De meest gestelde vragen over: reumatologie 978-90-313-7505-9, 978-90-313-7506-6 [PDF]

Zitiervorschau

De meest gestelde vragen over: reumatologie

De meest gestelde vragen over: reumatologie

Bohn Stafleu van Loghum Houten, 2010

© 2010 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Uitgeverij Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3051, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen.

ISBN 978 90 313 7505 9 NUR 871

Ontwerp omslag: Studio Bassa, Culemborg Lay-out en prepress: Boekhorst Design, Culemborg

Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

Inhoud

Voorwoord

7

Is er een (gunstig) effect van anti-TNF-remmers op reumanoduli bij patiënten met RA + multipele noduli?

9

Reduceert methotrexaat de mortaliteit bij reumatoïde artritis?

12

Is Pneumocystis-profylaxe met cotrimoxazol geïndiceerd bij patiënten die behandeld worden voor reumatoïde artritis?

16

Welke vaccinaties kunnen gegeven worden aan patiënten met uitgebreide antireumatische therapie (bijvoorbeeld combinatie van MTX, antiTNF en prednison)? 23 Van welke antireumatica is bekend dat ze de kans op het krijgen van een maligniteit vergroten? 26 Welke antireumatica (DMARD’s, NSAID’s en andere medicijnen die voorgeschreven worden door de reumatoloog) kunnen problemen geven bij patiënten met verlengd QT-syndroom? 35 Indien reumapatiënten gedurende het gebruik van biologicals landen bezoeken waar tbc vaker voorkomt (bijv. Marokko of Turkije), is herhaling van de mantoux en/of thoraxfoto nadien zinvol of is het sowieso zinvol om regelmatig de screening te herhalen? 38 Is er evidentie dat methotrexaat in de dosering, zoals gebruikt bij reumatoïde artritis, de nierfunctie kan doen verslechteren?

50

Zijn er nuttige dieetadviezen te geven met betrekking tot reumatoïde artritis?

56

6

Waarom moet bij NSAID-gebruik vooral bij diabetes, reuma of hartfalen maagbescherming worden overwogen? 59 Welke betekenis heeft een zwak positieve reumafactor in een pleuraexsudaat en tegelijk ook in het serum bij een patiënt zonder reumatoide artritis? 63 Zijn bij een patiënt die RA krijgt de reumafactoren en/of CCP-antistoffen al vanaf de geboorte aanwezig of ontstaan deze later? 69 Bestaat er een verband tussen reumatische aandoeningen en parodontitis?

73

Voorwoord

De meest gestelde vragen over: reumatologie biedt een overzicht van veelvoorkomende vragen over reumatologie en de daarbij behorende antwoorden. Uit de vele vragen met betrekking tot reumatologie die eerder gepubliceerd werden in Vademecum Huisartsen en/of Internisten Vademecum hebben we een selectie gemaakt en deze hebben we gebundeld. In Vademecum Huisartsen, een nascholingstijdschrift voor huisartsen dat al sinds 1983 aan alle huisartsen wordt gestuurd en sinds 1996 ook voor diverse specialistische doelgroepen verschijnt, geven deskundigen antwoord op de uiteenlopende praktijkvragen van lezers. Waar nodig zijn de in deze selectie opgenomen vragen door de oorspronkelijke auteurs aan de nieuwste inzichten aangepast. Het resultaat is een handzaam en nuttig naslagwerk, dat ook de ‘professionele patiënt’ van pas kan komen. In de inhoudsopgave van dit boekje vindt u een overzicht van de opgenomen vragen. De uitgever

Is er een (gunstig) effect van anti-TNFremmers op reumanoduli bij patiënten met RA + multipele noduli?

Antwoord van prof. dr. P.P. Tak, internist, reumatoloog, Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam

Reumanoduli Reumanoduli vormen een extra-articulaire manifestatie van reumatoïde artritis (RA) en kunnen bij tot 25% van de RA-patiënten gevonden worden (1). Dit is vooral het geval bij patiënten met actieve ziekte. Een reumanodulus bestaat uit drie histologische zones: een centrale zone gekenmerkt door necrose, een palissadering bestaande uit vooral macrofagen en een buitenste zone met perivasculaire mononucleaire celinfiltratie (1). Men neemt aan dat de reumanodulus een uiting is van vasculitis van de kleine bloedvaten met fibrinoïde necrose. Macrofagen in de reumanoduli kunnen pro-inflammatoire cytokinen, waaronder TNF-α en IL-1β, tot expressie brengen (2-4). In feite is er geen duidelijk verschil in cytokineprofielen indien het synovium van RA-patiënten vergeleken wordt met het weefsel in reumanoduli. Om deze reden lijkt het voor de hand te liggen dat anti-TNF-therapie een gunstig effect zou kunnen hebben op reumanoduli. Omdat de reumanodulus kenmerken heeft van een granuloom wordt deze hypothese verder ondersteund door de waarneming dat anti-TNF-antilichamen een remmend effect hebben op granulomen (5).

Effect van anti-TNF-therapie op reumanoduli Er zijn nog relatief weinig data over de effecten van TNF-blokkade op extra-articulaire manifestaties van RA, waaronder reumanoduli. De eerste

10

gegevens lijken de hypothese dat anti-TNF-therapie een gunstig effect op reumanoduli heeft, niet te ondersteunen. Een 53-jarige vrouw met reumafactor positieve, erosieve RA sinds elf jaar werd behandeld met het TNF-blokkerende receptorconstruct etanercept na persisterende ziekteactiviteit ondanks verschillende tweedelijns antireumatica, waaronder methotrexaat (6). Na een aanvankelijke verbetering nam de ziekteactiviteit weer toe tijdens behandeling met etanercept. Enkele weken later ontwikkelden zich eveneens uitgebreide reumanoduli onder etanerceptbehandeling (6). Opgemerkt dient te worden dat er in de voorafgaande elf jaar geen sprake was geweest van reumanoduli, ook niet toen patiënte behandeld werd met methotrexaat. De hypothese dat etanercept nodulose kan doen verergeren wordt ondersteund door meer recente waarnemingen (7, 8). In een andere studie werden zes patiënten met nodulaire RA behandeld met het anti-TNF-antilichaam infliximab (9). Hoewel er verbetering optrad van de artritis, was er geen afname van de reumanoduli. Eén patiënt ontwikkelde reumanoduli tijdens infliximabtherapie (9). De reumanoduli werden histologisch onderzocht en hierin werd geen afname van de afwijkingen gevonden na behandeling met infliximab. Toename van nodulose is ook beschreven na behandeling met het anti-TNF-antilichaam adalimumab (10). Er lijkt dus geen gunstig effect van anti-TNF-therapie op reumanoduli te zijn en nodulose kan zelfs toenemen na het instellen van TNF-blokkade. Dit onderstreept de gedachte dat er verschillen zijn in de processen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van reumanoduli in vergelijking met de pathogenese van synovitis. Opgemerkt dient te worden dat er inderdaad ook duidelijke histologische verschillen zijn: er wordt vrijwel geen necrose gevonden in het synovium, er worden geen B-cellen en plasmacellen gevonden in reumanoduli en er zijn verschillen in expressie van het adhesiemolecuul VCAM-1 (9).

Conclusie Hoewel de beschikbare gegevens nog beperkt zijn, lijkt anti-TNF-therapie geen gunstig effect te hebben op reumanoduli.

11

Referenties 1 2

Ziff M. The rheumatoid nodule. Arthritis Rheum 1990; 33: 761-67. Wikaningrum R, Highton J, Parker A, Coleman M, Hessian PA, RobertsThompson PJ, et al. Pathogenic mechanisms in the rheumatoid nodule: comparison of proinflammatory cytokine production and cell adhesion molecule expression in rheumatoid nodules and synovial membranes from the same patient. Arthritis Rheum 1998;41:1783-97. 3 Hessian PA, Highton J, Kean A, Sun CK, Chin M. Cytokine profile of the rheumatoid nodule suggests that it is a Th1 granuloma. Arthritis Rheum 2003;48:334-38. 4 Elewaut D, Keyser F De, Wever N De, Baeten D, Damme N Van, Verbruggen G, et al. A comparative phenotypical analysis of rheumatoid nodules and rheumatoid synovium with special reference to adhesion molecules and activation markers. Ann Rheum Dis 1998;57:480-86. 5 Ehlers S. Tumor necrosis factor and its blockade in granulomatous infections: differential modes of action of infliximab and etanercept? Clin Infect Dis 2005;41:S199-S203. 6 Kekow J, Welte T, Kellner U, Pap T. Development of rheumatoid nodules during anti-tumor necrosis factor alpha therapy with etanercept. Arthritis Rheum 2002;46:843-44. 7 Ede A van, Broeder A, Wagenaar M, Riel P van, Creemers MC. Etanercept-related extensive pulmonary nodulosis in a patient with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2007;34(7):1590-92. 8 Watson P, Simler N, Screaton N, Lillicrap M. Management of accelerated pulmonray nodulosis following etanercept therapy in a patient with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2008;47(6):928-29. 9 Baeten D, Keyser F De, Veys EM, Theate Y, Houssiau FA, Durez P. Tumour necrosis factor alpha independent disease mechanisms in rheumatoid arthritis: a histopathological study on the effect of infliximab on rheumatoid nodules. Ann Rheum Dis 2004;63:489-93. 10 Scrivo R, Spadaro A, Iagnocco A, Valesini G. Appearance of rheumatoid nodules following anti-tumor necrosis factor alpha treatment with adalimumab for rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2007;25(1):117.

Reduceert methotrexaat de mortaliteit bij reumatoïde artritis?

Antwoord van prof.dr. J.W.J. Bijlsma, afdeling Reumatologie & Klinische Immunologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht

Methotrexaat was het eerste moderne DMARD dat in staat bleek bij het merendeel van de hiermee behandelde patiënten de ziekteactiviteit van reumatoïde artritis (RA) significant te verminderen. Vanaf de periode dat meer adequate ziektecontrole van RA mogelijk was, is ook de mortaliteit van RA gedaald. Het valt uiteraard niet te bewijzen dat hier een rechtstreekse relatie tussen is. Uit de beschikbare literatuur kan derhalve geen duidelijk antwoord gegeven worden op de vraag of methotrexaat de mortaliteit bij RA reduceert. Toch zijn er wel aanwijzingen.

Het Kansas RA-cohort Fred Wolfe heeft sinds 1974 alle patiënten met RA die zich meldden in het Wichita Arthritis Center gedetailleerd in kaart gebracht. In 2002 werd in zijn cohort een onderzoek verricht naar de relatie tussen behandeling met methotrexaat en mortaliteit. Er werden 1240 patiënten met RA geëvalueerd. Van deze 1240 patiënten overleden er 191 gedurende de follow-up, 588 werden behandeld met methotrexaat. Deze patiënten hadden een duidelijk slechtere prognose wat betreft mortaliteit, onder andere op basis van ziekteactiviteit, bezinking, reumafactor en dergelijke (1). Kortom, de verwachte ‘confounding by indication’ (bij de prognostisch slechtste groep werd het meest methotrexaat voorgeschreven). Wanneer via het zogenaamde Cox-proportional hazard-model werd gecorrigeerd voor deze slechte prognostische factoren, bleek methotrexaat een significante vermindering van de mortaliteit te geven. Een dergelijke vermindering werd niet gezien met de andere DMARD’s uit dit cohort (sulfasalazine, penicillamine, hydroxychloroquine en intramusculair goud). Uitgesplitst naar doodsoorzaak

13

bleek het gunstige effect het meest uitgesproken wat betreft cardiovasculair overlijden. De conclusie was dan ook dat methotrexaat in staat is de mortaliteit van patiënten met reumatoïde artritis te verminderen. Er blijft natuurlijk twijfel inzake ‘confounding by indication’. Met onze huidige kennis van NSAID’s en cardiovasculair risico zou het bijvoorbeeld relevant zijn na te gaan of het gebruik van methotrexaat heeft geleid tot minder gebruik van NSAID’s; misschien heeft de verminderde mortaliteit meer met minder NSAID-gebruik te maken dan met methotrexaat zelf. Op zijn onderzoek dat in de Lancet werd gepubliceerd kwam redelijk wat commentaar, waarvan een gedeelte zijn conclusies steunde, een ander deze verzwakte (2,3).

De Californische ervaring Een andere bekende Amerikaanse database van patiënten met RA betreft het zogenaamde ARAMIS-cohort. In dit cohort werd onderzoek verricht naar de cardiovasculaire mortaliteit (4). Er werden 3862 patiënten met RA geëvalueerd, die in het prospectief onderzoek waren geïncludeerd vanaf 1980 tot 1997. Het onderzoek betrof ruim 22.000 persoonjaren; in die periode overleden 157 patiënten met RA aan een acuut myocardinfarct. Gedurende de observatieperiode (1980-1997) nam het gebruik van methotrexaat zeer sterk toe, terwijl het gebruik van prednison ongeveer stabiel bleef. Uiteraard was de mortaliteit hoger in de oudere leeftijdsgroepen en ook bij mannen. Wanneer gecorrigeerd werd voor leeftijd, geslacht, ras, ziekte en ziekteduur nam het risico op het krijgen van een acuut myocardinfarct af naarmate de ziekte later in de tijd begon. Patiënten die voor 1990 een beginnende RA hadden en in het cohort werden geïncludeerd, hadden een verhoogde mortaliteit vergeleken met de algemene bevolking ten gevolge van een hartinfarct, terwijl onder patiënten met RA na 1990 de mortaliteit op basis van een myocardinfarct niet verhoogd was. De belangrijkste conclusie uit dit onderzoek is dat de mortaliteit van patiënten met RA ten gevolge van een hartinfarct de afgelopen jaren was afgenomen. In tijd gezien ging dit gepaard met een toename van het gebruik van methotrexaat bij deze patiëntenpopulatie.

14

Enkele Europese rapportages Uit de Britse Midlands komt een gedetailleerde beschrijving van de bijwerkingen bij 551 RA-patiënten die gedurende langere tijd met methotrexaat werden behandeld (5). Levensbedreigende bijwerkingen werden gezien bij in totaal twaalf patiënten, van wie er twee overleden: een ten gevolge van pneumonitis en een ten gevolge van varicellazosterinfectie. De overige ernstige bijwerkingen betroffen pneumonitis en cytopenie (5). Een wat bizarre rapportage komt uit Duitsland: vijf patiënten zijn er beschreven die overleden ten gevolge van te hoge en te frequente doses methotrexaat (6).

Conclusie Methotrexaat is een effectief geneesmiddel voor de behandeling van RA en tegenwoordig de basis van onze behandeling. Het geneesmiddel kent bijwerkingen die zeer zelden leiden tot mortaliteit. Het lijkt erop dat adequaat onderdrukken van de ziekteactiviteit gunstig is voor de prognose van de RA-patiënt wat betreft mortaliteit, zeker wat betreft cardiovasculaire mortaliteit. De vraag of deze effecten rechtstreeks of via onderdrukken van de ziekteactiviteit tot stand komen kan niet met zekerheid worden beantwoord. Referenties 1

2 3 4

5

Choi HK, Hernán MA, Seeger JD, Robbins JM, Wolfe F. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet 2002;359:1173-77. Slot O. Methotrexate treatment and mortality in rheumatoid arthritis (letter). Lancet 2002;360:1095. Landewé RBM, Breedveld FC, Dijkmans BAC. Methotrexate treatment and mortality in rheumatoid arthritis (letter). Lancet 2002;360:1095-96. Krishnan E, Bharathi V, Singh G. Declines in mortality from acute myocardial infarction in successive incidence and birth cohorts of patients with rheumatoid arthritis. Circulation 2004;110:1774-79. Kinder AJ, Hassell AB, Brand J, Brownfield A, Grove M, Shadforth MF. The treatment of inflammatory arthritis with methotrexate in clinical

15

6

practice: treatment duration and incidence of adverse drug reactions. Rheumatology 2005;44:61-66. Sinicina I, Mayr B, Mall G, Keil W. Deaths following methotrexate overdoses by medical staff. J Rheumatol 2005;32:2009-11.

Is Pneumocystis-profylaxe met cotrimoxazol geïndiceerd bij patiënten die behandeld worden voor reumatoïde artritis?

Antwoord van mevrouw drs. F.A.M.S. Hendriks, arts, mevrouw drs. E.M.L. Verhaegh, arts en prof. dr. J.W. Cohen Tervaert, internist-klinisch immunoloog, afdeling Interne Geneeskunde, onderafdeling Klinische en Experimentele Immunologie, Academisch Ziekenhuis Maastricht

Inleiding Infectie met Pneumocystis jiroveci, voorheen Pneumocystis carinii genoemd, werd in de jaren tachtig van de vorige eeuw berucht als opportunistische infectie bij patiënten met acquired immunodeficiency syndrome (aids). Ook bij immuungecompromitteerde personen kan Pneumocystis jiroveci ernstige pulmonale infecties veroorzaken met een hoge mortaliteit. Zo is reeds aangetoond dat Pneumocystis-profylaxe bij patiënten met de ziekte van Wegener, die immunosuppressief behandeld worden, geïndiceerd is (1, 2, 3). Patiënten met reumatoïde artritis worden in de regel behandeld met immunosuppressiva, met bijgevolg een verhoogde kans op infectie, waaronder Pneumocystis-pneumonie. Dit doet de vraag rijzen of er ook bij reumatoïde artritis een indicatie bestaat voor profylaxe bij deze patiënten.

Pneumocystis-pneumonie Pneumocystis werd begin twintigste eeuw ontdekt. In 1988 werd door middel van RNA-analyse aangetoond dat Pneumocystis tot de fungi behoort (4). Pneumocystis heeft een uniek tropisme voor de long, waar het de gastheer niet invadeert, tenzij er sprake is van onderliggende immunosuppressie of fulminante infectie (5). De transmissie van Pneumocystis is nog niet geheel opgehelderd. Jarenlang werd aangenomen dat de pneumonie het gevolg

17

was van reactivatie van een latente Pneumocystis-infectie. Tegenwoordig is er echter ook bewijs dat de infectie van mens op mens wordt overgedragen. Daarnaast kan de infectie worden opgelopen uit een bron in de omgeving. Zo is Pneumocystis jiroveci geïsoleerd uit lucht en vijverwater (5,6). Immuungecompromitteerde patiënten lopen een verhoogd risico op een Pneumocystis-pneumonie. Zo wordt deze pneumonie gezien bij aids/hiv, hematologische maligniteiten, solide maligniteiten, na orgaantransplantatie en bij inflammatoire aandoeningen die worden behandeld met immunosuppressie (6). Pneumocystis-pneumonie die niet geassocieerd is met aids/ hiv kent een ernstiger beloop met een hogere mortaliteit (30-60%) dan Pneumocystis-pneumonie bij aids/hiv-patiënten (10-20%) (5, 6, 7). Patiënten met Pneumocystis-pneumonie presenteren zich meestal met progressieve dyspnoe, een niet-productieve hoest en subfebriele temperatuursverhoging (5). Deze temperatuursverhoging is vaak afwezig bij patiënten die met hoge doses corticosteroïden worden behandeld. Bij lichamelijk onderzoek zijn tachypnoe, tachycardie en normale longauscultatie klassieke bevindingen. Op de röntgenfoto zijn vaak bilaterale perihilaire interstitiële infiltraten te zien die toenemen bij progressie van de ziekte. De röntgenfoto is echter initieel vaak zonder afwijkingen. Op een CT-scan in hoge resolutie kunnen dan vaak wel al een matglasaspect van de longen of cysteuze laesies te zien zijn (5). De diagnose Pneumocystis-pneumonie wordt meestal gesteld door middel van bronchoalveolaire lavage, die, afhankelijk van de kleuringsmethode, een sensitiviteit heeft van 81-90% en een specificiteit van 90-100%. Alternatieve diagnostische mogelijkheden zijn met hypertoon zout geïnduceerde sputumproductie of een open longbiopt (6). In de immunorespons tegen Pneumocystis speelt de CD4+-T-lymfocyt een essentiële rol. Het risico op Pneumocystis-infectie neemt aanzienlijk toe bij een CD4+-aantal lager dan 200 cellen/mm3 (8). De behandeling van Pneumocystis-pneumonie bestaat gewoonlijk uit hooggedoseerde cotrimoxazol (90-120 mg/kg per dag verdeeld over drie tot vier doses gedurende 21 dagen). Bij ernstige Pneumocystis-pneumonie verdient parenterale toediening de voorkeur boven orale toediening. Als alternatief voor cotrimoxazol kunnen primaquine met clindamycine, atovaquon of pentamidine worden overwogen (5). Toevoeging van 60 mg prednison bij patiënten met ernstige Pneumocystis-pneumonie leidt tot een significante reductie in het aantal beademingsdagen en de IC-opnameduur (7).

18

Reumatoïde artritis Reumatoïde artritis is een ontsteking van het synovium in gewrichten die bij 1 à 2% van de bevolking voorkomt. Een algemene etiologische factor die aanleiding geeft tot het ontstaan van reumatoïde artritis is nog niet gevonden (9). Er zijn sterke aanwijzingen dat de ziekte een auto-immuunaandoening is. Bij een groot deel van de patiënten met reumatoïde artritis kunnen reumafactoren en anti-cyclic citrullinated peptide-antistoffen aangetoond worden. De behandeling van reumatoïde artritis is vaak tweeledig, ten eerste symptoombestrijding, vooral pijnklachten, en daarnaast remming van de ontstekingsreactie door middel van Disease Modifying AntiRheumatic Drugs (DMARD’s). Onder de DMARD’s vallen onder andere methotrexaat, leflunomide, azathioprine, sulfasalazine, TNF-α-remmers, interleukineremmers, rituximab en abatacept. Vaak worden deze medicijnen in combinatie gegeven met corticosteroïden. Pneumocystis-pneumonie kan voorkomen als complicatie van de behandeling van reumatoïde artritis. Bij 1-2% van de patiënten met reumatologische aandoeningen, waarvan de meeste, maar niet alle, immunosuppressief worden behandeld, treedt een Pneumocystis-infectie op (10). De thoraxfoto is bij een groot deel van de patiënten vrijwel niet te onderscheiden van een methotrexaat long (11). Patiënten, die behandeld worden met immunosuppressiva, lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van een Pneumocystis-pneumonie wanneer het aantal lymfocyten verlaagt (6, 7). Pneumocystis-pneumonie is regelmatig beschreven bij patiënten met reumatoïde artritis tijdens behandeling met methotrexaat en/of TNF-αblokkerende middelen (12-18). Uit Japans onderzoek blijkt dat de incidentie van Pneumocystis-pneumonie tijdens behandeling met infliximab 0,42% bedraagt (10). Een retrospectieve studie uit Nieuw Zeeland toonde een jaarlijkse incidentie van 0,17% (95% betrouwbaarheidsinterval 0,02-0,63%) en 5,33% (95% betrouwbaarheidsinterval 0,65-19,24%) bij patiënten die respectievelijk methotrexaat of cyclofosfamide werd voorgeschreven. De meerderheid van deze patiënten ontving tegelijkertijd prednison, respectievelijk 52 en 98%. Bij patiënten die met cyclofosfamide werden behandeld maar geen profylaxe kregen, was de jaarlijkse incidentie zelfs 9,50% (95% betrouwbaarheidsinterval 1,12-34,33) (16). Pneumocystis-pneumonie komt vrijwel nooit voor bij patiënten die geen corticosteroïden gebruiken (6).

19

Wel komt asymptomatisch dragerschap van Pneumocystis jiroveci voor bij patiënten met RA. In een recente studie vonden Mori et al. dat 9 van 82 (11%) onderzochte patiënten met RA asymptomatisch drager waren (10).

Profylaxe Bij ernstig immuungecompromitteerde patiënten wordt profylaxe tegen Pneumocystis-pneumonie gegeven in de vorm van cotrimoxazol, pentamidine, atovaquon of dapson. Cotrimoxazol heeft de voorkeur aangezien het goedkoop en eenvoudig in het gebruik is. Als profylactisch antibioticum dient cotrimoxazol dagelijks in een dosering van 480 mg of driemaal per week in een dosering van 960 mg genomen te worden. Gebruik van cotrimoxazol bij immunosuppressiva, zoals corticosteroïden, cyclofosfamide en anti-TNF-α, is veilig gebleken (5). Uit onderzoek blijkt tevens dat Pneumocystis-profylaxe met cotrimoxazol ook te combineren is met methotrexaat en geen myelumsuppressie geeft (20). Hoe lang profylaxe gecontinueerd moet worden om Pneumocystis-pneumonie te voorkomen is niet bekend. Voor patiënten met reumatoïde artritis bestaan er geen richtlijnen met betrekking tot Pneumocystis-profylaxe. Er zijn geen gegevens bekend over kosteneffectiviteit of invloed op kwaliteit van leven bij profylactisch cotrimoxazolgebruik bij patiënten met reumatoïde artritis. Hoewel Pneumocystispneumonie bij patiënten met reumatoïde artritis niet vaak voorkomt, zou een deel van de patiënten in aanmerking komen voor profylaxe. Er zijn verschillende mogelijkheden om te bepalen wanneer er een indicatie bestaat voor profylaxe. Eén mogelijkheid is om bij patiënten met immunosuppressiva die een lymfocytopenie ontwikkelen het aantal CD4+-T-lymfocyten te bepalen en bij minder dan 200 cellen/mm3 te starten met profylaxe (6). Een andere optie is om alle patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva profylactisch te behandelen (5). Tot slot is het mogelijk door middel van sputuminductie asymptomatische dragers van Pneumocystis jiroveci te identificeren en profylactisch te behandelen bij het starten van immunosuppressieve therapie (19). Welke van bovenstaande mogelijkheden het meest efficiënt is, zal nader onderzoek moeten uitwijzen. Bij patiënten die behandeld worden met methotrexaat als monotherapie is de incidentie van Pneumocystis-pneumonie laag, en is er derhalve geen indicatie om routinematig profylaxe te geven (16). Aangezien alle patiënten die met immuno-

20

suppressiva worden behandeld het risico lopen op Pneumocystis-pneumonie, dienen deze patiënten nauwlettend in de gaten gehouden te worden en moet men bedacht zijn op Pneumocystis-pneumonie. In een recente retrospectieve analyse van patiënten met Pneumocystis jiroveci-pneumonie bij patiënten met RA werd gevonden dat met name een laag serumalbumine en een laag serum-IgG geassocieerd was met Pneumocystis jiroveci-pneumonie (18). Andere belangrijke risicofactoren voor patiënten met RA, die worden behandeld met TNF-α-blokkerende middelen, zijn leeftijd (> 65 jaar), gebruik van prednisolon (≥ 6 mg/dag) en pre-existente longafwijking (18).

Conclusie Pneumocystis-pneumonie komt bij patiënten met reumatoïde artritis niet frequent voor. Het is een ernstige complicatie, die tijdens immunosuppressieve therapie kan optreden en gepaard gaat met hoge mortaliteit. Patiënten met reumatoïde artritis hebben een verhoogd risico op Pneumocystispneumonie. Profylaxe is alleen bij geselecteerde patiënten geïndiceerd. Vooral patiënten die met hoge doseringen steroïden in combinatie met andere immunosuppressiva behandeld worden hebben een sterk verhoogd risico op een Pneumocystis-pneumonie. In andere gevallen lijkt het verantwoord om cotrimoxazolprofylaxe niet standaard voor te schrijven en bij symptomen als dyspnoe, koorts en/of niet-productieve hoest bedacht te zijn op Pneumocystis-pneumonie. Referenties 1

2

3

Chung JB, Armstrong K, Schwartz JS, Albert D. Cost-effectiveness of prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in patients with Wegener’s granulomatosis undergoing immunosuppressive therapy. Arthritis Rheum 2000;43:1841-48. Lapraik C, Watts R, Bacon P, Carruthers D, Chakravarty K, DÇrux D, et al. BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1615-16. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, Dasgupta B, de Groot K, Gross W, et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009;68:310-17.

21

4

5 6

7 8 9 10

11

12 13

14 15

16

Edman JC, Kovacs JA, Masur H, Santi DV, Elwood HJ, Sogin ML. Ribosomal RNA sequence shows Pneumocystis carinii to be a member of the fungi. Nature 1988;334:519-22. Thomas CF Jr, Limper AH. Pneumocystis pneumonia. N Engl J Med 2004;350:2487-98. Sowden E, Carmichael AJ. Autoimmune inflammatory disorders, systemic corticosteroids and Pneumocystis pneumonia: A strategy for prevention. BMC Infect Dis 2004;4:42-47. Pareja JG, Garland R, Koziel H. Use of adjunctive corticosteroids in severe adult non-hiv Pneumocystis carinii pneumonia. Chest 1998;113:1215-24. Beck JM, Harmsen AG. Lymphocytes in host defense against Pneumocystis carinii. Semin Respir Infect 1998;13:330-38. Klareskog L, et al. Genes, environment and immunity in the development of rheumatoid arthritis. Curr Opin Immunol 2006;18:650-55. Godeau B, Coutant-Peronne V, Le Thi Huong D, Guillevin L, Magadur G, De Brandt M, et al. Pneumocystis carinii pneumonia in the course of connective tissue disease: report of 34 cases. J Rheumatol 1994;21:246-51. Tokuda H, Sakai F, Yamada H, Johkoh T, Imamura A, Dohi M, et al. Clinical and radiological features of Pneumocystis pneumonia in patients with rheumatoid arthrits in comparison with methotrexate pneumonitis and Pneumocystis pneumonia in acquired immunodeficiency syndrome: a multicenter study. Intern Med 2008;47:915-23. Bertisch B, Reuf C. Pneumocystis-jiroveci Pneumonie (PcP) bei Patienten mit rheumatologischen Erkrankungen. Z Rheumatol 2006;65:18-23. Takeuchi T, Tatsuki Y, Nogami Y, Ishiguro N, Tanaka Y, Yarnanaka H, et al. Postmarketing surveillance of the safety profile of infliximab in 50000 Japanese patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67:198-94. Kaur N, Mahl TC. Pneumocystis jiroveci (carinii) pneumonia after infliximab therapy: A review of 84 cases. Dig Dis Sci 2007;52:1481-84. Mori S, Imamura F, Kiyofuji C, Ito K, Koga Y, Honda I, Sugimoto M. Pneumocystis jiroveci pneumonia in a patient with rheumatoid arthritis as complication of treatment with infliximab, anti-tumor necrosis factor α neutralizing antibody. Mod Rheumatol 2006;16:58-62. Meuli K, Chapman P, O’Donnell J, Frampton C, Stamp L. Audit of Pneumocystis pneumonia in patients seen by the Christchurch Hospital rheumatology service over a 5-year period. Intern Med J 2007;37:687-92.

22

17 Kaneko Y, Suwa A, Ikeda Y, Hirakata M. Pneumocystis jiroveci pneumonia associated with low-dose methotrexate treatment for rheumatoid arthritis: report of two cases and review of the literature. Mod Rheumatol 2006;16:36-38. 18 Komano Y, Harigai M, Koike R, Sugiyama H, Ogawa J, Saito K, et al. Pneumocystis jiroveci pneumonia in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab: a retrospective review and case-conotrol study of 21 patients. Arthritis Rheum 2009;15:305-12. 19 Mori S, Cho I, Sugimoto M. A followup study of asymptomatic carriers of Pneumocystis jiroveci during immunosuppressive therapy for Rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2009;36:1600-605. 20 Langford CA, Talar-Williams C, Barron KS, Sneller MC. Use of a cyclophosphamide-induction methotrexate-maintance regimen for the treatment of Wegener’s granulomatosis: extended follow-up and rate of relapse. Am J Med 2003;114:463-69.

Welke vaccinaties kunnen gegeven worden aan patiënten met uitgebreide antireumatische therapie (bijvoorbeeld combinatie van MTX, anti-TNF en prednison)?

Antwoord van dr. F.P. Kroon, internist-infectioloog, Leids Universitair Medisch Centrum, drs. L.B.S. Gelinck, internist-infectioloog, Erasmus Medisch Centrum Rotterdam en dr. L.G. Visser en J.T. van Dissel, internist-infectioloog, Leids Universitair Medisch Centrum

Methotrexaat, glucocorticosteroïden en anti-TNF-middelen verlagen de pro-inflammatoire immunorespons door remming van vitale processen van de T-lymfocyt (1). Behandeling van reumatoïde artritis met deze middelen leidt dan ook tot een afname van de T-celgebonden en – in mindere mate – ook van de humorale immuniteit. Patiënten met reumatoïde artritis die chronisch worden behandeld met deze immunosuppressieve middelen dienen daarom te worden beschouwd als personen met een ernstige afweerstoornis. De immunorespons op infecties en vaccinaties is bij hen minder effectief. Daarnaast bestaat er een verhoogde kans op complicaties na toediening van sommige verzwakte, levende vaccins. Ten slotte kan er voor bepaalde infectieziekten een verhoogde vatbaarheid bestaan, waardoor vaccinatie zinvol kan zijn. Dit heeft verschillende consequenties voor het vaccinatieadvies (2, 3): − Immunisatie met levende verzwakte vaccins is gecontraïndiceerd vanwege de kans op ziekte door de vaccinstam. Vaccinatie met BCG, bof-mazelen-rubella (BMR), oraal poliovaccin, oraal buiktyfusvaccin, gelekoortsvaccin of (water)pokkenvaccin is dus niet mogelijk. Voor het orale poliovaccin en het (water)pokkenvaccin geldt bovendien dat het ook niet aan de directe leefgenoten van de patiënt gegeven mag worden in verband met het gevaar van horizontale transmissie. Het risico

24

−

−

−

van ernstige complicaties door het BMR-vaccin blijkt in de praktijk zeer klein. In bijzondere omstandigheden kan worden overwogen om tijdelijk de immunosuppressiva te staken, om daarna het levende verzwakte vaccin veilig te kunnen toedienen (4). Geïnactiveerde vaccins kunnen wel veilig worden toegepast. Men dient echter bedacht te zijn op een verminderde immunorespons en dus een verminderde effectiviteit van het toegediende vaccin. De immunorespons op zowel de primaire serie als op de boosterinjecties kan verminderd zijn. Dit geldt in het bijzonder bij patiënten die met de combinatie methotrexaat en anti-TNF worden behandeld (5, 6). Waar mogelijk is het dus noodzaak om de antistoftiter te meten om na te gaan of de patiënt voldoende is beschermd, zoals na vaccinatie tegen hepatitis-A, hepatitis-B of rabiës. Bijkomende vaccinaties. Patiënten met reumatoïde artritis die behandeld worden met immunosuppressiva hebben een verhoogde kans op invasieve infecties met onder andere Salmonella en pneumokokken. Verder is er een verhoogde kans op (bacteriële) complicaties na een influenza-infectie. In deze context wordt daarom vaccinatie tegen buiktyfus (indien geïndiceerd bij reizen naar het buitenland), pneumokokken en influenza aanbevolen. De negatieve effecten van vaccinaties op het beloop van reumatische aandoeningen, zoals het induceren van autoantilichamen, lijken zeer beperkt (7). De voordelen van vaccinaties (indien geïndiceerd) wegen dan ook op tegen het minimale risico.

Conclusie Niet alle vaccins kunnen zonder meer gegeven worden en de opbrengst van de toegestane vaccinaties kan verminderd zijn. De afweging van de voor- en nadelen van vaccinatie van de immunogecompromitteerde patiënt kan het beste plaatsvinden in overleg met een gespecialiseerd centrum.

25

Referenties 1

2

3

4

5

6

7

Meer JWM van der, Kullberg BJ. Defects in host defense mechanisms. In: Rubin RH, Young LS, editors. Clinical approach to infection in the compromised host. New York: Kluwer Academic 2002:5-47. Recommendations of the Advisory Committee of Immunization Practices (ACIP). Use of vaccines and immune globulins in persons with altered immunocompetence. MMWR 1993;42:RR-4. Niet hiv-gerelateerde afweerstoornissen. Landelijke protocollen en reizigersadvisering. Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering, Amsterdam: 52-54: juli 2006. Roukens AH, Visser LG. Hoe lang dient behandeling met biologicals voor reumapatiënten onderbroken te worden alvorens in te enten tegen gele koorts, en hoe lang na inenting mag gestart worden met een biological? Reumatologen Vademecum 2006;9(7). Gelinck LB, Bijl AE van der, Visser LG, et al. Synergistic immunosuppressive effect of anti-TNF combined with methotrexate on antibody responses to the 23 valent pneumococcal polysaccharide vaccine. Vaccine 2008;26:3528-33. Gelinck LB, Bijl AE van der, Beyer WE, et al. The effect of anti-tumour necrosis factor alpha treatment on the antibody response to influenza vaccination. Ann Rheum Dis 2008;67:713-16. Abu-Shakra M, Press J, Sukenik S, Buskila D. Influenza virus vaccination of patients with SLE: effects on generation of autoantibodies. Clin Rheumatol 2002;21:369-72.

Van welke antireumatica is bekend dat ze de kans op het krijgen van een maligniteit vergroten?

Antwoord van K.M.A.C. Luyten, reumatoloog in opleiding, en dr. J.W.G. Jacobs, reumatoloog, afdeling reumatologie & klinische immunologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht

Inleiding De laatste jaren is er aandacht voor de relatie tussen auto-immuunziekten en medicatie voor auto-immuunziekten enerzijds en maligniteiten anderzijds. Van een aantal auto-immuunziekten is correlatie met het ontstaan van maligniteit aangetoond, zoals de associatie van primair syndroom van Sjögren met verschillende vormen van non-hodgkinlymfoom (OR variërend van 6.5 tot 1000 voor het MALT-lymfoom in de parotisspeelselklier) (1), dermatomyositis met een scala aan solide tumoren (2), systemische lupus erythematosus en non-hodgkinlymfoom (3). Reumatoïde artritis (RA) is ook geassocieerd met een aantal maligniteiten, overall malignities standardized incidence risk (SIR) van 1,05 (95% CI: 1,01-1,09), lymfomen SIR 2,08 (95% CI: 1,80-2,39) en longkanker SIR 1,63 (95% CI: 1,43-1,87) (4). Mogelijk is de reden dat bij deze auto-immuunziekten de afweer, die tegen de ziekte weliswaar verhoogd is, tegen beginnende kanker niet optimaal is. Immuniteit is belangrijk in de afweer tegen maligniteiten, zoals het ontstaan van kaposisarcoom bij aids aantoont. Een ander voorbeeld is, dat bij colorectale kanker aanwezigheid van immuuncellen in de tumor geassocieerd is met afwezigheid van metastasen en met verlengde overleving (5). Als therapie voor inflammatoire reumatische aandoeningen wordt medicatie gebruikt, die de afweer remt en vaak ook in de oncologie wordt toegepast, zoals methotrexaat (MTX) en cyclofosfamide. Methotrexaat wordt echter in de reumatologie in lagere doses (maximaal 30 mg per week) voorgeschreven dan in de oncologie. De vraag is in hoeverre toepassing van

27

dit soort cytotoxische middelen in de reumatologie de kans op het krijgen van maligniteit vergroot. Nieuwere medicatie, zoals tumornecrosisfactorα-blokkers (anti-TNF-) en anti-CD20-therapie, gericht tegen B-lymfocyten, en abatacept, een middel dat activatie van T-lymofcyten remt, medicatie die een prominente plaats heeft gekregen in het behandelschema van RApatiënten, zou theoretisch, op grond van de immunosuppressieve werking, ook de kans op maligniteiten kunnen vergroten. De vraag is echter wat van deze therapieën en andere antireumatica bekend is wat betreft een eventueel (medicatie- en niet ziektegerelateerd) verhoogd risico op maligniteit.

Methode In Pubmed zijn artikelen gezocht over deze onderwerpen in de Engelse of Nederlandse taal. Per medicament werden de volgende termen gebruikt: ‘malignancy’ [Title/Abstract] OR ‘neoplasm’ [Title/Abstract] OR ‘carcinoma’ [Title/Abstract] en dan het medicament, indien mogelijk [MeSH Major Topic], anders [Title/Abstract]. Antireumatica die in aanmerking kwamen, waren auranofin, azathioprine, ciclosporine, cyclofosfamide, dpenicillamine, (hydroxy)chloroquine, intramusculair goud, leflunomide, methotrexaat, sulfasalazine en de biologische middelen anakinra en antiTNF (adalimumab, etanercept en infliximab), anti-CD20 (rituximab) en abatacept. Biologische middelen, die pas net of nog niet op de markt zijn, werden uitgesloten (zoals anti-IL6 tocilizumab). Van de antireumatica, waarvan relevante literatuurgegevens gevonden werden, volgt hieronder kort een beschrijving van de gegevens.

Resultaten Leflunomide Het risico op huidtumoren, exclusief maligne melanoom, werd door Chakravarty et al. nagekeken in een cohort van 15.789 RA-patiënten, waarbij met multivariate Cox ‘proportional hazard’-analyse het effect van leflunomide werd nagegaan. Er bleek geen relatie tussen dit antireumaticum en het ontstaan van genoemde huidtumoren: hazard ratio (HR): 0,83; p = 0,17 (6).

28

Methotrexaat (MTX) Methotrexaat is het middel van eerste keus bij de behandeling van RA. Een directe relatie tussen methotrexaat en maligniteiten is moeilijk te stellen doordat RA zelf ook een verhoogde kans op maligniteiten geeft (4). Wel is in twee case reports en één kleine serie beschreven dat methotrexaatgebruik geassocieerd is met EBV-gerelateerde lymfomen met spontane regressie van het lymfoom na stoppen van de methotrexaat (7). In het bovengenoemde onderzoek van Chakravarty bleek er geen relatie tussen methotrexaat en het ontstaan van huidtumoren exclusief maligne melanoom: hazard ratio (HR): 1,12; p = 0,47 (6). In een Frans nationaal ‘multicenter’ follow-uponderzoek van drie jaar met in totaal ongeveer 30.000 RA-patiënten die methotrexaat gebruikten, werden 25 nieuwe gevallen van lymfoom vastgesteld, 18 nonhodgkin- en 7 hodgkinlymfomen. Dit komt overeen met een ‘standardized mortality risk’ (SMR) van 1,07 (95% CI 0,6-1,7) voor non-hodgkinlymfoom en van 7,4 (95% CI 3,0-15,3) voor hodgkinlymfoom, vergeleken met de gematchte algehele populatie. Hier spelen dus zowel de factor methotrexaat als de factor RA mee in het verhoogde risico (8). In één onderzoek werd het verschil in incidentie van lymfoom vergeleken tussen RA-patiënten met (n = 5593) en RA-patiënten zonder (n = 4474) methotrexaattherapie. In de RA-groep met methotrexaat werden 10 lymfomen en in de RA-groep zonder methotrexaat 5 lymfomen vastgesteld, wat overeenkomt met een SIR van 1,7 (95% CI 0,9-3,2) (19). Een directe relatie tussen het gebruik van methotrexaat en maligniteit is niet met zekerheid vast te stellen omdat er niet gecorrigeerd is voor de ziekteactiviteit en er dus ‘bias-by-indication’ kan zijn: de patiënten met actievere RA en dientengevolge meer kans op maligniteit zouden wel eens vaker dan patiënten met rustiger RA methotrexaat gekregen kunnen hebben. Door de tegenstrijdigheid tussen de verschillende studies is niet met zekerheid te zeggen dat methotrexaat geen verhoogde kans geeft op maligniteiten. Verdere studies met patiënten met RA met en zonder methotrexaat gecorrigeerd voor ziekteactiviteit zijn nodig om deze vraag met zekerheid te kunnen beantwoorden. Ciclosporine en azathioprine In experimenteel onderzoek werd het effect van immunosuppressiva op ‘in vitro’ groei van allerlei soorten tumorcellen nagegaan. Rapamycine, mycofenolaat en leflunomide remden de groei van deze tumorcellen, maar

29

ciclosporine deed dat niet (9). Bij patiënten die ciclosporine gebruiken is bij onderzoek geen verhoogd risico op maligne lymfomen of solide tumoren vastgesteld, maar wel een verhoogd risico op huidtumoren, exclusief maligne melanoom. Het gaat vooral om plaveiselcelcarcinoom als de huid behandeld is geweest met ultraviolet-A- (UVA-)licht, zoals bij patiënten met psoriasis of arthritis psoriatica (10-15). Na orgaantransplantatie worden meer lymfomen en huidtumoren vastgesteld, waarbij meestal combinaties van immunosuppressiva zijn gegeven. Hierdoor is het erg lastig om van ieder individueel medicament vast te stellen of er een verhoogde kans is. Ook azathioprine lijkt DNA gevoelig te maken voor nadelige effecten van UVA en zou daardoor ook de kans op huidkanker kunnen vergroten (16). Daarnaast is bij patiënten met multipele sclerose mogelijk een tijd-dosisgerelateerde verhoogde kans op maligniteiten vastgesteld bij azathioprinegebruik (17). Bij patiënten met IBD wordt die echter niet gevonden (18). Anti-TNF De laatste jaren is het gebruik van TNF-blokkerende middelen zoals adalimumab, etanercept en infliximab voor behandeling van RA, arthritis psoriatica en ziekte van Bechterew gestegen. Dit komt mede door de goede resultaten die behaald worden, vooral in combinatie met methotrexaat. In een groep van 18.572 RA-patiënten met een gemiddelde follow-up van 1,25 jaar bleek de ‘incidence rate’ van lymfoom per 100.000 patiëntjaren 99 (95% CI 69-142) te zijn. De SIR voor anti-TNF werd berekend op 2,9 (95% CI 1,7-4,9). Desondanks werd geconcludeerd dat dit resultaat onvoldoende is om een causale relatie tussen het gebruik van deze middelen en verhoogd risico op hematologische maligniteit te bewijzen, omdat sprake kan zijn van ‘bias-by-indication’: dat vooral patiënten met de ernstigste ziekte en dus meer kans op maligniteit, anti-TNF kregen (19). In een ander onderzoek werden 16 maligniteiten (waarvan 5 lymfomen) vastgesteld bij RA-patiënten die waren behandeld met anti-TNF, met 1603 patiëntjaren ‘at risk’ versus 69 maligniteiten (waarvan 2 lymfomen) bij RA-patiënten die niet waren behandeld met anti-TNF, met 3948 patiëntjaren ‘at risk’. Met ‘proportional hazard’-analyse resulteerde dit in een relatief risico (RR) van 4,9 (95% CI 0,9-26) voor lymfoom voor RA-patiënten die met anti-TNF behandeld waren versus RA-patiënten die niet met anti-TNF, maar alleen met conventionele antireumatica behandeld waren. Ook hier is ‘bias-byindication’ niet uit te sluiten (20). Brown et al. bekeken de databases van

30

de Food and Drug Administration en identificeerden 26 gerapporteerde gevallen van lymfoom tussen mei 1999 en december 2000 bij patiënten die gestart waren met anti-TNF-medicatie. Enerzijds was in de meeste gevallen de periode tussen aanvang van therapie en het optreden van lymfoom erg kort (mediaan acht weken), anderzijds ging in twee gevallen het lymfoom na staken van de anti-TNF-therapie zonder verdere behandeling in remissie (21). In het al eerder beschreven cohortonderzoek van Chakravarty was er geen statistisch significante relatie tussen anti-TNF-gebruik alleen en het ontstaan van huidtumoren exclusief maligne melanoom, maar wel tussen anti-TNF-gebruik gecombineerd met methotrexaat en deze huidtumoren: HR 1,97; p = 0,001 (6). Bongatz et al. hebben een meta-analyse uitgevoerd die een OR overall van 3,4 (95% CI 1,4-8,2) opleverde, die tevens dosisgerelateerd was (22). Opvallend is dat er een ‘number needed to harm’ (NNH) is van 154. Dit zou betekenen dat per 154 mensen behandeld met anti-TNF gedurende 6-12 maanden er één nieuwe maligniteit wordt geïnduceerd. Kritische noot hierbij is echter dat de auteurs etanercept hebben geëxcludeerd. Dit verhoogde risico werd echter niet bevestigd in de meest recente meta-analyse van Leombruno. Zij vonden geen verhoogde kans op carcinomen, evenmin in de hoge-dosisgroep (23). Cyclofosfamide Bij refractaire RA-patiënten werd in het verleden cyclofosfamide (CFX) voorgeschreven in een dagelijkse dosis van 2-4 mg per gram lichaamsgewicht. Het middel wordt nog bij de ziekte van Wegener toegepast en bij SLEnefritis of -encefalitis. Het middel is geassocieerd met maligniteiten zoals blaastumoren. In een onderzoek waarin een cohort van 119 RA-patiënten die in het verleden cyclofosfamide hadden gebruikt, werd vergeleken met een cohort RA-patiënten die geen cyclofosfamide hadden gebruikt, werden respectievelijk 50 maligniteiten bij 37 patiënten vastgesteld versus 26 maligniteiten bij 25 patiënten, p < 0,05. In het eerste cohort kwamen 9 gevallen van blaaskanker voor (vooral bij patiënten met hogere cumulatieve doses cyclofosfamide) versus geen geval van blaaskanker in het andere cohort (24). De vastgestelde verhoogde kans op maligniteit was een bevestiging van resultaten van een eerder onderzoek met langdurige follow-up (25).

31

Rituximab en abatacept Over een veranderde kans op maligniteiten bij rituximab zijn geen gegevens te vinden. Dat is waarschijnlijk ook logisch, daar rituximab juist wordt gegeven als therapie bij lymfomen. Een gerandomiseerd onderzoek uit 2006 liet zien dat patiënten met RA die werden behandeld met een conventionele DMARD en placebo of conventionele DMARD en abatacept, een ongeveer overeenkomstige kans op maligniteiten hadden, respectievelijk 3,8% (n = 856) vs 3,2% (n = 418). Opvallend was wel dat patiënten die eerder een ander ‘biological’ hadden gehad, wel vaker een maligniteit hadden tijdens therapie met conventionele DMARD en abatacept in vergelijking met conventionele DMARD en placebo, respectievelijk 6,8% (n = 103) en 1,6% (n = 64) (26).

Discussie Het is moeilijk om bewijs te leveren voor verhoogd risico op maligniteit door gebruik van antireumatische middelen. Dit komt enerzijds door de relatief lage incidentie van maligniteit, die langdurige observatie in grote groepen noodzakelijk maakt, en anderzijds door verstorende factoren. Tot deze categorie behoort het feit dat auto-immuunziekten zelf zijn gecorreleerd met een verhoogde kans op het ontstaan van maligniteit, waarbij het aannemelijk is dat de ernst van de ziekte ook het relatieve risico bepaalt. Naast de ernst van de ziekte is er de – eraan gerelateerde – verstorende factor van de intensiteit van behandeling (aantal en soorten antireumatica): ‘bias-by-indication’. Aan de andere kant kunnen we in ons denken ‘circumstantial evidence’ mee laten wegen: als de periode tussen start van therapie en het optreden van maligniteit erg kort is, lijkt een oorzakelijke relatie niet erg aannemelijk, maar als een lymfoom na staken van de mogelijk oorzakelijke therapie spontaan in remissie gaat, pleit dit wel voor een oorzakelijke relatie. Een andere interessante en klinisch relevante vraag, die wij hier niet beantwoorden, is of het in het verleden doormaken van maligne lymfoom of andere maligniteit een contra-indicatie is voor het starten met bepaalde antireumatica, zoals anti-TNF.

32

Antwoord op de vraag Het is niet onaannemelijk dat in de toekomst het relatieve risico op lymfoom door anti-TNF-therapie verhoogd zal blijken te zijn en dat dit nu niet te bewijzen is door het lage absolute risico, verstorende factoren en mogelijk (nog) relatief te korte duur van follow-up. De relatie tussen cyclofosfamide en maligniteit lijkt bewezen, maar dit middel wordt niet meer als antireumaticum gebruikt. Verder is de relatie van plaveiselcelcarcinoom, vooral als de huid behandeld is geweest met ultraviolet-A-licht, en ciclosporine ook moeilijk te ontkennen; ook van azathioprine is een dergelijke relatie niet uitgesloten. Methotrexaat lijkt, op grond van de gegevens, mede in het licht van de hoge frequentie en lange duur van gebruik van dit middel, relatief veilig. Ondanks veelvuldig en langdurig gebruik van anti-TNF-middelen blijven de resultaten met betrekking tot de kans op maligniteiten vooralsnog tegenstrijdig, wat zou kunnen betekenen dat de kans in ieder geval niet sterk verhoogd is. Abatacept is nog relatief nieuw en de eerste resultaten met korte follow-up tonen geen problemen wat betreft maligniteit, maar het middel moet meer en langduriger voorgeschreven zijn geweest voordat uit onderzoek betrouwbaar geconcludeerd kan worden dat het middel veilig is. Referenties 1

2

3

4

5

Ekström Smegdy, et al. Autoimmune disorders and risk of non-Hodgkin lymphoma subtypes: a pooled analysis within the InterLymph Consortium. Blood 2008;111(8):029-38. Epub 2008 Feb 8. Hill CL, Zhang Y, Sigurgeirsson B, Pukkala E, Mellemkjaer L, Airio A, et al. Frequency of specific cancer types in dermatomyositis and polymyositis: a population-based study. Lancet 2001;357:96-100. Bernatsky S, Ramsey-Goldman R, Rajan R, Boivin JF, Joseph L, Lachance S, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2005;64:1507-09. Smitten AL, Simon TA, Hochberg MC, Suissa S. A meta-analysis of the incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2008;10(2):R45. Epub 2008 Apr 23. Pages F, Berger A, Camus M, Sanchez-Cabo F, Costes A, Molidor R, et al. Effector memory T cells, early metastasis, and survival in colorectal cancer. N Engl J Med 2005;353:2654-66.

33

6 7

8

9

10

11 12

13

14

15 16 17 18

Chakravarty EF, Michaud K, Wolfe F. Skin cancer, rheumatoid arthritis, and tumor necrosis factor inhibitors. J Rheumatol 2005;32:2130-35. Kamel OW, Rijn M van de, LeBrun DP, Warnke RA, Dorfman RF. Lymphoid neoplasms in patients with rheumatoid arthritis and dermatomyositis: frequency of Epstein-Barr virus and other features associated with immunosuppression. Hum Pathol 1994;25(7):638-43. Mariette X, Cazals-Hatem D, Warszawki J, Liote F, Balandraud N, Sibilia J. Lymphomas in rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate: a 3-year prospective study in France. Blood 2002;99:3909-15. Casadio F, Croci S, D’Errico GA, Corti B, Grigioni WF, Landuzzi L, et al. Toward the definition of immunosuppressive regimens with antitumor activity. Transplant Proc 2005;37:2144-47. Behnam SM, Behnam SE, Koo JY. Review of cyclosporine immunosuppressive safety data in dermatology patients after two decades of use. J Drugs Dermatol 2005;4:189-94. Ho VC. The use of ciclosporin in psoriasis: a clinical review. Br J Dermatol 2004;150:1-10. Paul CF, Ho VC, McGeown C, Christophers E, Schmidtmann B, Guillaume JC, et al. Risk of malignancies in psoriasis patients treated with cyclosporine: a 5-y cohort study. J Invest Dermatol 2003;120:211-16. Paul CF, Ho VC, McGeown C, Christophers E, Schmidtmann B, Guillaume JC, Lamarque V, Dubertret L. Risk of malignancies in psoriasis patients treated with cyclosporine: a 5 y cohort study. J Invest Dermatol 2003;120(2):211-16. Pavel RV, Clark LN, Lebwohl M, Weinberg JM. Treatments for psoriasis and the risk of malignancy. J Am Acad Dermatol 2009;60(6):1001-17. Epub 2009 Apr 2. Review. Dantal J, Pohanka E. Malignancies in renal transplantation: an unmet medical need. Nephrol Dial Transplant 2007;22[Suppl 1]:i4-i10. Parrish JA. Immunosuppression, skin cancer, and ultraviolet A radiation. N Engl J Med 2005;353:2712-13. La Mantia L, Mascoli N, Milanese C. Azathioprine: Safety profile in multiple sclerosis patients. Neurol Sci 2007;28(6):299-303. Fraser AG, Orchard TR, Robinson EM, Jewell DP. Long-term risk of malignancy after treatment of inflammatory bowel disease with azathioprine. Aliment Pharmacol Ther 2002;16(7):1225-32.

34

19 Wolfe F, Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy in 18,572 patients. Arthritis Rheum 2004;50:1740-51. 20 Geborek P, Bladstrom A, Turesson C, Gulfe A, Petersson IF, Saxne T, et al. Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005;64:699-703. 21 Brown SL, Greene MH, Gershon SK, Edwards ET, Braun MM. Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development: twenty-six cases reported to the Food and Drug Administration. Arthritis Rheum 2002;46:3151-58. 22 Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and metaanalysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006;295(19):2275-85. 23 Leombruno JP, Einarson TR, Keystone EC. The safety of anti-tumour necrosis factor treatments in rheumatoid arthritis: meta and exposureadjusted pooled analyses of serious adverse events. Ann Rheum Dis 2009;68(7):1136-45. Epub 2008 Aug 27. 24 Radis CD, Kahl LE, Baker GL, Wasko MC, Cash JM, Gallatin A, et al. Effects of cyclophosphamide on the development of malignancy and on long-term survival of patients with rheumatoid arthritis. A 20-year followup study. Arthritis Rheum 1995;38:1120-27. 25 Baker GL, Kahl LE, Zee BC, Stolzer BL, Agarwal AK, Medsger TA jr. Malignancy following treatment of rheumatoid arthritis with cyclophosphamide. Long-term case-control follow-up study. Am J Med 1987;83:1-9. 26 Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006;54(9):2807-16.

Welke antireumatica (DMARD’s, NSAID’s en andere medicijnen die voorgeschreven worden door de reumatoloog) kunnen problemen geven bij patiënten met verlengd QT-syndroom?

Antwoord van Dr. M.T. Nurmohamed, reumatoloog, Jan van Breemen Instituut, VU medisch centrum Amsterdam

Het lange-QT-tijdsyndroom (LQTS) is een repolarisatiestoornis gekenmerkt door een verlengde QT-tijd (gedefinieerd als een voor de hartfrequentie gecorrigeerde QT-tijd > 0,45 sec). Personen met dit syndroom hebben een verhoogde kans op plotse hartdood (1). Er is een toegenomen risico op een ‘torsade de pointes’, een vorm van aanvalsgewijze kamertachycardie met een veranderend QRS-complex, die meestal spontaan eindigt maar ook over kan gaan in kamerfibrilleren (2). De primaire symptomen bestaan uit palpitaties, syncope en cardiale aritmie. Het LQTS wordt onderscheiden in een congenitale vorm en een verworven vorm.

Primair LQTS De prevalentie van het primair LQTS wordt geschat op 1 op 5.000 - 1 op 15.000 en er zijn inmiddels diverse onderliggende genetische mutaties beschreven (3). Deze mutaties leiden tot minder goed functionerende kalium- en natriumkanalen van de myocardcellen, waardoor er een verlengde repolarisatie van hartcellen optreedt die als een verlengde QT-tijd is waar te nemen.

36

Secundair LQTS Het secundaire LQTS komt vaker voor en geneesmiddelen zijn een bekende oorzaak hiervan. De belangrijkste categorieën zijn antiarrhythmica, niet-sederende antihistaminica, macrolide antibiotica en antidepressiva (4). Deze bijwerking blijft vaak onopgemerkt in de registratiefase van een geneesmiddel en komt pas aan het licht door ‘post marketing surveillance data’. Diverse geneesmiddelen zijn hierdoor in Europa en Amerika van de markt gehaald, of hebben een beperkter indicatiegebied gekregen. Voorbeelden hiervan zijn het neurolepticum sertindol, het prokineticum cisapride en de antihistaminica terfenadine en astemizol. Belangrijke risicofactoren voor het ontwikkelen van het LQTS zijn onder andere het vrouwelijk geslacht, hypokaliëmie, bradycardie, hartfalen en een preëxistent aanwezige verlengde QT-tijd. Om na te gaan of QT-tijdverlenging een probleem kan zijn bij de door de reumatoloog toegepaste medicatie is een literatuuronderzoek verricht. Dit onderzoek (Pubmedsearch) werd gedaan met als term ‘disease modyfing antirheumatic drugs’ methotrexaat, sulfasalazine, leflunomide, ciclosporine, hydroxychloroquine, gold, cyclofosfamide, etanercept, infliximab, adalimumab, anakinra, rituximab, abatacept, tocilizumab of non steroidal anti-inflammatory drugs (alsmede de individuele namen van de thans gangbare NSAID’s en COXIB’s) of ‘analgesics’ of ‘opiods’ en als andere term ‘QT interval prolongation’ of ‘LQTS’. Dit onderzoek leverde geen relevante publicaties op; wel liet dierexperimenteel onderzoek zien dat ibuprofen niet leidt tot een QT-tijdverlenging; een experimenteel artritismodel liet evenmin een QT-tijdverlenging zien (5). Tot slot bleek in een vrijwilligersonderzoek valdecoxib ook geen effect te hebben op de QT-tijd (6).

Conclusie Voor de reumatoloog speelt een medicamenteuze QT-tijdverlenging thans geen rol van betekenis. Voor hier niet genoemde geneesmiddelen kan op de website http://www.azcert.org/medical-pros/druglists/bycategory. cfm van The University of Arizona Center for Education and Research on Therapeutics eenvoudig worden nagegaan of en in welke mate een bepaald

37

medicament een risico heeft voor een QT-tijdverlenging. Daarnaast staat op deze website specifiek aangegeven welke geneesmiddelen vermeden moeten worden bij patiënten met een congenitaal LQTS. Een andere nuttige website is die van de Cardiac Arrhythmias Research and Education Foundation: http://www.longqt.org. Referenties 1 2 3 4 5

6

Moss AJ. Long QT Syndrome. JAMA 2003;289:2041-44. El-Sherif N, Turitto G. Torsade de pointes. Curr Opin Cardiol 2003;18:6-13. Wilde AAM, Langen IM van. Van gen naar ziekte en het lange-QT-intervalsyndroom. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:2205-7. Roden DM. Drug induced prolongation of the QT-interval. N Engl J Med 2004;350:1013-22. Kulmatycki KM, Abouchehade K, Sattari S, Jamali F. Drug-disease interactions: reduced ß-adrenergic and potassium channel antagonist activities of sotalol in the presence of acute and chronic inflammatory conditions in the rat. Br J Pharmacol 2001;133:286-94. Sarapa N, Britto MR, Cotton B, et al. Valdecoxib, a cox-2-specific inhibitor, does not effect cardiac repolarization. J Clin Pharmacol 2003;43:974-82.

Indien reumapatiënten gedurende het gebruik van biologicals landen bezoeken waar tbc vaker voorkomt (bijv. Marokko of Turkije), is herhaling van de mantoux en/of thoraxfoto nadien zinvol of is het sowieso zinvol om regelmatig de screening te herhalen?

Antwoord van mevrouw dr. S.M. Arend, Afdeling Infectieziekten C5P-39, Leids Universitair Medisch Centrum

Inleiding Geneesmiddelen die specifiek de werking van een bepaalde lichaamseigen signaalstof zoals tumornecrosefactor alfa (TNF) of interleukine (IL)-1 tegengaan, worden wel biologicals genoemd (1, 2). Deze worden sinds een tiental jaren gebruikt bij patiënten met een inflammatoire ziekte, bijvoorbeeld reumatoïde artritis of de ziekte van Crohn. Een groot deel van deze patiënten heeft veel baat bij deze behandeling, waardoor de kwaliteit van leven belangrijk verbetert en de mobiliteit en daarmee vaak ook de reislust toeneemt. De behandeling is chronisch en het aantal indicaties waarvoor deze middelen worden vergoed, stijgt gestaag, waardoor de populatie patiënten waar deze vraag betrekking op heeft gestaag groeit. Wereldwijd worden er vele honderdduizenden patiënten met een biological behandeld. Naar schatting gaat het momenteel in Nederland om meer dan 20.000 patiënten. In deze patiëntengroep kunnen de gevolgen van een eventuele besmetting met M. tuberculosis zeer groot zijn; er kan zelfs levensgevaar zijn. Daarom is het van belang dat elke arts die deze middelen voorschrijft de bovengenoemde vraag goed op waarde kan schatten en de factoren kent die van belang zijn om een verantwoord advies te geven. Op deze factoren zal puntsgewijs worden ingegaan, waarbij enkele illustratieve patiëntencasus uit de dagelijkse praktijk worden opgevoerd.

39

Welke biologicals vormen in dit opzicht een risico? Biologicals verschillen van elkaar met betrekking tot het risico op het ontwikkelen van tuberculose, hetgeen samenhangt met verschillen in werkingsmechanisme (3, 4). Van anakinra, een IL-1-receptorantagonist, is geen verhoogd risico op tuberculose beschreven (5, 6). Ook bij gebruik van rityximab en abatacept lijkt het risico niet verhoogd (7). Hierbij moet men wel beseffen dat deze middelen pas beschikbaar kwamen toen intensieve screening voor latente tuberculose al gangbaar was. Van de TNF-antagonisten infliximab en etanercept echter werd al vrij snel na hun introductie duidelijk dat deze de kans op tuberculose aanzienlijk verhogen (8, 9), waarbij het risico vooral samenhing met het gebruik van infliximab. Het vaak relatief korte interval tussen starten van de behandeling en het optreden van tuberculose duidde erop dat het voornamelijk reactivatie van reeds bestaande latente infectie moest betreffen. Extrapulmonale en gedissemineerde tuberculose werd in deze populatie veel frequenter gezien dan gebruikelijk. Ook werd duidelijk dat de diagnostiek bemoeilijkt kan worden door een atypische klinische presentatie en ontbreken van granulomen. Bij zeker één patiënt werd de diagnose pas post mortem gesteld (10). In een grote retrospectieve studie onder patiënten met reumatoïde artritis en behandeling met infliximab werd een relatief risico op tuberculose van ongeveer tien maal gevonden (11). In een ander retrospectief onderzoek werd gevonden dat het risico op tuberculose hoger was na gebruik van infliximab dan van etanercept (12). Na rectificatie van methodologische onjuistheden was het verschil minder uitgesproken maar nog steeds significant (13). Infliximab en etanercept zijn echter nooit in een gecontroleerde studie met elkaar vergeleken, en de populaties die met deze middelen worden behandeld verschillen in meerdere opzichten van elkaar. Daarom moet men ook bij gebruik van etanercept rekening houden met het risico op tuberculose (14, 15). Ook tijdens gebruik van adalimumab, een monoclonaal antilichaam tegen TNF dat recenter op de markt is toegelaten, is tuberculose beschreven (16, 17). Op grond van de structuur en het werkingsmechanisme kan een vergelijkbaar risico als van infliximab worden verwacht. Wel is het zo dat men in de loop van de tijd zorgvuldiger is gaan screenen op latente tuberculose-infectie, zodat het risico bij de nieuwere middelen zich niet zonder meer zal uiten in gevallen van tuberculose.

40

Ook ondanks effectieve screening op latente tuberculose voordat de TNFantagonist wordt ingezet kan echter de novo tuberculose optreden wanneer de besmetting plaatsvindt na starten met de medicatie. Het beloop kan dan snel progressief zijn, met atypische klinische presentatie en mogelijk paradoxe respons op de behandeling van tuberculose. De kans op infectie de novo wordt bepaald door de mate van contact met patiënten met (onbehandelde) besmettelijke tuberculose en is vooral verhoogd tijdens reizen naar landen met hoge incidentie van tuberculose, zoals vooral in Afrika en Azië het geval is.

Wat is het risico van een specifieke reis? Voor het inschatten van het risico op een besmetting met M. tuberculosis tijdens een reis zijn ten minste de volgende vragen van belang: − Naar welk land gaat de patiënt? Van de meeste landen bestaan gegevens over de prevalentie en incidentie van tuberculose, zoals te vinden op de website van de WHO (http://www.who.int/tb). − Wat gaat de patiënt er doen? Bij een verzorgde hotelreis is de mate van contact met de lokale bevolking en dus van besmetting kleiner dan wanneer er bijvoorbeeld intensief gebruik gemaakt wordt van het lokale openbaar vervoer. − Hoe lang zal de patiënt er verblijven? In theorie is de kans op besmetting lineair gerelateerd aan de verblijfsduur. Maar iemand kan de eerste dag pech hebben en een veilige reisduur valt niet aan te geven. − Wat is de prevalentie van multi-drugresistente (MDR) tuberculose daar? Bij een reis naar gebieden waar multi-drugresistente tuberculose veel voorkomt, zoals de Baltische staten, Rusland, maar ook wel delen van Azië, is er een groter risico op zeer ernstige gevolgen van een eventuele infectie.

Hoe goed werkt screening voor of na starten van TNF-antagonisten? Dat er voor het starten met TNF-antagonisten gescreend dient te worden op latente tuberculose-infectie (LTBI) is wel bekend (5, 17). Hiervoor zijn ook in Nederland richtlijnen opgesteld, onder andere door de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (Richtlijnen: Tuberculose en TNF-α blokke-

41

rende therapie, juni 2003). De mantouxtest speelt daarbij een centrale rol. De meerderheid van de patiënten die in aanmerking komen voor behandeling met een van de TNF-antagonisten krijgt echter reeds een of meer andere immunosuppressiva. In dat geval is een negatieve mantouxtest onbetrouwbaar, en zelfs een herhaalde (‘two-step’) test kan fout-negatief blijven. Het uitsluiten van LTBI is dan eigenlijk niet mogelijk, en de herkomst van de patiënt, de anamnese wat betreft tuberculosecontacten en eventuele subtiele afwijkingen op de thoraxfoto en/of aanvullende CT-scan moeten dan worden meegewogen bij bepaling van het risico (19). De thoraxfoto is overigens een ongeschikte methode om LTBI vast te stellen: daarbij worden zelden radiologische afwijkingen gezien. Na starten van behandeling met een TNF-antagonist is de situatie in diagnostisch opzicht niet beter. Vrijwel altijd wordt de patiënt dan tevens met een ander immunosuppressivum zoals methotrexaat en soms ook prednison behandeld, zodat de sensitiviteit van de mantouxtest zeker verre van optimaal zal zijn. Er zijn recent nieuwere diagnostische methoden beschikbaar gekomen, waarbij de interferon-gammaproductie na stimulatie van bloedcellen met antigenen van M. tuberculosis in vitro wordt gemeten (20, 21). Er is een aantal studies waarin de sensitiviteit van deze bloedtesten hoger was dan de mantouxtest voor vaststellen van LTBI bij immuungecompromitteerde patiënten (22, 23-26). Deze hebben dus een aanvullende waarde, omdat elke positieve testuitslag directe therapeutische consequenties heeft. Het is interessant dat er aanzienlijke verschillen bestaan tussen de richtlijnen voor de screening op LTBI voor starten met een TNF-antagonist in verschillende landen (27), hetgeen reflecteert dat er over dit onderwerp geen prospectief onderzoek beschikbaar is en de richtlijnen dus niet op ‘evidence’ zijn gebaseerd.

Behandeling van LTBI Er zijn richtlijnen voor de behandeling van LTBI beschikbaar (28). Het is echter niet zeker of deze ook betrouwbaar zijn voor patiënten die met een TNF-antagonist zullen worden behandeld. Een van onze patiënten met RA bleek bij screening mantouxpositief te zijn. Daarop werd zij gedurende zes maanden behandeld met isoniazide, waarmee tegelijk met infliximab werd gestart. Meer dan een jaar later ontwikkelde patiënte gedissemineerde infectie met M. bovis, hetgeen dus zeker een reactivatie betrof ondanks de

42

eerdere gerichte therapie. Wat is een veilig interval tussen starten met LTBI en starten met TNF-antagonisten? Welke middelen zijn geschikt? Hoe lang moet LTBI behandeld worden indien tevens met TNF-antagonisten wordt behandeld? Op deze en andere vragen zijn geen ‘evidence-based’ antwoorden te geven, en zal men op ‘expert opinion’ moeten varen. Behandeling van LTBI kan daarom het beste door, of ten minste in overleg met een consulent tuberculose of een infectioloog gekozen, ingesteld en gecontroleerd worden. In samenspraak kan dan tevens een tijdsplan voor het starten met TNF-antagonisten worden gemaakt.

Hoe is het beloop van primaire infectie met M. tuberculosis bij deze patiëntengroep? De infectie na primaire besmetting met M. tuberculosis verloopt in deze groep patiënten vaak snel progressief. Zoals gezegd kan de symptomatologie atypisch zijn, en kunnen de radiologische en histologische onderzoeken ongebruikelijke beelden geven, waardoor de diagnostiek belemmerd wordt. Recent diagnosticeerden wij tuberculose bij een jonge man die sinds enkele maanden voor de ziekte van Crohn werd behandeld met infliximab, naast prednison en azathioprine. Hij had tijdens deze behandeling intensief contact gehad met een collega die besmettelijke longtuberculose bleek te hebben. Reeds enkele weken na het tuberculosecontact was hij al ernstig ziek; de thoraxfoto liet echter nog nauwelijks afwijkingen zien. De kweek van een bronchoalveolaire lavage werd echter al snel positief. De mantouxtest was negatief, maar een volbloedtest met tuberculose specifieke antigenen (QuantiFERON TB Gold®, zie www.cellestis.com) was sterk positief, waarmee wordt geïllustreerd dat deze test waardevol kan zijn in deze setting (29). Ook de behandeling van tuberculose kan in deze patiëntengroep problematisch verlopen. Verergering van symptomen en toename van afwijkingen na starten met therapie is beschreven (30), en dit zagen wij inmiddels zelf ook bij twee patiënten. De hier bovengenoemde jongeman ging na enkele weken behandeling steeds meer hoesten, wat bleek te berusten op progressieve mediastinale lymfadenopathie en een miliair longbeeld (29). Dit fenomeen zou kunnen worden verklaard door immuunreconstitutie na staken van de TNF-antagonist, geïndiceerd bij een patiënt met actieve tuberculose.

43

Infectie met M. tuberculosis in Nederland Ook in Nederland bestaat er een risico op besmetting met M. tuberculosis. Een jonge vrouw met invaliderende spondylitis werd met succes behandeld met infliximab, nadat de screening voor LTBI negatief was uitgevallen. Enige tijd later ontwikkelde zij longtuberculose, veroorzaakt door een bacteriestam met een identieke genetische vingerafdruk als die van het M. tuberculosis-isolaat van een dakloze uit dezelfde stad bij wie open tuberculose was vastgesteld. Deze dakloze persoon hield zich vaak op bij de supermarkt waar patiënte haar boodschappen deed. Dit illustreert dat men sowieso alert dient te zijn op de mogelijkheid van tuberculose bij patiënten die met TNF-antagonisten worden behandeld, ongeacht eventuele reizen.

Hoe groot is het risico op andere infecties? Tumornecrosefactor speelt een belangrijke rol bij de afweer tegen vrijwel alle infecties met intracellulaire pathogenen waarbij de cellulaire immuniteit cruciaal is (31). Dat dit ook klinisch relevant is, blijkt uit vele case reports van patiënten die tijdens behandeling met een TNF-antagonist een infectie kregen met bijvoorbeeld Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Salmonella spp, Legionella spp, Aspergillus fumigatus, Listeria monocytogenes, Toxoplasma gondii of Pneumocystis jiroveci (7, 32-37). Er is echter geen complete registratie van deze opportunistische infecties, reden waarom het absolute risico niet berekend kan worden. Tevens is de incidentie bij personen zonder behandeling met TNF-antagonist vaak niet bekend, zodat het relatieve risico eveneens onduidelijk is. Ook virale infecties zijn in deze setting wel beschreven, zoals infectie met herpes varicella-zoster, cytomegalovirus of molluscumcontagiosumvirus (38, 39, 40). Ernstige reactivatie van chronische hepatitis B is beschreven na staken van infliximab, waarschijnlijk eveneens een uiting van immuunreconstitutie (41). Bij het gelijktijdig gebruik van andere immunosuppressieve medicamenten is het echter vaak niet duidelijk wat de bijdrage van de TNF-antagonist aan het infectierisico is geweest. Wel is duidelijk dat er rekening moet worden gehouden met het optreden van infecties met alle mogelijke intracellulaire pathogenen. De meeste hiervan zijn niet gebonden aan geografie, maar de associatie van reizen met legionellosis en salmonellosis is welbekend.

44

Sommige infecties zijn niet endemisch in Nederland, zoals histoplasmose en coccidioïdomycose, zodat de onbekendheid met het klinisch beeld zou kunnen leiden tot uitstel of zelfs missen van de diagnose. Menginfecties zijn eveneens beschreven (42), zodat waakzaamheid geboden is. Er zijn gegevens die erop wijzen dat ook het risico op banale infecties verhoogd is tijdens gebruik van TNF-antagonisten (43, 44, 45). Daarbij kan een rol spelen dat symptomen lang kunnen uitblijven als gevolg van het effect van TNF-antagonisten, wat ertoe leidt dat een infectie pas laat klinisch manifest wordt en zich dan al in een gevorderd stadium bevindt. Het is daarom van belang de patiënt zich van dit risico bewust te maken, zodat deze zich al meldt bij vage of geringe ziekteverschijnselen. Wat betreft de voorbereiding op een eventuele reis moet rekening worden gehouden met een verminderde effectiviteit van vaccinaties, hetgeen mogelijk samenhangt met gebruik van andere immunosuppressiva naast een TNF-antagonist (46, 47). Vaccinatie met levende vaccins, zoals BCG of gelekoortsvaccin, is gecontraïndiceerd. Indien de patiënt besluit een reis te maken kan hij zo nodig voor adviezen verwezen worden naar een spreekuur voor reizigersadvisering waar men bekend is met patiënten met verschillende soorten afweerstoornissen.

Wat voor advies geeft u? Alle bovenstaande factoren bij elkaar kunnen helpen het risico op infectie met M. tuberculosis in te schatten. Het maakt ook uit of iemand naar de begrafenis van een dierbare wil gaan of er graag even uit wil zijn zonder dat de precieze bestemming daar veel bij uitmaakt. Een eenduidig advies per reisdoel of reisduur is daarom niet te geven. Wat men kan doen is samen met de patiënt het risico op tuberculose en op andere infecties goed doorspreken. Men kan uitleg geven over de problemen die zich kunnen voordoen bij het onderzoek naar LTBI, de mogelijk afwijkende symptomatologie van actieve tuberculose, het risico op een snel progressief beloop en de gecompliceerde behandeling. Indien de patiënt besluit een risicovolle reis te ondernemen kan eventuele screening na terugkeer besproken worden. Ondanks de beperkte mogelijkheden van diagnostiek van LTBI in deze setting zou het vinden van een positieve mantouxtestuitslag (omslag) directe consequenties hebben.

45

Indien beschikbaar bieden de nieuwere interferon-gammabloedtesten aanvullende mogelijkheden om infectie vast te stellen. Er is geen zekerheid over het nut van een routine thoraxfoto na terugkeer, omdat hierbij alleen ziekte en geen LTBI vastgesteld kan worden. Het profylactisch innemen van bijvoorbeeld isoniazide gedurende de reis valt sterk af te raden. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effectiviteit van deze aanpak en er zou selectie van isoniazideresistente bacillen kunnen plaatsvinden.

Conclusie De behandelend arts die TNF-antagonisten voorschrijft is verantwoordelijk voor het geven van duidelijke informatie over de problemen die tuberculose kan veroorzaken. Arts en patiënt kunnen dan samen een afweging maken van de voors en tegens van een reis, zodat de patiënt goed geïnformeerd kan besluiten of de reis het risico waard is. Referenties 1 2 3

4

5 6 7

Feldmann M. Development of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol 2002;2:364-71. Calabrese LH. Molecular differences in anticytokine therapies. Clin Exp Rheumatol 2003;21:241-48. Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, et al. Anti-tumour necrosis factor agents and tuberculosis risk: mechanisms of action and clinical management. Lancet Infect Dis 2003;3:148-55. Dinarello CA. Differences between anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibodies and soluble TNF receptors in host defense impairment. J Rheumatol Suppl 2005;74:40-47. Botsios C. Safety of tumour necrosis factor and interleukin-1 blocking agents in rheumatic diseases. Autoimmun Rev 2005;4:162-70. Weisman MH. What are the risks of biological therapy in rheumatoid arthritis? An update on safety. J Rheumatol 2002;29:33-38. Salliot C, Dougados M, Gossec L. Risk of serious infections during rituximab, abatacept and anakinra treatments for rheumatoid arthritis: meta-analyses of randomised placebo-controlled trials. Ann Rheum Dis 2009;68:25-32.

46

8

9 10

11

12

13

14

15 16 17

18

19 20

Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor α-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345:1098-104. Keane J, Gershon SK, Braun MM. Tuberculosis and treatment with infliximab. N Engl J Med 2002;346:625-26. Vonkeman HE, Valk PD van der, Mulder L, Laar MA van de. Fatal extrapulmonary tuberculosis during treatment with the immunosuppressive infliximab [Fatale miliaire tuberculose tijdens behandeling met infliximab]. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:1196-99. Wolfe F, Michaud K, Anderson J, Urbansky K. Tuberculosis infection in patients with rheumatoid arthritis and the effect of infliximab therapy. Arthritis Rheum 2004;50:372-79. Wallis RS, Broder MS, Wong JY, Hanson ME, Beenhouwer DO. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis 2004;38:1261-65. Wallis RS, Broder M, Wong J, Beenhouwer D. Granulomatous infections due to tumor necrosis factor blockade: correction. Clin Infect Dis 2004;39:1254-55. Mohan AK, Cote TR, Block JA, Manadan AM, Siegel JN, Braun MM. Tuberculosis following the use of etanercept, a tumor necrosis factor inhibitor. Clin Infect Dis 2004;39:295-99. Keane J. Tumor necrosis factor blockers and reactivation of latent tuberculosis. Clin Infect Dis 2004;39:300-02. Scheinfeld N. Adalimumab: a review of side effects. Expert Opin Drug Saf 2005;4:637-41. Efde MN, Houtman PM, Spoorenberg JP, Jansen TL. Tonsillar tuberculosis in a rheumatoid arthritis patient receiving anti-TNFalpha (adalimumab) treatment. Neth J Med 2005;63:112-14. Furst DE, Keystone EC, Kirkham B, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2008. Ann Rheum Dis 2008; 67 Suppl 3:iii2-25. Arend SM, Breedveld FC, Dissel JT van. TNF-α blockade and tuberculosis: better look before you leap. Neth J Med 2003;61:111-19. Pai M, Riley LW, Colford JM Jr. Interferon-gamma assays in the immunodiagnosis of tuberculosis: a systematic review. Lancet Infect Dis 2004;4:761-76.

47

21 Menzies D, Pai M, Comstock G. Meta-analysis: New Tests for the Diagnosis of Latent Tuberculosis Infection: Areas of Uncertainty and Recommendations for Research. Ann Intern Med 2007;146:340-54. 22 Chapman AL, Munkanta M, Wilkinson KA, et al. Rapid detection of active and latent tuberculosis infection in hiv-positive individuals by enumeration of Mycobacterium tuberculosis-specific T cells. AIDS 2002;16:2285-93. 23 Piana F, Codecasa LR, Besozzi G, et al. Use of commercial interferon-γ assays in immunocompromised patients for tuberculosis diagnosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:130. 24 Piana F, Codecasa LR, Cavallerio P, et al. Use of a T-cell-based test for detection of tuberculosis infection among immunocompromised patients. Eur Respir J 2006;28:31-34. 25 Bocchino M, Matarese A, Bellofiore B, et al. Performance of two commercial blood IFN-gamma release assays for the detection of Mycobacterium tuberculosis infection in patient candidates for anti-TNFalpha treatment. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008; Epub ahead of print:DOI:10.1007/s10096-008-0519-1. 26 Ponce LD de, Cevedo-Vasquez E, Alvizuri S, et al. Comparison of an Interferon-gamma Assay with Tuberculin Skin Testing for Detection of Tuberculosis (TB) Infection in Patients with Rheumatoid Arthritis in a TB-Endemic Population. J Rheumatol 2008;35:776-81. 27 Keane J, Bresnihan B. Tuberculosis reactivation during immunosuppressive therapy in rheumatic diseases: diagnostic and therapeutic strategies. Curr Opin Rheumatol 2008;20:443-49. 28 Anonymous. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:S221-47. 29 Arend SM, Leyten EM, Franken WP, et al. A patient with de novo tuberculosis during anti-tumor necrosis factor-alpha therapy illustrating diagnostic pitfalls and paradoxical response to treatment. Clin Infect Dis 2007;45:1470-75. 30 Garcia VC, Rodriguez FS, Martinez LJ, et al. Paradoxical response to antituberculous therapy in infliximab-treated patients with disseminated tuberculosis. Clin Infect Dis 2005;40:756-59. 31 Dinarello CA. Anti-cytokine therapeutics and infections. Vaccine 2003; 21: S24-S34.

48

32 Arend SM, Kuijper EJ, Allaart CF, Muller WH, Dissel JT van. Cavitating pneumonia after treatment with infliximab and prednisone. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:638-41. 33 Netea MG, Radstake T, Joosten LA, Meer JWM van der, Barrera P, Kullberg BJ. Salmonella septicemia in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy. Associations with decreased interferon-α production and Toll-like receptor 4 expression. Arthritis Rheum 2003;48:1853-57. 34 Wondergem MJ, Voskuyl AE, Agtmael MA van. A case of legionellosis during treatment with a TNF-alpha antagonist. Scand J Infect Dis 2004;36:310-11. 35 Gonzalez-Vicent M, Diaz MA, Sevilla J, Madero L. Cerebral toxoplasmosis following etanercept treatment for idiophatic pneumonia syndrome after autologous peripheral blood progenitor cell transplantation (PBPCT). Ann Hematol 2003;82:649-53. 36 Warris A, Bjorneklett A, Gaustad P. Invasive pulmonary aspergillosis associated with infliximab therapy. N Engl J Med 2001;344:1099-100. 37 Slifman NR, Gershon SK, Lee JH, Edwards ET, Braun MM. Listeria monocytogenes infection as a complication of treatment with tumor necrosis factor α neutralizing agents. Arthritis Rheum 2003;48:319-24. 38 Helbling D, Breitbach TH, Krause M. Disseminated cytomegalovirus infection in Crohn’s disease following anti-tumour necrosis factor therapy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;36:509-10. 39 Cursiefen C, Grunke M, Dechant C, Antoni C, Jünemann A, Holbach LM. Multiple bilateral eyelid molluscum contagiosum lesions associated with TNF-α-antibody and methotrexate therapy. Am J Ophtalmol 2002;134:270-71. 40 Baumgart DC, Dignass AU. Shingles following infliximab infusion. Ann Rheum Dis 2002;61:661. 41 Esteve M, Saro C, Gonzalez-Huix F, Suarez F, Forne M, Viver JM. Chronic hepatitis B reactivation following infliximab therapy in Crohn’s disease patients: need for primary prophylaxis. Gut 2004;53:1363-65. 42 Klooster JM van der, Bosman RJ, Oudemans-van Straaten HM, Spoel JI van der, Wester JPJ, Zandstra DF. Disseminated tuberculosis, pulmonary aspergillosis and cutaneous herpes simplex infection in a patient with infliximab and methotrexate. Intensive Care Med 2003;29:2327-29.

49

43 Baeten D, Kruithof E, Bosch F Van den, et al. Systematic safety follow up in a cohort of 107 patients with spondylarthropathy treated with infliximab: a new perspective on the role of host defense in the pathogenesis of disease? Ann Rheum Dis 2003;62:829-34. 44 Kroesen S, Widmer AF, Tyndall A, Hasler P. Serious bacterial infections in patients with rheumatoid arthritis under anti-TNF-a therapy. Rheumatology 2003;42:617-21. 45 Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006;295:2275-85. 46 Gelinck LB, Bijl AE van der, Visser LG, et al. Synergistic immunosuppressive effect of anti-TNF combined with methotrexate on antibody responses to the 23 valent pneumococcal polysaccharide vaccine. Vaccine 2008;26:3528-33. 47 Gelinck LB, Bijl AE van, Beyer WE, et al. The effect of anti-tumour necrosis factor alpha treatment on the antibody response to influenza vaccination. Ann Rheum Dis 2008;67:713-16.

Is er evidentie dat methotrexaat in de dosering, zoals gebruikt bij reumatoïde artritis, de nierfunctie kan doen verslechteren?

Antwoord van mevrouw H.I. Bax, mevrouw dr. Y.C. Schrama, en mevrouw dr. A.M. Huisman, afdeling Interne Geneeskunde en Reumatologie, Sint Franciscus Gasthuis, Rotterdam

Inleiding Bij de behandeling van reumatoïde artritis (RA) is methotrexaat (MTX) als mono- of combinatietherapie veelal het middel van keuze (1). Toxiciteit is echter een belangrijke beperking in de behandeling en bij ongeveer 30% van de patiënten leidt dit tot het blijvend niet gebruiken van dit medicijn (2). De meest voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, alopecia, stomatitis, rash, koorts, leverenzymstoornissen, beenmergsuppressie en alveolitis. MTX is een foliumzuurantagonist. Het verhindert de reductie van dihydrofoliumzuur tot tetrahydrofoliumzuur, een essentiële stap bij de synthese van nucleïnezuren en bij de celdeling. Om bijwerkingen, geassocieerd met methotrexaatgebruik, te verminderen, wordt standaard met foliumzuursuppletie gestart bij iedere patiënt. De gastro-intestinale bijwerkingen kunnen worden ondervangen door MTX subcutaan in plaats van oraal toe te dienen (3). Het nefrotoxische effect van MTX is vooral bekend van de hoge doseringen (≥ 1 g/m2), zoals toegepast bij chemotherapie (4, 5, 6). De pathogenese is nog niet geheel opgehelderd, maar de vorming van kristalneerslagen in de tubuli speelt hierin een belangrijke rol. Aangezien methotrexaat vooral renaal geklaard wordt, kan een afname van de nierfunctie leiden tot accumulatie van methotrexaat in het bloed en daarmee een toegenomen toxiciteit teweegbrengen.

51

Voor de lagere doseringen methotrexaat (< 25 mg/week), zoals toegepast bij RA, is echter weinig bekend omtrent nefrotoxiciteit. Recent zijn twee overzichtsartikelen verschenen die pleiten voor methotrexaat als ‘anchor’drug binnen de Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARD’s) met brede toepassing en synergisme in combinatie met andere DMARD’s. Daarnaast remt MTX-vorming neutraliserende antilichamen voor bepaalde biologicals (geeft resistentie) en zou het een gunstig effect kunnen hebben door vermindering van cardiovasculaire mortaliteit (7).

Effect van lage doses methotrexaat op de nierfunctie Seideman et al. bestudeerden het effect van lage doses methotrexaat op de nierfunctie. In deze studie werden 13 patiënten geïncludeerd met actieve RA en een preëxistent normaal serumkreatinine. Er werd gekeken naar de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) en de renale bloeddoorstroming vóór en vier en acht weken ná aanvang van de therapie met behulp van erkende en eerder gebruikte methoden. Bij alle patiënten werd zowel een significante afname in renale klaring als bloeddoorstroming gevonden. Bij geen van deze patiënten was de GFR dusdanig afgenomen dat er noodzaak tot dialyse bestond. Helaas zijn geen gegevens vermeld over reversibiliteit (8). Mielants et al. keken in een prospectieve studie met 92 patiënten met actieve RA naar effectiviteit en toxiciteit. Ook hier werd methotrexaat in lage dosering gegeven. Het gebruik van prednison en non-steroïdal antiinflammatory drugs (NSAID’s) werd niet gestaakt. Van de 52 patiënten die bijwerkingen ondervonden, hadden vijf patiënten (10%) nierfunctiestoornissen. Bij één patiënt was dit dusdanig dat met methotrexaat gestaakt werd. De nierfunctieverslechtering trad hierbij plotseling op, waarbij beenmergaplasie ontstond, die irreversibel was. Bij deze patiënt bleek echter een snel progressief multipel myeloom de oorzaak van het nierfalen. Een tweede patiënt kreeg een cerebrovasculair accident tijdens methotrexaatgebruik met achteruitgang van de nierfunctie. Deze patiënt ontwikkelde een pancytopenie en overleed. Het is hierbij niet te zeggen of methotrexaat de oorzaak was van de nierfunctieachteruitgang. Dit zou bijvoorbeeld ook een prerenale oorzaak gehad kunnen hebben door verminderde intake en uitdroging. De andere drie patiënten worden niet in detail beschreven en er wordt geen melding gemaakt van ernst en/of

52

reversibiliteit van de nierfunctiestoornissen. Het al dan niet gelijktijdig gebruik van NSAID’s bij deze patiënten wordt ook niet genoemd. Door deze studie wordt de relatie tussen methotrexaat en nierfunctiestoornissen dus nauwelijks bevestigd (9). Een recent case report beschrijft een progressieve, irreversibele nierinsufficiëntie bij een patiënte met RA die een lage dosis methotrexaat gebruikte, zonder comedicatie. Een nierbiopt laat uitgebreide interstitiële fibrose zien, passend bij een toxisch-medicamenteuze oorzaak (10).

Gelijktijdig gebruik van methotrexaat en NSAID’s Methotrexaat wordt vaak in combinatie met NSAID’s voorgeschreven bij de behandeling van RA. NSAID’s beïnvloeden de nierfunctie door remming van de prostaglandinesynthetase. De door prostaglandine veroorzaakte preglomerulaire vasodilatatie wordt geremd, waardoor de normale renale autoregulatie wordt verstoord. De renale bloeddoorstroming en de GFR nemen hierbij af. NSAID’s kunnen ook acute interstitiële nefritis of papilnecrose veroorzaken. Verscheidene studies toonden aan dat gelijktijdig gebruik van methotrexaat en NSAID’s kan leiden tot afname van excretie en daarmee accumulatie van methotrexaat met een toegenomen gevaar voor toxiciteit (11, 12, 13, 14). Er is echter weinig bekend over de specifieke interacties en de potentiële nefrotoxiciteit van de combinatie van deze medicijnen. Het effect van de combinatie van aspirine en een lage dosis methotrexaat op de nierfunctie werd prospectief onderzocht door Seideman et al. bij 11 patiënten met actieve RA. De patiënten begonnen met een lage dosis methotrexaat (15 mg/week) waaraan na een paar weken aspirine werd toegevoegd. Deze studie liet een significante daling van de GFR zien na methotrexaatgebruik alleen, met een verdere significante daling na toevoeging van aspirine. Na staken van aspirine trad een significante stijging van de GFR op. Deze resultaten suggereren een negatief effect van zowel methotrexaat alleen, als in combinatie met aspirine op de nierfunctie (15).

53

Conclusie Er is dus weinig bekend over het effect van lage doses methotrexaat op de nierfunctie. De gepubliceerde studies, die nierfunctieachteruitgang bij lage doseringen methotrexaat beschrijven, zijn niet evidence-based. Uit de literatuur wordt niet duidelijk of bij gelijktijdig gebruik van NSAID’s het risico op nefrotoxiciteit nog verder verhoogd wordt. Belangrijk in ieder geval is het feit dat bij een afgenomen nierfunctie tijdens methotrexaatgebruik, door welke oorzaak dan ook, de renale excretie van methotrexaat vermindert, waardoor het risico op toxiciteit toeneemt. Daarom is het noodzakelijk om tijdens gebruik van lage doses methotrexaat, zeker in combinatie met NSAID’s, de nierfunctie regelmatig te controleren. Een alternatief voor NSAID’s als comedicatie geniet echter de voorkeur. Ook andere nefrotoxische medicatie dient vermeden te worden. Samenvattend: er is niet aangetoond dat methotrexaat, gebruikt in lage dosis bij RA (< 25 mg /week), de nierfunctie kan doen verslechteren. De gepubliceerde studies, die nierfunctieachteruitgang bij lage doseringen methotrexaat beschrijven, zijn niet evidence-based. Hoewel een lage dosis methotrexaat niet nefrotoxisch is, is het verstandig regelmatig de nierfunctie te controleren omdat 90% wordt uitgescheiden via de nieren. Bij een glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) onder 30 ml/ min of creatinineklaring onder de 30% is gebruik van methotrexaat gecontraïndiceerd; bij een GFR-creatinineklaring tussen 30-60 ml/min wordt een lage startdosis geadviseerd, een lagere maximale dosis (50% reductie) en regelmatige monitoring van de nierfunctie (iedere 4-6 weken) (16, 17). Uit de literatuur wordt niet duidelijk of bij gelijktijdig gebruik van NSAID’s het risico op nefrotoxiciteit is verhoogd. Het is noodzakelijk om tijdens gebruik van methotrexaat (ook bij de lage doseringen), zeker in combinatie met NSAID’s de nierfunctie regelmatig te controleren. Een alternatief voor NSAID’s als comedicatie geniet de voorkeur. Voorzichtigheid is ook geboden bij gelijktijdig gebruik van foliumzuurantagonisten als trimethoprim en cotrimoxazol in verband met gevaar voor beenmergsuppressie (18). In het algemeen geldt dat bij gebruik van methotrexaat nefrotoxische medicatie vermeden dient te woren. Indien onvermijdbaar, dan is strikte

54

monitoring van de nierfunctie geboden, waarbij een 24-uurs creatinineklaring betrouwbaarder is dan een serumcreatinine alleen. Recent zijn multinationale evidence-based richtlijnen opgesteld ten aanzien van methotrexaatgebruik bij RA; de Nederlandse richtlijn wordt momenteel herzien (19). Belangrijke adviezen zijn: geen (blinde) herhaalrecepten en zo mogelijk subcutane toediening in verband met betere biologische beschikbaarheid en verlaagde kans op verwisseling van de doseerfrequentie van wekelijks naar dagelijks (door digitaal voorschrijven). Referenties 1

2

3

4

5

6 7 8 9

Sokka T, Pincus T. Contemporary disease modifying antirheumatic drugs (DMARD) in patients with recent onset rheumatoid arthritis in a US private practice: methotrexate as the anchor drug in 90% and new DMARD in 30% op patients. J Rheumatol 2002;29:2521-24. Ede AE van, Laan RF, Blom HJ, Abreu RA De, Putte LB van de. Methotrexate in rheumatoid arthritis: an update with focus on mechanisms involved in toxicity. Semin Arthritis Rheum 1998;27:277-92. Huisman AM, Schouten JP, Paassen HC van, Wouters JM, Jacobs JW. Subcutaneuous self-administration of methotrexate in rheumatoid arthritis. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:1564-65. Cecyn KZ, Lee J, Oguro T, Petrilli AS, Bordin JO. Use of plasma exchange in methotrexate removal in a patient with osteosarcoma and acute renal insufficiency. Am J Hematol 2003;72:209-11. Widemann BC, Balis FM, Kempf-Bielack B, Bielack S, Pratt CB, Ferrari S, et al. High-dose Methotrexate-induced nephrotoxicity in patients with osteosarcoma. Cancer 2004;100:2222-32. Wideman BC, Adamson PC. Understanding and managing methotrexate nephrotoxicity. The Oncologist 2006;11(6):694-703. Jacobs JWG, Bijlsma JWJ. Methotrexaat; hoeksteen van de behandeling van reumatoïde arthritis. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153:1460-61. Seideman P, Muller-Suur R, Ekman E. Renal effects of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1993;20:1126-28. Mielants H, Veys EM, Straeten C van der, Ackerman C, Goemaere S. The efficacy and toxicity of a constant low dose of methotrexate as a

55

10

11

12

13

14 15 16

17

18

19

treatment for intractable rheumatoid arthritis: an open prospective study. J Rheumatol 1991;18:978-83. Izzedine H, Launay-Vacher V, Karie S, Caramella C, Person de F, Deray G. Is low-dose methotrexate nephrotoxic? Case report and review of the literature. Clin Nephrol 2005;64:315-19. Furst DE, Herman RA, Koehnke R, Ericksen N, Hash L, Riggs CE, Porra A, Veng-Pedersen P. Effect of aspirin and sulindac on methotrexate clearance. J Pharm Sci 1990;79:782-86. Kremer JM, Petrillo GF, Hamilton RA. Pharmacokinetics and renal function in patients with rheumatoid arthritis receiving a standard dose of oral weekly methotrexate: association with significant decreases in creatinine clearance and renal clearance of the drug after 6 months of therapy. J Rheumatol 1995;22:38-40. Tracy TS, Krohn K, Jones DR, Bradley JD, Hall SD, Brater DC. The effects of salicylate, ibuprofen and naproxen on the disposition of methotrexate in rheumatoid arthritis. Eur J Clin Pharmacol 1992;42:121-25. Kraus A, Alarcón-Segovia D. Low dose MTX and NSAID induced ‘mild’ renal insufficiency and severe neutropenia. J Reumatol 1991;18:1274. Seideman P, Müller-Suur R. Renal effects of aspirin and low dose methotrexate in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1993;52:613-15. Saag KG, Teng GG, Patkar NM. American College of Rheumatology 2008 recommendation for use of (non) biological disease-modifying anti-rheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008;59:762-84. Karie S, Gandjbakch F, Janus N, et al. Kidney Disease in RA patients; prevalence and implication on RA related drugs management: the MATRIX study. Rheumatology (Oxford) 2008;47:350. Verduijn MM, Bemt BJF van den, Dijkmans BAC, Waal RIF van der, Horikx A. Methotrexaat veilig, mits juist voorgeschreven. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153:1484-87. www.nvr.nl/uploads/51/331/NVR_Medicijnen_richtlijn_MTX.pdf

Zijn er nuttige dieetadviezen te geven met betrekking tot reumatoïde artritis?

Antwoord van prof. dr. M.A.F.J. van de Laar, afdeling Reumatologie, Medisch Spectrum Twente & Universiteit Twente, Enschede Deze vraag is niet zonder meer eenvoudig te beantwoorden. Ik zal proberen een aantal dimensies van de vraag separaat te bespreken. Voor zover na te gaan zijn patiënten met reumatoïde artritis (RA) altijd geïnteresseerd geweest in de mogelijkheid om door middel van een dieet invloed te krijgen op hun ziekte. Door hulpverleners is deze vraag veelal genegeerd en het geven van dieetadviezen aan RA-patiënten werd beschouwd als een vorm van kwakzalverij. Ook hier geldt echter ‘the absence of evidence is not the evidence of absence’. Aan het einde van de vorige eeuw is in enkele onderzoeksinstituten op bescheiden schaal onderzoek gedaan naar voedselintolerantie en voedselallergie. Het vaker dan normaal voorkomen van een verhoogde serum-IgE-concentratie en hoge aantallen eosinofielen in het perifere bloed zijn argumenten die gebruikt kunnen worden voor de mogelijke aanwezigheid van voedselallergie bij RA-patiënten. In diermodellen zijn we bekend met het ontwikkelen van polyartritis na blootstelling aan allergenen. Inductie van systemische lupus erythematodes (SLE) door het eten van alfalfa of inductie van de ziekte van Behçet door walnoten zijn goed beschreven en ondersteunen de mogelijkheid van exogene allergenen en een systemische auto-immuunreactie. Het uitlokken van palindromische reuma-aanvallen door het gebruik van natriumnitraat is zeer vaak beschreven. Samenvattend: er is ‘circumstantial evidence’ dat voedselallergie c.q. -intolerantie een rol zou kunnen spelen bij de pathogenese van RA. Enkele gerandomiseerde gecontroleerde studies zijn in deze periode verricht. Zowel in Amerikaans als Europees onderzoek lijkt een beperkt aantal patiënten gunstig te reageren op verwijdering van alle allergenen uit de voeding. Op groepsniveau is er echter geen verschil tussen patiënten

57

die een allergeenvrije voeding versus patiënten die een normale voeding gebruiken. In deze onderzoeken is het niet gelukt om bij de goed op allergeenvrije voeding reagerende patiënten vervolgens de verantwoordelijke allergenen succesvol te elimineren. Vooralsnog lijkt daarom de conclusie gerechtvaardigd dat het actief zoeken naar voedselallergie/intolerantie voor RA-patiënten niet zinvol is. Visolie heeft in een laboratoriumomgeving een vastgestelde invloed op het ontstekingsmechanisme en op het immuunsysteem. De noodzakelijke dagelijkse inname is echter aanzienlijk en klinisch relevante effecten worden met minder dan 20 visoliecapsules niet gevonden. Vergelijkbare effecten op arachidonzuurmetabolisme kunnen worden bereikt met een mediterraan dieet. Echter, de resultaten van een open, gerandomiseerde gecontroleerde studie waren echter beperkt en niet overtuigend. Patiënten die lijden aan RA hebben vaak te maken met een relatief of absoluut ondergewicht. Ondervoeding door enerzijds langdurig katabolisme komt regelmatig voor, anderzijds doordat sommige patiënten in een vergevorderd stadium van hun ziekte niet in staat zijn zelfstandig boodschappen te doen of zichzelf goed te voeden. Het behoeft geen betoog dat ondervoeding zeker voor patiënten die lijden aan een chronische ziekte nadelig uitwerkt voor de gezondheid. Suppletie van sporenelementen in de vorm van voedingssupplementen wordt soms geadviseerd. Er zijn geen aanwijzingen dat deficiënties van sporenelementen voorkomen bij RA, noch dat suppletie bijdraagt aan vermindering van de ziekteactiviteit. Potentieel effectief zijn koperzouten, maar wegens slechte tolerantie is behandeling met koper bevattende zouten vooralsnog geen reële optie geacht. Met de toenemende populariteit van glucosamine en chondroïtinesulfaat voor de behandeling van artrose stellen RA-patiënten in toenemende mate de vraag of deze voedingssupplementen hen zouden kunnen helpen. Onderzoek ontbreekt, maar op dezelfde theoretische gronden als bij artrose zou ten aanzien van het beperken van kraakbeenschade enig effect niet op voorhand uit te sluiten zijn.

58

De vraag naar nuttige dieetadviezen voor RA heeft vele dimensies die ik hier kort besproken heb. Het belangrijkste dieetadvies aan de RA-patiënt is te zorgen voor een adequate, gevarieerde voeding, ook in fases waarin ziekte-activiteit of functieverlies een adequate voeding belemmert. Het vermijden van bepaalde levensmiddelen heeft in het algemeen geen zin. Slechts bij enkele patiënten is, veelal door eigen ervaring, het gebruiken van specifieke voedingsbestanddelen van invloed op de ziekte. Indien het geen essentieel voedingsbestanddeel betreft lijkt het raadzaam de ervaringsdeskundigheid van de patiënt dan te volgen en het betreffende bestanddeel te vermijden. Er is geen reden om RA-patiënten te adviseren bepaalde voedingssupplementen te gaan gebruiken. Referenties Fortin PR, Lew RA, Linag MH, et al. Validation of a meta-analysis: the effects of fish oil in rheumatoid arthritis. J Clin Epidemiol 1995;48:1379. Laar MAFJ van de, Korst JK van der. Rheumatoid arthritis, food and allergy. Sem Arthritis Rheumatism 1991;21:12. Laar MAFJ van de, Korst JK van der. Food intolerance in Rheumatoid Arthritis I. Ann Rheum Dis 1992;51:298. Laar MAFJ van de, Aalbers M, Bruins FG, Dinther-Janssen ACHM van, Korst JK van der, Meijer CJLM. Food intolerance in Rheumatoid Arthritis II. Ann Rheum Dis 1992;51:303. Panush RS. Diets, other complementary and alternative therapies and the rheumatic diseases. In: Koopman, et al. (editors). Arthritis and allied conditions. Lippencott, Williams Wilkins 2000, chapter 14. Panush RS, Stroud RM, Webster E. Food induced (allergic) arthritis. Inflammatory arthritis exacerbated by milk. Arthritis Rheum 1986;29:220. Panush RS. Complementary and alternative remedies in rheumatic disorders. UTtoDate® 2005. Skoldstam L, Hagfors L, Johansson G. An experimental study of a Mediterranean diet intervention for patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003;62:208.

Waarom moet bij NSAID-gebruik vooral bij diabetes, reuma of hartfalen maagbescherming worden overwogen?

Antwoord van mevrouw dr. P.M.L.A. van den Bemt, ziekenhuisapotheker Ziekenhuisapotheek Midden-Brabant, St. Elisabeth Ziekenhuis en TweeSteden ziekenhuis Tilburg, en Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences, departement Farmacoepidemiologie en Farmacotherapie, Universiteit Utrecht

Inleiding Van non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID’s) worden jaarlijks ruim 6 miljoen voorschriften via de apotheek aan de Nederlandse bevolking afgeleverd (18,8% van de bevolking krijgt jaarlijks een NSAID afgeleverd) (1,2). Daarnaast zijn er nog tal van personen die NSAID’s bij de drogist aanschaffen. Naast de gunstige effecten (pijnstilling, ontstekingsremming) hebben NSAID’s ook ernstige bijwerkingen, waarvan de gastro-intestinale problemen en nierfunctiestoornissen de bekendste zijn. Ernstige gastro-intestinale schade (perforatie, bloeding en/of obstructie) leiden naar schatting tot ruim 2800 ziekenhuisopnames per jaar (3). Vanwege het omvangrijke gebruik van NSAID’s en de potentieel ernstige gastro-intestinale bijwerkingen met als gevolg hoge maatschappelijke kosten, heeft het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO besloten een richtlijn hiervoor te maken. In 2003 is de multidisciplinaire richtlijn ‘NSAID-gebruik en preventie van maagschade’ verschenen, met daarin een aantal aanbevelingen voor de dagelijkse praktijk (4).

Risicofactoren De richtlijn raadt aan om bij voorschrijven van een NSAID na te gaan of er sprake is van een verhoogd risico op maagschade. Afhankelijk van de hoogte

60

van het risico en/of de mate van onderliggend bewijs, wordt er vervolgens onderscheid gemaakt in een categorie patiënten waarvoor maagschade-profylaxe wordt aanbevolen (leeftijd > 70 jaar, voorgeschiedenis van ulcus, onbehandelde H. pylori-infectie) en een categorie waarbij profylaxe valt te overwegen (leeftijd 60-70 jaar, gebruik van anticoagulantia, ernstige invaliderende reumatoïde artritis, hartfalen, diabetes, hoge dosering van een NSAID, gebruik van corticosteroïden, gebruik van SSRI’s). De genoemde risicofactoren werken cumulatief, dus het risico stijgt als er sprake is van meer dan één factor. Een reden om bij patiënten uit de tweede categorie toch te kiezen voor profylaxe kan dus zijn de aanwezigheid van meerdere risicofactoren.

Comorbiditeit als risicofactor In een tweetal grote cohortonderzoeken is gekeken naar ernstige comorbiditeit, leidend tot functionele invaliditeit. Deze wordt uitgedrukt in de zogenaamde ‘HAQ (Health Assessment Questionnaire)-disability’-score, die loopt van 0-3 en die naarmate de waarde hoger is een hogere mate van invaliditeit aangeeft (5,6). Beide onderzoeken geven aan dat ernstige comorbiditeit geassocieerd is met een groter risico op ernstige gastro-intestinale bijwerkingen. In geen van beide onderzoeken is de comorbiditeit nader gespecificeerd. Verder stellen Wolfe et al. nog dat de gevonden associatie met voorzichtigheid geïnterpreteerd moet worden. De gastro-intestinale toxiciteit kan zelf namelijk ook een verhoogde HAQ-score geven, zodat niet zonder meer van een causaal verband uitgegaan mag worden (5). In een subanalyse van de VIGOR-trial is gekeken naar risicofactoren voor gastro-intestinale toxiciteit (7). In een multivariate-analysemodel komt onder andere ernstige reumatoïde artritis als risicofactor naar voren met een relatief risico van 2,27. Ten slotte is in Groot-Brittannië een groot case-control onderzoek uitgevoerd met als doel risicofactoren voor NSAID-gerelateerde ulcus-bloedingen vast te stellen (8). In dit onderzoek zijn de volgende onafhankelijke risicofactoren met betrekking tot comorbiditeit vastgesteld: hartfalen (odds ratio (OR) 5,9) en diabetes (OR 3,1). Toevoegen van reumatoïde artritis als comorbiditeit aan dit logistische-regressiemodel had geen invloed op de OR, hetgeen dus de resultaten uit het onderzoek van Laine et al. lijkt tegen te spreken (7).

61

Onderliggend mechanisme Het exacte onderliggende mechanisme waardoor deze comorbiditeit tot een verhoogd risico van NSAID-geïnduceerde ulcera leidt, is niet bekend. Voor reumatoïde artritis wordt in het betreffende onderzoek (7) helemaal geen verklaring gegeven. Bij hartfalen wordt als onderliggend mechanisme mucosale congestie genoemd, bij diabetes de vaatschade met als gevolg verlies van mucosale integriteit(8).

Conclusie Het is op basis van bovengenoemde onderzoeken dat vooral bij diabetes, reumatoïde artritis en hartfalen maagbescherming moet worden overwogen. Zoals ook in de CBO-richtlijn beschreven staat, is het bewijs hiervoor onvoldoende om over te gaan tot een aanbeveling voor maagbescherming, maar dient dit zeker overwogen te worden indien er sprake is van meerdere risicofactoren. Een verklaring hiervoor is niet te geven. Referenties 1 2

3 4 5

6 7

Stichting Farmaceutische Kengetallen. Pijnstillers. Pharm Weekbl 1999;134:1327. Herings RMC, Klungel OH. An epidemiological approach to assess the economic burden of NSAID-induced gastrointestinal events in The Netherlands. Pharmacoeconomics 2001;19:655-65. Kerst AJFA. Het risico van gastroduodenale bloedingen bij oudere en nieuwere NSAID’s. GeBu 2005. Richtlijn NSAID-gebruik en preventie van maagschade. Utrecht: CBO, 2003. Wolfe F, Hawley DJ. The comparative risk and predictors of adverse gastrointestinal events in rheumatoid arthritis and osteoarthritis: a prospective 13 year study of 2131 patients. J Rheumatol 2000;27:1668-73. Singh G, Triadafilopoulos G. Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. J Rheumatol 1999;26:18-24. Laine L, Bombardier C, Hawkey CJ, et al. Stratifying the risk of NSAIDrelated upper gastrointestinal clinical events: results of a double-blind

62

8

outcomes study in patients with rheumatoid arthritis. Gastroenterol 2002;123:1006-12. Weil J, Langman MJS, Wainwright P, et al. Peptic ulcer bleeding: accessory risk factors and interactions with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut 2000;46:27-31.

Welke betekenis heeft een zwak positieve reumafactor in een pleura-exsudaat en tegelijk ook in het serum bij een patiënt zonder reumatoïde artritis?

Antwoord van mevrouw dr. P.M. Houtman, reumatoloog, Medisch Centrum Leeuwarden

Definitie en differentiële diagnose van een pleura-exsudaat Pleuritis is een ontsteking van de pleura met een overmatige vochtophoping tussen de pleura visceralis en pleura parietalis als gevolg. Op basis van de samenstelling worden een transsudaat en een exsudaat onderscheiden. Een exsudaat wordt gekenmerkt door ten minste één van de volgende criteria, de zogenaamde Light’s criteria (1): − ratio totaaleiwit pleuravocht/serum > 0,5; − ratio LDH pleura/serum > 0,6; − LDH in pleuravocht > 2/3 van de bovengrens van de normale waarden van serum LDH. Indien op grond van deze criteria een transsudaat wordt vastgesteld en dit niet past bij de klinische bevindingen, wordt bij een albumineverschil van > 12 g/l van serum en pleuravocht alsnog besloten tot een exsudaat. De oorzaken van een pleura-exsudaat zijn divers; ze zijn gerubriceerd in tabel 1.

Tabel 1 Mogelijke oorzaken van een pleura-exsudaat. Infectie

Bacterie, virus, Mycobacterium, schimmel, parasiet

Autoimmuunziekte

RA, SLE

Maligniteit

Mesothelioom, metastase

Longembolie Bovenbuikpathologie

Pancreaspathologie, lever- of subfrenisch abces

Diversen

Syndroom van Meigs, uremie, radiotherapie, enzovoort

64

Betekenis van een positieve reumafactor in serum Bij 5-10% van de bevolking is sprake van een positieve reumafactor. Op oudere leeftijd stijgt het percentage van mensen met een positieve reumafactor tot 30% (2). Reumafactoren komen voor in het serum van ongeveer 80% van de patiënten met reumatoïde artritis (RA), maar de specificiteit is beperkt aangezien de reumafactor ook voorkomt bij een scala van andere aandoeningen, zoals auto-imuunziekten (bijvoorbeeld de ziekte van Sjögren, systemische lupus erythematodes (SLE), sarcoïdosis en, voorbijgaand, in bacteriële infecties (lepra, tuberculose, syfilis, subacute bacteriële endocarditis), virale infecties (Epstein Barr, hepatitis-C, parvovirus B19, rubella), parasitaire infecties (malaria, Mycoplasma, Toxoplasma, enzovoort) en bij long- en leverziekte. Meer dan 50% van de patiënten met de ziekte van Sjögren heeft een positieve reumafactor; de hoogste spiegels worden in deze patiëntengroep gemeten. Bij 25-50% van de patiënten met SLE, lepra, subacute bacteriële endocarditis en leverziekte en bij 10-25% van de patiënten met tuberculose, pulmonale fibrose en juveniele chronische artritis worden reumafactoren gezien (3). Reumafactoren, vooral hoge spiegels in het serum, komen binnen de groep van patiënten met RA frequenter voor bij patiënten met extra-articulaire manifestaties, zoals pleuritis. Anti-CCP, een autoantistof gericht tegen het gecitrulleerde peptide, blijkt even sensitief te zijn als de reumafactor, maar specifieker voor RA, en heeft ten aanzien van de ontwikkeling van RA bij asymptomatische patiënten een grotere positief voorspellende waarde dan de reumafactor (4). Anti-CCPantistoffen in het serum zijn, in tegenstelling tot reumafactoren, in het serum niet geassocieerd met extra-articulaire manifestaties (5).

Betekenis van een positieve reumafactor in pleura-exsudaat Bij een pleura-exsudaat is er een verhoogde capillaire permeabiliteit. Veelal komt de ratio van de spiegel van de reumafactor in pleuravocht en serum overeen met die van andere eiwitten, onafhankelijk van de diagnose. Daarenboven is lokale synthese van IgM en IgM-reumafactor aangetoond in pleuritis bij RA (6).

65

Men zou kunnen veronderstellen dat een hoge spiegel reumafactoren in het pleuravocht (al dan niet mede het gevolg van lokale productie in de pleura) een grotere kans geeft op (de ontwikkeling) van RA. In de literatuur kunnen hierover geen duidelijke uitspraken worden teruggevonden.

Pleuritis als symptoom van een auto-immuunziekte Bij een aantal reumatologische aandoeningen komt pleuritis, voor een deel klinisch asymptomatisch, voor. Bij SLE wordt pleuritis in 30-60% van de gevallen gezien. Pleuravocht wordt niet gezien bij het primaire syndroom van Sjögren, maar wel bij het syndroom van Sjögren secundair aan een auto-immuunziekte (3). De jaarlijkse incidentie van pleuravocht bij vrouwen en mannen met RA is berekend op respectievelijk 0,34 en 1,54% (7). Bij obductie werd pleuritis bij 40% van de RA-patiënten gevonden (8). Hierbij moet worden opgemerkt dat de studies waaruit deze percentages afkomstig zijn, gedateerd zijn. Met de hedendaagse vroegtijdige en meer adequate behandeling van RA zouden deze getallen wel eens lager kunnen uitvallen. Een extra-articulaire manifestatie, zoals pleuritis, kan voorafgaan aan of gelijktijdig optreden met de ontwikkeling van RA, in een van voornoemde studies gemeld als voorkomend in 25% van de gevallen (8).

Aanvullende diagnostiek in het geval van een pleura-exsudaat Als gevolg van de beperkte diagnostische waarde van een reumafactor in pleura-exsudaat is de differentiële diagnose van reumafactorpositief pleuravocht in principe even lang als die van pleuravocht zonder reumafactor. Bij het opsporen van de oorzaak is van belang: − eventuele klinische symptomatologie buiten de pleuritis, zoals kenmerken van RA, SLE of Sjögren, infectie, longtumor, longembolie, bovenbuikpathologie; − gericht aanvullend laboratorium- en beeldvormend onderzoek; op grond van gegevens uit de anamnese of de fysische diagnostiek kunnen dit zijn ontstekingsparameters (BSE, CRP), leverfunctie, auto-immuunserolo-

66

− −

− −

gie (anti-CCP, ANA, anti-ENA, adsDNA), longventilatie- en perfusiescan, echografie van de bovenbuik, enzovoort; hematologisch en klinisch chemisch onderzoek van het pleuravocht: hematocriet leukocyten en differentiatie, glucose, amylase; microbiologisch onderzoek van het pleuravocht: grampreparaat en kweek op aerobe en anaerobe bacteriën, mycobacteriën en schimmels, PCR op mycobacteriën; cytologisch onderzoek van het pleuravocht: aanwezigheid van maligne cellen; zo nodig een pleurabiopsie voor Ziehl-Neelsen en auraminekleuring, Mycobacterium tuberculosis-kweek en histologisch onderzoek.

Tabel 2 geeft een samenvatting van de waarde van verschillende onderzoeken van het pleuravocht in het geval van een exsudaat. NB: Op grond van de uitslagen van dit onderzoek kan geen diagnose gesteld worden; de uitslagen zijn slechts aanvullend in de diagnostiek. Een positieve ANA in het pleuravocht blijkt niet specifiek voor SLE (9). Indien geen specifieke oorzaak wordt gevonden na uitsluiting van de differentieeldiagnostische mogelijkheden kan men bij een patiënt uiteindelijk besluiten tot de werkdiagnose ‘reumafactorpositieve pleuritis, mogelijk als eerste extra-articulaire manifestatie van een nog te ontwikkelen autoimmuunziekte’. Een positieve anti-CCP in het serum kan de verdenking op reumatoïde artritis ondersteunen. De tijd zal bij de patiënt echter moeten leren of deze werkdiagnose kan worden omgezet in een diagnose.

Beschouwing De diagnostische waarde van de aanwezigheid van een reumafactor in pleura-exsudaat is beperkt samenhangend met de beperkte specificiteit van de reumafactor in het serum. Aanvullende klinische gegevens zijn in de uitwerking van de brede differentiële diagnose van pleura-exsudaat meer bepalend dan de aanwezigheid van een reumafactor.

67

Tabel 2 Onderzoek van pleuravocht in het geval van een exsudaat. Erytrocyten

Bloederig indien 5-100 x 103 ery’s /mm3

Leukocyten

Neutrofielen wijzen op ontsteking Lymfocyten: indien > 50% van de leukocyten wijst op sarcoïdose, RA, SLE, tuberculose of maligniteit Eosinofielen: niet specifiek Plasmacellen wijzen op multipel myeloom Mesotheel: afwezig bij tuberculose

Glucose

DD indien laag: RA, pneumonie, tuberculose, maligniteit

Amylase

DD indien hoog (> normaalwaarde in serum): pancreaspathologie, maligniteit, oesofagusruptuur

LDH

Weinig differentiërend

Cytologie

Maligne cellen?

Microbiologie

Gram, kweek op aeroben, anaeroben, mycobacteriën, schimmels, PCR op mycobacteriën

Referenties 1 2

3 4

5

6

Light RW. Clinical practice. Pleural effusion. N Engl J Med 2002;346:1971-77. Boekel MAM van, Vossenaar ER, Hoogen FHJ van den, Venrooij WJ van. Auto-antibody systems in rheumatoid arthritis: specificity, sensitivity and diagnostic value. Arthritis Res 2002;4:87-93. Hochberg MC, Silman AJ, et al. Rheumatology (3th ed.) Mosby. ISBN 0323029396. Dijkmans BAC, Schaardenburg D van, Horst-Bruinsma IE van der, Reesink HW, Vandenbroucke JP, Boers M. De voorspellende waarde van autoantilichamen voor latere lupus erythematodes disseminatus en reumatoïde artritis. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:688-93. Rijcke L de, Peene I, Kruithof E, Union A, Meheus L, Lebeer K, et al. Rheumatoid factor and anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: diagnostic value, associations with radiological progression rate, and extra-articular manifestations. Ann Rheum Dis 2004;63:1587-93. Halla JT, Koopman WJ, Schohenloher RE, Darby WL, Heck LW. Local synthesis of IgM and IgM rheumatoid factor in rheumatoid pleuritis. J Rheumatol 1983;10:204-09.

68

7 8 9

Jurik AG, Graudal H. Pleurisy in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1983;12:75-80. Walker WC, Wright V. Pulmonary lesions and rheumatoid arthritis. Medicine 1968;47:501-20. Khare V, Baetge B, Wolf RE, Campbell GD Jr. Antinuclear antibodies in pleural fluid. Chest 1994; 106:866-71.

Zijn bij een patiënt die RA krijgt de reumafactoren en/of CCP-antistoffen al vanaf de geboorte aanwezig of ontstaan deze later?

Antwoord van dr. D. van Schaardenburg, reumatoloog, afdeling reumatologie, Jan van Breemen Instituut en VUmc, Amsterdam

Erfelijke aanleg voor reumatoïde artritis (RA) en autoantistoffen De vraag suggereert dat er een congenitale aanleg voor het ontwikkelen van RA bestaat, die pathogenetisch samenhangt met de genoemde antistoffen of ten minste via deze antistoffen ‘zichtbaar’ kan worden gemaakt. Zoals bekend is RA een multifactoriële ziekte, zodat de pathogenese erfelijke en omgevingsfactoren bevat. Het erfelijke risico komt tot uiting in de prevalentie van RA bij eerstegraads familieleden van RA-patiënten, die 4-5% bedraagt. Dat is ongeveer een factor 5 hoger dan in de algemene bevolking, waar de prevalentie van RA 0,5-1% is. De belangrijkste tot nu toe geïdentificeerde erfelijke risicofactor is een aantal HLA-DRB1 allelen, die bekend zijn onder de naam ‘shared epitope’ en die ongeveer 30% van het erfelijke risico kunnen verklaren. De reumafactor (RF), maar vooral ook antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten (‘anti-citrullinated protein antibodies’, ACPA) zijn geassocieerd met de aanwezigheid van deze shared epitope en met een ernstiger beloop van de ziekte. De link tussen shared epitope en ACPA heeft waarschijnlijk te maken met het feit dat citrulline goed past in de groeve van sommige DRB1-moleculen, zodat er een effectieve antigeenpresentatie kan optreden als opmaat naar een immunorespons.

70

Preklinische antistoffen Er is dus inderdaad een verband tussen de erfelijke aanleg voor RA en reumaspecifieke autoantistoffen, vooral ACPA. Dat betekent echter niet dat deze antistoffen altijd al aanwezig zijn (geweest) bij iedere patiënt met RA. De prevalentie van RF en anti-CCP (de enige huidige commerciële versie van de ACPA-test) bij langer bestaande RA is ongeveer 80%, bij vroege RA ligt dit rond de 50%. Ten tijde van het begin van de klachten, gemiddeld een jaar voor het stellen van de diagnose RA, is de prevalentie van IgM-RF 28% en van anti-CCP 40% (1). Het is reeds lang uit cross-sectioneel onderzoek bekend dat antistoffen ook al lang voor het begin van de klachten aanwezig kunnen zijn (2). Daaruit wordt echter niet duidelijk hoe de spreiding is van het begin van de antistofproductie. In een Amsterdams cohort van bloedbankdonoren die later RA ontwikkelden, kon dankzij de aanwezigheid van veelvuldige bewaarde serummonsters hierop een antwoord worden gegeven (1). Het bleek dat RF en/of anti-CCP mediaan 4,5 jaar voor het begin van de klachten in verhoogde concentratie aanwezig was bij 49% van de patiënten (zie figuur 1). Het vroegste punt van seroconversie werd gevonden voor anti-CCP, die bij een patiënt optrad 14 jaar voor het begin van de klachten. Dit onderzoek werd nog uitgevoerd met de eerste generatie anti-CCP-test, die minder sensitief was, zodat het gemiddelde tijdstip van seroconversie wellicht nog eerder ligt dan 4,5 jaar voor het begin van de klachten. Fenotypisch is er overigens geen verschil tussen anti-CCP-positieve en anti-CCP-negatieve RA (3).

Reuma-antistoffen op jonge leeftijd Als we ons afvragen vanaf wanneer deze autoantistoffen aanwezig kunnen zijn, ligt het voor de hand te kijken naar de situatie bij kinderen met juveniele idiopathische artritis (JIA). RF en anti-CCP worden vrijwel alleen gevonden bij die subgroep van patiënten met JIA die klinisch lijkt op RA bij volwassenen, maar dan in een frequentie van 10-20% (4). Verder blijken deze antistoffen vrijwel alleen voor te komen bij oudere kinderen met JIA (5). Ook bij kinderen is de sterke link tussen HLA-DR4 en ACPA bevestigd (4).

71

Figuur 1 Cumulatief percentage van patiënten met een of meer positieve testresultaten voor het begin van de klachten van reumatoïde artritis

Ontwikkeling van autoantistoffen Bij de geboorte beschikt het kind over een tijdelijke immuunglobulinevoorraad, die het meekrijgt van de moeder. De productie van eigen immuunglobulinen door uit B-cellen gerijpte plasmacellen komt in de loop van het eerste jaar op gang als reactie op de confrontatie met antigenen. Er is dus bij autoantistoffen en daarbij optredende ziekte altijd sprake van verworven immuniteit. Een uitzondering hierop is bijvoorbeeld neonatale lupus, waarbij het kind tijdelijk ziek wordt door passieve overdracht van pathogene antistoffen van de moeder. De trigger voor het ontstaan van de reumafactor (antistoffen tegen immuunglobulinen) is niet bekend. De exacte reden voor het ontstaan van ACPA bij RA is ook niet bekend, wel is het waarschijnlijk dat het een reactie is op weefselschade. Citrullinering van extracellulaire eiwitten, zoals fibrine, treedt op door het vrijkomen van peptidyl-arginine-deaminase-enzymen uit afstervende macrofagen in een ontstekingsinfiltraat (5). Onder bepaalde omstandigheden kunnen dan antistoffen tegen deze gecitrullineerde eiwitten ontstaan, die door complementfixatie de ontsteking zouden kunnen activeren.

72

Conclusie Reuma-antistoffen (RF en ACPA) zijn bij de helft van de RA-patiënten aanwezig in de preklinische fase, maar de frequentie neemt snel af naarmate de tijdsduur voor het optreden van de eerste klachten langer is. Bij kinderen met JIA, zelfs bij hen met een type RA, is de frequentie van RF en ACPA veel lager dan bij volwassenen met RA. Omdat (auto-)antistofvorming onderdeel is van de verworven immunorespons, zijn eventueel bij de geboorte aanwezige autoantistoffen altijd afkomstig van de moeder. In theorie zouden door zwangerschap of bloedtransfusie overgedragen RF of ACPA pathogeen kunnen zijn, maar deze tijdelijke aanwezigheid is waarschijnlijk niet klinisch relevant. Het antwoord op de vraag moet dus luiden: nee.

Referenties 1 Nielen MMJ, Schaardenburg D van, Reesink HWR, et al. Autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004;50:380-86. 2 Aho K, Heliovaara M, Maatela J, Tuomi T, Palosuo T. Rheumatoid factors antedating clinical rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1991;18:128284. 3 Ferrucci ED, Majka DS, Parrish LA, et al. Antibodies against cyclic citrullinated peptide are associated with HLA-DR4 in simplex and multiplex polyarticular-onset juvenile rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005;52;239-46. 4 Dewint P, Hoffman IE, Rogge S, et al. Effect of age on prevalence of anticitrullinated protein/peptide antibodies in polyarticular juvenile idiopathic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2006;45(2):204-8. Epub 2005 Sep 27. 5 Vossenaar ER, Venrooij WJ van. Anti-CCP antibody, a highly specific marker for (early) rheumatoid arthritis. Clin Appl Immunol Rev 2004;4:239-62.

Bestaat er een verband tussen reumatische aandoeningen en parodontitis?

Antwoord van dr. L.J. van Dijk, tandarts-parodontoloog, Parodontologie Praktijk Groningen In de jaren zestig, na de experimentele gingivitisstudies en de experimentele parodontitisstudies uit de onderzoeksgroepen van Le en Lindhe, werd gesteld dat gingivitis en parodontitis ontstekingsprocessen zijn die door plaque worden veroorzaakt. Dat dit genuanceerder ligt is sindsdien wel gebleken. Uit veel onderzoek is vastgesteld dat er meer risicofactoren zijn die heel belangrijk zijn voor de ontwikkeling van het parodontale afbraakproces, zoals roken, stress, ziekten (zoals diabetes), immunologische afwijkingen en medicijnen. Verder is ook gebleken dat er verband bestaat tussen parodontitis en andere afwijkingen. Van het merendeel is nog niet goed duidelijk of deze relaties komen door een causaal verband. Van vroeggeboorte is na een tweetal interceptiestudies aangetoond dat dit door parodontitis kan worden veroorzaakt. Voor hart- en vaatproblemen is dit nog niet volledig bewezen maar er zijn wel veel indicaties die dit suggereren. Nu zijn er ook afwijkingen die samen gaan met parodontitis omdat er gemeenschappelijke oorzakelijke factoren bestaan zoals parodontitis en de ziekte van Crohn en glomerulonephritis. Mogelijk bestaat er eenzelfde relatie tussen reuma en parodontitis. Sommige studies laten zien dat er geen onderlinge relatie bestaat, terwijl andere studies aantonen dat patiënten met reuma of reumatische artritis een slechter parodontium, meer ontbrekende elementen en diepere pockets hebben dan controlepersonen. Mercado toonde dit aan bij personen met een vergelijkbare plaque- en bloedingsstatus. In een studie van Miranda et al is het parodontium onderzocht bij 32 patiënten met een juveniele idiopathische artritis (JIA) en vergeleken met 24 controlepatiënten. De gemiddelde leeftijd voor de JIA-patiënten was 15,9 en voor de controles 14,7 jaar. De bloedbezinking was voor de JIA-patiënten 42 mm/h en voor

74

de controles 13 mm/h en de ‘capsule-reactive-protein’ voor de JIA 1,9 mg/l en de controles 0,4 mg/l, beiden indicatoren voor reuma. Waar de hoeveelheid plaque en marginale bloeding voor beide groepen hetzelfde was, 54% resp. 30%, was het approximale aanhechtingsverlies in de reumagroep duidelijk groter, 3% resp. 0,4% van de meetplaatsen vertoonden een pocket dieper of gelijk aan 4 mm en een aanhechtingsverlies van 2 mm of meer in 0,7% van de JIA-patiënten en nagenoeg 0 in de controlegroep. De conclusie van dit onderzoek is dat er zeer wellicht een relatie bestaat tussen juveniele reumatische artritis en parodontitis, hetgeen eerder al was vastgesteld voor adulte reumatische artritis. De vraag blijft wat de basis hiervoor is. Gesteld wordt dat de oorzaak waarschijnlijk is gelegen in een gemeenschappelijke disregulatie van de immunologische respons. Neutrofiele leukocyten spelen in beide aandoeningen een prominente rol. Een sterk verhoogde reactie van deze leukocyten is in beide aandoeningen beschreven. Mercado suggereerde dat een verhoogde secretie van monocyten een gemeenschappelijke pathologische reden zou kunnen zijn. Hierbij kunnen excessief veel pro-inflammatoire cytokines vrijkomen, zoals IL-1β, TNF-α en IL-6, met als gevolg meer weefseldestructie door de stimulering van enzymen die het weefsel afbreken. Ook wordt de helper T-lymfocyten hierbij genoemd. Andere studies, zoals van Takashiba, Michel en Forre en Smerdel, suggereren dat er een genetische basis is voor de gevoeligheid voor reuma en parodontitis, zoals door genetische polymorfismen van sommige cytokines. Associatie tussen de aanwezigheid van (antilichamen tegen) belangrijke paropathogenen in serum en synoviaal weefsel, zoals aangetoond door Moen, de aan reumatoïde artritis gerelateerde autoantilichamen en verhoging van de CRP-concentraties suggereren dat parodontale infectie een rol zou kunnen spelen in het risico en verloop van reumatoïde artritis. Als een causaal verband bewezen is, zou parodontitis een belangrijke te beïnvloeden risicofactor voor reumatoïde artritis zijn. Blootstelling aan gemeenschappelijke genetische, omgevings- of gedragsfactoren zou kunnen bijdragen aan een niet-causale associatie tussen beide aandoeningen. 1.

Referenties

Mercado F, Marschall RI, et al. Is there a relationship between rheumatoid arthritis and periodontal disease? J Clin Periodontol 2000; 27: 267-72.

75

Mercado F, Marschall RI, et al. Relationship between rheumatoid arthritis and periodontitis. J Periodontol 2001; 72: 779-87. Miranda LA, Fisher RG, et al. Periodontal conditions in patients with juvenile idiopathic arthritis. J Clin Periodontol 2003; 30: 969-74. Takashiba S, Ohyama H, et al. HLA genetics for diagnosis of susceptibility to early onset periodontitis. J Periodontal Res 1999; 34: 374-478. Michel J, Gonzales JR, et al. Interleukin-4 polymorphisms in early onset periodontitis. J Clin Periodontol 2001; 28: 483-88. Forre A, Smerdel A. Genetic epidemiology of juvenile idiopathic arthritis. Scand J Rheumatol 2002; 31: 123-28. Moen K, et al. Immunoglobulin G and A antibody responses to Bacteroides forsythus and Prevotella intermedia in sera and synovial fluids of arthritis patients. Clin Diagn Lab Immunol 2003; 10:1053-50. Moen K, et al. Synovial inflammation in active rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis facilitates trapping of a variety of oral bacterial DNA’s. Clin Exp Rheumatol 2006; 24: 656-63.