De meest gestelde vragen over: cholesterol 978-90-313-7507-3, 978-90-313-7508-0 [PDF]

Zitiervorschau

Vademecum Permanente nascholing

de Meest

Gestelde Vragen over: Cholesterol

De meest gestelde vragen over: cholesterol

De meest gestelde vragen over: cholesterol

Bohn Stafleu van Loghum Houten 2009

© 2009 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Uitgeverij Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet 1912 jo het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3051, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen.

ISBN 978 90 313 7507 3 NUR 871

Lay-out en prepress: Boekhorst Design, Culemborg Ontwerp omslag: Studio Bassa, Culemborg

Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

Inhoud

Voorwoord

7

Algemeen Zijn cholesterolverlagende margarines werkzaam en is er een interactie met statines?

11

Oorzaken Wat zijn (wetenschappelijk bewezen) factoren die tot een hoog cholesterol leiden (bijv. ongefilterde koffie of oploskoffie, chocolade)?

23

Wat zijn de oorzaken van hypertriglyceridemie? Moet een hypertriglyceridemie worden behandeld en zo ja, met welk medicament?

32

Wat is de relatie tussen koffiegebruik en het cholesterolgehalte in het bloed?

37

Diagnostiek Is een laag HDL-cholesterol een risicofactor bij een normaal totaalcholesterol?

45

Wat is belangrijker: een hoog HDL of een laag LDL?

48

Therapie Op welke leeftijd kan een statine worden gestopt?

59

6

Is het zinvol patiënten met familiaire hypercholesterolemie naast statines ook met een plaatjesaggregatieremmer te behandelen?

64

Is er voldoende bewijs om ter reductie van cardiovasculaire ziekten cholesterolverlagende margarines met plantensterolen aan te raden? 68 Wat is de behandeling van een geïsoleerde hypertriglyceridemie?

71

Wat is de betekenis en wat zijn de therapeutische consequenties van een te laag cholesterolgehalte?

75

Geeft de combinatie van een statine met ezetimibe een (verhoogde) kans op regressie van coronairsclerose?

78

Hoe veroorzaken statines myopathie en hoe relevant is deze bijwerking?

84

Indien volgens de risicokaart voor coronaire hartziekten (Nederlandse Hartstichting) er een indicatie is voor een cholesterolverlagend middel, is er dan ook een indicatie voor aspirine? 87 Statines moeten ’s avonds worden ingenomen. Hoe zit het met nachtdiensten?

89

Voorwoord

De meest gestelde vragen over: cholesterol biedt een overzicht van veelvoorkomende vragen over cholesterol en de daarbij behorende antwoorden. Uit de vele vragen over cholesterol die eerder gepubliceerd werden in Vademecum Huisartsen en Internisten Vademecum hebben we een selectie gemaakt en deze gebundeld. In dit Vademecum, een nascholingstijdschrift voor huisartsen dat al sinds 1983 aan alle huisartsen wordt gestuurd en sinds 1996 ook voor diverse pecialistische doelgroepen verschijnt, geven deskundigen antwoord op de uiteenlopende praktijkvragen van de lezers. Waar nodig zijn de in deze selectie opgenomen vragen door de oorspronkelijke auteurs aan de nieuwste inzichten aangepast. Het resultaat is een handzaam en nuttig naslagwerk, dat ook de ‘professionele patiënt’ van pas kan komen. In de inhoudsopgave van dit boekje vindt u een overzicht van de opgenomen vragen. De uitgever

Algemeen

Zijn cholesterolverlagende margarines werkzaam en is er een interactie met statines?

Antwoord van mevrouw S.R.B.M. Eussen, mevrouw A.K. Mantel-Teeuwisse en O.H. Klungel, Farmaco-epidemiologie & Farmacotherapie, Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences (UIPS), Faculteit Bètawetenschappen, Universiteit Utrecht.

Inleiding Hart- en vaatziekten zijn een van de belangrijkste doodsoorzaken in de westerse wereld. Hypercholesterolemie is een bekende risicofactor voor het ontstaan van hart- en vaatziekten. In de jaren negentig van de vorige eeuw heeft de medicamenteuze behandeling van hypercholesterolemie door de komst van statines steeds meer aandacht gekregen. Daarnaast is er een toenemende belangstelling voor het beïnvloeden van het serumcholesterolgehalte door middel van gezonde voeding, voedingssupplementen en ‘functional foods’. Tot deze laatste categorie behoren onder andere voedingsmiddelen die verrijkt zijn met plantensterolen en -stanolen. Deze stoffen worden momenteel toegevoegd aan bepaalde margarines (Becel Pro. activ en Benecol) en zuivelproducten (onder andere yoghurtdrank).

Werking Plantensterolen zijn chemisch nauw verwant aan cholesterol; ze hebben hetzelfde sterolskelet, maar een andere zijketen (zie figuur 1). Stanolen zijn verzadigde sterolen en bevatten geen dubbele koolstofbindingen in het sterolskelet. De belangrijkste plantensterolen zijn β-sitosterol en campesterol, de bijbehorende stanolen zijn sitostanol en campestanol.

12

Figuur 1: Structuurformules van cholesterol (a), β-sitosterol (b) en sitostanol (c)

a

HO

b

HO

c

HO

13

Plantensterolen/-stanolen kunnen de serumcholesterolconcentraties verlagen. Algemeen wordt aangenomen dat ze dit doen door de absorptie van cholesterol in de darm te verminderen. Om in het lichaam te kunnen worden opgenomen, wordt cholesterol in de darm in micellen verpakt. Plantensterolen/-stanolen gaan door hun structurele verwantschap een competitie aan met cholesterol. Het cholesterol wordt verdrongen uit de micellen en de absorptie van cholesterol neemt af (1). Dit geldt zowel voor cholesterol dat met de voeding wordt ingenomen als voor cholesterol dat door de lever is gesynthetiseerd en dat met de gal in het maag-darmkanaal wordt uitgescheiden (onderbreking enterohepatische kringloop). Normaal gesproken wordt circa 50% van het cholesterol in de darm geabsorbeerd. Bij de consumptie van 2-3 gram plantensterolen/-stanolen per dag is dit slechts 25%. Bij een normaal voedingspatroon bedraagt de dagelijkse consumptie van plantensterolen/-stanolen ongeveer 200 mg. Deze plantensterolen/-stanolen zijn voornamelijk afkomstig uit plantaardige producten, zoals granen, plantaardige oliën, noten en zaden, waardoor de consumptie bij vegetariërs met 300-400 mg per dag iets hoger ligt (2). De hoeveelheid plantensterolen/-stanolen die nodig is om dit effect te bereiken is dus aanzienlijk hoger dan de hoeveelheid die dagelijks bij een normaal voedingspatroon wordt geconsumeerd. Andere veronderstelde werkingsmechanismen van plantensterolen/-stanolen zijn de interferentie met het cholesterolester-gemedieerde hydrolyseproces dat nodig is voor absorptie van cholesterol en de stimulatie van de expressie van ABC-transporters (ATP-binding cassette proteins). Deze transporters verhogen de excretie van cholesterol uit de darmcel terug naar het darmlumen (3).

Effectiviteit De verminderde absorptie en verhoogde excretie van cholesterol leidt in eerste instantie tot een verhoogde cholesterolsynthese door de lever. Het aantal LDL-receptoren op de lever neemt echter ook toe, wat resulteert in een verhoogde klaring van LDL- en Intermediate Density Lipoprotein (IDL-)cholesterol uit de circulatie. Omdat IDL-cholesterol de voorloper is van LDL-cholesterol leidt dit tot een daling in de LDL-productie. Het netto-effect is een daling van het serum-LDL-cholesterol (4). In een recen-

14

telijk gepubliceerde meta-analyse zijn de resultaten van 84 gerandomiseerde klinische onderzoeken gecombineerd (5). Uit deze meta-analyse bleek dat een dagelijkse inname van 2,15 gram plantensterolen/-stanolen de LDLcholesterolspiegels met 0,34 mmol/l of 8,8% kunnen verlagen bij een baselineconcentratie van 3,86 mmol/l. Hogere baseline-LDL-cholesterolspiegels resulteerden in grotere absolute reducties in LDL-cholesterol. Uit de metaanalyse bleek ook dat de effecten van plantensterolen en plantenstanolen vergelijkbaar zijn en dat er geen verschil in effect is tussen vrije plantensterolen/ -stanolen en plantensterolesters/-stanolesters of tussen plantensterolen/-stanolen toegevoegd aan vetten, zoals margarine, en plantensterolen/-stanolen toegevoegd aan vetvrije producten, zoals fruitdranken. Plantensterolen/-stanolen hebben geen invloed op HDL-cholesterol- of triglyceridespiegels (2). Het effect van plantensterolen/-stanolen op de LDL-cholesterolspiegels is meetbaar na drie weken en houdt gedurende de gehele periode van gebruik aan (6). Hierbij moet wel worden opgemerkt dat de langste gerandomiseerde klinische studie naar de effecten van plantensterolen/-stanolen slechts één jaar duurde, waardoor gegevens over effecten op lange termijn ontbreken. Hierdoor is het ook niet duidelijk of de cholesterolverlaging door plantensterolen/-stanolen ook resulteert in een afname van hart- en vaatziekten. Het verwachte effect is afgeleid uit extrapolatie van onderzoeken naar andere middelen. Zo laat een bekende meta-analyse zien dat een afname van het LDL-cholesterol met 1 mmol/l resulteert in een afname van ischemische hartziekten met 11-36% (na 1-6 jaar) en in een afname van beroertes met circa 10% (7). Deze relatieve risicoreducties bleken onafhankelijk te zijn van de manier van cholesterolverlaging (dieet of verschillende cholesterolverlagende geneesmiddelen) en van het absolute risico op hart- en vaatziekten. Een absolute daling van het LDL-cholesterol met 0,34 mmol/l door plantensterolen/-stanolen resulteert dus mogelijk in een verdere daling van het relatieve risico op hart- en vaatziekten met een paar procent. Het absolute effect dat bereikt kan worden is echter afhankelijk van de hoogte van het risico op hart- en vaatziekten van de individuele patiënt. Tot de hoogrisicopatiënten die het meeste baat zullen hebben van het gebruik van met plantensterolen/-stanolen verrijkte producten behoren patiënten met een verhoogd cholesterol en manifeste hart- en vaatziekten of diabetes mellitus. Zij zullen over het algemeen ook voor medicamenteuze verlaging van het cholesterol in aanmerking komen.

15

Of de in klinische onderzoeken aangetoonde effectiviteit van met plantensterolen/-stanolen verrijkte producten in de dagelijkse praktijk ook wordt behaald, is nog zeer de vraag. De frequentie van het gebruik van met plantensterolen/-stanolen verrijkte margarine is niet optimaal onder Nederlanders die deze margarines aanschaffen (8). Ruim 40% eet deze margarines dagelijks, 12% één of meerdere keren per week, 5% één of meerdere keren per maand en eveneens ruim 40% minder dan maandelijks. Ook is het waarschijnlijk dat de hoeveelheid geconsumeerde margarine bij veel dagelijkse gebruikers onder de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid ligt. Dit leidt er eveneens toe dat in de praktijk een lagere effectiviteit wordt behaald. Dit lijkt op dit moment de belangrijkste beperking van het gebruik van deze producten in de dagelijkse praktijk. De mensen die deze middelen gebruiken (7% van de onderzoekspopulatie) zijn vaker rokers (relatief risico 2,93; 95% betrouwbaarheidsinterval 1,34-6,40) of vinden van zichzelf dat zij een matige of slechte gezondheid hebben (relatief risico 2,64; 1,15-6,05). De belangrijkste reden voor een niet optimaal gebruik lijkt de prijs van deze middelen te zijn: van de ondervraagden vond ruim een derde dat deze middelen te duur zijn.

Veiligheid Verhoogde sterolwaarden in het bloed zijn evenals verhoogde serumcholesterolwaarden geassocieerd met atherosclerose (9). Bij gezonde personen komt echter slechts 5-18% van de plantensterolen in het serum terecht en voor plantenstanolen is dit nog minder (2, 10). Voor de algemene bevolking geldt dan ook dat het risico op atherosclerose ten gevolge van de beperkte stijging van plantensterolen/-stanolen in het plasma zeer klein is en meer dan teniet wordt gedaan door de daling in het LDL-cholesterol. Bij de zeldzame stofwisselingsziekte fytosterolemie worden plantensterolen echter in verhoogde mate opgenomen, waardoor het risico op een hartinfarct wordt vergroot. Deze patiënten kunnen daarom beter geen producten rijk aan plantensterolen gebruiken. Op basis van hun werkingsmechanisme zou kunnen worden verwacht dat plantensterolen/-stanolen de opname van vetoplosbare vitamines negatief beïnvloeden. Uit de klinische onderzoeken blijkt dat dit in de praktijk meevalt. De opname van de vitamines A (retinol), D, E en K zijn onveranderd bij een dagelijkse inname van 2-3 gram plantensterolen/-stanolen. De hoeveel-

16

heid β-caroteen neemt daarentegen wel af met 8-19% (2, 11). Deze afname kan worden tegengegaan door meer fruit en groente te consumeren. Tot op heden zijn er nog geen meldingen van onverwachte en/of ernstige bijwerkingen van het gebruik in de dagelijkse praktijk. In een post-launch monitoring (PLM)-evaluatie, uitgevoerd in opdracht van de Europese Commissie onder 2000 gezinnen uit Nederland, Groot-Brittannië, Frankrijk, Duitsland en België werden geen duidelijke neveneffecten gerapporteerd (12).

Interactie met statines Statines remmen het enzym HMG-CoA-reductase en remmen daarmee de snelheidsbepalende stap in de endogene cholesterolsynthese. Statines kunnen het LDL-cholesterol met 18-55% verlagen (13, 14). Aangezien plantensterolen/-stanolen en statines een verschillend werkingsmechanisme hebben, kan een additief effect worden verwacht. Verschillende gerandomiseerde, dubbelblinde klinische onderzoeken naar de effectiviteit van deze combinatie zijn uitgevoerd bij patiënten die gedurende minimaal twee maanden stabiel op een statine waren ingesteld (15-19). Het gebruik van plantensterolen/-stanolen leidde in vier van de vijf studies tot een extra daling van het LDL-cholesterol van 6-15% en een daling in het totaalcholesterol van 6 tot 10%. De gebruikte doseringen varieerden van 1,8 tot 6 gram per dag en de plantensterolen/-stanolen werden gedurende een periode van 4 tot 16 weken gebruikt. HDL-cholesterol en triglyceriden bleven onveranderd. De grootste dalingen werden gevonden in een studie met patiënten met familiaire hypercholesterolemie. In één studie werd geen extra daling van het LDL-cholesterol waargenomen. Het kleine aantal geïncludeerde personen (n = 14) en de lage dosering sitostanolester (1,5 g/d) kunnen verklaringen zijn voor dit gebrek aan effect (19).

Interactie met ezetimibe Plantensterolen/-stanolen beïnvloeden de eerste fase van de cholesterolabsorptie waarin de micelvorming plaatsvindt (10). De tweede fase in de absorptie is de opname van cholesterol in de enterocyten. Hoewel de opname

17

kan geschieden door een passieve diffusie, spelen actieve cholesteroltransporteiwitten een prominente rol. Aangenomen wordt dat ezetimibe bindt aan de transporteiwitten Niemann-Pick C1 Like-1 en/of aminopeptidase N, waardoor de opname van zowel cholesterol als plantensterolen/-stanolen geblokkeerd wordt (20). Ezetimibe (Ezetrol®) is het eerste geneesmiddel dat op deze manier aangrijpt. Het middel wordt na opname in het lichaam snel geglucuronideerd. Het glucuronide wordt teruggevonden in de microvilli van enterocyten waar het met een hogere affiniteit bindt aan de transporteiwitten dan ezetimibe zelf. Zowel ezetimibe als het glucuronide worden vervolgens via de enterohepatische kringloop gereabsorbeerd. Theoretisch gezien zou er een synergistisch effect tussen deze middelen kunnen optreden aangezien ze op twee verschillende plaatsen op de cholesterolabsorptie aangrijpen. Een kleinschalig Nederlands onderzoek naar de effecten van deze combinatie laat zien dat het cholesterolverlagende effect van de combinatie nauwelijks groter is dan het effect van ezetimibe alleen (21). Combinatietherapie verlaagde het LDL-cholesterol met 0,12 mmol/l extra ten opzichte van monotherapie met ezetimibe. Deze daling was echter niet statistisch significant – het betrouwbaarheidsinterval liep van -0,34 tot +0,10 mmol/l – en de klinische relevantie is beperkt. Op basis van deze gegevens lijkt het dus niet nuttig om met plantensterolen/-stanolen verrijkte producten te gebruiken als men behandeld wordt met ezetimibe.

Conclusie Cholesterolverlagende margarines en andere cholesterolverlagende producten, zoals yoghurtdranken, bevatten plantensterolen en -stanolen. Deze producten kunnen het LDL-cholesterol verlagen met ongeveer 10% zonder dat zij invloed hebben op het HDL-cholesterol of de triglyceridespiegels. Deze reductie wordt zowel gezien bij patiënten die niet als bij patiënten die wel medicamenteus voor hypercholesterolemie worden behandeld. Onderzoek naar de effecten op het optreden van hart- en vaatziekten ontbreekt, maar het is aannemelijk dat het relatieve risico hierop met een aantal procenten zal dalen. Toevoeging van deze ‘functional foods’ aan een gezonde voeding is dus in principe zinvol, hoewel de absolute risicoreductie bij relatief gezonde mensen beperkt is. Het volledige effect van met plantensterolen/ -stanolen verrijkte producten kan echter alleen worden behaald bij dagelijks

18

gebruik van de aanbevolen hoeveelheid. De wat hogere prijs van deze producten (€ 2 tot € 10 per week) is op dit moment mogelijk de belangrijkste beperking voor het optimaal gebruik en het gebruik op grotere schaal. Referenties: 1. Heinemann T, Kullak-Ublick GA, Pietruck B, et al. Mechanisms of action of plant sterols on inhibition of cholesterol absorption. Comparison of sitosterol and sitostanol. Eur J Clin Pharmacol 1991; 40 Suppl 1: S59-63. 2. Katan MB, Grundy SM, Jones P, et al. Efficacy and safety of plant stanols and sterols in the management of blood cholesterol levels. Mayo Clin Proc 2003; 78 (8): 965-78. 3. Trautwein EA. Proposed mechanisms of cholesterol-lowering action of plant sterols. Eur J Lipid Sci Technol 2003; 105: 171-85. 4. Jong A de, Plat J, Mensink RP. Metabolic effects of plant sterols and stanols (Review). J Nutr Biochem 2003; 14 (7): 362-69. 5. Demonty I, Ras RT, Knaap HC van der, et al. Continuous dose-response relationship of the LDL-cholesterol-lowering effect of phytosterol intake. J Nutr 2009; 139 (2): 271-84. 6. Weststrate JA, Meijer GW. Plant sterol-enriched margarines and reduction of plasma total- and LDL-cholesterol concentrations in normocholesterolaemic and mildly hypercholesterolaemic subjects. Eur J Clin Nutr 1998; 52 (5): 334-43. 7. Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. Br Med J 2003; 326 (7404): 1423. 8. Jong N de, Ocke MC, Branderhorst HA, et al. Demographic and lifestyle characteristics of functional food consumers and dietary supplement users. Br J Nutr 2003; 89 (2): 273-81. 9. Sudhop T, Gottwald BM, Bergmann K van. Serum plant sterols as a potential risk factor for coronary heart disease. Metabolism 2002; 51 (12): 1519-21. 10. Heinemann T, Axtmann G, Bergmann K von. Comparison of intestinal absorption of cholesterol with different plant sterols in man. Eur J Clin Invest 1993; 23 (12): 827-31.

19

11. Law MR. Plant sterol and stanol margarines and health. West J Med 2000; 173 (1): 43-7. 12. Lea LJ, Hepburn PA. Safety evaluation of phytosterol-esters. Part 9: Results of a European post-launch monitoring programme. Food Chem Toxicol 2006; 44 (8): 1213-22. 13. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am J Cardiol 2003; 92 (2): 152-60. 14. McKenney JM, Jones PH, Adamczyk MA, et al. Comparison of the efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin in achieving lipid goals: results from the STELLAR trial. Curr Med Res Opin 2003; 19 (8): 689-98. 15. Jong A de, Plat J, Bast A, et al. Effects of plant sterol and stanol ester consumption on lipid metabolism, antioxidant status and markers of oxidative stress, endothelial function and low-grade inflammation in patients on current statin treatment. Eur J Clin Nutr 2008; 62 (2): 263-73. 16. Goldberg AC, Ostlund RE Jr., Bateman JH, et al. Effect of plant stanol tablets on low-density lipoprotein cholesterol lowering in patients on statin drugs. Am J Cardiol 2006; 97 (3): 376-79. 17. Ketomaki A, Gylling H, Miettinen TA. Non-cholesterol sterols in serum, lipoproteins, and red cells in statin-treated FH subjects off and on plant stanol and sterol ester spreads. Clin Chim Acta 2005; 353 (1-2): 75-86. 18. Vanhanen H. Cholesterol malabsorption caused by sitostanol ester feeding and neomycin in pravastatin-treated hypercholesterolaemic patients. Eur J Clin Pharmacol 1994; 47 (2): 169-76. 19. Blair SN, Capuzzi DM, Gottlieb SO, et al. Incremental reduction of serum total cholesterol and low-density lipoprotein cholesterol with the addition of plant stanol ester-containing spread to statin therapy. Am J Cardiol 2000; 86 (1): 46-52. 20. Turley SD. The role of Niemann-Pick C1 - Like 1 (NPC1L1) in intestinal sterol absorption. J Clin Lipidol 2008; 2 (2): S20-S28. 21. Jakulj L, Trip MD, Sudhop T, et al. Inhibition of cholesterol absorption by the combination of dietary plant sterols and ezetimibe: effects on plasma lipid levels. J Lipid Res 2005; 46 (12): 2692-98.

Oorzaken

Wat zijn (wetenschappelijk bewezen) factoren die tot een hoog cholesterol leiden (bijv. ongefilterde koffie of oploskoffie, chocolade)?

Antwoord van mevrouw dr. J.H.M. de Vries, voedingskundige, Universiteit Wageningen, en N.F.J.M. Duif, arts, Wageningen.

Inleiding Hart- en vaatziekten als gevolg van een ongezonde leefstijl komen veel voor in de westerse wereld (1). Factoren die hierbij een rol spelen zijn een voeding rijk aan verzadigd vet, weinig lichaamsbeweging, roken en hoge bloeddruk. Verschillende biologische mechanismen zijn van belang voor het ontstaan van hart- en vaatziekten. Een van die mechanismen is een verhoogde serumcholesterolconcentratie, waarvan uit epidemiologisch en ecologisch onderzoek duidelijk een verhoogd risico is aangetoond. Van voeding is bewezen dat die invloed heeft op het serumcholesterolgehalte. Wijziging van een ‘westers’ naar een gezonder voedingspatroon kan het cholesterolgehalte met 10-20% laten dalen. In dit artikel wordt aangegeven van welke voedingsmiddelen een effect op het cholesterolgehalte bekend is.

Voedingsmiddelen met weinig verzadigde vetzuren en veel onverzadigde vetzuren Het duidelijkste effect op het serumcholesterolgehalte wordt gezien van het soort vet in de voeding. In een voeding die dezelfde hoeveelheid energie levert kan verzadigd vet worden vervangen door onverzadigd vet of door koolhydraten. Als verzadigd vet in de voeding wordt vervangen door onverzadigd vet verlaagt dit het LDL-cholesterolgehalte (LDL-C), terwijl het HDL-cholesterolgehalte (HDL-C) maar een beetje verandert (1). Verzadigde, enkel- en

24

meervoudig onverzadigde vetzuren verhogen, als ze in de plaats komen van koolhydraten in de voeding, de gehalten van HDL-C en triglyceriden (TG). Niet alle verzadigde vetzuren zijn in hun effect op het serumcholesterolgehalte vergelijkbaar. Zo lijkt stearinezuur (C18:0) een gunstiger effect op de ratio van totaal/HDL-cholesterolgehalte op te leveren dan de andere verzadigde vetzuren. Voedingsmiddelen met veel verzadigd vet Veel verzadigd vet komt voor in zuivel, vlees en in sommige plantaardige vetten, zoals kokosvet en palmvet. Volle melkproducten kunnen daarom beter worden vervangen door magere melkproducten. De magere varianten bevatten wel alle nuttige voedingsstoffen (vitamine B12 bijvoorbeeld), maar niet de ongunstige verzadigde vetten. Ook volvette kaas – de kaas die het meest gegeten wordt – bevat veel verzadigde vetten. Er zijn kaasproducten op de markt waarvan de verzadigde vetten voor een deel vervangen zijn door onverzadigde. Daarnaast zijn er de dertigplus- en twintigplus-kazen met beduidend minder vet. Vanouds zat daar weinig smaak aan, maar vooral de dertigplussers zijn de laatste jaren wat dat betreft verbeterd. Het vet in kokosnoten is plantaardig, maar wel voor het overgrote deel verzadigd. Kokosvet wordt ook industrieel toegevoegd aan bijvoorbeeld koek en gebak. Voedingsmiddelen met veel onverzadigd vet Oliën Het verzadigd vet kan worden vervangen door enkelvoudig of meervoudig onverzadigde vetzuren. Enkelvoudig onverzadigde vetzuren komen veel voor in plantaardige oliën, zoals olijfolie, sojaolie of raapzaadolie. De nadruk ligt op vervanging. Wordt bijvoorbeeld olijfolie toegevoegd aan het dagelijkse menu, dan wordt daarmee het totaal en het verzadigd vetgehalte van de voeding absoluut gezien verhoogd. Olijfolie bevat namelijk behalve enkelvoudig onverzadigde vetzuren ook zo’n 11% verzadigd vet. Meervoudig onverzadigde vetzuren komen veel voor in zonnebloemolie, saffloerolie, maïsolie, noten en vis. De laatste twee producten worden in de volgende paragraaf besproken.

25

Nederlanders zijn steeds beter op de hoogte van wat gezond en wat ongezond vet is. Het frituurvet dat in de supermarkt wordt aangeboden, heeft inmiddels voor een groot deel een gezonde samenstelling. Het wordt ook steeds meer gebruikt door instellingen zoals ziekenhuizen en door de fastfoodketens. Volgens onderzoek van de Voedsel en Waren Autoriteit frituurt de helft van de snackbarhouders nu in gezond vet.

Noten Mensen die een paar keer per week noten eten, zouden 30 tot 50% minder kans op een hartaanval hebben of daaraan sterven dan degenen die geen of nauwelijks noten eten. Een hoeveelheid noten van circa 50 gram per dag verlaagt het LDL-C met gemiddeld 10% (3). Een voor de hand liggende verklaring is dat noten weinig verzadigde en juist veel onverzadigde vetten bevatten. Vermoedelijk spelen ook nog andere voedingscomponenten zoals voedingsvezels een rol. Van bepaalde soorten noten worden specifieke effecten beschreven. Zo bevatten walnoten veel alfa-linoleenzuur, een omega-3-vetzuur. Amandelen en hazelnoten bevatten nauwelijks alfa-linoleenzuur, maar wel extra weinig verzadigde vetzuren. De Gezondheidsraad concludeert dat alfa-linoleenzuur (dat ook voorkomt in raapzaad- en sojaolie) een specifiek beschermend effect heeft tegen coronaire hartziekten. Ook het vet van pindakaas bestaat voor 80% uit onverzadigde en voor slechts 20% uit verzadigde vetzuren. Het bevat echter, net als noten wel veel vet, maar liefst 55%, en is dus rijk aan energie.

Vis Sommige soorten vis, zoals zalm, bevatten veel vet. Onderzoek op Groenland liet zien dat Eskimo’s erg veel vette vis eten en toch maar zelden een hartinfarct krijgen. Dit zou kunnen komen doordat het vet in vis bestaat uit een hoog gehalte aan (meervoudig onverzadigde) omega-3-vetzuren. Omega-3vetzuren verlagen het totaalcholesterol en LDL-C en de hoeveelheid TG en

26

verhogen het HDL-C enigszins. Ook maken ze LDL-deeltjes groter en daarmee minder atherogeen (4). Voedingsmiddelen met transvetzuren Transvetzuren verhogen het LDL-C en verlagen het HDL-C in vergelijking met cis-onverzadigd vet (2). De toename in de ratio van LDL-C/HDL-C is bij gebruik van eenzelfde hoeveelheid bijna twee keer zoveel als bij gebruik van verzadigd vet. Transvetzuren komen voor in harde margarines, bak- en braadvetten en gebak- en diepvriesproducten. Vetten met veel transvetzuren worden ook toegevoegd aan brood en koek. In Nederland is de hoeveelheid transvetzuren in producten de laatste jaren door de voedingsmiddelenindustrie echter drastisch verlaagd. Koolhydraatrijke en voedingsvezelrijke voedingsmiddelen Koolhydraten verhogen de TG en verlagen het HDL-C. Voedingsmiddelen worden tegenwoordig ook op hun glycaemische index – de snelheid waarmee hun koolhydraten in het bloed in vergelijking met glucose worden opgenomen – beoordeeld. Het product van de glycaemische index en de hoeveelheid koolhydraten in een voedingsmiddel, uitgedrukt als glycaemische belasting (‘glycaemic load’) is echter sterker met het serumcholesterolgehalte geassocieerd dan de glykemische index alleen. Het effect van voedingsmiddelen wordt ook beïnvloed door hun vezelgehalte. Voedingsvezels bestaan uit verschillende plantaardige substanties, voornamelijk polysacchariden en ligninen, die niet verteerd kunnen worden door de spijsverteringsenzymen. Ze kunnen verdeeld worden in wateroplosbare en wateronoplosbare vezels. De oplosbare vezels, zoals pectine uit fruit, zijn in staat om het LDL-C te verlagen en beïnvloeden daarbij niet het HDL-C of de triglyceriden (5). Een aantal andere vezels (zoals cellulose) verlagen het cholesterolgehalte niet.

Groenten en fruit Er zijn tal van epidemiologische onderzoeken geweest waarbij de fruit- en groenteconsumptie is gerelateerd aan de uitkomst van chronische ziekten. Het staat min of meer vast dat mensen die veel groente en fruit eten (meer dan

27

400 gram per dag) minder vaak last hebben van extreem overgewicht, hoge bloeddruk, diabetes-2 en hart- en herseninfarcten. De verklaring zou kunnen liggen in de verlaging van het serumcholesterolgehalte door voedingsvezels, maar ook andere mechanismen die beïnvloed worden door andere stoffen in groenten en fruit, zoals antioxidanten, worden daarvoor aangewezen.

Granen Ongeraffineerde granen bevatten veel voedingsvezels. Vooral haver wordt genoemd als graan dat cholesterolverlagende eigenschappen zou hebben. Het cholesterolverlagende effect van dit product wordt toegeschreven aan β-glucan, een oplosbare vezelcomponent. Sommige studies laten van β-glucan uit haver een verlagend effect zien op het LDL-C, maar andere studies kunnen dit niet bevestigen. De inconsistente resultaten zouden verklaard kunnen worden doordat het effect van β-glucan afhangt van andere factoren, zoals de viscositeit van de producten waarin het voorkomt of de bewerking die ze hebben ondergaan. Het effect van β-glucan uit andere producten dan haver, bijvoorbeeld uit gist, is nog onvoldoende onderzocht (6).

Cholesterol en plantensterolen Matige consumptie van eieren (één ei per dag) blijkt in tegenstelling met wat eerder is beweerd niet geassocieerd te zijn met hart- en vaatziekten. De relatie tussen voedingscholesterol en hart- en vaatziekten blijkt maar zwak te zijn. Dit komt overeen met de bevinding dat een toename in voedingscholesterol slechts een minimale toename geeft in de verhouding van totaalcholesterol/ HDL-C. Toch zou voor sommige personen die gevoelig zijn voor verandering in voedingscholesterol verlaging van de cholesterolconsumptie zinvol kunnen zijn. Plantensterolen lijken op cholesterol en komen in kleine hoeveelheden voor in onder andere noten en soja. Plantensterolen worden door het menselijk lichaam nauwelijks opgenomen en met de ontlasting grotendeels weer uitgescheiden. Ze zorgen er daar voor dat cholesterol, dat vooral via gal in het spijsverteringskanaal komt, voor een deel niet in het lichaam (terug) wordt opgenomen, maar wordt uitgescheiden. Dagelijkse inname van 1 tot 3 gram

28

plantensterolen verlaagt het LDL-C in het bloed gemiddeld met 10% zonder daarbij het HDL-C of de TG te beïnvloeden. Bij gebruik van cholesterolverlagende medicijnen is deze verlaging additioneel aan die van de medicijnen. De benodigde hoeveelheid plantensterolen wordt met de normale voeding nooit gehaald, maar wel door consumptie van producten zoals yoghurt, melk en margarine waaraan ze zijn toegevoegd. Omdat de werking bewezen is mogen deze producten als een van de weinige voedingsproducten met een medische claim reclame maken. Om het cholesterolgehalte substantieel te verlagen, moeten wel consequent elke dag weer producten met plantensterolen worden gegeten. Meer dan 3 gram plantensterolen per dag verlaagt het cholesterolgehalte in het bloed niet verder. Bovendien kunnen plantensterolen bij langdurig gebruik ook het gehalte aan plasmacarotenoïden enigszins verlagen. Het kan daarom aan te bevelen zijn om een portie caroteenrijk fruit of groente per dag extra te gebruiken. Omdat niet duidelijk is of er risico’s verbonden zijn aan ongelimiteerde inname van plantensterolen, mogen ze maar beperkt aan voedingsmiddelen worden toegevoegd. Specifieke voedingsmiddelen Koffie De consumptie van gefilterde koffie kan een kleine verhoging van het totale serumcholesterolgehalte geven (0,1 mmol/l), maar laat geen effect op het LDL-C zien. Gekookte koffie verhoogt de concentratie van totaalcholesterol en LDL-C dosisafhankelijk en deze verhoging kan oplopen tot 0,6 mmol/l voor totaalcholesterol en 0,4 mmol/l voor LDL-C (7). De cholesterolverhogende factoren in kookkoffie zijn cafestol en kahweol, diterpenen die in filterkoffie door het papieren filter worden tegengehouden. Daarom is het goed om niet te vaak Turkse en Scandinavische koffie, waarin de koffieprut wordt meegekookt, of koffie uit de cafetière te drinken. De Finnen, zware koffiedrinkers, zijn massaal overgestapt op gefilterde koffie. Berekend is dat daardoor hun cholesterolgehalte met gemiddeld bijna 10% is gedaald en het risico op het krijgen van hart- en vaatziekten met 20%. Ook oploskoffie en Senseo-koffie bevatten nauwelijks cafestol en kahweol (8). Sommige bedrijfsautomaten met dunne filterpapiertjes geven wél koffie met cafestol en kahweol erin. In espressokoffie zit cafestol, maar niet zoveel als in de cafetièrekoffie. Waarschijnlijk blijft de meeste cafestol hangen in het koffiedik.

29

Thee Epidemiologische studies tonen het preventieve effect van groene thee voor atherosclerose en coronaire hartziekten. De consumptie van thee geeft ook lagere cholesterolconcentraties (9).

Chocola Chocola bevat veel verzadigd vet en zou als zodanig het cholesterolgehalte verhogen. Het bevat echter voornamelijk stearinezuur waarvan het cholesterolverhogende effect niet zo sterk is als van de C12-C16-vetzuren. Ook blijkt uit een recente studie dat het cholesterolverhogende effect van donkere chocola vooral het HDL-C betreft. Daarnaast wordt er een positief effect gezien op de vetzuursamenstelling van LDL, waardoor LDL beter bestand is tegen oxidatie.

Alcohol Een matige alcoholconsumptie verhoogt het HDL-C in het bloed en dit zou het antiatherogene effect ervan kunnen verklaren. De niet-alcoholische bestanddelen van rode wijn lijken ook antiatherogene eigenschappen te hebben, maar het belang daarvan is nog steeds onduidelijk. In het algemeen laat onderzoek geen verschil zien in de soort alcoholische drank die wordt gebruikt. Mogelijk spelen gen-omgevingsinteracties een rol (10) en zou van een gunstig effect vooral sprake zijn als alcohol tijdens de maaltijden wordt genuttigd.

Sojaproducten Vervanging van dierlijk eiwit door soja-eiwit verlaagt het LDL-C en de TG met ongeveer 10%. Het is niet duidelijk of isoflavonen, ook wel plantenoestrogenen genoemd, verantwoordelijk voor het effect zijn. Waarschijnlijk is het effect van de isoflavonen maar klein, alleen aanwezig in combinatie met sojaeiwit of bij personen met een hoog serumcholesterolgehalte (6).

30

Knoflook Amerikaanse wetenschappers hebben een paar jaar geleden meer dan honderd onderzoeken naar het effect van knoflookextracten (het onderzoek naar verse knoflook bleek niet goed genoeg) op hart en bloedvaten kritisch nageplozen. Daaruit bleek dat extracten het cholesterolgehalte van het bloed gedurende een paar maanden een beetje verlagen. Maar de effecten op langere termijn bleven onduidelijk. Het is ook niet duidelijk welke componenten van knoflook eventueel werkzaam zouden kunnen zijn (6).

Samenvatting Er zijn verschillende voedingsmiddelen die het cholesterolgehalte in het bloed kunnen verhogen dan wel verlagen (11). De belangrijkste zijn producten met veel verzadigd vet die een cholesterolverhogend effect hebben. Als men deze producten vervangt door producten met veel onverzadigd vet, enkelvoudig dan wel meervoudig, geeft dit een gunstig effect op de verhouding LDL-C/ HDL-C. Daarnaast is van enkele voedingscomponenten, zoals plantensterolen, duidelijk aangetoond dat zij het cholesterol nog eens aanvullend kunnen verlagen. Resultaten van onderzoek van sommige andere voedselcomponenten zijn inconsistent of laten wel een cholesterolverlagend effect zien, maar geven niet duidelijk aan welke component daarvoor verantwoordelijk is. Referenties: Voor het schrijven van dit artikel is geput uit de serie Wetenswaar van Harm Harkema/GPD-Dagbladen in samenwerking met de Wageningen Universiteit (zie ook http://www.food-info.net/nl/index.htm onder het tabblad Wetenswaar). 1. Kuller LH. Nutrition, lipids, and cardiovascular disease. Nutr Rev 2006; 64: S15-26. 2. Hu FB, Willett WC. Optimal diets for prevention of coronary heart disease. JAMA 2002; 288: 2569-78. 3. Mukkuddum-Petersen J, Oosthuizen W, Jerling JC. A systematic review of the effects of nuts on blood lipid profiles in humans. J Nutr 2005; 135: 2082–89.

31

4. Chahoud G, Aude YW, Mehta JL. Dietary recommendations in the prevention and treatment of coronary heart disease: do we have the ideal diet yet? Am J Cardiol 2004; 94: 1260-67. 5. Anderson JW, Deakins DA, Floore TL, Smith BM, Whitis SE. Dietary fiber and coronary heart disease. Crit Rev Food Sci Nutr 1990; 29: 95-147. 6. Kerckhoffs DAJM, Brouns F, Hornstra G, Mensink RP. Effects on the human serum lipoprotein profile of β-glucan, soy protein and isoflavones, plant sterols and stanols, garlic and tocotrienols. J Nutr 2002; 132: 2494 -505. 7. Higdon JV, Frei B. Coffee and health: a review of recent human research. Crit Rev Food Nutrition 2006; 46: 101-23. 8. Boekschoten MV, Cruchten STJ van, Kosmeijer-Schuil TG, Katan MB. Verwaarloosbare hoeveelheden cholesterolverhogende diterpenen in koffie gezet met de koffiepadmethode bij vergelijking met ongefilterde kookkoffie. Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 52: 2873-75. 9. Mukhtar H, Ahmad N. Tea polyphenols: prevention of cancer and optimizing health. Am J Clin Nutr 2000; 71: 1698S-1702S. 10. Li JM, Mukamal KJ. An update on alcohol and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2004; 15: 673-80. 11. Horn L van, McCoin M, Kris-Etherton PM, Burke F, Carson JA, Champagne CM, Karmally W, Sikand G. The evidence for dietary prevention and treatment of cardiovascular disease. J Am Diet Assoc 2009; 108 (2): 287-331.

Wat zijn de oorzaken van hypertriglyceridemie? Moet een hypertriglyceridemie worden behandeld en zo ja, met welk medicament?

Antwoord van prof. dr. A.F.H. Stalenhoef, internist, UMC St Radboud, Nijmegen.

Oorzaken hypertriglyceridemie Hypertriglyceridemie berust op een verhoogde concentratie van triglyceriderijke very-low density lipoproteïnen (VLDL) in het bloed, die door de lever worden geproduceerd en in de circulatie worden uitgescheiden. Bij sterke triglycerideverhoging (> 8 mmol/l) zijn tevens chylomicronen aanwezig, relatief grote partikels gevormd in de darm, die het vet uit de voeding transporteren. Het serum heeft daarbij een sterk troebel tot melkachtig aspect. Chylomicronen verschijnen na een maaltijd in de circulatie, maar zijn in nuchtere toestand na een nacht vasten normaliter afwezig door hun korte halfwaardetijd. De concentratie van triglyceriden in het bloed kan verhoogd zijn door: − verhoogde aanmaak en afgifte van VLDL door de lever; − vertraagde afbraak en klaring van triglyceriden uit de circulatie; − een combinatie van beide. Hieraan kunnen primair genetische factoren ten grondslag liggen, zoals overproductie van apolipoproteïne B door de lever, of verlaagde activiteit van het enzym lipoproteïnelipase (LPL) in vet- en spierweefsel. Erfelijke vetstofwisselingsstoornissen gepaard gaande met hypertriglyceridemie zijn de veel voorkomende familiaire gecombineerde hyperlipidemie (FCH), familiaire hypertriglyceridemie en zeldzame afwijkingen zoals familiaire dysbètalipoproteïnemie (FD) en LPL- en apo-C2-deficiëntie (apo-C2 is een cofactor, noodzakelijk voor de werking van LPL). Daarnaast zijn er een aantal factoren die secundair de triglyceriden in het plasma kunnen verhogen (vooral diabetes mellitus type II, overgewicht, overmatige alcoholconsumptie en estrogenengebruik).

33

Hypertriglyceridemie en cardiovasculair risico De rol van een verhoogde triglycerideconcentratie in het bloed als risicofactor voor het ontstaan van hart- en vaatziekten is jarenlang controversieel geweest omdat deze meestal gepaard gaat met een verlaagd HDL-cholesterol (1). Als gecorrigeerd werd voor HDL-cholesterol in multivariate analyses, verdween het risico op triglyceriden. In de eerste meta-analyse (1996) was een verhoogd plasmatriglyceride echter onafhankelijk geassocieerd met een (matige) verhoging van het cardiovasculaire risico, meer bij vrouwen, met een relatief risico per 1 mmol/l verhoging van triglyceriden van 1,37 bij vrouwen en 1,14 bij mannen (2). Recentelijk is een update gepubliceerd op basis van zeer grote prospectieve cohortstudies met meer dan 10.000 patiënten uit cohorten met in totaal meer dan 260.000 participanten (3). Hierbij werd een ‘adjusted odds ratio’ gevonden van 1,72 (95% CI van 1,49-2,19), bij vergelijking van personen met het hoogste versus het laagste tertiel van triglyceriden. In 2007 zijn ook een aantal grote prospectieve studies gerapporteerd waaruit blijkt dat de niet-nuchtere triglyceridespiegel zelfs een betere voorspeller is van cardiovasculaire gebeurtenissen dan nuchtere waarden (4,5), waarmee de oude hypothese van Zilversmit nieuw leven wordt ingeblazen, dat het proces van atherosclerose een ‘postprandial phenomenon’ is. De triglycerideconcentratie is ook een marker voor andere metabole en klinische condities die gepaard gaan met een verhoogd risico op atherosclerose: hieronder vallen insulineresistentie, het voorkomen van ‘small dense’ LDL met verhoogde gevoeligheid voor oxidatie, een laag HDL-cholesterolgehalte, slecht ingestelde diabetes en centrale adipositas (6). Daarnaast is naar voren gekomen dat het triglyceridegehalte synergistisch werkt met andere lipidenfracties. Vooral de combinatie van een verhoogde LDL/HDL-ratio > 5 en triglycerideconcentratie > 2,2 mmol/l verhoogt blijkens de Helsinki Heart Study en de Duitse prospectieve PROCAM-studie het risico op CVD sterk. Een complicerend probleem bij de afweging van het risico van het triglyceridegehalte is het feit dat zeer hoge triglyceridewaarden op basis van aanwezigheid van chylomicronen en grote VLDL-partikels niet gepaard gaan met vervroegde atherosclerose, doordat de deeltjes dan te groot zijn om de vaatwand binnen te dringen (hier bestaat er kans op acute pancreatitis) (6). Er is een optimum voor de triglycerideconcentratie tot 1,1 mmol/l: bij deze lage concentraties, wijzend op een geringe hoeveelheid triglyceriderijke lipoproteïnen en hun remnants, is er bovendien geen ‘small dense’ LDL aantoon-

34

baar; een intermediair gebied met verhoogd risico op coronaire hartziekte bij een triglyceridegehalte van 1,1 tot 4,0 mmol/l, daarboven neemt het risico op atherosclerose mogelijk af en ontstaat er bij zeer hoge waarden (> 10 mmol/l) het gevaar van acute pancreatitis (1).

Behandeling van hypertriglyceridemie De aanpak van verhoogde triglyceriden bestaat vooral uit maatregelen als gewichtsvermindering, lichaamsbeweging, aanpak van secundaire oorzaken (m.n. diabetes, alcohol, de pil) en eventueel medicijnen. Bij sterke verhoging van de plasmatriglyceriden (> 4,5 mmol/l) zijn de fibraten (gemfibrozil, bezafibraat, ciprofibraat en (in Nederland niet verkrijgbare) fenofibraat) het meest effectief en hebben de voorkeur. Het effect op LDL-cholesterol is hierbij beperkt: dit kan bij een verbeterde klaring van de VLDL zelfs stijgen. Bij een triglycerideconcentratie < 4,5 mmol/l hebben de cholesterolsyntheseremmers de voorkeur. Deze middelen hebben (in hogere dosering) ook een triglycerideverlagend effect en reduceren tevens het LDLcholesterol. Geconcentreerde visolie (Omacor) in hoge dosering heeft overigens ook een triglycerideverlagend effect, vergelijkbaar met fibraten (7). De Veterans Affairs HDL-cholesterol Intervention Trial (VA-HIT) gaf met gemfibrozil een significante daling van 22% te zien in klinische eindpunten (8). De BIP-studie (Bezafibrate Infarction Prevention Trial) in Israël liet evenwel een niet-significante daling van 9% in klinische eindpunten zien, overigens was dit wel het geval bij de subgroep van patiënten met verhoogde serumtriglyceriden (9). De FIELD-studie met fenofibraat bij bijna 10.000 patiënten met type-2-diabetes en een gemiddeld triglyceridegehalte van 1,74 mmol/l liet geen significant effect zien op het primaire klinische eindpunt (10). Wel werd het aantal niet-fatale myocardinfarcten met 24% gereduceerd. Een meta-analyse van het effect van fibraten bij ruim 36.000 patiënten uit 10 gerandomiseerde studies liet eveneens een significant effect zien op niet-fataal myocardinfarct, maar niet op cardiovasculaire mortaliteit, fataal myocardinfarct en beroerte (11). De effectiviteit van de fibraten op reductie van klinische eindpunten is dus duidelijk minder tot zelfs afwezig in deze studies (met nauwelijks verhoogde serumtriglyceriden) in verband met de cholesterolsyntheseremmers, maar selecte groepen patiënten met hypertriglyceridemie komen wel degelijk in

35

aanmerking voor medicamenteuze behandeling, zeker als er sprake is van manifest coronairlijden of familiaire vetstofwisselingsstoornissen (al dan niet in combinatie met cholesterolsyntheseremmers) en ter voorkoming van pancreatitis. Referenties: 1. Stalenhoef AFH. Serumtriglyceriden als risicofactor voor atherosclerose. Ned Tijdschr Geneeskd 1999; 143: 284-87. 2. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc Risk 1996; 3: 213-29. 3. Sarwar N, Danesh J, Eiriksdottir G, Sigurdsson G, Wareham N, Bingham S, Boekholdt SM, Khaw KT, Gudnason V. Triglycerides and the risk of coronary heart disease: 10,158 incident cases among 262,525 participants in 29 Western prospective studies. Circulation 2007; 115: 450-58. 4. Nordestgaard BG, Benn M, Schnohr P, Tybjaerg-Hansen A. Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women. JAMA 2007; 298: 299-308. 5. Bansal S, Buring JE, Rifai N, Mora S, Sacks FM, Ridker PM. Fasting compared with nonfasting triglycerides and risk of cardiovascular events in women. JAMA 2007; 298: 309-16. 6. Stalenhoef AF, Graaf J de. Association of fasting and non-fasting serum triglycerides with cardiovascular disease and role of remnant-like lipoproteins and small dense LDL. Curr Opin Lipodol 2008; 19 (4): 355-61. 7. Stalenhoef AFH, Graaf J de, Wittekoek ME, Bredie SJH, Demacker PNM, Kastelein JJP. The effect of concentrated n-3 fatty acids versus gemfibrozil on plasma lipoproteins, low density lipoprotein heterogeneity and oxidizability in patients with hypertrygliceridemia. Atherosclerosis 2000; 153: 129-38. 8. Bloomfield Rubins H, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of HDL-cholesterol. N Engl J Med 1999; 341: 410-18. 9. The BIP Study Group. Secundary prevention by raising HDL-cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease – the Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) study. Circulation 2000; 102: 21-27.

36

10. The FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 1849-61. 11. Saha SA, Kizhakepunnur LG, Bahekar A, Arora RR. The role of fibrates in the prevention of cardiovascular disease – a pooled meta-analysis of longterm randomized placebo-controlled clinical trials. Am Heart J 2007; 154: 943-53.

Wat is de relatie tussen koffiegebruik en het cholesterolgehalte in het bloed?

Antwoord van mevrouw ir. Ineke van Dis, epidemioloog en voedingswetenschapper, Nederlandse Hartstichting, Den Haag.

Inleiding De eerste aanwijzingen dat koffie het cholesterolgehalte in het bloed kan verhogen, kwamen in 1983 uit Scandinavië. Er werd een samenhang gevonden tussen het drinken van meer dan negen koppen koffie en het cholesterolgehalte in het bloed (1). In de Tromsø Heart Study werd vervolgens aangetoond dat het cholesterolgehalte in het bloed weer daalde bij personen met een verhoogd cholesterolgehalte na het stoppen met het drinken van kookkoffie (2). Deze daling bleef gehandhaafd bij de groep die vervolgens overging op gefilterde koffie. Het cholesterolgehalte ging weer omhoog bij degenen die opnieuw kookkoffie gingen drinken. Inmiddels is door diverse onderzoeken vast komen te staan dat de zetmethode van de koffie bepaalt of de koffie al dan niet het cholesterolgehalte in het bloed verhoogt. Filterkoffie heeft dit effect niet. Onderzoek onder verschillende koffiesoorten Een meta-analyse van cross-sectioneel onderzoek naar de relatie tussen koffie en het cholesterolgehalte in het bloed liet een positief verband zien met statistisch significante relaties voor gekookte koffie, espressokoffie (bij mannen) en Turkse koffie (3). Deze hypothese werd in een drietal promotieonderzoeken met humane experimenten in Nederland uitgediept. Bij 107 jongvolwassenen werd aangetoond dat het drinken van vier tot zes koppen gekookte koffie per dag het cholesterolgehalte in het bloed met gemiddeld 0,48 mmol/l verhoogde (een toename van circa 10%) ten opzichte van de groep die eenzelfde hoeveelheid filterkoffie dronk (4). De stijging na het drinken van kookkoffie trad vooral in het LDL-cholesterol op (0,39 mmol/l), terwijl het HDL-cho-

38

lesterol en apoliproteïnen niet werden beïnvloed door zowel kook- als filterkoffie. In een cross-over design werden de effecten van het drinken van gewone (= gefilterde) koffie met die van gedecafeïneerde koffie bij 25-45-jarige reguliere koffiedrinkers vergeleken. Het drinken van zowel gefilterde als van cafeïnevrije koffie had geen invloed op het cholesterolgehalte in het bloed. Met dit experiment werd aangetoond dat cafeïne geen cholesterolverhogend effect heeft (5). Dezelfde onderzoeksgroep toonde hierna aan dat door het drinken van vijf koppen gekookte koffie het totale cholesterolgehalte in het bloed met gemiddeld 0,42 mmol/l (8%) verhoogd wordt, het LDL-cholesterol met 12%. Vervolgens werd onderzocht welke stoffen in de kookkoffie het cholesterolgehalte in het bloed verhogen. Uit de vetfractie van koffiebonen werden de diterpenen cafestol en kahweol geïsoleerd. Bij gezonde vrijwilligers deden deze stoffen het cholesterolgehalte in het bloed en het leverenzym alanineaminotransferase sterk stijgen (6). Daarna werd de hoeveelheid cafestol en kahweol in verschillende koffiesoorten bepaald (7). Turkse koffie en cafetièrekoffie bleken evenveel van deze stoffen te bevatten als kookkoffie. Espressokoffie bevat de helft aan diterpenen per kopje. Gefilterde koffie, koffie van koffiepads (8) en oploskoffie bevatten vrijwel geen diterpenen. Cafeïnevrije koffiebonen bevatten evenveel diterpenen als ‘gewone’ koffiebonen. Dit betekent dat gefilterde koffie van cafeïnevrije bonen geen diterpenen bevat, kookkoffie van cafeïnevrije bonen echter wel, en dat deze dus een cholesterolverhogend effect heeft. In de Wageningse experimenten werd aangetoond dat cafetièrekoffie ook het triglyceridegehalte in het bloed verhoogt, maar dat dit effect na een halfjaar weer afneemt. Effecten op het lipoproteïne (a) zijn tegenstrijdig.

Werking van cafestol en kahweol Uit experimenten bleek dat cafestol vooral het cholesterolgehalte in het bloed verhoogt en kahweol vooral het gehalte aan leverenzym alanineaminotransferase. Indien bij een gezonde persoon een hoog gehalte van dit leverenzym wordt aangetoond, kan worden gedacht aan een hoge inname van gekookte koffie. Behalve het ongunstige effect op levercellen van cafestol en kahweol zijn er eerste aanwijzingen dat deze stoffen mogelijk een ontstekingsremmende werking hebben (9).

39

Tabel 1: Het cafestolgehalte van verschillende soorten koffie en het effect op het cholesterolgehalte in het bloed cafestolgehalte (3-4 mg/kop)

cafestolgehalte (1-1,5 mg/kop)

cafestolgehalte (< 0,5 mg/kop)

elk kopje verhoogt het cholesterolgehalte in bloed met 1%

elk kopje verhoogt het cholesterolgehalte in bloed met 1/3 tot ½%

geen verhoging van cholesterolgehalte in bloed

kookkoffie (boerenkoffie)

espresso*

filterkoffie

kookkoffie van cafeïnevrije

filterkoffie van cafeïnevrije

koffiebonen

koffiebonen

Turkse of Griekse koffie

koffiepads

cafetière

oploskoffie

* Van vloeibare espresso in een cupje zijn geen cafestolgehaltes bekend. Vermoedelijk is het gehalte gelijk aan dat van espresso.

Koffie en hart- en vaatziekten In verschillende grote cohortstudies is de associatie tussen koffiedrinken en de kans om aan hart- en vaatziekten te overlijden bestudeerd. In de Health Professionals follow-upstudie en de Nurses Health Study bij 42.000 mannen en 86.000 vrouwen werd geen verhoogde kans op sterfte aan hart- en vaatziekten bij een toenemend aantal kopjes koffie per dag gevonden (10). Er werd zelfs een lagere kans om aan CVD te sterven gevonden bij de vrouwen die twee à drie en vier à vijf kopjes per dag dronken vergeleken met degenen die minder dan één kopje per maand dronken. Hierbij werd in de analyse gecorrigeerd voor verschillen in rookgedrag, body mass index, lichamelijke activiteit en diverse voedingsfactoren. Tevens werd in dit onderzoek gesignaleerd dat koffiedrinken vaak samengaat met roken, hetgeen wel een ongunstige factor is. Dit artikel bevat een appendix met een overzicht van andere studies op dit terrein. Er zijn enkele studies waarin geen of een positief verband tussen koffie en sterfte aan CVD is aangetoond, echter in de meeste studies wordt een (al dan niet significante) inverse relatie gevonden.

40

Koffieconsumptie in Nederland In de derde Voedselconsumptiepeiling (1997-98) onder 6000 Nederlanders is gemeten dat de gemiddelde koffieconsumptie 450 ml per dag bedraagt (11). Naar leeftijd en geslacht werden de volgende hoeveelheden koffie gemeten (12): mannen in de leeftijdsklassen 14-18 jaar dronken 120 ml, 19-50-jarigen 690 ml, 51-70-jarigen 697 ml en 70-plussers 459 ml. Bij vrouwen in dezelfde leeftijdsklassen werden respectievelijk de volgende hoeveelheden gemeten: 44 ml, 545 ml, 562 ml en 383 ml. De Voedselconsumptiepeiling geeft geen informatie over het type koffie, maar in die periode werd in Nederland voornamelijk filterkoffie gedronken. Uit meer recente informatie blijkt dat 8 van de 10 Nederlanders regelmatig koffie drinken, en dat degenen die koffie drinken gemiddeld 4,5 kopjes per dag consumeren (9). Uit cijfers in het jaarverslag van de Vereniging van Nederlandse Koffiebranders en Theepakkers blijkt een lichte daling in het aantal kopjes koffie per dag per hoofd van de bevolking (inclusief de niet-koffiedrinkers), van 3,8 kopjes van 125 ml in 1990 (topjaar) naar 3,2 kopjes in 2008.

Samenvatting Het drinken van filterkoffie, koffie van koffiepads en oploskoffie heeft geen effecten op het cholesterolgehalte in het bloed. Gekookte koffie heeft ongunstige effecten op het LDL-cholesterolgehalte. Ieder dagelijks kopje gekookte koffie, cafetièrekoffie of Turkse koffie verhoogt het cholesterolgehalte met 1%. Ieder kopje espressokoffie verhoogt het cholesterolgehalte met een 1/3 % tot een 1/2 %. Ook bij het drinken van cafeïnevrije koffie is de methode van koffie zetten van belang (filteren of koken). Van met name cafestol is het ongunstige effect op het LDL-cholesterolgehalte aangetoond. Het experimentele onderzoek is vooral bij gezonde vrijwilligers of personen met een verhoogd cholesterolgehalte uitgevoerd. Het drinken van koffie in normale hoeveelheden geeft geen verhoogd risico op sterfte aan hart- en vaatziekten.

41

Referenties: 1. Thelle DS, Arnesen E, Forde OH. The Tromsø heart study: does coffee raise serum cholesterol? N Engl J Med 1983; 308: 1454-47. 2. Førde OH, Knutsen SF, Arnesen E, Thelle DS. The Tromsø heart study: coffee consumption and serum lipid concentrations in men with hypercholesterolaemia: a randomised intervention study. Br Med J 1985; 290: 893-95. 3. Bak AAA. Coffee and cardiovascular risk; an epidemiological study. Proefschrift ErasmusMC, 1990. 4. Bak AAA, Grobbee DE. The effect on serum cholesterol levels of coffee brewed by filtering or boiling. N Engl J Med 1989; 321: 1432-37. 5. Dusseldorp M van, Katan MB, Demacker PNM. Effect of decaffeinated versus regular coffee on serum lipoproteins: a 12-week double blind trial. Am J Epid 1990; 132: 33-40. 6. Urgert R, Meyboom S, Kuilman M, et al. Comparison of effect of cafetiere and filtered coffee serum concentrations of liver aminotransferases and lipids: six month randomised controlled trial. Br Med J 1996; 313: 1362-66. 7. Urgert R, Katan MB. The cholesterol-raising factor from coffee beans: review. Annu Rev Nutr 1997; 17: 305-24. 8. Boekschoten MV, Cruchten STJ van, Kosmeijer-Schuil TG, Katan MB. Verwaarloosbare hoeveelheden cholesterolverhogende diterpenen in koffie gezet met de koffiepadmethode bij vergelijking met ongefilterde kookkoffie. Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150; 2873-75. 9. www.koffieengezondheid.nl Brochure koffie, hart en bloedvaten (blz. 23). 10. Lopez-Garcia E, Dam RM van, Li TY, Rodriguez-Artalejo F, Hu FB. The relationship of coffee consumption with mortality. Ann Intern Med 2008; 148: 904-14.

Diagnostiek

Is een laag HDL-cholesterol een risicofactor bij een normaal totaalcholesterol?

Antwoord van dr. A.H.M. Smelt, Afdeling Algemene Interne Geneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum.

Inleiding Onder de vele risicofactoren voor ischemische hart- en vaatziekten (IHVZ) speelt HDL een belangrijke rol. In tegenstelling tot de meeste andere risicofactoren is het cardiovasculaire risico omgekeerd gerelateerd aan de plasma-HDL-cholesterolconcentratie. Hoe meer HDL beschikbaar is, hoe efficiënter het cholesteroltransport van de perifere weefsels, inclusief vaatwand, naar de lever en naar andere lipoproteïnen verloopt. Het antiatherogene effect van HDL berust hier waarschijnlijk op, maar mogelijk ook op directe anti-inflammatoire en dilatatoire effecten van HDL op de vaatwand.

Oorzaken laag HDL De HDL-concentratie wordt bepaald door genetische factoren, geslacht, body mass index (BMI), roken, alcohol en gebruik van hormonen en medicamenten (onder meer anti-epileptica). De plasma-HDL-spiegel is ook afhankelijk van het metabolisme van de triglyceriderijke deeltjes (zoals VLDL): bij een hogere TG-concentratie is de plasma-HDL-spiegel lager. De belangrijkste oorzaken van een lage plasma-HDL-concentratie (< 0,6 mmol/l) zijn weergegeven in de onderstaande tabel.

46

Tabel 1: Oorzaken van een lage plasma-HDL-concentratie frequent

soms

zeldzaam

hypertriglyceridemie/ metabool syndroom

anabole steroïden

apo-A1-deficiëntie ziekte van Tangier LCAT-deficiëntie

Apo-A1 = Apolipoproteïne-A1. LCAT = lecithinecholesterolacyltransferase. Ziekte van Tangier: stapeling van cholesterolesters in de cel door een niet-functionerende ATP-binding cassette (ABC) transporter.

Een onafhankelijke risicofactor? Het risico op myocardinfarcten neemt toe met 20% voor iedere 0,10 mmol/l daling van het plasma-HDL-cholesterol onder de mediaan voor zowel mannen als vrouwen. HDL-spiegels zijn ook voorspellend voor nieuwe IHVZ-gebeurtenissen bij patiënten met een al bestaande coronaire hartziekte. In de LIPID- en CARE-studie werd gevonden dat een laag plasmaHDL-cholesterol een sterkere voorspeller van IHVZ-gebeurtenissen was in patiënten met een LDL-cholesterol onder 3,2 mmol/l dan voor patiënten met een hogere LDL-cholesterol (1). Voor iedere 0,2 mmol toename in HDL daalde de kans op een IHVZ-gebeurtenis met 22% (bij een LDL < 3,2 mmol/l) in vergelijking met 8% bij patiënten met een LDL ≥ 3,2 mmol/l. Een lage plasma-HDL-concentratie is een onafhankelijke risicofactor (2,3) voor IHVZ, dus ook bij een normaal totaalcholesterol. Deze onafhankelijkheid wordt bepaald door in de statistische (multivariate) analyses te corrigeren voor andere risicofactoren (roken, geslacht, totaalcholesterol, triglyceride). HDL is echter niet alleen een onafhankelijke risicofactor, maar is ook geassocieerd met het metabool syndroom (laag HDL, verhoogd triglyceride, insulineresistentie, viscerale adipositas en hypertensie), waarbij IHVZ versneld kan optreden. Bij een laag HDL is het dan ook van belang naast het plasma-cholesterol ook de triglycerideconcentratie te bepalen. Het belang van HDL in de risicoschatting is terug te vinden in de totaalcholesterol/HDL-ratio in de risicotabellen van de NHG- en CBO-consensus cardiovasculair risicomanagement. Bij de verschillende zeldzame erfelijke vormen van zeer laag HDL treedt niet altijd atherosclerose op. In epidemiologische zin is HDL dus een voorspeller van IHVZ. Voor het individu met een laag HDL zonder hypertriglyceridemie of metabool syn-

47

droom is echter niet altijd goed te zeggen of er sprake is van een verhoogd risico op IHVZ. Samenvatting Er is een omgekeerde relatie tussen HDL-concentratie en risico op IHVZ. HDL is een onafhankelijke risicofactor voor IHVZ. Laag HDL is vaak geassocieerd met het metabool syndroom. Zeer laag HDL is niet altijd geassocieerd met IHVZ. Referenties: 1. Sacks FM, Tonkin AM, Craven T, et al. Coronary heart disease in patients with low LDL-cholesterol: benefit of pravastatin in diabetics and enhanced role for HDL-cholesterol and triglycerides as risk factors. Circulation 2002; 105: 1424. 2. Jacobs DR, Mebane IL, Bangdiwala SI, Criqui MH, Tyroler HA. High density lipoprotein cholesterol as a predictor of cardiovascular disease mortality in men and women: the follow-up study of the lipid research clinics prevalence study. Am J Epidemiol 1990; 131: 32-47. 3. Assmann G, Schutte H. Relation of high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides to incidence of atherosclerotic coronary artery disease (the PROCAM experience). Am J Cardiol 1992; 70: 733-37.

Wat is belangrijker: een hoog HDL of een laag LDL?

Antwoord van drs. A.C. Strang, arts-onderzoeker Vasculaire Geneeskunde, Academisch Medisch Centrum, en mevrouw dr. M.D. Trip, internist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam.

Inleiding Al sinds 1984 wordt een verhoogd low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) gezien als een van de belangrijkste risicofactoren voor hart- en vaatziekten (1). Sinds 2005 wordt LDL-C-reductie, mogelijk geworden door de introductie van statines, als belangrijkste interventie gezien bij preventie van hart- en vaatziekten (2). De laatste jaren blijkt echter vanwege het residuaal risico bij een verlaagd LDL-C, dat het high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) een steeds belangrijkere onafhankelijke risicofactor is voor hart- en vaatziekten (3). De prevalentie van deze risicofactor zal in de toekomst stijgen door een forse toename van mensen met overgewicht en daarmee van ziektebeelden als het metabool syndroom en diabetes mellitus type II. Daartegenover staat dat een verlaagd HDL-C nu nog moeizaam, maar wellicht in de toekomst beter medicamenteus te behandelen zal zijn. Er zijn weinig prospectieve data bekend over de gevolgen van effectieve HDLC-verhoging voor het risico op hart- en vaatziekten. Desondanks is men van mening dat het verhogen van het HDL-C-gehalte minstens even belangrijk zal blijken als het verlagen van het LDL-C bij de cardiovasculaire preventie. Daarom geven wij een overzicht van de recente ontwikkelingen op het gebied van HDLC, waarbij we kort ingaan op: − een verlaagd HDL-C als risicofactor voor hart- en vaatziekten; − huidige en toekomstige HDL-C-verhogende strategieën; − het effect van verhoging van HDL-C op het cardiovasculaire risico; − de rol van de kwaliteit van HDL-C.

49

Een verlaagd HDL-C-gehalte: risicofactor voor hart- en vaatziekten Epidemiologisch onderzoek toont aan dat een verlaagd HDL-C-gehalte geassocieerd is met een verhoogd cardiovasculair risico. Het Framingham-onderzoek laat zien dat een verlaagd HDL-C voorspellend blijft na correctie voor de klassieke cardiovasculaire risicofactoren en zelfs na correctie voor het LDL-C-gehalte (4). Sacks et al. leveren overtuigend bewijs voor het feit dat de invloed van het HDL-C-gehalte op cardiovasculair risico van patiënten die worden behandeld met pravastatine hetzelfde is als bij patiënten die behandeld worden met een placebo (5). Dit betekent dat de rol van HDL-C als risicofactor voor hart- en vaatziekten zelfs onder behandeling met een statine ongewijzigd aanwezig blijft. Een laag HDL-C leidt tot vroegtijdige atherosclerose. Dit werd aangetoond bij een groep patiënten met een genetisch bepaald geïsoleerd laag HDL-C-gehalte (familiaire hypo-alfalipoproteïnemie, apo-A1-mutatie) (6). Hiertoe werd bij deze groep patiënten, bij wie het HDL-C gemiddeld de helft van de normale waarde bedraagt, door middel van echo-onderzoek de intima-media thickness (IMT) gemeten. De IMT staat voor de dikte van de vaatwand van de arteria carotis, een maat voor atherosclerose, en is voorspellend voor de kans op toekomstige ontwikkeling van een cardiovasculair event (7). In de onderzochte patiëntengroep bleek sprake te zijn van een snellere toename van de IMT ten opzichte van de controlegroep. Het IMT-verloop bij deze mensen met een erfelijk verlaagd HDLC-gehalte bleek zelfs identiek te zijn aan het verloop bij patiënten met een genetisch bepaald verhoogd LDL-C (familiaire hypercholesterolemie, LDL-receptormutatie), bij wie sprake is van een ernstig verhoogd cardiovasculair risico.

HDL-C-verhoging: huidige en toekomstige methoden Gezien deze duidelijke bewijzen voor de relatie tussen laag HDL-C en verhoogd cardiovasculair risico is het aannemelijk dat een verhoging van HDL-C gepaard zou gaan met een reductie van het risico op hart- en vaatziekten. De huidige mogelijkheden om effectief het HDL-C te verhogen zijn echter schaars, hetgeen onderzoek naar deze hypothese bemoeilijkt. Lifestylemaatregelen zoals stoppen met roken, gewichtsreductie bij obesitas en uitbreiding van lichamelijke activiteit resulteren in een weliswaar significante, doch slechts geringe verhoging van het HDL-C-gehalte.

50

De beschikbare medicamenteuze therapie om het HDL-C te verhogen is in te delen in twee groepen. Als eerste is er een groep die zich kenmerkt door modificatie van HDL-componenten (HDL-C, apo-A1 en fosfolipiden). Daarnaast is er een groep die het zogenaamde ‘reverse cholesteroltransport’ opreguleert, de weg waarmee het lichaam tracht de cholesteroldeeltjes uit te scheiden. In de eerste groep medicamenten horen nicotinezuur en de bekende statines thuis. Nicotinezuurpreparaten zoals Niaspan verhogen het HDL-C met 20-30% en verlagen daarnaast tevens het LDL-C en triglyceriden (8). De therapeutische waarde wordt echter beperkt door bijwerkingen als flushes, jeuk en verhoogde transaminasen. Statines, bekend om hun LDL-C-verlagende effect, verhogen echter het HDL-C met 5-10% (9). De tweede groep bestaat uit fibraten, die werken via agonisme van PPAR α. Dit kan leiden tot een verhoging van het HDL-C van 10-20%, maar geeft daarnaast ook een forse verlaging van de triglyceriden (40-50%) (10). Bijwerkingen van fibraten komen voornamelijk voort uit de tractus digestivus, zoals dyspepsie. Vanwege het belang van HDL-C-verhoging wordt veel onderzoek gedaan naar nieuwe medicatie. De belangrijkste nieuwe medicaties zijn CETP-remmers en nieuwe nicotinezuurpreparaten. CETP-remmers zijn vrij specifiek in het verhogen van het HDL-C. De reputatie van deze groep is echter beschadigd na toename van mortaliteit bij gebruik van Torcetrapib in een groot onderzoek, wellicht veroorzaakt door een bloeddrukverhogend neveneffect (11). Nieuwe preparaten uit deze groep, Dalcetrapib en Anacetrapib, blijken geen bloeddrukverhogend effect te hebben en geven een sterke HDL-C-verhoging (12, 13). Het effect van de CETP-remmergemedieerde HDL-C-verhoging op het cardiovasculaire risico is nog niet duidelijk. Grote klinische studies zijn gestart, waarvan de resultaten de komende jaren te verwachten zijn. Tabel 1: Overzicht van de huidige HDL-verhogende interventies, zowel door middel van wijziging van levensstijl als medicamenteus interventie

gemiddelde HDL-C-verhoging

stoppen met roken

~ +0,10 mmol/l (14)

gewichtsreductie

~ +0,03 mmol/l per 3 kg reductie (15)

ER-niacine (Niaspan®)

~ +22% (16)

fibraten

~ +10% (16)

statines

+ 5-10% (9)

* CETP-remmers (nog in fase III onderzoek).

51

HDL-C-verhoging: effect op cardiovasculair risico Er zijn slechts enkele gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken verricht naar het effect van HDL-C-verhoging op cardiovasculair risico. In de VA-HIT (Veterans Affairs High density lipoprotein cholesterol Intervention Trial) werden patiënten met een doorgemaakt cardiovasculair event vijf jaar behandeld met een fibraat (fenofibraat) of met een placebo. Uit dit onderzoek blijkt dat 0,026 mmol/l (1 mg/dl) stijging van het HDL-C-gehalte een 2-3% reductie van cardiovasculaire eindpunten veroorzaakt. Later is het ARBITER-2-onderzoek gepubliceerd, waarin 167 patiënten met een doorgemaakt coronair event, die reeds adequaat werden behandeld met een statine, werden gerandomiseerd voor additionele behandeling met een placebo of nicotinezuur (1000 mg) (17). De behandeling met nicotinezuur resulteerde in een 21% HDL-C-verhoging en een significante daling van het triglyceridegehalte. Dit bleek gepaard te gaan met een significante vertraging van IMTtoename in de patiëntengroep zonder diabetes of metabool syndroom. Een derde onderzoek moet in dit kader worden genoemd. Met behulp van recombinanttechniek is men in staat geweest een HDL-C-deeltje (apo-A1/ fosfolipidencomplex) te maken. Dit heeft men in een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek gedurende vijf weken wekelijks toegediend aan patiënten met een acuut coronair syndroom (18). Voor aanvang van de behandeling en na afloop van het onderzoek werd het totale plaquevolume in de coronairen gemeten met intravasculaire echografie (intravascular ultrasound, IVUS). Het resultaat was een significante daling van het totale plaquevolume bij patiënten die behandeld werden met het HDL-C-complex ten opzichte van patiënten die de placebo kregen toegediend. Infusie van een dergelijk recombinant HDL-C-complex bij patiënten met geïsoleerd laag HDL op erfelijke basis (ABCA1-mutatie) veroorzaakt verbetering van de endotheelfunctie (19). Aangezien disfunctioneel endotheel een voorbode is van structurele atherosclerotische laesies, is het relevant om deze parameter als uitkomstmaat in een dergelijk onderzoek te gebruiken (7). De hier beschreven onderzoeken onderschrijven de hypothese dat verhoging van het HDL-C-gehalte resulteert in een verlaging van het cardiovasculaire risico en bevestigen dat HDL-C de directe oorzaak is van het in klinische trials gevonden antiatherosclerotische effect.

52

Reductie van het risico door HDL-C-verhoging: de rol van HDL-kwaliteit Het eerder beschreven antiatherosclerotisch effect van HDL-C wordt in de eerste plaats toegeschreven aan het ‘reverse cholesteroltransport’. HDL-C blijkt echter nog andere functies te hebben die ook lijken bij te dragen aan deze antiatherogene capaciteit. Het gaat hierbij om antioxidatieve, anti-inflammatoire, antitrombotische/pro-fibrinolytische en endotheelstabiliserende capaciteiten. De huidige gedachte is dat naast toename van het reverse cholesteroltransport deze belangrijke kwalitatieve eigenschappen van HDLC mede bepalend zijn voor de antiatherogene functie van de totale HDL-Cpool. Het is dientengevolge belangrijk tevens te onderzoeken wat het effect van HDL-C-verhogende medicatie is op de kwalitatieve eigenschappen van dit cholesterolpartikel. Dit onderwerp geniet momenteel dan ook veel aandacht binnen het basaal wetenschappelijk onderzoek op dit gebied.

Conclusie Een laag HDL-C-gehalte is een onafhankelijke risicofactor voor hart- en vaatziekten. Medicamenteuze verhoging van het HDL-C leidt tot significante reductie van het cardiovasculaire risico. Dit antiatherogene effect van HDLC wordt toegeschreven aan de rol van HDL-C-deeltjes in het transport van cholesterol uit de periferie naar de lever, het zogenaamde reverse cholesteroltransport. Daarnaast heeft HDL-C ook antioxidatieve, anti-inflammatoire en antitrombotische eigenschappen die een rol spelen bij de bescherming tegen atherosclerose. Binnen enkele jaren komt mogelijk een nieuwe klasse van effectieve HDLC-verhogende medicatie, remmers van het enzym CETP, op de markt. Deze preparaten leiden in de meest recente onderzoeken tot HDL-C-verhoging van 30-100%. Pas na deze trials is een eerlijke vergelijking mogelijk tussen het risicoreducerend effect van LDL-C-reductie enerzijds en HDL-C-verhoging anderzijds. Naar analogie van het ‘LDL, the lower the better’-principe zullen deze toekomstige gegevens ons informeren over het mogelijke bestaan van een ‘HDL-C, the higher the better?’-gedachte.

53

Referenties: 1. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. I. Reduction in incidence of coronary heart disease. JAMA 1984; 251 (3): 351-64. 2. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective metaanalysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366 (9493): 1267-78. 3. Barter P, Gotto AM, LaRosa JC, Maroni J, Szarek M, Grundy SM, et al. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events. N Engl J Med 2007; 357 (13): 1301-10. 4. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, Kannel WB, Dawber TR. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The Framingham Study. Am J Med 1977; 62 (5): 707-14. 5. Sacks FM, Tonkin AM, Shepherd J, Braunwald E, Cobbe S, Hawkins CM, et al. Effect of pravastatin on coronary disease events in subgroups defined by coronary risk factors: the Prospective Pravastatin Pooling Project. Circulation 2000; 102 (16): 1893-900. 6. Hovingh GK, Brownlie A, Bisoendial RJ, Dube MP, Levels JH, Petersen W, et al. A novel apoA-I mutation (L178P) leads to endothelial dysfunction, increased arterial wall thickness, and premature coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2004; 44 (7): 1429-35. 7. Bisoendial RJ, Hovingh GK, de Groot GE, Kastelein JJ, Lansberg PJ, Stroes ES. Measurement of subclinical atherosclerosis: beyond risk factor assessment. Curr Opin Lipidol 2002; 13 (6): 595-603. 8. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, Lee JK, Grace KA. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004; 110 (23): 3512-17. 9. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, Bays HE, McKenney JM, Miller E, et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am J Cardiol 2003; 92 (2): 152-60. 10. Whitney EJ, Krasuski RA, Personius BE, Michalek JE, Maranian AM, Kolasa MW, et al. A randomized trial of a strategy for increasing high

54

density lipoprotein cholesterol levels: effects on progression of coronary heart disease and clinical events. Ann Intern Med 2005; 142 (2): 95-104. 11. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, Grundy SM, Kastelein JJ, Komajda M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007; 357 (21): 2109-22. 12. Stein EA, Stroes ES, Steiner G, Buckley BM, Capponi AM, Burgess T, et al. Safety and tolerability of dalcetrapib. Am J Cardiol 2009; 104 (1): 82-91. 13. Vergeer M, Kastelein JJ. Anacetrapib: new hope for cholesteryl ester transfer protein inhibitors in the treatment of dyslipidemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008; 5 (6): 302-3. 14. Maeda K, Noguchi Y, Fukui T. The effects of cessation from cigarette smoking on the lipid and lipoprotein profiles: a meta-analysis. Prev Med 2003; 37 (4): 283-90. 15. Toth PP. High density lipoprotein and cardiovascular risk. Circulation 2004; 109 (15): 1809-12. 16. Birjmohun RS, Hutten BA, Kastelein JJ, Stroes ES. Efficacy and safety of high density lipoprotein cholesterol-increasing compounds: a metaanalysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol 2005; 45 (2): 185-97. 17. Taylor AJ, Sullenberger LE, Lee HJ, Lee JK, Grace KA. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. Circulation 2004; 110 (23): 3512-17. 18. Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Cooper CJ, Yasin M, et al. Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290 (17): 2292-300. 19. Bisoendial RJ, Hovingh GK, Levels JH, Lerch PG, Andresen I, Hayden MR, et al. Restoration of endothelial function by increasing high density lipoprotein in subjects with isolated low high density lipoprotein. Circulation 2003; 107 (23): 2944-48.

Therapie

Op welke leeftijd kan een statine worden gestopt?

Antwoord van prof. dr. T.J. Cleophas, internist-klinisch farmacoloog, European College of Pharmaceutical Medicine, Lyon, Frankrijk, p/a afd. Interne geneeskunde, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht.

Achtergrond In de consensusrapporten (CBO, NHG en Gezondheidsraad) wordt aanbevolen niet te starten met cholesterolverlagers bij mannen ouder dan 70 jaar en bij vrouwen ouder dan 75 jaar. Tot dit advies is men gekomen door de gemiddelde levensverwachting af te zetten tegen de gemiddelde periode die nodig is voor een klinisch relevante reductie van arteriosclerose. Dit advies is wellicht anno 2009 achterhaald door onderzoeken die klinische benefits op veel kortere termijn laten zien.

Argumenten vóór voortzetting van statines op latere leeftijd Een reductie van cardiovasculaire events werd geobserveerd na anderhalf tot twee jaar statinebehandeling (1) en een herstel van endotheeldisfunctie werd al gezien na drie dagen behandeling (2). Daarbij komt dat een even grote reductie van cardiovasculaire events bij ouderen en jongeren werd gezien in de subgroepanalysen van de megatrials, de Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) (1997), de Cholesterol and Recurrent Events (CARE)-trial (1998) en de LIPID-trial (2001), de Heart Protection Study (HPS) (2002). Deze gegevens zijn bevestigd in meer recente studies die speciaal opgezet waren om de werkzaamheid van statines bij ouderen te testen. De gerandomiseerde PROSPER-studie (3) includeerde 5804 mannen en vrouwen, tussen 70 en 82 jaar, en liet na drie jaar behandeling zien dat het relatief risico op gecombineerd fataal of niet-fataal cardiovasculair event daalde naar 81% (95% CI 0,74-0,97, p < 0,01), alhoewel er geen

60

significante reductie van mortaliteit en een toeneming van maligniteiten werden geobserveerd naar 125% (95% CI 1,04-1,51, p < 0,01). Dit laatste werd door dezelfde onderzoekers in een meta-analyse bij andere statinetrials niet teruggevonden en zal dus vermoedelijk een toevalsbevinding zijn. De Cardiovascular Health Study (4), een observationeel onderzoek bij 1250 vrouwen en 664 mannen boven de 65 jaar, liet een nog spectaculairdere risicoreductie zien van 44% (95% CI 0,27-0,71, p < 0,001) na vier jaar behandeling. Een meta-analyse van de studies, gepubliceerd tot eind 2008, kwam tot dezelfde soort conclusies (5). Overigens moet benadrukt worden dat alleen de relatieve risicoreducties op latere leeftijd vergelijkbaar bleken te zijn met die op jongere leeftijd. De absolute winst door statines is natuurlijk veel geringer bij de ouderen dan bij jongeren, omdat de morbiditeit en mortaliteit ten gevolge van veroudering en andere ziekten natuurlijk veel omvangrijker is. Niettemin, de winst blijft kennelijk statistisch significant.

Argumenten tegen voortzetting van statines op latere leeftijd Als gevolg van bovengenoemde onderzoeken wordt in toenemende mate van de bovengenoemde consensusrapporten afgeweken en wordt geadviseerd om de behandeling te individualiseren en niet alleen op de chronologische leeftijd te baseren, maar ook op de fysiologische. Naar het effect van staken van statines op oudere leeftijd is helemaal geen onderzoek gedaan, maar ditzelfde advies kan ook gehanteerd worden bij al of niet staken van behandeling. We moeten daarbij aantekenen dat statines, hoewel uitermate werkzaam om het plasmacholesterol te verlagen, op zich geen onschuldige medicijnen zijn en dat ze zeer ernstige bijwerkingen kunnen geven, vooral rhabdomyolyse met als gevolg irreversibele nierinsufficiëntie en een grote kans op mortaliteit. Er zijn door de Food and Drug Administration (FDA) in Amerika tussen 1997 en 2000 niet minder dan 38 gevallen met fatale afloop geregistreerd, wat veel is voor een geneesmiddel dat niet voor therapie, maar uitsluitend preventief voorgeschreven wordt. De FDA is van mening dat door de megatrials de prevalentie van bijwerkingen in de dagelijkse praktijk onderschat wordt, omdat met patiëntengroepen gewerkt wordt die nauwkeurig van te voren geselecteerd zijn voor een lage kans op bijwerkingen. Om die reden is de FDA, samen met haar Europese

61

zustervereniging European Medicines Administration (EMEA), in 2006 gestart met een worldwide registratieonderzoek van ziekenhuisfiles naar het vóórkomen van spierenzymstoornissen en andere bijwerkingen ten gevolge van de statines. Ook Nederlandse ziekenhuizen doen hier op grote schaal aan mee. Naast myopathie geven statines andere, weliswaar minder ernstige, bijwerkingen, bijvoorbeeld maag-darmklachten bij 10% van de patiënten en leverfunctiestoornissen bij 1% van de patiënten en verder nog een heleboel zeldzame bijwerkingen. De myopathie is dosisafhankelijk en berust op vertraagde afbraak van het middel door interactie met andere geneesmiddelen en vervolgens tot cumulatie. Dit mechanisme vormt de aanleiding voor een reeks belangrijke contra-indicaties en was zelfs de reden om twee geregistreerde middelen van de markt te halen, het zeer potente cerivastatin en de calciumantagonist mebifradil. Vooral voor ouderen is het punt contra-indicaties relevant, omdat contra-indicaties in termen van comorbiditeiten en comedicaties met de jaren exponentieel plegen toe te nemen. In geval van contra-indicaties dienen de statines, afhankelijk van de zwaarte, eventueel niet gegeven te worden. Vooral voor ouderen belangrijke contra-indicaties worden hieronder samengevat.

Contra-indicaties die vooral relevant zijn bij ouderen Comedicaties Azol-antischimmelmiddelen, itraconazol en ketoconazol, macrolide antibiotica, erytromycine en claritromycine, het antidepressivum nefazodone, verapamil, gemfibrozil, meer dan twee glazen grapefruitsap per dag, royaal alcoholgebruik. De lijst met medicijnen die interacties geven met statines is veel uitgebreider, maar de meeste zijn inmiddels grondig gelabeld in de apotheken, wat de veiligheid verhoogt. Comorbiditeiten Lever- of nierfunctiestoornissen, veelvuldige verschijnselen bij ouderen, gelden als belangrijke contra-indicatie. Als predispositie voor het ontwikkelen van rhabdomyolyse vooral bij ouderen gelden intercurrente aandoeningen zoals sepsis, hypotensie, chirurgische ingrepen, trauma,

62

insulten, metabole en endocriene stoornissen, bijvoorbeeld hypothyreoïdie, elektrolytstoornissen en onderliggende spierziekten. Ook een Japanse of Chinese afkomst verhoogt overigens het risico op myopathie. Spierpijnen zonder rhabdomyolyse of zelfs zonder stijging van de spierenzymen Spierpijnen worden sowieso vaker gezien bij ouderen dan bij jongeren en kunnen een reden zijn om te stoppen. Evenzeer een reden om te stoppen kan zijn de vooral bij ouderen vastgestelde lage therapietrouw (6).

Conclusies In conclusie zou het antwoord op de in de titel gestelde vraag kunnen luiden: 1. Statines hoeven op geen enkele leeftijd gestopt te worden. 2. Ze moeten wel gestopt worden ingeval van bijwerkingen of contra-indicaties en die treden bij ouderen veel vaker op dan bij jongeren en vereisen daarom extra alertheid van de zijde van de behandelaars. In afwachting van de resultaten van het momenteel lopend worldwide statine-registratieonderzoek van de FDA en EMEA is er nog geen plaats voor statines als lifestylemedicamenten en volgens deze auteur is er evenmin plaats voor statines in de polypil. In Circulation, een weekblad met momenteel een hogere impact dan de Lancet, worden de postmarketingdata van de FDA betreffende rosuvastatine, het meest recente en tevens meest potente statine, beschreven (7). Een significant grotere kans op bijwerkingen in de vorm van rhabdomyolyse, proteïnurie, nefropathie of nierinsufficiëntie werd geobserveerd vergeleken met andere statines. De editorial in hetzelfde nummer (8) van Circulation geeft terecht de wijze les mee: ‘it seems unwise to use statins outside current cholesterol-management guidelines’. Dat zou vertaald naar de vraag wel of niet statines bij ouderen betekenen, dat vooral subgroepen van ouderen met een hoog risicoprofiel in aanmerking komen voor voortgezette behandeling en dat bij de overige patiënten terughoudendheid met voortzetting vooral met het oog op de veiligheid is aangewezen.

63

Samenvatting Het advies om oudere patiënten niet met statines te behandelen lijkt achterhaald door de studies die een significante reductie van cardiovasculaire morbiditeit/mortaliteit laten zien in deze leeftijdsgroep. Deze studies onderschatten waarschijnlijk wel de verhoogde kans op ernstige bijwerkingen. In afwachting van een worldwide registratieonderzoek van de FDA en EMEA luidt het advies van deze auteur om vooral subgroepen van ouderen met een hoog risicoprofiel in aanmerking te laten komen voor een voortgezette behandeling en dat bij de overige patiënten terughoudendheid met voortzetting vooral met het oog op een verminderde veiligheid is aangewezen. Referenties: 1. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2002; 360: 7-18. 2. Tsunekawa T, Hayashi T, Kano H, et al. Cerivastatin improves endothelial function in elderly diabetic patients within 3 days. Circulation 2001; 104: 376-84. 3. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1623-34. 4. Lemaitre RN, Psaty BM, Heckbert SR, et al. Therapy with hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors (statins) and associated risk of incident cardiovascular events in older adults: evidence from the cardiovascular health study. Arch Intern Med 2002; 162: 1395-407. 5. O’Riordan W. Meta-analysis shows statins reduce all cause mortality 22% in elderly CHD patients. Heartwire 2009; www.theheart.org. 6. Ko DT, Mamdani M, Alter DA. Lipid-lowering therapy with statins in high-risk elderly patients: the treatment-risk paradox. JAMA 2004; 291: 1864-70. 7. Grundy SM. The issue of statin safety, where do we stand? Circulation 2005; 111: 3016-19. 8. Alsheiki-Ali AA, Ambrose MS, Kuvin JT, Karas RH. The safety of rosuvastatin as used in clinical practice. Circulation 2005; 111: 3051-57.

Is het zinvol patiënten met familiaire hypercholesterolemie naast statines ook met een plaatjesaggregatieremmer te behandelen?

Antwoord van dr. J.A. Gevers Leuven, arts, Gaubius Laboratorium TNO-PG, Leiden.

Inleiding Familiaire hypercholesterolemie is een autosomaal erfelijke aandoening, waarbij het cholesterolgehalte van het bloed sterk is verhoogd bij een normaal triglyceridegehalte (1). Het cholesterol is verhoogd doordat de ‘verpakkingsvorm’ van cholesterol in het bloed, het low density lipoprotein (LDL), onvoldoende wordt geklaard. Het defect zit in de LDL-receptorfunctie. Er is een gendosiseffect, waardoor de homozygoten een cholesterol hebben van 16-30 mmol/l en heterozygoten van 7-17 mmol/l. De betiteling ‘familiaire hypercholesterolemie’ (FH) heeft in de praktijk betrekking op de heterozygoten. De prevalentie van deze heterozygotie is 2:1000, dat zijn ruim 30.000 mensen in Nederland. De homozygoten zijn zeer zeldzaam. Er zijn, wereldwijd, bijna duizend mutaties gevonden die familiaire hypercholesterolemie kunnen veroorzaken. De aard van de mutaties speelt momenteel nog geen rol in de medische praktijk. LDL-cholesterol is atherogeen. Patiënten met FH hebben een verhoogd risico op vervroegd optreden van ischemische cardiovasculaire ziekten. Toch heeft 40% van de onbehandelde FH’s een normale levensverwachting. Additionele risicofactoren spelen hier een rol bij het krijgen van ischemische hart- en vaatziekten (2, 3). De conclusie lijkt gerechtvaardigd dat mannen met FH eerder met statines behandeld dienen te worden en dat bij vrouwen behandeling eventueel kan wachten (4, 5). De relatief gunstige prognose van vrouwen vergeleken met mannen verdwijnt ook na het zestigste levensjaar (6, 7).

65

Statines Er is consensus om een volwassene met familiaire hypercholesterolemie altijd een statine voor te schrijven, ook als de familieanamnese niet is belast, ook als de betrokkene ouder dan zestig jaar is en ook als hij/zij geen enkele andere risicofactor heeft. Bij familiaire hypercholesterolemie blijft men bij voorkeur aan de veilige kant en accepteert men eventuele overbehandeling (8). Dit geldt ook voor patiënten die een myocardinfarct hebben doorgemaakt, als er geen verhoogd serumcholesterol is. Deze patiënten worden meestal behandeld met aspirine, een bètablokker en vaak ook met een ACE-remmer. De bijwerkingen van statines zijn bij hoge uitzondering levensbedreigend (rhabdomyolyse) en staan het gebruik ervan zelden in de weg. Er is geen consensus welke statine voor familiaire hypercholesterolemie de voorkeur verdient.

Aspirine (ASA) Als plaatjesaggregatieremmer is, in deze tekst, gekozen voor aspirine en niet voor clopidogrel of dipyridamol wegens gebrek aan gegevens. Aspirine veroorzaakt bij mensen zonder familiaire hypercholesterolemie en met een onbehandeld risico van 1% per jaar een absolute kansverbetering om een hartinfarct te vermijden met 1 op de 335 mensen per jaar met een spreiding van 1 op de 120-835 mensen per jaar (9, 10). Nadeel van aspirine is een verhoogde bloedingsneiging, vooral in de darm en in het cerebrum. Uit een meta-analyse van gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken blijkt dat de kans op een cerebrale bloeding bij gebruik van aspirine bij mensen zonder familiaire hypercholesterolemie is verhoogd met 1 op de 2500 per jaar (11). Dat weegt niet op tegen de grotere winst door vermijding van een hartinfarct, maar de gevolgen van een CVA zijn, bij overleving, vaak ernstiger en dat laat zich moeilijk verdisconteren. Bij familiaire hypercholesterolemie lijkt de incidentie van beroertes niet verhoogd. Recentelijk bleek dat de combinatie van aspirine met simvastatine bij mensen met een hoog cardiovasculair risico, maar zonder familiaire hypercho-

66

lesterolemie, geen extra voordeel opleverde ten opzichte van simvastatine alleen (12).

Wel of niet aspirine Theoretisch is het aannemelijk dat aspirine een extra preventief effect sorteert naast dat van een statine, maar formeel is dat nog niet aangetoond bij mensen zonder familiaire hypercholesterolemie, en zeker niet bij mensen met familiaire hypercholesterolemie. Over de behandeling met aspirine bij familiaire hypercholesterolemie in het kader van primaire preventie van coronaire hartziekte bestaat geen consensus. Dit is wel het geval als secundaire preventie na een myocardinfarct. Behandeling met een statine is standaard. Aspirine zou pas ter overweging kunnen komen in zeldzame gevallen. Te denken valt aan mensen van middelbare leeftijd met familiaire hypercholesterolemie indien één van de ouders en/of een broer of zuster op jonge leeftijd een hartinfarct kreeg zonder kennelijke andere risicofactoren, zoals roken of diabetes mellitus. Een nog grotere terughoudendheid lijkt op zijn plaats bij vrouwen en bij hypertensie. Referenties: 1. Gevers Leuven JA. Familiaire hypercholesterolemie. Tijdschr Huisartsgeneeskd 1999; 16: 557-61. 2. Sijbrands EJG, Westendorp RGJ, Defesche JC, et al. Additional risk factors influence excess mortality in heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2000; 149: 421-25. 3. Sijbrands EJ, Westendorp RG, Defesche JC, et al. Mortality over two centuries in large pedigree with familial hypercholesterolaemia: family tree mortality study. Br Med J 2001; 322: 1019-23. 4. Mohrschladt MR, Westendorp RGJ, Gevers Leuven J, Smelt AHM. Cardiovascular disease and mortality in statin-treated patients with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2004; 172: 349-55. 5. Neil HAW, Hawkins MM, Durrington PN, Betteridge DJ, Capps NE, Humphries SE. Non-coronary heart disease mortality and risk of fatal

67

cancer in patients with treated heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Atherosclerosis 2005; 179: 292-97. 6. Anonymous. Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolaemia: implications for clinical management. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Atherosclerosis 1999; 142: 105-12. 7. Mabuchi H, Koizumi J, Shimizu M, Takeda R. Development of coronary heart disease in familial hypercholesterolemia. Circulation 1989; 79: 22532. 8. Gevers Leuven JA. Opsporing familiaire hypercholesterolemie bij kinderen geïndiceerd? Bij uitzondering wel. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141: 255154. 9. Lauer MS. Clinical practice. Aspirin for primary prevention of coronary events. N Engl J Med 2002; 346: 1468-74. Commentaar in: N Engl J Med 2002; 347: 948; discussie 948. 10. Verheugt FWA. Preventie en behandeling van coronaire trombose met bloedplaatjesaggregatieremmers. Geneesmiddelenbulletin 2002; 36: 13340. 11. He J, Whelton PK, Vu B, Klag MJ. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1998; 280: 193035. Commentaar in: JAMA 1998; 280: 1949-50. JAMA 1999; 282: 731-32; discussie 732-33. 12. Anonymous. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebocontrolled trial. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002; 360: 7-22. Commentaar in: Lancet. 2002; 360: 2-3.

Is er voldoende bewijs om ter reductie van cardiovasculaire ziekten cholesterolverlagende margarines met plantensterolen aan te raden?

Antwoord van dr. A.H.M. Smelt, Afdeling Algemene Interne Geneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum.

Inleiding Met behulp van cholesterolverlagende voedingsmiddelen kunnen aanzienlijke dalingen van low density lipoprotein (LDL)-cholesterol worden verkregen. In een studie met extra plantensterolen (1 g/1000 kcal), soja-eiwit (21,4 g/1000 kcal), amandelen (14 g/1000 kcal) en oplosbare vezels (10 g/100 kcal) kon een LDL-cholesteroldaling van ongeveer 30% worden bereikt (1). Plantensterolen, zoals ß-sitosterol(ester) of plantenstanolen, verstoren in de darm de opname van cholesterol waardoor de plasmacholesterolconcentratie daalt. Gemiddeld consumeren wij bijna 200 mg plantensterolen per dag en een vegetariër 600-800 mg per dag. Ongeveer 2 gram plantensterolen toegevoegd aan de dagelijkse voeding verlaagt het totaalcholesterol met ongeveer 10%. Het lipoproteïne dat daalt is het LDL. Er is geen effect op de plasma-HDL- en -triglycerideconcentratie. De vragen zijn: 1. Hoeveel profijt levert de cholesteroldaling op? 2. Is er nadeel te verwachten van de stijging van de plantensterolenspiegel in het bloed?

69

Voordeel van cholesteroldaling

Statines leiden tot een LDL-cholesteroldaling van 30-40% en een cardiovasculaire risicoreductie van 20-35%. De vraag is echter of deze risicoreductie geheel kan worden toegeschreven aan de LDL-daling en niet deels aan de anti-inflammatoire en andere vaatwandeffecten van de statines. In het gunstigste geval (bewezen is dit echter allerminst) zal bij een LDL-daling van rond 10% door de plantensterolen het cardiovasculaire risico met 10% dalen. Bij een absoluut risico van bijvoorbeeld 20% (in tien jaar) betekent dit maximaal een daling van 2% van het absolute risico. Dit is voor het individu niet een belangwekkende risicoreductie. Op bevolkingsniveau zou dit natuurlijk wel een belangrijk effect kunnen zijn. Wie bewust kiest voor plantensterolen in de voeding zal er meestal ook een gezondere leefstijl op na houden waardoor de kans op ziekten al is afgenomen.

Veiligheid plantensterolen Bij een inname van bijvoorbeeld 1 gram plantensterolen per dag zal de plasmaplantensterolspiegel slechts in geringe mate stijgen, doordat deze sterolen moeilijk door de darm kunnen worden opgenomen. Om deze reden zal het risico van schadelijkheid zeer waarschijnlijk klein zijn, mits er geen sprake is van verhoogde resorptie van plantensterolen door de darm. Dit laatste is het geval bij de zeldzame afwijking sitosterolemie die gepaard gaat met een ernstige vorm van atherosclerose. De mogelijkheid dat een beperkte groep mensen toch meer plantensterolen opneemt dan wenselijk is moet beter worden uitgezocht, omdat een verhoogde opname van deze sterolen mogelijk kan bijdragen aan het atherosclerotische proces (2, 3). Echter, in een kleine studie bleek bij heterozygote dragers van het sitosterolemie-gen dat extra plantensterolen in voeding nauwelijks meer werden opgenomen dan bij gewone controle (4). In de Dallas Heart Study, waarin 3252 mannen en vrouwen (30-65 jaar) werden onderzocht, was er geen relatie tussen de plasmaconcentratie van plantensterolen en het vóórkomen van coronaire hartziekten in de familie, terwijl deze relatie wel werd gevonden voor het plasmacholesterol (5). In een studie van Miettinen et al. (6) werd gevonden dat statinebehandeling

70

was geassocieerd met een hogere absorptie van cholesterol en plantensterolen. Samenvatting Mocht u besluiten het gebruik van cholesterolverlagende margarines aan te raden, dan moet u wel uitleggen hoe groot de onzekerheid over het voordeel is, zolang er onzekerheid bestaat over de mogelijkheid dat bij sommige individuen de plasmaplantensterolspiegel te veel stijgt, onder andere tijdens statinemedicatie. Referenties: 1. Jenkins DJA, et al. Direct comparison of a dietary portfolio of cholesterol-lowering foods with a statin in hypercholesterolemic participants. Am J Clin Nutr 2005; 81: 380-87. 2. Miettinen TA, et al. For the Finnish 4S Investigators of the Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Noncholestrerol sterols and cholesterol lowering by long-term simvastatin treatment in coronary patients. Relation to basal serum cholestanol. Arterioscler Thromb Vascular Biol 2000; 20: 1340-46. 3. Assmann G, et al. Plasma sitosterol elevations are associated with an increased incidence of coronary events in men: Results of a nested casecontrol analysis of the Prospective Cardiovascular Münster (PROCAM) studie. Nutr Metabol & Cardiovasc Dis 2006; 16: 13-21. 4. Kratz M, et al. Similar serum plant sterol responses of human subjects heterozygous for a mutation causing sitosterolemia and controls to diets enriched in plant sterols and stanols. Eur J Clin Nutr 2009; 61: 896905. 5. Miettinen TA, et al. Plant sterols in serum and in atherosclerotic plaques of patients undergoing carotid endarterectomy. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1794-801. 6. Wilund KR, et al. No association between plasma levels of plant sterols and atherosclerosis in mice and men. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: 2326-32.

Wat is de behandeling van een geïsoleerde hypertriglyceridemie?

Antwoord van dr. A.H.M. Smelt, Afdeling Algemene Interne Geneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum.

Inleiding Hypertriglyceridemie (HTG) is vaak geassocieerd met risicofactoren voor ischemische hart- en vaatziekten, zoals diabetes mellitus en het metabool syndroom, bestaande uit abdominale adipositas, insulineresistentie, hypertensie en laag HDL-cholesterol (1). Waarschijnlijk is hypertriglyceridemie ook een onafhankelijke risicofactor. De prevalentie van hypertriglyceridemie varieert tussen 4 en 8% van de bevolking, afhankelijk van de aangehouden grenswaarden (2, 3). De meeste mensen met hypertriglyceridemie hebben slechts licht verhoogde plasmaspiegels tussen 2 en 4 mmol/l. Bij de meer uitgesproken vormen van hypertriglyceridemie zijn de plasmatriglyceriden (TG) hoger dan 4 mmol/l en soms oplopend tot boven 100 mmol/l. Vaak is naast het plasma-TG ook het plasmacholesterol verhoogd, zoals bij gecombineerde hyperlipidemie en familiaire dysbètalipoproteïnemie (apo-E2-homozygotie). Bij de geïsoleerde hypertriglyceridemie is per definitie het plasmatriglyceridegehalte meestal licht tot matig verhoogd (2-8 mmol/l) en het cholesterolgehalte normaal (< 6-6,5 mmol/l). De ernstiger vormen van hypertriglyceridemie (plasma-TG > 10 mmol/l), die gepaard kunnen gaan met eruptieve xanthomen en pancreatitis, worden hier buiten beschouwing gelaten.

Geïsoleerde hypertriglyceridemie Het plasmatriglyceride bevindt zich bij de nuchtere patiënt grotendeels in het very-low density lipoprotein (VLDL). Na de maaltijd kan helder plasma troebel worden door chylomicronen; dan stijgt het triglyceridegehalte,

72

maar het cholesterolgehalte verandert niet. Aangezien in very-low density lipoprotein ook cholesterol zit, is bij een toename van het very-low density lipoprotein ook de plasmacholesterolconcentratie hoger. Een verhoogd plasma-TG-gehalte kan berusten op de aanwezigheid van chylomicronen in niet-nuchter afgenomen bloed. De diagnose geïsoleerde hypertriglyceridemie moet worden gesteld in nuchter plasma. Hierbij is het totale plasmacholesterol wel gestegen, maar kan nog als normaal worden beschouwd. Bijvoorbeeld:

triglyceride

5,0 mmol/l

totaalcholesterol

5,5 mmol/l

De verdeling over de lipoproteïnen is vervolgens: LDL-cholesterol

-3,0 mmol/l

VLDL-cholesterol

1,5 mmol/l

HDL-cholesterol

1,0 mmol/l

VLDL-TG

4,5 mmol/l

De overige 0,5 mmol/l triglyceriden bevinden zich in het LDL en HDL. In dit voorbeeld zijn VLDL-cholesterol (normaal < 1 mmol/l) en VLDL-TG (normaal < 1,5-2 mmol/l) duidelijk verhoogd.

De belangrijkste vragen die men zich moet stellen zijn: − Is het bloed nuchter afgenomen? Enkele uren na een vetrijke maaltijd kunnen chylomicronen en hun overblijfselen het plasmatriglyceridegehalte verhogen. De diagnose geisoleerde hypertriglyceridemie kan hierdoor ten onrechte worden gesteld. − Heeft de patiënt overgewicht of abdominale vetzucht? − Is de nuchtere bloedglucose verhoogd? Bij adipositas van de buikholte kan het transport van vrije vetzuren via de poortader naar de lever gemakkelijk te groot worden. Daardoor ontstaat een energieoverschot in de lever. Inname van alcohol en suiker draagt daaraan bij. De lever concentreert dit overschot maximaal tot triglyceriden, zodat steatosis en verhoogde VLDL-secretie en daarmee hypertriglyceridemie kunnen ontstaan. Deze patiënten hebben een hoge buik/heup-ratio (appeltype-adipositas) en hypertensie. Hierbij past de diagnose metabool syndroom, dat kan ontaarden in diabetes mellitus.

73

−

−

−

Is er sprake van alcoholconsumptie? Regelmatige alcoholconsumptie boven 40 gram per dag is een vaak voorkomende oorzaak van hypertriglyceridemie. Ook een beperkte inname van alcohol kan bij reeds overvoede personen hypertriglyceridemie veroorzaken of verergeren. Gebruik van geneesmiddelen die de plasmatriglycerideconcentratie verhogen? Oestrogenen, psychofarmaca, tretinoïne (vitamine A-zuur), cyclosporine en HIV-proteaseremmers kunnen de triglycerideconcentratie in het bloed sterk verhogen. Is er sprake van primaire of secundaire hypertriglyceridemie of een combinatie? Nadat u eerdergenoemde vragen hebt beantwoord, weet u meestal of u te maken heeft met secundaire hypertriglyceridemie. Andere oorzaken voor secundaire hypertriglyceridemie zijn hypothyreoïdie, lever- en nierziekten, SLE en M. Kahler. Bij uitsluiting van secundaire vormen van hypertriglyceridemie is er mogelijk sprake van een primaire of erfelijke vorm van hypertriglyceridemie. Meestal is er een combinatie van beide vormen.

De behandeling De behandeling is gebaseerd op het feit dat door vermagering de insulinegevoeligheid in het vetweefsel toeneemt. Binnen de vetcel heeft dat twee effecten: de activiteit van het hormoongevoelige lipase neemt af en de mate waarin de toch nog gevormde vetzuren worden vastgelegd in plasmatriglyceriden neemt toe, en wel als volgt: de toelating van glucose tot de vetcel normaliseert. De glycerol-3-fosfaatconcentratie aldaar neemt toe, de herverestering verbetert, de vetzuurproductie en -afgifte naar het bloed neemt af, de overschotten nemen af en ook de TG-productie in de lever daalt. De uitscheiding van VLDL naar de circulatie wordt minder, waardoor het TGgehalte in het serum daalt. Aangezien de meeste patiënten met hypertriglyceridemie ook overgewicht of een dikke buik hebben, is gewichtsvermindering de eerste (en belangrijkste!) stap in de behandeling. Alcohol en suiker stimuleren de TG-productie in de lever en moeten worden ontraden. Vaak is na volledig staken van de alcoholinname (ook matig gebruik) de plasmatriglyceridespiegel na één tot twee maanden weer geheel normaal.

74

Bij de geïsoleerde hypertriglyceridemie zijn deze maatregelen meestal voldoende, mits de patiënt zich aan het advies kan houden. Hierbij is van belang de patiënt erop te wijzen dat gewichtsverlies de kans op diabetes vermindert. Bij onvoldoende resultaat (plasma-TG > 4 mmol/l) kunnen fibraten (bezafibraat, ciprofibraat of gemfibrozil) en eventueel nicotinezuur (-derivaten) de plasmatriglycerideconcentratie verder verlagen (4,5). Vette vis en visoliecapsules (3-4 gram per dag) hebben ook een plasmatriglycerideverlagend effect. Bij een sterk verhoogd risico voor coronaire hartziekte en een plasma-TG < 4 mmol/l komen ook statines in aanmerking. Hiervoor kan men de risicotabel van de NHG-standaard of CBO-richtlijn gebruiken. Referenties: 1. Grundy SM. Hypertriglyceridemia, atherogenic dyslipidemia, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol 1998; 81: 18-25. 2. Castelli WP. Epidemiology of triglycerides: a view from Framingham. Am J Cardiol 1992; 70: 3-9. 3. Assmann G, Schulte H, Funke H, et al. The emergence of triglycerides as a significant independent risk factor in coronary artery disease. Eur Heart J 1998; 19: 8-14. 4. Jonkers IJAM, Smelt AHM, Laarse A van der. Hypertriglyceridemia. Associated risks and effect of drug treatment. Am J Cardiovasc Drugs 2001; 1: 455-66. 5. Robins SJ. Cardiovascular disease with diabetes or the metabolic syndrome: should statins or fibrates be first line lipid therapy? Curr Opin Lipidol 2003; 14: 575-83.

Wat is de betekenis en wat zijn de therapeutische consequenties van een te laag cholesterolgehalte?

Antwoord van prof. dr. A.F.H. Stalenhoef, internist, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen.

Inleiding Een laag totaalcholestererolgehalte (minder dan 3,0 mmol/l) bij een volwassene kan het gevolg zijn van zeldzame genetische aandoeningen of secundair zijn aan verschillende onderliggende ziekten.

Genetische aandoeningen Cholesterol wordt in het bloed getransporteerd in de vorm van lipoproteïnen. Deze lipoproteïnen bevatten een structureel eiwit, zoals apo-B100 voor LDL en VLDL en apo-A1 voor HDL. Mutaties in de genen die coderen voor deze apoproteïnen gaan gepaard met een verlaagde concentratie van deze lipoproteïnen, en dus cholesterol, in het bloed. Er zijn verschillende mutaties in het gen voor apo-B100 bekend die leiden tot een gestoorde synthese van het eiwit of tot de vorming van getrunkeerde vormen van apo-B100. Deze vormen zijn geassocieerd met lage concentraties van apo-B-bevattende lipoproteïnen in het bloed (hypobètalipoproteïnemie). Deze mutaties worden overgeërfd als codominante aandoeningen. Heterozygote personen hebben een plasmacholesterolconcentratie in de range van 1,3 tot 2,7 mmol/l met een verlaagd LDLcholesterolgehalte, maar een normale plasma-HDL-cholesterolspiegel. Heterozygoten zijn asymptomatisch, terwijl homozygote patiënten of ‘compound heterozygote’ patiënten zelfs een nog lager (LDL-)cholesterolgehalte hebben. Deze laatste personen kunnen een malabsorptie van vetten

76

en vetoplosbare vitaminen vertonen, die immers door middel van lipoproteïnen worden vervoerd. Mutaties in eiwitten betrokken bij het omgekeerde cholesteroltransport Een matig verlaagd cholesterolgehalte in het bloed kan ook het gevolg zijn van een sterke reductie in het HDL-cholesterolgehalte. Dit kan het gevolg zijn van mutaties in het gen dat codeert voor apo-A1, waardoor onvoldoende HDL kan worden gevormd, dan wel het gevolg zijn van mutaties in de ABCAl-transporter op de celmembraan die overtollig cholesterol de cel uit pompt. Ten slotte kunnen mutaties in enzymen die betrokken zijn bij de HDL-vorming, zoals LCAT, een oorzaak zijn van extreem lage HDLcholesterolconcentraties. Deze laatste genetische afwijking leidt tot de aandoening die wordt omschreven als ‘fish-eye disease’. Deze patiënten vertonen een typische troebeling van de cornea. Tabel 1: Zeldzame genetische stoornissen in het lipidenmetabolisme gepaard gaande met een verlaagd serumcholesterol stoornis

afwijkend plasmalipide

oorzaak

hypobètalipoproteïnemie / abètalipoproteïnemie

laag TC (< 3 mmo1/l) en TG (< 0,5 mmol/I)

mutatie in apoB, geen/afgenomen secretie van apoB bevattende lipoproteïnen

Tangier disease

laag/geen HDL licht verhoogd TG

mutatie in ABCAl-transporter, gestoorde efflux cholesterol

LCAT-deficiëntie / fish-eye disease

geen HDL, abnormale structuur alle lipoproteïnen

stapeling onveresterd cholesterol

Secundaire oorzaken In de meeste gevallen is een verlaagd serumcholesterolgehalte het gevolg van een andere onderliggende aandoening. In tabel 2 worden een aantal ziekten aangegeven die kunnen leiden tot secundaire verlaging van het serumcholesterolgehalte. Ondervoeding, vaak geassocieerd met alcoholisme, of gastro-intestinale ziekten met malabsorptie van vetten kunnen aanleiding geven tot zeer lage cholesterolconcentraties. Hyperthyreoïdie reduceert het LDL-cholesterolgehalte. Patiënten met aids vertonen een sterk verlaagd cholesterolgehalte, vooral patiënten met

77

waisting, diarree en slechte prognose. Verschillende vormen van kanker, vooral hematopoëtische, zijn geassocieerd met hypocholesterolemie door de grote ‘cholesterolhonger’ van het ziekteproces. Tabel 2: Secundaire oorzaken van een laag serumcholesterol en HDL-cholesterol hypocholesterolemie

laag HDL

malabsorptie

ondervoeding

ondervoeding

overgewicht

hyperthyreoïdie

sigaretten roken

chronische leverziekten

geneesmiddelen: anabole steroïden

chronische infecties (aids, TB) myeloproliferatieve ziekten

Therapeutische consequenties Aanwezigheid van een laag serumcholesterolgehalte op basis van een laag LDL-cholesterol heeft geen therapeutische consequenties. Wij moeten beseffen dat de cholesterolconcentratie die wij als normaal beschouwen bij de mens in feite meer dan nodig is voor de normale fysiologie. Wel dient er bij de zeldzame aandoening abètalipoproteïnemie adequate substitutie van vitamine E plaats te vinden. Wanneer het serumcholesterolgehalte verlaagd is op basis van sterk gereduceerd HDL-cholesterol kan het in specifieke gevallen noodzakelijk zijn om het LDL-cholesterolgehalte met een statine te verlagen. Deze aandoeningen zijn overigens uiterst zeldzaam. Literatuur: Grisberg H, Goldberg I (eds.). Disorders of lipid metabolism. In: Braunwald E, et al. Harrison’s Principles of Intemal Medicine. New York: McGraw-Hill, 2004; 344.

Geeft de combinatie van een statine met ezetimibe een (verhoogde) kans op regressie van coronairsclerose?

Antwoord van mevrouw dr. M.D. Trip, internist, afdeling Vasculaire Geneeskunde en afdeling Cardiologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam.

Inleiding Een hoog plasmacholesterol, in het bijzonder een hoog LDL-cholesterol (LDL-C) en een hoog triglyceridegehalte, evenals een laag HDL-cholesterol (HDL-C) zijn belangrijke risicofactoren voor het ontstaan van atherosclerotische hart- en vaatziekten. Het belang van behandeling van een verhoogde cholesterolconcentratie in de aanpak van coronaire hartziekten is definitief aangetoond in een aantal grote interventiestudies met statines en, zij het in veel mindere mate, met fibraten. Deze studies toonden ofwel een vermindering van de progressie van atherosclerose aan op het coronair angiogram of bij echografie van de arteria carotis als primair eindpunt, ofwel een verschil in klinische eindpunten, zoals totale morbiditeit en mortaliteit door coronaire hartziekten. Op basis van deze studies zijn er streefwaarden vastgesteld als uitgangspunt voor zowel dieet als medicamenteuze behandeling bij patiënten met coronaire hartziekten of patiënten met een verhoogde kans op klinisch manifest atherosclerotisch vaatlijden. De NHG-standaard adviseert behandeling met een cholesterolsyntheseremmer bij een LDL-C ≥ 2,5 mmol/l en bij een sterk verhoogd risico ongeacht het LDL-C en geeft, indien het LDL-C na statinebehandeling nog ≥ 2,5 mmol/l is, het bijgeven van een cholesterolresorptieremmer ter overweging. Ondanks de bij allen bekende noodzaak tot intensief gebruik van cholesterolverlagende medicatie bij de behandeling van patiënten met een hoog risico op hart- en vaatziekten, worden zelfs de huidige LDL-C-streefwaarden

79

vaak niet bereikt. Combinatietherapie met andere lipideverlagende middelen met een complementair werkingsmechanisme zou een aanzienlijk voordeel kunnen hebben als het gaat om het bereiken van zeer lage LDLC-streefwaarden. Het gebruik van statines in combinatie met andere tot op heden beschikbare middelen als galzuurbindende harsen, fibraten en nicotinezuur is echter beperkt gebleven wegens toename van bijwerkingen en geneesmiddelinteracties. Veelbelovend lijkt de combinatietherapie van statines met ezetimibe.

Werkingsmechanisme statines Hydroxymethylglutaryl (HMG)-co-enzym-A-reductase is het snelheidsbepalende enzym in de cholesterolsynthese in de lever en andere organen. De statines reduceren door remming van het HMG-co-enzym-A-reductase de cholesterolsynthese in de lever en vermeerderen de expressie van de LDLreceptoren in de lever, die verantwoordelijk zijn voor LDL-C-opname uit de bloedbaan richting levercel. Met de huidige statines kunnen LDL-C-dalingen bereikt worden van meer dan 50%. Daarnaast verlagen de statines in geringe mate de triglyceriden (5-10%) en verhogen zij in wisselende mate het HDL-C (tot 10%). Een belangrijke factor in de respons op statinetherapie is de genetische variatie in cholesterolabsorptie door de darm. In een subgroepanalyse van de Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) bleek dat de daling van het LDL-C met simvastatine significant lager was bij de mensen die een hoge cholesterolabsorptie en lage cholesterolsynthese lieten zien. Deze mensen toonden ook een significant mindere reductie van klinische eindpunten dan de mensen met een lage cholesterolabsorptie en hoge synthese (1).

Werkingsmechanisme ezetimibe Ezetimibe (Ezetrol® (Zetia® in de USA)), de eerste synthetische cholesterolabsorptieremmer, remt selectief de absorptie van zowel het cholesterol afkomstig uit het dieet als uit de gal, zonder de opname van triglyceriden of van vetoplosbare vitaminen te beïnvloeden. De enterohepatische kringloop

80

wordt door ezetimibe onderbroken. Ezetimibe vermindert daarmee het cholesterolaanbod aan de lever met als gevolg dat de expressie van LDLreceptoren toeneemt, wat resulteert in een daling van het plasma-LDL-C. Een recente meta-analyse van acht gerandomiseerde, dubbelblind placebogecontroleerde studies (2722 deelnemers) toonde aan dat ezetimibemonotherapie een significante gemiddelde reductie geeft van LDL-C van 18,6% (95% CI: -19,7 tot -17,5, p < 0,00001) vergeleken met placebo en van het totaalcholesterol van 13,5% (95% CI: -14,2 tot -12,7) en een stijging van HDL-C van 3,0% (95% CI: 2,06-3,94). Ezetimibe werd goed verdragen met een veiligheidsprofiel gelijk aan placebo (2).

De combinatie van statine en ezetimibe: effect op het lipidenprofiel Omdat de cholesterolconcentratie in het bloed zowel wordt bepaald door endogene cholesterolsynthese als door cholesterolabsorptie in de darm is een behandelingsstrategie die beide mechanismen aangrijpt potentieel zeer effectief. Een meta-analyse van zes gerandomiseerde gecontroleerde studies (3610 deelnemers) met ezetimibe in combinatie met statine vergeleken met statine alleen toonde een daling van LDL-C van 13,9% (95% CI: -14,9 tot -13,0, p < 0,00001) en van totaalcholesterol van 10,4% (95% CI: - 11,12 tot -9,6, p < 0,00001) (3). De combinatie van 10 mg simvastatine met 10 mg ezetimibe geeft een zelfde LDL-C-daling als 80 mg simvastatine. De algemene regel geldig voor alle statines is dat verdubbeling van de statinedosering resulteert in een verdere LDL-C-daling van 6%. Het effect van toevoeging van 10 mg ezetimibe is dus equivalent aan verdrievoudiging van de dosering simvastatine.

De combinatie van statine en ezetimibe: effect op hart en vaten Belangrijk is de vraag of de daling door ezetimibe van het LDL-C zich ook vertaalt in een daling van atherosclerose en met name van cardiovasculaire eindpunten. Een aantal studies werd uitgevoerd om een antwoord hierop te kunnen geven.

81

ENHANCE-studie: een dubbelblind gerandomiseerde studie van patiënten met familiaire hypercholesterolemie om het effect van ezetimibe in combinatie met simvastatine na te gaan op de progressie van atherosclerose. 720 patiënten met een baseline-LDL-C > 5,4 mmol/l werden gerandomiseerd naar 24 maanden behandeling met simvastatine 80 mg plus ezetimibe 10 mg of simvastatine 80 mg alleen. De primaire uitkomstmaat was de echografisch gemeten dikte van de vaatwand van de arteria carotis (IMT-dikte). Er was een extra LDL-C-daling van 16,5% in de ezetimibegroep, er werd echter geen verschil gevonden in de IMT-dikte. Wellicht was de groep FH-patiënten in de studie al bij de aanvang van de studie zodanig behandeld met statine dat een verdere reductie in IMT niet meer te bereiken was (4). SEAS-studie: een dubbelblind gerandomiseerde placebogecontroleerde studie van asymptomatische patiënten met een milde tot matige aortastenose om het effect van ezetimibe in combinatie met simvastatine na te gaan op aortaklepvervanging en cardiovasculaire eindpunten. 1873 patiënten werden gerandomiseerd naar behandeling met simvastatine 40 mg plus ezetimibe 10 mg of placebo. Na een mediane duur van 52,2 maanden was er geen verschil in gecombineerd eindpunt in beide behandelgroepen, ondanks een sterkere daling van het LDL-C met de combinatie van simvastatine-ezetimibe. Een aortaklepvervanging vond plaats bij 267 patiënten (28,3%) in de simvastatine-ezetimibegroep en in 278 patiënten (29,9%) in de placebogroep (hazard ratio 1,00; 95% CI: 0,84 tot 1,18; p = 0,97). In de simvastatine-ezetimibegroep hadden 148 (14,6%) patiënten een cardiovasculair eindpunt en 187 (19,9%) patiënten in de placebogroep (hazard ratio 0,78; 95% CI: 0,63 tot 0,97; p = 0,02), vooral omdat er minder een coronaire bypassoperatie ondergingen. In deze studie werden in de behandelde groep meer carcinomen waargenomen, maar niet gerelateerd aan een specifiek orgaan of aan de mate van LDL-C-daling (5). Duidelijk is aangetoond dat ezetimibe een LDL-C-verlagend effect heeft, klinische studies met harde cardiovasculaire eindpunten ontbreken echter.

De combinatie van statine en ezetimibe: veiligheid Ezetimibe is een veilig medicament met rapportage van bijwerkingen op placeboniveau, al zijn er nog geen langetermijngegevens bekend. De gegevens van 18 dubbelblind gerandomiseerde gecontroleerde studies (vervolgduur

82

6-48 weken) laten zien dat ezetimibe alleen of toegevoegd aan statine geen CPK-verhoging geeft als maat voor myopathie, geen rhabdomyolyse, geen toename van leverenzymwaarden of toename van buikklachten (6). Omdat uit de SEAS-trial een mogelijke hogere carcinoomfrequentie onder ezetimibetherapie werd gerapporteerd, werden alle tot nu toe verrichte studies inclusief twee grote nog lopende onderzoeken met ezetimibe geanalyseerd. Bij een analyse van de gegevens van de aortastenosestudie (1873 patiënten met follow-up van 7636 patiëntenjaren) en van deze nog lopende studies (20.617 patiënten en 36.501 patiëntenjaren) werden echter geen aanwijzingen gevonden voor een trend in het risico op dood door carcinoom met de duur van de studie (7). Een definitieve uitspraak kan echter pas gedaan worden als deze studies beëindigd zijn en verdere informatie beschikbaar is.

Liever een combinatie van statine-ezetimibe dan een hoge dosis statine? Als men ervan uitgaat dat het de LDL-C-daling zelf is die de regressie van hart- en vaatziekten veroorzaakt, is de manier waarop deze daling wordt bereikt minder belangrijk. Gelooft men in een aanzienlijke bijdrage van de zogenaamde pleiotrope effecten van de statines, dan zal men vooralsnog geen voorstander van deze combinatietherapie zijn en zal men wachten op de klinische-eindpuntenstudies. Het is echter zeer aannemelijk dat een maximale daling van het LDL-C gepaard gaat met een verdere daling van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Als bovendien de combinatietherapie door de patiënten beter wordt verdragen dan een hoge statinedosering en daarnaast goedkoper is, zal de keuze geen moeilijke zijn. Omdat er een genetisch bepaald verschil is in de mate van cholesterolabsorptie en synthese, zou er naast een verschil in respons op statine ook een genetisch bepaald verschil in respons op ezetimibe kunnen bestaan. Het zou kunnen betekenen dat in de toekomst ook hiermee rekening gehouden moet worden als het gaat om de keuze van therapie. Ook dit is momenteel onderwerp van verder onderzoek.

83

Conclusie Gebruik van de combinatie van statine en ezetimibe is een zeer effectieve methode om het LDL-C te verlagen. De combinatietherapie is op de korte termijn veilig gebleken. Met de introductie van ezetimibe is het nu mogelijk om, zonder zeer hoge statinedoseringen te hoeven gebruiken, bij alle patiënten de streefwaarden volgens de huidige richtlijnen te bereiken. Of dit ook resulteert in regressie van atherosclerose en vermindering van cardiovasculaire eindpunten is nog niet in klinische studies aangetoond. Referenties: 1. Miettinen TA, Gylling H, Strandberg T, et al. Baseline serum cholestanol as predictor of recurrent coronary events in a subgroup of Scandinavian simvastatin survival study. Finnish 4S Investigators. Br Med J 1998; 316: 1127-30. 2. Pandor A, Ara RM, Tumur I, et al. Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2,722 people: systematic review and meta-analysis. J Intern Med 2009; 265: 568-80. 3. Ara R, Tumur I, Pandor A, et al. Ezetimibe for the treatment of hypercholesterolemia: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2008; 12: 21. 4. Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. (ENHANCE). N Engl J Med 2008; 358: 431-43. 5. Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. (SEAS). N Engl J Med 2008; 359: 1343-56. 6. Kashani A, Sallam T, Bheemreddy S, et al. Review of side-effect profile of combination ezetimibe and statin therapy in randomized clinical trials. Am J Cardiol 2008; 101: 1606-13. 7. Peto R, Emberson J, Landray M, et al. Analyses of cancer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med 2008; 359: 357-66.

Hoe veroorzaken statines myopathie en hoe relevant is deze bijwerking?

Antwoord van dr. E.P. van Puijenbroek, huisarts, en J.A.M. Dekens-Konter, apotheker, Nederlands Bijwerkingencentrum Den Bosch.

Inleiding Milde spierklachten komen veelvuldig voor bij statinegebruik (tot circa 7%). Ernstige spierafwijkingen daarentegen zijn zeldzamer. De spierklachten kunnen nader onderverdeeld worden in myalgie, myositis, myopathie en rhabdomyolyse (1). Het onderscheid tussen de verschillende beelden kan moeilijk te maken zijn. Onder myalgie wordt verstaan het optreden van lichte spierpijnklachten die al dan niet gepaard kunnen gaan met een verhoging van het creatininekinase (CK). Een myositis kenmerkt zich door spierzwakte en ook deze is in de regel van voorbijgaande aard. Een myopathie wordt gekenmerkt door spierpijn en spierzwakte, waarbij CK-waarden van meer dan tienmaal de bovengrens van normaal worden gevonden (2). De patiënt wordt geconfronteerd met acuut optreden van hevige spierpijn. Vooral de proximale spiergroepen kunnen hierbij aangedaan zijn en bij biopsie kunnen kenmerkende afwijkingen worden gezien. Het meest ernstige, potentieel levensbedreigende beeld betreft de rhabdomyolyse. Deze kenmerkt zich door massaal spierverval, waarbij myoglobine in bloed en urine wordt gevonden. Ook hier bedraagt het CK-gehalte meer dan tienmaal de bovengrens van normaal. Een rhabdomyolyse kan aanleiding geven tot ernstige complicaties, waaronder gedissimineerde intravasale stolling, cardiomyopathie en nierfalen. Wat betreft het optreden van dergelijke beelden na gebruik van statines lijkt hierbij sprake van een klasse-effect, maar er zijn wel onderlinge verschillen. Het optreden van ernstige spierafwijkingen tijdens het gebruik van statines is dosisafhankelijk. Zo werd in het 4S-onderzoek gedurende vijf jaar het gebruik van 20-40 mg (gemiddeld 27 mg) simvastatine bij 2221 patiënten gevolgd. Hierbij werd geen rhabdomyolyse gevonden, maar wel bij kleine onderzoeken (300-400 patiënten)

85

waarbij simvastatine hoger (80-160 mg) werd gedoseerd (3). Er zijn tussen de statines onderling in myotoxiciteit verschillen aan te wijzen. Deze hebben vooral betrekking op verschillen in interactie met cytochroom P450. Zo zijn bij gelijktijdig gebruik van simvastatine en itraconazol tienmaal verhoogde AUC-waarden gevonden (4). Omdat CYP3A4 een rol speelt bij het metabolisme van verschillende statines kunnen geneesmiddelen die dit isoenzym remmen, zoals erytromycine, verapamil, itraconazol of nefazodon, een verhoging van de kans op spierklachten geven. De kans op myopathie is eveneens verhoogd bij gelijktijdig gebruik van fibraten, zoals gemfibrozil en bezafibraat. Daarnaast zijn er inductoren van CYP3A4 bekend, zoals carbamazepine en rifampicine. Wanneer deze middelen worden gestaakt, moet rekening worden gehouden met een verhoging van de statinespiegel. Eén statine, cerivastatine (Lipobay®), is in verband met het optreden van rhabdomyolyse uit de handel genomen.

Mechanisme Omtrent het optreden van myopathie zijn verschillende mechanismen geopperd; een eenduidige verklaring is er tot op heden echter niet. Bij patiënten die tijdens het gebruik van simvastatine of pravastatine een myopathie ontwikkelden, werden mitochondriale afwijkingen in het leverbiopt gezien (1). Mogelijke oorzaken zouden een verstoring van de glycoproteïnesynthese van de spiermembraan of een verstoring van de chloridekanalen kunnen zijn. Een verlaging van het intracellulaire cholesterol ten slotte zou een afname van de membraanstabiliteit kunnen geven en een vermindering van de celproliferatie. Ook zouden immunologische mechanismen een rol kunnen spelen (1).

Beleid Bij het optreden van lichte spierklachten kan een afwachtende houding worden aangenomen. Als de spierpijn meer uitgesproken is en bij spierzwakte of bij verdenking op een myopathie of rhabdomyolyse moet het CK worden bepaald. Een waarde van meer dan tienmaal de bovengrens is een reden om direct met het gebruik van het statine te stoppen en nader on-

86

derzoek te doen. Het is van belang om de patiënt te instrueren om contact op te nemen met de arts wanneer er sprake is van snel opkomende en hevige spierpijn. Dit is niet alleen van belang bij de eerste verstrekking van het statine, ook bij dosiswijzigingen, bij toevoeging van CYP3A4-remmende comedicatie, of bij staken van inductoren (3). Ook bij situaties die op zichzelf een risico op rhabdomyolyse met zich meebrengen, zoals infecties of traumata, dient men extra oplettend te zijn.

Conclusie Vooral aan het begin van de behandeling met statines komen spierklachten regelmatig voor. De verschillende beelden van spierschade lopen geleidelijk in elkaar over en kwantitatieve en kwalitatieve verschillen tussen de diverse middelen zijn moeilijk aan te geven. Het verdient aanbeveling om patiënten die tijdens het gebruik van statines spierklachten ontwikkelen nauwlettend te volgen, omdat in zeldzame gevallen de spierklachten een ernstig beloop kennen. Aan interacties met andere geneesmiddelen en aan comorbiditeit moet gedacht worden. Referenties: 1. Ucar M, Mjorndal T, Dahlqvist R. HMG-CoA reductase inhibitors and myotoxicity. Drug Saf 2000; 22: 441-57. 2. The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. II. The relationship of reduction in incidence of coronary heart disease to cholesterol lowering. JAMA 1984; 251: 365-74. 3. Touw DJ, Schalekamp A, Kuy A van der, Loenen AC van. All statines are equal, but... Pharm Weekbl 2000; 135: 1338-44.

Indien volgens de risicokaart voor coronaire hartziekten (Nederlandse Hartstichting) er een indicatie is voor een cholesterolverlagend middel, is er dan ook een indicatie voor aspirine?

Antwoord van prof. dr. F.W.A. Verheugt, cardioloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen.

Zowel van cholesterolverlaging als van het profylactisch gebruik van aspirine is aangetoond dat hiermee het risico op een hartinfarct met 30-40% kan worden verlaagd (1). Zowel de European Society for Cardiology als de Nederlandse Hartstichting geven zogenaamde risicokaarten uit, waarmee kan worden berekend hoe groot de kans is om in een bepaalde tijdsperiode een coronaire hartziekte te ontwikkelen. Hierop is met name de herziene cholesterolconsensus gebaseerd. Risico-inschatting is essentieel voor het bepalen van de indicatie voor een kostbare (statine) of niet geheel veilige (aspirine) profylaxe. Waar de Nederlandse Hartstichting advies uitbrengt over een cholesterolverlagend middel, doet zij dit niet over het profylactisch gebruik van aspirine aan de hand van de bovengenoemde risicokaarten. De American Heart Association heeft dit in haar laatste herziene richtlijn ‘Primaire preventie van hart- en vaatziekte en beroerte’ wel gedaan (2). Uit vijf gerandomiseerde placebogecontroleerde studies van aspirine in de preventie van het hartinfarct is namelijk naar voren gekomen dat de voordelen van aspirine tegen de nadelen (gastro-intestinale bloedingen) gaan opwegen vanaf een risico van 10% in tien jaar, ofwel 1% in één jaar. Dit Amerikaanse advies wijkt niet overtuigend veel af van de herziene Nederlandse cholesterolconsensus. Het probleem is evenwel dat de primaire preventie studies met cholesterolverlagers zijn uitgevoerd zonder aspirine en de primaire preventie studies met aspirine zonder cholesterolverlagers. Daarom kan een eventuele inter-

88

actie niet worden uitgesloten. Zoals al eerder voorgesteld (1), zou er nog altijd een plaats kunnen zijn voor een primaire preventie studie bij risicoindividuen van een statine tegen aspirine en tegen de combinatie. Pas dan kan de bovengenoemde vraag met meer zekerheid worden beantwoord. Vooralsnog is er weinig op tegen om beide profylactica te combineren, zeker als het risico ruim ligt boven de bovengenoemde getallen. Onlangs kon aannemelijk worden gemaakt dat beide strategieën synergistisch werken in de primaire preventie van hart- en vaatziekten bij gezonde individuen (3). Referenties: 1. Verheugt FWA. Aspirin, the poor man’s statin? Lancet 1998; 351: 22728. 2. Pearson A, Blair SN, Daniels SR, et al. AHA guidelines for primary prevention of cardiovascular disease and stroke: 2002 update. Consensus panel guide to comprehensive risk reduction for adult patients without coronary or other atherosclerotic vascular diseases. Circulation 2002; 106: 388-91. 3. Antithrombotic trialists’ collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009; 373: 1849-60.

Statines moeten `s avonds worden ingenomen. Hoe zit het met nachtdiensten?

Antwoord van mevrouw dr. J. Zwaveling, ziekenhuisapotheker, klinisch farmacoloog, apotheek Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden.

Werking statines Plasmacholesterol wordt voor het grootste deel gesynthetiseerd in de lever. Statines zijn in staat om hydroxymethylglutarylco-enzym A-reductase (HMGCoA-reductase) competitief te remmen. Dit is het snelheidsbepalende enzym in cholesterolbiosynthese. De meeste cholesterol in het plasma (circa 75%) bevindt zich in de LDL. Vervolgens geven statines stimulatie van LDL-receptoren in de lever, waardoor het wegvangen van LDL (en haar precursors IDL en VLDL) uit de bloedbaan toeneemt. Het resultaat is een daling van het LDL-plasmacholesterol en een stijging van het HDLcholesterol (1).

Kinetiek statines Statines worden na orale toediening snel geabsorbeerd; de maximale plasmaspiegel wordt binnen enkele uren uur bereikt. De meeste statines zijn in plasma eiwitgebonden en worden gemetaboliseerd door de lever. De eliminatiehalfwaardetijd varieert van 3 tot 20 uur.

Innametijdstip statines in relatie tot nachtdiensten De cholesterolsynthese varieert gedurende de dag en is waarschijnlijk afhankelijk van het dag-nachtritme en van de cholesterolinname via voedsel (2). In een normale situatie is de cholesterolsynthese ’s nachts duidelijk hoger dan overdag. Door statines ’s avonds in te nemen is het effect op

90

de cholesterolsynthese maximaal doordat de maximale cholesterolsynthese samengaat met de topspiegel van een statine. Dit is de reden dat bijvoorbeeld simvastatine en pravastatine ’s avonds moeten worden ingenomen. Deze statines hebben beide een relatief korte eliminatiehalfwaardetijd. Dit innameadvies geldt echter niet voor atorvastatine en rosuvastatine, twee andere statines die in Nederland veel gebruikt worden. De reden hiervoor is dat deze statines langere halfwaardetijden hebben, waardoor het innametijdstip geen invloed heeft op de mate van remming van de cholesterolsynthese (3). Bij patiënten die in nachtdiensten werken is het moeilijk te voorspellen hoe de circadiane cholesterolsynthese verandert. Dit zal per patiënt verschillen en is afhankelijk van de duur van de nachtdienst en wijziging in het eetpatroon tijdens de nachtdienst. Uit praktische overwegingen zal bij patiënten die in nachtdiensten werken de voorkeur uitgaan naar een statine met een lange halfwaardetijd. Bij deze groep patiënten is de keuze van een vast innametijdstip wel van belang in verband met het bevorderen van de therapietrouw. Referenties: 1. Farmacotherapeutisch Kompas 2009, College van Zorgverzekeringen. 2. Mayer D. The circadian rhythm of synthesis and catabolism of cholesterol. Arch Toxicol 1976: 17; 36: 267-76. 3. Plakogiannis R, Cohen H. Optimal Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering – Morning Versus Evening Statin Administration. Ann Pharmacother 2007; 41: 106-10.