegeven, kan initieel een stijging van het IgM optreden. Bij een initieel sterk verhoogd IgM-gehalte dienen maatregelen te worden genomen om een dergelijke IgM-flare te voorkomen.

349

19

Lymfomen Dr. J.M. Zijlstra-Baalbergen

19.1

Hodgkinlymfoom

In  beschreef Thomas Hodgkin een aantal jonge patiënten met vergrote lymfeklieren en een vergrote milt, waarbij hij de afwijkingen beschouwde als gevolg van een infectieziekte. Pas in de twintigste eeuw werd het maligne karakter onderkend. Met een incidentie van drie nieuwe patiënten per . inwoners per jaar is het hodgkinlymfoom (HL) een relatief zeldzame vorm van maligne ziekte. De mediane leeftijd bij diagnose ligt rond het ste jaar, met een eerste piek tussen  en  jaar, en een tweede piek na het ste jaar. De oorzaak van het HL is nog onbekend, maar epidemiologisch onderzoek doet vermoeden dat virale infecties, en met name met het epstein-barrvirus (EBV), een rol spelen in de pathogenese. In de huidige classificatie worden twee vormen van het HL onderscheiden: het klassieke hodgkinlymfoom (cHL) en het nodulair lymfocytenrijke (lymphocyte predominant) hodgkinlymfoom (nLPHL), vroeger ook wel nodulair paragranuloom genoemd (% van het totaal). 19.1.1

Symptomen

De meeste patiënten presenteren zich met een pijnloze zwelling van een of meer lymfeklieren, vooral in de hals en supraclaviculair. Een andere veelvoorkomende presentatie is een (bij toeval gevonden) mediastinale massa op de X-thorax. J. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_19, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

350

Hoofdstuk 19 • Lymfomen

. Tabel 19.1 Stadiumindeling volgens Ann Arbor

19

stadium

definitie

I

aantasting van één lymfeklier(station) (I) of van één extralymfatische lokalisatie (IE)

II

aantasting van twee of meer lymfeklierstations aan dezelfde zijde van het diafragma (II) met eventueel één extralymfatische lokalisatie vanuit een lymfeklier (IIE)

III

aantasting van twee of meer lymfeklierstations aan beide zijden van het diafragma (III)

IV

diffuse aantasting van een orgaan of meerdere extralymfatische lokalisaties met of zonder lymfeklierlokalisaties

De typische algemene symptomen van onbegrepen koorts, nachtzweten en gewichtsverlies van meer dan % worden de B-symptomen genoemd en komen voor bij circa % van de patiënten. Ook jeuk is een veelvoorkomende klacht. 19.1.2

Diagnostiek

Voor het stellen van de diagnose is een lymfeklierbiopt vereist. Aanvullend laboratoriumonderzoek bestaat uit een bepaling van de bezinkingssnelheid en het bloedbeeld. Bij een uitgebreid stadium is de bezinking vaak verhoogd. Het bloedbeeld toont dan vaak een geringe anemie en leukocytose. Het hodgkinlymfoom verspreidt zich via lymfebanen naar opeenvolgende lymfeklieren. De Ann-Arbor-classificatie is gebaseerd op het principe van anatomische lokalisaties van lymfeklierstations (. tabel 19.1). Naast beeldvorming door middel van CT-scans wordt de FDGPET-scan momenteel routinematig gebruikt voor stadiëring van het

19.1 • Hodgkinlymfoom

351

19

hodgkinlymfoom. FDG-PET in combinatie met CT-scan is vooral belangrijk bij de evaluatie van de respons op therapie. Met de FDGPET-scan is beter onderscheid te maken tussen fibrotische restafwijkingen en metabool actieve restziekte. 19.1.3

Behandelmogelijkheden

De huidige vijfjaarsoverleving met de gecombineerde therapieschema’s ligt boven de %. Gezien de goede resultaten van de huidige behandelschema’s is er meer oog voor de ongewenste neveneffecten op korte en langere termijn. De inzet van veel wetenschappelijke onderzoeken bij patiënten met HL is om neveneffecten te verminderen met behoud van de gunstige curatiekansen. Voor patiënten met een stadium-I- of -II-ziekte bestaat de behandeling uit twee tot vier ABVD (adriamycine, bleomycine, vinblastine, dacarbazine)-kuren, gevolgd door - Gy radiotherapie op de aangedane lymfeklieren. Patiënten met een stadium-III-IV HL worden behandeld met acht kuren ABVD, dan wel zes kuren escalated BEACOPP (cyclofosfamide, adriamycine, etoposide, vincristine, bleomycine, procarbazine, prednison). Uit onderzoek van de German Hodgkin Study Group blijkt dat het BEACOPP-schema een vijfjaars progressievrije overleving geeft van meer dan %. Momenteel wordt in internationaal onderzoeksverband onderzocht of patiënten met stadiumIII-IV-ziekte voordeel hebben bij behandeling met escalated BEACOPP in vergelijking met ABVD-kuren. Een recent gepubliceerde meta-analyse toonde aan dat bij patiënten met het uitgebreide stadium HL er niet alleen een betere progressievrije overleving, maar ook een betere totale overleving is na behandeling met escalated BEACOPP. De indicatie voor radiotherapie bij het uitgebreide stadium HL wordt tegenwoordig veelal bepaald door de uitkomst van de FDGPET-scan. Patiënten met een negatieve PET-scan na chemotherapie

352

19

Hoofdstuk 19 • Lymfomen

hebben een heel gunstige prognose en voor hen is er geen indicatie voor aanvullende radiotherapie. De poliklinische controles na behandeling vinden in het eerste twee jaar elke drie maanden plaats en nadien jaarlijks. Bij patiënten die naast chemotherapie ook radiotherapie op de thorax hebben gekregen, is het van belang om vanaf acht jaar na therapie jaarlijks een X-thorax en voor vrouwen een MRI van de mammae en mammografie te verrichten vanwege het verhoogde risico op secundaire maligniteiten. Een klein deel van de patiënten reageert onvoldoende of in het geheel niet op de primaire behandeling, of recidiveert binnen een jaar na afsluiten van deze therapie. De prognose van deze patiënten is somber. Voor deze patiënten wordt aanbevolen tweedelijns chemotherapie te geven (DHAP-kuren, dexamethason, cytarabine, cisplatine), gevolgd door autologe stamceltransplantatie. Bij patiënten met een beperkt laat recidief (>  jaar) valt ook chemotherapie gevolgd door bestraling te overwegen. Voor patiënten met een CD-positief recidief na autologe stamceltransplantatie of twee eerdere lijnen van chemotherapie is brentuximab vedotine, een antilichaam-geneesmiddelconjugaat beschikbaar. Dit middel heeft relatief weinig bijwerkingen (m.n. perifere neuropathie) en heeft ook bij uitgebreid voorbehandelde patiënten een respons van ongeveer %. Patiënten met een nodulair lymfocytenrijk hodgkinlymfoom presenteren zich in het algemeen met een beperkt stadium van de ziekte, vaak gelokaliseerd in klieren in de hals, oksels of liezen. Na chirurgische verwijdering van een klier voor histologisch onderzoek, waarmee soms het gehele aangetaste weefsel is verwijderd, wordt meestal een beperkt bestralingsveld gegeven op de aangedane klieren. Bij uitgebreidere stadia worden ABVD-kuren geadviseerd. Vanwege de CD-expressie op de tumorcellen kan behandeling met het monoklonaal rituximab een goed alternatief zijn.

19.2 • Non-hodgkinlymfomen

353

19

z (Late) effecten van behandeling Gezien de gunstige overlevingscurves bij patiënten met een HL is er de laatste jaren steeds meer aandacht voor de (late) effecten van de behandeling en de kwaliteit van leven nadien. In veel studies wordt gestreefd de duur van de chemotherapie te verminderen, met behoud van de goede resultaten. Patiënten met een stadium-I-II HL zonder prognostisch ongunstige kenmerken worden nu behandeld met twee kuren ABVD, terwijl dit vroeger standaard vier kuren was. Tevens wordt gezocht naar minder toxische chemotherapeutica. Behandelmodaliteiten die de fertiliteit sparen, zijn van groot belang voor deze patiëntencategorie. De schadelijke effecten van radiotherapie, met name de verhoogde kans op secundaire tumoren in het bestraalde gebied als ook de cardiale neveneffecten, hebben geresulteerd in behandeling met involved field/involved node radiotherapie (in plaats van mantelveldbestraling) en de standaarddosis is teruggebracht van  naar  Gy. Uit onderzoek is inmiddels gebleken dat de reductie van de bestralingsvelden op het mediastinum heeft geresulteerd in een significante vermindering van het aantal patiënten met borstkanker. 19.2

Non-hodgkinlymfomen

De non-hodgkinlymfomen (NHL) omvatten een groep van heel diverse vormen van lymfeklierkanker. De recentste WHO-classificatie onderscheidt ongeveer vijftig verschillende entiteiten. In het kader van dit formularium worden slechts de drie meest voorkomende entiteiten van NHL besproken. Ongeveer % van alle NHL zijn van B-celorigine, de overige ontstaan uit T-cellen. Naast het vóórkomen van NHL in lymfeklieren worden ook extranodale vormen van NHL onderscheiden. Meest voorkomend bij deze extranodale NHL zijn lokalisaties in de tractus digestivus, in huid, lever, longen, mammae en bot. In de westerse wereld komt NHL bij - per . mensen

354

Hoofdstuk 19 • Lymfomen

per jaar voor. De incidentie stijgt met de leeftijd; % van de patiënten is ouder dan  jaar.

19 19.3

Folliculair lymfoom

Het folliculair lymfoom (FL) omvat ongeveer % van alle NHL in Nederland. De diagnose wordt gesteld middels een biopt van een lymfeklier of van een extranodale lokalisatie. Het merendeel van de patiënten heeft bij diagnose reeds een uitgebreid stadium (III-IV) en bij meer dan % van de patiënten is er ook sprake van ziekteactiviteit in het beenmerg. Bij cytogenetisch of moleculair-biologisch onderzoek wordt vaak een translocatie t(;) gevonden. Stadiëring wordt verricht met behulp van CT-scans, en in studieverband ook met PET-CT-scans. Een beenmergbiopsie behoort standaard tot de stadiëring van het FL. Ook voor het FL wordt de stadiumindeling volgens Ann Arbor gebruikt (. tabel 19.1). Aan de hand van de Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) worden vijf prognostisch ongunstige factoren onderscheiden: 1. leeftijd ouder dan  jaar; 2. Ann-Arbor-stadium III-IV; 3. anemie, Hb < , mmol/l; 4. meer dan vier aangedane lymfeklierstations; 5. verhoogd serum-LDH-gehalte. De vijfjaarsoverleving is voor de subgroepen significant verschillend (. tabel 19.2). 19.3.1

Behandelmogelijkheden

Slechts % van de patiënten met een FL presenteert zich met stadium-I-ziekte. De behandeling van keuze voor deze patiënten is

19.3 • Folliculair lymfoom

19

355

. Tabel 19.2 Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) voor folliculair lymfoom risicogroepen

aandeel in totaal (%)

vijfjaarsoverleving (%)

laag risico

0-1 facor

36

91

intermediair risico

2 factoren

37

78

hoog risico

3 of meer factoren

27

53

involved field radiotherapie ( Gy). Hiermee wordt bij circa % van de patiënten langdurige ziektevrije overleving bereikt. Voor patiënten met een stadium II-IV zijn er diverse behandelmodaliteiten. Vaak wordt primair voor een wait-and-see-benadering gekozen, totdat behandeling geïndiceerd is. De indicaties om over te gaan tot behandeling zijn: cosmetische of mechanische bezwaren door vergrote lymfeklieren, dreigende pancytopenie als gevolg van beenmerginfiltratie, hinderlijke B-symptomen, snelle groei van lymfomen of bedreigde functie van vitale organen als gevolg van compressie door vergrote klieren. Indien er indicatie voor behandeling bestaat, wordt een keuze gemaakt voor chloorambucil of fludarabine, dan wel een combinatieschema zoals CVP (cyclofosfamide, vincristine, prednison) of CHOP (cyclofosfamide, adriamycine, vincristine, prednison), alle gecombineerd met rituximab, een monoklonale antistof tegen CD (immunotherapie). De vraag welke chemotherapie optimaal is in de eerstelijnsbehandeling is nog altijd niet beantwoord. Wel is het laatste decennium duidelijk geworden dat de toevoeging van het monoklonale antilichaam tegen CD, rituximab, aan chemotherapie resulteert in significant hogere responspercentages, en – belangrijker – in een sterke verbetering van de progressievrije overleving. Inmiddels blijkt ook de totale overleving beter te zijn na

356

19

Hoofdstuk 19 • Lymfomen

behandeling met rituximabcombinaties. Wereldwijd wordt rituximab in combinatie met chemotherapie nu gezien als de standaard voor de eerstelijnsbehandeling van het FL. Voor patiënten met een recidief FL is eveneens chemotherapie in combinatie met rituximab de gouden standaard, bij respons gevolgd door rituximabonderhoudsbehandeling. Recentelijk werd radio-immuuntherapie geïntroduceerd voor de behandeling van het FL. Hierbij wordt het anti-CD-antilichaam geconjugeerd aan het radio-isotoop -yttrium. Deze targeted therapy levert een hoge dosis radioactiviteit af ter plaatse van de lymfoomlokalisaties. De precieze plaats van deze nieuwe vorm van therapie wordt momenteel onderzocht. Patiënten met een FL hebben -% kans op transformatie naar een lymfoom van hogere maligniteitsgraad. Behandeling van het getransformeerd lymfoom is moeizaam. Bij jongere patiënten wordt getracht een remissie te bereiken met rituximab-CHOP, waarna consolidatie met een autologe of allogene stamceltransplantatie wordt toegepast. 19.4

Diffuus grootcellig B-cellymfoom

Van alle patiënten met een NHL heeft % een diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL). Meestal presenteren patiënten zich met vergrote lymfeklieren, maar ook extranodale lokalisaties komen voor, vooral in maag, testis, botten en mammae. De klachten hangen voor een deel samen met de lokalisatie van de lymfadenopathie. Daarnaast komen ook B-symptomen voor. De mediane leeftijd bij diagnose ligt boven de  jaar. Voor de stadiëring van het DLBCL zijn naast anamnese en lichamelijk onderzoek CT-scans en een beenmergbiopsie geïndiceerd. Ook wordt tegenwoordig frequent gebruikgemaakt van de PETCT-scan. Ook voor het DLBCL wordt de stadiumindeling volgens Ann Arbor gebruikt (. tabel 19.1). Uit onderzoek is gebleken dat bij diagnose diverse prognostisch

19.4 • Diffuus grootcellig B-cellymfoom

357

19

. Tabel 19.3 International Prognostic Index (IPI) Prognostisch ongunstige factoren leeftijd > 60 jaar stadium III-IV performance status ≥ 2 extranodale lokalisaties > 1 verhoogd LDH

ongunstige factoren onderscheiden kunnen worden. De International Prognostic Index (IPI) bestaat uit vijf factoren (. tabel 19.3) en is voorspellend voor de overlevingsduur. 19.4.1

Behandelmogelijkheden

Patiënten met DLBCL komen in aanmerking voor systemische therapie met rituximab in combinatie met CHOP (cyclofosfamide, adriamycine, vincristine, prednison). Dankzij de toevoeging van groeifactoren (G-CSF) is het mogelijk CHOP-kuren om de twee weken te geven. Meestal worden - kuren gegeven. Ondanks de grote kans op respons op R-CHOP-behandeling komen recidieven nog frequent voor. Voor patiënten met een recidief die jonger zijn dan  jaar, is in opzet curatieve behandeling met rituximab in combinatie met DHAP (dexamethason, cytarabine en cisplatine) en VIM (etoposide, ifosfamide en methotrexaat), gevolgd door autologe stamceltransplantatie de therapie van keuze. Voor de evaluatie van de behandeling is naast de CT-scan een PET-scan vereist voor het vaststellen van een complete remissie. Een positieve PET-scan na therapie is sterk verdacht voor chemoresistente ziekte.

358

19

Hoofdstuk 19 • Lymfomen

Patiënten met een DLBCL worden na behandeling poliklinisch gecontroleerd, met een frequentie van drie- tot viermaal per jaar in de eerste twee jaar na therapie, nadien halfjaarlijks. 19.5

Mantelcellymfoom

Circa % van alle patiënten met een NHL heeft een mantelcellymfoom (MCL). Bij immunohistochemisch onderzoek van het klierbiopt wordt expressie van het cycline D-eiwit gevonden als gevolg van de chromosomale translocatie t(;). Het klachtenpatroon van patiënten met een MCL wijkt niet af van het bovengenoemde. Wel kenmerkt MCL zich door frequente beenmerginfiltratie (%) en splenomegalie (%). Patiënten met een MCL hebben een matige prognose met een progressievrije overleving van - jaar na behandeling met rituximab-CHOP. Behandeling van jongere patiënten bestaat uit rituximab in combinatie met CHOP-kuren, gevolgd door hoge doses cytarabine en hogedosischemotherapie, plus autologe stamceltransplantatie. Voor oudere patiënten vormen rituximab-CHOP-kuren gevolgd door rituximabonderhoudsbehandeling de therapie van keuze. Ibrutinib, een Bruton-tyrosinekinaseremmer, is recent geregistreerd voor behandeling van patiënten met een recidief mantelcellymfoom na eerdere behandeling met chemo-immunotherapierespons. Dit orale geneesmiddel kan respons bewerkstelligen bij circa % van de patiënten, met een mediane duur van respons van  maanden. Onderhandelingen over de vergoeding van dit onder ‘dure geneesmiddelen’ vallende medicament zijn nog niet afgerond. 19.6

Supportive care

Tijdens behandeling met chemotherapie dan wel chemo-immunotherapie hebben patiënten vaak een verhoogde gevoeligheid voor

19.6 • Supportive care

359

19

infecties. Afhankelijk van de conditie van de patiënt en de gegeven behandeling wordt soms gekozen voor een preventieve antibiotische behandeling tegen grampositieve en gramnegatieve bacteriën met bijvoorbeeld levofloxacin. Ook antivirale profylaxe (m.n. tegen herpes zoster/herpes simplex) is geïndiceerd bij te verwachten langdurige neutropenie en verminderde T-celfunctie. Hiervoor wordt in het algemeen valaciclovir voorgeschreven. Behandelingen die gepaard gaan met mucositis en/of prednisongebruik kunnen gecompliceerd worden door fungale infecties. Preventief voorschrijven van fluconazol of voriconazol kan deze infecties voorkomen. Intensieve chemotherapie heeft ook directe gevolgen voor de productiviteit van het beenmerg. Anemie, granulocytopenie en trombopenie zijn dan ook bekende nevenverschijnselen. In het algemeen wordt een bloedtransfusie geadviseerd bij Hb < , mmol/l. Zeker bij oudere patiënten met angina pectoris of decompensatio cordis is het van belang het bloedbeeld regelmatig te controleren. Daarnaast wordt een trombocytentransfusie gegeven bij trombocyten <  × /l, of bij bloedingsneiging en trombocyten <  × /l. Bij granulopenie tijdens behandeling, zeker als dien ten gevolge kuren niet op het gewenste tijdstip gegeven kunnen worden, kan ondersteuning met filgastrim of PEG-filgastrim een nuttige ondersteuning zijn. Samenvatting/kernpunten 4 Incidentie van hodgkinlymfoom in Nederland is 450 patiënten per jaar. 4 Voorkomen vooral bij mensen tussen 20 en 40 jaar. 4 Vijfjaarsoverleving voor alle stadia > 80%. 4 Behandeling bestaat uit chemotherapie, eventueel in combinatie met radiotherapie. 4 Na therapie zijn vaak restafwijkingen op CT-scan zichtbaar, waarbij FDG-PET wordt gebruikt om littekenweefsel te onderscheiden van restziekte.

360

19

Hoofdstuk 19 • Lymfomen

4 Non-hodgkinlymfoom is een verzameling van diverse vormen van lymfeklierkanker met uiteenlopend klinisch beloop en therapeutisch beleid. 4 Incidentie van NHL in Nederland is circa 3.200 patiënten per jaar. 4 60% van de patiënten is ouder dan 60 jaar. 4 Bij het folliculaire lymfoom kan bij ontbreken van klachten vaak worden volstaan met een wait-and-see-beleid. 4 Behandeling van B-cellymfomen bestaat uit een combinatie van chemotherapie en een monoklonale antistof tegen CD20, rituximab. 4 Het mantelcellymfoom is een subtype van het NHL met een relatief ongunstige prognose vanwege frequente recidieven.

361

20

Wekedelentumoren Dr. F. van Coevorden

20.1

Inleiding

Wekedelentumoren zijn zeldzame vormen van kanker. Het betreft niet-epitheliale tumoren, met uitzondering van de tumoren van bloedvormende organen, lymfeklieren, het bot en het centrale zenuwstelsel. Ze veroorzaken vaak pas laat in hun beloop klachten, waardoor ze nogal eens een flinke omvang bereikt hebben voordat ze opgemerkt worden. Er wordt regelmatig een lang delay vastgesteld bij patiënt en arts door de late en vage symptomatologie en vooral ook door de onbekendheid met dit ziektebeeld met zijn lage prevalentie. De grote meerderheid van de wekedelentumoren bevindt zich aan de extremiteiten en de romp. Er zijn verschillende soorten wekedelentumoren, die elk een eigen biologisch gedrag vertonen en daardoor ook een specifieke behandelwijze nodig hebben. 20.2

Epidemiologie

In Europa is de incidentie ESR (European Standardized Rate)  per ., wat voor Nederland op zo’n  nieuwe gevallen per jaar neerkomt, waaronder  à  kinderen. Wekedelentumoren maken ongeveer % uit van alle maligne tumoren en ongeveer % van de maligne kindertumoren. Uit de kankerregistratie van het Integraal Kankercentrum Nederland blijkt bij mannen in de laatste  jaar een gestage toename in incidentie van wekedelentumoren, (van  in  tot  nieuwe gevallen per jaar in ) Bij vrouwen is deze J. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_20, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

362

20

Hoofdstuk 20 • Wekedelentumoren

stijging minder en lijkt de laatste  jaar te stabiliseren ( nieuwe gevallen in ,  in  en  in ) De ESR blijft hierbij voor beide groepen gelijk. Uitgaande van ongeveer zevenduizend huisartsenpraktijken, wordt in een zogenaamde huisartsennormpraktijk eenmaal per zeven jaar een nieuwe patiënt met een sarcoom (waar ook gelegen) gediagnosticeerd. Mondiaal bestaat een relatief bescheiden variatie in incidentie van het wekedelensarcoom, wat – afgezien van classificatieverschillen – een beperkte rol van variabele blootstelling aan exogene factoren suggereert. Onderverdeeld naar histologisch type en naar sublokalisatie blijken echter grote verschillen in incidentie voor te komen. Wekedelentumoren kunnen overal in het lichaam voorkomen; voorkeurslokalisatie is de onderste extremiteit, in ongeveer % van de gevallen. Wekedelentumoren komen in alle leeftijdsgroepen voor, met een hogere frequentie in de zesde en zevende decade. 20.3

Oorzaken

Voor wekedelentumoren zijn in het algemeen geen specifieke oorzaken aan te geven. In grote meerderheid zijn het spontane veranderingen binnen oorspronkelijk normale weefsels. Patiënten met neurofibromatose lopen een kans van -% op maligne neurofibrotumoren. Binnen families met het li-fraumenisyndroom, gerelateerd aan een p-genmutatie, is ook een verhoogde incidentie van wekedelentumoren gevonden. Met de toename in frequentie van mammasparende behandelingen voor mammacarcinoom neemt ook het aantal gevallen van radiatiegeassocieerde tumoren toe, in het bijzonder het angiosarcoom. Alertheid bij roodvlekkige en spontaan ontstane hematoomachtige veranderingen in de huid van de borst vanaf twee jaar na eerdere mammabestraling, is dan ook geboden.

20.4 • Symptomen

363

20.4

Symptomen

20.4.1

Anamnese en lichamelijk onderzoek

20

Wekedelenzwellingen komen veel voor en zijn heel vaak reactief of benigne. Het onderscheid tussen benigne en maligne afwijkingen is op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek vaak niet betrouwbaar te maken. Er is wel een algemeen klinisch beeld van maligne wekedelentumoren te geven en er zijn zaken in anamnese en lichamelijk onderzoek die tot extra alertheid moeten leiden. Wekedelentumoren presenteren zich als een vaste massa in het subcutane weefsel of, nog frequenter, diep in de spierweefsels. Omdat ze meestal een langzame groei vertonen en zelden pijn of functieverlies veroorzaken, worden de zwellingen pas laat door de patiënt opgemerkt. Plotselinge groei en pijn zijn vaak het gevolg van een bloeding in de tumor of van centrale necrose met aantrekken van vocht. Bij retroperitoneale of viscerale wekedelentumoren kan sprake zijn van een ‘vol gevoel in de buik’. Intra-abdominale wekedelentumoren geven vaak pas laat obstructieve symptomen. Algemene punten in anamnese en klinisch onderzoek die leiden tot een verdenking op een wekedelensarcoom zijn: 4 een zwelling van de weke delen, die groter is dan  cm; 4 een nieuwe massa die langer dan vier weken blijft bestaan; 4 een zwelling die niet in overeenstemming is met de gebruikelijke lokalisatie en niet aan een recent adequaat trauma is toe te schrijven; 4 een reeds langer bestaande kleine zwelling in de huid waarin groei optreedt; 4 een positieve familieanamnese met betrekking tot predisponerende erfelijke factoren, zoals neurofibromatose (ziekte van Von Recklinghausen), familiair retinoblastoom en li-fraumenisyndroom; 4 een positieve anamnese voor blootstelling aan een aantal schadelijke omgevingsfactoren, zoals radiotherapie (ook voor be-

Hoofdstuk 20 • Wekedelentumoren

364

nigne afwijkingen), radioactieve stoffen, arsenicum of vinylchloride en dioxine.

20

Invasieve en/of destructieve groei (in zenuwen, huid, bloedvaten en/of skelet), palpabele lymfeklieren in het drainagegebied van de zwelling, en een zwelling onder het niveau van de spierfascie zijn voor wekedelentumoren eveneens verdachte symptomen. 20.5

Diagnose

Goede vastlegging van de grootte, locatie en ligging van tumoren ten opzichte van de fascie is van groot belang. De diagnose wekedelensarcoom wordt uiteindelijk gesteld na aanvullende radiologische en histologische diagnostiek. Het verdient de voorkeur niet-invasieve diagnostiek vooraf te laten gaan aan invasieve diagnostiek zoals dikkenaald- of open biopsie. Er wordt een uitzondering gemaakt voor oppervlakkig gelegen tumoren van  cm of kleiner, waarvoor een excisiebiopsie duidelijkheid kan geven en ook, indien benigne, direct als behandeling gezien kan worden. Uit diverse onderzoeken blijkt dat de prognose van deze groep wekedelentumoren niet slechter is indien de diagnose door middel van excisiebiopsie is gesteld. Voorwaarde hierbij is wel dat, indien de diagnose sarcoom toch wordt gesteld, een eventueel noodzakelijke aanvullende chirurgische behandeling niet nagelaten wordt en dan niet tot een onnodig grotere mutilatie zal gaan leiden. Indien dit wel vermoed wordt, heeft het de voorkeur middels stansbiopsie of dikkenaaldbiopsie een eerste indruk van de tumor te krijgen.

20.5 • Diagnose

20.5.1

365

20

Radiologie

Voor extremiteiten en romptumoren is de MRI (magnetic resonance imaging) de standaard radiologische techniek die de meeste informatie geeft over de kenmerken van tumor en zijn relatie met de omgevende structuren. Een gewone X-foto van een extremiteit kan belangrijke informatie over de ossale structuren geven en kan daarom van groot nut en soms zelfs diagnostisch zijn bij de differentiaaldiagnose met bottumoren of wekedelentumoren, die botvorming veroorzaken. Voor echografie is maar een beperkte rol weggelegd. Wekedelentumoren geven echografisch meestal een atypisch beeld, dat zich moeilijk laat interpreteren. Cysteuze afwijkingen laten zich nog het beste met echografie van de solide tumoren onderscheiden, maar al te vaak wordt een atypisch beeld als ‘vermoedelijk hematoom’ in de spier afgedaan en dat leidt dan helaas tot maandenlang delay in het stellen van de werkelijke diagnose. Een onduidelijk echografisch beeld dient dan ook obligaat gevolgd te worden door een MRI. Tumoren binnen de thorax en het abdomen laten zich beter analyseren met een CT-thorax en/of CT-abdomen. Met de huidige multislice spiraal-CT kunnen kenmerkende beelden al snel tot een correcte diagnose leiden. Van de retroperitoneale wekedelentumoren, waarbij vettumoren een belangrijke groep vormen, zijn de goed gedifferentieerde vettumoren (liposarcomen) soms zo herkenbaar, dat van verdere weefseldiagnostiek na CT-scan kan worden afgezien. De meeste wekedelentumoren metastaseren primair naar de longen. Bij de stadiëring van een wekedelensarcoom dient een X-thorax, en, indien deze normaal is, een CT-thorax, gemaakt te worden. Het myxoïd/rondcel-liposarcoom kenmerkt zich o.a. door zijn extrapulmonale metastasering, bijvoorbeeld in de buik en in andere weke delen van het lichaam en botten, en dus minder vaak in de longen. Een CT-thorax én CT-abdomen behoren bij dit type tumor dan ook tot het standaard stadiëringsonderzoek. Lymfekliermetastasering komt zelden voor bij wekedelentumo-

366

Hoofdstuk 20 • Wekedelentumoren

ren. Bij sommige typen echter (synoviosarcoom, epitheloïd celsarcoom) kan gericht onderzoek op lymfekliermetastasering nuttig zijn.

20

20.5.2

Pathologie

Voor het verkrijgen van een juiste uiteindelijke diagnose is een aantal technieken beschikbaar. De dunnenaaldbiopsie (cytologische punctie) heeft maar een beperkte rol. In de differentiaaldiagnose tussen cysteuze of solide laesie kan dit snel uitsluitsel geven. Ook bij het differentiëren tussen maligniteit van epitheliale, hematologische en mesenchymale afkomst kan de cytologie een vlotte triage geven in het diagnostische proces. Voor de uiteindelijke classificatie en gradering van wekedelentumoren is cytologie niet geschikt. Hiertoe is de huidige standaard het, bij voorkeur echogeleid, nemen van multipele dikkenaaldbiopten, zodat voldoende en representatief materiaal bij de patholoog terechtkomt en voorkomen wordt dat de biopten alleen (centrale) necrose bevatten. Het nemen van voldoende weefsel is ook van belang omdat er steeds meer technieken toegepast worden op het materiaal om de diagnose te verfijnen en omdat, na het diagnostisch proces, de chirurgische verwijdering van de tumor in steeds meer gevallen voorafgegaan wordt door radiotherapie en in sommige gevallen chemotherapie of andere systeemtherapie. Ook om later nog wetenschappelijk onderzoek te kunnen blijven doen, is het afnemen van voldoende tumormateriaal preoperatief van groot belang. 20.5.3

Classificatie

Wekedelentumoren hebben een gemeenschappelijke mesenchymale achtergrond en hebben tot op zekere hoogte gemeenschappe-

20.5 • Diagnose

367

20

lijke histologische kenmerken en gemeenschappelijke groei- en metastaseringskarakteristieken. Toch hebben de verschillende wekedelentumoren naast overeenkomsten ook veel onderlinge verschillen. De histologische, immunohistochemische en moleculairbiologische kenmerken van de diverse tumoren worden gebruikt om ze van elkaar te onderscheiden, niet in het minst omdat het gedrag van de diverse tumoren zo wisselend is en vooral ook omdat hun gevoeligheid voor specifieke therapeutische ingrepen onderling zeer kan verschillen. Een personalized en tailored behandeling kan dus alleen maar succesvol zijn als een correcte diagnose is gesteld. Bij de classificatie van de histologische diagnose wordt inmiddels wereldwijd gebruikgemaakt van de WHO-classificatie, die in  is herzien en waaraan steeds nieuwe verfijningen worden toegevoegd. 20.5.4

Gradering

Naast de celbiologische classificatie worden wekedelentumoren ook gekarakteriseerd door hun groei- en metastaseringsgedrag. Zo zijn er tumoren die soms alleen volume innemen. Vaker kunnen wekedelentumoren juist lokaal infiltrerend en agressief groeien, maar toch een lage en late metastaseringspotentie tonen. Zij worden ‘laaggradig’ genoemd. Tumoren die veelal snelgroeiend zijn (vaak hoog mitoseaantal en centrale tumornecrose) en die al bij een klein volume (dus vroeg) metastaseren, worden als hooggradig geduid. In Europa wordt het graderingsysteem van de Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNLCC) gebruikt, dat een gradering in drie niveaus kent (laaggradig, intermediair en hooggradig), gebaseerd op tumordifferentiatie, aantal mitosen en aan- of afwezigheid van necrose.

368

Hoofdstuk 20 • Wekedelentumoren

20.6

20

Behandeling

Wekedelentumoren kunnen overal in het lichaam voorkomen en een multidisciplinaire behandeling is vaak aangewezen. Multidisciplinair overleg tijdens de diagnostiek en vóór de definitieve behandeling tussen chirurg, radioloog, patholoog, radiotherapeut, medisch oncoloog en zo nodig kinderoncoloog, plastisch chirurg en orthopeed is dan ook essentieel. Gezien de expertise in referentiecentra voor wekedelentumoren met deze zeldzame groep tumoren zijn vroegtijdig overleg en verwijzing sterk aan te bevelen. Deze centra nemen vaak deel aan internationale klinische trials en het, waar mogelijk, includeren van patiënten met wekedelentumoren in voor hen geschikte studies wordt aanbevolen. In de praktijk betekent dit dat verwijzing naar een centrum van alle diepgelegen tumoren en oppervlakkige wekedelentumoren van  cm of groter sterk geadviseerd wordt. 20.6.1

Gelokaliseerde (niet-gemetastaseerde) ziekte

De operatieve verwijdering door een in wekedelentumoren gespecialiseerde chirurg is de hoeksteen van de behandeling van het nietgemetastaseerde sarcoom bij volwassenen. Standaardbehandeling bestaat uit een ruime verwijdering van de tumor. Bij voorkeur wordt een rand van minstens  cm gezond weefsel om de tumor mee verwijderd. Bij natuurlijke anatomische barrières (spierfascie, periost en perineurium) kan die marge kleiner zijn. Een marginale excisie kan in het geïndividualiseerde geval, zoals bij het goed gedifferentieerde (lipoma-like) liposarcoom (ook wel atypisch lipomateuze tumor genoemd), als voldoende worden beschouwd. Bij intermediaire en hooggradige, diepgelegen wekedelentumoren >  cm is combinatie met radiotherapie standaardbehandeling. Bij sommige diepgelegen tumoren ≤  cm of laaggradige tumoren

20.6 • Behandeling

369

20

kan van radiotherapie worden afgezien, tenzij er microscopisch positieve snijvlakken zijn en re-excisie geen haalbare optie is. Bij compartimentale resectie van een volledig in het compartiment gelegen tumor kan ook van radiotherapie worden afgezien. Bij postoperatieve radiotherapie wordt een dosis van - Gy gegeven, met zo nodig een boost tot  Gy totaal, afhankelijk van de kwaliteit van de chirurgie en de histologische bevindingen. Indien tevoren de indicatie voor adjuvante radiotherapie al vaststaat, moet sterk overwogen worden preoperatieve radiotherapie met een dosis van  Gy te geven. De verhoogde kans op tijdelijke wondcomplicaties na preoperatieve radiotherapie moet hierbij worden afgewogen tegen de verhoogde kans op late (blijvende) complicaties van een hogere dosis op een groter doelgebied bij postoperatieve radiotherapie. Intraoperatieve brachytherapie bij bedreigde of te verwachten positieve snijvlakken kan in geselecteerde gevallen worden toegepast. Het behandeltraject voor een patiënt met een gelokaliseerd sarcoom bedraagt vaak zo’n  weken ( weken diagnostiek,  weken bestraling, - weken rust na de radiotherapie, gevolgd door operatie. Er zijn gegevens dat adjuvante chemotherapie het verschijnen van metastasen op afstand en lokaal recidief bij hoogrisico (intermediaire en hooggradige) wekedelentumoren kan verminderen of in ieder geval kan vertragen. Ook hier kan dan overwogen worden de chemotherapie (deels) preoperatief te geven, om daarmee de eventuele resectabiliteit verder te verbeteren. Hyperthermie toegevoegd aan chemotherapie bleek in een grote gerandomiseerde studie van voordeel te zijn op de lokale en ziektevrije overleving. Bij een klein aantal zeer specifiek omschreven wekedelentumoren (veelal bij kinderen en adolescenten voorkomend), die vaak een hoog risico op vroege metastasering kennen, en zeer chemotherapie- en vaak ook radiotherapiegevoelig zijn, zoals de small blue round cell tumoren (ewingsarcoom, rabdomyosarcoom) maar ook het osteosarcoom, hebben chemo- en radiotherapie een veel grotere en belangrijkere rol. Na het stellen van de diagnose door middel

370

20

Hoofdstuk 20 • Wekedelentumoren

van een biopsie volgen inductiechemotherapiekuren, gevolgd door optimale lokale behandeling, bij voorkeur chirurgie met als alternatief radiotherapie. Deze lokale behandeling wordt dan weer gevolgd door een langdurige periode (- kuren) met consolidatiechemotherapie. Verwijzing van patiënten met deze specifieke tumoren naar sarcoomcentra is gezien de noodzakelijke expertise met deze tumoren obligaat. Na R-resecties (microscopisch positieve marges) moet heroperatie overwogen worden, mits, rekening houdend met het type tumor, adequate marges alsnog gehaald kunnen worden en onaanvaardbare morbiditeit en mutilatie kan worden vermeden. Na een R-resectie (macroscopische tumorrest) is reoperatie indien mogelijk noodzakelijk en moet preoperatieve behandeling met chemo- of radiotherapie sterk overwogen worden. Vasculaire reconstructie en plastische en reconstructieve chirurgie ter bedekking van grote defecten moeten hierbij zo nodig toegepast worden. Indien re-resectie geen haalbare optie is, moet radiotherapie postoperatief worden overwogen. Op individuele basis kan in overleg met de patiënt, terwijl mutilerende chirurgie toch moet worden overwogen, als alternatief de combinatie chemotherapie en radiotherapie worden aangeboden of geïsoleerde hypertherme ledemaatperfusie met TNF-alfa, melfalan. Aangetoonde lymfekliermetastasen bij wekedelentumoren zijn zeldzaam en prognostisch ongunstig. Een agressievere multidisciplinaire aanpak lijkt hierbij op zijn plaats, gezien ook de grote kans op afstandsmetastasen. Behandeling van het lokaal gerecidiveerde sarcoom is vergelijkbaar met die van een primair sarcoom, waarbij, indien eerder geen radiotherapie is toegepast, die behandeling alsnog, indien mogelijk, dient te worden toegevoegd.

20.6 • Behandeling

20.6.2

371

20

Gemetastaseerde of locally advanced (niet-resectabele) ziekte

Als een wekedelensarcoom zich presenteert met synchrone longmetastasen, zonder extrapulmonale metastasen, is chemotherapie de standaardbehandeling. Bij een goede respons is lokale vervolgbehandeling meestal sterk te overwegen, maar ook complete resectie van verwijderbare longmetastasen. Bij een beperkt aantal metachrone, goed verwijderbare longmetastasen zonder extrapulmonale metastasen is primaire chirurgische verwijdering van deze metastasen standaardbehandeling. In de overige gevallen en vooral bij prognostisch ongunstige situaties (kort ziektevrij interval vanaf behandeling primaire tumor, hoog aantal metastasen en extrapulmonale metastasen) lijkt het verstandiger (eerst) chemotherapie te geven. Zo kan de gevoeligheid voor de chemotherapie worden beoordeeld en de duur van deze behandeling zo nodig worden aangepast. Bij respons of gestabiliseerde ziekte kan, indien zinvol, chirurgie dan alsnog worden overwogen. Formeel bewijs voor dit beleid ontbreekt. Extrapulmonale gemetastaseerde ziekte wordt standaard met chemotherapie behandeld, waarbij in geselecteerde situaties, na multidisciplinair overleg, salvagechirurgie van responderende metastasen kan worden overwogen, waarbij het natuurlijke beloop van het specifieke type sarcoom bij die specifieke patiënt in overweging moet worden genomen. In andere gevallen moet soms palliatieve radiotherapie als monotherapie of zelfs alleen best supportive care worden overwogen. 20.6.3

Chemotherapie/medicamenteuze behandeling

De standaardchemotherapie bij wekedelentumoren is in eerste lijn op anthracyclines (bijvoorbeeld doxorubicine) gebaseerd en heeft een responspercentage van circa . Doxorubicine wordt in zijn

372

20

Hoofdstuk 20 • Wekedelentumoren

toediening beperkt in aantal doses door een maximum waarboven cardiotoxiciteit ontstaat. Eerste keus in tweede lijn (mits niet eerder gegeven) is ifosfamide, dat een bijna vergelijkbaar responspercentage heeft als doxorubicine en niet de beperking kent van een maximum aantal kuren. Wegens de potentiële nefrotoxiciteit echter is klinische toediening noodzakelijk, in tegenstelling tot doxorubicine, dat poliklinisch gegeven kan worden. Er is geen bewijs voor de superioriteit van multidrug chemotherapie in eerste lijn op de overleving. In sommige studies wordt wel een hoger responspercentage met combinatiechemotherapie gezien, vooral bij de chemosensitievere wekedelentumoren bij patiënten met een goede performancestatus. Indien bij een locally advanced wekedelentumor neoadjuvante chemotherapie wordt overwogen, kan de combinatiebehandeling een effectievere respons bereiken en daarmee de kans op een succesvollere chirurgische vervolgbehandeling vergroten. Een tweedelijnsmiddel dat sinds kort met opvallend fraaie resultaten wordt toegepast bij bepaalde typen wekedelentumoren, zoals het leiomyosarcoom en het myxoïd/rondcel-liposarcoom, is trabectidine. Ook de combinatie gemcitabine-docetaxel heeft de laatste jaren in een aantal typen wekedelentumoren activiteit getoond. Bij het angiosarcoom kunnen in tweede maar ook in eerste lijn taxanen (taxol en docetaxel) worden toegepast wegens aangetoonde effectiviteit bij dit specifieke subtype.Best supportive care is een reële optie bij patiënten met vaak ver voortgeschreden sarcoom als alle werkzame chemotherapielijnen doorlopen zijn of niet (meer) zinvol of haalbaar worden geacht. 20.7

Follow-up

Er zijn geen bewezen follow-upschema’s voor lokale of gemetastaseerde wekedelentumoren. Daar bij de meeste wekedelentumoren het lokaal recidief en af-

20.7 • Follow-up

373

20

standsmetastasen zich in de eerste twee tot drie jaar na primaire behandeling presenteren en afstandsmetastasen zich veelal alleen in de longen presenteren, is er consensus over lokale controle en Xthoraxcontrole om de vier maanden gedurende de eerste twee tot drie jaar na behandeling van een sarcoom, halfjaarlijks hierna tot vijf jaar en jaarlijks tot tien jaar. Vanaf het derde jaar jaarlijks een X-thorax, op indicatie aangevuld met CT-thorax. Van de primaire tumorlokalisatie wordt twee tot drie maanden na beëindigen van de lokale behandeling een uitgangs-MRI gemaakt. Voor intrathoracale en intra-abdominale primaire tumoren geldt een CT-controleschema halfjaarlijks gedurende de eerste twee jaar en jaarlijks hierna. Gezien de zeldzaamheid en beperkte ervaring met de diagnostiek en behandeling van wekedelentumoren, wordt in zijn algemeenheid en bij grotere, diepgelegen tumoren met klem geadviseerd patiënten te verwijzen naar centra met expertise in wekedelentumoren. Deelname aan klinische studies bij wekedelentumoren moet, waar mogelijk, worden gestimuleerd teneinde toekomstige verbeteringen in de diagnostiek en behandeling te bewerkstelligen. Samenvatting/kernpunten 4 Incidentie van wekedelensarcoom in Nederland is 600 patiënten per jaar. 4 Komt vooral voor bij mensen ouder dan 50 jaar, maar kan ook op jonge leeftijd voorkomen. 4 Histopathologisch zijn er veel verschillende typen, die in morfologie, immunohistochemie, moleculaire biologie en gedrag en prognose sterk van elkaar kunnen verschillen. 4 Onderscheid tussen laaggradige en hooggradige wekedelentumoren is belangrijk. 4 Belangrijkste symptoom voor de aanwezigheid van een wekedelensarcoom is een meestal pijnloze en vaak ongemerkt tot grote omvang gegroeide tumor.

374

20

Hoofdstuk 20 • Wekedelentumoren

4 Gouden standaard voor de diagnostiek van wekedelentumoren is non-invasieve diagnostiek middels MRI of CT, gevolgd door histologische diagnostiek veelal middels echogeleide dikkenaaldbiopsieën. 4 Bij de behandeling van oppervlakkige laaggradige tumoren kan vaak met een lokaal ruime chirurgische verwijdering worden volstaan. 4 Bij diepergelegen tumoren, waarbij de marge ten opzichte van essentiële neurovasculaire structuren of organen beperkt is, moet naast een zo ruim mogelijke excisie radiotherapie als adjuvante behandeling worden overwogen. 4 Bij hooggradige tumoren is er indien mogelijk altijd een indicatie voor combinatiebehandeling chirurgie en radiotherapie. 4 Bij combinatiebehandeling chirurgie en radiotherapie kan het in een aantal gevallen zin hebben met radiotherapie te beginnen. 4 Bij sommige typen chemosensitieve wekedelentumoren is een belangrijke rol voor inductiechemotherapie weggelegd. 4 Metastasering van wekedelentumoren vindt voornamelijk hematogeen plaats en in veel gevallen primair naar de longen. 4 Intra- en retroperitoneale wekedelentumoren en hebben een hoger risico op lokaal recidief en metastasering naar de lever. 4 Bij gemetastaseerde wekedelentumoren biedt chemotherapie een beperkte kans op een goede en langdurige palliatie. 4 Bij beperkte en resectabele metastasering, kan chirurgische metastasectomie overwogen worden. 4 Wekedelentumoren zijn zeldzaam en vroegtijdige verwijzing naar een centrum met expertise is sterk aan te bevelen.

375

21

Gastro-intestinale stromaceltumoren Dr. F. van Coevorden

21.1

Inleiding

Gastro-intestinale stromaceltumoren (GIST) zijn zeldzame, nietepitheliale mesenchymale tumoren van de tractus digestivus. De tumorcellen zijn meestal ontstaan als gevolg van een ‘singlehit’ C-kit of PDGFR-alfa proto-oncogenmutatie in de mesenchymale stamcel van Cajal, waardoor een ongeremde groeistimulatie veroorzaakt wordt. De interstitiële cellen van Cajal zijn embryonale stamcellen die zich tot alle niet-epitheliale structuren van de darmwand kunnen ontwikkelen. Zij vormen bindweefsel/steuncellen, gladde spiercellen en ook de plexuscellen, die de motoriek van de darmwand aansturen (pacemakercellen van de darm). GIST-tumoren kunnen langs de gehele tractus digestivus voorkomen, maar het frequentst komen ze voor in de maag en de dunne darm: 4 maag: -%; 4 dunne darm: -%; 4 rectum: %; 4 colon: %; 4 oesofagus: %. In het verleden werden alle niet-epitheliale darmwandtumoren geclassificeerd als leiomyomen of leiomyosarcomen, hoewel al heel lang bekend was dat de myogene component hier vaak ontbrak. J. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8_21, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

376

Hoofdstuk 21 • Gastro-intestinale stromaceltumoren

Pas in de jaren negentig van de vorige eeuw werd de entiteit gastrointestinale stromaceltumor als zodanig beter herkend. Dit nam pas echt een grote vlucht toen er medicijnen op de markt kwamen die specifiek bij deze tumoren werkzaam bleken.

21

21.2

Diagnose

De diagnose GIST berust op pathologisch onderzoek, met kenmerkend vaak een combinatie van spoelvormige en ook meer epitheloïde cellen, die bij immunohistochemisch onderzoek karakteristiek een positieve CD (C-kit), een positieve DOG-kleuring en vaak ook een positieve CD-kleuring tonen. Een klein deel van de GIST-tumoren (< %) is CD-negatief. 21.3

Incidentie en diagnostiek

GIST heeft een geschatte incidentie van , per . per jaar. Veel van deze tumoren, vooral als ze ≤  cm in grootte zijn en zich in de wand van de slokdarm of duodenum bevinden, zijn toevalsbevinding bij endoscopisch onderzoek voor niet-gerelateerde klachten, of worden gevonden in de wand van dunne darm of maag tijdens een laparotomie. De klinische betekenis van het vinden van deze heel kleine, vaak zeer langzaam groeiende tumoren blijft onduidelijk. Voor bij endoscopie gevonden afwijkingen wordt vaak als richtlijn gehanteerd de kleine bij toeval gevonden afwijkingen door middel van endo-echografie te vervolgen en bij groei te verwijderen. Tumoren groter dan  cm behoeven altijd verdere diagnostiek en behandeling en moeten als (potentieel) maligne tumoren worden beschouwd. Wanneer de tumor endoscopisch bereikbaar is, heeft transluminale biopsie de voorkeur. Biopten van alleen de mucosa zijn onvoldoende. Echo-endoscopie kan behulpzaam zijn bij het differentië-

21.4 • Stadiëring en risico-inschatting

377

21

ren tussen mucosale en submucosale of subserosale tumoren en het nemen van biopten vergemakkelijken. De uitbreiding van de tumor wordt vastgelegd door middel van een CT-scan. Bij sommige lokalisaties, zoals het kleine bekken, heeft een MRI-scan meerwaarde. Indien een abdominale massa zich niet leent voor endoscopische of endo-echografische diagnostiek, maar de massa zich goed leent voor primaire resectie middels laparoscopie of laparotomie, is dat de standaardbenadering. Als in de differentiaaldiagnose ook een lymfoom, kiemceltumor, ander type sarcoom dan wel carcinoom overwogen wordt, dient een histologische diagnose na overleg met de chirurg middels dikkenaaldbiopten te worden verkregen. Voor het doen van aanvullende moleculaire diagnostiek ter bevestiging en aanvullende subtypering dienen voldoende biopten genomen te worden. Er moet rekening gehouden worden met het feit dat een GIST vaak een zeer kwetsbare, gemakkelijk bloedende tumor is en potentiële spill intra-abdominaal niet denkbeeldig is. Wanneer bij stadiëringsonderzoek al op meerdere plaatsen tumoren zijn aangetoond, is het risico op spill van minder belang. Het meeste histopathologische onderzoek kan op in formaline gefixeerd materiaal plaatsvinden, maar het aanleveren van vers materiaal voor invriezen is uit wetenschappelijk oogpunt sterk aan te bevelen. 21.4

Stadiëring en risico-inschatting

Naast de primaire tumordiagnostiek (CT-abdomen/endoscopie) is het van belang onderzoek te verrichten naar de aanwezigheid van eventuele uitzaaiingen. Peritoneale metastasen en levermetastasen komen frequent voor, lymfekliermetastasen daarentegen uitermate zelden. Metastasen in longen en weke delen komen initieel zelden voor. De combinatie van een GIST van de maag en een paragang-

378

21

Hoofdstuk 21 • Gastro-intestinale stromaceltumoren

lioom staat bekend als carney-stratakissyndroom, indien beide ook in combinatie met een chondroom in de long, als trias van Carney. Voor de pulmonale stadiëring van een GIST is een X-thorax en bij voorkeur eenmalig een CT-thorax afdoende. De rol voor de PET-scan bij GIST is nog niet uitgekristalliseerd. Indien neoadjuvante medicamenteuze behandeling of medicamenteuze behandeling voor gemetastaseerde ziekte wordt overwogen, kan een PET-scan vlak voor de start en een PET-scan vier weken na de start van de medicijnen een goede voorspelling geven van de te verwachten respons op de medicijnen. Voor het maken van een goede risico-inschatting is het belangrijk de volgende prognostische tumorgerelateerde factoren vast te leggen: 4 mitotische index (aantal cellen in mitose per  mm, vroeger per  high power fields); 4 tumorgrootte; 4 aan- of afwezigheid van necrose in de tumor. . Figuur . heeft een belangrijke rol gespeeld in de consensusrisicoclassificatie in , waarbij grootte en mitose-index de belangrijkste factoren waren bij de classificatie van een GIST als: 4 (ultra)laag risico; 4 intermediair risico; 4 hoog risico GIST. De variabiliteit binnen de intermediaire groep echter bleek nog steeds erg groot. Sinds  worden dan ook de volgende factoren meegewogen: 4 tumorlocatie; 4 al dan niet vrije tumormarges na resectie; 4 spill van tumorcellen: 5 spontaan preoperatief, of 5 na biopsie dan wel spill tijdens de chirurgische exploratie. Een GIST in de maag gelokaliseerd lijkt een betere prognose te hebben dan een dunnedarm-GIST of rectale GIST. Spill van tumor

fraction surviving

21.4 • Stadiëring en risico-inschatting

1.0

< 5 cm 5–10 cm > 10 cm

.8

21

379

zelden metastasen 30% metastasen 60% metastasen < 5 cm

.6 .4

5-10 cm .2 0.0

> 10 cm 0

2

4

6

p = 0,04 8

10

12

14

16 jaren

. Figuur 21.1 Overleving van patiënten met GIST aan de hand van de grootte van de tumor. Bron: DeMatteo et al., Ann Surg 2000.

heeft door de peritoneale contaminatie een evident prognostisch ongunstig effect. 21.4.1

Mutatieanalyse

De nieuwe mogelijkheden om een GIST te determineren met behulp van moleculair-biologische technieken (mutatieanalyse) zullen in de nabije toekomst vermoedelijk een nog veel grotere rol gaan spelen. De verschillende mutaties die op de C-kit- dan wel de PDGFR-alfareceptor worden gevonden, of het ontbreken van een aantoonbare mutatie (wild type) lijken van prognostisch belang en tonen duidelijke verschillen in ziekteoverleving. Dit kan overigens niet los gezien worden van het feit dat bijvoorbeeld een exon--

380

21

Hoofdstuk 21 • Gastro-intestinale stromaceltumoren

mutatie op het C-kit-gen een voorspellende waarde heeft voor een gunstige respons op bijvoorbeeld het medicijn imatinib. Uit twee grote gerandomiseerde studies werd bovendien duidelijk dat de behandeling met de normale dosering van  mg imatinib juist bij tumoren met een exon--mutatie inferieur was aan behandeling met de dubbele dosering ( mg). Bij geen van de andere mutaties werd dezelfde meerwaarde van een hogere dosis gevonden, terwijl bij één mutatie op het PDGFR-gen (DV) in de meeste in-vitroen in-vivostudies ongevoeligheid voor imatinib aangetoond werd, zodat voor deze mutatie imatinib ontraden wordt. Het verdient dan ook de voorkeur al bij de primaire diagnostiek ook een mutatieanalyse te laten verrichten op het oorspronkelijke tumor(biopsie)materiaal. 21.5

Behandeling

GIST is een zeldzame ziekte en behoeft van meet af aan een multidisciplinaire beoordeling en multidisciplinair gedragen behandeladvies, waarbij de bijdrage van de patholoog, radioloog, chirurg en medisch oncoloog onontbeerlijk is. Verwijzing van patiënten met GIST naar centra met expertise in wekedelentumoren en GIST is dan ook zonder meer aangewezen. 21.5.1

Gelokaliseerde ziekte

De standaardbehandeling van een gelokaliseerde, niet-gemetastaseerde GIST is complete chirurgische verwijdering van de tumor. Het meenemen van regionale, niet-verdachte lymfeklieren is niet nodig of zinvol. Indien voor laparoscopische chirurgie wordt gekozen, dienen oncologisch-chirurgische principes gevolgd te worden en moet rekening worden gehouden met de kwetsbaarheid van de vaak met slechts een minimaal of geen pseudokapsel beklede

21.5 • Behandeling

381

21

tumoren. Bij grotere tumoren wordt laparoscopische resectie dan ook ontraden. De R (microscopisch radicale) verwijdering moet het doel zijn. Blijkt een resectie microscopische resttumor te hebben achtergelaten (R-resectie), dan kan een re-excisie zinvol zijn, mits het voor resttumor verdachte gebied kan worden teruggevonden en verwijderd zonder grote functionele gevolgen. Expertise in deze chirurgie is dan ook onmisbaar. z Neoadjuvante behandeling Indien een R-resectie door middel van primaire chirurgie niet haalbaar is of pas na een effectieve cytoreductie, wordt aanbevolen preoperatieve medicamenteuze behandeling met imatinib te overwegen. Dit kan ook overwogen worden als vermoed wordt dat een voorbehandeling de vaak kwetsbare bulky tumor kan inactiveren en het risico op kapselruptuur en dus spill daarmee kan worden verminderd. De maximaal bereikbare respons wordt meestal na zes tot twaalf maanden bereikt, waarna resectie dient plaats te vinden. Een PET-scan of PET-CT/MRI kan hier bijzonder nuttig zijn om snel het inductie-effect van imatinib te monitoren. Een mutatieanalyse upfront kan minder imatinibgevoelige GIST-varianten selecteren en een rol spelen in de afweging al dan niet een voorbehandeling te geven met imatinib, waarbij voorkomen wordt dat chirurgie onnodig wordt uitgesteld bij niet-responderende ziekte. z Adjuvante behandeling Het risico op een lokaal recidief of metastasen wordt door meerdere factoren bepaald (zie hiervoor). Door de spectaculaire resultaten bij de behandeling van gemetastaseerde ziekte is ook de effectiviteit van adjuvante behandeling met imatinib aansluitend op een resectie bestudeerd, al zijn hiervan nog geen definitieve resultaten bekend. In een gerandomiseerde studie in de VS, waarbij na resectie van een GIST van >  cm gedurende één jaar imatinib of een placebo werd gegeven, bleek een vroeg voordeel in de relapse free survival te worden gezien. Dit werd ook in twee andere gerandomi-

382

21

Hoofdstuk 21 • Gastro-intestinale stromaceltumoren

seerde adjuvant studies (SSGXVIII en EORTC) bevestigd. Wat de waarde hiervan op de lange termijn en vooral op de totale overleving is, laat zich nu nog niet met zekerheid vaststellen, hoewel in de Scandinavische studie, waarbij  jaar adjuvante behandeling bij hoogrisico-GIST vergeleken werd met drie jaar behandeling, naast het evidente voordeel van langere behandeling ook een aanwijzing bestond dat de uiteindelijke overleving door de adjuvante behandeling ook verbeterd was. Op grond van deze studies wordt vooralsnog het adjuvante behandelen bij hoogrisico-GIST voor  jaar geadviseerd. De informatie van de mutatieanalyse kan hier sturing geven aan de kans op effectiviteit van een dergelijke adjuvante behandeling. 21.5.2

Uitgebreide ziekte

De standaardbehandeling van locally advanced, niet (zinvol) resectabele of gemetastaseerde ziekte is imatinib. Dit is een tyrosinekinaseremmer met een specifiek aangrijpingspunt op de C-kit- en PDGFR-alfareceptoren, waar een mutatie tot ongeremde groeistimulatie aanleiding heeft gegeven. Ook patiënten bij wie tijdens laparotomie onverwacht sprake bleek van gemetastaseerde ziekte en bij wie alle metastatische deposities macroscopisch verwijderd zijn, wordt aanvullende behandeling met imatinib geadviseerd. De standaarddosis is  mg per dag, met als uitzondering GIST met een exon--mutatie (zie hiervoor). De behandeling dient voor onbepaalde tijd voortgezet te worden. In de Franse BRF-studie, waarin de imatinib in deze situatie na één jaar, na drie jaar en na vijf jaar werd onderbroken, resulteerde het staken van de behandeling in een snel recidief met weer herstel na re-introductie van de imatinib. Hoewel imatinib door de meeste patiënten goed wordt verdragen, kunnen zich soms bijwerkingen voordoen die tot dosisaanpassing of zelfs (tijdelijk) staken van de medicatie kunnen leiden. Hoewel een aantal patiënten met imatinib nu al een aantal jaren in

21.5 • Behandeling

383

21

remissie is gebleven, wordt nogal eens na - maanden weer progressie van ziekte geconstateerd. Van belang is ook hier goed te letten op de medicatie-inname van de patiënt. Middels bloedonderzoek kan worden onderzocht of de spiegel van imatinib hoog genoeg is om van een effectieve behandeling te spreken. Farmacokinetische studies hierover zijn lopende. Bij progressie onder imatinib of intolerantie voor imatinib wordt als standaard tweedelijnsbehandeling sunitinib geadviseerd. De keuze van de behandeling kan soms per persoon worden aangepast aan de hand van de mutatie in de tumor, de conditie of andere ziektes en andere medicijnen die de patiënt gebruikt. In derde lijn wordt geadviseerd de patiënt zo veel mogelijk aan studies te laten deelnemen zodat de behandelopties in de toekomst nog uitgebreider zijn en de behandelingen steeds verder zullen verbeteren. z Secundaire chirurgie Bij goede respons op imatinib of sunitinib kan worden overwogen, residuziekte, bij voorkeur binnen studieverband en indien technisch compleet resectabel of althans lokaal goed verwijderbaar, alsnog chirurgisch te behandelen. Voor patiënten met focale progressieve ziekte kan chirurgische, lokale behandeling een tijdelijk voordeel bieden. Bij diffuse progressieve ziekte is er geen zinnige rol weggelegd voor operatieve verwijdering van de tumor, hoewel chirurgische interventie bij een calamiteitsituatie altijd overwogen moet worden. Indien geen andere tyrosinekinaseremmer (TKI) voorhanden is, blijft het de vraag of imatinib of sunitinib volledig gestaakt moet worden bij progressie. De indruk bestaat dat de ziekteprogressie bij volledig staken heftiger en sneller verloopt dan indien de TKI’s gecontinueerd blijven, suggererend dat er blijkbaar nog veel tumorklonen zijn die door de medicijnen onder controle gehouden worden.

384

21

Hoofdstuk 21 • Gastro-intestinale stromaceltumoren

z Responsevaluatie Antitumoractiviteit vertaalt zich bij de meeste patiënten vaak in diameterafname van de tumor of van de metastasen. Op CT-scan kan bij uitstek bij dit type medicijnen eerst een karakteristieke verandering gezien worden, waarbij de afwijkingen eerst hypodenser worden en een meer myxoïd karakter krijgen. Zelfs als dit tot enige volumetoename leidt, kan het toch een gunstige respons betekenen. Zo ook worden soms in eerste instantie niet goed zichtbare afwijkingen door dit responseffect beter zichtbaar, wat de suggestie kan geven van toename in aantal metastasen. Langdurige stabiele ziekte moet dan ook vaak als een vorm van respons beschouwd worden. Toename van densiteit in een eerder hypodens geworden afwijking zoals de ‘nodule in de nodule’, is daarentegen een aantoonbaar teken van lokale progressieve ziekte. Bijwerkingen van imatinib (meestal geen reden tot staken behandeling): 4 periorbitaal oedeem: -%; 4 misselijkheid: -%; 4 braken: -%; 4 diarree: -%; 4 spierkrampen: -%; 4 huiduitslag: -%; 4 moeheid: -%; 4 / toxiciteit: -%; 4 neutropenie: %; 4 bloedingen: %. 21.6

Follow-up

Er zijn geen gepubliceerde data over het nut van follow-up, zeker niet bij een kleine, beperkte en compleet verwijderde GIST. Recidieven komen vaak in het peritoneum of de lever voor en geven pas laat klachten. Een praktische richtlijn kan zijn:

21.6 • Follow-up

385

21

4 hoogrisico-GIST: drie- tot viermaandelijkse CT-abdomen gedurende de eerste twee jaar en hierna halfjaarlijks tot vijf jaar postoperatief, waarna jaarlijks tot tien jaar postoperatief; 4 laagrisico-GIST: halfjaarlijks gedurende de eerste vijf jaar, waarna jaarlijks; 4 bij zeer laagrisico-GIST (kleine toevalsbevindingen) is followup niet geïndiceerd. z Nederlands GIST-registratie door het Dutch GIST consortium Vanuit het Antoni van Leeuwenhoek is in  een Nederlandse registratie van GIST-patiënten gestart waarin  grote GIST expertisecentra zullen deelnemen (het Universitair Medisch Centrum Groningen, het Leids Universitair Medisch Centrum, het Radboud Universitair Medisch Centrum Nijmegen en het Erasmus Medisch Centrum Rotterdam). Door deze ontwikkeling zullen de zorg en het onderzoek voor GIST-patiënten nog verder gaan verbeteren. Samenvatting/kernpunten 4 Incidentie van GIST in Nederland is ongeveer 200 nieuwe patiënten per jaar. 4 Komt vooral voor bij mensen rond de 60 jaar, maar met een brede spreiding. 4 GIST wordt meestal in de maag (50-60%) dan wel de dunne darm (20-30%) gevonden, veel zeldzamer in rectum en slokdarm. Uitzaaiingen worden vooral intra-abdominaal in lever en op het peritoneum gevonden, zelden in de lymfeklieren. 4 Histopathologisch zijn een positieve CD117- en DOG1-kleuring kenmerkend. 4 Bij GIST kunnen verschillende mutaties verantwoordelijk zijn voor de tumorgroei. Mutatie-analyse van de tumor wordt dan ook sterk geadviseerd.

386

21

Hoofdstuk 21 • Gastro-intestinale stromaceltumoren

4 Er is een evidente correlatie tussen tumorgrootte en prognose. Een GIST kleiner dan 2 cm heeft een zeer gunstige prognose, een GIST > 10 cm een ongunstige. 4 Bij de diagnostiek spelen endoscopie, CT-scan van het abdomen en histopathologische typering een essentiële rol. 4 Niet-gemetastaseerde resectabele ziekte dient chirurgisch verwijderd te worden met vrije, maar niet overdreven ruime marges. 4 Bij locally advanced ziekte kan medicamenteuze voorbehandeling met een tyrosinekinaseremmer de mogelijkheden voor succesvolle operatieve behandeling vergroten. 4 Bij gemetastaseerde ziekte is medicamenteuze behandeling de eerste keus. 4 Imatinib is het middel van eerste keus, sunitinib het tweede beschikbare middel. 4 Hoewel met deze medicijnen de overleving van GIST-patiënten aanzienlijk is verbeterd, is de uiteindelijke overleving van gemetastaseerde ziekte nog steeds beperkt. 4 GIST is een zeldzame ziekte en dient bij voorkeur in een centrum met expertise behandeld te worden.

387

Bijlagen Bijlage 1 – 388 Bijlage 2 – 389 Geneesmidelenoverzicht – 390 Register – 407

J. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

Bijlage 1 Performance status volgens de karnofskyscore 100-80%

70-50%

40-0%

in staat tot normale activiteit; geen speciale zorg nodig 100

normaal, geen klachten; geen uiting van ziekte

90

in staat tot normale activiteit; minimale tekenen van ziekte

80

normale activiteit met enige moeite; enige symptomen van ziekte

in staat zelf voor persoonlijke dingen te zorgen, echter wel met enige hulp 70

tot zelfverzorging in staat; niet in staat werkzaamheden te verrichten

60

in staat persoonlijke verzorging grotendeels zelf te verrichten; regelmatig hulp nodig

50

matig tot veel verzorging nodig, eveneens medische verzorging

niet in staat voor zichzelf te zorgen; verzorging in een instituut of ziekenhuis nodig; de ziekte kan snel progressief zijn 40

niet in staat tot persoonlijke verzorging; kan niet meer werken

30

ernstig ziek; opname in ziekenhuis geïndiceerd

20

zeer ernstig ziek

10

moribund

0

dood

J. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

389

Bijlage 2 Performance status volgens de ECOG‑, Zubrod‑, WHO-schaal 0

zonder beperking in staat alle normale activiteiten uit te voeren (Karnofsky 100)

1

beperkt in zware lichamelijke activiteit, maar ambulant en tot lichte arbeid in staat (Karnofsky 80-90)

2

in staat voor zichzelf te zorgen, maar niet in staat tot enig werk, minder dan 50% op bed of op een stoel (Karnofsky 60-70)

3

slechts tot beperkte zelfverzorging in staat, meer dan 50% van de dag in bed of op een stoel (Karnofsky 40-50)

4

volledig hulpbehoevend, gehele dag in bed of op een stoel (Karnofsky 20-30)

Bron: Van de Velde et al. Oncologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2005.

J. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

Geneesmidelenoverzicht Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

5-azacytidine

Vidaza®

Sigma-Aldrich

5-fluorouracil

Sandoz bv

abiraterone

Zytiga®

Janssen-Cilag bv

acetylsalicylzuur

Acetylsalicylzuur tabletten

Diverse fabrikanten

Alka-Seltzer®

Bayer bv

Aspegic®

Sanofi-Aventis

Aspirine®

Bayer bv

Aspro®

Bayer bv

Acitretine capsules

Actavis bv

Keraderm®

Dermapharm

Regioderm®

Regiomedica

afatinib

Giotrif®

Boehringer Ingelheim bv

aflibercept

Eylea®

Bayer bv

Zaltrap®

Sanofi-Aventis

alemtuzumab

MabCampath®

Genzyme Europe bv

allopurinol

Allopurinol Tabletten

Diverse fabrikanten

Zyloric®

Navamedic ASA, Noorwegen

aminolevulinezuur

Ameluz®

Regiomedica

anastrozol

Anastrozol Tabletten

Diverse fabrikanten

acitretine

J. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

391

Geneesmidelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

Arimidex®

AstraZeneca bv

atropine

Diverse fabrikanten

axitinib

Inlyta®

Pfizer bv

bendamustine

Levact®

Astellas Pharma bv

bevacizumab

Avastin®

Roche Nederland bv

bicatulamide

Bicalutamide Tabletten

Diverse fabrikanten

Biluron®

Genthon bv

Casodex®

AstraZeneca bv

Bleomedac®

Lamepro bv

Bleomycine Injecties

Diverse fabrikanten

bortezomib

Velcade®

Janssen-Cilag bv

bosutinib

Bosulif®

Pfizer bv

brentuximab vedotine

Adcetris vetodine®

Takeda Nederland bv

busulfan

Busilvex®

Pierre Fabre Benelux

Myleran®

B-Medical

cabazitaxel

Jevtana®

Sanofi-Aventis

capecitabine

Capecitabine Tabletten

Diverse fabrikanten

Capecitastad®

Stada Arzneimittel AG

Coloxet®

Egis Pharmaceuticals Plc

bleomycine

392

Geneesmidelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

Vopecidex®

PharmaSwiss Ceská republika s.r.o.

Xeloda®

Roche Nederland bv

Carbamazepine Tabletten/Suspensie

Diverse fabrikanten

Tegretol®

Novartis Pharma bv

Ascal®

Meda Pharma bv

Carbasalaatcalcium

Diverse fabrikanten

Carboplatine Infusie

Diverse fabrikanten

Carbosin®

Pharmachemie bv

carfilzomib

Kryprolis®

Onyx Pharmaceuticals, Inc.

cetuximab

Erbitux®

Merck bv

chloorambucil

Leukeran®

B-Medical

cisplatine

Cisplatine Injectie- en infusievloeistof

Diverse fabrikanten

Platosin®

Pharmachemie bv

Clonazepam Tabletten

Diverse fabrikanten

Rivotril®

Roche Nederland bv

cortison

Cortison Tabletten

Diverse fabrikanten

cotrimoxazol

Bactrimel®

Roche Nederland bv

Cotrimoxazol Suspensie/Tabletten

Diverse fabrikanten

Xalkori®

Pfizer bv

carbamazepine

carbasalaatcalcium

carboplatine

clonazepam

crizotinib

393

Geneesmidelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

cyclofosfamide

Endoxan®

Baxter bv

cytarabine

Alexan®

EuroCept bv

Cytarabine Infusie- en injectievloeistof

Diverse fabrikanten

Cytarabine Infusie- en injectievloeistof

Sandoz bv

DepoCyte®

Mundipharma Pharmaceuticals bv

dabrafenib

Tafinlar®

GlaxoSmithKline bv

dacarbazine

Dacarbazine Injecties

Diverse fabrikanten

Déticène®

Sanofi-Aventis

dasatinib

Sprycel®

Bristol-Myers Squibb bv

daunorubicine

Cerubidine®

Sanofi-Aventis

decitabine

Dacogen®

Janssen-Cilag bv

denosumab

Prolia®

Amgen bv

Xgeva®

Amgen bv

Dexa-Pos®

Ursapharm Benelux bv

Dexamethason Monofree

Thea Pharma

Dexamethason Oogdruppels

Diverse fabrikanten

Dexamethason Oogdruppels FNA

Formularium der Nederlandse Apothekers

dexamethason

394

Geneesmidelenoverzicht

Generieke naam

diazepam

docetaxel

doxorubicine

Specialiténaam

Firmanaam

Dexamethason Tabletten

Diverse fabrikanten

Oradexon®

N.V. Organon

Diazemuls®

Actavis bv

Diazepam Injecties/ Rectiolen/Tabletten

Diverse fabrikanten

Stesolid®

Actavis bv

Demotaxel Mono®

Demo Pharmaceutical Industry

Dincilezan®

Regiomedica

Docefim®

Diverse fabrikanten

Docetaxel Infusievloeistof

Diverse fabrikanten

Docirena®

Fresenius Kabi Nederland bv

Dostradixinol®

Regiomedica

Taxceus®

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

Taxotere®

Sanofi-Aventis

Adriamycine®

Diverse fabrikanten

DEBDOX®

Pharmachemie bv

Doxorubicine infusieen injectievloeistof

Diverse fabrikanten

Doxorubin®

Pharmachemie bv

395

Geneesmidelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

doxorubicine (gepegyleerd)

Caelyx®

Janssen-Pharmaceutica nv

Myocet®

Teva Pharma bv

enzalutamide

Xtandi®

Astellas Pharma bv

epirubicine

Epirubicine Infusie-/ injectievloeistof

Diverse fabrikanten

Farmorubicine RTU Cytosafe®

Pfizer bv

eribuline

Halaven®

Eisai bv

erlotinib

Tarceva®

Roche Nederland bv

estramustine

Estracyt®

Pfizer bv

etoposide

Eposin®

Pharmachemie bv

Etoposide Infusievloeistof

Diverse fabrikanten

Toposin®

Pharmachemie bv

Vepesid®

Bristol-Myers Squibb bv

Afinitor®

Novartis Pharma bv

Certican®

Novartis Pharma bv

Votubia®

Novartis Pharma bv

Aromasin®

Pfizer bv

Exanidon®

Regiomedica

Exemedica®

Regiomedica

Exemestaan Tabletten

Diverse fabrikanten

everolimus

exemestaan

396

Geneesmidelenoverzicht

Generieke naam

fenobarbital

fenytoïne

filgrastim

fluconazol

fludarabine

Specialiténaam

Firmanaam

Exeregio®

Cancernova Onkologische Arzneimittel

Nateblo®

Synthon bv

Nateran®

Synthon bv

Fenobarbital Drank FNA met acetem

Formularium der Nederlandse Apothekers

Fenobarbital Injecties/Tabletten

Diverse fabrikanten

Diphantoïne®

Apotex Europe Ltd

Diphantoïne-Z

Apotex Europe Ltd

Epanutin®

Pfizer bv

Fenytoïne suspensie

Formularium der Nederlandse Apothekers

Neupogen®

Amgen bv

Nivestim®

Hospira Benelux bvba

Tevagrastim®

Pharmachemie bv

Zarzio®

Sandoz bv

Diflucan®

Pfizer bv

Fluconazol Capsules/ Infusievloeistof

Diverse fabrikanten

Fludara®

Genzyme Europe bv

Fludarabine Injectieof Infusievloeistof

Diverse fabrikanten

397

Geneesmidelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

fulvestrant

Faslodex®

AstraZeneca bv

gabapentine

Gabapentine Capsules/Tabletten

Diverse fabrikanten

Neurontin®

Pfizer bv

gefitinib

Iressa®

AstraZeneca bv

gemcitabine

Gemalata

Sigillata

Gemcirena®

Frenesius Kabi

Gemcitabine infusievloeistof

Diverse fabrikanten

Gemzar®

Eli Lilly Nederland

gosereline

Zoladex®

AstraZeneca bv

hydrocortison

Buccalsone®

Will Pharma

Hydrocortison Crème/ Zalf, Injecties/Tabletten

Diverse fabrikanten

Hydrocortison FNA

Formularium der Nederlandse Apothekers

Locoid®

Diverse fabrikanten

Solu-Cortef®

Pfizer bv

Hydrea®

Bristol-Myers Squibb bv

Hydroxyurea®

Medac

Siklos®

Euro Registratie Collectief

hydroxycarbamide

398

Geneesmidelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

ibrutinib

Imbruvica®

Janssen-Cilag bv

idarubicine

Idarubicine Infusievloeistof

Diverse fabrikanten

Zavedos®

Pfizer bv

idelalisib

Zydelig®

Gilead Sciences bv

ifosfamide

Holoxan®

Baxter bv

imatinib

Glivec®

Novartis Pharma bv

Imakrebin®

Alvogen IPCo S.ar.l

Imatinib

Diverse fabrikanten

Tibaldix®

PharmaSwiss

imiquimod

Aldara®

Meda Pharma bv

ingenolmebutaat

Picato®

Leo Pharma bv

interferon alfa

Intron A®

Merck Sharp & Dohme bv

Roferon A®

Roche Nederland bv

ipilimumab

Yervoy®

Bristol-Myers Squibb bv

irinotecan

Campto®

Pfizer bv

Cetomedica®

Regiomedica

Irinotecan Infusievloeistof

Diverse fabrikanten

Jovadolin®

Gedeon Richter Plc.

Narimed®

Regiomedica

Lambipol®

GlaxoSmithKline bv

lamotrigine

399

Geneesmidelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

Lamictal®

GlaxoSmithKline bv

Lamotrigine Tabletten

Diverse fabrikanten

lapatinib

Tyverb®

GlaxoSmithKline bv

lenalidomide

Revlimid®

Celgene Netherlands bv

letrozol

Femara®

Novartis Pharma bv

Letroman®

Synthon bv

Letronofi®

Winthrop Medicaments

Letroveres®

Synthon bv

Letrozol Tabletten

Diverse fabrikanten

Cezarius®

PPF HASCO-LEK

Dretacen®

Sandoz bv

Eliptus®

PharOs – Pharmaceutical Oriented Services

Keppra®

UCB Pharma bv

Latrea®

PharOs – Pharmaceutical Oriented Services

Leretan®

Labormed-Pharma

Levetiracetam

Diverse fabrikanten

Matever®

Pharmathen S.A.

levetiracetam

400

Geneesmidelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

Mytral®

PharOs – Pharmaceutical Oriented Services

Trund®

Glenmark Pharmaceuticals

Vetira®

Adamed

Levofloxacine Infusievloeistof en Tabletten

Diverse fabrikanten

Tavanic®

Sanofi-Aventis

lomustine

Belustine®

Prostrakan

loperamide

Diacure®

Johnson & Johnson Consumer bv

Diarreeremmer®

Diverse fabrikanten

Imodium®

Johnson & Johnson Consumer bv

Loperamide Capsules

Diverse fabrikanten

Lorazepam Tabletten

Diverse fabrikanten

Temesta®

Pfizer bv

Depo-Provera®

Pfizer bv

Medroxyprogesteron

Diverse fabrikanten

Megestron®

Schering-Plough bv

Provera®

Pfizer bv

Sayana Press®

Pfizer bv

Megestrol Tabletten

Diverse fabrikanten

levofloxacine

lorazepam

medroxyprogesteron

megestrolacetaat

401

Geneesmidelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

melfalan

Alkeran®

B-Medical

mercaptopurine

Puri-Nethol®

B-Medical

Xaluprine®

Nova Laboratories Ltd

Emthexate®

Pharmachemie bv

Methotrexaat Injectievloeistof/Tabletten

Diverse fabrikanten

Metoject®

Pharmachemie bv

Depo-Medrol®

Pfizer bv

Solu-Medrol®

Pfizer bv

Dormicum®

Roche Nederland bv

Midazolam Injectie

Diverse fabrikanten

Mitomycin-C ’Kyowa’

Takeda Nederland bv

Mitomycine

Speciality European Pharma

mitoxantron

Mitoxantron injecties

Diverse fabrikanten

nilotinib

Tasigna®

Novartis Pharma bv

methotrexaat

methylprednisolon

midazolam

mitomycine

oprozomib oxaliplatine

Amgen bv Eloxatin®

Sanofi-Aventis

Oxaliplatine

Diverse fabrikanten

Oxaliplatine infusievloeistof

Diverse fabrikanten

Oxalisin®

Pharmachemie bv

402

Geneesmidelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

oxcarbazepine

Oxcarbazepine Tabletten

Diverse fabrikanten

Trileptal®

Novartis Pharma bv

Abraxane®

Celgene Netherlands bv

Paclitaxel Infusievloeistof

Diverse fabrikanten

Paclitaxin®

Pharmachemie bv

Taxol®

Bristol-Myers Squibb bv

panitumumab

Vectibix®

Amgen bv

pazopanib

Votrient®

GlaxoSmithKline bv

pemetrexed

Alimta®

Eli Lilly Nederland

pertuzumab

Perjeta®

Roche Nederland bv

paclitaxel

polymethylmethacrylaat

Diverse fabrikanten

pomalidomide

Imnovid®

Celgene Netherlands bv

ponatinib

Iclusig®

Ariad Pharmaceuticals Europe SARL

prednisolon

Di-Adreson-F®

Ace Pharmaceuticals bv

Pred Forte®

Allergan bv

Prednisolon Injecties/ Tabletten

Diverse fabrikanten

403

Geneesmidelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

Prednisolon Capsules/ Drank FNA

Formularium der Nederlandse Apothekers

Prednisolon Minims

Bausch & Lomb

Ultracortenol®

Novartis Pharma bv

Lodotra®

Mundipharma Pharmaceuticals bv

Prednison Tabletten

Diverse fabrikanten

pregabaline

Lyrica®

Pfizer bv

procarbazine

Natulan®

Sigma Tau bv

regorafenib

Stivarga®

Bayer bv

rituximab

MabThera®

Roche Nederland bv

sildenafilcitraat

Afilon®

Liconsa

Arifil®

Apocare Pharma

Azulsix®

Farmalider

Enafilzil®

Sigillata

Idilico®

Liconsa

Revatio®

Pfizer bv

Sildenafil

Diverse fabrikanten

Sildenamed®

S. Med. Pharmavertriebsgesellschaft

Silderec®

Gedeon Richter

Sildrem®

Medcell Pharma

prednison

404

Geneesmidelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

Silfeldrem®

+Pharma Arzneimittel

Viagra®

Pfizer bv

Vilgendra®

Actavis bv

sorafenib

Nexavar®

Bayer bv

sunitinib

Sutent®

Pfizer bv

tamoxifen

Tamoxifen Tabletten

Diverse fabrikanten

tegafur/uracil temozolomide

Merck Blastomat®

Alvogen IPCo S.ar.l

Nogron®

Egis Pharmaceuticals

Ridoca®

Aenorasis

Temodal®

Merck Sharp & Dohme bv

Temozolomide Capsules

Diverse fabrikanten

temsirolimus

Torisel®

Pfizer bv

teniposide

Vumon®

Bristol-Myers Squibb bv

thalidomide

thiotepa

Celgene Europe Limited Ledertepa®

Eurocept bv

Tepadina®

Adienne S.r.l.

tioguanine

Lanvis®

B-Medical

topiramaat

Topamax®

Janssen-Cilag bv

405

Geneesmidelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

Topiramaat Tabletten

Diverse fabrikanten

Hycamtin®

GlaxoSmithKline bv

Topotecan Infusievloeistof

Diverse fabrikanten

trabectedine

Yondelis®

Pharma Mar S.A.

tranexaminezuur

Cyklokapron® injecties

Pfizer bv

Cyklokapron® tabletten

Meda Pharma bv

Tramexaminezuur mondspoeling 5% FNA

Formularium der Nederlandse Apothekers

trastuzumab

Herceptin®

Roche Nederland bv

valaciclovir

Valaciclovir Tabletten

Diverse fabrikanten

Zelitrex®

GlaxoSmithKline bv

Depakine®

Sanofi-Aventis

Natriumvalproaat Drank/Tabletten

Diverse fabrikanten

Orfiril®

Pharmachemie bv

Propymal®

Apotex Europe Ltd

Valproïnezuur Zetpillen FNA

Formularium der Nederlandse Apothekers

vandetanib

Caprelsa®

AstraZeneca bv

vemurafenib

Zelboraf®

Roche Nederland bv

topotecan

valproïnezuur

406

Geneesmidelenoverzicht

Generieke naam

Specialiténaam

Firmanaam

vinblastine

Vinblastine Injecties

Diverse fabrikanten

vincristine

Vincristine Injecties

Pharmachemie bv

vinorelbine

Navelbine®

Pierre Fabre Benelux

Navirel®

Lamepro bv

Vinorelbine infusievloeistof

Diverse fabrikanten

vismodegib

Erivedge®

Roche Nederland bv

voriconazol

Vfend®

Pfizer bv

Voriconazol

Diverse fabrikanten

Aclasta®

Novartis Pharma bv

Desinobon®

Alvogen IPCo S.ar.l

Fayton®

Glenmark Pharmaceuticals

Zacidate®

Medico Uno Worldwide

Zalit®

Regiomedica

Zoledreenos®

Mithra Pharmaceuticals

Zoledroninezuur Infusievloeistof

Diverse fabrikanten

Zolenia®

Pharmathen

Zometa®

Novartis Pharma bv

Zomegran®

Eisai bv

zoledroninezuur

zonisamide

407

Register 5-azacytidine 315

A ABCDE-regel 94 abdominoperineale rectumamputatie 68 ablatio mammae 83 ABVD (adriamycine, bleomycine, vinblastine, dacarbazine) 351 acetylsalicylzuur 333 achalasie 203 ACTH 41 actinische keratose 103 active surveillance 121 acute bijwerkingen 301 acute leukemie 307 acute lymfatische leukemie (ALL) 308 acute myeloïde leukemie (AML) 308 acute nierinsufficiëntie 311 adenocarcinoom 141, 220 adenomateuze polyposis coli (APC) 170 adenoom-carcinoomsequentie 57 adjuvante chemotherapie 47 adjuvante systemische therapie 84 adrenocorticotroop hormoon (ACTH) 41 adriamycine, bleomycine, vinblastine, dacarbazine (ABVD) 351 afatinib 47 AITP 322

alfa-1-foetoproteïne 53 ALK-translocatie 47 allogene stamceltransplantatie 314, 318 allopurinol 311 alopecia 313 aminolevulinezuur 100 AML 308 amyloïdose 328 anamnese 4 anaplastisch (maligne) meningeoom 291 anaplastisch schildkliercarcinoom – behandeling 167 anaplastische astrocytomen – primaire 276 – recidief 276 anaplastische gliomen 270 anaplastische oligodendrogliomen – primaire 276 – recidief 277 anastomose 67 anastrozol 186 anemie 310 angioblastomen 198 angiosarcoom 372 Ann Arbor – stadiumindeling 350, 356 Ann-Arbor-classificatie 350 anthracycline 371 anti-emeticum 311 – steroïden als 297 anti-epileptica 292, 296 antileukemische therapie 314 antitumorbehandeling 295

J. van der Hoeven, E. Lubbers (Red.), Het oncologie formularium, DOI 10.1007/978-90-368-0626-8, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV, 2015

408

Register

antracycline 313 APC 170 apoptose 317 ARA-C 313 arachnoïdale villi 287 asbest 39, 50 astrocytoom 269 – anaplastische 276 – pilocytair 269 atypisch meningeoom 289, 291 auto-immuniteit 321 auto-immuun hemolytische anemie (AIHA) 322 auto-immuun trombocytopenie (AITP) 321 autologe stamceltransplantatie 357

B B- en/of T-celmarkers 309 B- of T-ALL 309 baarmoederhalskanker 175 Bacillus Calmette-Guérin (BCG-) spoelingen 152 barrettepitheel 204 barrettslokdarm 204 basaalcelcarcinoom 97 – conventionele chirurgische excisie 99 – cryochirurgie 101 – metastaseringspatroon 97 – Mohs micrografische chirurgie 100 – nodulair 97, 100 – prognostische factoren 99 – superficieel 98

BCR-ABL-eiwit 317, 318 BCR-ABL-gen 317 BEACOPP (cyclofosfamide, adriamycine, etoposide, vincristine, bleomycine, procarbazine, prednison) 351 beenmergaspiraat 311, 329 beenmergbiopt 309, 329 beenmergfalen 310, 311, 322 beenmerginsufficiëntie 323 beenmergsuppressie 313 behandeling prostaatcarcinoom – effect op kwaliteit van leven 129 benzeen 39 best supportive care 372 bestraling – endocriene ontregeling na 304 – hersenzenuwuitval na 304 bèta-2-microglobuline 329 bèta-HCG 53 bevacizumab 48, 71, 199, 303 bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker 174 bevolkingsonderzoek borstcarcinoom (BOB) 77 bevolkingsonderzoek darmkanker 62 BII-anastomose 223 biliodigestieve bypass 239 bisfosfonaten 335 bismuth-corletteclassificatie 244, 245 blaas – plaveiselcelcarcinoom van 146 blaascarcinoom 141 – diagnostiek 148 – gradering 143 – niet-spierinvasief 141

409

Register

– oorzaken 145 – palliatieve maatregelen 159 – risicofactoren 146 – spierinvasief 141 – stagering 141 – symptomen 147 – typen 141 – WHO-graderingssystemen 145 blasten 307 blastencrise 317 bloed-hersenbarrière (BHB) 286 bloedingsneiging 310 bloedvormende stamcellen 307 body mass index (BMI) 111 borst – knobbel in 5 borstreconstructie 83 bortezomib 331, 332, 335, 344 bosutinib 318 botpijn – diagnostiek bij 331 botziekte 328 – therapie 334 Bowen – ziekte van 102, 103 brachytherapie 128, 248 BRCA1/2-genmutatiedraagsters 81 breslowdikte 95 brickeroperatie 155 bronchoscopie 42 bruiningsapparatuur – uv-straling via 91 brushcytologie 246 Bruton's tyrosinekinase 323 buismaagreconstructie 209 busulfan 318

C Candida, Aspergillus 312 carbamazepine 294 carbasalaatcalcium 333 carboplatine 48 carcinoom van de papil van Vater – prognose 238 carcinosarcoom 184 CD117 376 centrale zenuwstelsel (czs) 300 cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN) 179 cervixcarcinoom 173 – incidentie 173 – klachten/symptomen 174 – metastaseringspatroon 176 – prognose 181 – risicofactoren 173 – stadiëring 179 cetuximab 71 chemische castratie 131 chemoradiatie – combinatiebehandeling 180 chemo-radiotherapie 314 – adjuvante 225 – definitieve 210 chemotherapie – palliatieve 71 – platinadoublet 48 – voorbehandeling met 189 chiasma 304 chirurgische castratie 131 chloorambucil 321, 342, 355 cholangiocarcinoom – hilair 243 – incidentie 243 – intrahepatisch 243

410

Register

– mid- en distaal 243 – perifeer 243 – proximaal 243 cholangiopancreatografie 233 choledocho(hepatico)jejunostomie 235 CHOP (cyclofosfamide, adriamycine, vincristine, prednison) 355, 357 chromosomaal onderzoek 309 chronische lymfatische leukemie (CLL) 320 chronische myeloïde leukemie (CML) 308, 317 circumscripte tumoren 269 cisplatine 48 classificatie – bismuth-corlette 244, 245 ‘clear cell’-carcinoom 184 clonazepam 295 Clonorchis 244 colectomie 58 coloncarcinoom – adjuvante behandeling 68 – adjuvante chemotherapie 68 – behandeling 65 colonoscopie 60 – virtuele 63 colorectaal carcinoom 57 – behandeling 64 – bevolkingsonderzoek 57 – diagnostiek 63 – follow-up 72 – metastasen 70 – oorzaak 58 – palliatieve chemotherapie 71 – prognose 57 – relatief risico 60 – symptomen 61

– tumorstadium en prognose 65 colorectale syndromen – geassocieerde maligniteiten 59 colposcopie 175 combinatie radiotherapie en chemotherapie 47 conisatie 179 consolidatiekuren 316 constitutieve tyrosinekinaseactiviteit 317 corticosteroïden 296, 322 cortison 298 cotrimoxazol 274 Courvoisier – teken van 232 Cowden – syndroom van 170 crizotinib 47 cryotherapie 104 CT-colografie 63 CVP (cyclofosfamide, vincristine, prednison) 355 cyber knife 47 cyclofosfamide 322, 342 cyclofosfamide, adriamycine, etoposide, vincristine, bleomycine, procarbazine, prednison (BEACOPP) 351 cystectomie – follow-up 157 – radicale 155 cystoscopie 148 cytarabine 313 cytogenetica 321 cytomorfologie 309 czs 300

411

Register

D

E

D2-klierdissectie 223 dasatinib 318, 323 daunorubicine 313 debulking 189 decitabine 315 dermatoscopie 94 dexamethason 282, 297, 298, 343 – afbouwen 299 dexamethason, cytarabine, cisplatine (DHAP) 352 DHAP (dexamethason, cytarabine, cisplatine) 352, 357 diazepam 295 diffuse laaggradige gliomen 270 diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) 356 – behandelmogelijkheden 357 – stadiëring 356 DLBCL 356 DNA-reparatiegenen 4 docetaxel 48, 372 DOG1-kleuring 376 double duct sign 234 downsyndroom 308 doxorubicine 371 Dubreuilh – ziekte van 93 dunnelaagcytologie 175 dunnenaaldbiopsie 165, 366 duodenojejunostomie 235 duodenoscopie 60 duodenum – carcinoom van 235 dysplastische naevus 93 dyspneu 40, 55

EBUS 42 EBV 349 E-cadherinegen 217 echografie – transrectale 115 EGFR 71 – mutatie 47 endobronchiale ultrasonografie (EBUS) 42 endometrioïd adenocarcinoom 184 endometriumcarcinoom 181 – diagnostiek 183 – incidentie 181 – kenmerken 182 – klachten/symptomen 183 – metastaseringspatroon 184 – prognose 186 – risicofactoren 181 – stadiëring 185 endoprothese 247 endoscopische retrograde cholangiopancreatografie (ERCP) 234 endoscopische ultrasonografie (EUS) 42 endosonografie 220 entmetastasering 53 EORTC-risicotabellen 153 ependymomen 269 epidermale groeifactorreceptor (EGFR) 71 epilepsie 278, 292 – tumorgeassocieerde 295 epileptische insulten 292 – antitumorbehandeling 295 epitheloïd celsarcoom 366

412

Register

epstein-barrvirus (EBV) 349 ERCP 234 erectieproblemen 129 erfelijke darmtumoren – onderzoek bij 60 erlotinib 47 erytropoëtine 334 essentiële trombocytose 308 etoposide, ifosfamide en methotrexaat (VIM) 357 European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 153 European Randomised study of Screening for Prostate Cancer 113 EUS 42 ewingsarcoom 369 extended hemihepatectomie 246 extended leverresectie 247 extensive stage 44 extraperitoneale lumbotomie 196

F FAB-classificatie 309 familiair retinoblastoom 363 familiaire adenomateuze polypose (FAP) 58, 170, 232 familial atypical multiple mole melanoma syndrome (FAMMM) 92, 232 FAP 58 Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNLCC) 367 fenobarbital 294

fenytoïne 294, 295 fertiliteit 353 field cancerization 103 fludarabine 322, 355, 358 fluoropyrimidines 71 FNLCC 367 FOLFIRINOX 238 folliculair lymfoom (FL) 354 – behandelindicaties 355 – behandelmogelijkheden 354 – FLIPI 355 – recidief 356 – stadiëring 354 Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) 354 fosfatidylinositol-3-kinase 323 fotodynamische therapie (PDT) 248

G gabapentine 294 galwegcarcinoom – behandelmogelijkheden 247 – diagnostiek 245 – metastaseringspatroon 244 – oorzaak 244 – palliatieve maatregelen 247 – prognose 248 – risicofactoren 244 galwegdrainage 246 – preoperatieve 234 galwegen – tumoren van 243 galwegtumoren – klachten/symptomen 244 gamma knife 285

413

Register

Gardner – syndroom van 170 gastrectomie – functie van tractus digestivus na 226 – voeding na 226 gastro-enterostomie 236 gastro-intestinale stromaceltumor (GIST) 220, 375 gastrojejunostomie 235 gastro-oesofageale refluxziekte 203 gechloreerde koolwaterstoffen 39 gecombineerd 1p/19q-verlies 277 gefiltreerde erytrocytensuspensies 311 gefitinib 47 gemcitabine 48, 237 gemcitabine-docetaxel – combinatietherapie 372 gemetastaseerd niercelcarcinoom – behandelmogelijkheden 198 genen – mutaties in 4 gewichtsverlies 211 – onbegrepen 6 gist/schimmelinfecties 312 Gleasonscore 117, 120 glioblastoma multiforme 270, 303 glioblastomen – primaire 274 – recidief 275 gliomen 269 – anaplastische 270 – diffuse laaggradige 270 – gradering 269 – laaggradige 277 – prognose 270

glucocorticoïden 297 – bijwerkingen van 299 goedaardig meningeoom 291 gradering volgens Simpson 291 graft versus leukemia-effect 314 graft-versus-hostziekte 314 granulocytopenie 310, 326 grawitztumor 193 groeihormoon 304

H heesheid 5, 40 heldercellig niercelcarcinoom 199 Helicobacter pylori 204, 216 hematogene metastasen 79 hematopoëse 310, 313 hematopoëtische groeifactoren 315 hemihepatectomie 246 hemithyreoïdectomie 166 hemoptoë 5, 40 hemospermie 112 hepaticojejunostomie 236 hereditair borst-ovariumcarcinoom 186 herpes simplex 322 herpes zoster 322, 328 hersenmetastasen (HM) 280, 281 – asymptomatische 283 – behandeling 281 – chemotherapie bij 286 – diagnostiek 281 – neurochirurgische behandeling 285 – recidief 286 – solitaire 284

414

Register

– symptomen 280 hersentumoren 269 – diagnostiek 272 – prognose 271 – radiotherapie 300 hersenzenuwuitval 304 HIF-1 198 hilair cholangiocarcinoom 243 HIPEC 70 HL 349 HM 281 Hodgkin – Thomas 349 hodgkinlymfoom (HL) 349 – behandelmogelijkheden 351 – diagnostiek 350 – symptomen 349 hoest 40 – blijvende 5 hoofdpijn 5 hooggradige gliomen – behandeling 273 hooggradige wekedelentumoren – behandeling 368 horlogeglasnagels 41 hormoonrefractair prostaatcarcinoom (HRPC) 132 – palliatieve behandelmogelijkheden 132 hormoonresistent prostaatcarcinoom 132 HPV 173 huidontstekingen 310 huidtumoren 92, 101 – behandelmogelijkheden 91 – oorzaken 91 humaan papillomavirusinfectie (HPV) 173

hürthleceltype 163 hydrocefalus 285 hydrocortison 298 hydronefrose 159 hydroxycarbamide 318 hypercalciëmie 328 hyperhydratie 311 hypersplenisme 321 hypertherme intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) 70 hyperthermie 189 hypertrofische osteoartropathie 41 hyperviscositeit 344 hypogammaglobulinemie 320, 321, 326 hypoparathyreoïdie 167 hypoxie-induceerbare factor-1 (HIF1) 198 hysterectomie 185 – profylactisch 184 – radicale 180

I IAS 51 icterus 233 idarubicine 313 idelalisib 323 ifosfamide 372 IgM-flare 343 ileostoma 68 ileum- of colonpouch 155 imatinib 318, 323 immuunfenotypering 309 incontinentie 129 indeling volgens Laurén 220 inductiekuren 316

415

Register

inductietherapie 210 Instituut Asbestslachtoffers (IAS) 51 intensificatietherapie 314 interferon 318 interferon-alfa 198 interleukine-2 198 International Myeloma Working Group (IMWG) 330 International Prognostic Index (IPI) 357 International Prognostic Scoring System (IPSS) 345 International Society of Urological Pathology (ISUP) 143 International Staging System (ISS) 336 intervaldebulking 189 intraductale papillaire mucineuze neoplasma (IPMN) 232 intrahepatisch cholangiocarcinoom 243 involved field radiotherapie 353 ioniserende straling 39 IPMN 232 IPSS 345 IRE 237 irinotecan 71 irreversible electroporation (IRE) 237

K kanker – meest voorkomende vormen 1 – ontstaan van 3 – opsporen van 4

kiemceltumor 52 – hersenmetastasen 286 klassieke hodgkinlymfoom (cHL) 349 klatskintumoren 243 kleincellig longcarcinoom 43 – behandeling 43 – extensive stage 43 – hersenmetastasen 286 – limited stage 43 KOPACB-indeling 175

L laaggradige gliomen – behandeling 273 – radiotherapie 278 laagmoleculairgewichtheparine (LMWH) 333 lamotrigine 294 laparoscopische nefrectomie 197 late bijwerkingen 302 Laurén – indeling volgens 220 leiomyosarcoom 220, 372 lenalidomide 331, 332 lentigo-malignamelanoom 93 leptomeningeale metastasering 293 leukemiestamcellen 319 leukencefalopathie 302, 303 – klinisch beeld 303 leukocytose 311 leukostase 311 levermetastasen 70 leverresectie – extended 247

416

Register

– partiële 247 levertransplantatie 247 levetiracetam 294 li-fraumenisyndroom 218, 362, 363 limited stage 44 lineaire versneller 285 liquordrainage – permanente 285 lobulair mammacarcinoom 217 lomustine 275, 279 longcarcinoom – diagnose 41 – kleincellig 43 longkanker 39 – incidentie 39 – oorzaken 39 – paraneoplastische symptomen 41 – symptomen 40 – TNM-classificatie 45 – tumorgrootte 45 lorazepam 295 loss of heterozygosity 288 lymfadenopathie 310, 321 lymfeklieren 46 – vergrote 5 lymfeklierkanker 353 lymfekliermetastasen 52 lymfeklierzwellingen 320 lymfocytose 321 lymfoom 52, 220, 349 lynchsyndroom 58, 183, 186

M maagcarcinoom 216 – behandelmogelijkheden 221

– – – – – – – –

diagnostiek 215, 220 diffuse type 220 erfelijke factoren 217 incidentie 216 inductietherapie 225 intestinale type 220 metastaseringspatroon 218 palliatieve maatregelen 215, 228 maagkanker – chirurgie 222 – klachten/symptomen 215, 219 – oorzaken 216 – prognose 227 maagklachten 5 maagresectie 223 maagstompcarcinoom 217 macrocytaire anemie 310 magnetic resonance cholangiopancreaticografie (MRCP) 234 maligne meningeoom 289 maligne mesothelioom 50 – behandeling 51 – diagnostisch onderzoek 50 mammabestraling 362 mammacarcinoom 75, 288, 362 – bij man 89 – chemotherapeutische behandelcombinaties 86 – follow-up 87 – gemetastaseerd 87 – hersenmetastasen 286 – incidentie 75 – metastasen op afstand 79 – metastaseringspatroon 79 – primair 79 – risicofactoren 75 – screening 77

Register

mammapoli 80 mammasparende operatie 84 mantelcellymfoom (MCL) 358 – klachten 358 – prognose 358 Marie-Bamberger – syndroom van 41 May-Grünwald-Giemsa 309 mediastinum – tumoren van het 52 medicamenteuze behandeling – palliatieve 292 medroxyprogesteronacetaat 185 medullair schildkliercarcinoom – behandeling 167 melanoom 93 – chirurgische behandeling 95 – klachten 93 – stadiëring 95 melfalan 331 Ménétrier – ziekte van 217 meningeoom 287 – anaplastisch (maligne) 288 – atypisch 288 – behandeling 289 – chemotherapie 292 – chirurgische complicaties 290 – diagnostiek 289 – risicofactor 288 – symptomatische 290 – typisch 288 – WHO-gradering 288 – zwangerschap en 288 meningitis 310 menorragieën 310 merkereiwitpatroon 309

417

mesothelioom – maligne 50 methylaminolevulinezuur 100 methylprednisolon 297, 298 MGUS 325 midazolam 295 minimaal residuale ziekte (MRD) 313 mismatch-repair-genen 58 misselijkheid/braken 5 mitose-index 378 MMR-genen 58 moedervlekken – verandering aan 5 Mohs micrografische chirurgie 100 moleculair-biologisch onderzoek 309 mondulceraties 310 monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) 325 monoklonaal anti-CD20 321 monoklonale antistof 355 M-proteïne 329 MRCP 234 MRI 42 mTOR 200 mucositis 313 multipel myeloom (MM) 325 – behandelmogelijkheden 331 – diagnostiek 329 – incidentie 325 – infectiepreventie 335 – oorzaken/erfelijke factoren 326 – prognose/beloop 335 – symptomen 326 multipele endocriene neoplasie (MEN) 170

418

Register

MW 337 myeloablatieve chemotherapie 314 myelumcompressie 334 myxoïd/rondcel-liposarcoom 365, 372

N naadlekkage 68 naevus – dysplastische 93 nefrectomie – partiële 196 nefrotisch syndroom 41 nervus opticus 304 neurofibromatose 362, 363 – type 2 288 neurologische uitval 5 neurologische verschijnselen – verergering van 302 neuro-oncologie – corticosteroïden 296 neuropathie 54 neuroradiologische diagnostiek 281 neurotoxiciteit 300, 313 – radiotherapiegeïnduceerde 300 niercelcarcinoom 193 – curatieve behandeling 195 – diagnostiek 195 – gemetastaseerd 197 – palliatieve behandeling 197 – risicofactoren 194 – symptomen 194 niercelkanker – prognose 194

– soorten 193 nierinsufficiëntie 328 niet-gemetastaseerde wekedelentumor – behandeling 368 niet-kleincellig carcinoom – behandeling 47 niet-kleincellig longcarcinoom – prognostische factoren 46 – stadiëring 44 – tweedelijnsbehandeling 49 niet-spierinvasief blaascarcinoom – follow-up 156 – prognose 158 nilotinib 318, 323 nLPHL 349 nodulair lymfocytenrijke hodgkinlymfoom (nLpHL) 349 nodulair paragranuloom 349 nodule – Sister Mary Joseph- 220 non-hodgkinlymfoom (NHL) 353 – incidentie 353 normocytaire, normochrome anemie 326

O obesitas 204 obstructie-icterus 245 oesofago- of gastrojejunostomie 223 oesofaguscarcinoom 52 oestrogenen 181 oligo-astrocytomen 269 oligodendrogliale tumoren – diagnostiek 272

Register

oligodendrogliomen 269 – anaplastische 276 oncogenen 4 onderhoudsbehandeling 48 operatierobot 180 opticusschede – meningeomen 290 orchidectomie 131 orthotope blaasvervanging 155 osteolytische bothaarden 328 osteoporose 328 osteosarcoom 369 ovarium – borderlinetumor 188 ovariumcarcinoom 186 – behandelmogelijkheden 188 – diagnostiek 187 – erfelijke factoren 186 – klachten/symptomen 187 – metastaseringspatroon 188 – oorzaken 186 – prognose 190 – stadiëring 189 oxaliplatine 71 oxcarbazepine 294

P paclitaxel 48 panatinumab 71 pancoasttumor 41 pancreascarcinoom 231 – behandelmogelijkheden 235 – diagnostiek 233 – incidentie 231 – klachten/symptomen 232 – metastaseringspatroon 232

419

– oorzaak 231 – predisponerende factoren 231 – prognose 238 – stentbehandeling 239 pancreaskopcarcinoom 234 pancreaticoduodenectomie 235 pancreaticojejunostomie 235 pancreatitis – chronische 231 – hereditaire 231 pancytopenie 313 panitumumab 71 Papanicolaou 175 papil van Vater – carcinoom van 235 papillair en folliculair carcinoom – behandeling 166 papillair sereus adenocarcinoom 184 papillary urothelial neoplasms of low malignant potential (PUNLMP) 143 partiële leverresectie 247 passief roken 40 patiëntenvereniging 51 PCA3 116 PCV-combinatieschema (procarbazine, CCNU en vincristine) 275, 279 pemetrexed 48, 51 periampullaire tumoren 235 perianale infecties 310 perifere zenuwstelsel (pzs) 300 perigastrische klieren 223 perioperatieve chemotherapie 224 peritoneal stripping 189 peritonitis carcinomatosa 219 petechiën 310

420

Register

PET-scan 7 peutz-jegherssyndroom 174, 231 PFS 291 Ph-chromosoom 317 philadelphiachromosoom 317 pijn 54 – op de borst 40 pilocytair astrocytoom 269 pipelle-microcurettage 183 plaveiselcelcarcinoom 102, 103, 141 – prognose 102 pleura – tumoren van de 50 pleurale plaque 50 pleuravocht 50 pleurodese 51 Pneumocystis carinii 274 pneumonie 310 polycythaemia vera 308 polymerasekettingreactie (PCR) 318 polymethylmethacrylaat 334 polyneuropathie 331 ponatinib 319 portaresectie 247 positronemissietomografie (PET) 41 prednisolon 297, 298 prednison 297, 298, 343 pregabaline 294 preoperatieve embolisatie 247 priapisme 311 primair mammacarcinoom – behandeling 82 – diagnostiek 81 – klachten/symptomen 79 – prognose 87

profylactische hersenbestraling 44 profylactische schedelbestraling 283 progression free survival (PFS) 291 prostaatbiopt 116 prostaathyperplasie – benigne 112 prostaatkanker 109 – actief volgen 121 – afwachtend beleid 121, 126 – behandeling 121 – bijwerkingen hormonale therapie 131 – BMI en 111 – brachytherapie 128 – chirurgische operatietechnieken 126 – curatieve behandelmogelijkheden 126 – diagnostiek 114 – disseminatieonderzoek 120 – epidemiologie 109 – etniciteit 111 – externe radiotherapie 127 – genetische predispositie 111 – gradering 117 – hormonale therapie 130 – kans op sterfte 114 – minimaal invasieve behandelmethoden 130 – palliatieve behandeling 130 – risicofactoren 110 – screening 113 – stadiëring 117 – symptomen 112 – topografie en 111 – voeding en 112

421

Register

prostaatspecifiek antigeen (PSA) 109, 115 prostate cancer antigen 3 (PCA3) 116 Prostate Lung Colorectal and Ovary Cancer Screening Trial 113 prostatectomie – radicale 126 PSA-afkapwaarde 115 pseudoaneurysma 235 PTC 234 purpura 310 pyelonefritis 310 pzs 300

R rabdomyosarcoom 369 radiatiemyelopathie 302 Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 282 radioactief jodium – toediening 169 radiofrequente ablatie (RFA) 70, 237 radionecrose 302, 303 radiotherapie 52, 322 – externe 127 – neurotoxiciteit door 300 RAI-classificatie 321 Recklinghausen – ziekten van Von 363 rectaal bloedverlies 62 rectaal toucher 114 rectumcarcinoom – behandeling 66 RFA 70, 237

Rijksvaccinatieprogramma (RVP) 179 rituximab 321, 352, 356, 357, 358 roken 39 – blaascarcinoom en 145 roux-‘en-Y’-anastomose 223 RTOG 282

S salvageprostatectomie – radicale 127 schedelbasis – meningeomen 290 schedelbestraling 43 – profylactische 43, 283 – totale 283 schildklier – maligniteiten in 162 – niet-palpabele afwijkingen 164 schildkliercarcinoom – anaplastisch 163 – behandeling van recidief of metastasen 169 – diagnostiek 163 – medullair 163 – papillair en folliculair 166 – prognose 169 – typen 161 schildwachtklierprocedure 83 Schistosoma-infecties 146 semencryopreservatie 311 sentinel node procedure 94 SIADH 41 sigmoïdoscopie 60 signaaltransductieroute 318

422

Register

Simpson – gradering volgens 291 Sister Mary Joseph-nodulus 220 slikklachten 5 slokdarm – adenocarcinoom 203 – adenocarcinoom van de distale 204 – plaveiselcelcarcinoom 203 slokdarmcarcinoom 203 – diagnostiek 206 – incidentie 203 – klachten/symptomen 205 – neoadjuvante therapie 209 – palliatieve maatregelen 212 – risicofactoren 203 slokdarmkanker – metastaseringspatroon 205 – prognose 210 slokdarmresectie – morbiditeit 209 – mortaliteit 209 small blue round cell tumoren 369 solitaire hersenmetastasen 284 somnolentie 301 sorafenib 199 spierinvasief blaascarcinoom – behandeling 154 – prognose 158 splenomegalie 317 sporttrauma – onbegrepen zwelling na 6 SRC/SRT 284 stadiëring 6 stamceltransplantatie 323 – autologe 343 steatorroe 232 stenten 55

stereotactische radiochirurgie (SRC) 47, 284 stevens-johnsonsyndroom 294 Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (STOET) 111 stoelgang – verandering in 6 sudanzwart 309 sunitinib 199 suppressorgenen 4 syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH) 41 syndroom – cowden- 170 – gardner- 170 – li-fraumeni- 218, 362, 363 – marie-bamberger- 41 – nefrotisch- 41 – peutz-jeghers- 174, 231 – stevens-johnson- 294 synoviosarcoom 366

T talk 52 tamoxifen 85 tandvleeshypertrofie 310 taxol 372 TEM 66 temozolomide 279 temsirolimus 200 teratomen 52 thalidomide 331, 332 thoracoscopie 51 thymoom 52 – behandeling van 53

423

Register

thyreoglobulinespiegel (Tg) 168 thyreoïdectomie – totale 167 tiagabine 294 TME 66 TNM-classificatie 6, 44, 118 topiramaat 294 totale maagresectie – profylactische 217 totale mesorectale excisie (TME) 66 totale schedelbestraling 283 trabectidine 372 trachelectomie – uterussparende radicale 180 tranexaminezuur 312 transanale endoscopische microchirurgie (TEM) 66 transperitoneale laparotomie 196 transrectale echografie 115 transurethrale resectie van de prostaat (TURP) 135 transurethrale resectie van de tumor(en) (TURT) 151 trastuzumab 85 trombocytentransfusies 311 trombocytopenie 310 trommelstokvingers 41 tumoren van het mediastinum – diagnostiek 53 – symptomen 53 tumorgeassocieerde epilepsie – prognose 295 tumorgeassocieerde insulten – behandeling 293 tumornefrectomie – radicale 196 tumortrombus 197 TURP 135

tweedelijnsbehandeling 48 tyrosinekinase 318 tyrosinekinaseremmer 47, 318, 382

U uitrijpingsstoornis 323 uitstrijkje 175 uitzaaiingen 1 urinecytologie 148 urinedeviatie 155 urinewegproblemen 6 urotheelcarcinoom 141 uv-straling 92, 97

V vaginaal bloedverlies 5 valaciclovir 335 valproïnezuur 294 vasculaire endotheliale groeifactoren (VEGF) 71 VEGF 71 ventriculostomie – derde 285 verblijfsdrain 52 vertebroplastiek 334 VIM (etoposide, ifosfamide en methotrexaat) 357 vinorelbine 48 virtuele colonoscopie 63 Von Hippel-Lindausyndroom 198 vroege bijwerkingen 301

424

Register

W wait-and-scan-beleid 277 wait-and-see-beleid 342 Waldenström – ziekte van 325, 337 watchful waiting 121 wekedelensarcoom 362 – gemetastaseerd 371 – stadiëring 365 wekedelentumoren 361 – behandeling 368 – chemotherapie 371 – classificatie 366 – diagnose 364 – follow-up 372 – gradering 367 – hooggradig 367 – incidentie 361 – intra-abdominale 363 – laaggradig 367 – lymfekliermetastasen 370 – oorzaken 362 – symptomen 363 – verdachte symptomen 363 wervelinzakkingen 328 whippleprocedure 235

Z zaadbal – vergrote 5 zegelringcelcarcinoom 217 ziekte van Bowen 102, 103 – behandeling 106 ziekte van Dubreuilh 93 ziekte van Ménétrier 217

ziekte van Von Recklinghausen 363 ziekte van Waldenström 325, 337 – behandelmogelijkheden 342 – diagnosecriteria 340 – diagnostiek 340 – klachten/symptomen 338 – prognose 345 zoledroninezuur 134 zonisamide 294 zwangerschap – meningeomen en 288