Diagnostik und Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganversagen [1 ed.] 3-7985-1728-2, 3-7985-1728-2 [PDF]

Zitiervorschau

L. Engelmann ´ H.-P. Schuster Herausgeber

Diagnostik und Intensivtherapie bei Sepsis und Multiorganversagen

Prof. Dr. Lothar Engelmann Universitåtsklinikum Leipzig AÚR Einheit fçr Multidisziplinåre Intensivmedizin (EMI) Liebigstr. 20 04104 Leipzig Prof. Dr. Hans-Peter Schuster Klinikum Hildesheim Weinberg 1 31134 Hildesheim

ISBN-10 3-7985-1728-2 Steinkopff Verlag, Darmstadt ISBN-13 978-3-7985-1728-8 Steinkopff Verlag, Darmstadt Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet çber http://dnb.d-nb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschçtzt. Die dadurch begrçndeten Rechte, insbesondere die der Ûbersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfåltigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfåltigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulåssig. Sie ist grundsåtzlich vergçtungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Steinkopff Verlag Darmstadt ein Unternehmen von Springer Science+Business Media www.steinkopff.springer.de ° Steinkopff Verlag Darmstadt 2006 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wåren und daher von jedermann benutzt werden dçrften. Produkthaftung: Fçr Angaben çber Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewåhr çbernommen werden. Derartige Angaben mçssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit çberprçft werden. Redaktion: Dr. Annette Gasser Herstellung: Holger Frey Umschlaggestaltung: Erich Kirchner, Heidelberg Satz: K + V Fotosatz GmbH, Beerfelden SPIN 11920236

Gedruckt auf såurefreiem Papier

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Vorwort

Sepsis? Sepsis! Als in der Zeitschrift ¹Intensivmedizin und Notfallmedizinª in Heft 7/2004 mit dem Editorial ¹Sepsis? Sepsis!ª eine Serie von 18 Beitrågen zu Diagnostik und Therapie der Sepsis angekçndigt wurde, war noch keine S2-Leitlinie zur Sepsis am Horizont. Inzwischen gibt es die Leitlinie und die 18 Beitråge, die zum Themenheft ¹Diagnostik und Intensivtherapie von Sepsis und Multiorganversagenª zusammengefçgt wurden. Leitlinien und Themenheft ergånzen sich in idealer Weise, wobei Letzteres das derzeitige Wissen abbildet, aus dem die Leitlinien extrahiert sind. Auûerdem ist es eine aktuelle und ziemlich geschlossene deutschsprachige Darstellung der Sepsis. Fçr das terminnahe Erstellen der Manuskripte bedanken sich die Herausgeber bei den Mitautoren ebenso wie fçr die Aktualitåt der Beitråge. Wåre damit alles erreicht? Bei weitem nicht, denn das Sein bestimmt das Bewusstsein! Und das ¹septische Seinª in der deutschen Medizinlandschaft ist nicht befriedigend. Die Analysen aus der PREVALENCE-Studie belegen, dass nur 56,6% der deutschen Intensivmediziner die Diagnose der Sepsis nach einheitlichen Kriterien stellen, wåhrend 96,5% meinen, fçr die klinische Diagnose reichten ihre klinischen Erfahrungen und das Procalcitonin wird gar nur von 13,9% der Intensivårzte regelmåûig in die Diagnostik einbezogen. Øhnlich liegen die Dinge im therapeutischen Bereich. 91,6% der leitenden Intensivårzte gaben

vor, protektive Beatmung sei bei ihnen durchgesetzt, jedoch fand man nur in 4,2% der Fålle eine entsprechende Respiratoreinstellung. Auch in Sachen aktiviertes Protein C hat sich nichts getan. Noch immer besteht der Glaube, selbst entscheiden zu kænnen, was evidenzbasiert ist und was nicht und immer mehr wird sich hinter ¹Krankenhausækonomenª versteckt, die die Krankenhåuser ¹verschlankenª wollen, d. h. Personal abbauen, aber keine medizinische Verantwortung çbernehmen mçssen und die die fortdauernde Demontage der Rolle der Ørzte betreiben. Nicht erst dadurch wird die Sepsis zu einem gesundheitspolitischen Problem, sie war es schon wegen ihrer Inzidenz und ihrer Letalitåt, sie hatte nur keine Lobby. Nun ist die Deutsche Sepsisgesellschaft angetreten, um gemeinsam mit der Surviving Sepsis Campaign bis 2009 die Sterblichkeit an der Sepsis um 25% zu senken. Das setzt voraus, dass wir alle unsere Aktivitåt erhæhen und die Sepsisleitlinie umgehend zum Grundsatz unseres Handelns machen. Die Umsetzung der Bundles der Surviving Sepsis Campaign bringt uns den Faktor Zeit auch fçr die Behandlung der Sepsis ins Bewusstsein. Beim akuten Myokardinfarkt wurden suffiziente organisatorische Schritte getan, weil nach 2 Stunden Verschlusszeit eines Koronargefåûes schon 40% des Myokards irreparabel geschådigt sind. Auch die Schlaganfallbehandlung drçckt auf die Zeit, wenn in einem mittleren ischåmischen Hirnareal mit jeder Minute Reperfusionsverzægerung 1,9 Millionen Neurone, 14 Milliarden

Synapsen und 12 km Myelinfasern untergehen. Aber was ist die Sepsis anderes als Ischåmie in der Endstrombahn in einer Vielzahl von Organen? Also, es besteht Bedarf zur Eile, zur Eile bei der Umsetzung der Strategien und zur Eile in der Behandlung des einzelnen Patienten. Einer der Grundpfeiler zukçnftigen erfolgreichen Handelns wird die enge Zusammenarbeit mit der pharmazeutischen und medizintechnischen Industrie sein und diese sollte auf Zweiseitigkeit beruhen. Letztere kommt in einer Vielzahl unterstçtzender Maûnahmen zum Tragen, unter denen die von der Industrie gefærderte Fortbildung, auch auf dem Gebiet der Sepsis, von grundsåtzlicher Bedeutung ist. Es ist deshalb auch das ausdrçckliche Bedçrfnis der Herausgeber, sich bei den nachgenannten pharmazeutischen und medizintechnischen Unternehmen fçr das Sponsoring dieses Buches herzlich zu bedanken. Ohne ihre tatkråftige Unterstçtzung wåre das Projekt nicht zu realisieren gewesen. Gedankt sei BIOTEST AG BRAHMS Aktiengesellschaft Lilly Deutschland GmbH, Abtlg. Critical Care Europe MSD SHARP & DOHME GmbH Novalung GmbH Pfizer Pharma GmbH, Karlsruhe Wyeth Pharma GmbH, Mçnster und natçrlich dem Dr. Dietrich Steinkopff Verlag fçr die rasche Drucklegung dieser Publikation. Leipzig und Hildesheim, im September 2006 L. Engelmann und H.-P. Schuster

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Inhaltsverzeichnis L. Engelmann, H.-P. Schuster (Leipzig/Hildesheim)

Vorwort . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

L. Engelmann (Leipzig) M. Bauer, K. Reinhart (Jena) J. Graf, U. Janssens (Marburg/Eschweiler)

Die Diagnose der Sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Øtiologie und Diagnostik des septischen Organversagens . . . . . . . Scoring-Systeme in der Diagnostik und Verlaufsbeurteilung der Sepsis ± diagnostische und therapeutische Implikationen . . . .

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Diagnostik 1 13 24

Therapeutische Basismaûnahmen E. Klar, H.-P. Buthut, M. Gock (Rostock) E. Mçller (Bochum) A. Meier-Hellmann (Erfurt)

Herdsanierung in der operativen Intensivmedizin . . . . . . . . . . . . .

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Antibiotika bei Sepsis und Multiorganversagen . . . . . . . . . . . . . . . Therapie des Kreislaufversagens bei Sepsis . . . . . . . . . . . . . . . . . .

40 49

Organsupport und Organersatztherapie M. Ragaller, B. Gottschlich (Dresden) C.-E. Dempfle, M. Borggrefe (Mannheim) L. Engelmann (Leipzig) H. P. Kierdorf (Braunschweig) U. Mçller-Werdan, M. Buerke, A. Christoph, R. R. Flieger, K. Heinroth, A. Herklotz, M. Ruû, A. Schlitt, H. Schmidt, G. Sæffker, K. Werdan (Halle, Saale) S. Petros (Leipzig) K. Lenz (Linz) Y. Mewald, G. F. Hamann (Wiesbaden)

Akutes Darmversagen in der Intensivmedizin ± Therapeutische Ansåtze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Disseminierte intravasale Gerinnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Septisches Lungenversagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sepsis und Akutes Nierenversagen ± Nephroprotektion und Einsatz von Nierenersatzverfahren . . . . . . .

58 70 78 92

Septische Kardiomyopathie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106

Stoffwechselversagen und Ernåhrung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118 Leberversagen bei Sepsis und Multiorganversagen . . . . . . . . . . . . . 124 Versagen des zentralen, peripheren und vegetativen Nervensystems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 Adjunktive Sepsistherapie

J. N. Hoffmann (Mçnchen) A. Sablotzki, F. Nestler, E. Czeslick (Leipzig/Halle, Saale) S. Mçller-Loennies, F. Di Padova, L. Brade, H. Brade, E. Th. Rietschel (Borstel) L. Engelmann, S. Petros, K. Gundelach, K. Wegscheider (Leipzig/Berlin)

Immunmodulierende Therapien bei der Sepsis ± Irrwege der Vergangenheit? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adjunktive Sepsistherapie ± Gerinnungsinhibitoren und anti-inflammatorische Effekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anti-endotoxin antibodies ± a cross-reactive and cross-protective monoclonal antibody against a conserved epitope of Escherichia coli and Salmonella enterica . . . . . . . . . . . . . . . . . . Die Bedeutung des ¹second hitª fçr den Sepsisverlauf . . . . . . . . . .

146 153 163 175

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The diagnosis of sepsis " Summary The early diagnosis of sepsis is mandatory for the further reduction of mortality due to sepsis. Current findings exist that accentuate the role of the time factor, comparable with acute myocardial infarction or

Prof. Dr. L. Engelmann ()) Universitåtsklinikum Leipzig A. æ. R. Einheit fçr Multidisziplinåre Intensivmedizin Liebigstraûe 20 04103 Leipzig, Germany Tel.: 0341/97 12700 Fax: 0341/97 12709 E-Mail: [email protected]

Die Diagnose der Sepsis

with ischemic stroke. On the other hand, there are no generally accepted diagnostics for sepsis, realizing the demands of early diagnosis and based on the physician's experience. The diagnostics start with the recognition of the inflammatory reaction caused by infection (at least 2 of 4 criteria of inflammatory reaction have to be fulfilled). This definition has high sensitivity, but remarkably lower specificity and it leads either to too frequent admissions or only to hospitalization in case of a complicating organ failure. Making a careful history and knowledge about sepsis are essential for the out-patient department physicians. In addition to the varying pictures of sepsis, the clinicians have laboratory findings available, most of all procalcitonin. Patients have to be considered as septic with a serum PCT level higher than 1 ng/ml particularly when clinical signs do not exclude sepsis and in cases of positive blood cultures. Initially PCT is a product of macrophages if the defense reaction starts, but it becomes an infection marker, when the serum PCT level declines less than the half life falls. " Key words Sepsis ± diagnosis ± infection marker ± procalcitonin ± inflammatory response

" Zusammenfassung Die frçhe Diagnostik der Sepsis ist das Nadelæhr fçr die weitere Senkung der Sepsissterblichkeit. Inzwischen liegen Befunde vor, dass, vergleichbar mit akutem Myokardinfarkt und Schlaganfall, dem Faktor Zeit eine wichtige Rolle zukommt. Demgegençber gibt es keine allgemein akzeptierte Sepsisdiagnostik, die der Forderung nach frçher Diagnose und der Unabhångigkeit vom Erfahrungsstand des jeweiligen Arztes Rechnung tragen kænnte. Ausgangspunkt der Diagnose ist die durch Infektion hervorgerufene inflammatorische Reaktion (mindestens 2 von 4 SIRS-Kriterien erfçllt), die eine hohe Sensitivitåt, aber eine geringe Spezifitåt besitzt. Hier besteht das Dilemma fçr die ambulant tåtigen Ørzte, die dann entweder zu håufig einweisen oder erst einweisen, wenn die Sepsis zum Organversagen gefçhrt hat. Der ambulante Arzt kommt um das sorgfåltige Erheben der Anamnese und das Wissen der Befunde bei Sepsis nicht herum. Ørzten von Notaufnahmen und klinisch tåtigen Ørzten steht neben dem Wissen um die variable Klinik des septischen Patienten vor allem der Laborparameter Procalcitonin zur Verfçgung. Patienten mit einem PCT ³ 1 ng/ml sollten als septisch betrachtet werden, wenn die Klinik die Sepsis nicht

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ausschlieût und erst recht dann, wenn positive Blutkulturbefunde vorliegen. PCT ist zunåchst das Produkt der Makrophagen am Be-

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ginn der Abwehrreaktion, wird aber zum Infektionsmarker, wenn der Abfall des Serum-PCT nicht dessen Halbwertzeit folgt.

Die frçhe und sichere Sepsisdiagnose stellt ein wesentliches Hindernis auf dem Wege der Surviving Sepsis Campaign dar, die Sterblichkeit an der Sepsis bis 2007 um 30% zu senken [1]. Im 6-Stunden-Management-Bundle der Campaign soll die Diagnose innerhalb von 2 Stunden gestellt werden [1]. Davon ist die klinische Praxis weit entfernt. Nur 22% der Intensivårzte und gar nur 5% der çbrigen Ørzte [2] definierten die Sepsis nach den ACCP/SCCM-Kriterien [3]. In deutschen Intensivstationen, die sich an der PREVALENCE-Studie beteiligten, verwenden 56,6% die Konsensuskriterien von 1992, 81,5% halten eine positive Blutkultur fçr essentiell fçr die Sepsisdiagnose, 90,5% der Leiter der Intensivstationen nutzen Labormarker fçr die Diagnostik, darunter 90,1% das CRP, und 96,5% halten ihre klinische Erfahrung fçr entscheidend. Erfreulich dagegen ist, dass immerhin schon 13,9% regelmåûig Procalcitonin (PCT) bestimmen [4]. Einen wesentlichen Meilenstein zur Verbesserung der Diagnostik dçrften die S2-Leitlinien der Deutschen Sepsisgesellschaft und der Deutschen Interdisziplinåren Vereinigung fçr Intensivund Notfallmedizin darstellen [5], deren Umsetzung aber kein Selbstlåufer sein wird.

ACCP/SCCM-Kriterien und Sepsisdiagnostik n Systemische inflammatorische Reaktion Die systemische inflammatorische Reaktion stellt eine uniforme Reaktion des menschlichen Organismus auf jede Art von Schådigung dar. Das systemische inflammatorische Response-Syndrom (SIRS) findet sich beim akuten Myokardinfarkt ebenso wie beim Polytrauma oder eben der Infektion. Wenn zwei der vier SIRS-Kriterien (Tab. 1) positiv und durch eine Infektion bedingt sind, liegt nach dem ACCP/SCCMKonsens eine Sepsis vor. Diese çbergemåû vereinfachende Definition dçrfte einer der Grçnde sein, weshalb die SIRS-Kriterien auch heute noch keine allgemeine Akzeptanz fçr die Sepsisdiagnostik gefunden haben, weil natçrlich klar ist, dass nicht jedes infektbedingte SIRS eine Sepsis ist. Diese Definition hat eine hohe Sensitivitåt, aber eine ungleich geringere Spezifitåt (Im eigenen Patientengut einer internistischen Intensivstation 84% Sensitivitåt und 53% Spezifitåt). Der Vorteil einer solchen Betrach-

" Schlçsselwærter Sepsis ± Diagnose ± Infektionsmarker ± Procalcitonin ± Inflammationsreaktion

Tab. 1 Kriterien der systemischen inflammatorischen Antwortreaktion (SIRS; nach 3) Eine systemische inflammatorische Reaktion liegt vor, wenn ³ 2 der 4 SIRS-Kriterien positiv sind Kriterium

Interpretation

Kærper(kern) -Temperatur

Fieber ³ 38 Grad C oder Hypothermie £ 36 Grad C

Tachykardie

Herzfrequenz ³ 90/min Die Herzfrequenz bei Patienten unter Betablockern kann auch unter 90/min liegen

Tachypnoe

Atemfrequenz ³ 20 Atemzçge/min oder paCO2 £ 33 mmHg Maschinelle Beatmung erfçllt das Kriterium ebenfalls

Leukozyten- Leukozytose ³ 12 Gpt/l oder Leukopenie £ 4 Gpt/l zahl oder ³ 10% unreife Neutrophile im Differentialblutbild

tungsweise aber ist, die Gruppe unter den Patienten dedektiert zu haben, in der sich der septische Patient befindet. Diese Patienten einer solchermaûen fokussierten Gruppe haben solange unter Sepsisverdacht zu stehen, bis das Gegenteil bewiesen ist. In der Klinik ist ein solches Konzept umsetzbar, nicht aber in der ambulanten Praxis. Jede Pneumonie und jeder Harnwegsinfekt håtten danach als Sepsis zu gelten und wåre stationår behandlungspflichtig. Weil das genannte Herangehen so nicht umsetzbar ist, wurde das PIRO-Konzept hinzugefçgt [6]. Dabei stehen das P fçr Prådisposition, I fçr Insult, R fçr Response und O fçr Organdysfunktion. Die fçr eine Graduierung gedachte Punkteskala steht allerdings noch aus. Praktisch nçtzlich erscheint sowohl die Bewertung der Prådisposition ± der durch eine Erkrankung oder Behandlung immunsupprimierte Patienten mit infektbedingter SIRS ist stårker gefåhrdet, eine Sepsis zu aquirieren als der immunkompetente Patient ± als auch das Auftreten von Organdysfunktionen, unter denen die Dysfunktion des Zentralnervensystems mit quantitativen oder qualitativen Bewusstseinstærungen frçh auftreten kann.

n Infektion Die Infektion ist eine unabdingbare Voraussetzung fçr die Sepsis. Fçr den Nachweis der Infektion empfiehlt sich ein systematisches Vorgehen, das sich an der Håufigkeit der mæglichen Infektionsorte orientiert. Danach sind die unteren Atemwege mit etwa

Die Diagnose der Sepsis

Tab. 2 Systematische Fokussuche entsprechend der Håufigkeit der Infektionsherde

· untere Atemwege/Lunge · Abdomen/Becken

± Gallenblase ± Darm ± Pankreas ± Aszites · Urogenitalsystem · Haut/Bindegewebe/Gelenke · Herz · Hirn · Nasennebenhæhlen/Ohren · Zåhne

50%, die abdomino-pelvine Region mit 20%, die Harnwege mit 10% die håufigsten Infektionsorte bei Sepsis [7]. In der tåglichen Praxis sollte eine systematische Fokussuche erfolgen, die konsequent durchzufçhren ist (Tab. 2). Aus dem Fokus bzw. dem infektionsverdåchtigen Herd ist die Materialentnahme (Trachealsekret, Sputum, Urin, Wundabstriche, Punktate, Liquor) zur Erreger- und Resistenzbestimmung unerlåûlich. Die Entnahme sollte vor dem Beginn der antimikrobiellen Therapie erfolgen, aber in keinem Falle ihren sofortigen Beginn verzægern. Zudem ist bei jeder Sepsis und jedem Sepsisverdacht die sofortige Abnahme einer Blutkultur erforderlich. Die Wahrscheinlichkeit einer positiven Blutkultur nimmt nach Beginn der antimikrobiellen Therapie rasch ab, so dass sie dann in der Regel unergiebig und kostentreibend ist. Dagegen sind Kontrollblutkulturen zur Ûberprçfung des Therapieeffektes bei Endokarditis, sowie positiven Blutkulturen mit Pilzen oder Staph. aureus innerhalb der ersten 72 Stunden nach Therapiebeginn sinnvoll [8]. Ein Blutkulturset besteht aus je einer aeroben und einer anaeroben Blutkulturflasche. Die Abnahme mehrerer Blutkulturen (2±4) ist im kurzem zeitlichen Nacheinander und bei Verdacht auf Endokarditis auch çber einen Zeitraum von mehreren Stunden sinnvoll. Immer aber ist das jeweilige Blutkulturset mit einer neuen, durch direkte Venenpunktion gewonnenen Blutprobe zu beimpfen. Zum Nachweis einer Intravasalkatheter-assoziierten Infektion sind gepaarte Blutproben aus peripherer Vene und Katheter zu entnehmen. Pro Punktion sind etwa 20 ml Blut zu aspirieren, die auf die beiden Blutkulturflaschen verteilt werden. Um die Kontamination mit Hautkeimen zu vermeiden, ist die hygienische Håndedesinfektion mit 30 s Einwirkzeit beim Entnehmenden sowie eine 60 s Einwirkzeit auf die Punktionsstelle und deren vollståndige Trocknung einzuhalten. Der Transport der beimpften Blutkulturflaschen zum

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mikrobiologischen Labor muss schnellstmæglich und gegen Abkçhlung geschçtzt erfolgen. Ist eine Zwischenlagerung unvermeidbar, dann sollte diese unter Raumtemperatur stattfinden [8].

Diagnosesicherung in der fokussierten Patientengruppe Aus der durch die hohe Sensitivitåt der KonsensusDefinition [3] als sepsisverdåchtig bestimmten Patientengruppe sind im weiteren Untersuchungen hinzuzufçgen, mit denen die Sepsis beståtigt oder ausgeschlossen werden kann. Die Diagnosesicherung erfolgt durch das klinische Bild, die positive Blutkultur und das Labor.

n Klinisches Bild Die klinische Symptomatik kann von der lokalisierten Organinfektion bis hin zur schweren Allgemeinerkrankung reichen, was impliziert, dass die Symptomatik der vermeintlich lokalisierten Organinfektion eine Sepsis nicht ausschlieût. So kann die Pneumonie einmal eine auf das Organ begrenzte Infektion zum anderen eine systemische Infektion sein. In beiden Fållen wird eine systemisch inflammatorische Reaktion vorliegen und die SIRS-Kriterien werden erfçllt sein. Hinweisend kann deren starke Intensitåt bei Sepsis sein, das betrifft vor allem das Verhalten der Leukozyten und das Fieber, wobei neben der selteneren Hypothermie alle Fiebertypen und håufig Schçttelfrost auftreten kænnen. Pathophysiologisch beinhaltet die Sepsis Vasodilatation, Blutvolumenumverteilung und kompensatorisch den Anstieg des Herzzeitvolumens, so dass die meisten Patienten eine warme Peripherie und eine rosige bis rote Haut aufweisen. Abhångig von der Intensitåt des infektiæsen Insultes und einer individuell unterschiedlichen Antwortreaktion kann es beim gegebenen Intravasalvolumenbestand des Patienten zu unterschiedlichen Graden einer relativen Hypovolåmie kommen, die sich entweder in einer erheblichen Tachykardie, in Blutdruckabfall oder aber in einer anderen Schockformen vergleichbaren Zentralisation mit nun kalter Peripherie darstellt. Die relative Hypovolåmie kann von einer absoluten Hypovolåmie begleitet sein, wenn die Sepsis çber Tage besteht und eine, gemessen am Fieber, unzureichende Flçssigkeitszufuhr erfolgte. Dann finden sich gleichzeitig die Zeichen der Exsikkose. Wåhrend die warme und rosige Peripherie die Sepsis nahelegt, schlieût die Zentralisation die Sepsis nicht aus. Differentialdiagnostisch wird es wichtig

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Tab. 3 Klinische Hinweise fçr Sepsis

Tab. 5 Klinische Schwergrade der Sepsis

· Fieber: alle Fiebertypen, seltener Hypothermie · Schçttelfrost · Warme, eher gerætete Haut bis in die Akren; warmes Schwitzen; seltener Zentralisation, dann auch kalte und blasse Akren · Gestærter Vasomotion (livide Marmorierung der Haut, håufig zuerst im Bereich der Knie, Livedo) · Intravasaler Volumenmangel (fehlende Venenfçllung bei horizontaler Kærperlage, Tachykardie) · Exsikkose (stehende Hautfalten, trockene Zunge) · Hypotension und Tachykardie · Organdysfunktionszustånde (s. Tab. 4)

sein, die schwere Linksherzinsuffizienz bzw. den kardiogenen Schock abzugrenzen. Neben der Anamnese ist hierfçr die Beobachtung hilfreich, dass der bewusstseinswache Patient mit Sepsis flach liegen kann, nicht aber der Patient mit schwerer Herzinsuffizienz. In der Regel finden sich bei letzterem dann auch die typischen Stauungsgeråusche çber der Lunge. Weitere klinische Hinweise enthålt die Tabelle 3. Mit Abfall des Blutdruckes, zweckmåûig ist hier die Beurteilung des arteriellen Mitteldruckes, kænnen die Organperfusion vermindert und Organdysfunktionszustånde nachweisbar werden. Das Auftreten von Organdysfunktionszustånden erweitert das klinische

Schweregrad

Befunde

Sepsis Schwere Sepsis Septischer Schock

³ 2 von 4 SIRS-Kriterien+Infektion Sepsis+³ 1 Organdysfunktion Schwere Sepsis + Arterenolpflichtigkeit bei ausreichender Volumenzufuhr

Bild (Tab. 4) und dient auch der Schweregradbeurteilung der Sepsis (Tab. 5). Eine Verlaufsbewertung der Organdysfunktionen wird mit dem SOFA (Sequential Organ Failure Assessment)-Score vorgenommen [18]. Er bewertet den Schweregrad der Dysfunktion von Lunge, Håmostase, Leber, Kreislauf, ZNS und Niere in einer Punkteskala, ist aber nicht sepsisspezifisch (Tab. 6). Mit dem SOFA-Score konnte kçrzlich aber auch fçr die Sepsis die prognostische Bedeutung frçher therapeutischer Interventionen belegt werden [19], wie sie beispielhaft fçr die Behandlung des akuten Myokardinfarktes oder des Schlaganfalles seit långerem akzeptiert sind. Das Auftreten von Organ- oder Multiorgandysfunktionszustånden ist nicht sepsisspezifisch, aber im Kontext mit der Infektion sepsistypisch.

Tab. 4 Akute Organdysfunktionen Organsystem

Synonym

Definition

Kreislauf

Schwere Sepsis/ septischer Schock

Zentrales Nervensystem Niere Lunge

Akute Enzephalopathie

Darm

Paralytischer Ileus

Gerinnung/Fibrinolyse

Disseminierte intravasale Gerinnung

Stoffwechsel Herz

Metabolische Azidose Septische Kardiomyopathie

Leber Peripheres Nervensystem/Muskulatur Vegetatives Nervensystem Immunsystem

Septisches Leberversagen Critical illness polyneuro(myo)pathy

Weite, warme Peripherie: ZVD < 8 mm Hg, AMP < 65 mmHg, Tachykardie, CI > 3,5 l/min/m2, SVRI < 800 dyn s cm5/m2; seltener Zentralisation: kalte Akren, SVRI dennoch håufig niedrig, weil nur im zentralen Kompartiment messbar; Arterenolpflichtigkeit Quantitative (eingeschrånkte Vigilanz, Somnolenz, Sopor) und qualitative (psychomotorische Unruhe, Desorientiertheit, Delirium) Bewusstseinsstærungen [9] Diurese £ 0,5 ml/kg/h fçr ³ 2 Stunden, Kreatininanstieg ³ 2 ´ Referenzbereich [5] Ræntgenologisch bilaterale Infiltrate, akuter Beginn (< 72 h), Ausschluss von Linksherzinsuffizienz oder PCWP < 18 mmHg; paO2/FiO2 < 300 mmHg (ALI) oder > 200 mmHg (ARDS) Geblåhtes Abdomen, spårliche oder fehlende Darmgeråusche, fehlender Stuhlgang, intraabdomineller Druck > 15 mmHg; hoher Magenrçcklauf, seltener Stressblutungen, spåt: Miserere Abfall von Thrombozyten, Quick und AT-III, Anstieg D-Dimer. Phase der Hyperkoagulabilitåt: PTT kurz, Thrombozyten und AT-III bereits reduziert, D-Dimer erhæht, thrombotische Gefåûverschlçsse; Phase der Hypokoagulabilitåt: Thrombozyten, Quick und AT-III deutlich verringert, PTT verlångert, D-Dimer erhæht, Blutungen. DIC-Score > 5 (Verbrauchskoagulopathie); Spåtphase: Blutungen, D-Dimer erhæht, PTT verlångert, Quick, Thrombozyten und AT-III sehr niedrig, Reptilasezeit verlångert [10, 11] Base Excess £ 5 mmol/l oder Laktat > 1,5 ´ Referenzbereich, Blutzuckerentgleisung Zum niedrigen SVRI inadåquater Anstieg des CI; Troponin T/I-Anstieg [12], Anstieg des natriuretischen Peptides [13, 14] Bilirubinanstieg ³ 1,5 ´ Referenzbereich, Ikterus; spåt im Sepsisverlauf Buntes Bild der Polyneuropathie (sensibel wie motorisch), gelegentlich bis zur Tetraparese; Myopathie; langsame Rçckbildung [9, 15] Reduktion der Herzfrequenzvariabilitåt (¹Herzfrequenzstarreª), Abschwåchung des Sympathikus und auch des Parasympathikus [16]; kardiale Symptome [9] Abfall der HLA-DR-Expression auf Monozyten unter unteren Normwert [17], Abfall des Serum-TNF bei Anstieg des Serum-IL-6

Akutes Nierenversagen ALI/ARDS

Immunparalyse

Benutzte Abkçrzungen: AMP arterieller Mitteldruck, CI Herzindex, SVRI systemischer Gefåûwiderstandsindex, ALI acute lung injury, ARDS acute respiratory distress syndrome, PCWP pulmonalkapillårer Druck, FiO2 inspiratorische Sauerstoffkonzentration

Die Diagnose der Sepsis

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Tab. 6 SOFA (Sequential Organ Failure Assessment; nach [18]). (Katecholamine werden çber mindestens eine Stunde verabreicht. Die Spalten enthalten die Punktwerte fçr den Grad der Dysfunktion) 1

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PaO2/FiO2 (mmHg) Thrombozyten (Gpt/l) Bilirubin (umol/l) (mg/dl) Hypotension

< 400 < 130 21±32 1,2±1,9 mittlerer arterieller Druck < 70 mmHg

> 300 < 100 33±100 2,0±5,9 Dobutamin (jede Dosierung)

Glasgow Coma Scale Kreatinin (umol/l) (mg/dl)

13±14 106±168 1,2±1,9

10±12 169±301 2,0±3,4

< 200 < 50 101±203 6,0±11,9 Adrenalin oder Noradrenalin £ 0,1 ug/kg ´ min 6±9 302±433 3,5±4,9 oder Urin < 500 ml/d

< 100 < 20 ³ 204 ³ 12 Adrenalin > 0,1 oder Noradrenalin > 0,1 ug/kg ´ min 2 h

mRNA-splicing

Spezifisch, CTmRNA in SD-C-Zellen; CGRP1 mRNA in sensorischen Nerven Induziert; CT durch S-CA2+ o. Gastrin in SD, CGRP Bradykinin/Capsin/Hitze in sensiblen Nerven Gering S-Ca2+ ; (CT), nervale Inflammation (CGRP)

Induziert, verzægert, aufrechterhalten durch Zytokine/LPS, nachweisbar nach > 6 h Unspezifisch

Unspezifisch

Konstitutiv; nachweisbar nach > 10 h, persistierend (> 24 h)

Konstitutiv nachweisbar nach > 4 h, transient (< 18 h)

Sehr hoch Sepsis-assoziierte PCT :

Gering Lokale Vasoldilatation (CGPR, PCT?)

Protein-Sekretion Zellmasse Funktion

Benutzte Abkçrzungen: SD Schilddrçse, CT Calcitonin, CGRP Calcitonin gene-related peptide, S-Ca Serumkalzium

stieg des PCT dieses wieder abfållt, sofern nicht die fortbestehende Stimulation durch die Infektion zur Induktion der PCT-Bildung im Fettgewebe, wahrscheinlich aber auch in Parenchymzellen fçhrt, die dann wegen ihrer Zellmasse fçr den persistierenden Anstieg des PCT zuståndig sind, solange die Infektion vorhanden ist (Tab. 7). Mit diesen Befunden sind auch die Beobachtungen von PCT-Anstiegen nach operativen Eingriffen [31, 32] oder anderen nichtinfektiæsen Schådigungen [33, 34] vereinbar, bei denen sich aber der Halbwertzeit des PCT (22,5 Stunden; [35]) folgend ein steiler PCT-Abfall anschlieûen muss. Die Kinetik des PCT folgt der Infektion [27, 36] und nicht der Inflammation, weshalb Arbeiten, die die Wertigkeit von PCT gegençber IL-6, CRP und anderen Parametern im Sepsisverlauf untersuchen [37±41] Øpfel mit Birnen vergleichen. PCT-Werte çber 1 ng/ml beschreiben eine systemische Infektion, die von einer unterschiedlich ausgeprågten Inflammationsreaktion begleitet werden kann. Das klinische Bild der Sepsis folgt dabei dem PCT und weniger der inflammatorischen Reaktion. Die Komplexitåt der mæglichen Konstellationen bildet der Pneumonieverlauf in Abbildung 3 ab. Die Patientin mit der zur stationåren Aufnahme fçhrenden ambulant erworbenen Pneumonie befand sich klinisch im septischen Schock, von den Labormarkern waren sowohl das PCT als auch die Inflammationsmarker deutlich erhæht. Eine klinische Phase mit sich stabilisierenden Organdysfunktionen, einem sinkenden PCT und niedrigen Inflammationsmarkern wird von deren deutlichen Wiederanstieg, aber bei einem PCT < 1 ng/ml gefolgt. Die nunmehrige nosokomiale Pneumonie ist klinisch eine lokalisierte Infektion, weil die klinischen Zeichen der Sepsis fehlen und das PCT < 1 ng/ml bleibt.

Abb. 3 Verlauf von PCT, TAT und HLA-DR sowie Inflammationsmarkern bei einer 42-jåhrigen Patientin mit zunåchst ambulant erworbener Pneumonie mit septischem Schock und nachfolgender nosokomialer Pneumonie, die organbezogen bleibt (LBP: Lipopolysaccharid-bindendes Protein; TAT: ThrombinAntithrombin-Komplex. Die linksseitige Ordinate enthålt die Parameter PCT, TNF, LBP, HLA-DR und TAT; die rechtsseitige Ordinate mit logorithmischer Skalierung IL-6 und CRP)

Das Beispiel macht das Dilemma der Sepsisdefinition deutlich. Eine Inflammationsreaktion braucht die Patientin, um sowohl die ambulant erworbene als auch die nosokomiale Pneumonie zu çberwinden. Klinisch bestand zunåchst ein septischer Schock, dann eine lokalisierte Infektion. Der Nachweis der Inflammation ist danach fçr die Definition der Sepsis nicht tauglich, eher schon das PCT, dessen Verlauf die Klinik folgte. Zunehmend wird PCT als Infektionsmarker genutzt [27, 34, 41, 42].

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L. Engelmann

Tab. 8 Befundinterpretation fçr PCT

· PCT erhæht bei Infektion mit grampositiven und gramnegativen bakteriellen Erregern, Pilzen und Protozoen (Malaria; [43]), nicht bei Virusinfektionen · Øtiologisch wegweisend [44, 45] · 0,25±1 ng/ml lokale Infektion · 1±2 ng/ml-cut-off-Bereich fçr systemische Infektion · Je hæher die Werte, desto ausgeprågter die Infektion · Hæhe des Initialwertes ohne prognostische Bedeutung fçr die Sepsis · PCT-Verlauf wichtig fçr Prognose und Beurteilung des Therapieeffektes [46] · Vergleichbares PCT-Verhalten bei neutropenen und immunkompetenten Patienten [47]

Die von uns benutzte Werteinterpretation fçr PCT folgt dabei weniger irgendeiner Statistik als tatsåchlich der jahrelangen klinischen Beobachtung (Tab. 8).

Inflammationsparameter Die SIRS-Kriterien als Ausdruck der Inflammation enthalten neben den mehr akut reagierenden Variablen wie Tachypnoe und Tachkardie die weniger schnell reagierenden Parameter Temperatur und den Laborparameter Leukozytenzahl. In den deutschen Kliniken wird von 90,1% der Intensivmediziner das CRP als Sepsisparameter genutzt [4]. CRP ist das Produkt der durch Zytokine stimulierten Hepatozyten und somit das Endergebnis der Inflammationsreaktion, damit ein Akut-Phase-Protein [48]. Es kann dann als Sepsisparameter genutzt werden,

wenn die Sepsis diagnostiziert, also die infektiæse Ursache gesichert ist. Damit unterscheidet es sich grundsåtzlich vom PCT, das die Infektion beschreibt. Sinkt aber das PCT und nachfolgend die infektionsgetriggerte Inflammation, dann fållt auch das CRP. Dessen Halbwertzeit liegt bei 48 Stunden [49], damit ist CRP ein eher tråge reagierender Parameter der Inflammation [50]. Patienten mit Inflammationreaktion septischer und nicht-septischer Genese unterscheiden sich nicht im CRP-Verlauf (Abb. 4), wåhrend bei gesicherter Sepsis dem CRP-Verhalten eine prognostische Bedeutung zukommt (Abb. 5; [41, 50]) Die Inflammationsreaktion ist eine weitestgehend uniforme Reaktion des Organismus auf Schådigung. Initial steht die Aktivierung des Makrophagensystems, die u.a. çber die Produktion ¹proximalerª Zytokine wie IL-1 und TNF-alpha die Inflammationsreaktion triggert und die die Produktion ¹distalerª proinflammatorische Zytokine (z. B. IL-6, IL-8) in allen Zellen des Kærpers induziert. Die proinflammatorische Reaktion ist unerlåsslich fçr die Elimination der Schådigung. Der Organismus wird aber versucht sein, die Entzçndungsreaktion durch gleichzeitige Antiinflammation (z. B.IL-10) zu steuern, um sich selbst zu erhalten (Abb. 6). Gelingt die Kontrolle der inflammatorischen Reaktion nicht, was von einer Reihe von Faktoren abhångt (Stårke der Schådigung, genetische Prådisposition, Immunstatus), fçhrt die Inflammationsreaktion zu Immunparalyse, Multiorganversagen und Tod. Vor diesem Hintergrund kann die Bestimmung ausgewåhlter ¹proximalerª sowie pro- und antiinflammatorischer ¹distalerª Zytokine wichtige Infor-

Abb. 4 CRP-Verhalten bei 510 inflammatorischen Verlåufen, davon 371 Patienten mit Sepsis und 139 mit nicht septisch bedingter Inflammationsreaktion

Die Diagnose der Sepsis

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Abb. 5 CRP-Verlauf und Prognose bei 511 Patienten mit Sepsis

Abb. 6 Verlauf der inflammatorischen Reaktion bei Sepsis. Die gleichzeitige Aktivierung pro- und antiinflammatorischer Mechanismen ist die Voraussetzung fçr eine kontrolliert ablaufende Inflammationsreaktion Tab. 9 Verlaufsinterpretation im Kontext von PCT und Zytokinbefunden Parameter Initial

Verlauf Kontrolliert Unkontrolliert Fatal

PCT TNF IL-6 IL-10

: bis :: : :: :

; : ; ;

:?; :: :: :?;

:?; ; :?; ;

mationen çber Therapieeffekte und Prognose liefern [51±59]. Hier sei auch auf die bereits erfolgte Darstellung einschlågiger Befunde serieller Sepsisverlåufe verwiesen [36]. Die pathophysiologische Bedeutung der Zytokine hat aber bislang nicht zur allgemeinen Akzeptanz als diagnostische Marker bei Sepsis gefçhrt. Argumente

Abb. 7 HLA-DR-Expression auf Monozyten bei 194 Patienten mit Sepsis. [ST steht fçr Synchronisationstag: Die letzten Befunde der Ûberlebenden (letzter Befund, weil weitere Untersuchungen nicht erforderlich wurden) und der Verstorbenen (letzter Befund am Tag vor dem Tode) wurden synchronisiert und retrograd zugeordnet. Der Tag ±9 stellt die Initialbefunde der 64 çberlebenden und der 130 versterbenden Patienten dar]

gegen deren Einfçhrung sind vielgestaltig (Serumspiegel seien nur die Spitze des ¹Eisbergesª, fehlende zeitnahe Verfçgbarkeit des Ergebnisses, kurze Halbwertzeit, Versagen der Antizytokinstrategien der 90er Jahre und die Kosten). Derzeit liegt keine hæhere Evidenz vor, Zytokinbestimmungen in die Sepsisdiagnostik einzufçhren. Die Betrachtung von PCT-, TNF-, IL-6- und Il-10-Verlåufen im Kontext fçhrt zwar zu prognostischen Schlussfolgerungen (Tab. 9) , therapeutische Konsequenzen ergeben sich derzeit nicht regelhaft. Erliegen die Regel- und Kompensationsmechanismen entwickelt sich Immunparalyse, die zum Tod

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L. Engelmann

Abb. 8 Synopsis der Sepsisdiagnostik

im Multiorganversagen fçhrt. Immunparalyse wurde als ¹generelle Insuffizienz der zellvermittelten TLymphozyten-abhångigen Immunantwortª definiert [60], die durch eine Deaktivierung der Monozyten an Hand deren Fåhigkeit, HLA-DR zu exprimieren, erkennbar ist. Der Abfall der zytofluorometrisch bestimmten HLA-DR-Expression [61] unterhalb des Normbereiches von 80% signalisiert den Weg in Richtung Immunparalyse, die fçr die Arbeitsgruppe um Volk unterhalb 30% gegeben ist. In eigenen Verlaufsbeobachtungen an septischen Patienten verstar-

ben diejenigen, deren HLA-DR-Expression unter 80% abfiehl und sich nicht innerhalb von wenigen Tagen erholte (Abb. 7). Die Makrophagen befinden sich an der Schaltstelle zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem [62], so dass Immunparalyse auch als Verlust der Aktivierung des erworbenen Immunsystems definiert werden kænnte. Andere Autoren sprechen der HLA-DR-Expression eine prognostische Bedeutung ab [63, 64]. Abbildung 8 fasst die Diagnostik der Sepsis nochmals synoptisch zusammen.

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Die Diagnose der Sepsis

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L. Engelmann: Die Diagnose der Sepsis

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13±23 ° Steinkopff Verlag 2006

M. Bauer K. Reinhart

Etiology and diagnostics of sepsis related organ failure " Summary The eventual development of organ failure determines course and prognosis of the septic patient. Sepsis is a syndrome resulting from a systemic host response to infection. While a localized and controlled inflammatory reaction will help to eliminate and control infection, a dysregulated host response may trigger a pathophysiological cascade ultimately leading to multiple or-

M. Bauer ()) ´ K. Reinhart Klinik fçr Anåsthesiologie und Intensivtherapie Klinikum der Friedrich-SchillerUniversitåt Jena Erlanger Allee 101 07740 Jena, Germany Tel: +49 (0) 36 41-9-3 / 2 31 01 Fax: +49 (0) 36 41-9-3/21 31 02 E-Mail: [email protected]

Øtiologie und Diagnostik des septischen Organversagens

gan failure. As mechanisms, activation of innate immunity and consecutive activation of the clotting system and endothelial dysfunction may result in tissue hypoxia. In addition, shock and ischemia as well as release of mediators may propagate programmed cell death or apoptosis. These disturbances are aggravated by impaired release or action of various hormonal systems including insulin, vasopressin and cortisol. Several studies have indicated that early and systematic supportive therapy according to these pathophysiological principles can disrupt these pathophysiological cascades and can favorably influence the course of the disease. Early aggressive treatment depends on correct and early diagnosis. Sepsis is diagnosed by means of clinical, biochemical and immunological markers of the host response which are sensitive but not specific. Since various organ systems are involved to a variable degree, sepsis-related multiorgan dysfunction can be assessed by scoring systems such as Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA) score and APACHE II score. Scores cannot only help to predict probability of survival but may in addition help to indicate resource consuming therapies such as recombinant human activated protein C.

" Key words Organ failure ± tissue hypoxia ± dissiminated intravascular coagulation ± apoptosis ± endocrine dysfunction " Zusammenfassung Die Entwicklung eines Organversagens bestimmt Verlauf und Prognose des septischen Patienten in operativer und konservativer Medizin. Pathophysiologisch ist die Sepsis ein klinisches Syndrom einer durch die Infektion ausgelæsten inflammatorischen Wirtsreaktion. Wåhrend eine kontrollierte lokal beschrånkte inflammatorische Reaktion der Elimination der Infektion dient, kann die unkontrollierte systemische Wirtsreaktion eine Kaskade von Ereignissen triggern, die im Multiorganversagen endet. Pathogenetisch bedeutsam fçr die Entwicklung der Organdysfunktion ist die konsekutiv aus der Dysfunktion des unspezifischen Immunsystems resultierende Gerinnungsaktivierung und endotheliale Dysfunktion, die als gemeinsame Endstrecke zur Gewebehypoxie fçhren. Daneben kann eine Stærung der Sauerstoffverfçgbarkeit oder auch die Ausschçttung von Mediatoren einen programmierten Zelltod und damit ebenfalls eine Organdysfunktion auslæsen. Die aus den o. g. Mechanismen resultierende Organdysfunktion wird durch eine Stærung der endokrinen

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Regulationsmechanismen, die die Ausschçttung von Insulin, Vasopressin und Cortisol betrifft, aggraviert. Hierbei hat sich in den letzten Jahren gezeigt, dass eine rasche und aggressive Therapie der genannten Pathomechanismen geeignet ist, die Prognose der schweren Sepsis gçnstig zu beeinflussen; dies setzt jedoch eine frçhe Diagnose voraus. Die Diagnose ¹Sepsisª wird mit Hilfe klinischer und biochemischer sowie immu-

M. Bauer, K. Reinhart

nologischer Zeichen einer systemischen Entzçndungsreaktion gestellt, die meist sensitiv, jedoch wenig spezifisch sind. Das septische Multiorgandysfunktionssyndrom im engeren Sinne wird, da es bezçglich der betroffenen Organsysteme und dem Schweregrad der Dysfunktion variabel ist, durch Score-Systeme wie den Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA) Score und den APACHE II Score beschrieben. Scores kænnen

Die Sepsis stellt mit einer Inzidenz von 44 000±95 000 Patienten pro Jahr in der Bundesrepublik die fçhrende Todesursache auf nichtkardiologischen Intensivstationen dar. Dabei ist die schwere Sepsis, d. h. die Entwicklung einer Organdysfunktion, fçr Verlauf und Prognose des Sepsispatienten bestimmend, wobei Kosten in Hæhe von etwa 24 000 EUR pro Patient entstehen [1]. Die Entwicklung eines Multiorganversagens ist paradoxerweise Daseinsberechtigung und Folge der Intensivmedizin, insbesondere Folge des verbesserten Organersatzes. Die Prognose des Patienten mit etabliertem Multiorgandysfunktionssyndrom ist trotz prinzipiell beherrschbarer Einzelorganversagen wie des akuten Nieren- oder Lungenversagens schlecht und erfordert bei mehrtågigem Organersatz erhebliche finanzielle und personelle Ressourcen [1, 2]. Der Ersatz anderer Organfunktionen wie einer gestærten Leberfunktion steckt noch in den Kinderschuhen [3]. Nach einer Untersuchung von Sage entstehen insbesondere bei letztlich versterbenden Patienten und erforderlichem protrahierten Organersatz etwa die doppelten Kosten wie bei ultimativ çberlebenden Patienten [4]. Diese ernçchternden Ergebnisse stehen einer erheblich verbesserten Kenntnis der pathophysiologischen Zusammenhånge der molekularen Mechanismen des Organversagens gegençber, die in den letzten Jahren im Rahmen experimenteller und klinischer Untersuchungen gewonnen wurden [5]. Im Folgenden sollen zunåchst systematisch die aktuellen Kenntnisse zur Pathogenese des septischen Organversagens sowie zur Diagnostik des septischen Organversagens dargestellt werden.

Pathogenese der Organdysfunktion Die Generalisierung der Entzçndungsreaktion im Rahmen einer septischen Allgemeininfektion kann mittelbar in das weitgehend unabhångig vom Auslæser der Infektion sich entwickelnde bedrohliche Ver-

dabei eine prognostische Einschåtzung des Patienten in Form von Wahrscheinlichkeiten liefern und Hilfestellung fçr die Indikation ressourcenverbrauchender Therapien wie der Gabe von rekombinantem humanen aktivierten Protein C liefern. " Schlçsselwærter Organversagen ± Hypoxie ± Gerinnung ± Apoptose ± Endokrine Dysfunktion

sagen multipler Organsysteme einmçnden. Als pathogenetische Mechanismen werden hierfçr Erreger, insbesondere Bakterien und deren Toxine verantwortlich gemacht, die in der Folge Zellen des unspezifischen Immunsystems insbesondere MonozytenMakrophagen sowie polymorphkernige neutrophile Granulozyten aktivieren kænnen. Monozyten-Makrophagen schçtten proinflammatorische Mediatoren insbesondere Zytokine aus, die multiple Wirkungen auf primår defensive Kaskadensysteme wie Gerinnungs-, Komplement- und Kallikrein/Kinin-System sowie Endorgane wie Lunge, Herz, Niere oder Hepatosplanchnicus-Gebiet nehmen kænnen [5, 6]. Als Folge der Mediatorwirkung kommt es zur endothelialen Dysfunktion mit Perfusionsstærungen, die im Konzert mit der Gerinnungsaktivierung zur Gewebehypoxie fçhrt [7, 8]. Daneben schçtten die durch bakterielle Toxine oder mittelbar durch Mediatoren der Monozyten-Makrophagen aktivierten polymorphkernigen Neutrophilen zytotoxische Faktoren wie Sauerstoffradikale und Proteasen aus. Als weiterer molekularer Mechanismus der Entwicklung einer Organdysfunktion muss neben der hypoxisch induzierten Nekrose der programmierte Zelltod (Apoptose) unter dem Einfluss der Induktion einer Zytokinantwort aber auch durch mitochondriale Dysfunktion bei Hypoxie betrachtet werden [9, 10]. Alle Mechanismen mçnden weitgehend unabhångig vom Auslæser çber eine zunehmend lebensbedrohliche Endstrecke eines progredienten Verlustes vitaler Zellen in Organdysfunktion, Multiorgandysfunktion sowie ultimativ in irreversible Organschådigungen bis hin zum irreversiblen Multiorganversagen. Insbesondere die Schådigung des vulnerablen Hepatosplanchnicus-Gebietes kann dabei infolge einer Translokation von Bakterien und Toxinen aus dem Darmlumen in das Pfortaderstromgebiet der Leber sowie das Lymphsystem eine systemische Aktivierung des unspezifischen Immunsystems im Sinne eines circulus vitiosus unterhalten [11] (Abb. 1).

Øtiologie und Diagnostik des septischen Organversagens

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Abb. 1 Schema zur Pathogenese des septischen Organversagens. Initiale Aktivierung von Effektorzellen des unspezifischen Immunsystems fçhrt zur Ausschçttung von Mediatoren, die çber endotheliale Dysfunktion, Gerinnungsaktivierung und Induktion des programmierten Zelltods sowie konsekutiv durch Gewebehypoxie das Endorganversagen induzieren. Schådigungen des vulnerablen Splanchnikusgebiets kænnen dabei durch Translokation bakterieller Toxine die Aktivierung des unspezifischen Immunsystems unterhalten

Dysfunktion des unspezifischen Immunsystems Die Aktivierung immunkompetenter Zellen des angeborenen oder unspezifischen Immunsystems erfolgt çber multiple Mechanismen wie die Bindung eines Endotoxin (LPS)-LBP-Komplexes am CD14-Rezeptor der Makrophagen oder wie im Falle von Superantigenen durch Bindung der Superantigene an den T-Zell-Rezeptor. Daneben kænnen auch humane Homologe des bei Drosophila beschriebenen Toll-Like-Rezeptors (TLR) direkt oder nach Bindung des LPS-LBP-Komplexes an den CD14-Rezeptor Wirkungen bakterieller Toxine vermitteln. Allen Mechanismen ist eine intrazellulåre Aktivierung von Signaltransduktionskaskaden gemein, die çber Aktivierung von Kinasen wie der Proteinthyrosinkinase zur Phosphorylierung einer inhibitorischen Untereinheit (IjB) des Transkriptionsfaktors Nukleårer Faktor kB (NFjB) fçhren, die die Genexpression von Zytokinen wie TNF-alpha oder Interleukin-6 initiieren. Diese Aktivierung der Monozyten-Makrophagen sowie der ¹Burstª frçher proinflammatorischer Alarmzytokine wie TNF-alpha und Interleukin-1 initiiert seinerseits die Synthese weiterer ¹distalerª Zytokine wie Interleukin-6, Interleukin-8 oder Interleukin-10 mit vielfåltigen teils gegensinnigen Wirkungen auf die Entzçndungsantwort [12]. Neben der Modulation der Entzçndungsantwort und des Cross-Talks zwischen immunkompetenten Zellen unterhålt diese Antwort, insbesondere die Ausschçttung von Interleukin-6, auch eine Reprogrammierung der hepatischen Gen-Expression, die als Akutphasereaktion bezeichnet wird [13]. Charakteristisch hierfçr ist eine Down-Regulation der Gen-Expression bestimmter ¹negativer Akutphase-Proteineª insbesondere von Albumin sowie die zum Teil erhebliche Induktion anderer ¹positiver Akutphase-Proteineª wie C-reakti-

ves Protein oder Alpha-2-Makroglobulin. Wåhrend frçher eine unipolare Stærung mit çberschieûender Aktivierung der proinflammatorischen Zytokinantwort als pathogenetisch bedeutsam fçr die Entwicklung des systemischen Entzçndungssyndroms bei Sepsis betrachtet wurde, mehren sich Hinweise, dass sequenziell im Verlauf oder sogar primår eine kompensatorische antiinflammatorische Antwort induziert wird, die durch die Ausschçttung antiinflammatorischer Zytokine wie Interleukin-10 oder Interleukin-4 charakterisiert ist und ebenfalls mit einer ungçnstigen Beeinflussung der Prognose der Sepsis assoziiert ist. Letztlich ist daher die Aktivierung des unspezifischen Immunsystems bei Sepsis als bipolare Stærung aufzufassen, deren Extreme einerseits eine unkontrollierte Hyperinflammation mit systemischer Entzçndungsreaktion und fulminantem Organversagen sowie andererseits eine Immunparalyse, die der systemischen Bakteriåmie, Endotoxinåmie und dem Fortschreiten einer Infektion Vorschub leistet, sind [14] (Abb. 2).

Endotheliale Dysfunktion, Kreislaufinsuffizienz und Stærungen von Sauerstoffverfçgbarkeit und -utilisation Die Aktivierung des unspezifischen Immunsystems mit Ausschçttung proinflammatorischer Mediatoren fçhrt mittelbar çber die Gen-Expression leukozytårer Adhåsionsmolekçle oder Bildung vasoaktiver Mediatoren zu Stærungen der Endothelfunktion, der nutritiven Perfusion sowie der zellulåren Integritåt der Mikrostrombahn. Kausal wird hierfçr die Induktion stressinduzierbarer vasoaktiver Mediatoren wie Stickstoffmonoxid (NO), Kohlenmonoxid (CO) und Endothe-

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Abb. 2 Bipolare Stærung des unspezifischen Immunsystems bei Sepsis. Induktion einer çberwiegend proinflammatorischen (Systemic inflammatory response syndrome, SIRS) oder antiinflammatorischen Antwort (Compensatory antiinflammatory response syndrome, CARS) kann zur Entwicklung eines Organversagens beitragen

lin-1 verantwortlich gemacht [15, 16]. Die parallel erfolgende (Gen)-Expression von leukozytåren Adhåsionsmolekçlen wie P-Selektin oder Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) fçhrt zur Akkumulation der bei Sepsis aktivierten neutrophilen Leukozyten, die durch mechanische Flussbehinderung oder Freisetzung zytotoxischer Mediatoren zur Aggravation der Mikrozirkulationsstærungen beitragen kænnen. Die sich hieraus entwickelnden Stærungen der Organperfusion stellen einen zentralen pathogenetischen Faktor der Entwicklung einer Organdysfunktion bei Sepsis dar [8]. Diese primåren Stærungen der Mikrozirkulation werden aggraviert durch einerseits Stærungen der Sauerstoffaufnahme z. B. bei septischem ARDS sowie durch Stærungen des konvektiven Transports von Sauerstoff von der Lunge zu den Geweben im Rahmen von Makrozirkulationsstærungen, die sich z. B. auf dem Boden einer septischen Kardiomyopathie oder auch im Rahmen regionaler Verteilungsstærungen entwickeln. Daneben kænnen Entzçndungsmediatoren eine direkte Stærung der Sauerstoffutilisation durch die Zelle infolge einer mitochondrialen Dysfunktion bewirken, die wahrscheinlich die Einschrånkung des Sauerstoffangebots infolge von Makro- und Mikrozirkulationsstærungen aggraviert. Alle Mechanismen mçnden in eine deletåre Endstrecke der hypoxischen zellulåren Schådigung, die je nach Ausmaû der Depletion energiereicher Phosphate einerseits den nekrotischen oder andererseits apoptotischen Zelltod initiieren kann [10] (Abb. 3). Das klinische Bild der Kreislaufdysfunktion im Multiorgandysfunktionssyndrom ist hierbei durch eine ausgeprågte Verminderung des peripheren Wider-

stands und damit einhergehend hohe Herzzeitvolumina charakterisiert. Als Ursache dieser hyperdynamen Kreislaufreaktion wird die çberschieûende Freisetzung von Stickstoffmonoxid infolge der Induktion der induzierbaren Stickstoffmonoxidsynthase angenommen [15]. Der dennoch zu verzeichnende Abfall des mittleren arteriellen Blutdrucks ist dabei Ausdruck einer immer noch unzureichenden kompensatorischen Steigerung des Herzzeitvolumens z. B. auf dem Boden einer septischen Kardiomyopathie. Obwohl eine Inhibition der Stickstoffmonoxidsynthase durch falsche Substrate wie NG-monomethyl-L-Arginin mæglich ist und im Experiment viele der durch Endotoxin oder TNF-alpha-Administration induzierbare Kreislaufeffekte blockiert, ist die Inhibition der Stickstoffmonoxidsynthase durch nicht-selektive Inhibitoren des L-Arginin-NO-Stoffwechsels trotz gçnstiger Wirkungen auf den peripheren Widerstand und den Katecholaminbedarf bei Sepsis wegen des Auftretens schwer wiegender Komplikationen (z. B. Rechtsherzversagen) mit einer Verschlechterung der Prognose des Patienten assoziiert. Diese unerwçnschten Wirkungen werden insbesondere der unzureichenden Selektivitåt der Inhibitoren, die damit auch die konstitutive NOS hemmen, zugeschrieben. Ob hier eine selektive Hemmung der induzierbaren Stickstoffmonoxidsynthase gçnstigere Ergebnisse erbringt, ist derzeit offen, wåre jedoch vor dem Hintergrund entsprechender tierexperimenteller Befunde denkbar [17].

Øtiologie und Diagnostik des septischen Organversagens

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Abb. 3 Pathogenetische Mechanismen der Gewebehypoxie. Stærungen im oxidativen Energiestoffwechsel bei Sepsis betreffen alle Ebenen von der O2-Aufnahme çber konvektiven Transport bis zur mitochondrialen Verwertung

Aktivierung des Gerinnungssystems bei Sepsis Der Begriff Håmostase subsummiert verschiedene Effektormechanismen der Blutstillung, die das thrombozytåre Gerinnungssystem, das plasmatische Gerinnungssystem, das Fibrinolyse-System sowie die Gefåûwandzellen, insbesondere die Endothelzellen beinhalten. Das Håmostasesystem hat die Aufgabe, bei Verletzungen sowohl eine Blutungsstillung zu gewåhrleisten als auch andererseits eine Thrombose zu verhindern. Die kritische Balance zwischen pro- und antithrombotischen Komponenten garantiert unter physiologischen Bedingungen eine minimale Aktivierung und verhindert eine çberschieûende Aktivierung der komplexen Håmostasekaskaden. Eine çberschieûende Håmostaseaktivierung erfolgt jedoch im Rahmen der Sepsis und interagiert mit der lokalen bzw. systemischen Entzçndungsreaktion bei Sepsis [6]. Unter physiologischen Bedingungen wird lediglich ein kleiner, definierter Anteil des im Plasma zirkulierenden Prothrombins in Thrombin çberfçhrt. Diese kontinuierliche, physiologisch ablaufende intravasale Gerinnung wird als ¹latente Gerinnungsaktivierungª bezeichnet. Vereinbar mit diesem Konzept lassen sich im zirkulierenden Blut Aktivierungsprodukte von Prothrombin (z. B. die Prothrombin-Fragmente 1 und 2) als Marker einer Håmostaseaktivierung nachweisen. Dies geht einher mit einer messbaren Konzentration von ThrombinAntithrombin-(TAT)-Komplexen. Daneben werden auch unter physiologischen Bedingungen als Ausdruck einer intravasalen Håmostaseaktivierung geringe Konzentrationen von gelæstem Fibrin, welches als Zwischenprodukt bei der Umwandlung von Fibri-

nogen in Fibringerinnsel entsteht, nachgewiesen. Charakteristisch fçr die Sepsis als Ausdruck einer hiermit einhergehenden Håmostaseaktivierung ist der Nachweis dieser Aktivierungsprodukte der Håmostase in erhæhten Konzentrationen. Dabei ist eine Dysregulation sowohl des plasmatischen Gerinnungssystems, des thrombozytåren Systems, der Fibrinolyse und der endothelialen Funktion charakteristisch fçr die Entwicklung einer manifesten disseminierten intravasalen Gerinnung (¹overt DICª). Charakteristikum der DIC ist eine Aktivierung der intravasalen Gerinnung mit Bildung zirkulierenden læslichen Fibrins. Zusåtzlich kann die Fibrinolyse entweder aktiviert oder gehemmt sein. Diese Definition umfasst sowohl die Entstehung von Mikrogerinnseln in der Strombahn als auch eine hierdurch hervorgerufene Organdysfunktion. Die Diagnose der ¹Verbrauchskoagulopathieª hingegen umfasst eine håmorrhagische Diathese auf Grund des Verbrauchs aber auch der verminderten Synthese und des Verlusts von Håmostasekomponenten [18]. Eine Aktivierung des plasmatischen Gerinnungssystems kann letztlich çber verschiedene Mechanismen erfolgen. Hierbei stehen die Aktivierung der Blutplåttchen, die Aktivierung der Leukozyten, die Aktivierung des Endothels sowie die Aktivierung von Faktor-XII im Vordergrund. Eine Endotoxinåmie ist im Experiment mit dem Abfall der Faktor XII-Aktivitåt vergesellschaftet. Allerdings kann weder die Hemmung von Faktor XII in vivo eine Aktivierung des plasmatischen Gerinnungssystems unterdrçcken noch låsst sich durch isolierte Aktivierung von Faktor XII in vivo eine Håmostaseaktivierung induzieren. Mithin ist die Faktor

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Abb. 4 Interaktion von Entzçndungsantwort und Gerinnungssystem. Unter dem Einfluss prokoagulatorischer Faktoren und Hemmung der antikoagulatorischen Systeme fçhrt die Zytokinantwort bei Sepsis håufig zu einer Gleichgewichtsverschiebung in Richtung intravaskulårer Gerinnungsaktivierung, die zum Gewebeschaden beitragen kann

XII-Aktivierung nicht zur Aktivierung des Håmostasesystems bei der Endotoxinåmie notwendig, aber Ausdruck der Fibrinolyseaktivierung unter diesen pathophysiologischen Bedingungen. Bei der Aktivierung von Faktor XII kann eine systemische Freisetzung von Bradykinin aus High Molecular Weight (HMW)-Kininogen resultieren. Bradykinin ist eine vasoaktive Substanz, die die Gefåûpermeabilitåt erhæht und zur peripheren Vasodilatation beitrågt; damit ist Bradykinin ein Mediator der charakteristischen Extravasation im Rahmen des ¹Capillary Leakª Syndroms [19]. Ein weiterer charakteristischer Befund bei experimenteller Endotoxinåmie sowie beim Patienten mit Sepsis ist der rasche Abfall der Thrombozytenzahl, die als direkte Wirkung bakterieller Toxine auf die Thrombozyten betrachtet wird. Dabei kænnen Thrombozyten die Håmostaseaktivierung in der Sepsis verstårken, da auf ihrer Oberflåche Aktivierungskomplexe wie der Prothrombinasekomplex unter diesen Bedingungen exprimiert werden. Unter dem Einfluss von bakteriellen Toxinen und Entzçndungsmediatoren kommt es parallel zu einer Induktion einer prothrombogenen Reaktion der Gefåûwånde, die primår durch Expression von Tissue Factor auf Endothelzellen sowie in der subendothelialen Matrix erklårlich ist. Monozyten exprimieren unter diesen Bedingungen groûe Mengen von Tissue Factor [20]. Der Komplex aus Tissue Factor und Faktor VIIa kann in der Folge bei der Sepsis zu einer starken Aktivierung des plasmatischen Gerinnungssystems fçhren. Hierbei interagieren aktivierte Plåttchen mit Tissue Faktor-exprimierenden immunkompetenten Zellen sowie mit Endothelzellen. Die

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neueren Erkenntnisse, dass insbesondere Monozyten den wichtigsten Syntheseort von Tissue Factor darstellen, unterstreicht die enge Interaktion zwischen Immunsystem und Gerinnung bei der Sepsis. Vorbehandlung von subhumanen Primaten mit neutralisierenden Antikærpern gegen Tissue Factor schçtzt im Modell einer Sepsis durch E. Coli-Infusion gegen den tædlichen Verlauf der Bakteriåmie [21]. Øhnlich protektive Wirkungen hat im Experiment auch der Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI), ein physiologischer Inhibitor des Tissue Factors [20]. Bei Patienten mit DIC im Rahmen einer Sepsis kann im Plasma zirkulierender Tissue Factor nachgewisen werden. Allerdings scheiterte diese Therapiestrategie in einer groûen prospektiven randomisierten Studie bei Patienten mit schwerer Sepsis [22] (Abb. 4).

Inhibition der physiologischen Hemmer der plasmatischen Gerinnung Aktivatoren der plasmatischen Gerinnung stehen unter physiologischen Bedingungen im Gleichgewicht mit verschiedenen physiologischen Inhibitorsystemen. Fçr das Verståndnis der Pathophysiologie der Sepsis besonders bedeutsam sind der Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI), das Antithrombin-III sowie der Protein C-Thrombomodulin-Mechanismus. Der TFPI wird in Endothelzellen synthetisiert und kontinuierlich ins Plasma abgegeben; TFPI hemmt den aktivierten Faktor X sowie den Faktor-VIIaKomplex [22]. Antithrombin-III wird in der Leber synthetisiert und ebenfalls unter physiologischen Bedingungen kontinuierlich ins Plasma abgegeben. AT-III ist eine Serinprotease, die sowohl Thrombin als auch aktivierten Faktor X inaktiviert. Insbesondere die Inaktivierung von Thrombin durch Antithrombin-III wird durch Heparin unterstçtzt. Daneben besitzt Antithrombin-III am Endothel entzçndungshemmende Wirkungen [23]. Endothelzellen exprimieren unter physiologischen Bedingungen Thrombomodulin, ein Membranprotein. Bindet Thrombin an Thrombomodulin, geht die Wirkung von Thrombin, Fibrinogen in Fibrin zu çberfçhren sowie die Faktoren V und VIII und die Blutplåttchen zu aktivieren, verloren. Der Komplex aus Thrombomodulin und Thrombin kann Protein C, eine Serinprotease, aktivieren. Das Produkt dieser Reaktion ist aktiviertes Protein C (APC) [6]. Neben den plasmatischen Inhibitoren des Gerinnungssystems wirkt auch der proteolytische Abbau von Fibrin im Rahmen einer dezenten Fibrinolyse einer prokoagulatorischen Aktivitåt unter physiologischen Bedingungen entgegen. Durch Aktivierung des

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Fibrinolysesystems mit Bildung von Plasmin wird zirkulierendes Fibrin zu Fibrinspaltprodukten abgebaut. Die Erschæpfung des profibrinolytischen Potenzials kann den Zuwachs von Fibringerinnseln erheblich steigern. Ein wichtiger Inhibitor des Fibrinolysesystems ist der Plasminogenaktivator-Inhibitor-Typ-1 (PAI-1), welcher konstitutiv von Endothelzellen synthetisiert wird und sowohl Tissue-type Plasminogenaktivator (tPA) als auch Urokinase-type Plasminogenaktivator (uPA) hemmt [18]. Dabei ist neben der Gerinnungsaktivierung auch eine Aktivierung des Fibrinolysesystems erkennbar am Anstieg z. B. der D-Dimere regelmåûig bei Sepsis zu beobachten. Als Nettoeffekt der Gerinnungsaktivierung resultiert jedoch meist eine prokoagulatorische Aktivitåt. Einen funktionell bedeutsamen Befund stellt hierbei die Erhæhung der PAI-1-Aktivitåt dar, die die Fibrinolyse hemmt und mit der Prognose der Sepsis korreliert. In den letzten Jahren wurde dabei erkannt, dass diese komplexe Stærung des Gerinnungssystems nicht nur die Mikrozirkulationsstærung und damit die pathogenetisch wichtige Gewebehypoxie verstårkt, sondern auch die proinflammatorische Reaktion im Sinne eines circulus vitiosus unterhålt. Vielmehr kænnen auch Thrombin und Faktor Xa lokal und systemisch direkt zur Entzçndungsreaktion und Zytokinausschçttung beitragen [24].

Stærungen der mukosalen Barriere und Translokation von Bakterien oder deren Toxinen in Blutbahn und Lymphsystem Die Darmflora des Gastrointestinaltrakts umfasst unter physiologischen Bedingungen mehr als 600 verschiedene mikrobiologische Spezies, die in einer symbiotischen Beziehung zur intakten epithelialen Oberflåche des Gastrointestinaltrakts stehen. Unter physiologischen Bedingungen trågt neben der Zusammensetzung der Bakterienflora ein intakter Gallefluss, die intestinale Produktion von Immunglobulin A sowie die physiologische Motilitåt und die enterale Ernåhrung zur Limitierung der Translokation von Bakterien in Pfortader- oder Lymphsystem bei. Ein pathophysiologisch åuûerst bedeutsamer Mechanismus der Stærung der mukosalen Barrierefunktion ist die ischåmische Schådigung der Zottenspitze durch Ischåmie und Reperfusion im Rahmen einer Minderperfusion des Darms z. B. beim septischen Schock. Die spezielle Anatomie der Zottenspitze und ihrer Blutversorgung fçhrt dabei zur selektiven ischåmischen Schådigung der ¹letzten Wieseª, d. h. der Zottenspitze. Drei Faktoren fçhren dabei unter Low-Flow-Bedingungen zu einer Ischåmie:

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Abb. 5 Bakterielle Translokation bei kritisch Kranken. Kreislaufinsuffizienz kann çber eine Perfusionsstærung der ¹letzten Wieseª zur Schådigung der Mukosabarriere fçhren, die einen Ûbertritt von Bakterien und deren Toxinen ins Pfortaderstromgebiet und das Lymphsystem initiiert

1. Das Prinzip des ¹Countercurrent Exchangeª, d. h. der Abgabe von Sauerstoff entlang des Konzentrationsgradienten von der Zentralarteriole in die begleitenden Venolen. 2. Der temporåre Perfusionsstop im Rahmen einer arteriolåren Vasomotion bei Low-Flow-Ischåmie und Schock sowie 3. die lokale Abnahme des Håmatokrits bei Minderperfusion im Rahmen des sog. Fahraeus-Effekts (oder ¹Plasma-Skimmingsª). Die Bedeutung der Translokation fçr die Aktivierung des unspezifischen Immunsystems im Rahmen schwerer Erkrankungen wird kontrovers diskutiert. Diese ist jedoch geeignet, das ¹septiforme Bildª bei primår abakteriellen Insulten wie Polytrauma oder Pankreatitis zu erklåren [25] und wird des Weiteren als mæglicher pathogenetischer Mechanismus gestçtzt durch die gçnstige Beeinflussung des Verlaufs kritisch kranker Patienten durch selektive Darmdekontamination [26] (Abb. 5).

Programmierter Zelltod (Apoptose) als Pathomechanismus der Organdysfunktion Die Dysfunktion eines Organsystems bei Sepsis kann Ausdruck einer reversiblen Stærung der Zellfunktion, aber auch Ausdruck des Verlusts vitaler Zellen sein. Der Zelltod hæherer Organismen kann unter zwei biochemisch und morphologisch unterscheidbaren Prozessen ablaufen, die als Nekrose und Apoptose bezeichnet werden; Daneben bestehen Mischbilder (¹Nekrapoptoseª). Neuere pråklinische und klinische Untersuchungen legen nahe, dass beide Formen des

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Abb. 6 Apoptose als Pathomechanismus der Organdysfunktion. Der programmierte Zelltod (¹Suizidª) kann bei Sepsis und Schock rezeptorvermittelt oder durch mitochondriale Dysfunktion ausgelæst werden und zum Parenchymverlust fçhren

Zelluntergangs als prådisponierende Faktoren fçr die Entwicklung eines MODS verantwortlich sein kænnen. Eine Dysregulation des programmierten Zelltods kann dabei sowohl den initiierenden Prozess der Dysfunktion des unspezifischen Immunsystems unterhalten als auch fçr den Verlust der funktionellen Zellmasse in Endorganen wie der Leber verantwortlich sein [9, 10]. Hierbei sind zwei Trigger-Mechanismen maûgeblich: 1) Eine rezeptorunabhångige Initiierung des programmierten Zelltods çber eine sauerstoffradikalvermittelte mitochondriale Úffnung græûerer Poren (Mitochondrial Transition Pores), die zu einer Zytochrom-c-Freisetzung ins Zytoplasma fçhren sowie 2) Eine Aktivierung sog. Todesrezeptoren, die zur TNF-Rezeptorfamilie gehæren. Beide Mechanismen fçhren çber die Aktivierung von Initiatorcaspasen zu einer gemeinsamen Endstrecke der Aktivierung der Effektorcaspasen 3, 6 und 7. Diese initiieren eine DNA-Fragmentation und leiten den ¹Suizidª der Zelle ein [9, 10] (Abb. 6).

Endokrine Dysfunktion Eine Stærung der Ausschçttung von Hormonen wie Insulin, Vasopressin und Cortisol ist im Rahmen der schweren Sepsis beschrieben und wird zunehmend als pathogenetischer Faktor fçr die Entwicklung einer Organdysfunktion erkannt. So ist eine intensivierte Insulintherapie im Postaggressionsstoffwechsel geeignet bei chirurgischen Risikopatienten der Entwicklung einer Sepsis vorzubeugen [27]; ob ebenso die intensivierte Insulintherapie den Verlauf bei eingetretener Sepsis gçnstig beeinflusst, ist Gegenstand laufender Untersuchungen.

Im Gegensatz zu Patienten mit kardiogenem Schock sind auch Vasopressinspiegel bei hyperdynamer Zirkulation im Rahmen des septischen Schocks niedrig. Hiermit vereinbar ist die Gabe von Vasopressin sehr effektiv, um bei septischem Schock den Blutdruck sowie den peripheren Widerstand anzuheben. Ob eine solche ¹Vasopressinsubstitutionª bei septischem Schock geeignet ist, die Prognose des Patienten gçnstig zu beeinflussen, oder sogar zu ischåmischer Schådigung fçhrt, ist derzeit unklar [28, 29]. Der Stellenwert einer Stærung der neurohormonalen Stressantwort mit inadåquater Cortisolausschçttung im Sinne einer relativen Nebennierenrindeninsuffizienz ist von allen Stærungen des Endokriniums am besten bei schwerer Sepsis charakterisiert und von therapeutischem Interesse [30]. Die Bedeutung von Cortisol zur Aufrechterhaltung des Gefåûtonus, Gefåûpermeabilitåt und Wasser- und Elektrolythaushalt erklårt die hohe Bedeutung von Stærungen der Cortisolproduktion im Rahmen der Pathogenese des septischen Organversagens. Unter physiologischen Bedingungen unterliegt die Cortisolantwort einer strengen Feed-back-Kontrolle durch die hypothalamisch-hypophysår-adrenale Achse. Im Rahmen der Stressantwort wird diese Achse aktiviert und durch Ausschçttung von Corticotropin-releasing hormone die Ausschçttung von ACTH durch die Neurohypophyse initiiert. ACTH fçhrt dann letztlich zur Cortisolausschçttung aus der Nebennierenrinde. Dieser Regelkreis sowie potentielle Stærungen im Rahmen der Sepsis, die auf allen Ebenen eingreifen kænnen, ist in Abbildung 7 dargestellt. Es resultiert bei einer Vielzahl von Patienten im septischen Schock eine relative Nebennierenrindeninsuffizienz, die mit einer ungçnstigen Beeinflussung der Prognose einhergeht; So konnten Annane und Mitarbeiter zeigen, dass im

Øtiologie und Diagnostik des septischen Organversagens

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Abb. 7 Neurohumorale Stressantwort und Sepsis. Multiple Mechanismen kænnen zur relativen Nebenniereninsuffizienz bei Sepsis fçhren, die ihrerseits zur Entwicklung eines septischen Schocks und damit zum Organversagen beitrågt

Gegensatz zu frçheren Arbeiten unter Verwendung hoher Dosen von Glukocorticoiden eine Substitution in Stressdosen bei relativer Nebennierenrindeninsuffizienz die Letalitåt des septischen Schocks gçnstig beeinflusst [31].

Diagnose Die frçhe Diagnose der Sepsis in ihren unterschiedlichen Schweregraden ist essentiell fçr die Einleitung kausaler sowie supportiver Therapiemaûnahmen, insbesondere der Kreislaufoptimierung, wobei hier der rechtzeitige Therapiebeginn der Entwicklung einer Organdysfunktion entgegenwirken kann [8]. Neben der mikrobiologischen Diagnostik ist es mæglich, die Diagnose ¹Sepsisª mit Hilfe klinischer und biochemischer sowie immunologischer Zeichen einer systemischen Entzçndungsreaktion zu erfassen, die meist sehr sensitiv, jedoch wenig spezifisch sind und in der Regel keine Unterscheidung zwischen nichtinfektiæsen Entzçndungsreaktionen und einer septischen Inflammationsreaktion erlauben. Auch der mikrobiologische Nachweis einer der Organdysfunktion zu Grunde liegenden Infektion gelingt nur bei einem Teil aller Patienten, ist aufwendig und in vielen Fållen irrefçhrend. In einer Reihe von Studien konnte

gezeigt werden, dass Procalcitonin hilft, die Sensitivitåt und Spezifitåt der klinischen Diagnose der Sepsis zu verbessern bzw. hilfreich ist, infektiæs bedingte Organdysfunktionen bzw. Komplikationen von anders bedingtem Schock bzw. Organdysfunktionszustånden zu differenzieren [32±34]. Neben den Markern der systemischen Entzçndungsreaktion ist fçr das Monitoring der Einzelorganfunktion und die Kalkulation von Scores die Bestimmung von Laborparametern wie Blutgasanalyse, Blutbild, Gerinnung (einschlieûlich Fibrinogenspaltprodukten), Serumbilirubin oder Serumkreatinin sowie die Bestimmung von Laktat erforderlich. Als guter Globalparameter zur Einschåtzung der Leberfunktion, insbesondere beim septischen Patienten, hat sich daneben die Indocyanin-Grçn-Clearance-Messung erwiesen, die wesentlich sensitiver als çbliche klinischchemische Parameter zur Erkennung einer relevanten Leberdysfunktion geeignet ist [35]. Das Bild einer Multiorgandysfunktion oder eines Multiorganversagens bei Sepsis ist dabei variabel bezçglich der betroffenen Organsysteme und dem Schweregrad der Dysfunktion. Dieser komplexen Situation wird durch eine diagnostische Einschåtzung mittels Score-Systemen, die eine Graduierung der Organdysfunktion sowie die Beteiligung multipler Organsysteme berçcksichtigen, Rechnung getragen [2, 36].

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Tab. 1 SOFA-Score als Messinstrument zur Erfassung einer Multiorgandysfunktion bei Sepsis

M. Bauer, K. Reinhart

Organdysfunktion

Schweregrad 1

2

3

4

Respiratorische Insuffizienz PaO2/FiO2 [mmHg]

< 400

< 300

< 200

< 100

Stærungen der Håmostase Thrombozytenzahl [´103/ll]

< 150

< 100

< 50

< 20

Leberdysfunktion Bilirubin [mg/dl]

1,2±1,9

2,0±5,9

6,0±11,9

> 12

Kreislaufinsuffizienz Hypotension [mmHg]

MAP < 70

Dopamin £ 5 lg/kg/min oder Dobutamin (jede Dosis)

Dopamin > 5 lg/kg/min oder Adrenalin £ 0,1 lg/kg/min oder Noradrenalin £ 0,1 lg/kg/min

Dopamin > 15 lg/kg/min oder Adrenalin > 0,1 lg/kg/min oder Noradrenalin > 0,1 lg/kg/min

Stærungen des ZNS Glasglow Coma Scale

13±14

10±12

6±9

5 < 200

Quelle: Vincent JL, Moreno R, Takala J et al. (1996]

Spezifische oder gesicherte Laborparameter fçr die Diagnostik oder Vorhersage eines sich entwickelnden Multiorgandysfunktionssyndroms bei Sepsis existieren dagegen nicht. Daher soll die Beschreibung des klinischen Zustands durch ein Score-System multiple Aspekte der sepsis-assoziierten Organdysfunktion zusammenfassen und den Gesamtzustand des Patienten beschreiben. Das heiût eine komplexe klinische Situation wird hierbei auf einer eindimensionalen Skala abgebildet bzw. auf einen einzigen Punktwert reduziert. Am gebråuchlichsten und fçr die Sepsis validiert ist der Sepsis-related Organ Failure Assessment (SOFA) Score von Vincent et al. [37] (Tab. 1). Scores kænnen eine prognostische Einschåtzung des Patienten, allerdings nur in Form von Wahrscheinlichkeiten liefern, so dass eine individuelle Vorhersage der Prognose des einzelnen Patienten hierdurch nicht mæglich ist.

Eine weitere Limitation der Scores resultiert aus der Weiterentwicklung der medizinischen Techniken, die direkten Einfluss auf die Prognose des Patienten nehmen, so dass Scores regelmåûig aktualisiert werden mçssen, wenn sie als Messinstrument fçr die Prognose in der Intensivmedizin Verwendung finden sollen. Wegen dieser Limitationen darf naturgemåû eine Therapieentscheidung in der Intensivmedizin nie allein auf Score-Werten beruhen. Hilfreich kænnen solche Scoring-Systeme jedoch in der Therapieplanung sein, wie die Identifikation von Patienten zur Therapie mit rhAPC unter anderem anhand des APACHE-II zeigt. Score-Werte kænnen daher das Spektrum der verfçgbaren Informationen çber den Patientenzustand erweitern und damit Therapieentscheidungen beeinflussen, sie kænnen jedoch nicht das individuelle Abwågen des Therapeuten ersetzen.

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24±35 ° Steinkopff Verlag 2006

J. Graf U. Janssens

Scoring systems in the diagnosis and severity stratification of sepsis ± diagnostics and therapeutic implications " Summary To apply specific organ dysfunction scoring systems to patients with severe sepsis or septic shock is of paramount im-

Dr. med. Jçrgen Graf ()) Universitåtsklinikum Gieûen und Marburg GmbH Klinik fçr Anåsthesie und Intensivtherapie Baldingerstraûe 35043 Marburg, Germany Tel.: +49-6421/28-65863 Fax: +49-6421/28-65971 E-Mail: [email protected] Prof. Dr. med. Uwe Janssens Innere Medizin St.-Antonius-Hospital Dechant-Deckers-Straûe 8 52249 Eschweiler, Germany Tel.: +49-2403/76-1227 Fax: +49-2403/76-1827 E-Mail: [email protected]

Scoring-Systeme in der Diagnostik und Verlaufsbeurteilung der Sepsis ± diagnostische und therapeutische Implikationen

portance for both the stratification of the underlying severity of illness and the evaluation and follow-up of the therapeutic course. There is a clear association of number and progress of organ dysfunctions or failures and adverse outcomes in these patients. Presence of at least one organ failure is mandatory for diagnosing severe sepsis, or, if the cardiovascular system fails, septic shock. In Europe, severe sepsis with at least two organ failures or septic shock are indicative for adjunctive therapeutic approaches utilizing activated protein c (Xigris¾). The structured assessment of organ failures in these patients is thus of therapeutic importance. The traditional severity of illness as well as therapeutic-interventional scoring systems may facilitate patient characterization for research purposes, aid continuous quality improvement initiatives, and support resource and staff utilization in the intensive care unit. Risk stratification of patients with severe sepsis or septic shock should be undertaken utilizing APACHE II, because a score exceeding 24 points would be indicative for adjunctive therapy with Xigris¾. " Key words Intensive care ± mortality ± sepsis ± multiple organ dysfunction ± outcome

" Zusammenfassung Sowohl fçr die Schweregradeinteilung, als auch fçr die Verlaufs- und Therapiebeurteilung von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock sind gegenwårtig deskriptive Scoring-Systeme, die das Ausmaû der Organdysfunktionen oder die Anzahl der Organversagen objektivieren, klinisch von herausragender Bedeutung. Es bestehen eindeutige Zusammenhånge zwischen der Anzahl der Organversagen und der Letalitåt der Patienten, der Progression einer Organdysfunktion und einer schlechten Prognose. Das Vorhandensein mindestens eines Organversagens ist ein Kriterium fçr die schwere Sepsis bzw., wenn es sich um ein kardiovaskulåres Versagen handelt, des septischen Schocks. Zusåtzlich ist eine schwere Sepsis mit mindestens zwei Organversagen in Europa eine Indikation fçr den Einsatz einer adjunktiven Therapie, dem aktivierten Protein C (Xigris¾). Die objektive Erfassung eines Organversagens ergibt somit eine direkte therapeutische Konsequenz. Die ¹traditionellenª, prognostischen und auch die therapeutisch-interventionellen ScoringSysteme sind wesentliche Bestandteile der Charakterisierung kritisch Kranker im Rahmen wissenschaftlicher Fragestellungen, der kontinuierlichen Qualitåts-

Scoring-Systeme in der Diagnostik und Verlaufsbeurteilung der Sepsis ± diagnostische und therapeutische Implikationen

kontrolle und der Ressourcenund Personalplanung einer Intensivstation. Zur Stratifizierung von Patienten mit einer schweren Sepsis oder einem septischen Schock

empfiehlt sich der APACHE II, da sich aus der Bestimmung eine direkte therapeutische Konsequenz zum Einsatz von aktiviertem Protein C (Xigris¾) ableiten kann.

In der Intensivmedizin werden kritisch kranke Patienten mit unterschiedlichem Krankheitsschweregrad apparativ und personell mit hohem Aufwand çberwacht und therapiert. Die Prognose dieser Patienten wird dabei von verschiedenen Faktoren beeinflusst [71]. Die physiologische Reserve, die sich aus dem Lebensalter und den Komorbiditåten definiert, und das Ausmaû der initialen Organschådigung sind therapieunabhångige Variablen, die fçr den weiteren Krankheitsverlauf des Patienten von herausragender Bedeutung sind. Darçber hinaus ist das Behandlungsergebnis von der Verfçgbarkeit und Qualitåt angemessener therapeutischer Maûnahmen, die in einem adåquaten Zeitfenster durchgefçhrt werden, abhångig. In diesem Szenario ist das Ansprechen auf eine Therapie oft nur schwer vorhersagbar [71]. Seit mehr als zwei Jahrzehnten werden verschiedenste Scoring-Systeme zur Charakterisierung und Stratifizierung kritisch kranker Patienten eingesetzt. Man unterteilt sie in deskriptive, prognostische und therapeutisch-interventionelle Systeme (Abb. 1). Darçber hinaus lassen sich die Bewertungssysteme nach ihrer Krankheitsspezifitåt in generische, d. h. allgemeine (z. B. Acute Physiology And Chronic Health Evaluation [APACHE] [33, 35], SAPS [39, 40]), und krankheitsspezifische Scores unterteilen (z. B. ARDSScore nach Murray [54]). Zu den wichtigsten Zielen der Scoring-Systeme (siehe Tab. 1) zåhlen im klinischen Alltag neben der Einschåtzung der individuel-

Abb. 1 Einteilung verschiedener intensivmedizinischer Scoring-Systeme. APACHE = Acute Physiology And Chronic Health Evaluation [33±35]; SAPS = Simplified Acute Physiology Score [39, 40]; MPM = Mortality Prediction Model [41, 42, 70]; SOFA = Sequential Organ Failure Assessment [74]; MODS = Multiple Organ Dysfunction Syndrome [47]; GCS = Glascow Coma Scale [69]; LOD = Logistic Organ Dysfunction [37]; ODIN = Organ Dysfunction and Infection [18]; TISS = Therapeutic Intervention Scoring System [12, 51]; NEMS = Nine Equivalents of nursing Manpower use Score [52]

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" Schlçsselwærter Intensivstation ± Letalitåt ± Sepsis ± Multiorganversagen ± Prognose

Tab. 1 Allgemeine Ziele intensivmedizinischer Scoring-Systeme [22, 35, 40, 43, 74]

· · · · · · · · · · ·

Standardisierte Klassifizierung des Krankheitsschweregrades Prognose der Erkrankung Verlaufsbeobachtung von Organversagen/Multiorganversagen Verlaufsbeurteilung therapeutischer Maûnahmen Qualitåtskontrolle Vergleichbarkeit von Patientenkollektiven verschiedener Intensivstationen Evaluierung neuer Therapieverfahren durch standardisierte Charakterisierung von Patienten Erfassung des Behandlungsaufwandes Objektive Personalbedarfsermittlung Ressourcen-Kontrolle Kosten-Nutzen-Analyse

len Patientenprognose [77], die Beurteilung des Krankheitsverlaufs kritisch kranker Patienten [34, 43, 46, 70] und der Einsatz in der klinischen Forschung [74]. Auûerdem werden Scoring-Systeme zur Bewertung der Effektivitåt therapeutischer und diagnostischer Maûnahmen (auch unter ækonomischen Gesichtspunkten, d. h. Effizienzbetrachtung) [21, 32] und in der Qualitåtskontrolle und -sicherung [65] eingesetzt. Ein weiterer wichtiger Aspekt der Scoring-Systeme liegt in der Mæglichkeit, auf nationaler und internationaler Ebene, Patienten verschiedener Intensivstationen durch die standardisierte Schweregradeinteilung vergleichbar zu machen. Gerade bei wissenschaftlichen Fragestellungen ist die standardisierte Klassifizierung des Krankheitsschweregrades des untersuchten Kollektivs von eminenter Bedeutung. Die Inzidenz von Sepsis, schwerer Sepsis und septischem Schock hat in den vergangenen Jahrzehnten in den Industrienationen stetig zugenommen [2, 3, 49]. In den USA wird von einer Inzidenz der Sepsis und der schweren Sepsis von etwa 2,4 bzw. 2,8 Erkrankungen pro 1000 Einwohnern ausgegangen, d. h. jåhrlich erkranken ca. 660 000 Menschen an einer Sepsis [49] und ca. 750 000 Menschen an einer schweren Sepsis [2]. Die Krankenhaus-Letalitåt der schweren Sepsis betrågt in diesem Kollektiv gegenwårtig immer noch ca. 30% [2]. Fçr Deutschland werden etwa 125 000 bis 300 000 Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock pro Jahr geschåtzt [79]. Entsprechend sind mit der Behandlung

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von Patienten mit einer Sepsis erhebliche direkte und indirekte Kosten verbunden [11, 16, 53]. Die Diagnosestellung Sepsis ist ± verglichen mit anderen Erkrankungen, wie z. B. dem akuten Myokardinfarkt im Zeitalter der laborchemischen Troponin-Bestimmung ± im klinischen Alltag mitunter schwierig. Es handelt sich um ein dynamisches und facettenreiches Krankheitsbild ohne spezifische klinische oder laborchemische Verånderungen. Daher ist die Definition und Diagnose von Sepsis, schwerer Sepsis und septischem Schock nicht immer und zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung ausschlieûlich und grçndet sich auf einer Reihe von Symptomen und Parametern. Gleiches gilt fçr die Verlaufsbeurteilung des therapeutischen Erfolges oder Misserfolges, der håufig genauso wenig an Einzelbefunden festgemacht werden kann.

Begriffsbestimmung und Zielsetzung von Scoring-Systemen in der Intensivmedizin Bei einem Scoring-System handelt es sich um ein Punktsummensystem, mit dessen Hilfe komplexe Zusammenhånge vereinfacht und vergleichbar dargestellt werden kænnen. Der Begriff ¹Scoreª bedeutet Rechnung bzw. Punktzahl und steht in diesem Zusammenhang fçr eine Bewertungsziffer, einen Punktwert oder einen Koeffizienten. Jeder der in einem Scoring-System vertretenen Parameter wird hierbei a priori mit seinen Grenzen und den entsprechend zu vergebenden Punkten, also der Wertigkeit im Gesamt-Score, festgelegt. Dabei flieûen laborchemische und håmodynamische Parameter, chronische Vorerkrankungen und neurologisch-pathologische Zustandsbeschreibungen, oder auch das Patientenalter und der Aufnahmemodus in die Bewertung ein. Die Summe der Punktwerte jedes Einzelparameters ergibt den endgçltigen Punktwert im Gesamt-Score. Dieses Verfahren beruht auf der Annahme, dass die Ausprågung bestimmter Variablen direkt oder indirekt mit der Prognose der Patienten assoziiert ist.

J. Graf, U. Janssens

Auch die Vergleichbarkeit von Intensivstationen anhand prognostischer Scoring-Systeme und standardisierter Sterblichkeitsraten ist nur unter Vorbehalt mæglich [71]. Bedeutende Unterschiede ergeben sich anhand unterschiedlicher Patientenpopulationen (sogenannter case mix) [25].

Was muss ein Scoring-System fçr die Sepsis berçcksichtigen? Ein Scoring-System fçr die Sepsis muss die klinischen und pathophysiologischen Besonderheiten der Erkrankung reflektieren und die Definition der Sepsis berçcksichtigen. Darçber hinaus muss eine Assoziation des Scorewertes mit der Morbiditåt und Letalitåt der Patienten bestehen. Hier ergibt sich bereits die erste Schwierigkeit: die Sepsis war lange Zeit nur sehr unscharf definiert und es wurden eine Vielzahl unterschiedlichster Begriffe fçr teils die gleichen, teils vællig verschiedene Krankheitssymptome und Syndrome verwand. Es werden deshalb kurz die wichtigsten Schritte der Etablierung der Sepsis-Definition rekapituliert.

n Definition der Sepsis Die erste Definition der Sepsis der Neuzeit geht auf Hugo Schottmçller, Ordinarius der Medizinischen Kliniken in Hamburg, zurçck. Anlåsslich der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft fçr Innere Medizin in Wiesbaden im Jahre 1914 stellte Schottmçller fest [36]: Tab. 2 Definition der Sepsis entsprechend der Consensus Conference 1991 [1]. SIRS = Systemic Inflammatory Response Syndrome Infektion

mikrobiologisches Phånomen, charakterisiert durch das Vorhandensein von Mikroorganismen in normalerweise sterilem Gewebe

SIRS ± 2 oder mehr Variablen

Kærpertemperatur > 38 8C oder < 36 8C Herzfrequenz > 90/min Atemfrequenz > 20/min oder PaCO2 < 32 mmHg Leukozyten > 12 G/l bzw. < 4 G/l, oder > 10% unreife Zellen

Sepsis

SIRS plus Infektion

Schwere Sepsis

Sepsis & Organdysfunktion (d. h. Zeichen der peripheren Minderperfusion, z. B. Laktatazidose, Oligurie, akute Ønderung des mentalen Status)

Septischer Schock

Sepsis-induzierte Hypotension (d. h. systolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Abfall des Blutdrucks um > 40 mmHg unter den Ausgangswert, trotz ,fluid challenge')

n Limitation von Scoring-Systemen Die Hauptlimitation des auf die Prognoseabschåtzung abzielenden Einsatzes von Scoring-Systemen ist die Tatsache, dass eine Aussage zum Letalitåtsrisiko nur fçr Patientengruppen und nicht fçr individuelle Patienten anwendbar ist [59]. Die von einem Scoring-System erbrachte Risikoabschåtzung zeigt somit eine statistische Wahrscheinlichkeit und keine individuelle Prognose an.

Scoring-Systeme in der Diagnostik und Verlaufsbeurteilung der Sepsis ± diagnostische und therapeutische Implikationen

¹[. . .] eine Sepsis liegt dann vor, wenn sich innerhalb des Kærpers ein Herd gebildet hat, von dem aus konstant oder periodisch pathogene Bakterien in den Blutkreislauf gelangen, derart, dass durch diese Invasion subjektive oder objektive Krankheitserscheinungen ausgelæst werden.ª Die Effizienz der klinischen Sepsisforschung wurde lange Zeit durch die unscharfe Definition und Terminologie der Sepsis beeintråchtigt [10], weshalb im Jahr 1991 in Chicago eine Konsensuskonferenz des American College of Chest Physician (ACCP) und der Society of Critical Care Medicine (SCCM) einberufen wurde. Im Rahmen dieser Zusammenkunft wurde eine gemeinsame Terminologie und Definition der Sepsis verabschiedet (Abb. 2) [1]. Grundpfeiler der Definition waren die Infektion und die inflammatorische Antwort des Organismus (Systemic Inflammatory Response Syndrom, SIRS) auf einen Stimulus

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(Tab. 2). Zusåtzlich wurde die Dynamik des Krankheitsprozesses kritisch Kranker herausgestellt und die Notwendigkeit der genauen Charakterisierung sowohl der Schwere der Erkrankung, als auch der Entwicklung von Organfehlfunktionen betont (Abb. 3). In den folgenden Jahren wurde immer wieder, v. a. am Konstrukt des SIRS, scharfe Kritik geçbt [72]. Im Dezember 2001 trafen sich Vertreter des ACCP, der SCCM, der American Thoracic Society (ATS), der Surgical Infection Society (SIS) und der European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) im Rahmen einer internationalen Sepsiskonferenz zur Reevaluation der Definition von 1991 [44]. Die systemische Antwort des Organismus auf eine Inflammation als eine Såule der Definition der Sepsis wurde beibehalten. Das Konzept des SIRS wurde jedoch um eine Reihe klinischer und biochemischer Marker erweitert, um besser als bisher die klinischen Zeichen der Inflammation zu reflektieren. In ihrer Gesamtheit wurden diese jetzt als ¹diagnostische Kriterienª bezeichnet (Tab. 3). Das Konzept des dynamischen Verlaufs und die Einteilung in Sepsis, schwere Sepsis und septischen Schock wurde beståtigt. Darçber hinaus wurde ein eigenes System zur Schweregradeinteilung der Sepsis (PIRO), analog zum TMN-System der Tumorstadien vorgeschlagen, welches noch klinisch evaluiert werden muss [44].

n Nutzen Scoring-Systeme bei der Diagnose der Sepsis?

Abb. 2 Darstellung auslæsender Insulte und des Zusammenhangs von Infektion und SIRS bei der Diagnosestellung der Sepsis, çbertragen von [1]

Abb. 3 Verlauf von Schock und Multiorganversagen (nach [31])

¹The grading of sepsisª von Elebute und Stoner erschien 1983 im British Journal of Surgery [17]. Analog zu traumatisierten Patienten, wo die Einfçhrung des Injury Severity Scores [5] erhebliche klinische und wissenschaftliche Vorteile mit sich brachte [68],

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J. Graf, U. Janssens

Tab. 3 Definition der Sepsis entsprechend der Consensus Conference 2001 [44]. SD = Standardabweichung, SvO2 = zentral-venæse Sauerstoffsåttigung, INR = International Normalized Ratio Infektion Allgemeine Variablen

Inflammatorische Parameter

Håmodynamische Parameter

Organdysfunktion

Gewebeperfusion

· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

mikrobiologischer Nachweis oder (klinischer) Verdacht Fieber (Kærperkerntemperatur > 38,3 8C) Hypothermie (Kærperkerntemperatur < 36 8C) Herzfrequenz > 90/min oder > 2 SD des altersentsprechenden Normalwertes Tachypnoe Wesensverånderung, verånderter mentaler Status Údeme oder positive Flçssigkeitsbilanz (> 20 ml/kg Kærpergewicht/24 Stunden) Hyperglykåmie (Blutzucker > 120 mg/dl oder 7,7 mmol/l ohne Diabetes) Leukozytose (> 12 G/l) Leukopenie (< 4 G/l) Normale Leukozyten mit > 10% unreifen Vorlåuferzellen C-reaktives Protein (CRP) > 2 SD oberhalb des Normalwertes Procalcitonin (PCT) > 2 SD oberhalb des Normalwertes arterielle Hypotension (d. h. systolischer Blutdruck < 90 mmHg, mittlerer arterieller Blutdruck < 70 mmHg oder Abfall des systolischen Blutdrucks um > 40 mmHg oder < 2 SD unterhalb des altersentsprechenden Normalwertes SvO2 > 70% Herzindex > 3,5 l/min/m2 Arterielle Hypoxåmie (PaO2/FiO2 < 300) Akute Oligurie (Urinausscheidung < 0,5 ml/kg/h oder 45 mmol/l innerhalb der letzten 2 Stunden) Anstieg des Serum Kreatinin > 0,5 mg/dl Gerinnungsstærungen (INR > 1,5, PTT > 60 Sekunden) Ileus (aufgehobene Darmgeråusche) Thrombozytopenie (< 100 G/l) Hyperbilirubinåmie (Gesamtbilirubin > 4 mg/dl oder 70 mmol/l) Hyperlaktatåmie (> 1 mmol/l) herabgesetzter kapillårer Rçckfluss

entwickelten Elebute und Stoner eine Schweregradeinteilung der Sepsis. Sie orientierten sich dabei an den Arbeiten von Siegel und Mitarbeitern [66]. Der Score beruht auf vier Kategorien (lokale Infektzeichen, Fieber, Organdysfunktion und Laborparameter) und wurde initial anhand der Daten und klinischen Verlåufe von 20 chirurgischen Patienten mit Sepsis entwickelt [17]. Eine formale Validierung anhand der Sepsis-Definitionen erfolgte bislang jedoch nicht. Im Vergleich mit den Variablen der SIRS-Kriterien zeigen sich nur wenige Ûbereinstimmungen (Tab. 4). Unabhångig davon ist der Score von Elebute und Stoner der einzige, der nicht nur das Vorhandensein einer Infektion dichotom bewertet, sondern unterschiedliche Punkte fçr den mikrobiologischen bzw. klinischen Infektnachweis vergibt. Eine weitere Einschrånkung besteht darin, dass der Score fçr ein kontinuierliches Monitoring nicht ausreichend validiert ist und fçr die tågliche Anwendung insgesamt auch zu aufwendig erscheint [55]. Weitere, spezifisch fçr die Beurteilung septischer Patienten entwickelte Scoring-Systeme, wie z. B. der Septic Severity Score [67], die Surgical Infection Stratification [13], die Baltimore Sepsis Scale [50] oder der Septic Shock Score [8] bieten ebenfalls keine zuverlåssige Hilfe bei der Diagnosestellung der Sepsis.

Neben den meist sehr kleinen und spezifischen Patientenkollektiven, die zur Parametererstellung betrachtet wurden, hat eine externe Validierung der Parameter håufig nicht stattgefunden [6]. Ûberdies schrånken sehr spezifische Variablen die Anwendung auf nur ausgewåhlte Patientenpopulationen ein: die Surgical Infection Stratification erfordert z. B. die Beurteilung einer intraabdominellen Infektion [13] und die Baltimore Sepsis Scale [50] eine Beurteilung des Verbrennungsgrades und Ausmaûes, da diese Skala speziell fçr Verbrennungspatienten entwickelt wurde. Andere, in der Intensivmedizin håufig angewendete Scoring-Systeme wurden zwar hinreichend an groûen Patientenpopulationen validiert, aber nicht spezifisch fçr septische Patienten entwickelt. Tabelle 4 stellt einige der gebråuchlichsten Scoring-Systeme den SIRS-Variablen der Sepsis-Definition von 1991 [1] und dem zweiten Pfeiler der Diagnosestellung der Sepsis ± der Infektion ± gegençber. Keines der vorgestellten Scoring-Systeme beinhaltet die kompletten diagnostischen Kriterien der Sepsis bzw. die SIRS-Kriterien. Es çberrascht anhand der nur sehr geringen bis çberhaupt nicht vorhandenen Ûbereinstimmung der einzelnen Parameter der Sepsis-Definition mit den Variablen der Scoring-Systeme somit auch nicht, dass keines der Systeme zur Diagnose-

Scoring-Systeme in der Diagnostik und Verlaufsbeurteilung der Sepsis ± diagnostische und therapeutische Implikationen

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Tab. 4 Ûbereinstimmung der Sepsis-Definition von 1991 [1] mit den Parametern verschiedener, klinisch gebråuchlicher Scoring-Systeme und dem Sepsis-Score nach Elebute und Stoner [17] Elebute & Stoner

APACHE II

APACHE III

SAPS II

MPM II

SOFA

ja

nein

nein

nein

ja

nein

Kærpertemperatur < 36 8C > 38 8C

ja ³ 37,5 8C

ja ³ 38,5 8C

ja ³ 40 8C

nein > 39 8C

nein nein

nein nein

Leukozyten < 4 G/l > 12 G/l > 10% unreife Zellen

< 2,5 G/l ja nein

90/min

nein

³ 110/min

³ 100/min

³ 120/min

³ 150/min

nein

Atmung Atemfrequenz > 20/min PaCO2 < 32 mmHg

nein nein

³ 25/min nein

³ 25/min nein

nein nein

nein nein

nein nein

Infektion SIRS

stellung der Sepsis geeignet ist. Die Infektion als Pflichtkriterium der Sepsisdiagnose wird, neben dem Score von Elebute und Stoner, nur vom MPM II24±72 erfragt [41, 42]. Unter Umstånden kænnen zukçnftig Infektions-Scores [57] oder aber auch bettseitige Direktnachweise bakterieller Toxine [29, 48] die Genauigkeit der Diagnose ¹Infektionª erhæhen, auch wenn (noch) kein mikrobiologischer Nachweis vorliegt. Ausreichende Untersuchungen dieser neuen und vielversprechenden Mæglichkeiten liegen gegenwårtig jedoch noch nicht vor.

n Welchen prådiktiven Wert haben Scoring-Systeme bei Patienten mit einer Sepsis? Fçr die speziell fçr septische Patienten entwickelten Scoring-Systeme gelten hinsichtlich der Prognosefåhigkeit die gleichen Einschrånkungen, wie sie bereits im Rahmen der Diagnosestellung beschrieben worden sind. Eine Ausnahme stellt auch hier der Score von Elebute und Stoner dar, der zwar insgesamt nur relativ selten angewendet wird, aber in verschiedenen Kollektiven eine prognostische Relevanz nachweisen konnte [56, 63]. Die Assoziation eines Elebute und Stoner Scorewertes çber 20 Punkten mit der Letalitåt septischer Patienten wurde in zwei Arbeiten einer chirurgischen Arbeitsgruppe beståtigt [14, 15]. Bei Patienten mit septischem Schock bestand hingegen keine Assoziation von Scorewert und klinischen Verlauf [4]. Die Prognosefåhigkeit allgemeiner intensivmedizinischer Scoring-Systeme hinsichtlich des Ûberlebens

bzw. Versterbens fçr Patienten mit einer Sepsis muss insgesamt als unbefriedigend bezeichnet werden [6, 28, 76]. Die individuelle Anpassung einzelner Scoring-Systeme, wie von Le Gall und Mitarbeitern fçr den SAPS II und MPM II24 geschehen, kænnte zwar die Genauigkeit fçr das Kollektiv septischer Patienten erhæhen, wçrde aber zwangslåufig zu einem Verlust der Vergleichbarkeit mit anderen Arbeitsgruppen fçhren [38]. Aufgrund des Validierungsprozesses von Scoring-Systemen sind individualisierte Aussagen hinsichtlich der Letalitåt einzelner Patienten nicht statthaft, da es sich ja bei diesen Berechnungen immer nur um die Beschreibung bzw. Charakterisierung eines Gesamtkollektivs handelt.

n Scoring-Systeme, Multiorganversagen und Sepsis Als Multiorganversagen (MOV) wird das gleichzeitige oder in enger zeitlicher Abfolge stattfindende Versagen von zwei oder mehr Organsystemen bezeichnet [7]. Bei chirurgischen und internistischen Intensivpatienten stellt das MOV weiterhin ein fçhrendes medizinisches wie ækonomisches Problem dar. Auch wenn die Inzidenz des MOV in den letzten Jahren als Ausdruck einer verbesserten supportiven Therapie abgenommen hat, ist die Sterblichkeit nach Eintritt des MOV weiterhin sehr hoch. Im Mittelpunkt steht hierbei eine generalisierte Entzçndungsreaktion, wodurch es zu einer inadåquaten und exzessiven Freisetzung von Entzçndungsmediatoren mit konsekutiver Zellschådigung kommt [64]. Håufig ist das MOV Folge eines Schocks, d. h. eines Missver-

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J. Graf, U. Janssens

Abb. 4 Darstellung der Ergebnisse des PROWESS-Trials [9] stratifiziert nach Organversagen. Einen signifikanten Ûberlebensvorteil durch die Therapie mit Xigris¾ haben nur die Patienten mit zwei oder mehr Organversagen (http://www.fda.gov/cber/review/droteli112101r1.pdf)

Tab. 5 SOFA Score, çbersetzt nach [74] SOFA Score

1

2

3

4

Atmung PaO2/FiO2 [mmHg]

< 400

< 300

< 200

< 100 mit Beatmung

Gerinnung Thrombozyten ´ 103/mm3

< 150

< 100

< 50

< 20

Leber Bilirubin [mg/dl]

1,2±1,9

2,0±5,9

6,0±11,9

> 12,0

Herz/Kreislauf Hypotension

MAP < 70 mmHg

Dopamin £ 5 oder Dobutamin in jeglicher Dosierung a

Dopamin > 5 oder Epinephrin £ 0,1 oder Norepinephrin £ 0,1

Dopamin > 15 oder Epinephrin > 0,1 oder Norepinephrin > 0,1

ZNS GCS

13±14

10±12

6±9

5,0 oder < 200 ml/Tag

Niere Kreatinin [mg/dl] oder renale Ausscheidung a

Katecholamine, die fçr wenigstens 1 Stunde verabreicht wurden (Dosierung in lg/kg ´ min). ZNS = zentrales Nervensystem GCS = Glasgow Coma Scale

håltnis von Sauerstoffangebot und Sauerstoffbedarf, mit entsprechend gestærter zellulårer Homæostase [20]. Die gemeinsame Endstrecke des Schocks, unabhångig von seiner Genese, ist die Hypotonie mit Hypoperfusion, daraus resultierenden Mikrozirkulationsstærungen der Organsysteme und konsekutivem Organversagen [31] (Abb. 3). Nur durch einen mæglichst frçhen und schnellen Behandlungsbeginn låsst sich ein Schockzustand erfolgreich behandeln, ein Umstand, der sicherlich viel zu den jçngst veræffentlichten positiven Ergebnissen der frçhen, zielgerichteten Therapie der Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock beigetragen hat [61]. Es werden in der Regel sechs Organsysteme ± wie im SOFA [75] (Tab. 5) oder MODS [47] ± unterschieden. Als Organversagen wird im SOFA ein Wert ³ 3 Punkte fçr das jeweilige Organsystem gewertet [73].

Die tatsåchliche klinische Bedeutung des Multiorganversagens fçr den Krankheitsverlauf kritisch kranker Patienten ist anhand einer Reihe von Untersuchungen unterschiedlichster Patientenpopulationen çberzeugend dargestellt worden [19, 30, 37, 47, 73, 78]. Eine Progression des Organversagens innerhalb der ersten 48 Stunden war in der Arbeit von Ferreira und Mitarbeitern beispielweise mit einer Sterblichkeit von mindestens 50% assoziiert [19]. Darçber hinaus war in eigenen Untersuchungen die Diskriminierungsfåhigkeit des SOFA hinsichtlich des Endpunktes Ûberleben bzw. Versterben der Patienten einem gut validierten prognostischen Scoring-System (SAPS II) çberlegen [30]. Die enge Assoziation von Progression des Multiorganversagens und der Letalitåt der Patienten findet sich auch bei Patienten mit einer schweren Sepsis

Scoring-Systeme in der Diagnostik und Verlaufsbeurteilung der Sepsis ± diagnostische und therapeutische Implikationen

31

Abb. 5 Assoziation der verschiedenen Organversagen von Patienten im septischen Schock mit der Letalitåt [3] . McCabe > 0 = Komorbiditåten vorhanden; ALI/ARDS = akutes Lungenversagen

oder einem septischen Schock wieder [26, 28]. Jacobs und Mitarbeiter zeigten fçr septische Patienten eine bessere Reflektion des klinischen Verlaufs durch die Analyse der Organversagen im Vergleich mit dem APACHE II [28]. Auch die PROWESS-Studie zeigt die direkte Assoziation von Anzahl der Organversagen und steigender Letalitåt der Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock auf (Abb. 4). Annane und Mitarbeiter analysierten die klinischen Daten von mehr als 8000 franzæsischen Patienten mit septischem Schock der Jahre 1993 bis 2000 [3]. Das Organversagen besitzt in dieser Kohorte neben dem Vorhandensein von Begleiterkrankungen, einer Pilzinfektion und einem internistischen Aufnahmegrund, eine zentrale prognostische Bedeutung. Die Art und Anzahl der versagenden Organe besitzen einen hæheren prognostischen Wert als das Alter und der SAPS II der Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme auf die Intensivstation [3] (Abb. 5). Die spezifisch fçr die Beurteilung septischer Patienten entwickelten Scoring-Systeme, wie z. B. der Septic Severity Score [67], die Surgical Infection Stratification [13], die Baltimore Sepsis Scale [50] und der Septic Shock Score [8] bieten keine prognostische Hilfe bei der Verlaufsbeurteilung der Erkrankung, die çber den Wert allgemeiner intensivmedizinischer Scoring-Systeme wie z. B. den APACHE II oder SAPS II hinausgeht. Den gegenwårtig græûten Wert in der Verlaufsbeurteilung kritisch kranker Patienten ± mit oder ohne Sepsis ± bietet somit die Analyse der Organdysfunktion bzw. des Organversagens. Im Gegensatz zu den gångigen prognostischen Scoring-Systemen (Ausnahme APACHE III, der fçr sieben Erhebungstage validiert ist) ist mittels z. B. des SOFA auch eine sequentielle, d. h. dynamische Beurteilung des kritisch kranken Patienten im Krankheitsverlauf mæglich [19, 30]. Ob die dynamische Betrachtung der Organdysfunktion von Relevanz fçr therapeutische Entscheidungen sein wird, ist zur Zeit Gegenstand mehrerer Untersuchungen. Klinisch-praktisch ist

der SOFA schnell, einfach und jederzeit anwendbar [30].

n Scoring-Systeme, Liegedauer, Langzeitçberleben und Lebensqualitåt Patienten mit einer Sepsis sind, verglichen mit Intensivpatienten ohne Sepsis, håufig schwerer erkrankt und långer hospitalisiert. Dies trifft sowohl fçr die Liegedauer auf der Intensivstation, als auch fçr die Krankenhausliegedauer zu [11, 53]. Trotzdem liegt eine Assoziation von Scoring-Systemen, vorhergesagter Letalitåt oder Organversagen und Liegedauer nicht vor [11, 53]. Das Langzeitçberleben nach Intensivtherapie wird im Wesentlichen vom Abbau der physiologischen Reserven durch die akute, schwere Erkrankung und den natçrlichen Progress von Alter und vorbestehenden Begleiterkrankungen bestimmt. Keines der gebråuchlichen Scoring-Systeme wurde fçr eine Anwendung çber den Zeitpunkt der Krankenhausentlassung hinaus validiert. Andererseits ist der nachhaltige Einfluss einer Sepsis auf das Langzeitçberleben mittlerweile unstrittig. In einer Untersuchung von Quartin und Mitarbeitern war die Letalitåt der septischen Patienten innerhalb der ersten 5 Jahre auch nach Berçcksichtigung der Begleiterkrankungen deutlich erhæht [60]. Unter Ûberlebenden nach 30 Tagen betrug die erwartete Ûberlebenszeit der 1505 Patienten mit Sepsis lediglich ca. 4 Jahre, verglichen mit 8 Jahren einer Kontrollpopulation hospitalisierter, nicht-septischer Patienten [60]. Sasse und Mitarbeiter beobachteten bei 153 Patienten mit Sepsis nach einem Jahr lediglich 43 Ûberlebende, wobei 51% der Patienten bereits innerhalb der ersten 50 Tage auf der Intensivstation verstarb [62]. Øhnliche Ein- und Fçnfjahres-Ûberlebensraten werden auch von anderen Arbeitsgruppen berichtet [75]. Obwohl die Sterblichkeit und das Langzeitçberleben intensivmedizinischer Patienten einen relevanten

32

J. Graf, U. Janssens

Abb. 6 Darstellung der Ergebnisse des PROWESS-Trials [9] stratifiziert nach APACHE II. Einen signifikanten Ûberlebensvorteil durch die Therapie mit Xigris¾ haben nur die Patienten mit einem APACHE II ³ 25 Punkte (http://www.fda.gov/cber/ review/droteli112101r1.pdf)

und objektiven Endpunkt darstellen, låsst dies jedoch keinen Rçckschluss auf das funktionelle Ergebnis und die individuelle Wertschåtzung von Leben und Gesundheit nach der Intensivtherapie fçr den einzelnen Patienten zu. Gerade in den letzten Jahren hat aber die strukturierte Erfassung der Lebensqualitåt intensivmedizinischer Patienten erheblich zugenommen und eine Reihe validierter Messinstrumente stehen dem Intensivmediziner mittlerweile zur Verfçgung (Ûbersicht in [23]). Zwei Arbeitsgruppen haben sich in der Vergangenheit speziell mit der Lebensqualitåt septischer Patienten auseinandergesetzt und beide haben den Medical Outcome Survey Short Form 36 (SF-36) eingesetzt [27, 58]. Ûbereinstimmend zeigt sich eine gegençber einem Normkollektiv reduzierte kærperliche wie psychische Funktion, wobei der physische Funktionsverlust sich stårker ausgeprågt darstellt [27, 58]. Andererseits bestanden keine signifikanten Unterschiede der Lebensqualitåt verglichen mit Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz, COPD oder akutem Lungenversagen [27]. Die Lebensqualitåt intensivmedizinischer Patienten ± mit oder ohne Sepsis ± stellt sich darçber hinaus als weitgehende unabhångig von der Schwere der akuten Erkrankung und dem Ausmaû des Organversagens dar [24].

vs. ³ 25 Punkte) und nach der Anzahl der Organversagen zum Zeitpunkt des Studieneinschluss stratifiziert [9]. Die detaillierte Auswertung der Daten zeigte, dass nur Patienten mit einem APACHE II ³ 25 Punkte bzw. zwei oder mehr Organversagen signifikant von der Therapie mit Xigris¾ profitieren (Abb. 4 und 6). Diese Betrachtungsweise setzt sich fort, wenn die Kosteneffektivitåt der Therapie modelliert wird (Abb. 7). Folgerichtig wurde die Zulassung von Xigris¾ in den USA auf Patienten mit einer schweren Sepsis und einem APACHE II ³ 25 Punkte beschrånkt. Diese Zulassung eines Medikamentes in Abhångigkeit von einem Scoring-System ist ein Novum in der Geschichte der FDA. Die europåische Zulassungsbehærde fordert fçr den Einsatz von Xigris¾ das Vorhandensein einer schweren Sepsis und zwei Organversagen. In beiden Fållen also wird neben der Definition der schweren Sepsis ein weiterer, objektiver Parameter fçr die Anwendung dieser adjunktiven Therapie der Sepsis eingefordert. Analog zum APACHE II heiût das fçr das europåische Zulassungsgebiet, dass vor der Anwendung von Xigris¾ mittels eines Scoring-Systems ± z. B. des SOFA (Tab. 5) ± die Anzahl der Organversagen objektiviert werden muss.

Zusammenfassung Welche aktuelle Bedeutung haben Scoring-Systeme in der Therapie der Sepsis? Die strukturierte Charakterisierung von Patient mit schwerer Sepsis oder septischem Schock mittels Scoring-Systemen ist erst kçrzlich im Rahmen der Zulassung des aktivierten Protein C (Xigris¾) durch die amerikanische (FDA) und europåische Zulassungsbehærden in den Mittelpunkt des Interesses gerçckt worden. Im PROWESS-Trial wurden die Patienten prospektiv nach dem APACHE-II-Wert (< 25 Punkte

Sowohl fçr die Schweregradeinteilung, als auch fçr die Verlaufs- und Therapiebeurteilung von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock sind gegenwårtig deskriptive Scoring-Systeme, die das Ausmaû der Organdysfunktionen oder die Anzahl der Organversagen objektivieren, klinisch von herausragender Bedeutung. Es bestehen eindeutige Zusammenhånge zwischen der Anzahl der Organversagen und der Letalitåt der Patienten, der Progression einer Organdysfunktion und einer schlechten Prognose. Das Vorhandensein mindestens eines Organver-

Scoring-Systeme in der Diagnostik und Verlaufsbeurteilung der Sepsis ± diagnostische und therapeutische Implikationen

33

Abb. 7 Modellierte Kosten von 800 kanadischen Patienten mit schwerer Sepsis nach den Einschlusskriterien des PROWESS-Trial [45]. Die schwarzen Balken repråsentieren die Kosten pro gewonnenem Lebensjahr, die weiûen Balken pro qualitåtsadjustiertem Lebensjahr (QALY). Die Kosten fçr Patienten mit einem APACHE II < 25 Punkte liegen um etwa den Faktor 30 hæher

sagens ist ein Kriterium fçr die schwere Sepsis bzw., wenn es sich um ein kardiovaskulåres Versagen handelt, des septischen Schocks. Zusåtzlich ist eine schwere Sepsis mit mindestens zwei Organversagen in Europa eine Indikation fçr den Einsatz einer adjunktiven Therapie, dem aktivierten Protein C (Xigris¾). Die objektive Erfassung eines Organversagens ergibt somit eine direkte therapeutische Konsequenz. Die ¹traditionellenª, prognostischen und auch die therapeutisch-interventionellen Scoring-Systeme sind

wesentliche Bestandteile der Charakterisierung kritisch Kranker im Rahmen wissenschaftlicher Fragestellungen, der kontinuierlichen Qualitåtskontrolle und der Ressourcen- und Personalplanung einer Intensivstation. Zur Stratifizierung von Patienten mit einer schweren Sepsis oder einem septischen Schock empfiehlt sich der APACHE II, da sich aus der Bestimmung eine direkte therapeutische Konsequenz zum Einsatz von aktiviertem Protein C (Xigris¾) ableiten kann.

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Source control in operativ intensive care medicine " Summary Randomized studies concerning the operative procedure in diffuse peritonitis are

Prof. Dr. med. Ernst Klar ()) H. P. Buthut ´ M. Gock Abteilung fçr Allgemeine, Thorax-, Gefåû und Transplantationschirurgie Klinik und Poliklinik fçr Chirurgie Universitåt Rostock Schillingallee 35 18055 Rostock, Germany Tel.: 03 81/494 60 00 Fax: 03 81/404 60 02 E-Mail: [email protected]

Herdsanierung in der operativen Intensivmedizin

missing. Differentiation of programmed vs on-demand reoperation remains subjective since in most cases patients were allocated to one of the two procedures based on the judgement of the index surgeon. We favor a flexible approach according to the individual finding and changing pathology throughout the course of the disease. In 31 patients operated on for diffuse peritonitis at our institution the principal surgical concept changed in 16%. Primary source control is of paramount importance resulting in definitive cure in most of the patients. Programmed relaparotomy is mandatory in all patients in whom the source of sepsis cannot be controlled at the first operation. Abdominal compartment syndrome must be treated as an emergency since only decompression can stop the vicious circle consisting of bacterial translocation from the gut and multiorgan failure. Closed lavage is indicated if the unresolved source of sepsis can be restricted to isolated areas of the abdominal cavity. " Key words Diffuse peritonitis ± surgical source control ± programmed relaparotomy ± on-demand relaparotomy ± closed lavage

" Zusammenfassung Randomisierte Studien zur Art der Operation bei diffuser Peritonitis fehlen. Kontroverse Diskussionen, insbesondere zur Abgrenzung von programmierter Relaparotomie gegençber einer Revision on-demand entbehren daher einer solide Grundlage an Literaturdaten. Vorteilhaft erscheint dem gegençber die Flexibilisierung der chirurgischen Therapie befundadaptiert bei demselben Patienten wåhrend des oft langwierigen Krankheitsverlaufs. Wesentlich ist die primåre Herdkontrolle, da diese in den allermeisten Fållen die definitive Therapie darstellt. Ist die Herdkontrolle bei der Erstoperation unmæglich, muss eine programmierte Relaparotomie durchgefçhrt werden. Die Diagnose eines abdominellen Kompartmentsyndroms ist von hoher Wichtigkeit zur Durchbrechung von bakterieller Translokation und Multiorganversagen. Låsst sich der Fokus intraabdominell kompartmentieren, so ist eine geschlossene Lavage angezeigt. " Schlçsselwærter Diffuse Peritonitis ± chirurgische Herdsanierung ± programmierte Relaparotomie ± on-demand Relaparotomie ± geschlossene Lavage

Herdsanierung in der operativen Intensivmedizin

Das Prinzip der chirurgischen Herdsanierung in der Intensivmedizin soll am Krankheitsbild der Peritonitis dargestellt werden. Grundlegendes Ziel ist die Lebensrettung; darçber hinausgehende Interventionen, wie z. B. die Wiederherstellung der Darmkontinuitåt bei diffuser Peritonitis, fçhren zu einer Zusatzbelastung bzw. potentiellen Gefåhrdung des Patienten und mçssen unterbleiben. Auf der anderen Seite darf der Eingriff nicht zu limitiert sein, sondern muss wann immer mæglich die Herdsanierung verfolgen. Oberstes Gebot muss die Herdsanierung bleiben. Die perforierte Sigmadivertikulitis ist hierfçr ein gutes Beispiel. Eine Metaanalyse von 5 Studien mit insgesamt 415 Patienten zeigt eindeutig, dass die alleinige Kolostomaanlage und Drainage eine signifikant hæhere Mortalitåt erbringt (22,8%) als die Herdsanierung mittels Resektion und Anlage einer Hartmannsituation (Mortalitåt 12,5%) [6]. Entscheidend fçr die Effizienz der Herdsanierung und die Wahl des optimalen chirurgischen Vorgehens ist die Pathoanatomie der Infektquelle. Eine diffuse Peritonitis wird natçrlich offen chirurgisch angegangen mit dem Ziel der Herdsanierung und der Dekontamination durch Lavage. Ganz anders ist das Vorgehen beim intraabdominellen Abszess, der wann immer mæglich interventionell-radiologisch saniert wird; die eigentliche Herdsanierung erfolgt nach Abklingen der Akutphase (Abb. 1). Hinsichtlich der Notwendigkeit der primåren Herdsanierung bei diffuser Peritonitis sind die Literaturdaten eindeutig.

Abb. 1 Morbus Crohn mit intraabdominellem Abszess bei Stenose und Fistel des Colon transversum. Die Herdsanierung erfolgt in zwei Schritten: 1. CT-gesteuerte Drainage (hier dargestellt), 2. Transversumresektion 2 Monate spåter

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Tab. 1 Notwendigkeit der primåren Herdsanierung bei diffuser Peritonitis: Anstieg der Mortalitåt, falls die primåre Kontrolle des Infektfokus unmæglich ist Primår [%]

Sekundår [%]

Mortalitåt

13

27

Mortalitåt

14

67

Mortalitåt

0

63

Seiler et al., Surgery 2000 Billing et al., Arch Surg 1992 Agalar et al., World. J. Surg. 2005

Tabelle 1 zeigt einen dramatischen Anstieg der Mortalitåt, falls es nicht gelingt bei der primåren Operation den Infektherd zu sanieren.

Programmierte Relaparotomie versus Revision on-demand Seit vielen Jahren besteht eine Pro- und Kontradebatte darçber, ob in Fållen, bei denen eine abdominelle Herdsanierung durch den Ersteingriff nicht eindeutig sichergestellt ist, ein Konzept der programmierten Revision der Abdominalhæhle verfolgt werden soll oder ob man sich besser am klinischen Bild des Patienten orientiert und die Indikation zur Relaparotomie on-demand stellt. Fçr das programmierte Vorgehen wird angefçhrt, dass der abdominelle Zugang unkompliziert ist und eine hohe Sicherheit der Herdkontrolle gewåhrleistet werden kann. Dagegen sprechen die Induktion eines iatrogenen SIRS sowie chirurgische Folgekomplikationen, wie Narbenhernien, Fistelbildungen und Blutungen. Fçr das on-demand Verfahren sprechen eine Vermeidung repetitiver OP-Traumata sowie eine geringere Ausbildung von Narbenhernien, dagegen wird angefçhrt, dass der abdominelle Zugang erschwert sein kann, wenn nach einigen Tagen bereits entzçndliche Adhåsionen aufgetreten sind; potenziell kann die Herdkontrolle auch verzægert werden [3, 10, 11]. Die Studienlage zum Vergleich der beiden Verfahren ist sehr eingeschrånkt. Es finden sich çberhaupt nur 5 prospektive Studien, eine Randomisierung fehlt vollståndig (Tab. 2). Die Patienten wurden jeweils vom Indexoperateur, dem einen oder anderen Verfahren zugeordnet. Lamme et al. unterstreichen eine Tendenz, die sich in den meisten der zitierten Arbeiten wieder findet: Der Indexoperateur tendiert dazu, eine Peritonitis mit hæherem Schweregrad eher in die Gruppe der programmierten Reoperation zuzuordnen, wåhrend Patienten mit geringer ausgeprågter Peritonitis, mit on-demand-Verfahren behandelt wurden [7]. Die hæhere Mortalitåt in der

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E. Klar et al.

Tab. 2 Kontrollierte Studien zum Vergleich von programmierter Relaparotomie gegençber on-demand bei Patienten mit Peritonitis. Eine Randomisierung wurde nicht durchgefçhrt Autor

Pennincky et al. Andrus et al. Pennincky et al. Wittmann et al. Hau et al. Koperna und Schulz Grunau et al. Koperna und Schulz Lamme et al.

Jahr Datenerhebung

1983 1986 1990 1994 1995 1996 1996 2000 2004

retrospektiv prospektiv retrospektiv prospektiv prospektiv prospektiv prospektiv retrospektiv retrospektiv

Patientenzahl Pro¹On grammiert demandª 9 > > > > > > > > > > = > > > > > > > > > > ;

367

1177

Gruppe programmiert behandelter Patienten von 36% gegençber 21,8% on-demand, ist zwar signifikant unterschiedlich zum Nachteil des programmierten Verfahrens, vor dem Hintergrund der Literaturanalyse muss jedoch der Umkehrschluss gezogen werden: Es wurden die schwereren Patienten dem programmierten Verfahren zugeordnet. Dies wird in der Arbeit von Lamme deutlich durch den signifikant hæheren Mannheimer-Peritonitis-Index in der programmiert behandelten Patientengruppe und der starken Tendenz zur hæheren Inzidenz diffuser Peritonitiden (73% vs. 50,9%, P = 0,06). Das geringe Ûberwiegen der Metaanalyse von Lamme in Richtung ¹Favours on-demandª darf somit nicht als wesentliche Entscheidungshilfe in der Auswahl der beiden Verfahren gewertet werden [7]. Es vertreten daher viele Chirurgen und wir selbst ebenfalls die Sichtweise, dass eine strenge Differenzierung beider Verfahren, der Komplexitåt der Peritonitis nicht gerecht wird. Es sollte kein starres Schema in der Differentialtherapie vertreten werden, sondern beide Verfahren sollten befundadaptiert zur Anwendung kommen. Abbildung 2 stellt die chirurgische Therapie bei diffuser Peritonitis in einem gut dokumentierten Behandlungszeitraum dar. Es wird deutlich, dass die Mortalitåt auf 0 gesenkt werden kann, wenn beim Ersteingriff die Herdsanierung gelingt. Fast die Hålfte unserer Patienten wurde entsprechend dem on-demand-Konzept behandelt mit einer ersten Revision im Durchschnitt 6,6 Tage nach der Erstoperation und insgesamt 1,6 Revisionen. In der Gruppe der programmiert laparotomierten Patienten (29%) waren im Durchschnitt 2,2 Revisionen nætig, mit einer Hospitalisierung von insgesamt 35 Tagen. Wichtig ist, die Feststellung, dass zwischen beiden Verfahren ein Wechsel der Strategie bei 16% der Patienten erfolgte.

Abb. 2 Chirurgische Konzepte bei Patienten mit diffuser Peritonitis an der Chirurgischen Universitåtsklinik Rostock. Beobachtungszeitraum 9/2003 bis 12/2004. Patientenzahl n = 31. Nåhere Erlåuterungen siehe Text

Ganz entscheidend ist in diesem Zusammenhang jedoch die Feststellung, dass in allen Fållen, bei denen die Herdkontrolle primår nicht gelingt, ein programmiertes Behandlungskonzept durchgefçhrt werden sollte. Mulier et al. konnten eindeutig nachweisen, dass mittels on-demand-Verfahren eine sekundåre Herdkontrolle nur in 43% çberhaupt gelungen ist, bei einer 100%igen Mortalitåt; dem gegençber konnte die sekundåre Herdkontrolle bei allen Patienten erreicht werden, die programmiert weiterbehandelt wurden mit einer signifikant geringeren Mortalitåt von 64% [8].

Kompartmentierung und geschlossene Lavage Gelingt es bei fehlender Herdkontrolle den Fokus im Abdomen zu kompartmentieren, so favorisieren wir die geschlossene Lavage. Intermittierend kann bei diesem Konzept durchaus eine Reoperation ondemand nætig werden. Ziel ist, eine Ausheilung des Fokus durchaus auch im Sinne einer chronischen, gut kontrollierten Fistel mit endgçltiger Sanierung im Intervall.

Offenes Abdomen Die Indikation fçr die Anlage eines offenen Abdomen ist in der Frçhphase der diffusen Peritonitis die Entwicklung eines abdominellen Kompartmentsyndroms sowie im långerfristigen Krankheitsverlauf die Desintegration der Faszienstrukturen mit Unmæglichkeit eines adåquaten Bauchdeckenverschlusses. Die Diagnose eines abdominellen Kompartmentsyndroms ist von eklatanter Wichtigkeit im intensivmedizinischen Therapiekontext. Die Steigerung des

Herdsanierung in der operativen Intensivmedizin

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intraabdominellen Drucks çber 20 mm/Hg fçhrt zur Oligurie/Anurie, zur Steigerung der Beatmungsdrçcke, zur Absenkung von Vorlast- und Herzzeitvolumen und insbesondere zur Minderperfusion gastrointestinal mit Zusammenbruch der Mukosabarriere und bakterieller Translokation. Dieser Zirkulus vitiosus kann nur durch eine abdominelle Druckentlastung durchbrochen werden. Wir favorisieren das Einbringen eines Kunststoffnetzes in die Bauchdecke, das im weiteren Verlauf sukzessive gerafft werden kann.

Chirurgische Differentialtherapie der diffusen Peritonitis Wir empfehlen den in Abbildung 3 dargestellten Algorithmus: Ist eine primåre Herdkontrolle bei Erstoperation mæglich, so ist das Alter der Peritonitis entscheidend, da hiervon abhångt, ob die Infektion ohne weitere Maûnahmen beseitigt werden kann. Bei ålterer Peritonitis mit Fibrinauflagerungen und damit der Mæglichkeit progredienten Bakterienwachstums mit Abszessbildung sollte programmiert (in vielen Fållen 1 ´) relaparotomiert werden. Ist die Peritonitis frisch und die Abdominalhæhle durch ausgiebige Lavage beim Ersteingriff çberzeugend zu reinigen, so ist die Notwendigkeit einer Reexploration eine Seltenheit; diese Indikation kann dann on-demand gestellt werden.

Abb. 2 Algorithmus zur Therapie der diffusen Peritonitis an der Chirurgischen Universitåtsklinik Rostock

Gelingt die Herdkontrolle beim Ersteingriff nicht, so muss unbedingt das Konzept der programmierten Relaparotomie verfolgt werden. Bildet sich durch interstitielle Flçssigkeitseinlagerung und intraluminale Sequestrierung ein abdominelles Kompartmentsyndrom aus, so muss die Peritonitis im Sinne des ªoffenen Abdomen behandelt werden. Ist der Herd nicht kontrollierbar und es gelingt jedoch eine Kompartmentierung des Fokus durchzufçhren, so favorisieren wir die geschlossene Lavage.

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40±48 ° Steinkopff Verlag 2006

E. Mçller

Antimicrobial therapy for sepsis and multiorgan failure " Summary The rate of nosocomial infections is increasing. Urinary tract and surgical site infections are the most frequent infections within the hospital, whereas device-associated infections (nosocomial pneumonia, catheter-related und urinary tract infections) and bacteremia are the main infections in intensive care units. The mortality rate of

Prof. Dr. med. Eckhard Mçller ()) Klinik fçr Anaesthesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie Knappschaftskrankenhaus Bochum-Langendreer Universitåtsklinik In der Schornau 23±25 44892 Bochum, Germany Tel.: 02 34 / 2 99-30 02 Fax: 02 34 / 2 99-30 09 E-Mail: [email protected]

Antibiotika bei Sepsis und Multiorganversagen

nosocomial infections is still 30±70%, depending on the site of infection, individual risk factors and mainly the timing and selection of the initial antimicrobial therapy. The crucial importance of this initial therapy has led to the development of treatment concepts, which are nicely summarized as the ªTarragona-strategyº with 5 main aspects [1]: 1) ªLook at your patientº (recognizing the individual risk factors) 2) ªListen to your hospitalº (knowledge of the local epidemiology) 3) ªHit hardº (the therapy should be initiated immediately and be broad enough to reach the vast mayority of likely pathogens; combination therapy of acylaminopenicillin or a 3rd generation cephalosporin or a carbapenem with a fluorchinolon as combination partner) 4) ªGet to the pointº (select antimicrobials with ideal pharmacokinetic and -dynamic properties to reach effective concentrations at the site of infection) 5) ªFocus, focus, focusº (reevaluation of the initial therapy after 3 days, depending on the results from microbiology; proving the option to deescalate to a single narrow spectrum antimicrobial drug or

even enteral administration in selected cases to reduce selection pressure, and costs). Adequate antimicrobial therapy is of crucial importance for the survival of our critically ill patients with severe nosocomial infections. Beside the attempt of source control, it is still one of the most important parts of the growing puzzle of actual treatment options. " Key words Nosocomial infection ± sepsis ± pneumonia ± antimicrobial therapy " Zusammenfassung Nosokomiale Infektionen nehmen weltweit zu. Die Håufigkeitsverteilung unterscheidet sich zwischen dem Gesamtkrankenhaus und den Intensivstationen, wo die intubationsassoziierten Pneumonien nach wie vor die græûte infektiologische Herausforderung darstellen. Je nach individuellen Risikofaktoren und Art der Infektion kann die Letalitåt bei 30±70% liegen. Eine der Hauptrisikofaktoren fçr diese hohe Sterblichkeit ist die inadåquate antimikrobielle Therapie. Entscheidend fçr die Prognose ist eine rasche und mæglichst das gesamte potentielle Erregerspektrum erfassende empirische Initialtherapie. Fçr diese Therapie sind folgende Einzel-

Antibiotika bei Sepsis und Multiorganversagen

aspekte der sog. ¹Tarragona-Strategieª von græûter Wichtigkeit: 1) Individuelle Risikofaktoren des Patienten 2) Intensivstations- und mæglichst diagnose-spezifische Erregerund Resistenzsituation (lokale Epidemiologie) 3) Breite initiale Antibiotikatherapie (Kombination von Acylaminopenicillin + Betalaktamaseinhibitor oder Cephalosporin der Gruppe 3 b oder Carbapenem, jeweils in Kombination mit einem Fluorchinolon) direkt bei Beginn der klinischen Infektionszeichen

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4) Die verwendeten Substanzen sollten ein geeignetes pharmakokinetisches bzw. -dynamisches Profil aufweisen, damit am Ort der Infektion tatsåchlich ausreichende Wirkstoffkonzentrationen erreicht werden 5) Nach Eingang des mikrobiologischen Befundes kann die initiale Doppeltherapie ggf. beendet und gezielt mit einer als wirksam getesteten Substanz mit weniger breitem Spektrum (zu geringeren Kosten) im Sinne der Deeskalation oder aber sogar mit enteral appli-

zierbaren Antibiotika (Sequenztherapie) weiterbehandelt werden. Die effektive Antibiotika- bzw. Antimykotikabehandlung stellt neben der mitunter erforderlichen/mæglichen chirurgischen Sanierung einen der wesentlichsten Bausteine im Puzzle des Gesamtbehandlungskonzeptes kritisch kranker Patienten mit Infektionen dar. " Schlçsselwærter Nosokomiale Infektion ± Pneumonie ± Sepsis ± Antibiotika

Epidemiologie und klinische Bedeutung nosokomialer Infektionen Der Verlauf einer stationåren Behandlung kann durch nosokomiale Infektionen kompliziert werden. Die Infektionsrate ist im Zeitraum von 1975±1995 von 7,2 auf 9,8 Fålle pro 1000 Patiententage angestiegen [2]. Die zunehmende Multimorbiditåt des Patientenkollektivs sowie der zu erwartende medizinische Fortschritt lassen eine weitere Steigerung der nosokomialen Infektionsrate erwarten. Besondere Bedeutung haben nosokomiale Infektionen, die entweder Anlass zur intensivmedizinischen Behandlung geben oder aber den Behandlungsverlauf von Intensivpatienten komplizieren und diese damit zusåtzlich vital bedrohen. Bis zu 45% der Patienten einer Intensivstation zeigen die Zeichen einer Infektion [3], mehr als die Hålfte dieser Patienten verstirbt [4]. Das Verteilungsmuster dieser Infektionen unterscheidet sich erheblich von der Håufigkeitsverteilung des Gesamtkrankenhauses. Wåhrend im Krankenhaus insgesamt nosokomiale Harnwegsinfektionen und chirurgische Wundinfektionen am håufigsten auftreten [2], sind auf der Intensivstation die sog. ¹deviceª-assoziierten Infektionen (Pneumonien, Harnwege, ZVK) prozentual insgesamt håufiger [5]. Bakteriåmien sind quantitativ dagegen vergleichsweise selten (s. Abb. 1). Zahlreiche Patienten erleiden mehr als eine Infektion im Verlauf der stationåren Behandlung. Die græûte infektiologische Herausforderung in der Intensivmedizin stellt nach wie vor die intubationsassoziierte Pneumonie (frçher ¹Beatmungspneumonieª genannt) dar, die gleichzeitig die håufigste Sepsisquelle ist [3, 4, 6±11]. Hauptrisikofaktor fçr diese mit einer Håufigkeit von etwa 200 000 Fållen

Abb. 1 Verteilungsmuster von Infektionen auf der Intensivstation (modifiziert nach [5])

pro Jahr in Deutschland auftretenden Komplikation ist die endotracheale Intubation, wobei das Risiko proportional zur Intubationsdauer auf bis zu 90% zunimmt [12]. Die Letalitåt schwankt in Abhångigkeit vom Vorhandensein weiterer Risikofaktoren (z. B. extremes Alter, pulmonale Vorerkrankungen, Oberbaucheingriff, . . .) zwischen 30±70% [10]. Die eigentliche, unmittelbar der Pneumonie zuzuordnende (sog. ¹attributiveª) Letalitåt ist nach wie vor nicht genau bekannt; es wird vermutet, dass bis zu einem Drittel der Ûbersterblichkeit ursåchlich auf die Pneumonie zurçckzufçhren ist [13]. Neben dieser hohen Sterblichkeit sind heute die ækonomischen Konsequenzen fçr das Krankenhaus insbesondere nach Einfçhrung der DRG's von besonderer Wichtigkeit, zumal komplikations-assoziierte Mehrkosten heute nicht mehr zusåtzlich vergçtet werden. Die frçher çbliche Analyse des komplikationsbedingten Mehraufwandes nach Medikamentenmehrkosten alleine hat weder damals noch heute die tatsåchlichen ækonomischen Auswirkungen korrekt

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E. Mçller

Abb. 2 Gesamtbehandlungskosten infektiæser Krankheitsbilder in Abhångigkeit vom Schweregrad und Aufenthaltsort des Patienten bei Erkrankungsbeginn (modifiziert nach [5])

abgebildet. Fçr die Berechnung der tatsåchlichen Mehrkosten sind hauptsåchlich die Verlångerung der Intensiv- bzw. Krankenhausverweil- bzw. Beatmungsdauer von græûter Bedeutung. Die Mehrkosten fçr eine intubationsassoziierte Pneumonie belaufen sich in den USA auf bis zu US $ 40 000,±/Fall, bei Sepsis im Rahmen einer intensivmedizinischen Behandlung muss mit Zusatzkosten von nahezu 1 50 000,±/Fall gerechnet werden (s. Abb. 2) [5, 10, 14].

Pråvention nosokomialer Infektionen Bei den dramatischen medizinischen (und ækonomischen) Konsequenzen nosokomialer Infektionen muss die Frage der Pråvention mit græûter Prioritåt beantwortet werden. Die sorgfåltige Håndedesinfektion vor und nach jedem Patientenkontakt ist und bleibt die wichtigste Maûnahme. Das Tragen entsprechender Schutzhandschuhe kann diese Maûnahmen noch unterstçtzen. Der hygienisch einwandfreie Umgang mit Kathetern muss selbstverståndlich sein. Besondere Bedeutung hat die Vermeidung intubationsassoziierter Pneumonien. Hier ergånzen sich eine Vielzahl von Einzelmaûnahmen. Die wichtigste pråventive Maûnahme ist nach wie vor der Verzicht auf die endotracheale Intubation bzw. die mæglichst frçhzeitige Extubation [6, 8, 15]. Dies ist heute bei vielen Patienten mit akuter respiratorischer Insuffizienz (z. B. als Folge eines Lungenædems bei hypertensiver Krise, dekompensierter COPD) durch Anwendung nicht-invasiver Techniken der Atmungsunterstçtzung mæglich geworden [16, 17]. Ebenso sinnvoll erscheint momentan die 308-Oberkærperhochlagerung [18]. Der Stellenwert der subglotti-

schen Sekretabsaugung ist unklar. Die selektive Darmdekontamination (SDD) wird nach wie vor kontrovers diskutiert, eine abschlieûende Klårung ist aber von der gegenwårtig laufenden Multicenter-Studie in den Niederlanden zu erwarten [19, 20]. Interessante neue Aspekte ergeben sich aus tierexperimentellen Arbeiten der Gruppe um Theodor Kolobow, die zeigen konnte, dass eine Kopftieflagerung die mikroaspirationsbedingte Kolonisation der tiefen Atemwege als Vorlåufer der Pneumonie verhindern kann [21]. Faszinierend ist die Idee, durch antimikrobielle Beschichtung der Endotrachealtuben deren Kolonisation zu unterdrçcken bzw. gånzlich zu verhindern [22].

Ursachen der hohen Letalitåt Kritisch muss die Frage nach den Ursachen der hohen Sterblichkeit bei komplizierend hinzutretenden nosokomialen Infektionen gestellt werden. Natçrlich wird die Prognose der Patienten auch weiterhin wesentlich bestimmt durch Art und Ausmaû evtl. Vorund Begleiterkrankungen sowie dem Erfolg (auch operativer) Maûnahmen zur Herdsanierung [23]. Eine Vielzahl von Untersuchungen der letzten Jahre zeigt jedoch, dass nur mit einer adåquaten Initialtherapie eine Verbesserung der Prognose erzielt werden kann; ist die Initialtherapie nicht breit genug und erfasst nicht den græûten Anteil des potentiellen Erregerspektrums, so ist mit einem (vermeidbaren?) Anstieg der Sterblichkeit (= ¹iatrogene Letalitåtª) um 20 bis çber 40% zu rechnen [24±31]. Prognostisch relevant sind dabei nicht nur die Auswahl der Substanzen, sondern auch die Zeitdauer zwischen Auftreten der Infektion und Beginn der adåquaten anti-

Antibiotika bei Sepsis und Multiorganversagen

infektiven Therapie. Eine zeitliche Verzægerung des Therapiebeginns um nur wenige Stunden kann das Sterblichkeitsrisiko um den Faktor 7.6 erhæhen [30]. Das Ergebnis evtl. mikrobiologischer Untersuchungen kann bei den lebensbedrohlichen Infektionen keinesfalls abgewartet werden, da hiermit eine prognostisch relevante Verzægerung der Initialtherapie um 48±72 Stunden verbunden wåre.

Differentialtherapie schwerer nosokomialer Infektionen Die heute gçltigen Therapiekonzepte sind fçr die nosokomiale Pneumonie im Jahre 2003 durch die Arbeitsgruppe um Sandiumenge als sog. ¹TarragonaStrategieª hervorragend zusammengefasst worden [32]. Es besteht kein Zweifel, dass diese Therapiegrundsåtze vollståndig auf andere schwere nosokomiale Infektionen çbertragen werden kænnen. Die primår etwas plakativ wirkenden fçnf Teilkonzepte der ¹Tarragona-Strategieª sind nachfolgend genannt und interpretiert:

n ¹Look at your patientª Bei der Festlegung der initialen empirischen Therapie sind primår die individuellen Risikofaktoren des Patienten zu analysieren. Hierzu zåhlen neben den klinisch relevanten Vor- und Begleiterkrankungen wie Diabetes, Tumorleiden, Immunsuppression, strukturelle Lungenerkrankungen (erhæhtes Risiko einer Pseudomonasinfektion) u. a. das Alter, Vorhandensein und Ausmaû einer respiratorischen Insuffizienz bzw. eines Multiorganversagens sowie Art und Dauer der antibiotischen Vorbehandlung wegen des hiermit ausgeçbten Selektionsdruckes [33±35]. Die Dauer der stationåren Behandlung vor Beginn der Infektion kann Hinweise auf das Ausmaû der Kolonisation mit potentiell pathogenen Mikroorganismen der Krankenhausflora geben und bei der therapeutisch wichtigen Unterscheidung z. B. zwischen ¹earlyª und ¹late onset pneumoniaª helfen. Zusåtzlich ist es sinnvoll, eine evtl. Reiseanamnese zu erheben, um Risikofaktoren fçr eine atypische Pneumonie (z. B. mit Legionellen) zu prçfen. Fçr die Festlegung der Initialtherapie ist die Tatsache wichtig, dass bei vielen Patienten bereits zu Beginn der schweren Infektion eine Multiorgan-Dysfunktion bzw. sogar ein Multiorganversagen vorliegt; etwa 40% der betroffenen Patienten haben zu diesem Zeitpunkt u. a. bereits eine mehr oder weniger hochgradig eingeschrånkte Nieren- und Leberfunktion [36].

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n ¹Listen to your hospitalª Das Erregerspektrum nosokomialer Infektionen variiert nicht nur zwischen einzelnen Kontinenten bzw. Låndern, sogar innerhalb eines Klinikums werden auf unterschiedlichen Intensivstationen differente Erregersituationen beobachtet [37, 38]. Die Håufigkeitsverteilung der Erreger variiert dabei sogar innerhalb einer Intensivstation bei unterschiedlichen Infektionserkrankungen [37]. Diese lokale Epidemiologie ist das mittel- bis langfristige Ergebnis des Selektionsdruckes durch die vor Ort çbliche antimikrobielle Therapie. Nur die detaillierte Kenntnis der Intensivstationsund mæglichst diagnosespezifischen Erreger- und Resistenzsituation (lokale Epidemiologie) kann die Grundlage fçr die Festlegung der empirischen Initialtherapie sein. Nationale oder internationale Erregerstatistiken liefern hingegen interessante epidemiologische Daten, die allerdings fçr die konkrete Behandlung des Einzelpatienten primår nicht relevant sind. Aus diesen Statistiken geht hervor, dass grampositive Infektionen tendenziell in den letzten Jahren zugenommen haben, besonders beeindruckend ist aber die Zunahme von Pilzinfektionen [4, 39]. Als Folge des breiten Einsatzes von Fluconazol nimmt die Bedeutung von Candida albicans als Infektionserreger ab, Nicht-albicans-Spezies wie C. glabrata oder C. tropicalis gewinnen hingegen kontinuierlich an Bedeutung [40±42]. Zeitnah gefçhrte Erregerund Resistenzstatistiken mçssen daher heute nicht nur die lokale Verteilung der bakteriellen Erreger, sondern auch der Candida-Spezies wiedergeben, um bei lebensbedrohlichen Infektionen eine sinnvolle und prognostisch relevante empirische Initialtherapie zu ermæglichen. Insbesondere im Fall von Therapieversagern sind weitere mikrobiologische Spezialuntersuchungen notwendig, um z. B. bei MRSA-Infektionen frçhzeitig Hinweise auf Ståmme mit Expression regulatorischer Peptide (z. B. agr Typ II) oder Panton-Valentine-Leukozidin (PVL)-Produktion zu erhalten, die jeweils mit einer erhæhten Glykopeptid-Versagerquote einhergehen [43, 44].

n ¹Hit hardª Die Kenntnis der patientenspezifischen Risikofaktoren sowie der lokalen und mæglichst diagnosespezifischen Epidemiologie erlaubt die Festlegung der initialen antimikrobiellen Therapie, die natçrlich in ausreichender Dosierung appliziert werden muss. Hierbei gilt es, einen mæglichst groûen Anteil des potentiellen Erregerspektrums zu erfassen (sog. ¹kalkulierte Therapieª). Nur so kann die aus einer falschen Initialtherapie resultierende (und vermeidbare) Ûbersterblich-

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keit mit den sich aus der Verlångerung der Behandlungsdauer ergebenden ækonomischen Konsequenzen vermieden werden [24±27, 29±31, 33, 34, 45±48]. Bakterizid wirkende Substanzen sind hier den bakteriostatisch wirkenden Medikamenten vorzuziehen. Sind lokal mehr als 20% der Staphylokokkus aureus-Ståmme multiresistent (MRSA), so sollte dies in der Initialtherapie durch Hinzunahme eines Glykopeptids (Vancomycin, Teicoplanin) bzw. insbesondere bei intubationsassoziierter Pneumonie durch primåre Gabe von Linezolid berçcksichtigt werden [15, 31, 33, 49±53]. Die gemeinsam von der Deutschen Gesellschaft fçr Pneumologie, der Paul-Ehrlich-Gesellschaft fçr Chemotherapie e. V. (PEG) unter Mitarbeit der Deutschen Gesellschaft fçr Anåsthesiologie und Intensivtherapie (DGAI) kçrzlich erarbeiteten Konsensusempfehlungen sehen bei schweren nosokomialen Infektionen initial eine Doppelbehandlung (BetaLactam-Antibiotikum in Kombination mit einem Fluorchinolon oder einem Aminoglykosid) vor [33] (s. Abb. 3.). Diese initiale Doppeltherapie soll ein breites Erregerspektrum erfassen, synergistisch auf die Erreger wirken und gleichzeitig eine Resistenzentwicklung verzægern bzw. vermeiden. Allerdings sind diese Konsensusempfehlungen, die in sehr åhnlicher Weise auch Eingang in die neuen amerikanischen Leitlinien gefunden haben, im streng wissenschaftlichen Sinne nicht als evidenzbasiert zu bezeichnen, da entsprechende prospektiv randomisierte Studien im Vergleich zu einer Monotherapie bisher fehlen [54]. Hinsichtlich der Auswahl der Substanzen fçr die initiale Doppeltherapie haben sich wesentliche Ønde-

Abb. 3 Konsensusempfehlungen zur antimikrobiellen Initialtherapie schwerer nosokomialer Infektionen (modifiziert in Anlehnung an [33])

E. Mçller

rungen ergeben. Eine aktuelle Metaanalyse beståtigt die langjåhrige Skepsis vieler Infektiologen hinsichtlich des Stellenwertes der Aminoglykoside: die Zugabe eines Aminoglykosides zu einem wirksamen Betalaktam-Antibiotikum fçhrt bei Sepsis nicht zu einer verbesserten Wirksamkeit, sondern nur zu einer erhæhten renalen Toxizitåt bei den oftmals ja bereits renal vorgeschådigten Patienten [55]. Øhnliches muss wegen der mangelnden Penetration, des sauren Mileaus im Lungengewebe und des bis heute fehlenden wissenschaftlichen Wirksamkeitsnachweis auch bei nosokomialer Pneumonie angenommen werden. Zumindest in der Intensivmedizin haben daher die Aminoglykoside ihren eher historisch begrçndeten als wissenschaftlich gesicherten Stellenwert vollståndig zu Gunsten der Fluorchinolone verloren. Erfreulich ist die Tatsache, dass heute neue und weniger toxische Alternativen zur Behandlung invasiver Pilzinfektionen in der Intensivmedizin zur Verfçgung stehen. Als weiterentwickeltes Azol steht Voriconazol auch in oraler Darreichungsform (Tablette bzw. auch Saft fçr eine evtl. kostengçnstige Sequenztherapie) zur Verfçgung, wåhrend als erster Vertreter der sog. Echinocandine das Caspofungin fçr die Behandlung der Candidåmie zugelassen ist [56]. Beide Medikamente sind bei einem gegençber Fluconazol verbreitertem Wirkungsspektrum deutlich weniger toxisch als Amphothericin B bzw. dessen Lipidpråparationen, so dass die Polyene auf Grund ihres Nebenwirkungspotentials zukçnftig zumindest im Intensivbereich keine Rolle mehr spielen dçrften [57, 58]. Die Differentialindikation wird z. Zt. noch bestimmt durch den aktuellen Zulassungsstatus, bei schweren Infektionen insbesondere nach Or-

Antibiotika bei Sepsis und Multiorganversagen

gantransplantation kommen beide Substanzen aber bereits heute kombiniert zur Anwendung. Weitere Azolpråparate (z. B. Posaconazol) und Echinocandine (Micafungin, Anidulafungin) befinden sich in der klinischen Prçfung. Mægliche Interaktionen, Art und Ausmaû des Nebenwirkungsspektrums (und die Kosten) werden çber den zukçnftigen klinischen Stellenwert dieser neuen Substanzen entscheiden. Von græûter Bedeutung ist, dass auch im Falle bereits vorliegender Organfunktionsstærungen die antimikrobiell wirksamen Substanzen ausreichend dosiert werden. Gerade bei eingeschrånkter Nierenfunktion mit oder ohne Nierenersatztherapie ist die Dosisfindung von groûer Bedeutung, um insbesondere Unterdosierungen mit der daraus resultierenden erhæhten Letalitåt zu vermeiden [59]. Aktuelle Dosierungsempfehlungen kænnen auch çber die Webseite der klinischen Pharmakologie der Universitåt Heidelberg (www.dosing.de) abgerufen werden.

n ¹Get to the pointª Das Ziel der antimikrobiellen Therapie ist das Erreichen einer effektiven Wirkstoffkonzentration am Ort der Infektion. Die einzelnen Antibiotikaklassen unterscheiden sich dabei ganz wesentlich in ihren pharmakokinetischen bzw. -dynamischen Eigenschaften: die Wirkung kann vom Spitzenspiegel (z. B. bei Aminoglykosiden, Fluorchinolonen), von der Zeitdauer der Gewebespiegel oberhalb der minimalen inhibitorischen Konzentration (MIC) (bei Betalactam-Antibiotika) oder aber der Kombination beider Faktoren (sog. ¹area under the curveª AUIC) abhången. Neben dieser medikamentenspezifischen Pharmakokinetik und -dynamik ist das lokale Mileau (phWert) am Ort der Infektion von groûer Relevanz. Aminoglykoside erscheinen auf Grund des sauren pH-Wert auch bei Peritonitis als nicht wirksam. Das schlechte Penetrationsvermægen von Aminoglykosiden und Glykopeptiden in die Lunge kann zu Unterdosierungen am Infektionsort (trotz hohem und somit ggf. toxischem Plasmaspiegel) und somit zum Therapieversagen fçhren. Dies hat den Stellenwert beider Substanzklassen in der Behandlung von Pneumonien inzwischen deutlich relativiert [49, 51±53, 55]. Bei intubationsassoziierten Pneumonien mit MRSA scheint Linezolid zu deutlich besseren Behandlungsergebnissen zu fçhren [15, 49, 52, 53]. Bei Betalactam-Antibiotika, deren Wirkung von der Gesamtdauer der Wirkstoffkonzentration oberhalb der minimalen inhibitorischen Konzentration abhångt, kann die kontinuierliche Infusion (mit insgesamt teilweise verringerter Tagesgesamtdosis) als Applikationsmodus erwogen werden [60, 61].

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n ¹Focus, focus, focusª Jede unnætige und zu lange fortgefçhrte antimikrobielle Therapie erhæht das Risiko des Patienten und natçrlich die Kosten. Risiken ergeben sich fçr den einzelnen Patienten nicht nur durch direkte Medikamentennebenwirkungen (z. B. allergische Reaktionen, Antibiotika-assoziierte Kolitis), sondern auch durch Erhæhungen des Risikos lebensbedrohlicher Infektionen [35, 62, 63]. Eine medizinisch nicht indizierte Fortfçhrung z. B. der perioperativen Antibiotikaprophylaxe çber die wissenschaftlich gesicherte pråoperative Einmalgabe (bzw. zweimalige Gabe bei çber vierstçndigen Eingriffen oder groûen Blutverlusten) hinaus greift bereits in die physiologische Flora des Patienten ein und scheint das Risiko von Folgeinfektionen sogar zu erhæhen [35]. Zudem wird durch eine verlångerte Applikationsdauer der Selektionsdruck erhæht, die Kosten steigen unnætig. Zusåtzlich ergeben sich aus den Empfehlungen der Fachgesellschaften hinsichtlich einer initialen Doppeltherapie erhebliche Kostensteigerungspotentiale, so dass aus medizinischen und ækonomischen Grçnden çber Mæglichkeiten der Begrenzung des Einsatzes antimikrobiell wirkender Substanzen nachgedacht werden muss. Eine Mæglichkeit zur Kosteneinsparung stellt die prinzipielle Begrenzung der Verordnungsmæglichkeiten nur fçr 3 Tage dar. Nach dieser Zeit muss die Indikation und die Auswahl der Substanzen durch infektiologisch besonders ausgebildetes Personal çberprçft werden [63]. Hierbei werden die inzwischen eingegangenen mikrobiologischen Befunde ebenso bewertet wie die Mæglichkeiten der sog. ¹DeEskalationª zu (billigeren) Substanzen mit schmålerem Wirkungsspektrum (= spezifische Therapie) und/oder der Ûbergang zu enteralen Darreichungsformen im Sinne der Sequenztherapie. Diese Ûberprçfungen sollten in 3-tågigem Abstand wiederholt werden. Voraussetzung fçr eine konsequente ¹De-Eskalationª ist aber in jedem Falle eine qualifizierte mikrobiologische Diagnostik und Konsiliartåtigkeit vor Ort. Der Wechsel von einer initialen Doppeltherapie z. B. auf eine Monotherapie mit einem 2.-Generations-Cephalosporin erscheint so ebenso mæglich wie die Fortfçhrung einer antifungalen Therapie (nach initialer Caspofungin- oder Voriconazolgabe), mit Fluconazol, wenn die mikrobiologische Diagnostik zweifelsfrei Candida albicans als Erreger identifiziert hat. Ein klinisch çberaus håufiges Problem stellen Patienten dar, die nur gering ausgeprågte klinische und laborchemische Zeichen einer Infektion bieten. Die Arbeitsgruppe um Nina Singh konnte bereits im Jahr 2000 zeigen, dass bei sehr vielen dieser Patienten mit dem klinischen Verdacht einer pulmonalen Infektion eine nur 3-tågige Therapie mit einem Flu-

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E. Mçller

orchinolon zu identischen Behandlungsergebnissen wie die långerfristige Standardtherapie fçhrte [64], wobei sich deutliche Vorteile hinsichtlich Kosten und Resistenzentwicklung ergaben. Eine konsequente Anwendung des sog. ¹Clinical Pulmonary Infection Scores CPISª erlaubt es offensichtlich, Patienten zu erfassen, die fçr ein solches nur 3-tågiges Behandlungskonzept (CPIS < 6: ¹low-probability pneumoniaª) in Frage kommen [63, 65±67]. Bei Patienten mit hæherem initialen CPIS-Score (¹high-probability pneumoniaª) kann die Therapie am 3. Tag ggf. nach dem ¹De-Eskalationsª-Konzept angepasst werden. Eine Gesamtbehandlungsdauer von 8 Tagen erscheint bei nosokomialer Pneumonie (mit evtl. Ausnahme von Pseudomonas-Pneumonien) heute als vællig ausreichend [68]. Bei Sepsis muss nach den aktuellen Empfehlungen je nach klinischem Verlauf 7±10 Tage antimikrobiell behandelt werden [54]. Im Gegensatz dazu soll gemåû den aktuellen internationalen Konsensusempfehlungen (cave: Evidenzgrad 5 = Expertenmeinung!) bei invasiven Pilzinfektionen çber mindestens 14 Tage nach dem letzten Erregernachweis (und ZVK-Wechsel) behandelt werden; im Falle des Nachweises von Candida albicans natçrlich dann auch mit kostengçnstigen Alternativen wie Fluconazol, um die Gesamtbehandlungskosten nicht unnætig zu steigern. Der Teilaspekt ¹Focus, focus, focusª der Tarragona-Strategie [32, 69] wird ebenso wie die Mæglichkeit des periodischen Wechsels zwischen den einzelnen Substanzen der Initialtherapie (sog. ¹antibiotic

Abb. 4 Leitsåtze zur antimikrobiellen Therapie schwerer nosokomialer Infektionen bei kritisch kranken Patienten (modifiziert nach [32, 69])

cyclingª oder ¹crop rotationª) den Selektionsdruck in Richtung multiresistenter Erreger deutlich reduzieren und damit langfristig zu einer Entschårfung der vielerorts bereits prekåren Resistenzlage beitragen [29, 70, 71]. Die sofortige und adåquate antimikrobielle Behandlung schwerer Infektionen nach den Leitsåtzen der ¹Tarragona-Strategieª ist fçr den kritisch kranken Patienten von vitaler Bedeutung (s. Abb. 4). Entscheidend fçr das Ûberleben ist und bleibt aber die Fåhigkeit des Behandlungsteams, alle heute verfçgbaren Kenntnisse und Mæglichkeiten sinnvoll im Sinne eines Puzzles in ein Gesamtbehandlungskonzept des kritisch kranken Patienten mit Infektion einzubinden [23, 72].

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49±57 ° Steinkopff Verlag 2006

A. Meier-Hellmann

Hemodynamic treatment in sepsis " Summary Rational hemodynamic therapy in septic patients should include the following strategies: Adequate fluid resuscitation therapy is one of the most important steps. Crystaloid or colloid solutions are considered to be equally beneficial. The underlying principle is optimization of the myocardial preload. The concept of DO2 maximization, by

Priv.-Doz. Dr. med. habil. Andreas Meier-Hellmann ()) Klinik fçr Anåsthesie, Intensivmedizin und Schmerztherapie HELIOS Klinikum Erfurt GmbH Nordhåuser Straûe 74 99089 Erfurt, Germany Tel.: +49 (0) 3 61 / 7 81-60 76 / 20 51 Fax: +49 (0) 3 61 / 7 81-20 52 E-Mail: [email protected]

Therapie des Kreislaufversagens bei Sepsis

means of high-dose catecholamine administration, is to be dismissed. Dobutamine is the catecholamine of choice for decreased cardiac pump function treatment. In determining whether a further DO2 increase is indicated, one must follow the markers of peripheral perfusion and organ function (i.e. diuresis, lactate plasma concentration, central venous O2 saturation). Inadequate perfusion pressure should not be tolerated, just because of fear from the potentially unfavorable effects of the vasopressor agents. Perfusion pressure should also be controlled, paying close attention to the indices of peripheral perfusion and organ function. Both dopamine and noradrenaline are recommended as vasopressor agents. However, due to the potentially unfavorable effects of dopamine, noradrenaline appears to be the more suitable choice. Vasopressin should be administered, if ever, only in situations, in which adequate blood pressure cannot be achieved with the better established vasopressors, since vasopressin-induced negative effects on the microcirculation cannot be ruled out. Currently, there is no sufficiently proven therapeutic strategy, enabling a targetted improvement of the regional blood flow, other than through stabilization of the

global hemodynamics. The concept of low-dose dopamine administration should be clearly dismissed from modern practice. Regarding dopexamine, there are also no data available to, justify its clinical use. " Key words Sepsis ± catecholamines ± vasopressors ± fluid therapy ± hydrocortisone " Zusammenfassung Eine rationale Kreislauftherapie bei septischen Patienten sollte folgende Strategien beinhalten: Eine adåquate Volumentherapie ist eine der wichtigsten Maûnahmen. Kristalloide oder kolloidale Substanzen werden als gleichwertig empfohlen. Grundlegendes Prinzip ist die Optimierung der myokardialen Vorlast. Das Konzept der Maximierung des DO2 mittels hochdosierter Katecholamine ist abzulehnen. Zur Therapie der eingeschrånkten Pumpfunktion ist Dobutamin Katecholamin der Wahl. Zur Entscheidung, ob ein weiterer DO2-Anstieg sinnvoll ist, mçssen die Marker der peripheren Perfusion und Organfunktion (z. B. Diurese, Laktat, zentralvenæse O2-Såttigung) beachtet werden. Ein inadåquater Perfusionsdrucks sollte nicht wegen potentieller ungçnstiger Effekte von Vasopressoren toleriert werden. Auch der Perfusionsdruck muss

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unter Beachtung von Parametern der peripheren Perfusion und Organfunktion titriert werden. Sowohl Dopamin als auch Noradrenalin werden als Vasopressoren empfohlen. Aufgrund potentiell ungçnstiger Effekte von Dopamin scheint Noradrenalin aber besser geeignet. Vasopressin sollte, wenn çberhaupt, nur in Situationen eingesetzt werden, in denen ein

A. Meier-Hellmann

adåquater Blutdruck mittels etablierter Vasopressoren nicht zu erzielen ist, denn fçr Vasopressin sind negative Effekte auf die Mikrozirkulation nicht auszuschlieûen. Es gibt z. Z. keine hinreichend gesicherte Therapieoption, die çber die Stabilisierung der globalen Håmodynamik hinaus, eine gezielte Beeinflussung der regionalen Zirkulation ermæglicht.

Einleitung Im Rahmen der Sepsis kommt es zu einem absoluten und relativen intravasalen Volumendefizit. Ursåchlich hierfçr sind eine Umverteilung des zirkulierenden Blutvolumens durch venæses Pooling und ein Verlust von intravasaler Flçssigkeit durch eine pathologisch erhæhte Kapillarpermeabilitåt. Die frçher gebråuchliche Unterscheidung eines hypo- bzw. hyperdynamen Schocks ist heute nicht mehr çblich. Der hypodyname Schock ist Ausdruck des oben genannten intravasalen Volumenmangels und kann durch adåquate Volumensubstitution vermieden werden. Eine Ausnahme hiervon stellen Patienten dar, die aufgrund einer primår eingeschrånkten myokardialen Funktion nicht in der Lage sind trotz ausreichendem Flçssigkeitsangebot einen hyperdynamen Kreislauf aufzubauen. Die Beeintråchtigung der kardialen Pumpfunktion beim septischen Patienten hat unter dem Begriff der ¹septischen Kardiomyopathieª Einzug in die Literatur gefunden [43]. Die pathophysiologischen Verånderungen sind in erster Linie durch eine eingeschrånkte myokardiale Pumpleistung und einen erniedrigten peripheren Gefåûwiderstand gekennzeichnet. Sie stehen einer gesteigerten Anforderung an das kardiozirkulatorische System entgegen, denn aufgrund der metabolischen Verånderungen im Rahmen der Sepsis muss ein gestiegener Substratbedarf gedeckt werden. Der Erniedrigung des peripheren Gefåûwiderstandes kann in gewissen Grenzen durch eine kompensatorische Steigerung des Herzminutenvolumens Rechnung getragen werden, so dass die Pumpfunktionsparameter håufig im oder sogar oberhalb des Normalbereiches liegen. Eine ausreichende Kompensation mit einer adåquaten Gewebeperfusion und Oxygenierung wird in der Regel jedoch nicht erreicht. Die Kreislauftherapie bei Sepsis hat deshalb zum Ziel mæglichst schnell Kreislaufverhåltnisse herzustellen, die eine adåquate Versorgung der Peripherie ermæglichen. In der vorliegenden Arbeit sollen die

Das Konzept einer niedrig-dosierten Dopamingabe (Low-dose Dopamin, Dopamin in Nierendosis) muss heute eindeutig abgelehnt werden. Auch fçr Dopexamin liegen z. Z. keine Daten vor, die den klinischen Einsatz rechtfertigen. " Schlçsselwærter Sepsis ± Ketecholamine ± Vasopressoren ± Volumentherapie ± Hydrocortison

hierzu geeigneten Strategien besprochen werden, wobei die zur Zeit verfçgbaren und Kriterien der evidenzbasierten Medizin beachtenden Empfehlungen berçcksichtigt werden [15, 27, 59]. Die Bedeutung einer frçhen und konsequenten Kreislauftherapie konnte eindrucksvoll in einer Untersuchung von Rivers et al. [51] gezeigt werden. Patienten, bei denen in den ersten 6 Stunden nach Beginn der schweren Sepsis bzw. des septischen Schocks versucht wurde eine zentralvenæse O2-Såttigung (ScvO2) > 70% zu etablieren hatten im Vergleich zu Patienten, bei denen dieser Parameter, der potentiell eine Aussage zur Adåquanz des O2-Angebotes erlaubt, nicht berçcksichtigt wurde, eine deutlich hæhere Ûberlebensrate. Dies unterstreicht die Bedeutung einer frçhen und schnellen Kreislauftherapie, die eine adåquate O2-Versorgung der Organe zum Ziel hat.

Zielparameter der håmodynamischen Therapie Einheitliche Empfehlungen, welche Zielparameter anzustreben sind, liegen nicht vor. Die Frage, ob und welches der so genannten erweiterten Monitoringverfahren (Pulmonalarterienkatheter, transpulmonale Indikatorverdçnnung, Echokardiographie) zur Anwendung kommen sollte, wird kontrovers diskutiert. Evidenzbasierte Empfehlungen zum Einsatz von Verfahren zum håmodynamischen Monitoring sind in Anbetracht der derzeitigen Datenlage nicht mæglich [59]. Grundsåtzlich muss betont werden, dass einfache klinische Kriterien bzw. Parameter wie arterieller Blutdruck, Herzfrequenz und Urinausscheidung wichtige Informationen fçr die Steuerung der Therapie geben kænnen. Zeichen der Kreislaufzentralisation, ein erniedrigter arterieller Blutdruck, eine erhæhte Herzfrequenz und eine verringerte Urinausscheidung sind håufig Zeichen eines Volumenmangels. Eine zentralvenæse O2-Såttigung (ScvO2) < 60% kann ein Zeichen fçr eine massive Erniedrigung des Herzzeitvolumens sein.

Therapie des Kreislaufversagens bei Sepsis

Ob zur Abschåtzung der kardialen Vorlast ein erweitertes Monitoring notwendig ist, ist nicht sicher belegt. Kann durch eine Therapie mit Volumen alleine kein suffizienter Kreislauf wiederhergestellt werden und lassen sich die oben genannten Parameter nicht normalisieren, erscheint der Einsatz von Verfahren, die eine genauere Einschåtzung der kardialen Vorlast erlauben, sinnvoll. Wichtig hierbei ist, dass nicht unkritisch vorgegebene Parameter der myokardialen Vorlast angestrebt werden. Insbesondere die so genannten Fçllungsdrucke (ZVD, PCWP) werden von vielen weiteren Faktoren beeinflusst (intrathorakaler Druck, myokardiale Compliance) so dass neuere volumetrische Parameter, die mittels der transpulmonalen Thermodilution erfasst werden (intrathorakales Blutvolumen, globalenddiastolisches Volumen) zur Abschåtzung der myokardialen Vorlast besser geeignet sind [53]. Das Konzept, das globale O2-Angebot (DO2) primår als Zielparameter in der Kreislauftherapie der Sepsis anzusehen und ein mæglichst hohes O2-Angebot zu erzielen, wird heute eindeutig abgelehnt [15]. Als gesichert gilt, dass Patienten, die im Rahmen einer Sepsis in der Lage sind, einen so genannten ¹hyperdynamen Kreislaufª mit erhæhtem O2-Angebot zu entwickeln, eine bessere Prognose haben, als Patienten, die ± in der Regel aufgrund einer kardialen Vorerkrankung ± hierzu nicht in der Lage sind. Im Rahmen der Volumentherapie im Sinne einer Optimierung der kardialen Vorlast einen hyperdynamen Kreislauf anzustreben, ist sicherlich sinnvoll. Einen hyperdynamen Kreislauf durch den Einsatz hochdosierter Katecholamine erzwingen zu wollen, scheint nicht nur ohne Effekt, sondern unter Umstånden auch kontraproduktiv zu sein [25]. Vielmehr sollte die Frage nach dem optimalen DO2 anhand von Parametern, die eine Aussage zur peripheren Perfusion und Oxygenierung erlauben (Laktat, Diurese, Abbaurate von Indozyaningrçn (ICG-PDR), ScvO2), entschieden werden. Bei der Frage welcher arterielle Perfusionsdruck fçr verschiedene Organe als adåquat angesehen werden kann, mçssen Vorerkrankungen wie Hypertonus und arterielle Verschlusskrankheit berçcksichtigt werden. Daten aus groûen Multizenterstudien an septischen Patienten zeigen, dass in der Praxis der arterielle Mitteldruck durch die Kreislauftherapie bei diesen Patienten zwischen 70 und 90 mmHg liegt. Ein MAD > 75 mmHg wird heute als adåquat angesehen.

Volumentherapie Aufgrund der oben genannten pathophysiologischen Verånderungen bei Sepsis, die durch eine periphere Vasodilatation zu einem relativen und durch ein

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¹capillary leakª zu einem absoluten Volumenmangel fçhren, liegt bei Patienten mit Sepsis in der Regel ein ausgeprågter Volumenbedarf vor. Die Flçssigkeitsmenge, die in der Akutphase infundiert werden muss, kann mehrere Liter betragen. Das Unterschåtzen des Volumenbedarfs und damit eine nicht ausreichende Volumensubstitution ist vermutlich einer der håufigsten Fehler in der primåren håmodynamischen Stabilisierung von Patienten mit Sepsis. Grundlegendes Prinzip der Volumentherapie ist die Optimierung der myokardialen Vorlast. Es sollte solange Volumen appliziert werden, bis dies nicht mehr mit einer weiteren Steigerung des Herzzeitvolumens einhergeht bzw. eine Verschlechterung des pulmonalen Gasaustausches eintritt. Die Frage ob kolloidale oder kristalloide Flçssigkeiten verabreicht werden sollten, ist nach wie vor nicht geklårt und wird auch in den entsprechenden Empfehlungen als offene Frage bewertet [15, 27, 59]. Vorliegende Metaanalysen zu dieser Frage konnten weder fçr die eine, noch fçr die andere Strategie einen Ûberlebensvorteil zeigen [12, 13, 55]. Der sehr kostenintensive Einsatz von Humanalbumin als Volumenersatzmittel oder auch um einen intravasalen Mindestalbumingehalt aufrechtzuerhalten muss kritisch gesehen werden. Obwohl die derzeit vorliegenden Empfehlungen sich entweder nicht dezidiert zum Einsatz von Humanalbumin åuûern oder die Frage zur Indikation fçr Humanalbumin als offen bezeichnen [59] zeigt eine aktuelle Metaanalyse zum Einsatz von Humanalbumin bei kritisch Kranken eine erhæhte Sterblichkeit bei mit Humanalbumin behandelten Patienten [1]. Aufgrund dieser Daten und der Kostenintensitåt von Humanalbumin scheint eine Volumentherapie, die auf den Einsatz von Humanalbumin komplett verzichtet, gerechtfertigt zu sein.

Sicherstellung eines optimalen Håmoglobingehaltes Da die Kreislauftherapie bei septischen Patienten eine adåquate O2-Versorgung zum Ziel hat, ist es naheliegend, die Indikation zur Transfusion von Erythrozyten groûzçgig zu stellen. Bereits die Therapie mit Kristalloiden oder Kolloidalen fçhrt zu einem Absinken der Hb-Konzentration um 1±3 g/dl. Ein auf 8±10 g/dl erniedrigter Hb-Wert wird von vielen Patienten toleriert, zumal die mit dem erniedrigten HbWert einhergehende verringerte Blutviskositåt zu einer Verringerung der kardialen Nachlast und einer Verbesserung des venæsen Rçckflusses fçhrt, was in einem erhæhten HZV resultiert. Eine Untersuchung von Hebert et al. [24] zeigte bei kritisch kranken Pa-

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tienten, die entlang eines restriktiven Transfusionsprotokolls (Hb 7±9 g/dl) behandelt wurden, eine geringere Sterblichkeit als bei Patienten, die entlang eines liberalen Transfusionprotokolls (Hb 10±12 g/dl) therapiert wurden. Empfehlungen einer internationalen Expertengruppe schlagen daher auch fçr Patienten mit schwerer Sepsis einen Hb-Wert von 7±8 g/dl vor. Bei Patienten im septischen Schock hingegen wird davon ausgegangen, dass die derzeitige Datenlage eine begrçndbare Empfehlung nicht erlaubt [59]. Andererseits wurde in der oben bereits zitierten Arbeit von Rivers et al. [51] zum Erzielen einer ScvO2 > 70% ein Håmatokritwert > 30% angestrebt. Dieser Widerspruch bezçglich des geeigneten Transfusiontriggers bei septischen Patienten wird auch in den aktuellsten Empfehlungen betont [15]. Es muss jedoch beachtet werden, dass in der Untersuchung von Rivers et al. mit der Gabe von Volumen, Dobutamin und Transfusionen drei wesentliche Strategien zur Verbesserung des O2-Angebotes angewandt wurden. Ob eine dieser Strategien primår zu bevorzugen ist, oder ob eine einzelne Strategie mæglicherweise sogar kontraproduktiv ist, kann mit dem angewandten Studiendesign nicht beantwortet werden. Aufgrund der vielfåltig beschriebenen ungçnstigen Effekte einer Bluttransfusion sowohl auf die Mikrozirkulation [38] als auch auf die Immunkompetenz [26, 63] bei kritisch Kranken scheint die Empfehlung gerechtfertigt, eine Transfusion erst dann durchzufçhren, wenn weniger problematische Maûnahmen (Volumentherapie und Dobutamin zur Steigerung des HZV) nicht das gewçnschte O2-Angebot ermæglichen.

Therapie mit vasoaktiven Substanzen n Positiv inotrope Therapie Zur Therapie einer håufig vorliegenden septischen Kardiomyopathie und zur Erhæhung eines zu niedrigen HZV ist der Einsatz einer primår beta-1-mimetischen Substanz sinnvoll. Dobutamin wird von allen Expertenkommissionen als Katecholamin der Wahl empfohlen [11, 15, 27, 59]. Im Vergleich zu Dopamin fçhrt Dobutamin zu einem hæheren Herzzeitvolumen (HZV) [67]. Dobutamin fçhrt zu einer Zunahme des hepatischen Blutflusses (HBF) und der Perfusion der Magenmukosa (tonometrische Messung des pH-Wertes der Magenmukosa (pHi)) [21, 37, 44, 57]. Der verbesserte HBF unter Dobutamin ist jedoch eine Folge des erhæhten globalen Blutflusses [49]. Eindeutige Hinweise, dass mittels Dobutamin bei septischen Patienten selektiv die Perfusion des Splanchnikusgebietes verbessert werden kann, fehlen. Im Vergleich zu niedrig dosiertem Dopamin fçhrte Dobuta-

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min zwar nicht zu einer Erhæhung der Diurese, bewirkte jedoch eine Verbesserung der glomerulåren Filtrationsrate [18].

n Therapie mit Vasopressoren Dopamin vs. Noradrenalin Die Frage, ob zur Erhæhung des Blutdruckes primår Dopamin oder Noradrenalin eingesetzt werden sollte, wird sehr unterschiedlich bewertet. Obwohl von allen Expertenkommissionen [11, 15, 27, 59] auf die potentiell ungçnstigen Effekte von Dopamin verwiesen wird lehnt nur eine den Einsatz von Dopamin eindeutig ab [11]. Grundlage der Empfehlung auf Dopamin zu verzichten, sind eine Reihe von ungçnstigen Effekten dieses Katecholamins. Schon frçh konnte in tierexperimentellen Untersuchungen gezeigt werden, dass aufgrund einer Umverteilung des nutritiven Blutflusses mit einer Verschlechterung der Oxygenierung der besonders hypoxiegefåhrdeten Mukosa des Darmes gerechnet werden muss [20]. Neben diesen ungçnstigen Effekten ist bekannt, dass Dopamin die Konzentration verschiedener Hormone der neurohypophysåren Achse zu senken vermag, was mæglicherweise die Ursache fçr eine oft therapeutisch nicht zu beherrschende Katabolie ist. Des Weiteren kann Dopamin çber eine Beeinflussung von Schilddrçsenhormonen die myokardiale und vaskulåre Funktion beeintråchtigen [64]. Obwohl der zugrunde liegende Mechanismus nicht geklårt ist, konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von niedrig dosierten Dopamin mit gastrointestinalen Motilitåtsstærungen assoziiert ist [17]. Eine vergleichende Untersuchung (Dopamin und Dobutamin jeweils in einer Dosierung von 5 lg/kg/min) zeigte zwar, dass beide Substanzen eine Erhæhung des HZV bewirkten, Dobutamin aber eine Verbesserung der Perfusion der intestinalen Mukosa bewirkte, wohingegen Dopamin die mukosale Perfusion verschlechterte [44]. Im Vergleich zu Dopamin in vasopressorischer Dosierung fçhrt Noradrenalin bei septischen Patienten zu einer vergleichbaren Steigerung des arteriellen Mitteldruckes, bewirkt aber eine Verbesserung des pHi, wohingegen Dopamin zu einer weiteren Verschlechterung des pHi beitrågt. Ferner konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von Noradrenalin bei Sepsis mit einer Verbesserung des renalen Blutflusses assoziiert ist [16]. In einer prospektiven Untersuchung von Martin et al. [40] wurde der Effekt einer Therapie mit hochdosiertem Dopamin (16±25 lg/kg/min) mit dem Effekt einer Therapie mit Noradrenalin (0,5±5 lg/kg/ min) auf die Ûberlebensrate bei septischen Patienten verglichen. In dieser, methodisch jedoch nicht unum-

Therapie des Kreislaufversagens bei Sepsis

strittenen Untersuchung, in der insgesamt lediglich 97 Patienten eingeschlossen wurden, ging der Einsatz von Noradrenalin mit einer im Vergleich zu Dopamin hæheren Ûberlebensrate einher. Eine retrospektive Auswertung von Daten von çber 3000 Patienten verschiedener europåischer Intensivstationen zeigte, dass bei Patienten mit septischem Schock der Einsatz von Dopamin im Vergleich zu Noradrenalin mit einer hæheren Letalitåt assoziiert war (bislang nicht veræffentlichte Daten aus dem europåischen SOAP-Projekt [Sepsis Occurence In The Acutely Ill Patient]). Eine adåquate Therapie mit Volumen und gegebenenfalls Dobutamin vorausgesetzt, darf bei Persistenz eines nicht adåquaten Perfusionsdrucks auf die Anwendung einer vasopressorischen Substanz nicht verzichtet werden. Noradrenalin ist hierzu Katecholamin der Wahl.

Adrenalin Adrenalin wird von einigen Autoren fçr die Therapie des schweren septischen Schockes empfohlen, da es aufgrund der positiv inotropen b1-AdrenozeptorWirkung das HZV steigern kann und gleichzeitig mittels der vasopressorischen a-Adrenozeptor-Wirkung einen ausreichenden Perfusionsdruck bewirkt. Einige Arbeitsgruppen haben gezeigt, dass bei Patienten im septischen Schock, die sich auch mit hochdosiertem Dopamin oder Noradrenalin håmodynamisch nicht stabilisieren lieûen, Adrenalin zu einer Stabilisierung des Kreislaufs fçhrte [6]. Dennoch ist Adrenalin nicht Katecholamin der ersten Wahl bei Sepsis. Der Grund hierfçr ist, dass Adrenalin zu einer selektiven Minderperfusion im Splanchnikusgebiet fçhrt [14, 36, 42].

Vasopressin Vasopressin fçhrt zu einer V1-Rezeptor-vermittelten Erhæhung der intrazellulåren Kalziumkonzentration. Eine Reihe von Untersuchungen haben zeigen kænnen, dass Vasopressin zur håmodynamischen Stabilisierung bei Patienten mit septischem Schock eingesetzt werden kann [19, 28, 45, 46, 61], insbesondere auch dann noch, wenn mit Noradrenalin keine adåquate Stabilisierung zu erreichen ist. Diese eindrucksvollen Effekte, die in der Regel mit dem synthetischen Vasopressin-Analog Terlipressin erreicht wurden, sollten jedoch nicht zu einem unkritischen Einsatz dieser Substanz fçhren. Im Rahmen einer långerfristigen Anwendung von Vasopressin bleiben eine Reihe von Fragen offen. Eine wichtige Frage ist, ob Vasopressin zur Therapie einer Hypotonie im Sinne eines Vasopressors oder aber zur Substitution bei einem absoluten oder relativen Vasopressinmangel eingesetzt werden sollte. Dass ein sol-

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cher Vasopressinmangel bei septischen Patienten sehr håufig vorliegt, ist gut belegt [34]. Ob eine Substitutionstherapie sinnvoll ist und ob es einen qualitativen Unterschied zwischen einer niedrig dosierten Substitutionstherapie und einer hæher dosierten Vasopressortherapie gibt, ist nicht eindeutig geklårt. Obwohl Vasopressin in hæherer Dosierung (> 0,04 E./ min) bei schwersten Schockzustånden eine Stabilisierung der globalen Håmodynamik ermæglicht, ist doch davon auszugehen, dass dieses mit einer Verschlechterung der Perfusionsverhåltnisse auf Ebene der Mikrozirkulation erkauft wird [31, 39, 66]. Auch fçr niedrig dosiertes Vasopressin konnten jedoch ungçnstige Effekte auf die intestinale Perfusion gezeigt werden [65] (Klinzing et al., eingereicht in Crit Care Med). Aktuelle Empfehlungen aus diesem Jahr [15] lehnen daher auch hochdosiertes Vasopressin ± im Sinne einer Alternative zu den etablierten Vasopressoren ± ab. Vasopressin in niedriger Dosierung wird zwar nicht abgelehnt, aufgrund der derzeitigen Datenlage aber auch nicht empfohlen. Aufgrund der oben genannten Ûberlegungen sollte Vasopressin in niedriger Dosierung deshalb zur Zeit ± wenn çberhaupt ± nur als ultima ratio bei anderweitig nicht zu stabilisierenden Patienten eingesetzt werden.

Low-dose Dopamin Dopamin wird håufig als adjuvante Low-dose-Therapie (1±3 lg/kg/min) zur Verbesserung der Nierenfunktion und der Splanchnikusperfusion eingesetzt. Die Effektivitåt dieser Strategie ist jedoch nicht bewiesen. Erst kçrzlich wurde im Rahmen einer Multicenterstudie [5], die in Australien und Neuseeland durchgefçhrt wurde, versucht, einen positiven Effekt der Dopamin-Low-dose-Therapie auf die Nierenfunktion bei Intensivpatienten zu belegen. In dieser prospektiven und placebokontrollierten Untersuchung an insgesamt 328 Patienten konnten jedoch erneut keinerlei gçnstigen Effekte auf Parameter der Nierenfunktion, auf die Håufigkeit der Anwendung von Nierenersatzverfahren oder auf Parameter wie Liegedauer und Ûberlebensrate gezeigt werden. Andererseits sind die unter Dopamin vs. Noradrenalin genannten çngçnstigen Effekte von Dopamin auch in niedriger Dosierung zu erwarten. Der Einsatz von niedrig dosierten Dopamin zur Prophylaxe bzw. Therapie einer Nierenfunktionsstærung wird deshalb in allen Empfehlungen und Leitlinien abgelehnt [11, 15, 27, 59].

Dopexamin Dopexamin fçhrt bei septischen Patienten zu einer Zunahme des HZV. Bezçglich der håufig postulierten Zunahme der Nieren- und Splanchnikusdurchblu-

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tung unter Dopexamin muss herausgestellt werden, dass diese Befunde an nicht septischen Patienten erhoben wurden. Es handelt sich hierbei nicht um selektive Effekte auf die regionale Zirkulation, sondern um eine Zunahme des regionalen Blutflusses im Rahmen der globalen Erhæhung des HZV [35]. Ein solcher Effekt, eine Erhæhung des HZV ohne selektiven Effekt auf die regionale Perfusion, wurde erst kçrzlich von Kiefer et al. demonstriert [30]. Darçber hinaus konnte sowohl bei septischen [41] als auch bei kardiochirurgischen Patienten [62] eine Verschlechterung des pHi unter Therapie mit Dopexamin beobachtet werden. Ob hierfçr eine Umverteilung des Blutflusses auf Ebene der Mikrozirkulation ± wie fçr Dopamin beschrieben ± die Ursache ist, ist ungeklårt. Die Effekte von Dopexamin auf die regionale Zirkulation, insbesondere auf das Splanchnikusgebiet, sind somit noch relativ widersprçchlich. Klinische Untersuchungen, die die Gabe von Dopexamin zur selektiven Verbesserung der Splanchnikusperfusion rechtfertigen, liegen nicht vor [11].

Phosphodiesterasehemmer Aufgrund des positiv inotropen und des gefåûdilatierenden Effektes bewirken Phosphodiesterasehemmer einen Anstieg des Herzzeitvolumens bei deutlicher Reduzierung der kardialen Fçllungsdrçcke und der pulmonalen und systemischen Gefåûwiderstånde. Grundsåtzlich sind Phosphodiesterasehemmer somit zur Therapie der schweren Herzinsuffizienz geeignet, insbesondere wenn wegen einer verminderten Ansprechbarkeit der Katecholaminrezeptoren eine Therapie mit Katecholaminen nicht mehr effektiv ist. Wesentliche Nebenwirkung der Phosphodiesterasehemmer ist eine Thrombozytopenie. Im Rahmen der Therapie septischer Patienten mit instabilen Kreislaufverhåltnissen fçhrte Enoximon zu einem gesteigerten O2-Angebot und -verbrauch. Ob auch selektive Effekte auf die regionale Perfusion vorliegen, kann zur Zeit nicht sicher beantwortet werden. Fçr Enoximon konnte aber gezeigt werden, dass es im Vergleich zu Dobutamin mit einem hæheren O2-Verbrauch im Splanchnikusgebiet, einer verbesserten Lidocain-Abbaufunktion und einer geringeren hepatischen TNF-a-Freisetzung einhergeht [29]. Neben einer Erhæhung des pulmonalen Shuntvolumens und einer ausgeprågten Vasodilation, die håufig den zusåtzlichen Einsatz von Vasopressoren erforderlich macht, sind die lange Halbwertzeit (z. B. fçr Milrinon 20±45 min) und damit die schlechte Steuerbarkeit die wesentlichen Nachteile. Deshalb sollte der Einsatz von Phosphodiesterasehemmern Situationen vorbehalten bleiben, in denen die myokardiale Insuffizienz, z. B. bei Patienten mit entsprechender kardialer

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Vorerkrankung, im Vordergrund steht oder eine konventionelle Behandlung bei långerer Therapiedauer aufgrund einer ¹down Regulationª der Katecholaminrezeptoren nicht mehr effektiv ist [11].

n Weitere therapeutische Ansåtze Weitere therapeutische Ansåtze, die zum Ziel haben die Håmodynamik, insbesondere auf Ebene der Mikrozirkulation zu stabilisieren sind der Einsatz von hypertonen Læsungen (HTS) [22] , von Prostazyklin [32, 33, 54], von N-Acetylcystein (NAC) [4, 23, 48, 50, 52, 58], von L-N-Methylarginine (LMNA) [2, 47, 68] oder von Methylenblau [10, 56]. All diesen Ansåtzen ist gemein, dass eine klinische Wirksamkeit bis heute nicht hinreichend bewiesen ist und ihr Einsatz somit nicht gerechtfertigt ist.

n Substitution von Corticosteroiden Da Corticosteroide im Rahmen der Sepsistherapie zu einer eindrucksvollen håmodynamischen Stabilisierung beitragen kænnen, sollen diese hier kurz besprochen werden. Die hochdosierte Gabe von Corticosteroiden zur Therapie der Sepsis muss eindeutig abgelehnt werden. Zwei groûe Studien haben keinen bzw. sogar einen ungçnstigen Effekt einer solchen Therapie gezeigt [8, 60]. Ganz anders sieht die Situation jedoch bei einer sogenannten Substitutionstherapie mit Steroiden aus. Obwohl bei kritisch Kranken primår im Rahmen einer Stressreaktion die Serum-Cortisol-Spiegel erhæht sind, kommt es im weiteren Verlauf håufig zu einer Stærung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse. Dies fçhrt dazu, dass eine situationsgerechte adåquate Cortisol-Ausschçttung in spåteren Phasen des septischen Schocks oft nicht mehr mæglich ist. Es konnte gezeigt werden, dass die Substitution von Hydrocortison bei Patienten im septischen Schock zu einer kçrzeren Dauer einer Vasopressorentherapie fçhrt [7]. Ferner konnte bei mit Hydrocortison substituierten Patienten eine kçrzere Behandlungsdauer und eine geringere Inzidenz von Organversagen gezeigt werden [9]. Entscheidend, und eine Therapieempfehlung rechtfertigend ist aber sicher eine Multicenterstudie an 299 Patienten. Diese Studie zeigt einen Ûberlebensvorteil von 30% bei Patienten, die einen negativen Corticotropin-Test hatten und mit 200 mg Hydrocortison pro Tag behandelt wurden [3]. Aktuell ist eine zweite europåische Multicenterstudie (CORTICUS-Study) gestartet, die ebenfalls die Effektivitåt einer Hydrocortison-Therapie çberprçfen soll. In aktuellen Empfehlung zur

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Therapie der Sepsis aus dem Jahr 2001 und 2004 wird der Einsatz von niedrig dosiertem Hydrocortison empfohlen [15, 59].

Wesentliche Strategien in der håmodynamischen Therapie der Sepsis Die wichtigsten Maûnahmen im Rahmen der håmodynamischen Therapie bei Sepsis kænnen wie folgt zusammengefasst werden: I. Schnelle Wiederherstellung von Kreislaufverhåltnissen, die eine adåquate O2-Versorgung ermæglichen. Hinweis fçr ein nicht adåquates O2-Angebot kann z. B. eine ScvO2 < 70% sein. Wichtig hierbei ist, dass, um eine Gewebehypoxie und damit einhergehend ein Organversagen zu vermeiden, die Phase einer potentiellen peripheren Minderperfusion so kurz wie mæglich sein sollte. II. Sicherstellung eines adåquaten Sauerstoffangebotes durch Optimierung der myokardialen Vorlast. Optimierung der myokardialen Vorlast, Art des Volumenersatzmittels sekundår, Marker der peripheren Perfusion und Organfunktion (Diurese, Laktat, ScvO2) beachten. III. Sicherstellung eines adåquaten Sauerstoffangebotes durch Verbesserung der myokardialen Pumpleistung. Das Konzept der Maximierung des DO2 mittels hochdosierter Katecholamine ist abzulehnen. Das optimale DO2 muss titrierend, fçr jeden Patienten individuell ermittelt werden. Zur Entscheidung, ob ein weiterer DO2-Anstieg sinnvoll ist, mçssen die Marker der peripheren Perfusion und Organfunktion (z. B. Diurese, Laktat, ScvO2) beachtet werden. Zur

Therapie der eingeschrånkten Pumpfunktion ist Dobutamin Katecholamin der Wahl. IV. Sicherstellung eines adåquaten Sauerstoffangebotes durch Erythrozytentransfusion. Bei kritisch kranken Patienten wird heute ein Transfusionstrigger von ca. 7 g/dl empfohlen. Kardiale Vorerkrankungen erfordern ggf. einen hæheren Håmoglobinwert. Wenn die oben genannten Maûnahmen alleine nicht zu einem adåquaten O2-Angebot fçhren (z. B. ScvO2 < 70%) ist die Transfusion von Erythrozyten indiziert. V. Sicherstellung eines adåquaten Perfusionsdruckes. Sowohl Dopamin als auch Noradrenalin werden empfohlen. Aufgrund potentiell ungçnstiger Effekte von Dopamin scheint Noradrenalin aber das geeignetere Katecholamin. Auch der optimale Perfusionsdruck muss unter Beachtung von Parametern der peripheren Perfusion und Organfunktion (z. B. Diurese, Laktat) individuell ermittelt werden. Auf keinen Fall darf ein nicht adåquater Perfusiondruck toleriert werden, um potentielle Nebenwirkungen von Vasopressoren auf die regionale Perfusion zu vermeiden, zumal diese Nebenwirkungen bei Noradrenalin, einen adåquaten Volumenstatus vorausgesetzt, mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht auftreten. Eine Gabe von Vasopressin ist nur in einer mæglichst niedrigen Dosierung im Sinne einer Substitutionstherapie und nur als ultima ratio bei anderweitig nicht zu stabilisierenden Patienten gerechtfertigt. VI. Substitution von Hydrocortison. Bei Patienten im septischen Schock scheint aufgrund der derzeitigen Datenlage eine Substitutionstherapie mit Hydrocortison (200±300 mg/Tag) gerechtfertigt. Ob grundsåtzlich ein Corticotropin-Test zur Sicherung einer gestærten Nebennierenrindenfunktion durchzufçhren ist, ist nicht eindeutig geklårt.

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58±69 ° Steinkopff Verlag 2006

M. Ragaller B. Gottschlich

Acute failure of the gut in the critically ill ± therapeutic aspects " Summary The importance of the gastro-intestinal system has been neglected for a long time in critically ill patients. Fine and advanced contemporary hypotheses

Priv.-Doz. Dr. med. Max Ragaller ()) Klinik fçr Anåsthesiologie und Intensivtherapie Universitåtsklinikum Carl Gustav Carus an der medizinischen Fakultåt der Technischen Universitåt Dresden Fetscherstraûe 74 01307 Dresden, Germany Tel.: +49-351/458-4001 Fax: +49-351/458-4336 E-Mail: [email protected] Dr. med. Birgit Gottschlich Klinik fçr Anåsthesiologie und Intensivtherapie Universitåtsklinikum Carl Gustav Carus an der medizinischen Fakultåt der Technischen Universitåt Dresden Fetscherstraûe 74 01307 Dresden, Germany Tel.: +49-351/458-3963 Fax: +49-351/458-5372 E-Mail: [email protected]

Akutes Darmversagen in der Intensivmedizin ± Therapeutische Ansåtze

on the role of the gut as the main driver in critical illness, or an undrained abscess in multiple organ failure, or the central organ of surgical stress, however, have changed this view fundamentally. Considering that the gut with its intestinal mucosa, mesenteric lymph nodes and the associated liver is the largest immunologic system of the human organism, its importance in critically ill has become obvious. Acute intraabdominal diseases, sepsis, trauma, mechanical ventilation, drugs or lack of enteral feeding may lead to the clinical picture of mechanical or paralytic ileus or to complete gut failure. On the other hand, a poorly perfused or paralytic gut may induce or enhance sepsis or septic shock, probably via microbial translocation from the intestinal lumen over an altered intestinal barrier. Furthermore, the abdominal compartment syndrome defined by a sustained intraabdominal hypertension results in poor cardiac output, oliguria and atelectasis in the lung associated with impaired respiratory mechanics. In this short review, we discuss the interactions between the diseased gut and systemic inflammation and infection as well as some important therapeutic principles like pharmacologic modulation of the splanchnic perfusion, early

enteral nutrition, and enterocyte specific substrates (glutamine). Another focus lies on the effects of prokinetic drugs like erythromycin, metoclopramide, and parasympthomimetics on gastric, small and large bowel movement. In surgical patients the use of continuous epidural analgesia via a thoracic or lumbar epidural catheter seems to lower the rate of postoperative ileus significantly when compared to conventional analgesia by opiates. Epidural analgesia elegantly combines sufficient analgesia and sympatholysis, which results in an earlier recovery of small and large bowel movements. The life-threatening abdominal compartment syndrome, which may follow severe abdominal trauma, rupture of the abdominal aorta or ileus, is a further important aspect in the management of critically ill patients. When the condition is severe, verified by some objective measurements of the intraabdominal pressure, surgical abdominal decompression is required. " Key words Gut failure ± monitoring of the gastrointestinal function ± splanchnic perfusion ± early enteral nutrition ± prokinetic drugs ± peridural analgesia ± abdominal comparment syndrome

Akutes Darmversagen in der Intensivmedizin

" Zusammenfassung Der Gastrointestinaltrakt mit der Aufgabe des Nahrungstransports, der Nåhrstoff-, Wasser- und Elektrolytresorption und der Elimination unverdaulicher Nahrungsbestandteile, stellt aufgrund seiner Barrierefunktion zwischen innerem und åuûerem Milieu und dem damit einhergehendem permanenten Antigenreiz das græûte immunologische Organ des Organismus dar. Akute Erkrankungen des Abdomens, Sepsis, Beatmung oder Medikamente kænnen zum Bild des mechanischen oder paralytischen Ileus oder bis hin zum manifesten Darmversagen fçhren, respektive kann eine gestærte gastrointestinale Funktion systemischen Entzçndungsreaktionen (SIRS, Sepsis) induzieren oder unterhalten. In dieser Ûbersichtsarbeit werden die pathophysiologischen Zusammenhånge des Darmversagens

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beim Intensivpatienten kurz erlåutert, wobei insbesondere auf die Wechselwirkungen zwischen Darmversagen und systemischer Inflammation und Infektion fokussiert wird. Auf dieser Basis werden medikamentæse Therapieansåtze (z. B. Perfusionssteigerung, Prokinetika, Periduralanalgesie), sowie nutritive Maûnahmen (frçhe enterale Ernåhrung, Glutamin) zur Behandlung des Darmversagens kritisch diskutiert. Ein weiterer Schwerpunkt liegt auf der Beeinflussung der intestinalen Peristaltik durch Prokinetika und kontinuierliche Katheterperiduralanalgesie beim Intensivpatienten und bei Patienten mit ausgedehnten abdominellen chirurgischen Eingriffen (¹postoperativer Ileusª). Das lebensbedrohliche abdominelle Kompartmentsyndrom, meist hervorgerufen durch schweres abdominelles Trauma, Aortenruptur oder Ileus

Einleitung Der Gastrointestinaltrakt (GIT) mit seiner Gesamtlånge von 4±5 m ist eines der græûten Organsysteme im menschlichen Kærper. Der Darm ist nicht nur ein funktionelles Hohlorgan mit der Aufgabe des Nahrungstransport, der Nåhrstoff-, Wasser- und Elektrolytresorption und der Ausscheidung unverdaulicher Nahrungsbestandteile, sondern stellt aufgrund der engen Verbindung zwischen åuûerem und innerem Milieu und damit einhergehendem permanenten Antigenreiz das græûte immunologische Organs des Organismus dar. Mit den Peyerschen Plaques, einem Netz an mesenterialen Lymphknoten und dem RES der Leber besitzt der Darm ein eigenes immunkompetentes Lymphgewebe. Darçber hinaus existieren in unserem Darm mehrere Millionen pathogener Mikroorganismen, die jedoch durch die intakte Darmwand am Ûbertritt in den Organismus gehindert werden [5, 47]. Die Koordinierung des gastrointestinalen Transports wird durch eine Reihe von humoralen und neuronalen Steuerungsmechanismen gewåhrleistet und findet ihren Ausdruck in einer regelrechten, vorwårts gerichteten Peristaltik. Dabei existieren in den einzelnen Abschnitten unterschiedliche Transitzeiten [15,

stellt einen eigenståndigen Symptomenkomplex dar. Typischerweise kommt es hier zu einer Reduktion der Perfusion im Splanchnikusgebiet, zur OligoAnurie, und zur Atelektasenbildung in der Lunge mit respiratorischer Insuffizienz. Klinische Zeichen und eine objektive Messung des intraabdominellen Drucks sind die Voraussetzung fçr eine chirurgische Dekompression. Ergånzt werden die Strategien zur Behandlung des akuten Darmversagens durch Aspekte und Hinweise fçr die klinische Praxis. " Schlçsselwærter Darmversagen ± Monitoring der Darmfunktion ± Darmperfusion ± frçhe enterale Ernåhrung ± Prokinetika ± Periduralanalgesie ± abdominelles Kompartmentsyndrom

19]. Eine Hemmung der normalen Peristaltik ist durch eine Vielzahl von Mæglichkeiten, z. T. komplexen Stærungen in ganz unterschiedlichen Regelkreisen mæglich. Akute Erkrankungen des Abdomens fçhren zum Bild des mechanischen oder paralytischen Ileus, Medikamente kænnen diesen Zustand verstårken oder auch ursåchlich hervorrufen. Daneben spielen weitere Faktoren wie Immobilisierung, Beatmungstherapie, Postaggressionsstoffwechsel u. a. eine nicht zu unterschåtzende Rolle in der Entwicklung einer Stærung des Gastrointestinaltraktes bis hin zum manifesten Darmversagen. Im Hinblick auf die vielfåltigen Funktionen des GIT und der Menge an potentiell pathologischen Faktoren und Krankheitsbildern ist es erforderlich, dass unter intensivmedizinischen Bedingungen der Funktion des Magen-Darm-Traktes besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden muss, um Stærungen und Schådigungen mæglichst frçhzeitig zu erkennen und pråventive therapeutische Maûnahmen einzuleiten. Insbesondere bei systemischen Entzçndungsreaktionen (SIRS, Sepsis) kommt dem Magen-DarmTrakt håufig eine Schlçsselstellung zu. Obwohl schon mehrere Jahre alt, spiegelt das Zitat von Goris ¹ . . . the gut is the motor of sepsisª die Problematik besonders anschaulich wieder [13].

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In dieser Ûbersichtsarbeit sollen die pathophysiologischen Verånderungen, die im GIT wåhrend Sepsis und SIRS auftreten, und der Stellenwert des Versagens des Darmes im Rahmen dieser Krankheitsbilder kurz erlåutert werden, wobei insbesondere auf die Wechselwirkungen zwischen systemischer Inflammation und Darmversagen Bezug genommen wird. Des Weiteren werden medikamentæse und nutritive Maûnahmen zur Behandlung des Darmversagens kritisch diskutiert. Besondere Berçcksichtigung finden dabei der Stellenwert der frçhen enteralen Ernåhrung und der Einfluss der kontinuierlichen Periduralanalgesie auf die Darmfunktion bei postoperativen Ileuszustånden. Als eigenståndiger Symptomenkomplex ist dem abdominellen Kompartmentsyndrom eine detailierte Betrachtung gewidmet. Neben den wissenschaftlich fundierten Strategien zur Therapie des akuten Darmversagens in der Intensivmedizin sollen praktische Aspekte und Handlungsanweisungen fçr die tågliche Routine eine Berçcksichtigung finden.

Der Darm als Motor des Organversagens Der Darm ist als primåres Schockorgan im Rahmen von Trauma, Sepsis und Postaggressionsstoffwechsel von eminenter Bedeutung. Die pathophysiologischen Verånderungen fçhren zur Reduktion der Darmmotilitåt (paralytischer Ileus), zur Verminderung der Substrat- und Flçssigkeitsabsorption und zur Supprimierung der immunologischen Funktionen der Darmmukosa. Bereits 1979 beschrieben im Tierversuch Berg und Garlington das Phånomen der gestærten Darmbarriere mit Aufnahme von lebensfåhigen Darmbakterien durch die makroskopisch intakte Darmwand vornehmlich in die Lymphbahn als bakterielle Translokation [4]. Das Phånomen der Translokation ist in geringem Ausmaû bereits unter physiologischen Bedingungen experimentell nachweisbar. Wann und ob die bakterielle Translokation auch beim Menschen pathogene Bedeutung gewinnt ist derzeit nicht vollståndig geklårt [5]. Es gibt eine Reihe von Faktoren und Situationen, die im Rahmen von systemischen Krankheitsbildern auftreten, die eine bakterielle Translokation in die Blutbahn begçnstigen kænnen. So kann z. B. durch lokalen Sauerstoffmangel, bei Perfusionsstærungen im Schock, Aktivierung von Mediatorenkaskaden und Reperfusionsschåden die Integritåt der Schleimhautbarriere beeintråchtigt werden [47]. Das Splanchnikusgebiet mit den komplexen Kapillargebieten im Darm und der Leber ist durch ein Missverhåltnis von regionalem Sauerstoffangebot und Sauerstoffverbrauch besonders gefåhrdet. Dabei

M. Ragaller, B. Gottschlich

spielt nach neueren Ergebnissen wohl nicht so sehr die Verminderung des Angebots eine Rolle, sondern vielmehr eine çberproportionale Steigerung des Sauerstoffverbrauchs. Bei septischen Patienten kann dieser bis zu 60 % (normal 15±25%) des Verbrauchs des Gesamtorganismus betragen [46]. Im Hinblick auf die Mikrozirkulation mit Fehlregulierung des Vasotonus, Eræffnung und Persistenz von arteriovenæsen Shunts und intraluminaler Stase sind die Auswirkungen aufgrund der anatomischen Besonderheiten der Darmversorgung besonders gravierend. Als Hauptursache fçr die verminderte kapillåre Perfusion wird eine gestærte Balance zwischen vasokonstriktiven (Angiotensin II) und vasodilatativen Mediatoren (NO, Sauerstoffradikale, Lipidmediatoren) vermutet [24]. In der Reperfusionsphase nach Wiederherstellung einer adåquaten Splanchnikusperfusion entstehen ebenfalls funktionelle und morphologische Låsionen in der kapillåren Strombahn und an der Darmmukosa. Dafçr verantwortlich sind Zytokine, Sauerstoffradikale, polymorphkernige Neutrophile und Thrombozyten, die zu einer weiteren Permeabilitåtssteigerung der Darmmukosa und zu einer Endothelzelldysfunktion (verminderte Fåhigkeit der NO-Synthese der Endothelzellen) fçhren kænnen [47]. Eine Permeabilitåtsstærung der intestinalen Barriere mit mikrobieller Translokation von enteralen Bakterien (E. coli, Enterobacteriaceae, Candida spezies) und Bakterienbestandteilen (Endotoxinen) in die mesenterialen Lymphknoten und in der Folge in die systemische Zirkulation ist vermutlich eine der Hauptursachen fçr SIRS und Sepsis mit konsekutiven Multiorganversagen. In Untersuchungen von Ziegler [52] und Rush [43] bei Schockpatienten (Verbrennungspatienten, håmorrhagischer Schock) war eine deutliche Permeabilitåtserhæhung der Darmmukosa nachzuweisen. Offensichtlich werden durch die Translokation von Bakterienbestandteilen oder Endotoxin zahlreiche humorale und zellulåre Mediatorenkaskaden getriggert, die neben der Pathogenabwehr auch ihrerseits wieder die Entwicklung von Sepsis oder SIRS unterhalten kænnen. Somit scheint es eine kausale Kette aus Schock, enteraler Schrankenstærung, Translokation von Erregern und Toxinen aus dem Darmlumen, konsekutiver Aktivierung von Mediatorkaskaden und Entwicklung eines Multiorganversagen (MOV) zu geben. Ob diese Verånderungen am Anfang der pathophysiologischen Entwicklung stehen oder erst im Verlauf der Erkrankung in Erscheinung treten, ist unter klinischen Bedingungen nicht immer eindeutig zu klåren. Håufig wird ein Darmversagen mit konsekutiver Entwicklung von SIRS oder Sepsis erst Tage nach initial stabilisiertem Herzkreislaufversagen manifest. Viele experimentelle Befunde und die Tatsache, dass Patien-

Akutes Darmversagen in der Intensivmedizin

ten ohne ersichtlichen Focus septische Krankheitsbilder entwickeln, sprechen fçr die Hypothese, dass der Darm eine Sepsis und ein Multiorganversagen initiieren und unterhalten kann [11, 30, 40]. Aus diesen Ûberlegungen heraus wird der Darm auch als ¹Motor des MOVª bezeichnet [5, 13].

Monitoring der Darmfunktion Gesicherte Informationen çber den tatsåchlichen Stellenwert des Darmes bei der Entwicklung eines MOV und die zugrunde liegenden pathophysiologischen und pathogenetischen Zusammenhånge sind nicht zuletzt durch die eingeschrånkte Ûberwachungsmæglichkeiten des Magen-Darm-Trakts immer noch nicht ausreichend vorhanden. Ein aussagefåhiges und in der klinischen Routine stabiles Monitoring des Sauerstoffangebotes im Splanchnikusgebiet oder Messung der mesenterialen Perfusion ist derzeit nicht verfçgbar. Mitte der 80er Jahre wurde die gastrale Tonometrie entwickelt, die auf dem Prinzip beruht, das sich ein Gleichgewicht des CO2-Partialdrucks zwischen einem Hohlorgan und dem umgebenden Gewebe einstellt. Geringe Mengen im Gewebe produzierten CO2 verursachen einen vielfachen Anstieg des zu messenden pCO2-Wertes. Dieser CO2-Anstieg wird als Ausdruck einer Hypoxie und/oder Ischåmie gewertet. Als globale Parameter haben sich die Messung des intramukosalen pCO2- (piCO2) respektive der nach der Henderson-Hasselbach-Gleichung ermittelte pHi nicht erweisen kænnen. Der Anstieg des piCO2 weist zwar auf eine lokale Perfusionsstærung in dem vom Sensor çberwachten Darmabschnitt (nur wenige mm2) hin, låsst aber keine quantitativen Rçckschlçsse auf die gastrointestinale Perfusion zu. Die Messung des piCO2 ist mit diversen Fehlerquellen (Dislokation) und Einflussfaktoren (duodenaler Reflux, gastrale Azidose, intravenæse Bikarbonatgabe, Kærpertemperatur) behaftet und mit dem Nachteil der Unmæglichkeit der enteralen Ernåhrung verbunden. Bei der Bewertung des piCO2 und des pHi mçssen darçber hinaus respiratorische Komponenten mit Berçcksichtigung finden. Auûerdem bestehen Diskussionen darçber, inwieweit die lokale Messung des pHi an der Magenmukosa repråsentativ fçr die Darmmukosa und des gesamten Splanchnikusgebiet ist [8, 14, 36]. Neben der pHi-Messung wurde die Indocyaningrçn-Clearance genutzt, um die Wirkung von vasoaktiven Medikamenten auf die Leberdurchblutung zu untersuchen. Die prognostische Aussagekraft der Clearance-Werte beim kritisch kranken Patienten ist jedoch unklar. Aufgrund der Invasivitåt, Variabilitåt

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der Resultate und schlechten Reproduzierbarkeit der Messergebnisse hat sich diese Technik als Routinemethode auf der Intensivstation nicht durchsetzen kænnen [14, 26]. Andere Methoden (Wasserstoff-Clearance, LaserDoppler-Flow, Messung der Konzentration von MEGX) haben sich in der klinischen Praxis aufgrund des hohen technischen Aufwandes und der unsicheren Korrelation zwischen lokaler Funktions- bzw. Perfusionseinschrånkung und systemischer Auswirkung ebenfalls nicht durchsetzen kænnen [33, 36, 47]. Aus diesem Grund stehen in der klinischen Routine weiterhin nur die sorgfåltige klinische Untersuchung des Patienten (Auskultation des Abdomens, Palpation, Perkussion, Stuhlfrequenz, gastraler Reflux), laborchemische Erfassung globaler Stoffwechselparameter (Laktat, Leberenzyme, Blutzucker) und Messung der Håmodynamik im Systemkreislauf als Monitoringvarianten fçr die Beurteilung des Splanchnikusgebietes zur Verfçgung.

Therapieansåtze Neben den kausalen therapeutischen Ansåtzen bei Patienten mit Sepsis oder SIRS (Focussanierung, Antibiotikagabe) und den supportiven intensivmedizinischen Maûnahmen (håmodynamische Stabilisierung, Volumen, Beatmung etc.) gewinnen durch das zunehmende Verståndnis der pathophysiologischen Zusammenhånge Ûberlegungen fçr eine organspezifische Therapie an Bedeutung. Hinsichtlich der Stærungen des Gastrointestinaltraktes kann das Versagen der Darmbarriere vom Versagen der Darmmotorik unterschieden werden. Beide Stærungen kænnen als kausaler Ausgangspunkt vorliegen, bedingen sich im Verlauf der Erkrankung aber einander. Die zentrale Bedeutung von Mukosaschåden im Verlauf oder als Ausgangspunkt kritischer Zustånde hat zu einer Reihe von spezifischen therapeutischen Ansåtzen fçr den Darm gefçhrt. Daneben wird auf die Aufrechterhaltung der propulsiven Peristaltik und Verhinderung von Ileuszustånden groûer Wert gelegt.

n Versagen der Darmbarriere Optimierung der Perfusion Aufgrund der widersprçchlichen Ergebnisse zum Einsatz von Katecholaminen auf die Darmperfusion bleibt als primårer therapeutischer Ansatz zur håmodynamischen Stabilisierung nur die frçhzeitige Optimierung des intravasalen Volumenstatus. Nach der Untersuchung von Rivers et al. bei Patienten mit schwerer Sepsis und septischen Schock spielt die

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frçhzeitige konsequente Volumenersatztherapie, orientiert an definierten Zielen der Håmodynamik, eine entscheidende Rolle zur Reduktion der Mortalitåt respektive der Verbesserung des Outcomes [41]. Obwohl in der Rivers-Studie nicht explizit untersucht, ist anzunehmen, dass eine frçhzeitige zielorientierte Volumentherapie die Perfusion im Bereich des Splanchnikusgebietes gçnstig beeinflusst. Bei nicht ausreichendem Perfusionsdruck kann zusåtzlich der Einsatz von Noradrenalin als Mittel der Wahl zur Stabilisierung des MAP in Kombination mit Dobutamin zur Steigerung der Pumpleistung des Myokards von Vorteil fçr die Splanchnikusperfusion sein. Dopamin hat in der Behandlung von Perfusionsstærungen im Splanchnikusbereich besonders beim septischen Patienten keinen Stellenwert mehr, da insbesondere die Perfusion der Darmmukosa zusåtzlich beeintråchtigt werden kann [33]. " Dopexamin. Unter der Vorstellung der Steigerung der mesenterialen Perfusion durch lokale Vasodilatation wurde das synthetische Katecholamin Dopexamin eingesetzt. Dieser dopaminerge Agonist mit Wirkung an DA 1- und b2-Rezeptoren sollte durch Bindung an die Rezeptoren der Mesenterialgefåûe eine Verminderung des Gefåûwiderstandes im Splanchnikusgebiet und damit einen Anstieg des Blutflusses in diesem Bereich bewirken [9, 48]. Diese Effekte konnten in klinischen Studien im Vergleich mit Dobutamin aber nicht eindeutig belegt werden, z. T. existieren widersprçchliche Aussagen und Ergebnisse. Dopexamin bietet gegençber Dobutamin keine Vorteile, weshalb eine routinemåûige Anwendung derzeit nicht empfohlen werden kann [33]. " Angiotensin II Antagonisten. Angiotensin II als potenter Vasokonstriktor spielt eine Rolle in der Entwicklung des Missverhåltnisses zwischen Sauerstoffangebot und Sauerstoffverbrauch. Im Tiermodell konnte durch die Vorbehandlung mit ACE-Hemmern eine Verbesserung der schockbedingten Dçnndarmperfusion und eine Verminderung der bakteriellen Translokation demonstriert werden [25]. Kontrollierte Studien am Patienten fehlen jedoch, nicht zuletzt dadurch bedingt, dass die potentiellen Nebenwirkungen der Substanzen auf die Nierenfunktion und den systemischen Blutdruck den Einsatz insbesondere beim håmodynamisch instabilen Intensivpatienten fragwçrdig erscheinen lassen. " Mediatorantagonisten. Eine Vielzahl von Transmittern und Peptiden sind in die Regulation der gastrointestinalen Motilitåt involviert. NO, vasoaktives intestinales Peptid (VIP) oder Substanz P wurden als inhibitorische Neurotransmitter benannt. Experimentelle Studien konnten zeigen, dass VIP- und Sub-

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stanz-P-Rezeptorantagonisten als auch Inhibitoren der NO-Synthese die postoperative gastrointestinale Motilitåt verbessern kænnen. Welche Rolle die einzelnen Substanzen in der Hierarchie der Entwicklung eines Ileus spielen und wie diese sich gegenseitig beeinflussen ist weiterhin unklar und Gegenstand weiterer experimenteller Untersuchungen [19, 34].

Optimierung der Substratzufuhr " Frçhe enterale Ernåhrung. Als weiterer erfolgversprechender therapeutischer Ansatz in der speziellen Behandlung des Darmversagens steht die frçhzeitige enterale Ernåhrungstherapie zur Verfçgung. Moore et al. fanden bei Patienten mit abdominellem Trauma, welche frçhzeitig enteral ernåhrt wurden, im Vergleich zu parenteral Ernåhrten eine geringere Inzidenz septischer Komplikationen [37]. Die Begçnstigung der Translokation von Keimen und Toxinen aus dem Darmlumen, sowie die Induktion immunologischer und metabolischer Alterationen durch eine totale parenterale Ernåhrung (TPE) kænnten mit diesen klinischen Beobachtungen in kausalem Zusammenhang stehen [3, 12]. Offensichtlich wird durch einen Mangel an Substrat und lokalen Wachstumsfaktoren, ggf. auch durch eine verminderte Energiebereitstellung einer Mukosaatrophie mit nachfolgender Permeabilitåtserhæhung der Weg geebnet. Darçber hinaus fçhrt der Verzicht auf enterale Nahrungszufuhr zu einer Abnahme der Darmmasse, der Zottenhæhe und der Funktion des darmassoziierten lymphatischen Gewebes. Die enterale Ernåhrung trågt zum Erhalt der biliåren IgA-Sekretion bei, wåhrend die totale parenterale Ernåhrung zu einem Abfall fçhrt. Aufgrund dieser Beobachtungen wurde die Forderung ¹if the gastrointestinal tract works ± it should be usedª aufgestellt [16]. Heyland konnte in einer Metaanalyse zeigen, dass ein frçher, d. h. innerhalb der ersten 12 Stunden nach Trauma oder OP stattfindender enteraler Kostaufbau sowohl die Mortalitåt als auch den Aufenthalt auf der Intensivstation im Vergleich zu einem verzægerten enteralen Kostaufbau signifikant verringern kann [20]. Lewis konnte in seiner Metaanalyse von 11 randomisierten kontrollierten Studien mit insgesamt 837 Patienten nach groûen abdominal chirurgischen Eingriffen Vorteile der enteralen Ernåhrung hinsichtlich Infektionsrate, Anastomoseninsuffizienzen und Mortalitåt zeigen. Die durchschnittliche Krankenhausverweildauer wurde um 0,84 Tage (0,36±1,33 Tage) gesenkt [28]. Øhnliche Ergebnisse mit reduzierter Infektionsrate und kçrzerer Krankenhausverweildauer stellt Marik in seiner Metaanalyse (15 RCT, n = 753) beim Vergleich von frçher enteraler gegençber verspåteter enteraler Ernåhrung bei ITS-Patienten dar

Akutes Darmversagen in der Intensivmedizin

[32]. In einer 1999 erschienen Untersuchung von Kopman hatte die frçhe enterale Ernåhrung eine geringere Dçnndarmpermeabilitåtsstærung und einen geringeren MOV-Score zur Folge [27]. Die Mehrzahl der prospektiven kontrollierten Studien vertreten beim kritisch kranken Patienten die Auffassung, dass eine frçhe enterale Ernåhrung (d. h. innerhalb von 24 bis 48 Stunden) das Outcome der Patienten signifikant verbessert [22, 51]. Inwieweit Patienten im manifesten Schock enteral ernåhrt werden kænnen oder sollten, ist weiterhin Gegenstand einer intensiven Diskussion. Einerseits werden die Auswirkungen eines fehlenden enteralen Stimulus auf die Schleimhautbarriere mit nachfolgender bakterieller Translokation befçrchtet, andererseits wird jedoch postuliert, dass durch eine enterale Nahrungszufuhr eine Aggravierung des mesenterialen Sauerstoffdefizits durch die mit Digestion, Absorption und Metabolismus verbundene Steigerung des Sauerstoffverbrauches mæglich ist. Aus diesen Ûberlegungen heraus ernåhren wir Patienten im manifesten septischen Schock in den ersten 24 Stunden nicht enteral. In dieser Zeit steht die Stabilisierung der Håmodynamik im Vordergrund der therapeutischen Bemçhungen. Im Anschluss wird eine enterale bolusweise Ernåhrung çber weitere 24 Stunden versucht. Bei Toleranz erfolgt eine Steigerung der Zufuhrraten çber die nåchsten 48 Stunden. Ist innerhalb von drei Tagen keine bedarfsdeckende enterale Applikation zu erreichen, wird eine zusåtzliche parenterale Ernåhrung initiiert. " Kombinationstherapie enteral/parenteral. Eine vollståndige bedarfsdeckende enterale Ernåhrung ist jedoch oftmals aufgrund der beeintråchtigten Peristaltik, vor allem des oberen Gastrointestinalstraktes, nicht mæglich. Im Gegensatz zum frçher gebråuchlichen ¹fundamentalistischenª entweder-oder-Prinzip (enterale versus totale parenterale Ernåhrung) ist heute eine Kombinationstherapie aus frçher enteraler Ernåhrung und bedarfsdeckender parenteraler Substitution indiziert. Ausschlieûlich parenteral ernåhrte Patienten weisen durch eine intensivierte immunologische und metabolische Reaktion des Organsimus auf eine Endotoxinexposition eine erhæhte extraintestinale Morbiditåt, eine erhæhte Pneumonierate und vermehrte Abszesse im Vergleich zu einer enteral ernåhrten Patientengruppe auf [29]. Eine bedarfsdeckende parenterale Zufuhr sollte nach Ausschæpfung aller Mæglichkeiten der Optimierung der enteralen Ernåhrung im Einzelfall erwogen werden [22]. Heute konzentriert sich das Interesse beim kritisch Kranken auf eine Kombination aus enteraler und parenteraler Ernåhrung unter Einbeziehung von speziellen Substratarten, die eine annåhernd normale Funktion des darmassoziierten lymphatischen Sys-

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tems und die Mukosafunktion des Enterozyten erhålt und seine Integritåt wiederherstellt. " Immunonutrition. Eine Modifizierung enteraler Standardernåhrungsprodukte durch eine Zugabe von bestimmten pharmakologisch aktiven Ernåhrungskomponenten wird als ¹Immunonutritionª bezeichnet. Zu diesen immunmodulatorisch wirksamen Agenzien gehæren die Aminosåuren Arginin und Glutamin, bestimmte Nukleotide, Omega-3-Fettsåuren und Vitamine und Spurenelemente. Ein unkritischer Einsatz aller dieser Substrate ist aufgrund der unterschiedlichen Angriffspunkte und der damit verbundenen nicht vorhersehbaren Modulation der Immunantwort in Abhångigkeit von dem Aktivitåtsgrad der Entzçndungsreaktion nicht gerechtfertigt. Aus der derzeitigen Datenlage kann keine generelle Empfehlung fçr eine enterale Immunonutrition mit Kombinationspråparaten hergeleitet werden [21]. Allerdings wurde die Mehrzahl der Studien mit einem Kombinationspråparat aus pro- und antiinflammatorischen Substanzen durchgefçhrt, so dass die uneinheitlichen Befunde erklårbar sind. In weiteren Untersuchungen wurde daher vermehrt die Einzelwirkung der Substanzen untersucht. Glutamin ± eine im physiologischen Zustand nicht essentielle Aminosåure (AS) ± ist das bevorzugte Energiesubstrat der Enterozyten des Dçnndarms und des Colons. Glutamin færdert die Purinund Pyridinsynthese und fçhrt zu einer erhæhten Zellproliferation. In der speziellen Situation des kritisch kranken Patienten kann diese AS durch Erschæpfung des muskulåren Glutaminpools oder durch Steigerung des Umsatzes essentiell werden (relatives Defizit). In den Studien nachweisbare Effekte der Glutaminsupplementierung sind eine Verbesserung der Stickstoffbilanz, ein verminderter Abbau der Skelettmuskulatur, eine verbesserte Immunzellfunktion und da es als Pråkursor von Glutathion fungiert eine Erhæhung der antioxidativen Kapazitåt [42]. Van der Hulst et al. konnten durch Zusatz von Glutamin bei Patienten, die parenteral ernåhrt wurden, das Auftreten einer Mukosaatrophie als auch eine vermehrte Permeabilitåt der Darmbarriere verhindern [49]. Novak und Mitarbeiter konnte in seiner 2002 publizierten Metaanalyse (7 randomisierte, kontrollierte Studien unter Einschluss von insgesamt 326 Patienten) einen gçnstigen Effekt von Glutamin auf die Entwicklung von infektiæsen Komplikationen zeigen. Dabei stellte sich dieser Effekt bei chirurgischen Patienten statistisch hochsignifikant dar (RR 0,36), bei kritisch kranken Patienten (Intensivpatienten) war ein positiver Trend zu erkennen (RR 0,86). Eine signifikante Reduktion der Krankenhausverweildauer wurde nur bei der parenteralen Applikation von Glutamin gesehen. Interessant ist darçber hi-

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naus die Erkenntnis, dass nur ein hochdosierter Einsatz von Glutamin (> 0,2 g/kg/d) eine signifikante Reduktion der Komplikationsrate, der Mortalitåt und der Krankenhausverweildauer bedingt. Demzufolge ist die Glutaminsubstitution bei Patienten mit groûen operativen Eingriffen unbedingt zu empfehlen. Bei kritisch Kranken ist ein mæglicherweise positiver Effekt zu erwarten, so dass auch bei diesen Patienten der Einsatz erwogen werden kann bzw. sollte. Die Applikation muss aber parenteral und hochdosiert erfolgen [38]. Nach Heyland et al. ist der Einsatz von Glutamin bei Patienten mit Verbrennungen oder nach Trauma gesichert im Sinne der evidenzbasierten Medizin (1 Level 1 Studie, 4 Level 2 Studien) und wurde daher in die kanadischen Richtlinien zur Ernåhrung von Intensivpatienten aufgenommen [22]. Hinsichtlich des Einsatzes von Arginin, Omega3-Fettsåuren, Vitamin E oder Nukleotiden bei kritisch kranken Patienten kann derzeit keine generelle Empfehlung gegeben werden [22].

n Versagen der Darmmotorik/Darmparalyse Neben dem Versagen der Darmbarriere im Rahmen von intensivmedizinischen Krankheitsbildern ist die Stærung der Darmmotilitåt ein håufiges und gravierendes Problem in der Intensivmedizin. Der paralytische Ileus ist eine der håufigsten Begleiterkrankungen bei intensivpflichtigen Patienten. Neben primåren Ursachen (Peritonitis, Pankreatitis, Mesenterialischåmie, Z. n. Laparotomie) entsteht er sekundår oft durch Wirkung von Medikamenten, die im Rahmen anderer Grunderkrankungen appliziert werden mçssen. Dabei sind besonders Pharmaka wie Opioide, Sedativa und Muskelrelaxantien aber auch Katecholamine und Antibiotika in der Diskussion, ursåchlich fçr einen Ileus verantwortlich zu sein [15]. Die Symptomatik umfasst neben einem geblåhten Abdomen und der so genannten ¹Totenstille im Abdomenª (fehlende Darmgeråusche) auch den fehlenden rektalen Stuhlabgang, und das Auftreten von Ûbelkeit, Erbrechen und Reflux. Ræntgenologisch sind in der Abdomen-Aufnahme luminale Spiegelbildungen auffållig, enteral gegebenes Kontrastmittel wird nicht weiter transportiert. Darçber hinaus liegt auch håufig eine intraabdominelle Druckerhæhung mit Einschrånkung der abdominellen Durchblutung und Behinderung der Ventilation vor. Als Therapieansatz steht an erster Stelle die Behandlung der Grundkrankheit. Dazu zåhlen chirurgische Interventionen bei Notwendigkeit (Beseitigung eines mechanischen Ileus), eine adåquate Sepsistherapie mit Sicherstellung einer adåquaten Sauerstoffversorgung und Stabilisierung der Splanchnikusperfusion, insbesondere der Mikrozirkulation und

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eine kalkulierte bzw. gezielte antibiotische Therapie. Daneben kann mit Modifizierung der Analgosedierung (Reduktion, Elimination von ileusinduzierenden Pharmaka), Einbeziehung der Periduralanåsthesie, Darmdekompression, Einsatz prokinetischer Medikamente und frçher enteraler Ernåhrung therapeutisch eingegriffen werden. " Modulation der Analgosedierung. Insbesondere die Anwendung von Opioiden hat eine Stærung der Darmmotilitåt zur Folge. Hochpotente Opioide haben einen hemmenden Einfluss auf spontane oder provozierte Oesophaguskontraktionen, den unteren Oesophagusspinktertonus, Magenentleerung, Dçnndarmperistaltik und Dickdarmmotilitåt [2, 17]. Aber auch Benzodiazepine hemmen zumindest in vitro die Dçnndarmperistaltik und die Splanchnikusperfusion [17]. Ebenso existieren fçr Clonidin klinische als auch experimentelle Hinweise fçr eine Hemmwirkung auf die gastrointestinale Motilitåt. Eine Sonderstellung unter den Analgosedativa nimmt Ketamin ein. Die Magenentleerung scheint durch diese Substanz nicht beeintråchtigt zu sein, die Dçnndarmperistaltik wird konzentrationsabhångig gehemmt. Allerdings ist ca. die 1000fach hæhere Konzentration von Ketamin notwendig, um die gleiche Wirkung wie z. B. Fentanyl auf den Dçnndarm hervorzurufen. In klinisch gebråuchlichen Konzentrationen eingesetzt hat Ketamin keine Effekte auf die Peristaltik und ist deshalb bezçglich der Darmmotorik Opioiden çberlegen. Darçber hinaus ist durch die Stabilisierung des Blutdrucks (Noradrenalinfreisetzung) eine Verbesserung der Splanchnikusperfusion mæglich [18]. Als Alternative zur herkæmmlichen Analgosedierung bietet sich somit eine Kombination aus Ketamin und Propofol oder Midazolam an. Gleichzeitig kænnte zur Analgesie eine Therapie mit NSAIDs unter Reduktion oder vollståndigem Verzicht auf Opioide zur Anwendung kommen. Interessant erscheint auch die Mæglichkeit, die intestinalen l-Rezeptoren selektiv zu blockieren. Enteral verabreichtes Naloxon hemmt kompetitiv die intestinale Opioidwirkung und besitzt aufgrund seiner hohen hepatischen First-pass-Metabolisierung eine stark limitierte Bioverfçgbarkeit. Damit bleiben die zentral bedingten analgetischen Effekte erhalten. Somit kænnte oral zugefçhrtes Naloxon eine kosteneffektive, einfache und kausale Behandlung der opioidinduzierten Darmparalyse darstellen [35]. Die entscheidende Strategie in der Modulation der Analgosedierung ist neben der ståndigen Ûberprçfung der Indikation einer Analgosedierung der weitgehende Verzicht auf Opioide. " Periduralanalgesie (PDA). Eine sinnvolle und håufig gut anzuwendende Alternative zur Schmerztherapie

Akutes Darmversagen in der Intensivmedizin

besonders in der perioperativen Intensivmedizin ist die Periduralanalgesie in Form der kontinuierlichen Katheterperiduralanalgesie (thorakal > lumbal). Durch die Hemmung viszeraler spinaler Afferenzen und Hemmung der sympathischen Efferenz kommt es zu einem Ûberwiegen der cholinergen vagalen Stimulation. Auûerdem hat die Reduktion der Schmerz- und Stressreaktion eine verminderte Katecholaminfreisetzung und eine verbesserte Splanchnikusperfusion zur Folge. In einer Ûbersichtsarbeit von Holte und Kehlet aus dem Jahr 2000 ist in der Mehrzahl der untersuchten Studien eine signifikante Verkçrzung der Ileusdauer zu sehen [23]. Bereits 1988 konnte Ahn eine Ûberlegenheit der postoperativen Epiduralanalgesie mit Lokalanåsthetika gegençber einer Schmerztherapie mit Opioid-PCA bezçglich der postoperativen Darmmotilitåt demonstrieren [1]. Eine retrospektive Studie an 175 Patienten mit Eingriffen am oberen und unteren Gastrointestinaltrakt untersuchte den Einfluss der kontinuierlichen thorakalen Periduralanalgesie (TEA) im Vergleich zur postoperativen intravenæsen kontinuierlichen Schmerztherapie. Dabei konnte fçr die Gruppe mit TEA eine signifikante Reduktion der Dauer der Nahrungskarenz, der Rate an Anastomosenparavasationen und der Notwendigkeit einer antibiotischen Therapie festgestellt werden. Zusåtzlich war eine Reduktion des Intensivaufenthaltes (p 35

Normovolåmie aufrechterhalten Aggressive Volumentherapie Dekompression Dekompression/Reexploration

11±25 mmHg angegeben, çber 25 mmHg sind die Werte sicher pathologisch und eine Indikation zur notfallmåûigen operativen Entlastung. Das AKS ist darçber hinaus durch eine rasch fortschreitende Progredienz gekennzeichnet und kann innerhalb von Stunden zu einem Multiorganversagen fortschreiten. Dabei korreliert das Ausmaû der pathophysiologischen Verånderungen direkt mit der Hæhe des intraabdominellen Drucks. Die Schweregradeinteilung von Meldrum hat sich als Entscheidungshilfe zum therapeutischen Vorgehen bewåhrt (Tab. 2) [36]. Die Therapie der Wahl ist die Anlage eines druckentlastenden Laparostomas und temporårem Verschluss der Bauchdecke mit einem resorbierbaren Netz. Second-look-Operationen kænnen im Abstand von 2 bis 3 Tagen vorgenommen werden. Nach Beherrschung der zugrunde liegenden Ursache ist oft innerhalb von 8 Tagen ein definitiver Verschluss des Abdomens mæglich. Das AKS ist eine in der Intensivmedizin håufig unterschåtzte Erkrankung, die zu multiplen Organfunktionsstærungen bis hin zum lebensbedrohlichen Multiorganversagen fçhren kann. Einer entsprechenden Pråvention und engmaschigem Monitoring muss groûe Aufmerksamkeit gewidmet werden.

Fazit Bei Sepsis und SIRS kommt es durch die Stærungen der Makro- und Mikrozirkulation und die Freisetzung von Mediatoren auch zu einer Beeintråchtigung der Darmfunktion. Dabei spielt die bakterielle Translokation von Bakterienbestandteilen oder Toxinen eine primåre als auch sekundåre Rolle bei der Entwicklung eines MOV. Demzufolge wird der Darm als Motor des Multiorganversagens bezeichnet. Bis heute existieren leider keine aussagefåhigen Monitoringverfahren zur differenzierten Beurteilung der gastrointestinalen Funktion, was eine Schweregradbeurteilung der Funktionsstærung schwierig macht. Neben den allgemein anerkannten Therapieprinzipien in der Behandlung der Sepsis und des SIRS hat sich in den letzten Jahren eine frçhzeitige enterale Ernåhrung als supportiver Therapieansatz herauskristallisiert. Der Einsatz immunmodulatorischer Substrate sollte bei kritisch kranken Patienten weiterhin im Einzelfall entschieden werden. Lediglich der Einsatz von Glutamin hochdosiert und parenteral hat einen gçnstigen Effekt auf die Ûberlebensrate bei chirurgischen Patienten. Neben der frçhzeitigen enteralen Ernåhrung sollte der Therapie der Darmatonie (postoperativer Ileus) und des paralytischen Ileus groûe Aufmerksamkeit gewidmet werden. Dabei ist eine Unterstçtzung der physiologischen Dçnndarmperistaltik durch den Einsatz duodenaler oder jejunaler Sonden mit der Mæglichkeit der frçhzeitigen enteralen Ernåhrung der Vorzug zu geben. Neben dem Einsatz propulsiv prokinetisch wirksamer Medikamente ist auf einen weitestgehenden Verzicht bzw. Limitierung von Peristaltik hemmenden Medikamenten zu achten. Besonders im perioperativen Bereich kommt einer adåquaten Analgesie unter Verwendung

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der kontinuierlichen Periduralanalgesie eine besondere Bedeutung zu. In der Intensivtherapie treten Stærungen der gastrointestinalen Funktion håufig auf und kænnen ihren gravierendsten Ausdruck als abdominelles Kompartmentsyndrom zeigen. Zur Pråvention und frçhzeiti-

gen Erkennung muss dieser gefçrchteten Komplikation besondere Aufmerksamkeit gewidmet werden. Durch regelmåûiges Monitoring und ggf. frçhzeitige Laparotomie kann der daraus folgenden Perfusionsstærung des Darmes und Beeintråchtigung der anderen Organsysteme entgegen gewirkt werden.

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70±77 ° Steinkopff Verlag 2006

C.-E. Dempfle M. Borggrefe

Disseminated intravascular coagulation " Summary Disseminated intravascular coagulation (DIC) is a clinical condition associated with non-localized coagualtion activation and fibrin formation in the flowing blood. DIC is triggered by a variety of diseases, including sepsis, trauma, cellular necrosis,

Prof. Dr. med. Carl-Erik Dempfle ()) Prof. Dr. med. M. Borggrefe Universitåtsklinikum Mannheim I. Medizinische Klinik Theodor-Kutzer-Ufer 1±3 68167 Mannheim, Germany Tel.: 0621/3 83-26 78 Fax: 06 21/3 83-38 20 E-Mail: [email protected]

Disseminierte intravasale Gerinnung

vascular malformations, malignancies, or inflow of thromboplastic material. Patients with DIC display increased mortality and a more severe clinical course with a higher rate of organ dysfunction, compared to patients with the same disease without DIC. Sepsisinduced purpura fulminans is typically caused by meningococcal and pneumococcal infections and is associated with microvascular thrombosis in the skin and various organs. Protein C levels are very low in patients with purpura fulminans. Therefore, either recombinant activated protein C or protein C concentrate are used therapeutically. In other cases of DIC not associated with purpura fulminans, bleeding is the dominant clinical feature. These patients are treated with platelet concentrates, fresh frozen plasma, fibrinogen concentrate and various other coagulation factor preprarations. In cases of severe diffuse hemorrhage, recombinant factor VIIa is used. Antithrombin concentrate is used in patients treated with heparin for extracorporal circulation procedures and patients with macrovascular thrombosis, if low antithrombin levels or `heparin resistance' are found. " Key words Disseminated intravascular coagulation (DIC) ± sepsis ± coagulation disorders

" Zusammenfassung Disseminierte intravasale Gerinnung (DIG) ist ein klinischer Zustand mit nicht-lokalisierter Gerinnungsaktivierung und Fibrinbildung im flieûenden Blut. Auslæser kænnen verschiedene Kranheitsbilder, beispielsweise Sepsis, Trauma, Zellzerfall, vaskulåre Malformationen, malignen Erkrankungen, oder Einschwemmung von thromboplastischem Material sein. Patienten mit DIG zeigen im Vergleich zu Patienten mit der gleichen Grunderkrankung ohne DIG eine verringerte Ûberlebensrate und eine hæhere Rate von Organdysfunktionen und anderen klinischen Komplikationen. Die Sepsis-induzierte Purpura fulminans wird unter anderem bei Patienten mit Meningokokken- und Pneumokokkeninfektionen beobachtet. Es finden sich mikrovaskulåre Thrombosen in der Haut und in den Organen, sowie eine starke Verminderung von Protein C. Therapeutisch werden rekombinantes aktiviertes Protein C oder Protein-C-Konzentrat eingesetzt. Bei anderen Patienten mit DIG ist das fçhrende klinische Symptom die Blutung. Die Therapie umfasst Thrombocytenkonzentrate, Fibrinogenkonzentrat, Frischplasma und verschiedene Gerinnungsfaktorenkonzentrate, bei massiven diffusen Blutungen eventuell auch rekombinanten

Disseminierte intravasale Gerinnung

Faktor VIIa. Antithrombin-Konzentrat wird eingesetzt bei Patienten mit Heparintherapie wegen extrakorporaler Zirkulation oder

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makrovaskulåren Thrombosen, wenn ein Antithrombin-Mangel bzw. eine Heparinresistenz festgestellt wird.

Definition und Auslæser Disseminierte intravasale Gerinnung (DIG) beschreibt einen klinischen Zustand, bei dem es zu einer nicht-lokalisierten Gerinnungsaktivierung mit Entstehung von Fibrin im flieûenden Blut kommt. Die DIG ist kein einheitliches Krankheitsbild, sondern wird bei vielen klinischen Zustånden beobachtet [1]. Auslæser der Gerinnungsaktivierung ist meist die Expression von Gewebsthromboplastin (Tissue factor) auf Monocyten [2] und Neutrophilen [3] als Reaktion auf Endotoxin, bakterielle Peptidoglykane [4] oder andere Substanzen [5]. Bei Trauma, Operationen oder Zellzerfall kann es zur Einschwemmung von thromboplastischem Material kommen, bekannt ist beispielsweise die DIG bei Fettembolie im Rahmen von Hçftgelenks-Operationen. Der Nachweis einer DIG stellt bei verschiedenen Krankheitsbildern einen prognostischen Indikator dar. So zeigen Patienten mit Sepsis und DIG eine geringere Ûberlebensrate als Patienten mit Sepsis ohne DIG [6±8]. Organdysfunktionen sind bei Patienten mit Sepsis und DIG håufiger als bei Patienten mit Sepsis ohne DIG [8]. Insgesamt erfçllen nur 20±30% der Patienten mit schwerer Sepsis die Kriterien einer manifesten DIG [99. Die Diagnose der DIG beruht auf der Kombination eines typischerweise mit einer massiven Gerinnungsaktivierung assoziierten Krankheitsbildes mit einer typischen Laborkonstellation [1, 10, 11]. Der vom DIC-Subcommittee der International Society for Thrombosis and Hemostasis (ISTH) vorgeschlagene Score [1]) beinhaltet die Prothrombintzeit (Quickwert), Fibrinogen, Thrombocytenzahl und einen Indikator fçr eine intravasale Fibrinbildung (Fibrin-related marker), beispielsweise D-Dimer-Antigen. Dieser Test erfasst anhand der dimerisierten D-Domånen des Fibrins spezifisch Fibrinkomplexe und Fibrinabbauprodukte und ist so ein zuverlåssiger Indikator einer Fibrinbildung in vivo. Alternativ kænnen auch Tests fçr andere Fibrinstrukturen, wie beispielsweise Fibrinkomplexe, oder Fibrinabbauprodukte eingesetzt werden. Entscheidend ist jedoch die Verfçgbarkeit eines quantitativen Tests mit einem mæglichst groûen Messbereich, damit Ønderungen des Fibrinspiegels bei der Evaluierung der Patienten berçcksichtigt werden kænnen. Der Nachweis von Fibrin im Blut hat innerhalb des Scores das hæchste Gewicht.

" Schlçsselwærter Disseminierte intravasale Gerinnung (DIG) ± Sepsis ± Gerinnungsstærungen

Sepsis, Trauma, Leberversagen, Schwangerschaftskomplikationen, maligne Erkrankungen, aber auch Gefåûaneurysmen und vaskulåre Malformationen kænnen mit den Laborbefunden einer DIG assoziiert sein. Gegenwårtig besteht der Score der ISTH aus zwei Komponenten, einer ,statischen` zur Diagnose der manifesten DIG (overt DIC) und einer kinetischen zur Erfassung von Patienten mit sich entwickelnder DIG (evolving DIC). Fçr letzteren Teil werden zwei Messungen der Parameter im Abstand von 24 Stunden herangezogen. Eine Erhæhung von D-Dimer-Antigen oder anderen Parametern fçr eine Fibrinbildung wird jedoch bei nahezu allen Patienten mit Sepsis oder Polytrauma gefunden, ohne dass es in allen Fållen zu mikrovaskulåren Thrombosen oder Organdysfunktionen kommt. Die ,Latente Gerinnung` [12] oder ,Nonovert DIC` [13, 14] beschreibt eine systemische Gerinnungsaktivierung ohne klinische Zeichen von Blutung oder Thrombose. Bei Sepsis, Trauma und anderen schweren Krankheitsbildern stellt die 'latente Gerinnung' den Normalzustand dar. Daher kænnte es sich eher um einen Abwehrmechanismus des vaskulåren Systems handeln [15]. Fibrin bindet aktives Thrombin und moduliert so die Thrombin-Aktivitåt [16]. Fibrin ist der Kofaktor bei der Aktivierung von Plasminogen durch tPA [17±19]. Thrombin beeinflusst zahlreiche Funktionen des Endothels und fçhrt zu einer Kontraktion und Abrundung der Endothelzellen, Verminderung der Barrierefunktionen, zu einer Leukocyten-Adhåsion, Zellmigration und Proliferation, sowie einer gesteigerten Angiogenese. Weiterhin werden als Reaktion auf Thrombin Tissue factor, PAI-1, PAF, Matrix-Metalloproteinasen, Prostacyclin, v. Willebrand-Faktor, P-Selectin und IL-8 freigesetzt. Thrombin aktiviert Protein C. Es ist bekannt, dass aktiviertes Protein C bei Sepsis und anderen inflammatorischen Zustånden eine immunmodulatorische Wirkung aufweist [20±24] und dass die Therapie mit rekombinantem aktiviertem Protein C die Ûberlebensrate bei schwerer Sepsis mit Organdysfunktion erhæht [9]. Interessant ist in diesem Zusammenhang, dass Patienten mit heterozygoter Faktor-V-LeidenMutation und schwerer Sepsis eine hæhere Ûberlebensrate aufweisen als Patienten mit schwerer Sepsis ohne Faktor-V-Leiden-Mutation [25±27]. Ursache kænnte die bei Faktor-V-Leiden-Mutation verstårkte Thrombinbildung und damit vermehrte Protein-

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C-Aktivierung sein. Bei homozygoter Faktor-V-Leiden-Mutation findet sich der Ûberlebensvorteil jedoch nicht, was auf die erhæhte Neigung zu Thrombosen, mæglicherweise auch in der Mikrozirkulation, zurçckgefçhrt wird. Die Resultate aus klinischen Studien konnten im Tierversuch mit genmanipulierten Måusen mit Faktor-V-Leiden-Mutation reproduziert werden [25, 26]. Mavrommatis et al zeigten, dass sich Patienten mit verschiedenen Schweregraden der Sepsis nicht wesentlich im Hinblick auf die Intensitåt der nachweisbaren Gerinnungsaktivierung unterschieden [28]. Entscheidend fçr die Diagnose einer DIG ist daher nicht alleine der Nachweis von Fibrin im Blut, sondern die Kombination dieses Befundes mit den anderen Parametern des DIC-Scores und dem klinischen Bild.

Therapie-Ansåtze Jahrelang konzentrierten sich die therapeutischen Bemçhungen bei DIG mit vermuteter Verbrauchskoagulopathie auf die Hemmung prokoagulatorischer Mechanismen. Begrçndung hierfçr war die nachweisbare Verminderung von Gerinnungsfaktoren, Inhibitoren und Thrombocyten, bei gleichzeitigem Nachweis einer massiven intravasalen Gerinnungsaktivierung. Thrombocytopenie, niedriger Quickwert und verminderte Inhibitoren kænnen durchaus Folge eines Verbrauchs im Rahmen der Gerinnungsaktivierung sein. Antithrombin reagiert jedoch auch als negatives Akutphasenprotein [29]. Eine eingeschrånkte Leberfunktion bei Sepsis fçhrt ebenfalls zu verminderter Produktion sowohl von Antithrombin und Protein C [30], als auch der hepatischen Gerinnungsfaktoren. Eine Verminderung von Plasminogen und a2-Plasmin-Inhibitor bei Patienten mit Sepsis ist ebenfalls nicht durch Verbrauch im Rahmen der Gerinnungsaktivierung und Hyperfibrinolyse zu erklåren [31]. Weiterhin kommt es bei Patienten mit Sepsis zu Proteinverlusten in den Extravasalraum durch die eingechrånkte Barrierefunktion des Endothels in Reaktion auf die Gerinnungsaktivierung und anderen Mechanismen. Es ist anzunehmen, dass der Anteil des Verbrauchs im Rahmen der Gerinnungsaktivierung am gemessenen Defizit von Gerinnungsfaktoren und Inhibitoren weit geringer ist als bisher angenommen [32]. Die Thrombocytopenie kann ebenfalls durch die intravasale Gerinnungsaktivierung, andererseits jedoch auch durch verminderte Produktion bei Knochenmarks-Depression oder Vitaminmangel oder immunologische Mechanismen im Sinne einer Immunthrombocytopenie bedingt sein. Nicht vergessen sollte man auch die medikamentæs bedingten Thrombocy-

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topenien, die beispielsweise durch Antibiotika und zahlreiche andere Substanzen ausgelæst werden kænnen. Eine Blutungsneigung bei intensivmedizinischen Patienten kann durch Azidose, Hypothermie und Anåmie verstårkt werden. Insgesamt ist davon auszugehen, dass eine Blutung aufgrund eines intravasalen Verbrauchs an prokoagulatorischen Blutbestandteilen eher selten vorkommt und auch ein positiver Befund im DIC-Score nicht bedeutet, dass eine Hemmung der prokoagulatorischen Mechanismen einen protektiven oder therapeutischen Effekt hat. Hierfçr spricht auch, dass eine Behandlung mit rekombinantem Tissue factor pathway inhibitor (rTFPI, Tifacogin) die Ûberlebensrate bei Patienten mit schwerer Sepsis und vermuteter DIG in der durchgefçhrten Phase-III-Studie nicht beeinflusst hat [33]. Eine besondere Form der DIG ist typischerweise mit mikrovaskulåren Thrombosen assoziiert: die Sepsis-induzierte Purpura fulminans. Bei diesem Krankheitsbild finden sich Thromben in der Mikrozirkulation der Haut und verschiedener Organe [34], Extravasation von zellulåren und nichtzellulåren Blutbestandteilen in das perivaskulåre Gewebe, sowie Gewebsnekrosen [35]. Ursachen sind Infektionen mit Meningokokken [36], Pneumokokken [37] und diversen anderen bakteriellen oder viralen Erregern [38±40]. Die græûeren Gefåûe sind typischerweise nicht thrombosiert. Aufgrund der håmorrhagischen Nekrosen sind håufig chirurgische Nekrosektomien und Amputationen von Extremitåten erforderlich [41]. Die Sepsis-induzierte Purpura fulminans wird als Versagen des Protein-C-Systems aufgefasst, da sich typischerweise im akuten Stadium des Syndroms stark verminderte Protein-C-Spiegel nachweisen lassen und åhnliche Symptome bei Neugeborenen mit schwerem angeborenem Protein-C-Mangel beobachtet werden [42±44]. Da nicht jeder Patient mit Meningokokken- oder Pneumokokken-Infektion mit einer Purpura fulminans reagiert, ist anzunehmen, dass zum infektiæsen Agens noch eine individuelle Prådisposition hinzu kommen muss um das Krankheitsbild zu manifestieren. Die spezifische Veranlagung umfasst mæglicherweise ein beeintråchtigtes Protein-C-System und eine beeintråchtigte Fibrinolyse. Bekannt sind Genpolymorphismen, die bei Entzçndungszustånden zu einer stårkeren Erhæhung von PAI-1, dem wichtigsten Inhibitor der Plasminogen-Aktivierung, fçhren [45-47]. Sowohl die Substitution von Protein C [48±54], als auch die Behandlung mit rekombinatem aktiviertem Protein C (Drotrecogin alfa (aktiviert)) [55, 56] werden aufgrund von Fallberichten zur Behandlung von Patienten mit Sepsis-induzierter Purpura fulminans empfohlen. Bei Drotrecogin alfa (aktiviert) wird die Indikation durch die zugelassene Indikation ,schwere Sepsis mit Organdysfunktion` abgedeckt.

Disseminierte intravasale Gerinnung

Protein-C-Konzentrat ist zugelassen fçr die Behandlung von Patienten mit angeborenem oder erworbenem Protein-C-Mangel. Die Rolle von Heparin und Antithrombin-Konzentrat bei Sepsis-induzierter Purpura fulminans ist unklar [57, 58]. Bei anderen Formen der DIG sind mikrovaskulåre Thrombosen seltener nachweisbar [59, 60] und vermutlich auch nur selten die direkte Ursache der Organdysfunktionen. Daher konzentrieren sich die therapeutischen Bemçhungen meist auf die Blutungen. Besonders schwere Verlåufe mit massiv vermindertem Fibrinogenspiegel werden bei Fruchtwasserembolie [61±63], massivem Zellzerfall, beispielsweise bei Beginn einer Chemotherapie bei håmatologischen Malignomen, bei akuter Promyelocytenleukåmie (APL) [64±66] und bei einigen viralen håmorrhagischen Fiebern [67, 68] beobachtet. Nach Azidose-Ausgleich, Korrektur einer eventuellen Hypothermie und Gabe von Erythrocytenkonzentraten kænnen zur Verbesserung des håmostatischen Potentials Thrombcoytenkonzentrate und Frischplasma (FFP), sowie Gerinnungsfaktoren-Konzentrate gegeben werden. Bei schweren Blutungen und stark beeintråchtigter plasmatischer und thrombocytårer Håmostasefunktion kann in manchen Fållen auch rekombinanter Faktor VIIa zum Einsatz kommen. Bei Nachweis niedriger Fibrinogenspiegel ist die Gabe von Fibrinogenkonzentrat sinnvoll. Randomisierte klinische Studien liegen hierzu jedoch nicht vor. Eine Behandlung mit Antithrombin-Konzentrat wird durchgefçhrt bei Patienten mit angeborenem Antithrombin-Mangel, bei schweren Krankheitsbildern (Sepsis, Trauma, groûen Operationen, etc.) zusåtzlich zur Thromboseprophylaxe mit unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin, bei Patienten mit nachgewiesenem Antithrombin-Mangel unter extrakorporalen Zirkulationsverfahren (Nierenersatz-Therapie, ECMO, etc.), die unter Heparintherapie durchgefçhrt werden, sowie bei intensivmedizinischen Patienten mit makrovaskulåren Thrombosen oder Embolien, die mit unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin behandelt werden, wenn ein subnormaler Antithrombin-Spiegel nachgewiesen wird. Die bei niedrigen Antithrombin-Spiegeln beobachtete ,Heparinresistenz` spricht håufig sehr gut auf eine AntithrombinSubstitution an. Ziel ist die Anhebung des Antithrombin-Spiegels in den Normalbereich. Bei Behandlung mit direkten Thrombin-Inhibitoren oder bei Durchfçhrung der extrakorporalen Zirkulationsverfahren ohne Heparin (z. B. Citrat-Antikoagulation oder direkte Thrombin-Inhibitoren) ist eine AntithrombinSubstitution vermutlich çberflçssig. Bei Patienten mit Sepsis wird, auf der Basis der vorliegenden klinischen Studien, die Gabe von Antitrombin-Konzentrat insbesondere bei gleichzeitiger medikamentæser Thromboseprophylaxe mit Heparin auf-

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grund des erhæhten Blutungsrisikos kritisch beurteilt. Bei anderen Krankheitsbildern mit DIG liegen zur Behandlung mit Antithrombin-Konzentraten keine klinischen Studien vor. Daher kann gegenwårtig auch keine Empfehlung dahingehend gegeben werden, niedrige Antithrombin-Spiegel bei Patienten mit DIG durch Gabe von Antithrombin-Konzentrat auszugleichen. Die in Tierversuchen und anderen experimentellen Ansåtzen beobachteten pråventiven und therapeutischen Effekte einer Anhebung des Antithrombin-Spiegels auf supranormale Werte lieûen sich in den vorliegenden klinischen Studien bisher nicht çberzeugend reproduzieren, so dass hierfçr ebenfalls gegenwårtig keine evidenzbasierte Empfehlung abgegeben werden kann. Aufgrund der hohen Inzidenz von makrovaskulåren Thrombosen und Embolien bei intensivmedizinischen Patienten verschiedenster Grunderkrankung [69±71] ist eine Thromboseprophylaxe auch bei Patienten mit DIG grundsåtzlich sinnvoll. Bei Patienten mit niedrigem bis mittlerem Blutungsrisiko sollte unabhångig von der Labordiagnose einer DIG eine prophylaktische Gabe von unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin erfolgen. Bei der Gabe von unfraktioniertem Heparin ist jedoch zu bedenken, dass die gerinnungshemmende Wirkung durch die Bindung an Akutphasenproteine stark eingeschrånkt sein kann [72±74]. Dieser Wirkverlust wird bei Verwendung von niedermolekularem Heparin in weit geringerem Ausmaû beobachtet. Unter Therapie mit Katecholaminen ist die Resorption von Heparinen aus subkutanen Depots beeintråchtigt [75, 76], so dass bei katecholaminpflichtigen Patienten die intravenæse Behandlung bevorzugt werden sollte. Bei Patienten mit aktiven schweren Blutungen oder Patienten, bei denen eine Blutung mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer vitalen Gefåhrdung fçhren wçrde, sollten mechanische Verfahren zur Thromboseprophylaxe eingesetzt werden. Die Rolle von unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin in der Pråvention oder Therapie der DIG ist unklar, da hierzu bisher keine hinreichenden klinischen Studien vorliegen. Asakura et al. zeigten, dass im Tierversuch niedermolekulares Heparin gegen Endotoxin-induzierte DIG schçtzt, der Schutzeffekt durch gleichzeitige Gabe von Tranexamsåure, einem Hemmstoff der Fibrinolyse, wieder aufgehoben wird [77].

Therapievorschlåge In den folgenden Tabellen sind Behandlungsvorschlåge fçr Patienten mit verschiedenen Formen der DIG zusammengefasst. Bei Patienten mit Sepsis und schwerer Sepsis sollte aufgrund des hohen Thrombo-

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Tab. 1 Disseminierte intravasale Gerinnung ohne Blutungen oder mikrovaskulåre Thrombosen, Sepsis, schwere Sepsis ThromboemboliePropylaxe

Unfraktioniertes Heparin in Prophylaxe-Dosis i.v., niedermolekulares Heparin in Prophylaxe-Dosis, bevorzugt i.v. Spiegelkontrollen bei Niereninsuffizienz!

rhuaPC (Drotrecogin alfa (aktiviert))

Patienten mit schwerer Sepsis und Organdysfunktionen

Antithrombin

Patienten mit extrakorporalen Zirkulationsverfahren UND Heparintherapie, Patienten mit akuten Thrombosen oder Embolien, Patienten mit angeborenem Antithrombin-Mangel

Tab. 2 Verbrauchskoagulopathie Fibrinogen

Bei Fibrinogen-Spiegeln 1) auf eine alveolåre Ûberdehnung hin ([32]; Abb. 1). Ob sich in der klinischen Praxis ein solches Vorgehen als gangbarer Weg erweist, ein der Compliance der Lunge entsprechendes Tidalvolumen zu applizieren und damit eine VALI zu vermeiden, ist derzeit noch nicht vorauszusagen. Nicht zuletzt deshalb, weil in den meisten Einrichtungen gegenwårtig çberwiegend druckgesteuerte Beatmungsverfahren eingesetzt werden. Einen solchen Test durchzufçhren, wçrde voraussetzen, die unter druckgesteuerter Beatmung momentan applizierten Beatmungsparameter in einen volumengesteuerten Beatmungsmode zu çbernehmen und die P/t-Beziehung zu analysieren.

Septisches Lungenversagen

n Hoher PEEP Positiv endexspiratorischer Druck (PEEP) ist geeignet, Stærungen der Ventilation zu korrigieren, indem das endexspiratorische Kollabieren der Alveolen verhindert wird. Die nachfolgende Inspiration findet offene Alveolen vor, die mit geringem Druckaufwand belçftbar sind. Der zyklische Wechsel von Rekruitment und Derekruitment wird verhindert und damit der Mechanismus fçr ein Atelekttrauma der Lunge minimiert. Prinzipiell kann der PEEP am Beatmungsgeråt eingestellt werden (set PEEP, extrinsischer PEEP) oder durch Wahl geeigneter Beatmungsparameter im kranken Lungenkompartiment erzeugt werden (intrinsischer PEEP). Im ersteren Falle wird die gesamte Lunge, im zweiten Falle nur der kranke Lungenabschnitt unter PEEP gesetzt. Die weiteren Ausfçhrungen beziehen sich zunåchst auf den extrinsischen, am Beatmungsgeråt einstellbaren PEEP.

Set PEEP Die statische PV-Kurve (Abb. 2) weist sowohl im unteren Abschnitt einen Punkt auf (lower inflection point, LIP), bei dessen Ûberschreiten eine geringe Druckzunahme von stårkerer Volumenzunahme gefolgt wird als unterhalb dieses Druckes. Der Punkt beschreibt den Okklusionsdruck der Atemwege. Der obere Inflektionspunkt (upper inflection point, UIP) stellt den Druck dar, oberhalb dessen die elastischen Eigenschaften des Lungengewebes çberfordert sind und die Gesamtlunge çberblåht und geschådigt wird.

Abb. 2 Vorstellungen zum Rekruitment entlang der statischen Druck-Volumen (PV)-Kurve: a zwischen lower inflection point (LIP) und upper inflection point (UIP); b entlang der Tangente an den Kurvenabschnitt mit konstanter Compliance und c entlang der Inspiration und Exspiration bis zum point of maximal curvature (PMC)

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Die PEEP-Applikation oberhalb des LIP sichert demnach, das Tidalvolumen mit geringeren inspiratorischen Drçcken zuzufçhren als von einem Druck unterhalb des Inflektionspunktes aus. Physikalisch wird der Vorgang mit dem LaPlaceschen Gesetz beschrieben, wonach der aufzuwendende Druck umso hæher sein muss, desto geringer der Radius der Alveole ist. Das fortwåhrende Kollabieren und Eræffnen der Alveole setzt Schådigungen im Sinne des Atelekttraumas und færdert das Entstehen der VALI. Die Vorstellungen vom Offenhalten der unteren Atemwege durch einen PEEP oberhalb des LIP sind jedoch Inhalt permanenter Diskussion und offenbar in der Intensivmedizin in der klassischen Form nicht aufrecht zu erhalten. Der LIP repråsentiert den PEEP, oberhalb dessen das Tidalvolumen einer offenen, homogenen Lunge zugefçhrt werden kann. Bei ALI und ARDS liegt jedoch eine inhomogene Lunge vor, in der Infiltrationen und Údem schwerkraftabhångig, aber auch -unabhångig, verteilt sind und belçftete wie auch kollabierte Lungenabschnitte nebeneinander bestehen [23, 33]. Der LIP ist auf der PV-Kurve nur bei homogenen, incl. homogen geschådigten Lungen darstellbar. Der LIP zeigt damit lediglich das Ausmaû und die Homogenitåt der Lungenschådigung, nicht aber den ¹open-lungª-PEEP an. Die Rekrutierbarkeit der Lunge durch PEEP vollzieht sich offenbar entlang der gesamten PV-Kurve, zumindest entsprechend des bis ZEEP verlångerten Teiles der linearen Compliance. Dabei zeigt der UIP das Ende des Rekruitments und nicht notwendigerweise den Beginn der Ûberdehnung an [34]. Die Diskussion zum optimalen PEEP bei Lungenschådigung ist weiterhin kontrovers, nicht zuletzt wegen der Koinzidenz von Rekruitment nichtbelçfteter und Hyperinflation belçfteter Lungenabschnitte. So konnte eine kçrzliche erschienene Arbeit bei der Wahl des PEEP in der Hæhe des exspiratorischen PMC (point of maximal curvature) eine verbesserte Oxygenierung, eine Zunahme der belçfteten und eine Abnahme der nichtbelçfteten Lungenabschnitte sowie eine erhæhte Alveolarstabilitåt nachweisen. Die Vorteile waren aber verknçpft mit Anstieg des paCO2, des Atemwegsdruckes und des Anteiles çberdehnter Lungenabschnitte [35]. Fçr die klinische Praxis resultiert aus diesen Befunden, einen PEEP oberhalb des LIP zu wåhlen, um eine ausreichende Oxygenierung zu gewåhrleisten. Sofern das Tidalvolumen 6 ml/kg errechnetes Kærpergewichtes betrågt und der endinspiratorische Plateaudruck 30 cm H2O nicht çberschreitet, hat die Hæhe des PEEP keinen signifikanten Einfluss auf das klinische Ergebnis [36]. Es bestehen unterschiedliche Mæglichkeiten den fçr die jeweilige Lunge besten PEEP zu bestimmen:

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L. Engelmann

· Bestimmung der Lage der individuellen statischen

· · ·

PV-Kurve mittels super-syringe-, rapid airway occlusion oder constant flow-Technik [23, 37] und Applikation eines PEEP oberhalb des unteren Inflektionspunktes [34] ± in kritischen Situationen schwer praktikabel, weil Diskonnektion oder unter quasi-statischen Bedingungen zusåtzliches Equipment erforderlich sind, Aufwårts-Titration des PEEP bei der gewåhlten FiO2 bis zur Normalisierung des paO2 ± klinisch gebråuchlichste PEEP-Wahl, Verwendung des NIH-Protokolls [27] ± sehr schematisch, relativ niedrige PEEP bei hohen FiO2, nach erfolgreichem Rekruitment-Manæver Rçcktitration des PEEP bis zum plætzlichen Abfalles des paO2, nochmaliges Rekrutieren und Einstellen des PEEP oberhalb dieses Punktes.

Der PEEP-Aufwårtstitration als dem klinisch çblichen Verfahren sind håmodynamische Grenzen gesetzt. PEEP bedeutet Vorlastreduktion, so dass das Herzzeitvolumen und das Sauerstoffangebot (DO2) sinken kænnen, obwohl der paO2 erhæht wurde. Die Suche nach dem ¹best PEEPª erfordert damit die Bestimmung des DO2. Klinisch ist man jedoch meist gut beraten, den PEEP zwischen 10 und 15 cm H2O anzusiedeln, wenn dabei eine Kreislaufdepression vermieden wird. PEEP bedeutet aber auch Nachlastreduktion, was besonders im Bereich der kardiologischen Intensivmedizin therapeutisch genutzt werden kann [38, 39].

Intrinsischer PEEP Von zunehmendem therapeutischen Interesse ist der intrinsische PEEP [40, 41], der im Bereich der kranken alveolo-bronchialen Einheit entsteht und wirkt. Ein solche kranke Einheit ist eine ¹langsameª Einheit; die Deflation vollzieht sich wegen der Schådigung verzægert. Damit erfolgt die nachfolgende Inflation auf eine noch nicht abgeschlossene Deflation. Das verbliebene Volumen entspricht Druck und hålt die Alveole offen. Aus pathophysiologischen Vorstellungen heraus wird der intrinsische, vor Ort wirksame PEEP umso hæher sein, je hæher die Beatmungsfrequenz, je kçrzer die Exspirationszeit und je geschådigter die broncho-alveolåre Einheit sind. Damit besteht die Mæglichkeit, ein pathophysiologisch begrçndetes Therapieprinzip nur am Ort der Schådigung zu applizieren, ohne dass die gesamte Lunge unter PEEP steht. Das gegenwårtig einschrånkende Problem der umfånglichen Nutzung von intrinsischem PEEP ist dessen unzulångliches (Messung am Beatmungsgeråt in ¹expiration holdª bei set-PEEP 0) oder aufwendiges Monitoring (zusåtzlich Druckmessung im Úsophagus), um die Gefahr von Ûberdeh-

nung durch air trapping in den einschlågigen Lungenabschnitten zu vermeiden. Gerade bei ARDS-Patienten besteht im Rahmen der protektiven Beatmung durch hohe Beatmungsfrequenzen und verlångerte Inspirationszeiten [40], aber auch durch niedrige Tidalvolumina [42] die Mæglichkeit der Induktion von unkontrolliertem intrinsischen PEEP. Zusammenfassend hat PEEP in die protektive Beatmung Einzug gehalten, weil er (1.) die Ventilation geschådigter Alveolen erleichtert, (2.) das Atelekttrauma verhindert und (3.) die Oxygenierung færdert. Zudem rekrutiert der auf den PEEP aufgesetzte inspiratorische Druck in Abhångigkeit von dessen Hæhe.

n Begrenzter inspiratorischer Druck Die statische PV-Kurve definiert den oberen Inflektionspunkt als den Punkt, bei dessen Ûberschreitung das elastischen Element der Lunge çberdehnt werden kann und vermehrt Barotraumen auftreten. Ein kurzzeitiges Ûberschreiten wie beim Husten oder im Rahmen eines nur wenige Atemzçge dauernden Rekruitment-Manævers sind offenbar von vernachlåssigbarem Einfluss im Vergleich zu långerfristiger Beatmung mit hohen end-inspiratorischen Drçcken. In den zur protektiven Beatmung durchgefçhrten Studien wird ein end-inspiratorischer Plateaudruck von 35 cm H2O in der Regel nicht çberschritten. Die Leitlinie der Surviving Sepsis Campaign empfiehlt 30 cm H2O als Plateaudruck und hålt zur Vermeidung von VALI die Akzeptanz dieses Druckes fçr bedeutender als das Tidalvolumen von 6 ml/kg errechnetes Kærpergewicht [13]. Hochgradig compliancegestærte Lungen werden demzufolge eher mit niedrigeren Tidalvolumina als 6 ml/kg beatmet werden mçssen.

n Umgekehrtes Atemzeit-Verhåltnis Die Exspiration dauert normalerweise das 2- bis 3-fache der Inspiration. Die Umkehr des Verhåltnisses (inverse ratio ventilation, IRV) çber 1 : 1 bis 3 : 1 verkçrzt die Exspiration, was die Generierung eines intrinsischen PEEP impliziert. Offenbar liegt in der Induktion eines intrinsischen PEEP die verbesserte Oxygenierung unter IRV begrçndet [43]. Zugleich erlaubt die verbesserte Oxygenierung die Verringerung des Minutenvolumens, des Spitzendruckes und des PEEP [44]. Zu beachten sind die Nebeneffekte einer IRV(Reduktion der rechts- und linksventrikulåren Vorlast, Anstieg der rechtsventrikulåren Nachlast, air trapping in den unter intrinsischen PEEP stehenden Lungenabschnitte).

Septisches Lungenversagen

n Erhæhte Beatmungsfrequenzen Die Beatmungsfrequenz sollte dann aus dem Normbereich von 15±20 min±1 erhæht werden, wenn CO2 retiniert wird. Die CO2-Elimination wird von der alveolåren Ventilation, entsprechend dem Atemminutenvolumen, bestimmt. Wenn unter protektiver Beatmung das Tidalvolumen der gesunkenen Comliance angepasst reduziert wird, muss die Beatmungsfrequenz erhæht werden, um das Minutenvolumen und damit die CO2-Elimination konstant zu halten. Im Frequenzbereich zwischen 40 und 60 min±1 kann das Tidalvolumen dann so gering werden, dass nur noch Totraum ventiliert wird. Praktisch wird das daran erkennbar, dass nach kontinuierlichem Abfall des paCO2 mit steigender Beatmungsfrequenz der paCO2 plætzlich wieder ansteigt. Der Beatmungsfrequenzsteigerung sind damit mit der konventionellen Beatmung Grenzen gesetzt. Auf die Bedeutung erhæhter Beatmungsfrequenzen fçr die Induktion eines intrinsischen PEEP, aber auch der damit mæglichen Ûberdehnung langsamer Kompartimente wurde bereits verwiesen.

n Permissive Hyperkapnie Trotz Atemfrequenzsteigerung wird bei reduziertem Tidalvolumen der paCO2 nicht im Normbereich gehalten werden kænnen. Die konsekutive Hyperkapnie wird dann solange toleriert (¹erlaubtª, permitted), wie sie metabolisch zumindest teilkompensiert und der pH-Wert çber 7,2 [17] gehalten wird (EvidenzGrad C; [13]). Die paCO2-Werte bleiben dabei in der Regel unter 100 mmHg. Der Abfall unter den genannten pH-Werte kann zum reduzierten Ansprechen auf Katecholamine fçhren. Die teilweise propagierte Bikarbonatpufferung der unter einen pH von 7,2±7,15 dekompensierten respiratorischen Azidose beinhaltet alle Probleme der Bikarbonatinfusion ± das aus dem Bikarbonat entstehende CO2 muss ebenfalls çber die Lunge eliminiert werden, die intrazellulåre Azidose wird verstårkt und die meist ohnehin schon hohe Osmolalitåt der unter Flçssigkeitsrestriktion stehenden Patienten wird durch die Natriumlast weiter erhæht [45]. Offen bleibt zum gegenwårtigen Zeitpunkt, ob die Hyperkapnie oder, wahrscheinlicher, die hyperkapnische Azidose selbst einen protektiven Organeffekt haben [45, 46]. Die wesentlichen håmodynamischen Effekte der Hyperkapnie bestehen im Anstieg von mittlerem Pulmonalarteriendruck und Herzzeitvolumen, das den Abfall des paO2 infolge Zunahme des intrapulmonalen Shunts kompensiert [46, 47], sofern keine septische Kardiomyopathie vorliegt. Zudem scheinen die håmodynamischen Effekte der Hyperkapnie transient zu sein [46].

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Anstelle der Bikarbonat- kann eine THAM-Pufferung vorgenommen werden [48]. Die Progredienz der respiratorischen Azidose erfordert dann aber den Einsatz von Systemen zur CO2-Eliminiation.

n Druckgesteuerte Beatmung Druckgesteuerte (PC) Beatmung besitzt gegençber volumengesteuerter (VC) theoretisch mehrere Vorteile. (1.) Das PC- applizierte Tidalvolumen ist abhångig von der Compliance der individuellen Lunge und beinhaltet die geringere Ûberblåhungsgefahr als VCBeatmung. Damit sollte die Gefahr eines Biotraumas per se geringer sein. (2.) Im Falle von Rekrutierung wåhrend des inspiratorischen Druckanstieges wird bei PC-Beatmung bis zum Beginn der Exspiration çber einen dezelerierenden Flow Frischluft zugefçhrt, wåhrend bei VC-Beatmung mit konstantem Flow nach Applikation des vorgegebenen Tidalvolumens im Falle von Rekruitment nur Luft aus ventilierten in rekrutierte Alveolen gelangen kann. ¹Pendelluftª hat einen geringeren O2- und einen hæheren CO2-Gehalt als Frischluft. Bislang gibt es nur wenige Belege fçr das Postulat einer vorteilhafteren PC-Beatmung [49] in klinischen Studien [50, 51]. In den ARDS-Studien mit Nachweis einer Letalitåtssenkung durch protektive Beatmung wurde von Amato et al. [26] eine PC-Beatmung bevorzugt, wåhrend im ARDS-Network-Trial [27] VCBeatmung angewendet wurde.

Maûnahmen jenseits der Grenzen protektiver Beatmung Hier sollen Mæglichkeiten und Algorithmen aufgezeigt werden, die nach derzeitigem Wissenstand dann einsetzbar sind, wenn die protektive Beatmung in der vorstehenden Form die Grenzen des mit dem Leben vereinbarbaren Gasaustausches erreicht hat. Die Evidenzgrade sind entsprechend niedrig. Im Einzelnen sind zu nennen: · extracorporal lung assist (ECLA; Hersteller: Novalung GmbH, Hechingen, Deutschland) · Hochfrequenzoszillations-Ventilation (HFOV) · Rekruitment-Manæver · ECMO

n Extracorporaler ¹lung assistª Mit diesem Verfahren gelingt eine effektive CO2-Elimination çber eine extrakorporale Kapsel, durch deren Kapillaren sich der arterio-venæse Blutfluss pum-

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n Hochfrequenzoszillations-Ventilation (HFOV)

Abb. 3 ECLA (extracorporeal lung assist) im Einsatz: Das pumpenlose System fçhrt das arterielle Blut çber Kapillaren in der Kapsel, die von Sauerstoff oder Druckluft umstræmt werden und çber die sich die CO2-Elimination vollzieht, zurçck in den venæsen Schenkel

penlos vollzieht (Abb. 3). Um die Kapillaren wird ein Gasfluss (Druckluft oder besser Sauerstoff aus der Wandarmatur) zwischen 12 und 18 l/min gefçhrt, der das CO2 auswåscht. Der Grad der CO2-Elimination hångt zudem vom Blutfluss çber die Kapillaren ab. Die Oxygenierung wird damit nur marginal beeinflusst. Die Oxygenierung vollzieht sich çber Beatmungsgeråt und Lunge und hångt von der FiO2 und in besonderem Maûe vom PEEP ab. Mit der Anlage der Kapsel kann die Lunge mit niedrigsten Tidalvolumina (< 1ml/kg Kærpergewicht), beinahe apnoisch, ventiliert werden. Tidalvolumen, PEEP und Beatmungsfrequenz kænnen so gewåhlt werden, dass die derzeitigen Kriterien einer protektiven Beatmung in idealer Weise erfçllt werden. Die Indikationen fçr die Anwendung des extrakoporalen lung-assist bestehen demnach in der protektiven Beatmung bei schwerst compliancegestærter Lunge und in der CO2-Elimination bei dekompensierter permissiver Hyperkapnie. Die klinischen Erfahrungen beziehen sich auf Einzelfålle und kleine Beobachtungsstudien [52].

Wåhrend im Rahmen protektiver Beatmung die Beatmungsfrequenzen bis kurz unterhalb der Totraumventilation (40±60 min±1) gefçhrt werden, liegen die Frequenzen bei der HFOV im Bereich 300±2400 Zyklen/min [53]. Die Frequenz und der Hub des Oszillators bestimmen die CO2-Elimination, die Hæhe des einstellbaren Atemwegsmitteldruckes und die FiO2 die Oxygenierung. Der Oszillator ersetzt das konventionelle Beatmungsgeråt. Die physikalischen Vorgånge, çber die sich der Gasaustausch vollzieht, sind letztendlich noch nicht restlos geklårt [54]. Mit der HFOV werden Quasi-Tidalvolumina generiert, die in der Lungenperipherie einer nahezu apnoischen Ventilation entsprechen. In der bislang einzigen randomisierten Studie an 75 Patienten unter HFOV und 73 Patienten unter konventioneller Beatmung konnte eine nichtsignifikant hæhere Ûberlebenrate unter HFOV gezeigt werden [55]. Die Ergebnisse sind dahingehend zu interpretieren, dass offenbar mit der HFOV eine weitere Therapieoption jenseits konventioneller protektiver Beatmung besteht, die Lunge mit extrem kleinen Tidalvolumina zu beatmen und effektiv CO2 zu eliminieren.

n Rekruitment-Manæver Rekruitment-Manæver dienen dem Ziel, bei kritischer Hypoxie atelektatische Alveolen wiederzubelçften. Verschiedene Techniken wurden untersucht: Seufzer [56], airway pressure release-Ventilation [57], volume recruitment-Manæver [58] und das ¹Lachmann-Manæverª (Abb. 4; [59]). Letzteres hat in der deutschen Intensivmedizin Verbreitung gefunden [60, 61]. Die modifizierten ¹Lachmann-Manæverª sind anderenorts beschrieben [62]. Es geht von der pathophysiologischen Vorstellung aus, dass zur Eræffnung atelektatischer Alveolen zunåchst hohe Eræffnungsdrçcke notwendig sind, um dann unter Druckrçcknahme in den Normbereich die eræffneten Alveolen mit entsprechend hohem PEEP offen zu halten. Den Hintergrund bildet auch hier das LaPlacesche Gesetz. Sicherlich hångt die Hæhe des erforderlichen Eræffnungsdruckes von der Genese der Atelektase ab. Bei schwerem parapneumonischen ARDS sind gelegentlich Spitzendrçcke bis 80 cm H2O erforderlich; die Atelektasen beim Polytrauma sind mit niedrigeren Drçcken zu eræffnen [60]. Schlieûlich hångt die Erfolgsrate des Lachmann-Manævers auch von der ARDS-Dauer ab (1,54 Ô 0,97 Tage bei erfolgreichem vs. 6,00 Ô 5,58 Tage bei erfolglosem Manæver, p = 0,002; eigene, unveræffentlichte Befunde).

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Abb. 4 Rekruitment-Manæver nach Lachmann. Inspiratorische Spitzendrçcke von 70 cm H2O rekrutieren partiell bis zum paO2 von 240 mmHg. Der Effekt låsst sich mit einem PEEP von 25 cm H2O stabilisieren. Danach erfolgt die Reduktion der FiO2 bis zu einem normalen paO2 (PARATREND-online-Registrierung)

Die wichtigsten Argumente gegen die Anwendung des ¹Lachmann-Manæversª sind auf die Applikation der Spitzendrçcke gerichtet, die einer protektiven Beatmung zu widersprechen scheinen. Die Induktion eines Biotraumas kann derzeit nicht ausgeschlossen werden, weshalb zum jetzigen Zeitpunkt grundsåtzlich gilt, das ¹Lachmann-Manæverª nur dann durchzufçhren, wenn die Optionen protektiver Beatmung versagen und die kritisch schlechte Oxygenierung das zentrale Problem darstellt. Wichtigstes Argument gegen die Induktion eines Biotraumas ist die Kçrze des Rekruitmentmanævers. In der Regel gençgen maximal 10 Beatmungszyklen fçr ein suffizientes Manæver. Bislang vorliegende Daten zur Induktion einer inflammatorischen Reaktion durch ¹nichtprotektiveª Beatmung konnten den Anstieg proinflammatorischer Zytokine im Plasma und den Abfall derselben in der bronchoalveolåren Lavage bei ¹protektivª beatmeten Patienten nach 24±40 Stunden belegen [25]. Sowohl lungengesunde, als auch Patienten, die im Rahmen chirurgischer Eingriffe mit hohen Tidalvolumina beatmet wurden, zeigen nach 1 Stunde bzw. 3 Stunden keine signifikanten Ønderungen der Plasmazytokinspiegel [63, 30]. Bei Kleinkindern fçhrte eine 2-stçndige Narkosebeatmung mit einem Tidalvolumen von 10 ml/kg KG zur Triggerung einer inflammatorischen Reaktion in der Lunge [64]. In den tierexperimentellen Untersuchungen Tremblays [65] wurden Rattenlungen 2 Stunden differenten Beatmungsstrategien ausgesetzt, um die proinflammatorische Reaktion zu erfassen. Eine NF-jB-Induktion in isolierten perfundierten Måuselungen wird nach 60 min nichtprotektiver Beatmung beobachtet [66].

In der Sequenz protektive Beatmung, permissive Hyperkapnie, ECLA ist ein ¹open-lungª-Manæver mæglicherweise dann indiziert, wenn die Oxygenierung zum kritischen Moment in der Beatmung wird. Studien hierzu liegen nicht vor.

n ECMO Extrakorporale Membranoxygenierung verbindet protektive Beatmung mit CO2-Elimination und Oxygenierung. Der apparative Aufwand ist um ungleiches hæher als bei der ECLA, die nicht çber die Mæglichkeit der direkten Oxygenierung verfçgt. Aufgrund des technischen Equipments, der damit verbundenen Komplikationsmæglichkeiten, aber auch der Erfahrungen wegen, wird ECMO von wenigen Zentren vorgehalten. Wie bei der Polyåtiologie des Lungenversagens zu erwarten, hat ECMO in randomisierten, prospektiven Studien nicht zur signifikanten Senkung der Sterblichkeit am ARDS gefçhrt [67, 68]. Im individuellen Falle kann ECMO das ultimative Therapieprinzip sein. Von den ECMO-Zentren werden ¹fast-ª und ¹slow-entryª-Kriterien formuliert [69], die sich zentrumsabhångig unterscheiden.

Additive Maûnahmen Unter die additiven Maûnahmen werden hier Surfactant-Applikation, Prostaglandin-Infusion und NOInhalation subsumiert.

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n Surfactant-Applikation Die hohen Erwartungen aus den tierexperimentellen Untersuchungen und dem Einsatz bei Neonaten an den Ersatz des bei Lungenschådigung quantitativ verminderten, durch Proteine inhibierten und funktionell verånderten Surfactant haben sich bei Patienten mit ARDS bislang in Bezug auf eine verbesserte Ûberlebensrate in keiner randomisierten, placebokontrollierten Studie beståtigt [70±72], obwohl sich der Gasaustausch erheblich verbessert [73]. Gegenwårtig besteht keine Indikation fçr eine lungensystemische Applikation von Surfactant. Dagegen kann seine dosisadaptierte Instillation in atelektatische Lungenabschnitte zu einer Verbesserung der Oxygenierung fçhren. Hierzu liegen Einzelberichte vor [74, 75].

n Prostaglandin-Infusion Prostaglandin E1 ist ein pulmonaler und systemischer Vasodilatator, der çber eine Down-Regulation der Neutrophilen-vermittelten Immunantwort direkt in das Inflammationsgeschehen bei ARDS eingreift. Die Prostaglandin-Infusion hat den negativen Nebeneffekt der systemischen Vasodilatation, der beim sepsisinduzierten Lungenversagen eher unerwçnscht ist. In randomisierten, placebo-kontrollierten Studien mit liposomalem Prostaglandin E1 konnten zwar Oxygenierung, und Lungencompliance verbessert

Abb. 5 Effekt von 10 ppm Stickstoffmonoxyd auf die Oxygenierung bei einem Patienten mit ARDS in der online-Restrierung mittels PARATREND (Hersteller: Biomedical Sensors Ltd, High Wycombe, England)

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und die Ventilatorabhångigkeit gesenkt werden [76], aber ein Ûberlebensvorteil wurde nicht erreicht [77]. Wåhrend die systemisch verabreichten Prostaglandine PGE1 und PGI2 sowie das långer wirkende Iloprost wegen der genannten systemischen Dilatation ihre Indikation eher bei der schweren pulmonalen Hypertonie besitzen, besteht fçr aerosoliertes PGI2 eine pulmonale und intrapulmonale Selektivitåt [78], deren Bedeutung fçr die Therapie des ARDS in Studien çberprçft werden muss.

n NO-Inhalation Inhaliertes Stickstoffmonoxyd ist ein selektiver pulmonaler Dilatator im Bereich ventilierter Alveolen mit dem Effekt der Besserung eines gestærten Ventilation-/Perfusionsverhåltnisses, der Hypoxåmie und der pulmonalen Hypertension. Das Wirkungsprofil setzt Erwartungen in die Behandlung des ARDS. Verbesserungen der Oxygenierung lassen sich bei Dosierungen von 5±10 ppm håufig nachweisen, was in kritischen Oxgenierungssituationen durchaus die Funktion des rettenden Strohhalmes haben kann (Abb. 5). Bislang konnte aber kein signifikanter letalitåtssenkender Effekt nachgewiesen werden [79, 80], was aber bei NO verwendenden Intensivstationen nicht zu dessen Elimination aus dem therapeutischen Repertoir gefçhrt hat. Ein europåisches Expertengremium hålt die inhalative NO-Applikation im Rahmen

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der Beatmung bei ARDS fçr nicht indiziert, auch nicht als Rescue-Maûnahme bei therapierefraktårer Hypoxåmie [81].

Beatmungsentwæhnung Fçr die Beatmungsentwæhnung nach septischem Lungenversagen gelten zunåchst die gleichen Grundregeln der Entwæhnung wie fçr jedes Weaning bei anderer Indikation auch. Als Leitsåtze gelten: Beatmungsentwæhnung beginnt mit der Intubation, zum frçhesten Zeitpunkt die Beatmung mit einem assistierten Mode fçhren, die Analgosedierung nach dem Tagesziel gestalten, die Grundsåtze der protektiven Beatmung auch in der Phase des Weanings beachten, keine Hypoxie zulassen und zum frçhest mæglichen Zeitpunkt extubieren. Der Zeitpunkt der Extubation wird durch die Mæglichkeit der Fortsetzung der Beatmung çber BiPAP-Maske modifiziert. Die Verfechter eines programmierten Weanings werden tåglich die Spontanatmungstests einfçgen, die auf Ely et al. zurçckgehen [82]. Hier wurden die zu entwæhnenden Patienten einem tåglichen Spontanatmungstest unterzogen, wenn folgende Bedingungen erfçllt waren: · paO2/FiO2 > 200 mmHg, · PEEP £ 5 cm H2O, · adåquater Hustenstoû bei Absaugung, · shallow-breathing-index (Atemfrequenz dividiert durch Tidalvolumen in Litern) £ 105 Atemzçge/ min/l und · keine Vasopressoren. Waren diese Bedingungen erfçllt, erfolgte entweder çber ein T-Stçck oder bei CPAP 5 cm H2O ein Spon-

Tab. 4 Abbruchkriterien des tåglichen Spontanatmungsscreenings

· Atemfrequenzanstieg çber 5 min çber 35 min±1 · Abfall der O2-Såttigung < 90% · Herzfrequenzanstieg > 140 min±1 · Persistierende Herzfrequenzånderungen > 20% gegençber Ausgangswert · Blutdruckanstieg > 180 oder Abfall < 90 mmHg · Auftreten von Angst oder Schwitzen

tanatmungsversuch, der beim Auftreten von Abbruchkriterien (Tab. 4) wieder durch Beatmung ersetzt wurde, um am nåchsten Tag erneut zu screenen. Der Test wurde bei einer Spontanatmung çber 2 Stunden als erfolgreich bewertet. Das Screening wird in einem Zeitfenster verminderter oder unterbrochener Analgosedierung durchgefçhrt, was impliziert, dass zum Zeitpunkt des geplanten Weanings die Analgosedierung mit Medikamenten erfolgt, die çber eine kurze Halbwertzeit verfçgen. Solchermaûen verfahren, konnte die Weaningdauer im Mittel von 3 auf einen Tag reduziert werden (p < 0,001), die Dauer der Beatmung sank von 6 auf 4,5 Tage (p < 0,003) und die Håufigkeit der Reintubationen reduzierte sich [83]. Die verkçrzte Intubationsdauer ist besonders bei Sepsis unter dem Aspekt einer attributiven Sterblichkeit infolge tubusassoziierter Lungenschådigung von erheblicher Bedeutung. Die skizzierten Maûnahmen sind im Detail in den Guidelines von ACCP, AARC und ACCM dargestellt und kommentiert [84]. Die Sepsis kann den Weaningprozess prolongieren, wenn eine critical illness-Polyneuro-/Myopathie den Verlauf kompliziert.

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92±105 ° Steinkopff Verlag 2006

H. P. Kierdorf

Sepsis und Akutes Nierenversagen Nephroprotektion und Einsatz von Nierenersatzverfahren

Sepsis and acute renal failure: nephroprotection and continuous renal replacement therapy " Summary Acute renal failure (ARF) is a frequent complication in patients with sepsis leading to a significant increase of mortality in these critically ill as compared with ARF patients without sepsis (70 vs 45%). In cases with septic shock more than half of the patients develop ARF. In previous years the development of ARF in multiple organ failure seemed to be fated and was not relevant for the prognosis of the patients.

Prof. Dr. Horst P. Kierdorf ()) Klinik fçr Nierenund Hochdruckkrankheiten am Klinikum Braunschweig Salzdahlumer Straûe 90 38126 Braunschweig, Germany Tel.: 05 31 / 5 95-23 80 Fax: 05 31 / 5 95-26 55 E-Mail: [email protected]

However, this could be by refuted by different studies. Therefore, the protection from ARF in early phases of sepsis seems to be promising. Interventions to protect the kidney against ARF can be roughly divided into two main strategies. The first is optimizing general renal perfusion by volume load and the application of vasopressors (e.g. norepinephrine) despite theoretical side effects of this substance on kidneys in healthy individuals. The second is the selective modulation, e.g. of intrarenal imbalance between vasoconstriction and vasodilatation and of other mechanisms involved in ARF, i.e. formation of free oxygen radicals, inflammation, tubular cast formation. Unfortunately, neither the application of ANP nor endothelin receptor antagonists were successful. A promising substance is N-acetylcysteine, proven to prevent contrast media associated nephropathy in some cases. Dopamine in ¹renal dosageª should be avoided. Furosemide produces diuresis in a few patients, is potentially nephrotoxic and has no influence on the outcome of ARF. Septic patient with ARF can be treated by intermittent hemodialysis and continuous forms of extracorporeal treatment, e.g. CVVH. Due to the severity of the disease, continuous forms of

the treatment should be favored in very critically ill. Treatment should be started early, as it is necessary to avoid further damage to other vital functions due to the loss of exocrine renal function via fluid retention. CVVH should be performed with an exchange of at least 35 ml/kg/h and should be reserved for ARF patients as there is no scientific evidence of a nonrenal indication for continuous forms of treatment. " Key words Acute renal failure ± sepsis ± continuous renal replacement therapy ± nephroprotection " Zusammenfassung Das akute Nierenversagen (ANV) ist eine håufige Komplikation der Sepsis, die den Verlauf entscheidend beeinflusst. Mehr als die Hålfte der Patienten mit septischem Schock weisen ein ANV auf und noch bei 20% aller Patienten mit moderater Sepsis, ist ein solches nachzuweisen. Septische Patienten mit ANV weisen eine signifikant hæhere Letalitåt, als diejenigen Patienten mit ANV ohne Sepsis auf (70 vs. 45%). Wåhrend jahrelang das ANV als mæglicherweise unvermeidbare Komplikation des septischen Multiorganversagens hingenommen und fçr die Prognose als nicht wegweisend eingeschåtzt wurde, zeigen verschie-

Sepsis und Akutes Nierenversagen

dene Untersuchungen der letzten Jahre einen unabhångigen, fundamentalen Einfluss des ANV auf das Ûberleben der Patienten. Pathophysiologisch besteht eine enge Verzahnung zwischen den Mediatoren, die im Rahmen des Sepsissyndroms eine wesentliche Rolle spielen und lokalen, intrarenalen Prozessen. Interventionen zur Nephroprotektion und Prophylaxe eines ANV beruhen im Wesentlichen auf einer Beeinflussung der renalen Håmodynamik. Hierzu gehært vor allem eine Verbesserung der allgemeinen Nierenperfusion Nach ausreichender Volumenexpansion ist gerade beim septischen Patienten der Einsatz von Vasokonstriktoren erforderlich, welche durch die Steigerung des peripheren Widerstandes, trotz der potenziellen Nebenwirkungen an der Niere zu einem positiven Effekt fçhren.

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Wesentliche Substanz in diesem Zusammenhang ist das Noradrenalin. Selektive Therapieansåtze, meist hervorragend pathophysiologisch begrçndet, welche die lokale Imbalanz zwischen Vasodilatation und Vasokonstriktion beeinflussen sollen, waren fçr die bisher untersuchten Substanzen, wie z. B. ANP oder EndothelinRezeptorantagonisten nicht erfolgreich. Eine Modulation intrarenaler Vorgånge gelingt mæglicherweise mit N-Acetylcystein, wåhrend niedrig dosiertes Dopamin zur Prophylaxe des ANV heute obsolet ist. Schleifendiuretika kænnen bei wenigen Patienten die Diurese beeinflussen, sind potenziell nephrotoxisch und haben keinen Einfluss auf das ANV. Fçr die extrakorporale Therapie des septischen ANV stehen die intermittierende Dialyse und

Einleitung Das akute Nierenversagen (ANV) ist definiert als ein plætzlicher, prinzipiell reversibler, durch ein vom Organ unabhångiges Ereignis ausgelæster Ausfall såmtlicher inkretorischer und exkretorischer Funktionen der Niere. Die exakte Anwendung der Definition beschrånkt das Krankheitsbild auf das so genannte ANV im engeren Sinne und schlieût die prårenale Azotåmie, das postrenale Nierenversagen und ein primår renales Nierenversagen aus [79]. Das ANV im engeren Sinne wurde erstmalig von Bywaters im Verlauf des zweiten Weltkrieges als ¹Crush-Syndromª beschrieben [12]. Auf diese ursprçnglichen Beschreibungen geht die klassische Einteilung des ANV in ein håmodynamisch und ein septisch-toxisch verursachtes Nierenversagen zurçck. Zu den håmodynamisch ausgelæsten Nierenversagen werden alle durch Hypovolåmie, Hypotension und kardiale Insuffizienz ausgelæsten Stærungen subsumiert [12]. Bezçglich der ein ANV auslæsenden Toxine werden exogene (bakterielle, pflanzliche, pharmakologische, chemische Substanzen und Schwermetalle) und endogene (Zytokine, Håmolyse, Myolyse) Toxine unterschieden. Eine solch exakte Zuordnung der Ursache eines ANV gelingt bei den

kontinuierliche Therapieverfahren wie die CVVH zur Verfçgung. Es gilt der allgemeine Konsensus, dass aufgrund der Schwere der Gesamterkrankung der Patienten diese eher mit einem kontinuierlichen Therapieverfahren behandelt werden sollten. Die Therapie dieser Patienten sollte frçhzeitig erfolgen, um einen zusåtzlich negativen Effekt des ANV auf andere Vitalfunktionen zu vermeiden. Bei Nutzung der CVVH ist ein Austauschvolumen von mindestens 35 ml/kg/h anzustreben. Ein Einsatz kontinuierlicher Nierenersatztherapie bei fehlendem ANV zur Elimination von Mediatoren, ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht zu empfehlen. " Schlçsselwærter Akutes Nierenversagen ± Sepsis ± kontinuierliche Nierenersatztherapie ± Nephroprotektion

Patienten, die heutzutage behandelt werden mçssen nur noch sehr selten. Der wesentliche Grund hierfçr ist die Tatsache, dass das ANV heute keinesfalls mehr ein singulåres Organversagen ist, sondern, dass die Niere fast immer mitbetroffenes Organ im Rahmen einer generalisierten inflammatorischen Reaktion des Organismus ist, die je nach ihrer Ausprågung als systemisches, inflammatorisches Response-Syndrom (SIRS) oder akutes Multiorganversagen (MOV) bezeichnet wird. Ein MOV ist gekennzeichnet durch das Versagen von mindestens 2 Organsystemen in rascher zeitlicher oder gleichzeitiger Abfolge. Zur Frage, welche Vitalfunktionsstærungen in die Definition des MOV aufgenommen werden, gibt es unterschiedliche Standpunkte in der Literatur [28, 30]. Einigkeit besteht jedoch darin, dass hier auch die Sepsis eigenståndig hinzugehært [4, 28, 48]. Bei allen Patienten mit Sepsis ist das ANV eine håufige Komplikation, die den Verlauf entscheidend beeinflusst. 19% aller Patienten mit Sepsis, 23% der Patienten mit schwerer Sepsis und mehr als die Hålfte aller Patienten mit septischem Schock weisen ein ANV auf [69]. Septische Patienten mit ANV weisen eine signifikant hæhere Letalitåt auf als ANV-Patienten ohne Sepsis (70 vs. 45%) und als septische Patienten mit normaler Nierenfunktion [76].

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Pathophysiologie Fçr den pathophysiologischen Ablauf von ANV und MOV sind eine Reihe von Mediatoren und Zellsysteme verantwortlich. Wesentliche Rollen spielen Protein-Plasmakaskaden, aus polymorphkernigen Granulozyten und aus anderen Zellen freigesetzte Interleukine sowie die Endothelzellen [46, 68]. Von den Plasmakaskaden kommt dem Faktor XII (HagemannFaktor) eine entscheidende pathophysiologische Rolle zu, der nicht nur die Gerinnungskaskade und die Komplementkaskade aktiviert, sondern zusåtzlich zu einer Freisetzung von Bradykinin und Kallikrein mit den entsprechenden Auswirkungen fçhren kann. Gleichzeitig kann er sowohl die regulåre als auch die alternativen Aktivierung der Komplementkaskade çber die Komplementkomponenten C3a und C5a bewirken. Hierzu ist keine Antikærperbildung erforderlich. Dieser Prozess ist bei den unterschiedlichsten Erkrankungen, aber auch bei grampositiven und gramnegativen Septikåmien nachweisbar [32, 71, 92]. Durch Komplementfaktoren oder durch Adhåsionsmolekçle aktivierte Granulozyten setzen Lysozym, saure Hydrolasen, proteolytische Enzyme und Wasserstoffperoxyd frei [90]. Das resultierende Ungleichgewicht zwischen Proteinasen und Proteinasen-Inhibitoren ist verantwortlich fçr die extrazellulåre und intrazellulåre Proteindegradation, die nicht nur bei der Schådigung Niere, sondern verschiedener anderer lebenswichtiger Organe eine wesentliche Rolle spielt [36]. Verschiedenste Zytokine, welche gerade auch im Rahmen des Sepsis-Syndroms eine wesentliche Rolle spielen, wie Tumornekrosefaktor a (TNFa) und diverse proinflammatorische Zytokine sind sowohl fçr die Entwicklung eines SIRS als auch fçr die einzelnen Endorganschåden verantwortlich [7, 8]. Insbesondere die durch Zytokine ausgelæste Synthese von Stickstoffmonoxid (NO) fçhrt zu einem deutlichen Abfall des peripheren Widerstandes [53, 76]. Gesichert ist, dass wenn es nicht gelingt, die Ursache des SIRS ausreichend zu therapieren, die Gefahr besteht, dass sich aus der verselbstståndigten inflammatorischen Reaktion ein MOV entwickelt [27]. Hierfçr sind vor allem Interaktionen zwischen Adhåsionsmolekçlen und dem Endothel verantwortlich [82]. Die Exprimierung von ELAM I durch das Endothel wird typischerweise durch eine lokale Zytokinfreisetzung induziert. Dieser Mechanismus, der das vermehrte so genannte Rolling and Sticking an der Gefåûwand einleitet, welches nachfolgend zu einer intrakapillåren Stase und letztendlich zu einer Penetration von Granulozyten durch das Endothel in die Gefåûwand fçhrt, ist ein wesentlicher Promoter der Entwicklung des Organversagens [82, 92].

Abb. 1 Pathogenese des akuten Nierenversagens in der Sepsis (ANP = atriales natriuretisches Peptid, ET-1 = Endothelin-1, NO = Stickstoffmonoxid, PAF = plåttchen-aggregierender Faktor, NSAR = nichtsteroidale Antiphlogistika)

Diese allgemeinen pathophysiologischen Verånderungen fçhren an den Nieren çber den Abfall des systemischen Widerstandes zu einer Minderperfusion und lokal vor allem zu einer Imbalanz des funktionsnotwendigen Gleichgewichts zwischen Vasokonstriktion und Vasodilatation einzelner Gefåû- und Organabschnitte. Wesentliche Mediatoren dieser Imbalanz sind Endothelin, atriales natriuretisches Peptid (ANP), NO, Adenosin, plåttchenaggregierender Faktor (PAF), diverse Zytokine sowie freie Radikale wie H2O2, um nur einige zu nennen (Abb. 1). Gleichzeitig kænnen einzelne Zytokine eine direkt nephrotoxische Wirkung erzielen. Weitere Faktoren, welche die Entwicklung des ANV færdern kænnen sind die tubulåre Obstruktion (z. B. bei der CrushNiere), der erhæhte medullåre O2-Bedarf und die zytokinvermittelte lokale Inflammation (Abb. 1).

Prognose Die Prognose des ANV konnte durch die Einfçhrung der Håmodialyse Anfang der 50er Jahre entschieden verbessert werden [50]. Starben in der Vordialyseåra noch fast 90% der Patienten, wurde durch die Dialyse eine Reduktion der Letalitåt auf 30±40% zu Beginn der 50er Jahre erreicht. Seit diesem Zeitpunkt ist die Letalitåt bis zum Beginn der 90er Jahre nicht etwa weiter abgefallen, sondern kontinuierlich angestiegen und betrågt seitdem konstant 50±70%. Dies dokumentiert eine Metaanalyse von 258 publizierten Studien zum ANV, in der die Letalitåt von fast 33 000 Patienten aus der Literatur des Jahres 1951±1991 zusammengefasst ist [49]. Erst seit wenigen Jahren gibt es Anzeichen, dass dieser Anstieg stagniert oder sogar eine leichte Verbesserung der Prognose einzutreten scheint [24]. Fçr diese hohe Letalitåt werden verschiedenste Faktoren verantwortlich gemacht. Hierzu gehæren Verbesserungen der Intensivmedizin, die dazu fçhren,

Sepsis und Akutes Nierenversagen

dass heute Schwerkranke ein Nierenversagen erleben, die in den frçheren Jahren zuvor an ihrer Grunderkrankung gestorben wåren [45]. Auûerdem hat die Zahl unkomplizierter Nierenversagen als singulåres Organversagen abgenommen, wåhrend gleichzeitig das ANV heutzutage fast immer Teil eines MOV wurde, håufig in Kombination mit einer Sepsis [14, 49]. In einer retrospektiven Analyse konnten wir diesen Trend zum komplexen ANV eindeutig beståtigen und gleichzeitig zeigen, dass, obwohl die Schwere der Erkrankung zunahm, die Letalitåt des Krankheitsbildes unveråndert blieb. Die Schweregradsteigerung in unserem Patientengut war çberwiegend durch die Zunahme der Anzahl septischer Komplikationen bedingt [48]. In prospektiven Untersuchungen zu dieser Thematik zeigt sich, dass die håufigsten begleitenden Vitalfunktionsstærungen erwartungsgemåû die håmodynamische Insuffizienz und die respiratorische Funktionsstærung sind. Prognostisch zeigt sich mittels Univarianzanalysen, dass das Vorhandensein einer Stærung des Herz-Kreislaufsystems, einer respiratorischen oder einer hepatischen Funktionsstærung sowie eine Sepsis signifikant mit einer schlechteren Prognose einhergehen. Wåhrend jahrzehntelang die Mitbeteiligung der Niere im MOV çberwiegend als schicksalhaft, aber fçr die Prognose nicht wegweisend eingeschåtzt wurde [78], belegen Untersuchungen der letzten 10 Jahre einen unabhångigen, fundamentalen Einfluss des ANV auf das Ûberleben der Patienten. Bei gleichem Schweregrad der Erkrankung, gemessen in unterschiedlichen Score-Systemen, reduziert das Vorhandensein eines ANV die Ûberlebenschance der Patienten signifikant [58, 61, 63]. So haben Levy und Mitarbeiter in einer retrospektiven Kohortenanalyse bei 183 Patienten mit kontrastmittelinduzierter Nephropathie nachgewiesen, dass Personen mit ANV eine 6,5fach gesteigerte Letalitåt aufweisen, verglichen mit Patienten mit dem gleichen Schweregrad der Erkrankung aber ohne komplizierendes ANV [58]. Prospektiv untersucht zeigte sich, dass ein ANV im Verlauf einer Erkrankung bei gleichem Gesamtschweregrad die Prognose derart beeinflusst, das die Letalitåt um mehr als 50% ansteigt (Odds Ratio 1,6) und die Dauer der intensivstationåren Behandlung signifikant verlångert wird [61]. In der græûten bisher vorliegenden Studie bei Intensivpatienten wurde an 30 æsterreichischen Intensivstationen der Einfluss eines therapiepflichtigen ANV auf die Prognose untersucht [63]. Aus einer Gesamtpopulation von 17 126 Patienten wiesen 839 Patienten ein ANV auf, welches mit Dialyse oder kontinuierlicher Therapie behandelt werden musste. Das Risiko zu versterben war bei diesen Patienten 4fach erhæht (62,8 vs. 15,8%, p < 0,01) gegençber Patienten mit gleichem Schweregrad der Erkrankung (SAPS-Score) ohne

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ANV. Nach Anwendung eines Case-Control-Vergleichs von Patienten, die in Bezug auf Geschlecht, Alter, Krankheitsschweregrad und Behandlungszentrum identisch denjenigen mit ANV ausgewåhlt wurden, war die Letalitåt von Patienten mit ANV um den Faktor 1,7 erhæht (p < 0,01) [63].

An der Pathophysiologie orientierte Nephroprotektion Die pathophysiologisch orientierten Interventionen zur Nephroprotektion und Prophylaxe eines ANV bei septischen Patienten mçssen sich auf 2 wesentliche Aspekte konzentrieren. Dies ist einmal der Versuch, die zugrundeliegende septische Situation zu beseitigen. Ohne auf diese theoretische Selbstverståndlichkeit, die in der klinischen Praxis meist die græûten Schwierigkeiten bereitet nåher eingehen zu wollen, sei darauf hingewiesen, dass umfangreiches Datenmaterial vorliegt, in dem eine erfolgreiche Reduktion sepsis-assoziierter Letalitåt auch mit einer verringerten Inzidenz des ANV verbunden ist [76]. Beschrånken mæchte ich mich daher auf den zweiten Ansatz einer potenziellen Nephroprotektion, der sich im Wesentlichen auf pharmakologische Interventionen bezieht. Hierbei steht im Vordergrund eine Beeinflussung der renalen Håmodynamik, wobei hier differenziert werden muss, zwischen einer allgemeinen Beeinflussung der Nierenperfusion und selektiven Therapieansåtzen, welche die lokale Imbalanz zwischen Vasodilatation und Vasokonstriktion im renalen Gefåûsystem beeinflussen sollen. Auûerdem zielen diverse pharmakologische Interventionen darauf, intrarenale Vorgånge, wie die tubulåre Obstruktion, die zytokin-induzierte lokale Inflammation oder den lokalen Sauerstoffbedarf zu verbessern.

Verbesserung der Nierenperfusion n Verbesserung der systemischen Håmodynamik Auch beim sepsis-assoziierten akuten Nierenversagen låsst sich experimentell zeigen, dass ein wesentlicher Teil des Nierenschadens, insbesondere die entstehende akute tubulåre Nekrose, Ausdruck einer prolongierten Ischåmie ist [88]. Primåres Ziel in der Pråvention des septischen ANV muss es daher sein, die systemische Håmodynamik zu optimieren. Theoretisch sollten fçr eine Intervention in der frçhen Phase der Sepsis, wo experimentelle Daten eine Reversibilitåt des ANV annehmen lassen, optimale Interventionsmæglichkeiten vorliegen. Wesentliche Maû-

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nahmen in dieser Phase sind eine ausreichende Volumensubstitution, insbesondere bei Hypovolåmie und eine entsprechende Steigerung des Herzzeitvolumens. Allerdings hat sich in verschiedenen Untersuchungen gezeigt, dass trotz frçhen Einsatzes diverser therapeutischer und vor allem diagnostischer Maûnahmen keine wesentlichen Erfolge zu erzielen sind oder sogar negative Folgen entstehen kænnen [20, 34]. Dies gilt z. B. fçr den Einsatz eines invasiven håmodynamischen Monitorings mittels Pulmonaliskatheter mit dem Ziel, die Flçssigkeitsbilanz zu optimieren und die Auswahl von Vasopressoren zu unterstçtzen oder den Einsatz eines drastisch erhæhten Sauerstoffangebotes zur Verbesserung der Håmodynamik [20, 34]. Im Gegensatz dazu scheint eine Volumenexpansion gerade beim septischen ANV unter gleichzeitiger Kontrolle der zentral-venæsen Sauerstoffsåttigung, einen positiven Effekt auf die Entwicklung eines MOV und damit auch auf das ANV zu haben. Dies konnte eindrucksvoll in der sogenannten Rivers-Studie nachgewiesen werden, die zeigte, dass eine Therapie, die eine frçhzeitige Volumenexpansion beinhaltete und nach Volumenausgleich ggfs. die Administration von Vasopressoren vorsah, um den Blutdruck im Mittel auf > 65 mmHg anzuheben, einen deutlichen Benefit fçr die Patienten erbrachte [72]. Gerade bei beginnendem ANV in der vasodilatatorischen Phase der Sepsis mit entsprechendem Kreislaufversagen erfolgt der Einsatz von vasopressorischer Substanzen håufig zu spåt. Dies beruht mæglicherweise auf der Tatsache, dass jedem Mediziner noch aus der Pathophysiologie bekannt ist, dass potente Vasopressoren wie Noradrenalin oder Vasopressin experimentell ein ANV hervorrufen kænnen. Bei Patienten mit septischem Schock resultiert jedoch als Folge der Applikation von Noradrenalin eine deutliche Erhæhung des peripheren Widerstandes, was bei diesen kritisch kranken Patienten gefolgt ist von einem deutlichen Anstieg der glomerulåren Filtrationsrate [70]. Gleiches gilt auch fçr andere so genannte Vasopressoren wie Angiotensin-II oder das Vasopressinanalogon Ornipressin (Arginin-Vasopressin), fçr die ebenfalls bei septischen Patienten eine Verbesserung der glomerulåren Filtrationsrate und der fraktionellen Natriumexkretion nachgewiesen werden konnte [56]. Dies gilt auch fçr Angiotensin-II, welches zur Zeit vor allem im englischen Sprachraum eine Renaissance erlebt. In Anbetracht der Tatsache, dass Arginin-Vasopressin anders als Noradrenalin und Angiotensin-II keinerlei positiv inotrope kardiale Wirkung hat und gleichzeitig bei einigen Patienten zu einer zentralen Umverteilung von Flçssigkeit fçhren kann, sollte diese Substanz nur in Ausnahmefållen zum Einsatz kommen. Mittel der Wahl in der Behandlung bleibt das Noradrenalin [76].

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Verbesserung der intrarenalen Imbalanz zwischen Vasokonstriktion und Vasodilatation Es gibt eine Reihe von Versuchen, pharmakologisch durch Induktion einer Dilatation in den Vasa efferentes der Niere einem sepsis-assoziierten ANV vorzubeugen. Wesentliches Merkmal all dieser klinischen Untersuchungen ist, dass ihnen in der Regel gute experimentelle Studien vorausgegangen sind, bei denen eine Effektivitåt des jeweiligen Therapieprinzips im Tiermodell nachgewiesen werden konnte. Im Tierexperiment konnte eine solche Nephroprotektion fçr Dopamin und Dopaminagonisten, fçr das ANP, fçr Adenosinagonisten, Endothelinantagonisten und einige andere Substanzen nachgewiesen werden [44, 76]. Leider wird in den folgenden Abschnitten deutlich werden, dass diese pathophysiologisch orientierten und experimentell gut dokumentierten Therapieansåtze in der klinischen Praxis keinen Erfolg gezeigt haben.

n ANP Im Experiment und bei Gesunden fçhrt ANP, welches mittlerweile in verschiedenen synthetischen Formen vorliegt, durch selektive Dilatation der Vasa efferentes und gleichzeitiger Konstriktion der Vasa afferentes zu einer deutlichen Erhæhung der glomerulåren Filtrationsrate. Auûerdem ist aus Untersuchungen an Probanden bekannt, dass es daneben zu einer deutlichen Natriurese fçhren kann. Experimentell stellt ANP den potentesten Antagonisten aller lokal wirksamen Vasokonstriktoren dar. Dieses theoretische Therapieprinzip konnte bei klinischem Einsatz in græûeren Studien seine Wirkung nicht beståtigen. Mit Ausnahme von marginalen Verbesserungen in einzelnen Untergruppen bei kardio-chirurgischen Patienten, bauchchirurgischen Patienten und bei Patienten nach Kontrastmittelapplikation ergaben sich in der Prophylaxe eines ANV keine Unterschiede gegençber Plazebo. Dies galt fçr die Parameter Letalitåt, Oligurie/Anurie oder Notwendigkeit der Dialyse [2, 37].

n Endothelinantagonisten Endothelin spielt gerade beim sepsis-assoziierten Nierenversagen eine maûgebliche Rolle [44, 76]. Die Endotheline I±IV sind zumindest im Tierexperiment die potentesten Vasokonstriktoren und Hauptmediatoren in der Pathophysiologie von chronischen, aber auch akuten Nierenerkrankungen. Diesen Erkenntnissen entsprechend konnte experimentell gezeigt werden, dass mit Hilfe von Endothelin-Rezeptoranta-

Sepsis und Akutes Nierenversagen

gonisten in verschiedenen Modellen ein ANV verhindert werden kann. Klinische Untersuchungen zum Einsatz von Endothelin-Rezeptorantagonisten sind jedoch nicht erfolgreich gewesen. In einer prospektiv randomisierten Studie zur Prophylaxe des kontrastmittelassoziierten ANV wiesen Patienten, die den Endothelin-Rezeptorantagonisten erhielten, 24 und 48 Stunden nach Kontrastmittelapplikation ein deutlich erhæhtes Kreatinin im Vergleich zu der PlazeboGruppe auf [91]. Weitergehende Untersuchungen in der klinischen Medizin wurden daher mit dieser Substanz bisher nicht durchgefçhrt.

n Adenosinantagonisten Theophyllin als bekanntester Adenosinantagonist ist im Experiment in der Lage, die adenosin-vermittelte intrarenale Vasokonstriktion zu reduzieren oder sogar aufzuheben. Dementsprechend wurde die Substanz in verschiedenen Untersuchungen zur Prophylaxe des durch Kontrastmittel ausgelæsten akuten Nierenversagens eingesetzt. Die Datenlage ist jedoch nicht konsistent. Wåhrend in einigen Untersuchungen eine Reduktion der kontrastmittelassoziierten Nephropathie gezeigt werden konnte [26, 40], konnte eine Metaanalyse diese Daten nicht beståtigen [42]. Interessant ist in diesem Zusammenhang eine Untersuchung von Huber et al., die zeigen konnten, dass bei Patienten, bei denen eine ausreichende Volumensubstitution, die ja eine Kontrastmittelnephropathie vermeiden kann, nicht mæglich ist ± wie im Fall eingeschrånkter kardialer Leistungsbreite der Patienten ± dann von der Applikation von Theophyllin profitieren [41].

n Dopamin und Dopaminagonisten Experimentell ist seit Jahren bekannt, dass Dopamin in einer Dosis von 0,5±2 lg/kg Kærpergewicht und Minute zu einer intrarenalen Dilatation çber die so genannten DA-I-Rezeptoren fçhrt. Dies steigert den renalen Blutfluss, die Natriurese und auch die Diurese, fçhrt allerdings nicht zu einer Steigerung der glomerulåren Filtration. Hæhere Dosen der Substanz fçhren zu einer allgemeinen Vasokonstriktion via DA-II- und b-Rezeptoren. Aufgrund dieser experimentellen Daten war es jahrelanger Brauch auf vielen Intensivstationen, bei septischen Patienten mit drohendem ANV Dopamin in der oben genannten Nierendosis zu applizieren [23]. Diese Praxis blieb beibehalten, obwohl bereits in den frçhen 90er Jahren potenzielle Nebenwirkungen auch dieser geringen Dosis Dopamin wie kardiale Nebenwirkungen (Steigerung von Herzzeitvolumen und myokordialen

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Sauerstoffverbrauch, Tachyarrhythmien) sowie eine Reduktion des Atemantriebs beschrieben waren [44]. Im Jahr 2000 konnte eine Wiener Arbeitsgruppe bei 126 schwerkranken Patienten, vor allem nach kardiochirurgischen Eingriffen, davon mehr als 50% der Patienten mit septischen Komplikationen, dokumentieren, dass Dopamin keinerlei Effekt im Vergleich zu Plazebo auf die Entwicklung eines akuten Nierenversagens hat [54]. Endgçltig wurde der Beweis der fehlenden Wirksamkeit von Dopamin in Nierendosis durch eine groûangelegte australische und neuseelåndische Studie gefçhrt. 328 Patienten in insgesamt 23 Intensivstationen mit Sepsis und beginnendem ANV erhielten im Rahmen einer randomisierten, plazebo-kontrollierten Muticenterstudie entweder 0,2 lg/Kærpergewicht Dopamin oder Plazebo. Es ergaben sich keinerlei Unterschiede der beiden Gruppen bezogen auf die Letalitåt, die Diurese, die Dialysenotwendigkeit und die maximale Kreatininkonzentration sowie die Dauer des Aufenthaltes auf der Intensivstation [55]. Ûber andere Dopaminagonisten liegen zum jetzigen Zeitpunkt nur Einzelfallberichte vor, sodass eine endgçltige Bewertung noch nicht mæglich ist. Dies gilt z. B. fçr das Phenoldopam [33].

Intrarenale Modulation n Vermeidung des Reperfusionsschadens Øhnlich wie bei der kritischen Nicht- oder Minderversorgung einzelner Organe oder Extremitåten, kann es im Zusammenhang mit der Wiederherstellung einer normalen lokalen renalen Durchblutung, zur Entwicklung eines Reperfusionsschadens kommen. Dieser wird vor Ort vor allen Dingen durch inflammatorische Mediatoren, wie Proteasen, Interleukine und Sauerstoffradikale verursacht. Es liegt daher nahe zu versuchen, diesen Reperfusionsschaden zu minimieren und/oder Strategien zu entwickeln, die lokale Inflammationen zumindestens zu reduzieren. Fçr verschiedene Sauerstoffradikalfånger wie z. B. Pentoxifillin oder N-Acetylcystein konnte im Tierexperiment sowohl eine Reduktion des Reperfusionsschadens als auch der lokalen Inflammation gezeigt werden [43]. Insbesondere Pentoxifillin wurde auch von verschiedenen Arbeitsgruppe in diesem Zusammenhang in der Behandlung der Sepsis und/ oder des Multiorganversagens untersucht, ohne dass hier ein Anhalt besteht, dass die Applikation dieser Substanz fçr das klinische ANV in der Sepsis einen positiven Effekt hat. N-Acetylcystein ist nicht nur Radikalfånger, sondern auch ein wesentliches Substrat in der Synthese

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von Glutathion, dem wichtigsten zellulåren antioxydativen System. Auûerdem konnte nachgewiesen werden, dass N-Acetylcystein im Tierexperiment zu einer Verbesserung des medullåren Blutflusses fçhrt [19]. In verschiedenen Untersuchungen an Patienten zur Vermeidung der Kontrastmittelnephropathie finden sich Hinweise darauf, dass diese Substanz einen positiven Effekt hat. Die initiale Studie von Tepel et al. zeigte, dass eine oral applizierte Dosis von 2 ´ 600 mg N-Acetylcystein vor und am Tag der Kontrastmittelapplikation zu einer signifikanten Reduktion der Anzahl von kontrastmittel-assoziierten ANV fçhrte [86]. Verschiedene andere Untersucher haben sich dieser Frage ebenfalls gewidmet und auch, nachdem zwischenzeitlich Meta-Analysen zu dieser Thematik erschienen sind, ist die Frage nach einem definitiven Benefit dieser Substanz noch nicht endgçltig geklårt [52]. Schlussendlich muss man allerdings pragmatisch sagen, dass der potentielle Vorteil und die in der untersuchten Dosis vollståndig fehlenden Nebenwirkungen, den Einsatz dieser Substanz auch bei Patienten mit Sepsis und Kontrastmittelapplikation sinnvoll erscheinen lassen. Auûerdem zeigen Literaturdaten einen positiven Effekt auf die glomerulåre Filtrationsrate bei Patienten mit hepato-renalem Syndrom [38]. Neben N-Acetylcystein gehæren Glutamin und Selen ebenfalls zu den Substraten des Glutathionsystems. Fçr beide Substanzen konnte gezeigt werden, dass bei septischen Patienten eine signifikante Reduktion der Notwendigkeit der Nierenersatztherapie bzw. eine Reduktion der Letalitåt der Patienten erzielt werden konnte [3, 31].

n Reduktion des Sauerstoffbedarfes im Nierenmark Im ANV kommt es im vor allem im Bereich des Nierenmarkes zu einer Unterschreitung der kritischen Sauerstoffversorgung. Bereits unter physiologischen Bedingungen steht diese Region in Folge des hohen Sauerstoffbedarfes der ATP-abhångigen tubulåren Transportprozesse und durch den relativ niedrigen Sauerstoffpartialdruck infolge der Gefåûstruktur im åuûeren Mark immer am Rande der Hypoxie [10]. Im Zusammenhang mit den Verånderungen im ANV fçhrt dies zu einer Unterschreitung der kritischen Sauerstoffversorgung [10]. Aufgrund der Pathophysiologie und diverser tierexperimenteller Untersuchung erscheint daher die Applikation von Substanzen, die den Sauerstoffverbrauch in diesem Bereich reduzieren, wie z. B. die Schleifendiuretika Furosemid und Torasemid, sinnvoll. Auûerdem fçhren Schleifendiuretika tierexperimentell zu einer Reduktion der intratubulåren Sludge-Bildung und zu einer Blockade des tubulo-glomerulåren Feedbacks, die

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dazu fçhrt, dass aufgrund des primår entstehenden tubulåren Schadens, die glomerulåre Filtrationsrate çberproportional abfållt. Dies und die Tatsache, dass mit Furosemid bei einigen Patienten sehr wohl eine Steigerung der Diurese erzielt werden kann, hat dazu gefçhrt, dass Schleifendiuretika im ANV håufig und auch in Ûberdosen (bis 2 g pro Tag) eingesetzt wurden. Tatsåchlich wiesen verschiedene Untersuchungen der letzten Jahre nach, dass die Applikation von Schleifendiuretika keinesfalls zu einer Verbesserung des ANV bei kritisch kranken Patienten fçhrt. Bei herzchirurgischen Patienten konnte gezeigt werden, dass die Applikation von Furosemid im Vergleich zu Plazebo zu einem stårkeren Anstieg der Kreatininkonzentration fçhrt [54]. Die konsekutive Gabe von Furosemid zusammen mit Kontrastmittel erhæht im Vergleich zu Plazebo die Wahrscheinlichkeit eines kontrastmittelassoziierten ANV [83]. In einer vielbeachteten retrospektiven Analyse zeigten Mehta et al., dass die Applikation von Furosemid bei 552 Intensivpatienten zu einer erhæhten Letalitåt und zu einer Verlångerung der Dauer des ANV fçhrt [60]. Die Tatsache, dass es sich um eine retrospektive Analyse handelte und dass bei den Patienten, die das ANV nicht çberlebten, håufig Nephrologen sehr spåt hinzugezogen und vorher supramaximale Dosen Schleifendiuretika verabreicht wurden, schrånkt die Wertung dieser Studie allerdings ein. Mæglicherweise ist ein Teil des negativen Effekts der Schleifendiuretika auch auf die entstehende Volumendepletion zurçckzufçhren. Vor einigen Wochen konnte gezeigt werden, dass die Applikation von Furosemid bei Patienten mit Sepsis und ANV nicht zu einer Reduktion der Dialysenotwendigkeit und nicht zu einer Verånderung der Letalitåt fçhrte, aber bei einigen Patienten die Bilanzierung durch eine gesteigerte Diurese etwas leichter mæglich macht [13]. Wichtig ist in diesem Zusammenhang der Hinweis, dass Furosemid und wahrscheinlich auch Torasemid direkt tubulotoxisch sein kænnen und maximale tågliche Dosen von 1000 mg nicht çberschritten werden sollten. In der klinischen Praxis erscheint eine Vorgehensweise, wie sie aus einer kanadischen Untersuchung entwickelt ist, sinnvoll: Die Applikation von Furosemid in einer Dosis von 250 mg çber 4 Stunden oder 750 mg/Tag bei beginnender Oligurie/Anurie nach Ausgleich eines Volumendefizit ist sicher sinnvoll, da gezeigt werden konnte, dass wenn es hierunter zu einer deutlichen Steigerung der Diurese kommt, die Furosemidtherapie meist fortgesetzt effektiv ist. Gelingt durch diesen einmaligen Versuch der Applikation çber maximal 24 Stunden es nicht, einen Diureseanstieg zu erzielen, sollte das Schleifendiuretikum abgesetzt werden [77].

Sepsis und Akutes Nierenversagen

n Hemmung der tubulåren Obstruktion Aus den experimentellen Daten ist eine wesentliche Rolle der tubulåren Obstruktion in der Entwicklung des ANV bekannt. Fçr die Praxis relevant ist dies nach çbereinstimmender Meinung heute fçr die Entwicklung eines ANV im Zusammenhang mit der Rhabdomyloyse. Unstrittig ist in diesem Zusammenhang, dass bei der Behandlung dieses Syndroms die Flçssigkeitssubstitution absolut im Vordergrund steht. Ob darçber hinaus die Applikation von Furosemid, die wie oben angegeben auch eine intravasale Exsikkose hervorrufen kann, sinnvoll ist, bleibt zum jetzigen Zeitpunkt ungeklårt. Es gibt Autoren, welche die Applikation von Furosemid in diesem Zusammenhang favorisieren, ohne dass hier eine echte Therapieempfehlung gegeben werden kann [1]. Ob die theoretisch sinnvolle Alkalisierung des Urins in den pH-Bereich von > 8 effektiv ist, bleibt letztendlich ebenfalls nicht geklårt. Die Applikation von hæheren Dosen Natriumbikarbonat ist gerade beim kritisch kranken, septischen Patienten nur mit groûer Zurçckhaltung mæglich und die klinischen Daten zur Pråvention des ANV sind ebenfalls nicht eindeutig. Allerdings kann, wie gerade in den letzten Monaten eine Studie zeigte, durch die Anwendung von Bikarbonatlæsung eine Kontrastmittelnephropathie vermieden wurde [62].

Fazit zur Nephroprotektion Trotz deutlich verbesserter Kenntnisse der Pathophysiologie des ANV in der Sepsis stecken die sich hieraus ergebenden therapeutischen oder prophylaktischen Ansåtze immer noch in den Kinderschuhen. In erster Linie steht immer noch die allgemeine Verbesserung der Håmodynamik durch ein ausreichendes Volumenangebot unter entsprechendem Monitoring. Nach ausreichender Volumenexpansion ist gerade beim septischen Patienten der Einsatz von Vasokonstriktoren erforderlich, die durch die Steigerung des peripheren Widerstandes, trotz der potenziellen Nebenwirkungen an der Niere, durch die Verbesserung der allgemeinen Durchblutung, zu einem positiven Effekt fçhren. Wesentliche Substanz in diesem Zusammenhang ist sicher das Noradrenalin, alternativ kænnen Angiotensin-II oder Vasopressin/ Ornipressin verwendet werden. Der Versuch, sozusagen direkt vor Ort die Imbalanz zwischen Vasodilatation und Vasokonstriktion zu beeinflussen, war fçr die bisher untersuchten Substanzen nicht erfolgreich. Eine Modulation intrarenaler Vorgånge gelingt mæglicherweise mit N-Acetylcystein und es gibt vielversprechende Ansåtze fçr

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den Einsatz von Selen und Glutamin beim septischen ANV. Schleifendiuretika kænnen bei einigen wenigen Patienten die Oligurie positiv beeinflussen, ohne einen Effekt auf den Verlauf des ANV zu haben. Hierbei muss immer die Gefahr der intravasalen Flçssigkeitsverarmung berçcksichtigt werden. Niedrig dosiertes Dopamin zur Prophylaxe des ANV ist aufgrund der heutigen Datenlage nicht mehr indiziert.

Nierenersatzverfahren n Extrakorporale Therapiemæglichkeiten Wesentliche Ziele der extrakorporalen Therapie beim ANV sind die Behandlung der Azotåmie, die Korrektur der Azidose und der Ausgleich der Flçssigkeitsund Elektrolytbalanz. Als extrakorporale Verfahren stehen die Håmodialyse und die Håmofiltration, die beide intermittierend oder kontinuierlich durchgefçhrt werden kænnen, zur Verfçgung [47]. Das Prinzip der Dialyse, die erstmalig von Kolff 1947 beschrieben wurde [50], beruht auf der Diffusion. Die treibende Kraft fçr den Stoffaustausch sind Konzentrationsunterschiede in zwei Flçssigkeiten, die voneinander durch eine semipermeable Membran getrennt sind. Dieses Verfahren ist fçr kleinere Molekçle effektiver als fçr græûere, da die Diffusionsgeschwindigkeit von der Græûe des Molekçls abhångig ist (Fick'sches Prinzip). Die Trenngrenze verwendeten Membranen liegt ungefåhr bei einem Molekulargewicht von 15 bis 40 kD. Alle Molekçle, deren Molekulargewicht geringer ist, kænnen frei von dem einen in den anderen Flçssigkeitsraum diffundieren. Die intermittierende Håmodialysetherapie bei Patienten mit ANV wird heute ausschlieûlich als Bikarbonat-Håmodialyse durchgefçhrt, da die frçhere Azetatpufferung des Dialysats håufig zu kardiovaskulårer Instabilitåt fçhrt [57]. Im Gegensatz zur Dialyse werden bei der Håmofiltration gelæste Stoffe durch Konvektion eliminiert. Die Trennung erfolgt an einer semipermeablen Membran, wobei der genutzte Filter mit seiner Porengræûe die maximale Durchlåssigkeit bestimmt. Treibende Kraft ist die hydrostatische Druckdifferenz zwischen Blut und Filtratseite. Auch fçr diese Membranen liegt die Trenngrenze bei ungefåhr 40±45 kD. Allerdings werden im Vergleich zur Håmodialyse bei der Håmofiltration alle Molekçle unabhångig vom Molekulargewicht bis zur Trenngrenze der eingesetzten Membran gleich gut entfernt [46]. Diese physikalischen Unterschiede fçhren dazu, dass die Håmofiltration unter dem Gesichtspunkt der Elimination von Mediatoren der Sepsis (s. u.) eindeutige theoretische Vorteile hat.

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Die intermittierende Håmodialyse, die seit mehr als 50 Jahren in der Behandlung des chronischen Nierenversagens und des ANV eingesetzt wird, gilt als das Standardtherapieverfahren fçr das ANV. Technische Fortschritte in diesem Bereich, insbesondere die Einfçhrung volumenkontrollierter Verfahren mit pråziser Ultrafiltrationskontrolle haben zu einer deutlichen Verbesserung der håmodynamischen Stabilitåt bei der intermittierenden Dialyse bei schwerkranken Patienten mit ANV gefçhrt [50, 89]. 1977 berichteten Kramer und Mitarbeiter erstmalig çber eine kontinuierliche arterio-venæse Håmofiltration (CAVH) [51]. Diese erste kontinuierliche Therapieform war allerdings zur Therapie kritisch Kranker, die håmodynamisch instabil waren und fast immer ein hyperkataboles ANV aufwiesen, nicht ausreichend effektiv, da die Azotåmie nicht ausreichend behandelt werden konnte. Daher wurden seit Anfang der 80er Jahre eine Reihe von kontinuierlichen Behandlungsmethoden mit hæherer Effektivitåt entwickelt. Die pumpenunterstçtzten, veno-venæsen Verfahren, wie die kontinuierliche veno-venæse Håmofiltration (CVVH) oder die kontinuierliche veno-venæse Håmodialyse (CVVHD) oder Håmodiafiltration (CVVHDF), sind in der Lage ohne arterielle Punktion septische Patienten mit ANV im MOV suffizient zu behandeln [45, 59]. Man kann heute davon ausgehen, dass die Effektivitåt unterschiedlicher kontinuierlicher Therapieverfahren als åquivalent anzusehen sind, wenn vergleichbare Austauschvolumina gewåhlt werden. Wirklich gute Vergleichsuntersuchungen zwischen intermittierender und kontinuierlicher Therapie fehlen, es existieren aber eine Reihe von Hinweisen und auch die sicher nicht unwesentliche klinische Einschåtzung von Intensivmedizinern, dass es eine Gruppe von Schwerstkranken mit ANV gibt (ca. 5±10%), die aufgrund ihrer håmodynamischen Instabilitåt ausschlieûlich mit einer kontinuierlichen Therapie behandelt werden kænnen [65, 47]. Dies sind vor allem solche Patienten, die sich in der frçhen Phase eines septischen MOV befinden. Verschiedene Autoren berichten çber einen positiven Langzeiteffekt der kontinuierlichen Håmofiltration auf die håmodynamische Situation von Patienten mit deutlich reduziertem peripheren Wiederstand, der nicht alleine durch die Hæhe der Ultrafiltration zu erklåren ist und bei der Håmodialyse ausbleibt [21, 55, 84]. Die vor kurzem erschienen Richtlinien zur supportiven Therapie der Sepsis sehen daher fçr Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock eine kontinuierliche extrakorporale Therapie (CVVH) vor, wenn wegen des ANV eine solche erforderlich ist [22].

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n Therapiebeginn Schon Anfang der 60er Jahre wurde der frçhe Beginn der Dialyse bei Patienten mit ANV (¹prophylaktische Dialyseª) zur Verbesserung der Prognose dieser Patienten propagiert. Man hoffte, dadurch, die hohe Letalitåt dieser Patienten reduzieren zu kænnen [67, 87]. Das Postulat dieser Autoren, dass eine prophylaktische Dialyse mæglicherweise die Folgen der Uråmie verhindere, wurde jedoch in den nåchsten Jahrzehnten, die gekennzeichnet durch immense technische Weiterentwicklungen auf dem Feld der Dialysemaschinen waren, nicht besonders ernst genommen, da (s.a. Kapitel Prognose) das ANV als eigenståndiger Risikofaktor nicht ausreichend evaluiert war. In den letzten 10 Jahren erschienen allerdings eine Reihe von Berichten çber den positiven Aspekt einer frçhzeitigen extrakorporalen Therapie. In einer vielzitierten retrospektiven Studie konnte bei Patienten mit Trauma und ANV gezeigt werden, dass diejenigen Patienten, bei denen die Dialysetherapie erst bei einer Harnstoffkonzentration von ca. 190 mg/dl begonnen wurde eine signifikant schlechtere Prognose hatten als diejenigen, deren Therapie bereits bei einer Harnstoffkonzentration von 100 mg/dl aufgenommen wurde. Bei spåtem Therapiebeginn lag die Letalitåt bei 80% gegençber 61% bei einer frçhzeitiger Therapieeinleitung [29]. Zu åhnlichen Ergebnissen kam vor kurzem eine kleine, prospektive Untersuchung bei herzchirurgischen Patienten [25]. Auch in der Untersuchung von C. Ronco et al., die im Kapitel Dosis noch genauer erlåutert wird, zeigte sich eine deutliche Differenz in der Harnstoffkonzentration zu Beginn der Therapie zwischen Ûberlebenden (ca. 110 mg/dl) und Verstorbenen (ca. 140 mg/dl). Diese Differenz zwischen Verstorbenen und Ûberlebenden war unabhångig vom Austauschvolumen bei der CVVH [73] und spricht ebenfalls dafçr, die extrakorporale Therapie gerade bei Schwerstkranken nicht zu verzægern. Berçcksichtigt werden muss in diesem Zusammenhang nåmlich auch, dass ein ANV durch den Ausfall der exokrinen Funktion der Niere frçhzeitig zur Beeinflussung weiterer Vitalfunktionen fçhren kann, was gerade bei schwerkranken, septischen Patienten deletår sein kann. Ein interstitieller Flçssigkeitsaustritt in die Lunge wird durch Flçssigkeitseinlagerung (Ûberwåsserung) und erhæhter Membranpermeabilitåt (reduzierter onkotischer Druck) begçnstigt [11]. Auûerdem kann durch die Wasserretention gerade bei eingeschrånkter kardialer Leistungsfåhigkeit eine manifeste Herzinsuffizienz provoziert werden [11]. Daher erscheint gerade bei Patienten im MOV und Sepsis der frçhe Beginn einer extrakorporalen Therapie schon zu Beginn eines ANV von Vorteil mit vergleichsweise geringem Risiko.

Sepsis und Akutes Nierenversagen

n ¹Dosisª der extrakorporalen Therapie Im Verlauf einer chronischen Niereninsuffizienz entwickelt sich bei den Patienten, wenn keine zusåtzlichen interkurrenten Erkrankungen bestehen, ein relativ stabiler Stoffwechselzustand. Bei Patienten mit ANV ist die labile Gesamtsituation gekennzeichnet durch eine ausgeprågte Eiweiûkatabolie mit deutlich gesteigerter Harnstoffproduktionsrate, was zu einem deutlichen Mehranfall von harnpflichtigen Stoffwechselendprodukten wie Harnstoff und Kreatinin fçhrt [15, 16]. Auûerdem åndert sich gerade beim septischen Patienten mit ANV durch interstitielle Flçssigkeitsverlagerung die Verteilung der Kærperkompartimente und damit das Verteilungsvolumen ståndig. Bei chronischen Dialysepatienten misst man die Effektivitåt einer extrakorporalen Therapie an der Reduktion von Surrogatparametern (harnpflichtigen Substanzen), in der Regel am Harnstoff. Herangezogen werden die Harnstoffreduktionsrate und die so genannte normierte Harnstoffclearance (KT/V). Fçr chronisch Nierenkranke gibt es wissenschaftlich hinterlegte Mindestanforderungen fçr die Dosis der extrakorporalen Therapie. Sowohl die angefçhrten Messungen als auch diese Qualitåtsleitlinien sind auf den kritisch Kranken mit den dargestellten raschen Verånderungen der Kærperhomæostase allenfalls bedingt anzuwenden. Sie sind weder fçr die Patienten mit ANV noch fçr die håufig angewandten kontinuierlichen Therapieverfahren evaluiert. Speziell die vermehrte Eiweiûkatabolie beim Patienten auf der Intensivstation låsst die Ûbertragung von Kennwerten aus der chronischen Dialyse nicht zu. Auch der Vergleich von intermittierender und kontinuierlicher Therapie gestaltet sich schwierig. Auf Grund theoretischer Berechnungen muss man davon ausgehen, dass bei der intermittierenden Dialyse mindestens 5,5 Dialysen pro Woche mit einem intensivierten Dialyseregime erforderlich sind, um eine vergleichbare Effektivitåt bezogen auf die Behandlung der Azotåmie (Harnstoffreduktion) im Vergleich zu einer CVVH von 36 l/Tag zu erreichen [15]. Dies gilt fçr die Erzielung einer åquivalenten Elimination von Harnstoff durch die beiden Verfahren. Diese Ûberlegungen machen aber auch die Schwierigkeit dieser Definition der Effektivitåt deutlich. Es gibt nåmlich weder fçr die Therapie chronisch Nierenkranker noch fçr Patienten mit ANV derzeit einen klar definierten Zielwert, auf den z. B. die Harnstoffkonzentration abgesenkt werden soll. Auf Grund theoretischer Ûberlegungen und auf dem Boden retrospektiver Daten wurde eine Harnstoffkonzentration im Serum von 100 bis 120 mg/dl als Therapieziel vorgeschlagen [66, 81]. Dies ist bei hyperkatabolen Patienten nur durch eine sehr intensive

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extrakorporale Therapie erreichbar. Fçr den çberwiegenden Teil von Patienten mit ANV kann man davon ausgehen, dass die Ûberlebenschance mit einer Dosissteigerung der extrakorporalen Therapie ansteigt. In einer retrospektiven Untersuchung zeigte sich ein eindeutiger Zusammenhang der Letalitåt von ANV-Patienten in Abhångigkeit davon, ob die Dialysedosis bezogen auf einen intern entwickelten Standard erreicht, çber- oder unterschritten wurde [66]. Der Zusammenhang zwischen Letalitåt und der Dialysedosis galt fçr alle Patienten mit einer mittleren Schwere ihrer Erkrankung (prospektive Letalitåt 20±80%). Fçr diese Patienten fçhrte eine Steigerung der Dialysedosis çber die Normdosis hinaus zu einer Verbesserung ihrer Ûberlebenschancen um bis zu 15%. Keinen Effekt auf die Sterblichkeit hatte eine erhæhte Dosis bei Patienten mit einem sehr schweren Krankheitsbild (Letalitåt > 80±85%) und bei Patienten mit leichteren Erkrankungen (Letalitåt < 20%) [66]. Fçr die CVVH liegt eine prospektive randomisierte Untersuchung zur Dosisfindung vor. Mit dem primåren Untersuchungsziel Ûberleben des ANV untersuchten Ronco et al. unterschiedliche Austauschvolumina bei der CVVH bei 425 Patienten mit ANV und MOV. Verglichen wurden bei ansonsten komplett identischer Behandlung Austauschmengen von 20, 35 und 45 ml/ kg/h. Diese Untersuchung konnte eindeutig nachweisen, dass eine CVVH mit einem Umsatz von 35 oder 45 ml/kg/h zu einer signifikant hæheren Ûberlebenschance fçhrte im Vergleich zu einer CVVH mit einem Austausch von lediglich 20 ml/kg/h [73]. Zwischen den beiden Gruppen mit einem Filtratvolumen von 35 und 45 ml/kg/h bestand kein weiterer Unterschied. Von daher gilt heute fçr die CVVH beim kritisch Kranken ein stçndliches Austauschvolumen von 2 L und mehr als zwingend erforderlich. Ob die posthoc Analyse dieser Studie, die einen Trend zu einer reduzierten Letalitåt von septischen Patienten bei noch weiter gesteigerter Dosis der CVVH (45 ml/kg/h) ergab, tatsåchlich prospektiv beståtigt werden kann, bleibt weiteren klinischen Studien vorbehalten. Auch fçr die intermittierende Dialyse bei kritisch Kranken mit ANV konnte zwischenzeitlich prospektiv randomisiert gezeigt werden, dass eine hæhere Dialysedosis zu einer Reduktion der Letalitåt fçhrt. Schiffl et al. zeigten eine signifikant erhæhte Ûberlebensrate fçr diejenigen Patienten, die tåglich mit der Dialyse behandelt wurden, verglichen mit denjenigen, bei denen die Dialyse nur alle 2 Tage angewandt wurde [75]. Anzumerken bleibt, dass in diese Untersuchung, gemessen an der Ûberlebenswahrscheinlichkeit des gesamten Kollektivs, eher weniger schwer erkrankte Patienten eingeschlossen und Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock nicht eingeschlossen waren.

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n Sepsis als Indikation zur extrakorporalen Therapie auûerhalb eines ANV? Auch heute noch nicht endgçltig beantwortet ist die Frage, ob Patienten im MOV mit schwerer Sepsis zusåtzlich von der kontinuierlichen Elimination proinflammatorischer Mediatoren, die eine wesentliche Rolle in der Pathogenese von SIRS, Sepsis und septischem Schock spielen, durch die kontinuierliche Nierenersatztherapie profitieren. Erste Ûberlegungen zu dieser Thematik gehen auf eine Studie aus dem Jahr 1991 zurçck, in der eine Abhångigkeit der Letalitåt von Patienten mit ANV im MOV und Sepsis von der ausgetauschten Håmofiltratmenge nachgewiesen wurde. Die Autoren spekulierten damals, dass hierfçr eine ¹Elimination von Mediatorenª verantwortlich sei [85]. 15 Jahre spåter wissen wir, dass diese Arbeit mit Austauschmengen bei der Håmofiltration von 7,5±22,5 l/Tag im Prinzip nur belegt, dass Patienten, die einer nicht ausreichenden extrakorporalen Therapie unterzogen werden, eine hæhere Letalitåt aufweisen. Das Postulat, dass fçr die reduzierte Letalitåt bei hæherer Håmofiltratmenge die vermehrte Elimination von Mediatoren des Organversagens, wie Tumornekrosefaktor oder andere Zytokine verantwortlich sein sollte, hat aber zu einer ganzen Reihe von Untersuchungen auf diesem Gebiet gefçhrt. Grundsåtzlich ist natçrlich die Idee, bei diesen Schwerkranken, deren immunologische Reaktionslage dadurch gekennzeichnet ist, dass die Balanz zwischen proinflammatorischen und antiinflammatorischen Mediatoren durchgreifend gestært ist, diese Mediatoren teilweise zu entfernen, relativ faszinierend. Wie weiter oben bereits erwåhnt, muss aus theoretisch-physikalischen Ûberlegungen in diesem Zusammenhang ein Verfahren, welches auf dem konvektiven Transport wie die Håmofiltration beruht, deutliche Vorteile gegençber der Håmodialyse haben. Es ist heute unstrittig, dass verschiedene der proinflammatorischen Zytokine in messbaren Konzentrationen im Håmofiltrat kontinuierlich behandelter Patienten vorhanden sind [6]. Genauso haben allerdings verschiedene Reihenuntersuchungen nachgewiesen, dass die Serumkonzentrationen proinflammatorischer Zytokine, trotz des Nachweises der Elimination im Håmofiltrat, bei weiter bestehender kritischer Situation des Patienten, unveråndert bleiben [35]. Zusåtzlich werden auch anti-inflammatorische Substanzen (z. B. IL-10) durch die kontinuierliche Therapie eliminiert. Aus theoretischer Sicht ist fçr den fehlenden Effekt einer CVVH vor allem die hohe extrarenale Gesamtkærperclearance dieser Mediatoren mit einer extrem kurzen Halbwertzeit verantwortlich [80]. Auûerdem ist die Trenngrenze der fçr die CVVH verwendeten Membranen so ausgelegt, dass diese relativ groûen Molekçle ± die Mediatoren

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erreichen teilweise eine Græûe von 55 kD ± nicht ausreichend durchgelassen werden. Eine hæhere Durchlåssigkeit wçrde aber das Risiko eines verstårkten Albuminverlustes (69 kD) mit sich bringen, wenn auch erste klinische Anwendungen grobporiger Membranen zumindest keine wesentlichen Albuminverluste nachweisen konnten [64]. Eine sehr viel wesentlichere Rolle kænnte evtl. auch die zusåtzliche, bisher noch nicht in allen Einzelheiten ausreichend qualitativ oder quantitativ untersuchte Adsorption am Filtermaterial spielen. Dementsprechend erscheinen experimentelle Therapieansåtze, die eine konvektive Elimination (Håmofiltration) und eine Adsorption mittels unterschiedlicher Materialien kombinieren, um so einzelne Mediatoren zu eliminieren, aus theoretischer Sicht vielversprechend [74]. Anzumerken bleibt aber, dass Konzepte, die Mortalitåt der schweren Sepsis durch Blockade oder Elimination einzelner Mediatoren zu reduzieren, nicht zu funktionieren scheinen, wie in den letzten Jahren verschiedene groûe Studien gezeigt haben. Alle bis Anfang 2000 durchgefçhrten klinischen Untersuchungen zum Stellenwert der kontinuierlichen Therapie in der Sepsis wurden mit relativ niedrigen Umsatzvolumina durchgefçhrt. Seit dem Jahr 2000 gibt es jedoch einige klinische Beobachtungen und Einzelfallberichte, die zeigen, dass die Menge an Austauschvolumen bei der kontinuierlichen Therapie mæglicherweise deutlich hæher sein muss, als wir dies bisher angenommen haben. Erste Berichte çber eine deutliche Steigerung der Austauschvolumina insbesondere in der Frçhphase der Sepsis zeigten ermutigende Resultate [18, 39]. Leider konnten diese Befunde in zwei prospektiven Untersuchungen nicht beståtigt werden, die beide in diesem Zusammenhang keinen zusåtzlichen Benefit einer extrakorporalen Therapie bei Patienten mit Sepsis und fehlendem ANV nachweisen konnten [9, 17]. Hier gilt es sicher, die zwischenzeitlich anlaufenden græûeren klinischen Studien abzuwarten, mit denen zum einen die tatsåchlich notwendige Dosis beim septischen Patienten und zum anderen der nonrenale Stellenwert der extrakorporalen Therapie evaluiert werden soll. Zum jetzigen Zeitpunkt gilt aber weiterhin, dass die Durchfçhrung einer kontinuierlichen Therapie bei normaler Nierenfunktion mit dem einzigen Ziel der Entfernung oder Modulation diverser Mediatoren vom momentanen Standpunkt kritisch betrachtet werden muss und auûerhalb von Studien keinesfalls durchgefçhrt werden sollte.

n Fazit zur Nierenersatztherapie bei Sepsis und ANV Fçr die Therapie des septischen ANV stehen die intermittierende Dialyse und kontinuierliche Therapieverfahren wie die CVVH zur Verfçgung. Auf Grund

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der Schwere der Gesamterkrankung dieser Patienten gilt der allgemeine Konsensus, dass diese Patienten eher mit einem kontinuierlichen Therapieverfahren behandelt werden sollten. Verschiedene Untersuchungsergebnisse lassen eindeutig den Schluss zu, dass die Therapie bei diesen Patienten frçhzeitig erfolgen sollte, um so einen zusåtzlichen negativen Effekt des ANV auf andere Vitalfunktionen zu vermeiden. Dabei erscheint die klinische Gesamtsituation bestimmender als die Konzentration eines einzelnen Surrogatparameters. Bei kritisch Kranken mit ANV

ist ein Austauschvolumen bei der CVVH von mindestens 2l/h erforderlich. Wenn tatsåchlich die intermittierende Dialyse angewandt wird, ist eine tågliche Behandlung unumgånglich. Die Frage, ob und in welcher Form eine kontinuierliche Therapie bei der Sepsis eine Perspektive çber den reinen Nierenersatz hinaus hat, muss sicher noch durch weitere gute experimentelle und klinische Studien geklårt werden. Zum jetzigen Zeitpunkt sollte eine solche Therapie bei fehlendem Nierenversagen daher nicht angewandt werden.

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106±117 ° Steinkopff Verlag 2006

U. Mçller-Werdan M. Buerke A. Christoph R. R. Flieger K. Heinroth A. Herklotz M. Ruû A. Schlitt H. Schmidt G. Sæffker K. Werdan

Septic cardiomyopathy " Summary The existence of human septic myocardial depression was only unequivocally proven in the 1980s by the group of Parrillo, utilizing a nuclear imaging technique in intensive care patients. Heart failure in sepsis is frequently masked by a seemingly

Prof. Dr. U. Mçller-Werdan ()) M. Buerke ´ A. Christoph ´ R. R. Flieger K. Heinroth ´ A. Herzklotz ´ M. Ruû A. Schlitt ´ H. Schmidt ´ G. Sæffker K. Werdan Universitåtsklinik und Poliklinik fçr Innere Medizin III Universitåtsklinikum der Martin-Luther-Universitåt Halle-Wittenberg Ernst-Grube-Str. 40 06096 Halle (Saale), Germany Tel.: 03 45 / 5 57-28 16 / 26 01 Fax: 03 45 / 5 57-20 72 E-Mail: ursula.mueller-werdan@ medizin.uni-halle.de

Septische Kardiomyopathie

normal cardiac output. However, relative to the lowered systemic vascular resistance ± resulting in a reduced afterload, cardiac outputs and ventricular ejection fractions of septic patients are often not adequately enhanced. This septic cardiomyopathy involves both the right and the left ventricle and is potentially reversible. In response to volume substitution, the hearts can be considerably enlarged. The disease is not primarily hypoxic in nature, but may be aggravated by ischemia. Autonomic dysfunction, documented by a reduced heart rate variability and impaired baroand chemoreflex sensitivities, forms part of the disease entity. The severity of myocardial depression correlates with a poor prognosis. Non-infectious systemic inflammatory response syndrome (SIRS) can give rise to an analogous disease entity, namely SIRS cardiomyopathy. The etiology of the disease is multifactorial. Several candidates with potential pathogenetic impact on the heart were identified: bacterial toxins, cytokines and mediators including tumor necrosis factor a, interleukin-1 and nitric oxide, cardiodepressant factors, oxygen reactive species, catecholamines. Symptomatic treatment consists of volume substitution and of catecholamine

support; causal therapeutic approaches aiming at an interruption of the proinflammatory mediator cascades are being tested. " Key words Cardiomyopathy, septic ± septic cardiomyopathy ± sepsis ± autonomic dysfunction ± shock, septic ± septic shock " Zusammenfassung Das Auftreten einer Myokarddepression in der Sepsis ist erst in den achtziger Jahren von der Gruppe um Parrillo gezeigt worden, indem sie die Herzfunktion von Intensivpatienten mit szintigraphischen Methoden untersucht haben. Die Einschrånkung der Herzfunktion in der Sepsis wird håufig durch ein scheinbar normales Herzzeitvolumen maskiert. Berçcksichtigt man jedoch die massive Nachlastsenkung infolge des stark verminderten systemischen Gefåûwiderstandes, ± welche zu einer kompensatorischen Zunahme des Herzzeitvolumens fçhren sollte ± so wird die håufig inadåquate Steigerung der Herzleistung rasch evident. Diese septische Kardiomyopathie involviert sowohl den linken als auch den rechten Ventrikel, und sie ist potenziell reversibel. Nach Volumengabe kann es zu einer ausgeprågten Herzdilatation kommen. Die septische Kardiomyopa-

Septische Kardiomyopathie

thie ist nicht primår hypoxischer Genese, sie kann aber durch eine gleichzeitig bestehende Myokardischåmie verschlimmert werden. Eine das Herz betreffende autonome Dysfunktion ± dokumentiert durch eine eingeschrånkte Herzfrequenzvariabilitåt und eine gestærte Baro- und Chemoreflexsensitivitåt ± ist Bestandteil der septischen Kardiomyopathie. Das Ausmaû der Herzfunktionseinschrånkung korreliert mit einer ungçnstigen Prognose. Nichtinfektiæse systemische Entzçndungsreaktionen (SIRS) kænnen

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eine der septischen Kardiomyopathie åhnliche ¹SIRS-Kardiomyopathieª hervorrufen. Die Øtiologie der Herzschådigung ist multifaktoriell. Mehrere Kandidaten mit einem pathogenen Potenzial auf das Herz wurden identifiziert: Bakterientoxine, Zytokine und Mediatoren einschlieûlich des Tumornektrosefaktor alpha, Interleukin-1 und Stickoxid, kardiodepressive Faktoren, reaktive Sauerstoffverbindungen und Katecholamine. Die symptomatische Behandlung der septischen Kardiomyopathie ±

Das Konzept Die ¹septische akute Myokarditisª in der Vorantibiotika-Øra [1] war eine purulente Miterkrankung des Herzens im Rahmen der Sepsis. Heutzutage kennzeichnen das Myokard der Patienten mit septischem Herzversagen allerdings nur unspezifische pathomorphologische und pathohistologische Alterationen [2]. Die Myokarddepression in der Sepsis war jahrzehntelang als Folge der Freisetzung kardiodepressiver Faktoren in die Zirkulation gesehen worden, wohingegen das Vorliegen einer Herzfunktionseinschrånkung bei Sepsispatienten erst in den frçhen achtziger Jahren von der Gruppe um Parrillo [3] durch Myokardszintigraphien bei Intensivpatienten aufgezeigt wurde. In den letzten Jahren findet zunehmend das Konzept einer septischen Kardiomyopathie Akzeptanz, das die Verånderungen des Herzens auf Zellebene als Organopathie im Rahmen der Systemerkrankung ¹Sepsisª begreift, hervorgerufen durch eine Vielzahl auf das Herz einwirkender Substanzen wie Bakterientoxine, Zytokine, Hormone, Mediatoren und kardiodepressive Faktoren [4±7]. Dieser Beitrag mæchte ± quasi als Update einer frçheren Ûbersichtsarbeit [8] ± aktuelle Aspekte der Herzbeteiligung bei systemischen Inflammationsreaktionen aufzeigen, insbesondere bei der Sepsis. Nicht die infektiæsen Erkrankungen des Organs Herz wie die Virusmyokarditis oder die bakterielle Endokarditis stehen dabei im Vordergrund, sondern die uniformen Reaktionsmuster des Herzens auf systemische Entzçndungsprozesse infektiæser Art wie bei der Sepsis und nichtinfektiæser Art wie bei dem SIRS (¹Systemic Inflammatory Response Syndromeª [9±11]). Die meisten Informationen zur septischen Kardiomyopathie liegen fçr Patienten mit schwerer

eingebettet in das Gesamtkonzept der Herz-Kreislauftherapie ± besteht in der Volumengabe und in der Unterstçtzung mit Katecholaminen. Kausale Therapieansåtze zur Modulation des proinflammatorischen Toxin-Mediator-Netzwerkes befinden sich in der Anfangsphase. " Schlçsselwærter Kardiomyopathie, septische ± Septische Kardiomyopathie ± Sepsis ± Autonome Dysfunktion ± Schock, septischer ± Septischer Schock

Sepsis (¹Sepsis mit Organdysfunktion/-versagenª) und mit septischem Schock (¹Sepsis mit Schockª) vor [7], wohingegen die ¹einfacheª Sepsis (¹Sepsis ohne Organdysfunktion/-versagenª; [12, 13]) weit weniger gut charakterisiert ist (zur Definition der Sepsisformen siehe [9±11]). Die Informationen zur SIRS-Kardiomyopathie stçtzen sich analog vor allem auf das SIRS mit Organdysfunktion/-versagen (¹eskalierendes SIRSª). Diesen Alterationen des Herzens bei systemischen infektiæsen und nichtinfektiæsen Inflammationsprozessen wird im Bereich der Intensivmedizin zunehmende Beachtung geschenkt: die involvierten pathogenetischen Mechanismen scheinen nåmlich nicht nur fçr die septische und die SIRS-Kardiomyopathie von Bedeutung sondern auch fçr akute und chronische Herzerkrankungen ± akute und chronische Herzinsuffizienz, akutes Koronarsyndrom und chronische koronare Herzkrankheit, kardiogener Schock ± welche ebenfalls mit systemischen Inflammationsprozessen einhergehen [14, 15].

Septische Kardiomyopathie ± eine sekundåre Form der Kardiomyopathie im Rahmen der Systemerkrankung Sepsis Das aktuelle Konzept der Sepsis-Pathogenese (Abb. 1, 2; [16]) geht von der Vorstellung aus, dass ± vorwiegend bakterielle ± pathogene Mikroorganismen und Bakterientoxine wie Endotoxin, Superantigene, ADPribosylierende Toxine wie das Pseudomonas Exotoxin A und Porenbildner [16±20] einerseits zur direkten Organschådigung fçhren, andererseits aber auch Immunzellen (Granulozyten, Makrophagen) aktivieren, mit der Folge der Freisetzung zahlreicher Zytokine

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U. Mçller-Werdan et al.

Abb. 1 Pathophysiologie der schweren Sepsis und des septischen Schocks sowie des eskalierenden SIRS. Bakterientoxine wie das Endotoxin Gram-negativer Bakterien schådigen bei schwerer Sepsis und septischem Schock die Organe des Patienten einerseits in direkter Weise, andererseits aktivieren sie Immunzellen ± Granulozyten (Gr) und Makrophagen (Ma) ± zur Freisetzung von

Mediatoren. Diese Mediatoren sind dazu gedacht, Bakterien zu zerstæren und Toxine zu inaktivieren. Aufgrund ihrer Aggressivitåt schådigen sie allerdings auch bei çbermåûiger Produktion die Organe des Patienten. Direkte und indirekte Toxin- und Mediatoreffekte fçhren letztendlich zum Multiorgan-Dysfunktions-Syndrom und zum Multiorganversagen unter Einbeziehung des Herzens

Abb. 2 Toxin- und Mediator-Netzwerke bei Sepsis und SIRS. Zur Erlåuterung siehe Legende zu Abbildung 1. ELAM = Endothel-Leukozyten-Adhåsionsmolekçl als Repråsentant fçr Adhåsionsmolekçle; Gram+ = Gram-positive Bakterien; Gram± = Gram-negative Bakterien; HOCl = hypochlorige Såure; IFNc = Interfe-

ron c; IL = Interleukin; MODS = Multiorgan-Dysfunktions-Syndrom; NO = Stickoxid; O2± = Superoxid-Anion als Repråsentant reaktiver Sauerstoffverbindungen einschlieûlich des Peroxynitrits; PAF = Plåttchen-aktivierender Faktor; PG = Prostaglandine; TNF = Tumornekrosefaktor-alpha

und weiterer proinflammatorischer Mediatoren. Die Immunzellaktivierung ist eigentlich ein primår protektiver Mechanismus, gedacht zur Zerstærung der invadierten Bakterien und zur Inaktivierung der Bakterientoxine. Bei çberschieûender Produktion dieser proinflammatorischen Substanzen schådigen diese allerdings auch die Organe des Patienten. In den letzten Jahren setzte sich zunehmend die Erkenntnis durch, dass nicht nur Infektionen, sondern auch nichtinfektiæse Stimuli die beschriebenen Abwehrmechanismen triggern und somit zu einem klinischen Erscheinungsbild fçhren kænnen, welches von

dem einer bakteriellen Sepsis kaum oder nicht zu unterscheiden ist. Beispiele solcher nichtinfektiiæser Stimuli sind schwerwiegendes Trauma, Operationen mit der Herz-Lungen-Maschine, Pankreatitis, IschåmieReperfusionsschåden oder Abstoûungsreaktionen. Was immer der initiale Trigger auch gewesen sein mag ± ob infektiæs oder nichtinfektiæs ± der nachfolgende Reaktionsablauf zeigt ein relativ uniformes Muster: eine massive Produktion und Freisetzung von Mediatoren, welche in einem komplexen Netzwerk (Abb. 2) in redundanter und pleiotroper Weise interagieren und auf diese Weise zum Mediator-indu-

Septische Kardiomyopathie

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Abb. 3 Kasuistik: Herz-Kreislauf-Befunde bei einem 47-jåhrigen Patienten mit Pseudomonas-Sepsis nach Aspirationspneumonie. Aspirationspneumonie am 19. 10. Nach initialer Befundbesserung kommt es bis zum 26. 10. zu einer

Befundverschlechterung mit katecholaminpflichtiger Schocksymptomatik. Ab dem 27. 10. tritt eine anhaltende klinische Besserung ein. Aus [16]

Abb. 4 Korrelation von Herzzeitvolumen und Nachlasterniedrigung bei Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock. Zur Aufrechterhaltung eines arteriellen Mitteldrucks von 90 mmHg (bei einem rechtsatrialen Druck von 10 mmHg) wåre bei zunehmender Vasodilatation mit Nachlastsenkung (Abfall des systemischen Gefåûwiderstandes; Normbereich 1100 Ô 200 dyn ´ cm±5 ´ s) der errechnete Anstieg des Herzzeitvolumens (>±>) erforderlich, welcher von

einem gesunden Herzen auch erbracht werden kann. Die tatsåchlich in der Sepsis gemessenen Herzzeitvolumina liegen jedoch in der Regel niedriger (±), als Folge kardiodepressiver Effekte von Bakterientoxinen, Sepsismediatoren, kardiodepressiven Schock- und Sepsisfaktoren [36, 37] und hohen Katecholaminkonzentrationen. In Anlehnung an [16]

zierten systemischen Inflammationsreaktions-Syndrom (SIRS) und zum Multiorgandysfunktions-Syndrom (MODS) fçhren [21]. Das Herz ist dabei nicht ausgenommen (Abb. 1; [5, 7, 17, 22±29]). Lange Zeit ist der Schådigung des Herzens im Rahmen des septischen MODS keine allzu groûe Bedeutung beigemessen worden, ist doch die Pumpleistung des Herzens septischer Patienten im Vergleich zu der des Gesunden scheinbar nicht wesentlich eingeschrånkt oder sogar erhæht (Abb. 3). Das wirkliche Ausmaû der Schådigung der Herzfunktion wird aber rasch evident, wenn das Herzzeitvolumen (HZV) in Relation zur in der Sepsis und im septischen Schock stark erniedrigten Nachlast gesetzt wird, erkennbar an der massiven Senkung des systemischen Gefåû-

widerstandes (SWVR, ¹Systemic vascular resistanceª), mit Abfållen in der Sepsis auf ein Drittel oder ein Viertel der Norm (Abb. 4): Bei einem im Verhåltnis zur Norm (1100 Ô 200 dyn ´ cm±5 ´ s ) auf ein Drittel erniedrigten systemischen Gefåûwiderstand (400 dyn ´ cm±5 ´ s) in der schweren Sepsis wçrde ein gesundes Herz Herzzeitvolumina von 10±20 l/min, Herzindices von 6±9 l/min/m2, Schlagvolumenindices von 70±100 ml/m2 und linksventrikulåre Schalgarbeitsindices von 80±100 g ´ m/m2 erbringen [7]. Diese fçr die schwere Sepsis und den septischen Schock Nachlast-bezogenen Normalwerte mçssen bei der Beurteilung der Herzfunktion des Septikers zugrundegelegt werden und nicht die des Gesunden!

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Abb. 5 Korrelation von Herzzeitvolumen (HZV) und systemischem Gefåûwiderstand (SVR, ¹Systemic vascular resistanceª) bei 31 Patienten mit septischem Schock. Die bei den Patienten mehrfach wåhrend des Krankheitsverlaufs gemessenen Herzzeitvolumina wurden in Abhångigkeit von dem jeweils dazu bestimmten systemischen Gefåûwiderstand aufgetragen. Mit abnehmender Nachlast (Abnahme des systemischen Gefåûwiderstandes) steigen die HZV-Werte an, wobei fçr einen bestimmten SVR-Wert jeweils betråchtliche HZV-Schwankungen zu erkennen sind. Die Oberkante der Hçllkurve entspricht dem angenåherten HZV-Maximalwert (Sollwert) fçr den jeweiligen SVR-Wert.

Die HZV-Werte darunter zeigen demzufolge eine mehr oder weniger ausgeprågte HZV-Einschrånkung an. Diese Ist-Werte kænnen als Prozent des SVRbezogenen Sollwertes (= 100%; Oberkante der Hçllkurve) berechnet werden: HZV-IstSVRrel.(%Soll) = HZV-Ist/HZV-SollSVRrel. ´ 100% Das Ausmaû der relativen HZV-Einschrånkung errechnet sich aus: HZV-EinschrånkungSVRrel. (%) = (1-HZV-Ist/HZV-SollSVRrel.) ´ 100%. In Anlehnung an: Herklotz, Dissertationsarbeit, Medizinische Fakultåt der Martin-Luther-Universitåt Halle-Wittenberg, in Vorbereitung)

Tatsåchlich finden wir bei unseren Sepsispatienen aber håufig niedrigere Herzzeitvolumina als erwartet (Abb. 5), wobei die Werte ± selbst bei Bezug auf den jeweils vorliegenden systemischen Gefåûwiderstand als Nachlastparameter ± sehr unterschiedlich sein kænnen (Abb. 5). Diese groûe Variabilitåt ist Folge der Herzschådigung durch die Sepsis, welche beim einzelnen Patienten sehr unterschiedlich ausgeprågt sein kann.

Gefåûwiderstand sind Herzindex und rechts- und vor allem linksventrikulåre Schlagvolumina und Auswurffraktionen nicht adåquat gesteigert bzw. sogar vermindert; es finden sich nicht nur globale, sondern auch regionale, nicht nur systolische, sondern auch diastolische Kontraktionsstærungen; aufgrund der Zunahme der Ventrikel-Dehnbarkeit kann das Herz in der Akutphase sowohl rechts- als auch linksventrikulår erheblich dilatieren, was als prognostisch gçnstiges Zeichen gewertet werden kann [3, 30]; die Herzfunktionseinschrånkung ist dabei nicht primår hypoxischer Genese, da die Koronarien ¹vasoplegischª [31, 32] weitgestellt sind und der koronare Blutfluss hoch ist (Abb. 6; [33, 34]). Diese Pumpfunktionseinschrånkung zeigt bei verschiedenen Formen der Gram-negativen, bei der Gram-positiven und bei der Pilzsepsis vergleichbare Ausmaûe (Abb. 7; [35]). Ursåchlich fçr diese Pumpfunktionseinschrånkung ist eine durch Toxine (Endotoxin) und Mediatoren (Tumornekrosefaktor-a, Interleukin-1, Stickoxid, strukturell noch nicht aufgeklårte kardiodepressive Faktoren [36±38] u. a.) induzierte Beeintråchtigung verschiedener inotroper Signaltransduktionswege (Abb. 8; [16, 39]). Erfreulicherweise ist die akute septische Kardiomyopathie bei çberlebenden Sepsispatienten weitgehend reversibel. Dies kann im Einklang mit der Vorstellung eines ¹myocardial stunningª [40] gesehen werden. Die akute Pumpfunktionseinschrånkung ist zwar das hervorstechendste Merkmal der akuten septischen Kardiomyopathie, aber nicht das einzige (Tab. 2): Die im Rahmen der septischen Kardiomyopathie bereits bestehende rechtsventrikulåre Dysfunktion

Die septische Kardiomyopathie ist nicht nur Myokard-Depression! Diese in Relation zur Nachlastsenkung evidente Einschrånkung der Herzfunktion ist das wesentliche Charakteristikum der akuten septischen Kardiomoypathie (Tab. 1): In Relation zum erniedrigten systemischen Tab. 1 Charakteristika der Herzfunktionsstærung im Rahmen der akuten septischen Kardiomyopathie. Erlåuterungen siehe Text. Weiterfçhrende Literatur siehe [7, 33 *, 34 *, 39, 40 ***, 103 **]

· Bezogen auf den erniedrigten systemischen Gefåûwiderstand · · · · · ·

) Herzindex, Schlagvolumen-Index, RV- und LV-EF nicht adåquat gesteigert bzw. vermindert Sowohl globale als auch regionale Kontraktionsstærungen Sowohl Kontraktions- als auch Relaxationsstærungen Erhebliche Herzdilatation mæglich (prognostisch gçnstig) Zunahme der Ventrikel-Compliance Koronarien dilatiert, koronarer Blutfluss RR-bezogen nicht vermindert *; Mikrozirkulationsstærungen **? Myokard-Depression reversibel; ¹myocardial hibernationª ***

Septische Kardiomyopathie

Abb. 6 Koronarsinus-Fluss bei 40 Patienten mit septischem Schock. Die Abbildung zeigt den Koronarsinus-Fluss (CSF) bei 40 Patienten mit septischem Schock (SS) im Vergleich zum Koronarsinus-Fluss bei 13 Patienten ohne septischen Schock (C). Bezogen auf den mittleren arteriellen Blutdruck ist der Koronarsinus-Fluss bei Patienten mit septischem Schock im Vergleich zum Koronarsinus-Fluss bei Patienten ohne septischen Schock nicht erniedrigt, sondern sogar erhæht. Aus [34]

Abb. 7 Myokarddepression bei Patienten mit septischem Schock. Der linksventrikulåre Schlagarbeits-Index (LVSWI) als klinischer Inotropie-Parameter wurde in Patienten mit septischem Schock unterschiedlicher Øtiologie gemessen. Unabhångig vom Sepsis-Erreger zeigen alle Patienten-Gruppen eine ausgeprågte Myokarddepression. P. species = Pseudomonas Species; Gram ± = Gram-negative Erreger; Gram + = Gram-positive Erreger; Fungi = Pilzerreger. Aus [35]

kann durch die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie infolge eines ARDS aggraviert werden [41]. Im Falle einer vobestehenden Herzerkrankung ± insbesondere einer koronaren Herzerkrankung ± wird die septisch bedingte Herzschådigung noch zusåtzlich durch die ischåmische Komponente infolge von Koronarstenosen aggraviert. Im Gegensatz zur markanten Pumpfunktionseinschrånkung bei schwerer Sepsis finden sich supraventrikulåre und ventrikulåre Arrhythmien nicht håufiger als bei MODS nichtseptischer Genese [42±44]. Dies ist im Einklang mit der klinischen Erfahrung, dass Kammertachykardien und Kammerflimmern bei Sepsispatienten eher seltene Ereignisse darstellen.

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Proinflammatorische Zytokine wirken nicht nur kardiodepressiv, sie werden in der Sepsis auch im Herzen selbst gebildet und verstårken so Myokard-Depression und Herzschådigung [45, 46]. Auch unsere Katecholamintherapie kann zur Zytokinproduktion im Herzen beitragen [47, 48], insofern scheint jede mægliche Reduktion der Katecholamindosierung ± z. B. durch den Einsatz von Hydrocortison ± sinnvoll. Ein weiteres Charakteristikum der septischen Kardiomyopathie ist die ausgeprågte Einschrånkung der bedarfsorientierten Herzfrequenzregulation, welche als hochgradige Reduktion der Herzfrequenzvariabilitåt (HRV) ± ¹Herzfreqenzstarreª ± gemessen werden kann (Tab. 3; [49]). Das Ausmaû dieser autonomen Dysfunktion korreliert mit dem Schweregrad des septischen Multiorgandysfunktionssyndroms (MODS) und mit der Prognose der Sepsispatienten [50], sie ist aber nicht ± anders als beim kardiologischen Patienten mit Herzinfarkt oder Herzinsuffizienz ± mit einem erhæhten Risiko des Auftretens maligner ventrikulårer Rhythmusstærungen gekoppelt. Warum die HRV-Starre dennoch eine ungçnstige Prognose anzeigt, ist derzeit noch unklar. Auf jeden Fall weist sie auf die enge Verknçpfung von Inflammation und autonomem Nervensystem [51] im Sinne des ¹cholinergen antiinflammatorischen Reflexesª hin [52]. Dabei scheint die langanhaltende Herzfrequenzstarre beim Patienten mit septischem MODS [53] nicht nur durch die direkte Abschwåchung sowohl des Sympathikus als auch des Parasympathikus hervorgerufen zu sein, sondern auch durch eine Toxin- bzw. Zytokin-bedingte intrazellulåre Modulation der nervalen Signale auf Zielzellebene, der Schrittmacherzelle [54, 55].

Septische Kardiomypathie ± Quantifizierung mæglich, aber auch relevant? Beim genauen Hinsehen wird man bei vielen Sepsispatienten ein Schådigung des Herzens feststellen kænnen [7]. Bei tåglicher Registrierung eines EKG und bei tåglicher Bestimmung von CK-MB und Troponin findet man bei 30±80% der Patienten erhæhte Troponin T-/I-Werte ± strenggenommen im Sinne eines Non-ST-Elevations-Myokardinfarktes (NSTEMI) ± welche mit einem hohen Noradrenalinbedarf und einer ungçnstigen Prognose korreliert sind [29, 56]. Auch Spiegelerhæhungen natriuretischer Peptide weisen auf eine Herzschådigung in der Sepsis hin [23±25, 28, 57]. Die Echokardiographie [58] unterschåtzt dagegen aufgrund der dramatischen Nachlastsenkung sehr håufig das Ausmaû der septischen Kardiomyopathie, obwohl auch bei kanpp 50% der Sepsispatienten eine

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Abb. 8 Kardiodepressive Faktoren in der Sepsis: Experimentell geprçfte Konzepte. Neben unspezifischen Schådigungen der Herzmuskelzellen (z. B. Permeabilitåtssteigerung durch porenbildende Toxine wie das Staphylokokkena-Toxin [5] kommt es durch Toxine und Mediatoren zu spezifischen Alterationen inotroper Signaltransduktionswege ± sowohl positiv inotroper wie ¹b-Adrenozeptor ± G-Protein ± Adenylatzyklaseª, ¹a-Adrenozeptor-Phosphoinositol-Stoffwechselª und ¹Ca2+-Transientª als auch negativ inotroper wie der ¹Stickoxid ± Guanylatzyklase-Wegª als Gegenspieler-Kaskade des ¹b-Adrenozeptor ± G-Protein ± Adenylatzyklase-Wegesª und der ¹Sphingomyelin-Weg (Ceramid)ª. Die Folge ist eine komplexe Beeintråchtigung sowohl der Basalkontraktilitåt des Kardiomyozyten als auch der durch b- und a-AdrenozeptorStimulation, durch Digitalis und durch Ca2+ ausgelæsten positiv inotropen Wirkung am Herzen. Eine weitere Beeintråchtigung der kontraktilen Funktion des Kardiomyozyten kann aus der Alteration des Energiestoffwechsels mit gestærter Sauerstoffutilisation auf zellulårer Ebene ± ¹Zytopathische Hypoxieª

[65±67], der Induktion inflammatorischer Signaltransduktionswege (Nuklearfaktor jB = NFjB, Zytokine) im Kardiomyozyten (s. Tab. 2), der Schådigung durch reaktive Sauerstoffverbindungen und Peroxynitrit und der ApoptoseAuslæsung resultieren. Weitere Erlåuterungen siehe [5, 7, 39]. Informationen zu ¹kardiodepressive Faktorenª in [36, 37, 68], zu ¹Endotoxinª in [20], zu ¹Komplementª (C5a) in [69], zu ¹TNF-a und IL-1bª in [20, 46, 70±77], zu ¹[NO]ª in [78±87], zu ¹Ceramidª in [88], zu ¹Phosphoinositolstoffwechselª in [89], zu ¹Energiestoffwechselª in [66, 90±93], zu Apoptose in [94±96], zu ¹reaktive Sauerstoffverbindungen und Peroxynitritª in [92, 97, 98], zu ¹Nuklearfaktor jBª in [99], zu ¹Stickoxid ± Guanylatzyklase-Wegª in [100], zu ¹b-Adrenozeptor-G-Protein ± Adenylatzyklase-Wegª in [81, 87, 101, 102]. CDF = Cardiodepressiver Faktor; C5a = Komplementfaktor 5a, repråsentativ fçr die Auswirkungen der Aktivierung der Komplementwege im Kardiomyozyten; cGMP = zyklisches Adenosinmonophosphat; IL = Interleukin; TNF-a = Tumornekrosefaktor-alpha; NO = Stickoxid

Tab. 2 Komponenten der akuten septischen Kardiomyopathie. Erlåuterung siehe Text und [7, 39]

systolische Pumpfunktionseinschrånkung nachweisbar ist [25]. Ein interessanter neuer Ansatz zur Einschrånkung einer Herzfunktion ist die Bestimmung des Cardiac Power/Cardiac Power Index (Cpi) als Produkt von mittlerem Blutdruck (MAP) und Herzfluss (Cpi = MAP ´ HI ´ 0,0022 (W ´m±2) in Relation zum systemischen Gefåûwiderstand [59]. Fçr den septischen Schock charakteristische Cpi-Werte sind 0,5±1,0 W ´m±2 bei einem systemischen Gefåûwiderstand-Index (SVRI) von < 1500 dyn ´ s ´ cm±5/m2, wohingegen Normalwerte im Bereich Cpi 0,5±0,7 und SVRI von 1000±2500 liegen [59]. Die Methode der Wahl zur Quantifizierung der septischen Kardiomyopathie ist allerdings die Bestimmung des Herzzeitvolumens/Herzindex in Relation zum systemischen Gefåûwiderstand/systemischen Gefåûwiderstandsindex (Abb. 4, 5) mit Pulmonalarterienkatheter oder PiCCO. Ist diese Quantifizierung des Schweregrades der septischen Kardiomyopathie aber auch sinnvoll? Sie ist es dann, wenn der Schweregrad mit der ungçnstigen Prognose korreliert. Und dies ist tatsåchlich der Fall: in unserem Patientenkollektiv mit septischem MODS konnten wir bei den Ûberlebenden bei ca 70% ein weit-

· Myokard-Depression · Rechtsventrikulåre Dysfunktion infolge pulmonaler Hypertonie bei ARDS · Superponierte hypoxische Herzschådigung bei Schock, insbesondere bei koronarer Herzkrankheit

· Keine Sepsis-spezifischen Arrhythmien, weder in qualitativer noch in quantitativer Hinsicht

· Herz als Zytokinproduzent · Kardiale Dysfunktion infolge autonomer Dysfunktion Tab. 3 Einschrånkung der Herzfrequenzvariabilitåt bei Patienten (n = 85) mit septischem und nicht-septischem Multiorgandysfunktionssyndrom (MODS). Zusammenstellung nach [50] HRV-Variable SDNN (ms) pNN50 (%) LF (ms2) HF (ms2) VLF (ms2) LF/HF (ms2)

Normalbereich G 141 Ô 39 V 9Ô7 S+V 791 Ô 563 V 229 Ô 282 V 1782 Ô 965 S/V 4,61 Ô 2,33

+ + + + + +

MODS-Patienten

p

57,7 Ô 30,7 4,8 Ô 8,4 129,3 Ô 405,1 112,3 Ô 267,3 191,3 Ô 661,1 1,1 Ô 0,9

< 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001

G = Gesamtvariabilitåt; S = Sympathikus; V = Vagus

Septische Kardiomyopathie

Tab. 4 Stellenwert natriuretischer Peptide bei schwerer Sepsis und septischem Schock. [57] 1; [25] 2; [23] 3; [30] 4

· NT-proBNP/BNP korreliert mit der Einschrånkung der linksventrikulåren · · · ·

Pumpfunktion, ANP mit der systemischen Inflammation (IL-6) 1 NT-proBNP und BNP korrelieren hochsignifikant mit der Letalitåt 2±4 NT-proANP zeigt eine deutliche geringere Korrelation mit der Letalitåt als NT-proBNP und BNP 3 Troponin I korreliert mit der linksventrikulåren Pumpfunktionseinschrånkung, jedoch nicht bzw. nur im Trend mit der Letalitåt 2, 4 NT-proBNP-, NT-proANP- und Troponin-I-Spiegel sind in mit aktiviertem Protein C (aPC) behandelten Sepsis-Patienten niedriger 3

gehend normales, SVR-bezogenes HZV feststellen (HZVSVR rel > 80% der Norm), und nur 30% hatten eine mittelgradige Funktionsstærung (HZVSVR rel 60±80% der Norm); dagegen fanden wir bei den spåter versterbenden Patienten nur in etwa 25% ein weitgehend normales HZV, wohingegen ca. 50% eine mittelgradige und die restlichen ca. 25% sogar eine schwere bis sehr schwere Einschrånkung (HZVSVR rel < 60 bis < 40% der Norm) aufwiesen [A. Herklotz, Dissertationsarbeit, Medizinische Fakultåt der Martin-Luther-Universitåt Halle-Wittenberg, in Vorbereitung]. Die prognostische Bedeutung dieser håmodynamischen Messungen wird durch die Freisetzung natriuretischer Peptide (BNP, NT-proBNP) aus den Herzen mit septischer Kardiomyopathie untermauert, welche invers mit der linksventrikulåren Auswurffraktion korreliert [57] und schon frçhzeitg çberlebende von spåter versterbenden Patienten diskriminieren kann (Tab 4, 5; [23, 25, 30]). Dabei finden sich erstaunlich hohe BNP-Werte auch bei Patienten ohne pathologischen echokardiographischen Befund [28].

Therapie der septischen Kardiomypathie ± was kænnen wir tun? Natçrlich darf die Behandlung der septischen Kardiomyopathie nicht losgelæst von der generellen Herz-Kreislauf-Therapie ± Volumengabe, Dobutamin, ggfs. Erythrozytenkonzentrate (Leitlinien der Surviving Sepsis Campaign [60] und der Deutschen Sepsis-Gesellschaft [Reinhart et al., Intensivmed, in Vorbereitung]) gesehen werden [7, 39]. Gelingt es, die Herz-Kreislauf-Dysfunktion rasch zu bessern, so ist die Prognose des Patienten gçnstig [30, 61, 62]. Wie aber sieht es mit einer kausalen Therapie aus? Versuche der Neutralisierung bzw. Elimination von Toxinen und Mediatoren sowie der Blockade der Zytokinproduktion haben zu keiner Besserung der eingeschrånkten Herzfunktion gefçhrt (Tab. 6); Håmofiltration, Hemmer der Stickoxid-Synthasen und Hydrocortison verbessern zwar die Vasoplegie (An-

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Tab. 5 Natriuretische Peptide als kardiale Stratifizierungsmarker bei schwerer Sepsis und septischem Schock. Schw. Seps.= schwere Sepsis; RR = relatives Risiko zu versterben Studie

n

Patientenkollektiv

Letalitåt

NTproBNP/ Cut-off BNP

Charpentier et al. (2004) [25] Brçckmann et al. (2005) [23] Flieger (2005) [30]

34

Schw. Seps. 29%

BNP

190 pg/ml (RR 5,7)

57

Schw. Seps. 28%

NTproBNP

1400 pmol/l (RR 3,9)

28

Sept. MODS 34%

NTproBNP

3069 pg/ml (RR 2)

Tab. 6 Septischer Kreislaufschock und septische Kardiomyopathie ± Kausale Therapieansåtze. Weitere Erlåuterungen siehe Text und [7, 39]; siehe Tabelle 7 und [23] *. Zu ¹Håmofiltrationª siehe [104, 105]; zu ¹NO-Inhibitorenª siehe [106, 107]; zu Håmoperfusion mit Endotoxinadsorption siehe [108, 109]; zu ¹Adenosinª (in Tabelle nicht aufgefçhrt) siehe [110] Substanz

HI

Endotoxin-Antikærper (Centoxin) TNF-Antikærper/læsliche Rezeptoren Håmofiltration Plasma-Separation Hydrocortison NO-Inhibitoren Methylenblau Pentoxifyllin Håmoperfusion/Endotoxinabsorption Aktiviertes Protein C *

Æ Æ Æ Æ Æ Æ/; Æ Æ ;

SVR

LVSWI

Æ Æ/; Æ/: Æ/: : Æ Æ Æ : Æ : Æ/;/: : : Æ Æ : « Troponin + NT-proBNP +

HI = Herzindex; LVSWI = linksventrikulårer Schlagarbeitsindex; NO = Stickoxid; SVR = Systemischer Gefåûwiderstand; TNF = Tumornekrosefaktor

Tab. 7 Sepsistherapie mit aktiviertem Protein C ± Auswirkungen auf die Troponin I- und NT-proANP/BNP-Spiegel. Daten aus [23] Tag 2

Studiengruppe Standardtherapie

Patientenzahl (n) Letalitåt Herz-Kreislauf-Funktion (f, RR, HI, LVSWI) Troponin I (Median, ng/ml) NT-proANP (Median, pMol/L) NT-proBNP (Median, pMol/L)

Standardtherapie + aktiviertes Protein C

34 23 32% 22% Nicht unterschiedlich 0,46 5000 876

p

0,00 4474 698

0,11

< 0,01 < 0,05 < 0,01

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stieg des SVR), haben aber auf die eingeschrånkte Pumpleistung des Herzens ebenfalls keinen gçnstigen Einfluss (Tab. 5; [16, 39]). Ermutigend allerdings sind die Auswirkungen einer Behandlung mit aktiviertem Protein C auf das geschådigte Herz, mit Abfall des Troponin- als auch des NT-proBNP-Spiegels im Blut, was fçr einen gçnstigen Behandlungseffekt der Herzschådigung spricht (Tab. 7; [23]) und mæglicherweise auch die Bedeutung der gestærten Mikrozirkulation bei der septischen Kardiomyopathie unterstreicht. Ebenso ermutigend sind Befunde mit dem b1-selektiven Betablocker Esmolol an septischen Ratten, welche eine positive Wirkung auf die Myokard-Dysfunktion aufzeigen, mit einer Steigerung des Herzzeitvolumens und der kardialen Effizienz, einer verbesserten Sauerstoffauswertung des Myokards und einer Abnahme des Serum-TNFa-Spiegels [63, 64].

Septische Kardiomyopathie ± eine nicht seltene und eine prognoserelevante Diagnose Die septische Kardiomyopathie als ± erfreulicherweise reversible ± Organmanifestation im Rahmen der Systemerkrankung ¹Sepsisª ist håufiger als derzeit diagnostiziert. Sie låsst sich unter Berçcksichtigung der sepsisbedingten Nachlastsenkung quantifizieren. Damit låsst sich eine Abschåtzung çber das Ausmaû dieser Dysfunktion des Herzens treffen. Wie wichtig eine rasche Beseitigung des initialen Schockgeschehens ist, ist bekannt. Was noch nicht eindeutig eingeschåtzt werden kann, ist der Anteil des initialen Kreislaufschocks und der Anteil der initialen septischen Kardiomyopathie an diesem Schockgeschehen. Vieles spricht dafçr, dass beide klinisch relevant sind. Demzufolge ist die Fokussierung ausschlieûlich auf den Kreislaufschock inadåquat. Zwar ist die Therapie der septischen Kardiomyopathie ± eingebettet in das Gesamtkonzept der initialen Herz-KreislaufBehandlung ± derzeit noch weitgehend symptomatisch, aber erste kausale Therapieansåtze sind erfolgversprechend und zeigen çberraschende Ergebnisse.

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Septische Kardiomyopathie

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118±123 ° Steinkopff Verlag 2006

S. Petros

Metabolic failure and nutrition " Summary Metabolic failure is one of the common pathologic features in critically ill patients with multiple organ dysfunction syndrome. Due to lack of sensitive and specific methods, this problem had not been adequately addressed since the advent of modern intensive care medicine. Metabolic adaptation is an important component of the host de-

Dr. Sirak Petros ()) Universitåtsklinikum Leipzig AæR Einheit fçr Multidisziplinåre Intensivmedizin Bereich Innere Medizin Liebigstr. 20 04103 Leipzig, Germany Tel.: 03 41 / 9 71 27 05 Fax: 03 41 / 9 71 27 09 E-Mail: [email protected]

Stoffwechselversagen und Ernåhrung

fense during acute stress reaction, and it is aimed at maintaining survival. However, the transition from adaptation to dysfunction is not clearly defined. A key issue is the ultrastructural and functional damage to mitochondria. During the course of this physiologic adaptation, a metabolic decompensation may ensue as a result of defective cellular respiration, which is often a sign of poor outcome. The ongoing protein catabolism due to the influence of inflammatory mediators and stress hormones can neither be prevented nor adequately compensated with nutrition alone. Available treatment modalities are aimed at improving cellular perfusion and oxygenation as well as avoiding metabolic burden. Nutrition during a metabolic dysfunction should not be directed at a normocaloric supply, since this strategy has not been proven to help reduce morbidity and mortality in the critically ill patient. The metabolic and immune modulatory effects of nutrition should thus be stressed. There is not yet any evidence on the advantage of a strict normoglycemia in multiple organ dysfunction. Further investigations regarding optimal nutrition in multiple organ dysfunction and the possibility of pharmacological modulation of metabolic processes are required.

" Key words Nutrition ± metabolic dysfunction ± catabolism ± acute stress ± critical care " Zusammenfassung Das Stoffwechselversagen ist eine der håufigsten pathologischen Zustånde bei kritisch kranken Patienten mit Multiorgandysfunktionssyndrom. Mangels sensitiver und spezifischer Nachweismethoden wurde diesem Problem in der Intensivmedizin çber Jahrzehnte nur unzureichend Beachtung geschenkt. Die metabolische Umstellung ist ein wichtiger Bestandteil der Anpassungsvorgånge nach einer akuten Stresssituation, wobei die Grenze zwischen Anpassung und Dysfunktion unklar ist. Ultrastrukturelle und funktionelle Schåden in den Mitochondrien stehen im Mittelpunkt. Im Laufe dieser physiologischen Umstellung kann es infolge der Stærung der zellulåren Atmung zu einer metabolischen Dekompensation kommen, die oft eine schlechte Prognose beinhaltet. Eine anhaltende Eiweiûkatabolie infolge der Wirkung von Entzçndungsmediatoren und Stresshormonen ist durch Ernåhrung allein nicht vermeidbar. Die vorhandenen Behandlungsmaûnahmen richten sich auf die Optimierung der zellulåren Perfusion und Oxygenierung sowie auf eine Vermeidung

Stoffwechselversagen

der metabolischen Belastung. Ernåhrungsstrategien wåhrend eines metabolischen Versagens sollten nicht eine normokalorische Ernåhrung als Ziel definieren, da diese Vorgehensweise keinen gesicherten Einfluss auf Morbiditåt und Mortalitåt hat. Vielmehr sollten die metabolischen und im-

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munmodulatorischen Einflçsse der Ernåhrung im Vordergrund stehen. Der Vorteil einer strikten Normoglykåmie ist in dieser Phase noch nicht bewiesen. Weitere Untersuchungen hinsichtlich der optimalen Ernåhrung beim Multiorganversagen und der Mæglichkeit der medikamentæsen Be-

Der Stressstoffwechsel Wåhrend einer systemischen Inflammation kommt es zu einer Freisetzung von Stresshormonen (Katecholamine, Glukagon, Cortsiol) und Zytokinen, die zu einer raschen Mobilisierung endogener Energiesubstrate fçhren. Die Bereitstellung dieser Substrate ist jedoch intensiver als die zellulåre Oxidationskapazitåt. Dadurch sind die Plasmakonzentrationen solcher Substrate wie Glukose und freie Fettsåuren wåhrend eines Stressstoffwechsels deutlich erhæht. Auf der anderen Seite kommt es zur Insulinresistenz und weniger vitale Vorgånge werden herunterreguliert. Neben dem fortbestehenden Bedarf an Glukose als Energiesubstrat fçr das Gehirn und die Erythrozyten steigt die Glykolyse im Wundgewebe an. Der Bedarf an Glukose wird durch die Steigerung der Glukoneogenese abgedeckt, wobei diese zu einem Verlust der Muskelmasse und zu einer negativen Stickstoffbilanz fçhrt. In der Spåtphase kritischer Erkrankungen kommt es zur Umstellung der Hormonfreisetzung: Abfall der Vasopressin-Konzentration, ¹sick euthyroid syndromeª, und reduziertem Ansprechen der Nebennieren auf ACTH.

Das Stoffwechselversagen Das Multiorgandysfunktionssyndrom (MODS) ist eine håufige Erscheinung bei kritisch kranken Patienten, wobei die meisten Organe durch den primåren Insult nicht direkt betroffen sind. Die Organdysfunktion stellt eine metabolische Anpassung auf eine systemische Inflammation dar [30]. Wenn die inflammatorische Reaktion unkontrolliert ablåuft, kann sie zu einem Stoffwechselversagen fçhren. Das Stoffwechselversagen stellt die zellulåre Unfåhigkeit dar, die physiologischen Prozesse, wie Proteinsynthese, Reparatur der Neukleinsåuren und Funktion der Membranpumpen, aufrechtzuerhalten [31]. Dabei geht es nicht nur um eine herabgesetzte Organperfusion und -Oxygenierung sondern auch um eine zellulåre Dysfunktion in der Substratverwertung.

einflussung der metabolischen Vorgånge sind noch erforderlich. " Schlçsselwærter Ernåhrung ± Stoffwechselversagen ± Katabolie ± Akuter Stress ± Intensivmedizin

In den meisten kritischen Zustånden ist die Minderperfusion nicht so massiv und abrupt, um einen irreversiblen Zelluntergang hervorzurufen [17]. Die betroffenen Organe weisen eine komplexe zellulåre Dysfunktion auf und sind in der Folge nicht mehr in der Lage, eine ausreichende funktionelle und biochemische Homeostase aufrecht zu erhalten. Ein Stoffwechselversagen kann aber auch durch einen ausgedehnten Zelltod infolge einer Ischåmie (z. B. Myokardinfarkt, Apoplex) vorkommen, wobei dies ein lokales Problem darstellt.

Mechanismen des Stoffwechselversagens Die Mechanismen der Organdysfunktion ohne Zellnekrose sind noch nicht klar. Als mægliche Erklårungen wurden unzureichende Oxygenierung infolge einer gestærten Mikrozirkulation [11], Gewebsschåden durch aktivierte Immunzellen [1], und zytopathische Schåden durch Zytokin-Zell-Interaktionen [9] angefçhrt. Unabhångig von diesen Mechanismen wird die Organschådigung durch eine von Makrophagen getriggerte systemische Inflammation weiter aufrecht erhalten [27]. Im Allgemeinen wird eine mikrozirkulatorische Stærung mit Gewebshypoxie und nachfolgender Zellschådigung als die Pathogenese des MODS angenommen. Trotz der zahlreichen experimentellen Daten, die das Paradigma der Gewebshypoxie unterstçtzen, blieben immunmodulatorische Strategien [13] genauso enttåuschend wie Maûnahmen zur Steigerung des Sauerstoffangebots [2, 14, 15] in der Therapie des MODS. Bei septischen Patienten mit einem letalen Ausgang fållt die Sauerstoffextraktionsrate bei Steigerung des Sauerstoffangebots ab [16]. Es kommt bei den meisten Ûberlebenden einer kritischen Erkrankung zu einer vollståndigen funktionellen Regeneration, sogar jener Organe mit sonst schlechter Regenerationskapazitåt [24]. Histologische Untersuchungen an dysfunktionalen Organen bei Verstorbenen weisen nur eine minimale Nekrose oder Apoptose auf [17]. Bei fortschreitender Sepsis kommt es zum Abfall des Sauerstoffverbrauchs [19],

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wåhrend gleichzeitig der Sauerstoffdruck im Gewebe zunimmt [4]. Darçber hinaus kommt es trotz einer gleichbleibenden Gewebsoxygenierung zur Gewebsazidose [36]. Diese zellulåre Dysfunktion scheint daher primår funktioneller als struktureller Natur zu sein, und sie ist meist reversibel.

Mitochondriale Dysfunktion Die mitochondriale Atmung macht çber 90% des Sauerstoffverbrauches aus. Dabei wird unter Einbeziehung der durch Nahrungsoxidation entstandenen Elektronen das ADP zur ATP phosphoryliert. Die græûte Menge an ATP wird durch diese oxidative Phosphorylierung produziert. Da mehr als 95% Adenosin Triphosphat (ATP) durch mitochondriale Atmung zustande kommt, kænnte eine mitochondriale Dysfunktion ein mæglicher Pathomechanismus der Organdysfunktion bei systemischer Entzçndungsreaktion darstellen. Die mitochondriale Funktion ist bei kritisch kranken Patienten erheblich gestært [5, 18], wobei das zentrale Problem die gestærte Sauerstoffverwertung in den Mitochondrien ist [7, 8]. In der Frçhphase der akuten Stressreaktion ist die mitochondriale Atmung erhæht, jedoch fållt diese progressiv ab. Dabei scheinen Stickstoffoxid und Zytokine eine wichtige Rolle zu spielen. Schilddrçsenhormone besitzen eine Schlçsselfunktion in der Regulation der mitochondrialen Funktion, so dass das ¹sick euthyroid syndromeª eine effiziente metabolische Adaptation im Stress darstellt. Der mitochondriale Sauerstoffverbrauch korreliert negativ mit der Plasmakonzentration von Thyroxin und Trijodthyreonin. Cortikoide spielen ebenfalls eine Rolle in der Mitochondrienfunktion. Katecholamine erhæhen in der Akutphase die Mitochondrienfunktion, den Sauerstoffverbrauch und die ATP-Produktion; ihre Langzeitwirkung ist jedoch noch unklar. In einem chronischen nicht-letalen Sepsis-Modell konnte gezeigt werden, dass es im Verlauf zu einem Abfall der mitochondrialen Zytochrom-Komplexe kommt [33]. Dieser Befund kænnte auf eine Sepsisinduzierte mitochondriale Dysfunktion und Erschæpfung der metabolischen Leistung hinweisen. Zusammenfassend fçhrt die mitochondriale Dysfunktion zu einem Abfall der Energiebereitstellung, die wiederum einen negativen Einfluss auf diverse Stoffwechselvorgånge hat. Somit scheint diese zellulåre Dysfunktion eine adaptive Umstellung infolge einer systemischen Inflammation darzustellen, wobei die Grenze zwischen einer adaptiven Dysfunktion und dem fçr den Organismus katastrophalen (irreversiblen) funktionellen Versagen unklar bleibt. In-

S. Petros

tensivmedizinische Maûnahmen, die in einer Phase vorteilhaft sind, kænnten also in einer anderen Phase negative Auswirkungen haben.

Die Ernåhrung beim Stoffwechselversagen Die metabolische Antwort auf ein Trauma wurde in eine Ebb- und Flow-Phase unterteilt [10]. Die EbbPhase ist durch die Reduktion der metabolischen Aktivitåt und der Kærpertemperatur gekennzeichnet, wåhrend die Flow-Phase eine gesteigerte metabolische Aktivitåt, erhæhte Kærpertemperatur und Gewebsregeneration darstellt. Allerdings ist bei internistischen Patienten mit Sepsis kein klarer Ablauf erkennbar [38]. Oft kommen beide Phasen wiederholt und abwechselnd vor [6].

Energieverbrauch und Katabolie ± Das Zufuhrdilemma Bei kritisch kranken Patienten zeigt der Energieverbrauch eine groûe Schwankung, so dass Formeln zur Berechnung des Energiebedarfes oft ungenau sind [3, 22]. Bei MODS existiert keine Korrelation zwischen Schweregrad der Erkrankung und dem Energieverbrauch, und der Energieverbrauch sollte mæglichst gemessen werden. Die Messung kann in der Mehrzahl der Patienten bettseitig mittels indirekter Kalorimetrie realisiert werden. Jedoch ist es noch unklar, wie viele Kalorien bei einem kritisch Kranken tatsåchlich notwendig sind, um den Krankheitsverlauf positiv zu beeinflussen. Einerseits ist Mangelernåhrung mit einer hohen Mortalitåt assoziiert, andererseits fehlen bisher klare Beweise fçr den klinischen Nutzen einer normokalorischen Ernåhrung. Untersuchungen an Traumaund Verbrennungspatienten konnten zeigen, dass eine normokalorische Ernåhrung die netto Eiweiûkatabolie nicht verhindert und die erzielte Gewichtszunahme lediglich durch eine Zunahme des Kærperfettanteils entsteht [12, 32]. Eine Ernåhrungsstrategie ohne Berçcksichtigung der zellulåren (Dys-)Funktion ist daher als çberholt anzusehen. In einer Studie an internistischen Patienten lag die Mortalitåtsrate der Patienten mit einer Kalorienzufuhr zwischen 39±65% ihres Bedarfes niedriger als bei denen mit einer hæheren Kalorienzufuhr [20]. Die Zufuhr von weniger als 25% des Bedarfes ist wiederum mit einer erhæhten nosokomialen Infektionsrate assoziiert [26]. Deshalb sollte bei kritisch kranken Patienten zwischen dem gemessenen Energieverbrauch und der tatsåchlich nçtzlichen Menge unterschieden werden.

Stoffwechselversagen

Energie- und Eiweiûzufuhr und die Glukoneogenese Ein Kernproblem des Stressstoffwechsels ist die anhaltende Glukoneogenese. Bei schwerer Sepsis liegt die hepatische Glukoneogenese 2-mal hæher als bei Gesunden. Nach einer Infusion von 4 mg Glukose/ kg/min kann die Glukoneogenese bei Gesunden nahezu vollståndig supprimiert werden, wogegen bei Sepsis diese lediglich um 50% reduziert werden kann [28]. Somit verhindert die Energiezufuhr bei kritisch kranken Patienten die Glukoneogenese und die damit verbundene negative Stickstoffbilanz nicht ausreichend. Exogene Eiweiûzufuhr steigert den Eiweiûumsatz, erhæht die Stoffwechselrate, die Kærpertemperatur und die Kohlendioxidproduktion. Eine Zufuhr von mehr als 1,5 g/kg/Tag hat keinen antikatabolen Vorteil [29]. Vielmehr stellt sie durch die Steigerung der metabolischen Rate, der Kærpertemperatur und der CO2-Produktion eine Belastung fçr den ohnehin metabolisch gestressten Patienten dar. Zusammenfassend ist bei kritisch kranken Patienten eine Verbesserung des Ernåhrungsstatus oder eine Steigerung der Muskelmasse durch Ernåhrung allein eher unwahrscheinlich. Eine realistische Strategie liegt darin begrçndet, die einsetzenden katabolischen Vorgånge zu minimieren.

Enterale vs. parenterale Ernåhrung In zahlreichen tierexperimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass der frçhzeitige Einsatz einer enteralen Ernåhrung durch die Stabilisierung der gastrointestinalen Mukosa zu einer Reduktion der inflammatorischen Reaktion fçhrt. Auch wenn in klinischen Studien ein positiver Effekt bei einigen Patientengruppen beobachtet wurde, sind die Daten bei kritisch kranken Patienten wenig çberzeugend [23]. Bei Aufnahme auf eine Intensivstation weisen kritisch kranke Patienten mindestens eine Organdysfunktion auf, so dass von einer frçh-enteralen Ernåhrung im Grunde nicht mehr gesprochen werden kann. Vergleiche zwischen enteraler und parenteraler Ernåhrung zeigten in der Vergangenheit eine Ûberlegenheit der enteralen Ernåhrung. Jedoch ist ein solcher Vergleich problematisch. Zum einen erfolgte in ålteren Studien die parenterale Ernåhrung oft hyperkalorisch, so dass metabolische Komplikationen die Regel waren. Zum anderen wurde der Kaloriebedarf des Patienten durch Anwendung von Formeln und so genannten Aktivitåtsfaktoren oft falsch hoch berechnet. Auf der anderen Seite låsst sich auch heute noch mittels enteraler Ernåhrung bei den meisten kritisch

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kranken Patienten keine normokalorische Ernåhrung realisieren [25]. In Anbetracht der bekannten metabolischen Umstellungen bei systemischer Inflammation kænnte sich die hypokalorische Ernåhrung als vorteilhaft erweisen. Mæglicherweise wåren die metabolischen Komplikationen der enteralen und parenteralen Ernåhrung vergleichbar, wenn eine isokalorische Zufuhr mit beiden Methoden erzielt werden wçrde. Bei kritisch kranken Patienten låsst sich die parenterale Ernåhrung technisch meist problemlos realisieren, wåhrend die enterale Zufuhr durch gastrointestinale Unvertråglichkeiten oder aus diagnostischen oder therapeutischen Grçnden oft unterbrochen wird. Trotz dieser Probleme ist bei kritisch kranken Patienten die enterale Ernåhrung zu bevorzugen so lange die gastrointestinale Funktion intakt ist, da sie nicht nur physiologischer sondern auch kostengçnstiger als die parenterale Ernåhrung ist. Jedoch ist ein Ûberlebensvorteil durch die enterale Ernåhrung per se kaum zu erwarten, wenn eine Multiorgandysfunktion bereits eingetreten ist.

Pharmakologische Beeinflussung des Stoffwechsels Pharmakologische Studien zur Verbesserung der Stickstoffbilanz (z. B. Wachstumshormon, Glutamin, Insulin-like growth factor) zeigten widersprçchliche Ergebnisse; ihr Einfluss auf Morbiditåt und Mortalitåt beim Multiorganversagen ist fraglich oder gar negativ. Darçber hinaus ist es noch nicht bewiesen, ob die Aufrechterhaltung der Muskelmasse bei kritisch kranken Patienten çberhaupt mit einer Senkung der Mortalitåt einhergeht.

Hyperglykåmie und Blutzuckerkontrolle Unabhångig von der Ernåhrungsroute kommt es bei kritisch kranken Patienten zur Hyperglykåmie infolge der Insulinresistenz und der Wirkung der Stresshormone. Hyperglykåmie fçhrt zur hyperosmolaren Dyhdratation, Beeintråchtigung der Phagozytose und erhæhten Infektionsrate. Daher kænnte die Einhaltung einer Normoglykåmie eine wichtige pråventive Maûnahme darstellen. In einer groûen prospektiven randomisierten Studie an intensivtherapiepflichtigen chirurgischen Patienten konnte gezeigt werden, dass eine strikte Normoglykåmie das Risiko fçr Organversagen und Tod deutlich reduziert [34]. Biochemische und elektronmikroskopische Untersuchungen durch die gleiche Arbeitsgruppe demonstrierten, dass die strikte Ein-

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S. Petros

haltung einer Normoglykåmie durch eine intensivierte Insulintherapie ultrastrukturelle und funktionelle Schåden an hepatischen Mitochondrien verhindert [37]. Darçber hinaus schçtzt die intensivierte Insulintherapie das Gefåûendothel, mæglicherweise durch die Hemmung der iNOS-induzierten NO-Freisetzung [21]. Eine åhnliche groûe Studie an intensivtherapiepflichtigen internistischen Patienten durch die gleiche Arbeitsgruppe zeigte eine Senkung der Morbiditåt, nicht aber der Krankenhausmortalitåt [35]. Bei den internistischen Patienten mit einem Aufenthalt von weniger als 3 Tagen auf der Intensivstation lag die Mortalitåt unter der intensivierten Insulintherapie sogar hæher, wåhrend bei einem Aufenthalt von mehr als 3 Tagen die Krankenhausmortalitåt unter der intensivierten Insulintherapie deutlich gesenkt werden konnte. Einer der wichtigen Unterschiede zwischen den beiden klinischen Studien ist, dass die internistischen Patienten einen deutlich hohen APACHE-IIScore hatten als die chirurgischen Patienten. Die internistischen Patienten mit einem APACHE-II-Score von mehr als 29 profitierten von einer intensivierten Insulintherapie nicht. Es ist also noch nicht klar, ob kritisch kranke Patienten mit einem bereits eingetretenen Multiorganversagen von einer intensivierten Insulintherapie profitieren kænnen. Hier sind noch weitere prospektive Untersuchungen erforderlich.

Resçmee Das Stoffwechselversagen stellt ein zentrales Problem bei der Behandlung von kritisch kranken Patienten mit systemischer Inflammation dar. Die pathogenetischen Mechanismen betreffen vorwiegend ultrastrukturelle und funktionelle Schåden in den Mitochondrien, die durch Stresshormone und proinflammatorische Zytokine getriggert werden. Es bleiben noch viele Fragen in der Ernåhrung dieser Patientengruppe unbeantwortet. Maûnahmen zur Steigerung des Sauerstoffangebotes haben in dieser Phase der kritischen Erkrankung keinen gesicherten Nutzen. Die Ernåhrung sollte nicht allein im Sinne der Kalorie- und Eiweiûzufuhr betrachtet werden, sondern vielmehr als eine dynamische metabolische Maûnahme angesehen werden. Wåhrend eines Stoffwechselversagens, die bei Patienten mit MODS in der Regel immer anzutreffen ist, sollte die Kaloriezufuhr nicht auf den Ausgleich des errechneten oder gemessenen Energieverbrauches zielen. Es gibt keinen gesicherten prognostischen Vorteil durch eine normokalorische Ernåhrung. In jedem Falle sollte eine çbermåûige Zufuhr an Makronåhrstoffen vermieden werden. Eine Eiweiûzufuhr von mehr als 1,5 g/kg pro Tag hat keinen antikatabolen Effekt. Untersuchungen zur Klårung der optimalen Energiezufuhr im Sinne der Beeinflussung der klinischen Endpunkte sind noch erforderlich. Das Hauptaugenmerk liegt nach wie vor in der Vorbeugung der Entstehung des Stoffwechselversagens.

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Stoffwechselversagen

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124±131 ° Steinkopff Verlag 2006

K. Lenz

Liver dysfunction in patients with sepsis and multiorgan dysfunction " Summary Liver dysfunction can be found in about 20±25% of patients with multiorgan dysfunction syndrom (MODS). An elevation of bilirubin ± as a typical parameter for liver dysfunction ± occurs normally after the dysfunction of other organs, like lung and kidney. But when using more sensitive methods, like indocyanine clearance, hepatic dysfunction is an early event in the course of critically ill patients.

Prim. Univ. Prof. Dr. Kurt Lenz ()) Medizinische Abteilung mit Intensivstation Konventspital der Barmherzigen Brçder Seilerståtte 2 4020 Linz, Austria E-Mail: [email protected]

Leberversagen bei Sepsis und Multiorganversagen

Liver dysfunction is caused by an increased release of cytokines from liver cells. The stimulus for this release are endotoxins, exotoxins, hypoxia, etc. There may be a priming of liver cells, with an exaggerated release of cytokines after the second stimulus. At the moment there are no clinically proven therapies for liver failure in MODS. Most important is an early goal directed therapy, beside the elimination of the causing factors. Many positive inotropic and vasoconstrictive agents are used in the therapy of MODS. Nevertheless the effect of the different inotropic and vasoconstricting agents on liver blood flow and liver function cannot be predicted in the individual case. Only adrenaline has been shown in most studies to have negative effects on splanchnic circulation and metabolism. Therefore adrenaline should not be used in these patients. There are some new therapies like N-acetylcysteine with positive effects in small case studies. Oral bile acids have been shown in animal experiments to decrease cytokine release, at least by a normalization of gut permeability. Finally, agents that scavange peroxynitrite or inhibit PARP have been shown to normalize mitochondrial dysfunction of liver cells and increase survival in animal studies.

" Key words Sepsis ± multiorgan failure ± hepatic dysfunction " Zusammenfassung Eine Stærung der Leberfunktion wird bei etwa 20±25% der Patienten mit Organversagen im Rahmen einer schweren Entzçndungsreaktion beobachtet. Obwohl der klinische Parameter hierfçr ± der Anstieg des Bilirubins ± in der Regel erst nach Funktionsstærungen anderer Organe auftritt, zeigen sehr sensitive Nachweismethoden einer hepatalen Dysfunktion, wie die Indozyangrçnclearance, dass die Leberbeteiligung ein sehr frçhes Ereignis darstellt. Ursache fçr die Funktionseinschrånkung der Leber sind vor allem Zytokine, die Groûteils direkt in der Leber selbst auf die verschiedenen Stimuli (Endotoxine, Hypoxie usw.) freigesetzt werden. Spezifische Therapiemaûnahmen zur Verbesserung der Leberfunktion stehen dem Kliniker derzeit nicht zur Verfçgung. Es gilt auch hier der Grundsatz, dass durch eine frçhzeitige Herdsanierung und effektive Kreislauftherapie die Zytokinaktivierung mæglichst gering gehalten werden soll, um damit auch Organtoxizitåten zu vermindern. Die zur Verfçgung stehenden kreislaufaktiven Substanzen zeigen eine individuell nur schwer voraussagbare sehr unter-

Leberversagen bei Sepsis und Multiorganversagen

schiedliche Wirkung auf Kreislauf und Funktion der Leber. Einzig Adrenalin dçrfte aufgrund der vorliegenden Untersuchungen eine eher ungçnstige Wirkung haben und sollte daher nicht zur Anwendung kommen. In der letzten Zeit konnte jedoch durch neue Maûnahmen erste klinische Erfolge nachgewiesen werden, bzw. im Tierexperiment eine Verbesserung der Leberfunktion beobachtet werden. So konnte durch Gabe von N-acetylcystein in Stu-

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dien an kleinen Fallzahlen eine gçnstige Wirkung beobachtet werden, græûere Studien werden hier Klarheit schaffen. Ebenfalls in klinischer Erprobung ist die orale Gabe von Gallensåuren, die den Gallensåuregehalt des Darmes erhæhen, und damit die Darmintegritåt verbessern soll. Die dadurch verminderte Endotoxineinschwemmung sollte hier zu einer Verminderung der hepatalen Zytokinaktivierung fçhren. In tierexperimentellen Untersuchungen

konnte durch neue inflammatorische Substanzen und PARP hemmende Substanzen eine Verbesserung der Zytokin induzierten mitochondrialen Dysfunktion der Leberzellen beobachtet werden. Dies kænnte den Beginn einer neuen Therapie bei Patienten mit Multiorganversagen bedeuten. " Schlçsselwærter Sepsis ± Multiorganversagen ± Leberversagen

Einleitung

Klnik und Laborverånderungen

Ûber das Auftreten eines Ikterus im Rahmen einer schweren Infektion wurde erstmals im 19. Jahrhundert unter der Bezeichnung ¹Pneumonia biliosaª [21] berichtet. In der Folge wurden immer wieder Beobachtungen çber Ikterus und Leberfunktionseinschrånkungen bei schwerer Pneumonie [62] veræffentlicht. Dieser in çber 10% der Patienten mit schwerer Pneumonie beobachtete Ikterus wurde auf eine Malnutrition, Fieber und Anoxie, sowie Håmolyse zurçckgefçhrt. In der Folge wurde erkannt, dass die schwere Sepsis unabhångig vom Infektionsherd zu Leberfunktionsstærungen fçhren kann [17, 54]. Die Leberdysfunktion tritt gemeinsam mit Stærungen anderer Organsysteme wie Nierenfunktion, Lungenfunktion, Hirnfunktion nicht nur bei der schwersten Verlaufsform der Sepsis sondern auch bei schwersten Entzçndungsreaktionen anderer Ursache (Trauma, Verbrennung, Pankreatitis usw.) [22] auf. Die Håufigkeit einer Leberfunktionsstærung wird in einer rezenten Studie bei Patienten mit schwerer Sepsis mit 19±22% angegeben und war damit etwas seltener wie das beobachtete Nierenversagen (30±31%) oder das beobachtete Lungenversagen (28±31%) [2]. Leberverånderungen, gemessen am Anstieg des Bilirubins ist in der Regel ein sehr spåtes Ereignis im Rahmen eines schweren Entzçndungsgeschehens. Durch Verwendung sensitiver diagnostischer Methoden wie der Indozyangrçnclearance, konnte jedoch gezeigt werden, dass die Verånderungen in der Leber ein sehr frçhes Ereignis darstellen [58]. Tierexperimentell konnte dies durch eine sehr frçhe erhæhte Zytokinausschçttung in den Kupffer'schen Sternzellen unterstrichen werden.

Im klinischen Alltag wird das Lebersagen im Rahmen eines Multiorganversagens durch einen deutlichen Anstieg des Bilirubins und der alkalischen Phosphatase meist çber das 4- bis 5fache der Norm und der Transaminasen bis etwa dem 2- bis 3fachen der Norm diagnostiziert [19]. Es sind jedoch auch Fålle von akutem Leberversagen im Rahmen eines septischen Schocks beobachtet worden, deren blutchemischen Verånderungen nahezu ident zu denen anderer Ursachen eines akuten Leberversagens waren [15]. Wahrscheinlich spielte hier jedoch eine indadåquate rasche effektive Kreislauftherapie und damit Entstehung eines frçhen hypodamen Schocks eine Rolle. Ein Anstieg des Bilirubins im Rahmen einer schweren Sepsis wird im Durchschnitt erst 7±20 Tage nach den ersten Zeichen der Infektion beobachtet [39]. Das Leberversagen wurde daher als ein spåtes Ereignis, einige Tage erst nach dem Eintritt des Nieren- und des Lungenversagen beim Multiorganversagen eingestuft. Neue Untersuchungen jedoch zeigen, dass die Leberfunktion bestimmt durch die Indozyangrçnclearance sehr frçh nach Einsetzen der Sepsis bereits betroffen ist [56]. Dieses sehr frçhe Einsetzen der Leberfunktionsstærung mit der vor allem in den Kupffer'schen Sternzellen vermehrten Freisetzung von Zytokinen [40] gab Anlass zur Hypothese das SIRS als Lebererkrankung zu bezeichnen, bzw. als ¹Motorª des Multiorganversagens [25].

Prognose Wåhrend die Relevanz der Leberinsuffizienz frçher als unbedeutend eingestuft wurde, so herrscht heute die Meinung vor, dass diese Verånderungen von græûter prognostischer Relevanz sind. Erstmals 1989

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beschrieben Schwartz et al., dass ein Bilirubin- und Transaminasenanstieg bei Patienten mit ARDS mit einer erhæhten Mortalitåt einherging. Interessanterweise hatte hingegen die Schwere der Lungenfunktionsstærung und der Nierenfunktionseinschrånkung keinen Einfluss auf die Prognose dieser Patienten [47]. Durch Verwendung der Indozyangrçnclearance (ICG) als frçher Marker einer Leberdysfunktion [23] konnte gezeigt werden, dass die Schwere der Leberdysfunktion fçr die Prognose von Patienten mit schwerer Sepsis und Multiorganversagen von relevanter Bedeutung ist [33, 45] und die Kontrolle der Leberfunktion durch die nichtinvasive Bestimmung der ICG plasmaverschwinderate als mægliches Monitoring fçr die Therapie angesehen werden kann [45]. Allerdings kænnte diese ICG Ausscheidungsverånderung auch nur der allgemeine Ausdruck der Menge an freigesetzten Zytokinen in der Leber sein, da diese Zytokine verantwortlich fçr diese Verånderungen im Transportmechanismus von ICG sind.

Pathophysiologie Fçr die Verånderungen der Leber kommen einerseits Verånderungen in der Makrozirkulation, der Mikrozirkulation als auch die direkte Einwirkung verschiedenster Substanzen in Frage. Diese Substanzen kænnen einerseits zu einer direkten Leberzellschådigung fçhren, andererseits jedoch auch nur zu Funktionsverånderungen Anlass geben. Vor allem Verånderungen des Substratstoffwechsels sind durch extrahepatische Einflçsse im Rahmen der Sepsis bekannt, ohne dass es hier zu einer direkten Leberzellschådigung kommt [10]. Die Verånderungen des Fettstoffwechsels werden allerdings auch durch eine direkte Schådigung verursacht. So konnten diese Verånderung in isolierten Leberzellen nach Inkubation mit Endotoxinen und Zytokinen beobachtet werden [53]. Die cholestatische Rolle von Endotoxin wurde vor 30 Jahren tierexperimentell in der perfundierten Rattenleber erstmals nachgewiesen [52]. In den letzten 15 Jahren wurde Untersuchungen zur Abklårung der genaueren Zusammenhånge, die zu diesen Leberfunktionseinschrånkungen fçhren, durchgefçhrt, aus denen hervorgeht, dass die Cholestase in erster Linie durch Endotoxin aber auch Exotoxin induzierte Freisetzung proinflammatorischer Zytokine ausgelæst wird [51]. Diese Zytokin bedingten Leberverånderungen sind jedoch nicht an eine Sepsis gebunden. Auch alle anderen Auslæser einer systemischen Inflammationsreaktion kænnen zu diesen Funktionseinschrånkungen der Leber fçhren [40, 49, 50]. Daneben kænnen zusåtzlich ischåmische Ereignisse und Medikamente eine additive Rolle bei der Entwick-

K. Lenz

lung einer Leberschådigung spielen. Mæglicherweise kommt es durch das Auftreten von mehreren Noxen auch zu einer Sensibilisierung mit Triggerung dieser Zytokinfreisetzung und damit Verstårkung der Leberfunktionsstærungen.

n Makrozirkulation Die Abnahme des Blutflusses im Rahmen einer Hypovolåmie oder kardiogenen Schock çber einen kritischen Bereich hinaus fçhrt zu einer Ischåmie im Bereich der Leber, wobei primår die zentrolobulåren Regionen betroffen sind [34]. Auch in der vor allem im Tierexperiment gefundenen primåren hypodynamen Phase v. a. nach Endotoxinapplikation sind derartige Ischåmiezonen in der Leber gefunden worden. In der Regel besteht aber im klinischen Bereich ± abgesehen von der Terminalphase ± ein hyperdynamer Zustand. Die Zunahme des Gesamtblutflusses im Rahmen einer hyperdynamen Zirkulation fçhrt auch zu einer Zunahme der Leberdurchblutung. So fanden Dahn et al. [12] bei Patienten mit Sepsis eine 72%ige Zunahme des Leberbluflusses und 60%ige Zunahme des Sauerstoffverbrauches im Splanchnikusgebiet. Allerdings besteht auch ein erhæhter Bedarf [10], daher kann es durch die Zunahme des Sauerstoffbedarfes der Leber im Rahmen des septischen Geschehens im zentrolobulårem Bereich zu einem Abfall der Sauerstkonzentration in einen kritischen Bereich kommen, wodurch trotz Zunahme des Sauerstofftransportes eine Hypoxåmie in einzelnen Abschnitten nicht ausgeschlossen werden kann [12].

n Mikrozirkulation Mikrovaskulåre Blutflussverånderung im Bereich der Leber wurden im Tierexperiment beobachtet. Inwieweit mikrozirkulatorische Stærungen auch bei Patienten mit Sepsis eine Rolle spielen, ist bislang nicht geklårt. In tierexperimentellen Untersuchungen an Schweinen mit induzierter Peritonitis wurde die Mikrozirkulation der Leber mit der Laser-Dopplerflussuntersuchungstechnik im initialen hypodyamen Schock untersucht. Nach 240 min wurde eine adåquate Volumentherapie durchgefçhrt, und die Mikrozirkulation nun im hyperdynamen septischen Schock untersucht. Die Ønderungen im Blutfluss der A. mesenterica superior verliefen hierbei parallel zum Gesamtblutfluss mit primåren Abfall in der hypodynamen Phase und einem çberschieûenden Anstieg in der hyperdynamen Phase. Die Mikrozirkulation fiel in allen Organen des Gastrointestinaltraktes in der hypodynamen Phase ab um in der hyper-

Leberversagen bei Sepsis und Multiorganversagen

dynamen Phase im Magen und Jejunum çber den Ausgangswert anzusteigen, im Bereich des Pankreas und der Leber konnte jedoch der Ausgangswert nicht mehr erzielt werden [26]. Durch Untersuchung der sublingualen Mikrozirkulation konnte erstmals auch eine Stærung der Mikrozirkulation bei Patienten mit schwerer Sepsis gefunden werden [13]. Als Ursache dçrfte hier ein endotheliales Stunning mit Stærung der reaktiven Hyperåmie im Rahmen des hyperdynamen septischen Kreislaufes in Frage kommen [5, 38]. Direkte Messungen der Mikrozirkulation der Leber bei Patienten mit Sepsis bzw. Multiorganversagen, liegen nicht vor.

n Cholestase und hepatozellulåre Schådigung Die Entstehung der Cholestase ist heute weitgehend geklårt, wobei Zytokine eine entscheidende Rolle fçr die Verånderungen spielen die zu einer sinusoidalen und zu einer Portaltrakt Entzçndung und zur Cholestase fçhren [8]: Endotoxine, aber auch Exotoxine und IL-1 stimulieren die Kupffer'schen Sternzellen zur Freisetzung von TNF-a, IL6 und IL8. Aus dem Darm freigesetztes Noradrenalin konnte ebenfalls diese Stimulation der Kupffer'schen Sternzellen mit nachfolgender hepataler Dysfunktion ausçben [59]. Endotoxin verstårkt auch die Expression von ICAM-1 an den sinusoidalen Endothelzellen und an den Kupffer'schen Sternzellen, und erhæhen die Expression des komplementåren Neutrophilen Liganden Mac-1. Neutrophile binden an ICAM-1 und setzen Toxine frei die zur Leberzellschådigung fçhren. Lokal freigesetztes IL-6 und TNF-a hemmen die hepatozellulåren Gallensåureaufnahme und die canaliculåre Sekretion. Neben dieser sinusoidalen Entzçndungsreaktion kommt es jedoch auch zu einer Entzçndung im Portaltrakt. Es kann dadurch einerseits zu einer Epithelschådigung der Gallengånge kommen, wodurch ein Leak entsteht durch das Gallensåuren austreten kænnen, andererseits dçrfte dies auch zur Downregulation des hepatocellulåren Gallensåurentransportes beitragen und damit die Cholestase aggravieren [6, 9, 51]. Wåhrend in ålteren Studien keine relevante Leberzellfunktionsschådigung gefunden werden konnte [39], zeigen neue Untersuchungen auf eine mitochondriale Funktionsstærung [20]. Die durch Endotoxin und den verschiedenen Zytokinen bedingte Leberzellschåden, bwz. Funktionsstærungen sind bislang nicht vollkommen geklårt. In Zellkulturen ± wodurch Mikrozirkulationsstærungen ausgeschlossen wurden ± konnte durch Endotoxine nach einem initialen Anstieg des maximalen Sauerstoffverbrauches in der Folge ein Abfall desselben beobachtet werden [43]. Leberzellen aus einem durch Sepsis verånder-

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ten Multiorganversagen, zeigten eine Schwellung der Mitochondrien als auch Stærungen des mitochondrialen Sauerstoffverbrauches [32]. Dies ist in Ûbereinstimmung mit den Befunden einer mitochondrialen Dysfunktion die an Skelettmuskelzellen von Patienten mit Sepsis gefunden werden konnten [7]. Als verursachende Agens wir Stickoxid (NO±) angeschuldigt [20]. Es kommt hier zu einer Aktivierung von PARP (Poly(ADP-Ribose)Polymerase), das wiederum zu einer massiven Depletierung von NAD+/NADH fçhrt. Insgesamt sind die Stærungen der Leberfunktion im Rahmen der Sepsis, åhnlich wie der Stærung der Herzfunktion oder Nierenfunktion voll reversibel [20].

n Andere Faktoren Parenterale Ernåhrung Bei kurzfristiger parenteraler Ernåhrung wurden in frçheren Jahren Leberschåden beschrieben, es waren dies jedoch vorwiegend Fehlernåhrung durch zu hohe Kalorienzufuhr bzw. Ernåhrung mit alleiniger Glukose als Substrat [1]. Indirekt allerdings kann die parenterale Ernåhrung mæglicherweise jedoch zu einer Leberschådigung fçhren, wenn diese als alleinige Energiezufuhr zur Anwendung kommt. Durch das Fehlen einer enteralen Ernåhrung kann es zu einer Zottenatrophie mit erhæhten Translokation und damit Stimulierung der hepatalen Zytokinfreisetzung mit allen beschriebenen Folgen kommen. Zusåtzlich kænnte das Fehlen einer enteralen Ernåhrung çber einen verminderten Stimulus bzw. verminderten Freisetzung von Hormonen zu einer Verminderung des Gallenflusses und damit Verstårkung der Cholestase fçhren [9]. Im Rahmen der Sepsis dçrfte dies aber eine eher untergeordnete Rolle spielen. Weitere Faktoren stellen hepatotoxische Medikamente dar, wobei vor allem Antibiotika bei diesen Patienten beachtet werden sollten [27]. Two-Hit Hypothese Endotoxine werden sehr håufig çber das Splanchnikusstromgebiet zur Leber gebracht, ohne dass es zu klinischen Symptomen, bzw. Ausschçttung von Zytokinen kommt. Die çberschieûende Zytokinausschçttung in der Kupffer'schen Sternzelle bei Sepsis kænnte einerseits durch die groûe Menge an stimulierenden Substanzen bedingt sein [43], andererseits kænnte jedoch auch ein Priming dieser Zellen durch ein vorhergehendes Ereignis mit nachfolgender erhæhter Antwort auf einen zweiten Stimulus bestehen. So konnte in tierexperimentellen Untersuchungen gezeigt werden, dass durch IL-6-stimulierte Hepatozytenprodukte die Lebermakrophagenantwort auf Lipopolysaccharide erhæht und dies zu einer verstårkten Leberzellschådigung fçhrt [4].

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Therapie Die Therapie bei Sepsis und Multiorganversagen zielt einerseits daraufhin hinaus die auslæsende Ursache mæglich rasch und effektiv zu beseitigen, andererseits Organfunktionen optimal zu unterstçtzen [55]. Eine sehr frçh d. h. bereits in der Notfallaufnahme eingeleitete Ziel orientierte Therapie kann hier zu einer deutlichen Verbesserung des Ûberlebens fçhren [42]. Diese Ziel orientierte Therapie besteht jedoch nicht nur in der Frçhphase in der Normalisierung des Volumenstatus, Ausgleich einer Hypoxåmie und Verbesserung der Herzauswurfleistung sowie der Organperfusion, diese Maûnahmen werden auch in spåteren Phasen eingesetzt, wenngleich hier keine Untersuchungen mit so klaren Ergebnissen vorliegen. Unklar ist auch wie sich diese Therapiemaûnahmen auf die Leberdurchblutung bzw. Leberfunktion auswirken. Volumentherapie. Bei 8 Patienten mit hyperdynamen septischen Schock die unter einer kontinuierlichen Therapie mit Noradrenalin standen und einen zentralen Venendruck im oberen Normbereich aufwiesen, konnte durch zusåtzliche Volumengabe (10 ml/kg KG einer 10%igen HAES Læsung) zwar eine Steigerung des Herzminutenvolumens, nicht jedoch eine signifikante Ønderung des Splanchnikusblutflusses erzielt werden [46]. Dopamin in mittlerer Dosis (4 lg/kg/min) fçhrt zu einer Erhæhung der Splanchnikusdurchblutung. Allerdings konnte bei Patienten mit Sepsis unter dieser Dosierung eine Abnahme des lokalen Sauerstoffverbrauches beobachtet werden [28]. In einer Dosis von 3 lg/kg/min konnte bei septischen Patienten bei relativ erniedrigter Splanchnikusdurchblutung eine Zunahme, bei allen anderen keine Ønderung der Durchblutung beobachtet werden, der Sauerstoffverbrauch im Splanchnikusgebiet blieb bei allen unveråndert [36]. Untersuchungen zur Beeinflussung der Mortalitåt liegen nicht vor. Dobutamin in einer Dosierung von 5 lg/kg/min und 10 lg/kg/min fçhrte zu einer Zunahme des Gesamtblutflusses und des Splanchnikusblutflusses, als auch des Sauerstofftransportes in das Splanchnikusgebiet bei septischen Patienten [3]. Dies ging auch mit einer Erhæhung des Sauerstoffverbrauches im Splanchnikusgebiet einher. Allerdings konnte durch Erhæhung von 5 lg/kg/min auf 10 lg/ kg/min eine Erhæhung des Blutflusses aber keine Erhæhung des Sauerstoffverbrauches im Splanchnikusgebiet global gesehen werden. Es zeigte sich jedoch eine Untergruppe von Patienten mit einer signifikant niedrigeren Sauerstoffsåttigung in der Lebervene, bei denen durch Dobutamin eine Besserung des Sauerstoffverbrauches im Splanchnikus erzielt werden

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konnte. In einer weiteren Studie an 14 Patienten mit Sepsis konnte durch Dobutamin in einer Dosierung von 7,5 lg/kg/min keine Verbesserung einer pathologisch erniedrigten ICG-Plasmaverschwinderate erzielt werden [29]. Noradrenalin fçhrte im tierexperimenellen Endotoxinschock des Hundes nach Volumengabe zu einer Zunahme der A. hepatica Durchblutung bei unverånderter Pfortaderdurchblutung [61]. Roukonen et al. [44] untersuchten den Einfluss von Noradrenalin auf die Splanchnikusdurchblutung und den lokalen Sauerstoffverbrauch bei 10 Patienten mit hyperdynamer Sepsis. Sie fanden hier durch Gabe von Noradrenalin neben der Zunahme der Splanchnikusdurchblutung auch eine Zunahme der Sauerstoffaufnahme, entsprechend einer primår inadåquaten Sauerstoffversorgung zuvor. Adrenalin fçhrte bei Patienten im septischen Schock zu einer Verschlechterung der Splanchnikusdurchblutung und des Sauerstoffverbrauches. Weiters kam es zu einem Anstieg des Laktats, sodass diese Substanz eher nicht zur Anwendung kommen sollte [37]. Vasopressin und Vasopressinderivate. Diese Substanzen fçhren bereits in geringer Menge bei Tieren im septischen Schock zu einer Verschlechterung der Durchblutung in der A. mesenterica [35]. Bei Patienten mit Sepsis liegen allerdings keinerlei Daten çber Beeinflussung der Leberdurchblutung oder metabolische Effekt von Vasopressinen vor. Mæglicherweise ein nicht kreislaufbedingter gçnstiger Effekt von Vasopressinen kænnte der bei Patienten im septischen Schock beobachtete Anstieg des Prolaktins durch Vasopressin sein [16]. Prolaktin zeigte in tierexperimentellen Studien eine Anstieg der ntcp mRNA Expression, wobei ntcp der Natrium-Gradientabhångige Transporter fçr die sinusoidale Gallensåuren und Bilirubinaufnahmen darstellt [18], einer der Mechanismen, die zur Bilirubinåmie im Rahmen der Sepis angeschuldigt wird [6]. Gallensåuren. Die in der Regel mehr oder minder ausgeprågte Cholestase kann per se wiederum çber eine Verminderung des Gallensåurenangebotes im Dçnndarm zu einer Verschlechterung der Darmintegritåt und damit erhæhten Translokationsbereitschaft fçhren, wodurch sich ein Zirkulus vitiosus mit konsekutiver Verschlechterung der Leberfunktion und auch anderer Organfunktionen ergibt. Somit kænnte nicht nur der Darm sondern auch die Leber ein Motor des Multiorganversagens sein. Die therapeutischen Konzepte umfassen daher nicht nur die Verbesserung der mitochondrialen Funktion sondern auch die Verbesserung des Angebotes an Gallensåuren im Dçnndarm um diesen Kreislauf zu unterbrechen. In tierexperimentellen Untersuchungen konnte der durch Gallengangsligatur bedingte Anstieg von

Leberversagen bei Sepsis und Multiorganversagen

TNF-a durch orale Gabe von Gallensåuren verhindert werden [48]. Derzeit wird eine multizentrische klinische Studie mit oralen Gallensåuren durchgefçhrt um die klinische Relevanz dieser Hypothese zu çberprçfen. N-acetylcystein. Bei Patienten mit akuter intensivpflichtiger Verschlechterung einer primåren Lebererkrankung konnte durch Acetylcystein eine Verbesserung der ICG Clearance neben einer Verbesserung des globalen Sauerstoffverbrauches beobachtet werden [14]. Rank et al. [41] untersuchten bei 60 Patienten im septischen Schock nach initialer Volumentherapie und Gabe von positiv inotropen Substanzen bis zur Kreislaufstabilisierung den Einfluss von N-acetylcystein auf die Leberdurchblutung und die microsomale Leberfunktion durch den MEGXTest. Durch N-acetylcysteine kam es zu einer Zunahme des Gesamtblutflusses als auch der Leberdurchblutung, wobei das Verhåltnis von Gesamtblutfluss zu Leberblutfluss gleich blieb. Es kam auch zu einer Verbesserung der Leberfunktion gemessen durch den MEGX-Test wobei die Werte signifikant mit der Leberdurchblutung korrelierten. Verbesserung der mitochondrialen Funktion von Leberzellen. In tierexperimentellen Untersuchungen gelang es die durch Zytokininfusion induzierte mitochondriale Funktionsstærung durch Gabe von Substanzen die die Poly(ADP-Ribose)Polymerase hemmen [30]. Durch Gabe von Ethylpyruvat einer antiinflammatorischen Substanz konnte die durch Endotoxin induzierte Abnahme des hepatalen Sauerstoffverbrauches verhindert werden [31]. Verminderung der Zytokinaktivierung. Glycine verhinderte als prophylaktische Gabe die Leberschådigung in einem two hit model (intestinale Ischåmie/Reperfusion und Endotoxin) der Ratte. Die Zytokin RNA expression (TNF, IL1 b, Il10) in der Leber wurde hierbei vermindert [24]. In einer weiteren tierexperimentellen Untersuchung konnte durch Glycin nicht nur die Leberschådigung hintangehalten werden sondern auch die Mortalitåt bei Ratten mit Sepsis gesenkt werden [60].

Konklusion Die Leber kann heute als zentrales Organ beim septischen Schock und Multiorganversagen angesehen

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werden. Die Leber spielt hierbei in der Aktivierung der systemischen Entzçndungsreaktion eine wichtige Funktion, wodurch sich auch eine entscheidende Rolle der Leberschådigung fçr die Prognose dieser Patienten ergibt. Da eine Sensibilisierung im Sinne einer verstårkten Zytokinfreisetzung nach einem zweiten Ereignis durch Bakterientoxine aus den Leberzellen durch ein hypoxåmisches Ereignis tierexperimentell gezeigt werden konnte, ist eine frçhzeitige effektive Kreislauftherapie die effektivste und bislang einzig klinisch bewiesene Therapie bei Patienten mit Mehrorganversagen. Eine selektive Beeinflussung der Gewebedurchblutung ist mit den heute zur Verfçgung stehenden Medikamenten nicht mæglich. Die einzelnen zur Verfçgung stehenden positiv inotropen und vasokonstriktorischen Substanzen wiesen in den tierexperimentellen Untersuchungen und auch soweit verfçgbar Studien bei Patienten im septischen Schock sehr unterschiedliche Effekte ± z. T. abhångig von der Ausgangsdurchblutung, bzw. -stoffwechsel auf, sodass der Effekt im Einzelfall schwer voraussagbar ist. Nur bei Adrenalin sind die aufliegenden Daten so, dass der Einsatz aufgrund ungçnstiger Nebenwirkungen auf das Splanchnikusstromgebiet nicht gerechtfertigt erscheinen låsst. Acetylcysteine zeigte in ersten Studien einen gçnstigen Effekt auf die Leberdurchblutung und Leberfunktion, weitere Studien sollten zeigen, ob sich dieser positive Effekt beståtigen låsst und vor allem ob dadurch eine Beeinflussung der Mortalitåt mæglich ist. Auch die Cholestase per se kænnte eine wichtige Rolle spielen, deren Auswirkungen therapeutisch jedoch zugånglich sind. So kommt es durch die Leberschådigung zu einer Verminderung der Gallenausscheidung. Dieses fçhrt zu einer Verminderung des Gallensåurenangebotes im Darm, wodurch eine weitere Verschlechterung der Darmintegritåt mit konsekutiver Zunahme des Einstroms von Bakterien und deren Toxinen in das Pfortaderstromgebiet resultiert. Dies aktiviert weiter die hepatale Zytokinfreisetzung und propagiert damit das Multiorganversagen. In tierexperimentellen Untersuchungen konnte durch ein erhæhtes intraluminales Angebot externer Gallensåuren dieser Kreislauf unterbrochen werden. Eine direkte Beeinflussung der Leberzelldysfunktion gelang bisher in tierexperimentellen Studien. Inwieweit diese Eingang in die Klinik finden, muss derzeit noch offen bleiben.

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Y. Mewald Y. Mewald G. F. Hamann

Dysfunction of the central, peripheral and autonomic nervous systems " Summary Neurological complications following sepsis and multiorgan dysfunction are regular and common findings with a high prognostic relevance for intensive care patients. Main complications can be divided into complications of the central, peripheral and autonomic nervous system and the muscles. Central nervous system complications display disorders of consciousness (e.g. stupor or coma) or central motoric dysfunction (e.g. hemiparesis). They

Prof. Dr. Gerhard F. Hamann ()) Yvonne Mewald Neurologische Klinik Ludwig-Maximilians-Universitåt Mçnchen und Neurologische Klinik Dr. Horst Schmidt Klinik Ludwig-Erhard-Str. 100 65199 Wiesbaden, Germany

Versagen des zentralen, peripheren und vegetativen Nervensystems

are caused by toxic-metabolic encephalopathy due to sepsis or liver or renal insufficiency, cerebrovascular disorders due to disseminated intravascular coagulation or other states with increased coagulation activity, by intracranial bleedings due to secondary bleeding disorders or reduced nutritive compensation (e.g. disorders of water and electrolyte balance). Complications of the peripheral nervous system include singular or multiple compression syndromes of peripheral nerves or critical illness polyneuropathy. The clinical symptoms include weaning difficulties and distal symmetrical paresis. The pathophysiology is complex and yet not well understood. The critical illness myopathy is often seen after concomittant use of corticosteroids. The autonomic nervous system is regularly involved in intensive care patients. Acute severe sympathetic hyperactivation might result in accompanying parasympathetic activation with danger of severe cardiac arrhythmia like the ªtorsade de pointsº. Further autonomic disorders include electrolyte changes (e.g. the SIADH), metabolic disorders and fever. Treatment of all neurological complications is based on symptom control and the treatment of the underlying disease.

" Key words Septic encephalopathy ± coma ± critical illness polyneuropathy ± critical illness myopathy ± vegetative crisis " Zusammenfassung Neurologische Komplikationen nach Sepsis oder Multiorganversagen sind håufig und wesentliche prognostische Faktoren eines Intensivpatienten. Im Wesentlichen kænnen Stærungen des zentralen, peripheren und vegetativen Nervensystems und der Muskulatur unterschieden werden. Stærungen des zentralen Nervensystems mit den klinischen Leitsymptomen der Bewusstseinsstærung (Somnolenz bis Koma) oder Bewusstseinsverånderung (Verwirrtheit) und zentralen Låhmungen (Halbseitensyndrom) umfassen die toxische Enzephalopathie (z. B. im Rahmen einer Sepsis oder eines Leber- oder Nierenversagens), zerebrovaskulåre Komplikationen durch disseminierte intravasale Gerinnung oder Neigung zu thromboembolischen Komplikationen sowie intrakranielle Blutungen bei Gerinnungsstærungen oder nutritiv-toxisch bedingte Mangelzustånde (z. B. bei Stærungen des Wasser- und Elektrolythaushaltes). Die Hauptkomplikationen des peripheren Nervensystems umfassen lagerungsbedingte Schåden einzelner oder

Versagen des zentralen, peripheren und vegetativen Nervensystems

mehrerer peripherer Nerven und die sog. Intensivpolyneuropathie oder CIP (critical illness polyneuropathy). Håufigste Symptome der CIP sind die verzægerte Entwæhnung vom Respirator und distale, symmetrische und schlaffe Paresen. Die Pathophysiologie ist komplex und bis heute nur unvollståndig verstanden. Die Intensivmyopathie oder CIM (critical illness myopathy) ist v. a. bei zu-

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såtzlicher Anwendung von Kortikosteroiden håufiger. Vegetative Stærungen gehæren regelhaft zu intensivmedizinischen Erkrankungen. Im Rahmen von sympathikotonen Reaktionen kænnen durch parasympathische Gegenregulationen schwere Herzrhythmusstærungen bis hin zur ¹torsade de pointsª neben Elektrolytstærungen (z. B. SIADH), metabolischen Entgleisungen und Tempe-

raturragulationsstærungen ausgelæst werden. Die jeweilige Therapie ist in der Regel symptomatisch und an der Behandlung der Grundkrankheit orientiert. " Schlçsselwærter Septische Enzephalopathie ± Koma ± Critical Illness Polyneuropathie ± Criticall Illness Myopathie ± Vegetative Krisen

Einleitung

Septische Enzephalopathie

Viele Intensivpatienten entwickeln primår oder im Laufe ihres Intensivaufenthaltes eine Sepsis und/oder ein Multiorganversagen. Diese Komplikationen oder Ursachen der Intensivbehandlung verursachen erheblich långere Intensivaufenthalte, erhæhen dementsprechend die Kosten und verschlechtern entscheidend die Prognose der betroffenen Patienten. Zusåtzlich kommt es zu neurologischen Komplikationen, die wiederum die Schwere des Krankheitsbildes verstårken, sekundåre Komplikationen (wie z. B. verzægerte Entwæhnung vom Respirator) und eine prognostische Verschlechterung fçr den Patienten bewirken. Durch eine zunehmende Verbesserung der intensivmedizinischen Behandlungsmæglichkeiten und verfçgbarer Techniken rçcken die neurologischen Komplikationen in den letzten Jahren vermehrt in den Blickpunkt des Interesses. Dies nicht zuletzt dadurch, dass viele Intensivpatienten çberleben und diese Komplikationen erfahren, die frçher an anderen Problemen verstorben wåren. Die Håufigkeit von neurologischen Komplikationen bei Intensivpatienten verschiedenster Fachrichtungen (meist internistisch oder chirurgisch) schwankt betråchtlich, man kann von ca. 30% als niedrigstem und 90% als hæchstem Wert ausgehen. Die klinische Praxis zeigt, dass fast jeder Intensivpatient mit einer långeren Intensivtherapie (çber drei Wochen) zumindest eine neurologische Komplikation entwickelt. Zur Erkennung und Behandlung der neurologischen Komplikationen bedarf es einer guten und engen interdisziplinåren Zusammenarbeit und gegenseitiger Beachtung von Therapieregimen und Leitlinien. Im Folgenden werden die wesentlichen Erkrankungen vorgestellt:

n Definition Die septische Enzephalopathie ist eine akut auftretende diffuse zerebrale Funktionsstærung, die durch Verånderung in der Vigilanz in Erscheinung tritt. Sie ist Folge einer systemischen Infektion, ohne dass dabei eine direkte Infektion oder sonstige metabolisch bzw. medikamentæs bedingte Beeintråchtigungen des Gehirns selbst vorliegen.

n Epidemiologie Es kann keine genaue Aussage çber die Håufigkeit der septischen Enzephalopathie gemacht werden. In der Literatur findet man Angaben zwischen 9±80% [8, 26, 34], je nach Auswahl der Diagnosekriterien des jeweiligen Autors. In einer Studie mit 1333 Patienten fanden Sprung et al. bei 23% der Patienten einen direkten Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Verånderungen des mentalen Status und dem Beginn einer Sepsis.

n Symptomatik Die septische Enzephalopathie manifestiert sich håufig und oft sehr frçh im Verlauf der Sepsis. Dabei geht sie internistischen Leitsymptomen und Organmanifestationen sogar meist voraus. Leitsymptom ist die beeintråchtigte Vigilanz, die je nach Schwere der Sepsis von leichten Bewusstseinsstærungen bis hin zum Koma reichen kann. Typisch ist eine fluktuierende, anfånglich unspezifische Symptomatik (inadåquates Verhalten), die nur selten mit fokalneurologischen Defiziten einhergeht [2, 35]. Die Bandbreite an mæglichen Symptomen ist groû. Milde Formen åuûern sich in Teilnahmslosigkeit, inadåquaten Reaktionen, mnestischen Stærun-

134

Y. Mewald et al.

Tab. 1 Schweregrad der septischen Enzephalopathie Schweregrad

Symptome

I

Nachlassende Gedåchtnisleistung, Konzentrations- und Wahrnehmungsstærungen, Schreibstærungen Somnolenz, Verwirrtheit, råumliche und zeitliche Desorientiertheit Muskelrigiditåt oder Stupor, Krampfanfålle, Blicklåhmungen, Hemiparesen Koma

II III IV

Nach Bolanos et al. 1997 (aus Eggers et al. 2003 Anaesthesist 52:294±303)

gen, Konzentrationsstærungen oder psychomotorischer Unruhe. Schwere Formen sind gekennzeichnet durch Delirium, Sopor oder Koma. Bei der Untersuchung fållt in zirka 30% eine Rigiditåt auf [26] und nicht selten erleiden die Patienten epileptische Anfålle [19]. Weitere Symptome sind Irritiertheit, Verwirrtheit, Desorientiertheit, Antriebsstærungen, Beeintråchtigung der Aufmerksamkeit und des Schreibens, Halluzinationen und Verkennungen, also Symptome eines Delirs. Tremor oder multifokale Myokloni lassen sich eher selten feststellen [4, 26]. In einer Studie von Wijdicks et al. mit 84 Patienten mit Sepsis und Multiorganversagen zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen schwerer Hypotension und der Entwicklung einer septischen Enzephalopathie [41]. Eine Graduierung der septischen Enzephalopathie wurde vorgeschlagen, die praktikabel ist und eine prognostische Relevanz hat (Tab. 1).

drucks [2, 29]. Dies hat eine Stærung der Makround Mikrozirkulation zur Folge, die zusammen mit einem Ausfall der metabolisch adaptierten Perfusionssteuerung eine homogene druckpassive Perfusionsverteilung und damit håufig eine verminderte zerebrale Perfusion nach sich zieht [2, 20]. Es kommt zur hypoxischen Gewebsschådigung. Die Aktivierung des Komplementsystems und der Gerinnung durch Endotoxine bedingt zusåtzliche zerebrale Låsionen. Eine weitere Theorie beruht auf den Auswirkungen eines beobachteten Missverhåltnisses von verzweigtkettigen und aromatischen Aminosåuren (AS) [11, 12, 19] bei gestærter Leberfunktion zugunsten der aromatischen AS. In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass es in den ersten Stunden der Sepsis zu einer Stærung der BHS mit einer Beeintråchti-

n Pathophysiologie

Abb. 1 Pathophysiologie der Enzephalopathie nach Sepsis und Multiorganversagen

Die Pathophysiologie der septischen Enzephalopathie ist bis heute nicht vollståndig erklårt. Es werden viele Faktoren diskutiert, die bei der Entstehung eine Rolle spielen kænnen. Wesentlich beteiligt scheinen die durch Endotoxine getriggert aus Makrophagen und Lymphozyten ausgeschçtteten Zytokine und andere Mediatoren zu sein. Diese kænnen direkt oder çber Radikalbildung zytotoxisch wirken und verschiedene Ablåufe in Gang setzen, die zu metabolischen Stærungen sowie Verånderungen im zerebralen Aminosåuren-, Glukose- und Neurotransmitterstoffwechsel fçhren. Hohe Zytokinspiegel verursachen Endothelschåden mit resultierender erhæhter Kapillarpermeabilitåt und zerstæren damit die Bluthirnschranke (BHS). In der Folge kommt es zu einem Gewebsædem, Einblutungen und Neuronenuntergången [2]. Zytokine fçhren çber eine Induktion von Stickstoffmonoxid produzierenden Enzymen zu einer Vasodilatation mit Abnahme des systolischen Blut-

Abb. 2 Schema eines zerebralen Mikrogefåûes. Hervorzuheben ist, dass die Endothelzellen çber besonders dichte tight junctions verbunden sind (BHS) und dass als åuûere Umscheidung Astrozytenfortsåtze um die Gefåûe herumliegen

Versagen des zentralen, peripheren und vegetativen Nervensystems

gung des AS-Transportes çber die BHS kommt. Die aromatischen AS (aus Muskelproteolyse und Katabolismus) werden schneller und vermehrt ins ZNS aufgenommen und fçhren dort zu einem gestærten Neurotransmitterprofil mit Bildung falscher Neurotransmitter [10±12]. Ûberhaupt scheint neben den oben erwåhnten inflammatorischen Mechanismen noch eine begleitende BHS-Stærung entscheidend zu sein, damit es çberhaupt zu einer Exposition des Gehirns mit den inflammatorischen Mediatoren kommt. Somit ist die Stærung der BHS eine wesentliche pathophysiologische Grundlage der Entwicklung einer septischen Enzephalopathie (Abb. 1 und 2). Zusåtzlich wird der Einfluss von reduzierter zerebraler Durchblutung und intrakranieller Drucksteigerung diskutiert [8].

135

Abb. 3 b

n Diagnostik EEG: Nach einer Studie von Young et al. mit 62 septischen Patienten ist das EEG der sensitivste Parameter in der Diagnostik der septischen Enzephalopathie. Es zeigen sich unspezifische reversible Allgemeinverånderungen, die mit dem Schweregrad der Sepsis zunehmen. Zu diesen zåhlen eine Grundrhythmusverlangsamung mit ausgeprågter Thetaund intermittierender rhythmischer Deltaaktivitåt (IRDA) sowie triphasische Wellen bis hin zum burstsuppression-Muster [26, 34]. Die Ausprågung dieser Verånderungen steht in Beziehung zur Beeintråchtigung des mentalen Status. Betrachtet man die EEGAbb. 3 c

Abb. 3 a±c Graduelle EEG-Verånderungen bei Multiorganversagen mit begleitender Enzephalopathie. In a) findet sich ein Delta-EEG mit schwerer Allgemeinverånderung, in b) periodische triphasische Wellen und in c) ein Burst-Suppression-Muster. (Freundlicherweise von PD. Dr. Noachtar, Neurologische Klinik des Klinikum Groûhadern, çberlassen)

Verånderungen in Verbindung mit dem klinischen Krankheitsbild, so låsst sich eine direkte Korrelation zur Mortalitåt feststellen [43]. Labor: Es sind keine spezifischen Befunde zu erheben. Nur in weniger als 50% werden Erreger-positive Blutkulturen gefunden [27]. Im Bereich des ASStoffwechsels kommt es zu einer Stærung, die eine Erhæhung der aromatischen und schwefelhaltigen und eine Verminderung der verzweigtkettigen AS zur Folge hat [19, 28, 36]. Liquor: Die Liquorparameter sind meist unspezifisch veråndert. Man findet normale oder allenfalls leicht erhæhte Eiweiûwerte [4]. Wie auch im Blut zeigt sich eine erhæhte Konzentration an aromatischen bei erniedrigten Spiegeln an verzweigtkettigen Aminosåuren. In Korrelation zur Schwere der neurologischen Symptome werden erniedrigte AskorbatSpiegel gemessen [39].

136

SEP: Mit den somatosensibel evozierten Potentialen låsst sich der Verdacht einer septischen Enzephalopathie durch den Nachweis einer frçh im Verlauf auftretenden kortikalen Desinhibition mit in bis zu 67% auftretender erhæhter kortikaler Reizantwort erhårten. In Kombination mit einer erniedrigten Reizantwort çber Erb tritt diese fast ausschlieûlich in Folge einer schweren Sepsis mit Multiorganversagen in Erscheinung [34]. Es manifestiert sich eine Verlångerung kortikaler und subkortikaler Latenzen [45], einhergehend mit pathologisch konfigurierten meist verplumpten oder doppelgipfligen kortikalen Primårkomplexen sowie abgeflachten Amplituden. Die Mortalitåt steigt mit dem Ausmaû der Verånderungen [32]. CCT/MRT: Die Bildgebung hilft in der Diagnosefindung nicht weiter. In der Regel zeigen die Bilder einen Normalbefund. Nur in Einzelfållen werden unspezifische Verånderungen wie ein reversibles generalisiertes Marklagerædem oder hypodense Låsionen im Sinne von ischåmischen Infarkten beobachtet [2, 35].

n Differentialdiagnosen Klinisches Bild und diagnostische Befunde der septischen Enzephalopathie sind nicht spezifisch fçr dieses Krankheitsbild. Dies kann zu Schwierigkeiten bei der Abgrenzung differentialdiagnostisch in Frage kommender Krankheitsbilder fçhren. Hierbei ist vor allem an sekundåre Enzephalopathien entzçndlicher, vaskulårer, metabolischer, toxischer und infektiæser Genese zu denken. Besonders die Grenzen zu metabolischen Enzephalopathien sind dabei flieûend. Diese sind in bis zu 29% der Fålle Ursache neurologischer Komplikationen bei kritisch Kranken [1]. Bleck et al. zeigte in einer Untersuchung, dass bis zu 39% der metabolischen Enzephalopathien Folge einer Sepsis sind. Aber auch angeborene Stoffwechseldefekte, traumatische Schåden und psychiatrische Erkrankungen kænnen sich åhnlich manifestieren [8, 35].

n Therapie Die Therapie der septischen Enzephalopathie entspricht der Therapie der Sepsis und des Multiorganversagens. Neben einer adåquaten Antibiotikatherapie gilt es eine Hypoxie, Hypokapnie und Ischåmie zu vermeiden [5, 8, 41]. Dabei ist zu beachten, dass die Antibiotikatherapie eine vermehrte Zytokinausschçttung bewirken und so die septische Enzephalopathie begçnstigen kann [13, 25]. Bei unzureichender selbståndiger Atmung muss frçhzeitig beatmet und ein adåquater Perfusionsdruck durch aggressive Therapie einer Hypotension, Volumenersatz und ge-

Y. Mewald et al.

gebenenfalls inotrope Substanzen aufrechterhalten werden [4]. Es wird kontrovers diskutiert, ob eine Ernåhrung mit erhæhtem Gehalt an verzweigtkettigen Aminosåuren, die dem Aminosåureungleichgewicht und der damit verbundenen gestærten Transmitterbildung entgegenwirken soll, sinnvoll ist. Im Gegensatz zur positiven Wirkung bei der hepatischen Enzephalopathie, konnte in einer Untersuchung von Meyenfeldt et al. keine Verbesserung des Zustandes von Patienten mit septischer Enzephalopathie unter Gabe von verzweigtkettigen AS erzielt werden [36, 40].

n Prognose Die septische Enzephalopathie geht mit einer erhæhten Mortalitåt einher. Dabei korreliert die Mortalitåt mit der Schwere der Enzephalopathie. Bei schweren Formen kann die Mortalitåt bis zu 50% betragen, bei Patienten ohne Enzephalopathie 0±26% [37, 44]. Es zeigt sich allerdings ein erhebliches Erholungspotential des Gehirns, so dass die septische Enzephalopathie bei Ûberlebenden meist reversibel und eine vollståndige Rçckbildung mæglich ist. Aber auch bleibende Hirnleistungsstærungen wurden beobachtet. Das EEG gilt als guter Prådiktor fçr das Ûberleben. Burst-suppression-Muster und fehlende Abwehrbewegungen auf Schmerzreize gehen mit einer schlechten Prognose einher [4].

Enzephalopathie bei Multiorganversagen n Definition Es handelt sich um eine sich akut bis subakut entwickelnde diffuse Hirnschådigung durch Ausfall mehrerer systemischer Organe. In der Regel sind Niere, Leber, Lunge, Pankreas und das endokrine System in wechselnder Kombination betroffen [24]. Eine klare Zuordnung zu einer bestimmten gestærten Organfunktion ist in der Praxis ebenso schwierig wie die Abgrenzung von einer septischen Enzephalopathie bei zusåtzlicher septischer Erkrankung. Die intensivmedizinische Realitåt ist die Entwicklung einer Enzephalopathie beim intubierten, beatmeten Patienten mit Ausfall der Nieren, schwerer Leberfunktionstærung und multiplen septischen Perioden, die zusåtzlich durch Sedierung und Analgesie çberdeckt wird.

n Symptomatik Die klinische Symptomatik unterscheidet sich nicht wesentlich von der der septischen Enzephalopathie,

Versagen des zentralen, peripheren und vegetativen Nervensystems

Tab. 2 Globale Zeichen der metabolischen Enzephalopathie Bewusstseinsverånderungen

· Somnolenz · Stupor · Koma

Epileptische Anfålle Vegetative Zeichen · Atemstærung (Cheyne Stokes) · Herzrhythmusstærungen, Herzstillstand · Schwindel, Ûbelkeit, Erbrechen Vaso- und sudomotorische Stærungen Neuropsychologische Stærungen · Agitation · Halluzination · Wahnvorstellungen · Delir Hirnstammzeichen · orale und Gesichtsautomatismen · Primitivreflexe · Paratonie · Enthirnungsstarre · Tremor · Asterixis · (multifokale) Myokloni

137

ne allgemeine Hyperreflexie und als Besonderheiten Tremor (generalisiert, fein bis grobschlågig), Myoklonien (bilateral symmetrisch), bilaterale Asterixis (v. a. bei Leberversagen, das berçhmte ¹Flçgelschlagenª), Primitivreflexe, wie Schnauz- und Greifreflexe und generalisierte Verånderungen des Muskeltonus, wåhrend die Pupillomotorik lange erhalten bleibt.

n Pathophysiologie Ebenso wie bei der septischen Enzephalopathie gibt es eine Vielzahl von Mediatoren und nutritiven Aspekten, die mit der Pathophysiologie in Zusammenhang gebracht werden. Morphologische Verånderungen

Nach Kunze 2002 (J Neurol 249:1150±1159) Tab. 3 Fokale Zeichen der metabolischen Enzephalopathie Hemisphårische Zeichen Sehstærungen Aphasie/Apraxie Hemispastische, hemiataktische und hemisensorische Syndrome Reflexstatus- und Muskeltonusverånderungen Stærungen der Hirnstammreflexe Dysarthrie, Dysphagie, Atemstærungen Ataktische, paretische und sensorische Syndrome (hemi-, tetra-, alternierend) · Tetraspastische Syndrome, Reflexverånderungen · Myoklonus

· · · · · · ·

Nach Kunze 2002 (J Neurol 249:1150±1159)

d. h. im Vordergrund stehen die Entwicklung delirater Bilder und dann von Bewusstseinsstærungen als Ausdruck der globalen Hirnschådigung. Håufig findet sich ein schleichender Beginn mit Prodromi wie Antriebs- und Aufmerksamkeitsstærungen (vermehrte Ablenkbarkeit, Schlåfrigkeit), Denkstærungen, Verkennungen (illusionåre Verkennungen), Desorientierung (v. a. råumlich und zeitlich) und Verwirrtheit [24]. Tabelle 2 fasst die wesentlichen Zeichen einer globalen Schådigung zusammen. Allerdings kænnen auch fokale klinische Zeichen auftreten, diese stehen meist im Hintergrund und werden von schwereren globalen Zeichen çberlagert. Tabelle 3 fasst die fokalen Zeichen einer Enzephalopathie nach Multiorganversagen zusammen. Die neurologische Untersuchung ergibt meist bilaterale Stærungen der Motorik und Koordination, ei-

Abb. 4 a±b Kernspintomographische Untersuchungen einer Patientin mit Zustand nach globaler Ischåmie/Hypoxie. In a) sind Signalintensitåtssteigerungen in den Basalganglien beidseits deutlich sichtbar und in b) diffuse laminåre, kortikale Nekrosen (jeweils T1 ohne KM). Beide Befunde sind typisch fçr globale Hypoxien (Z. n. Reanimation, schwerem Schock oder langdauernder Hypotonie/Hypoxie). (Freundlicherweise von Prof. Dr. Brçckmann, Neuroradiologische Abteilung des Klinikum Groûhadern, çberlassen)

Abb. 4 b

138

Y. Mewald et al.

n Renale Enzephalopathie

Tab. 4 Stadien der hepatischen Enzephalopathie Grad Quantitatives Bewusstsein

Qualitatives Bewusstsein

Neurologie

EEG

0 I

Normal Vergesslich, verwirrt Orientierung ; Deutl. Orient. ; ±

Normal Tremor, Dysdiadochokinese Asterixis Hyperreflexie Babinski positiv

Normal Triphasisch

II III IV

Normal Unruhe, Schlafstærung Lethargie Somnolenz Koma

Triphasisch Triphasich DeltaRhythmus

Nach Ferenci et al. 2002 (Hepatology 35:716±721)

sind håufig blande und treten erst in Spåtstadien auf. Begleitende globale ischåmische Verånderungen sind beschrieben und kænnen das klassische Bild mit symmetrischen bilateralen Basalgangliendefekten und sog. kortikalen laminåren Nekrosen verursachen. Spezielle pathophysiologische Aspekte werden bei den einzelnen Organsystemen beschrieben.

n Hepatische Enzephalopathie Die hepatische Enzephalopathie kann in Stadien von 0 bis 4 eingeteilt werden [9]. Neben Bewusstseinsstærungen als Leitsymptom kommt es in bis zu 30% der Fålle zu epileptischen Anfållen und in bis zu 80% zu einem Hirnædem. Die intrakranielle Drucksteigerung ist ein wesentlicher Grund fçr die hohe Mortalitåt der Patienten mit hepatischer Enzephalopathie (meist bei akuten Stærungen, wie dem fulminanten Leberversagen) [9]. Pathophysiologisch ursåchlich sind die Ûberschwemmung des Gehirns mit neurotoxischen Substanzen, wie Ammoniak und seinen Verbindungen, kurzkettige Fettsåuren, Mercaptane und Phenolen, die bei Leberversagen entstehen. Eine vermehrte Ammoniak-Diffusion ins Gehirn kann bei begleitender Hypokaliåmie oder einer systemischen Alkalose beobachtet werden. Eine reduzierte hepatische Toxinelimination wird v. a. nach gastrointestinalen Blutungen oder akut nach portokavalem Shunt beobachtet. Eine zusåtzliche Bedeutung hat die Aktivierung zentraler GABA-Rezeptoren (Dysbalance zwischen exzitatorischen und inhibitorischen Systemen) bei Patienten mit hepatischen Stærungen [22]. In vielen Fållen mit akuter und sehr schwerer hepatischer Enzephalopathie besteht die einzig wirklich sinnvolle Behandlung in der Lebertransplantation [14].

Die uråmische Enzephalopathie ist meist eine chronische Erkrankung, die aber bei Intensivaufenthalten oder akuten renalen Verschlechterungen dramatisch exazerbieren kann. Klassische Symptome sind Hyperventilation, Myoklonien und sich anschlieûende Bewusstseinsstærungen. Zusåtzlich werden Hyperreflexie, Tremor und Hirnstammzeichen håufiger beobachtet. Ursåchlich werden neben der Akkumulation renaler Ausscheidungsprodukte (insbesondere Harnstoff, Kreatinin, Kalzium, Kalium und Wasserstoffionen) auch immunologische Verånderungen (reduzierte Abwehrsituation) angeschuldigt [24]. Inwieweit die Kalzium- und Kaliumverschiebungen die entscheidenden Stærungen sind kann derzeit nur vermutet werden. Die Behandlung ist in der Regel die Dialyse mit angestrebter Normalisierung der Retentionsparameter.

n Elektrolytverånderungen Stærungen des Wasser- und Elektrolythaushaltes sind håufig bei Intensivpatienten zu finden. Sie kænnen zum einen Ausdruck eines neurologischen Grundleidens sein (im Sinne einer komplexen, zentralen Regulationsstærung), Beispiele sind das SIADH (Syndrom der inadequaten ADH-Sekretion), das zerebrale Salzverlustsyndrom (CSWS = cerebral salt wasting syndrome) oder der zentrale Diabetes insipidus. Andererseits kænnen sie bei nicht neurologischen Ursachen zu neurologischen Symptomen fçhren (wie Hyponatriåmie mit Bewusstseinsstærung und zerebralen Anfållen aufgrund einer exzessiven Diuretikagabe) [33]. Die håufigste klinisch relevante Elektrolystærung ist die Hyponatriåmie auf die im Weiteren eingegangen werden soll. Andere seltenere Elektrolytstærungen kænnen klinisch relevant sein und es wird auf die speziellere Literatur verwiesen [18, 33]. Typische Symptome der Hyponatriåmie sind Verhaltensstærungen, Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Ûbelkeit und generalisierte Anfålle. Bei schweren Formen kommt es zur progredienten Bewusstseinsstærung. Muskelzuckungen und -kråmpfe kænnen, z. T. als Frçhzeichen, auftreten. Allerdings sind die meisten Hyponatriåmien klinisch asymptomatisch, lediglich sich rasch und ausgeprågt entwickelnde Stærungen mit Serumnatriumwerten unter 125 mmol/l werden symptomatisch. Die Symptome sind der zerebralen Wasserverschiebung von extra- nach intrazellulår, also dem zellulåren Hirnædem, zuzuschreiben. Bei langsamer Entwicklung haben dabei die intrazerebralen Zellen die Chance çber Senkung ihrer eigenen Osmolalitåt (Verschiebungen von intrazellulåren Kationen nach extrazellulår) dem nach intrazellulår gerichteten Wassereinstrom vorzubeugen.

Versagen des zentralen, peripheren und vegetativen Nervensystems

139

Zentrale pontine Myelinolyse (ZPM)

SIADH (Syndrom der inappropriaten ADH-Sekretion)

Ursprçnglich wurde die ZPM als einzelne, scharf begrenzte demyelinisierende Låsion der Bahnen des Pons beschrieben. Spåter wurden dann auch extrapontine Låsionen (in bis zu 10% der Fålle nachweisbar) als osmotische Myelinolysen zu der ZPM hinzugerechnet. Wie der Begriff der osmotischen Myelinolyse nahelegt, kann heute v. a. das Auftreten rascher Elektrolytschwankungen fçr das Auftreten der ZPM verantwortlich gemacht werden. Die ZPM wird v. a. nach Ausgleich einer Hyponatriåmie oder bei Vorliegen einer akuten Hypernatriåmie beobachtet. Der rasche Ausgleich einer Hyponatriåmie ist dabei wohl fçr die Entwicklung der ZPM gefåhrlicher als die Hyponatriåmie selbst. Besonders gefåhrdet sind Patienten mit Hyponatriåmien und anderen schweren Grundleiden wie Lebererkrankungen, Verbrennungen, Mangelernåhrung, chronischem Alkoholismus und andere [18]. Typisch fçr das Auftreten der ZPM ist ein klinisch biphasischer Verlauf mit initial schwerem enzephalopathischem Bild mit Verwirrtheit, Desorientiertheit und Bewusstseinsstærungen, welches sich unter Therapie mit nachfolgendem Serumnatriumanstieg bessert. Dann folgt ein z. T. tagelanges Intervall mit klinischer Besserungstendenz bis hin zur Beschwerdefreiheit, gefolgt von den Symptomen der ZPM selbst, wie Hirnnervenausfållen, progredienter Tetraspastik, Dysarthrie, Schluckstærungen und anderen Hirnstammzeichen. Das Vollbild der ZPM fçhrt zu einem locked-in-Syndrom.

Klassisches Symptom ist neben der Hyponatriåmie die erhæhte Natriumausscheidung im Urin (Natriumurinkonzentration çber 20 mmol/l), die Urinosmolalitåt çbersteigt die Serumosmolalitåt wobei weder Volumenmangel noch -çberschuss vorliegen. Ursachen sind neurologischerseits v. a. Subarachnoidalblutungen (SAB), Schådel-Hirn-Trauma (SHT), Meningoenzephalitiden, Tumoren des Hypothalamus oder ein Guillan-Barr-Syndrom. Prinzipiell kann es aber bei jeder raumfordernden zerebralen Erkrankung zu einem SIADH kommen. Neben Diuretika kænnen viele verschiedene und sehr håufig rezeptierte Medikamente (z. B. Carbamazepin, Neuroleptika, Antidepressiva und nicht-steroidale Antiphlogistika) zu einem SIADH fçhren. Vor allem bei ålteren Patienten findet sich ein SIADH sehr håufig und fçhrt in ca. 10% zu zerebralen Anfållen und in rund 40% der Fålle zu einer Bewusstseinstrçbung. Patienten mit SIADH sollten durch Wasserrestriktion und Gabe geringer Mengen von Kochsalz behandelt werden. Der Einsatz oraler Vasopressinantagonisten kann zur kausalen Behandlung des SIADH hilfreich sein.

Abb. 5 T1-gewichtete Kernspintomographie eines 28-jåhrigen polytoxikomanen, drogenabhångigen Patienten mit schwerer Hyponatriåmie (Serumnatrium 106 mmol/l) und raschem Ausgleich auf 151 mmol/l bei begleitendem Leberversagen. (Freundlicherweise von Prof. Dr. Piepgras, Neuroradiologie des Universitåtsklinikum Homburg, çberlassen)

Behandlung der Hyponatriåmie Asymptomatische Patienten werden mit Flçssigkeitsrestriktion (ca. 1500 ml Zufuhr) und oraler Natriumgabe behandelt, symptomatische Patienten sollten etwas aggressiver behandelt werden, bis die Serumnatriumwerte ca. 125 mmol/l erreicht haben. Bei akuten Hyponatriåmien sollten ein Serumnatriumanstieg von maximal 0,5 mmol/l pro h nicht çberschritten werden (Gabe von 0,9% NaCl-Lsg. i. v.) und bei ca. 125 mmol/l sollte eine Behandlungspause erfolgen [16]. Eine Normalisierung der Serumnatriumwerte sollte initial nicht angestrebt werden. Chronische Hyponatriåmien sollten noch langsamer und vorsichtiger ausgeglichen werden (çber die Gefahr einer ZPM s. o.). Trotzdem scheint es in Einzelfållen mit Einklemmungsgefahr bei schwerem Hirnædem oder Anfållen gerechtfertigt, schneller (1,5 mmol/h Serumnatriumwert) auszugleichen. Ûber 20 mmol/l Serumnatriumånderung in 24 h sollten aber vermieden werden. Die Serumnatriumwerte mçssen stçndlich bestimmt werden. Wichtig scheint die alte Regel, dass eine sich akut entwickelnde Hyponatriåmie auch akut ausgeglichen werden kann, wåhrend eine eher chronisch, sich schleichend entwickelnde Hyponatriåmie nur langsam ausgeglichen werden sollte.

140

Critical illness Polyneuropathie n Definition Die critical illness Polyneuropathie (CIP) ist eine reversible akut auftretende vorwiegend axonale Polyneuropathie (PNP), die de novo wåhrend schwerer, intensivbehandlungspflichtiger Erkrankungen auftritt, insbesondere bei Sepsis und Multiorganversagen.

n Epidemiologie Ca. 35% der Patienten mit Sepsis zeigen im Laufe ihrer Erkrankung Symptome einer CIP. Der tatsåchliche Anteil der Patienten mit CIP liegt jedoch mit 70% weit hæher wie elektrophysiologische Untersuchungen in einer prospektiven Studie zeigten [21]. Bei Patienten, die çber 3 Wochen intensivtherapiert werden, findet man die CIP sogar in bis zu 90±100% der Fålle [34].

n Symptomatik Die CIP tritt mit einer Latenz von Tagen bis Wochen spåter auf als die septische Enzephalopathie. Håufigste Manifestation ist die verzægerte Entwæhnung vom Respirator. Hinzu kommen symmetrische distal betonte schlaffe Paresen mit abgeschwåchten oder fehlenden Reflexen, die in der Regel zuerst die Beine betreffen und bis hin zur Tetraplegie fçhren kænnen [26]. Die Gesichtsmuskulatur bleibt meist ausgespart. Die CIP geht fakultativ mit diskreten Sensibilitåtsstærungen einher [23]. Patienten, die von einer CIP betroffen sind, zeigen eine hæhere Sekundårkomplikationsrate, was zu einem långeren Aufenthalt auf Intensivstation fçhrt und eine verzægerte Mobilisation und neurologischer Rehabilitation nach sich zieht [26].

n Pathophysiologie Bis heute ist es nicht gelungen, die genaue Ursache und die Faktoren, die zur Entwicklung einer CIP beitragen, aufzuklåren. Man geht von einer multifaktoriellen Genese aus, wobei Sepsis, Multiorganversagen, intensivpflichtige Versorgung mit langandauernder Beatmung und extrakorporaler Kreislauf prådisponierend sind [4, 21]. Nach Aktivierung proinflammatorischer Mediatoren wie Zytokine und Radikale låsst sich neben direkten myelin- oder axonschådigenden und myolytischen Eigenschaften eine Zunahme der Gefåûper-

Y. Mewald et al.

meabilitåt beobachten, die zu einem endoneuralen Údem fçhrt. Dies hat einen Verschluss von Kapillaren und damit eine Minderperfusion und Hypoxie zur Folge. Dabei kommt es zu einem Untergang von Axonen mit resultierender neurogener Muskelatrophie [31, 42]. Witt et al. fanden in einer prospektiven Studie mit 43 Patienten eine Korrelation zwischen erhæhter Blutglukose und erniedrigtem Serumalbumin und einer verminderten Funktion peripherer Nerven. Die Hyperglykåmie fçhrt çber die Erhæhung des Gefåûwiderstandes zu einem herabgesetzten Blutfluss in den Vasa nervorum. Die dadurch induzierte endoneurale Hypoxie zieht eine Schådigung der Mitochondrien und des axonalen Transportes nach sich. Die bei Sepsis freigesetzten histaminåhnlichen Substanzen sind dafçr verantwortlich, dass es zur Stærung der BHS kommt, was durch eine Verlagerung von Albumin ins Interstitium zum Ausdruck kommt [42]. Diverse Studien belegen einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer axonalen Neuropathie und der Behandlung von Patienten mit neuromuskulår blockierenden Substanzen [15, 30]. Werden diese mit Steroiden kombiniert eingesetzt, so verursachen sie eine Myopathie mit Verlust der dicken Myosinfilamente [6]. Zu den weiteren mæglichen Ursachen, die zur Entwicklung einer CIP fçhren kænnen, zåhlen der therapeutische Einsatz von Aminoglykosiden, metabolische Stærungen [30], Hypoxie und Blutdruckabfall.

n Diagnostik Labor und Liquor: Die Labor- und Liquordiagnostik hilft bei der Diagnosefindung nicht weiter. Man findet allenfalls unspezifisch verånderte Werte wie eine leicht erhæhte Zellzahl und ein leicht erhæhtes Eiweiû im Liquor. Die Werte fçr die Kreatinkinase liegen in der Regel im Normbereich [21]. Allerdings wurden auch mehrfach Werte um 200 U/l gemessen [23]. Elektrophysiologie: Die Elektrophysiologie ist die hilfreichste Methode, um periphere Nervenlåsionen zu diagnostizieren. Gerade bei intensivpflichtigen Patienten, die klinisch oft nur eingeschrånkt beurteilbar sind, spielt sie eine entscheidende Rolle. Die CIP, die mit einer axonalen Degeneration vorwiegend motorischer Nervenfasern einhergeht, zeigt typischer Weise in den ersten Wochen nach Symptombeginn normale oder nahezu normale Nervenleitgeschwindigkeiten und distal-motorische Latenzen bei gleichzeitig verbreiterten, amplitudengeminderten Summenaktionspotentialen [21]. Nur vereinzelt findet man verlångerte F-Wellenlatenzen, die auf eine proximale Demyelinisierung hinweisen [42].

Versagen des zentralen, peripheren und vegetativen Nervensystems

Erst nach ca. 14 Tagen tritt in der Elektromyographie eine pathologische Spontanaktivitåt im Sinne von Fibrillationspotentialen und positiven scharfen Wellen auf als Zeichen fçr eine vor allem proximal betonte Denervierung [26]. Somatosensibel evozierte Potenziale (SEP): Mit den SEP sind gleichzeitig Aussagen çber periphere und zentrale Reizleitungsstærungen mæglich. Sie sind damit sehr wertvoll zur Ûberwachung auf Intensivstation. Bei Ableitung çber dem Erb'schen Punkt zeigen sich erniedrigte Reizantworten bei nur leichter peripherer Leitungsverzægerung [34]. Muskelbiopsie: Durch die axonale Degeneration der Nerven kommt es zu einer neurogenen Muskelatrophie, håufig kombiniert mit sekundår myopathischen Verånderungen im Sinne einer nekrotisierenden Myopathie wie bei der Critical illness Myopathie [34].

n Differentialdiagnose Bevor bei Paresen und Entwæhnungsschwierigkeiten vom Respirator eine CIP diagnostiziert werden kann, mçssen diverse, sich åhnlich manifestierende Erkrankungen ausgeschlossen werden. Neben der nachfolgend ausfçhrlich beschriebenen Critical illness Myopathie sind in erster Linie Neuropathien wie das Guillain-Barr-Syndrom, die spinale Muskelatrophie, Motoneuronerkrankungen infektiæser oder vaskulårer Natur, paraneoplastische und toxische Polyneuropathien sowie neuromuskulåre Erkrankungen wie die Myasthenia gravis, das Lambert-Eaton-Syndrom, medikamentæs oder toxisch bedingte neuromuskulåre Ûbertragungsstærungen und Myopathien wie die Steroidmyopathie, die maligne Hyperthermie und Myositiden zu nennen [26].

n Therapie Wie bei der septischen Enzephalopathie gibt es auch fçr die CIP keine spezifische Therapie. Als mægliche Therapie bleibt die Behandlung der åtiologisch ursåchlichen Sepsis und des Multiorganversagens zusammen mit einer frçhzeitig begonnenen und konsequent durchgefçhrten krankengymnastischen Ûbungsbehandlung. Der Einsatz von hochdosierten Immunglobulinen ist umstritten. In einer Pilotstudie an drei Patienten von Wijdicks et al. haben Immunglobuline keinen positiven Effekt. Mohr et al. kamen anhand klinischer Beobachtungsstudien zu dem Schluss, dass die frçhzeitige Gabe von Immunglobulinen die Entwicklung einer CIP verhindern kann bzw. die Ausprågung der Symptome zu lindern vermag. Von 8 Patienten mit Sepsis, die mit Immunglobulinen çber drei Tage behandelt wurden, entwickelte keiner eine CIP, wohingegen von den 8 Patienten

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aus der Kontrollgruppe ohne Immunglobulinbehandlung 7 eine CIP entwickelten. Pråventiv sollte die Kærpertemperatur unter 40 8C gehalten sowie der Einsatz von nicht depolarisierenden Muskelrelaxanzien oder Aminoglykosiden in Kombination mit Steroiden vermieden werden, da diese einer Entwicklung einer CIP færderlich sein kænnen [21, 26].

n Prognose Die Prognose von Patienten mit Sepsis und Multiorganversagen ist bei einer Mortalitåt zwischen 48±98% in Abhångigkeit von der Anzahl der versagenden Organe nach wie vor schlecht. Inwieweit die CIP die Mortalitåt erhæht ist weiterhin unklar. Es hat sich jedoch gezeigt, dass Patienten mit einer CIP ein erhæhtes Risiko fçr Sekundårkomplikationen wie Pneumonie, tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie haben, långer beatmet werden mçssen und eine långere Rehabilitationsphase aufweisen [21]. In einer Untersuchung von Thiele et al. [38] starben nach einer Herz-Operation 4 von 7 Patienten mit und nur 3 von 37 ohne CIP. Der Verlauf der CIP ist monophasisch und nach Ausheilung der åtiologisch ursåchlichen Sepsis und des Multiorganversagens selbstlimitierend. Je nach Schwere der Polyneuropathie kann eine Restitution Wochen bis Monate dauern. In ca. 50% der Fålle kommt es zur vollståndigen Rçckbildung der Symptome, bei schwerer CIP bleibt die Rçckbildung aber håufig unvollståndig [42].

Critical illness Myopathie n Definition Von einer Critical Illness Myopathie spricht man, wenn unspezifische myopathische Verånderungen das histopathologische Bild kritisch kranker Patienten mit Muskelschwåche dominieren [21].

n Epidemiologie Bei 50±80% der kritisch Kranken tritt eine muskulåre Beteiligung auf [26]. In den auf Muskelbiopsien gestçtzten Untersuchungen wird die Inzidenz der CIM mit durchschnittlich 32% angegeben [34].

n Symptomatik Wie die CIP tritt auch die CIM mit einer Latenz von Tagen bis Wochen auf. Klinisch zeigen die Patienten

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eine generalisierte Muskelschwåche bis hin zur Tetraplegie, die vor allem proximal betont ist und nur selten die Gesichtsmuskulatur mit einbezieht [26]. Bei teigig-weicher Muskulatur, die zwar spåt, aber håufig atrophiert, sind die Muskeleigenreflexe abgeschwåcht oder ganz ausgefallen [34]. Oft bedeutet die CIM, v. a. auch in Kombination mit einer CIP, fçr die Patienten eine verzægerte Entwæhnung vom Respirator, långere Intensivaufenthalte, erhæhte Komplikationsraten und eine verzægerte neurologische Rehabilitation [21].

n Pathophysiologie Welche Pathophysiologie der CIM mit ihren unterschiedlichen histologischen Manifestationsformen (s. dazu Biopsie) zugrunde liegt ist weiterhin unklar. Unbestritten ist allerdings, dass der Einsatz einer Kombination von Steroiden mit nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien bei beatmeten Patienten mit einem hohen Risiko einhergeht, eine CIM zu entwickeln [34]. Man vermutet unter anderem eine Faserschådigung durch die bei Sepsis und Multiorganversagen auftretende Minderperfusion und Hypoxie. Neben den bereits erwåhnten Muskelrelaxanzien und Kortison haben auch Aminoglykoside und Inaktivitåt eine verstårkende Wirkung auf die Schådigung [26]. In einer Studie von De Letter et al. konnte gezeigt werden, dass eine geringe Anzahl aktivierter Leukozyten, die sowohl proinflammatorische (TNF alpha, IL-1) als auch antiinflammatorische Zytokine (IL-10) produzieren, den Skelettmuskel infiltrieren. Dabei wird vermutet, dass die Balance der Leukozytenaktivitåten eine groûe Rolle bei der Entwicklung einer Myopathie spielt [7].

n Diagnostik " Labor und Liquor: Es finden sich keine fçr die CIM spezifisch verånderten Parameter. Die CK-Werte kænnen je nach Erscheinungsform der CIM erhæht sein, bewegen sich aber meist im Normbereich [34]. " EMG: Die durch die Sepsis und Multiorganversagen verursachte Myopathie manifestiert sich im EMG durch myopathische Muster. Das Auftreten einer Muskelnekrose kann eine abnorme Spontanaktivitåt des Muskels verursachen, welche nicht immer klar von der durch Denervation hervorgerufenen Spontanaktivitåt zu unterscheiden ist. Dabei sprechen sehr frçh auftretende Spontanaktivitåten eher fçr die CIM. Auch polyphasische und niedrigamplitudige Muskelpotentiale treten sowohl bei frçher Reinnervation als auch bei primåren Muskelerkrankungen auf [4, 34].

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" NLG: Die direkte faradische Stimulation des Muskels, die mit der Membranerregbarkeit der Muskelfasern korreliert, soll hilfreich sein, die CIM von der CIP abzugrenzen. Nur bei der CIM zeigt sich diese schon nach wenigen Tagen reduziert [34]. " Biopsie: Muskelbiopsien kænnen bei differentialdiagnostischen Schwierigkeiten indiziert sein. Bei Intensivpatienten kænnen dabei drei Hauptformen der Myopathie unterschieden werden [34]. n Kachektische Myopathie ± Sie zeichnet sich durch unterschiedliche Muskelfasergræûen, Einzelfaseratrophien und -nekrosen (v. a. Typ-II-Fasernekrosen), fettige Degeneration und Fibrose aus. ± Sie tritt infolge von Inaktivitåt, Katabolie und Kachexie auf. n Akute Myopathie der dicken Filamente ± Es zeigt sich ein selektiver Verlust von Myosinfilamenten. ± Sie kommt vor allem bei Patienten unter hochdosierter Glukokortikoidtherapie und neuromuskulårer Blockade vor. n Nekrotisierende Myopathie ± In deren Rahmen manifestieren sich panfaszikulåre Muskelfasernekrosen mit Zeichen der Vakuolisierung und Phagozytose. ± Man findet sie bei schwersten intensivmedizinischen Krankheitsbildern.

n Differentialdiagnose Die Differentialdiagnosen der CIM entsprechen denen der CIP. Bevor also die Diagnose der CIM gestellt werden kann, muss die CIP sowie diverse Neuropathien, neuromuskulåre Erkrankungen und Myopathien ausgeschlossen werden (siehe Differentialdiagnosen der CIP). Zur Diagnosefindung kann hilfreich sein, dass sich nur bei der CIM eine verlangsamte Muskelfaserleitung finden låsst, basierend auf Stærungen von Natrium- und Chlorid-Kanålen [26].

n Therapie Die Therapie der CIM sollte eine Kombination aus Ursacheneliminierung und Symptombehandlung sein. Zum einen gilt es, die Sepsis und das Multiorganversagen zu therapieren, eine kombinierte Anwendung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien und Steroiden bei beatmeten Patienten zu vermeiden und zum anderen die Muskelschwåche krankengymnastisch zu behandeln. Eine sich dem Klinikaufenthalt unmittelbar anschlieûende Rehabilitation trågt dazu bei, das Outcome der Patienten weiter zu verbessern [34].

Versagen des zentralen, peripheren und vegetativen Nervensystems

n Prognose Die Prognose der CIM ist abhångig von der Schwere der Myopathie. Leichte Formen zeigen eine spontane und schnelle Rçckbildung der Symptome nach Ausheilung der åtiologisch ursåchlichen Sepsis und des Multiorganversagens. In schweren Fållen ist die Prognose eher schlecht, auch aufgrund des erhæhten Risikos fçr Sekundårkomplikationen [3]. Generell kann man sagen, dass das Outcome von Patienten mit CIM schlechter ist als das von Patienten ohne CIM [34].

Vegetative Stærungen n Definition Viele Intensivpatienten leiden unter begleitenden Stærungen des autonomen Nervensystems, hierbei kommt es meist durch endogene Katecholaminproduktion oder externe Stimulierung und Ersatztherapie zu einer starken sympathikotonen Erregung. Die Symptome sind vielfåltig und wie bei Fieber oder Stærungen des Tag-Nacht-Rhythmus z. T. nur verzægert als Stærungen des vegetativen Nervensystems von z. B. Infektionen zu unterscheiden.

n Epidemiologie Es liegen keine genauen Angaben zu vegetativen Stærungen bei Intensivpatienten vor. Man kann davon ausgehen, dass bei den meisten Intensivpatienten mit långerem Intensivaufenthalt begleitende Stærungen des vegetativen Nervensystem vorliegen.

n Symptomatik Diese ist vielfåltig und umfasst: n Kardiale Symptome wie: ± Einschrånkung der Herzfrequenzvariabilitåt sowie der Baro- und Chemoreflexsensitivitåt ± EKG-Verånderungen: long-QT, cerebral T-Waves, Kammerarrhythmien, torsade de points ± kardiovaskulåre Symptome wie Hypertonie, Brady- und Tachykardien, auch im Wechsel ± Herzinfarkt oder neurogenic stunned myocardium n Neurogenes Lungenædem n Metabolische Stærungen (Hypermetabolismus, Katabolismus) n Elektrolytstærungen (Cerebral Salt Wasting Syndrome, SIADH)

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n Fieber n Stress mit Unruhe und Øngstlichkeit n Stærungen des Tag-Nacht-Rhythmus Wie erwåhnt kann es im Einzelfall schwierig sein, die vegetativen Symptome von anderen Auslæsern zu trennen.

n Therapie Die Therapie des Grundleidens ist wie bei den meisten neurologischen Komplikationen der Intensivtherapie am wichtigsten. In Einzelfållen kann eine niedrig dosierte Betablockertherapie zu einer Hemmung des çberschieûenden Sympathikotonus und damit zu einer Verbesserung fçhren [17].

Vorschlåge fçr diagnostisches und therapeutisches Vorgehen Allgemeine diagnostische und therapeutische Maûnahmen sind schwer zu treffen, bei den obigen Punkten wurde auf die Diagnostik und Therapien im Speziellen hingewiesen. Die zentralen, peripheren und vegetativen neurologischen Komplikationen kritischer kranker Patienten bei Sepsis und Multiorganversagen kænnen durch viele unspezifischen Symptome in Erscheinung treten und erst nach Ausschluss sich åhnlich manifestierende Erkrankungen diagnostiziert werden. Dabei werden sie håufig aufgrund anderer, im Vordergrund stehender schwerwiegender Erkrankungen sowie Sedierung und Analgesie çberdeckt. Deshalb sollte bei långeren Aufenthalten auf einer Intensivstation immer auch an die Mæglichkeit des Auftretens der beschriebenen neurologischen Komplikationen gedacht werden. Håufig helfen die in der neurologischen Intensivmedizin routinemåûig durchgefçhrten Untersuchungen wie Labor- und Liquoruntersuchungen sowie bildgebende Verfahren bei der Diagnosefindung nicht weiter. Bei Verdacht sollte deshalb, begleitend zum klinischen Erscheinungsbild, die Diagnose mittels EEG und elektrophysiologischer Zusatzdiagnostik gesichert werden. Wichtig ist dabei die gute Zusammenarbeit zwischen Intensivmedizinern und den neurologischen Fachkollegen. Das Hinzuziehen von Neurologen mit spezieller Erfahrung ist in der neurologischen Intensivmedizin hilfreich, um schwierige Einzelpunkte zu klåren. Die frçhzeitige und adåquate Therapie des Grundleidens stellt die wichtigste Voraussetzung fçr eine Rçckbildung der neurologischen Symptome dar.

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Bei florider neuromuskulårer Erkrankung sollte vorerst von Entwæhnungsversuchen vom Respirator und Mobilisationsversuchen abgesehen werden. Eine zusåtzliche medikamentæse Beeinflussung der neuromuskulåren Ûbertragung durch v. a. nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien in Kombination mit Steroiden sollte, wenn mæglich, vermieden werden.

Bei Besserung der Akutsymptomatik kann mit einer krankengymnastischen Ûbungsbehandlung begonnen werden, die, konsequent durchgefçhrt, wesentlich zu einem guten Outcome der Patienten beitrågt.

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146±152 ° Steinkopff Verlag 2006

J. N. Hoffmann

Immunomodulatory therapies for sepsis: errors of the past? " Summary Mortality of sepsis remains high despite continuous improvements in intensive care medicine. In multiple phase III studies, specific immunomodulatory therapies (e.g., endotoxin scavenging, anti-cytokine antibodies, cytokine receptor antagonists, cyclooxygenase inhibitors) were tested under clinical conditions aiming to reduce the proinflammatory response. These strategies were not successful, since important aspects of sepsis

Priv.-Doz. Dr. med. J. N. Hoffmann Chirurgische Klinik und Poliklinik Ludwig-Maximilians-Universitåt Mçnchen Klinikum Groûhadern Marchioninistr. 15 81377 Mçnchen, Germany Tel.: 0 89 / 70 95-0 Fax: 0 89 / 70 95-56 55 E-Mail: [email protected]. uni-muenchen.de

Immunmodulierende Therapien bei der Sepsis: Irrwege der Vergangenheit?

pathophysiology (redundancy of inflammatory cascades, phases of immune response, clearance of the septic focus) have been ignored. Although these measures showed excellent results in preclinical models during prophylactic use in the initial phase of inflammation, they did not succeed under clinical conditions. Natural coagulatory inhibitors (activated protein C, antithrombin, tissue factor pathway inhibitor, C1 esterase inhibitor) represent substances with anticoagulatory effects; in addition, they showed direct immunomodulatory capacity. Besides their anticoagulatory actions, these substances basically modulate immune responses on a microcirculatory level. Microcirculatory actions are mediated mainly via nuclear factor beta inhibition (activated protein C, antithrombin) and endothelial prostacyclin release (antithrombin). Besides inhibition of leukocyte-endothelial interaction, capillary perfusion is also targeted. The subsequent increase in capillary and nutritive perfusion is a precondition for preserved organ function, and should be defined as a major target of adjunctive sepsis therapy. " Key words Sepsis ± immunmodulation ± coagulatory inhibitors ± microcirculation ± organ failure

" Zusammenfassung Trotz kontinuierlicher medizinischer Fortschritte in den letzten Jahrzehnten bleibt die Mortalitåt der Sepsis weiterhin unakzeptabel hoch. In multiplen Phase-III-Studien wurden in den letzten Jahren spezifische immunmodulatorische Ansåtze bei der Sepsis getestet (Anti-Endotoxin-Antikærper, Anti-Zytokin-Antikærper, Zytokinrezeptorantagonisten, Cyclooxygenaseinhibitoren usw.) mit dem Ziel, die proinflammatorische Immunantwort zu blockieren. Diese Strategien waren erfolglos. Wesentliche Aspekte der Sepsispathophysiologie (Redundanz der Systeme, Phasen der Immunantwort bei der Sepsis, Beseitigung des auslæsenden Agens, Gerinnungsbeteiligung) wurden nicht beachtet. Trotz hervorragender Ergebnisse im Tierexperiment mit meist prophylaktischem Einsatz der Substanz bei hæherer modellimmanenter Mortalitåt, blieben diese Strategien in der Klinik unwirksam. Mit natçrlichen Gerinnungsinhibitoren (aktiviertes Protein C, Antithrombin, Gewebsfaktorinhibitor (TFPI), C1-Esteraseinhibitor) stehen Substanzen zur Verfçgung, die neben ihren antikoagulatorischen Eigenschaften direkte immunmodulatorische Wirkung auf verschiedenen Ebenen aufweisen. Neben grundsåtzlichen Mechanismen der Immun-

Immunmodulierende Therapien bei der Sepsis: Irrwege der Vergangenheit?

modulation durch Gerinnungshemmung werden spezifische antiinflammatorische Effekte von natçrlichen Gerinnungsinhibitoren diskutiert. Diese kænnen çber Zellkernfaktor Beta Hemmung (aktiviertes Protein C, Antithrombin) und Prostazyklinfreisetzung (Antithrombin) nicht nur die

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Leukozyten-Thrombozyten-Endothelzellinteraktion reduzieren, sondern hierdurch auch zu einer verbesserten kapillaren Perfusion fçhren. Die Perfusionsverbesserung stellt eine Voraussetzung zum Erhalt der Organfunktion dar und sollte als Zielkriterium zur Effektivitåtsbeurteilung einer

Einleitung Die Mortalitåt der schweren Sepsis (Infektions-induzierte Organdysfunktion oder Hypoperfusion) und des septischen Schocks (Hypotension trotz Volumentherapie assoziiert mit Organdysfunktion oder -hypoperfusion) bleibt in den meisten intensivmedizinischen Zentren weiterhin unakzeptabel hoch [1]. Zudem tritt die Sepsis mit einer in den letzten Jahrzehnten kontinuierlich zunehmenden Inzidenz auf [2]. Dies mag dadurch begrçndet sein, dass immer mehr Patienten, die primår schon ein hohes Risiko fçr die Entwicklung von Infektionen mitbringen, einer invasiven Therapie zugefçhrt werden [3]. Wesentliche Risikofaktoren sind hohes Alter, schlechter Ernåhrungszustand, Tumorleiden, Diabetes, Alkoholabusus, medikamentæse Immunsuppression nach Organtransplantation und Polytrauma.

Definition der Sepsis und der schweren Sepsis als Voraussetzung fçr Therapiestudien Die aktuell publizierten multizentrischen und multinationalen Studien zur adjuvanten Therapie der Sepsis wåren undenkbar ohne eine international akzeptierte Sepsisdefinition. Sepsis und Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) wurden durch eine Konsensuskonferenz von 1992 ± unter Verlassen des Begriffs ¹Sepsis-Syndromª von Roger Bone ± als Antwort des Organismus auf eine Infektion definiert [4]. Die Leitsymptome der Sepsis sind identisch zu den SIRS-Kriterien, wobei mindestens 2 der SIRSKriterien erfçllt sein mçssen und gleichzeitig eine Infektion gesichert ist oder vermutet wird. Im Wesentlichen wurden in den letzten Jahren Patienten mit schwerer Sepsis oder Patienten mit septischem Schock in groûe multizentrische Studien zur adjuvanten Sepsistherapie inkludiert [5±8].

adjuvanten Sepsistherapie beachtet werden. " Schlçsselwærter Sepsis ± Immunmodulation ± Gerinnungsinhibitoren ± Mikrozirkulation ± Organversagen

Pathophysiologisches Verståndnis der Sepsis als Voraussetzung fçr eine effektive Therapie ± Redundanz und Phasen der Immunantwort Grundlage einer effektiven adjuvanten Sepsistherapie ist sicher das pathophysiologische Verståndnis von zumindest Teilmechanismen der Entwicklung einer septischen Organdysfunktion, wobei die Pathophysiologie des Organversagens trotz groûer wissenschaftlicher Anstrengungen bisher nicht aufgeklårt ist. Insbesondere ist weiterhin unklar, wie aus der Aktivierung des Immunsystems, welche therapeutisches Ziel vieler bisher am Menschen getesteter anti-inflammatorischer und immunmodulatorischer Strategien war, die Organdysfunktion entsteht. So geht man bisher davon aus, dass sich primår protektive Prozesse der lokalen Entzçndungsabwehr des Wirts bei deren exzessiver, unkontrollierter und generalisierter Aktivierung unvermittelt gegen den Wirt selbst richten und so zur Ganzkærperentzçndung fçhren [3]. Der Wirt wird so zum aktiven Teilnehmer am Entzçndungsgeschehen, welches die Schådigung der Regulations- und Kaskadensysteme bedingt. Die Homæostasestærung verursacht eine terminale Schådigung des Endothels mit einer konsekutiven Aktivierung der Gerinnung çber Gewebsfaktorfreisetzung und dadurch ein ¹akutes mikrozirkulatorisches Versagenª in lebenswichtigen Organen, das sich als sekundåres multiples Organdysfunktionssyndrom (MODS) manifestieren kann. Man geht davon aus, dass die systemische Reaktion zunåchst von Zellwandbestandteilen oder Toxinen verschiedener Mikroorganismen in Gang gesetzt wird (z. B. Endotoxin bei gramnegativer Sepsis, Exotoxin [Superantigene] bei grampositiven Bakterien). Unzåhlige pro- und anti-inflammatorischer Mediatorsysteme, die durch verschiedenste Feedback-Mechanismen und Kontrollschleifen miteinander verwoben sind werden auf diesem und anderen Wegen oder durch die Toxine per se direkt aktiviert. In den letzten Jahren gelang es zunehmend weitere pathophysiologische Mechanismen der Sepsis zu charakterisieren, wie z. B. die Beteiligung der ¹innate immunityª. Aufgrund der aufgezeigten Komplexitåt der Entzçndungsmechanismen wird deutlich, dass punktuell angreifende im-

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munmodulatorische Therapieansåtze schon angesichts der seit Jahren bekannten Mechanismen wenig Chancen haben kænnen, in ein komplexes, auf Redundanz beruhendes System von Entzçndungskaskaden einzuwirken. Zudem ist unklar, welche weiteren Mechanismen der Entzçndungsaktivierung parallel zu den aufgezeigten Entzçndungskaskaden zusåtzlich bestehen. In den letzten Jahren wurde zudem erkannt, dass das Gerinnungssystem kausal an der Pathogenese der septischen Organdysfunktion beteiligt ist [9, 10]. Es scheint hier allerdings weniger die von der Industrie suggerierte mikrovaskulåre Thrombosierung der Endstrombahn durch Fibrinclots eine Rolle zu spielen, die bei Patienten mit Mehrorganversagen meist nicht nachweisbar ist, sondern vielmehr eine Verstårkung der endothelialen Aktivierung und des konsekutiven endothelialen Versagens durch die Gerinnungsaktivierung. Ein weiterer Diskussionspunkt betrifft die Phase der Immunantwort. Ist der Patient aktuell in einem hyperinflammatorischen Status oder aber vielmehr in einer Immunparalyse/Immunsuppression? Diese klinisch wichtige Entscheidung kann heute unter Zuhilfenahme einer erweiterten Sepsisdiagnostik (u. a. Interleukin-6-Messung, HLA-DR-Expression auf Monozyten, Procalcitonin-Bestimmung) zwar meistens beantwortet werden und wurde bereits bei einigen spezifischen Anti-Zytokin-Therapiestudien berçcksichtigt. Allerdings scheinen die bisherigen Methoden der Einschåtzung des aktuellen Immunstatus immer noch insuffizient zur Bestimmung des tatsåchlichen Immunstatus, da sie jeweils nur Teilbereiche (zellulåre Immunitåt, Monozytenreagibilitåt usw.) erfassen. Am Krankenbett stehend hat man zudem den Eindruck, dass çberhaupt nur sehr wenige Patienten (< 10%) in der initialen hyperinflammatorischen Phase ihrer Sepsis versterben. Es gelingt meistens Organfunktionen so lange zu stabilisieren, dass septische Patienten die Phase der Immunparalyse erreichen, wo dann nosokomiale Infektionen bzw. die fehlende Therapieerweiterung und -fortsetzung aufgrund der Gesamtkonstellation Prognose bestimmend sind. In dieser Phase wåren rein antiinflammatorisch wirkende Strategien wie z. B. Zytokinrezeptorantagonisten oder aber Anti-Zytokin-Antikærper mit Sicherheit aber nicht mehr angebracht.

Klinische Studien mit spezifischen immunmodulatorischen Substanzen in der Therapie der Sepsis In verschiedenen klinischen Phase-III-Studien wurden anti-inflammatorische Substanzen bei Patienten mit Sepsis, schwerer Sepsis und Multiorganversagen getestet. Neben der Antagonisierung von Endotoxin

J. N. Hoffmann

durch monoklonale Antikærper wurden insgesamt 9 Studien mit Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Antikærpern, 3 Studien mit TNF-Rezeptoren, 3 Studien mit Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist, 2 Studien mit PAF-Rezeptor-Antagonist, Studien mit Anti-Prostaglandinen und Anti-Bradykinin und viele andere mehr bis zum Januar 2000 durchgefçhrt. All diesen Studien ist ein negatives Ergebnis in der intent-totreat Population bezçglich der 28-Tage-Mortalitåt gemeinsam [11]. In der Regel konnten Effekte im Hinblick auf die Ûberlebensrate, die in experimentellen Untersuchungen und Phase-II-Studien gezeigt wurden, in Phase-III-Studien nicht mehr reproduziert werden. Bei einigen Substanzen fand sich sogar ein Trend zur Verschlechterung der Ûberlebensrate. Allen getesteten anti-inflammatorischen Substanzen ist eine hæhere Wirksamkeit in Tiermodellen im Vergleich zur klinischen Studie gemeinsam. Diese erhæhte Wirksamkeit im Tiermodell ist sicher auch dadurch bedingt, dass in Tiermodellen in der Regel das relative Risiko zu sterben deutlich hæher ist, als bei Patienten mit schwerer Sepsis und dass so eine wesentlich geringere Anzahl von septischen Tieren behandelt werden muss, um eine entsprechende Effektivitåt zu erzielen [12]. Der Trend zu einer Verstårkung des Therapieeffekts bei hæherem Krankheitsschweregrad ist in vielen Phase-III-Studien zu beobachten und hat z. B. dazu gefçhrt, dass aktiviertes Protein C nur bei septischen Patienten mit einem besonders hohen Krankheitsschweregrad (APACHE > 25, > 2 Organversagen) zugelassen wurde. Bei der KyberseptStudie (Antithrombin III bei Sepsis) zeigte sich in der Untergruppe der Patienten mit einer Wahrscheinlichkeit von 30±60% zu versterben (eigentliche Zielgruppe, n = 1008 Patienten) eine signifikante Reduktion der 90-Tage-Letalitåt, die bei Vermeidung von gleichzeitigem Heparin noch deutlicher ausfiel [13].

Exclusionskriterien, Heterogenitåt des Patientenkollektivs und verbessertes Studiendesign von Sepsisstudien Auf den ersten Blick erscheint es unwahrscheinlich, dass sich die Heterogenitåt von Patienten mit schwerer Sepsis in den letzten 20 Jahren geåndert hat. Die Heterogenitåt von Patienten mit schwerer Sepsis ist sicher aufgrund der aktuellen Sepsisdefinition, die die Sepsis nicht spezifisch auf eine Krankheitsentitåt (z. B. Pneumonie) zurçckfçhrt, sondern Krankheitssymptome unterschiedlicher Ursache zur Diagnose Sepsis zusammenfasst (2 SIRS-Kriterien plus Infektion), nicht geringer geworden. Allerdings ergeben sich Hinweise darauf, dass z. B. die Exclusion von Patienten mit ¹chirurgischer Sepsisª oder von Patienten ¹mit einer spå-

Immunmodulierende Therapien bei der Sepsis: Irrwege der Vergangenheit?

ten schweren Sepsisª (Vorliegen von Sepsiskriterien çber mehr als 24 Stunden) zu einer besseren Patientenselektion und zu einer verbesserten Ûberlebensrate in der jeweiligen Therapiegruppe fçhren kann. In der Studie mit aktiviertem Protein C (PROWESS-Trial) fçhrte die Verånderung des Studienprotokolls (Einfçhren von zusåtzlichen Ausschlusskriterien) durch ein Amendment vor Entblindung der Studienergebnisse nach der Inclusion von 50% der Patienten zu einer Senkung der Mortalitåt im Verumarm, die vor der gezielten Patientenselektion nicht in gleicher Weise zu beobachten war [14]. Die Protokoll-konforme Inclusion von Patienten in die PROWESS-Studie unter Zuhilfenahme eines akademischen Studienzentrums, das vor der Patienteninklusion in die Studie kontaktiert werden musste, fçhrte zu einer exzellent niedrigen Rate an Protokollverletzern von unter 3% [6], welche deutlich niedriger liegt als die Rate an Protokollverletzern in der Kyberseptstudie. So wird das Signal einer adjuvanten Sepsistherapie durch die Reduktion des ¹Grundrauschensª natçrlich erheblich weniger beeintråchtigt. Allerdings war durch die ¹verbesserteª Patientendefinition eine Verschiebung der Sepsisursache hin zur Pneumonie als wesentliche Ursache der Sepsis zu beobachten (53% der Patienten der PROWESS-Studie litten an einer Pneumonie als Sepsisursache und es wurden nur 3 Polytraumapatienten im Rahmen der PROWESS-Studie mit aktiviertem Protein C behandelt). Das Studiendesign von internationalen Sepsisstudien hat sich hingegen çber Jahre nicht geåndert. Es wird bei internationalen Studien weitgehend durch Kriterien der FDA (food and drug administration) bestimmt. Zur Zulassung einer Medikation zur Sepsistherapie in den USA ist die Senkung der 28-TageMortalitåt bei Sepsis durch eine viertågige Therapie Voraussetzung. Das Zielkriterium 28-Tage-Mortalitåt wurde bereits multipel kritisch hinterfragt [15]. Tendenziell findet allerdings die Qualitåt des Ûberlebens in den letzten Jahren mehr Beachtung und auch Langzeitdaten zum Ûberleben (90-Tage-Mortalitåt) bzw. die tatsåchliche Hospitalmortalitåt [13].

Von der Immunmodulation zur Gerinnungsmodulation ± Gerinnung und Entzçndung Wenn man nun diskutiert, dass eine spezifische immunmodulatorische Therapie in Anbetracht der komplexen Entzçndungspathophysiologie nicht adåquat erscheint, muss man sich zunåchst fragen, ob es Hinweise dafçr gibt, dass durch Gerinnungsmodulation eventuell tatsåchlich eine Immunmodu-

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lation oder vielleicht sogar eine Beeinflussung der Mikrozirkulation mæglich sein kann. Hierzu muss man zunåchst den Zusammenhang zwischen Gerinnungsaktivierung und Entzçndungsaktivierung etwas nåher analysieren. Man weiû, dass die extensive Aktivierung von Entzçndungs-Kaskadensystemen die endotheliale Oberflåche beeinflusst: Die normalerweise antikoagulatorisch wirkende Endothelzelle wird in eine Zelle mit prokoagulatorischen Eigenschaften umgewandelt [16]. Es folgt çber vermehrte Freisetzung von Gewebsfaktor, vornehmlich aus Monozyten aber auch aus Endothelzellen, die Gerinnungsaktivierung auch in der Mikrozirkulation. Durch die primår lokal begrenzte Gerinnungsaktivierung nach einem (chirurgischen) Trauma wird einerseits die Blutstillung und die Wundheilung eingeleitet, um die Folgen des Traumas zu begrenzen, andererseits dient dieser Prozess dazu, einen potentiellen septischen Fokus (z. B. Abszess) einzugrenzen. Dieses hocheffektive lokale Alarmsystem des Organismus, das eine Reihe von kaskadenartigen Prozessen aktiviert und nur bei Wirbeltieren vorhanden ist, stellt in der Evolution des Menschen mit Sicherheit einen besonderen Ûberlebensvorteil dar [10]. Durch die çberschieûende Gerinnungsaktivierung und durch den gleichzeitigen Mangel an physiologischen Inhibitoren der Gerinnung kann es allerdings zu einer generalisierten Gerinnungsaktivierung und in der Folge zur disseminierten intravasalen Gerinnung (DIG) kommen [17]. Die DIG manifestiert sich bei Patienten mit schwerer Sepsis schon bevor sich die Organfunktion verschlechtert. Gleichzeitig ist die Zunahme von Parametern der DIG mit der Verschlechterung der Organfunktion assoziiert [18]. Man muss davon ausgehen, dass es durch die Gerinnungsaktivierung zu einer vermehrten Endothelaktivierung kommt. Hierdurch kåme es dann zu einer Verstårkung der Leukozyten-Endothelzell-Interaktion und zur Freisetzung von lokal wirksamen Mediatoren, die eine Beeintråchtigung der kapillaren Perfusion und damit Gewebeuntergang und Organversagen bewirken [19].

Entzçndungsaktivierung durch Gerinnungsaktivierung? Die Hypothese einer gerinnungsvermittelten Verstårkung der Entzçndungsaktivierung låsst sich mittlerweile sowohl in vitro als auch im Tierexperiment belegen: Im Vollblutansatz fçhrt die Aktivierung der Koagulationskaskade durch Gewebsfaktor in Kombination mit Endotoxin zu einer deutlich gesteigerten IL-8-Produktion im Vergleich zur alleinig Gewebsfaktor-induzierte Gerinnungsaktivierung, die

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per se aber schon einen Reiz zur IL-8-Produktion darstellt [20]. Dies bedeutet, dass der Entzçndungsprozess auf Zellebene die prokoagulatorische Wirkung endothelialer Faktoren verstårken kann, gleichzeitig aber auch, dass die Aktivierung der Gerinnung per se schon eine Aktivierung inflammatorischer Kaskadensysteme bewirkt. Umgekehrt kann in Zellkulturuntersuchungen auch belegt werden, dass durch die Applikation von natçrlichen Gerinnungsinhibitoren wie z. B. Antithrombin III oder aktiviertem Protein C auf Zellebene anti-inflammatorische Wirkungen vermittelt werden kænnen, wie z. B. die Inhibition der Produktion und Freisetzung von Tumornekrosefaktor oder IL-8 [16, 21]. Tierexperimentelle Untersuchungen kænnen zudem in vivo zeigen, dass eine effektive Blockade der Gerinnungskaskade auch eine entsprechende Verringerung der proinflammatorischen Mediatoraktivierung bewirken kann. So fçhrt z. B. die Hemmung von Gewebsfaktor durch Applikation von Gewebsfaktorinhibitor (tissue factor pathway inhibitor [TFPI]) zu einer Modulation der Endotoxin-vermittelten Immunantwort. Umgekehrt bewirkt die Antagonisierung der Entzçndungsantwort durch monoklonale Antikærper gegen inflammatorische Zytokine eine Verringerung der Gerinnungsaktivierung [22]. Dazu korrespondierend fand sich bei gesunden Probanden nach Applikation von Endotoxin bzw. Tumornekrosefaktor eine Aktivierung der Gerinnungskaskade und der Fibrinolyse [23], wohingegen die systemische Applikation von Antithrombin III und Protein C zu einer Verringerung der Entzçndungsantwort beitrug. Aufgrund der multiplen Interaktionen zwischen Gerinnungs-, Fibrinolyse- und inflammatorischen Kaskadensystemen kann man davon ausgehen, dass hohe systemische Konzentrationen von prokoagulatorischen Gerinnungsfaktoren und der Abfall an endogenen Inhibitoren das åuûerst komplexe Krankheitsbild einer Sepsis negativ beeinflussen und zu einer hæheren Letalitåt des Intensivpatienten beitragen kænnen [5]. Im Vordergrund scheint hierbei die Aktivierung des Endothels durch Gerinnungsfaktoren zu stehen, die letztendlich zu einer Verschlechterung der mikrovaskulåren Perfusion beitrågt. Die Implementierung verschiedener Kaskadensysteme und deren redundanter Mechanismen in die Entzçndungsreaktion scheint sehr wichtig.

Natçrliche Inhibitoren der Gerinnung In der Håmostase stehen sich das pro-koagulatorische und das inhibitorische Potential des Organismus gegençber [24]. Unter physiologischen Bedin-

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gungen besteht ein Gleichgewicht zwischen FibrinBildung und Fibrin-Spaltung (Fibrinolyse). Beide Systeme werden also durch ein ± den lokalen und systemischen Erfordernissen angepasstes ± Wechselspiel zwischen Agonisten und jeweiligen Inhibitoren bestimmt. Die wichtigsten natçrlichen Inhibitoren der Gerinnung sind Antithrombin III, Protein C (in Verbindung mit Protein S und Thrombomodulin) und Gewebsfaktorinhibitor (TFPI). Andere Inhibitoren von prokoagulatorischen Substanzen sind das a-2 Makroglobulin, das a-1-Antitrypsin und der C1-EsteraseInhibitor (Inhibition der Komplementkaskade und Inhibition von Faktor XIIa). Antithrombin (AT) ist neben Protein C einer der wichtigsten natçrlichen Inhibitoren der Gerinnungskaskade [25]. Bei Patienten mit Sepsis ist die AT-Aktivitåt vermindert, wobei niedrige Konzentrationen mit einer hohen Patientensterblichkeit korreliert wurden [5]. Dies hat zum Konzept der exogenen Substitution von AT bei Patienten mit septischem Mehrorganversagen gefçhrt. Kçrzlich konnte durch die eigene Arbeitsgruppe unter hochdosierter und langdauernder Substitution von AT bei Patienten mit schwerer Sepsis eine Verbesserung von Organfunktionsparametern und eine Modulation der entzçndlichen Immunantwort gezeigt werden [26, 27]. Eine multizentrische Studie konnte in der ITT-Population keinen Vorteil der Antithrombin-Patienten zeigen. Es gibt Hinweise dafçr, dass fçr die beobachtete protektive AT-Wirkung nicht nur die Modulation der Gerinnung und insbesondere von Thrombin durch AT verantwortlich ist, sondern vielmehr eine Modulation proinflammatorischer Faktoren, welche wiederum die DIG positiv beeinflusst. In der letzten Zeit wird auch eine direkte antiinflammatorische Wirkung von AT in verschiedenen Zellmodellen gezeigt [28]. Zusåtzlich konnte eine direkte mikrozirkulatorische Wirkung von Antithrombin bei Endotoxinåmie bewiesen werden [29]. Der C1-Esterase-Inhibitor ist der einzige natçrliche plasmatische Inhibitor der Komplementkomponenten C1r und C1s, welche beide dem klassischen Aktivierungsweg angehæren [30]. Die Aktivierung der Komplementkaskade fçhrt zur Bildung des terminalen Komplementkomplexes und der Anaphylatoxine C3a und C5a, die pleiotrope Entzçndungsaktivitåten vermitteln, wobei vor allem C5a chemotaktisch fçr neutrophile Granulozyten ist [30, 31]. Korrespondierend dazu zeigen intravitalmikroskopische Untersuchungen, dass der C1-Esterase-Inhibitor die Endotoxin-induzierte Leukozyten-Endothelzell-Interaktion in postkapillaren Venolen inhibieren kann. Inzwischen wurde C1-Esterase-Inhibitor kasuistisch bei Patienten mit septischem Schock eingesetzt, wobei sich eine Reduktion von Organversagensparametern zeigte [32].

Immunmodulierende Therapien bei der Sepsis: Irrwege der Vergangenheit?

Das Protein-C-System ist ein wesentlicher natçrlicher Gerinnungsinhibitor des Menschen [25]. Aktiviertes Protein C inhibiert die Faktoren Va und VIIIa, und dadurch die Blutgerinnung. Die Aktivierung von Protein C wird durch einen Komplex von Thrombin mit dem endothelialen Oberflåchenprotein Thrombomodulin vermittelt. Bei Patienten mit Sepsis und besonders bei septischem Schock werden teilweise stark erniedrigte Protein-C-Aktivitåten im Plasma nachgewiesen, welche sich allerdings bei spåter çberlebenden Patienten wieder normalisieren [33]. In einem experimentellen Sepsismodell (Infusion von lebenden E.-coli-Bakterien) fçhrt die Gabe von aktiviertem Protein C zu einer verbesserten Ûberlebensrate und zur Verhinderung des Leberversagens und der septischen Koagulopathie. Die Blockierung der konstitutiven Protein-C-Synthese via Antikærper hingegen induziert eine verstårkte Reaktion auf lebende E.-coli-Bakterien und eine schlechtere Ûberlebensrate der Tiere [34]. Gleichzeitig bewirkt die Gabe von Anti-Protein-C-Antikærpern, welche auch die endogene Protein-C-Aktivierung inhibieren, eine Erhæhung der Endotoxinsensitivitåt [35]. Da sich unter experimentellen Bedingungen durch die Gabe von aktiviertem Protein C die Organfunktion auch ohne eine (messbare) Modulation von Gerinnungsparametern verbessern låsst, kann das ProteinC-Wirkprofil nicht nur auf dessen antikoagulatorische Aktivitåt zurçckgefçhrt werden [36]. In kçrzlich publizierten Untersuchungen konnte eine direkte Wirkung von aktiviertem Protein C auf die Mikrozirkulation bei Endotoxinåmie belegt werden. In dieser Untersuchung reduzierte aktiviertes Protein C das Leukozytenrollen und die Leukozytenadhårenz und fçhrte zu einer verbesserten kapillaren Perfusion im Vergleich zur Kontrollgruppe [37]. Da die physiologische Protein-C-Aktivierung durch einen Komplex von Thrombin und Thrombomodulin vermittelt wird, erscheint auch die Therapie mit einer Kombination von Thrombininhibitoren und Protein C bei Sepsis vielversprechend. Der Gewebsfaktor-Inhibitor (TFPI) ist eine Substanz welche seit kurzem in rekombinanter Form zur

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Verfçgung steht und mit der die Gerinnungsaktivierung çber den extrinsischen Weg bei Sepsis im Experiment verhindert werden kann. In Sepsismodellen verbesserte die Gabe von TFPI nicht nur die Ûberlebensrate, sondern fçhrte zu einer Modifikation der inflammatorischen Reaktion [38]. Die Wirksamkeit von TFPI bei Patienten mit Sepsis war Gegenstand einer Phase-III-Studie. Hierbei zeigte sich nach der Rekrutierung des ersten Patientendrittels eine deutliche Reduktion der 28-Tage-Mortalitåt, die fast zum Abbruch der Studie gefçhrt håtte. Im Gesamtkollektiv war allerdings keine Verbesserung des Ûberlebens durch dieses Medikament erzielbar [7].

Zusammenfassung Aus den experimentellen und klinischen Daten ergibt sich somit, dass die Aktivierung des Gerinnungssystems eng mit der generalisierten Entzçndungsreaktion verknçpft ist. Zudem kann durch die Applikation von natçrlichen Gerinnungsinhibitoren in vitro und in vivo eine Reduktion der Entzçndungsreaktion und damit effektiv eine Immunmodulation bewirkt werden. Diese Modulation der Entzçndungsreaktion spielt sich im Gegensatz zu den spezifischen immunmodulatorischen Strategien der 90er Jahre nicht auf Einzelmediatorebene ab, sondern offensichtlich auf der Ebene der Mikrozirkulation. Da Mechanismen der endogenen Gerinnungsinhibitoren eben die immunologischen Wege der zellulåren Håmostase betreffen, kann man die immunmodulatorischen Strategien der Vergangenheit sicher nicht als Irrweg bezeichnen, sondern vielmehr als Vorstufe einer antiinflammatorischen Therapie mit multiplen Angriffspunkten. Bei der progredienten Organdysfunktion kommt es zu einem diffusem endothelialen Schaden, der als Folge des initialen Hyperinflammationssyndrom zu sehen ist, und trotz anti inflammatorischer Therapie meist irreversibel erscheint. Deshalb kænnte es in dieser Phase zielfçhrend sein, die Reduktion der Endothelschådigung und die kapillare Perfusionsverbesserung als Therapieziel zu definieren.

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153±162 ° Steinkopff Verlag 2006

A. Sablotzki F. Nestler E. Czeslick

Anti-inflammatory effects of coagulation inhibitors " Summary It is becoming increasingly clear that sepsis and systemic inflammation may initiate activation of coagulation, due to tissue factor-mediated thrombin generation, downregulation of physiological anticoagulant mechanisms, and inhibition of fibrinolysis. In this context pro-inflammatory cytokines play a pivo-

Priv.-Doz. Dr. med. Armin Sablotzki ()) Delitzscher Str. 141 04129 Leipzig Haus 20, 1. Etage Tel.: +49-341/909 2570 Fax: +49-341/909 2568 E-Mail: [email protected] Frank Nestler ´ Elke Czeslick Klinik fçr Anåsthesiologie und Operative Intensivmedizin Martin-Luther-Universitåt Halle/Wittenberg Ernst-Grube-Str. 40 06120 Halle/Saale, Germany Tel.: +49-(0) 3 45 / 5 57-23 22 Fax: +49-(0) 3 45 / 5 57-33 28

Adjunktive Sepsistherapie ± Gerinnungsinhibitoren und anti-inflammatorische Effekte

tal role in the differential effects on coagulation and fibrinolysis systems. On the other hand, the activated coagulation system itself may induce or intensify an inflammatory response by a variety of mechanisms, particularly the generation of thrombin, factor Xa, and the tissue-factor/factor VIIa complex. Clinically the spectrum of coagulation disorders ranges from insignificant changes in laboratory findings (platelet count, clotting time) to the fulminant disseminated intravascular coagulation (DIC), characterized by simultaneous microvascular thrombosis and profuse bleeding. Better knowledge of the underlying pathophysiologic mechanisms that may lead to DIC has resulted in novel therapeutic approaches to patients with severe sepsis and derangement of coagulation. The natural anticoagulants may exert an inhibition on these processes by influencing the coagulation cascade directly and by modulating the cellular response. Administration of natural anticoagulants [recombinant human tissue-factor-pathway inhibitor (rhTFPI), antithrombin (AT-III), recombinant human activated protein C (rhAPC)] in experimental models of sepsis and clinical trials have demonstrated anti-inflammatory as well as anti-coagulant effects; the use of rhAPC could signifi-

cantly reduce mortality in patients with severe sepsis. In this review the pathophysiological and clinical relationship of coagulation and inflammation will be discussed in the context of the results of clinical trials. " Key words Sepsis ± coagulation ± inflammation ± AT-III ± rhTFPI ± rhAPC " Zusammenfassung In den letzten Jahren wurden die Zusammenhånge zwischen Infektion, Inflammation und Gerinnung immer besser herausgearbeitet. Dabei konnte gezeigt werden, dass die systemische Inflammation in der Sepsis auch zu einer Aktivierung des Gerinnungssystems fçhrt; auslæsende Faktoren sind in jeweils unterschiedlicher Gewichtung eine tissue-factor vermittelte Thrombinbildung, die Downregulation physiologischer gerinnungsinhibierender Prozesse und eine Blockade der Fibrinolyse. Die im Rahmen des eskalierenden Infektionsgeschehens gebildeten pro-inflammatorischen Zytokine spielen dabei eine zentrale Rolle. Andererseits konnten auch eine ganze Reihe von Mechanismen aufgezeigt werden, çber die eine Gerinnungsaktivierung wiederum den inflammatorischen Prozess verstårken kann; hervorzuheben sind hier ebenso

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die Bildung von Thrombin oder Faktor Xa. Klinisch kann das Ausmaû der Gerinnungsstærung angefangen von leichten Verånderungen der laborchemischen Parameter bis hin zur schweren Verbrauchskoagulopathie (DIC) variieren. Das verbesserte Verståndnis dieser pathophysiologischen Prozesse hat auch zu neuen vielversprechenden therapeutischen Konzepten fçr die Therapie der schweren Sepsis gefçhrt. Natçrliche Gerinnungsinhibitoren sind mæglicherweise in der Lage, einerseits çber eine direkte Beein-

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flussung der Gerinnunsgkaskade, andererseits aber auch durch eine Modulation intrazellulårer Prozesse immunkompetenter Zellen den Teufelskreis von Koagulation und Inflammation zu durchbrechen. Die Anwendung von Antikoagulantien [rekombinanter humaner tissue-factor-pathway-inhibitor (rhTFPI), Antithrombin (AT-III), rekombinantes humanes aktiviertes Protein C (rhAPC)] in experimentellen Modellen der Sepsis und klinischen Studien konnte anti-inflammatorische und anti-koagulatorische Effekte zei-

gen, im Falle des rhAPC wurde auch eine signifikante Reduktion der Mortalitåt nachgewiesen. In der vorliegenden Ûbersichtsarbeit werden die pathophysiologischen Zusammenhånge zwischen Inflammation und Gerinnung vorgestellt und die Ergebnisse der aktuellen Studien mit Gerinnungs-Inhibitoren bei Patienten mit schwerer Sepsis diskutiert. " Schlçsselwærter Sepsis ± Gerinnung ± Inflammation ± AT-III ± rhTFPI ± rhAPC

Einleitung

Verånderungen der Blutgerinnung in der Sepsis

Trotz erheblicher Fortschritte der intensivmedizinischen Therapiekonzepte ist die schwere Sepsis immer noch mit einer inakzeptabel hohen Mortalitåt und Morbiditåt verbunden. Die zumeist enttåuschenden Ergebnisse mit rein anti-inflammatorischen Strategien haben dabei zu der Einsicht gefçhrt, dass die Sepsis weitaus mehr als ,nur` ein inflammatorisches Problem darstellt. Unter den neueren Konzepten in der Therapie von Sepsis und septischem Schock ist die Modulation der Gerinnungskaskade der zurzeit sicherlich interessanteste Ansatz, konnte doch die enge Verflechtung von Gerinnung und Inflammation in der Folge schwerer Infektionen in den letzten Jahren immer deutlicher herausgearbeitet werden [1, 2] (Abb. 1). Das Wissen um die verschiedenen in diese Prozesse involvierten Mechanismen hat nicht nur zu einem besseren Verståndnis der pathophysiologischen Zusammenhånge von schweren Infektionen und Sepsis beigetragen, sondern beeinflusst auch zunehmend das klinische Management dieser schwerwiegenden Erkrankungen [3, 4].

Nahezu alle Patienten mit schwerer Sepsis zeigen auch eine Beeintråchtigung der Blutgerinnung; diese variiert je nach Schweregrad der Erkrankung von leichten Abweichungen der Gerinnungsparameter (PTT, Blutungszeit, etc.) bis hin zur fulminanten disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) mit gleichzeitiger mikrovaskulårer Thrombosierung und profuser Blutung [5±7]. Die gesteigerte Gerinnbarkeit kann sich dabei als thromboembolisches Ereignis, aber ebenso als weniger offensichtliche mikrovaskulåre gesteigerte Fibrinbildung mit konsekutiver multipler Organdysfunktion ausbilden [8, 9]. Die erhæhte Blutungsneigung hingegen ist das Resultat eines massiven Verbrauches an Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten durch die permanente Aktivierung des Gerinnungsprozesses [5]. In seiner schwersten Ausprågung findet sich diese Kombination von Blutung und Thrombosierung beim Waterhouse-Friderichsen-Syndrom in der Folge einer Meningokokken-Sepsis [10]. Nach Levi et al. kommt es allerdings nur bei einem sehr geringen Teil der Patienten mit DIC und Sepsis zu schweren Blutungskomplikationen (< 5%), weitaus håufiger sind Beeintråchtigungen der Organ-

Abb. 1 Schematische Darstellung der Zusammenhånge zwischen Inflammation und Gerinnung (PAI-1: Plasminogen-AktivatorInhibitor 1)

Adjunktive Sepsistherapie ± Gerinnungsinhibitoren und anti-inflammatorische Effekte

funktion bis hin zum Multiorganversagen [11]. Inwieweit die intravaskulåre Fibrinbildung zur Entstehung von Organdysfunktionen betrågt, ist zurzeit noch Gegenstand intensiver Diskussion; doch es gibt betråchtliche Hinweise fçr eine wichtige pathophysiologische Rolle der DIC bei der Initiierung von Organinsuffizienzen. So fanden sich in post-mortemUntersuchungen an Patienten mit stattgehabter DIC gleichzeitig diffuse Blutungen in verschiedenen Organgebieten, håmorrhagische Gewebsnekrosen und thrombotische Prozesse sowohl im mikrovaskulåren Stromgebiet wie auch in mittleren und groûen Arterien und Venen [12]. Auch in Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass es Rahmen von Bakteriåmie und Endotoxinåmie zur intra- und extravaskulåren Fibrinbildung in zahlreichen Organen kommt, darunter Nieren, Lunge, Leber und Gehirn [13]. Darçber hinaus eignet sich die DIC als unabhångiger Prådiktor der Mortalitåt bei Patienten mit Sepsis und septischem Schock [1].

Mechanismen der Gerinnungsaktivierung in der Sepsis Die ursprçngliche Ansicht, dass die Aktivierung der Gerinnung in der Sepsis direkt çber den Kontakt zu Mikroorganismen oder Endotoxin erfolgt, wurde mittlerweile korrigiert. Insgesamt stellt sich die gegenseitige Beeinflussung von Inflammation und Gerinnungsaktivierung als sehr komplexer Mechanismus dar, in den eine Vielzahl von Zellen und Mediatoren entscheidend involviert sind (Abb. 2). Abb. 2 Interaktion zwischen zellulåren Komponenten, Zytokinen und Gerinnungs-Faktoren bei der Initiierung der intravaskulåren Koagulation (modifiziert nach [78])

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n Tissue Factor (TF) Eine mit entscheidende Rolle bei der Aktivierung der Gerinnung in der Sepsis wird heute dem tissue factor zugeschrieben [14]. Dieser istein 4,5 kDa groûes membrangebundenes Protein, das auf einer Vielzahl von Zellen exprimiert wird. Bei diesen Zellen handelt es sich çberwiegend um Gewebszellen, die nicht in direktem Kontakt mit dem Blut stehen (Adventitia græûerer Blutgefåûe, subkutanes Gewebe), es kann aber auch von Monozyten und Makrophagen exprimiert werden. Diese exprimieren TF in inaktiver, enkryptierter Form konstitutiv auf ihrer Oberflåche; nach Aktivierung kommt es dann sehr schnell zur TF-Genexpression, TF-Aktivitåt und Bildung von TF-positiven Mikrovesikeln [15]. Auf der Zelloberflåche exprimierter TF reagiert mit Faktor VII und bildet nach Aktivierung einen tissue-factor/Faktor-VIIa-Komplex, der wiederum die Umwandlung der Faktoren IX und X katalysiert [16]. An dem Mechanismus der TF-Aktivierung haben unter anderen auch Zytokine, das C-reaktive Protein und ¹advanced glycation endproductsª (AGE) Anteil [17]. Auf aktivierten Monozyten kann die TF-Expression durch Kontakt mit Thrombozyten und Granulozyten im Rahmen eines P-Selektin vermittelten Mechanismus induziert werden [18]. Bei schweren Infektionen und Erkrankungen mit aktivierter Gerinnung kommt es zu einer gesteigerten Expression von TF durch zirkulierende Monozyten. So konnten Franco und Mitarbeiter nach induzierter humaner Endotoxinåmie eine gesteigerte monozytåre TF-mRNA-Expression und einen gleichzeitigen Anstieg der Thrombingenerierung nachweisen [19].

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n Kontakt-System Das Kontakt-System besteht aus den Faktoren XI und XII (Hageman Factor), Pråkallikrein und dem high-molecular-weight Kininogen. Aus seiner Aktivierung resultiert die Bildung von Bradykinin, das schon in sehr niedrigen Konzentrationen zu Vasodilatation, Hypotension, einer Zunahme der Gefåûpermeabilitåt und Bronchokonstriktion fçhrt [20]. Daran ist sicherlich auch die durch Bradykinin induzierte Synthese von Stickstoff-Monoxyd und Prostazyklin beteiligt [21]. Kallikrein und der Faktor XII haben aber auch direkte pro-inflammatorische Eigenschaften: Beschrieben sind chemotaktische und aktivierende Effekte auf neutrophile Granulozyten sowie die Fåhigkeit zur direkten Aktivierung des Komplement-Systems [22, 23]. Von septischen Patienten mit klinisch manifester DIC sind erhæhte Serumkonzentrationen von Markern beschrieben, die eine Aktivierung des KontaktSystems anzeigen [24, 25]. In Studien an Tiermodellen der Sepsis konnte durch die Blockade des Faktors XIIa jedoch nur die Hypotension vermindert, nicht aber die Mortalitåt beeinflusst werden [26]. Das Kontakt-System trågt also eher weniger zur Gerinnungsaktivierung in der Sepsis bei, hat aber Einfluss auf pro-inflammatorischen Mechanismen, Gefåûpermeabilitåt und Fibrinolyse [27].

n Thrombozyten Auch Thrombozyten kænnen an der Entstehung der inflammations-assoziierten Gerinnungsaktivierung mitwirken. Ihre Aktivierung erfolgt dabei entweder direkt çber Endotoxin oder sekundår durch pro-inflammatorische Zytokine. An den Phospholipiden der so aktivierten Thrombozyten kænnen sich aktivierte Gerinnungsfaktoren anlagern und so die weitere Thrombingenerierung beschleunigen [28]. Interessanterweise kann auch der TF von aktivierten Monozyten mittels Mikrovesikeln auf Thrombozyten çbertragen werden [29].

n Zytokine Die Gerinnungsaktivierung bedarf des Zusammenspiels einer ganzen Reihe von Co-Faktoren, deren Zusammensetzung je nach zugrunde liegender Erkrankung erheblich variieren kann: Beteiligt sind dabei neben den eigentlichen Gerinnungsfaktoren sowohl Zell-Detritus als auch intakte Zellen, bakterielle Zellwandbestandteile, inflammatorische Mediatoren, Gewebszellen, tissue factor und sicherlich noch weitere bisher unbekannte Faktoren. Die Aktivierung

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çber Endotoxin ist dabei der zurzeit am besten untersuchte Mechanismus [30]: Via CD14 kommt es zu einer direkten Bindung an Monozyten und nach Komplexbildung mit Lipopolysaccharid-bindendem Protein (LBP) und dem toll-like receptor 4 (TLR-4) auch zu einer Bindung an Endothelien [31]. Dadurch werden Signalwege induziert, die unter anderem zur Aktivierung von NFjB (nukleårer Faktor kappa-B) und somit zur Synthese von pro-inflammatorischen Zytokinen und tissue factor fçhren [32]. Die Synthese von pro-inflammtorischen Zytokinen wie IL-1, IL-8, TNF-a, und IL-6 kann auch direkt durch Endotoxin induziert werden, wie wir in eigenen Untersuchungen zeigen konnten [33]. Dabei scheinen besonders IL-6 und TNF-a bedeutsam fçr fibrinolytische und pro-koagulatorische Effekte zu sein; so kann im Tiermodell die Elimination von IL-6 zu einer Abschwåchung der Gerinnungsaktivierung in der Sepsis fçhren [34]. Im koagulierenden Blut kommt es in-vitro durch aktivierte Monozyten zu einer gesteigerten Produktion von IL-8, die noch weiter durch die Zugabe von Endotoxin gesteigert werden kann [35, 36]. Darçber hinaus haben Faktor Xa, Thrombin und Fibrin einen stimulierenden Einfluss auf die Produktion von IL-6 und IL-8 [37, 38].

n Endothel Bei der Steuerung von Gerinnungsprozessen spielt das Endothel eine zentrale Rolle. Einerseits wird die Antikoagulation durch die Bildung von tissue-factorpathway-inhibitor (TFPI), Thrombomodulin, den endothelialen Protein-C-Rezeptor, Glykosaminoglykane und Fibrinolyseaktivatoren sichergestellt, im Rahmen einer inflammatorischen Aktivierung kænnen sich diese Mechanismen in eine pro-inflammatorische und pro-koagulatorische Aktivitåt, beispielsweise die Expression von Adhåsionsmolekçlen, umkehren [30]. Zusammenfassend belegen eine ganze Reihe von Untersuchungen die wechselseitige Aktivierung von Inflammation und Gerinnung in der Sepsis, die charakterisiert ist durch eine Beteiligung von Leukozyten, Thrombozyten und Mechanismen der Adhåsion, kombiniert mit einer verstårkten Expression von Zytokinen, monozytåren chemotaktischen Faktoren, Adhåsionsmolekçlen, von-Willebrand-Faktor, plåttchen-aktivierenden Faktoren und Selektinen. Die deutliche Zunahme der pro-koagulatorischen Aktivitåt wird dabei entscheidend durch den Anstieg des tissue factor bei gleichzeitigem Abfall der Fibrinolyse vermittelt. Es resultiert eine gesteigerte Thrombinbildung und intravaskulåre Fibrindeposition mit der Konsequenz einer schwer gestærten Mikrozirkulation, Kapillarlecks, Gewebeschåden und Organversagen.

Adjunktive Sepsistherapie ± Gerinnungsinhibitoren und anti-inflammatorische Effekte

Modulation der Gerinnung als therapeutischer Ansatz in der Sepsis Ausgehend von der Erkenntnis, dass der Beeintråchtigung der natçrlichen gerinnungsinhibierenden Mechanismen im Rahmen der Sepsis eine groûe Rolle bei der Entstehung der DIC zukommt, empfiehlt sich die Wiederherstellung des natçrlichen Gleichgewichts zwischen pro- und anti-koagulatorischen Effekten als sinnvoller Therapieansatz. In experimentellen Modellen der Sepsis hat die Gabe dieser natçrlichen Gerinnungsinhibitoren sowohl anti-inflammatorische wie auch anti-koagulatorische Effekte zeigen kænnen, klinische Studien hingegen zeigten unterschiedlichen Erfolg in Hinblick auf eine Beeinflussung der Mortalitåt der schweren Sepsis.

n Antithrombin III Antithrombin ist ein einzel-kettiges Glykoprotein von 58 kDa Græûe. Als Serinproteasen-Inhibitor hat Antithrombin vielfåltigen Einfluss auf das Gerinnungssystem: Es kontrolliert die Aktivitåt von Thrombin und inhibiert die Faktoren IXa und Xa, sowie den FaktorVIIa/tissue-factor-Komplex [2, 39, 40]. Die antikoagulatorische Wirkung von Antithrombin kann dabei durch Heparin und Gefåûwand-assoziierte Glykosaminoglykane verstårkt werden (Abb. 3) [41]. Insbesondere das Zusammenspiel mit Heparin ist klinisch sehr bedeutsam, fçhrt es doch zu einer etwa 1000fachen Zunahme der Reaktionsgeschwindigkeit bei der Interaktion von Antithrombin mit den aktivierten Gerinnungsfaktoren [42]. Zahlreiche Studien konnten in den letzten Jahren Hinweise zeigen, dass Antithrombin neben den antikoagulatorischen Eigenschaften auch anti-inflammatorische Effekte hat. Die Inhibierung des Faktor Xa mag dabei eine wichtige Rolle spielen. Von diesem

Abb. 3 Mechanismus der Blockierung von Thrombin durch Antithrombin am Endothel unter Einbeziehung von membrangebundenen Proteoglykanen (T = Thrombin; AT III = Antithrombin III; modifiziert nach [2])

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Faktor sind einige wichtige pro-inflammatorische Effekte bekannt, so die Induktion von IL-6, IL-8, E-Selektin und verschiedener Adhåsionsmolekçle [43]. Auch die Blockierung des Thrombin fçhrt zu einer Hemmung der durch Thrombin induzierten pro-inflammatorischen Effekte. Darçber hinaus bewirkt Antithrombin aber auch anti-inflammatorische Effekte, die nicht in unmittelbarem Zusammenhang zu seinen anti-koagulatorischen Eigenschaften stehen. In experimentellen Modellen konnte gezeigt werden, dass Antithrombin in der Lage ist, die endotheliale Leukozytenadhåsion in der Sepsis zu inhibieren [44]. Mittels Intravital-Mikroskopie an Ratten konnte zusåtzlich dokumentiert werden, dass auch die im Rahmen einer Endotoxinåmie auftretenden intestinalen Schåden durch Antithrombin reduziert werden konnten; wahrscheinlich durch eine verminderte Leukozyten-Endothel-Interaktion [45]. Dieses wird durch die Beobachtung gestçtzt, dass Antithrombin zu einer Reduktion der P-Selektin-Produktion fçhrt [46]. An einem experimentellen In-vitro-Modell der Sepsis konnten Souter und Mitarbeiter zeigen, dass der Zusatz von Antithrombin an LPS-stimuliertem Vollblut, umbilikalen Endothelzellen und mononukleåren Zellen zu einer Reduktion der LPS-induzierten Produktion von IL-6 und tissue factor fçhrt [47]. Diese direkten Effekte auf die zellulåre Immunfunktion wurden auch von anderen Arbeitsgruppen beståtigt; so fanden Oelschlåger et al. eine dosisabhångige Reduktion der NFjB-Aktivierung in Monozyten-Kulturen unter Einfluss von Antithrombin [48]. Auch in eigenen Untersuchungen an mit LPS stimulierten Monozyten gesunder Freiwilliger konnten wir einen direkten inhibierenden Effekt von Antithrombin auf die intrazellulåre Synthese pro-inflammatorischer Zytokine nachweisen (Abb. 4) [49]. Bei Patienten mit Sepsis und septischem Schock sind die Antithrombin-Plasmakonzentrationen oftmals auf weniger als 50% des Ausgangswertes reduziert [50]. Basierend auf den oben beschriebenen gerinnungs- und immun-modulierenden Eigenschaften, sowie der gezeigten Letalitåtsreduktion durch Antithrombin-Substitution in Tiermodellen der Sepsis [51] wurde im Rahmen einer multizentrischen internationalen Phase-III-Studie (KyberSept) die hochdosierte Gabe von Antithrombin bei Patienten mit Sepsis durchgefçhrt. In dieser Studie wurden insgesamt 2314 Patienten untersucht, 1157 davon erhielten 30 000 IE Antithrombin III intravenæs çber einen Zeitraum von 4 Tagen [52]. Das Ergebnis war jedoch enttåuschend: Die 28-Tage-Mortalitåt der AT-III-Behandlungsgruppe unterschied sich mit 38,9% nicht signifikant gegençber der der Kontrollgruppe (38,7%). Lediglich eine Subgruppe, die keine zusåtzliche Heparintherapie wåhrend der Behandlung erhielt, zeigte an

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Abb. 5 Wirkungsmechanismus des Tissue-Factor-Pathway-Inhibitor (TFPI) unter Einbeziehung des Faktor Xa durch Bindung an den tissue-factor/FaktorVII-Komplex (TF = tissue factor; modifiziert nach [2])

Abb. 4 Dosisabhångige Reduktion der intrazellulåren IL-6-Synthese in humanen Monozyten durch Antithrombin III (2, 4 und 8 IE) nach Stimulation mit LPS (Konzentration im Vollblut-Ansatz 0,2 ng/ml; * = p< 0,05) (nach [49])

Tag 90 einen signifikanten Vorteil der mit AT III behandelten Patienten (37,8 vs. 43,6% in der Kontrollgruppe). Darçber hinaus waren Blutungskomplikationen bei den Patienten, die gleichzeitig Heparin und Antithrombin III erhielten, signifikant erhæht (23,8% vs. 13,5% in der Kontrollgruppe) [52].

n Rekombinanter Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) Der Tissue Factor Pathway Inhibitor ist ein komplexer Proteinasen-Inhibitor mit mehreren Domainen; eine davon bindet an den tissue-factor/Faktor-VIIaKomplex, eine weitere an den Faktor Xa [53]. Durch die Blockierung des tissue-factor/Faktor-VIIa-Komplexes kann TFPI die durch diesen Komplex weitergehende Aktivierung der Gerinnungskaskade und weitere Signalwege inhibieren, darunter auch die Expression von Adhåsionsmolekçlen (Abb. 5) [54]. Setzt man in vitro endotheliale Zellen dem Kontakt mit TNF, Endotoxin oder Thrombin aus, so findet sich eine gesteigerte Expression von TFPI auf der Zelloberflåche [55]. Zurzeit ist jedoch noch unklar, ob TFPI einen inhibierenden Einfluss auf zellulåre Mechanismen hat, die zur Inflammation beitragen: Einerseits konnte in Tiermodellen der Sepsis ein abschwåchender Effekt auf die Freisetzung von IL-6 und IL-8 gezeigt werden [56, 57], andererseits konnte TFPI an gesunden Freiwilligen zwar die durch Endotoxin getriggerte Gerinnungsaktivierung blockieren, die Plasma-Zytokinkonzentrationen blieben jedoch unbeeinflusst [58]. Demgegençber konnte der Einfluss von TFPI auf die sepsis-induzierte Gerinnungsaktivierung in mehreren Tiermodellen nachgewiesen werden. Die Gabe

von TFPI fçhrte dabei zu einer gewissen Protektion gegençber den Einflçssen einer E.-coli-Infusion: das Ausmaû der Gerinnungsstærung wurde vermindert, Vitalparameter und Ûberleben signifikant verbessert [59]. Insgesamt scheinen die gçnstigen Effekte von TFPI auf das Ûberleben eher den antithrombotischen denn den anti-inflammatorischen Eigenschaften zuzuschreiben zu sein. In der klinischen Erprobung zeigte einen PhaseII-Studie mit TFPI bei Patienten mit schwerer Sepsis ein zufrieden stellendes Sicherheitsprofil bei nur tendentiellen Vorteilen im Hinblick auf das Ûberleben [60]. Die anschlieûende randomisierte, doppelblinde, plazebo-kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie mit 0,025 mg/kgKG/h Tifacogin fçr insgesamt 96 h bei Patienten mit schwerer Sepsis (OPTIMIST) wurde von Mårz 2000 bis September 2001 an insgesamt 245 Krankenhåusern in 17 Låndern durchgefçhrt. Doch auch in dieser Studie konnte die Mortalitåt der Sepsis nicht signifikant gesenkt werden: Bei den Patienten mit einer Ausgangs-INR von ³ 1,2 betrug die Mortalitåt in der Plazebogruppe 33,9% (296/874), in der Behandlungsgruppe 34,2% (301/880) [61]. Ein zusåtzlicher nachteiliger Effekt der TFPI-Behandlung bestand in einer signifikanten Zunahme von Blutungskomplikationen, unabhångig von der Ausgangs-INR.

n Protein C Das Protein C-System ist von herausragender Bedeutung fçr die Pråvention von Thrombosen in der Mikrozirkulation. Dies wird eindruckvoll belegt bei Protein C-defizienten Kindern, die wåhrend oder kurz nach der Geburt eine schwere Purpura fulminans entwickeln. Die dieser Erkrankung zugrunde liegende mikrovaskulåre Thrombosierung låsst sich erfolgreich mit Protein-C-Konzentrat behandeln [62]. Die Wirkung von Protein C ist sehr eng an Thrombomodulin und den endothelialen Protein-C-Rezeptor (EPCR) gekoppelt: Die Bindung von Thrombin an en-

Adjunktive Sepsistherapie ± Gerinnungsinhibitoren und anti-inflammatorische Effekte

Abb. 6 Modell der Protein C Aktivierung. (PC = Protein C; EPCR = endothelialer Protein C Rezeptor; T = Thrombin, TM = Thrombomodulin; APC = aktiviertes Protein C; PS = Protein S; modifiziert nach [79])

dothelgebundenes Thrombomodulin triggert die Aktivierung von Protein C, verstårkt wird dieser Prozess durch die Bindung an den EPCR [63, 64]. Nach der Dissoziation vom EPCR bindet das aktivierte Protein C an Protein S und inaktiviert nachfolgend die Faktoren Va und VIIa (Abb. 6) [65]. In Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass nach Blockade von Protein C, Protein S, oder des EPCR bereits die Gabe einer sub-letalen Dosis von E. coli das Ausmaû von Inflammation und Koagulation verstårkt und die Letalitåt der Versuchstiere erhæht [66, 67]. Die Gabe von aktiviertem Protein C hingegen vermochte die Letalitåt von Primaten nach Sepsisinduktion durch eine E. coliInfusion signifikant zu senken [68]. Es gibt Hinweise, dass sich die mæglichen antiinflammatorischen Eigenschaften des aktivierten Protein C in einen thrombin-abhångigen und einen thrombin-unabhångigen Mechanismus unterscheiden lassen [69]. Der Erstere ergibt sich aus der Inhibierung der Thrombinbildung durch aktiviertes Protein C, was zu einer Reduktion der thrombinvermittelten pro-inflammatorischen Aktivitåt fçhren kann [70]. Hinweise auf die klinische Relevanz dieses Mechanismus liefern auch die Daten der PROWESS-Studie: Im Vergleich zur Plazebogruppe waren in der Behandlungsgruppe die Serum-Konzentrationen der Thrombin-assoziierten Biomarker wie D-Dimere, Thrombin-Antithrombin-Komplexe und des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-1) deutlich reduziert [71]. Auch fçr direkte, thrombin-unabhångige, anti-inflammatorische Eigenschaften des aktivierten Protein C gibt es eine Reihe von Hinweisen, die jedoch zum Teil noch kontrovers diskutiert werden. Hier fin-

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den sich insbesondere in experimentellen Modellen eine ganze Reihe von Ansatzpunkten: So gibt es schon seit långerer Zeit Hinweise auf eine Hemmung der Zytokinproduktion (IL-1, TNF-alfa, IL-6), eine Stærung der Bindung von Lipopolysaccharid an den monozytåren CD14-Rezeptor, und die Modulation der Reaktion mononukleårer Zellen auf LPS [72±74]. Auch die Translokation von nukleårem NF-jB kann durch aktiviertes Protein C gehemmt werden [75]. Fçr diese Untersuchungen wurden jedoch mit 20±200 lg/ml Protein C sehr hohe Effektor-Konzentrationen gewåhlt, so dass es zumindest fraglich ist, ob die hier dargestellten Effekte auch klinisch tatsåchlich relevant sind. Mit der randomisierten, doppel-blinden, plazebokontrollierten PROWESS-Studie, die von Juli 1998 bis Juni 2000 an 164 Zentren in 11 Låndern durchgefçhrt wurde, konnte erstmalig gezeigt werden, dass aktiviertes Protein C in einer Dosierung von 24 lg/kgKG/h çber 96 h zu einer signifikanten Reduktion der Mortalitåt von Patienten mit schwerer Sepsis fçhrt (24,7 vs. 30,8% in der Plazebogruppe) [76]. Der Vergleich verschiedener Biomarker zwischen Plazebo- und Behandlungsgruppe zeigte unter anderem eine signifikante Reduktion der IL-6-Plasmakonzentrationen bei den mit aktiviertem Protein C behandelten Patienten [76]. Eine weitergehende Analyse der PROWESS-Daten von Dhainaut et al. konnte dann nur noch den anti-thrombotischen Effekt, jedoch nicht mehr den systemischen anti-inflammatorischen Effekt von aktiviertem Protein C beståtigen [77]. Weitere Untersuchungen ± insbesondere auf zellulårer Ebene ± werden sich in der Zukunft sicherlich intensiv mit diesen wichtigen Mechanismen beschåftigen. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die natçrlichen Inhibitoren der Blutgerinnung neben ihren gerinnungs-inhibierenden Effekten weitere nçtzliche Eigenschaften aufweisen, von denen insbesondere der Einfluss auf spezifische zellulåre Mechanismen und die inflammatorische Antwort weiterer intensiver Untersuchung bedarf. Im Hinblick auf die therapeutischen Bemçhungen bei schweren infektiæsen Erkrankungen, Sepsis und DIC kann die Modulation intrazellulårer Prozesse mæglicherweise zu einer weiteren Verbesserung von Morbiditåt und Mortalitåt fçhren.

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163±174 ° Steinkopff Verlag 2006

S. Mçller-Loennies F. Di Padova L. Brade H. Brade E. Th. Rietschel

Anti-Endotoxin-Antikærper Ein kreuzreagierender und kreuzschçtzender monoklonaler Antikærper gegen ein konserviertes Epitop von Escherichia coli und Salmonella enterica " Zusammenfassung Lipopolysaccharid (LPS, Endotoxin) ist ein potenter Aktivator der angeborenen Immunantwort und læst die Freisetzung einer Vielzahl proinflammatorischer Mediatoren aus.

Prof. Dr. Dr. h. c. Ernst Th. Rietschel ()) Sven Mçller-Loennies ´ Lore Brade Helmut Brade Research Center Borstel Leibnitz-Center for Medicine and Biosciences Parkallee 22 23845 Borstel, Germany Tel.: +49 (0) 45 37 / 18 82 01 Fax: +49 (0) 45 37 / 18 84 06 E-Mail: [email protected] Franco Di Padova Novartis Institute for Biomedical Research (NIBR) 4002 Basel, Switzerland

Anti-endotoxin antibodies A cross-reactive and cross-protective monoclonal antibody against a conserved epitope of Escherichia coli and Salmonella enterica

Diese unkontrollierte Immunreaktion ist fçr den lebensbedrohlichen Zustand von Sepsis-Patienten verantwortlich. Eine erfolgreiche Strategie zur Behandlung der Gram-negativen Sepsis muss daher neben einer antiinfektiæsen Therapie, d. h. der Eliminierung der Erreger durch konventionelle Antibiotika, eine antiendotoxische Therapie, d. h. Neutralisation der Wirkung von LPS, beinhalten. Antikærper mit neutralisierender Wirkung gegençber LPS sind prinzipiell bekannt, diese sind jedoch spezifisch fçr den jeweiligen Serotyp des infizierenden Erregers und somit nicht zur Behandlung von Sepsis-Patienten geeignet. Wir haben nach Immunisierung von Måusen einen Antikærper (mAk WN1 222-5) erhalten, der unabhångig vom Serotyp alle getesteten klinischen Isolate von Escherichia coli und Salmonella enterica aus Blut, Faeces und Urin erkannte. Auûerdem erkannte der mAk WN1 222-5 einige Isolate von Citrobacter, Enterobacter und Klebsiella. Wir konnten in Bindungsstudien zeigen, dass der mAk WN1 222-5 spezifisch mit LPS reagiert und dieses sowohl nach Komplexierung mit Highdensity lipoprotein (HDL) als auch in deazylierter Form gebunden wird. Von groûer Bedeutung war die Beobachtung, dass mAk WN1 222-5 dosisabhångig die negativen

Effekte von LPS wåhrend einer experimentellen Bakteriåmie und Endotoxinåmie in vivo neutralisierte und Måuse vor der letalen Wirkung von LPS schçtzte. Die protektive Wirkung des mAk WN1 222-5 korrelierte mit einem verringerten TNF-a-Serumspiegel. In vitro konnten wir eine Inhibition der TNF-a- und IL-6-Freisetzung aus Peritonealmakrophagen nach LPS-Stimulation zeigen. Durch Einsatz von isoliertem LPS und einer Vielzahl von Neoglycokonjugaten aus deazyliertem LPS aller bekannten E. coli-Kerntypen sowie aus der J-5 Mutante von E. coli mit einem verkçrzten LPS, ist es uns gelungen, das gebundene Epitop des mAk WN1 222-5 genauer zu definieren. Der mAk WN1 222-5 bindet an das Strukturelement R1-a-d-Glcp(1?3)-[l-a-d-Hepp-(1?7)]-l-ad-Hepp 4P-(1?3)-R2 (R1, R2 = zusåtzliche Zucker des LPS) mit hoher Affinitåt. Dieses ist in allen LPS von E. coli, Salmonella, Shigella und Citrobacter vorhanden. Die Heptose der Seitenkette und das Phosphat in Position 4 der verzweigten Heptose sind fçr die Bindung von WN1 222-5 entscheidend verantworlich. Zusåtzliche Zucker des åuûeren Kerns (R1) verstårken die Affinitåt, wohingegen der Verlust einer intakten Kdo-Region und des Lipoid A (R2) die Bindung verhindern.

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" Schlçsselwærter LPS ± Septischer Schock ± Antikærper ± Therapie ± WN1 222-5 " Summary Lipopolysaccharide (LPS, endotoxin) is a potent inducer of the innate immune response and thus of the production of a large number of proinflammatory cytokines. An uncontrolled immune reaction elicited by LPS is responsible for many of the harmful effects seen in septic shock patients. A successful treatment strategy must thus aim at the neutralization of LPS, in addition to the eradication of bacteria by antibiotics. Antibodies neutralizing LPS have been described, however, these were specific for the serotype of the infecting bacteria and thus not useful for the treatment of septic shock patients. We have obtained a monoclonal antibody

S. Mçller-Loennies et al.

(mAb WN1 222-5) which bound strongly to all blood, faecal, and urinary isolates of a large collection of E. coli, S. enterica, some Citrobacter, and weakly with some Enterobacter and Klebsiella strains in ELISA, independently of the serotype. Apart from binding to bacteria WN1 222-5 bound to isolated LPS, LPS complexed to HDL and also to deacylated LPS. Furthermore, mAb WN1 222-5 was able to neutralize the effects of LPS during experimental bacteremia and endotoxemia in several in vivo assays in a dose dependent manner and to protect mice from death. The protective effects were correlated with a reduction of TNF-a serum levels. In vitro mAb WN1 222-5 inhibited the release of TNF-a and IL-6 from peritoneal cells. Using whole LPS and a panel of neoglycoconjugates containing

Introduction The main components of the outer membrane of Gram-negative bacteria are lipopolysaccharides (LPS, endotoxin) [1]. LPS are amphiphilic molecules and the chemical structure of LPS derived from numerous bacteria have been elucidated in the past few decades [2, 3]. Endotoxin/LPS is able to induce the innate immune response as a first line defense. When large amounts of LPS are released into the bloodstream during severe infections with Gram-negative bacteria or if there is an increased translocation of Gram-negative bacteria (or LPS) from the gut, it can induce systemic inflammatory responses potentially leading to septic shock. Most frequent Gram-negative isolates of positive blood-cultures during infections are Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa [4]. Despite the diverse nature of these genera they elicit the same immunological host responses. It has been shown that the inducing agent of bacterial origin which is responsible for the manifold immunological responses is LPS [5]. The induction of the immunological defense by bacterial components such as LPS has evolved to combat a localized infection. However, systemic spread of bacteria or LPS from an infectious focus through the circulation may lead to an overwhelm-

purified LPS oligosaccharides obtained from E. coli core-types R1, R2, R3 and R4, S. enterica, and the mutant strain E. coli J-5 we showed that mAb WN1 222-5 binds with high affinity to the structural element R1-a-d-Glcp(1?3)-[l-a-d-Hepp-(1?7)]-l-ad-Hepp 4P-(1?3)-R2 (R1, R2 = additional sugars of LPS) which is common to LPS from all E. coli, Salmonella, Shigella and Citrobacter. The side-chain heptose and the 4-phosphate on the branched heptose are main determinants of the epitope. Additional sugars of the outer core (R1) enhance the affinity, whereas loss of an intact Kdo-region and/or lipid A (R2) prevent binding. " Key words LPS ± septic shock ± antibody ± therapy ± WN1 222-5

ing systemic activation of the immune system with all the adverse effects observed in septic shock. Symptoms of infection and sepsis such as fever, leucopenia, tachycardia and vasoconstriction later followed by vasodilation, are due to an increased production and release of a large set of diverse mediators. A central event is the activation of macrophages and blood monocytes to release tumor necrosis factor-a (TNF-a) and interleukin 1 (IL-1) [6, 7]. The release of lipid mediators such as leukotrienes, prostaglandins and platelet activating factor (PAF), as well as further interleukins (IL-6, IL-8, IL-12, IL-23), nitric oxide (NO), interferon c, upregulation of endothelial adhesion molecules (e.g. ICAM-1), activation of complement, the activation of the coagulation cascade, and simultaneous inhibition of fibrinolysis may lead to disseminated intravascular coagulation, an increased permeability of the endothelium with edema formation and organ damage or even organ failure potentially resulting in subsequent death. Although the processes leading to activation of immune cells after a LPS stimulus are not yet fully understood at the molecular level, the identification of key molecules involved has nevertheless come far in the past decade. According to current knowledge the acute phase serum component LBP (LPS binding protein) complexes LPS and catalyses its transfer to CD14 (membrane bound or soluble) which then as-

Anti-endotoxin antibodies

sociates with Toll-like receptor (TLR) 4 and together with the protein myeloid differentiation-2 (MD-2) forms a signalling complex within the membrane [8] facing the extracellular space. Additional molecules such as MOESIN [9±11], the MaxiK channel [12] and membrane bound LBP [13] may be part of the signalling complex within the membrane. Further downstream events are the activation of components of the IL-1 receptor pathway employing several adaptor molecules [14] finally leading to activation of transcription factors belonging to the NFjB family which then induces or enhances the expression of proinflammatory cytokines. LPS activates several cell types such as granulocytes and endothelial cells, but transfer of LPS-responsive macrophages into LPS non-responder mice showed that the latter play a central role [6]. The increased production and release of proinflammatory cytokines, such as TNF-a and IL-1, lead in an auto- and paracrine fashion to the uncontrolled immune reaction. In order to fully understand the detrimental pathological effects of LPS and to design successful intervention strategies, a detailed understanding of the molecular structure of LPS, on the one hand, and the activation pathways of immune competent cells, on the other hand, are required. This extends to the description of the molecular structures present in parts of the LPS molecule which are not directly involved in cell activation but potentially harbor recognition sites useful for the detoxification of LPS by complexation to neutralizing proteins such as e.g. antibodies.

The chemical structure of LPS For the purpose of this review and as a well characterized example we will focus on the LPS structure as it is characteristic for wild-type enterobacteria [2,

Fig. 1 Schematic representation of the structure of wild-type (S) and rough mutant (R) LPS as present in Salmonella enterica [2]. The same structural architecture of LPS applies to all members of the Enterobacteriaceae and Pseudomonadaceae. According to chemical, biosynthetic, and genetic criteria, LPS can be divided into three distinct regions: O-polysaccharide, core region and lipid A. The O-polysaccharide represents a polymer of repeating units characteristic for each bacterial strain. The terms Ra±Re refer to structures of LPS from rough mutants which due to genetic defects synthesize a truncated core oligosaccharide and therefore lack an O-polysaccharide. The structural variability of the different regions is indicated

165

15±17]. Enterobacterial LPS are composed of three domains, i.e. the lipid A component, the core oligosaccharide (core-OS), and the O-polysaccharide (OPS, Fig. 1). The existence of a common LPS core oligosaccharide in Salmonella has been suggested based on the observation that certain sugar constituents are always found in the same stoichiometry [18]. It is important to realize that despite this common LPS architecture all bacteria produce a variety of different LPS molecules with potentially different biological activities. Individual LPS molecules may differ in their degree of acylation, phosphorylation and glycosylation.

n The chemical structure of lipid A The lipid A compound represents the anchor of the LPS molecule to the bacterial membrane and is composed of an acylated bisphosphorylated b1, 6-linked glucosamine disaccharide (Fig. 2, [3]). This carbohydrate backbone of lipid A is highly conserved among all Gram-negative bacteria and differences among genera are mainly due to differences in acylation. Of the LPS domains it is the lipid A component which is responsible for the pathological effects seen in patients infected by Gram-negative bacteria. This is concluded from the observation that these effects can be elicited by purified LPS, by lipid A and also by its chemically synthesized form [5]. Bacterial mutants, which are unable to generate a fully acylated and therefore non-toxic LPS, have been generated and shown to be cleared successfully despite indistinguishable in vivo growth rates [19]. Highest endotoxic activity is displayed by Escherichia coli and Salmonella enterica lipid A. Even smaller changes of the complex structure reduce the biological activity 100±1000 fold or even turn it into an antagonistically active molecule [20, 21].

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S. Mçller-Loennies et al.

a partial GlcN substitution which is accompanied by a change in phosphorylation of the core region [16]. In LPS from E. coli K-12 oligosaccharides were identified [17] which differed from other E. coli and S. enterica core-types by the presence of l,d-heptose in the outer core and, in addition, one LPS which contained a unique inner core structure made up from a Kdo-trisaccharide which was additionally substituted by l-rhamnose at the middel Kdo residue. The expression of this inner core structure results in an incomplete biosynthesis of the outer core. The structures of E. coli and S. enterica LPS core-oligosaccharides are depicted in Figure 4.

n Chemical structure of the O-polysaccharide Fig. 2 Chemical structure of E. coli lipid A. The hydroxy group in position 6' serves as the attachment site for the core oligosaccharide. Encircled numbers indicate the number of carbon atoms of fatty acids [3]

n Chemical structure of the core-oligosaccharide The core-OS covalently bound to lipid A is important for the proper folding and activity of outer membrane proteins [22±24]. It also serves as the attachment site of the O-PS [25]. Characteristically it consists of three l-glycero-d-manno-heptose and two 3-deoxy-d-manno-oct-2-ulosonic acid (Kdo) residues (Fig. 3) which in E. coli and S. enterica build up the inner core region, a phosphorylated structure located proximal to the lipid A component. Distal sugars form the outer core region which in these bacteria are composed of ubiquitous hexoses such as glucose (Glc), galactose (Gal) and glucosamine (GlcN). Differences in the composition and structure of the outer core region led to the distinction of five core-types in E. coli (R1 to R4 and K-12) and two core types in S. enterica [2, 15±17, 26]. On the contrary, the inner core region in all of these LPS is structurally very similar. Differences are confined to

O-PS represent large carbohydrate polymers and are the main target of antibodies induced upon LPS encounter and protect bacteria from the bactericidal activities of serum proteins such as complement. The reactivity of specific antisera against O-PS is of great diagnostic value and represents the basis of the O-serotyping scheme of Salmonella (KauffmannWhite scheme). Bacteria synthesize a large number of diverse O-PS of different carbohydrate structures, and these are furthermore subject to chemical modifications leading to a large number of different Oserotypes even within the same species [27]. Frequently, O-PS are composed of repeating units, i.e. small oligosaccharide building blocks of identical chemical structure which are connected to each other. Varying proportions of LPS as present in wild-type bacteria are naturally devoid of an O-PS. Mutant bacteria (rough mutants) with a defect in certain biosynthetic pathways involved in LPS biosynthesis produce LPS with short oligosaccharide chains and are, thus, unable to produce or attach an O-PS. These mutants have been designated Ra to Re chemotypes depending on the size of the expressed LPS (Fig. 1). Due to a length polymorphism of O-PS, isolated LPS from wild-type enterobacteria show the well-known ladder-like appearance in polyacrylamide gel electrophoresis (see Fig. 5 A).

The concept of antibody-based therapy of sepsis

A

B

Fig. 3 Chemical structures of L-glycero-D-manno-heptose (Hep, A) and 3-deoxy-D-manno-oct-2-ulosonic acid (Kdo, B)

Current treatment strategies of septic patients rely mainly on the eradication of bacteria by antibiotics and additional intensive care measurements. Upon antibiotic treatment, release of LPS into the bloodstream is not prevented; in fact an increased release in certain conditions has been observed. Despite efficient killing of the bacteria, shock caused by

Anti-endotoxin antibodies

167

Fig. 4 Chemical structure of main oligosaccarides isolated from LPS after complete deacylation representing all currently recognized core types of E. coli

and Salmonella [15±17, 26]. The boxed carbohydrate structure is present in all LPS of E. coli and S. enterica

Gram-negative pathogens could not be significantly reduced [28]. Attempts of treatment by removal of mediators from the circulation by hemoadsorption or directly targeting proinflammatory cytokines such as TNF-a and IL-1 have been considered [29]. Since it is not a single factor responsible for the pleiotropic effects but instead a large number of mediators derived from different cell types which form a complex network of interactions it is certainly advantageous to inhibit the activation cascades at a very early stage by either blocking at the receptor site using, e.g. LPS antagonists [30], or by targeting LPS directly, e.g. by removing it from the circulation in a biologically inactive form. This has been attempted

with Bactericidal/Permeability Increasing Protein (BPI), Polymyxin B, other antibacterial polycationic peptides, LPS binding protein (LBP), adsorption technologies and antibodies. Many of these, however, are not specific for LPS as they also react with negatively charged molecules such as phospholipids which are ubiquitous membrane components and present also in eukaryotic cells. Since they also display membrane damaging effects their toxicity prevents their use as therapeutics. It has been known for a long time that antisera against LPS are able to protect mice and rabbits [31±33]. Unfortunately, the protection was highly specific for a given bacterial O-serotype.

168

S. Mçller-Loennies et al.

A

B

Fig. 5 Silver-stained deoxycholate-PAGE (A) and blot developed with mAb WN1 222-5 (B) of LPS from E. coli serotypes O111 (lane 1), O86 (2), O18 (3), O16 (4), O15 (5)Ë O12 (6), O6 (7), and O4 (8)

Due to a large number of different serotypes (several hundred only in E. coli) and the rapid onset of septic shock, i.e. the inability to serotype the organism causing sepsis, these antisera are not useful for the treatment of septic shock. Nevertheless, the beneficial effects of neutralizing antibodies has been shown by these studies and antibodies directed against conserved epitopes which are present in all or a large number of clinically relevant Gram-negative bacteria; the treatment appeared promising for LPS neutralization in an O-serotype independent manner. The structural similarity of lipid A molecules of almost all Gram-negative bacteria prompted investigators to generate and investigate the cross-reactive and protective effect of anti-lipid A antibodies. All of these attempts failed due to the fact that epitopes recognized by these antibodies are cryptic, i.e. not accessible, in LPS of wild-type bacteria [34]. For these reasons the principal use of such antibodies as well as the whole concept of anti-lipid A-based sepsis therapy has been questioned [35]. Antibodies to be successfully used for the treatment of endotoxic shock have to fulfill certain requirements: n They must be able to bind LPS with high affinity as it is present in a cell-bound form on the surface of viable bacteria and also as it is present in

serum where it has been shown to be complexed to high-density lipoprotein (HDL, [36]); n They must be able to neutralize the endotoxic properties of LPS; n They must cross react with LPS of different clinically relevant serotypes. By using as immunogen Ra mutant bacteria which express complete LPS core-oligosaccharides representing all E. coli core-types but which were devoid of the O-PS, we were able to induce antibodies in mice which bound to a large number of clinical E. coli and S. enterica isolates and to isolated LPS thereof [37]. A preliminary characterization of the specificities of these antibodies revealed that they did not bind to bacteria which expressed highly truncated LPS molecules (Rd and Re chemotype). One such antibody, WN1 222-5 (IgG2aj), which was selected for its apparent high affinity in binding assays was further investigated in detail for its binding characteristics, its neutralizing properties in models of endotoxic shock, and its LPS epitope. With regard to the definition of the epitope it is important to keep in mind that carbohydrates, as opposed to nucleic acids and polypeptides, occur in nature in a large number of stereochemically different configurations (diastereoisomers and enantiomers) and possess the unique property to form different glycosidic linkages. These parameters create a large variety of molecular species and determine biochemical and biophysical properties of carbohydrates. As a prerequisite for understanding the interaction of carbohydrates with receptor macromolecules or antibodies, it is therefore in general necessary to elucidate the chemical nature of the individual sugars, their linkages, their chemical modifications (e.g. carboxylation, phosphorylation), and finally their orientation in space (conformation) which all contribute to the formation of a characteristic molecular surface structure which interacts with binding partners. This, of course, also applies to LPS.

Opsonization of bacteria by mAb WN1 222-5 The binding of mAb WN1 222-5 to intact heat-killed or viable bacteria was investigated by ELISA and flow-cytometry. In ELISA, WN1 222-5 bound strongly to all blood, fecal, and urinary isolates of a large collection of E. coli, S. enterica, some Citrobacter, and weakly with some Enterobacter and Klebsiella strains [37]. The binding was not affected by complexing LPS with HDL, when intercalated into plasma membranes or when coated onto erythrocytes. Also living E. coli O18 : K1 cells were bound in

Anti-endotoxin antibodies

ELISA and this binding was further enhanced upon prior antibiotic treatment. However, in flow cytometry, WN1 222-5 failed to opsonize the latter strain, whereas E. coli O111 : B4 was efficiently recognized. Thus, it appears that some viable bacteria are able to escape WN1 222-5 binding, at least under certain conditions. The ability of WN1 222-5 to bind LPS was investigated after separating whole-cell lysates in PAGE and blotting. WN1 222-5 bound to all serotypes of E. coli and S. enterica independent of the length and presence of the O-PS (Fig. 5, [37]).

Protective properties of mAb WN1 222-5 in models of septic shock Before investigating the ability of mAb WN1 222-5 to neutralize the endotoxic activity of LPS in vitro and in vivo, we ensured that the mAb preparation did not contain endotoxin. Small amounts of endotoxin are able to induce endotoxin tolerance which could simulate protection against LPS and compromise the results of protection studies. All preparations of WN1 222-5 were tested negative in the Limulus amoebocyte lysate assay and were non-pyrogenic in rabbits. Heat treatment abolished the protective effects in all biological assays and mAb WN1 222-5 was only active in vivo against those LPS to which it also bound in vitro. In all in vivo experiments described in the following section, mAb WN1 222-5 was given i.v. 1 h before bacterial or endotoxin challenge. In vitro mAb WN1 222-5 effectively inhibited the release of the proinflammatory cytokines TNF-a and IL-6 from peritoneal cells [37]. In vivo effects were analyzed using pyrogenicity in rabbits and lethality in galactosamine (d-GalN)-sensitized mice. MAb WN1 222-5 neutralized endotoxicity of LPS, independently of the serotype in a dose dependent manner and the protection was associated with decreased plasma levels of TNF-a (Table 1). Since it has been shown that in the GalN-sensitization model TNF-a levels are directly correlated with lethality [38] this may explain the protective effect of WN1 222-5 in this model. However, after i.v. injection of bacteria protection depends mainly on efficient clearance and is not correlated with TNF-a levels. In such an infection model after injection of E. coli O111, seven of eight mice survived, whereas all control mice died (Table 3, [39]). After challenge with E. coli O127 and E. coli O18 bacteria 12/12 and 4/5 mice survived, respectively. However, after i.p. injection of 104 c.f.u. of E. coli O18 WN1 222-5 given i.v. one hour before challenge failed to protect, whereas a type-specific

169

Table 1 Protective activity of mAb WN1 222-5 against LPS fever in rabbits. MAb WN1 222-5 was injected i.v. 1 h prior to administration of LPS. Data taken from reference [37] LPS source

LPS dose (lg/kg)

mAb mAb dose Change in temp WN1 222-5 (mg/kg) 3 h post LPS (8C Ô SD)

E. coli F653 (R3)

0.01 0.01 0.025 0.025

± + ± +

E. coli F2513 (R4)

0.01 0.01

E. coli 0111 S. enterica sv. Abortus equi

2

2.1 Ô 0.3 1.0 Ô 0.3 2.2 Ô 0.2 0.7 Ô 0.3

± +

1

1.9 Ô 0.3 0.5 Ô 0.2

0.05 0.05

± +

1

1.9 Ô 0.3 1.0 Ô 0.4

0.05 0.05

± +

1

1.6 Ô 0.3 0.8 Ô 0.2

1

Table 2 Protective activity of mAb WN1 222-5 against LPS lethality in D-GalNsensitized mice. MAb WN1 222-5 was injected i.v. 2 h prior to i.v. injection of LPS and i.p. administration of D-GalN (800 mg/kg). Data taken from reference [37] WN1 222-5 dose (mg/kg)

50 25 12.5 5 2.5 0.5 Control

No. of survivors/no. of treated animals after administration of LPS from S. enterica sv. Abortus equi (50 ng/kg)

E. coli O16 (100 ng/kg)

6/6 6/6 6/6 6/6 2/6 1/6 0/12

5/6 4/6 3/6

1/6

antibody was able to offer protection against 105 c.f.u. [39]. In a separate experiment using LPS from S. enterica sv. Abortus equi and E. coli O16 it was shown that mAb WN1 222-5 protection was dose dependent (Table 2, [37]). Severe sepsis may be associated with acute hypovolemic shock causing fatal consequences such as organ failure. In order to analyze the potential of mAb WN1 222-5 in preventing shock a shock-induced gut ischemia model in rats was chosen which is characterized by a disruption of the intestinal mucosal barrier, allowing translocation of bacteria and LPS into the blood leading to a systemic inflammatory response and, ultimately, death. In this situation mAb WN1 222-5 lowered endotoxin and TNF-a levels in the circulation, reduced lung damage and reduced lethality significantly from 78.6% in the control group to 28.6% in the treated group [40].

170

S. Mçller-Loennies et al.

Table 3 Effects of anti-LPS mAbs on lethality and TNF levels in blood in DGalN sensitized C57BL/6J mice injected with LPS of E. coli O111, E. coli O127, and E. coli O18 Challenge

Treatment

E. coli O111 LPS

Saline

Mouse group (n)

Peak TNF level (ng/ml) a

Survivors (2) Nonsurvivors (6) Type-specific mAb Survivors (8) Nonsurvivors (0) WN1 222-5 Survivors (7) Nonsurvivors (1)

0 (0±0.4) 5.1 (0.8±11.0) 0b

E. coli O127 LPS

Isotype-matched mAb WN1 222-5

0 (0±0.5) 2.1 (0.2±6.3) 0 (0±0.05) b

E. coli O18 LPS

Saline

Survivors (3) Nonsurvivors (9) Survivors (12) Nonsurvivors (0)

Survivors (0) Nonsurvivors (5) Type-specific mAb Survivors (5) Nonsurvivors (0) WN1 222-5 Survivors (4) Nonsurvivors (1)

0b 0.5

1.4 (0.3±10.2) 0b 0.1 (0±0.1) b 5.1

a

Median range measured in plasma 1.5 h after LPS challenge by bioassay. P < 0.01 using the Mann-Whitney-Wilcoxon test comparing nonsurvivors in the control group (saline and isotype-matched mAb) with survivors among anti-LPS treated mice. Taken from reference [39] b

Identification of the WN1 222-5 epitope in E. coli and S. enterica LPS Since mAb WN1 222-5 was able to offer protection in some models of septic shock against bacteria containing different LPS we were interested in characterizing the determinant recognized to provide a rational basis for the observed cross-reactivity and possibly for its protective effects. The identification of a minimal antigenic determinant harboring the epitope and factors influencing the binding would furthermore offer the possibility to define a potential candidate for the development of a conjugated vaccine. Individual bacterial cells produce a variety of LPS molecules differing in the degree of polymerization of the O-chain, acylation, phosphorylation and sugar decoration and as well in the chemical structures of the core oligosaccharide. So far it has been impossible to separate individual molecular species from each other due to their amphiphilic properties. In order to understand the cross-reactive properties and to define the epitope specificity in detail we have therefore developed a methodology for the isolation of individual molecular species of LPS derived oligosaccharides after deacylation [41, 42]. The applied chemical degra-

dation procedures left the carbohydrate chains intact and subsequent purification by HPLC allowed the preparation of highly purified intact LPS derived oligosaccharides from E. coli and S. enterica rough mutants [15±17, 26]. The purified oligosaccharides were amenable to a detailed structural analysis by modern analytical techniques such as nuclear magnetic resonance (NMR) and electrospray ionisation-Fourier transform-mass spectrometry (ESI-FT-MS) and allowed their investigation in antibody binding assays using surface plasmon resonance (SPR) and isothermal titration microcalorimetry (ITC) [43]. These well-characterized highly homogeneous oligosaccharides were conjugated to proteins and the neoglycoconjugates then allowed the investigation of their reactivity with antibodies by ELISA. In a first experiment we tested the reactivity of mAb WN1 222-5 with immobilized acylated isolated Ra LPS representing core types of R1 to R4 of E. coli and R1 of S. enterica in ELISA. As expected, mAb WN1 222-5 bound to all LPS. After chemical deacylation of LPS and conjugation of the resulting oligosaccharide mixtures to BSA we could show by ELISA that fatty acids were not required for binding. From previous ELISA studies it was known that the Rc mutant strain J-5 of E. coli contained the smallest LPS which were bound by mAb WN1 222-5 [37]. This strain is unable to incorporate Gal into its LPS [44] and produces a mixture of truncated LPS molecules. To obtain further insight into the epitope specificity of mAb WN1 222-5, it was necessary to separate the individual molecules and elucidate their structures [42]. Four naturally occurring oligosaccharides were isolated, the structures of which are depicted in Fig. 6: one nonasaccharide containing three phosphate residues (nonasaccharide P3), one octasaccharide containing four phosphates (octasaccharide P4), and two heptasaccharides (heptasaccharide P3 and heptasaccharide P4). In addition, we have prepared and isolated one oligosaccharide by chemical means, which was a derivative of nonasaccharide P3 and which did not contain the side-chain GlcN residue (Fig. 6, octasaccharide P3) [43]. After conjugation, WN1 222-5 showed in ELISA strongest binding to octasaccharide P4 and no binding to hepta- and nonasaccharide P3, whereas intermediate binding was observed for heptasaccharide P4 and octasaccharide P3 [43]. From this result it was evident that the major antigenic determinants for WN1 222-5 binding were the side chain heptose and the phosphate in position 4 of the second (lipid A-distal) heptose. Molecules in which the heptose side chain is absent or not accessible due to the presence of an additional sugar (in this case a GlcN linked to position 7 of the side chain heptose) are not bound by mAb WN1 222-5.

Anti-endotoxin antibodies

171

Fig. 6 Chemical structure of LPS oligosaccharides isolated from E. coli J-5 LPS after deacylation [42]

We then investigated the influence of the outer core sugars on mAb binding by ELISA, SPR, and ITC [43]. First, phosphorylated oligosaccharides were isolated and characterized from LPS representing all E. coli core-types. MAb WN1 222-5 bound conjugated and immobilized oligosaccharides in ELISA. SPR experiments revealed that the affinities towards oligosaccharides with an outer core (i.e. core oligosaccharides from Ra mutants and wildtype LPS) are generally higher than those in which the outer core sugers are absent as in the rough mutant E. coli J-5. The oligosaccharide obtained from E. coli F576 (R2 core-type) displayed the highest affinity in SPR with an apparent dissociation constant (KD) of 32 nM for the monovalent binding. When determined by microcalorimetry the KD was as low as 6 nM. The affinity towards the other E. coli coretypes was lower by a factor of 5±10 and to the best binding oligosaccharide from E. coli J-5 (octasaccharide P4) lower by a factor of 29. In comparison to other carbohydrate protein interactions which usually occur with KD values in the micromolar range these values proved an extraordinary high affinity. For the antibody with two combining sites the avidity effect would lead to an apparent affinity even up to two orders of magnitudes higher, thus resembling protein-protein interactions.

Fig. 7 Chemical structure of the main oligosaccharide of E. coli F653 (R3 core type) LPS after deacylation (A) and additional treatment with mild acid (B) [16]

Finally, we investigated whether the presence of the carbohydrate backbone of the lipid A component influenced mAb WN1 222-5 binding. We, therefore, treated isolated LPS with mild acid which cleaved the acid-labile ketosidic linkages of Kdo but left all other glycosidic linkages intact. After this treatment the released free lipid A was removed by precipitation. The chemical structures of the resulting oligo-

172

saccharides differed from the ones obtained by deacylation by the absence of the carbohydrate backbone of lipid A and also the side-chain Kdo (Fig. 7). These oligosaccharides were tested for their ability to inhibit the binding of mAb WN1 222-5 to LPS in ELISA. Surprisingly, such oligosaccharides even at high concentrations were unable to inhibit the binding of mAb WN1 222-5. Therefore, and despite the fact that the bound epitope resides in sugars distant from the lipid A, an intact Kdo-lipid A-region is required for binding. This may be explained either by a direct structural contribution of this region to binding or as a result of a conformational change of the antibody binding domain.

Conclusions and perspectives Immunization of mice with bacteria which express an LPS containing a complete outer core allowed the isolation of mAb WN1 222-5 which showed neutralizing properties against LPS and bacteria in various models in vitro and in vivo. We have identified the epitope in enterobacterial LPS which is accessible to high affinity antibody binding on viable wild-type bacteria despite the presence of an O-PS. The epitope is also recognized in isolated LPS, LPS-HDL complexes, and in LPS intercalated into membranes. As the most important structural parameters of this epitope we have identified the phosphorylation at position 4 of the lipid Adistal catenal heptose and an unsubstituted heptose side-chain in a carbohydrate structure which is present in all E. coli and S. enterica LPS (Fig. 4). The observed cross-reactivity of mAb WN1 222-5 is, thus, not due to a relaxed specificity allowing an interaction with different LPS oligosaccharides but on the contrary based on a highly specific interaction with a structural element which is common to and accessible in all of these LPS. This fact also explains the very high affinity of mAb WN1 222-5 to all LPS investigated. Sugars of the Kdo-lipid A region are necessary for mAb WN1 222-5 recognition and the presence of outer core sugars generally increases the affinity. The LPS neutralizing properties of mAb WN1 222-5 are, at present, not understood as it is the lipid A component which is responsible for the endotoxic effects, yet the epitope bound is located in a lipid A-distal domain of the core region. Thus, it seemed unlikely that mAb WN1 222-5 exerted its protective effects by interfering with the binding to receptor molecules such as CD14. However, Pollack et al. [45] have shown that mAb WN1 222-5 is indeed able to inhibit the recognition and uptake of

S. Mçller-Loennies et al.

LPS by target cells expressing membrane associated CD14. The inhibition is seen in the presence and the absence of LPS binding protein (LBP). One possible explanation might be the interference with a correct assembly of the signal transducing receptor complex within the membrane. It therefore appears that LPS bound to mAb WN1 222-5 is taken up by macrophages via Fc receptors or after opsonization by complement receptors and, once internalized, is unable to activate cellular responses which lead to the production and secretion of proinflammatory cytokines. It is not yet clear whether LPS internalization is necessary to enable signalling. However, there is evidence that blocking internalization and endosome fusion does prevent LPS-induced signalling [46]. It has been suggested that the intracellular trafficking of LPS to the Golgi leads to activation, whereas transport to lysosomes inhibits activation, suggesting further investigating into the question as to whether LPS complexed to mAb WN1 222-5 takes a different intracellular route than free LPS. An important factor for the neutralizing activities of mAb WN1 222-5 is certainly its high affinity with a KD in the low nanomolar range for free LPS which is a monovalent interaction and in the picomolar range for the binding to LPS on the surface of bacteria. Only in the latter case is the avidity effect of the antibody of importance due to the multivalent surface. Thus its affinity exceeds that determined for the binding of LPS to CD14 (27±48 nM [47]) and to LBP (1±58 nM [48, 49]). Although values have not been determined in the presence of serum it is reasonable to assume that most LPS molecules are seen by CD14 complexed to mAb WN1 222-5. The protective effects against experimentally induced bacteremia and infection is more easily explained by an enhanced clearance of bacteria following rapid opsonization and destruction by antibacterial factors such as complement and followed by removal through macrophages. A humanized version of the mouse mAb WN1 222-5, termed SDZ 219-800, which was created for a potential therapeutic application in man showed the same specificity in binding assays and the same protective effects [39, 50]. The protective effects of mAb WN1 222-5 were analyzed in an artificial setting where the antibody was given prior to endotoxin and bacterial challenge. The identification and description of the epitope as well as the identification of the E. coli R2 core oligosaccharide which was bound by mAb WN1 222-5 with highest affinity however now opens the possibility to develop a conjugated vaccine aiming at the induction of WN1 222-5-type antibodies which bind and neutralize all E. coli and S. enterica LPS. Nevertheless, the previous hope to induce antibodies of even broader cross-reactivity against LPS from diverse genera such

Anti-endotoxin antibodies

173

as Klebsiella and Pseudomonas has to be abandoned. This is concluded from the recent elucidation of Klebsiella and Pseudomonas LPS core-structures which differ in important aspects from E. coli and S. enterica LPS [51, 52]. However, the identification of a different structurally highly conserved element in the outer core region of LPS from all Klebsiellae [52] and P. aeruginosa [53, 54] may allow the induction and isolation of antibodies with neutralizing properties against these pathogens and possibly the development of a carbohydrate based vaccine. The combination of such

antibodies may then contribute to a lowered death rate of patients at risk of developing septic shock. Due to the complexity of the disease it seems unlikely that one therapeutic strategy alone will be able to overcome all the difficulties clinicians are currently facing in the battle against this serious condition. However, the development of a whole set of weapons and an intelligent combination therapy which would include anti-endotoxin antibodies will hopefully lead to a significant reduction of the mortality in the near future.

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175±187 ° Steinkopff Verlag 2006

L. Engelmann S. Petros K. Gundelach K. Wegscheider

The importance of ,second hit` for the course of sepsis " Summary The inflammatory reaction in sepsis as a result of an infectious trigger is aimed at the elimination of the damaging stimulus. A ªcontrolledº inflammation is a prerequisite for survi-

Prof. Dr. L. Engelmann ()) ´ Dr. S. Petros Universitåtsklinikum Leipzig A. æ. R. Einheit fçr Multidisziplinåre Intensivmedizin Fachbereich Innere Medizin Liebigstraûe 20 04103 Leipzig, Germany Dr. Katrin Gundelach Kardiologische Gemeinschaftspraxis Elsterstraûe 55 04109 Leipzig, Germany Prof. Dr. K. Wegscheider Biometrie und Statistik GmbH Bahrstraûe 9 10713 Berlin, Germany

Die Bedeutung des ¹second hitª fçr den Sepsisverlauf

val, in which the pro- and anti-inflammatory reactions show a simultaneous and balanced course. Further injuries (second hit) exacerbate the inflammation and development of multiple organ dysfunction. The serum markers procalcitonin (PCT), tumor necrosis factor alpha (TNF), interleuckin-6 (IL-6) and -10 (IL-10) provide clues on the course of the infection and inflammatory reaction. Second hit can occur any time during the course of sepsis and it has a significant influence on outcome. Routine procedures in intensive care medicine highly contribute to the development of second hit. Besides the commonly accepted second hits with attributive mortality (mean for vascular access infection 18%, urinary tract infection 9%, nosocomial pneumonia 30%, airway tube associated infection 30%, ventilator associated lung injury 24%, antibiotic-associated diarrhea 30%), paralytic ileus, hypovolemia, hyperglycemia and tissue necrosis are also possible second hits. In addition hypoxia, hyperoxia, hyperosmolality and toxic drug effects can also be considered as probable second hits by increasing pro-inflammatory mechanisms and they may have negative influence on outcome. However, there are no data on attributive mortality. Besides evidence-based

and pathophysiologically feasible therapy, the daily intensive care work quality should be improved in order to prevent second hit and thereby further reduce the mortality due to sepsis. " Key words Sepsis ± inflammatory reaction ± second hit ± attributive mortality " Zusammenfassung Die dem infektiæsen Trigger folgende inflammatorische Reaktion bei Sepsis dient der Elimination des schådigenden Stimulus. Ûberleben setzt eine ¹kontrollierteª inflammatorische Reaktion voraus, in der pround antiinflammatorische Mechanismen gleichzeitig und ¹abgestimmtªablaufen. Diese Balance von Pro- und Antiinflammation kann durch zusåtzliche Schådigungen (second hit) die Proinflammation und die Entwicklung zum Multiorganversagen verstårken. In der intensivmedizinischen Praxis geben die Serummarker Procalcitonin (PCT), Tumornekrosefaktor alpha (TNF), Interleukin-6 (IL-6) und -10 (IL-10) Hinweise auf den Verlauf von Infektion und inflammatorischer Reaktion. Second hits kænnen zu jedem Zeitpunkt im Sepsisverlauf auftreten und die Prognose entscheidend beeinflussen. Der intensivmedizinische Alltag hålt derartige second hits in erheblichem Umfang bereit.

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Neben gesicherten ¹second hitsª mit bekannter attributiver Sterblichkeit ( Gefåûkatheterinfektionen im Mittel 18%, Harnwegskatheterinfektionen 9%, nosokomiale Pneumonie 30%, tubusassoziierte Infektionen 30%, ventilatorinduzierter Lungenschaden 24%, antibiotikaassoziierte Diarrhoe 30%) gelten Darmparalyse, Hypovolåmie, Hyperglykåmie und

L. Engelmann et al.

Gewebsnekrosen als wahrscheinliche ¹second hitsª. Auch Hypoxie, Hyperoxie, Hyperosmolalitåt und toxische Medikamenteneffekte kænnen als mægliche ¹second hitsª çber eine Verstårkung proinflammatorischer Mechanismen die Prognose negativ beeinflussen, ohne dass dafçr Daten zur attributiven Sterblichkeit vorliegen. Neben aller Evidenz-basierten und

Die inflammatorische Reaktion stellt eine uniforme Antwort des Organismus auf jedwede Art von Noxe dar, die die Aufgabe hat, die Schådigung zu eliminieren. Die Entzçndungsreaktion ist demnach eine sinnvolle Reaktion eines immunkompetenten Organismus und primår so angelegt, dass der Wirtsorganismus keine weitere Schådigung erfåhrt. Die Spielbreite der Antwortreaktion scheint jedoch begrenzt zu sein, was dazu fçhrt, dass die durch antiinflammtorische Mechanismen gesteuerte proinflammatorische Reaktion aus dem Ruder låuft, damit die ungesteuert ablaufende Proinflammation den Wirtsorganismus schådigt und çber Multiorganversagen zum Tode fçhrt. Die Steuerungsmachanismen werden offenbar dann çberfordert, wenn, um bei der Sepsis zu bleiben, die Infektion entweder mit hoher Erregerkonzentration, stark pathogenem Erreger oder çber einen långeren Zeitraum wirksam ist, der Wirtsorganismus genetisch bedingt oder erworben inadåquat reagiert oder eine vom Organismus an sich kontrolliert ablaufende Antwortreaktion durch sekundåre Schådigungen dekompensiert. Letzterer Mechanismus wird als ¹second hitª bezeichnet, der primår nichts mit der initialen Infektion zu tun hat. Vielmehr werden damit Schådigungen charakterisiert, die im Behandlungsverlauf den Organismus treffen und die in hohem Maûe von der tåglichen Arbeitsqualitåt des Behandlungsteams abhången. Ein ¹second hitª erhæht die Sterblichkeit. Deshalb wird an dieser Stelle die These aufgestellt, dass die Sterblichkeit an der Sepsis wesentlich durch die Qualitåt der tåglichen Arbeit bestimmt wird. Der Begriff des ¹second hitª ist eine offenbar medizinische Sprachschæpfung, die der Dynamik der inflammatorischen Reaktion entspringt. Die Auswirkungen eines ¹second hitª sind quantifizierbar mit attributiver Sterblichkeit, Ûbersterblichkeit, attributed oder attributable mortality, ohne aber kenntlich zu machen, dass zwischen der neuerlichen Noxe und der durch die Grunderkrankung ablaufenden Reaktion eine enge Beziehung besteht. Die attributive Sterblichkeit ist definiert als erhæhter Prozentsatz an

pathophysiologisch begrçndeten Therapie muss die tågliche Arbeitsqualitåt verbessert werden, um second hits und damit die Sepsissterblichkeit weiter zu reduzieren. " Schlçsselwærter Sepsis ± Inflammatorische Reaktion ± Second hit ± Attributive Sterblichkeit

Todesfållen infolge einer bestimmten Infektion im Vergleich zur Sterblichkeit ohne Vorliegen der jeweiligen Infektion [1].

Diagnostik der gesteuerten inflammatorischen Reaktion bei Sepsis Grundsåtzlich ist die gesteuerte inflammatorische Reaktion an der Besserung der klinischen Befunde und am Ûberleben des Patienten zu erkennen. Die Besserung der Klinik umfasst dabei die Rçckbildung der Zeichen der Organversagenszustånde, den sinkenden Bedarf an Katecholaminen und letztendlich Volumen. Obwohl zwischen Infektion und Inflammation eine initiale kausale Beziehung besteht, kænnen im weiteren Verlauf der Sepsis Infektion und Inflammation voneinander unabhångig ablaufen, insbesondere die Inflammation perpetuieren, ohne dass der infektiæse Trigger noch vorhanden ist. Dafçr sprechen auch tierexperimentelle Befunde, bei denen durch Injektion inflammatorischer Zytokine das klinische Bild einer Sepsis induziert werden konnte [2]. Auch Laborbefunde ermæglichen eine getrennte Betrachtung der Pråsenz und Intensitåt des infektiæsen Triggers sowie der Dynamik der dem Trigger folgenden inflammatorischen Reaktion. Dies ist belegbar mit den Befunden von nahezu 600 Verlåufen septischer Patienten einer internistischen Intensivstation, bei denen der Serumspiegel des Procalcitonins (PCT), gemessen mit dem LumineszensAssay (LUMItest PCT, BRAHMS Diagnostica GmbH), Stårke und Dauer des bakteriellen bzw. mykogenen Triggers der Sepsis beschreibt, wåhrend die Serumspiegel der Zytokine TNF alpha (TNFalpha-IEMA, Coulter-Immunotech Diagnostics), Interleukin 6 (IL-6: Human-IL-6-Quantikine, R&D-Systems) und Interleukin 10 (IL-10: IL-10-IEMA, Coulter-Immunotech Diagnostics) den Verlauf der inflammatorischen Raktion charakterisieren. Dabei stellt das initiale TNF-Verhal-

Second hit bei Sepsis

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Abb. 1 PCT-Verlauf çber 14 Tage bei initial 400 Sepsispatienten einer internistischen Intensivstation. Auch bei den Versterbenden, die den Beobachtungszeitraum çberlebenden, ist die systemische Infektion beherrscht

Abb. 2 TNF-Verlauf çber 14 Tage bei initial 509 Sepsispatienten einer internistischen Intensivstation. Ûberleben ist durch einen moderat, aber konstant erhæhten TNF-Serumspiegel gekennzeichnet. Der Abfall der TNF-Werte bei Versterbenden auf Werte der Ûberlebenden ist ein Hinweis auf Immuninsuffizienz

ten die direkte proinflammatorische Antwort auf den infektiæsen Trigger und im weiteren Verlauf die Kompetenz der Immunabwehr dar. IL-6 und IL-10 beschreiben das Verhalten der pro (IL-6)- und antiinflammatorischen (IL-10) Komponente der den Gesamtorganismus treffenden Entzçndungsreaktion. Dabei zeigen sich typische, prognosebestimmende Verhaltensmuster der genannten Parameter zueinander. Das PCT (Abb. 1) der versterbenden Patienten ist çber einen långeren Zeitraum statistisch signifikant

erhæht gegençber dem Serum-PCT-Spiegel der çberlebenden. Er fållt aber im Verlaufe auf einen den Ûberlebenden vergleichbaren Wert und den in der vorliegenden prospektiven Beobachtung fçr eine systemische Infektion definierten cut-off-Wert von 1 ng/ ml. Die Verlåufe sind so interpretierbar, dass in beiden Prognosegruppen die initiale systemische Infektion beherrscht wurde. Das TNF (Abb. 2) reagiert bei den versterbenden Patienten auf den infektiæsen Trigger durch signifi-

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L. Engelmann et al.

Abb. 3 IL-6-Verlauf çber 14 Tage bei initial 502 Sepsispatienten einer internistischen Intensivstation. Versterben ist durch Anstieg der IL-6-Werte und Multiorganversagen gekennzeichnet, obwohl die systemische Infektion (s. PCT in Abb. 1) beherrscht ist

Abb. 4 IL-10-Verlauf çber 14 Tage bei initial 388 Sepsispatienten einer internistischen Intensivstation. Ûberleben ist mit Anstieg und Versterben mit Abfall der IL-10-Serumwerte verbunden

kant erhæhte Serumspiegel, wåhrend die çberlebenden Patienten einen eher konstant, aber moderat erhæhten Serumspiegelverlauf aufweisen. Letzterer steht offenbar fçr die endogen kontrollierte inflammatorische Reaktion, die Voraussetzung fçr Ûberleben zu sein scheint. Der Abfall der TNF-Werte bei den versterbenden Patienten kænnte Ausdruck einer sich entwickelnden Immuninsuffizienz infolge initialer Ûbersteuerung und nachfolgender Erschæpfung sein, was auch in der Einschrånkung der Fåhigkeit

der Monozyten HLA DR zu exprimieren zum Ausdruck kommt. Der IL-6-Anstieg (Abb. 3) der versterbenden Patienten ist Ausdruck der den gesamten Organismus treffenden proinflammatorischen Reaktion, die zum Tod im Organversagen fçhrt, erst recht dann, wenn keine ausreichende antiinflammatorische Reaktion erfolgen kann (Abb. 4). Der IL-6-Anstieg steht offenbar in keiner direkten Beziehung mehr zum infektiæsen Ereignis, die proinflammatorische Reaktion hat

Second hit bei Sepsis

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n Gefåûkatheterinfektionen

Abb. 5 Die Rolle des ¹second hitª fçr den Verlauf der systemischen inflammatorischen Reaktion

sich von ihrem infektiæsen Trigger abgelæst und unterhålt sich selbst. Die Befunde lassen sich dahingehend interpretieren, dass Ûberleben der Sepsis mit kompensierenden Autoregulationsmechanismen verbunden ist, die es zu erhalten gilt. Vice versa sind alle Schådigungen (¹second hitsª) vom septischen Patienten fernzuhalten, die die kompensierende Autoregulation gefåhrden (Abb. 5). Im Folgenden soll nun diskutiert werden, wann, wo und wodurch im Behandlungsverlauf der Sepsis derartige ¹second hitsª wirksam werden kænnen. Tabelle 1 beinhaltet aus der Sicht des Verfassers eine Auswahl sicherer, wahrscheinlicher und mæglicher ¹second hitsª, wie sie in der tåglichen intensivmedizinischen Praxis bei der Betreuung von Sepsispatienten auftreten kænnen.

Sichere ¹second hitsª Super-, Re- und Zweitinfektionen verursachen per se eine inflammatorische Reaktion, die die primåre, septisch verursachte Entzçndungsreaktion verstårken und eine attributive Sterblichkeit aufweisen.

Tab. 1 Sichere, wahrscheinliche und mægliche Ursachen eines ¹second hitª bei Sepsis wåhrend der intensivmedizinischen Behandlung

Gefåûkatheter sind das Markenzeichen der Intensivmedizin und erst recht des septischen Patienten. Der Januskopf ist die Infektion. Intravasale Katheter sind die Hauptquelle einer nosokomialen Bakteriåmie bei Intensivpatienten. Die nachfolgende Betrachtung bezieht sich ausschlieûlich auf bloodstream-Infektionen (BSI), die als primåre Bakteriåmien oder Fungåmien und damit als Sepsis infolge Infektion des venæsen oder arteriellen Katheters bei fehlendem andersortigen Infektionsherd charakterisiert sind [3]. In Abhångigkeit vom ICU-Typ und den dort behandelten unterschiedlichen Patientenpopulationen schwankt die Inzidenz an katheterbezogener Sepsis (CR BSI) zwischen 2,3 und 42,9 Ereignissen pro 1000 Kathetertage (Ûbersicht bei 3). Durchschnittlich kann mit einer CR-BSI-Rate von 5,3 Ereignissen pro 1000 Kathetertage gerechnet werden. Die attributive Sterblichkeit betrågt bis 35, im Mittel 18% [4±6]. Das Erregerspektrum der CR BSI differenziert sich in [5]: koagulase-negative Staphylokokken 37% Gram-negative Bakterien 14% Enterokokken 13,5% Staphylokokkus aureus 12,6% Candida spp. 8% Die attributive Sterblichkeit bei CR BSI scheint primår mehr von der Konsequenz der antimikrobiellen Initialtherapie als von der Art des Erregers abzuhången. Die Aussage trifft generell fçr BSI unabhångig vom primåren Fokus zu, bei denen die Sterblichkeit unter adequater Antibiotikatherapie zwischen 20 und 28,4 gegençber 34±61,9% bei inadequater Antbiotikatherapie betrågt [7, 8]. Bei letzterer spielen aktuelle Resistenzentwicklungen eine wichtige Rolle. Im Falle inadaequater antimikrobieller Initialtherapie hatten BSI mit Nachweis von Candida spp. und vancomycinresistenten Enterokokken (VRE) die hæchste Mortalitåt (60%) und Morbiditåt. Aber selbst bei einer relativ geringen Rate inadequater initialer Anti-

Sicher

Wahrscheinlich

Mæglich

Gefåûkatheterinfektion Nosokomiale Pneumonie Intubationsassoziierte Pneumonie Ventilatorassoziierter Lungenschaden Atelektase Harnwegskatheterinfektion Antibiotikaassoziierte Diarrhoe

Darmparalyse Hypovolåmie Hyperglykåmie JARISCH-HERXHEIMER-Reaktion Gewebsnekrosen

Hypoxie Hyperoxie Hyperosmolalitåt Toxische Medikamenteneffekte

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biotikatherapie weisen BSI mit Enterokokkus spp., E.coli, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa und oxacillin-sensiblem Staph.aureus eine > 30%ige hospitale Sterblichkeit auf [7]. Die attributive Sterblichkeit von Patienten mit MRSA- gegençber MSSA-BSI betrågt 45,1% [9], die von VRE gegençber einer undifferenzierten Gruppe von Patienten mit BSI 37% [10]. Im Falle von nosokomialer Candidåmie lag die attributive Sterblichkeit in der Øra vor Voriconazol und Canzidas bei 38% [11]. Die Neueinfçhrung der beiden neuen Substanzen sollte vor dem Hintergrund einer zunehmenden Inzidenz von CR BSI mit Candida spp. Konsequenzen fçr die Initaltherapie haben und die attributive Sterblichkeit senken kænnen. Die tågliche Arbeit am Sepsispatienten muss darauf gerichtet sein, Katheterinfektionen rechtzeitig zu erkennen, um die katheterinduzierte BSI als wichtigsten ¹second hitª zu verhindern. Infizierte Katheter sind beim septischen Patienten in jedem Falle zu entfernen. Arbeiten, die sich mit Erhalten des Katheters bei Verdacht aus Katheterinfektion befassen, haben septische Patienten ausgeschlossen [12]. Die CR-BSI-Rate hångt von einer Vielzahl von Faktoren ab, unter denen der Grad der Asepsis bei Katheteranlage, die Dauer der Anlagemanævers, der Insertionsort, der Applikationsweg, das Kathetermaterial, die Zahl der Katheterlumen, die Katheterpflege, die Schwere der Grunderkrankung, die Komorbiditåt und die Antibiotikastrategie der jeweiligen ICU eine wesentliche Rolle spielen [3, 6, 13±17]. Es konnte gezeigt werden, dass ein konsequentes årztliches Trainings- und Pråventionsprogramm die CRI-Inzidenz von 3,3 auf 2,4 Ereignisse pro 1000 Kathetertage reduzierte [3].

n Nosokomiale Pneumonie Generell erhæhen nosokomiale Infektionen bei Intensivpatienten das Letalitåtsrisiko um den Faktor 2,48 und bei Patienten mit nosokomialen Atemwegsinfektionen auf das 3,65fache gegençber nicht-nosokomial infizierten Patienten. Dabei scheint von grundsåtzlicher Bedeutung, ob die intensivpflichtige Grunderkrankung mit einer ausgeprågten inflammatorischen Reaktion einhergeht oder nicht. Bei kardiovaskulår intensivpflichtig erkrankten Patienten fçhrten nosokomial erworbene Infektionen lediglich zu einem Letalitåtsanstieg um den Faktor 0,7 [18]. In der Mehrzahl der Arbeiten zur attributiven Sterblichkeit infolge nosokomialer Pneumonie wird weder zwischen intubierten und nicht-intubierten, noch zwischen Patienten mit und ohne Bakteriåmie unterschieden. Subsumiert wird auch das Auftreten einer ventilatorassoziierten Lungenschådigung. Eine solchermaûen undifferenzierte attributive ICU-Sterb-

L. Engelmann et al.

lichkeit bei nosokomialer Pneumonie betrågt um 30% [19±21]. Eine kçrzlich publizierte spanische MulticenterStudie untersuchte die Sterblichkeit an nosokomialer Pneumonie an Nicht-ICU-, damit nichtintubierten und nichtbeatmeten Patienten, die von 7,1±50% variierte. Die attributive Sterblichkeit bei diesen Patienten betrug 0±38,5% und stieg im Vergleich von adequater zu nichtadequater antibiotischer Therapie von 15,1 auf 50% [22]. Ganz im Sinne der Pathophysiologie des ¹second hitª erhæht sich die Sterblichkeit bei nosokomialer Pneumonie mit Bakteriåmie [23, 24] und dann besonders bei bestimmten Erregern (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter; [24]).

n Intubationsassoziierte Pneumonie Die Tatsache, dass beatmete Patienten erhæht infektionsgefåhrdet sind, ist, solange protektiv beatmet wird, nicht dem Ventilator, sondern der Intubation geschuldet. Dennoch hat sich der Begriff der ventilatorassoziierten Pneumonie (VAP) etabliert. Die VAP hat eine Inzidenz von 8±28% [25, 26]. Beatmung erhæht das Risiko, eine VAP zu aquirieren auf das 6bis 20fache, verglichen mit der Inzidenz, eine nosokomiale Pneumonie ohne Beatmung zu erwerben [1]. Sie erhæht sich mit der Beatmungsdauer um etwa 1% pro Beatmungstag [25] und ist von anderen Risikofaktoren abhångig [3]. Die Sterblichkeit betrågt zwischen 24 und 50% und erreicht bei Infektionen mit Hochrisiko-Erregern 76% [25]. Das relative Risiko eines internistischen Patienten an einer VAP zu versterben liegt 80% çber dem eines chirurgischen Patienten [27]. Die Letalitåt ist nochmals erhæht bei inadåquater und zu spåt begonnener Antibiotikatherapie [7, 28±30] sowie mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung [31]. Bei den Patienten, bei denen sich die VAP klinisch als schwere Sepsis oder mit septischem Schock pråsentiert, liegen erhæhte Serumspiegel inflammatorischer Zytokine vor [32], die abermals den Zusammenhang zwischen Sepsis und ¹second hitª belegen (Abb. 6). Vor diesem Hintergrund sind pråventive Maûnahmen zur Verhinderung nosokomialer Infektionen in der tåglichen intensivmedizinischen Praxis von grundsåtzlicher prognostischer Bedeutung [24, 33±36].

n Ventilatorassoziierter Lungenschaden Ranieri et al. [37] konnten in einer randomisierten kontrollierten Studie an ARDS-Patienten die Stimulation der inflammatorischen Reaktion durch Be-

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Abb. 6 Verlauf von PCT- und Inflammationsmarkern einer initial mit schwerer Sepsis einhergehenden ambulant erworbenen und spåter nosokomialen Pneumonie ohne klinischer Sepsis. Die im Thorax-Ræntgen vom 21. 10. 2000 sichtbare gleichzeitige Ûberwasserung ist Folge des fortbestehenden akuten Nierenversagens der initial schweren Sepsis

Abb. 7 Verlauf von PCT- und Inflammationsmarkern einer initial mit schwerer Sepsis einhergehenden ambulant erworbenen Pneumonie. Durch einen in einer nicht rechtzeitig erkannten infizierten Atelektase bestehenden second hit verstirbt der Patient im Multiorganversagen

atmung mit hohen Tidalvolumina und inadåquat niedrigem PEEP belegen. Inzwischen gehært die protektive Beatmung mit niedrigem Tidalvolumen, hohem PEEP und permissiver Hyperkapnie zu den wenigen Evidenz-basierten Maûnahmen der Intensivtherapie. Durch Vermeidung einer Biotraumatisierung der Lunge konnte die Letalitåt um 34 bzw. 9% signifikant gesenkt werden [38, 39]. Dabei ist ein Tidalvolumen von 6 ml/kg errechnetes Kærpergewicht lediglich ein willkçrlich gewåhltes niedriges Tidalvolumen, das darauf hinweist, das Tidalvolumen an die individuelle Compliance der geschådigten Lunge konsequent anzupassen. Die Entwicklung eines akuten Lungenschadens vollzieht sich mit dem Faktor 1,3 fçr jeden ml Tidalvolumen çber 6 ml/kg berechneten Kærpergewichts [40].

n Atelektase Die im Ventilations-/Perfusionsverhåltnis gestærte Lunge entwickelt Atelektasen, die von alveolårer bis auf lobåre Ebene reichen kænnen. Neben ihrer Bedeutung fçr den Gasaustausch bewirken persistierende Atelektasen die Ausbildung eines ventilator-assoziierten Lungenschadens [41] und çber die progrediente Compliancereduktion die Traumatisierung durch erhæhte Spitzendrçcke [42]. Dazu sind Atelektasen infektionsgefåhrdet und bilden, zumindest im Tierexperiment, einen Fokus fçr pulmonale Translokation [43, 44]. Daraus abzuleiten ist, jede Atelektase zu vermeiden bzw. zu beseitigen. Daten zu einer attributiven Sterblichkeit liegen nicht vor.

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Die Rolle einer infizierten Atelektase als ¹second hitª fçr die inflammatorische Reaktion ist in Abbildung 7 dargestellt.

n Harnwegskatheterinfektionen Harnwegsinfektionen waren in der EPIC-Studie mit 17,6% der mikrobiologisch beståtigten Infektionen die dritthåufigste nosokomiale Infektion [45]. 31% der katheterisierten Patienten weisen eine Harnwegsinfektion auf [3]. In einer argentinischen Studie lag deren Inzidenz bei 22,5 pro 1000 Harnblasenkatheter-Tage [46]. Wåhrend die Håufigkeit der Harnblasenkatheter-assoziierten Bakteriåmie unveråndert 3±5% betrågt, hat sich die Sterblichkeit von 30% [47] auf die Hålfte reduziert [48]. Neuere Arbeiten weisen eine nur geringe attributive Sterblichkeit von 5±9% auf [46, 49].

n Antibiotikaassoziierte Diarrhoe Die Inzidenz der antibiotikaassoziierten Diarrhoe (AAD) variiert zwischen 5 und 39% der antibiotisch behandelten Patienten [50]. Sie hångt neben einer Reihe von Wirtsfaktoren besonders vom Antibiotikum ab. Dabei spielen oral angewandte, im enterohepatischen Kreislauf befindliche und Breitspektrumantibiotika eine zentrale Rolle. Zwischen 26 und 50% der Fålle einer AAD sind durch C.difficile bedingt. In 10±20% der Fålle ist die AAD durch eine pseudomembranæse Enterokolotis kompliziert, die nahezu ausschlieûlich durch C. difficile bedingt ist [51]. Weiterhin wurden Candida albicans, Klebsiella oxytoca, Staph. aureus und C. perfringens als wichtige Verursacher einer AAD identifiziert [50, 51]. Am besten untersucht sind die inflammatorischen Effekte der Clostridium-Toxine [52]. Die Toxine binden an die Mukosa, zerstæren die Membranen und Mikrofilamente der Mukosazellen, was von Zytoplasmakontraktion, Blutung, Entzçndung, Nekrose und Proteinverlust gefolgt ist. Die Toxine interferieren mit der Proteinsynthese der Mukosazellen, stimulieren die granulozytåre Chemotaxis und erhæhen sowohl die Kapillarpermeabilitåt als auch stæren sie die intestinale Myoelektrik und verstårken die Darmparalyse. Der initiale Trigger der inflammatorischen Vorgånge im Sinne eines ¹second hitª ist das antibiotikaassoziierte Ûberwuchern der Darmflora durch opportunistische Erreger oder die Stærung der metabolischen Funktion der normalen Flora [50]. Jeder Durchfall im Rahmen der Intensivbehandlung eines septischen Patienten muss als eine schwe-

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re Stærung der Integritåt des Darmes und damit potentiell als ¹second hitª gewertet werden. Wie komplex die Beziehungen zwischen Wirt und Bedingungen fçr das Keimwachstum bei gestærtem Darmmilieu sind, wird daran deutlich, dass auch an sich kolonisierende Erreger unter Bedingungen, wie sie bei der Sepsis zutreffend sind, ihre Virulenzgene regulieren, çber Erhæhung der Populationsdichte koordiniert Virulenzfaktoren induzieren (quorum sensing), Biofilme produzieren, molekulares Mimikry betreiben und çber eine Reihe weiterer Mechanismen verfçgen, hohe Pathogenitåt zu verursachen. Hierzu sind auch Erreger wie Yersinien, E. coli und Pseudomonaden befåhigt [53, 54]. Es wird davon ausgegangen, dass eine nosokomiale AAD das Risiko, eine andere nosokomiale Infektion zu aquirieren auf das Fçnffache erhæht. Besonders bei chirurgischen Patienten erhæht sich die Sterblichkeit infolge einer Clostridium-difficile-Kolitis bzw einer pseudomembranæsen Enterokoloitis um etwa 30% [50].

Wahrscheinliche ¹second hitsª n Darmparalyse Der Gastrointestinaltrakt stellt mit einer Flåche von 100±400 m2 die græûte Oberflåche dar, çber die der Kærper mit der Auûenwelt in Kontakt steht [55]. Den 1012 Mirkoorganismen [56], darunter etwa 400 verschiedene Spezies, stehen ebensolche 1012 Kærperzellen gegençber, die den menschlichen Kærper frei von toxischen Produkten des Darmlumens halten. Vor diesem Hintergrund spielt das Darmversagen fçr die Perpetuation der Sepsis eine wahrscheinlich zentrale Rolle. Volumenmangel, endogener wie exogener Katecholaminexzess, Atonie mit Gårungsprozessen und intraluminaler Druckerhæhung, pathologischer Erregerbesatz des Darmes und fehlende Nutrition der Enterozyten sind offenbar wichtige Wegbereiter fçr die Translokalisation von Toxinen und Erregern aus dem Darm in den Kreislauf, erst recht dann, wenn die Clearancefunktion der Leber çberfordert oder im Rahmen von hepatischer Dysfunktion eingeschrånkt ist. Daneben steht sowohl das enterale Nervensystem wie auch das darmassoziierte lymphatische Gewebe [55] im ståndigen cross-talk mit Darmflora und Darmepithel, so dass es im Falle von Barrierestærungen zu einer Stimulation von Entzçndungsmediatoren des Immunsystems und zur systemischen inflammatorischen Reaktion kommt [57]. Fçr eine solchermaûen den Darm fçr die Perpetuation des Sepsis propagierende Arbeitshypothese

Second hit bei Sepsis

gibt es eine Reihe von hier nur kursorisch zu benennenden Argumenten, jedoch keine beweisenden klinischen Studien oder gar kalkulierte attributive Sterblichkeiten. Die hohe Inzidenz von Mikroorganismen des Magen-Darm-Traktes bei nosokomialen Infektionen [58], die klinischen Studien, wonach die Kolonisation des proximalen Darmes sowohl die bakterielle Translokation als auch die Sepsismorbiditåt erhæht [59], die Bedeutung des abdominellen Kompartment-Syndroms fçr die Prognose bei kritisch Kranken, das mit einer Erhæhung der Sterblichkeit zwischen 10,6±68% einhergeht [60] bzw. der erhæhte intraabdominelle Druck die ICU-Sterblichkeit um den Faktor 1,5 erhæht [61], die Bedeutung der Magenschleimhautazidose fçr die Zytokinsekretion bei Patienten im septischen Schock [62] und nicht zuletzt die tågliche klinische Erfahrung der fatalen Rolle des Darmversagens bei Sepsis sind Argumente fçr die Bedeutung des Darmes im Sepsisgeschehen.

n Hypovolåmie Mehr noch als eine absolute Hypovolåmie låsst sich in der Initialphase der Sepsis eine relative Hypovolåmie nachweisen. Sie ist pathophysiologisch sepsisimanent. Inzwischen haben Rivers et al. Belege dafçr erbracht, dass die konsequente Initialtherapie der Hypovolåmie die Sterblichkeit bei Sepsis im Kontext mit anderen Maûnahmen zur Verbesserung der Gewebsoxygenierung signifikant senkt [63]. Das relative Risiko an schwerer Sepsis und septischem Schock zu versterben konnte um 54 bzw. 40% gesenkt werden. Gewebshypoxie bedingt Endothelaktivierung und triggert die systemische inflammatorische Reaktion. Die Pråvention der Gewebshypoxie durch perfusionssteigernde Maûnahmen hemmt die systemische inflammatorische Reaktion [64].

n Hyperglykåmie Bereits 1998 wird çber eine reduzierte Rate nosokomialer Infektionen bei Diabetikern berichtet, die einer frçhen postoperativen Glukose-Kontrolle unterzogen wurden [65]. Die von van den Berghe u. a. 2001 publizierte Studie stellt die ganze Dimension einer engen Blutzuckerfçhrung fçr kritisch Kranke heraus [66]. Die Sicherung eines Glukoseblutspiegels um 100 mg/dl bei kritisch kranken chirurgischen Patienten reduzierte die Sterblichkeit in einer prospektiven, randomisierten und kontrollierten Studie um 3,4%, was einer relativen Risikoreduktion von 42% entspricht. Besonders ausgeprågt war die Senkung der Hospitalletalitåt bei Multiorganversagen in-

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folge Sepsis. Mit dem Abfall des Blutzuckerspiegels sinken das CRP und das relative Risiko zu versterben [67]. Zunåchst blieb ungeklårt, ob Glukosetoxizitåt, Insulinresistenz oder beide die erhæhte Sterblichkeit bei kritisch Kranken verursachen. In der ¹intensive insulin therapyª-Population ist der Ûberlebensvorteil eher der engen Blutzuckerfçhrung geschuldet [68], wåhrend die DIGAMI-2-Studie nicht ausschlieût, dass bei ausreichend hohen Insulinspiegeln glukoseunabhångige Insulineffekte einen Ûberlebensvorteil bedingen [69]. Proinflammatorische Zytokine beeinflussen den Glukosestoffwechsel sowohl indirekt çber die Stimulation gegenregulatorischer Hormone als auch direkt çber eine Alteration des Insulin-Rezeptor-Signalings [70]. Inzwischen scheint dem Insulin die zentrale Rolle bei der Sterblichkeitssenkung zuzukommen. Insulin verfçgt neben den metabolischen çber eine Reihe von nichtmetabolischen Effekten, die in einer Hemmung proinflammatorischer und Verstårkung antiinflammatorischer Eigenschaften, in einer Protektion von Myokard- und Endothelfunktion und in direkten antiapoptotischen Eigenschaften bestehen. Insulin hemmt die 3 wesentlichen proinflammatorischen Transkriptionsfaktoren NFjB, Aktivator-Protein-1 und early growth response-1, die die Gene fçr MCP-1, sICAM-1, MMP-2 und MMP-9, tissue factor und den PAI-1 regulieren [71±75].

n JARISCH-HERXHEIMER-Reaktion (JHR) Antibiotika beeinflussen die Zytokinproduktion in differenter Weise [76, 77]. Es konnte gezeigt werden, da die mit Fieber, Schçttelfrost und Hypotension einhergehende, durch Antibiotika hervorgerufene und mit erhæhten Plasmaspiegeln von TNF, IL-6 und -8 verbundene JHR beim Rçckfall-Fieber auch bei der antibiotischen Therapie weiterer Infektionen auftritt [78, 79]. Nicht zuletzt haben die Befunde einer unterschiedlichen Endotoxinfreisetzung in Abhångigkeit von der Bindung des Antibiotikums an differente Penicillin-Bindungsproteine die Diskussion um die Triggerung der inflammatorischen Reaktion durch die erste Antibiotikadosis neu entfacht [76, 77, 80, 81]. Die klinische Relevanz ist nicht abschlieûend beurteilbar. Die JHR beim Rçckfallfieber ist allerdings mit einer zusåtzlichen Sterblichkeit von 5% verbunden [82].

n Gewebsnekrosen Nekrotisches Gewebe ist ein exzellentes Kulturmedium fçr Mikroorganismen [83]. Bei schweren Brandverletzungen wird zusåtzlich zur Infektionsgefahr

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von Multiorganversagen durch eine ¹post burnª-Peroxidation berichtet [84]. Das frçhe Debridement von infizierten Nekrosen bedingt eine Begrenzung der systemischen inflammatorischen Reaktion [85] und stellt aus diesen Grçnden eine Schlçsselmaûnahme der Fokussanierung dar [83]. Daten liegen fçr die nekrotisierende Fasziits vor, deren Letalitåt durch radikales chirurgisches Debridement von 38 auf 4% sinkt [86]. Neben der Radikalitåt ist die frçhe Intervention wesentlich [87].

Mægliche ¹second hitsª n Hypoxie Die Hypoxie stellt ein tågliches Ereignis in der Intensivtherapie dar. Zu ihrer Bedeutung als second hit liegen keine Daten vor. Das Endothel reagiert unter Hypoxie mit Verånderung seines Phånotyps durch die Abnahme antikoagulatorischer und Verstårkung proinflammatorischer Eigenschaften. Es erhæht seine Permeabilitåt und die Leukozytenadhåsion. Hypoxie beeinflusst die Transcriptionsfaktoren growth response gen 1 und den hypoxia-inducible factor 1, die çber die nachgeschalteten Gene sowohl adaptative, aber auch maladaptative und dysfunktionelle Reaktionen auslæsen kænnen [88].

n Hyperoxie Auch zur attributiven Sterblichkeit bei Hyperoxie als second hit fehlen Daten. Die mit Hyperoxie verbundene Generierung von Sauerstoffradikalen verursacht Lipidperoxydation mit Schådigung zellulårer Enzyme, von Zell- und intrazellçlåren Membranen, bedingt DNA-Schådigung und Sulfhydyl-Oxydation mit Inaktivierung intrazellulårer Enzyme [89]. Kçrzlich publizierte Befunde weisen darauf hin, dass die Hyperoxie durch eine aktivierte Apoptose den Typ-II-Pneumozyten schådigt [90]. Bei långerer klinischer Exposition gegençber Hyperoxie kænnen sich zentralnervæse und pulmonale Schådigungen in Form von Kråmpfen, Atelektasen und Lungenædem [89, 91], aber auch myokardiale Relaxationsstærungen und ein erhæhter linksventrikulårer Fçllungsdruck entwickeln [92]. Im Gegensatz zur långer dauernden normobaren Hyperoxie scheinen sowohl die kurzzeitige normobare als auch die hyperbare Hyperoxie eher positive Effekte auf die Defense-Mechanismen zu haben. Intraoperative Inhalation von erhæhten Sauerstoffkonzentrationen

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fçhrte zu einer betråchtlichen Expression proinflammatorischer Zytokine und zur Steigerung der intraoperativ herabgesetzten Phagozytose und antimikrobiellen Aktivitåt [93]. Experimentelle Befunde zur hyperbaren Oxygenierung (HBO) weisen eher auf einen antiinflammatorischen Effekt hin, indem HBO die endotheliale Expression von Adhåsionsmolekçlen hemmen soll und lokal die endotheliale Superoxyd-Dismutase-Aktivitåt steigert, was die mehr distalen proinflammatorischen Sauerstoffradikal-Effekte und die Lipidperoxidation hemmt [94].

n Hyperosmolaritåt Hyperosmolaritåt beinhaltet eine Stærung der Hæmæostase und konsekutiv der Funktion kærpereigener Zellen. Experimentelle Arbeiten an intestinalen Epithelzellen belegen, dass Hyperosmolalitåt çber eine Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFjB und der p38 und p42/44 MAP-Kinasen die IL-8-Sekretion steigert [95]. Am Epithel bewirkt Hyperosmolaritåt Zellnekrose [96]. Hyperosmolaritåt kann auch Mikroorganismen beeinflussen. Kolonisierende Bakterien vermægen infolge Ønderung der sie umgebenden Bedingungen Virulenzgene zu exprimieren. Als solche gelten Ønderungen der Osmolariåt, des pH-Wertes und der Sauerstoffkonzentration. Fçr darmkolonisierende E. coli konnte nachgewiesen werden, dass bei kritisch Kranken, durch Vasopressortherapie und unter Analgosedierung derartige Ønderungen des Milieus auftreten kænnen, die den Phånotyp rasch vom Kolonizer zum pathogenen Erreger veråndern [53].

n Toxische Medikamenteneffekte Die in der Intensivmedizin håufig nicht zu umgehende Polypragmasie sowie gestærte Bindungs- und Transporteigenschaften von Proteinen, verånderte Verteilungsråume, eingeschrånkte Metabolisierungsund Ausscheidungsraten machen die Thematik zu einer ausgesprochenen black-box und die Liste solcher Effekte lang. Neben nichtimmunologischen Reaktionen sind es die immunologisch vermittelten Medikamenteneffekte, die direkt in das inflammatorische Geschehen eingreifen [97]. In den USA wird mit jåhrlich 100 000 Todesfållen durch attributive adverse Medikamenteneffekte gerechnet [97].

Second hit bei Sepsis

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