Chuyên Đề Tổng Hợp Hữu Cơ Có Đáp Án Các Bài Tập - Đồng Nai 2013 - 2014 [PDF]

Zitiervorschau

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ CÓ ĐÁP ÁN

vectorstock.com/28062440

Ths Nguyễn Thanh Tú eBook Collection

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ CÓ ĐÁP ÁN CÁC BÀI TẬP - ĐỒNG NAI 2013 - 2014 WORD VERSION | 2022 EDITION ORDER NOW / CHUYỂN GIAO QUA EMAIL [email protected]

Tài liệu chuẩn tham khảo Phát triển kênh bởi Ths Nguyễn Thanh Tú Đơn vị tài trợ / phát hành / chia sẻ học thuật :  Nguyen Thanh Tu Group Hỗ trợ trực tuyến Fb www.facebook.com/DayKemQuyNhon Mobi/Zalo 0905779594

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

CI AL

CHƯƠNG I: SỰ TẠO THÀNH LIÊN KẾT CACBON – CACBON

Mục tiêu của tổng hợp hữu cơ là tổng hợp được các sản phẩm có khung sườn cacbon mong muốn và

mang các nhóm chức thích hợp, chính vì thế các phán ứng tạo liên kết cacbon – cacbon là các phản ứng có tầm

quan trọng to lớn trong tổng hợp hữu cơ. Mục tiêu của chương này là khảo sát các hướng thường được sử dụng để tạo liên kết cacbon – cacbon.

OF FI

I. Phản ứng giữa cacbon nucleophin và cacbon electrophin 1. Cacbon nucleophin

Cacbon nucleophin là các hợp chất của cacbon hay các tiểu phân trung gian của cacbon có mật độ electron cao. Ở đây sẽ chỉ xét những chất thường gặp. a) Các hợp chất cơ kim

Các hợp chất có liên kết C – M (M: kim loại) là những hợp chất có sự phân cực về phía cacbon. Các hợp chất cơ kim quen thuộc nhất là RLi, RMgX, R2CuLi, RZnBr… Các hợp chất cơ kim của kim loại hoạt động mạnh (Li, Mg) thường được tạo thành khi cho dẫn xuất halogen phản ứng với kim loại trong dung môi trơ THF CH3CH2CH2CH2Br + 2Li Et2O CH3MgBr CH3Br + Mg

ƠN

(thường là ete). Ví dụ:

CH3CH2CH2CH2Li + LiBr

Để điều chế hợp chất cơ kim của các kim loại kém hoạt động hơn thì con đường tốt nhất là cho hợp chất

NH

cơ kim hoạt động phản ứng với dẫn xuất halogen của kim loại kém hoạt động hơn. Ví dụ: 2RLi + CuX

R2CuLi + LiX

2RLi + HgX2

R2Hg + 2LiX

Để điều chế các dẫn xuất cơ kim của những dẫn xuất halogen kém hoạt động thì phản ứng trao đổi kim

QU

Y

loại được sử dụng nhiều.

M

b) Các enolat Enolat là những dẫn xuất anion của các hợp chất cacbonyl, chúng được tạo thành bằng cách loại bỏ proton trên cacbon kế cận nhóm cacbonyl. Các enolat được bền vững hóa nhờ sự cộng hưởng, và điều này cũng

DẠ Y

KÈ

phần nào làm giảm đi khả năng phản ứng của các enolat.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 1

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ Phản ứng loại nguyên tử hydro trên nguyên tử cacbon kế cận nhóm CO là một phản ứng axit – bazơ,

CI AL

trong đó axit mạnh hơn sẽ phản ứng với bazơ mạnh hơn để tạo thành bazơ yếu hơn và axit yếu hơn. Bazơ được

OF FI

chọn để deproton hóa phải có pKa cao hơn pKa của axit. Ví dụ:

Trong các phản ứng tạo enolat, để tránh xảy ra xảy ra phản ứng phụ (thường là cộng nucleophin) thường sử dụng các bazơ rất mạnh không có tính nucleophin như LDA hay KHMDS. Một ưu điểm khác nữa của chúng do có cấu trúc cồng kềnh nên có thể lấy được nguyên tử hydro ở các vị trí có sự cản trở không gian thấp hơn,

NH

ƠN

mặc dù độ bền của enolat tạo thành không bằng so với nguyên tử hydro có sự cản trở không gian lớn.

Sự tạo thành cacbanion bằng con đường deproton hóa không chỉ xảy ra ở các hợp chất cacbonyl mà còn

Y

xảy ra khi nguyên tử hydro α gần nhóm rút e mạnh chẳng hạn CN hay NO2. Cấu trúc sản phẩm thu được cũng

QU

có thể được ổn định bằng cộng hưởng như đối với enolat. Ví dụ:

Các cacbanion này ít có độ bền vững cao như enolat do N tham gia vào hệ liên hợp kém hơn O. Có nghĩa

c)

M

là khả năng hoạt động của các cacbanion này cao hơn Các hợp chất có liên kết  giàu electron Những hợp chất này có dạng X – C = C, trong đó X còn một cặp electron không liên kết có thể tham gia

KÈ

liên hợp về phía liên kết C = C. Lúc này nguyên tử cacbon β trở nên giàu electron sẽ thể hiện tính nucleophin.

DẠ Y

Dạng này thường gặp các dẫn xuất enol trung hòa của oxy và nitơ, ví dụ:

Do ở đây là các dẫn xuất trung hòa nên khả năng phản ứng với các tác nhân electrophin sẽ kém hơn so

với dẫn xuất ion tương ứng. Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 2

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ Chúng được tạo thành bằng các cho các hợp chất cacbonyl (andehit, xeton) phản ứng với các hợp chất

CI AL

tương ứng. Ví dụ:

OF FI

Không chỉ RX mà cả RCOX cũng tham gia được phản ứng này. Chúng được gọi chung dưới cái tên phản ứng enamin hóa theo Stork.

Đối với các hợp chất cacbonyl không đối xứng, việc tạo thành enamincó tính chọn lọc. Chẳng hạn với

ƠN

2-metylxiclohexanon.

Enamin B ưu tiên tạo thành hơn do ở A có tương tác không gian bất lợi.

NH

2. Cacbon electrophin

Cacbon electrophin là các hợp chất hoặc các trung gian nghèo electron và có khả năng nhận electron từ các chất giàu electron hơn. Nó bao gồm các loại sau đây a) Cacbocation

Có thể được tạo thành bằng nhiều cách khác nhau trong nhiều dẫn xuất khác nhau: + H ROH R+ + H O RX (X: Cl. Br, I)

+

2

Y

Ag

R+ + AgX

QU

Cacbocation càng bền vững khi có nhiều nhóm đẩy e gắn vào cacbon trung tâm b) Các hợp chất mạch hở có nhóm đi ra dễ cũng có thể đóng vai trò là nguyên tử cacbon electrophin trong nhiều trường hợp do các nhóm đi ra dễ thường là các nhóm có độ âm điện mạnh nên sự phân cực liên

M

kết dẫn đến sự nghèo đi mật độ e trên nguyên tử cacbon trung tâm. Ví dụ:

Thường các nhóm đi ra dễ hay gặp là dẫn xuất halogen RX, các tosylat CH3C6H4OSO2R (ROTs), các

DẠ Y

KÈ

triflat ROSO2CF3 (ROTf), sunfat R2SO4…

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 3

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ c)

Cacbon cacbonyl

CI AL

Do sự phân cực mạnh của liên kết C = O nên nguyên tử cacbon cacbonyl là tác nhân electrophin hay gặp nhất.

Các nhóm hút electron như Cl, RCOO làm tăng tính electrophin của cacbon trung tâm còn các nhóm đẩy electron như OR, NR2 làm giảm khả năng phản ứng.

OF FI

Một cách khác để làm tăng tính electrophin của cacbon trung tâm là việc sử dụng xúc tác axit Lewis để phối trí với oxy cacbonyl, từ đó làm tăng thêm tính electrophin trên cacbon cacbonyl.

d) Các hợp chất α, β-cacbonyl chưa no

ƠN

Các axit Lewis hay dùng nhất là TiCl4, BF3, SnCl4, AlCl3, ZnCl2, H+…

Y

NH

Sự tấn công của tác nhân nucleophin có thể xảy ra ở cả hai vị trí:

Phản ứng cộng 1,4 trong trường hợp này được gọi là phản ứng cộng Michael (sẽ giới thiệu kỹ ở phần

3.

QU

sau)

Cách tạo liên kết cacbon-cacbon bằng phản ứng giữa nucleophin và electrophin Liệu có phải cứ cacbon nucleophin nào phản ứng với cacbon electrophin nào cũng đều cho sản phẩm

ghép mạch cacbon-cacbon không? Trên nguyên tắc là có thể nhưng khi đặt vấn đề này vào thực nghiệm thì kết

C+

C-

KÈ

+

M

quả thu được chưa hẳn đã như mong muốn. Ví dụ:

N

H3C

Phản ứng mãnh liệt đến mức có thể gây nổ

Phản ứng chậm đến mức coi như không xảy ra

+

CH2

O

DẠ Y

Để phản ứng xảy ra một cách thành công và có thể kiểm soát được thì khả năng phản ứng của nucleophin

và electrophin phải phù hợp với nhau. Dưới đây là so sánh hoạt tính của các nucleophin và các electrophin đã xét ở phần trên. Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 4

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ Nucleophin: RM > RCH-COX > XCO-CH- - COY > RCHNO2> ROCH=CH2 (X, Y là các nhóm rút e)

CI AL

Electrophin: R+> RR’CO-A > RCOX > RCHO > RCOR’> RX > este > amit >α,β-cacbonyl chưa no(A là axit Lewis)

Thường các chất ở đầu dãy khi phản ứng với nhau sẽ rất mãnh liệt và khó kiểm soát, còn phản ứng của

các chất ở cuối dãy thường khó xảy ra nếu không sử dụng những điều kiện khắc nghiệt, phản ứng của các chất nằm ở giữa dãy thường cho kết quả ổn định nhất

Một số phản ứng thường dùng trong tổng hợp hữu cơ

OF FI

4.

a) Phản ứng Wurtz 2RX + 2Na

RR + 2NaX

Phản ứng Wurtz giữa dẫn xuất Halogen với kim loại natri là một công cụ hữu hiệu để tổng hợp các hydrocacbon có cấu trúc đối xứng, chẳng hạn: Na 2CH3Cl CH3CH3

NH

ƠN

Cũng như rất phù hợp để đóng vòng tạo các vòng nhỏ, nhất là vòng 3, 4 cạnh.

Phản ứng hoàn toàn thất bại trong việc điều chế các dẫn xuất halogen không đối xứng RR’ do có tạo thành các sản phẩm phụ R-R và R’ – R’.

Cơ chế của phản ứng được cho là xảy ra qua trung gian cơ natri như sau: Na RX RR + NaX RX RNa

Y

b) Phản ứng với hợp chất cơ kim RM + R’X

RR’ + MX (M: Li, Na, K, MgBr)

QU

Các phản ứng này cho hiệu suất và độ chọn lọc khá cao, nhưng phạm vi ứng dụng lại khá hẹp, chẳng hạn RMgX chỉ ghép tốt với allyl và benzyl halogenua, còn các cơ kim loại kiềm chỉ ghép tốt với dẫn xuất bậc một

Ở đây X có thể là halogenua, sunfonat hay triflat, tosylat với khả năng đi ra tương ứng là Tf > Ts  SO4> Hal

M

Tuy nhiên nếu sử dụng phản ứng Corey – House (R2CuLi) thì khả năng ghép sẽ rộng hơn, R’X lúc này có thể là dẫn xuất bậc 1, allyl, benzyl, vinyl hay các allen cũng như R’ có thể chứa nhóm cacbonyl mà không

KÈ

xảy ra phản ứng AN c)

Phản ứng của hợp chất Grignard với các epoxit. Phản ứng hay được dùng để tổng hợp tăng mạch cacbon lên 2 nguyên tử. Tác nhân Grignard có thể là

DẠ Y

thơm hoặc không thơm mặc dù dẫn xuất Grignard bậc 3 cho hiệu suất khá thấp.

Đối với các vinylic epoxit sẽ cho hỗn hợp hai sản phẩm

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 5

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

+

OMgX O

+

R

R

OMgX

CI AL

RMgX

Trong đó sản phẩm chuyển vị ưu thế hơn. Và khi thay RMgX bằng R2CuLi sẽ thu được chủ yếu sản phẩm chuyển vị.

Phản ứng xảy ra theo hướng SN2 nên hướng tấn công chính sẽ ở vị trí ít cản trở không gian hơn. d) Phản ứng của dẫn xuất halogen với hợp chất có hydro linh động RX + Z – CH- - Z’

OF FI

Z – CH(R) - Z’

Z và Z’ là các nhóm kéo electron. Các bazơ thường dùng để deproton hóa thường là NaOEt

Phản ứng xảy ra tốt đối với các dẫn xuất ankyl bậc 1 và 2, allylic (có khả năng chuyển vị) và benzylic

e)

Phản ứng ankyl hóa ở vị trí α

Các cacbonyl, nitrin và este của axit cacboxylic có thể bị ankyl hóa ở C-α với phản ứng tương tự trên, ở

ƠN

đây cả lacton và lactam cũng cho phản ứng này. Tuy nhiên trong trường hợp d) chỉ cần dùng bazơ không quá

NH

mạnh là EtONa thì ở đây phải dùng đến các bazơ mạnh hơn như LDA, t-BuOK, NaNH2, KHMDS…

Nếu có đến 2C-α thì vị trí ưu tiên ankyl hóa khi sử dụng các bazơ cồng kềnh sẽ là vị trí ít bị cản trở không gian hơn

Phản ứng diễn ra tốt đối với các dẫn xuất halogen tham gia tốt phản ứng d)

Y

Đối với andehit và xeton có thể áp dụng phương pháp êm dịu hơn bằng cách chuyển thành enamin, sau

QU

đó ankyl hóa enamin rồi thủy phân (Phản ứng Stork enamin hóa)

M

Đối với các dẫn xuất α, β – cacbonyl không no thì thay vì deproton hóa nguyên tử H-α thì H- sẽ bị

DẠ Y

KÈ

proton hóa, tuy nhiên trong sản phẩm sau phản ứng vẫn có sản phẩm α do sự chuyển vị allylic.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 6

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ Sự ankyl hóa axit cacboxylic chỉ có thể được tiến hành với các base mạnh như LDA, phản ứng đi qua

RR’CHCOOH f)

LDA

RR’CHCOO-

LDA

RR’C-COO-

CI AL

trung gian muối liti. R’’X RR’R”CCOO-

Ankyl hóa các 1,3-dithian

Các 1,3-dithian có thể được ankyl hóa bằng cách xử lý với BuLi/THF. Cacbanion sinh ra trong trường

OF FI

hợp này được bền hóa bằng hai nhóm thioete.

Các 1,3-dithian dễ bị khử bằng H2/Ni để cho ra ankan. g) Phản ứng cộng vào nhóm C=O của hợp chất cơ kim

Trong nhiều trường hợp thì phản ứng đều tiếp diễn đến việc tạo thành ancol bậc 3. Tuy nhiên với

ƠN

halogenua axit và R2CuLi thì phản ứng dừng lại ở giai đoạn tạo thành xeton với hiệu suất cao. h) Các phản ứng axyl hóa. RCOX + Z – CH- - Z’

Z – CH(COR) - Z’

Axyl clorua cho phản ứng này với kết quả tốt nhất. RCH2COO-

NH

Có thể axyl hóa este bằng muối của axit cacboxylic có H-α với sự trợ giúp của bazơ mạnh như LDA. RCH-COO-

R’COCH(R)COO-

LDA R’COOMe Không chỉ muối của axit cacboxylic mà ngay cả xeton hay nitrin có H-α cũng có thể tham gia phản ứng này. RCOOR’ + R”CH2CN

LDA

RCOCH(R”)CN

Y

Với xeton thì vị trí nào ít bị cản trở không gian hơn sẽ tham gia phản ứng. Nếu cho các este phản ứng với nhau sẽ xảy ra phản ứng ngưng tụ Claisen 2RCH COOEt OEt RCH COCHRCOOEt 2

QU

2

Phản ứng Claisen diễn ra tốt nếu như một trong hai este không có H-α như este fomiat hay benzoat.

M

Nếu hai nhóm este ở trên cùng một phân tử sẽ xảy ra phản ứng ngưng tụ Dieckmann.

KÈ

Phản ứng cho kết quả tốt nhất khi tạo vòng 5-7 cạnh (n = 3 – 5).

DẠ Y

Đối với các phản ứng axyl hóa este của axit cacboxylic thì bazơ sử dụng càng mạnh sẽ càng hiệu quả.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 7

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

i)

OF FI

CI AL

Bài tập: Đề nghị cấu trúc sản phẩm các phản ứng sau và giải thích bằng cơ chế phản ứng

Phản ứng andol hóa

Phản ứng ngưng tụ andol là phản ứng giữa một hợp phần enolat với một hợp phần cacbonyl để tạo

ƠN

thành β-hydroxiandehit hay β-hydroxixeton. Thường sản phẩm này không bền vững trong môi trường phản ứng và mau chóng bị dehydrat hóa để tạo thành hợp chất α,β-cacbonyl chưa no. bazơ C6H5COCH3 + CH3CHO C6H5COCH2CH(OH)CH3 C6H5CỌCH = CH – CH3 axit

NH

Phản ứng andol hóa có thể được xúc tác bằng bazơ hay axit

Để tránh các phản ứng phụ xảy ra thì nên dùng một hợp chất có Hα và một chất không có Hα, nếu không sẽ xảy ra sự ngưng tụ chéo cho hỗn hợp nhiều sản phẩm. CH2O + CH3CHO

HOCH2CH2CHO

CH3CH2CHO+CH3CHO

CH2 = CH – CHO

CH3CH2CH(OH)CH(CH3)CHO

Y

CH3CH(OH)CH2CHO

CH3CH2CH=CH(CH3)CHO CH3CH=CHCHO CH3CH2CH=CHCHO

CH3CH(OH)CH(CH3)CHO

CH3CH=CH(CH3)CHO

QU

CH3CH2CH(OH)CH2CHO

Tuy nhiên phản ứng giữa andehit và xeton lại cho chủ yếu là enolat của xeton tấn công vào nhóm C=O của andehit. Lý do được giải thích là nhóm C=O của andehit hoạt động hơn còn enolat tạo thành từ xeton bền hon.

KÈ

phẩm phụ.

M

Phản ứng tạo vòng 5, 6 cạnh bằng con đường andol có sự thuận lợi về entropy nên cũng ít cho sản

DẠ Y

Cơ chế xúc tác bazơ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 8

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ Bazơ thường dùng là các bazơ mạnh khong có tính nucleophin để nâng cao hiệu suất. Tuy nhiên nếu Hα

CI AL

có tính axit mạnh hơn thì có thể sử dụng bazơ yếu hơn.

OF FI

Cơ chế xúc tác axit

Bài tập: Đề nghị cơ chế cho các phản ứng sau: Phản ứng Knoevenagel:

2.

Phản ứng Perkin

3.

Phản ứng Darzen

4.

Phản ứng Stobbe

Y

NH

ƠN

1.

O

EtONa

QU

CO2Et

CO2Et CO2Et

+

CO2Et

Chuyển vị Benzoin

6.

Phản ứng Mannich

KÈ

M

5.

Phản ứng Wittig

DẠ Y

7.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 9

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ j)

Phản ứng Michael

CI AL

Là phản ứng của hợp chất có chứa nguyên tử hydro linh động với hợp chất α, β – cacbonyl chưa no trong sự có mặt của bazơ mạnh.

Không chỉ xeton chưa no liên hợp có thể tham gia được phản ứng này mà có thể là các andehit, este, nitro, nitrin chưa no liên hợp cũng có thể tham gia được.

OF FI

Phản ứng cộng 1,4 và 1,2 (Knoevenagel) xảy ra cạnh tranh, nhưng sản phẩm 1,4 luôn chiếm lượng ưu thế (khống chế nhiệt động học).

Nếu chất đầu của ta không phải hợp phần metylen linh động mà là hợp chất cơ kim dạng RMgBr thì sẽ

ƠN

có sự cạnh tranh giữa sự cộng 1,4 và 1,2. Sản phẩm ưu thế hơn được xác định tùy vào cấu trúc chất ban đầu:

NH

Ở đây nguyên nhân chính được xác đinh do ảnh hưởng không gian, và với chất đầu là andehit chưa no thì sản phẩm chính là 1,2.

Tuy nhiên nếu sử dụng hợp chất cơ kim là tác nhân Gilman R2CuLi thì sản phẩm thu được chủ yếu là do cộng 1,4 chứ không thấy sản phẩm 1,2. Điều này được giải thích do khả năng tạo phức của ion Cu2+ với hợp

II. Phản ứng gốc tự do Sơ lược về gốc tự do

QU

1.

Y

phần cacbonyl chưa no làm phản ứng xảy ra dễ dàng theo hướng cộng 1,4.

Gốc tự do là tiểu phân trung gian trong các phản ứng hữu cơ, tuy nhiên khác với cacbocation hay cacbanion đã giới thiệu trước đó thì gốc tự do không mang điện tích nhưng lại chứa electron độc thân. Thường gặp các gốc ankyl R, ankoxy RO, amin R2N. Các gốc thường có 7e, nhưng cũng có một số gốc chỉ chứa 6e như cacben.

M

Gốc tự do thường được tạo thành bằng con đường phân cắt đồng ly những liên kết yếu bằng nhiệt phân hay quang phân. Tuy nhiên do liên kết C – C khá bền, khó bị phân cắt nên để xảy ra phản ứng gốc tự do cần có

KÈ

các chất chứa các liên kết dễ bị phân cắt (chất khơi mào) tao gốc tự do để chúng có thể khơi mào cho phản ứng gốc tự do.

Thường hay sử dụng các chất tạo gốc là các peroxit hữu cơ, AIBN (azobisisobutyronitrin) hay halogen

DẠ Y

(Cl2, Br2).

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 10

2.

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Các kiểu phản ứng của gốc tự do

a) Phản ứng chuyển gốc

Gốc tự do công vào phân tử trung hòa để tạo thành gốc mới và phân tử mới.

ƠN

b) Phản ứng cộng vào liên kết 

Phản ứng gốc tự do luôn đi qua các giai đoạn: Khơi mào, phát triển mạch, tắt mạch. Xét phản ứng CHCl3 + CH2=CH-CH3 với xúc tác benzoyl peroxit o (C H COO) t 2 C H  + 2 CO 5

2



6

5

2



Khơi mào

Phát triển mạch

Y

C6H5 + HCCl3 CCl3 + C6H6

NH

6

QU

Cl3C + CCl3 Cl3C – CCl3

M

Các phản ứng tạo liên kết C – C trong gốc tự do

KÈ

3.

Tắt mạch

a) Phản ứng Kolbe điện phân 2 RCOOR–R

DẠ Y

Cơ chế như sau: oxy hóa RCOOđiện hóa

RCOO

- CO2

R

R–R

Phản ứng chỉ cho kết quả tốt nếu gốc R thằng, mạch nhánh và thơm cho hiệu suất thấp

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 11

b) Phản ứng tổng hợp pinacol theo Gomberg – Bachmann 1.Mg – Hg 2 RCOR R2C(OH) – C(OH)R2 2. H2O Cơ chế phản ứng xảy ra qua trung gian anion – gốc (ketyl) như sau:

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Không chỉ hỗn hống Mg mà hỗn hốn của nhiều kim loại khác cũng cho phản ứng tương tự như Na, Al,

OF FI

Mn… Bên cạnh đó một số hợp chất có khả năng tạo gốc cũng có thể khơi mào cho phản ứng này như SmI2. Xeton thơm cho hiệu suất cao hơn dẫn xuất không thơm tương ứng. c)

Phản ứng ngưng tụ axyloin

Khi đun nóng este với Na trong ete hay hydrocacbon thơm (chẳng hạn xylen) sẽ thu được một αhydroxixeton. 2 RCOOR’

1.Na, xylen

RCH(OH) – COR’

2. H2O

ƠN

Cơ chế phản ứng này như sau:

NH

Phản ứng này xảy ra tốt với R là gốc ankyl, kể cả mạch dài. Phản ứng này rất hữu dụng để đóng vòng nội phân tử các dieste để tạo ra các hợp chất vòng từ 4 cạnh trở lên, phản ứng đặc biệt cho hiệu suất cao với các hệ thống vòng từ 10 cacbon trở lên (H  95%)

4.

Một số phản ứng của cacben

Y

Cacben là gốc tự do kép có thời gian sống ngắn, nó chỉ có 6e trên cacbon trung tâm. Cacben được tạo thành bằng một số phản ứng phân tách nhiệt hay quang hóa hoăc tách của một số các

QU

hợp chất hữu cơ hay cơ kim. h CH2N2 N2 + :CH2 KOH RCCl3 CCl3-

:CCl2 + Cl-

Cấu trúc của cacben phụ thuộc vào sự phân bố e trên các obitan không liên kết. Nếu 2e phân bố trên cùng một obitan (spin ghép đôi) thì ta có cacben singlet, còn nếu 2e phân bố trên 2 obitan khác nhau (spin song

KÈ

nhau nhiều.

M

song) ta có cacben triplet. Cacben triplet bền vững hơn singlet, và khả năng phản ứng của hai dạng này khác

DẠ Y

Cacben có thể cộng vào liên kết C – H (phản ứng không xảy ra với cacben dạng CX2) :CH2 CH3CH2 – H CH3CH2CH3 Với cacben singlet phản ứng xảy ra không chọn lọc, sản phẩm thêm vào liên kết C – H bậc 1, 2 hay 3

đều được tạo thành với lượng gần như bằng nhau. Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 12

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Trong khi đó phản ứng xảy ra với cacben triplet chỉ cho chủ yếu sản phẩm thêm vào C – H bậc 3 do quá trình này đi qua sự tạo thành gốc bền.

OF FI

Một phản ứng quan trọng của cacben chính là khả năng cộng vào liên kết  để tạo thành vòng ba cạnh.

Với cacben singlet phản ứng xảy ra theo cơ chế đồng bộ, phản ứng đặc thù lập thể (cấu hình của anken ban đầu được giữ nguyên trong sản phẩm). Một dạng hay gặp là phản ứng Simmons – Smith như sau:

QU

Y

NH

ƠN

Với cacben triplet cho hỗn hợp hai sản phẩm cis, trans xiclopropan theo cơ chế gốc như sau:

DẠ Y

KÈ

M

Bài tập: Đề nghị cơ chế cho các phản ứng sau:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 13

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ III. Các phản ứng chuyển vị

CI AL

Phản ứng chuyển vị là sự di chuyển của nguyên tử hay nhóm nguyên tử từ vị trí này sang vị trí khác của mạch cacbon gây ra sự thay đổi hay bảo toàn mạch cacbon trong phân tử. Ở phần này chủ yếu xét các chuyển vị làm thay đổi bộ khung cacbon của phân tử theo cơ chế ion. Phản ứng đồng phân hóa ankan bằng axit Lewis

2.

Chuyển vị Wagner – Meervain

OF FI

1.

Còn gọi là phản ứng chuyển dịch 1,2-ankyl, thường qua trung gian cacbocation.

OH H+

- H+

1,2-metyl

ƠN

H+ OH

Nhóm ankyl di chuyển trong chuyển vị này là nhóm có khả năng gây +I hay +C tốt nhất. Thứ tự di

NH

chuyển sẽ là Ar > R > H

Tất nhiên không phải lúc nào nhóm ankyl cũng chuyển vị, trong nhiều trường hợp cũng đã quan sát

Y

được sự chuyển dịch hydrua, chẳng hạn:

Chuyển vị Wolff

KÈ

M

3.

QU

Phản ứng Wagner – Meervain luôn đi qua trung gian cacbocation bền vững nhất.

Chuyển vị này chính là bước chuyển hóa chính trong phương pháp tổng hợp tăng mạch axit cacboxylic

DẠ Y

theo Arndt – Eistert CH2N2 RCOCl

RCOCHN2

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

H2O, Ag2O o

t

RCH2COOH

Trang 14

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

1

R

H

Chuyển vị Favorskii O

R2

R3

O 4

1

R -ROH R

R3 ROH

1

R

-

1

3

R

Cl R2

Cl

RO-O

R3

R R2

R4

1

O

R

R4

R2

COOR R4

Phản ứng hay dùng để tiến hành chuyển vị rút vòng, ví dụ:

Demjanov:

3.

Pinacol

4.

Semibenzylic

NH

2.

R2

Y

Tiffeneau:

COOR R4

Cl

QU

1.

R

ƠN

Bài tập: Đề nghị cơ chế cho các chuyển vị sau:

R4

R3

1

OF FI

R2

OR R3

CI AL

4. RO-

MeOO

OMe

O

M

IV. Phản ứng tạo liên kết cacbon – cacbon qua các quá trình đồng bộ Các phản ứng tạo liên kết cacbon – cacbon qua các quá trình đồng bộ là các phản ứng xảy ra không

KÈ

theo cơ chế ion hay cơ chế gốc mà ở đó chỉ có sự thay đổi về cấu trúc obitan trong phân tử. Ở đây chỉ giới thiệu một số phản ứng chính

1.

Phản ứng cộng Diels – Alder

DẠ Y

Là phản ứng giữa hợp phần dien và anken (dienophin) để tạo thành vòng xiclohexen. Phản ứng xảy ra khi có sự kích thích bằng nhiệt.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 15

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Phản ứng xảy ra theo hướng bảo toàn lập thể, có nghĩa là nếu các nhóm thế có trong anken ban đầu là cis hay trans thì khi tạo thành vòng xiclohexen vẫn giữ nguyên cấu trúc lập thể ấy. Để phản ứng Diels - Alder xảy ra tốt cần thỏa mãn các điều kiện sau: -

Dien phải ở cấu dạng s – cis (hai liên kết đôi phải ở cùng phía với liên kết đơn)

-

Gắn các nhóm gây –I, -C vào dienophin (CO, CN, NR3+…) và gắn các nhóm +I, +C vào dien (R, OH,

OF FI

NH2…)

Trong nhiều trường hợp ankin cũng có thể đóng vai trò là tác nhân dienophin.

Khi một dien không đối xúng + dienophin cũng không đối xứng sẽ tạo thành hỗn hợp hai sản phẩm.

2.

Phản ứng chuyển vị Claisen

QU

Phản ứng có dạng như sau:

Y

NH

ƠN

Sản phẩm chính sẽ là sản phẩm có các nhóm thế ở các vị trí tựa ortho hay para.

KÈ

M

Phản ứng hay gặp khi đun nóng ete allylphenyl thành o-allylphenol.

DẠ Y

Khi vị trí ortho đã bị thế hết thì có thể thu được sản phẩm para qua hai lần chuyển vị

Giai đoạn xảy ra tiếp theo này có tên là phản ứng chuyển vị Cope

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 16

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ Tuy nhiên phản ứng chuyển vị Claisen trong các hợp chất allyl phenyl ete không có nhiều ứng dụng

CI AL

trong tổng hợp mà tổng hợp hữu cơ chủ yếu sử dụng một biến thế của nó là kiểu chuyển vị Ireland – Claisen đi từ este allyl theo sơ đồ sau đây.

Phản ứng chuyển vị Cope

OF FI

3.

Là phản ứng chuyển từ 1,5-dien này sang hệ thống 1,5-dien khác. Ví dụ

Phản ứng Cope gốc ít có chỗ đứng trong tổng hợp hữu cơ, nhưng hai biến thể lớn của nó là chuyển vị oxy-Cope và aza-Cope là các phản ứng cực kỳ thú vị và có ứng dụng rộng rãi.

ƠN

Chuyển vị oxy-Cope xảy ra như sau:

Một trong số những ứng dụng giá trị của chuyển vị oxy-Cope là việc tổng hợp các xeton vòng trung

NH

bình, vốn là một mục tiêu khó chinh phục trong tổng hợp hữu cơ.

QU

Y

Còn chuyển vị aza-Cope xảy ra như sau:

Phản ứng này rất hay được sử dụng để tổng hợp các ancaloit (các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học chứa nguyên tử nitơ có tính bazơ), chẳng hạn một giai đoạn trong quá trình tổng hợp Strychnin của

DẠ Y

KÈ

M

Overman như sau:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 17

4.

ƠN

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Phản ứng cộng vòng lưỡng cực 1,3

Đây cũng là một phản ứng được ưa thích trong tổng hợp hữu cơ, phản ứng trải qua cơ chế đồng bộ một

NH

giai đoạn để tạo thành sản phẩm. Sản phẩm thường có cấu trúc vòng 5 cạnh. Sơ đồ phản ứng này như sau:

Phản ứng xảy ra chủ yếu khi cấp nhiệt, điều kiện để thúc đẩy phản ứng cũng tương tự phản ứng Diels – Alder. Hệ thống dipolarophin (d=e) thường là một anken hay ankin, còn lưỡng cực hay gặp nhất là N+ - O- để

Y

tạo dị vòng oxazole.

DẠ Y

KÈ

M

QU

Ứng dụng chủ yếu của phản ứng nhằm tổng hợp các dị vòng 5 cạnh chứa nitơ, chẳng hạn:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 18

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

CI AL

CHƯƠNG II: TỔNG HỢP NHÓM CHỨC

Việc tổng hợp hữu cơ gồm hai phần chính, đó là tổng hợp khung sườn cacbon của phân tử và đưa các

nhóm chức hóa học tương ứng vào khung sườn ấy. Ở chương trước chúng ta đã khảo sát một số phương pháp

hay dùng để xây dựng sườn cacbon, còn chương này sẽ hướng chủ yếu vào các phản ứng hóa học tạo thành

I.

Tổng hợp axit cacboxylic

1.

Những phương pháp thông dụng

OF FI

nhóm chức.

Có nhiều cách để tổng hợp axit cacboxylic, ở đây chỉ giới thiệu một số cách thông dụng. a) Thủy phân dẫn xuất axit + H hay OH RX + H2O

RCOOH (X: COHal, CO-O-COR’, COOR’, CONR2, CN)

Khả năng thủy phân giảm theo chiều axyl halogenua > anhydrit > este > amit > nitrin

Sự thủy phân nitrin xảy ra qua hai giai đoạn, giai đoạn dầu tạo amin, sau đó amit mới bị thủy phân tạo axit.

ƠN

Riêng este có thể bị phân cắt bởi LiI để tạo thành axit cacboxylic, phản ứng được tiến hành trong pyridin và rất thuận tiện khi este có các nhóm chức nhạy với sự thay đổi pH môi trường hay muốn thủy phân

b) Đi từ hợp chất cơ kim

Y

NH

chọn lọc một trong hai nhóm este. Ví dụ

c)

QU

Axit cacboxylic có thể được tạo thành dễ dàng bằng cách cho cơ kim tác dụng với CO2 H 3O + RM + CO2 RCOOM RCOOH Đi từ các phản ứng oxy hóa

Có thể thu được axit cacboxylic bằng quá trình oxy hóa nhẹ andehit. [O] RCHO RCOOH Chất oxy hóa có thể là O2/Mn2+ ; KMnO4 ; K2Cr2O7 ; Ag+ ; Cu+

M

Phản ứng oxy hóa cắt mạch anken, ankin hay xeton cũng thu được axit cacboxylic, nhưng không thuận tiện lắm do nếu chất đầu không đối xứng sẽ thu được một hỗn hợp các sản phẩm.

KÈ

Một phản ứng hay gặp khác là sự oxy hóa các metyl xeton bằng halogen (clo, brom) trong môi trường

DẠ Y

kiềm (phản ứng halofom) như sau:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 19

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ Phản ứng không chỉ dùng được cho các metyl xeton mà còn áp dụng được cho ancol bậc 2 có nhóm

CI AL

CH3CH(OH)- do trong quá trình phản ứng dưới tác dụng của chất oxy hóa halogen thì nhóm này sẽ bị oxy hóa về CH3COd) Phản ứng chuyển vị

Axit cacboxylic cũng có thể được điều chế bằng chuyển vị Favorskii hay tổng hợp Arndt – Eistert (xem chương 1 để biết cơ chế cụ thể).

Điều chế các axit thơm

OF FI

2.

a) Oxy hóa các ankylbenzen [O] ArR ArCOOH

Các mạch nhánh ankyl của vòng benzen có thể bị oxy hóa thành nhóm chức axit bằng các tác nhân oxy hóa thông thường như pemanganat, axit nitric, axit dicromic (và muối của nó)… Kết quả tốt nhất với R là nhóm metyl và phản ứng không thể áp dụng được cho gốc R bâc 3. Nếu oxy hóa mãnh liệt ArR với R là gốc bậc 3 sẽ

b) Axyl hóa bằng photgen 1. AlCl3 ArH + COCl2 + 2. H3O

ArCOOH

ƠN

thu được không chỉ sản phẩm cắt mạch mà cả sản phẩm vỡ vòng thơm nữa.

Photgen khi phản ứng với vòng thơm dưới sự có mặt của AlCl3 sẽ tạo thành axyl clorua thơm. Thủy phân chất này cho axit cacboxylic. Tuy nhiên trong hầy hết các trường hợp sản phẩm chính thu được lại là

c)

NH

dixeton Ar2CO. Phản ứng được áp dụng cho benzen và ankylbenzen. Phản úng cacboxyl hóa bằng CO2 (Kolbe – Schmidt)

ortho để cho hydroxiaxit.

Y

Dưới tác dụng của CO2 ở nhiệt độ và áp suất cao các natri phenolat dễ dàng bị cacboxyl hóa ở vị trí

II. Tổng hợp este

QU

Trong trường hợp cả hai vị trí ortho đều bị chiếm phản ứng sẽ xảy ra ở vị trí para.

1. Phản ứng este hóa

Con đường cơ bản nhất để tổng hợp este là cho axit phản ứng với ancol trong sự có mặt của axit

M

sunfuric đặc (Fischer, 1902). Phản ứng là thuận nghịch.

KÈ

Mặc dù phản ứng este hóa giữa axit và ancol là thuận nghịch nhưng nếu phản ứng là nội phân tử thì sự

DẠ Y

tạo thành lacton sẽ xảy ra với hiệu suất tốt do có sự thuận lợi về mặt năng lượng.

Nếu ở cấu dạng thích hợp thì sẽ có sự đóng vòng tạo thành bixiclo lacton. Điều này đã được ứng dụng

trong tổng hợp terpineol Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 20

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Trong một số trường hợp có thể có sự tham gia của nhóm OH enol, chẳng hạn sự đóng vòng axit 4-

OF FI

oxopentanoic xảy ra theo con đường sau:

Phản ứng este hóa xúc tác axit cho hiệu suất thấp, vì thế để tăng hiệu suất phản ứng thì một số chất xúc tác hỗ trợ đã được sử dụng. Một trong số các chất đó là dixiclohexylcacbodiimit (DCC) hay N,N-

ƠN

cacbonyldiimidazole (DCI), chúng có cấu trúc như sau:

Vai trò chính của chúng là chuyển nhóm chức axit thành một nhóm chức khác có tính nucleophin cao

2.

QU

Y

NH

hơn và đi ra dễ hơn.

Đi từ axit và các dẫn xuất axit

Một con đường khác để tổng hợp este cũng khá thông dụng là sử dụng anion cacboxylat làm tác nhân

KÈ

M

nucleophin trong phản ứng SN2. CH2N2 RCOOH RCOOCH3 + N2 ete

1.K2CO3

RCOOH

2. CH3I, THF

RCOOCH3

DẠ Y

Các phản ứng này cho hiệu suất cao khi điều chế các metyl este Muốn tổng hợp este có thể cho axit tác dụng với ancol: RX + R’OH

RCOOR’ (X: COHal, OCOR1, -CO-O-CO-R1, CONHR1, CN)

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 21

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ Phản ứng xảy ra dễ dàng với axyl halogenua và anhydrit axit, còn phản ứng trao đổi este là một phản

CI AL

ứng cân bằng. Với phản ứng chuyển nitrin thành este thì bước đầu là chuyển nitrin thành iminoeste rồi sau đó thủy phân.

Tuy nhiên nếu sử dụng ancol có khả năng tạo cacbocation bền phản ứng sẽ tạo thành amit theo cơ chế: R’+ + RCN

R’ – C+ = N – R

3.

Một số phản ứng khác

OF FI

RCONHR’ H2 O Với amit phản ứng xảy ra rất khó khăn, trừ trường hợp đặc biệt là N,N’-cacbonyldiimidazole

Este cũng có thể được điều chế bằng phản ứng cộng của ancol và phenol vào xeten (nếu thay ancol và phenol bằng nước sẽ cho sản phẩm axit) R2C = C = O + R’OH

R2CH – COOR’

ƠN

Có thể thu được este bằng con đường chuyển vị, thường dùng nhất là chuyển vị Bayer – Villiger và Tischenko. peraxit

RCOOR’

NH

RCOR’

Đối với các xeton không đối xứng thì thứ tự chuyển vị nhóm ankyl sẽ là: gốc bậc 3 > gốc bậc 2 > thơm > bậc 1 > CH3.

Y

Từ andehit bất kỳ (có hay không có Hα) cũng có thể điều chế được este trong sự có mặt của xúc tác

KÈ

M

theo cơ chế như sau:

QU

Al(OR)3 (thường là Al(OEt)3) với vai trò chính là axit Lewis. Phản ứng có sự xảy ra sự dịch chuyển 1,3-hydrua

DẠ Y

Trong nhiều trường hợp xảy ra phản ứng phụ cạnh tranh do sự chuyển vị một nhóm OR’ từ Al(OR’)3.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 22

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ Có thể tránh phản ứng phụ này bằng cách sử dụng lượng nhỏ xúc tác và tiến hành phản ứng ở nhiệt độ

III. Tổng hợp amit 1.

Đi từ axit và dẫn xuất

CI AL

thấp

Amit thường được điều chế từ axit cacboxylic và dẫn xuất. bằng cách cho tác dụng với amoniac hay amin bậc 1 và 2.

Thông dụng nhất là tác dụng của amin lên axyl clorua.

OF FI

RCONR’R” (X: COHal, OCOR1, -CO-O-CO-R1, OH)

RX + R’NHR”

Axit phản ứng với amoniac hay một amin bậc 1 hay 2 sẽ tạo thành amit. Phản ứng đi qua trung gian muối amoni không bền nhiệt. to

 RCONH2 + H2O RCOOH + NH3 RCOO-NH4+ 

ƠN

Khi sử dụng diaxit thì sẽ có khả năng tạo imit, hiệu suất tốt nhất là tạo imit vòng 5 cạnhh

NH

Nếu muốn tăng hiệu suất của phản ứng giữa amin và axit có thể sử dụng DCC RCOOH + R’NHR” DCC RCONR’R” Thủy phân một phần nitrin cũng thu được amit

2.

Đi từ andehit và xeton

Có thể thu được amit từ xeton bằng con đường chuyển vị Schmidt hay Beckmann.

QU

Y

Phản ứng chuyển vị Schmidt xảy ra khi cho xeton phản ứng với axit hydrazoic.

KÈ

M

Phản ứng xảy ra theo cơ chế

Phản ứng chuyển vị Beckmann được sử dụng nhiều hơn phản ứng Schmidt và đã được ứng dụng vào

DẠ Y

công nghiệp (sản xuất caprolactam).

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 23

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Xúc tác cho phản ứng này rất nhiều loại, có thể là H2SO4 đặc, P2O5, SO3, SOCl2, BF3, PCl5… Tất cả

OF FI

chúng đều có vai trò loại nhóm hydroxyl khỏi nitơ theo cơ chế như sau:

Nhóm chuyển vị trong phản ứng Beckmann luôn ở vị trí anti so với nhóm OH2+, vì thế phản ứng này có thể được sử dụng để xác định cấu hình syn hay anti của oxim. Đối với andehit, phản ứng tương tự dẫn đến sự tạo thành nitrin.

Trong một số trường hợp, sự tosyl hóa nhóm OH có thể dẫn đến chuyển vị do nhóm OTs đi ra dễ. Tuy

Y

NH

xảy ra theo hướng chuyển vị Neber tạo α-aminoxeton.

ƠN

nhiên trong trường hợp này nếu tiến hành phản ứng trong môi trường kiềm và xetoxim có tồn tại Hα phản ứng sẽ

QU

Với các xeton không có khả năng enol hóa (chẳng hạn ArCOCR3) thì dưới tác dụng của natri amidua sẽ thu đươc amit dạng R3CCONH2 vốn rất khó điều chế theo như các cách đã dẫn ra ở trên.

M

Nhóm đi ra trong trường hợp này là nhóm tạo được cacbanion bền vững hơn. Một điều thú vị là benzophenon hoàn toàn không cho phản ứng này

KÈ

Có thể điều chế amit bằng cách cho amin tác dụng với andehit trong sự có mặt của các chất tạo gốc

DẠ Y

(chẳng hạn hỗn hợp NBS/AIBN)

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 24

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Cách thường dùng nhất là cho axit tác dụng với PX3, PX5 hay SOX2 (X: Cl, Br) PX3, PX5 RCOOH RCOX hay SOX2

CI AL

IV. Tổng hợp axyl halogenua

Phản ứng trước đây được cho là xảy ra theo cơ chế SNi, nhưng hiện nay cơ chế này đã không còn được

OF FI

chấp nhận mà xảy ra theo cơ chế ANnhư sau:

Một cách khác thuận tiện và cho hiệu suất cao là phản ứng giữa axit với oxalyl clorua ở nhiệt độ phòng: RCOCl + CO2 + CO + HCl

CH2Cl2

ƠN

RCOOH + (COCl)2

o

4 – 5h, 25 C Có thể chuyển hóa trực tiếp andehit thành axyl clorua bằng Cl2 khi có mặt chất tạo gốc (AIBN…). Tuy nhiên phản ứng chỉ thuận lợi nếu andehit sử dụng không có Hα, nếu có Hα thì phản ứng halogen hóa ở vị trí này

NH

ưu thế hơn. C6H5CHO + Cl2 C6H5COCl + HCl

Để tạo dẫn xuất brom bằng phản ứng thế gốc nên sử dụng hỗn hợp NBS/AIBN HX có thể cọng vào xeton để tạo thành axyl halogenua RR’C=C=O + HX  RR’CH-COX

(RCO)2O + HF  RCOF

QU

RCOCl + HF  RCOF

Y

Muốn điều chế dẫn xuất flo cần có một số phương pháp riêng

V. Tổng hợp anhydrit axit

Con đường hay dùng nhất để tổng hợp anhydrit axit là cho muối cacboxylat tác dụng với axyl halogenua.

M

RCOCl + R’COO- R’COOCOR Con đường này rất tốt để tổng hợp các axyl halogenua có cấu trúc không đối xứng

KÈ

Anhydrit axit cũng có thể được tổng hợp từ 2 mol axit cacboxylic tương ứng khi có mặt tác nhân loại

nước tốt như P4O10.

DẠ Y

Tuy nhiên với một số axit dicacboxylic thì có thể tạo được anhydrit vòng 5, 7 cạnh chỉ cần bằng đun

nóng đơn giản

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 25

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Xeten cho sản phẩm anhydrit axit khi cộng với axit cacboxylic CH2=C=O + CH3COOH  (CH3CO)2O

OF FI

Áp dụng điều kiện của phản ứng chuyển vị Bayer – Villiger vào 1,2-dixeton cũng cho anhydrit.

VI. Tổng hợp andehit

Chức andehit là một chức có khả năng phản ứng mạnh. Vì thế phương pháp điều chế nó phải rất êm dịu để chức andehit không thể chuyển hóa tiếp được trong tiến trình phản ứng. Dưới đây sẽ là một số phương pháp. Các phản ứng khử

ƠN

1.

Có thể điều chế andehit khi khử axyl clorua bằng H2/BaSO4 (Rosenmund) hay khử bằng LiAlH(OtBu)3

H2 Pd / BaSO4 RCHO

NH

RCOCl LiAlH(O-tBu)3 Ete, -78oC

Hoặc khử hóa este hay nitrin bằng diisobutyl nhôm hydrua (DIBAL-H)

+

RCHO

QU

2. H3O

RCN

2.

1. DIBAL -H

Y

RCOOR’

Các phản ứng oxy hóa

Oxy hóa ancol bậc nhất bằng pyridin clocromat (PCC) (hay O2/Cu) RCH OH PCC RCHO 2

CH2Cl2

M

Phản ứng xảy ra êm dịu, cho hiệu suất cao Một cách khác để oxy hóa ancol bậc nhất là phương pháp oxy hóa Swern, trong đó dimetylsunfoxit

DẠ Y

KÈ

(DMSO) được hoạt hóa bằng oxalyl clorua trong sự có mặt của (CF3CO)2O theo cơ chế sau:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 26

Nếu sử dụng ancol bậc 2 sẽ cho sản phẩm là xeton.

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Cũng có thể thu được andehit bằng con đường ozon phân nhóm vinyl R – CH = CH2

3.

ƠN

Khi cộng bo hydrua vào ankin đầu mạch cũng cho sản phẩm là andehit 1. B2H6 RC  CH RCH2CHO 2. H2O2/NaOH Điều chế andehit thơm

a) Phản ứng Vilsmeyer – Haack

NH

Để đưa nhóm CHO vào vòng thơm có một số phương pháp thông dụng sau:

M

QU

Y

Phản ứng xảy ra theo cơ chế:

KÈ

Phản ứng chỉ có thể áp dụng được cho các vòng thơm đã được hoạt hóa mạnh (amin, phenol) và các dị

vòng thơm 5 cạnh.

DẠ Y

b) Phản ứng Gatterman 1. HCl C6H6 + Zn(CN)2 C6H5CHO 2. H2O Phản ứng có phạm vi áp dụng rất rộng, dùng được cho cả phenol, ete của nó và cả ankylbenzen cũng

như rất nhiều các dị vòng thơm khác. Tuy nhiên không thể áp dụng phản ứng này cho amin thơm.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 27

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ Một dị bản của phản ứng này, có ứng dụng hẹp hơn là phản ứng Gatterman – Koch dùng để tổng hợp

CI AL

andehit bằng cách fomyl hóa vòng thơm với hỗn hợp CO + HCl. Trong phản ứng có tạo thành trung gian HCOCl. C6H6 + CO + HCl

CuCl

C6H5CHO

AlCl3 Phản ứng chỉ được áp dụng cho benzen và ankylbenzen c)

Phản ứng Reimer – Tiemann

OF FI

Một phản ứng khác để đưa nhóm CHO vào vòng thơm là phản ứng Reimer – Tiemann, phản ứng xảy

ra qua trung gian cacben. Do khả năng electrophin yếu của tiểu phân này nên phạm vi ứng dụng của nó rất hẹp, chỉ áp dụng cho các hệ thống có khả năng phản ứng cao như phenol và một số dị vòng.

1.

ƠN

VII. Tổng hơp xeton Các phản ứng oxy hóa

Oxy hóa có lẽ là con đường thông dụng nhất để tổng hợp các xeton Ozon phân anken nhiều lần thế

-

Oxy hóa ancol bậc 2 bằng H2CrO4 (tác nhân Jones), O2/Cu hay PCC [O] R CHOHR R COR 1

2

1

2

NH

-

M

QU

loại nặng trong phòng thí nghiệm.

Y

NaOCl / HOAc là một tác nhân rẻ tiền hơn và xanh hơn, hiện đang dần thay thế các chất oxy hóa kim

KÈ

Nhóm metyl hay metylen ở vị trí α so với nhóm cacbonyl dễ dàng bị oxy hóa bằng SeO2 để tạo thành

DẠ Y

nhóm CO. Phản ứng xảy ra theo cơ chế:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 28

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

SeO2

R'

R

H3O+

O

H3O+ + SeO2

R' O

H3SeO3+ H

R'

+

R

H3SeO3+

O

O

O

R

R'

R' O

O

Se OH

O

SeOH

R

R'

O

OF FI

R

CI AL

O R

Bình thường ancol bậc 3 không chịu sự oxy hóa êm dịu để tạo ra các hợp chất cacbonyl, nhưng các allyl ancol bậc ba có khả năng bị oxy hóa bằng Cr(VI) để tạo ra xeton qua kiểu chuyển vị [3.3] tựa Claisen theo cơ chế như sau.

R

OH

O

H2CrO4

2.

O Cr OH O

R [3.3]

R

O O Cr O OH

ƠN

R

Các phản ứng cộng

NH

a) Phản ứng của hợp chất cơ kim

O

Các hợp chất cơ kim có thể cộng được với dẫn xuất axit (kể cả nitrin) để tạo thành xeton (nếu dùng este của axit fomic cho andehit). Tuy nhiên phản ứng này không dừng lại ở giai đoạn tạo thành hợp chất cacbonyl

RCH(OH)R’2

Y

mà còn tiếp diễn để cho ancol bậc ba. R’M R’M RCOX RCOR’ o o -78 C -78 C

Tuy nhiên bản thân axit cacboxylic lại tạo thành xeton khi phản ứng với hợp chất cơ liti và khi thủy

QU

phân sản phẩm cộng trung gian sẽ tạo thành xeton. Lý do được giải thích trạng thái chuyển tiếp tứ diện là một dianion bền vững nên sẽ không thể cộng tiếp thêm một phân tử hợp chất cơ kim khác.

M

Phản ứng này chỉ xảy ra tốt với cơ liti vì chỉ cơ liti mới có tính nucleophin đủ mạnh để có thể công vào chất có tính nucleophin rất yếu là anion cacboxylat. b) Phản ứng hydrat hóa

DẠ Y

KÈ

Ankin và allen có thể bị hydrat hóa để cho ra xeton.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 29

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ 3.

Một số các phản ứng khác

CI AL

Xeton có thể được tạo thành bằng cách ankyl hóa các 1,3-dithian theo sơ đồ sau:

OF FI

Tuy nhiên phương pháp này không có nhiều ý nghĩa thực tiễn do chính bản thân các 1,3-dithian được tạo thành khi cho hợp chất cacbonyl tác dụng với các 1,3-dithiol.

Các dẫn xuất nitro không thơm bậc 1 và bậc 2 có thể bị thủy phân để tạo thành hợp chất cacbonyl, trong đó dẫn xuất bậc 1 tạo thành andehit, dẫn xuất bâc 2 tạo thành xeton khi xử lý lần lượt với dung dịch kiềm

ƠN

và axit sunfuric.

Phản ứng này được gọi là phản ứng Nef, cơ chế phản ứng Nef như sau: H2O R' NO2

R O

R' N

R

O

HO +

H

R' N

OH

- H+

R

HO

NH

R

OH-

OH R' N

- H2O

R

OH

OH R'

- N2O

N

- H2O R

O R'

O

4.

QU

Y

Các β-xetoaxit không bền, dễ bị nhiệt phân tách CO2 tạo xeton qua trạng thái chuyển vòng

Tổng hợp xeton thơm

Để đưa nhóm chức xeton vào vòng thơm có một số phương pháp thông dụng Axyl hóa Friedel – Crafts RCOCl ArH ArCOR AlCl3

M

-

Đây là phương pháp quan trọng nhất và cũng là phổ biến nhất để tổng hợp các aryl xeton. Tác nhân sử

KÈ

dụng không chỉ là halogenua axit mà còn có thể là axit cacboxylic, anhydrit axit và cả xeten. Oxalyl cloura được dùng để tạo 1,2-dicacbonyl. Gốc R trong phản ứng có thể cả gốc aryl lẫn ankyl, và có thể tiến hành nội phân tử.

Khi tiến hành phản ứng với nitrin và HCl trong sự có mặt của axit Lewis (AlCl3, ZnCl2…) thì sẽ xảy ra

DẠ Y

-

phản ứng Hoesch như sau:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 30

Chuyển vị este của phenol cũng là một con đường tổng hợp được dùng (chuyển vị Fries)

OF FI

-

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Phản ứng xảy ra ưu tiên cho sản phẩm para, nhất là ở nhiệt độ thấp

Việc khảo sát cơ chế phản ứng cho thấy sự hiện diện của cation axyli RCO+ chứng tỏ phản ứng xảy ra

5.

Tổng hợp xeten

ƠN

theo hướng cắt đứt liên kết axyl – oxy của este.

Xeten là một trung gian hoạt động có nhiều ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ, nó được tổng hợp chủ yếu bằng các cách sau:

NH

a) Nhiệt phân axit cacboxylic có Hα o t RCH2COOH RCH = C = O BF3-ete b) Tách axyl halogenua có Hα

c)

R2C = C = O

QU

hết các axyl halogenua có Hα Et3N R2CH – COX

Y

Xeten cũng thu được khi xử lý axyl halogenua với amin bậc ba. Quá trình này cho hiệu suất tốt với hầu

Dehalogen hóa α-axylhalogenua

Một con đường cũng tương tự là dehalogen hóa các α-axylhalogenua bằng Zn hay Ph3P Zn hay Ph3P R2CX – COX R2C = C = O Phản ứng chỉ cho kết quả tốt khi hai nhóm R là ankyl hay aryl, nhưng nếu một trong hai nhóm R là

Ancol

KÈ

VIII.

M

hydro thì không sử dụng được phản ứng này.

Chức ancol là một nhóm chức cực kỳ quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Không chỉ vì rất nhiều hợp

chất quan trọng có trong tự nhiên và trong dược phẩm có mang nhóm chức này mà còn do nhóm chức này có thể được tổng hợp từ rất nhiều chức khác nhau và dễ dàng tham gia vào nhiều sự chuyển hóa tiếp theo, hay nói

DẠ Y

một cách khác chức ancol chính là trung tâm của các phản ứng chuyển hóa nhóm chức.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 31

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ 1.

Các phản ứng khử

R1COOR2

1.

LiAlH4

CI AL

Các dẫn xuất axit (trừ amit và nitrin) đều dễ bị khử bởi chất khử mạnh LiAlH4 để tạo thành ancol. R1CH2OH + R2OH

+

2. H O Trong trường hợp 3của anhydrit axit, axyl clorua thì có thể bị khử được bởi tác nhân khử yếu hơn NaBH4.

OF FI

Este còn có thể bị khử được bằng Na/EtOH, gọi là phản ứng khử Bouveaut – Blanc. Na/EtOH RCOOR1 RCH2OH

Axit tuy rất khó bị khử bởi các tác nhân trên nhưng cũng có thể khử trực tiếp axit về ancol bằng boran

ƠN

(khử trực tiếp bằng LiAlH4 cho hiệu suất kém).

Andehit và xeton có thể bị khử dễ dàng bằng LiAlH4 để cho ra ancol bậc 1 và 2 tương ứng, tuy nhiên phản ứng xảy ra quá mãnh liệt và khó kiểm soát nên để tiến hành phản ứng một cách êm dịu hơn và có độ chọn

Y

NH

lọc cao hơn thì NaBH4 được ưu tiên sử dụng hơn.

QU

Epoxit cũng dễ dàng chuyển thành ancol bởi các tác nhân khử này. Một phản ứng khử khác rất được ưa chuộng trong các phòng thí nghiệm để chuyển hóa hợp chất cacbonyl thành ancol chính là sự khử hóa Meervain – Ponndorf – Verley (Phản ứng nghịch được gọi là sự oxy

M

hóa Oppenhauer) như sau:

KÈ

Phản ứng đi qua một trạng thái chuyển tiếp vòng như sau:

Phản ứng xảy ra rất chọn lọc và có tính đặc thù lập thể cao, cho ra một đồng phân đối quang ưu thế hơn

DẠ Y

hẳn đồng phân khác. Mặt khác chỉ xảy ra với nhóm CO có khả năng phản ứng cao nhất.

2.

Các phản ứng thủy phân

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 32

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ RX + H2O

ROH + HX (X: OSO2H, Cl, Br, I)

Ete cũng có thể chuyển thành ancol khi đun nóng với HI ROR’ + HI

ROH + R’I

Nếu không kiểm soát đươc phản ứng này thì có thể thu được cả RI và R’I.

CI AL

Phản ứng thường có hiệu suất cao trong kiềm, hoặc khi có mặt Ag+ (với dẫn xuất halogen)

Để phản ứng êm ái hơn và không cho sản phẩm phụ là dẫn xuất halogen thì có thể sử dụng các xúc tác

3.

OF FI

axit Lewis như BBr3, cách này đặc biệt hiệu quả nếu chất đầu ở dạng ArOR. Các phản ứng của hợp chất cơ kim

Hợp chất cơ kim dễ dàng phản ứng với epoxit, este, anhydrit axit, axyl halogenua và cacbonyl để tạo thành ancol (xem chương trước).

Tuy nhiên nếu sử dụng hợp chất Grignard có gốc R cồng kềnh sẽ có khả năng xảy ra phản ứng khử

ƠN

theo cơ chế:

Trong trường hợp nếu gốc cacbonyl trở nên cồng kềnh thì phản ứng của các hợp chất cơ kim cũng chủ yếu xảy ra theo hướng khử hydrua, một số trường hợp đặc biệt như (t-Bu)2CO hoàn toàn không cho phản ứng với cơ Mg, nhưng với RLi lại cho ancol bậc 3 với hiệu suất cao. Đây là phương pháp đặc biệt hữu hiệu để có thể

NH

tổng hợp được ancol có gốc R đặc biệt cồng kềnh.

Phản ứng với epoxit thường cho hiệu suất tốt với RLi, nhưng sự deproton hóa dẫn đến chuyển vị nhiều khi lại là một vấn đề khó giải quyết. Lý do ở đây được cho là tính axit của Mg(II) như ở ví dụ sau đây:

R

RLi

O

OH R

O

QU

Y

OH

RMgBr

RMgBr

O MgBr O

MgBr

CHO

4.

M

Bên cạnh đó hợp chất cơ kim có thể bị oxy hóa bằng oxy không khí để tạo thành ancol O2 HO RMgX ROMgX 2 ROH

Các phản ứng cộng

KÈ

Ancol có thể được điều chế từ anken bằng phản ứng cộng, thường là phản ứng cộng nước với xúc tác axit.

CH2 = CH2 + H2O

H2O

CH3CH2OH

Phản ứng đi qua giai đoạn tạo thành cacbocation trung gian nên thường xảy ra chuyển vị tạo thành các

sản phẩm không mong muốn. Vì thế để phản ứng xảy ra một cách êm dịu và tránh tạo ra sản phẩm chuyển vị thì

DẠ Y

hỗn hợp Hg(OAc)2 / NaBH4 đã được sử dụng. Phản ứng xảy ra theo quy tắc Markovnikov.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 33

Cho đến nay vai trò của NaBH4 vẫn chưa được làm sáng tỏ

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Để tạo ra sản phẩm ancol trái Markovnikov từ anken thì chủ yếu sử dụng phản ứng hydro bo hóa rồi chuyển hóa dẫn xuất cơ bo bằng H2O2/NaOH.

5.

BH3/THF (RCH2CH2)3B H2O2/NaOH

RCH2CH2OH

OF FI

3 R – CH = CH2 Tổng hợp diol

a) Tổng hợp 1,2-diol

Thủy phân epoxit trong môi trường axit hay bazơ đều cho ra 1,2-diol.

ƠN

Sản phẩm thu được là anti-diol. Tuy nhiên sự thủy phân trong môi trường axit và bazơ lại là hai đối

NH

quang của nhau do cơ chế cho mỗi trường hợp là khác nhau.

Bên cạnh đó có thể thu được 1,2-diol từ anken bằng cách cho phản ứng với KMnO4,

QU

b) Tổng hợp 1,3-diol

Y

OsO4/NaHSO3 hay ghép cặp pinacol như đã đề cập ở chương trước. Các 1,3-diol có thể thu được khi cho một hợp chất cacbonyl bất kỳ có Hα tác dụng với HCHO khi có mặt bazơ.

O

R' + 2 HCHO

Ca(OH)2

M

R

OH R

R' CH2OH

DẠ Y

KÈ

Cơ chế phản ứng gồm một giai đoạn andol hóa và một giai đoạn Cannizaro

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 34

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Phản ứng không dừng lại ở đây. Nếu andehit hay xeton sử dụng có nhiều hơn 1 Hα thì phản ứng sẽ tiếp diễn cho đến khi toàn bộ Hα bị thay thế OH CH3CHO + 4HCHO

C(CH2OH)4 + HCOOH

Phản ứng cộng của anken vào andehit trong sự có mặt của axit cũng là một cách để tổng hợp 1,3-diol

ƠN

có hiệu quả (phản ứng Prins)

NH

Phản ứng cho hiệu quả tốt nhất với fomandehit, xeton không cho phản ứng Prins

IX. Phenol

Có thể áp dụng một số cách tổng hợp ancol cho phenol, chẳng hạn phản ứng thủy phân dẫn xuất ArX (X: SO3H, Cl, Br, I) theo cơ chế benzyn hay thủy phân este hoặc ete của phenol (ete của phenol dễ bị thủy phân hơn ete ancol).

-

Y

Bên cạnh đó cũng có một số phương pháp riêng để tổng hợp phenol như sau: Thủy phân muối diazoni: ArN2+ + H2O  ArOH

-

QU

Cơ chế ở đây là SE1, với sự tạo thành cacbocation rất kém bền Ar+ Khử hóa quinon

O

OH

O

M

[H]

OH

Hầu hết các chất khử thông dụng đều có thể tham gia được phản ứng này Chuyển vị Dakin

DẠ Y

KÈ

-

Cơ chế phản ứng này cũng tương tự như chuyển vị Bayer – Villiger, và đây cũng là cơ chế chính trong

phản ứng tổng hợp phenol trong công nghiệp đi từ cumen.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 35

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ X. Ete và epoxit Tổng hợp ete

CI AL

1.

Con đường cổ điển nhất để có thể thu được ete là đun nóng ancol trong môi trường axit sunfuric đặc ở nhiệt độ khoảng 140oC, nhóm đi ra lúc này sẽ là OH2+. Các phản ứng có thể chạy theo cơ chế SN1 hay SN2 như sau:

HO R

SN2

R - OH2+

R - OH+ - R - H+

SN1 R+

ROH

R - OH+ - R

Hoặc có thể theo một cơ chế SN2 hai lần như sau: ROH + HSO4 ROSO OH ROH ROR 2

2

SN2

SN2

ROR

OF FI

ROH

H+

Phản ứng chỉ hiệu quả khi tổng hợp ete đối xứng. Với diol có thể tạo ete vòng, ổn định nhất là các vòng

ƠN

5, 6, 7 cạnh. Tuy nhiên do có nhiều hạn chế nên phản ứng tách nước ancol không được sử dụng nhiều trong thực tiễn mà chủ yếu là phương pháp tổng hơp ete theo Williamson như sau: RX + RO-

ROR’ (X: Cl. Br, I, OSO2OR)

NH

Phản ứng không cho hiệu suất cao với dẫn xuất halogen bậc 2 và 3 do dễ xảy ra phản ứng tách E. Phản ứng được dùng nhiều để bảo vệ chức ancol bằng clometylmetylete (nhóm MOM). RO- + CH3OCH2Cl

ROCH2OCH3 (ROMOM)

Y

Ancol cũng cho phản ứng với diazometan để cho metyl ete với hiệu suất cao: ROH + CH2N2 + ROH CH3N2 ROCH3 SN2 Phản ứng chỉ xảy ra khi có xúc tác HBF4 và ít có ứng dụng thực tế do cả diazometan lẫn HBF4 đều rất

QU

đắt.

Với ete không no có thể điều chế bằng cách cộng ancol vào ankin với xúc tác Hg2+ 2+ Hg CH  CH + CH3OH CH3OCH = CH2 2.

Tổng hợp epoxit

M

Epoxit là một trung gian quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. Do những đặc điểm cấu trúc riêng biệt nên epoxit có khả năng phản ứng cao và thường gặp trong các tổng hợp gia tăng mạch cacbon. Một số cách để tổng

KÈ

hợp epoxit như sau:

Phản ứng SN2 nội phân tử từ halohydrin

DẠ Y

-

-

Có thể tạo epoxy từ anken bằng cách sử dụng phản ứng Priezhaev, phản ứng càng hiệu quả khi anken

càng có khả năng phản ứng cao. Phản ứng xảy ra theo một cơ chế đồng bộ như sau:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 36

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Phản ứng rất có tính chọn lọc lập thể và bảo toàn cấu hình, tức nếu xuất phát từ trans-anken sẽ cho trans-epoxit.

Một cách khác là cho anken phản ứng với oxy không khí khi có mặt xúc tác bạc ở nhiệt độ cao. Phản

OF FI

ứng đã được sử dụng trong công nghiệp:

Các hợp chất α, β – cacbonyl chưa no không thể bị epoxy hóa bằng các phương pháp đã kể trên nhưng

ƠN

cũng có thể epoxy hóa bằng hỗn hợp H2O2/OH-. Phản ứng xảy ra theo cơ chế:

XI. Amin

NH

Amin là một nhóm chức quan trọng có ứng dụng to lớn, nó xuất hiện trong nhiều bộ khung của hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học (các ancaloit, aminoaxit…) và trong rất nhiều các loại dược phẩm. 1.

Các phương pháp chung để tổng hợp amin

a) Các phản ứng thế -

Phản ứng Mensutkin (SN2):

RNH2 + HX (X: Cl, Br, I, OH)

Y

NH3 + RX bậc cao hơn. -

QU

Phản ứng thường không dừng lại ở việc tạo ra amin bậc một mà còn tiếp diễn để tạo các sản phẩm thế

Thế azit và nitrin vào dẫn xuất halogen N3- + RX -

CN + RX

RN3

RCN

RNH2 RNH2

M

Có rất nhiều tác nhân khử được sử dụng để khử azit và nitrin về amin, thường dùng nhất là LiAlH4, H2/Pd hay Na/EtOH.

Phản ứng không áp dụng cho dẫn xuất halogen bậc 3 do có thể xảy ra phản ứng tách. Tổng hợp Gabriel

DẠ Y

KÈ

-

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 37

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ b) Các phản ứng khử

chẳng hạn hydro phân tử, hydro mới sinh, LiAlH4… H2/Pd ArNO2 ArNH2 hay Fe/HCl RCONR’2

LiAlH4

RCH2NR’2

CI AL

Các dẫn xuất chứa nitơ như azit, nitrin, amit hay imin có khả năng bị khử về amin bằng nhiều chất khử

Amin hóa khử xeton (khử imin), phản ứng được dùng để tổng hợp amin bậc cao với hiệu suất tốt. RR’C = NR1 (imin)

RR’CHNHR1

OF FI

RCOR’ + R1NH2

Phản ứng giữa hợp chất cacbonyl và amin chỉ có thể xảy ra tốt trong môi trường pH = 5 – 8 do nếu sử dụng pH quá thấp thì amin sẽ bị proton hóa làm mất hoạt tính, còn ở pH quá cao sẽ xảy ra phản ứng andol cạnh tranh (hoặc Cannizaro).

Ở giai đoạn khử thì ngoài các tác nhân đã nói trên thì trong thực tiễn thí nghiệm các nhà Hóa tổng hợp ưa chuộng việc sử dụng NaBH3CN ở pH = 6 do điều kiện phản ứng êm dịu, dễ điều khiển và sản phẩm amin cho rất sạch, không lẫn nhiều chất khác như các phản ứng khử khác.

CH3

c)

N

1. AcOH 2. NaBH4

CH3

NH

N

ƠN

Enamin có thể bị khử tạo thành amin bằng cách sử dụng AcOH/NaBH4

Các phản ứng cộng AN

Y

Amin bậc hai cũng được hình thành khi cộng hợp chất Grignard vào sản phẩm imin.

QU

Một cách khác để điều chế amine bậc cao thông qua imine là sử dụng phản ứng Eischweiler – Clarke.

d) Phản ứng Mannich

HCHO + NH3 + RCOCH3

RCOCH2CH2NH2

DẠ Y

KÈ

M

Phản ứng có thể được xúc tác bởi axit hay bazơ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 38

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

OF FI

CI AL

Cơ chế xúc tác axit

ƠN

Cơ chế xúc tác bazơ

Phản ứng không áp dụng cho các arylamin và amin bậc ba.

NH

Một biến thể của phản ứng Mannich dùng để đưa nhóm chức amin vào vòng thơm như sau:

Phản ứng cũng xảy ra được với xúc tác axit và bazơ, nếu xúc tác axit cơ chế sẽ là SE còn xúc tác bazơ bậc 2, 3, pyrrole và indole. e)

Y

sẽ qua giai đoạn enol tấn công vào aminoancol. Phản ứng chỉ xảy ra được với các hệ thống phenol, amin thơm

Phản ứng tạo amin thông qua trung gian axyl nitren.

DẠ Y

KÈ

M

QU

Thuộc dạng này có 4 phản ứng: Hofmann, Curtius, Lossen và Schmidt như sau:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 39

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ f)

Phản ứng đưa nhóm amin gắn trực tiếp vào vòng thơm

CI AL

Để đưa nhóm amin gắn trực tiếp vào vòng thơm thì có một số cách riêng sau Sử dụng hỗn hợp HN3 / AlCl3 AlCl3 ArH + HN3 ` ArNH2

-

Một số dị vòng thơm có khả năng phản ứng thế electrophin kém như pyridin hay quinolin có thể được

OF FI

-

amin hóa bằng NaNH2/NH3 lỏng qua con đường SN (phản ứng Chichibabin)

2.

Các diazoankan

qua các con đường sau: -

Tách N-tosyl nitrosamin theo phản ứng:

ƠN

Các diazoankan là những trung gian có vai trò quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, thường được điều chế

QU

Y

NH

Một số hợp chất khác cũng có thể cho phản ứng tương tự, chẳng hạn:

KÈ

M

Cơ chế phản ứng tách được minh họa như sau:

Diazometan CH2N2 có thể được điều chế từ tất cả các chất này, tuy nhiên muốn điều chế các diazo

đồng đẳng cao hơn thì các hợp chất N-nitroso-N-ankylcacbamat cho kết quả tốt nhất. Khi các hydrazon R2C = N – NH2 bị oxy hóa bằng HgO, Ag2O hay MnO2 cũng cho hợp chất diazo. R2C = N+ = NHgO Khi cho các amin dãy hở phản ứng với axit nitrơ thường cho trực tiếp sản phẩm ancol. Tuy nhiên nếu

DẠ Y

R2C = N – NH2

trong amin dãy hở có sự hiện diện của nhóm thế hút electron sẽ thu được hợp chất diazo. HONO EtO2CCH2NH2 EtO2CCH = N+ = NLương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 40

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

3.

CI AL

Tuy nhiên phản ứng chỉ có thể áp dụng được cho chất đầu có Hα Muối diazoni thơm

Muối diazoni của amin thơm có ứng dụng đặc biệt trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là tổng hợp phẩm nhuộm và các loại dược phẩm.

Một trong số những ứng dụng lớn nhất của muối diazoni là sự tổng hợp ra các phẩm nhuộm azo, chủ

yếu bằng phản ứng ghép đôi azo vào các vòng thơm đã được hoạt hóa mạnh (do cation diazoni là các tác nhân

OF FI

electrophin yếu, có thể tăng tính electrophin của cation diazoni bằng cách gắn nhóm rút electron vào vòng ở vị trí o hay p).

Chẳng hạn phản ứng tổng hợp chỉ thị màu methyl orange như sau:

Phản ứng ghép azo chỉ có thể được thực hiện trong môi trường trung tính hoặc acid yếu (pH phù hợp nhất khoảng 5 – 8).

ƠN

Các muối này có thể được điều chế bằng cách cho amin thơm bậc nhất phản ứng với axit nitrơ ở nhiệt độ thấp (0 – 5oC), nếu tăng nhiệt độ lên muối này sẽ bị phân hủy tạo phenol

NH

Tác nhân chính của phản ứng là cation NO+, nó được tạo thành theo cách sau: O = N – OH + H+ O = N – OH2+ NO+ + H2O

Cation nitroso NO+ được bền hóa bằng các cộng hưởng:

M

QU

Y

Sau đó amin sẽ tấn công vào cation này theo cơ chế:

KÈ

Ngoài HNO2còn có thể sử dụng NOCl cho phản ứng này. XII. Dẫn xuất halogen Dẫn xuất halogen là một chức trung gian trong tổng hợp hữu cơ do từ nó có thể chuyển thành nhiều

hợp chất có giá trị như ancol, axit hay cacbonyl. Ancol phản ứng với HX:

DẠ Y

-

ROH + HX

RX + H2O (X: Cl, Br, I)

Phản ứng ít được sử dụng với HI do có thể tạo ankan, HBr cho kết quả tốt nhất còn với HCl nên sử

dụng kèm với một axit Lewis (ZnCl2…) để nâng cao hiệu suất. Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 41

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ Phản ứng thường dễ đi kèm với chuyển vị

CI AL

Ngoài HX còn có một số tác nhân khác thường được dùng để halogen hóa với hiệu suất cao như SOX2, PX3, PX5 (X: Cl, Br). -

Haloankyl hóa hợp chất thơm ZnCl2 ArH + HCHO + HCl

ArCH2Cl

Phản ứng có thể được dùng cho các andehit khác cũng như HBr và HI. Phản ứng sẽ không xảy ra nếu như trong vòng thơm có nhóm –I hay –C.

Ankan có thể bị halogen hóa bằng clo hay brom khi chiếu sáng bằng ánh sáng khuếch tán, đun nóng

OF FI

-

hay sử dụng tia UV. Phản ứng xảy ra theo cơ chế gốc trong đó sự thế brom chọn lọc hơn clo, sản phẩm brom hóa chủ yếu là dẫn xuất halogen bậc cao hơn.

Có thể brom hóa ở vị trí allyl của anken bằng cách sử dụng các chất tạo gốc là hỗn hợp NBS/peroxit. Tuy nhiên trong nhiều trường hợp xảy ra sự chuyển vị allyl, ví dụ: CH3CH2CH=CH2 NBS CH3CHBrCH=CH2 + CH3CH=CHCH2Br -

Một phản ứng khác có nhiều ứng dụng là phản ứng Hunsdieker RCOOAg + Br2

RBr + CO2 + AgBr

ƠN

Phản ứng cho kết quả tốt với R là gốc n-ankyl từ 2 – 18 cacbon, aryl cũng như các góc phân nhánh. Tuy nhiên nếu trong R có liên kết bội hiệu suất phản ứng sẽ giảm. Phản ứng Hunsdieker xảy ra theo cơ chế: RCOOBr + AgBr RCOO + Br

RCOOBr RCOO

R + CO2

R + RCOOBr

NH

RCOOAg + Br2

RBr + RCOO

…

Phản ứng sau này được cải tiến, thay vì dùng RCOOAg vốn khó điều chế thì có thể cho RCOOH tác

QU

Y

dụng trực tiếp với Br2 khi có mặt HgO đỏ. Phản ứng cho hiệu suất cao hơn Hunsdieker thông thường:

Các phản ứng này chỉ cho kết quả tốt với dẫn xuất brom. Tuy nhiên khi muốn điều chế dẫn xuất iot có thể sử dụng một phản ứng tương tự với hỗn hợp chì (IV) tetraaaxetat và iot. Phản ứng cho hiệu suất tốt.

Pb(OAc)4 / I2

I +

CO2

HX có thể cộng vào ankin theo Markovnikov để tạo ra dẫn xuất halogen. Nếu sử dụng dư HX thì phản

KÈ

-

M

CO2H

ứng cộng vào ankin sẽ cho dẫn xuất gem-dihalogen. Nếu đưa chất tạo gốc vào sẽ thu được sản phẩm trái Markovnikov.

-

Có thể cộng trực tiếp halogen vào anken hay ankin

DẠ Y

CH2 = CH2 + Br2 -

BrCH2CH2Br

Khi xử lý andehit hay xeton với PCl5 sẽ cho gem-dihalogen theo cơ chế:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 42

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Nếu andehit và xeton có Hα thì sẽ có phản ứng phụ cạnh tranh là phản ứng tách tạo allyl clorua. Phản ứng không thực hiện được với PBr5. Halogen hóa trực tiếp hợp chất thơm. FeBr3 C6H6 + Br2 C6H5Br + HBr Phản ứng được xúc tiến bởi các nhóm thế đẩy electron.

OF FI

-

Một số tác nhân khác cũng cho kết quả tốt như HOX (X: Cl, Br) / HCl… -

Sử dụng muối diazoni:

Muối diazonium cũng được sử dụng để đưa các nhóm chức trực tiếp vào vòng thơm mà các phương pháp thông thường khó có thể thực hiện trong điều kiện êm ái. Các phản ứng này được gọi chung là phản ứng

1.

Anken

Phản ứng tách E2 CH3CH2CH(X)CH3

RO

-

ROH

CH3CH=CHCH3

(X: Halogen, Ots…)

Y

XIII.

NH

ƠN

Sandmeyer.

QU

Với phản ứng tách thông thường sẽ chủ yếu cho sản phẩm Zaitsev (sản phẩm anken bền hơn). Tuy nhiên nếu muốn tổng hợp anken ít thế hơn hay anken đầu mạch thì có thể sử dụng dẫn xuất flo, bazơ cồng kềnh như t-BuOK hoặc sử dụng nhóm đi ra cồng kềnh như NR3+, SR2+… để tăng lượng sản phẩm tách Hofmann (anken ít thế hơn)

RCH2CHNR3+OH-

o

t

RCH=CH2 + NR3 + H2O

2.

M

Phản ứng hiệu lực nhất với R là nhóm metyl. Phản ứng tách nước ancol

KÈ

Phản ứng tách nước ancol chủ yếu theo E1, dùng xúc tác axit để tạo cacbocation bền rồi sau đó tách H+

DẠ Y

để tạo anken bền nhất.

Việc tách theo cơ chế E1 thường tạo sản phẩm chuyển vị để cho cacbocation bền vững nhất để tạo

thành một hỗn hợp sản phẩm, chẳng hạn: + o H /t CH3CH2C(OH)(CH3)2 Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

CH3CH=C(CH3)2 + CH3CH2C(CH3)=CH2 Trang 43

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Một số phản ứng tách khác

-

Tách dẫn xuất vic-dihalogen bằng kim loại hoạt động (Mg, Zn) Zn RCHBr – CHBrR’ RCH=CHR’

-

Nhiệt phân aminoxit (tách Cope). Phản ứng xảy ra qua cơ chế vòng nội phân tử

-

Nhiệt phân este, phản ứng cũng xảy ra qua cơ chế vòng trung gian.

OF FI

3.

CI AL

Để hạn chế điều này thì có thể chuyển nhóm OH thành một nhóm đi ra dễ rồi tách E2 1. MsCl CH3CH2C(OH)(CH3)2 CH3CH=C(CH3)2 2. Pyridin

ƠN

Một phản ứng tương tự là phản ứng Chugaev, nhiệt phân thioeste, phản ứng được sử dụng trong sản xuất tơ visco.

H

to O

CH2=CH2 + COS + MeSH

SMe

-

NH

S Nhiệt phân diaxit

Phản ứng tương tự đối với axit dicacboxylic với hai nhóm chức axid ở cách xa nhau sẽ dẫn đến sự tạo thành anken. Phản ứng xảy ra khi có sự xúc tác của một lượng nhỏ Cu(OAc)2.

Y

Phản ứng được cho là đi qua cơ chế gốc tự do, sau đó Cu2+ sẽ oxy hóa gốc tự do mới hình thành để tạo

QU

cacbocation [R. + Cu(II)  R+ + Cu(I)]

Một phản ứng decarboxyl rất lý thú khác cũng sử dụng lead (IV) tetraacetate đó là việc tách loại đồng thời cả hai nhóm vic - carboxyl dẫn đến việc tạo thành alkene trong sự có mặt của oxy. Phản ứng xảy ra như

KÈ

M

sau:

DẠ Y

Phản ứng này đã được Masamune sử dụng rất thành công để tổng hợp hydrocarbon có cấu trúc rất thú

vị gọi là basketene (1964) theo sơ đồ:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 44

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Với các gem-diaxit cũng xảy ra phản ứng tương tự, nhưng sản phẩm tạo thành không phải anken mà là

4.

Các phản ứng tổng hơp chọn lọc lập thể anken

ƠN

xeton thông qua trung gian gem-diaxetat R2C(OAc)2.

Trong tổng hợp hữu cơ hiện đại cần tổng hợp được anken có độ chính xác cao về lập thể, tức là thực nghiệm chỉ muốn tổng hợp ra duy nhất cis hay trans anken. Một số phản ứng được sử dụng nhiều như cộng Ph3P vào epoxit, khử hóa ankin hay Wittig (phản ứng chỉ cho trans-anken). Phản ứng Wittg

-

Phản ứng cộng Ph3P vào vòng epoxit

M

QU

Y

NH

-

Phản ứng là đặc thù lập thể, cis epoxit cho trans-anken và trans-epoxit cho cis-anken Với phản ứng khử một phần ankin, tùy từng điều kiện khác nhau cho kết quả khác nhau

DẠ Y

KÈ

-

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 45

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ XIV.

Ankan

CI AL

Ankan là sản phẩm khử cao nhất của tất cả các hợp chất hữu cơ. Ở đây chỉ đưa ra một số các phản ứng chuyển các nhóm chức về ankan. Khử anken và ankin: R1 – C  C – R2 + 2H2 R1 – C = C – R2 + H2 -

Pd (Ni) Pd (Ni)

R1CH2CH2R2 R1CH2CH2R2

Các ancol bậc 1 và 2 có thể chuyển về ankan bằng cách chuyển hóa thành tosylat (hoặc dẫn xuất

halogen) rồi khử bằng NaH hoặc LiAlH4. TsOH R1CH2OH R1CH2OTs

LiAlH4

R1CH3

OF FI

-

Riêng với dẫn xuất halogen có thể khử bằng Li/EtOH hay Zn/AcOH -

Có thể khử trực tiếp andehit và xeton thành ankan qua hai con đường là Clemensen và Wolff –

Kishner. Với hai phản ứng này hiệu suất khử xeton cao hơn andehit.

ƠN

Phản ứng Wolff – Kishner được biểu diễn như sau:

Phản ứng Clemensen là sử dụng hỗn hống kẽm trong axit để khử cacbonyl

RCH2R’

HCl

NH

Zn – Hg RCOR’

Phản ứng Clemensen thất bại khi trong hệ thống có nhóm chức nhạy cảm với axit và với các hợp chất cacbonyl có khối lượng phân tử lớn, chính vì thế phản ứng khử Wolff – Kishner được sử dụng nhiều hơn. Cơ chế phản ứng Clemensen cho đến nay vẫn còn nhiều điều chưa thể được làm sáng tỏ.

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

Cũng có thể chuyển andehit hoặc xeton thành 1,3-dithian rồi hydro hóa cũng thu được ankan.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 46

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

CI AL

CHƯƠNG III: BẢO VỆ NHÓM CHỨC TRONG TỔNG HỢP HỮU CƠ

Trong quá trình tổng hợp hữu cơ thường xảy ra sự cần thiết phải chuyển hóa ở nhóm chức này đồng thời phải bảo vệ nhóm chức khác trong phân tử để cho chúng không bị thay đổi trong quá trình chuyển hóa

OF FI

nhóm chức cần chuyển hóa. Ví dụ:

Chính vì để tránh xảy ra các phản ứng phụ không cần thiết mà việc bảo vệ nhóm chức trở nên cần thiết. Ở đây nhóm chức bảo vệ phải thỏa mãn các yêu cầu -

Phải dễ dàng chuyển hóa thành các nhóm chức khác mà nhóm này được ổn định và không tham gia

vào quá trình phản ứng chuyển hóa các nhóm chức cần chuyển hóa. -

Sau phản ứng chuyển hóa chức cần thiết thì nhóm bảo vệ lại dễ dàng được chuyển hóa thành nhóm

I.

Bảo vệ chức ancol

1.

Chuyển qua ete

ƠN

chức cũ trong điều kiện êm dịu.

NH

Ete nói chung bền vững với nhiều phản ứng trong các môi trường kiềm hay trung tính. Tuy nhiên cần lưu ý rằng các metyl và etyl ete tuy dễ tạo thành nhưng rất khó tách ra. Các ete được dùng nhiều nhất là benzyl

QU

Y

PhCH2- , trityl Ph3C- , THP và Me3Si-. Ví dụ

Nhóm bảo vệ bị loại bỏ dễ dàng trong axit.

2.

Chuyển qua este

Este khá bền vững trong axit, do đó chúng được ứng dụng để bảo vệ nhóm hydroxyl trong phản ứng

M

nitro hóa, oxy hóa và tạo ra clorua axit. Để tạo thành este thường cho ancol tác dụng với anhydrit axit, clorua

DẠ Y

KÈ

axit hay chính axit đó. Ví dụ:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 47

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ COOH

COOH

1. Arndt - Eistert

CI AL

(CF3CO)2O

2. KHCO3 / to

Pyridin CF3COO

HO

(ROTf)

OF FI

CH2COOH

HO

Thủy phân nhóm bảo vệ trong kiềm yếu để cho ra lại ancol ban đầu

3.

Bảo vệ các diol

ƠN

Các 1,2- và 1,3-diol có thể được bảo vệ một cách thuận tiện và đồng thời ngay lập tức cả hai nhóm hydroxyl khi chuyển chúng thành axetal, xetal hay dẫ xuất cacbonat. Sản phẩm thường ở dạng vòng 5 (1,2-diol) và 6 cạnh (1,3-diol). a) Chuyển thành axetal và xetal

Thường dùng phản ứng với axeton hoặc benzandehit để cho sản phẩm axetal hay xetal. Thủy phân

QU

Y

NH

trong axit sẽ tạo lại diol. Ví dụ

Hiện tại xeton được thay bằng Me2C(OMe)2 còn andehit thay bằng orthoeste RC(OR’)3. b) Chuyển thành cacbonat

M

Trong sự có mặt của pyridin thì các syn-1,2-diol có thể tương tác với photgen để cho dẫn xuất cacbonat vòng ổn định trong môi trường trung tính hay axit yếu. Diol ban đầu được thu lại khi cho tác dụng với kiềm. Ví

DẠ Y

KÈ

dụ:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 48

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ II. Bảo vệ chức amin

CI AL

Nhóm amin thường được bảo vệ bằng cách N-axyl hóa rồi sau quá trình tổng hợp có thể loại bỏ nhóm này để trả lại nhóm amin ban đầu. Nhóm bảo vệ thường dùng nhất theo cách này là nhóm tert-butoxycacbonyl (Boc).

hydro hóa. Hai nhóm này thường gặp trong quá trình tổng hợp peptit.

OF FI

Một nhóm khác cũng hay gặp là nhóm benzyloxy PhCH2OCO-. Có thể loại bỏ nhóm này bằng cách

Một cách hay gặp để bảo vệ, đồng thời để giảm hoạt tính của nhóm amin trong phản ứng thế

ƠN

electrophin vào các amin thơm là chuyển nhóm amin thành amit, thường là NHAc. Ví dụ:

III. Bảo vệ chức axit

Thường bảo vệ bẳng tert-butyl este và benzyl este do hai nhóm này được loại bỏ dễ dàng bằng axit yếu,

NH

riêng benzyl este còn được dễ dàng loại bỏ bằng hydro hóa. Sự bảo vệ nhóm axit được sử dụng nhiều trong quá

QU

Y

trình tổng hợp peptit. Ví dụ:

Trong điều kiện axit mạnh hay kiềm thì việc sử dụng các metyl và etyl este không cho kết quả tốt.

IV. Bảo vệ nhóm cacbonyl

DẠ Y

KÈ

M

Thường dùng etylenglycol để chuyển thành xetal hoặc axetal

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 49

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ CHƯƠNG IV: PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGƯỢC

CI AL

Việc xây dựng bộ khung phân tử cho bất kì hợp chất hữu cơ nào cũng là vấn đề không đơn giản. Ta cần phải

tính đến sự cần thiết kế tiếp nhau của số nguyên tử carbon và đặc biệt phải chú ý đến vị trí xác định của nhóm chức trong phân tử của sản phẩm cuối cùng. Ví dụ đối với hợp chất sau : H

H

C

O

C

CH3[CH2]4

[CH2]3-C-[CH2]9CH3

OF FI

(phân tử gồm 21 nguyên tử carbon, không phân nhánh, có một nối đôi C=C giữa C15-C16 cấu hình Z hay cis, một nhóm chức ceto ở C11).

Việc tổng hợp chất trên phải dựa trên những chất đầu nhỏ hơn, nhưng vấn đề là lựa chọn những phần tử chất đầu cách nào? Từ 2 phần tử 11 và 10 nguyên tử carbon hay từ 3 hợp phần, mỗi phần có 7 nguyên tử carbon ? Về nguyên tắc :

ƠN

- Trước hết là số giai đoạn tổng hợp càng ít càng tốt, mỗi giai đoạn phản ứng đạt hiệu suất cao 70-80% là tốt, vì hiệu suất tổng cộng nhiều giai đoạn hiệu suất sẽ còn giảm nhiều. - Mặt khác, cần phải xác định nhóm chức có trong sản phẩm cuối cùng. Do đó, việc đưa nhóm chức cần thiết vào phân tử phải lưu ý thực hiện ngay trong quá trình xây dụng bộ khung carbon. Chính nguyên tắc này làm giới hạn lại các phương pháp có thể sử dụng để tổng hợp chất đã cho.

NH

- Điều này cho phép ta định hướng việc tạo mạch carbon-carbon phải là những phản ứng mà trong đó hai nguyên tử kết hợp với nhau phải đều chứa nhóm chức, hoặc 1 trong 2 có nhóm chức, còn nguyên tử kia nằm ngay bên cạnh nhóm chức. Như vậy nhóm chức sẽ có ở sản phẩm cuối cùng. Do đó, đối với hợp chất đã cho ở trên có thể có nhiều con đường tổng hợp dựa trên sự tạo ra liên kết C10-C11 và C11-C12 hoặc liên kết C14-C15 và C16-C17 17

16

CH

14

CH

CH2-CH2-CH2 C

I. 1.

11

10

CH2-[CH2]8CH3

QU

Y

CH3[CH2]3-CH2

12

O

15

Phân tích tổng hợp ngược (Retrosynthesis analysis) Khái niệm cơ bản  Việc xây dựng sơ đồ nhánh bằng cách đi ngược từ sản phẩm (target molecule, viết tắt TM) được gợi là

phân tích tổng hợp ngược (retrosynthesis analysis hay antisynthesis).

M

 Kí hiệu  biểu thị bước tổng hợp ngược, và được gọi là chuyển đổi (transform). Sự chuyển đổi chủ yếu là sự cắt mạch liên kết, hay cắt đứt các liên kết C – C, và sự chuyển hóa các nhóm chức (functional group

KÈ

interconversion, viết tắt là FGI).  Sự cắt mạch liên kết của các liên kết carbon-carbon của sản phẩm tạo thành các phân mảnh được gọi là

các đơn vị tổng hợp hay synthons. Các chất nền thực sự được sử dụng cho việc tổng hợp được gọi là đương lượng tổng hợp (synthetic equivalents, viết tắt là SE) hay chất phản ứng (reagent). Ngoài ra, tác chất dẫn xuất từ

DẠ Y

sự nghịch đão phân cực (IP) của synthon có thể được sự như là một SEs.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 50

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ chuyeån ñoåi

ñöông löôïng toång hôïp

Synthons

CI AL

TM

Các liên kết hóa học có thể bị phân cắt dị li, phân cắt đồng li hay sự chuyển đổi phối hợp (tạo thành hai phân mảnh riêng biệt, trung tính).

OF FI

phaân caét dò li

phaân caét ñoàng li

ƠN

chuyeån ñoåi phoái hôïp

Quan trọng hơn cả là sự phân cắt dị li và cắt liên kết của mạch vòng. 2.

Synthons cho và synthons nhận

Sự phân cắt mạch liên kết trong phát thảo tổng hợp ngược sẽ phân chia TM thành 2 mảnh :

NH

- Synthon cho (donor synthon), là carbanion, có tính nucleophil nên còn được gọi là C-nucleophil. - Synthon nhận (acceptor synthon), là carbocation, có tính electrophil nên còn được gọi là C-electrophil. Như vậy, phản ứng chuyển ngược lại TM là phản ứng của synthon cho có tính nucleophil và synthon nhận có tính electrophil.

Y

Các bảng 1.1 và 1.2 sau đây, giới thiệu một số synthon cho và synthon nhận cùng với đương lượng tổng

DẠ Y

KÈ

M

QU

hợp tương ứng

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 51

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Synthon

CI AL

Baûng 1.1. Caùc synthon cho thoâng thöôøng

Chaát töông öùng

Baûng 1.2.

NH

ƠN

OF FI

Ñöông löôïng toång hôïp

Caùc synthon nhaän thoâng thöôøng

Ñöông löôïng toång hôïp

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

Synthon

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 52

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

CI AL

Thường thì có thể có nhiều sự phân cắt mạch carbon có tính khả thi. Ví dụ sau đây cho thấy để tổng hợp phenyl propyl ceton có hai phương án phân tích tổng hợp ngược a và b. Mỗi qui trình tổng hợp là sơ đồ chuổi các phản ứng tiếp diễn được bao gồm các chất phản ứng cùng điều kiện phản ứng và liên quan chặt chẽ đến sự phân tích đã được phát thảo.

ƠN

OF FI

 Phân tích tổng hợp ngược a

KÈ

M

QU

 Phân tích tổng hợp ngược b

Y

NH

Sơ đồ tổng hợp a

DẠ Y

Sơ đồ tổng hợp B

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 53

Sự phân cực luân phiên và sự cắt mạch liên kết

OF FI

a.

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Vấn đề đặt ra là sự lựa chọn liên kết carbon-carbon thích hợp để tiến hành phân cắt mạch liên kết liên quan đến ảnh hưởng của nhóm chức. Khi khung carbon có nhóm chức, chúng gây ra sự phân bố điện tích hình thức trên bộ khung carbon. Sự hiện diện của dị nguyên tố trong phân tử sẽ đem lại cách sắp xếp tính electrophil và tính nucleophil của các nguyên tử trong phân tử.

Khái niệm sự phân cực luân phiên (alternative polarities) được đặt ra nhằm cho phép ta có sự lựa chọn

Có thể xếp loại các nhóm chức như sau:

ƠN

tốt nhất để tiến hành cắt mạch liên kết đối với phân tử phức tạp.

 Nhóm E: nhóm gây ra tính electrophil đối với nguyên tử carbon (+) liên kết với nó:

NH

NH2, OH, OR, =O, =NH, X (halogen)  Nhóm G: nhóm gây ra tính nucleophil đối với nguyên tử carbon () liên kết với nó: Li, MgX, AlR2, SiR3

 Nhóm A: những nhóm chức thể hiện tính chất lẫn lộn (+ hay ):

Y

BR2, C=CR2, CCR, NO2, N, SR, S(O)R, SO2R

QU

Điện tích dương (+) ở ngay nguyên tử carbon liên kết với nhóm chức loại E (như =O, OH, Br) và TM được phân tích với những mô hình phù hợp (consonant pattern) hoặc trái ngược (disonant pattern) bằng cách gán sự phân cực luân phiên cho các nguyên tử carbon còn lại. Đối với mô hình phù hợp, những nguyên tử carbon có những nhóm chức cùng loại phải phù hợp với sự phân cực, còn mô hình trái ngược thì sự phân cực

DẠ Y

KÈ

M

ngược lại. Khi có được mô hình phù hợp trong phân tử TM thì việc tổng hợp thường dễ đạt được.

Các ví dụ về sự lựa chọn cách cắt mạch liên kết hợp lí đối với những phân tử có nhóm chức trên cơ sở sự

phân cực luân phiên.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 54

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ Một nhóm chức

ƠN

OF FI

CI AL

Phân tích

Y

NH

Tổng hợp (cách a)

QU

Trong ví dụ trên, có hai con đường để cắt mạch liên kết pent-2-ol. Sự cắt mạch liên kết gần với nhóm chức (cách a) dẫn đến chất nền (SE) sử dụng được. Hơn nữa, khi tái lập lại mạch liên kết thì cho trực tiếp TM với hiệu suất cao. Sự cắt mạch liên kết theo cách b cũng dẫn đến các chất nền dễ dàng sử dụng được. Tuy nhiên, việc tái lập mạch liên kết để cho lại TM đòi hỏi nhiều giai đoạn và liên quan đến hai phản ứng bị chê là: sự hình

M

thành enolat và việc kiểm soát phản ứng monoalkyl hóa bởi etyl bromur.

Hai nhóm chức ở vị trí tương đối 1,3

DẠ Y

KÈ

Phân tích

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 55

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

QU

Y

NH

ƠN

Tổng hợp (cách a)

KÈ

M

Tổng hợp (cách b)

Mô hình mang điện tích thích hợp và sự hiện diện của -hidroxiceton trong phân nửa TM gợi ý cho việc

chuyển hóa kiểu aldol. Cả hai vị trí carbon có nhóm hidroxi và carbon có nhóm carbonyl của TM đều có thể đáp

DẠ Y

ứng vị trí electrophil và Cα tương ứng với vị trí nucleophil. Tuy nhiên, cách b được chuộng hơn vì nó không đòi hỏi sự chuyển hóa nhóm chức có chọn lọc (phản ứng khử).

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 56

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

CI AL

Hai nhóm chức ở vị trí tương đối 1,4

OF FI

Phân tích

NH

ƠN

Tổng hợp

Mô hình tích điện phù hợp đối với 2,5-hexandion cho thấy có điện tích dương (+) ở trên một trong hai

Y

Cα, có trong synthon nhận ở trên. Như vậy, Cα trong synthon này đòi hỏi phải có sự nghịch đão điện tích

QU

(Umpolung, tiếng Đức) từ điện âm () thường có ở Cα của ceton. Chất nền thích hợp (SE) đối với synthon nhận là α-bromoceton có tính electrophil. Phải nhận thấy rằng ion enolat có thể tương tác như một baz do có sự tách proton từ α-bromoceton, một phản ứng có thể dẫn đến sự hình thành epoxiceton (phản ứng ngưng tụ Darzens). Để tránh sự hạn chế của vấn đề này, baz yếu enamin được sử dụng thay cho enolat. Trong trường hợp 5-hidroxi-2-hexanon dưới đây. Sự nghịch đão điện tích đối với synthon nhận được

M

thực hiện bằng cách sử dụng hợp chất epoxid có tính electrophil như là một SE thích hợp.

DẠ Y

KÈ

Phân tích

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 57

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

NH

ƠN

Tổng hợp

Sự hiện diện của một nửa CCOH liền kề với vị trí nucleophil của TM, như các minh họa dưới đây, cho thấy phản ứng của một epoxid với một chất có tính nucleophil sẽ xảy ra trong tiến trình tổng hợp. Sự mở vòng

QU

Y

epoxid một cách tự nhiên bởi tác nhân nucleophil cho cả hai nguyên tử carbon được xác nhận là hiệu quả.

II. Sự nghịch đảo điện tích của nhóm Carbonyl (UMPOLUNG) Trong tổng hợp hữu cơ, nhóm carbonyl có liên quan mật thiết với nhiều phản ứng tạo mạch carbon-

M

carbon. Trong nhóm carbonyl, nguyên tử carbon mang điện tích dương, có tính electrophil và do đó nó dễ chịu sự tấn công của tác nhân nucleophil. Vì vậy nhóm carbonyl phản ứng như một cation formyl hay cation acyl. Sự nghịch đão điện tích dương của nhóm carbonyl chính là việc tổng hợp anion formyl hay anion acyl. Để hoàn

KÈ

thành việc này, nhóm carbonyl phải được chuyển thành dẫn xuất của nó mà nguyên tử casbon sẽ mang điện tích âm. Sau khi tiến hành phản ứng với tác nhân electrophil, nhóm carbonyl sẽ được tái tạo lại. Sự nghịch đão điện tích của nhóm carbonyl đã được nghiên cứu và hệ thống hóa bởi Seebach. Umpolung trong tổng hợp thường đòi hỏi nhiều bước. Vì vậy, người ta phải lợi dụng tối đa tính chất của

DẠ Y

nhóm chức có sãn trong phân tử.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 58

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Ví dụ sau đây minh họa cho kiểu phân cắt mạch liên kết bình thường của acid carboxylic với các đương lượng tổng hợp (SE) là hợp chất cơ ma-nhê RMgX và carbon dioxid (hướng a) và sự đứt mạch liên kết dẫn tới synthon carboxyl có carbon mang điện tích âm (hướng b).Trong hướng b, ion cyanur có thể đóng vai trò SE của

ƠN

synthon carboxyl mang điện tích âm. Phản ứng của nó với RMgBr cho hợp chất nitril tương ứng, sau đó thủy

NH

giải sẽ được sản phẩm (TM) mong muốn.

Vì các anion formyl và acyl không dễ dàng có được nên người ta phải sử dụng các đương lượng tổng hợp

Y

của các anion này. Vài chất phản ứng có thể là đương lượng tổng hợp của aion formyl và acyl cho pháp việc

1.

QU

thực hiện việc nghịch đão phân cực nhóm carbonyl. Anion formyl và acyl dẫn xuất từ 1,3-Dithian

Phương án Umpolung được sử dụng nhiều nhất là tạo các anion formyl và acyl thông qua 2-lithio-1,3dithian. Các chất này dễ dàng được tạo ra từ 1,3-dithian (thiocetal) vì nguyên tử C(2) tương đối acid (pKa  31). Trong việc nối mạch liên kết này, cần lưu ý rằng tính acid của các thiol (EtSH, pKa 11) mạnh hơn các alcol

M

(EtOH, pKa 16). Hơn nữa, năng lượng ion hóa thấp và độ phân cực cao của cặp electron hóa trị của nguyên tử lưu huỳnh, so với oxi, làm cho hợp chất có nguyên tử lưu huỳnh hóa trị 2 có tính nucleophil hơn trong phản ứng

DẠ Y

KÈ

thế SN2. Yếu tố khả phân cực có thể quyết định vào sự an định của carbanion α của nguyên tử lưu huỳnh.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 59

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

 Các anion dẫn xuất của dithian phản ứng với alkyl halogenur tạo thành dẫn xuất alkyl dithian. Chúng

QU

Y

NH

ƠN

tương tác với HgCl2-HgO tạo thành aldehid, ceton mong muốn.

M

 Các carbanion dẫn xuất dithian có thể cho sản phẩm hidroxialkyl hóa hay acyl hóa, sau khi đã loại nhóm propylendithiol đã thêm vào trước đó. Nhiều hợp chất có 2 nhóm chức kề nhau đã được hình thành theo

DẠ Y

KÈ

cách này.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 60

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Ví dụ: trong việc tổng hợp hợp chất thiên nhiên phức tạp sử dụng phương án Umplung dithian được sử

TMEDA = N,N,N’,N’-tetrametyletylendiamin (Me2NCH2CH2NMe2) ; được dùng để cô lập ion

QU

Y

Li+ và phá vỡ sự kết hợp lại phân tử n-Butyl Li

NH

ƠN

dụng để điều chế chất trung gian nhiều chóm chức và cuối cùng dẫn đến chất kháng sinh Vermiculin.

Anion acyl dẫn xuất từ Nitroalkan

M

2.

Nguyên tử Hα của nitroalkan có tính acid đáng kể do sự cộng hưởng làm an định anion (CH3NO2, pKa

KÈ

10,2; CH3CH2NO2, pKa 8,5).  Các anion dẫn xuất từ nitroalkan cho phản ứng cộng nucleophil với aldehid (lần lượt phản ứng Henry

và phản ứng Nef). Cần ghi nhận là nhóm nitro có thể chuyển đổi trực tiếp thành nhóm carbonyl nhờ phản ứng

DẠ Y

Nef (có mặt acid Lewis hoặc acid proton).

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 61

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

 Trong điều kiện môi trường kiềm, muối của nhóm nitro bậc 2 sẽ chuyển thành nhóm chức ceton bởi phức chất pyridin-HMPA của molibden (VI) peroxid. Muối nitronat của hợp chất nitro bậc 1 sẽ cho sản phẩm là

ƠN

acid carboxylic, do aldehid mới hình thành sẽ bị oxi hóa nhanh chóng.

HMPA = hexametylphosphoramid

Ví dụ trong tổng hợp Jasmone (TM), Umpolung anion α-nitro được mô tả như sau.

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

NH

Phân tích

Tổng hợp

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 62

Anion acyl dẫn xuất từ Cyanohidrin

NH

3.

ƠN

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

 Hợp chất bảo vệ Oxi của cyanohidrin ẩn chứa nhóm carbonyl với sự nghịch đão phân cực. Ở vị trí Cα của chất này được hoạt hóa một nửa bởi nhóm nitril (C2H5CN, pKa 30,9) nên khi cộng với một baz mạnh như LDA sẽ cho anion tương ứng. Alkyl hóa chất này, tiếp theo là thủy giải sản phẩm alkyl cyanohidrin sẽ cho sản

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

phẩm ceton.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 63

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

OF FI

CI AL

Ví dụ tổng hợp Ciclopentyl metyl ceton

LDA = Liti Diisopryl Amidur

 Dùng Trimetylsilyl (TMS) cũng là một trong hai cách để bảo vệ nhóm OH của cyanohidrin của aldehid

ƠN

thơm và của dị vòng thơm. Chúng trở thành một acyl nucleophil và cho phản ứng với tác nhân alkyl hóa RX.

NH

TMS = Trimetylsilyl

 Synthon anion acyl dẫn xuất của cyanohidrin cũng có thể được tạo thành bởi ion cyanur, có mặt xúc tác

Y

nhờ phản ứng Stetter. Tuy nhiên, phản ứng còn tiếp tục xa hơn khi chất này tiếp cận với các hợp chất carbonyl

DẠ Y

KÈ

M

Phản ứng Stetter

QU

có tính electrophil và tác nhân nhận electron Michael (ceton α, không no, sẽ cho sự cộng 1,4)

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 64

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ 4.

Anion acyl dẫn xuất từ Enol Eter

5.

OF FI

thủy giải trong môi trường acid là phương pháp hiệu quả để điều chế các metyl ceton.

CI AL

Nguyên tử Hα của enol eter có thể tách proton bởi t-Butyl liti. Alkyl hóa vinyl anion tạo thành bởi RX, rồi

Anion acyl dẫn xuất từ Liti Acetilur

Chế hóa Liti acetitlur với dẫn xuất halogen bậc 1o R – X (X = Br, I) hay với aldehid, ceton tạo thành acetilen một lần thế tương ứng hay alcol propargylic. Hidrat hóa, xúc tác ion Hg2+ các chất này sẽ được metyl

NH

ƠN

ceton hay metyl α-hidroxiceton, như mong muốn.

III. Các bước quan trọng trong tổng hợp hữu cơ:

Trong kế hoạch tổng hợp hữu cơ, cần quan tâm đến các nhân tố liên quan với nhau:

- Chuyển hóa các nhóm chức.

Y

- Xây dựng bộ khung carbon.

QU

- Kiểm soát hóa học lập thể có liên quan.

DẠ Y

KÈ

M

- Kiểm soát sự chọn lọc về tính đối hình (enantioselectivity)

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 65

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

CI AL

CHƯƠNG V: MỘT SỐ DÃY CHUYỂN HÓA TỔNG HỢP HỮU CƠ

Trong phần này sẽ vận dụng tất cả những kiến thức đã học của các chương trước đó, đồng thời có mở

rộng thêm một số ít các phản ứng mới tuy không được giới thiệu nhưng hiện đã được các phòng thí nghiệm tổng hợp hữu cơ trên thế giới sử dụng nhiều. Cũng sẽ giới thiệu trong các bài tập này các tác nhân mới, các chuyển hóa mới nhằm giúp các bạn không chỉ nắm vững thêm những gì đã biết mà có thể vận dụng nó để giải quyết

OF FI

những vấn đề tổng hợp hữu cơ trong thực tế.

Bài 1: Sesquiterpen aromadendrene là loại tinh dầu chính có nhiều trong cây khuynh diệp. Hiện tại nó được sử dụng để tổng hợp nhiều hợp chất terpen khác nhau. Dưới đây giới thiệu sơ đồ tổng hợp aromadendrene của

Xác định cấu trúc các chất chưa biết

ƠN

nhóm Buchi đi từ chất đầu là perilandehit, công trình này đã được đăng trên tạp chí Hóa học Mỹ năm 1966

NH

Bài 2: Một loại sesquiterpen khác có nguồn gốc từ cây khuynh diệp là eudesmol. Việc xác định cấu trúc của terpen này đã được tiến hành vào đầu thế kỷ XX, thời điểm các phương pháp phổ còn chưa có chỗ đứng nên phương pháp tiến hành chủ yếu là thoái phân và khảo sát các sản phẩm cắt mạch. Một trong số những sản phẩm thu được trong quá trình thoái phân eudesmol là hydrocarbon bixiclo eudalene, nhờ sự tổng hợp toàn phần

QU

Y

eudalene theo sơ đồ dưới đây mà cấu trúc của eudesmol đã được xác định chính xác.

M

Xác định cấu trúc các chất chưa biết

Bài 3: Tổng hợp dược phẩm luôn là một vấn đề quan trọng, ở đây chúng ta sẽ xét các dược phẩm có chứa vòng

KÈ

oxetane. Việc tổng hợp một số trung gian quan trọng là X1, X2 và X3 trong sự tổng hợp các dược phẩm này đã

DẠ Y

được Berezin và các cộng sự tiến hành theo một con đường rất thú vị như đã mô tả dưới đây:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 66

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Xác định cấu trúc các chất chưa biết

Bài 4: Tổng hợp các vitamin luôn là một vấn đề được quan tâm, vì những căn bệnh gây ra do sự thiếu vitamin luôn dẫn đến những hậu quả vô cùng nghiêm trọng. Một trong số những vitamin tổng hợp đầu tiên là vitamin D3, vitamin này đã được Inhoffen tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1949 nhưng với một hiệu suất rất thấp. Tuy

ƠN

nhiên việc tổng hợp thành công vitamin D3 lại là một bước ngoặt lịch sử quan trọng để các nhà khoa học từ đó có thể tổng hợp các chất trong họ vitamin D với hiệu suất cao hơn, cũng như các nghiên cứu chuyên sâu về phản

QU

Y

NH

ứng quang hóa. Sơ đồ tổng hợp vitamin D3 của Inhoffen được biểu diễn như ở dưới:

Bài 5: Các hydrocarbon đa vòng luôn là một mục tiêu thú vị của các nhà hóa tổng hợp, việc tổng hợp các hydrocarbon đa vòng không chỉ có ý nghĩa lý thuyết vì việc nghiên cứu cấu dạng của nó xem có khớp với các kết quả khảo sát lý thuyết hay không, mà còn đưa khoa học tổng hợp lên một bước tiến mới, chinh phục các phân tử có năng lượng cao. Sơ đồ dưới đây là hai con đường khác nhau tổng hợp một hydrocarbon đa vòng là

M

twistane, nó là đồng phân của đơn vị cấu trúc đơn giản nhất, adamantane. Cấu trúc của hydrocarbon này có vẻ

DẠ Y

KÈ

giống như dạng xoắn của xiclohexan, một cấu trúc rất thú vị.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 67

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Xác định cấu trúc các chất chưa biết

ƠN

Bài 6: Một nhóm các thuốc chống HIV có tên gọi là các chất ức chế protease, tác dụng theo cách phong tỏa tâm hoạt động của một trong các enzym tham gia vào việc phát triển virus trong tế bào chủ. Hai loại thuốc có hiệu quả tên là saquinavir và amprenavir, có đơn vị cấu trúc được nêu ra dưới đây, chúng bắt chước trạng thái chuyển tiếp trong enzym. Trong công thức cấu trúc này, R1, R2 và R3 có thể biểu diễn bất kì nguyên tử hoặc

1

NH

nhóm nào, ngoại trừ hidro.

2

3

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

Có thể tổng hợp amprenavir theo sơ đồ nhiều bước như sau:

Vẽ cấu trúc lập thể của tất cả các chất chưa biết, biết A là đồng phân S

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 68

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ Bài 7: Chất G trong bài này là một hydrocacbon thơm đa vòng được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1964 bởi

CI AL

giáo sư Erich Clar ở đại học Glasgow. Vào thời điểm đó việc tổng hợp thành công loại chất này đã thể hiện vai trò của nó trong việc hoàn thiện lý thuyết về tính thơm. Trong thời điểm hiện nay, với sự phát triển nhanh của lĩnh vực khoa học nano thì những hợp chất như thế này có vai trò to lớn trong việc tạo thành các tinh thể lỏng

cũng như các “kim loại” tổng hợp. Xác định cấu trúc các chất từ A-G trong dãy dưới đây. Chú ý đến các hướng dẫn:

Axit dicacboxylic A là sản phẩm chính của tất cả các hướng axyl hóa khả dĩ xảy ra.

-

Trong hợp chất B chỉ tạo thành một vòng mới.

-

Hợp chất D thuộc loại pentacyclic.

-

Bước chuyển hóa cuối cùng tuy không bình thường và cho hiệu suất thấp nhưng tạo thành được hợp

OF FI

-

chất mong muốn có cấu trúc hiếm gặp G.

O

O

A

O

ƠN

C24H20O5

AlCl3

CO2H

H2SO4, 80 oC

Zn, 5% aq NaOH

C24H22O2

100 oC

POCl3, 120 oC

D

CrO3, AcOH

QU

G

Y

C24H20O

harsh reaction conditions

C24H18O4

E

C24H14O4 PhLi excess

F C48H38O4

M

C48H24

B

NH

C

Bài 8:Khi nghiên cứu về chủng nấm Dolabella Auricularia thì đã cô lập được một số hợp chất có khả năng

KÈ

chống ung thư rất mạnh được đặt tên là các Dolastatine. Trong số các dolastatine này đã có 2 chất hiện diện trên thị trường làm thuốc chống ung thư. Mặc dù hiện vẫn chưa có nhiều công trình nghiên cứu về hoạt tính sinh học mạnh của dolastatine 14 (có cấu trúc như hình dưới) nhưng quá trình tổng hợp toàn phần nó thực sự rất thú vị. Ở đây chúng ta chỉ nghiên cứu sự tổng

DẠ Y

hợp một tác nhân trung gian quan trọng X.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 69

ƠN

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Xác định cấu trúc các chất chưa biết:

Bài 9:Sơ đồ dưới đây đã được sử dụng trong công nghiệp dược phẩm để tổng hợp thuốc chống bệnh tiểu đường

NH

loại 2. Quá trình tổng hợp này rất giá trị vì nó đơn giản và cho sản phẩm khá tinh khiết đã được sử dụng để đưa vào sản xuất với lượng lớn.

N

(COCl)2

A

QU

COOMe

Y

HOOC

AlCl3

B

1. MeMgCl 1 mol 2. H+

I

+

S O

C

C25H31NO2

1. NaOH 2. H+

E C24H29NO2

M

C24H29NO2

strong base

D

KÈ

Xác định cấu trúc các chất chưa biết

Bài 10: Sulforaphane là một chất có khả năng trị ung thư được phân lập từ cây bắp cải. Nó đã gây được khá nhiều sự chú ý đối với các nhà hóa tổng hợp trong những năm đầu tiên của thế kỷ 21. Dưới đây sẽ giới thiệu quy trình tổng hợp được cho là xanh nhất hiện nay được các nhà khoa học Trung Quốc thực hiện cùng với một quy

DẠ Y

trình khác do các nhà hóa tổng hợp Đức tiến hành.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 70

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Bài 11:Hoàn chỉnh các tác nhân còn thiếu trong dãy tổng hợp 9-isoxianopupukeran là một chất có trong thành

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

NH

ƠN

phần cơ thể của các loài cá lớn ở đại dương

Bài 12:Juvabione là metyl este của một sesquiterpen là axit todomatuic, chất này được tìm thấy nhiều khi nghiên cứu thành phần hormon của nhiều loại côn trùng, nó được tổng hợp theo sơ đồ sau Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 71

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

OF FI

Xác định cấu trúc các chất chưa biết

-

Giai đoạn A:

-

Giai đoạn B:

ƠN

Bài 13:Một loại thuốc kháng sinh chống nấm là griseofulvin được tổng hợp qua hai giai đoạn như sau:

NH

Xác định cấu trúc các chất chưa biết

Bài 14:Tình yêu nam nữ luôn là một vấn đề phức tạp và khó giải quyết. Liệu có định nghĩa nào về tình yêu hay hơn thơ Xuân Diệu – ông hoàng thơ tình của Việt Nam:

Có ai định nghĩa được tình yêu Có khó gì đâu một buổi chiều

Y

Gặp người con gái xinh xinh ấy Trong lòng xao xuyến thế là yêu

QU

Đó là định nghĩa tình yêu đối với những người lãng mạn. Còn với các nhà Hóa học, Hóa sinh thì lại cho rằng chất X trong chuỗi tổng hợp sau đây đóng vai trò quan trọng trong việc giúp người nam và người nữ cảm nhận được sự hấp dẫn của nhau (pheromon giới tính). Nó đã được các nhà khoa học cô lập từ urine và gần đây đã được tổng hợp thành công lần đầu tiên (2004). Tuy nhiên nếu cho rằng tình yêu chỉ đơn thuần do các chất hóa

DẠ Y

KÈ

M

học thúc đẩy thì chắc chắn khoa học sẽ đi vào một sai lầm lớn nhất từ trước đến nay.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 72

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Bài 15:Nghiện thuốc lá là một căn bệnh trầm kha không chỉ có ở Việt Nam mà còn ở nhiều nơi trên thế giới. Để giải quyết phần nào căn bệnh này thì năm 2010 nước ta đã đưa ra cuộc vận động cấm hút thuốc lá ở những nơi

OF FI

công cộng. Bên cạnh đó, các nhà sản xuất thuốc lá cũng bị buộc phải in lên bên trái vỏ bao bì “thuốc lá có hại

cho sức khỏe”. Tuy nhiên điều đó không có nghĩa là với những người nghiện thuốc họ sẽ dứt bỏ hẳn. Vì thế cần phải có những biện pháp khắc nghiệt hơn, chẳng hạn sử dụng những loại dược phẩm có khả năng cắt bỏ cơn thèm thuốc của những người như vậy. Ở đây chúng ta sẽ tổng hợp một loại dược phẩm có công năng như thế

NH

ƠN

(chất N), nó đã được Bộ Y tế Mỹ cho phép sử dụng từ năm 2005.

Bài 16:Căn bệnh sốt nhiệt đới ở khu vực Trung và Nam Mỹ hàng năm đã giết chết hàng trăm người ở khu vực này. Thủ phạm truyền căn bệnh này là loài bọ Lutzomyia longipalpissống ở vùng Đông Nam Brazil. Để chống bệnh không có gì tốt hơn là phòng bệnh, vì thế nên cần phải tập trung tiêu diệt loài này càng nhiều càng ít.

Y

Phương pháp giết tốt nhất là tập trung thành từng đám, và để tập trung lại được cần phải có một chất dẫn dụ hiệu lực. Giáo sư Kenji Mori cùng với các đồng sự ở Brazil đã tổng hợp thành công pheromon giới tính của loài bọ

QU

này (chất O) theo sơ đồ sau:

NaH, TBSCl HO

OH

1 mol

G

M

2. (COCl)2, DMSO, Et3N

B

NaCN

C

DMSO

1. DIBAL 2. H3O

Bn H

2. KOH, MeOH

M

EtAlCl2

N

D

+

O

CH2=C(Me)CH2PPh3+Cl-

CH2=CHMgBr

KÈ L

TsCl Pyr

1.

1. HF / MeCN

(MeO)MeNH

A

Ph3P=CH2

N H

Ph3P=CHCO2Et

Mg E

MeOH

F

O 1. LDA I

2. MeI

J

LiOH H2O2

K

O

Bài 17:Các hợp chất carotenoid luôn là một sự hứng thú với nhiều nhà Hóa tổng hợp trong khoảng thời gian dài. Việc tổng hợp thành công các carotenoid không chỉ đơn thuần là chinh phục được một chất hữu cơ phức tạp của

DẠ Y

tự nhiên mà còn có thể được đưa vào ứng dụng trong sản xuất. Sơ đồ dưới đây đã được sử dụng để tổng hợp một C50 – carotenoid là sarcinaxanthine theo kiểu công thức C50 = 2 x C20 + C10. Cụ thể công thức này như được thể hiện ở sơ đồ tổng hợp sau: Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 73

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Bài 18:Một trong số những thử thách lớn nhất đối với các nhà Hóa tổng hợp chính là các phân tử có năng lượng cao, những phân tử đã được máy tính tiên đoán là tồn tại thực nhưng vẫn chưa có một ai có thể chinh phục được nó. Ví dụ điển hình nhất của loại phân tử lý thuyết này là tetrahedrane, đã có rất nhiều nhóm cố gắng khuất phục

ƠN

phân tử phức tạp này bằng nhiều cách khác nhau nhưng chưa có nhóm nào thực sự thành công. Ở đây mục tiêu của chúng ta là phân tử đối xứng kém bền X. Nó được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 2001 với sự “thỏa hiệp” của mười nhà khoa học đến từ ba quốc gia là Nga, Đức, và Hy Lạp với sự lãnh đạo của giáo sư Armin de Mejere (viện Gottingen – Đức). Việc tổng hợp ra chất X được đánh giá là một đỉnh cao mới trong việc chinh phục các phân tử năng lượng cao, cũng là điểm nhấn trong việc chinh phục các thử thách mới do con người tự đặt ra cho

NH

chính họ. Có thể nói phân tử này thể hiện rất rõ tinh thần “khoa học không biên giới”, cũng như trí tưởng tượng vô hạn của loài người.

Việc tổng hợp các phân tử “lý tưởng” như vậy vẫn còn được tiếp tục với nhiều chất mang đầy thách thức hơn

O

MeONa

A

1 eq Br2.PPh3, CH2Cl2

HBr

LDA

B

-

78oC

QU

O

Y

nữa. Bạn đã sẵn sàng tham gia vào những thách thức như vậy chưa?

t-BuOK

H

DMSO

I

C

Ph3P=CHCO2Et

CH2N2 Pd(OAc)2

X

H2 PtO2

D

AlH3 THF

E

MeC(OEt)3

F

LiAlH4

G

Y

M

Bài 19:Một trong số những tượng đài lớn nhất của tổng hợp hữu cơ là Woodward, ông được đánh giá là người hiểu biết về Hóa hữu cơ sâu rộng nhất trong số những người cùng thời đại, và để tôn vinh ông thì ngoài giải

KÈ

Nobel Hóa học năm 1965 thì kỷ nguyên từ sau chiến tranh thế giới II đến năm 1970 được gọi là kỷ nguyên Woodward, gắn liền với các quá trình tổng hợp hữu cơ nổi bật của ông trong giai đoạn này. Trong bài tập sau, chúng ta sẽ khảo sát quá trình tổng hợp một loại thuốc kháng sinh mạnh là Cephalosporin. Chất này đã được Woodward chọn để viết bài nhận giải thưởng Nobel năm 1965. Hãy bổ sung các tác nhân cần

DẠ Y

thiết trong quá trình tổng hợp này

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 74

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

t-BuO2C N

S

HO2C t-BuO2C N

t-BuO2C N

S

MeO2C

MeO2C t-BuO2C N

S

t-BuO2C N

S

OH S

NH2

NH

O

N

O

CO2CH2CCl3 NH

O HN

S

N

CHO O

CCl3

O CO2CH2CCl3 NH

O HN

S CO2CH2CCl3 N O

CCl3

HN

S CO2CH2CCl3 CH2OAc

O

O

CCl3

NH3+

O

S CO2

N

O

NH

O

CO2CH2CCl3 NH

O

O

CCl3

HN

CH2OAc

O

O

CCl3

N

CHO

O

O

OMs

ƠN

N O

S CO2CH2CCl3

OH

S

OF FI

O

O

MeO2C

CHO

MeO2C

H2N

t-BuO2C N

S

CI AL

HN

Cysteine

CH2OAc CO2H

Bài 20:Tiếp sau kỷ nguyên thành công của Woodward thì Hóa tổng hợp hữu cơ đã xuất hiện một đại biểu xuất sắc mới, đó là E.J.Corey cũng xuất thân từ đại học Harvard danh tiếng, cha đẻ của phương pháp tổng hợp ngược (retrosynthesis), đưa tổng hợp hữu cơ trở thành một khoa học logic. Với công cụ này ông đã được hội đồng xét

Y

giải Nobel tôn vinh bằng giải Nobel Hóa học năm 1990. Ở đây chúng ta sẽ xét một công trình nổi bật của ông

QU

chính là sự tổng hợp thành công chất kháng sinh fumagilin trong một số loài nấm. Hãy bổ sung các tác nhân

DẠ Y

KÈ

M

cần thiết cho sự tổng hợp này.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 75

M

QU

Y

NH

ƠN

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Bài 21:Các steroid là một mục tiêu hấp dẫn với các nhà Hóa tổng hợp vào những năm 60 – 70 của thế kỷ trước.

KÈ

Phong trào được khởi xướng khi Woodward tổng hợp thành công cholesterol vào năm 1960, và sau đó là nguyên cả một trào lưu chạy đua tổng hợp họ chất này của các nhóm làm khoa học khác nhau. Các nhà khoa học cũng làm việc theo phong trào chứ, chỉ cần có ai xướng lên, thấy hướng này hấp dẫn là mọi người cùng nhau ta tham gia. Dưới đây là sự tổng hợp steroid oestrone, tiền chất của hormon sinh dục nữ estrogen của nhóm Torgov, nhằm chứng minh rằng nhóm của họ ưu việt hơn nhóm của W.S.Johnson của Mỹ. Toàn bộ quy trình

DẠ Y

này đúng là cho hiệu suất cao hơn thật. Hãy bổ sung các tác nhân cần thiết cho sự tổng hợp này

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 76

QU

Y

NH

ƠN

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Bài 22:Các hydrocarbon platonic luôn là một mục tiêu hấp dẫn cho các nhà Hóa tổng hợp thử sức với trí tưởng

M

tượng phong phú của mình. Chỉ tiếc rằng trong số 5 hydrocarbon platonic được biết đến hiện chỉ mới có 2 chất được tổng hợp thành công đó là cuban và dodecahedrane. Trong đó dodecahedrane là một ví dụ nổi tiếng về

KÈ

việc “hạ gục” nhiều nhóm nghiên cứu lớn. Kỷ nguyên “thách đấu” với các hydrocarbon platonic chỉ được bắt

DẠ Y

đầu sau công trình tổng hợp thành công cubane của Eaton (1964). Toàn bộ quy trình như sau:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 77

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

ƠN

Đề nghị các tác nhân phù hợp cho các chuyển hóa trên

Bài 23:Chất methoxantine có trong một số loại vi khuẩn có khả năng giúp vi khuẩn sử dụng metanol như một

NH2

MeO

Br

CO2Me

CO2Me

CO2Me

NH2

N

MeO

N H

O

N

NH

CO2Me

CO2Me

HO2C

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

O N H

MeO

CO2Me

NO2 CO2Me

MeO

MeO2C

O

NHPh N NO2 CO2Me

N

MeO

CO2Me

MeO2C

O

DẠ Y

MeO

Ac

MeO2C

M N

KÈ

MeO

NO2 CO2Me

OH N

CO2Me

QU

N

MeO

Br

MeO

NHAc

Y

MeO

NH

nguồn thức ăn để nuôi sống nó. Quy trình này được biểu diễn như sau

N

CO2Me

NH

MeO

CO2Me

N

CO2Me

O

Trang 78

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ Bài 24:Các peptit giả là các hợp chất có các tính chất tương tự peptit nhưng lại không mang cấu trúc peptit.

CI AL

Chúng là các chất có hoạt tính sinh học mạnh nên thường được dùng để làm dược phẩm. Ở đây chúng ta sẽ khảo

OF FI

sát tiến trình tổng hợp một peptit giả X theo sơ đồ sau :

ƠN

Sau khi tổng hợp thành công chất trung gian quan trọng M thì quá trình tạo thành X được tiếp diễn bằng phương pháp tổng hợp pha rắn (cụ thể là trên đoạn polymer polystyren). Phương pháp tổng hợp pha rắn là một phương pháp quan trọng và hữu hiệu để tổng hợp các peptit trong giai đoạn sau này, trong đó các chất hữu cơ được gắn lên một polymer rồi đến phản ứng sau cùng đoạn polymer đó sẽ bị cắt rời cho ta hợp chất cấn thiết. Tiến trình

QU

Y

NH

phản ứng này cũng được thực hiện tương tự, với HATU và HOAt đóng vai trò xúc tác cho các phản ứng xảy ra.

Hãy xác định cấu trúc tất cả các chất chưa biết

M

Bài 25:Vào năm 1996, Pearson đã tổng hợp thành công alkaloid là swainsonine, chất này là một alkaloid họ indolizine. Nó là một chất độc mạnh có khả năng ức chế enzyme Golgi alpha-mannosidase II, tuy nhiên ở liều

KÈ

lượng nhỏ có thể dùng làm thuốc. Chất này là một nguyên nhân quan trọng gây ra sự sụt giảm về GDP ngành chăn nuôi đóng góp cho tổng thu nhập bình quân đầu người ở các nước Bắc Mỹ. Sơ đồ tổng hợp của Pearson

DẠ Y

như sau:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 79

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ O OH H2O2 / K2CO3

O

OH HO

H2O

?

OH ?

O

A

O

O

O

O

O

OH

MeC(OMe)3/H+ C

to

O

O

O

O 1. MsCl/Py 2. NaN3/DMF

? D

O

H

OH

O TBSO

N

OH

OF FI

B

?

1. 3 mol CH2=CHMgBr 2. 1 mol TBSCl

CI AL

O

O

1. BH3.SMe2 2. HCl 6M

Swainsonine

Hãy xác định cấu trúc và các tác nhân chưa biết

QU

Y

NH

ƠN

Bài 26:Hoàn chỉnh sơ đồ tổng hợp Elipticine, là một loại alkaloid có trong rễ cây mã tiền theo sơ đồ

Bài 27:Lobucavir là một loại thuốc có hoạt tính kháng siêu vi, nó được tìm ra với mục đích ban đầu là tìm thuốc có khả năng điều trị viêm gan B và herpes nhiễm trùng. Nó là một hợp chất có cấu trúc cyclobutyl- guanosyl

DẠ Y

KÈ

M

nucleotit đã được hãng Bristol – Myers tổng hợp và đưa ra sử dụng trên thị trường từ năm 1996 theo sơ đồ sau:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 80

NH

ƠN

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Y

Hãy bổ sung các chất và các tác nhân cần thiết cho dãy tổng hợp này

KÈ

M

QU

Bài 28:Hoàn chỉnh một dãy tổng hợp sau đây:

Bài 29:Từ carvon thì một dẫn xuất X của neopupurekan (hợp chất có nhiều trong các loài động vật biển) đã được tổng hợp theo sơ đồ dưới đây. Hoàn thành dãy tổng hợp này bằng cách cho biết cấu trúc lập thể đúng của

DẠ Y

từng trung gian và sản phẩm

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 81

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Y

NH

ƠN

Bài 30: Hoàn chỉnh sơ đồ sau đây:

Bài 31: Như đã biết mắt có thể nhìn rõ sự vật do có sự chuyển đổi qua lại giữa các đồng phân cis và trans-

QU

retinal. Những chất này được tạo thành khi đưa caroten vào bên trong cơ thể. Dưới đây sẽ giới thiệu sơ đồ tổng hợp trans-retinol, chất này đã được đưa vào sử dụng làm thuốc chữa các bệnh về mắt. Quá trình này được tiến hành theo ba giai đoạn cụ thể như sau: Giai đoạn 1:

DẠ Y

KÈ

M

-

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 82

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

B

Giai đoạn 2:

1. NaNH2 2. D

O O

to

IV

V

H2SO4

VII

VI

- CO2

CI AL

-

ClCH2COOEt

VIII (C17H27ClO3)

EtONa

NaH

CHO

1. OH2. H+

-

OF FI

G

F

Giai đoạn 3:

ƠN

Xác định cấu trúc các chất chưa biết trong cả ba giai đoạn

Bài 32: Phản ứng chuyển vị Hofmann thường được sử dụng để tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học mang cấu trúc bất thường chẳng hạn chất X dưới đây là một chất có dạng hình cầu. Sơ đồ tổng hợp X như sau (Với R là một gốc hydrocarbon bất kỳ)

CONH2

Br2

RI A

NaOH CO2H

SOCl2

NH

O2N

B

H2/Pd-C

C

R

O

J

H2SO4

O

R N

N

1. SOCl2 R N

O

H

Y

KMnO4

2. D O

N R N R

O O

N R X

M

QU

Axeton

H2SO4

D

AcOH

DMF

Bài 33: Dưới đây là hai con đường tiếp cận một hợp chất thiên nhiên biotin (đều cho sản phẩm raxemic) là một

DẠ Y

KÈ

hợp chất đóng vai trò vận chuyển lipit trong cơ thể. Hãy cho biết cấu trúc các chất chưa biết

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 83

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

QU

Y

NH

ƠN

Bài 34:Hoàn thành dãy phản ứng sau đây:

Bài 35:Sơ đồ dưới đây đã được các nhà khoa học Mỹ sử dụng để tổng hợp thành công một chất có cấu trúc spiro rất thú vị được các nhà khoa học đặt tên là spiro-noraristeromycin được phân lập từ một chủng vi khuẩn. Hoạt

DẠ Y

KÈ

M

tính sinh học của chất này hiện vẫn đang được khảo sát.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 84

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Bài 36:Sơ đồ dưới đây đã được các nhà khoa học Nhật bản sử dụng để tổng hợp một hợp chất thiên nhiên có tên là Radulanin – H có khả năng ức chế enzym cyclooxygenase (là chất có khả năng xúc tác cho sự tạo thành các họ chất progostaglandins vốn rất quan trọng trong cơ thể). Chất này tuy không có đồng phân lập thể nhưng sự

NH

ƠN

dung hợp của một dị vòng 7 cạnh với một hệ thơm là cả một sự thách thức thú vị với các nhà Hóa tổng hợp.

Y

Bài 37: Không biết có ai trong chúng ta biết có tồn tại một loài hoa tên “hoa giọt tuyết” không nhỉ? Đây là một

QU

loại hoa chỉ nở về mùa đông, và phần rễ củ của nó chứa một loại alkaloid được đặt tên là galantamine, chất này có hoạt tính sinh học rất giá trị là điều trị được căn bệnh mất trí nhớ (nếu bệnh chưa quá nặng). Do đó việc có nhiều quá trình tổng hợp nó là điều tất yếu, ở đây chỉ giới thiệu sơ đồ tổng hợp mới nhất về galantamine mà

DẠ Y

KÈ

M

thôi.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 85

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Bài 38:Một hợp chất tự nhiên dạng este triaxetat mang đơn vị cấu trúc vòng lacton 6 cạnh là hyptolide đã được

ƠN

OF FI

tổng hợp theo sơ đồ sau đây. Hiện các nghiên cứu xác định hoạt tính sinh học của chất này vẫn được tiến hành.

QU

Y

NH

Bài 39: Một chất có hoạt tính ức chế sự phát triển của rễ cây là Alboatrin đã được tổng hợp theo sơ đồ sau đây:

Bài 40: Một hợp chất có hoạt tính kháng vi sinh được đặt tên là Bruguierol C có cấu trúc tricyclic mới được

DẠ Y

KÈ

M

phân lập từ năm 2005 và đã được tổng hợp gần đây theo sơ đồ sau:

Bài 41:Hormon sinh dục của loài nhện nước có tên thường là Sirenin đã được tổng hợp thành công từ geranyl axetat theo sơ đồ sau. Yêu cầu hoàn chỉnh sơ đồ này:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 86

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Bài 42: Năm 2004 thì nhà khoa học Nhật bản Kenji Mori đã thành công trong việc tổng hợp một loại pheromon có tác dụng tụ họp bầy đàn của loài ong Gnatocerus cornutus. Cho biết cấu trúc các chất còn thiếu trong sơ đồ

NH

ƠN

này

Bài 43: Vào năm 2002 thì hãng Aventis Pharma của Đức đã tổng hợp thành công một loại dược phẩm mới có

Y

khả năng chữa trị các chứng viêm da và phong thấp một cách hết sức hiệu quả. Dưới đây là sơ đồ tổng hợp loại

DẠ Y

KÈ

M

QU

thuốc này

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 87

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ Bài 44: Như đã biết các dẫn xuất của adamantan trong những năm gần đây đã được khám phá là có nhiều ứng

CI AL

dụng to lớn không chỉ trong kỹ nghệ dược phẩm mà còn trong công nghệ vật liệu mới, đặc biệt là công nghệ Nano. Vì thế nên đã có rất nhiều nhà hóa học đã tham gia vào quá trình tổng hợp hóa học các dẫn xuất có ứng dụng to lớn của adamantan. Dưới đây sẽ là một “bản tổng kết” ngắn về những gì mà các nhà hóa tổng hợp đi

ƠN

OF FI

trước đã làm được, và đã được ghi nhận

Bài 45: Dưới đây là một bản tổng kết ngắn về sự tổng hợp thành công các pheromon: (-)-sordidin (là đối quang của pheromon tìm được trong loài Cosmopolites sordidis), frontalin (pheromon của loài Dendrooctonus

NH

frontalis) và một chất trung gian X đã được dùng để tổng hợp pheromon củ loài Bacrocera oleae. Hãy xác định cấu trúc các tác nhân phù hợp trong từng chuyển hóa. Có thể có những giai đoạn nhiều hơn một tác nhân, đáp án đúng nhất có thể đáp ứng được điều kiện ở đó số tác nhân là ít nhất, và khả năng chọn lọc cao nhất. Chú ý đến

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

Hóa lập thể

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 88

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Bài 46: Steroid là một loại hợp chất có vai trò rất quan trọng không những chỉ trong thiên nhiên mà còn trong công nghiệp dược phẩm. Tuy nhiên sự tổng hợp steroid chỉ có thể đạt được một bước đột phá khi

R.B.Woodward (Giải Nobel Hóa học năm 1965 do những thành tựu vĩ đại trong tổng hợp hữu cơ) cùng với các đồng sự ở đại học Harvard đã tổng hợp thành công một loại steroid quan trọng là cholesterol vào năm 1960. Sau

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

NH

ƠN

đây ta sẽ xem xét quá trình này. Hãy xác định cấu trúc các tác nhân phù hợp trong từng chuyển hóa.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 89

NH

ƠN

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Bài 47: Axit dehydroabietic là một diterpen thiên nhiên được cô lập từ cây Pinus palustris. Cấu trúc của nó cũng gần như axit abietic đã được phân lập trước đó. Việc tổng hợp toàn phần axit này đã được Gilbert Stork tiến

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

hành vào năm 1962 qua các giai đoạn chi tiết như sau. Hãy xác định tác nhân của từng giai đoạn chuyển hóa này

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 90

COOH

CH2CO2Et

CH = CPh2

Acid dehydroabietic

HF

PhSH A

CO2H

Me N

B

ClSO3H

C

1. SOCl2 2. Me2NH

Cu

NH G

NaBH4

H

POCl3

1. n-BuLi 2. MeCOOMe

D

E

HCHO/Me2NH

F

Thioxanthen

ƠN

Br

CH2CO2Et

OF FI

Bài 48:Một loại thuốc an thần là thioxanthen đã được tổng hợp theo sơ đồ sau:

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

QU

Y

NH

Bài 49: Thuốc gây mê hiệu lực cao Zolpidem đã được tổng hợp theo sơ đồ sau:

KÈ

M

Bài 50: Một loại thuốc điều trị loét dạ dày X được tổng hợp theo sơ đồ sau:

Thực ra X chỉ là “tiền chất của thuốc” (prodrug). Khi đưa X vào cơ thể thì nó sẽ nhận proton của dạ dày

để chuyển hóa thành một loại thuốc hiệu lực là sulfenamide Y. Y có khả năng liên kết với ATP tạo thành chất

DẠ Y

ức chế enzym.

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 91

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

CI AL

CHƯƠNG V: ĐÁP ÁN CÁC BÀI TẬP CHƯƠNG IV

Bài 1: CHO

CHO HBr

t - BuOK

CHO

Ph3P=CH2

ƠN

OF FI

Br

HO

CHO

NH

Bài 2:

CO2Et

Br

Na

to

EtOH

COOH

CN

QU

HBr

H+

Y

BrZnCH2CO2Et

H3O+

COCl SOCl2

DẠ Y

KÈ

M

KCN

OH

CO2Et

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 92

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

ƠN

OF FI

CI AL

Bài 3:

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

NH

Bài 4:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 93

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

ƠN

OF FI

CI AL

Bài 5:

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

NH

Bài 6:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 94

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ Bài 7:

O

CI AL

O

HO2C

O

AlCl3

CO2H

CO2H

O

A

HO2C

OF FI

H2SO4, 80 oC

HO2C

Zn, 5% aq NaOH 100 oC

C

O

O

O

O

O

O

ƠN

B

POCl3, 120 oC O

NH

CrO3, AcOH

E

PhLi

KÈ DẠ Y

G

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

OH

HO

OH

HO

Cu, CO2, 400 oC

M

QU

Y

D

F

Trang 95

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

O

1. LiAlH4 2. H3O+

O OtBDPS

OH OtBDPS

1. TsCl 2. allyl - MgCl 3. H3O+

HBr ROOR

OtBDPS

CI AL

Bài 8:

Br

OtBDPS

O O PPh3

O PhLi

OtBDPS

OtBDPS

ONa CHO OtBDPS

OtBDPS

O

1. LiAlH4 2. PCC

OtBDPS

OMe O THF

O

O

OH

O

OMe

O

MsCl Pyr

NH

OtBDPS

DMF

H

O

-

NaH / MeI

OH O

ƠN

OtBDPS

O

OMe

OMe

OMe

H+

O

H

Br

OF FI

PPh3

OMe

O

O

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

OtBDPS

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 96

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

CI AL

Bài 9:

O

N

(COCl)2

N

N

COOMe

COOMe

AlCl3

N

N

1. MeMgCl 1 mol 2. H+

COOMe

OF FI

HOOC

ClOC

COOMe

COOMe

N

ƠN

1. NaOH 2. H+

COOH

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

NH

Bài 10:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 97

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Y

NH

ƠN

OF FI

CI AL

Bài 11:

DẠ Y

KÈ

M

QU

Bài 12:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 98

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Bài 13:

H

Giai đoạn A: H

MeOH Hg2+

1. Br2

CH3OCH=CH2

2. NaNH2

Na

H3CO

OF FI

-

CH=CHCH3 MeO

Giai đoạn B:

OMe

OMe ClCOCH2Cl OH

O MeO

Cl

Cl

OMe O OMe EtONa

O

O

MeO

2. + D

Cl

Me

O

O

MeO

Cl

Me

Griseofulvin

QU

Y

Cl

1. EtONa

OMe O OMe

O MeO

OH

OMe O

AcONa

NH

MeO

AlCl3

Cl

ƠN

-

CH=CHCH3

MeO

O

MnO2

HO

Crotonandehit

DẠ Y

KÈ

M

Bài 14:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 99

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

CI AL

OCOH

O

OH + OH

NH

ƠN

OF FI

Bài 15:

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

Bài 16:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 100

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Y

NH

ƠN

OF FI

Bài 17:

DẠ Y

KÈ

M

QU

Bài 18:

Bài 19:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 101

DẠ Y

KÈ

Bài 20:

M

QU

Y

NH

ƠN

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 102

NH

ƠN

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

Bài 21:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 103

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Bài 22:

O

Br O

O

CCl4

Br

ƠN

Br

Br2

Br

Br

(CH2OH)2/H+

h

O

Br O

O O

O

O

O KOH

Br

Br

Br

Br

1. SOCl2 2. t-BuO2H

Br

Et2NH

O

O

O

NH

O

NBS

HOOC O

Y

O

152oC

QU

Br

KOH Br

CO2H

t-BuO3C

1. SOCl2 2. t-BuO2H

100oC

DẠ Y

KÈ

M

CO3t-Bu

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 104

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

NH

ƠN

OF FI

CI AL

Bài 23:

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

Bài 24:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 105

FmocHN

MeO OMe

NHBoc

HN

NH

HATU, HOAt

O

OMOM OMOM

NH

M

O

ƠN

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

OMOM OMOM

O

O

1. Piperidin

2. M HATU, HOAt

NHBoc

Y

O

QU

FmocHN

O

O

O

HN

NH

KÈ

O

OMOM OMOM

O

M

OMe

O

NHBoc OMOM OMOM NHBoc

NH2 OH OH

1. Piperidin O

2. CF3CO2H

OH OH

O

HN O

O

DẠ Y

O

NHBoc

HN

MeO

H2N

OMOM OMOM

NH2

HN

OH OH

HO2C O NH2

Bài 25:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 106

ƠN

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

NH

Bài 26:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 107

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ Bài 27:

+

OEt

84oC

O

EtO2C

O

O

OEt

HO

Bn

Bn

O

OEt

H2SO4

OEt

2. N2O4 3. LiBH4

NH OH

Bn PhCOOH2C

1. TBSCl imidazole

OEt

NH

DCC

PhCOOH2C

O CH2OCOPh

CH2OCOPh

OEt

CO2H

OTf H2N

CH2OCOPh

H N

N

+

HOH2C

CH2OH

OH

Zn(BH4)2

PhCOOH2C

CH2OCOPh

N

H2N

N

PhCOCl

OEt

ƠN

PhCOOH2C

OEt

I

I Tf 2O

H+

OEt

O

OH

HO2C

CO2Et

O H2N

OEt

KOH

OF FI

O

CI AL

O

N

N

N

MeONa

N

PhCOOH2C

O

N H2N

NH

OCH3

HN

N

N

H2N

HCl N

N

N

OCH2Ph MeONa H2N

Y

PhCOOH2C

CH2OCOPh

K2CO3

TsCl

OCH2Ph H N N

OTs PhCOOH2C

+ CH2OCOPh

H2N

N

N

DẠ Y

KÈ

CH2OCOPh

N

PhCOOH2C

QU OH

N

N

CH2OCOPh Lobucavir

CH2OCOPh

M

N

N

PhCOOH2C

PhCOOH2C

CH2OCOPh

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 108

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

OF FI

CI AL

Bài 28:

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

NH

ƠN

Bài 29:

Bài 30:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 109

Bài 31:

ƠN

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

O

H2 OH Pd / BaSO 4

O

OH

H2SO4

KÈ

M

O

DẠ Y

OH

O

Y

1. NaNH2 2. D

QU

C2H2

O

O

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

O

O O

O

O

- CO2

to - CO2 O

HO O

to

O

NH

C2H2 + axeton

NaNH2

ClCH2COOEt EtONa

OEt Cl NaH

CHO

1. OH2. H+

CO2Et O

Trang 110

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

QU

Y

NH

ƠN

Bài 32:

O2N

M

Bài 33:

S

NO2

CHO

KÈ

DẠ Y

POCl3

2

O2N(CH2)2SH

1. MeNO2/MeONa 2. H3O+

MeO2C

NO

MeO2C

MeO2C

CNO S

N CNO

O N O

MeO2C

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

S (CH2)4CO2Me

Zn - Ag Tf2O

TfHN S TfHN (CH2)4CO2Me

Trang 111

NH

ƠN

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

Bài 34:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 112

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Y

NH

ƠN

OF FI

CI AL

Bài 35:

DẠ Y

KÈ

M

QU

Bài 36:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 113

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

QU

Y

NH

ƠN

OF FI

CI AL

Bài 37:

DẠ Y

KÈ

M

Bài 38:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 114

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

O

O

O

CH2OH PCC

1. CH2=CHCOCl

O

OTBS

1. TFA

O

2. Xt Grubbs

O

O

OAc OAc

2. Ac2O

O

OAc

Bài 39: CH3

CH3

CH3 to

K2CO3, allyl bromua OH

H3CO

ƠN

O

2. Et3N

CO2H

H3CO

O

H3CO

CH3

CH3

DIBAL - H

O

OH

O

H3CO

O

O

HO

Alboatrin O

O

QU

O

O

Y

BBr3

H3CO

O

CH3

1. PBr3 2. LiAlH4

O

O

MeI

O

H3CO

O C C O

CH3

LDA O

mCPBA

h

CH3

H3CO

NaH

OH

CH3

NH

H3CO

H3CO

O

1. SOCl2

Br

CO2H

CH3

CH3

O

OF FI

OTBS

H3CO

O

OH

Et2O

OTBS

OTBS

O

(+)-Ipc2B-allyl

CHO

CI AL

O

DẠ Y

KÈ

M

Bài 40:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 115

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

NH

ƠN

Bài 41:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 116

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

NH

ƠN

OF FI

CI AL

Bài 42:

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

Bài 43:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 117

ƠN

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Bài 44:

NH

CO2CH3 CO2CH3 1. (CH2O)n, Piperidin 2. NaOMe, MeOH

CO2Me

MeO2C

O

O

Y

NaOMe CO2Me MeOH

MeO2C

M

3. CH2N2

KÈ

1. SOCl2 2. CH2N2

1. Mg 2. CO2

Cl

3. B2H6, H2O2, OH-

DẠ Y

O

3. H3O+

1. CrO3 2. SOCl2

1 mol

H+, to CO2Me

O

1. CuSO4, toluen 2. Ph3P=CH2

CO2H

O

N2HC

CuSO4, Toluen

+

N2HC

HO

O

H2NNH2, OH-

CO2Me

O

CO2Me

O

O

1. NaOMe 2. CH2Br2

1. NaBH4 2. PCl3

H2NNH2, OH1 mol

CO2Me

O

QU

O

O

O

AlCl3 +

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 118

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

NH

ƠN

OF FI

CI AL

Bài 45:

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

Bài 46:

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 119

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

NH

ƠN

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 120

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

O

1. H2SO4

H2, Ni

1. MeMgI

2. KOH

2. H2SO4

HO

CI AL

Bài 47:

Na/NH3/EtOH

MeI

N

O Et2NCH2CH2CO2Et

EtONa

BrCH2CO2Et t-BuOK O

O

1. (CH2SH)2/HCl S 2. KOH

O

S

ƠN

CH2CO2Et

1. CH2N2 2. PhMgBr 3. AcOH Ac2O

NH

CrO3

COOH

OF FI

Pyrolidin

CH = CPh2

Acid dehydroabietic

Ni, to

H2, Pd CH2CO2Et

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

Bài 48:

CH2CO2Et

CH2CO2H

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 121

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

QU

Y

NH

ƠN

Bài 49:

Bài 50:

NO2

H2SO4

KÈ

N+ O-

M

HNO3

OMe

N+ O-

1. NaOH 2. MeOH

DẠ Y

CH2OAc

OMe -

N+ O-

N+ O

H+

O

OMe

CH2OH

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

to N O

O

H N

SOCl2 N

OMe

Ac2O

OMe

NaOH

N

OMe

SH

+ N

CH2Cl

MeO

N

Trang 122

DẠ Y

KÈ

M

QU

Y

NH

ƠN

OF FI

CI AL

CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP HỮU CƠ

Lương Thề Vinh – Đồng Nai 2013 - 2014

Trang 123