Farmacotherapie op maat [3rd ed.] 978-90-368-1998-5, 978-90-368-1999-2 [PDF]

Zitiervorschau

Farmacotherapie op maat dr. Th.P.G.M. de Vries dr. R.H. Henning dr. L. Van Bortel

derde, ongewijzigde druk

Farmacotherapie op maat

Farmacotherapie op maat

Prof. dr. Th.P.G.M. de Vries Prof. dr. R.H. Henning Prof. dr. L. Van Bortel

BOHN STAFLEU VAN LOGHUM, HOUTEN

ISBN 978-90-368-1998-5 © 2018 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media BV Basisontwerp omslag en binnenwerk: Martin Majoor, Arnhem Opmaak: Studio Imago, Amersfoort Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet j° het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3060, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen. NUR 879 Eerste druk, Wetenschappelijke uitgeverij Bunge, Utrecht 1995 Tweede herziene druk, eerste t/m vierde oplage, Elsevier gezondheidszorg, Maarssen 2006-2010 Tweede herziene druk, vijfde oplage, Reed Business, Amsterdam 2011 Tweede herziene druk, zesde oplage, Reed Business Education, Amsterdam 2013 Derde, ongewijzigde druk, Bohn Stafleu van Loghum, Houten 2017 Bohn Stafleu van Loghum Walmolen 1 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

Auteurs

Prof. dr. Th.P.G.M. de Vries, afdeling Klinische Farmacologie en Apotheek, sectie Farmacotherapie van het VU Medisch Centrum Amsterdam Prof. dr. R.H. Henning, disciplinegroep Klinische Farmacologie, Universitair Medisch Centrum Groningen Prof. dr. L. Van Bortel, Heymans Instituut voor Farmacologie, Universiteit Gent

Inhoud

1 De basis  15 Inleiding  15 Farmacodynamiek en farmacokinetiek  17 Farmacodynamiek  17 Farmacokinetiek  21 Het farmacotherapeutisch raam en de farmacotherapeutische curve  25 Het farmacotherapeutisch raam  28 De plasmaconcentratie/tijdcurve  31 Het starten met de behandeling  31 Het onderhouden van de steady state  33 Het stoppen met de behandeling  34 Responsvariabiliteit  36 Samenvatting  38

2 De voorbereiding  39 Inleiding  39 De informatiebronnen  40 De evidentie van effect  42 Het (persoonlijk) formularium  43 De keuze van basisgeneesmiddelen  44 De keuze van het geneesmiddel  44 De keuze van de toedieningsvorm  54 De keuze van het doseringsschema  55 De keuze van de therapieduur en de totale hoeveelheid van het geneesmiddel  56

3 Het stappenplan  61 Inleiding  61 Stap 1: Patiëntprobleem  63 Stap 2: Therapeutisch doel vaststellen  65

Stap 3: Standaardtherapie/geneesmiddel(en) bepalen  67 Stap 4: Controleren op geschiktheid voor de patiënt  69 Stap 4a: Is het geneesmiddel geschikt?  70 Stap 4b: Is de toedieningsvorm geschikt?  71 Stap 4c: Is het doseringsschema geschikt?  72 Stap 4d: Zijn de therapieduur en de totale hoeveelheid geschikt?  76 Stap 4e: Risicopatiënten  77 Stap 5: Praktische uitvoering  91 Stap 5a: Het recept uitschrijven  91 Stap 5b: De toediening van het geneesmiddel (zie ook appendix C)  98 Stap 5c: Therapietrouw bevorderen  99 Stap 6: Evaluatieplan opstellen en controle geneesmiddelentherapie  102 Evaluatieplan  102 Plasmaspiegelbepalingen  104

4  Casuïstiek  107 Casus Marjolijn  107 De keuze van het basisgeneesmiddel  108 Het stappenplan  112 Casus mevrouw Romein  117 De keuze van het basisgeneesmiddel  118 Het stappenplan  121

Appendix A Een persoonlijk formularium  125

Appendix B Indicaties, geneesmiddelengroepen en basisgeneesmiddelen (voorbeeld)  129

Appendix C Klaarmaken en toedienen van medicijnen  133

Appendix D Instructies voor de patiënt  137

Appendix E Therapietrouw  141

Appendix F Geneesmiddeleninteracties  143

Register  147

Voorwoord bij de eerste druk

Farmacotherapie heeft tot doel de optimale behandeling van patiënten met geneesmiddelen. Er wordt daarbij naar gestreefd farmacotherapie op maat te leveren. Onze kennis van ziekten en geneesmiddelen is de laatste decennia aanzienlijk gegroeid; dit resulteerde in een toename van het aantal geneesmiddelen. Daardoor is enerzijds therapie op maat beter mogelijk, anderzijds is het keuzeproces complexer geworden. Dat het moeilijk is farmacotherapie toe te passen, blijkt uit het feit dat het prescriptiebeleid voor verbetering vatbaar is en de collectieve kosten te hoog zijn. Formularia, protocollen en standaarden bieden weliswaar houvast, maar de hierin voorgestelde therapieën dienen steeds op hun geschiktheid voor de individuele patiënt te worden getoetst. Dit boek is een beschrijving van een praktische methode voor farmacotherapie op maat die in oorsprong aan de Faculteit Geneeskunde van de Rijksuniversiteit Groningen is ontwikkeld door de vakgroep Klinische Farmacologie in samenwerking met de Wereldgezondheidsorganisatie en door de auteurs verder werd uitgewerkt. Het boek bestaat uit vier hoofdstukken: 1 De basis. Dit hoofdstuk beschrijft de interactie tussen patiënt en geneesmiddel, die de grondslag vormt voor de farmacotherapie op maat. 2 De voorbereiding. Dit hoofdstuk behandelt de manier waarop een persoonlijk formularium met basisgeneesmiddelen kan worden verkregen. 3 Het stappenplan. Dit hoofdstuk beschrijft de behandeling van patiënten met de basisgeneesmiddelen. 4 Casuïstiek. Aan de hand van twee voorbeelden wordt de methode geïllustreerd. Zowel nationaal als internationaal onderzoek heeft aangetoond dat studenten in de geneeskunde die deze methode hanteren in staat zijn farmacotherapie op maat te verzorgen, dit in tegenstelling tot studenten die opgeleid zijn volgens de traditionele methode van kennisoverdracht; deze moeten zich tijdens de coassistentschappen veelal tot een passieve rol beperken. Dit boek is dan ook primair geschreven voor studenten, en voor docenten die overwegen hun onderwijs in farmacologie en farma-

10  voorwoord bij de eerste druk

cotherapie van kennis naar kunde te oriënteren. Ook ervaren artsen kunnen dit boek gebruiken bij nascholingsactiviteiten en om hun voorschrijfgedrag te evalueren. De auteurs zijn allen die hen bij het schrijven van dit boek met raad en daad hebben bijgestaan erkentelijk, met name de Wereldgezondheidsorganisatie (Drug Action Program), Leo Pharmaceutical Products bv, en de vakgroep Klinische Farmacologie van de Faculteit Geneeskunde (RUG), die het mogelijk hebben gemaakt het materiaal te ontwikkelen waaruit dit boek is ontstaan. Wij hopen dat lezers ons opmerkingen en suggesties ter verbetering willen geven. Maart 1995 De auteurs

Voorwoord bij de tweede druk

De opzet van deze tweede druk is onveranderd. Deze is gebaseerd op die van de succesvolle WHO Guide to Good Prescribing en voor de Nederlandse en Belgische situatie aangepast. Ten opzichte van de eerste druk is de tekst aangepast aan de huidige inzichten op het gebied van de farmacologie, geneesmiddelenkeuze en farmacotherapeutisch probleem oplossen (6-stappenplan). In het bijzonder zijn de mogelijkheden van het internet aangegeven bij het kiezen en voorschrijven van geneesmiddelen. Tevens zijn de illustraties en tabellen verfraaid. De auteurs zijn met name drs. A. van Loenen, drs. M.G. Vervloet en drs. M.C. Richir erkentelijk voor hun adviezen en bijdragen, en mw. A.W.M. Glaudemans voor haar niet-aflatende ondersteuning. Het belang van farmacotherapie op maat is onverminderd aanwezig. De aandacht voor het gebruik van (‘evidence-based’) standaarden en protocollen is sterk toegenomen om de kwaliteit en doelmatigheid van het geneesmiddelengebruik te vergroten. Veel patiënten wijken echter door individuele (klinische) kenmerken af van de patiënten uit de onderzochte populaties waarop de ‘evidence’ voor de standaarden en protocollen zijn gebaseerd. De voorschrijvende arts dient in staat te zijn dit onderscheid bij zijn/haar patiënten te maken en een farmacotherapie op maat te leveren. Daartoe heeft het farmacotherapieonderwijs in vele onderwijsinstellingen zich verheugd in een toegenomen aandacht. Het is de wens van de auteurs dat dit boek een bijdrage kan leveren aan het bestendigen en uitbouwen van het farmacotherapieonderwijs, en de primaire doelgroepen (studenten geneeskunde, physician assistant en gezondheidswetenschappen) in staat zullen stellen af te studeren met voldoende farmacotherapeutische competenties. Juli 2006 De auteurs

Inleiding

For a long period of history most doctors have headed their prescriptions with a symbol, a ‘R’ with a stroke through the foot. There are several theories which seek to explain the origin of the symbol (see upper figures)1,2.. 1 Its origin is the eye of Horus (Wedjat or Udjat eye), the falcon headed god of the Egyptians. According to Egyptian mythology Horus loses his eye in his fight with Seth, avenging the murder of Osiris, his father. The god of Wisdom, Thoth, restores the eye, which thereby became a symbol of all good and holy things in a ‘sound and undamaged condition’. When Horus was defined as the god of healing his eye became the amulet for health. When treating the sick and preparing drugs, Egyptian priests evoked the god Horus, using these amulets4,6.. 2 Parts of the eye were used to write down the weights and cubic measures for (among others) preparing drugs. Usually the corn-measure of 320 ro (circa 5 liter) was used (1/2 = 160 ro, ¼ = 80 ro till 1/64 = 5 ro)5. 3 Specimen of old Egyptian (hieratic) writing during the twelfth dynasty (1991-1786 B.C.) show eye hieroglyphs. It was pronounced as ‘iri’, meaning ‘make, do, act, acquire’ (a certain drug)3. 4 ‘R’ is the first letter of the Latin word ‘recuperation’ which means ‘help, recovery, healing’, and of ‘recipe’ which means ‘do, take’ (a certain drug?)1. 5 ‘R’ is a deformation of the Jupiter sign, used in alchemy and astrology1. The eye symbol/hieroglyph may have been introduced into Roman medicine, and in the course of time it was deformed into the Latin ‘R’ with a stroke through the foot. It is assumed that the first application of the ‘R’ sign in Europe is by Claudius Galenus (130-201), the court-physician of Marcus Aurelius4. However, there is still no convincing evidence that explains the origin of the ‘R’ sign. In general one may say that there are indications to the effect that often religious feelings were expressed symbolically when writing a prescription. Whatever its origin, the symbol was an

14  inleiding

evocation to assistance so that the drug might be well chosen and might lead to the desired result. The authors are very grateful for the assistance received from Henk J.J. de Vries (psychologist/amateur Egyptologist) and Jaap van Dijk (Egyptologist). Profiel - Literatuur 1 Bos-Jelgersma, H.A. (1983), Poeders, Pillen en Patiënten. Luiting/Sythoff, Utrecht, pp. 94-5. 2 Arts en auto (1987), vol. 53, p. 1365. 3 Gardiner, A. (1957), Egyptian Grammar, being an Introduction to the Study of Hieroglyphs. 3d ed. Oxford University Press, Oxford. 4 Calder, R. (1984), The life savers (quoted in Repertorium Farmaceutische Specialités 1984 Nefarma, Utrecht, 3). 5 Westendorf, W. (1992), Erwachen der Heilkunst: die Medizin in Alten Ägypten. Artemis & Winkler, Zürich, p. 261. 6 Baarn, Th.P. van (1963), Mensen tussen Nijl en Zon. Ziest/Antwerpen, p. 48.

1  De basis

Inleiding Wanneer een patiënt bij een arts komt met een klacht of aandoening, heeft de arts na het stellen van de diagnose vier mogelijkheden tot zijn beschikking: 1 hij schrijft geen therapie voor; 2 hij schrijft niet-medicamenteuze therapie voor; 3 hij schrijft farmacotherapie voor; 4 hij schrijft een combinatie voor van mogelijkheden 2 en 3. Bij farmacotherapie wordt gezocht naar een zo gunstig mogelijke interactie tussen de patiënt en een geneesmiddel met als doel een maximum aan gewenst effect en zo min mogelijk bijwerkingen. In de literatuur, waaronder formularia, worden voor veel klachten en aandoeningen geneesmiddelen aanbevolen. Deze gestandaardiseerde aanbevelingen zijn veelal gebaseerd op resultaten van klinisch-farmacologisch onderzoek, maar dat wil nog niet zeggen dat een aanbevolen geneesmiddel geschikt is voor iedere patiënt. De patiënt kan namelijk op vele manieren afwijken van de onderzochte populatie. Naar schatting moet bij 30-50% van de patiënten afgeweken worden van de standaard aanbevolen farmacotherapie, dat wil zeggen dat een ander geneesmiddel of een andere toedieningsvorm moet worden gekozen, of dat de standaarddosering en/ of de therapieduur moet worden gewijzigd. In de praktijk betekent dit dat bij elke patiënt nagegaan moet worden of deze voor een bepaald geneesmiddel tot de standaardpopulatie behoort. Is dat het geval, dan kan het aanbevolen geneesmiddel in de aangegeven toedieningsvorm, en met de standaarddosering en therapieduur worden voorgeschreven. Zo niet, dan zal de arts een therapie op maat moeten zoeken. Een eenvoudig model kan hierbij behulpzaam zijn. Figuur 1.1 is een grafische weergave van de effecten die een geneesmiddel op de patiënt heeft (farmacodynamiek: effecten en bijwerkingen), alsmede van het proces dat het geneesmiddel ondergaat in het lichaam van de patiënt (farmacokinetiek: opname, verdeling, omzetting en uitscheiding). De plasmaconcentraties waarbij effecten en bijwerkingen

16  farmacotherapie op maat optreden, zijn weergegeven door twee (of meer) horizontale lijnen. Dit is het farmacotherapeutisch raam. De plasmaconcentratie die bij een patiënt optreedt tijdens het gebruik van een geneesmiddel, is weergegeven door een curve. Wanneer een patiënt voor een bepaald geneesmiddel tot de standaardpopulatie behoort, zal de standaarddosering tot gevolg hebben dat de plasmaconcentratiecurve binnen het therapeutisch raam komt te liggen. Wanneer de patiënt echter afwijkt van de standaardpopulatie, zal óf het therapeutisch raam naar boven of naar beneden verschuiven, óf zal de curve bij de standaarddosering hoger of lager liggen. Wanneer de curve onder het raam komt te liggen, heeft het geneesmiddel geen effect; ligt de curve erboven, dan is er sprake van bijwerkingen. De kans dat de curve buiten het raam komt te liggen neemt toe bij geneesmiddelen waarvan het therapeutisch raam smal is: de plasmaconcentraties waarbij het gewenste effect optreedt en waarbij bijwerkingen optreden liggen dus dicht bij elkaar. Dergelijke geneesmiddelen hebben een geringe therapeutische breedte. Patiënten verschillen in de plaats en breedte van het therapeutisch raam, en in opbouw van de plasmaconcentratiecurve. De arts dient daarom bij elke patiënt de plaats van het raam te bepalen en ervoor te zorgen dat de curve blijvend binnen het raam valt. Hij kan zich deze vaardigheid eigen maken door: r ervaring op te bouwen met de behandeling van patiënten; r kennis te vergaren over geneesmiddelen; r begrip te krijgen van de belangrijkste farmacologische principes.

Cp

Figuur 1.1  Het farmacotherapeutisch raam en de farmacotherapeutische curve. Dit model gaat uit van de aanname dat het effect van het geneesmiddel gerelateerd is aan de hoogte van de plasmaspiegel. Het gebied tussen de twee horizontale lijnen geeft het therapeutisch raam weer. Cp = concentratie in het plasma

tijd

de basis 

17

Al doende leert men. Onvoldoende ervaring kan patiënten echter onnodige last bezorgen en soms zelfs onherstelbare schade veroorzaken. Wel zijn er valide en betrouwbare resultaten verkregen door adequaat, gecontroleerd klinisch-farmacologisch onderzoek. De kennis van geneesmiddelen is tegenwoordig echter zo uitgebreid dat het praktisch onmogelijk is deze paraat te hebben, laat staan dat het mogelijk is alle nieuwe ontwikkelingen bij te houden. Zelfs voor het beperkte arsenaal aan geneesmiddelen waarmee de individuele arts werkt, is een volledig en actueel kennisniveau nauwelijks mogelijk. De beste manier om te leren werken met het raam en de curve van patiënten is door een goed begrip te verkrijgen van de pathofysiologie en van enkele farmacologische basisprincipes. Tevens is kennis noodzakelijk van de overeenkomsten en verschillen tussen geneesmiddelen(groepen); specifieke kennis van alle geneesmiddelen is dan niet nodig. Wel groeit op deze wijze de kennis van het eigen geneesmiddelenarsenaal en wordt op een verantwoorde manier ervaring opgedaan. In het vervolg van dit hoofdstuk worden eerst enkele belangrijke basisbegrippen besproken die gerelateerd zijn aan de farmacodynamiek en farmacokinetiek. Daarna worden factoren die het farmacotherapeutisch raam en de plasmaconcentratiecurve beïnvloeden, uitgebreid behandeld.

Farmacodynamiek en farmacokinetiek Farmacodynamiek De farmacodynamiek beschrijft de werking en bijwerking van geneesmiddelen op het totale organisme en behandelt op welke manier een geneesmiddel zijn effecten heeft op regulatiemechanismen, weefsels, receptoren, en processen in cellen. De farmacodynamiek geeft aan of een geneesmiddel het gewenste effect zal geven, en welke concentratie daarvoor nodig is. Zij geeft eveneens aan bij welke concentraties bijwerkingen zullen optreden. Ook de invloed van andere geneesmiddelen en ziekte(n) op de werking van een geneesmiddel wordt (deels) door de farmacodynamiek beschreven. Hieronder worden enkele belangrijke farmacodynamische basisbegrippen besproken.

Werking en bijwerkingen De meeste geneesmiddelen oefenen hun werking uit via receptoren. Receptoren zijn specifieke bindingsplaatsen in het lichaam waarbij de binding van een geneesmiddel of een andere (lichaamseigen) stof leidt tot een effect. Niet elk geneesmiddel past op elke willekeurige receptor: hun ruimtelijke structuur moet (enigszins) op elkaar afgestemd zijn. Hierdoor is het mogelijk selectief werkende farmaca te synthetiseren, die wel interacties aangaan met receptoren of receptorsubtypen die het bedoelde ef-

18  farmacotherapie op maat fect bewerkstelligen, maar veel minder met receptoren die leiden tot andere effecten (bijvoorbeeld bijwerkingen). Wanneer binding van het geneesmiddel de receptor activeert en daarmee het gewenste of bedoelde effect optreedt, wordt het geneesmiddel een agonist genoemd. Een agonist heeft niet alleen een zekere affiniteit tot een bepaalde receptor, maar binding aan de receptor leidt ook tot een effect. Daarmee heeft een agonist een intrinsieke activiteit groter dan 0. Een volledige agonist heeft een intrinsieke activiteit van 1. Bij een partiële agonist ligt deze tussen 0 en 1. Wanneer een geneesmiddel de effecten van activering van een receptor blokkeert of opheft, wordt het geneesmiddel een antagonist genoemd. De intrinsieke activiteit van een antagonist is 0. Veelal berust de werking van een antagonist op het verhinderen van binding van een (lichaamseigen) agonist aan de receptor, door competitie om de bindingsplaats. Men spreekt dan van competitief antagonisme. Remming van het effect hangt af van de onderlinge verhouding tussen agonist en antagonist. Het is mogelijk de remming van een competitieve antagonist te doorbreken door de concentratie van de agonist te verhogen, mits de antagonist geen irreversibele binding met de receptor heeft. Remming van de receptoractivatie kan ook optreden als de antagonist op een andere plaats aan de receptor bindt dan de agonist, of door binding van de antagonist aan componenten van de signaaltransductiecascade. Men spreekt dan van niet-competitief antagonisme. Omdat in dit geval antagonist en agonist niet competeren om een bindingsplaats kan de werking van de antagonist niet doorbroken worden door verhoging van de concentratie van de agonist. Daardoor kan het in geval van overdosering met een niet-competitieve antagonist moeilijk zijn om de ongewenste effecten te bestrijden. Bekend voorbeeld is de suïcidepoging met calciumantagonisten. Naast competitief en niet-competitief antagonisme onderscheidt men verder chemisch, functioneel en fysiologisch antagonisme. Antagonisme kan reversibel of irreversibel zijn. Irreversibele antagonisten werken zeer lang als gevolg van irreversibele binding aan het biologisch substraat (bijvoorbeeld de receptor). Ook hun werking is zeer moeilijk ongedaan te maken door het achteraf toedienen van agonisten.

Bijwerking Een bijwerking is de werking van het geneesmiddel anders dan de bedoelde werking. De meeste bijwerkingen liggen in het verlengde van het voornaamste farmacologische effect of zijn ongewenste farmacologische effecten. Ze zijn voorspelbaar op grond van het werkingsmechanisme van het geneesmiddel en zijn vaak orgaanspecifiek. Onvoorspelbare bijwerkingen zijn allergieën en idiosyncrasie (abnormale gevoeligheid). Allergieën zijn bijwerkingen die niet verklaard worden door de farmacologische eigenschappen van een geneesmiddel, maar door de veranderde im-

de basis 

19

munologische gevoeligheid van een patiënt. Bijwerkingen in het CZS, het gehoor, de nier en de lever kunnen irreversibel zijn.

Interactie Interactie is een kwalitatieve of kwantitatieve verandering in de werking van een geneesmiddel door toedoen van een andere stof. Zowel interactie met voedingsmiddelen en genotmiddelen als interactie met geneesmiddelen kan optreden. Interacties treden eerder aan het licht bij farmaca met een geringe therapeutische breedte. Een negatieve interactie (het effect wordt minder) wordt antagonisme genoemd. Ook positieve interacties (additie en synergisme) zijn mogelijk. Men spreekt van additie wanneer twee geneesmiddelen onderling uitwisselbaar zijn voor het verkrijgen van een effect. De formele definitie luidt: van additie spreekt men als van twee geneesmiddelen, die in een (verschillende) dosering hetzelfde welomschreven effect hebben, een willekeurig percentage van de dosis van het ene geneesmiddel wordt vervangen door hetzelfde percentage van de dosis van het andere geneesmiddel en het effect hetzelfde blijft (1 + 1 = 2). Bij synergisme of potentiëring versterken twee geneesmiddelen elkaars werking. Men spreekt van synergisme wanneer van twee geneesmiddelen, die in een (verschillende) dosering hetzelfde welomschreven effect hebben, een willekeurig percentage van de dosis van het ene middel wordt vervangen door hetzelfde percentage van de dosis van het andere geneesmiddel waarbij het uiteindelijk effect toch toeneemt (1 + 1 = 3). Het blijkt op die wijze vaak mogelijk geneesmiddelen in lagere doses te gebruiken, waardoor toxische bijwerkingen vermeden worden.

Veranderde werking Het effect van geneesmiddelen kan op verschillende wijzen veranderen. Belangrijke begrippen hierbij zijn sensibilisatie, reboundfenomeen, tachyfylaxie, tolerantie en resistentie. Sensibilisatie is het verkrijgen van verhoogde gevoeligheid van het organisme voor een geneesmiddel. Hieraan kan zowel een allergie als een versterkte werking ten grondslag liggen. Een reboundfenomeen treedt op wanneer na abrupt staken van een geneesmiddel de aan de therapeutische werking tegenovergestelde toestand in versterkte mate optreedt. Een tachyfylaxie wordt gekenmerkt door een kortdurende verminderde gevoeligheid na toediening van slechts enkele doses van het farmacon. Dit kan bijvoorbeeld optreden door uitputting van de voorraad (neuro-)transmitter. Tolerantie is een langere tijd (dagen tot weken) durende verminderde gevoeligheid van het organisme voor een farmacon na langdurige toediening. Dit verschijnsel kan bijvoorbeeld berusten op enzyminductie (zie onder). Voor stoffen die langs dezelfde weg worden afgebroken, ontstaat dan kruistolerantie.

20  farmacotherapie op maat Resistentie is een ongevoeligheid voor een bepaald geneesmiddel als gevolg van genetische selectie van organismen met bepaalde mutaties. Het betreft hier doorgaans geen absolute ongevoeligheid van het betrokken organisme, maar verschillen in gevoeligheid bij organismen van dezelfde soort. Het bekendste voorbeeld is de ontwikkeling van resistentie van micro-organismen tegen chemotherapeutica en antibiotica. Onder druk van de (bijvoorbeeld antibiotische) therapie treedt een selectie van resistente mutanten op. Deze resistentie is erfelijk en duurt dus levenslang. De ontwikkeling van resistentie kan berusten op vele mechanismen. Zo kan het betrokken micro-organisme de absorptie van het geneesmiddel blokkeren of het geneesmiddel versneld elimineren (meestal door verhoogde metabolisatie door penicillinasevormende micro-organismen), maar ook kan het organisme dat gedeelte van het metabolisme waarop het geneesmiddel aangrijpt, omzeilen. Micro-organismen zullen kruisresistentie tonen voor alle geneesmiddelen die op dezelfde wijze op het micro-organisme aangrijpen. Zo zal bijvoorbeeld voor alle penicillinen onderling gekruiste resistentie optreden. De kans op de ontwikkeling van resistentie wordt kleiner wanneer men combinaties van anti-infectieuze stoffen gebruikt, die op verschillende plaatsen in het metabolisme aangrijpen. Immers, in dat geval zijn twee typen mutaties noodzakelijk om het micro-organisme resistent tegen de therapie te maken.

Afhankelijkheid en verslaving Afhankelijkheid is een psychische toestand, die vaak met lichamelijke symptomen gepaard gaat en gekarakteriseerd wordt door de periodieke of continu aanhoudende drang een (genees)middel te nemen. Het oogmerk van zulk gedrag is om de psyFiguur 1.2  Schematische voorstelling van het een- (A) en tweecompartimentenmodel (B). Absorptie (a) en eliminatie (e) van geneesmiddelen vinden plaats in het centrale plasmacompartiment. In B vindt ook uitwisseling plaats van geneesmiddelen met het perifere weefselcompartiment als gevolg van verschillen in plasmaconcentratie tussen het centrale en perifere compartiment. Merk op dat bij beide modellen het effect gerelateerd is aan de plasmaspiegel in het centrale plasmacompartiment. Effect

Effect

a

a

e

e

A

B centrale plasmacompartiment

centrale plasmacompartiment

perifere weefselcompartiment

de basis 

21

chische effecten van het geneesmiddel te verkrijgen en/of de negatieve effecten van (genees)middelenonthouding te vermijden. Tolerantie kan aanwezig zijn, maar dit hoeft niet. Iemand kan van meerdere middelen afhankelijk zijn. Verslaving is een toestand gekarakteriseerd door een sterke drang of behoefte bij voortduring een bepaalde stof te gebruiken, met een tendens de dosis te verhogen. Dit gaat veelal gepaard met psychische en fysieke afhankelijkheid en een neiging de stof tegen letterlijk en figuurlijk elke prijs te verwerven.

Farmacokinetiek De farmacokinetiek behandelt de reactie van het organisme op het geneesmiddel. Deze reactie bestaat uit vier processen: absorptie (de opname van geneesmiddelen), distributie (de verdeling over het organisme), metabolisme (de omzetting in (on)werkzame stoffen) en eliminatie (de uitscheiding), kortweg de ‘ADME-processen’ genoemd. Ook kunnen farmacokinetische processen een rol spelen bij de invloed van andere geneesmiddelen of ziekte(n) op de werking van het geneesmiddel. De farmacokinetiek geeft aan hoe (toedieningsvorm/-wijze), hoe lang en in welke dosering het geneesmiddel moet worden toegediend om de juiste plasmaconcentratie te bereiken en deze te handhaven binnen het gewenste farmacodynamische bereik. Hieronder worden enkele belangrijke farmacokinetische basisbegrippen besproken.

Het een- en tweecompartimentenmodel Het eencompartimentmodel gaat ervan uit dat een geneesmiddel zich homogeen over het lichaam verspreidt. Met behulp van een tweecompartimentenmodel, dat bestaat uit een centraal (plasma-) en een perifeer (weefsel-)compartiment, wordt de kinetiek van de meeste geneesmiddelen beschreven. Zie ook figuur 1.2.

De plasmaconcentratie/tijdcurve Deze curve geeft aan hoe de plasmaspiegel van een geneesmiddel verandert in de tijd. De tijd wordt lineair uitgezet op de X-as terwijl de Y-as de plasmaspiegel logaritmisch weergeeft. Figuur 1.3 laat de plasmaconcentratie/tijdcurve zien na intraveneuze en orale toediening van zowel een geneesmiddel waarvan de kinetiek door een eencompartimentmodel wordt beschreven als van een geneesmiddel waarvan de kinetiek een tweecompartimentenmodel volgt. In beide gevallen is er na een intraveneuze toediening geen absorptiefase. In het eencompartimentmodel is er ook geen distributie(verdelings)fase. Na orale toediening is er in een tweecompartimentenmodel zowel een absorptie- en een distributiefase als een eliminatiefase. Tijdens de absorptiefase wordt meer geneesmiddel in het plasma opgenomen dan er via eliminatie en distributie naar de weefsels uit het plasma verdwijnt. De plasmaspiegel stijgt. Tijdens de

22  farmacotherapie op maat distributiefase verdwijnt er meer geneesmiddel uit het plasma dan er via absorptie wordt opgenomen. Het geneesmiddel verlaat het plasma niet alleen via eliminatie maar vooral door verdeling over de weefsels. De plasmaspiegel daalt. Tijdens de eliminatiefase verlaat meer geneesmiddel het plasma dan er geneesmiddel in het plasma komt. De absorptie is dan vaak vrijwel nul. De dalende concentratie in het plasma leidt tot terugvloeien van het geneesmiddel vanuit de weefsels naar het plasma. Belangrijke moleculaire processen die de ADME-factoren bepalen zijn diffusie over membranen, actief transport door membraaneiwitten en omzettingen door enzymen. In het algemeen worden deze processen gedreven door de concentratie van geneesmiddel. Is deze concentratie hoog, dan gaat diffusie of omzetting relatief snel, terwijl het langzamer verloopt bij lagere concentraties. Dit betekent dat per tijdseenheid een bepaald percentage van het geneesmiddel uitgescheiden of omgezet wordt. Hierdoor ontstaat een rechte lijn als de concentratie op logaritmische wijze wordt uitgezet (figuur 1.3). Men spreekt van eersteordekinetiek of lineaire kinetiek. Tabel 1.1 geeft een voorbeeld waarbij de plasmaconcentratie per uur met 20% afneemt. De halfwaardetijd is in dit voorbeeld ongeveer 3 uur. Wanneer een therapie wordt gestaakt, zal de plasmaconcentratie na 3 uur circa 50% van de beginwaarde zijn. Na Figuur 1.3  Plasmaconcentratie/tijdcurven bij eenmalige intraveneuze en orale toediening van twee verschillende geneesmiddelen, waarvan de farmacokinetiek verloopt volgens een eencompartiment- of een tweecompartimentenmodel. De Y-as is logaritmisch uitgezet, terwijl de tijd op de X-as lineair is weergegeven. Beide geneesmiddelen hebben dezelfde terminale halfwaardetijd van 2 uur in de eliminatiefase (e). Belangrijk is het duidelijke verschil in het verloop van de curven in beide modellen: na intraveneuze gaat de tweecompartimentenkinetiek gepaard met een initiële distributiefase (d), waarbij de herverdeling er voor zorgt dat de plasmaspiegel direct na toediening sneller daalt. Bij eenmalige orale toediening is hetzelfde fenomeen waarneembaar na de korte absorptiefase (a).

plasmaconcentratie (µg/l)

intraveneus 100 90 80 70 60

oraal 100 90 80 70 60

1-compartiment 2-compartimenten d

50

50

40

d

40

30

a

30

e

e

20

10

1-compartiment 2-compartimenten

20

0

1

2

3 4 tijd (uren)

5

6

10

0

1

2

3 tijd (uren)

4

5

6

de basis 

23

tweemaal de halfwaardetijd (6 uur) zal deze 25% zijn, na driemaal de halfwaardetijd 12,5% en na viermaal de halfwaardetijd slechts 6,25% van de beginwaarde. Als de oorspronkelijke plasmaconcentratie binnen het therapeutische raam lag, zal die concentratie bij een daling tot 6,25% meestal ver beneden de therapeutische drempel (de ondergrens van het raam) liggen en meestal geen farmacologisch effect meer hebben. De meeste geneesmiddelen volgen de eersteordekinetiek, of ze nu door de lever en/of door de nier worden geklaard. Echter, bij verzadiging van bijvoorbeeld enzymprocessen wordt de omzetting onafhankelijk van de geneesmiddelenconcentratie en wordt er een vaste hoeveelheid geneesmiddel per tijdseenheid omgezet (bijvoorbeeld 2 mg/uur). Er is dan geen verband meer tussen de hoogte van geneesmiddelenconcentratie en de hoeveelheid geneesmiddel die omgezet wordt (en er is geen rechte lijn in een semilogaritmische grafiek). Men spreekt van niet-lineaire kinetiek of nuldeordekinetiek. Daarbij scheidt het lichaam dus bijvoorbeeld 100 mg per dag van een geneesmiddel uit, ongeacht of de totale hoeveelheid in het lichaam 600 mg of 20.000 mg is. Dit betekent dat dit geneesmiddel geen halfwaardetijd heeft. Wanneer meer geneesmiddel wordt toegediend dan het lichaam kwijtraakt, zal de plasmaconcentratie blijven stijgen. De plasmaconcentratie/tijdcurve stabiliseert zich niet, waardoor geen steady state wordt bereikt. Om de steady state te handhaven moet precies die hoeveelheid toegediend worden die het lichaam uitscheidt. Geneesmiddelen die worden uitgescheiden door een nuldeordeproces vereisen grote zorg aangaande dosering vanwege het risico van cumulatie. Er zijn maar weinig van zulke geneesmiddelen. Overigens, alcohol wordt ook op deze manier afgebroken en kent dus een nuldeordekinetiek. Tabel 1.1  Verloop van de plasmaconcentratie in de eliminatiefase. Het betreft een geneesmiddel waarvan de plasmaconcentratie met 20% per uur daalt. Tijdstip (uur)

% Concentratie ten opzichte van tijdstip 0

00

100

01

80,0

02

64,0

03

51,2

04

41,0

05

32,8

06

26,2

07

21,0

08

16,8

09

13,4

10

10,7

24  farmacotherapie op maat De halfwaardetijd (t ) Hiermee wordt meestal de halfwaardetijd in de terminale eliminatiefase bedoeld. De halfwaardetijd wordt dan gedefinieerd als de tijd die nodig is om een plasmaconcentratie tijdens de eliminatiefase tot de helft te reduceren. In figuur 1.3 hebben alle curven dezelfde eliminatiehalfwaardetijd, namelijk 2 uur. Ook van de absorptie- en distributiefase kan een halfwaardetijd worden berekend.

De klaring (CL) De klaring geeft aan hoeveel plasma per tijdseenheid van het geneesmiddel wordt geschoond (bijvoorbeeld de klaring van propranolol is gemiddeld 840 ml/min.). Het geneesmiddel kan via verschillende wegen het plasma verlaten, bijvoorbeeld via de nier, de lever, de huid, de longen, de gal en het speeksel. De meeste geneesmiddelen worden hoofdzakelijk via de lever en/of de nier geklaard. De totale klaring is de som van de klaringen van alle klarende organen. Voor de meeste geneesmiddelen is dit de som van de lever- en nierklaring. Alle geneesmiddelen worden in meer of mindere mate aan plasma-eiwitten gebonden. Alleen het vrij in het plasma aanwezige geneesmiddel (de vrije fractie) kan worden geklaard.

Het verdelingsvolume (V) Het verdelingsvolume is een schijnbaar volume. Het geeft aan over welk volume het geneesmiddel verdeeld zou zijn wanneer de concentratie in de weefsels (het perifere compartiment) gelijk is aan die van het plasma (het centrale compartiment). De plasmaconcentratie vermenigvuldigd met het verdelingsvolume geeft aan hoeveel geneesmiddel zich in het lichaam bevindt. Wanneer een geneesmiddel als bijvoorbeeld oxazepam zich gelijkmatig over de weefsels heeft verdeeld, is het verdelingsvolume per kg ongeveer gelijk aan 1. Wanneer het verdelingsvolume groter is dan 1, stapelt het geneesmiddel zich in de weefsels op. Een voorbeeld hiervan is digoxine (V = 8,4 l per kg weefsel). Is het verdelingsvolume per kg kleiner dan 1, dan is de concentratie in het weefsel lager dan in het plasma. Dit komt bijvoorbeeld voor bij geneesmiddelen die sterk aan plasma-eiwitten worden gebonden, zoals tolbutamide (V = 0,15 l per kg weefsel).

Biologische beschikbaarheid (F) en first-pass-effect De biologische beschikbaarheid geeft aan welke fractie van het geneesmiddel er tenslotte in de algemene circulatie komt; F varieert dus tussen 0 en 1. De biologische beschikbaarheid na intraveneuze toediening is 1. Na orale toediening hangt deze af van de absorptie vanuit de darm en van de klaring bij de eerste passage door de lever (het first-pass-effect). Voor geneesmiddelen die door de lever worden gemetaboliseerd kan het first-pass-effect de belangrijkste determinerende factor voor de biologische beschikbaarheid zijn.

de basis 

25

De belangrijkste compartimentonafhankelijke formules De hiervoor besproken begrippen kunnen met behulp van de volgende formules worden berekend. halfwaardetijd t 21 = klaring CL =

ln2 of kel

0,693 kel

dosis AUC

verdelingsvolume v =

CL

kel

biologische beschikbaarheid F =

AUCoraal AUCi.v.

x

dosisi.v. dosisoraal

Herhaalde toediening van geneesmiddelen Als bij herhaalde toediening het doseringsinterval korter is dan 4-5 halfwaardetijden, stijgt de plasmaspiegel, omdat het geneesmiddel nog niet volledig is verwijderd. Dit verschijnsel heet cumulatie. De mate van cumulatie is afhankelijk van de verhouding tussen halfwaardetijd en doseringsinterval (figuur 1.4). Geneesmiddelen die middels eersteordekinetiek worden uitgescheiden, bereiken na 4-5 halfwaardetijden na het starten of wijzigen van de dosering een plateau in de plasmaconcentratie: de kinetische steady state. Dit komt omdat bij een stijgende plasmaconcentratie de uitscheiding evenredig toeneemt. De hoogte van de gemiddelde steady-state-concentratie is afhankelijk van de dagelijkse dosis en de fluctuaties tussen top- en dalspiegel van de doseringsfrequentie.

Het farmacotherapeutisch raam en de farmacotherapeutische curve Gegevens over geneesmiddelen worden verkregen door middel van farmacologisch en klinisch-farmacologisch onderzoek bij verschillende populaties (dieren, patiënten). Op grond van deze gegevens is te voorspellen hoe een (patiënt)populatie zal reageren na toediening van een geneesmiddel. Een van de methoden is daarbij om de plasmaconcentratie uit te zetten tegen het percentage patiënten met een respons (figuur 1.5). De curve geeft dus de proportionaliteit van het effect binnen de onderzoekspopulatie weer. Bij zeer lage plasmaconcentraties zal 0% van de populatie een effect ervaren. Bij het stijgen van de plasmaconcentratie zullen in toenemende mate individuen het effect ervaren, tot uiteindelijk 100% van de individuen in die populatie respondeert. Aangezien vrijwel alle geneesmiddelen bijwerkingen kunnen veroorzaken, zijn er ook plasmaconcentratie/responscurven voor bijwerkingen. Bij bepaalde plasmaconcentraties kunnen de respons- en bijwerkingencurven elkaar overlappen.

26  farmacotherapie op maat

Cp

Figuur 1.4  Het verloop van plasmaspiegels na herhaalde toediening van een geneesmiddel. A Het dosisinterval is langer dan 4-5 keer de halfwaardetijd. Elke volgende dosis wordt gegeven als de vorige is uitgescheiden. B Het dosisinterval is gelijk aan de halfwaardetijd. Elke volgende dosis wordt gegeven wanneer de vorige voor de helft is uitgescheiden. C Het dosisinterval is veel korter dan de halfwaardetijd. Elke dosis wordt gegeven wanneer slechts een klein deel van het geneesmiddel is uitgescheiden. Het tijdstip waarop een dosis toegediend wordt is aangegeven met het pijltje. Cp = concentratie in het plasma

A

Cp

tijd

B

Cp

tijd

1

C

4 x t 2-

tijd

de basis 

27

Zo kan bij een bepaalde plasmaconcentratie 70% van een populatie responderen met een effect, en 30% met een bijwerking (figuur 1.5). In de regel wordt een geneesmiddel echter niet aan een populatie toegediend, maar aan individuele patiënten. Om het beoogde doel – namelijk het verkrijgen van effect zonder (al te veel) bijwerkingen – bij een patiënt te bereiken, dient de plasmaconcentratie gedurende de behandelingsduur binnen bepaalde grenzen te blijven. Dit kan voor een individuele patiënt worden weergegeven in een vereenvoudigd kinetiek-dynamiekmodel: het farmacotherapeutische raam en de plasmaconcentratie/ tijdcurve. Omdat dit model voor de meerderheid van de geneesmiddelen geldt, wordt bij de bespreking van kinetiek-dynamiekrelaties in dit boek steeds aangenomen dat dit model van toepassing is. Uitgangspunt bij dit model is dat een geneesmiddel door zijn aanwezigheid in het lichaam invloed uitoefent op dit lichaam. Dit hangt meestal af van de concentratie van het geneesmiddel in de weefsels (het perifere compartiment). In tegenstelling tot plasmaspiegels zijn weefselspiegels moeilijk te verkrijgen. Het model gaat ervan uit dat het effect van het geneesmiddel gerelateerd is aan de hoogte van de plasmaspiegel (het centrale compartiment). Deze hypothese is alleen juist wanneer er een evenwicht bestaat tussen weefsel- en plasmaspiegels, met andere woorden: als de plasmaspiegel stijgt moet de weefselspiegel stijgen, en omgekeerd. Bedenk hierbij dat alleen de vrije (ongebonden) fractie van het geneesmiddel naar de weefsels kan diffunderen. Verandering in eiwitbinding kan bij geneesmiddelen met een hoge eiwitbinding (bijvoorbeeld het orale antidiabeticum glibenclamide) de vrije concentratie en dus de weefselconcentratie en het effect sterk beïnvloeden. Een geneesmiddel is bijvoorbeeld normaal voor 97% aan plasma-eiwitten gebonden. Bij een totale plasmaspiegel van 100 ng/ml is de vrije concentratie in het plasma Figuur 1.5  Plasmaconcentratie/responscurve. Op de Y-as staat uitgezet het percentage van een populatie dat een response vertoont. a: effect-responscurve; b: bijwerking-responscurve; Cp: concentratie in het plasma; log: logaritmisch 100

respons (%)

90 80 70 60 50 40 30 20 10

a

0

IGZZ-FOM-01_1-5

b

log [Cp]

28  farmacotherapie op maat 3 ng/ml. Als de eiwitbinding met slechts 3% daalt tot 94%, zal bij eenzelfde totale plasmaspiegel van 100 ng/ml de vrije concentratie 6 ng/ml zijn. Dit is een stijging van 100%. In de praktijk zal een verminderde eiwitbinding bij eenzelfde dosering aanleiding geven tot een lagere totale plasmaspiegel. De oorzaak hiervan is dat een deel van het vrije geneesmiddel door de hogere plasmaconcentratie naar de weefsels diffundeert. Er blijft dus in totaal minder in het plasma terwijl zich meer geneesmiddel in de weefsels bevindt.

Het farmacotherapeutisch raam Een horizontale band in de plasmaconcentratie/tijdgrafiek vormt het farmacotherapeutisch raam (figuur 1.6A). De ondergrens van deze band geeft de concentratie aan waarbij een gewenst effect optreedt (therapeutische drempel), de bovengrens de concentratie waarbij een bepaalde bijwerking optreedt. De afstand tussen de onder- en bovengrens is de therapeutische breedte. Bij concentraties lager dan de therapeutische drempel is geen effect merkbaar, concentraties boven de bovengrens geven bijwerkingen en/of toxiciteit. Bepaalde factoren kunnen de plaats en breedte van het raam beïnvloeden (figuur 1.6B). Het raam kan bij de individuele patiënt hoger liggen dan het raam van een totale populatie, bijvoorbeeld in geval van een verminderde gevoeligheid van de patiënt (de patiënt is dan relatief resistent) of bij antagonisme door een ander geneesmiddel. Er is dan een hogere plasmaconcentratie en dus dosering nodig om hetzelfde effect te bereiken. Voorbeelden van laatstgenoemde situatie zijn: corticosteroïden en (niet-selectieve) β-blokkers die de bloedsuiker bij diabetespatiënten verhogen. Er is dan meer insuline nodig om de bloedsuiker onder controle te houden, met andere woorden: het therapeutisch gebied van insuline schuift in zijn geheel naar boven. Het raam kan lager liggen in het geval van bijvoorbeeld hypergevoeligheid van de patiënt, en bij synergisme (versterking) van een ander geneesmiddel. Een lagere plasmaconcentratie en dus dosering is dan voldoende. Diuretica bijvoorbeeld stimuleren het renine-angiotensine-aldosteronsysteem. Hierdoor neemt het antihypertensief effect van een bepaalde dosis van een ACE-remmer toe. Ook de breedte van het raam kan variëren; bij sommige geneesmiddelen is deze smal (digoxine, cytostatica), bij andere breed (de meeste penicillinen). De breedte verschilt ook per patiënt. Zo is het therapeutisch raam van benzodiazepinen (diazepam, oxazepam) bij bejaarden smaller dan bij jong-volwassenen. Bij smalle ramen is een nauwkeurige dosering nodig, en in sommige gevallen dienen zelfs plasmaspiegels bij de individuele patiënt bepaald te worden. Een verbreed raam heeft meestal geen consequenties. Wanneer een geneesmiddel meerdere effecten en/of bijwerkingen heeft, zijn meerdere ramen mogelijk, afhankelijk van het beoogde effect en van de aanvaardbaarheid van bepaalde bijwerkingen. Een voorbeeld wordt gegeven in figuur 1.7, waar

de basis 

29

de effecten van de calciumantagonist verapamil bij een bepaalde patiënt zijn weergegeven. Bij lage plasmaspiegels kan het geneesmiddel de atrioventriculaire geleiding in het hart voldoende vertragen. Hierdoor krijgt het een antiaritmisch effect en kan

Cp

Figuur 1.6  De plaats en de breedte van het therapeutisch raam voor een gemiddelde populatie (A) en voor situaties die van de gemiddelde populatie afwijken (B). Cp = concentratie in het plasma

Cp

A

B

tijd

30  farmacotherapie op maat het bijvoorbeeld worden gebruikt bij supraventriculaire tachycardie. De plasmaspiegel die nodig is voor een matig antihypertensief effect ligt hoger en de spiegel nodig voor een sterk antihypertensief effect is nog hoger. Vanaf een bepaalde concentratie wordt de darmmotiliteit merkbaar vertraagd, wat tot obstipatie kan leiden. Bij hogere concentraties, die ook sterkere vaatverwijding geven, kan hoofdpijn optreden. Het is duidelijk dat het niveau van de plasmaspiegel dat tot een effect of bijwerking leidt, van patiënt tot patiënt kan verschillen. Een (veelal oudere) patiënt die toch al een neiging tot obstipatie heeft, zal een vertraagde darmmotiliteit sneller als een niettolereerbare bijwerking zien (figuur 1.7A), dan een patiënt met een gemakkelijke defecatie. Deze laatste patiënt zal bij de hogere dosering mogelijk hoofdpijn als eerste bijwerking aangeven (figuur 1.7B). Figuur 1.7  Meerdere farmacotherapeutische ramen voor hetzelfde geneesmiddel. Voor patiënt A is obstipatie eerder een niet-tolereerbare bijwerking van een geneesmiddel dan voor patiënt B, die hoofdpijn aangeeft. Cp = concentratie in het plasma

Cp

obstipatie

sterk antihypertensief

sterk antihypertensief

hoofdpijn

hoofdpijn

obstipatie

A

matig antihypertensief

matig antihypertensief

anti-artimisch

anti-artimisch

B

tijd

IGZZ-FOM-01_1-7 De plaats en de breedte van het raam verschillen dus van patiënt tot patiënt, maar

ook voor een individuele patiënt zijn deze plaats en breedte niet altijd constant. De plaats en de breedte van het raam kunnen tijdens de behandeling met een geneesmiddel veranderen wanneer dat geneesmiddel direct of indirect een regulatiemechanisme of een orgaanfunctie beïnvloedt. De meeste antihypertensiva bijvoorbeeld hebben een halfwaardetijd die 24 uur niet overschrijdt. Bij een bepaalde dosering

de basis 

31

worden vrijwel constante plasmaspiegels verkregen na 4-5 halfwaardetijden. De kinetische steady state is dus bereikt na minder dan 5 dagen. Toch wordt het volledige bloeddrukverlagende effect van deze geneesmiddelen meestal slechts na 3-6 weken bereikt. Deze latere dynamische steady state wordt onder andere veroorzaakt door aanpassing van de bloeddrukregelmechanismen.

De plasmaconcentratie/tijdcurve Het profiel van de plasmaconcentratie/tijdcurve wordt bepaald door de farmacokinetiek (de ADME-factoren) van het geneesmiddel bij bepaalde doseringen. Absorptie en distributie bepalen of het geneesmiddel in voldoende concentratie op de gewenste plaats komt, terwijl tegelijkertijd metabolisme en excretie het geneesmiddel respectievelijk onschadelijk maken (werkzame metabolieten vormen hierop een uitzondering) en uitscheiden. Deze farmacokinetische factoren verschillen van geneesmiddel tot geneesmiddel. Bovendien verschillen de farmacokinetische eigenschappen van een geneesmiddel ook per patiënt. Daarnaast kunnen ze binnen dezelfde patiënt worden beïnvloed. Zo is bijvoorbeeld de leeftijd of de ontwikkelingsfase van de patiënt van invloed op de ADME-factoren. De adsorptie in het maag-darmkanaal, het verdelingsvolume en de excretie door lever en nier zijn bij kinderen, volwassenen en bejaarden verschillend. Ook ziekten (comorbiditeit), met name hart-, lever- en nierziekten, en het gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen kunnen de kinetiek en dus de plasmaconcentratiecurve beïnvloeden. De plasmaconcentratiecurve kan op verschillende manieren veranderen. Plasmaconcentraties kunnen verhoogd of verlaagd zijn, waardoor ze buiten het therapeutisch gebied terechtkomen (figuur 1.8). Voor een geslaagde farmacotherapie is het van belang de plasmaconcentratiecurve binnen het therapeutische raam te krijgen en te houden. Hierbij zijn drie fasen te onderscheiden: r het starten met de behandeling; r het onderhouden van de steady state; r het stoppen met de behandeling. Hierbij wordt ervan uitgegaan dat de ADME-factoren vastliggen en dat het geneesmiddel een eersteordekinetiek heeft.

Het starten met de behandeling De belangrijkste vraag in deze fase is: hoe snel moet de curve het raam bereiken? Wanneer een vaste dosering per tijdseenheid wordt toegediend, wordt deze snelheid alleen bepaald door de halfwaardetijd van het geneesmiddel. De steady state wordt dan bereikt na ongeveer vijfmaal de halfwaardetijd (figuur 1.4 en 1.8). Wanneer het raam sneller bereikt moet worden, zal met een hogere dosering moeten worden gestart. Een hoge aanvangsdosering (oplaaddosis) kan noodzakelijk zijn bij geneesmid-

32  farmacotherapie op maat Figuur 1.8  Gemiddelde plasmaconcentratie/tijdcurven tijdens en na herhaalde toediening van een geneesmiddel. Het geneesmiddel wordt gedurende acht dagen gegeven. Bij curve a wordt in dezelfde frequentie een tweemaal zo hoge dosis als bij curve c toegediend, hetgeen een tweemaal zo hoge steadystate-concentratie tot gevolg heeft. De steady state wordt bij beide curven echter op hetzelfde tijdstip bereikt (t = 12 uur).Bij curve b wordt in dezelfde frequentie dezelfde dosis toegediend als in curve c, terwijl t is verlengd tot 24 uur. De steady-state-concentratie ligt hoger en wordt veel later bereikt. Ook de afname van de concentratie verloopt langzamer. Cp = concentratie in het plasma

a

gemiddelde Cp

800

b

400

c

200 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9 10 11 12 dagen

delen met een lange halfwaardetijd en/of bij ziekten die om een snelle behandeling vragen. In deze gevallen laat de gewenste evenwichtsspiegel (4-5 × t½) te lang op zich wachten. In de steady state is de hoeveelheid geneesmiddel die gemiddeld over een dosisinterval in het lichaam aanwezig is, constant. Deze hoeveelheid is gelijk aan de gemiddelde plasmaconcentratie (Css) vermenigvuldigd met het verdelingsvolume (V). Als vuistregel dient deze hoeveelheid dan ook als oplaaddosis (DL) te worden IGZZ-FOM-01_1-8 toegediend: DL = Css × V. Voorbeelden waarbij een oplaaddosis wordt gebruikt, zijn de prednisonstoot bij een astma-aanval en het digitaliseren bij hartfalen. Soms is insluipen van geneesmiddelen nodig. Dit is het geleidelijk verhogen van de dosis, in de loop van dagen of weken. Indicaties zijn: r sterke verschillen in dosering tussen verschillende patiënten (zogenoemde dosefinding, bijvoorbeeld lithium); r geringe therapeutische breedte van het geneesmiddel (bijvoorbeeld theofylline); r inductie van tolerantie voor bijwerkingen (bijvoorbeeld antidepressiva). De dosering wordt pas verhoogd nadat een steady-state-situatie is bereikt, dat wil zeggen niet eerder dan na 4-5 × t½.

de basis 

33

Het onderhouden van de steady state In het algemeen wordt de gemiddelde hoogte van de curve bepaald door de dosis en de doseringsfrequentie (het dosisinterval). De hoeveelheid geneesmiddel die per tijdseenheid wordt toegediend, bijvoorbeeld weergegeven als de dagelijkse dosis, is recht evenredig met de gemiddelde steady-state-plasmaconcentratie. Dit betekent dat na een verdubbeling van de dosis (bij ongewijzigde doseringsfrequentie) de gemiddelde steady-state-plasmaconcentratie ook twee keer zo hoog zal liggen (figuur 1.9). Daarnaast zal na het verhogen van de dosis tevens het verschil tussen de top- en dalspiegel toenemen. Door de toename van de fluctuaties in plasmaspiegel bestaat de kans dat de topspiegel buiten het therapeutisch gebied terechtkomt en dat toxische verschijnselen manifest worden. Bij het verlagen van de dosis is de kans dat de plasmaconcentratie als gevolg van de fluctuaties in het subtherapeutisch gebied terechtkomt minder groot, omdat de fluctuaties na het verlagen van de dosis juist kleiner worden (figuur 1.9). Het zal ongeveer 4-5 keer de halfwaardetijd duren voordat na verhoging of verlaging van de dosis het nieuwe steady-state-niveau is bereikt. Figuur 1.9  (A) De invloed van de verandering van de dosis op de fluctuaties in de plasmacurve gedurende de steady state (t = 12 uur, eenmaal daags toedienen). Na verdubbeling van de dosis (C) ontstaat een hogere plasmaspiegel met grotere verschillen tussen piek- en dalspiegel. Halvering van de dosis (B) leidt tot een lagere plasmaspiegel met kleinere verschillen tussen piek- en dalspiegel. NB De plasmaconcentratie is bij uitzondering lineair en niet logaritmisch uitgezet om het verschil in fluctuaties te accentueren. Cp = concentratie in het plasma c

2000

Cp

1000 750 500 250

a b

0 tijd

Wanneer de doseringsfrequentie verandert (zonder de dosis te veranderen), zal de totale dagdosis veranderen. Hierdoor stijgt of daalt de gemiddelde plasmaconcentratie (figuur 1.10). Een verandering in doseringsschema beïnvloedt daarnaast ook de fluctuaties in de plasmaspiegel. Bij het verhogen van de dosering door verhogen van de doseringsfrequentie nemen de fluctuaties in plasmaspiegel slechts weinig toe. Het gevaar dat de plasmaspiegel als gevolg van de fluctuaties in het toxische gebied terechtkomt, is relatief klein. Omgekeerd, als de dosering wordt verlaagd door de doseringsfrequentie te verlagen, is de kans juist groot dat de plasmaconcentratie gedurende de lange intervallen in het subtherapeutisch gebied terechtkomt (figuur IGZZ-FOM-01_1-9

34  farmacotherapie op maat 1.9). Na verandering van de doseringsfrequentie zal het ongeveer vier halfwaardetijden duren vooraleer de nieuwe steady state bereikt is. Figuur 1.10  (A) Effect van veranderingen in de doseringsfrequentie op de fluctuaties in de steady-stateplasmacurve (t = 12 uur, eenmaal daags toedienen). Halvering van de doseringsfrequentie (B) leidt tot een lagere gemiddelde steady-state-spiegel met een relatieve toename in de fluctuaties. Een verdubbeling van de doseringsfrequentie (C) geeft een hogere plasmaspiegel met relatief geringe schommelingen.NB De plasmaconcentratie is bij uitzondering lineair en niet logaritmisch uitgezet. Cp = concentratie in het plasma, uitgezet als % van de uitgangswaarde. 2000 c

Cp

1500 100

a

500

b

0 tijd

De keuze om een plasmaspiegel te wijzigen door de dosis, dan wel de doseringsfrequentie aan te passen, wordt in belangrijke mate bepaald door de breedte van het therapeutisch raam. Bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte is veelal een zo constant mogelijke plasmaspiegel gewenst. Om de schommelingen in de plasmaspiegel zo klein mogelijk te houden geldt in het algemeen: r verhoging van de dosering wordt bereikt door het verhogen van de doseringsfrequentie; r verlaging van de dosering wordt bereikt door het verlagen van de dosis per keer. IGZZ-FOM-01_1-10

Soms ligt de gemiddelde plasmaconcentratie wel op het gewenste niveau, maar reiken fluctuaties van de curve tot buiten het therapeutisch gebied. Dit is te verhelpen door de doseringsfrequentie te verhogen en tegelijkertijd de dosis per gift te verlagen.

Het stoppen met de behandeling Wanneer de toediening van het geneesmiddel wordt gestaakt, zal de curve dalen met 50% bij elke halfwaardetijd (figuur 1.11). De tijd die na staken nodig is totdat een geneesmiddel geen effect meer heeft, wordt bepaald door de hoogte van de steady-stateplasmaconcentratie, de minimale effectieve concentratie (therapeutische drempel) en de halfwaardetijd van het geneesmiddel. Als de steady-state-plasmaconcentratie bijvoorbeeld 300 μg/ml is, de therapeutische drempel 75 μg/ml en de halfwaardetijd 8 uur, dan zal het 16 uur duren (tweemaal de halfwaardetijd) voordat geen effecten meer optreden. Na 8 uur is de plasmaconcentratie 150 μg/ml, na 16 uur 75 μg/ml.

de basis 

35

Figuur 1.11  De curve daalt met 50% van de halfwaardetijd na het stoppen met de toediening van een geneesmiddel. Cp = concentratie in het plasma, uitgezet als % van de uitgangswaarde.

Cp (%)

100

50 25 0

tijd t 21

t 21

t 21

Tabel 1.2  Middelen die uitgeslopen dienen te worden om de effecten te vermijden die in de tweede kolom staan. Groepen

Effect bij staken

Opmerkingen

Anticonvulsiva

Reboundconvulsies

Weinig gedocumenteerde gevallenadvies toch: staken in 9 maanden tijd

Antidepressiva

Maag-darmklachten, angst, (hypo)manie, slaapstoornissen, bewegingsstoornissen

Staken over een periode van meerdere weken

Slapeloosheid, maag-darmklachten

Vooral bij hoge doses medicatie uitsluipen

- Benzodiazepinen

Rebound (slaapstoornissen, angst), hoofdpijn, hallucinaties, paranoïde verschijnselen

Tijdstip en ernst afhankelijk van preparaat; zo nodig over naar langwerkend preparaat

- Barbituraten

Misselijkheid, tremor, angst

Tussen 3e en 8e dag; zo nodig over naar langwerkend preparaat

- Clonidine

Zweten, hoofdpijn, onrust, ernstige reboundhypertensie

Medicatie hervatten

- Bètablokkers

Ritmestoornis, infarct, tremor, hoofdpijn

Staken binnen minimaal 2 weken

Corticosteroïden

Bijnierinsufficiëntie: hoofdpijn, braken, hypotensie, spierzwakte

Staken tot fysiologische dosis kan zeer snel; onder deze dosis bij stress de dosis verhogen

Opiaten

Onttrekking: angst, zweten, tranen, rusteloosheid, spierkramp

Tijdstip afhankelijk van t : 1-3 dagen na staken

Wekaminen

Lethargie, depressie, slaapstoornissen

Eventueel klinisch behandelen met antidepressiva

IGZZ-FOM-01_1-11 Neuroleptica Hypnotica/sedativa

Cardiale middelen

36  farmacotherapie op maat Echter, na vijfmaal de halfwaardetijd (= 40 uur) zal de plasmaconcentratie toch nog 3,13% van de beginwaarde zijn (= 9,4 μg/ml). In de meeste gevallen zal dit ver beneden de therapeutische drempel zijn. Sommige geneesmiddelen moeten worden uitgeslopen (tabel 1.2), omdat er onttrekkingsverschijnselen of reboundfenomenen kunnen optreden. Uitsluipen is het geleidelijk verlagen van de dosis (in de loop van dagen tot maanden).

Responsvariabiliteit Uit het bovenstaande blijkt dat een groot aantal processen betrokken is bij plaatsing van curve en raam. Veel van deze processen zijn afhankelijk van specifieke eiwitmoleculen (bijvoorbeeld receptoren, transporters, metabole enzymen). Omdat het eiwitmoleculen betreft, is er sprake van een zekere genetische variatie tussen verschillende populaties, maar ook binnen één populatie. De uiteindelijke reactie op een geneesmiddel is echter afhankelijk van de zeer complexe interactie tussen milieu en genetische factoren, die hun invloed zowel op farmacokinetische als op farmacodynamische parameters hebben. Er zijn enkele genetische varianten bekend, waarbij een mutatie in één gen resulteert in een fenotype met een sterke verandering in geneesmiddelenrespons (‘monogenetisch fenotype’). Behandeling met bijvoorbeeld een antimalariamiddel zoals primaquine resulteert bij personen met een deficiëntie voor het glucose-6-fosfaatdehydrogenase in hemolyse van rode bloedcellen als gevolg van de toxische werking van de stof op de rode bloedcel. Een ander voorbeeld van een monogenetisch fenotype is de mutatie van het gen dat codeert voor het pseudocholinesterase. Dit enzym is verantwoordelijk voor de zeer snelle afbraak van de spierverslapper succinylcholine, die tijdens anesthesie gebruikt wordt. Ontbreekt het enzym, dan wordt de werking van succinylcholine sterk verlengd, hetgeen langdurige beademing noodzakelijk maakt. Een derde voorbeeld is het polymorfisme van een belangrijk enzym in het metabolisme van geneesmiddelen, het cytochroom P450 (CYP), in het bijzonder CYP2D6, waarvan meer dan 75 verschillende allelen bekend zijn. Genetische variaties bestaan uit polymorfismen die het enzym minder actief maken, resulterend in fenotypische ‘langzame metaboliseerders’. Anderzijds zijn er ook patiënten met stabiele duplicaties van het gen, die ‘ultrasnelle metaboliseerders’ zijn. Op basis van de veranderde kinetiek kunnen de polymorfismen in het gen daardoor zorg dragen voor toxische effecten (bijvoorbeeld antidepressiva, antipsychotica, bètablokkers, enzovoort), maar ook voor non-response (bijvoorbeeld codeïne, dat omgezet dient te worden voor werkzaamheid). Gezien het grote aantal geneesmiddelen – geschat op zo’n 20% van het huidige arsenaal – waarbij CYP2D6 een belangrijke rol speelt, is dit een prominent CYP-enzym. Er komen echter ook polymorfismen voor in de andere CYP-enzymen, die betrokken zijn bij het metabolisme van andere genees-

de basis 

37

middelen (zie voor gedetailleerde informatie http://www.imm.ki.se/CYPalleles/ en http://www.pharmGKB.org). In het algemeen is de respons op geneesmiddelen een samenspel van een veelheid aan genproducten in interactie met de omgeving, en is de geneesmiddelenrespons een ‘polygenetisch fenotype’. Daardoor zal de geneesmiddelenrespons in een populatie veelal de kenmerken van een Gauss-verdeling aannemen (figuur 1.5). Etnische groepen kunnen echter sterk van elkaar verschillen in het percentage individuen met bepaalde polymorfismen. Een bekend voorbeeld is de hoge frequentie bij Aziaten (50%) van een polymorfisme in het aldehydedehydrogenase, een leverenzym dat betrokken is bij de afbraak van alcohol. De verminderde werking van het enzym zorgt voor een geringere klaring van het metabole tussenproduct aceetaldehyde, waardoor bij gebruik van alcohol flushing, misselijkheid en hoofdpijn ontstaan. Omgekeerd zorgt een polymorfisme in het N-acetyltransferase-2-gen ervoor dat Aziaten over het algemeen ‘snelle metaboliseerders’ zijn van het antituberculosemiddel isoniazide en andere geneesmiddelen. Met de sequencing van het humaan genoom en opkomst van de bio-informatica komt er veel informatie vrij over genetische varianten. Wat betekent deze informatie nu voor het doseren van geneesmiddelen in de praktijk? Veelal kan men het effect van een geneesmiddel aflezen aan de werking en bijwerkingen, bijvoorbeeld daling van de hartslag en bloeddruk bij een bètablokker. Op grond hiervan kan men desgewenst eenvoudig dosisaanpassingen aanbrengen of overstappen op een geneesmiddel uit een andere groep. Ook bestaat er, indien er niet direct een meting van het geneesmiddeleneffect voor handen is, de mogelijkheid om plasmaspiegels te bepalen. Hierdoor kan men inzicht krijgen in het totale farmacokinetische profiel van een geneesmiddel bij een bepaalde patiënt. Beide maken dat de bepaling van genetische polymorfismen voor de individuele patiënt in de huidige klinische praktijk van betrekkelijke waarde is. Aan de andere kant levert de bepaling van polymorfismen in clinical trials wel belangrijke wetenschappelijke informatie over de voorspelbaarheid van werking en bijwerkingen in een gegeven populatie. Deze informatie is met name van betekenis voor het ontwikkelen van effectieve en veilige doseringsregimes bij de aanvang van de therapie, al dan niet in bepaalde etnische groepen. Naast de bepaling van polymorfismen is ook bepaling mogelijk van de mate waarin een gen in een weefsel wordt afgeschreven, bijvoorbeeld door het genproduct aan te kleuren (immunohistochemie) of de hoeveelheid messenger-RNA te bepalen. Afhankelijk van de ‘status’ van de patiënt kan dan voor een bepaalde therapie gekozen worden. Een van de bekendste voorbeelden is het bepalen van de oestrogeenreceptorstatus van patiënten met borstkanker. Bij tumoren die positief zijn voor de oestrogeenreceptor (ER+-status), vindt in het algemeen anti-oestrogene therapie plaats, bijvoorbeeld met tamoxifen. De exacte aanbevolen behandeling hangt verder nog af van de expressie van de progesteronreceptor (PgR-status) en de expressie van

38  farmacotherapie op maat HER2-neu, in samenhang met klinische gegevens. De volledige richtlijn voor de behandeling van mammacarcinoom is te vinden op http://www.cbo.nl/.

Samenvatting Voor een geslaagde farmacotherapie moet de (plasmaconcentratie/tijd-)curve van een geneesmiddel zich binnen het farmacotherapeutisch raam bevinden. De behandelend arts moet de plaats van het therapeutisch raam bij de individuele patiënt bepalen, en de curve binnen dat raam krijgen en houden. Dit is de basis van farmacotherapie op maat. De plasmaconcentratie van een geneesmiddel is te bepalen, maar er is een serie metingen nodig om het verloop van de curve te kennen. De plaats van het farmacotherapeutisch raam is veel moeilijker in kaart te brengen. Of de curve van een patiënt zich binnen zijn therapeutisch raam bevindt, kan dus alleen worden geschat. Wanneer de patiënt behoort tot de standaardpopulatie is er meestal geen probleem. Er is dan een redelijke kans dat met een standaarddosering, een standaardtoedieningswijze en een standaardtherapieduur de curve van de patiënt zich binnen het therapeutisch raam bevindt en dat bij de patiënt de ingestelde therapie effectief is. Wanneer de patiënt echter niet tot de standaardpopulatie behoort, moet bepaald worden op welke wijze van de standaard moet worden afgeweken om tot een verantwoorde farmacotherapie te komen. Het gaat hier meestal om zogenoemde risicopatiënten: r kinderen en bejaarden; r zwangere en zogende vrouwen; r patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen; r patiënten met overige ziekten (comorbiditeit); r patiënten die andere geneesmiddelen gebruiken (comedicatie). Bij deze patiënten is een nauwkeurige schatting van het farmacotherapeutisch raam en de curve noodzakelijk. Dit leidt vaak tot een andere keuze van het geneesmiddel, en een aanpassing van de toedieningsvorm, dosering en/of therapieduur. In dit hoofdstuk werd ingegaan op het fundament van de farmacotherapie: het farmacotherapeutisch raam en de plaats van de curve daarin. Besproken werd hoe deze beide te schatten en ervoor zorg te dragen dat bij de toediening van het geneesmiddel geen discrepantie tussen raam en curve ontstaat. In het volgende hoofdstuk zal een systematische weg worden aangegeven om tot een rationele keuze van het geneesmiddel te komen.

2  De voorbereiding

Inleiding De hier gepresenteerde methode van farmacotherapie op maat gaat ervan uit dat de arts beschikt over voldoende algemene kennis over de effecten en bijwerkingen van geneesmiddelen. Het is echter in de praktijk onmogelijk en vaak ook niet nodig om bij elk patiëntencontact alle mogelijke geneesmiddelen te inventariseren en deze uitvoerig te wegen op hun voor- en nadelen. Ervaren artsen hebben voor de meeste aandoeningen een lijst met ‘basisgeneesmiddelen’, al dan niet in de vorm van een formularium. Er moet dan een keuze gemaakt worden uit een beperkt aantal van deze basisgeneesmiddelen. Het begrip basisgeneesmiddel omvat meer dan alleen de stofnaam van het geneesmiddel, het staat voor de gehele medicamenteuze therapie, inclusief de toedieningsvorm, de standaarddosering(en) en standaardtherapieduur, de informatie, instructies en waarschuwingen ten behoeve van de patiënt, en de controle. Een formularium is echter iets anders dan een kookboek. Een formularium moet met verstand van zaken gehanteerd worden. Daarvoor is het noodzakelijk dat de arts de onderliggende keuzes doorziet. De beste methode om dit aan te leren is door de selectie van een basisgeneesmiddel een groot aantal keren zélf uit te voeren. Een effectieve methode om het hele proces systematisch te doorlopen is het samenstellen van een formularium met basisgeneesmiddelen. Dit kan in een groep gedaan worden, maar ook individueel. Met name de preklinische fase leent zich uitstekend hiervoor. De student leert farmacologische en farmacotherapeutische gegevens over geneesmiddelen te begrijpen en te hanteren. Spreken de gegevens uit verschillende betrouwbare bronnen (boeken, tijdschriften, websites enzovoort) elkaar tegen, dan leert men onderscheid te maken tussen belangrijke en minder belangrijke kenmerken van een geneesmiddel, en kan men de therapeutische waarde ervan beter schatten. Daarnaast leert de student welke alternatieven er zijn wanneer een basisgeneesmiddel niet geschikt is voor een bepaalde patiënt (contra-indicaties, interacties enzovoort).

40  farmacotherapie op maat In de klinische fase van de opleiding heeft een dergelijke voorbereiding als voordeel dat de student dan veel sneller en beter in staat is het (wisselende) geneesmiddelenarsenaal van een afdeling of ziekenhuis te hanteren. Het belang van het bovenstaande wordt nog eens geaccentueerd door de verantwoordelijkheid die een arts draagt voor het welzijn van de patiënt; hij mag en kan daarbij niet alleen afgaan op de samensteller(s) van een bepaald formularium.

De informatiebronnen De informatie over geneesmiddelen wordt gehaald uit de wetenschappelijke literatuur. Bij de interpretatie van de literatuur zijn de volgende kanttekeningen te plaatsen. r Review-artikelen geven een overzicht van wat op dat ogenblik bekend is over therapieën. Als ze gepubliceerd zijn in bekende tijdschriften, zijn ze in het algemeen vooraf streng beoordeeld. Dit vergroot hun betrouwbaarheid. r De laatste jaren wordt ook veel gebruikgemaakt van de meta-analyse waarbij de gegevens van verschillende reeds gepubliceerde onderzoeken bij elkaar worden geplaatst en opnieuw geanalyseerd. Hoe meer patiënten uit goed uitgevoerde onderzoeken in een meta-analyse worden opgenomen, hoe krachtiger deze wordt. Een van de nadelen van de meta-analyse is dat auteurs en/of tijdschriften daarbij vaak niet beschikken over niet-gepubliceerd onderzoek met een veelal negatief resultaat, hoewel dit onderzoek lege artis is uitgevoerd. Hierdoor gaat waardevolle informatie voor meta-analyse verloren. Een ander nadeel is dat de studies waarop de meta-analyse gebeurt, vaak heterogeen zijn. r Bij de beoordeling van een enkelvoudig onderzoek moet men er steeds op bedacht zijn dat de mogelijkheid bestaat dat het resultaat van de trial, ook al is deze goed uitgevoerd, niet met de werkelijkheid strookt. De gouden standaard voor geneesmiddelenonderzoek is de ‘randomised controlled trial’ (RCT). In zulk een onderzoek wordt door het lot bepaald welke patiënten met middel X en welke met middel Y of placebo zullen worden behandeld. Dit noemt men randomisatie. Een gecontroleerd onderzoek is een onderzoek waarin de onderzoekspopulatie wordt vergeleken met een groep die een placebo of een ander geneesmiddel ontvangt, bij voorkeur dubbelblind (blind voor patiënt en onderzoeker) uitgevoerd. r Conclusies op basis van een vergelijking van het effect van een geneesmiddel ten opzichte van de situatie voor de behandeling zijn niet gecontroleerd en niet erg betrouwbaar. r Gegevens over geneesmiddelen zijn op veel manieren te verkrijgen. Hoewel de 100% betrouwbare informatiebron niet bestaat, wordt aangenomen dat informatie uit artikelen gepubliceerd in peer-reviewed tijdschriften met een belangrijke citatiegraad (impactfactor) betrouwbaarder is dan die uit tijdschriften zonder

de voorbereiding 

r

r r r

41

peer-review. Supplementen van tijdschriften ondergaan in de regel minder strenge peer-review en zijn daarom ook als minder betrouwbaar te beschouwen. De Cochrane Library toetst gepubliceerde artikelen nogmaals en maakt systematische reviews volgens strikte peer-reviewed criteria. Deze publicaties hebben een hoge betrouwbaarheid. Hetzelfde geldt voor het tijdschrift ‘Clinical evidence’. Richtlijnen en consensusbijeenkomsten geven vaak een goed overzicht van wat experts in het veld over bepaalde therapieën denken. Reclame van de farmaceutische industrie heeft als eerste doel een geneesmiddel te promoten en niet om objectieve genuanceerde informatie te brengen. De laatste jaren neemt het aantal websites waarop betrouwbare informatie over medicatie te vinden is sterk toe. Websites hebben het grote voordeel op literatuur dat ze up-to-date worden gehouden en dat men daardoor over erg recente informatie beschikt.

Voorbeelden van nuttige internationale websites r Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN): www.sign.ac.uk; r National Institute for Health and Clinical Evidence (NICE): www.nice.org.uk; r Prodigy: www.prodigy.nhs.uk/Portal/Guidance/GuidanceList.aspx.

Voorbeelden van Nederlandstalige bronnen r het Farmacotherapeutisch Kompas (www.cvzkompassen.nl/fk/) uitgegeven door de Centrale Medisch-Pharmaceutische Commissie van de Nederlandse Ziekenfondsraad; r het Geneesmiddelenrepertorium (www.bcfi.be) uitgegeven door het Belgisch Centrum voor Farmaceutische Informatie (BCFI); r BAPCOC-richtlijnen (http://www.health.fgov.be/antibiotics/ndl/antibiotica-homepage.htm) over gebruik van antibiotica; r het Geneesmiddelenbulletin (www.geneesmiddelenbulletin.nl); r Folia farmacotherapeutica (zie ook www.bcfi.be); r Medisch-Farmaceutische Mededelingen (www.mediselect.nl); r richtlijnen CBO (http://www.cbo.nl/product/richtlijnen); r het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde; r het Tijdschrift voor Geneeskunde in België; r de standaarden van het Nederlands Huisartsengenootschap (NHG-standaarden, http://nhg.artsennet.nl); r de consensusdocumenten van het Rijksinstituut voor ziekte en invaliditeitsverzekering (RIZIV) (www.riziv.fgov.be/drug/pharmanet/consensus); r de werkgroep Farmaka (www.farmaka.be); r Transparantiefiches (www.bcfi.be);

42  farmacotherapie op maat r Huisarts en Wetenschap, te raadplegen met het Elektronisch Index Programma voor de pc; r de nascholingsserie (Farmacotherapeutisch) Bijblijven; r materiaal van het Farmacotherapie Overleg.

De evidentie van effect De literatuur informeert ons voornamelijk over de evidentie van effect van een bepaald geneesmiddel voor de behandeling van een ziekte. In de regel worden vier graden van evidentie onderscheiden, waarbij graad 1 de hoogste en graad 4 de laagste evidentie heeft. Alhoewel in de literatuur kleine afwijkingen op de indeling kan voorkomen, zijn de hieronder beschreven definities de meest eenvoudige: r graad 1 evidentie is gebaseerd op gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek; r graad 2 evidentie is gebaseerd op gecontroleerd maar niet gerandomiseerd onderzoek; r graad 3 evidentie is gebaseerd op onderzoek dat noch gerandomiseerd, noch gecontroleerd is; r graad 4 evidentie is gebaseerd op ervaring van experts zonder dat dit door onderzoek gestaafd is. Aangezien niet voor elke behandeling de hoogste graad van evidentie bestaat, zullen ‘guidelines’/richtlijnen hun aanbevelingen doen op verschillende graden van evidentie. Goede guidelines en richtlijnen zullen per aanbeveling aangeven welke de graad van evidentie voor die aanbeveling is. Een goed voorbeeld hiervan is de ‘North of England evidence based guideline development project: summary guideline for nonsteroidal anti-inflammatoy drugs versus basic analgesia in treating pain of degenerative arthritis. British Medical Journal (BMJ) 1998; 317:526-530’. Voor meerdere behandelingen geldt dat voor het aanleveren van graad 1 evidentie vaak grote, dure studies nodig zijn. De overgrote meerderheid van deze studies wordt tot nu toe door de farmaceutische industrie bekostigd en voor hun marketing gebruikt. Dit betekent dat alleen nieuwe (meestal dure) geneesmiddelen onder patent onderzocht worden en worden vergeleken met een ouder geneesmiddel. Het oudere geneesmiddel wordt veelal zo gekozen en de studie wordt zo opgezet dat de kans groot is dat het nieuwe geneesmiddel superieur zal zijn ten opzichte van het oudere. Deze gang van zaken zet het strikt volgen van evidence-based farmacotherapie onder druk. Het is inderdaad zo dat we van vele oudere geneesmiddelen nooit een graad 1 evidentie zullen krijgen, terwijl ze zeer waarschijnlijk erg waardevol zijn en vermoedelijk niet (veel) onderdoen voor de nieuwere duurdere geneesmiddelen. Alhoewel RCT-studies die bekostigd worden door de farmaceutische industrie goed uitgevoerd worden, is het door de keuze van de onderzoekspopulatie (bepaald door de in- en exclusiecriteria) vaak niet mogelijk om de resultaten zonder meer naar de

de voorbereiding 

43

algemene bevolking te extrapoleren. Een voorbeeld hiervan is de LIFE-studie waarin het verschil in mortaliteit van hypertensiepatiënten bekeken werd voor twee verschillende antihypertensiva. Op basis van de in- en exclusiecriteria wordt echter geschat dat mogelijk slechts 1 op 20 van de hypertensiepatiënten in de dagelijkse praktijk aan deze criteria voldoet. Bovendien worden studies door de industrie vaak zo opgezet dat het resultaat ervan vrijwel zeker gunstig zal uitvallen voor het eigen medicijn. Deze studies kunnen dan als marketinginstrument worden gebruikt.

Het (persoonlijk) formularium Er zijn vele manieren om een formularium samen te stellen. Een blik op enkele bestaande formularia geeft al gauw een indruk welke vormen er zijn, en welke vorm het best bij de persoonlijke behoefte aansluit. In Appendix A wordt de opzet gegeven van een klein losbladig formularium dat bestaat uit twee delen. Het eerste deel bevat alfabetisch een korte beschrijving van ziektebeelden. Bij de medicamenteuze therapie staan alleen de namen van de gekozen basisgeneesmiddelen genoemd, gerangschikt volgens prioriteit. In het tweede deel zijn de basisgeneesmiddelen alfabetisch opgenomen. Elke twee pagina’s bevatten de informatie over één basisgeneesmiddel. Op de eerste staat de informatie die nodig is om te controleren of het preparaat geschikt is voor de patiënt, inclusief alternatieven. Op de complementaire pagina staat de informatie die nodig is om het preparaat correct voor te schrijven: beschikbare toedieningsvormen en sterkten, standaarddosering(en), totale hoeveelheid, informatie, instructies en waarschuwingen voor de patiënt, en maatregelen ter controle. De losbladigheid vergemakkelijkt het actueel houden: het ene preparaat kan gemakkelijk verwisseld worden voor het andere. Men kan zorgen voor een uniforme lay-out en dan op indicatie, bijwerking, toedieningsvorm enzovoort zoeken. De informatie over basisgeneesmiddelen uit een formularium moet regelmatig worden aangepast. Daarvoor volgen hier enkele suggesties. r Bij het bijwerken van de lijst met basisgeneesmiddelen kan men het keuzeproces volgen waarmee men de oorspronkelijke lijst heeft samengesteld. r Met een geneesmiddel dat langer op de markt is, is meer ervaring opgedaan dan met een nieuw concept of een nieuw geneesmiddel. Hoewel een geneesmiddel meestal meer dan tien jaar uitgebreid wordt onderzocht voor het wordt geregis­ treerd, kunnen nog steeds ongewenste bijwerkingen aan het licht komen. In dit verband is het volgen van vermeldingen over eventuele effecten en bijwerkingen van een geneesmiddel na registratie zinvol. Dit wordt ‘postmarketing-surveillance’ en farmacovigilantie genoemd. Een recent voorbeeld is de COX2 selectieve NSAID rofecoxib (Vioxx®), dat wegens een verhoogd risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit uit de handel genomen werd. Een ander voorbeeld is het statine cerivastatine (Lipobay®), dat een verhoogd risico gaf op rabdomyo-

44  farmacotherapie op maat lyse en nierfalen. Een ouder voorbeeld is de β-blokker practolol, die al vele jaren geregistreerd was en uit de handel werd genomen wegens het (zeldzaam) optreden van retroperitoneale fibrose. Bij het bepalen van het tijdstip waarop van een ouder naar een nieuwer en beter medicijn wordt overgegaan dient men de grotere zekerheid wat betreft werking en bijwerking van het oude geneesmiddel af te wegen tegen de redelijke hypothese dat een nieuw geneesmiddel beter zal zijn. Naarmate een ouder geneesmiddel minder effectief is en veel bijwerkingen heeft, zal men sneller geneigd zijn op een nieuw geneesmiddel over te gaan. Deze overgang is zeker wenselijk, wanneer het geneesmiddel algemeen aanvaard is. Een goede leidraad hiertoe is de landelijke consensus betreffende de behandeling van belangrijke ziektebeelden. r Door middel van nascholingscursussen en het regionale en/of plaatselijke Farmacotherapie Overleg (voor Nederland FTO en FTTO en voor België Lokgroepvergaderingen) kan men de lijst met basisgeneesmiddelen bijwerken.

De keuze van basisgeneesmiddelen Alvorens over te gaan tot de keuze van basisgeneesmiddelen moet men een overzicht hebben van de belangrijkste indicaties waarvoor basisgeneesmiddelen kunnen worden gekozen. Deze informatie is te halen uit repertoria waarin medicijnen meestal per orgaanstelsel en soms ook per aandoening worden weergegeven, anderzijds kan ze ook gemakkelijk in richtlijnen worden teruggevonden. Na deze inventarisatie kan men het formularium samenstellen. Als eerste dient men het geneesmiddel te kiezen, daarna de toedieningsvorm, de dosering en de therapieduur.

De keuze van het geneesmiddel Specificeer de diagnose Een goede specificatie van de diagnose is niet alleen essentieel voor het welslagen van de hierop volgende handelingen, maar vergemakkelijkt deze ook. Hoesten bijvoorbeeld is een klacht waaraan verschillende afwijkingen ten grondslag kunnen liggen, zoals een luchtweginfectie, tbc, COPD, longkanker, hartfalen en een bijwerking van een ACE-remmer. Hoe preciezer de diagnose, hoe geringer het aantal therapeutische mogelijkheden is en hoe eenvoudiger de keuze wordt.

Definieer het therapeutisch doel Aangezien patiënten een arts consulteren met als doel langer en beter te leven, kunnen de doelen van elke behandeling teruggebracht worden tot beide of een van beide hoofddoelen: kwaliteit en kwantiteit van leven verbeteren of vrijwaren. Om te kunnen beoordelen of een therapie de mortaliteit werkelijk kan verminderen, moet niet uitsluitend gekeken worden naar de mortaliteit ten gevolge van

de voorbereiding 

45

(complicaties van) de ziekte zelf, maar vooral naar de algehele mortaliteit. Dit werd recent nog duidelijk geïllustreerd bij de behandeling van vroege vormen van prostaatkanker met bicalutamide. Met bicalutamide verminderde de mortaliteit ten gevolge van prostaatkanker licht in deze patiëntengroep, maar de totale mortaliteit was met bicalutamide 39% hoger dan met placebo. Dit werd veroorzaakt door hartfalen en acute dood tijdens bicalutamidegebruik (J Urology 2004; 172:1865-1870). De beïnvloeding van de levenskwaliteit is afhankelijk van de wisselwerking tussen de positieve ervaringen met een geneesmiddel (bijvoorbeeld minder klachten) en de negatieve invloeden die hoofdzakelijk veroorzaakt worden door de bijwerkingen van het geneesmiddel. Het is duidelijk dat naarmate een ziekte zelf weinig of geen klachten induceert (bijvoorbeeld milde tot matige hypertensie) een bijwerking de levenskwaliteit snel negatief kan beïnvloeden. De concrete doelen voor de behandeling van een ziekte zijn in wezen middelen om de twee hoofddoelen te bereiken. Zo zal angina pectoris behandeld worden om de pijnklachten te bestrijden (kwaliteit van leven) en om het risico op een niet-fataal invaliderend infarct (kwaliteit van leven) en een fataal infarct (kwantiteit van leven) te bestrijden. De behandeling van de bloeddruk bij een patiënt zonder klachten zal gericht zijn op het voorkomen van vroegtijdig optredende hart- en vaatziekten, die zoals bij angina pectoris zowel kwaliteit als kwantiteit van leven negatief zullen beïnvloeden. De concrete doelen van een therapie om de hoofddoelen te bereiken kunnen zeer divers zijn. Moet een aanval van angina pectoris worden voorkomen of worden gecoupeerd; moet een bloeddruk met 10 mmHg of met 30 mmHg omlaag gebracht worden; moet een infectieziekte worden voorkomen of genezen; moet een pijn geheel verdwijnen of draaglijk worden; moeten naast korte- ook langetermijncomplicaties worden bestreden (bijvoorbeeld hypertensie en diabetes), enzovoort. Het doel moet zo precies en duidelijk mogelijk worden bepaald. Daarmee wordt het aantal farmacotherapeutische mogelijkheden beperkt en wordt de keuze gemakkelijker. Bovendien zal dat doel een duidelijk ijkpunt zijn bij de controle van de gekozen farmacotherapie.

Inventariseer de effectieve geneesmiddelengroepen De volgende stap bestaat uit het koppelen van de diagnose en het therapeutisch doel aan de verschillende geneesmiddelen. Het eerste criterium waaraan geneesmiddelen moeten voldoen is de effectiviteit. Bij het beoordelen van de effectiviteit van een geneesmiddel(groep) zijn de effecten op de harde eindpunten belangrijker dan die op de intermediaire eindpunten en deze zijn op hun beurt belangrijker dan de effecten op de risicofactoren voor het optreden van harde eindpunten. Harde eindpunten zijn de therapeutische hoofddoelen: mortaliteit verminderen en het vermijden van zware invaliderende morbiditeit

46  farmacotherapie op maat (bijvoorbeeld beroerte, hartinfarct). Voor cardiovasculaire ziekten zijn hypercholesterolemie, hypertensie, enzovoort risicofactoren. De werkingsmechanismen van medicijnen zijn meestal gericht op het beïnvloeden van de risicofactoren. Aangezien een risicofactor bij de ene patiënt wel en bij de andere geen aanleiding zal geven tot het optreden van harde eindpunten, en aangezien studies naar het effect van medicijnen op harde eindpunten veelal erg duur zijn, wordt in toenemende mate aandacht besteed aan intermediaire eindpunten. Dit zijn tekens van orgaanschade ten gevolge van één of meerdere risicofactoren. Indien orgaanschade is opgetreden, wordt aanvaard dat bij deze individuele patiënt de risicofactoren zich vertaald hebben in schade en dat zodoende deze patiënt een groot risico heeft op optreden van harde eindpunten. Voorbeelden van intermediaire eindpunten bij cardiovasculaire ziekte zijn harthypertrofie, micro-albuminurie en verhoogde intima-mediadikte van de halsslagader als teken van beginnende atherosclerose. Een belangrijk begrip bij het beoordelen van de effectiviteit van een medicijn is de ‘number needed to treat’ (NNT). Dit is het aantal patiënten dat gedurende een bepaalde tijd (bijvoorbeeld 1 jaar) behandeld moet worden om 1 gebeurtenis (‘event’) te voorkomen. De NNT hangt af van de relatieve risicoreductie (RRR) ten gevolge van een behandeling en de frequentie van voorkomen van de gebeurtenis zonder behandeling. Als voorbeeld wordt het effect van een behandeling van hart- en vaatziekten met acetylsalicylzuur gegeven. Veronderstel (de getallen zijn fictief) dat bij patiënten ouder dan 40 jaar, die reeds een cardiovasculaire gebeurtenis (bijvoorbeeld hartinfarct of CVA) doormaakten, het risico op het optreden van een nieuwe cardiovasculaire gebeurtenis in de volgende 10 jaar 50% is (dit is de ‘control event rate’, CER = 0,5), en de behandeling met acetylsalicylzuur dit risico tot 30% kan reduceren (dit is de ‘experimental event rate’, EER = 0,3), dan is de absolute risicoreductie (ARR): ARR = EER – CER = 0,3 – 0,5 = – 0,2 (of 20%). Het negatieve getal geeft aan dat het om een risicoreductie gaat. RRR = ARR/CER = 0,2/0,5 = 0,4 (40%) NNT = 1/ARR = 1/0,2 = 5 Dit betekent dat 5 patiënten gedurende 10 jaar behandeld moeten worden om 1 event te vermijden. Veronderstel dat acetylsalicylzuur eenzelfde RRR heeft in een populatie ouder dan 40 jaar die nog geen cardiovasculair event hadden, dan gaat het om primaire preventie en niet meer om secundaire preventie zoals in het bovengenoemd voorbeeld. Veronderstel dat het risico op een cardiovasculair event in primaire preventie (CER) 5% is. ARR = RRR × CER = 0,4 × 0,05 = 0,02 (2%) NNT = 1/ARR = 1/0,02 = 50

de voorbereiding 

47

In dit voorbeeld van een populatie personen ouder dan 40 jaar zonder cardiovasculair event dienen 50 personen gedurende 10 jaar behandeld te worden om 1 cardiovasculaire gebeurtenis te vermijden. In de literatuur wordt de risicoreductie als RRR opgegeven. Alhoewel, zoals in het huidige voorbeeld, de relatieve risicoreductie erg groot kan lijken, is in primaire preventie de (ook financiële) inspanning die geleverd moet worden om 1 event te voorkomen relatief groot. Dit geldt zeker wanneer hiervoor dure medicijnen moeten worden gebruikt. NNT heeft dan ook een belangrijke rol bij de berekening van de kostprijs van een behandeling (farmaco-economie). Ineffectieve geneesmiddelen kunnen buiten beschouwing worden gelaten. Het is beter eerst naar de effectieve geneesmiddelengroepen te zoeken in plaats van meteen naar specifieke basisgeneesmiddelen. Er is immers maar een klein aantal groepen tegenover een enorme hoeveelheid beschikbare geneesmiddelen. Een geneesmiddelengroep bestaat uit alle geneesmiddelen met hetzelfde werkingsmechanisme en een vergelijkbare molecuulstructuur (bijvoorbeeld bètablokkers, antidepressiva, penicillinen, protonpompremmers). Omdat middelen uit één (sub)groep hetzelfde werkingsmechanisme hebben, hebben ze niet alleen ongeveer dezelfde effecten, maar veelal ook vergelijkbare bijwerkingen, contra-indicaties en interacties. Middelen uit één groep zijn vaak te herkennen aan hetzelfde achtervoegsel (zoals diazepam en temazepam bij benzodiazepinen, en propranolol, pindolol en metoprolol bij bètablokkers). In de meeste geneesmiddelenrepertoria worden de medicijnen volgens orgaanstelsel en soms ook per indicatie gerangschikt, zoals in het Farmacotherapeutisch Kompas (www.cvzkompassen.nl/fk/), het Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium (www.bcfi.be) en het British National Formulary (www.bnf.org). Uit deze repertoria en uit richtlijnen kunnen effectieve geneesmiddelengroepen gemakkelijk worden gevonden. Bij de meeste diagnoses worden dan uiteindelijk 2-4 beschikbare geneesmiddelengroepen gevonden, die in meer of mindere mate effectief zijn. De effectiviteit van een therapie is afhankelijk van de effectiviteit van het geneesmiddel zelf en de mate waarin dit op de voorgeschreven wijze wordt ingenomen (de therapietrouw, zie Appendix E).

Vergelijk effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en kosten Tot dusver zijn de geneesmiddelengroepen alleen geselecteerd op basis van hun effectiviteit. Om de gevonden groepen verder onderling te kunnen vergelijken, is meer informatie nodig. Keuzeschema’s zijn een nuttig hulpmiddel bij deze vergelijking. In deze schema’s worden essentiële farmacotherapeutische gegevens over geneesmiddelen(groepen) gerangschikt volgens de vier criteria: effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en kosten.

48  farmacotherapie op maat Onder effectiviteit staan gegevens over effect op de harde/intermediaire eindpunten en risicofactoren, en farmacodynamische en farmacokinetische eigenschappen van de geneesmiddelengroep. Door middel van de kinetische en dynamische eigenschappen van een geneesmiddel (zoals werkingsduur) moet het mogelijk zijn een middel te kiezen met een zo eenvoudig mogelijk doseringsschema. De kinetiek wordt bepaald door de chemische eigenschappen van de individuele preparaten en hun toedieningsvorm. In de meeste gevallen zijn er dan ook geen algemene kinetiekgegevens voor een geneesmiddelengroep te geven. Repertoria geven in de regel per medicijn de aanbevolen dosis en dosisfrequentie voor een gemiddelde standaardpatiënt. Onder veiligheid staan de mogelijke bijwerkingen en toxische effecten. Met uitzondering van allergie zijn bijna alle bijwerkingen een direct gevolg van het werkingsmechanisme van het geneesmiddel. Van belang zijn niet enkel het aantal mogelijke bijwerkingen maar vooral ook de ernst en frequentie ervan. Onder geschiktheid staan gegevens over de contra-indicaties, de interacties en het gebruiksgemak voor de patiënt. Interacties kunnen zowel van farmacokinetische als van farmacodynamische aard zijn (zie Appendix F) en kunnen niet enkel met een ander medicijn optreden maar ook met voedsel en kruiden. Beruchte voorbeelden hierbij zijn de interacties met grapefruitsap (pompelmoessap) en met sint-janskruid. Het gebruiksgemak behelst niet alleen de toedieningsvorm (bijvoorbeeld tablet versus injectie) maar ook de doseerfrequentie. Het is bekend dat de beste therapietrouw bereikt wordt met een eenmaal daagse dosering en dat vanaf drie giften per dag de therapietrouw ernstig afneemt. Bij de keuze van een basisgeneesmiddel moet namelijk al zo veel mogelijk worden getracht met alle aspecten van de geschiktheid voor patiënten rekening te houden. Indien het geneesmiddel in uw praktijk vaak bij zwangeren gebruikt zal worden, valt het aan te bevelen voor deze groep reeds een tweede basisgeneesmiddel te kiezen. Een goed voorbeeld zijn urineweginfecties. Om de kosten van therapieën te vergelijken dient men verschillende criteria te overwegen (zie tabel 2.1). Alhoewel het inschatten van de kosten erg complex lijkt, zal in een meerderheid van de gevallen een keuze op basis van prijs per dag/maand van een geneesmiddel kunnen volstaan. Ofschoon in de regel binnen één geneesmiddelengroep de geneesmiddelen vaak een vergelijkbare effectiviteit en veiligheid, en soms ook geschiktheid, hebben, komen er geregeld uitzonderingen voor. Men kan dan besluiten de uitzondering niet te scoren. Dit is het geval wanneer deze duidelijk minderwaardig is ten opzichte van de andere medicijnen in de geneesmiddelengroep. Een voorbeeld van een medicijn dat buiten beschouwing gelaten wordt is het kortwerkende nifedipine. In tegenstelling tot de langwerkende vormen van nifedipine en de andere dihydropyridine-calciumantago-

de voorbereiding 

49

Tabel 2.1  Voorbeelden van kosten van een therapie. Directe en indirecte medische kosten Prijs van het geneesmiddel*

De prijs per dag/maand is van belang, niet de prijs per verpakking

Kosten van de toediening

Bijvoorbeeld tablet versus spuit

Kosten van de monitoring

Bijvoorbeeld bloedglucose, INR-ratio

Kosten van de bijwerkingen

Extra consult, hospitalisatie…

Directe en indirecte patiëntenkosten Reiskosten

Naar arts, ziekenhuis, …

Verlies aan productiviteit

Door werkverlet

Economische baten Vermijden van werkverzuim Vermijden van hospitalisatie

Bijvoorbeeld moderne maagzuurremmers**

Invloed op de overleving Invloed op de kwaliteit van leven * Voor de ambulante praktijk dient volgens het ziektekostenvergoedingsstelsel van het land nog onderscheid te worden gemaakt tussen het niet-vergoede (kosten voor de patiënt) en het vergoede deel (kosten voor de maatschappij). Artsen dienen ook oog te hebben voor de kostprijs voor de maatschappij omdat binnen de begroting voor gezondheidszorg elke euro slechts eenmaal kan worden uitgegeven. ** Met moderne maagzuurremmers zoals protonpompinhibitoren en H2-antagonisten is voor de behandeling van maagzweer slechts een korte of helemaal geen opname meer nodig. Bij de oudere antacida daarentegen werden patiënten in het verleden gedurende meerdere weken gehospitaliseerd.

nisten geeft het kortwerkende nifedipine aanleiding tot een verhoogde mortaliteit. Als het afwijkende geneesmiddel echter nog een redelijk alternatief is, kan men besluiten beide als alternatieve groepen te scoren. In dit laatste geval gaat het vaak om subklassen zoals niet-selectieve en vaatselectieve calciumantagonisten of niet-selectieve en β1-selectieve bètablokkers. Ook verschillende toedieningsvormen kunnen een andere geschiktheid geven en kunnen eventueel apart gescoord worden. Tabel 2.2 geeft een voorbeeld van een keuzeschema zoals studenten geneeskunde dit maakten voor de onderhoudsbehandeling van angina pectoris. De studenten oordeelden dat het nodig was de twee subklassen van de calciumantagonisten apart te scoren, alsook de twee toedieningsvormen van nitraten. Wegens verschil in bijwerkingen beslisten ze bij het scoren geen rekening te houden met de niet-selectieve bètablokkers.

Bepaal de voorkeursrangorde van de groepen Om op rationele wijze de rangorde van de groepen te kunnen bepalen moet voor elke gekozen medicijngroep een score gegeven worden voor de vier criteria. Hierbij is het

Nitraten transdermaal (TD)

Nitraten per os (PO)

Vergelijkbaar met nitraten per os.

Verminderen het zuurstofgebruik van het hart door een vermindering van de preload (verminderde veneuze return naar het hart door venodilatatie) waardoor de contractiliteit van het hart vermindert, en een vermindering van de afterload door arteriële vasodilatatie. Hierdoor kan het hart met minder energieverbruik eenzelfde slagvolume uitpompen. Nitraten verhogen de inspanningstolerantie bij angineuze patiënten. Er zijn geen klinische studies over evidentie van effect op mortaliteit en morbiditeit.

Effectiviteit

Idem als nitraten per os, plus kans op huidreactie.

Bijwerkingen zijn (hevige) hoofdpijn, hypotensie. Deze zijn dosisafhankelijk en nemen na enige tijd af.

Veiligheid

Idem als per os. Om tolerantie tegen te gaan kan men bij transdermale toediening de pleister tot de dag beperken.

Om tolerantie tegen te gaan moet er een nitraatvrije periode ingebouwd worden in het medicatieschema. Men kan de avonddosis overslaan. Interactie (sterkere werking) met sildenafil en alcohol.

Geschiktheid

Tabel 2.2  Voorbeeld van een keuzeschema voor de onderhoudsbehandeling van angina pectoris (zoals gemaakt door een groep studenten)

€ 0,70/dag

Kosten € 0,15/dag

50  farmacotherapie op maat

Niet-dihydropyridine-calciumblokkers (NDHP)

Dihydropyridine-calciumblokkers (DHP)

Bètablokkers (BB)

Verminderen het zuurstofverbruik van het hart door vermindering van de contractiliteit en de hartfrequentie en door afterload reductie via vasodilatatie. Geen studies op harde eindpunten.

Verminderen het zuurstofverbruik van het hart door vermindering van de afterload. Geen kortwerkend nifedipine gebruiken tijdens en kort na een infarct: het verhoogt de mortaliteit. Enkele studies met positief effect morbiditeit/mortaliteit.

Verminderen het zuurstofverbruik van het hart door vermindering van de contractiliteit en de hartfrequentie. Verminderen de mortaliteit bij hypertensiepatiënten met reeds doorgemaakt myocardinfarct. Verhogen de inspanningstolerantie.

Effectiviteit

Bijwerkingen zijn een negatief inotroop effect en bradycardie, hoofdpijn, hypotensie. Verapamil kan obstipatie veroorzaken.

Bijwerkingen zijn flush, enkeloedeem, hypotensie, tachycardie, hoofdpijn. Worden minder goed verdragen dan bètablokkers.

Bijwerkingen zijn moeheid, bradycardie, hypotensie, koude extremiteiten, metabole effecten (stijging van glucose en daling van HDL), withdrawal-effect bij plots stoppen.

Veiligheid

Wordt gemetaboliseerd door CYP3A4. Contra-indicaties zijn onstabiele angor, tweede- of derdegraads AV-blok, bradycardie, WPW of ventrikeltachycardie. Farmacodynamische interactie met bètablokkers en digoxine.

Wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 waardoor interacties met meerdere medicijnen, grapefruitsap en sint-janskruid mogelijk. Contraindicaties zijn onstabiele angor, acuut myocardinfarct, sick sinus syndrome. 1 à 2 giften per dag nodig: de kortwerkende nifedipines aan 3 giften per dag worden niet gebruikt.

Contra-indicaties zijn astma en COPD, tweede- of derdegraads AVblok, bradycardie en onstabiel hartfalen. Astma en COPD zijn minder een probleem bij cardioselectieve bètablokkers, maar deze verliezen deze eigenschap bij hoge dosissen. Farmacodynamische interactie met NDHP en digoxine.

Geschiktheid

€ 0,40/dag

€ 0,40/dag

€ 0,20/dag

Kosten

de voorbereiding 

51

52  farmacotherapie op maat keuzeschema erg nuttig. Een mogelijke aanpak is elke medicijngroep een score tussen 0 en 10 te geven waarbij niet het absolute cijfer belangrijk is, maar wel hoe de ene groep zich tot de andere verhoudt. Als u aan groep 1 een score 8 geeft en aan groep 2 een score 4 voor veiligheid, betekent dit dat u meent dat de veiligheid met groep 2 beduidend minder (de helft) is t.o.v. van de veiligheid met groep 1. Als u een score 8 geeft aan groep 1 en een score 7 aan groep 2, dan betekent dit dat groep 2 slechts in geringe mate minder veilig is dan groep 1. Om uiteindelijk de rangorde van de groepen te bepalen dient eerst het gewicht of de relatieve waarde van de vier criteria bepaald te worden. De som van de relatieve waarden van de vier criteria dient 1 te zijn. Ook hier geldt dat het absolute getal van de relatieve waarden niet belangrijk is, maar wel de onderlinge verhouding tussen de relatieve waarden. Het gewicht van deze criteria hangt voornamelijk van de ziekte af. Bij een ziekte die slechts een korte behandeling vergt zal de prijs minder bepalend zijn dan voor een chronische ziekte. Voor een levensbedreigende ziekte zoals een anafylactische reactie op een wespensteek, zal de therapie vooral erg effectief moeten zijn en kan de veiligheid een lagere relatieve waarde hebben. Voor een spontaan genezende ziekte zoals een verkoudheid zal de medicatie vooral veilig moeten zijn en mag ze iets minder effectief zijn. Een voorbeeld van toekenning van relatieve waarden met de motivatie ervoor wordt voor angina pectoris gegeven in tabel 2.3. Tabel 2.3  Voorbeeld van de toekenning van gewicht aan keuzecriteria bij angina pectoris door studenten geneeskunde. Effectiviteit 0,35 Patiënten met stabiele angina pectoris hebben een jaarlijkse mortaliteit die ongeveer het dubbele is van die van leeftijdsgenoten zonder angina pectoris. Ook het risico op hartinfarct ligt veel hoger. Het is dus niet alleen van belang dat de onderhoudsbehandeling het aantal en de ernst van nieuwe angina-aanvallen vermindert en zo de levenskwaliteit verbetert. De onderhoudsbehandeling moet ook een positieve invloed hebben op de overleving en de morbiditeit (ernstige cardiovasculaire aandoeningen, zoals een acuut myocardinfarct) verminderen. Veiligheid 0,25 Anti-anginosa moeten langdurig worden ingenomen. Bijwerkingen kunnen de therapietrouw negatief beïnvloeden, met als gevolg meer angina-aanvallen en verhoogd risico op morbiditeit en mortaliteit. Bijwerkingen en toxiciteit moeten dan ook waar mogelijk vermeden worden. Geschiktheid 0,20 Interacties met andere medicijnen en ziekten moeten bij deze chronische behandeling zo veel mogelijk vermeden worden. Wegens langdurige inname bij onderhoudsbehandeling moet het geneesmiddel gemakkelijk te gebruiken zijn en moet de frequentie van dosering zo laag mogelijk worden gehouden om de therapietrouw te bevorderen. Sommige anginapatiënten hebben meer dan 1 anti-angineus medicijn nodig om aanvallen te vermijden. Dit vereist geneesmiddelen die combineerbaar zijn. Prijs 0,20 De kostprijs weegt niet op tegen de effectiviteit van het geneesmiddel, maar is door de lange duur van de inname niet geheel onbelangrijk.

de voorbereiding 

53

Welke geneesmiddelengroep de eerste keuze voor het formularium wordt, wordt berekend uit de som van de gewogen scores. De gewogen score is de score vermenigvuldigd met het gewicht van het gescoorde criterium. De medicijngroep met de hoogste totaalscore wordt het eerste keuzemiddel voor het formularium. Het is vaak goed alternatieve keuzes te hebben voor het geval bij de patiënt een contra-indicatie bestaat voor het geneesmiddel van eerste keuze. Dan gaat men naar de volgende beste keuze, enzovoort. In tabel 2.4 wordt als voorbeeld de bepaling van de rangorde gedaan voor angina pectoris. Tabel 2.4  Voorbeeld van bepaling van de keuzerangorde bij de onderhoudsbehandeling van angina pectoris door studenten geneeskunde. Criteria

Effectiviteit

Weegfactor Bètablokkers

Geschiktheid

(0,35) 9

(3,15)

Veiligheid

(0,25) 8

(2,00)

Kosten

(0,20) 6

(1,20)

Totaal gewogen scores

(0,20) 8,5

(1,70)

8,05

Nitraten PO

5

(1,75)

6

(1,50)

7

(1,40)

9

(1,80)

6,45

DHP

7,5

(2,63)

5,5

(1,38)

4,5

(0,90)

7

(1,40)

6,30

NDHP

7,5

(2,63)

4,5

(1,13)

4,5

(0,90)

7

(1,40)

6,05

Nitraten TD

5

(1,75)

7

(1,75)

6,5

(1,30)

5

(1,00)

5,80

Per criterium staat in de linkerkolom de score op 10 en in de rechterkolom de gewogen score. De som van de gewogen scores vormen de totale score. De medicijngroepen zijn in dit voorbeeld in rangorde (1 de groep met de hoogste score) geplaatst. DHP = calciumantagonisten uit de dihydropyridinegroep, NDHP = calciumantagonisten uit een andere dan de dihydropyridinegroep.

Kies het basisgeneesmiddel Het kiezen van een stofnaam (werkzame stof) lijkt veel op het kiezen van een geneesmiddelengroep. Ondanks het feit dat geneesmiddelen uit één (sub)groep vaak dezelfde dynamiek (werkingsmechanisme) hebben, kunnen ze verschillen in kinetiek. Daarom is het haast onmogelijk een geneesmiddel los van de toedieningsvorm te kiezen. Verschillende toedieningsvormen van hetzelfde geneesmiddel verschillen immers vaak in kinetiek en werkingsduur. Ook de geschiktheid voor de patiënt verschilt vaak sterk tussen de diverse toedieningsvormen. De ene toedieningsvorm is beter hanteerbaar dan de andere (therapietrouw). Ten slotte kan het gebruikte geneesmiddel en zijn toedieningsvorm ook zeer veel in prijs verschillen. De kosten voor een bepaalde groep zijn soms moeilijk vast te stellen, omdat deze direct gerelateerd zijn aan het geneesmiddel (of het merk) en de toedieningsvorm. Als vuistregel geldt dat generieken meestal goedkoper zijn dan merkpreparaten. Voor Nederland zijn exacte gegevens hierover te vinden in het Farmacotherapeutisch Kompas en het compendium voor het geneesmiddelenver-

54  farmacotherapie op maat goedingensysteem (GVS). Het GVS bepaalt voor welke geneesmiddelen patiënten al of niet moeten bijbetalen. Voor België wordt deze informatie geboden op de website van het BCFI (www.bcfi.be). Door op het €-teken bij een medicijnnaam te klikken wordt een vergelijkende tabel van de prijzen van de verschillende merknamen van één stofnaam getoond. Blijken twee geneesmiddelen uit dezelfde groep gelijk te zijn wat betreft effectiviteit, veiligheid en geschiktheid, dan kan een verschil in kosten de uiteindelijke keuze bepalen.

Ervaring met de voorgestelde keuzemethode Er bestaan verschillende methoden om op een meer rationele wijze medicijnen te kiezen. Een in Nederland bekende methode is de SOJA-methode (System of Objectified Judgement Analysis). De hier voorgestelde methode is eenvoudiger dan de SOJA-methode. Ze beschouwt slechts vier verschillende criteria, maar dit kleine aantal criteria legt wat meer complexiteit bij de individuele criteria. Vooral de beoordeling van geschiktheid is vrij complex. Er is op dit ogenblik aan verschillende universiteiten ruime ervaring met het gebruik van deze methode. Alhoewel ze op het eerste zicht weinig nauwkeurig kan lijken, leert de ervaring dat, indien gebruikt in groepsonderwijs, de verschillende groepen studenten vrijwel steeds tot dezelfde rangorde van keuze komen. De methode, gebruikt in een groep, lijkt dus erg reproduceerbaar. De hier voorgestelde rekenmethode is zeer goed te automatiseren met behulp van een spreadsheetprogramma. Bespreking van de methode staat garant voor leerzame en levendige discussies tijdens groepsbijeenkomsten met ongeveer tien collega-studenten/artsen.w

De keuze van de toedieningsvorm Voorwaarde voor een effectieve farmacotherapie is dat het geneesmiddel op adequate wijze en in een geschikte vorm aan het lichaam wordt aangeboden. Immers, de toedieningsvorm/-wijze bepaalt mede de mate en de snelheid van absorptie van een Tabel 2.5  Verschillende toedieningswijzen. Systemisch – enteraal: oraal, sublinguaal, rectaal – parenteraal: inhalaties, transdermaal, injecties Lokaal – huid – zintuigorganen – oraal (voor lokaal effect) – rectaal (voor lokaal effect) – vaginaal – inhalatie (voor lokaal effect)

de voorbereiding 

55

geneesmiddel. Afhankelijk van de toedieningsvorm/-wijze kunnen de plasmaspiegelprofielen van eenzelfde geneesmiddel erg verschillen. De toedieningsvorm is meestal een afgeleide van de toedieningswijze. In tabel 2.5 staat de indeling die daarbij gehanteerd wordt. Tabel 2.6 vermeldt de verschillende toedieningswijzen en de eigenschappen die op grond van de keuzecriteria belangrijk zijn. Afhankelijk van de situatie kan een bepaalde eigenschap van een toedieningsvorm voor- of nadelen hebben. Tabel 2.6  Overzicht van de eigenschappen van enkele toedieningswijzen, gerubriceerd volgens de criteria effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en prijs. Vorm

Effectiviteit

Veiligheid

Geschiktheid/prijs

Lokaal

Hoge concentraties Beperkte penetratie, vooral afhankelijk van de gekozen basis

Resorptie Sensibilisatie

Hanteerbaarheid Relatief voordelig

Oraal

Geleidelijk effect Wisselende resorptie  Passage maag (pH, verblijfsduur) First-pass-effect

Lage piekwaarden Wisselende resorptie Gastro-intestinale prikkeling

Niet geschikt bij   innameproblemen,   braken, diarree, stenose Relatief voordelig

Sublinguaal

Werkt snel Klein resorberend oppervlak

Snel overdosering Geen first-pass-effect

Goed instrueren

Rectaal

Geleidelijke resorptie Geen first-pass-effect Klein resorberend oppervlak (Rectiole snel effect)

Wisselende resorptie

Lokale prikkeling Geschikt bij braken, slikproblemen, slechte smaak

Transdermaal

Gereguleerde afgifte Constante spiegels Geen first-pass-effect

Sensibilisatie

Lokale irritatie

Injecties

Snel effect Goed te doseren Zekere resorptie Geen first-pass-effect

Hoge piekwaarden Geen weg terug

Expert vereist Geschikt bij   bewusteloosheid

Inhalatie

Snel effect

Lokale irritatie Minder bijwerkingen Sneller kans op overdosering door relatief gemakkelijke toedieningswijze

Techniek Relatief duur

De keuze van het doseringsschema Voor de toediening van een geneesmiddel is meestal een bepaald doseringsschema vastgesteld: de normdosering. Deze dosering wordt bijvoorbeeld aangegeven als 2-

56  farmacotherapie op maat 4 keer 30-90 mg per dag. Met een dergelijke dosering worden bij de gemiddelde patiënt de plasmaspiegels in het therapeutisch gebied bereikt. De uitersten van de waarden geven de minimale en maximale doseringen bij normale patiënten aan (figuur 1.6A). In de normdosering wordt vastgelegd de dosis per toediening(-svorm), de zogenaamde sterkte; en het dosisinterval of de frequentie van toediening. Voor de meeste geneesmiddelen wordt het dosisinterval zo gekozen dat de plasmaspiegel van het geneesmiddel binnen het therapeutisch raam blijft. Bij sommige geneesmiddelen moet voor een optimale werking de plasmaspiegel zich geregeld onder de ondergrens van het therapeutisch raam bevinden. Dit is bijvoorbeeld het geval bij de behandeling met sommige cytostatica of bacteriostatica waarbij intermitterende toediening vaak effectiever is, omdat gedurende de korte afwezigheid van het geneesmiddel de cellen in de delingsfase komen waarin ze voor het statische middel gevoelig zijn. Een ander voorbeeld zijn de geneesmiddelen waarbij de patiënt snel tolerantie ontwikkelt (bijvoorbeeld nitraten). Het geneesmiddelvrije interval brengt de gevoeligheid voor het geneesmiddel weer op peil. Bij het samenstellen van een persoonlijk formularium is het handig om voor bepaalde categorieën patiënten (bijvoorbeeld naar gewicht) de dosering uit te rekenen, zeker als deze in standaardwerken aangegeven staan in mg/kg lichaamsgewicht. Dit scheelt rekenwerk en voorkomt fouten tijdens de drukke dagelijkse praktijk.

De keuze van de therapieduur en de totale hoeveelheid van het geneesmiddel Bij de bepaling van de therapieduur zijn twee factoren van belang: r het te verwachten tijdstip waarop het effect zal optreden; r de tijd die nodig is om de oorzaak weg te nemen (kuurtijd) c.q. te onderdrukken, of om een bepaalde periode te overbruggen (bijvoorbeeld een afspraak met een specialist). Een geneesmiddel kan alleen dan effectief zijn wanneer de plasmaconcentratie binnen het therapeutisch gebied is gelegen. Dit komt in het algemeen tot stand na vier halfwaardetijden (korter wanneer er een oplaaddosis is gebruikt, of als het therapeutisch gebied breed is). Daarnaast zal het een tijd duren voordat de patiënt is genezen of de klachten zijn onderdrukt. Dit hangt af van de aard (pathofysiologie) van de ziekte of de klacht, en hoe het geneesmiddel deze beïnvloedt. Bij bijvoorbeeld een pneumonie zal de plasmaconcentratie van penicilline snel binnen het brede therapeutische raam komen, maar het duurt enkele dagen voordat voldoende bacteriën zijn gedood om de symptomen, zoals koorts, te doen verminderen. Vervolgens duurt het nog eens 2-4 dagen voordat de infectie geheel is genezen. Bij antidepressiva duurt het echter veel langer voordat de eerste tekenen van verbetering kunnen worden geconstateerd.

de voorbereiding 

57

De meeste behandelingen worden ingesteld om een bepaalde periode te overbruggen en zijn in de regel vrij kort (dagen tot weken). Als de ziekte of klacht is verdwenen, kan de behandeling meestal worden gestopt. In sommige gevallen is echter een langere behandeling nodig, soms zelfs levenslang. Vaak moet in dergelijke gevallen een veranderd fysiologisch systeem continu worden bijgestuurd, zoals bij insulineafhankelijke diabetes mellitus, hypertensie, decompensatio cordis en de ziekte van Parkinson. Op grond van inzicht in de pathofysiologie en de prognose kan meestal vooraf worden bepaald hoe lang een medicamenteuze therapie moet worden voortgezet. Er bestaan geen algemeen geldende regels voor de therapieduur. De duur van bepaalde therapieën wordt regelmatig ter discussie gesteld omdat de inzichten veranderen. Recente voorbeelden zijn de therapie van hypercholesterolemie, hypertensie en diabetes mellitus (strenger regelen geeft een betere prognose) en van fluor vaginalis (van een zevendaagse naar een eendaagse kuur). Bij kortdurende behandelingen is de effectiviteit van een geneesmiddel vaak belangrijker dan de invloed op de levenskwaliteit. Naarmate de therapieduur langer wordt, valt het steeds moeilijker patiënten te motiveren, zeker wanneer de behandeling gepaard gaat met bijwerkingen. In dat geval kan men kiezen voor een geneesmiddel dat iets minder effectief is, maar dat beter wordt verdragen. Stel dat een bepaalde ziekte, wanneer deze niet behandeld wordt, in 10 jaar tijd tot een 100% mortaliteit leidt. Deze mortaliteit neemt lineair toe met het aantal onbehandelde dagen. Geneesmiddel A kan in 90% van de gevallen een overlijden aan de ziekte in de eerstvolgende 10 jaar voorkomen en geneesmiddel B slechts in 80% van de gevallen. Maar geneesmiddel A leidt wegens bijwerkingen tot een gemiddelde therapietrouw van slechts 50%, terwijl voor geneesmiddel B de bijwerkingen aanmerkelijk minder zijn waardoor de therapietrouw op 80% komt. Dan is de kans om de patiënt met de ziekte na 10 jaar te laten overleven met geneesmiddel A 45% (0,9 × 0,5) en met geneesmiddel B 64% (0,8 × 0,8). Wanneer de therapieduur bekend is, kan de totaal voor te schrijven hoeveelheid (per recept) worden bepaald. De voor te schrijven hoeveelheid is afhankelijk van de dosering en de therapieduur, de houdbaarheid, de relatieve veiligheid en de verpakkingseenheden. De hoeveelheid wordt berekend door het aantal tabletten/ml per dag te vermenigvuldigen met het aantal dagen van de therapieduur. De hoeveelheid die men kan voorschrijven hangt tevens van de landelijke regelgeving af. In Nederland kan per tablet worden voorgeschreven, in België alleen per verpakking. In Nederland geldt dat voor een eerste behandeling meestal niet meer dan voor twee weken mag worden voorgeschreven. Voor chronische behandelingen wordt vaak drie maanden medicatie voorgeschreven. Door de inwerking van licht, lucht en/of vocht, en door de invloed van de temperatuur kunnen in de loop van de tijd fysische, chemische en/of microbiologische

58  farmacotherapie op maat veranderingen in het geneesmiddel optreden. De houdbaarheid van geneesmiddelen is beperkt. Voorbeelden van fysische veranderingen zijn de vorming van neerslag in emulsies en de verandering van de hardheid van tabletten. Oxidatie, reductie en hydrolyse van het werkzame bestanddeel zijn voorbeelden van chemische veranderingen. Bacterie- en schimmelgroei zijn voorbeelden van microbiologische veranderingen in de toedieningsvorm. Deze laatste kunnen alleen maar plaatsvinden als er zich water in de toedieningsvorm bevindt. Met de keuze voor de toedieningsvorm en de verpakking heeft de fabrikant of de apotheker de bewaarcondities en dus de houdbaarheid reeds optimaal gemaakt. Om deze zo te houden moeten de geneesmiddelen meestal bij een bepaalde temperatuur worden bewaard: op kamertemperatuur (15-25 °C), koel (6-15 °C), in een koelkast (0-6 °C) of in een vrieskast (< 0 °C). Indus­trieel vervaardigde medicijnen zijn voorzien van een houdbaarheidsdatum. Tot deze datum garandeert de fabrikant de houdbaarheid van het medicijn indien het onder de juiste condities werd bewaard. Andere medicijnen, zoals de magistrale bereidingen in de apotheek, zijn niet voorzien van een houdbaarheidsdatum. In tabel 2.7 staat een vuistregel met betrekking tot de houdbaarheid van geneesmiddelen. Tabel 2.7  Vuistregel met betrekking tot de houdbaarheid van geneesmiddelen. Deze geldt met name voor antibiotica, cytostatica, hormonen/insuline, nitroglycerine en de meeste sera en vaccins. 2 Jaar

Tabletten (mits goed afgesloten) Capsules, dragees, suppositoria, zalven

6 Maanden

Dranken

3 Maanden

Neusdruppels (na opening, mits koel bewaard)

2 Maanden

Oogdruppels (na opening, mits koel bewaard)

Met relatieve veiligheid wordt bedoeld dat een overdosis van een geneesmiddel schadelijk kan zijn. Dit is bijvoorbeeld belangrijk bij antidepressiva. Een therapie met deze middelen, met name bij vitale geremde depressies, geeft na een enige tijd een soort omslagpunt: de patiënt is dan minder geremd en dus meer geactiveerd, maar de stemming van de patiënt is nog depressief. Bij suïcidale patiënten kan het wegvallen van de geremdheid tot een suïcidepoging leiden. De aanwezigheid van een grote hoeveelheid antidepressiva vergroot de kans op een geslaagde suïcidepoging. Bij de meeste verpakkingseenheden (doordrukstrips, flesjes, tubes enzovoort) is rekening gehouden met de meest voorkomende duur van de therapie. Voorbeelden zijn de verpakkingen van antibiotica en hormonale anticonceptie. Voor veel therapieën is dat echter niet mogelijk, zoals bij pijnbestrijding. Bij verpakkingen die deelbaar zijn, levert dat meestal geen problemen op; een doordrukstrip kan verknipt worden. Over het algemeen is het voor de apotheker handig als de hoeveelheid voorgeschreven geneesmiddel een rond getal is, vooral wanneer bij de bereiding berekeningen

de voorbereiding 

59

nodig zijn, zoals bij dranken. De aanbevelingen uit het FNA-Formularium gelden nog steeds (tabel 2.8). Tabel 2.8  Aanwijzingen volgens het FNA-Formularium met betrekking tot de totaal af te leveren hoeveelheid van verschillende preparaten. Gram

Milliliter

Stuks

Preparaten voor inwendig gebruik Emulsies, siropen, oplossingen

50, 100, 200 300, 500

Druppels

10,30

Poeders, tabletten, capsules

15, 30, 60, 90

Preparaten voor uitwendig gebruik Crème, pasta, zalf

5, 15, 30, 50, 100

Lotion

50, 100, 500, 1000

Oogdruppels

5 of 10

Oogzalf

5

Neusdruppels

10

Oordruppels

5 of 10

Zetpillen

6, 12 of 24

Dermatologische preparaten Hoofdhuid

50/100

200

Gezicht

5/15

50/100

Hals

30

100

Armen/benen

50/100

100

Handen/voeten

15/30

100

Romp

200

500

Geslachtsorganen

15/30

100

FNA: Formularium Nederlandse Apothekers

3  Het stappenplan

Inleiding Het oplossen van een patiëntprobleem is een proces dat een diagnostisch en een therapeutisch proces omvat, elk bestaande uit een aantal stappen (zie figuur 3.1 en 3.2). Het diagnostisch proces begint meestal met een patiënt die naar de arts komt met een hulpvraag: een klacht, een vraag of een verzoek. De arts zal samen met de patiënt proberen het probleem zo goed mogelijk te begrijpen en zo scherp mogelijk te omschrijven: de probleemduiding. Hiermee wordt getracht het probleem te definiëren en de (waarschijnlijkheids)diagnose vast te stellen. Door middel van anamnese, lichamelijk en zo nodig aanvullend onderzoek wordt getracht het probleem verder te definiëren en tot een diagnose te komen: het patiëntprobleem. Figuur 3.1  Het diagnostisch proces. Hulpvraag:

Klacht, symptomen, verzoek

Probleemduiding:

Probleemdefinitie en waarschijnlijkheidsdiagnose

Onderzoek:

Anamnese, lichamelijk/aanvullend onderzoek

Patiëntprobleem:

Probleemdefinitie en diagnose

Het patiëntprobleem (probleemdefinitie en diagnose) is het uitgangspunt voor het bepalen van de therapie: de oplossing voor het probleem (stap 1 van het therapeutisch proces). Op grond hiervan wordt samen met de patiënt eerst een therapeutisch doel vastgesteld (stap 2). Vervolgens wordt bij voorkeur een bij de diagnose passende ‘evidence-based’ standaardtherapie bepaald (stap 3). Daarna wordt gecontroleerd of de standaardtherapie geschikt is voor de patiënt (stap 4). Dit gebeurt op grond

62  farmacotherapie op maat Figuur 3.2  Het therapeutisch proces; 6-stappenplan. Stap 1

Patiëntprobleem

Stap 2

Therapeutisch doel vaststellen

Stap 3

Standaardtherapie/geneesmiddel(en) bepalen

Stap 4

Controleren op geschiktheid voor de patiënt a. geneesmiddel geschikt? b. toedieningsvorm geschikt? c. doseringsschema geschikt? d. therapieduur geschikt? e. risicogroepen

Stap 5

Therapie/Farmacotherapie uitvoeren a. receptschrijven b. (parenterale) toediening c. therapietrouw bevorderen

Stap 6

Evaluatieplan opstellen, controle geneesmiddeltherapie

van patiëntspecifieke gegevens (zwangerschap, overige ziekten (comorbiditeit) en geneesmiddelengebruik (comedicatie). Na eventuele aanpassing van de standaardtherapie kan de therapie worden uitgevoerd (stap 5). Ten slotte worden er afspraken met de patiënt gemaakt om het effect van de ingestelde therapie te evalueren (stap 6). Wanneer bij controle blijkt dat het probleem is opgelost, kan de therapie in de meeste gevallen worden gestopt. Is het probleem echter nog niet opgelost, of betreft het een chronische ziekte, of zijn er hinderlijke bijwerkingen, dan kan de therapie worden gecontinueerd of worden aangepast. In de volgende hoofdstukken worden de stappen van het therapeutisch proces nader beschreven.

IGZZ-FOM-03_3-2 Therapeutisch proces; 6-stappenplan

het stappenplan 

63

Stap 1: Patiëntprobleem Figuur 3.3  Het therapeutisch proces; 6-stappenplan, stap 1. Stap 1

Patiëntprobleem

Stap 2

Therapeutisch doel vaststellen

Stap 3

Standaardtherapie/geneesmiddel(en) bepalen

Stap 4

Controleren op geschiktheid voor de patiënt a. geneesmiddel geschikt? b. toedieningsvorm geschikt? c. doseringsschema geschikt? d. therapieduur geschikt? e. risicogroepen

Stap 5

Therapie/farmacotherapie uitvoeren a. receptschrijven b. (parenterale) toediening c. therapietrouw bevorderen

Stap 6

Evaluatieplan opstellen, controle geneesmiddeltherapie

Het patiëntprobleem dat tijdens het diagnostisch proces is vastgesteld is de basis voor het bepalen van de meest geschikte therapie voor de patiënt. Een geschikte therapie wordt hier gedefinieerd als een therapie met de grootste kans op gewenste effecten en de kleinste kans op ongewenste effecten. Indien er meerdere gelijk geschikte therapieën beschikbaar zijn, kan de goedkoopste worden gekozen. Een patiënt presenteert zijn klacht, symptoom of verzoek tijdens een consult bij de huisarts of specialist, of tijdens een visite van de arts bij de patiënt thuis. Er worden drie ‘typen’ consulten onderscheiden: een eerste, een tweede en een controleconsult. Bij een eerste consult komt de patiënt met een nieuwe klacht of nieuwe symptomen. Door middel van anamnese en lichamelijk onderzoek wordt getracht een oorzaak van de klachten te vinden. Bij een zekere diagnose, of een sterk vermoeden daarvan kan een therapie worden ingesteld. In dat geval wordt de therapie dus reeds bij het eerste consult ingesteld. Dit gebeurt vaak bij een huisartsenconsult. Bij een onzekere diagnose of indien meerdere oorzaken mogelijk zijn (differentiële diagnose) is eerst aanvullend onderzoek nodig. Dan wordt het eerste consult afgesloten met een plan voor aanvullend onderzoek. Soms krijgt de patiënt dan een voorlopige therapie om de onderzoeksperiode te overbruggen. IGZZ-FOM-03_3-3 Therapeutisch proces; 6-stappenplan

64  farmacotherapie op maat Als de gegevens van het aanvullend onderzoek bekend zijn volgt een tweede consult. Hierbij worden de resultaten en de diagnose met de patiënt besproken, en wordt een therapie gekozen en ingesteld. In de meeste gevallen wordt dan een afspraak gemaakt voor een controleconsult, waarbij de effecten van de therapie worden geëvalueerd (zie stap 6). In het algemeen kan een patiëntprobleem er als volgt uitzien: r de patiënt heeft een klacht, zonder dat de oorzaak of somatische achtergrond duidelijk is; r de patiënt heeft een ziekte, waarbij de oorzaak of somatische achtergrond min of meer duidelijk is; r de patiënt heeft bijwerkingen van een of meer geneesmiddelen; r de patiënt gebruikt veel geneesmiddelen (polyfarmacie); r de patiënt heeft een vraag of verzoek (bijvoorbeeld een keuring, een herhalingsrecept, een verwijsbrief enzovoort); r de patiënt vertoont combinaties van het bovenstaande.

Enkele voorbeelden van korte patiëntprobleembeschrijvingen Alleen afwijkende bevindingen worden vermeld; u mag ervan uitgaan dat alle andere bevindingen niet relevant /afwijkend zijn. r Een 45-jarige man met recent vastgestelde essentiële hypertensie (180/105 mmHg). r Een 38-jarige vrouw met fluor vaginalis (Candida) sinds 3 weken. r Een 88-jarige man met duizeligheidsklachten e.c.i. (e causa ignota) Geneesmiddelen: r salbutamol rotacaps 400 μg 3 dd 1 inhalatie voor astma sinds circa 20 jaar; r atenolol tabl. 100 mg 1 dd 1 voor hoge bloeddruk sinds circa 15 jaar; r furosemide tabl. 40 mg 1 dd 1, sinds urologische opname (prostaat) vorig jaar. r Een 10-jarige jongen ter controle van astma sinds 3 jaar en salbutamolinhalatie z.n. Momenteel geen klachten, ongeveer 3 inhalaties per week nodig. r Een 58-jarige man met hoestklachten bij gebruik van enalapril sinds twee weken voor essentiële hypertensie omdat atenolol onvoldoende tensiedaling gaf. Tensie gedaald van 190/110 naar 160/95 mmHg.

het stappenplan 

65

Stap 2: Therapeutisch doel vaststellen Figuur 3.4  Het therapeutisch proces; 6-stappenplan, stap 2. Stap 1

Patiëntprobleem

Stap 2

Therapeutisch doel vaststellen

Stap 3

Standaardtherapie/geneesmiddel(en) bepalen

Stap 4

Controleren op geschiktheid voor de patiënt a. geneesmiddel geschikt? b. toedieningsvorm geschikt? c. doseringsschema geschikt? d. therapieduur geschikt? e. risicogroepen

Stap 5

Therapie/farmacotherapie uitvoeren a. receptschrijven b. (parenterale) toediening c. therapietrouw bevorderen

Stap 6

Evaluatieplan opstellen, controle geneesmiddeltherapie

Voordat naar mogelijke therapieën wordt gezocht voor het oplossen van een patiëntprobleem dient het therapeutisch doel bepaald te worden. Een therapeutisch doel is de omschrijving van de gewenste (eind)situatie en van de tijd waarbinnen die moet zijn bereikt. Het doel bepaalt niet alleen in hoge mate welke therapie het meest geschikt zal zijn, maar biedt tevens de criteria waarop het effect van de therapie wordt geëvalueerd, en waarop de therapie eventueel moet worden aangepast (stap 6). Het zal duidelijk zijn dat het vaststellen van het therapeutisch doel zo veel mogelijk samen met de patiënt plaatsvindt. Enkele algemene doelen zijn symptoombestrijding, genezing, palliatie en preventie. Bij een bacteriële infectie is bijvoorbeeld het doel zo snel mogelijk de (restloze) genezing met behulp van antibiotica. Bij een terminale patiënt met pijn is het doel niet om te genezen maar wel het lijden te verzachten (palliatie). Bij de keuze van een analgeticum voor deze patiënt kan bijvoorbeeld een zeer sterk werkend opiaat gekozen worden. Het is zeker effectief, en de kans op verslaving is verwaarloosbaar. Bij een gezonde patiënt met ernstige pijn door een fractuur is het doel wel genezing. Een opiaat is hier zeker effectief wat betreft de pijnbestrijding, maar wegens de bijwerkingen minder geschikt. IGZZ-FOM-03_3-4 Therapeutisch proces; 6-stappenplan

66  farmacotherapie op maat Bij chronische ziekten zoals diabetes en hypertensie is het doel vroege en late complicaties van de ziekte te vertragen of te voorkomen. Bij preventie is de beste aanwijzing voor de effectiviteit van de behandeling dat onderzoek heeft aangetoond dat de morbiditeit en de mortaliteit dalen als gevolg van de therapie.

het stappenplan 

67

Stap 3: Standaardtherapie/geneesmiddel(en) bepalen Figuur 3.5  Het therapeutisch proces; 6-stappenplan, stap 3. Stap 1

Patiëntprobleem

Stap 2

Therapeutisch doel vaststellen

Stap 3

Standaardtherapie/geneesmiddel(en) bepalen

Stap 4

Controleren op geschiktheid voor de patiënt a. geneesmiddel geschikt? b. toedieningsvorm geschikt? c. doseringsschema geschikt? d. therapieduur geschikt? e. risicogroepen

Stap 5

Therapie/farmacotherapie uitvoeren a. receptschrijven b. (parenterale) toediening c. therapietrouw bevorderen

Stap 6

Evaluatieplan opstellen, controle geneesmiddeltherapie

Voor de therapie van veel ziekten en symptomen zijn standaarden of protocollen ontwikkeld (NHG-standaarden, CBO, zie hoofdstuk 2). Deze zijn veelal gebaseerd op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek (evidence-based medicine). In andere gevallen zijn deze bepaald door consensus onder experts voor een bepaalde aandoening (zie CBO, hoofdstuk 2). Voor de farmacotherapie zijn tevens formularia ontwikkeld, in meerdere of mindere mate op basis van literatuur en/of consensus. In hoofdstuk 2 is beschreven hoe men een persoonlijk formularium kan maken en waarom dat verstandig is. De therapeutische mogelijkheden bestaan meestal uit combinaties van de volgende algemene categorieën (zie tabel 3.1). Tabel 3.1  Therapeutische categorieën. – Advies geven, geruststellen – Niet-medicamenteuze therapie – Medicamenteuze therapie – Verwijzen of insturen voor therapie – Combinaties van bovenstaande

IGZZ-FOM-03_3-5 Therapeutisch proces; 6-stappenplan

68  farmacotherapie op maat Bij een diepe, ongecompliceerde snijwond (niet ouder dan 6 uur) beschikt de arts bijvoorbeeld over de volgende standaardtherapie: r advies geven, c.q. geruststellen: uitleg geven over de aandoening; r niet-medicamenteuze therapie: wondtoilet, primair hechten; r medicamenteuze therapie: lidocaïneverdoving, tetanusprofylaxe toedienen, zo nodig analgeticum voorschrijven. In de dagelijkse praktijk kan vaak worden volstaan met het voorschrijven van een standaardtherapie. Dit kan echter alleen nadat zorgvuldig is gecontroleerd of deze basistherapie geschikt is voor de individuele patiënt (zie stap 4). Indien er geen standaard of protocol beschikbaar is zal de arts zelf een therapie moeten zoeken. Om tot de beste therapie te komen dient de arts een proces te doorlopen dat vergelijkbaar is met het diagnostisch proces (klacht/symptomen, differentiële diagnose, (aanvullend) onderzoek, diagnose). Op basis van het patiëntprobleem (stap 1) worden voor bovengenoemde therapeutische categorieën (tabel 3.1) eerst mogelijke therapieën gezocht. Hierbij is een goed inzicht in de pathofysiologie van de ziekte en werkingsmechanismen van geneesmiddelen essentieel. Vervolgens worden deze therapieën tegen elkaar afgewogen op basis van de criteria effectiviteit, veiligheid, geschiktheid voor de patiënt en de kosten. Hierbij wordt zo veel mogelijk gebruikgemaakt van literatuurgegevens, klinische en farmacologische handboeken, geneesmiddelencompendia, adviezen van ervaren collega’s, enzovoort. Ten slotte wordt de best geachte therapie gekozen. De in hoofdstuk 2 beschreven methode met een keuzeschema kan hiervoor goed worden gebruikt. Deze procedure wordt ook doorlopen indien de standaardtherapie niet geschikt is voor de patiënt (zie stap 4).

het stappenplan 

69

Stap 4: Controleren op geschiktheid voor de patiënt Figuur 3.6  Het therapeutisch proces; 6-stappenplan; stap 4. Stap 1

Patiëntprobleem

Stap 2

Therapeutisch doel vaststellen

Stap 3

Standaardtherapie/geneesmiddel(en) bepalen

Stap 4

Controleren op geschiktheid voor de patiënt a. geneesmiddel geschikt? b. toedieningsvorm geschikt? c. doseringsschema geschikt? d. therapieduur geschikt? e. risicogroepen

Stap 5

Therapie/farmacotherapie uitvoeren a. receptschrijven b. (parenterale) toediening c. therapietrouw bevorderen

Stap 6

Evaluatieplan opstellen, controle geneesmiddeltherapie

Wanneer wordt overwogen een standaardtherapie voor te schrijven moet gecontroleerd worden of deze geschikt is voor de patiënt. Indien een geneesmiddel onderdeel is van de standaardtherapie dient per geneesmiddel de geschiktheid gecontroleerd te worden op vier onderdelen: r controle op de geschiktheid van het geneesmiddel (generieke stof); r controle op de geschiktheid van de toedieningsvorm; r controle op geschiktheid van het doseringsschema; r controle op de geschiktheid van de therapieduur. Bij de controle spelen de volgende parameters een belangrijke rol: contra-indicaties (comorbiditeit), interacties (comedicatie), gemak/acceptatie en geneesmiddelenallergie. Deze parameters spelen met name een rol bij risicopatiënten: zwangeren, kinderen, ouderen, patiënten met leverfunctiestoornissen en patiënten met nierfunctiestoornissen. In de volgende paragrafen zullen eerst de vier controles worden besproken, gevolgd door een aparte beschrijving van de problemen die zich voordoen bij de risicopatiënten.

IGZZ-FOM-03_3-6 Therapeutisch proces; 6-stappenplan

70  farmacotherapie op maat Stap 4a: Is het geneesmiddel geschikt? Bij deze controle zijn twee aspecten van belang: mogelijke contra-indicaties en interacties. Beide zijn bepalend voor de effectiviteit en de veiligheid van het basisgeneesmiddel bij de betreffende patiënt. Contra-indicaties? De contra-indicaties worden bepaald door het geneesmiddel zelf, de nevenaandoeningen van de patiënt, en door bepaalde patiëntenfactoren die een verhoogd risico inhouden (bijvoorbeeld leeftijd, geneesmiddelenallergie). r Een gewijzigde fysiologie kan de dynamiek en/of de kinetiek van het basisgeneesmiddel wijzigen. Voorbeelden hiervan zijn nier- en leverfunctiestoornissen (zie ook hieronder). Hierdoor kunnen toxische effecten of bijwerkingen optreden, terwijl het basisgeneesmiddel ook zijn effect kan verliezen. r Een geneesmiddel kan ook een ongunstig effect hebben op een bijkomende ziekte. Enkele voorbeelden daarvan zijn: aminoglycosiden (veroorzaken bij een patiënt met nierinsufficiëntie toxische spiegels), ijzer (wordt na maagresectie vaak onvoldoende geresorbeerd), bètablokkers (een behandeling van hypertensie met een bètablokker – ook een relatief selectieve – kan bronchospasmen veroorzaken bij een astmapatiënt). Omdat contra-indicaties meestal direct gerelateerd zijn aan het werkingsmechanisme van een geneesmiddel, geldt een contra-indicatie vrijwel altijd voor alle preparaten uit dezelfde geneesmiddelengroep. Interacties? Interacties kunnen optreden tussen het voorgeschreven geneesmiddel en een andere stof die de patiënt inneemt (zie ook Appendix F). Het meest bekend zijn interacties met andere geneesmiddelen (denk ook aan de vrij verkrijgbare, ‘over the counter’-geneesmiddelen (otc-geneesmiddelen)). Ook met voedsel en drank kunnen interacties optreden. Interacties kunnen het effect van een geneesmiddel versterken of verminderen. Er zijn drie belangrijke vormen van interacties: chemische interacties, farmacodynamische interacties, en interacties met enzymen (enzyminductie of remming). Bij chemische interacties reageren de twee stoffen met elkaar. Zo vormen antacida en tetracyclinen een complex, waardoor tetracycline slecht resorbeert en dus minder werkzaam is. Een farmacodynamische interactie kan optreden als twee stoffen hetzelfde of een tegengesteld effect hebben. Zo kan bijvoorbeeld gelijktijdige toediening van digoxine en verapamil niet alleen een duidelijke bradycardie (negatieve chronotropie) veroorzaken, maar ook een gevaarlijk atrioventriculair blok (negatieve dromotropie). Dit laatste geldt vooral na parenterale toediening. Vaak wordt van farmacodynamische

het stappenplan 

71

interactie gebruikgemaakt om een positief effect te verkrijgen door het voorschrijven van twee of meer geneesmiddelen. Sommige geneesmiddelen gaan een competitie aan voor hetzelfde enzym bij de metabolisatie in de lever. Bijvoorbeeld: stof A en stof B worden door hetzelfde enzym in de lever gemetaboliseerd. De hoeveelheid beschikbaar enzym is in normale omstandigheden voldoende om één stof te metaboliseren. In sommige gevallen (bijvoorbeeld als beide stoffen gelijktijdig in hoge concentratie worden aangeboden) kan de hoeveelheid beschikbaar enzym onvoldoende zijn om de klaring van beide enzymen constant te houden. Het enzym is dan verzadigd en de eersteordekinetiek kan niet gehandhaafd blijven. De kinetiek wordt niet-lineair. Via deze weg kunnen bijvoorbeeld orale anticonceptiva de eliminatie van verschillende benzodiazepinen vertragen, waardoor het effect sterker wordt en bijwerkingen kunnen optreden. Contra-indicaties, maar vooral interacties kunnen tot gevolg hebben dat de plasmaconcentratiecurve buiten het farmacotherapeutisch raam komt te liggen. Wanneer een contra-indicatie bestaat, kan worden nagegaan of een wijziging van de toedieningsvorm of dosering dit probleem kan ondervangen. Is dit niet mogelijk, dan is de keuze van een alternatief (basis)geneesmiddel of van een niet-medicamenteuze therapie onvermijdelijk. Ook als er kans is op een mogelijke interactie, kan een wijziging van de toedieningsvorm of dosering het probleem soms oplossen (zie hieronder bij 4b en 4c). Zo niet, dan zal een ander (basis)geneesmiddel of een niet-medicamenteuze therapie moeten worden gekozen.

Stap 4b: Is de toedieningsvorm geschikt? Bij de keuze van de standaardtoedieningsvorm van een basisgeneesmiddel is al zo veel mogelijk rekening gehouden met de effectiviteit, de veiligheid, de geschiktheid en de kosten (zie hoofdstuk 2). Toch kan het bij een individuele patiënt nodig zijn hiervan af te wijken. Hiervoor kunnen verschillende redenen zijn. r Het kan voorkomen dat met de standaardtoedieningsvorm het therapeutisch doel niet kan worden bereikt: het effect treedt niet snel genoeg op, of de patiënt verdraagt het geneesmiddel in die toedieningsvorm niet. r Soms vindt de patiënt de standaardtoedieningsvormen moeilijk te hanteren. Het is bekend dat het gemak van de therapie de therapietrouw (en dus de effectiviteit en veiligheid) sterk beïnvloedt. r In andere gevallen kan de patiënt niet voldoen aan de eisen ten aanzien van het bewaren van het geneesmiddel of de therapieduur (zie hoofdstuk 2). Wanneer de standaardtoedieningsvorm niet geschikt is, kan de plasmaconcentratiecurve buiten het farmacotherapeutisch raam komen te liggen. De consequentie is dat een andere toedieningsvorm of een ander (basis)geneesmiddel moet worden

72  farmacotherapie op maat gekozen. In tabel 3.2 zijn de belangrijkste eigenschappen van de verschillende toedieningswijzen vermeld. Tabel 3.2  Overzicht van de eigenschappen van enkele toedieningswijzen, gerubriceerd volgens de criteria effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en prijs. Vorm

Effectiviteit

Veiligheid

Geschiktheid/prijs

Lokaal

Hoge concentratiesBeperkte penetratie, vooral afhankelijk van de gekozen basis

Resorptie Sensibilisatie

Hanteerbaarheid Relatief voordelig

Oraal

Geleidelijk effect Wisselende resorptie   Passage maag (pH, verblijfsduur) First-pass-effect

Lage piekwaarden Wisselende resorptie Gastro-intestinale prikkeling

Niet geschikt bij   innameproblemen,   braken, diarree, stenose Relatief voordelig

Sublinguaal

Werkt snel Klein resorberend oppervlak

Snel overdosering Geen first-pass-effect

Goed instrueren

Rectaal

Geleidelijke resorptie Geen first-pass-effect Klein resorberend   oppervlak (Rectiole snel effect)

Transdermatologisch

Gereguleerde afgifte Constante spiegels Geen first-pass-effect

Sensibilisatie

Lokale irritatie

Injecties

Snel effect Goed te doseren Zekere resorptie Geen first-pass-effect

Hoge piekwaarden Geen weg terug

Expert vereist Geschikt bij bewusteloosheid

Inhalatie

Snel effect

Lokale irritatie Minder bijwerkingenSneller kans op overdosering door relatief gemakkelijke toedieningswijze

Techniek Relatief duur

Lokale prikkeling Geschikt bij braken, slikproblemen, slechte smaak

Stap 4c: Is het doseringsschema geschikt? Het doseringsschema bepaalt of de plasmaconcentratiecurve van een bepaald geneesmiddel binnen het therapeutisch raam komt én blijft. Meestal is een bepaald doseringsschema vastgelegd: de normdosering, bijvoorbeeld 2-4 dd 10-20 mg. Met een dergelijke dosering worden bij de gemiddelde patiënt plasmaspiegels in het therapeutisch gebied bereikt (zie figuur 3.7). De uiterste waarden van de normdosering geven de minimale en maximale doseringen voor een gemiddelde patiëntenpopulatie aan: minimum 2 dd 10 mg, maximum 4 dd 20 mg.

het stappenplan 

73

Cp

Figuur 3.7  De plaats en de breedte van het therapeutisch raam voor een gemiddelde populatie. Cp = concentratie in het plasma

tijd

Twee omstandigheden kunnen aanleiding zijn om het standaarddoseringsschema voor de individuele patiënt aan te passen. De eerste is dat bij de te behandelen patiënt het therapeutisch gebied en/of de plasmacurve verschoven zijn ten opzichte van de gemiddelde populatie. De tweede is dat het originele doseringsschema niet gebruiksvriendelijk en praktisch is voor de patiënt. Verschuivingen in het therapeutisch raam en in de plasmaconcentratiecurve. Een verandering in de farmacodynamiek kan de plaats van het therapeutisch gebied (de hoogte of de breedte ervan) beïnvloeden (figuur 3.8). Het therapeutisch gebied geeft de gevoeligheid van de patiënt voor een bepaald geneesmiddel weer. Het kan smaller of breder worden of in zijn geheel verschuiven. Verschuivingen worden in het algemeen aangeduid met termen als ‘de patiënt is resistent’ of ‘tachyfylactisch’ of, in het tegenovergestelde geval, ‘verhoogd gevoelig’. Op grond van kennis over het geneesmiddel in kwestie en van specifieke gegevens van de patiënt kan de plaats van het therapeutisch raam en de curve in het raam worden ingeschat. Door een verandering in de farmacokinetiek verschuift de plasmaconcentratiecurve naar boven of naar beneden. De ADME-factoren bepalen het verloop van de plasmaconcentratiecurve. Door het nalopen van deze factoren kan van tevoren gecontroleerd worden of een patiënt afwijkt van de gemiddelde patiënt. Is dit het geval, dan kan bekeken worden in welke mate dit van invloed is op de plasmacurve. In tabel 3.3 staan de effecten van gewijzigde ADME-factoren op de plasmacurve vermeld.

74  farmacotherapie op maat

Cp

Figuur 3.8  De plaats en de breedte van het therapeutisch raam voor situaties die van de gemiddelde populatie afwijken. Cp = concentratie in het plasma

tijd Tabel 3.3  Effecten van gewijzigde ADME-factoren op de plasmacurve. Plasmaconcentratiecurve daalt wanneer Absorptie

Laag

Distributie

Hoog

Metabolisme

Hoog

Excretie

Hoog

Plasmaconcentratiecurve stijgt wanneer Absorptie

Hoog

Distributie

Laag

Metabolisme

Laag

Excretie

Laag

het stappenplan 

75

Het doseringsregime is niet gebruiksvriendelijk en praktisch. Sommige doseringsschema’s zijn voor een patiënt niet echt gebruiksvriendelijk. Dit wordt met name benadrukt door de rol van de dynamiek en kinetiek in het bepalen van een goed doseringsschema. Een ingewikkeld doseringsschema betekent minder gemak voor de patiënt, hetgeen kan leiden tot een verminderde therapietrouw. Dit risico wordt nog groter wanneer meer dan één geneesmiddel wordt gebruikt. In dat geval is het aan te bevelen om de doseringsschema’s op elkaar aan te laten sluiten. Vindt de patiënt een doseringsschema ingewikkeld, dan is een zogenoemde doseerdoos een handig hulpmiddel. In deze doos heeft elke dag van de week verschillende compartimenten waarop het tijdstip van inname staat aangegeven. Ook voor patiënten met een slecht gezichtsvermogen of motorische stoornissen kan dit een handig hulpmiddel zijn. Wanneer de plasmacurve buiten het therapeutisch gebied ligt, of wanneer dit dreigt te gebeuren, kan dit in principe gecorrigeerd worden door óf de plaats van het therapeutisch gebied óf het verloop van de plasmacurve te veranderen. Zowel de locatie als het bereik van het therapeutisch gebied echter staat vrijwel altijd vast. De plasmacurve kan gewijzigd worden door óf de dosis óf de doseringsfrequentie aan te passen. De effecten hiervan worden hieronder beschreven. In hoofdstuk 1 zijn het starten, wijzigen en stoppen van een geneesmiddelentherapie reeds besproken. Aanpassing van de dosering kan in principe op twee manieren. De eerste is een verhoging of verlaging van de inname of toedieningsfrequentie, bijvoorbeeld van 2 dd 10 mg naar 4 dd 10 mg (figuur 3.9). Dit betekent dat na 4-5 keer de t½ een steady state van de plasmaconcentratie is verkregen die twee keer zo hoog is, en dat de fluctuaties (schommelingen) gelijk zijn gebleven. De tweede manier is een verhoging of Figuur 3.9  (A) Effect van veranderingen in de doseringsfrequentie op de fluctuaties in de steady-stateplasmacurve (t = 12 uur, eenmaal daags toedienen). Halvering van de doseringsfrequentie (B) leidt tot een lagere gemiddelde steady-state-spiegel met een relatieve toename in de fluctuaties. Een verdubbeling van de doseringsfrequentie (C) geeft een hogere plasmaspiegel met relatief geringe schommelingen. NB De plasmaconcentratie is bij uitzondering lineair en niet logaritmisch uitgezet. Cp = concentratie in het plasma 2000 c

Cp

1500 1000 500

a b

0 tijd

76  farmacotherapie op maat verlaging van de hoeveelheid geneesmiddel per inname of toediening, bijvoorbeeld van 2 dd 10 mg naar 2 dd 20 mg (figuur 3.10). Ook hier zal na 4-5 keer de t½ de steady state van de plasmaconcentratie zijn verdubbeld, maar de fluctuaties zijn ook verdubbeld. Figuur 3.10  (A) De invloed van de verandering van de dosis op de fluctuaties in de plasmacurve gedurende de steady state (t = 12 uur, eenmaal daags toedienen). Na verdubbeling van de dosis (C) ontstaat een hogere plasmaspiegel met grotere verschillen tussen piek- en dalspiegel. Halvering van de dosis (B) leidt tot een lagere plasmaspiegel met kleinere verschillen tussen piek- en dalspiegel. NB De plasmaconcentratie is bij uitzondering lineair en niet logaritmisch uitgezet om het verschil in fluctuaties te accentueren. Cp = concentratie in het plasma 1250

C

Cp

1000 750

A

500 250

B

0 tijd

Verandering van de doseringsfrequentie heeft vooral gevolgen voor het gebruiksgemak en therapietrouw. Bij verhoging van de hoeveelheid geneesmiddel per keer moet rekening worden gehouden met de therapeutisch-toxische breedte van het geneesmiddel. Een grotere fluctuatie kan de plasmaconcentratie boven of onder het therapeutisch raam brengen met toxische verschijnselen of ineffectiviteit tot gevolg. Hierbij is extra voorzichtigheid geboden bij geneesmiddelen met een smalle therapeutisch-toxische breedte, en bij kinderen, ouderen en mensen met lever/nierfunctiestoornissen (zie hierna). IGZZ-FOM-03_3-9

Stap 4d: Zijn de therapieduur en de totale hoeveelheid geschikt? Bij het kiezen van de standaardtherapieduur en de totale hoeveelheid is al zo veel mogelijk rekening gehouden met een aantal aspecten van de effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en kosten. Toch moet voor elke individuele patiënt steeds weer worden gecontroleerd of de hoeveelheid voorgeschreven geneesmiddelen en de therapieduur daadwerkelijk geschikt zijn. Men kan van de standaardtherapieduur en de gestandaardiseerde totale hoeveelheid afwijken, omdat de benodigde tijd om de oorzaak weg te nemen langer of korter is dan normaal. Een voorbeeld hiervan zijn ouderen met infecties, zij dienen veelal langer met antibiotica behandeld te worden dan volwassenen. Ook kan men om prak-

het stappenplan 

77

tische redenen afwijken, bijvoorbeeld als de patiënt op vakantie gaat. Houd bij de aanpassing van de totale hoeveelheid zo veel mogelijk de door de KNMP aanbevolen (afgeronde) hoeveelheden aan (zie tabel 2.8). Denk hierbij ook aan de Nederlandse wet die voorschrijft dat slechts voor twee weken mag worden voorgeschreven indien de patiënt het geneesmiddel voor de eerste keer gebruikt. Dit om te voorkomen dat te veel geneesmiddelen verspild worden indien het geneesmiddel niet helpt of te veel bijwerkingen geeft. Er zijn enkele uitzonderingen op deze regel, zoals (logisch) bij orale anticonceptie.

Stap 4e: Risicopatiënten Zwangere vrouwen Bij medicijngebruik door zwangeren komen de volgende risico’s voor. Afwijkingen aan de vrucht (embryo en foetus) en teratogeniteit. Een globaal overzicht van geneesmiddelen die een schadelijke invloed kunnen hebben op de vrucht (embryo en/of foetus) is niet te geven. Van vele stoffen is niet bekend of ze bij de mens teratogene eigenschappen hebben. Voor de beoordeling hiervan wordt dan vaak gesteund op teratogeniciteit bij het dier. Tabel 3.4 geeft een overzicht van geneesmiddelen(groepen) met een hoog dan wel een laag of een onbestaand risico op schadelijke effecten voor de vrucht. Problemen rond de geboorte, neonatale adaptatiestoornissen. In tabel 3.5 staat een aantal geneesmiddelen(groepen) die, vlak voor de geboorte toegediend, problemen kunnen veroorzaken bij neonaten. Om dit soort risico’s te kunnen vermijden wordt de volgende strategie voorgesteld: 1 gebruik zo weinig mogelijk en bij voorkeur geen geneesmiddelen tijdens de zwangerschap, met name niet in het eerste trimester en rond de geboorte; 2 behandel wanneer mogelijk lokaal; 3 gebruik geen erkend riskant middel (zie tabel 3.4 en 3.5; raadpleeg voor een volledig en geregeld bijgewerkt overzicht het Farmacotherapeutisch Kompas of de preparaat/bijsluitertekst of websites zoals: www.perinatology.com/exposures/ druglist.htm en www.safefetus.com/drug search); 4 gebruik bij typische zwangerschapsklachten erkend veilige middelen (zie tabel 3.6); 5 indien absoluut geïndiceerd en bij het ontbreken van gegevens bij zwangerschap kan uit een bepaalde groep geneesmiddelen het middel dat de minste metabole belasting geeft gekozen worden. Dat is het middel dat met het minst aantal moleculen gedoseerd kan worden. Het is niet altijd mogelijk om het molecuulgewicht van elk geneesmiddel snel te vinden. Een handige vuistregel is dat binnen

78  farmacotherapie op maat Tabel 3.4  De belangrijkste teratogene geneesmiddelen met een hoog risico en alternatieven met een laag risico. Groep

Hoog risico

Laag risico

Antibiotica/ chemotherapeutica

Co-trimoxazol Trimethoprim Clindamycine Aminoglycosiden Tetracyclinen Chlooramfenicol

Penicillinen Cefalosporinen Nitrofurantoïne1

Antimycotica

Griseofulvine

Nystatine

Cytostatica

In principe alle

Hormonen

Thyrostatica/jodium Androgenen Anabolica Progestagenen

®

Insuline Vermoedelijk geen hoog risico

des oac

Clomifeen Haloperidol2

Psychofarmaca

Benzodiazepinen Antipsychotica Lithium

Anti-epileptica

Fenobarbital3 Clonazepam Diazepam Fenytoïne Valproïnezuur

Analgetica

Opiaten3 nsaid’s Acetylsalicylzuur

Paracetamol

Antihypertensiva

Diuretica Propranolol ace-remmers

Methyldopa

Antidiabetica

Orale antidiabetica

Insuline

Dermatologica

Retinoïden (isotretinoïne)

(Orale) anticoagulantia

Bijna alle

Heparine4

1 Nitrofurantoïne is in de aanbevolen dosering vrij veilig tijdens de zwangerschap. Het middel moet echter voor de partus worden gestaakt omdat het bij de neonaat hemolytische anemie kan geven. 2 Lage doses haloperidol (1-1,5 mg per dag) zijn veilig. Over hogere doseringen is onvoldoende bekend. 3 Addictie. 4 De orale anticoagulantia hebben naast een teratogeen effect ook nog een risico op bloedingen. Ze moeten worden gestaakt voor de partus om hersenbloeding van het kind tijdens de partus te vermijden. Indien toch antistolling wordt gegeven heeft heparine de voorkeur omdat het de placenta niet kan passeren.

het stappenplan 

79

Tabel 3.5  Stoffen die in de neonatale periode problemen kunnen veroorzaken als ze vlak voor de geboorte aan de moeder worden gegeven. Opiaten

Ademhalingsdepressie, onttrekkingsverschijnselen

Benzodiazepinen

Ademhalingsdepressie, hypothermie, hypotonie, onttrekkingsverschijnselen

NSAID’s

Kernicterus, bloedingen

Acetylsalicylzuur

Bloedingen, uitslag

Chlooramfenicol

Grey-syndroom

Bètablokkers

Ademhalingsmoeilijkheden

Tabel 3.6  Overzicht van typische zwangerschapsklachten en aanwijzingen voor medicamenteuze behandeling. Diagnose/klacht

Therapie

Anemie

Fe, foliumzuur

Jeuk

Lokaal behandelen, eventueel in extreme situaties systemisch met een antihistaminicum

Fluor

Lokaal behandelen: – Candida: clotrimazol, miconazol – Trichomonas: alleen indien noodzakelijk in 2e en 3e trimester: metronidazol (partner(s) wel oraal: metronidazol) – Bacteriële vaginose: melkzuur 2%, eventueel clindamycine 2%

Kuitkrampen

Voeteneinde omhoog

Braken/hyperemesis

Droog en licht ontbijt voor het opstaan; eventueel sommige anti-emetica uit de antihistaminicagroep Hyperemesis: klinisch

Hypertensie (ontstaan in zwangerschap)

Streng zoutarm dieet en gedoseerde rust; bij onvoldoende effect verder (poli)klinisch behandelen

Diabetes

Dieet, verder (poli)klinisch behandelen (insuline)

Rugklachten

Eventueel paracetamol, in het uiterste geval NSAID’s in zo laag mogelijke dosering

Urineweginfectie/bacteriurie

Nitrofurantoïne, amoxicilline Eventueel amoxicilline/clavulaanzuur

Obstipatie

Veel drinken, vezelrijke voeding, beweging, psyllium, lactulose

Zuurbranden

Houdingsadviezen, antacida (Mg/Al)

Slaapstoornissen

Goede slaaphygiëne, warme melk e.d.; vermijd zo veel mogelijk benzodiazepinen

80  farmacotherapie op maat dezelfde groep geneesmiddelen het kleinste aantal moleculen vaak overeenkomt met de laagste dosis (aantal mg).

Lacterende vrouwen Het is niet van alle geneesmiddelen bekend of ze via de moedermelk een schadelijke invloed kunnen hebben op de neonaat. Er zijn drie belangrijke factoren die hierbij van belang zijn. Uitscheiding van geneesmiddelen in de melk. De meeste geneesmiddelen die tijdens de lactatie gebruikt worden, komen in de moedermelk terecht. Veelal gebeurt dit door passieve diffusie vanuit het plasma. Men moet zich realiseren dat de geneesmiddelen per os aan het kind toegediend worden. Dit betekent dat geneesmiddelen die parenteraal aan de moeder worden toegediend omdat ze bij orale toediening niet opgenomen worden, bij de zuigeling ook niet uit het maag-darmkanaal geresorbeerd worden (bijvoorbeeld heparine, aminoglycosiden, insuline). Niet-resorbeerbare antibiotica kunnen echter wel de darmflora van het kind verstoren. De hoeveelheid die de zuigeling van een geneesmiddel binnenkrijgt is afhankelijk van de concentratie in de melk en de hoeveelheid moedermelk die de zuigeling drinkt. In tabel 3.7 staat een overzicht van geneesmiddelen die wel of niet tijdens lactatie kunnen worden voorgeschreven. Voor een volledig en geregeld bijgewerkt overzicht wordt verwezen naar het Farmacotherapeutisch Kompas en naar websites als www.perinatology.com/ exposures/druglist.htm en www.safefetus.com/drug search. Verhoogde gevoeligheid van de zuigeling voor het geneesmiddel. Door verhoogde gevoeligheid kunnen ook zeer kleine hoeveelheden van een geneesmiddel nadelige gevolgen voor de zuigeling hebben. Deze verhoogde gevoeligheid hangt samen met: r een verhoogde permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière; r de onrijpheid van het leverenzymsysteem (verminderde metabolisering: mogelijk cumulatie); r een verminderde nierfunctie ten opzichte van volwassenen (excretie omlaag: mogelijk cumulatie); r verdringing van bilirubine uit de eiwitbinding, hetgeen kernicterus tot gevolg kan hebben. Zuigelingen vertonen over het algemeen een tamelijk aspecifiek reactiepatroon. Uitingen van geneesmiddelenintoxicatie kunnen zijn: slecht drinken, lethargie/sufheid, braken, en diarree. Stimulatie of remming van de melkproductie. De melkproductie wordt gestimuleerd door fenothiazinen. De melkproductie wordt onderdrukt door oestrogenen, bromocriptine en diuretica.

het stappenplan 

Tabel 3.7  Aanwijzingen voor gebruik van geneesmiddelen tijdens de lactatie in de neonatale periode. Farmacon

S/W/H

Opmerkingen

Mineralo- en glucocorticoïden

W/S

Deze middelen gaan over in de moedermelk Tijdens dierproeven zijn ernstige effecten waargenomen Over de mens is weinig bekend Bij doses die een duidelijk farmacologisch effect kunnen geven: staken van de borstvoeding

Thyrostatica en jodium

S

Hypothyreoïdie, struma

Corticosteroïden

Bloedsuikerverlagende middelen – orale antidiabetica

S

– insuline

H

Niet uit de darm geabsorbeerd

– osmotisch werkend

W

Absorptie en uitscheiding in de melk is mogelijk

– aloë, senna

S

Tegenstrijdige gegevens over absorptie en uitscheiding, mogelijk diarree

– bisacodyl

H

Geen uitscheiding in de melk

– psyllium, vezels

H

Geen uitscheiding in de melk

– glijmiddelen?

H

Geen uitscheiding in de melk

Laxantia

Middelen bij peptische aandoeningen Ranitidine

S

Antihypertensiva – bètablokkers

W

Bij enkele is bradycardie en hypotensie beschreven

– thiaziden

W/S

Gaat over in moedermelk

– furosemide

W/S

Remt lactatie

– spironolacton

S

Metabolieten in melk

– digoxine

H

Geen therapeutische spiegels

– coumarinederivaten

W

De protrombinetijd van het kind moet in de eerste weken worden gecontroleerd

– heparine

H

Geen uitscheiding in de melk

– alimemazine

H

Geen gevolgen voor kind

– clemastine

S

Gaat over in moedermelk

– oestrogenen

S

Remt lactatie

– (bromocriptine)

S

Remt lactatie

Anticoagulantia

Antihistaminica

Hormonen

S = staken, H = handhaven, W = afwegen

81

82  farmacotherapie op maat Wanneer een lacterende vrouw toch een geneesmiddel nodig heeft, dient de volgende strategie te worden gevolgd: 1 schrijf zo weinig mogelijk geneesmiddelen voor; 2 behandel zo mogelijk lokaal; 3 gebruik geen erkend riskant middel (zie tabel 3.7); 4 betrek effecten op de zuigeling bij de geneesmiddelenkeuze voor de lacterende vrouw; 5 let op (a-)specifieke reacties bij de zuigeling bij de controle van de lacterende vrouw, en staak zo nodig de borstvoeding.

Kinderen Het meeste geneesmiddelenonderzoek wordt uitgevoerd bij gezonde volwassen vrijwilligers en bij meestal volwassen zieke patiënten. Hierdoor zijn relatief weinig ‘evidence-based’ gegevens beschikbaar over de effectiviteit en veiligheid van geneesmiddelen bij kinderen. Aan de keuze van het geneesmiddel, de dosering en de toedieningsvorm moet daarom bij kinderen extra aandacht worden gegeven. De regulerende autoriteiten – de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en de Europese European Medicines Evaluation Agency (EMEA) zijn zich hiervan bewust en er is regelgeving in de maak om dit (althans ten dele) te verhelpen. Geneesmiddel. In de officiële preparaattekst kan worden aangegeven dat het middel geïndiceerd is bij kinderen of gecontraïndiceerd. In beide gevallen is hier dan onderzoek naar gedaan. Het middel kan respectievelijk wel of niet worden voorgeschreven. Indien het wel voorgeschreven kan worden staan dan meestal ook specifieke kinderdoseringen vermeld (zie hieronder). Indien er niets staat vermeld met betrekking tot kinderen (dus noch geïndiceerd, noch gecontraïndiceerd) dan moet men aannemen dat het middel niet bij kinderen is onderzocht. In principe moet het geneesmiddel niet worden voorgeschreven aan kinderen. Indien dit noodzakelijk is en er geen goede alternatieven zijn, dient het voorschrijven uiterst zorgvuldig te gebeuren met veel aandacht voor een geregelde controle van de effecten en bijeffecten. Dosering. Bij kinderen is het van extra belang dat men de juiste dosering voorschrijft. Preparaatteksten zijn er in twee vormen voor wat betreft de dosering bij kinderen. 1 Er is niet expliciet vermeld dat het geneesmiddel gecontraïndiceerd is voor kinderen in het algemeen én er zijn kinderdoseringen vermeld. Dit geneesmiddel kan in principe aan kinderen worden voorgeschreven, tenzij er een specifieke contra-indicatie is bij de individuele patiënt in kwestie. 2 Er is niet expliciet vermeld dat het geneesmiddel gecontraïndiceerd is voor kinderen, maar er worden geen gegevens over dosering bij kinderen vermeld. Wanneer men in dit geval toch zo’n geneesmiddel aan een kind wil voorschrijven,

het stappenplan 

83

kan bij kinderen ouder dan 1 jaar de dosering worden bepaald met behulp van de Denekampschaal (figuur 3.11). De toediening per lichaamsoppervlak is bij het kind vaak nauwkeuriger dan de toediening per kg lichaamsgewicht. Het lichaamsoppervlak kan men berekenen met de formule van Haycock: lichaamsoppervlak (m2) = (gewicht in kg)0,5378 × (lengte in cm)0,3964 × 0,024265. Deze formule is ook gevalideerd voor prematuren en neonaten. De dosering voor het kind is (lichaamsoppervlak kind/1,8) × dosering volwassene, waarbij het lichaamsoppervlak van een volwassene = 1,8 m2. Figuur 3.11  De Denekampschaal verbindt het gewicht (B) met de lengte (D); het snijpunt van deze lijn met C geeft het percentage van de dosis voor een volwassene. Bij een normale gewicht/lengteverhouding kan het gewicht (B) eenvoudig horizontaal met C worden verbonden. Bron: E. Schirm, S. van Buuren, H. Tobi. ‘Aangepaste Denekampschaal voor dosering bij kinderen. Recente groeicijfers, en voor jongens en meisjes apart.’ In: Pharmaceutisch Weekblad 2003;138(23);831-3.

A jaar

65 60

16 15

55 50

14 13

/4 1/2 1/ 4

100

40 35 30 25 20

170

1,4

160

70 1,2 60 50 40 30

3 mnd

180

1,6 80

15

9 mnd 6 mnd

1,8

D cm

90

45

12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 11/2 1 3

Doseringsschaal voor jongens B C kg % m2

10 20

140 1,0 0,8 0,6 0,4

0

130 120 110 100 90 80 70 60

5 10

150

0,2

A = leeftijd in jaren resp. maanden B = gewicht in kg C = lichaamsoppervlak en percentage van de dosis voor volwassenen D = lengte in cm Gebruiksaanwijzing bij normale proporties: verbind de leeftijd (A) of – dat is nauwkeuriger – het gewicht (B) horizontaal met C voor het percentage van de volwassen dosis bij afwijkende proporties: verbind het gewicht (B) met de lengte (D). Het snijpunt met C geeft het percentage van de volwassen dosis. Naar ‘Dosering van geneesmiddelen bij kinderen’ door A.E. Denekamp 1962, Huisarts en Wetenschap, 5, 357

A jaar

Doseringsschaal voor meisjes B C kg % m2 100 60 55 50

16 15 14 13 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 11/2 1 3

/4 1/2 1/4

40 35 30 25 20

80 1,4 70 1,2

50 40

10 20

1,0 0,8 0,6 0,4

150

130 120 110 100 90 80 70 60

5 10

160

140

60

30

3 mnd

170 1,6

15

9 mnd 6 mnd

1,8

90

45

12

D cm

0,2

0

Omdat er per geneesmiddel grote variaties kunnen zijn in zowel de weefselgevoeligheid als het kinetisch profiel, blijft het bepalen van de dosis voor het te behandelen kind moeilijk. Vanwege zeer snelle verandering in fysiologische functies en grote individuele variaties moet systemische farmacotherapeutische behandeling

84  farmacotherapie op maat van neonaten (bijna) altijd klinisch plaatsvinden. Natuurlijk kan men ook voor een ander geneesmiddel kiezen dat niet gecontraïndiceerd is. Toedieningsvormen. Sommige toedieningsvormen zijn bij kinderen moeilijker toepasbaar dan andere. Orale toedieningsvormen hebben de voorkeur op rectale wegens een beter voorspelbare resorptie. Indien wegens misselijkheid of braken geen orale vormen kunnen worden toegediend, hebben rectiolen de voorkeur op zetpillen in verband met een beter voorspelbare resorptie. Als orale toedieningsvorm is de vloeibare vorm voor het kind tot 5 jaar het meest geschikt. Wanneer tabletten of capsules in hun geheel moeten worden ingenomen, zijn honing en jam als ‘carrier’ aan te raden. Inhalatoren zijn (onder supervisie) te gebruiken vanaf circa 6 jaar. Voor (jonge) kinderen die (ernstige) problemen hebben met de coördinatie ondanks goede instructie zijn vernevelaars, voorzetkamers en poederinhalatoren verkrijgbaar: Cyclo-, Disc-, Micro- en Rotahaler en Volumatic (zie ook Appendix D). Zij zijn echter vaak aanmerkelijk duurder dan dosisaerosolen. Intramusculaire injecties geschieden bij voorkeur in de m. quadriceps (laterale deel) vanwege de grootte van de spier en het mogelijk aanprikken van de n. ischiadicus bij injectie in de bil. Om een goede therapietrouw te verkrijgen moeten de instructies voor het innemen zowel aan de ouder als aan het (oudere) kind worden gegeven. Therapietrouw kan vooral bij adolescenten een probleem zijn. Verdere aandachtspunten. Bij kinderen kunnen paradoxale reacties optreden (bijvoorbeeld agitatie op benzodiazepinen). In de regel is er een vertraagde uitscheiding van medicatie. Een uitzondering hierop vormen theofylline, fenytoïne en carbamazepine, die bij het kind versneld gemetaboliseerd worden. De therapietrouw van het jonge kind is sterk afhankelijk van de motivatie van de ouder. Bij het schoolgaande kind is de therapietrouw tijdens de schooluren meestal erg slecht.

Ouderen Bij het voorschrijven van geneesmiddelen bij ouderen moet men rekening houden met vier risicofactoren: een veranderd kinetisch profiel, veranderde gevoeligheid, verwarring tussen bijwerkingen en ouderdomsverschijnselen, en therapietrouw. Een veranderd kinetisch profiel. Door achteruitgang van fysiologische functies (lever- en nierfunctiestoornissen) vormt een veranderd kinetisch profiel een belangrijke risicofactor bij oudere mensen. Met het stijgen der jaren nemen de bloeddoorstroming en het metaboliseringsvermogen van de lever af. Met name geneesmiddelen met een groot first-pass-effect worden hierdoor beïnvloed. Ook neemt de nierfunctie geleidelijk af. Dit verandert het kinetisch profiel van geneesmiddelen die voor meer dan 50% door de nier worden uitgescheiden. Vooral geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte (bijvoorbeeld digoxine) kunnen dan problemen geven. De strategie in dit geval is als volgt samen te vatten.

het stappenplan 

85

1

De reductie in de metabole capaciteit is bij ouderen meestal niet van dien aard dat sterke dosisaanpassingen nodig zijn. Het is aan te raden te starten met de helft van de normale volwassen dosering, en te doseren op geleide van het klinisch beeld en/of plasmaspiegels (zie ook bij stap 6: plasmaspiegelbepalingen). 2 In zeldzame gevallen, vooral bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, moet op geleide van de plasmaspiegel worden gedoseerd. 3 De reductie in de nierfunctie kan meer dan die in de metabole capaciteit de kinetiek beïnvloeden. Het is dan aan te raden of een ander geneesmiddel te kiezen, of de dosis aan te passen (zie hierna bij patiënten met gestoorde nierfuntie). Figuur 3.12  Nomogram voor de schatting van de nierfunctie aan de hand van een eenmalige serumcreatininebepaling. Eerst worden leeftijd en gewicht met elkaar verbonden; vervolgens het snijpunt R met de creatininewaarde; daarna kan de klaring worden afgelezen. Bron: Siersbaek-Nielsen e.a. Lancet 1971:1133-4.

150 130 110 100 90

klaring (ml/min)

120 110 100

gewicht (kg)

serum creatinine (mg/100 ml)

90

80

80

70

70

5.0

60

60

4.0

50

50

leeftijd

40

40

25 35 45 55 65 75 85 95

30

30

R

3.0 2.0

25 35 45 55 65 75 85 95

1.5 1.2 1.0 0.8

1.7 1.3 0.9 0.7

0.6 0.5

20

10

0.4

86  farmacotherapie op maat Een veranderde gevoeligheid. Soms ziet men ondanks een adequaat aangepaste dosering te sterke effecten door een veranderde gevoeligheid, of juist paradoxale reacties. Tabel 3.8 geeft een overzicht van geneesmiddelen waarop ouderen met een verhoogde gevoeligheid kunnen reageren. Vooral stoffen met een centraal effect en stoffen met een anticholinerge (bij)werking zijn hier belangrijk. Bij behandeling met benzodiazepinen kunnen paradoxale reacties voorkomen: patiënten worden juist actiever of slapen slechter. Mocht men dit probleem in de praktijk tegenkomen, dan moet gestart worden met de helft van de gebruikelijke dosis of moet een ander (basis)geneesmiddel gekozen worden. Tabel 3.8  Geneesmiddelengroepen waarvoor ouderen een verhoogde gevoeligheid bezitten respectievelijk waarop ze paradoxale reacties kunnen vertonen. Middelen met centraal effect – opiaten – psychofarmaca

Ademdepressie (Cheyne-Stokes), bewusteloosheid, verwardheid, geheugenstoornissen, reversibele opiaten en pseudodementie

Middelen met anticholinerg effect – anticholinergica – antidepressiva – klassieke antihistaminica – klassieke antipsychotica

Centraal: verwardheid, psychose, ataxie, dysartrie Perifeer: droge mond, urineretentie, wazig zien

Overige – alfablokkers, ACE-remmers bij behandeling met diuretica – digoxine

(Orthostatische) hypotensie

Paradoxale reacties – psychofarmaca – benzodiazepinen

Onrust en opwinding

Verwarring van bijwerkingen met verouderingsverschijnselen. Ouderdomsverschijnselen zoals verwardheid, slaapstoornissen, orthostatische hypotensie, en geheugenverlies (tot dementie toe) kunnen veroorzaakt worden door bijwerkingen van geneesmiddelen. De juiste strategie in dit geval is een ander geneesmiddel te kiezen of de dosering te verlagen en te controleren of de verschijnselen verminderen. Therapietrouw. Ouderdomsverschijnselen kunnen de oorzaak zijn van het onregelmatig of in het geheel niet innemen van de voorgeschreven geneesmiddelen. Hierdoor komt of blijft de farmacotherapeutische curve onder het therapeutisch raam. Voorbeelden van ouderdomsverschijnselen die de therapietrouw beïnvloeden zijn vergeetachtigheid, slecht zien, het overslaan van maaltijden en gewrichtsklachten (hanteerbaarheid van de verpakking). De aanbevolen strategie hierbij is: 1 beperk het aantal geneesmiddelen; 2 kies een praktische toedieningsvorm;

het stappenplan 

87

3

kies een eenvoudig en duidelijk doseringsschema; gebruik eventueel de eerdergenoemde geneesmiddelendoos: doseringsdoos als hulpmiddel; 4 schakel zo nodig hulp in: vrienden, buren, partner, kinderen, wijkverpleging; 5 let op gebruiksvriendelijkheid van de verpakking.

Patiënten met een gestoorde leverfunctie Een eerste gevolg van een gestoorde leverfunctie kan een verandering zijn in het kinetisch profiel (plasmacurve). Vooral geneesmiddelen die onderhevig zijn aan een groot first-pass-effect worden in hun kinetiek beïnvloed (tabel 3.9). Wanneer het geneesmiddel zelf de actieve stof is, zal de plasmaspiegel bij leverinsufficiëntie stijgen. Als de eerste metaboliet de actieve stof is wordt, door het kleinere first-pass-effect bij leverinsufficiëntie de plasmaspiegel van de actieve stof (de metaboliet) lager. Zo wordt bijvoorbeeld het (niet-actieve) enalapril in de lever omgezet tot het actieve enalaprilaat. Bij leverinsufficiëntie zal de plasmaspiegel van het niet-actieve enalapril stijgen, en dat van het actieve enalaprilaat dalen in vergelijking met een normale leverfunctie. Tabel 3.9  Farmaca die onderhevig zijn aan een groot first-pass-effect. Acetylsalicylzuur

Methylfenidaat

Amitriptyline

Metoprolol

Chloorpromazine

Morfine

Dextropropoxyfeen

Nitroglycerine

Dihydro-ergotamine

Nortriptyline

Domperidon

Orale anticonceptiva*

Doxepine

Pentazocine

Fluorouracil

Pethidine

Hydralazine

Praziquantel

Imipramine

Prazosine

Isoprenaline

Propranolol

Isosorbidedinitraat

Salbutamol

Labetalol

Terbutaline

Levodopa

Verapamil

Lidocaïne * geneesmiddelengroep

Bij leverinsufficiëntie treedt niet alleen in de metabole capaciteit van de lever en de leverdoorbloeding een verandering op, maar ook in het plasma-eiwitgehalte en het lichaamswater (bijvoorbeeld ascites). Dit leidt weer tot verdere veranderin-

88  farmacotherapie op maat gen in de kinetiek door wijzigingen in de eiwitbinding, het verdelingsvolume en de uitscheiding. De invloed van deze effecten op het kinetisch profiel van een geneesmiddel is moeilijk te voorspellen. Zij kunnen zowel tot een verhoging als tot een verlaging van de plasmaspiegel leiden, dan wel elkaar opheffen. De strategie bestaat dan ook uit een stringente controle op het klinisch effect, eventueel aan te vullen met plasmaspiegelbepalingen. Een tweede gevolg van een gestoorde leverfunctie kan een verandering in de gevoeligheid (therapeutisch raam) zijn. Bij leverinsufficiëntie zijn patiënten vaak verhoogd gevoelig voor bepaalde geneesmiddelen. Tabel 3.10 toont een overzicht van geneesmiddelengroepen waarvoor deze patiënten verhoogd gevoelig zijn. Deze geneesmiddelen kunnen beter niet worden voorgeschreven. Wanneer dit toch noodzakelijk is, is een stringente controle van het klinisch effect geboden. Tabel 3.10  Geneesmiddelengroepen waarvoor patiënten met leverinsufficiëntie verhoogd gevoelig zijn. Groepen

Gevolgen

Opiaten, psychofarmaca

Versnellen ontstaan van encefalopathie

Orale antidiabetica

Hypoglykemie (coma) door verminderde glycogeenvoorraad

(Orale) anticoagulantia

Moeilijk in te stellen door verminderde aanmaak van stollingsfactoren

Patiënten met gestoorde nierfunctie Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie kunnen veranderingen in de farmacokinetiek optreden. Een belangrijk verlaagde nierfunctie (creatinineklaring < 60 ml/ min.) vormt in de algemene praktijk een probleem wanneer een geneesmiddel of zijn actieve metaboliet voor meer dan 50% door de nier wordt uitgescheiden (zie tabel 3.11), of voor minder dan 50% door de nier wordt uitgescheiden maar een smalle therapeutische breedte heeft. Waarschijnlijk het grootste probleem van farmacotherapie bij patiënten met een gestoorde nierfunctie is het herkennen van de verminderde nierfunctie. Veruit de meest gebruikte maat daarvoor is het serumcreatinine. Vooral bij ouderen kan dit de nierfunctie ernstig overschatten, maar ook bij mensen met een lage spiermassa is dat het geval. Daarnaast zijn sommige medicamenten voor hun eliminatie afhankelijk van secretie door de tubuli. Het serumcreatinine is een slechte maat voor de tubulaire functie. Zelden echter is er sprake van een geïsoleerde tubulaire dysfunctie. Schattingen van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), waarbij rekening wordt gehouden met factoren als leeftijd, geslacht en lichaamsgewicht, kunnen dergelijke onderschattingen van nierfunctiestoornissen ten dele voorkomen.

het stappenplan 

89

Tabel 3.11  Farmaca die voor meer dan 50% door de nier worden uitgescheiden. % onveranderd Aminoglycosiden amikacine

>90

gentamicine

>90

kanamycine

90

tobramycine

90

amoxycilline

85

moxalactam

75

ceftazidime

85

cefadroxil

95

Overige antibiotica

trimethoprim

70

nitrofurantoine

40

atenolol

>90

sotalol

>90

furosemide

65

bumetanide

60

chloorthiazide

>90

digoxine

60

lithium

95

procaïnamide

65

cimetidine

60

ranitidine

70

1

Bètablokkers

Diuretica

ACE-remmers Overige

allopurinol methotrexate Hoewel nitrofurantoine voor minder dan 50% door de nier wordt geëlimineerd, kunnen reeds bij relatief mild gestoorde nierfunctie de metabolieten ernstige neurotoxiciteit veroorzaken.

1

Behalve een verminderde GFR of tubulaire functie kan een gestoorde nierfunctie zich manifesteren als een nefrotisch syndroom. Dit kan vooral van groot belang zijn op het verdelingsvolume van sommige medicamenten. Bij verminderde nierfunctie kan de dosisaanpassing op een volgende wijze plaatsvinden.

90  farmacotherapie op maat 1 Bepaal de dosering bij normale nierfunctie. 2 Bepaal de creatinineklaring, of schat deze na serumcreatininebepaling met behulp van nomogram in figuur 3.12, of gebruik de Cockroft en Gould-formule: [(140 – leeftijd) × gewicht in kg], gedeeld door (0,81 × creatinine). Bij vrouwen dit vervolgens vermenigvuldigen met 0,85. 3 Zoek in de preparaatinformatie naar het dosisaanpassingsadvies. 4 Pas de dosis aan. In het algemeen kan dosisaanpassing plaatsvinden door het verlagen van de dosis per keer of door het verlengen van het dosisinterval. Hierbij kan rekening worden gehouden met wat in de praktijk het meest handig is en tot de minste vergissingen zal leiden. Voor sommige middelen geldt, zoals aminoglycosiden, dat zij vooral effectief zijn door een adequate topspiegel, en ligt verlenging van het dosisinterval veel meer voor de hand.

het stappenplan 

91

Stap 5: Praktische uitvoering Figuur 3.13  Het therapeutisch proces; 6-stappenplan, stap 5. Stap 1

Patiëntprobleem

Stap 2

Therapeutisch doel vaststellen

Stap 3

Standaardtherapie/geneesmiddel(en) bepalen

Stap 4

Controleren op geschiktheid voor de patiënt a. geneesmiddel geschikt? b. toedieningsvorm geschikt? c. doseringsschema geschikt? d. therapieduur geschikt? e. risicogroepen

Stap 5

Therapie/farmacotherapie uitvoeren a. receptschrijven b. (parenterale) toediening c. therapietrouw bevorderen

Stap 6

Evaluatieplan opstellen, controle geneesmiddeltherapie

Stap 5a: Het recept schrijven In toenemende mate worden recepten elektronisch voorgeschreven en geprint. Soms is er ook een directe verbinding met een apotheek zodat de patiënt het recept niet meer hoeft mee te nemen. Ook de standaardgeneesmiddelen (zie hoofdstuk 2) kunnen in de computer worden opgenomen, al of niet gelinkt aan diagnoses. Tevens is het mogelijk om een link met de patiëntgegevens te maken waardoor mogelijke contra-indicaties en interacties snel door de computer worden aangegeven, en in sommige gevallen alternatieven kunnen aangeven. Dit ontslaat de voorschrijver niet om zelf grondig te controleren of het geneesmiddel bij deze patiënt wel kan worden voorgeschreven; een computer doet ‘slechts’ dat wat er door de gebruiker is ingebracht! In deze paragraaf wordt beschreven wat een recept is, wat er op moet staan, hoe het er op moet staan, en wat de verschillen zijn met een opiaat- en ziekenhuisrecept.

Wat is een recept? Volgens de Nederlandse wet op de geneesmiddelenvoorziening is een recept ‘de schriftelijke aanwijzing nopens de bereiding of aflevering van een geneesmiddel, afgegeven door een geneeskundige, een tandarts of een verloskundige, ten behoeve IGZZ-FOM-03_3-13 Therapeutisch proces; 6-stappenplan

92  farmacotherapie op maat Figuur 3.14  Normaal recept 1 geneesmiddel.

Naam arts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adres .......................... .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . Tel. nr ................... ...... .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. ..

Datum . . . . . . . . .

R/ generieke/stof naam (merknaam), toedieningsvorm, sterkte da. af te leveren hoeveelheid S. dosering, eventueel inname-instructies, waarschuwingen. bijvoorbeeld: R/ Atenolol (Tenormin) tabl. 25mg da. 30 S. 1 dd 1 tablet met water innemen

paraaf arts

Naam patiënt (geb.dat.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adres: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

van een of meer met name genoemde dan wel met cijfers of letters aangeduide personen’. In de praktijk betekent dit een schriftelijk verzoek aan de apotheker of de apotheekhoudende geneeskundige tot het (bereiden voor en) afleveren van geneesmiddelen aan een patiënt.

Wat moet er op een recept staan? Op een recept dient te staan: IGZZ-FOM-03_3-14 r naam, adres en telefoonnummer van de voorschrijvende arts; r de datum waarop het recept geschreven is;

het stappenplan 

93

Figuur 3.15  Normaal recept 4 geneesmiddelen.

Naam arts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adres .............................. .. .. .. .. .. .. .. .. . Tel. nr ............................... .. .. .. .. .. .. .. ..

Datum . . . . . . . . .

R/ Carbasalaatcalcium poeder 38mg da 30 S. 1 dd 1 R/ Hydrocortisonacetaat crème 10mg/g da 5 gram S. na elke ontlasting rectaal aanbrengen. R/ Zure oordruppels FNA da 10 ml S. 3 dd 3 druppels R/ Terbutaline inhalatiepoeder 500 µg/dosis da 50 doses met 1 turbuhaler S. zn 1-4 dd 1 pufje (500 µg) paraaf arts Naam patiënt (geb.dat.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adres: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

r de naam van het geneesmiddel: generische naam en zo nodig specificatie: FNA, specialité; r de hoeveelheid per afleveringseenheid (sterkte); r de toedieningsvorm; r de totale hoeveelheid; r wijze van gebruik (de dosering, inname/gebruiksinstructies en waarschuwingen); IGZZ-FOM-03_3-15 r ondertekening door de arts (paraaf of handtekening); r naam en adres, eventueel leeftijd van de patiënt.

94  farmacotherapie op maat nb Voor geneesmiddelen die onder de opiumwet vallen, gelden aanvullende regels (zie verder).

Hoe moet een recept worden geschreven? Er zijn vele schrijfvarianten. Een van de meest gebruikelijke wordt getoond in figuur 3.14 en 3.15. Een recept moet in de eerste plaats duidelijk zijn geschreven: ‘er mag geen onzekerheid bestaan over het voorgeschrevene’ (Wet op de Geneesmiddelenvoorziening, artikel 29). Afkortingen mogen worden gebruikt, mits ze geen onzekerheid geven. In tabel 3.12 staat een lijst met de meest gebruikte afkortingen. Op het recept staat een aantal zaken vermeld. 1 Naam, adres en telefoonnummer van de voorschrijvende arts. Normaal is dit al voorgedrukt; de arts moet gebeld kunnen worden wanneer er onduidelijkheden zijn. 2 Datum waarop het recept is geschreven. Recepten zijn in Nederland in principe geldig zolang de voorschrijvende arts (en de patiënt) nog in leven is, maar de apotheek zal het geneesmiddel meestal na een maand niet meer zonder meer verstrekken. Recepten worden 6 jaar door de apotheker bewaard. In België is een recept 3 maanden geldig. 3 Naam van het geneesmiddel. Deze staat als eerste direct achter de R (zie de Inleiding). Behalve de naam van een geneesmiddel (stofnaam of merknaam) dient zo nodig gespecificeerd te worden welk specifiek preparaat men afgeleverd wil hebben. Daartoe wordt bijvoorbeeld tevens een merknaam of een FNA-specificatie aangegeven. Generieke preparaten zijn over het algemeen goedkoper dan merkproducten. 4 Toedieningsvorm. Staat achter de geneesmiddelnaam en wordt meestal afgekort. 5 Hoeveelheid per afleveringseenheid (sterkte). Staat achter de toedieningsvorm. Per toedieningsvorm moet een bepaalde hoeveelheid werkzame stof worden aangegeven, de sterkte. Vermijd hierbij het gebruik van te veel decimalen; 50 mg is duidelijker dan 0,050 g. Voor uitzonderlijke doseringen, bijvoorbeeld microgrammen (= gamma = 1/1000 milligram), moet ter voorkoming van misverstanden de dosering duidelijk en voluit worden geschreven, bijvoorbeeld levothyroxine 50 microgram i.p.v. levothyroxine 50 μg of levothyroxine 0,050 mg. Wanneer geen gewichtseenheid is ingevuld wordt gram bedoeld. Bij vloeibare toedieningsvormen wordt de concentratie van het geneesmiddel in gewicht per volume-eenheid uitgedrukt. Bijvoorbeeld 20 g per liter of 1 ml = 20 mg. 6 Totale hoeveelheid. Staat vermeld achter de da (varianten zijn dtd; dt (België) of n), en geeft de door de apotheek af te leveren totale hoeveelheid geneesmiddelen aan, bijvoorbeeld 20 tabletten, of een fles van 300 ml. 7 Wijze van gebruik (dosering). Wat onder de S. op het recept vermeld staat, behoort door de apotheker op het etiket/verpakking vermeld te worden. Het vormt een

het stappenplan 

Tabel 3.12  Overzicht van enkele afkortingen (de standaardreceptafkortingen zijn vet gezet). Afkorting

Latijnse betekenis

Vertaling

c.

capsula

capsule

cito

cito

spoedig

comp.,cps.

compositus

samengesteld

d.

da

geef

d.c.monit.

da cum monitione

geef met waarschuwing

d.s.monit

da sine monitione

geef zonder waarschuwing

d.c.prohib.

da cum prohibitione

geef met verbod

d.c.form.,d.c.f.

da cum formula

geef met voorschrift

d.d.d

die

per dag

d.i.m.m.

da in manum medico

geef in handen van de arts

d.t.d.

da tales doses

geef zodanige doses

f.

fac

maak

FNA

Formularium der Nederlandse Apothekers

gtt.aur.

guttae auricularis

oordruppels

gtt.nas.

guttae nasales

neusdruppels

gtt.ophth.

guttae ophthalmicae

oogdruppels

i.m.

iniectio intramuscul.

intramusculaire injectie

i.v.

iniectio intravenosa

intraveneuze inspuiting

(i.)s.c.

iniectio subcutanea

subcutane inspuiting

iter

iteretur

dat het herhaald worde

l.

loco

in plaats van

lot.

lotio

wassing

n.i.

ne iteretur

dat het niet herhaald worde

pulv.

pulvis

poeder

R.

Recipe

neem

S.

Signa

teken: schrijf op het etiket

sir.

sirupus

stroop

sol.

solutio

oplossing

steril.

sterilis

steriel

subling., s.l.

sublingualis

onder de tong

supp.

suppositorium

zetpil

tab.

tabula

tablet

tab. vag.

tabula vaginalis

vaginaaltablet

u.c.

usus cognitus

gebruik bekend

ungt.

unguentum

zalf

95

96  farmacotherapie op maat geheugensteun voor de patiënt bij het gebruik van het geneesmiddel. De wijze van gebruik dient in begrijpelijk Nederlands en eenduidig geformuleerd te worden. Op het etiket/verpakking staan dosering, instructies en waarschuwingen aangegeven. De dosering: r de hoeveelheid per inname of gebruik (bijvoorbeeld 2 tabl., 10 ml. of 1 pufje); r het aantal keren per tijdseenheid, meestal per dag (bijvoorbeeld 3 dd 2 tabl.; vermijd onduidelijke doseringen als 1-3 dd 2-4 tabl.). Instructies (indien van toepassing): r wijze van inname of gebruik (bijvoorbeeld geheel doorslikken, staand innemen); r tijdstip van inname (bijvoorbeeld direct na de maaltijd); r bewaarcondities (bijvoorbeeld koel bewaren). Waarschuwingen (indien van toepassing): r verminderd reactievermogen (rijvaardigheid); r interacties (alcohol!); r de maximale dosis; r kuur afmaken; r kan urine/ontlasting verkleuren. 8 Ondertekening door de arts. Op een standaardrecept is een paraaf voldoende; op een opiaatrecept moet een handtekening. 9 Naam, adres en leeftijd van de patiënt. Het is aan te bevelen ook de geboortedatum van de patiënt te vermelden om naamsverwarring te voorkomen, en in verband met extra dosiscontrole in de apotheek.

Het opiaatrecept Voor het voorschrijven van geneesmiddelen die onder de opiumwet vallen (verdovende middelen en amfetaminen) gelden naast de algemene regels de volgende aanvullingen (zie figuur 3.16): 1 het recept moet met onuitwisbare inkt worden geschreven; 2 de sterkte van het geneesmiddel en de totaal af te leveren hoeveelheid moeten voluit in letters worden vermeld; 3 een nauwkeurige instructie voor het gebruik moet worden vermeld. Deze dient te bevatten: dosis per keer en de maximale dosis per etmaal, eveneens in letters. NB Aanduidingen als ‘gebruik bekend’ mogen niet worden gebruikt; 4 het recept moet met een volledige handtekening worden ondertekend;

het stappenplan 

97

Figuur 3.16  Opiaatrecept.

Naam arts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adres .............................. .. .. .. . .. .. .. .. .. Tel. nr ............................... .. .. . . .. .. .. .. ..

Datum . . . . . . . . .

R/ Morfine tablet dertig milligram da dertig tabletten S. twee keer daags één tablet maximaal drie tabletten per dag handtekening arts

Naam patiënt (geb.dat.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adres: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5 het volledige adres van de patiënt moet worden vermeld; 6 per receptpapier mag slechts één preparaat worden voorgeschreven.

Het ziekenhuis-/polikliniekrecept Het ziekenhuisrecept wijkt in lay-out nogal af van het gewone receptpapier. Het is vaak een gestandaardiseerd receptpapier met enkele doordrukken ten behoeve van de administratie en de patiëntengeneesmiddelenlijsten. Het bevat echter minimaal

98  farmacotherapie op maat dezelfde informatie als een standaardrecept. Ook in ziekenhuizen worden geneesmiddelen steeds meer elektronisch voorgeschreven. Op de polikliniek wordt receptpapier gebruikt dat vrijwel hetzelfde is als het gewone receptpapier.

Stap 5b: De toediening van het geneesmiddel (zie ook appendix C) In sommige gevallen dient een geneesmiddel parenteraal toegediend te worden: per injectie (subcutaan, intramusculair, intraveneus) of per infuus. Het zorgvuldig voorbereiden en toedienen van een injectie is een voorbehouden handeling die een aantal vaardigheden vergt. Daarom zal een injectie veelal door een arts of verpleegkundige worden verricht. Ten eerste moet het benodigde materiaal verzameld worden (zie kader).

Benodigdheden voor een injectie r geneesmiddel; r flacon met oplosvloeistof (indien nodig); r gaasjes, eventueel een vijltje; r desinfectievloeistof (chloorhexidine, jodium); r zeep, handdoek, handschoenen; r spuit; Spuit

(Max.)

Intracutaan

1-2 ml

(2 ml)

Subcutaan

1-2 ml

(2 ml)

Intramusculair

1-5 ml

(10 ml)

Intraveneus

1-10 ml

(–)

r injectienaald; Intracutaan

Max. 25 G, kort en dun

Subcutaan

Max. 25 G, kort en dun

Intramusculair

Max. 22 G, lang en dik

Intraveneus

Max. 20 G, lang en extra dik

r opzuignaald: een dikke lange naald (20 of 22 G) om het geneesmiddel gemakkelijk te kunnen opzuigen. Nadat al het benodigde materiaal verzameld is, dient de medicatie te worden gecontroleerd op:

het stappenplan 

99

r vervaldatum; r inhoud (welk geneesmiddel); r dosering (concentratie en totale hoeveelheid). Na deze controle kan de medicatie worden bereid. De spuit en naald dienen met zorg te worden gehanteerd ter voorkoming van prikaccidenten. r Plaats de opzuignaald (20 G) met beschermhuls op de spuit met een draaiende en licht drukkende beweging (schroeven). r Verwijder de beschermhuls met een trekkende beweging. r Zuig de medicatie op uit ampul of flacon. r Plaats de beschermhuls met een duwende beweging op de opzuignaald en vervang deze voor de injectienaald. r Injecteer het geneesmiddel. r Verwijder de naald na injectie. Na het prikken de huls niet meer op de naald zetten (prikaccidenten!), maar met behulp van een naaldcontainer de naald van de spuit afhalen. Het is van belang handschoenen te gebruiken bij het prikken van personen waarbij er risico bestaat op via bloed overdraagbare ziekten (hepatitisB, hiv). Luchtbelletjes in de spuit dienen te worden verwijderd wanneer ze interfereren met het bereiden van de juiste concentratie van een geneesmiddel of wanneer ze aanwezig zijn in een spuit voor intraveneuze toediening. Men kan ze verwijderen door een grote luchtbel in de spuit te trekken. Probeer door de spuit te kantelen alle luchtbellen in de grote luchtbel op te lossen. Verwijder daarna de grote luchtbel terwijl de naald omhoog gericht is. Daarnaast kan men ook, terwijl men de spuit met naald naar het plafond richt, hard tegen de spuit tikken. Wanneer er na een aantal keer tikken toch nog luchtbelletjes aan de binnenkant van de spuit c.q. plunjer zitten kan toch tot injectie worden overgegaan. Deze luchtbelletjes blijven over het algemeen vastzitten aan de plunjer (controleren tijdens i.v.-toediening). In Appendix C staan enkele checklists met betrekking tot het klaarmaken en toedienen van medicijnen.

Stap 5c: Therapietrouw bevorderen Om met farmacotherapie een goed resultaat te bereiken, zal de patiënt de therapie zo goed mogelijk moeten uitvoeren. Hiervoor is therapietrouw nodig. Deze is afhankelijk van verschillende factoren (zie ook Appendix E).

Patiënt bij keuze betrekken De belangrijkste factor voor een goede therapietrouw is de patiënt te betrekken bij de therapiekeuze, de noodzaak hiervan te verduidelijken en voor zover mogelijk de

100  farmacotherapie op maat voor- en nadelen van verschillende therapeutische mogelijkheden te bespreken (zie stap 3 en 4).

Eenvoudig doseringsschema en korte therapieduur Daarnaast zijn het doseringsschema en de therapieduur belangrijk. In het algemeen zal een eenmaal daagse toediening beter worden ingenomen dan meer toedieningen per dag. Het is gemakkelijker voor patiënten ‘therapietrouw’ te zijn voor een korte therapieperiode, maar bepaalde ziektebeelden moeten nu eenmaal langer behandeld worden, sommige zelfs levenslang.

Goede patiënt-artsrelatie en communicatie De therapietrouw van de patiënt wordt verder sterk beïnvloed door de bijwerkingen van het geneesmiddel en daarmee door de invloed op de levenskwaliteit. Veel hangt hierbij echter af van de motivatie van de patiënt. Een oncologische patiënt is vaak meer gemotiveerd tot het ondergaan van een behandeling met cytostatica, die zeer veel bijwerkingen hebben, dan een hypertensiepatiënt tot het nemen van een geneesmiddel dat geen of veel minder bijwerkingen heeft. Een goede patiënt-artsrelatie en goede communicatie spelen hierbij een cruciale rol. Behalve door een geneesmiddelenkeuze die de levenskwaliteit zo gunstig mogelijk beïnvloedt, wordt therapietrouw ook bevorderd door duidelijke informatie, instructies en waarschuwingen, en duidelijke afspraken. De checklist in het kader kan hierbij behulpzaam zijn, voor zover nog niet aan de orde geweest tijdens de eerdere stappen tijdens het consult.

Checklist communicatie Geef informatie over de werking r het effect dat mag worden verwacht; r de termijn waarop het effect te verwachten is; r hoe lang moet de therapie worden voortgezet; r welke klachten blijven. Geef informatie over bijwerkingen r bijwerkingen die veel voorkomen; r bijwerkingen die hinderlijk zijn voor de patiënt; r bijwerkingen die ernstig of gevaarlijk zijn. Geef instructies over: r de wijze van inname/gebruik (zie Appendix D voor specifieke patiënteninstructies); r de dosering;

het stappenplan 

r het tijdstip van inname/gebruik; r de duur (hoe lang?); r hoe te bewaren. Geef waarschuwingen over: r mogelijke interacties; r de maximale dosis; r mogelijke beïnvloeding van het reactievermogen en de rijvaardigheid; r het afmaken van de kuur; r het eventueel verkleuren van de urine/ontlasting.

101

102  farmacotherapie op maat Stap 6: Evaluatieplan opstellen en controle geneesmiddelentherapie Figuur 3.17  Het therapeutisch proces; 6-stappenplan, stap 6. Stap 1

Patiëntprobleem

Stap 2

Therapeutisch doel vaststellen

Stap 3

Standaardtherapie/geneesmiddel(en) bepalen

Stap 4

Controleren op geschiktheid voor de patiënt a. geneesmiddel geschikt? b. toedieningsvorm geschikt? c. doseringsschema geschikt? d. therapieduur geschikt? e. risicogroepen

Stap 5

Therapie/farmacotherapie uitvoeren a. receptschrijven b. (parenterale) toediening c. therapietrouw bevorderen

Stap 6

Evaluatieplan opstellen, controle geneesmiddeltherapie

Evaluatieplan Voor de controle van de therapie kan gekozen worden tussen passieve en actieve controle. Bij de passieve controle wordt de patiënt geïnstrueerd wat te doen wanneer het gebruik van het geneesmiddel problemen geeft. Op deze wijze wordt de controle als het ware door de patiënt zelf gedaan. Hiervoor moet de patiënt goed geïnformeerd en geïnstrueerd zijn, met name over wat te doen wanneer geen of onvoldoende effect optreedt, of wanneer het ziektebeeld zich op een bepaalde manier wijzigt en de klachten verergeren of verminderen, bijwerkingen optreden of er iets misgaat (bijvoorbeeld verkeerde inname). Bij de actieve controle wordt tijdens een nieuwe controleafspraak op actieve wijze vastgesteld of er sprake is van een effect of van bijwerkingen, en of de therapie voor de patiënt gemakkelijk is vol te houden. Ook bij deze controle moet de patiënt geïnstrueerd worden wat te doen bij optreden van (ernstige) bijwerkingen en ongemak voor de patiënt. Tevens wordt er een controle-interval bepaald. Dit interval hangt af van de ziekte, de therapieduur, en de maximale hoeveelheid geneesmiddelen die de arts wil voorschrijven. In het algemeen is het controle-interval bij de start van een therapie kort en kan zo nodig geleidelijk langer worden. Controleer of alles begrepen is en vraag naar vragen bij de patiënt. Houd er rekening mee dat te veel informatie meestal averechts werkt. Bepaal zorgvuldig wat te vertelIGZZ-FOM-03_3-17 Therapeutisch proces; 6-stappenplan

het stappenplan 

103

len (en wat niet!). Zet de informatie eventueel op schrift, op een cassettebandje, of verwijs naar de bijsluiter voor uitgebreide informatie en geef de informatie in een voor de patiënt begrijpelijke taal.

Controle Het doel van de controle is te evalueren of de specifieke therapie het probleem heeft opgelost. Hierbij spelen de criteria effectiviteit en veiligheid een cruciale rol. Om de effectiviteit en veiligheid te kunnen beoordelen, moet een aantal gegevens worden verkregen door middel van anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek. Soms is aanvullend onderzoek of zijn plasmaspiegelbepalingen vereist. Tabel 3.13 geeft een overzicht van de vier mogelijke combinaties van (in)effectiviteit en (on)veiligheid, en mogelijke oorzaken. Tabel 3.13  Mogelijke oorzaken van (in)effectiviteit en (on)veiligheid van geneesmiddelen. Effectief

Niet effectief Is de diagnose juist?

Veilig

Is het basisgeneesmiddel juist? Is de patiënt voldoende geïnstrueerd? Is de patiënt voldoende therapietrouw? Is de controle correct uitgevoerd? Onveilig

Is het basisgeneesmiddel juist?

Is de diagnose juist?

Is de patiënt voldoende geïnstrueerd?

Is het basisgeneesmiddel juist?

Is de patiënt voldoende therapietrouw?

Is de patiënt voldoende geïnstrueerd?

Is de controle correct uitgevoerd?

Is de patiënt voldoende therapietrouw? Is de controle correct uitgevoerd?

Blijkt een therapie effectief en veilig te zijn zonder bijwerkingen, dan kan worden nagegaan of de therapie kan worden gestopt. Wanneer een therapie niet effectief of veilig is, moeten opnieuw alle stappen van het model worden doorlopen om te bepalen waar het fout is gegaan (figuur 3.13). Men kan zich afvragen of er een verkeerde diagnose is gesteld, of de basistherapie correct was, of de patiënt misschien de instructies verkeerd heeft begrepen. Is de reden voor het falen van de ingestelde therapie achterhaald, dan kunnen nieuwe oplossingen worden gezocht. In sommige

104  farmacotherapie op maat gevallen zijn er echter geen of slechte alternatieven voor een niet-effectieve therapie. Er zal dan met de patiënt moeten worden overlegd.

Continueren, aanpassen of stoppen van de geneesmiddelentherapie Op grond van de bevindingen moet ten slotte de beslissing worden genomen om de (farmaco)therapie voort te zetten, al dan niet in gewijzigde vorm, of deze te staken. Voortzetten van de therapie is nodig wanneer de kuur niet is afgemaakt, of wanneer het geneesmiddel nodig is om een ontregeld systeem in balans te houden (chronische ziekte). Staken van de therapie dient te worden overwogen wanneer de kuur is afgemaakt, of wanneer de toestand van een (chronische) ziekte moet worden beoordeeld, bijvoorbeeld bij essentiële hypertensie na een jaar. Staken is ook een mogelijkheid wanneer de patiënt een verdere geneesmiddelentherapie weigert of wanneer het niet duidelijk is waarom de therapie het probleem niet oplost. Niet elke geneesmiddelentherapie kan meteen worden gestaakt. Sommige geneesmiddelen moeten worden uitgeslopen, wat betekent dat de dosering geleidelijk, in de loop van dagen tot maanden, wordt verlaagd (zie tabel 1.2).

Plasmaspiegelbepalingen Tegenwoordig kunnen van de meeste geneesmiddelen plasmaconcentraties worden gemeten. Veelal zijn deze technieken ontwikkeld in het kader van (klinisch) farmacologisch onderzoek en pas in tweede instantie als routinematige bepalingsmethode gepropageerd. De vraag rijst dan ook wanneer deze bepaling moet worden verricht. Er moet een verband zijn tussen de plasmaconcentratie en de therapeutische en/of toxische effecten. Bestaat dit verband niet, dan heeft bepaling van de plasmaconcentratie geen zin. Hoewel voor de meeste geneesmiddelen een rechtstreeks verband bestaat tussen plasmaconcentratie en dynamiek, zijn er slechts weinig gevallen waarbij het bepalen van de plasmaspiegel zinvol zou kunnen zijn. Dit is alleen het geval wanneer: r het farmacologisch effect niet eenvoudig te meten is; r er een gebrekkige correlatie bestaat tussen dosis en plasmaconcentratie; r geneesmiddelen een smalle therapeutische breedte hebben, eventueel met ernstig toxische werkingen (bijvoorbeeld xanthinederivaten); r er sprake is van profylactische toepassing (bijvoorbeeld anti-epileptica, anti-aritmica); r er een afwijkende eliminatie is (metabolisme of excretie); r controle van therapietrouw gewenst is; r de bijwerkingen lijken op het behandelde ziektebeeld; r er verdenking op niet-lineaire kinetiek, tolerantie of interacties bestaat.

het stappenplan 

105

Tabel 3.14  Farmaca waarvan het bij gebruik noodzakelijk is om een plasmaspiegel te bepalen. Middel

Spiegel

Opmerkingen

Anti-epileptica (CZS) – fenytoïne – lithium

8-20 mg/l 0,6-1,2 mmol/l

Profylaxe: juiste dosis? Nuldeorde-eliminatie; lever- en nierfunctiestoornissen

Antibiotica – amikacine, gentamicine en tobramycine*

Zie Farmacotherapeutisch Kompas blz 1149 en 1150

Dalwaarde bepaalt toxiciteit; spiegel bepalen bij nierfunctiestoornissen en bij levensbedreigende infecties

* De tabel geeft de dal- en piekspiegel voor gentamicine en tobramycine. De toxiciteit wordt vooral bepaald door de duur dat een bepaalde spiegel aanwezig is. Daarom heeft de dalspiegel meer invloed op de toxiciteit dan de piekspiegel. Het is bij aminoglycosiden dan ook aan te raden het verschil tussen dal- en piekspiegel te vergroten. Dit kan door het dosisinterval te verlengen (een- à tweemaal daagse toediening). De piekconcentratie zorgt dan vooral voor het antibiotisch effect, terwijl de lagere dalspiegel het risico op toxiciteit verkleint.

In tabel 3.14 staan de geneesmiddelen waarbij het noodzakelijk is de plasmaspiegel te bepalen ter ondersteuning van de therapie. Tabel 3.15 toont geneesmiddelen waarbij de bepaling van de plasmaspiegel zinvol zou kunnen zijn. Bij intoxicaties door geneesmiddelen wordt het via anamnese niet altijd duidelijk welke geneesmiddelen er nu werkelijk zijn ingenomen. In die gevallen worden om de diagnose vast te stellen regelmatig het plasma en/of de urine op verschillende geneesmiddelengroepen gescreend. De hoogte van de plasmaspiegel is echter slechts voor een klein aantal geneesmiddelen van beslissende betekenis voor het verdere klinische beleid, omdat het alleen een aanvulling is op de klinische beoordeling. Een plasmaconcentratie op zich zegt weinig en kan zelfs misleidend zijn. Naast een gedegen kennis van het farmacokinetische profiel van het geneesmiddel zijn vele gegevens met betrekking tot de farmacotherapie noodzakelijk voor een juiste interpretatie van de plasmaconcentratiewaarde: de dosis, de toedieningsvorm/-wijze, het doseringsschema, de Tabel 3.15  Farmaca waarvan het bij gebruik nuttig kan zijn een plasmaspiegel te bepalen. Middel

Spiegel

Opmerkingen

Anti-epileptica – carbamazepine – ethosuximide – valproïnezuur – fenobarbital

4-10 mg/l 40-100 mg/l 40-100 mg/l 10-40 mg/l

Profylaxe: juiste dosis? Bij lever- en nierfunctiestoornis

Anti-aritmica/cardiotonica – disopyramide – kinidine – digoxine

2,5-7 mg/l 2-5,5 mg/l 0,5-2,2 microg/l

– profylaxe: juiste dosis? – bij vermoeden van overdosering of interactie bij nierfunctiestoornissen en bejaarden

Bronchospasmolytica – theofylline

5-20 mg/l

Kleine kinderen, rokers, interacties

Tricyclische antidepressiva

50-250 mg/l(?)

106  farmacotherapie op maat plasmaconcentratie die noodzakelijk is voor een bepaald effect, de therapietrouw en eventuele interacties. De werkzaamheid van een geneesmiddel wordt bepaald door de vrije fractie (de ongebonden fractie). Sommige technieken bepalen echter de totale hoeveelheid geneesmiddel (ongebonden en gebonden fractie). Hiermee moet men rekening houden wanneer het geneesmiddel sterk aan eiwit gebonden is. In het geval van een veranderde eiwitbinding kan de totale plasmaspiegel een ‘subtherapeutische spiegel’ suggereren, en de arts ten onrechte doen besluiten de dagelijkse dosis te verhogen, terwijl de plasmaconcentratie van de vrije fractie in het therapeutische gebied ligt. Dosisverhoging kan dan leiden tot toxische spiegels ten gevolge van de toegenomen vrije fractie, terwijl de totale hoeveelheid geneesmiddel (gebonden en ongebonden fractie) in de therapeutische range ligt. Voor een juiste interpretatie van de plasmaspiegel is ook het tijdstip waarop de plasmaspiegel is bepaald belangrijk. In het algemeen geldt dat: r de plateauconcentratie moet zijn bereikt (na viermaal t½); r de verdelingsfase moet zijn voltooid; r het tijdstip van afname ten opzichte van de laatste dosis bekend moet zijn. Dit laatste kan van belang zijn wanneer de plasmaspiegel tijdens het dosisinterval sterk fluctueert. Fluctuaties tijdens het dosisinterval zijn sterk voor middelen met een korte halfwaardetijd ten opzichte van het dosisinterval. Ook middelen waarbij de absorptie sneller verloopt dan de verdeling naar de weefsels kunnen hierdoor een beduidend hogere piekconcentratie vertonen. Voor deze middelen kan zowel de piek- als de dalspiegel belangrijk zijn. De piekspiegel wordt bepaald bij de piekconcentratie. Bij intraveneuze toediening is dit vlak na de toediening van het geneesmiddel. Bij orale toediening is het tijdstip van de piekspiegel afhankelijk van het geneesmiddel en voor hetzelfde geneesmiddel tevens afhankelijk van de patiënt. Het tijdstip van de piekconcentratie kan meestal slechts worden geschat. Voor vele oraal toegediende geneesmiddelen ligt de piek ongeveer 1 tot 2 uur na toediening. De dalspiegel wordt bepaald op het einde van het dosisinterval, vlak voor de toediening van een nieuwe dosis. Het bepalen van een plasmaconcentratie heeft alleen zin in het kader van een volledige beoordeling van de patiënt en zijn ziektebeeld. Bovendien dient men goed bekend te zijn met het farmacokinetische profiel van het desbetreffende geneesmiddel, niet in de laatste plaats om het juiste tijdstip van bloedafname te bepalen. De indicatie tot bepaling van de plasmaconcentratie in de huisartspraktijk is dan ook beperkt.

4  Casuïstiek

Een beginnende groep coassistenten heeft twee casussen uitgewerkt volgens de in dit boek beschreven methode. Deze uitwerking is vrijwel ongecorrigeerd opgenomen om te laten zien waar studenten zelf toe in staat zijn. Als eerste beginnen ze met de keuze van een basisgeneesmiddel. Daarna volgen ze het stappenplan om tot de juiste therapie te komen.

Casus Marjolijn U neemt momenteel waar voor een apotheekhoudende huisarts in de buurt van Drachten; deze is vier weken met vakantie om bij te komen van het drukke winterseizoen. Het is maandagavond omstreeks 9.00 uur als u gebeld wordt door een wat paniekerig aandoende vader. Hij vertelt u dat zijn dochtertje al een poosje verschrikkelijk moet hoesten, erg benauwd is en er bijna in stikt, en vraagt u direct even te komen kijken. Bij navraag blijkt dat het de tweejarige Marjolijn betreft en dat ze zich niet heeft verslikt. Ze is sinds een paar dagen wat hangerig en gisteren begon ze wat te hoesten en snotterig te worden. De benauwdheid is ’s middags begonnen en ’s avonds geleidelijk toegenomen. Ze zit het liefst rechtop op de bank, heeft lichte koorts (38,5 °C) en geeft geen sputum op. Bij verdere navraag blijkt dat ze in het verleden een enkele keer ook iets dergelijks heeft gehad, maar lang niet zo sterk. Ze is verder goed gezond en gebruikt geen medicijnen. Nadat u het adres hebt gevraagd, gaat u erheen. Daar aangekomen treft u een bleek en matig ziek kind aan, rechtop zittend bij de moeder op schoot, en die duidelijk moeite heeft met ademhalen. Ze moet af en toe wat hoesten, maar het klinkt niet schor. Als de moeder op uw verzoek het pyjamajasje uittrekt, ziet u dat Marjolijn de (hulp)ademhalingsspieren duidelijk gebruikt. De benauwdheid is voornamelijk expiratoir en u schat de mate in als (zeer) ernstig. Bij auscultatie en percussie van de longen vindt u expiratoir piepende rhonchi, maar geen aanwijzingen voor een bronchopneumonie. U besluit tot de diagnose acute astmatische bronchitis, waarschijn-

108  farmacotherapie op maat lijk op basis van een virale infectie. Marjolijn is verder goed gezond en gebruikt geen medicijnen. In huis loopt wel een poes rond.

De keuze van het basisgeneesmiddel Specificeer de diagnose De diagnose is een acute astma-aanval. De bronchusobstructie bij astma bestaat uit drie componenten: 1 een myogene oorzaak; 2 een ontsteking (oedeem); en 3 slijm.

Definieer het therapeutisch doel Snel couperen van de astma-aanval.

Inventariseer de effectieve geneesmiddelengroepen Om te komen tot een basistherapie worden de min of meer effectieve geneesmiddelengroepen op basis van de pathofysiologie van de acute astma-aanval geïnventariseerd. Deze groepen zijn β-sympathicomimetica, anticholinergica, xanthinederivaten en corticosteroïden. Preventief werkende middelen vallen af, want deze zijn alleen geschikt als onderhoudsmedicatie. Expectorantia zijn niet effectief genoeg.

Vergelijk effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en kosten Voor ieder van de vier geneesmiddelengroepen wordt nu gekeken naar de criteria: effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en kosten. Van ieder der criteria is eerst de relatieve waarde (= de weegfactor) bepaald. Aangezien de som van de relatieve waarden 1 moet zijn, is – het belang van elk criterium in ogenschouw nemend – aan effectiviteit de waarde 0,4 gegeven en aan veiligheid, geschiktheid en kosten respectievelijk 0,3, 0,2 en 0,1. Aan iedere geneesmiddelengroep wordt nu per criterium een score gegeven tussen 0 en 10. Deze score wordt vermenigvuldigd met de weegfactor van het betreffende criterium. Door de gewogen scores op te tellen ontstaat voor elke geneesmiddelengroep een totaal (tabel 4.1). Effectiviteit. De β-sympathicomimetica en de xanthinederivaten zijn beide krachtige bronchusverwijders, ongeacht de oorzaak van het bronchospasme. De inhalatie-βsympathicomimetica hebben de voorkeur boven de orale preparaten, omdat het effect sneller optreedt en de dosering lager is. Bij de xanthinederivaten treedt ook nog afname van de diafragmavermoeidheid op. De β-sympathicomimetica en de xanthinederivaten zijn wat betreft effectiviteit vergelijkbaar.

casuïstiek 

109

Tabel 4.1  Vergelijking van effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en kosten van geneesmiddelen die bij astma worden gebruikt. Effectiviteit

Veiligheid

Geschiktheid

Kosten

Totaal gewogen scores

Weegfactor

(0,4)

(0,3)

(0,2)

(0,1)

(1,0)

β2-sympathicomimetica

8 (3,2)

7 (2,1)

7 (1,4)

5 (0,5)

7,2

Anticholinergica

5 (2,0)

4 (1,2)

5 (1,0)

8 (0,8)

5,0

Xanthinederivaten

8 (3,2)

4 (1,2)

4 (0,8)

8 (0,8)

6,0

Corticosteroïden

5 (2,0)

6 (1,8)

4 (0,8)

7 (0,7)

5,3

Anticholinergica werken met name wanneer er sprake is van hyperreactiviteit, niet wanneer er sprake is van bronchusobstructie op basis van allergie. Er treedt bronchusverwijding en afname van het slijm op. De corticosteroïden onderdrukken de ontstekingsverschijnselen (afname bronchuszwelling en bronchiaalslijm) en stimuleren op termijn de aanmaak van de β2receptoren, wat leidt tot bronchusverwijding. Er is echter een latentietijd van 4-6 uur bij parenterale en orale toediening. Inhalatoren werken alleen preventief en zijn dus ongeschikt voor het snel couperen van een aanval. Veiligheid. β2-sympathicomimetica werken zeer selectief. Er treden dan ook vrijwel alleen maar bijwerkingen op bij te hoge dosering of bij te frequente toediening. De bijwerkingen zijn onder andere onrust, tremoren van de handen, hoofdpijn, duizeligheid en misselijkheid. Ook kan bij een te hoge dosering tachycardie en aritmie optreden. Bij inhalatie treden minder bijwerkingen op dan bij orale toediening. Xanthinederivaten zijn aspecifiek, en hebben een smalle therapeutische breedte (kinderen, ouderen). In het begin kunnen er maag-darmstoornissen optreden. Bij te hoge bloedspiegels treden als bijwerkingen tachycardie en ventriculaire extrasys­ tolen op. Bij een toxische spiegel (v 25 mg/liter) kunnen convulsies optreden. Bij rectale toediening is er anale prikkeling en op den duur proctitis; de resorptie is onregelmatig en de plasmaspiegel is dus onvoorspelbaar. Anticholinergica hebben als bijwerking droge mond, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, slaperigheid, concentratiestoornissen en verwardheid. Bij een te hoge dosering kunnen ernstige psychische bijwerkingen optreden. Anticholinergica kunnen ook een aanval van acuut glaucoom veroorzaken. Systemisch toegediende corticosteroïden hebben zeer veel bijwerkingen wanneer ze langdurig worden gebruikt. Bij een korte stootkuur treden eigenlijk alleen lichte maag-darmklachten op. Wat betreft veiligheid zijn de β-sympathicomimetica het beste.

110  farmacotherapie op maat Geschiktheid. In het algemeen wordt de inhalatietechniek alleen beheerst door vijfjarigen en ouder; voor jongere kinderen worden voorzetkamers toegepast of kan verneveling worden gebruikt. Met de β-sympathicomimetica moet men terughoudend zijn bij hypertensie, hartinsufficiëntie en hyperthyreoïdie. Negatieve interactie treedt op met (niet-selectieve) β-blokkers, positieve interactie met corticosteroïden, andere parasympathicomimetica en xanthinederivaten. Bij inhalatie is er een lagere dosis nodig om hetzelfde effect te verkrijgen dan bij orale toediening. Als contra-indicaties voor de xanthinederivaten gelden acuut hartinfarct en lactatie. Interactie treedt op met β-sympathicomimetica, fenobarbital, cimetidine en erytromycine. Er is een oplaaddosis nodig en de dosis moet aangepast worden voor nietrokers. Bij oude mensen, patiënten met lever- en nierfunctiestoornissen en bepaald medicijngebruik is het nodig om regelmatig de bloedspiegel te bepalen. De contra-indicaties voor inhalatiecorticosteroïden zijn luchtweginfectie, status asthmaticus, tuberculose, overgevoeligheid voor corticosteroïden en longafwijkingen. Ze interacteren positief met β-sympathicomimetica. Anticholinergica mogen niet gebruikt worden bij pylorusstenose, prostaathypertrofie en luchtweginfecties. Interacties treden op met alcohol en centrale depressiva. Ze beïnvloeden het reactie- en concentratievermogen. Geconcludeerd kan worden dat de β-sympathicomimetica meer geschikt zijn dan de andere drie groepen. Kosten. Anticholinergica en xanthinederivaten zijn goedkoper dan corticosteroïden en β-sympathicomimetica.

Kies een groep

Als basisgeneesmiddelengroep zijn de β-sympathicomimetica (hoogste score, tabel 4.1) gekozen. Als tweede keus xanthinederivaten, als derde keus corticosteroïden.

Kies het basisgeneesmiddel

Bepaal de werkzame stof. Tussen de verschillende preparaten van de β-sympathicomimetica is er nauwelijks verschil in effectiviteit. Wat betreft de veiligheid en geschiktheid komen de middelen ook overeen. Bij het vergelijken van de kosten van de verschillende toedieningsvormen blijkt salbutamol het voordeligst te zijn. Salbutamol wordt dan ook als werkzame stof gekozen.

Bepaal de standaardtoedieningsvorm Lokale toediening per inhalatie is erg geschikt. Voor het gewenste effect is een lagere dosering nodig dan bij orale toediening en het effect treedt sneller op. Voorwaarde voor een goede inhalatie is wel dat de kortademigheid niet te ernstig is, want dan zou slechts weinig geneesmiddel de luchtwegen bereiken. Bovendien moeten de in-

casuïstiek 

111

structies goed opgevolgd worden. Wanneer lokale toediening niet mogelijk is – bij ernstige kortademigheid of bij jonge kinderen – en vanwege de acute benauwdheid snel effect gewenst is, dan is het alternatief om salbutamol te injecteren. Subcutaan heeft dan de voorkeur boven intramusculair en intraveneus, omdat het relatief eenvoudiger uit te voeren en minder pijnlijk is en omdat het minder bijwerkingen heeft dan i.v. (bij i.v. ontstaat een snelle piekwaarde in het bloed waardoor de selectiviteit verdwijnt, bijwerkingen). Het effect treedt bij s.c.-toediening op na 5-10 min. Bij een lichte aanval en als vervolgtherapie op de injectie is toediening van salbutamol per inhalatie of oraal in de vorm van drank of tabletten geschikt.

Bepaal de standaarddosering Voor de inhalatie per dosisaerosol is de standaarddosering 1-2 pufjes (= 0,1-0,2 mg), zo nodig elke 4 uur, maar maximaal 8 inhalaties per dag. Bij subcutane injectie is de standaardtherapie 1 ampul van 1 ml met een concentratie van 0,5 mg/ml. De standaarddosering bij tablet of drank is 3-4 keer daags 4 mg.

Bepaal de standaardtherapieduur Voor de acute situatie is de standaard therapieduur in eerste instantie eenmalig. De vervolgtherapie is, afhankelijk van de oorzaak, 1-2 weken.

Het basisgeneesmiddel Salbutamol r dosisaerosol (0,1 mg/dosis) 1-2 pufjes, zo nodig elke 4 uur, maximaal 8 pufjes per dag; r subcutaan (0,5 mg/ml) 1 ampul à 1 ml; r tablet (2 mg, 4 mg) 1-4 dd 4 mg (volw); r drank (0,4 mg/ml) 1-4 dd 1-4 mg (afh. v. leeftijd). Bij een ernstige acute aanval: salbutamol subcutaan toedienen (zo nodig na 10 minuten herhalen); eventueel + xanthinederivaat + corticosteroïd systemisch toedienen; bij een positief resultaat + salbutamol oraal toedienen. Bij een matig ernstige, en lichte acute aanval: salbutamolinhalatie toedienen (zo nodig na 10 minuten herhalen); bij geen effect: zie onder ernstige acute aanval; bij een positief effect: inhalatie continueren. Zie Appendix A waar astma en salbutamol zijn uitgewerkt voor een persoonlijk formularium, zoals beschreven in hoofdstuk 2.

112  farmacotherapie op maat Het stappenplan Stap 1: Patiëntprobleem De patiënt, een tweejarig meisje, heeft een (vrij) zware acute astma-aanval.

Stap 2: Therapeutisch doel vaststellen Het therapeutisch doel is snel couperen van de aanval.

Stap 3: Standaardtherapie/geneesmiddel(en) bepalen Advies geven en geruststellen: uitleg geven aan de ouders over de oorzaak en de te nemen therapeutische maatregelen. Niet-medicamenteuze therapie: elimineren en/of voorkomen van de oorzaken (poes?). Medicamenteuze therapie (basisgeneesmiddel): salbutamolinhalatie. Verwijzen/insturen: kinderarts. Advies geven, geruststellen en de medicamenteuze therapie zijn de beste middelen om het therapeutisch doel te bereiken. De niet-medicamenteuze therapie kan tijdens een volgend consult aan de orde worden gesteld; verwijzen of insturen is nu nog niet nodig, omdat er therapeutische mogelijkheden zijn.

Stap 4: Controleren op geschiktheid voor de patiënt Is het basisgeneesmiddel geschikt? Bij dit meisje zijn er geen aanwijzingen voor contraindicaties en interacties, dus salbutamol is geschikt als basisgeneesmiddel. Is de standaardtoedieningsvorm geschikt? De standaardtoedieningsvorm inhalatie (dosisaerosol met babyhaler) is niet geschikt omdat het kind te benauwd is. Salbutamol in de vorm van drank of tabletten is ook niet geschikt; als huisarts hebt u dat niet bij u en bovendien werkt het niet snel genoeg. Het snelste en meest geschikte middel in dit geval is de subcutane injectie. Het eerste effect treedt al op na 5-10 minuten. Is het standaarddoseringsschema geschikt? Bij de parenterale toediening is de dosis voor volwassenen en kinderen 4-8 μg/kg lichaamsgewicht. Bij een tweejarig kind (15 kg): 100 μg; zo nodig na 10-15 minuten herhalen. Is de standaardtherapieduur geschikt? Met een injectie alleen kom je er niet. Om de nacht door te komen heeft het kind medicatie nodig. Gezien haar leeftijd is salbutamolinhalatie met voorzetkamer het meest geschikt. De definitieve farmacotherapiekeuze. Salbutamolinjectievloeistof subcutaan 0,5 mg/ml → 100 μg (0,2 ml); salbutamolinhalatie met voorzetkamer.

casuïstiek 

Stap 5: Therapie/farmacotherapie uitvoeren Stap 5a. Recept schrijven Zie figuur 4.1. Figuur 4.1  Recept.

Naam arts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adres ............................... .. .. .. .. .. .. .. .. Tel. nr ......................... ..... .. .. .. .. .. .. .. .. .

Datum . . . . . . . . .

R/ Salbutamol dosis-aerosol 100 µg/dosis da 200 doses met babyhaler S. z.n. 1-4 dd 1 pufje (100 µg)

paraaf arts

Naam patiënt (geb.dat.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adres: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

IGZZ-FOM-04_4-1 het recept voor Marjolein

113

114  farmacotherapie op maat Stap 5b: Parenterale toediening Er is gekozen voor parenterale subcutane toediening (+ DIMM-recept). Zie appendix C voor een beschrijving van de injectie. Hiervoor gebruikt u een ampul uit de visitetas. Een DIMM-recept geeft u na de visite zelf af aan de apotheek waarna u de ampul terugkrijgt (figuur 4.2). DIMM = da in manum medico = geef in handen van de arts. Figuur 4.2  Het DIMM-recept. Naam arts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adres ......................... .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. Tel. nr ................... ...... .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. ..

Datum . . . . . . . . .

R/ Salbutamol ampul 0,5 mg/ml da 1 ampul S. DIMM

paraaf arts

Naam patiënt (geb.dat.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adres: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

IGZZ-FOM-04_4-2 Het DIMM-recept (van Marjolein) voor de dokter

casuïstiek 

115

Stap 5c: Therapietrouw bevorderen Informatie en uitleg over de werking en/of bijwerkingen. Marjolijn heeft een acute astma-aanval. Dit is een vernauwing van de luchtwegen. Hierdoor is ze heel erg benauwd. Waarschijnlijk is de aanval ontstaan op basis van een virale infectie. Tegen de acute benauwdheid heeft Marjolijn een injectie met salbutamol gehad, die ervoor zorgde dat de luchtwegen weer open gingen staan. Het eerste effect treedt op na 5-10 minuten en houdt ongeveer 5 uur aan. Om ervoor te zorgen dat Marjolijn de nacht en de rest van de week doorkomt zonder opnieuw benauwd te worden, krijgt ze ook nog salbutamolinhalatie met een voorzetkamer. Het effect treedt direct op, en houdt 5-7 uur aan. Als bijwerkingen kunnen onrust, trillen, hartkloppingen en hoofdpijn ontstaan, maar dit gebeurt eigenlijk alleen maar bij een te hoge dosering. Instructies en uitleg met betrekking tot inname, gebruik en houdbaarheid. U moet Marjolijn 4 uur na de injectie 1-2 pufjes geven met behulp van de voorzetkamer. Waarschuwingen. Er mag niet meer worden gebruikt dan is voorgeschreven. Dit is belangrijk omdat er grote kans op bijwerkingen is.

Stap 6: Evaluatieplan opstellen en controle geneesmiddelentherapie Stap 6a: Evaluatieplan opstellen Afspraken en uitleg. De volgende ochtend komt u nog even langs om te zien hoe het is gegaan. U wilt ook alvast een afspraak maken voor over een week. Dan wilt u de oorzaak van de astma-aanval (virale infectie, poes?) nagaan zodat een volgende aanval voorkomen kan worden. De behandeling van de benauwdheid kan dan zo nodig bijgesteld worden. Bellen. Wanneer Marjolijn benauwd wordt voordat u weer komt, wilt u gewaarschuwd worden. Het lukte u dus om bij Marjolijn de ademnood op te heffen. U gaf de ouders advies en instructies met betrekking tot uw therapie en maakte de nodige afspraken. Vervolgens ging u naar huis in de hoop ongestoord van de rest van de avond en uw nachtrust te kunnen genieten. Helaas, vijf uur later, om 2 uur ’s nachts, rinkelt de telefoon en vertelt Marjolijns vader dat zij, ondanks uw therapie, toch weer ontzettend benauwd is geworden.

116  farmacotherapie op maat Stap 6b: Controle geneesmiddelentherapie Het feit dat Marjolijn weer benauwd is geworden, kan diverse oorzaken hebben. Deze moeten eerst nagegaan worden voordat tot verdere actie kan worden overgegaan. Diagnose juist? De klachten bij het eerste consult, dyspneu, gebruik van hulpademhalingsspieren, rechtop zitten, hoesten (geen sputum) en de expiratoir piepende rhonchi, rechtvaardigen de diagnose acute astmatische bronchitis. Eerste keuze juist? De β-sympathicomimetica zijn een effectief middel bij het couperen van een acute astma-aanval ongeacht de oorzaak. De keuze van de basisgeneesmiddelengroep is dus juist. Eerste keuze geschikt? De β-sympathicomimetica werken, ongeacht de oorzaak. Er zijn geen contra-indicaties en interacties aanwezig bij het kind, dus is het middel van eerste keus geschikt. Is de patiënt voldoende geïnstrueerd? Er is aan de ouders verteld dat ze 4 uur na de injectie salbutamolinhalatie moeten geven, omdat Marjolijn anders de nacht misschien niet zonder benauwdheid zou doorkomen. Het kan zijn dat dit niet voldoende is doorgedrongen tot de ouders of dat zij het zijn vergeten. Uit het verhaal wordt dit niet duidelijk, daar zou u als huisarts naar moeten vragen. Gegeven is wel dat de vader na 5 uur weer belt en dit zou de bovenstaande hypothese kunnen ondersteunen. Therapietrouw? Misschien hebben de ouders de instructies niet goed onthouden. Medicatiebewaking correct? Niet van toepassing bij deze casus. Conclusie. Het gegeven dat de vader vijf uur later weer belt en vertelt dat Marjolijn, ondanks de therapie, toch weer ontzettend benauwd is geworden, doet vermoeden dat ze de salbutamolinhalatie niet of niet op tijd heeft gekregen. De dosering is voldoende effectief voor haar leeftijd. Opnieuw moet u het stappenplan doorlopen.

Stap 1: Patiëntprobleem Diagnose: recidief acute astmatische bronchitis.

Stap 2: Therapeutisch doel vaststellen Couperen van de aanval, en ouders opnieuw instrueren.

Stap 3: Standaardtherapie/geneesmiddel bepalen Zie eerder.

Stap 4: Controleren op geschiktheid voor de patiënt Geschikt voor deze patiënt? Zie eerder.

casuïstiek 

117

Definitieve farmacotherapiekeuze. Salbutamolinjectievloeistof subcutaan 0,5 mg/ ml → 100 μg (0,2 ml).

Stap 5: Therapie/farmacotherapie uitvoeren Stap 5a: Recept schrijven Voor de vervolgtherapie is er bij het eerste consult al een recept geschreven voor de salbutamolinhalatie. Stap 5b: Parenterale toediening Parenterale toediening (+ DIMM-recept). Stap 5c: Therapietrouw bevorderen Informatie en uitleg over de werking en/of bijwerkingen. Aangezien Marjolijn weer benauwd is geworden, hebt u opnieuw een injectie gegeven die ervoor zorgt dat de luchtwegen weer opengaan. Het is erg belangrijk dat ze vier uur later de eerste salbutamolinhalatie krijgt, want anders kan ze weer benauwd worden. Instructies en uitleg met betrekking tot. inname, gebruik, bewaren en overige. Vier uur na de injectie kunt u Marjolijn met behulp van de de voorzetkamer een pufje salbutamol geven (wekker zetten!). Dit mag ze in totaal viermaal daags hebben.

Stap 6: Evaluatieplan opstellen en controle geneesmiddelentherapie Afspraken en uitleg. De volgende ochtend komt u nog even langs om te zien hoe het met Marjolijn gaat. De afspraak die u over een week hebt gemaakt, laat u staan. Dan gaat u de mogelijke oorzaken van de benauwdheid van Marjolijn onderzoeken. Bellen. Wanneer Marjolijn weer benauwd wordt.

Casus mevrouw Romein U bent huisarts in een kleine stad. Mevrouw Romein komt op maandagochtend op het spreekuur. Zij is 65 jaar en sinds een halfjaar weduwe. Zij is altijd goed gezond geweest en toen ze vijf maanden geleden bij u kwam met vage klachten over hoofdpijn en duizeligheid, zocht u dan ook de belangrijkste oorzaak in de verwerking van de dood van haar man. U constateerde toen wel een hypertensie (180/100 mmHg) waarvoor u haar aanvankelijk alleen zoutbeperking voorschreef. Aangezien de tensie echter hoog bleef, voegde u daar atenolol aan toe. U startte met 1 dd 50 mg en verhoogde dit wegens nog niet gecontroleerde tensie tot 1 dd 100 mg. Vandaag komt ze voor controle van haar tensie, maar zij heeft bovendien nieuwe klachten: ze is moe, voelt zich slap en benauwd. Dit blijkt begonnen te zijn nadat ze de atenolol is gaan gebruiken. Verdere anamnese leert dat ze al bij geringe inspan-

118  farmacotherapie op maat ning moet hijgen, onvoldoende lucht krijgt, maar niet piept en nooit astma heeft gehad. Als u vraagt hoe het met het slapen gaat, vertelt zij dat ze twee keer ’s nachts wakker is geworden en toen ook benauwd was en moest hoesten: ‘Zo’n vervelende kriebelhoest.’ Het viel haar op dat ze de meeste last had bij platliggen en dat het met een extra kussen in de rug meteen veel beter ging. Lichamelijk onderzoek levert een normale tot lage tensie (110/60 mmHg), een relatief trage pols (56/min.) en lichte crepitaties basaal. Uw diagnose is dat zij een matige linkszijdige decompensatio cordis heeft, die haar nogal beperkt in de mogelijkheden. Zij heeft verder geen klachten en gebruikt behalve de atenolol geen medicijnen.

De keuze van het basisgeneesmiddel Specificeer de diagnose De diagnose is een milde linkszijdige decompensatio cordis. Decompensatio cordis ontstaat doordat het hart onvoldoende bloed kan rondpompen. Normaal wordt een voldoende hartminuutvolume (HMV) (de hoeveelheid bloed die het hart per minuut in de aorta pompt) in evenwicht gehouden door een balans tussen: r het slagvolume, dat bepaald wordt door het einddiastolisch volume in de ventrikel (de voorbelasting), de nabelasting van het hart (bepaald door de vaatweerstand) en de intrinsieke contractiekracht van de hartspier (inotropie); r de hartfrequentie. Deze onvoldoende pompwerking kan verschillende oorzaken hebben; te denken valt aan langdurige hypertensie, ischemische hartziekten of het gebruik van negatief ­inotrope middelen. Bij rechtszijdige decompensatie ontbreken klachten door longstuwing.

Definieer het therapeutisch doel Het verbeteren van de kwaliteit van leven door bestrijden van de klachten en het verbeteren van de prognose zijn de therapeutische doelen.

Inventariseer de effectieve geneesmiddelengroepen Om tot een basistherapie te komen, inventariseren we eerst de min of meer effectieve geneesmiddelen op basis van de pathofysiologie, met behulp van onder andere het Farmacotherapeutisch Kompas. Bij de inventarisatie van geneesmiddelen die de decompensatio (gedeeltelijk) kunnen opheffen moet gedacht worden aan de volgende aanknopingspunten: r het verlagen van de voorbelasting (diuretica); r het verhogen van de contractiekracht van het hart (glycosiden); r het verlagen van de nabelasting (ACE-remmers).

casuïstiek 

119

Nitraten vallen af omdat deze middelen alleen geschikt zijn bij acute decompensatio cordis. Bètablokkers hebben een bewezen gunstig effect op de overleving bij hartfalen, maar het instellen van deze therapie moet onder strikte controle en zeer geleidelijk gebeuren. Het instellen van een patiënt op bètablokkers komt niet in aanmerking voor de huisartspraktijk.

Vergelijk effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en kosten Aan elk van deze criteria wordt een weegfactor (relatieve waarde) toegekend, afhankelijk van het belang van deze criteria. Aan de effectiviteit wordt een factor 0,4 gegeven en aan de veiligheid, geschiktheid en kosten respectievelijk 0,3, 0,2 en 0,1 (de som van de weegfactoren is 1). Per criterium wordt nu elk van de geneesmiddelengroepen gescoord tussen 0 en 10. Deze scores worden vermenigvuldigd met de betreffende weegfactoren. Voor elke geneesmiddelengroep wordt een totaal verkregen door de gewogen scores op te tellen (zie tabel 4.2). Tabel 4.2  Vergelijking van effectiviteit, veiligheid, geschiktheid en kosten van geneesmiddelen die bij linkszijdige decompensatio cordis worden gebruikt. Effectiviteit

Veiligheid

Geschiktheid

Kosten

Totaal gewogen scores

Weegfactor

(0,4)

(0,3)

(0,2)

(0,1)

(1,0)

Glycosiden

6 (2,4)

4 (1,2)

5 (1,0)

9 (0,9)

5,5

ACE-remmers

9 (3,6)

5 (1,5)

6 (1,2)

5 (0,5)

6,8

Diuretica

7 (2,8)

7 (2,1)

6 (1,2)

8 (0,8)

6,9

Effectiviteit. Glycosiden kunnen een positieve invloed hebben op het HMV (effect: 6), maar remmen de AV-geleiding (negatief dromotroop) en de hartfrequentie (negatief chronotroop). ACE-remmers remmen het renine-angiotensinesysteem doordat ze het angiotensine converting enzyme remmen; hierdoor verlagen ze vooral de bloeddruk en dus de nabelasting, waardoor deze verder afneemt (effect: 9). ACE-remmers hebben een bewezen gunstig effect op de harde eindpunten (morbiditeit en mortaliteit). Diuretica verminderen de decompensatio cordis door verlagen van de voorbelasting (effect: 7). Ze grijpen aan op het compensatiemechanisme van water- en zoutretentie. Veiligheid. Glycosiden hebben een geringe therapeutische breedte en daardoor is de veiligheid niet zo groot (veiligheid: 4). De meest frequente bijwerking van een ACEremmer is een prikkelhoest. Bij een patiënt met een normale tot lage tensie kunnen ACE-remmers hypotensie induceren. Bovendien is er bij hartfalen een getriggerd

120  farmacotherapie op maat renine-angiotensinesysteem waardoor het effect van de ACE-remmer toeneemt. Het is dan ook belangrijk bij hartfalen met een lage dosis (bijvoorbeeld een kwart van de normale dosis) te starten en de patiënt goed op te volgen. Bij ernstig chronisch nierfalen en bij nierarteriestenose kan de nierfunctie verder verslechteren (veiligheid: 5). Diuretica zijn relatief veilig, maar kunnen wel hypokaliëmie veroorzaken (veiligheid: 7). Geschiktheid. Glycosiden zijn vooral geschikt voor de behandeling van decompensatio cordis zonder sinusritme, bijvoorbeeld bij atriumfibrilleren. Glycosiden zijn lastig te doseren, individuele spiegelbepalingen zijn noodzakelijk (geschiktheid: 5). ACE-remmers kunnen niet samen worden gegeven met kaliumsparende diuretica (geschiktheid: 6). Diuretica en vooral lisdiuretica veroorzaken na inname een diurese waarmee de patiënt in zijn activiteiten rekening moet houden (geschiktheid: 6). Kosten. Glycosiden en diuretica zijn goedkoper dan de ACE-remmers.

Kies een groep Als basisgeneesmiddelengroep is gekozen voor een diureticum (hoogste score), de tweede keus ACE-remmers (lisinopril), de derde keus glycosiden (digoxine). Merk op dat de score voor ACE-remmers en voor diuretica vrijwel gelijk is. In dit geval is het dan ook gerechtvaardigd indien voor een ACE-remmer zou worden gekozen. Bovendien gaat het hier om een patiënte met hypertensie. In tegenstelling tot digoxine zullen zowel diuretica als ACE-remmers een gunstig effect hebben op de bloeddruk na staken van atenolol.

Kies het basisgeneesmiddel Bepaal de werkzame stof. Hydrochloorthiazide wordt verkozen boven een krachtiger lisdiureticum als furosemide omdat het hier om een milde vorm van hartdecompensatie gaat en omdat het een gelijkmatiger werking heeft (geen piekdiurese). Daarenboven is een kaliumsparend diureticum minder effectief en duurder dan hydrochloorthiazide. Bepaal de standaardtoedieningsvorm. Orale toediening van een tablet ’s ochtends bij het ontbijt, en wel om twee redenen: r het effect op de diurese is na 1-2 uur merkbaar en maximaal na 4 uur; r voedsel bevordert de resorptie. Bepaal de standaarddosering. Hydrochloorthiazide 25 mg 1× per dag 0,5 tablet ’s ochtends. Bepaal de standaardtherapieduur. Een week, daarna wordt gekeken hoe het gaat. Het basisgeneesmiddel. Hydrochloorthiazide 25 mg 1 dd 0,5 tablet bij het ontbijt.

casuïstiek 

121

Het stappenplan Stap 1: Het probleem van de patiënt vaststellen Het probleem is een milde linkszijdige decompensatio cordis bij een volwassen patiënt, zeer waarschijnlijk ten gevolge van atenololgebruik. De tensie is normaal en er is een sinusritme. Het therapeutisch doel is het verbeteren van de symptomen en van de prognose.

Stap 2: De therapeutische mogelijkheden vaststellen r r r r

Advies geven: veel fruit eten (bevat kalium). Niet-medicamenteuze therapie: zoutbeperking. Medicamenteuze therapie: hydrochloorthiazide 0,5 tablet; atenolol stoppen. Verwijzen/insturen/consulteren: cardioloog.

Advies geven en de medicamenteuze therapie zijn de beste middelen om het therapeutisch doel te bereiken. De niet-medicamenteuze therapie dient te worden gecontinueerd; verwijzen/insturen/consulteren is niet acuut nodig. U wacht tot het volgende consult om te oordelen of een afspraak voor verdere cardiovasculaire check-up dient gemaakt met als doel de diagnose scherper te stellen en de onderhoudstherapie te optimaliseren.

Stap 3: Een geneesmiddel voor de individuele patiënt kiezen Is het basisgeneesmiddel geschikt? Er zijn geen aanwijzingen voor contra-indicatie (overgevoeligheid voor thiazidediuretica of andere sulfonamidederivaten is niet bekend bij deze patiënt). Is de standaardtoedieningsvorm geschikt? Er zijn geen aanwijzingen dat de patiënt problemen zou hebben met de orale toediening van een tablet. Is het standaarddoseringsschema geschikt? Er zijn geen redenen om hiervan af te wijken. Is de standaardtherapieduur geschikt? Er wordt gestart met een therapieduur van een week, daarna wordt gekeken hoe het gaat. De definitieve farmacotherapiekeuze. Hydrochloorthiazidetablet oraal: 1 dd 12,5 mg.

Stap 4: Het recept schrijven Zie figuur 4.3.

Stap 5: De toediening van het geneesmiddel Parenteraal: niet van toepassing.

122  farmacotherapie op maat Figuur 4.3  Het recept.

Naam arts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adres .......................... .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . Tel. nr ................... ...... .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. ..

Datum . . . . . . . . .

R/ hydrochloorthiazide tablet 25mg da 20 S. ’s ochtends 1 halve tablet bij ontbijt

paraaf arts

Naam patiënt (geb.dat.) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adres: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Stap 6: Informatie, instructies, waarschuwingen en afspraken Informatie en uitleg over de werking en/of bijwerkingen. Het hart is enigszins overbelast, mogelijk ten gevolge van de atenolol. Om dat te verminderen krijgt ze een halve plaspil (hydrochloorthiazide) en moet ze wat minder zout eten, zodat ze meer vocht uitplast en minder vocht vasthoudt; de atenolol wordt uitgeslopen. Dit kan bijvoorbeeld door eerst gedurende een tweetal dagen op 50 mg over te gaan en daarna nog enkele

casuïstiek 

123

dagen op 25 mg vooraleer volledig te staken. Ze kan de eerste dagen een beetje duizelig zijn en last hebben van een droge mond. Instructies en uitleg met betrekking tot inname, gebruik, bewaren. Ze moet iedere dag ’s ochtends bij het ontbijt een halve plaspil innemen met wat water en stoppen met de atenolol. Waarschuwingen. Verder mag ze zelf geen extra zout aan het eten toevoegen en erg zoute dingen als drop en haring niet eten. Bovendien moet ze genoeg fruit eten (kalium). Afspraken en uitleg. Over een week wordt ze terugverwacht op het spreekuur, dan zal onder andere haar bloeddruk worden gemeten, worden bekeken hoe het gaat en het verdere beleid worden besproken. Bellen. Wanneer zij huiduitslag krijgt, is ze overgevoelig voor het middel. Zij moet dan opbellen.

Appendix A Een persoonlijk formularium

Een voorbeeld uit het persoonlijk formularium van een beginnende groep coassistenten. Deze uitwerking is vrijwel ongecorrigeerd opgenomen om te laten zien waar studenten zelf toe in staat zijn. Deel I

Ziektebeelden

Astma-aanval Etiologie

Acute ernstige bronchiale benauwdheid door spasme en/of slijmvlieszwelling en/of slijmproductie op basis van allergische (atopische) constitutie en/of hyperreactiviteit.

Symptomen

Onrust, angst Ernstige benauwdheid Gebruik van ademhalingsspieren Patiënt zit liefst rechtop Soms productieve hoest

Diagnostiek

Klinisch beeld Verlengd exspirium met piepende rhonchi

Differentiële diagnostiek

Asthma cardiale, hyperventilatie, verslikken (epiglottitis acuta, laryngitis acuta)

Therapie

Niet medicamenteus: Geruststellen, oorzaak uitleggen Zo mogelijk uitlokkende factoren vermijden (rook, huisdieren, enzovoort) Insturen Medicamenteus: (zie deel II voor meer details) Couperen aanval: 1e keus salbutamol (inhalatie, subcutaan) 2e keus prednisolon stootkuur (tablet) 3e keus ipratropiumbromide (vooral bij zuigelingen) 4e keus theofylline (klinisch; bloedspiegelbepalingen!) Bij onvoldoende effect: 1e+2e, 1e+2e+3e, 1e+2e+3e+4e keus (overweeg ziekenhuisopname) Profylaxe volgende aanval (korte termijn): Salbutamol (1e keus inhalatie, 2e keus tablet/drank)

126  farmacotherapie op maat Deel II

Basisgeneesmiddelen (een voorbeeld)

β2-sympathicomimeticum salbutamol (diverse fabrikanten)

Toedieningsvormen dosisaërosol/inhalatiepoeder 100, 200 mg/dosis (diverse voorzetkamers) tablet 2 en 4 mg drank 0,4 mg/ml (150 ml) injectievloeistof 0,5 mg/ml (ampul 1 ml)

Controle indicatie Indicatie Bronchospasme bij asthma bronchiale, chronische bronchitis (systemische toediening is 2e keus bij onderhoudsmedicatie!), emfyseem

Controle geschiktheid patiënt Contra-indicatie Overgevoeligheid voor salbutamol, hart/vaatlijden, hypertensie, hyperthyreoïdie, 1e trimester zwangerschap Interacties

[–] β-sympathicolytica [+] β-sympathicomimetica, parasympathicolytica, xanthinederivaten

Bijwerkingen

Tremor extremiteiten, hoofdpijn, perifere vasodilatatie, stijging hartfrequentie

Gebruik

Kinderen: coördinatie van inhalatiepreparaten Bejaarden: eenvoudige doseringsschema’s

Alternatieven

Salbutamol poederinhalatoren en Volumatic (kinderen) Ipratropiumbromide (parasympathicolyticum) Prednisolon Theofylline (bloedspiegelbepaling!)

Dosering Acuut Dosisaerosol: 1-2 inhalaties Subcutaan: 250-500 μg (4-8 μg/kg lichaamsgewicht): – volw: 0,5 ml subcut. (zo nodig na 15 min. eenmaal herhalen) – kind: 0,5 ml subcut. (zo nodig na 15 min. eenmaal herhalen) Profylaxe aanval – volw. en kind. > 6 jr: 3-4 dd 1-2 inhalaties – kind. (2-6 jr): 3 dd 2,5-5 ml

Onderhoud

Bij incidentele bronchospasmen: – volw. en kind. > 6 jr: zo nodig 1-2 inhalaties (max. 8 per dag); – kind. (2-6 jr): zo nodig 2,5-5 ml (max. 20 ml per dag)

appendix a 

127

Informatie voor de patiënt Informatie werking:

Verwijdt luchtwegen Effect < 5 min (aerosol, injectie) of na ongeveer 1 uur (tablet, drank); na 4-6 uur neemt effect weer af

Bijwerkingen:

Zelden bij aanbevolen dosering: trillingen van handen en voeten; onrust; hartkloppingen

Instructies:

Na couperen aanval: na ongeveer 4-5 uur starten met vervolgmedicatie – aerosol: inhalator schudden, op de kop houden (mondstuk naar beneden), goed uitademen, puf geven, diep inademen, adem even vasthouden, rustig doorademen; – drank: maatbeker/lepel gebruiken, koel bewaren

Waarschuwing:

Maximale dosering niet overschrijden

Afspraken:

Bellen als benauwdheid snel weer terugkomt ondanks pufjes/drank, en bij koorts, onrust en gejaagdheid

Vervolgbeleid

Na couperen aanval volgende dag revisie Na 1 week therapie evalueren/aanpassen Zo nodig allergieonderzoek (boven 6 jaar)

Zie voor complete informatie het Farmacotherapeutisch Kompas en de bijsluiter.

Appendix B Indicaties, geneesmiddelengroepen en basisgeneesmiddelen (voorbeeld) De inhoudsopgave uit het persoonlijk formularium van een beginnende groep coassistenten. Deze is vrijwel ongecorrigeerd opgenomen om te laten zien waar studenten zelf toe in staat zijn. Als belangrijke bron is het Raamplan 2001 Artsopleiding gebruikt. ESSENTIEEL ZIEKTEBEELD GENEESMIDDELEN(SUB)GROEP 1. Zenuwstelsel Koorts Convulsie/koortsstuip Pijn – licht tot matig – matig tot hevig – hevig Migraine

2. Psyche Angst/nervositeit Depressie Inslaapstoornis 3. Oog Conjunctivitis – bacteriële – allergische 4. Keel, neus en oor Neusfurunkel

BASISGENEESMIDDEL  (VOORBEELD)

Paracetamol Benzodiazepinen

Paracetamol Diazepam

Paracetamol; NSAID NSAID Opioïden Opiaten Paracetamol, NSAID Anti-emetica Triptanen Bètablokker

Paracetamol, ibuprofen Diclofenac Paracetamol-codeïne, codeïne Morfine Paracetamol, ibuprofen Metoclopramide Sumatriptan Metoprolol

Benzodiazepinen SSRI Tricyclische antidepressiva Benzodiazepinen

Lorazepam Paroxetine/imipramine, f luvoxamine Amitriptyline Temazepam

Antimicrobiële middelen Mestceldegranulatieremmers Antihistaminica

Fusidinezuur, chlooramfenicol Cromoglicinezuur Levocabastine

Adstringentia Penicillinen

Aluminiumacetotartraat Flucloxacilline

130  farmacotherapie op maat Otitis media acuta Sinusitis maxillaris acuta Faryngitis, tonsillitis acuta 5. Huid Acne vulgaris Constitutioneel eczeem

Erysipelas Folliculitis Furunkel Herpes Huidwond – hechten – infectie – preventie Insectenbeet Jeuk, urticaria 6. Luchtwegen COPD/asthma bronchiale

Hoesten Hooikoorts

Pneumonie Verkoudheid 7. Hart en vaatstelsel Hypertensie, essentiële

Paracetamol Decongestiva Penicillinen Decongestiva Tetracyclinen, penicillinen Paracetamol Penicillinen

Paracetamol Xylometazoline Amoxicilline Xylometazoline Doxycycline, Amoxicilline Paracetamol Feneticilline

Keratolytica Vitamine A-zuur Macroliden Basispreparaten Corticosteroïden Penicillinen Macroliden Penicillinen Antimicrobiële middelen Keratolytica Penicillinen Antivirale middelen Paracetamol

Benzoylperoxide Tretinoïne Clindamycine Unguentum leniens FNA ZOK-zalf FNA Hydrocortisonacetaat Feneticilline Claritromycine Flucloxacilline Fusidinezuur Salicylzuur Flucloxacilline Acyclovir Paracetamol

Lokale anaesthetica Penicilline Tetanusprofylaxe Corticosteroïden Antihistaminica Antihistaminica

Lidocaïne +/– Adrenaline Amoxicilline Diverse Hydrocortisonacetaat Cetirizine Loratadine, Cetirizine

Corticosteroïden (inhalatie) Corticosteroïden (systemisch) β2-sympathicomimetica (kortw) β2-sympathicomimetica (langw) Cromonen Parasympathicolytica Hoestprikkeldempende middelen Antihistaminica Decongestiva Corticosteroïden Mestceldegranulatieremmers Penicillinen Decongestiva

Beclometason Prednisolon Salbutamol Formoterol Cromoglycinezuur Ipratropiumbromide Codeïne Levocabastine Xylometazoline Beclometason Cromoglycinezuur Amoxicilline Natriumchloride Xylometazoline

Thiazidediuretica β1-blokkers ACE/RAS-remmers Angiotensine-II-antagonisten Calciumantagonisten

Hydrochloorthiazide Bisoprolol Enalapril Losartan Amlodipine

appendix b 

Angina pectoris – aanval – onderhoud Myocardinfarct, acute situatie

Hartfalen – acuut – chronisch

8. Maag-darmkanaal Diarree, symptomatisch Dyspepsie Prikkelbare-darmsyndroom Misselijkheid en braken, symptomatisch Obstipatie Reis- en wagenziekte Refluxoesofagitis/ulcus

Galsteenkoliek

Nitraten β1-blokkers Nitraten Calciumantagonisten Opiaten Anticholinergica Anti-aritmica Fibrinolytica Sympathicomimetica Anti-trombotica

Nitroglycerine Bisoprolol Isosorbidedinitraat Amlodipine Morfine, fentanyl Atropine Lidocaïne Streptokinase Adrenaline® Acetylsalicylzuur

Nitraten lisdiuretica Thiazidediuretica ACE/RAS-remmers Digoxine β1-blokkers

Nitroglycerine furosemide Hydrochloorthiazide Enalapril Digoxine Bisoprolol

Antidiarrhoica

Loperamide ORS Prokinetica Ranitidine Laxantia Psylliumzaad Spasmolytica Mebeverine Dopaminereceptorantagonisten/anti- Domperidon emetica Laxantia Psylliumzaad Bisacodyl Antihistaminica Cyclizine Anti-emetica Scopolamine Antacidum Antagel® H2-receptorantagonisten Ranitidine Protonpompremmers Omeprazol Macroliden Claritromycine NSAID Diclofenac

9. Geslachtsorganen, zwangerschap, bevalling Anticonceptie Orale anticonceptiva

Dysmenorroe Herpes genitalis Vaginose, bacteriële Vaginitis, Chlamydia Vaginitis, Trichomonas Vaginitis, Candida

Minipil (progestageen) NSAID Antivirale middelen Antimicrobiële middelen Antimicrobiële middelen Antimicrobiële middelen Antimycotica

Microgynon 30,50® Lovette sub 30® Trigynon® Cerazette 30,50® Ibuprofen, naproxen Zinkoxide, volaciclovir Metronidazol, clindamycine Azitromycine, doxycycline Metronidazol Clotrimazol

131

132  farmacotherapie op maat

10. Urinewegen Cystitis, urineweginfectie

NSAID

Trimethoprim, nitrofurantoïne, ciprofloxacine Diclofenac

Sulfonureumpreparaten Biguaniden Insulinen

Tolbutamide, gliclazide Metformine Insuline

Geneesmiddelenovergevoeligheid

Sympathicomimetica Antihistaminica Corticosteroïden Antihistaminica

Epinefrine Clemastine Dexamethason Clemastine

13. Bloed IJzergebreksanemie

IJzerpreparaten

Ferrofumaraat

Paracetamol, NSAID NSAID Colchicines Paracetamol

Paracetamol, ibuprofen Diclofenac Colchicine Paracetamol Ibuprofen Diclofenac

Niersteenkoliek 11. Hormonen en stofwisseling Diabetes mellitus type 2

12. Allergische aandoeningen Anafylactische reactie

14. Bewegingsapparaat Arthrosis deformans Jicht Lagerugpijn

Antimicrobiële middelen

NSAID 15. Vaccines 16. Antidota  

Appendix C Klaarmaken en toedienen van medicijnen Zie ook deel 3: stap 5b.

Klaarmaken en toedienen van injecties Er bestaan twee soorten ampullen: • •

met markering rond de hals: breekampul; zonder markering rond de hals: afvijlampul.

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.

Was uw handen en trek eventueel handschoenen aan. Zet de opzuignaald op de spuit. Verwijder vloeistof uit de hals van de ampul door middel van een neerwaarts draaiende beweging. Steun de ampul aan de achterzijde met een gaasje of watje. Afvijlampul: vijl een inkeping in de hals. Bescherm vingers met een gaasje. Breek voorzichtig de kop van de ampul af. Zuig de vloeistof uit de ampul. Vervang de werknaald door de injectienaald. Ontlucht de spuit. Ruim alles op, was uw handen.

Klaarmaken van een flacon met vloeibare inhoud 1. 2. 3. 4. 5. 6.

7. 8. 9. 10.

Was uw handen. Desinfecteer de dop van de flacon. Neem de juiste spuit (tweemaal de benodigde hoeveelheid uit de flacon) en zet de opzuignaald op de spuit. Zuig evenveel lucht in de spuit als op te zuigen hoeveelheid vloeistof. Prik de flacon aan, en houd de flacon ondersteboven. Spuit de lucht in de flacon (bij hoge druk punt 6 en 7 afwisselen: beetje lucht erin, beetje vloeistof eruit, enzovoort). Zuig de benodigde hoeveelheid vloeistof + 0,1 ml extra op (naaldpunt onder vloeistofniveau). Vervang de opzuignaald door de injectienaald. Ontlucht de spuit. Ruim alles op, was uw handen.

Klaarmaken van een flacon, poeder 1. Was uw handen. 2. Desinfecteer de dop van de flacon.

134  farmacotherapie op maat 3. Maak een spuit met oplosvloeistof klaar (als eerder beschreven): • de spuit mag maximaal tot de helft gevuld zijn; • laat de opzuignaald zitten. 4. Prik de flacon aan; houd flacon rechtop. 5. Zuig lucht uit de flacon, evenveel als de hoeveelheid oplosvloeistof (onderdruk creëren; bij sterke onderdruk punt 4 en 5 afwisselen). 6. Spuit alleen de vloeistof (niet de lucht!) in de flacon. 7. Schud het geheel. 8. Draai de flacon ondersteboven. 9. Spuit de lucht in de flacon. 10. Zuig de benodigde hoeveelheid oplossing + 0,1 ml extra op. 11. Vervang de opzuignaald door de injectienaald. 12. Ontlucht de spuit. 13. Ruim alles op, was uw handen.

De intracutane/subcutane toediening 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

Was uw handen. Leg de procedure uit en stel de patiënt gerust. Ontbloot de bovenzijde van de niet-dominante onderarm. Desinfecteer de huid, wacht 1 minuut. Knijp een huidplooi op. Steek in de basis van de huidplooi; opening naald naar boven; hoek 20 tot 30°; 5 mm diep in de huid (intracutaan) of onder de huid (subcutaan). Laat de plooi los. Aspireer kort (maximaal 1 seconde, het is pijnlijk); indien er bloed verschijnt: neem een nieuwe naald en prik opnieuw. Spuit langzaam in (0,5-2 minuut), geen weerstand voelbaar. Trek de naald snel terug. Druk pas bij volledig verwijderde naald het watje op de insteekopening aan, plak het zo nodig vast. Controleer de reactie van de patiënt. Ruim alles op (naald in naaldcontainer); was uw handen.

De intramusculaire toediening Contra-indicatie: stollingsafwijkingen, antistolling. 1. Was uw handen. 2. Leg de procedure uit en stel de patiënt gerust. 3. Ontbloot het bovenbeen of de bovenarm: laterale bovenkwadrant bil, de buitenzijde van het bovenbeen of de m. deltoideus. 4. Desinfecteer de huid, wacht 1 minuut. 5. Laat desbetreffende spier ontspannen. 6. Breng de naald loodrecht op de huid in (in een vloeiende beweging). 7. Aspireer kort; indien bloed: neem een nieuwe naald en prik opnieuw. 8. Spuit langzaam in (pijnlijk). 9. Trek de naald snel terug. 10. Druk pas bij volledig verwijderde naald het watje op de insteekopening aan en plak het altijd vast. 11. Controleer de reacties van de patiënt. 12. Ruim alles op (naald in naaldcontainer) en was uw handen.

appendix c 

De intraveneuze toediening 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

135

Was uw handen. Leg de procedure uit en stel de patiënt gerust. Ontbloot de arm geheel; sieraden moeten af. Leg een stuwband aan (niet te strak). Laat het vat opkomen (trucjes: arm af laten hangen, vuist laten maken, vat losjes opkloppen). Desinfecteer de huid op de plaats van een geschikt vat, desinfecteer eventueel de top van de wijsvinger om te voelen naar het vat. Laat de arm op een ondergrond rusten; veelal zal men goed moeten voelen naar het vat; indien er geen geschikt vat gevonden wordt dient de procedure vanaf punt 4 herhaald te worden. Fixeer de vene door met de linkerhand de overliggende huid naast het vat in de lengterichting strak te trekken. Prik de vene aan; naaldopening naar boven; hoek 35°. Schuif de naald op; hoek 10°; 3-5 mm. Fixeer spuit en naald; pak eventueel eerst de spuit over in uw linkerhand en dan met uw rechterhand de zuiger. Aspireer. Doe de stuwband los/af. Spuit (zeer) langzaam in. Controleer de reactie van de patiënt. Druk pas bij volledig verwijderde naald het watje op de insteekopening aan, gedurende enkele minuten. Ruim alles op (naald in naaldcontainer) en was uw handen.

Appendix D Instructies voor de patiënt

Oogdruppels 1. 2. 3. 4.

5. 6. 7. 8. 9. 10.

Was uw handen. Raak de druppelaar niet aan. Kijk omhoog. Trek het onderooglid naar beneden en maak zo een gootje (laat de hand eventueel op de wang of het voorhoofd rusten). Breng de druppelaar zo dicht mogelijk bij het gootje, zonder dit of het oog aan te raken. Druppel het voorgeschreven aantal druppels in het gootje. Sluit het oog voor circa 2 minuten; knijp het oog niet hard dicht en probeer niet vaker te knipperen dan normaal; dit verwijdert namelijk het geneesmiddel. Verwijder overtollige vloeistof met een tissue. Bij gebruik van meerdere soorten oogdruppels: wacht 5 minuten tussen de opeenvolgende toedieningen. Oogdruppels mogen niet langer dan enkele minuten een branderig gevoel veroorzaken.

Oogdruppels voor kinderen 1. 2. 3. 4. 5.

Leg het kind op de rug met het hoofd recht. Laat het de ogen sluiten. Druppel het voorgeschreven aantal druppels in de ooghoek naast de neus (canthus internus). Houd het hoofd recht. Verwijder de overtollige vloeistof.

Oogzalf 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Was uw handen. Raak met het uiteinde van de tube niets aan. Gebruik een spiegel, houd het hoofd iets voorover. Neem de tube in de voorkeurshand, trek met de andere hand het ooglid naar beneden en maak zo een gootje. Breng de tube zo dicht mogelijk bij het gootje. Breng de voorgeschreven hoeveelheid zalf in het gootje aan. Sluit het oog 2 minuten. Verwijder de overtollige zalf met een tissue. Maak de tip van de tube schoon met een (andere) tissue.

Oordruppels

1. Verwarm de oordruppels door ze enkele minuten in de hand te houden, gebruik geen warm water (geen temperatuurcontrole).

138  farmacotherapie op maat 2. Houd het hoofd opzij of ga op uw zij liggen met het oor omhoog. 3. Pak de oorschelp aan de top vast en strek de gehoorgang: • volwassenen en kinderen ouder dan 3 jaar: trek de oorschelp naar boven en achteren; • kinderen onder 3 jaar: trek de oorschelp naar beneden en achteren. 4. Druppel het voorgeschreven aantal druppels in de gehoorgang; ga niet met de druppelaar in de gehoorgang. 5. Wacht 5 minuten voordat u in het andere oor druppelt. 6. In het algemeen dient in aansluiting op het druppelen geen watje te worden gebruikt. 7. Oordruppels mogen niet langer dan enkele minuten branden of steken.

Neusdruppels algemeen

1. Snuit de neus. 2. Ga zitten en leg het hoofd ver in de nek óf ga liggen met een kussen onder de schouders; houd het hoofd gewoon recht: 3. kinderen: laat het hoofd over de rand van het bed of de tafel hangen. 4. Steek de druppelaar 1 cm in het neusgat. 5. Druppel het voorgeschreven aantal druppels in de neus. 6. Buig het hoofd meteen hierna ver voorover (hoofd tussen de knieën). 7. Kom na enkele seconden weer overeind; de neusdruppels zullen dan langs de achterwand van de mond-keelholte naar beneden lopen. 8. Herhaal zo nodig voor het andere neusgat. 9. Reinig de druppelaar met warm water; knijp daarbij niet in de fles.

Neusdruppels bij otitis 1. 2. 3. 4.

Idem als bij normale neusdruppels 1 t/m 3. Druppel het voorgeschreven aantal druppels in het ene neusgat. Laat het hoofd nu afhangen naar dezelfde kant zodat het begin van de buis van Eustachius wordt bereikt. Herhaal dit met het andere neusgat.

Neusspray 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.

Snuit de neus. Ga rechtop zitten met het hoofd licht voorover. Schud de spray. Druk de tip stevig in het neusgat, de tip moet licht naar buiten wijzen. Sluit het andere neusgat, sluit de mond. Snuif langzaam en spray door snel en hard in de flacon te knijpen. Haal de tip uit de neus en buig het hoofd enkele seconden ver voorover (hoofd tussen de knieën). Kom weer overeind; de spray zal langs de achterwand van de mond-keelholte lopen. Adem door de mond. Herhaal dit zo nodig voor het andere neusgat. Reinig de tip met warm water; knijp daarbij niet in de fles.

Aerosol

1. Hoest zoveel mogelijk sputum op. 2. Houd de vulling zoals vermeld in de gebruiksaanwijzing, in de meeste gevallen is dit ondersteboven. 3. Schud voor gebruik.

appendix d 

139

4. 5. 6. 7. 8.

Plaats de lippen stevig om het mondstuk. Houd het hoofd licht achterover. Adem langzaam en diep in en uit. Adem maximaal uit. Druk in het begin van de daaropvolgende inademing op de vulling zodat een ‘puf’ vrijkomt; houd de tong daarbij naar beneden, adem diep in. 9. Houd de adem 10 tot 15 seconden in. 10. Adem uit via de neus. 11. Spoel de mond met warm water.

Zetpil

1. Verwijder de folie. 2. Inspecteer de zetpil op scherpe randjes; verwijder deze door de zetpil even in de hand te verwarmen of kort onder de warme kraan te houden. 3. Koel een te zachte zetpil (koelkast, koud water over de verpakking). 4. Bevochtig de zetpil kort met koud water. 5. Ga op uw zij liggen en trek uw knieën hoog op. 6. Breng de zetpil voorzichtig in (het doet er niet toe welke kant eerst). 7. Blijf enkele minuten liggen. 8. Tracht het eerste uur niet te ontlasten.

Vaginaaltablet met applicator 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Stop de tablet in de applicator. Spreid de benen. Breng de applicator zover mogelijk in zonder dat het pijn doet. Druk de plunjer in. Neem de applicator uit de vagina. Indien van toepassing: neem de applicator uit elkaar en was hem met warm water; zet hem pas weer in elkaar als alle onderdelen droog zijn.

Appendix E Therapietrouw

Het uiteindelijke succes van een behandeling wordt grotendeels bepaald door de mate waarin de patiënt de therapie heeft toegepast. De therapietrouw van de patiënt is in de regel niet goed. In een studie bij patiënten behandeld voor hypertensie had slechts tweederde van de patiënten een goede therapietrouw, gedefinieerd als minimaal 80% van de tabletten ingenomen. Slechte therapietrouw heeft niet enkel gevolgen voor de effectiviteit van de behandeling. Bij sommige medicijnen (bijvoorbeeld bètablokkers en clonidine) kan dit leiden tot withdrawal/reboundeffecten na abrupt staken van de therapie of tot ernstige effecten bij herstarten van de therapie (bijvoorbeeld orthostatische hypotensie met alfablokkers of hypotensie met ACE-remmers bij therapie met diuretica). Mogelijk heeft een verbeteren van de therapietrouw een veel groter gunstig effect op de gezondheid van de patiënt dan het toepassen van nieuwere, krachtiger medicijnen. Belangrijke factoren die de therapietrouw beïnvloeden, zijn: • arts/patiëntrelatie; • bijwerkingen van het medicijn; • doseringsfrequentie; • therapieduur; • aantal medicijnen; • motivatie van de patiënt; • de omgeving van de patiënt. De arts/patiëntrelatie is vermoedelijk de belangrijkste ondersteuning van een goede therapietrouw. De arts dient goede informatie te verstrekken en de patiënt uit te leggen wat eventueel belangrijke bijwerkingen zijn en wat te doen in geval van bijwerkingen. De patiënt mag geen angst hebben voor de arts en moet vrijuit over zijn therapietrouw kunnen vertellen. Het mede verantwoordelijk maken van de patiënt helpt hierbij vaak. Dit betekent dat de patiënt zelf kiest om een behandeling al dan niet goed te gebruiken en ook de risico’s van slechte therapietrouw kent. De patiënt bepaalt zelf of hij een therapie al of niet uitvoert, ook al kan dit verkorting van het leven betekenen. De arts geeft hierbij deskundig advies.

142  farmacotherapie op maat De bijwerkingen van een medicijn kunnen tot staken van de therapie leiden. Goede informatie hieromtrent is erg belangrijk. Ook informatie over de bijsluitertekst is belangrijk. Sommige patiënten menen dat ze elke bijwerking, vermeld op de bijsluiter, zullen krijgen en beginnen na het lezen van de bijsluiter niet met de therapie. Het vermelden van kansen op bijwerkingen wordt de laatste tijd in toenemende mate in de bijsluiters opgenomen. Hierdoor wordt de patiënt (en de arts) beter geïnformeerd over de incidentie van bijwerkingen. Een eenmaal daagse dosering geeft een betere therapietrouw dan een tweemaal daagse dosering. Vanaf driemaal per dag daalt de therapietrouw sterk. De therapietrouw neemt in de regel af naarmate de therapie langer duurt. Naarmate de patiënt meer medicijnen dient in te nemen vermindert de therapietrouw. Met het vergrijzen van de bevolking moeten steeds meer patiënten meerdere medicijnen nemen. Het is dan ook belangrijk als arts geregeld na te gaan of alle medicijnen in het therapieschema van de patiënt nog wel nodig zijn. De motivatie van een patiënt is erg belangrijk. Als hij pijn heeft zal de medicatie goed ingenomen worden. Als het om preventie gaat is de patiënt vaak veel moeilijker te motiveren. De omgeving van de patiënt speelt een belangrijke rol. De familie kan de patiënt aanmoedigen. In een landelijk gebied is de therapietrouw in de regel beter dan in een stedelijk gebied; dit is vermoedelijk het gevolg van de grotere sociale controle. Bij bejaarden is het vaak noodzakelijk dat de omgeving over het goede gebruik van de medicatie waakt. De therapietrouw kan worden gemeten door ondervragen, pillen tellen, gebruik van MEMS-monitoren (micro-electronic Medication Event Monitoring System) en chemische merkers. De minst betrouwbare methode voor het meten van de therapietrouw is het ondervragen van de patiënt. Een iets betere methode is het tellen van de pillen. De betere methoden zijn het gebruik van MEMS-monitoren, die steeds als het potje geopend wordt de datum en tijd registreren. Hoewel dit nog geen garantie is voor inname van de medicatie is het toch een vrij betrouwbare methode. Een laatste methode maakt gebruik van lage (niet-therapeutische) doses langwerkende stoffen (zoals digoxine). De plasmaspiegel van deze stoffen is een maat voor de inname van de medicatie in de voorbije dagen. Op dit ogenblik worden de laatste twee methoden alleen in studieverband gebruikt.

Appendix F Geneesmiddeleninteracties

Geneesmiddel-geneesmiddelinteracties Er bestaan veel interacties tussen geneesmiddelen, de meerderheid hiervan is echter niet klinisch relevant. De kans op een klinisch relevante interactie neemt toe in de volgende situaties. • Het slachtoffermedicijn (dit is het medicijn dat de interactie ondergaat) heeft een smalle therapeutische breedte. Voorbeelden zijn digoxine, lithium, orale anticoagulantia, theofylline, fenytoïne. • Het slachtoffermedicijn heeft een verzadigingsmetabolisme. Het medicijn heeft dan een niet-lineaire kinetiek, en gaat van eersteorde- naar nuldeordekinetiek. Als gevolg hiervan zal een kleine verandering in afbraak een grote verandering in concentratie veroorzaken. Voorbeelden hiervan zijn theofylline, fenytoïne, verapamil. • Het aanvallermedicijn (dit is het medicijn dat de interactie veroorzaakt) is enzym­ inducerend of -remmend. • Er is polyfarmacie nodig (bijvoorbeeld bij bejaarden). • Het therapeutisch raam is verschoven (bijvoorbeeld bij bejaarden of jonge kinderen). • De lever- en/of nierfunctie is veranderd. Bij klinisch relevante geneesmiddeleninteracties dient men de dosis van het slachtoffergeneesmiddel te verlagen en de patiënt goed te volgen. In sommige gevallen kan het gevolg van een interactie levensbedreigend zijn (zoals bij medicijnen die QT van het ECG verlengen). In dat geval bestaat er een absolute contra-indicatie voor het samen geven van deze medicijnen. De website www.arizonacert.org geeft een lijst van medicijnen die QT-verlenging veroorzaken. Geneesmiddeleninteracties kunnen bestaan op basis van incompatibiliteiten, farmacokinetische en farmacodynamische interacties. Een voorbeeld van een incompatibiliteit is het neerslaan van het medicijn in een infuusoplossing.

144  farmacotherapie op maat Farmacokinetische interacties kunnen zich voordoen op niveau van de resorptie, de verdeling van het medicijn en de eliminatie. Voorbeelden van interacties op het niveau van de resorptie zijn complexvorming in het maag-darmkanaal, zoals bij gelijktijdige toediening van antacida op basis van magnesium en aluminium met ijzer of prednisolon, en verandering in pH van de maag. Protonpompremmers verhogen de maag-pH waardoor penicilline minder wordt afgebroken en dus meer wordt geresorbeerd. Een versnelling van de darmtransit door laxantia kan de resorptie van traag resorbeerbare medicijnen zoals digoxine verminderen. Een wijziging in de darmflora door antibiotica kan de vitamine K producerende bacteriën verminderen, waardoor de gevoeligheid voor coumarinen toeneemt. Door vermindering van glucuronidase producerende bacteriën kan de enterohepatische cyclus van medicijnen zoals orale anticonceptie worden onderbroken. Enzymremmende en enzyminducerende stoffen kunnen de eerste passage door de lever ernstig beïnvloeden. Competitie met P-glucoproteïne, dat een rol speelt bij de passage van moleculen door de darmwand, kan ook een belangrijk effect hebben op de resorptie van medicijnen. Interacties die de verdeling van het medicijn over de weefsels veranderen zijn het gevolg van verdringing van het medicijn uit de eiwitbinding. Aangenomen wordt dat dit zelden aanleiding geeft tot een klinisch relevante interactie. Interacties op het niveau van de eliminatie zijn onder te verdelen in interacties door invloed op de biotransformatie in de lever en de renale excretie. Bij interacties op het gebied van de biotransformatie zijn inductie (bijvoorbeeld door rifampicine of anti-epileptica) en remming (bijvoorbeeld door cimetidine en erytromycine) van het metaboliserende enzym van belang. De website www.drug-interactions.com geeft gedetailleerde informatie over mogelijke interacties tussen het aanvallermedicijn (enzymremmer of inductor) en het slachtoffermedicijn (substraat) voor CYP450. Passieve tubulaire reabsorptie van medicijnen stijgt wanneer de ionisatiegraad van het medicijn in de urine vermindert. Voor zwakke zuren is dit bij dalende pH, voor zwakke basen is dit bij een stijgende pH van de urine. Bij sommige medicijnintoxicaties wordt van dit principe gebruikgemaakt om het medicijn sneller uit het lichaam te verwijderen. Probenecide remt actieve tubulaire secretie van enkele medicijnen zoals penicilline (wordt therapeutisch gebruikt) en metabolieten van anabole steroïden. Om de laatste reden werd probenecide nogal eens door sporters gebruikt om de detectie van doping met anabole steroïden in de urine te maskeren. Farmacodynamische interacties kunnen toxische effecten geven als de twee medicijnen synergistisch werken. Enkele voorbeelden hiervan zijn ernstige bradycardie bij gelijktijdig gebruik van verapamil en een bètablokker, hyperkaliëmie bij gelijktijdig gebruik van een ACE-remmer en een kaliumsparend diureticum, ototoxiciteit bij gebruik van aminoglycosiden en een lisdiureticum, hypotensie na toevoegen van een ACE-remmer aan een bestaande behandeling met een diureticum, enzovoort.

appendix f 

145

Een antagonistisch effect van twee medicijnen kan de effectiviteit van de medicatie verminderen of tot nul herleiden. Voorbeelden hiervan zijn het gelijktijdig geven van een diureticum en een zoutretinerend NSAID, het gelijktijdig gebruik van een sympathicomimeticum voor astma en een bètablokker voor hypertensie. Medicijnen kunnen ook interageren met voedsel en kruiden. Een belangrijk voorbeeld is de interactie tussen pompelmoes(sap) (grapefruit) en medicatie. Pompelmoes en mogelijk ook enkele sinaasappelsoorten bevatten stoffen die remmend werken op CYP3A4 en op P-glycoproteïne. Dit geeft aanleiding tot hogere plasmaspiegels van de slachtoffermedicatie. Sint-janskruid wordt gebruikt voor behandeling tegen depressie. Het is echter een belangrijke inductor van CYP3A4 waardoor belangrijke slachtoffermedicatie niet de nodige plasmaspiegels en effect haalt. Drop op basis van zoethout bevat mineralocorticoïde stoffen die door water- en zoutretentie de behoefte aan antihypertensiva bij hypertensiepatiënten kan verhogen. Bij patiënten die geregeld ruim alcohol gebruiken wordt het microsomaal ethanol oxiderend systeem (MEOS) geïnduceerd. Dit systeem zorgt voor de afbraak van ethanol en enkele medicijnen waaronder paracetamol. Door de MEOS-inductie zijn patiënten die ruim alcohol gebruiken gevoeliger voor leverschade, ook al na hoognormale doses van paracetamol, omdat ze sneller paracetamol in de hepatotoxische metaboliet omzetten.

Register

absorptie 21 additie 19 ADME-factoren 22, 31, 74 ADME-processen 21 aerosol 138 afhankelijkheid 20 agonist 18 antagonisme 18, 19 competitief 18 niet-competitief 18 antagonist 18 basisgeneesmiddel 39, 53, 129 behandeling 31, 33, 34 starten 31 steady state 33 stoppen 34 bijwerking 18 bijwerkingen versus verouderingsverschijnselen 86 biologische beschikbaarheid 24 casuïstiek 107 centrale compartiment 27 communicatie 100 contra-indicatie 70 controle 103 control event rate (CER) 46 cumulatie 25 Denekampschaal 83 diagnostisch proces 61 DIMM-recept 114 distributie 21 dosering 82 kinderen 82 doseringsschema 55, 72, 100  eencompartimentmodel 20, 21

effect 42 evidentie 42 effectiviteit 48 eliminatie 21 evaluatieplan 102 experimental event rate (EER) 46 farmacodynamiek 15, 17 bijwerkingen 17 werking 17 farmacokinetiek 15, 21 farmacotherapeutische curve 16, 25 farmacotherapeutisch raam 16, 25, 28 farmacovigilantie 43 first-pass-effect 24, 87 flacon, poeder 133 flacon met vloeibare inhoud 133 formularium 39, 43 persoonlijk 43, 125 geneesmiddel 44, 78, 80, 98, 109, 119 effectiviteit 109, 119 geschiktheid 109, 119 keuze 44 kosten 109, 119 teratogeen 78 toediening 98 uitscheiding 80 veiligheid 109, 119 geneesmiddelengroep 129 geneesmiddeleninteracties 143 geneesmiddelentherapie 104 aanpassen 104 continueren 104 stoppen 104

geschiktheid 48 gevoeligheid 86 ouderen 86 halfwaardetijd 24 Haycock 83 formule 83 houdbaarheid 58 indicatie 129 informatiebronnen 40 injectie 98, 133 benodigdheden 98 instructie patiënt 137 interactie 19, 70 intracutane/subcutane toediening 134 intramusculaire toediening 134 intraveneuze toediening 135 keuzecriteria 52 kinderen 82 kinetiek 22, 23 lineair 22 niet-lineair 23 nulorde- 23 kinetisch profiel 84 ouderen 84 klaring 24 kosten 48 lactatie 80 leverfunctie 87 medicijnen klaarmaken 133 toedienen 133

148  farmacotherapie op maat meta-analyse 40 metabolisme 21 neusdruppels 138 neusdruppels bij otitis 138 neusspray 138 nierfunctie 88 nomogram 85 number needed to treat (NNT) 46 onderhoudsbehandeling 50, 53 keuzerangorde 53 keuzeschema 50 oogdruppels 137 kinderen 137 oogzalf 137 oordruppels 137 opiaatrecept 96 ouderen 84 patiënt-artsrelatie 100 patiëntenprobleem 63 perifere compartiment 27 plasmaconcentratie 16, 22, 23, 33, 34, 35, 106 plasmaconcentratie/tijdcurve 21, 27, 31, 32 plasmaspiegel 26 plasmaspiegelbepaling 104 polikliniekrecept 97

postmarketing-surveillance 43 potentiëring 19 praktische uitvoering 91 preparaten 59 af te leveren hoeveelheid 59 randomised controlled trial (RCT) 40 reboundfenomeen 19 recept 113, 122 recept schrijven 91 resistentie 20 responsvariabiliteit 36 review-artikelen 40 risicopatiënten 77 sensibilisatie 19 standaardtherapie 67 bepaling 67 stappenplan 61 steady-state-concentratie 32 steady state 23, 33 onderhouden 33 subcutane toediening 134 synergisme 19 tachyfylaxie 19 teratogeen geneesmiddel 78 therapeutisch doel 65 therapeutische breedte 16 therapeutisch proces 62, 65, 67, 69, 91, 102

therapie 49 kosten 49 therapieduur 56, 76, 100 therapietrouw 99, 141 toediening flacon, poeder 133 flacon met vloeibare inhoud 133 injectie 133 intracutaan/subcutaan 134 intramusculair 134 intraveneus 135 toedieningsvorm 54, 71, 84 kinderen 84 toedieningswijze 54, 55, 72 tolerantie 19 tweecompartimentenmodel 20, 21 vaginaaltablet met applicator 139 veiligheid 48 verdelingsvolume 24 verslaving 21 voorbereiding 39 zetpil 139 ziekenhuisrecept 97 zuigeling 80 geneesmiddelgevoeligheid 80 zwangerschap 77