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Zitiervorschau

REPUBLIQUE DU BENIN ******** MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE ******** UNIVERSITE D’ABOMEY-CALAVI ******** ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE ******** UNITE DE RECHERCHE EN MICROBIOLOGIE APPLIQUEE ET PHARMACOLOGIE DES SUBSTANCES NATURELLES ******** MASTER MICROBIOLOGIE MEDICALE ET MOLECULAIRE ******** EXPOSE DE GENETIQUE MOLECULAIRE

TOUT SUR LA REGULATION DU FONCTIONNEMENT DU MATERIEL GENETIQUE.

Réalisé par : Roubaya BALARABE Sous la direction de : Professeur Clément AGBANGLA

Année académique 2020-2021 3ème Promotion

PLAN

INTRODUCTION

I.

Synthèse bibliographique ❖ Régulation transcriptionnelle ❖ Régulation post-transcriptionnelle ❖ Régulation traductionnelle ❖ Modification des nucléosomes ❖ Méthylation de l'ADN

II.

Différentes applications faites de la régulation du fonctionnement du matériel génétique

III.

Méthodes d'analyse de la régulation de la transcription

CONCLUSION

IV.

Références bibliographiques

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INTRODUCTION Le XXe siècle coïncide avec la naissance génétique : débutant avec la redécouverte des travaux de Mendel précisément en 1900, se poursuivant par l'élaboration de la théorie chromosomique de l'hérédité au début du siècle, la découverte de l'ADN comme support biochimique de l'information génétique, l'élucidation de sa structure, et l'explosion de la biologie moléculaire à partir des années 70.L'information génétique portée par la molécule d'ADN et codée sous forme de bases azotées est exprimée en protéine pour la réalisation ou la synthèse d'un caractère donné dans l'espèce vivant. La synthèse de ce caractère le développement et la différenciation exigent l’expression régulée de gènes différents dans les diverses cellules. La question posée est celle du choix des portions du génome devant être exprimées à un moment donné dans un environnement donné. Il s’agira dans un premier temps de présenter l’étude de la cellule procaryotique en donnant quelques exemples de contrôle de l’expression de gènes ; en dégageant des notions fondamentales de régulation et dans un second temps de présenter celle de la cellule eucaryote.

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I.

Synthèse bibliographique

La régulation de l'expression des gènes comporte l'ensemble des mécanismes de régulations mis en œuvre pour passer de l'information génétique incluse dans une séquence d’ADN à un produit de gène fonctionnel (ARN ou protéine). Elle a pour effet de moduler, d'accroître ou de décroître la quantité des produits de l'expression des gènes (ARN, protéines). Toutes les étapes allant de la séquence d'ADN au produit final peuvent être régulées, que ce soit la transcription, la maturation des ARNm, la traduction des ARNm ou la stabilité des ARNm et protéines. La régulation de l'expression génique est indispensable pour que le métabolisme de la cellule soit en adéquation avec son environnement. Elle est également fondamentale pour la différenciation cellulaire, structurelle et fonctionnelle au cours de l’ontogenèse. Elle est responsable du fait que, les cellules d'un individu ne l'expriment pas de la même façon bien que possédant tout le même génome, Chez les procaryotes comme chez les eucaryotes, les gènes sont régulés principalement à l’étape de l’initiation de la transcription, le plus souvent par des protéines capables d’activer ou d’inhiber le fonctionnement du gène. Les activateurs fonctionnent toujours par recrutement de l’ARN polymérase mais aussi, chez les eucaryotes, de complexes protéiques responsables de l’initiation de la transcription.

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❖ La régulation transcriptionnelle

✓ Les procaryotes La transcription est régulée chez les bactéries au niveau de l’initiation de la transcription. Chez les procaryotes (eubactéries et archées), des gènes sont regroupés en opérons, qui sont des unités transcriptionnelles. Un opéron comporte plusieurs gènes dont la transcription génère un seul ARN messager. Un tel ARN messager est dit polycistronique, parfois on l’appelle également un polycistron. Sur un ARN polycistronique, les séquences codantes de chaque gène sont séparées par des séquences non codantes de 1 à 40 nucléotides généralement, qui sont l’un des seuls types de séquences non codantes connues chez les procaryotes (qui n’ont pas d’introns, notamment). Il existe des cas de gènes chevauchant : les nucléotides codant les derniers acides aminés du premier gène codent également les premiers acides aminés du second gène. Ces opérons sont impliqués généralement dans la synthèse des acides aminés (comme l’opéron tryptophane (en)) ou dans le métabolisme des nutriments (par exemple l’opéron lactose). L’activité de ces gènes est régulée par des facteurs sigma (en), qui dépendent des conditions extérieures comme la température ou la disponibilité 5

d’une molécule. Par exemple en l’absence d’un substrat, l’expression de gènes codant pour les enzymes impliquées dans le métabolisme de ce substrat est réprimée, permettant ainsi à la bactérie d’économiser de l’énergie. Mais si ce substrat réapparaît dans le milieu, l’expression des gènes codant ces enzymes est induite. Les gènes d’un même opéron sont régulés ensemble, de façon coordonnée. Des molécules, les effecteurs, peuvent se fixer sur un site allostérique et de cette façon modifier la conformation du domaine de liaison de l’ADN. Un inducteur active la transcription d’un gène ou d’un opéron, un corépresseur l’inhibe.

• Opérons inductibles Le cas typique est celui de l’opéron lactose qui contient trois gènes adjacents : lac Z (codant la Bêta galactosidase qui hydrolyse le Lactose en glucose + galactose), lac Y (codant le lactose perméase qui transporte le lactose dans la cellule) et lac A (codant la thiogalactoside transacétylase débarrassant la cellule du thiogalactoside importé avec le lactose). Deux protéines régulatrices sont impliquées dans la régulation de l’opéron : le répresseur Lac et l’activateur CAP, ces deux protéines se lient à l’ADN. En présence de lactose, le répresseur est inhibé par le lactose et ne peut se lier à l’opérateur. Le lactose est donc un inducteur et induit la traduction de protéines impliquées dans son métabolisme. En absence de glucose, la protéine CAP se lie à l’ADN et active les gènes de l’opéron. Mais en présence de glucose (meilleure source d’énergie que le lactose), l’expression du gène est inhibée même en présence de lactose car CAP ne peut se lier à l’ADN. L’opéron lactose est donc un opéron inductible.

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• Opérons répressibles Un exemple couramment cité est celui de l’opéron tryptophane, qui code pour 5 gènes impliqués dans la biosynthèse du tryptophane. En amont de cet opéron se trouve une séquence codant un répresseur. Le tryptophane (qui est un corépresseur) se fixe au répresseur, ce qui l’active et lui permet de réprimer la transcription des gènes impliqués dans sa biosynthèse. En absence de tryptophane, les gènes sont activés et la cellule synthétise alors son propre tryptophane. L’opéron tryptophane est donc un opéron répressible. • Séquences et protéines régulatrices Il existe chez les procaryotes comme chez les eucaryotes des séquences capables d'activer les promoteurs: ce sont les enhancers. D'autres capables de les inhiber (inactivateurs). Les activateurs sont des protéines capables de se lier à l’ADN recrutant au niveau du l’ARN polymérase, l’enzyme indispensable de la transcription. Les répresseurs sont des protéines qui inhibent l’expression des gènes en se fixant au niveau du promoteur : ils empêchent donc l’ARN polymérase de s’y fixer. Les procaryotes disposent, comme les eucaryotes, de séquences cis-régulatrices. Les promoteurs comprennent des séquences conservées : au point 0 d'initiation de la transcription se trouve le triplet CAT (A étant le point 0). Vers -10, se trouve la séquence TATAAT (semblable à la TATA box des eucaryotes) et vers -35 la séquence TTGACA. ✓ Les eucaryotes Comme chez les bactéries, c’est généralement l’initiation de la transcription qui est régulée par des protéines. On distingue les séquences cis-régulatrices et les facteurs trans.

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• Séquences cis-régulatrices Des séquences régulent l’activité des promoteurs : ce sont les amplificateurs et les inactivateurs. Une séquence enhancer active les promoteurs de certains gènes en utilisant des facteurs de transcription. Les séquences silencers, quant à elles, ont l’activité inverse : elles inhibent la transcription. Les promoteurs des gènes sont des séquences cis-régulatrices. Ils permettent la fixation de l'ARN polymérase II. Un promoteur est constitué de séquences conservées. Au point d'initiation de la transcription se trouve généralement une adénine encadrée par deux pyrimidines. A -25 chez les eucaryotes se trouve la TATA box et en -75 se trouve la CAAT box (en), qui augmente l'efficacité du promoteur. Enfin en -90, on retrouve la CG box, une séquence GGGCGG régulant également la transcription. Suivant les promoteurs, le nombre et la position de ces séquences varient. Il arrive que des promoteurs soient dépourvus de certaines de ces séquences. Mais tous ces facteurs influent sur la performance du promoteur. • Facteurs Trans Ces protéines viennent se fixer aux séquences cis et peuvent être des activateurs, capables de recruter l’ARN polymérase et le complexe protéique nécessaires à la transcription, ou bien des enzymes capables de modifier les nucléosomes, ou encore des répresseurs empêchant la fixation, entre autres, de l’ARN polymérase. Les facteurs de transcription sont des protéines capables de se fixer à l'ADN d'une part, et d'activer la transcription d'autre part. Par exemple, les protéines à homéodomaine effectuent une régulation transcriptionnelle des gènes. Ces protéines présentent un homéodomaine leur permettant de se lier à l’ADN, ainsi qu’un domaine d’activation de la transcription capable de recruter 8

l’ARN polymérase et les complexes protéiques. Certaines de ces protéines utilisent pour se lier à l’ADN un doigt de zinc : elles contiennent un atome de zinc interagissant avec les résidus cystéine et Histidine. Généralement, ces protéines sont spécifiques d’un tissu particulier, et elles n’activent donc l’expression de gènes que dans ces tissus. Il existe aussi des facteurs de transcription régulés par la fixation d'un ligand. Ce sont des protéines exprimées à la surface de la membrane cellulaire ou bien à la surface du noyau. Ces récepteurs sont activés par des ligands (hormones ou autres), ils libèrent alors une molécule réprimant leur activité, entrent dans le noyau et activent la transcription de gènes cibles.

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❖ La régulation post-transcriptionnelle La régulation de l'expression des gènes peut se faire en modulant la modification post-transcriptionnelle, et donc stabilité des ARNm. Elle consiste à un ajout d'une coiffe (GTP plus groupement méhyl) en 5' et d'une queue poly A en 3' (polyadénylation). Sans ces modifications, les ARNm seraient détruits par les RNases. ❖ La régulation traductionnelle Deux voies de régulation de la traduction sont connues : la voie TOR et la voie de réponse au stress. La voie TOR (appelée mTOR pour les mammifères) repose sur la protéine TOR (pour Target of Rapamycine), qui contrôle la croissance cellulaire et le métabolisme. Ces deux voies adaptent l'activité des gènes à l'environnement et aux signaux extracellulaires (par exemple des hormones ou des nutriments). Elles reposent sur des réactions de phosphorylation de protéines (des activateurs ou des inhibiteurs de gènes). Ainsi la disponibilité en nutriments et acides aminés stimulent la voie TOR, qui active des activateurs de transcription, responsables de l'augmentation du métabolisme énergétique et permettant l'expression de gènes impliqués dans la croissance cellulaire et la division. C'est de cette façon, entre autres que la reine des abeilles voit sa taille s'accroître : elle est en effet nourrie à la gelée royale qui a la particularité de stimuler la voie TOR. En effet, l'inhibition expérimentale de la voie TOR (par la rapamycine ou bien par ARN interférence) induit le développement d'un phénotype d'ouvrière. La voie de réponse au stress montre l'effet inverse : en présence de rayonnements (UV notamment), carences alimentaires ou polluants, d'autres activateurs de transcription sont stimulés et activent des gènes impliqués dans la défense de la cellule. Ces gènes permettent 10

de détruire des protéines anormales produites à cause du stress, de stimuler les systèmes anti oxydants, d'éliminer les constituants endommagés par le stress, et de remplacer les protéines anormales. Si le stress se prolonge, la cellule subit une apoptose. Des microARN sont également impliqués dans la régulation traductionnelle : en se liant à des ARN messagers, ils bloquent leur traduction. ❖ La modification des nucléosomes Chez les eucaryotes, la chromatine peut se présenter sous forme d’hétérochromatine (ADN condensé autour d’un octamère d’histones : formation de nucléosomes) et d’euchromatine (ADN décondensé). Seules les séquences de l’euchromatine sont exprimées. L’hétérochromatine rend impossible la transcription. Typiquement, les séquences télomériques et centromériques sont sous forme d’hétérochromatine, ces régions contenant peu ou pas de gènes. Des enzymes recrutées par des activateurs sont capables de modifier des histones en ajoutant ou en retirant des groupes chimiques. Ainsi, les histones acétylases ajoutent des groupements acétyles, ce qui active les gènes. Des répresseurs effectuent l’activité inverse : ils recrutent des modificateurs d’histones, comme les histones désacétylases capables de désacétyler les histones. Elles modulent ainsi l’accessibilité du gène par les enzymes de transcription. Ce mécanisme consomme de l’ATP. Les désacétylations peuvent permettre de maintenir des portions d’ADN à l’état silencieux, et cette condition peut s’étendre à de plus larges segments car les enzymes de modification sont préférentiellement recrutées sur des portions déjà maintenues dans cet état. D'autres enzymes influent sur l'activité des gènes en méthylant (c'est-à-dire en ajoutant des groupements méthyle, comme pour l'ADN, ce qui inactive la chromatine) ou phosphorylant (c'est-à-dire en ajoutant des groupements phosphates) les histones, ce qui inactive également les gènes, ou encore la Poly ADP ribosylation. Il existe une hérédité épigénétique due à la modification d’histones. En effet l'état de

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modification épigénétique des histones est transmissible. On sait également qu'il existe un lien avec le métabolisme énergétique. En effet les réactions responsables de l'état des histones, l'acétylation, la méthylation ou la phosphorylation, reposent sur des molécules du métabolisme énergétique. En effet les groupements acétyls sont issus de l’acétyl CoA, le donneur de méthyl est le S-Adénosylméthionine et la polyADP ribosylation repose sur le NAD+, autant de molécules impliquées dans le métabolisme énergétique. De l'activité de ce dernier, déterminée par la disponibilité des nutriments ou de la quantité d'oxygène disponible, dépend la concentration en ces diverses molécules interagissant avec les histones. De cette façon une modification du métabolisme énergétique influe sur l'état de la chromatine et donc sur l'expression des gènes. Par exemple, l'acétylation active les gènes. Donc un régime métabolique produisant de l'acétyl CoA en grande quantité permet à une cellule de réagir plus vite aux changements d'environnement en exprimant de nouveaux gènes. Ces modifications étant transmissibles, on peut dire que le phénotype d'un individu dépend en partie de l'environnement de ses ancêtres. Ainsi, une étude suédoise a montré que les personnes ayant connu la famine durant leur jeunesse avaient une descendance dotée d'une espérance de vie supérieure. C'est ainsi que le métabolisme énergétique est étroitement lié à l'expression du génome.

❖ La méthylation de l'ADN Il est également possible d’inhiber des gènes en faisant intervenir une enzyme, l’ADN méthylase, qui a pour fonction de méthyler l’ADN, généralement au niveau des séquences CpG [1] (Cytosine-phosphate-Guanine). Ces îlots CpG (aussi appelés îlots CG) sont généralement associés aux promoteurs et donc à l'activité des gènes. Le mécanisme est documenté chez les mammifères. À la suite 12

de la réplication, les gènes codant pour ces méthyltransférases sont activés et les enzymes reconnaissent le brin hémiméthylé et méthylent le nouveau brin. C’est également un phénomène d’extinction génique. En effet la méthylation empêche la liaison des complexes enzymatiques de la transcription ainsi que des activateurs. De plus, dans certains cas elle peut permettre la fixation de répresseurs modifiant les histones. La méthylation concerne généralement les séquences promotrices, et les cellules cancéreuses présentent souvent des méthylations aberrantes. Il est à noter que chez les mammifères femelles, seul l’un des deux chromosomes X est actif. L’autre est désactivé par méthylation. Certains gènes ne s’expriment que dans certains tissus car ils sont méthylés dans les autres. La méthylation d’ADN est héréditaire (épigénétique). Par exemple, chez Linaria vulgaris, les fleurs sont généralement zygomorphes, mais il existe des formes asymétriques, bien que le gène CYCLOIDEA, responsable de la symétrie florale, soit intact. Mais son expression est inhibée au niveau des doublets CG, modification épigénétique transmissible selon les lois de Mendel. La méthylation des îlots CG est également documentée chez les insectes sociaux, comme les fourmis, les termites ou les abeilles. Ces insectes vivent en communautés où un individu connaîtra au cours de sa vie des fonctions bien distinctes, les castes. Toutes les castes d'insectes (ouvrières, soldats...) ont un génome identique mais les importantes différences morphologiques, comportementales et physiologiques seraient liées à des différences au niveau de la méthylation de certains gènes. Il semblerait que l'origine des épimutations serait liée à un réarrangement chromosomique qui insérerait un site méthylé à proximité d'un gène, ce qui recruterait les méthytransférases, permettant ainsi le maintien de la méthylation à chaque division, mais il existe également des cas de méthylation de novo, créant des sites méthylés maintenus ensuite par les méthytransférases. Enfin, une inhibition de la méthyltransférase peut être à l'origine de l'apparition d'épiallèles. Il semblerait 13

que l'activité des méthyltransférases soit liée à la nutrition, notamment la disponibilité en acides aminés soufrés, et que celle-ci puisse modifier l'épigénome d'une génération à l'autre. L'activation ou l'inactivation de gènes par la méthylation est souvent liée à l'environnement. Ainsi, chez certaines plantes, la vernalization est due à l'activation du gène FLOWERING LOCUS C par les basses

températures,

l'activité

de

ce

gène

étant

modulée

par

méthylation/déméthylation. Il semblerait également que chez les mammifères, la senescence s'accompagne d'une hypométhylation de certaines séquences répétées et transposons, ainsi que d'une hyperméthylation d'autres gènes. On sait également que chez les souris, la couleur des descendants dépend de l'alimentation de la mère gravide : une souris nourrie à des aliments fournisseurs de méthyle aura proportionnellement plus de descendants dont le pelage sera "wild-type". C'est ainsi que l'on sait qu'un phénotype adulte peut avoir pour origine un stimulus environnemental survenu au plus jeune âge.

II.

Les différentes applications faites de la régulation du matériel génétique

Chez les organismes eucaryotes, il existe trois polymérases responsables de la transcription de l'ensemble des gènes d'une cellule. L'ARN polymérase I transcrit les gènes codant pour les ARN ribosomiques (ARNr), à l'exception de l'ARNr 5S. La transcription des gènes codant pour les protéines et les petits ARN nucléaires (à l'exception de l'ARN U6) nécessite la machinerie de transcription de l'ARN polymérase II. Enfin, les ARN de transfert ainsi que l'ARNr 5S et l'ARN U6 sont synthétisés par l'ARN polymérase III. La régulation de l'expression des gènes de classe II est assurée chez les eucaryotes supérieurs par deux familles de facteurs de transcription. La première est constituée par les facteurs de transcription dits « généraux », ou GTF (General transcription factor), qui, associés à l'ARN polymérase II, constituent la machinerie transcriptionnelle 14

basale. La seconde, contient les facteurs régulateurs spécifiques de tissu, qui permettent une modulation fine et précise de l'expression spatiotemporelle des gènes.

III.

Méthodes d'analyse de la régulation de la transcription ❖ Test du gène rapporteur

Test in vitro. La méthode consiste à construire un gène artificiel (= gène rapporteur) dont on peut aisément repérer l'activité transcriptionnelle : production d'une protéine repérable. Exemples : - Lac Z : permet de mettre en place un test coloré d'activité en lui fournissant des substrats artificiels. 15

- Protéines fluorescentes (riches en acides aminés phénoliques). Luciférase : protéine fluorescente du ver luisant (capable de cataboliser certains substrats en émettant de la lumière). - GLP : issue de la méduse, variants permettant d'autres couleurs  Large arsenal de protéines disponibles. On réalise la ligation de ce gène avec une séquence promotrice (+ séquence amont proximale) ainsi qu'avec la région dont on pense qu'elle présente une activité de régulation (séquence régulatrice). Le gène est introduit en culture (transfection) dans laquelle on identifie ensuite l'activité transcriptionnelle par identification de la protéine (la protéine est traduite ou non traduite, en quelle quantité ?). Ce test permet de jouer sur les conditions : - Test de différentes séquences - Test d'une même séquence présentant des mutations - Transfection dans un type différent de cellule - Traitement hormonal - Test de l'activité de facteurs de transcription... L'intérêt est de pouvoir apprécier l'activité transcriptionnelle du système.

❖ Test de retardement sur gel

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Test in vitro. La méthode permet de savoir où se fixe le facteur de transcription. La méthode consiste à incuber des protéines ou extraits nucléaires avec des oligonucléotides (séquences de synthèse d'environ 100 nt) marqués au phosphore 32 en 5'. Après incubation, les molécules sont soumises à une électrophorèse sur gel, et le résultat est révélé par autoradiographie. Les fragments sont soit : - Non retardés, ils ont migré rapidement et n'ont donc pas fixé de protéines. - Retardés, ils ont migré lentement et ont donc fixé une protéine (ils sont plus lourds). Le test permet ensuite de jouer sur : - le fragment : taille, mutations ponctuelles et leur influence - les protéines : capacité à lier l'ADN ❖ Test d'empreinte à la désoxyribonucléase

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Permet de vérifier si la protéine se fixe bien et sur quelle zone précisément. La méthode utilise pour cela des fragments d'ADN (toujours la même séquence, en quelques milliers d'exemplaires) beaucoup plus grands que précédemment et dont une seule extrémité 5' est marquée. Les fragments sont incubés avec la protéine à étudier ou un extrait cellulaire. Le mélange est ensuite soumis à une digestion ménagée par des endonucléases : par jeu sur la concentration et la température, on sait que statistiquement, chaque molécule ne sera coupée qu'une et une seule fois. On réalise alors une séparation des brins par électrophorèse. Si la protéine se fixe sur les fragments, la séquence protégée par la protéine ne pourra pas être clivée et certaines tailles de fragments marqués n'existeront donc pas : région vide sur la révélation. On peut en déduire l'emplacement au nucléotide près de la fixation de la protéine. ❖ Test d'immunoprécipitation de chromatine

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Test in vivo permettant de déterminer des sites de liaison sur la chromatine. Les cellules sont traitées au formaldéhyde : si l'ADN avait fixé des protéines, il se forme alors une liaison covalente entre l'ADN et les protéines. La chromatine est ensuite fragmentée aux ultrasons (morceaux de 800 à 1000 pb). On incube avec un anticorps qui va reconnaître une protéine en particulier. Une immunoprécipitation permet de récupérer l’anticorps, qui emporte avec lui un complexe protéine-ADN. L'ADN fixé est reconnu par PCR. Lorsqu'on possède une gamme d'anticorps couvrant plusieurs formes post-traductionnelles d'une protéine, il y a possibilité de créer des répertoires épigénétiques (par exemple, pour les histones, pour ensuite déterminer le site de liaison à l'ADN).

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CONCLUSION La régulation de l'expression des gènes passe avant tout par la régulation de la transcription et de l'expression des ARNm, qui aboutit à réguler la production et la nature des protéines. La transcription est composée d'une activité dite de base, catalysée par l'ARN polymérase II (ARN polII) et 6 facteurs généraux de transcription (TFIIA, B, D, E, F et H), ainsi qu'une régulation positive ou négative. Les activateurs et répresseurs transcriptionnels régulent en effet l'activité basale en réponse à des stimuli, comme des signaux hormonaux, en interférant avec les activités enzymatiques de la machinerie de transcription. La transcription est donc finement orchestrée de sorte que chaque gène soit allumé ou éteint en un instant et un lieu approprié, en fonction des conditions physiologiques, de la progression du cycle cellulaire ou, chez les eucaryotes supérieurs, de manière spécifique à chaque tissu.

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IV.

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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