Bereiden in de apotheek 978-90-313-5142-8, 978-90-313-6286-8 [PDF]

Zitiervorschau

Bereiden in de apotheek

Bereiden in de apotheek

D. Brouwer-van Hulst C.R.C. Huizinga-Arp Derde druk

Bohn Stafleu van Loghum Houten 2008

Ó 2008 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Uitgeverij Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopiee¨n of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopiee¨n uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet 1912 jo het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3051, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen. ISBN 978 90 313 5142 8 NUR 891 Ontwerp omslag: Marie¨l Lam, Empel Ontwerp binnenwerk: Studio Bassa, Culemborg Automatische opmaak: Pre Press, Zeist Derde druk, 2008 Basiswerk AG staat onder redactie van: H. Elling (AA) J. van Amerongen (DA) A. Reiffers (DA) Deze druk van Bereiden in de apotheek kwam hiervoor uit in de reeks Kompas voor AG. In deze nieuwe, geheel herziene druk zijn de titels Bereiden van steriele vloeistoffen en Bereiden van geneesmiddelen in de ziekenhuisapotheek samengevoegd met deze titel. Beide titels kwamen ook uit in de voornoemde reeks Kompas voor AG. Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

Inhoud

Voorwoord

10

Meten en wegen Bereiden Inventaris Wegen en meten Wegen met een balans Elektronische balans Kalibreren Tarreren Meten Werken met eenheden SI-eenheden Romeinse cijfers Berekenen van werkzame stoffen en hulpstoffen in een recept

12 12 15 16 17 18 20 20 20 22 23 24

30 30 32 33

2.5

Werken met protocollen Vastleggen en controleren Bereidingsvoorschriften en protocollen Protocollering van de voorraadbereiding Protocollering van de bereiding vanaf een recept Voor toediening gereedmaken

3 3.1 3.1.1 3.1.2 3.2 3.2.1 3.2.2 3.2.3

Poedermengsels Fijnheidsgraad Fijnwrijven Zeven Mengen Homogeen poedermengsel Poedermengregels Afwijking (verlies)

41 41 42 43 43 43 45 46

1 1.1 1.2 1.3 1.4 1.4.1 1.4.2 1.4.3 1.5 1.6 1.6.1 1.6.2 1.7

2 2.1 2.2 2.3 2.4

26

37 37

6

Bereiden in de apotheek

3.3 3.4 3.4.1

Algemene bereidingsprincipes Bijzondere verwerkingen Verwrijvingen

47 48 48

4 4.1 4.1.1 4.1.2

Capsules Bereiden van capsules Bereiding Aandachtspunten bij de bereiding van capsules Bereiden van capsules met Primojelcapsulevulmengsel FNA corticosteroı¨den Bereiden van capsules met de oplosmethode Aanpassen aan handelspreparaat met gebruik van tabletten VTGM Verwrijvingen en capsules Kwaliteitseisen capsules

50 51 51

4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 5 5.1 5.1.1

53 56 58 58 60 60 61 68 68

5.1.2 5.1.3 5.2 5.2.1 5.2.2 5.3 5.3.1 5.3.2 5.3.3 5.3.4

Vloeistoffen Steriele en niet-steriele vloeistoffen Voor- en nadelen van vloeibare toedieningsvormen Samenstelling Naamgeving Oplosmiddelen Water Andere oplosmiddelen Fysische en chemische processen Oplossen Verwarmen en verhitten Concentratie(veranderingen) Filtreren

6 6.1 6.2 6.2.1 6.2.2 6.3 6.4 6.5 6.6

Vloeibare toedieningsvormen Inleiding Hulpmiddelen en hulpstoffen Hulpmiddelen Hulpstoffen Bereidingsaspecten van oplossingen Bereidingsaspecten van suspensies Bereidingsaspecten van solubilisaties Bijzondere vloeibare toedieningsvormen

86 86 87 87 88 89 93 95 97

69 70 71 71 71 73 77 77 79 81 85

7

Inhoud

6.7 6.8 6.9 6.10 7 7.1 7.2 7.3 7.3.1 7.3.2 7.3.3 7.3.4 7.3.5 7.4 7.4.1 7.5 7.5.1 7.5.2 7.6 7.7 8 8.1 8.2 8.2.1 8.2.2 8.2.3 8.3 8.3.1 8.3.2 8.3.3 8.3.4 8.4 8.5 8.5.1 8.5.2 8.5.3 8.5.4 8.6

Kwaliteitseisen vloeibare toedieningsvormen Verpakken en etiketteren Bereidingsaspecten van VTGM Gebruikstermijnen Rectale toedieningsvormen Inleiding Zetpillen en klysma’s Bereiden van zetpillen Zetpilbasis Hulpstoffen Berekenen van de hoeveelheid zetpilbasis Rekenvoorbeelden Smelten, mengen en uitgieten Bereiden van klysma’s Volume, basisvloeistof en geneesmiddelen in een klysma Kwaliteitseisen zetpillen en klysma’s In-procescontrole en eindcontrole zetpillen In-procescontrole en eindcontrole klysma’s Gebruikstermijnen Verpakken en etiketteren Dermatica Inleiding Bereiden van zalven Hydrofobe (= lipofiele) zalfbasis Verwerken van stoffen in een hydrofiele zalfbasis Halfpreparaten van het FNA Bereiden van cre`mes Olie en water in cre`me Conserveren van cre`mes De O/W-cre`me De W/O-cre`me Basiscre`mes van het FNA Bereiden van een gel Eigenschappen van een gel Conserveren van gels Bewaring Plaats in de therapie Bereiden van een pasta

99 99 1 00 101 1 02 1 02 1 03 1 04 1 04 1 05 1 05 1 08 1 13 1 17 1 18 1 19 1 19 1 19 1 19 1 20 1 22 1 22 1 24 1 24 1 27 1 28 1 28 1 28 1 30 131 1 34 1 34 1 36 1 36 1 36 1 37 1 37 1 38

8

Bereiden in de apotheek

8.6.1 8.6.2 8.7 8.8

Stijve (vette) pasta’s Waterige pasta’s Vloeibare dermatica Berekeningen voor het bereiden van dermatica Procenten en promillen Apparatuur voor het bereiden van grotere hoeveelheden zalven en cre`mes Kwaliteitseisen dermatica Bewaring Verpakking Verpakking Verpakken en etiketteren

1 38 1 38 1 38

1 49 1 49 1 50 1 50 1 50

9.3.3 9.3.4 9.4 9.5 9.5.1 9.5.2 9.6 9.6.1 9.6.2

Steriel werken Inleiding Hygie¨ne Microbiologie Micro-organismen Bacterie¨n waarop gelet moet worden bij steriele productie Bacterie¨n aantonen Contaminatiebronnen Desinfecteren Sterilisatie Steriliseren Sterilisatiemethoden Aseptisch bereiden De LAF-kast Aseptisch werken

151 1 52 1 52 1 53 1 54 1 55 1 55 1 60 161 1 64

10 10.1 10.1.1 10.1.2 10.1.3 10.2 10.3 10.3.1 10.4 10.4.1 10.4.2 10.4.3

Steriele toedieningsvormen Toedieningsvormen voor het oog Oogdruppels Oogwassingen (collyria) Oogzalven (oculenta) Toedieningsvormen voor het middenoor Steriele spoelvloeistoffen Peritoneaaldialyse Parenteralia Toedieningsvormen en -wegen Aandachtspunten bij parenteralia Bewaring en houdbaarheid

1 67 1 67 1 68 1 78 1 79 1 82 1 83 1 84 1 85 1 85 1 86 1 88

8.8.1 8.9 8.10 8.10.1 8.10.2 8.10.2 8.11 9 9.1 9.2 9.3 9.3.1 9.3.2

1 40 1 40 1 42 1 44 1 46 1 48 1 48 1 48

9

Inhoud

10.4.4 10.5 10.5.1 10.5.2 10.5.3 10.5.4 10.6 11 11.1 11.2 11.2.1 11.3 11.3.1 11.3.2 11.3.3 11.3.4 11.4 11.5 11.5.1 11.5.2 11.5.3 11.6 11.7

Kwaliteitseisen en controle Parenteralia VTGM Vullen van medicatiecassettes Vullen van ampullen of spuiten voor insulinepompen Vullen van een injectiespuit Bijspuiten aan infuuszak Verpakken en etiketteren Arbeid en milieu bij het werken in de apotheek Arbeid en milieu Arbo-wet Zwangerschapsbeleid Minimaliseren blootstelling Stap 1 Bronmaatregelen Stap 2 Ventilatiemaatregelen Stap 3 Afscherming Stap 4 Persoonlijke beschermingsmaatregelen Schadelijke stoffen Maatregelen voor het omgaan met stoffen Wat is RiFaS? LNA-procedures Kankerverwekkende stoffen Veiligheid in de werkruimte Veiligheid voor het milieu Register

1 89 1 89 1 89 1 95 1 98 20 1 202

209 209 210 210 21 1 212 212 212 213 213 216 216 218 219 22 1 224 226

Voorwoord

De derde druk van het basiswerk Bereiden in de apotheek is een samenvoeging van de tweede druk en de katernen Bereiden in de apotheek (Steriele vloeistoffen) en Bereiden van geneesmiddelen in de ziekenhuisapotheek uit de Kompasreeks voor AG. Deze derde druk maakt gebruik van geactualiseerde versies van FNA- en LNA-procedures zoals te vinden op de website van de KNMP Kennisbank. Door de opzet van dit boek en het toevoegen van onderwerpen die vallen onder VTGM (voor toediening gereedmaken) vragen we ook aandacht voor kleine bereidingen in een niet-bereidende apotheek. Bij de publicatie van dit basiswerk gebruiken opleidingen drie eindtermendocumenten. Het eindtermendocument AG 2000 is nog steeds geldend voor opleidingen die niet gekozen hebben voor het competentiegerichte opleidingsmodel. Verder zijn er het Kwalificatiedossier apothekersassistent 2005-2006 en de Landelijke kwalificatie voor de beroepsgroep Apothekersassistenten 2007-2008. Wat betreft de inhoud van kwalificatie of eindtermen ten aanzien van het bereiden van geneesmiddelen, is er nauwelijks verschil in genoemde documenten. We menen dan ook dat dit basiswerk binnen alle drie de eindtermendocumenten bruikbaar is. Dit boek wil de basis leggen voor een beginnend beroepsbeoefenaar, zodat deze in staat is om zelfstandig gangbare farmaceutische producten te bereiden aan de hand van beschikbare protocollen. Het stimuleert de student gebruik te maken van up-to-date informatie op de website van de KNMP Kennisbank. Hierdoor leert zij informatiebronnen te hanteren die in de apotheek gangbaar zijn.

Voorwoord

De docent is vrij in keuze en volgorde van de hoofdstukken. Om een voorbeeld te noemen: hygie¨ne en werken volgens Arbo-richtlijnen begint al in de eerste praktijkles. De achtergronden hiervan kunnen echter op elk willekeurig moment worden besproken. Daarom is dit hoofdstuk aan het einde van het boek geplaatst. Bij Bereiden in de apotheek horen digitaal verkrijgbare vragen en antwoorden en een docentenhandleiding. Deze zijn te vinden via AGcontext (www.agcontext.nl). Wij willen met dit basiswerk een bijdrage leveren aan het onderwijs in bereiden en receptuur en zo mede zorg dragen voor een hoge kwaliteitseis voor bereidingen. Uiteindelijk vormen de NAN-normen en de vigerende LNA-procedures het uitgangspunt van dit boek. Een woord van dank is verschuldigd aan mevr. drs. S.M. Dreijer-van der Glas van het Wetenschappelijk Bureau van de KNMP (WINAp), die heeft meegedacht over de inhoud van dit boek. D. Brouwer-van Hulst C.R.C. Huizinga-Arp

11

Meten en wegen

1

Leerdoelen Aan het eind van het hoofdstuk weet je: – wat voor soort bereidingen je in de apotheek maakt; – welke hulpmiddelen je nodig hebt bij het bereiden van geneesmiddelen in de apotheek; – iets over meten en wegen; – hoe je moet afwegen; – hoe de hoeveelheid werkzame en hulpstof op het recept staat aangegeven en wat dit betekent; – hoe je de concentratie kunt berekenen. 1.1

recepteren

magistrale receptuur

Bereiden

Vroeger werden bijna alle geneesmiddelen in de apotheek klaargemaakt. Nu worden de meeste geneesmiddelen in de fabriek gemaakt. Maar een klein gedeelte wordt nog in de apotheek vervaardigd. Dit noemen we recepteren. Het bereiden van geneesmiddelen doet wat denken aan koken: je weegt of meet ingredie¨nten af volgens een bepaald voorschrift (het recept) en gaat daarmee aan de slag. Je mengt en verwerkt totdat het product klaar is. Op het recept staat aangegeven in welke toedieningsvorm we de geneesmiddelen aanbieden; bijvoorbeeld in vaste vorm zoals een tablet, in vloeibare vorm zoals een drank of in een smeerbare vorm, zoals een zalf. In al deze toedieningsvormen zit geneeskrachtige stof, samen met andere stoffen. Er zijn maar weinig geneeskrachtige stoffen die je als zodanig aan de patie¨nt kunt aanbieden. In verreweg de meeste gevallen moet je er dus iets mee doen: je moet een bereiding maken. De bereidingen in de apotheek kunnen we onderscheiden in: – Bereiding op recept: ook wel magistrale receptuur genoemd. Dit is de bereiding op recept van een geneesmiddel voor een bepaalde patie¨nt, met een door de arts aangegeven samenstelling.

13

1 Meten en wegen

– Bereiding op voorraad: ook wel voorraadbereiding genoemd. Dit is de bereiding op voorraad van een geneesmiddel dat regelmatig wordt voorgeschreven. Er wordt hierbij een grotere hoeveelheid in e´e´n keer gemaakt, waarbij niet volgens een recept maar volgens een protocol wordt gewerkt. Een protocol is een formulier met een vast bereidingsadvies voor een preparaat, inclusief de samenstelling, de stappen in de bereiding en de controles hierop. Voor een preparaat dat in heel Nederland wordt voorgeschreven, bestaan landelijk gestandaardiseerde protocollen (zie hoofdstuk 2). Deze zijn verzameld in het Formularium Nederlandse Apothekers (FNA) en worden FNA-voorschriften genoemd. Naast de protocollen per product zijn er ook procedures voor bereidingen samengesteld. Deze zogeheten LNA- (Laboratorium der Nederlandse Apothekers) procedures zijn bestemd voor de bereiding van alle toedieningsvormen, maar ook voor handelingen als meten, wegen en dergelijke. – VTGM: dit betekent Voor Toediening GereedMaken. Dit is het geneesmiddel gereedmaken voor gebruik, zodanig dat de patie¨nt de berekende dosis zonder verdere bewerking kan innemen, zichzelf kan toedienen of toegediend kan krijgen. Sommige antibioticadranken moeten voordat ze kunnen worden afgeleverd toedieningsgereed worden gemaakt. Dit doe je door aan het poedermengsel water toe te voegen. Soms kan een patie¨nt moeilijk slikken en moeten de geneesmiddelen op een andere manier worden toegediend. Een oplossing hiervoor is de sonde. Het geneesmiddel gaat dan door een slangetje via de neusholte het lichaam in. Hiervoor zijn bereidingshandelingen noodzakelijk. Niet ieder geneesmiddel kan op deze wijze worden toegediend. FNA Het Formularium der Nederlandse Apothekers (FNA) is een boek met standaardvoorschriften dat uitgegeven wordt door de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie (KNMP). Door deze voorschriften te gebruiken zijn de bereidingswijze en samenstelling van geneesmiddelen steeds hetzelfde. Als we recepteren nog een keer met koken vergelijken, dan is het FNA het kookboek. Het FNA geeft niet alleen de samenstelling en de bereidingswijze van een preparaat; het bevat ook achtergrondinformatie over onder andere bereiding, toepassing, bewaring en houdbaarheid. Deze achtergrondinformatie is opgenomen in een aparte rubriek ‘Commentaar’. Bereiding in de apotheek is arbeidsintensief en moet voldoen aan

voorraadbereiding

VTGM

Formularium der Nederlandse Apothekers

14

KNMP Kennisbank

Bereiden in de apotheek

vastgestelde kwaliteitsnormen. Preparaten bereid volgens het FNA voldoen aan deze eisen. Voor de meeste geneesmiddelen zijn handelspreparaten op de markt beschikbaar. Dit zijn bereidingen die door de farmaceutische industrie worden vervaardigd. Ze worden geregistreerd als geneesmiddel. Maar niet in alle gevallen kan met industrieel geproduceerde geneesmiddelen in de behoefte van de patie¨nt worden voorzien. Er moet dan zorg op maat worden geleverd en dus is bereiding in de apotheek noodzakelijk. Denk maar eens aan iemand die moeite heeft met het slikken van tabletten. Zo iemand kun je helpen door de geneeskrachtige stof in de vorm van een drank aan te bieden. Mensen die aan het einde van hun leven zijn gekomen, zijn soms ernstig uitgedroogd. Wanneer je zulke mensen een zetpil geeft, bevat het rectum te weinig vocht om de geneeskrachtige stof erin te laten oplossen. Voor zulke mensen kan een klysma uitkomst bieden. En zo zijn er meer situaties denkbaar waarin je een bepaalde geneeskrachtige stof in een andere toedieningsvorm wilt aanbieden. Ook bevat een preparaat niet altijd alle werkzame stoffen die de arts wil geven. Dit is vaak het geval bij cre`mes of zalven. Voor de patie¨nt is het handiger als hij met e´e´n keer smeren klaar is en niet allerlei tubes naast elkaar hoeft te gebruiken. Dus vraagt de arts om een cre`me of zalf waarin alle gewenste stoffen zitten. Vroeger werden er veel meer geneesmiddelen in de apotheek bereid. De opkomst van het industrie¨le bereiden heeft het aantal bereidingen in de apotheek sterk teruggedrongen. De apotheekbereiding speelt tegenwoordig een belangrijke rol als een handelspreparaat ontbreekt of ongeschikt is voor de patie¨nt. Voor het bereiden van magistrale receptuur heeft de KNMP een modelprotocol ontwikkeld en een zogenoemd Recept Bereidingsvoorschrift (RBV) dat aan het recept gehecht kan worden. Hierop kunnen alle gegevens worden genoteerd die voor de bereiding van belang zijn. Hetzelfde geldt voor de voorraadbereiding. Deze wordt aan de hand van chargebereidingsprotocollen verantwoord. Alle naslagwerken, bereidingsvoorschriften en procedures die het werk in de apotheek beschrijven zijn te vinden op de KNMP Kennisbank. Dit is een digitaal dataproduct van de KNMP. Via de KNMP Kennisbank biedt de KNMP apothekers en andere geı¨nteresseerden toegang tot belangrijke databronnen zoals het Informatorium Medicamentorum, het FNA en diverse bestanden uit de G-standaard. De KNMP zorgt voor het actueel houden van deze Kennisbank. In de tekst van dit boek wordt herhaaldelijk verwezen naar de KNMP Kennisbank.

15

1 Meten en wegen

In dit hoofdstuk kijken we eerst wat we zoal nodig hebben in de apotheek. Vervolgens gaan we wegen en meten en proberen we te berekenen hoeveel werkzame en hoeveel hulpstof er moet worden afgewogen en hoe een en ander op een recept staat aangegeven. Randvoorwaarden Randvoorwaarden voor apotheekbereiding liggen op de terreinen: scholing, hygie¨ne, inrichting, apparatuur, ruimte en controle (protocollering, in-procescontrole, validatie en monitoring). Het type bereidingsproces bepaalt de randvoorwaarden. Een randvoorwaarde is dat de bereider wordt beschermd tegen de inwerking van de stoffen waarmee je werkt, omdat de stoffen irriterend en/of bijtend kunnen zijn. Bovendien wordt soms gewerkt met toxische (giftige) stoffen. Sommige stoffen zijn direct giftig, andere stoffen kunnen na jaren nog problemen geven. Hierbij kun je denken aan cytostatica; middelen tegen kanker die zelf ook kanker kunnen veroorzaken als je er langdurig aan wordt blootgesteld. In de eerste plaats moet worden geprobeerd contact tussen bereider en product te vermijden. Een eerste maatregel is het afvoeren van de stofdeeltjes die in de lucht zijn terechtgekomen en de bereider kunnen bereiken. Dit kan door te werken onder luchtafzuiging. Verder kan de bereider gebruikmaken van een mondkapje en handschoenen. Een veiligheidsbril kan bescherming van de ogen bieden en bij hoge geluidsniveaus kunnen oordopjes of oorkappen van nut zijn. De bereider moet immers ook beschermd worden tegen lawaai van apparatuur. Andere maatregelen om de bereider (en ook het product, dat niet verontreinigd mag worden!) te beschermen zijn onder andere: handen wassen voor en na de bereidingen en bij het verlaten van het lokaal, geen eten en drinken in de bereidingsruimte en dragen van een goede jasschort. 1.2

Inventaris

Voordat we kunnen beginnen met het bereiden van geneesmiddelen, moeten we weten welke gereedschappen we daarvoor nodig hebben. We kunnen de volgende indeling maken: – meubilair: werktafels, kasten, koelkast, LAF- (laminaire airflow-) kast (speciale werkbank waarop steriele bereidingen worden gemaakt), zuurkast enzovoort; – apparatuur: balansen, zalfmolen, mengapparatuur, computer enzovoort;

LAF-kast

16

naslagwerken

Bereiden in de apotheek

– kleine utensilie¨n (= gebruiksvoorwerpen): mortier (vijzel van ruwe of gladde steen, van kunststof of metaal), schalen (roestvrijstaal (RVS) of gee¨mailleerd) en stampers (van steen of kunststof); – glaswerk: bekerglazen, erlenmeyers, maatglazen, pipetten, horlogeglazen en roerstaven; – lepels, spatels enzovoort; – papier: afweegpapier (perkament- en waspapier en doorzichtig folie); – grondstoffen: dit zijn de verschillende componenten die nodig zijn om de uiteindelijke toedieningsvorm te maken; – recipie¨nten (= verpakkingsmaterialen): voor de grondstoffen zijn dit opstandpotten en -flessen, voor het eindproduct zijn dit bijvoorbeeld medicijnflessen, potjes en zalftubes; – boeken en naslagwerken: bijvoorbeeld het Informatorium Medicamentorum, het Formularium Nederlandse Apotheken, LNA-mededelingen, LNA-procedures, KNMP Kennisbank en Europese Farmacopee; – etiketten en stickers. 1.3

tarreren

Wegen en meten

Wegen en meten zijn heel belangrijk voor het zorgvuldig bereiden van geneesmiddelen in de apotheek. Eigenlijk begint iedere bereiding hiermee. Hierna gaan we eerst wat dieper in op: – wegen: een bepaald gewicht (massa) van een stof afzonderen; – tarreren: bij het wegen het gewicht van de recipie¨nt (verpakking) uitschakelen; – kalibreren: ijken op volume of het ijken van een balans. De utensilie¨n die veel gebruikt worden om te wegen/meten zijn: – balans (om te wegen); – maatcilinder: een maatglas met maatverdeling om een bepaald volume af te meten; – pipet: glazen buis waarin vloeistof nauwkeurig wordt afgemeten. Wanneer je kunt kiezen tussen wegen en volumemeten gaat de voorkeur uit naar wegen. Met wegen kun je het gewicht namelijk uitprinten, is de aflezing minder subjectief en bereik je een grotere nauwkeurigheid dan met volumemeten.

17

1 Meten en wegen

1.4

Wegen met een balans

Oorspronkelijk was een balans een weegwerktuig met twee schalen aan de uiteinden. Als we op de schaal aan de ene kant een bepaald gewicht plaatsen, moeten we – om een evenwicht te krijgen – op de schaal aan de andere kant een hoeveelheid stof met dezelfde massa plaatsen. Op deze manier kun je met aan de ene kant een bekend gewicht, aan de andere kant hetzelfde gewicht afwegen.

balans

Figuur 1.1 Voorbeeld van een in de apotheek gebruikte balans. Bron: Spruyt Hillen bv

Tegenwoordig gebeurt dit elektronisch. De balansen kunnen worden onderscheiden naar de hoeveelheid die er maximaal op mag worden afgewogen. De maximumhoeveelheid die op een balans mag worden afgewogen noemen we het weegvermogen van de balans. Op iedere balans moet het weegvermogen vermeld staan. Ook geldt voor elke balans een minimumhoeveelheid die mag worden afgewogen. Deze minimumhoeveelheid is afhankelijk van de afleeseenheid. Veelgebruikte balansen zijn de zogeheten bovenwegers en de analytische balansen (zie ook par. 1.4.1). Soms moet je een hoeveelheid afwegen die kleiner is dan de balans toestaat. In dat geval moet je een verdunning of een verwrijving van de stof maken, of gebruik je een analytische balans. Een analytische balans is een balans die gebruikt wordt in het laboratorium. Deze heeft een schaalverdeling in vier decimalen en kan dus heel kleine hoeveelheden afwegen. Bij verdunnen wordt aan een oplossing meer vloeistof toegevoegd om de concentratie van de oplossing te verlagen. Wanneer de stof niet opgelost maar in vaste vorm aanwezig is, kunnen we het mengsel ook ‘verdunnen’ met een vaste indifferente stof (stof die geen werking heeft, bijv. zetmeel). We spreken dan van verwrijven. We komen daar in hoofdstuk 3 (par. 3.4.1 ) uitgebreid op terug.

weegvermogen

18

Bereiden in de apotheek

Het wegen van een van tevoren vastgestelde hoeveelheid van stoffen moet heel voorzichtig gebeuren. Vaste stoffen worden op papier afgewogen, vetten op paraffinepapier of op plasticfolie. Vloeistoffen moeten worden afgewogen in een flesje of erlenmeyer. Het voorwerp waarin wordt gewogen moet eerst worden getarreerd; dat wil zeggen dat het gewicht op nul moet worden gezet (zie ook par. 1.4.3). Wanneer je uit een fles schenkt, houd dan altijd het etiket naar boven. Zo blijft bij eventueel morsen het etiket schoon. Bij het wegen moet altijd gecontroleerd worden of het ingewogen gewicht ook daadwerkelijk klopt met wat in het protocol staat. Meestal zal de weging door een andere assistente moeten worden gecontroleerd of geparafeerd. Alleen als de computer de weging registreert en print, is deze controle niet nodig. Hoewel in het geval van vergiften ook dan een controleparaaf nodig blijft.

nulstand van de balans

Daarnaast moeten bij deze stoffen de berekening en de nulstand van de balans gecontroleerd worden. De controles moeten voor vrijgave (vrijgave = het vrijgeven van het product; dit betekent dat het afgeleverd mag worden) door de apotheker worden afgetekend. Ook voor vrijgave van het preparaat is de controleparaaf van de apotheker noodzakelijk. Controleer niet alleen het gewicht, maar ook of je wel de juiste stof hebt afgewogen. Noteer altijd het chargenummer (zie ook hoofdstuk 2) van de pot waaruit je geschept hebt als je de barcode niet scannen kunt. Meestal worden barcodes (streepjescodes) gescand om de computer te laten controleren of de juiste pot is gebruikt. De afgewogen hoeveelheden kunnen dan met behulp van een printer worden afgedrukt. In principe streeft men naar een aflezing die tot op het laatste cijfer overeenkomt met de af te wegen hoeveelheid. Om van het wegen niet een onnodig langdurige aangelegenheid te maken, wordt in de praktijk een zekere mate van afwijking toegestaan. Het blijkt dat wegingen voldoende nauwkeurig en snel uitvoerbaar zijn bij een relatief verschil van 1% tussen het afgelezen weegresultaat en de af te wegen hoeveelheid.

elektronische balans

1.4.1 elektronische balans De elektronische balans wordt in de meeste apotheken gebruikt. Hij wordt op een geschikte plaats waterpas opgesteld – bij voorkeur op een zware, stabiele werktafel – vrij van trilling en tocht. De ruimte

19

1 Meten en wegen

mag niet onderhevig zijn aan grote temperatuurschommelingen. Het gewicht wordt digitaal weergegeven. De nauwkeurigheid is over het hele weegbereik van de balans hetzelfde. De balans kan worden aangesloten op een printer, zodat het afgewogen gewicht wordt vastgelegd. Aangezien er een opwarmtijd van dertig minuten nodig is, moet de elektronische balans ten minste een half uur voor gebruik worden aangezet. Het uitvoeren van een weging bestaat uit een aantal stappen. Deze zijn: 1 Af te wegen stof en af te wegen hoeveelheid noteren in het weegschema. 2 Controleren of de balans schoon is en waterpas staat. 3 Balans in nulstand zetten. 4 Weegpapiertje tarreren en uitprinten van de nulstand. 5 Opscheppen van de stof op het papiertje met behulp van een lepel, tot het juiste gewicht bereikt is. 6 Afvegen van de lepel. 7 Uitprinten van de afgewogen hoeveelheid. 8 Controleren of de juiste hoeveelheid is afgewogen. 9 Controleren of de juiste stof gebruikt is. 10 Noteren van de afgewogen hoeveelheid en het chargenummer in het weegschema. 11 Plaatsen van je paraaf in het weegschema. 12 Controleren van de identiteit en de weging door een collega. 13 Plaatsen van de controleparaaf van je collega in het weegschema. 14 Balans eventueel schoonmaken en weer in nulstand zetten. Het afwegen van hoeveelheden groter dan 1 gram wordt uitgevoerd op een zogeheten grambalans (aflezing in twee decimalen). Voor het afwegen van hoeveelheden kleiner dan 1 gram gebruiken we een milligrambalans (nauwkeuriger aflezing: in drie decimalen). Zowel bij een gram- als bij een milligrambalans moet je rekening houden met het weegvermogen van de balans (de maximale hoeveelheid die op een balans mag worden afgewogen). Veelgemaakte fouten bij het wegen zijn: – De balans staat niet waterpas. – De balans is niet schoon. – De verkeerde balans is gebruikt voor de af te wegen hoeveelheid. Met deze weegprocedure ga je oefenen met behulp van een werkformulier (protocol). In hoofdstuk 2 vind je een voorbeeld van zo’n protocol.

grambalans

20

kalibreren

Bereiden in de apotheek

1.4.2 kalibreren Balansen vallen wettelijk onder toezicht van het IJkwezen. De eerste fase van de ijking wordt door de producent uitgevoerd. De tweede fase door de leverancier. Vervolgens wordt er voor regelmatige controle en onderhoud een abonnement bij de leverancier of bij het Nederlands Meetinstituut IJkwezen afgesloten. Balansen moeten regelmatig gekalibreerd worden volgens de gebruiksaanwijzing van de fabrikant. Hierbij wordt gecontroleerd of de balans niet te veel afwijkingen vertoont. Als de balans niet meer voldoet, moet actie worden ondernomen om dit te verhelpen. Kalibreren wordt ook gedaan bij de volumemeting. In een aantal gevallen is het nodig de bereiding rechtstreeks in het uiteindelijke verpakkingsmateriaal uit te vullen. Een medicijnfles wordt dan voor de bereiding gekalibreerd. Dat wil zeggen dat het af te meten volume in de vorm van water met een maatcilinder in de medicijnfles wordt gedaan. Vervolgens wordt een merkstreepje op de fles aangebracht. Het water wordt verwijderd en de bereiding kan nauwkeurig tot het merkstreepje worden aangevuld. 1.4.3 tarreren Tarreren is het bepalen van het gewicht van de verpakking. Op een elektronische balans kun je het gewicht van de verpakking uitschakelen door na weging van de verpakking de schaal van de balans weer in de nulstand te zetten. In de weegprocedure wordt de balans op nul gezet nadat het weegpapiertje erop is geplaatst. Het voordeel is dat je het gewicht van de af te wegen hoeveelheid direct digitaal kunt aflezen. 1.5

Meten

Afmeten is het afpassen van een bepaald volume. We doen dit met behulp van een glazen maatcilinder of met een pipet van passende grootte. De maatcilinder moet zo weinig mogelijk groter zijn dan het volume dat je moet afmeten. Zit er verhoudingsgewijs weinig vloeistof in de maatcilinder, dan zal de onnauwkeurigheid bij het wegen namelijk groter zijn. Dus 1 ml kun je beter afmeten in een maatcilinder van bijvoorbeeld 5 ml dan in een maatcilinder van 100 ml. Het benodigde volume moet op de schaalverdeling worden afgelezen met het vloeistofoppervlak op ooghoogte, terwijl de maatcilinder horizontaal staat. De onderkant van de vloeistofspiegel (meniscus) moet ‘raken’ aan de maatstreep.

1 Meten en wegen

21

De instrumenten die gebruikt kunnen worden om een volume te meten zijn: – maatcilinders; – steekpipetten; – maatpipetten; – druppelpipetten; – pasteurse pipetten; – volpipetten; – maatkolven. Soms kun je ook gewone spuiten gebruiken om een bepaald volume af te meten. Een uitgebreide beschrijving voor het meten van volumes is opgenomen in de LNA-procedure Volumemeting, uitvoering (S01-5), deze is te bekijken op de KNMP Kennisbank. Figuur 1.2 Maatcilinder.

Druppelgewicht Het komt regelmatig voor dat aan een preparaat een bepaald aantal druppels moet worden toegevoegd. De druppelgrootte van een vloeistof is afhankelijk van een aantal zaken, waaronder: – de grootte en de vorm van de afdruppelopening; – de dichtheid van de vloeistof.

22

Bereiden in de apotheek

Figuur 1.3 Enkele in de apotheek gebruikte pipetten.

Internationale Druppelteller

druppelgewicht

Dit betekent dat druppels van dezelfde vloeistof – gedruppeld met verschillende pipetjes – niet steeds even groot zijn. Daarom bestaat er een gestandaardiseerde druppelteller: de ‘Internationale Druppelteller’. Deze wordt beschreven in de Farmacopee. Twintig druppels uit deze druppelteller wegen, gedruppeld in verticale stand bij 20 8C, 1 gram. Wanneer geen gestandaardiseerd druppelpipet wordt gebruikt, moeten we – om de juiste dosering te kunnen vermelden op het etiket – zelf eerst het druppelgewicht bepalen. Dit is bijvoorbeeld mogelijk door een horlogeglas te tarreren en daarop net zoveel druppels te druppelen tot we 2 gram van de vloeistof hebben. Het gewicht per druppel is dan als volgt te berekenen: gewicht van 1 druppel in mg = 2000 mg / aantal druppels. 1.6

Werken met eenheden

Om te meten en te wegen moeten we weten hoeveel we moeten afwegen of afmeten. Daarvoor zetten we een eenheid achter een getal. Eenheden zijn bijvoorbeeld nodig om uit te drukken dat een weg 10 meter (m) is, dat we wel 20 minuten (min.) hebben gewacht,

23

1 Meten en wegen

dat onze auto 80 kilometer per uur rijdt (km/uur), dat het in de zomer 27 graden Celsius (8C) is en dat we een gloeilamp in de schemerlamp draaien van 60 Watt (W). Voor het wegen kennen we eenheden als kilo en pond, maar ook grammen en milligrammen. Ieder land kent ook nog eigen eenheden, maar internationaal is afgesproken dat er vanaf 1978 geen andere eenheden meer gebruikt worden dan de officie¨le internationaal-systeem-eenheden, beter bekend als de SI-eenheden (uit het Frans: Syste`me International). Je vindt op een recept nogal eens Romeinse cijfers staan, zodat we ook daaraan in het kader van meten en wegen aandacht besteden. 1.6.1 si-eenheden De zeven grondeenheden zijn weergegeven in tabel 1.1. Tabel 1.1

De SI-eenheden.

de eenheid van

is

symbool

lengte

meter

m

tijd

seconde

s

massa

kilogram

kg

temperatuur

Kelvin

K

elektrische stroom

ampe`re

A

lichtsterkte

candela

cd

hoeveelheid stof

mol

mol

Er wordt niet meer gesproken over gewicht, maar over massa. Gewicht heeft namelijk iets te maken met de aantrekkingskracht van de aarde; gewicht is daardoor veranderlijk (je kunt wel gewichtloos zijn, maar niet massaloos). De SI-eenheid van temperatuur is Kelvin, en niet Celsius, ook al wordt die over de hele wereld nog volop gebruikt. In de praktijk werk je echter niet met temperaturen in Kelvin. Daarom gaan we er hier ook niet verder op in. Van een aantal van deze grondeenheden bestaan afgeleiden die steeds terugkomen. Sommige eenheden zijn zo klein, of juist zo onwerkbaar groot, dat er ook veel decimale voorvoegsels worden gebruikt, waarvan sommige je vast bekend voorkomen. Enkele decimale voorvoegsels die gebruikt mogen worden binnen het SI staan hieronder. De voorvoegsels in tabel 1.2 moet je kennen.

SI-eenheden

24

Bereiden in de apotheek

Tabel 1.2

Decimale voorvoegsels bij SI-eenheden.

voorvoegsel

symbool

vermenigvuldigingsfactor

mega

M

106 (= 1 000 000)

kilo

k

103 (= 1000)

milli

m

10–3 (= 0,001)

micro

m

10–6 (= 0,000001)

NB. De tussenliggende stappen – deci-, centi-, enzovoort – komen in de apotheek niet zoveel voor, dus laten we ze voor wat ze zijn. De afkorting m voor microgram uit het SI-stelsel mag in de apotheek niet worden gebruikt. Een verschrijving of onduidelijk handschrift kan te gemakkelijk tot ernstige fouten leiden. Microgram wordt afgekort als microg en niet als m, mg, ug of mcg!

Voorbeeld 1 g (= 10 dg = 100 cg) = 1000 mg (Let op: in dit geval gaat de komma steeds naar rechts) 1 mg (= 0,1 cg = 0,01 dg) = 0,001 g (Let op: in dit geval gaat de komma steeds naar links)

Nog even terugkomend op de gewichten (massa’s): de grammen en milligrammen volgen nauwkeurig het SI. De stappen zijn dus net als bij de andere voorvoegsels even groot: 1 Mg = 1 000 000 = 1 miljoen g 1 kg = 1 000 = 103 g 1 mg = 0,001 = 10–3 g 1 microg = 0,000001 = 10–6 g NB. 1 Mg = 1000 kg, maar 1000 kg wordt meestal 1 ton genoemd; 1 ton is dus 1 Mg. 1.6.2 romeinse cijfers Tot ver in de middeleeuwen was in onze omgeving het rekenen met Romeinse cijfers heel normaal; pas daarna werd gebruikgemaakt van de Arabische cijfers zoals we die nu gebruiken. (Het belangrijkste voordeel daarvan is de ‘ontdekking’ van het getal 0.) Vroeger werden uitsluitend Romeinse cijfers op recepten gebruikt en ook nu komen ze nog steeds voor. Het getal 300 zal zelden worden overschreden.

25

1 Meten en wegen

Toch kan het geen kwaad er even wat mee te oefenen. De Romeinse cijfers 1 tot en met 10 zien er als volg uit: – I – II – III – IV (5 – 1) – V – VI (5 + 1) – VII (5 + 2) – VIII (5 + 3) – IX (10 – 1) – X Hetzelfde symbool wordt niet vaker dan drie keer gebruikt. Met grotere getallen wordt in principe op dezelfde manier gewerkt. Vaststaande symbolen voor andere getallen zijn:

50 100 500 1000

L C D M

De opbouw van Romeinse cijfers verloopt altijd op de volgende manier: eerst de (eventuele) duizendtallen, dan de honderdtallen, dan de tientallen en ten slotte de eenheden. Dus fout is: 199 = CIC. Goed is: 199 = CXCIX.

Voorbeeld Op een gebouw staat: Anno MCDLXVII Welk jaar wordt er bedoeld?

M

1000

CD

400 (C vo´o´r D betekent 500 – 100)

L

50

X

10

VII

7+

Jaartal

1467

26

Bereiden in de apotheek

1.7

Berekenen van werkzame stoffen en hulpstoffen in een recept

Bij hulpstoffen kun je uit het recept of het bereidingsvoorschrift afleiden hoeveel werkzame stof en hoeveel hulpstof je moet afwegen. Soms zijn de exacte hoeveelheden aangegeven die je voor de bereiding nodig hebt, in dat geval hoef je zelf niets uit te rekenen. Maar vaak is het niet zo eenvoudig. We bespreken hierna enkele mogelijkheden om de verschillende hoeveelheden aan te geven.

d.t.d.

D.t.d. De hoeveelheden werkzame stof en hulpstof kunnen gegeven zijn voor e´e´n poeder of e´e´n capsule, terwijl je er meer moet maken. Op het recept staat in zo’n geval bijvoorbeeld: ‘F. caps. d.t.d. no. ...’. F. (fac) betekent maak. D.t.d. (dentur tales doses) betekent ‘geef zodanige hoeveelheden’. Hiermee wordt bedoeld dat elke capsule de op het recept aangegeven hoeveelheden moet bevatten. Ook kan de hoeveelheid werkzame stof en hulpstof zijn opgegeven voor een andere hoeveelheid preparaat dan de hoeveelheid die je moet bereiden.

Voorbeelden R/ Prednisolon 15 mg f.caps. d.t.d. 20 Dat wil dus zeggen: elke capsule bevat 15 mg prednisolon, maak er 20. Je concludeert hieruit dat je dus 20 6 15 mg = 300 mg prednisolon moet afwegen. Dus alleen bij de recepten waar d.t.d. bij staat, moet er nog uitgerekend worden hoeveel werkzame stof moet worden afgewogen. Tijdens de praktijklessen staat er altijd d.t.d.; let hier goed op!

Procenten Percentages kom je overal tegen in het dagelijks leven, ook in de apotheek. Een hoeveelheid werkzame stof in een bereiding wordt in de regel in procenten aangegeven. Dat zien we bijvoorbeeld bij het vervaardigen van cre`mes, zalven en dranken. Eigenlijk zijn percentages niets meer dan breuken, met dat verschil dat de noemer steeds 100 is.

1 Meten en wegen

Een percentage is altijd een deel van het geheel. Het geheel is altijd bekend: steeds 100%. Kortom: 1 procent (1%) = 1/100 6 ... 1 per 100 betekent ... : 100 1 van de honderd = 0,01 6 ...

Voorbeeld 25% van het geheel = 25% van ... = 25/100 6 ... = 0,25 6 ... = 1/ 4 6 ... Of omgerekend: 1/4 deel van het geheel = 1/4 6 100% = 0,25 6 100% = 25 : 100 6 100% = 25%

Voorbeeld R/ salicylzuur 5% in 30 gram zalf Hoeveel gram salicylzuur moet er worden afgewogen? Op het recept staat dat er 30 gram zalf afgeleverd moet worden met 5% salicylzuur. Er moet dus 5% van 30 gram = 5/100 6 30 gram = 1,5 gram salicylzuur worden afgewogen.

Promilles In de apotheek werken we behalve met procenten ook met promilles of 1/1000 deel.

Voorbeeld Je hebt 100 gram vloeistof, daarin zit 1 promille rode kleurstof. Hoeveel mg rode kleurstof zit in dit mengsel? 1/1000 6 100 gram = 0,1 gram 1 gram = 1000 mg, dus er zit 0,1 6 1000 mg = 100 mg kleurstof in het mengsel.

27

28

Bereiden in de apotheek

M/v%, v/v% en m/m% Omdat we in de apotheek niet alleen met droge stoffen werken, maar ook vaak iets oplossen in vloeistoffen, werken we meestal met een aanduiding voor het procentteken. Deze aanduiding geeft aan dat het percentage te maken heeft met het aantal grammen ten opzichte van een volume in ml. Dus 1 m/v% wil zeggen: 1 gram stof op 100 ml vloeistof. Of alleen voor volumes: 1 v/v% = 1 ml op 100 ml vloeistof. En ten slotte is 1 m/m% 1 gram op 100 gram. Als er geen aanduiding bij de procenten staat, nemen we aan dat het m/m% is. De termen ad en ana In deze les hebben we al een aantal Latijnse termen genoemd die in een recept van een bereiding kunnen voorkomen. Nog enkele termen zijn: aa = ana = van elk = van ieder dezelfde hoeveelheid en ad = tot.

Voorbeeld Acidum salicylicum Acidum benzoicum aa 5 gram Cremor Lanette II FNA ad 100 gram In totaal wordt er 100 gram afgeleverd: ad = tot. Dit betekent dat de volgende hoeveelheden moeten worden afgewogen: Acidum salicylicum 5 gram Acidum benzoicum 5 gram Cremor Lanette II FNA 90 gram (100 – 10)

Internationale Eenheden

Internationale Eenheden (I.E.) In sommige gevallen wordt de sterkte niet in grammen of milligrammen per ml gegeven, maar in zogeheten biologische eenheden, die internationaal overal hetzelfde zijn. We noemen dat ook wel Internationale Eenheden of I.E. of in het Engels I.U. (International Units). Dat zien we bijvoorbeeld bij insuline, vitamines en bij sommige antibiotica. In de meeste gevallen zijn de internationale eenheden hetzelfde getal per ml of per gram, maar soms is dat wisselend. Bijvoorbeeld

1 Meten en wegen

bij de stof Bacitracine: daar staat dat 1 gram ten minste 60 I.E. bevat, maar dat kan de ene keer 65 I.E. zijn en de andere keer 68 I.E. Kijk dus altijd goed op het flesje of potje met hoeveel I.E. e´e´n gram of ml overeenkomt. Bij insuline hebben we 100 I.E. per ml. Insuline heeft verschillende soorten: de snelwerkende en de langzamer werkende. Soms zitten deze twee soorten bij elkaar in 1 ml, bijvoorbeeld: Mixtard Insuline 30/70, dat wil zeggen: in 1 ml zitten 30 I.E. snelwerkende insuline en 70 I.E. langzamer werkende insuline. Bij vitamines zien we bijvoorbeeld: vitamine A 9000 I.E. per ml. Berekenen van de concentratie De hoeveelheid van een stof per hoeveelheid mengsel wordt wel de concentratie genoemd.

concentratie = wat erin zit / totaal 6 100%

Voor de berekening van de concentratie van een stof in een mengsel moeten altijd de hoeveelheid stof en de totale hoeveelheid mengsel waarin de stof zich bevindt, bekend zijn. Hieruit kun je dan de concentratie berekenen.

29

Werken met protocollen

2

Leerdoelen Aan het eind van het hoofdstuk weet je: – wat protocolleren is; – waarom je moet protocolleren; – wat een chargebereidingsvoorschrift (CBV) en een chargebereidingsprotocol (CBP) is; – wat een receptbereidingsvoorschrift (RBV) en een receptbereidingsprotocol (RBP) is. 2.1

Vastleggen en controleren

Tijdens het bereiden mag je geen fouten maken. Want fouten kunnen ernstige gevolgen hebben. Denk maar eens aan een rekenfout, waardoor je bijvoorbeeld 1006 zoveel werkzame stof in een capsule stopt als nodig was. Zo’n fout kan dodelijk zijn. Maar ook te weinig werkzame stof kan heel vervelend zijn. Een pijnstiller die niet werkt of een antibioticum dat zijn werk niet doet: het zijn allemaal zaken die je voorkomen wilt. En natuurlijk wil je ook niet dat het verkeerde geneesmiddel bij de patie¨nt terechtkomt. Voor het geval er achteraf vragen komen over een bereiding, moet het mogelijk zijn om precies na te gaan hoeveel van welke stof in een bepaalde bereiding is verwerkt. En daarom moeten alle bereidingen en controles van geneesmiddelen in de apotheek gedocumenteerd worden. In documenten wordt precies aangegeven hoe de bereiding uitgevoerd wordt en achteraf blijkt hieruit wat er gedaan en waargenomen is. Dit begeleiden van de bereiding met documenten heet protocollering.

31

2 Werken met protocollen

Een voorschrift is een document dat beschrijft hoe een handeling of bereiding moet worden uitgevoerd. Een protocol is een document om de handelingen en de resultaten van handelingen vast te leggen die tijdens de bereiding plaatsvinden. Bij de bereiding in de apotheek komen we bereidingsvoorschriften, protocollen en werkinstructies tegen. De werkinstructies beschrijven in detail hoe algemene handelingen uitgevoerd worden; bijvoorbeeld het schoonmaken van een capsuleapparaat. Met behulp van al deze documenten garandeer je zoveel mogelijk de kwaliteit van een product, want de manier waarop het gemaakt wordt is elke keer hetzelfde. Om een voorbeeld te noemen: het mag natuurlijk niet zo zijn, dat een bepaalde cre`me de ene keer dunner is dan de andere keer. De patie¨nt gaat in zo’n geval zeker vragen stellen. En verder kun je met protocollen de kwaliteit ook achteraf aantonen. In de protocollen staat ook beschreven hoe je moet controleren. Zo controleren we bij het bereiden van capsules het onderlinge verschil in gewicht. Bij het bereiden van bijvoorbeeld dertig capsules mag de eerste capsule niet honderden milligrammen verschillen met de tweede of met de dertigste capsule, want dan is er iets fout gegaan. En ook het gemiddelde gewicht wordt bepaald. Want als je een hoopje poeder van 100 gram in 100 capsules stopt, moet iedere capsule gemiddeld 1 gram bevatten. Is het gemiddelde gewicht lager, dan is er vast wat poeder weggewaaid... Bij het bereiden van een zalf of een cre`me controleren we het eindproduct op grove deeltjes, want een zalf of cre`me met korrels erin smeert niet lekker en kan soms de huid beschadigen. In de industrie wordt al langer gewerkt met schriftelijke procedures als hulpmiddel om de kwaliteit te beheersen en verantwoorden (iedere charge (productie-eenheid) paracetamol 500 mg tabletten moet ook 500 mg paracetamol per tablet bevatten). Verantwoording van de handelingen om een goede kwaliteit te verkrijgen en deze ook te kunnen waarborgen, is een belangrijk onderdeel van protocollering. Dit is ook van groot belang in het kader van productaansprakelijkheid. In de industrie¨le bereiding speelde productaansprakelijkheid al langer een grote rol. Daarom is documentatie van de bereiding daar al in een eerder stadium geı¨ntroduceerd. Voor bereidingen op grotere schaal hebben tussentijdse controles nog een groot voordeel: als je er snel achter komt dat er iets niet goed is, kun je het verlies aan tijd en goederen nog beperken of soms zelfs voorko´men. Het is namelijk erg duur als je achteraf een hele charge

protocol

kwaliteit

controleren

charge

32

Bereiden in de apotheek

tabletten moet afkeuren omdat bijvoorbeeld het gewicht niet goed is. Door tussentijdse (‘in-proces’)controles in te bouwen, is dat te voorko´men. in-proces controles

Ook in de apotheek worden ‘in-proces’controles uitgevoerd. Als je bijvoorbeeld een drank maakt met daarin diverse vaste stoffen, moet je deze stoffen e´e´n voor e´e´n oplossen. Voordat je een tweede vaste stof oplost, moet de eerste opgelost zijn. Op het protocol onder het kopje ‘in-proces’controles, wordt steeds gevraagd: opgelost? Dit vul je dan ook steeds in. Dit geeft je een extra controle tijdens het bereiden. Vergiften In de wet is een lijst van stoffen opgenomen die aangewezen zijn als vergift. Dat zijn sterk werkzame stoffen, die bij overdosering ernstige problemen kunnen veroorzaken. Voorzorgsmaatregelen bij het verwerken van vergiften zijn: – Als een vergift wordt verwerkt, moeten de berekening die is gemaakt, de nulstand en de weging worden gecontroleerd en geparafeerd door de apotheker of door een daartoe aangewezen andere apothekersassistent. – Voordat het geneesmiddel met een vergift de apotheek verlaat, moet de apotheker de bereiding controleren en vrijgeven. Pas wanneer de apotheker toestemming heeft verleend, door een paraaf te plaatsen op het recept, mag het geneesmiddel worden afgeleverd. 2.2

bereidingsvoorschrift

Bereidingsvoorschriften en protocollen

Een bereidingsvoorschrift is een document waarin beschreven staat op welke wijze een product wordt bereid, welke grondstoffen gebruikt worden, in welke hoeveelheden, welke werkwijze gevolgd wordt en welke hulpmiddelen nodig zijn. Er zijn verschillende bronnen voor bereidingsvoorschriften: – standaardwerken, zoals het Formularium Nederlandse Apothekers (FNA); – vakliteratuur; – voorschriften die zijn uitgewerkt door apothekers of ziekenhuizen. Er zit verschil tussen gestandaardiseerde bereidingen en niet-gestandaardiseerde bereidingen. Een gestandaardiseerde bereiding is een bereiding die volledig onderzocht is. Dit betekent dat de sa-

33

2 Werken met protocollen

menstelling, de bereidingswijze en houdbaarheid volledig bekend zijn. Voorbeelden van gestandaardiseerde bereidingen zijn bereidingen uit het FNA. De ontwerpkwaliteit hiervan is gegarandeerd. Hiermee wordt bedoeld dat de wijze van bereiding en de manier van vastleggen helemaal goed uitgedacht en onderzocht zijn. In een voorschrift wordt meestal uitgegaan van een standaard chargegrootte (grootte van de productie-eenheid). Als een andere chargegrootte bereid moet worden, is een omrekening nodig. Soms moet ook de bereidingswijze worden veranderd. Bijvoorbeeld omdat bij de gewenste chargegrootte de voorgeschreven bereidingswijze om praktische en/of technische redenen niet uitvoerbaar is. Voordat aan een bereiding kan worden begonnen, wordt een bereidingsprotocol opgesteld op basis van het bereidingsvoorschrift. Dit gebeurt als volgt: – Er wordt een kopie van het originele bereidingsvoorschrift gemaakt. – De af te wegen hoeveelheden worden omgerekend voor de te bereiden chargegrootte. – Het voorschrift wordt gecontroleerd. – Na goedkeuring wordt het voorschrift door een apotheker geautoriseerd. Dat wil zeggen: er wordt een paraaf voor akkoord op gezet naar aanleiding van de bevindingen van bereiding van de desbetreffende charge aan de hand van het daarvoor bestemde bereidingsvoorschrift. Het document is nu geschikt om de handelingen en de resultaten van handelingen tijdens de bereiding vast te leggen. We hebben nu een protocol. 2.3

Protocollering van de voorraadbereiding

Ter ondersteuning van de bereiding in de apotheek van geneesmiddelen op voorraad brengt het LNA voorbeeld-chargebereidingsvoorschriften uit. Deze zijn opgenomen in de KNMP Kennisbank. Met behulp van een programma als Protype zijn deze bereidingsvoorschriften eenvoudig uit te werken tot bereidingsprotocollen. Op deze manier zijn alle FNA-bereidingen in chargebereidingsvoorschriften verwerkt. Voor niet-gestandaardiseerde voorraadbereiding worden chargebereidingsvoorschriften(CBV) en chargebereidingsprotocollen (CBP) gebruikt die in ieder geval de rubrieken gebruiken van het LNAvoorbeeld; of er wordt een systeem toegepast dat aantoonbaar gelijkwaardig is. Dat betekent dat als een bepaalde bereiding in een

chargebereidingsvoorschriften

34

Bereiden in de apotheek

apotheek vaak wordt gemaakt, de apotheker een eigen chargebereidingsvoorschrift kan opstellen volgens het model van het LNA. Uit het voorbeeldmodel blijkt dat bereiding en controle als e´e´n samenhangend geheel gezien worden. Dit komt voort uit de opvatting dat in de apotheek de bereidingskwaliteit optimaal gewaarborgd wordt door een combinatie van: – keuringen van het uitgangsmateriaal (de grondstoffen, verpakkingsmaterialen en parafering); – keuringen tijdens de bereiding; – keuring van het eindproduct. Zowel voor de beoordeling van het CBV als van een zelf samengesteld voorschrift is een overzichtelijke en compacte verzameling van informatie erg belangrijk. Een goed chargebereidingsvoorschrift is: – overzichtelijk ingedeeld; – ondubbelzinnig en goed leesbaar opgesteld; – inhoudelijk juist. De volgende onderdelen zijn in een chargebereidingsprotocol opgenomen. Een asterisk geeft aan dat dit onderdeel wordt ingevuld tijdens de bereiding (zie figuur 2.1). – Preparaat. Bovenaan wordt de naam vermeld van het preparaat dat wordt bereid. – Chargegrootte. De chargegrootte die wordt bereid, wordt vermeld. – Herkomst voorschrift. De herkomst van het originele voorschrift. Hier moet een exacte aanduiding staan, zodat het originele voorschrift altijd te achterhalen is. – Mutatie. Datum en tijd waarop het voorschrift is geprint; ook worden de initialen van degene die het heeft uitgeprint en/of gewijzigd vermeld. – Autorisatie. Hier komt de paraaf van de apotheker. Deze geeft hiermee aan dat het voorschrift akkoord bevonden is. Aan de hand van dit document mag de bereiding worden gemaakt. Vanaf dit moment wordt een bereidingsvoorschrift een chargebereidingsprotocol. Wordt het bereidingsvoorschrift gewijzigd, dan is opnieuw goedkeuring van de apotheker noodzakelijk. – Grondstoffen. Hier worden de te gebruiken grondstoffen vermeld. De namen van de grondstoffen worden zo vermeld dat geen onduidelijkheid bestaat welke stof gebruikt moet worden. – Hoeveelheid. Hier wordt de af te wegen en/of te meten hoeveelheid van een grondstof vermeld. – Noot. Hier is ruimte voor eventuele bijzonderheden over de grondstoffen.

2 Werken met protocollen

– Chargenummer.* Aan iedere grondstof is een bepaald chargenummer gekoppeld. De bereider vermeldt het chargenummer van de grondstof op het protocol. Aan de hand hiervan kan worden nagegaan of inderdaad de juiste grondstof is gebruikt. Het noteren van het chargenummer gebeurt direct na het wegen, nog voordat een andere grondstof wordt afgewogen. Dit is noodzakelijk om verwisseling van de grondstoffen en/of het chargenummer te voorkomen. Je hebt bijvoorbeeld de stoffen prednison en prednisolon. – Gewogen.* Hier wordt de gewogen en/of gemeten hoeveelheid vermeld. Indien er bijvoorbeeld 2000 g afgewogen moet worden en er staat 2002 g op de display van de balans, dan wordt 2002 g opgeschreven; dit is immers de afgewogen hoeveelheid! – P.* De letter P staat voor ‘paraaf’. Hier zet de bereider zijn paraaf als de complete weging is uitgevoerd. De bereider dient dit meteen na de weging in te vullen. – KP.* Deze afkorting staat voor een ‘kontroleparaaf’. Hier zet een collega of de apotheker een paraaf als hij de handeling heeft gezien en heeft vastgesteld dat deze klopt met wat in het protocol vermeld staat. Tijdens de praktijklessen worden alle wegingen gecontroleerd. – Opmerkingen. Het programma Protype vermeldt hier automatisch eventuele opmerkingen. – Verpakking. Geeft aan waarin de bereiding verpakt moet worden. – Bewaarconditie. Geeft aan onder welke omstandigheden het preparaat bewaard moet worden; bijvoorbeeld op kamertemperatuur of in de koelkast. – Niet te gebruiken na. Hier wordt de houdbaarheidsdatum aangegeven. – Chargenummer.* Het chargenummer in het gedeelte ‘Gegevens productie’ is een codering waarmee een producteenheid uniek wordt geı¨dentificeerd. Een voorbeeld van een chargenummer is 08 C 31 01. In dit chargenummer kun je de productiedatum herkennen, namelijk 31 maart (derde maand = C) 2008. De laatste twee cijfers vormen een volgnummer: 01 wil zeggen de eerste productie van die dag, 02 de tweede, enzovoort. – Bereiding. Hier staan de uit te voeren handelingen puntsgewijs vermeld. Ook vind je hier de eventueel te nemen veiligheidsmaatregelen; bijvoorbeeld: werk in de zuurkast en afzuigkast. – In-procescontroles.* Met in-procescontroles wordt gecontroleerd of de bereiding tot dan toe goed verlopen is en of de juiste handelingen zijn uitgevoerd. De bereider vult de resultaten van de handelingen tijdens het proces meteen in. Mochten er tijdens de

35

36

Bereiden in de apotheek

– – –

–

–

–

eindbeoordeling

bereiding afwijkingen worden waargenomen, dan kan dit direct aan de apotheker gemeld worden. Deze kan dan aangeven hoe het bereidingsproces verder kan worden afgehandeld. Zo’n maatregel dient wel op het protocol vermeld te worden. Monstername. Hier wordt de hoeveelheid vermeld die het laboratorium bij een analyse van de bereiding nodig heeft. Ingezonden? Ja/nee, reden.* (Op school wordt niets aan het laboratorium gezonden.) Controle eindproduct.* Hier worden de resultaten van de eindcontroles vermeld. De controles moeten zorgvuldig worden uitgevoerd. Gegevens productie.* Hier worden de gegevens van de bereiding vermeld. Vergeet niet ook dit in te vullen. Indien deze gegevens niet zijn ingevuld, kan de bereiding niet worden goedgekeurd door de apotheker en dus ook niet worden afgeleverd. Beoordeling eindproduct.* Deze kolom wordt door de apotheker ingevuld. Hier noteert de apotheker de datum waarop de bereiding wordt goedgekeurd. Dit wordt bekrachtigd door de apotheker met een ‘vrijgifteparaaf’. Kopie gebruikt etiket. Het etiket dat op het protocol vermeld staat, moet letterlijk worden overgenomen. Bij ‘kopie gebruikt etiket’, wordt een etiket geplakt dat bij deze bereiding is gemaakt.

Met een goed opgesteld bereidingsvoorschrift, een werkwijze volgens het protocol en het goed invullen hiervan, zijn we nog niet aan het eindpunt van de bereiding. De eindbeoordeling door de apotheker vormt de afronding van een voorraadbereiding. Een onvolledig ingevuld protocol kan niet worden geaccepteerd. Vo´o´r vrijgifte controleert de apotheker de volgende ingevulde onderdelen van het protocol: – de chargenummers van de gebruikte grondstoffen (controle of de juiste grondstof is gebruikt); – de afgewogen hoeveelheden (vergelijking met de af te wegen hoeveelheden); – het voorbeeldetiket (is de tekst goed van het protocol overgenomen?); – de resultaten van de in-procescontroles en de controle van het eindproduct; – de paraferingen; – de opbrengst en uitval en eventuele redenen hiervan.

2 Werken met protocollen

37

Hierna beslist de apotheker of de charge is goedgekeurd of afgekeurd. Vervolgens vult de apotheker de gegevens bij ‘Beoordeling eindproduct’ in. Zie figuur 2.1 voor een voorbeeld van een CBP. 2.4

Protocollering van de bereiding vanaf een recept

De bereiding van een toedieningsvorm vanaf een recept ligt ook vast in een protocol. Dat wil zeggen dat alle handelingen – zoals afwegen, de stoffen die je gebruikt hebt, de bereidingsmethode – worden beschreven en afgetekend. Bij een recept noemen we dat een receptbereidingsvoorschrift (RBV) en het bijbehorend protocol het receptbereidingsprotocol (RBP). Net als op het CBP staan er op een RBP rubrieken die ingevuld en afgetekend moeten worden, hoewel ze op het RBP minder uitgebreid zijn. Het eindproduct moet ook weer geheel gecontroleerd worden – zoals het gewicht van de capsules of het uiterlijk van een zalf – en afgetekend. In figuur 2.2 zie je enkele voorbeelden van een receptbereidingsprotocol. Het RBP wordt aan het recept gehecht. De apotheker of de controlerend apothekersassistent kan nu precies zien hoe dit recept is bereid en welke controles zijn uitgevoerd. 2.5

Voor toediening gereedmaken

Voor toediening gereedmaken (VTGM) is het geneesmiddel gereedmaken voor gebruik, zodanig dat de patie¨nt de berekende dosis zonder verdere bewerking kan innemen, zichzelf kan toedienen of toegediend kan krijgen. VTGM wordt onderscheiden in handelingen aan niet-steriele geneesmiddelen en handelingen aan steriele geneesmiddelen. De randvoorwaarden voor deze twee categoriee¨n verschillen sterk. Het aanmaken van een antibioticadrank en het uittellen van tabletten zijn voorbeelden van niet-steriele preparaten die voor toediening gereedgemaakt worden. Een voorbeeld van VTGM van steriele geneesmiddelen is het vullen van een cassette met een oplossing uit bijvoorbeeld morfineampullen. Naast het VTGM bestaat ook nog de term: aanpassen van handelspreparaten. Hiervan is bijvoorbeeld sprake als je van een capsule een vloeibare vorm maakt door de capsule in een spuit met water uiteen te laten vallen en dit vervolgens aan de patie¨nt of de mantelzorger

receptbereidingsvoorschrift

38

Bereiden in de apotheek

2 Werken met protocollen

Figuur 2.1 Voorbeeld van een chargebereidingsprotocol (CBP).

leert (een mantelzorger is bijvoorbeeld de partner of een buurvrouw). Het grote verschil tussen VTGM en het aanpassen van handelspreparaten is dat bij VTGM handelingen worden uitgevoerd waarvoor het preparaat is ontworpen, bijvoorbeeld oplossen en verdunnen. Bij aanpassen van handelspreparaten worden farmaceutisch-technische wijzigingen doorgevoerd aan het preparaat en moet ingeschat worden of dat farmaceutisch mogelijk is. Beide vereisen inlevingsvermogen in de situatie van patie¨nt of zorgverlener. Ook vereist VTGM en aanpassen van handelspreparaten vaardigheid om farmaceutische zaken aan patie¨nten of verzorgers uit te leggen. Ten opzichte van bereiden uit grondstoffen kan wel gezegd worden dat de handelingen in geval van VTGM en aanpassen van handelspreparaten vaak veel eenvoudiger zijn en er ook minder eisen worden gesteld aan protocollering, materie¨le voorzieningen en farmaceutisch-technische kennis.

39

40

Figuur 2.2 Voorbeeld van een RBV (voor- en achterkant).

Bereiden in de apotheek

3

Poedermengsels

Leerdoelen Aan het eind van het hoofdstuk weet je: – hoe je poedervormige stoffen met elkaar mengt tot een goed en homogeen poedermengsel; – hoe je werkzame stoffen en hulpstoffen berekent vanuit een recept of bereidingsvoorschrift. In de praktijk komt het bereiden van verdeelde (= per stuk verpakt in een papiertje) en onverdeelde strooipoeders (= verpakt in een strooibus of koker) niet meer voor. De reden hiervoor is dat doseren met poeders lang niet zo nauwkeurig kan als met tabletten of capsules. En verder zijn poeders minder hygie¨nisch. In het FNA zijn daarom uitsluitend voorschriften voor capsules opgenomen. Toch is het maken van een poedermengsel de basis voor heel veel bereidingen. Dat is de reden dat we er een apart hoofdstuk aan besteden. In dit hoofdstuk gaan we eerst in op de eigenschappen van vaste stoffen en de regels om vaste stoffen te mengen. Hierin komen eerst de verschillende fijnheidsgraden van vaste stoffen aan de orde (par. 3.1). Daarna wordt het mengen van verschillende poeders besproken. Deze worden gebruikt om bijvoorbeeld capsules te vullen (par. 3.2). In paragraaf 3.3 komen de algemene bereidingsprincipes aan de orde. In paragraaf 3.4 lees je wat je kunt doen als je voor een bereiding een werkzame stof nodig hebt die je niet als losse stof kunt bestellen. 3.1

Fijnheidsgraad

Poeders bestaan uit kleine deeltjes vaste stoffen. De grootte (afmeting) van deze deeltjes noemen we de fijnheidsgraad van het poeder. Meestal probeert men een zo klein mogelijke deeltjesgrootte te verkrijgen. Het grote voordeel van kleine deeltjes is dat ze een groter contactoppervlak hebben en dus sneller oplossen, want het oplos-

42

fijnheidsgraad

mortier

Bereiden in de apotheek

middel kan op een grotere oppervlakte in aanraking komen met het poeder. Een opgeloste stof wordt sneller in het lichaam opgenomen en kan daardoor ook sneller werkzaam zijn. De deeltjesgrootte is niet alleen van belang voor de werking van het poeder maar ook voor de bereiding. Alleen vaste stoffen met nagenoeg gelijke deeltjesgrootte kunnen goed met elkaar vermengd worden tot een gelijkmatig (homogeen) mengsel. Neem maar eens knikkers en zandkorrels in gedachten. Deze zul je nooit goed kunnen mengen. Het zand valt tussen de knikkers door en de knikkers komen boven op het zand te liggen. De fijnheidsgraad van deeltjes wordt meestal aangegeven in micrometers. De fijnheidsgraad geeft de maximale doorsnede van de deeltjes aan. De meeste in de apotheek gebruikte poeders bevatten deeltjes die ongeveer 180 micrometer groot zijn. Poeders met deeltjes van ongeveer 90 micrometer komen echter ook voor. Als de deeltjesgrootte van een stof van belang is, wordt deze in het FNA in micrometers achter de stofnaam cursief tussen haakjes weergegeven. Bijvoorbeeld lactose (90) of paracetamol (45). In sommige gevallen kunnen de deeltjes no´g verder verkleind zijn. Bijvoorbeeld bij een gemicroniseerde stof: hierbij is de deeltjesgrootte vaak kleiner dan 10 micrometer. Een voorbeeld is gemicroniseerde triamcinolonacetonide. Van de meeste stoffen die nodig zijn voor de bereiding van geneesmiddelen is de gewenste deeltjesgrootte via de groothandel verkrijgbaar. Bijvoorbeeld salicylzuur (90). Veel grondstoffen zijn van nature fijn genoeg, zoals talk en zetmeel. Soms moet je in de apotheek de deeltjes zelf verder verkleinen (fijnmaken/malen). Dit fijnmaken of verkleinen van deeltjes kan op verschillende manieren gebeuren, onder andere door het poeder in de mortier verder fijn te wrijven. Om te controleren of de deeltjes van gelijke grootte zijn, gaan ze na het fijnwrijven door een zeef. 3.1.1 fijnwrijven Bij het fijnwrijven wordt het poeder in een ruwstenen mortier gedaan en daarin met behulp van een stamper tegen de ruwe wand fijngedrukt. Hierdoor worden de deeltjes verkleind. Er wordt een ruwstenen mortier gebruikt, omdat je dan bij het malen meer kracht kunt zetten. Het fijngeplette poeder wordt vervolgens met een kaartje van de wand van de mortier losgemaakt. Na het fijnwrijven zal een klein gedeelte van de stof in de mortier achterblijven (bijv. door plakken aan de wand of door elektrostatische oplading). Hierdoor gaat dus iets van het poeder verloren. Malen door droog fijnwrijven in de mortier is alleen zinvol bij deeltjes

43

3 Poedermengsels

groter dan 100 micrometer. Bij fijnere grondstoffen loop je het risico dat zich agglomeraten (kleine klontjes die met het blote oog vaak niet zichtbaar zijn) vormen. Bij verkleinen door fijnwrijven in een mortier is het niet mogelijk deeltjes kleiner dan 50 micrometer te verkrijgen. 3.1.2 zeven Door te zeven wordt nagegaan of deeltjes een opening van een bepaalde afmeting kunnen passeren (zie figuur 3.1). Bij zeven kunnen verschillende zeefmaten worden gebruikt (zie figuur 3.2). Wanneer bijvoorbeeld een zeefbodem met maat 90 micrometer gebruikt wordt, zal het poeder dat door de zeef heen gaat een fijnheidsgraad van 90 micrometer hebben. Het poeder dat in de zeef achterblijft, bevat deeltjes die groter zijn dan 90 micrometer. Deze mogen niet met kracht door de zeef gedrukt worden, maar moeten opnieuw fijngemalen worden. Bij het zeven worden de deeltjes dus niet fijngemalen. Zeven is een methode om kleinere deeltjes van de grotere te scheiden en is dus eigenlijk een controlemiddel. Vaste stof die de zeefbodem wel passeert, voldoet aan de gestelde fijnheidsgraad. Het zal duidelijk zijn dat zowel bij het fijnwrijven in de ruwstenen mortier als bij het zeven de gebruikte materialen droog moeten zijn. Bij het zeven van een mengsel passeren – als gevolg van verschil in grootte en vorm – de deeltjes van verschillende stoffen de zeefopeningen met verschillende snelheid. Namengen is dus altijd noodzakelijk. De meeste geneesmiddelen worden in een fijne gezeefde kwaliteit aan de apotheek geleverd. Het zeven van stoffen komt daarom eigenlijk niet meer voor. 3.2

Mengen

De meeste poeders waar wij in de apotheek mee te maken hebben bestaan niet uit e´e´n enkelvoudige stof maar uit verschillende soorten stoffen (een mengsel). Deze mengsels maken we om bijvoorbeeld capsules mee te vullen. 3.2.1 homogeen poedermengsel Voor de bereiding van een poedermengsel is het belangrijk dat het poeder homogeen is; dat wil zeggen dat alle stoffen gelijkmatig in het mengsel verdeeld zijn. Alleen dan kan namelijk worden gegarandeerd dat elke (even grote) schep van het poeder evenveel van alle stoffen – dus ook van de geneeskrachtige stof – bevat. Het begrip homogene verdeling wordt in figuur 3.3 geı¨llustreerd. Voor een homogeen poeder is goed mengen erg belangrijk. Dit gaat het

homogeen

44

Bereiden in de apotheek

Figuur 3.1 Zeefapparaat.

Figuur 3.2 Mazen van een zeefbodem.

best in een voldoende ruime mortier met een gladde wand. Een te grote mortier geeft meer verlies. Mengen gebeurt door met de stamper de massa om te roeren. Daarbij moet het materiaal met een kaartje regelmatig worden losgehaald van de wand. Het goed mengen van vaste stoffen gebeurt steeds stapsgewijs. Meng stoffen van dezelfde fijnheidsgraad en gelijke volumes steeds zorgvuldig met elkaar. Dat betekent dat eerst de stof die in de kleinste hoeveelheid beschikbaar is in de mortier wordt gemengd met een even grote hoeveelheid van – als regel – de stof die in de op e´e´n na kleinste hoeveelheid beschikbaar is. Vervolgens wordt er evenveel stof toegevoegd als al in de mortier zit enzovoort; totdat alle bestanddelen gemengd zijn. Wanneer gekleurde stoffen in een poedermengsel worden verwerkt, kun je goed zien of het mengsel homogeen is: het mengsel heeft

45

3 Poedermengsels

dan een gelijkmatige (egale) kleur. Wanneer alleen vaste witte stoffen worden gemengd, is deze controle natuurlijk niet mogelijk. Het mengen van twee vaste stoffen met een groot verschil in deeltjesgrootte is erg moeilijk en bijna onmogelijk. Als het al zou lukken om het mengsel homogeen te mengen, dan zal het snel weer ontmengen. De grote deeltjes hebben namelijk de neiging naar boven te gaan en de kleine deeltjes zullen naar beneden zakken. Dit kun je zien door kopersulfaatkristallen (blauwe kleur) en lactosepoeder met elkaar te mengen, zonder de kristallen vooraf te wrijven. Na overbrengen van het mengsel in een transparante flacon en na een paar keren op de tafel tikken, is de ontmenging zichtbaar. Figuur 3.3 Homogeen mengsel en niet-homogeen mengsel.

3.2.2 poedermengregels Om goed homogeen te kunnen mengen, is een aantal regels opgesteld. Dit zijn de poedermengregels: 1 Ga steeds uit van een grondstof met de juiste fijnheidsgraad. Wanneer een stof niet de juiste fijnheidsgraad heeft, moet je de stof vooraf fijnwrijven. Bij hoeveelheden van minder dan 1 g is het noodzakelijk eerst een overmaat stof fijn te wrijven en dan de juiste hoeveelheid af te wegen. Het verlies is anders relatief te groot. 2 Voordat de werkzame stof wordt toegevoegd aan de mortier is het verstandig eerst een beetje hulpstof in de mortier te wrijven: op deze wijze beperk je de directe adsorptie (het plakken) van de sterk werkzame stof – en dus verlies hiervan. 3 Meng steeds in de ideale mengverhouding tot homogeen, dat wil zeggen: stapsgewijs en steeds in gelijke volumedelen tot een gelijkmatige verdeling is verkregen. Begin steeds met de kleinste hoeveelheid die is voorgeschreven, behalve bij sterk gekleurde stoffen en smaak- en geurcorrigentia (zie onder punt 4 en 5). Meng dit met een gelijke hoeveelheid van de op e´e´n na kleinste hoeveelheid tot homogeen. Voeg vervolgens op het oog evenveel stof toe als er in je mortier zit en meng tot homogeen, enzovoort. 4 Als je sterk gekleurde stoffen moet verwerken, kun je deze het best tussen twee laagjes hulpstof mengen. Dit ‘inpakken’ voor-

ideale mengverhouding

46

Bereiden in de apotheek

komt dat de mortierwand kleurt. Als gekleurde grondstoffen verwerkt worden, kan de homogeniteit aan de hand van de egaliteit van de kleur van het mengsel visueel gecontroleerd worden. 5 Smaak- en geurcorrigentia moeten als laatste toegevoegd worden, omdat deze vluchtig zijn.

theoretisch gewicht

3.2.3 afwijking (verlies) Hoe zorgvuldig ook wordt gewerkt, bij het bereiden van poedervormige geneesmiddelen gaat er altijd iets van het preparaat verloren door stuiven of wegzuigen, of doordat het blijft hangen op, aan of in de gebruikte apparatuur, materialen en utensilie¨n. Hierdoor is het praktisch gewogen eindgewicht van het mengsel (de opbrengst) altijd minder dan de som van de afgewogen hoeveelheden (theoretisch gewicht). Naarmate er meer handelingen worden uitgevoerd, is de kans op verlies groter. Het is uiteraard wel belangrijk dat dit verlies zo veel mogelijk wordt beperkt en dat er rekening mee wordt gehouden. Om uit te rekenen hoe groot de afwijkingen zijn en om na te gaan of deze afwijkingen nog binnen de gestelde grenzen vallen, moet je de volgende zaken kunnen uitrekenen: – Wat hoort het gewicht te zijn? Meestal staat dat duidelijk op het recept aangegeven. – Wat is het gewicht werkelijk? Dit bepaal je door te wegen. – Hoe groot is de afwijking? Bij een poeder is dat het verschil tussen wat het werkelijk is en wat het hoort te zijn. (Een poedermengsel voor capsulebereiding moet 60 g wegen en dit blijkt 65 g te zijn; de afwijking is dan 5 g.) Om afwijkingen van onverdeelde preparaten (onverdeelde poeders) te berekenen, ga je als volgt te werk. Bij de bereiding is steeds aangegeven hoeveel (g) je moet maken. Wanneer je na de bereiding naweegt hoeveel (g) je nu in werkelijkheid hebt bereid, vind je (meestal) een iets andere hoeveelheid. Er geldt: Het verlies = theoretisch gewicht – opbrengst Het verlies wordt vaak uitgedrukt in procenten en kan als volgt worden berekend: theoretisch gewicht – opbrengst / theoretisch gewicht 6 100% = ...% (= verliespercentage).

47

3 Poedermengsels

In plaats van verlies spreekt men ook vaak over de afwijking. Een negatieve afwijking wordt een verlies genoemd: een afwijking van min 3 gram is een verlies van 3 gram. Als er te veel is, is de afwijking positief en is er meestal een weegfout gemaakt. De kans dat er van buitenaf zomaar poeder ‘bijwaait’ is immers heel klein. 3.3

Algemene bereidingsprincipes

Bij recepteren kun je uit het recept of het bereidingsvoorschrift afleiden hoeveel werkzame stof en hoeveel hulpstof je moet afwegen. Dit kan zijn aangegeven als de exacte hoeveelheid die je voor de bereiding nodig hebt. In dat geval hoef je zelf niets uit te rekenen, maar vaak is het niet zo eenvoudig. De hoeveelheden werkzame stof en hulpstof kunnen namelijk ook gegeven zijn voor e´e´n capsule, terwijl je er meer moet maken. Op het recept staat in zo’n geval bijvoorbeeld ‘F. caps. d.t.d. no. ...’. F. staat voor Fac en dat betekent: Maak. D.t.d. betekent ‘geef zodanige hoeveelheden’. Hiermee wordt bedoeld dat elke capsule de op het recept aangegeven hoeveelheden moet bevatten. Ook kan de hoeveelheid werkzame stof en hulpstof zijn opgegeven voor een andere hoeveelheid van het preparaat dan de hoeveelheid die je moet bereiden. Tot slot van deze paragraaf zie je een voorbeeld van een protocol waarin een poedermengsel wordt gemaakt.

Voorbeeld Protocol R/ Acidum salicylicum (90)

6g

Alumen crystallicum

1,84 g

Oryzae amylum

10 g

Talcum

79,16 g

Zinci stearas

3g

m.f. aluinstrooipoeder

Werkplan Fijnwrijven van het aluminiumkaliumsulfaat (= alumen).

recepteren

48

Bereiden in de apotheek

Zeven van het fijngewreven aluminiumkaliumsulfaat door zeef no. 90. Mengen van het aluminiumkaliumsulfaat met achtereenvolgens het zinkstearaat, salicylzuur, rijstzetmeel (oryzae amylum) en de talk. Vermijd stuiven met talk, omdat talk irritatie kan veroorzaken van de ademhalingswegen. Haal met een schrapkaartje de stof regelmatig los van de wand van de mortier. Bereken het verlies. Opbrengst = ... g.

3.4

Bijzondere verwerkingen

Het kan voorkomen in de apotheek dat je voor een bereiding een werkzame stof nodig hebt die je niet als zodanig kunt bestellen. De werkzame stof bevindt zich dan wel in de apotheek, maar bijvoorbeeld in de vorm van een tablet of een verwrijving. Er is dan een bijzondere bewerking nodig.

verwrijving

3.4.1 verwrijvingen Soms – zoals bij een individuele bereiding op recept – moet er een hoeveelheid geneesmiddel worden verwerkt die onder de minimale verantwoord af te wegen hoeveelheid van 50 mg ligt. Een goede oplossing is gewoon meer te bereiden dan voor het recept nodig is. Hier komen echter de kosten om de hoek kijken. Wat je meer bereidt moet je immers weggooien en als het om dure grondstoffen gaat, doe je dit niet zo snel. Je besluit eerder een verwrijving te maken die je kunt bewaren voor een volgende gelegenheid. Risico’s van het gebruik van verwrijvingen zijn: rekenfouten en geen homogeniteit. In principe maken we een verwrijving 1 = 10 of 1 = 100 of 1 = 1000, omdat het gemakkelijk rekenen is (1 g werkzame stof in 10 g (of 100 of resp. 1000 g) verwrijving). Voor elke specifieke verwrijving dient een apart werkformulier met bereidingsvoorschrift te worden opgesteld. Voor het maken van verwrijvingen is een LNA-procedure aanwezig (zie Kennisbank KNMP). Bij de bereiding van een verwrijving gebruiken we meestal een hulpstof die toch al gebruikt wordt bij het bereiden van de toedieningsvorm, bijvoorbeeld mikrokristallijne cellulose (Avicel1).

3 Poedermengsels

Voorbeeld 1 Van 50 mg geneesmiddel maak je een verwrijving 1 = 100. Je hebt behalve vulstof 50 mg kleurstof toegevoegd. Gevraagd Hoeveel mg lactose heb je toegevoegd? Oplossing 1 = 100 = 1 mg + 99 mg vulstof = 100 mg verwrijving. 50 mg betekent 50 6 100 = 5000 mg verwrijving. 5000 – 50 mg geneesmiddel – 50 mg kleurstof = 4900 mg lactose.

Voorbeeld 2 Je hebt een mengsel van atropinesulfaat en lactose gemaakt. De atropineconcentratie is 1 = 100. Gevraagd Hoeveel mg mengsel komt overeen met 1,25 mg atropinesulfaat? Oplossing 1 = 100 betekent 1 mg + 99 mg vulstof = 100 mg verwrijving. 1,25 mg 6 100 = 125 mg mengsel (verwrijving).

Voorbeeld 3 Op voorraad is een verwrijving met digoxine 1 = 100. Gevraagd Hoeveel mg van deze verwrijving is nodig voor 40 capsules die elk 0,25 mg digoxine bevatten? Oplossing Er is 40 6 0,25 = 10 mg atropinesulfaat nodig. Je hebt een verwrijving 1 = 100; dit betekent 1 mg in 100 mg verwrijving, je hebt dus nodig 10 6 100 mg = 1000 mg verwrijving.

49

Capsules

4

Leerdoelen Aan het eind van het hoofdstuk weet je: – hoe je poedervormige stoffen met elkaar mengt tot een goed en homogeen poedermengsel; – hoe je werkzame stoffen en hulpstoffen berekent vanuit een recept of bereidingsvoorschrift; – hoe je heel kleine hoeveelheden werkzame stoffen verwerkt; – hoe je werkzame stoffen, die alleen in tabletvorm aanwezig zijn, verwerkt tot een toedieningsvorm met een afwijkende sterkte; – hoe je capsules maakt uit werkzame stoffen en hulpstoffen met behulp van een capsulevulapparaat; – hoe je de juiste capsulemaat kiest; – hoe je de eindcontrole van de capsules uitvoert.

gelatinecapsules

De capsule is een toedieningsvorm waarin geneesmiddelen kunnen worden verpakt. In de apotheek worden alleen harde gelatinecapsules gebruikt. Het voordeel van een capsule is dat de eventueel nare smaak of geur van het geneesmiddel gemaskeerd wordt. Oraal (= via de mond) ingenomen zwelt de capsulewand en breekt open in het maag-darmkanaal. Het geneesmiddel komt vrij, lost op en kan worden opgenomen. Capsules moeten in principe heel worden doorgeslikt met water. Poedermengsels worden tegenwoordig alleen nog maar in capsulevorm aan de patie¨nt aangeboden. Oudere apothekersassistenten kennen van vroeger misschien nog wel de poedervouwmachine. Daarmee werd een poedermengsel verdeeld over allemaal papiertjes, die per stuk werden dichtgevouwen. Een poedermengsel kun je ook in een grote bus, pot of koker meegeven. Maar dan is nauwkeurig doseren niet mogelijk. En verder is het poeder vatbaar voor verontreinigingen of vocht. Dit bereiden van verdeelde en onverdeelde poeders komt daarom niet veel meer voor. In het FNA zijn dan ook uitsluitend voorschriften voor capsules opgenomen.

51

4 Capsules

Paragraaf 4.1 bespreekt de bereiding van capsules en laat je zien wat er allemaal bij komt kijken. In paragraaf 4.2 gaan we in op de bereiding van capsules met corticosteroı¨den en vervolgens op de bereiding met de oplosmethode (par. 4.3). Soms heb je voor de bereiding een stof nodig die bijvoorbeeld alleen maar in de vorm van een tablet te krijgen is. Hierover lees je meer in paragraaf 4.4. In paragraaf 4.5 en 4.6 worden de items VTGM en verwrijving nog een keer besproken. Tot slot gaan we in paragraaf 4.7 in op de eindcontroles die je moet uitvoeren na de bereiding van capsules. 4.1

Bereiden van capsules

De capsule bestaat uit twee delen: de capsule‘body’ (onderkant) en de capsule‘kap’ (bovenkant). De capsulewand laat waterdamp door. Dat betekent dat de capsules op een relatief droge plaats moeten worden bewaard: bij voorkeur bij een relatieve luchtvochtigheidsgraad van 35-60% en op kamertemperatuur. Bij een lagere relatieve vochtigheid worden de capsules bros en breken ze snel. Bij een hogere relatieve vochtigheid worden ze kleverig en plakken ze aan elkaar. Dat betekent dat capsules voor de patie¨nt verpakt moeten worden in een goed sluitende glazen of kunststof flacon. In de apotheek zijn ze meestal los van elkaar op een kartonnen kaart verpakt, zodat ze niet met elkaar in aanraking kunnen komen. Voor de bereiding van capsules zijn onder andere nodig: – melamine mortier en stamper of ruwstenen mortier met stamper om stoffen fijn te wrijven en tot een homogeen poedermengsel te mengen; – poederpapier om stoffen af te wegen; – maatcilinder; – capsulevulapparaat. 4.1.1 bereiding Capsules bevatten een mengsel van e´e´n of meer werkzame stoffen met een vulstof en soms een glijmiddel. Als vulstof wordt meestal gebruikt microkristallijne cellulose (Avicel1 PH 102). Deze stof heeft een deeltjesgrootte van ongeveer 100 micrometer en dat komt overeen met de meeste gebruikte werkzame stoffen in capsules. Bovendien stroomt deze stof goed, waardoor het poedermengsel gemakkelijk te verwerken is. Lactose, een ander veelgebruikt vulmiddel, heeft veel slechtere stromingseigenschappen en is daarmee minder geschikt als vulstof voor capsules. Goed stromen van een poedermengsel betekent dat het poeder gelijkmatig en vlot uitge-

stromingseigenschappen

52

Bereiden in de apotheek

vuld kan worden. Vergelijk het maar met zand. Droog zand glijdt of stroomt gemakkelijk door de vingers, nat zand of kleiachtig zand is veel korreliger en stroomt daardoor niet. Capsules worden op volume gevuld. De hoeveelheid vulstof waarmee aangevuld moet worden is afhankelijk van de aard en hoeveelheid stof, chargegrootte en de maat van de gebruikte capsules. In tabel 4.1 staat een overzicht van de capsulenummers (maat) en het volume.

capsulenummers

Tabel 4.1

Inhoud van capsules (in ml).

aantal

00

0

20

18

12

30

28

19

50

46

60

1

2

3

x

x

14

11

–

31

23

18

13

55

38

28

22

16

90

83

56

42

33

24

100

92

63

47

37

27

Als je bijvoorbeeld 30 capsules moet maken met capsulemaat 0, dan heb je in totaal 19 ml poedermengsel nodig. De poedervormige bestanddelen worden volgens de poedermengregels tot homogeen gemengd in een mortier. Vervolgens wordt gemeten hoeveel volume het poedermengsel heeft. Aan de hand van de tabel wordt gekeken welke capsulemaat gebruikt kan worden, en wordt het poedermengsel aangevuld tot de hoeveelheid die nodig is. Daarna wordt het poedermengsel uit de maatcilinder opnieuw gemengd tot homogeen. Vervolgens wordt het mengsel met behulp van een capsulevulapparaat uitgevuld in de capsules. Om een goede gelijkmatige verdeling te krijgen is het van groot belang dat de stromingseigenschappen van het uit te vullen mengsel voldoende zijn. Een eerste indruk van de stromingseigenschappen krijg je door het poedermengsel in de mortier goed te bekijken. Wanneer het mengsel stuift of plakt aan de stamper of mortier, is het niet goed. Als de stromingseigenschappen onvoldoende zijn, moet er een glijmiddel als colloı¨daal siliciumoxide worden toegevoegd. Na afloop van de bereiding wordt gecontroleerd of alle capsules even goed gevuld

53

4 Capsules

zijn. Dat gebeurt door de bepaling van het gewicht van een aantal capsules. In paragraaf 4.7 komen we daarop terug. Voordat je capsules gaat bereiden, moet je de onderdelen en functies van het capsulevulapparaat en de werkwijze grondig hebben bestudeerd. Voor meer informatie verwijzen we naar de Procedures capsules van het LNA op de KNMP Kennisbank. Figuur 4.1 Capsulevulapparaat.

4.1.2

aandachtspunten bij de bereiding van capsules Bij de bereiding van capsules gelden de volgende aandachtspunten: – Vulstoffen moeten goede stromingseigenschappen bezitten en mogen de werking en de houdbaarheid van het geneesmiddel niet nadelig beı¨nvloeden. Avicel1 PH102 voldoet hieraan. – Om de stromingseigenschappen van een poedermengsel te verbeteren, wordt een glijmiddel toegepast: colloı¨daal siliciumoxide (Aerosil1 200 V). In veel gevallen voldoet een hoeveelheid van 1 mg colloı¨daal siliciumoxide per capsule. Hierdoor ontstaat een gelijkmatige verdeling en wordt het verlies ten gevolge van statisch gedrag van de stof verkleind. Het voorgaande is bijvoorbeeld het geval bij lithiumcarbonaat capsules uit het FNA. Een zeer kleine afgewogen hoeveelheid Aerosil1 200 V voegen we

54

Bereiden in de apotheek

ook toe aan paracetamol (500-90) capsule, capsules met acetylsalicylzuur, capsules met carbasalaatcalcium en capsules met fenytoı¨ne. – In de LNA-procedures over het bereiden van capsules heeft men de bereiding opgedeeld in: capsules met een hoge dosering aan geneesmiddelen (farmaca), dat wil zeggen met meer dan 50 mg aan werkzame stof of een mengsel van werkzame stof per capsule; capsules met een lage dosering aan geneesmiddelen (farmaca), dat wil zeggen met minder dan 50 mg aan werkzame stof of een mengsel van werkzame stof per capsule. .

.

Bereiden van capsules met een hoge dosering aan geneesmiddelen of met een mengsel van geneesmiddelen Hierna volgen puntsgewijs de stappen bij de bereiding van capsules met een hoge dosering aan geneesmiddelen of met een mengsel van geneesmiddelen. Werkwijze 1 Weeg de farmaca en eventueel watervrije colloı¨daal siliciumoxide (Aerosil1 200 V) af. 2 Breng – indien de capsule meer dan e´e´n werkzaam bestanddeel bevat – eerst een kleine hoeveelheid van het hooggedoseerde werkzame bestanddeel in een mortier. 3 Voeg dan het watervrije colloı¨daal siliciumoxide toe en als het een mengsel betreft eerst het geneesmiddel met de laagste dosering; meng zorgvuldig na iedere toevoeging. 4 Voeg dan de rest van het hooggedoseerde geneesmiddel toe en meng weer heel zorgvuldig (dus: eerst 2, dan 3 en dan 4). 5 Breng het poedermengsel over in een schone en droge maatcilinder en bepaal het volume van het mengsel. Noteer dit op het bereidingsprotocol. Tik daarbij zo min mogelijk met de maatcilinder op het werkblad, hoogstens een- of tweemaal. Hiermee voorkom je dat het mengsel zich sterk verdicht, dus erg in elkaar zakt. 6 Tarreer de maatcilinder met het poedermengsel (= 0-stand). 7 Vul nu het poedermengsel in de maatcilinder aan met vulstof microkristallijne cellulose (Avicel1 PH 102) tot het juiste volume. Tik driemaal licht met de maatcilinder op het werkblad, kijk dan nog eens naar het volume; is dit iets gezakt, doe dan nog wat vulstof erbij totdat het juiste volume bereikt is. 8 Weeg de gevulde maatcilinder. Het gevonden gewicht is de hoeveelheid vulstof die je hebt moeten toevoegen tot het juiste vo-

4 Capsules

lume. Dit is het totaalgewicht van je vulstof. Noteer dat op je bereidingsprotocol en vraag een controleparaaf. 9 Breng nu de inhoud van de maatcilinder over in een mortier en meng zeer zorgvuldig tot homogeen. 10 Verdeel het mengsel vervolgens lege artis1 over de capsules en maak de capsules volgens het bedieningsvoorschrift dat bij een handbediend capsule vul- en sluitapparaat (tafelapparaat) hoort. Bereiden van capsules met een lage dosering aan geneesmiddelen of met een mengsel van geneesmiddelen Hierna volgen puntsgewijs de stappen bij de bereiding van capsules met een lage dosering aan geneesmiddelen of met een mengsel van geneesmiddelen. Werkwijze 1 Weeg de farmaca en eventueel watervrij colloı¨daal siliciumdioxide af. Schat het volume van de farmaca. 2 Beslis welke capsulemaat moet worden gebruikt: zo klein mogelijk, maar de farmaca mogen niet meer dan 25% van het volume uitmaken. Noteer de maat op het bereidingsprotocol. Noteer tot welk volume met vulstof moet worden aangevuld. Gebruik in elk geval de hier als tweede beschreven inpakmethode indien de hoeveelheid werkzame stof < 10 mg is. 3 Tarreer een maatcilinder. Vul de maatcilinder met vulstof tot 5075% van het volume tot waar moet worden aangevuld. 4 Breng een kleine hoeveelheid vulstof uit de maatcilinder in een mortier en wrijf deze uit. Voeg dan achtereenvolgens toe het watervrij colloı¨daal siliciumdioxide (indien van toepassing) en het/de laaggedoseerde farmacon/farmaca. Meng na iedere toevoeging. Voeg de rest van de vulstof uit de maatcilinder toe en meng. 5 Breng het mengsel onder zo nu en dan tikken over in de getarreerde maatcilinder en vul aan met vulstof tot het benodigde volume. Tik nogmaals tot de massa nog maar weinig inzakt. Vul zo nodig weer aan met vulstof tot volume. 6 Weeg de gevulde maatcilinder. Het gevonden gewicht is het gewicht van de inhoud (= totaalgewicht). Noteer dit op het bereidingsprotocol. 7 Bereken de hoeveelheid gebruikte vulstof door van het totaalgewicht het gewicht van de grondstoffen zonder de vulstof, af te 1 Lege artis is een oud begrip dat bij bereidingen nog vaak gebruikt wordt. Lege artis betekent ‘volgens de regels der kunst’.

55

56

Bereiden in de apotheek

trekken. Noteer die hoeveelheid op het bereidingsprotocol en vraag een controleparaaf. 8 Breng de inhoud van de maatcilinder over in de mortier en meng. 9 Verdeel het mengsel vervolgens lege artis over de capsules en maak de capsules volgens het bedieningsvoorschrift dat bij een handbediend capsule vul- en sluitapparaat (tafelapparaat) hoort. Inpakmethode 1 Tarreer een maatcilinder. 2 Vul de maatcilinder met vulstof tot circa 75% van het volume tot waar moet worden aangevuld. 3 Spreid een gedeelte van de vulstof uit de maatcilinder uit in een roestvrijstalen mortier, voeg dan achtereenvolgens toe het watervrij colloı¨daal siliciumdioxide (indien van toepassing) en het/de laaggedoseerde farmacon/farmaca en bedek dit met de rest van de vulstof uit de maatcilinder. 4 Meng tot homogeen met een melamine stamper. 5 Breng het mengsel onder zo nu en dan tikken over in de getarreerde maatcilinder en vul aan met vulstof tot het benodigde volume. Tik nogmaals tot de massa nog maar weinig inzakt. Vul zo nodig weer aan met vulstof tot volume. 6 Weeg de gevulde maatcilinder. Het gevonden gewicht is het gewicht van de inhoud (= totaalgewicht). Noteer dit op het bereidingsprotocol. 7 Bereken de hoeveelheid gebruikte vulstof door van het totaalgewicht het gewicht van de grondstoffen zonder de vulstof, af te trekken. Noteer die hoeveelheid op het bereidingsprotocol en vraag een controleparaaf. 8 Breng de inhoud van de maatcilinder over in de mortier en meng. 9 Verdeel het mengsel vervolgens lege artis over de capsules en maak de capsules volgens het bedieningsvoorschrift dat bij een handbediend capsulevul- en sluitapparaat (tafelapparaat) hoort. 4.2

Bereiden van capsules met Primojelcapsulevulmengsel FNA corticosteroı¨den

Primojelcapsulevulmengsel FNA is een mengsel dat is samengesteld uit diverse hulpstoffen waaronder zwaar calciumwaterstoffosfaat, een zetmeelverbinding en Aerosil1. Bij sommige stoffen is het bij gebruik van Avicel1 PH 102 als vulstof, moeilijk om een voldoende homogene verdeling van het geneesmiddel over de capsules te verkrijgen. Bij kaliumjodide capsules FNA ligt de oorzaak in ontmenging als gevolg van het verschil in

57

4 Capsules

relatieve dichtheid tussen kaliumjodide en microkristallijne cellulose. Om deze reden is gekozen voor Primojelcapsulevulmengsel FNA als vulstof. Ook kunnen de stromingseigenschappen van stoffen zo slecht zijn dat ook hier de vulstof Avicel1 PH 102 niet als vulstof kan worden gebruikt. Hiervan is met name bij corticosteroı¨den sprake. De stromingseigenschappen van stoffen als dexamethason en prednisolon zijn namelijk zo slecht, dat we daarom gebruikmaken van het Primojelcapsulevulmengsel FNA. Tijdens de bereiding met corticosteroı¨den in een capsule wordt gebruikgemaakt van de inpakmethode (zie hiervoor). Dit houdt in dat de helft van het vulmengsel in een roestvrijstalen mortier wordt uitgespreid, het corticosteroı¨d daarop wordt gebracht en dit wordt bedekt met de rest van de vulstof. Daarna wordt pas gemengd. Op deze manier blijkt verlies van het corticosteroı¨d, en daarmee ook blootstelling van de bereider aan deze stof, beperkt te blijven tot een minimum. De inpakmethode is ook geschikt voor het verwerken van kleurstoffen. De capsules moeten bereid worden onder afzuiging. De grondstof prednisolon heeft zelfs zulke slechte stromingseigenschappen dat aanbevolen wordt om prednisoloncapsules te bereiden uit Prednisoloncapsulevulmengsel 150 mg/g FNA en Primojelcapsulevulmengsel FNA, enerzijds vanwege een zo laag mogelijke Figuur 4.2 Stofafzuigkast. Bron: Spruyt Hillen bv

58

Bereiden in de apotheek

belasting van de bereider, anderzijds vanwege de optimale verhouding prednisolon/vulmengsel met betrekking tot de stromingseigenschappen. Bij de bereiding van het capsulevulmengsel is gebruikgemaakt van gemicroniseerde prednisolon. 4.3

dampafzuigkast

Bereiden van capsules met de oplosmethode

Als van een zeer sterk werkzaam geneesmiddel een hoeveelheid van 5 mg of minder in capsules verwerkt moet worden, kun je gebruikmaken van de oplosmethode. De oplosmethode kan toegepast worden voor bijvoorbeeld diazepam en fenylbutazon, als er tenminste een geschikt oplosmiddel voorhanden is. De sterk werkzame stof wordt in het snel verdampend oplosmiddel opgelost, waarna met de vulstof (microkristallijne cellulose) gedempt wordt, dat wil zeggen: er wordt gemengd tot de poeder volkomen droog is en de geur van het oplosmiddel niet meer waarneembaar is. Deze methode geeft een betere garantie voor een goede verdeling van het geneesmiddel. Omdat er een organisch oplosmiddel wordt toegepast, werk je onder afzuiging van de damp, bijvoorbeeld in een zuurkast of dampafzuigkast. Veelgebruikte organische oplosmiddelen zijn dichloormethaan en aceton. Deze stoffen verdampen snel en laten geen resten in het poedermengsel achter. Ze zijn bij inademing echter giftig. Werken in een zuurkast of dampafzuigkast is dan op grond van arborichtlijnen nodig om de bereider te beschermen. Voor een beschrijving van de oplosmethode wordt verwezen naar de Procedure capsules, bereiding met lage dosering farmaca met de oplosmethode (zie KNMP Kennisbank). 4.4

Aanpassen aan handelspreparaat met gebruik van tabletten

Het komt voor dat de werkzame stof niet op voorraad aanwezig is of soms niet eens verkrijgbaar is. Als je dan bijvoorbeeld voor kinderen capsules met afwijkende sterkten moet maken, kun je gebruikmaken van handelspreparaten waarin de stof wel aanwezig is, zoals tabletten. Niet alle tabletten kunnen in capsules worden verwerkt. Alleen ‘gewone’ tabletten (waaronder ook dragees) zijn in principe geschikt om tot poeder te worden fijngewreven. Van maagsapresistente tabletten, tabletten met gereguleerde of verlengde afgifte en bruistabletten gaan de eigenschappen doorgaans verloren als zij

4 Capsules

worden fijngewreven. Houd rekening met problemen bij fijnmalen vooral bij tabletten met een coating. Omdat er verlies kan optreden als je precies het aantal tabletten gebruikt om de juiste hoeveelheid werkzame stof te verkrijgen, wordt in de LNA-procedures aanbevolen een overmaat tabletten te gebruiken en dan de juiste hoeveelheid af te wegen. (Zie voorbeeld 1 met oplossing a en b).

Voorbeeld 1 R/ Enalapril 1 mg m.f. caps. d.t.d. no. LX In voorraad zijn enalapriltabletten, die per stuk 5 mg enalapril als werkzame stof bevatten. Gevraagd: Hoeveel tabletten enalapril zijn nodig voor de bereiding? Oplossing a: (Hier gebruiken we precies het aantal tabletten dat nodig is om de juiste hoeveelheid werkzame stof te verkrijgen.) – Voor de bereiding is 1 6 60 = 60 mg enalapril nodig. – In voorraad zijn tabletten die 5 mg enalapril bevatten. In voorraad: 1 tablet bevat 5 mg enalapril. Je hebt 60 mg enalapril nodig. Dus 60 : 5 = 12, er zijn dus 12 tabletten nodig. Deze 12 tabletten worden fijngewreven en in de 60 capsules verwerkt. Je begrijpt dat het overbrengen van de fijngewreven tabletten naar de mortier waarin je de capsules gaat bereiden altijd enig verlies van de werkzame stof veroorzaakt. Al doe je dit overbrengen nog zo zorgvuldig! Het is daarom beter om oplossing b te gebruiken. Oplossing b: (Hier gebruiken we een overmaat van de tabletten en wegen de juiste hoeveelheid af om de werkzame stof te verkrijgen.) – Voor de bereiding is 1 6 60 = 60 mg enalapril nodig. – In voorraad zijn tabletten die 5 mg enalapril bevatten.

59

60

Bereiden in de apotheek

– Bij de berekening in oplossing a zien we dat er 12 tabletten nodig zijn. Maar nu gebruiken we 13 tabletten. – Het gewicht van e´e´n tablet is 80 mg, dus 13 tabletten wegen 13 6 80 mg = 1040 mg.* We wrijven deze tabletten fijn en wegen 960 mg van het fijngewreven mengsel af (12 6 80 mg). Dit mengsel bevat nu: 60 mg enalapril. * In de praktijk weeg je 13 tabletten, kijk je hoeveel deze wegen om vervolgens uit te rekenen hoeveel je moet afwegen; dit kan tijdens de theorielessen niet, vandaar deze tussenstap.

4.5

VTGM

In een aantal gevallen kan het zijn dat een patie¨nt een capsule niet kan doorslikken. Contoleer of het openmaken of mengen van de capsule-inhoud met halfvast voedsel voor de patie¨nt haalbaar is. Onderzoek dit eerst in de apotheek. Houd daarbij ook rekening met eventuele risico’s van het geneesmiddel voor een niet-gebruiker. Indien de methode van mengen met halfvast voedsel voor de patie¨nt niet haalbaar is, maak dan een instructie om het geneesmiddel vlak voor gebruik in vloeibare vorm te brengen en lever af met die instructie en de benodigde hulpmiddelen. Eventueel benodigde hulpmiddelen zijn: wegwerp drinkbeker, verpulverspuit met afsluitdopje, roerstaafje, spuit met luer- of kathetertipaansluiting. 4.6

Verwrijvingen en capsules

Bij de bereiding van een capsule kan het wel eens voorkomen dat de af te wegen hoeveelheid minder dan 50 mg is. In de praktijk wordt de charge uit kwaliteitsoogpunt, indien mogelijk, vergroot, zodat de af te wegen hoeveelheden meer dan 50 mg bedragen. Indien dit niet mogelijk blijkt te zijn (bijvoorbeeld vanwege de kosten), wordt er een verwrijving gemaakt. Een verwrijving is een mengsel van een poedervormige grondstof met een poedervormige hulpstof. Er wordt dan gekozen voor een 10- of 100-voudige verwrijving, zodanig dat de af te wegen hoeveelheid boven de minimale verantwoord af te wegen hoeveelheid ligt.

61

4 Capsules

Voorbeeld 2 R/ Atropinesulfaat 0,25 mg fac. caps. d.t.d. no. 100 Gevraagd: hoeveel atropinesulfaat moet er worden afgewogen en welke verwrijving wordt er gemaakt? Oplossing: – Voor de bereiding is 100 6 0,25 mg = 25 mg atropinesulfaat nodig. – 25 mg mag niet worden afgewogen. Er moet een verwrijving worden gemaakt. – Verwrijving 1 = 10. – Afwegen 50 mg atropinesulfaat en 450 mg hulpstof. – 250 mg van de atropinesulfaat 1 = 10 verwrijving afwegen.

4.7

Kwaliteitseisen capsules

Voor, tijdens en na de bereiding van capsules vindt er een aantal kwaliteitscontroles plaats. Kwaliteitscontrole 1 Homogeniteit. 2 Doseernauwkeurigheid. 3 Indeuken van de capsules. 4 Afwijking van het gewicht van de inhoud van de capsule. Dit percentage geeft in principe het verlies weer als gevolg van handelingen tijdens de bereiding van het poedermengsel, zoals restanten in de mortier en knoeien. Normaal gesproken is dit verlies kleiner dan 3%. NB. Als de afwijking veel groter is dan 3% kan dit wijzen op een fout tijdens de bereiding, zoals een verkeerde afweging of een rekenfout. 5 Spreiding. De spreiding geeft een indruk van de verdeling van de capsules; met andere woorden: de gelijkmatigheid van gewicht van de capsules. In theorie zouden de capsules allemaal evenveel moeten wegen. In de praktijk ontstaan er als gevolg van het verdelen geringe gewichtsverschillen. Aan deze gewichtsspreiding tussen de capsules worden eisen gesteld. De spreiding wordt in een getal uitgedrukt: de relatieve standaarddeviatie (rsd). Dit getal moet kleiner zijn dan 3% bij capsules vanaf 300 mg en kleiner dan 4% voor capsules tot 300 mg. De relatieve

spreiding

62

Bereiden in de apotheek

standaarddeviatie wordt via een programma, gekoppeld aan de balans (in de printer ingesteld), uitgerekend. Je kunt ook een geschikte rekenmachine gebruiken. Je kunt het gewicht en de spreiding daarvan bij capsules ook handmatig controleren. Werkwijze bij de controle van een eindproduct Bij de controle van het eindproduct wordt gebruikgemaakt van de Procedure Capsules, uiterlijk, gemiddeld gewicht, gewichtsspreiding, verpakking en etikettering van het LNA (zie KNMP Kennisbank). Aan de hand van een voorbeeld bespreken we de verschillende stappen bij de controle van het eindproduct.

Voorbeeld R/ Paracetamolum 250 mg Avicel1 q.s. m.f.l.a. caps. d.t.d. no. 60 Stap 1 Aan het eind van elke bereiding worden tien willekeurige capsules gewogen en wordt het gemiddeld gewicht bepaald. Voor het bepalen van de gewichtsspreiding heb je het gemiddelde gewicht van een volle en een lege capsule nodig. Het bepalen van een gemiddeld capsulegewicht: – Weeg 10 willekeurig gekozen capsules en noteer van elk het gewicht. – Tel alle gewichten bij elkaar op en deel dit door tien; dan heb je het gemiddeld gewicht van een volle capsule. – Weeg 10 lege capsules. Lees het getal af dat op de balans wordt vermeld en deel dit door 10. Je hebt dan het gemiddeld gewicht van een lege capsule. Gevraagd: Bereken het gemiddelde van de volgende gevulde capsules: capsule 1 weegt 364 mg

capsule 6 weegt 363 mg

capsule 2 weegt 361 mg

capsule 7 weegt 368 mg

capsule 3 weegt 358 mg

capsule 8 weegt 372 mg

capsule 4 weegt 364 mg

capsule 9 weegt 364 mg

capsule 5 weegt 365 mg

capsule 10 weegt 332 mg

4 Capsules

63

64

Bereiden in de apotheek

Figuur 4.3 Procedure Capsules volgens S08-1.

Oplossing: Het gemiddelde van deze 10 capsules is 364 + 361 + 358 + 364 + 365 + 363 + 368 + 372 + 364 + 332 = 3611 mg : 10 = 361,1 mg Stap 2 Vul de juiste gegevens bij uiterlijk in. Stap 3 Hier vul je het theoretisch gewicht in; het theoretisch gewicht is het gewicht dat in de capsules zit (dus zonder het gewicht van de capsules zelf ). Je telt alle afgewogen hoeveelheden bij elkaar op (die van het geneesmiddel en van de hulpstof ) en deelt dit door de chargegrootte. Vul dit in op het protocol bij de letter ‘e’. Chargegrootte is het aantal capsules dat je maakt. Voorbeeld Je hebt het recept uit het voorbeeld voor LX capsules; hiervoor heb je 15 g paracetamol en 3,46 g hulpstof afgewogen. Gevraagd: Wat is nu het theoretisch gewicht?

4 Capsules

Oplossing: Het theoretisch gewicht is 15 g + 3,46 g = 18,46 g voor 60 capsules. 18,46 g = 18.460 mg : 60 = 307,67 mg. Stap 4 Vul een getal achter de letter ‘s’ in. Dit gegeven staat op je printstrook onder het gemiddeld gewicht. Let op: net als het gemiddeld gewicht staat ook de standaardafwijking in grammen op je printstrook!! Stap 5 De volgende stap is het bepalen van het gemiddeld gewicht van de inhoud. Dit wordt met de letter ‘c’ weergegeven en berekend door a van b af te trekken. Het gemiddeld gewicht van de gevulde capsules bedraagt 361,1 mg (dit is de letter a); het gemiddelde gewicht van een lege capsule bedraagt 54,9 mg (dit is de letter b). c = a – b; het gemiddeld gewicht van de inhoud in mg 361,1 mg – 54,9 mg = 306,2 mg. Stap 6 De relatieve standaardafwijking wordt weergegeven met de letters rsd. Je kunt de rsd uitrekenen door ‘s’ te delen door ‘c’ en de uitkomst vervolgens te vermenigvuldigen met 100%. In stap 5 is het gemiddeld gewicht van de inhoud 306,2 mg. Op de printstrook kun je zien dat ‘s’ bijvoorbeeld 0,0083 g bedraagt: 0,0083 g = 8,3 mg. Nu invullen: (8,3 : 306,2) 6 100% = 0,02710646 100% = 2,7%. c = 306,2 mg; dit is meer dan 300 mg, dan mag de rsd maximaal 3% bedragen. De capsules zijn dus goedgekeurd. Vergeet dit niet bij je eindcontrole te vermelden. Stap 7 Hier controleer je het verschil tussen het gemiddeld en theoretisch gewicht. Zo controleer je of je tijdens het bereiden of vullen van de capsules netjes gewerkt hebt; dus of er niet te veel verlies is opgetreden van je grondstoffen. Dit gebeurt door ‘e’ van ‘c’ af te trekken, vervolgens delen door ‘e’ en daarna vermenigvuldigen met 100%. Dus 306,2 – 307,67 mg = (–1,47 : 307,67) 6 100% = – 0,478%; ‘v’ = – 0,478%.

65

66

Bereiden in de apotheek

De eis die aan capsules gesteld wordt, is dat ‘v’ tussen de + 3% en de – 3% ligt. Conclusie: de capsules zijn akkoord. Vergeet dit niet te vermelden. Stap 8 Verpakking: pak de juiste verpakking die bij deze bereiding hoort! Zoals al eerder vermeld zijn capsules heel gevoelig voor luchtvochtigheid. Ze moeten daarom verpakt worden in goed gesloten kunststof of glazen flacons. Etikettering: op de etikettering moet vermeld worden dat de patie¨nt de capsules niet mag openmaken en ze heel moet doorslikken. Bij grote capsules is het aan te bevelen ze zoveel mogelijk in staande of zittende houding in te nemen met veel water. Capsules kunnen namelijk aan de slokdarmwand blijven plakken, waar ze schade kunnen veroorzaken. Verder moet op het etiket zoveel mogelijk de samenstelling per capsule worden vermeld, dus de werkzame stof en de eventuele hulpstoffen, inclusief het mespuntje colloı¨daal siliciumoxide. Analyse: vult het laboratorium in als de capsules daar worden gecontroleerd. Vul hier dus ‘nee’ in. Bewaar- en gebruikstermijnen van capsules: voor capsules gelden verschillende bewaartermijnen voor thuis en in de apotheek. Voor capsules die op voorraad zijn gemaakt is de bewaartermijn in de apotheek over het algemeen drie jaar. Worden capsules in een voorraadpot bewaard die regelmatig aangebroken wordt om gedeelten uit af te leveren; dan kunnen de capsules nog maar e´e´n jaar worden bewaard. Na aflevering kan de patie¨nt capsules nog e´e´n jaar bewaren of gebruiken, mits ze droog bewaard worden. Verpakken en etiketteren Capsules moeten worden afgeleverd in een flacon met schroefdeksel. Voor lichtgevoelige stoffen moet altijd een bruine flacon worden gebruikt. Bij sterk hygroscopische stoffen (= stoffen die water aantrekken) moet een droogmiddel in de flacon worden toegevoegd. Op het voorraadetiket moeten houdbaarheid en bewaarcondities van de niet-aangebroken verpakking en na aanbreken worden vermeld.

67

4 Capsules

toedieningsvorm

maximale bewaartermijn

capsules in onaangebroken voorraadpot in de apotheek

3 jaar

capsules in aangebroken voorraadpot in de apotheek

1 jaar

capsules in pot bij de patie¨nt thuis

1 jaar, droog bewaren

Vloeistoffen

5

Leerdoelen Aan het eind van het hoofdstuk weet je: – welke rol vloeistoffen spelen in de receptuur; – welke eigenschappen vloeistoffen hebben; – welke termen bij de bereiding van vloeibare toedieningsvormen gebruikt worden; – hoe de vloeibare toedieningsvormen worden ingedeeld. 5.1 vloeibare toedieningsvormen

Steriele en niet-steriele vloeistoffen

In de apotheek worden veel vloeibare toedieningsvormen op recept afgeleverd. Vloeibare toedieningsvormen kunnen – afhankelijk van waarvoor ze gebruikt worden – wel of niet steriel zijn. Dranken bijvoorbeeld zijn vloeibare toedieningsvormen die niet steriel hoeven te zijn. Behalve drankjes (voor oraal, dus inwendig gebruik) worden er in de apotheek nog veel andere niet-steriele vloeibare toedieningsvormen afgeleverd, zoals vloeistoffen voor dermaal (op de huid) gebruik, gorgeldranken, oplossingen voor oromucosaal (voor het mondslijmvlies) of dentaal (voor het gebit) gebruik, oordruppels, neusdruppels, en mondspoelvloeistoffen. In tabel 5.1 zijn voorbeelden van veelvoorkomende vloeibare toedieningsvormen opgenomen. De steriele vloeibare toedieningsvormen (bijvoorbeeld oogdruppels, spoelvloeistoffen, injectievloeistoffen) worden in hoofdstuk 10 besproken en de vloeistoffen voor rectaal gebruik komen in hoofdstuk 7 Rectale toedieningsvormen aan de orde. Niet-steriele vloeibare toedieningsvormen worden voor verschillende doeleinden gegeven: – voor algemene werking: het geneesmiddel komt door toediening via de mond en de slokdarm in de maag en wordt in het maagdarmkanaal opgenomen; bijvoorbeeld noscapinedrank tegen prikkelhoest;

69

5 Vloeistoffen

Tabel 5.1

Veelvoorkomende niet-steriele vloeistoffen voor in- en uitwendig gebruik.

categorie

voorbeeld

orale toediening

dranken emulsies solubilisaties; suspensies druppels stropen aftreksels (tegenwoordig haast niet meer)

toediening op de huid

emulsies lotions smeersels gels/slijmen oplossingen collodia; shampoos

– voor plaatselijke werking: werkzame stoffen worden in een bepaalde concentratie in contact gebracht met de huid of met de slijmvliezen; bijvoorbeeld cre`mes, neusdruppels, oordruppels, depvloeistoffen, gorgelvloeistoffen. 5.1.1

voor- en nadelen van vloeibare toedieningsvormen Vloeibare toedieningsvormen hebben ten opzichte van vaste toedieningsvormen enkele duidelijke voordelen: – De dosering van vloeibare toedieningsvormen kan eenvoudig worden aangepast door het in te nemen volume (vaak in ml aangegeven) aan te passen. – Vloeistoffen zijn gemakkelijk toe te dienen: ze kunnen eventueel worden gemengd met yoghurt of vla. – Vloeibare toedieningsvormen hebben vaak een snellere werking en betere beschikbaarheid. Dit betekent dat er uiteindelijk meer werkzame stof in de bloedsomloop komt. – Dranken kunnen eenvoudig ‘op maat’ worden bereid voor de individuele patie¨nt.

70

Bereiden in de apotheek

Er kleven ook enkele nadelen aan vloeibare toedieningsvormen: – De houdbaarheid is beperkter, omdat ontledingsreacties (het gaat hier om de chemische stabiliteit) in vloeibare geneesmiddelen sneller optreden dan in vaste vormen. – Vloeistoffen zijn minder eenvoudig te vervoeren. – Geneesmiddelen met een slechte smaak of die de maagwand sterk irriteren, zijn niet zo geschikt voor een drank. – Voor suspensies geldt dat de patie¨nt elke keer weer goed moet schudden (het gaat hier om de fysische stabiliteit). Daarom is deze toedieningsvorm niet zo geschikt voor sterk werkzame geneesmiddelen. Want als je niet goed schudt, zit onderin meer werkzame stof dan bovenin, waardoor je kans loopt de ene keer te weinig en wanneer de fles bijna leeg is, juist te veel binnen te krijgen. – Door de eenvoud van de toediening zal ongewenst gebruik of overdosering eerder voorkomen. 5.1.2 samenstelling Niet-steriele vloeibare toedieningsvormen zijn meestal samengesteld uit een basisvloeistof, de werkzame stof(fen) en hulpstoffen.

oplosmiddel

dispersie

Basisvloeistof of constituens De basisvloeistof of het constituens is meestal water, al dan niet gemengd met stroop (mengsel van water en suiker), sorbitoloplossing, alcohol of propyleenglycol. Soms is stroop het hoofdbestanddeel (bijvoorbeeld hoeststropen), soms een ander oplosmiddel zoals alcohol, olie (bijvoorbeeld bij Fytomenadiondrank 10 mg/ml FNA) of ether (collodium). Werkzame stof(fen) De werkzame stof (het geneesmiddel) kan oplosbaar, onoplosbaar of gedeeltelijk oplosbaar zijn in de basisvloeistof. Afhankelijk van de oplosbaarheid ontstaat een heldere oplossing of een dispersie. Een dispersie is een fijne verdeling van een vaste stof of vloeistof in het oplosmiddel, wanneer de vaste stof of vloeistof niet (of niet volledig) oplosbaar of mengbaar is met het oplosmiddel. Hulpstoffen Hulpstoffen (bijvoorbeeld verdikkingsmiddelen, conserveermiddelen, smaakstoffen) worden gebruikt opdat er een verantwoorde toedieningsvorm ontstaat die voor de patie¨nt acceptabel is. Op de verschillende soorten hulpstoffen wordt later ingegaan.

71

5 Vloeistoffen

5.1.3 naamgeving Vloeibare toedieningsvormen kunnen op verschillende manieren worden aangeduid. Ze kunnen worden ingedeeld naar bereidingswijze: oplossingen of dispersies (bijvoorbeeld suspensies of solubilisaties). Ook kunnen ze worden ingedeeld naar de toepassing: uitwendig of inwendig. Het maakt niet zoveel uit welke aanduiding je kiest, als het maar duidelijk is. In tabel 5.2 is een overzicht opgenomen van de verschillende namen (ook de Latijnse) die je voor vloeistoffen kunt tegenkomen. Deze namen vind je onder andere terug in het FNA. Zoals je in de tabel ziet, worden soms voor hetzelfde type bereiding verschillende namen gebruikt. Zo wordt bijvoorbeeld een suspensie voor cutaan gebruik lotio genoemd en voor oraal gebruik suspensio. 5.2

Oplosmiddelen

Het oplosmiddel is de vloeistof waarin de op te lossen stof wordt opgenomen. Wanneer niet anders is vermeld, wordt water bedoeld. 5.2.1 water Water wordt in de apotheek voor verschillende doeleinden gebruikt: als grondstof voor de bereiding van steriele en niet-steriele geneesmiddelen en soms voor het naspoelen van glaswerk of verpakkingsmateriaal. De aanduiding aqua purificata staat voor water dat geen opgeloste mineralen bevat. Het wordt op verschillende manieren bereid (bijvoorbeeld door destillatie, demineralisatie, elektrodeı¨onisatie en tegenosmose; de laatste twee processen worden hier niet besproken). Aqua destillata (gedestilleerd water) is vers gedestilleerd water; het bevat geen micro-organismen. Aqua demineralisata(gedemineraliseerd water) is water dat door een ionenwisselaar gezuiverd is en microbiologisch minder betrouwbaar is. In de Europese Farmacopee wordt in de monografie ‘Aqua Purificata’ nauwkeurig beschreven aan welke eisen moet worden voldaan. Water is er in verschillende kwaliteiten (zie ook tabel 5.3): kraanwater (aqua communis, aqua cois of gewoon aqua), gezuiverd water (aqua purificata), water voor injecties (aqua ad injectabilia) en water van goede microbiologische kwaliteit.

grondstof

aqua

72

Bereiden in de apotheek

Tabel 5.2

Veelgebruikte namen voor vloeibare toedieningsvormen.

toepassing

naam

uitwendig op de huid

aanstipvloeistof (collodium) cre`me (cremor) emulsie voor cutaan gebruik (linimentum) gel oplossing voor cutaan gebruik (solutio/shampoo) suspensie voor cutaan gebruik (lotio/schudsel) desinfectiemiddelen/oplossingen

uitwendig op de slijmvliezen

gel voor dentaal gebruik

gel voor oromucosaal gebruik gorgeldrank (gargarisma) mondspoeling (collutio) neusdruppels (rhinoguttae) neussprayvloeistof vloeistof voor inhalatiedamp (vapores) ontsmettings-/desinfectievloeistoffen inwendig

drank/oplossing om in te nemen (mixtura, mixtuur, potio) druppels voor oraal gebruik (guttae) emulsies voor oraal gebruik (emulsum) stroop/oplossing om in te nemen, bevat veel suiker (sirupus) solubilisaties voor oraal gebruik suspensie voor oraal gebruik (suspensio) aftreksel (infusum en tinctuur)

Gezuiverd water Gezuiverd water moet steeds worden gebruikt: – als het voorgeschreven is; – voor alle toedieningen in het oog; – voor waterige oordruppels; – voor geneesmiddelen die gesteriliseerd moeten worden; – voor cre`mes en klysma’s;

73

5 Vloeistoffen

– voor oplossingen van stoffen die een chemische reactie geven met bestanddelen uit leidingwater, zoals zilver-, lood- en kwikzouten (neerslag met chloriden), calciumzouten (neerslag van calciumsulfaat en -fosfaat), fosfaten, carbonaten, waterstofcarbonaten (neerslag met Ca-ionen), salicylzuur en -zouten (paarskleurig met ijzerionen) of chloorhexidinezouten (neerslag met chloride). Aqua ad injectabilia Aqua ad injectabilia (water voor injecties) wordt volgens de Europese Farmacopee bereid door destillatie van gewoon of gezuiverd water. Aqua ad injectabilia kan of in kleine hoeveelheden of in ‘bulk’ (groot vat) worden bewaard. Omdat dit water steeds aan de eisen moet voldoen die vermeld zijn in de Farmacopee, is het belangrijk dat het op de juiste wijze bewaard wordt. Water van goede microbiologische kwaliteit Water van goede microbiologische kwaliteit (met andere woorden: arm aan micro-organismen) is vaak vereist voor de bereiding van drankjes en cre`mes. Er is verschil tussen de chemische kwaliteit van water en de microbiologische kwaliteit. De hierna genoemde soorten water zijn allemaal van goede microbiologische kwaliteit, maar chemisch gezien heel verschillend. Geen van hierna genoemde soorten water is steriel! Over dat onderscheid gaat het hier. Met water van goede microbiologische kwaliteit wordt doorgaans bedoeld: – goed doorstromend water; – gezuiverd water dat voor gebruik is gekookt of gefiltreerd door een membraanfilter van 0,2 of 0,45 mm; – vers gedestilleerd water. Bestanddelen en verontreinigingen die – als gevolg van de bereidingsmethode en de bewaaromstandigheden in de verschillende soorten water – kunnen voorkomen, zijn weergegeven in tabel 5.3. 5.2.2 andere oplosmiddelen Het lukt niet altijd om water als oplosmiddel te gebruiken. Andere oplosmiddelen zijn: – alcohol; – glycerol; – propyleenglycol; – polyethyleenglycol; – sorbitol;

oplosmiddel

74

Tabel 5.3

Bereiden in de apotheek

Bestanddelen en verontreinigingen die in watersoorten kunnen voorkomen. mineralen

zware metalen

gassen

micro-organismen

organische bestanddelen*

aqua communis

+

+

+

+

+

aqua purificata gedemineraliseerd

–

+ (–)

+

++

+

aqua purificata gedestilleerd

–

–

+

+

+

aqua ad injectabilia

–

–

–

–

–

* waaronder endotoxinen (pyrogenen). + en – duiden op de aanwezigheid van de desbetreffende stoffen.

– – – –

stropen; ether; vette olie; paraffine.

Soms worden ook mengsels van deze oplosmiddelen toegepast. Alcohol Alcohol wordt in de farmacie veel gebruikt als oplosmiddel. Het FNA en de Nederlandse Farmacopee kennen verschillende soorten alcohol (zie tabel 5.4). Ethanol is absolute alcohol (bevat ten minste 99,5% v/v C2H5OH). Met alcohol wordt bedoeld: ethanol-watermengsels met 96% v/v (v/v betekent volumedelen per 100 volumedelen) C2H5OH, tenzij er een ander percentage is aangegeven (tabel 5.4).

alcohol

Tabel 5.4

Soorten alcohol in de Nederlandse Farmacopee.

Ph. Ned. VI

Ph. Ned. VIII/FNA

% m/m

% v/v

Spiritus dilutus

alcohol 70 percentum

62,4

70,0

Spiritus

alcohol 90 percentum

85,5

90,0

Spiritus fortior

alcohol

93,8

96,0

Alcohol absolutus

> 98

Gedenatureerde alcohol is alcohol die voor consumptie ongeschikt is gemaakt. Dit gebeurt door het toevoegen van bepaalde stoffen: de alcohol heet dan alcohol ketonatus. Zo bevat alcohol ketonatus 95% v/v per liter: 5 ml methylethylketon, 25 mg denatoniumbenzoaat en

75

5 Vloeistoffen

2,5 ml synthetische bergamotolie. Door deze toevoeging kan de accijns geheel of gedeeltelijk komen te vervallen. Hierdoor is deze alcohol veel goedkoper. Geketoneerde alcohol wordt in de apotheek meestal gebruikt voor de bereiding van dermatica. Het mag niet worden gebruikt voor de bereiding van preparaten voor oraal gebruik. Voorbeelden van stoffen die oplosbaar zijn in alcohol zijn: veel organische stoffen waaronder kamfer, levomenthol, resorcinol, salicylzuur, barbituraten, vluchtige olie¨n en alkaloı¨dbasen. Niet-oplosbaar in alcohol zijn: onder andere anorganische stoffen, vetten en koolwaterstoffen en alkaloı¨dzouten. Spiritus methylatus (brandspiritus) is alleen bedoeld voor huishoudelijk gebruik. Het is een ethanolwatermengsel, waaraan onder andere methanol en een blauwe kleurstof zijn toegevoegd. Glycerol, propyleenglycol en polyethyleenglycol Glycerol, propyleenglycol en polyethyleenglycol zijn glycolen die ook als oplosmiddel worden gebruikt. Glycerol is een dikvloeibare vloeistof met een zoetige smaak. Het is een oplosmiddel dat zeer hygroscopisch (wateraantrekkend) is. Het wordt bijvoorbeeld toegepast bij de bereiding van zetpillen, klysma’s en oordruppels. Glycerol 85% is minder hygroscopisch en dus beter houdbaar. Net als propyleenglycol wordt glycerol gebruikt in dranken (smaak, conservering, enz.). Propyleenglycol is een goed oplosmiddel voor stoffen die in water onvoldoende oplosbaar of instabiel zijn. Het wordt in dermatica in de waterige fase opgelost en toegepast als humectans (= bevochtiger) om een uitdrogingsproces af te remmen (bijvoorbeeld in salicylzuurgel 6% FNA). In mengsels met alcohol, water en propyleenglycol (of glycerol) kunnen moeilijk in water oplosbare stoffen (zoals digoxine, diazepam, barbituraten en fenytoı¨ne) worden opgelost. Polyethyleenglycolen (macrogolen, PEG) hebben verschillende molecuulmassa’s. Macrogolen met een molecuulmassa van minder dan 700 zijn vloeibaar, boven de 1000 zijn ze vast. In de industrie wordt bijvoorbeeld macrogol 400 – dit is polyethyleenglycol 400 (vloeibaar) – gebruikt bij de bereiding van Macrogol Zalf FNA. Sorbitol Sorbitol is een meerwaardige alcohol met enigszins op suiker lijkende eigenschappen. Het is in de handel als een oplossing met

glycerol

propyleenglycol

polyethyleenglycolen

sorbitol

76

Bereiden in de apotheek

70% sorbitol, waarvan er twee soorten in de Europese Farmacopee zijn beschreven: de kristalliseerbare en de niet-kristalliseerbare: – sorbitol 70 per centum cristallisabile (de kristalliseerbare sorbitoloplossing 70%); – sorbitol 70 per centum non cristallisabile (de niet-kristalliseerbare sorbitoloplossing 70%). De kristalliseerbare soort heeft een grotere zuiverheid dan de nietkristalliseerbare en wordt daarom in de apotheek gebruikt. Een bereiding waarin sorbitol is verwerkt, is noscapinehydrochloridestroop zonder suiker 1mg/ml FNA.

stropen

ether

vette olie¨n

paraffine

Stropen Stropen zijn oplossingen die meestal 63% g/g suiker bevatten. Het zijn heldere, viskeuze vloeistoffen met een relatieve dichtheid (zie voorbeeld 2 in par. 5.3.3) van 1,3 en meestal geconserveerd met 0,1% methylhydroxybenzoaat. Suiker heeft een oplosbaarheidbevorderende werking. Suikerstroop (sirupus simplex) wordt ook gebruikt als oplosmiddel bij hoestdranken, vanwege de verzachtende werking. Stoffen die in water oplossen, lossen meestal ook in stroop op. Stropen mogen niet op de vlam worden verwarmd, wel in een waterbad. De bereiding van suikerstroop staat beschreven in het FNA. Ether Ether is een lipofiel, vluchtig en zeer brandgevaarlijk oplosmiddel. Het wordt gebruikt als snel verdampend oplosmiddel om kristallijne stoffen als levomenthol, kamfer en salicylzuur fijn te poederen. Verder wordt het gebruikt in collodia. Vette olie¨n Vette olie¨n kunnen soms ook als oplosmiddel dienen. Ze kunnen van natuurlijke of synthetische oorsprong zijn. Enkele voorbeelden staan in tabel 5.5. Paraffine Paraffine is een koolwaterstof waarvan er in de apotheek verschillende soorten gebruikt worden: paraffinum liquidum, respectievelijk paraffinum perliquidum (vloeibare paraffine) en paraffinum solidum (vaste paraffine). Zij hebben vooral een plaats in dermatica; daarnaast wordt paraffine als laxans toegepast.

77

5 Vloeistoffen

Tabel 5.5

Enkele in de praktijk veelgebruikte vette olie¨n.

oorsprong

voorbeeld

plantaardige oorsprong

Arachidis oleum Olivae oleum Sesami oleum Sojae oleum

synthetisch bereid (Mygliol 812)

5.3

Triglycerida saturata media

Fysische en chemische processen

Om op verantwoorde wijze vloeibare toedieningsvormen te kunnen bereiden, is het belangrijk om meer achtergrondkennis te hebben van een aantal processen en definities. 5.3.1 oplossen Oplossen is het moleculair of ionogeen verdelen van de ene stof (meestal een vaste stof ) in de intramoleculaire ruimten van een andere stof (meestal een vloeistof ). Wanneer de ene stof oplost in de andere, ontstaat een oplossing die helder en homogeen is. Bij omschudden mogen geen zwevende deeltjes zichtbaar zijn. Het oplossen van vaste stoffen in vloeistoffen kan in principe spontaan plaatsvinden door diffusie, maar diffusie (en dus het oplosproces) kan worden versneld door in een gesloten vat te schudden, zwenken en roeren, eventueel door verwarmen. Diffusie is het spontaan bewegen van ionen of moleculen, zonder dat je daarvoor iets hoeft te doen. Soms wordt een ultrasoonbad gebruikt. Wanneer in halfvaste stoffen moet worden opgelost (bijvoorbeeld in vetten of macrogolen), wordt vrijwel altijd verwarmd. Oplosbaarheid De oplosbaarheid is die gewichtshoeveelheid van de stof die bij 20 8C nog juist oplost in het aangegeven volume van het oplosmiddel. Meestal wordt voor de gewichtshoeveelheid e´e´n gram genomen. In de Farmacopee wordt de oplosbaarheid bij benadering aangegeven volgens de aanduidingen in tabel 5.6. Opmerking: De oplosbaarheid van geneesmiddelen kan worden opgezocht in de Farmacopee, Martindale en de Merck Index.

diffusie

78

Tabel 5.6

Bereiden in de apotheek

Verklaring van de definities voor de oplosbaarheid in water volgens de Europese Farmacopee (9e ed.). oplosbaarheid*

very soluble

zeer gemakkelijk oplosbaar

minder dan 1

freely soluble

gemakkelijk oplosbaar

van 1 tot 10

soluble

oplosbaar

van 10 tot 30

sparingly soluble

weinig oplosbaar

van 30 tot 100

slightly soluble

moeilijk oplosbaar

van 100 tot 1000

very slightly soluble

zeer moeilijk oplosbaar

van 1000 tot 10 000

practically insoluble

nagenoeg onoplosbaar

meer dan 10 000

* Aantal ml nodig om 1 gram stof in oplossing te brengen.

Soms kunnen stoffen elkaars oplosbaarheid veranderen. Zo kan het voorkomen dat toevoeging van de ene stof de oplosbaarheid van de andere stof vergroot of soms juist vermindert. Vergroten van oplosbaarheid Vergroten van de oplosbaarheid kan door bijmengen van andere oplosmiddelen. Verschillende organische stoffen die in water slecht oplosbaar zijn, zijn wel oplosbaar als andere oplosmiddelen worden toegevoegd (bijvoorbeeld alcohol, propyleenglycol, glycerol 85%, sorbitol). Iodum (jodium) is in water zeer moeilijk oplosbaar (1 in 3000). Jodium vormt met natriumjodide en kaliumjodide goed oplosbare dubbelverbindingen (Joodoplossing 1%, alcoholisch). Eerst wordt een geconcentreerde oplossing gemaakt van natriumjodide, respectievelijk kaliumjodide, waarna het jodium hierin wordt opgelost (verhouding natriumjodide : jodium : water = 2 : 1 : 5). Daarna wordt er verdund. Het is ook mogelijk een onoplosbare stof door een gelijkwaardige hoeveelheid stof te vervangen die wel goed oplosbaar is, en die dezelfde farmacotherapeutische eigenschappen heeft. Bijvoorbeeld efedrine door efedrinesulfaat of codeı¨ne door codeı¨ne HCl. Het is hierbij wel van groot belang dat de gelijkwaardige hoeveelheid wordt berekend met behulp van de molecuulmassa’s (omrekenen).

79

5 Vloeistoffen

Voorbeeld R/ Codeı¨ne 600 mg Maak een drank. De oplosbaarheid van codeı¨ne is zo gering dat het beter vervangen kan worden door codeı¨ne HCl, het gemakkelijker oplosbare zout van codeı¨ne. De molecuulmassa M van codeı¨ne is 317, de molecuulmassa M van codeı¨ne HCl is 371,5. Hoeveel codeı¨ne HCl weeg je nu voor deze drank af? 1 mol codeı¨ne komt overeen met 1 mol codeı¨ne HCl. 317 codeı¨ne komt overeen met 371,5 codeı¨ne HCl (molmassa’s). 600 mg codeı¨ne komt overeen met ... mg codeı¨ne HCl. 600 mg codeı¨ne wordt vervangen door (600 mg : 317) 6 371,5 = 703 mg.

Oplossnelheid Met oplossnelheid wordt bedoeld de snelheid waarmee een stof in oplossing gaat. Het oplossen kan worden versneld door roeren, schudden, verwarmen of door de stof fijn te wrijven. Door fijnwrijven wordt het oppervlak van de stof namelijk vergroot en hierdoor zal de stof sneller oplossen. Fijnwrijven betekent echter niet dat de stof beter oplost; dus er is geen sprake van een verhoogde oplosbaarheid. Hierna geven we enkele voorbeelden: – Stoffen die langzaam oplossen: kaliumchloraat, alumen, sublimaat, papaverine HCl en fenylmercuriboraat. – Een stof die in water moeilijk oplosbaar is, maar in een andere stof gemakkelijk oplosbaar: borax. De oplosbaarheid in water is e´e´n deel in twintig delen; de oplosbaarheid in glycerol 85% is e´e´n deel in e´e´n deel. – Stoffen die bij verhoging van temperatuur beter oplossen: calciumgluconaat en -lactaat. Ze hebben in kokend water een veel grotere oplosbaarheid dan in koud water. – Stoffen die langzaam oplossen en vluchtig zijn met waterdamp: salicylzuur, sorbinezuur en benzoe¨zuur; voor deze stoffen is het belangrijk dat ze bij verwarming in een gesloten vat oplossen. 5.3.2 verwarmen en verhitten Met verwarmen wordt bedoeld de temperatuur verhogen tot maximaal 100 8C.

verwarmen

80

verhitten

Bereiden in de apotheek

Verwarmen kan boven het waterbad. Een waterbad is een bak met water, die elektrisch kan worden verwarmd. In de bak kan een fles of een kolfje worden verwarmd; de warmte wordt direct van het water op de fles of kolf overgedragen. Wordt de fles boven het waterbad verwarmd, dan is de warmteoverdracht minder direct, omdat de fles dan wordt verwarmd door de waterdamp; de fles zal minder snel warm worden. Schaaltjes en mortieren worden meestal boven het waterbad verwarmd. De temperatuur van de te verwarmen stof wordt in ieder geval niet hoger dan die van het water. Verwarmen kan ook op een vrije vlam. De temperatuur kan dan wel tot boven de 100 8C stijgen. In dit geval spreken we van verhitten. Sommige stoffen mogen niet verwarmd worden, omdat ze bij verwarmen ontleden. Voorbeelden van dergelijke stoffen zijn: – Acidum ascorbicum. – Epinefrine; deze stof wordt gemakkelijk geoxideerd tot adrenochroom (rood), vooral in een alkalisch milieu en in aanwezigheid van sporen metaal. Licht versnelt de ontleding, antioxidantia kunnen de oxidatie tegengaan. Dergelijke stoffen moeten in geheel gevulde flessen worden bewaard. – Calcii acetylsalicylas (ascal): de oplossing ontleedt langzaam bij kamertemperatuur en snel bij verwarmen, waarbij calciumsalicylaat en azijnzuur ontstaan. Acidum acetylsalicylicum (acetosal) ontleedt ook in aanwezigheid van water onder vorming van salicylzuur en azijnzuur. Als je een oude pot grondstof openmaakt, waarvan de houdbaarheidsdatum al verstreken is, ruik je vaak het azijnzuur. – Promethazine HCl ontleedt door oxidatie bij verwarmen. Wanneer als antioxidans ascorbinezuur is voorgeschreven moet promethazine samen met ascorbinezuur worden opgelost. Temperatuur Voor de aanduiding van de temperatuur worden de termen in tabel 5.7 gebruikt. Tabel 5.7

Temperatuuraanduiding.

in diepgevroren toestand

deepfreezer

minder dan -15 8C

in de koelkast

refrigerator

2-8 8C

koel

cold of cool

8-15 8C

bij kamertemperatuur

room temperature

15-25 8C

81

5 Vloeistoffen

Indampen Indampen is het verwijderen van de vloeistof door verwarmen. Door indampen kan de concentratie worden verhoogd, zodat bijvoorbeeld minder van een bepaalde vloeistof nodig is. Vluchtige stoffen Vluchtige stoffen zijn stoffen met een lage dampspanning. Dit heeft tot gevolg dat deze stoffen gemakkelijk verdampen. Voor vluchtige stoffen – zoals vluchtige olie¨n, kamfer, levomenthol, sorbinezuur en chloralhydraat – geldt dat ze liever niet of heel voorzichtig in een gesloten vat moeten worden (mee)verwarmd. 5.3.3 concentratie(veranderingen) Met de concentratie van een oplossing wordt ook wel de sterkte van de oplossing bedoeld. De concentratie wordt uitgedrukt als het aantal delen opgeloste stof per 100 delen eindproduct, bijvoorbeeld 1 : 100 of 1 = 100. Hiermee wordt bedoeld 1 gram in 100 gram oplossing. In tabel 5.8 staat een overzicht van de aanduidingen voor concentratie zoals ze in de Farmacopee staan. Tabel 5.8

Aanduiding voor de concentratie van een vloeistof.

% m/m g/g

per cent m/m

aantal g vaste stof of vloeistof per 100 g eindproduct

% m/v g/v

per cent m/v

aantal g vaste stof of vloeistof per 100 ml eindproduct

% v/v

per cent v/v

aantal ml vloeistof per 100 ml eindproduct

% v/m v/g

per cent v/m

aantal ml vloeistof per 100 g eindproduct

Voor biologisch geijkte stoffen zijn de biologische eenheden toegestaan, waarbij uitsluitend de internationale eenheid mag worden afgekort (IE, IU, UI). De hoeveelheid werkzame stof wordt nu niet uitgedrukt in concentraties maar in werkzaamheid per gewichtshoeveelheid.

Voorbeeld 1 Wanneer je een oplossing maakt van keukenzout in water zijn er twee mogelijkheden: a op gewicht % m/m (g/g); b op volume % m/v (g/v).

82

Bereiden in de apotheek

Bij a voeg je bijvoorbeeld 1 g zout en 3 g water bij elkaar. Het totale mengsel weegt na oplossen 4 g (1 + 3). Je hebt dus 1 g zout in 4 g mengsel. De concentratie in procenten kan als volgt worden uitgerekend: (hoeveelheid water : totaal) 6 100% = (1 : 4 g) 6 100% = 25% m/m (g/g). Bij b voeg je bijvoorbeeld water toe aan 1 g zout tot je 4 ml oplossing hebt. Nu weet je het totale volume na oplossen: 4 ml. Het eindgewicht weet je niet. De concentratie kun je hier dus uitrekenen als gewichtshoeveelheid per volumehoeveelheid. In procenten: (hoeveelheid water : totaal) 6 100% = (1 g : 4 ml) 6 100% = 25% m/v (g/v).

Voorbeeld 2 De relatieve dichtheid van suikerstroop is 1,3. Gevraagd: Hoeveel g suiker bevat 200 ml suikerstroop met een concentratie van 63% m/m (g/g)? Oplossing: Relatieve dichtheid is 1,3, betekent 1 ml weegt 1,3 g, of 200 ml weegt ... g. 200 ml suikerstroop weegt (200 ml : 1 ml) 6 1,3 g = 260 g. 63% m/m betekent: 63 g suiker in 100 g suikerstroop, of ... g suiker in 260 g suikerstroop. 260 g stroop bevat (260 : 100) 6 63 = 163,8 g suiker.

Voorbeeld 3 Gevraagd: Hoeveel calciumhydroxide bevat 260 ml Solutio Calcii hydroxydi 0,15% (m/v)? Oplossing: 0,15% g/v betekent 0,15 g calciumhydroxide in 100 ml oplossing, of ... g calciumhydroxide in 260 ml oplossing. 260 ml oplossing bevat (260 ml : 100 ml) 6 0,15 g = 0,39 g calciumhydroxide.

83

5 Vloeistoffen

Verzadigde oplossing Een verzadigde oplossing is een oplossing waarin de maximale hoeveelheid stof die kan oplossen, is opgelost. Een oplossing waarin nog stof kan oplossen, noemen we onverzadigd. Een oplossing waarin meer is opgelost dan volgens de oplosbaarheid mogelijk is (bijvoorbeeld door verwarmen en voorzichtig weer afkoelen) noemen we oververzadigd; solutio sorbitoli 70 per centum cristallisabile is een voorbeeld van een oververzadigde oplossing. Verdunnen Verdunnen is zoveel vloeistof toevoegen dat het percentage van de werkzame stof lager wordt dan de oorspronkelijke stof waarvan we zijn uitgegaan, of anders gezegd: verdunnen is meer oplosmiddel toevoegen om een minder geconcentreerde oplossing te krijgen. Het volume van de vloeistof moet wel nauwkeurig bekend zijn.

Voorbeeld 1 Je hebt 200 ml zwavelzuuroplossing met een concentratie van 9,8% (m/v). Deze wil je verdunnen tot een concentratie van 2,45% (m/v). Gevraagd: Tot welk volume moet je aanvullen? Oplossing: Reken eerst de hoeveelheid werkzame stof uit: 9,8% m/v betekent 9,8 g zwavelzuur in 100 ml, of in 200 ml ... g zwavelzuur. (200 : 100) 6 9,8 = 19,6 g zwavelzuur. De concentratie moet worden 2,45% (m/v). Dat betekent: 2,45 g zwavelzuur in 100 ml of 19,6 g zwavelzuur in ... ml. Je moet aanvullen tot 19,6 : 2,45 6 100 ml = 800 ml. En onthoud wanneer je met sterke zuren werkt: ‘water bij zuur bekomt je duur’ en ‘zuur bij water is beter voor later’. Wanneer je water bij zuur gooit, kan er zuur wegspringen en bijvoorbeeld op je huid of in je ogen komen (als je geen (veiligheids)bril draagt). Beter is het dus om zuur bij water te voegen.

verdunnen

84

Bereiden in de apotheek

Voorbeeld 2 Je verdunt 150 ml methylparabeenoplossing 15% m/v zo, dat je een oplossing met een concentratie van 0,1% m/v krijgt. Gevraagd: Tot hoeveel g moet je aanvullen? (De methylparabeenoplossing 0,1% m/v heeft een relatieve dichtheid van 1,05.) Oplossing: 15% g/v betekent: 15 g methylparabeen in 100 ml oplossing, of ... g methylparabeen in 150 ml oplossing. 150 ml bevat (150 ml : 100 ml) 6 15 g = 22,5 g methylparabeen. 0,1% m/v betekent 0,1 g methylparabeen in 100 ml oplossing, of 22,5 g methylparabeen in ... ml oplossing. 22,5 g zit in (22,5 g : 0,1 g) 6 100 ml = 22 500 ml oplossing. Je moet bij het verdunnen dus de oorspronkelijke oplossing met water aanvullen tot 22 500 ml. Gevraagd wordt tot welk gewicht je moet aanvullen. Dat kun je uitrekenen met behulp van de relatieve dichtheid. Relatieve dichtheid = 1,05 betekent 1 ml weegt 1,05 g. Dan geldt dat 22 500 ml weegt ... g. 22 500 ml weegt (22 500 ml : 1 ml)6 1,05 g = 23 625 g. Je moet dus aanvullen tot 23 625 g.

Voorbeeld 3 Bij het opruimen van de apotheek voegt een assistente twee restjes van een oplossing bij elkaar in e´e´n fles. Nadien is het volgende geconstateerd: in een van de flessen zat 50 ml geconcentreerde oplossing (5% g/v) en in de andere zat 100 ml oplossing met een concentratie van 1% m/v. Gevraagd: a Wat is de concentratie in het mengsel? b Hoeveel water moet aan het mengsel worden toegevoegd om een concentratie van 1% m/v te krijgen? Oplossing a: Concentratie: 100 ml 1% m/v betekent 1 g werkzame stof; 50 ml

85

5 Vloeistoffen

5% m/v betekent 5 g in 100 ml; in 50 ml zit dan (50 : 100) 6 5 = 2,5 g. In totaal bevatten beide oplossingen 3,5 g werkzame stof in 150 ml; de concentratie is dan (3,5 : 150 ml) 6 100% = 2,3% m/ v. Oplossing b: De concentratie van een oplossing moet worden 1% m/v. Dat betekent 1 g in 100 ml oplossing of 3,5 g in ... ml oplossing (je hebt immers 3,5 g in totaal bij elkaar gevoegd). 3,5 g zit in (3,5 g : 1 g) 6 100 ml = 350 ml. Je had al 150 ml oplossing. Je moet dus nog (350 ml – 150 ml) = 200 ml water toevoegen.

5.3.4 filtreren Filtreren is het verwijderen van onopgeloste deeltjes door de vloeistof door een filter te laten lopen. Voor filtreren kunnen wij verschillende soorten ‘filters’ gebruiken: – een propje watten: geschikt voor het verwijderen van grove neerslagen of verontreinigingen; – een gaasje of een doek: bijvoorbeeld bij plantaardige aftreksels; grove deeltjes kunnen ermee worden verwijderd; – filtreerpapier: voor het verwijderen van fijne neerslagen, filtreerpapier is in verschillende fijnheidsgraden te verkrijgen; – glasfilter: voor het verwijderen van stoffen uit oxiderende oplossingen, zoals kaliumpermanganaatoplossing; – membraanfilter: voor het filtreren van oogdruppels; oogmembraanfilters zijn in verschillende fijnheidsgraden te verkrijgen; bij een voldoende fijnheidsgraad kunnen bacterie¨n ermee uit een oplossing worden gefiltreerd.

filters

Vloeibare toedieningsvormen

6

Leerdoelen Aan het eind van het hoofdstuk weet je: – welke hulpmiddelen, hulpstoffen en processen nodig zijn bij de bereiding van vloeibare toedieningsvormen; – wat de theoretische achtergronden van de verschillende bereidingsprocessen zijn; – hoe je de in-procescontroles en eindcontrole van een vloeibare bereiding uitvoert; – hoe je een vloeibare bereidingsvorm verpakt, etiketteert en aflevert. 6.1

Inleiding

In dit hoofdstuk bespreken we de toedieningsvormen dranken en druppelvloeistoffen. Druppelvloeistoffen zoals oogdruppels, die steriel moeten worden bereid, worden in dit hoofdstuk niet behandeld. Vloeibare huidmiddelen bespreken we in hoofdstuk 8 Dermatica.

definities

Je maakt in dit hoofdstuk kennis met verschillende soorten vloeibare toedieningsvormen. In deze inleiding geven we alvast enkele definities en een paar eigenschappen. In de volgende paragrafen gaan we dieper op de meest gebruikte vloeibare toedieningsvormen in. – Dispersie. Een dispersie is een mengsel van twee stoffen waarbij de e´e´n zo fijn mogelijk is verdeeld in de ander, maar daarin niet oplosbaar is. Als de ene stof meer of minder fijn verdeeld is in een andere stof heet dat een dispersie (Latijn: dispergere = uit elkaar trekken, verspreiden). De verdeelde stof is de disperse of binnenfase. De stof, waarin de andere stof is verdeeld, vormt een aaneengesloten geheel en is de continue of buitenfase. – Oplossing. De vaste stof is in de vorm van moleculen of ionen verdeeld in het oplosmiddel. Een oplossing is volkomen homo-

87

6 Vloeibare toedieningsvormen

–

–

–

–

geen, helder en stabiel. Een oplossing hoef je dus ook nooit om te schudden. Suspensies. De vaste stof is als fijne deeltjes verdeeld in de vloeistof en wordt daarin, met behulp van slijmstoffen, zwevende gehouden. Een suspensie is weinig stabiel, troebel en zakt uit. Suspensies moet je voor gebruik dus wel goed omschudden. Colloı¨dale oplossing. De vaste stof bestaat uit grote moleculen die in de vloeistof zijn verdeeld. Wat de deeltjesgrootte betreft staat deze tussen de oplossing en suspensie in. Een colloı¨dale oplossing is homogeen, vrij stabiel en helder of opalescerend. Deze oplossing kan bestaan uit een oplossing macromoleculen. Is de concentratie laag, dan is de vloeistof dun vloeibaar. Bij toenemende concentratie wordt de vloeistof steeds viskeuzer. Zo’n viskeuze oplossing van macromoleculen heet een slijm (mucilago). In hoofdstuk 8 worden slijmen nog een keer uitgebreider besproken. Emulsie. In een emulsie wordt de verdeelde vloeistof in de vorm van kleine druppels en met behulp van een emulgator zwevend gehouden in de aaneengesloten vloeistof. Een emulsie is weinig homogeen, troebel en niet stabiel. Ook een emulsie moet je voor gebruik omschudden. Solubilisatie. De deeltjesgrootte van een solubilisatie staat tussen de oplossing en emulsie in. De te verdelen moleculen vormen met een solubilisator micellen, die oplossen in de buitenfase. Een solubilisatie is helder en stabiel en hoef je dus niet om te schudden voor gebruik.

6.2

Hulpmiddelen en hulpstoffen

6.2.1 hulpmiddelen Voor het verantwoord bereiden van oplossingen in de apotheek moeten in ieder geval enkele apparaten/benodigdheden/gereedschappen (utensilie¨n) aanwezig zijn: – balansen en maten om de werkzame stof af te wegen en de vloeistof af te meten; – glaswerk, zoals bekerglazen en erlenmeyers (kolfjes), van warmtebestendig glas voor het oplossen, eventueel onder verwarmen; – waterbad, kookplaat of eventueel gaspit; – thermometer tot 100 8C; hogere temperaturen zijn voor het oplossen zelden nodig; – mixer om mee te mengen; voor grote hoeveelheden kan een Ultra-turrax of een Stephan-menger (zie afbeelding in par. 8.8) worden gebruikt;

waterbad

88

Bereiden in de apotheek

– schaaltjes en mortieren om vloeistoffen te wegen, te smelten en te mengen. Een metalen schaaltje wordt gebruikt om iets in te verwarmen of te verhitten, omdat het – een dunne wand heeft die de warmte snel doorlaat en bij afkoelen ook snel weer de warmte afgeeft; – een afgeronde onderkant heeft, waardoor er goed contact met het waterbad of de vlam is; – een brede opening naar boven heeft, waardoor een vloeistof sneller zal verdampen; – grote oren heeft, zodat het gemakkelijk gehanteerd kan worden. Een porseleinen mortier mag niet verhit worden, omdat – de dikke stenen wand de warmte langzaam doorlaat; – de mortier lang warm blijft; – de mortier bij verhitten kan springen. Kunststof mortieren kunnen ook als weegmortier worden gebruikt. Het blijft belangrijk dat het weegbereik van de balans goed gekozen wordt.

smaak- en kleurstoffen

6.2.2 hulpstoffen Hulpstoffen zijn – zoals de naam al aangeeft – bedoeld om te helpen het geneesmiddel in een voor de patie¨nt acceptabele toedieningsvorm te bereiden. Afhankelijk van hun functie zijn er verschillende categoriee¨n hulpstoffen te onderscheiden (zie tabel 6.1). In de tabel staan alleen hulpstoffen vermeld die bij de bereiding van niet-steriele vloeibare toedieningsvormen worden gebruikt. Uiteraard kunnen voor andere toedieningsvormen ook andere hulpstoffen nodig zijn. Voor orale toedieningsvormen via een sonde zijn de smaak- en kleurstoffen bijvoorbeeld van minder groot belang, soms zijn ze zelfs helemaal niet nodig. Welke smaak-, kleur- en geurstoffen worden gekozen, hangt voor een deel met elkaar samen: zo worden kleurstoffen gebruikt om samen met smaak- en reukstoffen het geneesmiddel meer acceptabel te maken voor de patie¨nt. Hierbij moet je natuurlijk altijd ‘logische’ combinaties maken. Een rood drankje met een bananensmaak is minder acceptabel dan een rood drankje met een frambozensmaak. Niet alle kleurstoffen mogen worden verwerkt in geneesmiddelen; welke kleurstoffen wel en welke niet kunnen worden

6 Vloeibare toedieningsvormen

gebruikt is wettelijk geregeld in het Besluit kleurstoffen farmaceutische producten. 6.3

Bereidingsaspecten van oplossingen

Enkele algemene regels voor het bereiden van oplossingen zijn: – eerst van de op te lossen stoffen de oplosbaarheid (zie par. 5.3.1) opzoeken (tenzij het voorschrift al gestandaardiseerd is); – schone fles nemen; – fles tarreren of kalibreren (zie par. 1.3). Kalibreren is het ijken op volume: de fles wordt gevuld met het gewenste volume water en ter hoogte van het vloeistofniveau (op ooghoogte) wordt een etiketje met een markeerstreepje aangebracht. Als de drank gereed is, wordt het etiketje weer verwijderd; – de kleinste hoeveelheid vloeistof eerst inwegen; gemakkelijk oplosbare stoffen in de fles oplossen; – langzaam oplosbare stoffen in voldoende water apart in een kolfje verwarmen; – sterk werkende stoffen altijd apart in een kolfje oplossen, kolfje driemaal naspoelen; – weging laten controleren en paraferen; – sterk riekende stoffen het laatst toevoegen; – als de drank klaar is, omzwenken (homogeniseren); – kalibreerstreep/etiketje verwijderen; – controleren op helderheid en homogeniteit; is de fles schoon? We kennen verschillende bereidingsaspecten van oplossingen: oplossingen, dikvloeibare vloeistoffen, stropen en plantaardige aftreksels. Oplossingen Oplossingen voor inwendig gebruik (drankjes) of uitwendig gebruik (depvloeistof of mondspoeling) worden op nagenoeg dezelfde manier bereid. Drankjes (veelal is water het basisbestanddeel) worden meestal bereid en daarna afgeleverd in de fles. Dikvloeibare vloeistoffen Soms worden dikvloeibare vloeistoffen zoals glycerol, propyleenglycol of polyethyleenglycol als constituens gebruikt. Dit is bijvoorbeeld het geval bij oordruppels. Stoffen lossen vaak traag op in deze oplosmiddelen. Verwarmen kan soms helpen: nooit op de vlam, maar altijd in een waterbad. Dit in verband met het risico van aanbranden.

89

90

Tabel 6.1

Bereiden in de apotheek

Veelgebruikte hulpstoffen bij de bereiding van niet-steriele vloeibare toedieningsvormen.

categorie

voorbeeld

voor niet-steriele (vloeibare toedieningsvormen) en/of dermaal

oplosmiddelen

water

(niet) steriel en/of dermaal

alcohol

(niet) steriel en/of dermaal

polyethyleenglycol

(niet) steriel

glycerol

(niet) steriel

sorbitoloplossing

(niet) steriel

propyleenglycol

(niet) steriel en/of dermaal

suikerstroop

(niet) steriel

ether, paraffine (vette) olie¨n

dermaal

lanettewas SX

dermaal

lanettewas N

dermaal

cetomacrogolwas

dermaal

cetrimide

dermaal

natriumlaurylsulfaat

dermaal

trie¨thanolaminestearaat

dermaal

emulgide

dermaal

ammonium-, natrium- en kaliumzepen

dermaal

polysorbaat (Tween1)

dermaal

sorbitanester (Span1)

dermaal

wolvet (adeps lanae)

dermaal

eucerinum anhydricum

dermaal

cetylalcohol

dermaal

stearylalcohol

dermaal

mono-oleı¨ne glycerol

dermaal

monostearaat

dermaal

O/W-emulgatoren (zie hoofdstuk 8)

W/O-emulgatoren (zie hoofdstuk 8)

viscositeitverhogende stoffen

91

6 Vloeibare toedieningsvormen

categorie

voorbeeld

voor niet-steriele (vloeibare toedieningsvormen) en/of dermaal

natuurlijke oorsprong

amylum (zetmeel)

(niet) steriel

tragacant

(niet) steriel

acaciae gummi (Arabische gom)

(niet) steriel

gelatine

(niet) steriel

bentoniet en colloı¨daal aluminiummagnesiumsilicaat (Veegum1)

(niet) steriel

natriumalginaat

(niet) steriel

methylcellulose (MC)

(niet) steriel en/of dermaal

carboxymethylcellulose (CMC)

(niet) steriel en/of dermaal

hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) hydroxyethylcellulose

(niet) steriel

povidon carbomeer (Carbopol)

(niet) steriel

synthetisch

1

microkristallijne cellulose (Avicel )

(niet) steriel

sorbinezuur (acidum sorbicum)

(niet) steriel

methylparahydroxybenzoaat = methylparabeen

(niet) steriel en/of dermaal

benzalkoniumchloride (ook in combinatie met natriumedetaat)

(niet) steriel

fenylkwikboraat chloorbutanol

(niet) steriel

suikers/stropen

(niet) steriel

essences

(niet) steriel en/of dermaal

vluchtige olie¨n

(niet) steriel

kunstmatige zoetstoffen (sacharoı¨de-natrium, aspartaam, enz.)

(niet) steriel

reukstoffen

vluchtige olie¨n (lavendelolie, rozenolie, enz.)

(niet) steriel en/of dermaal

kleurstoffen

solutio rubra (rood)

(niet) steriel

conserveermiddelen

smaakstoffen

92

categorie

antioxidantia

complexvormers

Bereiden in de apotheek

voorbeeld

voor niet-steriele (vloeibare toedieningsvormen) en/of dermaal

solutio fusca (bruin)

(niet) steriel

solutio coerulea (blauw)

(niet) steriel

solutio flava (geel)

(niet) steriel

natriumpyrosulfiet

(niet) steriel

ascorbinezuur

(niet) steriel en/of dermaal

butylhydroxytolueen

dermaal

dl-tocoferol

dermaal

natriumedetaat

(niet) steriel

natriumbenzoaat cyclodextrinen

suiker

Stropen Stropen zijn viskeuze waterige oplossingen die veel suiker bevatten, meestal 63% g/g, tenzij anders is voorgeschreven. Bij een lager suikergehalte treedt gemakkelijk schimmelvorming op. Omdat het suikergehalte na verloop van tijd kan dalen, worden de meeste stropen geconserveerd en wel met methylparahydroxybenzoaat. Het oplossen van saccharose in het stroopvocht gebeurt onder verwarmen. Door te verwarmen wordt tevens schimmelgroei tegengegaan. De relatieve dichtheid van stropen is ongeveer 1,3 (zie par. 5.3.3). Stropen worden gebruikt als smaakcorrigens of als geneesmiddel. In de apotheek worden stropen eigenlijk niet meer gemaakt. De stropen met stroopvocht bereid uit plantaardige aftreksels worden uitsluitend nog fabrieksmatig bereid en zo nodig door de apotheek ingekocht. De stropen dragen meestal de naam van het kruid of de vrucht waarvan ze gemaakt zijn, zoals Sirupus Thymi, gemaakt van tijmkruid en als smaakcorrigens Sirupus Rubi idaei, frambozenstroop of Sirupus Aurantii Corticis, een stroop gemaakt van sinaasappelschilletjes. Deze laatste stroop komt uitsluitend nog voor in heel oude voorschriften. In het FNA is deze stroop vervallen. De stroop met suiker – de zogenaamde Sirupus simplex – is een mengsel van pure suiker (63%) en gezuiverd water met een conserveermiddel.

93

6 Vloeibare toedieningsvormen

(Let op dat je deze stroop niet gebruikt bij patie¨nten die bij de apotheek bekend zijn als diabetici.) Plantaardige aftreksels In de apotheek zul je misschien nog ergens een potje of flesje vinden met Extract of Tinctuur erop. Dat waren aftreksels van planten, bereid met een mengsel van alcohol en water, of alleen water. Bij extracten werden deze mengsels ingedikt. Een voorbeeld is oranjeschiltinctuur, gemaakt van schilletjes van de oranjeappel, een soort sinaasappel. Dat wordt gebruikt als smaakcorrigens. Tegenwoordig komt het bereiden van aftreksels en tincturen in de apotheek niet meer voor, omdat het gehalte en daarmee de dosering onvoldoende reproduceerbaar is. 6.4

Bereidingsaspecten van suspensies

Wanneer een onoplosbare vaste stof in een drank verwerkt moet worden, is een toedieningsvorm nodig waarin de onoplosbare stof lang genoeg homogeen in de drank verdeeld blijft. Dit is belangrijk om er steeds een hoeveelheid uit te kunnen nemen met de juiste dosering. Deze toedieningsvorm heet een suspensie. Als een onoplosbare stof in een vloeibare toedieningsvorm moet worden afgeleverd, dan moet die: – in een zo fijn mogelijke verdeling in de vloeistof worden gebracht; – daarin met een hulpmiddel enige tijd zwevend worden gehouden; – bij opschudden gemakkelijk weer homogeen te krijgen zijn. Deeltjes met een lage relatieve dichtheid (lichte stoffen) ten opzichte van de vloeistof zullen dus langer blijven zweven dan die met een hoge relatieve dichtheid (zware stoffen). Als hulpmiddel wordt een slijmstof gebruikt om de oplossing viskeus te maken, zodat de vaste stof minder snel uitzakt. De vaste stof wordt zo fijn mogelijk verdeeld, want hoe fijner verdeeld, hoe langer de stof zwevend zal blijven (figuur 6.1). Suspensies met slijmen Een slijm kan gemaakt worden met slijmstoffen. Voor het bereiden van een suspensie kan bijvoorbeeld gebruikgemaakt worden van (carboxy)methylcellulose, een synthetische slijmstof. Hierna staat een voorbeeld van de bereiding van een suspensie van Sulfadiazinesuspensie 100 mg/ml suspensie FNA.

viskeus

94

Bereiden in de apotheek

Figuur 6.1 Suspensie en oplossing.

Voorbeeld R/ Sulfadiazinum 10 g Acidum citricum monohydricum 630 mg Aluminii et magnesii silicas colloidale 540 mg Carmellosum natricum middelviskeus 540 mg Essentia rubi idaei 300 mg Methylis parahydroxybenzoas 70 mg Natrii citras 4,7 g Sirupus simplex FNA 30 g Aqua purificata 67,2 g (ad 100 ml = ad 114,0 g) Het methylparahydroxybenzoaat wordt onder koken opgelost in 50 ml gezuiverd water. Dispergeren van het colloı¨daal aluminiummagnesiumsilicaat in de hete oplossing. Dispergeren van de carmellosenatrium in de suspensie. Mengen met de suikerstroop. Oplossen van citroenzuurmonohydraat en natriumcitraat in ongeveer 15 ml gezuiverd water, eventueel onder verwarmen. Mengen van deze oplossing met de suspensie. Dispergeren van de sulfadiazine. Mengen van de frambozenessence met de suspensie. Aanvullen met gezuiverd water en mengen.

Suspensies met stoffen die heel licht van gewicht zijn Bij sommige suspensies is het toevoegen van een apart suspendeermiddel niet nodig, omdat de hoeveelheid te suspenderen vaste stof erg groot is. Dit komt voor bij stoffen met een lage relatieve dichtheid (lichte stoffen) als magnesii subcarbonas leve, magnesii trisilica en magnesii oxidum leve. Een voorbeeld van een preparaat is Antagel ex-FNA. Hiervoor wordt van de grondstoffen algedraat en

95

6 Vloeibare toedieningsvormen

magnesiumhydroxide de natte vorm gebruikt. Dat maakt het gebruik van verdikkingsmiddelen overbodig. Deze drank wordt eigenlijk niet meer in de apotheek bereid. Wel komt de samenstelling voor in maagdranken die fabrieksmatig worden bereid. Suspensies voor uitwendig gebruik: schudmixturen Suspensies die bedoeld zijn voor uitwendig gebruik worden schudmengsels of schudmixturen (ook wel lotiones of hydrofiele suspensies) genoemd (zie par. 8.8). Schudmixturen bestaan meestal uit een mengsel van water, propyleenglycol of glycerol en soms alcohol met een grote hoeveelheid vaste stof, zoals zinkoxide, talk en amylum. Ze worden vaak gebruikt op de huid en hebben een verkoelende werking wanneer de vloeistof verdampt. Aan schudmixturen worden geen slijmstoffen toegevoegd, wel stoffen zoals bentoniet, Veegum1 (aluminiummagnesiumsilicaat) en siliciumoxide (colloı¨daal siliciumoxide). Onoplosbare vaste stoffen worden in het schudmengsel gesuspendeerd. Oplosbare stoffen worden apart opgelost in de vloeibare fase. Voorbeelden zijn Zinkoxidesmeersel FNA en Calamineschudsel FNA.

Voorbeeld R/ Talcum 20 Zinci oxydum 20 Propyleenglycol 20 Aqua 73,5 ml m.f. Lotio alba

Suspensies voor uitwendig gebruik: smeersels of linimenta Een linimentum of smeersel is een verzamelnaam voor vloeibare dermatologische preparaten die in tegenstelling tot de schudmixturen (hydrofiele suspensies = lotiones) olie of vet bevatten. Het kunnen vloeibare emulsies zijn (zowel olie in water (O/W) als water in olie (W/O)), lipofiele oplossingen en lipofiele suspensies. Een goed voorbeeld is benzylbenzoaatsmeersel, eigenlijk een dunne lanettecre`me waarin benzylbenzoaat is verwerkt. 6.5

Bereidingsaspecten van solubilisaties

Solubilisaties zijn heldere oplossingen van in water onoplosbare vloeistoffen, oplosbaar gemaakt door toevoeging van grote hoe-

lotiones

96

Bereiden in de apotheek

grensvlakactieve stoffen

veelheden grensvlakactieve stoffen, zoals polysorbaten of natriumzepen. Een solubilisatie staat tussen een echte oplossing (= helder) en een emulsie (= troebel) in. Solubilisatie berust op de eigenschap van oppervlakteactieve stoffen (emulgatoren) om boven een bepaalde minimale concentratie micellen te vormen. Micellen zijn aggregaten (ophopingen) van emulgatormoleculen (zie ook hierna). In water steken deze hun hydrofiele koppen naar buiten en hun lipofiele staarten naar binnen (figuur 6.2).

Figuur 6.2 Schematische weergave van micellen.

Enkele algemene regels voor de bereiding van solubilisaties – De hoeveelheid polysorbaat moet ongeveer een drievoud zijn van de totale hoeveelheid olie. – De hoeveelheid stroop die daarna toegevoegd wordt, moet gelijk zijn aan de hoeveelheid polysorbaat. – Een helder en homogeen mengsel wordt verkregen door zwenken (dus niet schudden). – Pas na´ het ontstaan van het heldere mengsel mag verder worden verdund. – Als conserveermiddel wordt kaliumsorbaat toegevoegd met citroenzuur, omdat er onvoldoende water is om een voldoende hoeveelheid sorbinezuur op te lossen.

micellen

Micellen Micellen zijn zo klein dat een solubilisatie helder is of opalescerend; dat wil zeggen, door lichtverstrooiing niet geheel helder. De afmeting van een emulsiedruppeltje is echter groter. Daarom zijn emulsies melkachtig troebel. Een solubilisatie is geen echte waterige oplossing: bij een echte oplossing zijn de opgeloste moleculen direct omhuld door watermoleculen. Bij een solubilisatie zijn de

6 Vloeibare toedieningsvormen

lipofiele moleculen ingesloten door de oppervlakteactieve stof, die op zijn beurt weer is omhuld door watermoleculen. Voor de bereiding van solubilisaties is het heel belangrijk dat het voorschrift nauwkeurig wordt opgevolgd. Een voorbeeld van een solubilisatie is vitamine-A-drank 50 000 IE/ml, waterig.

Voorbeeld R/ Vitaminum A palmitatum densatum oleosum 1 000 000 IE/g 5 g Acidum citricum monohydricum 240 mg Anisi aetheroleum 220 mg Kalii Sorbas 300 mg Polysorbaat 12,5 g Sirupus simplex 12,5 g Aqua purificata ad 104 (100 ml) S. Guttae vitamini A aquosae 50 000 IE/ml, waterig

De wand van een plastic mortiertje wordt met polysorbaat 80 zorgvuldig bevochtigd, zodat de olie alleen met polysorbaat in aanraking zal komen. Het mortiertje moet volkomen schoon en vetvrij zijn. Na toevoeging van de vitamineoplossing, de anijsolie en vervolgens 12,5 g suikerstroop, moet een volkomen heldere oplossing ontstaan. Pas na het ontstaan van deze oplossing mag verder verdund worden met de rest van de stroop. Tot slot wordt met de kaliumsorbaatoplossing aangevuld. 6.6

Bijzondere vloeibare toedieningsvormen

Hierna bespreken we enkele bijzondere vloeibare toedieningsvormen. Oplossingen voor dentaal gebruik en dentale gels (tandheelkundig gebruik) Deze oplossingen bevatten meestal natriumfluoride als geneesmiddel. De oplossingen worden als drankjes bereid. Als basis voor de dentale gel wordt meestal een hydrogel gebruikt met een cellulosederivaat als viscositeitverhogende stof. De pH is meestal laag (pH = 4). Soms kan toevoeging van een kleur- en/of smaakstof gewenst zijn.

97

98

Bereiden in de apotheek

Gorgeldranken Ook gorgeldranken (gargarisma) zijn meestal oplossingen van farmaca en/of hulpstoffen in vaak waterige oplosmiddelen. Gorgelvloeistoffen mogen niet worden doorgeslikt, maar moeten weer worden uitgespuugd. Vloeistoffen voor inhalatiedamp Vloeistoffen voor inhalatiedamp worden toegevoegd aan kokend water, zodat de vluchtige farmaca samen met de hete damp kunnen worden ingeademd. Ze bestaan uit vluchtige geneesmiddelen die opgelost zijn in een vluchtig oplosmiddel. De bereiding vindt plaats door de farmaca en/of hulpstoffen in het oplosmiddel op te lossen. Voorbeelden van zo’n preparaat zijn Levomentholstoomdruppels FNA. Vloeistoffen voor inhalatiedamp zijn niet hetzelfde als verneveloplossingen (nebulae). Nebulae zijn steriele vloeistoffen met aparte eigenschappen. Deze worden hier niet besproken.

neusspray

oordruppels

Neusdruppels Volgens de definitie in de Europese Farmacopee (derde editie) zijn neusdruppels en neussprays oplossingen bedoeld voor indruppeling of verstuiving in de neusholte. Ze mogen eigenlijk niet irriteren en ze moeten de functie van het neusslijmvlies zo weinig mogelijk hinderen. Hierbij speelt de pH een rol: deze moet tussen de 6,5 en 8,3 liggen. Waterige neuspreparaten die voor meermalig gebruik bestemd zijn, moeten geconserveerd worden. Een goede combinatie van conserveermiddelen is 0,01% benzalkoniumchloride en 0,1% natriumedetaat. Dit geldt natuurlijk niet alleen voor neusdruppels. Oordruppels In deze paragaaf beperken wij ons tot oordruppels (otoguttae) die bedoeld zijn voor toepassing in de uitwendige gehoorgang wanneer het trommelvlies nog intact is. Is dit niet het geval, dan moeten de oordruppels steriel zijn. De niet-steriele oordruppels worden bij voorkeur bereid in een nietwaterige basis, aangezien water de groei van micro-organismen in de uitwendige gehoorgang bevordert. Als basis worden veel gebruikt: glycerol, propyleenglycol en polyethyleenglycol 400. Wanneer toch water als basis wordt gebruikt, moet de oplossing worden geconserveerd, behalve als de oplossing zelf microbiologisch al niet kwetsbaar is.

99

6 Vloeibare toedieningsvormen

6.7

Kwaliteitseisen vloeibare toedieningsvormen

Voordat het geneesmiddel aan de patie¨nt wordt afgeleverd, moet het product worden gecontroleerd. Zo moeten oplossingen en solubilisaties helder en homogeen zijn. Ze mogen bij omschudden geen zwevende deeltjes vertonen. Suspensies moeten door omschudden gemakkelijk homogeen te maken zijn. Ze mogen geen zichtbare druppeltjes of korreltjes bevatten. In de LNA-procedures (ook toegankelijk via de KNMP Kennisbank) zijn voor de verschillende werkwijzen eindcontroles beschreven. Enkele algemene aandachtspunten zijn: – Het uiterlijk van het product moet in overeenstemming zijn met kwaliteitseisen. – Het protocol moet worden gecontroleerd op berekeningen, wegingen, stoffen en opbrengst. – Er moet in de juiste verpakking worden afgeleverd. – De juiste doseermiddelen moeten worden afgeleverd. – Het etiket moet de juiste informatie bevatten: over houdbaarheid, bewaarcondities en gebruiksinstructies. – De juiste stickers en bijsluiters moeten worden verstrekt. – De verpakking moet schoon en netjes zijn. – De juiste hoeveelheid moet worden afgeleverd. Een ander belangrijk aspect van de kwaliteitszorg is de documentatie van de bereiding. Voor de magistrale bereiding per recept zijn hiervoor verschillende receptbereidingsvoorschriften (RBV) en voor de bereiding op voorraad de chargebereidingsvoorschriften (CBV). Hierover heb je in het eerste hoofdstuk al gelezen. Het is van groot belang dat de verschillende stappen in de bereiding goed worden vastgelegd. 6.8

documentatie

Verpakken en etiketteren

Vrijwel alle vloeibare toedieningsvormen worden verpakt in donker gekleurd glas, dat beschermt tegen de invloed van licht. Bij het uitvullen controleren of alle verpakkingen goed gevuld en gesloten zijn. Voor bijzondere toedieningsvormen wordt gebruikgemaakt van een speciale opzet, zoals een penseeldop voor aanstipvloeistoffen of een druppelopzet voor oor- en neusdruppels. Soms heeft een bereiding

glas

100

Bereiden in de apotheek

een afwijkende verpakking nodig; bij de voorschriften in het FNA worden die apart genoemd. Op het etiket voor vloeibare toedieningsvormen wordt de gebruikstermijn getypt. Een suspensie of emulsie krijgt ook nog de ‘omschudden’ sticker of de aanwijzing omschudden op het etiket. Etiketten voor druppels voor uitwendig gebruik als neus- en oordruppels hebben een ‘blauwe band’ met het opschrift ‘Niet om in te nemen’ of met het opschrift van de toedieningsvorm. Ook etiketten voor gorgeldranken en mondspoeling hebben een blauwe band. Dranken worden afgeleverd met een maatbeker of maatlepel. Voor kleine hoeveelheden per keer of voor kinderdoseringen wordt een speciale doseerdop met spuitopzet meegeleverd. Deze dose-pacs zijn er voor hoeveelheden van 2 tot 5 ml.

Figuur 6.3 Glasverpakkingen voor de vloeibare toedieningsvormen.

6.9

gebruiksinstructie

Bereidingsaspecten van VTGM

Soms moeten geneesmiddelen worden bereid die direct vo´o´r toediening bij de patie¨nt thuis in vloeibare vorm worden gebracht. Deze middelen worden dan afgeleverd met de benodigde hulpmiddelen en een gebruiksinstructie. Dit speelt vooral bij patie¨nten die een sonde hebben. Voor het gereedmaken van toedieningen met vloeibare geneesmiddelen bestaan de volgende mogelijkheden: – Dikvloeibare geneesmiddelen worden indien mogelijk verdund. – Maak gebruik van injectievloeistoffen. Voorafgaand aan de aflevering moet de injectievloeistof in een fles worden overgebracht, voorzien van een doseerdop en -spuit met luer-aansluiting. – Maak gebruik van injectieflacons met poeder voor injectie. Maak een oplossing van het poeder uit de injectieflacons en breng dit over in een fles, voorzien van een doseerdop met luer-aansluiting.

101

6 Vloeibare toedieningsvormen

Vanwege de beperkte stabiliteit moeten bijvoorbeeld antibioticadrankjes vlak voor aflevering worden aangemaakt uit een poeder voor suspensie. In veel gevallen kan de patie¨nt of mantelzorger de vereiste handelingen zelf uitvoeren, al dan niet na instructie in de apotheek en aan de hand van de bijsluiter. Antibioticasuspensies en sommige oordruppels worden als regel in de apotheek klaargemaakt voor de patie¨nt. Deze beschikt immers meestal niet over het juiste hulpmiddel om de hoeveelheid water af te meten. Bovendien geeft VTGM in de apotheek de mogelijkheid te controleren of de suspensie homogeen en opschudbaar is. 6.10

Gebruikstermijnen

De houdbaarheidstermijnen van vloeibare geneesmiddelen zijn vaak korter dan van tabletten of capsules. Vloeibare geneesmiddelen bevatten vrijwel allemaal water en dat kan bederven. Meestal worden conserveermiddelen toegevoegd om bederf tegen te gaan. De bewaartermijnen in de apotheek zijn meestal langer dan die bij de patie¨nt. Na openen bij iemand thuis is de kans op bederf groter dan wanneer de verpakking onafgebroken in de apotheek in de kast blijft staan. De bewaar- en gebruikstermijnen hangen af van de stabiliteit van de verwerkte geneesmiddelen en of er een conserveermiddel is toegevoegd. Als er geen conserveermiddel is toegevoegd, kan de gebruikstermijn varie¨ren van 24 uur tot 2 weken. De meest gangbare toedieningsvormen en bewaar- en gebruikstermijnen zijn vermeld in tabel 6.2. De gebruikstermijn voor de patie¨nt moet op het afleveretiket worden vermeld. Tabel 6.2

bewaartermijnen

Bewaar- en gebruikstermijnen vloeibare geneesmiddelen.

toedieningsvorm

bewaartermijn in de apotheek

gebruikstermijn voor de patie¨nt

dranken

12 maanden

6 maanden 2 maanden (niet geconserveerd)

gorgeldranken (geconserveerd)

12 maanden

6 maanden

mondspoeling (geconserveerd)

12 maanden

6 maanden

neusdruppels

2 jaar (in niet-aangebroken verpakking)

3 maanden

oordruppels (niet-steriel)

2 jaar (in niet-aangebroken verpakking)

6 maanden

Rectale toedieningsvormen

7

Leerdoelen Aan het eind van het hoofdstuk weet je: – wat we onder rectale toedieningsvormen verstaan en hoe we ze indelen; – wat de verschillende stoffen zijn die als basis en hulpstoffen voor de bereiding van zetpillen worden gebruikt; – hoe je de berekeningen bij de bereiding van zetpillen uitvoert; – hoe je de zetpilbasis smelt, met de werkzame bestanddelen mengt en in de zetpilvormen uitgiet; – hoe je de eindcontrole uitvoert en hoe de zetpillen verpakt worden voor aflevering aan de patie¨nt; – welke stoffen bij de bereiding van klysma’s gebruikt worden; – hoe een geneesmiddel verwerkt kan worden in een klysma; – hoe je de in-procescontroles en de eindcontroles uitvoert; – hoe je een klysma kunt afleveren in daartoe geschikt toedieningsmateriaal en hoe je etiketteert voor aflevering aan de patie¨nt. 7.1 zetpillen klysma’s

Inleiding

Dit hoofdstuk gaat over de bereiding van zetpillen en oplossingen of suspensies voor rectaal gebruik: klysma’s. Als het geneesmiddel in het laatste gedeelte van de darm moet werken, of als de patie¨nt slikproblemen heeft, worden geneesmiddelen verpakt in zetpillen of klysma’s. Slikproblemen kunnen voorkomen bij kinderen of bij volwassenen met verminderd bewustzijn. Ook bij ernstige misselijkheid en braken schrijft de arts nog wel eens zetpillen voor.

103

7 Rectale toedieningsvormen

7.2

Zetpillen en klysma’s

Een zetpil (suppositorium) is een torpedovormige of kegelvormige toedieningsvorm met een gewicht van 1 tot 3 gram die rectaal (via de anus) wordt ingebracht. Voor een zetpil worden de werkzame bestanddelen gemengd met een lipofiele (met vet mengbare of erin oplosbare) basis, die smelt bij een lichaamstemperatuur van 37 8C in het rectum (endeldarm). Is de basis eenmaal gesmolten dan komt het geneesmiddel vrij. De geneesmiddelen kunnen ook gemengd worden met een hydrofiele (met water mengbare of erin oplosbare) basis. Deze basis lost op in het vocht dat het rectum afscheidt en op die manier komen de werkzame bestanddelen vrij. De farmacotherapeutisch werkzame stoffen kunnen op drie manieren in de zetpilbasis verdeeld worden: 1 Als het geneesmiddel niet-oplosbaar is in de zetpilbasis, moet het eerst de juiste fijnheidsgraad krijgen (zie par. 3.1) en dan over de gesmolten hulpstof worden verdeeld. De viscositeit (mate van vloeibaarheid) moet dusdanig zijn dat de daarin verdeelde stoffen niet uitzakken. 2 Het geneesmiddel is oplosbaar in de zetpilbasis; hierdoor is het geneesmiddel moleculair verdeeld in de basis. Het is een oplossing geworden. 3 Soms lossen niet alle toegevoegde stoffen in de zetpilbasis op, maar is e´e´n deel zeer fijn verdeeld in de basis en een ander deel erin opgelost. Ook kan een vloeibaar werkzaam bestanddeel vermengd worden met de zetpilbasis tot een emulsie. Een emulsie is een fijne verdeling van vloeistof in een andere vloeistof of vaste stof. Behalve de basis kunnen hulpstoffen worden toegevoegd om de kwaliteit van de zetpil te verbeteren. Dat kunnen stoffen zijn die de viscositeit verhogen, stoffen die het smeltpunt beı¨nvloeden (bijvoorbeeld hoger maken voor gebruik in de tropen), vulstoffen of conserveermiddelen. Het verkregen mengsel van gesmolten zetpilbasis, werkzame bestanddelen en eventuele hulpstoffen wordt uitgegoten in zetpilvormen. De vloeistof of suspensie kan behalve als zetpil ook met behulp van een speciale klysmaflacon of rectiole rectaal worden ingebracht. De vloeibare rectale toedieningsvormen of klysma’s zijn oplossin-

smeltpunt

104

Bereiden in de apotheek

gen of suspensies voor eenmalig gebruik met een volume van 3 tot 100 ml. Hoe groter het volume van een klysma, des te ‘hoger’ kan het in de darmen komen. Vroeger werden klysma’s van 3 tot 10 ml (rectiolen) wel microklysma’s genoemd. De werkzame bestanddelen worden voornamelijk in water opgelost of met behulp van verdikkingsmiddelen in water gesuspendeerd. Soms worden hulpstoffen toegevoegd om de oplosbaarheid van het werkzame bestanddeel te verhogen of de pH van de vloeistof bij te stellen, zodat er geen ernstige irritatie van het slijmvlies optreedt. 7.3

Bereiden van zetpillen

7.3.1 zetpilbasis De zetpilbases (bases is meervoud van basis) zijn te verdelen in twee hoofdgroepen: 1 lipofiele basis; 2 hydrofiele basis.

adeps solidus

Lipofiele basis Tot de lipofiele basis behoren vetten of vetachtige stoffen, meestal aangeduid met de naam adeps solidus (vast vet). Het is een verzamelnaam voor vetten die een smelttraject hebben van 33-36 8C. In de apotheek staan ze ook wel in de kast onder hun merknamen, zoals Witepsol1, Estarine B1, Novata B1 of Suppocire1. Vroeger werd cacaoboter of Oleum Cacao gebruikt. Dat wordt tegenwoordig zelden meer toegepast bij de zetpilbereiding; het heeft een smelttraject van 31-34 8C. Hydrofiele basis Voor de in water oplosbare geneesmiddelen (dus met een hydrofiele basis) gebruiken we de macrogolen, ook nog wel polyethyleenglycolen of PEG genoemd. Deze worden aangeduid met nummers, bijvoorbeeld Macrogol 1500 en Macrogol 4000. Een bekende basis voor zetpillen is een mengsel van e´e´n deel Macrogol 1500 en twee delen Macrogol 4000, soms Macrogol 6000 om de zetpillen iets steviger te maken. De nummers geven de molecuulmassa van de macrogolen aan. Macrogol 1500 is vrij zacht en zalfachtig en de hogere nummers zoals Macrogol 4000 of 6000 zijn harde, vaste stoffen. Hun smelttraject ligt iets hoger dan bij de adeps solidus.

105

7 Rectale toedieningsvormen

7.3.2 hulpstoffen Soms moeten we bij de bereiding van zetpillen hulpstoffen gebruiken die de kwaliteit van de zetpillen kunnen verbeteren of de bereiding kunnen vergemakkelijken. De voornaamste hulpstoffen zijn: – Miglyol1 812 (soms staat deze stof in de kast onder de naam Triglycerida saturata media). Deze hulpstof wordt gebruikt om het smeltpunt van de zetpillen te verlagen, zodat ze in het lichaam heel snel zacht worden, bijvoorbeeld bij zetpillen met zinkoxide. – Aerosil1 (colloı¨daal siliciumdioxide) wordt toegevoegd om agglomeraten (samengeklonterde deeltjes) fijn te wrijven; soms een mespuntje bij paracetamolzetpillen. – Als de dosering < 25 mg werkzame stof per zetpil bedraagt, wordt per zetpil 100 mg lactosemonohydraat (180) toegevoegd. Op die manier wordt een goede verdeling van de werkzame stof in de zetpillen verkregen. – Sojalecithine wordt gebruikt om bij het bereiden van zetpillen met een grote hoeveelheid vaste stof – bijvoorbeeld paracetamol – de massa gietbaar te houden. Meestal voegt men dan 2% sojalecithine aan deze massa toe. Deze stof beı¨nvloedt het stollingsproces niet noemenswaardig. 7.3.3

berekenen van de hoeveelheid zetpilbasis De hoeveelheid zetpilbasis is afhankelijk van de inhoud van de zetpilvorm die gebruikt wordt om de zetpillen te maken. Meestal gebruikt men voor volwassenen een vorm van 2 tot 3 ml en voor kleine kinderen een vorm van 1 ml. In de apotheek hebben we vormen van 2,3 ml en 2,8 ml voor volwassenen en grotere kinderen. Voor baby’s en kleuters gebruiken we zetpilvormen van 1,2 ml. Om de hoeveelheid zetpilbasis te berekenen, werken we met een aantal begrippen: vulgewicht of vulwaarde, verlies en overmaat, verdringingsfactor en relatieve dichtheid van de zetpilbasis. Op deze begrippen gaan we hierna in. Vulgewicht of vulwaarde Het zal duidelijk zijn dat een zetpil gemaakt met een vorm van 3 ml me´e´r weegt dan een zetpil uit een vorm van 2 ml. Ook de zetpilbasis (adeps solidus of macrogol) heeft invloed op het gewicht van een zetpil. Het vulgewicht, ook wel de vulwaarde genoemd, is de hoeveelheid zetpilbasis per geheel gevulde zetpilvorm.

zetpilbasis

106

Bereiden in de apotheek

In de zetpilvoorschriften wordt uitgegaan van de patie¨ntvriendelijke FNA-zetpilvormen. De vulgewichten van deze zetpilvormen zijn weergegeven in de tabel 7.1. Tabel 7.1

Vulgewichten van FNA-zetpilvormen.

formaat zetpilvorm

werkzame stof per zetpil minder of gelijk aan

vulgewicht adeps solidus

1,15 ml

125 mg

1,07 g

2,3 ml

240 mg

2,07 g

2,8 ml

300 mg

2,61 g

Je mag een zetpil van 1,15 ml gebruiken indien er tot 125 mg aan vaste stof wordt verwerkt. Je mag dit alleen indien er 20 of meer zetpillen worden bereid; is dit niet het geval dan moet de 2,3 ml vorm worden gekozen. De reden is dat er anders met veel te weinig zetpilbasis wordt gewerkt, wat fouten in de hand werkt. Verlies en overmaat Bij het bereiden van zetpillen treedt verlies op: er blijft wat achter in je mortier of in spuitflessen en bij het uit de vormen halen van de zetpillen, beschadigen er altijd wel een paar. Daarom moet je altijd meer zetpillen maken dan je nodig hebt. Voor het afleveren van zes zetpillen ga je bij het berekenen ervan uit dat je er elf gaat maken (dus een overmaat van vijf zetpillen). In de LNA-procedures staat een tabelletje waaruit je precies kunt aflezen hoeveel overmaat je moet nemen bij een bepaald aantal zetpillen met verschillende volumes. Tabel 7.2

Aantal te bereiden zetpillen (chargegrootte) indien een bepaald aantal zetpillen moet worden afgeleverd.

af te leveren aantal

chargegrootte (af te leveren aantal + overmaat)

6

11 ( 6 + 5)*

10

16 (10 + 6)*

20

28 (20 + 8)

30

41 (30 + 11)

40

51 (40 + 11)

* Deze chargegrootten zijn te klein indien zetpilvormen van 1,15 ml worden gebruikt. Zonder extra maatregelen geldt voor zetpilvormen van 1,15 ml een minimale chargegrootte van 20.

107

7 Rectale toedieningsvormen

Verdringingsfactor De zetpilvormen worden natuurlijk niet alleen met de zetpilbasis gevuld. De zetpilbasis mengen we met de werkzame bestanddelen en de eventuele hulpstoffen. Die nemen dus de plaats in van de adeps solidus; ze verdringen het uit de vorm. Meestal nemen we aan dat 1 gram geneesmiddel 0,65 gram vet uit de vorm verdringt; dit noemen we de verdringingsfactor (F). De verdringingsfactor van 0,65 geldt niet voor alle geneesmiddelen. Er zijn stoffen die een hogere of een lagere verdringingsfactor hebben. Bijvoorbeeld: 1 gram lidocaı¨ne verdringt 1 gram vet, dat wil zeggen dat er bij een zetpil met een vulgewicht van 3 gram – waarin 1 gram lidocaı¨ne verwerkt is – maar 2 gram vet als zetpilbasis nodig is. Bij een stof als zinkoxide ligt dat weer heel anders: daar verdringt 1 gram zinkoxide slechts 0,25 gram vet. Als je dus de hoeveelheid zetpilbasis moet uitrekenen voor het maken van zetpillen, moet je rekening houden met: – het aantal dat je moet afleveren; – de overmaat; – het vulgewicht; – de verdringingsfactor. Bij een aantal FNA-voorschriften is het al voor je uitgerekend; bijvoorbeeld: 240 mg paracetamol verdringt 170 mg adeps solidus. Voor de zetpillen die met de basis macrogol worden gemaakt, is de algemene verdringingsfactor (F): 0,85. Dit betekent dus dat 1 gram geneesmiddel 0,85 gram macrogolbasis verdringt. We kunnen dit ook nog vastleggen in een formule: – aantal af te leveren zetpillen: A; – overmaat: B; – totaalaantal te maken zetpillen: A + B; – vulgewicht (hoeveelheid zetpilbasis per zetpilvormpje): n; – hoeveelheid zetpilbasis zonder geneesmiddel: (A + B) 6 n. Let op dat je de hoeveelheid geneesmiddel per zetpil ook met (A + B) vermenigvuldigt. Verdringingsfactor door geneesmiddel, bijvoorbeeld: F = 0,65. De echte hoeveelheid zetpilbasis die je nu moet afwegen is: (A + B) 6 n – (totale hoeveelheid geneesmiddel) 6 0,65. Verdringingswaarde = hoeveelheid geneesmiddel 6 verdringingsfactor

verdringingsfactor

108

Bereiden in de apotheek

Opmerking. Om de rekenvaardigheden met verschillende getallen te oefenen, komen in de sommen in paragraaf 7.3.4 af en toe waarden voor die afwijken van het LNA wat betreft overmaat, vulgewicht of verdringingsfactoren. Relatieve dichtheid van de basis Je ziet dat de verdringingsfactor ook afhankelijk is van de basis die voor de bereiding van de zetpillen gebruikt wordt; dat heeft te maken met de relatieve dichtheid van de basisstoffen. De verdringingsfactor wordt bepaald door de dichtheid van de basis te delen door de dichtheid van het geneesmiddel. Het LNA heeft op die manier voor allerlei geneesmiddelen en de verschillende zetpilbases de verdringingsfactoren berekend. Zie de LNA-procedure nummer F09-1. Figuur 7.1 Suppositoria.

7.3.4

rekenvoorbeelden

Voorbeeld 1 1 gram van stof A verdringt 0,65 gram zetpilbasis (de verdringingsfactor = 0,65). Gevraagd: Hoeveel milligram zetpilbasis wordt door 25 mg stof A verdrongen?

7 Rectale toedieningsvormen

Oplossing: 1 gram verdringt 0,65 gram. 25 mg verdringt: (25 : 1000) 6 650 = 16,3 mg. Het is gemakkelijker om rechtstreeks met de verdringingsfactor te werken: 25 mg 6 0,65 = 16,3 mg.

Voorbeeld 2 Gegeven: In een zetpil is 300 mg stof B verwerkt. De verdringingsfactor is 0,85. De vulwaarde van de gebruikte vorm is 1,07 gram. Hoeveelheid zetpilbasis = vulwaarde – verdringingswaarde Gevraagd: Hoeveel milligram basis is voor deze zetpil nodig? Oplossing: Vulwaarde: 1070 mg. Verdringingswaarde 300 mg paracetamol: 0,85 6 300 mg = 255 mg. Nodig aan zetpilbasis per zetpil: 815 mg. Berekend eindgewicht = hoeveelheid zetpilbasis + hoeveelheid geneesmiddel.

Voorbeeld 3 Gegeven: In een zetpil wordt 300 mg bismutsubgallaat verwerkt, de verdringingsfactor van deze stof is volgens FNA 0,3. De vulwaarde is 2,61 g. Gevraagd: Hoeveel moet deze zetpil wegen (eindgewicht)?

109

110

Bereiden in de apotheek

Oplossing: vulwaarde

2610 mg

verdringingswaarde 0,3 6 300

90 mg

vetbasis

2520 mg

geneesmiddel

300 mg

eindgewicht (vetbasis + geneesmiddel)

2820 mg

Voorbeeld 4 Gegeven: Het berekend eindgewicht van een zetpil met 500 mg valproı¨nezuur is 2880 mg, het werkelijke gewicht blijkt 2850 mg te zijn. Gevraagd: Bereken de afwijking in mg en in procenten (met e´e´n decimaal). Oplossing: De afwijking is 2850 mg – 2880 mg = –30 mg. In procenten: (30 : 2880 mg) 6 100% = –1,04% of afgerond op e´e´n decimaal –1,0%.

Rekenvoorbeelden uit de praktijk Voorbeeld 1 Maak zes zetpillen met 500 mg paracetamol per zetpil. Overmaat: vijf zetpillen. Totaal te maken: elf zetpillen. Vulgewicht per zetpil: 2,07 (een zetpilvormpje van 2,3 ml heeft voor adeps solidus een vulgewicht van 2,07 g). Voor elf zetpillen zou je aan adeps solidus zonder geneesmiddel afwegen: 11 6 2,07 = 22,77 g. Hoeveelheid geneesmiddel (paracetamol): 11 6 500 mg = 5500 mg = 5,50 g. Verdringingsfactor: F = 0,65. De 5,5 g paracetamol verdringt dus 5,5 6 0,65 = 3,575 g adeps solidus.

111

7 Rectale toedieningsvormen

De echte hoeveelheid adeps solidus die je moet afwegen is dus: 22,77 g – 3,575 g = 19,195 g. Laten we nu nog even kijken hoeveel e´e´n zetpil weegt met 500 mg paracetamol: Hoeveelheid basis: 19,195 g. Hoeveelheid paracetamol: 5,50 g. Totaal: 24,695 g voor elf zetpillen, dus e´e´n zetpil weegt 2,245 g.

Voorbeeld 2 Maak vijf zetpillen met de volgende samenstelling per zetpil: R/ Bismuthi subgallas 100 mg Lidocainum 60 mg Zinci oxidum 100 mg Met een overmaat van vijf zetpillen. Totaal te maken: tien zetpillen. Vulgewicht per zetpil: 2,07 (een zetpilvormpje van 2,3 ml heeft voor adeps solidus (ad.sol.) een vulgewicht van 2,07 g). Voor tien zetpillen zou je aan adeps solidus zonder geneesmiddel afwegen: 10 6 2,07 = 20,7 g. Bij dit voorbeeld hebben we verdringingsfactoren die afwijken van de over het algemeen gebruikte verdringingsfactor F = 0,65. Bismuthi subgallas heeft een verdringingsfactor F = 0,3. Lidocainum F = 1,0. Zinci oxidum F = 0,25. Hoeveelheid van de geneesmiddelen: De echte hoeveelheid adeps solidus die je moet afwegen, is dus: 20,7 g – 1,15 g = 19,55 g. Bismuthi subgallas 10 6 100 mg = 1000 mg verdringt 1000 mg 6 0,3 =

300 mg ad.sol. (a)

Lidocainum 10 660 mg = 600 mg verdringt 600 mg 61,0 =

600 mg ad.sol. (b)

Zinci oxidum 10 6 100 mg = 1000 mg verdringt 1000 mg 6 0,25 =

250 mg ad.sol. (c)

totaal geneesmiddel voor tien zetpillen is 2600 mg; deze hoeveelheid verdringt dus: 2,6 g geneesmiddel verdringt 1,15 g ad.sol.

1150 mg (a+b+c) ad.sol.

112

Bereiden in de apotheek

We kijken nog even hoeveel e´e´n zetpil weegt met de genoemde samenstelling: Hoeveelheid basis: 19,55 g. Hoeveelheid stoffen: 2,60 g. Totaal: 22,15 g voor tien zetpillen, dus e´e´n zetpil weegt 2,215 g. Bij de eindcontrole moeten we nagaan of het gewicht van de bereide zetpillen overeenkomt met het theoretisch berekende gewicht. Daarmee wordt gekeken of de juiste zetpilvorm is gebruikt. Verder wordt de gewichtsspreiding bepaald. Dat is de afwijking van het gemiddeld gewicht. Een kleine afwijking is toegestaan. Deze eindcontroles worden bij de kwaliteitseisen besproken (par. 7.5).

Voorbeeld 3 Bij verschillende FNA-preparaten is de totale verdringingswaarde al uitgerekend. Deze moet je dan gebruiken bij het berekenen van je zetpilbasis. R/ Morphini hydrochloridum 10 mg Lactosum 100 mg Adeps solidus q.s. (q.s. betekent: zo veel als nodig is) m.f. supp. d.t.d. 6 (Er moeten zes zetpillen gemaakt worden met de hiervoor vermelde samenstelling.) Het FNA geeft aan dat de te verwerken stoffen 60 mg adeps solidus verdringen. Overmaat: vier zetpillen. Totaal te maken: tien zetpillen. Vulgewicht per zetpil: 2,07 (een zetpilvormpje van 2,3 ml heeft voor adeps solidus een vulgewicht van 2,07 g). Voor tien zetpillen zou je aan ad.sol. zonder geneesmiddel afwegen: 10 6 2,07 = 20,7 g. Er wordt voor tien zetpillen 10 6 60 mg ad.sol. verdrongen = 600 mg of 0,6 g. Dus je weegt 20,7 – 0,6 = 20,1 gram ad.sol. af. Aan stoffen: 1,1 gram. Totaal tien zetpillen: 21,2 gram. Ee´n zetpil weegt dus 2,12 gram.

113

7 Rectale toedieningsvormen

7.3.5 smelten, mengen en uitgieten Sommige geneesmiddelen kunnen het beste worden verwerkt in een vette basis. Andere in een basis van macrogol. De laatste zijn in water oplosbaar. Beide massa’s worden goed gemengd en vervolgens uitgegoten in de klaargezette zetpilvormen. Lipofiele (vette) basis smelten Hierna volgt puntsgewijs de bereiding van zetpillen met een vette basis. – Smelt de zetpilbasis in een roestvrijstalen mortier in een waterbad van 40 8C. – Neem de mortier tijdig van de verwarmingsbron (waterbad), voordat alles helemaal gesmolten is. – Meet de temperatuur van de gesmolten basis; deze mag niet hoger zijn dan 40-45 8C. – Werkzame stoffen en hulpstoffen toevoegen. Geneesmiddelen en eventuele hulpstoffen moeten zo fijn mogelijk verdeeld zijn over de gesmolten basis. Geneesmiddelen kunnen geheel in de basis oplossen; ze zijn dan homogeen (gelijkmatig) verdeeld en geven weinig problemen bij het uitgieten. Een voorbeeld is de bereiding van valproı¨nezuurzetpillen. Geneesmiddelen die niet in de basis oplossen geven meer problemen. Voor ze met de gesmolten basis gemengd worden, moeten ze voor het afwegen fijn verdeeld worden in een ruwe stenen mortier. Soms is het nodig de stof te zeven. Na het zeven kan de juiste hoeveelheid worden afgewogen. .

.

Sommige stoffen geven agglomeraten (aan elkaar geklonterde deeltjes). Deze moeten eerst met een klein beetje van de gesmolten basis worden fijngewreven. Daarna wordt de rest van de gesmolten basis onder goed roeren toegevoegd en wordt alles nog eens goed gemengd. Om agglomeraten uit te wrijven kun je ook wat colloı¨daal siliciumdioxide toevoegen met een beetje gesmolten zetpilbasis. Als de massa door deze bewerkingen weer is gaan stollen, kun je de mortier in het waterbad nog even zacht verwarmen. Er mogen geen klontjes meer zichtbaar zijn. Behalve de vorige methode is het ook mogelijk de zetpilbasis met de rotor-statormenger te bereiden. Hiervoor doe je de basis bijvoorbeeld in een maatcilinder en verwarmt hem zacht in het waterbad tot ongeveer 40 8C.

agglomeraten

114

Bereiden in de apotheek

Breng de stoffen over in de gesmolten basis, roer eerst om met een lepel en plaats dan de schacht van de rotor-statormenger in dit mengsel. Homogeniseer nu de stoffen bij een hoog toerental van de menger. Kijk goed of alle klontjes uit het mengsel verwijderd zijn. Maak de schacht van het apparaat goed schoon. (Zie voor het juiste gebruik van de rotor-statormenger LNA/procedure F09-2, figuur 7.2). De dikvloeibare massa, die we handmatig of met de rotor-statormenger bereid hebben, laten we afkoelen tot ongeveer 36 8C. Daarna gieten we de massa uit in de zetpilvormen die we natuurlijk van tevoren hebben klaargezet. In de apotheek gebruiken we meestal de spuitflesgietmethode of we gieten uit een mortier.

spuitfles

Spuitflesgietmethode Gebruik een spuitflesje met een korte rechte tuit. Breng de massa over in de handwarme spuitfles. Zwenk het flesje om en giet direct twee tot drie zetpillen uit, zwenk weer om en vul weer enkele zetpillen uit. Vul de vormen net overvol, dus met een kop erop. Ga door totdat alle massa is uitgevuld. Gooi na het stollen de laatste twee zetpillen weg. Als de stof niet helemaal homogeen gemengd is, zit er vooral te veel werkzame stof in de laatste zetpillen. Daarom moeten de laatste twee altijd weggegooid worden. Schraap zo nodig de overtollige massa af van de vormen. Gieten uit de mortier Begin met uitgieten wanneer de massa tot ongeveer 35 8C is afgekoeld en goed is omgeroerd. Wanneer er niet goed geroerd is, ontstaan er fouten door een slechte verdeling van het geneesmiddel in de zetpilmassa. De volgende zetpillen hebben dan een minder goede concentratie. De vormen weer overvol maken, dus met een kop erop. Giet het aantal uit met e´e´n zetpil extra. Wat overblijft in de mortier niet uitschrapen. Controleer of het achterblijvende mengsel homogeen is gebleven. Schraap de overtollige massa af van de vormen, waardoor deze netjes zijn afgesneden. Extra gevulde vormen bevatten ook meer geneesmiddel, waardoor de dosering te hoog kan worden. De giettemperatuur moet rond de 35 8C blijven. Bij te lage temperatuur kan de massa gaan stollen, bij te hoge temperatuur wordt de massa te dun en zullen de stoffen naar beneden zakken (uitzakken).

7 Rectale toedieningsvormen

115

116

Bereiden in de apotheek

Figuur 7.2 Procedure Zetpillen volgens F09-2.

Hydrofiele (in water oplosbare) basis De zetpillen die met een macrogolbasis worden bereid moeten tot een hogere temperatuur verwarmd worden, omdat het smeltpunt hoger ligt. Je maakt ze in een afgesloten fles of spuitfles; ze trekken veel water aan (hygroscopisch). Ze moeten heel langzaam worden afgekoeld, omdat deze zetpillen anders veel barstjes gaan vertonen. Het gieten gebeurt altijd met een spuitflesje. Sommige geneesmiddelen lossen op in een hydrofiele (water)basis. Dat geeft bij het uitgieten weinig problemen. Bij stoffen die niet

7 Rectale toedieningsvormen

117

Figuur 7.3 Fouten door afnemende concentratie. Werkzame stof zakt uit door te hoge temperatuur.

oplossen in de hydrofiele basis moet goed op de fijnheidsgraad (zie par. 3.1) van de toegevoegde stoffen worden gelet en gezorgd worden voor een egale en homogene massa. De uitgiettemperatuur is net als bij stoffen met een vette basis erg belangrijk. Figuur 7.4 Combinatie dispergeer- en gietmethoden van kleine charges zetpillen.

118

Bereiden in de apotheek

7.4

Bereiden van klysma’s

7.4.1 klysmabasisvloeistof

volume, basisvloeistof en geneesmiddelen in een klysma Het volume van een klysmabasisvloeistof varieert van 3 ml tot ongeveer 100 ml. Vroeger werd een heel klein volume – bijvoorbeeld van 3-5 ml – wel een rectiole genoemd, een volume tot 10 ml een microklysma en een groter volume een klysma. Tegenwoordig heet elk volume vloeistof dat rectaal wordt toegediend officieel een klysma, hoewel je de term rectiole zeker nog wel eens zult tegenkomen. Het volume van een klysma wordt bepaald aan de hand van het doel waarvoor het gebruikt wordt en van de vraag of er stoffen in opgelost moeten worden. Als het volume te klein is om er een bepaalde stof in op te lossen, wordt soms voor een groter volume gekozen. Aan de andere kant mag een groter volume het slijmvlies van de endeldarm niet te veel irriteren. De basisvloeistof voor een klysma is meestal water, soms met hulpstoffen – zoals een verdikkingsmiddel bij een suspensie – of met middelen die de oplosbaarheid van het geneesmiddel dat moet worden toegediend vergroten, zoals olie of propyleenglycol. Daarnaast worden middelen toegevoegd om de pH aan te passen en conserveringsmiddelen. Geneesmiddelen die oplosbaar zijn, worden voor het afwegen zo fijn mogelijk gewreven in een ruwstenen mortier. De zeer fijn verdeelde stoffen worden opgelost in de basisvloeistof. Als de stof bestand is tegen hogere temperaturen, gebeurt dit onder verwarmen. Daarna wordt aangevuld tot het eindgewicht of het eindvolume. Geneesmiddelen die niet oplosbaar zijn, worden gesuspendeerd (fijn verdeeld) in een vloeistof met een viscositeit-verhogend middel (verdikkingsmiddel), zoals povidon of carbomeer. De te verwerken geneesmiddelen worden ook hier weer zeer fijn gemaakt in een ruwstenen mortier en daarna afgewogen. Vervolgens worden ze in een mortier of met de rotor-statormenger zorgvuldig gemengd met de viskeuze basisvloeistof. Het is duidelijk dat klysma’s die op deze manier zijn bereid goed opschudbaar moeten zijn en dat de aanwijzing ‘omschudden voor gebruik’ beslist niet vergeten mag worden. Zie voorts de LNA-procedure voor Klysma’s F09-3 en F09-4.

119

7 Rectale toedieningsvormen

In het FNA worden nog slechts enkele klysma’s genoemd. In de meeste gevallen zijn er handelspreparaten voor in de plaats gekomen. 7.5

Kwaliteitseisen zetpillen en klysma’s

7.5.1 –

–

– –

in-procescontrole en eindcontrole zetpillen Tijdens de bereiding van zetpillen vinden er tussentijdse controles plaats waarvan de resultaten genoteerd worden. In de eerste plaats zijn dat de controle van de tarra en de gewichtscontroles. De bereidingstemperatuur moet gecontroleerd worden en eventueel de pH, de homogeniteit van het mengsel en het uiterlijk van het product, zoals gebroken zetpillen of zetpillen met barstjes. De massa in de zetpillen mag niet uitgezakt zijn of kleurverschillen vertonen. Zoals eerder vermeld (par. 4.7) moet het eindgewicht van de zetpil bepaald worden. Dit mag niet meer dan 3% afwijken van het theoretisch berekende gewicht.

7.5.2 – – – – –

in-procescontrole en eindcontrole klysma’s Tijdens de bereiding moeten de tarra, de wegingen en het meten van het eindvolume goed gecontroleerd en vastgelegd worden. Indien je verwarmt om de stoffen op te lossen, meet en controleer je de temperatuur. De pH van de oplossing wordt vastgesteld. Bij een oplossing wordt gekeken of het product helder is en of er geen onopgeloste deeltjes worden aangetroffen. Als het geneesmiddel niet oplost in de klysmabasis dan moet het gecontroleerd worden op klontjes of ontmenging.

7.6

Gebruikstermijnen

Zetpillen in strip kunnen 24 maanden in de apotheek op voorraad gehouden worden en losse zetpillen maximaal 12 maanden. De patie¨nt kan alle zetpillen nog 12 maanden bewaren na aanbreken van de verpakking. Klysma’s kunnen in de apotheek in de regel 6 maanden op voorraad gehouden worden, als er tenminste een conserveermiddel aan de vloeistof is toegevoegd. In alle andere gevallen kunnen ze slechts een maand bewaard worden. De gebruikstermijn bij de patie¨nt verschilt per product.

houdbaarheid

120

Bereiden in de apotheek

7.7

Verpakken en etiketteren

We bespreken achtereenvolgens het verpakken, etiketteren en de gebruikstermijnen van zetpillen en klysma’s. Zetpillen – Zetpillen worden afgeleverd in plastic zetpilstrips, afgeplakt en verpakt in een zetpillendoos; zetpillen die hygroscopisch zijn (die water aantrekken) worden afgeleverd in een afgesloten pot. – Zetpillen die niet in een zetpillenstrip zitten moeten ook in een afgesloten pot worden afgeleverd. – De zetpillen worden gee¨tiketteerd met ‘niet om in te nemen’, meestal met de aanwijzing ‘koel bewaren’ en een aanwijzing op welke wijze de zetpil uit de strip verwijderd kan worden. Verder staan op het etiket natuurlijk de gebruikelijke vermelding over de samenstelling, naam en adres van de patie¨nt en een mededeling over gebruik en dosering. – De zetpillen met een macrogolbasis moeten voor het inbrengen even vochtig gemaakt worden om irritatie van het slijmvlies te voorkomen (dit moet op het etiket worden vermeld en aan de patie¨nt worden medegedeeld). – De houdbaarheid is afhankelijk van de samenstelling van de zetpil en de wijze van bewaren (in strip of los in een potje): een zetpil met een vette basis in een zetpilstrip is in de regel 24 maanden houdbaar. (Zie verder de aanwijzingen van het LNA.) Gebruikstermijnen Zetpillen zijn maximaal tot drie jaar na bereiding te gebruiken, als bekend is dat de verwerkte stoffen chemisch stabiel zijn. Zetpillen in strip zijn tot 24 maanden na bereiden te bewaren in de apotheek, daarna hebben ze nog een gebruikstermijn van 12 maanden.

FNA-klysmaflacon

Klysma’s – Klysma’s worden afgeleverd in speciale klysmaflacons: een FNAklysmaflacon met een bijgeleverde spuit met rechte canule, een microklysmaflacon voor volumina tot 10 ml FNA of een klysmazak met slang. – In sommige gevallen moet de inhoud beschermd worden tegen licht; dit kan door de flacon in aluminiumfolie te verpakken. – Op het etiket moet worden vermeld ‘niet om in te nemen’. Er moeten ook aanwijzingen op staan over omschudden, bewaren (op welke manier en hoelang) en hoe de inbrengapparatuur moet worden gebruikt. Als de flacon een omverpakking heeft om de

7 Rectale toedieningsvormen

inhoud tegen licht te beschermen, moet op het etiket ook vermeld worden, dat de omverpakking niet mag worden verwijderd. Sommige stoffen ontleden namelijk onder invloed van licht. Gebruikstermijnen De gebruikstermijn bij de patie¨nt verschilt per product. Aangebroken klysma’s moeten worden weggegooid en zijn niet geschikt voor hergebruik.

121

Dermatica

8

Leerdoelen Aan het eind van het hoofdstuk: – ken je de theoretische achtergronden van zalven, cre`mes, gels, pasta’s en vloeibare dermatica; – weet je hoe je zalven, cre`mes, gels en pasta’s bereidt; – kun je tijdens de bereiding de in-procescontroles uitvoeren en het eindpreparaat beoordelen door eindcontrole; – weet je hoe je het bereide preparaat op de juiste manier verpakt, bewaart en etiketteert; – weet je hoe je de bijbehorende berekeningen uitvoert. 8.1

Inleiding

Dermatica worden toegepast op de huid of op de slijmvliezen, meestal voor een plaatselijk effect, bijvoorbeeld voor de behandeling van jeuk, eczeem, of infectie. We kennen verschillende soorten dermatica, zoals zalven en cre`mes, maar ook vloeibare dermatologische preparaten en strooipoeders (deze laatste worden nog maar zelden toegepast). Het FNA kent de volgende dermatologische preparaten: – zalf (unguentum); – cre`me (cremor); – gel (mucilago); – pasta (pasta); – oplossing (solutio, oplossing voor gebruik op de huid); – schudmixtuur of schudsel (lotio, suspensie voor gebruik op de huid); – smeersel (liniment, emulsie voor gebruik op de huid); – collodium (wordt gebruikt als aanstipvloeistof ). We kunnen ze ook indelen zoals in tabel 8.1.

123

8 Dermatica

Tabel 8.1

Indeling van de dermatica.

dermatica

FNA-naam

synoniem

zalven met verschillende bereidingswijzen (ze kunnen heel vet zijn, soms bevatten ze wat water, enz.)

unguenta (enkelvoud: unguentum)

vette zalf of lipofiele zalf (als de vette zalf met wat water is gemengd, noemen we deze zalf ook wel W/O-cre`me (= water in olie)

cre`mes met verschillende bereidingswijzen (een cre`me is altijd een mengsel van vet en water, wordt ook wel hydrofiele cre`me genoemd)

cre`me, cremor

O/W-cre`me (olie in water); W/Ocre`me

hydrogel of gel

gel, mucilago

slijm

pasta (is stijver dan een zalf, bevat meer droge stof)

pasta

vette pasta

oplossing voor cutaan gebruik

oplossing of solutio

lotion

suspensie voor cutaan gebruik

schudsel of lotio

schudmixtuur

emulsie voor cutaan gebruik

smeersel of liniment

milk

Bij de FNA-standaardvoorschriften zitten ook voorschriften voor basiscre`mes en basiszalven. Een basiscre`me bevat nog geen geneesmiddel. Vaak is zo’n basis zelf – dus zonder geneesmiddel erin – ook al werkzaam. De basis kan bijvoorbeeld verkoelend werken of een indrogend of juist een vochtinbrengend effect hebben. Het is belangrijk dat de arts de juiste basis kiest. De basis moet passen bij de huidaandoening en bij de aangedane plek. Een natte, rode plek op de behaarde hoofdhuid heeft een andere basis nodig dan een droge, schilferende plek in de handpalm. De zalf- of cre`mebasis moet zorgen voor een goede spreiding over en hechting aan de huid of de slijmvliezen. Wanneer de basis alleen onvoldoende werkzaam is, kun je een geneesmiddel eraan toevoegen. Er kunnen allerlei werkzame stoffen aan een basis worden toegevoegd. Het FNA geeft aan hoe je een geneesmiddel in de basiscre`me of basiszalf kunt verwerken. Met behulp van het programma Protype kun je een chargebereidingsvoorschrift (CBV) van de verwerking van een geneesmiddel met een basis uitprinten. Dit verwerken van een geneesmiddel in een basis kan op verschillende manieren plaatsvinden: – oplossen; – dispergeren; – mengen.

basiscre`me

124

tubes

Bereiden in de apotheek

Voor een goede werking is het belangrijk dat zalven, cre`mes, gels en pasta’s en de vloeibare dermatica homogeen zijn. De toegevoegde stoffen moeten daarom zo fijn mogelijk gewreven worden of kunnen oplossen in het vet of het water van de basis. Voorts worden aan dermatica hulpmiddelen voor de bereiding, geurstoffen, kleurstoffen en conserveermiddelen toegevoegd. De eindcontrole richt zich op de fijnheid en homogeniteit van het product. Dermatica worden verpakt in tubes, kunststof of glazen potten en – als ze vloeibaar zijn – in kunststof of glazen flessen. Enkele utensilie¨n die we bij het vervaardigen van dermatica gebruiken zijn: – ruwstenen mortier met stamper; – RVS (roestvrijstalen) mortier met kunststof stamper; – Unguator en Topitec (mengapparaat voor menging in de tube); – waterbad, kookplaat; – zalfmolen; – spatels; – schrapkaartjes. 8.2

zalfbasis

Bereiden van zalven

Door middel van een zalf of cre`me worden stoffen in een bepaalde concentratie in contact gebracht met de huid of met de slijmvliezen. Een zo fijn mogelijke verdeling van de werkzame stoffen in een geschikte zalfbasis moet door een goede spreiding en hechting de werking bevorderen. De samenstelling van de zalfbasis is van groot belang voor de werkzaamheid van de zalf (of cre`me), omdat deze invloed heeft op het vrijkomen van de stoffen. De zalfbasis kan bestaan uit: – hydrofobe (= lipofiele) vetmengbare constituentia (= letterlijk vulmiddel, hier: basis); – hydrofiele, watermengbare constituentia; – emulgatorhoudende constituentia, mengbaar met vetachtige e´n waterige stoffen. 8.2.1 hydrofobe (= lipofiele) zalfbasis Zalven hebben altijd een hydrofobe zalfbasis; dat wil zeggen, dat de basis uit vetten bestaat of dat de zalfbasis bestaat uit e´e´n of meer met vet mengbare stoffen. Deze stoffen kunnen vast, halfvast of vloeibaar zijn. De halfvaste en vloeibare stoffen kunnen met elkaar worden gemengd in een RVS-mortier met kunststof stamper. Een

8 Dermatica

gelijke hoeveelheid met een gelijke hoeveelheid mengen geeft een homogeen mengsel. De wand van de mortier en de stamper moeten regelmatig met een schrapkaartje worden schoongemaakt. Hoeveelheden kunnen gemakkelijker worden gemengd door te smelten. Bij het smelten worden alle benodigde hoeveelheden in een RVSmortier boven het waterbad geplaatst. Hierbij moeten we er natuurlijk wel rekening mee houden dat we geen stoffen meesmelten die niet tegen verwarmen kunnen of die vluchtig zijn. De gesmolten bestanddelen worden daarna geroerd tot bekoelen (totdat ze afgekoeld zijn). Na het afkoelen kunnen we nog de stoffen toevoegen die niet meeverwarmd konden worden. Alle stoffen moeten zorgvuldig worden gemengd, zodat het eindproduct homogeen is. Een homogeen mengsel is een gelijkmatig mengsel, waarbij de gemengde stoffen niet meer apart te herkennen zijn. Wanneer de zalf ook vaste vetten bevat, worden de stoffen altijd gesmolten boven het waterbad. Vervolgens wordt het mengsel geroerd tot bekoelen. Als het gesmolten mengsel niet tot bekoeling wordt geroerd, kan het vet weer in harde stukjes tevoorschijn komen. We hebben dan geen homogeen mengsel. Tijdens het roeren tot bekoelen moet luchtinslag worden vermeden. Voorbeelden van vaste ‘vetten’ (lipofiele stoffen): – cera cetomacrogolis emulsificans; – alcohol cetylicus et stearylicus emulsificans B (cera lanette SX); – cera alba en cera flava (witte en gele bijenwas); – paraffinum solidum. De eerste twee hiervoor genoemde stoffen hebben ook nog een emulgerende werking. Voorbeelden van halfvaste ‘vetten’ (lipofiele stoffen) en zalfbases: – vaselinum album; – adeps lanae (W/O emulgerend); – ung. cetomacrogolis FNA (O/W emulgerend); – ung. lanette FNA (O/W emulgerend). Voorbeelden van vloeibare ‘vetten’ (lipofiele stoffen): – cetiol V; – paraffine liquidum. Verwerken van werkzame stoffen in de hydrofobe (= lipofiele) zalfbasis Werkzame stoffen kunnen op drie manieren in een hydrofobe zalfbasis worden verwerkt:

125

126

Bereiden in de apotheek

– oplossen in de basis, zo nodig onder zacht verwarmen (indien de stoffen dit toelaten); – mengen met de basis; – afwrijven met de basis.

teerpreparaten

deeltjesgrootte

Enkele stoffen zijn oplosbaar in een hydrofobe zalfbasis. Menthol is oplosbaar in vaseline (1 in 5) (dat betekent: 1 deel op 5 delen). Kamfer, fenol, thymol en lidocaı¨ne zijn in olie oplosbaar. Vluchtige stoffen zoals kamfer mogen niet verwarmd worden. Een deel van de stof zou dan verdampen. De stof kan worden opgelost in een RVSmortier. De stof vooraf pulveriseren (tot een poeder maken) of fijnmaken kan het oplossen versnellen. Vloeibare of halfvaste geneesmiddelen worden met de zalfbasis gemengd. Vaak zijn dit teerpreparaten, zoals ichtammol, pix lithanthracis of de alcoholische koolteeroplossing solutio carbonis detergens. Deze stoffen zijn (waarschijnlijk) kankerverwekkend en vallen daarom onder de risicovolle stoffen, die vanwege Arbo-richtlijnen onder afzuiging moeten worden verwerkt. In de openbare apotheek komt het verwerken van teerpreparaten nog maar heel zelden voor. De halfvaste teersoorten worden afgewogen op een deel van de zalfbasis en vervolgens l.a. (lege artis, d.w.z. volgens de regels der kunst) gemengd met de rest van de zalfbasis. Het mengen van halfvaste en vloeibare stoffen kan in een RVS-mortier worden gedaan. Denk erom dat de bereider de hierbij voorgeschreven beschermende maatregelen treft! Stoffen die niet of onvoldoende in de basis oplossen worden in de zalfbasis gedispergeerd (fijngemaakt). De stof moet eerst voldoende fijn zijn. Wanneer de grondstofpot geen deeltjesgrootte (bijv. 90 of gemicroniseerd) aangeeft, wordt de stof eerst gepulveriseerd in de ruwe, stenen mortier. De (eventueel gepulveriseerde) stof wordt in een ruwe mortier met een ongeveer gelijke hoeveelheid zalfbasis afgewreven. Dit afwrijven moet zorgvuldig gebeuren, opdat de zalf geen ‘puntjes’ krijgt. De werkzame stof heeft in zo’n puntje immers een veel te hoge concentratie. Bovendien voelt de zalf dan net aan als schuurpapier! De wanden van de mortier en de stamper moeten regelmatig met een schrapkaartje worden schoongemaakt. Vervolgens wordt de rest van de zalfbasis met gelijke delen erdoor gemengd. De stof kan op deze manier ook met een bestanddeel van de zalfbasis worden afgewreven, bijvoorbeeld zinkoxide met olie. Vaak is

127

8 Dermatica

de zalfbasis kant-en-klaar aanwezig. Dan is het sneller om de stof l.a. met deze kant-en-klare basis af te wrijven. De zalfmolen is een handig hulpmiddel bij het dispergeren van onoplosbare stoffen in de zalfbasis (zie fig. 8.5). De LNA-procedures geven een bedienings- en een reinigingsvoorschrift van de zalfmolen. Indien meerdere onoplosbare stoffen in de zalfbasis moeten worden verwerkt, worden de stoffen eerst gepulveriseerd en vervolgens l.a. gemengd tot een homogeen mengsel. Dit poedermengsel wordt l.a. met de zalfbasis gemengd. Als een vette zalf voor minimaal de helft uit vaste stof bestaat, heet deze zalf een pasta. De verwerking van werkzame stoffen in een pasta verloopt op dezelfde manier als bij de zalven. De standaardprocedure voor het verwerken van vaste stoffen met een basiszalf of basiscre`me verloopt als volgt: – Beoordeel de voorgeschreven concentratie. – Verwerk het farmacon in de voorkeursbasis. – Indien de voorschrijver dit wenst, kan uitgeweken worden naar een andere zalfbasis, mits die verenigbaar is. – Gebruik altijd een onaangebroken verpakking van de basis als hiermee een voorraadbereiding wordt gemaakt. 8.2.2

verwerken van stoffen in een hydrofiele zalfbasis Een hydrofiele zalfbasis bestaat uit e´e´n of meer met water mengbare stoffen. Hydrofiele zalven zijn waterafwasbaar en daarom geschikt om op de behaarde hoofdhuid te worden toegepast. Voorbeeld van een dergelijke hydrofiele zalf is Macrogolzalf FNA. Hypromellosezalf 20% FNA is ook hydrofiel, maar wordt meestal op vochtige slijmvliezen gebruikt, zoals in de mond. Hydrofiele zalven worden op dezelfde manier bereid als hydrofobe zalven. De bereiding komt in grote lijnen op het volgende neer: – Smelt alle bestanddelen tezamen in een RVS mortier op een waterbad tot volledig helder. Dit is in de regel bij een temperatuur van 70 8C. – Roer tot bekoelen. Hierbij moet luchtinslag worden vermeden. Werkzame stoffen kunnen op de volgende drie manieren in een hydrofiele zalfbasis worden verwerkt:

zalfmolen

pasta

128

Bereiden in de apotheek

– oplossen in de basis, zo nodig onder zacht verwarmen (indien de stoffen dit toelaten); – mengen met de basis; – afwrijven met de basis. 8.2.3 halfpreparaten van het fna In het FNA vinden we een aantal halfpreparaten: – basis voor waterhoudende zalf (basis pro unguentum aquoso); – basis voor cetomacrogolzalf (basis pro unguentum cetomacrogolum); – basis voor lanettezalf (basis pro unguentum lanette). Vanuit deze basiszalven bereiden we: – waterhoudende zalf (unguentum aquosum); – cetomacrogolzalf (unguentum cetomacrogol); – lanettezalf (unguentum lanette). In de praktijk maak je deze basiszalven en zalven nooit meer zelf, maar koop je ze kant-en-klaar. Let altijd op of er op het recept staat basis pro unguentum aquosum (het halfpreparaat) of unguentum aquosum (het prepraat dat gemaakt is met de basis pro unguentum aquosum)! En dat geldt ook voor de cetomacrogolzalf en de lanettezalf. Let op: Verwar de cetomacrogolzalf of de lanettezalf nooit met de veel meer voorkomende cetomacrogolcre`me of de lanettecre`me. In het FNA staat precies beschreven op welke manier je verschillende stoffen aan deze basiszalven kunt toevoegen. Van al deze in het FNA vermelde toevoegingen bestaat de mogelijkheid om via Protype een gestandaardiseerd CBV te printen (vergeet niet om vo´o´r de bereiding een autorisatieparaaf te vragen). Indien het niet om een standaard FNA gaat, bestaat de mogelijkheid om via de KNMP Kennisbank de LNA-procedures op te zoeken. Daarin worden toevoegingen aan watervrije zalven beschreven. 8.3

Bereiden van cre`mes

8.3.1 olie en water in cre` me Een cre`me is een smeerbare basis die bestaat uit een waterfase en een vetfase. Deze hydrofiele fase en lipofiele fase blijven goed ge-

129

8 Dermatica

mengd, dankzij de aanwezigheid van een emulgator. Cre`mes zijn emulsies.

emulsies

Niet alle stoffen mengen met elkaar. Water en alcohol mengen heel goed. Maar het lukt niet olie en water te mengen. Als je een oliewatermengsel goed schudt, zie je kleine oliedruppels in het water. Je hoeft maar even te wachten en alle olie is weer van het water gescheiden. Zou je wasbenzine en olie mengen, dan vermengen deze zich juist weer heel goed. Watermoleculen zijn net kleine magneetjes. Ze zitten als het ware tegen elkaar gedrukt. Alleen stoffen waartoe die magneetjes zich aangetrokken voelen, kunnen tussen die watermoleculen komen. Dit zijn stoffen zoals alcohol en suikers. Vetten zijn stoffen waartoe de magneetjes zich helemaal niet aangetrokken voelen. Die vetten bestaan uit lange ketens van moleculen. Wanneer zo’n vetmolecuul zich tussen de watermoleculen wil dringen met zijn lange staart (keten), dan duwen de watermoleculen die staart van zich weg en kruipen weer tegen elkaar aan. Met andere woorden: er ontstaat een scheiding tussen de oliefase en de waterfase. De oliefase is lipofiel, ofwel vetminnend; de waterfase is hydrofiel, ofwel waterminnend. Wanneer we nu gebruikmaken van een emulgator, kunnen we ervoor zorgen dat het water en de olie toch met elkaar in contact blijven. Het molecuul van de emulgator heeft een lange lipofiele keten met een hydrofiel kopje. Een lipofiele keten is het apolaire deel van het emulgatormolecuul. Het hydrofiele kopje is het polaire deel. Wanneer we nu olie en water bij elkaar voegen in aanwezigheid van een emulgator, gebeurt het volgende. Bij het vermengen van olie en water ontstaan er kleine druppels olie in water (of waterdruppels in olie). Wanneer zo’n oliedruppel een emulgatormolecuul tegenkomt, voelt de oliedruppel zich wel aangetrokken tot de lange lipofiele (vetminnende) staart van de emulgator. De emulgator steekt zijn staart tussen de vetmoleculen. Van het hydrofiele kopje van de emulgator moeten de vetmoleculen niets hebben; die kop moet dus buiten blijven. Kijk nu eens naar figuur 8.1. Je ziet daar een druppel olie met allemaal emulgatorstaarten erin. Aan de buitenkant van de druppel zie je de hydrofiele kopjes. Zonder emulgator zouden de watermoleculen de druppels olie allang weggeduwd hebben. Nu botsen de watermoleculen niet op de vetmoleculen, maar op al die hydrofiele kopjes die zich op de buitenkant van de oliedruppel bevinden. De

emulgator

130

Bereiden in de apotheek

watermoleculen voelen zich wel aangetrokken tot deze kopjes. In plaats van de vetbolletjes weg te duwen, kleven de watermoleculen aan de hydrofiele kopjes aan de buitenkant van de oliedruppeltjes vast. Op die manier is het mogelijk water en olie te mengen. Figuur 8.1 Emulgatormolecuul tussen vetmoleculen.

water in olie olie in water

Er is een prettige relatie ontstaan tussen de oliefase en de waterfase, een relatie die we emulsie noemen. Een vorm van een emulsie die heel veel wordt toegepast in de apotheek is de cre`me. Er zijn twee typen cre`mes: – O/W-cre`me: ‘olie in water’, de vetfase is verdeeld in de waterfase; – W/O-cre`me: ‘water in olie’, de waterfase is verdeeld in de vetfase. De volgende stoffen zijn O/W (spreek uit olie in water) emulgatoren: – cera cetomacrogolis emulsificans; – alcohol cetylicus et stearylicus emulsificans B (cera lanette SX). De volgende stoffen zijn W/O (spreek uit water in olie) emulgatoren: – palmitinezuur; – monoleı¨ne; – cetostearylalcohol; – Span 80. Nu zijn er stoffen die in staat zijn de watermantel om de oliebolletjes te verdrijven, bijvoorbeeld alcohol of salicylzuur. Boven een bepaalde concentratie zorgen deze stoffen ervoor dat de emulsie breekt. We zien dan oliedruppels ontstaan. De emulsie gaat kapot en er ontstaat weer een waterlaag en een olielaag, die niet mengen. 8.3.2 conserveren van cre` mes Vetten hoeven niet te worden geconserveerd, want bacterie¨n kunnen in vetten niet groeien. Waterige preparaten moeten we juist wel conserveren, want bacterie¨n groeien heel gemakkelijk in water. Gek genoeg bederft gezuiverd water sneller dan kraanwater. In kraanwater zitten namelijk zouten, die de bacteriegroei tegengaan. Als je

131

8 Dermatica

dus een recept in handen krijgt van een cre`me zonder conserveermiddel, raadpleeg je onmiddellijk de apotheker. De volgende stoffen zijn conserveermiddelen: – natriumbenzoaat; – methyloxybenzoaat (MOB); – sorbinezuur; – fenylmercurinitraat; – benzoe¨zuur; – propyloxybenzoaat (POB); – fenylmercuriboraat; – propyleenglycol (130 mg/g). Omdat cre`mes water bevatten, kunnen ze gemakkelijk bederven. Daarom worden ze bij voorkeur in tubes afgeleverd. De tubes worden gesloten met behulp van een tubesluittang. Deze dient breed genoeg te zijn om het uiteinde van de tube in e´e´n keer geheel plat te vouwen (figuur 8.2). Figuur 8.2 Tubesluittang.

8.3.3 de o/w-cre` me Een O/W-cre`me (een olie in water cre`me) bevat vet dat fijn verdeeld is in de waterfase. De waterfase is de ‘continue’ of de aaneengesloten fase. De vetfase is hierin verdeeld; dit is de disperse fase. Een O/W-cre`me kan met water verdund worden en kan met water van de huid gespoeld worden. Omdat water de buitenste fase is, kan een O/ W-cre`me ook gemakkelijk bederven. Om de kans op bederven te verkleinen, wordt een conserveermiddel toegevoegd. Meestal is dit sorbinezuur. Vaak wordt aan een cre`me Cetiol V toegevoegd om er een goed

132

Bereiden in de apotheek

smeerbare cre`me van te maken. Sorbitol wordt toegevoegd om uitdroging van de cre`me tegen te gaan. Bereiding Bij de bereiding van O/W-cre`mes worden de lipofiele stoffen en de emulgator gesmolten in een RVS-mortier boven het waterbad en verwarmd tot 70 8C. Gezuiverd water wordt in een erlenmeyer verwarmd tot koken. Eventueel aanwezige wateroplosbare bestanddelen worden in het gezuiverde water opgelost. Het conserveermiddel sorbinezuur wordt in kokend water opgelost. In verband met verdamping van sorbinezuur wordt de erlenmeyer afgedekt met een horlogeglas. Vloeistoffen die tot de waterfase behoren, zoals solutio sorbitol (stabilisator), worden aan de inhoud van de erlenmeyer toegevoegd. Wanneer de inhoud tot 70 8C is bekoeld, wordt de waterfase ineens toegevoegd aan de gesmolten vetfase onder roeren met de stamper. Vervolgens wordt gemengd tot bekoelen (25 8C). Tijdens deze bereiding kan water verdampen; daarom wordt er op het laatst tot het juiste gewicht aangevuld met gezuiverd water. Ten slotte wordt gemengd tot homogeen. Verwerken van werkzame stoffen in O/W-cre`mes Net als bij de zalven kunnen in O/W-cre`mes werkzame stoffen op verschillende manieren in de basis worden verwerkt. Zoals we hiervoor zagen, kunnen wateroplosbare stoffen in het water worden opgelost. Het FNA geeft bij enkele O/W-cre`mes aan op welke wijze verschillende werkzame stoffen in de cre`me kunnen worden verwerkt. Met behulp van het programma Protype kan standaard een CBV van de verwerking van een geneesmiddel met een basiscre`me worden uitgeprint. Indien er geen standaard FNA-voorschrift wordt voorgeschreven, bestaat de mogelijkheid om via de KNMP Kennisbank onder het kopje LNA-procedures (toevoegingen aan hydrofiele cre`me) het een en ander na te kijken. Werkzame stoffen en eventuele hulpstoffen worden op de volgende drie manieren in een cre`me verwerkt: – oplossen in de lipofiele of hydrofiele fase; – mengen met de cre`me of een van beide fasen; – afwrijven met de cre`me. Wanneer een stof oplosbaar is in de vetfase wordt deze apart opgelost in extra Cetiol V (stabilisator). De benodigde hoeveelheid Cetiol V staat in het FNA. De hoeveelheid Cetiol V die wordt gebruikt om de oplossing te maken, wordt in mindering gebracht op de cre`mebasis.

133

8 Dermatica

De concentratie werkzame stof moet immers overeenkomen met wat is voorgeschreven. Het oplossen gebeurt in een RVS-mortier. Vervolgens wordt de basiscre`me l.a. met de oplossing gemengd. Is een stof oplosbaar in de waterfase, dan wordt deze stof apart opgelost in extra water. De benodigde hoeveelheid water staat in het FNA. De hoeveelheid water die gebruikt wordt om de oplossing te maken, wordt in mindering gebracht op de cre`mebasis. De concentratie werkzame stof moet immers dezelfde worden als is voorgeschreven. Het oplossen gebeurt in een RVS-mortier. Vervolgens wordt de basiscre`me l.a. met de oplossing gemengd. Vloeistoffen zoals dimethylsulfoxide en solutio chloorhexidini digluconatis worden met de basiscre`me gemengd. Dit geldt ook voor halfvaste stoffen, zoals teerpreparaten. Wanneer grote hoeveelheden teer (vloeistof) verwerkt moeten worden, wordt de cre`me eerst gemengd met vaseline en carbomeer. Stoffen die niet of onvoldoende in de basis oplossen, worden in de cre`mebasis gedispergeerd (fijngemaakt). De stof moet eerst voldoende fijn zijn. Wanneer de grondstofpot geen deeltjesgrootte (bijv. 90 of gemicroniseerd) aangeeft, wordt de stof eerst gepulveriseerd in de ruwe, stenen mortier. De (eventueel gepulveriseerde) stof wordt in een ruwe mortier met een ongeveer gelijke hoeveelheid cre`mebasis afgewreven. Dit moet zorgvuldig gebeuren, opdat de cre`me straks geen ‘puntjes’ bevat, waarin de concentratie werkzame stof immers hoger is. De wanden van de mortier en de stamper moeten regelmatig met een schrapkaartje worden schoongemaakt. Daarna wordt de rest van de cre`mebasis met gelijke delen erbij gemengd. Vaak is de cre`mebasis kant-en-klaar aanwezig. De unguator (zie figuur 8.6) kan een handig hulpmiddel zijn bij het dispergeren van onoplosbare stoffen in de cre`mebasis. Zoals eerder opgemerkt kan dit mengapparaat ook voor zalven worden gebruikt. Als mengvat dient een unguator-zalfpot, waarin de zalf of cre`me ook wordt afgeleverd. De unguator kan ook gebruikt worden in combinatie met een tube. Naast voordelen, zoals tijdwinst en weinig verlies, heeft dit apparaat ook nadelen. Zo geeft de unguator niet altijd een homogeen eindproduct (mengtijd en snelheid moeten per preparaat worden uitgezocht). Indien er meerdere onoplosbare stoffen in de cre`mebasis moeten worden verwerkt, worden de stoffen meestal eerst l.a. gemengd tot homogeen. Dit poedermengsel wordt vervolgens l.a. met de cre`me-

unguator

134

Bereiden in de apotheek

basis gemengd. Hydrocortisonacetaat en triamcinolonacetonide 1 = 10 worden overigens altijd apart afgewreven in verband met agglomeraten. 8.3.4 de w/o-cre` me Een W/O-cre`me (water in olie) bevat water dat druppelsgewijs is opgenomen in de vetfase. De vetfase is de ‘continue’ of de aaneengesloten fase. Het water is hierin verdeeld; dit is de disperse fase. Een W/O-cre`me wordt verdund met olie of vet en kan niet met water van de huid gespoeld worden. Daarom wordt een W/O-cre`me ook wel vette cre`me of hydrofobe (waterafstotend) cre`me genoemd. Bij de bereiding van W/O-cre`mes worden de vetten en de emulgator meestal boven het waterbad gesmolten en daarna tot bekoeling geroerd. Water wordt als laatste druppelsgewijs toegevoegd en gemengd. Een voorbeeld van een w/o-cre`me is de koelzalf. Hierna zie je hoe deze zalf wordt bereid.

Voorbeeld R/ Arachidis oleum raffinatum 57,5 Cera alba 12,5 Monoleinum 5 Rosae Aetheroleum 1 dr Aqua purificata 25 Bereidingswijze: Verwarm de arachideolie, de witte bijenwas en de monoleı¨ne tot smelten. Houd de massa homogeen tijdens bekoelen. Meng met het gezuiverd water. Meng met de rozenolie.

onverenigbaarheid

Koelzalf is onverenigbaar met sulfobituminose-ammonium. In de LNA-procedures is opgenomen welke stoffen je aan de koelzalf kunt toevoegen en hoe je dit moet doen. 8.4

Basiscre`mes van het FNA

Het FNA kent basispreparaten met cetomacrogol en basispreparaten met cera lanette SX.

135

8 Dermatica

In het FNA zijn diverse basispreparaten beschreven waarin het begrip ‘cetomacrogol’ is opgenomen. Dat betekent dat in deze basispreparaten de lipofiele stof cera cetomacrogolis emulsificans is verwerkt. De keuze van het basispreparaat wordt afgestemd op de conditie van de huid. In oplopende graad van vetheid zijn de volgende preparaten opgenomen: – cetomacrogolcre`me; – vaselinecetomacrogolcre`me (wordt bereid met de basis voor cetomacrogolzalf ); – cetomacrogolzalf (zie par. 8.2 Bereiding van zalven); – basis voor cetomacrogolzalf (zie par. 8.2 Bereiding van zalven). De vaselinecetomacrogolcre`me is ontwikkeld als een wat vettere cre`me. Deze cre`me is beter bestand tegen toevoegingen en cosmetisch meer acceptabel. Omdat de cre`me meer emulgator bevat, is vaselinecetomacrogolcre`me beter geschikt voor toevoegingen dan koelzalf of cetomacrogolcre`me waaraan extra vaseline wordt toegevoegd. De basis voor cetomacrogolzalf en cetomacrogolcre`me kan worden toegepast bij balneotherapie. Balneotherapie is een therapie die wordt gebruikt door mensen met een zeer droge huid. Cera lanette SX is de oude naam voor de grondstof alcohol cetylicus et stearilicus emulsificans B (de Nederlandse naam is: cetostearylalcohol emulgator B). In de receptuur gebruiken we de grondstofnaam, maar we noemen de preparaten nog naar de cera lanette SX, dus bijvoorbeeld lanettecre`me of cremor lanette. Met cera lanette SX worden de volgende preparaten gebruikt of bereid: – lanettecre`me of lanettecre`me I; – vaste lanettecre`me of lanettecre`me II; – vaselinelanettecre`me (wordt bereid met de basis voor lanettezalf ); – lanettezalf (zie par. 8.2.2); – basis voor lanettezalf (zie par. 8.2.2). Aan deze basispreparaten kunnen stoffen worden toegevoegd. Van al deze toevoegingen is het mogelijk om via Protype een gestandaardiseerd CBV te printen (vergeet niet om voor de bereiding een autorisatieparaaf te vragen). Lanettecre`me is beter bestand tegen de chemische invloed van toegevoegde stoffen dan cetomacrogolcre`me. De emulgator van lanet-

basispreparaat

136

Bereiden in de apotheek

tecre`me is stabieler. Dat is ook de reden dat het FNA vaak kiest voor lanettecre`me als er stoffen aan toegevoegd moeten worden. Bij werkzame stoffen die worden toegevoegd aan de lanettecre`me II moet een speciale bereiding in acht worden genomen. Als je dus iets moet toevoegen, raadpleeg dan altijd eerst het FNA. En als je het daar niet in kunt vinden, kijk dan ook eens bij de LNA-procedures. 8.5

huidgel

Bereiden van een gel

8.5.1 eigenschappen van een gel Huidgel is een vloeistof die onder invloed van een geschikte stof zodanig viskeus is geworden, dat er sprake is van een gel. Gels bestaan uit een hydrofiele vloeistof (water, glycerol, propyleenglycol, alcohol, enz., vaak in combinatie), waarin een viscositeitverhogende stof (methylcellulose 400 mPa, methylhydroxypropylcellulose, carbomeer) is verwerkt. Ze kunnen ook bestaan uit een combinatie van deze vloeistoffen gemengd met viscositeitverhogende stoffen. Hierdoor ontstaat een dikvloeibaar of halfvast preparaat, dat gemakkelijk smeerbaar en met water afwasbaar is. Ook in een gel kunnen werkzame stoffen worden verwerkt tot een dermatologisch preparaat. In het FNA gaan we in de meeste gevallen uit van de carbomeerwatergel 1%. Carbomeergels zijn onverenigbaar met stoffen als – salicylzuur; – chloorhexidinedigluconaat; – aluminiumacetotartraat; – gentiaanviolet; – zinksulfaat (ook zinkoxide geeft een verstoring van de gelstructuur). In het FNA staat een aparte tabel met onverenigbaarheden. Het FNA is te vinden op de KNMP Kennisbank.

humectans

8.5.2 conserveren van gels Bij gels is conservering noodzakelijk. Hiervoor komen verschillende conserveermiddelen in aanmerking. Ook wordt aan gels vaak een humectans (= bevochtiger) toegevoegd om uitdrogen te voorkomen. Hiervoor kunnen worden gebruikt: sorbitol 70%, propyleenglycol en glycerol 85%. Steeds vaker worden zouten van carbomeer als gelvormer voor slij-

137

8 Dermatica

men gebruikt vanwege het fraaie, glasheldere uiterlijk. Bij de bereiding wordt het zuurreagerende carbomeer geneutraliseerd met alkali (trometamol) tot pH 5 of hoger, waarbij een gel ontstaat. Met aminen geneutraliseerd carbomeer is ook oplosbaar in alcohol: er ontstaat dan een alcoholgel. Indien minder dan 15% alcohol aanwezig is, is conservering noodzakelijk. Werkzame stoffen en eventuele hulpstoffen kunnen op de volgende drie manieren worden verwerkt: – oplossen in een van de hydrofiele vloeistoffen of een mengsel daarvan; – mengen met de gel; – dispergeren (afwrijven) met de gel. 8.5.3 bewaring Gedurende drie maanden bewaren daalt de pH van de gel 0,1 eenheid. De gel is met 10% propyleenglycol geconserveerd (10% propyleenglycol maakt het preparaat vrij goed bestand tegen micro-organismen; 15% geeft een betere fungicide werking), omdat methylhydroxybenzoaat relatief vaak overgevoeligheid geeft en sorbinezuur bij pH 6-6,5 weinig effectief is. Indien patie¨nten van propyleenglycol irritatie ondervinden, kan met 0,15% methylhydroxybenzoaat worden geconserveerd. Is de gel voor rectale of oculaire toediening bedoeld, dan kan propyleenglycol niet worden gebruikt vanwege irritatie en bij orale toediening niet vanwege de slechte smaak. De gel met 10% propyleenglycol heeft een viscositeit die vrijwel gelijk is aan die van 1,1% carbomeerwatergel zonder propyleenglycol. Als dus methylhydroxybenzoaat wordt gebruikt, is de gel iets dunner. Indien noch propyleenglycol, noch methylhydroxybenzoaat kan worden gebruikt, is het mogelijk carbomeerwatergel na bereiding te steriliseren. Na aanbreken van de verpakking is de gebruikstermijn twee weken. 8.5.4 plaats in de therapie De eigenschappen van de carbomeerwatergel 1% zijn te vergelijken met die van water, het hoofdbestanddeel. De gelconsistentie maakt dat dit ‘water’ beter op de huid te smeren is dan water. Deze gel kan gebruikt worden als vehiculum (= drager) voor werkzame stoffen die worden toegepast bij nattende en/of jeukende huidaandoeningen. Hij is ook goed toepasbaar op de behaarde hoofdhuid. De gel

carbomeerwatergel

138

Bereiden in de apotheek

heeft wel een indrogend effect op de huid en kan daarom niet op een droge (hoofd)huid worden gebruikt. 8.6

Bereiden van een pasta

Pasta’s zijn halfvaste preparaten, waarbij een hoog percentage vaste stof – vaak 50% of meer – in de basis is gedispergeerd. Met de pasta’s die in de negende uitgave van de Nederlandse Farmacopee zijn beschreven, worden vette (hydrofobe) pasta’s bedoeld. 8.6.1 stijve (vette) pasta’s Vette pasta’s bevatten gewoonlijk witte vaseline als vetfase. Soms is een gedeelte van de vaseline vervangen door dikvloeibare paraffine om de smeerbaarheid te verbeteren, zoals in pasta zinci oxidi FNA. Vette pasta’s zijn moeilijk van de huid te verwijderen en daarom ongeschikt voor behaarde huidgedeelten. Ze worden gebruikt bij acute, niet te sterk nattende huidaandoeningen. Vette pasta’s worden bereid door de onoplosbare stoffen (zo nodig na fijnwrijven) in de basis te dispergeren. Vanwege de grote hoeveelheid vaste stof is het moeilijk om alle agglomeraten handmatig te verwijderen. Om deze reden worden vette pasta’s door de zalfmolen gehaald en daarna opnieuw gemengd. 8.6.2 waterige pasta’s Waterige pasta’s – ook wel hydrofiele pasta’s, droge of drogende pasta’s genoemd – bestaan uit een hydrofiele basis, waarin grote hoeveelheden (onoplosbare) vaste stof zijn verwerkt. Gewoonlijk is 40-60% vaste stof aanwezig. Deze stoffen worden (zo nodig na fijnwrijven) in de hydrofiele basis gedispergeerd. De samenstelling van waterige pasta’s lijkt op die van schudmixturen (zie par. 8.7), maar het percentage aan vaste stof is ongeveer het dubbele. De microbiologische houdbaarheid wordt verbeterd door water van goede microbiologische kwaliteit te gebruiken. 8.7

Vloeibare dermatica

Vloeibare huidpreparaten bevatten een hydrofiele of lipofiele basis waarin geneesmiddelen en eventuele hulpstoffen zijn opgelost, gee¨mulgeerd of gesuspendeerd. Als basisbestanddelen voor hydrofiele (waterige) vloeibare dermatica kunnen onder meer worden gebruikt:

139

8 Dermatica

– – – – –

water; ethanol; propyleenglycol; polyethyleenglycol; glycerol 85%.

Als basisbestanddelen voor lipofiele (vetminnende) vloeibare dermatica kunnen onder meer worden gebruikt: – vloeibare paraffine; – triglyceriden (vooral arachideolie); – wassen; – vetalcoholen. Andere hulpstoffen die vaak worden gebruikt in vloeibare dermatica zijn: – viscositeitverhogers (bijvoorbeeld carboxymethylcellulosenatrium M); – grensvlakactieve stoffen (emulgatoren); – conserveermiddelen; – antioxidantia (om ontleding van werkzame stoffen tegen te gaan) (butylhydroxytolueen, dl-a-tocoferol). De vloeibare dermatica worden onderverdeeld in: – lotions (solutiones, oplossingen FNA); – schudmixturen (lotions, schudsels FNA); – smeersels (linimenta FNA). Lotions zijn hydrofiele oplossingen voor cutaan gebruik. Meestal is het oplosmiddel water, alcohol of isopropanol of een mengsel van deze stoffen. Lotions worden vooral gebruikt bij acute natte huidaandoeningen. In het FNA staan onder andere clindamycinelotion 1% en tretinoı¨neoplossing 0,02%.

hydrofiele oplossing

Schudmixturen zijn hydrofiele suspensies. Meestal is de vloeibare fase water, soms gemengd met alcohol. Het water moet een goede microbiologische kwaliteit bezitten. Om te voorko´men dat de huid te veel uitdroogt, wordt een vloeistof toegevoegd die de huid ‘bevochtigt’. Meestal wordt propyleenglycol gebruikt, ook omdat het goede conserverende eigenschappen bezit. Soms worden viscositeitverhogende stoffen toegevoegd, zoals aerosil of colloı¨daal aluminiummagnesiumsilicaat (Veegum1).

hydrofiele suspensie

140

Bereiden in de apotheek

smeersel

Smeersels kunnen in allerlei vormen voorkomen. Smeersels met een hydrofiele emulsie bevatten een waterfase, een vetfase en een grensvlakfase. Smeersels bestaande uit een lipofiele suspensie bevatten een vetfase en een poederfase. De onoplosbare vaste stoffen worden in de vetfase gedispergeerd. Smeersels bestaande uit lipofiele vloeistoffen of lipofiele oplossingen bevatten alleen een vetfase. Bij de bereiding worden vloeistoffen gemengd en vetoplosbare stoffen worden opgelost. Een bekend voorbeeld van een smeersel is zinkoxidesmeersel = linimentum zinci oxidum oleosa FNA. Tegenwoordig noemen we dit een weke pasta. Let op: Verwar het zinkoxidesmeersel niet met het zinkoxideschudsel (lotio alba). 8.8

Berekeningen voor het bereiden van dermatica

Bij het bereiden van dermatica moet je dikwijls allerlei berekeningen uitvoeren. Hierna volgen oefeningen en rekenvoorbeelden. Soms wordt bij geneesmiddelen de hoeveelheid van een bestanddeel voorgeschreven in verhouding tot de hoeveelheid van het geheel. Dit wordt gedaan door middel van procenten of promillen, dan wel door middel van aanduidingen als 1 : 10, 1 : 100. 8.8.1

procenten en promillen

Voorbeeld R/ Sol. acid. boric. 3% 300 Hoeveel boorzuur moet je afwegen? Uitwerking: 3% van 300 = 9 gram

Aanduidingen als 1 : 10, 1 = 100, e´e´n op duizend en dergelijke.

Voorbeeld Maak 5 gram van een verdunning 1 = 100 van hydrocortisonacetaat met cr. Lanette I. Bereken hoeveel gemicroniseerde hydrocortisonacetaat en cr. Lanette I je nodig hebt.

8 Dermatica

Uitwerking: 5 gram = 5000 mg 1 = 100 1 mg = 100 mg ... mg = 5000 mg (vermenigvuldigd met 50) dus ... ook vermenigvuldigen met 50. Conclusie: 50 mg Hydrocortisonacetaat mic. en 4950 mg cr. Lanette I.

We draaien nu de rollen om en berekenen de concentratie uit de hoeveelheid per bereiding.

Voorbeeld Zinci sulf. 0,750 g Acid. Boric 7,5 g Methyloxybenzoaat 0,90 mg Aq. ad 300 g Bereken de concentratie van het zinksulfaat in procenten. Uitwerking: 1% van 300 gram is 3 gram 0,750 delen door 3 6 1% = 0,25%

Bereken het percentage van een verhouding.

Voorbeeld A : B = 1 : 40, hoeveel procent is A van B? Uitwerking: 1 : 40 = ... : 100 (van 40 naar 100 is vermenigvuldigen met 2,5 dus ... het getal 1 ook met 2,5 vermenigvuldigen; uitkomst is dus 2,5%.

Norm: Net zoals bij tabletten, capsules en dergelijke heb je bij zalven ook een bepaalde dosering. Dit wordt dan niet opgegeven in 3 6

141

142

Bereiden in de apotheek

daags een dun laagje, maar dit wordt opgegeven in mg/g werkzame stof.

Voorbeeld Acidum salicylicum (90) 2000 mg Cremor lanette ad 40 g De dosering voor salicylzuur (lokaal) is 50-100 mg/g Mag je deze cre`me nu bereiden? Uitwerking: Dosering 50-100 mg/g betekent 5-10 g per 100 g vertaald naar 40 gram is dit: 40 : 100 6 5 (10) gram = 2 (4) gram = 2000 (4000) mg.

8.9

Apparatuur voor het bereiden van grotere hoeveelheden zalven en cre`mes

In een openbare apotheek maak je dikwijls kleine hoeveelheden zalven en cre`mes. Maar wat als je bijvoorbeeld 10 kilo zalf moet bereiden, 50 gram zwavel moet afwrijven of 5 kilo ureum moet oplossen, bijvoorbeeld in een ziekenhuis of in een apotheek die receptuur heeft van een groot verzorgingshuis? In de apotheek kan hiervoor diverse maal-, meng- en dispergeerapparatuur en afvulapparatuur aanwezig zijn. apparatuur

De rotorstator bestaat uit een ring (stator) met een aantal spleten. Binnenin draait de rotor. De rotor bestaat uit een aantal messen. De rotor-statormenger wordt gebruikt voor het bereiden van oplossingen voor gels. Daarnaast kan de rotorstator gebruikt worden voor het dispergeren van vaste stoffen in vloeibare zetpilmassa’s (figuur 8.3). De planeetmenger is te vergelijken met een grote keukenmenger. Centraal is een roerder geplaatst. Deze roerder draait om zijn eigen as en maakt tevens de roterende beweging die een planeet maakt. De planeetmenger wordt gebruikt voor de bereiding van cre`mes, zalven, suspensies, gels en licht viskeuze stoffen (figuur 8.3). De Stephan-menger bestaat uit een kom waarin centraal twee messen zijn geplaatst. Deze messen staan in propellerstand. De menger heeft verder een mengvleugel. De Stephan-menger wordt gebruikt bij de bereiding van zalven, cre`mes, gels, pasta’s, oplossingen en poedermengsels (figuur 8.4).

8 Dermatica

Figuur 8.3 Rotorstator en planeetmenger.

Onder in de bekermenger bevindt zich een mengkruis dat bestaat uit een aantal messen. Het kruis maakt een draaiende beweging. De bekermenger lijkt veel op een keukenmixer. De bekermenger wordt gebruikt bij de bereiding van oplossingen (figuur 8.4). De zalfmolen bestaat uit drie rollen. De afstand tussen de rollen is instelbaar. Doordat de zalf tussen de rollen draait, worden agglomeraten (klontjes) uiteengedrukt. De zalfmolen wordt gebruikt bij de bereiding van grotere charges zalf. Door het gebruik van een zalfmolen wordt de bereiding ontmengd. Dus na gebruik van de zalfmolen moet je de bereiding opnieuw homogeen mengen (figuur 8.5). We hebben het nu over het mengen, malen en verdelen gehad, maar nog niet over de wijze waarop zo’n charge verpakt wordt. Veronderstel dat je 600 tubes moet uitvullen; dit kost natuurlijk veel te veel tijd. Hierna worden twee voorbeelden gegeven over het uitvullen van zo’n charge. De cre`me of zalf wordt in het cilindervormig vat van de unguator gebracht (figuur 8.6). Door de zuiger met het handwiel naar beneden te draaien wordt de cre`me of zalf in de tube geduwd die op de uitloopbuis is geschoven. Op deze vulbuizen is een ringmarkering aangebracht voor een gelijke vulling van de tubes. De unguator is een mengapparaat voor de verwerking van vaste

143

144

Bereiden in de apotheek

Figuur 8.4 Stephan-menger en bekermenger. Figuur 8.5 Rollen van de zalfmolen en de zalfmolen.

stoffen in een cre`me of zalf. Als mengvat dient een unguator-zalfpot die tevens de patie¨ntverpakking is. In dit mengvat wordt de inhoud met een goed aan de wand aansluitende mengvleugel gemengd. De mengvleugel is hiervoor aan een roermotor bevestigd. De unguatorzalfpot kan door de patie¨nt ook als een soort tube worden gebruikt. 8.10

Kwaliteitseisen dermatica

Bij de dermatica moet met veel factoren rekening worden gehouden: – De basis wordt gekozen in relatie tot de zieke huid.

145

8 Dermatica

Figuur 8.6 Unguator.

– De basis moet verenigbaar zijn met de werkzame bestanddelen die verwerkt worden. – De basis mag niet irriterend werken of overgevoeligheid veroorzaken. – De basis zorgt ervoor dat het werkzame bestanddeel goed door de huid wordt opgenomen. – De werkzame bestanddelen moeten fijn verdeeld zijn in de basis (deeltjesgrootte). – Het bereide preparaat moet stabiel zijn en dus zodanig bereid en verpakt dat er geen ontleding optreedt. Om een goed product af te leveren, doen we tussentijdse of inprocescontroles, dat wil zeggen dat we tijdens het bereidingsproces nagaan of de bestanddelen fijn genoeg zijn, of de bestanddelen goed zijn opgelost, of het product homogeen is en – indien nodig – nog veel meer controles.

in-procescontrole

146

Bereiden in de apotheek

Als het product helemaal klaar is, controleren we de zalf, cre`me, gel en pasta op homogeniteit door een laagje van het preparaat tussen twee glasplaatjes aan te brengen. Na zacht drukken mogen geen belletjes, deeltjes of sliertjes aanwezig zijn. Bij vloeibare dermatica moet na schudden het werkzame bestanddeel gelijkmatig over de suspensie verdeeld zijn. Bij emulsies mag de olie- en waterfase niet gescheiden zijn. Oplossingen (bijvoorbeeld bij lotions) moeten helder zijn. 8.10.1 bewaring Voor FNA-dermatica gelden speciale bewaartermijnen (zie tabel 8.2). Vermeld een bewaartermijn zoals aangegeven. Bij onbekende chemische en/of fysische stabiliteit geldt een bewaartermijn van maximaal e´e´n maand na bereiding. De bewaartermijn in de apotheek kan hiervan afwijken! VTGM Wanneer een voorraadverpakking van een cre`me of zalf in een voorraadpot in e´e´n keer wordt uitgevuld, is de houdbaarheid van de uitgevulde preparaten gelijk aan de houdbaarheid van het preparaat in de pot. Na het ompakken van het preparaat uit een tube naar een pot is de houdbaarheid van het preparaat beperkt tot maximaal 3 maanden. Een voorraadverpakking in e´e´n keer uitvullen heeft de voorkeur. Hierdoor wordt het risico op verwisseling kleiner, het uitvullen kan hygie¨nischer plaatsvinden en de uitgevulde preparaten zijn beter traceerbaar. In de praktijk wordt een voorraadverpakking soms in meerdere keren uitgevuld. De belangrijkste reden hiervoor is dat voorschrijvers verschillende hoeveelheden op het recept vermelden. Het LNA adviseert daarom een beperkt aantal standaardhoeveelheden af te leveren. Dermatica uit het FNA komen daarom alleen nog voor in hoeveelheden van 30 gram en 100 gram. Het uitvullen van voorraadverpakkingen van bijvoorbeeld cre`mes wordt door veel apothekers gezien als een eenvoudige handeling die geen kennis van de bereiding vereist. Het LNA meent echter dat uitvullen hiermee onderschat wordt. Kennis van farmaceutischchemische en microbiologische aspecten is wel degelijk nodig voor het inschatten van de stabiliteit van het uit te vullen preparaat. Ook

147

8 Dermatica

Tabel 8.2

Bewaartermijnen voor FNA-dermatica na afleveren aan de patie¨nt.

toedieningsvormen

bewaartermijn na aanbreken

collodium

6 weken

emulsie voor cutaan gebruik niet geconserveerd

2 weken

emulsie voor cutaan gebruik geconserveerd

6 maanden

cre`me niet geconserveerd (tube)

3 maanden

cre`me idem in pot

1 maand

cre`me geconserveerd in tube

12 maanden

cre`me idem in pot

3 maanden

gel niet geconserveerd

2 weken in koelkast

gel met alcohol

3 maanden

gel waterhoudend in tube

3 maanden

oplossing cutaan niet geconserveerd

2 weken

oplossing geconserveerd

6 maanden

oplossing met alcohol

3 maanden

pasta waterhoudend pot

1 maand

pasta niet waterhoudend pot

6 maanden

shampoo

6 maanden

suspensie cutaan niet geconserveerd

2 weken

suspensie cutaan geconserveerd

6 maanden

zalf niet geconserveerd tube

3 maanden

zalf niet geconserveerd pot

1 maand

zalf geconserveerd tube

12 maanden

zalf geconserveerd pot

6 maanden

is kennis nodig van Arbo-aspecten om eventueel beschermende maatregelen te kunnen inschatten. Indien bereiding op voorraad en uitvullen geheel gescheiden zijn, dient het uitvullen te geschieden aan de hand van een uitvulprotocol. Het kan voorkomen dat, bijvoorbeeld voor een reumapatie¨nt, een cre`me van een tube in een pot wordt omgepakt. Hierbij wordt eenzelfde soort handeling uitgevoerd als bij het uitvullen van voorraadverpakkingen.

148

Bereiden in de apotheek

8.10.2 verpakking Aangezien sorbinezuur ontleedt onder invloed van licht, wordt het gebruik van een niet-lichtdoorlaatbare verpakking aanbevolen. De (gecoate) aluminium tubes zijn daarvoor geschikt. Er zijn ook kunststof tubes verkrijgbaar; van deze verpakkingen is bekend dat zij lichtdoorlatend zijn. De stabiliteit van de cre`me in deze verpakkingen is niet gevalideerd. 8.11

Verpakken en etiketteren

De verpakking van dermatica hangt samen met de aard van de inhoud (zalf, cre`me, pasta, vloeibaar, enz.), het gebruiksdoel, de stabiliteit van het preparaat en gebruiksgemak voor de patie¨nt. Zalven en pasta’s worden in glazen of kunststof potjes afgeleverd met een spatel, cre`mes worden in verband met de contaminatie in tubes afgeleverd. Zinkoxide-kalkwaterzalf (ZOK-zalf ) wordt in een bruinglazen pot afgeleverd, met de vermelding dat de zalf voor gebruik moet worden omgeroerd. Vloeibare dermatica worden in flessen verpakt en indien nodig gee¨tiketteerd met ‘omschudden’. Vaak worden ze in flesjes afgeleverd met een depper of een roller. Op alle FNA-prepraten staat de wijze van bewaren, de verpakking, het nummer van de Patie¨nten Informatie Folder (PIF) of Geneesmiddel Informatie Folder (GIF) en de etikettering. Opmerking etikettering: indien, zoals bij de clindamycinelotion 1% FNA, door de hoge ethanolconcentratie, het vlampunt 22 8C is, komt er op het etiket de waarschuwing ontvlambaar. Dit is niet wettelijk verplicht, maar wel nodig voor de veiligheid van de patie¨nt.

9

Steriel werken

Leerdoelen Aan het eind van het hoofdstuk weet je: – wat hygie¨ne betekent en waarom dit belangrijk is; – welke verschillende micro-organismen er bestaan; – welke contaminatiebronnen er zijn en hoe je hun schadelijke invloed tot een minimum kunt beperken; – wat desinfecteren is; – wat steriliseren is en welke methoden er zijn om te steriliseren; – wat een LAF-kast is; – wat aseptisch werken is en welke randvoorwaarden hieraan worden gesteld; – welke gedragsregels er voor een LAF-kast gelden. 9.1

Inleiding

Geneesmiddelen kunnen op verschillende manieren worden toegediend. Tabletten, capsules en drankjes worden toegediend via de mond (oraal) en zetpillen via de anus (rectaal). Oog- en oordruppels en dermatica worden lokaal op de plaats van werking toegediend, evenals de blaas- en wondspoelingen. Daarnaast kunnen geneesmiddelen rechtstreeks in het lichaam worden toegediend; bijvoorbeeld via het infuus of via een injectie. De orale en rectale toedieningsroutes maken gebruik van het maag-darmkanaal. Het maagdarmkanaal selecteert de op te nemen stoffen en houdt ongewenste vreemde deeltjes en micro-organismen tegen. Maar wanneer het geneesmiddel rechtstreeks in het lichaam wordt gebracht, ontbreekt deze bescherming. Dit heeft consequenties voor de manier waarop deze geneesmiddelen worden bereid. Verder zijn sommige organen, zoals het oog, erg gevoelig en kwetsbaar. Een oogzalf mag daarom geen deeltjes bevatten. Bedenk maar eens hoe vervelend het voelt als je zand in je ogen hebt. Ook dit soort toedieningsvormen worden dus met de nodige voorzorgsmaatregelen bereid.

150

Bereiden in de apotheek

9.2

Hygie¨ne

In de vorige hoofdstukken is gesproken over het werken in een apotheek, vooral met betrekking tot het bereiden. Maar er komt veel meer bij kijken. In het eerste hoofdstuk vergeleken we bereiden in de apotheek met koken volgens een recept. In de keuken moet je zorgen voor schone pannen, hulpmiddelen, lepels en een schoon aanrecht. In de apotheek wordt vanzelfsprekend ook heel zorgvuldig met de hygie¨ne omgegaan.

Nederlandse Apotheek Norm

Hygie¨ne is het totaal van samenhangende maatregelen. Het is een verzamelnaam voor alle bereidingshandelingen en handelwijzen die ervoor zorgen dat ziekteverwekkers uit de buurt worden gehouden. Het doel van goede hygie¨ne is de microbiologische kwaliteit van farmaceutische producten te garanderen. Hierbij kun je denken aan de microbiologische kwaliteit van de grondstoffen, de bereidingsapparatuur, de werkwijze, de ruimtelijke voorzieningen en de persoonlijke hygie¨ne (goede lichaamsverzorging, schone kleding, handen wassen, enzovoort). Het streven naar goede hygie¨ne is dus van groot belang voor een goede kwaliteit van het geneesmiddel. De Nederlandse Apotheek Norm (NAN) geeft hiervoor algemene richtlijnen. Een en ander betekent dat in de apotheek allerlei voorzorgen worden genomen om zo schoon mogelijk te bereiden. Hierbij kun je denken aan aparte ruimten voor het bereiden en de speciale inrichting daarvan, kleding- en schoonmaakprocedures en voorschriften voor speciale procedures. Ook is het begrijpelijk dat werknemers met infecties (bijv. verkoudheid, steenpuisten) beter niet kunnen bereiden. De basis van hygie¨nisch bereiden is uiteraard de persoonlijke hygie¨ne. 9.3

bacterie

Microbiologie

9.3.1 micro-organismen Micro-organismen zijn met het blote oog niet te zien, maar wel met de microscoop. Er zijn zeer veel soorten. We delen ze in naar eencelligen (bacterie¨n, gisten en virussen) en meercelligen (schimmels). Veel soorten micro-organismen zijn ongevaarlijk, zelfs nuttig. Maar er zijn ook pathogene (ziekteverwekkende) soorten. Bacterie¨n zijn eencellige organismen. Ze zijn ingedeeld naar hun vorm, zoals bolvormig (kokken), staaf- en kommavormig (bacillen, vibrio) en spiraalvormig (spirillen). Verder worden bacterie¨n ingedeeld naar kleuring. De kleurvloeistof van Gram kleurt een aantal

151

9 Steriel werken

bacteriesoorten roze (grampositief ) en andere nemen de kleurstof niet op (gramnegatief). Virussen zijn veel kleiner dan bacterie¨n en leven soms in de bacterie¨n. Zij kunnen in het planten- en dierenrijk en bij de mens ernstige ziekten veroorzaken, die moeilijk te bestrijden zijn. Gisten zijn ook eencellige organismen, maar ze zijn veel groter dan bacterie¨n. Bij de mens kunnen ze ziekten van het slijmvlies (mond, vagina) veroorzaken. Een bekend voorbeeld is de candida-infectie (spruw). Schimmels zijn meercellige organismen, die lange schimmeldraden vormen en goed zichtbaar zijn. Ze komen veel voor in vochtige ruimten, maar ook op de menselijke huid, haren en nagels. Micro-organismen vermenigvuldigen zich snel door celdeling. De snelheid van deze deling hangt onder andere van de volgende factoren af: – aanwezigheid van water: om te groeien hebben micro-organismen water nodig; – de juiste temperatuur: de meeste micro-organismen groeien het best bij een temperatuur van 20 8C tot 40 8C. De menselijke lichaamstemperatuur van 37 8C is zeer gunstig voor de groei van pathogene micro-organismen; – de aanwezigheid van voedingsstoffen: de meeste stoffen kunnen door micro-organismen als voeding worden gebruikt. Stof en vuil vormen een uitstekende voedingsbodem voor micro-organismen. bacterie¨ n waarop gelet moet worden bij steriele productie Bacterie¨n afkomstig van de mens Bij de bereiding van steriele preparaten moet de bereider zo min mogelijk micro-organismen overdragen op het te bereiden preparaat (= contaminatie). De mens zelf is een van de belangrijkste contaminatiebronnen. De belangrijkste bacterie¨n die afkomstig zijn van de mens zijn Staphylococcus aureus en Staphylococcus epidermidis. Veel mensen dragen Staphylococcus aureus in hun neus. Een aantal mensen verspreidt deze bacterie in de ruimte door praten, hoesten, niezen en kuchen. Hoewel zij zelf als drager niet ziek worden door de bacterie, kunnen andere mensen we´l ziek worden. Mensen met een verminderde weerstand (in ziekenhuizen, woonzorgcentra, verpleeghuizen) lopen een groter risico om ziek te worden. De tweede bron van bacterie¨n van de mens is de huid. De bovenste laag schilfert permanent af. Op de huid bevinden zich de huidbacterie Staphylococcus epidermidis en wisselende bacterie¨n. Het aantal micro-organismen is over de huid niet overal even groot. Vooral de

virus

gist

schimmel

9.3.2

contaminatie

152

Bereiden in de apotheek

hoofdhuid en andere behaarde huid bevatten veel micro-organismen. Waterbacterie¨n Bacterie¨n die zich goed in water kunnen handhaven, groeien zelfs in gedestilleerd en weer afgekoeld water. Deze bacterie¨n zijn slecht bestand tegen verhitting. Temperaturen boven de 70 8C overleven ze niet. Om die reden wordt gedestilleerd water in de ziekenhuisapotheek altijd bij temperaturen hoger dan 70 8C bewaard. Om dezelfde reden worden vaten waarin infusen bereid worden en de leidingen naar het uitvulpunt ‘uitgestoomd’ met stoom van 100 tot 120 8C. Bacterie¨n afkomstig van de grondstoffen en utensilie¨n Vooral grondstoffen van plantaardige of dierlijke oorsprong kunnen bacterie¨n bevatten. Bij synthetische grondstoffen is de kans op besmetting met bacterie¨n tijdens de productie klein. Bij het bewaren kan bacteriegroei optreden, bijvoorbeeld bij hygroscopische grondstoffen die vochtig bewaard worden. Utensilie¨n en apparatuur die bij steriele productie worden gebruikt, moeten schoon, droog en zo mogelijk steriel zijn.

kiemgetallen

9.3.3 bacterie¨ n aantonen In de Europese Farmacopee is een methode beschreven om bacterie¨n aan te tonen. Met deze methode worden de kiemgetallen op een voedingsbodem van sojacaseı¨ne bepaald. Het kiemgetal is het aantal bacterie¨n in de oorspronkelijke oplossing. De bepaling ervan gaat als volgt. Van het steriele product wordt een kleine hoeveelheid afgefiltreerd door een bacteriefilter. Indien er nog bacterie¨n in het product aanwezig zijn, blijven die op het filter achter. Het filter wordt met een pincet op de voedingsbodem overgebracht en twee tot vijf dagen in een broedstoof bij 35 8C weggezet. Iedere bacterie of schimmel groeit in die tijd uit tot een zichtbare kolonie. Door het aantal kolonies te tellen, kan het aantal bacterie¨n in de oorspronkelijke oplossing (het kiemgetal) worden bepaald. Bij in-procescontroles tijdens steriele productie hoort dit kiemgetal altijd laag te zijn. De resultaten van de controles kunnen gebruikt worden om de oorzaak van de bacteriegroei aan te pakken. 9.3.4 contaminatiebronnen De mens als contaminatiebron De mens is bij de bereiding van geneesmiddelen de belangrijkste bron van besmetting (contaminatie). Mensen verspreiden tijdens hun werkzaamheden voortdurend deeltjes afkomstig van huid en

153

9 Steriel werken

haren e´n deeltjes uit de mond en neus. Op deze deeltjes komen micro-organismen voor. Na douchen en wassen blijkt het aantal bacterie¨n op de huid te zijn afgenomen. Het aantal bacterie¨n dat wordt verspreid neemt echter toe, omdat de bacterie¨n zijn losgekomen van de huid. Door na het wassen van de handen een desinfectiemiddel te gebruiken, verminder je het aantal bacterie¨n dat vrijkomt. Bacterie¨n kunnen ook met de uitademingslucht meekomen en zo tijdens de bereiding een besmetting veroorzaken. Het dragen van een goed sluitend mond-neusmasker kan de besmetting van lucht, apparatuur en product voorko´men. Verder kun je bijdragen aan minder verspreiding van bacterie¨n door niet of zo weinig mogelijk te praten, niet te niezen, geen onnodige bewegingen te maken en niet meer mensen dan nodig tijdens een productie aanwezig te laten zijn. Overige contaminatiebronnen Om de kans op contaminatie van oplossingen te verkleinen, zijn nog twee punten van belang: 1 Stilstaand water. Vocht is een goede voedingsbodem voor bacterie¨n. Daarom is het belangrijk na de bereiding alle gebruikte utensilie¨n zo droog mogelijk achter te laten, indien mogelijk te steriliseren. Voer verder aan het einde van de dag alle natte handdoeken en afval af en reinig de afvoerputjes. 2 Stof. Om ophoping van stof (met bacterie¨n) te voorko´men, wordt er iedere dag goed schoongemaakt. In een steriele ruimte kunnen de ramen om redenen van stofverspreiding niet open, er mogen geen vensterbanken zijn en de muren en vloeren moeten glad afgewerkt zijn. Ook mag je om die reden geen kartonnen buitenverpakkingen meenemen. Bij het openen komt er namelijk stof vrij. Materialen worden in de directe omsluitende (steriele) verpakking in de ruimte meegenomen. 9.4

Desinfecteren

Desinfecteren is langs fysische (verwarmen of verhitten) of chemische (met bacteriedodende stoffen) weg verminderen van het kiemgetal, met de bedoeling de overdracht van bepaalde microorganismen te verhinderen. De wijze van desinfectie is sterk afhankelijk van de reden van desinfecteren en het materiaal dat gedesinfecteerd wordt. Desinfectie en conservering van vloeistoffen worden in paragraaf 9.5 behandeld.

conservering

154

Bereiden in de apotheek

Chemische desinfectantia voor de desinfectie van handen Alcohol (ethanol), propanol en isopropanol zijn geschikt om de huid te desinfecteren. Tot enkele jaren geleden werden vaak desinfecterende zepen gebruikt om de handen te desinfecteren. Deze bevatten chloorhexidine met zeep (Hibiscrub) of povidonjood met zeep (Betadine jodiumzeep). Tegenwoordig worden de handen eerst grondig met gewone zeep gereinigd en gedroogd. Vervolgens worden de handen tweemaal met ‘handenalcohol’ gedesinfecteerd. Hierbij moet de vloeistof goed over de handen verspreid worden, zodat de handen volledig bevochtigd zijn. ‘Handenalcohol’ is een mengsel van isopropanol, propanol en water. Veelal is hieraan een vettige stof, bijvoorbeeld glycerine, toegevoegd om uitdroging van de huid te voorko´men. Door het dragen van handschoenen wordt de huid vochtig. Mede hierdoor gaan achtergebleven bacterie¨n weer groeien. Daarom moet de desinfectie van de handen ieder uur worden herhaald. Chemische desinfectie bij werken in de LAF-kast Een LAF-kast is een kast met een laminaire luchtstroom waarin aseptische handelingen kunnen worden uitgevoerd (par. 9.6.1). Alcohol 70% wordt gebruikt om de binnenkant van LAF-kasten te desinfecteren. Hoe je dit het beste kunt doen, lees je in paragraaf 9.6.1. Toevoegingen van chloorhexidine of andere desinfectantia aan de alcohol 70% geeft neerslag op de wanden en wordt daarom niet gebruikt. Materialen die in de LAF-kast worden geplaatst, dienen of met alcohol 70% of met chloorhexidine 0,5% in alcohol 70% gedesinfecteerd te worden. Rubber stoppen worden voor aanprikken (= met naald door rubber stop heen prikken om met spuit vloeistof toe te voegen of eruit te halen) gereinigd met jood 1% in alcohol 70% of chloorhexidine 0,5% in alcohol 70%. Thermische desinfectie van apparatuur Thermische desinfectie (dus met verwarmen of verhitten) is alleen mogelijk bij apparatuur die tegen hogere temperaturen bestand is. Hiervoor komen in aanmerking: bereidingsvaten, afvulleidingen voor infuusvloeistoffen, uitvulslangen en bepaalde filters. Deze desinfectie moet wel lang genoeg duren, bijvoorbeeld 30 tot 60 minuten bij 80 tot 100 8C, om alle bacterie¨n te doden.

155

9 Steriel werken

9.5

Sterilisatie

9.5.1 steriliseren Steriliseren is een proces waarmee men een product of een preparaat vrijmaakt van levende micro-organismen. De levende kiemen worden gedood of verwijderd. Vanzelfsprekend wordt bij de bereiding van een steriel preparaat zoveel mogelijk rekening gehouden met een lage uitgangscontaminatie. Dit houdt in dat de lucht, het water, de utensilie¨n en de omgeving waar dit preparaat wordt bereid geen of zeer weinig levende micro-organismen mogen bevatten. De verpakking waarin we het steriele preparaat afleveren, moet natuurlijk ook steriel zijn. In een ziekenhuisapotheek wordt veel aandacht besteed aan de ruimten waarin en de omstandigheden waaronder de steriele preparaten worden bereid. Daarvoor zijn speciale normen, zoals de Europese Richtlijnen voor steriliteit en steriel werken en de Good Manufacturing Practice in de Ziekenhuisfarmacie (GMPZ). Hierin is precies aangegeven aan welke normen bijvoorbeeld een ruimte voor het bereiden van steriele preparaten moet voldoen. In een openbare apotheek zijn dergelijke voorzieningen niet mogelijk. Het bouwen van deze ruimten is namelijk bijzonder kostbaar en vaak ontbreekt de ruimte ervoor. Daarom bereidt de apotheek maar een beperkt aantal steriele preparaten, zoals oogdruppels en pijnbestrijdingscassettes. Voor dergelijke bereidingen is wel een schone en afgesloten ruimte noodzakelijk. Er zijn volgens de Europese Farmacopee vijf methoden om producten of preparaten te steriliseren: 1 stoomsterilisatie; 2 hete-luchtsterilisatie; 3 gassterilisatie; 4 sterilisatie met gammastraling; 5 sterilisatie door middel van membraanfiltratie (aseptische bereiding). Door middel van een van deze methoden kunnen levende microorganismen of kiemen gedood of verwijderd worden. 9.5.2 sterilisatiemethoden Stoomsterilisatie (natte sterilisatie) Natte sterilisatie is sterilisatie met verzadigde stoom (stoom is verhitte waterdamp) onder uitsluiting van lucht. In de praktijk wordt gebruikgemaakt van een autoclaaf of een hogedrukpan voorzien van temperatuur- en drukmeter en veiligheidsventiel.

normen

156

Bereiden in de apotheek

Deze sterilisatiemethode berust op de energieoverdracht van verhitte waterdamp aan de te steriliseren voorwerpen. Omdat verhitte waterdamp meer energie overdraagt dan verhitte lucht, is het nodig de lucht in de autoclaaf te vervangen door waterdamp. De uitsluiting van lucht gebeurt door eerst stoom uit het ventiel van de pan te laten ontsnappen. Vervolgens wordt het ventiel dichtgedraaid waarna temperatuur en druk stijgen. De sterilisatietijd gaat pas in als de juiste temperatuur is bereikt. Houd daarom rekening met de opwarmtijd. Soms maakt men gebruik van stoomsterilisatie bij 100 8C, bijvoorbeeld in het geval van oogdruppels. De samenstelling verdraagt namelijk geen hogere temperatuur. Anders steriliseert men op 121 8C. Let op: als de druk in de autoclaaf wordt vervangen door verzadigde stoom en de temperatuur hiervan wordt verhoogd, neemt de druk in de hogedrukpan toe. Open nooit een hogedrukpan die onder druk staat! Met behulp van deze methode worden injectie- en infusievloeistoffen, basis voor oogdruppels, blaasspoelingen, oogdruppels etc. gesteriliseerd. Ook wordt deze methode toegepast voor het steriliseren van flacons, hulpmiddelen bij basisbereidingen zoals glaswerk, schrapkaartjes en bacteriefilters, mits op een bepaalde manier verpakt. Hete-luchtsterilisatie (droge sterilisatie) Droge sterilisatie wordt toegepast voor het steriliseren van voorwerpen, als stoom onvoldoende in de te steriliseren voorwerpen kan dringen of als het product of het materiaal niet met vocht in aanraking mag komen en verder bij het steriliseren van porseleinen of stalen voorwerpen. De temperatuur moet wel veel hoger zijn dan bij de stoomsterilisatie. Bij deze sterilisatiemethode wordt met een hogere temperatuur en langere sterilisatietijden gewerkt. Zoals gezegd draagt hete lucht de warmte minder goed over naar het voorwerp dan hete stoom. Aan stoom die bijvoorbeeld uit een fluitketel komt, kun je je vingers branden, maar de warme lucht van bijvoorbeeld 200 8C die uit een bakoven komt, is te verdragen. Ook hier geldt een opwarmtijd. Er wordt op temperaturen van 160, 170 en 180 8C gesteriliseerd. Met behulp van deze methode worden bijvoorbeeld oogzalfbases gesteriliseerd.

157

9 Steriel werken

Gassterilisatie Gassterilisatie wordt uitgevoerd met ethyleenoxide. Dit is een zeer giftig gas, dat gebruikt wordt bij sterilisatie van medische hulpmiddelen, verpakkingsmaterialen en andere materialen voor medisch gebruik. Gemengd met lucht kan dit gas een explosief mengsel geven, zodat eerst alle lucht verwijderd moet worden uit de ruimten waar deze sterilisatie wordt uitgevoerd. In de apotheken wordt niet met deze methode gewerkt. Sterilisatie met gammastraling De gammastraling is afkomstig van een radioactieve stralingsbron. Het voordeel van deze methode is dat de straling door de verpakking heen dringt, waardoor sterilisatie mogelijk is van reeds geheel verpakte materialen, zoals verbandstoffen, medische hulpmiddelen, injectiespuiten, bacteriefilters en oogdruppelflacons. Ook met deze methode wordt niet in de apotheek gewerkt. Sterilisatie door middel van membraan- of bacteriefilters Voordat een oplossing door warmte wordt gesteriliseerd, wordt deze gefiltreerd door membraanfilters. Dit gebeurt om stofjes en verontreinigingen uit de oplossing te verwijderen. Sommige producten ontleden bij verwarmen of verhitten. Ook in die gevallen wordt gebruikgemaakt van filtratie door membraanfilters. Wordt een dergelijke filtratie toegepast om een kiemvrij product te krijgen, dan wordt een steriel bacteriefilter gebruikt. Er wordt uitgegaan van zo steriel mogelijke omstandigheden. Membraanfilters zijn dunne filterschijven met uniforme, regelmatige porie¨n. Grote membraanfilters worden vaak in de industrie of ziekenhuisapotheek gebruikt. In de openbare apotheek gebruikt men de kleine variant. De afmetingen van de porie¨n zijn zodanig dat de grootte bekend is van de kleinste deeltjes die worden vastgehouden. Hierna volgen de voornaamste eisen die aan membraanfilters worden gesteld en enkele eigenschappen: – Membraanfilters worden van verschillende materialen gemaakt, zoals cellulose, nylon of teflon. – Niet alle membraanfilters zijn bestand tegen dezelfde oplosmiddelen of vloeistoffen. – Membraanfilters kunnen tegen filtratie met drukverhoging; met uitzondering van bijvoorbeeld een cellulosefilter. – Membraanfilters zijn er in alle maten en verschillende porie¨ngrootten (een membraanfilter van 0,2 mm wordt als bacteriefilter

membraanfilters

158

Bereiden in de apotheek

– – –

gebruikt, omdat deze porie¨n zo klein zijn dat ze bacterie¨n kunnen tegenhouden). Membraanfilters kunnen goed gesteriliseerd worden of worden steriel aangeleverd. Membraanfilters mogen geen deeltjes afgeven of reageren met de te filtreren oplossingen of preparaten. De filtratiesnelheid (snelheid waarmee wordt gefiltreerd) door een membraanfilter wordt bepaald door: porie¨ngrootte; oppervlak van het filter; druk op de vloeistof; viscositeit van de vloeistof; aantal deeltjes of micro-organismen in de te filtreren vloeistof. Na filtratie mag de membraanfilter: niet gescheurd zijn; geen pyrogenen doorgelaten hebben; niet verstopt zijn. Het filter wordt na elke filtratie getest met de ‘borrelpunttest’. Bij deze test wordt snel zichtbaar of het filter goed is. Ontstaan er bij lichte druk al belletjes, dan is het filter lek. Is er na overmatige druk nog geen belletje te bespeuren dan is het filter verstopt (zie de werkinstructie in het kader). . . . . .

–

. . .

–

borrelpunttest

Werkinstructie borrelpunttest membraan wegwerpfilters Principe Met een borrelpunttest kan worden gecontroleerd of een filter na gebruik nog goed is. Als er scheurtjes in het filter zitten, maar ook als een verkeerd filter is gebruikt, of het filter is verstopt, zal dit blijken uit deze test. Uitvoering – Neem het filter na filtratie van het uitvulapparaat, c.q. de spuit. – Spoel het filter voor met 10 ml (gedestilleerd, of gedemineraliseerd (demi))water. In de praktijk zul je zien dat deze stap vaak wordt vergeten! Wijs je collega’s dan gerust op de noodzaak dit te doen; aanwezige deeltjes op het oppervlak (bijvoorbeeld benzalkoniumchloride) kunnen namelijk ook het doorlaten van lucht bemoeilijken, terwijl dit niets te maken heeft met de kwaliteit van het filter.

159

9 Steriel werken

– Neem een 10 ml wegwerpspuit en trek de zuiger op tot 10 ml. – Plaats het nog natte filter op de met lucht gevulde wegwerpspuit. – Houd het filter in een bekerglas onder water. – Druk de zuiger naar beneden, tot het in de onderstaande tabel aangegeven volume. Er mogen geen luchtbellen uit het filter komen. – Druk nu langzaam verder tot de eerste luchtbellen verschijnen. Noteer, indien gevraagd, de stand van de zuiger op het bereidingsprotocol. Maximaal volume voor borrelpunt, bij gebruik van een 10 ml wegwerpspuit. Minisart wegwerpfilters filterdiameter 25 mm porie¨ndiameter:

0,2 mm

0,45 mm

1,2 mm

borrelpunt minder dan:

2,0 ml

3,5 ml

6,0 ml

– Opmerking 1: Als het filter verstopt is geraakt, is het niet mogelijk het borrelpunt te bepalen. De oplossing dient dan opnieuw te worden gefiltreerd. – Opmerking 2: Indien het borrelpunt bij een iets te groot volume optreedt, dan moet het filter opnieuw worden gespoeld met gedestilleerd of demiwater en wordt de bepaling opnieuw uitgevoerd. – Opmerking 3: Indien het borrelpunt niet voldoet, dient (na overleg) de oplossing opnieuw te worden gefiltreerd door een nieuw filter.

Controle van het sterilisatieproces Er zijn verschillende methoden om na te gaan of een product of preparaat is gesteriliseerd. Totdat de uitslag van de test bekend is, zullen de preparaten in quarantaine moeten worden gehouden. Niet alle tests garanderen overigens de steriliteit. – Autoclaaf-tape verandert van kleur bij sterilisatie, maar is geen bewijs dat het product werkelijk steriel is. De tape krijgt na sterilisatie zwarte strepen.

160

Bereiden in de apotheek

– Fysisch-chemische indicatoren. Hierbij wordt gebruikgemaakt van de irreversibele kleurverandering die sommige stoffen ondergaan als ze gedurende een bepaalde tijd aan een bepaalde temperatuur zijn blootgesteld. Deze indicatoren worden op strips of kartonnen kaartjes in de handel gebracht. Aan de chemische indicatoren wordt de eis gesteld dat de kleurverandering bij een bepaalde temperatuur en tijd niet verandert. Indien dit wel het geval is, betekent het dat er nog levende bacterie¨n zijn. – Registratie van tijd en temperatuur tijdens het sterilisatieproces. Door meting van de temperatuur op de meest kritische plaatsen in de autoclaaf en registratie op recorderpapier. – Microbiologische controle van het eindproduct ofwel het bepalen van de afwezigheid van micro-organismen in het eindproduct, door het maken van bacteriekweken met behulp van voedingsbodems in bijvoorbeeld petrischalen. – Microbiologische controle door het mee steriliseren van suspensies met sporen van de Bacillus stearothermophilus. De vloeistof van de ampullen waarin zich de sporen bevinden, is blauw gekleurd. Nadat de ampul met de te steriliseren vloeistof is mee gesteriliseerd, wordt deze bewaard bij 37 8C. Als de inhoud van de ampul na vijf dagen nog blauw is gekleurd, is dit een indicatie dat het sterilisatieproces effectief is verlopen. Als de inhoud van de ampul geel is gekleurd, is dit een aanwijzing dat de sporen het sterilisatieproces overleefd hebben. De sporen hebben zich dan ontwikkeld tot levende micro-organismen die de voedingsstoffen opnemen die toegevoegd zijn aan de inhoud van de ampul. De zuur reagerende stofwisselingsproducten van de micro-organismen hebben de toegevoegde indicator doen omslaan van blauw naar geel. 9.6

bacteriefilter

Aseptisch bereiden

Indien sterilisatie door verwarmen en verhitten niet mogelijk is, omdat de stoffen die we gebruiken niet tegen hitte of warmte kunnen, gebruiken we als sterilisatiemethode de filtratie door een bacteriefilter (met een poriegrootte van 0,2 mm) in een laminaire airflow-kast of LAF-kast (par. 9.6.1). Bacterie¨n die een grootte hebben van 0,4 mm of meer, blijven op het filter achter. Bij deze methode moeten we uitgaan van steriele of zo steriel mogelijke omstandigheden. Dat wil zeggen dat we zorgen dat de lucht gezuiverd en bacterievrij is. Dat gebeurt in de LAF-kast. Alle materialen, zoals injectiespuiten en -naalden, filters, filterhouders, kolfjes en mortiertjes die we voor de bereiding gebruiken, moeten

161

9 Steriel werken

steriel zijn. Bij de bereiding gebruiken we steriele vloeistoffen als we een oplossing maken. Ook de verpakking waarin we het product afleveren, moet steriel zijn. Het spreekt daarom vanzelf dat de bereider zorgt dat hij zo min mogelijk contaminatie teweegbrengt door steriele handschoenen te dragen, een mondkapje en een haarkapje of haarmutsje. (Voor mannen met baard en snor wordt een baardkapje geadviseerd.) De handen worden goed gewassen en ontsmet, voordat de steriele handschoenen worden aangetrokken. Ringen, sieraden, horloge en armbanden worden voor die tijd afgedaan. Als we een aseptische bereiding in de LAF-kast uitvoeren, zijn speciale basishandelingen noodzakelijk, die we terugvinden in de LNAprocedures ‘Aseptisch handelen’. Voordat je bijvoorbeeld aseptisch bereide oogdruppels kunt afleveren, is er het nodige gebeurd! 9.6.1 de laf-kast Het principe van deze LAF-kast berust op het aanzuigen van gewone lucht. Deze lucht passeert eerst een voorfilter dat de lucht vrijmaakt van deeltjes. Vervolgens gaat de lucht via een zogeheten HEPA-filter dat de allerkleinste deeltjes en micro-organismen verwijdert. Het HEPA-filter is geplooid. Daardoor stroomt de lucht als het ware in horizontale laagjes de kast binnen; we spreken daarom van een laminair airflowkast. De twee belangrijkste typen LAF-kasten zijn: – de horizontale airflowkast (cross-flowkast). Deze kast blaast de lucht naar de bereider toe en is daarom niet geschikt voor het verwerken van schadelijke stoffen. – de verticale airflowkast (down-flowkast). Deze is meestal uitgevoerd als veiligheidswerkbank en blaast de lucht van boven naar beneden. De kast is daarom minder geschikt om apparatuur in te plaatsen. De keuze van de kast hangt af van het soort bereiding. Om een goede aseptische bereiding te kunnen garanderen, worden de filters regelmatig op hun deugdelijkheid gecontroleerd. Het HEPA-filter moet tweemaal per jaar met een deeltjesteller worden gecontroleerd. De eisen waaraan het filter moet voldoen is: – Het aantal deeltjes van 0,5 mm is niet groter dan 3,5 per liter lucht (klasse A). – Het filter is nergens lek. Die controle vindt plaats met een speciale test: de DOP-test.

cross-flowkast

down-flowkast

162

Bereiden in de apotheek

– De luchtsnelheid in de kast wordt gemeten en moet 0,45 ± 0,1 m/ sec bedragen. Gedragsregels voor het werken in de LAF-kast De laminaire luchtstroom in de LAF-kast beschermt het product tegen contaminatie. De hierna besproken regels gelden voor het werken in een cross-flowkast. (Het werken in een down-flowkast komt aan het eind van deze paragraaf kort aan bod.) In de LAF-kast moet de luchtstroom vrij rond het product kunnen stromen. Met andere woorden: er mogen geen voorwerpen of handen in de buurt zijn die de luchtstroom verstoren. Bij een cross-flowkast mag men daarom nooit materialen achter elkaar of dicht tegen elkaar aan zetten. Om verstoring van de luchtstroom te voorko´men, worden alleen die zaken in de kast gezet die bij die betreffende bereiding nodig zijn. cross-flowkast

Figuur 9.1 Wervelingen van de laminaire flow door in de LAF-kast geplaatste objecten en/of werkzaamheden. Links: zijde aanzicht. rechts: bovenaanzicht in een cross-flowkast.

Voor het werken in de cross-flowkast worden de volgende regels aangehouden: – Plaats nog gesloten verpakkingen van utensilie¨n en halffabrikaten langs de zijwand van de LAF-kast, 10 cm van de wand en niet achter elkaar, anders staan ze in elkaars ‘schaduw’. – Plaats onverpakte utensilie¨n naast elkaar in de vrije luchtstroom dicht bij het filter (dit is dus achterin de kast en met voldoende tussenruimte). – Zet niet meer in de LAF-kast dan voor de bereiding noodzakelijk is. – Zorg ervoor dat je hoofd altijd minimaal 10 cm buiten de LAF-kast blijft! – Voer de handelingen zover mogelijk achter in de kast uit (minimaal 25 cm in de kast om ervoor te zorgen dat er geen valse luchtstroom van buiten de kast over het kritische punt stroomt; met het kritische punt wordt dat deel van de LAF-kast bedoeld waar de bereiding staat), in een stuk met vrije lucht (dus niet voor iets wat in de kast ligt of staat).

163

9 Steriel werken

– Voer de handelingen rustig uit, zodat je de luchtstroom zo min mogelijk verstoort en praat niet tijdens de werkzaamheden ook al heb je een mond-neusmasker op. Praten geeft luchtwervelingen tot bij het HEPA-filter achter in de kast. – Zorg ervoor dat je handen tijdens de bereiding nooit boven of voor (bovenwinds van) het product komen. Met andere woorden: zorg ervoor dat het kritische punt nooit in de schaduw komt (dit veroorzaakt luchtwervelingen met als gevolg een grotere kans op besmetting). – Open verpakkingsmateriaal altijd zo, dat het voorwerp of de inhoud in ieder geval met het kritische punt in de vrije lucht komt. – Raak steriele onderdelen die steriel moeten blijven niet met de handen aan (ook niet met steriele handschoenen). Voorbeelden hiervan zijn: steriele naalden, spatelpunten, steriele kant van het filter. Werken in de down-flowkast: De gedragsregels voor het werken in een down-flowkast verschillen van die van een cross-flowkast op de volgende punten: – De voorwerpen mogen wel achter elkaar staan. – De luchtstroom langs de wanden (ook de voor- en achterwand!) is niet laminair: kritische handelingen en kritische punten zullen dus middenin de kast moeten plaatsvinden. – Houd nooit iets (een voorwerp of een hand) boven een kritisch punt. Samenvatting aseptische werkwijze in de cross-flowkast – Stel van tevoren een werkplan op in verband met de te volgen bereidingswijze en de benodigde steriele utensilie¨n, halffabrikaten en verpakkingsmaterialen. – Doe bij het betreden van het steriele blok (zoals gebruikelijk) ringen, kettingen, horloge en armbanden af. – Doe een haarkapje op en zorg ervoor dat het haar geheel bedekt is: een baard moet goed ingepakt worden. Doe een goed sluitend mond-neusmasker voor. – Was de handen zoals eerder beschreven en droog goed af. – Zet de ventilator van de LAF-kast minstens vijftien minuten voor het begin van de werkzaamheden aan. Of zet de ventilatiesnelheid op werkstand indien de kast constant op een lagere ventilatiesnelheid wordt gehouden wanneer geen werkzaamheden worden verricht.

down-flowkast

164

Bereiden in de apotheek

– Desinfecteer de binnenwanden van de LAF-kast en het werkoppervlak met een niet-vezelende doek gedrenkt in alcohol 70%. Het werkblad wordt als laatste gedesinfecteerd. – Draag een stofarm of een steriel schort met lange mouwen en manchetten. – Desinfecteer de handen voordat de steriele handschoenen aangetrokken worden. – Plaats zo min mogelijk voorwerpen in de kast, niet meer dan voor deze bereiding noodzakelijk zijn. Desinfecteer alle niet-steriele apparatuur en niet-dubbelsteriel verpakte producten voordat ze in de kast geplaatst worden met alcohol 70%. – Trek de steriele handschoenen op aseptische wijze aan. – Plaats de voorwerpen zodanig dat het kritische werkpunt direct door de laminaire luchtstroom wordt geraakt. – Plaats de voorwerpen zodanig dat zo weinig mogelijk luchtwervelingen ontstaan. – Plaats de apparatuur niet te dicht bij de voorkant van het werkoppervlak om te voorko´men dat via luchtwervelingen de nietsteriele omgevingslucht in de LAF-kast wordt gezogen. – Werk rustig met doordachte bewegingen en houd het hoofd minimaal 10 cm buiten de LAF-kast. – Praat niet tijdens de werkzaamheden. Dit verstoort het laminaire luchtpatroon en geeft luchtwervelingen tot tegen het HEPA-filter achterin. – Zorg er steeds voor dat het kritische punt niet ‘in de schaduw’ van andere voorwerpen komt. Dit is om te voorko´men dat op dit punt luchtwervelingen ontstaan, met als gevolg een groter risico op contaminatie door deeltjes waarop zich micro-organismen kunnen bevinden. – Werk zoveel mogelijk met steriele handschoenen of desinfecteer regelmatig met handenalcohol of werk met alcohol 70% gedesinfecteerde handschoenen. – Maak na afloop van de werkzaamheden de LAF-kast schoon met water en zeep en desinfecteer de binnenkant van de kast. Laat zo mogelijk de laminaire luchtstroom van de kast aanstaan tot het volgende gebruik. 9.6.2 aseptisch werken De belangrijkste oorzaken van besmetting tijdens aseptische bereidingen zijn onjuiste handelingen. Met het oog daarop is het natuurlijk van belang dat alleen die handelingen uitgevoerd worden, die strikt noodzakelijk zijn: want hoe meer handelingen, hoe groter de kans op besmetting.

165

9 Steriel werken

Het is van belang om rustig te werken. In de bereidingsruimte mogen alleen die mensen aanwezig zijn die bij de bereiding betrokken zijn. Zoals eerder is uitgelegd, geven alle aanwezigen deeltjes af en komen bij praten en bewegen deeltjes vrij. Om besmetting te voorkomen worden aan een aseptische bereiding randvoorwaarden gesteld. Zo worden eisen gesteld aan: – Ruimte: de handelingen moeten vanwege de microbiologische kwetsbaarheid in een klasse-A-werkruimte (bijvoorbeeld LAFkast) plaatsvinden. De ruimte waarin deze kast staat moet voldoen aan de eisen voor een schone werkruimte die toegankelijk is met een sluis. – Kleding: draag schone, vezelvrije kleding met lange mouwen en manchet, schoenen die in de schone werkruimte blijven of plastic wegwerpoversloffen; draag een mond-neusmasker, een haarkapje en indien van toepassing een baardkapje. Draag tot slot steriele ongepoederde wegwerphandschoenen, die over de mouwmanchetten kunnen worden getrokken. – Voorbehandeling LAF-kast: zet de LAF-kast minstens vijftien minuten voor aanvang van de werkzaamheden aan. Desinfecteer vervolgens het gehele oppervlak van de binnenwanden van de LAFkast door dit zorgvuldig af te nemen met een niet-vezelende wegwerpdoek die is bevochtigd met sporenvrije alcohol 70%. Laat drogen aan de lucht. – Handenhygie¨ne: doe allereerst sieraden en horloges af, open vervolgens de kraan en controleer of de temperatuur van het water aangenaam is voor de handen. Was minimaal tien seconden handen, vingertoppen, duimen, gebieden tussen de vingers, polsen en onderarmen goed met flink stromend water en zeep (uit hygie¨nisch oogpunt liefst uit een niet-navulbare dispenser). Spoel de handen goed af. Sluit de kraan met de elleboog of draai dicht met een papieren handdoek. Droog handen, polsen, onderarmen en huid tussen de vingers goed af met een papieren (liefst vezelvrije) handdoek. Desinfecteer vlak voor aanvang van de bereiding de handen met alcohol 70% en trek – na drogen – de steriele handschoenen over de mouwen aan in de LAF-kast. Houd de handen vanaf nu in de LAF-kast en maak de bereiding zonder onderbreking af. – Voorbehandeling utensilie¨n en preparaten: controleer de steriele producten op beschadiging en vervaldatum; gebruik een steriele primaire verpakking, bijvoorbeeld een spuit. Werk met gesterili-

randvoorwaarden

166

Bereiden in de apotheek

–

–

–

–

seerde utensilie¨n en desinfecteer de buitenkant van de geneesmiddelverpakking en de utensilie¨n met sporenvrije alcohol 70%. Afval: zorg voor de juiste afvoer van afval. Naalden in een naaldencontainer, glas in de glasbak en restanten geneesmiddeloplossing in de geneesmiddelafvalton. Zorg ervoor dat de afvalbakken onder bereik staan. Nabehandeling LAF-kast: reinig de LAF-kast na afloop van de bereiding of aan het einde van de dag huishoudelijk met een vochtige niet-vezelende wegwerpdoek en maak droog; schakel de kast uit of zet hem terug op een lagere luchtstroomsnelheid. Deskundigheid: wijs in het apotheekteam e´e´n of twee deskundigen aan die zich specialiseren in het voor toediening gereedmaken onder aseptische omstandigheden. Hun kennis moet op peil worden gehouden door het regelmatig volgen van cursussen of trainingen op dit gebied. Validatie: dit houdt in dat de kwaliteit van de aseptische handelingen wordt gecontroleerd.

Pas als aan deze randvoorwaarden wordt voldaan, mag er aseptisch worden bereid. Kan men niet aan deze voorwaarden voldoen, dan wordt de bereiding uitbesteed.

10

Steriele toedieningsvormen

Leerdoelen Aan het eind van het hoofdstuk weet je: – welke toedieningsvormen voor het oog en welke voor het oor bestemd zijn; – welke eisen aan oog- en oormedicatie worden gesteld; – meer over steriele vloeistoffen; – meer over parenterale toedieningsvormen; – hoe het zit met de kwaliteitseisen, de verpakking en bewaring van hiervoor genoemde toedieningsvormen; – op welke wijze een medicatiecassette, injectie en een infuus wordt gevuld; – welke eisen worden gesteld aan verpakking en etikettering. Niet alle toedieningsvormen hoeven steriel te zijn. Dit moet alleen als het lichaam bij het toedienen van geneesmiddelen niet in staat is om de micro-organismen en vreemde deeltjes tegen te houden. Hieruit volgt dat de volgende vloeistoffen steriel moeten zijn: – vloeistoffen voor injectie of infusie (parenterale vloeistoffen); – vloeistoffen voor toediening op het oog; – vloeistoffen voor toediening in het middenoor; – vloeistoffen voor toediening in de blaas (blaasspoeling); – vloeistoffen voor toediening op wonden (wondspoeling). 10.1

Toedieningsvormen voor het oog

Omdat het oog kwetsbaar is, wordt het door het traanvocht en het knipperen van de oogleden van nature beschermd tegen schadelijke invloeden van buitenaf. Het hoornvlies is heel gevoelig. Hierdoor ontstaat snel pijn, zodra het oog in aanraking komt met kleine deeltjes. Bijvoorbeeld een korreltje zand of vloeistoffen die irriterend werken. Het is daarom begrijpelijk dat toedieningen voor het oog beslist geen grove deeltjes mogen bevatten en de oogmedicatie

168

Bereiden in de apotheek

aangepast moet worden aan de eigenschappen van het oogvocht. Bovendien kan er snel een bacterie¨le infectie in het oog ontstaan. Daarom wordt aan het bereiden de grootst mogelijke zorg besteed en moet elke oogmedicatie steriel zijn. Onder steriele oogmedicatie verstaan we: – oogdruppels (Oculoguttae FNA): steriele oplossing of suspensie, die bestemd is om in het oog te druppelen; – oogwassing (Collyria FNA): steriel waterige oplossing bestemd om het oog mee te spoelen; – oogzalf en ooggel (Oculentae FNA): steriele halfvaste preparaten bestemd om in of op het oog te gebruiken. 10.1.1 oogdruppels Bij de bereiding van oogdruppels moet je rekening houden met de samenstelling van de traanvloeistof en verdraagbaarheid (irritatie). traanvloeistof

Traanvloeistof is een mengsel van uitscheidingsproducten van verschillende klieren, waarvan de traanklieren de belangrijkste zijn. Door het knipperen van de oogleden wordt de traanvloeistof over het hoornvlies en de conjunctivale zakken verdeeld. De rest van de traanvloeistof wordt via de traanbuis afgevoerd naar de neusholte. Traanvloeistof heeft een bepaalde samenstelling; oogdruppels moeten wat betreft hun samenstelling hierop lijken.

Figuur 10.1 Afbeelding oog.

Een belangrijke eis voor alle medicatie voor het oog is dat deze geen irritatie veroorzaakt. Irritatie is onaangenaam en geeft aanleiding tot productie van extra traanvocht, waardoor de kans bestaat dat de

10 Steriele toedieningsvormen

toegediende hoeveelheid medicatie wordt uitgespoeld voordat deze werkzaam kan zijn. Om irritatie te voorkomen moeten de osmotische waarde, deeltjes, de pH, de viscositeit en de buffercapaciteit binnen bepaalde grenzen liggen. Dit alles valt onder de ‘biofarmaceutische aspecten’. Biofarmaceutische aspecten Osmotische waarde De osmotische waarde van de oogdruppel moet nagenoeg gelijk zijn aan die van het traanvocht. Isotoon aan het traanvocht zijn: – natriumchloride 0,9%; – boorzuuroplossing 2%; – boraxoplossing 2,6%. Als de oplossing hypo-osmotisch is, moet de osmotische waarde worden verhoogd. Gebruik hiervoor boorzuur, borax of een combinatie van beide. Als de oplossing hyperosmotisch is, moeten in principe zo min mogelijk hulpstoffen worden toegevoegd. Deeltjes Het hoornvlies is bijzonder gevoelig voor deeltjes, als deze groter zijn dan 50 mm. Kleinere deeltjes kunnen afhankelijk van hun vorm ook al irritatie veroorzaken. Het geneesmiddel zal in deze gevallen door de opgewekte traanvloed snel worden verwijderd. De Europese Farmacopee eist dan ook dat oplossingen nagenoeg helder en nagenoeg vrij van deeltjes zijn. In het geval van suspensies mogen oogdruppels een bezinksel bevatten dat gemakkelijk resuspendeerbaar moet zijn. Hieraan zijn strenge eisen gesteld. pH en de buffercapaciteit De biologische beschikbaarheid (= de hoeveelheid die door het lichaam kan worden opgenomen) van een geneesmiddel uit oogdruppels wordt op twee manieren door de pH beı¨nvloed. De pH van het traanvocht is ongeveer 7,4. Als een pH te sterk hiervan afwijkt, veroorzaakt dit extra traanvloed en daarmee wordt de verblijftijd van het geneesmiddel in het oog verkort. Oogdruppels met een pH lager dan 5,0 en boven 8,5 zijn onaangenaam. Bij de keuze van de pH spelen de volgende factoren een belangrijke rol: chemische houdbaarheid van het geneesmiddel, resorptie van het geneesmiddel in het oog en zo weinig mogelijk irritatie van het oog. De keuze van de pH is vaak een compromis tussen de mate van prikkeling, stabiliteit, werkzaamheid en oplosbaarheid van het geneesmiddel. Controleer de pH voor het steriliseren.

169

170

Bereiden in de apotheek

Ook de buffercapaciteit van de oplossing speelt een rol. Er wordt gebruikgemaakt van bufferoplossingen met een geringe buffercapaciteit, zodat de oogdruppel die in het oog wordt gedruppeld zich verdunt met traanvocht en vrijwel onmiddellijk de zuurgraad van het traanvocht aanneemt. Een buffer bestaat uit een zwak zuur en een zwakke basis, zodat de oogdruppel de zuurgraad van het traanvocht kan aannemen. Tabel 10.1

Hulpstoffen om de pH in oogdruppels aan te passen.

pH-verlagend

pH-verhogend

boorzuur

borax

natriumdiwaterstoffosfaat (NaH2PO4.2H2O)

natriummonowaterstoffosfaat (Na2HPO4.12H2O)

citroenzuur

natriumcitraat

azijnzuur

natriumacetaat

Viscositeit De in oogdruppels te gebruiken verdikkingsmiddelen moeten aan veel eisen voldoen. Ze moeten chemisch en fysisch stabiel zijn, ook tijdens en na het steriliseren. Met name de viscositeit van sommige verdikkingsmiddelen kan na sterilisatie sterk teruggelopen zijn. Ze moeten een deeltjesvrije, kleurloze en volkomen heldere oplossing geven en mogen niet irriterend zijn. Verdikkingsmiddelen die in oogdruppels gebruikt worden, zijn weergegeven in tabel 10.2. Tabel 10.2

Verdikkingsmiddelen in oogdruppels.

verdikkingsmiddel

percentages

hypromellose (methylhydroxypropylcellulose) 4000 mPa.s

0,125-0,5%

methylcellulose

0,25-0,5%

polyvinylalcohol (pva)

1,4%

Bereiden van oogdruppels Bij de bereiding van oogdruppels hebben we – net als bij de bereiding van andere vloeibare toedieningsvormen – te maken met de processen zoals oplossen, oplosbaarheid en beı¨nvloeding van de oplosbaarheid. Het oplosmiddel noemen we de oogdruppelbasisoplossing. Voor de bereiding van oogdruppels heeft het FNA een

171

10 Steriele toedieningsvormen

aantal steriele basisoplossingen geformuleerd, waaraan het geneesmiddel in de juiste concentratie tijdens de bereiding kan worden toegevoegd. In deze oogdruppelbasisoplossing worden twee conserveermiddelen, benzalkoniumchloride en fenylmercuriboraat, toegepast. Vanwege de toxiciteit en de irritatie van het oog bij gebruik van fenylmercuriboraat, gaat de voorkeur uit naar benzalkoniumchloride, omdat deze stof de minste irritatie van het oog veroorzaakt. De oplossingen verschillen onderling van elkaar in pH-waarde, isotonie en conserveermiddel. Vaak worden in de bereidingsvoorschriften van oogdruppels in het FNA mengsels van verschillende basisoplossingen gebruikt. Voor de bereiding van suspensieoogdruppels wordt de hypromellose-benzalkoniumoplossing FNA gebruikt.

steriele basisoplossingen

In de praktijk komt het erop neer dat het geneesmiddel wordt opgelost in een van de oogdruppelbasisoplossingen van het FNA, waarna met de basisoplossing wordt aangevuld tot het aangegeven eindvolume. Vervolgens wordt de oplossing deeltjesvrij en gesteriliseerd door filtratie door een 0,2 mm membraanfilter en naverwarming bij 100 8C gedurende 30 minuten in stromende waterdamp. Als de oplossing aseptisch wordt bereid in de LAF-kast en de microorganismen worden verwijderd door een 0,2 mm bacteriefilter, kan de 1,2 mm filtratie achterwege blijven.

–

– – – – –

Aseptische bereiding van oogdruppels met behulp van bacteriefiltratie in een LAF-kast Realiseer je steeds dat de mens de grootste bron van besmetting is. Wees doordrongen van de noodzaak om hygie¨nische voorzorgsmaatregelen te nemen en wees waakzaam ten aanzien van mogelijke microbie¨le verontreinigingen. Als je een infectieziekte (verkouden, steenpuisten) hebt, verricht dan geen steriele bereidingen! Dit geldt ook voor de overige receptuur. Voer alle handelingen goed doordacht uit, zonder onderbreking. Vermijd tijdens het werken in de LAF-kast ieder contact met delen die in direct contact met de oplossing kunnen komen. Maak steeds bij individuele bereidingen 10 ml overmaat oogdruppeloplossing. Zet de LAF-kast ten minste 15 minuten voor aanvang aan. Verwijder ringen, horloges, armbanden enzovoort, en was de handen en polsen grondig met water en zeep en spoel daarna nog met desinfectans (alcohol 70%) na.

aseptische bereiding

172

Bereiden in de apotheek

– Desinfecteer het werkoppervlak en de zijwanden met behulp van een niet-vezelende doek bevochtigd met een alcohol 70%-oplossing. Werk van achteren naar voren en van boven naar beneden. Let goed op de hoeken! Desinfecteer als laatste het werkoppervlak. – Plaats in de LAF-kast (in V-vorm zodat optimaal gebruikgemaakt wordt van de laminaire flow), na ontsmetting met alcohol 70%oplossing: de benodigde steriele oogdruppelflacons; de benodigde grondstoffen; gesteriliseerde filterhouder met 0,2 mm filter verpakt in kunststof folie; steriele spuit van geschikt volume bijvoorbeeld 20 ml, 60 ml, enzovoort; steriele injectienaald (disposable); steriel gaasje; steriele basisoplossingen; steriele maatcilinder voor het afmeten van de basisoplossingen; geschikt pH-indicatorpapier waarmee de pH van de oplossing gecontroleerd kan worden; leg het te maken voorschrift naast de LAF-kast. – Was de handen en onderarmen nogmaals grondig. Zie handenhygie¨ne. Raak nu niets meer buiten de LAF-kast aan! – Bereid de oogdruppelvloeistof in de LAF-kast volgens het voorschrift, dat naast de LAF-kast ligt. Controleer de pH van de oplossing. – De aseptische filtratie (fig. 10.3): plaats de naald op de spuit; zuig de oplossing in de spuit; verwijder de naald; maak de verpakking van de filterhouder open op de plaats waar zich de aansluiting voor de spuit bevindt en bevestig de filterhouder op de spuit; vermijd contact met uitloopopening van de filterhouder. – Open de oogdruppelflacons en leg de dop met de opening tegen de luchtstroom in. – Filtreer de oplossing rechtstreeks in de oogdruppelflacon en sluit de flacon onmiddellijk. Gooi het eerste gedeelte van het filtraat weg. – Controleer met behulp van de borrelpunttest de kwaliteit van het gebruikte bacteriefilter. . . .

.

. . . . .

.

. . . .

.

10 Steriele toedieningsvormen

173

– Als de bacteriefiltratie niet kan worden goedgekeurd, moet de filtratie van de oplossing met een ander filter in een andere steriele flacon worden overgedaan. – Etiketteer de flacons meteen na de bereiding. – Haal de LAF-kast leeg en maak het werkoppervlak en de wanden grondig schoon. Figuur 10.2 Autoclaaf.

In-procescontroles – Controleer of de stoffen zijn opgelost. – Beoordeel of de oplossing homogeen is (afwezigheid mengslierten). – Controleer of de pH ongeveer de bedoelde waarde heeft met een pH-strip of een pH-meter. Stop nooit een strip of een meter in de steriele oplossing maar verwijder wat oplossing en voer daar de test op uit. Gooi daarna de testoplossing weg. – Controleer de integriteit van het filter door middel van de borrelpunttest (zie ook par. 9.5). Eindcontroles Controleer de afwezigheid van troebelingen, neerslag of vreemde deeltjes.

174

Bereiden in de apotheek

Kwaliteitseisen Oogdruppels worden altijd gecontroleerd op: – steriliteit door middel van controle van de sterilisatietijd (noteren begin- en eindtijd verwarming), temperatuur, borrelpunttest en eventueel het opsturen van monsters naar een laboratorium; – helderheid; – deeltjes en verontreinigingen; – zuurgraad (pH); – verpakking (doppen niet ingeklapt, goed dicht). Bereiding geconserveerde oogdruppels Werkwijze: De benodigde grondstoffen worden, met inachtneming van de hiervoor beschreven bereidingswijze, opgelost. Vervolgens wordt de oplossing deeltjesvrij gemaakt door filtratie door een membraanfilter  1,2 mm. Het filtraat wordt in de juiste verpakking uitgevuld waarna het sterilisatieproces kan beginnen. Het LNA kent hierbij drie methoden, bij voorkeur wordt methode 1 toegepast; indien dit niet mogelijk is, methode 2 en als laatste optie, methode 3. We geven een korte beschrijving van de methoden. Methode 1: autoclaveren (fig. 10.2) 15 min 121 8C in de patie¨ntverpakking (er hoeft geen opwarmtijd bij opgeteld te worden). Methode 2: sterilisatie basisoplossingen door autoclaveren 15 min 121 8C (er hoeft geen opwarmtijd bij opgeteld te worden); bereidingsruimte klasse A (LAF-kast), filtratie door een  0,2 mm filter; steriele patie¨ntverpakking; verwarming gedurende 30 minuten bij 100 8C in de patie¨ntverpakking (plus 5 minuten opwarmtijd). Methode 3: sterilisatie basisoplossingen door autoclaveren 15 min 121 8C (er hoeft geen opwarmtijd bij opgeteld te worden); bereidingsruimte klasse A (bijv. laminaire airflowkast); gesteriliseerde utensilie¨n; filtratie door een steriel 0,2 mm filter; steriele verpakking. Tijdens de bereiding worden in-procescontroles uitgevoerd; na sterilisatie worden de eindcontroles gedaan. Bereiding niet-geconserveerde oogdruppels Werkwijze: De benodigde grondstoffen worden, met inachtneming van de eerder beschreven bereidingswijze, opgelost. Vervolgens wordt de oplossing deeltjesvrij gemaakt door filtratie door een membraanfilter  1,2 mm. Niet-geconserveerde oogdruppels worden in redipacs uitgevuld; dit zijn oogdruppelverpakkingen voor eenmalig gebruik. Het filtraat wordt in redipacs uitgevuld waarna

175

10 Steriele toedieningsvormen

Figuur 10.3 Filtreren met borrelpunttest.

injectiespuit spuit met lucht

leeg conus naald of canule

filter

kolf

oogdruppel fles

1 opzuigen

2 filtreren

beker met water

3 filtercontrole

het sterilisatieproces kan beginnen. Het LNA kent hiervoor twee methoden, bij voorkeur wordt methode 1 toegepast; indien dit niet mogelijk is, methode 2. Hierna worden de methoden in het kort weergegeven. Methode 1: filtreer door een steriel 1,2 mm membraanfilter; stoomsterilisatie gedurende 15 minuten bij 121 8C in de patie¨ntverpakking (er hoeft geen opwarmtijd bij opgeteld te worden). Methode 2: gebruik gesteriliseerd water voor injecties; bereidingsruimte klasse A (bijv. laminaire airflowkast); gesteriliseerde utensilie¨n; filtratie door een steriel 0,2 mm filter; steriele verpakking; bewaring in de diepvriezer ( –15 8C). Tijdens de bereiding worden in-procescontroles uitgevoerd; na sterilisatie worden de eindcontroles gedaan. Houdbaarheid Oogdruppels hebben een chemische, fysische en microbiologische houdbaarheid. – Sommige stoffen kunnen na verwerking gaan ontleden. Dit geldt bijvoorbeeld voor tetracycline in oogdruppels. Daarom is de houdbaarheid van deze oogdruppels maar een week. – De fysische houdbaarheid speelt vooral een rol bij suspensieoogdruppels en bij oplossingen waarbij uitkristallisatie kan optreden. Het uitzakken van suspensies kan worden vertraagd door: verkleinen van de te suspenderen deeltjes; verhoging van de viscositeit van de continue fase. . .

176

Bereiden in de apotheek

– Microbiologische houdbaarheid. Een ziek en/of beschadigd oog is zeer gevoelig voor infecties; oogheelkundige preparaten moeten daarom steriel worden afgeleverd. De oogdruppel moet ook gedurende de bewaar- en gebruikstermijn steriel blijven. Als een verpakking meerdere keren voor toediening wordt gebruikt, moet de kans op contaminatie worden verkleind door e´e´n of meer van de volgende maatregelen: conservering; een goede voorlichting aan de patie¨nt over hygie¨nisch gebruik; een beperkte bewaartermijn. Deze bewaartermijn is niet voor iedere oogdruppel hetzelfde, kijk hier goed naar! De kans dat oogdruppels tijdens het gebruik microbiologisch worden gecontamineerd, neemt hierdoor af. Zo ook de kans dat microorganismen via de oogdruppels in het oog gebracht kunnen worden. Bij gebruik van een goede verpakking voor e´e´nmalig gebruik speelt het voorgaande geen rol. . . .

Conservering Het conserveermiddel moet werkzaam blijven gedurende de hele periode dat de oogdruppels worden gebruikt. Dit betekent dat het conserveermiddel chemisch voldoende stabiel moet zijn, ook gedurende een sterilisatieproces. Bovendien mag het conserveermiddel tijdens de bereiding en bewaring niet vervluchtigen (fysische stabiliteit). Ondanks het conserveermiddel mogen oogdruppels na openen niet langer dan een maand worden gebruikt. Dit in verband met mogelijke microbiologische contaminatie. Tijdens het druppelen is namelijk niet uit te sluiten dat deeltjes in het flesje terechtkomen. Bijvoorbeeld doordat men bij het oogdruppelen het oog of de wimpers aanraakt of doordat het dopje verkeerd wordt neergelegd of doordat de opening of de binnenkant van de dop wordt aangeraakt met verontreinigde handen. Veelgebruikte conserveringsmiddelen in oogdruppels zijn: – benzalkoniumchloride 0,1 mg/ml in combinatie met natriumedetaat 1 mg/ml (natriumedetaat verhoogt het conserverende effect van benzalkoniumchloride en bindt metaalionen); – fenylmercuriboraat (phenylhydrargyri boras) 40 mg/liter. De hier genoemde conserveringsmiddelen zijn in opgeloste vorm aanwezig in de basisoplossingen die tijdens de bereiding van oogdruppels worden gebruikt.

10 Steriele toedieningsvormen

Nog een paar ‘weetjes’: – Oogdruppels die geconserveerd zijn, worden meestal buiten de koelkast bewaard, omdat de werking van een conserveringsmiddel daalt bij een lage temperatuur. – Oogdruppels die in een beschadigd oog worden toegepast mogen geen conserveringsmiddelen bevatten. De oogarts zal dit in voorkomende gevallen duidelijk maken op het recept. Verder kiezen sommige oogartsen ook bij een intact oog liever voor ongeconserveerde oogdruppels. Wanneer mensen namelijk langdurig oogdruppels moeten gebruiken (bijvoorbeeld bij glaucoom of droge ogen), blijkt het conserveermiddel op den duur niet goed te zijn voor het hoornvlies. Dus denk niet dat iedereen die oogdruppels zonder conserveermiddel voorgeschreven krijgt, ook altijd een kapot oog heeft! Geconserveerde oogdruppels zijn – mits koel bewaard en in niet-aangebroken verpakking – tot twee jaar na bereiding houdbaar. Niet-geconserveerde oogdruppels zijn in gesloten verpakking tot slechts zes maanden na bereiden houdbaar (of soms een nog kortere periode). Zodra de verpakking door de patie¨nt is aangebroken, is de houdbaarheid van alle geconserveerde oogmedicatie altijd e´e´n maand, behalve natuurlijk voor die oogdruppels die binnen e´e´n maand niet chemisch houdbaar zijn. Deze termijn is noodzakelijk, omdat er tijdens het gebruik microbiologische verontreiniging kan plaatsvinden. Er mag ook slechts maximaal 10 ml per flacon worden afgeleverd. Deze hoeveelheid is bij correct gebruik altijd voldoende voor een maand. Komen mensen veel eerder terug, dan kan het zijn dat het oogdruppelen niet goed lukt. Vraag daarom altijd naar de reden van het eerder terugkomen. Verpakking Sluit bij sterilisatie door autoclaveren of verwarmen bij 100 8C in stromende waterdamp de oogdruppelflacons als volgt: – Model Gemo (Spruyt Hillen): niet helemaal dichtdraaien; na afkoelen goed vastdraaien; – Model Gemo/Sterilab (Bloklandpack): goed vastdraaien; polypropyleen opzet: goed vastdraaien met de bijgeleverde tang, zo nodig na afkoelen nog een keer.

177

178

Bereiden in de apotheek

10.1.2 oogwassingen (collyria) Oogwassingen worden toegepast als eerste hulp wanneer etsende of bijtende chemicalie¨n in het oog zijn terechtgekomen. Ook worden oogwaters toegepast ter verzachting van geı¨rriteerde en ontstoken ogen. Ze worden op dezelfde manier bereid als de meeste oogdruppels. Dat betekent dat ruimte, kledingsvoorschriften en werkwijze geschikt moeten zijn voor de bereiding van geneesmiddelen die in de verpakking worden gesteriliseerd. Het komt erop neer dat de omstandigheden en voorwaarden voor bereiding van een oogwassing gelijk zijn aan die voor bereiding van oogdruppels. Het werkzame bestanddeel wordt opgelost in een van de steriele basisoplossingen. Indien nodig onder verwarmen. Vul, als de oplossing afgekoeld is, met oplosmiddel aan tot eindvolume of eindgewicht. Als geen conservering mag worden toegepast (bij een beschadigd oog), dan wordt steriel aqua purificata als oplosmiddel gebruikt. De oplossing wordt hierna gefiltreerd door een 1,2 mmmembraanfilter. De sterilisatie wordt uitgevoerd met stoomsterilisatie van 15 minuten bij 121 8C. Bij verwarming van 30 minuten bij 100 8C wordt de oplossing door een 0,2 mm filter gefiltreerd. Als het werkzaam bestanddeel niet tegen warmte bestand is (‘thermolabiel’) dan moet de oogwassing aseptisch worden bereid. Dit komt heel weinig voor. De oplossing wordt rechtstreeks in een patie¨ntverpakking uitgevuld. Dit zijn steriele flesjes van 25 ml, voor eenmalig gebruik. Voor meervoudig gebruik worden flacons van 100 ml afgeleverd. Vaak worden grotere hoeveelheden afgeleverd (500-1000 ml). oogwaters

Aan oogwaters moeten dezelfde eisen worden gesteld als aan oogdruppels (deeltjesvrij, steriel), maar de osmotische waarde en de pH mogen veel minder afwijken van de waarden van het traanvocht. Met andere woorden de zuurgraad en de osmotische waarden liggen bij oogwassingen binnen veel nauwere grenzen dan bij oogdruppels. Door het spoelen met relatief grote hoeveelheden zijn de buffercapaciteit en het ‘uitspoeleffect’ van het traanvocht te verwaarlozen. Kwaliteitseisen Oogwassingen worden altijd gecontroleerd op: – steriliteit door middel van controle van de sterilisatietijd (noteren van begin- en eindtijd verwarming), temperatuur, borrelpunttest en eventueel het opsturen van monsters naar een laboratorium; – helderheid;

179

10 Steriele toedieningsvormen

– deeltjes en verontreinigingen; – zuurgraad (pH); – verpakking (goed dicht). Zij moeten voldoen aan alle eisen, die aan oogmedicatie worden gesteld. Houdbaarheid De houdbaarheid van chemisch en fysisch stabiele geconserveerde en gesteriliseerde (of op 100 8C naverwarmde) oogwassingen in een niet-aangebroken verpakking bedraagt 24 maanden bij 2-30 8C; na aanbreken: e´e´n maand bij 2-30 8C. Bij onbekende chemische en/of fysische stabiliteit van geconserveerde en gesteriliseerde oogwassingen is de houdbaarheid: maximaal e´e´n maand bij 2-30 8C. Houdbaarheid van niet-geconserveerde gesteriliseerde oogwassingen: niet-aangebroken verpakking: 24 maanden bij 2-30 8C; na aanbreken: 24 uur bij 2-8 8C. Aseptisch bereide oogwassingen: 24 uur bij 2-8 8C; maximaal twee weken bij –15 8C, mits de verpakking bestand is tegen deze temperatuur en mits helder na ontdooien. Het FNA stelt de chemische houdbaarheid van oogwassingen op e´e´n tot twee jaar na bereidingsdatum. Als microbiologische houdbaarheid tijdens het gebruik bij de patie¨nt wordt 24 uur aangehouden (sticker: na openen 24 uur bruikbaar). Voor het gebruik kan een oogbadje aan de patie¨nt worden meegegeven. Ook zijn er speciale opzetstukken die om het oog kunnen worden aangebracht. 10.1.3 oogzalven (oculenta) Oogzalven zijn halfvaste preparaten. Door een betere aanhechting aan het oog is de verblijftijd van een oogzalf in het oog langer. Deze langere verblijftijd zorgt ervoor dat het geneesmiddel gedurende een langere periode aan het oog wordt afgegeven. Oogzalven kunnen dan ook beschouwd worden als de depotpreparaten voor oogmedicatie. Het door de oogzalf veroorzaakte gezichtsverlies is het grootste nadeel bij het gebruik ervan. Ze worden daarom vaak ’s nachts gebruikt, soms in combinatie met het gebruik van oogdruppels overdag.

verblijftijd

180

Bereiden in de apotheek

Oogzalven bevatten e´e´n of meer werkzame bestanddelen, die in een geschikte basis zijn opgelost of hierin gelijkmatig zijn verdeeld. De zalfbasis mag geen irritatie teweegbrengen. Zij bestaat gewoonlijk uit een niet-waterige basis, zoals mengsels van vaseline, vloeibare paraffine en wolvet. Oogzalven moeten zo worden bereid dat hun steriliteit is verzekerd en aanwezigheid van verontreinigingen wordt voorkomen. Bij de bereiding van oogzalven moet ermee rekening gehouden worden dat ze meestal niet in de eindverpakking te steriliseren zijn. De reden hiervoor is dat de meeste oogzalven suspensiezalven zijn. Tijdens sterilisatie door verwarmen wordt de basis vloeibaar en kunnen de gesuspendeerde deeltjes uitzakken. Sterilisatie van de bereide zalf door verwarmen is alleen mogelijk in het zeldzame geval dat het geneesmiddel in de basis is opgelost en bovendien bestand is tegen verhitten bij de sterilisatietemperatuur. In de regel worden de oogzalfbasis en de te verwerken stoffen of oplossing apart gesteriliseerd en daarna aseptisch gemengd. Het LNA kent drie procedures met betrekking tot de bereiding van oogzalven. – bereiding van suspensieoogzalf; – bereiding met een vetoplosbaar geneesmiddel; – bereiding met wateroplosbaar geneesmiddel. In deze procedures worden de bereidingsstappen nauwgezet beschreven. Ook voor oogzalven wordt de handleiding voor aseptische bereiding gevolgd. De bereiding van een suspensieoogzalf is gelijk aan het dispergeren van een vaste stof met een zalf alleen dan onder bijzondere omstandigheden. Alle te gebruiken utensilie¨n moeten steriel zijn, de hoeveelheid oogzalfbasis kun je van tevoren niet afwegen, maar moet steeds worden gecontroleerd. Deze controle geschiedt door vo´o´r het bereiden de gesloten tube met oogzalfbasis te wegen. Tijdens de bereiding wordt deze tube weer gewogen. Zo kun je steeds controleren hoeveel basis er inmiddels is verwerkt. Indien deze controle buiten de LAF-kast geschiedt, moeten de tube en handschoenen steeds worden gedesinfecteerd. Het uitvullen in tubes gebeurt door rollen in steriele paraffine weegpapiertjes of polypropyleen weegfolie. Een andere manier om de tubes te vullen is met behulp van een steriele spatel. De tubes mogen niet verder dan tot 1,5 cm van de rand worden gevuld. Voor een oogzalf waarin het geneesmiddel oplost in de oogzalfbasis, geldt

10 Steriele toedieningsvormen

dezelfde werkwijze als bij de suspensieoogzalf alleen wordt na aanvullen met de oogzalfbasis niet direct uitgevuld in tubes maar wordt de mortier afgedekt en de benodigde tijd in een stoof geplaatst. Nadien wordt in de LAF-kast tot bekoelen geroerd en uitgevuld in tubes. Bij een oogzalf waarin het geneesmiddel oplost in water, geldt dezelfde werkwijze als bij de eerste twee, alleen wordt het geneesmiddel eerst opgelost en voordat dit aan de zalfbasis wordt toegevoegd, door een 0,2 mm filter gefiltreerd. Oogzalven moeten worden verpakt in kleine steriele samendrukbare tubes, die zijn voorzien van een canule. In-procescontroles – Suspensieoogzalven: homogeniteit van de basis en afwezigheid van agglomeraten in de afwrijving en vo´o´r het uitvullen. – Oogzalven waarbij het geneesmiddel oplost in de oogzalfbasis: controle of alle farmacon in de basis is opgelost en homogeniteit van het preparaat. – Oogzalven waarbij het geneesmiddel oplost in water: controleer of de farmaca zijn opgelost, controle van de integriteit van het filter door middel van de borrelpunttest en controle van de homogeniteit van de oogzalf. Eindcontroles Weeg de gevulde tubes. Eisen Aan oogzalven worden dezelfde hoge eisen gesteld als aan oogdruppels en oogwassingen: – ze moeten steriel zijn; – ze mogen geen grove deeltjes bevatten; – ze moeten gelijkmatig van uiterlijk zijn en mogen geen agglomeraten bevatten; – ze moeten in gesteriliseerd materiaal verpakt zijn; – er mag niet meer dan 5 g per verpakking worden afgeleverd. Houdbaarheid Bewaar oogzalven in de koelkast (2-8 8C). Voor chemisch en fysisch stabiele oogzalven wordt een bewaartermijn van de niet-aangebroken verpakking aangehouden van twee jaar.

181

182

Bereiden in de apotheek

Als niet duidelijk is of een oogzalf stabiel is wordt de bewaartermijn vastgesteld op e´e´n maand, en moet de oogzalf vers worden bereid. 10.2

Toedieningsvormen voor het middenoor

Figuur 10.4 Afbeelding oor.

ototoxiciteit

Het toedienen van preparaten in het middenoor moet alleen in uiterste noodzaak gebeuren, vanwege het risico van beschadiging van het gehoororgaan (ototoxiciteit) door het geneesmiddel, de hulpstoffen en/of het oplosmiddel. Ook bij toedienen van preparaten in de uitwendige gehoorgang bestaat in principe een risico van passage door het trommellies en dus van beschadiging. Om een ototoxische werking te kunnen uitoefenen moet een stof het binnenoor bereiken. Vanuit de uitwendige gehoorgang moet daartoe het trommelvlies worden gepasseerd en vervolgens vanuit het middenoor het ronde of het ovale venster. Deze membranen blijken alle min of meer doorlaatbaar te zijn. De passage wordt bemoeilijkt door rommel in de uitwendige gehoorgang, een gezwollen middenoorslijmvlies of exsudaat in het middenoor. De kans op passage is dus het grootst als het middenoor ‘gezond’ is. In principe kunnen alle geneesmiddelen en basisvloeistoffen die het middenoor bereiken ototoxisch zijn.

10 Steriele toedieningsvormen

Aangenomen wordt dat basisvloeistoffen als propyleenglycol en polyethyleenglycol de passage van daarin opgeloste stoffen kunnen vergroten. Hoe langer de stoffen met het binnenoor in contact zijn, des te groter de kans op beschadiging. Het risico kan dus worden beperkt door verkorting van het contact. Ook het middenoor kan overigens worden beschadigd onder invloed van langdurig contact. Eisen aan oordruppels Oordruppels die gebruikt worden voor aandoeningen van de uitwendige gehoorgang hoeven niet steriel te zijn. Als het trommelvlies niet meer intact is, kunnen de druppels het middenoor bereiken en moeten de oordruppels wel steriel zijn. Voor steriele oordruppels gelden de volgende aanbevelingen: – waterig; – osmotische waarde overeenkomende met een 0,8-1,5% natriumchlorideoplossing; – pH tussen 6 en 8; – het werkzame bestanddeel is in opgeloste vorm aanwezig; – conserveren bij aflevering in een verpakking voor meermalig gebruik. In feite zijn dit grotendeels de eisen die ook aan oogdruppels worden gesteld, vandaar dat in het FNA bij Otoguttae ad auram mediam voor de bereiding naar de overeenkomstige oogdruppelvoorschriften wordt verwezen. De bereiding van steriele oordruppels is daarom gelijk aan de bereiding van oogdruppels en oogwassingen. 10.3

Steriele spoelvloeistoffen

Een spoelvloeistof is een steriele waterige oplossing of soms alleen water dat wordt gebruikt om lichaamsholten, wonden of lichaamsoppervlakken te spoelen, bijvoorbeeld na een chirurgische behandeling of bij de reiniging van wondoppervlakken. Omdat er beslist geen bacterie¨le infectie mag optreden, zijn deze spoelvloeistoffen altijd steriel. Onder de spoelvloeistoffen rekenen we: – blaasspoeling; – wondspoeling; – vaginale spoeling (hoeft niet steriel te zijn).

183

184

Bereiden in de apotheek

In de openbare apotheek hebben we zelden met spoelvloeistoffen te maken. Een enkele keer moet er een steriele blaasspoeling of vaginale spoeling worden gemaakt. In de ziekenhuisapotheek worden wel veel steriele spoelvloeistoffen gemaakt. Bereidingsaspecten Bij de bereiding van spoelvloeistoffen moet je rekening houden met de volgende aspecten: – Water dat bij spoelvloeistoffen wordt gebruikt is altijd het water voor injecties of Aqua ad injectabilia. – Er mogen geen conserveermiddelen worden toegevoegd. – De spoelvloeistof moet beslist pyrogeenvrij zijn. – De vloeistoffen worden gefiltreerd door een membraanfilter van  1,2 mm of kleiner. – De spoelvloeistoffen zijn verpakt in speciale flacons of zakken. – Als sterilisatie wordt de stoomsterilisatie van 121 8C gebruikt. – Op het etiket moeten toepassing, houdbaarheid, juiste naam, concentratie of sterkte van de spoelvloeistof vermeld staan (in g/ v% of in g/g%). Houdbaarheid De houdbaarheid van aseptisch bereide spoeloplossingen is: 24 uur bij 2-30 8C, maximaal twee weken bij –15 8C, mits de verpakking bestand is tegen deze temperatuur en helder na ontdooien. Kwaliteitseisen Spoelvloeistoffen moeten vanwege de toepassingen: – steriel; – isotoon; – pyrogeenvrij; – helder en vrij van deeltjes; en – verpakt zijn in containers voor eenmalig gebruik.

CAPD

10.3.1 peritoneaaldialyse Ten slotte is er nog een speciale groep van steriele vloeistoffen: de peritoneaaldialyse vloeistoffen. Deze worden gebruikt voor nierfunctievervangende therapie. Dit geschiedt door middel van spoeling van de buikholte met een speciale, steriele vloeistof. Deze methode noemt men continue ambulante peritoneaaldialyse: CAPD. Voor deze vloeistoffen gelden dezelfde kwaliteitseisen als voor de steriele spoelvloeistoffen.

10 Steriele toedieningsvormen

10.4

Parenteralia

Toedieningen buiten het maag-darmkanaal om noem je parenterale toedieningen. Een voorbeeld hiervan is een injectie of een infuus met een geneesmiddeloplossing in de bloedbaan. Meer voorbeelden staan in tabel 10.3 opgesomd. De geneesmiddelpreparaten voor parenterale toediening noem je parenteralia. Parenteralia zijn meestal waterige geneesmiddeloplossingen (vloeistoffen), maar ook suspensies en emulsies komen voor. Deze vloeistoffen noem je parenterale vloeistoffen. Een parenterale toediening kan nodig zijn wanneer: – de patie¨nt niet in staat is een geneesmiddel oraal in te nemen; – er geen oraal of rectaal preparaat van het gekozen geneesmiddel voorhanden is; – er een slechte opname van het geneesmiddel is te verwachten door bijvoorbeeld maag- en darmziekten of gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen; – gezien de ernst van de ziekte direct voldoende concentratie van het geneesmiddel in het lichaam moet worden bereikt; – hoge concentraties in het lichaam moeten worden bereikt, die met een oraal of rectaal geneesmiddel (tabletten, drankjes, zetpillen) niet te bereiken zijn of alleen door toediening van zeer grote hoeveelheden van het geneesmiddel. 10.4.1 toedieningsvormen en -wegen Onder parenterale toedieningsvormen verstaan we volgens de Europese Farmacopee: – injectievloeistoffen (volume minder dan 100 ml); – intraveneuze infusievloeistoffen (volume meer dan 100 ml); – concentraten voor de bereiding van injecties en intraveneuze infusievloeistoffen; – poeders voor de bereiding van injecties en intraveneuze infusievloeistoffen; – implantaten (steriele toedieningsvorm, bijvoorbeeld een steriele tablet die parenteraal aangebracht wordt en gedurende een bepaalde tijd het geneesmiddel aan het lichaam afgeeft). Injectievloeistoffen verschillen in volume van infusievloeistoffen. Concentraten voor injectie- en infusievloeistoffen mogen pas na verdunning worden toegediend. Injectievloeistoffen, infusievloeistoffen en concentraten kunnen oplossingen, emulsies of suspensies zijn. Poeders voor injectie- en infusievloeistoffen zijn meestal

185

186

Bereiden in de apotheek

gevriesdroogde geneesmiddelen die na mengen met water als injectie worden toegediend. In tabel 10.3 is weergegeven op welke manieren de parenterale toediening van een geneesmiddel mogelijk is. Tabel 10.3

Parenterale toedieningswegen en hun bijzonderheden.

toedieningsweg

volume in ml

type vloeistof

in de huid (intracutaan)

0,1-0,2

oplossing

onder de huid (subcutaan, s.c.)

0,1-2,0

oplossing, emulsie, suspensie

in de spier (intramusculair, i.m.)

1-10

in het gewricht (intra-articulair)

1-10

in de vene (intraveneus, i.v.)

1-5000

oplossing, emulsie

in het ruggenmerg (intrathecaal)

0,1-10

oplossing

in de ruggenmergruimte (epiduraal)

0,1-10

oplossing

pyrogeenvrij

10.4.2 aandachtspunten bij parenteralia Grondstoffen Vrijwel alle parenterale toedieningsvormen zijn waterige oplossingen. In de derde editie van de Europese Farmacopee zijn eisen opgenomen waaraan water voor injecties moet voldoen. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen water voor injecties in bulk (voorraad) en gesteriliseerd water voor injecties (in een verpakking gesteriliseerd). In de beschrijving wordt gesteld dat water voor injecties afkomstig moet zijn van destillatie in apparatuur die aan bepaalde eisen voldoet. Het water voor injecties in bulk zal na destillatie tot gebruik zo opgeslagen moeten worden, dat de groei van microorganismen wordt voorkomen. Bewaren kan dan ook alleen bij een temperatuur hoger dan 70 8C. Water voor injecties moet voldoen aan de eisen zoals gesteld in de derde editie van de Europese Farmacopee. Het water moet: – bereid zijn door destillatie; – pyrogeenvrij (endotoxinevrij) zijn; – helder, kleurloos, geurloos en smaakloos zijn. Aan de grondstoffen worden extra eisen gesteld. Indien mogelijk worden grondstoffen gekocht die al pyrogeenvrij zijn. Samenstelling Ook aan de samenstelling van infusievloeistoffen en injectievloeistoffen wordt een aantal eisen gesteld:

187

10 Steriele toedieningsvormen

– zo veel mogelijk isotoon aan lichaamsvloeistoffen; – zoveel mogelijk van dezelfde pH als de lichaamsvloeistof waarin het wordt toegediend; met name bij subcutane, epidurale, intrathecale toediening en toediening in kleinere venen zijn deze eisen van belang. Bij toediening in grotere vaten is dit minder belangrijk. Voor alle parenterale vloeistoffen gelden de volgende eisen: – steriel; – pyrogeenvrij; – vrij van deeltjes (niet van belang bij intramusculaire injecties). Wanneer het te steriliseren geneesmiddel kan ontleden door oxidatiereacties, die vooral tijdens het sterilisatieproces sneller verlopen, wordt gebruikgemaakt van een inert gas, meestal stikstof en soms koolzuurgas, om de zuurstof tijdens de bereiding uit de vloeistof en flessen/ampullen te verwijderen. Afvullen vindt dan eveneens onder stikstof plaats. Daarnaast worden bij ampulvloeistoffen vaak hulpstoffen toegepast om oxidatie van het geneesmiddel te voorkomen. Deze hulpstoffen zijn: – natriumedetaat om zware metalen, die de oxidatie bevorderen, weg te vangen; – ascorbinezuur (vitamine C) of natriumpyrosulfiet die beide sneller geoxideerd worden dan het geneesmiddel. De oxidatie krijgt dan geen kans. Deze hulpstoffen zijn niet toegestaan bij de bereiding van geneesmiddelen voor epidurale toediening. In-procescontroles Voordat men met de werkzaamheden kan beginnen, moeten de omstandigheden waaronder de bereiding wordt uitgevoerd gecontroleerd worden. Tussentijds zijn ook controles nodig, zoals: – controle op de utensilie¨n en de eventuele apparatuur die schoon, droog en zo mogelijk steriel moet zijn; – controle op de ruimten die schoon en droog moeten zijn; – controle op de zuiverheid van de lucht; – controle van het water dat vers bereid moet zijn; – controle op de helderheid van de oplossing; – controle van het sterilisatieproces (bij aseptisch bereiden: de borrelpunttest); – controle op pyrogenen; – controle van de pH; – controle op de steriliteit van het eindproduct en de houdbaarheid.

inert gas

188

Bereiden in de apotheek

Sterilisatie Voor de sterilisatie van flessen en zakken wordt in ziekenhuisapotheken gebruikgemaakt van heetwaterautoclaven. Ampullen worden in een stoomautoclaaf gesteriliseerd. De sterilisatie vindt meestal in bakken (met gaatjes) plaats. Deze zijn niet geschikt voor sterilisatie in een heetwaterautoclaaf, omdat er een ongelijkmatige temperatuurverdeling ontstaat. Ampullen worden meestal op de kop gesteriliseerd, zodat de vloeistof in contact is met het sluitpunt van de ampul. Na afloop van het sterilisatieproces, wordt de autoclaaf vacuu¨m gezogen zodat zwakke ampullen leeglopen en er geen risico is op het gebruik van ampullen die niet goed gesloten zijn (en dus besmet met micro-organismen).

schouwen

Afwerking In de derde editie van de Europese Farmacopee is opgenomen dat oplossingen voor parenterale toediening vrij moeten zijn van deeltjes. Voordat infusen en ampullen van etiketten worden voorzien, moeten ze onderzocht worden op de afwezigheid van zichtbare deeltjes. Dit wordt meestal gedaan door een medewerker die iedere verpakking onder gepolariseerd licht bekijkt: ‘schouwen’. Als in een verpakking deeltjes worden waargenomen, wordt deze verpakking verwijderd. Een andere mogelijkheid is iedere charge met behulp van een deeltjesteller te laten onderzoeken bij het LNA. Na deze bepaling zijn de betreffende monsters niet meer te gebruiken. Voor in polypropeen verpakte infusen is er geen mogelijkheid om te controleren of de charge vrij is van deeltjes; voor visuele inspectie zijn de zakken/flessen namelijk te ondoorzichtig. 10.4.3 bewaring en houdbaarheid Afhankelijk van de stabiliteit en het sterilisatieproces zijn er verschillende bewaartermijnen. Als de producten chemisch stabiel en goed gesteriliseerd zijn, kan een bewaartermijn van drie jaar gehanteerd worden, zoals bij insuline-injecties het geval is. Als het product aseptisch bereid of chemisch niet-stabiel is, kan de houdbaarheid een maand of soms nog korter zijn. Meestal worden steriele vloeistoffen in de koelkast bewaard. Maar het kan zijn dat het geneesmiddel niet tegen zo’n lage temperatuur kan en bij kamertemperatuur bewaard moet worden.

10 Steriele toedieningsvormen

Kijk altijd goed naar de houdbaarheidstermijn en de vervaldatum als je injecties of steriele preparaten moet afleveren. 10.4.4 kwaliteitseisen en controle Parenterale bereidingen moeten aan veel voorwaarden voldoen. Een parenterale vloeistof: – bevat geneesmiddelen die goed oplosbaar zijn; – is bereid met vers gedestilleerd water of een ander steriel oplosmiddel; – is geheel steriel; – bevat geen deeltjes (behalve als ze in suspensievorm worden toegediend); – bevat geen pyrogenen; – is zo mogelijk isotoon; – is zo mogelijk isohydrisch (= dezelfde pH); – is geconserveerd, behoudens enkele uitzonderingen; – is zo bereid dat er geen oxidatie kan optreden, waardoor ontleding van geneesmiddelen zou kunnen ontstaan. 10.5

Parenteralia VTGM

Een VTGM-product is het gereedgemaakte product dat zonder verdere bewerking aan de patie¨nt wordt toegediend. Parenteralia VTGM zijn verschillende toedieningsvormen voor parenteraal gebruik die in de apotheek gereedgemaakt worden. In de KNMP Kennisbank zijn de meest voorkomende parenterale toedieningsvormen beschreven die via een VTGM-procedure worden gemaakt. 10.5.1 vullen van medicatiecassettes In de openbare apotheek komt het regelmatig voor dat je medicatiecassettes moet vullen met geneesmiddelen bestemd voor epiduraal, intrathecaal of subcutaan gebruik. Voordat wordt uitgelegd hoe je een medicatiecassette vult, leggen we eerst iets uit over epidurale en intrathecale toedieningswegen en de hiervoor gebruikte geneesmiddelen.

Anatomie en fysiologie Om het ruggenmerg zit een langwerpige, met vloeistof gevulde zak. Deze zak is een voortzetting van het hersenvlies en wordt het harde hersen- en ruggenmergvlies genoemd (dura mater

189

190

Bereiden in de apotheek

spinalis). Naar boven toe is deze zak open en loopt de dura mater door in de ruimte binnen de schedel. Vocht tussen de dura mater spinalis en het ruggenmerg is identiek aan het hersenvocht (liquor cerebrospinalis). Injecties in deze vloeistof worden intrathecaal, intraduraal, (intra)spinaal of subarachnoı¨daal genoemd. Afhankelijk van de hoogte in de wervelkolom wordt van cervicaal (cervix = nek), thoracaal (thorax = borst), lumbaal (lumba = lende) of caudaal (cauda = staart) gesproken. De epidurale ruimte bevindt zich aan de buitenkant van de dura mater spinalis onder het stevige vlies (ligamentum flavum) dat de wervels bedekt. Injecties in deze ruimte worden epiduraal of periduraal genoemd. De epidurale ruimte is gevuld met bindweefsel, vetweefsel en een uitgebreid netwerk van vaten. Figuur 10.5 Het ruggenmerg en zijn omgeving.

ligamentum flavum

ligamentum supraspinale

huid

ligamentum intraspinale

subcutis

10 Steriele toedieningsvormen

191

Door de spinale en epidurale ruimte lopen veel zenuwbanen die uit het ruggenmerg komen. Men kan via een injectie in de epidurale of spinale ruimte dan ook veel zenuwbanen tegelijk ‘verdoven’. Tevens is dit zeer dicht bij de plaats waar stoffen als morfine hun werking uitoefenen. Zowel intrathecale als epidurale injecties staan bekend als de ruggenprik. Epidurale toediening

Figuur 10.6 De punt van de naald is door het ligamentum flavum en bevindt zich dus in de epidurale ruimte. In de figuur is de epidurale ruimte leeg getekend. In werkelijkheid bevindt zich in de epidurale ruimte een verzameling van losmazig weefsel, bloedvaten en zenuwen.

Voordelen van de epidurale toediening ten opzichte van de intrathecale toediening zijn: – bij ambulante patie¨nten minder risico wanneer de katheter verschuift; – minder kans op centrale bijwerkingen; bij infectie minder kans op meningitis (hersenvliesontsteking). Intrathecale toediening Voordelen van de intrathecale toediening ten opzichte van de epidurale toediening zijn: – geen fibrose (verbindweefseling) in de epidurale ruimte; – lagere doseringen.

192

Bereiden in de apotheek

Figuur 10.7 Hier is de dezelfde naald door de dura mater heen gestoken. Uit de punt van de naald druppelt de liquor cerebrospinalis. Hierna kan het verdovingsmiddel gespoten worden en de intrathecale anesthesie zal zich zeer snel zetten.

Indicaties Vaak zijn pijnklachten goed te bestrijden door de huisarts of specialist met behulp van tabletten of pleisters. Maar soms helpen de voorgeschreven medicijnen niet meer of krijgt de patie¨nt door de hoge doseringen te veel bijwerkingen. Men kan dan kiezen voor epidurale of intrathecale toediening. De keuze voor epiduraal of intrathecaal wordt bepaald door effectiviteit en bijwerkingen. Er is meestal weinig verschil in effectiviteit, maar bij epidurale toediening wordt de morfine voor een groot deel in de algemene circulatie opgenomen. Een voordeel van intrathecale toediening is dat het opiaat direct in de buurt van de receptor wordt toegediend. Bovendien kan men beter anticiperen op eventueel optredende gewenning bij intrathecale toediening, gezien de lagere doseringen. De reactie van het lichaam op de katheter speelt voornamelijk een rol bij de epidurale toedieningsvorm. Binnen de epidurale ruimte kan bindweefselvorming leiden tot verstopping van de katheter en bij toenemende vermagering kan het epidurale vet in volume afnemen. Toedieningswijze Bij intermitterende toediening wordt een injectie van een zo gering mogelijk volume enkele malen per dag toegediend.

10 Steriele toedieningsvormen

Hierbij is vaak een bacteriefilter aangebracht waar men doorheen spuit. Bij epidurale injecties kan het volume dat per keer wordt ingespoten tot ongeveer 10 ml bedragen. Bij spinale injecties is dit veel minder, omdat drukverhoging tot hoofdpijn en andere klachten kan leiden. In de thuiszorg kan het verschillende malen dagelijks toedienen van een injectie een praktisch probleem opleveren, wanneer geen bevoegde hulpverleners aanwezig zijn. Intermitterende toediening levert ook het gevaar van drukverhoging op, waardoor de patie¨nt hoofdpijn kan krijgen. Continue toediening van analgetica is in principe effectiever. Daarom is continue toediening met behulp van een pompje populair geworden. Wanneer men bij de bereiding van de oplossing en het vullen van de vloeistofcassettes in de pompjes aseptisch werkt, is de infectiekans gering en zijn deze oplossingen langere tijd houdbaar. Toegepaste geneesmiddelen In het kader van de pijnbestrijding worden zowel opiaten als lokale anesthetica toegepast. Toepasbare opiaten zijn onder meer morfine, fentanyl, sufentanil, buprenorfine en nicomorfine. Als lokale anesthetica past men vooral lidocaı¨ne of bupivacaı¨ne toe. Aangezien opiaten een ander aangrijpingspunt hebben dan lokale anesthetica worden regelmatig combinaties toegepast, bijvoorbeeld een combinatie van bupivacaı¨ne en morfine.

Voor injectievloeistoffen voor epidurale of intrathecale toediening gelden de volgende eisen: – Ze mogen, in tegenstelling tot oplossingen voor intramusculair, subcutaan of intraveneus gebruik, geen conserveermiddelen, antioxidantia of edetaat bevatten. – De pH moet zo mogelijk liggen tussen 4,5 en 7,4 en de oplossingen mogen niet gebufferd zijn. De injectiepreparaten met morfine die geschikt zijn voor epidurale toediening hebben een pH tussen 3,5 en 4, wat niet bezwaarlijk wordt geacht. Indien de oplossing is bedoeld voor subcutaan of intraveneus gebruik, gelden de hiervoor genoemde beperkingen niet.

193

194

Bereiden in de apotheek

De epidurale en intrathecale toediening brengen nogal wat complicaties, risico’s en belemmeringen met zich mee. Tegenwoordig zie je dat de medicatiecassettes ook bij een subcutane toediening worden gebruikt. In de praktijk blijkt dat men niet meer morfine gebruikt dan bij een epidurale of intrathecale toediening. De risico’s zijn echter minder en er is ook geen operatie nodig. Figuur 10.8 Instelbare pomp behorend bij medicatiecassette.

Figuur 10.9 Medicatiecassette. Bron Spruyt Hillen

Voorbereiding – Ga na of wordt voldaan aan de randvoorwaarden van de procedure aseptische handelingen, zie hoofdstuk 9. Als niet aan de randvoorwaarden van deze procedure kan worden voldaan, moet de bereiding uit worden besteed. – Kies het volume van de cassette aan de hand van de voorgeschreven hoeveelheid en reken de benodigde hoeveelheden uit. – Controleer de cassette op beschadiging en vervaldatum.

10 Steriele toedieningsvormen

Vullen In figuur 10.10 staat hoe de canule gevuld moet worden. In-procescontroles – Controleer de helderheid, controleer of de oplossing homogeen is (afwezigheid mengslierten). – Controleer als voorgeschreven de pH met indicatorpapier in de eerste druppel aan het infuuslijntje. – Controleer op afwezigheid van grote luchtbellen. – Bepaal, als de geneesmiddeloplossing is gefiltreerd, het borrelpunt om de integriteit van het gebruikte membraanfilter te testen. Etikettering – Plak het etiket zodanig op de cassette dat het etiket zichtbaar blijft tijdens het gebruik in de pomp. – Bevestig in elk geval een etiket op de omverpakking, als de infusievloeistof door een ondoorzichtige omverpakking tegen lichtinvloed moet worden beschermd. Eindcontroles Verricht de eindcontroles volgens de procedure parenterale toedieningsvormen: helderheid, kleur, beschikbaar volume, verpakking en etikettering. Aflevering Verpak de cassette bij aflevering aan de patie¨nt in een afsluitbare zak. Kies voor een afsluitbare omverpakking die tegen lichtinvloed beschermt als het preparaat lichtgevoelig is en bevestig hierop een extra etiket. 10.5.2

vullen van ampullen of spuiten voor insulinepompen Een beperkt aantal diabetici (suikerpatie¨nten) wordt behandeld met ‘continue subcutane insuline-infusie’ via een draagbare pomp. Voor dit doel zijn verschillende typen apparaten beschikbaar: de AccuChek pomp, de Minimed pomp en de modernere variant daarvan, de Paradigm pomp. Insulineoplossingen voor gebruik in een pomp moeten verpakt zijn in voor de desbetreffende pomp geschikte ampullen of reservoirs (Accu-Chek of Paradigm) of wegwerpspuiten (Minimed). Als het voorgeschreven type insuline niet in een voor de pomp geschikte verpakking in de handel is, moet het daarin worden overgebracht vanuit de handelsverpakking. Insuline-injectievloei-

195

196

Bereiden in de apotheek

197

10 Steriele toedieningsvormen

Figuur 10.10 Vullen van de Smiths Deltec Medicatiecassette. Bron: www.smiths-medical.com

stoffen zijn geconserveerd, maar de vloeistof blijft in de pomp gedurende een aantal dagen op huidtemperatuur. Door de continue aanwezigheid van het naaldje van de infuusset bestaat er een verhoogde kans op huidinfecties, doordat micro-organismen in de onderhuid kunnen terechtkomen. Om deze redenen heeft het in veel gevallen de voorkeur de insulineoplossingen in de apotheek af te vullen. In de apotheek kan het afvullen onder aseptische voorzorgen plaatsvinden, terwijl dit bij de patie¨nt thuis niet mogelijk is. Bovendien houdt het afvullen door de patie¨nt zelf in dat deze een aangebroken flacon insuline moet bewaren. Bepaalde typen insuline zullen in de apotheek moeten worden uitgevuld. Het is belangrijk dat geen luchtbellen in de ampul of spuit achterblijven die haperingen in de insulinevoorziening kunnen veroorzaken. Het is bekend dat bij bewaring in de koelkast toch weer een luchtbel kan ontstaan. Toch is voor bewaring in de koelkast gekozen, omdat het een aseptisch afgevuld preparaat betreft, dat bovendien insuline bevat. Aanbevolen wordt de ampul of spuit voor gebruik op kamertemperatuur te laten komen. Er mogen geen etiketten op de spuiten of ampullen zelf worden geplakt, aangezien ze anders niet goed meer in de pomp passen.

luchtbellen

198

Bereiden in de apotheek

Bewaring Voor het vaststellen van de bewaartermijn spelen alleen microbiologische aspecten een rol, omdat insuline bij 4-8 8C chemisch voldoende stabiel is. Aangezien het een eenvoudige aseptische handeling betreft, onder verhoogde productbescherming, met een geconserveerde vloeistof wordt als bewaartermijn e´e´n maand in de koelkast aangehouden. De gebruikstermijn na aansluiten is gesteld op maximaal e´e´n maand, naar analogie van de gebruikstermijn bij met insuline gevulde wegwerppennen. In de praktijk bedraagt de gebruikstermijn meestal niet meer dan enkele weken. 10.5.3 vullen van een injectiespuit Randvoorwaarden Ga na of wordt voldaan aan de randvoorwaarden van de procedure aseptische handelingen (zie hoofdstuk 9). Als niet aan de randvoorwaarden van deze procedure kan worden voldaan, moet de bereiding worden uitbesteed. Bereiding – Werk in de LAF-kast. Volg de procedure aseptische handelingen, basishandelingen (zie hoofdstuk 9) voor het verzamelen van de bereide geneesmiddeloplossing in een spuit van het voorgeschreven volume. Diverse mogelijkheden hierbij worden hierna beschreven. Er zijn verschillende manieren om een injectiespuit te vullen. Opzuigen van een middel in een spuit Opzuigen van oplosmiddel of geneesmiddeloplossing uit een infusieflacon in een spuit: – Werk in een LAF-kast en desinfecteer het aanprikpunt van de infusieflacon met alcohol 70%. – Laat drogen. Trek de zuiger van de spuit zo ver omhoog, dat de spuit voor 80% van het op te zuigen volume met steriele lucht is gevuld. Draai de naald op de spuit. Haal het beschermkapje van de naald. – Prik de naald onder een hoek van 608 door het aanprikpunt om vrijkomen van rubberdeeltjes te beperken en duw vervolgens de naald recht. – Cree¨er of handhaaf de onderdruk bij het opzuigen van vloeistof uit een infusieflacon om te voorkomen dat het geneesmiddel uit de flacon sproeit als de naald eruit getrokken wordt. Onderdruk in de flacon verkrijgt men door – na aanprikken van de flacon –

10 Steriele toedieningsvormen

– – – –

eerst de zuiger van de spuit verder uit te trekken, waardoor er lucht uit de flacon verdwijnt en er onderdruk ontstaat. Beweeg de zuiger steeds een stukje naar beneden en weer omhoog tot het juiste volume is opgezogen. Zuig wat extra lucht uit de flacon door de zuiger nog iets verder uit te trekken. Haal, met de zuiger in deze positie, de spuit met naald uit de flacon. Ontlucht de spuit, zet het beschermkapje op de naald, en controleer of het juiste volume is opgezogen.

Opzuigen uit een ampul – Werk in een LAF-kast. – Breek de ampul open met een steriel gaas. – Gebruik voor het opzuigen van injectievloeistof uit een glazen ampul een starre of flexibele (‘filterstraw’) glasfilternaald tenzij de vloeistof via een 0,2 mm membraanfilter in het uiteindelijke uitvulreservoir wordt gefiltreerd. Zuig de benodigde hoeveelheid vloeistof uit de ampul. – Ontlucht de spuit, zet het beschermkapje op de naald, en controleer of het juiste volume is opgezogen. – Demonteer de glasfilternaald of filterstraw en gooi hem in de daarvoor bestemde naaldencontainer weg. Steriel poeder bewerken en opzuigen – Werk in een LAF-kast. – Desinfecteer het aanprikpunt van de flacon met oplosmiddel voor reconstitutie (reconstitueren (= oplossen) van een steriel poeder in een infusieflacon en opzuigen) met alcohol 70%. Laat drogen. – Trek de zuiger van de spuit zo ver omhoog, dat de spuit voor 80% van het op te zuigen volume met steriele lucht is gevuld. Draai een (dikke) optreknaald op de spuit. Haal het beschermkapje van de naald. – Prik de naald onder een hoek van 60 graden door het aanprikpunt om vrijkomen van rubberdeeltjes te beperken en duw vervolgens de naald recht. – Cree¨er of handhaaf de onderdruk bij het opzuigen van het oplosmiddel uit een flacon om sproeien te voorkomen als de naald uit de flacon getrokken wordt. Onderdruk in de flacon verkrijgt men door – na aanprikken van de flacon – eerst de zuiger van de spuit verder uit te trekken, waardoor er lucht uit de flacon verdwijnt en er onderdruk ontstaat. Beweeg de zuiger steeds een

199

200

Bereiden in de apotheek

– – – – – –

– – – – –

stukje naar beneden en weer omhoog tot het juiste volume is opgezogen. Zuig wat extra lucht uit de flacon door de zuiger nog iets verder uit te trekken. Haal, met de zuiger in deze positie, de spuit met naald uit de flacon. Ontlucht de spuit (fig. 10.11), zet het beschermkapje op de naald, en controleer of het juiste volume is opgezogen. Desinfecteer het aanprikpunt van de flacon met poeder voor reconstitutie met alcohol 70%. Laat drogen. Steek de naald onder een hoek van 60 graden door het aanprikpunt in het rubber. Manipuleer zodanig met de zuiger dat de uitwisseling van vloeistof uit de spuit en lucht uit de flacon met elkaar in evenwicht is. Ga op deze wijze door tot al het oplosmiddel in de flacon is bijgespoten. Los op met rustige zwenkbeweging, terwijl de naald met spuit nog door het septum is gestoken. Haal de oplossing terug in de spuit door de zuiger te manipuleren tot het juiste volume is opgezogen. Zuig wat extra lucht uit de flacon door de zuiger nog iets verder uit te trekken. Haal, met de zuiger in deze positie, de spuit met naald uit de flacon. Ontlucht de spuit, zet het beschermkapje op de naald en controleer of het juiste volume is opgezogen.

Figuur 10.11 Ontluchtings- en beluchtingstechnieken: aerosolvorming.

– Ontkoppel de naald en sluit de spuit af met een steriel afsluitdopje (Luer-Lock). – NB. Meng, als meer dan e´e´n steriele injectie- of infusievloeistof in e´e´n spuit dient te worden verzameld, de vloeistoffen vooraf in een steriele infusieflacon of maak gebruik van een driewegkraan.

10 Steriele toedieningsvormen

In-proces-controles – Controleer de helderheid. – Controleer of de oplossing homogeen is (afwezigheid mengslierten). – Controleer als voorgeschreven de pH met indicatorpapier in een druppel. – Controleer op afwezigheid van grote luchtbellen. Etikettering Bevestig het etiket zodanig op de spuit, dat de schaalverdeling van de spuit nog zichtbaar is. Bevestig in elk geval een etiket op de omverpakking, als de infusievloeistof door een ondoorzichtige omverpakking tegen lichtinvloed moet worden beschermd. Eindcontroles Controleer het eindvolume. Verricht de eindcontroles volgens de procedure parenterale toedieningsvormen: helderheid, kleur, beschikbaar volume, verpakking en etikettering. Aflevering Verpak de spuit bij aflevering aan de patie¨nt in een afsluitbare zak. Kies voor een afsluitbare omverpakking die tegen lichtinvloed beschermt als het preparaat lichtgevoelig is en bevestig hierop een extra etiket. 10.5.4 bijspuiten aan infuuszak Randvoorwaarden Ga na of wordt voldaan aan de randvoorwaarden van de procedure aseptische handelingen (zie hoofdstuk 9). Als niet aan de randvoorwaarden van deze procedure kan worden voldaan, moet de bereiding worden uitbesteed. Kies het volume van de infuuszak aan de hand van de voorgeschreven hoeveelheid. Controleer de infuuszak op vervaldatum, helderheid en lekkage. Bereiding – Werk in de LAF-kast. – Verwijder de beschermende secundaire verpakking en leg de infuuszak in de LAF-kast. – Verwijder het beschermkapje boven het steriele bijspuitpunt van de infuuszak.

201

202

Bereiden in de apotheek

– Verwijder zoveel infusievloeistof als wordt voorgeschreven. Voer een van de eerdergenoemde procedures uit van het vullen van een injectiespuit. – Prik het bijspuitpunt aan met de steriele naald aan de spuit met geneesmiddeloplossing, waartussen al dan niet een filter is geplaatst. Steek de naald recht en niet te ver door om lek prikken van de zak te voorkomen en druk de hele spuit leeg. Haal de naald er weer voorzichtig uit. – Na e´e´n keer aanprikken zal het rubber zich weer lekdicht herstellen. Als het nodig is twee keer aan te prikken bekijk dan of de leverancier informatie geeft over de mogelijkheid hiertoe. – Meng door zwenken of licht ‘kneden’ als alle geneesmiddeloplossing is bijgespoten. – Plak het bijspuitpunt van de zak af met een plakker of sluit hem af met een sluitpin. Hierdoor is duidelijk dat de zak een toegevoegd geneesmiddel bevat. In-procescontroles – Controleer de helderheid. – Controleer of de oplossing homogeen is (afwezigheid mengslierten). – Controleer op afwezigheid van grote luchtbellen. – Bepaal, als de geneesmiddeloplossing is gefiltreerd, het borrelpunt om de integriteit van het gebruikte membraanfilter te testen. Eindcontroles Verricht de eindcontroles volgens de procedure parenterale toedieningsvormen: helderheid, kleur, beschikbaar volume, verpakking en etikettering. 10.6

oogdruppelflacon

Verpakken en etiketteren

Verpakken oogdruppels Oogdruppels worden altijd in steriele oogdruppelflacons afgevuld, als ze voor meermalig gebruik bereid zijn. In de apotheek komt de Gemoflacon het meeste voor. Controleer na eventuele sterilisatie of het rubber niet is dichtgeklapt en controleer altijd of alle verpakkingen voldoende gevuld zijn en of alle doppen goed zijn dichtgedraaid. Een oogdruppelflacon heeft een maximaal volume van 10 ml. De flacon wordt vaak in een omdoosje verpakt, waarop voor de patie¨nt nog informatie over het openen van de flacon en aanwijzingen voor het oogdruppelen gedrukt staan.

203

10 Steriele toedieningsvormen

Voor eenmalige toediening, bijvoorbeeld bij oogdruppels die niet geconserveerd zijn, zijn er verpakkingen van 1 ml van kunststof, die aan beide kanten geseald zijn. Meestal wordt het kant-en-klare product in dergelijke ‘minims’ afgeleverd. In de ziekenhuisapotheek is het zinvol apparatuur en verpakkingen voor een eenmalige toediening te gebruiken, een voorbeeld is de Redipac met de speciale vul- en sluitapparatuur. In de openbare apotheek komt de bereiding van de eenmalige toediening weinig voor.

minim

In figuur 10.12 zijn oogdruppelflacons afgebeeld met polypropyleen opzet. Deze flacons zijn gemaakt van glas met een polypropyleen opzet en zijn geschikt voor oogdruppels die met fenylmercuriboraat zijn geconserveerd. Openen en sluiten van deze flacons gebeurt met een borgsleutel (zie figuur 10.13). Figuur 10.12 Oogdruppelflacon.

In figuur 10.14 is een Gemoflacon afgebeeld. De druppelaar is van chloorbutylrubber. De gepatenteerde monding, die is voorzien van tussenschotjes en de kleine doseeropening, geeft een optimale druppelvorming. Deze flacon bevat een schroefdop en geheel oversluitende overkap. Er is geen tang nodig voor sluiten. Indien de oogdruppels nog nabehandeld of gesteriliseerd moeten worden: de flacon dichtdraaien en vervolgens voor eerdergenoemde processen de dop een kwart slag opendraaien. Nadien de doppen goed vastdraaien en nog een extra controle uitvoeren of het rubber niet is dichtgeklapt.

Gemoflacon

204

Bereiden in de apotheek

Figuur 10.13 Borgsleutel.

Etiketteren oogdruppels Op het etiket moet duidelijk worden aangegeven dat het om oogdruppels gaat. Verder natuurlijk de naam, de hoeveelheid, het gebruikte conserveermiddel, de houdbaarheid vo´o´r aanbreken en de houdbaarheid na´ aanbreken van de oogdruppelverpakking. In geval van suspensieoogdruppels moet de aanwijzing ‘Omschudden’ op de verpakking worden vermeld. Als het een FNA-preparaat betreft, is de vermelding van de naam met daarachter FNA voldoende. Hierdoor is de samenstelling bekend. Let altijd wel goed op de vermelding van de sterkte! Er zijn Oculoguttae Pilocarpini 0,125% FNA en Oculoguttae Pilocarpini 1% FNA. Als het niet echt noodzakelijk is, hoeft de patie¨nt de aangebroken verpakking niet in de koelkast te bewaren. Kamertemperatuur is voldoende. IJskoude oogdruppels zijn vaak irriterend voor het oog. Verpakken oogwassingen Oogwassingen worden in de apotheek meestal bewaard in glazen flacons, die bestand zijn tegen sterilisatie. Het verdient aanbeveling om niet meer dan 200 ml per flacon af te leveren. Oogwassingen dienen te zijn verpakt in een kiemarme, stofvrije polypropyleenflacon, voorzien van klapdop, met oogbadje.

10 Steriele toedieningsvormen

205

Figuur 10.14 Gemoflacon.

Etiketteren oogwassingen Op het etiket moet de naam van de oogwassing worden vermeld met eventueel de gebruikte conservering of de naam van het FNA-preparaat, dus: Collyrium natrii chloridum 0,9% FNA. Verder de houdbaarheid, het gebruik en de mededeling dat het om een steriele oogwassing gaat, die na openen slechts e´e´n maand houdbaar is. Denk eraan dat de meeste patie¨nten niet weten wat een ‘collyrium’ is. Geef, indien beschikbaar, een schriftelijke toelichting hoe ze met de oogwassing moeten omgaan. Bij de medicatie wordt een oogbadje geleverd. Verpakken oogzalven Oogzalven worden verpakt in kleine steriele samendrukbare tubes met een canule. Etiketteren oogzalven Op het etiket moet duidelijk worden vermeld om welke oogzalf het gaat. Als het geen FNA-oogzalf is, worden de componenten vermeld. Op het etiket moet vermeld staan dat de oogzalf steriel is en in de koelkast bewaard moet worden. Op het etiket moet verder vermeld staan dat de houdbaarheid na aanbreken e´e´n maand is. Geef

206

Bereiden in de apotheek

schriftelijke informatie hoe de oogzalf toegepast moet worden in het oog en dat na toepassen de gezichtsscherpte verminderd is. Dus bijvoorbeeld niet gaan fietsen met oogzalf in beide ogen. Verpakken oordruppels Oordruppels die bestemd zijn voor het middenoor worden in steriele oordruppelflesjes verpakt met een inhoud van maximaal 10 ml. Verpak oordruppels geconserveerd met fenylmercuriboraat niet in flesjes met chloorbutylrubber of broombutylrubber opzet, in verband met sorptie van het conserveermiddel. Kies dan voor een polypropyleen opzet. Verpak oordruppels die niet geconserveerd zijn bij voorkeur in redipacs (= verpakking voor eenmalig gebruik). Controleer na eventuele sterilisatie of het rubber niet is dichtgeklapt en controleer altijd of alle verpakkingen voldoende gevuld zijn en of alle doppen goed zijn dichtgedraaid. Etiketteren oordruppels Op het etiket moet duidelijk worden aangegeven dat het om oordruppels gaat. Verder natuurlijk de naam, de hoeveelheid, het gebruikte conserveermiddel, de houdbaarheid vo´o´r aanbreken en de houdbaarheid na´ aanbreken van de oordruppelverpakking. In geval van suspensieoordruppels mag de aanwijzing ‘Omschudden’ op de verpakkingen niet ontbreken. Let ook op de bewaarcondities van de nietaangebroken verpakkingen en na aanbreken. Als het een FNA-preparaat betreft, is de vermelding van de naam met daarachter FNA voldoende. Hierdoor is de samenstelling bekend. Let wel altijd goed op de vermelding van de sterkte! Verpakken parenteralia Parenteralia worden verpakt in steriele recipie¨nten, zoals: – ampullen van glas (de ampullen worden dichtgesmolten); – infusieflessen van glas, afgesloten met metalen dop met rubberen inleg; – infusiezakken van PVC of polypropyleen. De verpakkingsmaterialen moeten doorzichtig zijn, zodat goed op verkleuring van het product of deeltjes kan worden gecontroleerd. Etiketteren parenteralia De etikettering moet zeer zorgvuldig gebeuren en precies aangeven: – om welk steriel product het gaat; – de concentratie van het product; – de bestanddelen van het product;

10 Steriele toedieningsvormen

– de houdbaarheid; – waar het voor dient en of het eventueel verdund moet worden; – het chargenummer. Bovendien zijn de etiketten nog voorzien van een gekleurde balk: – een rode balk voor injectie- en infuusvloeistoffen; – een blauwe balk voor spoelvloeistoffen. De Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers heeft richtlijnen uitgevaardigd die precies aangeven hoe de etikettering moet worden uitgevoerd. Let bij afleveren goed op de naam van het product, de concentratie en welke toepassing het product heeft. In de openbare apotheek leveren we meestal alleen ampullen af. Deze worden verpakt in speciale ampullendoosjes. Hierdoor wordt breuk zoveel mogelijk voorkomen. Op het etiket moet duidelijk vermeld staan dat het voor een injectie bestemd is, de bewaartermijn en omstandigheden waaronder, zoals ‘koel bewaren’. Vaak is het doosje wel bestemd voor de patie¨nt, maar moet het aan de arts gegeven worden, omdat de injectie door een deskundige (arts of zijn assistente) wordt toegediend. Op het etiket staat dan als gebruik: i.m.m. of in manu medici, dat is vrij vertaald ‘geef aan de arts’. Vergeet vooral niet om injecties die in suspensievorm worden toegediend van het etiket ‘Omschudden’ te voorzien. Verpakken medicatiecassettes Medicatiecassettes zijn in principe kant-en-klare kleine gevulde infuuszakjes met een harde vierkante ‘kaft’. Als het infuuszakje is gevuld controleer dan of de infuuslijn goed gesloten is en zich in het zakje geen luchtbellen bevinden. Etiketteren medicatiecassettes Plak het etiket zodanig op de cassette dat het zichtbaar blijft tijdens gebruik in de pomp. Bevestig in elk geval een etiket op de omverpakking, als de infusievloeistof door een ondoorzichtige omverpakking tegen lichtinvloed moet worden beschermd. Op het etiket staat de samenstelling van de infuusvloeistof vermeld, de naam van de patie¨nt, de houdbaarheid, bewaarcondities en het gebruik.

207

208

Bereiden in de apotheek

Verpakken injectiespuit Controleer na het vullen van een injectiespuit goed of de spuit goed gesloten is, probeer het rode dopje nogmaals aan te draaien. Als een geneesmiddel lichtgevoelig is, wikkel de spuit dan in aluminiumfolie. Etiketteren injectiespuit Plak het etiket zodanig op de spuit dat het etiket zichtbaar blijft tijdens gebruik. Bevestig in elk geval een etiket op de omverpakking, als de spuit door een ondoorzichtige omverpakking tegen lichtinvloed moet worden beschermd. Op het etiket staat de samenstelling van de infuusvloeistof vermeld, de naam van de patie¨nt, de houdbaarheid, bewaarcondities en het gebruik. Verpakken infuuszak Controleer zowel na het vullen van een infuuszak als het bijspuiten in een infuuszak of het zogeheten bijspuitpunt niet lekt. Als een geneesmiddel lichtgevoelig is, wikkel de spuit dan in aluminiumfolie. Etiketteren infuuszak Plak het etiket zodanig op de spuit dat het zichtbaar blijft tijdens gebruik. Bevestig in elk geval een etiket op de omverpakking, als de spuit door een ondoorzichtige omverpakking tegen lichtinvloed moet worden beschermd. Op het etiket staat de samenstelling van de infuusvloeistof vermeld, de naam van de patie¨nt, de houdbaarheid, bewaarcondities en het gebruik.

11

Arbeid en milieu bij het werken in de apotheek

Leerdoelen Aan het eind van het hoofdstuk weet je: – hoe je maatregelen kunt nemen en naleven om het werken zo veilig mogelijk te maken voor jezelf als bereider, voor je omgeving en het milieu. In de vorige hoofdstukken heb je al heel wat geleerd over het werken in een apotheek, vooral met betrekking tot het bereiden. Maar er komt meer bij kijken. In het begin hadden we het over koken volgens een recept. In de keuken moet je zorgen voor schone pannen, hulpmiddelen, lepels en een schoon aanrecht. In de apotheek moet vanzelfsprekend ook heel zorgvuldig met hygie¨ne worden omgegaan. Daarnaast is het erg belangrijk dat er veilig wordt gewerkt, net als in de keuken: de vlam mag niet in de pan slaan. In de apotheek hebben we met nog meer veiligheidsaspecten te maken. Zo moeten we ook denken aan onze leefomgeving, het milieu. Thuis gooien we geen agressieve schoonmaakmiddelen in onze achtertuin; dus nemen we ook in de apotheek allerlei maatregelen om het milieu te beschermen. De volgende paragrafen gaan over arbeid en milieu in de apotheek. 11.1

Arbeid en milieu

In de apotheek wordt gewerkt met elektrische apparatuur, met chemische stoffen en soms met open vuur (gasvlam). Bij ondeskundig gebruik kunnen er ongelukken gebeuren of kan er schade aan de gezondheid ontstaan. Daarom is het noodzakelijk om: – inzicht te hebben in de factoren die gevaarlijke situaties kunnen veroorzaken (het gevaar);

210

Bereiden in de apotheek

– te weten wat je moet doen om gevaarlijke situaties te voorkomen (de beveiliging); – te weten welke maatregelen je moet nemen als er een ongeluk is gebeurd (hulpverlening). 11.2 Arbeidsomstandighedenwet

cao Arbeidsomstandigheden Apotheken

Arbo-wet

In de Arbeidsomstandighedenwet (Arbo-wet) staan algemene bepalingen voor de bescherming van de gezondheid van de werknemer en ter bevordering van het welzijn tijdens de arbeid. De Arbowet is op alle arbeidsorganisaties van toepassing, dus ook op de apotheek. Er staat bijvoorbeeld in dat de veiligheid en de gezondheid van de werknemer tijdens het werk niet in gevaar mogen komen. Als er toch gevaarlijke situaties ontstaan, moeten maatregelen worden genomen om verdere schade te voorkomen. In deze wet is bijvoorbeeld opgenomen dat de gezondheid van de werknemer niet mag worden geschaad doordat de tafels waaraan gewerkt wordt te laag zijn of door het gebruik van stoelen die lichamelijke klachten veroorzaken. Voor werknemers in apotheken geldt de cao Arbeidsomstandigheden Apotheken, waarin allerlei zaken over arbeidsomstandigheden zijn opgenomen die van belang zijn voor de apotheek. De onderwerpen die daarin behandeld worden, zijn: – Risico-inventarisatie en -evaluatie; – Verzuimprotocol; – Reı¨ntegratie; – Ongewenste omgangsvormen; – Agressie en geweld; – Zwangerschap; – Bedrijfshulpverlening; – Gevaarlijke stoffen; – Werkoverleg, functioneringsgesprekken en beoordelingsgesprekken; – Medezeggenschap in grote, middelgrote en kleine apotheken. De volledige tekst van de cao is terug te vinden via www.sbaweb.nl. Het onderwerp ‘zwangerschap’ diepen we in de volgende paragraaf verder uit. 11.2.1 zwangerschapsbeleid In elke organisatie werken vrouwen in de vruchtbare leeftijd en velen van hen willen op een gegeven moment kinderen. De apotheek is een organisatie waar vooral vrouwen in de vruchtbare leef-

211

11 Arbeid en milieu bij het werken in de apotheek

tijd werken. In de cao Arbeidsomstandigheden staat daarover dat de werkgever heeft te zorgen dat: – het werk zodanig georganiseerd wordt, dat de zwangere en haar ongeboren kind geen risico lopen. Ook tijdens de borstvoedingsperiode mogen moeder en kind geen risico lopen. – het werk zo georganiseerd is dat het geen gevaar oplevert voor de zwangere. Dit houdt in: aanpassen van werkzaamheden/werkmethoden; aanpassen van werk- en rusttijden. Voor de apotheek geldt dat er aangepaste werk- en rusttijden zijn en dat de fysieke belasting verminderd moet worden; uitvoeren van andere werkzaamheden; vrijstelling van bepaalde werkzaamheden. Tijdens de zwangerschap mogen geen werkzaamheden worden verricht die blootstelling aan gevaarlijke stoffen met zich meebrengen. Gevaarlijke stoffen zijn stoffen die het risico geven op aangeboren afwijkingen of die kankerverwekkend zijn. In paragraaf 11.4 lees je meer over deze stoffen. Bereiden wordt dan ook in de regel afgeraden aan zwangere assistentes. Het uitvullen van tabletten, zalven en cre`mes zal afhankelijk zijn van de beschermingsmaatregelen die genomen kunnen worden. . .

. .

Het is de eigen verantwoordelijkheid van de assistente of ze wel of niet aan de apotheker vertelt dat ze zwanger is. Afhankelijk van het risico van de bereiding (aard van de stoffen, mate van blootstelling) zal een assistente voor zichzelf moeten nagaan of een bereiding wel of niet verantwoord is in haar situatie. Elke apotheek moet door middel van een risico-inventarisatie en -evaluatie bepalen welke maatregelen in de eigen apotheek mogelijk zijn om de blootstelling zo veel mogelijk te beperken. 11.3

Minimaliseren blootstelling

Veiligheid bij het werken met gevaarlijke stoffen kent de volgende aspecten: de blootstelling, de veiligheid voor de bereider, de veiligheid voor het milieu en ten slotte de algemene veiligheid in de apotheek (bijvoorbeeld brand, glaswerk, elektriciteit, EHBO). In de Arbo-wet staan niet alleen algemene bepalingen, maar er staat ook in hoe je maatregelen kunt nemen om het gevaar voor de bereider en zijn omgeving zo klein mogelijk te houden. Met andere woorden: welke arbeidshygie¨nische strategie je kunt volgen. Deze ingewikkelde term houdt eigenlijk niet anders in dan een

arbeidshygie¨ne

212

Bereiden in de apotheek

vierstappenplan dat steeds gevolgd moet worden bij bereidingen in het groot of in het klein, om eventuele risico’s uit te sluiten of te verminderen. Als iedereen in de apotheek deze vier stappen steeds in gedachten houdt, zijn ze als het ware onlosmakelijk verbonden met het uitvoeren van een bereiding. 11.3.1 stap 1 bronmaatregelen Je begint bij de bron. Dat wil zeggen dat je bij het verwerken van een risicodragende stof (de bron) kijkt of je deze stof kunt vervangen of hoe je bij het verwerken ervan zo min mogelijk risico kunt lopen. In veel gevallen kan de apotheker besluiten de bereiding niet zelf te doen, maar een handelspreparaat te kopen. Of de apotheker besluit aan de arts voor te leggen de risicodragende stof te vervangen door een veiliger preparaat met dezelfde werking. Is de bron niet te vervangen en moet de stof toch verwerkt worden, dan kan worden gezocht naar de veiligste manier. Je kunt er bijvoorbeeld voor zorgen dat de stof zo min mogelijk stuift. Misschien kan er een drank van worden gemaakt, waardoor het risico van het stuiven wordt verminderd. Ook kan er een standaard bereidingsvoorschrift worden gemaakt, waardoor het mogelijk is om bereidingen met gevaarlijke stoffen op voorraad te houden; bereiding van een grotere charge in e´e´n keer geeft minder blootstelling in vergelijking met het meerdere keren bereiden van een kleinere charge. Zo zijn er vast nog meer oplossingen te bedenken; daar gaan we nu niet verder op in. 11.3.2 stap 2 ventilatiemaatregelen De ventilatiemaatregelen hebben betrekking op alle luchtomstandigheden. Er moet alles aan worden gedaan om de lucht zo zuiver mogelijk te houden en de inademing van verontreinigde lucht te vermijden. Dat kunnen allerlei maatregelen zijn, zoals werken onder afzuiging, werken in aparte ruimten, goede ventilatie, werkbanken met luchtfilters. 11.3.3 stap 3 afscherming Met afscherming bedoelen we dat niet steeds dezelfde persoon of personen in aanraking komt (komen) met dezelfde risicodragende stoffen. Dat komt nogal eens voor in grote industrie¨le producties of in farmaceutische industriee¨n. Denk aan medewerkers die in een farmaceutisch bedrijf werken waar bijvoorbeeld ‘de pil’ gefabriceerd wordt, of bijvoorbeeld in de verfindustrie waar speciale risicodragende verfstoffen worden verwerkt. In dergelijke omstandigheden is rouleren van de medewerkers belangrijk. Deze omstandigheden

213

11 Arbeid en milieu bij het werken in de apotheek

komen op kleine schaal – bijvoorbeeld in een openbare apotheek – nooit voor en daarom wordt stap 3 (Afscherming) min of meer buiten beschouwing gelaten. 11.3.4

stap 4 persoonlijke beschermingsmaatregelen Ondanks de maatregelen uit de eerste drie stappen kan het zijn dat de bereider toch extra beschermd moet worden. Er is bijvoorbeeld extra bescherming nodig tegen de inwerking van de stoffen waarmee je werkt, omdat de stoffen irriterend en/of bijtend kunnen zijn. Bovendien kun je te maken hebben met toxische (giftige) stoffen. Verder dien je als bereider ook beschermd te worden tegen lawaai van apparatuur. Bijvoorbeeld het heel hoge geluid van een ultrasoon trilbad. In de eerste plaats moet worden getracht het contact tussen bereider en het product te vermijden. Dat kan door de stofdeeltjes af te voeren die in de lucht terechtkomen; bijvoorbeeld door te werken onder luchtafzuiging. Denk verder aan handschoenen, mondneusmaskers, gehoorbescherming (oordopjes of oorkappen), veiligheidsbril en speciale kleding. Daarnaast hebben de bereiders ook een grote verantwoordelijkheid naar elkaar. Het is duidelijk dat materiaal dat gebruikt is voor een risicodragende bereiding, niet bij de normale apotheekafwas wordt gezet en dat eventueel afval daarvan niet zomaar in de vuilnisbak wordt gegooid. Tot slot Een arbeidshygie¨nische strategie is niet zomaar een moeilijk woord, het is een vier-stappenplan, gericht op veiligheid van de ander, je omgeving, het milieu en – last but not least – van jezelf. Hoe beter je de vier stappen in acht neemt en ermee leert omgaan, hoe meer je het straks vanzelfsprekend vindt ze in je werk als bereider van geneesmiddelen toe te passen. 11.4

Schadelijke stoffen

Chemische stoffen kunnen schadelijk zijn voor de gezondheid. De schadelijke stoffen worden ingedeeld in drie categoriee¨n: 1 ‘gewone’ gevaarlijke stoffen (bijv. ontvlambare of ontplofbare stoffen); 2 kankerverwekkende stoffen; 3 voor de voortplanting giftige stoffen.

gevaarlijke stoffen

214

Bereiden in de apotheek

Het schadelijk effect kan acuut zijn en/of chronisch. Wanneer het effect acuut is, is het lichaam korte tijd met een grote concentratie van de stof in aanraking geweest. Dit is bijvoorbeeld het geval bij bedwelming door ether of irritatie van de keel door salicylzuur. Wanneer het effect chronisch is, is het lichaam lange tijd in contact geweest met kleine hoeveelheden van de stof. Dit zie je bijvoorbeeld bij mijnwerkers met stoflongen. Sommige stoffen kunnen een allergie veroorzaken. Bij herhaald contact met een stof kan het lichaam gesensibiliseerd (overgevoelig) raken voor die stof en zal het al heftig reageren bij contact met een zeer kleine hoeveelheid van de stof, bijvoorbeeld met astmatische aanvallen of heftige huidreacties. De mate waarin een stof schadelijk is, hangt af van verschillende factoren: – eigenschappen van de stof zelf; – concentratie van de stof; – de tijd dat het lichaam met de stof in contact is geweest; – de weg waarlangs de stof met het lichaam in contact komt. Het lichaam kan op verschillende manieren in contact komen met schadelijke stoffen, namelijk door: – inademing; – contact met de huid; – contact met de ogen; – inslikken.

MAC-waarde

Inademing Gassen en dampen kunnen worden ingeademd en via de longen in het bloed terechtkomen. Zo werken ether en chloroform bijvoorbeeld bedwelmend. Vaste stoffen kunnen als fijn poeder in de lucht zweven en zo worden ingeademd. Het poeder zal meestal niet in de longen komen en dus ook niet in het bloed. Alleen deeltjes die kleiner zijn dan 5 micrometer (5 mm) kunnen in de longen doordringen. Grotere deeltjes worden weer afgevoerd door de slijmvliezen in neus, keel en luchtpijp en uiteindelijk uitgehoest of ingeslikt. Sommige van deze stoffen (bijvoorbeeld fenytoı¨ne en salicylzuur) kunnen wel prikkelend werken op de ademhalingswegen. De meeste schade die van chemische stoffen wordt ondervonden, wordt veroorzaakt door opname van stoffen via de ademhaling. Daarom is voor veel van deze stoffen de zogeheten MAC-waarde (maximaal aanvaardbare concentratie) vastgesteld. Hieronder wordt de concentratie luchtverontreiniging verstaan waarin – voorzover de

11 Arbeid en milieu bij het werken in de apotheek

huidige kennis reikt – een mens gedurende onbeperkte tijd dagelijks kan werken, zonder dat er een nadelige invloed op zijn gezondheid wordt geconstateerd. Contact met de huid Er zijn niet zo heel erg veel stoffen die door de gezonde, onbeschadigde huid dringen. Dimethylsulfoxide en fenol zijn verbindingen die dit wel kunnen. Wanneer de huid beschadigd is (bijvoorbeeld bij een wondje) kunnen de meeste stoffen wel via de huid het lichaam binnendringen. En verder kunnen bijtende stoffen zoals natriumhydroxide, geconcentreerd waterstofperoxide, vloeibaar fenol en sterke zuren (zwavelzuur, zoutzuur en salpeterzuur) de huid zodanig beschadigen dat ze er doorheen kunnen dringen. Oplosmiddelen zoals ether en aceton lossen het huidvet op, zodat er ruwe plekken en kloofjes ontstaan, waardoor de huid gemakkelijk doordringbaar wordt. Ook stoffen als alcohol en propyleenglycol maken de huid beter doordringbaar. Vluchtige oplosmiddelen kunnen ook andere weefsels schade toebrengen. Sommige stoffen, bijvoorbeeld antibiotica en schoonmaakmiddelen, kunnen contacteczeem veroorzaken bij langdurig contact. Contacteczeem is een overgevoeligheid die zich beperkt tot de plaats waar het contact heeft plaatsgevonden. Contact met de ogen Door met de handen aan de ogen te komen (wrijven), kan een stof die aan de vingers zit (bijvoorbeeld atropine) ongemerkt in de ogen komen en daar inwerken. Ook door spatten bij bijvoorbeeld het fijnwrijven van harde kristallen, kan een stof – zoals fenol – in het oog komen en daar schade aanrichten. Voor gezonde personen geldt dat ze op deze wijze risico lopen, maar sommige mensen moeten extra voorzichtig zijn. Zwangere vrouwen of moeders die borstvoeding geven, mensen die allergisch zijn en mensen die behandeld worden met cytostatica en/of ioniserende straling lopen extra risico. Inslikken Bij het werken met chemische stoffen kunnen zich deeltjes aan de vingers hechten. Door contact met de mond kunnen deze vervolgens ingeslikt worden. Eet, rook en drink daarom niet tijdens het werk. Ook in de lucht zwevende deeltjes kunnen in de mond komen en ingeslikt worden.

215

216

Bereiden in de apotheek

11.5

Maatregelen voor het omgaan met stoffen

Om de juiste maatregelen te treffen voor het correct omgaan met stoffen met een bijzonder risico, moet de eventuele toxiciteit worden ingeschat. Daarvoor is een hulpmiddel bij de apotheekbereiding ontwikkeld: RiFaS. Figuur 11.1 Welkom bij de website van RiFas. Bron: www.rifas.nl

Selecteer een CBV en klik op de knop voor het RiFaS-advies: Figuur 11.2

Ook het LNA heeft procedures opgesteld. Over beide onderwerpen lees je in de volgende paragrafen meer. Er moet ook worden bijgehouden welke gevaarlijke stoffen in de apotheek aanwezig zijn. In paragraaf 11.5.3 wordt deze registratieverplichting besproken.

webapplicatie

11.5.1 wat is rifas? Het Risico instrument Farmaceutische Stoffen (RiFaS) adviseert hoe gezondheidsrisico’s tijdens de bereiding zo klein mogelijk kunnen blijven. Het RiFaS geeft achtergrondinformatie over veilig omgaan met farmaceutische stoffen. Ook is er informatie te vinden hoe die risicobeoordeling tot stand is gekomen. RiFaS is een webapplicatie

217

11 Arbeid en milieu bij het werken in de apotheek

die te vinden is op www.rifas.nl. Bovendien is RiFaS ingebouwd in bereidings- en weegprogramma’s als Protype en MB-Weeg. Elke keer dat een stof wordt afgewogen, geeft het programma aan welke beschermingsmaatregelen de bereider moet volgen. Kies een chargegrootte, selecteer eventueel de optie om het advies permanent op rifas.nl op te slaan en klik op Risico inventarisatie aanvragen: Figuur 11.3

Even wachten en het advies verschijnt in beeld: Figuur 11.4 Risicoinventarisatie bereiding van tretinoı¨nepasta 0,1% FNA.

Als ervoor is gekozen om de gegevens op rifas.nl op te slaan, leidt een klik op de snelkoppeling in Protype direct naar de bijbehorende pagina op rifas.nl. Daarvoor moet de gebruiker op rifas.nl zijn ingelogd en de optie Inloggegevens opslaan op Ja gezet hebben.

218

Bereiden in de apotheek

Figuur 11.5

11.5.2 lna-procedures LNA-procedures zijn richtlijnen van het Laboratorium Nederlandse Apothekers (LNA) voor alle handelingen in de apotheek. Ze zijn er niet alleen voor het bereiden of voor de arbeidsomstandigheden, maar je komt ze ook tegen bij de patie¨ntenzorg, bij het omgaan met personeel, kortom bij alles wat met de apotheek te maken heeft. Het LNA heeft procedures opgesteld over het omgaan met gevaarlijke stoffen. Daarbij wordt gekeken naar de wijze waarop assistentes gevaarlijke stoffen gebruiken. Het maakt natuurlijk wel uit of je een bereiding moet maken, of dat je kant-en-klare geneesmiddelen moet afleveren. Ook is gekeken of zwangere vrouwen wel of niet met deze stoffen mogen werken. De procedures die hierover gaan, zijn: – H01-12: Arbo en gevaarlijke stoffen: blootstelling inschatten; – H01-20: Arbo en gevaarlijke stoffen: inkoop en ontvangstcontrole grondstoffen; – H01-26: Arbo en gevaarlijke stoffen: registratie en aanvullende registratie; – H01-14: Arbo en gevaarlijke stoffen: risico inschatten en verminderen; – H01-1: Arbo en gevaarlijke stoffen: toxiciteit inschatten; – H01-28: Arbo en gevaarlijke stoffen: zwangerschapsbeleid; – H01-10: Arboaspecten bij apotheekbereiding.

219

11 Arbeid en milieu bij het werken in de apotheek

Er zijn ook schriftelijke LNA-procedures voor het geval er gemorst wordt. Als er gemorst wordt met stoffen in de apotheek is het verstandig zorgvuldig om te gaan met het schoonmaken. Kijk op KNMP Kennisbank voor alle procedures rond veiligheid en arbeidsomstandigheden. 11.5.3 kankerverwekkende stoffen Kankerverwekkende stoffen zijn toxische stoffen waarvan je kanker kunt krijgen wanneer je ermee in aanraking komt. Om nu duidelijk te maken aan de werknemers welke stoffen kankerverwekkend (kunnen) zijn, moet de werkgever duidelijk bijhouden o´f en zo ja, met welke kankerverwekkende stoffen er in de apotheek wordt gewerkt. Behalve een lijst met kankerverwekkende stoffen moet de apotheker een lijst bijhouden van stoffen die schadelijke effecten op de voortplanting kunnen hebben. Dit kan via het apotheeksysteem. Wanneer de apotheker dit heeft gedaan, heeft hij voldaan aan de zogeheten Registratieverplichting Kankerverwekkende stoffen. Van al deze stoffen moeten in de apotheek veiligheidsinformatiebladen aanwezig zijn, die uitgegeven worden door het ministerie van Sociale Zekerheid en Werkgelegenheid. In de LNA-procedures zijn lijsten opgenomen met kankerverwekkende stoffen en met stoffen die voor de voortplanting giftig zijn. Assistentes moeten worden gewezen op die informatie en zelf ook zorg dragen voor hun eigen veiligheid. De volgende regels kunnen hierbij worden gehanteerd: – Vervang gevaarlijke stoffen wanneer dit technisch mogelijk is. Is er geen alternatief voor de stof? Registreer dan de volgende gegevens: Waarom gebruikt men de kankerverwekkende, mutagene of reprotoxische stof ? Hoeveel gebruikt men per jaar van de stof? Wanneer wordt er met de stof gewerkt? Hoeveel werknemers worden aan de stof blootgesteld? Hoe worden de werknemers aan de stof blootgesteld? Wat heeft men gedaan om de blootstelling te beperken? Elke werkgever die met deze stoffen werkt, moet een aanvullende RIE (Risico Inventarisatie en Evaluatie) voor deze stoffen hebben. Zo weet de werkgever precies welke risico’s de werknemers lopen. .

. . . . .

Registratieverplichting Kankerverwekkende stoffen

220

Bereiden in de apotheek

Cytostatica zijn kankerverwekkende stoffen. Voor deze stoffen bestaan nog geen alternatieven. Ze zullen in de apotheek moeten worden klaargemaakt. Blootstelling aan kankerverwekkende en mutagene stoffen moet altijd bij iedereen worden voorko´men omdat het effect onomkeerbaar is: er is geen drempelwaarde. Er is dus geen grens waaronder de schadelijke effecten niet optreden. Het is daarom nodig de kans op blootstelling maximaal te beperken (ALARA, as low as reasonably achievable). In de praktijk van de apotheek betekent dit: – Vermijden van vrijkomen en verspreiding (bronbestrijding). Onder bronbestrijding verstaat men maatregelen die verspreiding van cytostatica tegengaan. Men voorkomt het vrijkomen van cytostatica bij de bron. Vervanging door andere stoffen is niet mogelijk, wel bestaat er een aantal te realiseren maatregelen, zoals de doseringen zoveel mogelijk laten aansluiten bij de handelsverpakkingen, kiezen voor de verpakking of de toedieningsvorm met de minste risico’s, centrale aanmaak van cytostatica, voor iedereen toereikende informatie, zorgvuldige verwijdering van besmet afval, reiniging buitenzijde injectieflacons en zorgvuldig en netjes volgens protocol werken. – Industrie¨le ventilatie. Dit heeft betrekking op het afvoeren van verontreinigde lucht en op het aanvoeren van zuivere lucht. Prioriteit in de regelgeving heeft het plaatselijk afzuigen van vrijgekomen stoffen. Tijdens de bereiding wordt er in een LDF-kast (laminaire down-flow) gewerkt. In deze kast mag maar door e´e´n persoon tegelijk worden gewerkt, volgens voorgeschreven methoden. Het werken in een LDF-kast bij de bereiding van cytostatica heeft dus zowel als functie het kunnen handhaven van aseptische condities, als het beschermen van degene die bereidt. Deze kast staat in een aparte ruimte. – Afscherming van de mens. Dit heeft te maken met organisatorische maatregelen die tot doel hebben de duur van blootstelling en het aantal mensen dat blootgesteld wordt, zoveel mogelijk te beperken. Er dient bijvoorbeeld niet langer te worden gewerkt met cytostatica dan strikt nodig is. – Gebruik van persoonlijke beschermingsmiddelen. Bij de bereiding van cytostatica wordt beschermende disposable (wegwerp)kleding gedragen die als afval wordt weggegooid. Als disposable materiaal kunnen OK-jassen of OK-pakken met rugsluiting worden gebruikt met nauwsluitende mouwen. Een hoofdkap (haarkapje) wordt gedragen met het oog op de aseptische technieken en steriele nauwsluitende latex handschoenen worden gedragen

221

11 Arbeid en milieu bij het werken in de apotheek

vanwege de asepsis en voor bescherming. Het gebruik van neusmondmaskers bij een bereiding is gewenst. 11.6

Veiligheid in de werkruimte

De veiligheid wordt niet alleen bepaald door de stoffen waarmee je werkt, maar ook door de manier waarop de werkruimte is ingericht, de materialen en apparaten waarmee je werkt en de manier waarop je met z’n allen omgaat met calamiteiten. Bedrijfshulpverlening speelt hierbij een belangrijke rol. Deze paragraaf gaat kort op al deze onderwerpen in. Gevaarlijke stoffen Omdat in de apotheek het werken met gevaarlijke stoffen allerlei risico’s meebrengt, is het belangrijk goede afspraken te maken (en deze ook na te komen!) over het werken met deze stoffen en over wat er moet gebeuren wanneer het toch misgaat. Enkele algemene afspraken in het kader van ongelukken met gevaarlijke stoffen zijn: – Na contact met de huid moet verontreinigde kleding onmiddellijk worden uitgetrokken en moeten verontreinigde lichaamsdelen direct worden gespoeld met veel stromend water. – Na contact met de ogen de goed opengesperde ogen uitspoelen met veel stromend water: wanneer het gaat om bijtende stoffen 10-15 minuten doorgaan met het spoelen en een arts raadplegen. – Wanneer gemorst is, moeten de stoffen worden opgeruimd: bijtende stoffen moeten eerst met water worden verdund; om verspreiding tegen te gaan moeten vloeistoffen worden opgenomen met droge celstof en vaste stoffen met vochtige celstof. Meer informatie over het omgaan met gevaarlijke stoffen is te vinden in de LNA-procedure H01-2 Procedure werkzaamheden met bijzonder risico. Glaswerk In de apotheek wordt veel glaswerk gebruikt, bijvoorbeeld bij het maken van oplossingen en het afleveren van drankjes in een fles. Het nadeel van glaswerk is dat het kapot kan gaan en dat de scherven de huid kunnen beschadigen. Daarom moet je voorzichtig omgaan met glaswerk.

inrichting

222

Bereiden in de apotheek

Enkele maatregelen die je kunt nemen om het kapotgaan van glaswerk te voorkomen zijn: – Gebruik geen gebarsten glas. – Wanneer het glaswerk moet worden verwarmd mag alleen laboratoriumglaswerk worden gebruikt. – Verwarm geen flessen in een waterbad. – Plaats geen warm glaswerk op een koude stenen ondergrond. – Giet geen kokend water in een maatglas. Als er toch glaswerk is gesneuveld, volg dan de instructies in LNAprocedure H01-6 Glas, verwijderen van gebroken glas van de werkplek of van de vloer. Deze procedure beschrijft zorgvuldig wat je moet doen om bij het breken van glas de schade in de apotheek tot een minimum te beperken. Brandgevaar Brandgevaar ontstaat wanneer zuurstof, een brandbare stof en een ontstekingsbron – bijvoorbeeld afkomstig van een vlam, vonk of een elektrisch apparaat – bij elkaar komen. Stoffen die kunnen branden zijn: papier, textiel, hout, rubber, vetten, olie, benzine, ether, aceton, alcohol en gassen (bijvoorbeeld aardgas). brand

Brand kan worden voorkomen door de drie noodzakelijke componenten hiervoor strikt gescheiden te houden door onder andere: – brandbare stoffen niet te verwarmen op een open vuur (liever een waterbad of een elektrische kookplaat gebruiken); – vluchtige vloeistoffen in afgesloten flessen of kolfjes te bewaren; – met vluchtige vloeistoffen in een zuurkast te werken; – oververhitting te voorkomen; – vluchtige vloeistoffen in een aparte brandvrije opslagruimte buiten de apotheek te bewaren (plofkast); – deugdelijke gas- en elektrische apparatuur (vooral de aansluitingen) te gebruiken; – niet te roken. Meer informatie over de brandveiligheid is te bekijken via de KNMP Kennisbank in de LNA-procedure H02-1. Maatregelen bij brand Brand in de apotheek kan ernstige gevolgen hebben. Als er eenmaal brand is ontstaan, moet er snel iets gebeuren. De maatregelen die moeten worden genomen om de persoonlijke en materie¨le schade tot een minimum te beperken zijn onder andere:

11 Arbeid en milieu bij het werken in de apotheek

– – – – –

Blijf kalm en denk om je eigen veiligheid. Bezin je op afstand op de toestand. Bel het alarmnummer (112) en vraag om de brandweer. Sluit gas en elektriciteit af (hoofdkranen). Sluit deuren en ramen.

Meer informatie hierover en over wat te doen bij brand is te vinden in de LNA-procedure H02-3, te bekijken via de KNMP Kennisbank. Brand kan op verschillende manieren worden geblust. Voorbeelden van brandblusmaterialen zijn: poederblusser, schuim, zand, dekens, brandslang. Het is erg belangrijk dat werknemers op de hoogte zijn van de plaats van deze brandblusmaterialen en dat ze weten hoe ze bediend moeten worden. Meer informatie over het blussen van een brand is te vinden op de KNMP Kennisbank. Verder is in iedere apotheek een bedrijfshulpverleningsplan opgesteld, waarin dit onderwerp een belangrijke plaats inneemt. Apparaten In de apotheek worden allerlei apparaten gebruikt; bijvoorbeeld een zalfmolen, mixer, autoclaaf, destillatieapparaat, papiervernietiger en een computer. Deze apparaten vormen allemaal een zeker risico bij (onjuist) gebruik: ze kunnen ontploffen (oververhitting), gehoorschade geven (bijvoorbeeld snelmixers), brandwonden veroorzaken (bijvoorbeeld vlam, kookplaat, stoom uit een autoclaaf ) enzovoort. Ook is het mogelijk dat vingers, haren of kleding in draaiende onderdelen van apparatuur terechtkomen (bijvoorbeeld zalfmolen of rotor-statormenger). Om ongelukken te voorkomen is het belangrijk de gebruiksinstructies te kennen en op te volgen en zo nodig beschermende maatregelen te nemen bij het gebruik van deze apparatuur, door bijvoorbeeld een bril of oordopjes te gebruiken. Ook het reinigen van de apparaten moet met de nodige zorgvuldigheid gebeuren. Zie voor nadere informatie LNA-procedure G01-2 Procedure utensilie¨n reinigen. Gas en elektriciteit Bij de veiligheid in de apotheek denken wij ook aan gassen en elektriciteit. Aardgas (vlambrander) zelf is niet giftig, maar wanneer er een lek ontstaat of de gaskraan openstaat, kan het gas zich verspreiden en bij een vonk (elektriciteit of waakvlam) kan dan een explosie ontstaan. Het directe gevaar van elektriciteit is het contact

223

224

Bereiden in de apotheek

van het lichaam met een stroomvoerende draad en brandgevaar door kortsluiting of overbelasting.

bedrijfshulpverleners

Bedrijfshulpverlening De eerdergenoemde Arbo-wet verplicht iedere werkgever om de bedrijfshulpverlening goed te organiseren. Deze bedrijfshulpverlening is bedoeld om de nadelige gevolgen voor de medewerkers van de apotheek bij ongevallen, brand en andere gebeurtenissen zoals explosie, instorting of het vrijkomen van gevaarlijke stoffen zoveel mogelijk te beperken. Het gaat erom dat er snel en effectief wordt opgetreden. Hierbij hebben de aangewezen bedrijfshulpverleners (BHV’ers) een soort voorpostfunctie. De BHV’er moet in de apotheek zelf werkzaam zijn. Het verlenen van eerste hulp, de brandbestrijding, ontruiming, en het verzorgen van communicatie zijn voorbeelden van actieve hulpverlening die van de bedrijfshulpverlener worden verwacht. Verder moet de BHV’er gespecialiseerde en toegeruste hulp van buitenaf (brandweer, ambulance, enz.) snel kunnen inroepen. De bedrijfshulpverlener moet voor deze taak worden opgeleid en regelmatig worden bijgeschoold. 11.7

Veiligheid voor het milieu

Veiligheid in de ruimte De te bereiden geneesmiddelen staan in de apotheek gewoon in contact met lucht. Dit betekent dat het geneesmiddel door de lucht (waarin zich stofdeeltjes en micro-organismen bevinden) kan worden verontreinigd. Het is ook mogelijk dat de stoffen waarmee wordt gewerkt de lucht besmetten. Denk bijvoorbeeld aan vluchtige oplosmiddelen die verdampen. Deze lucht kan niet zomaar naar buiten worden afgevoerd, omdat we dan ook de buitenlucht zouden verontreinigen. Dit is onder andere te voorkomen door te werken in stofafzuigkasten, poederafzuigsystemen en door het gebruik van luchtzuiverings- en luchtverversingsapparatuur. Regeling verpakkingen Ook verpakkingsmateriaal belast het milieu; denk bijvoorbeeld aan aluminium tubes en infuuszakken. Er is in Nederland een ministerie¨le regeling die tot doel heeft verpakkingsafval te voorkomen, te verminderen of te hergebruiken. Deze regeling heet Verpakking en Verpakkingsafval en is gebaseerd op de EU-richtlijn 94/62/EG (tekst via: http://www.minvrom.nl).

225

11 Arbeid en milieu bij het werken in de apotheek

Ook is er de Wet milieugevaarlijke stoffen (WMS) waarin staat dat verpakkingen van grondstoffen voorzien moeten zijn van gevaarsymbolen en R-zinnen (zie hierna: Etikettering gevaarlijke stoffen). Op deze manier kan rekening worden gehouden met de verwerking van het verpakkingsmateriaal. Afvalstoffen Afvalstoffen die schadelijk zijn voor het milieu moeten zoveel mogelijk apart ingezameld worden. Dit afval valt niet onder de gemeentelijke regelingen voor klein chemisch afval. Inzameling dient te gebeuren door een erkend bedrijf dat richtlijnen verstrekt voor scheiding en opslag in bepaalde categoriee¨n, in verband met de veiligheid en de verwerkingsmogelijkheid. Etikettering gevaarlijke stoffen Het is wettelijk verplicht op verpakkingen van gevaarlijke stoffen (oranje/zwarte) symbolen aan te brengen, zodat duidelijk is welke gevaren de stof kan opleveren. Hiervoor bestaan verschillende symbolen met teksten als: – (zeer) licht ontvlambaar (bijv. ether, aceton, benzine); – oxiderende stoffen (bijv. kaliumpermanganaat, zilvernitraat, benzoylperoxide); – (zeer) giftige stoffen (bijv. arseentrioxide, kwik(II)chloride, chloor); – corrosieve stoffen (bijv. geconcentreerd zoutzuur, salpeterzuur, azijnzuur); – irriterende stoffen (bijv. ammonia). Op het etiket moet verder worden gewaarschuwd voor gevaren van de stof. Hiervoor worden de zogenaamde R- en S-zinnen gebruikt. R-zinnen zijn de ‘gevaarzinnen’: ze geven het gevaar van de stof aan. Bijvoorbeeld R1: ‘In droge toestand ontplofbaar’ of R32: ‘Vormt zeer giftige gassen in contact met zuren’. S-zinnen zijn ‘safety zinnen’: ze geven veiligheidsaanbevelingen. Bijvoorbeeld S1: ‘Achter slot bewaren’ of S24: ‘Aanraking met de huid vermijden’. Meer informatie over dit onderwerp is te vinden in de Nederlandse Staatscourant van 12 februari 1988, nr. 30. In de apotheek moet een overzicht aanwezig zijn van bijzondere gevaren en veiligheidsaanbevelingen die horen bij de diverse gevaarlijke grondstoffen.

chemisch afval

Register

aa 28 aanstipvloeistof 122 ad 28 adeps solidus 104 afscherming 212 aftreksel 69 –, plantaardig 93 afweegpapier 16 afwijking 46 afzuiging 57 agglomeraat 43, 113 aggregaten 96 alcohol 74 allergie 214 antioxidans 80 apparaten 223 aqua 71 –, ad injectabilia 71 –, cois 71 –, communis 71 –, demineralisata 71 –, destillata 71 –, purificata 71 Arbo 147 Arbo-richtlijnen 126 aseptische manipulaties 164 autorisatie 34 bacteriefilter 160 balans 17 –, analytische 17 –, elektronische 18 –, weegvermogen van de 17 barcodes 18 basiscre`me 123, 134 basisoplossing, steriele 171 basisvloeistof 70 basiszalf 123, 128 bedrijfshulpverlening 224

bekermenger 143 benzylbenzoaatsmeersel 95 bereiden, aseptisch 160 bereidingsprotocol 33 bereidingsvoorschrift 32 beschermingsmiddelen, persoonlijke 213 Besluit kleurstoffen farmaceutische producten 89 bewaarconditie 35 bewaartermijn 66 BHV 224 bijsluiters 99 bijzondere bewerking 48 borrelpunttest 158 brandblusmaterialen 223 brandgevaar 222 brandspiritus 75 bronmaatregelen 212 buffercapaciteit 170 Calamineschudsel FNA 95 cao Arbeidsomstandigheden Apotheken 210 CAPD 184 capsule 50 capsule‘body’ 51 capsule‘kap’ 51 capsulemaat 52 capsulenummer 52 capsulevulapparaat 51, 52 carbomeerwatergel 136 CBP 33 CBV 33 charge 31 chargebereidingsprotocol 33, 34 chargebereidingsvoorschrift 33 chargegrootte 33, 106 chargenummer 18, 35

227

Register

chemisch afval 225 clindamycinelotion 148 collodium 69, 122 complexvormer 92 concentratieverandering 81 conserveermiddel 91, 131, 176 constituens 70, 124 contaminatie 151 contaminatiebron 152 corrosieve stoffen 225 cre`me 123, 128 cremor 122 cutaan 147 cytostatica 215 dampafzuigkast 58 deeltjesgrootte 41 dentaal gebruik 68 dentale gel 97 dermaal gebruik 68 dermatica 122 desinfectantia, chemische 154 desinfecteren 153 desinfectie van handen 154 diffusie 77 dispersie 70, 86 doseerdop met spuitopzet 100 dose-pac 100 dranken 69 druppel 69 druppelgewicht 22 druppelgrootte 21 druppelopzet 99 druppelpipetten 21 d.t.d. 26, 47 eindgewicht 46 emulgator 129 emulsie 69, 87 endotoxinevrij 186 etiketteren 66, 100 etikettering gevaarlijke stoffen 225 F (verdringingsfactor) 107 Farmacopee 22 farmacotherapeutische eigenschappen 78 fijnheidsgraad 41, 42 fijnwrijven 42 filter 85 filtreren 85

FNA 13 FNA-klysmaflacon 120 fungicide 137 fysische stabiliteit 70 gassterilisatie 157 gebruiksinstructies 223 gebruikstermijn 66 gel 69, 123, 136 gelatinecapsule 50 Gemoflacon 202 Geneesmiddel Informatie Folder 148 gevaarsymbolen 225 gewichtsspreiding 112 gieten uit de mortier 114 giettemperatuur 114 GIF 148 giftige stoffen 225 glasfilter 85 glijmiddel 51 gorgeldranken 98 grambalans 19 grensvlakactieve stoffen 96 halfpreparaat 128 hete-lucht- of droge sterilisatie 156 homogeen 43 homogeen mengsel 42 houdbaarheid 70, 175 huidaandoening 123 hulpstof 47 humectans 75 hydrofiel 96, 129 hydrofiele suspensies 95 hydrofoob 138 hygroscopisch 75, 116 indampen 81 indifferente stof 17 Informatorium Medicamentorum 16 infuuszakken 224 inhalatiedamp 98 injectiespuit, vullen van 198 inpakmethode 56 in-procescontrole 32, 35 insulinepomp 195 International Units 28 Internationale Druppelteller 22 Internationale Eenheden 28 inventaris 15 ioniserende straling 215

228

Bereiden in de apotheek

irriterende stoffen 225 isotoon 98 I.U. 28 kalibreren 16, 20 kankerverwekkende stoffen 219 kiemgetal 152 kleurstoffen 88 klysma 102, 118 klysmaflacon 103 klysmazak 120 KNMP Kennisbank 14 koelzalf 134 kraanwater 71 kwaliteitscontrole 62 kwaliteitseisen 61 LAF-kast 15, 161 –, gedragsregels voor werken met 162 laminair airflowkast 161 laminaire airflow 15 linimentum 95 lipofiel 96, 129 lipofiele basis 104 LNA 13, 34 LNA-mededelingen 59 LNA-procedures 218 lotion 69, 95 luchtverversingsapparatuur 224 luchtvochtigheidsgraad, relatieve 51 luchtzuiveringsapparatuur 224 maatbeker 100 maatcilinders 21 maatkolven 21 maatlepel 100 maatpipetten 21 maatregelen bij brand 222 macrogolbasis 120 macrogolen 104 MAC-waarde 214 magistrale receptuur 12 massa 23 medicatiecassette 189 membraanfilter 85, 157 mengen 43 mengverhouding, ideale 45 meten 12, 20 micellen 96 microbiologische kwaliteit 71, 138

microgram 24 microklysma 104 microniseren 126 micro-organisme 150 milligrambalans 19 mixer 87 m/m% 28 moleculair verdeeld 103 molecuulmassa 75 mortier 16 mucilago 122, 123 natriumfluoride 97 neusdruppels 98 neusslijmvlies 98 neutraliseren 137 oculaire toediening 137 omschudden sticker 100 omverpakking 121 ontledingsreacties 70 ontvlambaar 148 oogdruppel 168 oogwassing (collyrium) 178 oogzalf (oculentum) 179 oordruppels 98 oplosbaarheid 77 oplosbaarheid vergroten 78 oplosmethode 51, 58 oplosmiddel 70, 73 oplossen 77 oplossing 69, 86, 89 –, colloı¨dale 87 –, verzadigde 83 oplossnelheid 79 oppervlakteactieve stoffen 96 oraal 68 oromucosaal 68 osmotische waarde 169 otoguttae 98 ototoxiciteit 182 O/W-cre`me 130 oxiderende stoffen 225 parenteralia 185 pasta 122, 123, 138 pasteurse pipetten 21 Patie¨nten Informatie Folder 148 PEG 104 penseeldop 99 peritoneaaldialyse 184

229

Register

pH 97, 169 PIF 148 planeetmenger 142 plofkast 222 poederafzuigsysteem 224 poedermengregels 45 poedermengsel 41 Primojelcapsulevulmengsel FNA 56 productaansprakelijkheid 31 promilles 27 protocol 13, 31 protocollering 30 Protype 33 pulveriseren 126 pyrogeenvrij 186 R- en S-zinnen 225 RBP 37 RBV 14, 37 recepteren 12 recipie¨nt 16 rectaal 103 rectiole 103, 104, 118 rectum 103 relatieve dichtheid 82 relatieve standaardafwijking 65 reukstoffen 88 Romeinse cijfers 24 rotor-statormenger 113, 142 RVS-mortier 124 schimmelvorming 92 schrapkaartje 133 schudmixtuur 95, 139 shampoo 69 SI-eenheden 23 slijm 69, 93 slijmstof 93 smaakcorrigens 92 smaakstoffen 88 smeersel 69, 95, 123, 140 smelten 113 smeltpunt 103 solubilisatie 69, 87, 95 spoelvloeistof 183 –, steriele 183 spreiding 61 spuitflesgietmethode 114 standaarddeviatie, relatieve 61 steekpipetten 21 Stephan-menger 87, 142

sterilisatie 155 –, gas- 157 –, hete-lucht- (droge sterilisatie) 156 –, met gammastraling 157 –, met membraan- of bacteriefilter 157 –, -methoden 155 –, stoom- 155 sterilisatieproces, controle van 159 steriliseren 155 stickers 99 stollingsproces 105 stoom- of natte sterilisatie 155 stromingseigenschap 51, 53 stroop 69, 76, 92 Sulfadiazinesuspensie 93 suppositorium 103 suspendeermiddel 94 suspensie 69, 70, 87, 93 suspensieoogzalf 180 tarreren 16, 20 teerpreparaat 126 temperatuur 80 theoretisch gewicht 46 toedieningsvorm, vloeibare 68 traanvloeistof 168 tube 131 tubesluittang 131 uitvulprotocol 147 uitwendige gehoorgang 98 uitzakken 119 Ultra-turrax 87 unguator 133, 143 unguator-zalfpot 133 unguentum 122, 123 utensilie¨n, kleine 16 veiligheidsinformatieblad 219 ventilatiemaatregelen 212 verdikkingsmiddel 170 verdringingsfactor 105 verdringingsfactor (F) 107 verdunnen 83 vergiften 32 verhitten 80 verlies 46 verlies en overmaat 105 verpakken 66, 99

230

Bereiden in de apotheek

verpakkingsafval 224 verwarmen 80 verwrijving 48, 60 vetfase 132 viscositeit 103 viscositeitverhogende stoffen 90 vitamine-A-drank 97 vlambrander 223 vloeibare toedieningsvormen 68, 86 vloeistoffen 68 vloeistoffen voor inhalatiedamp 98 vluchtige stoffen 81 vluchtige vloeistoffen 222 volpipetten 21 volume 20 vrijgifteparaaf 36 VTGM 13, 37, 60, 100, 146, 189 vulgewicht 105 vulstof 51 vulwaarde 105

water 71 waterbad 87 waterfase 133 wegen 12, 16 W/O-cre`me 130 zalf 124 zalfbasis, hydrofobe 124, 125 zalfmolen 127, 143 zeefbodem 43 zetpil 103 zetpilbasis 104, 105 zetpillen 102 zetpilstrip 120 zetpilvorm 102, 105, 114 zeven 43 zinkoxide-kalkwaterzalf 148 zinkoxidesmeersel 140 Zinkoxidesmeersel FNA 95 ZOK-zalf 148 zuurkast 58