15-Prelegere Pirimidine [PDF]

Zitiervorschau

Medicamente, derivaţi ai pirimidinei

3N

5

3 2

N

N

2

6

2

O

NH

N O

N H

acidul barbituric

(1,4- diazină) pirazină

NH2 NH

O

6

N 1

O

NH

1. 2. 3. 4.

6

(1,3- diazină) pirimidină

O

5

3

1

(1,2- diazină) piridazină

N H

N

5

N

1

O

4

4

4

O

N H

uracil

O

citozina

N H

pirimidin-4,6-dionă

Clasificarea: Derivaţi ai pirimidin-2,4,6-trionei, sau acidului barbituric. Derivaţi ai pirimidin -2,4-dionei, sau uracilului. Derivaţi ai 4-aminopirimidin-2-onei, sau citozinei. Derivaţi ai pirimidin -4,6-dionei. Pentru acest grup de substanţe chimice este caracteristică tautomeria lactam-

lactimică: H

N

N O

N

HO

O

HO

HO

N

O

N N

H

H

uracil (2,4-dihidroxipirimidin )

HO

N

CH3

N

CH3

N

O

OH

OH

O

N

H

H O

CH3

N N

H

1

timină (2,4-dihidroxi-5-metilpirimidină sau 5metiuracil) NH2

NH2 N

N HO

N

O

N

H

citozină (4-amino-2-hidroxipirimidină ) O N N H

H N

O

H

N

H

O

C

N

O

C

OH

OH O

Derivaţi ai pirimidin -2,4,6- trionei (sau barbiturice) O O

C

NH2

C2H5 - O - C

+

C2H5 - O - C

NH2

C2H5ONa

CH2

O

H N

O

C2H5OH

2

3 4

1

N H

O

5 6

CH2 O

Acidul barbituric (pirimidin -2,4,6- trionă) ceto (lactam) O

H N O

2

5

N H

H

H

3 4

1

H N O

2

H

6

OH

3 4 5

1

enolică

H

6

N H

O

+

OH

O

-

OH

-

exces O

N HO

2

H

3 4

1

N H

5

H

6

O

OH

-

exces HO

H

+

OH

N 2

3 4

1

N

5 6

OH

lactimică 2

O H2N

+

C

NH 2 C2H5OH

C

N

HN

H N

R

+

O

R1

H2O

N

C

O

N

- 2 NH3

cianguanidină

- CO2 O

O OC2H5

R R1

H2N

+

H2N

OC2H5

O

C

R

O

- 2 C2H5OH

H N

O

R1

uree

O

N H

ester dietilic bisubstituit ai acidului malonic - NH3

O R

H2N

+

H N

C

H2N

NH

- 2 C2H5OH

R1

N H

O

guanidină

HN H2N

+

C

NH

C

N

HN

H N

R - C2H5OH

H2O

+

NH

4 H2O

+

O

R1

N

C

O

N

- 3 NH3

cianguanidină

- CO2 HN

C

R

N +

R1 O

OC2H5

H2N H2N

R C

O - C H OH 2 5

O

R1

N H

O

-

ester etilic ai aciduluicianacetic bisubstituit H2N

+

H N

H2N O R

O N H

R O

R

C

NH

OH

H

+

O

O

N

R

HO N H

R1 O

R

- NH3

R1

H N

O N H

- 2 NH3 H N

+

NH

R1

- C2H5OH

H2O

O

HN

guanidină-

1

O

H N

2 H2O

N H OH

-

N HO

H

+

N

O R R1 OH

3

lactam

lactim

Formula generală a barbituricelor O

H N

R1

O

R2

N H

O

Proprietăţi chimice 

Reacţia de formare a sărurilor complexe a metalelor grele:  Săruri monosubstituite a metalelor alcaline: O

O

H N

R1

O

N

NaOH

R2

N H

R1

NaO N H

O

R2 O

 Săruri bisubstituite a metalelor grele: H N

R1 Na2CO3

O N H

R2

N

R1

NaO

Ag R1

NaO

R2

N O

AgNO3

R1

O

R2 O

O N

R1

O Ag

O N N H

O

O N

AgNO3

R2

N H

O Ag

Na2CO3

Ag

O

O

R2

N O

Reacţia cu sărurile de cobalt (în mediu alcoolului cu adăugarea clorurei de calciu) – coloraţie albastu-violetă. 4

Culoarea sărurilor complexe a barbituricelor cu sulfatul de cupru Substanţa

Culoarea sării complexe

Barbital (Barbital-sodic)

Culoare albastră, apoi precipitat de culoare roşieticliliachiu.

Fenobarbital

Precipitat de culoare liliachie deschis, care nu se schimbă în timp.

Tiopental-sodic

Coloraţie galben-verzuie cu precipitat

Formarea formei acide a barbituricilor din sărurile de sodiu:



O

N N H

HCl

R1

NaO

R1

O

R2 O

+ NaCl

R2

N H

O

Descompunerea hidrolitică:



O

H N O N H

R1

5 NaOH

R2

o

t

+ 2 NH3

2 Na2CO3

O

R1 R2

2 NaCl R1

CH - C - ONa + HCl

R2

H

O

CH - C - OH + NaCl O

O

O N

N

CH - C - ONa

R2

Reacţia de condensare:

O R2

R1

+ H2O + CO2

O

 R1

+

Sarea de sodiu ai acidului dialchilacetic

Na2CO3 + 2 HCl

O

O

H N

H

H

O

+

+

C

O R

O H

R1

N N

R2 O

H2SO4 conc. - H2O

H

R1

N

R2 O

O

N

O

H

R1

N

C H

O

H

N

R2 O

H

Fenobarbitalul cu soluţie de aldehidă formică – coloraţie roz, barbital – coloraţie galbenă. Reacţii specifice 5

O

H N

C2H5

O

H N

NaNO3 crist.

N H

O

NaNO2

C2H5 + N

O

HCl

N H

[H]

NO2

C2H5

O N H

N

C2H5

O

NaOH

N H

O

NH2

O

O

H N

. Cl -

O

H N

O

HO

O

H N

C2H5

O

H2SO4 conc.

N H

O

N N NaO

O

Metodele de determinare cantitativă:  Titrarea anhidră: H

H

O

N

R1

O

+

R2

N

H-C-N

CH3

H N

NaOH

benzenmetanol

O

N

R1

O

CH3

R - 2 O

N

O

O

H

O

N

+

+ H-C-N O H

CH3 CH3

O R1 R2 ONa

CH3

+ H-C-N

CH3

+ H2O

O

 Metoda acido-bazică în mediu apă-eter: O

O

H N

C2H5

O N H

+ NaOH

R1

NaO

C2H5OH

N H

N H

R2

H N

+

C2H5

NaO

O O

N

   

N

HCl

O

O

N H

O

R1

O

+ H2O

R2

+ NaCl

O

Metoda argentometrică; Bromatometria, iodclorometria; Fotometria; Gravimetria. 6

Barbitalum Barbital O

H N

Acidul 5,5-dietilbarbituric sau 5,5- dietil(1Н,3Н,5Н)pirimidin -2,4,6-trionă

C2H5

O

C2H5

N H

O

Obţinerea. H2C

Cl

KCN

COONa

- KCl

H2C

2 C2H5OH ; H2O

CN COONa

H2C

H2SO4

COOC2H5 COOC2H5

O C2H5Br

H5C2

C - O - C2H5

C2H5ONa

H5C2

C - O - C2H5

+

C2H5ONa

H - NH

C

H - NH

O

- 2 C2H5OH

O H N

O

N

C2H5

NaO N H

C2H5 O

HCl

O C2H5

O N H

C2H5 O

Identificarea:  Spectrul UV - λmax= 240 nm (soluţie tampon borat);  Cu soluţia CuSO4; Dozarea:  Titrarea anhidră. Barbitalum natrium

O

N

C2H5

NaO N H

Barbital de sodiс

C2H5 O

Sarea sodică a acidului 5,5-dietilbarbituric sau 5,5-dietil-(1Н,3Н,5Н) pirimidină-2,4,6-trionei

Identificarea:  Spectrul UV - λmax= 239 nm (soluţie tampon borat);  Cu soluţia CuSO4;  Ionul de sodiu; 7

 Mediu bazic a soluţiei;  Obţinerea formei acide şi determinarea punctului de topire a barbitalului – 189-1920С. Dozarea:  Acidimetria (indicator – metiloranj); O

H N

C2H5

O

Phenobarbitalum

C6H5

N H

Fenobarbital

O

sau H N

O

N H

Acid 5-etil-5-fenil-barbituric sau 5- etil -5- fenil - (1Н,3Н,5Н)pirimidin-2,4,6-trionă

C2H5

O O

Obţinerea. C6H5 - CH2 - Cl

C2H5OH

KCN

C6H5 - CH2 - CN

Clorură de benzoil

H2SO4

cianură de benzil COOC2H5

C6H5 - CH2 - C - O - C2H5 O

COOC2H5

H

0

COOC2H5

H

COOC2H5

C2H5Br

esterul dietilic al acidului fenilacetic H2N H2N

C

H5C6

COOC2H5

H5C2

COOC2H5

esterul dietilic al acidului feniletilacetic O

O

C2H5ONa

O

esterul dietilic al acidului oxalilfenilacetic

H5C6

- CO

C - COOC2H5

esterul dietilic al acidului oxalic

esterul etilic al acidului fenilacetic 150 - 160 C

COOC2H5

H5C6

N

C6H5

NaO N H

C2H5 O

sarea de sodiu

H N

HCl

O C6H5

O N H

C2H5 O

fenobarbital 8

a fenobarbitalului

Identificarea:  Cu soluţia CuSO4;  Reacţia de condensare;  Reacţia de formare a colorantului azoic; Dozarea:  Titrarea anhidră;  Alcalimetria;  Spectrofotometria (soluţie tampon borat sau soluţie hidroxid de amoniu1% ; λ-240).  Metabolizare. OH C2H5

N O

4-hidroxifenobarbital

C6H5

N H

O

Thiopentalum natrium Tiopental de sodiu

O

N NaS N H

C2H5

Na2 CO3

+

CH - CH2 - CH2 - CH3 O CH 3

amestec de sarea de sodiu al acidului 5-etil-5-(1-metilbutil)-2-tiobarbituric cu carbonat de sodiu anhidru

Obţinerea. H7C3 - CH - Br

+

H5C2

COOC2H5

H5C2

COOC2H5

H

COOC2H5

H7C3 - CH

COOC2H5

CH3

2-brompentan

CH3 esterul-(1-metilbutil) malonic

esterul dietilmalonic

H2N H2N

C

O

S

C2H5ONa

N

C2H5

NaS N H

CH - CH2 - CH2 - CH3 O CH 3

tiopental-sodic 9

Identitatea:  Spectrul UV - λmax= 239, 255, 305;  Oxidare uscată (ВаSO4);  Descompunerea hidrolitică: O

N

+ 6 NaOH CH - CH2 - CH2 - CH3

NaS N H

H C2H5

C2H5 CH - CH2 - CH2 - CH3

Na - O - C

CH3

O

O CH 3

+

H 2S

Na2S + 2 HCl H 2S + Pb(CH3COO)2

+ Na2S +

+ 2 NH3 + 2 Na2CO3

CH3COOH PbS + 2 CH3COOH

 Reacţia de oxidare cu clorură de iod în acid clorhidric; O N N H

5 H2O

C2H5

+ 8 ICl CH - CH2 - CH2 - CH3

NaS

HCl

O

H N

C2H5

O

CH - CH2 - CH2 - CH3

N H

O CH 3

+ 4 I2 + 8 HCl + H2SO4

O CH 3

 Determinarea p.t. a formei acide (156-1610С);  Cu soluţia CuSO4 - coloraţie galben-verzuie cu precipitat;  Determinarea ionului de sodiu; Dozarea:  Gravimetria (forma acidă);  Metoda de neutralizare (acidimetria) – determinarea conţinutului de sodiu; O

O

N

N

C2H5

+ HCl CH - CH2 - CH2 - CH3

NaS N H

C2H5

HS N H

O CH 3

+ NaCl

CH - CH2 - CH2 - CH3 O CH 3

 Titrare anhidră: O N

R1

HS N H

O R2

+

H-C-N

CH3 CH3

N N H

O

O

R1

-S N H

R2

+

O H

O H

O

N +

CH3OLi

CH3 CH3

+ CH3O

R1

LiS N H

O

H-C-N

R2

+

+ H-C-N

CH3 CH3

O

O N

R1

-S

H-C-N O

R2

+

CH3O -

O CH3 CH3

+

CH3OH

10

 HPLC. Derivaţi ai pirimidin -2,4-dionei (uracil) şi 4-aminopirimidin-2-onei (citozină)

Methyluracilum

O

Metiluracil

HN O

N H

2,4- dioxo-6-metil-1,2,3,4- tetrahidrpirimidină

CH3

Obţinerea. O

O Cl - CH2 - COOH

HN S

N H

acidul cloracetic

CH3

HN

+ HCl N H

O

+ HS - CH2 - COOH

CH3

6-metiltiouracil

Identificarea:  Înegistrarea spectrelor IR- şi UV- (λmax= 260 нм; λmin= 231 нм);  Reacţia cu apăde brom - decolorarea: O

O

HN N H

O

Br

HN

+ Br2 CH3

+ HBr N H

O

CH3

metiluracil

 Formarea colorantului azoic cu p-nitrozoazobenzen: +

N

NH2

N

NaNO2

.

Cl

-

HCl NO2

NO2

p-nitroanilină

p-nitroazobenzen +

O NaHCO3

HN O

N H

N

OH

CH3

HO

N

.

+ N

CH3

OH

N Cl

HO NO2

N

N

-

N

N

NO2

CH3

11

Impurităţi străine. CSS. Dozarea:  Titarea anhidră în solvenţi protofili: OH N NaO

N

CH3

 Spectrofotometria (unguent) ; λ = 260 nm în prezenţa soluţiei 1% CaCl2;

Fluorouracilum Phthoruracil

O H N3 2

O

4 1

Fluorouracil F

5 6

2,4-dioxo-5-fluorpirimidină sau 5-fluoruracil

N H

Obţinerea. 1.

NaO

NH

HC +

C

H3CS

NH2

O

O

COOC2H5

F HCl

HN

C F

H3CS

N

O

2-metiltio-5-fluoruracil

F

HN N H

S-metilizotiouree Esterul etilic al acidului natriuformilfluoracetic O

O

2.

F2 / CF3OF

HN O

N H

F

HN O

N H

uracil CF3OF

trifluormetilhipofluorură 12

Identificarea:  Spectrul UV- (λmax= 265 nm);  Fluor-ionul după mineralizare:  Cu soluţia CaCl2 – mineralizarea cu amestec de mineralizare: 2 F¯ + CaCl2 → Ca F2↓ + 2 Cl¯



Cu soluţia Fe(SCN)3– arderea în balonul cu oxigen în prezenţa H2O2: Fe(SCN)3 + 6 F¯ → (FeF6)3- + 3 SCN¯

 O

Cu ajutorul reactivului alizarinat de zirconiu:

O

O

O-

Zr + 4 F

OH

-

+

ZrF4

SO3Na

SO3Na O

OH

O

2

 Formarea precipitatelor cu sărurile Со2+, Аg+ и Hg2+: Dozarea:  Neutralizarea de substituţie: O F

HN O

OAg

OH F

N

HO

N H

AgNO3 AgO

N

F

N

+ 2 HNO3

N

2 NaNO3 + 2 H2O

2 HNO3 + 2 NaOH

 Titrarea anhidră – dimetilformamidă.

Derivaţii pirimidin-4,6-dionei

H N N H

Primidonum (Hexamidinum) Primidona (Hexamidin)

O C6H5

5- etil-5-fenilhexahidro- pirimidindionă-4,6

C2H5 O

Obţinerea. O H5C6

C - NH2

H5C2

C - NH2 O

O

H N

O C6H5

+ H - C - NH2 N H

C2H5 O

13

formamidă diamida acidului etilfenilmalonic

Identificarea:  Inregistrarea spectrului IR;  Inregistrarea spectrului UV- (λmax = 252, 258 и 264 nm; λmin= 250,255 и 262 nm, soluţie alcoolică);  Descompunerea hidrolitică: H N N H

O C2H5 C2H5 O

NaOH

2 NH3

+ Na2CO3 + H - C - H +

H5C2 H5C2

CH - COONa

O

Dozarea:  Spectrofotometria în etanol (λmax = 252, 258 и 264 nm);  Deterninarea azotului în compuşii organici.

14